(57)【要約】  痛みを治療し、麻薬鎮痛剤に対する耐性を減少する又は逆にする組成物並びに方法が開示される。人を含む哺乳動物の痛みを治療するために、組成物及び方法は、活性剤として麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬を利用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする（ａ）治療上有効な量の麻薬鎮痛剤、及び、（ｂ）治療上有効な量のエンドセリン拮抗薬を哺乳動物に処置することを含む痛みを治療する又は予防する方法。
【請求項２】
麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬は同時に処置される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬は単一の組成物で処置される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬は個別の組成物で処置される請求項２に記載の方法。
【請求項５】
麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬は連続的に処置される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
麻薬鎮痛剤は、エンドセリン拮抗薬の前に処置される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エンドセリン拮抗薬は、麻薬鎮痛剤の前に処置される請求項５に記載の方法。
【請求項８】
麻薬鎮痛剤は、アヘンアルカロイド、半合成の麻薬鎮痛剤及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
麻薬鎮痛剤は、アヘン、モルヒネ、モルヒネ硫酸塩、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ヘロイン、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ酒石酸塩、ヘロイン塩酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、ヒドロコロン酸性酒石酸塩、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、フェンタニル、メパリジン、メソドン（methodone）、プロポキシフェン及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
麻薬鎮痛剤は、モルヒネ又はそれらの塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
エンドセリン拮抗薬は、エンドセリンＡ拮抗薬を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
エンドセリンＡ拮抗薬は、特異性エンドセリンＡ拮抗薬を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
エンドセリンＡ拮抗薬は、非特異性エンドセリンＡ拮抗薬を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
エンドセリン拮抗薬は、表Ａの化合物１〜３５からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
エンドセリン拮抗薬は、表Ｂの化合物４６〜６７からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
エンドセリン拮抗薬は、表Ｃの化合物３６〜４５からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
エンドセリン拮抗薬は、表Ｄの化合物６８〜１０９からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
エンドセリン拮抗薬は、アトラセンタン（atrasentan）、テゾセンタン（tezosentan）、ボセンタン（bosentan）、ダルンセンテン（darnsenten）、シタックスセンタン（sitaxsentan）、エンラセンタン（enrasentan）、BMS-207940、BMS-193884、BMS-182874、J-104132、VML 588/Ro 61-1790、T-0115、TAK-044、BQ-788、BQ123、YM-598、LU 135252、PD 145065、A-127722、ABT-627、A-192621、A-182086、TBC3711、BSF208075、S-0139、TBC2576、TBC3214、PD156707、PD180988、ABT-546、ABT-627、Z1611、RPR118031A、SB247083、SB217242、S-Lu302872、TPC10950、SB209670及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
エンドセリン拮抗薬は、BQ123を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
エンドセリン拮抗薬は、エンドセリン変換酵素阻害剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
エンドセリン変換酵素阻害剤は、N-((l-((2(S)-(アセチルチオ)-l-オキソペンチル)-アミノ)-1-シクロペンチル)-カルボニル-S-4-フェニルフェニル-アラニンメチルエステル)、ホスホラミドン及びそららの混合物からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
麻薬鎮痛剤は、痛みの減少を達成するために、単独で処置される同じ麻薬鎮痛剤の投薬量より少ない投薬量で処置される請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
麻薬鎮痛剤の強硬症の特性は、本質的に影響されない請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
痛みの治療又は予防は、麻薬鎮痛剤を単独で処置する治療より長い持続を有する請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物は、人である請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
治療上有効な量のエンドセリン拮抗薬の処置を含む麻薬鎮痛剤治療を受ける個人における麻薬鎮痛剤に対する耐性を減少する又は無効にする方法。
【請求項２７】
（ａ）麻薬鎮痛剤、（ｂ）エンドセリン拮抗薬、及び、（ｃ）任意の賦形剤を含む組成物。
【請求項２８】
エンドセリン拮抗薬は、エンドセリンＡ拮抗薬を含む請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
以下を含む製造物。
（ａ）麻薬鎮痛剤を含む一括の組成物；
（ｂ）エンドセリン拮抗薬を含む一括の組成物；
（ｃ）哺乳動物の痛みを治療するために、（ａ）及び（ｂ）を同時又は連続の処置のための指示を供給する書き込み；
並びに（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のためのコンテナー。
【請求項３０】
以下を含む製造物。
（ａ）麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬を含む一括の組成物；
（ｂ）哺乳動物の痛みを治療するために、（ａ）及び（ｂ）を同時又は連続の処置のための指示を供給する書き込み；
並びに（ｃ）（ａ）及び（ｂ）のためのコンテナー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００１年１１月２７日に出願された米国仮特許出願シリアルNo.60/333599の利益を要求する。
【０００２】
本発明は、麻薬鎮痛剤及びエンドセリン受容体拮抗薬を使用して、痛みの治療に関する。より特に、本発明は、治療上有効な量のエンドセリン受容体拮抗薬の処置による哺乳動物でモルヒネのような麻薬鎮痛剤の効果を増強する方法に関する。組成物及び方法は、麻薬鎮痛剤の強硬症の働きを達成せずに、麻薬鎮痛剤投薬量の減少が適切な鎮痛性の効果を提供することを可能する。本発明は、さらに、治療上有効な量のエンドセリン受容体拮抗薬の処置により、麻薬鎮痛剤治療を受ける個人における麻薬鎮痛剤に対する耐性を減少する又は無効にする方法に関する。本発明の組成物及び方法は、さらに麻薬鎮痛剤中毒の発生率を減少する。
【背景技術】
【０００３】
鎮痛剤は、好ましくは意識を不穏にせず又は他の知覚の機能を変化せずに、痛みのしきい値を上げるために中枢に作用することで、痛みを軽減する薬剤である。鎮痛性の薬が痛み（つまり、痛みしきい値を上げる）を鈍らせるメカニズムが、考案された。このエリアにおける研究は、種々の薬学の働きがある多くの麻薬及びオピオイド鎮痛剤の開発に帰着した。
【０００４】
利用可能な麻薬及びオピオイド鎮痛剤は、５つの化学グループ（つまり、フェナントレン、フェニルヘプチルアミン、フェニルピペリジン、モリヒネ及びベンゾモルファン）の誘導体である。薬理学的に、これらの麻薬及び非麻薬は、活性において著しく異なる。あるものは、強い作用薬（モルヒネ）であり、他のものは、中程度の穏やかな作用薬（コデイン）である。対照的に、他のものが、麻薬拮抗薬（ナロキソン）であるのに対して、ある麻薬誘導体は、調合された作用薬−拮抗剤活性（ナルブフィン）を示す。モルヒネは、麻薬及びオピオイド鎮痛剤（それらのすべては中枢神経系に同様の働きを行っている）のプロトタイプである。
【０００５】
モルヒネは、オピオイドpapaver somniferumに化学上由来したアルカロイドである。ヘロインのような他の薬は、モルヒネ又はコデインから処理される。そのような麻薬は、医学的及び非医学的の両方で何世紀も使用された。１９世紀前半までに、モルヒネは、溶液にふさわしい純粋な形態で抽出された。皮下注射針の導入で、モルヒネ溶液の注入は、処置の共通の方法になった。アヘンに含まれていた２０のアルカロイドのうち、コデイン及びモルヒネだけが、まだ広範囲の臨床に使用中である。
【０００６】
麻薬は、中枢神経系の低下を生む最も強力な、かつ、臨床的に有用な薬である。このグループの薬は、主に鎮痛剤として使用されるが、多数の他の有用な特性を有する。例えば、痛みを取り除くために使用されるモルヒネは、痛みがある状態で睡眠を引き起こす、下痢を抑制し、咳を抑え、呼吸困難を緩和し及び麻酔を促進する。
【０００７】
しかしながら、モルヒネは、さらに呼吸を低下させる；便秘、胆嚢けいれん及び尿閉を引き起こす胃腸領域、胆汁領域及び尿領域の平滑筋の活性及び調子を増加させる；ある個人で吐き気及び嘔吐を引き起こす；並びに皮膚の痒みを引き起こす。さらに、モルヒネ及び関連する化合物は、それらの有用性を制限する傾向がある他の特性を有する。
【０００８】
例えば、モルヒネ及び関連する化合物が、長期間処置されるとき、鎮痛性の効果に対する耐性は発展し、その後、等しい痛みの軽減を得るために周期的に投薬量を増加させなければならない。結局、耐性及び物理的依存発展（多幸症と結びつく）は、敏感な性質を持っている患者の過度の使用及び中毒に帰着する。これらの理由のために、ただ内科医（つまり、規定されたより、しばしばの又は長い多くの投薬量ではない）によって指図されるように、モルヒネ及びその誘導体は使用されるにちがいないし、また、異なる鎮痛剤が充分であるとき、痛みを治療するためには使用されない。
【０００９】
しかしながら、モルヒネは、厳しい痛みに中程度の治療のための主な薬のままである（Foley、1993）。オピオイドは、癌痛み、外傷、心筋梗塞、手術後の痛み及びニューロパシーの痛みのような標準の治療を欠く条件を治療するために特に使用される。しかしながら、オピオイド鎮痛剤は、呼吸の低下、吐き気、嘔吐、めまい、鎮静作用、精神を曇らせること、便秘、尿閉及び厳しく渇望することのような著しい逆の副作用を有する。
【００１０】
これらの逆の副作用は、鎮痛剤として、モルヒネのように、オピオイドの有用性を制限する。したがって、いくつかの会社は、オピオイド鎮痛剤の新しい産出を開発しているが、神経科学の進歩は、重要な突破口を提供するために充分な範囲を進歩させていない。典型的に、会社は、改善された臨床の利点を備えたブランド鎮痛剤へモルヒネのようなオピオイド薬を再処方するために特許技術を使用している。現在まで、オピオイド鎮痛剤の分野での革新は、オピオイド薬の便宜を増加させることに大部分は注目した。例えば、重要な進歩は、保持されたリリース処方及び口腔粘膜な送達のようなオピオイドの送達において見られた。
【００１１】
本発明は、エンドセリン受容体拮抗薬（以下、「エンドセリン拮抗薬」という）の共処置によってモルヒネのある薬学の働きを修正することができるという発見に向けられる。米国特許出願US 2002/0082285 A1 は、痛みの治療でエンドセリン拮抗薬の使用を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、麻薬鎮痛剤と組み合わせてエンドセリン拮抗薬の処置に向けられる。より特に、エンドセリン拮抗薬と組み合わせる麻薬鎮痛剤の処置は、オピオイド鎮痛性の効果を増強して、したがって、鎮痛剤の強硬症の特性に影響せず、適切な痛みを減少する効果を提供することに必要な鎮痛剤の投薬量を低下させる。適切な効果を提供するのに必要な麻薬鎮痛剤の減少された量は、麻薬鎮痛剤治療に関連した様々な逆の副作用の厳しさを減少する。
【００１３】
したがって、本発明の１つの形態は、痛みを治療する際に使用のための麻薬鎮痛剤（例えば、モルヒネ）及びエンドセリン拮抗薬を含む組成物を提供する。エンドセリンが自律神経系を著しく規制する（A. Gulati他、(1997)；A. Kumar他、(1997)）ので、そのような組成物は患者に安全因子を提供し、また、大多数のモルヒネの禁断反応が、さらに自律神経系によって調整される。したがって、エンドセリンがモルヒネ及び他の麻薬鎮痛剤の様々な薬学の働きを調整すると予想される。
【００１４】
本発明は、さらに、個人へのエンドセリン拮抗薬の処置により、麻薬鎮痛剤治療を受ける個人で麻薬鎮痛剤に対する耐性を減少する又は無効にする方法に向けられる。エンドセリン拮抗薬の処置された投薬量がない状態で、麻薬鎮痛剤の投薬量は、同じ痛みを減少する効果を達成するために、時間とともに増加させられなければならない。エンドセリン拮抗薬の処置は、適切な痛み治療を達成するために麻薬鎮痛剤が一定の又は減少した投薬量で処置されることを可能とする。適切な痛みを減少する効果を提供することに必要な一定の又は減少された量の麻薬鎮痛剤は、このように麻薬鎮痛剤治療に関連した様々な逆の副作用の厳しさを減少し、また、麻薬鎮痛剤依存の可能性を減少する。
【００１５】
本発明は、さらに改善された痛み治療のための方法を提供する。本発明は、特に、痛みを防ぐ及び／又は治療するために麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬を使用する方法に向けられる。より特に、本発明は、モルヒネ及びエンドセリン拮抗薬を含む組成物に向けられ、また、痛みを治療する、並びに、麻薬鎮痛剤耐性及び依存を減少する又は無効にする方法で、同時に又は連続で処置される麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬の使用に向けられる。
【００１６】
本発明の重要な形態は、したがって、麻薬鎮痛剤治療に関連した逆の副作用の発生又は厳しさを減少する間、痛みを防ぐ又は治療するための方法及び組成物を提供することである。
【００１７】
本発明の別の形態は、痛みを治療するために使用される麻薬鎮痛剤に関連した依存及び中毒の問題を減少することである。
【００１８】
また、本発明の別の形態は、個人への治療上有効な量のエンドセリン拮抗薬の処置により、麻薬鎮痛剤治療を受ける個人で麻薬鎮痛剤耐性を減少する又は無効にする方法を提供することである。
【００１９】
しかし、本発明の別の形態は、（ａ）一括の書き込み、（ｂ）コンテナー、並びに、（ｃ１）麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬を含む一括の組成物、又は、（ｃ２）麻薬鎮痛剤を含む一括の組成物及びエンドセリン拮抗薬を含む一括の組成物を含み、人の製薬の使用のための製造物を供給することである。
【００２０】
本発明のこれら及び他の形態は、発明の好ましい実施形態の詳細な記載から明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、痛みを予防及び／又は治療するために麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬の同時又は連続の処置に向けられる。特に、ネズミ及びハツカネズミへのモルヒネ及びエンドセリン拮抗薬の処置は、単独のモルホリンのより多い投薬量を処置することと等しい鎮痛性の効果を提供している一方、エンドセリン拮抗薬が、モルヒネの鎮痛性の効果を増強し、したがって、モルヒネの投薬量を減少することを示す。活性剤の共処置は、モルヒネの強硬症の特性に影響しない。モルヒネの減少された投薬量は、さらにモルヒネの処置に関連した逆の副作用を減少し、また、敏感な個人でモルヒネの中毒の可能性を著しく減少することができる。
【００２２】
本発明は、さらに個人で麻薬鎮痛剤耐性を減少する又は無効にするために麻薬鎮痛剤治療を受ける個人へのエンドセリン拮抗薬の処置に向けられる。エンドセリン拮抗薬の処置は、適切な痛みを減少する効果を維持している一方、麻薬鎮痛剤の投薬量が一定のままである又は減少されることを可能とする。麻薬鎮痛剤に対する耐性を減少する又は無効にすることによって、逆の副作用の発生は減少することができ、また、麻薬鎮痛剤依存の可能性が減少される。
【００２３】
本発明は、したがって、麻薬鎮痛剤の鎮痛性の特性を増強する、並びに、麻薬鎮痛剤に対する耐性を減少する又は無効にする組成物及び方法を提供する。本発明は、さらに麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬を含む製薬組成物を提供する。さらに、別々に又はともにパッケージにされた麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬、並びに、活性剤を使用するための指示を有する書き込みを含む製造物が提供される。
【００２４】
ここに記載された方法は、痛みの治療及び対応での麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬の使用から利益を得る。鎮痛剤及び拮抗薬は、痛み治療の適切な効果、若しくは、麻薬鎮痛剤耐性の減少又は無効を達成するために、同時に又は連続で処置されることができる。
【００２５】
ここに記載される発明の目的のために、用語「治療」には、痛みを防止するか、低下させるか、又は、除去させることが含まれる。そのため、用語「治療」には、適する場合には医学的な治療的処置及び／又は予防的処置の両方が含まれる。
【００２６】
用語「強硬症患者」とは、哺乳動物の四肢が、それらが置かれる任意の位置に残る、並びに、感覚及び意識の明白な損失がある夢中のような条件として定義される。
【００２７】
用語「コンテナー」とは、したがって薬剤製造物の格納、輸送、分配及び／又は処理に適している任意の容器及び閉鎖をいう。
【００２８】
用語「書き込み」とは、内科医、薬剤師及び患者が製造物の使用に関する事情を作ることを可能にするために、必要な安全性及び効能データに加えて、製造物を処置する方法の記載を提供する情報をいう。パッケージの書き込みは、一般に薬剤製造物のための「ラベル」と見なされる。
【００２９】
用語「麻薬鎮痛剤耐性を減少する又は無効にする」とは、麻薬鎮痛剤のより多い投薬量を使用して以前に達成された痛みコントロールのレベルを維持するために、個人に治療された麻薬鎮痛剤の投薬量を減少するという化合物の能力として定義される。
【００３０】
いくつかの神経伝達物質メカニズムは、モルヒネの働き、並びに、モルヒネ耐性及び依存に役割を果たすこととして提案された。中枢のエンドセリン（ET）メカニズムはモルヒネの働きに関するという証拠が存在する。BQ123を含むET拮抗薬が、例えば、強硬症に影響せずに、モルヒネに引き起こされた無痛覚及び異常高熱を増強することができることが知られた。本発明は、したがって、痛みに対応し、オピオイド依存を減少し及びオピオイドに対する耐性を減少する新規な方法を提供する。
【００３１】
薬学の薬剤は、ほとんどの痛みをコントロールすることができるが、個人に正確な鎮痛剤を選択することが必要である。モルヒネは、厳しい痛みに適度の治療のための主な薬である（Foley、1993）。モルヒネは、外傷、心筋梗塞及び癌に関連した厳しい痛みを治療するために第１に使用される。例えば、慢性的痛みの治療でのモルヒネの使用は、不適当な無痛覚のために制限される。モルヒネは最も有効な鎮痛剤のうちの１つであるが、有効な痛み対応は、適切な無痛覚が過度の逆の副作用なしで達成されることを必要とする。モルヒネで治療された多くの患者が、過度の逆の副作用及び／又は不適当な無痛覚のためにうまく治療されない。
【００３２】
モルヒネ処置に関連した過度の逆の副作用の対応は、主な臨床の挑戦を残す。多数の計画は、（ｉ）オピオイドを切り替えること、（ｉｉ）オピオイド処置のルートを切り替えること、（ｉｉｉ）オピオイド処方を改善すること、（ｉＶ）クロニジン治療及び（Ｖ）異なる受容体に作用するオピオイド共投薬のような問題に取り組むために進められた。
【００３３】
オピオイド鎮痛剤の開発に向けられた大規模な研究結果は、すべての既知のオピオイド受容体サブタイプで変更される類似及び効能を有する多数の化合物の発見に帰着した。非常に高い性能の化合物は、生産されたが、これらの作用薬への耐性及び依存の問題は、固執する（Williams他、2001）。
【００３４】
例えば、モルヒネ治療の急な終了によって引き起こされた苦しめる物理的な徴候の外観によって証拠づけられるように、モルヒネの慢性の処置は物理的な依存の発生に帰着する。サイン及び徴候は、厳しい風邪をシミュレートし、また、鼻の漏出、涙を流すこと、寒さ、鳥肌、筋肉痛、増強されたモータ反射神経、異常高熱に起因する深遠な身体水ロス、換気亢進、悪阻及び下痢（Himmelsbach、1943; Katz他、1986; Maldonado他、1996; Quock他、1968）を通常含む。様々なタイプのオピオイド受容体が、オピオイドへの心理学及び物理的な依存の発生に関係することは公知である。
【００３５】
オピオイド受容体は、実験のオピオイド受容体配位子のために示された相対的な類似に基づいて、μ、σ及びκ受容体として分類された。μ−オピオイド受容体は、モルヒネのいくつかの薬学の効果に支配的な役割を果たすために報告された。
【００３６】
μ−オピオイド受容体の役割
選択的及び不可逆的μ−オピオイド受容体拮抗薬（つまり、β−フナルトレクサミン（funaltrexamine）（β-FNA））の脳室内（i.c.v）の注入は、モルヒネに引き起こされた痛覚抑制に徹底的に拮抗する（Portoghese他、1980; Takemori他、1981; Ward他、1982)。さらに、β-FNAは、ネズミでモルヒネの物理的な依存の発生を阻害する（Aceto他、1986; DeLander他、1984）。側面の脳室へ、選択的なμ−オピオイド受容体拮抗薬（つまり、D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-The-Pen-Thr-NH2）の処置は、ネズミのモルヒネの２個の７５ｍｇの小球の皮下の注入７２時間後に、厳しい禁断症候群を引き起こす（Maldonado他、1992）。除去されたμ−オピオイド受容体を有するノックアウトハツカネズミは、跳躍及び体重ロスを含むナロキソン−誘発禁断症状の発現を示さない（Matthes他、1996）。μ−オピオイド受容体は、中枢神経系（CNS）でμ1及びμ2のサブタイプからなることが実証された（Goodman、1985）。不可逆的μ1−オピオイド受容体拮抗薬ナロキソン（Pasternak他、1980）は、μ1−オピオイド受容体の機能の調査において有用である。マウスのCXBK再結合物近交系は、μ1−オピオイド受容体が不足しており、モルヒネの反痛覚及び移動の効果へのC57BL/6前駆体系より非常に敏感ではない（Moskowitz他、1985）。さらに、ナロキソン−誘発跳躍の発生率は、モルヒネ依存のC57BL/6ハツカネズミにおいてはるかに少ない（Suzuki他、1992a)。ナロキソンに引き起こされた身体震動は、CXBKハツカネズミにおいて、さらにC57BL/6より低い投薬量で生じた。
【００３７】
σ−オピオイド受容体の役割
研究は、相互作用が、μ−とσ−のオピオイドとの間に存在すると示唆する。サブ抗侵害受容性の投薬量で、σ−オピオイド受容体拮抗薬がハツカネズミでμ−オピオイド受容体拮抗薬に対する反痛覚の反応を調整することが知られた（Jiang他、1990）。モルヒネは主としてμ−受容体サイトで作用し、また、インビボ及びインビトロでσ−オピオイド受容体と相互作用する（Narita他、1993）。σ−オピオイド受容体拮抗薬は、モルヒネの反痛覚の働きを達成しない。しかしながら、ナルトリンドール（NTI）によるσ−オピオイド受容体の選択的な阻害は、モルヒネに物理的な依存の発生を阻害する。(Suzuki他、1997）。
【００３８】
κ−オピオイド受容体の役割
増加した証拠は、κ−オピオイド受容体の活性体が脳及び脊髄の全体で様々なμ−オピオイド受容体を媒介とした働きに反対することを示す（Pan、1998）。ノルビナルトルフィミン（nor-BNI）（選択的κ−オピオイド受容体拮抗薬）を有する治療は、ナロキソンと比較されたとき、モルヒネ依存のハツカネズミの減量又は他の禁断サインを促進しなかった（Cowan他、1988）。慢性のモルヒネ治療の間、nor-BNIを有する前治療は、モルヒネ依存ハツカネズミ及びネズミでナロキソンによって促進された減量の悪化を示す（Suzuki他、1992b）。これらの研究は、見たところでは、内部成長的なκ−オピオイド性システムの拮抗作用は、減量を含むいくつかのモルヒネ禁断サインで強化する効果を誘発することを示す。したがって、内部成長的なκ−オピオイド性システムの刺激は、モルヒネ禁断症状を減ずる。ダイノルヒンＡ（Dynorphin A）は、モルヒネ依存動物のナロキソン沈降又はモルヒネ中断によって引き起こされたモルヒネ禁断症状を阻害するために報告した（Suzuki他、1992a）。しかしながら、3,4−ジクロロ−N−メチル−N−[2−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル]ベンゼンアセトアミド（つまり、U-50488H）（選択的なκ−オピオイド受容体作用薬）は、ネズミのモルヒネに物理的な依存の発生を抑制しなかった（Fukagawa他、1989）。U-50488Hが、主としてκ1−オピオイド受容体サブタイプに作用している一方、この違いは、κ1−オピオイド受容体の全ての３つのサブタイプでdynorphin Aの働きに起因した（Narita他、2001）。
【００３９】
要約で、μ−及びσ−オピオイド受容体は、モルヒネ状の禁断症状を示し、一方、κ−オピオイド作用薬は示さない。反対する相互作用が、μ／σ−オピオイド作用薬とκ−オピオイド作用薬との間に生じる。
【００４０】
モルヒネの働きでのオピオイドでない受容体の役割
分子及び遺伝アプローチを含む多数の研究は、モルヒネ依存の発生及びモルヒネの多数の他の働きにおけるμ−オピオイド受容体の本質的な役割を示唆する。しかしながら、他のシステムも複雑である。N−メチル−D−アスパラギン酸塩（NMDA）受容体と同様に、5-HT及びコレシストキニンシステムのための役割も、オピオイドの場所条件で提案された（Van Ree他、1999）。
【００４１】
原型のNMDA受容体拮抗薬ジゾシルビン及びケタミン（NR1/NR2A及びNR1/NR2B受容体への同様の類似性を有する（Varney他、1996））は、モルヒネに引き起こされた場所選択を抑制すると広く報告された（Avenet他、1997；Tzschentke他、1995）。側座核でNMDA受容体のNR2Bサブユニットが、モルヒネの価値のある効果を含むという証拠が集められた（Standaert他、1994；Watanabe他、1993）。オピオイド依存を生成する特定の脳部位のニューロアダプティブ（Neuroadaptive）な変化は、青斑から起こるノルアドレナリン作用の送達であると確認されており、オピオイドに物理的な依存の表現に最も恐らく主要な原因の役割を果たす。対照的に、行動と神経生物学の研究との組合せは、オピオイドで、心理的依存の開始のための重大なサイトとして、腹部の被蓋のエリアから側座核まで突き出る中脳辺縁系ドーパミン作用性パスを指す。
【００４２】
中枢神経系のエンドセリン
ETは、非常に有力な内皮由来の血管収縮要因（Hickey他、1985）（単離され、順番に並べられ、クローンを作られた）である（Yanagisawa他、1988）。エンドセリンは２１のアミノの酸であり、２つの二硫化物結合を有する高度に有力な血管を収縮させるペプチドである。エンドセリンは、酵素でプレプロエンドセリンをプロエンドセリンへ進み、その後酵素をエンドセリン変換することによりエンドセリンに進み生物学的に生産される。ETは、G−蛋白質に結合された7−トランス−膜の受容体である細胞表面受容体に結合することにより、生物学の効果を働かせる。別個の２つのタイプのエンドセリン受容体があり、（ａ） 血管の平滑筋で第１に発見され、また、血管収縮に関するET-1選択的なETA受容体、及び、（ｂ）血管の内皮で第１に発見され、また、血管拡張に関する非選択的ETB受容体がある。
【００４３】
ET-1の血管収縮の効果は、ETA受容体を結合したG−蛋白質によって主に媒介する（Reynolds他、1989）。ET-1は、 さらに、前立腺、転移の癌及びCNSによって高濃度で作られた。CNSでETは、ニューロン、星状細胞及び膠細胞のような内皮の細胞及び内皮でない細胞によって生産される（MacCumber他、1990）。
【００４４】
脳中のET及びその結合力のあるサイトの球状の分配は、血管収縮剤であることに加えて、それが、CNSの重要なニューロペプチドの役割をしていることを提案する（Gulati他、1992）。エンドセリン（ET）受容体拮抗薬（特に選択的なETA又はバランスのとれた拮抗薬ETA／ETB）は、鬱血心不全（CHF）及び肺高血圧症のような疾病のための治療エリアを表わす。BQ-123及びEMS-182874は、ETA受容体の特異性拮抗薬である（Ihara他、1992；Stein他、1994）。エンドセリン拮抗薬は、肺の血管及び右の心臓に深遠な効果があり、他方、ACE阻害剤は、第１に周辺の血管及び左の心臓に影響する。
【００４５】
いくつかの研究は、中枢のET受容体が主にETBサブタイプであることを示す（Matsumura他、1991）。ネズミの大脳の星状細胞は、主としてETBタイプの受容体を発現すると示され（Hama他、1992）、また、膠細胞は、さらに激しくETB受容体mRNAを発現すると分かった（Pagotto他、1995）。しかしながら、高度に選択的なETB受容体作用薬（IRL-1620）の中枢処置は、心臓血管系に対する効果を全く引き起こさず、また、中枢に処置されたET-1の系統及び地方の循環する効果は、ETA受容体によって媒介することを示した（Gulati他、1995；Rebello他、1995）。
【００４６】
ET-1の内脳室処置は、中間の動脈血圧力（BP）での保持された降下が後続する一時的な上昇を引き起こす（Gulati他、1996）。血圧増進の効果は、腎臓部の交感神経活性、並びに、カテコールアミン及びアルギニンバソプレッシンのプラズマのレベルで増加が伴った（Matsumura他、1991）。
【００４７】
これらの効果が、神経中枢ブロッカーによって減少されたので、交感神経系の活性化によってET-1の中枢の処置の効果が媒介することはさらに示された（Kawano他、1989；Matsumura他、1991）。ET-lの内大槽の処置は、BP、腎臓部の交感神経活性及び横隔膜の神経活性で一時的な増加を誘発した。BPでの後の降下は、腎臓部の交感神経活性及び横隔膜の神経活性での減少を伴った（Kuwaki他、1994）。中枢のET-1が血圧増進の反応の増加を引き起こしたという観察は、フェノキシベンザミンを有する前治療によって抑制され、さらに初期の血圧増進の過程への交感神経系の活発な参加を関係させる（Ouchi他、1989）。
【００４８】
オピオイド及びエンドセリンの相互作用
ET及びオピオイドの両方は、CNSに存在し、また、心血管及び／又は他の機能の規則で役割を果たすことができる。２つのペプチドの両方が、例えば、視床下部、弧束核及び青班のように心血管の規則に含まれるサイトに位置するので、これらの２つのペプチドは、特に交感神経系によって、いくつかの相互作用を有することができる。ほとんどの研究は、ET及びオピオイドが相互作用し、互いの効果を調整することを示すことを示さない。
【００４９】
例えば、ETが痛み（モルヒネによって阻害される）を引き起こすことができることは報告された。Cr1:CD-l(ICR)BRハツカネズミ及びCXBKハツカネズミへ腹腔内で処置されたET-1は、後ろ足の拡張が後続する幹の穏やかにねじれることが伴った腹部の内壁を尾部に通過していく圧縮及び延長の波の単一の発生を引き起こした腹部の焦燥を引き起こした。ET-1が引き起こした痛覚は、μ1敏感なパスによるモルヒネによって阻害することができた（Raffa他、1994）。別の研究では、ネズミ坐骨神経に適用されたET-1（２００〜８００μＭ）が、６０分間永続する信頼でき、強健であり、片側の後部の尻込みを引き起こした。モルヒネを有する前治療は、完全にナロキソンの敏感な方法で、この効果を阻害した。BQ123（ETA受容体拮抗薬）は、さらにET-1が引き起こした後部の足先の尻込みを阻害した（Davar他、1998）。触覚の異痛でのETA受容体拮抗薬ABT-627の役割は、ニューロパシーの痛みのストレプトゾトシンが引き起した糖尿病のネズミモデルで調査した。
【００５０】
ABT-627の系統の処置は、触覚の異痛のしきい値で投薬量依存の増加（４０〜５０％）を引き起こした。ABT-627の反痛覚の効果は、７日間飲料水中の拮抗薬の次の慢性の処置で維持された。比較では、モルヒネが、触覚の異痛のしきい値の著しい（９０％）増加を引き起こした。ETB受容体拮抗薬は、触覚の異痛のしきい値に影響しなかった（Jarvis他、2000）。
【００５１】
モルヒネに対する反応は、生まれたての子豚の脳幹でET-1の増加した系統及び脳血管性のレベル、並びに、ET-1及びETA受容体mRNAの上方制御に関係している（Modanlou他、1998）。ET-1に治療された脳室内（i.c.v.）は、中間の主要な圧力及びRSNAの著しい増加を引き起こし、また、これらの効果は、ナロキソン前治療によって強められた（Matsumura他、1994）。ナロキソンメソブロミド（脳血液関門と交差しないナロキソン誘導体）が、圧反射感度を変更しなかったので、効果は中枢に媒介する。ET-1は、増強された交感神経副腎のcutflowによって媒介した有力な中枢の血圧増進に存在し、また、ナロキソンは、これらの血圧増進及び共鳴反応を増強することが決定される。
【００５２】
本発明の重要な特徴により、ET拮抗薬が共鳴するパスを通って媒介したモルヒネ及び関連するオピオイドの働きを調整することができ、相互作用がオピオイドとETとの間に存在することは仮定された。このアプローチは、モルヒネ禁断の徴候の対応に特に役立つ。
【００５３】
本発明の別の重要な特徴により、麻薬鎮痛剤は組成物に存在する、又は、約０．０１：１〜約１００：１（好ましくは約０．０２：１〜約５０：１で、より好ましくは約０．１：１〜約１０：１である）の鎮痛剤と拮抗薬との重量比でエンドセリン拮抗薬と処置される。この比率は、使用されているオピオイドの鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬のタイプ及び同一性に依存する。その処置される鎮痛剤と拮抗薬との比率は、使用される特別の鎮痛剤及び拮抗薬、並びに、治療されている痛みの由来及び厳しさに依存する。当業者は、この比率を適切に痛みの減少を達成するために容易に決定することができる。
【００５４】
本発明で利用される麻薬鎮痛剤は、１つ以上のアヘンアルカロイド又は半合成の麻薬鎮痛剤である。特異性麻薬鎮痛剤は、限定されず、（ａ）アヘン；（ｂ）モルヒネ、モルヒネ硫酸塩、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ジアセチルモルヒネ、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ酒石酸塩、ジアセチルモルヒネ塩酸塩のようなアヘンアルカロイド；及び（ｃ）臭化水素酸デキストロメルトファン、ヒドロコドン酸性酒石酸塩、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩のような半合成の麻薬鎮痛剤を含む。他のオピオイドは、限定されず、フェンタニル、メペリジン、methodone、プロポキシフェンを含む。
【００５５】
本発明で利用されるエンドセリン拮抗薬は、当業者に公知のエンドセリン受容体拮抗薬のいずれかである。エンドセリンは、有力な血管収縮剤である。エンドセリン拮抗薬は、急性心不全、うっ血／慢性心不全、肺の主要な高血圧症、肺の浮腫、くも膜下出血、慢性閉塞性肺の疾病、心筋梗塞、急性大脳の乏血、急性冠状動脈の症候群、急性腎不全、肝臓手術中のポスト作用する治療、前立腺癌を治療するために使用される。
【００５６】
健康な患者がエンドセリン拮抗薬と結合して麻薬鎮痛剤を処置されるとき、悪影響は期待されない。しかしながら、エンドセリン拮抗薬によって処置可能な鬱血心不全及び他の疾病のように条件に苦しむ患者のために、オピオイド鎮痛剤及びエンドセリンの共処置は、注意深くモニターされる。
【００５７】
好ましいET拮抗薬は、エンドセリンＡ（ETA）受容体には選択的な拮抗薬であり、又は、バランスのとれたETA／エンドセリンＢ（ETB）拮抗薬である。そのようなET拮抗薬は、表Ａ及びＢでここに記載される。しかしながら、エンドセリンＢ拮抗薬及び様々なエンドセリン拮抗薬も、表Ｃ及びＤでここに記載されるとともに、本発明の組成物又は方法で使用することができる。追加の有用なエンドセリン拮抗薬は、米国特許出願番号US 2002/0082285 A1で見られ、参照によってここに組込まれる。
【００５８】
本発明に有用なエンドセリン拮抗薬の特別な例は、限定されず、アトラセンタン（atrasentan）、テゾセンタン（tezosentan）、ボセンタン（bosentan）、シタックスセンタン（sitaxsentan）、エンラセンタン（enrasentan）、BMS-207940（Bristol-Myers Squibb）、BMS-193884、BMS-182874、J-104132（Banyu Pharmaceutical）、VML 588/Ro 61-1790（Vanguard Medica）、T-0115（Tanabe Seiyaku）、TAK-044（Takeda）、BQ-788、BQ123、YM-598、LU 135252、PD 145065、A-127722、ABT-627、A-192621、A-182086、TBC3711、BSF208075、S-0139、TBC2576、TBC3214、PD156707、PD180988、ABT-546、ABT-627、Z1611、RPR118031A、SB247083、SB217242、S-Lu302872、TPC10950、SB209670を含む。
【００５９】
BQ123は、特異性エンドセリンＡであり、シクロ（−D−Trp−D−Asp−Pro−D−Val−Leu−）のナトリウム塩である。BQ-788は、特異性エンドセリンＢ拮抗薬であり、N−シス−2,6−ジメチルピペリジノカルボニル−L−ガンマ−メチルロイシル−D−1−メトキシカルボニルトリプトファニル−DNIeのナトリウム塩である（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp.4892-4896(1994)参照）。
【００６０】
従来のエンドセリン拮抗薬に加えて、さらに内部成長的なエンドセリンの構造を阻害する化合物は、本発明でエンドセリン拮抗薬として使用することができる。それらがエンドセリン構造を防ぐので、そのような化合物は有用であり、したがって、エンドセリン受容体の活性を減少させる。そのような化合物の１つのクラスは、エンドセリン変換酵素（ECE）阻害剤である。
【００６１】
有用なECE阻害剤は、限定されず、CGS34225（つまり、N−((1−（（2（S）−（アセチルチオ）−1−オキソペンチル）−アミノ）−1−シクロペンチル）−カルボニル−S−4−フェニルフェニル−アラニンメチルエステル）及び ホスホラミドン（つまり、N−（a−ラムノピラノシルオキシヒドロキシホスフィニル）−Leu−Trp）を含む。
【００６２】
次の試験は、哺乳動物（人を含む）に処置された麻薬鎮痛剤に対するエンドセリン拮抗薬の増強する効果を例証するために実施された。
【００６３】
重さ２２５〜２５０ｇであるオスのSprague-Dawleyネズミ（Sasco King Animal社、Madison, WI）は、試験に先立って少なくとも４日間、コントロールされた温度（23±１℃）、湿度（50±10％）及び光（6:00a.m〜6:00p.m.）である部屋で収容された。食物及び水は、ネズミに連続的に利用可能であった。
【００６４】
ネズミは、４つのグループに分割された（図１）：グループ１は、ビヒクル（生理食塩水５μｌ、i.c.v. ５分以上）及びビヒクル（生理食塩水１００μｌ／ｋｇ s.c. ）を受け取った；グループ２は、ビヒクル（生理食塩水１００μｌ／ｋｇ、s.c.）及びBQ123（１０μｇ、i.c.v. ５μｌの体積で５分以上）を受け取った；グループ３は、モルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ、s.c. １００μｌ／ｋｇの体積で）及びビヒクル（生理食塩水１００μｌ／ｋｇ、s.c.）を受け取った；及び、グループ４は、モルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ、s.c. １００μｌ／ｋｇの体積で）及びBQ123（１０μｇ、i.c.v. ５μｌの体積で５分以上）を受け取った。ビヒクル又はBQ123治療は、モルヒネ処置の３０分前に実行された。
【００６５】
試験は、さらにハツカネズミで実行された。ネズミとハツカネズミとの間で弁別的なサイズを考慮に入れて上述されるようなネズミと同様に、ハツカネズミは、収容され、また、食物を与えられた。ハツカネズミは、ネズミと同一のグループへ分割するが、今後示されるように、異なる量のビヒクル、麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬を処置した。
【００６６】
鎮痛剤効果の測定：モルヒネに対する鎮痛性の反応は、テールフリック方法によって決定された。熱の刺激へのテールフリック潜在性は、モルヒネ注入前、並びに、モルヒネ注入後３０、６０、９０、１２０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００及び３６０分で決定された。基礎テールフリック潜在性は約２秒であった。１０秒の遮断時間は、テールへの損害を防ぐために使用された。基礎の潜在性は、モルヒネによって引き起こされたそれから引かれた。各ネズミの鎮痛性の反応は、AUC O→360分（カーブの下のエリア）に変換され、また、平均値±標準誤差として表された。８〜９匹の動物が、モルヒネ硫酸塩の各投薬量のために使用された。モルヒネの異なる投薬量に対する鎮痛性の反応の差は、研究者のtテストの使用により比較された。Ｐ＜０．０５の値は、重要であると考えられた。
【００６７】
結腸の温度の測定：モルヒネに応じた温度の変化が、決定された。各ネズミの結腸の温度は、前及び遠隔温度計を使用する３６０分間のモルヒネ注入後の様々な時間で記録された。基礎の値からの温度の変化は、時間でプロットされ、AUC O→360分に変換され、また、平均値±標準誤差として表された。８〜９匹のネズミは、モルヒネ硫酸塩の各投薬量のために使用された。テールフリック潜在性を測定されるために使用されたネズミは、さらに結腸の温度を決定するために使用された。様々なグループ間の温度反応の差は、研究者のtテストの使用により比較された。Ｐ＜０．０５の値は、重要であると考えられた。
【００６８】
強硬症の測定：ネズミは、棒試験によって強硬症に関して試験された。直径５ｍｍのアルミニウム棒は、床上４ｃｍに置かれ、また、動物の前足は棒に優しく置かれた。動物が床に少なくとも１つの足を置くのに必要な時間は、１８０秒の観察の最大の期間で測定された。強硬症の行動の評価は、モルヒネ又はビヒクルの処置の４５分後に実行された。上述されるように、統計試験が実行された。
【００６９】
体重に対する効果：体重は、図１のネズミのすべてのグループで測定された。BQ123前治療は、４つの試験グループ間で体重の変化を引き起こさなかった。体重は、任意の薬も処置する前に、及び、実験の終わり（つまり、モルヒネの処置後７時間)に測定された。データは、すべてのグループが体重の変化に対する応答で非常に比較可能であり、また、モルヒネもBQ123も、体重に対するどんな鋭い効果も引き起こさなかったことを明白に示す。
【００７０】
強硬症の行動に対する効果：モルヒネ処置は、ネズミで強硬症を著しく増加させた。対照的に、BQ123は、強硬症の効果を引き起こさなかった。強硬症は、ネズミの移動物活性を含むモータ行動の全面的な徴候である。BQ123を有する前治療は、モルヒネに引き起こされた強硬症の変化を引き起こさなかった。特に、モルヒネは、コントロールグループ１と比較して、強硬症の著しい増加を引き起こすが、強硬症の増加は、BQ123 前治療によって影響されなかった。したがって、強硬症の行動に対するモルヒネの効果は、エンドセリン拮抗薬BQ123の処置によって影響されなかった。これらの発見は、BQ123がモルヒネによってネズミで引き起こされた薬学の働きに影響しなかったことを示す。
【００７１】
体温に対する効果：コントロール治療されたネズミ（図１のうちのグループ１）は、体温に対する効果を示さなかった。BQ123治療は、さらに体温に対する重要な効果を引き起こさなかった。モルヒネ治療は、ネズミの重要な異常高熱を引き起こした。異常高熱は、モルヒネ処置後に約４時間続いた。モルヒネの異常高熱の効果は、BQ123によって著しく増強された。モルヒネの異常高熱の効果は、BQ123前治療されたネズミで著しく高いだけでなく、６時間以上続いた。特に、コントロールグループ１と比較して、モルヒネが体温の著しい増加を引き起こすことを実証した。BQ123を有する前治療は、ビヒクル及びモルヒネ治療されたネズミと比較して、モルヒネに引き起こされた低体温症の効果を著しく増強した。モルヒネに引き起こされた強硬症がエンドセリン拮抗薬BQ123によって影響しないけれども、モルヒネに対する異常高熱の反応はBQ123によって増強されるので重要な観察である。
【００７２】
無痛覚に対する効果：ネズミのコントロールグループは、約２秒のテールフリック潜在性を示した。BQ123治療は、テールフリック潜在性に対する重要な効果を引き起こさなかった。モルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ、s.c.）は、ネズミで著しい無痛覚を引き起こし、また、テールフリック潜在性は、１０秒以上に達した（図２）。テールフレック潜在性の著しい増加は、モルヒネ処置後３時間まで観察された。モルヒネの鎮痛性の効果は、BQ123によって著しく増強された。モルヒネの鎮痛性の効果は、BQ123前治療されたネズミで著しく高いだけでなく、６時間以上続いた。
【００７３】
モルヒネ無痛覚に対するBQ123治療（３μｇ、i.c.v.）の効果は、さらにハツカネズミで決定された（図３−５）。モルヒネ（２，４及び８ｍｇ／ｋｇ、s.c.）は、１．５時間続いたマウスのテールフリック潜在性の著しい増加を引き起こした。BQ123は、著しくモルヒネ無痛覚（４時間以上続いた）を増強した。図３は、テールフリック潜在性が麻薬鎮痛剤の低い投薬量処置でモルヒネに対する効果を増強するエンドセリン拮抗薬を示すために、BQ123の処置によって増加させられることを特に示す。
【００７４】
図６−８は、エンドセリン拮抗薬が、耐性及びモルヒネ依存を供給するハツカネズミ及びネズミの麻薬鎮痛性の耐性を引き起こすという能力を例証する。図６−８で示されたデータを作成するために使用された試験方法は、H.N. Bhargava他、J. Pharmacol. Exp. Ther., 252(3), pp. 901-907(1990)で記載されている。より小さなハツカネズミがネズミに処置されたモルヒネ投薬量で生き残ることができなかったので、そこに示された方法は、わずかにハツカネズミのために修正された。モルヒネに対する耐性は、エンドセリン拮抗薬BQ123及びBMS182874のために図６−８で実証される。
【００７５】
ナロキソンに促進されたモルヒネ禁断に対するBQ123（３μｇ、i.c.v.）の効果は、さらにハツカネズミで決定された。モルヒネ耐性ハツカネズミへのナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ、i.p.）処置（３日間、１のモルヒネ７５ｍｇの小球）は、禁断症状の発現に帰着した。BQ123は、低体温症、体重の損失、跳躍行動、低下、下痢、排泄物の玻璃、排尿、眼瞼下垂症、苦悶、及び、禁断間に後方の行動に影響しなかった。試験は、さらに、モルヒネ耐性依存するネズミで鎮痛性の効果に対する耐性を決定するために実行された（７日間の期間の６のモルヒネの小球）。BQ123治療（１０μｇ、i.c.v. ７日間で１日２回）ネズミは、モルヒネ耐性にならなかった。
【００７６】
これらの研究は、BQ123のようなエンドセリン拮抗薬は、ナロキソンに促進されたモルヒネ禁断に影響せずに、モルヒネの鎮痛性の効果を増強し、また、モルヒネ無痛覚に対する耐性の発生を防ぐことを実証する。BQ123又は他のET拮抗薬、並びに、麻薬の組み合わせた使用は、無痛覚の改善及びモルヒネ耐性を除去するために斬新なアプローチを提供する。これらの発見は、活性剤の新規な組合せが、様々なタイプの痛みに対応することを提供する。
【００７７】
要約では、ネズミ及びハツカネズミの研究が、麻薬鎮痛剤と組み合わせでエンドセリン拮抗薬処置が、無痛覚及び低体温症を増強し、強硬症又は体重に影響しなかったことを示した。BQ123及びモルヒネ（２、４又は８ｍｇ／ｋｇ）を処置するマウス研究は、さらに無痛覚が増強されたが、低体温症及び体重は影響されなかったことを示した。
【００７８】
組合せのモルヒネ及びBQ123治療との組合せでハツカネズミのナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ）の始められた禁断症状に向けられた別の研究は、温度、体重、排尿、下痢、跳躍行動、多数の落下、眼瞼下垂症及び調整に対する効果を示さなかった。
【００７９】
全体として、試験結果は、エンドセリン拮抗薬がハツカネズミ及びネズミでモルヒネ無痛覚を著しく増強し、モルヒネのように、麻薬鎮痛剤の鎮痛性の働きに対する耐性の発生を防ぎ、また、ネズミでモルヒネが引き起こした異常高熱を増強するが、ハツカネズミでモルヒネに引き起こされた低体温症に影響せず、ネズミでモルヒネに引き起こされた強硬症に影響せず、ナロキソン促進モルヒネ禁断に影響しない。したがって、エンドセリン拮抗薬は、モルヒネ無痛覚を増強するが、モルヒネ禁断症状を強めず、また、鎮痛性の麻薬に対する耐性の発生を防ぐ又は無効にする。
【００８０】
試験結果は、BQ123のようなエンドセリン拮抗薬が、モルヒネに引き起こされた強硬症の行動に影響せずに、モルヒネに引き起こされた無痛覚及び異常高熱を増強することを明白に実証する。エンドセリン拮抗薬が正常な健康な個人で最小の心血管の効果を有するので、また、tezosentan、bosentan、darnsentan及びatrasentanのようなET拮抗薬が、規定する承認に近づいているので、これは重要な臨床の発見である。したがって、モルヒネと組み合わせたエンドセリン拮抗薬は、いくつかのモルヒネの他の薬学の働きに影響せずに、モルヒネの鎮痛性の働きを増強するために使用することができる。
【００８１】
中枢の自律神経系（Gulati他、1997；Kumar他、1997）及びモルヒネのほとんどの禁断反応を著しく規制するETが、さらに中枢の自律神経系によって媒介することは実証された。中枢のETは、モルヒネの薬学の働きを調整する。モルヒネとともにET拮抗薬の使用は、モルヒネの鎮痛性及び異常高熱の働きを増加させるが、モルヒネの強硬症の働きに影響しない。得られた結果に基づいて、ET拮抗薬は、モルヒネの投薬量を減少し、また、単独で使用されるモルヒネのより多い投薬量によって引き起こされるような同程度のモルヒネの鎮痛性の働きを引き起こすことができる。モルヒネの投薬量を低下させることは、著しく患者のモルヒネの中毒の可能性を減少することができる。
【００８２】
これらの発見は、エンドセリン拮抗薬と組み合わせたとき、モルヒネ及び他の麻薬鎮痛剤が鎮痛剤のはるかに少ない投薬量を有する重要な無痛覚を引き起し、したがって、麻薬鎮痛剤の中毒の可能性が減少されることを示す。これらの観察は、さらにエンドセリン拮抗薬の処置がモルヒネの鎮痛性の反応の持続を著しく増加させることができることを示す。
【００８３】
データは、温度及び無痛覚の変化のように、いくつかのモルヒネに引き起こされた薬学の反応を別々に増強することができ、一方、強硬症のような他の反応が、エンドセリン拮抗薬によって影響されないことを示す。
【００８４】
上記試験及びデータは、痛みを治療する方法の哺乳動物に麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬の組合せを処置することができることを示す。麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬は、経口投与、又は、腸管外投与のために適切な賦形剤で処方することができる。そのような賦形剤は、当業者に公知である。活性剤は、典型的には、そのような組成物において重量で約０．１％〜約７５％までの量で、単独又は組合せで示される。
【００８５】
本発明の活性剤（つまり、麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬）を含む製薬の組成物は、人又は他の哺乳動物への処置にふさわしい。典型的には、製薬の組成物は、無菌であり、処置されたとき、副作用を引き起こす有毒化合物、発癌性化合物、又は、突然変異を起こし得る化合物を含んでいない。
【００８６】
発明の方法は、上述された活性剤、若しくは、それらの生理学上受理可能な塩又は溶媒和物を使用して、遂行することができる。活性剤、塩又は溶媒和物は、純粋な化合物として、若しくは、どちらか又は両方の個性要素を含んでいる製薬の組成物として処置することができる。
【００８７】
活性剤は任意の好適な経路によって投与することができ、例えば、経口投与、口内投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、腰椎に刺した襄内、経尿道投与、鼻腔投与、皮膚を介した（すなわち、経皮的）投与、または非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および冠状動脈内投与を含む）によって投与することができる。非経口投与は、ニードルおよびシリンジを使用して、またはPOWDERJECT（商標）のような高圧技術を使用して達成することができる。活性剤の投与は、痛みの発生の前、間又は後に実行される。
【００８８】
薬学的組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で投与されるそのようなものが含まれる。より詳細には、「治療効果的な量」は、痛みの発症を防止するために効果的な量、または痛みを緩和するために効果的な量を意味する。治療効果的な量の決定は、特に、本明細書中に示される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８９】
「治療効果的な用量」は、所望する効果の達成をもたらす活性剤のそのような量を示す。そのような活性剤の毒性および治療効力は、例えば、LD50（集団の50％致死量）およびED50（集団の50％において治療効果的な用量）を決定する細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、LD50とED50との比として表される治療指数である。大きい治療指数が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて使用される投薬量範囲を明確化するときに使用することができる。そのような活性剤の投薬量は、好ましくは、毒性を多少なりとも伴わない、ED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。
【００９０】
正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって決定することができる。投薬量および投薬間隔は、治療又は予防効果を維持するために十分である活性剤のレベルをもたらすために、個々に調節することができる。
【００９１】
活性剤の投与量は、処置されている患者、患者の体重、苦痛の重篤度、投与様式および処方医師の判断に依存する。
【００９２】
詳細には、痛みの治療的または予防的な処置においてヒトに投与される場合、麻薬鎮痛剤及びエンドセリン拮抗薬の経口投薬量は、個別に一般に、平均的な成人患者（70kg）については1日に約10mg〜約200mgであり、典型的に1日に2〜3の投与量に分けられる。従って、典型的な成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、1日あたり1回または数回、単回用量物または多回用量物で投与するために、約0.1mg〜約200mgの麻薬鎮痛剤及び約0.1mg〜約50mgのエンドセリン拮抗薬を好適な薬学的に受容可能なビヒクルまたはキャリアに含有する。静脈内投与または口内投与または舌下投与に対する投薬量は、典型的には、必要に応じて、単回用量あたり約0.1mg/kg〜10mg/kgである。実際には、医師により、個々の患者に対して最も好適な実際の投薬法が決定されるが、投薬量は、特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。上記の投薬量は平均的な場合の例示であるが、個々の場合には、それよりも大きい投薬量またはそれよりも少ない投薬量が効果を有する場合があり、そのようなことは本発明の範囲内である。
【００９３】
本発明の活性剤は単独で投与される、又は、意図された投与経路および標準的な製薬操作に関して選択された薬学的キャリアと混合されて投与される。本発明に従って使用される薬学的組成物は、従って、薬学的に使用され得る調製物に活性剤を加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して従来の様式で配合することができる。
【００９４】
これらの薬学的組成物は、従来の様式で、例えば、従来的な混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠作製プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、包括化プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存している。治療効果的な量の活性剤が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体のキャリアをさらに含有することができる。錠剤、カプセルおよび粉末剤は、約5％〜約95％の本発明の活性剤を含有し、好ましくは約25％〜約90％の本発明の活性剤を含有する。液体形態で投与される場合、水、鉱油、または動物起源もしくは植物起源のオイルなどの液体のキャリアを加えることができる。組成物の液体形態はさらに、生理学的な生理的食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖の溶液、またはグリコールを含有することができる。液体形態で投与される場合、組成物は約0.5重量％〜約90重量％の活性剤を含有し、好ましくは約1重量％〜約50重量％の活性剤を含有する。
【００９５】
治療効果的な量の活性剤が、静脈内注射、経皮注射または皮下注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェンを含まない非経口的に受容可能な水溶液の形態である。そのような非経口的に受容可能な溶液剤の調製は、pH、等張性、安定性などを適正に考慮して、当業者の範囲内である。静脈内注射、経皮注射または皮下注射のための好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含有する。
【００９６】
適切な活性剤は、本発明の化合物をこの分野で十分に知られている薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることができる。そのようなキャリアは、処置される患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして活性剤が配合されることを可能にする。経口使用される薬学的調製物は、活性剤を固体の賦形剤とともに加え、必要な場合には得られた混合物を粉砕し、そして錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望する場合には、崩壊剤を加えることができる。
【００９７】
活性剤は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは多回用量容器におけるユニット投薬形態物で提供され得る。組成物は、懸濁物、溶液、または油性もしくは水性のビヒクルにおけるエマルションのような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。
【００９８】
非経口投与される薬学的組成物は、活性な化合物の水溶性形態にある水溶液を含む。さらに、活性剤の懸濁物を、適する油性の注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪オイルまた合成脂肪酸エステルが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質を含有することができる。場合により、懸濁剤はまた、好適な安定化剤、または化合物の安定性を増大させ、かつ高濃度の溶液剤の調製を可能にする薬剤を含有することができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクルで、例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水で構成される粉末形態にすることができる。
【００９９】
活性剤はまた、例えば、従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物で配合することができる。前に記載された配合物に加えて、活性剤はまた、デポ剤調製物として配合することができる。長く作用するそのような配合物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、活性剤は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、受容可能なオイルにおけるエマルションとして）またはイオン交換樹脂と一緒に配合することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として配合することができる。
【０１００】
特に、活性剤は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでのカプセルもしくは卵型剤型で、あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口投与、口内投与または舌下投与することができる。そのような液体の調製物は、懸濁剤などの薬学的に受容可能な添加剤を用いて調製することができる。活性剤はまた非経口的に注射することができ、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、くも膜下腔内投与、襄内投与または冠状動脈内投与することができる。非経口投与される場合、活性剤は、溶液を血液と等張性にするために他の物質（例えば、塩または単糖（マンニトールまたはグルコースなど））を含有し得る滅菌された水溶液の形態で最もよく使用される。
【０１０１】
獣医学的に使用される場合、活性剤は、通常の獣医学的実施に従って好適に許容され得る配合物として投与される。獣医は、特定の動物について最適である投薬法および投与経路を容易に決定することができる。
【０１０２】
述べたように、モルヒネは、最も有力な鎮痛剤のうちの１つであり、癌を含むいくつかの疾病状態で痛み対応のために広く使用される。モルヒネ及び他の麻薬鎮痛剤の使用で大問題は、鎮静作用耐性／依存及び呼吸の低下を引き起こす、並びに、中毒を引き起こす可能性である。
【０１０３】
麻薬鎮痛剤と組み合わせてエンドセリン拮抗薬を使用することが、鎮痛剤の鎮痛性及び体温上昇の働きを増強するが、鎮痛剤の鎮静性又は強硬症の働きを増加させないことが発見された。組み合わせた麻薬鎮痛剤−エンドセリン拮抗薬治療は、例えば、オフィス外科、口腔外科及びポスト外科の痛み対応で使用することができる。
【０１０４】
麻薬鎮痛剤とともにエンドセリン拮抗薬を使用することによって、モルヒネの投薬量を減少することができ、また、単独で使用されるモルヒネのより多い投薬量と同じ鎮痛性の働きを提供することができることはさらに発見された。より少ないモルヒネの使用によって、患者で麻薬鎮痛剤の中毒の可能性は、著しく減少することができる。麻薬鎮痛剤治療を受ける個人へのエンドセリン拮抗薬の処置は、したがって、麻薬鎮痛剤に対する耐性を減少する又は除去する。
【０１０５】
本発明は、以下の文献を参考にする。
【０１０６】
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【０１０７】
上述された発明の修正及び変更は、それらの思想及び範囲から外れずに、可能であり、したがって、そのような限定のみが、追加されたクレームによって示されるように、付加される。
【０１０８】
表Ａ  選択的ETA拮抗薬
【０１０９】
【化１】
2005513033.tif 000002
【０１１０】
【化２】
2005513033.tif 000003
【０１１１】
【化３】
2005513033.tif 000004
【０１１２】
【化４】
2005513033.tif 000005
【０１１３】
【化５】
2005513033.tif 000006
【０１１４】
【化６】
2005513033.tif 000007
【０１１５】
【化７】
2005513033.tif 000008
【０１１６】
【化８】
2005513033.tif 000009
【０１１７】
【化９】
2005513033.tif 000010
【０１１８】
表Ｂ  安定ETB/ETA拮抗薬
【０１１９】
【化１０】
2005513033.tif 000011
【０１２０】
【化１１】
2005513033.tif 000012
【０１２１】
【化１２】
2005513033.tif 000013
【０１２２】
【化１３】
2005513033.tif 000014
【０１２３】
【化１４】
2005513033.tif 000015
【０１２４】
【化１５】
2005513033.tif 000016
【０１２５】
【化１６】
2005513033.tif 000017
【０１２６】
【化１７】
2005513033.tif 000018
【０１２７】
表Ｃ  選択的ETB拮抗薬
【０１２８】
【化１８】
2005513033.tif 000019
【０１２９】
【化１９】
2005513033.tif 000020
【０１３０】
【化２０】
2005513033.tif 000021
【０１３１】
表Ｄ  種々のET拮抗薬
【０１３２】
【化２１】
2005513033.tif 000022
【０１３３】
【化２２】
2005513033.tif 000023
【０１３４】
【化２３】
2005513033.tif 000024
【０１３５】
【化２４】
2005513033.tif 000025
【０１３６】
【化２５】
2005513033.tif 000026
【０１３７】
【化２６】
2005513033.tif 000027
【０１３８】
【化２７】
2005513033.tif 000028
【０１３９】
【化２８】
2005513033.tif 000029
【０１４０】
【化２９】
2005513033.tif 000030
【０１４１】
【化３０】
2005513033.tif 000031
【０１４２】
【化３１】
2005513033.tif 000032
【０１４３】
【化３２】
2005513033.tif 000033
【０１４４】
【化３３】
2005513033.tif 000034
【０１４５】
【化３４】
2005513033.tif 000035
【０１４６】
【化３５】
2005513033.tif 000036
【０１４７】
【化３６】
2005513033.tif 000037
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】図１は、ビヒクル、エンドセリン拮抗薬、モルヒネ及びモルヒネとエンドセリン拮抗薬とで治療されたネズミのグループの例を示す。
【図２】図２は、４つのグループの治療されたネズミによるモルヒネによって引き起こされた無痛覚に対するBQ123前治療の効果のプロットを含む。
【図３】図３は、４つのグループの治療されたハツカネズミによる、モルヒネ(それぞれ２、４及び８ｍｇ／ｋｇ）によって引き起こされた無痛覚に対するBQ123前治療の効果のプロットを含む。
【図４】図４は、４つのグループの治療されたハツカネズミによる、モルヒネ(それぞれ２、４及び８ｍｇ／ｋｇ）によって引き起こされた無痛覚に対するBQ123前治療の効果のプロットを含む。
【図５】図５は、４つのグループの治療されたハツカネズミによる、モルヒネ(それぞれ２、４及び８ｍｇ／ｋｇ）によって引き起こされた無痛覚に対するBQ123前治療の効果のプロットを含む。
【図６】図６は、エンドセリン拮抗薬BQ123又はBMS182874を有する治療後に、ハツカネズミで減少されたモルヒネ耐性を示すプロットを含む。
【図７】図７は、エンドセリン拮抗薬BQ123又はBMS182874を有する治療後に、ハツカネズミで減少されたモルヒネ耐性を示すプロットを含む。
【図８】図８は、エンドセリン拮抗薬BQ123又はBMS182874を有する治療後に、ハツカネズミで減少されたモルヒネ耐性を示すプロットを含む。
【図１】
2005513033.tif 000038
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005513033.tif 000044
【図８】
2005513033.tif 000045
【国際調査報告】
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2005513033.tif 000047
2005513033.tif 000048
2005513033.tif 000049
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