(57)【要約】本発明は、キナーゼのリン酸化に対する阻害活性を有し、このようなキナーゼの活性を阻害する、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する。本発明はまた、キナーゼを阻害する方法およびキナーゼのリン酸化を阻害することによって哺乳動物における疾患状態を処置する方法に関する。特定の局面において、本発明は、ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を阻害して、異常な細胞増殖および細胞遊走を阻害する窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびに細胞増殖性疾患（例えば、アテローム硬化症、血管再閉塞、癌および糸球体硬化症）を予防または処置するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005501796.tif 000029
の窒素含有複素環式化合物ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって、ここで、
Ｒ１は、以下：−ＣＮ、−Ｘ、−ＣＸ３、−Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリルおよび−Ｏ−イソキノリニルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、各々、以下：−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２−Ｒ３および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３からなる群より独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｘまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜８アルキルであり；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は、以下：−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【化２】
2005501796.tif 000030
からなる群より選択されるメンバーである、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって、ここで、Ｒ１は、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシならびにこれらの位置異性体およびホモログからなる群より選択されるメンバーである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって、ここで、Ｒ２およびＲ４は異なり、かつＲ２およびＲ４のうち１つは、−Ｏ−ＣＨ３である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって、該化合物は、以下の式Ｉ（ａ）または式Ｉ（ｂ）：
【化３】
2005501796.tif 000031
を有し、ここで、
Ｒ１は、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシならびにこれらの位置異性体およびホモログからなる群より選択されるメンバーである、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって、該化合物は、以下の式Ｉ（ｃ）または式Ｉ（ｄ）：
【化４】
2005501796.tif 000032
を有し、ここで、
Ｒ１は、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシならびにこれらの位置異性体およびホモログからなる群より選択されるメンバーである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって、該化合物は、以下の式Ｉ（ｅ）または式Ｉ（ｆ）：
【化５】
2005501796.tif 000033
を有し、ここで、
Ｒ１は、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシならびにこれらの位置異性体およびホモログからなる群より選択されるメンバーである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であって、該化合物は、以下の式Ｉ（ｇ）または式Ｉ（ｈ）：
【化６】
2005501796.tif 000034
を有し、ここで、
ｎは、２または３であり；
Ｒ１は、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシならびにこれらの位置異性体およびホモログからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、以下：−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【化７】
2005501796.tif 000035
からなる群より選択されるメンバーである、化合物。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体：
【化８】
2005501796.tif 000036
2005501796.tif 000037
2005501796.tif 000038
2005501796.tif 000039
2005501796.tif 000040
2005501796.tif 000041
2005501796.tif 000042
2005501796.tif 000043
2005501796.tif 000044
2005501796.tif 000045
2005501796.tif 000046
2005501796.tif 000047
2005501796.tif 000048
2005501796.tif 000049
。
【請求項９】
請求項１に記載の窒素含有複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
患者においてＰＤＧＦレセプターのリン酸化を阻害する方法であって、該方法は、請求項９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
患者において異常な細胞増殖および細胞遊走を阻害し、それによって細胞増殖性疾患を予防または処置するための方法であって、該方法は、請求項９に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記細胞増殖性疾患が、アテローム硬化症、血管再閉塞、再狭窄、癌および糸球体硬化症からなる群より選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、キナーゼのリン酸化に対する阻害活性を有する窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩（これらは、このようなキナーゼの活性を阻害する）に関する。本発明はまた、キナーゼを阻害する方法、およびキナーゼのリン酸化を阻害することによって哺乳動物における疾患状態を処置する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）は、細胞増殖疾患（例えば、動脈硬化、経皮冠動脈血管形成術およびバイパス手術後の脈管再閉塞、癌、糸球体腎炎、糸球体硬化症、乾癬および関節リウマチ）を悪化させる因子として作用することが公知である［Ｃｅｌｌ，４６，１５５−１６９（１９８６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３，１１２９−１１３２（１９９１）；Ｎｉｐｐｏｎ  Ｒｉｎｓｈｏ（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），５０，３０３８−３０４５（１９９２）；Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１０，７８７−７９５（１９９５）；Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３（補遺３９），８６−８９（１９９３）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２１，１５０７−１５１１（１９９４）；Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２７，２８５−２９４（１９８８）など］。
【０００３】
薬物として有用であるキナゾリン誘導体として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−１−ピペラジンカルボキサミドが、気管支拡張薬として南アフリカ特許第６７  ０６５１２号（１９６８）に記載されている。ジメトキシキナゾリン誘導体は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターのリン酸化のインヒビターとして、日本公開未審査特許出願番号２０８９１１／９３およびＷＯ９６／０９２９４において記載されている。ベンゾジアゼピンレセプターアゴニスト活性を有するキノリン誘導体は、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，５３，８７−９７（１９９６）およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，４１７−４２５（１９９６）に記載され、そして抗寄生生物剤として有用であるキノリン誘導体は、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６Ｂ，５５０−５５５（１９８７）に記載される。
【０００４】
これまでに公知のＰＤＧＦレセプターのリン酸化のインヒビターとしては、ビスモノ−および二環式アリール化合物ならびにヘテロアリール化合物（ＷＯ９２／２０６４２）、キノキサリン誘導体［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５４，６１０６（１９９４）］、ピリミジン誘導体（日本公開未審査特許出願番号８７８３４／９４）ならびにジメトキシキノリン誘導体［１６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  Ｋａｎａｚａｗａ）（１９９６）の抄録，２，ｐ．２７５，２９（Ｃ２）１５−２］が挙げられる。
【０００５】
（発明の開示）
本発明の目的は、キナーゼのリン酸化に対する阻害活性を有する窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩（これらは、キナーゼの活性を阻害する）を提供することである。本発明に従う特に重要なキナーゼの阻害は、レセプターチロシンキナーゼの阻害であり、これらのレセプターチロシンキナーゼとしては、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプター、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＲＦ）、線維芽細胞路増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）などが挙げられる。本発明に従う別のクラスのキナーゼ阻害は、阻害活性非レセプターチロシンキナーゼの阻害活性であり、これらの非レセプターチロシンキナーゼとしてはｓｒｃおよびａｂｌなどが挙げられる。本発明に従う第３のクラスのキナーゼ阻害は、セリン／スレオニンキナーゼに関する阻害活性であり、これらのキナーゼとしては、ＭＡＰＫ、ＭＥＫおよびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（これは、細胞増殖を媒介する）、細胞の生存を媒介するＡＫＴおよびＣＤＫ、ならびに炎症性応答を調節するＮＩＫのようなキナーゼが挙げられる。このようなキナーゼの阻害は、細胞の生存、増殖および遊走に関与する疾患（動脈硬化および脈管再閉塞のような心臓血管疾患、癌、糸球体硬化症、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、ならびに炎症を含む）を処置するため、ならびに細胞増殖疾患の一般的処置のために使用され得る。
【０００６】
好ましい実施形態において、本発明は、少なくとも１つのチロシンキナーゼによる少なくとも１つのＰＤＧＦレセプターのリン酸化の阻害を阻害または防止する化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。このようなＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害は、異常な細胞増殖および遊走（ｗａｎｄｅｒｉｎｇ）を妨害し得、そして従って、このような化合物は、細胞増殖疾患（例えば、動脈硬化、脈管再閉塞、癌、および糸球体硬化症）の予防または処置のために有用である。
【０００７】
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００８】
【化９】
2005501796.tif 000002
によって表される窒素含有複素環式化合物、およびその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体に関し、ここで
Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、−Ｘ、−ＣＸ３、−Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、以下
−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２−Ｒ３および−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３からなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｘ、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜８アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｒ３は、以下：
−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【０００９】
【化１０】
2005501796.tif 000003
からなる群より選択されるメンバーである。
【００１０】
上記式に従う特に好ましい化合物は、Ｒ１が、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシ、ならびにその位置異性体および同族体からなる群より選択されるメンバーである化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体である。
【００１１】
また、Ｒ２およびＲ４が異なり、そしてＲ２およびＲ４の一方が−Ｏ−ＣＨ３である化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体は特に好ましい。
【００１２】
式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、およびメタンスルホン酸塩のような有機酸付加塩である。
【００１４】
薬学的に受容可能な金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ならびに亜鉛塩である。薬学的に受容可能なアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。薬学的に受容可能な有機アミン付加塩の例としては、モルホリンおよびピペリジン塩のような複素環式アミン塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミノ酸付加塩の例は、リジン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の式Ｉ（ａ）および式Ｉ（ｂ）：
【００１６】
【化１１】
2005501796.tif 000004
に従う化合物、ならびにそれらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供し、ここで
Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーである。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）：
【００１８】
【化１２】
2005501796.tif 000005
に従う化合物、ならびにそれらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供し、ここで、
Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーである。
【００１９】
なお別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式Ｉ（ｅ）および式Ｉ（ｆ）：
【００２０】
【化１３】
2005501796.tif 000006
に従う化合物、ならびにそれらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供し、ここで、
Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーである。
【００２１】
なお別の好ましい実施形態において、本発明は、以下のような式Ｉ（ｇ）および式Ｉ（ｈ）による化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供する：
【００２２】
【化１４】
2005501796.tif 000007
ここで、
ｎは、２または３であり；そして
Ｒ１は、−ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、以下：
【００２３】
【化１５】
2005501796.tif 000008
からなる群より選択されるメンバーである。
【００２４】
式（Ｉ）による化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【００２５】
本発明は、上に列挙された化合物によって限定されない。二環式化合物のアナログが、意図される。
【００２６】
さらに、本発明の特に好ましい実施形態は、以下からなる群より選択される化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である：
【００２７】
【化１６】
2005501796.tif 000009
2005501796.tif 000010
2005501796.tif 000011
2005501796.tif 000012
2005501796.tif 000013
2005501796.tif 000014
2005501796.tif 000015
2005501796.tif 000016
2005501796.tif 000017
2005501796.tif 000018
2005501796.tif 000019
2005501796.tif 000020
2005501796.tif 000021
2005501796.tif 000022
（化合物の調製）
これらの化合物は、１９９８年９月１２日に公開されたＷＯ９８／１４４３１（これは、本明細書中に参考として援用される）に一般的に記載されるような方法および手順を使用して、調製され得る。出発物質もまた、この文献に記載されるように作製または入手し得る。必要であれば、反応点を除いて、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどの脱離基が利用され得、次いで脱保護され得る。適切なアミノ保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９８１）などに記載されるものであり、例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルおよびベンジルである。これらの保護基は、有機合成化学において使用される従来の方法によって、導入および脱離され得る［例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９８１）］。
【００２８】
このようなプロセスにおいて、規定された基が実用的な方法の条件下で変化する場合、またはその方法を実施するために適切ではない場合には、所望の化合物は、有機合成化学において従来使用される、所望の保護基を導入および脱離する方法によって、獲得され得る［例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９８１）など］。置換基に含まれる官能基の転換は、上記プロセスに加えて公知の方法［例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）］によって実施され得、そして式Ｉの活性化合物のうちのいくつかは、式Ｉによる新規誘導体のさらなる合成のための中間体として、利用され得る。
【００２９】
上記プロセスにおける中間体および所望の化合物は、有機合成化学において通常使用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、および種々の種類のクロマトグラフィー）によって、単離および精製され得る。中間体は、精製せずに、引き続く反応に供され得る。
【００３０】
いくつかの式Ｉに対しては、互換異性体が存在し得、そして本発明は、互換異性体およびその混合物を含む全ての可能な異性体を網羅する。キラル炭素が２つの異なるエナンチオマーに寄与する場合には、両方のエナンチオマー、およびこれら２つのエナンチオマーを分離するための手順が、意図される。
【００３１】
式Ｉの化合物の塩が所望であり、そしてこの化合物が所望の塩の形態で生成される場合には、それ自体が精製に供され得る。式Ｉの化合物が遊離状態で生成され、そしてその塩が所望である場合には、式Ｉの化合物は、適切な有機溶媒に溶解または懸濁され、次いで酸または塩基が添加されて、塩を形成し得る。
【００３２】
以下の非限定的な反応スキームＩおよびＩＩは、本発明による化合物の作製に関する本発明の好ましい実施形態を示す。
【００３３】
【化１７】
2005501796.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−メトキシ−７−（フェニルメトキシ）キナゾリン−４−イル］−ピペラジンカルボキシレート化合物のこの合成は、式Ｉに関して上記されるように、種々の化合物の合成において利用され得る中間体を提供する（このスキームは、二環式位置異性体を生成するために適合され得る）。バニリン酸がベンジル化され、次いで発煙硝酸を用いて約１００℃でニトロ化される。ニトロ官能基が、塩化スズなどのような還元剤で還元され、次いでホルムアミドのような塩基を用いて、高温（好ましくは、１００〜２００℃の範囲）で環化されて、キナゾリノンを与える。４−Ｃｌ−キナゾリンの合成は、キナゾリノンを、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびオキシ塩化リンのようなハロゲン化試薬で、トルエンまたは四塩化炭素のような溶媒の存在下で処理することによってもたらされる。この中間体は、４−Ｃｌ−キナゾリンをＢｏｃ−ピペラジンで、イソプロパノール、アセトニトリル、またはＴＨＦのような適切な溶媒中で、室温または還流温度で１〜６時間、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で処理することによって、得られる。
【００３４】
【化１８】
2005501796.tif 000024
示されたこのスキームＩＩは、スキームＩにおいてかまたは他の手順によって得られる中間体からの、種々の置換尿素中間体の合成を提供する。スキームＩからの中間体（またはその二環式位置異性体）は、水素添加条件下で脱ベンジル化され、その後、種々の置換アルキルハライドでアルキル化される。Ｂｏｃ基の脱保護が、トリフルオロ酢酸によってもたらされ、そしてその後の種々のイソシアネートでの処理によって、最終尿素化合物が得られる。そのイソシアネートが市販されていない場合、そのピペラジン中間体がホスゲンで処理されて、カルバモイルクロライド中間体が得られ得、その後、種々の置換アニリンと反応され得る。そのピペラジン中間体はまた、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで処理されて、ニトロフェニルカルバメート中間体が得られ得、このニトロフェニルカルバメート中間体が、種々のアニリンで処理されて、所望の尿素が得られ得る。その尿素化合物が、末端ＮＨ２基を有する（かまたはこのアミノ基上の水素原子のうちの１つ以上が、置換可能な置換基によって置換されている）場合、この化合物は、ＮＨ−フェニル−Ｒ１基の終端を有する尿素化合物を生成するための中間体化合物として利用され得る。あるいは、異なるＲ１基がそのフェニル基上に望まれる場合、置換可能なパラ位脱離基フェニル置換基が、カップリングの後に置換されて、上記式Ｉについて記載されたような特定のＲ１置換基が提供され得る。
【００３５】
本願化合物を生成するためのこのような手順は、本発明の好ましい局面の例示に過ぎない。これらの反応スキームおよび本発明に従う化合物の構造を考慮すれば、他の手順および適合が、当業者にとって明らかである。このような手順は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００３６】
また、式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩が、水付加物（水和物）または種々の溶媒付加物の形態で存在し得、それらもまた、本発明の範囲内にある。
【００３７】
以下の非限定的な実施例は、本発明をよりよく示すために提供される。
【００３８】
（実施例１）
中間体ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジルエトキシ）キナゾリン−４−イル］−ピペラジンカルボキシレート：
【００３９】
【化１９】
2005501796.tif 000025
を、反応スキームＩおよび反応スキームＩＩに一般的に記載された手順を以下のように使用して、調製した。
【００４０】
工程Ａ：バニリン酸（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０２．７ｇ、７４４ｍｍｏｌ、ＢｎＢｒ（４４．２ｇ、３７２ｍｍｏｌ））を添加し、そして生じた懸濁物を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃを添加し、そしてその溶液を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、５５ｇ（９６％）の中間体生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４１】
工程Ｂ：工程Ａからのベンジル保護された物質（２０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に、−１０℃にて、酢酸（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。この冷たい溶液に、濃ＨＮＯ３（２５．８ｍＬ、５７４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そしてその反応を、室温まで温め、その後、１００℃で一晩還流した。一晩の後、その反応物を氷上に注ぎ、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去して、所望の中間体生成物を黄色固体（２１．８ｇ、９６．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）４１６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００４２】
工程Ｃ：工程Ｂからのニトロ物質（１０．９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）に、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１８．７ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を５０℃にて一晩加熱した。冷却した後、その反応混合物をセライトに通して濾過し、そしてその濾過物を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し、エバポレートして、中間体アミノ生成物を褐色固体（９．５ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４３】
工程Ｄ：工程Ｃからのアミノ生成物（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、これに、ギ酸アンモニウム（７８１ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１５０℃にて４時間加熱した。この期間の間に、全出発物質をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって消費し、冷却した後、その反応物を水中に注いで、クリーム状沈殿物を得た。その沈殿物を濾過によって収集した。その収集物は、所望の中間体である、環化７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−キナゾリノン（１．９ｇ、８１％）である。ＭＳ（ＥＳ）２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００４４】
工程Ｅ：７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−キナゾリノン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、工程Ｄから）と、塩化チオニル（５ｍＬ）と、ＤＭＦ（５滴）との混合物を、還流して４時間加熱した。冷却後、過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そしてその残渣をトルエンとともに共沸して、中間体４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリンを黄色固体（６５２ｍｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４５】
工程Ｆ：４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＩＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を５０℃にて一晩加熱した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を水中に溶解し、そしてその生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メトキシ−７−フェニルメトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジンカルボキシレートを白色固体（２．２ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４６】
工程Ｇ：工程Ｆからのベンジルオキシ化合物（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、これに、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、そしてその混合物を、５０ｐｓｉ  Ｈ２圧のＰａｒｒ水素付加機に一晩配置した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてＥｔＯＨで洗浄し、その後、その溶媒をエバポレートして、中間体である脱ベンジル化物質（４００ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４７】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジンカルボキシレート（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１−クロロエチルトシレート（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そして粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）によって精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−メトキシ−７−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジンカルボキシレートを所望の生成物（８５０ｍｇ、４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
工程Ｉ：工程Ｈからの出発物質（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ピペリジン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応を８０℃にて一晩加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジルエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジンカルボキシレートを所望の生成物（３１０ｍｇ、５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
（実施例２）
Ｎ−（４−シアノフェニル）｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジルエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジニル｝カルボキサミド：
【００５０】
【化２０】
2005501796.tif 000026
を、実施例１において得られた中間体と、反応スキームＩＩにおいて一般的に記載された手順とを、以下のように使用して、調製した。
【００５１】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジルエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジンカルボキシレート（実施例１（工程Ｉ）から、１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）を添加し、そしてその反応物を、室温にて１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてペンタンとともに数回共沸して、脱ｂｏｃ物質（すなわち、Ｂｏｃ保護基が除去された物質）を得た。この残渣に、ＤＭＦ（２ｍｌ）を添加し、その後、４−シアノフェニルイソシアネート（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を室温にて一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物Ｎ−（４−シアノフェニル）｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジルエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジニル｝カルボキサミドを白色固体（８９ｍｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
（実施例３〜４）
Ｎ−（４−シアノフェニル）｛４−［６−メトキシ−７−（２−（メトキシ）エトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジニル｝カルボキサミド：
【００５３】
【化２１】
2005501796.tif 000027
を、１−クロロエチルトシレートの代わりに１−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化剤として使用する以外は、上記の実施例１および２に記載されるような手順を使用して調製し、実施例１および２で記載される収率に匹敵する収率で、この表題化合物を得た。
【００５４】
本発明の化合物の薬理学的活性は、例えば以下のような試験実施例の手順に従うことによって得られる。
【００５５】
（生物学的試験アッセイタイプ１）
血小板由来増殖因子β−ＰＤＧＦレセプターの自己リン酸化に対する化合物の阻害効果。
【００５６】
（１）ＨＲ５リン酸化アッセイ
ＨＲ５細胞株は、ヒトβ−ＰＤＧＦＲを過剰発現するように操作されたＣＨＯ細胞の細胞株であり、この細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。ＨＲ５細胞におけるβ−ＰＤＧＦＲの発現レベルは、約５×１０４レセプター／細胞である。本発明に従うリン酸化アッセイのために、ＨＲ５細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート中で、標準的な組織培養条件下で、コンフルエントになるまで増殖させ、続いて１６時間、血清を枯渇させた。静止細胞を、試験化合物無しでかまたは漸増濃度の試験化合物（０．０１〜３０μＭ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートし、続いて８ｎＭのＰＤＧＦ  ＢＢを１０分間添加した。細胞を、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ  ＮａＦ、１０μｇ／ｍｌ  アプロチニン、１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオリド、１ｍＭ  バナジン酸ナトリウムに溶解し、そしてこの溶解物を、１５，０００×ｇで５分間遠心分離することによって、清澄化した。清澄化した溶解物を、第２のマイクロタイタープレート（このプレートのウェルは、５００ｎｇ／ウェルの１Ｂ５Ｂ１１抗β−ＰＤＧＦＲ  ｍＡｂで予めコーティングされている）に移し、次いで、室温で２時間インキュベートした。結合緩衝液（０．３％  ゼラチン、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄した後、２５０ｎｇ／ｍｌのウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を添加し、そしてプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。続いて、各ウェルを、結合緩衝液で３回洗浄し、そして１μｇ／ｍｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギ抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）と共に、３７℃で６０分間インキュベートした。ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ）を添加する前に、ウェルを洗浄し、そして基質形成速度を、６５０ｎｍでモニタリングした。このアッセイの結果を、本発明の化合物に暴露していないコントロール細胞と比較して、ＩＣ５０（ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を５０％阻害する、本発明に従う化合物の濃度として表される）として報告する。
【００５７】
本発明に従う化合物についての、ＨＲ５アッセイにおけるこのようなＩＣ５０の試験結果の例を、以下の表１に記載する。
【００５８】
（２）ＭＧ６３リン酸化アッセイ
ＭＧ６３細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能なヒト骨肉腫細胞株である。このアッセイは、ＭＧ６３細胞における内在性β−ＰＤＧＦＲのリン酸化を測定するためのアッセイである。このアッセイ条件は、ＰＤＦＧ−ＢＢ刺激が４５％ヒト血漿の存在下または非存在下で提供される以外は、ＨＲ５細胞について記載された条件と同じである。ＨＲ５アッセイの結果を、本発明に従う化合物に暴露していないコントロール細胞と比較して、ＩＣ５０（ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を５０％阻害する、本発明の化合物の濃度として表される）として報告する。
【００５９】
本発明に従う化合物についての、ＭＧ６３アッセイにおけるこのようなＩＣ５０の試験結果の例を、以下の表１に記載する。
【００６０】
実施例２の化合物および実施例４の化合物のアッセイ結果を、以下の表１に記載する。
【００６１】
【表１】
2005501796.tif 000028
（生物学的試験アッセイタイプ２）
（平滑筋細胞に対する増殖阻害）
血管平滑筋細胞を、体外移植（ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ）によってブタ大動脈から単離し、そして試験のために使用する。この細胞を、９６ウェルプレートのウェルに入れ（８０００細胞／ウェル）、そして１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｎｉｓｓｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｉｔｄ．）中で、４日間培養する。次いで、この細胞を、０．１％  ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中でさらに３日間培養し、そして細胞増殖静止期に同期化する。
【００６２】
各ウェルに、０．１％  ＦＢＳを含有するＤＭＥＭおよび種々の濃度の試験サンプルを添加し、そしてＰＤＧＦ−ＢＢ（ＳＩＧＭＡ、最終濃度：２０ｎｇ／ｍｌ）によって、細胞増殖を引き起こす。３日間培養した後、この細胞増殖を、細胞増殖アッセイキット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を使用して、ＸＴＴ法［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４２，２５７−２６５（１９９１）］に従って測定し、そして細胞増殖スコアを、以下の式によって計算する。
【００６３】
細胞増殖スコア＝１００×｛１−（Ｍ−ＰＯ）／Ｐ１００−ＰＯ）｝
ここで、Ｐ１００＝ＰＤＧＦ−ＢＢにより刺激された場合の、ＸＴＴ試薬による吸光度であり；ＰＯ＝ＰＤＧＦ−ＢＢにより刺激されない場合の、ＸＴＴ試薬による吸光度であり；そしてＭ＝ＰＤＧＦ−ＢＢにより刺激される場合の、サンプルの添加後のＸＴＴ試薬による吸光度である。
【００６４】
この試験結果を、細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）として表す。
【００６５】
（生物学的試験アッセイタイプ３）
（血管内膜の肥大に対する阻害効果）
雄性ＳＤラット（体重：３７５〜４４５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，ｇｏｌｄｅｎ  ｓｔａｎｄａｒｄ）を、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、次いで各動物の頸部を、正中切開によって切開し、続いて、左外頸動脈にバルーンカテーテル（２Ｆ、Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を逆方向に挿入する。上記の処置を７回繰り返した後、このカテーテルを引き出し、この左外頸動脈を結紮し、そしてこの創傷を縫合する。腹腔内投与の場合、試験化合物を、塩化ナトリウム水溶液中０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０溶液に２０ｍｇ／ｍｌの濃度になるまで懸濁し、経口投与の場合、試験化合物を、０．５％のメチルセルロース４００溶液に６ｍｇ／ｍｌの濃度になるまで懸濁する。この懸濁液を、腹腔内投与の場合、１日１回、経口投与の場合、１日に１または２回、バルーン損傷の前の日から始めて１５日間投与する。バルーン損傷の１４日後、この動物を殺傷し、そしてその左頸動脈を摘出する。この組織を、ホルマリンで固定し、パラフィンで覆い、スライスし、次いで、Ｅｌａｓｔｉｃａ  Ｗａｎｇｅｅｓｏｎ染色を行う。血管組織（内膜および中膜）の断面積を、画像分析器（Ｌｕｚｅｘ  Ｆ、ＮＩＲＥＣＯ）で測定し、そしてこの内膜／中膜の面積比（Ｉ／Ｍ）を、血管内膜の肥大の程度とみなす。
【００６６】
得られた結果から、血管内膜の肥大が、本発明の化合物の投与によって、いつ有意に阻害されるかが、明らかである。
【００６７】
（生物学的試験アッセイタイプ４）
（ラットアジュバント関節炎モデルの使用による評価）
Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ細菌（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）の死細胞を、メノウ乳鉢で破壊し、そして６．６ｍｇ／ｍｌの最終濃度になるまで流動パラフィン中に懸濁し、続いて、高圧のスチームで滅菌する。次いで、１００ｍｌのこの懸濁液を、８週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）の群（６匹の動物／群）の各動物の右後脚足蹠に皮下注射し、アジュバント関節炎を引き起こす。試験化合物を、０．５％のメチルセルロース溶液に、３ｍｇ／ｍｌの最終濃度になるまで懸濁し、そして関節炎の誘発の直前から、この懸濁液を１００ｍｌ／１００ｇ体重の量で、１日１回、１週間に５日、経口投与する。コントロール群に、０．５％のメチルセルロース溶液を投与する。基準の群は、アジュバント処置も試験化合物の投与も受けない。試験化合物の投与を、アジュバント処置後の１８日目まで続ける。１７日目に、末梢血中の白血球数を計数し、そして１８日目に、全ての血液を収集し、次いで解剖する。
【００６８】
時間経過に伴う体重の変化、時間経過に伴う後足における水腫の変化、脾臓および胸腺の重量、末梢血中の白血球数、尿中のヒドロキシプロリン含量、尿中のグルコサミノグリカン含量、血清中のＳＨ濃度、血清中の一酸化窒素濃度、および血清中のムコタンパク質濃度を、測定しそして評価する。両方の後足の各々の体積を、ラット後足水腫測定デバイス（ＴＫ−１０１、Ｕｎｉｃｏｍ）を使用して測定する。末梢血中の白血球数を、自動マルチチャネル血球計数器（Ｓｙｓｍｅｘ  Ｋ−２０００、Ｔｏａ  Ｉｙｏ  Ｄｅｎｓｈｉ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して計数する。尿中のヒドロキシプロリン含量を、Ｉｋｅｄａら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｔｏｋｙｏ  Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｐ．Ｈ．，３６，２７７（１９８５）に記載される方法に従って測定し、そしてグルコサミノグリカン含量を、Ｍｏｒｉｙａｍａら、Ｈｉｎｙｏ  Ｋｉｙｏ，４０，５６５（１９９４）およびＫｌｏｍｐｍａｋｅｒｓら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５３，８０（１９８６）に記載される方法に従って測定する。血清中のＳＨ濃度を、Ｍｉｅｓｅｌら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１７，５９５（１９９３）に記載される方法に従って測定し、そして一酸化窒素濃度を、Ｔｒａｃｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７２，１０１１（１９９５）の方法に従って測定する。ムコタンパク質濃度を、Ａｓｐｒｏ  ＧＰ  Ｋｉｔ（Ｏｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して測定する。各指標についての阻害パーセンテージを、以下の式に従って計算する。
％阻害＝｛（コントロール群−化合物投与群）／（コントロール群−正常群）｝×１００。
【００６９】
このようなアッセイから得られた結果から、本発明に従う化合物が、何時、アジュバント関節炎の発症を阻害するかが、明らかである。
【００７０】
（生物学的試験アッセイタイプ５）
（メサンギウム増殖性糸球体腎炎モデルに対する活性）
抗ラットＴｈｙ−１．１モノクローナル抗体ＯＸ−７（Ｓｅｄａｒｅｎ）を、雄性Ｗｉｓｔｅｒ−Ｋｙｏｔｏラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ、１６０ｇ、６匹の動物／群）に、１．０ｍｇ／ｋｇの量で、尾静脈を介する静脈内投与によって投与する。試験化合物を、０．５％メチルセルロース溶液中に懸濁し、そして得られた懸濁物を、ＯＸ−７の投与の前日から開始して７日間、１日２回、各ラットに投与する。ＯＸ−７投与後の７日目に、メサンギウム細胞の増殖および細胞外マトリクス肥大は顕著になり、各ラットの左の腎臓を、摘出し、２０％緩衝化ホルマリンで６時間固定し、そしてパラフィンで包理し、その後、スライスする。得られた小片を、増殖性細胞の核内抗原に対する抗体ＰＣ１０（ＤＡＫＯ）を使用する、免疫組織染色に供する。発色剤としてジアミノベンジジンを使用するＭｅｔｈｙｌ  Ｇｒｅｅｎ染色液での比較染色後、パラフィン小片を封入する。腎臓小片中の糸球体の半分を観察し、増殖性細胞の核内抗原に対して陽性の１つの糸球体中の細胞数を計算する。差異の有意性についての試験を、ウィルコクソン検定によって行う。
【００７１】
このような結果から、本発明に従う化合物が、何時、メサンギウム増殖性糸球体腎炎に対する緩和活性を示すかが、明らかである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、それ自体で投与され得るが、動物およびヒトに使用される、薬学的組成物の形態でそれらを投与することが通常好ましい。
【００７３】
処置に最も効果的である投与経路を使用することが、好ましい。例えば、投与は、経口的になされるか、あるいは直腸内投与、口内投与、皮下投与、筋内投与または静脈内投与によって非経口的になされる。
【００７４】
投与のためのそれらの形態の例は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、エマルジョン、坐剤および注射剤である。
【００７５】
経口投与に適切な液体組成物（例えば、エマルジョンおよびシロップ剤）は、水、糖（例えば、スクロース、ソルビトールおよびフルクトース）、グリコール（例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール）、油（例えば、ゴマ油、オリーブ油およびダイズ油）、保存剤（例えば、ベンゾエート）、香料（例えば、イチゴ香料およびペパーミント）などを使用して調製され得る。
【００７６】
カプセル剤、錠剤、粉剤および顆粒剤は、賦形剤（例えば、ラクトース、グルコース、スクロースおよびマンニトール）、崩壊剤（例えば、デンプンおよびアルギン酸ナトリウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびゼラチン）、界面活性剤（例えば、脂肪酸エステル）、柔軟剤（例えば、グリセリン）などを使用して調製され得る。
【００７７】
非経口投与に適切な組成物は、好ましくは、レシピエントの血液に等張性の、活性化合物を含有する滅菌水性調製物を含む。例えば、注射剤は、塩溶液、グルコース溶液、または塩溶液およびグルコース溶液の混合物を含むキャリアを使用して調製される。
【００７８】
局所適用のための組成物は、１種以上の溶媒（例えば、鉱油、石油および多価アルコール）、または局所薬物に使用される他の基剤に、活性化合物を溶解または懸濁することによって調製される。
【００７９】
腸投与のための組成物は、カカオ脂、硬化脂および硬化脂肪カルボン酸のような通常のキャリアを使用して調製され、そして坐剤として提供される。
【００８０】
非経口投与のための組成物は、経口投与のための組成物の調製のために使用される、以下から選択される１種以上の添加剤を含むようにさらに処方され得る：グリセロール、油、香料、保存剤（酸化防止剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤および柔軟剤。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の各々についての有効用量および投与スケジュールは、投与経路、患者の年齢および体重、ならびに処置される疾患の型または程度に依存して変化する。しかし、０．０１〜１０００ｍｇ／成体／日、好ましくは、５〜５００ｍｇ／成体／日の用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を１部〜数部で投与することが、一般的に適切である。
【００８２】
本発明の全ての化合物は、キナーゼインヒビター（特に、チロシンキナーゼに関連するインヒビター）として、哺乳動物のキナーゼ依存性疾患の処置に即時適用され得る。１０ｎＭ〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０を有する化合物が、特に好ましい。１０ｎＭ〜１μＭの範囲内のＩＣ５０を有する化合物が、さらにより好ましい。１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物が、最も好ましい。
【００８３】
３つのタイプのプロテインキナーゼ（例えば、チロシンをリン酸化するキナーゼ、チロシンおよびトレオニンをリン酸化するキナーゼ、ならびにトレオニンをリン酸化するキナーゼ）のうちの１つを特異的に阻害する活性を有する本発明の特定の化合物が、選択され得る。チロシンキナーゼ依存性疾患としては、異常なチロシンキナーゼ活性によって引き起こされるかまたは維持される、過剰増殖性機能不全が挙げられる。これらの例としては、乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、癌、アテローム性動脈硬化症および抗脈管形成（例えば、腫瘍増殖および糖尿病性網膜症）が挙げられる。他のクラスのキナーゼと特定の疾患との間の関係の現在の知見は、不十分である。しかし、特異的なＰＴＫ阻害活性を有する化合物は、有用な処置効果を有する。他のクラスのキナーゼはまた、同様に認識されている。ケルセチン、ゲニステインおよびスタウロスポリン（これらは、全て、ＰＴＫインヒビターである）は、チロシンキナーゼに加えて、多くの種のプロテインキナーゼを阻害する。しかし、それらの特異性の欠失の結果として、それらの細胞傷害性は高い。従って、選択性の欠失に起因して所望でない副作用を引き起こす傾向のあるＰＴＫインヒビター（または他のクラスのキナーゼのインヒビター）は、細胞傷害性を測定するための通常の試験を使用して同定され得る。
【００８４】
上記の説明を考慮して、当業者が本発明を実施し得ると思われる。上記に与えた実施例は、当業者が、上記を考慮して、主要な概念から逸脱することなく本発明について他の順序および変更を容易に想定するという点で、非限定的である。このような順序および変更もまた、本発明の範囲内にある。
【００８５】
本発明は、理解の明確化のために例示目的で幾分詳細に説明されてきたが、種々の改変および等価物が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが、当業者に明らかである。前述の議論および実施例は、単に、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を表すことが理解されるべきである。上記で議論または引用された全ての特許、学術文献および他の刊行物は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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