(57)【要約】Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドおよびその塩を医薬の製造に使用すること、特に神経変性の治療、とりわけ脳卒中後のヒト患者を治療するために、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物の製造に使用すること。脳卒中後に当該医薬組成物としてネフィラセタムまたはその塩を早期に投与することが、脳卒中後患者の日常生活活動を改善し、患者を回復させるか、少なくとも患者の回復を改善する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性治療用医薬の製造におけるネフィラセタムまたはその塩の使用。
【請求項２】
神経変性が脳卒中後の神経変性である請求項１記載の使用。
【請求項３】
治療が脳卒中後神経変性の早期治療である請求項２記載の使用。
【請求項４】
脳卒中後患者の日常生活活動を改善する医薬の製造における請求項２または３記載の使用。
【請求項５】
脳卒中後患者の回復、または少なくとも回復改善のための医薬の製造における請求項２または３記載の使用。
【請求項６】
有効成分としてのネフィラセタムまたはその塩の薬理学的有効量および医薬的に許容し得る担体を含有する神経変性治療用医薬組成物。
【請求項７】
脳卒中後神経変性の治療用である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
脳卒中後患者の日常生活活動障害治療用である請求項６記載の組成物。
【請求項９】
脳卒中後患者の回復、または少なくとも回復改善のための請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
経口投与し得る単位用量である請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
単位用量がネフィラセタム５０ｍｇ〜１２００ｍｇを含有する請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
単位用量がネフィラセタム１００ｍｇ〜６００ｍｇを含有する請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳動物の神経変性治療方法であって、ネフィラセタムまたはその塩の有効用量を該治療の必要な該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項１４】
神経変性が脳卒中の結果である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物が脳卒中後のヒト患者である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物が脳卒中後の日常生活活動障害を有する患者である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
脳卒中後患者の日常生活活動を改善する方法であって、ネフィラセタムまたはその塩の有効量を該患者に投与することを含み、該投与を該脳卒中後１２ヶ月以内に開始することを特徴とする方法。
【請求項１８】
脳卒中後患者の回復方法、または少なくとも回復を改善する方法であって、ネフィラセタムまたはその塩の有効量を該患者に投与することを含み、該投与を該脳卒中後１２ヶ月以内に開始することを特徴とする方法。
【請求項１９】
治療を脳卒中後の６ヶ月以内に開始する請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２０】
治療を脳卒中後の３ヶ月以内に開始する請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２１】
治療を脳卒中後の１ヶ月以内に開始する請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２２】
有効用量を、有効成分としてのネフィラセタムまたはその塩の薬理学的有効量および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物の形状で投与することからなる請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
組成物が経口単位用量形状のものである請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
有効量が単位用量あたりネフィラセタム５０ｍｇ〜１２００ｍｇである請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
当該有効量が単位用量あたりネフィラセタム１００ｍｇ〜６００ｍｇである請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はサイクリックガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体、すなわち、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドまたはその塩を、神経変性（特に脳卒中（stroke）後）の治療用医薬の製造に使用すること、とりわけ脳卒中後の日常生活活動（ＡＤＬ）を改善するか、または脳卒中後の患者を回復させるか、少なくとも回復を改善するための医薬の製造に使用することに関する。
【０００２】
また、本発明は有効成分としてＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドを含有する新規抗神経変性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
脳卒中後患者の身体的障害を評価する方法は、神経学的運動・知覚検査の外に、ジョン−ホプキンス機能性評価（John Hopkins Functioning Inventory：ＪＨＦＩ）または類似のものが知られており、評価基準に従って、日常生活活動（ＡＤＬ）遂行における障害を定量化することで、患者が正常な行動を行う能力、特に、座位もしくは立位の維持、歩行、洗浄、衣服の着脱、食事摂取、入浴および手洗い所の使用などの能力を測定するものである。脳卒中後のＡＤＬの評価、障害ならびに回復の必要性については、非特許文献１に解説がある。
【０００４】
うつ状態は脳卒中と関連する主要な障害であり、うつ状態の重症度とＡＤＬ障害の重症度の間には相関がある。ＡＤＬ障害の改善のために、そして、その結果としての脳卒中からの回復改善のために、患者は主として抗うつ薬による治療を受け、上記引用文献に従うと、該抗うつ薬での治療以外に、文献上薬理学的治療法はなく、該抗うつ薬での治療が脳卒中沈静後の身体的または認知的回復を改善する（非特許文献１、ｐ．２９３）。
【０００５】
サイクリックＧＡＢＡ誘導体、より詳しくは２−オキソピロリジン誘導体は、記憶力および注意力の改善に医薬組成物として広く使用されている化合物であり、記憶力増進薬または向知性薬として知られている。このクラスの代表的薬物には、２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（ピラセタム；piracetam）、１−（４−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン（アニラセタム；aniracetam）、および４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（オキシラセタム；oxiracetam）が含まれる。
【０００６】
２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドのアニリド類は中枢血管作用および精神安定作用ならびに代謝調節作用と血小板凝集阻害作用を示すことが知られている（特許文献１、特許文献２）。従って、当該化合物は脳虚血性もしくは萎縮性疾患、脳循環障害、脳萎縮性発症の治療、ならびに脳老化過程の治療に有用であると思われる。２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドのアニリドの内、式（Ａ）で示される２，６−ジメチルアニリド、すなわち、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドはネフィラセタム（nefiracetam）として知られ、また本明細書にてもそのように呼称する。該化合物は血中の酸素レベルを低下させた時の生存時間を延長すること、脳疾患による記憶力喪失を緩和するのに有効であるとの報告がある。
【０００７】
【化１】
2005501108.tif 000002
【０００８】
文献では脳卒中などの脳血管疾患（脳梗塞または脳溢血）と関連する精神障害の改善の上でのネフィラセタムの有用性について広く開示しており（参照例：非特許文献２）、その活性は特許文献１の示唆にあるように、脳循環に対しネフィラセタムが好適に作用する結果である。
【０００９】
ネフィラセタムは脳卒中患者での精神機能障害改善において、脳代謝賦活薬として作用することも知られており（非特許文献３）、これは該化合物の代謝調節性を開示した特許文献１の示唆を確認するものである。しかし、平田らは精神機能の改善についての試験が有意ではないと結論している。
さらに、ネフィラセタムは精神機能の低下による脳血管性またはアルツハイマー型痴呆の症状を改善することが知られている（特許文献３）。
【００１０】
これらの文献はすべて、精神機能障害の症状の治療におけるネフィラセタムの有効性は、脳循環改善作用または代謝調節作用によるとしている。精神症状および認知障害は脳卒中後に高い頻度で観察され、患者と介護者双方にマイナスに影響する。
【００１１】
大友らの上記引用文献において、臨床研究の総括的な結果は、患者を２群に分け、それぞれ脳卒中（脳梗塞または脳溢血）後にネフィラセタムとプラセボを投与したものであるが、この結果は該化合物が精神症状を改善することを示したが、日常の生活活動に関する限り、２群間に有意差はないと結論付けている。従って、これらの結果によると、ネフィラセタムは脳卒中後患者の日常生活活動の障害改善には無効であると思われた。この適用に有効であれば、脳卒中からの回復用薬物または少なくとも脳卒中からの回復改善用薬物としての治療的使用を示唆できたであろう。
【特許文献１】
ベルギー特許第８８３７９１号明細書
【特許文献２】
米国特許第４３４１７９０号明細書
【特許文献３】
米国特許第５８８６０２３号明細書
【非特許文献１】
ロバート・ジー・ロビンソン（Robert G. Robinson）著，"ザ・クリニカル・ニューロサイキアトリー・オブ・ストローク（The Clinical Neuropsychiatry of Stroke）"，ケンブリッジ・ユニバーシティ・プレス（Cambridge University Press），１９９８年，ｐ．１４３，２２２−２２５，２９２−２９３
【非特許文献２】
大友英一（E. Ohtomo）ら，”医学のあゆみ（J Clin. Exp. Med.），別冊，１９９４年，１７０／９，ｐ．７７７−８１６
【非特許文献３】
ケイ・ヒラタ（K. Hirata）ら，”ブレイン・トポグラフィ（Brain Topography）”１９９６年，８／３，ｐ．２７９−２８４
【発明の開示】
【発明を解決するための手段】
【００１２】
脳卒中の後遺症に苦しむ患者に、発症後早期に、例えば、脳卒中発症後の最初の１２ヶ月以内、または多くの場合は脳卒中後発症の最初の６ヶ月以内にネフィラセタムを投与した場合、日常生活活動の全般的な障害に関して有意な改善が認められるという驚くべきことが今回見出された。
【００１３】
さらには、ネフィラセタムを発症後早期に、例えば、脳卒中発症後最初の１２ヶ月以内、多くの場合は発症後最初の６ヶ月以内に投与した場合、脳卒中後患者の回復を改善させ得ることが見出された。
【００１４】
さらに、驚くべきことに、ネフィラセタムは障害を受けたニューロンを再生させ得る顕著な神経成長作用を有し、神経変性を阻止し得ること、また特に神経変性が脳卒中（脳梗塞または脳溢血）によるものである場合に、ネフィラセタムは有効であることが見出された。
【００１５】
このように、本発明の目的は、神経変性治療用医薬の製造のためのネフィラセタムまたはその塩の使用を提供するものである。
ネフィラセタムが神経変性に作用し、例えば、脳卒中からの回復または少なくとも回復改善を可能とするメカニズムは、未知であり、ネフィラセタムは、５ＨＴ１−Ａ受容体に対するアゴニスト作用またはＡＭＰＡ−感受性グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡは、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸を示す）の正の調節など、このような作用を予測し得る既知の活性を有しない。
【００１６】
ネフィラセタムの神経成長作用、とりわけ抗神経変性作用は、早期治療による日常生活活動および他の精神症状の有意な改善という臨床的な証拠に基づき推定され、さらに生化学的試験および動物試験により確認された。
【００１７】
このように、本発明のもう一つの目的は、脳卒中後患者の日常生活活動（ＡＤＬ）を改善するための医薬の製造におけるネフィラセタムまたはその塩の使用を提供することにある。治療は有効用量のネフィラセタムを患者に投与することを含み、該投与は脳卒中後最初の１２ヶ月以内に開始する。
【００１８】
最良の活性を発揮させるために、ネフィラセタムまたはその塩は脳卒中後早期にまたは少なくともできる限り速やかに、例えば、１２ヶ月以内、好ましくは６ヶ月以内、さらには３ヶ月以内、より好ましくは１ヶ月以内に投与する。
ネフィラセタムの塩の例としては、無機酸または有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸、塩酸、硫酸などとの酸付加塩を含む。
【００１９】
ネフィラセタムまたはその塩は、所望の効果、例えば、脳卒中後患者のＡＤＬ改善、または脳卒中後の患者の回復もしくは少なくとも回復改善を達成するために種々の方法で投与される。該化合物は、治療すべき患者に、好ましくは経口的に、単独で投与してもよく、また有効成分としてのネフィラセタムの薬理学的有効量と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物の形状で、投与してもよい。ネフィラセタムの経口投与量は限定されず、医師の処方箋にしたがって如何なる有効量であってもよい。通常、経口投与する化合物の量は、患者と投与様式により、患者の体重あたり一回量、約１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ、通常は１.５ｍｇ／ｋｇないし１５ｍｇ／ｋｇの広い範囲で変更し得る。経口用医薬組成物のネフィラセタムの単位用量は、例えば、約５０ｍｇないし約１２００ｍｇ、通常１００ｍｇないし６００ｍｇの該化合物を含有し、１日１〜４回投与し得る。
【００２０】
脳卒中後患者のＡＤＬを改善するネフィラセタムの活性は、プラセボに対する比較対照臨床試験で発見されたものである。該化合物は３２人の脳卒中後患者に発症後６ヶ月以内に経口投与され（４５０ｍｇ／日、１日３回）、一方、同時に２７人の患者にはプラセボを投与された。２群の患者を少なくとも８週間追跡し、４週目末と８週目末に、日常の生活活動を測定する症状評価スケールで評価した。ネフィラセタム処置患者は中程度または顕著な改善を示したが、プラセボ処置の患者は改善を示さなかった。上記の患者５９人の内、１９人には脳卒中後３ヶ月以内にネフィラセタムが投与され、１０人にはプラセボが投与された。ネフィラセタム処置患者の４１.７％が中程度または顕著な改善を示したが、プラセボ投与患者では改善は認められなかった。その差は有意であった（ｐ＝０.０３５、χ2検定）。このように、文献が示唆したと思われるものとは異なり、ネフィラセタムは脳卒中後早期に投与した場合、劇的に良好な活性を示すという驚くべき特徴的な性質を有することが発見された。
【００２１】
さらに、脳卒中後早期にまたはそれよりも遅い時期にネフィラセタムで処置した患者に対するネフィラセタムの作用を評価した。結果を以下の表に示す。
【００２２】
１.  総括的改善評価
【００２３】
【表１】
2005501108.tif 000003
【００２４】
【表２】
2005501108.tif 000004
【００２５】
２.  精神症状
【００２６】
【表３】
2005501108.tif 000005
【００２７】
【表４】
2005501108.tif 000006
【００２８】
３.  自発性減少
【００２９】
【表５】
2005501108.tif 000007
【００３０】
【表６】
2005501108.tif 000008
【００３１】
４.  情緒障害
【００３２】
【表７】
2005501108.tif 000009
【００３３】
【表８】
2005501108.tif 000010
【００３４】
５.  知的機能障害
【００３５】
【表９】
2005501108.tif 000011
【００３６】
【表１０】
2005501108.tif 000012
【００３７】
６.  ＡＤＬ改善
【００３８】
【表１１】
2005501108.tif 000013
【００３９】
本研究結果によると、脳卒中後ネフィラセタムによる早期処置が、情緒障害や自発性低下などの精神症状に加えて、知的機能障害もネフィラセタム処置患者では高いパーセントで劇的に改善され、一方、プラセボ処置患者では改善が認められなかったという事実によって示されるように、脳卒中からの回復を客観的に改善する。さらに、ネフィラセタムは驚くべきことに神経学的兆候および尿失禁を改善する傾向がある。このように、ネフィラセタムは発症後早期に投与した場合、脳卒中からの回復を誘導し得る、少なくとも脳卒中からの回復を改善し得る最初の薬物であると思われる。
【００４０】
この適応に対するネフィラセタムおよびその塩の作用機序は、この薬物の向知性活性に結びつくものではなく、未知であるが、脳卒中後患者のＡＤＬを改善する効果、あるいは脳卒中後患者の回復または少なくとも回復を改善する驚くべき効果は、抗神経変性作用および真の脳修復作用によるものと信じられる。
【００４１】
ラット胚海馬および皮質のニューロンの一次培養により実施した生物学的インビトロ試験では、ネフィラセタムが、０.１、１、１０および１００マイクロモル／Ｌの濃度で当該ニューロンに対して神経成長作用を示し、軸索成長を有意に増大させることを示した。この作用は塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）により誘発される作用と同様であり、この作用については、脳内の神経成長因子としての機能が示唆されており（アール・エス・モリソン（R.S. Morrison）ら，”プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the National Academy of Sciences）”，１９８６年，８３，ｐ．７５３７−７５４１；ケー・アベ（K. Abe）ら，１９９０年，５３，ｐ．２２１−２２７）、このような作用は驚くべきことに海馬ニューロンにおいてｂＦＧＦにより増強される。この知見はネフィラセタムが吸収性良好であり、血液脳関門を通過し、例えば脳卒中後に、損傷した哺乳動物の脳ニューロンの再生を可能とし、これによって脳の修復に有利に働き、特に脳卒中後の、哺乳動物の神経変性治療に使用し得ることを強く示唆する。
【００４２】
この仮説は、ネフィラセタムまたは溶媒による治療を塞栓の２４時間以内に開始し９日間治療した脳塞栓症ラットの空間学習と記憶力に対するネフィラセタムの作用により確認される。さらには、ネフィラセタム処置動物と溶媒処置動物の間の明瞭な差が、塞栓後７〜９日目の位置学習水迷路課題において観察された。さらに、ネフィラセタムの作用はウオッシュアウト後にさえ維持された（塞栓後１７日目）。この結果は脳の修復作用を予測させるものであり、塞栓によって惹起した脳卒中後におけるネフィラセタムの投与が、脳卒中後の認識力回復を誘導することを示している。
【００４３】
このように、本発明の第三の目的は、脳卒中後患者の回復用医薬、または少なくとも回復改善用医薬の製造のための、ネフィラセタムまたはその塩の使用を提供することにある。治療は有効量のネフィラセタムを患者に投与することからなり、当該投与は脳卒中から１２ヶ月以内、好ましくは６ヶ月以内、さらには３ヶ月以内、より好ましくは１ヶ月以内に開始する。さらには、該医薬は有効成分として薬理学的有効量のネフィラセタムまたはその塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物からなる。ネフィラセタムの当該有効量は、有利には単位用量あたり５０ｍｇないし１２００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇないし６００ｍｇである。
【００４４】
本発明の第四の目的は、神経変性治療用の医薬組成物であって、有効成分として薬理学的有効量のネフィラセタムまたはその塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する組成物を提供することにある。
本発明の第五の目的は、脳卒中後患者のＡＤＬ改善用の医薬組成物であって、有効成分として薬理学的有効量のネフィラセタムまたはその塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する組成物を提供することにある。
本発明の第六の目的は、脳卒中後患者の回復用または少なくとも回復改善用の医薬組成物であって、有効成分として薬理学的有効量のネフィラセタムまたはその塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する組成物を提供することにある。
【００４５】
上述のように、当該組成物は経口投与可能な投与単位形状のものであり、当該投与単位形状は、有利には単位用量あたり５０〜１２００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇのネフィラセタムまたはその塩を含有する。
【００４６】
本発明の第七の目的は、哺乳動物の神経変性の治療方法を提供することであって、該治療の必要な該哺乳動物に、有効量のネフィラセタムまたはその塩、さらには、有効成分として薬理学的有効量のネフィラセタムまたはその塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する組成物を投与することを含む。好ましくは、ネフィラセタムまたはその塩は、脳卒中の結果としての神経変性を治療するために投与する。治療すべき好適な哺乳動物は脳卒中後のヒト患者、さらにはＡＤＬ障害をもつ脳卒中後患者である。
【００４７】
本発明の第八の目的は、脳卒中後患者のＡＤＬを改善する方法を提供することであって、該患者に有効量のネフィラセタムまたはその塩を投与することを含み、該投与は脳卒中から１２ヶ月以内、好ましくは６ヶ月以内、さらには３ヶ月以内、より好ましくは１ヶ月以内に開始する。
本発明の第九の目的は、脳卒中後患者を回復させる、または少なくとも回復を改善させる方法を提供することであって、該患者に有効量のネフィラセタムまたはその塩を投与することを含み、該投与は脳卒中から１２ヶ月以内、好ましくは６ヶ月以内、さらには３ヶ月以内、より好ましくは１ヶ月以内に開始する。
これらの方法は上述の医薬組成物としてネフィラセタムまたはその塩を投与することにより実施する。
【００４８】
本発明の第十の目的は、脳卒中の早期治療用医薬の製造におけるネフィラセタムまたはその塩の使用を提供することにある。
ネフィラセタムまたはその塩を通常利用する経口医薬組成物の形状は、製薬技術上それ自体周知の方法で製造し、通常は、有効成分としてのネフィラセタムと医薬的に許容し得る添加物とを含む混合剤か、または他の形状である。これらの製剤を調製するには、当該有効成分を、通常は、賦形剤、崩壊剤もしくは崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、および希釈剤などと混合する。
【００４９】
医薬組成物製造のための医薬的に許容し得る添加物としては、例えば、グルコース、ラクトース、Ｄ−マンニトール、デンプン、および結晶性セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤もしくは崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびゼラチンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤；およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、サッカロース、ポリエチレングリコール、および酸化チタンなどのコーティング剤を使用し得る。
【００５０】
該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、細粒化顆粒剤、顆粒剤、糖衣錠、液剤、シロップ剤または懸濁剤などの形状で、脳卒中後患者に投与し得る。
医薬組成物の例：
錠剤
2005501108.tif 000014
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、制限するものではない。
【実施例１】
【００５２】
脳塞栓ラットの空間学習に対するネフィラセタムの作用
体重１９０〜２２０ｇのオスのウイスターラットに、各動物あたり合計７００個の微小球（直径４８μｍ）を右総頚動脈に注射し、それによって擬即時型塞栓を形成した。塞栓形成動物を無作為的に２つの群に分け、同じ神経学的欠陥をもつ各群１３匹の動物を“コントロール群”（塞栓＋溶媒）または“ネフィラセタム群”（塞栓＋ネフィラセタム１０ｍｇ／ｋｇ／日）とした。加えて、１３匹の“正常（シャム）”非塞栓動物の１群を用いた。ネフィラセタムまたは溶媒の投与は塞栓の当日に開始し、９日間続けた。塞栓後７日目に塞栓ラットを水迷路試験に付した；該水迷路はモーリス（Morris）水課題を適用したものである。プラットホームを見つけるまでに要する時間（待ち時間）を測定した。ラットが１８０秒以内にプラットホームを見つけられない場合、その試行は終了し、そのラットには１８０秒のスコアを配点した。実験は２回の異なるセッションで行った。第一のセッションでは、７日目に塞栓ラットを空間学習テストに付し、１日３回の試行を３日間行った（７日目から９日目まで）。第二のセッションでは空間学習テストの最終日の１週間後（すなわち、１７日目）に、記憶力テストを実施した。各ラットに３回連続して試行を行い、プラットホームの位置を学習させ、記憶させた。表１は空間学習と記憶力テストの両方においてプラットホームに到達するまでの平均の待ち時間（秒単位）を示す。この表は、塞栓後７〜９日目に試験したとき、ネフィラセタム処置脳損傷動物とビークル処置（コントロール）脳損傷動物との間に、学習能力に明瞭な差のあることを示す。この差は統計的に有意である（ｐ＜０.０５；コントロールとの比較；ｔ−テスト）。この表は記憶力テストにおけるネフィラセタムの明らかな効果を示し、ネフィラセタム処置塞栓動物とビークル処置塞栓動物の間に顕著な差が観察される。
【００５３】
【表１２】
2005501108.tif 000015
【００５４】
表２は上記の条件下で１８０秒以内にプラットホームを見つけられなかった動物数を要約したものである。
【００５５】
【表１３】
2005501108.tif 000016
【００５６】
表２はネフィラセタム処置動物とコントロールとの間の明瞭な差を示す。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドまたはその塩は、医薬の製造、特に有効成分として該化合物を含有する医薬組成物の製造に、また神経変性の治療、特に脳卒中後ヒト患者での治療に使用する。脳卒中後早期にネフィラセタムを医薬組成物として投与することにより、日常の生活活動の改善および脳卒中後患者の回復、または少なくとも回復改善が可能となる。
【国際公開パンフレット】
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2005501108.tif 000029
2005501108.tif 000030
2005501108.tif 000031
【国際調査報告】
2005501108.tif 000032
2005501108.tif 000033
2005501108.tif 000034