(57)【要約】本発明は、選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物、摂食疾患および消化器疾患、とりわけ心因性摂食疾患から選択される疾患の診断および／または処置に対する薬剤の製造のための使用、胃腸緊張をモジュレートするのに効果的な薬剤の製造のための使用、および１種または２種以上の前記モジュレーター化合物、および食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の化合物を含む薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、診断および／または疾患の処置に対する薬剤の製造のための使用であって、前記疾患が摂食障害および消化器疾患から選択される前記使用。
【請求項２】
受容体モジュレーターが受容体アゴニストであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
受容体モジュレーターが受容体に対して末梢選択的であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
オピエート受容体がカッパ−オピエート受容体である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
化合物が、アルビモパン、ロペラミド、アシマドリン、フェドトジン、ペンタゾシン、Ｕ６２０６６Ｅ、ＩＣＩ２０４４４８、Ｕ−５０４８８Ｈ、ＡＤＬ１０−０１０１、ＡＤＬ１０−０１１６およびＡＤＬ１−０３９８からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
疾患が、病的に不均衡な食欲の調節、悪液質、食欲不振、拒食症、ジスポンデローシス、脂肪過多症、過食症、肥満症、胃不全麻痺、胃アトニー、胃麻痺、および胃腸管の狭窄から選択されることを特徴とする、請求項１〜５に記載の使用。
【請求項７】
胃腸緊張をモジュレートするのに効果的な薬剤の製造ための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
１種または２種以上の食欲抑制薬として効果的な薬剤と共に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
食欲抑制薬として効果的な薬剤が交換神経作用薬であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
食欲抑制薬として効果的な薬剤が、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリン、ノルシュードエフェドリンから選択されることを特徴とする、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な、１種または２種以上の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な少なくとも１種の化合物が、アルビモパン、ロペラミド、アシモドリン、フェドトジン、ＡＤＬ１０−０１１６、およびＡＤＬ１−０３９８からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
食欲抑制薬として効果的な少なくとも１種の化合物が、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリン、およびノルシュードエフェドリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
病的に不均衡な食欲の調節、悪液質、食欲不振、拒食症、ジスポンデローシス、脂肪過多症、過食症、肥満症、胃不全麻痺、胃アトニー、胃麻痺、および胃腸管の狭窄から選択される疾患の処置のための、請求項１１〜１３のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。
【請求項１５】
選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な１種または２種以上の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物、および任意に、１種または２種以上の賦形剤、および／または１種または２種以上の補助剤を共に混合し、投与に好適な薬剤組成物へと変換することを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれかに記載の薬剤組成物の製造方法。
【請求項１６】
選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な少なくとも１種の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および食欲抑制薬として効果的な少なくとも１種の請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１７】
（ａ）選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な１種または２種以上の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および／またはそれらの塩および／または溶媒和物、および
（ｂ）食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物、および／またはそれらの塩および／または溶媒和物
の分離パックを含むセット。
【請求項１８】
１種または２種以上の選択的オピエート受容体モジュレーターを、そのような処置を必要とする患者に高用量で投与することを特徴とする、肥満症の処置方法。
【請求項１９】
用量が１日当たり約２．０ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項１８に記載の処置方法。
【請求項２０】
１種または２種以上の選択的オピエート受容体モジュレーターを、そのような処置を必要とする患者により低い用量で投与することを特徴とする、食欲不振の処置方法。
【請求項２１】
用量が１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約１．９ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項２０に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、疾患の診断、予防および／または処置に対する薬剤の製造のための使用（該疾患は、摂食疾患および消化器疾患、とりわけ心因性摂食疾患から選択される）、胃腸緊張をモジュレートするのに効果的な薬剤の製造のための使用、および１種または２種以上の前記モジュレーター化合物、および食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
文明社会では、労働環境および生活環境が、あらゆる種類のストレスとますます関連してきており、それが多くの場合にストレス関連疾患を引き起こす。現代の生活環境およびそれらに関連するストレスにより、少なくとも部分的に誘発または影響されると考えられている疾患の１つの主要なグループは、摂食疾患および消化器疾患、とりわけ心因性の摂食疾患および消化器疾患からなるグループである。通常、この疾患は心理療法および／または医薬品で処置され、それは中枢神経系に作用する。そのような医薬品による処置は、習慣性および依存症などの深刻な副作用をもたらし得る。
【０００３】
従って、本発明の目的は、摂食疾患および消化器疾患、とりわけ心因性摂食疾患および心因性消化器疾患の成功する処置のために用いることができる、薬学的に活性な化合物を利用可能にすることである。これらの薬学的に活性な化合物は、従来のものより有利であるべきであり、特に、それらで処置された患者の中枢神経系に対しほとんど相互作用しないか、または全く相互作用しないべきである。
【０００４】
驚くべきことに、選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物、およびとりわけ末梢選択的な受容体モジュレーターとして効果的な化合物が、摂食疾患および消化器疾患の処置にうまく用いられることができることを見出した。もっと驚くべきことに、これらの化合物は、高い有効性で、とりわけＧＩ手術後に、これらで処置された患者の胃腸（ＧＩ）管の緊張をモジュレートできることが見出された。さらに驚くべきことに、患者のＧＩ管の緊張のモジュレートは、有利に用量依存的に制御できること、すなわち、ＧＩ管を望み通り弛緩させることまたは活性化することは、それぞれ患者に投与されたそれぞれの化合物の用量に依存して達成できることが見出された。
【０００５】
従って、本発明の主題は、選択的オピエート受容体モジュレーター、好ましくは、選択的オピエート受容体アゴニストとして効果的な化合物の、疾患の診断および／または処置に対する薬剤の製造のための使用であり、前記疾患は、摂食疾患および消化器疾患から選択される。好ましくは、前記受容体モジュレーターは、受容体に末梢選択的である。とりわけ好ましいオピエート受容体はカッパ−オピエート受容体である。
【０００６】
従って、本発明の好ましい面は、末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、疾患の診断および／または処置に対する薬剤の製造のための使用に関し、前記疾患は摂食疾患および消化器疾患から選択される。本発明のより好ましい面は、化合物が末梢選択的なオピエート受容体アゴニストとして効果的であることを特徴とする、前記使用に関する。本発明のさらに好ましい面は、化合物が末梢選択的なカッパ−オピエートアゴニストとして効果的であることを特徴とする前記使用に関する。
【０００７】
本発明の使用のための化合物は、好ましくは、１つまたは２つ以上の以下の有利な性質を示す：
・  本発明の使用のための化合物は、ＧＩ管の緊張をモジュレートするのに効果的であり；とりわけ、それらはＧＩ管の弛緩または活性化を誘発するために用いることができ；一般的に、ＧＩ管の緊張のモジュレートは用量依存である；
・  本発明の使用のための化合物は、飽満および／または食後の症状、すなわち例えば、膨満の量、および膨満感、吐き気および／または食物摂取後の疼痛をモジュレートするのに効果的である；
【０００８】
・  飽満および／または食後の症状に対する効果は、好ましくは、用量依存性であり；一般的により高い用量は症状を増大させることができるのに対して、より低い用量は症状の低減をもたらす：
・  本発明の使用のための化合物は、ＧＩ管、およびとりわけ結腸の空腹の容積(fasting volume)および／またはコンプライアンスをモジュレートするのに効果的であり；例えば、空腹の容積は、非投与と比較して、低用量から中用量の投与により、著しく増大させることができる；
・  一般的に、ＧＩ管の機能上のパラメータ、例えば、ＧＩ通過時間、胃内容排出、腸内容排出および結腸内容排出に関連する効果は観察することができない；この効果は、好ましくは用量依存性でないか、またはほとんど用量依存性でない；従って、モジュレート化合物の投与は、ＧＩ管の自然な機能に影響を与えず、従って、望ましくない副作用を誘発する傾向もほとんど示さない；
・  好ましくは、本発明の化合物は、より高い用量で、胃膨満の症状の重大さを増大させ、従って、肥満患者の欠落したシグナルを修正する。すなわち患者はより低い摂取容積で満腹のシグナルを受け取り、従って減食する。
【０００９】
本発明の使用のための化合物の投与の、ＧＩ管に与える効果の用量依存性は、当業者に既知の方法または類似方法、例えば、ここで記載される方法により、容易に決定することができる。本発明により、より低い用量は、多くの場合、１日当たり約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例えば、１日当たり約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または約１．０ｍｇ／ｋｇであり、より高い用量は、通常、１日当たり約２．０ｍｇ／ｋｇを超え、好ましくは約２．２５〜約５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例えば、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、または約８ｍｇ／ｋｇである。
【００１０】
従って、本発明は、選択的オピエート受容体モジュレーター、とりわけ末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、胃腸緊張をモジュレートするのに効果的な薬剤の製造のための使用に関する。
【００１１】
さらに本発明は、選択的オピエート受容体モジュレーター、とりわけ末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、疾患の診断および／または処置に対する薬剤の製造のための使用に関し、前記疾患は、摂食疾患および消化器疾患、とりわけ心因性の摂食疾患および消化器疾患から選択される。
【００１２】
本発明の摂食疾患および消化器疾患は、制限はしないが、例えば、妊娠、ガン、インフルエンザまたはＨＩＶなどの感染症により誘発される、術後の副作用としての、もしくは異化代謝の結果としての病的に不均衡な食欲、食欲の喪失または減少した食欲の調節、悪液質、食欲不振、とりわけ拒食症、ジスポンデローシス（dysponderosis）、脂肪過多症、過食症、肥満症、胃不全麻痺、とりわけ神経性胃不全麻痺、糖尿病性胃不全麻痺、筋原性胃不全麻痺もしくは薬により誘発される胃不全麻痺、胃アトニー、胃麻痺もしくは腸不全麻痺（enteroparesis）、とりわけＧＩ−手術後のもの、および胃腸管の狭窄、とりわけ幽門の狭窄を含む。
【００１３】
従って、本発明の好ましい態様は、選択的オピエート受容体モジュレーター、とりわけ末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、病的に不均衡な食欲の調節、食欲不振、脂肪過多症、過食症、肥満症、胃不全麻痺、および胃腸管の狭窄、ならびにとりわけ拒食症、過食症、肥満症、糖尿病性胃不全麻痺、および幽門の狭窄から選択される疾患の処置に対する薬剤の製造のための使用に関する。
【００１４】
選択的オピエート受容体モジュレーター、とりわけ末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物、またはより正確には、オピエート受容体、とりわけ末梢のオピエート受容体に対して選択的な活性を示す化合物は、当業者に既知であり、文献に広く記載されている。これらのモジュレーターは、通常、オピエート受容体アゴニストとオピエート受容体アンタゴニストに分けられる。長年の間、オピエート受容体の様々なサブタイプが見出され、詳細に研究され、カッパ−オピエート受容体（またはκ−オピエート受容体）およびミュー−オピエート受容体（まはたμ−オピエート受容体）は、最も有名なものに属している。
【００１５】
選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物、好ましくは、末梢選択的なオピエートモジュレーターとして効果的な化合物、より好ましくは、末梢選択的なオピエートアゴニストとして効果的な化合物、さらにより好ましくは、末梢選択的なカッパ−またはミュー−オピエートアゴニストとして効果的な化合物、およびとりわけ好ましくは、末梢選択的なカッパ−オピエートアゴニストとして効果的な化合物が、本発明の使用に好適である。これらの化合物は、以後、“本発明の使用のための化合物”または“モジュレート化合物”と称する。そのような様々なモジュレート化合物は、例えば、後述する文献から当該分野では既知である：
【００１６】
DE-A1-3935371; DE 40 34 785, DE-A-4215231; EP-A-0569 802; EP 0 752 246; J. N. Sengupta et al., Pain 79 (1990) 175-185; Laurent Diop et al., European Journal of Pharmacology, 271 (1994) 65-71; Gottschlich et al., Chirality 6: 685-689 (1994); Gottschlich et al., Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (5), 171-174 (1995); A. Barber et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327;およびJ. N. Junien, P. Riviere, Aliment. Pharmacol. Ther 1995,: 9: 117-126; ならびに上記の参照刊行物に記載される文献。これらはいずれも、引用して本発明の開示に援用される。
【００１７】
上記した文献中に開示されるモジュレート化合物は、引用することで本出願に含まれる。従って、これらのモジュレート化合物の、本発明の薬剤の製造のための使用が、本発明の請求の範囲の主題である。
【００１８】
さらに、本発明の使用のための化合物は、例えば、当該分野で既知で確立されている方法、またはこれらの方法と類似する方法、例えば、受容体結合アッセイ、ハイスループットスクリーニング、インビトロテスティングシステム、インビボテスティングシステム、動物モデルなどで、当業者が容易に決定することができる。本発明の使用のための化合物を同定するのに用いることができる方法の例は、以下に記載されている：
【００１９】
Krimmer, E. C. et al., Fed. Proc. 1982 (5), 41(7): 2319-22; Spetea et al., Life Sciences 69 (2001), 1775-1782、およびLathi et al., European Journal Pharmacology 1985, 109: 281-284; ならびに上記の参照刊行物に記載される文献。これらはいずれも、引用して本発明の開示に援用される。
【００２０】
化合物が、１種または２種以上のオピエート受容体、好ましくは、ミュー−およびカッパ−オピエート受容体、より好ましくは、ミュー−またはカッパ−オピエート受容体、とりわけカッパ−オピエート受容体に親和性を示し、それが、ＩＣ５０値として、１００μmolまたはそれ未満、好ましくは１０μmolまたはそれ未満、より好ましくは３μmolまたはそれ未満、さらにより好ましくは１μmolまたはそれ未満、および最も好ましくはナノモル範囲で決定される場合、一般的に、化合物は、本発明の使用のための選択的オピエート受容体モジュレーター、すなわちモジュレート化合物として好適としてみなされる。本明細書中で明示した、末梢選択的に作用するオピエート受容体モジュレーターが、本発明の使用のためとりわけ好ましい。多くの場合、与えられる範囲の下端のＩＣ５０値が有利で、ある場合には、ＩＣ５０値ができるだけ小さいことが望ましいが、一般的に、上記に与えられた上限と、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたはさらに０．１μｍｏｌを超える範囲での下限との間にあるＩＣ５０値が、所望の薬学的作用を誘発するのに充分である。
【００２１】
化合物、好ましくは薬学的に活性な化合物、またはそのような化合物を含有する薬剤の末梢選択的な作用の意味は、当該分野では既知であり、既知の手続きにより容易に決定することができる。
【００２２】
本発明の末梢選択的な化合物は、患者に投与され、患者の体、好ましくは神経系に相互作用するとき、末梢神経系に対して選択性を示す化合物を好ましくは意味する。従って、末梢選択的な化合物は、患者に投与した際、患者の中枢神経系に検知できるインパクトを好ましくは、ほとんど示さないか、またはより好ましくは全く示さない。
【００２３】
本発明の使用のための好ましい化合物は、式Ｉ
【化１】
2005531557.tif 000002
ここで、
Ｒ１ は、Ａｒ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、または４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２ はＡｒであり、
Ｒ１およびＲ２はまた共に
【化２】
2005531557.tif 000003
であり、
Ｒ３ は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＡであり、
Ｒ４ は、Ａ、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２ＡもしくはＮＡ２で任意に単置換または二置換され得るフェニルであり、
Ｒ５ は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２またはメチレンジオキシであり、
Ａは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、Ｎ、ＯまたはＳ原子を任意に含有し得、およびＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＯＡおよび／またはＮＨＣＯＮＨ２で単置換、二置換もしくは三置換されることができる単環式もしくは二環式芳香族基であり、
Ｄは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＡ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＡ−または結合であり、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、および／またはそれらの塩および／または薬学的に許容できる誘導体であり、およびとりわけ式Ｉ、
ここで
Ａｒはフェニルであり、
Ｒ３はＨであり、
および
Ａはメチルである、
で表される化合物、および／またはそれらの塩および／または薬学的に許容できる誘導体は、末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして本発明の使用に特に好適である薬学的に活性な化合物である。Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（ＥＭＤ  ６１７５３）、および／またはそれらの塩および／または薬学的に許容できる誘導体、好ましくは、薬学的に許容できる塩およびとりわけ塩酸塩が、式Ｉの化合物としてとりわけ好ましい。この化合物はアシマドリン（Asimadolin）として知られる。
【００２４】
本発明の使用のための、他の好ましいモジュレート化合物は、アルビモパン（Alvimopan）（例えば、Am. J. Surg. 2001 Nov;182(5ASuppl):27S-38Sを参照）、  ロペラミド（例えば、J Pharmacol Exp Ther 1999 Apr;289(1):494-502を参照）、スピラドリン（Spiradoline）（例えば、Pol. J. Pharmacol. 1994 Jan-Apr;46(1-2):37-41を参照）、フェドトジン（Fedotozine）（例えば、Expert Opin Investig Drugs. 2001 Jan;10(1):97-110を参照）、ペンタゾシン（Pentazocine）（例えば、Biol Pharm Bull. 1997 Nov;20(11):1193-8を参照）、  ＩＣＩ２０４４４８（例えば、Br J Pharmacol. 1992 Aug;106(4):783-9を参照）、  Ｕ−５０４８８Ｈ（例えば、Life Sci. 2002 Mar 1;70(15):1727-40を参照）、ＡＤＬ  １０−０１０１（例えば、Pain 2002 Mar;96(1-2):13-22を参照）、ＡＤＬ  １０−０１１６（例えば、Pain 2002 Mar;96(1-2):13-22を参照）およびＡＤＬ  １−０３９８(Adolor Corp., USAから）からなる群から選択される。
【００２５】
本発明の一つの好ましい態様では、モジュレート化合物は、アルビモパン、ロペラミド、フェドトジンおよびアシマドリンからなる群から選択される。
本発明の他の好ましい態様では、モジュレート化合物は、ＩＣＩ２０４４４８、Ｕ−５０４８８Ｈ、ＡＤＬ１０−０１０１、ＡＤＬ１０−０１１６およびＡＤＬ  １−０３９８からなる群から選択される。
【００２６】
本発明のより好ましい態様では、モジュレート化合物はアルビモパン、ロペラミド、アシマドリン、ＡＤＬ１０−０１１６およびＡＤＬ１−０３９８からなる群から選択される。
アシマドリン、またはそれらの塩もしくは溶媒和物が、とりわけ本発明の使用のために好ましい。
【００２７】
本発明によれば、”疾患の診断のための薬剤”の用語は、診断目的のために直接的に用いられる薬剤だけでなく、例えば、感受性とりわけ圧および疼痛に対する感受性、および／または胃腸管の緊張に影響を与えることにより、診断方法の適用を可能にするまたは容易にする薬剤をも含む。多くの場合、胃腸管の緊張に影響を与えることまたはこれをモジュレートすることは、胃腸管緊張の弛緩または活性化、および好ましくは一時的な胃腸管緊張の弛緩または活性化をもたらす。胃腸管緊張のモジュレートは、ＧＩ管に対する最も一般的な診断方法、例えば、内視鏡診断方法およびとりわけ、直腸鏡検査法、内視鏡バイオプシー、超音波内視鏡検査法、および内視鏡Ｘ線方法の適用に対して有利である。多くの場合、胃腸管緊張に影響を与えることは、また、ＧＩ管の手術を行うこと、とりわけ内視鏡方法が用いられる場合に有利である。
【００２８】
したがって、例えば、裂肛、直腸肛門手術後およびとりわけ痔核切除術後からのＧＩ管の損傷、外傷、または外科的な傷に対する支持療法の薬剤の製造のための、選択的オピエート受容体モジュレーター（上記のとおりの）である化合物の使用が、本発明の主題である。
本発明の使用のための化合物は、それらが好ましくは血液脳関門を越えないとき、または関連のない小さい程度で越えるとき、加えて有利である。このことは、望まない副作用のリスクを最小限度に抑える。
さらに、本発明の使用のための化合物は、投与された患者の中枢神経系に作用しないか、または関連のない小さい程度で作用する。
【００２９】
本発明の使用のための化合物は、食後の症状を増大させるのに効果的であるから、とりわけより高い用量で投与されたとき、食欲抑制薬として用いることができる。
【００３０】
本発明の使用のための化合物は、好ましくは、中枢神経系に作用しないので、食物の摂取過剰または摂食過剰に関連する疾患の処置、およびとりわけ肥満症または肥満の処置に、通常の食欲抑制薬、好ましくは中枢神経系に影響を与えることで効果的な食欲抑制薬、とりわけ交感神経作用薬を、それらと組み合わせることが非常に有利である。本発明の使用のための化合物および通常の食欲抑制薬の投与を含む併用療法は、2種または3種以上の分離された医薬製剤を投与することで実現することができ、それぞれは活性成分の1つの種類だけ、末梢神経系に影響を与えるモジュレート化合物か、または中枢神経系に影響を与える通常の食欲抑制薬を含む。他方で、併用療法は、活性成分の双方の種類、末梢神経系に影響を与える1種または2種以上のモジュレート化合物、および１種または２種以上の通常の食欲抑制薬、および所望の場合、付加的な活性成分、賦形剤、および補助剤からなる群から選択される１種または２種以上のさらなる成分を含有する1つの医薬組成物を投与することで実現することができる。
【００３１】
したがって、本発明の他の面は、選択的オピエート受容体モジュレーター、とりわけ末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、食欲抑制薬、好ましくは中枢神経系に影響を与える食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の薬剤と組み合わせて投与される薬剤の製造のための使用に関する。
【００３２】
好ましい通常の食欲抑制薬は、フェニルプロパノールアミン、カチン（Cathin) シブトラミン（Sibutramin)、アンフェプラモン（amfetramon)、エフェドリンおよびノルシュードエフェドリン（Norpseudoephedrin)およびそれらの塩、とりわけ塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸カチン、塩酸シブトラミン、塩酸アンフェプラモン、塩酸エフェドリンおよび塩酸ノルシュードエフェドリンからなる群から選択される。上記した通常の食欲抑制薬は、一般的に交感神経作用薬と呼ばれる。
【００３３】
本発明のこの面の好ましい態様は、アルビモパン、ロペラミド、アシマドリン、フェドトジン、ペンタゾシン、ＩＣＩ２０４４４８、Ｕ−５０４８８Ｈ、ＡＤＬ１０−０１０１、ＡＤＬ１０−０１１６およびＡＤＬ１−０３９８からなる群から選択される１種または２種以上の化合物の、およびとりわけ、アシマドリンの、好ましくは、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリンおよびノルシュードエフェドリンからなる群から選択される食欲抑制薬と組み合わせて用いられる薬剤の製造のための使用に関する。
【００３４】
本発明の他の面は、選択的オピエート受容体モジュレーター、とりわけ末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして効果的な１種または２種以上の化合物、および食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の化合物、好ましくは１種または２種以上の通常の食欲抑制薬、とりわけ１種または２種以上の交感神経作用薬を含む薬剤組成物に関する。選択的オピエート受容体モジュレーターが、アルビモパン、ロペラミド、アシマドリン、フェドトジン、ペンタゾシン、ＩＣＩ２０４４４８、Ｕ−５０４８８Ｈ、ＡＤＬ１０−０１０１、ＡＤＬ１０−０１１６およびＡＤＬ１−０３９８からなる群から選択され、および／または通常の食欲抑制薬が、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリンおよびノルシュードエフェドリンまたはそれらの塩からなる群から選択される、上記の薬剤組成物が好ましい。選択的オピエート受容体モジュレーターが、アルビモパン、ロペラミド、アシマドリン、フェドトジン、ＡＤＬ１０−０１１６およびＡＤＬ１−０３９８からなる群から選択され、およびとりわけアシマドリンであり、および／または通常の食欲抑制薬が、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリンおよびノルシュードエフェドリン、またはそれらの塩からなる群から選択される、上記の薬剤組成物がとりわけ好ましい。
【００３５】
本発明の特別に好ましい面は、アシマドリン、および少なくとも１種の食欲抑制薬、好ましくは通常の食欲抑制薬、およびとりわけ好ましくは少なくとも１種の交感神経作用薬を含む薬剤組成物に関する。
【００３６】
本発明の他の面は、疾病の処置のための上記の薬剤組成物の使用に関し、前記疾病は、病的に不均衡な食欲の調節、悪液質、食欲不振、拒食症、ジスポンデローシス、脂肪過多症、過食症、肥満症、胃不全麻痺、胃アトニー、胃麻痺、および胃腸管の狭窄からなる群から選択される。この面で、該疾病は、好ましくは、病的に不均衡な食欲の調節、脂肪過多症、または肥満症からなる群から選択される。
【００３７】
したがって、本発明は、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の、食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の薬剤と組み合わせて用いられる（投与される）薬剤の製造のための使用に関する。
【００３８】
ここで記載したすべての適応症の範囲において、モジュレート化合物として、およびしたがって薬剤として、または薬剤の活性成分として、特に、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩（アシマドリン）の使用が特に効果的であることが明らかになった。ここで記載したすべての適応症の範囲において、このアシマドリンの特に高い効果は、好ましくは全ての種類の製剤形態において維持される。
【００３９】
本発明の使用のための化合物は、好ましくは、その構造のために血液脳関門を通過できない化合物から選択され、そして、したがって、依存症の可能性を示さない。また、現在まで、クレームされた適応症のための有利な作用の使用を何らかのかたちで制限し得る作用は、現在まで見出されていない。
本発明の使用のための化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩、および／またはそれらの生理学的に許容できる誘導体は、したがって、少なくとも１種の賦形剤または補助剤、および所望の場合、１種または２種以上のさらなる活性成分とともに、好適な用量形態とすることにより、薬剤組成物または医薬製剤の製造のために用いることができる。こうして得られる組成物または医薬製剤は、ヒト医薬または獣医薬の薬として用いることができる。好適な賦形剤は、経腸投与（例えば、経口または直腸）または非経腸投与に好適で、本発明の使用のための化合物と反応しない無機物質または有機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、および他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースである。
【００４０】
経口投与には、特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、果汁またはドロップが用いられる。腸溶コーティングまたはカプセル殻を有する被覆錠剤およびカプセルがとりわけ重要である。直腸投与には座剤が用いられ、および非経腸投与には、溶液、好ましくは油性または水性の溶液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラントが用いられる。
【００４１】
本発明の使用のための化合物は、また、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射製剤を製造する。
示した組成物または製剤は、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および／または調味剤を含有することができる。所望の場合、１種または２種以上の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン、利尿薬、抗炎症薬、またはＧＩ管の緊張をモジュレートすることができ、選択的オピエート受容体モジュレーターでない他の化合物を含有することができる。
【００４２】
本発明の使用のための化合物が塩基性を有する化合物である場合、それは通常、化合物の塩基またはフリー塩基と呼ばれる。フリーの塩基を、酸を用いて、例えば、塩基と酸の当量をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、留去することにより、相応する酸付加塩に変換することが有利であり得る。この反応のための適切な酸は、特に、生理学的に許容できる塩を与えるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、リン酸、例えば、オルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容できない塩、例えばピクリン酸塩を伴う塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するのに用いることができる。他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。好適な塩は、さらに置換されたアンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニンまたはリジンとの塩である。
【００４３】
代替的に、酸性である本発明の使用のための化合物は、塩基を用いて、例えば、酸性化合物と塩基の当量をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、留去することにより、相応する塩基付加塩に変換することができる。好適な塩基の例は、生理学的に許容できるアミン、水酸化物または炭酸塩、例えば、エタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムであって、本発明の使用のための化合物を、それぞれのアンモニウム塩または金属塩にするものである。
【００４４】
他方、所望の場合、式Ｉまたは式ＩＩのフリーの塩基は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、それらの塩から遊離させることができる。
【００４５】
本発明の使用のための化合物の薬学的に許容できる誘導体は、プロドラッグ、代謝産物などを含む。そのようなプロドラッグおよび／または代謝産物の例は、容易に分解／除去される基、例えば、アルキル基、アシル基および／または生体分解性ポリマーで修飾された本発明の使用のための化合物を含み、したがって、それぞれの誘導体から本発明の使用のための化合物を遊離させる。好適なバイオポリマーの例は、文献、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている。
【００４６】
本発明は、さらに、上記した選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な１種または２種以上の化合物、および上記した食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の化合物を含む薬学的組成物に関する。  
【００４７】
本発明の薬学的組成物は、当該分野で既知の方法、またはこれらに類似の方法により得ることができ、または製造することができる。通常、本発明の薬学的組成物は、非化学的方法で製造され、例えば、活性成分、すなわち、１種または２種以上のモジュレート化合物（またはそれらの塩）、および／または食欲抑制薬として効果的な１種または２種以上の化合物（またはそれらの塩）を混合し、該混合物を所望の投与形態、例えば、成形方法により錠剤に変換したり、または活性成分を溶媒に溶解させることで溶液に変換する。一般的に、活性成分は、１種または２種以上の賦形剤、例えば、固体状、液体状、および／または半流動体状賦形剤、または１種または２種以上の補助剤と共に、および所望の場合、１種または２種以上の更なる活性成分と組み合わせて薬剤組成物に変換される。  
【００４８】
これらの製剤は、ヒト医薬または獣医薬として用いることができる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、本発明の使用のための化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経腸投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とするまたは水性の溶液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末である。本発明の使用のための化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射製剤を製造する。示した製剤は、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００４９】
吸入スプレーとしての投与には、活性成分を高圧ガスまたは高圧ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁させたスプレーを用いることが可能である。ここで活性成分は、微粉末化された形態で有利に用いられ、それぞれの場合、１種または２種以上の更なる生理学的に許容できる溶媒、例えばエタノールなどが存在することができる。吸入溶液を通常の吸入器を用いて投与することができる。
【００５０】
本発明のモジュレート化合物は、一般的に、請求項に記載した適応症のための商業的に入手可能な他の既知製剤と同様に投与され、用量単位につき、好ましくは約０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、特に０．０１〜３０ｍｇの用量である。１日当たりの用量は、好ましくは約０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、および特に０．２〜４．０ｍｇ／体重ｋｇである。多くの場合、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０  ｍｇ／ｋｇ、または４．０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇの１日当たりの投与量が有利である。多くの場合、１日当たりの投与量が２つに分けて与えられ、それぞれが１日当たりの所定の投与量の半分の量を含む場合に有利である。一般的に、ｍｇでのモジュレート化合物の投与量に関する記録は、薬学的に効果的な化合物それ自体に基づいており、該化合物が塩酸塩などの塩として投与される場合、その塩として化合物の重量に基づいている。ｍｇ／ｋｇで与えられる投与量は、化合物が投与される患者のｋｇでの体重に基づいている。
【００５１】
しかしながら、それぞれの患者の特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間および経路、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５２】
アシマドリンの投与に対しては、以下の投与量が有効であると立証されている：
１日当たり０．１〜２．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．３〜１．５ｍｇ／ｋｇ、およびとりわけ１日当たり０．７５〜１．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約１．０ｍｇ／ｋｇ；この投与量は、本発明の“より低い用量”を意味する；
１日当たり１．７５〜６．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり２．０〜４．５ｍｇ／ｋｇ、およびとりわけ１日当たり２．５〜３．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ；この投与量は、本発明の“より高い用量”を意味する；
【００５３】
本発明の面による処置または投与の対象は、そのような処置または投与を必要としているすべての患者であり、好ましくは動物、とりわけヒト以外の哺乳類、およびとりわけ好ましくは人間である。
【００５４】
図面の説明：
図１は、試験パートＡ（３つのカラム、左から右へ：プラシーボ→１２８０ｍｌ；０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→１４２５ｍｌ；０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→１４７０ｍｌ）、および試験パートＢ（２つのカラム、左から右へ：プラシーボ→１３００ｍｌ；１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→１３９０ｍｌ）についての、アシマドリンの投与量に応じた膨満テストの結果（ｍｌで表した摂取された最大容積）を示す。
【００５５】
図２は、試験パートＡ（３つのカラム、左から右へ：プラシーボ→ＶＡＳ−スコア＝１８０；０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→ＶＡＳ−スコア＝１８７；０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→ＶＡＳ−スコア＝１７０）、および試験パートＢ（２つのカラム、左から右へ：プラシーボ→ＶＡＳ−スコア＝１６２；１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→ＶＡＳ−スコア＝１９２）についてのアシマドリンの投与量に応じた膨満テストにおいて摂取された容積の結果としての食後症状に対する総計値（ＶＡＳスコア）を示す。
【００５６】
図３は、試験パートＡ（３つのカラム、左から右へ：プラシーボ→１ｍｌ；０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→８ｍｌ；０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→２１ｍｌ）および試験パートＢ（２つのカラム、左から右へ：プラシーボ→６ｍｌ；１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン→２４ｍｌ）についてのアシマドリンの投与量に応じたバロスタットテストの結果としての、０ｍｍＨｇ圧力における結腸の空腹容積（ｍｌ）を示す。
【００５７】
図４は、バロスタットテストの結果としての、膨張を引き起こす圧力（ｍｍＨｇ）、およびアシマドリンの投与量に応じた、試験パートＡおよびＢに対しての膨張の感覚値（ＶＡＳスコア）を示す（４つのグループで、それぞれは５つのカラムからなる；左から右へ：
−８ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→３７；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→３８；
０．５ ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→２６
プラシーボ（パートＢ）→２０；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→３１；
【００５８】
−１６ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→４３；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→３７；
０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→３７；
プラシーボ（パートＢ）→２３；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→３８；  
【００５９】
−２４ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→４３；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→４５；
０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→４１；
プラシーボ（パートＢ）→４２；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→４１；
【００６０】
−３２ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→５４；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→５３；
０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→４７）
プラシーボ（パートＢ）→５１；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→４３；
【００６１】
図５は、バロスタットテストの結果としての、膨張を引き起こす圧力（ｍｍＨｇ）、およびアシマドリンの投与量に応じた、試験パートＡおよびＢに対しての膨張の疼痛値（ＶＡＳスコア）を示す（４つのグループで、それぞれは５つのカラムからなる；左から右へ：
−８ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→２２；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→２５；
０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→１８
プラシーボ（パートＢ）→１４；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→３０；
【００６２】
−１６ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→３３；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→２８；
０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→２８；
プラシーボ（パートＢ）→２１；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→３７；
【００６３】
−２４ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→３８；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→３０；
０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→３２；
プラシーボ（パートＢ）→３０；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→４０；
【００６４】
−３２ｍｍＨｇで
プラシーボ（パートＡ）→４８；
０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→４２；
０．５  ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＡ）→３８）
プラシーボ（パートＢ）→４３；
１．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリン（パートＢ）→４７；
【００６５】
明細書中で用いられる略称のリスト
ＡＣ                上行結腸
ＡＥ                有害事象
ＡＬＴ              アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣＯＶＡ        共分散分析法  （統計的方法）
ＡＮＯＶＡ          分散アプレットの分析法（統計的方法）
ａ．ｍ．            ante meridiem；朝に
ＡＳＴ              アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ０−ｔ        ０時間からｔ時間までの濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ０−∞         濃度時間曲線下総面積
ＡＵＣτ             定常状態での濃度時間下面積
ｂ．ｉ．ｄ．        bis in die；１日２回
ＢＭＩ              体格指数
Ｃ                  摂氏
Ｃａｖ              平均血漿濃度
ｃｃ                立方センチメートル
ＣＦ                結腸充填
ＣＬ／ｆ            血漿からの薬の見かけの全身クリアランス
Ｃｍａｘ            最大濃度
ＣＯＸ２            シクロ−オキシゲナーゼ  ２
ＣＮＳ              中枢神経系
ＣＰＭＰ            医薬品委員会
Ｃｐrｅ            トラフ血漿濃度
ＣＲＤＯ            臨床研究開発機関
ＣＲＦ              症例記録表
ＣＶ                変動係数
ＣＹＰ              シトクロムＰ
ＤＣ                下行結腸
ｄｌ                デシリットル
【００６６】
ＥＣＧ              心電図
ＥＭＤ              Merck KGaA、ダルムシュタット、ドイツの物質コード
ＥＭＲ              Merck KGaA、ダルムシュタット、ドイツの研究コード（臨床研究のスポンサー）
Ｆ                  華氏
ＦＤＡ              食品医薬品局
ｇ                  グラム
Ｇ                  加速力
ＧＣ                幾何中心
ＧＣＰ              優良臨床規範
ＧＥ                胃内容排出
ＧＩ                胃腸
ＧＭＰ              適正製造基準
ＨＡＤＳ            病院不安および鬱病尺度
ｈｒｓ              時間
ＩＢＳ              過敏性腸症候群
ＩＣ５０            ５０％抑制濃度
ＩＣＨ              ハーモナイゼーション国際会議
ＩＮＤ              新薬の試験免除
ＩＲＢ              施設内倫理委員会
κ                   カッパ
ｋｃａｌ            キロカロリー
ｋｇ                キログラム
ＫＧａＡ            株式合資会社
Ｌ                  リットル
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー質量分析
μｍｏｌ            マイクロモル
μｍｏｌ／ｌ        １リットル当たりのマイクロモル
ｍＣｉ              マイクロキュリー
ｍＥｑ／ｌ          １リットル当たりのミリ当量
ｍｇ                ミリグラム
【００６７】
ｍｇ／ｄｌ          １デシリットル当たりのミリグラム
ｍｇ／ｋｇ          １キログラム当たりのミリグラム
ｍｇ／ｍｌ          １ミリリットル当たりのミリグラム
ｍｉｎ              分
ｍｌ                ミリリットル
ｍｌ／ｍｉｎ        １分当たりのミリリットル
ｍｍ                ミリメートル
ｍｍＨｇ            水銀ミリメートル
ｍＲＮＡ            磁気共鳴
μ                  マイクロ
Ｎ                  ナンバー
ｎｏ．              ナンバー
ＮＳＡＩＤ          非ステロイド性抗炎症薬
ＰＥＴ              ポジトロン放出型断層撮影
ｐＨ                水素指数
ｐ．ｍ．            post meridiem；午後／晩に
ＰＭＸ−ＣＴＭ      ランダム化のためのコンピュータープログラム
ＱＴｃ              修正ＱＴ間隔
ＲＳ                直腸Ｓ状結腸
δ                   デルタ
ＳＡＥ              重篤有害事象
ＳＡＳ              SAS Institute, Inc.の登録商標である統計的分析システム（登録
商標）
ＴＡＴ              治療エリアチーム
ＴＣ                横行結腸
ｔｍａｘ              最大血漿濃度に到達するまでの時間
Ｔ  １／２            見かけの排出半減期
Ｕ／ｌ                １リットル当たりの単位
ＵＫ                  連合王国
ＶＡＳ                視覚的アナログ尺度
Ｖｚ／ｆ              末期の見掛けの分布容
【００６８】
例
単一施設、ランダム化、二重盲検、プラシーボ対照、パラレルグループ第Ｉ相試験を行った。調査は、末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターであるアシマドリン  （Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩、ＥＭＤ６１  ７５３）の異なる２種の用量で、健常者に７日間処置したときの胃腸および結腸通過、ならびに感覚運動機能への効果を、プラシーボと比較して評価する。
試験の特別の目的は、胃腸および結腸通過プロフィルを比較すること、ならびに：
１．膨張に反応する、結腸総計感覚スコア(colonic aggregate sensation score)
２．膨張に反応する、結腸の最初の感覚および疼痛の感覚に対するしきい値
３．空腹結腸コンプライアン(fasting colonic compliance)および緊張、ならびに
４．標準的な食事摂取に対する食後の緊張反応（tonic response）
への効果を比較することである。
【００６９】
試験は、胃腸症状の経験のない６０人の健常者、特に、過敏性腸症候群の徴候のないものを含み、ランダムに以下の処置群に分けた：
１．  ０．１５ｍｇのアシマドリンを、ｂ．ｉ．ｄ．で、７日間  ２０人の被験者
２．  ０．５ｍｇのアシマドリンを、ｂ．ｉ．ｄ．で、７日間  ２０人の被験者
３．  プラシーボを、ｂ．ｉ．ｄ．で、７日間  ２０人の被験者
処置群における年齢および性別のバランスを確保するためのランダム割当が、標準的な方法により行われた。被験者（および１次調査員）は、処置割当が分からず、処置群は年齢および性別のバランスを保っている。
【００７０】
すべての被験者は、投薬前および投薬中の膨満テスト、シンチグラフィによる胃および結腸通過テスト、および一晩の腸の前処置後、投薬前および投薬中の、結腸コンプライアンスおよび結腸感覚ならびに投薬中の標準的な食事に対する空腹結腸緊張および結腸反応を評価するバロスタットテストを受ける。
【００７１】
試験における主要感覚エンドポイントは、（順序がランダムな）４相性の結腸膨張（８、１６、２４および３２ｍｍＨｇ）における、疼痛、ガス、および総計（疼痛およびガスの平均）感覚スコアである。試験の主要運動エンドポイントは、胃内容排出（２時間での胃内の残存％）、６時間での結腸充填（％）、２４時間での幾何中心（ＧＣ）、および最大飽満容積である。
【００７２】
副次的な分析変数は、ガスおよび疼痛、全体的なガススコア、全体的な疼痛スコア、ならびに全体的な総計スコア、結腸コンプライアンス、空腹結腸緊張、標準的な食事の摂取に対する結腸緊張反応、４時間および４８時間でのＧＣにより集約される結腸通過、４時間での胃内の残存パーセントを含む。飽満テストにおいて、個々の症状スコア（膨満感、充満感、吐き気、疼痛）を記載した。安全性評価は、有害事象（ＡＥｓ）の記録を含む。被験者は、また、完全な身体検査、ＥＣＧ記録を受け、血液検体および尿検体を、臨床安全性テストのために提供する。加えて、血漿中のアシマドリンの定量的決定が行われる。
【００７３】
この試験の特別な目的は、プラシーボと、上記したようなアシマドリンの３種の用量での７日間の処置の、以下についての比較である：
・  栄養ドリンク(nutrient drink)の摂取後の飽満
・  健常者の膨張に反応した結腸総計感覚スコア
・  健常者の膨張に反応したガスおよび疼痛の結腸感覚に対するしきい値
・  空腹結腸コンプライアンスおよび緊張
・  標準的な食事摂取に反応した食後の緊張反応
【００７４】
試験のさらなる目的は、７日の処置の間、胃腸通過プロフィルおよび結腸通過プロフィルを比較することであった。より低い用量の試験（プラシーボに対して、０．１５ｍｇ／ｋｇ、および０．５ｍｇ／ｋｇ）は、パートＡとして別々に遂行され、そしてより高い用量の試験（プラシーボに対して、１．５ｍｇ／ｋｇ）は、パートＢとして別々に遂行された（図１〜５参照）。
以下の結果が得られた：
ａ）飽満テスト（図１および２参照）
・  ０．１５ｍｇ／ｋｇのアシマドリンは、最大摂取容積をプラシーボに対してわずかに増加させる；
・  ０．５ｍｇ／ｋｇのアシマドリンは、最大摂取容積をプラシーボに対して顕著に増加させる；
・  用量反応効果は、用量範囲の下端で確立された（０．１５ｍｇ／ｋｇ）；
・  より高濃度で天井効果が確立された（１．５ｍｇ／ｋｇ）；
・  より高い摂取容積は、０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量では症状の増加に関連しなかった；
・  １．５ｍｇ／ｋｇの用量で、症状は、増大する摂取容積と共に増加した
【００７５】
ｂ）バロスタットテスト（図３〜５参照）
・  空腹時の容積は、プラシーボに対し０．５ｍｇ／ｋｇの用量で著しく高い；
・  ０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、膨張の知覚は、低圧力（８ｍｍＨｇ）で著しく減少する；この効果は、増加する圧力により減少する；
・  疼痛の知覚における顕著な減少は観察されなかった；
・  プラシーボに対し、より高い用量（１．５ｍｇ／ｋｇ）で、疼痛および感覚に対する顕著に高いスコアが観察された。
【００７６】
結果は、アシマドリンが用量依存的な食欲の抑制に好適であることをはっきりと示す。より低い用量では、食物の増加した摂取を促進し、および食後の負の症状に影響を与えることなく、すなわち膨満感、充満感、吐き気、および／または疼痛を増大させることなく、摂取食物の容積を増大させる。
【００７７】
挿管された結腸手順（バロスタットテスト）
腸の前処置
すべての被験者は、結腸洗浄溶液（２〜５Ｌのポリエチレングリコール３３５０、および電解質溶液、NuLytely（登録商標）、Abbott Laboratories、Chicago. IL）で一晩腸の前処置をし、１２時間絶食した後、３回目の訪問でCharlton 7のGeneral Clinical Research Centerに行った。
【００７８】
チューブの留置
柔軟性のある結腸鏡検査が遂行され、結腸の左側を評価し、およびテフロン（登録商標）ガイドワイヤを透視下で近位結腸に留置する。内視鏡を引き出す。
バロスタットカテーテルを、ガイドワイヤに沿って結腸内に挿入し、バロスタットバルーンをＳ字結腸上部または下行結腸に置く。カテーテルは、堅いピストンを有する電気バロスタット（Mayo rigid barostat, Mayo Foundation Engineering Department, Rochester, MN）に連結した最大容積が６００ｃｃである、無限に追従する(infinitely compliant)１０ｃｍ長のバルーン（Hefty Baggies, Mobil Chemical Co., Pittsford, NY）を用いて、バロスタット機械につなげられる。マノメーター部分は、６個の水で潅流された（waterperfused）（０．４ｍｌ／分）空気油圧（pneumohydraulic）センサー、下行結腸に３個（センサーナンバー１〜３）、およびＳ字結腸に３個（センサーナンバー４〜６）を含む。第１センサーおよび第２センサーはそれぞれバルーンの５ｃｍ経口側および、後方にある一方、マノメーターセンサーは５ｃｍ離れている。バルーン容積に対する腹部内臓の効果を減少させるために、試験の全期間中、試験は半うつぶせの状態の被験者に行われる。
【００７９】
結腸コンプライアンスおよび感覚
以前の試験は、２０ｍｍＨｇへの最初の”コンディショニング”膨張が、その後のコンプライアンスおよび知覚の評価をより再現性のあるものにすることを示す［１５．４７．４８］。コンディショニング膨張の後、結腸コンプライアンスおよび感覚しきい値が、０から４４ｍｍＨｇまで３０秒間の間隔のステップで、４ｍｍＨｇの増加を伴うランプインフレーション（ramp inflation）により測定される；最初の感覚および疼痛の感覚に対するしきい値は、従って、リミットの上昇（ascending）方法を用いて決定される。  
結腸感覚の評価の直前に、アンカーポイント（anchor point）である“疲れ−精力的”、“穏やか−緊張”、および“心配−リラックス”、および“活動的−無気力”を用いて、４種の１００ｍｍ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スケールを、被験者が経験した覚醒、不安またはストレスのレベルを決定するために用いられる。これは、すでに内臓感覚スコアの評価における顕著な共変量であることが示されている。その後、動作圧力を越える８、１６、２４、および３２ｍｍＨｇでのランダムな順序の相膨張が、ガスまたは疼痛の感覚を測定するために適用される。  
知覚の評価のために、参加者は、標準時間である、膨張が開始した後の２０秒での、腹部の疼痛およびガスの感覚に対する、２つの分離されたＶＡＳに印を付けるように要求される。ＶＡＳは、“知覚できない”および“我慢できない”の記載により両端を固定されている。感覚の評価の間、被験者と調査員との間の言葉のやりとりは、最小限にする。
【００８０】
結腸感覚の繰り返し測定
結腸感覚は、結腸コンプライアンスの測定中の、薬物投与前、および１時間後に評価される。これは、リミットの上昇方法を用いる連続圧力増加中の、最初の知覚および疼痛知覚についてのしきい値圧力を見出すことに相当する。このやり方は、ランダム階段法（random staircase method）方法を伴うトラッキング、または伴わないトラッキングと同じ程正確であるしきい値の評価を提供することが示されている。
【００８１】
標準的な食事に対する結腸反応
参加者は１５分間休むことが許される。その後、空腹結腸緊張および相活性が３０分記録される。結腸緊張は、バルーン内に一定作業圧力が存在するバルーン容積の変化を記録することにより、評価される。バッグの展開を確保するために、バロスタットバッグを７５ｍｌの容積まで一時的に膨張させた後に、これを収縮させ、そして圧力を１ｍｍＨｇずつ増加して膨張させる。作業圧力は、呼吸運動がバロスタットトレイシング（tracing）からはっきりと記録される最小膨張圧力２ｍｍＨｇ上と定義され、または呼吸変動が明らかでない場合、それはバッグの容積が２５ｍｌの時の圧力である。
空腹結腸緊張の評価の後に、１,０００ｋｃａｌ（３５％炭水化物、５３％脂肪、および１２％タンパク質）を含有するチョコレートミルクシェークを飲んだ後の結腸緊張を９０分測定する。この標準的な液状の高脂肪食は、摂食（feeding）に対する結腸反応を誘発するために投与される。
記録が終了すると、アセンブリはチューブを穏やかにけん引することで除去される。
【００８２】
データ分析に供する測定
・  結腸コンプライアンスは、投薬前および投薬中の３０秒ごとの、４ｍｍＨｇの圧力の増加を用いるランプインフレーションにより測定される。
・  投薬前および投薬中の最初の感覚および疼痛の感覚に対するしきい値
・  投薬前および投薬中の４種の相膨張レベルにわたる、疼痛およびガスおよび総計症状スコア
・  投薬中のみの空腹結腸緊張（ｍｌ）
・  投薬中のみの結腸緊張における食後の変化
【００８３】
シンチグラフィック通過テスト［４２〜４５］
手順
被験者は、５回目の訪問で絶食した状態でGastroenterology Research Unitに午前７時に到着する。前日に行われた妊娠テストの結果を再検討し、１１１ＩｎＣｌ３カプセルだけでなく試験薬をも投与する。典型的には１時間後に、朝食の９９ｍＴｃ  テスト食が投与され、ガンマカメラ画像が、テスト食摂取後の数時間（以下参照）得られる。被験者は午後の終わりに試験センターを去る。彼／彼女は、次の２日間、６回目の訪問、７回目の訪問で更なる画像のために戻るように要求されている。
【００８４】
胃内容排出通過
被験者は、一晩の絶食の後、５回目の訪問で試験される。１（１．０）  ｍＣｉ９９ｍＴｃ硫黄コロイドを２つの生卵に、かき混ぜながら料理工程で加える。８オンスのコップ１杯のミルクと共に、卵はバター付きパンの一切れの上に置かれて出される  （総カロリー：２９６ｋｃａｌ、タンパク質３２％、脂肪３５％、炭水化物３３％）。前部および後部のガンマカメラ画像が、５回目の訪問の食事摂取の、０、１、２、３、４、および６時間後にとられる。
胃内容排出のための画像スケジュール
【表１】
2005531557.tif 000004
【００８５】
結腸通過テスト
１１１ＩｎＣｌ３（０．１０ｍＣｉ）は、５ｍｇの活性炭のスラリーと混合される。スラリーは、ホットプレート上９０℃で、乾燥するまで蒸発させ、乾燥炭は、サイズ１のゼラチンカプセル（Eli Lilly, Indianapolis, IN）中に入れ、メタクリレート（Eudragit S100）で、以前の試験のように被覆される［４３．  ４５，  ４６］。カプセルの位置を位置づけるために用いられるマーカーは、被験者の上前腸骨棘上に置かれる。カプセルは、３オンスのコップ１杯の水で投与される。カプセルが胃の中から排出されるのを画像で一旦確認すると（腸骨稜マーカーに対するカプセルの位置により確認される）、放射性標識された卵の食事が投与される。これは典型的には、１時間以内で起こる。まれにカプセルが空にならないことがある。このような状況では、試験薬の投与のタイミング、および試験薬の胃通過および小腸通過に与える影響を正確に評価する必要性から、食事はとにかく１時間後に投与される。前部および後部のガンマカメラ画像は、５回目、６回目および７回目の訪問で、１１１ＩｎＣｌ３カプセルの摂取の、４、６、８、２４、３２および４８時間後にとられる。
標準的な食事（５５０ｋｃａｌ．チキン、ポテトおよびプディング）は、放射性標識された食事摂取の４時間後に与えられる。他の全ての食事は無制限に摂取される。  
結腸通過のための画像スケジュール
【表２】
2005531557.tif 000005
【００８６】
データ分析
データは、以前の試験に記載したように分析される［１５，１６，４３，４５］。
対象となる胃の前部および後部領域のカウントの幾何平均は、２時間および３時間で空になる９９ｍＴｃの比を概算するために用いられる（胃内容排出）。６時間で結腸に至る９９ｍＴｃの比は、口盲腸（orocaecal）通過（小腸通過に対する代替）の測定としても概算される。
４時間、２４時間、３２時間および４８時間での幾何中心は、上行結腸、横行結腸、下行結腸および直腸Ｓ状結腸、ならびに排泄物におけるカウントの幾何平均（それぞれ１〜５の係数により加重される）を用いて概算される。対象となる１次変数は、３２時間での幾何中心である。
【００８７】
幾何中心は、異なる結腸領域［上行（ＡＣ）、横行（ＴＣ）、下行（ＤＣ）、直腸Ｓ状（ＲＳ）］および排泄物のカウントの加重平均である。常に、各々の結腸領域における結腸カウントの比は、以下の加重係数で乗算をする：
(%AC x 1 + %TC x 2 + %DC x 3 + %RS x 4 + % 排泄物l x 5)/100 =幾何中心
従って、高い幾何中心は、より速い結腸通過を意味する；例えば、１の幾何中心は、全てのアイソトープが上行結腸に存在することを意味し、および５の幾何中心は、全てのアイソトープが排泄物中に存在することを意味する。
【００８８】
統計的方法論および分析
主要および副次目標変数
主要感覚エンドポイントは、８、１６、２４および３２ｍｍＨｇの個々のバロスタット圧力下での疼痛、ガス感覚または総計感覚ＶＡＳの実効値である。
主要運動エンドポイントは、２時間での胃内容排出、６時間での結腸充填、２４時間での通過の結腸幾何中心、および標準的な食事摂取に対する結腸緊張反応である。
飽満テストにおける主要エンドポイントは、完全な飽満後３０分の総計飽満スコアの基準に対する差である。
【００８９】
副次エンドポイント：
・結腸コンプライアンス  
・膨張に反応したガスおよび疼痛の結腸感覚に対するしきい値
・膨張に反応したガスおよび疼痛の結腸感覚に対するしきい値の基準との差
・８、１６、２４および３２ｍｍＨｇの個々のバロスタット圧力のすべてにわたる平均としての疼痛、ガス感覚または総計感覚ＶＡＳの値
・空腹結腸緊張
・標準的な食事摂取に対する結腸緊張反応
・４時間および４８時間でのＧＣにより要約された結腸通過；
・４時間で胃から排出される％；
・完全な飽満で摂取された栄養飲料容積の基準との差
・完全な飽満後３０分の個々の症状スコア（膨満感、充満感、吐き気、疼痛）における基準との差
全ての有効なエンドポイントは、記録された未加工データから、Mayo Clinic studyの統計学者によりコンピュータで計算される。
【００９０】
薬物動態学的評価：
アシマドリンの濃度−時間データから決定された薬物動態学的パラメーターは、Ｃｍａｘ、Ｃｐｒｅ、ｔｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔである。
記述統計は、これらのパラメーターについて、Merck KGaAの臨床薬理学部門でおこなわれる。
【００９１】
評価の定義
安全性
安全性の母集団は、積極的治療の少なくとも１つの用量を摂取した、全てのランダム化された被験者を含む。
包括解析
包括解析の母集団は、積極的治療の少なくとも１つの投与量を摂取し、およびフォローアップデータを１種または２種以上の有効な目標変数のために提供する全てのランダム化された被験者を含む。
【００９２】
パープロトコル
パープロトコル母集団は、プロトコルに従って処置され、以下の基準を満たす全ての被験者を含む：
・全ての包含／除外基準が満たされていること（ただし、いくつかの基準が撤回された場合を除く）
・処置の効果に影響を与えそうな要因に関して、関連するプロトコル違反の欠如
・充分な試験投薬コンプライアンス
・全ての訪問での大部分（＞９０％）の主要目標変数の測定
【００９３】
統計分析の説明
この試験の主要目的は、３種の処置群（プラシーボ、０．１５ｍｇおよび０．５ｍｇ）の間で、反応（結腸感覚、胃内容排出（ＧＥ）、および結腸通過）を比較することである。全ての反応データがMayo Clinic の生物統計部門で構築されているＳＡＳ（登録商標）データベースで編集および記録されるまで、処置の割り当ては、１次調査員には分からないままである。
【００９４】
処置効果の１次分析は、包括解析原理に基づく全てのランダム化された被験者を含む。データ欠損を伴うランダム化された被験者には、これらの分析に対する適切な‘処置失敗’値が割り当てられる。反応データ（処置群ごとの）の追加の分析および要約は、完全なデータおよび充分な試験薬コンプライアンス（パープロトコル）を伴うそれらの被験者に焦点を合わせる。基準での被験者特性（例えば、年齢、性別、体格指数（ＢＭＩ）、飽満テスト）の記述的要約は、処置群ごとにランダム化された全体的な被験者について蓄積される。
【００９５】
結腸感覚（ガス、疼痛、および総計［ガスおよび疼痛の平均］スコア）の評価は、共分散の反復測定分析に基づいている。複合対称構造が保証されていない場合、４個の反復値（８、１６、２４、および３２ｍｍＨｇでのスコア）に対する無構造の分散共分散行列が用いられる。この分析は、ガス、疼痛、および総計スコアで別々になされる；反応エンドポイント（異なるスコア）の複合的なタイプのためのアルファレベル（０．０５）における調整はなされない。この分析の可能な共変量は、年齢、性別、体格指数、プレドラッグ(predrug)感覚スコア、対応する膨張容積、ならびに評価の日に記録される不安および緊張のレベルを含む。
【００９６】
主要運動エンドポイント（２時間での胃内残存パーセント、６時間での結腸充填（ＣＦ）パーセント、および２４時間での結腸幾何中心）および最大飽満容積（５日で）の分析は、一元配置分散分析または共分散分析方法に基づいている。比（２時間でのＧＥおよび６時間でのＣＦ）は、処置群間の変動を安定化するために、分析の前に、変形（例えば、ｓｉｎ−１√）を必要とするかも知れない。飽満容積の分析は、ＢＭＩに加えて、共変量としての基準値を組み入れる；または代替的に、相対的変化（ｌｏｇ［５日の容積／基準容積］）が共変量としてＢＭＩと共に分析される。
【００９７】
副次反応変数（結腸コンプライアンス、空腹結腸緊張［すなわち、容積］、標準的な食事の摂取に反応する結腸容積の相対的変化、ガスおよび疼痛の結腸感覚に対するしきい値の相対的変化、４時間でのＧＥ、ならびに４時間および４８時間でのＧＣ値）の分析も、一元配置分散分析または共分散法に基づいており、必要に応じて適切な変形を用いる。
【００９８】
１次分析および２次分析の双方で、３つの群の間での単純なノンパラメトリック比較（クラスカル・ワリス検定）も、上記した分析を補完するために検討される。分散の実質的な不均一性が示されない限り、処置群間での平均反応値の差は、分散または共分散結果の分析から変動の（プールされた）概算を用いて、９５％信頼区間を経て概算される。全ての統計テストは、０．０５の両側アルファレベルを使用する。如何なるエンドポイントに対しても処置群間の多重（二つ一組の）比較が、０．０１７のアルファレベルでなされても（すなわち３種の二つ一組の比較に対するボンフェローニ調整）、複合（タイプ）エンドポイントに対するアルファレベルに調整はなされない。加えて、グループの平均値における差に対する９５％信頼区間も、コンピューターで計算され、未調整の二つ一組の比較を提供するために報告される。
【００９９】
有効な分析は、Mayo Clinic Rochesterの生物統計学部門の試験統計学者 Alan Zinsmeisterの責任である。
有害事象の発生率、タイプ、および重篤度、関連する臨床検査値、および他の安全性に関するデータの要約は、Merck KGaA, Darmstadt, Dedartment Corporate Biometricsにより蓄積される。
【０１００】
サンプルサイズ
提案されたサンプルサイズ（処置群ごとにＮ  ＝２０）は、以下に示す、単純な２標本ｔ−検定に基づく２群間のエフェクトサイズを検知するために、検出力８０％（９０％）を提供する。分散（または共分散）の分析は、それらのパターンに依存して、多少小さい（全体的な）差に対する同様なパワーを提供する。  
【表３】
2005531557.tif 000006
【０１０１】
個々のバロスタット圧力および全体的なガス、疼痛、および総計スコアに対する、以前の試験の結果からのエフェクトサイズの概算は、Ｎ＝２０  対  Ｎ＝２０、およびＮ＝２０対Ｎ＝４０（例えば、プラシーボ対薬全体）に対する検出力８０％および９０％に対応する以下の表において示される：
【表４】
2005531557.tif 000007
１ 全体平均のパーセンテージとしての群間の差
２ 変動の係数
３ Ｎ＝２０（プラシーボ）対Ｎ＝４０（薬全体）の分析
４ ８、１６、２４および３２ｍｍＨｇにわたる平均値
この試験におけるばらつきを減少させるため、処置群は、試験に加わる前に、年齢（５０〜６０歳の間の年齢）、および性別で均衡を保っている。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】膨満テストの結果を示した図である。
【図２】ＶＡＳスコアの結果を示した図である。
【図３】０圧力での結腸の空腹容積を示した図である。
【図４】膨張に対する感覚値（ＶＡＳスコア）を示した図である。
【図５】膨張に対する疼痛値（ＶＡＳスコア）を示した図である。
【図１】
2005531557.tif 000008
【図２】
2005531557.tif 000009
【図３】
2005531557.tif 000010
【図４】
2005531557.tif 000011
【図５】
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【国際調査報告】
2005531557.tif 000013
2005531557.tif 000014
2005531557.tif 000015
2005531557.tif 000016
2005531557.tif 000017