(57)【要約】哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための組成物および方法で、正常な骨形成および石灰化を促進させる治療中、低カルシウム血症および骨軟化症などのビタミンＤ不足に伴う合併症の出現または可能性を最小限度に抑えながらビタミンＤ栄養を供給するために、組成物は補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量であるビスホスホナートを含むことを特徴とする。さらに、予防法または治療は、成分を週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月から選択される投薬間隔で同時にまたは交互に並行して投与することを特徴とすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに少なくとも１種のビスホスホナートを含む薬剤組成物。
【請求項２】
前記ビスホスホナートが、次式    
【化１】
2005531532.tif 000012
［式中、Ｒ１は、独立にＨ、ＯＨ、およびＣｌから選択され、かつＲ２は、独立にＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−３−ピリジン、ＣＨ２−Ｓ−フェニル−Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ペンチル）、ＣＨ２−イミダゾール、ＣＨ２−２−イミダゾ−ピリジニル、Ｎ−（シクロヘプチル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２］５ＮＨ２、およびＣＨ２−１−ピロリジニルから選択される］、およびそれらの組合せである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記組成物が、アレンドロン酸活性重量基準で約０．０５〜約５６０ｍｇである薬剤有効量の少なくとも１種のビスホスホナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物と、約１００〜約６０，０００ＩＵである補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を含む骨吸収異常の予防または治療に適当な請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記ビスホスホナートが、イバンドロナート、ミノドロナート、パミドロナート、リセドロナート、ゾレドロナート、アレンドロナート、およびそれらの組合せから選択される請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記ビスホスホナートが、アレンドロナートである請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
週１回、隔週、月１回、月２回、および隔月の間隔での投与に適した請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記組成物が、圧縮錠、コート錠、または素錠、カプセル、硬カプセル、またはゼラチンカプセル、丸薬、エリキシル剤、シロップ、スラリ、乳濁液、懸濁液、溶液、発泡液、および発泡緩衝化組成物、粉末、ならびにフィルムから選択された形態である請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
約１００〜約６０，０００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で約０．０５〜約５６０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物を含む、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常の阻害に適当な薬剤組成物。
【請求項９】
補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを含む薬剤組成物を、連続投与スケジュールに従い単位用量として、哺乳動物に並行して経口投与することを含み、その際投与は週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月の投薬間隔に従い同時にまたは交互に実施される、それを必要とする前記哺乳動物の代謝性骨疾患を予防しまたは治療する方法。
【請求項１０】
ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物の前記補助量が約１００〜約６０，０００ＩＵであり、かつアレンドロナートの前記薬剤有効量がアレンドロン酸活性重量基準で約０．０５〜約５６０ｍｇのアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物である、哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量の少なくとも１種のビスホスホナートを含む薬剤組成物を連続投与スケジュールに従い単位用量として、哺乳動物に経口投与することを含む、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項１２】
前記疾患が、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、他疾患誘発性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、およびグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症；ページェット病、骨関節炎、高回転型骨代謝異常、人工関節周囲骨喪失または骨溶解に伴う局所性骨喪失、骨折、転移性骨疾患、ゴーシェ病、無血管性壊死、多骨性線維性骨異形成、シャルコー関節症、寄生虫症、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、リジン尿性蛋白不耐症、ターナー症候群、固定、繊維性骨異形成症、線維骨形成不全、歯周病、歯喪失、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫、ならびに固定誘発骨減少症および骨転移に帰因する骨減少症である骨減少症から選択される請求項１１に記載の疾患の治療方法。
【請求項１３】
前記ビスホスホナートが、次の一般式
【化２】
2005531532.tif 000013
［式中、Ｒ１は、独立にＨ、ＯＨ、およびＣｌから選択され、かつＲ２は、独立にＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−３−ピリジン、ＣＨ２−Ｓ−フェニル−Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ペンチル）、ＣＨ２−イミダゾール、ＣＨ２−２−イミダゾ−ピリジニル、Ｎ−（シクロヘプチル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２］５ＮＨ２、およびＣＨ２−１−ピロリジニルから選択される］およびそれらの組合せである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種のビスホスホナートの前記薬剤有効量が、アレンドロン酸活性重量基準で約０．０５〜約５６０ｍｇである請求項ｌ３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ビスホスホナートが、イバンドロナート、ミノドロナート、パミドロナート、リセドロナート、ゾレドロナート、アレンドロナート、およびそれらの組合せから選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ビスホスホナートが、アレンドロナートである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物の前記補助有効量が、約１００〜約６０，０００ＩＵである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投薬間隔が、週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記投薬間隔が、週１回である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、圧縮錠、コート錠、または素錠、カプセル、硬カプセル、またはゼラチンカプセル、丸薬、エリキシル剤、シロップ、スラリ、乳濁液、懸濁液、溶液、発泡液、および発泡緩衝化組成物、粉末、フィルムなどから選択された形態である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
約１００〜約６０，０００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で約０．０５〜約５６０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物を含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項２２】
少なくとも約２，８００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための経口投与に適当な薬剤組成物。
【請求項２３】
少なくとも約５，６００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための経口投与に適当な薬剤組成物。
【請求項２４】
少なくとも約２，８００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための経口投与に適当な薬剤組成物。
【請求項２５】
少なくとも約５，６００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための経口投与に適当な薬剤組成物。
【請求項２６】
少なくとも約２，８００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項２７】
少なくとも約５，６００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項２８】
少なくとも約２，８００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項２９】
少なくとも約５，６００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項３０】
少なくとも約２，８００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約２８０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための経口投与に適当な薬剤組成物。
【請求項３１】
少なくとも約５，６００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約２８０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための経口投与に適当な薬剤組成物。
【請求項３２】
少なくとも約２，８００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約２８０ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項３３】
少なくとも約５，６００ＩＵの補助有効量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇの薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物の単位用量を含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを含み、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月である、それを必要とする前記哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法。
【請求項３４】
前記骨吸収異常が、骨粗鬆症、骨減少症、ページェット病、骨関節炎、慢性関節リウマチ、転移性骨疾患、ゴーシェ病、無血管性壊死、多骨性線維性骨異形成、シャルコー関節症、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、リジン尿性蛋白不耐症、ターナー症候群、固定、繊維性骨異形成症、線維骨形成不全、歯周病、歯喪失、悪性高カルシウム血症、および多発性骨髄腫から選択される請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、圧縮錠剤、コート錠、素錠、カプセル、硬カプセル、ゼラチンカプセル、丸薬、エリキシル剤、シロップ、スラリ、乳濁液、懸濁液、溶液、発泡液、緩衝化発泡剤、粉末、ならびにフィルムから選択される形態である請求項３４に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、補助的なビタミンＤ栄養を供給して、ビタミンＤの不足および骨吸収の結果生じるビスホスホナート投与に伴う合併症の出現または可能性を最小限度に抑えながら、正常な骨の石灰化および形成の促進を図ることによって、それを必要とする哺乳動物の骨吸収を阻害する方法に関する。本発明の方法は、過剰量の活性型ビタミンＤに伴う低カルシウム血症および骨軟化症の合併症の出現または可能性を最小限度に抑えながら適切なビタミンＤ栄養を供給する。本発明方法は、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月の連続スケジュール従い単位用量として補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量のビスホスホナートを組み合わせて含む薬剤組成物を哺乳動物に経口投与することを特徴とすることができる。本発明は、様々な量の補助的なビタミンＤ栄養およびビスホスホナートの組合せを含む薬剤組成物、薬剤、およびこれらの方法の実施に有用なキットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび他の哺乳動物の様々な疾患には骨吸収異常が伴う。そのような疾患には、ただしそれだけには限らないが、骨粗鬆症、ページェット病、人工関節周囲骨喪失または骨溶解、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、および関節炎（骨関節炎および慢性関節リウマチを含むが、それだけには限定されない）が含まれる。
【０００３】
これらの疾患の最も一般的な異常の１つが骨粗鬆症であり、その徴候は閉経後の女性に最も頻繁に見られる。骨粗鬆症は、骨量の減少および骨組織微細構造の劣化、その結果として生じる骨の脆弱性や易骨折性の増大を特徴とする全身性骨格疾患である。骨粗鬆症および骨喪失に伴う他の疾患は慢性症状なので一般に適切な療法には長期的な治療が必要と考えられている。
【０００４】
破骨細胞と呼ばれる多核細胞が原因で、骨吸収として知られている過程を通して骨喪失は引き起こされる。ビスホスホナートは、破骨細胞性骨吸収の選択的阻害薬であり、そのために骨吸収異常によって生じる、またはそれに伴う様々な全身性または局所性骨疾患の予防または治療において、これらの化合物が重要な治療薬になっていることはよく知られている。Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、「Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ」、第３版、Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９７年）を参照のこと。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００５】
ビスホスホナートは、骨中のヒドロキシアパタイトに結合し、破骨細胞の骨吸収活性を阻害することが当技術分野で知られている。Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、「Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ」、第３版、Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９７年）を参照のこと。例えば、ビスホスホナートは、骨喪失の予防、ならびに、ただしそれだけには限らないが、骨粗鬆症、骨減少症、転移性骨疾患、多発性骨髄腫、歯周病、歯喪失、副甲状腺機能亢進、関節、ページェット病、人工関節周囲骨喪失または骨溶解、悪性高カルシウム血症などの疾患の治療において有用であることが知られている。こうした症状はすべて、骨吸収すなわち骨分解と骨形成の間の相対的不均衡の結果として生じる骨喪失を特徴とする。
【０００６】
現在、強力なビスホスホナート化合物アレンドロナートに関する膨大な量の前臨床データおよび臨床データが存在する。アレンドロナートと同様にイバンドロナート、ミノドロナート、パミドロナート、リセドロナート、ゾレドロナートなどの他のビスホスホナートが、破骨細胞性骨吸収阻害薬として高い作用強度を含む多くの特性を有していることは証拠が示唆している。従来のビスホスホナート化合物エチドロナートも骨吸収を阻害する。しかし、より強力なビスホスホナートとは異なりエチドロナートは、臨床的に使用する用量では石灰化を損ない、望ましくない骨石灰化の減退をもたらす状態である骨軟化症を生じさせる恐れがある。Ｂｏｙｃｅ，Ｂ．Ｆ．、Ｆｏｇｅｌｍａｎ，Ｉ．、Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｓ．ら（１９８４年）Ｌａｎｃｅｔ  １（８３８１）、８２１〜８２４ページ（１９８４年）、およびＧｉｂｂｓ，Ｃ．Ｊ．、Ａａｒｏｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｅａｃｏｃｋ，Ｍ．（１９８６年）Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９２、１２２７〜１２２９ページ（１９８６年）を参照のこと。この両方のその全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００７】
その治療的利点に関わらず、ビスホスホナートは消化管からは吸収されにくい。Ｂ．Ｊ．Ｇｅｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．，Ｓｕｐｐｌ．３：Ｓ１３−１６（１９９３年）およびＢ．Ｊ．Ｇｅｒｔｚら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第５８巻、第３号、２８８〜２９８ページ（１９９５年９月）を参照のこと。その全体を参照により本明細書に組み込む。このバイオアベイラビリティの問題を克服するために静脈内投与が利用されてきた。しかし、静脈内投与は、高価かつ不便であり、しばしば患者には受け入れ難く、対象に繰り返し数時間続けて静脈内注入を行う必要がある場合には特に受け入れがたい。
【０００８】
ビスホスホナートの経口投与が所望される場合は、消化管からの低いバイオアベイラビリティを補うために比較的高用量を投与する必要がある。バイオアベイラビリティを最大限にするためには、一般に、対象はビスホスホナートを空腹時に服用し、その後少なくとも３０分間は絶食することが推奨される。しかし、多くの対象は、毎日そのような絶食をしなければならないことを不便と感じている。
【０００９】
最近まで、ビスホスホナートの経口治療は、概して２種類（１）毎日の連続投与を利用する治療、（２）投与期と休止期の周期的レジメンを利用する治療に分類された。毎日の連続投与レジメンは、投与期間全体にわたって所望の累積治療用量を送達することを目標として、比較的低用量のビスホスホナート化合物を長期的に投与する必要がある。しかし、ビスホスホナートは、空腹時に服用しその後少なくとも３０分間は絶食し立位を維持しなければならないので、多くの対象は毎日の投薬を負担と感じている。したがって、対象の服薬コンプライアンスを得ることがこれらの要因によって妨げられる恐れがあり、深刻な場合には投与中止もやむを得ない。周期的治療レジメンが開発されたのは、エチドロナートなどのいくつかのビスホスホナートを数日以上にわたり毎日投与すると実際は骨石灰化の減少すなわち骨軟化症を引き起こす欠点があるからである。その全体を参照により本明細書に組み込む１９８８年８月２日、Ｆｌｏｒａらに発行された米国特許第４，７６１，４０６号は、治療的抗再吸収作用を得ながら骨石灰化の減少を最小限に抑えるために開発された周期的レジメンについて述べている。一般に、周期的レジメンは、連続的治療レジメンとは対照的に間欠的なものとして特徴づけられ、その期間中にビスホスホナートを投与する治療期間と、ビスホスホナートの全身濃度が極めて低濃度に戻るようにするための非治療期間が含まれる。しかし、連続投薬と比較して、周期的レジメンは治療的抗再吸収効果が低下すると思われる。実際には、抗骨吸収作用を最大限にすることに関して周期的投薬は連続的な毎日投薬よりも効果が少ないことがリセドロナートに対するデータによって示唆されている。Ｌ．Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎら、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅａｒｌｙ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  ｂｙ  Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１０巻、補遺１、ｐ．ｓ１４０（１９９５年）を参照のこと。その全体を参照により本明細書に組み込む。さらに、これらの周期的レジメンは、投与が厄介であり対象の承諾率が低く、結果として治療効果が損なわれる欠点がある。その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第５，９９４，３２９号には、アレンドロナートなどのビスホスホナートが、投薬間隔が週１回投薬の連続スケジュールに従って比較的高い単位用量で投与することができることが開示されている。
【００１０】
ビスホスホナート療法は、低カルシウム血症を伴ってきた。ビスホスホナートで治療中、骨吸収の初期阻害は治療開始の数日から数週間以内に生じる血清カルシウムの減少を誘発する。血清カルシウム減少は、治療開始後、数週間から数ヵ月間持続することもあり、ビタミンＤ不足の患者で顕著な傾向がある。低カルシウム血症応答は、特に副甲状腺機能低下症患者および癌患者において、徴候が示され臨床介入を正当とするのに十分なほど重度な場合がある（Ｖａｓｉｋａｒａｎ，Ｓ．Ｄ．編、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ、Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００１年）第３８号、６０８〜６２３ページを参照のこと）。その結果、ビスホスホナートを使用する対象には適切なビタミンＤおよびカルシウムを摂取することが推奨される。有効な骨粗鬆症治療中のビスホスホナート療法の結果生じたカルシウムの骨への正味流入量によってカルシウム必要量が上昇したときはビタミンＤ補給はさらに緊要となる。適切なビタミンＤ摂取は、カルシウムの腸管吸収を促進するために不可欠であり、カルシウム代謝の調節で重大な役割を果たし、骨格の石灰化に極めて重要である。ビタミンＤの主要な生物学的機能は、食物性カルシウムの吸収において腸の効率を増加させることによりカルシウムの恒常性を維持することであり、それによって吸収されるカルシウムの量が、血中カルシウムを正常な範囲に維持すること、および骨格の石灰化を維持することに適切であることを確実にするのに役立つ。
【００１１】
ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）は、ビタミンＤの不活性形である。ビタミンＤ３は、ビタミンＤ３の水酸化されている生物活性を有する代謝産物および類似体、すなわち１α−ヒドロキシ−コレカルシフェロール、および１α，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールの前駆体である。一般に、コレカルシフェロールは、水酸化により活性化されて２５−ヒドロキシ−コレカルシフェロール（不活性型ビタミンＤ３類似体になることができ、２５−ヒドロキシ−コレカルシフェロールは、さらに１α位で水酸化されて１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロール（ビタミンＤ３の活性形）になることができる。ビタミンＤ２およびＤ３は、ヒトで類似する生物学的効果を有する。２５−水酸化ビタミンＤ３とは異なり、ビタミンＤ３の不活性型代謝産物「活性型ビタミンＤ３類似体」、例えば１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ３および１α，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールは、その哺乳動物への毒性のために間欠的スケジュールで高い投与量で投与することはできない。しかし、ビタミンＤ３の不活性型代謝産物であり、人体においてビタミンＤの主要な貯蔵形である２５−ヒドロキシ−コレカルシフェロールは、毒性もなく間欠的ベースで「活性形」ビタミンＤよりも高い投与量で投与することができる。２５−ヒドロキシ−コレカルシフェロールの固有活性は、１α，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールの固有活性の約１００分の１である。用語「固有活性」は、１α−ヒドロキシラーゼ酵素による酵素的活性化を必要とせずに、カルシトリオール自体（１α，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールとしても知られているビタミンＤ３の天然ホルモン代謝産物）、または化学的に類似する類似体、例えば、同じく活性化するために１α−水酸化を必要としない１α−ヒドロキシ−コレカルシフェロールまたはジヒドロタキステロール２に対して、ビタミンＤ類似体がビタミンＤ受容体レベルで作用薬の役割をする能力として定義することができる。１α−水酸化を必要とするビタミンＤの他の形は全て、不活性型、例えば２４，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、および２５−ヒドロキシ−コレカルシフェロールと見なされる。Ｐｈｉｌｉｐ  Ｆｅｌｉｇ（Ｍ．Ｄ．）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第４版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、１０９８〜１１０９ページ（２００１年）を参照のこと。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１２】
ビタミンＤ不足は、成人での代謝性骨疾患の原因として認識されている。ビタミンＤ不足は、カルシウムおよびリン酸吸収の減少を特徴とするが、骨石灰化は正常であり２５−ヒドロキシビタミンＤの血清濃度は約９〜約１５ｎｇ／ｍｌである。ビタミンＤ欠乏は、２５−ヒドロキシビタミンＤ血清濃度＜約９ｎｇ／ｍｌのために損なわれた骨石灰化を特徴とする。ビタミンＤの不足および欠乏は副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を上昇させ、それが破骨細胞活性の上昇および骨からのカルシウム損失をまねき、それが特に老人において骨粗鬆症を悪化させる。ビタミンＤ不足および欠乏が持続すると漸進的な骨喪失の重大な原因になると考えられる。ビタミンＤおよびカルシウム欠乏の程度に応じて、組織像は骨軟化症または骨粗鬆症のどちらかの像であり得る。
【００１３】
ビタミンＤ不足は、年齢に関係付けることも、あるいは地理的および季節的原因のせいでも有り得る。子供や青年の場合には日光に当たることによって必要なビタミンＤの大部分は得られるが、食事性欠乏と共に日光浴不足のために身体が貯蔵したビタミンＤを枯渇させる場合もある。色素斑となった皮膚および高齢者の皮膚は、特に冬季の間および高緯度ではビタミンＤ３の合成に効率的でないと考えられている。加齢および腎臓障害もビタミンＤ代謝の効率を低減させ得る。さらに面倒なことに、独立した機構によって腸のカルシウム吸収効率は加齢と共に減退する。ビタミンＤ３は、食事源から得ることもできるが食品中のビタミンＤ３の構成量は低い。食事上の不足を補うために、乳、マーガリン、シリアル、パンなどの一定の食品にビタミンＤを強化する国もある（Ｇｌｅｎｖｉｌｌｅ，Ｊ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０６９〜１０８１ページ（１９９６年））。しかし、食品のビタミンＤ強化は、特に、余りこれらの食品を消費しない高齢者では適切な摂取を確実することができない。その結果、カルシウムの腸管吸収効率が低く食事上の不足および日光浴不足が共通している高齢者おいてビタミンＤ欠乏は特に問題である。
【００１４】
ビタミンＤ欠乏およびビタミンＤ不足は、軽視され続けてきた問題である。ニューイングランドでは、冬季、入院患者の５７％以上および外来患者の４０％が、ビタミンＤ不足または欠乏であると推定される（Ｍａｌａｂａｎａｎ，Ａ．ら、Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ３５１、８０５〜８０６（１９９８年））。米国、欧州連合、およびアジアの骨粗鬆患者の約３０％は、ある程度のビタミンＤ不足であり、この不足はビタミンＤ補給で好転させることができる。北ヨーロッパおよび北米では、長期介護の高齢患者での２５−ヒドロキシビタミンＤ３代謝産物低濃度の有病率は１００％に届く。北ヨーロッパでは、健康な高齢者での２５−ヒドロキシビタミンＤ３不足および欠乏の有病率はそれぞれ約５０％および１５％である。北米およびスカンジナビアでは、高齢女性の２５％近くが２５−ヒドロキシビタミンＤ３冬季濃度を示し、この濃度は正常限界以下である。最後に、ヨーロッパで実施された研究によれば、腰椎骨折をした大多数の高齢患者は２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が骨軟化症範囲内であった。北ヨーロッパの腰椎骨折患者の３分の２がビタミンＤ３欠乏である。骨粗鬆症または骨減少症に罹りやすい、あるいは患っている患者集団、ならびにビスホスホナート療法を受けている対象のビタミンＤ不足および欠乏の広がりはビタミンＤ補給に向けた医療の必要性を生み出している。
【００１５】
ビスホスホナート療法を受けている対象、特に不適切な食事性カルシウム摂取または不適切なカルシウム吸収を行っている対象では、骨形成および石灰化を促進し、ならびにビタミンＤ不足の可能性または出現を最小限度に抑えることによって低カルシウム血症を予防するために、補助的Ｄ栄養が必要とされる。ビタミンＤ２および／またはビタミンＤ３代謝産物ならびにビスホスホナートからなる、単一生成物または調製物は、ビスホスホナートを受けている患者がさらに十分なビタミンＤを受けることを確実にすることによってこの必要性に対処するはずである。
【００１６】
ビタミンＤ補給は、骨吸収化合物の臨床試験で常法に従い使用され、商品ラベルおよび商品包装説明文（ｃｉｒｃｕｌａｒｓ）で推奨されている。しかし、実際には、多くの患者が必要とされる追加のビタミンＤ補給を摂取していない。さらに、内科医がこのケア基準を看過する場合もあり、かつ／または患者がビタミンＤ栄養補給の忠告に応じないこともある。米国では、骨粗鬆患者の約３０％がある程度のビタミンＤ不足である。
【００１７】
さらに、ビタミンＤ栄養を補給しカルシウム吸収を促進することによってビスホスホナート治療の全般的効果を高めるために、ビスホスホナート、ならびに不活性型ビタミンＤ２および／またはビタミンＤ３代謝産物を組み合せた製品が必要となる。ビスホスホナートは、消化管から吸収されにくく（＜１％）、ビスホスホナートに結合しそのバイオアベイラビリティを非常に低下させる、水以外の食物や飲料の存在によって、この限られた吸収はさらに損なわれることが知られており文献で実証されている（Ｂｏｎｅ，Ｈ．Ｇ．、Ａｄａｍｉ，Ｓ．、Ｒｉｚｚｏｌｉ，Ｒ．ら、Ｗｅｅｋｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ；ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｐｌａｎ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２２：１５〜２８ページ（２０００年）を参照のこと）。食物、および紅茶、コーヒー、ミネラルウォータを含む飲料が、ビスホスホナートのバイオアベイラビリティを低減させ得る証拠がある。さらに、カルシウム補給剤、乳製品、制酸剤、いくつかの経口薬剤など、カルシウムおよびマグネシウムを含む製品が、ビスホスホナートをキレートしその身体への吸収を減退させ、またはほぼ完全に妨害し得る証拠がある。ビスホスホナートバイオアベイラビリティをさらに減退させないことを確実にするために、対象は、空腹時に、１日の最初の食物、飲料、または投薬の少なくとも３０分前に水でビスホスホナートを服用するように助言される。ビスホスホナートを服用するときには、これは制酸剤、カルシウム補給剤、およびビタミンを服用する上での制限を含む（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｂｏｕｔ  Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、２１０１ページ、第５版、２００２年を参照のこと）。現在、どんなビタミンＤサプリメントまたはビタミンＤ強化食物の摂取前にも、患者はアレンドロナート服用後少なくとも３０分は待たなければならない。
【００１８】
現在、ビタミンＤの補給を必要としながら経口でビスホスホナートを服用している患者は、２つの別々の製品を異なる２度に服用するように助言されている。最も一般的には、ビタミンＤサプリメントが毎日摂取され、他方でビスホスホナートが毎日、毎週、または周期的間隔で投与されているであろう。その結果、骨粗鬆症または骨減少症の治療を受けている多くの患者は、そのようにするように助言されているにも関わらずビタミンＤを服用できないでいる。現在では、ビスホスホナート投与を受ける前または後に患者はビタミンＤを服用することができるが、患者がそれを行っていない証拠がある。１９９８年の市場研究では、アレンドロナートを処方している内科医の７５〜８５％がビタミンＤの補給をも助言したが、骨粗鬆患者の５７％が実際に応じたにすぎないことが示された。
【００１９】
ビタミンＤは、総合ビタミン剤の形で補給することもできるが、米国では多くの一般市販の経口ビタミンＤ補給剤は、毎日投与よりも少ない頻度の投薬に必要な単位用量では販売されていない。現在、患者が、週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月基準で使用するために入手できる適切なビタミンＤ生成物はない。ビタミンＤをビスホスホナート投薬と同時にまたは交互に自己投与する患者でさえ、ビタミンＤサプリメントはビスホスホナート吸収を妨害し減退させる恐れがある。
【００２０】
したがって、バイオアベイラビリティ問題を克服できたならば、ビタミンＤおよびビスホスホナートを単一組成物または製剤に組み合せてビスホスホナート療法を受けている患者に投与し、正常な骨形成および石灰化を促進することは有益なはずである。
【００２１】
本発明以前には、ビスホスホナート、ならびに不活性型ビタミンＤ２および／またはビタミンＤ３代謝産物を同じ単位用量中に同時に施した臨床研究はなかった。さらに、ビスホスホナート、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を共に、毎週または毎月、交互にまたは同時に投与した臨床研究もなかった。別個のビタミンＤ補給を受けた患者でのアレンドロナートの効果についての広範なデータは存在するが、単一製剤でアレンドロナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を投与したときのアレンドロナートの効果およびバイオアベイラビリティについてのヒトでのデータまたは前臨床データはない。
【００２２】
ビスホスホナートは、そのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼすことなく、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物と同じ製剤中に施すことができる。さらに、ビタミンＤ２および／またはＤ３を不活性型代謝産物として投与した場合、そのバイオアベイラビリティに作用を及ぼすことなく、より高用量のビタミンＤ２および／またはＤ３をビスホスホナートと同じ組成物中に施すことができると考えられる。ビタミンＤ３で見られたのと同様の結果を伴ってビタミンＤ２をビタミンＤ３の代わりに使用できることが知られている。したがって、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物をビスホスホナートと同じ製剤中に施すことは、ビスホスホナートでの治療中、ビタミンＤ補給を別個に投薬する要件を無用にし、ビスホスホナートのバイオアベイラビリティおよび効果に悪影響を及ぼすことなくビタミンＤ補給を可能にする。
【００２３】
患者は、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにビスホスホナートの組合せを含む薬剤組成物から恩恵を受けるはずである。というのは、この組成物は、高用量のビタミンＤ栄養を供給して正常な骨形成および石灰化を促進し、ビスホスホナートの治療効果を高めるはずである。患者の生活様式の観点からも、本発明の方法は、追加の毎日のビタミンＤ補給を伴う、ビスホスホナートの毎日のまたは周期的投薬レジメンよりは好都合なはずである。ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物は体内半減期が長いので、月１回またはより広い間隔で投与することができると考えられる。本発明の結果として、もはや、患者はビタミンＤ補給から恩恵を受けるために毎日ビタミンＤを服用する必要が無くなる。本発明が、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物の週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月投薬を提供するからである。一般的には、患者は、別個のビスホスホナート投与およびビタミンＤ投与の複雑な投薬レジメンの経過を追う必要がなくなり、患者は、空腹時に薬物を服用し投薬の前または後に少なくとも３０分間絶食をすることに不都合を感じる回数が減少する。本発明の組成物および方法は、患者の承諾をより得やすくするという利点があると思われ、それはより良い治療効果と言い直すことができる。
【００２４】
文献には、ビスホスホナートと組み合せた活性型ビタミンＤ２および／またはＤ３代謝産物の組合せを開示しているいくつかの特許が含まれる。しかし、その特許文献は、毎日よりも頻度が少ない間隔、または６ヵ月毎またはそれ以上より頻度の多い間隔での経口投薬向け単一生成物を特徴とする、ビスホスホナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物の組合せを含む薬剤組成物を提供していない。１９８０年１０月２８日発行米国特許第４，２３０，７００号は、動物の問題でリン酸カルシウムの動員を阻害するために、ポリホスホナート化合物およびビタミンＤ様抗くる病化合物の並行（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）毎日投与を開示している。１９８２年５月１８日発行米国特許第４，３３０，５３７号は、米国特許第４，２３０，７００号の方法で使用された組成物を開示している。これらの特許で特許請求されたポリホスホナート化合物は、アミン不含ビスホスホナート、およびアミノ置換、アルキルアミノ置換、ジアルキルアミノ置換ビスホスホナートを含む。国際特許公報第ＷＯ９０／０１３２１号は、毎日経口投薬向けのビスホスホナートおよび活性型ビタミンＤ化合物を含む薬剤組成物を開示している。
【００２５】
国際特許公報第ＷＯ０１／９７７８８号は、間欠投与によって高回転型骨代謝異常状態を治療するためのビタミンＤを含むビスホスホナートの用量固定混合薬を開示しており、その際投与相互間の期間は少なくとも約６ヵ月、１年間、１８ヵ月、２年、またはより長い。ＥＰ０３８１２９６号、ＥＰ０１６２５１０号、米国特許第４，８１２，３０４号を含むいくつかの特許は、活性型ビタミンＤ代謝産物などの骨活性化化合物を１〜５日間と、続いてアレンドロナート、エチドロナート、別のポリホスホナートなどの骨吸収化合物の１０〜２０日間投与と、続いてその間カルシウムまたはビタミンＤを投与する３０〜１００日間の休止期間と、あるいはその間補給を投与しない７０〜１８０日間の休止期間との周期的投与を準備するキットを特許請求している。これらの特許で使用される活性型ビタミンＤ代謝産物は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３や１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３代謝産物など、水酸化ビタミンＤ２およびＤ３代謝産物であり、これらは大量に投与した場合は有害になる恐れがある。欧州特許公報ＥＰ１０５１９７６号は、骨形成不全症を治療するためにビスホスホナートまたはビスホスホナート混合物、ならびに薬剤として許容されるカルシウム塩、カルシウムフッ化物（ｆｌｕｏｒ）塩、ビタミンＤ、ＰＴＨ、ＰＴＨ画分、および他のホルモンによって形成されたある種の組合せの調製物の使用を開示しているが、この調製物は２段階治療を伴う繰返し周期的治療レジメンで使用される。
【００２６】
いくつかの他の特許は、活性型ビタミンＤ３代謝産物およびアレンドロナートの組合せを特許請求している。国際公開ＷＯ０１／２８５６４Ａ１号および日本国特許公開第７−３３０６１３号は、アレンドロナート、および１α−ヒドロキシビタミンＤ３や１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３などの活性形ビタミンＤ３を含む組成物を開示している。さらに、日本国特許公開第１１−６０４８９号は、活性形ビタミンＤ３およびビスホスホナートを含む骨粗鬆症予防薬であって、活性形ビタミンＤ３が１α；１α、２４；１α、２５；および１α、２４、２５位で水酸化された予防薬を開示している。国際公開ＷＯ９２／２１３５５号は、カルシウム、ビタミンＤ、およびビスホスホナートを毎日投与する方法を開示している。
【００２７】
国際公開ＷＯ０１／２８５６４Ａ１号は、アレンドロナート、および１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３として発現される活性型ビタミンＤ３誘導体であるカルシトリオールを含むことを特徴とする代謝性骨疾患を治療するための経口組成物および方法を開示しており、その際組成物はカルシトリオール１重量部当たりアレンドロナートを１，０００〜５，０００重量部含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
それを必要とする哺乳動物にビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を含む組成物をビスホスホナートと組み合わせて投与することであり、このビスホスホナートは週１回または月１回投薬など、毎日投薬よりも少ない頻度での、かつ６ヵ月以上の間隔での投薬よりも多い頻度の投薬間隔での連続経口投与に有用であることを特徴とする、代謝性骨疾患を予防しまたは治療する方法をこれらの特許は準備していない。
【００２９】
その結果、低カルシウム血症および骨軟化症などのビタミンＤ不足に伴う合併症の懸念または出現を最小限度に抑えながら、補給的ビタミンＤを提供して正常な骨形成および石灰化を促進するためのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにビスホスホナートを含む組成物が必要とされる。ビスホスホナート療法を受けている対象で補助量のビタミンＤ栄養を提供して正常な骨形成および石灰化を促進するための、ビスホスホナート、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物が必要とされている。
【００３０】
本発明以前に、同じ単位用量でビスホスホナート、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を同時に投与した臨床研究はなかった。さらに、ビスホスホナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を共に週１回または月１回、交互にまたは同時に投与した臨床研究もなかった。患者が別個のビタミンＤ補給を受けたアレンドロナートの効果についての広範なデータは存在するが、単一製剤でアレンドロナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を投与したときのアレンドロナートの効果およびバイオアベイラビリティについてのヒトデータまたは前臨床データは存在していない。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
驚くべきことに、ビスホスホナートのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼすことなく、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物（活性型ビタミンＤ２および／またはＤ３代謝産物の用量の７倍までの用量で投与）をビスホスホナート、例えば、アレンドロナートと共に同時におよび交互に同時投与できることが見出された。
【００３２】
本発明は、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに少なくとも１種のビスホスホナートを含むことを特徴とする薬剤組成物に関する。組成物が、補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを提供するとき、組成物はそれを必要とする哺乳動物での骨吸収異常の阻害に適当である。
【００３３】
本発明は、それを必要とする哺乳動物で骨吸収を阻害する方法にも関し、その方法は、その動物に補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを含む組成物を経口投与することを特徴とする。組成物は、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月の連続スケジュールに従い単位用量として投与することができる。
【００３４】
同様に、本発明は、組成物成分を並行して、すなわちビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物ならびにビスホスホナートを同時に、かつ交互に投与する方法に関する。
【００３５】
当業者には明らかになるように、本発明のこれらのおよび他の実施形態を以下の詳細な説明で提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は、補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを含む組成物を投与することによってそれを必要とする哺乳動物の骨吸収を阻害する方法に関する。この方法には、ビスホスホナート療法中、ビタミンＤ不足の合併症の出現または懸念を最小限度に抑えながら正常な骨の石灰化および形成を促進するという利点がある。本発明は、低カルシウム血症および骨軟化症の合併症の出現または懸念を最小限度に抑えながら、適切なビタミンＤ栄養を促進することによってそれを必要とする哺乳動物の骨吸収を阻害する方法、好ましくは経口方法にも関する。本発明は、補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物栄養、ならびに薬剤有効量であるビスホスホナートを含むことを特徴とする組成物を提供することによって骨吸収異常を予防しまたは治療する方法にも関する。あるいは、骨吸収異常を予防しまたは治療する方法は、別個の単位用量組成物としてビスホスホナートおよびビタミンＤ代謝産物を交互にまたは同時に並行して投与することに関する。
【００３７】
驚くべきことに、本発明の方法では、ビスホスホナートのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼすことなく、毎日投与する用量の７倍までの用量で投与するビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を、アレンドロナートなどのビスホスホナートと共に同時にまたは交互に投与できることが見出されている。この研究に基づいて経口用量のアレンドロナートと共に活性型ビタミンＤ３代謝産物を経口投与することは、アレンドロナートのバイオアベイラビリティに対して最小限から無の作用を示す。その結果、アレンドロナートが有効な兆候の全ての治療に対して本発明は有効で有り得る。本発明を使用して骨喪失を予防し、骨量を増加させ、どんな型の骨粗鬆症、骨減少症、または他の骨疾患を治療することもでき、他の骨疾患には、ただしそれだけには限らないが、ページェット病、骨関節炎、慢性関節リウマチ、転移性骨疾患、ゴーシェ病、無血管性壊死、多骨性線維性骨異形成、シャルコー関節症、グルココルトイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｏｉｄ）誘発骨粗鬆症、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、リジン尿性蛋白不耐症、ターナー症候群、固定、繊維性骨異形成症、線維骨形成不全、歯周病、歯喪失、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫が含まれる。
【００３８】
さらに、投薬間隔が週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月の連続スケジュールに従い、単位用量として補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量であるビスホスホナートを含む組成物を哺乳動物に経口投与することを本発明の方法は特徴とすることもできる。この方法は、代謝性骨疾患の予防または治療に適当であり、その場合連続スケジュールは所望の治療効果が実現するまで維持される。
【００３９】
本明細書で使用される「ビタミンＤ」の語は、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）の不活性形を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される用語「ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物」は、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）の水酸化形、例えば２５−ヒドロキシ−コレカルシフェロール、および２４，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールを意味する。これらの不活性型代謝産物は、人体においてビタミンＤ３の主要な貯蔵形である。２５−ヒドロキシ−コレカリフェロール（ｃｈｏｌｅｃａｌｉｆｅｒｏｌ）は、体内でさらに水酸化されて１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロール（ビタミンＤ３活性前駆体）に形成されることもある。  本明細書で使用される「ＩＵ」の語は国際単位を意味する。ビタミンＤ  １マイクログラムは、約４０国際単位である。
【００４１】
本明細書で使用される「補助有効量」の語は、ビタミンＤ２および／またはＤ３代謝産物の外来的な量を意味し、その量は哺乳動物、特に骨吸収異常を患う哺乳動物のビタミンＤ欠乏を緩和するのに十分なものである。
【００４２】
本明細書で使用される「薬剤有効量」の語は、哺乳動物で骨吸収の阻害に適当な薬剤組成を意味し、投薬間隔が週１回投薬の連続スケジュールに従い、組成物は単位用量として補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを含むことを特徴とする。
【００４３】
本明細書で使用される「骨吸収異常」の語は、局所的または全体としての骨格で骨形成の程度を超える骨吸収の程度を意味する。あるいは、「骨吸収異常」は、異常な構造の骨形成を伴う場合もある。
【００４４】
本明細書で使用される「骨吸収を阻害する」の語は、直接または間接的に破骨細胞の形成または活性を変更することによって骨吸収を治療しまたは予防することを意味する。骨吸収の阻害は、直接または間接的に破骨細胞の形成または活性を変更することによって骨喪失を予防しまたは治療すること、特に、石灰相および／または有機基質相から存在する骨が除去されることを阻害することをさす。
【００４５】
「治療を必要とする哺乳動物」、「予防を必要とする哺乳動物」、「それを必要とする哺乳動物」、および「その危険にさらされている哺乳動物」の語は、臨床医または研究者によって決定される、疾患状態を治療する必要のある、疾患状態を予防する必要のある、または疾患状態に陥る危険にさらされている哺乳動物をさす。「治療を必要とするヒト」、「予防を必要とするヒト」、「それを必要とするヒト」、および「その危険にさらされているヒト」の語は、臨床医または研究者によって決定される、疾患状態を治療する必要のある、疾患状態を予防する必要のある、または疾患状態に陥る危険にさらされているヒトをさす。
【００４６】
本明細書で使用される「連続スケジュール」または「連続投与スケジュール」の語は、所望の治療効果が実現されるまで投薬レジメンを繰り返すことを意味する。連続スケジュールまたは連続投与スケジュールは、周期的または間欠的投与によって区別する。
【００４７】
本明細書で使用される「所望の治療効果が実現されるまで」の語は、疾患または状態について所望する臨床または医療効果が臨床医または研究者によって認められるときまで、ビスホスホナート化合物を選択した投薬スケジュールに従って継続的に投与することを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「同時投与」の語は、代謝産物および本発明ビスホスホナート成分を組み合わせ、混合薬組成物として同時に投与することによって本発明の成分を投与することを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「交互投与」の語は、連続投与スケジュールに従い代謝産物およびビスホスホナートの用量を異なる時間間隔で別々に投与することによって、特定の用量の本発明の成分を別々に投与することを意味する。
【００５０】
本発明の治療法では、骨量または構造に所望の変化が観察されるまで、ビスホスホナート化合物を継続的に投与する。しかし、骨量または構造に所望の変化が観察された後も、その効果を維持するために治療法を続けることもできる。そのような場合には、骨量の増加、または異常な骨格のより正常な骨格への置換を実現することが所望の目的である。本発明の予防法では、ビスホスホナート化合物を必要とされる限り継続的に投与して望ましくない状態を予防する。そのような場合には、しばしば骨密度の維持が目的となる。投与期間の非限定的な例は、約２週間から哺乳動物の余命の範囲であってよい。ヒトでは、投与期間は、約２週間からヒトの余命の範囲であってよく、通常約２週間〜約３０年、好ましくは約１ヵ月〜約２０年、より好ましくは約６ヵ月〜約１５年、最も好ましくは約１年間〜約１０年である。
本発明の方法
本発明は、哺乳動物の骨吸収を阻害し骨吸収異常を治療する方法を特徴とすることができる。
【００５１】
さらに、本発明は、代謝結合疾患を予防しまたは治療するための連続投与スケジュールを特徴とすることができ、それによって薬剤組成物は、単位用量として補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを含むことを特徴とすることができる。組成物は、週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月の投薬間隔に従って規則的に投与することができる。
【００５２】
本発明は、代謝性骨疾患を予防しまたは治療する方法を特徴とすることもでき、それを必要とする哺乳動物に、単一単位用量の補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに単一単位用量の薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを並行して投与することを特徴とすることもでき、その場合、投与は連続投与スケジュールで同時にまたは交互である。投与は、週１回、週２回、隔週、月１回、および隔月間隔での投薬に従ってよい。不活性型代謝産物およびビスホスホナートを連続スケジュールで同時にまたは交互に並行して投与する組合せ作用は、代謝結合疾患の予防または治療で有利であり、それによって単一単位用量形で代謝産物およびビスホスホナートの投与の相乗効果が得られる。
【００５３】
例えば、「週１回投薬」と言うとき、それはビスホスホナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３代謝産物の単位用量を週１回、すなわち７日間に１回、好ましくは各週の同じ曜日に投与することを意味する。一般に、週１回投薬レジメンでは、およそ７日毎に単位用量を投与する。週１回投薬レジメンの非限定的な例は、ビスホスホナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物の組成物の単位用量の日曜日毎の投与を伴うはずである。単位用量は、連続日で投与しないことが好ましいが、週１回投薬レジメンには単位用量を異なる２週間の範囲に含まれる連続２日で投与する投薬レジメンを含めてもよい。
【００５４】
本発明の方法および組成物は、骨吸収を阻害し、ならびに異常な骨吸収およびそれに伴う状態を治療しまたは予防することに有用である。そのような状態には、全身性および局所性骨喪失が含まれる。さらに、ページェット病でのように異常構造の骨の作出が骨吸収異常には伴う恐れがある。
【００５５】
本発明の方法および組成物は、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫などの状態の治療または予防に有用である。転移性骨疾患は、一般に、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、甲状腺癌、および多発性骨髄腫から生じる腫瘍誘発骨転移を伴う。最も頻発する骨転移の臨床症状は、疼痛、病的骨折、不動、神経根または脊髄圧迫、高カルシウム血症、および造血傷害である。悪性高カルシウム血症も腫瘍に誘発される。それは、高濃度の血清カルシウムによって特徴付けられ、しばしば転移性骨疾患、特に歩行しない対象に伴う。多発性骨髄腫は骨髄細胞の原発腫瘍である。１９９８年７月１４日、Ｂｒｅｎｎｅｒらに発行された米国特許番号第５，７８０，４５５号を参照のこと。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５６】
「全身性骨喪失」の語は、多数の骨格部位での、または骨格系全体にわたる骨喪失を意味する。「局所性骨喪失」の語は、１つまたは複数の特異的な限定された骨格部位での骨喪失を意味する。
【００５７】
全身性ボス（ｂｏｓｓ）損失は、骨減少症および骨粗鬆症をもたらす。骨粗鬆症は、エストロゲン生成が非常に減少した閉経後女性に最も共通する。しかし、骨粗鬆症は、ステロイドに誘発されることもあり、年齢、性腺機能低下症、および他の原因ために男性でも観察されている。骨粗鬆症は、疾患、例えば慢性関節リウマチによって誘発されることもあり、この慢性関節リウマチは、２次的原因、例えばグルココルチコイド療法によって誘発されることも、または同定可能な原因すなわち特発性骨粗鬆症のために生じることもある。本発明において、好ましい方法には骨粗鬆のヒトの骨吸収異常の治療または予防が含まれる。
【００５８】
局所性骨喪失は、歯周病、骨折、および人工関節周囲骨溶解（すなわち骨吸収が補綴用インプラント近接に生じる）に伴われてきた。
【００５９】
全身性または局所性骨喪失は、しばしば、ベッドまたは車椅子につながれた人々、または四肢が石膏または牽引固定されている人々で問題である廃用から生じ得る。
【００６０】
かなり長期間にわたって有効量のアレンドロナートを投与したとき、脊椎骨折の発生が減少する可能性があることもわかっている。脊椎骨折の危険の減少は、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約４５％、より好ましくは少なくとも約４８％であると推定され、この減少は（偽錠剤と比較したとき）統計学的に有意であることが判明した。（骨折患者数とは対照的に）延べ脊椎骨折数を算出したとき、偽錠剤と比較するとアレンドロナートによって、患者１００人当たりの脊椎骨折比で少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、より好ましくは少なくとも約６３％の減少がもたらされる。同様に、偽錠剤患者と比べてアレンドロナートによって脊椎変形の進行も統計学的に有意に減少する。
【００６１】
アレンドロナートの投与と共に観察される骨塩密度の増加は、積極的に脊椎骨折の減少、脊髄変形の減少、および身長保持を伴うことも判明している。これは、アレンドロナートをかなりの長期間投与すると、骨吸収を減少させるだけでなく積極的に骨強化に役立つことを示している。
【００６２】
本発明によるアレンドロナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を受けている患者は、未治療のまま放置したならば骨量を失い骨粗鬆症の発症が予想され得る。
【００６３】
本発明の方法および組成物は、以下の状態または病態の治療および／または予防に有用である：閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、他疾患誘発性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症を含めて、ただしそれだけには限らない骨粗鬆症；ページェット病、骨関節炎、高回転型骨代謝異常、人工関節周囲骨喪失または骨溶解に伴う局所性骨喪失、骨折、転移性骨疾患、ゴーシェ病、無血管性壊死、多骨性線維性骨異形成、シャルコー関節症、寄生虫症、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、リジン尿性蛋白不耐症、ターナー症候群、固定、繊維性骨異形成症、線維骨形成不全、歯周病、歯喪失、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫、ならびに固定誘発骨減少症および骨転移に帰因する骨減少症を含めて、ただしそれだけには限らない骨減少症。
【００６４】
本発明は、さらに、補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物であって、補助有効量が約１００ＩＵ〜約６０，０００ＩＵでよい代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物であって、薬剤有効量はアレンドロン酸活性重量基準で約０．０５ｍｇ〜約５６０ｍｇでよいものを含むことを特徴とする薬剤組成物、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物を哺乳動物に経口投与することを特徴とする、骨吸収の阻害方法、および骨吸収異常の治療に関する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物であって、補助有効量が約１００ＩＵ〜約６０，０００ＩＵでよい代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートであって、薬剤有効量がアレンドロン酸活性重量基準で約０．０５ｍｇ〜約５６０ｍｇでよいビスホスホナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物を含むことを特徴とする薬剤組成物、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物を哺乳動物に経口投与することを特徴とする、ページェット病の予防方法、ならびに骨粗鬆症および転移性骨疾患から選択される疾患を治療または予防する方法に関する。
【００６６】
ビスホスホナート
本発明のビスホスホナートは、次の一般化学式
【００６７】
【化３】
2005531532.tif 000002
［式中、Ｒ１は、独立にＨ、ＯＨ、およびＣｌから選択され、かつＲ２は、独立にＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−３−ピリジン、ＣＨ２−Ｓ−フェニル−Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ペンチル）、ＣＨ２−イミダゾール、ＣＨ２−２−イミダゾ−ピリジニル、Ｎ−（シクロヘプチル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２）５ＮＨ２、およびＣＨ２−１−ピロリジニルから選択される］およびそれらの組合せに相当する。
【００６８】
本明細書で有用なビスホスホナートの非制限的な例には以下が含まれる：
アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（アレンドロナート）、
どちらもその全体を参照により本明細書に組み込む、１９９０年５月１日、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに発行された米国特許第４，９２２，００７号および１９９１年５月２８日、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉに発行された同第５，０１９，６５１号に記載されたアレンドロナート、
その全体を参照により本明細書に組み込む、１９９０年１１月１３日、イソムラらに発行された米国特許第４，９７０，３３５号に記載されたシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、ヤマノウチ（インカドロナートまたはシマドロン酸）、
どちらもその全体を参照により本明細書に組み込む、ベルギー国特許第６７２，２０５号（１９６６年）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、３２号、４１１１ページ（１９６７年）に記載されている１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、およびその二ナトリウム塩（クロドロナート、プロクターアンドギャンブル）、
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）、
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）、
その全体を参照により本明細書に組み込む、ＢＭ−２１０９５５、ベーリンガーマンハイム（イバンドロナート）としても知られており、１９９０年５月２２日に発行された米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビスホスホナート（ミノドロナート）、
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロナート）、
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１、１−ビスホスホン酸（オルパドロナート）、
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロナート）、
その全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロナート）、
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロナート）、
その全体を参照により本明細書に組み込む、１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅら、米国特許第４，８７６，２４８号に記載された（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ビスホスホン酸（チルドロナート）、および
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロナート）。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、ビスホスホナートは、アレンドロナート、その薬剤として許容される塩、誘導体、水和物、ならびに塩、誘導体、および水和物の混合物から選択された。
【００７０】
本発明のクラスでは、アレンドロナートの薬剤として許容される塩は、アレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、およびそれらの混合物から選択することができる。
【００７１】
本発明のこのクラスの下位クラスでは、アレンドロナートの薬剤として許容される塩は、アレンドロン酸一ナトリウムまたはその水和物でよい。
【００７２】
本発明のこのクラスの下位クラスでは、アレンドロナートの薬剤として許容される塩は、アレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、およびそれらの混合物から選択することができる。
【００７３】
本発明のこのクラスの別の下位クラスでは、薬剤として許容されるアレンドロン酸一ナトリウム水和物は、一水和物および三水和物から選択することができる。
【００７４】
本発明のこのクラスのさらに別の下位クラスでは、薬剤として許容されるアレンドロン酸一ナトリウム水和物は三水和物である。
【００７５】
本発明のこのクラスのさらに別の下位クラスでは、薬剤として許容されるアレンドロン酸一ナトリウム水和物は一水和物である。
【００７６】
本明細書および特許請求の範囲全体にわたって使用される「アレンドロン酸」および「ビスホスホン酸」の語は、関係するビスホスホン酸形、薬剤として許容される塩形、およびそれらの平衡混合物を含む。
【００７７】
この語は、アレンドロン酸および薬剤として許容されるその塩の結晶形、含水結晶形、および非晶質形を含む。「アレンドロン酸」の語は、具体的には、ただしそれだけには限らないが、無水アレンドロン酸一ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム半水和物、アレンドロン酸一ナトリウム一水和物、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物、無水アレンドロナート二カリウム、およびアレンドロナート二カリウム五水和物が含まれる。アレンドロン酸一ナトリウム一水和物および他のアレンドロン酸ナトリウムの結晶形は、２００１年８月２８日、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎらに発行された米国特許第６，２８１，３８１号に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。アレンドロン酸カリウム塩およびその水和物は、１９９９年４月２９日に発行されたＷＯ９９／２０６３５号に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７８】
ビスホスホナートの薬剤として許容される塩、誘導体、および水和物も本明細書で有用である。塩の非制限的な例には、アルカリ（ａｌｋａｌｉ）金属、アルカリ系（ａｌｋａｌｉｎｅ）金属、アンモニウム、ならびにモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−Ｃ１−Ｃ３０−アルキル置換アンモニウムから選択される塩も含まれる。塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアンモニウム塩から選択される塩が好ましい。誘導体の非制限的な例には、エステルおよびアミドから選択される誘導体が含まれる。ビスホスホナートまたは薬剤として許容されるその塩の様々な水和物および他の溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。本発明の範囲内には、含水率が約１〜１２パーセントの水和物およびその結晶形を含むが、ただしそれだけには限らないアレンドロナート水和物も包含される。水和物の非制限的な例には、２水和物、半水和物、１／４水和物、１／３水和物、２／３水和物、３／４水和物、５／４水和物、４／３水和物、３／２水和物、５／３水和物、および７／４水和物が含まれ、これらは米国特許第６，２８１，３８１号に記載されており、それらを参照により本明細書に組み込む。
【００７９】
治療薬をさす際に本明細書で使用される「１種のビスホスホナート」および「複数のビスホスホナート」の語が、ジホスホナート、ビホスホン酸、およびジホスホン酸、ならびにこれらの物質の塩、誘導体、および水和物も包含することを意味することは注目すべきである。１種または複数のビスホスホナートをさす際に、特に指定しない限り、具体的な名称の使用が本発明の範囲の限定を意図することはない。現在、当技術分野の業界人または当業者によって使用される名称は混ざり合っているので、本明細書では別段の指示が無い限り、本発明のビスホスホナート化合物の具体的な重量または百分比の指示は酸活性重量基準に基づく。例えば、用語「アレンドロナート、その薬剤として許容される塩、誘導体、および水和物、ならびにそれらの混合物から選択した、アレンドロン酸活性重量基準で約７０ｍｇの骨吸収阻害ビスホスホナート」は、選択したビスホスホナート化合物量がアレンドロン酸７０ｍｇに基づいて算出されることを意味する。
【００８０】
ビタミンＤ
本発明の方法および組成物は、次式のビタミンＤを含むことができる。
【００８１】
【化４】
2005531532.tif 000003
ビタミンＤ２およびビタミンＤ３代謝産物は、それぞれ、２５−ヒドロキシビタミンＤ２（２５−ヒドロキシ−エルゴカルシフェロール）、および２５−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−ヒドロキシ−コレカルシフェロール）として、哺乳動物の「貯蔵」形として特徴付けられる。
【００８２】
本明細書で使用される１ＵＳＰ（または１ＩＵ）のビタミンＤ３は、活性０．０２５マイクログラムのビタミンＤ３として定義される。例えば、ビタミンＤ３２８００ＩＵは、ビタミンＤ３約７０マイクログラムに等しい。２５−ヒドロキシビタミンＤ３は、２５−ヒドロキシビタミンＤ３よりも約１．４倍（１．４×）強力なので、２５−ヒドロキシビタミンＤ３５０マイクログラムは、ビタミンＤ３約７０マイクログラム（２８００ＩＵ）に等しいはずである。
【００８３】
薬剤組成物
本発明で有用な薬剤組成物は、補助有効量であるビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナートを組み合わせて含むことを特徴としてよい。並行投与するとき、組成物は、同時にまたは交互に投与する別個の組成物であることを特徴としてよい。通常、ビスホスホナートとビタミンＤの組合せは、本明細書で集合的に「担体物質」といい経口投与に関して適切に選択した適当な薬剤希釈液、賦形剤、または担体と混合して、すなわち圧縮錠、コート錠、または素錠、カプセル、硬カプセル、またはゼラチンカプセル、丸薬、エリキシル剤、シロップ、スラリ、乳濁液、懸濁液、溶液、発泡液、および発泡緩衝化組成物、粉末、フィルムなどにして従来の薬剤の習慣と一致して投与する。ビスホスホナートを含む発泡液組成物は、Ｋａｔｄａｒｅら、米国特許第５，８５３，７５９号、およびＧｅｎｔｉｌｉ  Ｓｐａ、英国特許第２１５３２２５号に開示されており、そのどちらも参照により本明細書に組み込む。例えば、錠剤、カプセル、丸薬、または粉末の形での経口投与用に、活性成分を乳糖、澱粉、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウムなどの経口用無毒の薬剤として許容されている不活性担体と組み合わせることができ；液形、例えばエリキシル剤、シロップ、スラリ、乳濁液、懸濁液、溶液、発泡液組成物、発泡緩衝化組成物での経口投与用に、経口薬物成分をエタノール、グリセロール、水など、どんな経口用で無毒の薬剤として許容される不活性担体とも組み合わせることができる。さらに、所望されまたは必要なときは、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング、および着色料を組み込むこともできる。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、ブドウ糖、無水乳糖、自由流動性乳糖、β−乳糖、コーン甘味料のような天然糖、アカシア、グアル、トラガカント、アルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含めてもよい。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【００８４】
アレンドロン酸一ナトリウム三水和物の特に好ましい錠剤は、１９９４年１０月２５日、Ｂｅｃｈａｒｄらに発行された米国特許第５，３５８，９４１号に記載されている錠剤で、その特許全体を参照により本明細書に組み込む。この方法に使用されている化合物は、標的とする薬物担体として可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピル−メタクリルアミドなどを含めてもよい。
【００８５】
ビスホスホナート、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物製剤の正確な用量は、投薬スケジュールまたは間隔によって変化する。選択した特定のビスホスホナートの経口作用強度は、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別、および状態、治療対象となる疾患の性質および重症度、ならびに他の関連する医療的および物理的要因によって決まる。したがって、正確な薬剤有効量を前もって明示することはできないが、介護者または臨床医によって容易に決定され得る。適した量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から常法の実験によって決定することができる。一般に、適切な量のビスホスホナートを選択して骨吸収阻害作用が得られる、すなわち骨吸収阻害量のビスホスホナートを投与する。通常、ヒト用には、有効経口用量のビスホスホナートは、体重当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｋｇ対象では体重当たり約０．０００５〜約２０ｍｇ／ｋｇが好ましい。
【００８６】
一般に、投薬間隔の合間に、適した補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を選択してビタミンＤ栄養を補給することができる。ヒト用には、補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物は、約１００〜約６０，０００ＩＵ／日の範囲でよく、通常、補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物は約２００〜約４０，０００ＩＵ／日の範囲でよく、好ましくは補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物は約４００〜約１，２００ＩＵ／日の範囲でよい。しかし、一般に、ビタミンＤの最高量は、一回の投与につき約１００，０００ＩＵを超えてはならない。ビタミンＤの体内半減期は長いので４，０００ＩＵ／日ほどの高い用量および４，０００ＩＵを超える用量を短い頻度間隔で与えることができる（Ｖｉｅｔｈ  Ｒ．ら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３  ｉｎｔａｋｅ  ｅｘｃｅｅｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｓｔ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｌｅｖｅｌ、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ（２００１年）第７３号、２８８〜９４ページ、およびＶｉｅｔｈ  Ｒ．Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ，２５−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  １９９９年、第６９号、８４２〜８５６ページを参照のこと）。別段の記載が無い限りビタミンＤ用量は全て、投薬間の間隔毎すなわち日数毎に基づく。例えば、２００ＩＵ／日のビタミンＤが所望され、投薬期間が週１回（７日／週に基づく）の場合は、週１回投薬はビタミンＤ２００ＩＵ／日×７日／週、すなわち１，４００ＩＵ／週のはずである。
【００８７】
ヒト用には、アレンドロナート、その薬剤として許容される塩、誘導体、および水和物、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を約１００ＩＵ〜約６０，０００ＩＵを含む一般的な経口補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を含むことを特徴とする組成物が企図される。経口補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物の非限定的な例には、ただしそれだけには限らないが、異なる量のビスホスホナートと組み合わせて１，４００ＩＵ、２，８００ＩＵ、４，２００ＩＵ、５６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、および２８，０００ＩＵの用量が含まれる。通常、ヒト用には、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で約０．０５〜約５６０ｍｇのアレンドロナート、その薬剤として許容される塩、誘導体、および水和物を含むことを特徴とする組成物が企図される。薬剤有効量のアレンドロナートの非限定的な例には、ただしそれだけには限らないが、異なる量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物と組み合わせて、アレンドロン酸活性重量基準で約２．５ｍｇ、５ｍｇ、８．７５ｍｇ、１０ｍｇ、１７．５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２８０ｍｇ、および５６０ｍｇの用量のアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物が含まれる。
【００８８】
週１回投薬用の場合は、薬剤有効量のアレンドロナートは、アレンドロン酸活性重量基準で約１７．５ｍｇ〜約２８０ｍｇのアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物を含む。骨粗鬆症を予防するための週１回の薬剤有効量のアレンドロナートの例は、ただしそれだけには限らないが、単位用量はアレンドロン酸活性重量基準でアレンドロナート約３５〜約７０ｍｇであり、骨粗鬆症の治療に有用な単位用量ではアレンドロナートは少なくとも約７０ｍｇでよく、ページェット病の治療に有用な単位用量はアレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約２８０ｍｇアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物でよく、転移性骨疾患の治療に有用な単位用量は、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約２８０ｍｇのアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物でよい。
【００８９】
本発明の別の実施形態では、組成物は、補助量が約１００ＩＵ〜約６０，０００ＩＵである、補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量のアレンドロナートがアレンドロン酸活性重量基準で約０．０５ｍｇ〜約２８０ｍｇである、薬剤有効量のアレンドロナート、薬剤として許容される塩、水和物、誘導体、およびそれらの混合物を含む。
【００９０】
ビスホスホン酸活性重量基準を基準としてビスホスホナートの用量を投薬、計算することが慣例であるが、ビスホスホナートの用量は他の塩または水和物の形に基づいて計算し投与することもできる。例えば、リセドロナートの用量を無水リセドロン酸ナトリウム塩の重量に対して計算する。その内容全体を本明細書に組み込む「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、（第５５版、２６６４ページ（２００１年））によれば、リセドロナートの各錠剤は、少量の一水和物を伴うヘミ五水和物の形をとる無水リセドロナートナトリウムを５ｍｇまたは３０ｍｇ当量含む。その塩、誘導体または水和物の形を基準として算出したビスホスホナートの用量は、そのビスホスホン酸活性重量を基準として本発明の用量範囲内に含まれる。さらに、アレンドロナートの全ての水和物形の用量を、アレンドロン酸活性重量を基準として計算する。例えば、アレンドロナートおよびその塩の一水和物、三水和物、半水和物および他の水和物形全ての用量を、そのアレンドロン酸活性重量を基準として計算する。
【００９１】
アレンドロナートおよび他のビスホスホナート、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物を含む経口組成物の非制限的な例は以下の実施例に例示する。
【００９２】
本発明は、補助量のビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、薬剤有効量である少なくとも１種のビスホスホナート、またはその薬剤として許容される塩、誘導体、水和物、ならびに以下の状態または病態を予防しまたは治療するための薬剤製品用の１つまたは複数の活性成分を含むことを特徴とする組成物も準備する：閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、疾患誘発骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、およびグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症を含むがそれだけには限らない骨粗鬆症の治療または予防；骨関節炎、慢性関節リウマチ、ページェット病、骨関節炎、高回転型骨代謝異常、人工関節周囲骨喪失または骨溶解に伴う局所性骨喪失、骨折、転移性骨疾患、ゴーシェ病、無血管性壊死、多骨性線維性骨異形成、シャルコー関節症、寄生虫症、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、リジン尿性蛋白不耐症、ターナー症候群、固定、進行性化骨性線維性骨異形成症、線維骨形成不全、歯周病、歯喪失、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫、ならびに固定誘発骨減少症および骨転移に帰因する骨減少症を含むがそれだけには限らない骨減少症。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物は、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬（すなわち拮抗薬）および／またはプロトンポンプ阻害薬をも含むことができる。ヒスタミンＨ２受容体遮断薬およびプロトンポンプ阻害薬は、胃ｐＨを上昇させるための周知の治療薬である。Ｌ．Ｊ．Ｈｉｘｓｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｅｐｔｉｃ  Ｕｌｃｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、第１５２巻、７２６〜７３２ページ（１９９２年４月）を参照のこと。その全体を参照により本明細書に組み込む。本発明では、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬および／またはプロトンポンプ阻害薬、それに続くビスホスホナート、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物組成物の逐時的経口投与は、有害な胃腸への影響を最小限に抑えるために役立ち得ることが見出されている。本発明の一実施形態では、ビスホスホナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物組成物の投与の約３０分から約２４時間前に、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬および／またはプロトンポンプ阻害薬を投与する。この実施形態のクラスでは、ビスホスホナートならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物組成物の投与の約３０分から約１２時間前に、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬および／またはプロトンポンプ阻害薬を投与する。
【００９４】
ヒスタミンＨ２受容体遮断薬および／またはプロトンポンプ阻害薬の用量は、選択した特定の化合物および治療対象となる哺乳動物に伴う要因すなわちサイズ、健康状態などに依存する。  ヒスタミンＨ２受容体遮断薬および／またはプロトンポンプ阻害薬の非制限的な例には、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、オムプラゾール、およびランソプラゾールから選択されるものが含まれる。
【００９５】
本発明の一実施形態は、哺乳動物に補助有効量である約１００〜約６０，０００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で約０．０５〜約２８０ｍｇのアレンドロナート、薬剤として許容されるその塩、誘導体、水和物、および混合物を含む薬剤組成物を、投薬間隔が週１回の単位用量として経口投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法に関する。
【００９６】
より具体的な実施形態では、本発明は、補助有効量である少なくとも約２，８００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇのアレンドロナートの単位用量であって、投薬間隔が週１回であることを特徴とする、哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための経口投与に適当な薬剤組成物に関する。本発明は、補助有効量である少なくとも約２，８００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇのアレンドロナートの単位用量であって、投薬間隔が週１回であることを特徴とする、薬剤組成物を前記哺乳動物に経口投与することを含む、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法にも関する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、補助有効量である少なくとも約５，６００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇのアレンドロナートの単位用量であって投薬間隔が週１回であることを特徴とする、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための、経口投与に適当な薬剤組成物に関する。本発明は、薬剤組成物を経口的に前記哺乳動物に投与、補助有効量である少なくとも約５，６００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約７０ｍｇのアレンドロナートの単位用量を含み投薬間隔が週１回であることを特徴とする、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法にも関する。
【００９８】
さらに別の実施形態では、本発明は、補助有効量である少なくとも約２，８００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇのアレンドロナートの用量を含むことを特徴とし投薬間隔が週１回である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための、経口投与に適当な薬剤組成物に関する。本発明は、補助有効量である少なくとも約２，８００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇのアレンドロナートの単位用量を含む薬剤組成物を経口的に前記哺乳動物に投与し、投薬間隔が週１回であることを特徴とする、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法にも関する。
【００９９】
さらに別の実施形態では、本発明は、補助有効量である少なくとも約５，６００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である、アレンドロン酸活性重量基準で少なくとも約３５ｍｇのアレンドロナートの単位用量を含み投薬間隔が週１回である、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療するための、経口投与に適当な薬剤組成物に関する。本発明は、補助有効量である少なくとも約５，６００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびに薬剤有効量である少なくとも、アレンドロン酸活性重量基準で約３５ｍｇのアレンドロナートの単位用量を含む薬剤組成物を経口的に前記哺乳動物に投与し投薬間隔が週１回であることを特徴とする、それを必要とする哺乳動物の骨吸収異常を予防しまたは治療する方法にも関する。
【０１００】
治療キット
別の実施形態では、本発明は、本発明による方法の実施に好都合で効果的なキットに関する。キットは、ビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物、ならびにビスホスホナートを単位投薬するための、あるいは同時にまたは交互に平行投与するための混合薬剤組成物として提供することができ、その場合成分は別々に包装されている。
【０１０１】
そのようなキットは、固体経口形態、例えば錠剤またはカプセル、および液体経口形態、例えば液体および乳濁液の送達に特にふさわしい。そのようなキットは、いくつかの単位用量を含むことが好ましい。そのようなキットには、用量がその所期の使用順に配されたカードを含めてもよい。そのようなキットの一例は、「ブリスタ包装」である。ブリスタ包装は、パッケージング業界では周知であり薬剤単位用量形の包装に広く使用されている。必要に応じて記憶支援体を備えさせてよく、例えば、番号、文字、または他の印の形で、あるいは治療スケジュール中用量を投与することができる日付を指定するカレンダ挿入物を備えてよい。あるいは、投薬が毎日服用されるキットにビスホスホナート、ならびにビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物単位用量と類似する形態または区別可能な形態を取るプラセボ用量、カルシウム、または栄養補助食品を含めてよい。ヒスタミンＨ２受容体および／またはプロトンポンプ阻害薬を含む実施形態では、これらの薬剤をキットの一部として含めてよい。
【０１０２】
以下の実施例によって、さらに本発明の範囲内の実施形態を説明し実証する。実施例は、例証の目的でのみ与えられ、本発明の趣旨と範囲を逸脱しない範囲内でその変形形態が可能であるように、本発明を制限するものと解釈されない。
【実施例１】
【０１０３】
アレンドロナート吸収に対するビタミンＤ３の効果
経口投与したアレンドロナートとビタミンＤ３代謝産物間の相互作用の可能性を調べるために、１４人の健常成人対象（男性６人、女性８人、年齢３３〜６１歳）にアレンドロナート単独７０ｍｇ錠剤１錠、および水２４０ｍｌに懸濁させた１包のビタミンＤ３代謝産物（５６００ＩＵ）を共に投与した。この研究は、非盲検、無作為、交差双方向設計であった。この研究の目的は、単独で投与したアレンドロナートと比較して、ビタミンＤ３代謝産物と共に投与した７０ｍｇ錠剤に続くアレンドロナートの相対的バイオアベイラビリティの予備的推定値を得ることであった。
【０１０４】
２期のそれぞれでアレンドロナートを７０ｍｇ錠剤として経口投与した。１期では、錠剤を普通の水道水に溶かした粉末ビタミンＤ３代謝産物と共に投与し、もう１期では、錠剤を普通の水道水で単独で服用させた。排出されたアレンドロナートの定量分析用にアレンドロナートの各投与の２時間前および３６時間後に尿を採取した。相対的バイオアベイラビリティを投薬後３６時間に渡るアレンドロナートの総尿中回収に基づき推定した。
【０１０５】
７０ｍｇ単独投与に続くアレンドロナートの尿中回収は、９０％ＣＩ（１２６μｇ、２７９μｇ）で２０２μｇであり、ビタミンＤ３と共に投与した７０ｍｇ投与に続く回収は、９０％ＣＩ（１５９μｇ、３１６μｇ）で平均２３８μｇであった。幾何平均率（９０％ＣＩ）は１．１８（０．８０，１．７４）と推定された。
【０１０６】
この研究に基づき、アレンドロナートの経口投与に伴うビタミンＤ３の経口投与は、アレンドロナートのバイオアベイラビリティに対して最小限から無の作用を示す。
【実施例２】
【０１０７】
週１回投薬レジメン
骨粗鬆症の治療
アレンドロン酸活性重量基準でアレンドロナート約７０ｍｇ、およびビタミンＤ３代謝産物約５，６００ＩＵを含む、アレンドロナートおよびビタミンＤ３代謝産物の錠剤、液体製剤、発泡製剤、および発泡緩衝化製剤を調製する（実施例４および５を参照のこと）。錠剤または液体製剤を対象に週１回、すなわち、好ましくはおよそ７日毎に１回（例えば日曜日毎に）少なくとも１年間経口投与する。この投与方法が、ビタミンＤ栄養を供給しながらの骨粗鬆症の治療に有用であり好都合である。この方法は、対象の受容およびコンプライアンスの改善、ならびにビスホスホナートを服用する対象全ての補助的なビタミンＤ栄養の受け入れを確実にすることにも有用である。
【０１０８】
骨粗鬆症の予防
アレンドロン酸活性重量基準でアレンドロナート約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、およびビタミンＤ３代謝産物５，６００ＩＵを含む、アレンドロナートとビタミンＤ３代謝産物の錠剤または液体製剤を調製する（実施例４および５を参照のこと）。錠剤または液体製剤をヒト対象に週１回、すなわち、好ましくはおよそ７日毎に１回（例えば日曜日毎に）少なくとも１年間経口投与する。この投与方法が、ビタミンＤ栄養を供給しながらの骨粗鬆症の予防に有用であり好都合である。この方法は、対象の受容およびコンプライアンスの改善、ならびにビスホスホナートを服用する対象全ての補助的なビタミンＤ栄養の受け入れを確実にすることにも有用である。
【０１０９】
アレンドロン酸活性重量基準でアレンドロナート約３５ｍｇ、およびビタミンＤ３代謝産物５，６００ＩＵを含む、アレンドロナートおよびビタミンＤ３代謝産物の錠剤または液体製剤を調製する（実施例４および５を参照のこと）。錠剤または液体製剤をヒト対象に週１回、すなわち、好ましくはおよそ７日毎に１回（例えば日曜日毎に）少なくとも１年間経口投与する。この投与方法が、ビタミンＤ栄養を供給しながらの骨粗鬆症の予防に有用であり好都合である。この方法は、対象の受容およびコンプライアンスの改善、ならびにビスホスホナートを服用する対象全ての補助的なビタミンＤ栄養の受け入れを確実にすることにも有用である。
【０１１０】
ページェット病の治療
アレンドロン酸活性重量基準でアレンドロナート約２８０ｍｇ、およびビタミンＤ３代謝産物約５，６００ＩＵを含むアレンドロナートおよびビタミンＤ３の錠剤または液体製剤を調製する（実施例４および５を参照のこと）。錠剤または液体製剤を対象に週１回、すなわち、好ましくはおよそ７日毎に１回（例えば日曜日毎に）少なくとも１カ月から６ヵ月間経口投与する。この投与方法が、ビタミンＤ栄養を供給しながらのページェット病の治療に有用であり好都合である。この方法は、対象の受容およびコンプライアンスの改善、ならびにビスホスホナートを服用する対象全ての補助的なビタミンＤ栄養の受け入れを確実にすることにも有用である。
【０１１１】
転移性骨疾患の治療
アレンドロン酸活性重量基準でアレンドロナート約２８０ｍｇ、およびビタミンＤ３代謝産物５，６００ＩＵを含む、アレンドロナートおよびビタミンＤ３代謝産物の錠剤または液体製剤を調製する（実施例４および５を参照のこと）。錠剤または液体製剤を対象に週１回、すなわち、好ましくはおよそ７日毎に１回（例えば日曜日毎に）経口投与する。この投与方法が、ビタミンＤ栄養を供給しながらの転移性骨疾患の治療に有用であり好都合である。この方法は、対象の受容およびコンプライアンスの改善、ならびにビスホスホナートを服用する対象全ての補助的なビタミンＤ栄養の受け入れを確実にすることにも有用である。
【実施例３】
【０１１２】
アレンドロナートおよびビタミンＤ３代謝産物の錠剤または液体製剤
別の実施形態では、骨吸収異常に伴う他の疾患を治療しまたは予防するために、実施例２の投薬スケジュールによってアレンドロナートおよびビタミンＤ３代謝産物の錠剤または液体製剤を所望の用量で経口投与する。
【実施例４】
【０１１３】
ビスホスホナートおよびビタミンＤ３錠剤
その全体を参照により本明細書に組み込む１９９４年１０月２５日、Ｂｅｃｈａｒｄらに発行された米国特許第５，３５８，９４１号に記載された標準の混合形成技術を使用しビスホスホナートおよびビタミンＤ３代謝産物を含む錠剤を調製する。
【０１１４】
アレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約３５ｍｇおよびビタミンＤ３代謝産物５，６００ＩＵを含む錠剤を以下の相対重量の成分を使用し調製する。
【０１１５】
【表１】
2005531532.tif 000004
骨吸収を阻害し、骨吸収を予防しまたは治療し、骨粗鬆症を予防しまたは治療し、ならびにページェット病を治療する目的で、得られた錠剤は本発明の方法による投与に有用である。
【０１１６】
同様に、アレンドロン酸活性重量基準で、１錠当たり、ただしそれだけには限らないが、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、８．７５ｍｇ、１７．５ｍｇ、７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２８０ｍｇ、および５６０ｍｇを含む他の相対重量のアレンドロナート含む錠剤を調製する。同様に、７５ｍｌ容量当たり、ただしそれだけには限らないが、約１，４００ＩＵ、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、または２８，０００ＩＵを含む単位用量当たりの他の相対重量のビタミンＤ３代謝産物を含む錠剤を調整する。
【実施例５】
【０１１７】
液体ビスホスホナートおよびビタミンＤ３代謝産物製剤
液体ビスホスホナートおよびビタミンＤ３代謝産物製剤を標準混合技術を使用し調製する。
【０１１８】
液体約７５ｍｌ当たりアレンドロン酸活性重量基準でアレンドロン酸一ナトリウム三水和物約７０ｍｇ、およびビタミンＤ３代謝産物５６００ＩＵを含む液体製剤を以下の相対重量の成分を使用し調製する。
成分 重量
アレンドロン酸一ナトリウム三水和物    ９１．３５ｍｇ
ビタミンＤ３代謝産物                  ５６００ＩＵ（１４０μｇ）
クエン酸ナトリウム二水和物            １５００ｍｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）      （適量）ｐＨ６．７５
水                                  （適量）７５ｍｌ
【０１１９】
以下のように、共溶媒、矯味剤、着色料、保存料、安定剤などの追加の薬剤を製剤に特異的に組み込むこともできる。
成分 重量
ナトリウムプロピルパラベン            ２２．５ｍｇ
ナトリウムブチルパラベン              ７．５ｍｇ
無水クエン酸                          ５６．２５ｍｇ
サッカリンナトリウム                  ７．５ｍｇ
骨吸収を阻害し、骨吸収を予防しまたは治療し、骨粗鬆症を予防しまたは治療し、ならびにページェット病を治療する目的で、得られた液体製剤は本発明の方法による投与に有用である。
【０１２０】
同様に、単位用量当たりアレンドロン酸活性重量基準で体積７５ｍｌ当たり、ただしそれだけには限らないが、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、８．７５ｍｇ、１７．５ｍｇ、７０ｍｇ、１４０ｍｇ、および２８０ｍｇを含む他の相対重量のアレンドロナートを含む液体製剤を調製する。同様に、体積７５ｍｌ当たり、ただしそれだけには限らないが、約１，４００ＩＵ、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、２８，０００ＩＵ、または５，６００ＩＵ含む単位用量当たりの他の相対重量のビタミンＤ３代謝産物を含む液体製剤を調製する。さらに、ただしそれだけには限らないが、体積１３５ｍｌ、２４０ｍｌ、４８０ｍｌを含む単位用量向けの他の容量を提供するために液体製剤を調製する。
【実施例６】
【０１２１】
液体アレンドロナートおよびビタミンＤ３代謝産物製剤
液体約７５ｍｌにアレンドロン酸活性基準でアレンドロン酸一ナトリウム三水和物１４０ｍｇを含む液体製剤を、以下の相対重量の成分を使用して調製することができる。
【０１２２】
【表２】
2005531532.tif 000005
【０１２３】
以下のように、共溶媒、矯味剤、着色料、保存料、安定剤などの追加の薬剤を製剤に特異的に組み込むこともできる。
【０１２４】
【表３】
2005531532.tif 000006
【０１２５】
製造方法：
以下に明示した量の成分を精製水に加え、溶解するまで順次混合してよい：ナトリウムプロピルパラベン、ナトリウムブチルパラベン、クエン酸ナトリウム二水和物、サッカリンナトリウム、ラズベリ矯味剤、およびアレンドロン酸一ナトリウム三水和物。ｐＨを確認して約ｐＨ６．８を目標とすることができる（範囲：約６．４〜約７．２）。必要な場合は、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液または塩酸水溶液で６．８に調節してよい。バッチは、精製水で最終重量に調節し適当なフィルタ（＜５０μｍ）でろ過してよい。次いで、溶液を適当な容器に分配し蓋をしてよい。水溶液は、ボトルから直接、または適当な容器に注いで投薬に使用してよい。アレンドロナート１４０ｍｇ製剤の液体を調製後、特定の補助量、例えば、ただしそれだけには限らないが、７５ｍｌ容量当たり約１，４００ＩＵ、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、２８，０００ＩＵ、または５，６００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物をアレンドロナートと組み合せることも、または並行して投与することもできる。
【実施例７】
【０１２６】
骨ページェット病治療用週２回投薬レジメン
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約１４０ｍｇを含む、実施例６のアレンドロナート−ビタミンＤ製剤をヒト患者に週２回、好ましくは３、４日毎に１回（例えば日曜日および水曜日毎に）少なくとも１ヵ月から６ヵ月間経口投与することができる。この投与方法は、特に錠剤の嚥下が困難なヒトにおいて、上部消化管への有害作用、特に食道への刺激を最小限度に抑えながらの骨ページェット病の治療に有用であり好都合である。この方法は、患者の受容およびコンプライアンスの改善にも有用である。
【実施例８】
【０１２７】
液体アレンドロナートおよびビタミンＤ３代謝産物製剤
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロン酸一ナトリウム三水和物２８０ｍｇを含む液体製剤を、以下の相対重量の成分を使用し調製することができる。
【０１２８】
【表４】
2005531532.tif 000007
【０１２９】
以下のように、共溶媒、矯味剤、着色料、保存料、安定剤などの追加の薬剤を製剤に特異的に組み込むこともできる。
【０１３０】
【表５】
2005531532.tif 000008
アレンドロナート製剤の製造方法は、実施例６の製造方法と同じでよい。その後、特定の補助量、例えば、ただしそれだけには限らないが、体積７５ｍｌ当たり約１，４００ＩＵ、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、２８，０００ＩＵ、または５，６００ＩＵのビタミンＤ２および／またはＤ３の不活性型代謝産物をアレンドロナート製剤と組み合せることも、または並行して投与することもできる。
【実施例９】
【０１３１】
骨ページェット病の治療用週１回投薬レジメン
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約２８０ｍｇを含む、実施例８のアレンドロナート−ビタミンＤ製剤をヒト患者に週１回、好ましくはおよそ７日毎に１回（例えば日曜日毎に）少なくとも１ヵ月から６ヵ月間経口投与することができる。この投与方法は、特に錠剤の嚥下が困難なヒトにおいて、上部消化管への有害作用、特に食道への刺激を最小限度に抑えながらの骨ページェット病の治療に有用であり好都合である。この方法は、患者の受容およびコンプライアンスの改善にも有用である。
【実施例１０】
【０１３２】
アレンドロン酸一ナトリウム三水和物５６０ｍｇを含む液体製剤
【０１３３】
ビタミンＤ
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロン酸一ナトリウム三水和物５６０ｍｇを含む液体製剤を以下の相対重量の成分を使用し調製することができる。
【０１３４】
【表６】
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【０１３５】
以下のように、共溶媒、矯味剤、着色料、保存料、安定剤などの追加の薬剤を製剤に特異的に組み込むこともできる。
【０１３６】
【表７】
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アレンドロナート製剤の製造方法は、実施例６の製造方法と同じでよい。
【実施例１１】
【０１３７】
骨ページェット病の治療用隔週投薬レジメン
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約５６０ｍｇを含む、実施例１０のアレンドロナート−ビタミンＤ製剤をヒト患者に隔週で、好ましくは約１４日毎に１回（例えば日曜日１回置きに）少なくとも１カ月から６ヵ月間経口投与することができる。この投与方法は、特に錠剤の嚥下が困難なヒトにおいて、上部消化管への有害作用、特に食道への刺激を最小限度に抑えながらの骨ページェット病の治療に有用であり好都合である。この方法は、患者の受容およびコンプライアンスの改善にも有用である。
【実施例１２】
【０１３８】
転移性骨疾患の治療用週１回投薬レジメン
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約２８０ｍｇを含む、実施例８のアレンドロナート−ビタミン製剤をヒト患者に週１回、好ましくはおよそ７日毎に１回（例えば日曜日毎に）経口投与することができる。この投与方法は、肺癌、乳癌、および前立腺癌のヒトでの転移性骨疾患の治療または予防に有用であり好都合である。製剤は、上部消化管への有害作用、特に食道への刺激を最小限度に抑えながら錠剤の嚥下困難を経験している肺癌、乳癌、または前立腺癌患者で特に有益である。この方法は、患者の受容およびコンプライアンスの改善にも有用である。
【実施例１３】
【０１３９】
アレンドロナート２８０ｍｇ−ビタミンＤ組成物での骨粗鬆症の治療用月１回投薬レジメン
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約２８０ｍｇを含む、実施例８のアレンドロナート−ビタミンＤ製剤をヒト患者に月１回、好ましくは約２８、３０、または３１日毎に１回（例えば毎月初日に）少なくとも６ヵ月から１年間、できれば多年数連続で経口投与することができる。この投与方法は、特に錠剤の嚥下が困難なヒトにおいて、上部消化管への有害作用、特に食道への刺激を最小限度に抑えながらの骨粗鬆症の治療に有用であり好都合である。この方法は、患者の受容およびコンプライアンスの改善にも有用である。
【実施例１４】
【０１４０】
アレンドロナート５６０ｍｇ−ビタミンＤ組成物での骨粗鬆症の治療用月１回投薬レジメン
液体約７５ｍｌ中にアレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約５６０ｍｇを含む、実施例１０のアレンドロナート−ビタミンＤ製剤をヒト患者に月１回、好ましくは約２８、３０、または３１日毎に１回（例えば毎月初日）少なくとも６ヵ月から１年間、できれば多年数連続で経口投与することができる。この投与方法は、特に錠剤の嚥下が困難なヒトにおいて、上部消化管への有害作用、特に食道への刺激を最小限度に抑えながらの骨粗鬆症の治療に有用であり好都合である。この方法は、患者の受容およびコンプライアンスの改善にも有用である。
【実施例１５】
【０１４１】
アレンドロナート３５ｍｇ−ビタミンＤ発泡液組成物での骨粗鬆症の治療用週１回投薬レジメン
アレンドロン酸活性基準でアレンドロナート約３５ｍｇおよびビタミンＤ３代謝産物５，６００ＩＵを含む実施例２のアレンドロナート−ビタミンＤ製剤を週１回投薬用、発泡液組成物に調製することができる。発泡液組成物は、哺乳動物に投与したとき、ビスホスホナートすなわちアレンドロナートのバイオアベイラビリティを増大させると考えられる。
【０１４２】
アレンドロン酸活性基準でアレンドロン酸一ナトリウム三水和物３５ｍｇ、およびビタミンＤ３の不活性型代謝産物を含む発泡液液体製剤は、以下の相対重量の成分を使用し調製することができる。
【０１４３】
【表８】
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発泡液組成物を調製するために、安息香酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびアレンドロン酸ナトリウム三水和物を予め均一なブレンドに混合し、続いて着色料、矯味剤、および炭酸ナトリウムを予め混合する。水を静かにクエン酸に加えることができ、成分を完全に混合して湿潤なブレンドを形成する。炭酸水素ナトリウム含有ブレンド、炭酸ナトリウム着色料プレミックス、およびビタミンＤ３代謝産物を静かに混合しながらクエン酸にブレンドを順々に加えてよい。均一なブレンド成分の混合物を形成後、混合物を乾燥し造粒すると打錠に適当な所望の物理的特性を得ることができる。当業者には明らかになるように、場合によっては、甘味料、滑沢剤、結合剤など、他の望ましい成分をブレンドに加えることができる。適当なサイジング機器を使用してそのブレンドから錠剤を圧縮し、その錠剤を硬化させ冷却しアルミニウムブリスタまたは他の適当な材料中に包装することができる。
【国際調査報告】
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