(57)【要約】有向選択組合わせ化学合成のための選択装置および方法が提供される。本発明は有向分裂および再組合わせプロセスを使用する組合わせ化学合成のための有向の融通性ある選択装置および方法に関する。このプロセスはどのようなサイズのライブラリの指向および選択にも万能である一つのアルゴリズムを利用する。本発明はさらに、１または１以上の反応容器中に１次元アレイに組織化された１または１以上の支持体を隔離および移送チャンバーへ放出すること、１または１以上の支持体を前記反応容器の各自から１または１以上の後続反応容器へパターン化された分布において移送することを含み、ここで各後続反応容器内の支持体のパターン化された分布は同一であり、そして反応容器中の各支持体の位置はその以前の合成履歴をコードする、組合わせ化学合成のための固相支持体を選択する方法を提供する。他の面において、本発明は与えられた時点におけるセットのすべてのメンバーが合成を通じて同じ化学的構築ブロックと反応させられる有向選択装置を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構築ブロック分子の逐次的付加による組合わせ化合物合成のために対象セットをグループに選択する方法であって、
ａ）個々の対象セットが一定の第１の順序にある対象セットの第１のグループから対象セットの第２のグループへ再分布するステップであって、ここにおいて対象セットが異なる第２の順序に再分布され、その結果再分布後、対象セットの第２の順序のグループ内で隣接している、対象セットの第１の順序のグループから隣接する対象セットが存在しなくなるステップ；
ｂ）前記再分布後、対象セットの各グループへ化学的構築ブロックを加えるステップ；および
ｃ）各所望の構築ブロックを加えるためにステップａ）およびｂ）を繰返すステップ；
を含んでいる方法。
【請求項２】
対象セットは取扱いの間それらの順序を維持するため少なくとも一つのホルダー内に収容されている請求項１の方法。
【請求項３】
ホルダーの数はそのステップのための構築ブロック反応の数に等しい請求項２の方法。
【請求項４】
ホルダーは１つのセットが各構築ブロック反応のために線形セットに集団化され、そのため線形セットがバーチャルホルダーを形成している請求項２の方法。
【請求項５】
対象セットはネックレースに挿入されている請求項２の方法。
【請求項６】
対象セットはネックレースを用いて除去される請求項２の方法。
【請求項７】
対象セットは取扱い中それらの順序を維持するためネックレース上に含まれている請求項１の方法。
【請求項８】
ホルダーは両端において開いている請求項２の方法。
【請求項９】
ホルダーは対象セットを保持するために圧迫することができる請求項８の方法。
【請求項１０】
対象セットはホルダーの一端を通って挿入することができる請求項８の方法。
【請求項１１】
対象セットはホルダーの一端から除去することができる請求項８の方法。
【請求項１２】
ホルダーは一端において開いている請求項２の方法。
【請求項１３】
再分布の同じ順序が合成の各ステップにおいて繰返される請求項１の方法。
【請求項１４】
再分布の同じ順序が合成の一つのステップを除くすべてにおいて繰返される請求項１の方法。
【請求項１５】
最後の合成反応のステップのための再分布の順序が異なっている請求項１４の方法。
【請求項１６】
２番目の反応ステップ前の分布の順序が異なっている請求項１４の方法。
【請求項１７】
各ステップにおける対象セットの数は合成される化合物の総数に等しい請求項１の方法。
【請求項１８】
各対象セットを個々に位置決定することができ、そして構築ブロック付加の履歴がどんな時点でも同定可能である請求項１の方法。
【請求項１９】
各対象セットが単数より多い請求項１の方法。
【請求項２０】
与えられた時点における一つの対象セットのすべてのメンバーが合成全体を通じて同じ化学的構築ブロックと反応させられる請求項４の方法。
【請求項２１】
一つの対象セットは１または１以上の反応容器または固相支持体を含んでいる請求項１の方法。
【請求項２２】
対象セット自体がグループ間を物理的に動く請求項１の方法。
【請求項２３】
対象セットはどのグループへ向ってもそれ自身実際動かされることなく再分布され、その以前のおよび計画した化学的構築ブロック付加を反映し、そしてめいめいの対象セットへの前記試薬のアクセシビリティの組合わせはいつでも対象セットの位置によって規定および記述され、そして対象セットの分布は式Ｎｘ＝ＮｔｏｔＢＢｘ対象セットに従い、ここで
Ｎｔｏｔ＝合成される化合物の総数
Ｎｘ＝ｘ番目の組合わせステップにおける反応容器中の対象セットの総数
ＢＢｘ＝ｘ番目の反応ステップにおける構築ブロックの総数
である請求項１の方法。
【請求項２４】
対象セットの再分布の順序は、どのグループ内でも各構築ブロックの各対象セットへのアクセスがその以前のそして計画した化学的構築ブロック付加を反映する態様で前記グループ内の各対象セットへアクセスを変えることによって実行され、そして各対象セットへの前記試薬のアクセシビリティの組合わせはどの時でも対象セットの位置によって規定され、記述される請求項２３の方法。
【請求項２５】
化合物の固相組合わせ合成を実行するための有向選択装置であって：
ａ）第１の順序のパターンに組織化された１または１以上の対象セットを保持するための１または１以上の第１の反応容器と、
ｂ）前記反応容器の各自から対象セットの有向再分布のための１または１以上の隔離および移送チャンバーと、
ｃ）前記隔離および移送チャンバーから再分布された対象セットを受領するため１または１以上の後続反応容器を含み、
ここでめいめい後続移送における対象セットの再分布パターンは同一であり、かつ１つの反応容器内の各対象セットの位置がその以前の合成履歴をコードし、そして対象セットは各反応容器からの１つの対象セットを後続の反応容器中へ、後続の各反応容器がＮｘ対象セットを含むまで移送される繰返しプロセスを使用して移送され、ここで
Ｎｘ＝Ｎｔｏｔ／ＢＢｘ対象セットであり、
Ｎｔｏｔ＝ｘ番目の反応ステップにおける対象セットの数
ＢＢｘ＝ｘ番目の反応ステップにおける構築ブロックの数
である有向選択装置。
【請求項２６】
単一の対象セットは個々の対象もしくはその多数であり、そして各対象セットの各自はすべての再分布および構築ブロック付加を通じて隣接を維持している請求項２５の有向選択装置。
【請求項２７】
単一の対象セットのすべてのメンバーは合成を通じて同じ化学的構築ブロックと反応させられる請求項２５の有向選択装置。
【請求項２８】
単一の対象セットは１または１以上の反応容器または固相支持体である請求項２５の有向選択装置。
【請求項２９】
化合物の組合わせ固相合成を実行するための請求項２５の装置であって:
ａ）一次元線形アレイに組織化された１または１以上の対象セットを保持するための１または１以上の反応容器の内で反応を実施し、
ｂ）前記反応容器の各自から対象セットを有向再分布のための隔離および移送チャンバーへ放出し、
ｃ）対象セットを隔離および移送チャンバーから受領するための１または１以上の後続反応容器へ放出し、そして
ｄ）各再分布の後、対象セットの第２のグループ内に隣接し続ける対象セットの第１のグループから隣接する対象セットが存在しないように、付加される各自の構築ブロックのためにステッフａ），ｂ），ｃ）を繰返すことを含む有向選択装置。
【請求項３０】
単一の対象セットは個々の対象もしくはその多数であり、そして対象セットの各自はすべての再分布および構築ブロック付加を通じて隣接を維持している請求項２９の有向選択装置。
【請求項３１】
単一の対象セットのすべてのメンバーは合成を通じて同じ化学的構築ブロックと反応させられる請求項２９の有向選択装置。
【請求項３２】
単一の対象セットは１または１以上の反応容器または固相支持体である請求項２９の有向選択装置。
【請求項３３】
各対象セットは放出ホルダーから受領ホルダーへ隔離および移送チャンバーによって個々に選択される請求項２の方法。
【請求項３４】
放出ホルダーおよび受領ホルダーは対象セットが分布器具なしではその間を通過できないように片寄っている請求項３３の方法。
【請求項３５】
化合物の組合わせ固相合成を実行するための有向選択装置であって：
ａ）各自ホルダー内に収容されており、第１の順序のパターンに組織化された１または１以上の対象セットを保持するための１または１以上の第１の反応容器と、
ｂ）前記反応容器の各自から対象セットの有向再分布のための１または１以上の隔離および移送チャンバーと、
ｃ）前記隔離および移送チャンバーから再分布された対象セットを受領するための１または１以上の後続反応容器とを含み、
ｄ）付加される各構築ブロックのためにステップａ），ｂ），ｃ）を繰返すことを含み、
ここでめいめいの後続移送における対象セットの再分布パターンは同一であり、かつ１つの反応容器内の各対象セットの位置がその以前の合成履歴をコードし、そして対象セットは各反応容器から１つの対象セットを後続の反応容器中へ、後続の各反応容器がＮｘ対象セットを含むまで移送する繰返しプロセスを使用して移送され、ここで
Ｎｘ＝Ｎｔｏｔ／ＢＢｘ対象セットであり、
Ｎｔｏｔ＝ｘ番目の反応ステップにおける対象セットの数
ＢＢｘ＝ｘ番目の反応ステップにおける構築ブロックの数
である有向選択装置。
【請求項３６】
放出ホルダーおよび受領ホルダーは、対象セットが分布装置なしではそれらの間を通過できないように片寄っている請求項３５の装置。
【請求項３７】
隔離および移送チャンバーは一時に放出ホルダーから単一の対象セットを収容し、放出ホルダー位置から受領ホルダー位置へ動かし、そしてその対象セットを受領ホルダーへ放出する請求項３５の装置。
【請求項３８】
複数の放出ホルダーおよび受領ホルダーが使用される請求項３３の方法。
【請求項３９】
複数の放出容器から複数の受領容器へ対象セットを移送するために複数の隔離および移送チャンバーが使用される請求項３３の方法。
【請求項４０】
放出容器の各自は１以上の対象セットを収容する請求項１の方法。
【請求項４１】
受領容器の各自は１以上の対象セットを収容する請求項１の方法。
【請求項４２】
受領容器の各自は単一の対象セットを収容する請求項１の方法。
【請求項４３】
各対象セットはネックレースから１つの受領ホルダー中へ個々に選択される請求項２の方法。
【請求項４４】
少なくとも１（または２およびすべて）の移送における対象再分布パターンは同一であり、かつ１つの反応容器中の各対象セットの位置がその以前の化学的履歴をコードし、そして対象セットは次の反応容器の各自がＮｘ対象セットを含むまで各反応容器から次の反応容器中へ一時に一つづつ移送され、ここで
Ｎｘ＝Ｎｔｏｔ／ＢＢｘ対象セットであり、
Ｎｔｏｔ＝合成すべき化合物の総数
Ｎｘ＝ｘ番目の組合わせステップにおける反応容器中の対象セットの数
ＢＢｘ＝ｘ番目の反応ステップにおける構築ブロックの数
である請求項１の方法。
【請求項４５】
各自の再分布後、受領容器中の対象の第２のグループへ隣接し続ける放出容器中の対象セットの第１のグループから隣接する対象セットが存在しない請求項４４の方法。
【請求項４６】
複数の反応容器はマイクロプレートの形にある請求項１の方法。
【請求項４７】
反応容器はシリンジ、テフロンチューブ、閉鎖端チューブ、または開放端チューブである請求項１の方法。
【請求項４８】
対象セットは、各対象セットの穴がホルダー内のすべての対象セットを通る中空通路を形成するように整列している態様で順序づけされる請求項１の方法。
【請求項４９】
ホルダー内のすべての対象セットを通ってそしてそれらを廻って溶液が流れる請求項２の方法。
【請求項５０】
移送される対象セットは対象セットのスタックの端からである請求項１の方法。
【請求項５１】
対象セットは分配チューブを通って移送装置へ動く請求項１の方法。
【請求項５２】
対象セットのカラムのトップ上の正圧またはおもりが積極的運動を確実にする請求項３９の方法。
【請求項５３】
複数の正圧装置が複数の分配チューブへ接続される請求項４２の方法。
【請求項５４】
対象セットを位置換え装置中へ動かすため負圧が使用される請求項４１の方法。
【請求項５５】
対象セットは移送装置から受領チューブ中へ動く請求項１の方法。
【請求項５６】
対象セットを位置換え装置から受領チューブ内へ動かすため正圧が使用される請求項４４の方法。
【請求項５７】
対応セットを位置換え装置から受領チューブ中へ動かすために受領チューブへ適用された負圧が使用される請求項４４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景技術）
多数の化合物が個々に合成される組合わせ合成のためのプロトコールが最近開発された。これらの方法は、各ステップが複数の構築ブロック、すなわち小さい有機分子の特定の選択された一つが成長する中間化合物へ付加されるステップのシーケンスによって進行する。それにより可能性ある最終化合物の数は数学項の積であり、各合成ステップの項は該ステップにおいて加えることができる可能な構築ブロックの数を表わす。
【０００２】
組合わせ合成においては、典型的には付加ステップ反応は部分的に合成された中間体化合物と、取付けられた活性化残基を持っている構築ブロックとを結合することによって進行する。（以後、構築ブロックは取付けられた必要な活性化残基を持っているものと想定する。）付加ステップ反応へは活性化試薬および他の試薬および溶媒も加えられる。構築ブロックは熱力学的に有利な構築ブロック付加反応が実質上完結するように、存在する部分的に合成された化合物に対してしばしばモル過剰に加えられる。一つの構築ブロックの添加後、中間体化合物は使用済反応液から分離され、さらなる構築ブロックのために準備される。中間体化合物は、それの使用済反応液からの分離を簡単にするためにしばしば例えば開裂し得る連結基によって固相支持体へ取付けられる。そのような固相プロトコールにおいては、連結基を開裂する最終ステップが最終化合物を遊離する。
【０００３】
構築ブロック（必要に応じて活性化された）、活性化および他の試薬、および反応条件は最近多種類のクラスの最終化合物について完成されている。そのような反応およびプロトコールの例はペプチドを生成するための天然および人工アミノ酸の付加のための以下のものである。
Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２−８４「リガンド結合活性を同定するための合成ペプチドライブラリの新しいタイプ」
Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許５，５１０，２４０「ペプチドライブラリのスクリーニング方法」
Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｓｅｌｅｃｔｉｄｅ  Ｔｅｃｂｎｏｌｏｇｙ  ６：３７２−３８０「ビード結合スクリーニング方法：酵素学におよぶ方法との比較」
【０００４】
ベンゾジアゼピン化合物の合成のためのプロトロールについては、例えば以下を参照。
Ｂｕｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４：１０９９７−１０９９８「１，４−ベンゾジアセピン誘導体の固相合成のための一般的なそして簡便な方法」
Ｅｌｌｍａｎ米国特許２８８，５１４「固相上のベンゾジアゼピン化合物の固相組合わせ合成」
また、ペプトイドを生成するためのＮ−置換グリシンの付加のためのプロトコールについては、例えば以下を参照。
Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：９３６７−９３７１「薬物発見へのモジュラーアプローチ」
Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ  ｅｔ．ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１０６４６−１０６４７「サブモノマー固相合成によるペプトイド〔オリゴ（Ｎ−置換グリシン）〕製造のための効率的方法」
Ｍｏｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９４／０６４５１「溶媒、食品添加物、酵素阻害剤等として有用なＮ−置換ポリアミドモノマーの合成」
【０００５】
最近小分子ライブラリの合成のためのアプローチが例えば以下の文献に総括された。
Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１６６９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｉｓｔｙ，１：１９３−２１６−２１６「合成ライブラリテクニック：主観的思考」
Ｅｌｌｍａｎ，１９９６，Ａｃｃｏｕｎｔ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２９：１３２−１４３「小分子ライブラリの設計、合成および評価」
Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ａｃｃｏｕｎｔ，Ｃｈｅｍ．．Ｒｅｓ．，ｃ２９：１２３−１３１「組合わせライブラリ合成のための多数コンポーネント戦略」
Ｆｒｕｃｈｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，Ｅｄ．，３５：１７−４２「固体支持体上の化学」
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６：５５５−６００「小分子ライブラリの合成および応用」
Ｒｉｎｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６  Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６１：１７１−２３１「分子多様性および構造のライブラリ」
Ｈｅｒｍｋｅｎｓ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．５２：４５２７−４５５４「固相有機反応：最近の文献のレビュー」
【０００６】
後に化合物のライブラリに集められる多数の個々の化合物の予知可能な合成はいくつかの分野において、特に薬物発見、農業、健康、獣医学、栄養化学および材料化学のライブラリにおいて興味がありかつ有用である。承認されたまたは市販の治療的化合物および化合物シリーズの開発に使用するため構造上の情報を提供する活性化合物を同定することは、分子の機能をバリデートし、薬効団（活性な分子構造要素）を同定し、そして特に薬学的手本化合物選択の分野において活性化合物を同定するための構造活性関係データを確立するために特に関心が高い。ある薬物のための薬学的手本化合物は、薬学的に関心ある特定の生物学的活性を発揮し、そして特定の生物学的活性に加え、ヒトまたは動物への投与に適した薬理学的および毒物学的性質を持っている薬物化合物の選択および合成のための出発点として役立ち得る化合物のことである。多数の化合物の合成および制御された生物学的システムにおけるそれらの生物学的活性のスクリーニングは、手本化合物の選択において助けとなり得ることは明らかである。植物または他の天然資源へ転向する代りに、薬化学者は望む活性についてスクリーニングするための研究室化合物をつくるための組合わせプロトコールを使用することができる。例えばＢｏｒｍａｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ，Ｆｅｂ．１２，１９９６，２９−５４「小分子、分子認識およびオートメーションへ組合わせ化学者は焦点を合わせる。」参照。
【０００７】
これらの開発された組合わせプロトコールの利益を得るためには、自動合成装置が有益である。数百、数千または多分数万の別々の化合物の人手による取扱いは費用が嵩み、時間消費であり、そしてエラーし易い。それ故組合わせプロトコールの１またはそれ以上のステップの自動化のための合成ロボットが最近開発された。そのような最近開発されたロボットの例は、Ｃａｒｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ，８：１３９−１４８；Ｓｕｇａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，５０３，８０５；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，２５２，２９６，Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９３／１２，４２７，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＡＲＳ−Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｒｏｂｏｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ−Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｆｌｏｗ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．９：４５−４９に記載されている。
【０００８】
多数化合物アレイの合成のための最も効率的なそして計装に関して最も少ない要求度の組合わせ化学方法は、Ａｒｐａｄ  Ｆｕｒｋａ（Ｆｕｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９８８ｂ；Ｆｕｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９８８ａ；Ｆｕｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９１）によって導入され、そして後にＫｉｔ  Ｌａｍ（Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．１９９１）およびＲｉｃｈａｒｄ  Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９１）によって独立に使用された分裂混合法（分裂組合わせ）である。この方法は制限を蒙る。例えば合成される化合物の量は固相支持粒子のローディングによって制限され、そして各粒子の化学的履歴を記録するか、または分析方法によって決定しなければならない（Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。
【０００９】
分裂組合わせ法は樹脂ビーズ上で発展し、そしてそれらは典型的には最善でも材料のナノモル量を支持する。化合物の量を増やすために２つの異なるルートが実行された。Ｒｅｃｈａｒｄ  Ｈｏｕｇｈｔｅｎは樹脂ビーズが透過性容器に封入されるＴ−バッグ（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ  １９８５）を発明した。ＩＲＯＲＩ  ＭｉｃｒｏＫａｎｓは同じアイディアに基づいている。他の選択はＭ．Ｈ．Ｇｅｙｓｅｎ（Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７）およびＲｏｎａｌｄ  Ｆｒａｎｋ（Ｆｒａｎｋ  ａｎｄ  Ｄｏｒｉｎｇ，１９８８）によって導入された顕微鏡的加群支持体を適用することである。ローディングを増量するためおよび反応動力学を改善するため、大きい表面積および非常に便利な形状を有するＳｙｎＰｈａｓｅおよびその直後ＳｙｎＰｈａｓｅランタンを製造するためにポリプロピレン成形品がポリスチレンでグラフトされた。ランタンからの反応動力学および生成物収量は樹脂ビーズに匹敵するが、しかしランタンの取扱いは特に各化合物のｍｇ量を含んでいるかなり大きいライブラリの合成のために独特の利益を提供する。
【００１０】
合成後各化合物を同定するために種々の方法が使用された。各組合わせステップの後、個々の粒子の混合による失われた化学的履歴はビーズ上の化学的コーティングによってアドレスされ（Ｋｅｒｒｅｔａｌ．，１９９３；Ｎｉｋｏｌａｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｏｈｌｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３），Ｔ−バッグは人手で標識され（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，１９８５），無線周波数タグがＭｉｃｒｏＫａｎｓまたはランタンへ取付けられた（Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｎｉｃｏｌａｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。最近（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）および他のもの（Ｆｕｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｆｕｒｋａ  ２０００）は固相粒子をネックレースコーデングと呼ばれる一次元位置追跡を記載した。
【００１１】
一般に固相合成は良く知られた操作であり、反応容器は典型的には慣用のものであり、そして溶媒および反応温度が−１００ないし＋２００℃に範囲することができ、そして反応は完結までに数分またはたまには数日かかることもある合成プロトコールに使用される反応条件に耐えることができる、安価な市販の容器、マイクロタイタープレート、シリンジ等である。好ましい具体例では、反応容器はルーア取付具により両側で包囲されたねじつきテフロンチューブである。反応容器列は種々のシール手段でシールされる。しかしながら反応容器はどんな苛酷な反応条件（すなわち高または低温度、高または低圧力、または閉鎖システム）に耐えるように仕立てることができる。
【００１２】
固相組合わせ合成は典型的には以下のステップに従って進行する。第１のステップにおいては、反応容器に１またはそれ以上の固相支持体が仕込まれ、そして複数の構築ブロックまたはリンカーの第１のものが固相へ共有結合によって連結される。その後の複数の構築ブロック付加ステップが実施され、そのすべては以下のサブステップの、望む化合物を合成するために選んだ系列における反復的実行を含んでいる。最初、付加のために選ばれた構築ブロックを含んでいる十分な量の溶液が、該構築ブロックが中間体化合物に対してモル過剰に存在するように反応容器へ加えられる。反応が開始され、そしてやはり反応容器へ加えられる活性化試薬および他の試薬と溶媒によって促進される。次に反応容器はある時間、典型的には数分ないし２４時間、時には数日間、構築ブロック付加反応が実質上完結まで進むのに十分なように制御された温度でインキュベートされる。任意にこのインキュベーションの間、反応容器を間歇的にかきまぜることができる。最後に最後の構築ブロック付加サブステップにおいて、中間体化合物を取付けた固相支持体を含んでいる反応容器は、使用済反応液の除去および再コンディショニングによって次の構築ブロックの付加のために準備される。任意にこの付加ステップの間、一つの固相支持体上に二以上の合成ステップを実行するために複数の構築ブロックを一つの反応容器へ加えることができる。所望数の構築ブロック付加ステップの後、最終化合物は固相支持体へ取付けられて反応容器内に存在する。最終化合物はそれらの合成支持体へ取付けられて直接利用することもできるし、代って支持体から開裂することもできる。後者の場合、化合物を支持体へ取付けているリンカーが開裂され、そしてライブラリ化合物が抽出される。
【００１３】
組合わせ化学的技術の出現は中間体を結合した多数の異なる固相（支持体）を同時に取扱う必要をもたらした。加群固相支持体は、特に有利な物理化学的性質のためと、そして支持体を組合わせ合成ステップの間に分配する有向選択アプローチを適用する可能性のために化合物の組合わせアレイの合成のためにポピュラーになっている。これらの方法は、容器が単一の支持体として処理される樹脂または溶液相を保持する容器を選択するためにも適用することができる。ランタン上の組合わせ合成の間各支持体を同定するために、他の者はネックレースコーディング原理を記載した。ネックレースは各対象セットの整列した穴に挿入されたひも、ワイヤ、ロッドまたは器具であることができる。後続の組合わせステップの前にランタンを選択するために、出願人は、チューブにパックされたランタンはランタンのひもに比較して、特にこの開示に記載されている有向選択装置の結果として取扱い利益を提供することを発見した。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、有向選択組合わせ化学合成のための選択装置および方法に関し、特に有向分裂および再組合わせプロセスを使用する組合わせ化学合成のための有向のそして融通性ある選択装置および方法に関する。このプロセスは任意のサイズのライブラリを有向化および選択において万能の一つのアルゴリズムを利用する。
【００１５】
一面において、本発明は一つまたは一つ以上の反応容器に一つの一次元線形アレイにおいて組織化された一つまたは一つ以上の支持体を隔離および移送チャンバーに放出し、前記反応容器の各自から一つまたは一つ以上の支持体をパターン化された分布において一つまたは一つ以上の後続反応容器へ移送することを含み、各後続移送における支持体のパターン化された分布は同じであり、そして一つの反応容器中の各支持体の位置は以前の合成履歴をコードするものである、組合わせ化学合成のための固体支持体を選択する方法を提供する。
【００１６】
他の一面において、本発明は第１の配列されたパターンに組織化された一つまたはそれ以上の対象セットを保持するための二つまたはそれ以上の反応容器と、前記反応容器の各自から対象セットを隔離および移送チャンバーから受取るための一つまたは一つ以上の後続の反応容器へ対象セットの有向再分布のための隔離および移送チャンバーと、そして付加される各構築ブロックのためのステップを繰り返すことを含む、化合物の組合わせ固相合成を実行するための有向選択装置を提供する。
【００１７】
他の一面において、本発明は一次元線形アレイに組織化された一つまたは一つ以上の対象セットを保持するための一つまたは一つ以上の第１の反応容器の各自において反応を実行し、そして前記反応容器から対象セットを隔離および移送チャンバーから受取るための一つまたは一つ以上の後続反応容器への対象セットの有向再分布のための隔離および移送チャンバーへ放出し、そして付加される各構築ブロックのためのステップを繰り返すことを含む、化合物の組合わせ固相合成を実行するための有向選択装置を提供する。
【００１８】
他の一面において、本発明はある対象セットのすべてのメンバーが与えられた一時点において合成全体を通じて同じ化学的構築ブロックと反応させられる有向選択装置を提供する。
【００１９】
本発明の有向組合わせ合成は分裂混合化学合成のための方法である。支持体あたり単数の化合物または支持体あたり多数の化合物が大きな効率、簡単さおよび速度をもって各化合物の大量を製造するために使用できる。固相支持体はフロースルーチューブ内の反応のため、またはマイクロプレート内の取扱いのために放出されることができる。選択装置はサイズに関係なくどのようなライブラリの選択の有向選択のためにも万能であるアルゴリズムに従う。単一の支持体を一時に選択することができ、または多数の支持体、すなわち対象セットを合成される各化合物のスケール／収量を増加するために使用することができる。各組合わせステップの後の個々の支持体の混合により失われた化学的履歴の問題は支持体の配列順序を保存することによってアドレスされる。
【００２０】
固相合成に加え、再混合プロセスを通じてこのアルゴリズムは液相合成のため容器を含むどんな対象の選択のためにも、または特定の反応容器への試薬の指向のためのバルブの制御のためにさえ使用することができる。単一の万能アルゴリズムの使用は化学者がライブラリ設計（すなわちステップの数および各ステップにおける構築ブロックの数）を入力することを要するのみである。このアルゴリズムに従うコンピューターはその時合成および合成バッチサイズを設計することができる。すべての構築ブロックをバリデートすることができ、増大した品質管理を許容する。
【００２１】
組合わせ化学合成プロトコールは、最終化合物を合成するために部分的に合成された中間体化合物へ構築ブロックの段階的逐次的付加を指令する。これらプロトコールは一般に液相プロトコールと固相プロトコールとに別れる。液相プロトコールにおいて最終化合物は溶液中に合成される。固相合成においては、最終化合物は合成ステップの間に中間体または部分的に合成された中間体化合物を分離するために簡単な機械的手段の使用を許容する固相支持体へ取付けて合成される。本発明のための好ましい固相支持体は中間体化合物を共有結合により取付けるために任意に官能化することができるＳｙｎＰｈａｓｅランタンを含む。しかしながら種々のガラス、プラスチックまたは樹脂からつくられたようなどんな支持体も使用することができる。
【００２２】
有向選択組合わせ合成法は放射標識に対する低コスト代替法を提供する。この方法は分裂混合アプローチの効率に、各自例えば支持体の位置を合成の各ステップを通じ、そして開裂および化合物抽出／貯蔵のための容器への最終分布を追跡または指令することによって個々の固相粒子の化学的履歴を記録する簡便性を結合する。
【００２３】
さらなる具体例において、本発明は他の装置と組合わせて、またはどのような装置からも独立して機能する、上に記載したエレメントの他の組合わせおよびサブ組合わせよりなる。有向選択組合わせ合成は、支持体または反応容器が動かされる場合それらの有向選択により、または他の具体例においてそれらが動かされなくてむしろ試薬の添加が指令される支持体または反応容器により、または両者の組合わせによって達成することができる。当業者は、アルゴリズムによって記載された位置へ試薬の放出を制御する多数の方法（例えば特定の反応容器への試薬の添加を指令するバルブの制御）を予見することができる。さらなる一具体例においては、反応容器アレイ、例えば３次元アレイ、例えば図８はバルブによって最も近隣の反応容器から分離される。同様に機能するアレイは、反応容器が物理的に一つのアレイの中になく、反応容器のセット間の同じ機能的接続関係をつくるためにチューブおよびバルブによって連結されることによっても構成できることを認識すべきである。
【００２４】
当業者は、放出容器をインデックスしそして受領容器を固定する代りに、受取り容器をインデックスすることができ、そして放出容器を固定するか、または他の機械的、バルブ制御または支持体移送手段が同じ有向選択結果を得るために使用できること、および隔離および移送チャンバーはバルブまたはミクロ流体システムにおける支持体の起電力輸送のような他の支持体輸送手段に代えることができることを理解することができる。
【００２５】
同様に当業者は、支持体を使用する代りに、溶液相反応が行われる実際の反応容器、または例えば反応容器に含まれる栓を通ってアクセスされるＭｉｃｒｏＫａｎもしくは閉鎖反応容器のような多数固相樹脂粒子を含んでいる反応容器を使用可能であることが理解できる。
【００２６】
本開示を通じて、以下の術語は以下の慣用の意味を有する。
【００２７】
「化学的ライブラリ」または「組合わせライブラリ」または「化合物ライブラリ」または「アレイ」は、通常並列して調製されそして種々の異なるフォーマットにおいて生物学的活性についてスクリーニングされた、異なる化合物の意図的に創出されたコレクションである。
【００２８】
「構築ブロック」は、構造的に異なる化合物、一般には小さい有機分子を生成するため他の分子へ共有結合的に取付けることができるいかなる分子をもいう。化学的構築ブロックの付加はしばしばサブユニット付加または置換付加と呼ばれる。
【００２９】
「組合わせ化学」または「組合わせ合成」は、化学的ライブラリの生成へ導く種々の分子の並列合成のための指図された戦略をいう。この戦略は化合物の大きなアレイを得るために構造的に異なる構築ブロックを相互に逐次的にかつ反復的に共有結合接続することよりなる。
【００３０】
「リンカー」は、一端において固相へ、そして他端において第１の構築ブロックへ共有結合により取付けられた分子または分子群をいう。リンカーは異なる分子構造を有し、それ故異なる長さ、形状、サイズ、疎水性および親水性の程度、立体的バルク、および化学的反応性を有する。固相合成におけるリンカーの選択は合成スキームと、そして生物学的スクリーニングフォーマットに依存する。
【００３１】
「固相支持体」は、剛直もしくは半剛直表面、適切なサイズ、形状および多孔度、および高い化学的抵抗を有する材料もしくは材料群をいう。固相の例はガラス、シリカ、セルロース、ジビニルベンゼンで架橋したポリスチレン、ポリスチレン−ポリエチレングリコール共重合体、シリカゲル、アルミナゲル、プラスチック、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフロロエチレン、フェノールホルムアルデヒドポリマー、ポリ（クロロトリフロロエチレン）、ハロゲン化ポリオレフィン、およびペプチド、ポリマーおよび小分子固相合成に普通に使用される他の支持材料である。
【００３２】
「樹脂」は、第１の構築ブロックの取付けのためのリンカーをグラフトされている固相支持材料をいう。好ましい樹脂の例は、ＩＲＯＲＩ  ＭｉｃｒｏＫａｎｓ，Ｗａｎｇ樹脂（４−アルコキシベンジルアルコールリンカーを有するポリスチレン系樹脂）、およびＳａｓｒｉｎ樹脂（２−メトキシ−４−アルコキシベンジルアルコールリンカーを有するポリスチレン系樹脂）である。他の好ましい樹脂は、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆ．発行のＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｒａｆａｅｌ，Ｃａｌｉｆ．発行のＳｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  カタログ、またはＲａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＧｍｂＨ，Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ発行のＲａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  カタログに記載されている。
【００３３】
「反応容器」は、その中で反応が行われる容器を指す。ある場合にはそれは「固相支持体」のためのホルダーとして作用し得る。反応容器は合成プロトコールに使用される溶媒および反応条件に抵抗することができる。
【００３４】
また「対象セット」は、同じ化学的履歴を共有する一または一以上の固相支持体、樹脂、または液相合成の場合は反応容器を指す。対象セットのメンバーは組合わせ化学合成プロセスを通じ一緒に動く。一つの対象セットはたった一つの支持体、容器または樹脂カンでも良く、またはもし製造されるめいめいの化合物の収量を増加するためにスケールアップを望むならば、多数の支持体、容器または樹脂カンを使用することができる。対象セットの各メンバーは構築ブロックの同じ数および順序を有し、同じ最終化合物をもたらすであろう。
【００３５】
本発明のこれらおよび他の特徴および利益は、添付図面および以下の説明を参照することによってより良く理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
開示の明瞭さのためそして限定ではなしに、本発明のエレメントの好ましい具体例を示す図に関してここに本発明の詳細な説明が提供される。しかしながら本発明は、提供された開示から当業者に自明な類似の態様で類似の機能を実行するこれらエレメントの代替具体例を含んでいる。加えて本発明は、固相組合わせ化学合成へのその好ましい適用に関して開示される。本発明はそのように限定されず、そしてやはり当業者には自明な類似の機能的ステップを有する他の化学的プロトコールに対する開示した種々のエレメントの適用を含んでいる。例えば、本発明のコンポーネントは適切な液相組合わせ化学合成へ、他の固相化学的プロトコールへ、またはいかなるそれらの組合わせにも適用することができる。
【選択アルゴリズム】
【００３７】
本発明は、（ｉ）合成のどんな組合わせステップの前にも同じアルゴリズムを適用し、（ii）個々のステップにおける構築ブロックの数には関係なく、そして（iii)どんなサイズのライブラリを合成するためにも標準容量（または長さ）の分配および受領チューブの多数の使用を許容する、一般的選択プロトコールを採用することができる。例えば、ランタンは各分配チューブに一次元のまたは線状のアレイに組織化されることができる（図２）。第１の受領チューブは、受領チューブがｎx ＝ｎtot ／ＢＢx ランタンを含むまで分配チューブの各自から一時に一つのランタンを移すことによって分配チューブからのランタンで満たされる（図３）。ここでｎx はｘ番目の組合わせステップのためのチューブ内のランタンの数であり、ｎtot は化合物の総数（この数は、製造される化合物の量を増加するために化合物あたり多数の支持体が使用されない限りランタンの数に等しい。）であり、そしてＢＢx はｘ番目のステップにおける構築ブロックの数である。このアルゴリズムは、１番目、２番目および３番目のステップにおいてそれぞれ２，３および４の構築ブロックを使用する３段組合わせステップにおいて合成されるライブラリの例を用いて概略的に記載される（図２）。反応容器間を直接移送するのでなく、対象セットのカラムをネックレース（すなわちひも、ワイヤ、ロッド、または各対象セット中の整列した穴を通して挿入された器具）上に移し、そして次に反応容器の次のセットへ移すことができ、またはネックレースを対象セットを反応容器から分布器具へ移すために使用することができる。
【００３８】
このアルゴリズムはこの開示に記載されている有向選択装置を含むどのようなプロセスによっても有向選択に適用することができる。図２のアルゴリズムの例においては、２本のチューブ（または通したネックレース）が描かれており、各自代表的な“Ａ”（明）または“Ｂ”（暗）構築ブロック、すなわち試薬または構築ブロックと反応させられる１２ランタンを含んでいる。次にすべてのランタンは３本の新しいネックレース上へごちゃまぜにされる。一つのランタンが各分配チューブから取られ、そして受領チューブへ入れられた（第１のチューブからの最後のランタンは第１の受領チューブの底で終り、第２のチューブの最後のランタンは第１の受領チューブの底から２番目のランタンとして終る等々）。全部で８ランタンが第１の受領容器へ移される。同じプロセスがさらに２回繰り返される。その結果、ランタンの同じアレイを含んでいる３本の新しいチューブが生成された。
【００３９】
これら３本のチューブはそれぞれ適切な構築ブロック（例えば“Ｃ”，“Ｄ”または“Ｅ”）と反応させられ、そして次に前と全く同じアルゴリズムを使用して再ごちゃまぜが繰り返される。その結果は、各自生成したランタンの同じアレイを含んでいる４本の新しいチューブであり、それらは次に最後の組合わせステップにおいてそれぞれ可能な４構築ブロック（例えば代表的な“Ｆ”，“Ｇ”，“Ｈ”および“Ｉ”）の一つと反応させられる。このプロセスの結果、すべて２４の“文字”組合わせがつくられ、そして最後の４本のチューブ内の（またはもし使用したならばネックレース上の）位置も疑いなく化学的履歴（プロセスの各ステップにおいてランタンと反応した構築ブロックの種類）、または各ランタン上に合成された推定構造を決定する。図２ａはランタンが合成ステップを通じて移動する時の構築ブロック（例えば文字）の関係を描写している。
【００４０】
図１２のアルゴリズムの例においては、各自代表的な“Ａ”，“Ｂ”または“Ｃ”構築ブロック、すなわち試薬もしくは構築ブロックと反応させられる９ランタンを含んでいる３本のチューブ（または通したネックレース）が描かれている。次にすべてのランタンは３本の新しいチューブ内に（または３本の新しいネックレース上に）再ごちゃまぜされる。全部で９ランタンが第１の受領チューブへ移される。同じプロセスがさらに２回繰り返される。その結果ランタンの同じアレイを含んでいる３本の新しいチューブが生成された。
【００４１】
これら３本のチューブは再び適切な構築ブロック（例えば“Ｄ”，“Ｅ”または“Ｆ”）とそれぞれ反応させられ、そして次に前と全く同じアルゴリズムを使用してごちゃまぜが繰り返される。結果はランタンの同じアレイ（対象セット）を各自が含んでいる３本の新しいチューブであり、それらは次にそれぞれ可能な３構築ブロック（例えば代表的な“Ｇ”，“Ｈ”および“Ｉ”）の一つと最後の組合わせステップにおいて反応させられる。このプロセスの結果すべて２７“文字”組合わせがつくられ、そして最後の３本のチューブ内（またはもし使用したならばネックレース上）のどのランタンの位置も化学的履歴（プロセスの各ステップにおいてランタンと反応させられた構築ブロックの種類）または各ランタン上に合成された推定構造が疑いもなく決定される。図１１のランタン（対象セット）は各ごちゃまぜ後のランタンの位置間の相関関係を示すように番号が付されている。図１２はさらにランタンが合成ステップを通じて移動する時の構築ブロック（例えば文字）の関係を描写している。
【００４２】
チューブからチューブへの選択はひもまたはネックレース上への選択と比較して取扱い利益を提供する。このため反応容器として選択チューブを使用することができる。本開示に記載されている有向選択装置と適合していることのほかに、チューブは長年非常に効率的であると認識され（Ｌｕｋａｓ  ｅｔ  ａｌ，１９８１；Ｐｒｙｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ  １９８６；Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７；Ｆｒａｎｋ  ａｎｄ  Ｄｏｒｉｎｇ，１９８８）、そして商業的合成に使用されている樹脂ビーズを洗浄するための連続流方法を使用する利益を持つ便利な反応容器を提供する。
【００４３】
（装置）
有向選択装置は、めいめいの連続組合わせステップ間でランタンを選択するために使用することができる。そのような装置はランタンを一時に一つの分配チューブから一つづつ選択し、そしてめいめいの適切な受領チューブを移すことを簡単に許容する（図３）。図３ａはランタンのような対象セットを放出チューブから受領チューブへ一つづつ移すために使用することができるディスペンサーの詳細を描写する。対象セットを一つづつ放出チューブのセットから受領チューブのセットへ分配するために、２次元回転は位置（図３ｂ）、２次元平面配置（図３）、または線形配置 (図３ｄ）を使用し、複数のディスペンサーを一つの転換マニホールドに使用することができる。
【００４４】
しかしながら効率のため、有向選択装置のような選択装置は多数の分配および受領チューブを同時に取扱うことができる（図４）。受領チューブは反応器として使用することができ、代って合成の次のラウンドの前に分配のための分配チューブとなることができる。代りに各受領チューブからのランタンは、順序が保たれる限り反応容器へ移すことができる。最後に、合成の終りにおいてランタンはこの有向選択装置を使用してウエルあたり１ランタンで９６ウエルプレートのような開裂または貯蔵容器中に移すことができる。それ故９６ウエルプレートフォーマットを便利に収容する純粋に実際上の理由のため、装置は一時に１２本のチューブ反応器を収容し、そしてランタンを合成の終りに９６ウエルプレート中へ合成および分配の間にランタンの選択を許容するようにつくることができる。本発明のアルゴリズムは１２チューブ有向選択装置によりバッチ式に組合わせライブラリのどのような合理的サイズの合成も可能にする。
【００４５】
（化学）
図５に従ってＳｙｎＰｈａｓｅランタンでトリ置換ベンズイミダゾールの追跡なし合成への化学的ルートが開発された。アミノメチル化ランタンがＥｍｏｃ−４−メトキシ−４−（γ−カルボキシプロピルオキシ）ベンズヒドリルアミンでアシル化される。固定化アミノ基によるｏ−フロロニトロベンゼン中のフッ素の芳香族求核置換はｏ−ニトロアニリン１を提供する。ニトロアニリンはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で塩化スズ（ＩＩ）２水和物によって還元され、次にポリマーに支持されたチオ尿素２を生成するようにイソチオシアネートと反応させられる。２−アリールアミノベンズイミダゾール３への環化はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）によって達成される。第３の組合わせステップを導入するため、樹脂結合２−アリールアミノベンズイミダゾールはランタン結合生成物４を得るようにイソシアネートを反応させられる。標的化合物５はＴＦＡを用いてランタンからの開裂によって得られる。図６は粗生成物の純度を示している。
【００４６】
有向選択組合わせ合成は、支持体または反応容器が物理的に移動する支持体または反応容器の有向選択を通じ、または他の具体例においてはそれらは動かず、むしろ試薬の添加が指向される支持体または反応容器の有向選択を通じ、または両者の組合わせを通じて達成することができる。当業者は同じ有向合成を達成するため、支持体を直接選択する代りに、本発明のアルゴリズムによって記述された位置へ試薬の放出を制御する多数の方法（例えば試薬の放出を一定の反応容器へ指向するバルブの制御）を予見することができる。また、物理的に反応容器がアレイにではなく、反応容器のセット間の接続の同じ機能的関係を産むようにチューブおよびバルブで連結されている類似の機能的アレイを構成できることを認識して、めいめいの反応容器が最近隣の反応容器から分離されている、反応容器のアレイ、例えば３次元アレイ（図８）の使用を予見することができる。例えば反応容器はバルブまたはポート（試薬、ガス等の出入のため）の単一対を持つことを要するのみであるが、しかし例えばアルゴリズムによって記述されたように反応容器の組合わせへ選択的にアクセスするためのバルブのアセンブリまたはバルブの切替えメカニズムが存在する。
【００４７】
例証目的のため、図８の３×３×３ライブラリの合成のために示したように、相互接続された反応容器の実際の規則的３次元アレイを描くことができる。各反応容器はｘ軸、ｙ軸およびｚ軸方向、それぞれバルブａからバルブｃへ、バルブｂからバルブｄへ、バルブｆからバルブｅへ試薬の通り抜け流のための６バルブを持っている。説明目的のため、反応容器の３次元アレイのめいめいの水平層はｘ，ｙ．ｚと標識とされ、反応容器の３次元アレイのめいめいの垂直層は１，２，３と標識されている。このように、ｉ）バルブｂおよびｄの開放は、試薬が水平層ｘにある反応容器から水平層ｙにある容器へ、水平層ｚにある容器へｘ軸方向に流れることを許容し、実質上ｘ，ｙおよびｚ反応容器が単一反応容器になるように相互に直上とし；ii）バルブａおよびｃの開放は、試薬がｙ軸方向に流れることを許容し、有効な反応容器を再構成し、(iii) バルブｆおよびｅの開放は、試薬がｘ軸方向に流れることを許容し、再び有効な反応容器を再構成するであろう。
【００４８】
そのため３つの構築ブロックが各反応内に含まれる（反応１においてＢＢ１，２，３，反応２においてＢＢ４，５，６および反応３においてＢＢ７，８，９）３ステップ反応のための合成反応の一例は、ｉ）開いたバルブａを通って入れ、そして層ｘにあるすべての反応容器の開いたバルブｃを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ１を加えて反応１を実施し、開いたバルブａを通って入れ、そして層ｙにあるすべての反応容器の開いたバルブｃを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ２を加えて反応１を実施し、開いたバルブａを通って入れ、そして層ｚにあるすべての反応容器の開いたバルブｃを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ３を加えて反応１を実施し、ii) 開いたバルブｆを通って入れ、そして層ｘにあるすべての反応容器の開いたバルブｅを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ４を加えて反応２を実施し、開いたバルブｆを通って入れ、そして層ｙにあるすべての反応容器の開いたバルブｅを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ５を加えて反応２を実施し、開いたバルブｆを通って入れ、そして層ｚにあるすべての反応容器の開いたバルブｅを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ６を加えて反応２を実施し、iii)開いたバルブｂを通って入れ、そして垂直層１にあるすべての反応容器の開いたバルブｄを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ７を加えて反応３を実施し、開いたバルブｂを通って入れ、そして垂直層２にあるすべての反応容器の開いたバルブｄを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ８を加えて反応３を実施し、開いたバルブｂを通って入れ、そして垂直層３にあるすべての反応容器の開いたバルブｄを通って排出（もし望むならばリサイクリング）してＢＢ９を加えて反応３を実施ことであろう。このようにしてすべての化合物がバルブの開放および遮断、有効な反応容器区分けおよび再区分け、および個々の反応容器およびその内に含まれる支持体（固相合成の場合）の効果的な選択を通じて特定の位置に合成される。
【００４９】
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を用いて本発明をその範囲で利用することができると信じられる。それ故以下の好ましい特定具体例は単に例証であり、開示の残部の限定ではないと考えるべきである。
【００５０】
以上および以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏で述べられ、すべての部および％は特記しない限り重量による。
【実施例】
【００５１】
有向選択テフロン反応容器：
テフロンチューブ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｌｍｅｒ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌ，ＩＬ；外径８ｍｍ，内径５．６ｍｍ）の両端に−２８ＵＮＦねじが切られる。チューブの長さは各ランタンのため５．３ｍｍと、両方のねじのため５ｍｍ×２を許容するように切断される。チューブはランタンで充填され、そして−２８ＵＮＦねじを有する２個の雌ルーア取付具を用いて両側から封止される（図１ａ）。図１ａは対象セットが充填された後両端でキャップすることができる反応容器としてテフロンチューブの使用を描いている。チューブの直径は順序正しい線形アレイに維持するように対象セットを収容し、混合を防止する。試薬はチューブの中へまたはそれを通って流れることができ、そしてランタンの場合は中空の整列したコアは各自対象セットを取扱いするためネックレースの、または触媒等を含んでいるまたは触媒として役立つネックレースの挿入を許容する。
【００５２】
図１ｂはその中空コアを描写したランタン、単純なチューブ、マイクロプレートに含まれるチューブ、またはシリンジを含んでいる反応または放出および受領容器の種々のタイプの基本的着想と、そしてネックレースを用いてそのようなチューブ中へ対象セットを放出し、またはそれから対象セットを除去する能力を描写する。試薬を添加しまたは除去する能力は、キャップした、または圧力を適用しない限り対象セットを保持するだけに十分なように最低限閉塞されたチューブを使用できる能力として描写されている。
【００５３】
ＳｙｎＰｈａｓｅランタン上の反応：
二つのランタンサイズ、１５ｍｍｏｌ装填用のＬ−シリーズランタン（５×５ｍｍ寸法）と、３５ｍｍｏｌ装填用のＤ−シリーズランタン（５×１２．５ｍ寸法）が入手可能である。記載した着想はどちらのシリーズのランタンにも適用可能であるが、Ｌ−シリーズランタンが使用される。両方のランタンは同じチューブに嵌めることができ、そして各自ワイヤを通し、ランタンを通すために便利な中心の穴を持っているからである。
【００５４】
１個のＬ−シリーズランタンは重さ３８ｍｇであり、約０．４ｍｍｏｌ／ｇの名目的置換を与える。ランタンは膨潤しないので、溶媒の使用は樹脂ビーズに比較した時実質的に低い。６７個のランタンは１ｍｍｏｌを表し、そして１２ｍＬの容積を満たす。ランタンは標準条件下で膨潤しないので、溶媒５ｍＬがすべてのランタンを洗浄するのに充分である。同じ容積はめいめいの反応を実行するためにも使用される。大部分の固相反応においては、試薬の過剰が使用され、そして０．５Ｍ濃度においてランタン合成のための５ｍＬは試薬を２．５ｍｍｏｌ（２．５モル過剰）とする。樹脂で同じ濃度に保つための合成に充分なためには、試薬の容積は２倍にしなければならないであろう。これは樹脂１ｇ（通常１ｍｍｏｌ／ｇにおいて装荷される）は典型的には溶媒交換毎に溶媒１０ｍＬを要するからである。
【００５５】
ランタンの洗浄：
ランタンを満たしたチューブ反応器は１／８テフロンチューブを用いてＤｏｍｉｎｏ  Ｂｌｏｃｋｓを作動するために使用される２個のテフロン分配バルブへ取付けられる。溶媒選択バルブの４つのポートは１／８テフロンチューブを用いて溶媒の４つの容器へ接続される。共通のポートはチューブ反応器選択バルブへ接続される。このバルブの共通のポートはチューブ反応器へ接続された。チューブ反応器の第２の端はチューブ反応器選択バルブへ接続される。このバルブの共通のポートは真空排液容器へ接続される。ランタンを洗浄するために、適切な溶媒が溶媒選択バルブによって選ばれる。チューブ反応器を通る流れはチューブ反応器選択バルブによって調節される。洗浄溶媒の典型的な容積は５０ランタンのチューブ反応器あたり２００ｍＬである。
【００５６】
支持体（ランタン）有向選択装置：
二つのソーターがテストされる。最初のものは３チャンバー原理、支持体放出チャンバー（テフロンチューブ）、支持体隔離および移送チャンバー、および支持体受領チャンバー（テフロンチューブ）を用いる。放出および受領チャンバーは、放出チャンバー内の支持体が受領チャンバー内へ直接通過できないように片寄っている。支持体隔離および移送チャンバーは、たった一つのまたは望む数の支持体が放出チャンバーから隔離および移送チャンバー中へ通過でき、そして次にこれら支持体がこのチャンバー内に移されるか、または隔離および移送チャンバー自体が再配置され、支持体が受領チャンバーへ移されることを許容する態様で放出および受領チャンバーを分離する。第１の装置においては、隔離および移送チャンバーは、図３に示したように、プッシュロッド中に組込まれる。プッシュロッド構造は、一つまたは規定した数の支持体（隔離および移送チャンバーの寸法によって規制された）を放出チャンバーから受領チャンバーへどんな望むステップのシリーズにおいても左右に動かすための簡単な方法である。詰まりまたは移送失敗なしの信頼できる移送は、めいめいの合成された化合物の同定がある標識の分析的質問ではなく合成プロセスを通じての各支持体の位置を知ることに基づいている、ライブラリ合成のために使用される有向選択にとって重要である。この往復動メカニズムはこの信頼性を提供する。複数の反応容器およびソーターを反応容器の一つのセットから他のものへ対象セットを同時にしかし個々に移送するために使用することができる。複数のソーターは２次元または３次元の転換マニホールドとして配置されることができる。好ましい具体例においては、一つのそのような配置は転換マニホールドとしてソーターの２次元円形セットと、反応または受領容器の第２の円形セットの上方の反応または放出容器の円形の回転し得るセットを利用する。反応容器が使用される場合には、それらは挿入されることができる。放出容器が反応容器と異なる場合には、ネックレース（グリッパー／ストップを備えたロッド、単なるワイヤー、ひも、または柱）の使用のような方法を対象セットのカラムのめいめいの反応容器からそれぞれの放出容器へ移送するために使用することができる。
【００５７】
第２の装置は大きなライブラリ合成に適している（図４）。この有向選択装置は１２の（またはどんな望む数の）放出チューブ（チャンバー）から１２の（または同じ望む数の）受領容器（チャンバー）中へランタンを同時に動かすように設計されている。１２本の分配チューブは円形のステンレス分配マニホールドの上部に取付けられている。受領チューブは転換マニホールドの底へ線形態様で接続されている。１２本（または同じ望む数）の隔離および移送チャンバーを含んでいる転換チャンバーは円形分配マニホールドへ１２本のチューブによって接続される。転換マニホールドは分配チューブの円形配置を受領チューブの線形配置に転換する機能を果す。円形分配マニホールドの内側で、ランタン寸法の１２の開口を有するばね負荷運動円形部分が分配チューブの各自の下から受領転換チューブの各自の上の位置へ単一のランタンを動かす。ランタンがそれぞれの受領転換チューブのトップへ達した時、それは転換マニホールドを通って受領チューブ中へ通過する。隔離および移送チャンバーの円形アレイはめいめいの分配チューブに対して一つの隔離および移送チャンバーを備えるように設計され、そしてそれぞれの放出チューブの下からそれぞれの受領チューブの上までの半ステップだけ回転する。このため各隔離および移送チャンバーは支持体の選択を１本の放出チューブから特定の受領チューブへ指向させる。放出チューブは、各放出チューブからの支持体が任意の望む選択パターンに従ってすべて１２本の受領チューブへ放出されるように転換マニホールドの上で回転する。ランタンの信頼できる再配置を確実にするため、ステンレス製の２ｇのおもりがすべての分配チューブ中のランタンのトップに置かれる。必要ではないが、ランタンが隔離および移送チャンバーから受領チューブへたどる通路は放出チューブの円形アレイを受領チューブの線形アレイへ並進させるようにカーブされ、そして受領チューブはカーブしたチューブを通るランタン移送の信頼性を増すために負圧または空気流を適用するためソレノイド弁を介して真空タンクへ接続される。ソレノイド弁は動いているランタンが受領チューブの上に位置決めされる時と同時に数分の１秒間開かれる。負圧勾配／空気流はランタンの受領チューブ中への移動を助ける。
【００５８】
当業者は単なるおもりのほかに分配スタックのトップへ正圧を加える種々の方法があること、および正圧（ロッドまたは空気）を対象セットをソーターから押出すために使用できることを理解できる。
【００５９】
図７ａは、合成ステップ間で対象セットの簡単な選択のために使用される放出チューブ、転換マニホールドおよび受領チューブの２次元円形配置を描写する。この実施例においては、転換マニホールドおよび受領チューブが静止している間に放出チューブがその位置を変える態様で放出チューブが円形に回転する。その代り転換マニホールドは１ステップ（１ステップは２つの放出または受領チューブの間の距離である）の一部分（例えば半分）を前後に回転し、そして存在する放出チューブと同じ数のチャンバーよりなり、各チャンバーは第１の位置において単一の対象セットを受入れ、そして回転した時前記対象セットを受領チューブ中へ放出することができる。
【００６０】
図７ｂは図７ａに示した装置の詳細である。第１のステップは放出チューブと整列した第１の位置にある転換マニホールドを描写している。各放出チューブの中には対象セットが転換マニホールドへ入ることを確実にするおもりがある。放出チューブおよび転換マニホールの円形アレイは可撓性チューブ（接続する輸送チューブ）によって受領チューブの線形アレイ（Ｘ方向に配置された）と組になっており、各受領チューブの底には真空がある。また転換マニホールドの第２の位置の上には穴があり、そこへは対象セットを転換マニホールドから受領チューブへ押出すため正圧（気圧または物理的器具）を適用することができる。
【００６１】
作動：
ｉ）第１の位置において、めいめいの放出チューブのための対象セット（１，２，３と標識された各構築ブロックからの）が転換マニホールドへ入るが、しかしそれは受領チューブと整列していないため通過することができない。次の動作は左のパネルと右のパネルの間に記載されている。
ii) 転換マニホールドが反時計方向（上から見て）にステップの一部（半分）を各受領チューブのためのそれぞれの接続輸送チューブと今や整列している第２の位置へ回転し、各受領チューブの底へ真空が過渡的に適用され、そして対象セットがそれぞれの受領チューブ内に落下する。
iii)転換マニホールドがその第１の位置（図示せず）へ部分的ステップを逆回転し、各反応放出チューブから対象セットがそれぞれの転換マニホールド位置中に放出される。
iv) 放出チューブおよび転換マニホールドが同期的に時計方向に１ステップ回転し、それら両方がｉ）におけるそれらの元の位置から離れた１本の受領チューブにインデックスされるように再配置される。
ｖ）プロセスはii) ヘループバックし、そしてプロセスはすべての対象セットが受領チューブへ放出され終るまで繰り返される。終りに、対象セットはそれぞれのチューブの各自から反応チューブ中へ押出されることができ（対象セットのトップからトップへの配向を維持するように飛び出させて）、またはネックレース上に回収し、そしてネックレース上で反応させるかまたはネックレースから反応容器中に移すことができる。放出チューブからマイクロプレートまたは他の受領チューブへの移送の場合、ウエルまたはチューブあたり一つの対象（ウエルあたり１化合物を放出することを望む時の合成の終りのような）で、各ii) の後受領プレート（ｘ線形方向に、ｙ列の深さのチューブよりなる）は１チューブづつｙ方向にわたってインデックスされることができ、または空のチューブの他のセットを接続輸送チューブの下に配置することができる。
【００６２】
９６ウエルプレート中へ支持体の分布：
１２の受領チューブの代りに、９６ウエルプレートが合成終了後ウエル中へのランタンの最終分配のために転換マニホールドの下に置かれる。チューブ内の対象セットのカラムからマイクロプレートの各ウエル中の単一対象セットへのこの分配は、反応容器のどんな数の構成についても、円形であろうとまたは他の２次元配置であろうと、しばしば共通であり、そして使用されるソーターに（転換マニホールド）の複数について異なる構成によって容易化されるであろう。
【００６３】
化学：
リンカーによるランタンのアシル化：
５０ｍＬシリンジが５０ランタンで装填され、ランタンはＤＭＦ中５０％ピペリジンで中和され、そしてＤＭＦで５回洗浄される。Ｆｍｏｃ−４−メトキシ−４−（γーカルボキシプロピルオキシ）ベンズヒドリルアミン（５ｍｍｏｌ，２．６９ｇ）とＨＯＢｔ．Ｈ2 Ｏ（５ｍｍｏｌ，０．７６５ｇ）がＮＭＰ１５ｍＬに溶かされ、そしてＤＩＣ（５ｍｍｏｌ，０．７８２ｍＬ）が添加される。この溶液をランタンを保持するシリンジへ加え、そして１夜（１６ｈ）タンブラー上で保つ。ランタンをＤＭＦ，ＴＨＦおよびＤＣＭで５回洗い、そして窒素気流によって乾燥する。各ランタン上の利用可能なリンカーの量（リンカー置換度）を定量するため、５０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液０．５ｍＬを２．５ｍＬシリンジ中の一つのランタンへ加え、そして１０分間タンブラー上に保つ。ランタンをＤＭＦで５回洗い、そして全部の洗液を集め、希釈し、３０２ｎｍにおけるＤＭＦに対する吸光度が測定される。Ｆｍｏｃ遊離が３７μｍｏｌ／ランタンのリンカー置換度を指示する。
【００６４】
ニトロアニリン：ステップ１
２０ｍＬシリンジへ１０個のランタン（上に記載したようにリンカーでアシル化した）を装填し、そして５０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液を加える。１０分後ランタンをＤＭＦで５回、乾燥ＤＭＳＯで３回洗い、ＤＭＳＯ中のｏ−フロロニトロベンゼン１ＭとＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ）の溶液５ｍＬをシリンジへ加える。シリンジを７５℃でインキュベーター中一夜（１６ｈ）シェーキングに放置する。ランタンをＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＤＣＭで５回洗い、窒素で乾燥する。ランタンから１リングをカットし、生成物をＴＦＡにより１時間開裂し、分析的勾配ＨＰＬＣ２８０ｎｍにおいて分析する。
【００６５】
ｏ−フェニレンジアミン：ステップ２
ステップ１からのランタン１０個を入れた２０ｍＬシリンジにＭＭＰ中の塩化スズ（II) ２水塩の２Ｍ溶液の５ｍＬを仕込み、アルゴンで１５分間泡立てる。シリンジを一夜タンブラー上に放置し、ＮＭＰ，ＤＭＦ，ＤＭＦ／水，ＤＭＦ，ＴＨＦ，ＤＣＭで３回洗い、窒素により乾燥する。ランタンから１リングをカットし、生成物をＴＦＡで１時間開裂し、そして分析的勾配ＨＰＬＣで２２０ｎｍにおいて分析する。
【００６６】
チオ尿素：ステップ３
ステップ２からのランタン１０個を入れた２０ｍＬシリンジにＮＭＰ中の１Ｍイソチオシアネート溶液５ｍＬを仕込む。シリンジを一夜タンブラー上に放置し、ＤＭＦ，ＴＨＦ，ＤＣＭで３回洗い、窒素により乾燥する。ランタンからの１リングをカットし、生成物をＴＦＡにより１時間開裂し、そして分析的勾配ＨＰＬＣにより２８０ｎｍにおいて分析する。
【００６７】
ベンズイミダゾール：ステップ４
ステップ３からのランタン１０個を入れた２０ｍＬシリンジにＤＭＦ中１Ｍ  ＤＩＣ溶液５ｍＬを仕込む。シリンジをタンブラー上に一夜放置し、ＤＭＦ，ＴＨＦ，ＤＣＭで３回洗い、窒素で乾燥する。ランタンから１リングをカットし、生成物をＴＦＡにより１時間開裂し、分析的勾配ＨＰＬＣにより２８０ｎｍにおいて分析する。
【００６８】
尿素：ステップ５
ステップ４からのランタン１０個を入れた２０ｍＬシリンジにＤＭＦ中１Ｍイソシアネート溶液５ｍＬを仕込む。シリンジをタンブラー上に一夜放置し、ＤＭＦ，ＴＨＦ，ＤＣＭで３回洗い、窒素で乾燥する。ランタンから１リングをカットし、生成物をＴＦＡにより１時間開裂し、分析的勾配ＨＰＬＣにより２８０ｎｍにおいて分析する。
【００６９】
バーチャルチューブセット：
図１３に描写するように、１本の長いチューブの代りに多数の短いチューブを使用することができる。短いチューブの各セットは、垂直線の左に示したように先頭を後尾へ整列させた後バーチャルチューブを形成する。垂直線の右側は、各自３対象セットを含んでおりそしてバーチャルチューブセットを構成する短いチューブを用いる、３×３×３ライブラリの合成の最初の２ステップの、右側の各自の対象セットを含んでいる１本の長いチューブに対する比較である。構築ブロックは第１の反応についてＢＢ１，ＢＢ２，ＢＢ３として、そして第２の反応のためにＢＢ４，ＢＢ５，ＢＢ６として示されている。対象セットは、それらのチューブ内および選択間の位置が追跡できるように番号が付されている。最初バーチャル短チューブ合成に焦点を当てると、３本のチューブは各自めいめいの構築ブロックと反応させられる。各３チューブセットは、先頭対後尾に順序づけられる時、ＢＢ１短チューブのための番号を右側のＢＢ１に対応する長いチューブと比較（点線矢印を見よ）することによって見ることができるように、９対象セットを含んでいる“バーチャルチューブ”を表している。次にチューブの反応のめいめいの反応セットＢＢの一つのチューブが他の反応セットチューブの各自の一つと組合わされ（示したように）、３チューブ放出チューブセットを生成する準備のために、３回の３チューブ選択が実施される。“バーチャルチューブ”の先頭対後尾レイアウトは選択前これらチューブがどのように再組合わせされるかを命令する。三つの個々の選択が示したようにチューブのこれらの異なるセットについて実施され、そして生じた受領チューブは次の三つの構築ブロック（ＢＢ４，ＢＢ５，ＢＢ６）との反応のため先頭対後尾“バーチャルチューブ”に再び組合わされる。右側には単一の３チューブ選択をもって同じ合成ステップのための３本の長いチューブの使用が示されている。各反応ＢＢ４，ＢＢ５，ＢＢ６における先頭対後尾“バーチャルチューブ”と、ＢＢ４，ＢＢ５，ＢＢ６反応における長いチューブとの比較（点線矢印）は、同一の構成および順序を示し、チューブ長さを便利な長さ（例えば２００対象セットチューブを４本の５０対象セットチューブにまで分割）に保つための手段としてソーターと共に“バーチャルチューブ”思想の使用を証明する。
【００７０】
ここに引用したすべての出願、特許および発表のすべての、および「組合わせ合成における有向選択のための方法および装置」と題する対応する米国仮出願Ｎｏ．６０／３０７，１８６の全体の開示を参照としてここに取入れる。
【００７１】
以上の実施例は本発明の一般的にまたは特定的に記載された反応剤および／または反応条件を以上の実施例に使用したそれらに置換することによって同様の成功度をもって繰り返すことができる。
【００７２】
以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく種々の用途および条件に適応させるため本発明の種々の変更および修飾をなすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１ａ】反応容器、分配容器および受領容器および受領容器としてのテフロンチューブを示す。
【図１ｂ】反応容器、分配容器および受領容器としてのテフロンチューブを示す。
【図２】選択アルゴリズムを示し、各ひもは異なる反応容器を表し、各文字は構築ブロックの付加を表し、各対象セット上の数字は各混ぜなおし前の対象セットの順番に対応する。
【図２ａ】図２のアルゴリズムをさらに示し、各ネックレースは異なる反応容器を表し、各文字は構築ブロックの付加を表す。各混ぜなおし後および各構築ブロック付加後の構築ブロックの関係が示されている。
【図３ａ】ランタンのような対象セットを放出チューブから選ばれた受領チューブへ１つづつ移送するために使用することができるディスペンサーの詳細を描写する。
【図３ｂ】２次元回転配置を使用して対象セットを１つづつ放出チューブのセットから受領チューブのセットへ分布するため慣用の転換マニホールド中で複数のディスペンサーを使用する配置を描写する。
【図３ｃ】２次元平面配置を使用して対象セットを１つづつ放出チューブのセットから受領チューブのセットへ分布するため慣用の転換マニホール中で複数のディスペンサーを使用する配置を描写する。
【図３ｄ】線形配置を使用して対象セットを１つづつ放出チューブのセットから受領チューブのセットへ分布するため慣用の転換マニホール中で複数のディスペンサーを使用する配置を描写する。
【図４】１２チャンネル再シャッフラーを図示する。
【図５】ベンズイミダゾールの追跡なし合成を図示する。
【図６】粗製ベンズイミダゾールの分析的勾配ＨＰＬＣのプロフィルである。
【図７】合成ステップ間で対象セットを簡単に選択するために使用される、放出チューブ、転換マニホールド、受領チューブの線形配置を描写する。
【図７ｂ】図７に示した装置の詳細である。
【図８】各反応容器がバルブによって最も近い隣接する反応容器から分離される３次元アレイである。
【図９】３構築ブロック×４構築ブロックライブラリの図である。
【図１０】４構築ブロック×３構築ブロックライブラリの図である。
【図１１】各ステップにおいて３構築ブロックを使用する３ステッププロセスを描写する。各ひもは各自９支持体を有する別々の反応容器である。
【図１２】図１１の３ステッププロセスを描写する。構築ブロックの関係を示している。
【図１３】１本の長いチューブの代りに、バーチャルチューブを形成する多数の短いチューブの使用を描写する。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図７ｂ】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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2005503370.tif 000077
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005503370.tif 000078
【国際調査報告】
2005503370.tif 000079
2005503370.tif 000080