(57)【要約】ヘテロアリールの結合点に隣接したＮを含有するヘテロアリール部分で直接または架橋により置換されているイミダゾール化合物は、例えば、神経分裂病、不安、うつ病、双極性障害およびパニックなどの精神障害および気分障害の治療、ならびに疼痛、サーカディアンリズム障害および他の疾病の治療に有用なｍＧｌｕＲ５モジュレータである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005516950.tif 000011
（式中、
ＸおよびＹは、各々独自に、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、ＸおよびＹの少なくとも一方は、それぞれＡまたはＢへの結合位置に隣接するＮを有するヘテロアリールであり；
Ｘは、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙは、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており、およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができる）
によって表される化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から５個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から４個で場合によっては置換されているピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項６】
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、請求項６に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項８】
２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン；
２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン；
２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン；
２−｛１−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン
から成る請求項１に記載の化合物または医薬適合性の塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、および医薬適合性の担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ｉ）オピエート作動薬；ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；ｉｖ）５ＨＴ受容体作動薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作動薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレータ、ｘｉｉｉ）ドーパミン作動薬、ｘｉｖ）ドーパミン拮抗薬、ｘｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｖｉ）三環系抗うつ薬、ｘｖｉｉ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｖｉｉｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｉｘ）ブスピロン、ｘｘ）リチウム塩、ｘｘｉ）バルプロ酸塩、ｘｘｉｉ）ニューロンチン、ｘｘｉｉｉ）オランザピン、ｘｘｉｖ）ニコチン性作動薬、ｘｘｖ）ニコチン性拮抗薬、ｘｘｖｉ）ムスカリン作動薬、ｘｘｖｉｉ）ムスカリン拮抗薬、ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘｘｉｘ）ヘロイン代用薬、ｘｘｘ）ジスルフィラム、またはｘｘｘｉ）アカンプロセートをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ヘロイン代用薬が、メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはナルトレキソンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、疼痛の治療または予防法。
【請求項１３】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛である疼痛疾患の治療または予防法。
【請求項１４】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、不安、うつ病、双極性障害、精神病、薬物禁断症状、タバコ禁断症状、記憶喪失、認識障害、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂病またはパニックの治療または予防法。
【請求項１５】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、錐体外路運動機能障害の治療または予防法。
【請求項１６】
前記錐体外路運動機能障害が、パーキンソン病、進行性筋上性麻痺、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群または遅発性ジスキネージである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、不安障害の治療または予防法。
【請求項１８】
前記不安障害が、パニック発作、広場恐怖もしくは特定の恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害または不特定不安障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、神経障害性疼痛の治療または予防法。
【請求項２０】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、パーキンソン病の治療または予防法。
【請求項２１】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、うつ病の治療または予防法。
【請求項２２】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、癲癇の治療または予防法。
【請求項２３】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、炎症性疼痛の治療または予防法。
【請求項２４】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、認識機能障害の治療または予防法。
【請求項２５】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断症状の治療または予防法。
【請求項２６】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、サーカディアンリズムおよび睡眠障害の治療または予防法。
【請求項２７】
前記睡眠障害が、交代勤務誘発性睡眠障害または時差ぼけである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を投与する段階を含む、肥満症の治療または予防法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリール部分で置換されているイミダゾール化合物に関する。詳細には、ヘテロアリール部分で置換されているイミダゾール化合物であって、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害およびサーカディアンリズム障害の治療、ならびに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾病の治療において有用な代謝型グルタミン酸受容体−サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）モジュレータであるイミダゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の神経系における主たる興奮性神経伝達物質は、ニューロンと結合し、それによって細胞表面受容体を活性化するグルタミン酸分子である。そうした表面受容体は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体または代謝型グルタミン酸受容体として特性付けされる。代謝型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）は、グルタミン酸塩と結合すると細胞内第二メッセンジャー系を活性化するＧ蛋白結合受容体である。ｍＧｌｕＲの活性化によって、様々な細胞反応が生じる。詳細には、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、ホスホリパーゼＣを活性化し、これが、その後、細胞内カルシウムを可動化する。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のモジュレーションは、神経系に影響を及ぼす疾病の治療に有用である（例えば、Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ  Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２２：３３１−３３７（２００１）およびそこに挙げられている参考文献参照）。例えば、最近の証拠により、侵害受容プロセスへのｍＧｌｕＲ５の関与が証明されており、また、ｍＧｌｕＲ５選択的化合物を使用するｍＧｌｕＲ５のモジュレーションは、急性、持続性および慢性疼痛［Ｋ．Ｗａｌｋｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１−９（２００１）；Ｆ．Ｂｏｒｄｉ，Ａ．Ｕｇｏｌｉｎｉ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７１：２２３−２３３（２００１）］、炎症性疼痛［Ｋ．Ｗａｌｋｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１０−１９（２００１）；Ｂｈａｖｅら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：４１７−４２３（２００１）］および神経障害性疼痛［Ｄｏｇｒｕｌら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２９２：１１５−１１８（２０００）］を含む様々な疼痛状態の治療に有用であることが証明されている。
【０００４】
さらなる証拠は、精神障害および神経障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５のモジュレータの使用を支持している。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）などのｍＧｌｕＲ５選択的化合物は、不安およびうつ病を含む気分障害の動物モデルにおいて有効である［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ  Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９５：１２６７−１２７５（２０００）；Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．，１３２：１４２３−１４３０（２００１）；Ａ．Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａら，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３２：１４２３−１４３０（２００１）］。ヒトからの遺伝子発現データは、ｍＧｌｕＲ５のモジュレーションが、精神分裂病の治療に有用でありうることを示している［Ｔ．Ｏｈｎｕｍａら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，５６：２０７−２１７（１９９８）；同、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，８５：２４−３１（２０００）］。研究によって、パーキンソン病などの運動障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５の役割およびｍＧｌｕＲ５モジュレーション化合物の潜在的な有用性も示されている［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ  Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０６：４０３−４１０（２０００）；Ｈ．Ａｗａｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）；Ｋ．Ｏｓｓａｗａら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）］。他のリサーチにより、認識機能障害［Ｇ．Ｒｉｅｄｅｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１９４３−１９５１（２０００）］、癲癇［Ａ．Ｃｈａｐｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１５６７−１５７４（２０００）］および神経防御「Ｖ．Ｂｒｕｎｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：２２２３−２２３０（２０００）］の治療におけるｍＧｌｕＲ５のモジュレーションの役割が裏付けられている。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスおよびＭＰＥＰでの研究は、これらの受容体のモジュレーションが薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断症状の治療において有用でありうることも示唆している［Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）］。
【０００５】
国際特許公開公報第０１／１２６２７号、同第９９／２６９２７号および同第００／２０００１号は、複素多環式化合物、および代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬としてのそれらの使用を記載している。
【０００６】
環状構造を含む化合物は、様々な治療および実用に有効であると、様々な研究者が記載している。例えば、国際特許公開公報第９８／２５８８３号は、カルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載しており、欧州特許公開番号第８１１６１０号および米国特許第５，６７９，７１２号、同第５，６９３，６７２号および同第５，７４７，５４１号は、置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャンネル遮断薬を記載しており、ならびに米国特許第５，７３６，２９７号は、感光性組成物として有用な環構造を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、最小の副作用でｍＧｌｕＲ５を治療的に阻害する新規化合物および組成物が未だ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ヘテロアリール部分で置換されている新規イミダゾール化合物に関するものであり、これらは、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害ならびにサーカディアンリズムおよび睡眠障害（交代勤務誘発性睡眠障害および時差ぼけなど）などの精神障害および気分障害、ならびに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾病の治療において有用なｍＧｌｕＲ５モジュレータである。本発明は、ヘテロアリール部分で置換されている有効量の新規イミダゾール化合物、および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、ヘテロアリール部分で置換されている有効量の新規イミダゾール化合物を投与することによる、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害ならびにサーカディアンリズムおよび睡眠障害（交代勤務誘発性睡眠障害および時差ぼけなど）などの精神障害および気分障害の治療法ならびに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断症状の治療法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2005516950.tif 000002
（式中、
ＸおよびＹは、各々独自に、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、ＸおよびＹの少なくとも一方は、それぞれＡまたはＢへの結合位置に隣接するＮを有するヘテロアリールであり；
Ｘは、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙは、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており；およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができ；
但し、
Ｘ＝２−ピリジル、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈ、且つ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ０アルキルであるときは、Ｙは、３−シアノフェニルでないことを条件とし；および
Ｙ＝２−ピリジル、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈ、且つ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ０アルキルであるときは、Ｘは、３−シアノフェニルでないことを条件とする。）
またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００１２】
一つの側面において、本発明の化合物は、
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されており、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており；およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができる、
但し、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈ、且つ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ０アルキルであるときは、Ｙは、３−シアノフェニルでないことを条件とする；
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００１３】
この一つの側面の一つの実施形態において、本発明の化合物は、
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており；およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができ；
但し、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈ、且つ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ０アルキルであるときは、Ｙは、３−シアノフェニルでないことを条件とする；
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００１４】
この一つの側面のもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から４個で場合によっては置換されているピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており；およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができる；
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００１５】
第２の側面において、本発明の化合物は、
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から７個で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており；およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができ；
但し、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈ、且つ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ０アルキルであるときは、Ｘは、３−シアノフェニルでないことを条件とする；
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００１６】
第３の側面において、本発明の化合物は、式中の
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から７個で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており；およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができ；
但し、Ｙ＝２−ピリジル、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈ、且つ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ０アルキルであるときは、Ｘは、３−シアノフェニルでないことを条件とする；
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００１７】
この第３の側面の一つの実施形態において、本発明の化合物は、
Ｘが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基１個から５個で場合によっては置換されているフェニルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｘと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ４が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｙが、独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基１個から４個で場合によっては置換されている２−ピリジルであり、この場合、場合によっては２個の置換基が一緒になって、Ｙと縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；前記−Ｃ１〜６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）基１個から５個で、場合によっては、各々、さらに置換されている、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ８が、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂが、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０〜２アルキル−、−Ｃ０〜２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０〜２アルキル−または−ヘテロＣ０〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独自に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；これらはいずれも、独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基１個から５個で場合によっては置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独自に、ハロゲン、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）であり；
いずれのアルキルも、独立したハロゲン置換基１個から５個で場合によっては置換されており；およびいずれのＮも、Ｎオキシドであることができ；
但し、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈ、且つ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ０アルキルであるときは、Ｘは、３−シアノフェニルでないことを条件とする；
式（Ｉ）またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００１８】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」、ならびに例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルおよびこれらに類するものなどの接頭語「ａｌｋ」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、それらの組み合わせであってもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびこれらに類するものが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同類の用語は、少なくとも一つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を包含する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、へテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに縮合環構造を包含する。そうした縮合環構造は、不完全不飽和環またはベンゼン環などの完全不飽和環を一つ含んでいて、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環構造を形成することができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環構造などの縮合環構造を包含する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびこれらに類するものが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」は、へテロ原子を含有せず、且つ、少なくとも一つの非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式不完全不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルカンを包含する。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００２０】
用語「アリール」は、単環または互いに縮合している多環の芳香族置換基を意味する。多環形の場合、構成要素の環のうちの少なくとも一つは、芳香族性である。好ましいアリール置換基は、フェニルおよびナフチル基である。
【００２１】
特に別様に示されていなければ、用語「シクロアルキルオキシ」は、短いＣ１〜２アルキル長によってオキシ結合原子に結合しているシクロアルキル基を包含する。
【００２２】
用語「Ｃ０〜６アルキル」は、６、５、４、３、２、１個の炭素原子を含有するか、炭素原子を含有しないアルキルを包含する。炭素原子を含有しないアルキルは、そのアルキルが末端基である時は水素原子、また、そのアルキルが架橋基である時は直接結合である。
【００２３】
特に別様に示されていなければ、用語「ヘテロ」は、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を包含する。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、その環に一つ以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そうした原子の混合を含む）が含まれている環構造を包含する。前記へテロ原子は、環炭素原子を置換している。従って、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、炭素原子を４個含有するものから炭素原子を含有しないものまでの５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００２４】
用語「ヘテロＣ０〜４アルキル」は、炭素原子を３、２または１個含有するか、炭素原子を含有しないヘテロアルキルを意味する。しかし、へテロ原子は、少なくとも１個、存在しなければならない。従って、一例として、炭素原子を有さないがＮ原子を１個有するヘテロＣ０〜４アルキルは、架橋基の場合は−ＮＨ−、末端基の場合は−ＮＨ２となる。ＯまたはＳヘテロ原子についての類似の架橋または末端基は、明らかである。
【００２５】
特に別様に示されていなければ、用語「アミン」は、Ｃ０〜６アルキルで置換されている第一、第二および第三アミンを包含する。
【００２６】
特に別様に示されていなければ、用語「カルボニル」は、そのカルボニルが末端である時のＣ０〜６アルキル置換基を包含する。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
【００２８】
用語「場合によっては置換されている」は、置換されていることも、置換されていないことも包含するものと考える。従って、例えば、場合によっては置換されているアリールは、ペンタフルオロフェニルを表すこともできすし、フェニル環を表すこともできる。さらに、例えば、アルキルアリールなどの、場合によっては置換されている複合的部分は、アルキル基およびアリール基が場合によっては置換されていることを意味するものと考える。複合的部分のうちの一つだけが場合によっては置換されている場合には、「アルキルアリール、前記アリールは、ハロゲンまたはヒドロキシルで場合によっては置換されている」などと具体的に述べることにする。
【００２９】
本明細書に記載されている化合物は、一つ以上の二重結合を含有し、それ故、シス／トランス異性体ならびに他の配座異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそうした異性体ならびにそうした異性体の混合物を包含する。
【００３０】
本明細書に記載されている化合物は、一つ以上の不斉中心を含有しうり、それ故、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそうした可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な被分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬適合性の塩を包含する。上記式Ｉは、一定の位置での限定的な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉおよびその医薬適合性の塩のすべての立体異性体を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。そうした化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者には既知のラセミ化もしくはエピマー化手順の使用する際、そうした手順の生成物は、立体異性体の混合物でありうる。
【００３１】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である時、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から適便に調製することができる。そうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二銅および第一銅）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類する塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミン塩、ならびに環状アミンの塩および置換アミンの塩（天然および合成の置換アミンなど）が挙げられる。生成することができる他の医薬適合性有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物が塩基性である時、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から適便に調製することができる。そうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉにより表される化合物（またはその医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体および場合によっては他の治療成分またはアジュバントを含む。そうした追加の治療成分には、例えば、ｉ）オピエート作動薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレータ、ｘ）ドーパミン作動薬または拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）ならびに／または、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｉｘｘ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘ）オラザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含むニコチン性作動薬または拮抗薬、ｘｘｉｉ）ムスカリン作動薬または拮抗薬、ｘｘｉｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代用薬、ならびにｘｘｉｖ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートが挙げられる。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）に適する組成物が挙げられるが、所定のいずれのケースにおいても、最も適する経路は、本有効成分の投与を受けることとなる個々の宿主ならびに状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、また、調剤技術分野においてよく知られているいずれの方法によっても調製することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液は、局所使用に利用することができる。口内洗浄薬およびうがい剤は、本発明のための局所使用の範囲に包含される。
【００３５】
１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの投薬レベルが、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害およびサーカディアンリズムおよび睡眠障害（交代勤務誘発性睡眠障害および時差ぼけなど）などの精神障害および気分障害の治療において有用であり、ならびにｍＧｌｕＲ５の阻害に反応する疼痛の治療において有用である。例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害、ならびにサーカディアンリズムおよび睡眠障害（交代勤務誘発性睡眠障害および時差ぼけなど）は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから７５ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの本化合物の投与によって、有効に治療することができる。疼痛は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから１２５ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５．５ｇの本化合物の投与によって、有効に治療することができる。さらに、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物を予防に有効な投薬レベルで投与して、上に挙げた状態を予防できると理解される。
【００３６】
１個の剤形を生じるために担体材料と併せることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および個々の投与法に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与のための調合薬は、全組成物の約５から約９５パーセントにわたる適切で適便な量の担体材料と配合された約０．５ｍｇから約５ｇの有効成分を適便には含有する。単位剤形は、一般に約１ｍｇから約１０００ｍｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの有効成分を含有する。
【００３７】
しかし、個々のいずれの患者の特定の用量レベルも、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組み合わせ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な因子に依存する。
【００３８】
実施に際して、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれらの医薬適合性の塩は、均質混合物中の有効成分として、通常の医薬調剤技術に従って製薬用担体と併せることができる。担体は投与、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、多種多様な形態を取ることができる。従って、本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を各々含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの、経口投与に適する個別単位として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水性液として、水中油型乳剤として、または油中水型乳剤として提供することができる。上記の通常の剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはその医薬適合性の塩は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。本組成物は、いずれの調剤法によっても調製することができる。一般に、そうした方法は、有効成分と、一つ以上の必須成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、有効成分と、液体担体または分けたての固体担体またはそれら両方とを均一、且つ、均質に混合することによって調製する。その後、その生成物を所望の体裁に形づくることができる。
【００３９】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬適合性の担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれらの医薬適合性の塩が、一つ以上の他の治療活性化合物との組み合わせで、医薬組成物に含まれていてもよい。
【００４０】
利用される製薬用担体は、例えば、固体であってもよいし、液体であってもよいし、気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【００４１】
経口剤形用の組成物を調製する際には、適便なあらゆる製薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するものを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの液体経口製剤を生成することができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびこれらに類するものなどの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤を生成することができる。簡単な投与のためには、固体の製薬用担体を利用する錠剤およびカプセルが、好ましい経口投薬単位である。場合によっては、標準的な水性または非水性技術により錠剤をコーチングしてもよい。
【００４２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては一つ以上の補助成分またはアジュバントを用いて、圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の有効成分を、適する機械で圧縮することにより、調製することができる。錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することにより調製することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する。従って、錠剤、カシェ剤またはカプセルは、適便には、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの有効成分を含有し、１日に１回、２回または３回、１個または２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルを摂取する。
【００４３】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の本活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適する界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物中での分散液も調製することができる。さらに、保存薬を含めて、有害な微生物の成長を防止することができる。
【００４４】
注射用に適する本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または水性分散液を挙げることができる。さらに、本組成物は、そうした無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であることができる。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌であらねばならず、且つ、注射の容易さに有効な流動性であらねばならない。医薬組成物は、製造および保管条件下で安定であらねばならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の有害作用にから保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適する混合物を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、またはその種の他のものなどの、局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることができる。これらの調合薬は、本発明の式Ｉによって表される化合物、またはその医薬適合性の塩を使用して、通常の加工法により調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、約５重量％から約１０重量％の本化合物とともに親水性材料および水を混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することにより、調製される。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることができ、この場合、担体は、固体である。その混合物によって単位用量の坐薬を作ることが、望ましい。適する担体には、カカオ脂、およびこの技術分野において一般に使用されている他の材料が挙げられる。坐薬は、先ず、本組成物を、軟化または溶融した担体（複数を含む）と混合し、その後、冷却し、成形することによって、適便に成形することができる。
【００４７】
前述の担体材料に加えて、上記の本医薬調合物は、適切ならば、希釈剤、バッファ、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）およびこれらに類するものなどの追加担体成分を一つ以上含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、本調合薬を所期の受容者の血液と等張性にすることができる。式Ｉによって説明される化合物またはその医薬適合性の塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【００４８】
本発明の化合物または医薬組成物は、ｍＧｌｕＲ５阻害剤としての生物学的活性を示すことが判明した。従って、本発明のもう一つの側面は、有効量の本発明の化合物の投与による、哺乳動物における、例えば、精神分裂病、不安、うつ病、パニック、双極性障害、サーカディアンリズムおよび睡眠障害（交代勤務誘発性睡眠障害および時差ぼけなど）、疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断症状−ｍＧｌｕＲ５の阻害による改善の対象となる疾患−の治療である。用語「哺乳動物」は、ヒト、ならびに例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を包含する。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの苦痛である上に挙げた例と臨床的に相関する苦痛の治療であると理解される。
【００４９】
さらに、上に記載したように、本発明の化合物は、他の治療化合物と併用することができる。詳細には、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物の併用薬では、有利には、ｉ）オピエート作動薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレータ、ｘ）ドーパミン作動薬または拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）ならびに／または、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリンモジュレータ、ｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オラザピン、ｘｘ）ニコチンを含むニコチン性作動薬または拮抗薬、ｘｘｉ）ムスカリン作動薬または拮抗薬、ｘｘｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代用薬、ならびにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートを併用することができる。
【００５０】
本明細書において使用されている略語は、次の表に記載の意味を有する。下の表に記載されていない略語は、特に別様に示されていなければ、一般に使用されているような意味を有する。
【００５１】
【表１】
2005516950.tif 000003
2005516950.tif 000004
【００５２】
【表２】
2005516950.tif 000005
【００５３】
生物学的活性を証明するアッセイ
本発明の化合物を、マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞において安定的に発現されたｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞株）に対して試験し、Ｃａ＋＋感受性蛍光染料、ｆｕｒａ−２を使用して測定した［Ｃａ＋＋］の変化によって、活性を検出した。ｈｍＧｌｕＲ５を安定的に発現しているマウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ＬＣ５ａ細胞株）において、ＩｎｓＰアッセイを行った。国際特許公開公報第０１１６１２１号に記載されているアッセイを利用することができる。
【００５４】
カルシウムフラックスアッセイ
化合物の活性を、マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞において安定的に発現されたｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞株）に対して試験した。一般には、Ｄａｇｇｅｔｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：８７１−８８６（１９９５）を参照。受容体の活性は、カルシウム感受性蛍光染料、ｆｕｒａ−２を使用して測定した細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化によって検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞を９６ウエルプレートにプレーティングし、１時間にわたって３μＭのｆｕｒａ−２をロードした。取り込まれていない染料を細胞から洗い落とし、その細胞プレートを、完全自動プレート処理・液体供給装置に組み込まれている９６チャンネル蛍光計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）に移した。光学フィルタを備えたキセノン源を用いて、細胞を３５０および３８５ｎｍで励起させた。ダイクロイックミラーおよび５１０ｎｍ干渉フィルタにより、サンプルからの放射光線を集めて、冷却ＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に向けた。約１秒ごとにペア画像を収集し、バックグラウンド除去後、比例画像を生じた。２０秒の基礎読み取りの後、ＥＣ８０濃度のグルタミン酸塩（１０μＭ）をそのウエルに添加し、その反応をさらに６０秒間評価した。スクリーニングする化合物の存在下でそのグルタミン酸塩により誘発された［Ｃａ’］ｉ変化を、グルタミン酸塩のみ（正の対照）の反応と比較した。
【００５５】
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
リン酸イノシトールアッセイは、Ｂｅｒｒｉｄｇｅらによって記載されたもの［Ｂｅｒｒｉｇｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６：５８７−５９５０（１９８２）；およびＮａｋａｊｉｍａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２（１９９２）］を少し変形して行った。ｈｍＧｌｕＲ５を発現しているマウス線維芽細胞Ｌｔｋ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を細胞８ｘ１０５／ウエルの密度で２４ウエルプレートに播種した。１μＣｉの［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＰＴ６−２７１；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉｌｌ．；比放射能＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を各ウエルに添加し、１６時間、３７℃でインキュベートした。細胞を２回洗浄し、４５分間、０．５ｍＬの標準Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水バッファ（ＨＢＳ；１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．６２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６ｍＭ  グルコース、ｐＨ＜７．４）中でインキュベートした。それらの細胞を、１０ｍＭ  ＬｉＣｌを含有するＨＢＳで洗浄し、４００μＬのバッファを各ウエルに添加した。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験のために、本発明の実施の際に使用される１０Ｘ化合物（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ中で製造（１００ｍＭ））５０μＬを添加し、１０分間インキュベートした。１０μＭのグルタミン酸塩の添加により細胞を活性化し、それらのプレートを３７℃で１時間放置した。各ウエルに氷冷メタノール１ｍＬを添加することにより、インキュベーションを停止させた。リン酸イノシトール（ＩＰ）を単離するために、細胞をウエルから掻き出し、番号をつけたガラス試験管に入れた。１ｍＬのクロロホルムを各試験管に添加し、それらの試験管を混ぜて、遠心分離により相を分離した。Ｄｏｗｅｘアニオン交換カラム（ＡＧ１−Ｘ８  １００〜２００メッシュのギ酸塩形）を用いて、ＩＰを分離した。上の水性層（７５０μＬ）をそのＤｏｗｅｘカラムに添加し、そのカラムを３ｍＬの蒸留水で溶離した。溶離剤を廃棄し、カラムを１０ｍＬのギ酸アンモニウム（６０ｍＭ）／Ｂｏｒａｘ（５ｍＭ）で洗浄し、この洗液も廃棄物として廃棄した。最後に、カラムを４ｍＬのギ酸アンモニウム（８００ｍＭ）／ギ酸（０．１Ｍ）で溶離し、サンプルをシンチレーションバイアルに回収した。シンチレータ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を各バイアルに添加し、それらのバイアルを振盪して、２時間後、シンチレーションカウンタでカウントした。一定の具体例としての化合物で処理した細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を、化合物不在の状態でその作動薬のみで処理した細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
【００５６】
本出願の化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおける１０μＭ未満のＩＣ５０値またはＰＩアッセイにおける１００μＭの濃度での５０％より高い阻害によって示されるようなｍＧｌｕＲ５阻害活性を有する。好ましくは、本化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値およびＰＩアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。さらにいっそう好ましくは、本化合物は、カルシウムフラックスアッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０値およびＰＩアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００５７】
実施例１〜４は、カルシウムフラックスアッセイにおける１０μＭのＩＣ５０値もしくはそれより良好な値、および／またはＰＩアッセイにおける１００μＭの濃度での５０％より高い阻害によって示されるようなｍＧｌｕＲ５阻害活性を有する。
【００５８】
以下の実施例は、本発明の一定の好ましい実施形態を説明するためのものであって、本発明の制限を意味するものではない。
【００５９】
特に別様に示されていなければ、実験手順は、次の条件下で行った。すべての操作は、室温または周囲温度−すなわち、１８℃から２５℃の範囲の温度−で行った。溶媒の蒸発は、減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍ．Ｈｇ）、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを使用して行った。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。反応時間は、単に説明のため与えられている。融点は、未補正であり、「ｄ」は、分解を示す。与えられている融点は、記載されているとおり調製された材料について得られたものである。一部の調製物では、多形により、異なる融点を有する材料の単離が結果として生じうる。すべての最終生成物の構造および純度は、次の技術のうちの少なくとも一つによって確定されたものである：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法または微量分析データ。収率が与えられている時、それは、単に説明のためのものである。ＮＭＲデータが与えられている時、それは、示されている溶媒を使用して３００ｍＨｚ、４００ｍＨｚまたは５００ｍＨｚで測定された主診断プロトンのデルタ（δ）値の形態であり、初期標準物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられている。シグナル形について使用されている通常の略語は、次のとおりである：ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．ブロード；など。加えて、「Ａｒ」は、芳香族のシグナルを意味する。化学記号は、それらの通常の意味を有する。次の略語が用いられている：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００６０】
合成法
本発明の化合物は、下記の方法に従って調製することができる。置換基は、別様に定義されている場合または当業者に明らかである場合を除き、式（Ｉ）におけるものと同じである。
【００６１】
本発明のもう一つの実施形態に従って、上に記載したようなヘテロアリール置換イミダゾール化合物の調製法を提供する。例えば、上に記載した複素環化合物の多くは、この技術分野においてよく知られている合成化学技術（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４参照）を使用して、式（Ｉ）のヘテロアリール置換イミダゾールから調製することができる。
【００６２】
下の図式１〜５中のＸおよびＹは、上で定義したとおりである。他の可変項は、それらが使用されている文脈により、当業者には判る。
【００６３】
【化２】
2005516950.tif 000006
【００６４】
図式１におけるがごとく、金属を触媒とするクロスカップリング反応を受けることができる、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートおよびこれらに類するものなどの官能基Ａを含有する適切に置換されたイミダゾール（この技術分野においてよく知られている合成化学技術を使用して調製したもの）は、基Ｂで置換されているＸとカップリングさせることができる。Ｂは、Ｂ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎまたは関連化学種などの半金属でありうり、その反応を、化学量論量または触媒量の金属塩（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２またはＣｕＯＴｆおよびこれらに類するものなど）で促進することができる。典型的には、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３など）も存在することとなり、反応は、適する溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で行われる。加えて、モレキュラーシーブを助触媒として使用することができ、酸素雰囲気が必要とされることもある。このクロスカップリング反応は、室温で行ってもよく、または約３０℃から１５０℃の間の温度に加熱してもよい。その反応混合物を、その後、適する温度で、約４時間から７２時間までの範囲の時間（典型的には、１８時間で充分である）、維持する（例えば、Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ．Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２６５７−２６６０、ならびにＣｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，９，１２３３−１２３６参照）。その反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
【００６５】
Ｂが、Ｆなどの良好なアリール脱離基であり、Ｘが、電子不足であるか、一つ以上の電子吸引性置換基（例えば、ＮＯ２、ＣＮなど）を有する時の本発明のもう一つの実施形態において、カップリング反応は、約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で、熱により行われる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏおよびこれらに類するものなどの適する溶媒中、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で行われ、１時間から約７２時間までかかるが、典型的には１８時間で充分である（例えば、Ｄａｖｅｙ，Ｄ．Ｄ．；Ｅｒｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｗ．；Ｃａｎｔｏｒ，Ｅ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｓ．；Ｉｎｇｅｂｒｅｔｓｅｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｗｉｇｇｉｎｓ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，９，２６７１−２６７７）。
【００６６】
そして次に、その誘導されたイミダゾールを、金属を触媒とするクロスカップリング条件下で、部分Ｙと反応させる（図式２）：
【００６７】
【化３】
2005516950.tif 000007
上記図式中、Ｅは、金属を触媒とするクロスカップリング反応を受けることができる、Ｂ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３およびこれらに類するものなどの金属または半金属化学種である。このカップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの均一系触媒によって、または適する溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中の炭素担持Ｐｄなどの不均一系触媒によって、促進することができる。典型的には、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３およびこれらに類するものなどの塩基もこの反応混合物中に存在することとなる。ＣｓＦなどの他の促進剤を使用することもできる。その反応混合物を周囲温度で維持するか、または約３０℃から１５０℃の間の温度に加熱する。その後、反応混合物を、約４時間から４８時間までの範囲の時間（典型的には、約１８時間で充分である）、適する温度で維持する（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３参照）。その反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
【００６８】
本発明のもう一つの実施形態を図式３において説明する：
【００６９】
【化４】
2005516950.tif 000008
【００７０】
このように、金属を触媒とするクロスカップリング反応を受けることができる、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートおよびこれらに類するものなどの官能基Ａを含有する適切に置換されたイミダゾール（この技術分野においてよく知られている合成化学技術を使用して調製したもの）は、Ｂ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３およびこれらに類するものなどの金属または半金属化学種である基Ｅで置換されている化学種Ｙとカップリングさせることができる。このカップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの均一系触媒によって、または適する溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中の炭素担持Ｐｄなどの不均一系触媒によって、促進することができる。典型的には、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３およびこれらに類するものなどの塩基もこの反応混合物中に存在することとなる。ＣｓＦなどの他の促進剤を使用することもできる。その反応混合物を周囲温度で維持するか、または約３０℃から１５０℃の間の温度に加熱する。その後、反応混合物を、約４時間から４８時間までの範囲の時間（典型的には、約１８時間で充分である）、適する温度で維持する（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３、またはＭｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．；Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．編，Ｗｉｌｅｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９８，１〜４２頁のＮｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．，Ｌｉｕ，Ｆ．，「亜鉛、マグネシウム、アルミニウムおよびジルコニウムを含有する有機金属との、パラジウムまたはニッケルを触媒とするクロスカップリング（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｒ  Ｎｉｃｋｅｌ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｚｉｎｃ，Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ，Ａｌｕｍｉｎｕｍ  ａｎｄ  Ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ）参照）。その反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
【００７１】
本発明のもう一つの実施形態を図式４において説明する：
【００７２】
【化５】
2005516950.tif 000009
【００７３】
このように、ペンダント型アルデヒド基を含有する適切に置換された化学種Ｙ（この技術分野においてよく知られている合成化学技術を使用して調製したもの）は、二段階の手順で置換イミダゾールに転化させることができる。先ず、そのアルデヒドを、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＤＣＭ、トルエンなど）中、適する塩基（ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＫＣＮ、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で、イソシアン化トシルメチルを使用して、中間体置換オキサゾールに転化させる。その後、その反応混合物を室温で維持するか、約３０℃から１００℃の間の温度に加熱する。その後、その反応混合物を約２時間から４８時間の範囲内の時間（典型的には、約６時間で充分である）、必要な温度で維持する。その後、その中間体オキサゾールを適する溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、トルエン、ジオキサンなど）中のアンモニアとともに加熱する。その後、その反応混合物を周囲温度で維持するか、３０℃から１５０℃の間の温度に加熱する。その後、反応混合物を約２から４８時間までの範囲の時間（典型的には、２４時間で充分である）、攪拌する。その反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる（例えば、Ｗａｎｇ，Ｆ．；Ｓｃｈｗａｂａｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，４７７９−４７８２参照）。
【００７４】
図式５に示されているように、次に、そのイミダゾールを、官能基Ｂで置換されている環構造Ｘとカップリングさせることができる。
【００７５】
【化６】
2005516950.tif 000010
【００７６】
Ｂは、Ｂ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎまたはその種の他のものなどの半金属化学種でありうり、その反応を、化学量論量または触媒量の金属塩（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２またはＣｕＯＴｆおよびこれらに類するものなど）で促進することができる。典型的には、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３など）も存在することとなり、反応は、適する溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で行われる。加えて、モレキュラーシーブを助触媒として使用することができ、酸素雰囲気が必要とされることもある。このクロスカップリング反応は、室温で行ってもよく、または約３０℃から１５０℃の間の温度に加熱してもよい。その反応混合物を、その後、適する温度で、約４時間から７２時間までの範囲の時間（典型的には、１８時間で充分である）、維持する（例えば、Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ．Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，２６５７−２６６０、ならびにＣｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，９，１２３３−１２３６参照）。その反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留およびこれらに類するものなどの標準的な手法を利用して、単離および精製することができる。
【００７７】
あるいは、Ｂは、金属を触媒とするＮ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートおよびこれらに類するものなどの脱離基でありうる。典型的には、この反応は、触媒量の銅（Ｉ）塩とともにジ−アミン配位子を使用し、適する塩基（Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦなどの適する溶媒中で行われる（例えば、Ｋｌａｐａｒｓ，Ａ．；Ａｎｔｉｌｌａ，Ｊ．Ｃ．；Ｈｕａｎｇ，Ｘ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３１）；７７２７−７７２９参照）。
【００７８】
加えて、Ｂが、Ｆなどの良好なアリール脱離基であり、Ｘが、電子不足であるか、一つ以上の電子吸引性置換基（例えば、ＮＯ２、ＣＮ）を有する時、カップリング反応は、約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で、熱により行われる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏおよびこれらに類するものなどの適する溶媒中、塩基（例えば、ピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で行われ、１時間から約７２時間までかかるが、典型的には１８時間で充分である（例えば、Ｄａｖｅｙ，Ｄ．Ｄ．；Ｅｒｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｗ．；Ｃａｎｔｏｒ，Ｅ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｓ．；Ｉｎｇｅｂｒｅｔｓｅｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｗｉｇｇｉｎｓ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，９，２６７１−２６７７参照）。
【００７９】
加えて、上に記載した複素環式化合物の多くが、この技術分野においてよく知られている他の合成化学技術（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４参照）およびその中に挙げられている参考文献を使用して調製することができる。
【００８０】
化合物１
２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
２−ブロモピリジン（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ（気体）雰囲気下、１６５℃で１８時間、乾燥ＮＭＰ（１５ｍＬ）中で加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加して、その反応混合物を振盪し、ＥｔＯＡｃ層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）とともに振盪した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の油にした。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶離するシリカゲルでの液体クロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンを白色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ８．５０−８．５２（１Ｈ，ｍ）８．２５（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１】
【００８１】
２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジンの合成
２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（９ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、１５分間、Ａｒ（ガス）で脱気した。その後、その反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を振盪し、ＥｔＯＡｃ層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）とともに振盪した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油にした。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶離するシリカゲルでの液体クロマトグラフィーによって精製して、２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジンを白色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ８．５２−８．５４（１Ｈ，ｍ）８．４０（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００８２】
２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジエチル−（３−ピリジル）−ボラン（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（９ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、１５分間、Ａｒ（ガス）で脱気した。その後、その反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を振盪し、ＥｔＯＡｃ層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）とともに振盪した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油にした。これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）で溶離するシリカゲルでの液体クロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンを白色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．１０（１Ｈ，ｍ）８．５４−８．５６（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
化合物２
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンの合成
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンは、Ｗａｎｇ，Ｆ．；Ｓｃｈｗａｂａｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，４７７９−４７８２の方法に従って調製した。
【実施例３】
【００８４】
２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジンの合成
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（０．１４５ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．３１２ｇ、２ｍｍｏｌ）ピリジン（０．１５８ｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ１００ｍｇをジクロロメタン（１０ｍＬ）中で混合した。その混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。反応混合物を、真空下、シリカゲルを用いて濃縮し、その粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジンを無色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５６．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００８５】
化合物３
３−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピリジンの合成
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で併せ、１００℃に加熱した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（４．９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を、一晩かけてシリンジ・ポンプによりその反応混合物に添加した。その反応を放置して周囲温度に冷却した。ＴＬＣ分析は、出発原料の存在を示さなかった。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗色の油を生じた。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｈ２：ペンタン（１：９）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピリジンを黄色の油として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．４７−８．４３（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６９．９（Ｍ＋＋２Ｈ）。
【実施例４】
【００８６】
２−｛１−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジンの合成
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン（６４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３８５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で併せた。その反応混合物を、一晩、１２０℃で加熱した。その反応混合物を放置して、周囲温度に冷却した。ＴＬＣ分析は、出発原料の存在を示さなかった。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗色の油を生じた。これは、高真空下でポンプダウンすると、軽度に固化した。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−｛１−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジンを黄色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５７−８．５６（ｄ，１Ｈ）８．５２−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ．１Ｈ），６．９９−６．９７（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００８７】
当業者には明らかであろう他の変形または変更は、本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されている場合を除き、制限を受けないものとする。
【国際調査報告】
2005516950.tif 000012