(57)【要約】本発明は、有効成分としてキナゾリノン誘導体、好ましくはハロフジノンまたはハロフジノンの医薬上許容される塩を含有する酸安定化組成物に関する。より詳細には、本発明は、有効成分としてキナゾリノン誘導体、好ましくはハロフジノンを含有する局所用、非経口用または経口用組成物の安定性を改良するための酸の使用に関する。驚くべきことに、乾燥固形錠剤製剤でさえ酸性成分の添加によって安定性の改良を示した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000019
（式中：ｎ＝１〜２であり；
Ｒ1は、各発生時に水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシカルボニルから成る群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を医薬上許容される担体もしくは希釈剤中に含む医薬組成物であって、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物をさらに含む医薬組成物。
【請求項２】
前記有効成分は、ハロフジノンまたはハロフジノンの医薬上許容される塩である請求項１に記載の前記医薬組成物。
【請求項３】
局所投与、非経口投与または経口投与するための請求項１から２のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物のｐＨは、６．０以下である請求項１から３のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物のｐＨは、５．５以下である請求項４に記載の前記医薬組成物。
【請求項６】
前記活性化合物の濃度は、0.0001〜３０％の範囲内である請求項１から３のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項７】
前記活性化合物の濃度は、0.001〜１０％の範囲内である請求項１から３のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項８】
前記局所用形態は、クリーム剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、懸濁剤、水溶液もしくは補助溶剤、塗剤およびリポソームから成る群から選択される請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項９】
前記活性化合物の濃度は、0.001〜２％の範囲内である請求項８に記載の前記医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、前記活性化合物に追加して、疎水性成分、親水性成分および少なくとも１つの乳化剤を含むクリーム剤である請求項８に記載の前記医薬組成物。
【請求項１１】
前記疎水性成分は、鉱油、黄色ソフトパラフィン、白色ソフトパラフィン、パラフィン（固形パラフィン）、重パラフィン油、含水羊毛脂肪（含水ラノリン）、羊毛脂肪（ラノリン）、羊毛アルコール（ラノリンアルコール）、ペトロラタムとラノリンアルコール、蜜ロウ、セチルアルコール、アーモンド油、落花生油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、綿実油、オレイン酸エチル、オリーブ油、ゴマ油、およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項１０に記載の前記医薬組成物。
【請求項１２】
前記親水性成分は、水、プロピレングリコール、医薬上許容される緩衝液およびそれらの混合物から選択される請求項１０に記載の前記医薬組成物。
【請求項１３】
前記親水性成分は、乳酸緩衝液である請求項１２に記載の前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記乳化剤は、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の組み合わせを含む複合乳化剤である請求項１０に記載の前記医薬組成物。
【請求項１５】
前記親水性乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド、セトマクロゴールおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項１４に記載の前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記疎水性乳化剤は、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンセキオレエート、グリセロールモノステアレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノラウレート、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイン酸、ステアリン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項１４に記載の前記医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、懸濁化剤、増粘剤、湿潤剤および凝集剤から選択された少なくとも１つの薬剤を含む水性懸濁液である請求項８に記載の前記医薬組成物。
【請求項１８】
前記懸濁化剤または増粘剤は、約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１７に記載の前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記懸濁化剤または増粘剤は、セルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸およびその誘導体、キサンタンゴム、グアーゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、アカシア、ベントナイト、デンプン、微結晶セルロース、ポビドンおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項１７に記載の前記医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、水性媒体と少なくとも１つのゲル化剤とを含むゲルである請求項８に記載の前記医薬組成物。
【請求項２１】
前記ゲル化剤は、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項２０に記載の前記医薬組成物。
【請求項２２】
前記ゲル化剤は、親水性ポリマー、天然ゴムおよび合成ゴム、架橋タンパク質およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項２０に記載の前記医薬組成物。
【請求項２３】
前記ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース；アミロース、デキストラン、キトサン、プルランおよびその他の多糖類の誘導体；架橋タンパク質、アルブミン、ゼラチンおよびコラーゲン；アクリルをベースとするポリマーゲル、ヒドロキシエチルメタクリレートをベースとするゲルポリマー、ポリウレタンをベースとするゲルならびにそれらの混合物から成る群から選択される請求項２２に記載の前記医薬組成物。
【請求項２４】
前記ゴムがアカシア、寒天、カラゲナン、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒアルロン酸、トラガカントゴム、キサンタンゴムおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項２２に記載の前記医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、溶液である請求項８に記載の前記医薬組成物。
【請求項２６】
前記溶液は、水、緩衝液、有機溶剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、グリコフォロール（glycoforol）、乳酸エチル、乳酸メチル、Ｎ−メチルピロリドン、エトキシル化トコフェロールおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項２５に記載の前記医薬組成物。
【請求項２７】
前記酸性化合物は、脂肪族系酸、芳香族系酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸または安息香酸から成る群から選択される請求項１７から２６のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、静脈内注入；静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射もしくはデポー製剤のため、または腹腔鏡下投与および膀胱腔内投与のために適切な非経口製剤である請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物は、注射用無菌溶液、注射用無菌懸濁液、使用直前に賦形剤と結合することによって復元できる無菌可溶性凍結乾燥粉末、無菌乳剤、マイクロ乳剤、分散液、リポソーム製剤、ならびに脂質複合体から成る群から選択される請求項２８に記載の前記医薬組成物。
【請求項３０】
前記液剤は、注射用無菌水、塩化ナトリウム注射液、デキストロースおよび乳酸化リンゲル注射液から成る群から選択される請求項２９に記載の前記医薬組成物。
【請求項３１】
前記酸性化合物は、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸から成る群から選択される請求項２８から３０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物は、固形製剤または水性製剤から選択される経口用製剤である請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３３】
前記固形製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤およびトローチ剤から成る群から選択される請求項３２に記載の前記医薬組成物。
【請求項３４】
任意で、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、ポリオール、緩衝液および不活性充填剤をさらに含む請求項３３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３５】
デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ＰＶＰ、セルロースおよびメチルセルロースから選択された少なくとも１つの充填剤を含む請求項３４に記載の前記医薬組成物。
【請求項３６】
前記保存剤は、メチルヒドロキシ安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸から成る群から選択される請求項３４に記載の前記医薬組成物。
【請求項３７】
前記ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトースおよびデキストロースから成る群から選択される請求項３４に記載の前記医薬組成物。
【請求項３８】
前記酸性化合物は、クエン酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸およびマレイン酸から成る群から選択される請求項３３から３７のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【請求項３９】
前記製剤が、無菌溶液、無菌懸濁液、使用直前に賦形剤と結合することによって復元できる無菌可溶性凍結乾燥粉末、無菌乳剤、マイクロ乳剤、分散液、リポソーム製剤、ならびに脂質複合体から成る群から選択される請求項３３に記載の前記医薬組成物。
【請求項４０】
有効成分として、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000020
（式中：ｎ＝１〜２であり；
Ｒ1は、各発生時に水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシカルボニルから成る群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を医薬上許容される担体もしくは希釈剤中に含む医薬組成物の安定性を改良する方法であって、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物を添加するステップを含む方法。
【請求項４１】
一般式Ｉの前記化合物は、ハロフジノン、またはその医薬上許容される塩である請求項４０に記載の前記方法。
【請求項４２】
前記ｐＨは、６．０以下である請求項４０または４１に記載の前記方法。
【請求項４３】
前記ｐＨは、５．５以下である請求項４２に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてキナゾリノン誘導体、好ましくはハロフジノンまたはハロフジノンの医薬上許容される塩を含有する酸安定化組成物に関する。より詳細には、本発明は、有効成分としてキナゾリノン誘導体、好ましくはハロフジノンを含有する局所用、非経口用または経口用組成物の安定性を改良するための酸の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハロフジノンは、当初は獣医学的な用途での経口駆虫薬として開発された。
米国特許第3,320,124号は、キナゾリノン誘導体を用いてコクシジウム症を治療する方法を開示かつ特許請求した。７−ブロモ−６−クロロ−３−［３−（３−ヒドロキシ−２−ピペリジニル）−２−オキソプロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（キナゾリノン誘導体の１つ）としても知られるハロフジノンは、American Cyanamid社の上記特許で最初に開示かつ特許請求され、上記特許により教示された好ましい化合物であり、上記特許で記載かつ特許請求された誘導体の中から市販された１つであった。また、米国特許第4,824,847号；第4,855,299号；第4,861,758号および第5,215,993号は、それらすべてが、ハロフジノンのコクシジウム症に対する特性に関するものであった。ハロフジノンは、商品名Steronol（登録商標）で獣医学的な用途のために市販されており、現時点でも家禽飼料の添加物として使用されている。その結果として、この化合物の化学的特性、毒物学および薬物動態学に関しては、実質的に多数の知識が存在する（NADA文書（NADA document）＃130-951(SBA), 1985）。米国特許第4,340,596号は、様々なタイプのタイレリア属によって惹起される家畜疾患を治療するためのキナゾリノン誘導体の乳酸塩類の使用をさらに開示している。
【０００３】
ごく最近、米国特許第5,449,678号で、これらのキナゾリノン誘導体は、線維症疾患を治療するために予想外に有用であることが開示された。第678号特許の開示は、一般式Ｉ：
2005524642.tif 000002
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシカルボニルから成る群の一構成要素である）の治療有効量の医薬上の活性化合物を含む特異的線維症阻害剤の組成物を提供する。
それらの医薬上許容される塩類も含まれる。これらの化合物群中、ハロフジノンは、特に有効であることが見いだされている。
米国特許第5,449,678号は、これらの化合物が硬皮症および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）等の線維症疾患の治療に有効であることを開示している。
極めて低濃度のハロフジノンがＩ型コラーゲン遺伝子の発現を特異的に阻害する能力は、新規抗線維症薬としてのハロフジノンの広範な治療的有用性を可能にする。
【０００４】
肝硬変、肺線維症および腎線維症、硬皮症ならびに他の様々な重篤な疾患等の進行性線維増殖性疾患は、正常組織の構成および機能の破壊を生じさせる結合組織の過剰生成を示す。線維症性反応は、結果として細胞増殖の増大ならびに細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の沈着を生じさせる組織細胞の刺激反応を含むと考えられている。コラーゲンは、線維性病変内で合成された主要ＥＣＭ分子であることが見いだされた。
米国特許第5,891,879号は、さらに、これらの化合物が再狭窄症を治療する際に有効であることを開示している。前者の２つの疾患には過度のコラーゲン沈着が結び付いており、これは、ハロフジノンによって阻害できる。再狭窄症は、血管傷害に反応して罹患血管の管腔内での平滑筋細胞の増殖および細胞外マトリックスの蓄積を特徴とする［チョイら(Choi et al.)， Arch. Surg., 130：257-261, 1995］。このような平滑筋細胞増殖の特徴の１つは、正常収縮性表現型から合成表現型への表現型の変化である。Ｉ型コラーゲンは、このような表現型の変化を助長することが証明されているが、これは、ハロフジノンによって阻害することができる［チョイら, Arch. Surg., 130：257-261, 1995；米国特許第5,449,678号］。
注目すべきことに、ハロフジノンは、in vitro（体外）では線維母細胞によるコラーゲン合成を阻害するが、in vivo（体内）では創傷治癒を促進する（国際公開公報第01/17531号）。従って、in vitro試験からin vivoでのハロフジノンの正確な動態を必ずしも正確に予測できるとは限らない。
さらに、ハロフジノンを含む医薬組成物を含有するキナゾリノンは、悪性腫瘍の治療（米国特許第6,028,075号）ならびに血管新生の予防（米国特許第6,090,814号）のために有効であるとして開示され、特許請求されている。
【０００５】
これらの組織では、組織外傷に対する病理生理学的反応は、相違する可能性があるが、しばしば瘢痕の形成または元の器官組織の機能性が欠如するその他のタイプの結合組織の形成を生じさせるため、その結果として組織外傷の修復は、器官の能力および機能の完全な回復を導かない。
過剰なコラーゲン沈着を伴う線維症性疾患に加えて、通常の創傷治癒にも大部分がコラーゲン微小線維から成る結合組織の形成が含まれる。創傷修復において適度の線維性組織は有益であるが、線維性物質は、過剰な量で蓄積することが多く、罹患組織の正常な機能を損なわせる。このようなコラーゲンの過剰な蓄積は、熱傷または傷害後の皮膚の瘢痕化、過形成性瘢痕およびケロイドにおいて重大な結果を引き起こす。
ケロイドや過形成性瘢痕の形成および増大、心線維症およびその他のタイプの線維症性疾患経過等の組織外傷に対する様々な異常反応を阻害するために現在利用できる治療法は、一般に満足できるものではない。
その他の治療形態には、コルチコステロイド剤の投与が含まれる。例えば、トリアムシノロンは、コラーゲンの分解速度を増加させることによって、ケロイドや過形成性瘢痕のサイズを減少させると思われる［ロックウェルら(Rockwell et al.), Plastic and Recon. Surg, Vol. 84, 827-835, 1989］。しかし、このような薬剤の副作用は、危険な可能性があり、治療が一般的に成功するわけではない。放射線療法のような他の治療法も、変動的な有効性を示し、他の潜在的副作用が結び付いている［ロックウェルら, Plastic and Recon. Surg, Vol. 84, 827-835, 1989］。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第3,320,124号
【特許文献２】米国特許第4,824,847号
【特許文献３】米国特許第4,855,299号
【特許文献４】米国特許第4,861,758号
【特許文献５】米国特許第5,215,993号
【特許文献６】米国特許第4,340,596号
【特許文献７】米国特許第5,449,678号
【特許文献８】米国特許第5,891,879号
【特許文献９】国際公開公報第01/17531号
【特許文献１０】米国特許第6,028,075号
【特許文献１１】米国特許第6,090,814号
【非特許文献１】NADA document ＃130-951（SBA), 1985
【非特許文献２】Choi et al.， Arch. Surg., 130：257-261, 1995
【非特許文献３】Rockwell et al., Plastic and Recon. Surg, Vol. 84, 827-835, 1989
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、病理生理学的な線維症性経過と結び付いているこれらの疾患のための明らかに改良された治療法が必要とされる。
様々な疾患に対するハロフジノンの薬理学的作用およびその治療有効性については広範に試験されてきたが、医薬組成物中におけるこの化合物の安定性、特に水性環境の存在下での安定性については、ほとんど知られていない。
ハロフジノンは、経口投与、非経口投与、または局所投与することができる。これら３種の製剤は、多くの点で相互に相違している。経口投与用製剤は、消費しやすく、消化器系に非刺激性で、有効成分は、代謝に対して抵抗性があり、それでも容易に吸収されなければならない。非経口投与用製剤は、水溶性薬物にとして最も適切と思われるが、非経口投与は、余り便宜的でも快適でもない。局所投与は、経口投与および非経口投与のわずかの欠点を克服することができ、快適で、消化器系を回避できる；しかし、環境内から無傷の皮膚を通って内部へ移動する分子は、最初に、局所用組成物の吸収にとって障壁となる角質層に浸透しなければならない。さらに、局所投与用製剤は、有効成分が周囲温度および光線に曝されることを考慮に入れなければならない。
医薬品安全性試験では、マウスにハロフジノンが給餌された、またはハロフジノンが非経口投与されたが、製剤の詳細については何ら報告されていない。医薬品安全性試験および第Ｉ相臨床試験での局所投与のために、任意で選択された賦形剤は、水中に蜜ロウ、パラフィンおよびホウ砂を含む「コールドクリーム」として米国特許に記載された油中水型（水で洗い流せない）クリームとして知られるタイプのクリーム剤であった。安定性試験では、この有効成分は、４０℃の促進条件、ならびに２５℃および＋４℃の促進条件でも不安定であることが見いだされた。この製剤についての長期の安定性試験は、現在まで報告されていない。
ハロフジノンは、現在では病理生理学的線維症性経過に結び付いている疾患、ならびに再狭窄症および増殖性疾患の治療に有効であることが見いだされているため、この化合物の安定性製剤が望ましい。
そこで、有効成分としてキナゾリノン誘導体、特にハロフジノンを含有する局所投与、非経口投与または経口投与用の、適切な安定性医薬組成物が必要であることは認識されており、それを有することは、非常に有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、置換基としてピペリジン環を有するキナゾリノンを含む安定化医薬組成物を取り扱う。本発明は、医薬組成物へ酸性成分を添加し、様々な最終製剤の医薬品について酸性環境を作り出すことによって、トランス異性体からシス異性体への異性化率を低下させるための安定化組成物および方法を開示する。
本発明は、有効成分として、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000003
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルから成る群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を含み、医薬上許容される担体もしくは希釈剤を含み、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物をさらに含む医薬組成物に関する。
好ましくは、医薬組成物のｐＨは、６．５以下、より好ましくは６．０以下、および最も好ましくは５．５以下であろう。
活性化合物は、好ましくはハロフジノンまたは医薬上許容されるハロフジノンの塩である。
【０００９】
より詳細には、本発明は、ハロフジノンおよび酸性化合物を含有する局所用、非経口用および経口用組成物に関するが、このときｐＨは、７．０以下である。好ましくは、医薬組成物のｐＨは、６．５以下、より好ましくは６．０以下、および最も好ましくは５．５未満であろう。
本発明は、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000004
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルから成る群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を安定化させるステップと、医薬上許容される担体もしくは希釈剤中で上記キナゾリノンを調製するステップとを含み、それにより７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物をさらに含む方法に関する。
【００１０】
好ましくは、製剤のｐＨは、６．５以下、より好ましくは６．０以下、および最も好ましくは５．５以下であろう。酸性ｐＨを生じさせる酸性化合物の役割は、保管のためおよび薬物性能を強化するために活性化合物の安定性を改良することである。
本発明の方法による医薬組成物のｐＨは、好ましくは２．５〜６．５の範囲内、より好ましくは３．５〜５．５の範囲内である。酸性ｐＨを生じさせる酸性化合物の役割は、保管のためおよび薬物性能を強化するために活性化合物の安定性を改良することである。
活性化合物は、好ましくはハロフジノン、または医薬上許容されるハロフジノンの塩である。
本発明の製剤に使用するための酸性化合物は、好ましくは脂肪属系酸、芳香族系酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸およびステアリン酸から成る群から選択されるが、あらゆる医薬上許容される酸を使用することができる。
特定の好ましい実施態様では、一般式Ｉの化合物は、局所使用のために便宜的に調製される。局所使用のために調製された本発明の医薬組成物は、好ましくはクリーム剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、懸濁剤、水溶液もしくは補助溶剤、塗剤、リポソームおよびその他の薬物を局所投与するために適切な医薬上許容される担体から成る群から選択される。より好ましい局所用製剤は、乳剤、水で洗い流せない（油中水型）クリーム剤または水で洗い流せる（水中油型）クリーム剤、ローション剤、塗剤、ゲル剤等から成る群から選択される。本発明による、ここでのより好ましい１つの実施態様は、５．５以下のｐＨを有するゲル剤を含む局所用製剤を提供する。
【００１１】
追加的および代替的な好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、非経口使用のために調製される。非経口投与用の医薬組成物は、好ましくは注射用無菌溶液、注射用無菌懸濁液、使用直前に賦形剤と結合することによって復元できる無菌可溶性凍結乾燥粉末、無菌乳剤、マイクロ乳剤、分散液、リポソーム送出系(liposomal delivery systems)、ならびにコレステロール誘導体およびリン脂質を含むような脂質複合体から成る群から選択される。
非経口投与用の医薬組成物は、静脈内注射、静脈内注入、皮内注射、病変内注射、筋肉内注射、および皮下注射またはデポー剤のために適切な製剤で調製される；またはそれらは、例えば腹腔鏡視下で、小胞内へ、または消化管と関連しないいずれかの開口部を通して、注射以外の手段によって非経口的に投与することができる。
追加的および代替的な好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、経口投与のために調製される。経口投与用の医薬組成物は、水性製剤または固形製剤として調製される。経口投与用に適切な水性製剤は、任意で香料添加剤または着色剤を添加できることを除いて、非経口水性製剤の必須成分のすべてと同一の必須成分である。
本発明によるここでのより好ましい実施態様は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤およびトローチ剤から成る群から選択される固形医薬組成物に関する。
乾燥固形医薬組成物中では、酸性成分は、水分の存在下でのみ必要な酸性環境を提供するであろう。予想外であることに、現在そのような乾燥固形医薬組成物中では、製剤の商業的開発に適合する保管寿命を提供する長期安定性を保証するためには、酸性成分の存在が必須であることが見いだされている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明を、例示する目的のため、添付の図面を参照しつつ説明する。
本発明は、有効成分として、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000005
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルから成る群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を含み、医薬上許容される担体もしくは希釈剤を含み、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物をさらに含む医薬組成物に関する。
好ましくは、医薬組成物のｐＨは、６．５以下、より好ましくは６．０以下、および最も好ましくは５．５以下であろう。酸性ｐＨを生じさせる酸性化合物の役割は、保管のためおよび薬物性能を強化するために活性化合物の安定性を改良することである。
活性化合物は、好ましくはハロフジノン、または医薬上許容されるハロフジノンの塩である。
【００１３】
より詳細には、本発明は、キナゾリノン誘導体、好ましくはハロフジノン、酸性化合物および医薬上許容される担体を含有する局所投与、非経口投与または経口投与するための医薬組成物に関する。
2005524642.tif 000006
上記の図表に記載したように、ハロフジノンは、ケトン橋によってピペリジン環へ接続されているキナゾリン−４−オン成分を含有するアルカロイドである。ピペリジン環は、３’’位置でヒドロキシル基と置換されている。
ピペリジン環の２’’および３’’位置にある分子内には２つのキラル原子があるが、ハロフジノンは、３’’位置でラセミ酸塩として合成されている。炭素２’’での構造は、特発性で相互転換するため、これらの置換基の構造は、下記の図表で記載するように、シスとトランスとの間で相互転換する。
2005524642.tif 000007
異性化のメカニズムを以下の図表に記載した：
2005524642.tif 000008
ピペリジン窒素原子のプロトン化は、開環を防止するため、異性化率が低下する。２つのジアステレオマー間の平衡化プロセスの速度は、このプロセス速度に起因して形成される異性体の比率を示している。
【００１４】
本発明は、置換基としてピペリジン環を有するキナゾリノンを取り扱う。本発明者らは、本発明において医薬組成物へ酸性成分を添加し、医薬品に酸性環境を作り出すことによって、医薬上活性なトランス異性体からシス異性体への異性化率を低下させるための組成物および方法を開示する。本発明は、シス異性体に向かうキナゾリノンの塩類異性化率もまた酸性条件下では低下することをさらに開示する。
本発明は、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000009
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルから成る群の一構成要素である）のキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩を医薬上許容される組成物中で、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物を添加することによって安定化させる方法を提供する。
【００１５】
より好ましくは、医薬組成物のｐＨは、６．５以下、最も好ましくは６．０未以下であろう。
酸性ｐＨを生じさせる酸性化合物の役割は、保管のためおよび薬物性能を強化するために活性化合物の安定性を改良することである。
活性化合物は、好ましくはハロフジノン、または医薬上許容されるハロフジノンの塩である。
好ましい実施態様では、本発明は、局所投与、非経口投与または経口投与用の医薬組成物を提供する。
本発明による好ましい実施態様では、ハロフジノンは、組成物のｐＨが酸性であるときに組成物中で化学的に安定性であり、組成物のｐＨは、ｐＨ１〜ｐＨ６．８の範囲内であり、好ましくはｐＨは、ｐＨ３．５〜６．０の範囲内である。本明細書で使用する「改良された安定性」とは、医薬上有効な形状でとどまっている有効成分の量が酸性成分を含まない対照と比較して、所定の期間にわたり著しく高いことを意味する。
本発明の好ましい実施態様では、組成物中のハロフジノン濃度は、0.0001〜３０％（ｗ／ｗ）である。
本発明のより好ましい実施態様では、組成物中のハロフジノン濃度は、0.001〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００１６】
局所投与
本発明の好ましい実施態様は、有効成分として、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000010
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルからなる群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を医薬上許容される担体もしくは希釈剤中に含み、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物をさらに含む局所用の医薬組成物に関する。
【００１７】
活性化合物は、好ましくはハロフジノン、または医薬上許容されるハロフジノンの塩である。
局所使用のために調製された本発明の医薬組成物は、クリーム剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、懸濁剤、水溶液もしくは補助溶剤、塗剤、リポソームおよび薬物を局所投与するために適切なその他の医薬上許容される担体から成る群から選択される。
より好ましい実施態様では、局所用製剤は、乳剤、水で洗い流せない（油中水型）クリーム剤または水で洗い流せる（水中油型）クリーム剤、ローション剤、塗剤等から成る群から選択される。
当技術分野において周知であるように、担体の物理化学的特性は、増粘剤、ゲル化剤、湿潤剤、凝集剤、懸濁化剤等を含むが、それらに限定されない様々な賦形剤の添加によって操作することができる。これらの任意の賦形剤は、投与がより快適または便宜的であるように結果として生じる製剤の物理的特性を決定するであろう。当業者には、選択された賦形剤が製剤の保管安定性を好ましくは増強し、そしていかなる場合においても、製剤の保管安定性を妨害してはならないことは認識されよう。
局所用組成物中のハロフジノンの濃度は、0.0001〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、最も好ましくは0.001〜２％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００１８】
本発明の局所用製剤に使用するための酸性化合物は、脂肪属系酸、芳香族系酸、酢酸、アスコルビン酸もしくは安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸およびマレイン酸から成る群から選択される。
ここでの好ましい実施態様によると、本発明の局所用製剤において使用するための酸性化合物は、乳酸である。
本発明による第１の好ましい実施態様は、活性化合物に加えて（ａ）疎水性成分；（ｂ）親水性成分；および（ｃ）少なくとも１つの乳化剤を含むクリーム製剤であるが、このとき水性成分のｐＨは、７．０以下である。
好ましくはクリーム剤の疎水性成分は、組成物の総重量に基づいて約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の量で存在し、最も好ましくはクリーム剤の疎水性成分は組成物の総重量に基づいて約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
クリーム剤の疎水性成分の例は、鉱油、黄色ソフトパラフィン（ワセリン）、白色ソフトパラフィン（ワセリン）、パラフィン（固形パラフィン）、重パラフィン油、含水羊毛脂肪（含水ラノリン）、羊毛脂肪（ラノリン）、羊毛アルコール（ラノリンアルコール）、ペトロラタムとラノリンアルコール、蜜ロウ、セチルアルコール、アーモンド油、落花生油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油ワックス、綿実油、オレイン酸エチル、オリーブ油、ゴマ油、およびそれらの混合物から成る群である。
クリーム剤の親水性成分の例は、水単独、プロピレングリコール、あるいはいずれかの医薬上許容される緩衝液もしくは溶液である。
代表的な緩衝液は、酢酸塩、ホウ酸塩（ホウ砂）、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩およびそれらの混合物である。
好ましい実施態様では、クリーム剤の親水性成分は、組成物の総重量に基づいて約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の量で存在し、最も好ましくはクリーム剤の親水性成分は、組成物の総重量に基づいて約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００１９】
乳化剤は、クリーム剤を安定化させ、液滴の合体を防止するためにクリーム剤に添加される。乳化剤は、表面張力を低下させて、安定性かつ凝集性の界面膜を形成する。
クリーム組成物は、少なくとも１つの乳化剤を含有しており、好ましくは乳化剤は、親水性乳化剤と疎水性乳化剤の組み合わせを含む複合乳化剤である。
好ましい実施態様では、複合乳化剤は疎水性成分と親水性成分から形成されたクリーム剤を安定化させるために有効な量で存在する。
好ましい実施態様では、複合乳化剤を含む親水性乳化剤と疎水性乳化剤の比率は、調製されるクリーム剤のタイプ（すなわち、水中油型および油中水型）および内部（不連続）乳化相の必要なＨＬＢ（親水性−親油性バランス）に左右される。好ましい実施態様では、クリーム剤中の複合乳化剤の濃度は、組成物の総重量に基づいて約２％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
複合乳化剤を含む適切な親水性乳化剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（Tween 40）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween 80）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 35）、ポリオキシエチレンヒマシ油（Atlas G-1794）、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド、セトマクロゴールおよびそれらの混合物から成る群であってよいが、それらに限定されない。
【００２０】
複合乳化剤を含む適切な疎水性乳化剤の例は、ソルビタントリオレエート（Span 85, Aracel 85）、ソルビタントリステアレート、ソルビタンセスキオレエート（Aracel 83）、（Span 65）、ソルビタンモノオレエート（Span 80）、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンセキオレエート（Aracel C）、グリセロールモノステアレート、プロピレングリコールモノラウレート（Atlas G-917、Atlas G-3851）、ソルビタンモノステアレート（Span 60, Aracel 60）、ソルビタンモノパルミテート（Span 40, Aracel 40）、ソルビタンモノラウレート（Span 20, Aracel 20）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイン酸、ステアリン酸およびそれらの混合物から成る群であってよいが、それらに限定されない。
適切な乳化剤の例は、コレステロール、セトステアリルアルコール、羊毛脂肪（ラノリン）、羊毛アルコール（ラノリンアルコール）、含水羊毛脂肪（含水ラノリン）、およびそれらの混合物であってよいが、それらに限定されない。
【００２１】
好ましい実施態様では、クリーム剤中の少なくとも１つの乳化剤の濃度は、組成物の総重量に基づいて約２％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、水性懸濁剤の形状で調製される。
好ましい実施態様では、活性化合物に加えて（ａ）水性媒体、（ｂ）懸濁化剤または増粘剤、および（ｃ）酸性化合物を含む懸濁剤には、上記に規定したように任意で追加の賦形剤が添加される。
適切な懸濁化剤または増粘剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、アルギン酸およびその誘導体、キサンタンゴム、グアーゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、アカシア、ベントナイト、デンプン、微結晶セルロース、ポビドンおよびそれらの混合物から成る群であってよいが、それらに限定されない。
好ましい実施態様では、懸濁化剤または増粘剤は、組成物の総重量に基づいて約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
好ましい実施態様では、水性懸濁剤は、湿潤剤、凝集剤、増粘剤等から成る群から選択された追加の賦形剤を任意で含有してもよい。
【００２２】
適切な湿潤剤の例は、グリセロールポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物、ならびに界面活性剤から成る群であるが、それらに限定されない。懸濁剤中の湿潤剤の濃度は、湿潤剤の実現可能な最低濃度を用いて懸濁剤内の医薬粉末の最適な分散を達成するように選択されなければならない。
適切な凝集剤の例は、電解質、界面活性剤、およびポリマーから成る群であるが、それらに限定されない。
懸濁化剤、湿潤剤および凝集剤は、医薬上有効な薬物の安定性懸濁剤を形成するために有効な量で提供される。
さらに別の好ましい実施態様では、本発明のゲル製剤は、活性化合物に追加して少なくとも１つのゲル化剤および酸性化合物を含んでいる。
【００２３】
適切なゲル化剤の例は、親水性ポリマー、天然ゴムおよび合成ゴム、架橋タンパク質およびそれらの混合物から成る群であってよいが、それらに限定されない。好ましい実施態様では、ポリマーは、ヒドロキシエチレンセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ならびにアミロース、デキストラン、キトサン、プルランおよびその他の多糖類の類似誘導体；アルブミン、ゼラチンおよびコラーゲン等の架橋タンパク質；Carbopol、Eudragit等のアクリルをベースとするポリマーゲル、ヒドロキシエチルメタクリレートをベースとするゲルポリマー、ポリウレタンをベースとするゲルならびにそれらの混合物から成る群から選択される。
好ましい実施態様では、ゴムは、アカシア、寒天、カラゲナン、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒアルロン酸、トラガカントゴム、キサンタンガムおよびそれらの混合物から成る群から選択される。好ましい実施態様では、ゲル化剤は、組成物の総重量に基づいて約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。好ましい実施態様では、ゲルの水相のｐＨは、１．０〜６．８の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、液剤として調製される。そのような液剤は、活性化合物に追加して、水、緩衝液、エチレンアルコールのような有機溶剤、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、glycoforol、Cremophor、乳酸エチル、乳酸メチル、Ｎ−メチルピロリドン、エトキシル化トコフェロールおよびそれらの混合物から成る群で例示されるが、それらに限定されない酸性化合物および少なくとも１つの補助溶剤を含む。
好ましい実施態様では、液剤は、１〜６．８のｐＨ範囲の水溶液中に溶解または分散させた有効成分の混合液を含む。あるいはまた、ハロフジノンの補助溶剤は、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリ（エチレングリコール）およびそれとプロピレングリコールとのコポリマー等の医薬上許容される有機溶剤を使用して調製することができる。これらの液剤は、親水性成分の混合液として維持してもよく、または経口および全身的ならびに局所使用のために様々な量で水を含有してもよい。
【００２４】
液剤中のハロフジノンの好ましい濃度は、0.0001〜約１重量％である。水を含有する液剤は、薬物であるハロフジノンの刺激または分解を回避するために１〜６．８のｐＨ範囲内に維持されなければならない。
本発明の局所用組成物は、有益にも保存剤、酸化防止剤、保湿剤、皮膚軟化剤、増粘剤、構造化剤、安定剤、着色剤および香料から成る群から選択された少なくとも１つの追加の成分を任意で含有してもよい。
クリーム剤、軟膏、ローション剤およびゲル剤は、微細に分割もしくは粉末化した製剤中で単独の、または液剤もしくは懸濁剤中、水溶液もしくは非水溶液中のハロフジノンを医薬担体へ組み込むことによって調製することができる。
ハロフジノンは、選択された医薬担体中でのハロフジノンの溶解性によって、医薬担体中に溶解、分散、懸濁または部分的に分散および部分的に溶解させることができる。
治療のための正確な用量および期間は、治療される組織の関数であると理解されている。濃度および用量値は、治療される個人の年齢、体重および状態に伴って変動する可能性があることに注目しなければならない。あらゆる特定対象について、特定用量のレジメンは、個人の必要性および医師または製剤を投与もしくは投与を監督するヒトの専門的判断に従って経時的に調整されなければならないこともさらに理解されなければならない。
【００２５】
非経口投与
本発明のさらに別の好ましい実施態様は、有効成分として、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000011
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシカルボニルから成る群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を医薬上許容される担体中に含み、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物をさらに含む非経口投与用の医薬組成物に関する。
好ましくは、ｐＨは、６．５以下、より好ましくは６．０以下である。酸性ｐＨを生じさせる酸性化合物の役割は、保管のためまたは薬物性能を強化するために活性化合物の安定性を改良することである。
活性化合物は、好ましくはハロフジノン、または医薬上許容されるハロフジノンの塩である。
非経口投与用の医薬組成物は、静脈内注射、静脈内注入、皮内注射、病変内注射、筋肉内注射、および皮下注射またはデポー剤のために調製される；または、それらは、注射以外の手段によって非経口的に投与することができ、例えば腹腔鏡視下で、小胞内へ、または消化管と関連しないいずれかの開口部を通して導入することもできよう。
好ましい実施態様では、非経口投与用の医薬組成物は、好ましくは注射用無菌溶液、注射用無菌懸濁液、使用直前に賦形剤と結合することによって復元できる無菌可溶性凍結乾燥粉末、無菌乳剤、マイクロ乳剤、分散液、リポソーム製剤、ならびにコレステロール誘導体およびリン脂質を含むような脂質複合体から成る群から選択される製剤である。
好ましい実施態様では、溶液および賦形剤は、水溶液または非水溶液から成る群から選択される。好ましい実施態様では、非経口用水溶液および賦形剤は、注射用無菌水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、デキストロース注射液および乳酸化リンゲル注射液から成る群から選択される。
好ましい実施態様では、非経口用水溶液または賦形剤は、さらに緩衝剤を含む。より好ましい実施態様では、非経口用水溶液のｐＨは、３．５〜６．０の範囲内である。
【００２６】
非経口用製剤のための酸性化合物は、アスコルビン酸および安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸およびマレイン酸から成る群から選択される。
好ましい実施態様によると、水性非経口賦形剤は、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物等の水混和性溶剤とも呼ばれる補助溶剤をさらに含んでもよい。
好ましい実施態様では、無菌注射液は、水性賦形剤によって直ちに復元できる凍結乾燥粉末を含んでもよい。このような凍結乾燥粉末は、キナゾリノン誘導体および固形の医薬上許容される緩衝剤または水溶性有機酸を含んでいる。本組成物において使用される緩衝剤または有機酸は、非経口使用のために承認された非毒性緩衝剤または有機酸であってよい。
好ましい実施態様では、緩衝剤または有機酸は、水またはその他の医薬上許容される賦形剤を用いての復元後に製剤のｐＨが約３．５〜約６．０であるような量で存在する。
任意で、保存剤、酸化防止剤および張度調節剤から成る群から選択された少なくとも１つの追加の成分を使用できる。
好ましい実施態様では、保存剤は、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベンのナトリウム塩から成る群から選択される。
好ましい実施態様では、張度調節剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース、グルコース、ラクトースおよびスクロースから成る群から選択される。
【００２７】
経口投与
追加的、または別の好ましい実施態様では、本発明は、有効成分として、一般式（Ｉ）：
2005524642.tif 000012
（式中：ｎ＝１〜２であり；
各発生時に同一であっても相違してもよいＲ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニルおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アセトキシおよび低級アルコキシから成る群の一構成要素であり；および
Ｒ3は、水素および低級アルケンオキシ−カルボニルから成る群の一構成要素である）を有するキナゾリノン誘導体、およびその医薬上許容される塩類を医薬上許容される担体中に含み、７．０以下のｐＨを生じさせる酸性化合物をさらに含む経口投与用の医薬組成物に関する。
好ましくは、ｐＨは、６．５以下、より好ましくは６．０以下である。酸性ｐＨを生じさせる酸性化合物の役割は、保管のためまたは薬物性能を強化するために活性化合物の安定性を改良することである。
活性化合物は、好ましくはハロフジノン、または医薬上許容されるハロフジノンの塩である。
経口投与用の医薬組成物は、水性製剤または固形製剤として調製される。
【００２８】
水性製剤
好ましい実施態様では、経口投与用の医薬組成物は、無菌溶液、無菌懸濁液、使用直前に賦形剤と結合することによって復元できる無菌可溶性凍結乾燥粉末、無菌乳剤、マイクロ乳剤、分散液、リポソーム製剤、ならびにコレステロール誘導体およびリン脂質を含むような脂質複合体から成る群から選択される製剤に調製される。
好ましい実施態様では、溶液および賦形剤は、水溶液または非水溶液から成る群から選択される。
好ましい実施態様では、経口用液剤のための水性賦形剤は、無菌水および塩化ナトリウムから成る群から選択される。
好ましい実施態様では、水性経口用液剤または賦形剤は、さらに緩衝剤を含む。より好ましい実施態様では、水性経口用液剤のｐＨは、３．５〜６．０の範囲内である。
経口用製剤のための酸性化合物は、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸および安息香酸から成る群から選択される。
好ましい実施態様では、水性経口賦形剤は、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物等の補助溶剤をさらに含んでもよい。
好ましい実施態様では、無菌製剤は、水性賦形剤によって直ちに復元できる凍結乾燥粉末を含んでもよい。このような凍結乾燥粉末は、キナゾリノン誘導体および固形の医薬上許容される緩衝剤または水溶性有機酸を含んでいる。本組成物に使用される緩衝剤または有機酸は、経口使用のために承認された非毒性緩衝剤または有機酸であってよい。
好ましい実施態様では、緩衝剤または有機酸は、水またはその他の医薬上許容される賦形剤を用いての復元後に製剤のｐＨが約３．５〜約６．０であるような量で存在する。
任意で、少なくとも１つの追加の成分は、保存剤、酸化防止剤および張度調節剤から成る群から選択される。
好ましい実施態様では、保存剤は、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびメチルパラベンのナトリウム塩から成る群から選択される。
【００２９】
好ましい実施態様では、張度調節剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース、グルコース、ラクトースおよびスクロースを含む群から選択される。
固形製剤
好ましい実施態様では、本発明は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤およびトローチ剤から成る群から選択される固形医薬組成物に関する。
錠剤
好ましい実施態様では、本発明は、活性化合物に加えて、デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを含むが、それらに限定されない適切な賦形剤を含有する錠剤として調製された固形製剤に関する。これらの製剤は、追加して例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油等の潤滑剤；湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤；メチルヒドロキシ安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸等の保存剤；甘味剤；または調味剤を含むことができる。ポリオール、緩衝剤、および不活性充填剤もまた使用できる。ポリオールの例には、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトース、デキストロース等が含まれるが、それらに限定されない。適切な緩衝剤には、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等が含まれるが、それらに限定されない。使用できるその他の不活性充填剤には、当技術分野において知られていて様々な製剤の製造において有用である充填剤を含むことができる。所望であれば、固形医薬組成物には、増量剤および／または造粒剤等の他の成分を含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野においてよく知られている手法を使用することにより、患者へ投与後に有効成分の迅速放出、持続性放出、または遅延性放出を提供するように調製できる。
酸性化合物は、アスコルビン酸、クエン酸、マレイン酸およびステアリン酸から成る群から選択される。
本発明は、その適用が、以下の説明に規定した成分の構造および配置の詳細に限定されないことを理解されたい。本発明には、その他の実施態様が含まれ、様々な方法で実践または実施することができる。さらに、本明細書で使用した表現および用語は、単に発明の説明を目的としたものであり、限定するためのものとは見なされるべきでないことを理解されたい。
【実施例】
【００３０】
液剤
液剤では、式Ｉの有効成分の安定性がｐＨならびに以前から知られている温度および光線等の要素に強く依存することが現在では証明されている。酸性条件下での窒素のプロトン化は、化合物を異性化から保護する。塩基性条件では、塩は、ピペリジン開環に高感受性である遊離塩基に転換され、その後にシス−異性体へ異性化される。ハロフジノン−ＨＢｒ塩の安定性は、注射溶液、点眼剤、クリーム剤および錠剤を含む数種の製剤について試験されてきた。
水性緩衝液中のハロフジノン−ＨＢｒの安定性
目的：緩衝液中のハロフジノンの加水分解安定性を測定すること。これらのデータは、薬物のための安定性局所用製剤および注射用製剤を決定するために有用である。
様々な溶剤中のハロフジノン−ＨＢｒの溶解性
数種の溶剤中のハロフジノンの溶解性を最初に試験した。ハロフジノンの粉末を過剰飽和から出発して、その後に希釈することにより、種々の溶剤中に溶解させた。
【００３１】
試験した種々の物質の中では、水が最高の溶剤であることが見いだされた；水と他の溶剤の混合物は、表１に要約したように、各個別溶剤中の溶解性に関して相乗効果を示した。
この試験によると、種々の製剤の調製のため乳酸を用いてｐＨ４へ緩衝した水中にハロフジノンを溶解させることによって調整されたハロフジノン溶液を使用したが、これは、このような溶液が最も安定性かつ有効であることが見いだされたためである。
2005524642.tif 000013
【００３２】
他の溶液中でのハロフジノンの測定
安定性測定のための溶液を下記の通りに調製した：
１ｍｇ／ｍlの溶液を生成するために、ハロフジノン−ＨＢｒ粉末をアセトニトリル中に溶解させ、この溶液を４容積（１：１  アセトニトリル：緩衝液）のホウ酸塩緩衝液と混合した。様々な量のホウ酸ナトリウム溶液（２４０ｍｌのＤＤＷ中の１２ｇ）をホウ酸溶液（２４０ｍｌのＤＤＷ中の１２ｇ）へ混合することによって、ｐＨ５．５、６．５、および７．５の緩衝液を調製した。この溶液を、光線から保護するためにアルミニウム箔で被覆したきっちりと密閉したガラスバイアル内へ０．２μフィルターに通して濾過した。溶液（アセトニトリル：緩衝液（１：４）中で１．２５ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ）を４℃、２５℃、３７℃および６０℃に温度調節したインキュベーター内に維持した。分析時に約５０μｌの溶液を採取し、直ちにＨＰＬＣへ注入した。
ＨＰＬＣ分析：
ハロフジノンは、以下の装置および条件を使用してＨＰＬＣにより測定した：
装置：HPCHEMソフトウエアを装備したHP 1050
カラム：プレカラムLichospher 100 RP- 8, 5μm, 4x4 mm, 製品番号1.50961（Merck製）とともに、C8, Lichospher 60 (5μm) LichoCART 125-4, 製品番号1.50213（Merck製）（AminoLabが使用するHypersil BDS C8に類似する）
カラム温度：周囲温度
流速：均一濃度、１ｍｌ／分
溶離剤：３０：７０（ｖ／ｖ）でアセトニトリル：０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．０）  
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
サンプル容積：２０μｌ
ランタイム：１５分間、ハロフジノンＲｔ＝８．８分；分解生成物Ｒｔ＝１１．７
結果：
分析：ハロフジノンは、ＵＶ検出器を用いてＨＰＬＣによって分析した。ハロフジノンおよびその主要分解生成物（シス異性体）の保持時間は、各々８．８分間および１１．７分間であった。
安定性：ハロフジノン濃度を２４時間追跡した。４℃に維持した溶液および２５℃でｐＨ５．５に維持した溶液については、ハロフジノン濃度の変化および分解生成物は、見いだされなかった。２５℃以上に維持した溶液のハロフジノン濃度の低下を図１に示し、速度定数は、表１に要約した。種々のｐＨ溶液での分解活性化エネルギーは、ｌｎ（Ｋｏｂｓ）対１／Ｔのプロットから推定し、表１に要約した。活性化エネルギーは、ｌｎ（Ｋｏｂｓ）対１／Ｔの勾配から計算した。活性化エネルギーは、６．５７〜１３．１３Ｋｃａｌの範囲内であった。
2005524642.tif 000014
これらの結果は、ハロフジノンが低いｐＨで安定化され、その分解が極めて低い塩基性条件下でさえ促進されることを示している。
工業的に有用な溶液製剤は、乳酸緩衝液中に溶解させたハロフジノンならびに図２および図３に示した安定性データに基づいて開発した。乳酸ナトリウム緩衝液（４％  ｐＨ４）中のハロフジノンの安定性は、最終液剤中の生理食塩水の存在により影響を受けなかった。
チューブ投与用のハロフジノン液剤の調製
４００μｌの乳酸を５ｍｌの二回蒸留（ＤＤ）水中に溶解させた。この混合液のｐＨは、〜５００μｌの３０％（ｗ／ｖ  ＤＤ水中）のＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）を用いてｐＨ４．０〜４．５へ調整した。
ＤＤ水を用いてこの溶液の容積を１０ｍｌとした。１ｍｇ／ｍｌの最終濃度までハロフジノン／ＨＢｒ（上記の溶液５ｍｌ中の５ｍｇのハロフジノン）を添加した。次にこの溶液を完全溶解まで１分間未満の間ずっと４０〜４５℃で加熱した。結果として生じたストック液は、注射前に必要な濃度までＤＤ水を用いて希釈できよう。
注射用のハロフジノン液剤の調製
４００μｌの乳酸を５ｍｌの二回蒸留（ＤＤ）水中に溶解させた。この混合液のｐＨは、〜５００μｌの３０％（ｗ／ｖ  ＤＤ水中）のＮａＯＨを用いてｐＨ４．０〜４．５へ調整した。
ＤＤ水を用いてこの溶液の総量を１０ｍｌとした。１ｍｇ／ｍｌの最終濃度までハロフジノン／ＨＢｒ（上記の溶液５ｍｌ中の５ｍｇのハロフジノン）を添加した。次にこの溶液を完全溶解まで１分間未満の間ずっと４０〜４５℃で加熱した。結果として生じたストック液は、生理食塩水を用いて０．２５ｍｇ／ｍｌ以下の必要な濃度へ希釈し、その後０．２μフィルターを通してフィルター滅菌した。
【００３３】
局所投与
局所投与用製剤は、ゲル剤、懸濁剤、水溶液または補助溶剤溶液、塗剤、リポソーム剤およびクリーム剤を含んでもよい。
ハロフジノンの局所投与用の予備製剤は、２つの方向で調製した：親水性ゲル剤および親油性クリーム剤。
親水性ゲル−ゲル剤は、ゼリー状化物質：ポリエチレングリコール（Poloxamer-Lutrol F 127）または合成セルロース誘導体−ヒドロキシエチルセルロース−（Natrosol 250 HX Pharm）を用いて調製した。Poloxamer-を用いた最初のゲル剤は、過度に粘性であることが見いだされ、取り込まれた大量の空気を含有していた。Natrosolを用いて調製したゲル剤は、局所投与用により、適切であることが見いだされた。
水、アルコール、PEG-400またはプロピレングリコールを意味するこの賦形剤の成分は、一般に安全かつ安定性であると見なされている。
すべての製剤は、＋４０℃で物理的に安定性である。
【００３４】
親油性クリーム剤−重パラフィン油を含有する油中水（ｗ／ｏ）型クリーム剤は、シリコーンポリマー乳化剤（セチルジメチコンコポリオールおよびポリグリセリル−４−イソステアレート、Abil WE09）を使用して調製した。このシステムの利点は、工程中に加熱を必要とせず、乳剤が極めて安定性である点である。
様々な濃度（粘度）を有する上記の製剤の３つの変種を調製した。
化粧品では、シリコーンポリマーが乳化剤として広範に使用されているが、シリコーンポリマーは、いずれの薬局方にも登録されていない。このため、乳化剤をｗ／ｏ型乳剤に特異的な非イオン性乳化剤であるソルビタンセスキオレエート（Arlacel 83）と取り換えた。パラフィン油、および合成ワックスを含有する油相：水素化ヒマシ油（カスターワックス）を増粘剤として使用した。
【００３５】
すべての製剤は、＋４０℃で物理的に安定性であることが見いだされた。
実験室規模でのプロトタイプの調製
予備製剤の結果に従って、実験室規模で各一般調合剤（親水性ゲル剤および親油性クリーム剤）をプラセボ、０．０１％ハロフジノンおよび０．０３％ハロフジノンとして調製した。
親水性ゲルのプロトタイプ
プラセボは、２００ｇバッチサイズで調製した。処理手順は、室温（ＲＴ）で実施した。水中へのNatrosol 250HXの分散後、溶剤を添加した。初期ｐＨ（７．４）は、数滴の９０％乳酸を用いて約４．０の所望のｐＨへ調整した。
薬物製剤を同様に調製した（例えば、０．０３％ハロフジノン、表３）。有効成分のハロフジノン−ＨＢｒは、別の場所（Aminolab）で正確に計量された。この薬剤を撹拌かつ３５〜４０℃へ緩やかに加熱しながら、溶剤：水＋プロピレングリコール＋乳酸（ｐＨ調製のため）の混合物中に溶解させた。入手した溶液を最終製剤に添加し、ホモジナイザーSilverson L4Rによって均質化した。
【００３６】
最終製剤は、アルミニウム製チューブ（エポキシ樹脂でコーティングしたアルミニウム）内へ各３ｇで充填した：
プラセボゲル剤−チューブ５０本。
ハロフジノンゲル剤０．０３％（ｗ／ｗ）−チューブ１２４本。
ハロフジノンゲル剤０．０１％（ｗ／ｗ）は、各２０ｇでガラスバイアル７本に充填した。
2005524642.tif 000015
【００３７】
親油性ｗ／ｏ型クリーム剤のプロトタイプ
プラセボは、５００ｇバッチサイズで調製した。油相および水相を別個に７５〜８０℃へ加熱した。次いで、強く撹拌しながら水相を油相へ徐々に添加した。クリーム剤の粘度は、水相の添加に伴い増加した。
活性薬物を含むクリーム剤を同様に調製した（例えば、０．０３％ハロフジノン、表４）。
この薬物（Aminolabによって事前に計量された）を溶剤：水＋プロピレングリコール＋９０％乳酸の混合物中に溶解させた。事前に溶解した薬物は、３５℃以下の温度へ冷却してホモジナイザーSilverson L4Rによって均質化した後に、調製したクリーム剤へ添加した。
最終製剤は、アルミニウム製チューブ内へ各３ｇで充填した。
【００３８】
プラセボクリーム剤−ロットＨＦ−３００５０；チューブ７０本。
ハロフジノンクリーム剤０．０３％（ｗ／ｗ）−ＨＦ−ロット６０６００；チューブ１０７本。
ハロフジノンクリーム剤０．０１％（ｗ／ｗ）−ＨＦ−ロット１４０６００−１は、各２０ｇでガラスバイアル７本に充填した。
2005524642.tif 000016
【００３９】
クリーム剤およびゲル剤のプロトタイプについての化学的安定性試験
プロトタイプの安定性は、短時間プログラムで様々な条件下で測定した。２カ月後、評価分析は、促進条件（＋４０℃）下でのハロフジノン濃度の低下のため停止した。表５および表６に示したように、乳酸によって安定化させたハロフジノンは、親油性クリーム剤と比較して親水性ゲル中で調製したときの方がより安定性であった：＋４０℃での２カ月後、分解したのはハロフジノンの５．５％だけであった（クリーム剤製剤中での１２．５％と比較して）。
2005524642.tif 000017
経口投与用錠剤
経口投与用の錠剤製剤の調製では、有効成分は、その乾燥形で適用される。驚くべきことに、現在では固形状態の製剤中でさえ、ハロフジノンは、酸性条件下でより安定性であることが証明されている。
下記の表７に記載した５バッチの錠剤を促進安定性保管条件下に置いた（７５％  ＲＨでの４０℃および５５℃）。ハロフジノンの安定性は、１０日後に測定した。ハロフジノンのシス異性体の量は、医薬上有効なトランス−ハロフジノンの異性化を原因とする活性損失の基準である；このため、安定性試験または薬物保管中のシス異性体のより高用量は、非安定化製剤であることを示す。
2005524642.tif 000018
これらの試験結果から、わずかな塩基性条件下でさえシス異性体の形成によって示されるように、固形状態製剤中でさえ、ハロフジノンの安定性は、処方中の酸性媒体に依存することが明らかである。
酸を添加せずに高用量のタルクを含む錠剤で観察された最悪の結果、塩基性タルクは、薬物の異性化およびシス異性体形成に促進効果を及ぼす。クエン酸の添加は、シス異性体の形成を低下させ、このため、この処方中の薬物を安定化させた。
特定の実施態様についての上記の説明は、不要な実験を行わずに、また一般的概念から逸脱せずに、今日の知識を適用することによって、第三者がそのような実施態様を変更および／または様々な用途に適切に適応させることができる本発明の一般的本質を十分に解明しており、また、このためそのような適応および変更は、本明細書に開示した実施態様の意味および同等物の範囲内に包含されることが意図されている。本明細書で使用した表現や用語は、発明を限定するためではなく、単に説明するためのものであると理解されたい。様々な開示された化学構造および機能を実行するための手段、材料およびステップは、本発明から逸脱することなく、さらに別の様々な形態を取ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】溶液のｐＨおよび周囲温度がハロフジノンの安定性に及ぼす作用を示す図である。
【図２】蒸留水と比較して乳酸緩衝液（ｐＨ４．０）中でのハロフジノンのより高い安定性を示す図である。
【図３】ハロフジノンの安定性は、乳酸緩衝液への生理食塩水の添加によって影響を受けないことを示す図である。
【図１】
2005524642.tif 000021
【図２】
2005524642.tif 000022
【図３】
2005524642.tif 000023
【国際調査報告】
2005524642.tif 000024
2005524642.tif 000025