(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩、および場合によってはそれらの付加塩の水和物、並びにそれらの異性体または互変異性体に関する。【化１】2005531561.tif 000014（上記式中、  Ｒ１は水素原子、フッ素原子またはメトキシル基（ＯＣＨ３）であり、芳香族炭素環上の置換基Ｒ１は、２、３、４または５位を占めることができ、  Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、  Ｒ３は水素原子、メチル基またはエチル基である）
2005531561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物、それらの薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩、および適用可能ならばその付加塩の水和物、並びにそれらの異性体または互変異性体：
【化１】
2005531561.tif 000012
（上記式中、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子またはメトキシル基（ＯＣＨ３）であり、芳香族炭素環上の置換基Ｒ１は、２、３、４または５位を占めることができ、
Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、
Ｒ３は水素原子、メチル基またはエチル基である）。
【請求項２】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、それらの薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩、および適用可能ならばその付加塩の水和物、並びにそれらの異性体または互変異性体：
４−（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（２−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（３−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（４−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（５−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（１−エキソ−メチル−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（１−エキソ−メチル−２−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（１−エキソ−メチル−３−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（１−エキソ−メチル−４−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（１−エキソ−メチル−５−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（１−エンド−エチル−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
４−（１ａ−メチル−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式１の化合物、それらの薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩、および適用可能ならばその付加塩の水和物、並びにそれらの異性体または互変異性体の製造方法であって、下記式（１）で表される合成中間体：
【化２】
2005531561.tif 000013
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）におけるものと同じ意味を有する）
を、ジエチル亜鉛およびフェノールの存在下にてジクロロメタンと反応させ、生成した化合物のエステル官能基を１Ｈ−イミダゾール基に転換して、式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）におけるものと同じ意味を有する）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項４】
Ｒ３および１Ｈ−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定された平面に関してｓｙｎ−ペリプラーナー位を占め、Ｒ１およびＲ２が式（１）におけるものと同じ意味を有し、かつＲ３がメチル基（ＣＨ３）またはエチル基（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３および１Ｈ−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定された平面に関してａｎｔｉ−ペリプラーナー位を占め、Ｒ１およびＲ２が式（１）におけるものと同じ意味を有し、かつＲ３がメチル基（ＣＨ３）またはエチル基（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（１）に記載の化合物の左旋性鏡像異性体または右旋性鏡像異性体から選択される、請求項１、２、４または５のいずれか一項に記載の一般式（１）に記載の化合物。
【請求項７】
医薬生成物としての、請求項１、２、４、５および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
活性成分として請求項１、２、４、５および６のいずれか一項に記載の誘導体の少なくとも１つを、不活性基剤または他の薬学上許容可能なビヒクル、または適用可能ならば、別の医薬生成物と会合して含むことを特徴とする、医薬処方物。
【請求項９】
アルツハイマー病の治療に有用な、またはアルツハイマー病の進行の治療に有用な、請求項８に記載の医薬処方物。
【請求項１０】
アルツハイマー病の治療に有用な、またはパーキンソン病の進行の治療に有用な、請求項８に記載の医薬処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイミダゾール化合物に関する。本発明の誘導体は、それらが部分作動薬、拮抗薬、または逆作動薬として働くシナプス前および／または後α−２型アドレナリン作動性受容体（J. Neurochem. 2001, 78, 685-93）に対して、選択的に相互作用する。従って、本発明による化合物は、それ自体α−２アドレナリン作動性受容体によって制御されるアドレナリン作動性調節を受けやすい疾患または疾病の治療において、有用である可能性がある。このような調節を受けやすいと考えられる疾患は、極めて多数にのぼる。しかしながら、本発明の範囲は、神経変性疾患の治療およびその進行の治療（Psychopharmacology 1996, 123(3), 239-49; Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23(7), 1237-46;米国特許第5663167号明細書；仏国特許第2789681号明細書； WO 9835670号明細書； WO 9806393号明細書； WO 9500145号明細書； WO 9413285号明細書； WO 9118886号明細書）、特にアルツハイマー病治療またはその進行の治療（米国特許第5281607号明細書；仏国特許第2795727号明細書； WO 9501791号明細書； WO 9415603号明細書）に限定される。
【０００２】
アルツハイマー病は、高齢の人々に非常に広がっている進行性の変性疾患である。一千五百万人を超える人々が罹患していると推定されている（New Engl. J. Med. 1999, 341(22), 1670-79; Drug Benefit Trends 2001, 13/7, 27-40）。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）は、現時点ではこの疾患の唯一の対症療法薬である。しかしながら、得られる治療効果は、この方式では余り大きくない（Drugs 2001, 61/1, 41-52）。アルツハイマー病の有効な治療法は限定されていることから（Curr. Opin. Invest. Drugs 2001, 2(5), 645-56）、実際の臨床において現在利用可能な分子と異なる作用方式を有し、かつこの疾患の進行を治療しまたは遅らせることができる分子を用いた新たな治療法を見出すことが強く望まれる。
【０００３】
イン・ビトロおよび動物では、ノルアドレナリン作動系を活性化する物質は、最初にニューロン変性の進行を抑制し（J. Neurophysiol. 1998, 79(6), 2941-63; Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56(4), 649-55; J. Cereb. Blood Flow Metabolism 1990, 10(6), 885-94）、第二にニューロン生長を刺激する（J. Comp. Neurol. 1974, 155(1), 15-42; Neuroscience 1979, 4(11), 1569-82; Neuroreport 1991, 2, 528-8）。その結果、α−２アドレナリン作動性受容体、特にシナプス前α−２受容体に部分作動薬特性、拮抗薬特性または逆拮抗薬特性を有する化合物は、神経変性疾患の治療に有用でありえる。α−２アドレナリン作動性受容体に部分作動薬特性、拮抗薬特性または逆拮抗薬特性を有する化合物の治療潜在能力を考慮すれば、このような特性を有する新規構造体を見出すことが非常に望まれる。そして、本出願人は、新規なイミダゾール誘導体が、α−２サブタイプアドレナリン作動性受容体と選択的に相互作用し、その受容体において、それらが部分作動薬、拮抗薬または逆作動薬として作用することを見出した。
【０００４】
α−２アドレナリン作動性受容体の多数のシナプス前および／または後拮抗薬および／または部分作動薬が知られており、文献に記載されている。問題の化合物は様々な化学的分類に属するが（Idrugs 2001, 4(6), 662-76）、幾つかはそれらの化学構造に共通の１Ｈ−イミダゾール型構造単位を含んでなる。例えば、後者には、以下のよううな化合物が含まれる：
４−（１−インダニルアルキル）−（WO 1051472号明細書）、
４−（ベンゾチエニル）−（WO 9951593号明細書）、
ジヒドロ−インドール−（仏国特許第2735776号明細書）、
ジヒドロ−インデニル−（欧州特許第247764号明細書）、
４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−（WO 9500492号明細書）、
４（５）−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−２−シラインデン−２−イル）−（Eur. J. Med. Chem. 1996, 31(9), 725-9）、
チエノ［３，４−ｃ］ピロール（欧州特許第599697号明細書）、
４−（２−アリール−および−シクロアルキル−３，３，３−トリフルオロプロピル）−（欧州特許第486385号明細書）、
４−置換−イミダゾール（J. Med. Chem. 1992, 35(4), 750-5）、
４（５）−（２，２−ジフェニルエチル）（Eur. J. Med. Chem. 1990, 25(7), 557-68）、
イミダゾール誘導体（英国特許第2225782号明細書、欧州特許第183492号明細書およびWO 9313074号明細書）、
４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−（WO 9500492号明細書）。
【０００５】
上記の化合物の中で、幾つかにおいて構造上の差異が比較的小さい。この極めて類似した従来技術は、WO 0185698号特許明細書に記載されており、下式を満たす多環式インダニルイミダゾール型化合物によって表される。
【化１】
2005531561.tif 000003
（上記式中、特に
Ａは、これが結合している２個の炭素原子と共に、３鎖（3-chain）の、炭素を含む単環を形成することができ、
ｍは０または１であることができ、
Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル基であることができ、
ｔは０または１であることができ、
ｔは１であり、かつＲ１はハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルオキシ基であることができ、
Ｒ３は水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルキルオキシであることができる）。
【０００６】
従って、上記に示された化合物と、本発明による化合物とは、イミダゾール基の４位の置換基の特徴において、とりわけ本発明による化合物における６−スピロ−シクロプロパン構造単位の存在によって区別される。４位において置換された１Ｈ−イミダゾール基を含んでなる多くの構造体では、これらのα−２アドレナリン作動性について既に知られている（上記参照）。しかしながら、意外なことに、置換基６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イルは、本発明による化合物に極めて特異的な薬理学的プロフィールを与える。
【０００７】
実際に、本発明者らは、イン・ビトロにて
−ヒトα−２Ａサブタイプに対する本発明による化合物の親和性、
−α−２Ａ受容体における本発明による化合物の拮抗薬特性または逆作動薬特性
を明らかにした。
【０００８】
さらに、本発明者らは、イン・ビボにて、本発明による生成物が、記憶欠損試験におけるスコポラミンの効果を阻害することができるを明らかにした。この試験は、アルツハイマー病の経過において生じる記憶障害の典型的な動物モデルとして考えられるものである（Psychopharmacology 1992, 106, 26-30; Eur. J. Clin. Invest. 1998, 28, 944-9; Exp. Neurol. 2000, 163, 495-529）。従って、このような活性プロフィールを有する本発明による化合物は、α−２アドレナリン作動性受容体の部分作動薬、拮抗薬、または逆作動薬の作用を受けやすい疾病または疾患の治療、とりわけ重要な治療要件が存在する神経変性疾患の治療に有用でありえる。
【０００９】
最後に、本発明による化合物の製造方法は、特許WO 0185698号明細書に記載の化合物の製造方法と異なっている。
【００１０】
さらに具体的には、本発明は、新規な４−（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ−［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体であって、それらの塩基性形態では、一般式１に相当するもの、それらの薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩、および適用可能ならばその付加塩の水和物、並びにそれらの互変異性形態、鏡像異性体および鏡像異性体混合物、および純粋なまたはラセミ体またはラセミ体でない混合物である立体異性体に関する。
【化２】
2005531561.tif 000004
（上記式中、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子またはメトキシル基（ＯＣＨ３）であり、芳香族炭素環上の置換基Ｒ１は２、３、４または５位を占めることができ、
Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、
Ｒ３は水素原子、メチル基またはエチル基である）。
【００１１】
本発明の特定の態様によれば、式１による化合物において、
Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有し、
Ｒ３はメチル基またはエチル基であり、
本発明による生成物の優先的立体異性体は、Ｒ３および１Ｈ−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定された平面に対してａｎｔｉ−ペリプラーナー位またはｓｙｎ−ペリプラーナー位を占めるものである。
【００１２】
ａｎｔｉ−ペリプラーナーという用語は、Ｒ３および１Ｈ−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定される平面の両側に位置している分子１の相対配置を表す目的で、本発明者らは用いている。ｓｙｎ−ペリプラーナーという用語は、Ｒ３および１Ｈ−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定される平面の同じ側に位置している分子１の相対配置を表す目的で、本発明者らは用いている。
【００１３】
一般式１による化合物は、幾つかの互変異性形態にて存在することができる。このような互変異性形態は、展開した式についての図式表現を単純化するために本明細書に明確に記載されていないが、本発明の範囲に含まれる。本発明による化合物は、それらの構造に幾つかの非対称炭素原子を含んでなる。このため、それらは鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態にて存在する。本発明はまた、それぞれの純粋な立体異性体、すなわち別の立体異性体または他の立体異性体の混合物の５％未満と会合したもの、およびあらゆる比率における１種類以上の立体異性体の混合物に関する。従って、本発明による化合物は、純粋な立体異性体、またはラセミまたは非ラセミ立体異性体混合物として用いることができる。
【００１４】
最後に、本発明は、一般式１による誘導体の製造方法に関する。
一般式１による誘導体は、下記の反応工程図に記載の方法を用いて得ることができる。
【化３】
2005531561.tif 000005
【００１５】
本発明による化合物の製造は、原料として式Ｉによる適当に置換した誘導体を用い、その合成方法は仏国特許出願第０２０１８３９号明細書に記載されている。Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39(24), 4539-42に記載されたのと同様な手法を用いて製造した二重結合のシクロプロパン化反応によって、式IIのスピロ誘導体を生じる。次に、式IIの化合物のエステル官能基を、通常の有機化学の方法によってテトラヒドロフラン中で水素化ホウ素リチウムによって式IIのアルコールに還元する。第一アルコールIIIを、三酸化硫黄−ピリジン錯体によって式IVのアルデヒドに酸化する。アルデヒドIVを、Heterocycles 1994, 39(1), 139-53に記載の方法によって一工程にて、またはRecl. Trav. Chim. Pays Bas 1979, 98(5), 258-62に記載の方法によって式Ｖのトシル−ホルミルアミンを介して、式１から予想されるイミダゾールに転換する。
【００１６】
本発明はまた、活性成分として一般式１による誘導体の少なくとも１つ、またはその塩またはその塩の水和物の１つを、１種類以上の不活性基剤または他の薬学上許容可能なビヒクルと組合せて含んでなる医薬処方物に関する。
【００１７】
本発明による医薬処方物は、例えば、経口、鼻内、舌下、直腸、または非経口投与用の処方物とすることができる。経口投与用の処方物の例としては、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、および溶液、または経口用懸濁液が挙げられる。
【００１８】
選択した投与形態に適する処方物は知られており、例えば、Remington著「薬物の科学と実施（The Science and Practice of Pharmacy）」，第１９版， 1995, Mack Publishing Companyに記載されている。
【００１９】
本発明による化合物の有効用量は、例えば、選択した投与経路、体重、性別、治療を行う疾患の進行状態、および治療を受ける患者の感受性のような多数のパラメーターによって変化する。その結果、最適投薬量は、当該分野の専門家によって関連性があると思われるパラメーターに準じて決定されるべきである。本発明による化合物の有効用量は広い比率で変化することができるが、一日用量は治療を受ける、患者の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ−１００ｍｇの範囲にすることができる。しかしながら、治療を受ける患者の体重１ｋｇ当たり０．１０ｍｇ−５０ｍｇの範囲の本発明による化合物の一日用量が好ましい。
本発明による医薬処方物は、神経変性疾患の治療に有用である。
【実施例】
【００２０】
下記の例により本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
下記の例および参考例において、
（ｉ）  反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって観察し、その結果、反応時間のみを指標として記載し、
（ii）  異なる結晶形態は異なる融点を生じる可能性があり、本出願明細書で報告した融点は記載した方法によって調製した生成物の融点であって、補正されておらず、
（iii） 本発明によって得た生成物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および赤外（ＩＲ）スペクトルおよび百分率分析（centesimal analysis）によって確認し、最終生成物の純度はＴＬＣによって確認し、反応中間体および最終生成物の鏡像異性体純度はキラル相ＨＰＬＣによって決定し、
（iv）  ＮＭＲスペクトルは、明記した溶媒中で記録する。化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で表す。シグナルの多重度は、ｓ，一重線、ｄ，二重線、ｔ，三重線、ｑ，四重線、ｍ，多重線、ｌ，大きなシグナルによって表し、
（ｖ）  様々な単位の記号は、その通常の意味：μｇ（マイクログラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｇ（グラム）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍＶ（ミリボルト）、℃（摂氏温度）、ｍｍｏｌｅ（ミリモル）、ｎｍｏｌｅ（ナノモル）、ｃｍ（センチメートル）、ｎｍ（ナノメートル）、ｍｉｎ（分）、ｍｓ（ミリ秒）、Ｈｚ（ヘルツ）、［α］（度、ｃｍ２、ｇ−１のディメンションが常に理解されている本発明において、２５℃および濃度ｃにおいて、５８９ｎｍにて測定した比旋光度）を有し、圧力はミリバール（ｍｂ）で表され、
（vi）  略号は、以下の意味：Ｆ（融点）、Ｅｂ（沸点）、ＡＵＣ（曲線の下の面積）を有し、
（vii） 「周囲温度」という用語は、２０℃−２５℃の温度を表す。
【００２１】
例１：（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ−［ａ］インデン−６ａ−イル）−エチルカルボキシレート（II−１）
２，４，６−トリクロロフェノール２４．５ｇ（０．１２４モル）およびジクロロメタン３００ｍｌの溶液に、−４０℃にて攪拌および窒素下にて、トルエンＺｎＥｔ２（１．１Ｍ）溶液１１３ｍｌ（０．１２４モル）を滴加する。−４０℃にて１５分間攪拌した後、ジヨードメタン１０ｍｌ（０．１２４モル）を加え、１５分間攪拌を継続した後、６−メチレン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−エチルカルボキシレート（Ｉ−１）１３．２２ｇ（０．０６２モル）を加える。得られた懸濁液を、周囲温度にて一晩攪拌継続する。完全に溶解するまでジクロロメタンを加えた後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌにて２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４および０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２回）および食塩溶液にて洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４にて乾燥して、濾過し、溶媒を真空留去する。得られた油状生成物を、シクロヘキサン−２％酢酸エチルを溶離剤として用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収率：８９．８％
Ｃ１５Ｈ１６Ｏ２：２２８．２９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｍ，１Ｈ）；０．９２（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．２９（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｄｄ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；６．５６（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１５；１４．４７；１７．１６；２７．４７；２９．２１；３４．０９；３４．１６；６０．２２；１１８．９７；１２２．７６；１２５．４０；１２６．４３；１４２．４６；１４７．４５；１７１．８４．
【００２２】
例２：（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ−［ａ］インデン−６ａ−イル）−メタノール（III−１）
ＫＢＨ４  １３ｇ（０．２３４モル）、ＬｉＣｌ  １０．５ｇ（０．２３９モル）および無水ＴＨＦ  １００ｍｌの懸濁液を、周囲温度で１時間攪拌する。この懸濁液に、（６−スピロ−１’−シクロプロパン−ｌａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−エチルカルボキシレート（II−１）１２．７１ｇ（０．０５６モル）を無水ＴＨＦ  ７０ｍｌに溶解したものを滴加した後、攪拌下にて４時間加熱還流する。懸濁液を真空濃縮し、残渣を水にて処理する。生成物を酢酸エチルにて２回抽出する。有機相を食塩溶液にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過して、真空濃縮する。粗製油状生成物を、シクロヘキサン−２％酢酸エチルを溶離剤として用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収率：８５％
Ｃ１３Ｈ１４Ｏ：  １８６．２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．６４（ｔ，１Ｈ）；０．９６（ｍ，２Ｈ）；１．１７（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換可能）；１．５４（ｍ，１Ｈ）；２．４９（ｑ，１Ｈ）；３．５６（ｄｄ，１Ｈ，（ｄ，Ｄ２Ｏと交換後））；３．７４（ｄｄ，１Ｈ，（ｄ，Ｄ２Ｏと交換後））；６．５８（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）．
【００２３】
例３：（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−カルボキシアルデヒド（IV−１）
（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−メタノール（III−１）１．２ｇ（６．４４ミリモル）および無水ＤＭＳＯ  ６ｍｌの溶液に、トリエチルアミン  ２．７ｍｌ（１９．４ミリモル）を加える。得られた混合物を冷水槽上にて攪拌し、ピリジン−ＳＯ３錯体３．１ｇ（１９．４ミリモル）を徐々に加える。周囲温度にて４時間攪拌した後、溶液を冷水に投入する。生成物を酢酸エチルにて２回抽出する。有機相をクエン酸水溶液にて洗浄した後、食塩溶液にて洗浄する。ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣油状生成物を、精製することなく次の工程に用いる。
Ｃ１３Ｈ１２Ｏ：１８４．２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７−１．０３（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，１Ｈ）；１．２３（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｄｄ，１Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）．
【００２４】
例４：４−（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１−１）
【化４】
2005531561.tif 000006
（６−スピロ−１’−シクロプロパン−ｌａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−カルボキシアルデヒド（IV−１）１．１８ｇ（６．４ミリモル）、パラ−トシルスルホニルメチルイソシアニド１．２５ｇ（６．４ミリモル）、および無水エタノール１５ｍｌを周囲温度にて攪拌した懸濁液に、シアン化ナトリウム４０ｍｇを加える。周囲温度にて１時間攪拌した後、エタノールの大半を減圧留去する。残渣にメタノール性アンモニア（４Ｎ）溶液２０ｍｌを加え、得られた溶液を９０℃にて１６時間保持する。周囲温度に戻した後、得られた褐色溶液を減圧下にて加熱乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾過する。母液を１Ｎ塩酸にて２回抽出する。酸性水相をエーテルにて洗浄した後、アルカリ性にする。生成物を酢酸エチルにて２回抽出する。有機相を食塩溶液にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホルム−３％メタノールを溶離剤として用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収率：２８．８％
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２：２２２．２８
標題化合物のフマレート、Ｆ：２１８−２２０℃
元素分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４：３３８．３６
計算値：Ｃ  ６７．４５％，Ｈ  ５．３６％，Ｎ  ８．２８％
実測値：Ｃ  ６７．１７％，Ｈ  ５．３６％，Ｎ  ８．１５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：０．６１（ｔ，１Ｈ）；０．７９（ｍ，２Ｈ）；０．９４（ｍ，１Ｈ）；１．０９（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｄｄ，１Ｈ）；２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，２Ｈ）；６．６８（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）．
【００２５】
式（１−１）による化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ基体上での液体クロマトグラフィーによって分割する。
【００２６】
例５：（＋）−４−（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（＋）−（１−１）
標題化合物のフマレート，Ｆ：１６８−１７０℃
［α］２５Ｄ＝＋５０．５°（ｃ＝０．３３４，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４：３３８．３６
計算値：Ｃ  ６７．４５％，Ｈ  ５．３６％，Ｎ  ８．２８％
実測値：Ｃ  ６７．２４％，Ｈ  ５．３９％，Ｎ  ８．１２％  
【００２７】
例６：（−）−４−（６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（−）−（１−１）
標題化合物のフマレート，Ｆ：１７０−１７２℃
［α］２５Ｄ＝−４７．７５°（ｃ＝０．２９５，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４：３３８．３６
計算値：Ｃ  ６７．４５％，Ｈ  ５．３６％，Ｎ  ８．２８％
実測値：Ｃ  ６７．２３％，Ｈ  ５．３６％，Ｎ  ８．１６％
【００２８】
例７：４−（１−エキソ−メチル−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１−２）
【化５】
2005531561.tif 000007
１−エキソ−メチル−６−メチレン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−エチルカルボキシレート（Ｉ−２）を出発生成物として用いて、例１−４に記載の手法に従って、標題化合物を得る。
標題化合物のフマレート，Ｆ：２０３−２０５℃
元素分析Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４：３５２．３９
計算値：Ｃ  ６８．１７％，Ｈ  ５．７２％，Ｎ  ７．９５％
実測値：Ｃ  ６８．６９％，Ｈ  ５．９０％，Ｎ  ８．０７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：０．５７（ｍ，１Ｈ）；０．６５（ｍ，１Ｈ）；０．８８（ｓ，３Ｈ）；０．９２（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｄ，ｌＨ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；６．６１（ｓ，２Ｈ）；６．６３（ｍ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）．
【００２９】
例８：４−（１−エンド−エチル−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１−３）
【化６】
2005531561.tif 000008
（１−エンド−エチル−６−メチレン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−エチルカルボキシレート（Ｉ−３）であって、それ自身（Ｚ）−２−（１−ブテニル）−安息香酸（ＲＮ  １２９７８０−５４−７）から得たものを出発生成物として用いて、例１−４に記載の手法に従って、標題化合物を得る。
標題化合物のフマレート，Ｆ：１７９−１８１℃
元素分析Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４：３６６．４２
計算値：Ｃ  ６８．８４％，Ｈ  ６．０５％，Ｎ  ７．６４％
実測値：Ｃ  ６８．３６％，Ｈ  ５．９９％，Ｎ  ７．６３％
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ）；０．９５（ｍ，２Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．７４（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．６６（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）．
【００３０】
例９：４−（１ａ−メチル−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１−４）
【化７】
2005531561.tif 000009
（ｌａ−メチル−６−メチレン−ｌａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−エチルカルボキシレート（Ｉ−４）であって、それ自身２−イソプロペニル安息香酸（ＲＮ  ３６０９−４６−９）から得たものを出発生成物として用いて、例１−４に記載の手法に従って、標題化合物を得る。
【００３１】
例１０：４−（４−フルオロ−６−スピロ−１’−シクロプロパン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１−５）
【化８】
2005531561.tif 000010
（４−フルオロ−６−メチレン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−エチルカルボキシレート（Ｉ−５）を出発生成物として用い、例１−４に記載の手法に従って、標題化合物を得る。
標題化合物のフマレート，Ｆ：２１４−２１６℃
元素分析Ｃ１９Ｈｌ７Ｎ２ＦＯ４：３５６．３５
計算値：Ｃ  ６４．０４％，Ｈ  ４．８１％，Ｎ  ７．８６％
実測値：Ｃ  ６３．８７％，Ｈ  ４．８８％，Ｎ  ７．８１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：０．６０（ｔ，１Ｈ）；０．８３（ｍ，２Ｈ）；０．９８（ｍ，１Ｈ）；１．０９（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄｄ，１Ｈ）；２．６８（ｄｄ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）．
【００３２】
式１の化合物およびそれらの治療上許容可能な塩は、薬理学的に興味深い特性を提供する。
試験の結果を、下表に示す。
【表１】
2005531561.tif 000011
【００３３】
α−２アドレナリン作動性受容体との結合
ヒトα−２Ａ受容体を連続的に発現するＣ６細胞膜を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）中にて調製する。結合試験は、２ｎＭ［３Ｈ］ＲＸ  ８２１００２を用いて行う。インキュベーション培地は、細胞膜（タンパク質１０μｇ）０．４ｍｌ、放射性リガンド０．０５ｍｌ、および試験生成物または非特異的結合を決定するためのフェントールアミン（１０μＭ）０．０５ｍｌからなる。反応は、２５℃にて３０分間インキュベーションした後に５０ｍＭ冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）３ｍｌを加えて停止した後、Ｋｉ値を、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｃ／Ｋｄ）（式中、Ｃは濃度であり、Ｋｄは解離定数であり、ｐＫｉ＝−ｌｏｇＫｉである）に準じて計算する。これらの条件下では、本発明による化合物は、ヒトα−２Ａアドレナリン作動性サブタイプ受容体に対して強い親和性を有すると思われる。
【００３４】
α−２アドレナリン作動性受容体活性化の測定
ＧＴＰγＳ応答は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）における膜調製物上にてＧＤＰ  ３０μＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭおよびアスコルビン酸０．２ｍＭにより生成する。最大ＧＴＰγＳ刺激を１０ｍＭ（−）−アドレナリンの存在下にて測定し、基礎ＧＴＰγＳ応答に関して計算する。結果を、アドレナリンまたはＲＸ  ８１１０５９に関して表す。これらの条件下では、本発明による化合物は、それらがヒトα−２Ａアドレナリン作動性受容体上で一層逆作動薬様の挙動を示す点において、従来技術による化合物の大部分と異なっている（上表参照）。
【００３５】
スコポラミンによって誘発される記憶欠損試験
スコポラミンは、動物およびヒトにおいて記憶喪失特性を有する。よって、これを健常人に投与することにより、アルツハイマー病で見られたのと同様なある種の徴候が誘発される。従って、スコポラミンによって誘発される記憶欠損は、この症状の経過において見られる記憶障害の実験薬理学的モデルとして用いられる。スコポラミンは、ラットにおける受動回避試験において習得、記憶および想起能力を減少させる。これは、低強度の電気ショックを受ける暗室に入る動物により、学習の後に示される躊躇の測定からなっている。スコポラミンの投与によりこの躊躇が除かれ、検討を行った化合物はスコポラミンの効果を阻害する。用いる実験プロトコールは、Psychopharmacol. 1992,106, 26-30に記載されている。
【００３６】
本発明による化合物は、高い活性を示す（上表参照）。本発明による化合物を用いて得られた効果の大きさは、例えば、アルツハイマー病の治療の目的で臨床的に用いられているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるドネゼピルの効果より大きい（Chem. Rec. 2001, 1(1), 63-73）。従って、本発明による化合物は、スコポラミンによって誘発される記憶欠損を効果的に抑制することができる。
【００３７】
従って、試験の結果は、式１による化合物が、
−ヒトα−２Ａサブタイプアドレナリン作動性受容体に強い親和性を有し、
−一般に、ヒトα−２Ａアドレナリン作動性受容体に対する部分作動薬または拮抗薬または逆作動薬として働き、
−アルツハイマー病の経過において見られる記憶障害の典型的なものと考えられる動物モデルにおいて、イン・ビボにて活性であること
を示している。
【００３８】
このため、本発明による化合物およびそれらの治療上許容可能な塩は、例えば、特にアルツハイマー病のような幾つかの進行性の神経変性疾患の治療において医薬生成物として潜在的に有用である。
【００３９】
本発明による化合物は、経口、鼻内、舌下、直腸または非経口経路によって投与することができる。処方物の非制限的例として、本発明による化合物の製剤を以下に示す。その成分および他の治療上許容可能な物質は、発明の範囲を変更することなく他の比率で導入することができる。以下の処方例で用いられる「活性成分」という用語は、式１による化合物または付加塩、または適用可能であれば、式１による化合物と薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩を表す。
【００４０】
医薬処方物の例
それぞれの錠剤が少なくとも１種類の本発明によるイミダゾール化合物からなる活性成分１０ｍｇを含む１０００錠の製剤処方である：
活性成分                        １０ｇ
ラクトース                    １００ｇ
トウモロコシ澱粉                １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ３ｇ
タルク                            ３ｇ
【国際調査報告】
2005531561.tif 000015
2005531561.tif 000016
2005531561.tif 000017
2005531561.tif 000018