(57)【要約】【課題】  高純度のシンバスタチンを高収率及び低費用で製造。【解決手段】  ロバスタチンを水とメタノールとの混合液に溶解した水酸化カリウムと反応させてトリオール酸を得る段階；得られたトリオール酸を再ラクトン化した後、ラクトン環上のヒドロキシ基保護反応を行う段階；及び生成された化合物を、有機溶媒中でアシル化触媒の存在下で塩化２，２−ジメチルブチリル又は臭化２，２−ジメチルブチリルでアシル化した後、ラクトン環上のシリル保護基を除去してシンバスタチンを得る段階を含む、シンバスタチンの製造方法の提供。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式(２）のロバスタチンを、水とメタノールとの混合液に溶解した水酸化カリウムと反応させて下記式(３）の化合物を得る段階；
（ｂ）式(３）の化合物を再ラクトン化した後、ラクトン環上のヒドロキシ基保護反応を行って下記式(５）の化合物を得る段階；及び
（ｃ）式(５）の化合物を、有機溶媒中でアシル化触媒である下記式(７）又は式(８）の化合物の存在下で塩化２，２−ジメチルブチリル又は臭化２，２−ジメチルブチリルでアシル化した後、ラクトン環上のシリル保護基を除去して下記式(１）のシンバスタチンを得る段階
を含む、式(１）のシンバスタチンの製造方法。
【化１】
2005514419.tif 000011
【化２】
2005514419.tif 000012
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
2005514419.tif 000016
式中、Ｒ１はＣ１−２０アルキル又はフェニルであり；Ｒ２はＣ１−２０アルキル、フェニル又はベンジルであり；ＸはＢｒ又はＩである。
【請求項２】
段階ａ）において水酸化カリウムを式(２）のロバスタチン１当量に対して５〜１５当量の量で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）において水及びメタノールを１：２〜１：２０の体積比で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）において水とメタノールとの混合液を水酸化カリウム１ｇに対して１〜８ｍｌ用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
段階ｃ）において用いられるアシル化触媒が臭化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階ｃ）においてアシル化触媒を式(５）の化合物１当量に対して０．５〜３当量の量で用いることを特徴とする請求項１又は５に記載の方法。
【請求項７】
段階ｃ）において塩化２，２−ジメチルブチリル又は臭化２，２−ジメチルブチリルを式(５）の化合物１当量に対して１〜３当量の量で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
アシル化段階ｃ）をベンゼンを加熱還流させながら、ディーンスターク抽出器を用いて共沸する水を除去しつつ行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度のシンバスタチンを高収率及び低費用で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン及びシンバスタチン等のようなヘキサヒドロナフタレン（hexahydronaphthalene）誘導体は、コレステロールの生合成を制御するＨＭＧ−ＣｏＡ（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA）還元酵素を効果的に阻害することによって、高脂血症及び過多コレステロール等を治療するに広く用いられている。特に、下記式(１)のシンバスタチンは副作用がなく、胃吸収度が高いため、他のヘキサヒドロナフタレン誘導体より有利である。また、シンバスタチンは、アルツハイマー（Alzheimer’s desease, AD）の発病と密接な関連を有するβ−アミロイドタンパク質Ａｂ４２の生成を遅延させることによってアルツハイマーの発病を抑制する効果もあると知られている。
【０００３】
【化７】
2005514419.tif 000002
【０００４】
ロバスタチンからシンバスタチンを合成する工程は、主に下記２つの方法のいずれかに基づき行われてきた。
【０００５】
米国特許第５，３９３，８９３号、第４，５８２，９１５号、第５，７６３，６４６号、第５，７６３，６５３号、ヨーロッパ第２９９，６５６号、及び国際特許出願ＷＯ９９／４５００３号には、金属アミド塩基の存在下でハロゲン化メチルを用いて下記式(２）のロバスタチンの８’−メチルブチリロキシ側鎖基にメチル基を直接導入することによって式(１）のシンバスタチンを製造する方法が開示されている。しかし、この方法は、大量生産の際取り扱いにくい無水条件下で強塩基を用い、極低温（−７５〜−３０℃）でＣ−メチル化反応を行わなければならないという短所がある。
【０００６】
【化８】
2005514419.tif 000003
【０００７】
米国特許第４,４４４,７８４号に開示されたさらに他の方法は、下記反応式１に示す通りである。まず、式(２)のロバスタチンを過量の水酸化リチウムで加水分解することによって２−メチルブチリル側鎖が除去されると共に、その６−員ラクトン環が開きつつ式(３)のトリオール酸（ｔｒｉｏｌ ａｃｉｄ）を得る。続いて、式(３)のトリオール酸を加熱して式(４)のジオール（ｄｉｏｌ）ラクトンを得る。次ぎに、ジオールラクトンのラクトン環上のヒドロキシ基を保護して式(５)のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを得た後、ヘキサヒドロナフタレン環のＣ−８位のヒドロキシ基を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で２，２−ジメチルブタン酸と、又は塩化２，２−ジメチルブチリルを用いてアシル化反応させて式(６）の化合物を得る。続いて、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて式(６）の化合物のｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去することによって最終的に式(１)のシンバスタチンを製造する。
【０００８】
【化９】
2005514419.tif 000004
【０００９】
しかし、この方法は前記加水分解及びアシル化段階で高温及び５６時間以上の長い反応時間を要するため、多種の副生成物が生成するため、最終生成物の収率及び純度が低下する。
【００１０】
一方、韓国特許出願公開第２０００−１５１７９号には、前記加水分解段階でｔ−ＢｕＯＫを用い、アシル化段階ではアシルオキシトリフェニルホスホニウム塩を用いる、反応式１を変形した方法が開示されている。しかし、この方法はコストが高いながらも副反応を引起すｔ−ＢｕＯＫを要するため収率が低く、２，２−ジメチルブタン酸、トリフェニルホスフィン、Ｎ−ブロモサクシンイミド等のような試薬を過量用いるため、反応後複雑な精製手続により未反応試薬を除去しなければならない。従って、この方法も他の方法と同様に大量生産に適しない。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，３９３，８９３号
【特許文献２】米国特許第４，５８２，９１５号
【特許文献３】米国特許第５，７６３，６４６号
【特許文献４】米国特許第５，７６３，６５３号
【特許文献５】ヨーロッパ第２９９，６５６号
【特許文献６】国際特許出願ＷＯ９９／４５００３号
【特許文献７】米国特許第４,４４４,７８４号
【特許文献８】韓国特許出願公開第２０００−１５１７９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、シンバスタチンを高純度及び高収率で製造でき、大量生産に有用である、改善されたシンバスタチンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記目的に従って本発明では、
（ａ）下記式(２）のロバスタチンを、水とメタノールとの混合液に溶解した水酸化カリウムと反応させて下記式(３）の化合物を得る段階；
（ｂ）式(３）の化合物を再ラクトン化した後、ラクトン環上のヒドロキシ基の保護反応を行って下記式(５）の化合物を得る段階；及び
（ｃ）式(５）の化合物を、有機溶媒中でアシル化触媒である下記式(７）又は式(８）の化合物の存在下で塩化２，２−ジメチルブチリル又は臭化２，２−ジメチルブチリルでアシル化した後、ラクトン環上のシリル保護基を除去して下記式(１)のシンバスタチンを得る段階
を含む式(１)のシンバスタチンの製造方法が提供される。
【００１４】
【化１０】
2005514419.tif 000005
【００１５】
【化１１】
2005514419.tif 000006
【００１６】
【化１２】
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【００１７】
【化１３】
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【００１８】
【化１４】
2005514419.tif 000009
【化１５】
2005514419.tif 000010
式中、Ｒ１はＣ１−２０アルキル又はフェニルであり；Ｒ２はＣ１−２０アルキル、フェニル又はベンジルであり；ＸはＢｒ又はＩである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の方法によると、高純度のシンバスタチンを既存の方法より低費用及び高収率で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の方法によると、加水分解段階（ａ）で水とメタノールとの混合液に溶解した水酸化カリウムを用い、アシル化段階（ｃ）でハロゲン化第四級アンモニウム及びハロゲン化第四級ホスホニウム等のようなアシル化触媒を用いることによって温和な条件下で高純度のシンバスタチンを高収率で製造できる。
【００２１】
以下、本発明の方法をより具体的に説明する：
段階（ａ）
水酸化カリウムは、式(２）のロバスタチン１当量に対して５〜１５当量、好ましくは８〜１２当量の量を用いる。
水及びメタノールは１：２〜１：２０の体積比、好ましくは１：４〜１：１２の体積比で用いられてもよく、水とメタノールとの混合液は水酸化カリウム１ｇに対して１〜８ｍｌ、好ましくは４〜６ｍｌの量で用いられてもよい。
【００２２】
前記加水分解段階は２０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃範囲の温度で５〜１２時間行われてもよく、９８％以上の高純度の白色結晶状の式(３)の化合物を、ｔ−ＢｕＯＫを用いた５６時間の長い加水分解段階を含む既存の方法より１０％以上増加した、９５％以上の高収率で得る。
【００２３】
段階（ｂ）
前記段階は公知の方法（米国特許第４,４４４,７８４号）を一部変更して行って、式(５）の化合物を９８％以上の高純度及び９０％以上の高収率で得る。
【００２４】
段階（ｃ）
前記段階では、段階（ｂ）で製造した式(５)の化合物を、ベンゼン中でハロゲン化第四級アンモニウム又はハロゲン化第四級ホスホニウム等のようなアシル化触媒の存在下で、ディーンスターク抽出装置（Dean-stark trap）を用いて共沸する水を除去しつつハロゲン化２，２−ジメチルブチリルと共に加熱還流して、式(６)の化合物を９８％以上の高純度及び９５％以上の高収率で得る。通常３〜４日経過しなければ完結しないアシル化反応を、本発明ではアシル化触媒を用いて６〜８時間で反応を完結できる。
【００２５】
本発明に用いられるハロゲン化第四級アンモニウムとしては、臭化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ｎ−デシルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−オクチルトリメチルアンモニウム、臭化フェニルトリメチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、よう化ベンジルトリエチルアンモニウム、よう化フェニルトリエチルアンモニウム、よう化フェニルトリメチルアンモニウム、よう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、よう化テトラ−ｎ−ヘプチルアンモニウム、よう化テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、よう化テトラ−ｎ−オクチルアンモニウム、よう化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、よう化テトラメチルアンモニウム等があり、このうち臭化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムが最も好ましい。
【００２６】
また、本発明に用いられるハロゲン化第四級ホスホニウムとしては、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−ヘプチルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−ヘキシルトリフェニルホスホニウム、臭化ｎ−プロピルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム、臭化テトラ−ｎ−オクチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、よう化テトラフェニルホスホニウム、よう化メチルトリフェニルホスホニウム等があり、このうち臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムが最も好ましい。
【００２７】
前記ハロゲン化第四級アンモニウム又はハロゲン化第四級ホスホニウムの使用量は、式(５）の化合物１当量に対して０．５〜３．０当量、好ましくは０．８〜１．５当量の範囲である。
塩化２，２−ジメチルブチリル又は臭化２，２−ジメチルブチリルの使用量は、式(５）の化合物１当量に対して１〜３当量、好ましくは１．３〜１．８当量の範囲である。
【００２８】
また、反応中に生成される塩酸を中和するため、式(５）の化合物１当量に対してピリジン２〜４当量を前記反応混合物に添加してもよい。
続いて、化合物６のｔ−ブチルジメチルシリル保護基の除去反応を公知の方法（米国特許第４,４４４,７８４号）に従って行い、式(１）のシンバスタチンを９９％以上の純度及び９０％以上の高収率で得る。
【００２９】
前述したように、本発明によると、高純度のシンバスタチンを高収率及び低費用で製造できる。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を下記実施例に基づき、さらに詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲を制限しない。
【００３１】
実施例１：  ７−［１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２’（Ｓ）,６’（Ｒ）−ジメチル−８’（Ｓ）−ヒドロキシ−１’（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ）,５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸（式(３)の化合物）の製造
水酸化カリウム１４０ｇを水１００ｍｌに溶解し、アイスバスを用いて温度を２０℃に保持しつつメタノール６００ｍｌを徐々に加えた後、２０℃でロバスタチン１００ｇを加えた。反応液をオイルバス中で８時間加熱還流した後、水１５０ｍｌを加えた。続いて、メタノールを減圧蒸留して除去した後、水５５０ｍｌとジエチルエーテル３００ｍｌを加えた。反応液を撹拌しつつ５〜１０℃で６Ｎ−塩酸を徐々に加えて酸性にした後、同温度で３０分間さらに撹拌した。生成した析出物をろ過し、水とジエチルエーテルとの混合液で洗浄した後、乾燥して白色結晶の標題化合物８２ｇを得た（収率：９８％、純度：９８．６％）。
【００３２】
ｍ．ｐ．：１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：５．９８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ）
【００３３】
実施例２：  ６（Ｒ）−［２−（８’（Ｓ）−ヒドロキシ−２’（Ｓ）,６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ））エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式(４)の化合物）の製造
実施例１で得られた７−［１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２’（Ｓ）,６’（Ｒ）−ジメチル−８’（Ｓ）−ヒドロキシ−１’（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ）,５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸７９ｇを酢酸エチル５６０ｍｌに溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸０．８ｇを加えた。反応液を室温で３時間撹拌した後、ヘキサン７００ｍｌを入れて３０分間さらに撹拌した。生成した析出物をろ過し、ヘキサン１００ｍｌで洗浄した後、乾燥して白色固体の標題化合物７３.５ｇを得た（収率：９８％、純度：９８.２％）。
【００３４】
ｍ．ｐ．：１２５−１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．０（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．７８（ｍ，９Ｈ），１．５８−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ）
【００３５】
実施例３：  ６（Ｒ）−［２−（８’（Ｓ）−ヒドロキシ−２’（Ｓ）,６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ））エチル］−４（Ｒ）−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式(５)の化合物）の製造
実施例２で得られた６（Ｒ）−［２−（８’（Ｓ）−ヒドロキシ−２’（Ｓ）,６’（Ｒ）−ジメチル−１’,２’,６’,７’,８’,８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ））エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン７０ｇをジクロロメタン８００ｍｌに溶解し、イミダゾール４３ｇ及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン４３ｇを順次加えた。反応混合液を２５〜３０℃で６時間撹拌した後、水３００ｍｌずつで３回洗浄し、０．２Ｎ−塩酸２００ｍｌ、飽和重曹１００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄した。続いて、有機層を分離して乾燥（無水ＭｇＳＯ４）し、ろ過後、減圧蒸留して溶媒を除去した後、生成した固体にヘキサン３００ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。生成した析出物をろ過及び乾燥して白色固体の標題化合物８７．６ｇを得た（収率：９６％、純度：９８.５％）。
【００３６】
ｍ．ｐ．：１３４−１３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．０３（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）．０．１（ｓ，６Ｈ）
【００３７】
実施例４：  ６（Ｒ）−［２−（８’（Ｓ）−２’’，２’’−ジメチルブチリロキシ２’（Ｓ）,６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ））エチル］−４（Ｒ）−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式(６）の化合物)の製造
ベンゼン１００ｍｌに臭化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム１０ｇ及びピリジン２．３ｍｌを加えた。反応物をディーンスターク抽出装置を用いながら３０分間加熱還流した後、塩化２，２−ジメチルブチリル５．２ｍｌ及び実施例３で得られた６（Ｒ）−［２−（８’（Ｓ）−ヒドロキシ−２’（Ｓ），６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ））エチル］−４（Ｒ）−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン１０ｇを加え、８時間加熱還流した後、冷却した。反応混合物にジエチルエーテル３００ｍｌを加え、水３００ｍｌずつ２回洗浄した後、再度０．２Ｎ−塩酸１００ｍｌ及び飽和重曹水溶液２００ｍｌで順次洗浄した。続いて、有機層を分離して乾燥（無水ＭｇＳＯ４）し、ろ過後、減圧蒸留して溶媒を除去し、オイル状の標題化合物１２．１ｇを得た（収率：９８％、純度：９８.３％）。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．０１（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．５２（ｂｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，１Ｈ）．１．９８−１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，１５Ｈ），０．１（ｓ，６Ｈ）
【００３９】
実施例５：  ６（Ｒ）−［２−（８’（Ｓ）−２’’，２’’−ジメチルブチリロキシ２’（Ｓ），６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ））エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式(１)の化合物）の製造
実施例４で得られた６（Ｒ）−［２−（８’（Ｓ）−２’’，２’’−ジメチルブチリロキシ２’（Ｓ），６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ））エチル］−４（Ｒ）−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン１２．３ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、これに酢酸５ｍｌ及び１Ｎ−フッ化テトラブチルアンモニウム６３ｍｌを順次加えた。混合液を室温で４８時間撹拌し、ジエチルエーテル８００ｍｌを加え、水１５０ｍｌずつで２回洗浄した後、０．２Ｎ−塩酸１５０ｍｌ、水１５０ｍｌ、飽和重曹水溶液１５０ｍｌ及び飽和塩水１５０ｍｌで順次洗浄した。続いて、有機層を分離して乾燥（無水ＭｇＳＯ４）し、ろ過後、減圧蒸留して溶媒を除去して粗生成物を得、これを酢酸エチル及びヘキサン中から再結晶して白色固体の標題化合物８．８ｇを得た（収率：９１％、純度：９９．２％）。
【００４０】
ｍ．ｐ．：１３３−１３５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．０（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｓ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ）．１．１３（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）
【国際調査報告】
2005514419.tif 000017
2005514419.tif 000018