(57)【要約】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書中で定義されたいずれかの値を有する式（Ｉ）：【化１】2005508969.tif 000019の化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、また、治療方法ならびに式（Ｉ）の化合物を調製するのに役立つ過程および中間体を提供する。化合物は、５−ＨＴリガンドであり、５−ＨＴ２Ｃ活性の変調が望まれる疾患を治療するのに有用である。
2005508969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005508969.tif 000016
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
---によって表される結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり；
各Ｒ３は存在しないか、あるいは独立して水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキレン−であり、但し、---によって表される結合が二重結合である場合は各Ｒ３は存在しない；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよい：
ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ，−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−である；あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
で示される化合物または医学上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2005508969.tif 000017
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり；
各Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−８アルキルまたはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
ここにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよく：
ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、
−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であるか；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チロモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005508969.tif 000018
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−，−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレンであり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される４つまでの置換基で置換されていてもよく：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ，−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であるか；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である請求項１、２、あるいは３のいずれか１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｏ−である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−Ｎ（ＣＨ３）−である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−Ｎ（ベンジル）−である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−である請求項１、２、または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）−アリールである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはベンジルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、−ＯＨ、または−ＯＣ１−８アルキルである請求項１、２、または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、フェニル、またはベンジルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がメチル、エチル、−ＯＨ、メトキシ、フェニル、またはベンジルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが０、１、または２である請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールＣ１−８アルキレン−である請求項１、２または３いずれか１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素、メチル、エチル、またはベンジルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、または−Ｆである請求項１、２、または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチル、またはベンジルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がメチル、エチルまたはベンジルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールＣ１−８アルキレン−である請求項１、２または３のいずれか１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、あるいは、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が
２−フェニル−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザフルオランテン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン；
２−フェニル−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ（ｊｋ）フルオレン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン；
またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
医学的診断または治療で用いるための請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物。
【請求項３５】
該治療が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
該治療が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療である請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
中枢神経系の病気または障害の治療または予防用の医薬を調製するための請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３８】
中枢神経系の病気または障害が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
治療上有効量の請求項１ないし３２いずれか１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
【請求項４０】
該病気が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
１以上の放射性同位体を含む請求項１ないし３２いずれか１記載の式（Ｉ）の化合物である放射性標識化合物。
【請求項４２】
１以上の炭素−１１、フッ素−１８、フッ素−１９、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２５を含む請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
組織を請求項４１記載の放射性標識化合物と接触させ、次いで、該組織に結合した化合物を検出することを特徴とする５−ＨＴ受容体を含む組織をイメージする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全文において引用によって本明細書に組み込まれる３５  ＵＳＣ  １１９（ｅ）（ｉ）に基づいて２００１年８月１８日に提出された米国仮出願シリアル番号６０／３３５，０８１の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、テトラサイクリックアザインドールおよびインドリンを提供し、より詳しくいえば、本明細書で下記する式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、５−ＨＴ２Ｃリガンドであり、５−ＨＴ２Ｃ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質であるセロトニン（５−ＨＴ）は中枢神経系で発症する多くの病気および疾患に関係がある。これらは、睡眠、摂食、疼痛知覚、体温調節、血圧調節、鬱病、不安、統合失調症、および他の体の状態を含む。R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, ed. Neville V. Osborne, John Wiley and Sons (1982), p 221; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p.316; J. Barchasら, Serotonin and Behavior, Academic Press, New York, New York (1973)。セロトニンは、また、様々な収縮性、分泌性、および電気生理学的な効果を仲介すると考えられている消化器系といった末梢系においても重要な役割を果たす。
【０００４】
体内におけるセロトニンの広範囲な分布の結果として、セロトニン作動性システムに影響する薬物に大きな興味が存在する。特に、５−ＨＴ受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧症、偏頭痛、肥満、強迫性障害、統合失調症、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病）、および化学療法―誘発性嘔吐を含む広範囲の障害の治療への興味が持たれている。M. D. Gershonら, "5-Hydroxytryptamine and eneteric neurones", in Chapter 11 of The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, pages 247-273, Oxford University Press, (1989); P. R. Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supp.7 (1990)。
【０００５】
セロトニン受容体（５−ＨＴ１−７）の主要なクラスは、公式に分類された１４ないし１８の別々の受容体からなる。Glennonら, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35 (1990); および D. Hoyerら, Pharmacol. Rev., 46, 157-203 (1994)参照。サブタイプアイデンティティー、分布、構造、および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療的プロフィール（例えば、より少ない副作用）を有する新しいサブタイプ特異的剤を同定することが可能であることを示唆する。
【０００６】
例えば、受容体の５−ＨＴ２ファミリーは、一次構造、二次伝達系、および作動的プロフィールに基づき一緒にグループ化された５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃサブタイプからなる。全ての３つのサブタイプは、Ｇ−蛋白質にカップリングしており、ホスホリパーゼＣを主要な伝達メカニズムとして活性化し、７回膜貫通構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布において特徴的な差異が存在する。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は、末梢で広く分布するが、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ヒトの脳の多くの領域で高く発現するため、中枢神経系においてのみ発見されている。G. Baxterら, Trends in Pharmacol. Sci., 16, 105-110 (1995)参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは、血管収縮、血小板凝集、および気管支収縮と関連している。サブタイプ５−ＨＴ２Ｘは、鬱病、不安、強迫性障害、恐慌障害、恐怖症、精神医学的症候群、および肥満を含む病気と関連している。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはあまり知られていない。Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 1587-1599 (1998); Bosら, J. Med. Chem.,40, 2762-2769 (1997); Martinら, The Journal of `harmacology and Experimental Therapeutics, 286, 913-924 (1998); Bromidgeら, J. Med. Chem., 41, 1598-1612 (1998); Kennett, IDrugs, 1, 456-470 (1998); および Dkeyneら, Neuropharmacology, 38, 415-423 (1999)/ ISAAC, Drugs of the Future, 26- 383-393 (2001)参照。
【０００８】
国際特許出願 WO 00/77001、WO 00/77002、およびWO 00/77010はセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての活性を持つと報告されている四環系化合物を開示する。
５−ＨＴ受容体と関連する病気および疾患を治療するのに有効な医薬剤への要望が現在存在する。
【０００９】
発明の概要
本発明は、有用な生物学的活性、特に５−ＨＴ２Ｃリガンドとしての活性を示す新規化合物を提供する。すなわち、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2005508969.tif 000003
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
---によって表される結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
【００１０】
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり、但し、---によって表される結合が二重結合である場合はＲ３は存在しない；
各Ｒ３は存在しないかまたは独立して水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレンであり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ，Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
【００１１】
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
【００１２】
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であるか；あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と共に、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明の具体的化合物は式（ＩＩ）：
【化２】
2005508969.tif 000004
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−、―Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはＯＲａであり；
【００１４】
各Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−８アルキルまたはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
【００１５】
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される１つ以上の、例えば１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、およびシアノグアニジニル；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
【００１６】
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であるか；あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
のものまたはその医薬上許容される塩である。
【００１７】
本発明の特異的化合物は式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005508969.tif 000005
［式中、Ｚは−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−であり；
各Ｒ２は独立してＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン、またはＯＲａであり；
【００１８】
各Ｒ４は独立して水素、−Ｆ、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アジド、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、またはシアノグアニジニルであり；
【００１９】
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれのアリール基またはヘテロアリール基も、所望により、次から独立して選択される１つ以上の、例えば、１、２、３、または４つの置換きで置換されていてもよく：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ＝（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−８アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＰｈ、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、およびシアノグアニジニル；
【００２０】
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキレン−であるか；あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン  １−オキシド、またはチオモルホリン  １，１−ジオキシド環を形成し；
ｋは１または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
のものまたはその医薬上許容される塩である。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は：
２−フェニル−５，６，６ｂ、７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン；
２−（２，６−ジフオロフェニル）−５，６，６ｂ、７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン；
２−フェニル−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザ−シクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，７ｂ、８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザ−シクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン；および
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザ−シクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン；またはその医薬上許容される塩である。
【００２２】
もう一つの態様において、本発明は、また：
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は好ましくは治療的に有効な量の化合物または塩を含む）、例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物または式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物；
【００２３】
治療上有効な量の式（Ｉ）、例えば式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を動物に投与することからなる、５−ＨＴ２Ｃ受容体が関係していて、５−ＨＴ２Ｃ受容体の変調が望まれ、治療を必要とする動物、例えばヒトといった哺乳動物における病気および疾患を治療する方法；
治療上有効な量の式（Ｉ）、たとえば式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を動物に投与することからなる、それの必要がある動物における中枢神経系の病気および障害を治療するまたは予防する方法；
【００２４】
医学診断または療法（例えば不安、肥満、鬱病、またはストレス関連の病気のような５−ＨＴに関連した病気の治療または予防）で使用する式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩；
それを必要とする動物における中枢神経系の病気または障害を治療するまたは予防するのに有用な医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用；
【００２５】
医学療法および診断に対するイメージング剤またはバイオマーカーとしての、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；
組織を式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の放射標識された化合物あるいはその医薬上許容される塩と接触させることからなる５−ＨＴ受容体からなる組織をイメージし、該組織に結合する化合物を検知する方法；および
【００２６】
式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩の効果的な修飾量を投与することからなる５−ＨＴ２Ｃ受容体機能を変調する方法
を提供する。
本発明は、また、新規中間体および、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物あるいは式（ＩＩＩ）の化合物を調製するのに有効な本明細書中に開示される製法を提供する。
【００２７】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は中枢神経系の病気または障害を治療あるいは予防するのに有効である。特定の病気または障害には、限定されるものではないが：癲癇、気分循環性障害、気分変調性障害、線維筋痛症および他の身体表現性障害、アルツハイマー病、神経変性疾患、自閉症、化学療法−誘発性嘔吐、「poop out」症候群、末梢性神経障害、特異的発達障害、肥満、強迫性障害、拒食症、過食症、鬱病、免疫系低下、中毒障害および禁断症候群、薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、分裂病様障害、分裂感情障害、妄想性障害、恐怖症、双極性障害、精神病性障害（短時間および長時間持続する障害、医学的疾患による精神病性障害、精神病性障害  ＮＯＳ）、気分障害（重度鬱病または精神病性障害との双極性障害）、季節性環状障害、ストレス関連病（例えば、一般的不安障害）、パニック障害、ストレスに誘発された泌尿器、消化器系または心血管系の問題（例えば、ストレス失調症）、心的外傷後ストレス症候群、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、睡眠障害、不穏障害、頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えばヒト）における性的機能障害、適応障害、年齢−関連性学習障害および精神障害、無気力、一般的医学疾患による注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害（減少した認識に関連した不穏（例えば、痴呆、精神的遅滞または精神錯乱）、慢性的疲労症候群、行動障害、高血圧症、不安、一般的不安障害、吸引障害、中毒障害、動作障害（例えば、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジアまたはパーキンソン秒）、チック障害（例えば、チューレット症候群）、反抗挑戦性障害、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、直接的あるいは間接的に、例えば、セロトニン受容体、例えば５−ＨＴ２Ｃのアゴニストまたは部分的アゴニストとして、セロトニン神経伝達に影響する。特にｍ本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｃ部分的アゴニストであり得る。加えて、本発明の化合物は、例えば、セロトニンおよび／またはその前駆体、Ｌ−トリプトファンの活性および／またはその利用性に影響する「セロトニン作動性剤」であり得る。
特記されない限り、次の定義を使用する：  ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分岐基の両方を表示する；しかし、「プロピル」のごとき個Ｒの基への言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に訳される。
【００２９】
アルキルまたはアルキレンは、部分的に不飽和であり得、例えば、アルキル鎖は、鎖において、１つ以上（例えば１、２、３、または４）二重または三重結合からなり得る。
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香性である約９ないし１０の環原子を有するオルト−融合二環炭素環基を表示する。ヘテロアリールは、各々が非−過酸化物酸素、硫黄、およびＸが不在であるかまたは水素、Ｃ１−８アルキル、フェニールまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子からなる５ないし６の環原子を有する単環式芳香環の基ならびに誘導される約８ないし１０の環原子のオルト−結合二環性複素環、特にベンズ−誘導体またはプロピレン、トリメチレン、あるいはそのテトラメチレン二価基とそれを結合させることによって誘導されるものを示す。含窒素ヘテロアリールにつき、それらは安定した化合物を形成する環炭素または環窒素において連結する。例えば、ピロール基は、窒素原子または２、３、４、または５つの炭素原子によって連結することができる。
【００３０】
キラル中心を有する本発明の化合物が存在することができ、光学的に活性な形態およびラセミ形態で単離することができるのは当業者によって認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本発明の化合物のいずれのラセミ形態、光学的に活性な形態、多形形態、互変異性形態もしくは立体異性体形態、またはその混合物も含み、それは、本明細書で記載する有用な特性を保有することが理解されるべきであり、（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学的に活性な形態を調製する方法、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ２Ｃ活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００３１】
様々な炭化水素―含有部位の炭素原子含有量は、該部位中の炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞によって示され、つまり接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の部位を示す。すなわち、例えば、Ｃ１−８アルキルは、包括的に１ないし８の炭素原子のアルキルを示す。
本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法システムによって命名される。当業者によく知られる略語が使われることもある（例えば、「Ｐｈ」はフェニール、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｈ」は時間または複数の時間および「ｒｔ」は室温）。
【００３２】
基、置換基、および範囲につき、下記した具体的および好ましい値は、説明のためだけのものであり、それらは基および置換基につき定義された範囲内の多の定義された値あるいは多の値を排除するものではない。
特に、Ｃ１−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル；−ＯＣ１−８アルキルはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシ；Ｃ１−８アルカノイルはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイルまたはヘプタノイル；アリールはフェニル、インデニル、またはナフチル；およびヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（あるいはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（あるいはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）あるいはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００３３】
Ｚに対する具体的な値は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である。
Ｚに対する具体的な値は、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である。
Ｚに対する具体的な値は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である。
Ｚに対する具体的な値は、−Ｏ−である。
Ｚに対する具体的な値は、−Ｎ（ＣＨ３）−である。
Ｚに対する具体的な値は、−Ｎ（ベンジル）−である。
【００３４】
Ｒ１に対する具体的な値は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−８アルキレン−である。
Ｒ１に対する具体的な値は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）アリールである。
Ｒ１に対する具体的な値は、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである。
Ｒ１に対する具体的な値は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
Ｒ１に対するさらに具体的な値は、水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ２に対する具体的な値は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ＯＨ、または−ＯＣ１−８アルキルである。
Ｒ２に対する具体的な値は、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、フェニル、またはベンジルである。
ｐに対する具体的な値は、０、１、または２である。
【００３５】
Ｒ３に対する具体的な値は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールＣ１−８アルキレン−である。
Ｒ３に対する具体的な値は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである。
Ｒ３に対する具体的な値は、水素、メチル、エチル、またはベンジルである。
Ｒ４に対する具体的な値は、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはフルオロである。
Ｒ４に対する具体的な値は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチルまたはベンジルである。
Ｒ４に対する具体的な値は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである。
Ｒ４に対する具体的な値は、メチル、エチルまたはベンジルである。
Ｒ５に対する具体的な値は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールＣ１−８アルキレンである。
【００３６】
Ｒ５に対する具体的な値は、水素または、１、２、あるいは３つのフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、またはＣ１−６アルキルである置換基と所望により、置換されるフェニルである。
Ｒ５に対する具体的な値は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、またはＣ１−６アルキルである、１、２、あるいは３つの置換基と所望により置換されるフェニルである。
Ｒ５に対する具体的な値は、２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
【００３７】
Ｒ６に対する具体的な値は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールＣ１−８アルキレンである。
Ｒ６に対する具体的な値は、水素、あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄ、またはＣ１−６アルキルである１、２、あるいは３つの置換基と所望により置換されるフェニルである。
Ｒ６に対する具体的な値は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２つの置換基と所望により置換されるフェニルである。
Ｒ６に対する具体的な値は、２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
【００３８】
具体的には、本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、例えば式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の治療的有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする不安、鬱病、統合失調症、てんかん、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満、ストレス誘発性の胃腸系または心血管系の問題に関連する疾患、性機能不全、および薬物乱用からの禁断症状を治療または予防するための方法を提供する。
具体的には、本発明はまた、不安、鬱病、統合失調症、てんかん、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満、ストレス誘発性の胃腸系または心血管系の問題に関連する疾患、性機能不全、または薬物乱用からの禁断症状を治療または予防する医薬を調製するための、式（Ｉ）、例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３９】
具体的には、本発明はまた、不安、鬱病および／または肥満を治療あるいは予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）、例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、５−ＨＴリガンドである。すなわち、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の放射標識された化合物は、イメージング剤または医学療法および診断のためのバイオマーカーとして有効である。そのような放射標識された化合物は、また、５−ＨＴ機能および活性を研究するための薬理学的ツールとして有効である。従って、本発明は、また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の放射標識された化合物またはその塩を提供する。
【００４０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られた技術を用いて標識することができる。例えば、放射性同位元素は、当該分野でよく知られた技術を用いて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物その医薬上許容される塩に取り込まれ得るか、あるいは添加され得る。例えば、Arthur Murry III, D. Lloyd Williams; Organic Synthesis with Isotopes, vol. I and II, Interscience Publishers Inc., N.Y. (1958) および Melvin Calvin ら, Isotopic Carbon, John Wiley and Sons Inc., N.Y. (1949)参照。検知され得るいずれかの放射性同位元素は、標識として使用することができる。例えば、適した放射性同位元素には： 炭素-11, フッ素-18, フッ素-19,ヨウ素 -123 ヨウ素-125が含まれる。好ましくは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ハロゲン（例えばヨウ素-123)の１つ以上の放射性同位元素を芳香環に付着させることによって、あるいは式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩の窒素を、放射性同位元素を有するフェニル基からなる基でアルキル化することによって標識され得る。
【００４１】
本発明は、また、Ｒ１が適した窒素保護基である式（Ｉ）の関連化合物を脱保護することからなるＲ１が水素である式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
本発明の代表的な化合物は、一般的に、反応図式１−４で示された合成手順を用いて調製され得る。出発物質は、これらの反応図式に示された手順によって、あるいは有機化学における当業者によく知られた手順によって調製される。反応図式中で使用される変数は、本明細書中に定義される通りである。
【００４２】
反応図式１および２において、ＺがＣＨでない場合、ｑは１、２、または３である。中間体３は、反応図式１に示されるように調製できる。商業的に入手可能な物質２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン１ａから出発し、ピリジンエステル１ｂを介するプロセスにより、化合物１は文献で記載されている手順で得られる（１９８６年４月３０日公開のドイツ特許公開  ＤＤ  ２３５  ２６２  Ａ１参照）。ラクタムカルボニルのボランでの還元的除去により、二環性アミン２が得られる。該アミンは、アミン亜硝酸塩での処置に続いての水素化リチウムアルミニウム還元によって、対応するヒドラジン３に変換される。
【００４３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、反応図式２に示されるように調製できる。ヒドラジン３、および４−ピペリドン４のごときケトンを用いるフィッシャーインドール合成を８５％のリン酸中で行ってインドールを得る（Indoles, Best Synthetic Methods, Academic Press, San Diego, CA (1999)参照）。該インドールを、ワン−ポット反応でBoc保護基を用いて保護して保護されたインドール５を得る（Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版, Greene and Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)参照）。保護されたインドール５は、（Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2などのような）パラジウム触媒下でのアリールホウ素酸のごとき金属化芳香族試薬（例えば、B, Sn, Al, Zn, Mgなど）で処置してアリール化されたインドールを得る（Miyauraら, Chem Rev., 95, 2547 (1995)参照）。保護基の酸性処置での除去によりアリール化された
四環アミン７を得る。酸性媒体、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸中でのシアノホウ水素化ナトリウムでのアミン７の還元によりインドリン８（Ｒ１＝Ｈ）を得る。標準的な還元的アルキル化条件、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムの存在かにおけるアルデヒドでの処理を用いて、アミン（インドール）７またはアミン（インドリン）８を誘導化して（例えば、Lane, "Sodium cyanoborohydride - A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups", Synthesis, 135 (1975)参照）所望のＲ１置換生成物、例えば、８を得る。
【００４４】
【化４】
2005508969.tif 000006
【００４５】
【化５】
2005508969.tif 000007
【００４６】
Ｚが炭素またはカルボニルである中間体は、反応図式３および反応図式４に記載されるように調製される。ｑ＝０（反応図式３）である場合、ハロゲン中間体１２は、トリフルオロ酢酸または酢酸のごとき酸性媒体中のシアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤での還元によって、１１から得ることができる（Chem. Abst. 1978, 37665参照）。
【化６】
2005508969.tif 000008
【００４７】
ｑ＝１（反応図式４）である場合、出発物質１３はJ. Org. Chem., 1963, 28. 1753に記載される手順に従って得ることができる。ｑ＝２（反応図式４）である場合、出発物質１３は、J. Hetericyclic Chem., 2000, 41に記載される手順に従って得ることができる。化合物１３は、先に言及した文献に記載される手順に従って、ケトン化合物１４に酸化することができる。化合物１４において、窒素は、例えばBoc基で保護され、ケトンをエチレングリコールで保護してケタールを形成することができる。化合物１４をブチルリチウム/Me2N(CH2)2OLi複合体のような強い塩基で処置し、続いて四臭化炭素のごとき親電子試薬での産生されたアニオンをクエンチし（J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 1997, 3597参照）、ブロモ化合物１６（Ｙ＝Ｂｒ）が含まれ、ここに保護基は塩酸のごとき酸での処置によって除去される。化合物１７におけるカルボニル基は、H2NNH2/KOH/ジエチレングリコール条件下でのウォルフ−キシュナー反応を行うことによってメチレン基に変換される。中間体１２、１７および１８は、Ｚがヘテロ原子であるため、本明細書中に記載される条件と同じものを用いて、対応するヒドラジン化合物３（反応図式１）に変換することができる。
【００４８】
【化７】
2005508969.tif 000009
【００４９】
化合物が安定した無毒の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基または酸性である場合、塩としての化合物の投与がふさわしい。医薬上許容される塩の例には、例えばトシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、およびα−グリセロリン酸といった生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩がある。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含めた適した無機塩を形成することもできる。
医薬上許容される塩は、例えばアミンのごとき十分に塩基な化合物を生理学的に許容されるアニオンを与える適した酸と反応させるといったような、当該分野でよく知られた通常の手順を用いて入手できる。カルボニ酸アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩も生成され得る。
【００５０】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせた化合物を含む医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は、当該分野でよく知られる方法によって調製され、当該分野でよく知られる賦形剤を含む。そのような方法および成分の一般的に認識された概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１５版, E.W. Martin, Mark Publ.Co., (1975)である。本発明の化合物および組成物は、非経口的に（例えば、静脈内注射、腹腔内注射または筋肉内注射によって）、局所的に、経口的に、または直腸で投与され得る。
【００５１】
経口の治療的投与では、活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合わせられ、消化可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態で使用される。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変動し、都合よくは、与えられた単位投与形態の２ないし６０％重量の間とすることができる。そのような治療的に有効な組成物における活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られる程度のものである。
【００５２】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は、また、以下の：  トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、果糖、乳糖またはアスパルテームのごとき甘味剤あるいはペパーミント、冬緑の油、またはチェリー味のような風味剤を含むこともできる。単位投与形態がカプセルである場合、上記したタイプに加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液状担体を含むこともできる。様々な他の物質を、コーティングとして存在させることができ、あるいはそうでなければ、固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたは果糖、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーやオレンジ味といったフレーバー剤を含むこともできる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製する際に用いられるいずれの物質も、医薬上許容されるものであり、使用される量において実質的に無毒であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込まれることもできる。
【００５３】
化合物または組成物は、また、注入あるいは注射によって、静脈内または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され、所望により無毒の界面活性剤と混合される。分散液は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物および油において調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために保存料を含む。
【００５４】
注射または注入に適した医薬的投与形態には、無菌の注射可能なまたは所望によりリポソームに封入された注入可能な溶液あるいは分散液の即席調製に適した活性成分からなる無菌の水溶液または分散液あるいは無菌粉末が含まれる。全ての場合において、最終的な投与形態は、無菌で、液状で、製造および貯蔵の条件下で安定しているべきである。液体担体または溶媒は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒のグリセリルエステル、ならびにその適した混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の際に必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の阻止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等のような様々な抗菌および抗真菌剤によって達成できる。多くの場合、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが望ましい。注射可能な成分の延長された吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、吸収を遅らせる剤の組成物における使用によって達成できる。
【００５５】
無菌の注射可能な溶液は、適当な溶媒中に必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上記した様々な他の成分と共に配合し、続いてろ過殺菌することによって調製することができる。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは先に滅菌的にろ過された溶液に存在した活性成分とさらなるいずれかの望まれる成分の粉末を与える。
局所投与では、本発明の化合物は、純粋な形態で、つまり液状で、投与され得る。しかしながら、皮膚科学的に許容される固体または液体であり得る担体と組み合わされた組成物または処方として、皮膚に投与することが一般的には望ましい。
【００５６】
有用な固体担体には、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等のような、微粉砕固体が含まれる。有用な液体担体には、所望により無毒の界面活性剤の助けで、本発明の化合物が有効なレベルで溶解または分散され得る水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが含まれる。香料およびさらなる抗菌剤のようなアジュバントは、既知の使用のために性質を最適化するように加えられる。得られた液体組成物は、包帯または他の当てものに含浸させるために使用される吸収パッドから投与されるか、ポンプ式またはエアゾールスプレーを用いて患部にスプレーされる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪酸アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のような増粘剤を、液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接投与するために、延展可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の有効な用量は、動物モデルにおけるイン・ビトロ活性およびイン・ビボ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効量をヒトへ外挿する方法は、当該分野でよく知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
化合物は、都合よくは；例えば、一用量形態当たり約０．０５ｍｇないし約５００ｍｇ、都合良くは約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も都合良くは約１ｍｇないし約１５０ｍｇの活性成分を含む単位投与形態にて投与される。望ましい用量は、便宜には、一度の用量または適当な間隔、例えば一日に２、３、４、またはより多くのサブ−用量で投与される分割用量である。サブ−用量自体は、例えば多くの別々の緩く間隔を開けられた投与にさらに分割され得る。
【００５８】
組成物は、便宜には、経口で、舌下で、経皮的に、または非経口的に、約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与される。
非経口的投与では、化合物は約０．１ないし１０％、さらに好ましくは約０．１ないし７％の濃度で水溶液中に存在させる。溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のような他の成分を含むことができる。
本明細書中で開示された化合物および組成物の投与のための正確な投与計画は、治療を受ける個の対象の必要性、治療のタイプならびに、もちろん、治療する開業医の判断に依存するだろう。
【００５９】
本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分的アゴニストとして作用する能力は、また、当該分野で知られるイン・ビトロアッセイおよびイン・ビボアッセイを用いて決定することができる。本発明は、１つ以上の５−ＨＴ受容体サブタイプのアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして作用する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、放射線標識可能なテストリガンドを１ｍＭ濃度で１つ以上の５−ＨＴ受容体サブタイプから置換する５−ＨＴリガンドである。そのような置換をテストするのに使用される手順は、当該分野でよく知られており、当業者には容易に入手可能だろう。例えば、Fitzgeraldら, Mol. Pharmacol, 57, 1, 75-81 (2000); およびWainscottら, J. Pharmacol Exp Ther., 276, 2, 720-727(1996)参照。
【００６０】
好ましい具体例の記載
次の化合物は、本明細書中に記載する記載および反応図式に従い製造できる。
【００６１】
２−フェニル−５，６，６ｂ、７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザフルオランテン：
【化８】
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【００６２】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザフルオランテン：
【化９】
2005508969.tif 000011
【００６３】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザフルオランテン：
【化１０】
2005508969.tif 000012
【００６４】
２−フェニル−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン：
【化１１】
2005508969.tif 000013
【００６５】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン：
【化１２】
2005508969.tif 000014
【００６６】
および
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン：
【化１３】
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【００６７】
本発明は、様々な特異的および好ましい具体例ならびに技術の引用と共に記載してきた。しかしながら、本発明の精神ならびに範囲内に留まりながら、多くの変形および修飾をなすことができる。
【国際調査報告】
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