(57)【要約】メタロプロテイナーゼ阻害剤として、特にＭＭＰ１３の阻害剤として有用な式(Ｉ)：【化１】2005501087.tif 000048の化合物。
2005501087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005501087.tif 000046
[式中、
ＡとＢは、それぞれ、フェニルおよびＣ６までのヘテロアリールから独立に選択され；
ＡおよびＢの少なくとも一方がヘテロアリールであり；
ｎ１とｎ２は、それぞれ０、１、２、３から独立に選択され；
Ｒ２のそれぞれとＲ３のそれぞれは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択され；
Ｍ１は、ＮおよびＣから選択され；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｚは、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨから選択される]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項２】
式 II：
【化２】
2005501087.tif 000047
[式中、
ＡとＢは、それぞれ、フェニルおよびＣ６までのヘテロアリールから独立に選択され；
ＡおよびＢの少なくとも一方がヘテロアリールであり；
ｎ１とｎ２は、それぞれ、０、１、２、３から独立に選択され；
Ｒ２のそれぞれとＲ３のそれぞれは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択され；
Ｍ１は、ＮおよびＣから選択され；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される３個までの基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項３】
ＡおよびＢの少なくとも一方が、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項４】
ＡおよびＢの少なくとも一方が、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、またはフリルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項５】
Ｂが置換されていないか、またはＢが、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルから選択される少なくとも１個のＲ２によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項６】
Ａが置換されていないか、またはＡが、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルから選択される少なくとも１個のＲ３によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項７】
Ｍ１がＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項８】
ＸがＣ２−５アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項９】
ＸがＣ２−３アルキルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１０】
Ｙが、フェニル、および Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１１】
Ｙが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルから選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１２】
Ｙが置換されていないか、またはＹが、ハロゲン、ＣＦ３、およびＭｅＯから独立に選択される、少なくとも１個の基によって置換されている、請求項１または２または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１３】
Ｙが置換されていないか、またはＹが少なくとも１個のハロゲンによって置換されている、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、本明細書中で例示されているものである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１５】
該化合物が、
ヒドロキシ[４−ピリミジン−２−イル−１−(｛[４−(４−チエン−３−イルフェニル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(４−クロロフェニル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(３−フリル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(２,３'−ビピリジン−６'−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
ヒドロキシ[４−ピリミジン−２−イル−１−(｛[４−(５−チエン−２−イルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(２−フリル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(４−フルオロフェニル)ピラジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
ヒドロキシ[１−(｛[４−(５−フェニルピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(３−フリル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−３−ピリミジン−２−イルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−３−ピリミジン−２−イルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)ピリミド−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(１Ｒもしくは１Ｓ)−１−[(｛４−[５−(２,４−ジフルオロフェニル)ピリミド−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[５−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−３−ピリミジン−２−イルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
ヒドロキシ[１−(｛[４−(５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル]ホルムアミド；および
３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−１−(｛[４−(５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝メチル)プロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
から選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１８】
治療薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１９】
メタロプロテイナーゼ介在疾病状態を処置する方法であって、温血動物に、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、治療上効果的な量で、投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載のメタロプロテイナーゼ介在疾病状態を処置する方法であって、ＭＭＰ１３が介在する疾病状態の処置を含む方法。
【請求項２１】
１個以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾病状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用。
【請求項２２】
関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項２に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらを含む医薬組成物と、それらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３として知られている マトリックスメタロプロテイナーゼ１３(ＭＭＰ１３)の阻害剤である。
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 を参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾病状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾病状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解を伴う疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る(例えば、ＭＭＰ１２といったＭＭＰの役割は、Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1): 29-38 において論じられている)。
【０００５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、構造的に関連している亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーであり、結合組織の巨大分子の分解を媒介している。哺乳動物のＭＭＰファミリーは、少なくとも１２個の酵素からなり、基質特異性とドメイン構造に基づいて、４個のサブ・グループに分類されている [Alexander & Werb (1991), Hay, E.D. ed. "Cell Biology of the Extracellular Matrix", New York, Plenum Press, 255-302; Murphy & Reynolds (1993) in Royce, P.M. & Steinman, B. eds. "Connective Tissue and its Heritable Disorders", New York, Wiley-Liss Inc., 287-316; Birkedal-Hansen (1995) Curr. Opin. Cell Biol. 7:728-735]。サブ・グループは、コラゲナーゼ(例えばＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ストロメライシン(例えばＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、ゼラチナーゼ(例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、および膜型ＭＭＰ(例えばＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)である。酵素活性は、通常メタロプロテイナーゼ組織阻害剤(ＴＩＭＰ)によって制御されている。
【０００６】
正常な生理学的成長と修復の一部として、および疾患過程の一部としての両方での、結合組織の再構築における これらの中心的な役割のために、広い範囲の変性疾患および炎症性疾患、例えば関節炎、アテローム性硬化症、および癌において、治療的介在のための標的として、これらのタンパク質に本質的関心が持たれていた[Whittaker et al (1999) Chem. Rev. 99:2735-2776]。
【０００７】
ＭＭＰ阻害化合物の幾つかは既知であり、そして薬学的使用のために開発されているものもある (例えば Beckett & Whittaker (1998) Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるレビューを参照のこと)。化合物の異なるクラスは、様々なＭＭＰの阻害において、異なる程度の能力と選択性を有し得る。Whittaker M. らは、広範囲の既知のＭＭＰ阻害化合物をレビューしている(1999, Chem. Rev. 99:2735-2776)。かれらは、効果的なＭＭＰ阻害剤は、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛(II)イオンにキレート化し得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用をする 少なくとも１個の官能基、および酵素のサブサイトと 効果的な van der Waals 相互作用をする １個もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、ヒドロキサム酸(−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ)、リバース・ヒドロキサメート−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ)、チオール、カルボキシレート、リン酸を含む。
【０００８】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、かつＭＭＰ１３を阻害する点で特に興味深い新しいクラスの化合物を見出した。本発明の化合物は、有益な有効性および／または薬物動態学的性質を有する。特に、これらは、ＭＭＰ１３に選択性を示す。
【０００９】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞株(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に浸潤性胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【００１０】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解における、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしているヒトの歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎に、および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に、関係している。
【００１１】
米国特許第 6100266 号、および WO-99/38843 は、マトリックスメタロプロテイナーゼに関する状態を処置する もしくは予防するための、一般式：
【化１】
2005501087.tif 000003
の化合物を開示している。特に開示されているのは、化合物：Ｎ−｛１Ｓ−[４−(４−クロロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−２−メチルプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドである。
【００１２】
WO-01/87870 は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用するための、一般式：
【化２】
2005501087.tif 000004
[式中、ＤとＢは、それぞれアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
Ａは、複素環式環である] のヒドロキサム酸誘導体を開示している。
【００１３】
WO-00/12478 は、ヒドロキサム酸亜鉛結合基を有する化合物、およびリバース・ヒドロキサメートを有する化合物を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であるアリールピペラジンを開示している。
【００１４】
WO-2000/51993 は、式：
【化３】
2005501087.tif 000005
の化合物を含む、二ヘテロ置換メタロプロテアーゼ阻害剤を請求している。
【００１５】
我々は、現在、強力なＭＭＰ１３阻害剤であって、望ましい活性プロフィールを有する化合物を見出している。
【００１６】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化４】
2005501087.tif 000006
[式中、
ＡとＢは、それぞれ、フェニルおよびＣ６までのヘテロアリールから独立に選択され；
ＡおよびＢの少なくとも一方がヘテロアリールであり；
ｎ１とｎ２は、それぞれ０、１、２、３から独立に選択され；
Ｒ２のそれぞれとＲ３のそれぞれは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択され；
Ｍ１は、ＮおよびＣから選択され；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１０までのシクロアルキル、Ｃ１０までのアリール、およびＣ１０までのヘテロアリールから選択され；
Ｙは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから独立に選択される３個までの基によって、所望により置換されており；
Ｚは、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨから選択され；
上記の何れのヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香環であり；
上記の何れのアルキルも、直鎖であっても分枝であってもよい]の化合物を提供する。
【００１７】
望ましい式Ｉの化合物は、下記：
ＡおよびＢの少なくとも一方が、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環である；
好ましくは、ＡおよびＢの少なくとも一方が、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリルである；
Ｂが、置換されていないか、または ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン(好ましくはフルオロもしくはクロロ)、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個のＲ２によって置換されている；
Ａが、置換されていないか、または ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン(好ましくは、フルオロもしくはクロロ)、Ｃ１−４アルキルから選択される、少なくとも１個のＲ３によって置換されている；
Ｍ１はＮである；
Ｘが、Ｃ２−５アルキルである；
好ましくは、Ｘが、Ｃ２−３アルキルである；
Ｙが、フェニル、および Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環から選択される；
好ましくは、Ｙが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである；
最も好ましくは、Ｙがピリミジニルである；
Ｙが、置換されていないか、または ハロゲン(好ましくはフルオロもしくはクロロ)、ＣＦ３、またはＭｅＯから独立に選択される少なくとも１個の基によって置換されている；
好ましくは、Ｙが、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン(好ましくは フルオロもしくはクロロ)によって置換されている；
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである；
の何れかを１個以上が適合する化合物である。
【００１８】
例えば、本発明の望ましい化合物は、Ｂがヘテロアリール(好ましくはピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、最も好ましくはピリジル))であり；そしてＡがフェニルである化合物を含む。
【００１９】
別の望ましい本発明の化合物は、Ｂがフェニルまたはヘテロアリール(好ましくはピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル；最も好ましくはピリジル)であり；そしてＡがヘテロアリール(好ましくはピリジルまたはピリミジニル；最も好ましくはピリミジニル)である化合物を含む。
【００２０】
別の望ましい化合物は、Ｒ１が、３−もしくは４−クロロフェニルエチル、３−もしくは４−クロロフェニルプロピル、２−もしくは３−ピリジルエチル、２−もしくは３−ピリジルプロピル、２−もしくは４−ピリミジニルエチル(所望によりフルオロまたはクロロによって１置換されている)、２−もしくは４−ピリミジニルプロピル(所望によりフルオロまたはクロロによって１置換されている)、２−(２−ピリミジニル)エチル(所望によりフルオロまたはクロロによって１置換されている)、２−(２−ピリミジニル)プロピル(所望によりフルオロまたはクロロによって１置換されている)である化合物を含む。特に望ましい化合物は、Ｒ１が、２−ピリミジニルプロピル、２−ピリミジニルエチル、および５−フルオロ−２−ピリミジニルエチルである化合物を含む。
【００２１】
特に望ましい本発明の化合物は、Ｚがリバース・ヒドロキサメートである、式 II：
【化５】
2005501087.tif 000007
[式中、Ａ、Ｂ、ｎ１、ｎ２、Ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹが、式Ｉの化合物において、上記で定義した通りである]の化合物である。
【００２２】
Ａおよび／またはＲ１および／またはＲ２における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様を表す。
【００２３】
式Ｉの化合物に光学活性中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性な形態と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。
【００２４】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉの化合物における１個もしくはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００２５】
式Ｉの化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００２６】
前述で概略したように、本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１３の阻害剤である。式Ｉの化合物における上記の適応は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００２７】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００２８】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００２９】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤化される。
【００３０】
従って、別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投与によって、または吸入によって投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって製剤化され得る。
【００３２】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投与してもよい。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、服用された本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別、および処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００３４】
従って、さらなる態様において、本発明は、ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。特に、我々は、ＭＭＰ１３が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示している。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法であって、治療上効果的な量の 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、温血動物に投与することを含む方法を提供する。メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、関節炎(例えば骨関節炎)、アテローム性硬化症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む。
【００３６】
別の態様において、本発明は、下記の 式Ｉの化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの製造方法を提供する。
ＺがＮ(ＯＨ)ＣＨＯである場合、式 II の化合物は、式 III の化合物から、ヒドロキシルアミンの付加後ホルミル化することによって製造される。式 III の化合物は、便宜的に、Ａ１とＢ１がカップリングを起こし得る基である場合は、式 IV の化合物と式Ｖの化合物から、クロス・カップリング法によって製造される。
【化６】
2005501087.tif 000008
【００３７】
式 IV の化合物は、便宜的には、式 VI のスルホンアミドを、式 VIII のアルデヒドと反応させるか、または式 IX のアルキルもしくはアリール エステルと反応させることによって製造される。式 VI の化合物は、式 VII の化合物から製造される。
【化７】
2005501087.tif 000009
【００３８】
式 VII の化合物は、便宜的には、式 XI [式中、Ｐは水素または適切な保護基であり、そしてＭ１'は水素または適切な反応基である]の化合物と、式Ｘ[式中、Ａ２はＸおよびＸＩと反応し得る基である]の化合物から製造される。
【化８】
2005501087.tif 000010
【００３９】
当業者において、環Ｂは、合成の別の段階で、式 II の化合物に組み込まれ得る。
ＺがＣ(Ｏ)ＮＨＯＨである場合、式 XII の化合物は、便宜的に、カルボン酸前駆体(式 XIII の化合物)から製造される。
【化９】
2005501087.tif 000011
【００４０】
式 XIII の化合物は、Ａ１とＢ１がカップリングし得る基である場合は、式 IV の化合物と、式 XV の化合物から、クロス・カップリング法によって、製造される。
【化１０】
2005501087.tif 000012
【００４１】
式 XV の化合物は、Ｘが適切な脱離基である場合は、式 VI の化合物と式 XVI の化合物から製造される。
【化１１】
2005501087.tif 000013
【００４２】
当業者において、環Ｂは、合成の別の段階で化合物 XII に組み込まれ得ることが明らかであろう。
関連の出発物質の多くは、市販されているか、または文献に記載されている もしくは当業者に既知の何れかの慣用の方法によって、または本明細書中の実施例で記載の方法によって合成され得る。さらに、下記の表は、中間体とその対応する Chemical Abstracts での登録番号の詳細を示す。
【００４３】
【表１】
2005501087.tif 000014
【００４４】
本発明の化合物は、例えば、下記のアッセイにより評価され得る。
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
【数１】
2005501087.tif 000015
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al.,  (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００４５】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン(adamalysin)・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８,１２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９,１０,１１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００４６】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００４７】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００４８】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００４９】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００５０】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００５１】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００５２】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００５３】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数２】
2005501087.tif 000016
【００５４】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投与したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００５５】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
本発明を以下の実施例で説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５６】
実施例1
ヒドロキシ[4−ピリミジン−2−イル−1−(｛[4−(4−チエン−3−イルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド
【化１２】
2005501087.tif 000017
ギ酸(1.44ml)及び無水酢酸(0.4ml)を0℃で、30分間一緒に混合し、その後、テトラヒドロフラン(10ml)及びギ酸(0.5ml)中の2−(4−(ヒドロキシアミノ)−5−｛[4−(4−チエン−3−イルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンチル)ピリミジン (105mg)の溶液に0℃で加える。反応物を室温になるまで放置するとともに終夜撹拌し、蒸発乾固し、残渣をメタノール中に溶解した。溶液を終夜撹拌し、次いで、蒸発乾固して油状物を得た。油状物を、エーテルでトリチュレートし、固体を得て、それを集めて終夜乾燥した。
収量58mg。
NMR (d6-DMSO, 373k) δ  9.4, br, 1H; 8.7, d, 2H; 8.1, br, 1H; 7.5, m, 2H; 7.4, m, 1H; 7.25, m, 2H; 7.1, m, 1H; 7.0, m, 2H; 3.6-3.3, m,8H; 3.2, m, 1H; 2.9, m, 4H; 1.75, br m, 4H.
MS  MH+  516.
【００５７】
出発物質を、以下のように製造した。
i) ジクロロメタン(100ml)中の、1−(4−ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(5.09g、18.3mmol)及びトリエチルアミン(7.67ml)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.83ml、36.3mmol)を滴下した。混合物を、1時間室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100ml)を加えた。有機物を水(2x)及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、黄色の固体に真空中で蒸発し、それをエタノールから結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色綿状粉末として、1−(4−ブロモフェニル)−4−(メタンスルホニル)ピペラジン(4.74g、81％収率)を得た。
1H NMR (300MHz CDCl3) δ/ppm: 7.38 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.21 (m, 8H), 2.89 (s, 3H).
MS:  ES+ , (M+H)+= 318 , 320 (Br同位元素パターン).
【００５８】
ii) 窒素下、−20〜−30℃に冷却された 無水THF(15ml)中に懸濁された1−(4−ブロモフェニル)−4−(メタンスルホニル)ピペラジン(902mg、2.0mmol)に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、4.0ml)、クロロトリメチルシラン(217mg、2.0mmol、253μl)及び4−ピリミジン−2−イルブタナール(300mg、2.0mmol)を連続して加えた。混合物を、−20℃、1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして、終夜環境温度で放置した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジクロロメタン(15ml)と水(5ml)の層間で分配し、有機物を分離し、クロマトグラフにかけ (50g, Silica Bond, 0〜100％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出)、白色結晶性物質として、2−(5−｛[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジンを生じた(759mg、84％収率)。
MS: ES+, (M+H)+= 451, 453 (Br同位元素パターン).
NMR  (CDCl3) δ  8.6, d, 2H; 7.3, m,2H; 7.15, m, 1H; 6.75, m,2H; 6.2, m, 2H; 3.35, m,8H; 3.05, m, 2H; 2.8-2.35, m, 2H; 2.0, m, 2H.
【００５９】
(iii) 2−(5−｛[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジン(451mg)を、アルゴン雰囲気下で、ジメトキシエタン(20ml)中に溶解した。チオフェン−2−ボロン酸(154mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(102mg)を加え、次いで、飽和NaHCO3溶液(7ml)を加えた。反応混合物を、3.5時間、アルゴン下で還流し、冷却して、酢酸エチルと水の層間で分配した。有機相を集めてMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、蒸発乾固して粗製生成物2−(5−｛[4−(4−チエン−3−イルフェニル)ピペラジン−1−イル] スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジンを生じた。粗製生成物を、さらに抽出することなく使用した。450mg生じた。
NMR (CDCl3) δ 8.64, d,1H; 7.7-6.9, m, 9H; 6.1, m, 1H; 3.3, m,8H; 8.05, m, 2H; 2.75-2.4, m, 2H; 2.0, m, 2H.
MS MH+  455.
【００６０】
(iv) 粗製アルケン2−(−5−｛[4−(4−チエン−3−イルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジン(450mg)を、テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン(水中に50％)(7ml)を加えた。混合物を終夜環境温度で撹拌した。溶媒を蒸発して除去し、そして、残渣をジクロロメタンと水の層間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフにかけ、2.5％メタノール／97.5％の酢酸エチルで溶出して、2−(4−(ヒドロキシアミノ)−5−｛[4−(4−チエン−3−イルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンチル)ピリミジンを白色固体として得た。
収量200mg。
NMR (d6-DMSO, 373K) δ 8.65, d, 2H; 7.45, m, 2H; 7.3, m, 1H; 7.25, m, 2H; 7.16, m, 1H; 6.95, m, 3H; 3.4-3.2, m, 10H; 3.05, m, 1H; 2.9, m, 2H; 1.9, m, 2H;1.6, m, 2H.
MS MH+ 488.
【００６１】
実施例2
チオフェン−2−ボロン酸の代わりに、適切なボロン酸を用いて、実施例1の方法によって以下のアナログを製造した。
【化１３】
2005501087.tif 000018
【表２】
2005501087.tif 000019
【００６２】
実施例3
1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１４】
2005501087.tif 000020
2−[5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル] ピペラジン−1−イル｝スルホニル)−4−(ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジン(365mg、0.73mmol)を、アルゴン下で撹拌しながら、テトラヒドロフラン(3.5ml)／ギ酸(1.75ml)中に溶解した。氷で冷却しながら、ギ酸(880μl)及び無水酢酸(410μl、4.38mmol)の前もって調製しておいた混合物を滴下して加えた。混合物を、1時間室温で撹拌し、その後、溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発し、50℃で30分間メタノール(10ml)で処理し、次いで、蒸発して、セミ−分取ＨＰＬＣ (8μm Hyperprep HS Cl8(250mm×21.2mm)、溶出剤H2O／MeCN／MeOH／TFA 67.5／12.5／20／0.5)によってクロマトグラフにかけて、表題化合物を白色粉末として得た(97mg、25％収率)。
NMR (400Mz, DMS0-d6, 373K) δ/ppm: 9.40 (1H, br s), 8.68 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.13 (1H, br s), 7.83 (1H, m), 7.62 (2H, m), 7.23 (3H, m),  6.93 (1H, d), 4.80-4.10 (1H, br s), 3.68 (4H, m), 3.46 (1H, dd), 3.30 (4H, m), 3.18 (1H, dd), 2.91 (2H,t), 1.90-1.65 (4H, m).
Mass: ES+ (M+H)+  529.
【００６３】
出発物質を、以下のように製造した。
(i) 2−(5−｛[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジン
実施例1(ii)の方法を用いて、1−(4−ブロモフェニル)−4−(メタンスルホニル)ピペラジンの代わりに、1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(メタンスルホニル)ピペラジンを使用して、E及びZ幾何異性体の混合物として製造した。
NMR (300Mz, DMS0-d6, 273K), δ/ppm: 8.71 (2H, m), 8.19 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.33 (1H, m), 6.87 (1H, m), 6.65 (*), 6.47 (1H, m), 6.30 (1,d), 3.60 (4H, m), 3.09 (4H, m), 2.88 (2H, dd), 2.57 (1H, dd), 2.29 (1H,t), 1.91 (2H, m).
＊マイナー幾何異性体
【００６４】
(ii) 2−[(5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)ペンタ−4−エニル]ピリミジン
アルゴン下で、フラスコに4−フルオロフェニルボロン酸(232mg、1.66mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(15.4mg、0.022mmol)及び2−(5−｛[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジン(500mg、1.10mmol)を入れた。これに、トルエン(10ml)及び水(5ml)中の炭酸カリウム(401mg、2.9mmol)を加え、混合物を、アルゴン下で4日間、75℃で撹拌した。混合物を冷却し、水(50ml)に加え、次いで、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、乾燥し、蒸発し、そして、シリカでクロマトグラフ(50g、EtOAc溶出剤)にかけて、白色粉末として、表題化合物を得た(406mg、79％)。
Mass: ES+ (M+H)+ = 468.
【００６５】
(iii) 2−[5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)−4−(ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジン
アルゴン下、ヒドロキシルアミン(50％水溶液、460μ1)を、THF(6ml)中の2−[(5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)ペンタ−4−エニル] ピリミジン(350g、0.75mmol)の溶液に、撹拌しながら加え、室温で終夜混合物を撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をトルエン(2×20ml)で共沸し、そして、ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色粉末として表題化合物を得た(375mg、100％)。
Mass: ES+ (M+H)+ = 501.
【００６６】
実施例4
1−[(｛4−[5−(4-クロロフェニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１５】
2005501087.tif 000021
実施例3と類似の方法によって、表題化合物を製造した。
NMR (400Mz, DMS0-d6, 373K), δ/ppm: 9.45 (1H, br s), 8.70 (2H, d), 8.46 (1H, d), 8.15 (1H, br s), 8.89 (1H, dd), 7.62 (2H, dd), 7.48 (2H, dd),  7.29 (1H, t), 6.96 (2H, d), 4.80-4.05 (1H, br s), 3.66 (4H, t), 3.45 (1H, dd), 3.31 (4H, t), 2.88 (2H,t), 1.90-1.60 (4H, m).
Mass: ES+ (M+H)+ = 545, 547 (Cl同位体パターン).
【００６７】
実施例5
1−[(｛4−[5−(3−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１６】
2005501087.tif 000022
実施例3と類似の方法によって、表題化合物を製造した。
NMR (400Mz, DMS0-d6, 373K), δ/ppm: 9.45 (1H, br s), 8.70 (2H, d), 8.42 (1H, d), 8.14 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 7.77 (2H, m), 7.68 (1H, s),  7.29 (1H, t), 6.95 (2H, m) 4.90-3.95 (1H, br s), 3.65 (4H, t), 3.44 (1H, dd), 3.32 (4H, t), 3.18 (1H, dd), 2.89 (2H,t), 1.90-1.60 (4H, m).
Mass: ES+ (M+H)+ = 501.
【００６８】
実施例6
1−(｛[4−(2,3'−ビピリジン−6'−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝メチル)−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１７】
2005501087.tif 000023
アルゴン下で、ギ酸(1.0ml)及び無水酢酸(378μl、408mg、4.0mmol)の前もって調製しておいた混合物を、THF(5ml)／ギ酸(2.5ml)中の6'−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−5−ピリミジン−2−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)−2,3'−ビピリジン(103mg、0.21mmol)の溶液に滴下して加え、0℃に冷却した。混合物を室温まで温めるとともに1時間撹拌した。溶媒を次いで蒸発し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)とともに1時間撹拌した。有機物を分離し、シリカ(20g、EtOAc溶出剤)上に精製して、白色粉末として表題化合物を得た(60mg、56％収率)。
NMR (300Mz, DMS0-d6, 373K), δ/ppm: 9.45 (1H, br s), 8.85 (1H, s), 8.70 (2H, d), 8.63 (1H, d), 8.25-7.98 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.28 (2H, m),  6.98 (1H, d), 4.80-4.00 (1H, br s), 3.72 (4H, t), 3.42 (1H, dd), 3.33 (4H, t), 3.19 (1H, dd), 2.89 (2H,t), 1.90-1.70 (4H, m).
Mass: ES+ (M+H)+ = 512.
【００６９】
出発物質を、以下のように製造した。
6'−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−5−ピリミジン−2−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)−2,3'−ビピリジン
アルゴン下で、ヒドロキシルアミン(50％水溶液、0.5ml)を、乾燥THF(4.0ml)中の6'−(4−｛[5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)−2,3'−ビピリジン(96mg、0.21mmol)の溶液に加え、そして、混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒が蒸発すると、黄色粉末として、表題化合物を生じた(103mg、100％収率)。
Mass: ES+ (M+H)+= 484.
【００７０】
6'−(4−｛[5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)−2,3'−ビピリジン
アルゴン下で、2−(5−｛[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジン(226mg、0.5mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(29mg、0.025mmol)を、乾燥トルエン(10ml)に溶解し、そして、乾燥トルエン(1ml)中の2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(276mg、0.75mmol)の溶液に、撹拌しながら加えた。混合物を、終夜95℃に加熱し、冷却し、次いで、カリウムフッ化物(2M、2.0ml)を加え、そして、混合物を5時間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン(10ml)で抽出し、有機層をPTFEロボットフィルターを通過させ、蒸発し、そしてシリカゲルでクロマトグラフ(2.5％のメタノール／ジクロロメタン溶出液)にかけて、淡黄色粉末を得た(100mg、44％)。
Mass: ES+ (M+H)+= 451.
【００７１】
実施例7
ヒドロキシ[4−ピリミジン−2−イル−1−(｛[4−(5−チエン−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝メチル)ブチル]ホルムアミド
【化１８】
2005501087.tif 000024
実施例5と類似の方法によって、表題化合物を白色粉末として製造した(80mg、35％)。
NMR (300Mz, DMS0-d6, 373K), δ/ppm: 9.40 (1H, br s), 8.69 (2H, d),  8.44 (1H, d), 8.25-7.98 (1H, m), 7.80 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 7.33 (1H, dd),  7.29 (1H, t), 7.10 (1H, t), 6.90 (1H, d), 4.80-4.00 (1H, br s), 3.67 (4H, t), 3.44 (1H, dd), 3.32 (4H, t), 3.18 (1H, dd), 2.89 (2H,t), 1.87-1.63 (4H, m).
【００７２】
実施例8
1−[(｛4−[5−(2−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１９】
2005501087.tif 000025
実施例5と類似の方法によって、表題化合物を白色粉末として製造した(56mg、27％)。
Mass:  ES+ (M+H)+ = 501.
NMR (500Mz, DMS0-d6, 373K), δ/ppm: 9.39 (1H, br s), 8.67 (2H, d),  8.47 (1H, d), 8.10 (1H, br s), 7.80 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.24 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.51 (1H, dd), 4.40 (1H, br s), 3.65 (4H, t), 3.43 (1H, dd), 3.29 (4H, t), 3.17 (1H, dd), 2.88 (2H,t), 1.85-1.63 (4H, m).
【００７３】
実施例9
1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２０】
2005501087.tif 000026
ギ酸(1.40ml)及び無水酢酸(0.38ml)を、0℃で30分間一緒に混合し、その後、テトラヒドロフラン(10ml)及びギ酸(1.0ml)中の2−[5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)−4−(ヒドロキシアミノ)ペンチル｝ピリミジン(290mg)の溶液に0℃で加えた。反応物を室温になるまで放置し、終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣をメタノール中に溶解した。溶液を終夜撹拌し、次いで蒸発乾固し、油状物を得た。油状物を、エーテルでトリチュレートし、1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−1−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得た。
収量210mg。
NMR (DPX400 CD3Cl)  δ9.7, br d,1H; 8.7, m, 3H; 8.4, d, 1H; 8.0, m, 2H; 7.3, m, 3H; 4.7-4.2, d, 1H; 3.8, m, 4H; 3.3, br m, 6H; 2.9, m.2H; 1.7, br m, 4H.
MS MH+ 530.03.
【００７４】
出発物質を、以下のように製造した。
i) ジメチルアセトアミド(25ml)中の2−クロロ−5(4−フルオロフェニル)ピラジン(3.45g)｛CA Reg No 115104−61−5｝の溶液に、無水ピペラジン(4.4g)を加えた。溶液を、120℃で終夜撹拌した。冷却し、真空中で蒸発して、油状固体を得た。酢酸エチル中で1時間撹拌した。不溶性物質を濾過で取り除いた。有機ろ液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、2−(4−フルオロフェニル)−5−ピペラジン−1−イルピラジンを得た。
収量4.1g。
NMR (DPX400 CD3Cl) δ 8.5, d, 1H; 8.2, d, 1H; 7.8, m, 2H; 7.1, d, 2H; 3.65, m, 4H; 3.1, m, 4H.
MS MH+ 259.06.
【００７５】
ii) ジクロロメタン(100ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−5−ピペラジン−1−イルピラジン(2.58g、0.01M)及びトリエチルアミン(4.2ml)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.96ml、0.0.011M)を滴下して加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100ml)を加えた。有機物を水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして、真空中で蒸発して、黄色固体とし、それをエタノールから結晶化して、2−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピラジンを得た。
収量2.7g。
NMR (400MHz CD3Cl) δ 8.5, d, 1H; 8.2, d, 1H; 7.9, m, 2H; 7.15, m, 2H; 3.8, m, 4H; 3.4, m, 4H; 2.85, s, 3H.
MS MH+ 337.01.
【００７６】
iii) 無水THF(200ml)に溶解した2−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピラジン(840mg、0.0025M)に、アルゴン下で、−10℃に冷却して、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、5.5ml、0.0055M)を加えた。ジエチルクロロホスフェート(0.37ml、0.0025M)、そして乾燥THF(5ml)中の4−ピリミジン−2−イルブタナール(375mg、0.0025M)の溶液を連続して加えた。混合物を、−10℃で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして油状固体に濃縮した。Merck 9385 シリカでクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶出して、固体として、2−[4−5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−1−イル｝ペンタ−4−エニル]ピリミジンを生じた。
収量325mg。
NMR  400MHz CD3Cl δ 8.7, m, 2H; 8.5, s,1H; 7.9, m, 2H; 7.15, m, 2H; 6.85, m, 1H; 6.4, m, 6.1, dd, 2H; 3.8, m, 4H; 3.3, m, H;3.1, m, 2H; 2.75-2.3, dm, 2H; 2.5, m, 2H.
MS MH+ 469.03.
【００７７】
iv) テトラヒドロフラン(10ml)中にアルケン2−[4−5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−1−イル｝ペンタ−4−エニル]ピリミジン(310mg)を溶解し、ヒドロキシルアミン(水中50％)(2ml)を加えた。混合物を、終夜環境温度で撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンの層間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、蒸発して2−[5−(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−1−イル｝スルホニル)−4−(ヒドロキシアミノ]ピリミジンを白色固体として得た。
収量297mg。
NMR 400MHz CD3Cl δ 8.65, d, 2H; 8.5, d ,1H; 8.15, d, H; 7.8, m , 2H; 7.2, m, 2H; 3.73, m, 4H; 3.4, m , 5H; 3.2-2.9, m, 2H;  1.9, m ,2H; 1.65,m,2H.
MS MH+ 502.03.
【００７８】
実施例10
ヒドロキシ[1−(｛[4−(5−フェニルピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝メチル)−4−ピリミジン−2−イルブチル]ホルムアミド
【化２１】
2005501087.tif 000027
実施例9と類似の方法によって、上記化合物を、類似クロロピラジンCA Reg No 25844−73−9から出発し、合成した。
MS  MH+ 512.05.
【００７９】
実施例11
1−[(｛4−[5−(3−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２２】
2005501087.tif 000028
氷で冷却した THF／ギ酸(6ml／2ml)の混合溶媒系中の2−[5−(｛4−[5−(3−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)−4−(ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジン(426mg、0.90mmol)の溶液に、ギ酸(2ml)及び無水酢酸(1ml)の前もって調製しておいた混合物を加えた。混合物を、1時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン(15ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)の層間で分配し、終夜環境温度で撹拌した。有機層を、次いで、PTFE(0.45μm)ロボットフィルタを用いて分離し、蒸発し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、0−10％ EtOH／EtOAc)によって精製し、白色粉末として、表題化合物を得た(266mg、59％収率)。
NMR (400Mz, DMSO-D6, 373K), δ/ppm: 9.39 (1H, br s), 8.68 (2H, d), 8.40 (1H, d), 8.13 (1H, br s), 7.99 (1H, t), 7.76 (1H, dd), 7.67 (1H, t), 7.27 (1H, t), 6.85 (2H, dd), 4.40 (1H, br s), 3.64 (4H, t), 3.44 (1H, dd), 3.32 (4H, t), 3.17 (1H, t), 2.91 (2H, t), 1.77 (4H, m).
Mass: ES+ (M+H)+ = 501.
【００８０】
キラルクロマトグラフィー：1−[(｛4−[5−(3−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル (ヒドロキシ)ホルムアミドの鏡像異性体をDaicel Chiralpak AD 2cm×25cmカラムで、10％MeOH／MeCNの溶出剤を用いて分割した。
【００８１】
出発物質を、以下のように製造した。
i) 2−[(4E,Z)−5−(｛4−[5−(3−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)ペンタ−4−エニル]ピリミジン
DME(20ml)中の2−((4E, Z)−5−｛[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジン(440mg、0.97mmol)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下、室温で、3−フリルボロン酸(134mg、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(102mg、10mol％)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7ml)を加えた。混合物を、3時間還流下加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をジクロロメタン(20ml)と水(10ml)の層間で分配した。有機相を、PTFE(0.45μm)ロボットフィルタを使用することによって分離し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、50〜100％EtOAc／イソ-ヘキサン)によって精製して、淡黄色の固体として、表題化合物を得た(407mg、95％)。
NMR (400Mz, DMSO-D6, 373K), δ/ppm: 8.67 (2H,d), 8.46 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.64 (1H, m), 7.47 (2H, d), 7.31 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.69 (1H, m), 6.50 (1H, d), 3.67 (4H, t), 3.11 (4H, t), 2.87 (2H, t), 2.30 (2H, m), 1.93 (2H, m).
Mass: ES+ (M+H)+=440.
【００８２】
ii) 2−[5−(｛4−[5−(3−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)−4−(ヒドロキシアミン)ペンチル]ピリミジン
THF(10ml)中の2−[(4E, Z)−5−(｛4−[5−(3−フリル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)ペンタ−4−エニル]ピリミジン(395mg、0.90mmol)の溶液を、撹拌しながら、室温、アルゴン下で、2.5時間、ヒドロキシルアミン(50％水溶液、1.0ml)で処理した。溶媒を蒸発して、表題化合物を426mg、99％を得た。
【００８３】
実施例12
以下の化合物を実施例11の方法によって製造した。
【化２３】
2005501087.tif 000029
【表３】
2005501087.tif 000030
注記
i. Daicel Chiralpak AD 2cm×25cm 10％MeOH／MeCN 溶出剤を用いて分割した鏡像異性体
ii. 塩素同位体パターン
【００８４】
実施例13
1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−3−ピリミジン−2−イルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２４】
2005501087.tif 000031
ギ酸(2.63ml、70mmol)及び無水酢酸(0.7ml、7mmol)を0℃、30分間一緒に混合し、その後、テトラヒドロフラン(10ml)及びギ酸(2.63ml)中の5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−4−ピリミジン−2−イルブチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(690mg、1.4mmol)の溶液に0℃で加えた。反応物を室温になるまで放置し、45分間撹拌した。反応物を次いで真空中で蒸発し、トルエン(2×5ml)と共沸した。残渣をMeOH中に溶解し、45℃で1時間加熱した。溶液を、次いで、真空中で蒸発し、残渣をEt2Oでトリチュレートし、白色固体を得、それを濾過して集め、真空中で乾燥して1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを白色固体(417mg、57％)として得た。
1H  NMR (d6-DMSO, 373k) δ  9.45 (br, s, 1 H), 8.68 (m, 4 H), 8.09 (br, s, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.28 (m, 3H), 4.41 (br, s, 1 H), 3.91 (m, 4 H), 3.49 (dd, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.29 (dd, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 2.21 (m, 2H).
MS (ESI): 516.43 (MH+).
【００８５】
出発物質を、以下のように製造した。
DME：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml：160ml)の混合溶媒系中の、tert−ブチル 4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(15.5g、45.5mmol、CAS No 374930−88−8)及び4−フルオロフェニル−ボロン酸(7.63g、54.5mmol)の溶液に、撹拌しながら、室温で、Pd(PPh3)4(2.6g、2.25mmol)を加えた。次いで、反応物を、90℃で3時間撹拌し、その後、室温に冷却した。反応物を、次いで水(200ml)でクエンチし、層を分離した。水の層をEtOAc(3×200ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発した。残渣を次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中に50％のEtOAc)で精製して、銀白色の固体として、tert−ブチル 4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレートを得た(16.6g、45mmol、98％)。
1H  NMR (CDCl3) δ : 8.50 (s, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 3.86 (m, 4 H), 3.52 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H).
MS (ESI): 303.30 (MH+ - t-Bu).
【００８６】
CH2Cl2(50ml)中の tert−ブチル 4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート(16.5g、46.1mmol)の溶液に、撹拌しながら、室温で、トリフルオロ酢酸(40ml)を加えた。次いで、混合物を、1時間室温で激しく撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をトルエン(2×50ml)と共沸した。粗製残渣を、次いで、CH2Cl2(150ml)中に溶解し、0℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(19.2ml、0.13mmol)を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド(3.9ml、50ml)を滴下して加えた。次いで、反応物を1時間、室温で撹拌し、その後、水(100ml)の添加によってクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発して、5−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジンを、無色の固体として得た(12.84g、83％)。
1H  NMR (CDCl3) δ : 8.52 (s, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 4.07 (m, 4 H), 3.34 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H).
MS (ESI): 337.02 (MH+).
【００８７】
THF(15ml)中の5−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(504mg、1.5mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−78℃で、THF中のLiHMDSの溶液(3.1ml、1.0M溶液、3.1mmol)を滴下して加えた。結果として生じる懸濁液を、−78℃で、30分間撹拌し、その後、ジエチルクロロホスフェート(0.23ml、1.6mmol)で処理した。溶液を、次いで、−78℃で30分間保持した後、−20℃までゆっくり温めた。次いで、反応物を、THF(2ml)中の4−ピリミジン−2−イルブタナール(220mg、1.6mmol)の溶液で処理した。溶液を、次いで、−20℃で1時間保持し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[(1E/Z)−4−ピリミジン−2−イルブタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを、茶色の固体として得、次の段階で粗製のまま使用した。
MS (ESI): 455.40 (MH+).
【００８８】
THF(10ml)中の 5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[(1E／Z)−4−ピリミジン−2−イルブタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(前段階から粗製)の溶液に、撹拌しながら、室温で、50％水性ヒドロキシルアミン(1.5ml)を加え、混合物を2時間急速に撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)の添加によってクエンチしてから層を分離した。水層をEtOAc(3×5ml)で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発した。得られた白色の固体を、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中5％MeOH)によって精製し、5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−4−ピリミジン−2−イルブチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを、白色固体として得た(698mg、1.48mmol、2段階にわたって95％)。
1H  NMR (d6-DMSO) δ : 8.72 (m, 4H), 7.67 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 5.68 (br s, 1H), 4.01 (m, 4 H), 3.89 (m, 4H), 3.40 (dd, 1 H), 3.31 (m, 5 H), 3.11 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H).
MS (ESI): 488.42 (MH+).
【００８９】
実施例14
(1S)−1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−3−ピリミジン−2−イルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２５】
2005501087.tif 000032
実施例13で製造されたラセミ混合物をキラルHPLC(Chiralcel OJ column、10μm、2cm×25cm、流速9ml／分、溶出液＝EtOH)によって分割し、白色固体として、(1S)−1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得た。
1H  NMR (d6-DMSO, 373k) δ  9.45 (br, s, 1 H), 8.68 (m, 4 H), 8.09 (br, s, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.28 (m, 3H), 4.41 (br, s, 1 H), 3.91 (m, 4 H), 3.49 (dd, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.29 (dd, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 2.21 (m, 2H).
MS (ESI): 516.43 (MH+).
【００９０】
実施例15
以下の化合物も実施例13の方法を使用して製造した。
【表４】
2005501087.tif 000033
【００９１】
実施例16
(1S)−1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２６】
2005501087.tif 000034
ギ酸(0.37ml、10mmol)及び無水酢酸(0.2ml、2mmol)を0℃で30分間一緒に混合し、その後、テトラヒドロフラン(3ml)及びギ酸(0.37ml)中の5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−5−ピリミジン−2−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(240mg、0.48mmol)の溶液に0℃で加えた。反応物を室温になるまで放置し、45分間撹拌した。反応物を次いで真空中で蒸発し、トルエン(2×5ml)と共沸した。残渣をMeOH中に溶解し、45℃で1時間加熱した。溶液を、次いで、真空中で蒸発し、残渣をEt2Oでトリチュレートし、白色固体を得、それを濾過して集め、Et2Oで洗浄し、そして真空中で乾燥した(182mg、70％)。ラセミ混合物を次いで、キラルHPLC(Merck Chiralpak AS−Vカラム、20μm、5cm×25cm、流速35ml／分、溶出剤＝90％EtOH/10％MeCN／MeOH)によって分割し、(1S)−1−[(｛4−[5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを白色固体として得た。
1H NMR  (d6-DMSO, 373k) δ 9.4 (br, s, 1 H), 8.62 (m, 4 H), 8.11 (br, s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.21 (m, 3 H), 4.55 (br, s, 1 H), 3.88 (m, 4 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.16 (m, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 1.68 (m, 4H).
MS (ESI): 530.28 (MH+).
【００９２】
出発物質を、以下のように製造した。
0℃で、ジクロロメタン(400ml)中の、5−ブロモ−2−ピペラジン−1−イルピリミジン(22.38g、92mmol、CAS No 99931−82−5)と、トリエチルアミン(38.5ml、276mmol)の溶液に、撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド(10.7ml、138mmol)を10分間にわたって滴下して加えた。反応物を、次いで0℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温め、さらに30分間撹拌した。反応物を次いで水(200ml)でクエンチし、層を分離した。有機相を水(200ml)で洗浄し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発した。残渣を次いで酢酸エチルでトリチュレートし、そして固形残渣を濾過し、真空中で乾燥して、5−ブロモピリミド−2−[4−メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジンを、オフホワイトの固体として得た(22.4g、69.6mmol、76％)。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.30 (s, 2 H), 3.96 (m, 4 H), 3.28, (m, 4 H), 7.67 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3 H).
MS (ESI): 321.18 (MH+).
【００９３】
THF(700ml)中の5−ブロモ−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(21.36g、66.5mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−78℃で、THF中のLiHMDSの溶液(146ml、1.0M溶液、0.146mol)を滴下して加えた。生じた懸濁液を、−78℃で、30分間撹拌し、その後、ジエチルクロロホスフェート(10.6ml、73.2mmol)で処理した。溶液を、次いで、−78℃で30分間保持し、その後、−20℃までゆっくり温めた。反応物を次いでTHF(50ml)中の4−ピリミジン−2−イルブタナール(11g、73.2mmol)の溶液で処理した。溶液を次いで、−20℃で1時間保持し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、そして、水相を酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、茶色固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25〜50〜100％EtOAc)によって精製し、黄色固体として5−ブロモ−2−(4−｛[(1E/Z)−5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを得た(13g、43％、E：Z 1.89：1)。
1H  NMR (CDCl3) δ : 8.68 (m, 2 H), 8.27 (m, 2 H), 7.13, (m, 1 H), 6.82 (ddd, 1 H), 6.35 (ddd)*, 6.11 (ddd, 1H), 5.95 (ddd)*, 3.90 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.72 (m)*, 2.34 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
＊マイナー幾何異性体
MS (ESI): 454.95 (MH+, Br同位体パターン).
【００９４】
DME／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml：7ml)の混合溶媒系の、5−ブロモ−2−(4−｛[(1E／Z)−5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(453mg、1mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)及び4−フルオロフェニルボロン酸(166mg、1.2mmol)の溶液を、撹拌しながら、95℃で3時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、水とEtOAc(5ml：5ml)の層間で分配した。層を分離し、水相をEtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で蒸発した。固体残渣を次の段階で粗製のまま使用した。
MS (ESI): 469.00 (MH+).
【００９５】
室温で、THF(10ml)中の5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[(1E／Z)−5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(前段階から粗製)の溶液に、撹拌しながら、50％水性ヒドロキシルアミン(2ml)を加え、混合物を2時間急速に撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)の添加によってクエンチし、層を次いで分離した。水相をEtOAc(3×5ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発した。得られた白色固体を次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50〜100％EtOAc)によって精製して、5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−5−ピリミジン−2−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを白色固体として得た(245mg、0.488mmol、2段階にわたって49％)。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.66 (m, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 5.44 (br s, 1H), 4.01 (m, 4 H), 3.44 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
MS (ESI): 502.02 (MH+).
【００９６】
実施例17
1−[(｛4−[5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミド−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２７】
2005501087.tif 000035
アルゴン下で、2−[5−(｛4−[5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミド−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)−4−(ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジン(260mg、0.485mmol)を、ジクロロメタン(2.5ml)／ギ酸(1ml)中に撹拌しながら溶解した。氷で冷却しながら、8℃で前もって調製しておいたギ酸(1ml)及び無水酢酸(200μl)の混合物を滴下して加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、その後、溶媒を蒸発し、そしてトルエンと共沸した。残渣をジクロロメタン(5ml)に溶解し、室温で18時間メタノール(5ml)で処理した。溶液を蒸発し、ジクロロメタンで希釈し、ジエチルエーテルと数回共沸し、白色粉末として表題化合物を得た(248mg、91％収率)。
NMR (300MHz, DMS0-d6, 373K), δ/ppm: 8.65 (2H, d), 8.45 (2H, s), 7.5 (2H, m), 7.3 (2H, m), 3.9 (4H, b s), 3.45 (1H, m), 3.30 (4H, b s), 3.15 (1H, dd), 2.9 (2H, b), 1.75 (4H, b).
Mass: ES+ (M+H)+ 564, 566 (Cl同位元素パターン).
【００９７】
出発物質を、以下のように製造した。
i) 2−[5−(｛4−[5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミド−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)ペンタ−4−エニル)ピリミジン
撹拌された2−(5−｛[4−(5−ブロモピリミド−2−イル)ピペラジン−１−イル]スルホニル｝ペンタ−4−エニル)ピリミジン(453mg、1mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3×46mg、総量120μmol)及び2−クロロ−4−フルオロフェニルヨウ化亜鉛(2×1.1ml＆1.5ml, THF中0.5M, 1.85mmol)を三回に分けて、0時間後、1時間後、および5時間後に加えた。最初の添加後、反応物を50℃に加熱した。混合物を水(2ml)でクエンチし、炭酸水素ナトリウム(飽和、2ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで十分洗浄した。ろ液を水及び塩水で洗浄し、酢酸エチルで逆抽出した。乾燥し(MgSO4)、酢酸エチルで十分洗浄したシリカ(2g)を濾過し、茶色の油状物として、E／Z幾何異性体の混合物の表題化合物を得た(558mg、93％, 84wt％)。
NMR (300MHz, CDCl3), δ/ppm: 8.65 (2H, t), 8.4 (2H, s), 7.3 (PPh3Oによって不明瞭), 7.15 (1H, t), 7.05 (2H, m), 6.85, (0.4H, dt), 6.5, (0.6H, dt), 6.15, (0.4H, d), 6.05 (0.6H, d), 4.0 (4H, t), 3.25 (4H, t), 3.0 (2H, q), 2.75 (1.2H, q),  2.35 (0.8H, q), 2.05 (2H, obs).
Mass: ES+ (M+H)+ = 503, 505 (Cl同位元素パターン).
【００９８】
ii) 2−[5−(｛4−[5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミド−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)−4−ヒドロキシアミノ)ペンチル]ピリミジン
アルゴン下、ヒドロキシルアミン(50％水溶液、567μl)を、テトラヒドロフラン(4.5ml)中の2−[5−(｛4−[5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミド−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)ペンタ−4−エニル]ピリミジン(554mg、0.925mmol)の溶液に、撹拌しながら加え、混合物を終夜室温で撹拌した。溶液を酢酸エチル(2x)と塩水の層間で分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ジエチルエーテルでトリチュレートし、デカンテーションした。固体白色残渣をジクロロメタンに再度溶解し、少量になるまで蒸発し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色粉末として、表題化合物を得た(264mg、53％)。
NMR (300MHz, CDCl3), δ/ppm: 8.65 (2H, d), 8.4 (2H, s), 7.25 (2H & CHCl3), 7.15 (1H, t), 7.1 (1H, td), 5.5 (1H, b s), 4.0 (4H, t), 3.5 (1H), 3.45 (1H, d), 3.35 (4H, t), 3.2 (1H, p), 3.05 (1H, p),  2.85 (1H, p), 2.05 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.6 (1H, m).
Mass: ES+ (M+H)+ = 536, 538 (Cl同位元素パターン).
【００９９】
実施例18
4−フルオロフェニルボロン酸及び4−ピリミジン−2−イルブタナールの代わりに、適切なボロン酸及びアルデヒドを用いて、実施例16の方法に類似した方法によって、以下のアナログを製造した。
【表５】
2005501087.tif 000036
【０１００】
【表６】
2005501087.tif 000037
【０１０１】
【表７】
2005501087.tif 000038
【０１０２】
【表８】
2005501087.tif 000039
以下に示される条件を用いて、示された化合物をキラルカラム上で分析した。
＊カラム：Merck 50mm 20μm Chiralpak ASV No.ASV00SC−JG001／溶出剤：MEOH.
＊＊カラム：20μm Merck 50mm Chiralpak AS No.ASV00SC−JG001／溶出剤：MEOH.
＊＊＊カラム：20μm Merck 50mm Chiralpak AD No.ASV00SC−HL001／溶出剤：MEOH／MeCN 50／50.
【０１０３】
実施例19
(1R もしくは 1S)−1−[(｛4−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリミド−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−4−ピリミジン−2−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２８】
2005501087.tif 000040
ラセミ体(250mg、実施例18を参照)をクロマトグラフにかけた(前段階の Chiral−AS[Chiral Technologies Europe] HPLC カラム、メタノール中 5％アセトニトリルで溶出される)。
収量71mg。
Mass: ES+ (M+H)+ = 548.
【０１０４】
実施例20
4−フルオロフェニルボロン酸の代わりに、適切なボロン酸を使用して、実施例16の方法に類似した方法で以下の化合物を製造した。
【表９】
2005501087.tif 000041
【０１０５】
実施例21
1−[(｛4−[5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−3−ピリミジン−2−イルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２９】
2005501087.tif 000042
ギ酸(3.2ml)及び無水酢酸(0.8ml)を、0℃で30分間一緒に混合し、その後、テトラヒドロフラン(15ml)中の 5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−4−ピリミジン−2−イルブチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(740mg)の粗製溶液に加えた。反応物を環境温度になるまで放置し、終夜撹拌し、蒸発乾固し、そして残渣をメタノールに溶解した。溶液を、40℃で3時間撹拌し、次いで蒸発乾固して油状物を生じた。油状物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として、1−[(｛4−[5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル｝スルホニル)メチル]−3−ピリミジン−2−イルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得た。
収量580mg。3段階にわたって収率82％。
NMR   (d6-DMSO, 278k) δ 9.95 & 9.6, m, 1H; 8.65, s, 2H; 8.3 & 7.9, d, 1H; 7.7-7.5, m, 4H; 7.4, m, 1H; 7.25, m, 3H; 4.2 & 4.8, m, 1H; 3.8-4.0, m, 4H; 3.6-3.4, m, 1H; 3.3, m, 4H; 2.9, m, 2H; 2.1, br m, 2H.
MS  MH+  516.
【０１０６】
出発物質を、以下のように製造した。
ii) 窒素下で−60〜−65℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン(250ml)中に懸濁した5−ブロモ−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン[実施例16を参照](8.2g、25.5mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、51.0ml、51mmol)を−60℃で20分間撹拌しながら、連続的に加え、次に、ジエチルクロロホスフェート(3.7ml、25.5mmol)を20分間撹拌しながら加え、次いで−20℃に温め、その後、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の3−ピリミジン−2−イルプロパナール(3.2g、23.0mmol)の溶液を加えた。混合物を−20℃で、1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして環境温度に暖めた。反応混合物を、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)で希釈し、分液漏斗に移し、水性洗液を分離し、酢酸エチル(2×100ml)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを、真空中で除去し、エタノールでトリチュレートすることによって単離された白色結晶性物質として、5−ブロモ−2−(4−｛[(1E)−4−ピリミジン−2−イルブタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを得た(5.6g、50％収率)。
MS:  ES+, (M+H)+= 440, 442 (Br同位元素パターン).
NMR  (d6-DMSO, 278k) δ 8.7-8.6, m, 2H; 8.5, m, 2H; 7.4-7.2, m, 1H; 6.8-6.2, m, 2H; 3.8, m, 4H; 3.1, m, 4H; 2.9, m, 2H; 2.7, m, 2H.
【０１０７】
(iii) 5−ブロモ−2−(4−｛[(1E／Z)−4−ピリミジン−2−イルブタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(600mg)を、アルゴン雰囲気下でジメトキシメタン(40ml)中に溶解した。2−フルオロフェニル−ボロン酸(154mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(132mg)を加え、次ぎに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を加えた。反応混合物を2.5時間アルゴン下で還流し、冷却して、酢酸エチルと水の層間で分配した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して粗製生成物5−(2−フルオロフェニル)2−(4−｛(1E／Z)−4−ピリミジン−2−イルブタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを得た。粗製生成物(〜750mg)を更に精製せずに使用した。
NMR (d6-DMSO, 278k) δ 8.6, m 2H; 7.5, m, 3H; 7.4-7.15, m, 4H; 6.8-6.4, m, 2H; 3.8, m, 4H; 3.05, m, 2H; 2.9, m, 4H; 2.7, m, 2H.
MS  MH+ 455.
【０１０８】
(iv) 粗製5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−｛[(1E／Z)−4−ピリミジン−2−イルブタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(〜750mg)を、テトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン(水中50％)(10ml)に加えた。混合物を終夜環境温度度で撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル(50ml)と水(20ml)の層間で分配し、水性洗液を酢酸エチル(2×50ml)で逆抽出した。合わせた有機相を、塩水(75ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して粗製5−(2−フルオロフェニル)−2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−4−ピリミジン−2−イルブチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを得た。
収量740mg。
NMR  (d6-DMSO, 278k) δ 8.6, m, 2H; 8.7, m, 2H; 7.7-7.5, m, 4H; 7.4, m, 1H; 7.25, m, 3H; 5.8, m, 1H; 3.8-4.0, m, 4H; 3.4, m, 1H; 3.3- 2.9, m, 6H; 2.1-1.9, br m, 2H.
MS MH+ 488.
【０１０９】
実施例22
2−フルオロフェニルボロン酸の代わりに、適切なボロン酸を使用して、実施例21の方法によって、以下の化合物を製造した。
【表１０】
2005501087.tif 000043
【０１１０】
実施例23
ヒドロキシ[1−(｛[4−(5−ピリジン−2−イルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝メチル)−4−ピリミジン−2−イルブチル]ホルムアミド
【化３０】
2005501087.tif 000044
ギ酸(1.8ml、50mmol)及び無水酢酸(0.45ml、5mmol)を、0℃、30分間一緒に混合し、その後、テトラヒドロフラン(5ml)中の2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−5−ピリミジン−2−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)−5−ピリジン−2−イルピリミジン(前段階から粗製)の溶液に0℃で加えた。反応物を室温になるまで放置し、45分間撹拌した。反応物を、次いで、真空中で蒸発し、トルエン(2×5ml)と共沸した。残渣を、MeOHに溶解し、45℃で1時間加熱した。次いで、溶液を、真空中で蒸発し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中 1〜5％MeOH)によって精製して、白色固体として、ヒドロキシ[1−(｛[4−(5−ピリジン−2−イルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝メチル)−4−ピリミジン−2−イルブチル]ホルムアミドを得た(214mg、0.41mmol、3段階で43％)。
NMR  (d6-DMSO, 373k) δ  9.40 (br, s, 1 H), 9.05 (s, 2 H), 8.68 (m, 3 H), 8.14 (br, s, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.29 (m, 2H), 4.40 (vbr, s, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.19 (dd, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 1.76 (m, 4H).
MS (ESI): 513.51(MH+).
【０１１１】
出発物質を、以下のように製造した。
DMF(50ml)中のtert−ブチル 4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(4.9g、14.3mmol、CAS No 374930−88−8)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(7.9g、21.45mmol、CAS No 17997−47−6)の溶液に、撹拌しながら、塩化テトラエチルアンモニウム(2.36g、14.3mmol)、炭酸カリウム(1.98g、14.3mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.5g、0.71mmol)を加えた。次いで、反応物を、100℃で2時間、アルゴン雰囲気下で撹拌し、その後、室温に冷却した。反応物を、0.45μmのナイロンフィルターで濾過し、水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で水相を抽出し、そして、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発した。次いで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(90g、Biotageシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中10〜40％ EtOAc)によって精製して、tert−ブチル 4−(5−ピリジン−2−イルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色固体として得た(1.40g、4.1mmol、28％)。
NMR   (CDCl3) δ  8.95 (s, 2 H), 8.64 (d, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 3.90 (m, 4 H), 3.52 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H).
MS (ESI): 286.02 (MH+ - t-Bu).
【０１１２】
CH2Cl2(20ml)中のtert−ブチル 4−(5−ピリジン−2−イルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.39g、4.1mmmol)の溶液に、攪拌しながら、室温で、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。次いで、混合物を1時間室温で激しく撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をトルエン(3×10ml)と共沸した。粗製残渣を、次いで、CH2Cl2(20ml)中に溶解し、0℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(1.7ml、12.3mmol)を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.35ml、4.5mmol)を滴下して加えた。反応物を、次いで、1時間室温で撹拌し、その後、水(10ml)の添加によってクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(2×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で蒸発して、黄色ゴム状物質を得、エタノールとともに撹拌し、濾過し、2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−5−ピリジン−2−イルピリミジンを白色固体(0.61g、47％)として得た。
1H  NMR (d6-DMSO) δ : 9.18 (s, 2 H), 8.63 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 3.93 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H), 2.89 (s, 3 H).
MS (ESI): 320.33 (MH+).
【０１１３】
THF(10ml)中の−10℃で2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−5−ピリジン−2−イルピリミジン(300mg、0.94mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、THF中のLiHMDSの溶液(1.9ml、1.0M溶液、1.9mmol)を滴下して加えた。生じた懸濁液を、−10℃で、30分間撹拌し、その後、ジエチルクロロホスフェート(0.135ml、0.94mmol)で処理した。溶液を、次いで、−10℃で保持し、次いで、THF(1ml)中の4−ピリミジン−2−イルブタナール(155mg、1.04mmol)の溶液で処理した。溶液を、次いで、−10℃で30分間保持し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)で冷却した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、クリーム状固体として、5−ピリジン−2−イル−2−(4−｛[(1E/Z)−5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジンを得、次の段階で粗製のまま使用した。
MS (ESI): 452.0 (MH+).
【０１１４】
室温で、THF(5ml)中の5−ピリジン−2−イル−2−(4−｛[(1E／Z)−5−ピリミジン−2−イルペンタ−1−エニル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)ピリミジン(前の段階から粗製)の溶液に、撹拌しながら、50％水性ヒドロキシルアミン(1.0ml)を加え、その混合物を2時間急速に撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)の添加によってクエンチし、次いで、層を分離した。水相をEtOAc(2×5ml)で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で蒸発して、白色の固体として、2−(4−｛[2−(ヒドロキシアミノ)−5−ピリミジン−2−イルペンチル]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)−5−ピリジン−2−イルピリミジンを得、次の段階で粗製のまま使用した。
MS (ESI): 485.49 (MH+).
【０１１５】
実施例24
3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(｛[4−(5−ピリジン−2−イルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル｝メチル)プロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化３１】
2005501087.tif 000045
表題化合物を、4−ピリミジン−2−イルブタナールを3−(5−フルオロ-ピリミジン−2−イル)プロパナールに置き換えて、実施例23と類似した方法を用いて製造した。
MH+ 517.44.
【国際公開パンフレット】
2005501087.tif 000049
2005501087.tif 000050
2005501087.tif 000051
2005501087.tif 000052
2005501087.tif 000053
2005501087.tif 000054
2005501087.tif 000055
2005501087.tif 000056
2005501087.tif 000057
2005501087.tif 000058
2005501087.tif 000059
2005501087.tif 000060
2005501087.tif 000061
2005501087.tif 000062
2005501087.tif 000063
2005501087.tif 000064
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2005501087.tif 000107
2005501087.tif 000108
2005501087.tif 000109
【国際調査報告】
2005501087.tif 000110
2005501087.tif 000111
2005501087.tif 000112
2005501087.tif 000113
2005501087.tif 000114