(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｙはヒドロキシ又は−ＮＲ1Ｒ2を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素又はＣ？１〜４＃１９１アルキルを表し、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の２−｛２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸、アミド、又は関連の誘導体の製造方法、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物に関する。本発明はまた、多形形態のエフレチリジにも関する。
2005503368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005503368.tif 000021
（式中、Ｙはヒドロキシ又は−ＮＲ1Ｒ2を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜4アルキルを表し、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の２−｛２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸、アミド、及び関連の誘導体、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物の製造方法であって、
ａ）塩基及び不活性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
【化２】
2005503368.tif 000022
（式中、Ｌ1は脱離基を表す）の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2005503368.tif 000023
（式中、ｎ及びｍは上記定義の通りである）と反応させ、
ｂ）不活性溶媒及びプロトン受容体の存在下で、このように得られた式（ＩＶ）
【化４】
2005503368.tif 000024
の対応する化合物を式（Ｖ）
【化５】
2005503368.tif 000025
（式中、Ｌ2は脱離基を表し、Ｙは上記定義の通りである）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
ｎが２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｌ1及びＬ2がそれぞれ独立にハロゲン又はスルホン酸エステル基を表す請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｌ1が塩素を表す請求項１から４までのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｌ2が臭素を表す請求項１から５までのいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ａ）の塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、及び有機第３級アミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｂ）のプロトン受容体がアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、及びアルカリ金属からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から８までのいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記プロトン受容体が水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
不活性溶媒が反応性の低い脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アミド、及びアルコールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から１０までのいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
不活性溶媒がヘキサン、トルエン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はｔｅｒｔ−ブタノールであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
【化６】
2005503368.tif 000026
（式中、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の化合物、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物の製造方法であって、塩基及び不活性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
【化７】
2005503368.tif 000027
（式中、Ｌ1は脱離基を表す）の化合物を式（ＩＩＩ）
【化８】
2005503368.tif 000028
（式中、ｎ及びｍは上記定義の通りである）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）
【化９】
2005503368.tif 000029
（式中、Ｙはヒドロキシ又は−ＮＲ1Ｒ2を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜4アルキルを表し、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の２−｛２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸、アミド、及び関連の誘導体、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物の製造方法であって、不活性溶媒及びプロトン受容体の存在下で、式（ＩＶ）
【化１０】
2005503368.tif 000030
（式中、ｍ及びｎは上記定義の通りである）の化合物を式（Ｖ）
【化１１】
2005503368.tif 000031
（式中、Ｌ2は脱離基を表し、Ｙは上記定義の通りである）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１５】
得られた化合物が式（Ｉ）（式中、ｎは２であり、ｍは１であり、ＹはＯＨを表す）の多形形態の化合物である請求項１から１２まで又は１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）請求項１から１２まで又は１４のいずれかによる方法で得られた化合物をその二塩酸塩形態で沈殿させるステップ、
（ｂ）得られた沈殿物を適切な有機溶媒で洗浄するステップ、
（ｃ）洗浄した沈殿物を水性媒質中に再溶解させるステップ、
（ｄ）水性媒質のｐＨを適切な塩基又はバッファーで約７に調整するステップ、
（ｅ）再溶解した生成物を適切な有機溶媒で抽出するステップ、
（ｆ）得られた有機層を洗浄するステップ、
（ｇ）前記得られた有機層を乾燥し、次いでＨＣｌで酸性化するステップ、
（ｈ）最後に得られた二塩酸塩を沈殿させ乾燥させるステップ
を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｂ）及びｅ）の適切な有機溶媒がメチルエチルケトンである請求項１７に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１８までのいずれかに記載の方法のいずれかによって得られた化合物。
【請求項１９】
請求項１から１２まで又は１４から１９までのいずれかに記載の方法によって得られる多形形態のエフレチリジン。
【請求項２０】
結晶のＸ線回折パターンが２θ値（±０．５））で
2005503368.tif 000032
のピークを示すことを特徴とする請求項２０に記載の多形形態。
【請求項２１】
結晶のＸ線回折パターンが２θ値（±０．５））で
2005503368.tif 000033
のピークを示すことを特徴とする多形形態のエフレチリジン。
【請求項２２】
薬剤として許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と共に請求項１９から２２までのいずれかに記載の前記多形形態のエフレチリジンを含む薬剤組成物。
【請求項２３】
式（ＩＶ）
【化１２】
2005503368.tif 000034
（式中、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の化合物、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、第１の態様において、２−｛２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸誘導体又は対応するその塩形態に関する。上記の化合物、及び特にエフレチリジンとして一般に知られる２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸は、アレルギー性疾患及びその他の障害を治療するための治療剤として有用であることが証明されている。
【０００２】
第２の態様では、本発明は新規な多形形態のエフレチリジンに関する。この新規な多形形態及びそれを含む薬剤組成物の調製方法も本発明に含まれる。
【０００３】
エフレチリジンは優れた抗ヒスタミン特性を有することが分かっている。エフレチリジンは第２世代ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストの薬理学的クラスに属し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨ1受容体に対し高い親和性及び選択性を示す。エフレチリジンは抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、及び鎮痙剤として有用である。最近の臨床試験により、鼻スプレーの形でアレルギー性鼻炎及び鼻結膜炎を治療するために投与したときにエフレチリジンが有用であることが示されている（Ｊ．−Ｆ．Ｄｅｓｓａｎｇｅｓら、Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｎｅｗｓ（１９９４）、Ｓｕｐｐｌ．ｎ°２、ａｂｓｔｒａｃｔ  １８６４；Ｃ．Ｄｅ  Ｖｏｓら、Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｎｅｗｓ（１９９４）、Ｓｕｐｐｌ．ｎ°２、ａｂｓｔｒａｃｔ  ４２８）。別の最近の臨床薬理学試験では、意外にもエフレチリジンが、じんま疹、アトピー性皮膚炎、及び心因性痒み症の治療に良好な結果をもたらすことが示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
エフレチリジンのアレルギー性疾患及び他の疾患の治療の強力な薬物としての汎用性を考慮すると、新規で、低コストで、実施が容易で、収率の高いその調製方法が求められる。
【０００５】
二塩酸塩形態の２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸又はエフレチリジンは以下の式を有する。
【０００６】
【化１】
2005503368.tif 000003
【０００７】
エフレチリジンは、欧州特許第００５８１４６号の一般式に包含され、この特許に記載の一般的な方法に従って調製することができる。２−｛２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸誘導体を合成するための上記の方法は、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン誘導体を（２−クロロエトキシ）酢酸メチル又は２−（２−クロロエトキシ）アセトアミドと反応させて、それぞれ２−｛２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸メチル又は２−｛２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝アセトアミドを生成させることを含む。次に、形成されたメチルエステル又はアセトアミドを次いで塩基性加水分解させ、次いで遊離カルボン酸を酸性化し単離する。次いでこの材料をその二塩酸塩に変換する。
【０００８】
欧州特許第１０３４１７１号は、２種の偽多型形態のエフレチリジンを記載している。エフレチリジンの別の経済的で高収率の合成方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸及びそれらの対応する塩形態の新規な合成方法が提供される。特に、上記の新規な方法はエフレチリジンの合成に使用することができ、既知の方法のいくつかの不都合な点を明らかに克服している。
【００１０】
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2005503368.tif 000004
（式中、Ｙはヒドロキシ又は−ＮＲ1Ｒ2を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜4アルキルを表し、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の２−｛２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸、アミド、及び関連の誘導体、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物の製造方法に関し、この方法は、
（ａ）塩基及び不活性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
【００１２】
【化３】
2005503368.tif 000005
（式中、Ｌ1は脱離基を表す）の化合物を式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化４】
2005503368.tif 000006
（式中、ｎ及びｍは上記定義の通りである）と反応させ、
（ｂ）不活性溶媒及びプロトン受容体の存在下で、このように得られた式（ＩＶ）
【００１４】
【化５】
2005503368.tif 000007
の対応する化合物を式（Ｖ）
【００１５】
【化６】
2005503368.tif 000008
（式中、Ｌ2は脱離基を表し、Ｙは上記定義の通りである）の化合物と反応させることを特徴とする。
【００１６】
本明細書で使用する用語「脱離基」は、当業者による意味（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈによる第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編；１９８５年、１７９頁）と同じ意味を有し、基質分子の一部であり基質分子と結合している基を表す。基質分子が（例えば求核試薬と）置換反応する反応では、次いで脱離基が置換される。脱離基としては、アルコキシ、アルキルチオ、トリメチルアミノ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、又はハロゲンが挙げられる。脱離基はハロゲン又はスルホン酸エステル基であることが好ましい。本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ原子を含む。本明細書で使用する用語「スルホン酸エステル基」は、当業者による意味（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈによる第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編；１９８５年、３１１〜３１２頁）と同じ意味を有し、反応性エステルを表す。水酸化物は容易に通常のアルコールから脱離しないので、脱離する基に変換しなければならない。１つの方法はスルホン基などの反応性エステルへの変換である。スルホン酸基トシレート（パラトルエンスルホネート）及びメシレート（メタンスルホネート）を使用することができる。本明細書で使用する用語「スルホン酸」は、式−ＳＯ3Ｈ−の基を表す。
【００１７】
好ましい実施形態によれば、本発明は上記の式（Ｉ）（式中、ｎは２である）の化合物の製造に特に適している。好ましい実施形態によれば、本発明は上記の式（Ｉ）（式中、ｍは１である）の化合物の製造に特に適している。２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸（エフレチリジンとしても知られている）が特に好ましい。これらは二塩酸塩として特に好ましい。
【００１８】
別の好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物では、Ｌ1は塩素を表す。
【００１９】
別の好ましい実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物では、Ｌ2は臭素を表す。
【００２０】
ステップａ）で使用するのに適した塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、及び有機第３級アミンである。炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが好ましい。
【００２１】
ステップｂ）で使用するプロトン受容体としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、及びアルカリ金属が好ましい。水素化ナトリウム及びナトリウムメトキシドが特に好ましい。
【００２２】
溶媒としては、反応性の低い脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アミド、及びアルコールなど任意の化学的に不活性な溶媒を使用することができる。好ましい溶媒は、ヘキサン、トルエン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はｔｅｒｔ−ブタノールである。
【００２３】
本発明の方法は、二塩酸塩形態の２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸（エフレチリジン）の製造に特に有用である。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
【００２５】
【化７】
2005503368.tif 000009
（式中、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の化合物、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物の製造方法に関する。この方法は、塩基及び不活性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
【００２６】
【化８】
2005503368.tif 000010
（式中、Ｌ1は脱離基を表す）の化合物を式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化９】
2005503368.tif 000011
（式中、ｎ及びｍは上記定義の通りである）の化合物と反応させることを特徴とする。
【００２８】
別の実施形態では、本発明はまた、一般式（Ｉ）
【００２９】
【化１０】
2005503368.tif 000012
（式中、Ｙはヒドロキシ又は−ＮＲ1Ｒ2を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素又はＣ1〜4アルキルを表し、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の２−｛２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸、アミド、及び関連の誘導体、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物の製造方法に関する。この方法は、不活性溶媒及びプロトン受容体の存在下で、式（ＩＶ）
【００３０】
【化１１】
2005503368.tif 000013
（式中、ｍ及びｎは上記定義の通りである）の化合物を式（Ｖ）
【００３１】
【化１２】
2005503368.tif 000014
（式中、Ｌ2は脱離基を表し、Ｙは上記定義の通りである）の化合物と反応させることを特徴とする。
【００３２】
以下の記載はエフレチリジンの製造方法に関する。しかし、上記の化合物を上記の一般式（Ｉ）が包含する任意の他の化合物と交換できることは当業者にとって明らかであろう。
【００３３】
一般に、エフレチリジンの新規な製造方法は２つの主要なステップからなる。第１のステップは、塩化ビス（４−フルオロフェニル）メチルをＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させることである。この反応中に塩化水素（ＨＣｌ）が発生するので、ビス（４−フルオロフェニル）メチル部分の塩素原子の置換を塩基の存在下で実施する。このＨＣｌはピペラジン出発材料の遊離アミン官能基と相互作用して不活性にする傾向があるので、最適の変換（したがって収率）を得るために中和しなければならない。
【００３４】
アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、及び有機第３級アミンなど、無機及び有機塩基のどちらもこの目的のために使用することができる。後処理（生成物の単離）及びコストを抑える便宜上、この反応を（炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムなどの）アルカリ金属炭酸塩の存在下で実施することが一般にかなり好ましい。最も適切な有機塩基はトリエチルアミンである。
【００３５】
別法として、塩基として出発材料又は最終生成物自体を使用する。というのは、これらは上記の通りピペラジン部分の形態で塩基性窒素（すなわちアミン）官能基を含んでいるので、過剰のＨＣｌと反応するからである。出発材料が塩基として働く場合、反応を完了するためには少なくとも２当量の出発材料が必要である。これは原則として別法だが、この方法は避けた方が好ましい。というのは、これはより高価な出発材料を無駄にすることにつながり、且つ／又は再利用しなければならなくなるからである。
【００３６】
エフレチリジン製造の第２のステップは、いくつかの段階からなる。第２のステップは、段階すべてが同じ反応器中で連続的及び／又は同時に実施されるので「ワンポット反応」として通常認定されている。
【００３７】
第１に、プロトン受容体を使用して出発材料２−｛２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エタノールを脱プロトン化する。原則として、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、及びアルカリ金属など、当業者に既知の任意のプロトン受容体を使用することができる。エフレチリジンの調製では、水素化ナトリウム（ＮａＨ）及びナトリウムメトキシド（ＣＨ3ＯＮａ）の両方が好ましい。
【００３８】
ＣＨ3ＯＮａを使用するとメタノールが形成し、これは減圧下での蒸留又は蒸発により容易に除去される。工業的安全性の見地から、ＣＨ3ＯＮａの方がＮａＨよりも好ましい。これらの脱プロトン化反応を以下のスキーム１に示す。
【００３９】
【化１３】
2005503368.tif 000015
【００４０】
以下のステップでは、得られたナトリウムアルコキシドを、対応するハロ酢酸に直接ではなく、ブロモ酢酸ナトリウム又はそのクロロ類似体などのハロ酢酸の塩と反応させる。酸の存在下で伝統的な酸をベースとする反応によりアルコキシドが単純に不活性化され、結果として再プロトン化して対応するアルコールになることは明らかである。
【００４１】
この不活性化を回避するために、ハロゲノ酢酸誘導体を対応する塩形態として使用することができる。これが、ブロモ酢酸の場合にステップ１で得たアルコキシドと反応させる前にまず酸性誘導体を水素化ナトリウムで処理することが好ましい理由である。クロロ酢酸の場合、クロロ酢酸ナトリウム誘導体はすでに市販されている。アルコキシドとブロモ酢酸ナトリウムとの間の縮合反応を以下のスキーム２で詳細に示す。
【００４２】
【化１４】
2005503368.tif 000016
【００４３】
得られたエフレチリジンはその二塩酸塩形態に容易に変換することができる。したがって、製造方法の第２のステップの最終生成物として得られたエフレチリジンのナトリウム塩を水に溶解し、次いで得られた溶液を好ましくは塩酸水溶液で（好ましくはｐＨ約１に）酸性化する。本発明の新規な製造方法は、本発明の背景で上記した従来技術方法と比較していくつかの長所を有している。
【００４４】
例えば、本発明の方法はピペラジンそのものは利用しないが、代わりにピペラジン中間体を使用する。上記のピペラジン中間体、例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン又は式（ＩＩＩ）の同様の化合物は、ピペラジン自体は２個の反応部位を有するのに対して、単一の反応性窒素のみを含む。従来技術の方法では、上記のピペラジンは同時に反応生成物及び塩基として使用される。過剰のピペラジンは反応の最後に回収しなければならず、高価な再利用プロセスを必要とする。対照的に、本発明の方法では、炭酸ナトリウムなどの安価な無機塩基を使用することができ、再利用の必要がない。さらに、ビス（４−フルオロフェニル）メチルクロリド（ＤＦＢＣｌ）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンとの縮合には殆ど過剰量の上記ピペラジン中間体は必要なく（０．５当量過剰）、一方、従来技術方法ではかなり過剰量のピペラジンが必要である（４当量過剰）。
【００４５】
結果として、本発明の製造方法は、欧州特許第５８１４６及びその他の現在使用されている方法と比較してはるかに安価でより経済的である。さらに、本発明では２−クロロエトキシアセトアミド（ＣＥＡ）を使用しないので、さらにかなり製造コストを下げる。本発明の方法で使用する他の出発材料も安価である。
【００４６】
この新規な方法は時間がかからず、より安価な出発材料を使用し、使用しなかった試薬を回収するいかなる再利用プロセスも必要としない。したがって、この方法は現在使用している製造方法と比較して経済的により好ましい。さらに、この方法により非常に高い収率が得られるので、特に欧州特許第００５８１４６号で記載の方法での他の既知の方法にかなりの技術的長所を与える。
【００４７】
別の態様では、本発明は新規な多形形態のエフレチリジンの調製方法を提供する。上記の多形形態は以下で十分に説明する、その具体的なＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００４８】
本発明はまた、特に本発明による方法で得られる上記の新規な多形形態自体、並びに薬剤として許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と共に上記の形態を含む薬剤組成物を包含する。
【００４９】
上記の新規な多形形態のエフレチリジンを得るための好ましい方法は、
（ａ）本発明による方法で得られた化合物をその二塩酸塩形態で沈殿させるステップ、
（ｂ）得られた沈殿物を適切な有機溶媒で洗浄するステップ、
（ｃ）洗浄した沈殿物を水性媒質中に再溶解させるステップ、
（ｄ）水性媒質のｐＨを適切な塩基又はバッファーで約７に調整するステップ、
（ｅ）再溶解した生成物を適切な有機溶媒で抽出するステップ、
（ｆ）得られた有機層を洗浄するステップ、
（ｇ）上記の得られた有機層を好ましくは硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでＨＣｌで酸性化するステップ、
（ｈ）最後に得られた二塩酸塩を沈殿させ乾燥させるステップ
を含む。
【００５０】
ステップｂ）及びｅ）で使用する有機溶媒はケトン又はエーテルであることが好ましい。メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を使用するのが最も好ましい。
【００５１】
ステップｄ）で使用する塩基又はバッファーは一般に無機塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物である。炭酸カリウムを使用するのが最も好ましい。
【００５２】
ステップｂ）の後に得られた洗浄した沈殿物は、ステップｃ）による水性媒質に再溶解する前に乾燥させることが好ましい。
【００５３】
上記の新規な多形形態のエフレチリジンはその結晶のＸ線回折パターンにより特性付けることができ、２θ値（±０．５）で
（物性データ１）
2005503368.tif 000017
のピークを示す。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、中間体などの上記の方法で得た化合物にも関する。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、このような化合物は、式（ＩＶ）
【００５６】
【化１５】
2005503368.tif 000018
（式中、ｍは１又は２であり、ｎは１又は２である）の化合物、並びに非毒性の薬剤として許容されるその塩及び混合物である。
【００５７】
本発明は、以下の実施例により良く理解されよう。この実施例は本発明を例示するためだけのものであり、したがってその範囲を制限すると考えるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
実施例１：２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エタノールの調製
還流濃縮機を備えた３００ｍｌ反応器に、０．０１６モル、２．６５ｇのヨウ化カリウム（塩化ビス（４−フルオロフェニル）メチル（ＤＦＢＣｌ）に対して１５％）、０．１５８モルの炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）（ＤＦＢＣｌに対して１．５当量）、１００ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）（ＤＦＢＣｌに対して４当量）、及び０．１５８モル、２０．６ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．５当量）を導入する。この反応混合物を９０℃に加熱する。還流が開始したら、０．１０５モル、２５ｇのＤＦＢＣｌを３０分間滴下し、混合物を２時間攪拌させる。ＭＥＫを蒸発させ、残渣を水１００ｍＬに再懸濁し、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）１００ｍｌで２回抽出する。水１００ｍｌを有機相に加え、水相のｐＨを水性ＨＣｌ３７％で２．４に調整する。水相をトルエン１００ｍｌで３回洗浄し、次いで水酸化ナトリウム５０％で水相を塩基性化する。トルエン１００ｍｌで３回水相を抽出する。脱塩水１００ｍｌでトルエン相を洗浄し、共沸蒸留で残留水を除去する。トルエンを蒸発させる。
【００５９】
このプロセスの後、２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エタノール２９ｇが得られた。すなわち収率８３％（ＨＰＬＣ分析９９．９％）。
【００６０】
実施例２：２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸
実施例２Ａ：プロトン受容体としてのＮａＨの存在下での反応
実施例１で得た２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エタノール５ｇをＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＮａＨ（２．５当量）の存在下で反応器に導入する。これを５０℃に加熱し、ブロモ酢酸（１．３当量）を加える。反応を終夜進行させる。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水１００ｍｌに再懸濁させる（３相の形成）。中間相を回収し、水１００ｍｌに溶解させる。媒質（ｐＨ１）が均質化するまでＨＣｌ３７％の溶液で酸性化する。水相をトルエン１００ｍｌで３回洗浄し、白色の沈殿物が現れるまでその水を濃縮する。冷蔵庫中４℃で終夜完全に沈殿させる。沈殿物を濾過し、ＭＥＫで洗浄し、乾燥させる。
【００６１】
このプロセスの結果、２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸二塩酸塩が収率９６％、純度９７．４％で得られた。
【００６２】
実施例２Ｂ：プロトン受容体としてのＣＨ3ＯＮａの存在下での反応
３００ｍｌの反応器に、０．０９モル、３０ｇの実施例１で記載した２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エタノール、トルエン１２０ｍｌを導入し、１２．１５のナトリウムメトキシド（２．５当量）を慎重に徐々に加える。室温で１０時間攪拌させ、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１６０ｍｌに溶解させ、ブロモ酢酸ナトリウム１６．４ｇ（１．３当量）を加える。この混合物を５０℃に加熱し、終夜攪拌させる。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水１００ｍｌに再懸濁する（３相の形成）。中間相を回収し、水１００ｍｌに溶解させる。媒質（ｐＨ１）が均質化するまでＨＣｌ３７％の溶液で酸性化する。水相をトルエン１００ｍｌで３回洗浄し、白色の沈殿物が現れるまでその水を濃縮する。冷蔵庫中４℃で終夜完全に沈殿させる。沈殿物を濾過し、ＭＥＫで洗浄し、乾燥させる。
【００６３】
このプロセスに続いて、２−｛２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸二塩酸塩３７ｇが得られた。すなわち、収率８７．７％（ＨＰＬＣ分析９７．４％）。
【００６４】
実施例３：新規な多形形態の２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ｝酢酸二塩酸塩（エフレチリジン）の調製
実施例２Ｂで得た乾燥粉末を水に再溶解し、その溶液のｐＨは炭酸カリウムの水溶液を使用して７にし、メチルエチルケトンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、気体のＨＣｌを溶液に導入した。＋４℃での放置することにより沈殿した二塩酸塩を濾過し、乾燥し、分析した。この材料の分析データは以下の通りである。
【００６５】
ＨＰＬＣ（条件：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｂｏｎｄａｐａｃｋ  Ｃ１８  ｗａｔｅｒｓ、１０μｍ、３．９×３００ｍｍ）は、ピーク面積で評価して１００％面積の純度を示した。
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質量スペクトル：ＭＨ+＝３９１（二塩酸塩）
融点：２２２〜２２４℃
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
２０℃／分：開始＝２２７．５℃
５℃／分：開始＝２１５．７℃
赤外線：２９５０ｃｍ-1（ｎＮＨ+）；１７４８ｃｍ-1（νＣＯ）
Ｘ線粉末回折：特徴的な回折ピークが２θ値（±０．５）で認められる。
（物性データ２）
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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