(57)【要約】本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるバゼドキシフェン（1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール）の拡張された投与規則に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨の損失を治療または抑制することが必要な哺乳動物において骨の損失を治療または抑制する方法であって、拡張された投与規則に従って有効量のバゼドキシフェンを投与することを含む方法。
【請求項２】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
バゼドキシフェンが１週間に１回投与される請求項２記載の方法。
【請求項４】
バゼドキシフェンが２日毎に投与される請求項２記載の方法。
【請求項５】
コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、またはＬＤＬレベルを低下させること、あるいは高コレステロール血症または高脂血症を抑制または治療することが必要な哺乳動物において、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、またはＬＤＬレベルを低下させ、あるいは高コレステロール血症または高脂血症を抑制または治療する方法であって、拡張された投与規則に従って有効量のバゼドキシフェンを投与することを含む方法。
【請求項６】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである請求項５記載の方法。
【請求項７】
バゼドキシフェンが１週間に１回投与される請求項６記載の方法。
【請求項８】
バゼドキシフェンが２日毎に投与される請求項６記載の方法。
【請求項９】
心臓血管系の疾病を治療または抑制することが必要な哺乳動物において、心臓血管系の疾病を治療または抑制する方法であって、拡張された投与規則に従って有効量のバゼドキシフェンを投与することを含む方法。
【請求項１０】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
バゼドキシフェンが１週間に１回投与される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
バゼドキシフェンが２日毎に投与される請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
痴呆、神経変性疾患およびアルツハイマー病を治療または抑制することが必要な哺乳動物において、痴呆、神経変性疾患およびアルツハイマー病を治療または抑制する方法であって、拡張された投与規則に従って有効量のバゼドキシフェンを投与することを含む方法。
【請求項１４】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
バゼドキシフェンが１週間に１回投与される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
バゼドキシフェンが２日毎に投与される請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
骨粗鬆症を治療または抑制することが必要な哺乳動物において、骨粗鬆症を治療または抑制する方法であって、拡張された投与規則に従って有効量のバゼドキシフェンを投与することを含む方法。
【請求項１８】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
バゼドキシフェンが１週間に１回投与される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
バゼドキシフェンが２日毎に投与される請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物における骨の損失を治療または抑制するための医薬の製造におけるバゼドキシフェンの使用であって、該医薬が拡張された投与規則における投与に適合したものである使用。
【請求項２２】
哺乳動物におけるコレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、またはＬＤＬレベルを低下させ、あるいは高コレステロール血症または高脂血症を抑制または治療するための医薬の製造におけるバゼドキシフェンの使用であって、該医薬が拡張された投与規則における投与に適合したものである使用。
【請求項２３】
哺乳動物における心臓血管系の疾病を治療または抑制するための医薬の製造におけるバゼドキシフェンの使用であって、該医薬が拡張された投与規則における投与に適合したものである使用。
【請求項２４】
哺乳動物における痴呆、神経変性疾患およびアルツハイマー病を治療または抑制するための医薬の製造におけるバゼドキシフェンの使用であって、該医薬が拡張された投与規則における投与に適合したものである使用。
【請求項２５】
哺乳動物における骨粗鬆症を治療または抑制するための医薬の製造におけるバゼドキシフェンの使用であって、該医薬が拡張された投与規則における投与に適合したものである使用。
【請求項２６】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである請求項２１ないし２５のいずれか１項記載の使用。
【請求項２７】
医薬が、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、または７日毎に哺乳動物に投与することに適合したものである、請求項２１ないし２５のいずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
医薬が１週間に１回の投与に適合したものである請求項２１ないし２５のいずれか１項記載の使用。
【請求項２９】
医薬が２日毎の投与に適合したものである請求項２１ないし２５のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年６月１３日出願の仮出願第６０／３８８５９６号に対する優先権を主張するものであり、参照により該仮出願全体が本明細書に記載されているものとする。
【０００２】
（背景）
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるバゼドキシフェン（1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール）の拡張された投与規則に関する。
【０００３】
古典的には、エストロゲンは、第２次性徴の発現に必要とされる、生殖管に影響する性ステロイドとして知られている。しかしながら、エストロゲンは、厳密な意味での生殖ホルモンとしてはもはや見なされておらず、多くの器官系に対するそれらの効果は最近になって理解されてきたところである。例えば、ホルモン置換療法は、最初は、閉経時ののぼせを軽減するために開発されたものであるが、その用例は、膣萎縮および骨粗鬆症の治療を包含するに至っている。一部には、かかる多数の女性が置換療法を受けているという理由で、利用可能な身体的証拠が蓄積され、エストロゲンが、膀胱（緊張改善および失禁減少）、大腸（癌の危険性低下）、脳（認識改善）および循環系（脂質プロファイル改善、疾病の危険性減少）を包含する多くの他の器官に対して有益な効果を有することが示唆されている。
【０００４】
エストロゲンは、数種の様式で細胞に対して影響を及ぼしており、最もよく特徴付けられた作用機構は、それらの受容体（ＥＲ）との相互作用を介するものであり、遺伝子転写の変化を導くものである。今日に至るまで、２つのＥＲが発見された：ＥＲαおよびＥＲβはリガンドにより活性化される転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーは、プロゲストロン、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド受容体を包含する。
【０００５】
エストロゲンの生物学の複雑さの理解が深まったことのみならず、広範なＥＲリガンドが多年にわたり開発されたことから、治療上有用で選択的なＥＲリガンドの開発が可能となり、それらのいくつかは予期せぬ活性を示すものである。ＥＲは比較的大型で柔軟性のある結合ポケットを有し（Anstead, G.M., Steroids 1997, 62: 268-303）、構造的に多様なリガンドに対応している。これらのリガンドは、ステロイド類（例えば、１７β−エストラジオール、エストロン）、フィトエストロゲン類（例えば、ゲニステイン、クメストロール）、および生体異物（例えば、ポリ塩素化ビフェノール類）を包含する。伝統的には、最も強力な内在性エストロゲンである１７β−エストラジオールとほぼ同じ生物学的効果を有する化合物は「ＥＲアゴニスト」と呼ばれている。それらは、１７β−エストラジオールとともに与えられた場合にその効果をブロックするものは、「ＥＲアンタゴニスト」と呼ばれている。
【０００６】
リガンドに結合する際に、エストロゲン受容体が異なるコンホーメーションをとりうることが知られている。しかしながら、これらの変化の結果および精妙さは最近になって分かり始めたところである。ＥＲαおよびＥＲβの３次元構造が、種々のリガンドとの同時結晶化により解明されてきて、受容体−同時調節蛋白相互作用に必要な蛋白配置を立体的に妨害するエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下におけるヘリックス１２の再配置が示されている（Pike, A.C.W., EMBO 1999, 18: 4608-4616; Shiau, A.K., Cell 1998, 95: 927-937）。
【０００７】
上述のごとく、ＥＲリガンドは歴史的にＥＲアゴニストまたはアンタゴニストとして分類されてきた。実際に、これらの活性の間には関連性があり、実際のいくつかの化合物はある組織ではエストロゲン受容体アゴニストとして挙動し、他の組織ではエストロゲン受容体アンタゴニストとして挙動する。同じ化合物が細胞特異的な効果を有しうることの正確な理由は解明されていないが、受容体コンホーメーションおよび／または同時調節蛋白の環境の相違が示唆されている。
【０００８】
タモキシフェンの場合、最初は、乳癌の治療のためのＥＲアンタゴニストとして開発されたものである。その後、乳ガンに用いられるアンタゴニストが骨および子宮においてＥＲアゴニスト活性を有することが見出された（Jordan, C.V., Breast Cancer Res 1987, 4: 31-35）。単一の化合物の混合されたＥＲアゴニストおよびアンタゴニスト活性についてのこの予期せぬ知見は、改善されたプロファイルを有する他の選択的な化合物の開発のための努力を生じさせ、現在、タモキシフェンは「第１世代のＳＥＲＭ」または「組織選択的エストロゲン」と呼ばれている（McDonnell, D.P., J Soc Gyn Invest 2000, 7: S10-S15; Goldstein, S.R., Human Reproduction Update 2000, 6:212-224）。
【０００９】
ラロキシフェン（第２世代のＳＥＲＭ）の開発は、元々、タモキシフェンに対抗する乳ガン治療の市場を目的としたものであり、閉経後の女性の骨粗鬆症の治療および予防にも指向された。臨床前データにより、それが骨を長持ちさせ、ＬＤＬコレステロールを低下させ、その一方で子宮および乳腺に対して最小のエストロゲンインパクトを示すことが明らかとなった。バゼドキシフェン（bazedoxifene）を包含する他のＳＥＲＭは現在開発されつつある。
【００１０】
（発明の説明）
本発明は、ＳＥＲＭであるバゼドキシフェン（1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール）またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ、特に酢酸バゼドキシフェンの拡張された投与規則（毎日よりも頻繁でなく投与）を提供し、該規則はバゼドキシフェンを２日毎ないしバゼドキシフェンを１週間に１回投与するものである。
【００１１】
本明細書の用語「拡張された投与規則」は、２日毎ないし１週間に１回投与することを意味する。
【００１２】
特別な塩またはプロドラッグにより修飾されない限り、本明細書の用語「バゼドキシフェン」はバゼドキシフェン、その医薬上許容される塩およびプロドラッグを意味する。
【００１３】
バゼドキシフェンの製造およびその医薬上許容される塩は米国特許第５９９８４０２号に記載されており、参照によりそれを本明細書に記載されているものとする。酢酸バゼドキシフェンは、１０、２０および４０ｍｇ／日の用量で臨床試験において評価されている。これらの試験結果に基づくと、５ないし８０ｍｇ／日の用量が満足な結果を提供するであろうと考えられる。
【００１４】
拡張された投与規則においてうまくバゼドキシフェンを投与しうることは、本発明の典型化合物として酢酸バゼドキシフェンを用いて骨鉱物質密度（ＢＭＤ）、体重変化および子宮重量を評価するインビボ標準的な薬理学的試験方法において確認された。以下に、標準的な薬理学的試験に使用した方法および得られた結果を説明する。
【００１５】
卵巣摘出した（ｏｖｘ）あるいは擬似ｏｖｘのメスのSprague Dawley CDラットを、手術後１日目にTaconic Farmから得た（体重２４０〜２７５ｇ）。ラットを、１４／１０（明／暗）スケジュールにて３又は４匹／ケージで飼育し、エサ（Purina 500 rat chow）と水を自由に取らせた。すべての研究のための処置を、動物到着の１日後から開始し、６週間にわたり指示されたように毎日または１週間に１回投与した。生後日数を合致させた擬似手術ラットの群には処置をせず、それらは各群に対するインタクトでエストロゲン豊富な対照群として役立った。すべての処置薬を通常のセイライン中の１％ツイン８０中に規定濃度になるよう調製して、処置薬体積を０．１ｍＬ／体重１００ｇとした。
【００１６】
処置開始から５週間後、かつ研究終了の１週間前に、各ラットの骨鉱物質密度（ＢＭＤ）を評価した。麻酔したラットの近位脛骨（ＰＴ）および４番目の腰椎（Ｌ４）のＢＭＤを、デュアルエネルギーＸ線吸収測定装置（Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, WI）を用いて測定した。各ラットのデュアルエネルギーＸ線吸収測定装置（ＤＸＡ）の測定を下記のように行った。ＤＸＡ測定の１５分前に、１００ｍｇ／ｋｇのケタミン（Bristol Laboratories, Syracuse, NY）および０．７５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジン（Aveco, Ft.Dodge, IA）を腹腔内注射してラットを麻酔した。ラットを、ＤＸＡスキャナー経路直下のアクリル台に置き、四肢を広げ、台上に紙テープで固定した。スキャン速度５０ｍｍ／病、スキャン解像度１．５ｍｍＸ１．５ｍｍで予備スキャンを行ってＰＴおよびＬ４の目標領域を決定した。小型サブジェクトソフトウェア（Small subject software）を、スキャン速度１０ｍｍ／病、解像度０．５ｍｍＸ０．５ｍｍで用いて最終ＢＭＤ測定を行った。ソフトウェアにより、オペレーターは１．５ｃｍ幅の領域を決定してＬ４の全長をカバーすることができた。対象の下の線源により発生し、対象上の一定領域の検出器に至るデュアルビーム（４６．８ＫｅＶおよび８０ＫｅＶ）Ｘ線の減衰度の関数として、各部位のＢＭＤをソフトウェアにより計算した。ＢＭＤ値のデータ（ｇ／ｃｍ２で表示）および個々のスキャンのデータを統計学的分析用にとっておいた。
【００１７】
ＢＭＤ評価の１週間後に、二酸化炭素窒息によりラットを安楽死させた。子宮を取り、秤量した。得られた結果を下表にまとめる。擬似群は卵巣摘出されていなかった。他のすべての群は卵巣摘出されていた。下表において、酢酸バゼドキシフェンを略号ＢＺＡで表す。
【表１】
2005531613.tif 000002
a平均値(mg/cm3)±標準偏差
b平均値(g)±標準偏差
c平均値(mg)±標準偏差
*p<0.05 対 対応ビヒクル
【００１８】
典型化合物として酢酸バゼドキシフェンを用いる標準的な薬理学的試験法において得られた結果は、バゼドキシフェンが拡張された投与規則により投与可能であり有効な結果を保持していることを示すものであった。上記結果に基づいて、２日毎ないし１週間に１回の拡張された投与規則に従ってバゼドキシフェンを投与することができる。一定の投与規則のための用量を、同じ日に１回または複数回与えることができる。個々の患者の必要性に応じて、バゼドキシフェンを２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、あるいは７日毎（１週間に１回）投与することができる。患者の必要性に応じて投与期間を調節することもでき、やはり拡張された投与規則に従って投与されるように考慮される。
【００１９】
例えば、１日おきに１回投与してもよく、次いで、医学的フォローアップ後に３日毎に投与し、最終的に１週間に１回投与するようにしてもよい。この様式で投与する場合、やはり拡張された投与規則に従って投与されるように考慮される。拡張された投与規則が１週間に１回の投与であることが好ましく、１週間分の用量を１日で、１回分あるいはその日における２またはそれ以上の回数分として与える。ヒトの１日の経口用量は５〜８０ｍｇであるのが好ましい。バゼドキシフェンを１週間に１回投与する場合、その１週間に１回の用量は１日の用量の３〜１５倍であることが好ましい。したがって、１週間に１回の経口用量が１５ないし１２００ｍｇであり、投与日において用量を１回分またはそれ以上の回数分として投与することが好ましい。バゼドキシフェンを２日毎の規則に従って投与する場合、その１日の用量は１日の用量の５倍であることが好ましい。したがって、２日毎に１回の投与規則において、その２日毎に１回の経口用量が５ないし４００ｍｇであり、投与日において用量を１回分またはそれ以上の回数分として投与することが好ましい。拡張された投与規則の期間が１週間に１回の投与であることが好ましい。
【００２０】
バゼドキシフェンの使用は米国特許第５９８８４０２号に開示されており、それを参照により本明細書に記載されているものとする。かかる使用は、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）またはＬＤＬレベルの低下；高コレステロール血症または高脂血症の抑制または治療を包含する。バゼドキシフェンは、個体の新たな骨組織の形成および古い組織の吸収におけるバランス不良から生じ得、骨の正味の損失を引き起こすような骨の損失の治療および抑制において有用である。かかる骨の枯渇は広範な個体、特に閉経後の女性、左右の卵巣摘出を受けた女性、拡張されたコルチコステロイド療法を受けているまたは受けた女性、性腺形成不全を経験した女性、Cushing症候群にかかっている女性において生じる。歯および口の骨を包含する骨に対する特別な必要性があり、置換（replacement）が骨折のある個体、骨構造が欠損した個体、および骨に関する手術を受け、そして／あるいは補てつインプラントを有する個体において、これらの化合物を用いて行われうる。上記の問題のほかに、バゼドキシフェンを、骨関節炎、低カルシウム血症、高カルシウム血症、Paget病、骨軟化症、骨石灰脱失、多発性ミエローマおよび骨組織に悪影響を及ぼす他の形態の癌の治療に用いることができる。
【００２１】
バゼドキシフェンは、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型脱毛症、膣および皮膚の萎縮、にきび、機能不全性子宮出血、子宮内膜ポリプ、良性胸部疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊症、乳ガン、子宮内膜症、子宮内膜癌、多のう胞卵巣症候群、心臓血管系の疾病、避妊、アルツハイマー病、認識低下および他のＣＮＳ疾患、ならびに、とりわけメラノーマ、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌を包含するある種の癌を包含する、エストロゲンの効果およびエストロゲン過剰もしくは欠損から生じる多くの疾患の治療にも有用である。
さらに、閉経前の女性の避妊、ならびに閉経後の女性のホルモン置換療法に、あるいはエストロゲンの補足が有益であろう他のエストロゲン欠損状態バゼドキシフェンを用いることができる。白血病、子宮内膜剥離、慢性腎疾患または肝疾患あるいは凝固性疾患または疾病のごとき無月経が有利な疾病状態にバゼドキシフェンを用いてもよい。
【００２２】
バゼドキシフェンを経口投与するのが好ましい。本発明の活性化合物を含有する経口処方は、慣用的に使用される経口剤形を包含し、錠剤、カプセル、ブッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口用液体、懸濁液または溶液などがある。カプセルは、活性化合物（複数も可）と不活性充填剤および／または医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）のごとき希釈剤、糖類、人工甘味料、結晶および微細結晶セルロースのごとき粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等を含んでいてもよい。有用な錠剤処方は、慣用的な圧縮、湿顆粒化または乾顆粒化法により作製してもよく、さらに、ステアリン酸マグネシウム、シテアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微細結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カリウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖（これらに限らない）を包含する医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁剤または安定化剤を使用してもよい。本発明の経口処方は、標準的な遅延または時間放出処方を用いて活性化合物の吸収を変化させるものであってもよい。坐薬の融点を変化させるためのロウ添加した、あるいは添加していないカカオ脂およびグリセリンを包含する伝統的な材料から坐薬処方を作製してもよい。
【００２３】
本発明において有用な、好ましくはフィルム被覆錠剤またはカプセルの形態の固体経口処方は、下記成分を有する担体または賦形剤系と一緒になった本明細書に開示された活性薬剤を含む：
【００２４】
ａ）処方全体の約５重量％ないし約８２重量％、好ましくは処方の約３０重量％ないし約８０重量％を占める充填剤および崩壊剤成分、そのうち１種またはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤は処方全体の約４重量％ないし約４０重量％を占める；
ｂ）所望により、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム（docusate sodium）、第４級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリコリドからなる群から選択されるような湿潤剤であって、組成物の約０．２重量％ないし約５重量％を占める湿潤剤；
ｃ）ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪族アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、水素添加植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸金属塩および塩化ナトリウムからなる群から選択されるような滑沢剤であって、組成物の約０．２重量％ないし約１０重量％を占める滑沢剤；
ｄ）所望により、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸金属塩、ケイ酸カルシウム、またはラウリル硫酸金属塩を包含する当該分野で知られたものからなる群から選択されるグライダントであって、組成物の約０．１重量％ないし約１０重量％を占めるグライダント。
【００２５】
本明細書記載の処方を、被覆されていない、あるいはカプセル封入されていない固体処方に用いてもよいが、好ましくは最終組成物を被覆またはカプセル封入する。医薬組成物をフィルムコーティングにより被覆してもよく、好ましくは、フィルムコーティングは組成物全体の重量の約０．３重量％ないし約８重量％を占める。本発明の処方に有用なフィルムコーティングは当該分野において知られたものであり、一般的には、ポリマー（通常にはセルロース性タイプのポリマー）、着色料および可塑剤からなる。湿潤剤、糖類、香料、油脂および滑沢剤のごとき付加的成分をフィルムコーティング処方に含有させて、フィルムコートに特定の特性を付与してもよい。本明細書記載の組成物および処方を組み合わせて、処理加工して固体とし、次いで、ゼラチンカプセルのごときカプセル形態中に入れてもよい。
【００２６】
上記充填剤成分は固体経口処方用として当該分野で知られた充填剤または結合剤を用いるものであってもよい。当該分野で知られたものから選択される医薬上許容される充填剤または結合剤は、乳糖、微細結晶セルロース、ショ糖、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンまたはキシリトールを包含するが、これらに限定ざれない。
【００２７】
充填剤成分としての上記物質と一緒に、あるいはその代わりに、本発明の処方は崩壊剤を用いる。これらの崩壊剤は当該分野において知られたものから選択され、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。他の有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、陶土類（例えば、ビーガム（veegum）またはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食品の酸味剤（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリストビン酸、グルタミン酸およびコハク酸のごとき）を用いるような発泡剤系ならびにアルカリ性炭酸塩成分（重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモンシウム等のごとき）を包含する。本発明に有用な崩壊剤（複数も可）は組成物の重量の約４重量％ないし約４０重量％、好ましくは約１５重量％ないし約３５重量％、より好ましくは約２０重量％ないし約３５重量％を占めるであろう。いくつかの成分は、例えば、充填剤および崩壊剤の両方として作用するような、本発明の処方中で複数の機能を有していてもよく、かかる成分を充填崩壊剤といい、特定の処方におけるその機能は、その特性が複数の機能を果たしうるものであっても、１の機能であってもよい。
【００２８】
さらに本発明の医薬組成物および担体または賦形剤系は、好ましくは、抗酸化剤または抗酸化剤混合物、最も好ましくはアスコルビン酸を含む。使用してもよい他の抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびパルミチン酸アスコルビルを包含し、好ましくは一定量のアスコルビン酸と混合されたものである。抗酸化剤（複数も可）の好ましい範囲は約０．５重量％ないし約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％ないし約５重量％である。
【００２９】
本発明の処方は、とりわけ、医薬上有効量の活性薬理学的作用剤および下記のものを含む担体または賦形剤系を含有する医薬処方である：
【００３０】
ａ）処方の約５０重量％ないし約８７重量％を占める充填剤および崩壊剤、そのうち１種またはそれ以上の崩壊剤は処方の約４重量％ないし約４０重量％を占める；
ｂ）処方の約０．５重量％ないし約２．７重量％を占める湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２重量％ないし約５．５重量％を占める滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１重量％ないし約５．５重量％を占めるグライダント。
【００３１】
上記処方中に示したパーセンテージは、ａ）からｄ）までに示した成分の合計重量に対する重量パーセンテージを示す。好ましくは、上記処方は、処方の約０．５重量％ないし約５．５重量％の濃度のオプションとしての抗酸化剤成分、好ましくはアスコルビン酸を含有する。また処方は、好ましくは、ゲルカプセルのごとき医薬上許容されるカプセル中に入れられるか、あるいは処方の約０．３重量％ないし約８重量％を占めるフィルムコーティングで被覆される。
【００３２】
また本発明は、有効成分として本明細書記載の１またはそれ以上の化合物あるいは本明細書記載のその医薬上許容される塩を用いる医薬組成物中にて有用な担体または賦形剤系を含む。これらの医薬担体または賦形剤系は下記のものを重量割合で含む：
【００３３】
ａ）処方の約５４重量％ないし約８０重量％を占める充填剤および崩壊剤成分、そのうち崩壊剤（複数も可）は処方全体の約４重量％ないし約４０重量％を占める；
ｂ）処方の約０．５５重量％ないし約２．５重量％を占める湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２重量％ないし約５．５重量％を占める滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１重量％ないし約５．０重量％を占めるグライダント。
【００３４】
上記のより好ましい担体または賦形剤系は、所望により、そして好ましくは、約０．１重量％ないし約５．０重量％の濃度の抗酸化剤成分を含み、好ましくは、抗酸化剤成分はアスコルビン酸である。
【００３５】
本発明の担体または賦形剤系は、とりわけ、下記のものを含むものである：
【００３６】
ａ）処方の約５０重量％ないし約８７重量％を占める上記の充填剤および崩壊剤成分、そのうち崩壊剤（複数も可）は処方の約２５重量％ないし約３５重量％を占める；
ｂ）処方の約０．５５重量％ないし約２．７重量％を占める湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２重量％ないし約５．５重量％を占める滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１重量％ないし約５．５重量％を占めるグライダント；
ｅ）処方の約０．１重量％ないし約５．５重量％を占める抗酸化剤成分、好ましくはアスコルビン酸。
【実施例】
【００３７】
実施例１．酢酸バゼドキシフェン−迅速溶解処方
【表２】
2005531613.tif 000003
＊処方中の量は遊離塩基としてのバゼドキシフェンの実際の有効性に関して調節される。
対応する調節は乳糖を用いて行われる。
【００３８】
上表１に示す処方を、顆粒化した賦形剤の一部を添加し、さらに乾燥粉末として一部を最終混和工程にて添加することにより調製した。該処方の溶解プロファイルは、３０分以内に約９０％の薬剤放出を示した。よって、崩壊剤と可溶性希釈剤の組み合わせ、ならびに顆粒化および粉末化固体を組成物に含有させることにより、最も迅速な薬剤放出が確実となった。
【００３９】
表１に記載した処方の湿顆粒化を、薬剤とアスコルビン酸を乳糖の一部、微細結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムと混合することにより行ってもよい。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解して、高せん断力ミキサー中で粉末混合物を顆粒化させる。顆粒をフルイドベッドドライヤーにて乾燥させて水分を２〜３％とする。ナイフエッジブレードを備えたミルに通し、２０または３０メッシュのふるいを用いることにより、乾燥顆粒の粒子サイズを制御する。タンブル−タイプのミキサー中で、二酸化ケイ素および残りの乳糖、微細結晶セルロース、糊化デンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムを、粉砕した顆粒と混合する。ステアリン酸マグネシウムをタンブル−タイプのミキサーに添加し、混合することにより最終混和物を調製する。適当なサイズツーリングを用いてロータリー打錠器にて圧縮を行う。慣用的なコーティングパンにて被覆を行い、被覆懸濁液を適用して適切なフィルムコートを得る。
【００４０】
実施例２．修飾された酢酸バゼドキシフェン処方
【表３】
2005531613.tif 000004
ａ処方中の量は遊離塩基としてのバゼドキシフェンの実際の有効性に関して調節される。対応する調節は乳糖を用いて行われる。
ｂプロセスにおいて使用されるが、最終製品中には現れない。
【００４１】
実施例３−５％顆粒としての酢酸バゼドキシフェン
約２ないし８重量％、好ましくは５重量％の本発明の活性薬剤を含む顆粒状処方にとり好ましい担体または賦形剤系を、下記の重量パーセンテージの担体または賦形剤成分を用いて作製してもよい：約３２％ないし約３８％の乳糖、約３２％ないし約３８％の微細結晶セルロース、約１２％ないし約１６％の糊化デンプン、約１％ないし約２％のアスコルビン酸、約１％ないし約２％のラウリル硫酸ナトリウム、約４％ないし約８（のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．１％ないし約０．２％の二酸化ケイ素および約０．３％ないし約０．７％のステアリン酸マグネシウム。
【００４２】
バゼドキシフェンを有効成分として用いる５％顆粒の本発明の処方を、組成物の顆粒部分および乾燥部分において以下に示す成分を用いて調製した。
項目番号    成分                                        Mg/Unit
顆粒部分:
1      酢酸バゼドキシフェン                           5.00
2      乳糖NF                                        26.60
3      微細結晶セルロースNF                          25.00
4      糊化デンプンNF                                10.00
5      アスコルビン酸USP                              1.50
6      ラウリル硫酸ナトリウムNF                       1.50
7      デンプングリコール酸ナトリウムNF               4.00
8      精製水USP                                      Q.S.
----------
73.60
乾燥部分:
9      乳糖NF (fast flo)                              9.75
10      微細結晶セルロースNF                          10.00
11      糊化デンプンNF                                 4.00
12      デンプングリコール酸ナトリウムNF               2.00
13      二酸化ケイ素NF                                 0.15
14      ステアリン酸マグネシウムNF                     0.50
---------
100.00
【００４３】
下記のごとくWhite Opadry I (YS-1-18027-A)のフィルムコートを、打錠された錠剤に適用した：
バゼドキシフェン用量 錠剤重量, mg １錠あたりの適用フィルムコートmg数
5 mg                    100                     6.0
10 mg                    200                     8.0
20 mg                    400                    13.0
【００４４】
本特許明細書において記述した特許、特許出願、および本を包含する印刷された刊行物を、参照によりそれらの全体が本明細書に記載されているものとする。
【００４５】
当業者は、本の精神から逸脱することなく、本の好ましい具体例に対して多くの変更および修飾を行うことができることを理解するであろう。すべてのバリエーションは本の特許請求の範囲に属するものである。
【国際調査報告】
2005531613.tif 000005
2005531613.tif 000006