(57)【要約】本発明は、（ａ）血管沈静化合物、（ｂ）アルキル化剤、（ｃ）所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含み、同時的、個別的、または逐次的に使用するための腫瘍疾患処置用医薬組合せ剤と、それらの組合せ剤を含む医薬組成物と、腫瘍疾患の処置用薬物を製剤化するためのそれらの組合せ剤の使用と、それらの組合せ剤を、同時的、個別的、または逐次的に使用するために組み合わせた製剤として含む市販用パッケージまたは製品と、温血動物、特にヒトの処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）血管沈静化合物および（ｂ）アルキル化剤を含み、活性成分（ａ）および（ｂ）が、いずれの場合も、同時的、個別的、または逐次的に使用するために遊離の形または医薬上許容される塩の形で存在する、組合せ剤。
【請求項２】
前記アルキル化剤が、アルキルスルホン酸塩、アジリジン、エポキシド、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、イミダゾテトラジノン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、プロカルバジンからなる群から選択される請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
前記血管沈静化合物が、式Ｉの化合物であり、
【化１】
2005531622.tif 000005
式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は（ｉ）低級アルキルまたは、
（ｉｉ）部分化学式Ｉ＊
【化２】
2005531622.tif 000006
で互いに架橋を形成し、
結合は２個の末端炭素原子によって行われ、または、
（ｉｉｉ）部分化学式Ｉ＊＊
【化３】
2005531622.tif 000007
で互いに架橋を形成し、
式中、環状部Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨであり、結合はＴ１およびＴ４によって行われ、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは、これらのラジカルの２個以上がＮではないという条件下で、互いに独立してＮまたはＣＨであり、
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり、
Ｑは低級アルキルであり、
ＲはＨまたは低級アルキルであり、
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり、
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり、
Ｚはアミノ、モノ−もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ’−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルもしくはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、２個以上のラジカルＺが存在するならば同じであるか互いに異なり、
波形線で特徴付けた結合は、存在するならば、単結合または二重結合のいずれかであり、
または１個以上のＮ原子が酸素原子を保持する、定義した化合物のＮ−オキシドであり、
または少なくとも１個の塩形成基を有するそれらの化合物の塩である請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
前記血管沈静化合物が、ＰＴＫ７８７もしくはその塩であり、アルキル化剤がテモゾロミドもしくはロムスチンである請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項５】
腫瘍疾患の処置に使用するための請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項６】
腫瘍疾患の処置に使用する薬剤を製剤化するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項７】
腫瘍疾患を有する温血動物を処置する方法であって、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ剤を、前記腫瘍疾患に対して合わせて治療効果のある量で動物に投与することを含み、前記化合物がそれらの医薬上許容される塩の形でも存在することができる方法。
【請求項８】
腫瘍疾患を有する温血動物における転移の形成を抑制する方法であって、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ剤を、前記腫瘍疾患に対して合わせて医薬的に効果のある量で患者に投与することを含み、前記化合物がそれらの医薬上許容される塩の形でも存在することができる方法。
【請求項９】
前記腫瘍疾患が神経膠芽細胞腫である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
血管沈静化合物が、ＰＴＫ７８７もしくはその塩である請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＴＫ７８７が、毎日２５０〜２０００ｍｇの投与量で投与される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組合せ剤と、少なくとも１種の医薬上許容される担体とを腫瘍疾患に対して合わせて治療効果のある量含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ剤を、腫瘍疾患の処置におけるその同時的、個別的、または逐次的な使用の使用説明書と共に含む市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（ａ）血管沈静化合物、（ｂ）アルキル化剤、（ｃ）所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含み、同時的、個別的、または逐次的に使用するための腫瘍疾患処置用医薬組合せ剤（pharmaceutical combination）；かかる組合せ剤を含む医薬組成物；腫瘍疾患の処置用薬物を製剤化するためのかかる組合せ剤の使用；かかる組合せ剤を、同時的、個別的、または逐次的に使用するために組み合わせた製剤として含む市販用パッケージ（commercial package）または製品；ならびに、温血動物、特にヒトの処置方法に関する。
【０００２】
増殖性疾患の処置に血管沈静化合物を使用することは当分野に既に知られている。“血管内皮成長因子”として知られている血管形成因子は、細胞の受容体と共に、血管系とその成分の成長と分化を制御するネットワークの中心である。（Ｂｒｅｉｅｒ，Ｇ．ほか、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６、４５４−６（１９９６）およびその中に記載されている参照文献を参照されたい。）ＶＥＧＦは二量体の、ジスルフィド結合した４６−ｋＤａ糖蛋白質である。ＶＥＧＦ受容体は、透明膜状の受容体チロシンキナーゼである。それらは、７個の免疫グロブリン類似のドメインを有する細胞外ドメインと、細胞内チロシンキナーゼドメインを特徴とする。
【０００３】
ある種の疾患は、非制御の血管形成、特に増殖性疾患、たとえば、いわゆる固体腫瘍および液状腫瘍（白血病など）を伴うことが知られている。多くのヒトの腫瘍は高レベルのＶＥＧＦとその受容体を発現する。インビボでの腫瘍血管形成因子として、ＶＥＧＦの役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が抑制された研究から得られた。
【０００４】
驚くべきことに、血管沈静化合物とアルキル化剤を含む組合せ剤の抗増殖効果は、いずれの種類の成分も単独で得ることのできる最大効果より大きいことが見出された。
【０００５】
したがって、本発明は、（ａ）血管沈静化合物、好ましくは血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の活性を低下させる化合物、（ｂ）アルキル化剤、（ｃ）所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む、同時的、個別的、または逐次的に使用するための腫瘍疾患処置用組合せ調製物（combined preparation）または医薬組成物などの組合せ剤に関し、活性成分（ａ）および（ｂ）はいずれの場合にも遊離の形または医薬上許容される塩の形で存在する。
【０００６】
本明細書に使用する用語“組合せ調製物”は、上記で定義した組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）を、独立に、または組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）の異なる区分けされた量に固定した組合せ剤を使用することによって投与することができるという意味で、特に“成分一式”を定義する。したがって、成分一式の成分は、たとえば、同時にまたは経時的にずらして投与する、すなわち、異なる時間および等間隔または異なる間隔で成分一式の任意の成分を投与することができる。時間の間隔は、成分の組み合わせ使用における処置された疾患の効果が、組合せ剤の構成成分（ａ）および（ｂ）の任意の一方だけを使用して得られる効果よりも大きくなるように選択することが非常に好ましい。投与すべき総量における組合せ剤の構成成分（ｂ）に対する組合せ剤の構成成分（ａ）の比は、たとえば、処置すべき患者の部分母集団の必要量、または単独の患者の必要量に応じて変化することができ、異なる必要量は、患者の年齢、性、体重等によることができる。少なくとも１つの有益な効果、たとえば、特に組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）の効果をお互いに増強する相乗作用、たとえば、相乗効果以上の効果、追加の利点の効果、少ない副作用効果、組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）のいずれか一方または両方の投与では効果のない組み合わされた治療効果があることが好ましく、組合せ剤構成成分（ａ）と（ｂ）の強い相乗作用があることが非常に好ましい。
【０００７】
用語“処置”は、疾患の進行を遅らせる目的で処置が必要な場合に、組合せ剤の構成成分を温血動物に投与することを含む。
【０００８】
本明細書に使用する用語“進行の遅れ”は、処置によって腫瘍の成長が少なくとも遅くなり、または抑制されること、および、処置されなかった患者または単剤治療で処置された患者よりも、患者が高い生存率を示すことを意味する。
【０００９】
用語“腫瘍疾患”は、任意の新生増殖性疾患、たとえば固体腫瘍、液状腫瘍疾患を意味する。
【００１０】
本明細書に使用する用語“固体腫瘍疾患”は、特に乳癌、卵巣癌、大腸および一般に胃腸の癌、肺癌、たとえば小胞肺癌、非小胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫などの皮膚癌、頭部および頸部癌または中枢神経系の腫瘍疾患、たとえば、頸部および特に脳腫瘍、さらに星状細胞腫、たとえば神経膠腫を意味する。
【００１１】
用語“頭部および頸部癌”は、たとえば口腔癌など、頭部に発症するあらゆる種類の腫瘍疾患を意味する。
【００１２】
用語“脳腫瘍”は、あらゆる種類の脳細胞から生じるあらゆる脳癌を意味する。
【００１３】
用語“神経膠腫”は、神経膠細胞から生じる脳腫瘍を意味し、さらに最も頻繁には、多様な悪性型神経膠芽細胞腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、未分化乏星状細胞腫など、星状細胞から生じる脳腫瘍を意味する。
【００１４】
本明細書に使用する用語“アルキル化剤”は、アルキルスルホン酸塩、アジリジン、エポキシド、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、イミダゾテトラジノン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール（mitolactol）、ピポブロマン、プロカルバジンを含むがこれらに制限されない。
【００１５】
本明細書に使用する用語“アルキルスルホン酸塩”は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（piposulfan）を含むが、これらに制限されない。
【００１６】
本明細書に使用する用語“アジリジン”は、ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メタウレデパ（meturedepa）、ウレデパ（uredepa）を含むが、これらに制限されない。
【００１７】
本明細書に使用する用語“エチレンイミンおよびメチルメラミン”は、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミンを含むがこれらに制限されない。
【００１８】
本明細書に使用する用語“ナイトロジェンマスタード”は、クロラムブチル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードを含むが、これらに制限されない。
【００１９】
本明細書に使用する用語“ニトロソウレア”は、カルムスチン、クロロゾトシン、シテムスチン（cytemustine）、フォテムスチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ニムスチン、ラニムスチンを含むがこれらに制限されない。
【００２０】
本明細書に使用する用語“イミダゾテトラジノン”は、テモゾロミドおよびミトゾロミド（mitozolomide）を含むが、これらに制限されない。
【００２１】
“テモゾロミド”は、米国特許第５，２６０，２９１号に記載されている。テモゾロミドは、たとえば、Ｗａｎｇ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、７２８８〜７２９４に良く知られている。テモゾロミドは、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＸＯＬ（登録商標）の商品名で市販され、たとえば、米国特許第５，９４２，２４７号に記載されたように、または能書（package insert）の情報にしたがって投与することができる。用語“ロムスチン”は、たとえば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６６、９、８９２に記載され製剤される化合物を意味する。ロムスチンは、ＢＥＴＵＬＵＳＴＩＮＥ（登録商標）の名称で市販され、能書の情報にしたがって投与することができる。
【００２２】
本明細書に使用する用語“血管沈静化合物”は、ＶＥＧＦの活性を低減する活性成分、メタロプロテイナーゼ抑制剤、および他の血管沈静効果を有する化合物を含むが、これらに制限されない。
【００２３】
ＶＥＧＦの活性を低減する活性成分は、特に、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを抑制する化合物、ＶＥＧＦ受容体を抑制する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択される。ＶＥＧＦの活性を低減する活性成分は、特に、プロテインおよびモノクロナル抗体などの化合物であって、これらは、国際公開第９８／３５９５８号（式Ｉの化合物を開示している）、国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、国際公開第０１／５５１１４号、国際公開第０１／５８８９９号、欧州特許第０７６９９４７号に包括的および具体的に開示されており、Ｍ．Ｐｒｅｗｅｔｔ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９、（１９９９）５２０９−５２１８、Ｆ．Ｙｕａｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、ｖｏｌ．９３、ｐｐ．１４７６５〜１４７７０、１９９６年１２月、Ｚ．Ｚｈｕ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８、１９９８、３２０９〜３２１４、Ｊ．Ｍｏｒｄｅｎｔｉ等、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．２７、ｎｏ．１、ｐｐ  １４〜２１、１９９９に記載されており、これらは国際公開第００／３７５０２号、国際公開第９４／１０２０２号に包括的および具体的に開示されており、また、これらは、Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等、Ｃｅｌｌ  ７９、１９９４、３１５〜３２８（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等、Ｃｅｌｌ  ８８、１９９７、２７７〜２８５（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））に記載されており、いずれの場合も、特に化合物の請求項、薬剤製剤および作業実施例の最終生成物において、これらの刊行物を引用することによりその発明主題を、本出願の一部とする。同様に、そこに開示されている、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変態（crystal modification）、たとえば溶媒和物、多形体が含まれる。本明細書に開示された組合せ剤の活性成分として使用される化合物は、それぞれ上記の文献で記載されたようにして製剤化し投与することができる。
【００２４】
本明細書で定義される“メタロプロテイナーゼ抑制剤“は、たとえば、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（ＢＢ−２５１６）、Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ（ＡＧ３３４０）、Ｂａｙ  １２−９５６６、ＢＭＳ−２７５２９１、ＭＭＩ２７０Ｂ、Ｍｅｔａｓｔａｔ（ＮＳＣ  ６８３５５１）である。
【００２５】
本明細書で定義される“血管沈静効果を有する他の化合物”は、特に化合物ＥＭＤ−１２１９７４、ドキソルビシン、パクリタクセル、ＩＭ−８６２、タリドミド（登録商標）、リノマイド（登録商標）、ＰＫＣ４１２、ＡＧＭ−１４７０、Ｓｕｒａｍｉｎおよびペントサンポリサルファートに関する。
【００２６】
詳細には、本発明は血管沈静化合物が式Ｉの組合せ剤に関し、
【化１】
2005531622.tif 000002
式中、ｒは０〜２、ｎは０〜２、ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は（ｉ）低級アルキルまたは、
（ｉｉ）部分化学式Ｉ＊
【化２】
2005531622.tif 000003
で互いに架橋を形成し、
結合は２個の末端炭素原子によって行われ、または、
（ｉｉｉ）部分化学式Ｉ＊＊
【化３】
2005531622.tif 000004
で互いに架橋を形成し、
式中、環状部Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨであり、結合はＴ１およびＴ４によって行われ、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは、これらのラジカルの２個以上がＮではないという条件下で、互いに独立してＮまたはＣＨであり、
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり、
Ｑは低級アルキルであり、
ＲはＨまたは低級アルキルであり、
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり、
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり、
Ｚはアミノ、モノ−もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ’−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルもしくはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Ｚは、２個以上のラジカルＺが存在するならば同じであるか互いに異なり、
波形線で特徴付けた結合は、存在するならば、単結合または二重結合のいずれかであり、または１個以上のＮが酸素原子を保持する、定義した化合物のＮ−オキシドであり、または少なくとも１個の塩形成基を有するそれらの化合物の塩である。
【００２７】
本明細書に使用する用語“ＰＴＫ７８７”は、式Ｉの化合物を意味し、ｒ、ｎおよびｍは各々０であり、Ｒ１とＲ２は互いに架橋部分化学式Ｉ＊を形成し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは各々ＣＨであり、Ｇはメチレンであり、Ｘはイミノであり、Ｙは４−クロロフェニルであり、波形線で特徴付けた結合は二重結合である。
【００２８】
本明細書に開示する組合せ剤の構成成分（ａ）および（ｂ）として使用する化合物は、それぞれ上記の文献に記載されたようにして製剤し投与することができる。また、組合せ剤の構成成分（ａ）および（ｂ）、およびそれらの塩は、水和物の形で使用することができ、または結晶化のために使用される他の溶媒を含むことができる。
【００２９】
さらに、本明細書に記載した活性剤の構造は、標準的概説“メルク・インデックス”の現行版から得ることができ、またはデータベース、たとえば、Ｐａｔｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（たとえば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。その対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。当業者であれば、これらの参照文献に基づいて、製造し、標準の試験モデルにおいて、インビトロおよびインビボの両方で医薬的な指示および特性を試験することができる。
【００３０】
活性成分が各々の場合に遊離した形または医薬上許容される塩の形で存在する、（ａ）血管沈静化合物および（ｂ）アルキル化剤と、所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体とを含む組合せ剤を、以下、本明細書において「本発明の組合せ剤」と呼ぶ。
【００３１】
固体腫瘍疾患などの増殖性疾患は、多因子性である。ある種の環境では、異なる活性機構を有する薬剤を組み合わせることができる。しかし、異なる作用様式を有する薬剤の任意の組み合わせを考えても、有利な効果のある組み合わせには必ずしも導かれない。
【００３２】
さらに驚くべきことは、「本発明の組合せ剤」をインビボで投与すると、「本発明の組合せ剤」に使用される医薬的な活性成分の１種だけを用いる単剤治療に比べて、特に相乗作用、たとえば増殖性疾患の進行の遅れに関する、または腫瘍の容積の変化に関する、たとえば抗増殖効果において単により有益であるだけでなく、たとえば、より少ない副作用と死亡率および罹患率の低下においてさらに驚くべき利点をもたらすことが実験的に見出されたことである。さらに、特定の腫瘍の種類によっては、単剤治療では腫瘍容積の減少を達成できない場合に、「本発明の組合せ剤」を使用すると、腫瘍容積の減少を達成することができる。また、「本発明の組合せ剤」は、腫瘍の転移の広がり、および微小転移の成長もしくは発達を防止するのにも適している。「本発明の組合せ剤」は、標準の体系的な治療を受けられなかった患者の進行した癌の処置に特に適している。これは、単剤治療に抵抗を示す種類の癌、または本明細書に開示したものと異なる組合せ剤に耐性を示す癌を有する患者を含む。
【００３３】
さらなる有益性は、「本発明の組合せ剤」の活性成分はより少ない服用量を使用し、たとえば、服用は少量でよいばかりでなく、少ない回数で服用することができ、または組合せ剤の構成成分単独で観察される副作用の影響を減少させるために使用することができることである。これは処置を受ける患者の要望および要求によるものである。
【００３４】
「本発明の組合せ剤」が、本明細書で前に述べた有利な効果をもたらすことは、確立された試験モデルによって示すことができる。関連技術の当業者であれば、それらの有益な効果を立証するために関連する試験モデルを選択することができる。「本発明の組合せ剤」の薬理学的な活性は、たとえば、臨床研究または以下に説明する試験手順において示すことができる。
【００３５】
適切な臨床研究は、たとえば、再発性神経膠芽細胞腫の患者に対する無作為式、二重盲式、プラセボコントロールのパラレル研究、および投与量漸増研究である。プラセボコントロール研究は、特に、活性成分を使用する単剤治療の効果と、「本発明の組合せ剤」を使用する治療を比較して、特に「本発明の組合せ剤」の活性成分の相乗作用を立証するのに適している。それらの主な最終目的は、鎮痛用途、効能状態、「生命の質」のスコア、疾患の進行時間、罹患率、死亡率、または単剤治療と比べて安定疾患数の増加に対する効果とすることができる。また、動的コントラスト強化ＭＲＩの形での腫瘍の評価も「本発明の組合せ剤」の効果を測定する適切な手段である。適切な研究設計において、患者は、式Ｉの化合物を毎日連続して５００〜２０００ｍｇ、たとえば、５００、１０００、１５００、または２０００ｍｇのＰＴＫ７８７または偽薬の投与に加えて、たとえばテモゾロミドを、２８日毎に５日間連続して毎日５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、たとえば、毎日２００ｍｇ／ｍ２または偽薬の投与を受ける。
【００３６】
増殖性疾患に対して合わせて治療効果のある量で「本発明の組合せ剤」を含む医薬組成物を提供することは本発明の一つの目的である。この組成物において、組合せ剤の構成成分（ａ）と（ｂ）は、１単位投与量の形に混合した形、または２単位投与量に分離した形で、一緒に、交互に、または、分離して投与することができる。単位投与量の形は一定の組み合わせとすることができる。
【００３７】
本発明による医薬組成物は、それ自体が周知の方法で製剤化することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）へ、少なくとも１種の医薬的に活性な組合せ剤構成成分の治療上有効な量を単独で含む、または、特に経口または非経口投与に適した、１種以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む、経口または直腸などの腸溶性、または非経口投与に適した組成物である。
【００３８】
新規な医薬組成物は、たとえば、活性成分を、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％含む。経口または非経口投与用薬剤の製剤は、たとえば、糖衣錠、錠剤、カプセル、または座薬およびさらにアンプルなどの単位投与形態である。特に示さない限り、これらはそれ自体が周知の方法、たとえば、従来の混合、顆粒形成、糖衣、溶解または凍結乾燥法によって製剤される。各投与形態の個々の投与量に含まれる組合せ剤の構成成分の単位含有量は、複数の投与単位の投与で必要な有効量に到達できるので、それ自体で有効量を含む必要はない。
【００３９】
詳細には、「本発明の組合せ剤」の組合せ剤の各構成成分の医薬的に有効な量は、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができ、成分は分離してまたは一定の組み合わせで投与することができる。たとえば、本発明による腫瘍疾患の処置方法は、（ｉ）第１の組合せ剤構成成分を遊離または医薬的な基準に合う塩の形での投与、（ｉｉ）第２の組合せ剤構成成分を遊離または医薬的な基準に合う塩の形での投与を、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、合わせて医薬的に有効な量、好ましくは相乗作用に有効な量、たとえば本明細書に説明した量に相当する毎日の投与量を含むことができる。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せ剤構成成分は、治療のクールの間の異なる時間、または分割もしくは単一組合せ剤の形で同時に投与することができる。さらに、投与の用語は、上記の構成成分にインビボで変換される組合せ剤構成成分をプロドラッグとして使用することを包含する。したがって、本発明は、同時的または交互処置のそれらの投与方式のすべてを包含するものと理解すべきであり、用語“投与する”はそのように解釈すべきである。
【００４０】
「本発明の組合せ剤」に使用される組合せ剤構成成分の各々の有効な投与量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置の状況、処置状況の重度に応じて変化することができる。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与方式は、投与の経路および患者の腎機能と肝機能を含む様々な要因に応じて選択される。通常の医師、臨床医、獣医であれば、病状の進行を防止し、阻止し、抑止するために必要な単一活性成分の量を容易に決定し処方することができる。活性成分の濃度を毒性なく効果を生む範囲内にする上で、その精度を最適化するには、目標部位で利用可能となる活性成分の動力学に基づく投与方式が必要である。これは、活性成分の分布、平衡、および排泄を考慮することを含む。
【００４１】
「本発明の組合せ剤」は腫瘍の成長を抑制する。好ましい本発明の一実施形態において、「本発明の組合せ剤」で処置すべき疾患は固体腫瘍疾患であり、脳腫瘍が好ましく、神経膠芽細胞腫、特に再発性神経膠芽細胞腫がさらに好ましい。
【００４２】
本発明によれば、好ましい組合せ剤構成成分は（ａ）テモゾロミドもしくはロムスチン、および（ｂ）式Ｉの化合物である。
【００４３】
式Ｉの好ましい化合物は、ＰＴＫ７８７である。ＰＴＫ７８７はその琥珀酸塩の形で使用されるのがさらに好ましい。
【００４４】
「本発明の組合せ剤」に使用されている組合せ剤の構成成分が、単一薬剤として市販されている形で使用される場合、それらの投与量および投与のモードは、特に指示のないかぎり、それぞれの市販されている薬剤の能書に提供される情報によることができる。
【００４５】
式Ｉの化合物、特にＰＴＫ７８７の投与量は、温血動物が成人のヒトであれば、約２５０〜２０００ｍｇ／日が好ましく、約５００〜１５００ｍｇ／日がさらに好ましく、７５０〜１２５０ｍｇ／日、たとえば１０００ｍｇ／日が最も好ましい。
【００４６】
テモゾロミドは、２８日のサイクル当たり連続して５日のサイクルで、１回の投与量が５０〜３００ｍｇ／ｍ２／日であることが好ましく、２００ｍｇ／ｍ２／日が最も好ましい。既に化学療法を受けている患者には、処置は一般に１５０ｍｇ／ｍ２／日から開始する。
【００４７】
ロムスチンは、６週間おきに１回、６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の単一投与量投与することが好ましく、１３０ｍｇ／ｍ２の投与量が好ましい。
【００４８】
「本発明の組合せ剤」は組み合わせた製剤または医薬組成物とすることができる。
【００４９】
本発明は、腫瘍疾患を有する温血動物を処置する方法に関し、腫瘍疾患に対して合わせて治療効果のある量で動物に「本発明の組合せ剤」を投与することを含み、組合せ剤の構成成分はそれらの医薬上許容される塩の形で存在することができる。さらに、処置は外科治療または放射線治療を含むことができる。
【００５０】
さらにまた、本発明は、腫瘍疾患、特に固体腫瘍疾患を有する温血動物における転移の形成を抑制する方法も提供し、前記腫瘍疾患に対して合わせて治療上効果のある量で患者に「本発明の組合せ剤」を投与することを含み、化合物はそれらの医薬上許容される塩の形で存在することもできる。
【００５１】
さらに、本発明は、腫瘍疾患の処置、および腫瘍疾患の処置のための薬剤の製剤に「本発明の組合せ剤」を使用することに関する。
【００５２】
さらに、本発明は、腫瘍疾患の処置用薬剤を製剤化するための血管沈静化合物と共に、本明細書で上述したアルキル化剤、好ましくはテモゾロミド、またはロムスチンを使用することに関する。
【００５３】
さらに、本発明は、活性成分として「本発明の組合せ剤」を含む市販用パッケージを、腫瘍疾患の処置におけるその同時的、個別的、または逐次的な使用の使用説明書と共に提供する。
【実施例１】
【００５４】
組織学的に確認された再発性神経膠芽細胞腫を有する患者に、ＰＴＫ７８７を毎日１０００ｍｇ連続して投与するのに加えて、２８日ごとに５日間連続して１日当たり５０ｍｇ／ｍ２のテモゾロミド投与したとき、処置の第３サイクルの間に疾患の安定化が観察された。
【国際調査報告】
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