(57)【要約】所定の物質の溶液と、貧溶媒とを、滞留時間が1秒未満、例えば10msである、流動式渦流ミキサ内で混合することにより、小さな結晶を製造する。該流動式渦流ミキサ(12)内の該液体は、トランスデューサ(20、22)からの、高強度超音波照射処理に付される。この溶液は、極めて迅速に過飽和状態となり、該超音波は結晶成長用の、極めて多数の核の生成を誘発する。小さな結晶、例えば5μm未満の径を持つ結晶が形成される。得られる懸濁液は、成分を添加し、あるいは除去するように処理され、次いで小さな液滴を、その各々が1個以下の結晶を含むように生成すべく調節された、噴霧器を用いて、噴霧乾燥される。従って、結晶の凝集は防止される。
2005524519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体中に結晶を分散させた懸濁液から、乾燥結晶を調製する方法であって、該結晶が、1μm〜10μmなる範囲内の、十分に規定されたサイズを持ち、該方法が、各液滴が1個以下の結晶を含むべく、小さな液滴を生成するように調節されたアトマイザー(40)を用いて、該懸濁液を噴霧乾燥する工程を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
該噴霧乾燥工程に先立って、成分を添加し、または除去し、あるいは該懸濁液を希釈するように、該懸濁液を処理する工程を更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
該飽和溶液から、乾燥結晶を調製する方法であって、該飽和溶液(S)を、流動渦流ミキサ(12)に通すことにより、貧溶媒(A)と混合し、該流動渦流ミキサ中の該液体を、高強度超音波処理(22)に掛けて、結晶化を開始させ、かつ1μm〜10μmなる範囲内の、十分に規定されたサイズを持つ結晶を含む懸濁液を調製し、かつ該懸濁液に成分を添加し、または除去し、あるいは該懸濁液を希釈するように、該懸濁液を処理し、次いで各液滴が1個以下の結晶を含むべく、小さな液滴を生成するように調節されたアトマイザー(40)を用いて、該懸濁液を噴霧乾燥する工程を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項４】
該アトマイザー(40)が、空気圧式または回転式アトマイザーである、上記請求項の何れか1項に記載の方法。
【請求項５】
該液滴が、該結晶サイズの約2または3倍である、上記請求項の何れか1項に記載の方法。
【請求項６】
該液滴のサイズが、該結晶サイズの約2倍を越え、また該方法が更に、該噴霧乾燥工程に先立って、該懸濁液を希釈する工程をも含む、請求項5記載の方法。
【請求項７】
該結晶の懸濁液を、該噴霧乾燥工程に先立って、他の成分と混合する工程を含み、該混合をバッチ式混合タンク(32)内で、または流動渦流ミキサ(52)を用いて実施する、上記請求項の何れか1項に記載の方法。
【請求項８】
該懸濁液から溶質を除去する工程、および該結晶の懸濁液を、該噴霧乾燥工程に先立って、他の成分と混合する工程両者を含む、上記請求項の何れか1項に記載の方法。
【請求項９】
該懸濁液から溶質を除去する工程を含み、該溶質を、直列の2またはそれ以上のハイドロサイクロン(62、64)を介して、洗液に対して向流式に、該懸濁液を流動させることにより除去する、上記請求項の何れか1項に記載の方法。
【請求項１０】
該懸濁液と洗液とを結合し、およびマイクロフィルタまたは限外濾過膜を用いて、交叉流動濾過(82)に付して、過剰の液体を除去することにより、該懸濁液から溶質を除去する工程を含む、請求項1〜8項の何れか1項に記載の方法。
【請求項１１】
上記請求項の何れか1項に記載の方法を実施するための装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、10μm未満のサイズを持つ小さな結晶を製造するための装置並びに方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
結晶および沈殿粒子のサイズおよび形状の調節は、幾つかの状況、特に最終製品の形状が微細な粉末である、医薬および農薬工業においては極めて重要である。例えば身体内であれ、葉の表面上であれ、活性成分が振舞う様式は、精密に該生成物の粒子径およびその特定の結晶形に依存する。小さな粒子は、微粉砕等の方法によって製造できるが、このような方法は、該物質の特性に有害な影響を及ぼす恐れがあり、また所定の用途にとって小さ過ぎる粒子を、かなりの割合で製造する可能性があり、従って所定サイズ範囲内にある結晶を、溶液から直接結晶化することが望ましい。
【０００３】
長年の間、結晶化すべき生成物を含む溶媒を、貧溶媒(anti-solvent)と混合し、この混合後に、該溶液を過飽和状態にし、結晶化を起こすことにより結晶化させていた。GB 2,341,120 Aは、該混合において、流動渦流ミキサ(fluidic vortex mixer)を使用し、また得られる混合物を、沈殿閉じ込めデバイスに直接供給する装置を記載している。該用語「貧溶媒(anti-solvent)」とは、該生成物(または該生成物のプリカーサ)の、該溶媒からの沈殿を促進する流体を意味する。この貧溶媒は、冷却ガス、または化学反応を介して沈殿生成を促進する、または該溶媒に対する該生成物の溶解度を減じる流体を含むことができ、これは、異なる温度を持つ、該溶媒と同一の液体であってもよく、あるいは該溶媒とは異なる液体であってもよい。EP 0,449,454 A (=GB 2,242,376)は、オンライン沈殿生成を起こさせる装置を開示しており、この装置では、液状反応試薬が、流動渦流ミキサの使用によって十分に混合され、次いで得られる混合物は、結合渦流セルを含む容器に通され、該セル内では、パルス化流動が、十分に規定された滞留時間を保証し、結果として選択された平均粒径を持つ粒子の生成が保証される。例えばChris Priceによる文献：Pharmaceutical Technology Europe, Oct. 1997に記載されているように、結晶化工程中に、強力な超音波を印加する利点も認識されており、このような超音波照射(insonation)は、核形成を開始させて、過飽和から生じる恐れのある問題点を解決するのに利用できる。
【０００４】
WO 02/089942は、結晶化を行う方法を記載しており、この方法では、飽和溶液を、流動渦流ミキサに通すことにより、貧溶媒と混合し、該ミキサ内の該液体を、高強度超音波処理に付す。流動渦流ミキサは、2またはそれ以上の周辺部入口および軸方向の出口を備えた渦流チャンバーを含み、該入口の少なくとも一つは、実質的に正接方向にある。このようなデバイスは、極めて短時間内に、極めて迅速に、かつ十分な混合を達成することを可能とする。例えば、このミキサにおける滞留時間は、0.5秒未満であり、あるいは0.1秒未満でさえあり、例えば20msまたは10msであり得るが、通常は少なくとも1msである。該チャンバーは、実質的に円筒形であり、該渦流を妨害するバッフルを全く含まない。このような流動ミキサは、従って該貧溶媒との迅速かつ十分な混合のために、極めて高い過飽和度を達成できる。この方法は、ある物質の結晶を製造することを可能とし、該結晶のサイズは10μm未満、例えば5μm未満または1μm未満である。このような小さな結晶は、吸入器において使用するのに適したサイズのものであり得る。
【０００５】
このような方法は、十分に規定されたサイズを持つ小さな結晶の製造を可能とするが、該結晶と結合している全液体を除去し、かつ自由流動性の粉末を製造するための、該結晶の乾燥は、簡単なものではない。該結晶の凝集は、防止しなければならない。更に、該液体相は、溶液状態で他の物質を含む可能性があり、また該結晶は、乾燥前にこれらの溶質から分離しなければならない。逆に、該結晶を乾燥する前に、他の成分に添加することが望ましい。より大きな結晶に対して使用するものであることが知られている、濾過または遠心分離処理、これに続くオーブンまたはドラム乾燥は、このような小さな結晶については不適当である。というのは、後者の濾過速度が、極めて緩慢であり、また該結晶が該乾燥機内で、ケーキまたは大きな凝集物を形成する傾向にあるからである。結晶を乾燥するための、噴霧乾燥の利用は、例えばEP 1,048,668(リボフラビンに関連)において示唆されており、またEP 976,750(Z-バラシクロビール(Z-valacyclovir)に関連)においても示唆されているが、凝集または凝結の回避に関する問題は、考慮されていない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明によれば、液体中に分散させた結晶の懸濁液から、乾燥結晶を製造する方法が提供され、該結晶は、1μm〜10μmなる範囲内の、十分に規定されたサイズを持つものであり、この方法は、各液滴が1個以下の結晶を含むべく、小さな液滴を生成するように調節されたアトマイザーを用いて、該懸濁液を噴霧乾燥する工程を含む。
該アトマイザーは、例えば空気圧式、回転式または超音波/ピエゾ電気式アトマイザーであり得る。該液滴が十分に小さくおよび/または該懸濁液が十分に希薄である場合には、該小さな液滴は、1個を越える結晶を含むことはあり得ず、従って該乾燥工程は、単一の凝集のない結晶を生成する。その結果、本発明の方法は、該噴霧乾燥工程に先立って、成分を添加し、または除去し、あるいは該懸濁液を希釈するように、該懸濁液を処理する工程を更に含むことができる。該液滴の多くが、実際には結晶を全く含まず、従って完全に蒸発するであろう。典型的に、該液滴の直径は、該結晶のサイズの約2〜3倍である。該液滴のサイズが、該結晶のサイズの約2倍を越える場合には、幾分かの液滴が、1個を越える結晶を含む恐れがあるが、該乾燥工程前に、例えば貧溶媒で、該懸濁液を希釈することによって、この危険性を大幅に下げることができる。
【０００７】
本発明は、また飽和溶液から、乾燥結晶を調製する方法をも提供し、該方法は、該飽和溶液を、流動渦流ミキサに通すことにより、貧溶媒と混合し、該流動渦流ミキサ中の該液体を、高強度超音波処理に掛けて、結晶化を開始させ、かつ1μm〜10μmなる範囲内の、十分に規定されたサイズを持つ結晶を含む懸濁液を調製し、かつ該懸濁液に成分を添加し、または除去し、あるいは該懸濁液を希釈するように、該懸濁液を処理し、次いで各液滴が1個以下の結晶を含むべく、小さな液滴を生成するように調節されたアトマイザーを用いて、該懸濁液を噴霧乾燥する工程を含む。
上記方法による乾燥は、凝集の問題を解決する。従って、得られる結晶は、自由流動性であり、かつ狭いサイズ分布を持つものであろう。
噴霧乾燥前に、他の成分を添加することが好ましく、またこれらの成分は、結晶性であっても、また溶液状態にあってもよい。従って、本発明の方法は、該噴霧乾燥前に、このような他の成分と、結晶を含む懸濁液とを混合する工程を含むことができる。従って、溶液状態で添加された一成分は、該結晶の表面上に吸収され、結果的に生成する乾燥結晶は、該成分で覆われている可能性がある。上で暗示したように、該懸濁液に追加の液体を添加して、その濃度を低下させ、かつ1液滴内に2個の結晶が存在する可能性を減じることが望ましいものと考えられる。
このような混合は、バッチ式混合タンク内で、あるいは流動渦流ミキサを用いて行うことができる。
【０００８】
更に、噴霧乾燥する前に、該懸濁液から他の溶質を除去する必要がある。これは、特に該結晶が反応結晶化により生成された場合に相当する。固体-液体分離および洗浄のある態様は、明らかに噴霧乾燥する前に行う必要があるが、極めて微細な結晶サイズは、フィルタまたは遠心分離による分離および洗浄を、著しく緩慢にする。好ましくは、この懸濁液を、2またはそれ以上の系列のハイドロサイクロンに、洗液とは向流式に通す。該洗液は、貧溶媒、または該結晶が不溶である他の液体であり得る。あるいは、この懸濁液を洗液で希釈し、次いでマイクロフィルタまたは限外濾過膜を用いて、交叉流動式濾過に付して、過剰の液体を除去することも可能である。該結晶のサイズが、約2μmよりも大きな場合には、該ハイドロサイクロンの使用は満足であるが、約2μm未満の結晶サイズに対しては、交叉流動式濾過の利用が必要とされる可能性がある。というのは、十分に小さな遮断サイズを持つハイドロサイクロンを作動させることは困難だからである。
本発明は、上記方法を実施するための方法をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を、添付図面を参照して、例示の目的でのみ与えられる、より具体的な記載により、更に説明する。
図1を参照すると、結晶化装置10は、渦流ミキサ12を含み、これは端部壁の中心に軸方向の出口16、および周辺部の周りに4つの正接方向の入口18(図1にはその内の2個のみが示されている)を備えた、直径15mmの円筒チャンバー14を含む。所定の物質の飽和溶液Sを、2つの入口18に供給し、また貧溶媒Aを、図2に示すように、上記入口と交互に配置された2つの入口に供給する。超音波プローブ20は、他方の端部壁の中心に取り付けられ、該チャンバー14の中央部に突き出ており、その他端部は、300kHzのトランスデューサ22に接続されている。該出口16は、製品受け取り容器24と連絡しており、20kHzの超音波トランスデューサ26のアレイが、該容器24の壁の外側に取り付けられている。
【００１０】
従って、この装置10を使用するに際しては、該飽和溶液Sを、該貧溶媒Aと迅速かつ十分に混合し、該チャンバー14の体積および流量を、該チャンバー14内での滞留時間を、例えば10msとするような値とする。該プローブ20からの超音波エネルギーは、該チャンバー14の全体積を、十分な強度で超音波照射して、核生成を引起す。というのは、微視的な尺度で起こる、局所的なキャビテーションが、核生成を誘発する流体温度および圧力変化を促進(および最も安定な多形体の生成をも促進)するからである。該超音波の出力および該チャンバー14内での滞留時間を調節することにより、核形成の程度を調節することができる。この超音波は、該チャンバー14内のあらゆる結晶堆積物が、その表面から除去される傾向があるという、付随的な利点をも持つ。該受け取り容器24内で、該結晶の成長過程が完了し、該トランスデューサ26からの超音波は、あらゆる結晶凝集物を破壊し、かつ表面の汚染を防止する。
【００１１】
該溶液S中の溶媒および該貧溶媒Aは、特定の物質に対して適したものとして選択する必要があることを、理解すべきである。好ましくは、これらは、相互に混和性である。その例として、幾つかの場合においては、該溶媒はアセトンであり、かつ該貧溶媒は水であり得；あるいは該溶媒がメタノールであり、かつ該貧溶媒は水であり得；また該溶媒はジメチルホルムアミドであり、かつ該貧溶媒は水であり得る。適当な溶媒および貧溶媒の選択は、結晶化すべき該物質に応じて行う必要がある。
また、該超音波を流動式渦流ミキサ内に伝達し、そこでの混合を異なる方法で生じさせることも可能であることを理解すべきであり、例えば超音波トランスデューサを、該チャンバーの端部壁に結合することが可能である。これは、特に20mmを越える径を持つ渦流チャンバー、例えば内径50mmのチャンバーに対して適用できる。更に、結晶成長工程が緩慢である場合には、GB 2,242,376に記載されているように、あるいはWO 00/29545に記載されているように、該容器24からのまたは該流動式ミキサ14からの出口は、パルス化流動反応器に与えることができ、該反応器は、結合渦流セルを含み、該セル内で、パルス化流動が、十分に規定された滞留時間を保証する。維持容器24におけるように、このようなパルス化流動反応器内の各渦流セルを、壁に取り付けたトランスデューサに与えて、凝集を抑制し、かつ汚染を防止することができる。このようなトランスデューサに連続的に通電して、小さな結晶の生成を促進することができる。
【００１２】
図1の装置において、該流動式渦流ミキサ12内で生成した液体と結晶との混合物は、受け取り容器24に送られ、そこで結晶成長工程が完了する。該混合物中に最初に形成された結晶は小さく、また狭いサイズ分布を持つ。結晶の熟成は、該受け取り容器24内で起こり、大きな結晶は小さな結晶を犠牲にして成長するが、これは再度溶解する。結晶の熟成が望ましくない場合には、以下において議論するように、該受け取り容器24を省き、また噴霧乾燥機内での液滴生成に直接進むことが好ましいが、多くの場合において、このような結晶の熟成は有利である。
図3を参照すると、該結晶サイズ分布(Fで示される)は、このような流動式渦流ミキサ12を用いて、貧溶媒により溶液から追い出された、医薬製品の結晶を示す。比較のために、撹拌されたタンク式反応器によって得られたサイズ分布も図示され、Tで示されている。この流動式ミキサの場合、結晶は真空ポンプを用いて、該渦流ミキサ12から出現する噴霧から、濾紙上にトラップされて、サンプルを与える。この流動式渦流ミキサが、極めて狭い粒度分布(約3.0〜4.5μm)を与え、一方で該撹拌タンクが著しく広い粒度スペクトル(約3〜30μm)を与えることが、観測されるであろう。
【００１３】
図4aを参照すると、結晶製造装置30が図示されており、これには、図1に示したように、超音波トランスデューサ22を備えた流動式ミキサ12が組み込まれている。該流動式ミキサ12からの流出物は、バッチ式混合タンク32に供給され、該タンクはその壁に結合された超音波トランスデューサ34を備え、あらゆる凝集体の生成を抑制している。他の成分は、入口ダクト36を介して、タンク32内に添加される。これは、例えば賦形剤であり得、それ自身が結晶性である場合には、超音波トランスデューサ22(図示せず)を備えた、第二の流動式ミキサ12内で、これを生成することも可能である。あるいはまた、乾燥する前に、該結晶の表面に吸着させたい被覆物質の溶液であってもよい。該バッチ式混合タンク32からの流出物は、ポンプ38により噴霧乾燥機40にポンプ輸送され、この乾燥機は、液滴の径を結晶サイズの3倍以下とするように調節された、空気圧式のアトマイザーを使用する。従って、これらの液滴は、1個を越える結晶を含むことはなく、従って単一の、凝集していない結晶として乾燥されるであろう。該噴霧乾燥機40からの放出物は、従って殆ど排他的に単一の結晶を、被覆物質(あるいは賦形剤)と共に含む、自由流動性の粉末である。
【００１４】
該バッチ式混合タンク32内の結晶の濃度が非常に高くて、単一の液滴中に2個の結晶が存在する確率が高い場合には、該アトマイザーを、より小さな液滴が形成されるように、あるいはまた追加の非-溶剤液体をダクト36を介して添加して、該結晶の濃度を下げるように調節することができる。
該空気圧式のアトマイザーは、そのノズルのサイズおよび/またはこれに供給する空気対液体の比を調節することにより、調整する。霧化の空気の割合が高いほど、該液滴の平均直径は小さくなる。
図4bを参照すると、交互結晶製造装置50において、超音波照射式流動ミキサ12からの流出物は、第二の渦流ミキサ52の、入口の一つに供給され、またその他の1またはそれ以上の成分は、ダクト54を介して、該渦流ミキサ52のもう一つの入口に供給される。該第二の渦流ミキサ52の入口から出現する混合物は、直接(またはポンプを介して)、噴霧乾燥機40に送られる。この装置50は、上記装置30と実質的に同一の方法で動作されるが、バッチ式処理ではなく、寧ろ連続的に稼動することができる。
【００１５】
次に、図5を参照すると、本発明において使用する、結晶製造装置60に関するフロー図が示され、そこで、超音波照射式流動ミキサ12から出てくる液体は、該乾燥製品において必要とされない溶質を含む。該流動式ミキサ12からの流出物は、ハイドロサイクロン62の正接方向の入口に供給される。結晶は、このハイドロサイクロン62(ダクト63)の底部から出てくる。また、この結晶は第二のハイドロサイクロン64の正接方向の入口に供給される。結晶は、再度その底部(ダクト65)から出てくる。次いで、該結晶は該噴霧乾燥機40に供給される。洗液66は、該結晶に対して対向するように、該ハイドロサイクロン62および64を流通し、新鮮な洗液66は、該第二のハイドロサイクロン64の正接方向の入口に供給され、該ハイドロサイクロン64(ダクト67)から出てくる液相は、該第一のハイドロサイクロン62の正接方向の入口に供給され、また使用済みの洗液は該ハイドロサイクロン62(ダクト68)の上部から出てくる。
【００１６】
該ハイドロサイクロン62および64は、好ましくは小さな径、例えば10-25mmなる範囲の径を持つ。というのは、このような狭いハイドロサイクロンは、4μm未満、例えば2μm程度の粒子遮断径にて作動される。適当なハイドロサイクロンは、コーンウォール、レッドラスのアクシアモズレイ社(Axsia Mozley Ltd.)から入手できる。これらのハイドロサイクロンは、その粒子遮断サイズが、該結晶のサイズよりも僅かに大きくなり、結果的に該結晶と該液体との良好な分離を与えるべく、動作するように配置される。この代わりに、多数の、例えば3個または4個のハイドロサイクロンを、直列に配置できることをも理解すべきである。各場合において、新鮮な洗液は、該一連のハイドロサイクロンの最後のものの入口に供給する必要があり、また使用済みの洗液は、該第一ハイドロサイクロンの上部出口から除去する必要がある。
【００１７】
次に、図6aを参照すると、もう一つの結晶製造装置70が図示されており、ここでも、該流動式ミキサ12から出てくる液体は、該結晶を更に処理する前に除去すべき溶質を含む。この場合、該方法は、バッチモードで行われる。該流動式ミキサ12からの流出物は、ハイドロサイクロン62の正接方向の入口に供給される。結晶はその底部(ダクト63)から放出され、また第一のバッチ式混合タンク72に供給され、これには新鮮な洗液が、ダクト73を介して供給され、また使用済みの洗液は、該ハイドロサイクロン62(ダクト68)の上部から出てくる。運転に際して、該混合タンク72を、初めから、新鮮な洗液で満たしておくことができ、またこの第一段階で、該結晶は、徐々に該第一の混合タンク72内に流れ込み、使用済みの洗液は、(廃液のために)ダクト68から出てくる。第二段階として、該流動式ミキサ12の流動を停止(バルブ75)させ、その代わりに、該第一の混合タンク72内の懸濁液を、ポンプ74により、該ハイドロサイクロン62を介して、新鮮な洗液を含む第二の混合タンク76に輸送する。このように、第二段階においては、該結晶を含む懸濁液は、徐々に該第二の混合タンク76に流入し、かつ使用済みの洗液はダクト68から出てくる。第三段階として、先ず該タンク72を新鮮な洗液で再度満たした後に、該結晶を含む懸濁液を、該ハイドロサイクロン62を介して、該第一の混合タンク72に、ポンプで戻すことができる。2段階または3段階を、所定の洗浄度を達成するに必要な回数だけ、繰り返すことができる。
【００１８】
該結晶が、該液体不純物から十分に分離されたら、あらゆる望ましい追加の成分を、混合タンク72または76の何れか適当な方にあるセル懸濁液(cell suspension)に添加することができる。この懸濁液を、次にポンプ78によって、該噴霧乾燥機40に輸送することができる。
【００１９】
あるいはまた、該ハイドロサイクロン62または64の代わりに、マイクロフィルタまたは限外濾過膜の何れかの、交叉流動フィルタを用いて、該洗浄工程において、該結晶から該液体を分離することができる。これは、該結晶が約2μmよりも小さい場合に好ましく、またより大きな結晶について用いることも可能である。図6bを参照すると、もう一つの結晶製造装置80が図示されており、ここでも、該流動式ミキサ12から出てくる液体は、該結晶を更に処理する前に除去すべき溶質を含む。この場合、該方法は、バッチモードで行われる。該流動式ミキサ12からの流出物は、ポンプ74により、交叉流動式マイクロフィルタ82を介して、供給される。該マイクロフィルタ82から出てくる該結晶の懸濁液は、バッチ式混合タンク72に供給され、これには、新鮮な洗液がダクト73を介して供給され、使用済みの洗液は、ダクト83を介して、濾液として出てくる。運転に際して、該混合タンク72を、先ず新鮮な洗液で満たすことができ、該第一段階で該結晶は徐々に該第一の混合タンク72内に流入し、一方使用済みの洗液は、(廃液のために)ダクト68から出てくる。
【００２０】
第二段階として、該流動式ミキサ12の流動を停止(バルブ75)させ、その代わりに、該混合タンク72内の懸濁液を、ポンプ74により、該マイクロフィルタ82を介して再循環させ、一方で新鮮な洗液を該混合タンク72に連続的に供給して、その液体レベルを一定に維持する。この第二段階中、該ダクト73を介する新鮮な洗液の供給速度は、該ダクト83から出てくる液体(使用済みの洗液)の浸透速度と等しい。これは、所定の純度を達成するまで継続することができる。次いで、任意の望ましい追加の成分を、該ダクト73を介して、該混合タンク72内の該セル懸濁液に添加することができる。次に、この懸濁液を、ポンプ78により、該噴霧乾燥機40に輸送することができる。
結晶製造装置は、上記のものと異なっていてもよいが、本発明の範囲内にあることを理解すべきである。例えば、図5の装置60において、該第二のハイドロサイクロン64から、ダクト65を介して出てくる、結晶を含む懸濁液は、噴霧乾燥機に送る前に、先ず(装置30におけるように)バッチ式混合タンク32に通され、あるいは(装置50におけるように)第二の渦流ミキサ52に通され、結果的に該懸濁液は希釈される。これは、該噴霧乾燥工程中に、結晶の凝集体が形成される機会を減じるであろう。更に、追加の成分(懸濁液中の小さな結晶であれ、あるいは溶液であれ)を、このようなバッチ式混合タンク32または渦流ミキサ52内の該結晶懸濁液に添加することができる。
【００２１】
この方法が、小さな結晶としての追加の成分を添加する必要がある場合、これら結晶は、上記主材料の製造と同様な方法で製造できる。即ち、これらは、別の超音波照射式の流動渦流ミキサ12内で、溶媒と貧溶媒とを混合することによって製造でき、また必要ならば、該主材料である該結晶の懸濁液との懸濁液として混合する前に、洗浄段階(例えば、装置60におけるように、ハイドロサイクロン62および64を使用して)に掛けることができる。このような状況において、該主材料である該結晶の懸濁液および該夫々の超音波照射式の流動渦流ミキサ12から出てくる追加の成分両者を、洗浄段階に掛ける必要がある場合には、平行して洗浄段階を稼動する代わりに、これら2つの流動式渦流ミキサ12からの流出物を、先ず一緒に混合し、次いで共通の洗浄段階に掛ける。
【００２２】
また、本発明の結晶製造装置は、広範囲に渡る異なる化合物の結晶化において利用するのに適している。狭い粒径分布を得、かつ結果的に生体利用性(バイオアベイラビリティー)の調節に役立てるために、このような装置が有用であると思われる、幾つかの物質は、コデイン等の鎮痛薬、ナトリウムクロモグリケート等の抗-アレルゲン薬、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、またはスルホンアミド等の抗生物質、抗-ヒスタミン薬、抗-炎症剤、気管支拡張剤、または治療用のタンパク質およびペプチドである。これらの例示は、限定的なものではなく、本発明は、実質的に全ての結晶化方法に対して適用できる。他の可能な化合物は、アミノアルコール、ペクチン、および複合糖である。粒子の粒度分布およびその平均粒径並びにその形態は、該物質の使用にとって重要である、その他の関連事項(contexts)は、染料および顔料、例えばアゾ化合物、およびフォトクロマティック(photo-chromatic)化合物、および幾つかの触媒物質の製造を包含する。
【００２３】
例えば、カリウムペニシリンGは、アルカリ性の貧溶媒、例えば水酸化カリウム、または酢酸カリウム溶液を使用して、n-ブチルアセテート溶液から、沈殿させることができる。この場合の更なる利点は、超音波の存在下での強力な混合が、局所的な高-pH領域の形成を阻害し、そこでは不純物であるペニシロン酸(penicilloic acid)の塩基-触媒作用による生成が起こる点にある。より均一な粒度分布がこの場合には望ましく、これは汚染の抑制のために必要とされる。
もう一つの例として、ある範囲の様々なタンパク質を沈殿させることが可能である。例えば、貧溶媒としてのエタノールを使用して、あるいは恐らくpHを調節することにより、ペクチンを水性溶液から沈殿させることが可能である。複合糖、例えばグルコサミンも、沈殿させることができる。他の糖-関連化合物、例えばd-マルトース、スクロースおよびd-セロビオースを、同様な方法で結晶化することができる。これら化合物は、熱水には溶解するが、冷却しても容易に結晶化しない(50℃の飽和溶液は、20℃に冷却し、かつ24時間放置しても結晶を生成しない)が、超音波の存在下では、小さな結晶を生成する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】流動式ミキサを組み込んだ結晶化装置の、長手方向の断面図である。
【図２】図1のライン2-2における、横断面図である。
【図３】2つの異なる方法で製造した、結晶に関する粒度分布を示す図である。
【図４】4aは、他の成分または稀釈剤が添加される、図1に示した流動式ミキサを組み込んだ結晶製造装置の、模式的な流路を示す図であり、4bは、図4aに示した装置に代わり得る装置を示す。
【図５】乾燥前に、結晶を洗浄する、図1に示した流動式ミキサを組み込んだ、もう一つの結晶製造装置の、模式的な流路を示す図である。
【図６】6aおよび6bは、図5に示した装置に代わり得る装置を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【国際調査報告】
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