(57)【要約】  神経変性疾患の予防および処置のための治療方法が記載され、該方法は誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤の神経保護的に有効な量をそれを必要とする対象に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患を治療または予防するための、かかる治療または予防を必要とする対象における方法であって、神経保護的に有効な量の誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを該対象に投与し、ここに、該誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤は、
式Ｉ：
【化１】
2005508910.tif 000236
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロおよび所望により１以上のハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロおよび所望により１以上のハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
但し、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つはハロを含み；
Ｒ７は、Ｈおよびヒドロキシよりなる群から選択され;
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され、ここに;
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され;
Ｒ４は、Ｈ、ならびに環の少なくとも１つのメンバーが炭素であって、１ないし約４個のヘテロ原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される複素環よりなる群から選択され、該複素環は、所望により、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキシアミドアルキル、ジカルボキシアミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキシアミドシクロアルキル、ジカルボキシアミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノおよびアシルアミノで置換されていてもよい］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＩ：
【化２】
2005508910.tif 000237
［式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択され、好ましくは、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、これらの群の各々は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択された１以上の置換基により所望により置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１８については、Ｒ１８は、−ＯＲ２４ および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）よりなる群から選択され、Ｒ１３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９よりなる群から選択されるか；またはＲ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；または、Ｒ１８は−Ｏ−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であるならば、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり；あるいは、Ｒ１４ は、−Ｈであり、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２については、Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択され、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択され；またはＲ２１は−Ｏ−であって、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ２１は−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ２３はＣ１アルキルであり、Ｒ２４は、−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ２４がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２４は、所望により、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ２５およびＲ２６については、Ｒ２５は、−Ｈ、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され、Ｒ２６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０よりなる群から選択され；ここに、Ｒ２５およびＲ２６は独立して、アルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ２５およびＲ２６は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりな���群から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいか；またはＲ２５は−Ｈであって；Ｒ２６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は独立して、−Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され、ここに、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１以上の基によって所望により置換されていてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０のいずれかは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される基である場合、該基は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１以上の置換基により所望により置換されていてもよい］
に対応する構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＩＩ：
【化３】
2005508910.tif 000238
［式中、Ｒ４１は、Ｈまたはメチルであって；
Ｒ４２は、Ｈまたはメチルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＶ：
【化４】
2005508910.tif 000239
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式Ｖ：
【化５】
2005508910.tif 000240
［式中、Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４５は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＶＩ：
【化６】
2005508910.tif 000241
［式中、Ｒ４６は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシで所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロで所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＶＩＩ：
【化７】
2005508910.tif 000242
［式中、Ｒ４７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＶＩＩＩ：
【化８】
2005508910.tif 000243
［式中、Ｒ５０は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＸ：
【化９】
2005508910.tif 000244
［式中、Ｒ５０は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく;
Ｒ５１は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；
Ｒ５２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；
Ｒ５３は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；
Ｒ５４は、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；ならびに
式Ｘ：
【化１０】
2005508910.tif 000245
［式中、Ｒ５５は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩
よりなる群から選択されることを特徴とする該方法。
【請求項２】
該神経変性疾患が発作であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
該神経変性疾患が多発性硬化症であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
該神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
該神経変性疾患がアルツハイマー病であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
該神経変性疾患が脳虚血であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
該神経変性疾患が局所性脳虚血であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
該神経変性疾患が身体外傷であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
該神経変性疾患が癲癇であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該神経変性疾患が後天性免疫不全症候群の痴呆であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的には、一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の誘導型形態の選択的阻害剤を用いる医学的治療方法、より詳細には、神経変性疾患および疾病の医学的予防および治療を助ける神経保護を提供するのに有用な新規な方法に関する。
【０００２】
神経保護とは、一次発作の終了または除去の後の死滅したまたは死滅しかけている細胞の近傍に局在する健康であるが潜在的に危険な状態にあるニューロンの保護をいう。ＣＮＳにおける一次の有害な事象には、例えば、圧縮または粉砕損傷のごとき身体外傷、および発作のごとき事象により惹起された虚血による低酸素症が含まれる。これらの一次の有害な事象は、様々な病因の緑内障および網膜症のごとき網膜疾患、ならびに発作、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のごとき脳の病気および疾患を含めた多数のＣＮＳ疾患の結果であり得る。従って、神経学者、神経外科医およびより最近では、眼科医の目標は、かかる病気および疾患の処置における神経保護の原理を適用し、残存するニューロンの生存を増強して生理学的機能を維持してきた。神経保護的戦略の重要な特徴は、特定の病因が不明であるか、あるいは患者毎に異なるかのいずれかである種々のＣＮＳ障害の処置を与えることである。
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）は、フリーラジカルの気体であり、神経系において、神経伝達物質として作用する。当該ＣＮＳにおいて、ＮＯは、神経破壊的（neurodestructive）および神経保護的であり得る。さらに、ＣＮＳ神経変性におけるＮＯの役割の理解を複雑にするのは、ＮＯが、酵素の一酸化窒素合成酵素の様々なアイソフォームのいずれか１つによって産生されるという発見にある。ＮＯの活性は、アセチルコリンにより引き起こされた血管弛緩が、血管内皮に存在に依存することが判明した１９８０年代初頭に発見された。かかる血管弛緩を媒介する内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と呼ばれる内皮から由来する因子は、今や、ＮＯＳの一つのアイソフォームにより血管内皮中に生成されるＮＯであることが知られている。血管拡張剤としてのＮＯの活性は、１００年を超えて知られてきた。加えて、ＮＯは、亜硝酸アミルおよび三硝酸グリセリルを含めた公知のニトロ系血管拡張剤から誘導された活性種である。また、一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質であり、かくして、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）産生を刺激する。ＮＯＳがＮ−モノメチルアルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）により阻害される場合、ｃＧＭＰ形成は完全に防止される。内皮依存性の弛緩に加えて、ＮＯは、食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞間の情報伝達を含めた多数の生物学的作用に関与することが知られている。
【０００４】
ＮＯとしてのＥＤＲＦの同定は、生物学的経路の発見と同じくし、それにより、ＮＯは酵素のＮＯ合成酵素によるアミノ酸のＬ−アルギニンから合成される。以下のごとく、少なくとも３つのタイプのＮＯ合成酵素が存在する：
（ｉ）受容体または身体刺激に応じて、ＮＯを遊離する内皮に位置するＣａ＋＋／カルモジュリン依存性構成酵素、
（ｉｉ）受容体または身体刺激に応じて、ＮＯを遊離する脳に位置するＣａ＋＋／カルモジュリン依存性構成酵素、
（ｉｉｉ）内毒素およびサイトカインによる平滑筋、マクロファージ、内皮細胞および多数の他の細胞の活性化後に誘導されたＣａ＋＋非依存性酵素の１３０ｋＤの蛋白質。一旦発現されると、この誘導型一酸化窒素合成酵素（以下、「ｉＮＯＳ」という）は、長期間継続的にＮＯを生成する。
【０００５】
かくして、一酸化窒素合成酵素のファミリーにより生成された一酸化窒素は、広範囲の生理学的および病理生理学的な作用を所有する（Moncadaら、Pharmacol. Rev. ４３：１０９−１４２,１９９１）。その２つの各構成酵素により遊離されたＮＯはいくつかの生理学的応答の基礎を成す形質転換機構として作用する。対照的に、誘導型酵素により生成されたＮＯは、腫瘍細胞および侵入微生物に対して細胞毒性分子である。また、誘導型ＮＯＳは、変形性関節症の炎症と関連する。そのＣＮＳにおいて、ＮＯＳの誘導型は、種々のヒト障害を特徴付ける神経変性に関連しているようである。より詳細には、ｉＮＯＳは、通常、脳内で発現されないが、ウイルス感染または外傷のごとき損傷後の星状細胞および小膠細胞において誘導される。例えば、脳虚血は、脳内のｉＮＯＳ活性を誘導する。ｉＮＯＳノックアウトマウスにおける虚血誘導脳梗塞は、野生型対照における梗塞より、体積的に非常に小さい（Shareefら、Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. ４０：２８８４−９１、１９９９）。誘導型ＮＯＳは、発作、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病および後天性免疫不全症候群のごときＣＮＳの病気および疾患と関連する神経変性に関連付けられる（Shareefら）。
【０００６】
加えて、正常および緑内障の視神経乳頭におけるＮＯＳアイソフォームの分布は、緑内障の神経変性におけるｉＮＯＳを関連付ける（Shareefら）。正常なものは、ＮＯＳの両構成形態（タイプ（ｉ）およびタイプ（ｉｉ））を発現するようである。タイプ（ｉ）は、視神経の全てにわたる多数の星状細胞に、およびその脈管系に存在し、血管拡張および血流の細胞間シグナリングおよび調節にある役割を演じるようである。タイプ（ｉｉ）は、視神経乳頭脈管構造の全てにわたり血管内皮に位置し、血流を調節するのを助けることに加えて、神経保護的な役割を演じ得る。対照的に、ｉＮＯＳは、視神経乳頭において通常発現しないが、実験的に誘導された慢性的に中等度上昇した眼内圧（ＩＯＰ）のラットの視神経中に見られる（Shareefら）。慢性的に中等度上昇したＩＯＰのラットにおいて、ｉＮＯＳの阻害剤であるアミノグアニジンは、網膜神経節細胞の喪失をブロックする（Neufeldら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９６：９９４４−４８、１９９９）。加えて、炎症により特徴付けされるブドウ膜炎は、サイトカイン腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−アルファ）により刺激されたｉＮＯＳ活性の増加を含み得る。かくして、ｉＮＯＳにより生成されたＮＯは、種々の病因を有するＣＮＳの神経変性疾患において役割を演じ得る。
【０００７】
以下の個別の刊行物は、一酸化窒素合成酵素を阻害し、好ましくは、一酸化窒素合成酵素の誘導型アイソフォームを阻害する化合物を開示する。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／３５６７７.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／３３１７５.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／１５１２０.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／１１０１４.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／１１２３１.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／４６２４０.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／２４３８２.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／１２１６５.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／１４７８０.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／１３０５５.
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／６２８７５.
【０００９】
欧州特許番号ＥＰ０４４６６９９Ａ１.
米国特許第５,１３２,４５３号.
米国特許第５,６８４,００８号.
米国特許第５,８３０,９１７号.
米国特許第５,８５４,２５１号.
米国特許第５,８６３,９３１号.
米国特許第５,９１９,７８７号.
米国特許第５,９４５,４０８号.
米国特許第５,９８１,５１１号.
【００１０】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／２５７１７は、誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害に有用なある種のアミジノ誘導体を開示する。
【００１１】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／６２８７５は、誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害に有用なさらなるアミジノ化合物を開示する。
【００１２】
この背景に対して、過剰なｉＮＯＳ活性に関連する種々の神経変性疾患の治療および予防のため、およびさらに、最小の毒性および有害な副作用で種々の神経変性疾患の治療および予防のための新規な神経保護剤および方法の発見において関心が増大している。ｉＮＯＳの生化学および機能に関する基礎的な発見は、多数の他のものの間の神経変性疾患を含めた種々の疾患においてそれを関連付けるが、これらの疾患を治療または予防する既知の神経保護方法は、現在、ｉＮＯＳに選択的な阻害剤を用いる治療方法を含まない。従って、過剰なｉＮＯＳ活性を含む神経変性疾患を処置するためのｉＮＯＳに選択的な阻害剤を用いる神経保護治療の新しい方法を見出し、記載するのは有益であろう。
【００１３】
発明の概要
本発明は、神経変性疾患を治療または予防するための、かかる治療または予防を必要とする対象における方法であって、神経保護的に有効な量の誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを該対象に投与し、ここに、該誘導型一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤は、
式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2005508910.tif 000002
【００１５】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロおよび所望により１以上のハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロおよび所望により１以上のハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
但し、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つはハロを含み；
Ｒ７は、Ｈおよびヒドロキシよりなる群から選択され;
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され、ここに;
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され;
Ｒ４は、Ｈ、ならびに環の少なくとも１つのメンバーが炭素であって、１ないし約４個のヘテロ原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される複素環よりなる群から選択され、該複素環は、所望により、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキシアミドアルキル、ジカルボキシアミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキシアミドシクロアルキル、ジカルボキシアミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノおよびアシルアミノで置換されていてもよい］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＩ：
【００１６】
【化２】
2005508910.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択され、好ましくは、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、これらの群の各々は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択された１以上の置換基により所望により置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１８については、Ｒ１８は、−ＯＲ２４ および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）よりなる群から選択され、Ｒ１３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９よりなる群から選択されるか；またはＲ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；または、Ｒ１８は−Ｏ−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であるならば、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり；あるいは、Ｒ１４ は、−Ｈであり、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２については、Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択され、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択され；またはＲ２１は−Ｏ−であって、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ２１は−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ２３はＣ１アルキルであり、Ｒ２４は、−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ２４がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２４は、所望により、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ２５およびＲ２６については、Ｒ２５は、−Ｈ、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され、Ｒ２６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０よりなる群から選択され；ここに、Ｒ２５およびＲ２６は独立して、アルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ２５およびＲ２６は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりな���群から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいか；またはＲ２５は−Ｈであって；Ｒ２６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は独立して、−Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され、ここに、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１以上の基によって所望により置換されていてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０のいずれかは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される基である場合、該基は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１以上の置換基により所望により置換されていてもよい］
に対応する構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＩＩ：
【００１８】
【化３】
2005508910.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ４１は、Ｈまたはメチルであって；
Ｒ４２は、Ｈまたはメチルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＶ：
【００２０】
【化４】
2005508910.tif 000005
【００２１】
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式Ｖ：
【００２２】
【化５】
2005508910.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４５は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＶＩ：
【００２４】
【化６】
2005508910.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ４６は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロまたはアルコキシで所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロで所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＶＩＩ：
【００２６】
【化７】
2005508910.tif 000008
【００２７】
［式中、Ｒ４７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＶＩＩＩ：
【００２８】
【化８】
2005508910.tif 000009
【００２９】
［式中、Ｒ５０は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
式ＩＸ：
【００３０】
【化９】
2005508910.tif 000010
【００３１】
［式中、Ｒ５０は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく;
Ｒ５１は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；
Ｒ５２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；
Ｒ５３は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；
Ｒ５４は、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩；ならびに
式Ｘ：
【００３２】
【化１０】
2005508910.tif 000011
【００３３】
［式中、Ｒ５５は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルはハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩
よりなる群から選択されることを特徴とする該方法。
【００３４】
神経変性疾患は、例えば、発作、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、癲癇、後天性免疫不全症候群の痴呆、局所性脳虚血を含めた脳虚血、またはＣＮＳにおける粉砕もしくは圧縮損傷のごとき身体外傷である。
【００３５】
かくして、前記の方法は、発作、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、癲癇、後天性免疫不全症候群の痴呆、局所性脳虚血を含めた脳虚血および粉砕もしくは圧縮損傷のごとき身体外傷の治療および予防に有用である。
【００３６】
発明の詳細な記載
以下の詳細の記載は、本発明を実施するために当業者に提供される。しかしながら、この詳細な記載は、本明細書に記載された修飾および変更が添付された特許請求の範囲の範囲に逸脱することなく、当業者によりなすことができるまで本発明を過度に限定するものと解釈されるべきではない。
【００３７】
主要な参考文献内に引用された参考文献の内容を含めた本明細書に引用された主要な各引用文献の内容を出典明示してそれらの全てを本明細書の一部とみなす。
【００３８】
本発明は、発作、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、癲癇、後天性免疫不全症候群の痴呆、局所性脳虚血を含めた脳虚血、脳、脊髄、神経もしくは網膜のＣＮＳにおける粉砕もしくは圧縮損傷のごとき身体外傷の予防および治療用の医薬における治療上の使用方法を含めた神経変性疾患を治療または予防する新規な選択的ｉＮＯＳ阻害剤を用いる治療方法を含む。その治療方法は、式Ｉ〜Ｘから選択された式を有する一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤の神経保護的に有効な量をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００３９】
ａ．定義
以下の定義は、本発明の詳細な記載の理解を助けるために提供される：
「アルキル」なる用語は、単独もしくは組み合わせて、１ないし約１０個の炭素原子、より好ましくは１ないし約６個の炭素原子を含む直線または分岐した非環式のアルキル基を意味する。また、「アルキル」は、３ないし約７個の炭素原子、好ましくは、３ないし５個の炭素原子を含む環式のアルキルを含む。該アルキル基は、以下に定義される群で所望により置換されていてもよい。かかる基の例には、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【００４０】
「アルケニル」なる用語とは、少なくとも１つの二重結合を含む、直線または分岐した不飽和の非環式の炭化水素基をいう。かかる基は、２ないし約６個の炭素原子、好ましくは、２ないし約４個の炭素原子、より好ましくは、２ないし約３個の炭素原子を含む。該アルケニル基は、後記の群で所望により置換されていてもよい。適当なアルケニル基の例には、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヒドロキシヘキセン−１−イル、ペプテン−１−イルおよびオクテン−１−イル等が含まれる。
【００４１】
「アルキニル」なる用語とは、１以上の三重結合を含む直線または分岐した不飽和の非環式の炭化水素基をいう。かかる基は、２ないし約６個の炭素原子、好ましくは、２ないし約４個の炭素原子、より好ましくは、２ないし約３個の炭素原子を含む。該アルキニル基は、後記の群で所望により置換されていてもよい。適当なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル,ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３,３−ジメチルブチン−１−イル基等が含まれる。
【００４２】
「アルコキシ」なる用語は、メトキシ基のごとき、各々、１ないし約６個の炭素原子、好ましくは、１ないし約３個の炭素原子のアルキル部分を有する直線もしくは分岐したオキシ含有基をいう。また、「アルコキシアルキル」なる用語とは、アルキル基に結合した１以上のアルコキシ基を有するアルキル基、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成することをいう。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシアルキルが含まれる。該「アルコキシ」基は、さらに、フルオロ、クロロまたはブロモのごとき１以上のハロで置換して、「ハロアルコキシ」基を供してもよい。かかる基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００４３】
「アルキルチオ」なる用語とは、二価の硫黄に結合した１ないし約６個の炭素原子の直線または分岐したアルキル基を含む基をいう。「低級アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【００４４】
「アルキルチオアルキル」なる用語は、アルキル基に結合したアルキルチオ基をいう。かかる基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のごときハロゲンを意味する。
「ヘテロシクリル」なる用語は、１以上の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯにより置換された飽和または不飽和の単環もしくは多環の炭素環を意味する。これには、例えば、以下の構造：
【００４５】
【化１１】
2005508910.tif 000012
【００４６】
［式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであり、但し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のうち１つは炭素以外であるが、二重結合によりもう一つのＺ原子に結合するか、あるいはもう一つのＯまたはＳに結合する場合には、ＯまたはＳではない］
が含まれる。さらに、所望の置換基は、各々がＣである場合にだけ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合すると理解される。また、「ヘテロシクリル」なる用語には、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル等のごとき十分に飽和した環構造が含まれる。また、「ヘテロシクリル」なる用語には、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニル等のごとき部分的に不飽和な環構造が含まれる。
「ヘテロアリール」なる用語は、十分に飽和されたヘテロ環を意味する。
「ヘテロ環」または「ヘテロアリール」のいずれにおいても、注目する分子への結合点は、ヘテロ原子にてまたは環内のいずれでもあってもよい。
「シクロアルキル」なる用語は、各環が３ないし約７個の炭素原子、好ましくは、３ないし約５個の炭素原子を含む単環または多環系の炭素環を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニルおよびシクロヘプチルのごとき基が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、シクロアルキル環が、ベンゾチエピンの７員複素環と共通する炭素環原子を有するスピロ系をさらに含む。
【００４７】
「オキソ」なる用語は、二重結合した酸素を意味する。
「アルコキシ」なる用語は、メトキシ基のごとき、酸素原子に結合したアルキル基を含む基を意味する。より好ましくは、アルコキシ基は、１ないし約１０個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。さらにより好ましいアルコキシ基は、１ないし約６個の炭素原子を有する。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００４８】
「アリール」なる用語は、限定されるものではないが、置換または非置換のフェニル、ナフチルまたはアントラセンを含めた十分に不飽和な単環または多環系の炭素環を意味する。
【００４９】
「所望により置換されていてもよい」なる句は、示された基が、水素に代えて置換できるが、置換されていなくてもよいことを意味する。かくして、「１以上により所望により置換されていてもよい」なる句は、示された基で置換がなさせれたならば、１を超える置換が同様に考えられることを意味する。これに関して、１を超える所望の置換基が存在するならば、いずれかの置換基が選択されるか、あるいは置換基の組合せが選択されるか、あるいは１を超える同一置換基が選択されるかである。例示的でかつ限定されることなく、「Ｃ１−Ｃ５アルキルは、１以上のハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよい」なる句は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルが、全ての置換可能な位置にて：水素、フッ素、塩素もしくは他のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシまたは他のアルコキシ基、およびそれらの組合せを有することができることを意味すると考えられるべきである。非限定例には、プロピル、イソ−プロピル、メトキシプロピル、フルオロメチル,フルオロプロピル、１−フルオロ−メトキシメチル等が含まれる。
【００５０】
化合物が構造および名称の双方により記載される場合、名称は、示された構造に一致することを意図し、同様に、構造は示された名称と一致することを意図する。
本明細書に用いた「対象」なる用語は、処置、観察または実験の対象である動物、一つの具体例において、哺乳動物、例示的な具体例において、特にヒトをいう。
【００５１】
本明細書に用いた「投薬」および「処置」なる用語は、いずれかのプロセス、作用、適用、治療等をいい、ここに、対象、特にヒトに、直接的または間接的のいずれかで対象の疾患を改善する目的で医療援助が行われる。
【００５２】
本明細書に用いた「治療用化合物」なる用語は、神経変性疾患の予防または治療において有用な化合物をいう。
【００５３】
「組合せ治療」なる用語は、本開示に記載された治療上の疾患または障害、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および少なくとも部分的に網膜神経変性により特徴付けられる眼科的障害を処置するための２以上の治療用化合物の投与を意味する。かかる投与には、固定された割合の有効成分を有する単一カプセル中、または各有効成分につき複数の別々のカプセル中での実質的に同時のこれらの治療剤の共−投与を含む。また、加えて、かかる投与は、連続的に各タイプの治療剤の使用を含む。いずれの場合にも、治療投与法は、本明細書に記載された疾患または障害の治療における薬物組合せの有利な効果を提供するであろう。
【００５４】
本明細書に用いた「治療上の組合せ」なる用語とは、所望の時点にて対象における各治療用化合物の有利な効果を生成する投薬形態を供するのに用いた、２以上の治療化合物の組合せおよびいずれかの医薬上許容される担体の組合せをいう。
【００５５】
本明細書に用いた「治療上有効な」なる用語とは、治療用化合物の量の特徴、または組合せ治療において組み合せた治療用化合物の量の特徴をいう。その量および組み合せた量は、眼科的疾患を予防、回避、軽減または取除くという目標を達成する。
【００５６】
本明細書に互換性をもって用いた「誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤」および「ｉＮＯＳ阻害剤」とは、酵素の一酸化窒素合成酵素のＣａ＋２に独立した誘導型アイソフォームを選択的に阻害する治療化合物をいう。選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与の結果、効力（げっ歯類内毒素モデルにおける１００ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０）および平均動脈圧の上昇により測定されるｅＮＯＳに関する少なくとも２０倍、好ましくは１００倍以上の選択性、および胃腸管輸送およびペニス勃起における低下により測定されるｎＮＯＳに関する少なくとも２０倍、好ましくは１００倍以上の選択性を生じるように、内皮性ＮＯＳまたはニューロンＮＯＳのいずれに比較してもｉＮＯＳの選択的な阻害剤を生成すると定義される。
【００５７】
「プロドラッグ」なる用語は、対象への投与および引き続いての吸収後に、代謝プロセスのごときいくらかのプロセスを介するｉｎ ｖｉｖｏでの活性種に変換される薬物前駆体である化合物をいう。変換プロセスからの他の産物は身体により容易に処理される。その好ましくいプロドラッグは、一般的に安全と容認される産物を生成する変換プロセスを含むものである。
【００５８】
「神経変性」なる用語は、一次的破壊事象から生じる細胞破壊のプロセスをいい、二次的には、一次的破壊事象の発生のために細胞により生じる遅発性および進行性の破壊機構をいう。一次的破壊事象には、発作、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、癲癇、後天性免疫不全症候群の痴呆、局所性脳虚血を含めた脳虚血、ならびに脳、脊髄、神経もしくは網膜の粉砕または圧縮損傷を含めたＣＮＳにおける圧縮または粉砕損傷のごとき身体外傷が含めた疾患プロセスまたは身体損傷もしくは傷害、あるいはＮＯのレベル上昇に関連するいずれかの急性損傷または発作を生成する神経変性が含まれる。二次的破壊機構には、ミトコンドリア膜透過性の変化、過剰なグルタミン酸塩の再取込みの解除または不足、再灌流損傷、ならびにサイトカインおよび炎症の活性化のためのアポトーシス、細胞エネルギー貯蔵の枯渇を含めたＮＯを含む神経毒性分子の生成および放出に導くいずれの機構も含まれる。
【００５９】
「神経変性疾患」なる用語とは、神経変性を生じる一次的破壊事象または二次的破壊機構をいう。
【００６０】
「神経保護」なる用語は、一次的破壊事象後の神経変性のためのニューロンの不可逆的喪失を遅らせるかまたは予防するための治療戦略をいい、その神経変性の喪失は、一次的破壊事象と関連する疾患機構ためであるか、二次的破壊機構のためのである。
【００６１】
本明細書に用いた「神経保護的に有効な」なる用語とは、治療化合物の量の特徴、または組合せ治療における組み合せた治療用化合物の量の特徴をいう。その量または組み合せた量は、神経変性を予防、回避、軽減または取除くという目標を達成する。
【００６２】
選択的ｉＮＯＳ阻害剤の１つの例示的な実施例において、治療は、式Ｉ：
【００６３】
【化１２】
2005508910.tif 000013
【００６４】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロおよび所望により１以上のハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロおよび所望により１以上のハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
但し、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つはハロを含み；
Ｒ７は、Ｈおよびヒドロキシよりなる群から選択され；および
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；および
Ｒ４は、Ｈおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該環の少なくとも１つは炭素であり、かつ１ないし約４個のヘテロ原子は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、該複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキシアミドアルキル、ジカルボキシアミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキシアミドシクロアルキル、ジカルボキシアミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノおよびアシルアミノで所望により置換されていてもよい］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を介して促される。
【００６５】
もう一つの具体例において、本発明は、化合物またはその塩を利用して治療を供し、該化合物は、式ＩＩ：
【００６６】
【化１３】
2005508910.tif 000014
【００６７】
に対応する構造を有する。
【００６８】
式ＩＩの構造において、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択され、好ましくは、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、これらの群の各々は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択された１以上の置換基により所望により置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１８については、Ｒ１８は、−ＯＲ２４ および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）よりなる群から選択され、Ｒ１３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９よりなる群から選択されるか；またはＲ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；または、Ｒ１８は−Ｏ−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であるならば、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり；あるいは、Ｒ１４ は、−Ｈであり、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２については、Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択され、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択され；またはＲ２１は−Ｏ−であって、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ２１は−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ２３はＣ１アルキルであり、Ｒ２４は、−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ２４がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２４は、所望により、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ２５およびＲ２６については、Ｒ２５は、−Ｈ、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され、Ｒ２６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０よりなる群から選択され；ここに、Ｒ２５およびＲ２６は独立して、アルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ２５およびＲ２６は独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロ���リールよりなる群から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいか；またはＲ２５は−Ｈであって；Ｒ２６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は独立して、−Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され、ここに、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１以上の基によって所望により置換されていてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０のいずれかは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される基である場合、該基は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００６９】
好ましい化合物において、Ｒ１８は−ＯＨである。Ｒ１８が−ＯＨである場合、好ましくは、ＸはＳである。好ましい化合物において、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０は各々−Ｈである。Ｒ２３は様々な基、例えば、フルオロメチルまたはメチルであり得る。Ｒ１１は、−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり得；好ましくは、Ｒ１１は、ハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１アルキルであり；より好ましくは、Ｒ１１は、フルオロメチル、ヒドロキシメチルおよびメチルよりなる群から選択される。１つの重要な化合物において、Ｒ１１は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ１１はフルオロメチルであり得る。もう一つの別法において、Ｒ１１はヒドロキシメチルであり得る。もう一つの化合物において、Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択された置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの好ましい化合物において、Ｒ１２は、ハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１アルキルである。例えば、Ｒ１２はメチルであり得る。あるいは、Ｒ１２は、フルオロメチルであり得る。さらにもう一つの例において、Ｒ１２はヒドロキシメチルであり得る。さらにもう一つの例において、Ｒ１２はメトキシメチルである。
【００７０】
この例示的な化合物において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１およびＲ２２の各々が−Ｈであるのが望ましい。この化合物において、さらに、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９およびＲ２０は独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択されるのが好ましい。好ましくは、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０の各々は−Ｈである。このさらなる化合物において、Ｒ２３は、例えば、フルオロメチルであり得るか、またはもう一つの例において、Ｒ２３はメチルであり得る。これらの例の好ましい化合物において、Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ１２は、ハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１アルキルである。１つのかかる例において、Ｒ１２はフルオロメチルである。もう一つの例において、Ｒ１２はメチルである。あるいは、Ｒ１２はヒドロキシメチルであり得る。もう一つの別法において、Ｒ１２はメトキシメチルであり得る。
【００７１】
Ｒ２３がメチルである場合、Ｒ１１は、例えば、−Ｈ、または−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択された置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましい化合物において、Ｒ１１は−Ｈである。あるいは、Ｒ１１は、−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。例えば、Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体またはヘキシル異性体であり得る。例えば、Ｒ１１はエチルであり得る。あるいは、Ｒ１１は、−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１アルキルであり得；例えば、Ｒ１１はメチルであり得る。あるいは、Ｒ１１はフルオロメチルであり得る。もう一つの別法において、Ｒ１１はヒドロキシメチルであり得る
【００７２】
もう一つの化合物において、Ｒ１８は−ＯＲ２４であり得る。Ｒ２４は前記定義に同じである。好ましくは、Ｒ２４は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１以上の基により所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり得；より好ましくは、Ｒ２４はＣ１−Ｃ３アルキルであって；さらにより好ましくは、Ｒ２４はメチルである。化合物ＩＩのさらにもう一つの例において、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）であり得、ここに、Ｒ２５およびＲ２６は前記定義に同じである。さらにもう一つの化合物において、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ３０）−であり得、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−である得、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成する。さらにもう一つの例において、Ｒ１８は−Ｏ−であり得、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり得、ここに、Ｒ１８およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成する。
【００７３】
式ＩＩの化合物において、Ｒ２１は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択できる。好ましくは、Ｒ２１は−ＯＨである。さらなる例において、Ｒ２１が−ＯＨである場合、Ｒ２２は−Ｈである。
【００７４】
また、しかしながら、この例は、式ＩＩ［式中、Ｒ２１は−Ｏ−であって、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する］の有用な化合物を提供する。もう一つの有用な化合物において、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。あるいは、Ｒ２２は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択できる。この別法において、Ｒ２１は、好ましくは、−Ｈである。
【００７５】
本発明の実施に有用なもう一つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤において、化合物は、式ＩＩＩ：
【００７６】
【化１４】
2005508910.tif 000015
【００７７】
［式中、Ｒ４１はＨまたはメチルであって；Ｒ４２はＨまたはメチルである］
またはその医薬上許容される塩により表される。
【００７８】
本発明の実施に有用なもう一つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＶ：
【００７９】
【化１５】
2005508910.tif 000016
【００８０】
の化合物またはその医薬上許容される塩により表される。
【００８１】
本発明の実施に有用なもう一つの例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｖ：
【００８２】
【化１６】
2005508910.tif 000017
【００８３】
［式中、Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４５は、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである］
またはその医薬上許容される塩により表される。
【００８４】
さらに例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩ：
【００８５】
【化１７】
2005508910.tif 000018
【００８６】
［式中、Ｒ４６はＣ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、所望によりハロもしくはアルコキシで置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
またはその医薬上許容される塩により表される。
【００８７】
本発明の実施に有用なもう一つの例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩ：
【００８８】
【化１８】
2005508910.tif 000019
【００８９】
［式中、Ｒ４７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され;
Ｒ４９は、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはアルコキシもしくは１以上のハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルである］
またはその医薬上許容される塩により表される。
【００９０】
本発明の実施に有用なもう一つの例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩＩ：
【００９１】
【化１９】
2005508910.tif 000020
【００９２】
［式中、Ｒ５０はＣ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、所望によりハロもしくはアルコキシで置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
またはその医薬上許容される塩により表される。
【００９３】
本発明の実施に有用なもう一つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＸ：
【００９４】
【化２０】
2005508910.tif 000021
【００９５】
［式中、Ｒ５０は水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、所望により、ハロもしくはアルコキシで置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；
Ｒ５１は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよく;
Ｒ５２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよく;
Ｒ５３は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよく；および
Ｒ５４は、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、ハロもしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩により表される。
【００９６】
本発明の実施に有用なさらにもう一つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｘ：
【００９７】
【化２１】
2005508910.tif 000022
【００９８】
［式中、Ｒ５５はＣ１−Ｃ５アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ５アルキルは、所望により、ハロもしくはアルコキシで置換されていてもよく、該アルコキシは、１以上のハロにより所望により置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩により表される。
【００９９】
ｂ.例示的な実施例
以下の合成例は、例示的な目的のために示され、決して本発明の範囲を限定するものではない。異性体が規定されていない場合、適当なクロマトグラフィー方法の利用は単一の異性体を与えるであろう。
【０１００】
実施例Ａ
【０１０１】
【化２２】
2005508910.tif 000023
【０１０２】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩、一水和物
【０１０３】
【化２３】
2005508910.tif 000024
【０１０４】
ＥＸ−Ａ−１）  塩化トリメチルシリル（１０７.８ｇ、１.００モル）を０℃の３００ｍＬのメタノール中のＬ−グルタミン酸（３０.００ｇ、０.２０モル）の冷却溶液に滴下した。得られた無色透明の溶液を室温にて撹拌させた。１８時間後、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１３４ｇ、１.３３モル）を添加し、白色沈殿物が形成した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４９ｇ、０.２３モル）を添加し、混合物を室温まで温めた。３時間後、溶媒を除去し、７００ｍＬのジエチルエーテルを添加した。その溶液を濾過し、濾過ケーキをさらに５００ｍＬのジエチルエーテルで濯いだ。濾液を６０.８ｇ（> ９５％）の黄褐色油状物質まで濃縮し、さらなる精製なくして次の工程を実施した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８.１［Ｍ＋Ｎａ］＋.ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ６として計算値：２７６.１４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２７６.１４６２.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４５（ｓ、９Ｈ）、１.９５（ｍ、１Ｈ）、２.５０（ｍ、１Ｈ）、２.４０（ｍ、２Ｈ）、３.６９（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.３２（ｍ、１Ｈ）、５.１５（ｍ、１Ｈ）.
【０１０５】
【化２４】
2005508910.tif 000025
【０１０６】
ＥＸ−Ａ−２）  室温の３００ｍＬのアセトニトリル中のＥＸ−Ａ−１からの粗生成物（６０ｇ、０.２２モル）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５.３ｇ、０.４４モル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７９.２ｇ、０.３６モル）を添加した。得られた混合物を室温にて２日間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）は、大部分の出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、８５ｇの赤色油状物質を得た。その粗製の物質を１：１０のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６６.４ｇ（８１％）の所望のジーＢｏｃ生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ８として計算値：３９８.１７９１［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：３９８.１７９０.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、２.１９（ｍ、１Ｈ）、２.４１（ｍ、２Ｈ）、２.４６（ｍ、１Ｈ）、３.６６（ｓ、３Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、４.９１（ｄｄ、１Ｈ）.
【０１０７】
【化２５】
2005508910.tif 000026
【０１０８】
ＥＸ−Ａ−３）  ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中の６４ｍＬの１.０Ｍ溶液、６３.９ミリモル）の溶液を−７８℃の４００ｍＬの無水ジエチルエーテルに３０分間にわたり滴下した。−７８℃にてさらに３０分後、その溶液を水（１２ｍＬ、６６６ミリモル）でクエンチし、室温まで温めた。その濁った混合物を３５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を黄色油状物質まで濃縮した。その粗製物質の１８.９ｇの黄色油状物質を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３.８ｇ（７５％）の所望のアルデヒド生成物を透明の油状物質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、２.１９（ｍ、１Ｈ）、２.４１（ｍ、２Ｈ）、２.４６（ｍ、１Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、４.９１（ｄｄ、１Ｈ）、９.８（ｓ、１Ｈ）.
【０１０９】
【化２６】
2005508910.tif 000027
【０１１０】
ＥＸ−Ａ−４）  ２０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（４.６７ｇ、１９.３ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１０.９ｍＬの１.６Ｍ、１７.５ミリモル）を添加した。この混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、鮮黄色溶液を得た。次いで、５ｍＬのＴＨＦ中のＥＸ−Ａ−３からの生成物（６.０ｇ、１７.５ミリモル）の溶液をシリンジを介して添加し、次いで、得られた混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。反応物を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）にてクエンチした。有機層を集め、次いで、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の８.６ｇの黄色油状物質を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６.０５ｇ（７９％）の所望のフルオロオレフィン生成物を透明の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは、単離された生成物が９５：５のおよそのＥ：Ｚ比を有することを示した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ８Ｆとして計算値：４５６.２０１０［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４５６.２０９４.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、２.６（ｍ、２Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.２５（ｍ、２Ｈ）、４.９（ｍ、１Ｈ）、５.９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、６.２（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３０Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?−１２９.１２（ｄ、０.０９Ｆ、Ｊ＝３１Ｈｚ、９％ Ｚ−異性体）、−１２１.６（ｄ、０.９１Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ、９１％ Ｅ−異性体）.
【０１１１】
【化２７】
2005508910.tif 000028
【０１１２】
ＥＸ−Ａ−５）  室温の２０ｍＬのメタノール中のＥＸ−Ａ−４（８０５ｍｇ、１.８６ミリモル）の溶液に２００ｍｇの部分的にて固体ＮａＢＨ４（８４４ｍｇ、２２.３ミリモル）を添加した。反応物を雰囲気温度にて１８時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の７００ｍｇの透明の油状物質を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５３ｍｇ（４８％）の所望のアリル性アルコール生成物を透明の油状物質として得、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望の異性体を主に含有した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、１.９５（ｍ、１Ｈ）、２.１（ｍ、１Ｈ）、２.２（ｍ、１Ｈ）、２.３５（ｔ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.２５（ｍ、２Ｈ）、４.８（ｍ、１Ｈ）、５.１５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１９.１（ｄ、０.０２Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ、２％ Ｚ−異性体）、−１１１.８（ｄ、０.９８Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ、９８％ Ｅ−異性体）.
【０１１３】
【化２８】
2005508910.tif 000029
【０１１４】
ＥＸ−Ａ−６）  ５０ｍＬのＴＨＦ中のＥＸ−Ａ−５（１.３７ｇ、３.５ミリモル）、ポリマー−支持トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１.８６ｇ、５.６ミリモル）および３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（４５０ｍｇ、４.５５ミリモル）の混合物に、ジメチルアゾジカルボキシラート（８２０ｍｇ、５.６ミリモル）を滴下した。反応物を室温にて１時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。その混合物をセライトを通して濾過し；濾液を濃縮した。得られた黄色油状物質を３０ｍＬの塩化メチレンおよび３０ｍＬの水間に分配させた。有機層を分離し、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の１.８ｇの黄色油状物質を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６７０ｍｇ（４０％）の所望の保護されたＥ−アリル性アミジン生成物を透明の油状物質として得、それは、１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＥ−異性体だけを含有した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、１.８５（ｍ、１Ｈ）、２.２（ｍ、３Ｈ）、２.２５（ｓ、３Ｈ）、３.６４（ｓ、３Ｈ）、４.２５（ｍ、２Ｈ）、４.８（ｍ、１Ｈ）、５.３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）. １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１０.８（ｑ、１Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.
【０１１５】
【化２９】
2005508910.tif 000030
【０１１６】
ＥＸ−Ａ−７）  ＥＸ−Ａ−６からの生成物（６７０ｍｇ、１.４ミリモル）を２５ｍＬのメタノールおよび２５ｍＬの水中の２５％酢酸に溶解した。亜鉛末（８３０ｍｇ、１２.７ミリモル）を添加し、およびその混合物を音波処理下で８時間かき混ぜ、その時点にて、ＨＰＬＣ分析は、出発物質のわずか２０％だけが残存することを示した。その亜鉛末を反応混合物から濾過し、その濾液を−２０℃にて貯蔵した。その濾液を室温まで温め、さらに氷酢酸（７ｍＬ）および亜鉛末（４００ｍｇ、６.１ミリモル）を添加し、混合物を室温にて１時間音波処理し、その時点にて、ＨＰＬＣ分析は、９６％生成物を示した。その混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質を、２０〜９５％ Ａ（Ａ：０.０１％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリル、Ｂ：０.０１％トリフルオロ酢酸を含む１００％Ｈ２Ｏ）の勾配を用いて８分間にわたり溶出させるYMC Combiprepカラムの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、３４４ｍｇ（４５％）の所望のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＥ−異性体だけを含有した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２.３［Ｍ＋Ｈ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）? １.５２（ｓ、１８Ｈ）、２.９（ｍ、１Ｈ）、２.２（ｍ、３Ｈ）、２.２７（ｓ、３Ｈ）、４.２（ｄ、１Ｈ）、５.４（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）? −１１０.８３（ｍ、１Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.
【０１１７】
【化３０】
2005508910.tif 000031
【０１１８】
ＥＸ−Ａ−８）  ＥＸ−Ａ−７の生成物の試料を氷酢酸に溶解した。この撹拌溶液に、ジオキサン中の１０当量の１Ｎ ＨＣｌを添加した。この溶液を室温にて１０分間撹拌後、全ての溶媒を真空中で除去して、示されたメチルエステル二塩酸塩を生成した。
【０１１９】
実施例Ａ）６ｍＬの６.０Ｎ ＨＣｌ中のＥＸ−Ａ−７（３４４ｍｇ、１.４ミリモル）の溶液を１時間還流した。溶媒を真空中で除去した。得られた固体を水に溶解し、さらに３回濃縮し、続いて１.０Ｎ ＨＣｌ中で引き続いて５回濃縮し、いずれ残存するＴＦＡ塩も除去した。完了に際して１６０ｍｇ（３７％）の所望の（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を白色固体として得、ｍ.ｐ.５１.５−５６.３℃、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＥ−異性体だけを含有した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８.１［Ｍ＋Ｈ］＋.ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２として計算値：２１８.１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８.１３２５.１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? １.８（ｍ、２Ｈ）、２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、３.７（ｔ、１Ｈ）、４.００（ｄ、２Ｈ）、５.３（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、J＝２１Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? −１０９.９（ｍ、１Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.
【０１２０】
実施例Ｂ 
【０１２１】
【化３１】
2005508910.tif 000032
【０１２２】
（２Ｓ,５Ｅ／Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０１２３】
【化３２】
2005508910.tif 000033
【０１２４】
ＥＸ−Ｂ−１）４００ｍＬの１：１のジオキサン中のＨ２Ｏ中のＬ−グルタミン酸 ５−メチルエステル（５０.００ｇ、０.３１モル）の冷却（０℃）溶液にトリエチルアミン（３８.３５ｇ、０.３８モル）に続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８０.００ｇ、０.３７モル）を添加した。得られた無色透明の溶液を室温にて撹拌させた。１８時間後、薄層クロマトグラフィー（３０％ヘキサン中の酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。反応混合物を２００ｍＬの１.０Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。その有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７２.００ｇ（８９％）の所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４.１［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.５０（ｓ、９Ｈ）、２.００（ｍ、１Ｈ）、２.２０（ｍ、１Ｈ）、２.４２（ｍ、２Ｈ）、３.６６（ｓ、３Ｈ）、４.３４（ｄ、１Ｈ）、５.２４（ｄ、１Ｈ）.
【０１２５】
【化３３】
2005508910.tif 000034
【０１２６】
ＥＸ−Ｂ−２）  −１０℃の３００ｍＬのＴＨＦ中のＥＸ−Ｂ−１からの生成物（７２.６０ｇ、０.２８モル）に、４−メチルモルホリン（２８.１１ｇ、０.２８モル）およびクロロギ酸イソブチル（３７.９５ｇ、０.２８モル）を添加した。その透明の黄色溶液は直ちに白色沈殿物を形成した。４分後、得られた濁った黄色混合物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却し、２００ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＢＨ４（１５.７７ｇ、０.４２モル）の溶液を氷点下の温度を維持しつつ滴下した。一旦、全てのＮａＢＨ４を添加したならば、その氷浴を除去し、その反応物を室温にて１.５時間撹拌させた。反応混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、および水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５８ｇ（８５％）の所望の生成物を黄色油状物質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０.１［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４２（ｓ、９Ｈ）、１.６５（ｍ、１Ｈ）、１.８５（ｍ、２Ｈ）、２.４２（ｔ、２Ｈ）、３.６６（ｓ、３Ｈ）、４.８（ｄ、１Ｈ）.
【０１２７】
【化３４】
2005508910.tif 000035
【０１２８】
ＥＸ−Ｂ−３）   １００ｍＬのベンゼン中のＥＸ−Ｂ−２（３０.９５ｇ、０.１３モル）の溶液に、２,２−ジメトキシプロパン（６５.００ｇ、０.６３モル）に続いて、ｐ−トルエンスルホン酸（２.４０ｇ、１２.５ミリモル）および５ｇの３Åの分子ふるいを添加した。得られた混合物を２時間還流し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、完全な反応を示した。その混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の３０.５ｇの黄色油状物質、１：１０のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成して、１５.４０ｇ（４２％）の所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０.１［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４２（ｓ、１２Ｈ）、１.５６（ｄ、３Ｈ）、１.８５（ｍ、２Ｈ）、２.３８（ｍ、２Ｈ）、３.６６（ｓ、３Ｈ）、３.７（ｄ、１Ｈ）、３.９５（ｍ、２Ｈ）.
【０１２９】
【化３５】
2005508910.tif 000036
【０１３０】
ＥＸ−Ｂ−４）  ＤＩＢＡＬ（トルエン中の６.０ｍＬの１.０Ｍ溶液）を１０ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｂ−３からの生成物（１.００ｇ、３.００ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に滴下した。３０分後、反応物を５ｍＬ 飽和酒石酸カリウムナトリウム （Rochelle塩）でクエンチし、次いで、室温まで温めた。次いで、その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、再濾過し、濃縮して、黄色油状物質を得た。その粗製物質の６１０ｍｇの黄色油状物質を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５０ｍｇ（７１％）の所望の生成物を透明の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.５０（ｓ、１２Ｈ）、１.５８（ｄ、３Ｈ）、２.００（ｍ、２Ｈ）、２.５（ｍ、２Ｈ）、３.７（ｄ、１Ｈ）、３.９５（ｍ、２Ｈ）、９.８（ｓ、１Ｈ）.
【０１３１】
【化３６】
2005508910.tif 000037
【０１３２】
ＥＸ−Ｂ−５）  １００ｍＬの塩化メチレン中の２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチル（６.７０ｇ、２７.６ミリモル）の氷冷（０℃）溶液に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（４.７０ｇ、３１.０ミリモル）を添加した。その混合物を０℃にて１時間撹拌し、オレンジ色溶液を得た。次いで、１５ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｂ−４からの生成物（５.７１ｇ、２２.２ミリモル）の氷冷（０℃）溶液をシリンジを介して添加し、得られた混合物を雰囲気温度にて１８時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。溶媒を真空中で除去し、得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水間に分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１.０Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のフルオロオレフィン生成物（８.０ｇ）を黄色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは、単離された生成物が７０：３０のおよそのＺ：Ｅ比を有することを示した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? ５.９−６.０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、６.０５−６.２０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３３Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１２９.８９（ｄ、０.７Ｆ、Ｊ＝３８Ｈｚ、７０％ Ｚ−異性体）、−１２２.０５（ｄ、０.３Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ、３０％ Ｅ−異性体）。この混合物をさらなる精製なくして粗製のまま用いた。
【０１３３】
【化３７】
2005508910.tif 000038
【０１３４】
ＥＸ−Ｂ−６）  ７０ｍＬのＴＨＦ中のＥＸ−Ｂ−５からの生成物（８.０ｇ、２３.０ミリモル）の氷冷（０℃）溶液に、ＬｉＢＨ４（１２.７ｍＬのＴＨＦ中の２.０Ｍ、２５.０ミリモル）をシリンジを介して添加した。その反応混合物を雰囲気温度にて１８時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。ＴＨＦを除去し、得られた混合物を塩化メチレンに溶解した。０℃まで冷却後、１.０Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液をゆっくり添加して、その反応物をクエンチした。次いで、その混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の８.０ｇの透明の油状物質を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 ９００ｍｇ（１３％）の所望の生成物を透明な油状物質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? ４.７９−４.９４（ｄｍ、１Ｈ）、５.１０−５.２５（ｄｔ、１Ｈ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１９.８２（ｄｔ、０.７Ｆ、Ｊ＝３８Ｈｚ、７０％ Ｚ−異性体）、−１１１.０９（ｄｔ、０.３Ｆ、Ｊ＝２７Ｈｚ、３０％ Ｅ−異性体）.
【０１３５】
【化３８】
2005508910.tif 000039
【０１３６】
ＥＸ−Ｂ−７）  ５ｍＬのピリジン中のＥＸ−Ｂ−６からの生成物（９５０ｍｇ、３.１ミリモル）の氷冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（３９０ｍｇ、３.４ミリモル）を添加した。反応物を０℃にて５分間撹拌し、次いで、室温まで温め、３時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィーによる分析（３０％ヘキサン中の酢酸エチル）出発物質が残存していないことを示した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に続いて、１.０Ｍクエン酸（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５００ｍｇ（５１％）の所望のアリル性クロリド生成物を白色固体として得た。この生成物をさらなる精製なくして進めた。ＬＣＭＳ：＝３４４.１［Ｍ＋Ｎａ］＋.
【０１３７】
【化３９】
2005508910.tif 000040
【０１３８】
ＥＸ−Ｂ−８）  １０ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｂ−７からの生成物（４４０ｍｇ、１.３７ミリモル）の撹拌溶液にフタルイミドカリウム（２９０ｍｇ、１.５７ミリモル）を添加した。得られた混合物を１８時間加熱還流し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。その冷却混合物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５４０ｍｇ（９１％）の所望の生成物を黄色油状物質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５.２［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＲＭＳ  として計算値：４３３.２１３９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４３３.２１４４. １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４（ｓ、１８Ｈ）、１.６（ｍ、６Ｈ）、２.０５（ｍ、２Ｈ）、３.６−４.４２（ｍ、４Ｈ）、４.９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）、５.２、（ｍ、ビニル、１Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１７.０９（ｍ、０.７Ｆ、Ｊ＝３８Ｈｚ、７０％ Ｚ−異性体）、−１１１.６１（ｍ、０.３Ｆ、Ｊ＝２２Ｈｚ、３０％ Ｅ−異性体）。
【０１３９】
【化４０】
2005508910.tif 000041
【０１４０】
ＥＸ−Ｂ−９）  ＥＸ−Ｂ−８からの生成物（６００ｍｇ、１.３８ミリモル）を８ｍＬの酢酸および２ｍＬの水に溶解させた。この混合物を室温にて一晩撹拌させ、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残存していないことを示した。その溶液を窒素流下で濃縮し、次いで、その粗生成物を１：２のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４８ｍｇ（６３％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５.１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４１（ｓ、９Ｈ）、１.５６（ｍ、２Ｈ）、２.１５（ｍ、１Ｈ）、３.６４（ｍ、４Ｈ）、４.３５（ｄ、２Ｈ）、４.９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３７Ｈｚ）、７.７３（ｍ、２Ｈ）、７.８６（ｍ、２Ｈ）.、（ｍ、ビニル、１Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１６.９６（ｄｔ、０.８Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ、８０％ Ｚ−異性体）、−１１１.０９（ｄｔ、０.２Ｆ、Ｊ＝２２Ｈｚ、２０％ Ｅ−異性体）。
【０１４１】
【化４１】
2005508910.tif 000042
【０１４２】
ＥＸ−Ｂ−１０）  ６ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｂ−９からの生成物（２３７ｍｇ、０.６０５ミリモル）の撹拌溶液に二クロム酸ピリジニウム（１.１４ｇ、３.０３ミリモル）を添加する。溶液は、暗いオレンジ色に変わり、室温にて１８時間撹拌させ、その時点にてそれを２０ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。その混合物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を５％ＫＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その水層を１.０Ｍ  ＫＨＣＯ３でｐＨ＝３まで酸性化し、続いて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２３５ｍｇ（９５％）の所望のアミノ酸生成物を得た。得られた白色固体は、さらなる精製なくして、そのまま用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９.１［Ｍ＋Ｎａ］＋.
【０１４３】
【化４２】
2005508910.tif 000043
【０１４４】
ＥＸ−Ｂ−１１）  ７ｍＬのエタノール中のＥＸ−Ｂ−１０からの生成物（２３０ｍｇ、０.５６ミリモル）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（７０ｍｇ、１.１３ミリモル）を添加し、得られた溶液を２時間還流し、白色沈殿物を形成した。その溶媒を真空中で除去した。その得られた白色固体を８ｍＬの水に溶解させ、氷酢酸でｐＨ＝４まで酸性化した。次いで、それを氷浴中で冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、１３６ｍｇ（８７％）の所望のアリルアミン生成物を黄色結晶として得、それを精製なくして次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４５】
【化４３】
2005508910.tif 000044
【０１４６】
ＥＸ−Ｂ−１２）  ６ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｂ−１１からの生成物（１３６ｍｇ、０.５０ミリモル）の撹拌溶液にエチルアセトイミダート（２５２ｍｇ、２.０４ミリモル）を１.５時間の間隔で３回に分け添加した。添加が完了した後、混合物を室温にて一晩撹拌した。そのピンク色溶液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。その溶媒を真空中で除去し、得られた黄色油状物質を１〜５０％ Ａ（Ａ：０.０５％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリル、Ｂ：０.０５％ＴＦＡを含む１００水）の７分間の勾配を用いて溶出させるYMC Combiprep  ODS-A 半分取用カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、約５０ｍｇの所望のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、それを次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４７】
実施例Ｂ）  ＥＸ−Ｂ−１２からの生成物を６ｍＬの６.０Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温にて１時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去した。その得られた固体をさらに３回水に溶解させ、濃縮して、ＴＦＡ塩を除去した。１９Ｆ ＮＭＲは、全てのＴＦＡが除去されたことを示す場合、その生成物を真空中で乾燥させて、所望の（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩および（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノー６−フルオロ−７−「（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩を泡沫状の澄明な固体として含む３０ｍｇの２０：８０のＥ：Ｚ混合物を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２として計算値：２１８.１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８.１３０９.１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ３Ｏ）? ２.０１（ｍ、２Ｈ）、２.２１（ｓ、３Ｈ）、２.２４（ｍ、２Ｈ）、３.９６（ｔ、１Ｈ）、４.００（ｄ、２Ｈ）、５.０７（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３７Ｈｚ）、５.４（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３７Ｈｚ）. １９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）?−１１６.８（ｍ、０.８Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ、８０％ Ｚ−異性体）、−１０９.６（ｍ、０.２Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ、２０％ Ｅ−異性体）.
【０１４８】
実施例Ｃ
【０１４９】
【化４４】
2005508910.tif 000045
【０１５０】
（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノー６−フルオロ−７−「（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０１５１】
【化４５】
2005508910.tif 000046
【０１５２】
ＥＸ−Ｃ−１）  ２−フルオローホスホノ酢酸トリエチル（３.５４ｇ、１４.６ミリモル）を０℃の２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（２.４ｍＬ、１６.４ミリモル）を添加した。混合物を０℃にて２０分間撹拌し、オレンジ色溶液を生成した。次いで、ＥＸ−Ａ−３からのアルデヒド生成物（４.０４ｇ、１１.７ミリモル）の溶液を０℃にて添加し、得られた茶色混合物を室温にて一晩撹拌し、その時点にてＬＣＭＳは、出発物質が残存していないことを示した。その溶媒を除去し、残渣を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（１２０ｍＬ）間に分配させた。その有機層を集め、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を水（６０ｍＬ）および１０％ ＫＨＳＯ４水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製の物質、５.７ｇのオレンジ色油性物質は、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３.５ｇ（６９％）の所望のフルオロオレフィン生成物を澄明な油性物質として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは、単離された生成物が、７０：３０のＺ／Ｅ比を有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２Ｏ８ＦＮとして計算値：４５６.２０１０［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４５６.２０１７. １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、２.６（ｍ、２Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.２５（ｍ、２Ｈ）、４.９（ｍ、１Ｈ）、５.９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝２１.２Ｈｚ）、６.１（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３２.４Ｈｚ）.  １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?：−１２９.４（ｄ、０.７Ｆ、Ｊ＝３４Ｈｚ、７０％ Ｚ−異性体）、−１２１.６（ｄ、０.３Ｆ、Ｊ＝２２Ｈｚ、３０％ Ｅ−異性体）。
【０１５３】
【化４６】
2005508910.tif 000047
【０１５４】
ＥＸ−Ｃ−２）  ＥＸ−Ｃ−１からのエステル生成物（３.５ｇ、８.１ミリモル）を室温の８０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、固体ＮａＢＨ４（３ｇ、８０ミリモル）を何回かに分けて添加した。その混合物を室温にて１８時間撹拌し、その時点にてＨＰＬＣ分析は、反応が＞９０％完了したことを示した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機層を蒸発させて、３.２ｇの粗生成物を無色油状物質として得、それをヘキサン中の２０％〜３０％の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、澄明な油状物質として０.４１ｇ（１３％）の所望の純粋な（１９Ｆ ＮＭＲによるＺ：Ｅ＝９７：３）Ｚ−異性体生成物と共に、２.１１ｇ（６７％）のフルオロオレフィン生成物のＺ／Ｅ混合物を澄明な油状物質として得た。
【０１５５】
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３０ＮＯ７Ｆとして計算値：４１４.１９０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４１４.１９１１.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.２（ｍ、３Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、４.８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３９Ｈｚ）、４.９（ｍ、１Ｈ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１９.１（ｄｔ、１Ｆ、Ｊ＝３９Ｈｚ,Ｊ＝１７Ｈｚ）.
【０１５６】
【化４７】
2005508910.tif 000048
【０１５７】
ＥＸ−Ｃ−３）  ＥＸ−Ｃ−２からのＺ−アルコール生成物（３９０ｍｇ、１ミリモル）および３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（１３０ｍｇ、１.３ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。次いで、ポリマー−支持ＰＰｈ３をその溶液に添加し、その混合物を１０分間激しく撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチルを滴下し、次いで、その混合物を室温にて１時間撹拌し、その時点にてＬＣＭＳ分析は、生成物の形成、および出発物質が存在しないことを示した。そのポリマーをセライトパッドを通して濾去し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて、濾液を蒸発させて１.０ｇの粗生成物を得、それをヘキサン中の２０％ないし３０％酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのヒドラジド副生成物で汚染された５００ｍｇの生成物を得た。この物質を９８：２：０.０１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１８０ｍｇ（３８％）の所望の保護アミジン生成物を透明の油状物質を得、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＺ−異性体だけを含有した。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ８Ｆして計算値：４９１.２５１７［Ｍ＋ＮＨ４］＋、実測値４９１.２５２３.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.５（ｓ、１８Ｈ）、１.９（ｍ、１Ｈ）、２.１（ｍ、３Ｈ）、２.３（ｓ、３Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.２（ｄ、２Ｈ）、４.８（ｍ、１Ｈ）、５.０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３６Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１６.５（ｄｔ、１Ｆ、Ｊ＝３８Ｈｚ）.
【０１５８】
【化４８】
2005508910.tif 000049
【０１５９】
ＥＸ−Ｃ−４）  ＥＸ−Ｃ−３からの生成物（８８ｍｇ、０.１９ミリモル）を数滴のメタノールを含有する水中の４ｍＬの２５％酢酸に溶解し、次いで、Ｚｎ末（１０９ｍｇ、１.６７ミリモル）を添加した。その混合物を音波処理下３時間かき混ぜた。そのＺｎをセライトパッドを通して濾去し、次いでパッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、粗生成物を得、それを２０〜８０％ Ａ（Ａ：０.０１％トリフルオロ酢酸を含む１００％ ＡＣＮ、Ｂ：０.０１％ＴＦＡを含む１００％Ｈ２Ｏ）の勾配を用いて８分間にわたり溶出させるYMC Combiprepカラムの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を２画分に集め、次いで合わせた画分を濃縮した。その生成物は、無色油性物質で、トリフルオロ酢酸塩の混合物として得、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＺ−異性体だけを含有し：３０％がモノＢｏｃ保護生成物であった：ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｆとして計算値：３３２.１９８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３３２.２００１、また、７０％ はジ−Ｂｏｃ−保護生成物であった：ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｆとして計算値：４３２.２５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３２.２５０３. ジ−Ｂｏｃ生成物の１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? １.３（ｓ、１８Ｈ）、１.８（ｍ、１Ｈ）、２.１（ｍ、３Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、３.６（ｓ、３Ｈ）、３.９（ｄ、２Ｈ）、４.９（ｄｔ、ビニル、Ｊ＝３７Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? −１１７.３（ｄｔ、１Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ）.
【０１６０】
実施例Ｃ）  ＥＸ−Ｃ−４からの組み合せたモノーおよびジーＢＯＣ生成物を３０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、その溶液を４時間還流し、その時点にてＬＣＭＳ分析は完全な反応を示した。過剰なＨＣｌおよび水を真空中で除去した。完了に際して、９ｍｇ（４０％ 二工程につき合わせた収率）の所望の（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を淡黄色の非常に吸湿性の泡状物質として得、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＺ−異性体だけを含有した。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆとして計算値：２１８.１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値２１８.１３２０.１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）?１.３（ｓ、１８Ｈ）、１.９（ｍ、２Ｈ）、２.１（ｍ、２Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、３.８（ｔ、１Ｈ）、３.９（ｄ、２Ｈ）、４.９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３７Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? −１１７.３（ｄｔ、１Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ）.
【０１６１】
実施例Ｄ
【０１６２】
【化４９】
2005508910.tif 000050
【０１６３】
（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、三塩酸塩、二水和物
【０１６４】
【化５０】
2005508910.tif 000051
【０１６５】
ＥＸ−Ｄ−１）  ＥＸ−Ｄ−２からの生成物（３.７５ｇ、１０ミリモル）を６０ｍＬのメタノールに溶解し、固体ＮａＢＨ４（４ｇ、１０６ミリモル）を何回かに分けて室温にて１０時間にわたり添加し、その時点にてＨＰＬＣ分析は、約８４％還元を示した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて３.２ｇの粗生成物を黄色油状物質として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ７として計算値：３４８.２０２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３４８.２０３４.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）? ４.９（ｑ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、３.５（ｔ、２Ｈ）、３.２（ｍ、１Ｈ）、２.１（ｍ、１Ｈ）、１.９（ｍ、２Ｈ）、１.５（ｓ、１８Ｈ）.
【０１６６】
【化５１】
2005508910.tif 000052
【０１６７】
ＥＸ−Ｄ−２）  ＥＸ−Ｄ−１からのアルコール生成物（３.２ｇ、９.０ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で冷却した。四臭化炭素（４.２７ｇ、１２.９ミリモル）を添加し、得られた溶液を窒素下０℃にて３０分間撹拌した。ポリマー−支持ＰＰｈ３を添加し、その混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて一晩激しく撹拌した。そのポリマーをセライトを介する濾過により除去し、そのセライトパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて粗生成物を得、それを１：３ ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２.０ｇ（５４％、２工程にわたる合わせた収率）の所望のブロモ生成物を無色油状物質として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ２８ＮＯ６Ｂｒとして計算値：４１０.１１７８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４１０.１１３７.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? ４.９（ｑ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、３.４（ｍ、２Ｈ）、２.２（ｍ、２Ｈ）、１.９（ｍ、２Ｈ）、１.５（ｓ、１８Ｈ）.
【０１６８】
【化５２】
2005508910.tif 000053
【０１６９】
ＥＸ−Ｄ−３）  ６０ｍＬのエタノール中のＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、４１.１ｍＬ、０.１１モル）の溶液をｐ−メトキシベンゼンチオール（１４.０ｇ、０.１モル）に続いて、クロロフルオロ酢酸エチル（１８.３ｇ、０.１３モル）で処理した。その混合物を室温にて２時間撹拌し、２５０ｍＬの１：１酢酸エチル中のヘキサンで希釈した。その有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥した有機層を蒸発させて２５ｇの粗生成物を得、それをさらなる精製なくして先に進めた。ＬＣＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３Ｏ３ＳＦとして：ｍ／ｚ＝２６７.１０［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? ７.５（ｄ、２Ｈ）、６.９（ｄ、２Ｈ）、６.０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５１.９Ｈｚ）、４.２（ｑ、２Ｈ）、３.８（ｓ、３Ｈ）、１.２（ｔ、３Ｈ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１４６.２（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝５３.６Ｈｚ）.
【０１７０】
【化５３】
2005508910.tif 000054
【０１７１】
ＥＸ−Ｄ−４）  ２００ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｄ−３からの粗生成物（２４ｇ、０.１モル）の溶液を−７８℃まで冷却し、２００ｍＬの塩化メチレン中の３−クロロ過安息香酸（２７ｇ、０.１２モル）で処理した。その反応混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌し、その時点にてＬＣＭＳ分析は生成物形成および出発物質が残存していないことを示した。固体を濾去し、および濾液を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮＨ４Ｃｌで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ蒸発させて３０ｇのオレンジ色油状物質を得、それを２：１ 酢酸エチル中のヘキサンで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７.５ｇ（７０％）の所望のスルホキド生成物を灰色がかった白色油状物質として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４ＦＳとして計算値：２６１.０５９７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２６１.０５９８.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? ７.６（ｍ、２Ｈ）、７.０（ｍ、２Ｈ）、５.６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５０Ｈｚ 主要なジアステレオマー）、５.４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４９Ｈｚ 微量のジアステレオマー）、４.２（ｑ、２Ｈ）、３.８（ｓ、３Ｈ）、１.２（ｔ、３Ｈ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?−１９４.３（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝５３.６Ｈｚ 主要なジアステレオマー）、−１９１.７（ｄ、１Ｆ、Ｊ＝５０.４Ｈｚ 微量のジアステレオマー）.
【０１７２】
【化５４】
2005508910.tif 000055
【０１７３】
ＥＸ−Ｄ−５）  ６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮａＨ（鉱油中の６０％、２１２ｍｇ、５.３ミリモル）の懸濁物を窒素下０℃まで冷却し、２ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｄ−４からのスルホキド生成物（１.２５ｇ、４.８ミリモル）の溶液で処理した。室温にて２０分間撹拌後、その混合物を５℃まで冷却し、ＥＸ−Ｄ−２からのブロモ生成物（２.１７ｇ、５.３ミリモル）を１回で添加した。反応物を室温にて３時間撹拌し、次いで９５℃にて１時間加熱還流し、その時点にてＬＣＭＳ分析は生成物形成を示した。その混合物を氷／ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物に注いだ。その生成物を１：１ 酢酸エチル中のヘキサンで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した蒸発させて、３.１７ｇの粗製の黄色油状物質を得、それをヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１.０５ｇ（５０％）の所望のフルオロオレフィンエステル生成物を無色油状物質として得た。１９Ｆ ＮＭＲは、単離された生成物が９５：５ 所望のＺ−異性体を含有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２Ｏ８ＦＮとして計算値：４５６.２０１０［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４５６.２０１７.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.５（ｓ、１８Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）,２.３（ｍ、４Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.３（ｍ、２Ｈ）、４.９（ｍ、１Ｈ）、６.１（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３２.４Ｈｚ、Ｚ異性体）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１２９.４（ｄ、０.９５Ｆ、Ｊ＝３４.８Ｈｚ、９５％ Ｚ異性体）、−１２１.６（ｄ、０.０５Ｆ、Ｊ＝２１.６Ｈｚ、５％ Ｅ−異性体）.
【０１７４】
【化５５】
2005508910.tif 000056
【０１７５】
ＥＸ−Ｄ−６）  ＥＸ−Ｄ−５からのエステル生成物（１.０５ｇ、２.４ミリモル）を室温にてメタノールに溶解し、固体ＮａＢＨ４を何回かに分けて添加した。その混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで２ｍＬの水を添加し、その混合物をさらに３時間撹拌し、その時点にてＨＰＬＣ分析は、反応が＞９５％完了であることを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その生成物を酢酸エチルで抽出し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、０.９５ｇの粗生成物を無色油状物質として得た。１９Ｆ ＮＭＲは、その単離された粗生成物が所望のＺ−異性体だけを含有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３０ＮＯ７Ｆとして計算値：４１４.１９０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４１４.１９４９.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.２（ｍ、３Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、４.８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３６Ｈｚ）、４.９（ｍ、１Ｈ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１９.１（ｄｔ、１Ｆ、Ｊ＝３８Ｈｚ、Ｊ＝１７Ｈｚ）.
【０１７６】
【化５６】
2005508910.tif 000057
【０１７７】
ＥＸ−Ｄ−７）  ＥＸ−Ｄ−６からのアルコール生成物（０.９５ｇ、２.４ミリモル）および３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（２９０ｍｇ、２.９ミリモル）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ポリマー結合トリフェニル ホスフィンを添加し、その混合物を２０分間激しく撹拌した。次いでジメチルアゾジカルボキシラートを滴下し、その混合物を室温にて１時間撹拌し、その時点にてＬＣＭＳ分析は生成物形成および出発物質が残存していないことを示した。そのポリマーをセライトパッドを通して濾去し、そのパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて残渣を得、それを塩化メチレンおよび水間に分配させた。その有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１.３ｇの粗生成物を得、それを２０％ないし３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９０ｍｇ（３４％、２工程にわたる合わせた収率）の所望の保護アミジン生成物を無色油状物質として得た。１９Ｆ ＮＭＲは、単離された生成物が所望のＺ異性体だけを含有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ８Ｆとして計算値：４９１.２５１７［Ｍ＋ＮＨ４］＋、実測値：４９１.２５２３.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.５（ｓ、１８Ｈ）、１.９（ｍ、１Ｈ）、２.１（ｍ、３Ｈ）、２.３（ｓ、３Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.２（ｄ、２Ｈ）、４.８（ｍ、１Ｈ）、５.０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３６Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１６.５（ｄｔ、lＦ、Ｊ＝３８Ｈｚ）.
【０１７８】
【化５７】
2005508910.tif 000058
【０１７９】
ＥＸ−Ｄ−８）  ＥＸ−Ｄ−７からの生成物（３９０ｍｇ、０.８２ミリモル）を４ｍＬのメタノールを含有する水中の２０ｍＬの２５％ＨＯＡｃに溶解し、Ｚｎ末（４８２ｍｇ、７.４２ミリモル）を２回に分け添加した。その混合物を音波処理下３時間かき混ぜた。そのＺｎをセライトパッドを通して濾去し、そのパッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、合わせ、濃縮した。その生成物を無色油状物質としてトリフルオロ酢酸塩の混合物として得、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＺ−異性体だけを含み：３０％はモノ−Ｂｏｃ 保護生成物であり：ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｆとして計算値：３３２.１９８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３３２.２００１；７０％はジＢｏｃ保護生成物であった：ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｆとして計算値：４３２.２５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、４３２.２５０３.１Ｈ ＮＭＲのジＢｏｃ生成物（Ｄ２Ｏ）? １.３（ｓ、１８Ｈ）、１.８（ｍ、１Ｈ）、２.１（ｍ、３Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、３.６（ｓ、３Ｈ）、３.９（ｄ、２Ｈ）、４.９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３７Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? −１１７.３（ｄｔ、１Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ）.
実施例Ｄ）  ＥＸ−Ｄ−８からのモノおよびジＢＯＣ生成物を８０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、その溶液を１時間加熱環流した。その時点にてＬＣＭＳ分析は完全な反応を示した。過剰なＨＣｌおよび水を真空中で除去して、１５０ｍｇ（５０％ ２工程にわたる合わせた収率）の所望の（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（lイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、三塩酸塩、二水和物生成物を非常に吸湿性の淡黄色泡状物質を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆとして計算値：２１８.１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値２１８.１２９０.１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? １.３（ｓ、１８Ｈ）、１.９（ｍ、２Ｈ）、２.１（ｍ、２Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、３.８（ｔ、１Ｈ）、３.９（ｄ、２Ｈ）、４.９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝３７Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）??−１１７.３（ｄｔ、１Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ）.元素分析  Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、２９.８１；Ｈ、６.３９；Ｎ、１１.５９；実測値Ｃ、２９.８０；Ｈ、６.１１；Ｎ、１１.２０.
【０１８０】
実施例Ｅ
【０１８１】
【化５８】
2005508910.tif 000059
【０１８２】
（２Ｒ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩、一水和物
【０１８３】
【化５９】
2005508910.tif 000060
【０１８４】
ＥＸ−Ｅ−１）  塩化トリメチルシリルを０℃のメタノール中のＤ−グルタミン酸の冷却溶液に滴下する。得られた無色透明の溶液を薄層クロマトグラフィーによる分析は出発物質が残存していないことを示すまで室温にて撹拌させる。次いで、その反応液を０℃まで冷却し、トリエチルアミンを添加し、白色沈殿物を形成する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加し、その混合物を室温まで温める。３時間後溶媒を除去し、ジエチルエーテルを添加する。その溶液を濾過し、および濾過ケーキをさらなるジエチルエーテルで濯ぐ。濾液を濃縮して所望のモノ−Ｂｏｃジエステル生成物を得、それをさらなる精製なくして次の工程で用いる。
【０１８５】
【化６０】
2005508910.tif 000061
【０１８６】
ＥＸ−Ｅ−２）  室温のアセトニトリル中のＥＸ−Ｅ−１からの粗生成物の溶液に４−ジメチルアミノピリジンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加する。得られた混合物は、薄層クロマトグラフィーによる分析が大部分の出発物質が消費されたことを示すまで室温にて撹拌する。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のジ−Ｂｏｃ保護ジエステル生成物を得る。
【０１８７】
【化６１】
2005508910.tif 000062
【０１８８】
ＥＸ−Ｅ−３）  ＤＩＢＡＬの溶液を無水ジエチルエーテル中のＥＸ−Ｅ−２の冷却溶液に−７８℃にて滴下する。−７８℃にて３０分後、その溶液を水でクエンチし、室温まで温めた。得られた濁った混合物を酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をを濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアルデヒド生成物を得る。
【０１８９】
【化６２】
2005508910.tif 000063
【０１９０】
ＥＸ−Ｅ−４）  ＴＨＦ中の２−フルオロホスホノ酢酸トリエチルの冷却（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウムを添加する。この混合物を−７８℃にて撹拌し、鮮黄色溶液を生成する。次いで、ＴＨＦ中のＥＸ−Ｅ−３からの生成物の溶液をシリンジを介して添加し、得られた混合物を薄層クロマトグラフィーによる分析は出発物質が残存していないことを示すまで−７８℃にて撹拌する。反応物を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。その有機層を集め、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のフルオロオレフィン生成物を得る。
【０１９１】
【化６３】
2005508910.tif 000064
【０１９２】
ＥＸ−Ｅ−５）  室温のメタノール中のＥＸ−Ｅ−４の溶液に固体ＮａＢＨ４を何回かに分けて添加する。反応物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が大部分の出発物質が消費されたことを示すまで雰囲気温度にて撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアリル性アルコール生成物を得る。
【０１９３】
【化６４】
2005508910.tif 000065
【０１９４】
ＥＸ−Ｅ−６）  ＴＨＦ中のＥＸ−Ｅ−５、ポリマー−支持トリフェニルホスフィンおよび３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンの混合物にジメチルアゾジカルボキシラートを滴下する。その反応混合物は、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質が残存していないことを示すまで室温にて撹拌する。その混合物はセライトを介して濾過し、濾液を濃縮する。得られた黄色油状物質を塩化メチレンおよび水間に分配する。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の保護Ｅ−アリル性アミジン生成物を得る。
【０１９５】
【化６５】
2005508910.tif 000066
【０１９６】
ＥＸ−Ｅ−７）  ＥＸ−Ｅ−６からの生成物を水中のメタノールおよび酢酸に溶解する。亜鉛末を添加し、その混合物をＨＰＬＣ分析がほとんど出発物質が残存しないことを示すまで音波処理下かき混ぜる。そのＺｎ末はセライトを介して反応混合物から濾過し、濾液を濃縮する。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１９７】
実施例Ｅ）  ６.０Ｎ ＨＣｌ中のＥＸ−Ｅ−７の溶液を１時間還流する。溶媒を真空中で除去する。得られた固体を繰返して、水に溶解し、１.０Ｎ ＨＣｌから濃縮して、いずれの残存ＴＦＡ塩も除去して、所望の（２Ｒ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
【０１９８】
実施例Ｆ
【０１９９】
【化６６】
2005508910.tif 000067
【０２００】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩、一水和物
【０２０１】
【化６７】
2005508910.tif 000068
【０２０２】
ＥＸ−Ｆ−１）  窒素下のＥＸ−Ａ−３の生成物（５.０ｇ、１１.５ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、５.６ｍＬ ＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａ１（５.２２ｍｌ、１７.４ミリモル）の溶液を３０分間にわたり滴下する。内部温度は−１０℃未満を保つ。５分後、反応物を３３.７ｍｌの１.３Ｍ Ｎａ・Ｋタートレートでクエンチする。トルエン（１１ｍＬ）をその混合物に添加して、分離を改善する。その有機層を３３.７ｍｌの１.３ＭＮａ・Ｋタートレートに続いてブライン（４０ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その粗製物質の３.８ｇ（８４％）の淡黄色油状物質を次の工程に直接的に進めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、１.９５（ｍ、１Ｈ）、２.１（ｍ、１Ｈ）、２.２（ｍ、１Ｈ）、２.３５（ｔ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.２５（ｍ、２Ｈ）、４.８（ｍ、１Ｈ）、５.１５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１９.１（ｄ、０.０２Ｆ、Ｊ＝３７Ｈｚ、２％ Ｚ異性体）、−１１１.８（ｄ、０.９８Ｆ、Ｊ＝２４Ｈｚ、９８％ Ｅ−異性体）. 
【０２０３】
【化６８】
2005508910.tif 000069
【０２０４】
ＥＸ−Ｆ−２）  −１０℃の５００ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｆ−１の生成物（５０.０ｇ、０.１２８モル）の溶液にトリエチルアミン（１８.０ｇ、０.１７９モル）を添加した。５０ｍＬ 塩化メチレン中の塩化メタンスルホニル（１７.５ｇ、０.１５３モル）の溶液をゆっくり添加して、温度を−１０℃に維持した。反応物を−１０℃にて４５分間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）およびＬＣＭＳによる分析は、大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を６００ｍＬの１.０Ｍクエン酸でクエンチし、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の７０ｇの黄色油状物質は次の工程を直接的に行った。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２.２［Ｍ＋Ｎａ］.
【０２０５】
【化６９】
2005508910.tif 000070
【０２０６】
ＥＸ−Ｆ−３）  室温の４００ｍＬのジメチルホルムアミド中のＥＸ−Ｆ−２の生成物（７０.０ｇ、０.１２８モル）の溶液に、カリウム ３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オネート（２８.７ｇ、０.１９２モル）を添加した。反応物を室温にて２.５時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）およびＬＣＭＳによる分析は出発物質が消費されたことを示した。反応物を４００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、４００ｍＬ 水、４００ｍＬ ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の７０ｇの黄色油状物質を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３８ｇ（６３％）のわずかに黄色の油状物質を得た。
【０２０７】
ＥＸ−Ｆ−４）  ＥＸ−Ｆ−３のいくつかの二連調製の生成物を、６０：４０ ＭｔＢＥ：ヘプタンの定組成の５００ｍＬ／分の流速にてMerk シリカゲル MODCOLカラムのＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収したその６３ｇに関する第二の精製は、１０：９０ Ａ：Ｂ（Ａ：１００％ エタノール、Ｂ：１００％ ヘプタン）の定組成で５５０ｍＬ／分の流速で行うChiral PaＫ−ADカラムのキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーであった。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、４１ｇ（６８％）の所望の保護Ｌ,Ｅ−アリル性アミジン生成物を透明の油状物質として得、それは１９Ｆ ＮＭＲおよびキラルクロマトグラフィーにより所望のＬおよびＥ−異性だけを含有した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６.２［Ｍ＋Ｎａ］＋.［Ｍ＋ＮＨ４］＋.ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ８として計算値：４９１.２５０７［Ｍ＋ＮＨ４］＋、実測値：４９１.２５１７.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.４８（ｓ、１８Ｈ）、１.８５（ｍ、１Ｈ）、２.２（ｍ、３Ｈ）、２.２５（ｓ、３Ｈ）、３.６４（ｓ、３Ｈ）、４.２５（ｍ、２Ｈ）、４.８（ｍ、１Ｈ）、５.３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１０.８（ｑ、１Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.
【０２０８】
【化７０】
2005508910.tif 000071
【０２０９】
ＥＸ−Ｆ−５）  ＥＸ−Ｆ−４からの生成物（２２.５ｇ、０.０４７モル）を１１２ｍＬのメタノールに溶解した。激しい撹拌を開始し、２２５ｍＬの水中の４０％酢酸に続いて亜鉛末（１１.５ｇ、０.１７７ミリモル）を添加した。その撹拌反応物を２.５時間還流（約６０℃）下に置き、その時点にてＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を冷却し、そのＺｎはセライトを通して反応混合物から濾過し、さらなるメタノールでセライトをよく洗浄した。濾液およびメタノール洗液を合わせ、濃縮した。得られた油状の白色固体を塩化メチレン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過し、さらなる５００ｍＬ 塩化メチレン洗浄を行った。濾液を合わせ、濃縮して、淡黄色油状物質を得た。その粗製物質の３９ｇの淡黄色油状物質を８０：１９：１のメタノール：塩化メチレン：酢酸で溶出する２００ｍＬ シリカゲルのプラグ濾過により精製して、１３ｇ（８３％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２.３［Ｍ＋Ｈ］＋.１［Ｍ＋Ｈ］＋.ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４として計算値：３３２.１９８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３３２.１９８２.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）? １.４２（ｓ、９Ｈ）、１.７（ｍ、１Ｈ）、１.９（ｍ、１Ｈ）、２.１７（ｍ、２Ｈ）、２.２２（ｓ、３Ｈ）、３.３（ｍ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.２（ｄ、２Ｈ）、５.１（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）? −１１０.８３（ｍ、１Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０２１０】
実施例Ｆ）  ７５０ｍＬの６.０Ｎ ＨＣｌ中のＥＸ−Ｆ−５（２２ｇ、０.０６６モル）の生成物の溶液を４５分間還流した。溶媒を真空中で除去した。得られた固体をさらに３回水に溶解し、濃縮した。その粗製物質を、１００％の定組成Ｂを３０分間送り込むのに続いて１０分間の０〜１００％Ａの勾配および２０分間の１００％Ａ洗浄での６０分間で溶出するYMC ODS−AQカラムの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：０.００２５％酢酸を含む１００％Ｈ２Ｏ）。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、３.５ｇ（６８％）の所望のアセトアミジン生成物を二塩酸塩として得、それは所望の（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物だけを含み、白色固体として得た。ｍ.ｐ.５１.５−５６.３℃、それは１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＥ−異性体だけを含有した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８.１［Ｍ＋Ｈ］＋.ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２として計算値：２１８.１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８.１３２５．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）?  １.８（ｍ、２Ｈ）、２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、３.７（ｔ、１Ｈ）、４.００（ｄ、２Ｈ）、５.３（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝２１Ｈｚ）. １９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? −１０９.９（ｍ、１Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ）. ［？］５８９＝＋１５.３（Ｃ、０.３３４、（Ｈ２Ｏ）；）. ［？］３６５＝＋５２.８（Ｃ、０.３３４、（Ｈ２Ｏ）
【０２１１】
実施例Ｇ
【０２１２】
【化７１】
2005508910.tif 000072
【０２１３】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸
【０２１４】
【化７２】
2005508910.tif 000073
【０２１５】
ＥＸ−Ｇ−１）  ＨＣｌ気体を１００ｍＬのメタノール中のＥＸ−Ｆ−３の生成物（１４ｇ、３０.０ミリモル）の撹拌冷却（０℃）溶液を通して５分間通気した。得られた暗い黄色溶液をさらに３０分間撹拌し、その時点にてＨＰＬＣは出発物質の完全な消費を示した。得られた混合物をｐＨ＝８まで飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗い黄色の油状物質として所望のアミノエステル生成物を得、それを次の工程に粗製のまま用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｎａ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?  １.８（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｓ、３Ｈ）、３.４２（ｂｍ、１Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、４.４（ｄｄ、２Ｈ）、５.４０（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝２１Ｈｚ）. １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? −１１０.３８（ｍ、１Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）. 
【０２１６】
実施例Ｇ）  ７０ｍＬの２.５Ｎ  ＮａＯＨ中のＥＸ−Ｇ−１の生成物（８ｇ、３０ミリモル）の溶液を１０分間撹拌し、その時点にて、ＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。得られた溶液を１２Ｎ ＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ＝７〜８に中和させ、濃縮した。得られたスラリーをメタノールで洗浄し、濾過して塩を除去して、茶色がかった油状物質まで濃縮した。粗製物質を１００％の定組成Ｂを３０分間送り込むのに続いて１０分間の０〜１００％Ａの勾配および２０分間の１００％Ａ洗浄での６０分間で溶出するYMC ODS−AQカラムの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：１００％）。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、１.０ｇ（１４％）の所望の生成物を白色固体として得た。その生成物を熱水およびイソプロピルアルコールから再結晶し、濾過により集めて、純粋な（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸を白色の結晶固体として得た。融点：１９８.００−２００.００℃. ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４.１［Ｍ＋Ｈ］＋.１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）?  １.８（ｍ、４Ｈ）、２.０５（ｍ、２Ｈ）、３.６（ｔ、１Ｈ）、３.９（ｄ、２Ｈ）、５.２（ｄｔ、ビニル、１Ｈ、Ｊ＝２１Ｈｚ）. １９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? −１１２.１（ｍ、１Ｆ、Ｊ＝２０Ｈｚ）.）. 元素分析  Ｃ９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３として計算値：Ｃ、４６.３５；Ｈ、６.９１；Ｎ、１８.０２；Ｏ、２０.５８. 実測値：Ｃ、４６.４４；Ｈ、６.９５；Ｎ、１７.９４；Ｏ、２０.７８.キラル分析＞９７.７％；１００％Ａ（Ａ：ＨＣｌＯ４水溶液、ｐＨ＝１.５）での定組成の０.８ｍＬ／分でのCrownPak CR（＋）。
実施例Ｈ
【０２１７】
【化７３】
2005508910.tif 000074
【０２１８】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）５−ヘプテンアミド、二塩酸塩
【０２１９】
【化７４】
2005508910.tif 000075
【０２２０】
ＥＸ−Ｈ−１）  ＥＸ−Ｆ−３からの生成物（６.１ｇ、０.０１３モル）を４ｍＬのメタノールに溶解した。激しい撹拌を開始し、１０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加した。その撹拌反応物を還流（約６０℃）下に１８時間置き、その時点にてＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を冷却し、３.３ｇ（１００％）のオレンジ色油状物質を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｎａ］＋.
【０２２１】
【化７５】
2005508910.tif 000076
【０２２２】
ＥＸ−Ｈ−２）  ＥＸ−Ｈ−１からの生成物（３.３ｇ、０.０１３モル）を１２ｍＬの１：１ Ｈ２Ｏ：ジオキサンに溶解した。撹拌を開始し、トリエチルアミン（１.９５ｇ、０.０１９モル）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３.４ｇ、０.０１６モル）を添加した。反応物を室温まで温め、その時点にてアセトニトリル（４ｍＬ）を添加して、固体を溶解した。反応物を室温にて１８時間撹拌し、その時点にて、ＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を１.０Ｎ ＫＨＳＯ４（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、オレンジ色層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製物質の３.５ｇの暗い油状物質を４：９５：１ メタノール：塩化メチレン：酢酸で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２.４ｇ（５２％）の所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｎａ］＋.
【０２２３】
【化７６】
2005508910.tif 000077
【０２２４】
ＥＸ−Ｈ−３）  ＥＸ−Ｈ−２からの生成物（２.４ｇ、０.００７モル）を１３ｍＬ ＴＨＦに溶解した。撹拌を開始し、５−アミノテトラゾール 一水和物（０.８３ｇ、０.００８モル）に続けて、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（１.０ｇ、０.００８モル）を添加した。得られた混合物を室温にて３時間撹拌させ、その時点にてＨＰＬＣは大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物に１２ｍＬの水を添加し、ＴＨＦを真空蒸留により除去した。エタノール（３０ｍＬ）を添加し、反応物を加熱還流した。還流にて１５分後、反応物を−１０℃まで冷却し、その時点にて所望の生成物は、溶液から沈殿した。その生成物を濾過により集めて、１.２５ｇ（５０％）の白色固体を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｎａ］＋.
【０２２５】
【化７７】
2005508910.tif 000078
【０２２６】
ＥＸ−Ｈ−４）  ＥＸ−Ｈ−３からの生成物（１.０ｇ、０.００２３モル）を５ｍＬのメタノールに溶解した。激しい撹拌を開始し、１０ｍＬの水中の４０％酢酸に続いて、亜鉛末（０.５ｇ、０.００８モル）を添加した。その撹拌反応物を１.５時間還流（約６０℃）下に置き、その時点にてＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を冷却し、そのＺｎをセライトを通して反応混合物から濾過し、さらなるメタノールでセライトをよく洗浄した。濾液およびメタノール洗液を合わせ、濃縮した。得られた油状の白色固体を１００％の定組成Ｂを３０分間送り込むのに続いて１０分間の０〜１００％Ａの勾配および２０分間の１００％Ａ洗浄での６０分間で溶出するYMC ODS−AQカラムの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：０.００２５％酢酸を含む１００％Ｈ２Ｏ）。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、０.３９０ｇ（４４％）の所望のアセトアミジン生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７.３［Ｍ＋Ｎａ］.
【０２２７】
実施例Ｈ）  ＥＸ−Ｈ−４からの生成物（０.３０ｇ、０.７８０ミリモル）を５ｍＬの濃ＨＯＡｃに溶解した。これに、１ｍＬのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物を室温にて５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた固体をさらに３回、水に溶解し、濃縮した。ＨＰＬＣは、出発物質の量を示した。その固体を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、３時間撹拌し、その時点にてＨＰＬＣは大部分の出発物質が消費されたことを示した。この溶液を濃縮し、２９０ｍｇ（９８％）の所望のアセトアミジン生成物を二塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５.１［Ｍ＋Ｈ］.
【０２２８】
実施例Ｉ
【０２２９】
【化７８】
2005508910.tif 000079
【０２３０】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、二塩酸塩
実施例−Ｉ−１）  （２Ｒ,４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシラート
JeanguenatおよびSeebach、J. Chem. Soc. Perkyn Trans. １、２２９１（１９９１）およびPattendenら Tetrahedron、４９, ２１３１（１９９３）：（Ｒ）−システイン メチルエステル塩酸塩（８.５８ｇ、５０ミリモル）、ピバルアルデヒド（８.６１ｇ、１００ミリモル）、およびトリエチルアミン（５.５７ｇ、５５ミリモル）をDean−Starkトラップを用いて連続的に水を除去しペンタン（８００ｍＬ）中で還流した。その混合物を濾過し蒸発させた。得られたチアゾリジン（９.１５ｇ、４５ミリモル）およびギ酸ナトリウム（３.３７ｇ、４９.５ミリモル）をギ酸（６８ｍＬ）中で撹拌し、無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ミリモル）で０〜５℃にて１時間滴下処理した。その溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、ヘキサン−エーテルから白色結晶として結晶化した表題化合物を得た（８.６５ｇ）（８０％ 全て、コンフォーマーの８：１の混合物）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?? 主要なコンフォーマー：１.０４（ｓ、９Ｈ）、３.２９（ｄ、１Ｈ）、３.３１（ｄ、１Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、４.７５（ｓ、１Ｈ）、４.９０（ｔ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）.ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）２３２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）、２０４（１０）１６４（２４）.
【０２３１】
実施例−Ｉ−２）  （２Ｒ,４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシラート 
−７８℃にてＮ２下、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の実施例−Ｉ−１の（２Ｒ,４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシラート（８.６５ｇ、３７.４ミリモル）の生成物の溶液にＤＭＰＵ（２５ｍＬ）を添加し、その混合物を５分間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１Ｍ、（３７.５ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５.８４ｇ、４１.１ミリモル）を添加した後、その混合物を−７８℃にて４時間保ち、次いで連続して撹拌しつつ室温まで温めた。その溶媒を真空中で蒸発させ、ブラインおよび酢酸エチルを添加した。水相を３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１０％ＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄した。次いで、それらを乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で全ての溶媒をなくした。１−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルの残存する油状物質のクロマトグラフィーは、表題化合物（５.７８ｇ、６３％、コンフォーマーの２.４：１の混合物）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?? 主要なコンフォーマー、１.０８（ｓ、９Ｈ）、１.７７（ｓ、３Ｈ）、２.７２（ｄ、１Ｈ）、３.３１（ｄ、１Ｈ）、３.７７（ｓ、３Ｈ）、４.６３（ｓ、１Ｈ）、８.２７（ｓ、１Ｈ）；微量のコンフォーマー、０.９７（ｓ、９Ｈ）、１.７９（ｓ、３Ｈ）、２.８４（ｄ、１Ｈ）、３.６３（ｄ、１Ｈ）、３.８１（ｓ、３Ｈ）、５.２９（ｓ、１Ｈ）、８.４０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）２４６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）、１８８（５５）１６０（９５）. Daicel Chemical Industries Chiracel OASカラム、１０−４０％ ＩＰＡ／ヘキサン ０−２５分、> ９５％eeについて１６.５分の保持時間.
【０２３２】
実施例−Ｉ−３）  （２Ｒ）２−メチル−Ｌ−システイン 塩酸塩
実施例−Ｉ−２の生成物、（２Ｒ,４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシラート、（５.７ｇ、２３.２ミリモル）をＮ２下で６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と共に撹拌し、２日間激しい還流を保った。その溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄し蒸発させて、生成物の（２Ｒ）２−メチル−システイン 塩酸塩（３.７９ｇ、９５％）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）?? １.４８（ｓ、３Ｈ、）２.８２（ｔ、１Ｈ）、２.９６（ｂｓ、２Ｈ）、８.４８（ｓ、３Ｈ）. ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）１３６［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２３３】
実施例−I−４）  Ｓ−［２−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム（２.６ｇ、鉱油中６０％、６５ミリモル）を酸素がない１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を含有するオーブンで乾燥した真空冷却ＲＢフラスコに添加した。その混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎ２下撹拌した。酸素がない１−メチル−２ピロリジノン（２５ｍＬ）に溶解した実施例−Ｉ−３の生成物の２−メチル−Ｌ−システイン 塩酸塩、（３.６ｇ、２１.０ミリモル）を何回かに分けて添加した。全てのＨ２発生がなくなった後、酸素がない１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中の２−［（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ］エチルブロミド（４.９４ｇ、２１ミリモル）を−１０℃にて添加した。次いで、反応物を４時間撹拌し、室温まで温めた。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、その１−メチル−２−ピロリジノンを真空中の蒸発により除去した。０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液中の１〜２０％アセトニトリルでの逆相クロマトグラフィーは、表題化合物（５.９ｇ）を与え、凍結乾燥により適当な画分を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）? １.３１（ｓ、９Ｈ）、１.３９（ｓ、３Ｈ）、２.５５（ｍ、２Ｈ）、２.７８（ｄ、１Ｈ）、３.０４（ｄ、１Ｈ）、３.０６（ｔ、２Ｈ）.ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓとして計算値：２７９.１３７５（Ｍ＋Ｈ＋）、実測値２７９.１３７９.
【０２３４】
実施例−I−５）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン 塩酸塩 
実施例−Ｉ−４の生成物のＳ−［２−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン トリフルオロ酢酸塩、（５.５ｇ、１４.０ミリモル）を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下室温にて一晩撹拌した。その溶液を凍結乾燥により除去して、表題のＳ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン 塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ ?（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）? １.４３（ｓ、３Ｈ）、２.７２（ｍ、２Ｈ）、２.８５（ｄ、１ Ｈ）、２.９５（ｔ、２Ｈ）、３.０７（ｄ、１Ｈ）.ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］１７９.
【０２３５】
実施例Ｉ）  実施例−Ｉ−５の生成物をＨ２Ｏに溶解し、そのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで１０に調整し、エチルアセトイミダート塩酸塩（１.７３ｇ、１４.０ミリモル）を添加した。反応物を１５〜３０分間撹拌し、ｐＨを１０まで上昇させ、このプロセスを３回反復させた。ｐＨをＨＣｌで３まで調整し、その溶液を洗浄したDOWEX５０WX４−２００カラムに負荷した。そのカラムをＨ２Ｏおよび０.２５Ｍ ＮＨ４ＯＨに続いて、０.５Ｍ ＮＨ４ＯＨで洗浄した。０.５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ洗液からの画分を直ちに凍結させ、合わせ、凍結乾燥して油状物質を得、それを１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、蒸発させて、表題化合物（２.７ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）? １.１７（ｓ、３Ｈ）、２.０８（ｓ、３Ｈ）、２.５２（ｄ、１Ｈ）、２.６８（ｍ、２Ｈ）、２.９４（ｄ、１Ｈ）、３.２３（ｔ、２Ｈ）.ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値：２２０.１１２０［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値２２０.１１３３.
【０２３６】
実施例Ｊ
【０２３７】
【化７９】
2005508910.tif 000080
【０２３８】
２−［［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン、二塩酸塩
この実施例に利用した手順および方法は、工程実施例−Ｉ−２においてヨウ化メチルに代えてヨウ化メトキシメチルを用いた以外は実施例Ｉのものと同一であった。この手順は、表題の生成物を白色固体として与えた（２.７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）? ２.０６（ｓ、３Ｈ）、２.７０（ｍ、３Ｈ）、３.０５（ｄ、１Ｈ）、３.２３（ｓ、３Ｈ）、３.３２（ｔ、２Ｈ）、３.４６（ｄ、１Ｈ）、３.６２（ｄ、１Ｈ）.ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値：２５０.１２２５［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値２５０.１２２８.
【０２３９】
実施例Ｋ
【０２４０】
【化８０】
2005508910.tif 000081
【０２４１】
Ｓ−［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、二塩酸塩
実施例-Ｋ-１）  （Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール
０℃の無水ベンゼン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（９.７６ｇ、１３０ミリモル）の溶液に無水ベンゼン（１２０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０.２３ｇ、６０ミリモル）を窒素の雰囲気下激しく撹拌しつつ何回かに分け２０分間にわたりゆっくり添加した。その混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに２時間撹拌した。その混合物を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄した後、その有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。全ての溶媒の蒸発により、表題生成物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）? １.２２（ｄ、３Ｈ、）２.４０（ｂｓ、１Ｈ）、３.０７（ｍ、１Ｈ）、３.３７（ｍ、１Ｈ））、３.９４（ｍ、１Ｈ）、５.１６（ｓ、２Ｈ）、５.２７（ｍ、１Ｈ）、７.３８（ｍ、５Ｈ）.ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）２３２［Ｍ＋２３］＋（１００％）、１６６（９６）.
【０２４２】
実施例-Ｋ-２）  （Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール トシレート 
０℃の塩化メチレン（６０ｍＬ）中の実施例-Ｋ-l、（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール、（９.７４ｇ、４６.７ミリモル）およびトリエチルアミン ７.２７ｇ、７２ミリモル）の生成物の溶液に塩化メチレン（１８ｍＬ）中の塩化トルエンスルホニル（９.１５ｇ、４８ミリモル）を窒素の雰囲気下激しく撹拌しつつ何回かに分け２０分間にわたりゆっくり添加した。その混合物を室温まで温め、窒素下さらに３６時間撹拌した。その有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した後、それを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。全ての溶媒の蒸発は、白色固体を与え、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いて、シリカゲルプラグを通過させて、過剰な塩化トルエンスルホニルを除去し、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いて表題生成物を白色結晶として得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色針状物質（１０.８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?? １.２２（ｄ、３Ｈ、）２.３９（ｓ、３Ｈ）、３.２０（ｍ、１Ｈ）、３.４３（ｄｄ、１Ｈ））、４.６６（ｍ、１Ｈ）、５.０２（ｍ、１Ｈ）、５.０４（ＡＢｑ、２Ｈ）、７.３４（ｍ、７Ｈ）、７.７７（ｄ、２Ｈ）.ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）３８６［Ｍ＋２３］+（１００％）、３２０（６６）.その生成物をイソプロパノール／ヘキサンの移動相、５分間の１０％にイソプロパノール、次いで２５分間にわたる１０ないし４０％のイソプロパノールの勾配を用い、次いで、ＵＶおよびLaser Polarimetry検出器を用いてRegis Technologies Inc. Perkle Covalent（Ｒ,Ｒ）?−GEM１ HPLCカラムで評価した。保持時間  主要なピーク：２２.２分、> ９８％ ee.
【０２４３】
実施例-Ｋ-３）  Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン トリフルオロ酢酸塩
実施例−Ｉ−３の生成物の２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（１ｇ、６.５ミリモル）をオーブン乾燥したＮ２フラッシュＲＢフラスコに入れ、酸素がない１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、その系を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０.８６ｇ、鉱油中６０％、２０.１ミリモル）を添加し、混合物を０℃にて１５分間撹拌した。酸素がない１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した実施例-Ｋ-２の生成物の（２Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシレート（２.５ｇ、７ミリモル）を１０分間にわたり添加した。０℃にて１５分後、その反応混合物を室温にて４.５時間撹拌した。次いで、その溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、１−メチル−２−ピロリジノンを真空中の蒸発により除去した。０.０５％トリフルオロ酢酸溶液中の２０〜４０％での逆相クロマトグラフィーは凍結乾燥により回収された（０.５７ｇ）の表題化合物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ、４００ＭＨｚ）? １.０（ｄ、３Ｈ）、１.４（ｓ、３Ｈ）、２.６（ｍ、２Ｈ）、２.８（ｍ、１Ｈ）、３.１（ｍ、２Ｈ）、３.６（ｓ、１Ｈ）、５.０（ＡＢｑ、２Ｈ）、７.３（ｍ、５Ｈ）.ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）３２７［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）、２３８（２０）、２２４（１０）および１００（２５）.
【０２４４】
実施例−Ｋ−４）  Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル]−２−メチル−Ｌ−システイン 塩酸塩
実施例−Ｋ−３の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２メチル−Ｌ−システイン トリフルオロ酢酸塩、（０.５ｇ、１.１４ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌに溶解し、１.５時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を真空中で濃縮し、表題生成物（２Ｒ,５Ｒ）−Ｓ−（１−アミノ−２−プロピル）−２−メチル−システイン 塩酸塩（０.２９ｇ）を得、それをさらなる精製なくして用いた。１Ｈ ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ、４００ＭＨｚ） ? １.２（ｍ、３Ｈ）、１.４（ｍ、３Ｈ）、２.７（ｍ、１Ｈ）、２.８−３.２（ｍ、２Ｈ）、３.４（ｍ、１Ｈ）.（ラセミ体形態のためにピークはいくらか重複）. ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）：１９３ ［Ｍ＋Ｈ+]（６１％）、１７６（５３）、１４２（３４）、１３４（１００）および１０２（１０）.
【０２４５】
実施例Ｋ）  実施例−Ｋ−４の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル]−２−メチル−Ｌ−システイン 塩酸塩、（０.２ｇ、０.７６ミリモル）を２ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで１０.０に調整し、エチルアセトアミデート 塩酸塩（０.３８ｇ、３ミリモル）を４回に分け１０分間にわたり添加し、ｐＨを必要な１Ｎ ＮａＯＨで１０.０まで調整した。１時間後、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３に調整した。その溶液を水で洗浄したDOWER ５０WX４−２００カラムに付加した。そのカラムをＨ２Ｏおよび０.５N ＮＨ４ＯＨで洗浄した。その塩基性画分をプールし、真空中で濃縮乾固した。その残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、実施例Ｋの表題化合物（４９ｍｇ）まで濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ、４００ＭＨｚ） ? １.３−１.０（ｍ、３Ｈ）、１.５（ｍ、３Ｈ）、２.１−１.S（ｍ、３Ｈ）、３.４−２.６（ｍ、５Ｈ）、３.６（ｍ、１Ｈ）（観察されたロタマー）. ＭＳ ｍ／ｚ（電子スプレー）：２３４ ［Ｍ＋Ｈ+]（１００％）、１７６（１０）および１３４（１０）.
【０２４６】
実施例Ｌ
【０２４７】
【化８１】
2005508910.tif 000082
【０２４８】
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ]−１−メチルエチル]−２−メチル−Ｌ−システイン、二塩酸塩
ここで使用した手順および方法は、実施例−Ｋ−１（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールに代えた以外は実施例Ｋのものと同一であり、表題物質のＳ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ]−１−メチルエチル]−２−メチル−Ｌ−システイン 塩酸塩を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ、４００ＭＨｚ） ? ３.６（ｍ、１Ｈ）、３.４−２.６（ｍ、５Ｈ）、２.１−１.８（ｍ、３Ｈ）、１.５（ｍ、３Ｈ）および１.３−１.０（ｍ、３Ｈ）. ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値［Ｍ＋Ｈ+]：２３４.１２７６. 実測値：２３４.１２８６.
【０２４９】
実施例Ｍ 
【０２５０】
【化８２】
2005508910.tif 000083
【０２５１】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ]エチル]−２−エチル−Ｌ−システイン、二塩酸塩
この合成に用いた手順および方法は、実施例−Ｉ−２においてエチルトリフラートをヨウ化メチルに代えて用いた以外は実施例Ｉのものと同一であった。水中の１０−４０％アセトニトリルの勾配を用いた逆相クロマトグラフィーを用いて、表題化合物を精製した（２０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）?? ０.８３（ｔ、３Ｈ）、１.８０（ｍ、２Ｈ）、２.０８（ｓ、３Ｈ）、２.６８（ｍ、１Ｈ）、２.７８（ｍ、１Ｈ）、２.８３（ｍ、１Ｈ）、３.１１（ｍ、１Ｈ）、３.３６（ｔ、２Ｈ）. ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値：２３４.１２７６ ［Ｍ＋Ｈ+]、実測値 ２３４.１２８４.
【０２５２】
実施例Ｎ
【０２５３】
【化８３】
2005508910.tif 000084
【０２５４】
２−［［［［２−（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン、二塩酸塩 
実施例−Ｎ−１）  イソプロピルトリフラート
窒素下ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で撹拌した銀トリフラート（２５.２５ｇ、９８.３ミリモル）をエーテル（２００ｍＬ）中のヨウ化イソプロピル（１６.５４ｇ、９８.５ミリモル）で１５分間にわたり処理した。その混合物を１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸留した。蒸留液を常圧にて再蒸留して、大部分のジエチルエーテルを除去し、表題化合物のイソプロピルトリフラート−ジエチルエーテル（８４：１６ 重量）（１５.６４ｇ、７０％ 修正済）の混合物を無色の液状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） ? １.５２（ｄ、６Ｈ）、５.２１（septet、１Ｈ）.
【０２５５】
ここで用いた手順および方法は、実施例−Ｉ−２においてイソプロピルトリフラートをヨウ化メチルに代えた以外は実施例Ｉで用いたものと同一であった。その粗製の表題化合物を水中の１０−４０％ アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ、４００ＭＨｚ） ?? ０.９４（ｄｄ、６Ｈ）、２.０４（septet、１Ｈ）、２.１０（ｓ、３Ｈ）、２.６５、２.８０（ｄｍ、２Ｈ）、２.８５、３.１０（ｄｄ、２Ｈ）、３.３７（ｔ、２Ｈ）. ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値：２４８.１４３３ ［Ｍ＋Ｈ+]、実測値 ２４８.１４５０.
【０２５６】
実施例Ｏ
【０２５７】
【化８４】
2005508910.tif 000085
【０２５８】
Ｓ−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル]−２−メチル−（Ｄ／Ｌ）−システイン、ビストリフルオロ酢酸塩 
実施例−Ｏ−１） Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインの１０ｇ（５０ミリモル）試料を４００ｍＬのメタノールに溶解した。 この冷却溶液に、無水ＨＣｌを３０分間通気した。室温にて一晩撹拌後、その溶液を濃縮して、１２.７ｇの表題化合物を得た。
【０２５９】
実施例−Ｏ−２）  Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システイン、メチルエステル
実施例−Ｏ−１、Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン メチルエステルの１２.７ｇ（５０ミリモル）試料をアセトニトリルに溶解した。この溶液に、１２.２ｇ（１００ミリモル）の無水ＭｇＳＯ４、１４ｇ（１００ミリモル）の４−クロロベンズアルデヒドおよび１００ミリモルのトリエチルアミンを添加した。かかる混合物を１２時間貯蔵し、少量にまで濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その有機溶液を（０.１％） ＮａＨＣＯ３、（２Ｎ） ＮａＯＨおよびブライン溶液で順次洗浄した。有機物を乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し濃縮して、７.５ｇの表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ+]＝１７９.
【０２６０】
実施例−Ｏ−３）  Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン]−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン]アミノ]エチル]−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン メチルエステル
無水ＴＨＦ中の実施例−Ｏ−２の生成物のＮ−（４−クロロフェニル）メチレン]−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン]アミノ]エチル]−Ｌ−システイン メチルエステル（７.５ｇ、１７ミリモル）の試料を窒素下−７８℃の１７ミリモルのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに続いて、２.４ｇ（１７ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。その溶液を−７８℃にて４時間保ち、次いで、連続して撹拌しつつ室温まで温めた。その溶媒を真空中で蒸発させ、ブラインおよび酢酸エチルを添加した。その水相を３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１０％ ＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄した後、それを乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。
【０２６１】
実施例−Ｏ−４）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン、塩酸塩
実施例−Ｏ−３の生成物、Ｎ−［４−クロロフェニル］メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン メチルエステル（４.３７ｇ、１０ミリモル）の試料を２Ｎ ＨＣｌと共に一晩撹拌および加熱（６０℃）し、その溶液を酢酸エチル（３×）で洗浄した。その水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【０２６２】
実施例Ｏ  実施例−Ｏ−４の生成物、Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌシステイン 二塩酸塩（２.５ｇ（１０ミリモル）の試料をＨ２Ｏに溶解し、そのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで１０に調整した。次いで、エチルアセトアミデート塩酸塩（１.２４ｇ、１０.０ミリモル）を反応混合物に添加した。その反応物を１５−３０分間撹拌させ、ｐＨを１０まで上昇させ、このプロセスを３回繰返した。ｐＨをＨＣｌ溶液で４まで低下させ、溶液を蒸発させた。その残渣を移動相として０.０５％トリフルオロ酢酸を含有するＨ２Ｏでの逆相ＨＰＬＣで精製して、実施例Ｏの表題化合物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２０.
【０２６３】
実施例Ｐ
【０２６４】
【化８５】
2005508910.tif 000086
【０２６５】
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［（２−［（１−イミノエチル）アミノ]エチル]スルフィニル］−２−メチルプロパン酸、二塩酸塩
３ｍＬの水中のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、二塩酸塩（実施例Ｉ、０.２ｇ、０.７３ミリモル）の溶液を撹拌し、０℃まで冷却し、ギ酸（０.４ｍＬ、０.７３ミリモル）中の３％Ｈ２Ｏ２（０.８ｍＬ、０.７３ミリモル）の溶液を０.３ｍＬの部分ずつ添加した。冷浴を取り出し、反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮して、粗製のスルホンを得た。この残渣をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相、０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する移動相Ｈ２Ｏ）に付して、純粋なスルホンを得た。そのスルホンを１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、真空中で濃縮して、１４０ｍｇの２つのジアステレオマーの表題化合物をＨＣｌ延長因子Ｐの無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ） ? １.５（ｓ、２Ｈ）、１.６（ｓ、１Ｈ）、２.０（ｓ、３Ｈ）、３.１（ｍ、２Ｈ）、３.３（ｍ、２Ｈ） ３.６（ｍ、２Ｈ）. ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値：２３６.１０６９ ［Ｍ＋Ｈ+]、実測値：２３６.１０２４.
【０２６６】
実施例Ｑ
【０２６７】
【化８６】
2005508910.tif 000087
【０２６８】
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ]エチル]スルホニル]−２−メチルプロパン酸 二塩酸塩
２ｍＬの水中の実施例Ｉの生成物のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］ −２−メチル−Ｌ−システイン 二塩酸塩（０.１５ｇ、０.５４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ギ酸（０.８ｍＬ、１４.６ミリモル）中の３％ Ｈ２Ｏ２（１.６ｍＬ、１.４６ミリモル）の溶液を添加した。その冷浴を取り出し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、１０ｍＬの水で希釈し、再度濃縮して、粗製のスルホキシドを得た。残渣を４ｍＬの水で希釈し、２.５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。アセトン（５ｍＬ）に続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（０.２ｇ）を添加し、反応物を室温にて４８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整し、真空中で濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相；４０ないし５０％ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０.０５％ ＴＦＡ）に付して、純粋なＢｏｃ保護物質を得た。その画分を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で１時間処理した。その溶液を濃縮して、３０ｍｇの表題化合物を無色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ） ? ４.０（ｄ、１Ｈ）、３.７（ｄ、１Ｈ）、３.６（ｔ、２Ｈ）、３.５（ｔ、２Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）および１.５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ. ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値：２５２. １０１８ ［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２５２. ０９９２.
【０２６９】
実施例Ｒ
【０２７０】
【化８７】
2005508910.tif 000088
【０２７１】
（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩 
実施例Ｒ−１）
【０２７２】
【化８８】
2005508910.tif 000089
【０２７３】
トルエン（６０ｍＬ）中のトリエチル−２−ホスホノプロピオネート（６.５ｍｇ、２７.１ミリモル）の溶液を０.５Ｍ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の５０.０ｍＬ）で処理し、得られたアニオンを実施例Ｕ−４の方法により実施例Ｕ−３のアルデヒド生成物と縮合させた（後記実施例Ｕ参照）。これは、クロマトグラフィー後、８ｇの３：７の各々所望のＺおよびＥジエステルの混合物を生成した。
【０２７４】
（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ６.７−６.８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.９ｐｐｍ.（ｍ、１Ｈ）、４.２ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ）、３.７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２.２−２.３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２.０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１.９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.５ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）、１.３ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）.
【０２７５】
実施例Ｒ−２）
【０２７６】
【化８９】
2005508910.tif 000090
【０２７７】
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の実施例Ｒ−１（８５０ｍｇ、２.０ミリモル）の生成物の混合物を実施例Ｕ−５の方法によるジイソブチルアルミニウム／ 水素化物（ＤＩＢＡＬ）で２０分間の期間にわたり還元し、Ｅ−アルコールおよび非還元のＺ−エステルの粗製の示された所望の混合物を精製した。この混合物をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）ないしｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、そのＺ−エステル（５３０ｍｇ）およびそのＥ−アルコールの所望の物質の試料を得た。 
【０２７８】
Ｚ− エステル：（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ５.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.２ｐｐｍ（q,−'）H−）、３.７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２.２−２.３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１.９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.５ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）、１.３ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）.
Ｅ− アルコール：（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ５.３５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３.９５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、３.７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.８−２.２ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、１.６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.５ｐｐｍ（ｓ、１ SＨ）.
【０２７９】
実施例Ｒ−３）
【０２８０】
【化９０】
2005508910.tif 000091
【０２８１】
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の実施例Ｒ−２の生成物のＺ−エステル（５１０ｍｇ、１.２ミリモル）を実施例Ｕ−５の方法によりジイソブチルアルミニウム／ 水素化物（ＤＩＢＡＬ）で２時間にわたり還元して、粗製の示された所望のＺ−アルコールを生成した。この物質をｎ−ヘキサン ：ＥｔＯＡｃ（９：１）ないしｎ−ヘキサン ：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３４０ｍｇの所望のＺ−アルコール生成物を得た。
【０２８２】
（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ? ５.３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.２ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、４.０ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、２.２ｐｐｍ.（ｍ、３Ｈ）、１.９５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１.８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.５ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
【０２８３】
実施例Ｒ−４）
【０２８４】
【化９１】
2005508910.tif 000092
【０２８５】
実施例Ｒ−３の生成物（３４０ｍｇ、０.９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）をトリエチルアミン（１５１ｍｇ、１.５ミリモル）で処理した。氷浴中で冷却したこの溶液に、塩化メタンスルホニルのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１.５ｍＬ）を添加した。次いで、１５分後、氷浴を取出し、反応物を雰囲気温度にて２０時間撹拌した。次いで、その反応混合物を１０％ ＫＨＳＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で全ての溶媒を取り、３５０ｍｇの所望のＺ−アリル性クロリドを得た。
【０２８６】
（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ? ５.４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.１ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、４.０ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、２.１ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１.９５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１.８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.５ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
【０２８７】
実施例Ｒ−５）
【０２８８】
【化９２】
2005508910.tif 000093
【０２８９】
ＤＭＦ中のカリウム  ３−メチル−１,２,４−オキサ−ジアゾリン−５−オンの懸濁液を後記の実施例Ｓ−２の方法による実施例Ｒ−４の生成物のＤＭＦ溶液で処理して、その物質を得た。
【０２９０】
実施例Ｒ−６）
【０２９１】
【化９３】
2005508910.tif 000094
【０２９２】
実施例Ｒ−５の生成物を実施例Ｕ−７の方法によりＨＯＡｃ中の亜鉛と反応させて、アミジンを得る。
【０２９３】
実施例Ｒ−７）
【０２９４】
【化９４】
2005508910.tif 000095
【０２９５】
実施例Ｒ−６の生成物を氷ＨＯＡｃ中のジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌと反応させて、アミジンを得た。
【０２９６】
実施例Ｒ）
【０２９７】
【化９５】
2005508910.tif 000096
【０２９８】
実施例Ｒ−７の生成物を脱保護して、アミノ酸、二塩酸塩を得る。
【０２９９】
実施例Ｓ
【０３００】
【化９６】
2005508910.tif 000097
【０３０１】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩 実施例Ｓ−１）
実施例Ｓ−１）
【０３０２】
【化９７】
2005508910.tif 000098
【０３０３】
実施例Ｒ−２のＥ−アルコール生成物（１.３ｇ、３.３ミリモル）を実施例Ｒ−４の方法によりトリエチルアミン（５２５ｍｇ、５.２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（５６０ｍｇ、５.２ミリモル）と反応させて、１.４ｇの所望のＥ−アリル性クロリドを得た。
【０３０４】
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ５.５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、３.７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.１−２.３ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１.７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.５ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
【０３０５】
実施例Ｓ−２）
【０３０６】
【化９８】
2005508910.tif 000099
【０３０７】
５ｍＬのＤＭＦ中のカリウム ３−メチル−１,２,４−オキサ−ジアゾリン−５−オン（４６０ｍｇ、３.３５ミリモル）の懸濁液を実施例Ｓ−１の生成物のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を５０℃にて１７時間撹拌した後、さらに５０ｍｇ（０.０４ミリモル）のジアゾリン−５−オン塩を添加した。その撹拌溶液の加熱をさらに３時間続けた後、それを室温まで冷却し、１８０ｍＬの水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１２０ｍＬのｎ−ヘキサンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で全ての溶媒を除去し、１.３ｇの物質を得た。
【０３０８】
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ５.５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）,３.７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１.９５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１.８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、１.５ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
【０３０９】
実施例Ｓ−３）
【０３１０】
【化９９】
2005508910.tif 000100
【０３１１】
実施例Ｓ−２（４６０ｍｇ、１.０ミリモル）の生成物を実施例Ｕ−７（後記の実施例Ｕ参照）の方法によりＨＯＡｃ中の亜鉛と反応させて、ＨＰＬＣ後に３１２ｍｇの所望のアミジンを得た。
実施例Ｓ）
【０３１２】
【化１００】
2005508910.tif 000101
【０３１３】
実施例Ｓ−３（７７ｍｇ、０.２ミリモル）の生成物を実施例Ｕの方法により２Ｎ ＨＣｌで脱保護して、６３ｍｇのそのＥ−アミノ酸、二塩酸塩を得た。
実施例Ｔ
【０３１４】
【化１０１】
2005508910.tif 000102
【０３１５】
（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ]−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０３１６】
【化１０２】
2005508910.tif 000103
【０３１７】
実施例Ｔ−１）  ビス（トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（４.７７ｇ、１５ミリモル）および２３.７ｇ（９０ミリモル）の１８−クラウン−６を８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液に３０ｍＬ（１５ミリモル）のカリウムビス（トリメチルシリル） アミドに続いて、実施例Ｕ−３からの５.１ｇ（１４.７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジＢocグルタミンアルデヒドメチルエステルを添加した（後記の実施例Ｕ参照）。−７８℃にて３０分間撹拌後、反応物をＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃでの抽出および濃縮は、２.９５ｇ（４９％）の所望の化合物を与えた。質量分析Ｍ＋Ｈ＝４０２.
【０３１８】
【化１０３】
2005508910.tif 000104
【０３１９】
実施例Ｔ−２）  実施例Ｔ−１からの生成物を実施例Ｕ−５の方法により還元して、所望の化合物を得た。
【０３２０】
【化１０４】
2005508910.tif 000105
【０３２１】
実施例Ｔ−４）  実施例Ｔ−２からの生成物を実施例Ｕ−６の方法により３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンと反応させて、所望の化合物を得た。
【０３２２】
【化１０５】
2005508910.tif 000106
【０３２３】
実施例Ｔ−４）  実施例Ｔ−３からの生成物を実施例Ｕ−７の方法により脱保護して、所望の化合物を得た。
【０３２４】
実施例Ｔ）  実施例Ｔ−４からの生成物を２Ｎ ＨＣｌに溶解し、加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して、０.１２ｇの所望の生成物を得た。Ｈ１−ＮＭＲ １.８−２.０（ｍ、２Ｈ）；２.０５（ｓ、３Ｈ）；２.１５（ｑ、２Ｈ）；３.７５（ｄ、２Ｈ）；３.９（ｔ、１Ｈ）；５.４５（ｍ、１Ｈ）；５.６（ｍ、１Ｈ）
【０３２５】
実施例Ｕ
【０３２６】
【化１０６】
2005508910.tif 000107
【０３２７】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０３２８】
【化１０７】
2005508910.tif 000108
【０３２９】
実施例Ｕ−１） Ｌ−グルタミン酸（６.０ｇ、４０.７８ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。その反応混合物に、塩化トリメチルシリル（２２.９ｍＬ、１８０ミリモル）を窒素下０℃にて添加し、一晩撹拌させた。窒素下に０℃のその反応物に、トリエチルアミン（３７ｍＬ、２５６ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９.８ｇ、４４.９ミリモル）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートした。トリチュレートした混合物を濾過した。その濾液を油状物質まで蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、モノｂｏｃＬ−グルタミンジエステル（１０.９９ｇ、９８％）を得た。
【０３３０】
【化１０８】
2005508910.tif 000109
【０３３１】
実施例Ｕ−２  モノｂｏｃＬ−グルタミン酸（１０.９５ｇ、３９.８ミリモル）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解した。 その反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ、３.６８ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１４.４５ｇ、６６.２ミリモル）を添加し、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、ジ−ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン  ジエステル（１４.６３ｇ、９８％）を得た。
【０３３２】
【化１０９】
2005508910.tif 000110
【０３３３】
実施例Ｕ−３）  実施例Ｕ−２からの生成物（１０.７９ｇ、２８.７ミリモル）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、−８０℃のドライアイス浴中で冷却した。その反応混合物に、水素化アルミニウムジイソブチル（３２.０ｍＬ、３２.０ミリモル）を添加し、２５分間撹拌した。その反応混合物をドライアイス浴から取り出し、水（７.０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、２０分間撹拌した。硫酸マグネシウム（１０ｇ）を反応混合物に添加し、１０分間撹拌した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、透明な黄色油状物質を得た（１１.１９g）。その黄色油状物質をシリカのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する。その生成物（８.６１、８７％）は、透明な淡黄色油状物質であった。
質量分析：Ｍ＋Ｈ ３４６、Ｍ＋Ｎａ ３７８
【０３３４】
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ９.７４ｐｐｍ.（ｓ、１Ｈ）、４.８５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３.６９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.４９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、２.０８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１.４８ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
N（Ｂｏｃ）２
【０３３５】
【化１１０】
2005508910.tif 000111
【０３３６】
実施例Ｕ−４）  ホスホノ酢酸トリエチル（６.２ｍＬ、３１.２ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下氷浴に入れ、０℃まで冷却した。その反応混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７０ｍＬ、３４.９ミリモル）を添加し、９０分分間撹拌した。その反応混合物に、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した実施例Ｕ−３からの生成物（８.５１ｇ、２４.６ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで温めた。その反応混合物に、硫酸水素カリウム（２５ｍＬ、２５ミリモル）を添加し、２０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、濁った茶色みを帯びた黄色の油状物質（１２.１１ｇ）を得た。その油状物質をシリカのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびトルエンで溶出して、淡黄色油状物質（７.２１ｇ、７０％）を得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ ４１６、Ｍ＋ＮＨ４ ４３３、−ｂｏｃ ３１６、−２ ｂｏｃ、２１６.
【０３３７】
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ６.８８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５.８２ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、４.８１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５.７６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.５０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、２.２１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１.４５ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
【０３３８】
【化１１１】
2005508910.tif 000112
【０３３９】
実施例Ｕ−５）  実施例Ｕ−４からの生成物（５.０ｇ、１２.０３ミリモル）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ドライアイス浴に入れ、−８０℃まで冷却した。その反応混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２１.０ｍＬ、２１.０ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。その反応混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、ドライアイス浴から取出し、６０分間撹拌した。その反応混合物に硫酸マグネシウム（１０ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、黄色油状物質（５.０ｇ）を得た。油状物質をシリカのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、淡黄色油状物質（２.１４ｇ、４７％）を得た。
【０３４０】
質量分析：Ｍ＋Ｈ ３７４、Ｍ＋ＮＨ４ ３９１
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ５.６３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４.８８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.０２ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、３.６８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.１２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、１.４７ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
【０３４１】
【化１１２】
2005508910.tif 000113
【０３４２】
実施例Ｕ−６）  実施例Ｕ−５からの生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物に、 ポリマー上のトリフェニルホスフィン（３.００ｇ、８.８４ミリモル）、オキサジアゾリノン（７２０ｍｇ、７.２３ミリモル）およびアゾジカルボン酸 ジメチルエステル（１.１７ｇ、３.２１ミリモル）を添加し、室温にて６時間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、濁った黄色油状物質（２：８１ｇ）を得た。その油状物質をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、透明な無色の油状物質（１.６６ｇ、６８％）を得た。
【０３４３】
質量分析：Ｍ＋Ｈ ４５６、Ｍ＋ＮＨ４ ４７３、− ｂｏｃ ３５６,−２ ｂｏｃ ２５６
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ５.６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５.４５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.７９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４.１１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、３.６８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.１７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、１.４７ｐｐｍ（ｓ、１８Ｈ）.
【０３４４】
【化１１３】
2005508910.tif 000114
【０３４５】
実施例Ｕ−７）  実施例Ｕ−６からの生成物（３００ｍｇ、０.６６ミリモル）は亜鉛金属を含有する酢酸および水（１０ｍＬ、２５／７５）の溶液に溶解し、３時間音波処理した。反応混合物をセライトを介して濾過し、逆相ＨＰＬＣのクロマトグラフィーに付して、透明な無色残渣（１３ｍｇ、４％）を得た。
【０３４６】
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ８.８９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５.６８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５.４７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３.８０ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、３.７１ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２.１８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、１.４１ｐｐｍ（ｓ、１８ Ｈ）.
【０３４７】
実施例Ｕ）  実施例Ｕ−７からの生成物（１３.０ｍｇ、０.０３１ミリモル）を２Ｎ ＨＣｌ（１.２２ｍＬ、２.４４ミリモル）に溶解し、１時間還流した。その反応混合物を冷却し、濃縮して、透明無色の油状物質（６.６ｍｇ、９５％）を得た。
【０３４８】
質量分析：Ｍ＋Ｈ ２００,
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ） ５.６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５.４７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３.８０ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、３.７２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、２.０ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、１.５７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）.
【０３４９】
実施例Ｖ：
（Ｒ,２Ｓ）− −アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物 塩酸塩
【０３５０】
【化１１４】
2005508910.tif 000115
【０３５１】
実施例Ｖ−１）
【０３５２】
【化１１５】
2005508910.tif 000116
【０３５３】
３Ｌの三ツ口フラスコを窒素でパージした後、シクロヘキサノン（１.２７モル、１３２ｍＬ）、および５００ｍＬのトルエンを加えた。この撹拌混合物を０℃まで冷却し、１５７.２ｇ（１.１当量）のカリウムｔ−ブトキシドを添加した。この混合を１時間撹拌した後、色およびテクスチャーが変化した後、１００ｍＬのトルエン中の臭化５−ペンテニル（１.２７モル、１３６ｍＬ）の溶液を機械的に撹拌した反応混合物に１時間にわたり滴下した。反応混合物を２５℃まで温め、一晩撹拌した。次いで、それを８００ｍＬの１Ｎ ＫＨＳＯ４で希釈し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固して、２０８.５ｇの粗生成物を得た。次いで、この物質を（水流ポンプ圧下の）減圧蒸留により精製して、４７％収率にて表題化合物を得た。
【０３５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.０− ２.４（ｍ、１３Ｈ）、４.９−５.１（ｍ、２Ｈ）、５.７−５.９（ｍ、１Ｈ）．
【０３５５】
実施例Ｖ−２）
【０３５６】
【化１１６】
2005508910.tif 000117
【０３５７】
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（１０１.６７ −,１.２４モル）およびＮＨ２ＯＨ.ＨＣｌ（７８.３１ｇ、１.１３モル）と共に実施例Ｖ−１の生成物（９３.６７ｇ、０.５６３モル）を３Ｌの三ッ口フラスコ中で合わせた。この撹拌反応混合物を１６時間還流し、次いで、さらに２４時間２５℃にて撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間に分配させた。水層を３×２００ｍＬ エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で除去し、表題のオキシム（１２１.３ｇ、１００％ 粗収率）を得た。
【０３５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２− ２.６（ｍ、１３Ｈ）、４.９−５.１（ｍ、２Ｈ）、５.７−５.９（ｍ、１Ｈ）. 
【０３５９】
実施例Ｖ−３）
【０３６０】
【化１１７】
2005508910.tif 000118
【０３６１】
３Ｌの三ツ口フラスコに窒素をパージし、次いで、ヘキサメチルジシロキサン（４７１.７ｍＬ、２.２モル）、トルエン（５００ｍＬ）および五酸化リン（２０３.８８ｇ、１.４モル）を入れた。この不均質な混合物を透明溶液が得られる（約１.５時間）まで還流した。この混合物を室温まで冷却した後、２００ｍＬのトルエン中の実施例Ｖ−１のオキシム生成物（１０２.１ｇ、０.５６３モル）を上記の反応混合物に２５℃にて１時間にわたり添加した。反応混合物を（ＴＬＣ：Ｈｅｘ中の５０％ＥＡ、Ｉ２によるチェック）さらに４〜６時間撹拌した後、それを十分に混合しつつ氷水に注いだ。この氷のスラリー混合物に、２５０ｇのＮａＣｌを添加し、得られた混合物を固体の炭酸カリウムを添加することによりｐＨ５に調整した。このスラリーを３×５００ｍＬのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で除去し、レギオ異性体ラクタムの粗製混合物（８４.６ｇ）を得た。
【０３６２】
実施例Ｖ−４）
【０３６３】
【化１１８】
2005508910.tif 000119
【０３６４】
次いで、実施例Ｖ−３の生成物を精製およびレギオ異性体分離のためにクロマトグラフィーに付した。粗製の試料からの７−ペンテニルレギオ異性体を５０％の収率にて単離し、キラルクロマトグラフィー後に、所望の単一エナンチオマーを各々４３％の収率にて単離した。
【０３６５】
Ｒ−異性体：
元素分析  Ｃ１１Ｈ１９ＮＯとして計算値：Ｃ、７１.９９；Ｈ、１０.５７；Ｎ、７.６３. 実測値：Ｃ、７１.９７；Ｈ、１０.５８；Ｎ、７.５２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−１.６（ｍ、７Ｈ）、１.７５−１.９（ｍ、２Ｈ）、１.９５−２.１５（ｍ、３Ｈ）、２.４−２.５（ｍ、２Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ、１Ｈ）、４.９５−５.０５（ｍ、２Ｈ）、５.７−５.８５（ｍ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２３.１６６、２５.１６９、２９.６０１、３３.２０９、３５.４７５、３５.６２４、３６.７８３、５３.６００、１１４.９７６,１３７.９２３、１７７.７０３
［  ]２５＝３６５ｎｍにて＋２６.９°（ＣＨＣｌ３）
【０３６６】
Ｓ−異性体
元素分析  Ｃ１１Ｈ１９ＮＯとして計算値：Ｃ、７１.９９；Ｈ、１０.５７；Ｎ、７.６３. 実測値：Ｃ、７２.０２；Ｈ、１０.６１；Ｎ、７.５７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−１.６（ｍ、７Ｈ）、１.７５−１.９（ｍ、２Ｈ）、１.９５−２.１５（ｍ、３Ｈ）、２.４−２.５（ｍ、２Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ、１Ｈ）、４.９５−５.０５（ｍ、２Ｈ）、５.７−５.８５（ｍ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２３.１８７、２５.１７８、２９.６３０、３３.２３０、３５.５２６、３５.６５３、３６.７７８、５３.６２１、１１５.０３２、１３７.９１４、１７７.７０３
［  ］２５＝３６５にて−２５.７°（ＣＨＣｌ３）.
【０３６７】
実施例  Ｖ−５）
【０３６８】
【化１１９】
2005508910.tif 000120
【０３６９】
実施例Ｖ−４のＲ−異性体生成物（１０２.１ｇ、０.５６モル）、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６８.９ｇ、０.５６モル）、ジ−ｔ−ブチル ジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ、９９ｇ、０.４５モル）をアルゴンを含む３Ｌの三ツ口フラスコ中で合わせた。反応混合物を７０℃まで温めた後、さらに５２.８ｇのＢｏｃ２Ｏおよび２００ｍＬの乾燥ＴＨＦを添加した。３０分後に、さらに３２ｇのＢｏｃ２Ｏを添加し、混合物を７０℃にて１時間撹拌した。さらに３６ｇのＢｏｃ２Ｏを添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で１８℃ないし２０℃にてＴＨＦを除去した。沈殿物を濾過し、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥＡ）で洗浄し、廃棄した（約４５ｇ）。そのＥＡ濾液を５００ｍＬのさらなるＥＡで希釈した後、それを５００ｍＬの１Ｎ ＫＨＳＯ４、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および５００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、無水ＮａＳＯ４で１２時間乾燥させた。次いで、このＥＡ抽出物を２０ｇのDARCOで処理し、頂部がＭｇＳＯ４のセライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、１５０ｇの表題生成物を暗褐色油性物質として得た。
【０３７０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−１.６（ｍ、４Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.６−１.９（ｍ、６Ｈ）、１.９５−２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.５−２.７（ｍ、２Ｈ）、４.２−４.２５（ｍ、１Ｈ）、４.９５−５.０５（ｍ、２Ｈ）、５.７−５.８５（ｍ、１Ｈ）.
【０３７１】
実施例Ｖ−６）
【０３７２】
【化１２０】
2005508910.tif 000121
【０３７３】
３ＬのＨ２Ｃｌ２に溶解した実施例Ｖ−５の生成物（１５０ｇ、０.５３３）含有する３Ｌの三ツ口フラスコを−７８℃まで冷却した。Ｏ３流を反応混合物の色が青色に変わるまで２.５時間その溶液に通気した。次いで、アルゴンを溶液が無色透明になる（約３０分間）まで−６０℃ないし−７０℃に維持した溶液に通気した。次いで、硫化ジメチル（ＤＭＳ、５００ｍＬ）を添加した後、反応物を還流し、この還流を２４時間続けた。さらに１００ｍＬのＤＭＳを添加し、還流を１２時間続けた。さらに１００ｍＬのＤＭＳを添加し、還流をさらに１２時間続けた。次いで、その溶媒および過剰なＤＭＳを２０℃にて回転エバポレーターで除去した。得られた残った黄色油状物質を５００ｍＬのＤＩ水で希釈し、３×３００ｍＬのＥＡで抽出した。そのＥＡ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、２０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、頂部に無水ＭｇＳＯ４があるセライトの薄層を介して濾過し、全ての溶媒を減圧下で除去して、１５６ｇの粗製の表題生成物をオレンジ色油状物質として得た。
【０３７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−１.６（ｍ、４Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.６−１.９（ｍ、６Ｈ）、２.４５−２.７５（ｍ、４Ｈ）、４.２−４.２５（ｍ、１Ｈ）、９.７５（ｓ、１Ｈ）.
【０３７５】
実施例Ｖ−７）
【０３７６】
【化１２１】
2005508910.tif 000122
【０３７７】
１Ｌのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解し、０℃に冷却したＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（１６０ｇ、０.４８モル）の試料に、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＢＵ（１１０.２９ｇ、０.７２モル）の溶液を添加した。この無色透明の反応混合物を０℃ないし６℃にて１時間撹拌した後、６００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒド生成物（１５０ｇ、０.５３モル）を−５℃ないし−１℃にて滴下した。その反応混合物をこの温度にて３０分間撹拌した後、それを１０℃まで約１時間ゆっくり温めた。反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）および５０ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、４０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、頂部に無水ＭｇＳＯ４があるセライトの薄層を通して濾過し、濃縮して、２５８ｇの粗製の表題生成物を黄色油状物質として得た。表題生成物のクロマトグラフィー精製は、１３０ｇ（５５％）の純粋な表題生成物を与えた。
【０３７８】
元素分析  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ７として計算値：Ｃ、６３.９６；Ｈ、７.４２；Ｎ、５.７７. 実測値：Ｃ、６３.４２；Ｈ、８.１６；Ｎ、５.３１.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２５（ｍ、２Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.５１−１.９（ｂｍ、８Ｈ）、２.２５（ｍ、２Ｈ）、２.５（ｍ、１Ｈ）、２.６５（ｍ、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.１２（ｍ、１Ｈ）、５.１５（ｓ、２Ｈ）、６.３（ｂｓ、１Ｈ）、６.５５（ｔ、１Ｈ）、７.４５（ｍ、５Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１４.０４、２２.６２、２３.４６、２４.０８、２５.２７、２７.８９、２７.９２、２８.３４、２８.９５、３１.８１、３１.８６、３２.０５、３９.１８、５２.３１、５４.６５、６７.２７、８２.６２、１２８.０７、１２８.１８、１２８.４６、１３５.９８、１３６.８２、１５４.５０、１６４.９２、１７６.６８.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて+１０.９°（ＣＨＣｌ３）.
【０３７９】
実施例Ｖ−８）
【０３８０】
【化１２２】
2005508910.tif 000123
【０３８１】
実施例Ｖ−７の生成物（９１.３ｇ、０.１９モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、２.５ｇのＳ,Ｓ−Rh−DIPAMP触媒に続いて水素を添加した。水素添加はＰａｒｒ装置中で２５℃にて１.５時間行った。反応混合物をセライトを介して濾過した後、濃縮して粗製の表題生成物（９０ｇ、９８％）を茶色油状物質として得た。
【０３８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３５（ｍ、４Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.５５−１.９５（ｍ、l OＨ）、２.４−２.７（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.２（ｍ、１Ｈ）、４.４（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｍ、２Ｈ）、５.３５（ｄ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）.
【０３８３】
実施例Ｖ−９）
【０３８４】
【化１２３】
2005508910.tif 000124
【０３８５】
２００ｍＬの氷酢酸中の実施例Ｖ−８の生成物（９０ｇ）の溶液に、ジオキサン中の２００ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。その反応混合物を２５℃にて２０分間撹拌した後、全ての溶媒を４０℃の減圧下にて除去して、赤茶色油状物質を得た。この油状の生成物を５００ｍＬの水で処理し、２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、全ての溶媒を除去して、粗製の表題生成物を得た。この物質をクロマトグラフィーに付して、４５ｇ（６２％）の純粋な表題出発物質生物を得た。
【０３８６】
元素分析  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６４.０２；Ｈ、７.６８；Ｎ、７.１７. 実測値：Ｃ、６３.１０；Ｈ、７.８８；Ｎ、６.６０.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２−２.０（ｍ、１４Ｈ）、２.４５（ｔ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.３８（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｓ、２Ｈ）、５.３（ｄ、１Ｈ）、５.４５（ｂｓ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１４.０９、２３.１１、２４.８９、２５.４１、２９.５３、３２.３３、３５.５２、３５.７９、３６.６８、５２.２６、５３.５１、５３.５５、５３.６０、６０.２６、６６.８６、１２７.９７、１２８.０５、１２８.４０、１３６.１８、１５５.８５、１７２.８５、１７７.８０.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて−９.９°（ＣＨＣｌ３）
【０３８７】
実施例Ｖ−１０）
【０３８８】
【化１２４】
2005508910.tif 000125
【０３８９】
アルゴンでパージした３００ｍＬのジクロロメタン中の実施例Ｖ−９の生成物の４５.０ｇ（０.１１５モル）試料に、２３.０ｇ（０.１２１モル）のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを添加した。この混合物を２５℃にて１時間撹拌した後、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。ジクロロメタン層を分離し、１５０ｍＬの５０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通して濾過し、２５℃にて濃縮して、透明の黄色油状物質の４７.０ｇ（９７％）の表題生成物を得た。
【０３９０】
元素分析  Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６０.０１；Ｈ、８.１９；Ｎ、６.６９. 実測値：Ｃ、６５.１３；Ｈ、８.４５；Ｎ、６.６４.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２（ｔ、３Ｈ）、１.２５−１.７４（ｍ、１２Ｈ）、１.７５−１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.２−２.３（ｍ、１Ｈ）、２.４−２.５（ｍ、１Ｈ）、３.１（ｍ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、３.９−４.０（ｍ、２Ｈ）、４.３５（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｓ、２Ｈ）、５.２５（ｄ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１４.２３、２３.３８、２５.０１、２５.２１、２６.１０、３０.２４、３２.１６、３２.７７、３３.９２、３９.１５、５２.２２、５３.９１、５８.０５、６０.１９、６６.９２、１２８.１１、１２８.３３、１２８.４８、１３６.２７、１５５.８３、１６６.２９、１７３.１１、１７７.６４.
【０３９１】
実施例Ｖ−１１）
【０３９２】
【化１２５】
2005508910.tif 000126
【０３９３】
５００ｍＬメタノール中の７.０ｇ（０.１３０モル）の塩化アンモニウムに、３１.２ｇの実施例Ｖ−１０の表題物質（４５.０ｇ、０.１０７モル）を添加した。その反応物を６５℃にて５時間還流した後、全ての溶媒を減圧下で除去して、４０ｇ（８７％）の粗製の生成物を泡沫状の粘性の塊として得た。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３７ｇ（８１％）の表題生成物を得た。
【０３９４】
元素分析  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、５９.２２；Ｈ、７.５７；Ｎ、９.８６；Ｃｌ、８.３２. Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋１.２ＨＣｌ＋０.５ Ｈ２Ｏとして実測値：Ｃ、５７.２０；Ｈ、７.９９；Ｎ、９.６６；Ｃｌ、９.６２.
ＩＲ（Neat、極大ｃｍ−１）：２９３５、１７１６、１６６９.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２−２.０（ｍ、１３Ｈ）、２.５（ｔ、１Ｈ）、２.９５（ｍ、１Ｈ）、３.４（ｂｓ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.３（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｓ、２Ｈ）、５.５５（ｄ、１Ｈ）、７.３（ｍ、５Ｈ）、８.７５（ｂｓ、１Ｈ）、８.９（ｂｓ、１Ｈ）、９.５（ｓ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２３.２０、２４.９５、２５.２２、２８.９４、３１.８０、３２.０５、３３.７５、３４.８９、５２.３３、５３.７６、５６.０７、６６.８３、１２７.９３、１２８.０４、１２８.４３、１３６.２６、１５６.００、１７２.２４、１７２.８７.
質量（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ、３９０.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて+３１.５°
【０３９５】
実施例Ｖ）
１Ｌの２.３Ｎ ＨＣｌ中の実施例Ｖ−１１の表題生成物（３６.０ｇ、０.０８４モル） を３時間還流した。室温まで冷却した後、その溶液を２×１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、全ての溶媒を除去して、２５.６ｇ（９６％）の表題のアミノ酸生成物を淡黄色泡状物質として得た。
【０３９６】
元素分析  Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２.２ＨＣｌとして計算値：Ｃ、４６.０２；Ｈ、８.０１；Ｎ、１３.３９；Ｃｌ、２２.４５. Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋２.２ ＨＣｌ+０.１ Ｈ２Ｏとして実測値：Ｃ、４２.７６；Ｈ、８.０２；Ｎ、１２.４１；Ｃｌ、２２.７９.
１R（Neat、、極大、ｃｍ−１）：２９３０、２８６１、１７３８,１６６５.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：１.３−２.５（ｍ、１６Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、２.８（ｔ、１Ｈ）、３.６５（ｍ、１Ｈ）、４.０（ｔ、１Ｈ）、７.８５（ｓ、１Ｈ）、８.８５（ｓ、１Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：２４.４９、２５.６７、２６.３３、２９.７１、３１.２６、３２.４５、３５.０４、３５.８７、５３.７３、５７.２１、１７１.７７、１７３.９６.
ＵＶ、２８２ｎｍ、abs ０.０１５. 
質量（Ｍ＋）＝２４２.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて−４７.４°（ＭｅＯＨ）
ee＝＝２１４ｎｍにてＣＥにより測定された９１％ 
【０３９７】
実施例Ｗ：
（Ｓ,２Ｒ）− −アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物 塩酸塩
【０３９８】
【化１２６】
2005508910.tif 000127
【０３９９】
実施例Ｗ−１）
【０４００】
【化１２７】
2005508910.tif 000128
【０４０１】
実施例Ｖ−４のＳ−異性体生成物（５.４５ｇ、０.０３０モル）を実施例Ｖ−５の方法によりそのＢｏｃ誘導体に変換して。クロマトグラフィー後、この反応物を６.３ｇ（７５％）の所望の表題生成物を与えた。
【０４０２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−１.６（ｍ、４Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.６−１.９（ｍ、６Ｈ）、１.９５−２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.５−２.７（ｍ、２Ｈ）、４.２−４.２５（ｍ、１Ｈ）、４.９５−５.０５（ｍ、２Ｈ）、５.７−５.８５（ｍ、１Ｈ）.
【０４０３】
実施例Ｗ−２）
【０４０４】
【化１２８】
2005508910.tif 000129
【０４０５】
実施例Ｗ−１の生成物（６.３ｇ、０.０２５モル）を実施例Ｖ−６の方法によりオゾン化して、８.０３ｇの粗製の表題アルデヒドを得、それをさらなる精製なくして用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−１.６（ｍ、４Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.６−１.９（ｍ、６Ｈ）、２.４５−２.７５（ｍ、４Ｈ）、４.２−４.２５（ｍ、１Ｈ）、９.７５（ｓ、１Ｈ）.
【０４０６】
実施例Ｗ−３）
【０４０７】
【化１２９】
2005508910.tif 000130
【０４０８】
実施例Ｗ−２の生成物（８.０３ｇ、０.０２４モル）を実施例Ｖ−７の手順を利用してＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（７.９ｇ、０.０２４モル）と縮合して、クロマトグラフィー後に４.９ｇ（４４％）の所望の表題生成物を得た。
【０４０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２５（ｍ、２Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.５１−１.９（ｂｍ、８Ｈ）、２.２５（ｍ、２Ｈ）、２.５（ｍ、１Ｈ）、２.６５（ｍ、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.１５−４.２５（ｍ、１Ｈ）、５.１５（ｓ、２Ｈ）、６.３−６.４（ｂｓ、１Ｈ）、６.４５−６.５５（ｔ、１Ｈ）、７.３−７.４（ｍ、５Ｈ）.
【０４１０】
実施例Ｗ−４）
【０４１１】
【化１３０】
2005508910.tif 000131
【０４１２】
実施例Ｗ−３の生成物（４.８ｇ、０.０１０モル）を実施例Ｖ−８の方法によりＲ,Ｒ−Rh−DIPAMPの存在下で還元して、 クロマトグラフィー後に２.９ｇ（６０％）の所望の表題生成物を得た。
【０４１３】
実施例Ｗ−５）
【０４１４】
【化１３１】
2005508910.tif 000132
【０４１５】
実施例Ｗ−４の生成物（２.９ｇ、０.００６モル）を実施例Ｖ−９の方法を用いるＨＣＬでの処理により脱保護して、２.３ｇ（１００％）の所望の表題生成物を得た。
【０４１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−２.０（ｍ、１４Ｈ）、２.４５（ｔ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.３８（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｓ、２Ｈ）、５.３（ｄ、１Ｈ）、５.４５（ｂｓ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）.
【０４１７】
実施例Ｗ−６）
【０４１８】
【化１３２】
2005508910.tif 000133
【０４１９】
実施例Ｗ−５の生成物（０.５６ｇ、０.００１５モル）を、実施例Ｖ−１０の方法を用いてテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでアルキル化して、０.６２ｇ（９８％）の所望の表題生成物を得た。
【０４２０】
実施例Ｗ−７）
【０４２１】
【化１３３】
2005508910.tif 000134
【０４２２】
実施例Ｗ−６の生成物（０.６２ｇ、０.００１５モル）を実施例Ｖ−１１の方法を用いるメタノール中の塩化アンモニウムで処理して、クロマトグラフィー後に０.５０ｇ（８８％）の所望の表題生成物を得た。
【０４２３】
実施例Ｗ−８）
【０４２４】
【化１３４】
2005508910.tif 000135
【０４２５】
ＭｅＯＨに溶解した実施例Ｗ−７の生成物（０.３７ｇ、０.０００９モル）をＰａｒｒ水素添加装置に入れた。この容器に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを添加した。水素を導入し、５Ｐｓｉの圧力で室温にて７時間反応させた。触媒を濾過により除去し、全ての溶媒を減圧下で濾液から除去して、０.２６ｇ（定量的）の所望の表題生成物を得た。
【０４２６】
実施例Ｗ）
２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解した実施例Ｗ−８の生成物の溶液を２時間還流にて維持した後、それを室温まで冷却した。全ての溶媒を減圧下で除去し、その残渣を５０ｍＬの水に溶解した。この溶液は再度、減圧下で全ての溶媒を除去した後、それを再度１２ｍＬの水に溶解し、次いで、凍結乾燥させて、０.２４５ｇ（７１％）の表題化合物を生成した。
【０４２７】
元素分析  Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２.２.３ＨＣｌ.１.９Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、４０.１０；Ｈ、８.１６；Ｎ、１１.６９；Ｃｌ ２２.６９. Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２.＋２.１ ＨＣｌ＋０.７ Ｈ２Ｏとして実測値：Ｃ、４０.２７；Ｈ、８.２８；Ｎ、１１.６２；Ｃｌ、２２.７０. １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：１.４−２.１（ｍ、１６Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、２.８（ｔ、１Ｈ）、３.６５（ｍ、１Ｈ）、４.０（ｔ、１Ｈ）、７.８５（ｓ、１Ｈ）、８.４５（ｓ、１Ｈ）、８.９（ｓ、１Ｈ）：
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：２４.４６、２５.６４、２６.３１、２９：６９、３１.２４、３２.５４、３５.００、３５.８３、５３.７５、５７.２０、１７１.８５、１７３.９３.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて＋２５.７°（ＭｅＯＨ）
【０４２８】
実施例Ｘ：
（Ｓ,２Ｓ）− −アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物 塩酸塩
【０４２９】
【化１３５】
2005508910.tif 000136
【０４３０】
実施例Ｘ−１）
【０４３１】
【化１３６】
2005508910.tif 000137
【０４３２】
オーバーヘッド撹拌機、半月型パドル、加熱マントル、熱電対および銀真空ジャケット蒸留カラム（５プレート）を装備した２２Ｌの丸底フラスコに、シクロヘキサノン（４５００.０ｇ、４５.８５モル）、アセトンジメチルアセタール（５２５２.６ｇ、５０.４３モル）、アリルアルコール（６３９０.８７ｇ、１１０.０４モル）およびｐ−トルエン スルホン酸（ＰＴＳＡ）（０.２５６ｇ、０.００１モル）を入れた。撹拌を開始した（１３７ｒｐｍ）後、そのポットをゆっくり加熱し、初期の設定点を７０℃とする。加熱を１５０℃の最終ポット温度まで段階的に増加させた。その反応設定点を増加させる決定は、蒸留速度に基いてなされた。その蒸留速度が遅いか停止したならば、さらなる加熱を適用した。１５０℃までのさらなる加熱は、Claisen転移が生じるのを可能とした。そのポット温度を１５０℃まで上昇させ、蒸留が観察されなかった後に、加熱マントルを低下させ、反応混合物を１３０℃まで冷却させた。次いで、そのＰＴＳＡを３滴の２.５Ｎ ＮａＯＨで中和した。次いで、真空除去を開始し、フラスコから加熱マントルを降ろした。蒸発冷却を用いて、ポット温度を低下させ、圧力を徐々に４０ｍｍＨｇまで低下させた。ポット温度が−１００℃まで減少した場合、加熱マントルを加熱用の適切な位置に戻し上げた。未反応のシクロヘキサノンおよび低沸点不純物を外に留去した。そのポット温度をゆっくり上昇させた（ポットおよび蒸気間の最大温度差は約l２℃であった）。その生成物を４０ｍｍＨｇにて１０９−１１２℃にて単離した。典型的な収率は、４０−４５％であった。面積（ＧＣ）により＜９５％であった画分を合わせ、再蒸留して、５５％の総収率にて表題生成物を得た。
【０４３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、８ｐｐｍ）：５.８−５.６（ｍ、１Ｈ）、４.８−５.０（ｍ、２Ｈ）、２.５−２.４（ｍ、１Ｈ）、２.３−２.１（ｍ、３Ｈ）、２.１−１.２（ｍ、７Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、８ｐｐｍ）：２１２.５３、１３６.６２、１１６.３２、５０.３９、４２.１８、３３.９１、３３.５２、２８.０９、２５.１０．
ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３８.
【０４３４】
実施例Ｘ−２）
【０４３５】
【化１３７】
2005508910.tif 000138
【０４３６】
酢酸（４７０ｇ）に溶解したヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９１.８ｇ）を機械的撹拌機、熱電対、０℃まで冷却したコンデンサーおよびさらなる漏斗を装備した１ＬのBayerフラスコに添加し、７０℃まで加熱した。そのアリルシクロヘキソン（１００ｇ）を７０および７８℃間の温度を維持しつつ約４０分間で前記の溶液に滴下した。添加の間、反応物を加熱し、７５℃にて５時間さらに撹拌した。ＩＰＣ試料を各時間で採取した。反応が完了した後、その酢酸を回転式エバポレーターで減圧下５０℃にて除去した。次いで、水（２００ｍＬ）を残渣に添加し、その溶液をトルエン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（７９.４ｇの５０溶液）を水層が塩基性（ｐＨ１２）に変わるまで添加した。その中和は、４０℃未満の温度に制御することにより反応器中で行った。次いで、その層を分離し、トルエン層をフィルターを通して濾過して、いずれの固体およびタール物質も除去した。次いで、その有機溶液を回転式エバポレーターで減圧下５０℃にて除去した。その残渣をトルエン（５１０ｍＬ）およびヘプタン（２０４０ｍＬ）の混合物に溶解し、３Ｌの反応器中で６０℃まで加熱した。透明の黄色−オレンジ色の溶液を得た。その表題生成物を５３℃にて結晶化を開始し、その溶液を撹拌しつつ５℃までゆっくり冷却した。固体を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、自家真空下４０℃にて一晩乾燥させて、６６.３ｇ（６０％）の表題生成物を灰色がかった白色の結晶として得た。この物質の一部分をトルエンおよびヘプタンから再結晶して、表題生成物を白色の結晶固体として生成した。
【０４３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：５.８−５.６（ｍ、１Ｈ）、５.５（ｂｓ、１Ｈ）、４.８−５.０（ｍ、２Ｈ）、３.４−３.３（ｍ、１Ｈ）、２.５−２.３（ｍ、２Ｈ）、２.３−２.１（ｍ、２Ｈ）、２.０−１.２（ｍ、６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δＰＰＭ）：１１７.７３、１３３.８３、１１９.３１、５２.８８、４０.９５、３７.２０、３５.７５、２９.９６、２３.３３. 
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩモード）＝１５３.
ｍ.ｐ.＝９７−９９℃. 
【０４３８】
実施例Ｘ−３
【０４３９】
【化１３８】
2005508910.tif 000139
【０４４０】
実施例Ｘ−２の生成物のラセミ体混合物を１００％ アセトニトリルで溶出するChiralpac AS ２０ umカラムでキラルクロマトグラフィー分離に付した。２２０ｎＭの波長を検出器に使用した。０.０８ｇ／ｍＬのアセトニトリルの試料負荷を用いて、９０％回収の分離された各異性体を＞９５％eeで得た。一部分のＲ−異性体物質をトルエンおよびヘプタンから再結晶して、Ｒ−異性体の表題生成物を白色結晶固体として生成した。Ｒ−異性体：ｍ.ｐ.＝８１ − ８２℃. 
【０４４１】
実施例Ｘ−４）
【０４４２】
【化１３９】
2005508910.tif 000140
【０４４３】
滴下用漏斗、温度計および機械的オーバーヘッド撹拌機を装備した５ツ口平底フラスコを窒素で３回排出およびパージした。実施例Ｘ−３のＲ−異性体の生成物ラクタム（１００.０ｇ、０.６５３モル）、ＤＭＡＰ（７.９８ｇ、６５ミリモル）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（Hunigs塩基、１１３.３ｇ、０.８７６モル）をトルエン（３５０ｍＬ）に溶解し、トルエン（１００ｍＬ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（１７０.２ｇ、０.７８モル）を添加した（注記：反応は、２.０当量のHunigs塩基を用いた場合により機能する）。その混合物を６５℃に加熱した（注記：反応中の定常的な気体排出が観察された）。１.５時間後に、トルエン（５０ｍＬ）に溶解したさらなる８６.２５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（０.３９５モル）を添加した。 加熱を１７時間継続し、ＨＰＬＣによるＩＰＣは７５変換を示した。さらにトルエン（３０ｍＬ）中の４２.７８ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（０.１９６モル）を添加し、その茶色混合物を５.５時間加熱した。 雰囲気温度に冷却後、混合物を４Ｍ ＨＣｌ（２１５ｍＬ）で処理し、水層をトルエン（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１７０ｍＬ）および２５０ｍＬの水で洗浄した（注記：クエンチの間の内部温度は氷／水での外部冷却により制御した）。ガス放出を観察した。その有機層を蒸発させて、２５７.４ｇの茶色液体を得た。この粗製の物質を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ ９／１（６Ｌ）およびトルエン／ＡｃＯＥｔ １／１（０.５Ｌ）を用いるＳｉＯ２（９５０ｇ）のプラグ濾過により精製して、１３９.５ｇ（５１％）の黄色液体の表題生成物を得た。
【０４４４】
実施例Ｘ−５）
【０４４５】
【化１４０】
2005508910.tif 000141
【０４４６】
実施例Ｘ−６）
【０４４７】
【化１４１】
2005508910.tif 000142
【０４４８】
バッフルおよび６個のプレード付の気体分散軸羽が装備された２Ｌのステンレス製のオートクレーブに、Ｒｈ（ＣＯ）２（acac）（０.２４８ｇ、０.９５９ミリモル）、BIPHEPHOS（構造を下記に示し、米国特許第４,７６９,４９８号の実施例１３に記載のごとく調製、２.２６５ｇ、２.８７９ミリモル）、実施例Ｘ−４（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−７−アリルカプロラクタム（２４２.９ｇ、０.９５９モル）およびトルエン（９６５ｇ）を充填した。
【０４４９】
【化１４２】
2005508910.tif 000143
【０４５０】
反応装置を密閉し、および１００％一酸化炭素（８×５１５ｋＰａ）でパージした。その反応装置を１００％一酸化炭素で３０８ｋＰａ（３０ ｐｓｉｇ）まで加圧し、次いで、１：１のＣＯ／Ｈ２気体混合物を添加して、総圧力５１５ ｋＰａ（６０ ｐｓｉｇ）を達成した。激しく機械的にかき混ぜ、その混合物を５０℃まで加熱し、総圧力の約５１５ ｋＰａ（６０ ｐｓｉｇ）を維持するように１：１ ＣＯ／Ｈ２気体混合物を添加した。２２時間後、その混合物を約２５℃まで冷却し、その圧力を注意深く放出した。生成物混合物の真空濾過および減圧下での蒸発は、２６７.７ｇの淡黄色油状物質を与えた。１Ｈ ＮＭＲによる分析は、出発物質の本質的な定量的変換と一致し、実施例Ｖ−６の対応するアルデヒド生成物は約９６％選択性であった。この油状物質をさらなる精製なくして以下の実施例に用いた。
【０４５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.４７（ｓ、９Ｈ）、１.６−１.８０（ｍ、９Ｈ）、１.８４−１.９２（ｍ、１Ｈ）、２.４１−２.５８（ｍ、３Ｈ）、２.６１−２.７１（ｍ、１Ｈ）、４.２（ｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ）、９.７４（ｓ、１Ｈ）.
【０４５２】
実施例Ｘ−８）
【０４５３】
【化１４３】
2005508910.tif 000144
【０４５４】
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却したＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（９０１.８ｇ、２.７モル）の試料に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＢＵ（５９７.７ｇ、３.９モル）の溶液を添加した。この無色透明の反応混合物を０℃ないし６℃にて１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ−アルデヒド生成物実施例Ｖ−６（８１２.０ｇ、２.９モル）の試料を−５℃ないし−１℃にて滴下した。反応、仕上げおよび精製を実施例Ｖ−７に記載されるごとく完了して、少量のＣＨ２Ｃｌ２を含有する１５５０ｇの実施例Ｖ−７の表題生成物を得た。
【０４５５】
実施例Ｘ−９）
実施例Ｖ−７の生成物（１００ｇ、０.２０モル）のＭｅＯＨ溶液（１Ｌ）に、３ｇのＲＲ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒を添加した。その水素添加をＰａｒｒ装置中で２５℃にて１.５時間行った。その反応混合物はセライトを通して濾過した後、濃縮して、粗製の実施例Ｘ−９の表題化合物（１００ｇ）を茶色油状物質として得た。
【０４５６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３５（ｍ、４Ｈ）、１.５（ｓ、９Ｈ）、１.６−１.９（ｍ、１０Ｈ）、２.５−２.８（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.２５（ｍ、１Ｈ）、４.４５（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｍ、２Ｈ）、５.６５（ｄ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）.
【０４５７】
実施例Ｘ−１０）
【０４５８】
【化１４４】
2005508910.tif 000145
【０４５９】
２００ｍＬ氷酢酸中の実施例Ｖ−８（１００ｇ）の生成物の溶液に、ジオキサン中の２５ｍＬ ４Ｎ ＨＣｌを添加した。その反応混合物を２５℃にて２０分間撹拌した後、全ての溶媒を４０℃の減圧下で除去して、１０５ｇの赤茶色油状物質を得た。この油状の生成物を５００ｍＬの水で処理し、２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、全ての溶媒を除去して、９９.９ｇの表題の生成物を赤茶色油状物質として得た。
【０４６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２５−２.０（ｍ、１４Ｈ）、２.４５（ｔ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、１Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、４.３５（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｓ、２Ｈ）、５.５（ｄ、１Ｈ）、６.４５（ｂｓ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）. ee＝キラルＨＰＬＣにより測定された９５％.
【０４６１】
実施例Ｘ−１１）
【０４６２】
【化１４５】
2005508910.tif 000146
【０４６３】
アルゴンでパージした６００ｍＬジクロロメタン中の実施例Ｘ−１０の生成物の３０.０ｇ（０.０７７モル）の試料に、１５.７ｇ（０.０８２モル）のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを添加した。この混合物を２５℃にて１時間撹拌した後、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。ジクロロメタン層を分離し、３００ｍＬの５０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、２５℃にて濃縮して、透明の黄色油状物質、３１.２ｇ（約９７％）の表題生成物を得た。
元素分析  Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６０.０１；Ｈ、８.１９;Ｎ、６.６９. Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５＋０.５ Ｈ２Ｏとして実測値：Ｃ、６４.６６；Ｈ、８.２４；Ｎ、６.５９.
【０４６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２５（ｔ、３Ｈ）、１.２８−１.７５（ｍ、１２Ｈ）、１.８−１.９８（ｍ、２Ｈ）、２.２−２.３（ｍ、１Ｈ）、２.４−２.５（ｍ、１Ｈ）、３.１（ｍ、１Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、３.９−４.０（ｍ、２Ｈ）、４.３５（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｓ、２Ｈ）、５.２５（ｄ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１４.２７、２３.３６、２５.２１、２５.５３、２６.０９、３０.２２、３２.１５、３２.７３、３３.９０、３９.１４、５２.２１、５３.８９、５８.０４、６０.３３、６６.８９、１２８.１１、１２８.３５、１２８.４８、１３６.２９、１５５.８６、１６６.３０、１７３.１４、１７７.６９.
ＩＲ（Neat、極大、ｃｍ−１）：３２９５、２９２０、１７３９、１６８０.
ＵＶ,２５７ｎｍ、abs ０.０１５.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて＋３９.８（ＣＨＣｌ３）.
【０４６５】
実施例Ｘ−１２）
【０４６６】
【化１４６】
2005508910.tif 000147
【０４６７】
５００ｍＬメタノール中の４.２ｇ（０.０７８モル）の塩化アンモニウムに、３１.２ｇの実施例Ｘ−１１の表題物質を添加した。反応物を６５℃にて５時間還流した後、全ての溶媒を減圧下で除去して、２９ｇ（９２％）の粗生成物を泡状の粘性の塊として得た。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３g（７０％）の表題生成物を得た。
【０４６８】
元素分析  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４．１ＨＣｌとして計算値）Ｃ、５９.２８；Ｈ、７.５７；Ｎ、９.８９；Ｃｌ、８.３９. Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋１ＨＣｌ＋１Ｈ２Ｏとして実測値）：Ｃ、５６.７３；Ｈ、７.７４；Ｎ、９.４０；Ｃｌ、８.０６.
ＩＲ（Neat、最大ｃｍ−１）：３１３６、３０３４８、２９３５、１７１６、１６６９.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.３−２.０５（ｍ、１３Ｈ）、２.５（ｔ、１Ｈ）、２.９８（ｍ、１Ｈ）、３.４（ｂｓ、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、４.３５（ｍ、１Ｈ）、５.１（ｓ、２Ｈ）、５.５（ｄ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、５Ｈ）、８.７５（ｓ、１Ｈ）、９.０（ｓ、１Ｈ）、９.５（ｓ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２３.２５、２５.０１、２５.３４、２９.０１、３１.８８、３２.２６、３３.８９、３５.０６、５２.３３、５３.７３、５６.２０、６６.８９、１２７.９５、１２８.０６、１２８.４５、１３６.２７、１５５.９３、１７２.２７、１７２.８０.
ＵＶ、２５７nm、abs ０.００９.
質量（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ、３９０.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて−４２.８°（ＭｅＯＨ）.
ee＝キラルＨＰＬＣにより測定された９６％.
【０４６９】
実施例Ｘ）
５００ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌ中の実施例Ｘ−１２（２３ｇ）の表題生成物を５時間還流した。次いで、全ての溶媒を真空中で除去し、水に再溶解した残渣を２×３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、水溶液を真空中で濃縮して、１７ｇ（１００％）の淡褐色の吸湿性固体の表題生成物を得た。
【０４７０】
元素分析  Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌとして計算値：Ｃ、４５.８６；Ｈ、８.０２；Ｎ、１３.３７；Ｃｌ ２２.５６. Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋２.１ＨＣｌ＋０.７Ｈ２Ｏとして実測値：Ｃ、４３.９４；Ｈ、８.６５；Ｎ、１２.５２；Ｃｌ、２２.２３.
ＩＲ（Neat、極大、ｃｍ−１）：２９３６、１７４２、１６６９.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：１.３−２.１（ｍ、１６Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、２.８（ｔ、１Ｈ）、３.６５（ｍ、１Ｈ）、４.０（ｔ、１Ｈ）、７.８５（ｓ、１Ｈ）、８.４（ｓ、１Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：２４.４９、２５.６７、２６.３３、２９.７１、３１.２６、３２.４５、３５.０４、３５.８７、５３.７３、５７.２１、１７１.７７、１７３.９６.
ＵＶ、２０９ｎｍ、abs ０.３４３.
質量（Ｍ＋１）＝２４２.
［  ］２５＝３６５ｎｍにて+６０.０（ＭｅＯＨ）.
ee＝＝２１０ｎｍでのＣＥにより測定された９２％.
【０４７１】
実施例Ｙ
（Ｒ,２Ｓ）−  −アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物 塩酸塩
【０４７２】
【化１４７】
2005508910.tif 000148
【０４７３】
実施例Ｙ−１）
【０４７４】
【化１４８】
2005508910.tif 000149
【０４７５】
塩化メチレンおよびメタノール（７５／４５ｍＬ）中の実施例Ｘ−３（３.０ｇ、０.０１５モル）の溶液をドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。反応物を撹拌し、オゾンを３ｍＬ／分の流速にて溶液を通して通気した。その溶液が不変の藍色に留まった場合、オゾンを除去し、反応物を窒素でパージした。その冷却溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２.１４ｇ、.０６１モル）を非常にゆっくりと添加して、一時気体の発生を最小化した。その反応物に氷酢酸を添加して、そのｐＨを３とした。次いで、その反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。次いで、その有機物を３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で除去した。その青白い油状物質をシリカ（１５ｇ）のプラグを通して、そのアルコール ５.１５ｇ、０.０２６モル（６４％）を得た。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３. 
【０４７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）１.１８−２.１５（ｍ、８Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、４.３９（ｍ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）２４.４５、２５.７１、２６.４７、３２.５６、３４.６７、５１.１６、５８.８５、１６０.６６、１６０.８９.
【０４７７】
実施例Ｙ−２）
【０４７８】
【化１４９】
2005508910.tif 000150
【０４７９】
氷浴中の０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の実施例Ｙ−１（５.１５ｇ、０.０２６モル）の溶液に、四臭化炭素（１０.７８ｇ、０.０３３モル）を添加した。その溶液を氷浴中で冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン（１０.２３ｇ、０.３９モル）を、温度上昇が３℃を超えないように何回かに分け添加した。反応物を２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。その組成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８７％の収率にてそのブロミド（５.９ｇ、０.０２３モル）を得た。
【０４８０】
元素分析  Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３として計算値：Ｃ、４１.４０；Ｈ、５.０２；Ｎ、１０.７３；Ｂｒ、３０.６０.
実測値：Ｃ、４１.５９；Ｈ、５.０７；Ｎ、１０.６０、Ｂｒ、３０.８６.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）１.５０−２.６０（ｍ、９Ｈ）、２.９９（ｄｄ、１Ｈ）、３.３５（ｍ、２Ｈ）、４.４１（ｍ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）２３.８９、２５.３３、２６.０４、２８.０６、３１.５９、３５.０５、５２.７９、１５９.３、１６０.２.
【０４８１】
実施例Ｙ−３）
【０４８２】
【化１５０】
2005508910.tif 000151
【０４８３】
トルエン（２５ｍＬ）中の実施例Ｙ−２（５.７１ｇ、０.０２６モル）の溶液にトリフェニルホスフィン（７.１７ｇ、０.０２７モル）を添加した。反応物を油浴中で１６時間還流した。冷却後、トルエンをガラス状固体からデカントした。その固体をジエチルエーテルで一晩トリチュレートして、９０％収率にてその臭化ホスホニウム（１０.２１ｇ、０.０２０モル）を得た。
【０４８４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.５０−２.９（ｍ、１１Ｈ）、３.５８（ｍ、１Ｈ）、４.１６（ｍ、１Ｈ）、４.４１（ｍ、１Ｈ）、７.６−８.０（ｍ、１５Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２４.４３、２４.９７、２５.５０、５５.０８、５５.２７、１１６.９、１１８.１、１３０.４、１３０.６、１３３.５、１３５.１、１３５.２、１５９.４、１６０.
３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）２６.０.
【０４８５】
実施例Ｙ−４）
【０４８６】
【化１５１】
2005508910.tif 000152
【０４８７】
１Ｌの丸底フラスコにエタノール（５００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ホモセリン ラクトン（９７ｇ、０.４４２モル）を添加した。その反応物に水酸化ナトリウムの溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。その反応を出発物質が消費されるまで １２時間薄層クロマトグラフィーによりモニターした。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、次いで溶媒を真空中で除去した。その残渣をさらなる精製なくして用いた。 
【０４８８】
実施例Ｙ−５）
【０４８９】
【化１５２】
2005508910.tif 000153
【０４９０】
実施例Ｙ−４からの残渣を１Ｌの丸底フラスコ中のＤＭＦに懸濁させた、その懸濁液に、ベンジルブロミド（７６.９ｇ、０.４５モル、５３.５ｍＬ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。試料をクエンチし、出発物質の消費を示し、ラクトン再形成がないことをために質量分析により分析した。その反応物に１Ｌの酢酸エチルおよび５００ｍＬのブラインを添加した。その水層を５００ｍＬの酢酸エチルでさらに２回洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ホモセリンベンジルエステル（８０ｇ）を白色固体として供した。
【０４９１】
実施例Ｙ−６）
【０４９２】
【化１５３】
2005508910.tif 000154
【０４９３】
２Ｌの丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に懸濁したクロロクロム酸ピリジニウム （１８７ｇ、０.８６７モル）およびシリカゲル（１９７ｇ）を添加した。そのスラリーに、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の実施例Ｙ−５の生成物（８０ｇ、０.２３３モル）の溶液を添加した。その混合物を４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、出発物質が消費されたことを示した。その反応物に１Ｌのジエチルエーテルを添加した。次いで、その溶液をセライトのパッドに続いて、シリカゲルのパッドを介して濾過した。溶媒を真空中で除去し、得られた油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３８％ 総収率にてアルデヒド（５８.８ｇ）を得た。
【０４９４】
ＭＨ＋ ３４２.５、ＭＨ＋ＮＨ４＋３５９.５.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）３.１５（ｑ、２Ｈ）、４.１２（ｍ、１Ｈ）、５.１５（ｓ、２Ｈ）、５.２０（ｓ、２Ｈ）、７.３１（ｍ、１０Ｈ）、９.７２（ｓ、１Ｈ）.
【０４９５】
実施例Ｙ−７）
【０４９６】
【化１５４】
2005508910.tif 000155
【０４９７】
３Ｌの三ツ口フラスコに、ＴＨＦ（１Ｌ）中で真空下Ｐ２Ｏ５で乾燥させた実施例Ｙ−３のホスホニウム塩（５６.８６ｇ、０.１１モル）を添加した。スラリーを、ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。温度が−７２℃を超えて上がらないように、冷却したスラリーに、ＫＨＭＤＳ（２２０ｍＬ、０.２２モル）を滴下した。反応物を−７８℃にて２０分間撹拌し、実施例Ｙ−６からのアルデヒド（１５.９ｇ、０.０４７モル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に４５分間にわたり滴下した。反応物を−７７℃にて３０分間撹拌し、次いで、−５０に１時間温めた後、それを室温まで４時間にわたり温めた。その反応物に酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを添加した。その有機物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の油状物質をシリカのクロマトグラフィーに付して、８１％収率で、オレフィン化合物（４５.１ｇ）を淡黄色粘性油状物質として得た。
【０４９８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）１.４−２.６（ｍ、.１０Ｈ）、２.９２（ｄ、１Ｈ）、４.１７（ｍ、１Ｈ）、４.３８（ｍ、１Ｈ）、５.０５（ｑ、２Ｈ）、５.４０（ｍ、２Ｈ）、７.３（ｍ、１０Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）２９.４９、２９.６４、３１.３２、３９.６０、４９.５６、５３.９８、６１.０１、６５.２５、１２４.１４、１２７.８１、１２８.２０、１２８.５５、１２８.７９、１２９.３０、１３０.９６、１３５.６８、１３７.３１、１５２.５９、１５７.５７、１７１.６１.
【０４９９】
実施例Ｙ）
２０ｍＬのバイアルに、ジオキサン（５０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）中の生成物実施例Ｙ−７（１９.７７ｇ、０.０３９モル）を添加した。この溶液に、水素添加フラスコ中の触媒量の炭素上１０％Ｐｄを添加した。そのフラスコをＨ２（５０ ｐｓｉ）にて５時間加圧した。反応を質量分析によりおよび出発物質が消費されたことをモニターした。その溶液をセライトのパッドを通して濾過し、水で洗浄した。溶媒を凍結乾燥により除去して、８１％の収率にて表題化合物（７.５２ｇ）を得た。
【０５００】
ＭＨ＋ ２４２.２、ＭＨ＋ＮＨ４＋ ２５９.２.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤｐｐｍ）１.２−２.０（ｍ、１５Ｈ）、２.４２（ｄ、１Ｈ）、２.６５（ｄｄ、１Ｈ）、３.４９（ｍ、１Ｈ）、３.９８（ｔ、１Ｈ）、７.２６（Ｓ）、８.０５（Ｓ）、８.３５（Ｓ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）２４.４３、２５.５８、２６.００、２６.１０、３２.７５、３３.４５、３５.３１、５３.７６、５４.５５、１５７.２７、１７５.１３.
【０５０１】
実施例Ｚ  （Ｓ,２Ｓ）−−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物 塩酸塩
【０５０２】
【化１５５】
2005508910.tif 000156
【０５０３】
実施例Ｚ−１）
【０５０４】
【化１５６】
2005508910.tif 000157
【０５０５】
１Ｌの三ツ口フラスコにをＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例Ｙ−３からのホスホニウム塩（２１.２１ｇ、０.０４１モル）を添加した。そのスラリーをドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。内部温度が−７２℃を超えて上がらないように、その冷却スラリーにＫＨＭＤＳ（８８ｍＬ、０.０４４モル）を滴下した。反応物を−７８℃にて２０分間に続いて、−４５℃にて１時間撹拌した。次いで、その温度を−７８℃まで下げ、そのアルデヒド（１５.９ｇ、０.０４７モル）（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリン ラクトンを用いて実施例Ｙ（４−６）のごとく調製）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に４５分間にわたり滴下した。反応物を−７７℃にて３０分間撹拌し、次いで、−５０℃に３０分間温め、次いで、室温まで４時間温めた。その反応物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを添加した。有機物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗製の油状物質をシリカのクロマトグラフィーで精製して、そのオレフィン化合物（９.０ｇ）を４５％収率にて淡黄色粘性油状物質として得た。
【０５０６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）１.４−２.６（ｍ、１０Ｈ）、２.９２（ｄ、１Ｈ）、４.１７（ｍ、１Ｈ）、４.３８（ｍ、１Ｈ）、５.０５（ｑ、２Ｈ）、５.４０（ｍ、２Ｈ）、７.３（ｍ、１０Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）２９.４９、２９.６４、３１.３２、３９.６０、４９.５６、５３.９８、６１.０１、６５.２５、１２４.１４、１２７.８１、１２８.２０、１２８.５５、１２８.７９、１２９.３０、１３０.９６、１３５.６８、１３７.３１、１５２.５９、１５７.５７、１７１.７１.
【０５０７】
実施例Ｚ）
２０ｍＬのバイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ水溶液（１６ｍＬ）中の実施例Ｚ−１からの生成物を添加した。この溶液に、水素添加フラスコ中の触媒量の炭素上の１０％ Ｐｄを添加した。そのフラスコをＨ２（５０ ｐｓｉ）で５時間加圧した。反応物を質量分析により出発物質は消費されるまでモニターした。その溶液をセライトのパッドを通して濾過し、水で洗浄した。その溶媒を凍結乾燥により除去して、表題化合物（９８.７mｇ）を７９.４％収率にて得た。
【０５０８】
ＭＨ＋ ２４２.２、ＭＨ＋ＮＨ４＋ ２５９.２.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）１.２−２.０（ｍ、１５Ｈ）、２.４２（ｄ、１Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、３.４９（ｍ、１Ｈ）、３.９８（ｔ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）２４.４３、２５.５８、２６.００、２６.１０、３２.７５、３３.４５、３５.３１、５３.７６、５４.５５、１５７.２７、１７５.１３.
【０５０９】
実施例ＡＡ  
（２Ｓ,４Ｚ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸 
【０５１０】
【化１５７】
2005508910.tif 000158
【０５１１】
実施例ＡＡ−１）  （２Ｓ,４Ｚ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ−４−ヘキセン酸、フェニルメチルエステル
【０５１２】
【化１５８】
2005508910.tif 000159
【０５１３】
５０ｍＬのフラスコに、メタノール（２５ｍＬ）中の実施例Ｚ−１の試料（１.５ｇ、２.９７ミリモル）を添加した。次いで、６０％溶液の氷酢酸（１６ｍＬ）をその反応混合物に添加した。沈殿を観察した。さらに、メタノールを添加して、固体を溶解した（１ｍＬ）。次いで、その反応物に亜鉛末（０.２００ｇ）を添加した。反応物を４時間音波処理し、その間、温度を３７℃に維持した。反応物を、出発物質が消費され、生成物に対応する塊が観察されるまでＴＬＣおよびＭＳによりモニターした。その溶液を亜鉛からデカントし、３０％溶液のアセトニトリル／水（１００ｍＬ）をその濾液に添加した。反応物をWaters Preparatory HPLC［３０分間の２０％から７０％のアセトニトリルの勾配］で２回の試行にて５２％アセトニトリル／水で精製した。得られた生成物の凍結乾燥は、実施例ＡＡ−１の表題化合物（１.０１ｇ）を７３％収率にて白色固体として与えた。
【０５１４】
ＭＨ＋ ４６４.４, ＭＨ＋Ｎａ＋ ４８６.４.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：１.２−２.０（ｍ、８Ｈ）、２.４２（ｍ、２Ｈ）、２.６（ｍ、５Ｈ）、３.４９（ｑ、１Ｈ）、４.３１（ｔ、１Ｈ）、５.１５（ｓ、２Ｈ）、５.２２（ｓ、２Ｈ）、５.４３（ｑ、１Ｈ）、５.５９（ｑ、１Ｈ）、７.２５（ｂｓ、１０Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２４.３７、２９.６１、３０.７６、３２.４５、３３.７３、３４.４２、５５.４０、５７.０９、６８.０６、６８.０７、１２２.３、１２４.９、１２８.７６、１２９.０９、１２９.２８、１２９.３９、１２９.５１、１２９.６１、１５５.７１、１５８.３５、１７３.９０.
【０５１５】
実施例ＡＡ）
２５０ｍＬのフラスコに、４Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の実施例ＡＡ−１の生成物（１.０ｇ、２.２ミリモル）を添加した。反応物を一晩還流し、出発物質が消費され、生成物に対応する塊が観察されるまでＭＳによりモニターした。反応物をさらに仕上処理するすることなく、１８％アセトニトリル／水を用いるWater's prep 逆相カラム［３０分間の０％から３０％アセトニトリル／水］で２回の試行にて精製した。合わせた画分の凍結乾燥は、表題化合物（０.３４ｇ）を６４％収率にてクリーム色の泡状物質として与えた。
【０５１６】
ＭＨ＋ ２４０.３、ＭＨ＋Ｎａ＋ ４８６.４.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：１.２−２.０（ｍ、６Ｈ）、２.３５（ｍ、２Ｈ）、２.４５（ｄｄ、２Ｈ）、２.６９（ｍ、２Ｈ）、３.６１（ｄｔ、１Ｈ）、３.９８（ｔ、１Ｈ）、５.５９（ｍ、１Ｈ）、５.６５（ｍ、１Ｈ）.
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２３.６５、２４.６６、３２.５１、３２.８４、３３.１、３３.２５、５４.１０、５６.１、１２６.８０、１２９.３３、１５３.３３、１７２.５２.
【０５１７】
実施例ＢＢ  
（２Ｓ,４Ｅ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸
【０５１８】
【化１５９】
2005508910.tif 000160
【０５１９】
実施例ＢＢ−１）  （２Ｓ,４Ｅ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（５Ｒ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ,５Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾロ［４,３−ａ］アゼピン−５−イル］−４−ヘキセン酸、フェニルメチルエステル
【０５２０】
【化１６０】
2005508910.tif 000161
【０５２１】
２５０ｍＬのフラスコに、シクロヘキサン（７０ｍＬ）／ベンゼン（４０ｍＬ）溶液中の実施例Ｚ−１（２.０ｇ、３.９ミリモル）およびフェニルジスルフィド（０.８６０ｇ、３.９ミリモル）を添加した。窒素をその溶液を通して通気して、酸素をその系からパージした。反応物をその週末の間短波長のＵＶランプに曝露した。反応物を順相ＨＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）により評価した。７１％のそのトランス異性体および２９％のシス異性体を観察した。反応物を３日間のＵＶにさらに付し、それに際して、８４％の出発物質がトランス異性体に変換され、１６％の出発シス異性体が残った。クロマトグラフィーによる精製は、実施例ＢＢ−１（０.９５６ｇ）を４８％収率にて与えた。
【０５２２】
ＭＨ＋ ５０６.１、ＭＨ＋ＮＨ４＋ ５２３.２.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：１.２−２.０（ｍ、８Ｈ）、２.４２−２.６（ｍ、６Ｈ）、２.９１（ｄｄ、１Ｈ）、４.１９（ｍ、１Ｈ）、４.３１（ｄｔ、１Ｈ）、５.０９（ｓ、２Ｈ）、５.１１（ｓ、２Ｈ）、５.１８（ｄｔ、１Ｈ）、５.２７（ｍ、１Ｈ）、７.２５（ｂｓ、１０Ｈ）.
【０５２３】
実施例ＢＢ−２）
（２Ｓ,４Ｅ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−アミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］４−ヘキセン酸、フェニルメチルエステル、一塩酸塩
【０５２４】
【化１６１】
2005508910.tif 000162
【０５２５】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の実施例ＢＢ−１の生成物（０.９５６ｇ、１.９ミリモル）の試料を、Ｚｎ末（１.５ｇ）および６０％ ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で実施例ＡＡ−１の方法により脱保護した。得られた生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０.２４８ｇ）を２８％収率にて得た。
【０５２６】
実施例ＢＢ）
実施例ＢＢ−２の生成物（０.２４８ｇ、０.５３ミリモル）をＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を用いる実施例ＡＡの方法により表題化合物に変換した。その粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例ＢＢ（０.０７３ｇ）を５７％収率にて得た。
【０５２７】
ＭＨ＋ ２４０.３、ＭＨ＋Ｎａ＋ ４８６.４.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）１.２−２.０（ｍ、６Ｈ）、２.３５（ｔ、２Ｈ）、２.５５−２.８２（ｍ、４Ｈ）、３.６８（ｄｔ、１Ｈ）、４.０５（ｔ、１Ｈ）、５.６５（ｍ、２Ｈ）.
【０５２８】
実施例ＣＣ  
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０５２９】
【化１６２】
2005508910.tif 000163
【０５３０】
実施例ＣＣ−１）
【０５３１】
【化１６３】
2005508910.tif 000164
【０５３２】
ＤＬ−アラニンエチルエステル 塩酸塩（５ｇ、３２.５ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（４.５ｍＬ、３２.５ミリモル）に続いて、無水フタル酸（４.８ｇ、３２.５ｍＬ）を添加した。反応物のフラスコにDean−Starkトラップおよび還流冷却器を装備させ、その混合物を一晩加熱還流した。約１０ｍＬのトルエン／水 を集めた。その反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。その層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題のフタリル−保護アミノエステルを白色結晶性固体としてほぼ定量的な収量にて得た。
【０５３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２（ｔ、３Ｈ）、１.６（ｄ、３Ｈ）、４.２（ｍ、２Ｈ）、４.９（ｑ、１Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）
【０５３４】
実施例ＣＣ−２）
【０５３５】
【化１６４】
2005508910.tif 000165
【０５３６】
カリウムフタルイミド（１８.５ｇ、０.１モル）を１,４−ブテン塩酸塩（２５ｇ、０.２モル）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。その反応混合物を１５０℃まで１.５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ブラインおよびＥｔ２Ｏの間に分配させた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を熱エタノールから再結晶して、表題の１−クロロ−４−フタルイミドブテン（８.９ｇ、３９％）をオレンジ色結晶として得た。
【０５３７】
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２として計算値：ｍ／ｚ＝２３６.０４７８［Ｍ＋Ｈ］.実測値：２３６.０４４９  
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ.４.１（ｄ、２Ｈ）、４.３（ｄ、２Ｈ）、５.９（ｍ、２Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）
【０５３８】
実施例ＣＣ−３）
【０５３９】
【化１６５】
2005508910.tif 000166
【０５４０】
実施例ＣＣ−２の生成物の試料（２.３ｇ、９.８ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（３.２ｇ、２１ミリモル）を添加し、その混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、Ｅｔ２Ｏを添加し、その混合物を順次、チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化のヨウ化物（２.８ｇ、８７.５％）を淡黄色固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：３.８（ｄ、２Ｈ）、４.２（ｄ、２Ｈ）、５.７（ｍ、１Ｈ）、６.０（ｍ、１Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）
質量（Ｍ＋１）＝３２８ 
【０５４２】
実施例ＣＣ−４）
【０５４３】
【化１６６】
2005508910.tif 000167
【０５４４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（２.６ｇ、１３.３ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−１の生成物（２.２ｇ、８.８７ミリモル）の溶液を添加し、その直後に、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ、１.０ｍＬ、８.８７ｍＬ）を添加した。その溶液を−７８℃にて４０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（２.９ｇ、８ ８７ミリモル）の溶液を添加した。そのフラスコを冷却浴から取出し、室温にて３時間撹拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望のビス−フタリル保護アミノエステルを黄色固体として得た。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に付し、１.４ｇ（３５％）の表題物質を白色固体として得た。
【０５４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ １.２（ｔ、３Ｈ）、１.６（ｄ、３Ｈ）、２.８（ｄｄ、１Ｈ）、３.１（ＤＤ,１Ｈ）、４.２（ｍ、４Ｈ）、５.６（ｍ、１Ｈ）、５.８（ｍ、１Ｈ）、７.６（ｍ、４Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）
質量（Ｍ＋Ｈ）＝４４７
【０５４６】
実施例ＣＣ−５）
【０５４７】
【化１６７】
2005508910.tif 000168
【０５４８】
実施例ＣＣ−４の生成物（０.７８ｇ、１.７６ミリモル）をギ酸（１０ｍＬ、９５％）およびＨＣｌ（２０ｍＬ、濃ＨＣｌ）の混合物に溶解し、３日間還流した。その反応混合物を０℃まで冷却し、濾過して、無水フタル酸を除去した。真空中（Ｔ＜４０℃）で濃縮後、表題の不飽和アルファメチルリジンを白色固体として得（０.３８ｇ、９５％）、それをさらなる精製なくして用いた。
【０５４９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：１.４（ｓ、３Ｈ）、２.４（ＤＤ,１Ｈ）、２.６（ＤＤ,１Ｈ）、３.５（ｄ、２Ｈ）、５.７（ｍ、２Ｈ）
質量（Ｍ＋Ｈ）＝３１７
【０５５０】
実施例ＣＣ）
実施例ＣＣ−５の生成物（０.２ｇ、０.８６ミリモル）をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、２.５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９とした。エチルアセトイミダート−ＨＣｌ（０.４２ｇ、３.４ミリモル）を１時間にわたり４回に分けて添加した。１時間後、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、真空中で濃縮した。次いで、その残渣を水で洗浄したDOWEX５０WX４−２００カラム（Ｈ型、０.５Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶出剤）を通過させた。その残渣を真空中で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、濃縮して、表題生成物（１７ｍｇ、６％）を油状物質として得た。
【０５５１】
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ６として計算値：ｍ／ｚ＝２００.１３９９［Ｍ＋Ｈ］.実測値：２００.１４１７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ,.ｐｐｍ）：１.４（ｓ、３Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、２.５（ｄｄ、１Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、３.８（ｄ、２Ｈ）、５.６（ｍ、２Ｈ）
【０５５２】
実施例ＤＤ
（Ｒ,Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０５５３】
【化１６８】
2005508910.tif 000169
【０５５４】
実施例ＤＤ−１）
【０５５５】
【化１６９】
2005508910.tif 000170
【０５５６】
（２Ｓ,４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１,３−オキサゾリジン−５−オンをSeebachの手法に従い調製した。Seebach、D.；Fadel、A. Helvetica Chimica Acta １９８５,６８、１２４３.
【０５５７】
実施例ＤＤ−２）
【０５５８】
【化１７０】
2005508910.tif 000171
【０５５９】
ＫＨＭＤＳ（０.６５ｇ、３.２４ミリモル）、ＤＭＰＵ（０.３３ｍＬ、２.７ミリモル）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ,４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１,３−オキサゾリジン−５−オン（実施例ＤＤ−１）（０.７０ｇ、２.７ミリモル）の溶液を滴下した。４５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（０.８８ｇ、２.７ミリモル）の溶液を添加した。その反応混合物を室温にて２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。その層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油状物質 をシリカゲルのクロマトグラフィー（９：１、次いで４：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、表題の保護された不飽和アルファメチルＤ−リジン（０.２６ｇ、２０％）を無色油状物質として得た。
【０５６０】
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として計算値：ｍ／ｚ＝４６１.２０７６［Ｍ＋Ｈ］.実測値：４６１.２０３３  
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３,.ppm.０.９（ｓ、９Ｈ）、１.５（ｓ、３Ｈ）、４.３（ｍ、２Ｈ）、５.５（ｍ、２Ｈ）、５.６（ｍ、２Ｈ）、６.１（ｍ、１Ｈ）、７.５（ｍ、５Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）
【０５６１】
実施例ＤＤ−３）
【０５６２】
【化１７１】
2005508910.tif 000172
【０５６３】
実施例ＤＤ−２の生成物（０.２５５ｍｇ、０.５５ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）およびギ酸（６ｍＬ）に溶解し、２４時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。その残渣を水に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その水層を濃縮し、水で洗浄したDOWEX５０WX４−２００カラム（Ｈ型、０.５Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶出剤）を通過させた。その残渣を真空中で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮して、表題の不飽和Ｄ−リジン（７１ｍｇ、５５％）を油状物質として得、それをさらなる精製なくして用いた。
【０５６４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ.１.４（ｓ、３Ｈ）、２.５（ＤＤ,１Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、３.４（ｄ、２Ｈ）、５.６（ｍ、２Ｈ）、５.７（ｍ、２Ｈ）
【０５６５】
実施例ＤＤ）
実施例ＤＤ−３の生成物（１３ｍｇ、０.０５６ミリモル）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、２.５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９とした。エチルアセトイミダート−ＨＣｌ（２７ｍｇ、０.２ミリモル）を２時間にわたり４回に分け添加した。２時間後、その混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、真空中で濃縮した。その残渣を水で洗浄したDOWEX５０WX４−２００カラム（Ｈ型、０.５Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶出剤）を通過させた。その残渣を真空中で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮して、表題の生成物（４５ｍｇ）を油状物質として得た。
【０５６６】
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：ｍ／ｚ＝２００.１３９９［Ｍ＋Ｈ］.実測値：２００.１３８６  
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：１.４（ｓ、３Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、２.５（ｄｄ、１Ｈ）、２.６（ＤＤ,１Ｈ）、３.８（ｄ、２Ｈ）、５.６（ｍ、２Ｈ）
【０５６７】
実施例Ｅ
（Ｓ,Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０５６８】
【化１７２】
2005508910.tif 000173
【０５６９】
実施例ＥＥ−１）
【０５７０】
【化１７３】
2005508910.tif 000174
【０５７１】
（２Ｒ,４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１,３−オキサゾリジン−５−オンをSeebachの手法に従い調製した。Seebach、D.；Fadel、A. Helvetica Chimica Acta １９８５、６８、１２４３.
【０５７２】
実施例ＥＥ−２）
【０５７３】
【化１７４】
2005508910.tif 000175
【０５７４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例ＥＥ−１の（２Ｒ,４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１,３−オキサゾリジン−５−オン生成物（２.０ｇ、７.６ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（０.６５ｇ、３.２４ミリモル）の−７８℃の溶液を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（２.８ｇ、８.６ミリモル）の溶液を添加した。その反応混合物を室温にて１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。その層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（９：１、次いで４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付して、保護された表題の不飽和アルファメチルＬ−リジン（０.５ｇ、１５％）を白色固体として得た。
【０５７５】
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として計算値：ｍ／ｚ＝４６１.２０７６［Ｍ＋Ｈ］.実測値：４６１.２０４３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３,.ｐｐｍ）：０.９（ｓ、９Ｈ）、１.５（ｓ、３Ｈ）、４.３（ｍ、２Ｈ）、５.５（ｍ、２Ｈ）、５.６（ｍ、２Ｈ）、６.１（ｍ、１Ｈ）、７.５（ｍ、５Ｈ）、７.７（ｍ、２Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）
【０５７６】
実施例ＥＥ−３）
【０５７７】
【化１７５】
2005508910.tif 000176
【０５７８】
実施例ＥＥ−２の生成物（０.５ｇ、１ミリモル）を１２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびギ酸（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を１２時間加熱還流した。その反応混合物を３時間冷凍庫で冷却し、固体を濾過により除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を真空中で濃縮し、表題の不飽和のアルファメチルＬ−リジン（０.２６ｇ、９９％）を油状物質として得、それをさらなる精製なくして用いた。
【０５７９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：１.４（ｓ、３Ｈ）、２.５（ｄｄ、１Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、３.４（ｄ、２Ｈ）、５.７（ｍ、２Ｈ）
【０５８０】
実施例ＥＥ）
実施例ＥＥ−３の生成物（０.１３ｇ、０.５６ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、た２.５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９とした。エチルアセトイミダート−ＨＣｌ（０.２８ｇ、２.２ミリモル）を１時間にわたり４回に分けて添加した。１時間後、その混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、真空中で濃縮した。その残渣を水で洗浄したDOWEX５０WX４−２００カラム（０.５Ｎ ＮＨ４ＯＨ 溶出剤）を通過させた。残渣を真空中で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、濃縮して、表題生成物（４０ｍｇ）を油状物質として得た。
【０５８１】
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：ｍ／ｚ＝２２２.１２１８［Ｍ＋Ｎａ］.実測値：２２２.１２１３  
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：１.４（ｓ、３Ｈ）、２.１（ｓ、３Ｈ）、２.４（ＤＤ,１Ｈ）、２.６（ｄｄ、１Ｈ）、３.８（ｄ、２Ｈ）、５.６（ｍ、２Ｈ）
【０５８２】
実施例ＦＦ  ２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸、二塩酸塩
【０５８３】
【化１７６】
2005508910.tif 000177
【０５８４】
実施例ＦＦ−１）
【０５８５】
【化１７７】
2005508910.tif 000178
【０５８６】
Ｎ−ｂｏｃ−１−アミノ−４−クロロブト−２−インをTetrahedron Lett.２１,４２６３（１９８０）に記載された手順に従い調製した。 
【０５８７】
実施例ＦＦ−２）
【０５８８】
【化１７８】
2005508910.tif 000179
【０５８９】
メチル Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニナートをJ.Org.Chem.、４７、２６６３（１９８２）に記載された手法に従い調製した。 
【０５９０】
実施例ＦＦ−３）
【０５９１】
【化１７９】
2005508910.tif 000180
【０５９２】
乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）をアルゴンでパージしたフラスコに入れ、鉱油（９.０４ｇ、０.２２７モル）に分散させた６０％ ＮａＨを添加した。この混合物に、実施例ＦＦ−２の生成物（３０.７ｇ、０.１１４モル）を添加した。次いで、その反応混合物を１０℃〜１５℃にて３０分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４ｇ）およびヨウ素（２ｇ）を添加し、直ちに、実施例ＦＦ−２の生成物（２３ｇ、２００ｍＬ ＴＨＦ中の０.１１３モル）を３０分間添加した。次いで、その反応混合物を、出発物質が消失するまで５５℃にて撹拌した（約２時間）。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、その混合物を注意深く２×２００ｍＬの脱イオン水で洗浄した。その有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４４ｇの粗生成物を得た。２０％ヘキサン中の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによる精製は、表題の保護された不飽和アルファ−メチルリジン（２８ｇ、５７％）を与えた。
【０５９３】
元素分析、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４および０.５酢酸エチル：Ｃ、７０.４２；Ｈ、７.１４；Ｎ、５.９１.実測値：Ｃ、７０.９５；Ｈ、７.７３；Ｎ、６.０９
ＩＲ（Neat、極大、ｃｍ−１）：２９８１,１７１４、１６３１  
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１.２８（ｓ、９Ｈ）、１.４（ｓ、３Ｈ）、２.６５−２.７６（ｍ、２Ｈ）、３.１５（ｓ、３Ｈ）、３.７（ｂｓ、２Ｈ）、４.６（ｂｓ、１Ｈ）、６.９５−７.４（ｍ、１０Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２４.２９、２８.３３、２８.３９、３３.２４、５１.６０、５３.５５、１２７.７９、１２７.９７、１２８.２６、１２８.３６、１２８.４３、１２８.５４、１２８.６６、１３０.０５、１３０.２２、１３２.３９
質量（Ｍ＋１）＝４３５ 
ＤＳＣ純度：２６１.９５℃
【０５９４】
実施例ＦＦ−４）
【０５９５】
【化１８０】
2005508910.tif 000181
【０５９６】
実施例ＦＦ−３の生成物（１６ｇ、０.０３６８モル）を１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、２５℃にて２時間撹拌した。その反応混合物をエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、チャコールで脱色した。濃縮は、約９ｇ（１００％収率）の脱保護した不飽和のアルファメチルリジンエステルＦＦ−４を白色泡状物質の固体として得た。
【０５９７】
元素分析  ２.２６ ＨＣｌおよび１.１９ Ｈ２Ｏを含むＣ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として計算値：Ｃ、３５.０６；Ｈ、６.８６；Ｎ、１０.２２；Ｃｌ、２９.２４.実測値：Ｃ、３５.３１；Ｈ、７.３８；Ｎ、１０.７０；Ｃｌ、２９.７７  
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：１.５６（ｓ、３Ｈ）、２.８−３.０（２ｄｔ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、２Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：２３.８９、２９.８１、３２.０５、５７.０８、６１.９０、７９.５７、８２.４３、１７３.９２ 
質量（Ｍ＋１）＝１７１
ＤＳＣ純度：１１４.２２℃
ＵＶ＝２０６ｎｍ、abs ０.０１３
メタノールにおける［ａ］２５＝０、３６５ｎｍにて
【０５９８】
実施例ＦＦ−５）
【０５９９】
【化１８１】
2005508910.tif 000182
【０６００】
実施例ＦＦ−４の生成物（２.４３ｇ、０.０１モル）を脱イオン水（２５ｍＬ）に溶解した。脱イオン水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４００ｍｇ、０.０１モル）の溶液を２５℃にて添加し、ｐＨを約７.９５とし、撹拌をさらに１０分間続けた。エチルアセトイミダート塩酸塩（９８８ｍｇ、０.００８モル）を反応混合物に添加し、同時に、１Ｎ ＮａＯＨを添加することによりｐＨを約８.５に調整した。その反応混合物をｐＨ８ないし８.５にて撹拌し、続いて、アセトイミダートを添加した。１Ｎ ＨＣｌを反応混合物（ｐＨ４.１）に添加した。溶媒を５０℃にて蒸発させて、黄色の粗製の吸湿性残渣（４ｇ、> １００％収率）を得た。精製は、０.１％ＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるGilsonクロマトグラフィーシステムで行った。
【０６０１】
元素分析  ２.２５ ＨＣｌおよび１.７ Ｈ２Ｏを含むＣ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ、３７.０８；Ｈ、７.０５；Ｎ、１２.９７；Ｃｌ、２４.６３.実測値：Ｃ、３７.０１；Ｈ、６.７９；Ｎ、１２.７６；Ｃｌ、２４.８７
ＩＲ（Neat、極大、ｃｍ−１）：２９５３、２５６９、１７４７、１６８１、１６３１
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：１.５２（ｓ、３Ｈ）、２.１２（ｓ、３Ｈ）、２.７４−２.９６（２ dt、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.９５（ｔ、２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：２３.８９、２９.８１、３２.０５、５７.０８、６１.９０、７９.５７、８２.４３、１７３.９２
質量（Ｍ＋１）＝２１２ 
【０６０２】
実施例ＦＦ）
実施例ＦＦ−５の生成物（１００ｍｇ、０.０００５モル）を８Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、１０時間還流温度で撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ水溶液をrotavapで蒸発させた。その残渣を脱イオン水（１０ｍＬ）および水に溶解し、真空下で再濃縮して、黄色のガラス状の固体としてほぼ定量的収量にて表題生成物（８８ｍｇ）を得た。
【０６０３】
元素分析  ２.４ ＨＣｌおよび１.８Ｈ２Ｏを含むＣ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ、３４.０８；Ｈ、６.６７；Ｎ、１３.２５；Ｃｌ、２６.８３.実測値：Ｃ、３４.３２；Ｈ、６.７５；Ｎ、１３.６３；Ｃｌ、２６.４７
ＩＲ（Neat,極大、ｃｍ−１）：１７３８、１６７７、１６２８、１５８７ 
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：１.６（ｓ、３Ｈ）、２.２４（ｓ、３Ｈ）、２.８−３.０（２ｄｔ、２Ｈ）、４.１（ｓ、２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：２１.２２、２４.１０、２９.８８、３４.５８、８０.０４、８０.９９、１２８.３９、１６８.０７、１７６.１３
質量（Ｍ＋１）＝１９８
【０６０４】
実施例ＧＧ
【０６０５】
【化１８２】
2005508910.tif 000183
【０６０６】
（２Ｒ／Ｓ,４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６０７】
【化１８３】
2005508910.tif 000184
【０６０８】
実施例ＧＧ−１）  ５,６ ジヒドロピラン−２−オン（４９.０５ｇ、０.５モル）を２００ｍＬの水に溶解した。水酸化カリウム（３５ｇ、０.６２５モル）を添加し、反応混合物を雰囲気温度にて５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、無色のガラス状固体として得（６５ｇ、８４％）、それは大部分が表題化合物のシス異性体であるとＮＭＲにより特徴付けした。
【０６０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２.７（ｍ、２Ｈ）、３.６（ｔ、２Ｈ）、５.８−５.８５（ｍ、１Ｈ）、５.９−５.９７（ｍ、１Ｈ）.
【０６１０】
【化１８４】
2005508910.tif 000185
【０６１１】
実施例ＧＧ−２）  実施例ＧＧ−１の生成物を１００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、ヨウ化メチル（５２mL、０.８４モル）を添加し、４０℃まで発熱した。その反応混合物を室温にて１０時間撹拌し、２０／８０の比の１５０ｍＬの酢酸エチル／ジエチルエーテルおよび氷水間に分配させた。その水層を分離し、１００ｍＬのジエチルエーテルで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、全ての溶媒を除去して、所望のメチルエステル生成物（４０ｇ、７１％）を得た。この物質を２００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。三級ブチルジメチルシリルクロリド、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを添加した。その反応混合物をゆっくり室温まで温め、窒素下１０時間撹拌した。反応物を１００ｍＬの１Ｎ重硫酸カリウム水溶液で抽出した。その有機層を２×１００ｍＬのブライン、次いで、３×１５０ｍＬの水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、除去して、４２ｇ（５６％）の表題物質を得た。
【０６１２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０.０２（ｓ、６Ｈ）、０.０８５（ｓ、９Ｈ）、２.８−２.８５（ｍ、２Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ）、３.６６−３.７（ｍ、２Ｈ）、５.８（ｍ、１Ｈ）、６.３（ｍ、１Ｈ）
【０６１３】
【化１８５】
2005508910.tif 000186
【０６１４】
実施例ＧＧ−３）  実施例ＧＧ−２からの物質を２５ｍＬのトルエンに溶解し、０℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１.０Ｍ、３２ｍＬ、４８ミリモル）を５〜１０℃の間の温度を維持しつつ滴下した。その反応混合物を６および−８℃の間の温度で１.５時間撹拌した後、それを−２５℃まで冷却した。この混合物に１００ｍＬの０.５Ｎ 酒石酸ナトリウムカリウムを添加した。その反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ゼラチン状の沈殿物を形成し、それを濾過した。水性物を２×１００ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物（３.４５ｇ、６６％）を無色油状物質として得た。
【０６１５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０.０２（ｓ、６Ｈ）、０.０８５（ｓ、９Ｈ）、２.２５−２.３２（ｍ、２Ｈ）、２.６（ｂｓ、１Ｈ）、３.６（ｔ、２Ｈ）、４.０８（ｄ、２Ｈ）、５.４５−５.５５（ｍ、１Ｈ）、５.７−５.７５（ｍ、１Ｈ）
【０６１６】
【化１８６】
2005508910.tif 000187
【０６１７】
実施例ＧＧ−４）  実施例ＧＧ−３からの生成物（８ｇ、３７ミリモル）を１００ｍＬ 塩化メチレンに溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。次いで、塩化メタンスルホニルを添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミンを添加した。前記の試薬を添加している間その温度を０および−１０℃の間に維持した。その反応混合物を続いて室温まで温め、２４時間撹拌した。次いで、それを１００ｍＬの５０％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。その有機層を１００ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で除去して、表題物質（８.２ｇ、９４％）を得た。
【０６１８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０.０２（ｓ、６Ｈ）、０.０８５（ｓ、９Ｈ）、２.２５−２.３２（ｍ、２Ｈ）、３.６（ｔ、２Ｈ）、４.０８（ｄ、２Ｈ）、５.６−５.７（ｍ、２Ｈ）
【０６１９】
【化１８７】
2005508910.tif 000188
【０６２０】
実施例ＧＧ−５）  ５９ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したＮ−ｐ−クロロフェニルイミンアラニンメチルエステル（８.８５ｇ、３４ミリモル）の溶液をアルゴンでパージした。ＮａＨ（１.６４ｇ、４１ミリモル）を添加し、それに際して、その溶液は明るいオレンジ色に続いて、深紅に変わった。４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例ＧＧ−４からの表題物質（８ｇ、３４ミリモル）の溶液を前記の陰イオン溶液に添加した。発熱が観察され、温度がほぼ４０℃まで上昇した。その反応混合物を４８および−５２℃の間に２時間維持した。次いで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、表題物質（８.４ｇ、５０％ 粗収率）を黄色油状物質として得た。
【０６２１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０.０２（ｓ、６Ｈ）、０.０８５（ｓ、９Ｈ）、１.４５（ｓ、３Ｈ）、１.６（ｓ、１Ｈ）、２.２−２.２５（ｍ、２Ｈ）、２.６５（ｄ、２Ｈ）、３.５５（ｍ、２Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、５.４５−５.５５（ｍ、２Ｈ）、７.３５−７.７（ｍ、４Ｈ）
【０６２２】
【化１８８】
2005508910.tif 000189
【０６２３】
実施例ＧＧ−６）  実施例ＧＧ−５からの表題物質（８.４ｇ、１８.２ミリモル）を１２５ｍＬ １Ｎ塩酸で処理し、反応物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を２×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した後、水層を５６℃にて真空中で除去して、４ｇの表題物質（１００％ 粗収率）を得た。
【０６２４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１.６（ｓ、３Ｈ）、２.３−２.４（ｍ、２Ｈ）、２.６５−２.８（ｍ、２Ｈ）、３.６−３.６５（ｍ、２Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、５.４−５.５（ｍ、１Ｈ）、５.７５−５.８５（ｍ、１Ｈ）
【０６２５】
【化１８９】
2005508910.tif 000190
【０６２６】
実施例ＧＧ−７）  実施例ＧＧ−６からの表題生成物（１.９ｇ、８.５ミリモル）を１５ｍＬジオキサンおよび８ｍＬの水の混合物に溶解した。次いで、固体の炭酸水素カリウムを泡が発生するを避けて注意深く添加した。その反応混合物を１０分間撹拌し、３級ブチルオキシカルボニル無水物を何回かに分け添加し、反応混合物を雰囲気温度にて２４時間撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水で希釈した後、それを分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、除去して、表題物質（１.９ｇ、７８％ 粗収率）を無色油状物質として得た。
【０６２７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１.４２（ｓ、９Ｈ）、１.５５（ｓ、３Ｈ）、２.３−２.３６（ｍ、２Ｈ）、２.５８−２.６５（ｍ、２Ｈ）、３.６５３.７（ｔ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、５.４２−５.５（ｍ、１Ｈ）、５.５５−５.６２（ｍ、１Ｈ）
【０６２８】
実施例ＧＧ−８）  実施例ＧＧ−６からの表題物質のさらなる１.９ｇを実施例ＧＧ−７の方法により実施例ＧＧ−７の表題生成物の粗製のＺ／Ｅ 混合物に変換した。この物質を２０／８０の比の酢酸エチル／ヘキサン中の溶媒系を用いてシリカでさらに精製して、微量のＥ−異性体ならびに主要なＺ異性体を得た。
【０６２９】
【化１９０】
2005508910.tif 000191
【０６３０】
実施例ＧＧ−９）  実施例ＧＧ−８からの表題のＺ−異性体（１.８ｇ、６.２５ミリモル）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。次いで、ピリジン（０.７６ｇ、９.４ミリモル）を添加し、固体のジブロモトリフェニルホスホラン（３.４６ｇ、８.２ミリモル）を１０分間に何回かに分けて添加した。その反応混合物をアルゴン下室温にて２４時間撹拌した。形成した沈殿物を濾去した。濾液を真空中で濃縮して、２.８ｇの油状物質を得、それを６０／４０の比の酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いてシリカゲルで精製した。その１.１ｇの表題物質（５０％）をＮＭＲにより特徴付けした。
【０６３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１.４４（ｓ、９Ｈ）、１.５５（ｓ、３Ｈ）、２.６−２.６５（ｍ、４Ｈ）、３.３５−３.４（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、５.４−５.４５（ｍ、１Ｈ）、５.５５−５.６（ｍ、１Ｈ）
【０６３２】
【化１９１】
2005508910.tif 000192
【０６３３】
実施例ＧＧ−１０）  実施例ＧＧ−８からの表題物質（３００ｍｇ、０.８６ミリモル）を２５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（１３０ｍｇ、０.９４ミリモル）のカリウム塩を添加し、反応混合物を５２℃まで加熱し、撹拌しつつそれを１８時間維持した。次いで、それを室温まで冷却した後、そのＤＭＦを６０℃にて真空中で除去した。残渣を６０／４０ないし９０／１０の酢酸エチル／ヘキサンの勾配でのシリカゲルで精製して、３００ｍｇ（９５％）の表題物質を得た。
【０６３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１.３５（ｓ、３Ｈ）、１.４３（ｓ、９Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）、２.４５−２.５５（ｍ、４Ｈ）、３.６５−３.７（ｍ、２Ｈ）、３.７２（ｔ、３Ｈ）、５.５−５.６（ｍ、２Ｈ）
【０６３５】
【化１９２】
2005508910.tif 000193
【０６３６】
実施例ＧＧ−１１）  実施例ＧＧ−１０の生成物（３００ｍｇ）を０.０５ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、その溶液を３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、ほぼ定量的な収量にて所望の物質を得た。
【０６３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１.６（ｓ、３Ｈ）、２.２５（ｓ、３Ｈ）、２.４５−２.５５（ｍ、２Ｈ）、２.７−２.８（ｍ、２Ｈ）、３.３−３.４（ｍ、５Ｈ）、５.５−５.６（ｍ、１Ｈ）、５.７−５.８（ｍ、１Ｈ）
【０６３８】
【化１９３】
2005508910.tif 000194
【０６３９】
実施例ＧＧ−１２）  実施例ＧＧ−１１からの表題物質（１９８ｍｇ、０.５４ミリモル）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。次いで、ギ酸（４０mｇ）に続いて、炭酸カルシウム上のパラジウム（４００ｍｇ）を添加した。その反応混合物を密閉試験管中で撹拌しつつ２４時間６５℃まで加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１１５ｍｇ（７５％）の表題物質を得た。
【０６４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１.４（ｓ、３Ｈ）、１.９５（ｓ、３Ｈ）、２.２５（ｓ、３Ｈ）、２.４−２.５２（ｍ、４Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｔ、３Ｈ）、５.５４−５.６２（ｍ、２Ｈ）
【０６４１】
実施例ＧＧ）  実施例ＧＧ−１２からの表題物質（７５ｍｇ）を１５ｍＬの２Ｎ塩酸に溶解した。その反応混合物を加熱還流し、６時間撹拌した後、それを室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去した。残渣を２５ｍＬの水に溶解し、回転式エバポレーターで除去し、過剰な塩酸を除去した。その残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、７６ｍｇ（約１００％）の表題物質を得た。
【０６４２】
元素分析  Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋２.２ＨＣｌ＋２.２ Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、３６.０６；Ｈ、７.７５；Ｎ、１２.６１.
実測値  Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋２.２ＨＣｌ＋２.２ Ｈ２Ｏとして：Ｃ、３５.９１；Ｈ、７.６１；Ｎ、１２.３１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１.４７（ｓ、３Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）、２.４５−２.６４（ｍ、４Ｈ）、２.５８−２.６５（ｍ、２Ｈ）、３.６５−３.７（ｔ、２Ｈ）、５.５５−５.６５（ｍ、２Ｈ）
【０６４３】
実施例ＨＨ
【０６４４】
【化１９４】
2005508910.tif 000195
【０６４５】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６４６】
【化１９５】
2005508910.tif 000196
【０６４７】
実施例−ＨＨ−１）  １００ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（２５.４ｇ、１０５ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６３ｍＬの１.６Ｍ ヘキサン中の、１０１ミリモル）を添加した。この混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、鮮黄色溶液を生成する。次いで、１２０ｍＬのＴＨＦ中の粗製の３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパナール（J. Org Chem.、１９９４、５９、１１３９−１１４８）（２０.０ｇ、１０５ミリモル）の溶液を１０分間にわたり添加し、得られた混合物を−７８℃にて１.５時間撹拌し、その時点にて薄層クロマトグラフィーによる分析（５％ヘキサン中の酢酸エチル）出発物質が残存していないことを示した。反応物を−７８℃にて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を集め、および水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質をヘキサン（２Ｌ）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）のプラグを通して濾過して、１４.３８ｇ（５２％）の所望の（２Ｅ）−５−［［（１,１−ジメチルエチル）ジ−メチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン酸エチルエステル生成物を透明の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは、その単離された生成物がほぼ、９５：５のＥ：Ｚ比を有することを示した。
【０６４８】
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２６ＦＯ３Ｓｉとして計算値：ｍ／ｚ＝２７７.１６３５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２７７.１６４５.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０.０６（ｓ、６Ｈ）、０.９４（ｓ、９Ｈ）、１.３８（ｔ、３Ｈ）、２.７４（ｍ、２Ｈ）、３.７０（ｍ、２Ｈ）、４.３１（ｑ、２Ｈ）、６.０（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１２９.７８（ｄ、０.０５ Ｆ、Ｊ＝３５Ｈｚ、５％ Ｚ−異性体）、−１２１.６５（ｄ、０.９５ Ｆ、Ｊ＝２３Ｈｚ、９５％ Ｅ−異性体）.
【０６４９】
【化１９６】
2005508910.tif 000197
【０６５０】
実施例−ＨＨ−２）  室温の１００ｍＬのメタノール中の実施例−ＨＨ−１の溶液（６.７６ｇ、２４.５ミリモル）に、固体ＮａＢＨ４（４.２ｇ、２２０ミリモル）を３時間にわたり１.４ｇ部分に分け添加した。３.５時間後、水（１０ｍＬ）を添加した。さらなる固体ＮａＢＨ４（４.２ｇ、２２０ミリモル）を３時間にわたり１.４ｇ部分に分け添加した。反応物を１５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質の４.８１ｇの透明の油状物質を１０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２.３９ｇ（４２％）の所望の（２Ｅ）−５−［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン−１−オール生成物を透明の油状物質として得、それは１９Ｆ ＮＭＲにより約９３：７のＥ：Ｚ比を含有した。
【０６５１】
ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ２４ＦＯ２Ｓｉとして計算値：ｍ／ｚ＝２３５.１５３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２３５.１５３６.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０.０６（ｓ、６Ｈ）、０.８８（ｓ、９Ｈ）、２.３５（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｔ、２Ｈ）、４.１９（ｄｄ、２Ｈ）、５.２（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１２０.０（ｄｔ、０.０７Ｆ、７％ Ｚ−異性体）、−１０９.８２（ｑ、０.９３ Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ、９３％Ｅ−異性体）.
【０６５２】
【化１９７】
2005508910.tif 000198
【０６５３】
実施例−ＨＨ−３）  ６０ｍＬのＴＨＦ中の実施例−ＨＨ−２（２.２５ｇ、９.５８ミリモル）、ポリマー−支持トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１.８６ｇ、１５ミリモル）および３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（１.２５ｇ、１２.５ミリモル）の混合物にジエチルアゾジカルボキシラート（２.３５ｍＬ、１４.７ミリモル）を滴下した。その反応混合物を室温にて１時間撹拌し、さらに、３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（０.３０ｇ、３.０ミリモル）を添加した。３０分後、その混合物はセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色油状物質をジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。濾液を油状物質まで濃縮して、それを１５％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１.８３ｇ（６０％）の所望の４−［（２Ｅ）−５−［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテニル］−３−メチル−１,２,４−オキサジ−アゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を透明の油状物質として得、それは所望の１９Ｆ ＮＭＲにより所望のＥ−異性体だけを含有した。
【０６５４】
ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２６ＦＮ２Ｏ３Ｓｉとして計算値：ｍ／ｚ＝３１７.１６９７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３１７.１６９９.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０.０４（ｓ、６Ｈ）、０.８５（ｓ、９Ｈ）、２.２８（ｓ、３Ｈ）、２.３７（ｍ、２Ｈ）、３.６４（ｔ、２Ｈ）、４.３２（ｄ、２Ｈ）、５.４（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１１０.２０（ｑ、１ Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０６５５】
【化１９８】
2005508910.tif 000199
【０６５６】
実施例−ＨＨ−４）  酢酸（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の実施例−ＨＨ−３（１.８３ｇ、５.７８ミリモル）の溶液を室温にて２.５時間撹拌した。得られた溶液を真空中で油状物質まで濃縮し、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１.１５ｇ（９８％）の所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ペンテニル］−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を無色透明の油状物質として得た。
【０６５７】
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３として計算値：ｍ／ｚ＝２０３.０８３２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２０３.０８２２.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２.３１（３Ｈ）、２.４（ｍ、２Ｈ）、３.６６（ｔ、２Ｈ）、４.３７（ｄ、２Ｈ）、５.４２（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１１０.２０（ｑ、１Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０６５８】
【化１９９】
2005508910.tif 000200
【０６５９】
実施例−ＨＨ−５）  ０℃のトリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ、０.９１ミリモル）およびイミダゾール（９２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、固体ヨウ素（２３０ｍｇ、０.９１ミリモル）を添加し、その混合物を５分間撹拌した。得られた黄色スラリーに、実施例−ＨＨ−４（０.１５ｇ、０.７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）溶液を添加した。そのスラリーを室温まで温め、３０分間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＳ２Ｏ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、油状物質まで蒸発させた。その油状物質へのジエチルエーテル（１０ｍＬ）の添加は白色沈殿物を与え、それを濾過により除去し、濾液を油状物質まで濃縮した。その粗製の物質をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０.１８ｇ（７８％）の所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヨード−２−ペンテニル］−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を透明の油状物質として得、それを静置して固化させた。ｍｐ＝５８.１−５８.６℃.
【０６６０】
元素分析  Ｃ８Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ２として計算値：Ｃ、３０.７９；Ｈ、３.２３；Ｎ、８.９８.実測値：Ｃ、３０.８３；Ｈ、３.１１；Ｎ、８.８５.
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ２として計算値：ｍ／ｚ＝３３０.０１１５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３３０.０１０４.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２.３１（ｓ、３Ｈ）、２.７５（ｑ、２Ｈ）、３.２１（ｔ、２Ｈ）,４.３１（ｄ、２Ｈ）、５.３９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.Ｈ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０８.２１（ｑ、１Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０６６１】
【化２００】
2005508910.tif 000201
【０６６２】
実施例−ＨＨ−６）  氷浴中の（３Ｓ,６Ｒ）−６−イソプロピル−３−メチル−５−フェニル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−オキサジン−２−オン（Syntliesis、１９９９、４、７０４−７１７）（１.１０ｇ、４.７６ミリモル）、ＬｉＩ（０.６３ｇ、４.７６ミリモル）および実施例−ＨＨ−５（０.８５ｇ、２.７２ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍＬ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（１.３８ｍＬ、４.７６ミリモル）を添加した。その黄色溶液は、その塩基の添加に際してオレンジ色となり、得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、黄色油状物質まで蒸発させた。その粗製の物質をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０.６４ｇ（５７％）の所望のアルキル化した生成物を透明の油状物質として得た。
【０６６３】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）０.５７（ｄ、３Ｈ）、０.８９（ｄ、３Ｈ）、１.３０（ｓ、３Ｈ）、１.６５（ｓ、３Ｈ）、１.８（ｍ、２Ｈ）、２.０（ｍ、２Ｈ）、２.１（ｍ、１Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、４.８８（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）、５.４９（ｄ、１Ｈ）、７.１（ｍ、３Ｈ）、７.６（ｍ、２Ｈ）.
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１１０.３７（ｑ、１Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０６６４】
【化２０１】
2005508910.tif 000202
【０６６５】
実施例−ＨＨ−７）  実施例−ＨＨ−６（０.１３ｇ、０.３１ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にリンドラー触媒（１.０ｇ）を添加した。撹拌したスラリーを６０℃まで１時間加熱し、さらにリンドラー触媒（０.３０ｇ）を添加した。そのスラリーを６０℃にてさらに１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その触媒をセライトを介する濾過により除去し、濾液を除去して、０.５８ｇ（１００％）の所望の脱保護アミジン生成物を淡黄色油状物質として得た。
【０６６６】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４.２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０.７７（ｄ、３Ｈ）、１.０７（ｄ、３Ｈ）、１.５８（ｓ、３Ｈ）、２.０２（ｓ、３Ｈ）、１.８−２.２（ｍ、５Ｈ）、３.８３（ｄ、２Ｈ）、５.２０（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）、５.６９（ｄ、１Ｈ）、７.４（ｍ、３Ｈ）、７.７ m、２Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０９.４（ｍ、１Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）
【０６６７】
実施例−ＨＨ）  １.５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の実施例−ＨＨ−７からの生成物（０.５８ｇ、１.５４ミリモル）の溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、１時間還流した。溶媒を除去し、その粗製のアミノ酸エステルを６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。６時間後、溶媒を真空中で除去し、得られた泡状物質を０−４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.２５％酢酸）の３０分間の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含画分を合わせ、泡状物質まで濃縮した。その生成物を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、溶媒を真空中で（２×）除去して、０.１５ｇ（２９％）の所望の（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得た。
【０６６８】
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ２として計算値：ｍ／ｚ＝２３２.１４６１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２３２.１４８５.
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）１.４３（ｓ、３Ｈ）、２.１０（ｓ、３Ｈ）、１.８−２.１（ｍ、４Ｈ）、３.９８（ｄ、２Ｈ）５.２９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０９.９７（ｑ、１Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０６６９】
実施例ＩＩ 
【０６７０】
【化２０２】
2005508910.tif 000203
【０６７１】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６７２】
【化２０３】
2005508910.tif 000204
【０６７３】
実施例−ＩＩ−１）  窒素下のメチルＮ−［（３,４−ジクロロフェニル）−メチレン］−アラニナート（７４８.５ｇ、２.８８モル）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液（７５００ｍＬ）に、ＬｉＩ（３８５.５ｇ、２.８８モル）を添加し、得られたスラリーを約２０分間撹拌して、透明の溶液を得た。次いで、実施例−ＨＨ−５からの固体（７５０ｇ、２.４０モル）を添加し、得られた溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。純粋なＢＴＰＰ（９００ｇ、２.８８モル）を５℃未満の内部温度を維持しつつ２５分間にわたり滴下した。さらに、５℃にて１.５時間撹拌後、反応をＨＰＬＣにより完了したと決定した。この時点にて、７５００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に続いて、９７５０ｍＬの水／粉砕氷の混合物を添加した。温度は、この操作の間、２０℃まで上昇した。５−１０分間激しく撹拌した後、その層を分離し、水層を６０００ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。そのＭＴＢＥ層を合わせ、７５００ｍＬの水で２回洗浄した。次いで、得られたＭＴＢＥ溶液を約５０００ｍＬまで濃縮し、１１６２５ｍＬの１.０Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで、室温にて１時間激しく撹拌した。その層を分離し、水層を７５００ ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。約１ｋｇの塩化ナトリウムをその水層に添加し、得られた混合物をその塩が溶解するまで撹拌した。この時点にて、７５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物を１０℃まで冷却し、２０２５ｍＬの６.０Ｎ水酸化ナトリウムをよくかき混ぜて添加した。得られたｐＨは約９であろう。その層を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、再度、７５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、軽い油状物質まで濃縮した。その酢酸エチルは完全に除去されないことに注意すべきである。次いで、撹拌し、３０００ｍｌのヘキサンを添加して、スラリーを生成させ、それを１０℃まで冷却した。その顆粒状の固体を濾過により集め、１５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。約５６４ｇ（８２％収率）の所望の純粋なアミノエステル（ＨＰＬＣにより＞９５％純度）を白色固体として得た。ｍ.ｐ.８２.９−８３.０℃.ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８.２［Ｍ＋Ｈ］＋.Chiral HPLＣ（Chiralpak−AD 順相カラム、１００％アセトニトリル、２１０ｎｍ、１mL／分）：４.７１および５.３６分にて２つの主要なピーク（１：１）.
【０６７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１.４０（ｓ、３Ｈ）、１.７−１.８（ｍ、２Ｈ）、２.０（br s、２Ｈ）、２.２（ｍ、２Ｈ）、２.２９（ｓ、３Ｈ）、３.７３（ｓ、３Ｈ）、４.３４（ｄｄ、２Ｈ）、５.３３（ｄｔ、１Ｈ）.
【０６７５】
【化２０４】
2005508910.tif 000205
【０６７６】
実施例−ＩＩ−２）  実施例−ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離は、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ChiralPaＫ−AD、順相カラム、１００％アセトニトリル）を用いる分取用スケールで行い、所望の純粋な（２Ｓ）−２−メチルアミノ エステル生成物の生成物を得た。ChiralPak−AD、順相カラム、１００％アセトニトリル、２１０ｎｍ、１ｍＬ／分）：５.１４分（９９％）.
【０６７７】
【化２０５】
2005508910.tif 000206
【０６７８】
実施例−ＩＩ−３）  ０.９９３Ｍ ＮａＯＨ（３０.０ｍＬ、２９.７９ミリモル）中の実施例−ＩＩ−２の生成物（２.３０ｇ、８.０１ミリモル）のスラリーを室温にて２時間撹拌した。得られた無色透明の溶液に１.０２３Ｍ ＨＣｌ（２９.１０ｍＬ、２９.７６ミリモル）を添加した。得られた透明の溶液を、沈殿が形成し始めるまで濃縮した（約３０ｍＬ）。そのスラリーを温めて、透明の溶液を得、それを室温にて一晩静置した。その沈殿を濾過することにより単離した。その固体を冷水（２×１０ｍＬ）、冷却したメタノール（２×１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空中で４０℃にて４時間乾燥させて、１.０４ｇ（５３％）の所望のＮ−ヒドロキシの示された生成物を得た。ｍｐ＝２４７.２℃.
【０６７９】
元素分析  Ｃ１０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として計算値：Ｃ、４８.５７；Ｈ、７.３４；Ｎ、１６.９９；Ｃｌ、０.０.  実測値：Ｃ、４８.４９；Ｈ、７.３７；Ｎ、１６.９１；Ｃｌ、０.０.
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として計算値：ｍ／ｚ＝２４８.１４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２４８.１３９０.
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）１.３５（ｓ、３Ｈ）、１.８１（ｓ、３Ｈ）、１.７−２.０（ｍ、４Ｈ）、３.８７（ｄ、２Ｈ）５.２９（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１１２.５１（ｑ、１ Ｆ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０６８０】
実施例−ＩＩ−４）  メタノール中の実施例−ＩＩ−３の溶液に、リンドラー触媒を添加する。その撹拌したスラリーを２時間還流し、次いで室温まで冷却した。その触媒をセライトを通す濾過により除去し、濾液を除去した。得られた固体を水に溶解し、１.０Ｎ ＨＣｌから繰返して濃縮して、所望の（２Ｒ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
【０６８１】
【化２０６】
2005508910.tif 000207
【０６８２】
実施例−ＩＩ−５）  実施例−ＩＩ−２からの７３.５ｇ（０.３モル）の生成物の溶液を３００ｍＬのメタノールに溶解し、３１２ｍＬのメタノール中の１３.７ｇのリンドラー触媒および７３.５ｇのギ酸（１.５３モル）の予め形成させた混合物に２２℃および２６℃の間の反応温度を維持しつつ滴下した。さらに約１５時間室温にて撹拌した後、反応は、１９Ｆ ＮＭＲにより完了したと決定した。得られた反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを１２５ｍＬのメタノールで３回洗浄した。そのメタノール濾液を合わせ、濃縮して、１１５ｇの所望のアミジンの表題生成物を粘性油状物質として得た。
【０６８３】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋.
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）~１.Ｓ．.~~.ｍ,４Ｈ）２.３（ｓ、３Ｈ）、３.９（ｓ、３Ｈ）、４.２（ｄ、２Ｈ）、５.４（ｄｔ、ビニル）、８.４（ｓ、３Ｈ）.
Ｆ１９ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）−~１１.q、Ｊ＝２１Ｈｚ）−１１１.７（ｑ、Ｊ＝２１Ｈｚ）.
【０６８４】
微量の鉛を除去するために、粗製の生成物を７５０ｍＬのメタノールに溶解し、１５０ｇのチオール−ベースの樹脂（Deloxan THP １１）を添加した。室温にて３時間の撹拌後、その樹脂を濾去し、５００ｍＬのメタノールで２回洗浄した。濾液を集め、９９ｇの所望のアミジンの表題生成物まで粘性油状物質として濃縮した。
【０６８５】
別法として：
合計５.０ｇの実施例−ＩＩ−２からの生成物（０.０１７４モル、１.０当量）を４０ｍＬの１−ブタノールおよび１０ｍＬの酢酸中の５.０ｇの亜鉛末（０.０７６５モル、４.３９ 当量）と混合した。５０℃にて５時間撹拌した後、ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。固体を直ちに濾去した。７℃まで氷水中で冷却した後、激しく撹拌した後、１回にて３０ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ（０.１８０モル）で処理した。反応混合物を３３℃から２０℃に冷却後、透明のブタノール層を分離し、その水層を再度４０ｍＬの１−ブタノールで抽出した。そのブタノール抽出物を合わせ、３０ｍＬのブラインに続いて、約ウイルス１０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌで洗浄した。７０℃にて濃縮後、透明のガラス状物質が生成し、それを所望のアミジンの表題生成物と確認した。
【０６８６】
実施例−ＩＩ）  ６Ｎ ＨＣｌ中の実施例−ＩＩ−５からの９９ｇの生成物を１時間還流し、その時点にて、ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去して、８９.２ｇのガラス状の油状物質を得、それを１４６６ｍＬのエタノールおよび７.５ｍｌの脱イオン水の混合物に溶解した。ＴＨＦをその曇り点に達成するまで、雰囲気温度にてこの撹拌溶液に添加した（５.５リットル）。さらに３０ｍｌの脱イオン水を添加し、その溶液を室温にて一晩かき混ぜた。得られたスラリーを濾過し、２００ｍＬのＴＨＦで洗浄して、所望の表題生成物と確認された６５ｇの白色固体を得た。
【０６８７】
［］Ｄ２５ ＝＋７.２（c＝０.９、Ｈ２Ｏ）
ｍｐ＝１２６−１３０℃.
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋.
元素分析  Ｃ１０Ｈ２２Ｎ３Ｆ１Ｏ３Ｃｌ２として計算値：Ｃ、３７.２８；Ｈ、６.８８；Ｎ、１３.０４；Ｃｌ、２２.０１.実測値：Ｃ、３７.５２、Ｈ、６.８４、Ｎ、１３.２１、Ｃｌ、２１.８１.
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）.~１.s、３Ｈ）、１.８−２.１（ｍ、４Ｈ）、１.９（ｓ、３Ｈ）、４.０（ｄ、２Ｈ）、５.３（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.
Ｆ１９ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）.~１~ q、Ｊ＝２１Ｈｚ）−１１２.１（ｑ、J−２１Ｈｚ）.
【０６８８】
実施例ＪＪ
【０６８９】
【化２０７】
2005508910.tif 000208
【０６９０】
（２Ｒ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６９１】
【化２０８】
2005508910.tif 000209
【０６９２】
実施例−ＪＪ−１）  実施例−ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離は、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分取用スケール行い、所望の純粋な（２Ｒ）−２−メチルアミノエステル生成物を得た。
【０６９３】
【化２０９】
2005508910.tif 000210
【０６９４】
実施例−ＪＪ−２）  実施例−ＪＪ−１からの生成物を水および酢酸に溶解する。亜鉛末を添加し、その混合物をＨＰＬＣ分析がほとんど出発物質を残存しないことを示すまで ６０℃にて加熱する。そのＺｎはセライトを反応混合物からセライトを介して濾過し、濾液を濃縮する。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望の（２Ｒ）−２−メチルアセトアミジン生成物を得る。
【０６９５】
実施例−ＪＪ）  ２.０Ｎ ＨＣｌ中の実施例−ＪＪ−２の溶液を２時間還流する。溶媒を真空中で除去した。得られた固体を水に溶解し、１.０Ｎ ＨＣｌから繰返して濃縮して、所望の（２Ｒ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
【０６９６】
実施例ＫＫ
【０６９７】
【化２１０】
2005508910.tif 000211
【０６９８】
（２Ｒ／Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６９９】
【化２１１】
2005508910.tif 000212
【０７００】
実施例−ＫＫ−１）  氷浴中のＮ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−グリシン酸メチル（０.３３ｇ、１.６ミリモル）、ＬｉＩ（０.２０ｇ、１.０ミリモル）および実施例−ＨＨ−５からの生成物の試料（０.３０ｇ、０.９６ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）溶液に、２−ｔｅｒｔ-ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホルホリン（０.４３３ｍＬ、１.５ミリモル）を添加した。その溶液を室温にて１.５時間撹拌させた。その反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粗製の所望のラセミ体のアルキル化イミンを黄色油状物質として得た。
【０７０１】
その粗製物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温にて２時間撹拌し、有機層を分離した。その水層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、０.１３ｇの所望の表題のラセミ体アミノエステル生成物を黄色油状物質として得た。この生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝２８８.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０７０２】
【化２１２】
2005508910.tif 000213
【０７０３】
実施例−ＫＫ−２）  実施例−ＫＫ−１（１.３６ｇ、４.９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を４−クロロベンズアルデヒド（０.７０ｇ、５.０ミリモル）およびＭｇＳＯ４（約５ｇ）添加した。そのスラリーを室温にて１８時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、濾液を除去して、１.９８ｇ（１００％）の所望の表題のイミン生成物を淡黄色油状物質として得た。この生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。
【０７０４】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）１.３４（ｓ、３Ｈ）、２.０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）,３.３２（ｓ、３Ｈ）、３.４２（ｍ、２Ｈ）、３.８３（ｔ、１Ｈ）、４.９８（ｄｔ、ビニル、１Ｈ）.
【０７０５】
【化２１３】
2005508910.tif 000214
【０７０６】
実施例−ＫＫ−３）  実施例−ＫＫ−２の生成物（０.２５ｇ、０.６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０.２００ｍＬ、３.２３ミリモル）およびＯ（９）−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）−シンクロニジニウムブロミド（４０ｍｇ、０.０６６ミリモル）を添加した。その溶液を−７８℃まで冷却し、純粋なＢＴＰＰ（０.２８９ｍＬ、０.９５ミリモル）を添加した。得られたオレンジ色溶液を−７８℃にて撹拌し、−５０℃を達成させた。−５０℃にて２時間後、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて 、粗製の所望のラセミ体のアルキル化イミンを黄色油状物質として得た。
【０７０７】
その粗製物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温にて１時間撹拌し、有機層を分離した。水層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて、０.１６ｇの所望のラセミ体の２−メチルアミノエステル生成物を黄色油状物質として得た。その生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０７０８】
【化２１４】
2005508910.tif 000215
【０７０９】
実施例−ＫＫ−４）  実施例−ＫＫ−３からのラセミ体生成物を水および酢酸に溶解する。亜鉛末を添加し、ＨＰＬＣ分析がほとんど出発物質が残存しないことを示すまでその混合物を６０℃にて加熱する。そのＺｎ末はセライトを介して反応混合物から濾過し、濾液を濃縮する。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望のアセトアミジン生成物を得る。
【０７１０】
実施例−ＫＫ）  ２.０Ｎ ＨＣｌ中のラセミ体の実施例−ＫＫ−４の溶液を１時間還流する。溶媒を真空中で除去した。得られた固体を水に溶解し、１.０Ｎ ＨＣｌで繰返して濃縮して、所望の表題の（２Ｒ／Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
【０７１１】
実施例ＬＬ
【０７１２】
【化２１５】
2005508910.tif 000216
【０７１３】
（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０７１４】
【化２１６】
2005508910.tif 000217
【０７１５】
４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン
実施例ＬＬ−１）  ４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（２９３.２ｇ ３.５モル）および濃ＨＣｌ（１.１ｍＬ）の混合物を５℃まで冷却した。外部から冷却し続け、３−ブチン−１−オール（２３１.５ｇ、３.３モル）を温度が５０℃に達するように３０分間にわたり添加した。反応は室温にて２.５時間混合した後、それをＭＴＢＥ（１.０Ｌ）で希釈した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して５００ｇ（９８％ 粗収率）の生成物を得た；ＧＣ ９６％の面積％.
【０７１６】
【化２１７】
2005508910.tif 000218
【０７１７】
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−イン−１−オール
実施例ＬＬ−２）  ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の実施例ＬＬ−１の４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン生成物（５０.０ｇ、０.３３モル）の溶液に、窒素雰囲気下のＴＨＦ（２４２ｍＬ、０.４８モル）中の２Ｎ ＥｔＭｇＣｌの溶液を３０分間にわたり添加し、温度を４８℃に上昇させた。混合物をさらに、６６℃まで加熱し、この温度を２時間保持した後、雰囲気温度に冷却した。パラホルムアルデヒド（１４.５ｇ、０.４８モル）を添加し（小さな発熱が観察された）および得られた混合物を４５℃まで加熱した。４５−５５℃間の温度を制御して１時間後、その混合物は透明に変わった。この時点にて、その混合物を６６℃まで加熱し、２.５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１２５ｍＬ）を３０分間にわたりゆっくり添加し（強い発熱が観察された）、 ４０℃未満の温度を保った。その液層をデカンテーションにより分離し；酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）および水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５１ｇの淡黄色油状物質（８５％ 粗収率）を得た；ＧＣ 面積％＝８８％ 表題生成物、６％ 出発物質.
【０７１８】
【化２１８】
2005508910.tif 000219
【０７１９】
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エン−１−オール
実施例ＬＬ−３）  窒素雰囲気下の５００ｍＬのＰａｒｒボトルに、実施例ＬＬ−２の（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−イン−１−オール生成物（４０.２ｇ、０.２２モル）、リンドラー触媒（２.０ｇ）、エタノール（１２０ｍＬ）、ヘキサン（１２０ｍＬ）および２,６−ルチジン（４５７ｍｇ）を充填した。反応混合物を窒素および水素気体で各々５回パージした。Ｐａｒｒボトルを水素で５ ｐｓｉまで加圧し、９８％の理論上の水素が消費まで振盪させた。水素を容器から放出し、反応物を窒素で５回パージした。 混合物をSolka Flocのパッドを通して濾過し、触媒をエタノール（２×５０ｍＬ）ですすいだ。濾液およびリンス液を合わせ、減圧下で濃縮して、４０.３ｇ（９９％収率）の表題物質を黄色油状物質として得た（ＧＣ 面積％ ＝９６％）.
【０７２０】
【化２１９】
2005508910.tif 000220
【０７２１】
３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エニル］−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−４）  トルエン（４２ｍＬ）中の実施例ＬＬ−３の５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エン−１−オール生成物（１１.８ｇ、０.０６３モル）の溶液に、トリエチルアミン（６.４ｇ、０.０６３モル）を添加した。その混合物 を−５℃まで冷却し、ポット温度を１０℃未満に保つようにかかる速度でシリンジを介して塩化メタンスルホニル（７.３ｇ、０.６３モル）を添加した。その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。その混合物を吸引により濾過し、トルエン（２×２０ｍＬ）を用いてフィルター上で濯いだ。濾液および洗浄液をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（８.６ｇ、０.０６３モル）のナトリウム塩の混合物に添加した。その混合物を機械撹拌機で撹拌し、４５℃にて５時間加熱した。水（４０ｍＬ）を添加し、その混合物を５分間撹拌し、次いで、その層を分離した。そのトルエン層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１６.５ｇ（９７.３％）のオレンジ色の粗生成物を得た（７１％の表題生成物、１８％トルエン、および４％の不純物よりなる面積％ ＧＣ）。
【０７２２】
【化２２０】
2005508910.tif 000221
【０７２３】
４−（５−ヒドロキシ−ペント−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン
【０７２４】
実施例ＬＬ−５）  メタノール（４８ｍＬ）中の実施例ＬＬ−４（１６ｇ、０.０６モル）の３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エニル］−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン生成物の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０.３４ｇ、２.０ミリモル）を添加した。その混合物を室温にて４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（０.２７ｇ、３.０ミリモル）を添加し、その混合物を回転式エバポレーターで濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２×６０ｍＬ）。抽出物を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８.４ｇの粗製のオレンジ色油状物質の表題生成物（面積％ ＧＣ＝８０％）を得た。
【０７２５】
【化２２１】
2005508910.tif 000222
【０７２６】
メタンスルホン酸５−（３−メチル−５−オキソ−［１,２,４］オキサジアゾール−４−イル）−ペント−３−エニル エステル
【０７２７】
実施例ＬＬ−６）  塩化メチレン（３３ｍＬ）中の実施例ＬＬ−５の４−（５−ヒドロキシ−ペント−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン生成物（８.２７ｇ、０.０４５モル）の溶液に、トリエチルアミン（５.０ｇ、０.４９モル）を添加した。その混合物を−５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（５.５ｇ、０.０４８モル）を、温度を８℃未満を保つような速度にて添加した。冷却浴を取出し、その混合物を室温まで温まるように３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、その混合物を５分間撹拌し、次いで、層を分離した。その有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、明るい琥珀色の残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、５℃にて一晩保った。沈殿した固体を吸引により濾去し、フィルター上で再少量の酢酸エチルですすぎ、次いで、フィルター上で空気乾燥させて、６.８ｇ（５８％収率）の表題生成物を得た。
【０７２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５.７６（ｄｔｔ、Ｊ＝１０.９、７.５、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、６ ５.５９（ｄｔｔ、Ｊ＝１０.９、７.０、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、δ ４.３１（ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ）、δ ４.２７（ｄｄ、Ｊ＝７.０、１.５Ｈｚ、２Ｈ）、δ ３.０４（ｓ、３Ｈ）、δ ２.６７（ｑ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ）、δ ２.２８（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）δ １５９.０、１５６.３、１２９.９、１２５.１、６８.４、３８.９、３７.２、２７.５、１０.２.
ＩＲ（ｃｍ−１）１７５８、１６０５、１３４２、１３２０、１１７０.
元素分析  Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓとして計算値：Ｃ、４１.２１；Ｈ、５.３８；Ｎ、１０.６８.実測値：Ｃ、４１.１５；Ｈ、５.４１；Ｎ、１０.５１.
【０７２９】
【化２２２】
2005508910.tif 000223
【０７３０】
４−（５−ヨード−ペント−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン 
【０７３１】
実施例ＬＬ−７）  アセトン（１６０ｍＬ）中の実施例ＬＬ−６のメタンスルホン酸の５−（３−メチル−５−オキソ−［１,２,４］オキサジアゾール−４−イル）−ペント−３−エニルエステル生成物（２０.０ｇ、０.０７６モル）に、ヨウ化ナトリウム（１７.１５ｇ、０.１１４モル）を添加した。その混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。外部加熱を止め、その混合物を室温にて一晩保った。固体を濾過により除去し、フィルター上ですすいだ。濾液および洗液を合わせ、濃縮し、その不均質な残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（６０ｍＬ）、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２２.１ｇ（９８％収率）の表題油状物質生成物を得た。
【０７３２】
【化２２３】
2005508910.tif 000224
【０７３３】
２−［（３,４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０７３４】
実施例ＬＬ−８）  窒素雰囲気下の塩化メチレン（２.１Ｌ）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２００.０ｇ、１.４３モル）の機械的に撹拌したスラリーに、（さらなる固体を部分的に溶解し、次いで再沈殿させる間に）トリエチルアミン（１９９.７ｍＬ、１.４３モル）を１２分間にわたり添加した。１０分後、３,４−ジクロロベンズアルデヒド（２２７.５ｇ、１.３０モル）および硫酸マグネシウム（１７３.０ｇ、１.４３モル）を添加した（温度は３０分間で８℃上昇させた）。２.５時間後、その混合物を濾過した。濾液を水（１×１Ｌ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３１３.３ｇ、９２.４％収率の油状物質生成物を得た。
【０７３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）.８.２５（ｓ、１Ｈ）、７.９１（ｄ、１Ｈ）、７.５８（ＤＤ,１Ｈ）、７.４９（ｄ、１Ｈ）、４.１７（ｔ、１Ｈ）、３.７６（ｓ、３Ｈ）、１.５３（ｄ、３Ｈ）.元素分析  Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ２として計算値：Ｃ、５０.７９；Ｈ、４.２６；Ｃｌ、２７.２６；Ｎ、５.３８.実測値：Ｃ、５０.３７；Ｈ、４.１０；Ｃｌ、２６.８７；Ｎ、５.３８.
【０７３６】
【化２２４】
2005508910.tif 000225
【０７３７】
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１,２,４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプト−５−エン酸 メチルエステル
【０７３８】
実施例ＬＬ−９）  方法１.  窒素雰囲気下のジメチルホルムアミド（１.４Ｌ）中の実施例ＬＬ−７の生成物（１１４.２ｇ、０.３９モル）および実施例ＬＬ−８の生成物（１５１.５ｇ、０.５８モル）の溶液を−８℃まで冷却した。次いで、ヨウ化リチウム（７８.１ｇ、０.５８モル）を３等分に分け１９分間にわたって添加した。その混合物を−７℃にて２０分間撹拌し、次いで、（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−トリス（ピロリジノ）ホスホラン（１９４.０ｍＬ、０.６２）を３６分間にわたって添加した（最高温度＝−２.６℃）。１０分後、冷却浴を取出し、その溶液を雰囲気温度にて１時間撹拌した。次いで、その混合物を冷水（１.４Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×１.０Ｌ）。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その酢酸エチル層を１Ｎ ＨＣｌ（７８０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、次いで、炭酸水素ナトリウム（１１０ｇ）で中和した。その混合物を酢酸エチル（１×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、メチルｔ−ブチルエーテルで処理して、結晶性の生成物を得た。第１収量 １４.４ ｇ；第２収量 ６.６ｇ（ＧＣ 純度＝各々、９６.２および９１.９％）。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、メチルｔ−ブチルエーテルで処理して、結晶性生成物を得た。第１収量 ３３.４ｇ；第２収量 １０.８ｇ（ＧＣ 純度＝各々、８９.６および８８.８％。合計の粗収率 ６５.２ｇ、６２.４％。
【０７３９】
方法２.  窒素雰囲気下のジメチルホルムアミド（２０７ｍＬ）中の実施例ＬＬ−７の生成物（２０.７ｇ、０.０７０モル）および実施例ＬＬ−８の生成物（２２.９ｇ、０.０８８モル）の溶液に炭酸セシウム（２９.８ｇ、０.０９２）を添加した。その混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１８４ｍＬ）で処理した。１時間後、その層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、炭酸水素ナトリウム（１５.５ｇ）で中和した。その混合物を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出した。その水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸（３×１００ｍＬ）エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体、１１.９ｇ、６２.９％を得た。ＧＣ 純度＝９６.６％。その粗生成物を温かいメチルｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルから再結晶した。
【０７４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５.６８（ｍ、１Ｈ）、５.３６（ｍ、１Ｈ）、４.２３（ｄ、２Ｈ）、３.７３（ｓ、３Ｈ）、２.４３（ｓ、３Ｈ）、２.１８（ｍ、２Ｈ）、１.８１（ｍ、１Ｈ）、１.６９（ｓ、Ｂｒ、２Ｈ）、１.６６（ｍ、１Ｈ）、（１.３６、３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７７.６０、１５９.０１、１５６.１０、１３５.１２、１２１.８２、５７.４８、５２.２９、４０.１２、３９.００、２６.６２、２２.５６、１０.４１
【０７４１】
【化２２５】
2005508910.tif 000226
【０７４２】
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−１,２,４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプト−５−エン酸
【０７４３】
実施例ＬＬ−１０）  アルゴン下で実施例ＬＬ−９の生成物（０.２６９ｇ、１ミリモル）を５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌに溶解し、加熱還流した。６時間の還流に続いて、室温にて７２時間撹拌した後、アリコートを取出し、１Ｈ ＮＭＲにより調べた。未反応の出発エステルの約６％が（ＬＣ−ＭＳにより確認された）所望の生成物と共に残った。水性部分を真空中で除去し、０.３８ｇの濃い、琥珀色の油状物質を得た。逆相クロマトグラフィーを介する精製に続いて、凍結乾燥した後、０.２３ｇ、９０.２％の表題化合物を白色の非潮解性の固体として得た。
【０７４４】
元素分析  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｆ.０.７７Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、４９.０９；Ｈ、６.９４；Ｎ、１５.６１.実測値：Ｃ、４８.７１；Ｈ、６.９４；Ｎ、１５.９８
質量分析：Ｍ＋１＝２５６.
【０７４５】
【化２２６】
2005508910.tif 000227
【０７４６】
（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１,２,４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプト−５−エン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−１１）  その表題化合物（８２７.３ｇ）は、定常状態リサイクリングオプションを持つNovaprep ２００装置を用いて分取用キラルクロマトグラフィーによりそのＲエナンチオマーと分離した。その物質を４０ｍｇ／ｍｌの濃度にて無水エタノールに溶解し、５０×５００ｍｍの事前充填されたChiral Technologiesステンレススチールカラムに負荷した。吸着剤は、２０ＬのChiralPak ADであった。移動相はエタノール／トリエチルアミン １００／０.１；流速は１２５ｍｌ／分に等しかった。粗製の溶液（２５ｍＬ）を１２分毎にそのカラムに負荷した。定常状態リサイクリング技術を用いた。溶媒をrotovapを用いて除去した。最終生成物を金色油状物質として単離し、それを静置して固化させた；３９９.０ｇ（９６.４％回収）. 
【０７４７】
１Ｈ  （４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）５.６８（ｄｔｔ、１Ｈ、Ｊolefinic＝１０.７Ｈｚ）、５.４３（ｄｔｔ、１Ｈ、Ｊolefinic＝１０.７Ｈｚ）、４.８２（ｓ、Ｂｒ、２Ｈ）、４.２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.７３（ｓ、３Ｈ）、２.２７（ｓ、３Ｈ）、２.２６（ｍ、１Ｈ）、２.１４（ｍ、１Ｈ）、１.８２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３.６、１１.３、５.４Ｈｚ）、１.６７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３.６、１１.２、５.５Ｈｚ）、１.３４（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）１７８.４９、１６１.１３、１５８.７０、１３５.９２、１２３.４７、５８.５５、５２.７７、４１.３８、３９.９６、２６.２３、２３.４７、１０.２３
元素分析  Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、５３.５２；Ｈ、７.１１；Ｎ、１５.６０.実測値：Ｃ ５２.３５；Ｈ、７.２０；Ｎ、１５.６０.
【０７４８】
【化２２７】
2005508910.tif 000228
【０７４９】
（２Ｓ,５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプト−５−エン酸 メチルエステル、二塩酸塩 水和物
実施例ＬＬ−１２）  メタノール（２.４Ｌ）中の実施例ＬＬ−１１の生成物（１１４.５ｇ、０.４２５モル）にその固体ジベンゾイル−１−酒石酸（１５２.５ｇ、０.４２５モル）および８８％ギ酸（１４７ｍＬ、３.４２８モル）を雰囲気温度にて添加した。メタノール（２００ｍＬ）中のリンドラー触媒、酢酸鉛（３７.９ｇ）で毒した５重量％の炭酸カルシウム上のパラジウムのスラリーを窒素下で調製した。次いで、出発物質のその溶液を雰囲気温度にて、明るい灰色の触媒スラリー、次いで、メタノールリンス（２００ｍＬ）に添加した。その不均質な反応混合物を４５℃にて１ １／２時間加熱した。約４０℃にて開始して、定常的な気体放出を観察し、それは反応の継続を示した。その混合物を氷／水浴中で冷却し、次いで、Supercell HyFloのプラグを通して濾過した。黄色溶液を真空中で濃縮して、粘性油状物質を得、それを２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）および酢酸エチル（０.８Ｌ）間に溶解および分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（０.８Ｌ）で１回洗浄した。溶媒および揮発性物質を上昇させた温度（＝７０℃）で真空中にて除去した。その勇敢生成物をさらなる精製または特徴付けなくして次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８.
【０７５０】
実施例ＬＬ）  実施例ＬＬ−１２の粗生成物（１７０ｇ）を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）に溶解した。得られたオレンジ色溶液を一晩還流した後、雰囲気温度まで冷却した。その反応混合物をその体積の約１／３まで濃縮し、酸性溶液を、固相抽出カートリッジ（２５ｇのＣ１８ シリカ）を通過させて、色および他の不純物を除去した。溶媒を真空（＝７０℃）中で除去して、黄色がかったガム状物質として２０８ｇの粗生成物を得た。
【０７５１】
その粗製のガム状物質（３１.３ｇ）を水（２５０ｍＬ）に溶解し、その物質を酸性樹脂Dowe×５０WX４−４００（約６００ｇ）で充填したイオン交換カラムに負荷した。その樹脂を、まず、水（１Ｌ）、次いで、希ＨＣｌ水溶液（１Ｌの１０／９０ v／v 濃ＨＣｌ／水）で洗浄した。その生成物をより高いイオン強度のＨＣｌ水溶液（１.５Ｌの２０／９０ v／vないし２５／７５ v／v濃ＨＣｌ／水）で樹脂から溶出させた。水性溶媒を真空（＝７０℃）中で除去し、ガム状残渣を４容積％トリフルオロ酢酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。水性溶媒を真空（＝７０℃）中で除去し、手順をもう１回繰返した。次いで、その残渣を高真空下で乾燥させて、３２.２ｇのガム状物質をトリフルオロ酢酸塩として得た。 
【０７５２】
粗製の（２Ｓ,５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプト−５−エン酸、ジトリフルオロ酢酸塩水和物（３２.２ｇ）を逆相分取用クロマトグラフィーにより精製した。その粗製物を０.１％ ＴＦＡ水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（BHK polar W／S、５０、１.１６ｋｇ）を充填した２−インチ直径×１メートルのステンレススチールカラムに負荷した。その生成物を０.１％ＴＦＡ水溶液から２５／７５／０.１ アセトニトリル／水／ＴＦＡの段階勾配で流速１２０ｍＬ／分にて溶出させた。負荷比は、３６：１ w／w シリカ−対−試料であった。溶媒を真空中で除去し、物質を希ＨＣｌ水溶液で繰返してすすぐことによりそのＨＣｌ塩に変換し、溶媒を真空中で除去した。高真空下の乾燥により、２７.４ｇの表題の二塩酸塩水和物を黄色ががかったガム状物質として得た。
【０７５３】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４.１６ Ｄａ
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、.：１.４８（ｓ、３Ｈ）、１.８−１.９（ＡＢ、２Ｈ）、２.１０（ｓ、３Ｈ）、２.０１／２.１２（ＡＢ、２Ｈ）、３.７８（ｄ、２Ｈ）、ロタマー ３.８７（ｄ、２Ｈ）、５.６／５.５（ｄｔ、２Ｈ、１１Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１８.７、２１.５、２１.６、３６.４、３９.１、５９.８、１２２.６、１３４.３、１６４.５、１７３.７
元素分析  Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・２.２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、３６.２１；Ｈ、８.３３；Ｎ、１２.６７；Ｃｌ ２３.５１.実測値：C、３６.０３；Ｈ、７.７２；Ｎ、１２.６７；Ｃｌ、２３.６０.
【０７５４】
実施例ＭＭ
【０７５５】
【化２２８】
2005508910.tif 000229
【０７５６】
（２Ｒ,５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
実施例ＬＬ−１１に記載された分離中に単離されたＲ−エナンチオマー（１.１３ｇ、４.２ミリモル）を１１ｍＬ ２５％酢酸水溶液に溶解し、６０℃まで加熱した。次いで、亜鉛末（１.１０ｇ）を４回に等しく分けて３０分間隔にて添加した。合計３時間加熱した後、アリコートを除去し、ＬＣ−ＭＳによりチェックし、それは所望の生成物と共に残存する未反応の出発物質だけを示した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で除去し、２.３１ｇのスラリーの白色固体を残した。そのメチルエステルを熱希塩酸で表題化合物に加水分解した。逆相クロマトグラフィーによる精製に続く凍結乾燥後、０.３１ｇの表題化合物をガラス状固体物質として得た。
【０７５７】
元素分析  Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２.１.２２ ＨＣｌ.１.１５ Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、４６.１３；Ｈ、８.１５；Ｎ、１５.０９；Ｃｌ、１５.５３.
実測値：Ｃ、４６.３８；Ｈ、８.５１；Ｎ、１５.１３；Ｃｌ、１５.８０
質量分析：Ｍ＋１＝２１４
【０７５８】
ｃ．生物学的データ
以下のアッセイのいくらかまたは全てを用いて、本発明化合物の一酸化窒素合成酵素阻害活性を示し、ならびに有用な薬理学的特性を示す。
【０７５９】
一酸化窒素合成酵素についてのシトルリンアッセイ
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）活性をＬ−［２,３−３Ｈ］−アルギニンからＬ−［２,３−３Ｈ］−シトルリン（BredtおよびSnyder、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、８７、６８２−６８５、１９９０およびMooreら、J. Med. Chem.、３９,６６９−６７２、１９９６）への変換をモニターすることにより測定できる。ヒト誘導ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成性（constitutive）ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒトニューロン構成性ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）を各々、ヒト組織から抽出したＲＮＡからクローニングした。ヒト誘導ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）についてのＤＮＡは、潰瘍性大腸炎の患者からの結腸試料から抽出したＲＮＡから作成されたλｃＤＮＡライブラリーから単離した。ヒト内皮構成性ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）についてのＤＮＡは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作成されたλｃＤＮＡライブラリーから単離し、ヒト内皮構成性ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）についてのＤＮＡは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作成されたλｃＤＮＡライブラリーから単離し、ヒトニューロン構成性ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）についてのＤＮＡを死体からヒト脳から抽出したＲＮＡから作成されたλｃＤＮＡライブラリーから単離された。その組換え酵素は、バキュロウイルスベクターを用いるＳｆ９昆虫細胞中で発現した（Rodiら、The Biology of Nitric Oxide、Pt.４：Enzymology、BiochemistryおよびImmunology；Moncada、S.、Feelisch、M., Busse、R.、Higgs、E.、Eds.；PortlおよびPress Ltd.：London、１９９５；pp ４４７−４５０）。酵素活性は、可溶性細胞抽出物から単離し、部分的にＤＥＡＥ−セファロースクロマトグラフィーにより部分精製した。ＮＯＳ活性を測定するために、１０μｌの酵素をテスト化合物の存在または不存在下で４０μｌの５０ｍＭトリス（ｐＨ７.６）に添加し、反応は、５０ｍＭトリス（ｐＨ７.６）、２.０ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、２.０ｍＭ ＤＴＴ、４.０ｍＭ ＣａＣｌ２、２０μＭ ＦＡＤ、１００μＭテトラヒドロビオプテリン、０.４ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび０.９μＣｉのＬ−［２,３−３Ｈ］−アルギニンを含む６０μＭ Ｌ−アルギニンを含有する５０μｌの反応混合物の添加により開始した。そのアッセイにおけるＬ−アルギニンの最終濃度は３０μＭである。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳでは、カルモジュリンを最終濃度の４０〜１００ｎＭで含有した。３７℃にて１５分間のインキュベーション後に、反応を１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ５.５および１ｍＭ Ｌ−シトルリンを含有する停止緩衝液中のDowex ５０W X−８カチオン交換樹脂の４００μｌの懸濁液（１部樹脂、３部緩衝液）の添加により終了した。混合後、樹脂を沈め、Ｌ−［２,３−３Ｈ］−シトルリン形成を液体シンチレーションカウンターで上清のアリコートにより測定した。結果をｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳおよびｈｎｃＮＯＳについての化合物のＩＣ５０値として表Ｉに報告した。
【０７６０】
Ｒａｗ細胞の亜硝酸塩アッセイ
ＲＡＷ ２６４.７細胞を９６ウェルの組織培養プレートに密集するまで、プレーティングし、ＬＰＳの存在下で一晩（１７時間）増殖させて、ＮＯＳを誘導した。３〜６個のウェルの列を未反応のままとし、非特異的なバックグラウンドの減算の対照として機能させた。媒体は、各ウェルから除去でき、その細胞を２ｍｇ／ｍｌグルコースでクレブス−リンガー−Ｈｅｐｅｓ（２５ｍＭ、ｐＨ７.４）で２回洗浄した。次いで、その細胞を氷上に置き、Ｌ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含有する５０μｌの緩衝液と１時間インキュベートした。そのアッセイは、水浴中で３７℃までプレートを１時間温めることにより開始できる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の生成は、時間と線形であろう。細胞アッセイを終了するために、細胞プレートを氷上に置くことができ、亜硝酸含有緩衝液を除去し、亜硝酸塩についての従前に公開された蛍光測定を用いて亜硝酸塩につき分析できる。（T. P. Miskoら、Analytical Biochemistry、２１４,１１−１６（１９９３）.
【０７６１】
ヒトカートリッジ外植片アッセイ
骨片をDulbecco's Phosphate Buffered Saline（GibcoBRL）で２回、Dulbecco's Modified Eagles Medium（GibcoBRL）で１回すすぎ、フェノールレッドを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）（GibcoBRL）を含むペトリ皿に入れた。カートリッジを重量で約１５〜４５ｍｇの小さな外植片に切断し、ウェル当り１または２個の外植片をウェル当り２００〜５００μＬの培養基を含む９６または４８ウェルの培養プレートのいずれかに入れる。その培養基をＬ−アルギニンがなく、Ｌ−グルタミンがなく、かつフェノールレッドがなく調製されたアール塩を含む最小必須培地（GibcoBRL）の慣習修飾、あるいはＬ−アルギニンがなく、インスリンがなく、アスコルビン酸なく、Ｌ−グルタミンなくかつフェノールレッドがなく調製された無血清ＮｅｕｍａｎおよびＴｙｔｅｌｌ（GibcoBRL）培地の慣習修飾のいずれかであった。双方は、使用前に、一酸化窒素合成酵素を誘導するために、アルギニン（Sigma）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１X HＬ−１ サプルメント（BioWhittaker）、５０ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸（Sigma）および１５０ｐｇ／ｍｌ組換えヒトＬ−１β（RD Systems）を補足する。次いで、化合物は、１０μＬアリコートで添加し、外植片を５％ＣＯ２で３７℃にて１８〜２４時間インキュベートする。次いで、その日の古い上清を廃棄し、組換えヒトＩＬ−１βおよび化合物を含む新鮮な培養基で置き換え、さらに２０〜２４時間インキュベートした。この上清を蛍光分析アッセイで亜硝酸塩につき分析した（Miskoら、Anal. Biochem.、２１４、１１−１６、１９９３）。全試料を四連にて行った。未刺激対照を組換えヒトＩＬ−１βの不存在下で培地中で培養する。ＩＣ５０値（表Ｉ）を、６つの異なる濃度の阻害剤にて亜硝酸塩生成のパーセント阻害をプロットして決定した。
【０７６２】
表Ｉは、本発明のいくらかの化合物についての生物活性の例を示す。
【０７６３】
【表１】
2005508910.tif 000230
【０７６４】
【表２】
2005508910.tif 000231
【０７６５】
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ラットを一酸化窒素合成酵素阻害剤の経口投与の有無にて１〜１２.５ｍｇ／ｋｇの内毒素（ＬＰＳ）の腹腔内注射で処理できる。血漿中亜硝酸塩／硝酸塩レベルを処置後５時間にて測定できる。その結果を用いて、一酸化窒素合成酵素阻害剤の投与は、血漿中亜硝酸塩／硝酸塩レベルにおける上昇を低下させ、一酸化窒素の産生の確かな指標は内毒素により誘導されることを示す。表ＩＩに示すように、実施例Ａ（（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩）が＜０.１ｍｇ／ｋｇの観察されたＥＤ５０値で、血漿中亜硝酸塩／硝酸塩レベルにおけるＬＰＳ誘導の増加を阻害し、ｉｎ ｖｉｖｏにて一酸化窒素合成酵素活性を阻害する能力を示した
【０７６６】
【表３】
2005508910.tif 000232
【０７６７】
化合物を、Ｌ−アルギニンがないシトルリン酵素アッセイ成分の存在下の３７℃での酵素との化合物の事前インキュベーションによりヒトＮＯＳアイソフォームの時間依存性の阻害につき０〜６０分間の時間範囲にて評価する。アリコート（１０μｌ）を０、１０、２１および６０分にて取出し、直ちに、Ｌ−［２,３−３Ｈ］−アルギニンを含有し、最終容積の１００μｌ中で３０μＭの最終Ｌ−アルギニン濃度を含むシトルリンアッセイ酵素反応混合物に添加した。反応を３７℃にて１５分間続行し、停止緩衝液の添加により終了させ、シトルリンＮＯＳアッセイについて記載されたDowex ５０WX−８カチオン交換イオン交換樹脂のクロマトグラフィーに付した。阻害剤によるＮＯＳ活性の％阻害は、阻害剤の不存在下の同時点にて事前インキュベートされた対照酵素に比較した活性におけるパーセント阻害として解釈された。表ＩＩＩに示されたデータは、酵素との阻害剤の２１および６０分間の事前インキュベーション後の％阻害である。
【０７６８】
【表４】
2005508910.tif 000233
【０７６９】
網膜虚血における選択的ｉＮＯＳ阻害剤の神経保護的効果のアッセイ
網膜虚血における神経細胞損傷に対する薬理学的保護は、他のＣＮＳ神経保護疾患の処置に関連する。選択的ｉＮＯＳ阻害剤の神経保護的効果をカニュレーションしたラット網膜において試験する。対象ラットの両網膜の神経節細胞をＦｌｕｏｒｏ−Ｇｏｌｄで逆行性に標識する。標識後、網膜虚血を麻酔ラットの両眼をカニュレーションし、約９０分間の収縮期血圧を超えて片眼において血圧を上昇させた。次いで、その圧力を低下させ、カニューレを回収した。続いての２週間後に、網膜神経節細胞のかなりの部分が変性する。虚血事象期間後２週間にわたり、テスト群のラットは水を飲むまたは食餌中で毎日投与されたｉＮＯＳ選択的阻害剤を受けた。２週間の虚血事象期間中の種々の時点にて、選択されたラットを犠牲し、それらの網膜を得、平らに装着して、蛍光顕微鏡を用いて神経節細胞喪失につき分析する。免疫組織化学およびイムノブロットは、神経節細胞喪失を分析し、誘導型一酸化窒素合成酵素を局在化させるために得られた網膜で行う。
【０７７０】
緑内障における一酸化窒素媒介神経変性に対するｉＮＯＳ選択的阻害剤による保護についてのアッセイ
ＮＯＳの誘導型形態は、原発開放隅角緑内障の患者の視神経乳頭に存在し、一酸化窒素による網膜神経節細胞軸索の局所的損傷に連結し得る（A.H.Neufeldら.、Arch.  Ophthalmol.１１５：４９７−５０３,１９９７；A. H. Neufeld、Surv. Ophthalmol.４３（suppl１）：S１２９−Ｓ１３５、１９９９）。ｉＮＯＳ阻害剤のアミノグアニジンは、慢性緑内障のラットモデルにおいて網膜神経節細胞に対して神経保護を提供することが示されている（Neufeldら.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９６：９９４４−４８,１９９９）。本発明の方法によるｉＮＯＳ阻害化合物によるｉＮＯＳの選択的ブロッキングの効果を試験するために、緑内障様疾患が、Neufeldら.,１９９９に記載されたラットにおいて生成される。慢性の片側性の中等度に上昇した眼内圧（ＩＯＰ）模倣緑内障は、３つの強膜管を麻痺させることによりラットにおいて生成される。眼内圧は約２倍に増加する。実験群の動物を６ヶ月の飲水中の選択的ｉＮＯＳ阻害剤の経口投与に付する。対照群は、実験群と同一スケジュールにて同一源から新鮮な飲料水を受ける。各ボトルの補充にて、消費された合計容積を記録する。ＩＯＰを毎月モニターする。中等度に上昇したＩＯＰの６ヶ月後、カラー写真を眼底カメラを用いて各眼の視神経で撮影する。犠牲前１週間に、網膜神経節細胞を上丘（superior colliculi）の両側マイクロインジェクションによりＦｌｕｏｒｏ−Ｇｏｌｄまたは他の適当な退行性標識を用いて退行性に標識した。次いで、１週間後、動物を犠牲にし、網膜を得、全ての平らに装着した網膜を蛍光顕微鏡を用いて網膜神経節細胞密度につきアッセイする。実験および対照群におけるパーセンテージの網膜神経節細胞喪失を比較し、ＩＯＰにおいて記録されたレベルの変化と関連させる。
【０７７１】
用量、処方および投与経路
本発明の方法に有用な多数のｉＮＯＳ選択的阻害化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子を持つことができ、従って、純粋形態および混合物中の双方でジアステレオマーおよびエナンチオマーのごときラセミ体および立体異性体を含む。かかる立体異性体は、エナンチオマーの出発物質を反応させることにより、または本発明の化合物に異性体を分離することによるかのいずれかにより通常の技術を用いて調製できる。異性体は、幾何異性体、例えば、二重結合を横切るシス異性体またはトランス異性体を含む。かかる全ての異性体は、本発明の方法に有用な化合物中に含まれる。また、その方法には、ｉＮＯＳ選択的阻害剤化合物のタウトマー、塩、溶媒およびプロドラッグの使用が含まれる。
【０７７２】
本発明の方法では、選択的なｉＮＯＳ阻害剤の適当な投与経路には、対象の身体、例えば、ヒトのごとき哺乳動物の網膜中のそれらの作用部位とのこれらの化合物の接触を生じるいずれの手段も含まれる。より詳細には、適当な投与経路には、経口、静脈内、皮下、直腸、バッカル（すなわち、舌下）、筋肉内および皮内が含まれる。例示的な具体例において、選択的ｉＮＯＳ阻害剤は経口投与される。
【０７７３】
発作、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、脳虚血および身体外傷を含む神経変性疾患の予防または処置では、その方法は、化合物自体またはその医薬上許容される塩としてｉＮＯＳ選択的阻害剤の使用が含まれる。「医薬上許容される塩」なる用語は、アルカリ金属塩を形成するおよび遊離酸および遊離塩基の付加塩を形成するのに共通して用いる塩を含む。その塩の性質は非常に重要ではないが、但し、それは医薬上許容されるものである。医薬上許容される塩は、対応する親または中性化合物に対するそれらのより大きな水溶性のために本発明の方法の生成物として特に有用である。かかる塩は、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適当な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸には、脂肪酸、脂環式、芳香族、アラリファチック（araliphatic）、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸およびガラクツロン酸が含まれる。本発明の化合物の適当な医薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から調製される金属塩またはＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから調製される有機塩が含まれる。可能な場合に本発明の化合物の適当な医薬上許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸（炭酸および炭酸水素アニオン）、スルホン酸および硫酸のごとき無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸のごとき有機酸が含まれる。その塩酸塩は、医学目的のために特に好ましい。適当な医薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のごときアルカリ金属塩、ならびにマグネシウムおよびカルシウム塩のごときアルカリ土類金属塩が含まれる。これらの全ての塩は、各々、適当な酸または塩基と、本化合物の共役塩基または共役酸とを反応させることにより、本発明の化合物の対応する共役塩基または共役酸から通常の手段により調製できる。
【０７７４】
１つの具体例において、本発明の方法に有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤は、医薬組み合わせの形態にて許容される担体と共に存在する。その担体は、医薬組み合わせの他の成分と適合性であるという点で許容可能でなければならず、対象に有害であってはならない。担体の適当な形態には固体または液体あるいは双方が含まれ、例示的な具体例において、担体は治療化合物と共に単位用量組合せ、例えば、約０.０５重量％ないし約９５重量％の活性化合物を含有する錠剤として処方される。また、別法の具体例において、他の薬理学的活性物質が、本発明の他の化合物を含めて存在する。本発明の医薬化合物は、成分の混合より本質的になる製薬学の公知技術のいずれかにより調製される。
【０７７５】
好ましい単位投与製剤は、組合せの１以上の治療化合物の、本明細書に後記される有効用量、またはその適当な画分を含有するものである。
【０７７６】
一般的には、ｉＮＯＳ選択的阻害剤の合計毎日用量は、約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重／日ないし約２５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内にある。成人の用量範囲は、一般的には、約０.００５ｍｇないし約１０ｇ／日である。区別される単位で供される錠剤または提示するために他の形態は、かかる用量にてまたは複数の用量にて有効である量の治療化合物を通常含み得る。例えば、本発明に用いた選択的ｉＮＯＳ阻害化合物は、５ｍｇないし５００ｍｇ、典型的には、ほぼ１０ｍｇないし約２００ｍｇを含有する単位にて存在できる。
【０７７７】
治療化合物の医薬上許容される塩の場合において、前記に示される重量とは、塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量をいう。
【０７７８】
本明細書に記載された方法では、所望の生物学的効果を達成するのに必要とされる選択的なｉＮＯＳ阻害化合物の量は、特定の個々の化合物または選択された化合物、特定の使用、投与経路、対象の臨床状態、および対象の年齢、体重、性別およびダイエットを含めた多数の因子に依存すると理解されるべきである。
【０７７９】
種々の治療化合物についての前記のパラグラフに記載された毎日用量は、単一用量または適当な複数のサブ用量において投与される。サブ用量は、１日当り２ないし６回で投与される。一つの具体例において、用量は、所望の生物学的効果を得るために有用な持続放出形態中で投与される。
【０７８０】
本発明の方法による経口送達は、複数のメカニズムにより胃腸管へ薬物の延長または持続性送達を供するための当該技術分野においてよく知られている処方を含み得る。これらには、限定されるものではないが、小腸のｐＨ変化に基く投与形態からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセル剤のゆっくりした侵食、処方の物理特性に基く胃内の保持、腸管粘膜面に対する投与形態の生体付着、または投与形態からの活性薬物の酵素的放出が含まれる。
【０７８１】
本発明の方法による経口送達は、固体、半固体または液体投与形態を用いて達成できる。適当な半固体および液体形態には、例えば、ゲルカプセル剤中に含有されたシロップまたは液体が含まれる。
【０７８２】
本発明の方法を実施するために、経口投与に適した医薬組成物は、各々が本発明の方法に有用な治療化合物の少なくとも１つの予め決定された量を含むカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤のごとき；散剤としてまたは顆粒剤中で；水性または非水性液体中の溶液または懸濁剤として；あるいは水中油または油中水の乳剤として区別される単位中で存在できる。
【０７８３】
実施例
以下の非限定の例は、本発明の治療方法を実施するのに適当な種々の医薬組成物を示すために供される。
【０７８４】
実施例１  医薬組成物
表ＩＶに記載された１００ｍｇの錠の組成物は、湿式造粒技術を用いて経口投与のために調製できる。
【０７８５】
【表５】
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【０７８６】
実施例２  医薬組成物
表Ｖに記載された１００ｍｇ錠の組成物は、直接圧縮技術を用いて調製できる。
【０７８７】
【表６】
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【０７８８】
本明細書に記載された例は、前記の例に用いるものを、一般的にまたは特に記載された治療化合物または不活性成分に置換して行うことができる。
【０７８９】
本明細書に存在する説明および例示は、他の当業者に、本発明、その原理、その実際的な適用に精通させることを意図する。当業者は、その多数の形態において、特定の使用の必要性にもっとも適当であるように本発明を適応および提供できる。従って、前記の本発明の特定の具体例は、本発明の完全または限定であることを意図するものではない。
【国際調査報告】
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