(57)【要約】本発明は、ＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン部位に結合する１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物を開示する。これらの化合物は使用し、インビボおよびインビトロでＧＡＢＡAレセプターに結合するリガンドを調節することができ、またヒト、家庭愛玩動物および家畜動物における種々の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2005516901.tif 000057
で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩：
式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立し、下記基であり：
Ａ）水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10（ここでＲ10およびＲ11は独立し、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ピリジル、またはピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；
Ｂ）ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、−Ｄ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｄ−Ｒ20、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊ；
［ここで
Ｄは、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ2−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ30−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ30Ｓ（Ｏ）n−であり；
ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、ＳおよびＯであり；
Ｒ20およびＲ30はそれぞれ独立し、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり、このアルキルおよびシクロアルキル基はそれぞれ、０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、およびＲ20およびＲ30基中に存在する炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく、ここでＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、またはＬであり、ｎは０、１または２であり；
Ｒ35はそれぞれ独立し、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖状、（Ｃ1−Ｃ8）分枝鎖状、（Ｃ3−Ｃ8）環状アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基であり、このアルキルおよびシクロアルキル基はそれぞれ、０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、およびＲ35基中に存在する炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から選択される置換基により独立して置換されていてもよく；
ＪおよびＬは独立し、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和および芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素または窒素であり、および残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または下記群から独立して選択される１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい：
ｉ）ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；および
ｉｉ）フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル（これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立して選択される）；
ただしＪはフェニルまたはピリジルではない］；
ただしＲ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１個は、Ｂ）から選択される；
Ｒ4は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ａｒはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール基を表わし、このアリールはそれぞれ、１個または２個の芳香族環を有し、各芳香族環は４〜７個の環原子を有し、およびこの環原子の０個、１個または２個は酸素、窒素またはイオウであり、残りの環原子は炭素であり、またこれらの環はそれぞれ、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく、ここでＲ40はそれぞれ独立し、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＸＲ50、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、またはＹであり、
Ｘは、それぞれ存在する場合、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ60Ｓ（Ｏ）n−からなる群から独立して選択され；
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよび（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択され、このアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、またこのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルの炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺにより置換されていてもよく、ここでｎは０、１または２であり；および
ＹおよびＺは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、残りの環原子は炭素であり、またＹおよびＺは未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい：および
ｎはそれぞれ独立し、０、１または２である。
【請求項２】
式：
2005516901.tif 000058
で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩：
式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立し、下記基から選択され：
Ａ）水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10（ここでＲ10およびＲ11は独立し、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ピリジル、およびピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される）；
Ｂ）ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、−Ｄ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＤｐＲ20、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ、および−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊ；
［ここで
Ｄは、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ2−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ30−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ30Ｓ（Ｏ）n−であり；
ＥおよびＧは独立し、ＮＨ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＳおよびＯであり；
Ｒ20、Ｒ30およびＲ35は、それぞれ存在する場合、直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、またＲ20およびＲ35基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく、およびＲ35において、１〜８個の炭素原子の少なくとも１個は１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基によりさらに置換されており；
ここでグループＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＬからなり；
ＪおよびＬは独立し、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和および芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、および残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または下記群から独立し選択される１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい：ｉ）ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；およびｉｉ）フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル（これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立して選択される置換により置換されていてもよい）］； 
Ｒ4は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ａｒはヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表わし、このヘテロアリールは、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリダジニル、ピアジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、フラニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル Ｎ−オキシド、ピリミジニル Ｎ−オキシド、ピリダジニル Ｎ−オキシド、ピラジニル Ｎ−オキシド、キノリニル Ｎ−オキシド、インドリル Ｎ−オキシド、インドリニル Ｎ−オキシド、イソキノリル Ｎ−オキシド、キナゾリニル Ｎ−オキシド、キノキサリニル Ｎ−オキシド、フタラジニル Ｎ−オキシド、イミダゾリル Ｎ−オキシド、イソキサゾリル Ｎ−オキシド、オキサゾリル Ｎ−オキシド、チアゾリル Ｎ−オキシド、インドリジニル Ｎ−オキシド、インダゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル Ｎ−オキシド、ピロリル Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル Ｎ−オキシド、チアジアゾリル Ｎ−オキシド、トリアゾリル Ｎ−オキシド、テトラゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ−オキシドおよびベンゾチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシドから選択され、Ａｒはまた、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく；
ここでＲ40は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＸＲ50、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50およびＹから独立して選択され；
Ｘは、それぞれ存在する場合、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ60Ｓ（Ｏ）n−からなる群から独立して選択され；
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、および直鎖状、分枝鎖状および環状アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状および環状アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基は炭素原子１〜８個を含有し、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基により置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和および芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、残りの環原子は炭素であり、またＹおよびＺは未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい］：および
ｎは、それぞれ存在する場合、０、１および２から独立して選択される。
【請求項３】
式：
2005516901.tif 000059
で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩：
式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立し、下記基から選択され：
Ａ）水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10（ここでＲ10およびＲ11は独立し、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ピリジル、またはピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）；
Ｂ）ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、−Ｄ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｄ−Ｒ20、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ、および−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊ；
［ここで
Ｄは、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ2−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ30−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ30Ｓ（Ｏ）n−であり；
ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、ＳおよびＯであり；
Ｒ20、Ｒ30およびＲ35は、それぞれ存在する場合、直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、またＲ20およびＲ35基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく、およびＲ35において、１〜８個の炭素原子の少なくとも１個は１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここでグループＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＬからなり；
ＪおよびＬは独立し、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和および芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、および残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または下記群から独立し選択される１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい：ｉ）ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；およびｉｉ）フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル（これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノにより置換されていてもよい）］；
Ｒ4は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ａｒはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表わし、Ａｒは１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく、ここでＲ40は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択され、またＡｒは少なくとも１個の−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｒ60、−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、−ＮＨ−Ｒ60−Ｙ、−（ＮＲ50）Ｒ60−ＹおよびＹにより置換されており；
Ｘは、それぞれ存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ60Ｓ（Ｏ）n−からなる群から独立して選択され；
ここでＲ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、および直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、残りの環原子は炭素であり、またＹおよびＺは未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい］：および
ｎは、それぞれ存在する場合、０、１または２から独立して選択される。
【請求項４】
Ａｒがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし、このアリールおよびヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキソリル、およびジヒドロ−ベンゾジオキシニルから選択され、および１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；
Ｒ４が水素である；
請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ40が、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＸＲ50、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＸＲ50、およびＹから独立して選択され；
Ｘは、それぞれ存在する場合、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、および−ＮＲ60−から独立して選択され；
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、ならびに直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、残りの環原子は炭素であり、またＹおよびＺは未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい：および
ｎが、それぞれ存在する場合、０、１または２から独立して選択される；
請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；
Ｒ4が水素であり；および
Ｒ40が、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される；
請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｂ）が、−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊであり；
ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、またはＯであり；
Ｒ20、Ｒ30およびＲ35は、それぞれ存在する場合、直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、またＲ20およびＲ35基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく、およびＲ35において、１〜８個の炭素原子の少なくとも１個は１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基によりさらに置換されており；
ここでグループＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＬからなり；
ＪおよびＬは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和ヘテロ環から独立して選択され、これらの環において、環原子の１個または２個は窒素であり、および残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい：ただしＪはフェニルまたはピリジルではなく；
Ｒ2およびＲ3が独立し、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから選択され； 
Ｒ4が水素であり；および
Ｒ40は、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される；
請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ａｒがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を表わし、このアリールおよびヘテロアリールは、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキソリル、およびジヒドロ−ベンゾジオキシニルから選択され、および１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよい；
請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ4が水素である、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｂ）は−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊであり；
ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯであり；
Ｒ2およびＲ3が独立し、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから選択され； 
Ｒ4が水素である； 
請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ40が、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＸＲ50、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＸＲ50、およびＹから独立して選択され；
Ｘは、それぞれ存在する場合、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、および−ＮＲ60−からなる群から独立して選択され；
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、ならびに直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、残りの環原子は炭素であり、およびＹおよびＺは未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい：および
ｎは、それぞれ存在する場合、０、１または２から独立して選択される；
請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；
Ｒ４が水素であり；および
Ｒ40は、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される；
請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｂ）が−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊであり；
ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯであり；
Ｒ20、Ｒ30およびＲ35は、それぞれ存在する場合、直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、またＲ20およびＲ35基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく、およびＲ35において、１〜８個の炭素原子の少なくとも１個は１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基によりさらに置換されており；
ここでグループＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＬからなり；
ＪおよびＬは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和ヘテロ環状環から独立して選択され、これらの環において、環原子の１個または２個は窒素であって、残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノにより置換されていてもよい：ただしＪはフェニルまたはピリジルではなく；
Ｒ2およびＲ3が独立し、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから選択され； 
Ｒ4が水素であり；および
Ｒ40が、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される；
請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ4が水素である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ａｒは１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく；
Ｒ40が、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択され；
Ａｒが少なくとも１個の−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｒ60−、−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、−ＮＨ−Ｒ60−Ｙ、−（ＮＲ50）Ｒ60−Ｙ、およびＹにより置換されており：
Ｘが、それぞれ存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−ＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）から独立して選択され；
Ｒ50およびＲ60が、それぞれ存在する場合、水素、および直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよい；
請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
下記群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩：
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−エチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−エチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸キノリン−８−イルアミド；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［４−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−プロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミド；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド；
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミド；
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド；
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−ピロール−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−ピロール−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−［３−（６−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−６−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−［３−（６−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−６−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−ビリジン−２−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
５−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；および
その医薬として許容される塩。
レセプター結合性化合物は１マイクロモルまたはそれ以下のＫiを示す。
【請求項２９】
ＧＡＢＡAレセプター結合性分析において、化合物は１００ナノモルまたはそれ以下のＫiを示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３０】
ＧＡＢＡAレセプター結合性分析において、化合物は１０ナノモルまたはそれ以下のＫiを示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３１】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩を、医薬上で許容される担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物が注射用液体、エアゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップまたは経皮貼布剤として製剤化される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
不安症、うつ症、睡眠障害、注意力欠損障害またはアルツハイマー病性痴呆の処置方法であって、治療有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩を、このような処置を要する患者に投与することを包含する、上記処置方法。
【請求項３４】
ＣＮＳ剤の治療効果を強化する方法であって、ＣＮＳ剤および請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩を患者に投与することを包含する、上記方法。
【請求項３５】
患者における短期間記憶の改善方法であって、治療有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩を患者に投与する段階を包含する、上記方法。
【請求項３６】
試料中のＧＡＢＡAレセプターの存在または不存在を測定する方法であって、
（ａ）試料と請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩とを、当該化合物がＧＡＢＡAレセプターに結合することができる条件下に接触させ；
（ｂ）ＧＡＢＡAレセプターに結合していない化合物または塩を分離し；次いで
（ｃ）ＧＡＢＡAレセプターに結合した化合物または塩のレベルを測定し、これにより試料中のＧＡＢＡAレセプターの存在または不存在を検出する；
工程を包含する、上記方法。
【請求項３７】
結合した化合物の存在または不存在を、オートラジオグラフイを用いて検出する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＧＡＢＡAレセプターのシグナル伝達活性を変更する方法であって、上記方法がＧＡＢＡAレセプターを発現する細胞を、当該細胞に電気生理学的に検出可能な変更を生じさせるのに充分な濃度の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩を含有する溶液と接触させ、これによりＧＡＢＡAレセプターシグナル伝達活性を変更させることを包含する、上記方法。
【請求項３９】
ＧＡＢＡAレセプターのシグナル伝達活性を変更する方法であって、上記方法がＧＡＢＡAレセプターを発現する細胞を、ヒトＧＡＢＡAレセプターを発現する細胞に対するインビトロＲＯ１５−１７８８結合を抑制するのに充分な濃度の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩に曝すことを包含する、上記方法。
【請求項４０】
細胞の電気生理学的に検出可能な変更が、細胞のクロライドイオン伝導率における変化である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
細胞が異種ＧＡＢＡAレセプターを組換えにより発現するものであり、および細胞の電気生理学的変更を細胞内記録法またはパッチクランプ記録法により検出する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
不安症、うつ症、睡眠障害、注意力欠損障害またはアルツハイマー病性痴呆または短期間記憶喪失に被患している患者を処置するための組成物に用いられる容器または構造物中に、請求項３１の医薬組成物を含有する包装された医薬製剤。
【請求項４３】
不安症、うつ症、睡眠障害、注意力欠損障害またはアルツハイマー病性痴呆または短期間記憶喪失を処置するための医薬の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項４４】
式：
2005516901.tif 000060
で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩：
式中、
Ｒ1は、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、またはチオモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択され；
Ａｒは、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、またはピリダジニルであり、これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１個、２個または３個の独立した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ3またはＣＦ3である基により置換されていてもよい。
【請求項４５】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択され、ただしＲ2およびＲ3の少なくとも一方はＨであり；および
Ａｒが、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、またはピリダジニルであり、これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１個、２個または３個の独立したアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ3またはＣＦ3である基により置換されていてもよい；
請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択され、ただしＲ2およびＲ3の少なくとも一方はＨであり；および
Ａｒが、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾール−５−イル、ピラゾリル、ピリミジル、またはピリダジニルであり、これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１個、２個または３個の独立した（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ3またはＣＦ3である基により置換されていてもよい；
請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され、ただしＲ2およびＲ3の少なくとも一方はＨであり；および
Ａｒが、ピリド−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピリミド−２−イル、またはピリダジン−３−イルであり、これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１個または２個の独立した（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはハロゲンである基により置換されていてもよい；
請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2が、Ｈまたはメチルであり；および
Ｒ3が、Ｈである；
請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはチオモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される； 
請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、またはチオモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される； 
請求項２に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、またはチオモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される； 
請求項３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
請求項５４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、２０００年１１月１９日付けで出願された米国仮出願Ｓ．Ｎ．６０／３３３，０２７に優先権を主張するものであり、この出願の記載の全部を引用してここに組入れる。
（発明の分野）
本発明は、ＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン部位に結合する１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）疾病の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
ＧＡＢＡAレセプターは分類上で、主要抑制性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸またはＧＡＢＡこれらのレセプターを経由して作用するレセプター群の１種に相当する。哺乳動物脳全体に広く、しかし不均一様相で分布しているＧＡＢＡはＧＡＢＡAレセプターと称される複合タンパク質を経由してその作用の多くを媒介する。このＧＡＢＡAレセプターはクロライド伝導および膜分極における変更を生じさせる。神経伝達作用の部位であることに加え、不安解消および鎮静性ベンゾジアゼピン化合物を包含する多くの医薬は、このレセプターに結合する。ＧＡＢＡAレセプターは、一般に、しかし不変ではなく、ＧＡＢＡに応答して開き、これによりクロライドの細胞への導入を可能にするクロライドチャンネルを包含する。これは、次いで細胞膜電位の過分極により神経活性を遅くするように作用する。
【０００３】
ＧＡＢＡAレセプターは、５種のタンパク質サブユニットから構成されている。これらのＧＡＢＡAレセプターサブユニットにかかわる多くのｃＤＮＡは、クローン形成され、それらの主要構造が決定されている。これらのサブユニットは、４個の膜間ラセン（membrane-spanning helics）の基本的特色を分け合っているが、これらのサブユニットにはこれらを数種に分類するのに充分の配列相違が存在する。現時点まで、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δおよび２ρサブユニットが同定されている。天然ＧＡＢＡAレセプターは代表的に、２α、２βおよび１γから構成されている。種々の一連の証拠（例えば、メッセージ分布、遺伝子位置および生化学的研究結果）は、主要天然産生レセプター組合せがα1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、およびα5β3γ2であることを示唆している（Ｍｏｈｌｅｒ等著、Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−３６）。
【０００４】
ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡAレセプター結合部位（レセプター複合体あたり２個）は、αサブユニットおよびβサブユニットからのアミノ酸により形成される。αサブユニットおよびβサブユニットからのアミノ酸は一緒になって、各レセプターあたり１個のベンゾジアゼピン部位を形成する。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡAレセプターに関連するベンゾジアゼピン結合部位との相互作用によって、それらの薬理学的作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位（この部位は、時には、ベンゾジアゼピンまたはＢＤＺレセプターと称される）に加え、ＧＡＢＡAレセプターは数種の別群の医薬に対する相互反応部位を含有する。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、およびバルビツレート部位が包含される。ＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン部位は、レセプターに結合する別群の医薬またはＧＡＢＡに対する相互反応部位とは重複していないレセプター複合体上の相違する部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒ等著、Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６版、１９９１、１４５−１４８頁、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）。
【０００５】
古典的アロステリックメカニズムにおいて、ベンゾジアゼピン部位に対する医薬結合性はＧＡＢＡに対するＧＡＢＡレセプターの親和性を増大させる。ＧＡＢＡのＧＡＢＡAレセプターチャンネルを開放する能力を増強するベンゾジアゼピン化合物および関連医薬は、ＧＡＢＡ増強レベルに応じるアゴニストまたは部分的アゴニストとして知られている。同一部位を占拠し、またＧＡＢＡの作用を否定的に調節する別の種類の医薬、例えばβ−カルボリン誘導体は、逆アゴニストと称される。第三の種類の化合物は、アゴニストおよび逆アゴニストの両方と同一部位を占拠して存在し、しかもＧＡＢＡ活性に対しほとんど作用しないか、または作用しない。しかしながら、これらの化合物はアゴニストまたは逆アゴニストの作用を遮断する。従って、これはＧＡＢＡAレセプターアゴニストと称される。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位における医薬作用の重要なアロステリック調節作用は、早くから認識されており、相違するサブタイプレセプターにおける活動の分布は強力な薬理学的発見の領域であった。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは不安解消、鎮静および催眠作用を示すことが知られているが、この部位で逆アゴニストとして作用する化合物は不安発生源性、認識増強性、および痙攣先駆性（proconvulsant）作用を誘発させる。ベンゾジアゼピン化合物は、不安解消薬として以前から喜んで医薬として用いられてきたが、これらの化合物は多くの望ましくない副作用を示すことも知られている。これらの副作用は、認識障害、鎮静、運動失調、エタノール作用の強化、および耐性および薬物依存傾向を包含することができる。
【０００７】
ＧＡＢＡA選択性リガンドはまた、或る別種のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する作用を果たすことがある。一例として、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）は、単独で用いられた場合に比較し、ＧＡＢＡA選択性リガンドと組合せて用いられた場合、より大きい抗うつ活性を示すことができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトＧＡＢＡAレセプターを包含するＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン部位に高度の親和性および高度の選択性をもって好ましく結合する１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物を提供する。本発明による化合物は好ましくは、高度の選択性および／または高度の親和性をもってＧＡＢＡAレセプターに結合し、これによりこのようなレセプターのアゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用する。従って、これらの化合物は種々のＣＮＳ障害の処置に有用である。
本発明は、式Ｉ（下記に示されている）で表わされる化合物、および式Ｉで表わされる化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、有効量の本発明による化合物により或るＣＮＳ障害を患う患者を処置する方法を提供する。患者はヒトまたはその他の哺乳動物であることができる。或るＣＮＳ障害を患うヒト、家庭愛玩動物（ペット）または家畜動物に対する有効量の本発明による化合物による処置は本発明に包含される。
別の観点において、本発明は或る種のＣＮＳ活性化合物の作用の強化方法を提供する。この方法は有効量の本発明による化合物を、別種のＣＮＳ活性化合物と組合せて投与することを包含する。
さらに、本発明は組織一部におけるＧＡＢＡAレセプターの局限化用のプローベとして式Ｉで表わされる化合物を使用することに関する。
【００１０】
第一の態様において、本発明は式Ｉで表わされる化合物および医薬として許容される塩を提供する：
2005516901.tif 000002
【００１１】
本発明は３種の群の式Ｉで表わされる化合物を包含し、これらの化合物群を群１、群２および群３で表す。
これら群の全部の化合物、群１、群２および群３において、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一定義を有する。すなわち、群１、群２および群３のそれぞれにおいて、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立し、下記意味を表わす：
Ａ）水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10（ここでＲ10およびＲ11は独立し、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ピリジル、またはピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；または
【００１２】
Ｂ）ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、−ＤＲ20、−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＤＲ20、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊ；
［ここで
Ｄは、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ2−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ30−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ30Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ30Ｓ（Ｏ）n−を表わし；
ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、ＳおよびＯであり；
【００１３】
Ｒ20およびＲ30はそれぞれ独立し、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖状、（Ｃ1−Ｃ8）分枝鎖状、（Ｃ3−Ｃ8）環状アルキル、または（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり、このアルキルおよびシクロアルキル基はそれぞれ、０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、およびＲ20およびＲ30基中に存在する炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく、ここでグループＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、またはＬであり、ｎは０、１または２であり；
【００１４】
各Ｒ35は独立し、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖状、（Ｃ1−Ｃ8）分枝鎖状、（Ｃ3−Ｃ8）環状アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基であり、このアルキルおよびシクロアルキル基はそれぞれ、０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、およびＲ35基中に存在する炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく；
ＪおよびＬは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和および芳香族環から独立して選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素または窒素であり、および残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または下記群から独立し選択される１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい：
【００１５】
ｉ）ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；または
ｉｉ）フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル（これらの基はそれぞれ、未置換であるか、または１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノにより置換されていてもよい）；または
Ｒ4は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルである。
【００１６】
群１の化合物の場合、少なくとも１個のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｂ）から選択され、またＪはフェニルまたはピリジルではない。
変えることができる「Ａｒ」は、群１、群２および群３のそれぞれについて相違する定義を有する。
群１の化合物および塩の場合、
Ａｒはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール基を表わし、このアリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個または２個の芳香族環を有し、各芳香族環は４〜７個の環原子を有し、およびこの環原子の選択される０個、１個または２個は酸素、窒素またはイオウであり、残りの環原子は炭素であり、またこれらの環はそれぞれ、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく：
【００１７】
ここでＲ40は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＸＲ50、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、およびＹから独立して選択され；
Ｘは、それぞれ存在する場合、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ60Ｓ（Ｏ）n−からなる群から独立して選択され；ｎは０、１または２であり；
【００１８】
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよび（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択され、このアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、またこのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルの炭素原子はそれぞれ独立し、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺにより置換されていてもよく、ここでｎは０、１または２であり；および
【００１９】
ＹおよびＺは、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素または窒素であり、残りの環原子は炭素であり、およびＹおよびＺは独立し、未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノにより置換されていてもよい。
【００２０】
群２の化合物および塩の場合、
Ａｒはヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表わし、このヘテロアリールは、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリダジニル、ピアジニル（pyazinyl）、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、フラニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、
【００２１】
イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル Ｎ−オキシド、ピリミジニル Ｎ−オキシド、ピリダジニル Ｎ−オキシド、ピラジニル Ｎ−オキシド、
【００２２】
キノリニル Ｎ−オキシド、インドリル Ｎ−オキシド、インドリニル Ｎ−オキシド、イソキノリル Ｎ−オキシド、キナゾリニル Ｎ−オキシド、キノキサリニル Ｎ−オキシド、フタラジニル Ｎ−オキシド、イミダゾリル Ｎ−オキシド、イソキサゾリル Ｎ−オキシド、オキサゾリル Ｎ−オキシド、チアゾリル Ｎ−オキシド、インドリジニル Ｎ−オキシド、インダゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル Ｎ−オキシド、ピロリル Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル Ｎ−オキシド、チアジアゾリル Ｎ−オキシド、トリアゾリル Ｎ−オキシド、テトラゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ−オキシドおよびベンゾチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシドから選択され、Ａｒはまた、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよい。
【００２３】
群２の化合物の場合、各Ｒ40は独立し、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＸＲ50、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、またはＹであり；
ここで、各Ｘは独立し、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ60Ｓ（Ｏ）n−であり；
【００２４】
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、および（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択され、このアルキルおよびシクロアルキルは０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル中に存在する炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺにより置換されていてもよく；ここでｎは０、１または２であり；および
【００２５】
ＹおよびＺは、存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和および芳香族環から独立して選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素または窒素であり、残りの環原子は炭素であり、およびＹおよびＺは独立し、未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノにより置換されていてもよい。
【００２６】
群３の化合物および塩の場合、
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表わし、これらの基はそれぞれ、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく；ここで各Ｒ40は独立し、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。
さらに、群３の化合物および塩中に存在するＡｒは、少なくとも１個の−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｒ60、−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、−ＮＨ−Ｒ60−Ｙ、−（ＮＲ50）Ｒ60−ＹまたはＹにより置換されていなければならない。
【００２７】
この場合、Ｘは、それぞれ存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）n−および−ＮＲ60Ｓ（Ｏ）n−から独立して選択され；ここでｎは、０、１または２であり；
【００２８】
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、および（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択され、このアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、このアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル中に存在する炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して置換されていてもよく；および
【００２９】
ＹおよびＺは、それぞれ存在する場合、各芳香族環中に環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から独立して選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素または窒素であり、残りの環原子は炭素であり、およびＹおよびＺは独立し、未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノにより置換されていてもよい。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明の特定の態様は、群１、群２および群３において、Ｒ4が水素である化合物および医薬として許容される塩を包含する。
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、Ａｒが下記基を表わす群１の化合物および塩に関する：アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；このアリールおよびヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキソリル、およびジヒドロ−ベンゾジオキシニルから選択され、また１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく、ここでＲ40は上記定義のとおりである。以下の記載において、このような化合物を群１Ａの化合物と称する。
【００３１】
本発明はまた、群１の式Ｉにおいて、Ｒ1がＢ）から選択される化合物および医薬として許容される塩を包含する。
この態様において、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；さらに好ましくは、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；またはＲ2およびＲ3は水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択することもできる。
【００３２】
この態様において、Ｒ4は好ましくは、水素であり；およびＡｒは群１Ａの化合物について定義されているとおりである。
さらにまた、本発明は、群１Ａの式Ｉで表わされる化合物および医薬として許容される塩を包含する。群１Ａの式Ｉで表わされる化合物および塩は：
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；
Ｒ４が好ましくは、水素であり；および
Ｒ40が、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される；
化合物である。
【００３３】
本発明は、群１Ａの式Ｉにおいて、
Ｒ1がＢ）から選択される化合物および医薬として許容される塩を包含する態様に関し；この態様において、Ｂ）は−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊであり；および
この態様において、ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、またはＯである。
【００３４】
この態様において、Ｒ20、Ｒ30およびＲ35は、それぞれ存在する場合、直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、およびＲ20およびＲ35基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよく、およびＲ35において、１〜８個の炭素原子の少なくとも１個は１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基によりさらに置換されており；ここでグループＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＬからなる。
【００３５】
ＪおよびＬは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和複素環式環から独立して選択され、これらの環において、環原子の１個または２個は窒素であり、および残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい：ただしＪは未置換または置換フェニルまたは未置換または置換ピリジルではない。
【００３６】
この態様において、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；さらに好ましくは、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；またはＲ2およびＲ3は水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択することもできる；
Ｒ4は好ましくは、水素であり；および
Ｒ40は、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される。
【００３７】
本発明はまた、群１の式Ｉにおいて、Ａｒが群１Ａの化合物および塩について記載の定義を有し、および
Ｒ40が、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＸＲ50、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、およびＹから独立して選択され；
Ｘが、それぞれ存在する場合、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、および−ＮＲ60−から独立して選択され、ここでｎは０、１または２であり；
【００３８】
Ｒ50およびＲ60が、それぞれ存在する場合、水素、ならびに直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでｎは０、１または２であり；および
【００３９】
ＹおよびＺが、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、残りの環原子は炭素であり、およびＹおよびＺは未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい：
化合物および医薬として許容される塩を包含する。このような化合物を群１Ｂの化合物と称する。
【００４０】
本発明のもう一つの態様は、群１Ｂの化合物および医薬として許容される塩において、
Ｒ1がＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；
および
Ｒ４が好ましくは、水素である；
化合物および医薬として許容される塩に関する。
【００４１】
もう一つの態様において、本発明は群２の式Ｉで表わされる化合物および医薬として許容される塩に関する。この態様において、Ａｒはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし、このアリールおよびヘテロアリールは、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキソリル、およびジヒドロ−ベンゾジオキシニルから選択され、および１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよく；ここでＲ40は群２の化合物にかかわり上記されている定義を有する。このような化合物を群２Ａの化合物と称する。
【００４２】
本発明はまた、群２Ａの式Ｉにおいて、
Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択される；
化合物および医薬として許容される塩を包含する。
この態様において、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；さらに好ましくは、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；またはＲ2およびＲ3は水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択することもできる。
【００４３】
群２Ａの式Ｉで表わされる化合物において、Ｒ4は好ましくは、水素である。
本発明のもう一つの態様は、群２Ａの式Ｉで表わされる化合物および医薬として許容される塩において、
Ｒ1が、水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され、およびＢ）は−Ｅ−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊである；
化合物および医薬として許容される塩に関する。
【００４４】
ＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、またはＯであり；
Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択され；
および
Ｒ４は、水素である。
本発明のもう一つの態様は、群２Ａの式Ｉで表わされる化合物および医薬として許容される塩において、Ａｒが群２Ａの化合物について定義されているとおりであり、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよい；
化合物および医薬として許容される塩に関する。
この態様において、Ｒ40は、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される。
【００４５】
この態様において、この態様のＲ1は、水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択される。
この態様において、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；またはさらに好ましくは、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；またはＲ2およびＲ3は水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択される。
この態様において、Ｒ４は、水素である
【００４６】
本発明のもう一つの態様は、群２Ａの式Ｉで表わされる化合物および医薬として許容される塩において、Ａｒが群２Ａの化合物について定義されているとおりであり、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよい化合物および医薬として許容される塩に関する。この態様において、Ｒ40は、それぞれ存在する場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される。
【００４７】
Ｒ1は、水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択される。
この態様において、Ｂ）は、−Ｒ35、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｅ−Ｒ20−Ｇ−Ｒ30、−Ｅ−Ｌ、−Ｅ−Ｒ20−Ｌ、Ｊ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｊであり、ここでＥおよびＧは独立し、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、またはＯである。
【００４８】
この態様において、Ｒ20、Ｒ30およびＲ35は、それぞれ存在する場合、直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、またＲ20およびＲ35基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基により置換されていてもよく、およびＲ35において、１〜８個の炭素原子の少なくとも１個は１個または２個以上のグループＣ）から独立して選択される置換基によりさらに置換されており；ここでグループＣ）はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＬからなる。
【００４９】
この態様において、ＪおよびＬは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和複素環から独立して選択され、これらの環において、環原子の１個または２個は窒素であり、残りの環原子は炭素であり、これらの環は未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい：ただしＪはフェニルまたはピリジルではない。
【００５０】
この態様において、Ｒ2およびＲ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；またはさらに好ましくは、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；またはＲ2およびＲ3は水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択される。
この態様において、Ｒ４は好ましくは、水素である
【００５１】
本発明はまた、式Ｉにおいて、Ａｒが群２Ａの化合物について定義されているとおりである化合物および医薬として許容される塩を包含する。
この態様において、Ｒ40は、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＸＲ50、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＸＲ50、およびＹから独立して選択される。
この態様において、Ｘは、それぞれ存在する場合、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ60−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、および−ＮＲ60−から独立して選択され、ここでｎは０、１または２である。
【００５２】
この態様において、Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、ならびに直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでｎは０、１または２である。
【００５３】
この態様において、ＹおよびＺは、それぞれ存在する場合、環原子４〜７個を有する飽和、部分的不飽和または芳香族環から独立して選択され、これらの環において、環原子の０個、１個または２個は酸素および窒素から選択され、残りの環原子は炭素であり、およびＹおよびＺは未置換であるか、または１個または２個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択される置換基により置換されていてもよい。このような化合物を群２Ｂの化合物と称する。
【００５４】
本発明に包含される群２Ｂのもう一種の式Ｉで表わされる化合物および塩は、Ｒ1が水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択され；
Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、メチルまたはエチルから独立して選択され；および
Ｒ４が水素である；
化合物および塩である。
【００５５】
本発明は、Ｒ1が、水素，ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびＢ）から選択される群３の式Ｉで表わされる化合物および医薬として許容される塩に関する。
この態様において、Ｒ2およびＲ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；または好ましくは、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択され；および
Ｒ４は好ましくは、水素である。
【００５６】
群３の式Ｉで表わされる別種の化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、これらの基はそれぞれ、１個または２個以上のＲ40により置換されていてもよい化合物である。この場合、Ｒ40は好ましくは、それぞれ存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される。
この態様において、Ａｒは少なくとも１個の−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｒ60、−Ｅ−Ｒ50−Ｇ−Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＸＲ50、−ＮＨ−Ｒ60−Ｙ、−（ＮＲ50）Ｒ60−Ｙ、およびＹにより置換されており：この場合、
Ｘは、それぞれ存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＨ−、−ＮＲ60−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ60−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−およびＮＲ60Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
【００５７】
Ｒ50およびＲ60は、それぞれ存在する場合、水素、および直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択され、この直鎖状、分枝鎖状、および環状アルキル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル基はそれぞれ、炭素原子１〜８個からなり、また０個、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有しており、これらの基中に存在する１〜８個の炭素原子はそれぞれ、１個または２個以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＺから独立して選択される置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の好適態様において、Ｒ2およびＲ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから独立して選択され；または好ましくは、Ｒ2およびＲ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから、もしくは水素、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択される。
この態様において、Ｒ４は好ましくは、水素である。
【００５９】
式Ｉで表わされる別種の好適化合物は、Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはチオモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される；
化合物を包含する。
【００６０】
この好適態様内の別種の式Ｉで表わされる化合物は、Ｒ2およびＲ3の両方が両方ともに水素である化合物である。
さらに好ましい式Ｉで表わされる化合物は、
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである化合物を包含する。
この好適態様内の別種の式Ｉで表わされる化合物は、Ｒ2およびＲ3の両方が両方ともに水素である化合物である。
【００６１】
さらにまた好ましい式Ｉで表わされる化合物は、
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択され、ただしＲ2およびＲ3の少なくとも一方はＨである化合物を包含する。
さらに別種の好ましい式Ｉで表わされる化合物は、
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択され、ただしＲ2およびＲ3の少なくとも一方はＨである化合物を包含する。
【００６２】
この好適態様内の別種の好ましい式Ｉで表わされる化合物は、Ｒ2およびＲ3の両方が、両方ともに水素である化合物である。
さらに別種の好ましい式Ｉで表わされる化合物は、
Ｒ1が、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され、ただしＲ2およびＲ3の少なくとも一方はＨである化合物を包含する。
【００６３】
この好適態様内の別種の好ましい式Ｉで表わされる化合物は、Ｒ2およびＲ3の両方が、両方ともに水素である化合物である。
さらに別種の好ましい式Ｉで表わされる化合物は、
Ｒ1が、アミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ、ピペラジニル（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ（ここで、ピペラジニル基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されていてもよい）、またはモルホリニル（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2がＨまたはメチルであり；および
Ｒ3が、Ｈである；
化合物を包含する。
この好適態様内の別種の好ましい式Ｉで表わされる化合物は、Ｒ2およびＲ3の両方が、両方ともに水素である化合物である。
【００６４】
式Ｉにより包含される本発明による代表的化合物は、これらに制限されないものとして、例１、例２および例３に記載の化合物およびそれらの医薬として許容される酸および塩基付加塩を包含する。本発明による化合物が酸付加塩として得られた場合、この酸塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。これとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物からの酸付加塩の製造に慣用の方法に従い、この遊離塩基を適当な有機溶媒中に溶解し、次いでこの溶液を酸で処理することによって付加塩、特に医薬として許容される付加塩を得ることができる。
【００６５】
無毒医薬性塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカノール系酸（例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＡＣＯＯＨ、ここでｎは０〜４である）などの酸の塩を包含する。広く種々の医薬として許容される付加塩は、当業者に認識されているものと見なされる。
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物の水和物を包含する。
本発明は、全部の結晶形態の式Ｉで表わされる化合物を包含する。或る結晶形態が、好適であることがある。
【００６６】
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当業者は、式Ｉに包含される化合物の無毒性の医薬として許容される塩およびアシル化プロドラッグの製造に用いることができる種々の合成方法を認識できるものと見なされる。本発明はまた、開示化合物の全部のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。当業者は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を再溶解させる方法をすでに認識しているものと見なされる。本明細書で用いられているものとして、式Ｉの定義は可能な異性体、例えば互変異性体および回転異性体（rotamer）を包含する。
【００６７】
本発明は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物に関し、その好ましい例はヒトＧＡＢＡAレセプターを包含するＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン部位に高親和性をもって結合する。ヒトＧＡＢＡAレセプターを包含するＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン部位に高選択性をもって結合する好適１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物はまた、本発明に包含される。いずれか特定の理論に拘束されることを望むものではないが、式Ｉで表わされる化合物とベンゾジアゼピン部位との相互反応は、これらの化合物の医薬としての有用性をもたらす。
【００６８】
本発明はさらにまた、ＣＮＳ障害の症状を変えるのに充分の量の本発明による化合物により、このような処置を要する患者を処置する方法を包含する。α2β3γ2およびα3β3γ2レセプターサブタイプでアゴニストとして作用する本発明による化合物は、不安障害、例えばパニック障害、強迫性障害、および一般化不安障害、ストレス性障害（外傷後ストレスおよび急性ストレス障害を包含する）の処置に有用である。α2β3γ2およびα3β3β2レセプターサブタイプでアゴニストとして作用する本発明による化合物はまた、うつ症または双極性障害の処置に、ならびに睡眠障害の処置に有用である。α5β3γ2レセプターサブタイプまたはα1β2γ2およびα5β3γ2レセプターサブタイプで逆アゴニストととして作用する本発明による化合物は、ダウン症症候群、神経変質性疾病（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、および発作関連痴呆から発症する疾患を包含する認識障害の処置に有用である。
【００６９】
α5β3γ2で逆アゴニストとして作用する本発明による化合物は、記憶欠如患者における記憶、特に短期間記憶の増強による認識障害の処置に特に有用である。α1β2γ2レセプターサブタイプでアゴニストとして作用する本発明による化合物は、痙攣性障害、例えばてんかん症の処置に有用である。ベンゾジアゼピン部位でアンタゴニストととして作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過剰投与の作用の逆転および医薬およびアルコール依存症の処置に有用である。
本発明による化合物および組成物を用いて処置することができる疾病および／または障害は、下記疾病および障害を包含する：
【００７０】
うつ病、例えば非定番うつ病、双極性障害、双極性障害の欝相。
不安症、例えば一般化不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害＋／−広場恐怖症、社会恐怖症、特定恐怖症、外傷後ストレス障害、強迫障害（ＯＣＤ）、気分変調症、ムードおよび不安障害を伴う適応障害、分離不安障害、予期性不安症、急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
睡眠障害、例えば不眠症、日周期リズム睡眠障害、気分変調ＮＯＳ、悪夢障害を包含する錯眠、夜驚障害、うつ症および／または不安、または別の精神的障害の二次症状としての睡眠障害、物質誘発睡眠障害。
【００７１】
認識障害、例えば、認識障害、記憶障害、短期間記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、中程度の認識障害（ＭＣＩ）、年齢関連認識低下（ＡＲＣＤ）、発作、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、およびうつ症、不安または精神病に付随する痴呆症。
注意力不足障害、例えば、注意力不足障害（ＡＤＤ）、および注意力不足および多動障害（ＡＤＨＤ）。
言語障害、例えば運動性チックを包含する吃音、慢性吃音、ダイスフルエンシイ（dysfluency）、発語遮断、構言障害、トーレット（Tourete）症候群または失語症。
【００７２】
本発明はまた、１種または２種以上の本発明による化合物を医薬上で許容される担体または賦形剤とともに含有するＧＡＢＡAレセプター調節に応答する障害の処置用の、例えばＧＡＢＡAレセプター調節による不安症、うつ症、睡眠障害または認識障害の処置用医薬組成物を提供する。医薬組成物は、上記説明および容器内のＧＡＢＡAレセプターリガンドが患者におけるＧＡＢＡAレセプター調節に応答する障害の処置に使用されるべきであることを示す指示書（例えば、ラベル）に記載されているように、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡAレセプター調節剤を保有する容器を包含する包装された組成物を包含する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、別種のＣＮＳ活性化合物の作用の評価方法を提供し、この方法は、有効量の本発明による化合物を別種のＣＮＳ活性化合物と組合せて投与することを包含する。このようなＣＮＳ活性化合物は、これらに制限されないものとして、下記化合物を包含する：不安症の場合、セロトニンレセプター（例えば、５−ＨＡ1A）アゴニストおよびアンタゴニスト；不安症およびうつ症の場合、ニューロキニンレセプターアンタゴニストまたはコルチコトロピン放出因子レセプター（ＣＲＦ1）アンタゴニスト；睡眠障害の場合、メラトニンレセプターアゴニスト；および神経変質性障害、例えばアルツハイマー性痴呆の場合、ニコチンアゴニスト、ムスカリン系薬剤、アセチルコリンエステラーゼインヒビターおよびドーパミンレセプターアゴニスト。特に、本発明は選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）の抗うつ活性を増強する方法を提供し、この方法は有効量の本発明によるＧＡＢＡアゴニスト化合物をＳＳＲＩと組合せて投与することからなる。
【００７４】
組合せ投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａ等により（Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）２１１−２１８）；Ｓｍｉｔｈ等により（Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）１５５（１０）１３３９−４５；またはＬｅ等により（Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１  Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２）開示されている様式と類似の様式で行うことができる。また、ＰＣＴ国際出願Ｎｏ．ＷＯ９９／４７１４２、ＷＯ９９／４７１７１、およびＷＯ９９／４７１３１に、ＧＡＢＡAレセプターリガンド ３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタルジンを、ニコチンアゴニスト、ムスカリンアゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組合せて用いることにかかわる検討をそれぞれ参照することができる。またこの点に関し、一群のＧＡＢＡAレセプターリガンド、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物を、ＳＳＲＩと組合せて用いることにかかわる検討について、ＰＣＴ国際出願Ｎｏ．ＷＯ９９／３７３０３を参照することができる。
【００７５】
本発明はまた、ＧＡＢＡAレセプターに対するベンゾジアゼピン化合物、例えばＲｏ１５−１７８８またはＧＡＢＡの結合を抑制する方法に関し、この方法は本発明による化合物を含有する溶液を、ＧＡＢＡAレセプターを発現する細胞と接触させることを包含し、この場合、当該化合物はインビトロで、ＧＡＢＡAレセプターに対するベンゾジアゼピン結合またはＧＡＢＡ結合の抑制に充分な濃度で存在させる。この方法は、インビボにおける、例えばインビトロでＧＡＢＡAレセプターに対するベンゾジアゼピン結合またはＧＡＢＡ結合の抑制に充分な量の式Ｉで表わされる化合物が付与された患者における、ＧＡＢＡAレセプターに対するベンゾジアゼピン化合物の結合の抑制を包含する。一態様において、このような方法はベンゾジアゼピン医薬の過剰投与の処置に有用である。ＧＡＢＡAレセプターに対するベンゾジアゼピン化合物の結合の抑制に充分な量は、ＧＡＢＡAレセプター結合分析法、例えば例６に記載の分析法によって容易に決定することができる。インビトロ結合の測定に用いられるＧＡＢＡAレセプターは、種々の供給源から、例えばラット皮質標本またはクローン化ヒトＧＡＢＡAレセプターを発現する細胞から得ることができる。
【００７６】
本発明はまた、シグナル伝達活性、特にＧＡＢＡAレセプターのクロライドイオン伝導率を変更する方法に関し、この方法はこのようなレセプターを発現する細胞を有効量の本発明による化合物に曝すことを包含する。この方法はインビボにおける、例えばインビトロにおいてＧＡＢＡAレセプターのシグナル伝達活性を変更させるのに充分な量の式Ｉで表わされる化合物が付与された患者におけるＧＡＢＡAレセプターのシグナル伝達活性の変更を包含する。ＧＡＢＡAレセプターのシグナル伝達活性を変更するのに充分な化合物量は、ＧＡＢＡAレセプターシグナル伝達分析法、例えば例７に記載の分析法により決定することができる。インビボでＧＡＢＡAレセプターを発現する細胞は、これらに制限されないものとして、神経細胞または脳細胞であることができる。このような細胞は、化合物を含有する体液との接触により、例えば脳脊髄液との接触により、本発明による化合物と接触させることができる。インビトロＧＡＢＡAレセプターのシグナル伝達活性の変更は、このような細胞をＧＡＢＡの存在下に本発明による化合物と接触させる場合、ＧＡＢＡAレセプターを発現する細胞の電気生理学上の検出可能な変化から測定することができる。
【００７７】
細胞の電気生理学上の変化の定量には、細胞内記録法（intracellular recording）またはパッチクランプ記録法（patch-clamp recording）を使用することができる。本発明による化合物を付与された動物の挙動にかかわる再現性変化を使用し、ＧＡＢＡAレセプターを発現する動物の細胞の電気生理学的変化を示すこともできる。
本発明およびその標識付けした誘導体によって提供されるＧＡＢＡAレセプターリガンドはまた、ＧＡＢＡAレセプターに結合する医薬の潜在的能力の測定における標準および試薬として有用である。本発明によって提供される放射性標識付けした誘導体ＧＡＢＡAレセプターリガンドはまた、陽電子放射断層撮影法（positron emission tomography）（ＰＥＴ）造影またはシングルホトン放射コンピューター撮影法（single photon emission tomography）（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサーとして有用である。
【００７８】
さらに特に、本発明による化合物は、細胞または組織試料中のＧＡＢＡAレセプターの存在の測定に使用することができる。この測定は、複数の適合細胞または組織試料を調製することによって行うことができ、その少なくとも一つは実験試料として調製し、またその少なくとも一つは対照試料として調製する。実験試料は、選択された化合物または塩の検出可能に標識付けされた標本を最初に測定されたモル濃度で含有する実験溶液を、本発明による化合物または塩のいずれとも先行して接触していない少なくとも一つの適合細胞または組織試料と接触させる（細胞および組織試料内でＧＡＢＡAレセプターに対するＲＯ１５−１７８８の結合を可能にする条件下に）ことによって調製する。対照試料は、実験試料と同一の方法によって調製されるが、また同一の本発明による化合物または塩の標識付けしていない標本をより多い濃度で含有するものである。
【００７９】
この実験試料および対照試料を次いで、洗浄し、未結合の検出可能に標識付けされた化合物を分離する。残留する結合した検出可能に標識付けされた化合物を次いで、測定し、次いで実験試料および対照試料中の検出可能に標識付けされた化合物の量と比較する。いずれかの対照試料で測定された量よりも多い、少なくとも一種の洗浄した実験試料中の検出可能な標識の量の測定値を示す比較は、実験試料中のＧＡＢＡAレセプターの存在を証明する。
この方法に用いられる検出可能に標識付けされた化合物は、放射性標識または直接または間接蛍光標識により標識付けすることができる。この方法で組織断片を使用し、また検出可能に標識付けされた化合物が放射性標識を有する場合、結合した標識付けされた化合物は、オートラジオグラムを生成するオートラジオグラフにより検出することができる。実験試料または対照試料中の検出可能な標識の量は、オートラジオグラムを観察し、次いでオートラジオグラムの露光濃度を比較することによって測定することができる。
【００８０】
化学上の説明および用語
本明細書に記載の化合物は、１個または２個以上の不斉中心または面を有することができる。不斉状態に置換されている原子を含有する本発明による化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態をどのようにして製造するかは、当技術で周知であり、例えばラセミ形態（ラセミ体）の分割によって、不斉合成によって、または光学活性出発物質からの合成によって製造することができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下における結晶化または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフイなどの慣用の方法により達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などのかなりの幾何学的異性体がまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、このような安定な異性体の全部が本発明に包含される。本発明による化合物のシスおよびトランス幾何学的異性体が開示されており、これらは異性体混合物として、または分離した異性体形態で単離することができる。特定の立体化学的形態または異性体形態が特定的に示されていないかぎり、全部のキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態、ならびに全部の幾何学的異性体形態が包含される。
【００８１】
いずれかの変更が化合物のいずれかの構成または式に一つ以上生じる場合、それぞれ存在する場合のその定義は、それぞれ別の存在する場合のその定義とは独立している。従って、一例として、基が０〜３個のＲ*（Ｒ*はいずれかの変更可能な基、例えばＡｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3などを示す）で置換されているものとして示されている場合、この基は３個までのＲ*基により置換されていてもよく、それぞれ存在する場所のＲ*はＲ*の定義の中から独立して選択される。また、置換基および／または変更可能な基の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８２】
２個の文字または記号間ではないダッシュ「−」は、置換基の結合位置を示すために用いられている。一例として、「−ＮＨ−Ｒ60−Ｙ」は窒素原子を経て結合している。
本明細書で用いられているものとして、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の両方の脂肪族炭化水素を包含するものとする。２個または３個以上の炭素原子を有するアルキル基は、二重結合または三重結合を含有することができる。アルキルの例は、これらに制限されないものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルを包含する。好適アルキル基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基である。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、炭素原子１〜約６個を有するアルキル基を表わす。さらに好適なアルキル基は、メチル、エチルおよびプロピルである。
【００８３】
本明細書で用いられているものとして、「アルコキシ」は、酸素架橋により結合している指定数の炭素原子を有する上記定義のとおりのアルキル基を表わす。アルコキシの例は、これらに制限されないものとして、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシを包含する。「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、炭素原子１〜約６個を有するアルコキシ基を表わす。好適なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシ基である。
【００８４】
「アルケニル」は、鎖に沿っていずれか安定な地点に存在することができる１個または２個以上の不飽和炭素−炭素結合を含有する直鎖状または分枝鎖状配置を有する炭化水素鎖、例えばエテニルおよびプロペニルを包含する意味を有する。アルケニル基は代表的に、炭素原子２〜約１２個、さらに代表的に炭素原子２〜約８個、好ましくは炭素原子２〜６個を有する。
「アルキニル」は、鎖に沿っていずれか安定な地点に存在することができる１個または２個以上の三重炭素−炭素結合を含有する直鎖状または分枝鎖状配置を有する炭化水素鎖、例えばエチニルおよびプロピニルを包含する意味を有する。アルキニル基は代表的に、炭素原子２〜約１２個、さらに代表的に炭素原子２〜約８個、好ましくは炭素原子２〜６個を有する。
【００８５】
「アリール」は、１個または２個以上の環を有する芳香族基を表わし、この芳香族環の構成員は、炭素である。指示されている場合、このような基は置換されていてもよい。このような基は置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいナフチルを包含する。
「シクロアルキル」の用語は、特定数の炭素原子を有する飽和環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを包含する意味を有する。シクロアルキル基は代表的に、３〜約８個の環員を有する。
【００８６】
上記定義のとおりの「（シクロアルキル）アルキル」および「アルキル」の用語において、結合点はアルキル基中の炭素原子を経由する。この用語は、これらに制限されないものとして、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルを包含する。「シクロアルキル」の用語において、結合点は環炭素原子を経由する。
本明細書で用いられているものとして、「ハロアルキル」は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されている（例えば、−ＣvＦw、ここでｖ＝１〜３であり、およびｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）特定数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する意味を有する。ハロアルキルの例は、これらに制限されないものとして、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルを包含する。
【００８７】
本明細書で用いられているものとして、「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を経て結合している指定数の炭素原子を有する上記定義のとおりのハロアルキル基を表わす。ハロアルコキシ基の例は、これらに制限されないものとして、トリフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシを包含する。
本明細書で用いられているものとして、「ヘテロアリール」の用語は、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子を含有する二環複素環式芳香族環を表わす意味を有する。この芳香族複素環中のＳ原子およびＯ原子の総数は１よりも多くないと好ましい。
【００８８】
ヘテロアリール基の例は、これらに制限されないものとして、下記基を包含する：ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、フラニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、
【００８９】
ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル Ｎ−オキシド、ピリミジニル Ｎ−オキシド、ピリダジニル Ｎ−オキシド、ピラジニル Ｎ−オキシド、キノリニル Ｎ−オキシド、インドリル Ｎ−オキシド、インドリニル Ｎ−オキシド、イソキノリル Ｎ−オキシド、キナゾリニル Ｎ−オキシド、キノキサリニル Ｎ−オキシド、フタラジニル Ｎ−オキシド、イミダゾリル Ｎ−オキシド、イソキサゾリル Ｎ−オキシド、オキサゾリル Ｎ−オキシド、チアゾリル Ｎ−オキシド、インドリジニル Ｎ−オキシド、インダゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル Ｎ−オキシド、ピロリル Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル Ｎ−オキシド、チアジアゾリル Ｎ−オキシド、トリアゾリル Ｎ−オキシド、テトラゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ−オキシドおよびベンゾチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド。
【００９０】
好適複素環式基は、これらに制限されないものとして、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびイミダゾリルを包含する。また、例えば上記複素環を含有するスピロ化合物および縮合環も包含される。
「オキソ」の用語は、カルボニル基を形成している酸素原子を表わす。オキソ基が置換基として現れる場合、置換された位置の可能原子価は超過しない。アリール基またはヘテロアリール基がオキソにより置換されている場合、このアリール基またはヘテロアリール基は部分的飽和系に変換される。一例として、オキソにより置換されているピリジル基は、ピリドンである。
【００９１】
「医薬として許容される」の表現は、理論的医療判断の範囲内で、毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症を伴うことなく、釣合った応答性利益／危険性比をもつてヒトまたは動物の組織との接触に適する化合物、材料、組成物および／または剤型を表わすために用いられる。本明細書で用いられているものとして、「医薬として許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体であって、その酸塩または塩基塩にすることによって親化合物が修飾されている誘導体を表わす。医薬として許容される塩の例は、これらに制限されないものとして、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸または有機酸塩、；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などを包含する。医薬として許容される塩は、例えば無毒性の無機または有機酸から生成される親化合物の慣用の無毒性塩または四級アンモニウム塩を包含する。
【００９２】
一例として、このような慣用の無毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレフィン酸（malefic）、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）などから誘導される塩を包含する。本発明による医薬として許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基性または酸性分子を含有する親化合物から合成することができる。
【００９３】
一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態の化合物を、水中または有機溶媒中、もしくはこれらの混合物中で化学量論的量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒質が好適である。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４１８頁（１９８５）に見出される。
「トリハロアルキル」および「トリハロアルコキシ」の用語は、特定の種類の３個のハロゲン原子を含有するハロアルキル基およびハロアルコキシ基、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシを表わす。
【００９４】
医薬組成物
一般式Ｉで表わされる化合物は、慣用の無毒性の医薬上で許容される担体、助剤およびベヒクルを含有する投与単位製剤として経口、局所、非経口、吸入またはスプレイ投与することができ、もしくは直腸投与することができる。ピル、カプセル、エレキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態による経口投与は好適である。本明細書で用いられているものとして、非経口の用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、鞘内注射または同様の注射、もしくは潅流技術を包含する。さらに、一般式Ｉで表わされる化合物および医薬上で許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。１種または２種以上の一般式Ｉで表わされる化合物は、１種または２種以上の無毒性の医薬上で許容される担体および／または稀釈剤および／または助剤および所望により、別種の活性化合物と組合せて存在させることができる。一般式Ｉで表わされる化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、もしくはシロップまたはエレキシルの形態であることができる。
【００９５】
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造にかかわり当技術で公知の方法のいずれかに従い製造することができ、このような組成物は１種または２種以上の甘味剤、風味付与剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される助剤を含有することができ、これにより医薬として優雅で味のよい製剤が提供される。錠剤は、錠剤製造に適する無毒性の医薬上で許容される賦形剤と混合されている活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性稀釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒形成剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であることができる。錠剤は無コーティングであることができ、またはこれらは胃腸器官における崩壊および吸収を遅延させるための公知技術によりコーティングすることができ、これにより長期間にわたる持続作用が得られる。一例として、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。
【００９６】
経口使用用の製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分を不活性固形稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する）または軟質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分を水または油性媒質、例えば落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合する）、提供することができる。
【００９７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されている活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシア）；分散または湿潤剤、例えば天然産生ホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、もしくはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、もしくはエチレンオキサイドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）がある。水性懸濁液はまた、１種または２種以上の保存剤（例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種または２種以上の風味付与剤、および１種または２種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有することができる。
【００９８】
油性懸濁液は、植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油）または鉱物油（例えば、液状パラフィン）中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記したもののような甘味剤および風味付与剤を添加し、味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の保存剤と混合されている活性成分を含有する。適当な分散または湿潤剤、ならびに懸濁剤の例は、すでに前記したものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味付与剤および着色剤をまた、存在させることができる。
【００９９】
本発明による医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であることができる。この油性相は、植物油（例えば、オリーブ油またはアラキス油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）、もしくはこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は、天然産生ガム類（例えば、アカシアまたはトラガカントガム）、天然産生ホスファチド類（例えば、大豆、レシチンおよび脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル）および上記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。このエマルジョンはまた、甘味剤および風味付与剤を含有することができる。
【０１００】
シロップおよびエレキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤および風味付与および着色剤を含有することができる。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上記したものなどの適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知技術に従い製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される稀釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液）であることができる。使用することができる許容されるベヒクルおよび溶剤は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤または懸濁媒質として使用すると好ましい。この目的には、合成モノ−またはジグリセライドを包含するいずれかの温和な不揮発性油を用いることができる。さらに、注射用製剤には、オレイン酸などの脂肪酸の使用が見出される。
【０１０１】
一般式Ｉで表わされる化合物はまた、例えば医薬の直腸投与用の座薬の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬を常温で固体であるが、直腸温度で液状であり、これにより直腸で溶融し、医薬を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
一般式Ｉで表わされる化合物は、無菌媒質中で非経口投与することができる。使用される媒質および濃度に応じ、医薬は媒質中に懸濁または溶解することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤なとの助剤を媒質中に溶解させることができる。
【０１０２】
非ヒト動物に投与する場合、組成物はまた、動物飼料または飲料水に添加することができる。動物がその食餌とともに適量の組成物を摂取するように、組成物をこれらの動物飼料および飲料水として調製すると好ましい。組成物を、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供することも望ましい。
前記症状の処置には、約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇの程度の投与レベルが有用である（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）。単一剤型を製造するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、処置される対象および特定の投与形式に応じて変化する。単位剤型は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１０３】
投与頻度はまた、使用される化合物および処置される特定の疾病に応じて変化する。しかしながら、大部分の障害の処置の場合、一日４回またはそれ以下の投与計画が好適である。不安症、うつ症または認識障害を処置する場合、毎日１回または２回の投与計画が特に好ましい。睡眠障害の処置の場合、有効濃度に容易に到達する一回投与が望ましい。
しかしながら、いずれか特定の患者にかかわる特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路および排泄速度、医薬の組合せ、ならびに治療しようとする特定の疾病を包含する種々の因子に依存する。
【０１０４】
本発明の好適化合物は、或る種の薬理学的性質を有する。このような性質には、これらに制限されないものとして、水性溶液中における高い溶解度（好ましくは、５００ｎｇ／ｍｌまたはそれ以上）、経口生体利用性、低毒性、低血清タンパク質結合性、臨床的相対ＥＫＧ効果、および望ましいインビトロおよびインビボ半減期が包含される。ＣＮＳ障害の処置に用いられる化合物は、血液−脳関門に対する透過性が必要であるが、末梢障害の処置に用いられる化合物は、多くの場合、低い脳レベルが好ましい。
これらの望ましい薬理学的性質の予測には、分析を用いることができる。生体利用性の予測に用いられる分析法は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を包含するヒト腸細胞単層を横切る輸送を包含する。化合物毒性の予測には、培養された肝細胞に対する毒性を使用することができる。ヒトにおける化合物の血液−脳関門に対する透過性は、当該化合物を静脈内投与された実験動物における化合物の脳レベルから予測することができる。
【０１０５】
血清タンパク質結合性は、アルブミン結合分析から予測することができる。このような分析法は、Ｏｒａｖｃｏｖａ等による論文に記載されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）、６７７巻、１−２７頁）。
化合物半減期は、化合物の投与頻度に逆比例する。化合物のインビトロ半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎにより開示されたミクロソーム半減期分析から予測することができる（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８）、２６巻、１１２０−１１２７頁）。
【０１０６】
例
化合物の製造
本発明による化合物を製造するための代表的合成経路を、下記反応スキームに概述する。下記に示されている反応は、本発明による化合物の特定の合成方法を示している。しかしながら、反応剤および反応条件を変え、追加の特定の最終生成物を得ることができることは、当業者の認識できることである。さらに、式Ｉの範囲に包含されるが、この実験部分に詳細に記載されていない追加の化合物を同様の様相で製造することができることは容易に明白である。保護基、ならびに保護および脱保護方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅに記載されている方法は周知であり、また当技術で自明である。保護／脱保護を要する化合物および中間体は、当業者にとって容易に明白であると見なされる。
【０１０７】

スキームＩ 
2005516901.tif 000003
【０１０８】
スキームＩは、式Ｉで表わされる５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物の合成を例示している。工程１において、２−クロロ−３−ニトロ−５−メチルピリジンなどの置換ピリジン化合物を、ジエチルマロネートのナトリウム塩と反応させ、縮合生成物を生成し、工程２において、この生成物をリチウムクロライドとともに加熱することによって脱保護し、生成物ＩＩＩを生成する。生成物ＩＩＩは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとともに加熱することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルエナミンＩＶに容易に変換される。生成物ＩＩＩを水素添加すると、環化生成物Ｖが得られる。触媒および条件の選択に応じ、水素添加によってまた、１−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルが生成される。この場合、水酸化パラジウム（ＩＩ）の存在における後続の追加の水素添加を使用し、１−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルをＶに変換することができる。Ｖのアミノ化は、トリメチルアルミニウムの存在下における相当するアミン誘導体との反応によって容易に達成することができ、これにより式ＶＩで表わされる化合物が得られる。
【０１０９】
スキームＩＩ 
2005516901.tif 000004
【０１１０】
スキームＩＩにおいて、相当するピリジン、例えば２−クロロ−３−ニトロ−６−クロロピリジンＩを、ナトリウムジエチルマロネートと反応させ、少量の生成物ＩＩＩを伴う縮合生成物ＩＩの混合物を得る。工程２において、ＩＩおよびＩＩＩの混合物をリチウムクロライドとともに加熱することによって脱カルボキシル化、次いでシリカゲル上で精製することによって、ＩＶを得る。工程３において、生成物ＩＶをナトリウムアルコキシドと反応させ、対応するアルコキシピリジンＶを得る。工程４において、アルコキシピリジンＶを、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンとともに加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエナミンＶＩを得る。工程５において、エナミンＶＩをラネイニッケルの存在下に水素添加すると、５−アルコキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルＶＩＩが明白に得られる。工程６におけるアミノ化はトリメチルアンモニウムの存在下における対応するアミン誘導体との反応によって有利に達成され、これにより式ＶＩＩＩで表わされる化合物が生成される。
【０１１１】
下記例は本発明を説明するものであって、制限するものではない。これらの例において、市販反応剤は、さらに精製することなく使用する。クロマトグラフイによる精製は、Ｂｉｏｔａｇ（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）からの予備充填シリカカラムにおいて行う。融点（ｍｐ）はＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ６２融点装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，ＯＨ）を１０℃／分の温度勾配速度で用い得、未補正である。プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ４００（４００ＭＨｚ）分光計（Ｖａｒｉａｎ  ＮＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）において三重水素化溶剤中で記録する。化学シフトはＭｅ4Ｓｉ（δ０．００）に対する部／ミリオン（ｐｐｍ，δ）で記録する。
【０１１２】
プロトンＮＭＲ分割パターンは、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クオーテッド（ｑ）、クインテッド（ｑｕｉｎ）、セクステッド（ｓｅｘ）、セプテット（ｓｅｐ）、マルチプレット（ｍ）、見掛け上（ａｐ）および広い（ｂｒ）として認定する。カプリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。カーボン−１３核磁気共鳴応答（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ４００（１００ＭＨｚ）で記録する。化学シフトは、デュートロクロロホルム（δ７７．００）の１：１：１トリプレットの中央線、デュートロンメタノール（δ４９．０）の中央線またはデュートロンジメチルスルホキシド（δ３９．７）の中央線に対するｐｐｍ（δ）で報告されている。報告されている炭素共鳴の数は、磁気的および化学的に均等な炭素により数種の分子では実際の炭素数と一致していないことがあり、また配座異性体により実際の炭素数を越えることがある。
【０１１３】
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ質量分析計を用い、流動注入大気圧化学イオン化法（flow injection atmospheric pressure chemical ionization）（ＡＰＣＩ）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ）を使用して得る。質量検出を伴うガスクロマトグラフイ（ＧＣＭＳ）は、ＨＰ５９７３質量選択性検出器およびＨＰ−１（架橋したメチルシロキサン）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ６８９０シリーズＧＣシステムを用いて得る。ＨＰＬＣスペクトルは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムにおいて、２５℃で勾配溶出を用い記録する。
【０１１４】
溶剤Ａは水であり、溶剤Ｂはアセトニトリルであり、溶剤Ｃは水中１％トリフルオロ酢酸である。４分間にわたる線状勾配を、８０％Ａ、１０％Ｂ、１０％Ｃから出発し、０％Ａ、９０％Ｂ、１０％Ｃで終了する。溶出液は、３分間、０％Ａ、９０％Ｂ、１０％Ｃのままであった。溶出液を８０％Ａ、１０％Ｂ、１０％Ｃに戻すために、１分間にわたる線状勾配を使用し、１０分間に等しい操作時間まで、このまま保持する。室温（ＲＴ）は、２０−２５℃を意味する。略語「ｈ」および「ｈｒｓ」は、「時間」を表わす。
【０１１５】
例１
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
Ａ．２−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジンの製造 
2005516901.tif 000005
２−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジンは、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃｔ．（１９９１）２４８：１８９−２００に記載の方法に従い製造するか、またはＳＰＥＣＳおよびＢｉｏＳＰＥＣＳ  Ｂ．Ｖ．，Ｆｌｅｍｉｎｇｌａａｎ  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから購入することができる。
【０１１６】
Ｂ．２−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステルの製造 
2005516901.tif 000006
【０１１７】
ＤＭＥ（２００ｍｌ）中のジエチルマロネート（７２ｇ、０．４３６ｍｏｌ）の溶液を、乾燥１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３５０ｍｌ）中のＮａＨ（２３ｇ、０．５８ｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に滴下添加する。この混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いでＤＭＥ（１００ｍｌ）中の２−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン（５０ｇ、０．２９０ｍｏｌ）の溶液を添加し、暗赤色溶液を得る。１８時間の撹拌後、この反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、次いで６Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨ３に酸性化する。この混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機相を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮する。過剰のジエチルマロネートを５０℃で高減圧下に分離し、２−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステルｉを暗赤色濃厚残留物として得る；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
Ｃ．（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000007
【０１１９】
水（１２ｇ、０．６７８ｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の２−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（５０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１０．６ｇ、０．２５２ｍｏｌ）を懸濁し、次いで１５０℃で３時間にわたり撹拌する。この反応混合物を冷却させ、水（２００ｍｌ）で稀釈し、次いで酢酸エチルにより抽出する。有機相を集め、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮する。この残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフイによって精製し、（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルを油状物として得る：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
Ｄ．３−ジメチルアミノ−２−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000008
【０１２１】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に添加し、赤色溶液を得る。この溶液を減圧下に６０℃で３時間にわたり加熱し、ＤＭＦおよびその他の揮発性成分を減圧下に蒸発させ、３−ジメチルアミノ−２−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを粘性油状物として得る。この生成物はさらに精製することなく使用した。
【０１２２】
Ｅ．１−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000009
【０１２３】
エタノール（５０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノ−２−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（６．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ上で５０ｐｓｉにおいて４８時間かけて水素添加する。セライトパッドに通す濾過により、触媒を分離し、次いで溶媒を減圧で蒸発させる。この残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフイに付し、数滴のＮＨ4ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭにより溶出し、１−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得る；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：計算値２２０．２；実測値２２１．１２。
【０１２４】
Ｆ．６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000010
【０１２５】
エタノール（２０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ，０．００５ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（２００ｍｇ）を添加し、次いで５０ｐｓｉにおいて２４時間かけて水素添加する。セライトパッドに通す濾過により、触媒を分離し、次いで溶媒を減圧で蒸発させる。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、数滴のＮＨ4ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭにより溶出し、６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ，５０％）を得る；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：計算値２０４．２３；実測値２０５．１５。
【０１２６】
例２
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの製造
Ａ．２−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステルの製造 
2005516901.tif 000011
【０１２７】
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．等の方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９６，Ｖ３３，２８７頁）に従いレジオ異性体ＩＩ／ＩＩＩの２：１混合物として製造することができる（スキームＩ）。別法として、標題の化合物は、下記反応条件を用いレジオ異性体ＩＩ／ＩＩＩの４．６：１混合物として製造することもできる：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジエチルマロネート（７．９５ｍｌ，５２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３５分間かけて、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮａＨ（４．３５ｇ，１０８．８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加する。生成する混合物を室温で４０分間にわたり撹拌し、次いで内部温度が−２０℃になるまで冷却させる。次いで、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０，０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−２０℃に維持しながら、１０分間かけて添加する。
【０１２８】
この反応混合物を、３時間かけて室温まで温め、次いでさらに３０分間撹拌する。ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍｌ）の飽和溶液を、１０分かけて添加し、次いでＨ2Ｏ（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）を添加する。この混合物をＥｔｏＡｃ（１００ｍｌ）により稀釈し、相を分離させ、その水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）により抽出する。有機相を集め、５０％ブライン溶液（１００ｍｌ）で、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄する。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過により固形物を分離し、次いで濃縮し（減圧）、標題の化合物をレジオ異性体ＩＩ／ＩＩＩの４．６：１混合物として、暗赤色油状物として得る；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，主要）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，少量）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，少量）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，主要量）、５．４４（ｓ，１Ｈ，主要量）、４．９６（ｓ，０．２２Ｈ，少量）、４．３２−４．２７（ｍ．４Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ，６Ｈ）：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３１７．２／３１９．４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
Ｂ．（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000012
【０１３０】
２−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（３２．４５ｇ，１０３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１６．１８ｇ，２６８ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）、およびジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）の混合物を、１２０℃において２４時間にわたり撹拌する。この混合物を室温まで冷却させ、次いでＨ2Ｏ（４００ｍｌ）により稀釈する。固形物の全部が溶解されるまで、１Ｎ  ＮＣｌ（水性）を添加する。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ１５０ｍｌ）により抽出し、有機抽出液を集め、Ｈ2Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）により、次いでブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。この混合物を濾過し、固形物を分離し、濃縮し、次いでシリカ上のフラッシュクロマトグラフイにより精製し（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃにより溶出する）、標題の化合物を黄色油状物として得る；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；13Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６８．７，１６６．８，１５４．８，１５１．４，１３５．９，１２４．４，６１．７，４１．９，１４．３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２５５．２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
Ｃ．［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000013
【０１３２】
ＴＨＦ（８２ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（４．７２ｇ，４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．６４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この混合物を３０分間にわたり撹拌する。ＴＦＨ（１０ｍｌ）中の（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を次いで、添加する。生成する紫色混合物を室温で７０分間にわたり撹拌する。追加のＮａＨ（４１０ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加する。生成する混合物を室温で７０分間にわたり撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3の飽和溶液（３０ｍｌ）をゆっくりと添加する。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（水性、１０ｍｌ）により稀釈する。層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）により抽出する。
【０１３３】
有機抽出液を集め、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。この混合物を濾過し、固形物を分離し、濃縮し、次いでシリカ上のフラッシュクロマトグラフイにより精製し（勾配溶出：ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃから０．１％ＮＨ4ＯＨ含有２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、０．１％ＮＨ4ＯＨ含有４％ＭｅＯＨ／ＣｈＣｌ3まで）、標題の化合物を暗褐色油状物として得る；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ．２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６９．５，１６４．６，１５０．６，１３９．５，１３６．９、１１１．３、７２．５、６１．４、５３．０、４６．３、４４．０、３０．９、１４．４；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３２４．２（Ｍ＋１）。
【０１３４】
Ｄ．３−ジメチルアミノ−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アクリル酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000014
【０１３５】
［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（５．９３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（５．７ｍｌ，２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間にわたり６５℃に加熱する。この混合物を室温まで冷却させ、次いでシリカ上のフラッシュクロマトグラフイにより精製し（勾配溶出：０．１％ＮＨ4ＯＨ含有４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3から０．１％ＮＨ4ＯＨ含有４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3まで）、標題の化合物を暗オレンジ色油状物として得る；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．８２（ｍ．２Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６７．７、１６３．３、１５１．７、１５０．８、１４１．８、１３５．５、１０９．３、９６．８、７１．７、５９．８、５２．９、４６．３、４３．６、３１．４、３０．９、１４．４；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３７９．３（Ｍ＋１）。
【０１３６】
Ｅ．５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造 
2005516901.tif 000015
【０１３７】
３−ジメチルアミノ−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル（３．６９ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のラネイ（RANEY）２４００ニッケル（３，７ｇ、湿潤）の混合物を、水素雰囲気下に（５０ｐｓｉ）７時間かけて室温で振り混ぜる。この期間中、圧力を２０ｐｓｉに下げる。この反応容器に、水素を再充填し（５０ｐｓｉ）、次いで室温で１７時間にわたり振り混ぜる。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液が決して乾燥できないように注意しながら、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）により洗浄する。この濾液を濃縮し、次いでシリカ上におけるクロマトグラフイにより精製し（勾配溶出：０．１％ＮＨ4ＯＨ含有１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3から０．１％ＮＨ4ＯＨ含有１４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3まで）、標題の化合物を黄色固形物として得る；
【０１３８】
融点＝２３１．９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３６−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１５−３．０６（ｍ．２Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ．２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６５．０、１５９．３、１４０．５、１３３．７、１２５．８、１２３．７、１０７．３、１０６．６、６６．１、６０．０、５１．６、４４．２、２８．５、１４．６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３０４．３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
Ｆ．５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの製造 
2005516901.tif 000016
【０１４０】
トルエン（１．０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１．０ｍｌ）中の２−アミノピリジン（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ、ＰｈＣＨ3中２Ｍ）の溶液に、室温において、ＡｌＭｅ3（０．３ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加する。生成する溶液を室温で３０分間にわたり撹拌する。５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を次いで、添加する。生成する混合物を、１００℃において３時間にわたり加熱する。この混合物を室温まで冷却させ、次いでＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（２８５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を３０分間にわたり撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加する。生成する混合物をセライトパットに通して濾過し、次いでＭｅＯＨ（３ｘ５ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（３ｘ５ｍｌ）で洗浄する。
【０１４１】
濾液を濃縮し、次いでシリカ上におけるクロマトグラフイにより精製し（勾配溶出：０．１％ＮＨ4ＯＨ含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3から０．１％ＮＨ4ＯＨ含有８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、次いで０．１％ＮＨ4ＯＨ含有１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）、標題の化合物を淡黄色固形物として得る；（化合物番号１）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．２９−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ．２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ．２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１６３．９、１５９．５、１５２．４、１４８．１、１３９．１、１３８．２、１３１．６、１２５．１、１２４．１、１１９．５、１１４．２、１０９．３、１０７．２、７０．８、５３．６、４５．７、３０．８；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋１）。
【０１４２】
例３
上記スキームおよび例に記載の方法に基本的に従い、表Ｉ、表ＩＩおよび表ＩＩＩに示されている化合物を合成する。
【０１４３】
2005516901.tif 000017
【０１４４】
2005516901.tif 000018
【０１４５】
2005516901.tif 000019
【０１４６】
2005516901.tif 000020
【０１４７】
2005516901.tif 000021
【０１４８】
2005516901.tif 000022
【０１４９】
2005516901.tif 000023
【０１５０】
2005516901.tif 000024
【０１５１】
2005516901.tif 000025
【０１５２】
2005516901.tif 000026
【０１５３】
2005516901.tif 000027
【０１５４】
2005516901.tif 000028
【０１５５】
2005516901.tif 000029
【０１５６】
2005516901.tif 000030
【０１５７】
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【０１５８】
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【０１５９】
2005516901.tif 000033
【０１６０】
2005516901.tif 000034
【０１６１】
2005516901.tif 000035
【０１６２】
2005516901.tif 000036
【０１６３】
2005516901.tif 000037
【０１６４】
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【０１６５】
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【０１６６】
2005516901.tif 000040
【０１６７】
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【０１６８】
2005516901.tif 000042
【０１６９】
2005516901.tif 000043
【０１７０】
2005516901.tif 000044
【０１７１】
2005516901.tif 000045
【０１７２】
2005516901.tif 000046
【０１７３】
2005516901.tif 000047
【０１７４】
2005516901.tif 000048
【０１７５】
下記表において、Ｘ1およびＸ4はそれぞれ、骨格環系に対するＲ1およびＡｒの結合点を表わす。
【０１７６】
2005516901.tif 000049
【０１７７】
2005516901.tif 000050
【０１７８】
2005516901.tif 000051
【０１７９】
2005516901.tif 000052
【０１８０】
2005516901.tif 000053
【０１８１】
2005516901.tif 000054
【０１８２】
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【０１８３】
2005516901.tif 000056
【０１８４】
例４
本発明による放射性標識付けしたプローブ化合物の製造
放射性同位元素である少なくとも１個の原子を担持する先駆体を使用して合成を行うことによって、本発明による化合物を放射性標識付けしたプローブとして製造する。放射性同位元素は、少なくとも１種の炭素（好ましくは、14Ｃ）、水素（好ましくは、3Ｈ）、イオウ（好ましくは、35Ｓ）またはヨウ素（好ましくは、125Ｉ）から選択すると好ましい。このような放射性標識付けしたプローブは、放射性標識付けしたプローブ化合物の常習的合成の専門家である放射性同位元素供給業者により簡単に合成される。このような供給業者には、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；ＳＩＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；およびＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．Ｂｒｅａ，ＣＡが包含される。
【０１８５】
トリチウム標識付けしたプローブ化合物をまた、トリチウム化酢酸中における白金触媒作用交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中における酸触媒作用交換、またはトリチウムガスを用いる不均質触媒作用交換により接触的に調製すると好ましい。このような調製はまた、基体として本発明による化合物を用い、前項に挙げられている供給業者のいずれかによる常習的放射性標識付けとして行うと好ましい。さらに、或る種の先駆体を、相応して、トリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはナトリウムボロトリチドを用いる還元に付すこともできる。
【０１８６】
例５
レセプター  オートラジオグラフイ
レセプター  オートラジオグラフイ（レセプター  マッピング）は、前記例に記載のとおりに製造された本発明による放射性標識付けした化合物を使用し、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，のセクション８．１．１〜８．１．９にＫｕｈａｒにより記載されたとおり、インビトロで行う。
【０１８７】
例６
結合性分析
本発明による化合物のＧＡＢＡAレセプターのベンゾドアゼピン部位に対する高親和性および高選択性を、ＴｈｏｍａｓおよびＴａｌｌｍａｎよって開示された結合分析法を用い確認する（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１；１５６：９８３８−９８４２およびＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３；３：４３３−４４０）。
【０１８８】
ラット皮質組織を切り刻み、緩衝液Ａ［０．０５Ｍ トリス（Tris）ＨＣｌ緩衝液、４℃においてｐＨ７．４］２５容量（ｗ／ｖ）中で均質化する。この組織ホモジネートを冷時（４℃）、２０，０００ｘｇで３０分間、遠心分離する。この上清を傾斜により分離し、このペレット状物を同一容積の緩衝液中で再均質化し、次いで再度、２０，０００ｘｇで遠心分離する。この遠心分離工程の上清を傾斜により分離し、生成するペレット状物を−２０℃で一夜にわたり保存する。このペレット状物を次いで、凍結させ、次いで２５容量の緩衝液Ａ（オリジナル、重量／容量）に再懸濁し、２０，０００ｘｇで遠心分離し、次いで上清を傾斜により分離する。この洗浄工程をもう一度反復する。このペレット状物を最後に、５０容量の緩衝液Ａに再懸濁する。
【０１８９】
インキュベーションは組織ホモジネート１００μｌ、放射性リガンド１００μｌ（０．５ｎＭ3Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［3Ｈ−フルマゼニル(Flumazenil)］、比活性８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、および被験化合物または対照（下記参照）を含有し、これを緩衝液Ａにより総容積５００μｌにする。インキュベーションは４℃で３０分間にわたり行い、次いでＷｈａｔｍａｎＧＦＢフィルターに通し迅速に濾過し、遊離リガンドと結合したリガンドとを分離する。このフィルターを新鮮な緩衝液Ａにより２回、洗浄し、液体シンチレーション計数機で計測する。非特異性結合（対照）は、１０μＭジアゼパム（Diazepam）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＮＡ）による3Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８の置換によって測定する。データを三重試験により採取し、平均化し、次いで総特異結合の抑制パーセント（総特異結合＝総−非特異性）を各化合物について計算する。
【０１９０】
競合結合曲線は、抑制パーセントの測定にかかわる上記方法によって、曲線から得られた１０-12Ｍから１０-5Ｍまでの化合物濃度範囲を１１ポイントまで展開し得ることができる。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式に従い、Ｋｉ値を計算する。例３に記載の化合物のそれぞれを、この方式で試験し、それぞれ＜４μＭを有することが見出された。本発明による好適化合物は、１００ｎｍよりも小さいＫｉ値を有し、またさらに好ましい化合物は、１０ｎｍよりも小さいＫｉ値を有する。
【０１９１】
例７
電気生理学
本発明による化合物がＧＡＢＡAレセプターのベンゾドアゼピン部位においてアゴニスト、アンタゴニスト、または逆アゴニストとして作用する場合、下記分析法を測定に使用する。
分析は、ＷｈｉｔｅおよびＧｕｒｌｅｙにより（Ｎｅｕｒｏ  Ｒｅｐｏｒｔ  ６：１３１３−１３１６）、およびＷｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅｙ、Ｈａｒｔｎｅｔｔ、ＳｔｉｒｌｉｎｇおよびＧｒｅｇｏｒｙにより（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ３：１−５、１９９５）開示された方法に従うが、修正して行う。電気生理学的記録は、−７０ｍＶの膜保有電位において２個の電極電圧−クランプ技術を用い行う。Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞を酵素使用により単離し、α、βおよびγサブユニットそれぞれに対し４：１：４の比率で混合された非ポリアデニレート化ｃＲＮＡを注入する。Ｗｈｉｔｅ等による刊行物に記載されているα、βおよびγサブユニットの９種の組合せの中で、好適組合せは、α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2およびα5β3γ2である。
【０１９２】
各組合せにおけるサブユニットｃＲＮＡの全部は好ましくは、ヒトクローンであるか、または全部がラットクローンである。これらクローン化サブユニットのそれぞれの配列は、ＧＥＮＢＡＮＫから入手することができ、例えばヒトα1、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｘ１４７６６；ヒトα2、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ａ２８１００；ヒトα3、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ａ２８１０２；ヒトα5、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ａ２８１０４；ヒトβ2、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．ＮＭ０２１９１１；ヒトβ3、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｍ８２９１９および承認番号Ｎｏ．Ｚ２０１３６；ヒトγ2、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｘ１５３７６；ラットα1、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｌ０８４９０；ラットα2、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｌ０８４９１；ラットα3、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｌ０８４９２；ラットα5、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｌ０８４９４；ラットβ2、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｘ１５４６７；ラットβ3、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｘ１５４６８；およびラットγ2、ＧＥＮＢＡＮＫ承認番号Ｎｏ．Ｌ０８４９７がある。各サブユニット組合せについて、各構成サブユニットに充分なメッセージを注入し、１μＭ  ＧＡＢＡが適用される場合の＞１０ｎＡの電流振幅を得る。
【０１９３】
最高惹起ＧＡＢＡ電流の＜１０％を惹起させるＧＡＢＡ濃度（例えば、１μＭ〜９μＭ）に対し、化合物を評価する。各卵母細胞を増加する濃度の評価化合物（被験化合物）に曝し、濃度／効果関係を評価する。被験化合物の効力は電流振幅：１００*（（Ｉｃ／Ｉ）−１）におけるパーセント−変化として計算する、ここでＩｃは被験化合物の存在下において見出されたＧＡＢＡ惹起電流振幅であり、およびＩは被験化合物の非存在下において見出されたＧＡＢＡ惹起電流振幅である。
【０１９４】
ベンゾジアゼピン部位に対する被験化合物の特異性は、下記濃度／効果曲線の完成に従い測定する。卵母細胞を以前に適用された被験化合物を除去するのに充分に洗浄した後、卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭ  ＲＯ１５−１７８８に曝し、次いでＧＡＢＡ＋１μＭ  ＲＯ１５−１７８８＋被験化合物に曝す。化合物の添加による変化パーセントを、上記のとおりに計算する。ＲＯ１５−１７８８の存在において見出されたいずれかの変化パーセントを、１μＭ  ＲＯ１５−１７８８の非存在下において見出された電流振幅における変化パーセントから引き算する。これらの真正値を使用し、標準的方法により平均効力およびＥＣ50値を計算する。平均効力およびＥＣ50値を評価するために、濃度／効果データを細胞間で平均化し、論理方程式に合わせる。
【０１９５】
前記記載は本発明の好適態様を説明するものであり、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく修正を行うことができることは、理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005516901.tif 000061
2005516901.tif 000062
2005516901.tif 000063