(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；Ｒ2は、水素であるか、またはＣ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルからなる群から選択された１もしくは２個の置換基により置換されている）であるか、または−Ｃ（Ｏ）−フラニルもしくは−Ｃ（Ｏ）−チオフェニルである（ここで、環は、非置換であるか、またはハロゲンにより置換されている）〕の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。この化合物はアデノシンＡ2受容体に関連する疾病の処置に使用してもよい。
2005508954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005508954.tif 000024
〔式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、
Ｒ2は、水素であるか、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、置換されていないか、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルからなる群から選択された１もしくは２個の置換基により置換されている）であるか、または−Ｃ（Ｏ）−フラニルもしくは−Ｃ（Ｏ）−チオフェニル（ここで、環は、置換されていないか、またはハロゲンにより置換されている）である〕
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ2が、ハロゲンにより置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−〔８−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド、または
４−フルオロ−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、ハロゲンにより置換された−Ｃ（Ｏ）−フラニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸〔８−（３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、または
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）−チオフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、チオフェン−２−カルボン酸〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミドである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの一種以上の化合物と薬学的に許容され得る添加剤とを含む薬剤。
【請求項１１】
アデノシン受容体に関連する疾病を処置するための、請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化２】
2005508954.tif 000025
の化合物をエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて、式
【化３】
2005508954.tif 000026
の化合物を得、式IIIの化合物をヒドロキシルアミンの存在下で環化して、式
【化４】
2005508954.tif 000027
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）
の化合物を得ること、または
ｂ）式
【化５】
2005508954.tif 000028
の化合物を、式
【化６】
2005508954.tif 000029
の化合物と反応させ、式
【化７】
2005508954.tif 000030
（式中、Ｒ1およびＲ2は上に定義したとおりである）
の化合物を得ること、
および、所望の場合は、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法により、または等価の方法により製造される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
疾病を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の、アデノシンＡ2A受容体に関連する疾病を処置するための対応する薬剤を製造するための使用。
【請求項１６】
上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化８】
2005508954.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、
Ｒ2は、水素であるか、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、置換されていないか、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルからなる群から選択された１もしくは２個の置換基により置換されている）であるか、または−Ｃ（Ｏ）−フラニルもしくは−Ｃ（Ｏ）−チオフェニル（ここで、環は、置換されていないか、またはハロゲンにより置換されている）である〕
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見い出された。
【０００５】
アデノシンは、特定の細胞表面受容体との相互作用により、広範囲な生理学的機能を調節する。アデノシン受容体の薬物ターゲットとしての潜在的能力は、１９８２年に最初に概観されている。アデノシンは、構造的にも代謝的にも、生物活性ヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）およびサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に；生物化学的メチル化剤Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）に；ならびに構造的に補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤおよび補酵素Ａに；ならびにＲＮＡに関係している。アデノシンと共にこれらの関連化合物は、細胞の代謝の多くの態様の調整に、および様々な中枢神経系活性の調節に重要である。
【０００６】
アデノシンに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属するＡ1、Ａ2A、Ａ2BおよびＡ3受容体として分類されている。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、情報伝達機構を開始させる。これらの機構は、受容体に関連するＧタンパク質により異なる。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、ｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして利用するアデニル酸シクラーゼエフェクター系により古典的に特徴付けられている。Ａ1およびＡ3受容体は、Ｇiタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞のｃＡＭＰレベルを減少させるのに対し、Ａ2AおよびＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞のｃＡＭＰレベルを増加させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化およびカリウムおよびカルシウムイオンチャネルの両方の調節に関与することが知られている。Ａ3サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの関連に加えて、またホスホリパーゼＣも刺激し、それによってカルシウムイオンチャネルを活性化する。
【０００７】
Ａ1受容体（３２６〜３２８個のアミノ酸）は、様々な種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローニングされるが、９０〜９５％の配列が哺乳動物種の間で同一である。Ａ2A受容体（４０９〜４１２個のアミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモットおよびマウスからクローニングされている。Ａ2B受容体（３３２個のアミノ酸）は、ヒトおよびマウスからクローニングされ、ヒトＡ2BとヒトＡ1およびＡ2A受容体は４５％相同である。Ａ3受容体（３１７〜３２０個のアミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギおよびヒツジからクローニングされている。
【０００８】
Ａ1およびＡ2A受容体サブタイプは、アデノシンのエネルギー供給調整で代償的な役割を果たすことが提案されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散し、局所的に作用してアデノシン受容体を活性化させ、酸素要求（Ａ1）を低下させるか、または酸素供給（Ａ2A）を増加させ、それで組織中のエネルギー供給と需要のバランスを回復させる。両サブタイプの作用は、組織に対する有効酸素の量を増加させ、酸素の短時間不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の一つは、外傷の際の損傷、例えば低酸素症、虚血、低血圧およびてんかん発作活性などを防止することである。
【０００９】
さらに、アデノシン受容体作動薬をラットのＡ3受容体を発現する肥満細胞に結合することにより、イノシトール三リン酸および細胞質内カルシウム濃度が増加し、刺激伝達物質の抗原誘発分泌を増大させる。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作、その他のアレルギー性反応を仲介する役割を果たす。
【００１０】
アデノシンは神経調整物質でもあり、中枢抑制作用を伝達することにより、生理学的脳機能の多くの態様の基礎にある分子機構の調節に包括的な重要性を有する。低酸素症、虚血およびてんかん発作などの外傷に続いて神経伝達物質の放出が増加する。これらの神経伝達物質は、究極的には、個人の脳障害または脳死を引き起こす神経変性および神経死の原因となる。したがって、アデノシンの中枢抑制作用を模倣するアデノシンＡ1作動薬は、有用な神経保護剤になり得る。アデノシンは、興奮性神経からのグルタメート放出を抑制し、ニューロン発火（neuronal firing）を抑制する、内因性の抗痙攣薬として提案されている。したがって、アデノシン作動薬は、抗てんかん薬として使用してもよい。アデノシン拮抗薬はＣＮＳの活動を刺激し、向知性薬として有効であることが立証されている。選択的Ａ2a拮抗薬は、様々な形態の痴呆、例えばアルツハイマー病の処置に治療学的潜在的能力を有し、神経保護薬として有用である。アデノシンＡ2受容体拮抗薬は、中枢シナプス末端からのドーパミン放出を抑制し、運動活性（locomotor activity）を低下させ、その結果、パーキンソン症状を改善する。アデノシンの中枢活性は、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、痛み、呼吸、うつ病および薬物乱用の基礎にある分子機構にも関係している。したがって、アデノシン受容体に作用する薬剤は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸興奮薬および抗うつ薬としての治療学的潜在的能力も有する。
【００１１】
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護薬としての役割である。内因性アデノシンのレベルは、虚血および低酸素症に反応する際に増加し、外傷の最中および後に心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。したがって、アデノシン作動薬は心臓保護薬としての潜在的能力を有する。
【００１２】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度および腎血流を含む腎機能の多くの態様を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎保護薬としての潜在的能力を有する。さらに、アデノシンＡ3および／またはＡ2B拮抗薬は、喘息、その他のアレルギー性反応の処置に有用な場合がある。
【００１３】
数多くの文献、例えば下記の研究発表がアデノシン受容体に関する現在の知識を記載している。
【００１４】
【表１】
2005508954.tif 000004
【００１５】
本発明の対象は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩それら自体ならびに薬学的に活性な物質としてのそれら、それらの製造、本発明の化合物に基づく薬剤およびその製造、ならびにアデノシン系の調節に基づく疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、痛み、呼吸不足、うつ病、喘息、アレルギー性反応、低酸素症、虚血、てんかん発作および薬物乱用などの治療および予防における式Ｉの化合物の使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬および心臓保護薬として使用できる。本発明の最も好ましい適応は、Ａ2A受容体拮抗活性に基づくもので、中枢神経系の障害を含むもの、例えばある種のうつ障害、神経保護およびパーキンソン病の治療および予防である。
【００１６】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む基である。
【００１７】
用語「ハロゲン」は塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００１８】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりであり、酸素原子を介して付加している基を意味する。
【００１９】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２０】
Ｒ2がハロゲンにより置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルである本発明の式Ｉの化合物が好ましい。例えば下記の化合物がある。
４−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−〔８−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド、または
４−フルオロ−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド。
【００２１】
さらに、Ｒ2がハロゲンにより置換された−Ｃ（Ｏ）−フラニルである化合物が好ましい。この群の例は下記の化合物である。
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸〔８−（３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、または
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド。
【００２２】
Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）−チオフェニルである本発明の式Ｉの化合物もまた好ましい。例えば下記の化合物がある。
【００２３】
チオフェン−２−カルボン酸〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド。
【００２４】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、この分野で公知の方法により、例えば、下記の製法、すなわち
ａ）式
【００２５】
【化９】
2005508954.tif 000005
【００２６】
の化合物をエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて、式
【００２７】
【化１０】
2005508954.tif 000006
【００２８】
の化合物を得、式IIIの化合物をヒドロキシルアミンの存在下で環化して、式
【００２９】
【化１１】
2005508954.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）
の化合物を得ること、または
ｂ）式
【００３１】
【化１２】
2005508954.tif 000008
【００３２】
の化合物を、式
Ｒ2Ｃｌ
の化合物と反応させ、式
【００３３】
【化１３】
2005508954.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上に定義したとおりである）
の化合物を得ること、
および、所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む製法により製造することができる。
【００３５】
例１〜４２および下記のスキーム１で、式Ｉの化合物の製造をより詳細に説明する。
【００３６】
スキーム１で、ＤＩＰＥＡはＮ−エチルジイソプロピル−アミンを意味する。
【００３７】
【化１４】
2005508954.tif 000010
【００３８】
スキーム１により、式Ｖの化合物（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オール）は、Kelly, T.R.; Jagoe, C.T.; Gu, Z. Tetrahedron Letters 1991, 32, 4263-4266）に記載されているようにして、下記のように製造することができる。６−アミノ−ピリジン−２−オールの酢酸溶液に室温で臭素を加え、１５分間攪拌する。混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別する。濾液を抽出し、一つに合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固させる。次いで、６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オールの懸濁液をＫＯＨペレットおよび硫酸ジメチルで処理する。この混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発乾固させる。残留物を精製し、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミン（IV）が得られる。さらに、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルボロン酸（ここで、フェニル環はＲ1により置換されていてもよい）、Ｎａ2ＣＯ3およびジクロロ〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕パラジウムII）ジクロロメタン付加物をジオキサンに入れた混合物を１１０℃に２時間加熱する。この混合物を濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3の希釈水溶液を加え、抽出する。有機相を一つに合わせて乾燥し、蒸発させる。残留物を精製することにより、式IIに相当する化合物、例えば６−メトキシ−３−フェニル−ピリジン−２−イル−アミンが得られる。６−メトキシ−３−フェニル−ピリジン−２−イル−アミン（II）とエトキシカルボニルイソチオシアネートとの混合物を室温で２時間攪拌した後、蒸発乾固させる。次いで、得られた式IIIの化合物を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）との混合物で処理する。この混合物を８０℃に１６時間加熱し、濃縮乾固させ、水中に入れ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を一つに合わせ、乾燥し、蒸発させ、例えば５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン（Ia）を得る。５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンと、式Ｒ2Ｃｌの化合物、例えば３−フルオロフェニルカルボン酸クロリドと、ＮＥｔ3とをジオキサン中に入れた混合物を９０℃に１６時間加熱する。この混合物を精製し、式Ｉの化合物、例えば３−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを得る。
【００３９】
塩の形成は、それ自体公知であり、当業者には良く知られている方法により、室温で行う。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮されている。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等がこのような塩の例である。
【００４０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に使用できる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見い出された。
【００４１】
これらの化合物を下記の試験により検査した。
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体を、セムリキ森林ウイルス発現系を使用し、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞中で組換え発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズし、遠心分離により再度洗浄した。最後の洗浄したメンブランペレットを、ＮａＣｌ  １２０mM、ＫＣｌ  ５mM、ＣａＣｌ2２mMおよびＭｇＣｌ2 １０mMを含むＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）中に懸濁させた。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら、1997, Br.J.Pharmacol. 121, 353）結合アッセイを、９６穴プレートで、緩衝液Ａの最終容量２００μl中、メンブランタンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mgおよびアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で行った。非特異的結合はキサンチンアミンコンジナー（congener）（ＸＡＣ、２μM）を使用して確認した。化合物を１０μM〜０．３nMの１０種類の濃度で試験した。アッセイはすべて二重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１時間培養してから遠心分離し、次いでPackard Topcountシンチレーションカウンターを使用して結合リガンドを測定した。ＩＣ50値は非直線的曲線適合プログラムを使用して計算し、Ｋｉ値はCheng-Prussoffの等式を使用して計算した。
【００４２】
本発明により、式Ｉの化合物は、Ａ2A受容体に対して高い親和性を有することが分かった。下記の表に、調製した化合物の具体的な値を示す。
【００４３】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩は、薬剤、例えば薬学的製剤の形態で使用することができる。薬学的製剤は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかし、投与は、直腸内に、例えば坐薬の形態で、非経口的に、例えば注射液の形態で行うこともできる。
【００４４】
式Ｉの化合物は、薬学的製剤を製造するための薬学的に不活性な無機または有機担体を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。活性物質の性質によるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は通常必要とされない。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬用に適切な担体は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオール等である。
【００４５】
薬学的製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含むことができる。薬学的製剤は、さらに他の治療的に有用な物質も含むことができる。
【００４６】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と治療的に不活性な担体とを含む薬剤も、その製造方法と同様に、本発明の対象の一つであり、その製造方法は、１種以上の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容され得る酸付加塩と、場合により所望の１種以上の他の治療的に有用な物質とを、１種以上の治療的に不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与形態にすることを含む。
【００４７】
本発明により、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩は、アデノシン受容体拮抗活性に基づく疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、痛み、呼吸不足、うつ病、喘息、アレルギー性反応、低酸素症、虚血、てんかん発作および薬物乱用の管理および予防に有用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬および心臓保護薬として、ならびに対応する薬剤の製造に有用である。
【００４８】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えばある種のうつ病障害、神経保護およびパーキンソン病の治療または予防である。
【００４９】
投与量は、広い限度内で変えることができ、無論、各々の特定の症例における個々の必要条件に適合させる必要がある。経口投与の場合、成人に対する投与量は、式Ｉの化合物について１日あたり約０．０１〜約１０００mg、その薬学的に許容され得る塩についてその対応する量でよい。１日の投与量は、単回量として、または分割量で投与することができ、さらに、必要であれば上限を超えることもできる。
【００５０】
例１
５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
ａ）６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オール
（文献：Kelly, T.R.; Jagoe, C.T.; Gu, Z. Tetrahedron Letters 1991, 32, 4263-4266）
６−アミノ−ピリジン−２−オール１１ｇ（１００mmol）を酢酸２２０mlに入れた溶液に室温で臭素５．１２ml（１００mmol）を加え、１５分間攪拌した。混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル４００mlで４回抽出した。一つに合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、標題化合物１２．２ｇ（６５％）を明褐色固体として得た。
【００５１】
【表２】
2005508954.tif 000011
【００５２】
ｂ）３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミン
６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オール１１．５８g（６１mmol）をアセトン２００mlに入れた懸濁液をＫＯＨペレット１０．３g（１８４mmol）および硫酸ジメチル１０g（８０mmol）で処理した。この混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発乾固させた。水４００mlを加え、この混合物を酢酸エチル３００mlで４回抽出した。有機相を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離させて精製し、標題化合物３．４５５g（２８％）をオレンジ色油状物として得た。
【００５３】
【表３】
2005508954.tif 000012
【００５４】
ｃ）６−メトキシ−３−フェニル−ピリジン−２−イル−アミン
３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミン３３０mg（１．６２５mmol）と、フェニルボロン酸３９６mg（３．２５mmol）と、２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3１mlと、ジクロロ〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕パラジウムII）ジクロロメタン付加物５９mg（０．０８mmol）とをジオキサン１０mlに入れた混合物を１１０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3の希釈水溶液を加え、ジエチルエーテル１００mlで２回抽出した。有機相を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離させて精製し、標題化合物２３０mg（７１％）を得た。
【００５５】
【表４】
2005508954.tif 000013
【００５６】
ｄ）３−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン
工程ｃ）に従い、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミンおよび３−フルオロフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４８．７（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００５７】
ｅ）３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミン
工程ｃ）に従い、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミンおよび４−フルオロフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２１８．６（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００５８】
ｆ）３−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミン
工程ｃ）に従い、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンおよび４−クロロフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３４．７（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００５９】
ｇ）６−メトキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル−アミン
工程ｃ）に従い、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３０．７（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００６０】
ｈ）５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
６−メトキシ−３−フェニル−ピリジン−２−イル−アミン２３０mg（１．１５mmol）とエトキシカルボニルイソチオシアネート１４２．８μｌとの混合物を室温で２時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残留物を２０mlのＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）に入れ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド３９９mg（５．７４mmol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン５９０μｌとの混合物で処理した。この混合物を８０℃に１６時間加熱し、濃縮乾固させ、水１００ml中に入れ、ジエチルエーテル３ｘ１５０mlで抽出した。有機相を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、標題化合物３７９mg（８０％）を得た。
【００６１】
【表５】
2005508954.tif 000014
【００６２】
例２
８−（３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
例１ｈ）に従い、３−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、８−（３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンを合成した。
【００６３】
【表６】
2005508954.tif 000015
【００６４】
例３
８−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
例１ｈ）に従い、３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、８−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンを合成した。
【００６５】
【表７】
2005508954.tif 000016
【００６６】
例４
８−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
例１ｈ）に従い、３−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、８−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンを合成した。
【００６７】
【表８】
2005508954.tif 000017
【００６８】
例５
５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
例１ｈ）に従い、３−（３−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、８−（３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンを合成した。
【００６９】
【表９】
2005508954.tif 000018
【００７０】
例６
３−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン１５mg（０．０６２mmol）と、３−フルオロフェニルカルボン酸クロリド１１mg（０．０６８mmol）と、ＮＥｔ3３１．５μｌ（０．３１２mmol）とをジオキサン１ml中に入れた混合物を９０℃に１６時間加熱した。この混合物を調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水の勾配で溶離することにより精製した。蒸発により、標題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８１．７（（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ）+，１００）
【００７１】
例７
３−ブロモ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
例６に従い、５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンおよび３−ブロモ−フェニルカルボン酸クロリドから標題化合物を合成した。
（ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２３．３（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００７２】
例８
４−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
例６に従い、５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンおよび４−フルオロ−フェニルカルボン酸クロリドから標題化合物を合成した。
（ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６２．４（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００７３】
例９
３−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
例６に従い、５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミンおよび３−メトキシ−フェニルカルボン酸クロリドから標題化合物を合成した。
（ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７４．４（（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００７４】
例１０
４−ブロモ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン２４mg（０．１mmol）をジオキサン１mlに入れた溶液に、トルエン中のＡｌＭｅ3の１Ｍ溶液０．４ml（０．４mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。４−ブロモ−フェニルカルボン酸メチルエステル８６mg（０．４mmol）をジオキサン１mlに入れた液を加え、この混合物を９０℃で４８時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液０．５mlを加え、混合物を蒸発乾固させた。残留物をギ酸１．５mlおよびメタノール０．５mlに入れ、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、水／アセトニトリルの勾配で溶離させた。溶離液を蒸発させることにより、標題化合物６mg（１５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２３．３（Ｍ＋Ｈ+，１００）
【００７５】
例１０に従い、他の〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体を合成した。結果を、例１１〜例４２を含む下記の表にまとめる。
【００７６】
【表１０】
2005508954.tif 000019
2005508954.tif 000020
2005508954.tif 000021
【００７７】
錠剤（湿式造粒）
【００７８】
【表１１】
2005508954.tif 000022
【００７９】
製造手順
１．項目１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
【００８０】
カプセル製剤
【００８１】
【表１２】
2005508954.tif 000023
【００８２】
製造手順
１．適切なミキサー中で項目１、２および３を３０分間混合する。
２．項目４および５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月2日(2004.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005508954.tif 000031
〔式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、
Ｒ2は、水素であるか、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、置換されていないか、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルからなる群から選択された１もしくは２個の置換基により置換されている）であるか、または−Ｃ（Ｏ）−フラニルもしくは−Ｃ（Ｏ）−チオフェニル（ここで、環は、置換されていないか、またはハロゲンにより置換されている）である〕
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ2が、ハロゲンにより置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（５−メトキシ−８−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−〔８−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド、または
４−フルオロ−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−ベンズアミド
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、ハロゲンにより置換された−Ｃ（Ｏ）−フラニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸〔８−（３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、または
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）−チオフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、チオフェン−２−カルボン酸〔５−メトキシ−８−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミドである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの一種以上の化合物と薬学的に許容され得る添加剤とを含む薬剤。
【請求項１１】
アデノシン受容体に関連する疾病を処置するための、請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化２】
2005508954.tif 000032
の化合物をエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて、式
【化３】
2005508954.tif 000033
の化合物を得、式IIIの化合物をヒドロキシルアミンの存在下で環化して、式
【化４】
2005508954.tif 000034
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）
の化合物を得ること、または
ｂ）式
【化５】
2005508954.tif 000035
の化合物を、式
【化６】
2005508954.tif 000036
の化合物と反応させ、式
【化７】
2005508954.tif 000037
（式中、Ｒ1およびＲ2は上に定義したとおりである）
の化合物を得ること、
および、所望の場合は、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法により、または等価の方法により製造される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
疾病を処置するための薬剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の、アデノシンＡ2A受容体に関連する疾病を処置するための対応する薬剤を製造するための使用。
【国際調査報告】
2005508954.tif 000038
2005508954.tif 000039
2005508954.tif 000040
2005508954.tif 000041