(57)【要約】本発明は、新規なシクロデキストリン誘導体、それらのシクロデキストリン誘導体の製造方法及びその新規なシクロデキストリン誘導体とゲスト分子とから構成された包接錯体並びにそのような物質の製造方法及びそれらの使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化されている、シクロデキストリンエーテル。
【請求項２】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化且つスルフィン化されている、シクロデキストリンエーテル。
【請求項３】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がジスルホン化されている、シクロデキストリンエーテル。
【請求項４】
少なくとも１個のＲ置換基及び少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、そしてその少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化されている、シクロデキストリンエーテル。
【請求項５】
少なくとも１個のＲ置換基及び少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、そしてその少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化且つスルフィン化されている、シクロデキストリンエーテル。
【請求項６】
少なくとも１個のＲ置換基及び少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、そしてその少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がジスルホン化されている、シクロデキストリンエーテル。
【請求項７】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含む水溶性又は水分散性シクロデキストリンエーテルホスト分子であって、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化され、スルホン化且つスルフィン化され、又はジスルホン化されており、そしてシクロデキストリンエーテルホスト分子が約０．０２〜約９．０のヒドロキシブテニルの初期全ＤＳを有し、かつホストーゲスト錯体を形成することができるとして特徴づけられるホスト分子。
【請求項８】
少なくとも１個のＲ置換基及び少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含む水溶性又は水分散性のシクロデキストリンエーテルホスト分子であって、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化され、スルホン化且つスルフィン化され、又はジスルホン化されており、そしてシクロデキストリンホスト分子が、約０．０２〜約９．０のヒドロキシブテニルの初期全ＤＳを有し、かつホストーゲスト錯体を形成することができるとして特徴づけられるホスト分子。
【請求項９】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化され、スルホン化且つスルフィン化され、又はジスルホン化されているシクロデキストリンエーテルの製造方法。
【請求項１０】
少なくとも１個のＲ置換基及び少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、そしてその少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化され、スルホン化且つスルフィン化され、又はジスルホン化されているシクロデキストリンエーテルの製造方法。
【請求項１１】
スルホン化された、スルホン化且つスルフィン化された、又はジスルホン化されたシクロデキストリンエーテルの製造方法であって、シクロデキストリンエーテルが少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含む方法。
【請求項１２】
シクロデキストリンエーテルからの、スルホン化された、スルホン化且つスルフィン化された、又はジスルホン化されたシクロデキストリンエーテルの製造方法であって、シクロデキストリンエーテルが少なくとも１個のＲ置換基及び少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導される方法。
【請求項１３】
水溶性又は水分散性のシクロデキストリンエーテルホスト分子及び包接された物質を含む包接錯体であって、シクロデキストリンエーテルホスト分子が少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化され、スルホン化且つスルフィン化され、又はジスルホン化されており、そしてシクロデキストリンエーテルホスト分子が約０．０２〜約９．０のヒドロキシブテニルの初期全ＤＳを有するとして特徴づけられる包接錯体。
【請求項１４】
水溶性又は水分散性のシクロデキストリンエーテルホスト分子及び包接された物質からなる包接錯体であって、シクロデキストリンエーテルが少なくとも１個のＲ置換基及び少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化され、スルホン化且つスルフィン化され、又はジスルホン化されており、そしてシクロデキストリンホスト分子が約０．０２〜約９．０のヒドロキシブテニルの初期全ＤＳを有するとして特徴づけられる包接錯体。
【請求項１５】
ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートを含んでなる組成物。
【請求項１６】
ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート及び少なくとも５モル％のジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの混合物を含んでなる組成物。
【請求項１７】
ジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１，２−スルホネートを含んでなる組成物。
【請求項１８】
スルホン化された３，４−ジヒドロキシブタン、１，４−ジヒドロキシブタン及びスルホン化された３，４−エポキシ−１−ブテンのオリゴマーの混合物を含んでなる組成物。
【請求項１９】
スルホン化された、スルホン化且つスルフィン化された、又はジスルホン化された、３，４−ジヒドロキシブタンを含むモノマーであって、そのモノマーが重縮合に適しており、それによってスルホネート含有ポリエステルを提供するモノマー。
【請求項２０】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化且つスルフィン化されるか、又はジスルホン化されている、多糖エーテル。
【請求項２１】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化且つスルフィン化されるか、又はジスルホン化されている、アルキルポリグリコシドエーテル。
【請求項２２】
少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基及び、任意的に、少なくとも１個のＲ置換基を含んでなる、スルホン化された、スルホン化且つスルフィン化された、又はジスルホン化されたシクロデキストリンエーテルの使用であって、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、そしてシクロデキストリンエーテルが、分析用又は分取用クロマトグラフィーに於けるキラル識別剤として用いるのに適している使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの、スルホネート、スルホネート及びスルフィネート、又はジスルホネートを含む新規な物質組成物に関する。本発明は、更に、エーテル置換基の少なくとも１個がヒドロキシブテニルシクロデキストリンであるシクロデキストリンの混合エーテルの、スルホネート、スルホネート及びスルフィネート、又はジスルホネートを含む、新規な物質組成物に関する。本発明に於ける他の新規な物質組成物には、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート及び少なくとも５モル％のジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの混合物並びにジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１，２−スルホネートが含まれる。本発明に於ける別の新規な物質組成物には、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含む多糖エーテル（但し、少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基は、スルホン化且つスルフィン化されているか、又はジスルホン化されている）並びに少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含むアルキルポリグリコシドエーテル（但し、少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基は、スルホン化且つスルフィン化されているか、又はジスルホン化されている）が含まれる。本発明は、また、上記の新規な組成物の新規な製造方法に関する。本発明は、更に、これらのスルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンとゲスト分子との間に形成された包接錯体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）に関する。本発明は、また、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基及び任意的に少なくとも１個のＲ置換基（但し、Ｒは３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導される）を含む、スルホン化された、スルホン化且つスルフィン化された、又はジスルホン化されたシクロデキストリンエーテルの使用に関する。なお、本発明は、更に、分析用及び分取クロマトグラフィーに於けるキラル識別剤（ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｏｒ）として使用するのに適している新規な組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
シクロデキストリン（ＣＤ）は、典型的には、α−１，４結合により結合された６個、７個又は８個のグルコースモノマーを含む、グルコースの環式オリゴマーである。これらのオリゴマーは、一般的に、それぞれα−ＣＤ、β−ＣＤ及びγ−ＣＤと呼ばれている。１２個以下のグルコースモノマーを含むより高級のオリゴマーが知られているが、これらの製造は一層困難である。
【０００３】
シクロデキストリンを変性する技術分野の当業者は、シクロデキストリン分子が変性されている程度を示すための多数の方法が存在していることを理解しているであろう。シクロデキストリンの各グルコース単位は、２，３及び６位で利用可能な３個のヒドロキシルを有している。従って、α−シクロデキストリンは、利用可能な１８個のヒドロキシル又は１８個の置換部位を有し、１８の最大置換度（ＤＳ）を有することができる。同様に、β−及びγ−シクロデキストリンは、それぞれ、２１及び２４の最大ＤＳを有する。
【０００４】
しばしば、ＤＳは、グルコースモノマー当たりの置換基の数として定義される、平均ＤＳとして表される。例えば、２１の最大ＤＳを有するβ−ＣＤは、３（２１／７＝３）の平均ＤＳを有する。当業者により理解されるように、測定されたＤＳは、使用された分析技術に関連するであろう。例えば、ＮＭＲによるＤＳは単一の値を与えるであろう。反対に、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法のような技術は、これらの生成物が、実際に、変動する置換度を有する物質の混合物であることを示すであろう。このような分布はガウス分布であり、そして報告されるＤＳは、一般的に平均値である。
【０００５】
位相幾何学的に、ＣＤは、第一級ヒドロキシルがより小さい周囲上に配置されかつ第二級ヒドロキシルがより大きい周囲上に配置されたトロイドとして表すことができる。この配置のために、トーラスの内側は疎水性であり、一方、外側はＣＤを水中に溶解させるようにするために十分に親水性である。内面と外面との間のこの差異によって、ＣＤが、ホスト分子として作用し、ゲスト分子が空洞内に適合するために適当なサイズのものである限り、ゲスト分子（他の場合に「包接された物質」と呼ばれる）と共に包接錯体を形成することが可能になる。次いで、ＣＤ包接錯体は水中に溶解させることができ、それによって、水性環境の中への難溶性のゲスト分子の導入を与える。この特性によって、ＣＤ包接錯体が、薬物、化粧品及び食品工業に於いて特に有用になる。ＣＤ包接錯体の概説は、非特許文献１及び非特許文献２に記載されている。
【０００６】
ＣＤの製造には、最初に、デンプンをα−アミラーゼで処理して、デンプンの分子量を部分的に低下させ、次いで環式構造を形成するシクロデキストリングルコシルトランスフェラーゼとして知られている酵素で処理することが含まれる。選択された有機化合物、例えばトルエンの存在下に反応を行うことによって、予定された環サイズを有するＣＤの単離を容易にする結晶性ＣＤ錯体を形成することができる。この方法は、Ｓｚｅｊｔｌｉ等、非特許文献３により詳細に概説されている。この方法は、上記に検討された本来のＣＤを生成する。表Ｉに、シクロデキストリンの選択された物理的特性の要約を示す。
【０００７】
【表１】
2005503446.tif 000002
【０００８】
表Ｉからわかるように、α−ＣＤ及びγ−ＣＤに対し、β−ＣＤについては、水溶解度に於ける予想外で且つ顕著な低下が認められる。β−ＣＤは、多くの薬物的に活性の試薬と共に安定な錯体を形成するためによく適合している、非常に望ましい空洞サイズを有しているので、このことは非常に残念なことである。β−ＣＤは入手可能な最も豊富で且つ最低コストのＣＤでもある。
【０００９】
多くの研究者は、低いＤＳ（典型的には７より小さい）を有する誘導体を製造することによって、β−ＣＤの低下した水溶解度を幾らか克服できることを見出した。低いＤＳを有するＣＤ誘導体は、ＣＤ誘導体の薬物活性物質との結合強度が、増加するＤＳと共に減少することが、或る場合に示されたので、幾つかの用途のために好ましいであろう（Ｐｉｔｈａ， Ｊ．等、非特許文献４）。置換の低いレベルでも、親β−ＣＤに対して水溶解度を実質的に上昇させることができることも示された。しかしながら、低いＤＳレベルで、ＣＤ分子の幾らかは、置換基を含有しないことに注目すべきである。即ち、目標ＤＳに依存して、ＣＤ分子の幾らかは置換基を有さず、幾らかは１個の置換基を有し、幾らかは２個の置換基を有するなどという、反応生成物中のシクロデキストリン分子の分布が存在する。
【００１０】
β−ＣＤの置換は、幾つかの用途のために非常に望ましい現象である。特に、非変性β−ＣＤは、非経口投薬後に、腎及び肝障害を起こすことが示された（Ｕｅｋａｍａ， Ｋ．等、非特許文献５）。哺乳動物に於いてβ−ＣＤに対して特異的な酵素が欠落しているために、シクロデキストリンは、非経口投薬後に元のままで留まり、それ故腎組織中に蓄積すると考えられる。β−ＣＤ又はその錯体の結晶化は、注目される壊死性損傷に至る。それ故、臨床的状況に於ける非変性ＣＤの使用は、一般的に、経口又は局所薬物製剤に限定される。
【００１１】
多数の中性及び荷電ＣＤ誘導体が知られている。中性ＣＤ誘導体は、典型的には、ハロゲン化物の置換により（特許文献１）又はエポキシドの開環により（特許文献２）製造されたエーテルである。特別の場合に、このエーテルはポリヒドロキシル化することができる（特許文献３）。エポキシド開環によるエーテルの生成方法は、特許文献４及び特許文献２に開示されている。好ましいエポキシドは、エチレンオキシド（ＥＯ）及びプロピレンオキシド（ＰＯ）である。
【００１２】
Ｂｕｃｈａｎａｎ等、特許文献５（その開示の全部を参照により本明細書に含める）による最近の発明には、新しい中性ＣＤ誘導体としてヒドロキシブテニルシクロデキストリン（ＨＢｅｎＣＤ（登録商標））又はＨＢｅｎＣＤ（登録商標）の混合エーテル（ＨＢｅｎＲＣＤ）、これらの新規な誘導体の製造方法及びこれらの新規なＣＤ誘導体のための用途が開示されている（ＨＢｅｎＣＤは、イーストマン・ケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）の登録商標である）。
【００１３】
荷電ＣＤ誘導体に関する、先行技術に於ける多数の報文が存在する。これらの荷電ＣＤ誘導体は、アニオン性、カチオン性又は双性イオン性であってよい。例えば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ等（特許文献６、その開示の全部を参照により本明細書に含める）は、荷電基がリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸又はカルボン酸のような任意の有機酸基であってよい、アニオン性シクロデキストリンの製造を開示している。アニオン性ＣＤ誘導体の製造の別の例は、特許文献７及び特許文献８（それらの開示の全部を参照により本明細書に含める）に記載されている。
【００１４】
シクロデキストリンアリルエーテルの製造及び荷電シクロデキストリン誘導体へのこれらの次の転化が開示されている。例えば、Ｗｅｎｚ及びＨｏｆｌｅｒ（非特許文献６）は、位置選択的に置換された及び統計的に置換されたアリル及び３−アリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンエーテルの製造を記載した。シクロデキストリンアリルエーテルの製造及び荷電シクロデキストリン誘導体へのこれらの次の転化の第二例に於いて、Ｌｅｙｄｅｔ等は、ペルアリル化シクロデキストリンの製造並びに２工程でのアニオン性及び双性イオン性シクロデキストリン誘導体へのこれらの転化を記載している。
【００１５】
【特許文献１】
米国特許第４，６３８，０５８号
【特許文献２】
米国特許第４，７２７，０６４号
【特許文献３】
ヨーロッパ特許公開第４８６４４５ Ａ２号
【特許文献４】
米国特許第３，４５９，７３１号
【特許文献５】
米国仮特許出願第６０／２０３，５００号
【特許文献６】
米国特許第３，４２６，０１１号
【特許文献７】
米国特許第５，１３４，１２７号
【特許文献８】
米国特許第５，３７６，６４５号
【非特許文献１】
Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、１９９７年、第９７巻、第１３２５−１３５７頁
【非特許文献２】
Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、第６巻、第２１７−２２３頁
【非特許文献３】
Ｃｏｍｐｒ． Ｓｕｐｒａｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３巻、第４１−５６頁
【非特許文献４】
Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８８年、第４６巻、第２１７−２２２頁
【非特許文献５】
Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、１９９８年、第９８巻、第２０４５−２０７６頁
【非特許文献６】
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．、１９９９年、第３２２巻、第１５３−１６５頁
【００１６】
発明の要約
本発明は、シクロデキストリン誘導体、これらのシクロデキストリン誘導体の製造方法及びこの新規なシクロデキストリン誘導体とゲスト分子とから構成された包接錯体並びにこのような物質及び関連する物質の製造方法並びにこれらの使用方法に関する。
【００１７】
本発明の追加の利点は、部分的に以下の説明に述べ、そして部分的にその説明から自明であるか又は本発明の実施によって学ぶことができる。本発明の利点は、付属する特許請求の範囲で特に指摘される要素及び組合せの手段によって実現され、達成されるであろう。前の一般的な説明及び後の詳細な説明の両方は、代表的で例示的なものに過ぎず、特許請求されたように本発明の限定ではないことはいうまでもない。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物、物品、デバイス及び／又は方法を開示し、説明する前に、本発明に於けるマスキング組成物の特定の製造方法若しくは適用方法又はそれらの特定の組成物は、勿論変化し得るので、本発明はこのようなものに限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特別の態様を説明する目的のみのためであり、限定されることを意図しないことも理解されるべきである。
【００１９】
本明細書及び特許請求の範囲で使用する、単数形（英文で“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”）には、文脈で明らかに他の方法で指示されていない限り、複数の指示物が含まれるものとする。
【００２０】
本明細書に於いて、範囲は、「約」一つの特定の値〜「約」他の特定の値のように表現される。このような範囲で示されるとき、他の態様には、一つの特定の値から他の特定の値までが含まれる。同様に、値が、先行詞「約」を使用することによって近似値として表されるとき、特定の値は他の態様を形成することが理解されるであろう。更に、範囲のそれぞれの終点は、他の終点に関連して及び他の終点とは独立に、共に有意であることが理解されるであろう。
【００２１】
組成物又は物品中の特定の要素又は成分の重量部に対する明細書に於ける及び特許請求の範囲を締めくくる際の指示物は、重量部が表現されている組成物又は物品中のこの要素又は成分と、任意の他の要素又は成分との間の重量関係を指す。それ故、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含有する配合物中で、Ｘ及びＹは２：５の重量比で存在し、追加の成分がこの配合物中に含有されるか否かに拘わらず、このような比で存在する。
【００２２】
成分の重量％は、特にそれと反対の記載がない限り、その成分が含有されている配合物又は組成物の全乾燥重量％基準である。
【００２３】
本明細書に示される化合物又は特性の用語「有効量」によって、それについて有効量が表わされている化合物又は特性の機能を発揮することができるような量が意味される。以下に指摘するように、必要な正確な量は、使用された化合物及び観察された処理条件のような認識された変数に依存して、方法毎に変化するであろう。それ故、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかしながら、適切な有効量は、日常的な実験のみ使用して当業者により決定することができる。
【００２４】
本発明は、ＨＢｅｎＣＤＲ又はＨＢｅｎＲＣＤの二重結合のスルホン化のための方法を用意することによる、先行技術のＣＤの誘導化（ｄｅｒｉｖｉｔｉｚｉｎｇ）方法に見られる多数の困難を克服する。本発明に於けるスルホン化シクロデキストリンエーテルは、以前に未知の物質組成物であり、そしてこれらの物質組成物の製造方法も新規である。これらの新規なアニオン的に荷電したシクロデキストリンエーテルは、広範囲の種々の中性及び荷電ゲスト分子を可溶化し、それらと共に包接錯体を形成することができる。それらの、包接錯体を形成し、貧水溶性のゲスト分子を可溶化する能力のために、この新規なシクロデキストリン誘導体は、薬物、食品及び化粧品応用のために特に有用であろう。なお、本発明の新規なシクロデキストリン誘導体は、更に、分析用及び分取クロマトグラフィーに於けるキラル識別剤として有用である。ここで本発明者等は、本発明の新規な方法が、他の基質に同様に拡張することができ、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートのような他の新規な組成物、新規なスルホン化多糖エーテル及び新規なスルホン化アルキルポリグリコシドエーテルの生成を可能にする。
【００２５】
本発明の一面は、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化されているシクロデキストリンエーテル（Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤ）に関する。本発明の他の面は、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、この少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基が、スルホン化且つスルフィン化されているシクロデキストリンエーテル（ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤ）に関する。本発明の更に他の面は、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基を含み、この少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がジスルホン化されているシクロデキストリンエーテル（Ｄｉｓｕｌｆｏ（ジスルホ）ＨＢｅｎＣＤ）に関する。本発明は更に、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基及び少なくとも１個のＲ置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化されているシクロデキストリンエーテル（Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＲＣＤ）に関する。更に本発明は、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基及び少なくとも１個のＲ置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化且つスルフィン化されているシクロデキストリンエーテル（ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＲＣＤ）に関する。また、本発明は、少なくとも１個の２−ヒドロキシブテニル置換基及び少なくとも１個のＲ置換基を含み、Ｒが３，４−エポキシ−１−ブテン以外のＯ−アルキル化剤から誘導され、その少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がジスルホン化されているシクロデキストリンエーテル（Ｄｉｓｕｌｆｏ（ジスルホ）ＨＢｅｎＲＣＤ）に関する。
【００２６】
一つの態様に於いて、本発明の新規なシクロデキストリンエーテル誘導体は、原（ｐａｒｅｎｔ）ＣＤと３，４−エポキシ−１−ブテンとの間の塩基触媒作用反応から製造することができるヒドロキシブテニルシクロデキストリン（ＨＢｅｎＣＤ（登録商標））（図１）から誘導される。シクロデキストリン混合エーテルは、原ＣＤと３，４−エポキシ−１−ブテン及び他のエーテル化剤との、同時又は逐次的反応により製造することができるＨＢｅｎＲＣＤから、同様にして製造することができる。本明細書に明示的に述べなくても、それぞれのスルホネート又はスルフィネートが、対イオン、即ちプロトン、アルカリ金属又はアンモニウム基（Ｍ）（具体例は、カリウム又はナトリウム基であってよい）を常に有することが理解されるべきである。
【００２７】
本発明で有用なシクロデキストリンには、α−１，４結合により結合されたグルコースの任意の環式オリゴマーが含まれる。このシクロデキストリンは、６個、７個又は８個のグルコースモノマーを含有するものであってよい。１個又はそれ以上の態様に於いて、シクロデキストリンはβ−ＣＤであってよい。α−ＣＤ、β−ＣＤ及びγ−ＣＤの混合物も、本発明に於いて有用である。混合物の場合に、α−ＣＤの量は約１〜約９９重量％の範囲内であってよく、β−ＣＤの量は約１〜約９９重量％の範囲内であってよく、そしてγ−ＣＤの量は約１〜約９９重量％の範囲内であってよい（但し、ＣＤの合計量は１００％である）。別の態様に於いて、混合物は、約１０〜約９０重量％でα−ＣＤ、約１０〜約９０重量％でβ−ＣＤ及び約１０〜約９０重量％でγ−ＣＤを有してよい（但し、ＣＤの合計量は１００％である）。
【００２８】
スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの製造に於いて、第一工程には、３，４−エポキシ−１−ブテンと原ＣＤとの反応が含まれてよい（図１ａ）。エポキシドとＣＤのヒドロキシ基との反応により、この反応が３，４−エポキシ−１−ブテンのＣ３で起こる場合には新しい第一級アルコールが生成し又はこの反応が３，４−エポキシ−１−ブテンのＣ４で起こる場合には第二級アルコールが生成するであろう。当業者は、米国特許第２，５０４，０８２号（その開示の全部を参照により本明細書に含める）に開示されているように、塩基性条件下では、アルコールとの反応は通常、優先的にＣ４で起こり、そして酸性条件下ではＣ３で起こることを認識しているであろう。このような新しく生成したヒドロキシル基は、次いで追加の３，４−エポキシ−１−ブテンと反応させることができる。反応が新しく生成したヒドロキシルと３，４−エポキシ−１−ブテンとの間で起こるとき、ＣＤに結合したエポキシド基の全数は、全ＤＳよりも大きいであろう。エポキシド基の全数は、モル置換（ＭＳ）の項目で表される。本発明に従って、スルホン化のために利用可能な二重結合の数は、一般的に、この工程で確立されるであろう。
【００２９】
α−ＣＤの場合に、ヒドロキシブテニルのＤＳは、約０．０１〜約１８の範囲内であってよい。β−ＣＤについて、ヒドロキシブテニルのＤＳは、約０．０１〜約２１の範囲内であってよく、そしてγ−ＣＤについて、ヒドロキシブテニルのＤＳは、約０．０１〜約２４の範囲内であってよい。別の態様に於いて、ヒドロキシブテニルのＤＳは、α−ＣＤ、β−ＣＤ又はγ−ＣＤについて、約０．０２〜約９．０の範囲内であってよい。なお更に、ヒドロキシブテニルのＤＳは、α−ＣＤ、β−ＣＤ又はγ−ＣＤについて、約１．０〜約７．０の範囲内であってよい。別の態様に於いて、ヒドロキシブテニルのＤＳは、α−ＣＤ、β−ＣＤ又はγ−ＣＤについて、約５．５〜約７．０の範囲内であってよい。
【００３０】
本発明のシクロデキストリン誘導体について、全ＭＳ及び個々の置換基のＭＳは特定されるべきである。本明細書で使用される、各置換基のＭＳは、下付文字によって指定されるであろう。一つの例として、Ｓｕｌｆｏ４．５ＨＢｅｎ１．５−β−ＣＤは、６．０の全ＭＳを有するＳｕｌｆｏＨＢｅｎ−β−ＣＤを意味する。スルホネートについてのＭＳは４．５であり、そしてヒドロキシブテニルについてのＭＳは１．５である。別の例として、Ｓｕｌｆｏ４．５Ｓｕｌｆｉｎ０．９ＨＢｅｎ１．１−β−ＣＤは、６．５の全ＭＳを有するＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ  ＨＢｅｎ−β−ＣＤを意味する。スルホネートについてのＭＳは４．５であり、スルフィン（Ｓｕｌｆｉｎ）についてのＭＳは０．９であり、そしてヒドロキシブテニルについてのＭＳは１．１である。
【００３１】
エーテル化反応の位置選択性の項目に於いて、ヒドロキシブテニルエーテル置換基は、特定のヒドロキシル基に配置されていてよく又はランダムに配置されていてよい。例えば、一つの態様に於いて、ヒドロキシブテニルエーテル置換基は、優先的に、第一級Ｃ６ヒドロキシルに配置されていてよく、又はこれらは、優先的に、アンヒドログルコースモノマーの第二級Ｃ２、Ｃ３ヒドロキシルに配置されていてもよい。また、ヒドロキシブテニルエーテル置換基については、第二級ヒドロキシル及び第一級ヒドロキシルの両方に配置されることも可能である。
【００３２】
ＣＤの種類、ＤＳ、ＭＳ及び位置選択性の最も好ましい組合せは、特定の応用のために必要な物理的特性に依存することが当業者に理解されるであろう。これに関連して、ＣＤの種類、ＤＳ、ＭＳ及び位置選択性の広い組合せが、本発明に従って意図される。
【００３３】
本発明のシクロデキストリンエーテルは多数の異性体からなっていてよいことはいうまでもない。しかしながら、それぞれの個々の異性体の単離及び特性化は、不可能ではないにしても通常困難である。更に、このような単離及び特性化は、本発明の目的を達成するために必要ではない。
【００３４】
本発明の幾つかの態様に於いて、僅かな未反応のシクロデキストリンが反応混合物中に残留するであろう。一つの態様に於いては、３，４−エポキシ−１−ブテンとＣＤとの反応の後で、約５重量％より少ない未反応ＣＤが反応混合物中に残留していてよい。別の態様に於いては、３，４−エポキシ−１−ブテンとＣＤとの反応の後で、約１重量％より少ない未反応ＣＤが反応混合物中に残留していてよい。これは、それぞれが反応混合物中の顕著な量（５０重量％以下）の未反応ＣＤを許容する、米国特許第３，４２６，０１１号、同第５，１３４，１２７号及び同第５，３７６，６４５号（即ち前記特許文献６，７及び８）と対比されるべきである。
【００３５】
本発明の別の態様は、少なくとも１個のエーテル置換基がヒドロキシブテニルであるシクロデキストリンの混合エーテル（ＨＢｅｎＲＣＤ）であり、Ｒがヒドロキシブテニル以外のエーテル置換基から誘導される混合エーテルをベースにする物質組成物である。ＨＢｅｎＲＣＤの混合エーテルの製造に使用することができるエポキシドには、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、アミレンオキシド及びグリシドールのような低級アルキレンオキシドが含まれる。他のエポキシドには、スチレンオキシド又はエピクロロヒドリンのようなアリール又はハロゲン置換アルキレンオキシドが含まれる。これらのエポキシドの混合物も、本発明に於いて使用することができる。好ましい低級アルキレンエポキシドには、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドが含まれ、プロピレンオキシドが最も好ましいエポキシドである。これらのエポキシドとＣＤとの反応は、３，４−エポキシ−１−ブテンについて前記したのと同じ考慮の多くを有する。
【００３６】
ＣＤの混合エーテルを製造する際に、追加のエーテル基Ｒを、エポキシドとのＣＤの反応から誘導することは必要ではない。追加のエーテル基Ｒは、ＣＤと非エポキシドＯ−アルキル化剤との反応から誘導することができる。適切な非エポキシドＯ−アルキル化剤には、アルキル−、ヒドロキシアルキル−、アリールアルキル−、カルボキシアルキル−、（アルコキシカルボニル）アルキル−、アリル−又はビニル−ハライド、スルホネート又はジアゾメタンが含まれてよい。非エポキシドＯ−アルキル化剤の混合物を使用することもできる。非エポキシドＯ−アルキル化剤の具体例には、塩化メチル、ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、クロロ酢酸メチル又はエチル、クロロ酢酸ナトリウム、クロロ酢酸、臭化ベンジル、硫酸ジメチル、１−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−２−クロロエタン等が含まれる。
【００３７】
少なくとも１個のエーテル置換基がヒドロキシブテニルであるシクロデキストリンの混合エーテルを製造する際に、他のエーテル置換基を、３，４−エポキシ−１−ブテン及び１種若しくはそれ以上のエポキシド並びに／又は他のＯ−アルキル化剤の同時添加により又は３，４−エポキシ−１−ブテン及び１種若しくはそれ以上のエポキシド並びに／又は他のＯ−アルキル化剤の逐次添加により、ＣＤに加えることができる。当業者は、エポキシド／Ｏ−アルキル化剤の添加の順序が、置換パターンに、それで物理的特性に影響を与え得ることを認識しているであろう。
【００３８】
ＨＢｅｎＣＤ（登録商標）又はＨＢｅｎＲＣＤの製造方法は、米国仮特許出願第６０／２０３，５００号（即ち、前記特許文献５）に開示されており、その全部を本明細書に含める。
【００３９】
本発明のスルホン化シクロデキストリンエーテルの製造に於いて、第二工程には、重亜硫酸塩（ＨＳＯ３−）をヒドロキシブテニルシクロデキストリンの二重結合にラジカル付加して、スルホネート基を導入することが含まれる（図１ｂ）。便宜上、ＨＳＯ３−は、典型的に、水溶液中でＨＳＯ３−と熱力学的平衡にあるピロ亜硫酸塩アニオン（Ｓ２Ｏ５２−）としてＮａ２Ｓ２Ｏ５の形で与える。
【００４０】
前記のように、スルホン化のために利用可能な二重結合の数は、ＨＢｅｎＣＤ（登録商標）又はＨＢｅｎＲＣＤの形成に至る初期反応工程に於いて確立することができる。本発明のＳｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤ又はＳｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＲＣＤ組成物について、少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基をスルホン化することができる。ここで本発明に従って、１個のスルホネート置換基の結合でも、ＣＤ誘導体及びその包接錯体の溶解度に於ける増加に至り得ることが見出された。理論によって結び付けられることなく、電荷の相互反発が、ＣＤ誘導体の自己会合を阻害し得ると考えられる。ヒドロキシブテニル置換基の数が約０．２〜約９．０である場合に、スルホネートのＤＳは約０．２〜約９．０であってよい。ヒドロキシブテニル置換基の数が約５．５〜約７．０である場合に、スルホネートのＤＳは約１．０〜約７．０であってよい。
【００４１】
重亜硫酸塩ラジカルによるアリル二重結合のスルホン化は、追加の生成物の形成に至り得る（図２）。本発明について、１種の潜在的追加生成物は、ジナトリウム  ３−ヒドロキシブチル−１−スルホネート−２−スルフィネートシクロデキストリン（ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎＨＢｅｎＣＤ）であり、これは、二重結合への亜硫酸塩ラジカルアニオンの付加により最初に形成されたラジカルへの、ＳＯ２の付加によって生じ得る。
【００４２】
Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤに関連して、一つの態様に於いて、スルホン化ヒドロキシブチルエーテル置換基の約１０％より少なくが、またスルフィン化されてよい。別の態様に於いて、スルホン化ヒドロキシブチルエーテル置換基の約５％より少なくが、またスルフィン化されてよい。別の態様に於いて、スルフィネートは存在しなくてよい。
【００４３】
ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤは、従来未知の物質組成物である。Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤ、ＨＢｅｎＣＤ（登録商標）又は原ＣＤに対して、スルホン化及びスルフィン化はシクロデキストリンの空洞の周りの電荷密度に更に影響を与えることができ、それによって、ＣＤ及びその錯体の溶解度、ＣＤとゲスト分子との結合並びにシクロデキストリンの毒性プロフィールを変性することができる。ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤを含む本発明に於いて、一つの面に於いて、スルホン化ヒドロキシブチルエーテル置換基の少なくとも約１０％が、またスルフィン化されてよい。別の面に於いて、スルホン化ヒドロキシブチルエーテル置換基の約１５〜約８０％が、またスルフィン化されてよい。なお更に、スルホン化ヒドロキシブチルエーテル置換基の約２５〜約６０％が、またスルフィン化されてよい。
【００４４】
ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤのスルフィネート置換基は、過酸化水素水又は次亜塩素酸ナトリウムのような容易に入手できる商業的試薬により更に酸化することができる。これは、通常、ジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブチル−１，２−スルホネートシクロデキストリン（Ｄｉｓｕｌｆｏ（ジスルホ）ＨＢｅｎＣＤ）の形成になり、これは従来未知の物質組成物である。ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤでのように、スルフィネートの酸化は、シクロデキストリンの空洞の周りの電荷密度に更に影響を与えることができ、それによって、ＣＤ及びその錯体の溶解度、ＣＤとゲスト分子との結合並びにシクロデキストリンの毒性プロフィールを変性することができる。Ｄｉｓｕｌｆｏ（ジスルホ）ＨＢｅｎＣＤを含む本発明の一つの態様に於いて、スルフィン化置換基の少なくとも約５０％が、スルホネートまで更に酸化されてよい。別の面に於いて、スルフィン化置換基の少なくとも約９０％が、スルホネートまで更に酸化されてよい。
【００４５】
亜硫酸水素塩のオレフィンへの付加は、スルホン酸アルキルの製造で一般的に使用される公知の反応である（Ｋｈａｒａｓｃｈ， Ｍ．Ｓ．等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９３９年、第３巻、第１７５−１９２頁；Ｂｒｉｇｈｔ， Ｓ．Ｃ．等、Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１９７５年、第２５巻、第９０１−９１２頁；Ｎｏｒｔｏｎ， Ｃ．Ｊ．等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９６８年、第３３巻、第４１５８−４１６５頁；Ｈｅｒｋｅ， Ｒ．等、ＪＡＯＣＳ、１９９２年、第６９巻、第４７−５１頁；Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｍ．、米国特許第５，１６２，５９０号、１９９２年）。前記のように、アリルエーテルへの重亜硫酸塩の付加も報告されている（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．、１９９９年、第３２２巻、第１５３−１６５頁（即ち前記非特許文献６））。これらの報告に記載された方法は、共溶媒、触媒、上昇した温度及び圧力を必要とし、しばしば、副生物の顕著な生成及び延長された反応時間に至り得る。詳述したように、本発明者等は、驚くべきことに、本発明の実施に於いて、共溶媒及び触媒が必要でないことを見出した。この反応は低下した温度で実施することができる。上昇した圧力も必要ではなく、それによって、一般的に高圧オートクレーブの必要性を排除する。反応ｐＨ及び温度を制御することにより、スルフィネートの形成を排除するか又は最大にできること、そして反応時間が顕著に短縮されることが見出された。
【００４６】
これらの驚くべき発見に鑑みて、本発明の他の面は、本発明の新規な組成物の製造方法であって、ＨＢｅｎＣＤ（登録商標）を重亜硫酸塩の源泉と、ＨＢｅｎＣＤ（登録商標）をＳｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤ又はＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤに転化するために適したｐＨ、温度及び時間で接触させることからなる方法に関する。同様の反応条件下で、ＨＢｅｎＲＣＤをＳｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＲＣＤ又はＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＲＣＤに転化させることができる。Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤの製造に於いて、ｐＨは約６．５〜約８．０であってよい。別の態様に於いて、ｐＨは約７．１〜約７．６であってよい。本発明の別の態様に於いて、ＨＳＯ３−の水溶液のｐＨ及びＨＢｅｎＣＤの水溶液のｐＨは、所望の反応ｐＨに独立に調節することができる。一つの溶液の温度を所望の反応温度に調節することができ、次いで他の溶液をこの溶液に添加することができる。その代わりに、溶液を混合し、次いで所望の反応温度に加熱することができる。反応の過程の間に、ｐＨは、典型的に、より高いｐＨの方に移動し、許容できる反応速度を維持し、そしてスルフィン化を最小にするために、ｐＨを所望のｐＨに調節することが必要であろう。ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤの製造に於いて、ｐＨは約４．０〜約６．０であってよい。この反応のための他のｐＨは、約４．５〜約５であってよい。このより低いｐＨで、スルフィン化のレベルを上昇させることができる。
【００４７】
Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤの製造に於いて、反応温度は約５０〜約１００℃であってよい。この反応温度は、また、約６５〜約８５℃であってよい。ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤの製造に於いて、反応温度は約７０〜約１１０℃であってよい。別の反応温度は、約７５〜約１００℃であってよい。両方の場合に、接触時間は、約１０分〜約１２００分であってよい。別の接触時間は、約６０分〜約３６０分であってよい。
【００４８】
この転換で硝酸塩のような触媒を使用することができるが、本発明者等は、それは必要ないことを見出した。別の態様に於いて、触媒の添加は感知できる利点をもたらさないことが見出された。
【００４９】
上記の穏和な反応は、先行技術で従来記載されたものと対比させるべきである。例えば、Ｗｅｎｚは、アリル二重結合をスルホネートに転化するために、４．４のｐＨで１２０〜１４０℃で触媒としてＫＮＯ３で反応を行うために、高圧オートクレーブを使用した。Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤを製造する本発明の方法の一つの面に於いて、触媒は使用されず、ｐＨ（約７．１〜７．６）は中性であり、そして反応温度（約６５〜約８５℃）は遙かに低く、そうしてスルフィネートの最小形成、良好な生成物収率及び短い反応時間に至る。より低い反応温度は、また、オートクレーブが一般的に必要ないことを意味する。別の面に於いて、本発明の方法に於いて触媒を使用する必要がなく、それによって、より簡単な精製になる。
【００５０】
また、本発明の方法に従ったＨＢｅｎＣＤのスルホン化が、ＨＳＯ３−との反応の前にＨＢｅｎＣＤを単離することを必要としないことに注目することも重要である。即ち、水中で原ＣＤと３，４−エポキシ−１−ブテンとの反応から得られる反応生成物をスルホン化工程に直接輸送することができ、オレフィン含有中間体の単離を必要とする方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．、１９９９年、第３２２巻、第１５３−１６５頁（即ち前記非特許文献６））に対して、顕著に一層簡単な方法を提供する。或る場合には、親ＣＤと３，４−エポキシ−１−ブテンとの反応の間に副生物として形成されるかもしれない３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを、スルホン化工程の前に除去することが望ましいであろう。これは、約５００の分子量カットオフを有する酢酸セルロース膜のような膜を通過させる反応混合物のナノ濾過により、満足できるように達成することができる。
【００５１】
スルホン化工程からの反応生成物は、抽出、透析、ナノ濾過又はクロマトグラフィーのような、当業者によく知られた多数の方法により精製することができる。本発明の一つの態様に於いて、粗製生成物を、最初に、有機溶媒で抽出して、３，４−エポキシ−１−ブテンオリゴマー及び他の副生物を除去することができる。別の態様に於いて、この抽出のための溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルであってよい。次いで、塩及び他の低分子量成分を、透析又はナノ濾過により除去することができる。一つの面に於いて、ナノ濾過は、反応生成物を精製し且つ濃縮するので、分離はナノ濾過による。次いで、スプレー乾燥又はトレー乾燥のような方法により、生成物を粉末として単離することができる。このような精製方法は、米国特許第５，１３４，１２７号及び同第５，３７６，６４５号（即ち前記特許文献７及び８）に開示されているものと対比させるべきである。前記のように、これは、特にシクロデキストリンを親投薬のために使用すべきとき、最終反応生成物に未反応シクロデキストリンが含有されていない幾つかの応用のための非常に有用である。本発明の一つの面により、未反応シクロデキストリンは、殆ど又は全く精製工程の中に運ばれない。反対に、米国特許第５，１３４，１２７号及び同第５，３７６，６４５号（即ち前記特許文献７及び８）（これらの開示全部を参照して本明細書に含める）の方法で、未反応シクロデキストリンをイオン交換クロマトグラフィーにより除去しなくてはならず、これは、生成物を２回、即ち１回は塩を除去するために、そして１回は溶液を濃縮するために処理しなくてはならないことを意味する。増加するコスト及び非効率の他に、これらの方法は、また、未反応シクロデキストリンを除去する際に信頼できないことが見出された。
【００５２】
スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの製造に使用される本発明の方法は、同様に他の新規な物質組成物を製造するために使用することができる。例えば、本発明者等は、本発明の方法（約７．１〜約７．６でのｐＨの制御、約６５〜約８５℃の温度）により、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを迅速にスルホン化して（４時間）、ジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの形成が殆ど又は全く無しに、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートを形成できることを見出した。反対に、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートとジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートとの混合物は、約６より低いｐＨ及びより高い温度（約７５〜約１００℃）で迅速に製造することができる（２時間）。この場合に、ジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの量は、少なくとも約１０モル％であるか又は別の面に於いて、少なくとも約１５モル％であってよい。シクロデキストリンでのように、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート及びジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネート混合物は、通常、スルフィネートの酸化により対応するジスルホネートに容易に転化することができる。これらの化合物の全ては新規であり、イオン性基を有するポリエステルを形成するための重縮合用のモノマーとして有用であろう。
【００５３】
同様に、ヒドロキシブテニル置換基を含有する多糖を、本発明の方法によってスルホン化することができる。ここで広範囲の多糖が、本発明に従って意図されるが、特別の多糖には、セルロース、デンプン及び植物材料のアルカリ性抽出によって得られるヘミセルロースが含まれてよい。これらの場合に、多糖エーテルは少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基からなっていてよく、少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化されている。
【００５４】
本発明の方法により製造することができる他の新規な組成物には、スルホン化ヒドロキシブテニルアルキルポリグリコシドが含まれる。アルキルポリグリコシド（ＡＰＧ）は、典型的に、単糖（例えばグルコース）と長鎖脂肪族第一級アルコール（例えばｎ−ドデカノール）との間の酸触媒作用反応により製造される。アルキルポリグリコシド及びその製造は、米国特許第６，０７７，９４５号（この全部を本件特許出願の中に含める）に記載されている。典型的に、ＡＰＧは中性水性濃縮物として単離される。それで、ＡＰＧは、３，４−エポキシ−１−ブテンとの反応及び得られるオレフィンのスルホン化のために理想的に適合している。これらの新規なスルホン化ヒドロキシブテニルアルキルポリグリコシドは、イオン性界面活性剤及び乳化剤として有用である。
【００５５】
本発明の他の態様は、Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＣＤ、Ｓｕｌｆｏ（スルホ）ＨＢｅｎＲＣＤ、ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＣＤ、ＳｕｌｆｏＳｕｌｆｉｎ（スルホスルフィン）ＨＢｅｎＲＣＤ、Ｄｉｓｕｌｆｏ（ジスルホ）ＨＢｅｎＣＤ又はＤｉｓｕｌｆｏ（ジスルホ）ＨＢｅｎＲＣＤ及びゲスト分子を含む包接錯体に関する。本発明の新規なホスト分子は、中性及び荷電ゲスト分子の両方と包接錯体を形成することができる。荷電官能基に起因する一般的に増強された結合のために、本発明のホスト分子は、荷電ゲスト分子との包接錯体を形成するために特によく適合している。これらの有用性は、これらの包接錯体が、原ＣＤ及び／又は疎水性ゲスト分子に比して増強された水溶解性又は水分散性を示すことができるという事実からもたらされ、それにより、劣った溶解性のゲスト分子を水性環境の中に導入するための手段及びゲスト分子のバイオアベイラビリティーを増加させるための手段を提供する。更に、ゲスト分子のこのホスト分子との錯化により、ゲスト分子が安定化され、その揮発性が減少する。本発明の包接錯体は、また、ゲスト分子の持続され、制御された放出を提供することができる。これらの理由のために、本発明の新規なシクロデキストリン誘導体は、医薬品、化粧品又は食料品用途で特に有用である。
【００５６】
ここでゲスト分子として使用することができる薬理学的活性薬剤の限定されない例には、非ステロイド性抗リウマチ薬、ステロイド、強心配糖体、抗凝固薬、ベンゾジアゼピン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン誘導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体、トリアゾール誘導体、有機硝酸塩、プロスタグランジン及びオリゴヌクレオチドアンチセンス薬が含まれる。好ましい薬理学的試薬の限定されない例には、抗炎症薬及び鎮痛薬（例えばアセチルサリチル酸、ジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム）、抗凝固薬（ヘパリン、低分子量ヘパリン、アスピリン、クマジン、デキストラン、ペルサンチン）、抗糖尿病薬（グリベンクラミド）、抗ウイルス薬（３ＴＣ、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、スクイナビル（ｓｑｕｉｎａｖｉｒ）、ｄｄｌ、ＩＳＩＳ１４８０３）、抗発作薬（ルベルゾール（ｌｕｂｅｌｕｚｏｌｅ）、アプチガネル（ａｐｔｉｇａｎｅｌ）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ））、血管拡張薬（三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール、硝酸アミル、プロスタグランジン）、抗癌薬（ＩＳＩＳ３５２１、ＩＳＩＳ５１３２）、抗うつ薬（アントリプチリンＨＣｌ、クロミプラミンＨＣｌ、フルオキセチン、アモキサピン、ブトリプチリンＨＣｌ）、抗真菌薬（アムホテリシン、エコナゾール、フルシトシン、硝酸ミコナゾール）又は抗菌薬（アモキシシリン、セファクロル、セファレキシン、フルクロキサシリンナトリウム、リンコマイシンＨＣｌ、クリンダマイシン、ペニシリン）が含まれる。好ましい薬理学的薬剤の別の限定されない例には、ジフェニルヒダントイン、アジフェニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモバルビタール、アンピシリン、アネトール、アゾプロパゾン（ａｚｏｐｒｏｐａｚｏｎｅ）、アズレンバルビツール酸、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンシクラン（ｂｅｎｃｙｃｌａｎｅ）、ベンズアルデヒド、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジド、ベタメタゾン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ブロモ安息香酸、ブロモイソバレリルウレア、ブチル−ｐ−アミノベンゾアート、抱水クロラール、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロロ安息香酸、クロルプロマジン、桂皮酸、クロフィブラート、補酵素Ａ、コルチゾン、酢酸コルチゾン、シクロバルビタール、アントラニル酸シクロヘキシル、デオキシコール酸、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジアゼパム、ジギトキシン、ジゴキシン、エストラジオール、フルフェナム酸、フルオシノロンアセトニド、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、グアイアズレン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、インジカン、インドメタシン、ヨウ素、ケトプロフェン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロゲステロン、プロスタグランジンＡ、プロスタグランジンＢ、プロスタグランジンＥ、プロスタグランジンＦ、テストステロン、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ又はビタミンＫ３が含まれる。
【００５７】
本発明で有用な医薬製剤には、投薬のために適した本発明の新規な包接錯体を含有する、ヒト又は獣医用医薬製剤に於ける任意の製剤が含まれてよい。この新規な錯体は、固体製剤、経口製剤、非経口（筋肉内及び静脈内を含む）製剤、眼製剤、鼻薬物付与、皮膚製剤又は直腸製剤で使用することができる。
【００５８】
化粧品及び食品ゲスト分子の限定されない例には、芳香剤、矯味・矯臭剤又はフィトステロールが含まれる。例えば白檀、レモン、ダグラスモミ、パチョリ、イチゴ、酢酸アミル、バニラ、シトステロール、シトスタノール（ｓｉｔｏｓｔａｎｏｌ）、カンペスタノール（ｃａｍｐｅｓｔａｎｏｌ）又はカンペステロールの油が含まれる。幾つかの面に於いて、フィトステロールコレステロール低下食品成分（シトステロール、シトスタノール、カンペスタノール及びカンペステロール）は、特に利用されるゲスト分子であろう。フィトステロール包接錯体は、主として食品に使用することができるが、或る例では、医薬製剤に使用することもできる。
【００５９】
本発明に従って製造された包接錯体は、当該技術分野で公知の任意の方法により成形することができる。このような錯体は、例えばＣｈｅｍ． Ｒｅｖ．、１９９７年、第９７巻、第１３２５−１３５７頁及びＳｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、第６巻、第２１７−２２３頁（即ち前記非特許文献１及び２）（これらの内容を参照により本明細書に含める）に記載された技術により成形することができる。次いで、これらの予備成形した包接錯体を、所望により医薬、化粧品又は食料品配合物の中に含有させることができる。或る例に於いて、包接錯体を予備成形する必要はない。例えば、経口投薬用の固体医薬製剤に於いて、貧水溶性薬物活性剤及び本発明の新規なシクロデキストリン誘導体を、他の薬物的に許容される補助剤又は添加剤（これらは、崩壊、吸収、浸透性又は安定化のような他の特徴を促進するために添加することができる）と共に、単位（例えば、錠剤又はカプセル剤）用量配合物の中に、個々に含有させることができる。この単位の溶解の間に、包接錯体を形成し、そして薬物活性物質の溶解度及びそうしてバイオアベイラビリティーを、それによって増加させることができる。この配合物に於いて、本発明の新規なシクロデキストリン誘導体が、浸透ポンプとして作用することができ、それによって持続薬物付与を提供することが注目されるべきである。包接錯体形成のこの形及び薬物付与のためのその使用は、米国特許第５，８７４，４１８号及び同第６，０４６，１７７号（その内容を参照により本明細書に含める）に開示されている。
【００６０】
包接錯体を予備成形することが必要ないときの他の例は、化粧品応用に見出すことができる。例えば芳香剤を液体中に可溶化するか又は安定化することが望ましいとき、芳香剤及び本発明の新規なシクロデキストリン誘導体を、化粧品配合物からなる液体に個々に添加することができる。包接錯体形成を普通に駆動する要因は、化粧品配合物に於いてもそのように作用する。
【００６１】
本発明から誘導される利点は、約１０：１〜約１：１０の、シクロデキストリン誘導体のホスト分子に対するモル比を有することによって得ることができる。別の面に於いて、このモル比は約１：１〜約５：１であってよい。
【００６２】
本発明の他の面は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、毛管電気泳動（ＣＥ）及びシュミレート化移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）に於けるキラル識別剤としてのスルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの使用に関する。このスルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンは、ＣＤ誘導体が固定相の表面に結合している表面結合形で又は移動相添加物として使用することができる。本発明のスルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンは、ＣＥ及びＳＭＢに於いて移動相添加剤として特に有用であろう。ＳＭＢに於ける移動相添加剤としてのスルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの使用は、この方法が工業的規模でのエナンチオマーの分離のためによく適合しているので、特に有用である。ＳＭＢに於けるエナンチオマー分離は、スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンとエナンチオマーの１種との好ましい平衡相互作用又は錯化に基づくと信じられる。このスルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリン／エナンチオマー錯体は、未錯化エナンチオマーとは異なる移動性を有し、２種のエナンチオマーの分離を可能にする。
【００６３】
本発明を、以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は、単に例示の目的のためのもので、特に断わらない限り、本発明の範囲を限定することを意図するものでないことはいうまでもない。出発物質は、特に断わらない限り、市販品である。全てのパーセント（％）は、特に断わらない限り、重量基準である。
【００６４】
実施例
ヒドロキシブテニルシクロデキストリンは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して分析した。一体化ポンプ、オートサンプラー及びダイオードアレー検出器を有するヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）１１００液体クロマトグラフを使用した。セデックス（Ｓｅｄｅｘ）モデル５５蒸発光散乱検出器を、ダイオードアレー検出器と直列に連結した。ダイオードアレー検出器（２１０ｎｍでＵＶ、１６ｎｍバンド幅、８ｎｍスリット）を、重要な不純物の決定のために使用し、他方、光散乱検出器を、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの測定のために使用した。ショーデックス・アサヒパック（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ）ＧＳ−２Ｇ  ７Ｂガードカラム（５０×７．６ｍｍ）を有するショーデックス・アサヒパックＧＳ−２２０ＨＱ分析カラム（３００×７．６ｍｍ、６μ）を使用した。サンプル注入サイズは２０μＬであり、移動相は０．６ｍＬ／分の流速で３５／６５アセトニトリル／水であった。標準物質及びサンプルは、５０／５０アセトニトリル／水中で調製した。
【００６５】
ヒドロキシブテニルシクロデキストリンのＭＳ及びＭＳ範囲の測定は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析計（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｙａｇｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＤＥ ＭＡＬＤＩ／Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により測定した。平均ＭＳは、サンプル中の成分の重量平均により求めた。サンプルの塩含有量は、Ｃｒターゲットチューブを有するフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ＰＷ２４００Ｘ線蛍光分光計を使用して測定した。データは、オメガ・データ・システムズ・ユニクワント（Ｏｍｅｇａ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＵｎｉＱｕａｎｔ）パッケージを使用して解析した。
【００６６】
スルホン化シクロデキストリン及びスルホン化３，２−ジヒドロキシ−１−ブテンのＭＳは、電子スプレー質量分析法により測定した。材料のサンプルを、５ｍｇ／ｍＬの濃度で、メタノール／水の７５／２５（ｖ／ｖ）混合物中に溶解させた。この溶液を、ハーバード・アパレイタス（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）注射器ポンプを使用して電子スプレー源の中に直接導入した。負イオン質量スペクトルをマイクロマス・プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ）質量分析計上に集めた。複数のナトリウムイオンが分子から除かれるとき、電子スプレーイオン化によって、典型的に、複数の電荷状態が生じる。この特定の方法は、スルホン化（又はスルフィン化）が起きていない分子を検出しない。
【００６７】
例１：ｐＨ非制御での３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンのスルホン化
典型的な手順に於いて、１０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、１ｍＬの脱イオン水中に溶解させた０．５３ｇ（６ミリモル）の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを装入した。この溶液に、２ｍＬの脱イオン水中に溶解させた１．２５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５を添加した。この反応混合物の初期ｐＨは５．０であり、ｐＨを制御することを試みなかった。次いで、このフラスコを１００℃で予熱した油浴中に入れた。この反応物を１００℃で２時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）は、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン（Ｒｆ＝０．５２、ＥｔＯＡｃ）の完全な消失を示した。この反応混合物を乾固まで濃縮して、１．５１ｇの白色粉末を得た。次いで、このサンプルをＮＭＲ分光法により分析した。この実験及び同じ手順を含むが異なったｐＨで実施した他の実験からの結果を、表ＩＩに要約する。
【００６８】
【表２】
2005503446.tif 000003
【００６９】
この例は、ｐＨが、スルホン化及びスルフィン化の反応性及び相対量に対して顕著な影響を有することを示す。ｐＨ約４以下及びｐＨ約１０以上では、反応が起こらない。この反応は、ｐＨ５で急速に進行し、このｐＨ範囲内で最高量のスルフィネートが形成する。ｐＨ範囲約７〜約９で、スルホネートの形成が一層好ましい。しかしながら、ｐＨが上昇すると、反応速度は遅くなる。
【００７０】
例２：ｐＨ制御による３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンのスルホン化
５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、２ｍＬの脱イオン水中に溶解させた１．０ｇ（１１．４ミリモル）の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを装入した。５ｍＬの脱イオン水中に２．３８ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５を溶解することによって、第二溶液を調製した。このＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液のｐＨを、４Ｍ  ＮａＯＨ及び１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で７．３に調節した。次いで、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン溶液を含有するフラスコを、６５℃で予熱した油浴中に入れた。この３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液を滴下により添加した（添加時間＝８分）。この反応物を６５℃で攪拌した。反応の経過の間に、ｐＨが、より高いｐＨの方に移動することが観察された。反応溶液のｐＨを、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を添加することによって、７．１〜７．３に再調節した。４時間後に、薄層クロマトグラフィーは、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンの消失を示した。この反応物を乾固まで濃縮して、４．６ｇの白色粉末を得た。次いで、このサンプルをＮＭＲ分光法により分析し、それにより、出発物質の全てが消費され、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートの唯一の形成になったことが示された。この粗製反応生成物中に、ジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートは見出されなかった。より高い温度（７５、８５及び１００℃）にした以外は、同じ手順を使用したとき、再び、生成物がジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートを含有していないことが見出された。示すために、図３は、ｐＨ制御無しで得られた生成物（例１、登録１）の炭素１３ＮＭＲスペクトルを、ｐＨ制御有りで得られた生成物のものに対して比較する。
【００７１】
この例に於いて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液を３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン溶液に添加し、反応媒体のｐＨを、Ｈ２ＳＯ４を使用して７．３に維持した。これらの条件下で、ジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの形成は最小である。
【００７２】
例３：ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートの製造
機械式攪拌機、ｐＨプローブ、凝縮器、添加漏斗、サーモカップル、ガス浸漬チューブ及び加熱マントルを取り付けた３０００ｍＬの四つ口モルトン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコに、１９０．２ｇ（１．００１モル）のメタ重亜硫酸ナトリウム及び６４０ｍＬの水を添加した。この溶液のｐＨ３．９を、１３６ｇ（１．７０モル）の水酸化ナトリウム５０％水溶液の添加によって、７．１に調節した。空気を、フラスコのヘッドスペースの中に導入した。この混合物を５５℃に加熱し、急速に攪拌して、空気を溶液の中に導入した。ガス浸漬チューブを経て二酸化硫黄を間欠的に添加することによって、溶液のｐＨを７．３〜７．６に制御しながら、２モル（１７６．２ｇ）の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを、３時間かけて５５〜５６℃で添加した。この反応を、ｐＨが移動を停止するまで（合計５時間）続けた。ＮＭＲにより、オレフィンの完全なスルホン化が示された。生成物溶液を濃縮して、６０℃及び１０ｍｍでの回転蒸発により乳白色混合物を得た。この混合物を等体積のメタノールで希釈し、次いで濾過し、そしてメタノールで固体を洗浄した。濾液を、６０℃以下及び１０ｍｍで回転蒸発させて、白色ろう状固体（４６７．９ｇ）を得た。この固体を４６８ｇの水の中に溶解させて、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートの透明溶液を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．８−２．０（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ），３．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ），３．５−３．６（２ｍ，２Ｈ，ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）及び３．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：３０．２（ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ），４９．９（ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ），６７．５（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）及び７２．７ｐｐｍ（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）。
【００７３】
この例は、ＳＯ２を使用するｐＨ制御と結び付けたＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液へのオレフィンの添加が、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートの形成及びジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの最小の生成に至ることを示す。
【００７４】
例４：ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート、ナトリウム  １，４−ジヒドロキシブタン−２−スルホネート及び３，４−エポキシ−１−ブテンのナトリウム  スルホン化オリゴマーの製造
機械式攪拌機、凝縮器、添加漏斗、サーモカップル及び加熱マントルを取り付けた３０００ｍＬの四つ口モルトンフラスコに、１８０ｍＬの水及び６滴の濃硫酸を添加した。この混合物を５４℃に加熱し、次いで、１４０．２ｇ（２．００モル）の３，４−エポキシ−１−ブテンを、９０分間かけて５４〜５７℃で添加した。この混合物を２時間かけて８０℃にゆっくり加熱し、次いで冷却し、サンプリングした。ガスクロマトグラフィーによる分析によって、７５％の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン、６．６％の１，４−ジヒドロキシ−２−ブテン並びに１８．５％の３，４−エポキシ−１−ブテンの二量体及びより高級のオリゴマーが示された。この反応溶液を、次の工程で使用するために添加漏斗に移した。上記の反応フラスコを、ｐＨプローブ及びガス浸漬チューブを含むように改変した。このフラスコに、１９０．１ｇ（１．００モル）のＮａ２Ｓ２Ｏ５及び５００ｍＬの水を添加した。固体が溶解した後、５０％水酸化ナトリウム（１３６．０ｇ、１．７０モル）を添加して、７．１のｐＨを得た。空気を、フラスコのヘッドスペースの中に導入した。この混合物を５５℃に加熱し、急速に攪拌して、空気を溶液の中に導入した。上記のジオールの水溶液を、このフラスコに、５２〜５７℃で約２時間かけてゆっくり添加した。ガス浸漬チューブを経て二酸化硫黄を間欠的に添加することによって、この溶液のｐＨを７．１〜７．６に制御した。この反応を、ｐＨが移動を停止するまで（合計５時間）続けた。ＮＭＲにより、オレフィンの完全なスルホン化が示された。この混合物を濃縮して、４０℃及び１８ｍｍＨｇでの回転蒸発により乳白色混合物を得た。この混合物を５００ｍＬのメタノールで希釈し、次いで濾過し、そして１０００ｍＬのメタノールで固体を洗浄した。濾液を、６０℃及び１０ｍｍＨｇで濃縮して、白色ろう状固体（３６２．３ｇ）を得た。この固体を３６２ｇの水の中に溶解させて、ナトリウム  スルホン化ジオール及びオリゴマーの透明溶液を得た。
【００７５】
この例は、３，４−エポキシ−１−ブテンを酸触媒によってジオール及びオリゴマーの混合物に転化することができ、次いで、これを本発明の方法によりスルホン化することができることを示す。スルホン化ジオール及びオリゴマーの混合物は、ポリエステルを製造するのに有用である。
【００７６】
例５：ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリン（ＨＢｅｎ−β−ＣＤ）の製造
水（４００ｍＬ）、β−シクロデキストリン（２８０ｇ、０．２５モル）及びＫＯＨ（３．４６ｇ、０．０６２モル）を、圧力反応装置に装入し、攪拌しながら１００℃に加熱した。３，４−エポキシ−１−ブテン（１４０．２ｇ、２．０モル）を、この反応容器に、反応容器内の反応装置圧力を１．５バールほど上昇させながら、３５〜４５分間かけて装入した。蒸気圧が１５分以内に添加前レベルにまで低下することによって証明されるように、３，４−エポキシ−１−ブテンは急速に消費された。この反応混合物を更に１時間１００℃で保持して、完全な反応を確保した。この反応混合物を５０℃以下に冷却させ、ＨＣｌで中和した。酢酸エチルによる水性層の抽出により、反応副生物を除去した。水とエタノールとの共蒸発により、灰白色結晶として８０〜８５％収率で生成物が得られた。最終生成物を真空オーブン内で乾燥させ、その後ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法、ＨＰＬＣ及び元素分析により特性化を行った。この一般的手順に従って、６種のサンプルを製造し、これらの分析を表ＩＩＩに要約する。
【００７７】
【表３】
2005503446.tif 000004
【００７８】
例６：ヒドロキシブテニル化−α−シクロデキストリン（ＨＢｅｎ−α−ＣＤ）の製造
水（４００ｍＬ）、α−シクロデキストリン（２８０ｇ、０．２９モル）及びＫＯＨ（４．１０ｇ、０．２５モル）を、圧力反応装置に装入し、攪拌しながら１００℃に加熱した。３，４−エポキシ−１−ブテン（１６２．６ｇ、２．３２モル）を、この反応容器の中に、反応装置圧力を約１．５バールほど上昇させながら、３５〜４５分間かけてポンプ輸送した。反応装置圧力が１５分以内に添加前レベルにまで低下して、３，４−エポキシ−１−ブテンは急速に消費された。この反応混合物を１時間１００℃で保持して、完全な反応を確保した。熱源を取り除き、この反応混合物を５０℃以下に冷却させた。この反応混合物をＨＣｌで中和した。この溶液を７０℃で酢酸エチルにより抽出して、反応の副生物を除去した。水とエタノールとの共蒸発により、灰白色結晶として８０〜８５％収率で生成物を得た。単離して、最終生成物を真空オーブン内で５０℃で７２時間乾燥させ、その後ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法、ＨＰＬＣ及び元素分析により特性化した。この一般的手順に従って、４種のサンプルを製造し、これらの分析を表ＩＶに要約する。
【００７９】
【表４】
2005503446.tif 000005
【００８０】
例７：ＨＢｅｎ−β−ＣＤのスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤへの転化に於けるＮａ２Ｓ２Ｏ５のモル当量を増加させることの影響の初期スクリーニング
一般的手順：前記のようにして製造し、単離した２．８重量％の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを含有するＨＢｅｎ−β−ＣＤ（ＭＳ＝５．７２、１．６ｇ、約０．００１モル）を、水（３ｍＬ）中に溶解させた。水（１ｍＬ）中に溶解させたメタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、０．３８ｇ、約０．００２モル）を、このＨＢｅｎ−β−ＣＤ溶液に添加し、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で約７に調節した。この反応混合物を、予熱した（１５０℃）油浴中に浸漬し、ｐＨの制御無しで１時間攪拌した。１時間後に、水を蒸発させた。得られた固体（１．９ｇ）を９６％ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中に懸濁させ、濾過によって固体を単離し、９６％ＥｔＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空下で室温（２５〜２７℃）で、五酸化リンの存在下で乾燥させた。収量＝１．５ｇ。表Ｖに、この手順を使用して実施した実験を要約する。
【００８１】
【表５】
2005503446.tif 000006
【００８２】
図４は、異なった量のＮａ２Ｓ２Ｏ５を使用して、ＨＢｅｎ−β−ＣＤから製造したスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの炭素１３ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を示す。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の当量数を増加させたとき、オレフィン性炭素に起因する炭素共鳴（１１５〜１４０ｐｐｍ）の強度は減少し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の増加と共に強度が増加する約２９及び４９ｐｐｍでの共鳴の新しい組が生じる。２９及び４９ｐｐｍでの共鳴は、新たに形成したスルホン化側鎖の炭素から生じる。これらの帰属は、スルホン化３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン及びスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの両方での拡大ＮＭＲ実験（２Ｄ  ＮＭＲ、ＩＮＥＰＴ）に基づいている。
【００８３】
この例は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンを、重亜硫酸塩の源泉としてＮａ２Ｓ２Ｏ５を使用して成功裡にスルホン化できること並びにスルホネートの数を、スルホン化のために利用可能な二重結合の数により及びスルホン化反応で使用されるＮａ２Ｓ２Ｏ５の当量数により制御できることを示している。
【００８４】
例８：溶解度差によるスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの精製及び電子スプレー質量分析法によるスルホネートのＭＳの測定
ＨＢｅｎ−β−ＣＤ（ＭＳ＝４．５４、１．５ｇ、１ミリモル、１１．９重量％の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを含有する）を、水（３ｍＬ）中に溶解させた。水（２ｍＬ）中に溶解させたメタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、１．１４ｇ、６ミリモル）を、このＨＢｅｎ−β−ＣＤ溶液に添加し、ｐＨを１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液で約７のｐＨに調節した。この反応混合物を、予熱した（１００℃）油浴中に浸漬し、２時間１０分間攪拌した。水を真空下で除去して、２．６ｇの吸湿性の白色固体を得た。この粗生成物の炭素１３ＮＭＲ分光法により、スルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの形成が確認された。この粗生成物を９６％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、この懸濁液を８０℃で１時間攪拌した。固体を濾過によって単離した。固体の一部を２×５ｍＬの９６％ＥｔＯＨで洗浄し、６０℃で真空下に乾燥させた。残りの固体を最小量の熱水中に入れ、未溶解の固体を濾過によって除去した。水を、８０℃で真空下で除去した。
【００８５】
炭素１３ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）による粗反応生成物及び精製生成物の分析により、粗生成物をＥｔＯＨ中にスラリー化することによって、ＨＢｅｎ−β−ＣＤ中の残留３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンのスルホン化から生じるナトリウム  ３，４−ヒドロキシブタン−１−スルホネートの幾らかが除去されることが明らかになった。ＥｔＯＨ洗浄した反応生成物の濃縮水溶液の濾過によって、より多くのこの汚染物質が除去される。
【００８６】
スルホネートのＭＳを求めるために、この反応生成物を電子スプレー質量分析法により検査した。この分析方法により、このスルホネートのＭＳは３．８であり、ヒドロキシブテニルのＭＳは０．７であり、４．５の合計ＭＳを与えることが見出された（Ｓｕｌｆｏ（スルホ）３．８ＨＢｅｎ０．７−β−ＣＤ）。
この例は、スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの生成及び溶解度に基づく反応生成物の部分精製を示す。
【００８７】
例９：毛管電気泳動によるスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤに於ける電荷分布の測定
ランダムに置換したヒドロキシブテニルシクロデキストリンは、多数の異なった異性体からなっている。ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの二重結合のスルホン化は、可能性のある異性体の数を増加させる。それで、どのような公知の技術によっても、異性体の全てを分離することは極めて困難である。しかしながら、本発明者等は、スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンを、荷電スルホネート基の数に基づいて特徴のある画分に分離することが、毛管電気泳動により可能であることを見出した。
【００８８】
これを示すために、例６の方法によりＨＢｅｎ−β−ＣＤ（ＭＳ＝５．７２）から製造したスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤを、下記の条件を使用して毛管電気泳動に付した。
【００８９】
装置
ヒューレット・パッカード３Ｄ−ＣＥ毛管電気泳動器械
ヒューレット・パッカード３Ｄ−ＣＥケムステーション（Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ）ソフトウエアＲｅｖ．Ａ．０６．０３［５０９］
【００９０】
方法
毛管：コンポジット・メタル・サービス社（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｍｅｔａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ．）、
未被覆溶融ガラス、５０μｍ内径、３７５μｍ外径（ＴＳＰ０５０３７５）、全長４０ｃｍ、検出器までの長さ３１．５ｃｍ
ランニングバッファー：水中の２０ｍＭトルエン−４−スルホン酸一水和物、固体トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンで調節したｐＨ７．６
電圧：＋２５ｋＶ
温度：２５℃
注入モード：５０ミリバール×４秒圧力
プリシーケンス：２分間水フラッシュ、２分間０．１Ｍ  ＮａＯＨフラッシュ、
２分間水フラッシュ、４分間バッファーフラッシュ
検出器波長：３５０／２０ｎｍ、ｒｅｆ２１４／１０ｎｍ
サンプル溶液：水中の１．５％スルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤ
【００９１】
図５は、スルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの、上記の条件下で集めた毛管電気泳動スペクトルを示す。再現能力を示すために、同じサンプルを３回注入した。第一画分は、１個の荷電スルホネートを含有するスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの全てからなると考えられる（表ＶＩ参照）。６個以上のスルホネート基で、荷電異性体は一つの大きいグループとして移動する。
【００９２】
【表６】
2005503446.tif 000007
【００９３】
この例は、毛管電気泳動が、スルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤ中の荷電異性体の分布を求めるための適当な方法であることを示している。この例は、また、スルホネートがランダムに分布されていることも示している。
【００９４】
例１０：ＨＢｅｎ−β−ＣＤ中間体を単離せずに、β−ＣＤから製造したスルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの製造
１Ｌのガラス製オートクレーブに、１２５ｇ（０．１１モル）のβ−ＣＤ、１．５４ｇ（０．０２７モル）のＫＯＨ及び２００ｍＬの水を添加した。この混合物を１００℃に加熱し、この時β−ＣＤが溶解した。この溶液に、７８ｍＬ（０．９７モル）の３，４−エポキシ−１−ブテンをゆっくり（８分間）添加した。この反応物を１００℃で２時間保持し、その後、室温まで冷却し、反応混合物のｐＨを７のｐＨに調節した。オートクレーブを再び加圧し、その後この粗ＨＢｅｎ−β−ＣＤ溶液を１００℃に加熱した。この粗ＨＢｅｎ−β−ＣＤ溶液に、４００ｍＬの水中に溶解させた２０２ｇ（１．０７モル）のＮａ２Ｓ２Ｏ５を添加した。反応物のｐＨを移動させた。４時間２５分後に、この反応物を室温に冷却させた。この反応の終わりでｐＨは４．１４であった。有機溶媒での抽出による精製を評価するために、粗反応混合物の３個の２０ｍＬ部分を取り出し、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルの等部分で６回抽出した。真空下でスルホＨＢｅｎ−β−ＣＤサンプルから水を除去した。有機抽出液を、また、真空下で乾固まで濃縮した。サンプルの全てを、炭素１３ＮＭＲにより分析した。有機抽出液から単離した材料のこの分析により、これらが、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン及びエポキシブテンオリゴマーからなっていたことが明らかになった。有機抽出液中に、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート又はシクロデキストリン誘導体は見出されなかった。エステルの３種全ては、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン及びエポキシブテンオリゴマーを抽出する際に有効であったけれども、酢酸イソプロピルが、この目的のために最も有効な抽出溶媒であると判定された。炭素１３ＮＭＲによる、水層から得られた白色固体の分析により、これらは、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート、ジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネート及び所望のスルホン化シクロデキストリンからなっていたことが明らかになった。これらのサンプル中に、未反応オレフィンは観察されなかった。所望のスルホン化シクロデキストリンからの所望しない、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート及びジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの分離は、酢酸イソプロピル抽出から得られたサンプルを使用して試験した。試験した分離方法は、透析（５００及び１０００ＭＷＣＯ）及びナノ濾過（５００ＭＷＣＯ酢酸セルロース膜、下記参照）であった。あったとしても僅かな分離が、５００ＭＷＣＯ透析袋で得られた。ナノ濾過（５００ＭＷＣＯ）で、スルホン化シクロデキストリンからナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネートが除去された。しかしながら、スルホン化シクロデキストリンは、なお、顕著な量のジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートを含有していた。反対に、１０００ＭＷＣＯ透析袋で、ナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート及びジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートの両方が、スルホン化シクロデキストリ��から分離された。電子スプレー質量分析法による精製されたスルホン化シクロデキストリンの分析により、誘導体が、Ｓｕｌｆｏ（スルホ）２．５４Ｓｕｌｆｉｎ（スルフィン）０．６ＨＢｅｎ２．５３−β−ＣＤからなる５．６７の全ＭＳを有することが示された。
【００９５】
この例は、共通反応媒体のために、本発明のスルホン化シクロデキストリンが、ＨＢｅｎ−β−ＣＤ中間体を分離せずに１ポット反応で製造できることを示す。この例は、酢酸エステルが、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン及びエポキシブテンオリゴマーを抽出する際に有効な溶媒であることを示す。最後に、この例は、反応副生物であるナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート及びジナトリウム  ３，４−ジヒドロキシブタン−１−スルホネート−２−スルフィネートを、透析又はナノ濾過（但し、膜は、約１０００の分子量カットオフを有する）のような技術により、所望のスルホン化シクロデキストリンから分離できることを示す。この結果は、また、ＨＢｅｎ−β−ＣＤのスルホン化の前に、ナノ濾過のような技術によって３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン副生物を除去することが有利であろうことを示唆している。
【００９６】
例１１：ナノ濾過による３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを除去するための、ＨＢｅｎ−β−ＣＤの精製
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の増加した使用及び一層困難な後段階精製に至り得る、中間体ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの製造の際に生成される過剰の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンのために、残留する３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを、スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンへの転化の前に、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンから除去することが好ましい。ＨＢｅｎ−β−ＣＤからの残留する３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンの除去を示すために、１１．９重量％の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンの初期濃度を有するＨＢｅｎ−β−ＣＤのサンプルを、ナノ濾過に付した。６３．５ｍｍ酢酸セルロース膜（５００分子量カットオフ）を有する２００ｍＬのナノ濾過フラスコに、６０ｍＬの脱イオン水中の５ｇのＨＢｅｎ−β−ＣＤの溶液を装入した。このフラスコを、７０ｐｓｉ  Ｎ２で加圧した。このサンプルを、１溶媒交換であると考えられる約２５重量％固体にまで濃縮した。５個のサンプルをこの方法で処理し、この場合、サンプルは１〜５交換を受けた。その結果を図６に要約する。
【００９７】
この例は、５００ＭＷＣＯ膜を通過させるヒドロキシブテニルシクロデキストリンの水溶液のナノ濾過が、約５００より小さい分子量を有する、塩を含有する、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン及びその他の成分を除去するための迅速で且つ有効な手段であることを示す。
【００９８】
例１２：７．３の制御されたｐＨで、低３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン含有量を有するＨＢｅｎ−β−ＣＤからの、スルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの製造
１５ｍＬの一つ口丸底フラスコ内で、１．５ｇのＨＢｅｎ−β−ＣＤを３ｍＬの脱イオン水中に溶解させた。このＨＢｅｎ−β−ＣＤは、４．５４のＭＳを有し、０．３５重量％の３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを含有していた。このフラスコを、予熱した７５℃の油浴中に入れた。１．１４ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５を２ｍＬの脱イオン水中に溶解させることによって、第二溶液を製造した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液のｐＨを、この溶液をＨＢｅｎ−β−ＣＤ溶液に添加する前に、５．４から７．３に調節した。反応の経過の間に、反応ｐＨを７．３で維持した。４時間２０分後に、反応物を油浴から取り出し、真空中で濃縮して、３．１ｇの白色固体を得た。この粗生成物の炭素１３ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）は、オレフィンのほぼ完全な消失及びスルフィネートの最小の形成を伴うスルホネートの形成を示した（図７）。ＭＳを決定するために、このサンプルを電子スプレー質量分析法によって分析した。得られた質量スペクトルを図８に示す。このスペクトルの解析により、このサンプルがＳｕｌｆｏ（スルホ）３．６２Ｓｕｌｆｉｎ（スルフィン）０．１０ＨＢｅｎ０．７７ＣＤからなる４．４９の全ＭＳを有していたことが明らかになった。
【００９９】
この例は、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンを除去するために処理したＨＢｅｎ−β−ＣＤが、制御されたｐＨで、スルフィネートの最小の形成で、容易にスルホン化できることを示す。
【０１００】
例１３：ヒドロキシブテニルセルロースの製造
セルロース（木材パルプ、２０ｇ）を、２ｇのＮａＯＨ、２００ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ及び２８ｍＬの水の混合物に添加した。この混合物を、１時間回転させ、次いで濾過して、４６ｇの湿潤セルロースケークを得た。このアルカリ性セルロースを、１９０ｍＬのヘキサン及び８２ｍＬの３，４−エポキシ−１−ブテンと共に、１Ｌのガラス製圧力反応装置に添加した。この容器をＮ２でフラッシュし、１バールにまで加圧した。この反応混合物を１３０℃に加熱し、その時点で圧力は６．５バールに達した。６時間後に、圧力は５．６バールまで下がり、セルロースはヘキサン中にゲルとして分散した。この反応物を室温にまで冷却し、酢酸で中和した。ヘキサンを濾過により除去し、反応生成物を熱水中に入れ、これをスチーム浴の中に入れた。９０℃で３０分後に、反応生成物を濾過により単離し、９０℃の水で洗浄した。乾燥した後、３８．３ｇの生成物が得られ、これはＤＭＳＯのような溶媒中に可溶性であった。ヒドロキシブテニルセルロースは、前記の方法によりスルホン化することができる。
【０１０１】
この例は、セルロース、デンプン、ヘミセルロース、セルロース誘導体及びアルキルポリグリコシドのような多糖類が、３，４−エポキシ−１−ブテンと反応して、本発明に於いて前記した方法によるスルホン化のために適している生成物を形成できることを示す。
【０１０２】
本明細書中で、種々の刊行物を参照している。これらの刊行物の開示を全部、本発明が関係する先行技術の状態を一層完全に記載するために、本件明細書の中に参照して含める。
【０１０３】
種々の改良及び変形を、本発明に於いて、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく行えることが、当業者に明らかであろう。本発明の他の態様は、本明細書に開示された本発明の明細書及び実施を考慮することから当業者に明らかであろう。この明細書及び実施例は例示としてのみ考えられ、本発明の真の範囲及び精神は特許請求の範囲によって示されるものであることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、（ａ）ＨＢｅｎ−β−ＣＤを生成せしめる、β−シクロデキストリンと３，４−エポキシ−１−ブテンとの反応及び（ｂ）スルホン化ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンを生成せしめる、ＨＢｅｎ−β−ＣＤとＮａ２Ｓ２Ｏ５との反応を示す。
【図２】
図２は、重亜硫酸塩が二重結合に付加して、スルホネート及び／又はスルフィネートの生成に至ると信じる機構を示す。
【図３】
図３は、（ａ）ｐＨ非制御で初期ｐＨ５及び（ｂ）７．３の制御されたｐＨで、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンとＮａ２Ｓ２Ｏ５との反応により得られた反応生成物の、炭素１３ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ）を示す。
【図４】
図４は、異なった量のＮａ２Ｓ２Ｏ５を使用して、ＨＢｅｎ−β−ＣＤから製造したスルホン化ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンの１００ＭＨｚ炭素１３ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】
図５は、スルホン化ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンの毛管電気泳動スペクトルを示す。
【図６】
図６は、（ａ）ナノ濾過によるＨＢｅｎ−β−ＣＤからの３，４−ジヒドロキシ−１−ブテンの除去並びに（ｂ）ナノ濾過前後の、オレフィン共鳴の炭素１３ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）スペクトルを示す。
【図７】
図７は、スルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤの１２５ＭＨｚ炭素１３ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ）を示す。
【図８】
図８は、スルホン化ＨＢｅｎ−β−ＣＤについての電子スプレー質量スペクトルの一部を示す。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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2005503446.tif 000075
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005503446.tif 000076
【国際調査報告】
2005503446.tif 000077
2005503446.tif 000078
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