(57)【要約】本発明は、一般式（I）[式中、存在する記号は明細書に与えられる有意性を有する]で表される新規アゼパン誘導体又は医薬的に許容できるその塩、及びその製造方法を提供する。本発明の化合物は、抗−細胞増殖活性を有し、そして高められた血漿−安定性を示す。
2005524671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2005524671.tif 000013
[式中、Aは、炭素環式又は複素環式基であり；
Bは、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン原子、（1−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノ（１−4C）アルキル、（１−4C）アルキルアミノ、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（１−4C）アルカノイルアミノ、（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルコキシカルボニル、（１−3C）アルキレンジオキシ、アシル、炭素環式又は複素環式基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよく、そして炭素環式基又は複素環式基により環化されていてもよいフェニル環、又は複素環式基であり、
(R1)nは、同じか又は異なったハロゲン原子、（１−4C）アルキル−又は（１−4C）アルコキシ基であり、そして
ｎは０〜４である]
で表される化合物、その立体異性体類、鏡像異性体類及びラセミ体類、及びそれらの塩類。
【請求項２】
Aが、炭素環式又は複素環式基であり；
Bは、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン原子、（1−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、ニトロ、アミノ、（１−4C）アルキルアミノ、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（１−4C）アルカノイルアミノ、（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルコキシカルボニル、（１−3C）アルキレンジオキシ、アシル、炭素環式又は複素環式基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよく、そして炭素環式基又は複素環式基により環化されていてもよいフェニル環、又は複素環式基であり、
(R1)nは、同じか又は異なったハロゲン原子、（１−4C）アルキル−又は（１−4C）アルコキシ基であり、そしてｎは０〜４である、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
Aが、ピリジン、２−アミノピリジン又はピリミジンであり；
Bが、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル、６−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル、６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル、６−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル、８−フルオロ−６−ヒドロキシ−キノリン−７−イル、８−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−７−イル、２−tert−ブチル−８−フルオロ−６−ヒドロキシ−キノリン−７−イル、６−ヒドロキシ−キノリン−５−イル、３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル、５−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル、３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル、３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−フェニルから選択された置換基であり；そして
(R1)nについてのｎが０である請求項１又は２記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（I）の化合物の光学異性体である請求項１，２又は３のいずれか１項記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
下記式（IV）:
【化２】
2005524671.tif 000014
[式中、A’は、炭素環式又は複素環式基、又は適切に保護されたその誘導体であり、そしてR2は、保護基である]
で表される化合物又はその塩。
【請求項６】
下記式（V）：
【化３】
2005524671.tif 000015
[式中、存在する記号は請求項５に与えられる意味を有する]
で表される化合物又はその塩。
【請求項７】
下記式（VI）：
【化４】
2005524671.tif 000016
[式中、存在する記号は請求項５に与えられる意味を有する]
で表される化合物又はその塩。
【請求項８】
前記化合物が、請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物の光学異性体である請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、下記式：
【化５】
2005524671.tif 000017
[式中、B’は、請求項１，２又は３に定義されるようなB、又はその保護された誘導体を表し、R1は請求項１，２又は３に与えられる意味を有し、そして残りの記号は請求項５に与えられる意味を有する]
で表される化合物から、保護基R2及び必要なら、A’及びB’に存在する保護基を切除し、必要なら、得られる式（I）の化合物を塩に転換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記式（II）の化合物が、式（IV）、（V）及び（VI）の化合物を、中間体として用いることによって得られる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項記載の式（I）の化合物又はその塩、及び通常のアジュバントを含む組成物。
【請求項１２】
活性成分としての請求項１〜４のいずれか１項記載の式（I）の化合物又はその塩、及び通常の医薬アジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１３】
タンパク質キナーゼにより介在される疾病の治療及び予防のための薬物の製造のためへの請求項１〜４のいずれか１項記載の式（I）の化合物又はその塩の使用。
【請求項１４】
癌の治療及び予防のための薬物の製造のためへの請求項１〜４のいずれか１項記載の式（I）の化合物又はその塩の使用。
【請求項１５】
癌の処理の必要な患者における癌の処理方法であって、そのような処理のために有効である量の請求項１〜４のいずれか記載の化合物又はその塩を前記患者に投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗−細胞増殖活性、例えば抗−癌活性を有糸、そしてヒト又は動物身体の処理方法において有用である、新規アゼパン誘導体又は医薬的に許容できるその塩に関する。本発明はまた、前記アゼパン誘導体の製造方法、それらの誘導体を含む医薬組成物、及び温血動物、例えばヒトにおいて抗−細胞増殖効果の生成への使用のための薬物の製造へのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞シグナル化経路は、細胞成長、増殖及びアポプトシスを調節する。キナーゼ変換体は、細胞シグナル化工程自体に包含されるほとんどの下流のキナーゼであるそれらの基質のリン酸化により細胞成長又はアポプトシスをシグナル化する。キナーゼの活性は、キナーゼにおけるコンホメーション変化をもたらすリン酸化及び脱リン酸化により調節される。抗−アポプトシス又は増殖シグナル化経路に包含されるキナーゼの過剰発現又は構成的活性化は、腫瘍細胞の１つの典型的な特徴である（Cross, T. G., など., Exp. Cell Res. 256 (2000) 34-41）。
【０００３】
AKTタンパク質のファミリーは、最近示されたように、PI−３キナーゼ経路の下流に位置し、そして細胞生存及びアポプトシスの阻害のためのいくつかの経路に包含される一連の基質をリン酸化する（Kandel, E. S., and Hay, N., Exp. Cell Res. 253 (1999) 210-229; Blume-Jensen, P., and Hunter, T., Nature 411 (2001) 355-365; Datta, S. R., など., Genes Dev. 13 (1999) 2905-2927）。AKT1の構成的活性化は、時折、ヒト前立腺、乳癌及び卵巣癌において見出される。それは、脂質ホスファターゼPTEN遺伝子、すなわちPI−３キナーゼ経路の負のレギュレーターの完全な損失のためである（Nesterov, A., など., J. Biol. Chem. 276 (2001) 10767-10774）。それらのデータは、AKT1キナーゼが腫瘍形成において中心的プレーヤー、及び癌介入のための有能な標的物であることを示す。AKT1キナーゼのインヒビターは、アポプトシスの効果的な感作物質又はインジューサーとして癌治療のための有望な試薬である（Beresford, S. A., など., J. Interferon Cytokine Res. 21 (2001) 313-322）。
【０００４】
AKT1は、タンパク質キナーゼのファミリーに属する。それは、PKC及びPKAに対して配列相同性を示す。いくつかの構造的種類のPKC及びPKAインヒビターが知られている。
【０００５】
特に、WO 94/20062号 (Sphinx Pharmaceuticals Corporation, "Balanoids"), WO 95/30640号(Eli Lilly and company, "Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents"), WO 97/02249号 ( F. Hoffmann-La Roche, "Novel アゼパンes and their ring homologues for therapy and prophイルaxis of protein kinase mediated diseases"), 及び EP 0 663 393-A1号 (F. Hoffmann-La Roche, "Neue 3-アミノ/ヒドロキシ-4-[4-ベンゾイル-Phenイル カルボニルアミノ/oxy]-アゼパンe und Homologe als Protein Kinase Hemmer")は、PKC阻害活性を有するバラノール誘導体を報告する。ビスインドリルマレイミドは、EP 0 657 458-A1号 (Eli Lilly, "Protein kinase C inhibitors"), EP 1 020 471-A1 号( Kyowa Hakko Kogyo Co., "Process for producing UCN-01"), 及び EP 0 296 110-A2 号( Ciba-Geigy AG, "An Methイルアミノ-Stickstoff substituierte Derivate von Staurosporin")において、PKCインヒビターとして報告されている。AKT1小分子インヒビターは、前記文献に報告されている。
【０００６】
一定の新規アゼパン誘導体が、インビトロで及び種々の腫瘍細胞系においてAKT1の有力なインヒビターであり、抗−細胞増殖性質を有し、アポプトシスを誘発し、そして前述の引例におけるよりもそれらをより有能にする血漿安定性であることが現在、見出された。
【発明の開示】
【０００７】
本発明によれば、下記一般式I：
【化１】
2005524671.tif 000003
【０００８】
[式中、Aは、炭素環式又は複素環式基であり；
ｎは０〜４であり、
個々のR1は、ハロゲン原子、（１−4C）アルキル−又は（１−４C）アルコキシ−基からなる群から独立して選択された、同じか又は異なった残基であり、
Bは、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン原子、（1−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノ（１−4C）アルキル、（１−4C）アルキルアミノ、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（１−4C）アルカノイルアミノ、（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルコキシカルボニル、（１−3C）アルキレンジオキシ、アシル、炭素環式又は複素環式基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよく、そして炭素環式基又は複素環式基により環化されていてもよいフェニル環、又は複素環式基である]
で表される新規アゼパン誘導体、その立体異性体、鏡像異性体及びラセミ体、並びに医薬的に許容できるそれらの塩が供給される。
【０００９】
炭素環式基は、
・   置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン原子、（１−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、アリール、ヘタリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、（１−3C）アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、（１−4C）アルキルアミノ、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（１−4C）アルカノイルアミノ又はアシル基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよく、そして例えばインダン又はテトラリンを形成するために、アリール又はヘタリール基により環化されていてもよい、３〜７個の炭素原子を有する、非芳香族の、好ましくは単−又は二環式環系であり得るか、あるいは
・それはアリール基であり得る。
【００１０】
アリール基は、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン原子、（１−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、（1−3C）アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、（１−4C）アルキルアミノ、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（1−4C）アルカノイルアミノ又はアシル基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよい、炭素環式、好ましくは単環一又は二環式の共役環系、例えばフェニル、ナフチル、好ましくはフェニルである。
【００１１】
複素環式基は、
・置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン原子、（１−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、アリール、ヘタリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、（１−3C）アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、（１−4C）アルキルアミノ、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（１−4C）アルカノイルアミノ又はアシル基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよい、そして例えばテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン又はジヒドロインドールを形成するために、アリール又はヘタリール基により環化されていてもよい、３〜７員の、そして窒素、酸素及び硫黄から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を有する、非芳香族の、好ましくは単−又は二環式の環系、例えばピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ又はピペラジノであり得るか、あるいは
・それは、ヘタリール基であり得る。
【００１２】
ヘタリール基は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を有する、５又は６員の共役環式環系、例えばピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル又はピロリル、又は環化された二環式共役環系、例えばインドリル、キノリル又はイソキノリルであり、これらは置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン、（１−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、（1−3C）アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、（1−4C）アルキルアミノ）、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（1−4C）アルカノイルアミノ又はアシル基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよい。
【００１３】
好ましい置換基は、それがハロゲン原子である場合、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；それが（1−4C）アルコキシである場合、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであり；それがアミノ（1−4C）アルキルである場合、例えばアミノメチル、１−もしくは２−アミノエチル又は１−、２−もしくは３−アミノプロピルであり；それが（１−4C）アルキルアミノである場合、例えばメチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノであり；それがジ−[(1−4C)アルキル]アミノである場合、例えばジメチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、又はジプロピルアミノであり；それが（１−4C）アルカノイルアミノである場合、例えばホルミルアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、又はブチルアミドであり；それが（１−3C）アルキレンジオキシである場合、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシであり；そしてそれがアシルである場合、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル又はフェニルアセチルである。
【００１４】
式Iのアゼパン誘導体の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物、並びに医薬として許容できる塩もまた、本発明の一部である。
【００１５】
“医薬として許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸、又は有機又は無機塩基から形成される、従来の酸−付加塩又は塩基−付加塩を言及する。酸−付加塩のサンプルは、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トリエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
【００１６】
塩基−付加塩のサンプルは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための当業者によく知られている技術である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００１７】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であり、ここで
Aは、炭素環式又は複素環式基であり；
Bは、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン原子、（1−4C）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−4C）アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノ（１−4C）アルキル、（１−4C）アルキルアミノ、ジ[（１−4C）アルキル]アミノ、（１−4C）アルカノイルアミノ、（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルコキシカルボニル、（１−3C）アルキレンジオキシ、アシル、炭素環式又は複素環式基から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよく、そして炭素環式基又は複素環式基により環化され得るフェニル環、あるいは複素環式基であり、
(R1)nは、同じか又は異なったハロゲン原子、（１−4C）アルキル−又は（１−4C）アルコキシ基であり、そしてｎは０〜４である。
【００１８】
本発明のもう１つの好ましい態様は、式（I）の化合物であり、ここで
Aが、ピリジン、２−アミノピリジン又はピリミジンであり；
Bが、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル、６−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル、６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル、６−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル、８−フルオロ−６−ヒドロキシ−キノリン−７−イル、８−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−７−イル、２−tert−ブチル−８−フルオロ−６−ヒドロキシ−キノリン−７−イル、６−ヒドロキシ−キノリン−５−イル、３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル、５−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル、３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル、３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−フェニルから選択された置換基であり；そして
(R1)nについてのｎが０である。
【００１９】
本発明のさらなる観点によれば、式Iのアゼパン誘導体、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物が供給される。この組成物は、経口投与のために適切な形で、例えば錠剤又はカプセルとして、非経口注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入のために適切な形で、例えば無菌溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして、局部投与のために適切な形で、例えば軟膏又はクリームとして、又は直腸投与のために適切な形で、例えば坐剤として存在することができる。一般的に、上記組成物は、従来の賦形剤を用いて調製され得る。
【００２０】
アゼパン誘導体は通常、1m2の動物表面積当たり５〜5000mg以内の単位用量、すなわち約0.1〜100mg/kgで温血動物に投与され、そしてこれは通常、治療的有効用量を提供する。単位用量形、例えば錠剤又はカプセルは通常、１〜250mgの活性成分を含むであろう。好ましくは、１〜100mg/kgの毎日の用量が使用される。しかしながら、毎日の用量は、処理される宿主、特定の投与路及び処理される疾病の重症度に依存して変更されるであろう。従って、最適な用量は、特定の患者を処理する実施者により決定され得る。
【００２１】
本発明のさらなる観点によれば、治療によるヒト又は動物身体の処理方法への使用のための前記に定義されるような式Iのアゼパン誘導体が供給される。本発明の化合物はAKT1阻害活性から生じると思われる抗−細胞増殖性質を有することが現在、見出されている。従って、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖の処理方法を提供する。従って、本発明の化合物は、特に、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌の処理において抗増殖効果を提供することによって癌の処理において有用であることが予測される。本発明の誘導体は、広範囲の白血病、リンパ悪性腫及び固形腫瘍、例えば組織、例えば肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓における癌腫及び肉腫に対して活性を有するであろうことが、さらに予測される。
【００２２】
従って、本発明のこの観点によれば、温血動物、例えばヒトにおける抗−細胞増殖効果の生成への使用のための薬物の製造のためへの式Iのアゼパン誘導体又は医薬的に許容できるその塩の使用が提供される。
本発明のこの観点のさらなる特徴によれば、有効量の前記に定義されるようなアゼパン誘導体を動物、例えばヒトに投与することを含んで成る、抗−細胞増殖効果を必要なそのような動物において生成するための方法が提供される。
【００２３】
前記に定義される抗−細胞増殖処理は、単独の治療として適用され得るか、又は本発明のアゼパン誘導体の他に、１又は複数の他の抗−腫瘍物質、例えば次の選択されたそれらの物質を含むことができる：有糸分裂インヒビター、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシス−プラスチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；微小管アセンブリーのインヒビター、例えばパクリタキセル又は他のタキサン；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア、又は例えば介在性抗生物質、例えばアドリアマイシン、及びブレオマイシン；免疫刺激物質、例えばトランススズマ（trastuzumab）；
【００２４】
DNA合成インヒビター、例えばゲムシタビン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼインヒビター、例えばエトポシド；生物学的応答変性体、例えばインターフェロン；及び抗−ホルモン、例えば抗女性ホルモン、例えばタモキセフィン又は抗男性ホルモン、例えば（4’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−3’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、又は他の治療剤；そしてそのような原理は、Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th ed., Lippincott-Raven Publishers, 1997に記載される。そのような結合処理は、個々の処理成分の同時、連続的又は別々の投与により達成され得る。本発明のこの観点によれば、前記に定義されるような式Iのアゼパン誘導体及び癌の結合処理のための前記に定義されるような追加の抗−腫瘍物質を含んで成る医薬製品が提供される。
【００２５】
本発明のもう１つの目的は、薬理学的有効量の１又は複数の式Iの化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物である。
式Iの化合物の生理学的に許容できる塩の例は、生理学的に許容できる酸による塩である。それらの塩は、中でも、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、酢酸塩及びリン酸塩であり得る。
【００２６】
本発明の化合物の調製：
式Iのアゼパン誘導体又は医薬的に許容できるその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られているいずれかの方法により調製され得る。そのような方法は、式Iのアゼパン誘導体又は医薬的に許容できる塩を調製するために使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供され、そして次の代表的な例により示され、ここで特にことわらない限り、A, B及びR1は、前記に定義される意味のいずれかを有し、そしてR2は適切な保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル又はメトキシメチルである。必要な出発材料は、有機化学の標準方法により得られる。そのような出発材料の調製は、付随する非制限的な例に記載される。他方では、必要な出発材料は、当業界において示されるそれらの方法に類似する方法により得られる。
【００２７】
式Iの化合物の好ましい生成方法は、下記式II：
【化２】
2005524671.tif 000004
【００２８】
[式中、R1及びR2は、前記に定義される意味を有し、そしてA’及びB’は前記に定義されるようなA及びBを表す]で表される化合物又は適切に保護されたその誘導体と、保護解除剤、例えばHClとを、室温でジオキサンにおいて反応せしめることを包含する。適切な保護基は、例えばｔ―ブトキシカルボニル又はメトキシメチルである。
【００２９】
式IIの化合物は、下記式III 及びIV：
【化３】
2005524671.tif 000005
[式中、A’, B’, R1及びR2は前記に定義される意味を有する]で表される化合物から調製される。
【００３０】
この反応は典型的には、二段階ワン−ポット方法を包含する。第１段階においては、式III のカルボキシレートが活性化される。この反応は、活性化剤の存在下で、不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン、ジオキサン又はテトラヒドロフランにおいて行われる。
【００３１】
酸の適切な反応性誘導体は、次のものである：酸及びカルボジイミド及びジシクロへキシルカルボジイミドの反応生成物、又は酸及びビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリドの反応性生物；又は酸及びカルボニルジイミダゾールの反応生成物；又は酸及びN−ヒドロキシスクシンイミドの反応生成物；アシルハロゲン化物、例えば酸及び無機酸塩化物、例えば塩化チオニルの反応により形成されるアシル塩化物；混合された無水物、例えば酸及びクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートの反応により形成される無水物；活性エステル、例えば酸及びフェノール、例えばペンタフルオロフェノールの反応により形成されるエステル；酸及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成される活性エステル；アシルアジ化物、例えば酸及びアジ化物、例えばジフェニルホスホリルアジ化物により形成されるアジ化物；アシルシアニド、例えば酸及びシアニド、例えばジエチルホスホリルシアニドの反応により形成されるシアニド。
【００３２】
活性化反応は、−30℃〜60℃、便利には、0℃以下で行われる。第２段階においては、式IV のアミンが、活性化のために使用される温度で、前記溶液に添加され、そして温度が周囲温度にゆっくりと調節される。適切なスキャベンジャー塩基、例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが、前記反応混合物に添加され得る。それらの方法は、当業者に良く知られている。原則として、例えば"Methoden der organischen Chemie (Houben-Weイル)" Band XV/1 and XV/2に記載されるようなペプチド化学に使用されるアミドの合成のためのすべての方法がまた適用できる。
【００３３】
式IVの化合物は、下記式V：
【化４】
2005524671.tif 000006
【００３４】
[式中、A’及びR2は前記に定義される意味を有する]で表される化合物から、Vと、THF及びエタノール中、水素及び10％Pd/C又はメタノール中、ラネーニッケルとの、室温及び１バールでの反応により調製され得る。
【００３５】
式Vの化合部は、下記式VI：
【化５】
2005524671.tif 000007
【００３６】
[式中、A’及びR2は前記に定義される意味を有する]で表される化合物から、DMF中、VIとアジ化ナトリウムとの60〜90℃での反応により調製され得る。
【００３７】
式VIの化合物は、下記式VII ：
【化６】
2005524671.tif 000008
【００３８】
[式中、A’及びR2は前記に定義される意味を有する]で表される化合物から、VII をピリジン中、塩化メチルスルホニルとの0℃での反応により調製され得る。
【００３９】
式VII の化合物は、下記式VIII及びIX：
【化７】
2005524671.tif 000009
【００４０】
[式中、A’及びR2は前記に定義される意味を有する]で表される化合物から調製される。
この反応は典型的には、二段階のワン−ポット方法を包含する。第１段階においては、式VIIIの化合物のカルボキシレートは、式III について記載されるような方法のいずれかにより活性化される。第２段階においては、式IXのアミンが、アミンIVについての記載されるのと同じ手段で前記溶液に添加される。
式VIIIの化合物は、市販されているか、又は文献において知られている方法により合成され、そして当業者に良く知られている。
化合物IXの合成は、EP0802190A1号に記載されている。
【００４１】
式III の化合物は、EP0663393A1号及びWO97/702249号に記載のようにして調製される。
本発明は現在、次の非制限的例において示され、ここで、特にことわらない限り、
（ｉ）蒸発が真空下で回転蒸発により行われ、そして作業工程が、残留固形物の除去、例えば濾過による剤の乾燥の後、行われ；
（ii）操作が、不活性ガス、例えばアルゴン又は窒素の雰囲気下で、及び周囲温度、すなわち18〜25℃で行われ；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ方法による）及び高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）が、E．Merck, Darmstadt, Germanyから得られたMerck Kieselgelシリカ又はMerck Lichroprep RP-18逆相シリカゲル上で行われ；
（iv）収量が単なる例示のために与えられ、そして必ずしも、最大点に到達できる必要はなく；
【００４２】
（v）融点が、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKoflerホットプレート装置を用いて決定され；
（vi）式Iの最終生成物の構造が、核（一般的には、プロトン）磁気共鳴（NMR）及び質量スペクトル技法（APCIを用いてのMicromass Platform II機械又は電気スプレーを用いてのMicromass Platform ZMD）により確められた；
（vii）中間体は一般的に十分には特徴づけられず、そして純度が薄層クロマトグラフィーにより評価され；
（viii）次の略語が使用された：
【００４３】
DMF：N, N−ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；THF：テトラヒドロフラン；MeOH：メタノール；HCl：塩酸；NaH：水素化ナトリウム；CH2Cl2：ジクロロメタン；H2SO4：硫酸；sat: 飽和；sol：溶液；rt：室温；eq：当量；mp：融点。
次の例及び文献は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は特許請求の範囲に示される。修飾は、本発明の範囲内で示される方法により行われ得ることが理解される。
【実施例】
【００４４】
例1a：N−{（3R、4R）−４−[４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾイルアミノ]−アゼパン−３−イル}−イソニコチンアミド塩酸塩（1a）：
0.05gの1bを、ジオキサン（4M）中、塩酸の溶液2mlに室温で溶解し、そして24時間、攪拌する。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をメタノールに再溶解し、そして３度、蒸発乾燥し、0.038g（82％）の1aを淡黄色の結晶として得る。MS (ESI): m/z (%): 507 (MH+), 505 ([M-H]+). Mp. 200-222℃。
【００４５】
例1b：（3R, 4R）−４−[４―（２−フルオロ−６−メトキシメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾイル−アミノ]−３−[（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ]−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1b）：
0.167gの1cを、5mlのCH2Cl2に室温で溶解する。0.167gの４−（２−フルオロ−３−メトキシ−６−メトキシメトキシ−ベンゾイル）−安息香酸（1d）、0.031gの４−ジメチルアミノピリジン及び0.113gのDCCを添加する。その反応混合物を室温で５時間、攪拌する。沈殿物を濾過し、そしてCH2Cl2により洗浄する。残渣を真空下で蒸発し、0.46gの粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、ペンタン/酢酸エチル１：10）により、白色結晶として0.248g（76％）の1bを得る。M.p.106℃；MS (ESI): m/z (%):651(MH+), 649 ([M-H]+)。
【００４６】
例1c：（3R, 4R）−４−アミノ−３−[（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ]−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1c）：
5.5gの1eを、135mlのTHF及び15mlのエタノールに溶解し、そして1gのPd/C(10%)を添加する。その反応混合物を、１バールで８時間、水素添加する。濾過の後、残渣を真空下で蒸発し、4.6g（90％）の1cを、淡褐色の粉末として得た。MS (ESI): m/z (%):335(MH+), 333 ([M-H]+)。
1d（４−（２−フルオロ−３−メトキシ−６−メトキシメトキシ−ベンゾイル）−安息香酸の合成は、EPO663393号に記載されている。
【００４７】
例1e：（3R, 4R）−４−アジド−３−[（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ]−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１e）：
6.4gの1fを、150mlのDMFに溶解し、そして5.1gのアジ化ナトリウムを添加する。その反応混合物を90℃で２時間、及び次に、室温で24時間、攪拌する。溶媒を真空下で蒸発し、そして次に、残渣を200mlの酢酸エチルに再溶解する。有機相を、200mlの水により２度、及びNaClの飽和溶液により１度、抽出する。有機相を真空下で蒸発し、5.6gの粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、ヘキサン/酢酸エチル３：７）により、5.4g（97%）の１ｅを、淡褐色固形物として得る。MS (ESI): m/z (%):361(MH+), 359 ([M-H]+)。
【００４８】
例1f：（3R, 4S）−４−メタンスルホニルオキシ−３−[（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ]−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1f）：
6.6gの1gを、100mlのピリジンに溶解し、そして6.76gの塩化メタンスルホニルを0℃で添加する。その反応混合物を24時間、攪拌する。溶媒を真空下で蒸発し、そして次に、残渣を100mlの酢酸エチルに再溶解し、そして水により３度、及びNaClの飽和溶液により１度、抽出する。有機相を真空下で蒸発する。カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、酢酸エチル/メタノール99：１）により、6.4g（79%）の１ｆを、白色発泡体として得る。MS (ESI): m/z (%):414(MH+), 412 ([M-H]+)。
【００４９】
例1g：（3R, 4S）−４−ヒドロキシ−３−[（ピリジン−4−カルボニル）−アミノ]−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1g）：
36.85gの（3R, 4S）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−１−ブチルエステル、19.70gの４−ピリジンカルボン酸及び9.76gのジメチルアミノピリジンを、500mlのCH2Cl2に溶解し、そして5℃に冷却する。33.01gのDCCを250mlのCH2Cl2に溶解し、そして２時間以内に、上記混合物に添加する。その反応混合物を室温で48時間、攪拌する。200mlの水を添加し、そしてその混合物を室温で２時間、攪拌する。沈殿物を濾過し、そして有機相を、500mlの水により２度、抽出する。有機溶媒を真空下で蒸発する。次に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（SiO2, 酢酸エチル/メタノール99：１）に負荷し、46.2g（86％）の1gを、白色固形物として得る。MS (ESI): m/z (%):334(MH+), 336 ([M-H]+)。
【００５０】
例２．
例１に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得、そして融点により特徴づける。
１．N−{（3R, 4R）−４−[４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ベンゾイルアミノ]−アゼパン−３−イル}−イソニコチンアミド塩酸塩、Mp. 181-184℃。
2. N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド塩酸塩. Mp. 183-185℃. 
3. N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 230-240℃. 
4. N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 185-193℃. 
5. N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 230-240℃. 
【００５１】
6. N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 215-219℃. 
7. N-{(3R,4R)-4-[4-(5-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 203-208℃. 
8. N-{(3R,4R)-4-[4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
9. N-{(3R,4R)-4-[4-(8-フルオロ-6-ヒドロキシ-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 247-251℃. 
10. N-{(3R,4R)-4-[4-(8-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 255-260℃. 
【００５２】
11. N-{(3R,4R)-4-[4-(2-tert-ブチル-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 215℃. 
12. N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-キノリン-5-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 215-220℃. 
13. N-{(3R,4R)-4-[4-(3-ジメチルアミノ-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
14. N-{(3R,4R)-4-[4-(5-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 230-245℃. 
15. N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-ピペリジン-1-イル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 218-224℃. 
【００５３】
16. N-{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-ピペリジン-1-イル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
17. N-((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-2-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 265℃. 
18. N-((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
19. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 223-241℃. 
20. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
【００５４】
21. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
22. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ [1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
23. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
24. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
25. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
【００５５】
26. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(5-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
27. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
28. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(8-フルオロ-6-ヒドロキシ-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
29. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(8-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
30. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(2-tert-ブチル-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
【００５６】
31. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-キノリン-5-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
32. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(3-ジメチルアミノ-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
33. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(5-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
34. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-ピペリジン-1-イル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
35. 2-アミノ-N-{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-ピペリジン-1-イル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
【００５７】
36.  2-アミノ-N-((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-2-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
37.  2-アミノ-N-((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
38. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. Mp. 256-265℃. 
39. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
40. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチルスルファニル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
【００５８】
41. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. 
42. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. 
43. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
44. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. 
45. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(5-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. 
【００５９】
46. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. 
47. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(8-フルオロ-6-ヒドロキシ-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. 
48. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(8-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
49. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(2-tert-ブチル-8-フルオロ-6-ヒドロキシ-キノリン-7-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
50. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(6-ヒドロキシ-キノリン-5-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
【００６０】
51. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(3-ジメチルアミノ-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
52. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(5-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
53. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-ピペリジン-1-イル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. 
54. ピリミジン-4-カルボン酸{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-ピペリジン-1-イル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド塩酸塩. 
55. ピリミジン-4-カルボン酸((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-2-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-アミド 塩酸塩. 
【００６１】
56. ピリミジン-4-カルボン酸((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-アミド 塩酸塩. 
57. N-{(3R,4R)-4-[4-(3-メチル-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 190-196℃. 
58. N-{(3R,4R)-4-[4-(2,5-ジヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド塩酸塩.Mp.108-114℃. 
59. N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロポキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 243-249℃. 
60. N-{(3R,4R)-4-[4-(3-アミノメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 215-218℃. 
【００６２】
61. N-{(3R,4R)-4-[4-(3-<1-アミノ-シクロプロピル>-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
62. N-((3R,4R)-4-{4-[2-ヒドロキシ-5-(ピペリジン-2-イル)-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 195-210℃. 
63. N-((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 194-198℃. 
64. N-((3R,4R)-4-{4-[3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
65. N-((3R,4R)-4-{4-[3-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシ-ベンゾイル]-ベンゾイルアミノ}-アゼパン-3-イル)-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 229-234℃. 
【００６３】
66. N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルアミノ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 227-230℃. 
67.N-{(3R,4R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-5-<2-メチル-プロピルアミノ>-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 223-226℃. 
68. N-{(3R,4R)-4-[4-(3-<2,2-ジメチル-プロピルアミノ>-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. Mp. 243-246℃. 
69. N-{(3R,4R)-4-[4-(2,5-ジメトキシ-6-フルオロ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩 
70. N-{(3R,4R)-4-[4-(3-<3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル>-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-イソニコチンアミド 塩酸塩. 
【００６４】
71. 4-ヒドロキシ安息香酸{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. Mp. 190-196℃. 
72. 4-ヒドロキシ安息香酸{(3R,4R)-4-[4-(3-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. Mp. 203-206℃. 
73. 3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸{(3R,4R)-4-[4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. Mp. 180-183℃. 
74. 3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸{(3R,4R)-4-[4-(3-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ベンゾイルアミノ]-アゼパン-3-イル}-アミド 塩酸塩. Mp. 217-219℃.
【００６５】
例３．
本発明の化合物のAKT阻害活性を研究するために、ELISAに基づくアッセイを、セリン/トレオニンキナーゼ、AKTについて開発した。このアッセイ企画は、N−末端をビオチニル化された基質ペプチドを利用する。この基質がAKTキナーゼによりリン酸化される場合、生成物は、特定のリン酸化されたセリン残基に結合することが知られている、基質/配列−特異的抗体により認識される。このアッセイに関しては、Cell Signaling Technology/New England BiolabsからのBiotin-SGRARTSSFAEPGペプチド及び抗−ホスホ−GSK−3α Ser21抗体（ウサギ）を使用した。
【００６６】
酵素反応を、DMSOに溶解された種々の濃度の化合物の不在又は存在下で、Sf9細胞において発現されるAKT (100ng/反応)、基質ペプチド（300nM）及びATP（5μM）により行った。DMSOの最終濃度は１％であった。混合物を、40mMのトリス−HCl, 10mMのMgCl2、1.0mMのDTT、2mMのNa3VO4（pH7.5）を40μlの最終体積で含むアッセイ緩衝液において室温で30分間、反応せしめた。反応を、0.12MのEDTA/0.12MのEGTA溶液10μlの添加により停止した。反応混合物を、SA−被覆されたマイクロプレートに移した。１時間のインキュベーションの後、プレートを、384−ウェルEmblaプレート洗浄機を用いて、PBSにより洗浄した。抗−ホスホ−GSK−3α Ser21抗体を添加した。１時間のインキュベーションの後、プレートをPBSにより洗浄し、そして結合された抗体を、Roche Diagnostics GmbHからのポリクローナル＜ウサギ＞S−IgG−POD−接合体の添加により検出した。１時間のインキュベーションの後、プレートをPBSにより洗浄した。リン酸化されたペプチドの量を、酵素−触媒された色彩応答（ABTS転換）及び405nmでの光度測定により測定した。
【００６７】
IC50値を決定するために、化合物を、250nM〜10pMの濃度範囲で試験した。IC50値の計算を、ActivityBaseにより行った。本発明の化合物は、３〜116nMの範囲のIC50値を付与し、例えば次の例であるが、しかし非制限的な例1a, 2-1, 2-2, 2-4, 2-5, 2-6に関して、それぞれ3, 7, 11, 116, 15及び16nMのIC50値を決定した。
【００６８】
例４．
例３の他に、本発明の化合物の活性を、次の通りに、細胞AKT活性アッセイに基づいて研究した：
前立腺癌細胞系LNCaPを、10％ウシ胎児血清、50単位/mlのペニシリン及び50単位/mlのストレプトマイシンを含むRPMI1640において継代した。LNCaP細胞を、AKTの構成的活性化により特徴づける。構成的活性AKTは、LNCaP細胞においてSer21/Ser9でグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK-3)をリン酸化する。生存細胞LNCaP細胞におけるAKTの活性に対する化合物の効果を測定するために、種々の濃度（6μM〜187nM）のインヒビターにより処理した。
【００６９】
１時間後、細胞を、50mNのHEPES（pH7.0）、150mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、1mMのEGTA、100mMのNaF、10mMのナトリウムPPi, 10％のグリセロール、1%のTriton X-100, 1mMのNa3 VO4, 10mMのペプスタチン、10mg/mlのアポチニン、5mMのヨード酢酸及び2mg/mlのロイペクチンを含む溶解溶液に収穫した。全細胞抽出からのタンパク質を、7.5%SDS/PAGEゲル上で電気泳動した。その後、タンパク質を、ニトロセルロースフィルター上に移し、そして増強された化学ルミネッセンス（ECL）検出システム（Amersham Pharmacia）を用いての免疫ブロットを行った。GSK−３−Ser21/Ser9リン酸化のレベルを、ポリクローナル抗−P−GSK−３−Ser−21/9抗体（ウサギ；New England Biolabs）を用いて決定した。上記に言及されているが、しかし非制限的例1a, 2-1, 2-2, 2-4, 2-5, 2-6に関して、それぞれ3, 3, 1.5, >24, 2及び1μMの値を見出した。
【００７０】
例５．
本発明の化合物の高められた血漿−安定性を証明するために、マウス血漿試験を次の通りに使用した：
標準濃度（10μモル/l）での本発明の化合物をそれぞれ含むマウス血漿のサンプルを調製した。マウス−血漿への前記化合物の添加に関して、定義された時間（ｔ＝0, 0.5, 1.2, 4時間）の後、等しい部分を血漿から単離し、HPLCにより分離し、そして質量スペクトロメーターにより分析した。すべてのそれらの段階の間、温度は37℃で一定に維持された。
次の表においては、本発明の化合物の血漿安定性を、EP0663393A1号からの好ましい化合物の１つに比較する。
【００７１】
【表１】
2005524671.tif 000010
【００７２】
例６．錠剤配合
【表２】
2005524671.tif 000011
化合物２−１は例２に記載される。
【００７３】
方法：
１．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合し；
２．20％ Povidone K30溶液（品目４）と共に、段階１からの粉末混合物を粒質化し；
３．段階２からの顆粒を50℃で乾燥し；
４．適切なミル装置に、段階３からの顆粒を通し；
５．段階４からのミル化された顆粒に品目５を添加し、そして３分間、混合し；
６．段階５からの顆粒を、適切なプレス上で圧縮する。
【００７４】
例７．カプセル配合
【表３】
2005524671.tif 000012
化合物２−１は例２に記載される。
【００７５】
製造方法：
１．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合し；
２．品目４及び５を添加し、そして３分間、混合し；
３．適切なカプセル中に充填する。
【００７６】
引例の列挙：
Beresford, S. A., et al., J. Interferon Cytokine Res. 21 (2001) 313-322；
Blume-Jensen, P., and Hunter, T., Nature 411 (2001) 355-365;
Cross, T. G., et al., Exp. Cell Res. 256 (2000) 34-41;
Datta, S. R., et al., Genes Dev. 13 (1999) 2905-2927;
de Vita, V.T. Jr.,Hellmann, S. Rosenberg, S. A., Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed., Lippincott-Raven Publishers, 1997;
EP0296110A2号;
EP0657458A1号;
【００７７】
EP0663393A1号;
EP0802190A1号;
EP1020471A1号;
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1 and XV/2;
Kandel, E. S., and Hay, N., Exp. Cell Res. 253 (1999) 210-229;
Nesterov, A., et al., J. Biol. Chem. 276 (2001) 10767-10774
WO94/20062号；
WO95/30640号；
WO97/02249号。
【国際調査報告】
2005524671.tif 000018
2005524671.tif 000019
2005524671.tif 000020