(57)【要約】【化１】2005538144.tif 000046  本発明は、式（Ｉ）の縮合複素環式イソオキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態、さらに特定的に、二環式部分の６−員環を介して複素環式環系に縮合しているテトラヒドロピラノイソオキサゾール、ヘキサヒドロイソオキサゾロピリジン、テトラヒドロチオピラノイソオキサゾール及びヘキサヒドロベンゾイソオキサゾール誘導体ならびにそれらの製造法、それらを含む製薬学的組成物及び、特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病ならびに神経性食欲不振及び過食症を含む体重障害の処置のための薬剤としてのそれらの使用に関し、式中、可変項は請求項１における通りに定義される。驚くべきことに、該化合物は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤活性ならびにα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性を有することが示され、本発明に従う化合物は、単独の活性の１つ又は該活性の組み合わせが治療的に有用であり得る疾患における処置及び／又は予防のためにも適している。
2005538144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005538144.tif 000042
［式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、Ｓ又はＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ；
Ｂは、式（Ｂ−ａ）又は（Ｂ−ｂ）のいずれか１つに従い且つ結合対（ｃ，ｄ）、（ｄ，ｅ）又は（ｅ，ｆ）のいずれかによりイソオキサゾリニル部分に縮合している、場合によりｒ個の基Ｒ１で置換されていることができる基であり、
【化２】
2005538144.tif 000043
ここで
Ｈｅｔはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルの群から選ばれる、場合により置換されていることができる５−もしくは６−員複素環式環であり；
各Ｒ１は互いに独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ、且つＲ１がＮ−原子に結合している場合にのみ、さらにアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ；
ｒは０〜６の範囲の整数であり；
ａ及びｂは不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり；
Ｐｉｒは場合によりｎ個の基Ｒ８で置換されていることができる式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）
【化３】
2005538144.tif 000044
のいずれか１つに従う基であり、ここで：
各Ｒ８は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ；
ｎは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ９は水素、アルキル及びホルミルの群から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されていることができ且つ部分的にもしくは完全に水素化された１〜６個の原子の長さの炭化水素鎖と一緒に、場合により置換されていることができる芳香族同素環式もしくは複素環式環系を示し、該環系は該炭化水素鎖でＰｉｒ基に結合しており、該炭化水素鎖はＯ、Ｎ及びＳの群から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ；
Ａｒは場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシ又はアミノ基で置換されていることができるフェニル又はナフチルであり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を示し、場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができる］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）
【化４】
2005538144.tif 000045
のいずれか１つに従う基であり、ここで：
ｄは単結合であり、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−及び−ＳＨ−の群から選ばれる２価の基であるか；あるいはｄは二重結合であり、Ｚは式＝ＣＨ−又は＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；
Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリル及びイソオキサゾリルの群から選ばれる５−もしくは６−員芳香族同素環式もしくは複素環式環であり；
ｐは０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロ及びシアノの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−Ｎ（−アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＯＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成することができ；
各Ｒ６は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−及びジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−及びジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選ばれるか；あるいは
２個の隣接する基Ｒ６は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成することができ、
Ｒ１６は水素、アルキル、Ａｒ及びＡｒ−アルキルの群から選ばれる
ことを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｘ＝Ｏであり；ｍ＝１であり；Ｂが式（Ｂ−ａ）又は（Ｂ−ｂ）に従う基であり；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）に従う基であり、ここでｎ＝０であり；Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）のいずれか１つに従う基であり、ここでｄは二重結合であり、Ｚは式＝ＣＨ−又は＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；Ａはフェニル環であり；Ｒ４は水素又はアルキルであり；Ｒ５及びＲ１６はそれぞれ水素であり；Ｒ６は水素又はハロであり、ｐ＝１であることを特徴とする請求項２に従う化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔがピリジニル、チエニル及びピロリルの群から選ばれ、各基は場合によりＮ原子上で水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選ばれる基で置換されていることができることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項５】
生体内で分解して請求項１〜４のいずれか１つに従う化合物を与える化合物。
【請求項６】
薬剤として用いるための請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物。
【請求項７】
うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項８】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる請求項８に従う製薬学的組成物の調製法。
【請求項１０】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物及び抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置における効能及び／又は作用の開始を改善する薬剤の製造のための請求項１０に従う製薬学的組成物の使用。
【請求項１２】
うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物の使用であって、該処置が請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物ならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の同時もしくは逐次的投与を含んでなる使用。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物ならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる化合物ならびに製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる請求項１０に従う製薬学的組成物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は縮合複素環式イソオキサゾリン誘導体、さらに特定的に、二環式部分の６−員環を介して複素環式環系に縮合しているテトラヒドロピラノイソオキサゾール、ヘキサヒドロイソオキサゾロピリジン、テトラヒドロチオピラノイソオキサゾール及びヘキサヒドロベンゾイソオキサゾール誘導体ならびにそれらの製造法、それらを含む製薬学的組成物及び、特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病ならびに神経性食欲不振及び過食症を含む体重障害の処置のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明はまた該縮合複素環式イソオキサゾリン誘導体と抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の新規な組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
抗−うつ活性を示すテトラヒドロナフタレン及びインダン誘導体は特許文献１から既知である。これらの化合物は典型的なモノアミン再吸収遮断薬であり、さらにα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性を有し、それらは鎮静性であることなく抗−うつ活性を示す。
【０００４】
従来技術に従う化合物に伴う問題は、化合物が有意な副作用、例えば吐気、興奮、心拍数の増加及び性機能の低下を引き起こすことである。さらに、それは応答が始まるまでに長時間、特定的には３〜４週間を要する。
【特許文献１】欧州特許第３６１５７７号明細書（ＥＰ−３６１  ５７７  Ｂ１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ病、不安、運動障害、精神病、精神分裂病及び体重障害の処置のための新規な化合物、特に前記の欠点を示さない化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005538144.tif 000003
【０００８】
［式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、Ｓ又はＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ；
Ｂは、式（Ｂ−ａ）又は（Ｂ−ｂ）のいずれか１つに従い且つ結合対（ｃ，ｄ）、（ｄ，ｅ）又は（ｅ，ｆ）のいずれかによりイソオキサゾリニル部分に縮合している、場合によりｒ個の基Ｒ１で置換されていることができる基であり、
【０００９】
【化２】
2005538144.tif 000004
【００１０】
ここで
Ｈｅｔはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルの群から選ばれる、場合により置換されていることができる５−もしくは６−員複素環式環であり；
各Ｒ１は互いに独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ、且つＲ１がＮ−原子に結合している場合にのみ、さらにアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ；
ｒは０〜６の範囲の整数であり；
ａ及びｂは不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり；
Ｐｉｒは場合によりｎ個の基Ｒ８で置換されていることができる式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）
【００１１】
【化３】
2005538144.tif 000005
【００１２】
のいずれか１つに従う基であり、ここで：
各Ｒ８は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ；
ｎは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ９は水素、アルキル及びホルミルの群から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されていることができ且つ部分的にもしくは完全に水素化された１〜６個の原子の長さの炭化水素鎖と一緒に、場合により置換されていることができる芳香族同素環式もしくは複素環式環系を示し、該環系は該炭化水素鎖でＰｉｒ基に結合しており、該炭化水素鎖はＯ、Ｎ及びＳの群から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ；
Ａｒは場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシ又はアミノ基で置換されていることができるフェニル又はナフチルである］
に従う新規なイソオキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１３】
さらに特定的に、本発明は、Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）
【００１４】
【化４】
2005538144.tif 000006
【００１５】
のいずれか１つに従う基であり、ここで：
ｄは単結合であり、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−及び−ＳＨ−の群から選ばれる２価の基であるか；あるいはｄは二重結合であり、Ｚは式＝ＣＨ−又は＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；
Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリル及びイソオキサゾリルの群から選ばれる５−もしくは６−員芳香族同素環式もしくは複素環式環であり；
ｐは０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロ及びシアノの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−Ｎ（−アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＯＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成することができ；
各Ｒ６は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−及びジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−及びジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選ばれるか；あるいは
２個の隣接する基Ｒ６は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成することができ、
Ｒ１６は水素、アルキル、Ａｒ及びＡｒ−アルキルの群から選ばれる
式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１６】
好ましくは、本発明は、Ｘ＝Ｏであり；ｍ＝１であり；Ｂが式（Ｂ−ａ）又は（Ｂ−ｂ）に従う基であり、Ｐｉｒが式（ＩＩａ）に従う基であり、ここでｎ＝０であり；Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）のいずれか１つに従う基であり、ここでｄは二重結合であり、Ｚは式＝ＣＨ−又は＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；Ａはフェニル環であり；Ｒ４は水素又はアルキルであり；Ｒ５及びＲ１６はそれぞれ水素であり；Ｒ６は水素又はハロであり、ｐ＝１である式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１７】
好ましくは、本発明は、Ｈｅｔがピリジニル、チエニル及びピロリルの群から選ばれ、各基は場合によりＮ原子上で水素、アルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選ばれる基で置換されていることができる式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１８】
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義するか；あるいはアルキルは３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを定義する。アルキルの定義は、１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されたアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルならびにポリハロアルキル、特にジフルオロメチル及びトリフルオロメチルも含む。
【００１９】
本出願の枠内で、Ａｒは場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシ又はアミノ基で置換されていることができるフェニル又はナフチル、例えば３−フルオロ−フェニル又は３−フルオロ−ナフチルである。
【００２０】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。
【００２１】
製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基の形態を、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸を用いて処理することにより、該塩を得ることができる。
【００２２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機もしくは無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩を含む。
【００２３】
逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００２４】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００２５】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にピペラジニル基の１個もしくはそれより多い窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００２６】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか、又は示さなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２７】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述文字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述文字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述文字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物中の水素原子）の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００２８】
式（Ｉ）に従う化合物及び中間化合物のいくつかは、それらの構造中に、それぞれ式（Ｉ）中でａ及びｂと示される少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。三環系の合成のために従う合成経路のために、それらの２個の不斉中心ａ及びｂの立体配置は、中心ａの相対的立体配置がＳ＊であり、中心ｂの相対的立体配置がＲ＊であるようにあらかじめ決められる。
【００２９】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含み、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）、標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３０】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００３１】
【化５】
2005538144.tif 000007
【００３２】
の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００３３】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００３４】
下記に記載される方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それらは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３５】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態は、驚くべきことに、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤活性を、追加のα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性と組み合わせて有し、強い抗−うつ及び／又は抗−不安活性及び／又は抗精神病及び／又は体重抑制活性を、鎮静性であることなく示すことが示された。また、それらの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤ならびにα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性を見ると、本発明に従う化合物は、単独の活性の１つ又は該活性の組み合わせが治療的に有用であり得る疾患の処置及び／又は予防にも適している。特に、本発明に従う化合物は以下の疾患における処置及び／又は予防に適していることができる：
・以下を含む中枢神経系障害：
・特に大きな抑うつ性障害（ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、精神病的特徴、カタトニー的特徴、メランコリー的特徴、産後発症の非定型的特徴を有するかもしくは有していない、及び再発性の事例の場合には、季節的パターンを有するかもしくは有していないうつ病、気分変調性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、再発性短期抑うつ性障害（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｒｉｅｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合情動障害、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害、季節性情動障害及び月経前不快気分障害を含む気分障害。
【００３６】
・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症のない恐慌性障害、恐慌性障害の歴史のない広場恐怖症、特異的恐怖症、社会恐怖症、強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般不安障害（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、全身的医学的状態の故の不安障害、物質−誘導不安障害及び他に特定されない不安障害を含む不安障害。
【００３７】
・急性ストレス反応、適応障害（短期抑うつ反応、長期抑うつ反応、混合不安及び抑うつ反応、支配的な他の情動の障害を有する適応障害、支配的な行動の障害を有する適応障害、情動と行動の混合された障害を有する適応障害、他の特定される支配的な症状を有する適応障害）ならびに重大なストレスへの他の反応を含む抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害。
【００３８】
・痴呆、記憶喪失障害及び他に特定されない認識障害、特に変性障害、外傷、傷害、感染、血管障害、毒素、無酸素症、ビタミン欠乏または内分泌障害により引き起こされる痴呆あるいはアルコール又はチアミン欠乏の他の原因、単純ヘルペス脳炎及び他の辺縁系脳炎の故の両側頭葉損傷、無酸素症／低血糖／重症の痙攣及び手術に二次的なニューロン喪失、変性障害、血管障害又は第３脳室付近の病理学により引き起こされる記憶喪失障害。
【００３９】
・他の医学的状態から生ずる認識損傷の故の認識障害。
【００４０】
・妄想性人格障害、分裂気質性人格障害、分裂型人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、ヒステリー性人格障害、ナルシシズム性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害及び他に特定されない人格障害を含む人格障害。
・躁病型の、抑うつ型の、混合型の分裂感情性障害、妄想型、解体型、緊張型、未分化及び残遺分裂病、精神病様障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、分配精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、物質−誘導精神病性障害及び他に特定されない精神病性障害を含む種々の原因から生ずる分裂感情性障害。
【００４１】
・運動不能症、無動−硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、運動異常症及び薬物適用−誘導振せん麻痺、ジル・ドラ・ツレット症候群及びその症状、振せん、舞踏病、ミオクローヌス、チック及び失調症。
【００４２】
・注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）。
【００４３】
・パーキンソン病、薬物−誘導振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、進行性核上性麻痺、多重システム萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、皮質基底変性、振せん麻痺−ＡＬＳ痴呆症候群及び脳幹神経節石灰化。
【００４４】
・初期及び後期発症の、抑うつ気分を有するアルツハイマー型の痴呆。
【００４５】
・レストレスネス（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）及び撹乱を含む痴呆及び精神遅滞者における挙動障害及び行動障害。
【００４６】
・錐体外路運動障害。
【００４７】
・ダウン症候群。
【００４８】
・静座不能。
【００４９】
・神経性食欲不振、非定型神経性食欲不振、神経性過食症、非定型神経性過食症、他の心理学的障害を伴う過食、他の心理学的障害を伴う嘔吐及び特定されない摂食障害を含む摂食障害。
【００５０】
・ＡＩＤＳ−関連痴呆。
・ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、ガン痛及び歯科的手術を含む手術に続く術−後痛を含む慢性疼痛状態。これらの適応症には急性の疼痛、骨格筋痛、下部背痛（ｌｏｗ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、上肢痛、線維筋痛及び顔面筋疼痛症候群、口顔痛、腹痛、幻肢痛（ｐｈａｎｔｏｍ  ｐａｉｎ）、疼痛性チック及び非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎、老年性疼痛、中枢性疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ）及び炎症性疼痛も含まれることができる。
・アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ピック病、脱髄性障害、例えば多発性硬化症及びＡＬＳ、他のニューロパシー及び神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、発作及び頭部外傷を含む神経変性疾患。
・以下を含む嗜癖障害：
・生理学的依存を有するか又は有していない、特に物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン−様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン−様化合物、鎮静−催眠薬、ベンゾジアゼピン及び／又は上記の物質の禁断及びアルコール禁断せん妄の処置に特に有用な他の物質である場合の物質依存又は乱用。
【００５１】
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により誘導される気分障害。
【００５２】
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により誘導される不安障害ならびに不安を伴う適応障害。
・禁煙（ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ）。
・肥満を含む体重抑制。
・以下を含む睡眠障害及び撹乱：
・一次睡眠障害としての睡眠不全及び／又は錯眠、他の心理的障害に関連する睡眠障害、全身的医学的状態の故の睡眠障害及び物質−誘導睡眠障害。
【００５３】
・サーカディアンリズム障害。
【００５４】
・睡眠の質の向上。
・性欲障害、性的覚醒障害（ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、オルガズム障害、性的疼痛障害、全身的医学的状態の故の性機能不全、物質−誘導性機能不全及び他に特定されない性機能不全を含む性機能不全。
【００５５】
かくして本発明は、特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤として用いるための式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態ならびにそのプロドラッグにも関する。
【００５６】
本発明は、単独の活性の１つ（選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤及びα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性）又は該活性の組み合わせが治療的に有用であり得る疾患の処置及び／又は予防のため、特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防のための方法にも関し、それは投与の必要のある人間に、本発明に従う、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態ならびにそのプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００５７】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態又は上記で定義したプロドラッグの治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００５８】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態ならびにプロドラッグあるいはそのサブグループを、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的投与、非経口的注入によるかもしくは吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換することが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含むことができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。
【００５９】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。
【００６０】
本発明に従う化合物は、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、あるいは将来入手可能になるであろう抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び／又は抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる化合物のいずれかの組み合わせと組み合わされた、有効性及び／又は作用の開始を改善するための、上記の疾患における付加的（ａｄｄ−ｏｎ）処置及び／又は予防として適していることもできる。これは、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び／又は抗−パーキンソン病薬が活性であることが示されるネズミモデルにおいて評価される。例えばストレス−誘導高体温の減衰作用に関し、化合物を抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び／又は抗−パーキンソン病薬と組み合わせて評価する。
【００６１】
従って本発明は、本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態及びプロドラッグならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００６２】
本発明は、うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防における有効性及び／又は作用の開始の改善用の薬剤の製造のための本発明に従う製薬学的組成物の使用にも関する。
【００６３】
さらに本発明は、処置が本発明に従う化合物ならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の同時もしくは逐次的投与を含んでなる、うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。本発明はさらに、本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態ならびにプロドラッグ又はそのサブグループならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる化合物ならびに製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製法に関する。
【００６４】
本化合物のα２−アドレノセプターアンタゴニズム活性及びセロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤活性を評価するために、試験管内受容体及び神経伝達物質輸送体結合及びシグナル−伝達研究を用いることができる。中枢透過（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）及びα２−アドレノセプター及びセロトニン輸送体を遮断する力に関する指数として、それぞれ生体外α２−アドレノセプター及びセロトニン輸送体占有率（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）を用いることができる。生体内におけるα２−アドレノセプターアンタゴニズムの指数として、ラットにおける静脈内メデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）投与前の化合物の皮下注射又は経口的投薬の後にラットにおいて観察される、立直り反射の喪失の逆転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）を用いることができる（メデトミジン−試験）。セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害活性の指数として、ラットにおける皮下ｐ−クロロアンフェタミン投与の前の化合物の皮下注射又は経口的投薬の後に観察される、ラットにおける頭の攣縮及び興奮の抑制を用いることができる（ｐＣＡ−試験）。
【００６５】
本発明に従う化合物は一般に、一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。
【００６６】
特に、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）に従うＰｉｒ−基を有する式（Ｉ）に従う化合物は、式（Ｖ）に従う置換ピペラジンを用いる式（ＩＶ）の中間化合物への求核的置換反応により製造することができる。これらの反応は、１，４−ジオキサン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトニトリル又はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中で、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ピペリジン又はトリエチルアミンのような適した塩基の存在下に、あるいは塩基なしでも、この後者の場合には過剰の式（Ｖ）の試薬を用いて行なうことができる。簡便な反応温度は１００℃〜１５０℃の範囲である。
【００６７】
【化６】
2005538144.tif 000008
【００６８】
化合物（ＩＶ）において、Ｌは適した反応性離脱基、特にハロ、例えばクロロ、ブロモ又はヨードあるいはスルホニルオキシ、例えば４−メチルスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。
【００６９】
本発明に従う化合物を容易に互いに転換することができる。Ｂ−基がＮ−含有複素環式基、例えばインドールである場合、そのような式（Ｉ’）に従う最終的化合物の窒素原子を、当該技術分野において既知の方法に従ってアルキル化又はアシル化し、式（Ｉ”）の最終的化合物を得ることができる。アルキル化反応は対応するアルキル化剤、例えばハロアルキル化合物の存在下に、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はそれらの混合物のような塩基及び不活性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物の存在下で行なうことができる。アシル化反応はアシル化剤、例えばアシルハライド、イソシアナート又は酸無水物；強塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又はポリスチレンのような不活性ポリマー中に担持されているかもしくはされていないＢＥＭＰ（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン）；ならびに不活性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフランの存在下で行なうことができる。Ｌは離脱基、特にハロ、例えばクロロ、ブロモ又はヨード；あるいはスルホニルオキシ又は４−メチルスルホニルオキシであり；Ｒ１はアルキル又はアシル基である。
【００７０】
【化７】
2005538144.tif 000009
【００７１】
出発材料及びいくつかの中間化合物は、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる化合物である。例えばＸ＝Ｏである式（ＩＶ’）の中間化合物は、以下の反応スキーム１に従って製造することができる。
【００７２】
【化８】
2005538144.tif 000010
【００７３】
式（ＩＶ’）の中間化合物はヒドロキシアルデヒドから、２−プロパノン又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中でのＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＨのような塩基の存在下における商業的に入手可能なクロトネートとの反応により製造することができる（段階ａ）。得られる中間化合物を、−１０℃〜０℃の温度範囲で当該技術分野において既知の方法を用いて、例えばＡｃＯＮａ、ＮａＨＣＯ３もしくはピリジンような適した塩基の存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばエタノール中でドロキシルアミン塩酸塩を用いてオキシムに転換する（段階ｂ）。得られるオキシム−中間化合物をさらにそのニトリルオキシドに酸化し、続くその場分子内付加環化はイソオキサゾリン化合物を与える（段階ｃ）。酸化は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下に、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用い、室温で行なうことができる。クロラミン−Ｔ水和物（Ｎ−クロロ−４−メチルベンゼン−スルホンアミド，ナトリウム塩）を用いて、還流エタノールのような溶媒中で攪拌且つ加熱することによっても酸化を行なうことができる。この段階に２つの立体異性体が生成する。適した還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、適した溶媒、例えば水、アルコール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中で、一般に室温においてカルボニル基を還元するとヒドロキシ−中間化合物が得られ（段階ｄ）、それをさらに標準的方法を用いて中間化合物（ＩＶ’）に転換する（段階ｅ）。例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下における反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中での０℃〜室温の範囲の反応温度におけるメタンスルホニルクロリド又は４−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応は、対応するスルホニルオキシ誘導体中間化合物（ＩＶ’）を与える。対応するハロ−誘導体も、例えばヒドロキシ−中間化合物をテトラクロロメタンの存在下に、テトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中でトリフェニルホスフィンを用いて処理し、且つ混合物を攪拌及び還流することにより製造することができる。いくつかの場合には、保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を段階（ｄ）において除去することができる。
【００７４】
特定的に、インドール−縮合イソオキサゾリジン誘導体を以下の反応スキーム２における通りに製造することもでき、
【００７５】
【化９】
2005538144.tif 000011
【００７６】
ここでヒドロキシアルデヒド中間化合物は、Ｋａｔｓｕｎｏｒｉ  Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．によりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，（１０），１０１８−１０２０において記載されている通りに、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような強塩基、水及び不活性溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランの存在下におけるエステルの加水分解により製造される。得られるヒドロキシ中間化合物を当該技術分野において既知の方法、例えば適した塩、例えばＭｇＣｌ２、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下且つ不活性溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中におけるパラホルムアルデヒドとの反応を用いてホルミル化し、ヒドロキシアルデヒド中間化合物を得る。
【００７７】
特定的に、ピラジン−縮合イソオキサゾリジン誘導体を、以下の反応スキーム３に従って製造することができる。
【００７８】
【化１０】
2005538144.tif 000012
【００７９】
特定的に、ピリダジン−縮合イソオキサゾリジン誘導体を以下のスキーム４及び５のいずれか１つに従って製造することができる。
【００８０】
【化１１】
2005538144.tif 000013
【００８１】
【化１２】
2005538144.tif 000014
【００８２】
特定的に、ピリミジン−縮合イソオキサゾリジン誘導体を以下のスキーム６及び７のいずれか１つに従って製造することができる。
【００８３】
【化１３】
2005538144.tif 000015
【００８４】
【化１４】
2005538144.tif 000016
【００８５】
特定的に、ベンゾフラン−縮合イソオキサゾリジン誘導体を以下のスキーム８に従って製造することができる。
【００８６】
【化１５】
2005538144.tif 000017
【００８７】
特定的に、ベンズオキサゾール−縮合イソオキサゾリジン誘導体を以下のスキーム９に従って製造することができる。
【００８８】
【化１６】
2005538144.tif 000018
【００８９】
以下の実施例は、それらに制限されることなく本発明を例示するものである。
【実施例】
【００９０】
実験の部
本出願で用いられる式（Ｉ−Ｂ−ｂ）に従う化合物に関する炭素環番号付けシステム（ｃａｒｂｏｎ  ｒｉｎｇ  ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）は以下の通りである：
【００９１】
【化１７】
2005538144.tif 000019
【００９２】
いくつかの化合物の、その中のステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、第１に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にさらに言及しない。しかしながら、該「Ａ」及び「Ｂ」異性体は、当該技術分野における熟練者により当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用いて明確に特性化され得る。式（Ｉ）中のステレオジェン中心ａ及びｂは、それぞれ環番号３ａ及び３を有する。
【００９３】
下記において、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＡＣＮ」はアセトニトリルと定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ．１
中間化合物７の製造
【００９４】
【化１８】
2005538144.tif 000020
【００９５】
ａ）５００ｍｌの１，４−ジオキサン中の５７．１ｇ（０．１７６モル）のクロロ−酢酸１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−インドール−６−イルエステルの溶液に、１００ｍｌの水中の５．０５ｇ（０．２１１モル）のＬｉＯＨの溶液を室温で分けて加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び水中のＨＣｌの２Ｎ溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のショートオープンカラムクロマトグラフィー（ｓｈｏｒｔ  ｏｐｅｎ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（溶離剤：ＤＣＭ及びＤＣＭ／酢酸エチル  ９５／５）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２８．３ｇ（７４％）の１−（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（中間化合物１）。
ｂ）６００ｍｌのアセトニトリル中の中間化合物１（２４．１３ｇ，０．１１１モル）、塩化マグネシウム（１５．９ｇ，０．１６７モル）及びジイソプロピルエチルアミン（７２．５ｍｌ，０．４１６モル）の混合物に、１３．４ｇ（０．４４３モル）のパラホルムアルデヒドを加えた。反応物を６０分間加熱還流し、次いでさらに１３．３ｇ（０．４４３モル）のパラホルムアルデヒドを加えた。反応物を６０分間加熱還流し、再び１３．３ｇ（０．４４３モル）のパラホルムアルデヒドを加えた。反応物を２時間加熱還流した。反応物を室温に達せしめた。次いで水中のＨＣｌの１Ｎ溶液及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１２．８３ｇ（４７％）の１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（中間化合物２）。
ｃ）４−ブロモ−２−ブテン酸エチルエステル  １４．２ｍｌ（０．０８２モル）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の中間化合物２（１３．６ｇ，０．０５５モル）及びＫ２ＣＯ３（１３．６８ｇ，０．０９９モル）の混合物に分けて加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を水で洗浄し、次いでＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ及びＤＣＭ／酢酸エチル  ９／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２１．０５ｇ（１００％，粗収率）の４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物３）。
ｄ）ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５９ｇ，０．０６６モル）を、エタノール（２５０ｍｌ）中の中間化合物３（２１．０５ｇ，０．０５５モル）及び酢酸ナトリウム（６．８ｇ，０．０６６モル）の混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水を加え、ＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２１．０ｇ（１００％，粗収率）の４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物４）。
ｅ）ＮａＣｌＯ，４％（１７６．４ｍｌ，０．１４０モル）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の中間化合物４（１９．４ｇ，０．０５２モル）の溶液に０℃で分けて加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。次いで０℃においてＥｔ３Ｎ（１０．９ｍｌ，０．０７８モル）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ及びＤＣＭ／酢酸エチル  ９５／５）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、集めた。収量：４．２５ｇ（２２％）の７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（中間化合物５）。
ｆ）攪拌され且つ氷−浴上で冷却されたＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の中間化合物５（４．２５ｇ，０．０１３モル）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．２３ｇ，０．０３２５モル）を分けて加えた。得られる反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：３．０３ｇの（３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−３−イル）−メタノール（中間化合物６）。
ｇ）ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間化合物６（１．６５ｇ，０．００６７５モル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍｌ，０．０１０１モル）を加えた。混合物を氷−浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．５８ｍｌ，０．００７５モル）を加え、得られる反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量：１．９９ｇ（９１％）のメタンスルホン酸３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−３−イルメチルエステル（中間化合物７）。
実施例Ａ．２
中間化合物１５の製造
【００９６】
【化１９】
2005538144.tif 000021
【００９７】
ａ）５０ｍｌのＴＨＦ中のＮａＨ（２２．５ｇ，０．６モル）の混合物に、５００ｍｌのＴＨＦ中の３−ヒドロキシピリジンの溶液を０℃において窒素雰囲気下で滴下した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２００ｍｌのＴＨＦ中のメトキシメチルクロリド（４５ｍｌ，０．５５モル）の溶液を０℃で分けて加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いで塩化アンモニウムの１０％水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ３／１及び２／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：３８．１５ｇ（５５％）の３−メトキシメトキシ−ピリジン（中間化合物８）。
ｂ）５００ｍｌのエチルエーテル中の中間化合物８（１９ｇ，０．１４モル）及びテトラメチルエチレンジアミン（２３．２ｍｌ，０．１５モル）の溶液に、ＴＨＦ中の２．５Ｍのブチルリチウムの溶液の６０ｍｌを、窒素雰囲気下に、−７８℃において滴下した。反応物を−７８℃で２時間攪拌し、次いでギ酸メチル（１０．９ｍｌ，０．１８モル）を−７８℃で滴下した。混合物を室温に達せしめ、この温度で終夜攪拌した。次いでクエン酸の１０％水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ２／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１８．５ｇ（８０％）の３−メトキシメトキシピリジン−４−カルボキシアルデヒド（中間化合物９）。
ｃ）エタノール（２５０ｍｌ）中の中間化合物９（３４．０８ｇ，０．２０８モル）及び酢酸ナトリウム（２５．５９ｇ，０．３１２モル）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．２２ｇ，０．２４８モル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水を加え、ＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、数滴のＤＣＭを含むジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量：２６．２４ｇ（６９％）の３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドオキシム（中間化合物１０）。
ｄ）４００ｍｌのＤＣＭ中の中間化合物１０（２６．２４ｇ，０．１４３モル）の混合物に、ＮａＣｌＯ（４％）（４８５ｍｌ，０．２８６モル）を０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間及び室温で２時間攪拌した。次いでフマル酸ジメチル（３１．０ｇ，０．２１５モル）を０℃で加え、トリエチルアミン（２９．６ｍｌ，０．２１５モル）を０℃で滴下した。反応物を室温で終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  １／１，１／３及び純粋な酢酸エチル）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１３．４５ｇ（２９％）の３−（３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（中間化合物１１）。
ｅ）１３．４５ｇ（０．０４１モル）の中間化合物１１の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液の５２．１ｍｌを、窒素雰囲気下に０℃で滴下した。反応物を０℃で２時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて過剰の水素化物をクエンチングした。ＣＥＬＩＴＥパッドを介して固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル，酢酸エチル／アンモニアで飽和したＭｅＯＨ  ９７．５／２．５，９５／５及び９／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：３．８ｇ（３４％）の［４−ヒドロキシメチル−３−（３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（中間化合物１２）。
ｆ）１００ｍｌのＤＣＭ中の中間化合物１２（３．８ｇ，０．０１４２モル）の溶液に、２５ｍｌのトリフルオロ酢酸を室温で分けて加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールと共−蒸発させた。収量  ４．７９ｇ（１００，粗生成物）の４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン−３−オール（中間化合物１３）。
ｇ）５０ｍｌのＴＨＦ中の中間化合物１３（４．８ｇ，０．０１４２モル）の溶液に、トリエチルアミン（１９．９ｍｌ，０．０１４２モル）を室温で加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（負荷量  １．６ミリモル／ｇ）を室温で加え（１７．７５ｇ，０．０２８４モル）、アザジカルボン酸ジエチル（２７．８ｍｌ，０．０１７８モル）を室温で滴下した。反応物を２時間加熱還流した。ＣＥＬＩＴＥパッドを介して固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、水で処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量  ３．０７ｇ（１００％，粗生成物）の（３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−メタノール（中間化合物１４）。
ｈ）中間体１４（１．７２ｇ，０．００８３モル）を、実施例Ａ．１ｇに記載されている反応条件下で、溶媒としてＤＣＭを用いて処理した。収量：０．６６ｇのメタンスルホン酸３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イルメチルエステル（中間化合物１５）。
実施例Ａ．３
中間化合物１６の製造
【００９８】
【化２０】
2005538144.tif 000022
【００９９】
１００ｍｌのＤＣＭ中の中間化合物１４（１ｇ，０．００４８モル）及びＣＢｒ４（２．４１ｇ，０．００７３モル）の溶液に、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（負荷量  １．６ミリモル／ｇ）を加えた（４．５６ｇ，０．００７３モル）。反応物を室温で終夜攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥパッドを介して固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／酢酸エチル  １／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．６２ｇ（４８％）の３−ブロモメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（中間化合物１６）。
実施例Ａ．４
中間化合物２９の製造
【０１００】
【化２１】
2005538144.tif 000023
【０１０１】
ａ）２−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド（９．６ｇ，０．０５２モル）を実施例Ａ．２ｃに記載されている反応条件下で処理した。収量：５．９１ｇ（５６％）の２−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（中間化合物１７）。
ｂ）１００ｍｌのＣＨＣｌ３中の中間化合物１７（５．９１ｇ，０．０２９４モル）及びピリジン（触媒量）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．３２ｇ，０．０３２モル）を室温で分けて加えた。反応物を３０分間還流温度に加熱した。０℃に冷却した後、フマル酸ジメチル（４．２４ｇ，０．０２９４モル）及びトリエチルアミン（４．９１ｍｌ，０．０３５モル）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌した。次いでＮａＣＯ３の飽和水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／酢酸エチル  ９５／５）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：９．１４ｇ（９０％）の３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（中間化合物１８）。
ｃ）１３０ｍｌのテトラヒドロフラン及び１６ｍｌのエタノール中の中間化合物１８（９．１４ｇ，０．０２７モル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５１ｇ，０．０６６モル）を０℃において分けて加えた。この温度で反応物を９０分間攪拌した。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。混合物を酢酸エチル及びｎ−ＢｕＯＨで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル，酢酸エチル／アンモニアで飽和したＭｅＯＨ  ８５／１５）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：６．８ｇ（８８％）の［３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（中間化合物１９）。
ｄ）メチルイソブチルケトン中の中間化合物１９（６．８ｇ，０．０２３６モル）、Ｋ２ＣＯ３（７．２ｇ，０．０５２モル）及び１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサ−シクロオクタデカン）（触媒量）の混合物を終夜加熱還流した。次いで水を加え、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル，酢酸エチル／アンモニアで飽和したＭｅＯＨ  ９７．５／２．５，９５／５及び９／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．４８ｇ（１０％）の（３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−メタノール（中間化合物２０）。
ｅ）中間化合物２０（０．４６ｇ，０．００２２３モル）を実施例Ａ．３に記載されている反応条件下で処理した。収量：０．１２０ｇ（３７％）の３−ブロモメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（中間化合物２１）。
実施例Ａ．５
中間化合物２９の製造
【０１０２】
【化２２】
2005538144.tif 000024
【０１０３】
ａ）１００ｍｌのＤＭＦ中の２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシピリジン塩酸塩（１０ｇ，０．０６２モル）の溶液に、室温でイミダゾール（８．４４ｇ，０．１２４モル）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３２ｍｌ，０．１２４モル）を室温で滴下した。反応物を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  １／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１２．３ｇ（５４％）の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−オール（中間化合物２２）。
ｂ）ＤＭＦ中の中間化合物２２（１２．３ｇ，０．０３４モル）及びＫ２ＣＯ３（９．４ｇ，０．０６８モル）の混合物に、４−ブロモ−２−ブテン酸エチルエステル（９．３６ｍｌ，０．０６８モル）を０℃で滴下し、次いで反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  １／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：８．７２ｇ（５４％）の４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物２３）。
ｃ）６ｍｌのテトラヒドロフラン中のピリジン（５ｍｌ）の溶液に、窒素雰囲気下に０℃においてピリジニウムフルオリド（２．５ｍｌ）を滴下し、混合物をその温度で１５分間攪拌した。次いで１６ｍｌのテトラヒドロフラン中の中間化合物２３（８．７２ｇ，０．０１８モル）の溶液を０℃で加えた。反応物をその温度で２時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加により中和した（ｐＨ＝６）。得られる混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：７．５４ｇ（１００％，粗生成物）の４−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物２４）。
ｄ）１５０ｍｌのＤＣＭ中の中間化合物２４（７．５ｇ，０．０３２モル）の溶液に、ＭｎＯ２（２７．８ｇ，０．３２モル）を室温で加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥパッドを介して固体を濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  １／１及び１／４）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１．０６６ｇ（３９％）の４−（２−ホルミル−ピリジン−３−イルオキシ）−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物２５）。
ｅ）中間化合物２５（１．０６６ｇ，０．００４５モル）を実施例Ａ．１ｄに記載される反応条件下で処理した。収量：０．９９ｇ（８８％）の４−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物２６）。
ｆ）中間化合物２６（０．９９ｇ，０．００３９５モル）及びピリジン（触媒量）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５８１ｇ，０．００４３５モル）を室温で分けて加え、反応物を３０分間加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．６６ｍｌ，０．００４７４モル）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．９８ｇ（１００％，粗生成物）の３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（中間化合物２７）。
ｇ）中間化合物２７（０．９８ｇ，０．００４１モル）を実施例Ａ．１ｆに記載されている条件下で処理した。収量：０．４６ｇ（７６％）の（３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−メタノール（中間化合物２８）。
ｈ）中間化合物２８（０．６４ｇ，０．００３１モル）を実施例Ａ．２ｈに記載されている条件下で処理した。収量：０．７０２ｍｇ（８０％）のメタンスルホン酸３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イルメチルエステル（中間化合物２９）。
実施例Ａ．６
中間化合物３６の製造
【０１０４】
【化２３】
2005538144.tif 000025
【０１０５】
ａ）６０ｍｌのＴＨＦ中の３−メトキシチオフェン（４．４６ｍｌ，０．０４３モル）の溶液に、テトラヒドロフラン中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液の１８．９２ｍｌ（０．０４７モル）を窒素下に、室温で滴下した。反応物を２時間加熱還流し、次いで−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（４．３１ｍｌ，０．０５６モル）を滴下した。得られる反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで塩化アンモニウムの１０％水溶液を加え、混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４．５１ｇ（７３％）の３−メトキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（中間化合物３０）。
ｂ）２１５ｍｌのＤＣＭ中の中間化合物３０（４．５１ｇ，０．０３１６モル）の溶液に、窒素下に、０℃において３．３ｍｌ（０．０３４５モル）のＢＢｒ３を加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を０℃に冷却し、さらに０．５２ｍｌ（０．００５５モル）のＢＢｒ３を加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いで数滴のＭｅＯＨ及び塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理した。ＣＥＬＩＴＥを介して混合物を濾過し、濾液の有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／酢酸エチル  ９６／４）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２．９１ｇ（７１％）の３−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（中間化合物３１）。
ｃ）中間化合物３１（２．９２ｇ，０．０２１９モル）を実施例Ａ．１ｃに記載されている条件下で処理した。収量：５．７４ｇ（９５％）の４−（２−ホルミル−チオフェン−３−イルオキシ）−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物３２）。
ｄ）中間化合物３２（４．８７ｇ，０．０１９７モル）を実施例Ａ．１ｄに記載されている条件下で処理した。収量：５．７８ｇ（１００％，粗生成物）の４−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−チオフェン−３−イルオキシ］−ブテ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物３３）。
ｅ）中間化合物３３（５．０３ｇ，０．０１９４モル）を実施例Ａ．１ｅに記載されている条件下で処理した。収量：１．６１ｇ（２７％）の３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−８−チア−１−アザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（中間化合物３４）。
ｆ）中間化合物３４（１．４ｇ，０．００５５モル）を実施例Ａ．１ｆに記載されている条件下で処理した。収量：１．０２ｇ（８７％）の（３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−８−チア−１−アザ−ａｓ−インダセン−３−イル）−メタノール（中間化合物３５）。
ｇ）中間化合物３５（１．１７ｇ，０．００５５モル）を実施例Ａ．２ｈに記載されている条件下で処理した。収量：１．５６ｇ（９７％）のメタンスルホン酸３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−８−チア−１−アザ−ａｓ−インダセン−３−イルメチルエステル（中間化合物３６）。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ．１
最終的化合物１の製造
【０１０６】
【化２４】
2005538144.tif 000026
【０１０７】
メチルイソブチルケトン（５０ｍｌ）中の中間化合物７（実施例Ａ．１に従って製造される）（２．１２ｇ，０．００６６モル）、（Ｅ）１−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（２．１６ｇ，０．０１０モル）、ＫＩ（１．１ｇ，０．００６６モル）及びＫ２ＣＯ３（０．９１ｇ，０．００６６モル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。次いで水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／２−プロパノン  ４／１及び１／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量：２．３ｇ（７９％）の３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン（最終的化合物１）。
実施例Ｂ．２
最終的化合物７の製造
【０１０８】
【化２５】
2005538144.tif 000027
【０１０９】
２ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのＴＨＦ中の化合物１（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｇ，０．２８ミリモル）、ＫＯＨ粉末（１６ｍｇ，０．２８ミリモル）の混合物に；ヨウ化メチル（１７．４μｌ，０．２８ミリモル）を０℃において分けて加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。次いで塩化アンモニウムの１０％水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量：５１．２ｍｇ（４９％）の７−メチル−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，７Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン（最終的化合物７）。
実施例Ｂ．３
最終的化合物１０の製造
【０１１０】
【化２６】
2005538144.tif 000028
【０１１１】
最終的化合物１（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）を、実施例Ｂ．２に記載されている条件下においてブロモ酢酸メチル（２６．５μｌ，０．２８ミリモル）で処理した。収量：３９．０ｍｇ（３３％）の｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−７−イル｝−酢酸メチルエステル（最終的化合物１０）。
実施例Ｂ．４
最終的化合物８の製造
【０１１２】
【化２７】
2005538144.tif 000029
【０１１３】
５ｍｌのテトラヒドロフラン及び１ｍｌのＭｅＯＨ中の最終的化合物１０（０．２４ｇ，４．５ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４２．７ｍｇ，１．１３ミリモル）を０℃において分けて加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。次いで塩化アンモニウムの１０％水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２及び９５／５）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量：８７ｍｇ（４０％）の２−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−７−イルエタノール（最終的化合物８）。
実施例Ｂ．５
最終的化合物１１の製造
【０１１４】
【化２８】
2005538144.tif 000030
【０１１５】
２ｍｌのＤＣＭ中の最終的化合物１（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）及びポリマー担持ＢＥＭＰ（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン，負荷量２．２ミリモル／ｇ）（０．２６ｇ，０．５８ミリモル）の混合物に、アセチルクロリド（４０μｌ，０．５６ミリモル）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。次いでＣＥＬＩＴＥパッドを介して固体を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／２−プロパノン  ４／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量：５８．４ｍｇ（５２％）の１−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−７−イル｝−エタノン（最終的化合物１１）。
実施例Ｂ．６
最終的化合物１６及び１７の製造
【０１１６】
【化２９】
2005538144.tif 000031
【０１１７】
最終的化合物８（Ｂ．４に従って製造される）（０．８ｇ，０．００１６４モル）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ上の高性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  ２０／２４／５６）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：画分Ａ及びＢ。
画分Ａ：２５６ｍｇ（３２％）のＡ−２−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−７−イル｝−エタノール（最終的化合物１６）。
画分Ｂ：２７６ｍｇ（３５％）のＢ−２−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｇ］ナフタレン−７−イル｝−エタノール（最終的化合物１７）
実施例Ｂ．７
最終的化合物１８の製造
【０１１８】
【化３０】
2005538144.tif 000032
【０１１９】
１ｍｌの１，４−ジオキサン中の中間化合物１６（実施例Ａ．３に従って製造される）（０１５ｇ，０．５６ミリモル）及び（Ｅ）１−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（０．２４２ｇ，１．１２ミリモル）の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／酢酸エチル  １／１，１／２及び純粋な酢酸エチル）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中でそのエタン二酸塩に転換し、固体を集めた。収量：７６ｍｇ（２７％）の３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンオキサレート塩（１／１）（最終的化合物１８）。
実施例Ｂ．８
最終的化合物１９の製造
【０１２０】
【化３１】
2005538144.tif 000033
【０１２１】
中間化合物１５（実施例Ａ．２に従って製造される）（７２ｍｇ，０．２５３ミリモル）を、実施例Ｂ．１に記載されている条件下で１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン（６３ｍｇ，０．２７８ミリモル）で処理した。生成物をＥｔＯＨ中でそのエタン二酸塩に転換した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／ジイソプロピルエーテルで洗浄した。固体を集めた。収量：１１ｍｇ（８％）の３−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンオキサレート塩（１／１）（最終的化合物１９）。
実施例Ｂ．９
最終的化合物２２の製造
【０１２２】
【化３２】
2005538144.tif 000034
【０１２３】
１ｍｌの１，４−ジオキサン中の中間化合物２１（実施例Ａ．４に従って製造される）（１２０ｍｇ，０．４４６ミリモル）及び（Ｅ）１−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（１９２ｍｇ，０．８９２ミリモル）を、実施例Ｂ．７に記載されている条件下で処理した。収量：３４ｍｇ（１５％）の３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，６−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンオキサレート塩（最終的化合物２２）。
実施例Ｂ．１０
最終的化合物２４の製造
【０１２４】
【化３３】
2005538144.tif 000035
【０１２５】
メチルイソブチルケトン（５ｍｌ）中の中間化合物２９（実施例Ａ．５に従って製造される）（２００ｍｇ，０．７０３ミリモル）、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−ピペラジン（１９８ｍｇ，０．８４４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１７ｇ，０．８４４ミリモル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ３／７，２／８及び酢酸エチル）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量：８９ｍｇ（３０％）の３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−１，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（最終的化合物２４）。
実施例Ｂ．１１
最終的化合物２７の製造
【０１２６】
【化３４】
2005538144.tif 000036
【０１２７】
中間化合物３６（実施例Ａ．６に従って製造される）（０．５ｇ，０．００１７モル）及び１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−ピペラジン（０．８１ｇ，０．００３４モル）を実施例Ｂ．１に記載されている条件下で処理した。収量：０．１５ｇ（２０％）の３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−２，５−ジオキサ−８−チア−１−アザ−ａｓ−インダセン（最終的化合物２７）。
【０１２８】
従って以下の最終的化合物が製造された：
【０１２９】
【表１】
2005538144.tif 000037
【０１３０】
【表２】
2005538144.tif 000038
【０１３１】
【表３】
2005538144.tif 000039
【０１３２】
ある選ばれた化合物に関し、Ｂｕｅｃｈｉ融点装置Ｂ−５４５を用いて融点を得た。加熱媒体は金属ブロックである。試料の融解は、拡大レンズ及び大きなライトコントラスト（ｂｉｇ  ｌｉｇｈｔ  ｃｏｎｔｒａｓｔ）により視覚的に観察される。融点は３度摂氏／分の温度勾配を用いて測定される。結果を表１ｂにまとめる。
【０１３３】
【表４】
2005538144.tif 000040
【０１３４】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：α２−アドレナリン性受容体サブタイプに関する及び５−ＨＴ輸送体に関する結合実験
一般
式（Ｉ）の化合物とｈα２−受容体及びｈ５−ＨＴ−輸送体との相互作用を、試験管内放射性リガンド結合実験において評価した。一般に特定の受容体又は輸送体に対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体又は輸送体が濃厚な組織調製物の試料あるいはクローニングされたヒト受容体を発現する細胞の調製物と一緒に、緩衝培地中でインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体又は輸送体に結合する。結合の平衡に達したら、受容体結合放射能を非−結合放射能から分離し、受容体−もしくは輸送体−結合放射能をカウントする。試験化合物と受容体との相互作用は、競合的結合実験において評価される。種々の濃度の試験化合物を、受容体−もしくは輸送体調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に加える。試験化合物は、その結合親和性及びその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。ｈα２Ａ、ｈα２Ｂ及びｈα２Ｃ受容体結合に関して用いられる放射性リガンドは［３Ｈ］−ラウルウォルシン（ｒａｕｌｗｏｌｓｃｉｎｅ）であり、ｈ５−ＨＴ輸送体に関して用いられる放射性リガンドは［３Ｈ］パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）であった。
細胞培養及び膜調製物
ヒトアドレナリン性−α２Ａ−，−α２Ｂ又はα２Ｃ受容体ｃＤＮＡが安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化胎児ウシ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）及び抗体（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸及び１００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン）が補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）／栄養素混合物Ｈａｍ’Ｆ１２（比率１：１）（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｅｎｔ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で培養した。収集から１日前に、５ｍＭの酪酸ナトリウムを用いて細胞を誘導した。８０〜９０％密集したら、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まないリン酸塩緩衝食塩水中で細胞をこすり落とし、１５００ｘｇにおける１０分間の遠心により集めた。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いてＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ中で細胞を均質化し、２３，５００ｘｇで１０分間遠心した。ペレットを再懸濁及び再均質化により１回洗浄し、最終的ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁させ、１ｍｌのアリコートに分け、−７０℃で保存した。
α２−アドレナリン性受容体サブタイプに関する結合実験
膜を解凍し、インキュベーション緩衝液（グリシルグリシン  ２５ｍＭ，ｐＨ  ８．０）中で再−均質化した。５００μｌの合計体積において２〜１０μｇのタンパク質を、競合物質ありもしくはなしで［３Ｈ］ラウルウォルシン（ＮＥＴ−７２２）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（１ｎＭの最終的濃度）と一緒に、２５℃において６０分間インキュベーションし、続いてＧＦ／Ｂフィルター上でＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて迅速に濾過した。フィルターを氷冷濯ぎ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ  ７．４）を用いて広範囲に濯いだ。フィルター−結合放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）においてシンチレーションカウンティングにより決定し、結果を分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表した。ｈα２Ａ−及びｈα２Ｂ受容体の場合には１μＭのオキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）及びｈα２Ｃ受容体の場合には１μＭのスピロキサツリン（ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ）の存在下で、非−特異的結合を決定した。
５−ＨＴ輸送体に関する結合実験
ヒト血小板膜（Ｏｃｅａｎｉｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＤ，ＵＳＡ）を解凍し、緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ，１２０ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＫＣｌ）中で希釈し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて迅速に（最大で３秒）均質化した。２５０μＬの合計体積で５０〜１００μｇのタンパク質を、競合物質ありもしくはなしで［３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（０．５ｎＭの最終的濃度）と一緒に、２５℃において６０分間インキュベーションした。０．１％ポリエチレンアミンであらかじめ湿らせたＧＦ／Ｂフィルター上で、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてインキュベーション混合物を迅速に濾過することにより、インキュベーションを停止した。フィルターを氷冷緩衝液で広範囲に濯ぎ、フィルター上の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）においてカウントした。データをｃｐｍとして表した。非−特異的結合の決定のために、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（１μＭの最終的濃度において）を用いた。
データ分析及び結果
化合物の存在下におけるアッセイからのデータを、試験化合物の不在下において測定される全結合のパーセンテージとして算出した。全結合のパーセント対試験化合物の濃度の対数値をプロットする阻害曲線が自動的に形成され、非−線形回帰を用いてＳ字形阻害曲線に適合させた。個々の曲線から試験化合物のｐＩＣ５０値を誘導した。
【０１３５】
式（Ｉ）に従うすべての化合物は、少なくともｈα２Ａ部位において（しかし多くの場合にｈα２Ｂ及びｈα２Ｃ部位においても）ならびに同時に５−ＨＴ輸送体部位において、１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの範囲の試験濃度において濃度−依存的やり方で５０％（ｐＩＣ５０）より大きい阻害を生じた。
【０１３６】
【表５】
2005538144.tif 000041
【国際調査報告】
2005538144.tif 000047
2005538144.tif 000048
2005538144.tif 000049
2005538144.tif 000050