(57)【要約】本発明は、規定された粒子サイズの分布を持つザレプロンを含む粉末組成物を提供する。規定された粒子サイズのザレプロンは、幅広い種類の医薬組成物及び投与形態に剤形されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
10％以下の粒子が、約0.5μm未満の直径を有し、10％以下の粒子が、約20μmを超える直径を有し、そして粒子直径の中央値が約4〜10μmである粒子サイズ分布を有する複数のザレプロン粒子を含む粉末組成物。
【請求項２】
ザレプロンから本質的に成る、請求項1に記載の粉末組成物。
【請求項３】
ザレプロンから成る、請求項2に記載の粉末組成物。
【請求項４】
流体エネルギー粉砕機内で、150〜850μmの粒子サイズ中央値のザレプロン原料を粉砕することによって調製される、請求項1に記載の粉末組成物。
【請求項５】
請求項1に記載の粉末組成物を含む投与形態。
【請求項６】
請求項5に記載の固体経口投与形態。
【請求項７】
前記組成物が、少なくとも1の良性の医薬賦形剤を含む、請求項6に記載の固体経口投与形態。
【請求項８】
前記少なくとも1の良性の医薬賦形剤が、微結晶セルロース、微細セルロース、ラクトース、スターチ、前もってゼラチン化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム2水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、滑石、アラビアゴム、アルギン酸、カーボマー、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチル・セルロース、ゼラチン、グア・ガム、水添植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、前もってゼラチン化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸、カルボキシメチル・セルロース・カルシウム、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポピドン、グア・ガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチル・セルロース、ポラクリリン・カリウム、粉末状セルロース、前もってゼラチン化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、及びグリコール酸ナトリウム・スターチから成る群から選ばれる、請求項7に記載の固体経口投与形態。
【請求項９】
約5〜約20ミリグラムのザレプロンの単位投与量を含む、請求項6に記載の固体経口投与形態。
【請求項１０】
請求項5に記載の投与形態の投与を含む、不眠症の治療方法。
【請求項１１】
請求項1に記載の粉末組成物と液体担体とを接触させることにより調製された、液体医薬組成物。
【請求項１２】
前記液体担体が、水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、及びグリセリンから成る群から選ばれる、請求項11に記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
前記液体担体が水である、請求項12に記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、コンドラス、ペクチン、メチル・セルロース、カルボマー、セトステアリル・アルコール、セチル・アルコール、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・カルシウム又はナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン・グア・ガム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニル・アルコール、ポビドン、プロピレン・カルボネート、アルギン酸プロピレン・グリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム・スターチ、トラガカントゴム・スターチ、キサンタン・ガム、ソルビトール、サッカリン、サッカリン・ナトリウム、スクロース、アスパラテーム、フルクトース、マンニトール、転化糖、エチル・アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ・トルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン4酢酸、グコニック酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グコネートナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及び酢酸ナトリウムから成る群から選ばれる少なくとも1の賦形剤を含む、請求項11に記載の液体医薬組成物。
【請求項１５】
請求項11に記載の液体医薬組成物の投与を含む、不眠症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、規定された粒子サイズの分布を持つザレプロンに関する。
【０００２】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、2002年2月15日に出願された仮特許出願第60/357,552号の利益を主張し、当該出願は本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
その体系的化学名は、N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピラミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミドであるザレプロンは、抗不安、抗てんかん、鎮静、及び催眠性の性質を有する。ザレプロンは、米国食品医薬品局により、不眠症の短期間治療に承認される。
【０００４】
ザレプロン及びザレプロンの調製方法は、米国特許第4,626,538号で開示され、当該特許は本明細書中に援用される。
【０００５】
粒子サイズは、ザレプロンのような化合物の可溶性性質に影響しうる。粒子サイズの減少は、化合物の可溶性を増加するために、試みられる。粒子サイズの減少は、液体メディウムと接触する固体相の表面積を増加する。しかしながら、粒子サイズの減少は、熱力学的量である、溶媒中の化合物の可溶性を変えられない。
【０００６】
溶解度が少ない薬剤の溶解割合が、体による薬剤の吸収割合における割合制御因子である場合がある。そういった薬剤が、もし細かく分けられた状態で投与されたなら、より容易に生物利用が可能になりうると認識される。
【０００７】
粒子サイズは、どれだけ自由に結晶又は粉末形態の薬剤が、お互い流れるかということに影響し、このことは、薬剤を含む医薬製品の製造過程において重要性を有する。
【０００８】
前述の視点においては、規定された粒子サイズ分布を有するザレプロンに対する医薬技術上の必要性がある。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の要約
本発明は、規定された粒子サイズ分布を有するザレプロンの粉末組成物を提供する。本発明に従い、組成物のザレプロン粒子は、10％以下の約0.5μM未満の直径を有する粒子、10％以下の約20μMより大きい直径を有する粒子、及び粒子直径の中央値が約4〜10μmである、粒子サイズ分布を有する。
【００１０】
本発明は、医薬組成物、粉末組成物から作られる投与形態、並びに本発明の医薬組成物及び投与形態を投与することによる不眠症の治療方法をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
好ましい態様の記述
本発明は、既に決定されたサイズ分布内に複数のザレプロン粒子を含む、粉末組成物を提供する。本組成物は、加圧される固体投与形態、封入された自由に流れる投与形態、経腸性の溶液、懸濁液およびエリクシル剤、並びに非経口溶液を調製するために有用である。
【００１２】
本発明の粉末組成物は、複数のザレプロン粒子を含む。複数の粒子は、性質が異なっており、個々又は少い割合の粒子の性質は、実質的に全体の材料の性質に影響しないだろう。むしろ、ザレプロンの性質は、統計的に有意な標本抽出及び標本全体の性質の計測から決定される。統計的有意差の計測は、約2％以下の統計的標本誤差を有するものを含む。
【００１３】
「粉末組成物」は、完全にザレプロンから成る粉末、又は1以上の別の物質を有する本質的な又は非本質的な混合物内のザレプロンを含む粉末を意味する。本明細書中で使われるとき、「医薬組成物」は、哺乳動物を治療する際に使う薬物を意味し、哺乳動物への投与に適している方式に調製されるザレプロンを含む。医薬組成物は、組成物が哺乳動物を治療するために効果的な量で投与されるとき、治療される哺乳動物に対して非毒性である1以上の医薬賦形剤を含みうる。医薬組成物は、医薬投与形態、例えば消費者によって分割できない投与形態で購入される錠剤及びカプセル及び薬物、並びに懸濁液、シロップ、及び溶液を調製するための原料を含む。
【００１４】
本明細書中で使われるとき、「中央値」という用語は、ザレプロン粒子のサイズについて使われる場合、計測される全ての計測できる粒子の約50％が、規定された粒子サイズ中央値未満の粒子サイズを有し、そして、計測される全ての計測できる粒子の約50％が、規定された粒子サイズ中央値より大きい粒子サイズを有するということを指す。
【００１５】
本発明に従うと、医薬組成物は、10％以下の粒子が、約0.5μm未満の直径を有し、10％以下の粒子が約20μmより大きい直径を有し、粒子直径の中央値は、約4〜10μmであるところの、粒子サイズ分布を有する複数のザレプロン粒子を含む。
【００１６】
本発明に従うと、ザレプロン粒子のサイズ分布は、レーザー回折によって決定される。我々のザレプロン粒子サイズの決定方法は、Malvern(商標)Mastersizer レーザー回折機器を用いた。ザレプロンのサンプルは、界面活性剤、1％Tween(商標)80を含むヘキサン中に懸濁された。懸濁液は、混合され、次に120秒間超音波処理されて、完全にザレプロン粒子を分散した。分散は、粒子のサイズ計測が行われる前に、Malvern Mastersizerのフローセル中で2分間循環された。
【００１７】
規定されたサイズのザレプロンは、適切な溶媒からの沈殿により産生されうる。粒子サイズは、慣例の方法、例えば冷却、pH調節、濃縮溶液を抗-溶媒に注ぐことにより、及び/又は、適切な粒子サイズ分布で沈殿を獲得するために共沈殿により、調節されうる。
【００１８】
規定された粒子サイズのザレプロンは、結晶、粉末凝集から始める既知の粒子サイズの減少方法によって、及び、結晶性又は非結晶性の粉末過程によって生産されうる。慣用のサイズ減少を主に行うことは、原材料を粉砕すること及び粉砕された材料をサイズにより分けることであった。
【００１９】
流体エネルギー粉砕機、又はマイクロナイザーは、小さいサイズの粒子を、狭い範囲のサイズ分布内の小さいサイズの粒子を産生するその能力から、特に好ましい粉砕の型である。原料は、約150〜850μmの範囲の平均粒子サイズ内に提供され、この約150〜850μmの範囲は、必要があれば、慣用の球、ローラー又はハンマー粉砕機を用いて達成されうる。当業者が気づくことではあるが、流体エネルギー粉砕機は、急速に動く流体(典型的には空気)に懸濁された粒子間の動力学的衝突エネルギーを用いて、粒子を切断する。懸濁された粒子は、循環しているガスの流れの中に加圧下で注入される。小さい粒子は、粉砕機の中で、高くまで運ばれ、及び孔に掃引され、収集される。掃引は、粒子サイズ分類器、例えばサイクロンに結合しうる。流体エネルギー粉砕機は、粒子が質量により分類されるように設計される。ある範囲における運動量を有する粒子のみが流体エネルギー粉砕機において孔に入り、収集されるだろう。遠心性の力は、流体エネルギー粉砕機において粒子を分類するのに役立つ。別の型の粉砕機で粉砕されるとき、本発明に従った粉末の組成物は、サイクロンの又は遠心分離技術を用いて産生されうる。
【００２０】
本発明に従うと、粉末組成物は、規定された粒子サイズのザレプロン及び場合により1以上の別の物質、例えば医薬賦形剤を含む。本発明の粉末組成物は、ヒト及び動物に対する投与のための様々な固体及び液体投与形態に剤形されうる。投与形態は、経腸(経口、舌下、頬側、直腸)投与に適した投与形態を含む。投与形態は、固体投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐薬、サチェット、トローチ剤、及びロゼンジを含む。いずれかの与えられる場合における最も適した経路は、治療される症状の性質及び重症度、並びに別の介護者により評価される別の状況に基づくだろう。
【００２１】
粉末組成物は、固体の経口投与形態、例えば錠剤へと作られうる。錠剤を作るために、組成物における1以上の良性の医薬賦形剤を組成物中に含むことが典型的に望ましい。本発明の粉末組成物は、錠剤を大きくし、それゆえ、患者及び介護者の取り扱いを容易にするために添加された一以上の希釈剤を含みうる。よくある希釈剤は、微結晶セルロース(例えばAvicel(商標))、微細セルロース、ラクトース、スターチ、ゼラチン処理したスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(商標))、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及び滑石である。
【００２２】
結合剤は、加圧後に錠剤をまとめる手助けをするために含まれうる。いくつかの典型的な結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、カーボマー(例えば、カーボポール)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチル・セルロース、ゼラチン、グア・ガム、水添植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース(例えば、Klucel(商標))、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース(例えばMethocel(商標))、液体グルコース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えば、Kollidon(商標))、Plasdone(商標))、前もってゼラチン化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、及びスターチである。
【００２３】
錠剤は、患者の胃において錠剤の崩壊を促進するために、崩壊剤を含みうる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチル・セルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、(例えば、Ac-Di-Sol(商標)、Primellose(商標))、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン(例えば、Kollidon(商標)、ポリプラスドン(商標))、グア・ガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチル・セルロース、微結晶セルロース、ポラクリン・カリウム、粉末状セルロース、前もってゼラチン化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム・スターチ(例えばExplotab(商標))、及びスターチを含む。
【００２４】
錠剤化のための粉末組成物は、グリダント、潤滑剤、香料、着色剤、及び他のよく使われる賦形剤を含みうる。
【００２５】
本発明の液体経口医薬組成物は、規定された粒子サイズ分布を持つザレプロン、及び液体担体、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール又はグリセリン、最も好ましくは水を含む粉末組成物から生産される。
【００２６】
液体経口医薬組成物は、液体担体中で低い溶解度を有する組成物、活性成分、又は別の賦形剤を通して統一的に分散するために、乳化剤を含みうる。本発明の液体組成物において有用でありうる乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、コンドラス、ペクチン、メチル・セルロース、カルボマー、セトステアリル・アルコール、及びセチル・アルコールを含む。
【００２７】
本発明の液体経口医薬組成物は、製品の口当たりを改良し、及び/又は胃腸管の裏打ち層をコートするため、粘度を高める薬剤を含みうる。そういった、薬剤は、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・カルシウム又はナトリウム、セトステアリル・アルコール、メチル・セルロース、エチルセルロース、ゼラチン・グア・ガム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、マルトデキストリン、ポリビニル・アルコール、ポビドン、プロピレン・カルボネート、アルギン酸プロピレン・グリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム・スターチ、トラガカントゴム・スターチ、及びキサンタン・ガムを含む。
【００２８】
液体経口医薬組成物は、甘味料、例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパラテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖；防腐剤、及びキレート剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ・トルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン・4酢酸；及び緩衝液、例えばグコニック酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グコネートナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムも含みうる。
【００２９】
不眠症に対しては、固体又は液体の投与形態、経口投与される単位投与量の経口投与を含む治療は、通常5〜20mgを含み、より好ましくは10mg含む。
【実施例】
【００３０】
ザレプロンは、受けられるとき、エタノール及び水から再結晶化され、吸引下で乾燥された。結晶の部分的なサイズ分布は、分析され、そして10％の粒子は、直径14μm以下であり、粒子サイズの中央値は、55μmであり、90％の粒子は、134μm以下の直径を有したということが分かった。
【００３１】
再結晶化されたザレプロンは、円錐状の連続稼動粉砕機において粉砕された。10％の粒子が8.3μm以下の直径を有し、その粒子の中央値のサイズが、37.0μm及び90％の粒子が、84.6μm以下を有するところの粒子サイズ分布を、粉砕されたザレプロンは有した。
【００３２】
微粒子化されたザレプロンは、流体エネルギー粉砕機のための原料として使われた。目的とした粒子サイズの分布は、送り込む割合、送り込む空気の気圧と粉砕空気の気圧を調節することにより制御された。微粒子化されたザレプロンは、粒子サイズの中央値が、6.3μmであり、90％の粒子が直径15.1μm以下を有するところの粒子サイズ分布を有した。
【００３３】
本発明は、ある好ましい態様に関して記述し、さらに実施例を例示したので、当業者は、特に記述されていなくても、本発明によって教示され、又は示唆された置換え及び同等なものを認めるように成りうる。そういった置換え及び同等物は、本発明の意図から離れていない一方で、それらは、以下の特許請求の範囲によって定義される範囲内である。
【国際調査報告】
2005538038.tif 000002
2005538038.tif 000003