(57)【要約】  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、及び、それらの医薬としての使用、特に、p38キナーゼ阻害薬としての使用。2005509622.tif 000022
2005509622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)： 
【化１】
2005509622.tif 000017
[式中、
R1は、場合により置換されていてもよいフェニル基であり；
R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)v-C3-7シクロアルキルから選択され；
R3は、基-CO-NH-(CH2)q-R4であり；
qが0〜2である場合、R4は、水素、C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、CONHR5、場合によりR7及び/又はR8で置換されているフェニル、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロアリール、及び、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロシクリルから選択され；
qが2である場合、R4は、さらに、C1-6アルコキシ、NHCOR5、NHCONHR5、NR5R6及びOHからも選択され；
R5は、水素、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、その際、前記フェニル基は、場合により、C1-6アルキル及びハロゲンから選択される2つ以下の置換基で置換されていてもよく；
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか；
又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2つ以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく；
R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR6R9、-NHCOR9、-SO2NHR9、-NHSO2R9、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されている-Z-(CH2)s-フェニル、-Z-(CH2)s-ヘテロシクリル又は-Z-(CH2)s-ヘテロアリールから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C1-6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R8は、C1-6アルキル及びハロゲンから選択されるか；
又は、
R7及びR8が互いに隣接している場合、R7及びR8はそれらが結合している炭素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じることができ、その際、R7とR8によって形成される環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよく；
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され；
Uは、メチル及びハロゲンから選択され；
Wは、メチル及びクロロから選択され；
X及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され；
Zは、-O-及び結合から選択され；
mは、0、1、2、3及び4から選択されて、場合により、C1-6アルキルから独立して選択される2つ以下の基で置換されていてもよく； 
nは、0、1及び2から選択され；
vは、0、1及び2から選択され；
q及びsは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
R1が、ハロゲン、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、-CH2CH2OH、-(CH2)p-NHCH3、-(CH2)p-N(CH3)2、-(CH2)pCONR5R6、-(CH2)pCO2R5、-(CH2)pNR5COR6、-(CH2)pOCOR5、-(CH2)pOCONR5R6、-(CH2)pNR5COOR6、-(CH2)pCOR5、-(CH2)pSO2NR5R6、-(CH2)pNR5SO2R6、-SO2R5、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5CONR5R6及び-(CH2)pCONR5SO2R6から選択される1つ又は2つの置換基で置換されており；
ここで、pは、0、1及び2から選択され；及び、
R5及びR6は、独立して、水素、C1-4アルキル及びフェニルから選択される、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)pCO(CH2)tNR10R11、-(CH2)pNR10COOR11、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR10SO2R11、-SO2R10及び-(CH2)pNR10R11から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、水素、C1-4アルキル及び-CH2-シクロプロピルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が水素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
mが、0、1及び2から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が、C1-4アルキル、-C3-7シクロアルキル、CONHR5、場合によりR7及び/又はR8で置換されているフェニル及び場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロアリールから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が、C1-4アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びフェニルから選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
実施例1〜72のいずれか1つで定義されている請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
(a)  アミド形成条件下、式(XIII)：
【化２】
2005509622.tif 000018
[式中、R1、R2、U、W、X、Y、m及びnは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XIV)：
R4-(CH2)q-NH2          (XIV)
[式中、R4及びqは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか(その際、前記酸化合物(XIII)は、場合により、当該酸の活性化形態に変換してから前記アミン化合物(XIV)と反応させてもよい)；
又は、
(b)  アミド形成条件下、式(XV)：
【化３】
2005509622.tif 000019
[式中、R3、U、W、X、Y及びnは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XVI)：
R1(CH2)mNR2H          (XVI)
[式中、R1、R2及びmは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか；
又は、
(c)  式(XVII)：
【化４】
2005509622.tif 000020
[式中、R3、U、W、X、Y及びnは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を、上記で定義されている式(XVI)の化合物と反応させるか；
又は、
(d)  式(XVIII)：
【化５】
2005509622.tif 000021
[式中、R3、U、W、X、Y及びnは請求項1で定義されているとおりであり、R1A及びR2Aは、請求項1で定義されているR1及びR2であるか、又は、R1及びR2に変換可能な基である]
で表される化合物の官能基変換を行って、
式(I)の化合物を得ることを含んでなる前記方法。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合された状態で含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
p38キナーゼ活性が介在する状態若しくは疾病状態、又は、p38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
治療で使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
p38キナーゼ活性が介在する状態若しくは疾病状態、又は、p38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、及び、それらの、特定の疾患又は状態を治療するための医薬としての使用、特に、p38キナーゼ阻害薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明者らは、p38キナーゼの阻害薬である一群の新規化合物を見いだした。
【０００３】
本発明により、式(I)：
【化１】
2005509622.tif 000003
【０００４】
[式中、
R1は、場合により置換されていてもよいフェニル基であり；
R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)v-C3-7シクロアルキルから選択され；
R3は、基-CO-NH-(CH2)q-R4であり；
qが0〜2である場合、R4は、水素、C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、CONHR5、場合によりR7及び/又はR8で置換されているフェニル、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロアリール、及び、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロシクリルから選択され；
qが2である場合、R4は、さらに、C1-6アルコキシ、NHCOR5、NHCONHR5、NR5R6及びOHからも選択され；
R5は、水素、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、その際、前記フェニル基は、場合により、C1-6アルキル及びハロゲンから選択される2つ以下の置換基で置換されていてもよく；
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか；
又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2つ以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく；
R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR6R9、-NHCOR9、-SO2NHR9、-NHSO2R9、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されている-Z-(CH2)s-フェニル、-Z-(CH2)s-ヘテロシクリル又は-Z-(CH2)s-ヘテロアリールから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C1-6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R8は、C1-6アルキル及びハロゲンから選択されるか；
又は、
R7及びR8が互いに隣接している場合、R7及びR8はそれらが結合している炭素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じることができ、その際、R7とR8によって形成される環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよく；
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され；
Uは、メチル及びハロゲンから選択され；
Wは、メチル及び塩素から選択され；
X及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され；
Zは、-O-及び結合から選択され；
mは、0、1、2、3及び4から選択されて、場合により、C1-6アルキルから独立して選択される2つ以下の基で置換されていてもよく； 
nは、0、1及び2から選択され；
vは、0、1及び2から選択され；
q及びsは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０００５】
本発明のさらに別の実施形態により、式(IA)： 
【化２】
2005509622.tif 000004
【０００６】
[式中、R1、R2、R3及びmは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
好ましい実施形態において、式(I)で表される化合物の分子量は1000以下であり、さらに好ましくは、800以下であり、さらに好ましくは、600以下である。
【０００８】
基R1は、場合により、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシC1-6アルキル、-(CH2)pCO(CH2)tNR10R11、-(CH2)pCO2R10、-(CH2)pNR10COR11、-(CH2)pOCOR10、-(CH2)pOCONR10R11、-(CH2)pNR10COOR11、-(CH2)pCOR10、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR10SO2R11、-SO2R10、-(CH2)pNR10R11、-O(CH2)pNR10R11、-(CH2)pNR10CO(CH2)tNR10R11、-(CH2)pCONR10SO2R11、-(CH2)pSO2NR10COR11及び場合により基Aで置換されているフェニルオキシからなる群から独立して選択される3つ以下の置換基で、さらに好ましくは、1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいか；又は、R1は、場合により、隣接する2つの置換基で置換されていて、その隣接する2つの置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒に5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じていてもよい。フェニル環に縮合している前記環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい。基R1は、さらにまた、場合により、3つの、好ましくは、1つ又は2つのC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよい。
【０００９】
R10及びR11は、水素、C1-6アルキル、トリハロメチル、ベンジル、-(CH2)rOH、-(CH2)rNR12R13及びフェニル(ここで、前記フェニルは、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから選択される3つ以下の基で場合により置換されている)から独立して選択される。R10及びR11は、さらにまた、3つ以下の、好ましくは、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されているC1-6アルキルから独立して選択されてもよい。
【００１０】
R12及びR13は、水素及びC1-4アルキルから独立して選択される。
【００１１】
Aは、ハロゲン、-SO2NH2、-SO2-(4-メチル)ピペラジニル、-NR10COC1-6アルキル及び-NR10SO2C1-6アルキルから選択される。
【００１２】
pは、0、1、2又は3から選択される。
【００１３】
tは、0、1、2又は3から選択される。
【００１４】
rは、2または3から選択される。
【００１５】
基R1上に場合により存在する置換基は、フェニル環が縮合二環式環系の一部である場合も含め、フェニル環上の任意の位置に存在し得る。さらに好ましい実施形態では、基R1上に1つの置換基が存在する場合、その置換基は、アミド結合に対してメタ位又はパラ位に位置する。基R1上に2つの置換基が存在する場合、それらの置換基は、好ましくは、アミド結合に対してメタ位及びパラ位を占める。
【００１６】
基R1の好ましい置換基は、ハロゲン、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、場合により基Aで置換されているフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、-CH2CH2OH、-(CH2)p-NHCH3、-(CH2)p-N(CH3)2、-(CH2)pCONR10R11、-(CH2)pCO2R10、-(CH2)pNR10COR11、-(CH2)pOCOR10、-(CH2)pOCONR10R11、-(CH2)pNR10COOR11、-(CH2)pCOR10、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR10SO2R11、-SO2R10、-(CH2)pNR10R11、-(CH2)pNR10CONR10R11及び-(CH2)pCONR10SO2R11である。
【００１７】
基R1のさらに好ましい置換基には、-CH2OHなどがある。
【００１８】
基R1のさらに好ましい置換基には、ハロゲン、特に、フッ素又は塩素；C1-4アルキル、特に、メチル；C1-4アルコキシ、特に、メトキシ；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシC1-4アルキル、特に、-CH2OH又は-CH2CH2OH；-(CH2)pCO(CH2)tNR10R11、特に、-CONH2又は-CH2CONH2；-(CH2)pSO2NR10R11、特に、-SO2NH2；-(CH2)pNR10SO2R11、特に、-NHSO2CH3又は-CH2NHSO2CH3；-SO2R10、特に、-SO2(CH2)2OH；及び、-(CH2)pNR10R11、特に、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)(CH2CH3)又は-NHCH(CH2OH)2などがある。
【００１９】
好ましい実施形態において、R2は、水素、C1-4アルキル及び-CH2-シクロプロピルから選択され、さらに好ましくは、水素である。さらに好ましい実施形態において、R2は、水素、メチル及びエチルから選択される。
【００２０】
好ましい実施形態において、R4は、C1-4アルキル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ピリジニル及びフェニルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R4は、C1-4アルキル、特に、エチル又はイソプロピル；-C3-7シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、特に、シクロプロピル；場合によりR7及び/又はR8で置換されているフェニル、特に、場合によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-CONH2、-CONHCH3、-NHCOCH3、-SO2NH2、-NHSO2CH3、ハロゲン及び/又は-Z-(CH2)sヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、好ましくは、場合によりC1-4アルキルで置換されているピリジル、ピリミジル又はオキサジアゾリルである)で置換されているフェニル、又は、場合により隣接する基で置換されて縮合二環式環系(特に、キノリニル、イソキノリニル又はテトラロニル)を生じるフェニル；場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロアリール、特に、場合によりC1-4アルキル及び/又は-CONH2で置換されているチエニル、ピリジル又はベンゾフラン；及び、NHCONHR5、特に、R5がフェニルであるNHCONHR5から選択される。
【００２１】
好ましい実施形態において、R5は、水素及びC1-4アルキルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R5は、場合によりC1-4アルキルで置換されているフェニルから選択され、特に、場合によりメチルで置換されているフェニルである。
【００２２】
好ましい実施形態において、R6は、水素及びC1-4アルキルから選択される。特に、R6は、水素又はメチルから選択される。
【００２３】
好ましい実施形態において、R7は、C1-4アルキル、-NHCOCH3、ピリジニル、ピリミジニル及びオキサジアゾリルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R7は、C1-4アルキル、特に、メチル；C1-4アルコキシ、特に、メトキシ；-CONR6R9、特に、-CONHCH3又はCONH2；-NHCOR9、特に、-NHCOCH3；-SO2NHR9、特に、-SO2NH2；-NHSO2R9、特に、-NHSO2CH3；ハロゲン、特に、塩素；及び、-Z-(CH2)sヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくは、場合によりC1-4アルキルで置換されているピリジル、ピリミジル又はオキサジアゾリルである)から選択される。
【００２４】
好ましい実施形態において、R8は、C1-4アルキル、フッ素及び塩素から選択される。特に、R8は、メチル及び塩素から選択される。
【００２５】
好ましい実施形態において、R9は、水素及びメチルから選択される。
【００２６】
好ましい実施形態において、R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R10及びR11は、独立して、水素；C1-4アルキル、特に、メチル又はt-ブチル；又は、3つ以下の、さらに好ましくは1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されているC1-4アルキル、特に、2-ヒドロキシエチル又は1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルから選択される。
【００２７】
好ましい実施形態において、R12及びR13は、独立して、水素、C1-4アルキル及びトリフルオロメチルから選択される。
【００２８】
好ましい実施形態において、Wはメチルである。
【００２９】
好ましい実施形態において、X及びYは、各々、水素、塩素及びフッ素から独立して選択される。さらに好ましい実施形態において、Xはフッ素である。
【００３０】
好ましい実施形態において、Zは結合である。
【００３１】
好ましい実施形態において、mは、0、1及び2から選択される。
【００３２】
好ましい実施形態において、nは、0及び1から選択される。特に、nは0である。
【００３３】
好ましい実施形態において、pは、0、1及び2から選択される。
【００３４】
好ましい実施形態において、qは、0及び1から選択される。一実施形態において、qは0である。
【００３５】
好ましい実施形態において、sは、0及び1から選択される。
【００３６】
好ましい実施形態において、tは、0、1及び2から選択される。
【００３７】
上記で記載した特定の基及び好ましい基の全ての組合せが本発明に包含されることは理解されるべきである。
【００３８】
本発明の特定の化合物には、実施例において記載されている化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が包含される。具体的な例としては以下のものを挙げることができる：
N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(ピリダ-2-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
及び、
N3-シクロプロピル-N4'-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド。
【００３９】
さらに別の具体的な例としては、以下のものを挙げることができる：
N3-シクロプロピル-5-フルオロ-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド； 
N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-N4',6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(3-ブロモベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-[4-(アミノスルホニル)ベンジル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(3-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(2-ヒドロキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジメトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-ベンジル-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
及び、
N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド。
【００４０】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖をいう。例えば、C1-6アルキルとは、少なくとも１つの最大６つの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、それらに限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルが挙げられる。C1-4アルキル基は、好ましくは、例えばメチル、エチル又はイソプロピルである。上記のアルキル基は、場合により、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４１】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基をいい、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシが挙げられる。C1-4アルコキシ基は、好ましくは、例えばメトキシ又はエトキシである。
【００４２】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む非芳香族系の炭化水素環をいう。例えば、C3-7シクロアルキルとは、少なくとも３つの最大７つの環炭素原子を含む非芳香族系の環を意味する。本明細書中で用いられる「シクロアルキル」としては、それらに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。C3-5シクロアルキル基は、好ましくは、例えばシクロプロピルである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール環」及び「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、単環式の5〜7員の不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール環は、5個又は6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどを挙げることができる。特に好ましいヘテロアリール環はピリジルである。前記環は、場合により、C1-6アルキル及びオキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール環」及び「ヘテロアリール」は、さらにまた、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいる縮合芳香族環も意味する。好ましくは、前記縮合環は、各々、5つ又は6つの環原子を有する。縮合芳香族環の例としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニル、特に、ベンゾフラニルなどを挙げることができる。
【００４４】
本明細書中で用いられる「ヘテロ環式環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、単環式で３員〜７員の飽和又は非芳香族系で不飽和の炭化水素環をいう。好ましくは、このヘテロ環式環は５つ又は６つの環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、それらに限定するものではないが、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ及びチオモルホリノが挙げられる。上記の環は、場合により、C1-6アルキル及びオキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「縮合二環式環系」は、2つの5員〜7員の飽和又は不飽和炭化水素環からなる環系を意味し、当該環系は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する。好ましくは、各環は、5つ又は6つの環原子を有する。適する縮合二環式環の例としては、限定するものではないが、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルなどを挙げることができる。各環は、場合により、ハロゲン、C1-6アルキル、オキシ、-(CH2)pNR10R11、-CO(CH2)pNR10R11及びイミダゾリルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に好ましい置換基は、塩素、イミダゾリル及び-CH2-N(CH3)2である。
【００４６】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、元素フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素である。
【００４７】
本明細書中で用いられる「場合により（よっては）」という用語は、その後に続いて記載されている事柄が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味し、起こっている事柄と起こっていない事柄の両者を含む。
【００４８】
本明細書中で用いられる「置換されている」という用語は、列挙されている置換基による置換をいい、特に記載がない限り、多重度の置換が可能である。
【００４９】
本明細書中で用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（I）の化合物又はその塩）と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものとすることができる。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００５０】
式（I）の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在することができる（例えば、それらは１個以上の不斉炭素原子を含むことができるか、又はcis-trans異性を示すことができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーとジアステレオマー）及びこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、式（I）で表わされる化合物のそれぞれの異性体を、１つ以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として包含する。同様に、式（I）の化合物は、この式で示されるもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本発明の範囲に含まれることが理解される。
【００５１】
本発明の化合物の塩もまた、本発明の範囲に包含され、例えば、酸と式（I）の化合物中に存在する窒素原子との反応により生じる酸付加塩を含み得る。
【００５２】
「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。代表的な塩としては、次の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化塩、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩、並びに吉草酸塩。本発明の化合物の製造では、製薬上許容されない他の塩も有用となる場合があり、これらは本発明のさらに別の態様を構成する。
【００５３】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により製造することができる。上記で定義した可変要素はいずれも、特にそうではないと明記されていない限り、引き続き上記で定義した意味を持つ。説明のための一般的な合成方法を以下に述べ、そして、本発明の特定の化合物を実施例で製造する。
【００５４】
例えば、式（I）の化合物を製造するための一般的方法（A）は、下記の反応図式１に示す反応を含む。
【化３】
2005509622.tif 000005
【００５５】
例えば、式(I)の化合物を調製するための一般的方法(B)は、下記反応図式２に記載されている反応を含む。
【化４】
2005509622.tif 000006
【００５６】
例えば、式(I)の化合物を調製するための一般的方法(C)は、下記反応図式３に記載されている反応を含む。
【化５】
2005509622.tif 000007
【００５７】
従って、本発明により式(I)の化合物を調製する方法が提供され、当該方法は、
(a)  アミド形成条件下、式(XIII)：
【化６】
2005509622.tif 000008
【００５８】
[式中、R1、R2、U、W、X、Y、m及びnは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XIV)：
R4-(CH2)q-NH2          (XIV)
[式中、R4及びqは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか(その際、望ましい場合には、前記酸化合物(XIII)を、当該酸の活性化形態に変換してから、例えば、塩化オキサリルで処理することにより、例えば、酸塩化物に変換してから、その形成された活性化された酸を前記アミン化合物(XIV)と反応させてもよい)；
又は、
(b)  アミド形成条件下、式(XV)：
【化７】
2005509622.tif 000009
【００５９】
[式中、R3、U、W、X、Y及びnは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XVI)：
R1(CH2)mNR2H          (XVI)
[式中、R1、R2及びmは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか；
又は、
(c)  式(XVII)：
【化８】
2005509622.tif 000010
【００６０】
[式中、R3、U、W、X、Y及びnは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物を、上記で定義されている式(XVI)の化合物と反応させるか；
又は、
(d)  式(XVIII)：
【化９】
2005509622.tif 000011
【００６１】
[式中、R3、U、W、X、Y及びnは上記で定義されているとおりであり、R1A及びR2Aは、上記で定義されているR1及びR2であるか、又は、R1及びR2に変換可能な基である]
で表される化合物の官能基変換を行って、
式(I)の化合物を得ることを含んでなる。
【００６２】
適切なアミド形成条件は当技術分野ではよく知られており、そのようなアミド形成条件には、例えば、THF中で、例えば、HOBT、HBTU及びDIPEAの存在下、前記酸の溶液をアミンで処理することなどがある。
【００６３】
本発明の化合物、塩又は溶媒和物は新規な化学物質として投与することが可能であるが、式（I）の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩及び溶媒和物は、好都合には医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の別の態様においては、式（I）の化合物またその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合された状態で含有する医薬組成物が提供される。
【００６４】
式（I）の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩及び溶媒和物は、いずれかの適当な方法で投与向けに製剤化できる。例えば、それらは、局所投与用又は吸入による投与用に、さらに好ましくは経口、経皮又は非経口投与用に製剤化することができる。医薬組成物は、式（I）の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩及び溶媒和物を制御放出できるような形態とすることができる。特に好ましい投与方法及びそれに対応する製剤は、経口投与である。
【００６５】
経口投与する場合、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて慣用の手段で製造される錠剤（舌下錠剤を含む）及びカプセル剤（それぞれが遅延放出製剤及び持続放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液剤、溶液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態を取ることができ、またその形態で投与することができる。
【００６６】
例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用で非毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は、上記化合物を適切な細粒径に粉砕し、同様に粉砕した食用炭化水素（例えばデンプン又はマンニトール）などの薬学的担体と混合することにより調製される。また、矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させてもよい。
【００６７】
カプセル剤は、上記で記載されるような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することにより製造できる。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑沢剤を粉末混合物に添加することが可能である。アガーアガー、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加して、カプセル剤が摂取された時の薬のアベイラビリティを向上させることができる。
【００６８】
さらに、それが所望されるか必要である場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に混ぜ込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（ブドウ糖又はβ-乳糖など）、コーン甘味料、天然及び合成のガム（アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒若しくはスラグ化し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にすることにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を上記で記載した希釈剤又は基剤、そして場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなど）、液状遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤（第四級塩など）及び／又は吸収剤（ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなど）と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア（acadia）粘液、又はセルロース系若しくはポリマー系の物質の溶液などの結合剤で湿潤させ、篩にかけることにより顆粒化できる。顆粒化の別の方法としては、粉末混合物を打錠機に通過させ、得られた完全に形成されていないスラグを、顆粒へと粉砕する。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により滑性化して、錠剤形成ダイにくっつかないようにすることができる。次に、滑性化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒工程又はスラグ化工程を行わずに直接錠剤へと圧縮してもよい。シェラックの密封用コーティグ、糖若しくは高分子性物質のコーティング及び蝋の艶出コーティングからなる透明又は不透明の保護コーティングを設けてもよい。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【００６９】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量の化合物を含むような単位剤形に調製できる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けした水性溶液に溶解させることにより調製でき、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製される。懸濁液剤は、化合物を非毒性のビヒクルに分散させることにより製剤化できる。また、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油又はサッカリンなどの矯味矯臭添加剤なども添加できる。
【００７０】
それが適切である場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えばコーティングにより、又はポリマーや蝋などへの粒状物質の包埋により、放出を延長又は持続させるように調製することもできる。
【００７１】
本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。
【００７２】
また、本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、及び多層ベシクルなどのリポソームエマルジョン送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することが可能である。
【００７３】
また、本発明の化合物は、化合物分子が結合されているモノクローナル抗体をそれぞれの担体として使用することにより送達することも可能である。本発明の化合物はまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの１つのクラスと結合させることができ、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋型若しくは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられる。
【００７４】
本発明は、0.1〜99.5％、さらに特定すると0.5〜90％の式（I）の化合物を、製薬上許容される担体と組合せて含む医薬組成物を包含する。
【００７５】
同様に、この組成物はまた、薬学の分野の当業者に周知のすべての形態を用いる経鼻、経眼、経耳、直腸、局所、静脈内（ボーラス剤及び点滴の両者）、腹腔内、関節内、皮下若しくは筋肉内、吸入若しくは通気の形態で投与することも可能である。
【００７６】
経皮投与の場合、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で投与することが可能である。
【００７７】
非経口投与の場合、医薬組成物は、注射又は点滴（例えば、静脈内、脈管内若しくは皮下）として投与することが可能である。この組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤又は乳濁液剤の形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの特定の製剤化剤を含むことができる。注射により投与する場合、これらは、好ましくは添加した保存剤と共に、単回投与形又は多回投与形の形態を取ることができる。非経口投与の別形態として、活性成分は適当なビヒクルを用いた再構成用の粉末形態とすることができる。
【００７８】
また、本発明の化合物は、デポー調製物としても製剤化できる。そうした長期作用性の製剤は、移植（例えば皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子性又は疎水性の物質と共に（例えば許容される油中の乳濁液として）又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として（例えば難溶性の塩として）製剤化できる。
【００７９】
あるいはまた、この組成物は、局所投与用、例えば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、口中洗浄剤、含浸包帯及び縫合糸、並びにエアロゾルの形態で製剤化することが可能であり、例えば保存剤、薬物の浸透を促進するための溶剤、並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化剤などの適当な慣用の添加剤を含むことができる。そのような局所製剤は、例えばクリーム又は軟膏の基剤やローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールなどの、適合性の慣用の担体も含むことができる。そのような担体は、製剤の約１重量％〜約98重量％を構成することができ、さらに一般には、それらは製剤の約80重量％以下を構成する。
【００８０】
吸入により投与する場合、本発明による化合物は、好都合には、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適なガスなどの適切な噴射剤を用いる、加圧式パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤の形態で送達される。加圧式エアロゾルの場合、単位投与量は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより確定できる。本発明の化合物と乳糖若しくはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んでなる、例えば吸入器又は通気器で使用するためのゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤を製剤化することができる。
【００８１】
医薬組成物は、通常、特定の状態の治療又は予防に有効な量で投与される。ヒトにおける初回投与には選択された状態の徴候の臨床監視を伴う。一般に、この組成物は、少なくとも約100μg/kg体重の活性薬剤の量で投与される。多くの場合、それらは、１日当たり約20mg/kg体重を超えない量で１回以上の用量で投与される。多くの場合、好ましくは、用量は、１日当たり約100μg/kg〜約５mg/kg体重である。特に哺乳動物（特にヒト）へ投与する場合、活性薬剤の１日用量レベルは、0.1mg/kg〜10mg/kgであり、典型的にはおよそ１mg/kgであると予想される。最適な投薬量は、各治療様式及び適応についての標準的な方法により、その適用、その重篤度、投与経路、合併症状などを考慮に入れて決定されると理解されよう。いずれにしても個々の患者に最適な実際の用量は医師が決定するものであり、これは個々の患者の年齢、体重及び応答によって異なる。選択した実際の用量の有効性は、例えば、その選択した投与量を投与した後で臨床的症状又は標準的な抗炎症性の指標を測定することにより容易に決定できる。上記の投薬量は、平均的な場合の例である。勿論、それより高い、又はそれより低い投薬量範囲が有利な個体の例もあり得、それらも本発明の範囲に包含される。本発明により治療されるような状態又は疾病状態の場合、被験体において一定の１日レベルを長期間にわたって（例えば維持レジメンにおいて）維持することが特に有利となることがある。
【００８２】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための、式（I）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００８３】
本発明の化合物は、概ね、セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、したがって、p38キナーゼが介在するサイトカイン産生の阻害剤である。「セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、後記で記載するアッセイに従ってp38のATP由来のリン酸基をタンパク質基質へと輸送する能力を阻害する化合物が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、例えばp38α、p38β、p38γ及び／又はp38δなどのp38の１種以上のアイソフォームに対して選択的であり得ることが理解されよう。１つの実施形態においては、本発明の化合物は、p38αアイソフォームを選択的に阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、p38βアイソフォームを選択的に阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、p38αアイソフォーム及びp38βアイソフォームを選択的に阻害する。化合物のp38アイソフォームに対する選択性を調べるためのアッセイは、例えばWO 99/61426、WO 00/71535及びWO 02/46158に記載されている。
【００８５】
P38キナーゼ活性は（局所的又は全身にわたって）上昇することがあり、p38キナーゼは誤って一過的に活性化したり発現することがあり、p38キナーゼは不適当な位置で発現したり活性化することがあり、p38キナーゼは構成的に発現することがあり、又はp38キナーゼは発現に異常がある場合もあり、そして同様に、p38キナーゼ活性が介在するサイトカインの産生が不適当な時期に不適当な場所で起こったり、又は有害な高いレベルで起こったりすることが知られている。
【００８６】
したがって、本発明は、被験体における、p38キナーゼ活性が介在する、又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。化合物は、単一若しくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００８７】
また、本発明は、被験体、例えばヒトにおけるp38キナーゼ活性が介在するサイトカイン産生の阻害方法であって、サイトカイン産生の阻害が必要なその被験体に、治療的量又はサイトカイン阻害量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。この化合物は、単一若しくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００８８】
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を与えることにより、これらの状態を治療する。「治療上有効用」とは、化合物の、症状を緩和する量若しくは症状を軽減する量、サイトカインを低減する量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量、及び／又はキナーゼを阻害する量を意味する。そのような量は、例えばサイトカインレベルを測定するか、臨床的症状の緩和を観察することによる、標準的な方法によって容易に決定できる。例えば、臨床医は、抗炎症治療について承認されている測定スコアをモニタリングすることができる。
【００８９】
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害若しくは調節が必要なあらゆる被験体、又はp38介在サイトカイン産生の阻害又は調節が必要なあらゆる被験体に投与することができる。特に、この化合物は、哺乳動物に投与できる。そのような哺乳動物としては、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類（例えばチンバンジー、ゴリラ、アカゲザル）が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
【００９０】
したがって、本発明は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染若しくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、通風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、並びに、椎間板ヘルニア症候群（herniated/ruptured/prolapsed intervertebral disk syndrome）、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群（fibromyalgic syndrome）などの非関節性炎症性症状、及びその他靭帯損傷（ligamentous sprain）や局所筋骨格損傷（regional musculoskeletal strain）に付随する炎症性症状、疼痛（炎症及び／若しくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌若しくは前立腺癌を含む）に罹患しているヒト又は動物の被験体において症状を治療又は軽減するための方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９１】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、並びに乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む癌に罹患しているヒト又は動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９２】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、並びに乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む癌に罹患しているヒト又は動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９３】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癲癇に罹患しているヒト又は動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９４】
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失（analgesis）の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症及び慢性関節リウマチに付随する急性及び慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害並びに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプに罹患しているヒト又は動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９５】
本発明のさらに別の態様は、p38キナーゼ活性が介在するかp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９６】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染若しくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、通風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、並びに、椎間板ヘルニア症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群などの非関節性炎症性症状、及びその他靭帯損傷や局所筋骨格損傷に付随する炎症性症状、疼痛（炎症及び／若しくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌若しくは前立腺癌を含む）から選択される状態又は疾病状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９７】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、並びに乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む癌から選択される状態又は疾病状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９８】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、並びに乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む癌から選択される状態又は疾病状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９９】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癲癇から選択される状態又は疾病状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１００】
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症及び慢性関節リウマチに付随する急性及び慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害並びに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプを治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１０１】
式（I）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の塩及び溶媒和物は、単独で、又は上記の症状を治療するための他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。特に、慢性関節リウマチの治療では、他の化学療法剤又は抗体薬剤との組合せが想定される。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤とを投与することを含む。式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に活性な薬剤とは、一緒に、又は別々に投与することができ、別々に投与する場合、これはバラバラに、又は逐次的にどのような順序でも行うことが可能である。式（I）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物と他の薬学的に活性な薬剤の量、並びに互いの投与タイミングは、目的とする併用療法効果を達成するように選定される。慢性関節リウマチを治療するための式（I）の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩及び溶媒和物と組み合わせて用い得る他の薬学的に活性な薬剤の例としては、次のものが挙げられる：アントルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビン及びリメキソロン（rimexolone）のような免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレインのような抗TNFα剤；レフルノミドのようなチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム（subreum）のようなカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンのようなインターロイキン11アゴニスト；インターフェロンβ1アゴニスト；NRD 101（Aventis）のようなヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラのようなインターロイキン１受容体アンタゴニスト；塩酸アミプリロースのようなCD8アンタゴニスト；ロイマコン（reumacon）のようなβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタットのようなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤並びにメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキノン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム及びペニシルアミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は、本発明を説明するための実施形態であるが、本発明の範囲を如何ようにも限定するものではない。試薬は、市販されているか、又は文献の手順に従って調製する。
【０１０３】
LCMSは、カラム（3.3cm×4.6mm内径、3μm ABZ+PLUS）で、流速3mL/分、注入容量5μlにて、室温及びUV検出域215〜330nmで行った。
【０１０４】
一般的方法Ａ：
DMF(0.5mL)中の安息香酸(0.084mmol)、HOBT(0.084mmol)、PyBOP(0.084mmol)及びアミン(0.1mmol)の混合物にDIPEA(44μL)を添加し、得られた反応物を室温で17時間撹拌した。減圧下にDMFを蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。有機物フラクションを、DCM、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール及びメタノール又はDCM/エタノール/アンモニア(1:0:0，300:8:1，200:8:1，100:8:1)で溶離させるシリカSPE(5g)でのクロマトグラフィーにかけた。生成物のフラクションを一緒にして蒸発乾固して、アミドを得た。
【０１０５】
一般的方法Ｂ：
DCM(2mL)中の安息香酸(0.084mmol)、PyBOP(0.084mmol)及びアミン(0.1mmol)の混合物にDIPEA(44μL)を添加した。得られた反応物を室温で18時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液(1M，2mL)で洗浄した。有機物フラクションを、DCM、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール及びDCM/エタノール/アンモニア(20:8:1，次いで，15:8:1)で溶離させるシリカSPE(5g)でのクロマトグラフィーにかけた。生成物のフラクションを一緒にして蒸発乾固して、アミドを得た。
【０１０６】
一般的方法Ｃ：
安息香酸(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、HOBT(0.1mmol)、DIPEA(0.3mmol)及びアミン(0.1mmol)をDMF(1mL)中で混合し、80℃で18時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と水性炭酸ナトリウム(1M，5mL)の間で分配させた。有機相を減圧下に濃縮乾固し、得られたアミドを実施例において記載されているように精製した。
【０１０７】
一般的方法Ｄ：
安息香酸(0.17mmol)、HATU(0.2mmol)、HOBT(0.17mmol)、DIPEA(0.51mmol)及びアミン(0.2mmol)をDMF(2mL)中で混合し、得られた反応物を室温で24時間撹拌した。さらに、アミン(0.05mmol)及びHATU(0.052mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で18時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と水性炭酸ナトリウム(1M，5mL)の間で分配させた。有機相を減圧下に濃縮乾固し、得られたアミドを実施例において記載されているように精製した。
【０１０８】
実施例(1)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(ピリド-4-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
(a)
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-アミノメチルピリジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(ピリド-4-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１０９】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.64(1H，s)，9.16(1H，t)，8.49(2H，d)，8.28(1H，s)，8.09-8.05(3H，m)，7.85(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.61-7.58(4H，m)，7.46(1H，d)，7.30(2H，d)，4.49(2H，d)，2.31(3H，s)；
LCMS：保持時間 2.96分；MH+ 447。
【０１１０】
(b)  (4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸
DME(120mL)中の4-ブロモ-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド(2.0g，6.64mmol)、(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)ピナコールボラン(1.74g，6.64mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(768mg，0.664mmol)及び水性炭酸ナトリウム(1M，60mL)を90℃で21時間加熱した。有機相をシリカに吸収させ、DCM/エタノール/アンモニア(40:8:1，次いで，20:8:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製して、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸(1.06g，45%)を得た。
【０１１１】
LCMS：保持時間 3.53分；[M-H]-355。
【０１１２】
(c)  (3-カルボキシ-6-メチルフェニル)ピナコールボラン
DMF(100mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸(3.34g，12.74mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(6.47g，25.48mmol)、酢酸カリウム(6.27g，63.7mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(1.045g，1.27mmol)を80℃で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と塩酸(2N，200mL)の間で分配させた。水相を酢酸エチル(150mL)で2回抽出し、有機物を一緒にしてブライン(300mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、シリカに吸収させた。シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)で溶離させるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物のフラクションを減圧下に濃縮し、シクロヘキサンを用いて摩砕して、(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)ピナコールボラン(1.81g，54%)を得た。
【０１１３】
HPLC：保持時間 3.54分。
【０１１４】
(d)  4-ブロモ-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド
3-アミノベンゾニトリル(2.7g，22.8mmol)及びトリエチルアミン(3mL)をTHF(5mL)に溶解させ、4-ブロモベンゾイルクロリド(22.8mmol)を5分間かけて添加した。得られた反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をシクロヘキサンを用いて摩砕して、4-ブロモ-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド(5.3g，77%)を得た。
【０１１５】
LCMS：保持時間 3.58分；MH+ 301/303。
【０１１６】
実施例(2)：N3-(2-ベンゾフラン-2-イルエチル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び2-(2-アミノエチル)ベンゾフランから、N3-(2-ベンゾフラン-2-イルエチル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１１７】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.63(1H，s)，8.69(1H，t)，8.28(1H，m)，8.09-8.04(3H，m)，7.77(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.60-7.55(4H，m)，7.52(1H，m)，7.47(1H，d)，7.42(1H，d)，7.23-7.15(2H，m)，6.65(1H，s)，3.63(2H，q)，3.04(2H，t)，2.29(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.78分；MH+ 500。
【０１１８】
実施例(3)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[2-(3-フェニルウレイド)エチル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び1-(2-アミノエチル)-3-フェニル尿素から、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[2-(3-フェニルウレイド)エチル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１１９】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.63(1H，s)，8.60(1H，t)，8.53(1H，s)，8.29(1H，s)，8.07-8.05(3H，m)，7.81(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.62-7.56(4H，m)，7.43(1H，d)，7.36(2H，d)，7.18(2H，t)，6.86(1H，t)，6.25(1H，t)，3.30(4H，m)，2.30(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.45分；MH+ 518。
【０１２０】
実施例(4)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(4-スルファモイルベンジル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(4-スルファモイルベンジル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１２１】
NMR：δH[2H6]-DMSO 9.16(1H，t)，8.28(1H，s)，8.07-8.05(3H，m)，7.85(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.76(2H，d)，7.59-7.57(4H，m)，7.48-7.44(3H，m)，4.52(2H，d)，2.31(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.46分；MH+ 525。
【０１２２】
実施例(5)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(2-{[(4-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}エチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]-カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-アミノ-N-(4-メチルフェニル)プロパンアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(2-{[(4-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}エチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１２３】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.63(1H，s)，9.86(1H，s)，8.63(1H，t)，8.28(1H，s)，8.08-8.05(3H，m)，7.78(1H，dd)，7.74(1H，d)，7.60-7.55(4H，m)，7.46-7.40(3H，m)，7.06(2H，d)，3.53(2H，q)，2.58(2H，t)，2.29(3H，s)，2.22(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.54分；MH+ 517。
【０１２４】
実施例(6)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１２５】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.63(1H，s)，9.11(1H，t)，8.42(1H，m)，8.28(1H，m)，8.08-8.05(3H，m)，7.85(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.78(1H，s)，7.68(1H，d)，7.60-7.58(4H，m)，7.45(2H，d)，7.39(1H，t)，4.51(2H，d)，2.76(3H，d)，2.31(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.42分；MH+ 503。
【０１２６】
実施例(7)：N3-(4-カルバモイルベンジル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-(アミノメチル)ベンズアミドから、N3-(4-カルバモイルベンジル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１２７】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.66(1H，s)，9.12(1H，t)，8.28(1H，m)，8.07-8.05(3H，m)，7.91(1H，b)，7.86-7.80(4H，m)，7.60-7.53(4H，m)，7.44(1H，d)，7.36(2H，d)，7.31(1H，b)，4.52(2H，d)，2.31(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.35分、MH+ 489。
【０１２８】
実施例(8)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(メチルスルホンアミド)ベンジル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及びN-[3-(アミノメチル)フェニル]メタンスルホンアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(メチルスルホンアミド)ベンジル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１２９】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.63(1H，s)，9.72(1H，s)，9.08(1H，t)，8.28(1H，m)，8.08-8.05(3H，m)，7.84(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.60-7.58(4H，m)，7.44(1H，d)，7.27(1H，t)，7.16(1H，m)，7.06(2H，m)，4.44(2H，d)，2.95(3H，s)，2.31(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.39分；MH+ 539。
【０１３０】
実施例(9)：N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及びシクロプロピルメチルアミンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１３１】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.63(1H，s)，8.58(1H，t)，8.29(1H，m)，8.09-8.05(3H，m)，7.81(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.59-7.57(4H，m)，7.42(1H，d)，3.13(2H，t)，2.30(3H，s)，1.01(1H，m)，0.42(2H，m)，0.21(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.62分；MH+ 410。
【０１３２】
実施例(10)：N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１３３】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.62(1H，s)，8.44(1H，d)，8.28(1H，m)，8.09-8.05(3H，m)，7.77(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.60-7.56(4H，m)，7.40(1H，d)，2.84(1H，m)，2.29(3H，s)，0.68(2H，m)，0.55(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.49分；MH+ 396。
【０１３４】
実施例(11)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(キノリン-5-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｂを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び5-アミノメチルキノリンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-キノリン-5-イルメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
【０１３５】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.64(1H，s)，9.13(1H，t)，8.91(1H，dd)，8.65(1H，d)，8.27(1H，m)，8.07-8.04(3H，m)，7.94(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.72(1H，m)，7.59-7.56(6H，m)，7.44(1H，d)，4.96(2H，d)，2.30(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.55分；MH+ 497。
【０１３６】
実施例(12)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-テトラロン-6-イル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び6-アミノテトラロンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-テトラロン-6-イル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成し、分取HPLCで精製した。
【０１３７】
LCMS：保持時間 3.74分；MH+ 500。
【０１３８】
実施例(13)：N3-(3-クロロフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-クロロアニリンから、N3-(3-クロロフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成し、分取HPLCで精製した。
【０１３９】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.64(1H，s)，10.38(1H，s)，8.29(1H，m)，8.10-8.06(3H，m)，7.96(1H，t)，7.93(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.71(1H，m)，7.63(2H，d)，7.60-7.58(2H，m)，7.51(1H，d)，7.37(1H，t)，7.15(1H，m)，2.34(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.95分；MH+ 466。
【０１４０】
実施例(14)：N3-(2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
(a)
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び3-アミノチオフェン-2-カルボキサミド(19mg，0.13mmol)を70℃で17時間加熱した。冷却した反応物に水を添加し、形成した沈澱物を濾過し、乾燥させて、N3-(2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(24mg，38%)を得た。
【０１４１】
NMR：δH[2H6]-DMSO 12.46(1H，s)，10.67(1H，s)，8.29(1H，m)，8.11-8.05(4H，m)，7.88(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.78(1H，d)，7.62-7.55(5H，m)，2.34(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.69分；MH+ 481。
【０１４２】
(b)  (4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド
DCM(20mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸(500mg，1.4mmol)、塩化オキサリル(214mg，1.68mmol)及びDMF(2滴)を室温で2.5時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(520mg，99%)を得た。
【０１４３】
NMR：δH CDCl3 8.24(2H，d)，8.04(1H，dd)，7.98(1H，d)，7.52(1H，d)，7.46-7.43(3H，m)，7.31(1H，m)，7.25(1H，m)，2.37(3H，s)。
【０１４４】
実施例(15)：N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び4-メトキシアニリン(21mg，0.13mmol)を70℃で17時間加熱した。冷却した反応物に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を減圧下に濃縮乾固した。残渣を、DCM/エタノール/アンモニア(400:8:1)で溶離させるシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーで精製し、生成物のフラクションを減圧下に濃縮してジエチルエーテルを用いて摩砕した後、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(10mg，17%)を得た。
【０１４５】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.64(1H，s)，10.12(1H，s)，8.29(1H，s)，8.08(3H，m)，7.91(1H，d)，7.87(1H，s)，7.67-7.58(6H，m)，7.48(1H，d)，6.92(2H，d)，3.73(3H，s)，2.33(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.71分；MH+ 462。
【０１４６】
実施例(16)：N3-(2-クロロフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び2-クロロアニリンから、N3-(2-クロロフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
【０１４７】
LCMS：保持時間 3.93分；MH+ 466。
【０１４８】
実施例(17)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(3-メチルピリド-4-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-アミノ-3-メチルピリジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(3-メチルピリド-4-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCで精製した。
【０１４９】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.67(1H，s)，9.99(1H，s)，8.42(1H，s)，8.37(1H，d)，8.29(1H，m)，8.09-8.07(3H，m)，7.93(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.63(2H，d)，7.60-7.57(3H，m)，7.52(1H，d)，2.35(3H，s)，2.26(3H，s)；
LCMS：保持時間 2.99分；MH+ 447。
【０１５０】
実施例(18)：N3-(3-アセチルアミノフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3'-アミノアセトアニリドから、N3-(3-アセチルアミノフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCで精製した。
【０１５１】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.67(1H，s)，10.25(1H，s)，9.96(1H，s)，8.29(1H，m)，8.09-8.07(4H，m)，7.92(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.63(2H，d)，7.60-7.58(2H，m)，7.49(1H，d)，7.41(1H，d)，7.30(1H，d)，7.23(1H，t)，2.34(3H，s)，2.03(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.51分；MH+ 489。
【０１５２】
実施例(19)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-ピリド-3-イル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-アミノピリジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-ピリド-3-イル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
【０１５３】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.65(1H，s)，10.44(1H，s)，8.92(1H，d)，8.31-8.29(2H，m)，8.20-8.17(1H，m)，8.10-8.07(3H，m)，7.95(1H，dd)，7.91(1H，d)，7.63(2H，d)，7.60-7.58(2H，m)，7.52(1H，d)，7.40-7.37(1H，m)，2.34(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.41分；MH+ 433。
【０１５４】
実施例(20)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-(3-アミノフェニル)-2-メチルピリミジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
【０１５５】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.66(1H，s)，10.47(1H，s)，8.76(1H，d)，8.57(1H，m)，8.29(1H，m)，8.10-8.07(3H，m)，8.05-8.03(1H，m)，7.97(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.88(1H，m)，7.82(1H，d)，7.65(2H，d)，7.60-7.58(2H，m)，7.54-7.50(2H，m)，2.68(3H，s)，2.35(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.75分；MH+ 524。
【０１５６】
実施例(21)：N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(イソキノリン-5-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び5-アミノイソキノリンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(イソキノリン-5-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
【０１５７】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.66(1H，s)，10.57(1H，s)，9.35(1H，s)，8.52(1H，d)，8.29(1H，m)，8.10-8.02(6H，m)，7.89-7.53(8H、m)，2.37(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.41分；MH+ 483。
【０１５８】
実施例(22)：N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(イソキノリン-6-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び6-アミノイソキノリンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(イソキノリン-6-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
【０１５９】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.66(1H，s)，10.63(1H，s)，9.19(1H，s)，8.53(1H，d)，8.43(1H，d)，8.30(1H，m)，8.11-8.08(4H，m)，8.00-7.95(3H，m)，7.76(1H，d)，7.65(2H，d)，7.60-7.59(2H，m)，7.53(1H，d)，2.36(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.30分；MH+ 483。
【０１６０】
実施例(23)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[4-(ピリド-3-イルメトキシ)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び3-(4-アミノフェノキシメチル)ピリジン(53mg，0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[4-(ピリド-3-イルメトキシ)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１６１】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.67(1H，s)，10.15(1H，s)，8.66(1H，d)，8.54(1H，dd)，8.29(1H，m)，8.09-8.06(3H，m)，7.91(1H，dd)，7.87-7.85(2H，m)，7.68(2H，d)，7.63-7.58(4H，m)，7.49(1H，d)，7.43-7.40(1H，m)，7.02(2H，d)，5.13(2H，s)，2.33(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.58分；MH+ 539。
【０１６２】
実施例(24)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(2-メチルピリジン-3-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び3-アミノ-2-メチルピリジン(29mg，0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(2-メチルピリジン-3-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１６３】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.65(1H，s)，10.08(1H，s)，8.33(1H，dd)，8.29(1H，m)，8.09-8.07(3H，m)，7.94(1H，dd)，7.91(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.63(2H，d)，7.60-7.58(2H，m)，7.51(1H，d)，7.27(1H，m)，2.43(3H，s)，2.92(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.21分；MH+ 447。
【０１６４】
実施例(25)：N3-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び4-(アセチルアミノ)アニリン(40mg，0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N3-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１６５】
LCMS：保持時間 3.50分；MH+ 490。
【０１６６】
実施例(26)：N3-(3-カルバモイル-4-メチルフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び5-アミノ-2-メチルベンズアミド(40mg，0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N3-(3-カルバモイル-4-メチルフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１６７】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.65(1H，b)，10.25(1H，s)，8.29(1H，s)，8.10-8.07(3H，m)，7.92(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.77(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.69(1H，b)，7.62(2H，d)，7.59-7.56(2H，m)，7.50(1H，d)，7.36(1H，b)，7.18(1H，d)，2.34(3H，s)，2.31(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.38分；MH+ 489。
【０１６８】
実施例(27)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(ピリド-2-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び2-(3-アミノフェニル)ピリジン(45mg，0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(ピリド-2-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１６９】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.67(1H，s)，10.39(1H，s)，8.67(1H，d)，8.51(1H，t)，8.30(1H，m)，8.10-8.07(3H，m)，7.98-7.87(5H，m)，7.79(1H，d)，7.65(2H，d)，7.60-7.58(2H，m)，7.51(1H，d)，7.47(1H，t)，7.36(1H，m)，2.35(3H，s)；
LCMS：保持時間 3.81分；MH+ 509。
【０１７０】
実施例(28)：N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg，0.13mmol)及び3-(3-アミノフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(47mg，0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１７１】
LCMS：保持時間 3.80分；MH+ 514。
【０１７２】
実施例(29)：N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｄを用いて、3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸及び3-メトキシベンジルアミンから、N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。トルエン/メタノール(9:1)で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７３】
NMR：δH[2H6]-DMSO 9.11(1H，t)，8.44(1H，d)，7.99(2H，d)，7.76(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.49(2H，d)，7.40(1H，d)，7.26(1H，m)，6.91(2H，m)，6.83(1H，m)，4.49(2H，d)，3.74(3H，s)，2.85(1H，m)，2.28(3H，s)，0.69(2H，m)，0.55(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.22分；MH+ 415。
【０１７４】
実施例(30)：N3-シクロプロピル-N4'-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｄを用いて、3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸及び4-メトキシアニリンから、N3-シクロプロピル-N4'-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。トルエン/メタノール(19:1)で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７５】
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.19(1H，s)，8.44(1H，d)，8.03(2H，d)，7.76(1H，dd)，7.69(3H，m)，7.52(2H，d)，7.40(1H，d)，6.93(2H，d)，3.74(3H，s)，2.84(1H，m)，2.28(3H，s)，0.68(2H，m)，0.58(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.26分；MH+ 401。
【０１７６】
実施例(31)：N3-シクロプロピル-5-フルオロ-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(32)：N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(33)：N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法Ｅ：
{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5'-フルオロ-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(1)，31mg，0.10mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(21mg，0.11mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)及び適切なアミン(0.11mmol)をDMF(4mL)に溶解させた。得られた溶液にDIPEA(19μL，0.11mmol)を添加し、次いで、40℃で5時間撹拌した。酢酸エチル(25mL)及び水(25mL)を添加した。酢酸エチル層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、塩酸(0.5M)で洗浄した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、質量分析(mass-directed)HPLCで精製した。
【表１】
2005509622.tif 000012
【０１７７】
(a)  {3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5'-フルオロ-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(1))
3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体(2),120mg，0.45mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(111mg，0.45mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(51mg，0.045mmol)をDME(3mL)に溶解させ、水性炭酸ナトリウム(1M，450μL)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、2:1の酢酸エチル：シクロヘキサン、次いで、9:1の酢酸エチル：メタノールで溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィーで精製して、{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5'-フルオロ-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(129mg，91%)を得た。
【０１７８】
LCMS：MH+314；保持時間 3.06分。
【０１７９】
(b)  3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体(2))
臭素(2.31mL，45mmol)と鉄粉末(252mg，4.5mmol)の混合物を窒素下で撹拌しながら、それに、3-フルオロ-4-メチル安息香酸(462mg，3.0mmol)を添加した。反応物を20℃で4時間撹拌し、次いで、16時間放置した。チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(150mL)中に3回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして減圧下に蒸発させた。粗生成物(異性体の混合物)をDMF(7mL)に溶解させた。得られた溶液を撹拌しながら、それに、シクロプロピルアミン(208μL，3.0mmol)、HOBT(405mg，3.0mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(575mg，3.0mmol)及びDIPEA(525μL，3.0mmol)を添加した。反応物を20℃で5時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。酢酸エチル抽出物を一緒にして水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、塩酸(0.5M)で洗浄し、次いで、脱水した(硫酸マグネシウム)。減圧下に酢酸エチルを蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル(6:1)で溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィーで精製して、3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(359mg，44%)を得た。
【０１８０】
NMR：δH-CDCl3 7.68(1H，s)，7.39(1H，d)，6.19(1H，bs)，2.88(1H，m)，2.36(3H，d)，0.88(2H，m)，0.63(2H，m)；
LCMS：MH+ 272/274；保持時間 3.12分。
【０１８１】
実施例(34)：N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-N4',6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(35)：N3-シクロプロピル-N4'-(4-メトキシフェニル)-N4',6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(36)：N3-シクロプロピル-N4'-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(37)：N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(38)：N3-シクロプロピル-N4'-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インドール-5-イル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法Ｆ：
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液に、HATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg，0.17mmol)、選択されたアミン(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下80℃で16時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール及びDCM：エタノール：アンモニア(20:8:1)で順次溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、所望の生成物を得た。
【表２】
2005509622.tif 000013
【０１８２】
実施例(39)：N4'-(3-ブロモベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
THF(20mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(1g，3.39mmol)の溶液にHATU(1.29g，3.39mmol)を添加した。5分後、HOBT(0.46g，3.39mmol)、3-ブロモベンジルアミン塩酸塩(0.905g，4.07mmol)及びDIPEA(2.5，14.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。減圧下にTHFを除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物を水性炭酸ナトリウム(1M，50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去して、N4'-(3-ブロモベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(1.56g，3.37mmol)を得た。
【０１８３】
NMR：δH[2H6]-DMSO 9.18(1H，bt)，8.43(1H，bd)，7.99(2H,d)，7.77(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.54(1H，t)，7.50(2H，d)，7.46(1H，dt)，7.39(1H，d)，7.36(1H，dt)，7.32(1H，t)，4.50(2H，d)，2.85(1H，m)，2.28(3H，s)，0.72-0.53(4H，2xm)；
LC/MS：MH+ 463/465；保持時間 3.36分。
【０１８４】
実施例(40)：N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液にHATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg，0.17mmol)、N-(4-アミノフェニル)メタンスルホンアミド(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)と塩酸(1M，50mL)の間で分配させた。有機相を水性炭酸ナトリウム(1M，50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、DCM：エタノール：アンモニア(400:8:1)、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びエタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１８５】
LC/MS：MH+ 464；保持時間 2.96分。
【０１８６】
実施例(41)：N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液にHATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg，0.17mmol)、N-(4-アミノベンジル)メタンスルホンアミド(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。得られた反応物を酢酸エチル(50mL)と塩酸(1M，50mL)の間で分配させた。有機層を水性炭酸ナトリウム(1M，50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、DCM：エタノール：アンモニア(400:8:1)、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びエタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１８７】
LC/MS：MH+ 478；保持時間 3.03分。
【０１８８】
実施例(42)：N4'-[4-(アミノスルホニル)ベンジル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液にHATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg，0.17mmol)、4-(アミノメチル)フェニルスルホンアミド(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、DCM：エタノール：アンモニア(40:8:1)、DCM：エタノール：アンモニア(20:8:1)及びDCM：エタノール：アンモニア(10:8:1)で順次溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、N4'-[4-(アミノスルホニル)ベンジル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１８９】
LC/MS：MH+ 464；保持時間 2.77分。
【０１９０】
実施例(43)：N3-シクロプロピル-N4'-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液にHATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg，0.17mmol)、3-(ジメチルアミノメチル)ベンジルアミン(中間体(3)，0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、DCM：エタノール：アンモニア(40:8:1)、DCM：エタノール：アンモニア(20:8:1)及びDCM：エタノール：アンモニア(10:8:1)で順次溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、N3-シクロプロピル-N4'-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
【０１９１】
LC/MS：MH+ 442；保持時間 2.32分。
【０１９２】
(a)  3-(ジメチルアミノメチル)ベンジルアミン(中間体(3))
ジオキサン(4N，4mL)中の塩化水素中の(3-ジメチルアミノメチル-ベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(中間体(4)，0.256g，1mmol)の懸濁液を窒素下室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。残渣を水(6mL)に溶解させ、酢酸エチル(5mL)で3回洗浄した。水層を水性水酸化ナトリウム(2N)を添加することにより塩基性とし、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機抽出物を一緒にして脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去して、3-(ジメチルアミノメチル)ベンジルアミン(0.060g，0.37mmol)を得た。
【０１９３】
MS：MH+ 165。
【０１９４】
(b)  (3-ジメチルアミノメチルベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(中間体(4))
THF(15mL)中の(3-クロロメチルベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(中間体(5)，1.55g，6.06mmol)の溶液を、THF中のジメチルアミン(2M，12mL，24mmol)で処理した。得られた混合物を、窒素下、6時間加熱還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をクロロホルム(50mL)と水性炭酸水素ナトリウム(50mL)の間で分配させた。有機層を脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去して、所望の生成物(1.37g，5.18mmol)を得た。
【０１９５】
MS：MH+ 265。
【０１９６】
(c)  (3-クロロメチルベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(中間体(5))
乾燥THF(180mL)中の3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩(中間体(6)，167.92mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(21.27mL，152.6mmol)を添加した。乾燥THF(50mL)中のジ-t-ブチルジカルボネート(14.75g，67.58mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。ジ-t-ブチルジカルボネートの添加が完了した後、反応混合物を室温で18時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解させ、水(150mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして冷塩酸(1N，80mL)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、(3-クロロメチルベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(12g，46.9mmol)を得た。
【０１９７】
MS：MNH4+ 273。
【０１９８】
(d)  3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩(中間体(6))
クロロホルム(230mL)中のジクロロ-m-キシレン(34g，0.194mol)の溶液に、ヘキサメチレントリアミン(27.13g，0.194mol)を添加し、得られた混合物を還流温度で30分間加熱した。冷却した反応物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をエタノール(340mL)に溶解させ、濃塩酸(32mL)で処理し、還流温度で3時間加熱した。反応物を減圧下に4mLになるまで濃縮し、エーテル(250mL)で希釈し、濾過して、3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩(10.57g)を得た。
【０１９９】
MS：MH+ 156。
【０２００】
実施例(44)：N3-シクロプロピル-N4'-(3-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
無水炭酸カリウム(45mg，0.326mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg，0.026mmol)、N4'-(3-ブロモベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(0.1g，0.216mmol)及びセリノール(0.5g，5.49mmol)に4滴の1-メチル-2-ピロリジノンを添加した。得られた反応混合物を、電子レンジ中で200℃で15分間加熱した。得られた未精製反応混合物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(10mL)で2回抽出した。有機抽出物を一緒にして水(30mL)で2回洗浄し、ブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、シリカゲルに吸収させた。酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、N3-シクロプロピル-N4'-(3-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(5mg，0.011mmol)を得た。
【０２０１】
NMR：δH[2H6]-DMSO 9.02(1H，bt)，8.43(1H，bd)，8.00(2H，d)，7.76(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.48(2H，d)，7.39(1H，d)，7.02(1H，t)，6.59(1H，bt)，6.48(2H，bd)，5.25(1H，d)，4.59(2H，t)，4.39(2H，d)，3.53-3.43(5H，m)，2.83(1H，m)，2.28(3H，s)，0.70-0.52(4H，2xm)；
LC/MS：MH+ 474；保持時間 2.68分。
【０２０２】
実施例(45)：N3-シクロプロピル-N4'-(2-ヒドロキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(46)：N4'-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(47)：N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(48)：N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジメトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(49)：N4'-ベンジル-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(50)：N3-シクロプロピル-N4'-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(51)：N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(52)：N3-シクロプロピル-N4'-(4-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(53)：N3-シクロプロピル-N4'-[2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(54)：N4'-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(55)：N3-シクロプロピル-N4'-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(56)：N4'-(2-クロロベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(57)：N3-シクロプロピル-N4'-{3-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(58)：3-[({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)アミノ]ベンジルカルバミン酸 t-ブチル
実施例(59)：N3-シクロプロピル-N4'-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(60)：N3-シクロプロピル-N4'-(3-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(61)：N3-シクロプロピル-N4'-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(62)：N4'-[3-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(63)：N4'-ベンジル-N3-シクロプロピル-N4'-エチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(64)：N4'-[2-(アミノカルボニル)ベンジル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(65)：N3-シクロプロピル-N4'-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(66)：N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-[(1R)-1-フェニルエチル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法Ｇ：
DMF(1mL)中の{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチル-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液を室温でHATU(65mg，0.17mmol)で処理した。5分後、これを、DMF(1mL)中の下記アミン(0.17mmol)及びHOBT(23mg，0.17mmol)の溶液に添加した。DIPEA(87μL，3当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間放置し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解させ、予めDCMで平衡化させておいたSPEカートリッジ(1g，アミノプロピル)に充填した。残りの試料を別のDCM(0.5mL)で洗浄した。次いで、前記カートリッジを、DCM(1×2.5mL)、クロロホルム(1×2.5mL)、酢酸エチル(1×2.5mL)及びメタノール(1×2.5mL)で溶離させた。生成物を含んでいるフラクションを蒸発により単離して、所望の生成物を得た。
【表３】
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【０２０３】
実施例(67)：N3-シクロブチル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(68)：N3-エチル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(69)：N3-エチル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(70)：N3-エチル-N4'-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(71)：N3-イソプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(72)：N3-シクロペンチル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法Ｈ：
下記酸(0.06mmol)、トリエチルアミン(13μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(12mg，0.06mmol)をTHF(0.5mL)中で混合し、還流温度で4時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(3mL)と水(2mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(0.5mL)に再溶解させ、下記アミン(0.06mmol)と混合した。20時間後、反応物をSPE(アミノプロピル，0.5g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、所望の生成物を得た。
【表４】
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【０２０４】
(a)  {3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(7))
メタノール(2mL)中の{3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(8)，123mg，0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N，1mL)と混合し、室温で24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N，3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(121mg)を得た。
【０２０５】
LC/MS：MH+ 310；保持時間 3.25分。
【０２０６】
(b)  {3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(8))
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(217mg，0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg，0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、シクロブチルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル，10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(123mg)を得た。
【０２０７】
LC/MS：MH+ 324；保持時間 3.40分。
【０２０８】
(c)  {3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(9))
メタノール(2mL)中の{3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(10)，0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N，1mL)と混合し、室温で24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N，3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸を得た。
【０２０９】
LC/MS：MH+ 284；保持時間 2.99分。
【０２１０】
(d)  {3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(10))
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg，0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、エチルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル，10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチルを得た。
【０２１１】
LC/MS：MH+ 298；保持時間 3.20分。
【０２１２】
(e)  {3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(11))
メタノール(2mL)中の{3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(12)，0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N，1mL)と混合し、室温で24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N，3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸を得た。
【０２１３】
LC/MS：MH+ 298；保持時間 3.11分。
【０２１４】
(f)  {3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(12))
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg，0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、イソプロピルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル，10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチルを得た。
【０２１５】
LC/MS：MH+ 312；保持時間 3.31分。
【０２１６】
(g)  {3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(13))
メタノール(2mL)中の{3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(14)，0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N，1mL)と混合し、室温24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N，3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸を得た。
【０２１７】
LC/MS：MH+ 324；保持時間 3.37分。
【０２１８】
(h)  {3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(14)
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg，0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、シクロペンチルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル，10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチルを得た。
【０２１９】
LC/MS：MH+ 338、保持時間 3.52分。
【表５】
2005509622.tif 000016
【０２２０】
本発明の化合物のp38阻害剤としての活性は、以下のアッセイにおいて実証することができる。
【０２２１】
p38キナーゼアッセイ
p38アッセイに用いたペプチド基質はビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38及びMEK6タンパク質を大腸菌(E.coli)発現系から均一に精製した。融合タンパク質をグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（GST）でＮ末端にタグ付けした。100mM HEPES、pH 7.5中、1.5uMペプチド及び10mM Mg(CH3CO2)2の存在下での30nM MEK6タンパク質と120nM p38タンパク質との反応混合物20uLを、6%DMSO中に阻害剤15uLを含む又は含まず、0.08uCi [g-33P]ATPを含有する1.5uM ATP混合物15uLに加えてインキュベートすることで、最大の活性化がなし遂げられた。このときの対照は50 mM EDTAの存在(負の対照)又は不在(正の対照)下での反応であった。反応を室温で60分間進行させ、50uLの250mM EDTAの添加によりクエンチして150uLのストレプトアビジンSPAビーズ（Amersham）を0.5mg/反応で混合した。Dynatechマイクロフルオロ白色Ｕ底プレートを密閉し、ビーズを一晩放置した。このプレートをPackard TopCountで60秒間計数した。生データを%I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2))(式中、IはバックグラウンドのCPMであり、C1は正の対照であり、かつC2は負の対照である)に当てはめてIC50値を得た。
【０２２２】
αP38蛍光偏光法
αP38は、社内で調製した。SB4777790-Rリガンドは、MgCl2、CHAPS、DTT及びDMSOを含有するHEPESで希釈した。これを、Black NUNC 384ウェルプレートのブランクウェルに加えた。このリガンド混合物にαP38を加え、次に、対照及び化合物を含むその384ウェルプレートの残りの部分に加えた。プレートをLJL Analystで読み取り、Fluorescence Anisotropyを用いて化合物の阻害を算出した。
【０２２３】
本記載及び特許請求の範囲が一部を構成している出願は、いずれの後続出願に対しても優先権主張の基礎として使うことができる。そうした後続出願の特許請求の範囲は、本明細書中で記載されているあらゆる特徴又はそれらの組合せを対象としうる。それらは製品、組成物、方法、又は使用の特許請求の範囲の形態を取ることが可能であり、例として（しかし限定するものではないが）以下の特許請求の範囲の１つ以上を包含し得る。
【国際調査報告】
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