(57)【要約】  インテグリン拮抗剤としてのパラ−アミノ安息香酸  本発明は一般式（Ｉ）：    【化１】2005508941.tif 000050（Ｉ）で示される化合物、そのの製造、インテグリン拮抗剤、特にα４β−および／またはα９β１−インテグリン拮抗剤である医薬組成物でのその化合物の使用、および殊に細胞接着および細胞接着が介在する疾患の阻害または予防に適する医薬組成物を生産するためのその化合物の使用に関する。このような使用の例には動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心筋虚血症、リューマチ性関節炎、移植拒絶反応、その他の炎症性、自己免疫性および免疫性疾患の処置および予防がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005508941.tif 000044
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、−ＯＲ１−２、−ＳＲ１−２、ＮＲ１−３Ｒ１−４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１−２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１−２、−ＳＯ２Ｒ１−２、−ＣＯ２Ｒ１−２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１−２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４、−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）Ｒ１−２、−ＳＯ２ＮＲ１−３Ｒ１−４、−ＮＲ１−２ＳＯ２Ｒ１−２、−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４、−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１−４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノを示す。
ここに、Ｒ１−２は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
ここに、Ｒ１−３は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
ここに、Ｒ１−４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を示す。
このＲ１−４は所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノから構成される群から選択された置換基１個〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ２は水素またはハロゲンを示すか、または
Ｒ１とＲ２とが一緒になって４〜７員環を形成する。
この環はＲ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素、窒素、または硫黄から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子２個までを含有する。および
この環は二重結合２個までを含有する。
このＲ１およびＲ２が形成する環は所望により−ＮＨ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−ＮＨ−ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ヘテロアリールで置換されていてもよい。
ここに、Ｃ６−またはＣ１０−アリールは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ置換基１〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｍは整数０〜６を示す。
ここに、Ｒ３はＲ３−１残基１〜３個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ３−１はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ３−２、−ＮＲ３−３Ｒ３−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ３−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−またはＣ１０−アリールを示す。および
ここに、Ｒ３−３およびＲ３−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、シアノ、アミノまたはニトロを示す；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｎは整数０〜６を示す。
ここに、Ｒ５は所望によりＲ５−１残基１〜３個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ５−１はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ５−２、−ＮＲ５−３Ｒ５−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。および
ここに、Ｒ５−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−またはＣ１０−アリールまたはハロゲン化Ｃ６−またはＣ１０−アリールを示す。および
ここに、Ｒ５−３およびＲ５−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。または
Ｒ３およびＲ５は一緒になって４〜７員のヘテロ環を形成する。
この環はＲ５が結合する窒素原子およびＲ３が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素、窒素または硫黄から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子２個までを含有する。および
この環は二重結合２個までを含有する；
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ６−１、−ＮＲ６−２Ｒ６−３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６−１、Ｃ６−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシを示す。
ここに、Ｒ６−１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−アリールを示す。
ここに、Ｒ６−２およびＲ６−３は同一であるか相違し、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−アリールを示す。および
ここに、Ｒ６、Ｒ６−１、Ｒ６−２およびＲ６−３は所望によりＲ６−４残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ６−４はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソを示す；
Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示すか、またはＲ７およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する；
Ｘは酸素または水素原子２個を示す］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
［式中、
Ｒ１が−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４を示す。
ここに、Ｒ１−２は水素を示す。
ここに、Ｒ１−３は水素を示す。
ここに、Ｒ１−４はＣ６−またはＣ１０−アリールまたはピリジルを示す。
ここに、Ｒ１−４は所望によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲン置換基１〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを示すか、またはＲ１とＲ２とが一緒になって４〜６員のヘテロ環状またはヘテロ芳香族環を形成する。
この環はＲ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素および窒素から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子１個または２個を含有する。および
この環は二重結合１個または２個を含有する。
このＲ１およびＲ２が形成する環は所望により−ＮＨ−Ｃ６−またはＣ１０−アリールで置換されていてもよい。
ここに、Ｃ６−またはＣ１０−アリールは所望によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換基１〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ３が水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｍは整数１〜４を示す。
ここに、Ｒ３は所望によりＲ３−１残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ３−１は−ＯＲ３−２、−ＮＲ３−３Ｒ３−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、を示す。
ここに、Ｒ３−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ３−３およびＲ３−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを示す；
Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを示す；
ここに、ｎは整数１〜３を示す。
ここに、Ｒ５は所望によりＲ５−１残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ５−１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲ５−２、−ＮＲ５−３Ｒ５−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ５−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ５−３およびＲ５−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ６が水素を示す；
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示す。またはＲ７とＲ３とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにシクロアルキル環を形成する；
Ｘが酸素または水素原子２個を示す；
Ｒ７が水素を示す；および
Ｘが酸素を示す］
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
［式中、
Ｒ１が−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４を示す。
ここに、Ｒ１−２は水素を示す。
ここに、Ｒ１−３は水素を示す。
ここに、Ｒ１−４はＣ６−アリールを示す。
ここに、Ｒ１−４はＣ１〜Ｃ４−アルキル置換基１〜２個で置換されている；
Ｒ２が水素を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって５員のヘテロ環またはヘテロ芳香族環を形成する。
この環はＲ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素および窒素から構成される群から選択された追加的ヘテロ原子１〜２個を含有する。および
この環は二重結合１〜２個を含有する。
ここに、Ｒ１およびＲ２が形成する環は所望により−ＮＨ−Ｃ６アリールで置換されていてもよい。
ここに、Ｃ６−またはＣ１０−アリールは所望によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換基１〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ３が水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｍは整数１〜２を示す。
ここに、Ｒ３は所望によりＲ３−１残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ３−１は−ＯＲ３−２、−ＮＲ３−３Ｒ３−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−２、ハロゲン、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ３−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ３−３およびＲ３−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを示す；
Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｎは整数１〜３を示す。
ここに、Ｒ５は所望によりＲ５−１残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ５−１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲ５−２、−ＮＲ５−３Ｒ５−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ５−２は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ５−３およびＲ５−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ６が水素を示す；
Ｒ７が水素を示す；および
Ｘが酸素を示す］
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が式：
【化２】
2005508941.tif 000045
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化３】
2005508941.tif 000046
で示される基が式：
【化４】
2005508941.tif 000047
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
2005508941.tif 000048
で示される基が式：
【化６】
2005508941.tif 000049
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素を示す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が次の化合物群：
４−［（Ｎ２−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｄ−リジル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩、
４−［（Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−［（Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−プロピルグリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−［（Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−｛［Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−｛［Ｎ−（｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝アセチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−（｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝アセチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−（｛Ｎ−（｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝アセチル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）安息香酸、
４−［（４−ブロモ−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−｛［（２Ｓ）−４−アミノ−２−｛｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝アミノ｝ブタノイル］アミノ｝安息香酸、
４−［（Ｎ２−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−オルニチル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−α−アスパルチル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−トリプトフィル）アミノ］安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−３−（４−ピリジニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−３−（３−ピリジニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−３−（１,３−チアゾール−４−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−ヒスチジル）アミノ］安息香酸、
４−｛［（１−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−２−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸、
４−［３−（｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−安息香酸、
４−［３−（｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］安息香酸、
４−［イソブチル（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−［イソブチル（Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、および
４−［（Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）（メチル）アミノ］安息香酸
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬剤製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
インテグリンが介在する病状を処置または予防するための薬剤製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心筋虚血症、リューマチ性関節炎、移植拒絶反応、その他の炎症性、自己免疫性および免疫性疾患を処置または予防するための薬剤製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
疾患の処置または予防における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2005508941.tif 000002
（Ｉ）
で示される化合物、その製造法、インテグリン拮抗剤、特にα４β１−および／またはα４β７−および／またはα９β１−インテグリン拮抗剤である医薬組成物でのその化合物の使用、および殊に細胞接着および細胞接着が介在する疾患の阻害または予防に適する医薬組成物を生産するためのその化合物の使用に関する。このような使用の例にはアテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心筋虚血症、リューマチ性関節炎、移植拒絶反応、その他の炎症性、自己免疫性および免疫性疾患の処置および予防がある。
【０００２】
白血球と内皮細胞との間の接着相互作用は炎症部位への白血球の通行に重要な役割を演じている。この事象は病原菌に対する正常な宿主防衛および組織損傷の修復に必須であるが、様々な炎症性疾患および自己免疫疾患の病理にも寄与することがある。事実、好エオシン球とＴ細胞の組織への浸潤は喘息のようなアレルギー性炎症の枢要な特性として知られている。
【０００３】
循環白血球と血管管腔表面上の接着分子との相互作用は白血球の浸潤を調整しているように思われる。この血管細胞接着分子は循環白血球を捕捉し、それによって感染部位または炎症部位に白血球をリクルートする第一段階の役目を果たす。続いて、血管外空間に達した白血球は結合組織細胞、たとえば線維芽細胞ならびに細胞外マトリックスプロテイン、例えばフィブロネクチン、ラミニンおよびコラーゲンなどと相互作用する。白血球上および血管内皮上の接着分子は、それゆえ白血球の移動に必須であり、および多数の炎症性疾患の施術に有望な標的である。
【０００４】
炎症部位への白血球のリクルートは血管を覆う内皮細胞に白血球を繋留することから始まって段階的に行われる。これに続いて、白血球のローリング、活性化、強固な接着および浸潤が見られる。今日までにこのリクルートの４段階に関与する細胞接着分子が多数確認され、解析されている。その中で、血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）と超後期抗原（very late antigen）−４＝ＶＬＡ−４、α４β１インテグリン）との間の相互作用ならびに粘膜アドレッシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ−１）とα４β７インテグリンとの間の相互作用は生理的流動条件下に内皮細胞へのリンパ球および好エオシン球の繋留、ローリングおよび接着を媒介することが証明されているが、好中球では媒介しない。この結果はＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４および／またはＭＡｄＣＡＭ−１／α４β７インテグリンが介在する相互作用は生体内で各白血球副集団の選択的なリクルートを支配的に媒介しているであろうことを示唆する。この相互作用の阻害は治療施術への出発点である（A. J. Wardlaw, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 917-26）。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１は免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの一員であって、炎症部位への白血球の通行を調節するキーの一つである。ＶＣＡＭ−１は、細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）およびＥ−セレクチンとともに、サイトカイン、たとえばインターロイキン１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）によって、ならびにリポポリサッカライド（ＬＰＳ）によって活性化されて転写因子ＮＦ（ヌクレアーファクター）κＢ（ＮＦ−κＢ）依存性回路を経て炎症の起きた内皮上に発現される。しかし、これらの分子は休止状態にある内皮上には発現されない。ＶＣＡＭ−１が介在する細胞接着は、筋形成、造血、炎症反応および自己免疫疾患の進行を含む多数の生理学的および病理学的過程に関与している可能性がある。インテグリンＶＬＡ−４およびα４β７はともにＶＣＡＭ−１のための白血球受容体として機能する。
【０００６】
インテグリンα４β１は成熟好中球を除く全ての循環白血球上にかなりのレベルで発現しているヘテロ二量体プロテインである。これは炎症反応および正常なリンパ球の通行の間に組織内への細胞の移動を制御する。ＶＬＡ−４は様々な一次配列決定因子、たとえばＶＣＡＭ−１のＱＩＤＳＰモチーフおよびフィブロネクチンの別型スプライシングＩＩＩ型結合セグメントドメイン（ＣＳ−１）にある主要細胞型特異的接着部位のＩＬＤＶＰ配列に結合する。
【０００７】
中和モノクローナル抗体および阻害剤ペプチドを用いる生体内実験で、白血球介在性炎症におけるα４インテグリン類の相互作用の重要を役割が証明されている。そこで、ＶＬＡ−４／リガンド相互作用の遮断は、様々な炎症性、自己免疫性および免疫性の疾患における治療施術に有望である（Zimmerman, C.； Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 129-133）。
【０００８】
さらに、置換基としてビスアリール尿素構造を有する化合物がα４β１インテグリン受容体拮抗剤であるとの開示がある（WO 96/22966, WO 97/03094, WO 99/33789, WO 99/37605）。しかし、α４β１インテグリン受容体拮抗剤活性を有するアミノ安息香酸またはアミノシクロアルキルカルボン酸、またはその同族体またはそのヘテロ環類似体は記載されたことがない。
【０００９】
３−［［［（フェニルアセチル）アミノ］アセチル］アミノ］−安息香酸がβ―ラクタマーゼの基質としてBiochemistry, Vol. 26, No. 12, 1987, 3385に記載されている。医薬的使用の記載はないがＮ−（４−アミノフェニルアセチルグリシル）−４−アミノフェニル酢酸がJ. fur prakt. Chem., 4 Reihe, Band 27, 1965, 63に記載されている。Ｎ１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−Ｎ２−（フェニルアセチル）-α-グルタミンおよびＮ２−ベンゾイル−Ｎ１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］-α-グルタミンおよびこれに関連する化合物が抗分泌剤としてMinerva Medica, 58 (86), 1967, 3651およびNL 6510006に記載されている。（Ｓ）−４−［［４−カルボキシ−１−オキソ−２−［（フェニルアセチル）アミノ］ブチル］アミノ］ベンゼン酢酸が抗腫瘍剤としてDrugs Exp. Clin. Res. Suppl. 1, XIII, 1987, 57に記載されている。殺住血吸虫作用を持つＮ−［２−［［４−アミノスルホニル］フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−Ｎ−エチルベンゼンアセトアミドがEur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 12 (4), 1977, 387に記載されている。Ｎ−（２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）安息香酸エチルエステルが薬学雑誌79, 1959, 1606のペニシリン分解研究に記載されている。３−アミノ置換安息香酸誘導体がセレクチン阻害剤として特開平11-269135に記載されている。
【００１０】
これらの化合物はいずれも、細胞接着および細胞接着が介在する疾患の阻害または防止に関しては記載されていない。
【００１１】
そのα４β１インテグリン拮抗作用に加えて、本発明の化合物はα４β７−またはα９β１−インテグリン拮抗剤としても使用できるかもしれない。
【００１２】
本発明の目的は新規で択一的なアミノ安息香酸またはアミノシクロアルキルカルボン酸またはその同族体またはそのヘテロ環類似体に由来するインテグリン拮抗剤を炎症性、自己免疫性、および免疫性疾患の処置に使用するために提供することにある。
【００１３】
それ故、本発明は一般式（Ｉ）：
【化２】
2005508941.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、−ＯＲ１−２、−ＳＲ１−２、ＮＲ１−３Ｒ１−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１−２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１−２、−ＳＯ２Ｒ１−２、−ＣＯ２Ｒ１−２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１−２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４、−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）Ｒ１−２、−ＳＯ２ＮＲ１−３Ｒ１−４、−ＮＲ１−２ＳＯ２Ｒ１−２、−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４、−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１−４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノを示す。
ここに、Ｒ１−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。
ここに、Ｒ１−３は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。
ここに、Ｒ１−４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を示す。
このＲ１−４は所望によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノから構成される群から選択された置換基１個から２個で置換されていてもよい；
Ｒ２は水素またはハロゲンを示すか、またはＲ１とＲ２とが一緒になって４〜７員環を形成する。
この環はＲ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む。
この環は酸素、窒素または硫黄から構成される群から選択される追加的ヘテロ原子２個までを含む。および
この環は二重結合２個までを含有する。
このＲ１およびＲ２が形成する環は所望により−ＮＨ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−ＮＨ−ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ヘテロアリールで置換されていてもよい。
ここに、このＣ６−またはＣ１０−アリールは所望によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換基１〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｍは整数０〜６を示す。
ここに、Ｒ３は、所望によりＲ３−１残基１個から３個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ３−１はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ３−２、−ＮＲ３−３Ｒ３−４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ３−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−またはＣ１０−アリールを示す。および
ここに、Ｒ３−３およびＲ３−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、シアノ、アミノまたはニトロを示す；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｎは整数０〜６を示す。
ここに、Ｒ５は所望によりＲ５−１残基１個から３個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ５−１はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ５−２、ＮＲ５−３Ｒ５−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ５−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−またはＣ１０−アリールまたはハロゲン化Ｃ６−またはＣ１０−アリールを示す。および
ここに、Ｒ５−３およびＲ５−４は同一であるか相違して、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。または
Ｒ３およびＲ５は一緒になって４〜７員ヘテロ環を形成する。
この環はＲ５が結合する窒素原子およびＲ３が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素、窒素または硫黄から構成される群から選択されたヘテロ原子を追加的に２個まで含有する。および
この環は二重結合２個までを含む；
Ｒ６は水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ６−１、ＮＲ６−２Ｒ６−３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６−１、Ｃ６−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシを示す。
ここに、Ｒ６−１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−アリールを示す。
ここに、Ｒ６−２およびＲ６−３は同一であるか相違し、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−アリールを示す。および
ここに、Ｒ６、Ｒ６−１、Ｒ６−２およびＲ６−３は所望によりＲ６−４残基１個から２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ６−４はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソを示す；
Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示すか、またはＲ７およびＲ３はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する；
Ｘは酸素原子または水素原子２個を示す］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００１４】
本明細書では、アルキルは直線状または分枝状のアルキル残基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ペンチルを示す。別段の記載がなければ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルが好適であり、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは非常に好適であり、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは特に好適である。
【００１５】
アルケニルおよびアルキニルは直線状または分枝状の二重または三重結合を１個またはそれ以上含有する残基、たとえばビニル、アリル、イソプロピニル、エチニルを示す。別段の記載がなければ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルケニルまたはアルキニルが好適であり、Ｃ１〜Ｃ６のアルケニルまたはアルキニルは非常に好適である。
【００１６】
シクロアルキルは環状アルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルが好適であり、特にＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルが好適である。
【００１７】
基−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ−は長さｍまたはｎのアルカンジイル鎖を示す。−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）n−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールはアルカンジイル鎖を経て結合する各環を示す。
【００１８】
本発明ではハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。別段の指摘がなければ塩素またはフッ素が好適である。ハロゲン化はフッ素原子または塩素原子１個または２個による置換を示す。
【００１９】
ヘテロアリールは環原子４個または９個、特に環原子５個または６個を含有し、窒素、酸素および硫黄から構成される群から独立に選択されるヘテロ原子１個、２個または３個を含み、環内の炭素原子または時には窒素原子を経て結合できる単環ヘテロ芳香族系を示し、例えばフラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルである。Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリールは炭素原子１個またはそれ以上がヘテロ原子で置換された４〜９員環を示す。別段の記載がなければピリジルまたはチエニルが好適である。
【００２０】
飽和または不飽和ヘテロ環残基（ヘテロ環）は環原子４個または９個、特に環原子５個または６個を含有する単環系を示す。
この環は窒素、酸素および硫黄から構成される群から独立に選択されるヘテロ原子１個、２個または３個を含む。および
この環は二重結合１個またはそれ以上を含むことができる。および
この環は炭素原子または時には窒素原子を経て結合できる。
たとえばテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−１−イル、１,４−ジアゼピン−１−イルまたは１,４−ジヒドロピリジン−１−イルである。
【００２１】
別段の記載がなければ本発明のヘテロ原子は好ましくはＯ、Ｓ、ＮまたはＰを示す。
【００２２】
驚くべきことに、本発明の化合物は良好なインテグリン拮抗作用を示す。それ故、本発明の化合物は特にα４β１および／またはα４β７および／またはα９β１インテグリン拮抗剤として適当であり、特に細胞接着および細胞接着介在疾患の阻害または防止に使用する医薬組成物の生産に適切である。実例には、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心筋虚血症、リューマチ性関節炎、移植拒絶反応、その他の炎症性、自己免疫性および免疫性疾患の処置および予防がある。
【００２３】
本発明のインテグリン拮抗剤は前記の生理学的病状の処置に有用であるのみならず、インテグリンの精製およびその活性試験のような活動にも有用である。
【００２４】
好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は−ＮＲ１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４を示す。
ここに、Ｒ１−２は水素を示す。
ここに、Ｒ１−３は水素を示す。
ここに、Ｒ１−４はＣ６−またはＣ１０−アリールまたはピリジルを示す。
ここに、Ｒ１−４は所望によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲン置換基１個から２個で置換されていてもよい；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを示すか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって４〜６員環のヘテロ環またはヘテロ芳香族環を形成する。
この環はＲ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む。
この環は酸素および窒素からなる群から選択された追加的ヘテロ原子１個または２個を含有する。および
この環は二重結合１個または２個を含有する。
このＲ１およびＲ２が形成する環は所望により−ＮＨ−Ｃ６−またはＣ１０−アリールで置換されていてもよい。
ここに、Ｃ６−またはＣ１０−アリールは所望によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換基１〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）m−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｍは整数１〜４を示す。
ここに、Ｒ３は所望によりＲ３−１残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ３−１は−ＯＲ３−２、−ＮＲ３−３Ｒ３−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ３−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ３−３およびＲ３−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを示す；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−またはＣ１０−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｎは整数１〜３を示す。
ここに、Ｒ５は所望によりＲ５−１残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ５−１はＣ１Ｃ４−アルキル、−ＯＲ５−２、−ＮＲ５−３Ｒ５−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ５−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ５−３およびＲ５−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ６は水素を示す；
Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示す。
またはＲ７およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する；
Ｘは酸素原子または水素原子２個を示す］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００２５】
別な好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）［式中、
Ｒ１はＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−３Ｒ１−４を示す。
ここに、Ｒ１−２は水素を示す。
ここに、Ｒ１−３は水素を示す。
ここに、Ｒ１−４はＣ６−アリールを示す。
ここに、Ｒ１−４はＣ１〜Ｃ４−アルキル置換基１個から２個で置換される；
Ｒ２は水素を示すか、または
Ｒ２とＲ１とが一緒になって５員のヘテロ環またはヘテロ芳香環を形成する。
この環はＲ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む。および
この環は酸素および窒素から構成される群から選択される追加的ヘテロ原子１〜２個を含有する。および
この環は二重結合１〜２個を含有する。
このＲ１およびＲ２が形成する環は所望により−ＮＨ−Ｃ６アリールで置換されていてもよい。
ここに、Ｃ６−またはＣ１０−アリールは所望によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１Ｃ４−アルコキシ置換基１〜２個で置換されていてもよい；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−アリール、−（ＣＨ２）m−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｍは整数１〜２を示す。
ここに、Ｒ３は所望によりＲ３−１残基１〜２個で置換されていてもよい；
ここに、Ｒ３−１は−ＯＲ３−２、−ＮＲ３−３Ｒ３−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−２、ハロゲン、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ３−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ３−３およびＲ３−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを示す；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを示す。
ここに、ｎは整数１〜３を示す。
ここに、Ｒ５は所望によりＲ５−１残基１〜２個で置換されていてもよい。
ここに、Ｒ５−１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲ５−２、−ＮＲ５−３Ｒ５−４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ６−またはＣ１０−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを示す。
ここに、Ｒ５−２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す。および
ここに、Ｒ５−３およびＲ５−４は同一であるか相違し、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを示す；
Ｒ６は水素を示す；
Ｒ７は水素を示す；
Ｘは酸素を示す］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００２６】
別の好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、
ここに、Ｒ１は式：
【化３】
2005508941.tif 000004
で示される基である。
【００２７】
別な好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここに、式：
【化４】
2005508941.tif 000005
で示される基は式：
【化５】
2005508941.tif 000006
で示される基を示す。
【００２８】
別の好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここに、式：
【化６】
2005508941.tif 000007
で示される基は式：
【化７】
2005508941.tif 000008
で示される基を示す。
【００２９】
別なさらに好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここに、Ｒ３は水素を示す。
別なさらに好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここに、Ｒ６は水素を示す。
別なさらに好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここに、Ｒ７は水素を示す。
【００３０】
非常に好適な態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここに、本化合物は次の群から選択される：
４−［（Ｎ２−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｄ−リジル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩、
４−［（Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（４−ピペリジニル−メチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−［（Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
【００３１】
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−プロピルグリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−［（Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
【００３２】
４−｛［Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−｛［Ｎ−（｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝アセチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−（｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝アセチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝安息香酸、
４−（｛Ｎ−（｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝アセチル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］安息香酸、
【００３３】
４−（｛Ｎ−［（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）アセチル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）安息香酸、
４−［（４−ブロモ−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−｛［（２Ｓ）−４−アミノ−２−（｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸、
４−［（Ｎ２−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−オルニチル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−α−アスパルチル）アミノ］安息香酸、
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−トリプトフィル）アミノ］安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−３−（４−ピリジニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−３−（３−ピリジニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝安息香酸、
４−｛［Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−３−（１,３−チアゾール−４−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝安息香酸、
【００３４】
４−［（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−Ｌ−ヒスチジル）アミノ］安息香酸、
４−｛［（１−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝−２−ピペラジニル）−カルボニル］アミノ｝安息香酸、
４−［３−（｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］安息香酸、
４−［３−（｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］安息香酸、
４−［イソブチル（Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、
４−［イソブチル−（Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）アミノ］安息香酸、および
４−［（Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセチル｝グリシル）（メチル）アミノ］安息香酸。
【００３５】
一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な一製法は、
一般式（Ｖ）：
【化８】
2005508941.tif 000009
（Ｖ）
で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体と一般式（ＶＩ）：
【化９】
2005508941.tif 000010
（ＶＩ）
で示される化合物との間の不活性溶媒中、カップリング剤と塩基との存在下の反応を含んでなり、本明細書に記載する。
【００３６】
前記疾患を処置するために、本発明の化合物は非全身的または全身的効果を示すことができるが、後者が好適である。全身的効果を得るために本有効化合物を経口投与または非経口投与することもできるが、その中では経口投与が好適である。
【００３７】
非経口投与には、粘膜（すなわち口腔、舌、舌下、直腸、鼻内、肺内、結膜または膣内）または体内への投与剤型は特に適当である。投与は吸収を避けて（すなわち、心内、動脈内、静脈内、髄内、または腰椎内投与）または吸収を含めて（すなわち、皮内、皮下、経皮、筋肉内または腹腔内投与）行うことができる。
【００３８】
上記目的のために本有効化合物それ自体としてまたは投与剤型として投与できる。
【００３９】
経口投与に適する投与剤型は、中でも通常の錠剤および腸溶コーティングされた錠剤、カプセル剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、粉剤、固体または液体のエアロゾル剤、シロップ剤、乳化剤、懸濁液剤および溶液剤である。非経口投与に適当な投与剤型は注射剤および点滴用液剤である。
【００４０】
本有効化合物は投与剤中に０.００１〜１００重量％の濃度で存在でき、好ましくは有効化合物濃度が０.５〜９０重量％、すなわち所定用量範囲を可能にする量とする。
【００４１】
本有効化合物は公知様式によっても不活性な非毒性の医薬的に適当な助剤、たとえば添加剤、溶剤、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を用いて前記投与剤型に変換できる。
【００４２】
例として以下の助剤を指摘できる：水、固体添加剤、たとえば粉末化された天然または合成鉱物（たとえばタルクまたはシリケート）、糖類（たとえば乳糖）、非毒性有機溶媒、たとえばパラフィン、植物油（たとえばゴマ油）、アルコール（たとえばエタノール、グリセリン）、グリコール（たとえばポリエチレングリコール）、乳化剤、分散剤（たとえばポリビニルピロリドン）および潤滑剤（たとえば硫酸マグネシウム）。
【００４３】
経口投与の場合、錠剤は勿論、添加剤、たとえばクエン酸ナトリウムならびに付加剤、たとえば澱粉、ゼラチン、その他を含有できる。嬌味剤または着色剤も経口投与用水性製剤に加えることができる。
【００４４】
非経口投与の場合、有効な結果を得るには、一般的に約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが確認されている。経口投与の場合、投与量は約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００４５】
しかしながら、体重、投与方法、活性化合物に対する個体の応答、製剤の型および投与時間または投与間隔に依存して上記の量以外の量を使用することが必要なこともある。
【００４６】
酸性基を含有する本発明の化合物の医薬的に許容される適当な塩は、有機または無機の塩基とともに形成する付加塩を含む。そのような塩基から誘導される塩形成イオンは金属イオン、たとえばアルミニウム、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属イオン、たとえばカルシウムまたはマグネシウム、またはアミン塩イオンであることができ、この目的のためには多数が知られている。この例にはアンモニウム塩、アリールアルキルアミン、たとえばジベンジルアミンおよびＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、低級アルキルアミン、たとえばメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、プロカイン、低級アルキルピペリジン、たとえばＮ−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、たとえばシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミン、１−アダマンチルアミン、ベンザチンまたはアミノ酸、たとえばアルギニン、リジンその他から誘導される塩を含む。生理学的に許容される塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩およびアミノ酸塩、は前記のように医薬的に使用でき、好適である。
【００４７】
塩基性基を含有する本発明の化合物の医薬的に許容される適当な塩は、有機または無機の酸とともに形成する付加塩を含む。そのような酸から誘導される塩形成イオンはハライドイオンまたは天然または非天然のカルボン酸またはスルホン酸のイオンであることができ、この目的については多数が知られている。この例にはクロライド、アセテート、トリフルオロアセテート、酒石酸塩またはアミノ酸、たとえばグリシンその他に由来する塩などがある。生理学的に許容される塩、たとえばクロライド塩およびトリフルオロ酢酸塩およびアミノ酸塩は前記のように医薬的に使用でき、好適である。
【００４８】
必ずしも生理学的に許容されない各種の塩でも以下に記載する目的に許容される生成物を分離または精製するために有用である。
【００４９】
塩は本発明化合物の酸型と所望の塩基イオンを提供する当量の塩基との反応または本発明化合物の塩基型と所望の酸イオンを提供する当量の酸との反応によって製造し、塩が沈殿する媒体中でまたは水溶液から凍結乾燥する。本発明化合物の遊離酸型または塩基性型は塩から通常の中和技術、たとえば重硫酸カリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどによって製造できる。
【００５０】
本発明の化合物は非共有付加化合物、たとえば水和物またはクラスレートのような付加物または包接化合物などを形成できる。これは専門家が知っており、このような化合物も本発明の対象である。
【００５１】
本発明の化合物は相互にエナンチオマー形（正像および鏡像）またはジアステレオマー形（鏡像とは違う立体構造）に関連する様々な立体異性体型で存在できる。本発明はこのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにその混合物にも関する。
これらは常法に従って分離できる。
【００５２】
本発明の化合物はタウトマー型で存在できる。これを専門家が知っており、このような化合物も本発明の対象である。
【００５３】
化合物の一般的合成法：
一般式（Ｉ）で示される化合物の合成は次の反応式１で例示できる：
反応式１
【化１０】
2005508941.tif 000011
【００５４】
カルボン酸または反応性誘導体（ＩＩ）をアミン（ＩＩＩ）と縮合させ、続いて保護基ＰＧ１を除去することによってアミド（Ｖ）を得ることができる。カルボン酸（ＶＩ）との縮合、それに続く保護基ＰＧ２の除去は（ＶＩＩＩ）型のカルボン酸を得る。
【００５５】
前記反応式において、ＡＧはヒドロキシまたは適当な反応性カルボン酸誘導体を形成する活性化基である。この型の反応性カルボン酸誘導体は当業者に知られており、標準的な教科書、例えば（ｉ）Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］, Georg Thieme Verlag, Stuttgartまたは（ｉｉ）Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991などに詳記されている。カルボン酸は好ましくは混合無水物、例えばＡＧ＝イソブチルカーボネート、Ｎ−カルボキシ無水物（Ｒ５およびＡＧ＝−ＣＯ−）として活性化するか；またはカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド×ＨＣｌ（ＥＤＣＩ）、２−（７−アザ−３−オキシド−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどによって活性化する。他の反応性カルボン酸誘導体、例えば対称無水物、ハライドまたは反応性エステル、たとえばサクシニルエステルまたはペンタフルオロフェニルエステルを採用してもよい。
【００５６】
前記反応式で、ＰＧ１は個々の反応条件下に安定な適当なアミノ基の保護基を示す。この型の保護基は熟練した当業者に知られており、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999にも詳記されている。アミノ基は好ましくはカルバメートで保護するが、ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ／Ｚ−）またはその他のオキシカルボニル誘導体である。
【００５７】
前記反応式で、ＰＧ２はカルボキシル基の適当な保護基を示すか、またはＣＯＯＰＧ２は固相合成に適する高分子樹脂に付着したカルボキシル基を示す。この型の保護基は熟練した当業者に知られており、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999に詳記されている。カルボキシ基は好ましくはエステル化するが、ＰＧ２はＣ１−６−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、例えばフェニル、ベンジル、トルイルまたはその置換誘導体である。
【００５８】
工程Ａ
アミド（ＩＶ）の形成は各カルボン酸（ＩＩ）の活性体、たとえばＮ−カルボキシ無水物またはイソブチルカルボネートと所望のアミン（ＩＩＩ）またはその許容される塩との反応によって行うことができる。
【００５９】
（ＩＩ）のＮ−カルボキシ無水物は購入可能であるかまたは例えば、（ＩＩ）のビス（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）保護誘導体と塩化チオニルおよびピリジンとのジメチルホルムアミド中での反応によって、または（ＩＩ）の遊離アミノ酸とホスゲンまたはホスゲン等価物、たとえばジホスゲン、トリホスゲンまたはクロロギ酸メチルとの反応によって製造できる。イソブチルカルボネートは後記のようにＮ−保護アミノ酸（ＩＩ）とイソブチルクロロホーメートとの反応によって反応系内で製造できる。酸（ＩＩ）の反応性誘導体、たとえば他の無水物、ハライド、エステル、たとえばサクシニルまたはペンタフルオロフェニルエステルまたは、縮合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３'−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド×ＨＣｌ（ＥＤＣＩ）、２−（７−アザ−３−オキシド−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートとの反応で得られる反応性カルボン酸も採用できよう。
【００６０】
例えば（ＩＶ）型のアミドは次のように製造できる：
１）  Ｎ−カルボキシ無水物法
アミン（ＩＩＩ）の溶液／懸濁液を（ＩＩ）のＮ−カルボキシ無水物と触媒量の４−（Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミノ）ピリジンを不活性溶媒中、０.５〜１４日間除湿下に還流した。生成物は濾取かまたは標準的操作を採用する水性後処理によって単離した。必要なら生成物は粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーによって精製するかまたはそれ以上の精製なしに使用した。
【００６１】
２）  混合無水物法
カルボン酸誘導体（ＩＩ）とＮ−メチルモルホリンとの不活性溶媒溶液を−１５℃に冷却し、イソブチルクロロホーメートを加え、０℃で攪拌した。アミン（ＩＩＩ）を不活性溶媒に溶かして−１５℃で添加した。溶液を０℃および室温で攪拌し、蒸発した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水性の酸および塩基で洗浄し、乾燥し、蒸発した。必要なら生成物を粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーで精製するかまたはそれ以上の精製なしに使用した。
【００６２】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は購入できるか、公知であるかまたは既知のα−アミノ酸または通常のα−アミノ酸合成の前駆体から出発して常用の方法によって製造できる。この場合、本発明の製造法のためにアミノ基は通常の保護基ＰＧ１で閉鎖する。
【００６３】
このカルボン酸誘導体はカルボキシ基のα位に、たとえばＲ３およびＲ４に関連して記載したような置換基、例えば水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アルケニル残基またはアルキニル残基を有することができる。アルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基およびベンジル残基は対応する誘導体が購入できなければ本出発化合物のエステルと適当なアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはベンジルハライドとの塩基性媒体中での反応によって導入できる。アルキニル残基は、たとえば本出発化合物のブロモエステルと適当なアセチリドアニオンとの反応によって導入できる。フェニル残基の場合、使用する出発物質は好ましくは対応するα−フェニル−α−アミノカルボン酸誘導体であり、必要ならば末端カルボキシ基のα−Ｃ原子に他の置換基を適当なハロゲン化アルキルで導入する。
【００６４】
前記反応およびその手段は熟練した当業者によく知られており、例えば（ｉ）Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］, Georg Thieme Verlag, Stuttgart or Stuttgartまたは（ｉｉ）Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991のような標準的教科書に詳記されている。
【００６５】
置換基自体が、たとえばＲ'で置換されているならば、さらなる官能化を可能にするために置換基内に適当な反応性基を存在させる。これらの反応基は前工程の反応条件には不活性でなければならない。この目的のためには、別の官能化、たとえばパラジウムが触媒するＣ−Ｃ結合反応（たとえばヘック反応またはソノガシラ反応）および時には後続する水素化（反応式２）、を可能にするためにその置換基は不飽和であることができる。
【化１１】
2005508941.tif 000012
【００６６】
反応式２
前記反応式で、ＰＧ４はＰＧ２について記載したようなカルボキシル基の保護基を示し、ｈａｌは脱離基、たとえばハロゲン、トジル、メシルまたはトリフレートを示し、［Ｐｄ］はパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）構造を示す。ＰＧ３はたとえばＰＧ１について記載したようなアミノ基の保護基を示す。この型の保護基は熟練した当業者に知られており、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley, New York, 1999に詳記されている。
【００６７】
カルボキシル基のα−位にあるＲ３置換基が適当に置換されたアリールまたはヘテロアリール単位を持っていれば、追加的置換基を挿入する別な方法は前駆体（ＶＩ）の合成について記載したようなＣ−Ｃ結合形成反応である。
【００６８】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は購入できるか、公知であるかまたは公知のカルボン酸誘導体から出発して常法によって製造できる。
【００６９】
工程Ｂ
保護基ＰＧ１の除去は、ＰＧ１の性質に依存して酸、たとえばトリフルオロ酢酸（例えばＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合）または塩基、たとえばピペリジン（例えばＰＧ１が９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）の場合）のいずれかにより、または触媒水素化（例えばＰＧ１がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ−／Ｚ−）の場合）によって行うことができる。
【００７０】
工程Ｃ
アミド（ＶＩＩ）の形成は各カルボン酸（ＶＩ）−−縮合剤、例えばＤＣＣおよびＨＯＢｔ；ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔまたはＨＡＴＵで活性化したもの−−と所望のアミン（Ｖ）またはその許容される塩とを反応させることによって行うことができる。酸（ＶＩ）の反応性誘導体、たとえば無水物、ハライドおよびエステル、たとえばサクシニルエステルまたはペンタフルオロフェニルエステルを採用してもよい。
【００７１】
例えばアミド（ＶＩＩ）は以下の通りに製造できる：
カルボン酸、ＨＯＢｔおよびＥＤＣＩの不活性溶媒溶液を室温で攪拌する。アミンおよび非求核性塩基、たとえばエチルイソプロピルアミンを添加後、室温または昇温で攪拌を継続する。反応混合物を水中に注入し、標準的操作で後処理する。
【００７２】
一般式（ＶＩ）で示される化合物は購入できるか、公知であるかまたは公知のカルボン酸誘導体から出発して常法で製造できる。
【００７３】
例えば、ビフェニル置換酢酸誘導体は各フェニル酢酸誘導体および適当なフェニルシステムのアリール−アリールカップリングを用いて製造できる。
【００７４】
可能性のあるカップリング反応は、たとえばＡｌＣｌ３と酸の存在下における未置換フェニル基２個の反応（ショル反応）；ヨウ化フェニル２個の銅存在下における結合（ウルマン反応）；未置換カルボン酸誘導体とフェニルジアゾニウム化合物との塩基性条件下における反応（ゴンベルグ−バッハマン反応）；または有機金属試薬が関与する結合反応、たとえばハロゲン化フェニルと有機金属フェニル化合物との、パラジウム化合物、たとえばＰｄ（０）、Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（ＩＶ）化合物の存在下およびホスファン、たとえばトリフェニルホスファンの存在下における、縮合反応（たとえば鈴木反応）である。
【００７５】
ビスアリール尿素はアミノフェニル酢酸誘導体とイソシアン酸フェニルとのカップリング反応によって製造できる。ビスアリールアミドはアミノフェニル酢酸と工程Ａについて記載したような反応性安息香酸誘導体とのカップリング反応によって製造できる。ビスアリールカルバメートはイソシアナトフェニル酢酸エステルとフェノール誘導体とのカップリング反応、続いて工程Ｄに記載するような加水分解によって製造できる。
【００７６】
アニリノベンズオキサゾールはアリールイソチオシアネートとオルトアミノヒドロキシフェニル誘導体とのカップリング反応および続く対応するアニリノベンズオキサゾール誘導体への適当な脱硫試薬、例えばカルボジイミドまたは水銀（ＩＩ）塩存在下における環化で製造できる。
【００７７】
工程Ｄ
保護基ＰＧ２の除去は、ＰＧ２の性質に依存して酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩基、たとえば水酸化カリウムまたは水酸化リチウム、のどちらかによって行うことができる。反応は水性の不活性有機溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノールまたはエタノール、エーテル、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン、または極性非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で実施される。
要すれば前記溶媒の混合物を使用してもよい。
【００７８】
ＰＧ２がポリマー樹脂を示す場合、この除去反応はジクロロメタン中、強酸、たとえばトリフルオロ酢酸を使用して行うことができる。
【実施例】
【００７９】
［略号］
ＡｃＯＨ          酢酸
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＧＣ              ガスクロマトグラフィー
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ          １−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド×HCl
ｅｑ．            当量
ＦＣ              フラッシュクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ          ２−（７−アザ−３−オキシド−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート
ＨＯＢｔ          Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＩＣＡＭ−１      細胞内接着分子−１
ＩＬ−１          インターロイキン１
ＬＰＳ            リポポリサッカライド
ＭＡｄＣＡＭ−１  粘膜アドレッシン細胞接着分子−１
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ｍｉｎ            分
Ｍ．ｐ．          融点
ＮＦ−κＢ        転写調節因子（ヌクレアーファクター）κＢ
ＮＭＲ            核磁気共鳴スペクトル
ｎ．ｄ．          未測定
ｒ．ｔ．          室温
Ｒｆ              ＴＬＣのＲｆ値＝スポット移動距離／溶媒先端移動距離
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦ−α        腫瘍壊死因子α
ｔＲ              ＨＰＬＣ保持時間
ＶＣＡＭ−１      血管細胞接着分子−１
ＶＬＡ−４        超後期抗原−４（α４β１−インテグリン）
【００８０】
一般事項
以下の実施例で数値データは別段の記載がない限り重量％で示す。
【００８１】
固相に固定して合成した化合物もある。この目的に好適な高分子樹脂はWangポリスチレン樹脂（Rapp-Polymere, Tubingen）である。当技術分野の熟練者に知られているように、本化合物は実質的に同じ試薬を使用する液相合成法でも製造できる。この場合には、Wangポリスチレン樹脂をカルボキシ保護基、たとえばエステルに差し替える。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０、４０〜６３μｍ（E. Merck, Darmstadt, Germany）で実施した。
薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ２５４をコーティングしたアルミニウム板（E. Merck, Darmstadt, Germany）を採用し、指定の移動相で実施した。
融点は開口毛細管中で測定したが、未補正である。
保持時間は全て分の単位で示し、別段の記載がない限り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、２１０または２１４／２５０ｎｍのＵＶ検出で、流速１ｍＬ／分、常温で直線状勾配により測定した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物に０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を加えて溶離液に用いた。
方法Ａ：
カラム：LiChrospher 100 RP-18, 5μm, 250x4 mm (E. Merck, Darmstadt, Germany)
勾配：０分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１００→２５分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１００：０→３１分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１００：０→３２分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１００→３８分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１００。
方法Ｂ：
カラム：Purospher RP-18e, 5μm, 250x4 mm （E. Merck, Darmstadt, Germany）。
勾配：０分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１００→２５分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１００：０→３１分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１００：０→３２分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１００→３８分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１００。
方法Ｃ：
カラム：Eurospher 100, C18, 5μm, 120 x4 mm（Knauer, Berlin, Deutschland）。
勾配：０分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０：９０→１３分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝８０：２０→１５分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝８０：２０→１７分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０：９０。
方法Ｄ
カラム：LiChrospher 100 RP-18, 5μm, 250x4mm (E. Merck, Darmstadt, Germany)。
勾配：０分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０：９０→２５分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１００：０→３１分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１００：０→３２分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０：９０→３８分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０：９０。
質量測定はエレクトロンスプレーイオン化法（ＥＳＩ）を使用し、ループインジェクションまたはＨＰＬＣシステムによるスプリットインジェクションを採用して行った。
【００８２】
前駆体の合成
（実施例Ｉ）
２−｛４−［（２−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
【化１２】
2005508941.tif 000013
２−（４−アミノフェニル）酢酸（１０８.８ｇ、０.７２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.０Ｌ）およびトリエチルアミン（１２０ｍＬ）溶液に２−メチルフェニルイソシアネート（９０.５ｍＬ、０.７２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を室温で滴下した。１８時間室温で攪拌後、水（２.５Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２.０Ｌ）を加え、両層を分離した。有機層を水（３x４００ｍＬ）で抽出した。水層を集めて３.０Ｌまで濃縮し、濃塩酸を加えてｐＨ２まで酸性とした。沈殿を濾取し、冷水で洗い、濃硫酸デシケータで乾燥して白色固体１６６.５ｇ（８２％）を得た。
融点:２０５〜２０６℃。TLC（CH2Cl2／MeOH=９:１）: Rf ０.１４。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）：１２.２１（br s, １H）, ９.１１（s, １H）, ８.００（s, １H）, ７.８３（d, ７.６Hz, １H）, ７.４０（d, ８.５Hz, ２H）, ７.１７-７.１２（m, ４H）, ６.９６-６.９２（m, １H）, ３.４８（s, ２H）, ２.２４（s, ３H）。
【００８３】
（実施例ＩＶ）
４−（｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
【化１３】
2005508941.tif 000014
４−アミノ安息香酸メチル（１０.０ｇ、６６.２ミリモル）およびトリエチルアミン（１０.１ｍＬ、７２.８ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にブロモアセチルブロミド（６.３４ｍＬ、７２.８ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。１８時間室温でおよび１８時間還流下に攪拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ−ＨＣｌ水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して４−［（ブロモアセチル）アミノ］−安息香酸メチル１５.８ｇ（８８％）を淡褐色固体として得た。
融点:１４４〜１４６℃。TLC（ヘキサン／酢酸エチル=１:１）: Rf ０.４６。1H-NMR（400MHz, D6-DMSO）１０.７７（s, １H）, ７.９５（d, ８.７Hz, ２）, ７.７３（d, ８.７Hz, ２H）, ４.０８（s, ２H）, ３.８３（s, ３H）。ESI-MS：[M+H]+=２７１.８。
【００８４】
４−［（ブロモアセチル）アミノ］安息香酸メチル（２.７２ｇ、１０.０ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に３−メトキシプロピルアミン（１.７８ｇ、２０.０ミリモル）およびトリエチルアミン（２２.３ｍＬ、１６０ミリモル）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：０.４）で精製して、４−（｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを淡赤色固体１.８１ｇ（６５％）として得た。
融点:４９〜５０℃。TLC（CH2Cl2／MeOH=９:１）: Rf ０.３６。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）： １０.１０（br s, １H）, ７.９２（d, ８.７Hz, ２H）, ７.７７（d, ８.７Hz, ２H）, ３.８２（s, ３H）, ３.４０-３.３０（m, ４H）, ３.２１（s, ３H）, ２.５７（t, ７.０Hz, ２H）, １.６９-１.６３（m, ２H）（アミン-H検出せず）。ESI-MS： [M+H]＋=２８１.０。
【００８５】
（実施例ＶＩＩＩ）
４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝安息香酸エチル
【化１４】
2005508941.tif 000015
４−ブロモ安息香酸エチル（１.１０ｇ、４.８０ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に３−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１６ｇ、５.８０ ミリモル）、炭酸セシウム（２.２０ｇ、６.７０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、１５６μモル）と（＋／−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（１４０ｍｇ、２２５μモル）を加えた。３日間１００℃で攪拌後、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ=９９：０.６次に９９：１）で精製して淡黄色固体８４９ｍｇ（５１％）を得た。
融点:１０７〜１０８℃。TLC（CH2Cl2／MeOH=９:０.２）: Rf ０.６６。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO） ７.７６（d, J = ８.９Hz, ２H）, ６.９６６.９２（m, ３H）, ４.２３（q, J = ７.１Hz, ２H）, ３.８１-３.７３（m, ２H）, ３.４１-３.３５（m, １H）, ２.８８-２.７２（m, ２H）, １.８４-１.７０（m, ２H）, １.５０-１.４０（m, ２H）, １.４０（s, ９H）, １.２８（t, J = ７.１Hz, ３H）。EI-MS：[M]＋=３４８。
【００８６】
（実施例ＩＸ）
４−（イソブチルアミノ）安息香酸エチル
【化１５】
2005508941.tif 000016
４−ブロモ安息香酸エチル（４０.０ｇ、１７５ミリモル）のトルエン（２８０ｍＬ）溶液にイソブチルアミン（１５.３ｇ, ２１０ミリモル）、炭酸セシウム（７９.７ｇ、２４４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９０ｍｇ、１.３１ミリモル）および（＋／−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフタリン（ＢＩＮＡＰ）（１.３０ｇ、１.９６ミリモル）を加えた。１日１００℃で攪拌後、同量の酢酸パラジウム（ＩＩ）とＢＩＮＡＰを加え、１００℃での攪拌を４日間続けた。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ=９：０.３次に９：０.５）で精製して白色固体２５.０ｇ（６５％）を得た。
融点:５７〜５８℃。TLC（CH2Cl2）: Rf ０.４４。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）：７.６７（d, J = ８.８Hz, ２H）, ６.５９-６.５５（m, ３H）, ４.２０（q, J =７.１Hz, ２H）, ２.８８（t, J = ６.０Hz, ２H）, １.８８-１.７８（m, １H）, １.２６（t, J =７.１Hz, ３H）, ０.９３（d, J = ６.７Hz, ６H）。ESI-MS：２２２.２ [M+H]＋。
【００８７】
（実施例Ｘ）
（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）酢酸
【化１６】
2005508941.tif 000017
２−ニトロ−５−フルオロフェノール（４４.４ｇ、２８３ミリモル）のアセトニトリル（３５７ｍＬ）溶液を攪拌しつつ、これに炭酸カリウム（３９.１ｇ、２８３ミリモル）を加えた。臭化ベンジル（５０.８ｇ、２９７ミリモル）を滴下後、反応混合物を２時間還流した。水（１Ｌ）を加えて得られる溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×）で抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを黄色固体６８.９ｇ（９９％）として得た。
融点:６４〜６５℃。TLC（シクロヘキサン／酢酸エチル=８:２）: Rf ０.５０。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）：８.０５（dd, ９.１, ６.１Hz, １H）, ７.４９-７.３６（m, ６H）, ７.０３-６.９８（m, １H）, ５.３４（s, ２H）。
【００８８】
マロン酸ジメチル（１２３ｇ、９２９ミリモル）の１−メチル−２−ピロリドン（５５４ｍＬ）溶液を攪拌しつつ、これに６０％水素化ナトリウムの鉱油分散液（４０.８ｇ、１.０２モル）を室温で加えた。ガス発生が停止するまで攪拌を継続し、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１４０ｇ、５６６ミリモル）を少量づつ室温で加えた。８０℃で４時間攪拌後、反応混合物を氷水に注入した。５Ｍ−ＨＣｌ水を加えてｐＨ７に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で粉砕して２−［３−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル］マロン酸ジメチルを淡赤色粘性油状物１９７ｇ（９７％）として得た。
TLC（シクロヘキサン／酢酸エチル=７:３）: Rf ０.２２。1H-NMR（４００MHz, D６ -DMSO）：７.９２（d, ８.６Hz, １H）, ７.５１-７.３５（m, ６H）, ７.１５（dd, ８.１, １.５Hz, １H）, ５.２８（s, ２H）, ５.２２（s, １H）, ３.７０（s, ６H）。ESI-MS: [M+H]− = ３５８.１。
【００８９】
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル］マロン酸ジメチル（３０.０ｇ、８３.５ミリモル）を酢酸（２００ｍＬ）と濃塩酸（１００ｍＬ）との混合物に溶解した。反応混合物を１００℃に加熱すると発熱ガス発生が起きたが、２.５時間後には停止した。溶媒を蒸発し、真空乾燥して（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）酢酸を黄色の粘性固体１５.４ｇ（９４％）として得、これをさらに精製せずに次段の反応に使用した。
TLC（シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸=６:４:０.１）: Rf ０.１４。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）： １２.５８（brs, １H）, １０.９８（s, １H）, ７.８５（d, ８.５Hz, １H）, ７.０５（d, １.７Hz, １H）, ６.８８（dd, ８.５, １.７Hz, １H）, ３.６４（s, ２H）。
【００９０】
（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）酢酸（１４.０ｇ、７１.０ミリモル）および濃硫酸（６ｍＬ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を２時間還流した。水（１Ｌ）を添加後、溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×）で抽出した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣を石油エーテル中で粉砕して（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチルを黄色固体１１.０ｇ（７３％）として得た。
融点:５６〜５７℃。TLC（CH2Cl2）: Rf ０.４６。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）：１０.９８（s, １H）, ７.８６（d, ８.５Hz, １H）, ７.０５（d, １.７Hz, １H）, ６.８８（dd, ８.５, １.７Hz, １H）, ３.７６（s, ２H）, ３.６３（s, ３H）。GC-MS（EI）： [M]＋=２１１。
【００９１】
（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（９.５ｇ、４５.０ミリモル）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（０.９５ｇ）を加え、反応混合物を室温大気圧で水素化した。触媒をセライトで濾去した。濾液を濃縮乾固して（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを褐色固体７.９２ｇ（９７％）として得た。
融点:１１２〜１１４℃。TLC（CH2Cl2）: Rf ０.１２。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）： ８.９８（brs, １H）, ６.５６（d, １.８Hz, １H）, ６.５０（d, ７.８Hz, １H）, ６.４２（dd, ７.８, １.８Hz, １H）, ４.４５（brs, ２H）, ３.５７（s, ３H）, ３.３９（s, ２H）。GC-MS （EI）： [M]＋=１８１。
【００９２】
（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１.００ｇ、５.５２ミリモル）のエタノール（１２０ ｍＬ）溶液にフェニルイソチオシアネート（０.８２ｇ、６.０７ミリモル）を室温で滴下した。２.５時間攪拌後、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.７１ｇ、８.２８ミリモル）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。沈殿を濾去した。濾液を濃縮乾固し、残渣をトルエンに取り出した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：０.７→６：４）で精製して（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）酢酸メチルを白色固体０.８５ｇ（５５％）として得た。
融点：１５５〜１５７℃。TLC（シクロヘキサン/酢酸エチル=６:４）: Rf０.３８。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）：１０.６８（s, １H）, ７.７６（d, ７.７Hz, ２H）, ７.４２-７.３６（m, ４H）, ７.１２（dd, ８.０, １.４Hz, １H）, ７.０５-７.０２（m, １H）, ３.７６（s, ２H）, ３.６３（s, ３H）。ESI-MS： [M+H]＋=２８２.９。
【００９３】
（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）酢酸メチル（３.００ｇ、１０.６ミリモル）および水酸化カリウム（８９２ｍｇ、１５.９ミリモル）のメタノール／ジオキサン／水（２００ｍＬ／８０ｍＬ／２００ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ３に調整した。沈殿を濾取し、真空乾燥して（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）酢酸を白色固体２.７１ｇ（９５％）として得た。
融点:２２２〜２２３℃。TLC（CH2Cl2／MeOH／酢酸=９:０.５:０.１）: Rf ０.４４。１H-NMR（４００MHz, D６-DMSO）： １２.２０（br s, １H）, １０.６２（s, １H）, ７.７５（d, ７.８Hz, ２H）, ７.４０-７.３５（m, ４H）, ７.１１（d, ８.１Hz, １H）, ７.０５-７.０１（m, １H）, ３.６５ （s, ２H）。ESI-MS： [M+H]＋=２６８.９。
【００９４】
（実施例ＸＩ）
｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール-６−イル｝酢酸
【化１７】
2005508941.tif 000018
（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３.５０ｇ、１９.３ミリモル）のエタノール（３００ ｍＬ）溶液にｏ−トルイルイソチオシアネート（３.１７ｇ、２１.３ミリモル）を室温で滴下した。１８時間攪拌後、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５.９８ｇ、２９.０ミリモル）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。沈殿を濾去した。濾液を濃縮乾固し、残渣をトルエンで処理した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１→６：４）で精製して｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝酢酸メチルを白色固体３.６４ｇ（６４％）として得た。
融点:１２８〜１２９℃。TLC（シクロヘキサン/酢酸エチル=６:４）: Rf=０.３８。１H-NMR（４００MHz, D６DMSO）： ９.６８（s, １H）, ７.８２（d, ８.６Hz, １H）, ７.３８（d, １.０Hz, １H）, ７.３０-７.２３（m, ３H）, ７.１０-７.０７（m, ２H）, ３.７４（s, ２H）, ３.６２（s, ３H）, ２.３０（s, ３H）。ESI-MS: [M+H]＋=２９６.９。
【００９５】
｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝酢酸メチル（３.１９ｇ、１０.８ミリモル）および水酸化カリウム（９０９ｍｇ、１６.２ミリモル）のメタノール／ジオキサン／水（７０ｍＬ／７０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗った。１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ３に調整した。沈殿を濾取し、真空乾燥して｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル｝酢酸を白色固体２.７６ｇ（９１％）として得た。
融点:１９９〜２００℃。TLC（シクロヘキサン/酢酸エチル=６:４）: Rf  ０.０８。1H-NMR（４００MHz, D６-DMSO）： ９.６５（s, １H）, ７.８２（d, ９.１Hz, １H）, ７.３５（s, １H）, ７.２９-７.２４（m, ３H）, ７.１０-７.０６（m, ２H）, ３.６２（s, ２H）, ２.３０（s, ３H）。ESI-MS： [M+H]＋ =２８２.９。
【００９６】
化合物の合成（溶液中）
反応式３：標的化合物への最繁用合成経路
【化１８】
2005508941.tif 000019
【００９７】
工程Ａ
一般操作Ａ１（ＧＰ Ａ１）：  アミンとＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−カルボキシ無水物とのカップリング反応
アミン１.０当量、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−カルボキシ無水物１.０当量および４−（Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミノ）ピリジン０.３当量の溶液／懸濁液を除湿下に０.５〜１４日間還流した。沈殿が形成すれば、その沈殿（生成物）を濾取した。反応混合物／濾液を蒸発乾固し、酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ水、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。両固体を集めた。要すれば生成物を粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーで精製するか、またはさらなる精製なしに使用した。
【００９８】
(実施例１)
４−（｛Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン｝アミノ）安息香酸メチル
【化１９】
2005508941.tif 000020
４−アミノ安息香酸メチル（０.７５ｇ、４.９７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｎ−カルボキシ無水物（１.２８ｇ、４.７９ミリモル）および４−（Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミノ）ピリジン（１８０ｍｇ、１.４９ミリモル）を添加後、溶液を還流下に４日間攪拌した。沈殿（生成物）を濾取した。濾液を蒸発乾固し、酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ水、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。合計収率：１.３５ｇ（７５％）白色固体。
融点:７２〜７３℃。TLC（CH2Cl2/MeOH=９:０.１）: Rf ０.５２。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）: １０.３２（s, １H）, ７.９３（d, J =８.７Hz, ２H）, ７.７６（d, J =８.７Hz, ２H）, ７.１２（d, J = ７.７Hz, １H）, ４.１８-４.１２（m, １H）, ３.８３ （s, ３H）, １.６９-１.３６（m, ３H）, １.３８（s, ９H）, ０.９１-０.８８（m, ６H）。ESI-MS： [M+H]＋ = ３０９.１。
【００９９】
一般操作Ａ２（ＧＰ Ａ２）：  クロロギ酸イソブチルで活性化されたカルボン酸とアミンとのカップリング反応
カルボン酸誘導体１.０当量とＮ−メチルモルホリン１.０当量のテトラヒドロフラン溶液を−１５℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル１.０当量を滴下した。０℃で５分間後に、アミンのテトラヒドロフラン溶液１.０当量を−１５℃で加えた。溶液を０℃で１時間攪拌後、室温で１〜４日間攪拌し、蒸発した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。
【０１００】
一般操作Ａ３（ＧＰ Ａ３）：  ジ置換アミンの合成
アミン４.０当量のＤＭＦ溶液を攪拌しつつ、これに４−［（ブロモアセチル）アミノ］安息香酸メチル（実施例ＩＶ）１.０当量のＤＭＦ溶液を室温で滴下した。４８時間攪拌後、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１０１】
４−（｛Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸メチル
【化２０】
2005508941.tif 000021
２−（２−アミノエチル）ピリジン（４.８９ｇ、４０.０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を攪拌しつつ、これに４−［（ブロモアセチル）アミノ］安息香酸メチル（２.７２ｇ、１０.０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。室温で４８時間攪拌後、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９：０.０５：０.１）で精製して４−（｛Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］グリシル｝アミノ）安息香酸メチルを黄色油状物２.３０ｇ（７３％）として得た。
TLC（CH2Cl2/MeOH/NH３=９:１:０.１）: Rf ０.６０。1H-NMR（５００MHz, D6-DMSO）： １０.１０（brs, １H）, ８.５０-８.４８（m, １H）, ７.９２（d, J =８.８Hz, ２H）, ７.７４-７.６９（m, ３H）, ７.３０（d, J =７.８Hz, １H）, ７.２４-７.２１（m, １H）, ３.８４（s, ３H）, ３.３６（s, ２H）, ２.９３-２.９１（m, ４H）（アミンH＋検出できず）；ESI-MS： [M+H]＋=３１４.１。
【０１０２】
【表１】
2005508941.tif 000022
【０１０３】
【表２】
2005508941.tif 000023
【０１０４】
【表３】
2005508941.tif 000024
【０１０５】
工程Ｂ
一般操作Ｂ（ＧＰ Ｂ）：トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ−保護基の切断反応
Ｂｏｃ−保護アミンの溶液に２０容％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を０℃で加えた。攪拌を室温で０.５〜２４時間継続した。溶媒を室温で減圧除去した。残渣をジクロロメタンと２回共沸し、高真空乾燥し、さらに精製することなく工程Ｃの反応に付した。
【０１０６】
工程Ｃ
一般操作Ｃ１（ＧＰ Ｃ１）：アミンと２−｛４−［（２−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸とのカップリング反応
２−｛４−［（２−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸１.０当量、ＨＯＢｔ１.１当量およびＥＤＣＩのＤＭＦ溶液１.１当量を室温で２時間攪拌した。アミン１.０当量（たとえばそのＴＦＡ塩）およびエチルイソプロピルアミン３〜９当量を添加後、攪拌を室温で１８時間継続する。反応混合物を４倍量の水に注入した。沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。要すれば生成物を粉砕またはフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１０７】
４−（［（｛４−［（２−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝アセチル）−Ｌ−ロイシン］アミノ）安息香酸メチル
【化２１】
2005508941.tif 000025
４−［（Ｌ−ロイシン）アミノ］安息香酸メチルのトリフルオロ酢酸塩（３.８１ｇ、１０.１ミリモル）とジメチルアセトアミド合計６０ｍＬとをＧＰ Ｃ１に従って反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２中で粉砕して淡褐色固体４.７８ｇ（９０％）を得た。
融点:２５０〜２５２℃。TLC（AcOH:MeOH:CH2Cl2=０.１:０.５:９）: Rf ０.４６。1H-NMR（４００MHz, D6-DMSO）：１０.４７（s, １H）, ８.９６（s, １H）, ８.３９（d, ７.７Hz, １H）, ７.９３７.８９（m, ３H）, ７.８３（d, ７.８Hz, １H）, ７.７５（d, ８.８Hz, ２H）, ７.３７（d, ８.４Hz, ２H）, ７.１８７.１２（m, ４H）, ６.９５-６.９２（m, １H）, ４.４９-４.４３（m, １H）, ３.８２（s, ３H）, ３.４７-３.３８（m, ２H）, ２.２４（s, ３H）, １.６６-１.５０（m, ３H）, ０.９２（d, ６.４Hz, ３H）, ０.８６（d, ６.４Hz, ３H）。ESI-MS： ５３１.３ [M+H]＋。
【０１０８】
【表４】
2005508941.tif 000026
【０１０９】
【表５】
2005508941.tif 000027
【０１１０】
【表６】
2005508941.tif 000028
【０１１１】
工程Ｄ
一般操作Ｄ１（ＧＰ Ｄ１）：  エステルの鹸化
エステルとＫＯＨ１.１〜１０当量との水／エタノールまたはメタノールおよび／またはジオキサンの溶液または懸濁液を２５〜５０℃で２〜４８時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄後、反応混合物を僅かな混濁が見られるまで減容した。溶液に１Ｎ−ＨＣｌ水を加えてｐＨ２まで酸性化した。沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。
【０１１２】
一般操作Ｄ２（ＧＰ Ｄ２）：  ベンジルエステル／ベンジルカルバメートの脱保護
エステルおよび１０％Ｐｄ−Ｃ（１０％）のジメチルホルムアミド溶液または懸濁液を室温で１２時間、水素圧５０ｂａｒで水素化した。反応混合物はセライトで濾過した。濾液の蒸発および分取ＨＰＬＣ（LiChrospher RP-18, 12μM, 250x25mm；流速４０ｍＬ／分；溶離液：アセトニトリル／水混合物に０.１（ｖ／ｖ）％トリフルオロ酢酸添加、直線状勾配：０分＝４０％アセトニトリル；２０分＝８０％アセトニトリル）による粗製物の精製で目的生成物を得た。
【０１１３】
一般操作Ｄ３（ＧＰ Ｄ３）：  ベンジルエステルの脱保護
エステルおよび１０％Ｐｄ−Ｃ（１０％）のテトラヒドロフラン溶液または懸濁液を室温で１８時間、大気圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発して生成物を得た。
【０１１４】
一般操作Ｄ４（ＧＰ Ｄ４）：  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護
エステルの２０（ｖ／ｖ）％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液を室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を高真空乾燥した。要すれば生成物を粉砕（たとえばＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中）またはフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１１５】
一般操作（ＧＰ ＳＰＳ１）：  化合物の固相合成ＳＰ Ｓ１：
合成反応式ＳＰ Ｓ１：
【化２２】
2005508941.tif 000029
【０１１６】
工程ａ：Wangポリスチレン樹脂（１.５ｇ、Rapp-Polymere, Tubingen；負荷０.９６ミリモル／ｇ）をテトラヒドロフラン中で膨潤させた。溶媒を吸引濾別し、ジイソプロピルエチルアミン（７３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４.５ｍＬ）溶液および４−ニトロベンゾイルクロリド（９４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）溶液を加えた。室温で一夜振盪後、誘導体化された樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで順次洗浄した。
【０１１７】
工程ｂ：誘導体化樹脂を塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２.７ｇ）のＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）溶液で処理し、一夜室温で振盪した。樹脂をＮ−メチルピロリドン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで順次洗浄した。
【０１１８】
工程ｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−保護アミノ酸（２.０当量）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（１.０６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８８μＬ）を加えた。１５分間振盪後、この溶液で誘導体化樹脂を４時間室温で処理した。誘導体化樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで順次洗浄した。
【０１１９】
工程ｄ：誘導体化樹脂を２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、ｖ／ｖ）で処理し、室温で１０分間振盪した。ジメチルホルムアミドで３回洗浄後、さらに２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、ｖ／ｖ）を追加した。２０分振盪後、樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで順次洗浄した。２−｛４−［（２−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸（０.９ｇ、実施例Ｉ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（１.２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５７μＬ）を加えた。混合物を１５分間振盪後、この溶液で誘導体化樹脂を４時間室温で処理した。誘導体化樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで逐次洗浄した。
【０１２０】
工程ｅ：樹脂から生成物を除去するため、誘導体化樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）１０ｍＬと１時間振盪し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで精製した。
【０１２１】
一般操作（ＧＰ ＳＰＳ２）：  化合物の固相合成ＳＰＳ２
合成反応式ＳＰＳ２：
【化２３】
2005508941.tif 000030
【０１２２】
工程ａ：Wangポリスチレン樹脂（１.５ｇ；Rapp-Polymere, Tubingen；負荷０.９６ミリモル／ｇ）をテトラヒドロフラン中で膨潤させた。溶媒を吸引濾去し、ジイソプロピルエチルアミン（７３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４.５ｍＬ）溶液および４−ニトロベンゾイルクロリド（９４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）溶液を加えた。室温で一夜振盪後、誘導体化樹脂を逐次ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで洗浄した。
【０１２３】
工程ｂ：誘導体化樹脂を塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２.７ｇ）のＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）溶液で処理し、室温で一夜振盪した。樹脂を逐次Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで洗浄した。
【０１２４】
工程ｃ：ブロモ酢酸（９９０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液を誘導体化樹脂に加えた。１分間振盪後、ジイソプロピルカルボジイミド（１.２６ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加えた。一夜攪拌後、誘導体化樹脂を逐次ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。
【０１２５】
工程ｄ：１.８Ｍ−アミン誘導体／ジメチルホルムアミド溶液（８ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.８ｇ）を誘導体化樹脂に加えた。一夜振盪後、誘導体化樹脂を逐次ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。
【０１２６】
工程ｅ：２−｛４−［（２−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸（０.９ｇ、実施例Ｉ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（１.２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５７μＬ）を加えた。混合物を１５分間振盪後、この溶液で誘導体化樹脂を室温で４時間処理した。誘導体化樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで洗浄した。
【０１２７】
工程ｆ：樹脂から生成物を取り外すため、誘導体化樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）１０ｍＬと１時間振盪し、濾去した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで精製した。
【０１２８】
一般操作（ＧＰ ＳＰＳ３）：  化合物の固相合成ＳＰＳ３：
合成反応式ＳＰＳ３：
【化２４】
2005508941.tif 000031
【０１２９】
工程ａ：Wangポリスチレン樹脂（１.５ｇ、Rapp-Polymere, Tubingen；負荷０.９６ミリモル／ｇ）をテトラヒドロフラン中で膨潤させた。溶媒を吸引濾去し、ジイソプロピルエチルアミン（７３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４.５ｍＬ）溶液および４−ニトロベンゾイルクロリド（９４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）溶液を加えた。一夜室温で振盪後、誘導体化樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで逐次洗浄した。
【０１３０】
工程ｂ：誘導体化樹脂を塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２.７ｇ）のＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）溶液で処理し、室温で一夜振盪した。樹脂をＮ−メチルピロリドン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで逐次洗浄した。
【０１３１】
工程ｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護アミノ酸（２.０当量）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（１.０６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８８μＬ）を加えた。１５分間振盪後、この溶液で誘導体化樹脂を４時間室温で処理した。誘導体化樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで順次洗浄した。
【０１３２】
工程ｄ：誘導体化樹脂を２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、ｖ／ｖ）で処理し、室温で１０分間振盪した。ジメチルホルムアミドで３回洗浄後、さらに２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、ｖ／ｖ）を加えた。２０分間振盪した後、樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで順次洗浄した。（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）酢酸（０.９ｇ、実施例Ｘ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５７μＬ）を加えた。混合物を１５分間振盪後、この溶液で誘導体化樹脂を室温で４時間処理する。誘導体化樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで順次洗浄した。
【０１３３】
工程ｅ：樹脂から生成物を取り外すため、誘導体化樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）１０ｍＬと１時間振盪し、濾去した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで精製した。
【０１３４】
一般操作（ＧＰ ＳＰＳ４）：  化合物の固相合成 ＳＰＳ４
合成反応式ＳＰＳ４：
【化２５】
2005508941.tif 000032
【０１３５】
工程ａ：Wangポリスチレン樹脂（１.５ｇ、Rapp-Polymere, Tubingen；負荷０.９６ミリモル／ｇ）をテトラヒドロフランで膨潤させた。溶媒を吸引濾去し、ジイソプロピルエチルアミン（７３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４.５ｍＬ）溶液および４−ニトロベンゾイルクロリド（９４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）溶液を加えた。室温で一夜振盪後、誘導体化樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで逐次洗浄した。
【０１３６】
工程ｂ：誘導体化樹脂を塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２.７ｇ）のＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）溶液で処理し、室温で一夜振盪した。樹脂をＮ−メチルピロリドン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンで逐次洗浄した。
【０１３７】
工程ｃ：ブロモ酢酸（９９０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液を誘導体化樹脂に加えた。１分間振盪後、ジイソプロピルカルボジイミド（１.２６ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加えた。一夜振盪後、誘導体化樹脂をジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで逐次洗浄した。
【０１３８】
工程ｄ：１.８Ｍ−アミン誘導体／ジメチルホルムアミド溶液（８ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.８ｇ）を誘導体化樹脂に加えた。一夜振盪後、誘導体化樹脂をジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで逐次洗浄した。
【０１３９】
工程ｅ：（２−アニリノ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル）酢酸（０.９ｇ、実施例Ｘ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５７μＬ）を加えた。混合物を１５分間振盪後、この溶液で誘導体化樹脂を室温で４時間処理した。誘導体化樹脂をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランで洗浄した。
【０１４０】
工程ｆ：樹脂から生成物を取り外すため、誘導体化樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）１０ｍＬと１時間振盪し、濾去した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで精製した。
【０１４１】
【表７】
2005508941.tif 000033
【０１４２】
【表８】
2005508941.tif 000034
【０１４３】
【表９】
2005508941.tif 000035
【０１４４】
【表１０】
2005508941.tif 000036
【０１４５】
【表１１】
2005508941.tif 000037
【０１４６】
【表１２】
2005508941.tif 000038
【０１４７】
【表１３】
2005508941.tif 000039
【０１４８】
【表１４】
2005508941.tif 000040
【０１４９】
【表１５】
2005508941.tif 000041
【０１５０】
試験管内検定：  固定化ＶＣＡＭ−１（ドメイン１−３）へのラモス細胞の接着
ＶＣＡＭ−１（細胞外ドメイン１−３）の作製
ＶＣＡＭ−１の７−ドメイン型をコードする相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）（GenBank受託番号M60335）はタカラ遺伝子解析センター（滋賀、日本）でRapid-ScreenTMｃＤＮＡライブラリーパネルス（OriGene Technologies, Inc）を使用して得られた。使用したプライマーは５'−ＣＣＡ ＡＧＧ ＣＡＧ ＡＧＴ ＡＣＧ ＣＡＡ ＡＣ−３'（センス）および５'−ＴＧＧ ＣＡＧ ＧＴＡ ＴＴＡ ＴＴＡ ＡＧＧ ＡＧ−３'（アンチセンス）であった。３−ドメインＶＣＡＭ−１ｃＤＮＡのＰＣＲ増幅は次のプライマーセット：（Ｕ−ＶＣＡＭｄ１−３）５'−ＣＣＡ ＴＡＴ ＧＧＴ ＡＣＣ ＴＧＡ ＴＣＡ ＡＴＴ ＴＡＡ ＡＡＴ ＣＧＡ ＧＡＣ ＣＡＣ ＣＣＣ ＡＧＡ Ａ−３'；（Ｌ−ＶＣＡＭｄ１−３） ５'−ＣＣＡ ＴＡＴ ＡＧＣ ＡＡＴ ＣＣＴ ＡＧＧ ＴＣＣ ＡＧＧ ＧＧＡ ＧＡＴ ＣＴＣ ＡＡＣ ＡＧＴ ＡＡＡ−３'によってPfuＤＮＡポリメラーゼ（Stratagene）を使用して行った。ＰＣＲサイクルは：９４℃／４５秒→５５℃／４５秒→７２℃／２分間で１５サイクル反復した。ＰＣＲ産物の精製後、断片をＫｐｎＩ−ＡｖｒＩＩで消化した。消化断片をＫｐｎＩ−ＸｈｏＩ消化でリネアライズしたpBluescriptＩＩＳＫ（−）（Stratagene）に連結した。連結に続いてＤａｍ／Ｄｃｍメチレース不含大腸菌ＳＣＳ１１０株（Stratagene）にトランスフォームしてドナープラスミドｐＨＨ７を作製した。ＶＣＡＭ−１分子を昆虫細胞の分泌経路に指向させるため、ＶＣＡＭ−１をコードする配列を蜂毒メリティンのシグナルペプチド配列に融合した。得られるメリティン−ＶＣＡＭ融合体はバキュロウイルスのポリヘドリンプロモータに正しい方向に配置された。最初の３−ドメイン型ＶＣＡＭ−１（ｐＨ１０）を含有するバキュロウイルス形質転換ベクターはＡｖｒＩＩ／Ｋｌｅｎｏｗ／ＢｃｌＩのｐＨ７消化物から得た０.９ｋｂ断片をpMelBacB（Invitrogen）のＳａｌＩ／Ｋｌｅｎｏｗ／ＢａｍＨＩ消化物に連結して構築した。組換えバキュロウイルスは製造社の指示に従ってBac-N-BlueTMトランスフェクションキット（Invitrogen）を使用して作製した。組換えウイルスはHigh-FiveTM昆虫細胞に５〜６日間感染させることによって増幅し、ウイルスタイターをプラーク検定で判定した。
【０１５１】
２２５ｍＬのコニカルチューブ内でHigh-FiveTM昆虫細胞を５分間１０００ｒｐｍで遠心分離してペレット化した。上清液を廃棄後、ペレットを高力価ウイルス溶液に１.５×１０９ｐｆｕ（ＭＯＩ＝５）で再懸濁し、続いて室温で１.５時間インキュベーションした。細胞を再びペレット化し、新鮮なExpress FiveTM血清不含培地で１回洗浄した。細胞を再びペレット化し、最後に新鮮なExpress FiveTM培地２００ｍＬに再懸濁し、１０００ｍＬ振盪フラスコに移し、振盪器内で２７℃、１３０ｒｐｍ、４８時間インキュベーションした後、培養上清液を集めた。培養上清液から得た３−ドメイン型のＶＣＡＭ−１の精製は一段階アニオン交換クロマトグラフィーによって行った。プロテイン濃度は製造社の指示に従ってクーマジー蛋白検定試薬（Pierce）を使用して測定した。
【０１５２】
ＶＣＡＭ−１をコーティングしたマイクロタイタープレートの製造
組換えヒトＶＣＡＭ−１（細胞外ドメイン１−３）をＰＢＳに１.０μｇ／ｍＬで溶解した。マイクロタイタープレート(Nalge Nunc International, Fluoronunc Cert, 437958)の各ウェルは基質１００μＬまたはバックグラウンド対象では緩衝液単独１００μＬを用いて１５時間４℃でコーティングした。基質溶液を廃棄に、遮断溶液（Kirkegaard Perry Laboratories, 50-61-01）ウェル当り１５０μＬを９０分間用いてウェルを遮断した。検定液を添加する直前にプレートを２４ｍＭ−トリスＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１３７ｍＭ−ＮａＣｌ、２７ｍＭ−ＫＣｌおよび２ｍＭ−ＭｎＣｌ２を含有する洗浄緩衝液で洗浄した。
【０１５３】
ラモス細胞を用いる試験管内検定法
蛍光標識ラモス細胞の作製：
ラモス細胞 (American Type Culture Collection, Clone CRL-1596)を１０％ウシ胎仔血清（Hyclone, A-1119-L）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン（Gibco BRL, 15140-122）および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Gibco BRL, 15140-122）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101）中、５％ＣＯ２下３７℃の加湿培養器内で培養した。
【０１５４】
ラモス細胞を２５μＭ−５−（および−６）−カルボキシフルオレッセインジアセテートサクシンイミドイルエステル（CFSE, Dojindo Laboratories, 345-06441）添加燐酸バランス溶液（PBS, Nissui, 05913）とともに室温で５分毎に緩やかに振り混ぜながら２０分間インキュベーションした。１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、細胞ペレットを接着検定緩衝液に４×１０６細胞／ｍＬの細胞密度で再懸濁した。接着検定緩衝液は２４ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１３７ｍＭ−ＮａＣｌ、２７ｍＭ−ＫＣｌ、４ｍＭ−グルコース、０．１％ウシ血清アルブミン（BSA, Sigma, A9647）および２ｍＭ−ＭｎＣｌ２を含んでなる。
【０１５５】
検定操作（ラモス細胞）
各被験化合物または５μｇ／ｍＬ抗−ＣＤ４９ｄモノクローナル抗体（Immunotech, 0764）を含有する検定溶液をＶＣＡＭ−１被覆プレートに移した。各被験化合物の最終濃度は５μＭ、１０μＭ、または０.０００１μＭから１０μＭの範囲内で標準的５点連続希釈を用いる様々な濃度とした。標識ラモス細胞を含有する検定溶液をウェル当り２×１０５細胞の密度でＶＣＡＭ−１被覆プレートに移し、３７℃で１時間インキュベーションした。プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄して非接着細胞を除去した。接着細胞は１％トリトンＸ−１００（Nacalai Tesque, 355-01）を加えて破壊した。放出されたＣＦＳＣは蛍光光度計（Wallac, ARVO 1420 multilabel counter）による蛍光測定で定量した。
【０１５６】
ＶＣＡＭ−１へのラモス細胞の接着は式：
１００×（ＦＴＳ−ＦＢＧ）／（ＦＴＢ−ＦＢＧ）＝％結合
［式中、
ＦＴＢは被験化合物不含ＶＣＡＭ−１被覆ウェルからの全蛍光強度である；
ＦＢＧは抗−ＣＤ４９ｄモノクローナル抗体入りウェルの蛍光強度である；および
ＦＴＳは本発明の被験化合物を含有するウェルの蛍光強度である］
で計算した結合百分率によって分析した。
【０１５７】
試験管内活性：
ジャーカット−ＶＣＡＭ−１検定（Jurkat−ＶＣＡＭ−１で示す）およびラモス−ＶＣＡＭ−１（Ramos−ＶＣＡＭ−１で示す）で観察されたＩＣ５０値の範囲を表４に示す。
Ｄ＞１０μＭ≧Ｃ＞２μＭ≧Ｂ＞０.５μＭ≧Ａ
【０１５８】
【表１６】
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【０１５９】
【表１７】
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【国際調査報告】
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