(57)【要約】工程が比較的簡単なため、調製効率が高いという点で有利である、スルホン化合物を使用する天然カロチノイド生成物の合成に必要な中間体を調製する方法が開示される。具体的には、炭素鎖を延長するためのＣ５-ユニット化合物としての４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド、および中央ポリエン部を形成するためのＣ１０-ユニット化合物としてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドの調製方法が提供される。また、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドの選択的酸化物としてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホン、およびその調製方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反応スキーム４によって表される段階を含む、４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイドの調製方法であって、
（１）イソプレンからクロロヒドリン化合物として１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）を合成する段階；
（２）１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）のアリル型アルコールのアリル転位を含むハロゲン化（臭素化またはヨード化）によって４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）を合成する段階；および
（３）Ｘを選択的に脱離しながら、塩基の存在下で４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）とベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）とをカップリングすることにより、Ｃ５−ユニット化合物として式１によって表される４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイドを提供する段階
を含む、前記方法。
【化１】
2005507418.tif 000018
ここで、ＸはＢｒまたはＩを示す。
【請求項２】
段階（１）が、３０−１００℃で水中でイソプレンとN-クロロスクシニミドを反応させることによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（２）が、銅（Ｉ）塩触媒の存在下でＰＢｒ3を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（３）が、０℃以下でトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
以下の反応スキーム５によって表される段階を含む、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドの調製方法であって、
（１）イソプレンからクロロヒドリン化合物として１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）を合成する段階；
（２）１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）のアリル型アルコールのアリル転位を含むハロゲン化（臭素化またはヨード化）によって４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）を合成する段階；および
（３’）Ｘを選択的に脱離しながら、４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）の２分子を硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）とカップリングすることにより、Ｃ１０−ユニット化合物として、式２によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドを提供する段階
を含む、前記方法。
【化２】
2005507418.tif 000019
ここで、ＸはＢｒまたはＩを示す。
【請求項６】
段階（１）が、３０−１００℃で水中でイソプレンとN-クロロスクシニミドを反応させることによって行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
段階（２）が、銅（Ｉ）塩触媒の存在下でＰＢｒ3を使用して行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
段階（３’）が、０℃以下でＴＨＦまたは低級アルコール溶媒を使用して行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
以下の式３によって表されるＣ１０−ユニットとしてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホン化合物。
【化３】
2005507418.tif 000020
【請求項１０】
以下の反応スキーム６によって表される段階を含む、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンの調製方法であって、
金属酸化物触媒の存在下で２当量以上のＨ2Ｏ2酸化剤を使用して、式２によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドを選択的に酸化することにより、Ｃ１０−ユニット化合物として式３によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンを提供する段階を含む、前記方法。
【化４】
2005507418.tif 000021
【請求項１１】
以下の反応スキーム７によって表される段階を含む、Ｃ４０トリスルホン（Ｄ）の調製方法であって、
Ｃ１５スルホン化合物（Ｃ）を脱プロトン化する段階；および
脱プロトン化されたスルホン化合物（Ｃ）を、スルホン化合物（Ｃ）に基づき１／２当量の式３のジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンと反応させることにより、Ｃ４０化合物としてトリスルホン（Ｄ）を提供する段階を含む、前記方法。
【化５】
2005507418.tif 000022
【請求項１２】
脱プロトン化段階が、−９０−０℃でＤＭＦまたはＴＨＦ溶媒中でｔ-ＢｕＯＫを用いて行われる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明はカロチノイド生成物の合成に必要な中間体の調製方法に関するものである。より詳しく、本発明は、二重結合の形成のためにスルホン化合物を用いてジュリア（Ｊｕｌｉａ）反応によって天然カロチノイド生成物を合成するときに、イソプレニルユニットを延長するためのＣ５−ユニット化合物として、以下の式１によって表される４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイドを、および中央トリエン部を提供するためのＣ１０−ユニット化合物として、以下の式２によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドを調製する方法、ならびに、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドの選択的酸化物としての以下の式３によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホン、ならびに、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンを調製する方法に関する。
【０００２】
【化１】
2005507418.tif 000002
【０００３】
従来技術
以下の式４によって表されるベータ−カロチン、リコピン、およびアスタキサンチンに代表されるカロチノイド化合物は、生体組織の分化および成長に重要な影響を与えるビタミンＡの前駆体として作用する。
【０００４】
【化２】
2005507418.tif 000003
【０００５】
更に、このような化合物は人体に無害な食用着色料として使用され、かつ、栄養摂取を促進するため、そして、癌を予防する効果により健康を補助するために使用されている。カロチン化合物は、緑黄色野菜からごく少量抽出されるので、カロチノイド化合物のための有機合成方法の開発が研究されている。このような試みは、かなり長い期間行われている。
【０００６】
数百種の天然カロチノイドのなかで、数種の重要なカロチノイド化合物について、有機合成方法が開発された。代表的な合成は、二重結合の形成法によって、３つの方法、例えば、アセチリドを使用するロシュ(Roche)法、ウィッティヒ(Wittig)反応を使用するＢＡＳＦ ＡＧ法、およびスルホン化合物を使用するジュリア反応、に分類される。具体的には、ロシュ法は、アセチリドから所望の炭素バックボーンが得られた後に、三重結合を部分的にハロゲン化することによって二重結合を形成する。しかし、この方法は、調製段階が多く、かつ、比較的低い生化学的活性を有する多くのシス二重結合が形成されるという点で不利である。また、ＢＡＳＦ ＡＧ法は、ウィッティヒ反応を使用することによって二重結合を有するカロチノイド化合物を生成し、比較的簡単かつ効率的な調製方法であるという点で有利である。しかし、上記方法は、ポリエンを含むウィッティヒ塩の調製および反応副生物の処理における困難性のような欠点を有する(suffers from drawbacks)。最後に、本発明者らによって開発された、スルホン化合物を用いる二重結合の形成によってカロチノイド化合物を合成するジュリア法は、合成中間体として、比較的安定なスルホン化合物を使用し、反応工程が簡単であり、かつ、副生物の処理が容易であるという利点を有し、そして、優れた合成法として認められている（J. Org. Chem. 1999, 64, 8051-8053; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3627-3629; 韓国特許公開公報第２００２−５９２０２号）。
【０００７】
スルホン化合物を使用してジュリア反応によってカロチノイド化合物を合成する方法は、以下の反応スキーム１に示すように、Ｃ１５スルホン化合物２分子を、上記式２によって表されるＣ１０-ユニットとしてのジ（４-クロロ-３-メチル-２-ブテニル）サルファイドとカップリングさせてカロチノイド化合物の合成に必要な基本的な炭素バックボーンを形成し、それを、ランベルク−バックルント（Ramberg-Baecklund）反応に付して炭素バックボーンの中央トリエン部を形成し、次いで、それを脱スルホン化するとともに二重結合を形成することによって、カロチノイド化合物を得ることを特徴とする：
【０００８】
【化３】
2005507418.tif 000004
【０００９】
上記工程後のリコピンの合成における使用に適しているので、以下の反応スキーム２に示すように、Ｃ１０-ユニット化合物としての容易に生成し得るゲラニルスルホンとＣ５イソプレニルユニットとしての式１によって表される４-ハロ-３-メチル-２-ブテニルフェニルサルファイドとのカップリングによって、Ｃ１５スルホン化合物が提供された（Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3627-3629; 韓国公開特許第２００２−５９２０２号）。
【００１０】
【化４】
2005507418.tif 000005
【００１１】
上記反応スキーム１および２のように、本発明者らによって開発され、かつ、カロチノイド化合物の合成に効率的に使用される、Ｃ５-ユニットとしての４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド（式１）およびＣ１０-ユニットとしてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（式２）が、以下の反応スキーム３により提供される。
【００１２】
【化５】
2005507418.tif 000006
【００１３】
反応スキーム３において、イソプレンを酸化させてイソプレンモノオキサイドを形成し、それを、Ｃｕ（Ｉ）触媒存在下でベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）と反応させて開環反応を行い、ヒドロキシ−サルファイド化合物を得て、それを、水酸基のハロゲン化反応に付すことによって、４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド（式１）を得る（Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3627-3629）。別に、イソプレンモノオキサイドを、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ2）を用いる開環反応に付してクロロアルデヒドを形成し、その２分子を、硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）とカップリングさせてＣ１０ジアルデヒド化合物を得て、次いで、アルデヒド還元によって対応するアルコールを形成し、その後、アルコール化合物を塩素化反応に付すことによって、Ｃ１０-ユニット化合物としてジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（式２）を得る(J. Org. Chem. 1999, 64, 8051-8053)。
【００１４】
しかし、上記反応スキーム３の工程によりＣ５-ユニット化合物としての４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド（式１）およびＣ１０-ユニット化合物としてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（式２）を大規模に調製することには、以下の欠点がある：第一に、ベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）を用いるイソプレンモノオキサイドの開環反応後、ベンゼンチオールの酸化物であるフェニルジサルファイド（ＰｈＳ−ＳＰｈ）が相当量生成され、上記オキサイドを除去するために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを更に行うべきである；第二に、塩化銅（ＩＩ）を用いるイソプレンモノオキサイドの開環反応によって得られるクロロアルデヒド化合物が、低収率で生成され、かつ、脱塩素化されたアルデヒド化合物も副生物として生成され、操作工程において、反応混合物および副生物の塩化銅（Ｉ）を処理することは困難である；第三に、Ｃ１０ジアルデヒドの還元によって得られるアルコールの塩素化反応は、反応混合物の処理および副生物の除去という問題がある。
【００１５】
式１および２によって表される化合物を用いてカロチノイド生成物を大規模に合成するためには、上記の問題を克服しつつ、式１および２によって表される化合物を容易かつ効率的に合成する方法を開発することが必要である。また、反応スキーム１によるカロチノイド化合物の合成において、中央のサルファイド部をスルホン基に選択的に酸化することは、炭素バックボーンに存在する多くの二重結合により実施が困難である。よって、酸化の達成に関連する問題は、解決すべきである。
【００１６】
発明の開示
したがって、本発明の目的は、従来技術において直面していた問題を解決すること、および、Ｃ５-ユニット化合物としての式１によって表される４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイドを調製する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、Ｃ１０-ユニット化合物としての式２によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドを調製する方法を提供することである。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、Ｃ１０-ユニット化合物としての式３によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンを提供することである。
【００１９】
本発明の更なる目的は、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンを調製する方法を提供することである。
【００２０】
本発明の一態様によれば、以下の反応スキーム４によって表される段階を含む、Ｃ５-ユニット化合物としての４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド（式１）の調製方法であって、（１）イソプレンからクロロヒドリン化合物として１-クロロ-２-メチル-３-ブテン-２-オール（Ａ）を合成する段階；（２）１-クロロ-２-メチル-３-ブテン-２-オール（A）のアリル型アルコールのアリル転位（allylic rearrangement）を含むハロゲン化（臭素化またはヨード化）によって４-ハロ-１-クロロ-２-メチル-２-ブテン（B）を合成する段階；および（３）Ｃｌよりも高い反応性を有するＸを選択的に脱離しながら(while selectively leaving X)、塩基の存在下で４-ハロ-１-クロロ-２-メチル-２-ブテン（B）とベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）とをカップリングする段階を含む、前記方法が提供される：
【００２１】
【化６】
2005507418.tif 000007
ここで、ＸはＢｒまたはＩを示す。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、以下の反応スキーム５によって表される段階を含む、Ｃ１０-ユニット化合物としてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（式２）の調製方法であって、（１）イソプレンからクロロヒドリン化合物として１-クロロ-２-メチル-３-ブテン-２-オール（Ａ）を合成する段階；（２）１-クロロ-２-メチル-３-ブテン-２-オール（Ａ）のアリル型アルコールのアリル転位を含むハロゲン化（臭素化またはヨード化）によって４-ハロ-１-クロロ-２-メチル-２-ブテン（Ｂ）を合成する段階；および（３’）Ｃｌよりも高い反応性を有するＸを選択的に脱離しながら、４-ハロ-１-クロロ-２-メチル-２-ブテン（Ｂ）の２分子を硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）とカップリングする段階を含む、前記方法が提供される：
【００２３】
【化７】
2005507418.tif 000008
ここで、ＸはＢｒまたはＩを示す。
【００２４】
本発明のさらに別の態様によれば、上記式２によって表されるＣ１０-ユニットとしてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドの選択的酸化物としての、以下の式３によって表される新たなＣ１０-ユニットとしてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホン化合物が提供される：
【００２５】
【化８】
2005507418.tif 000009
【００２６】
本発明の更なる態様によれば、以下の反応スキーム６によって表される段階を含む、Ｃ１０-ユニット化合物としての、式３によって表されるジ（４-クロロ-３-メチル-２-ブテニル）スルホンの調製方法であって、金属酸化物触媒の存在下で酸化剤としてＨ2Ｏ2を使用して、式２によって表されるジ（４-クロロ-３-メチル-２-ブテニル）サルファイドを選択的に酸化することを含む、前記方法が提供される：
【００２７】
【化９】
2005507418.tif 000010
【００２８】
本発明の更なる態様によれば、以下の反応スキーム７によって表される段階を含む、カロチノイド化合物の合成のために使用される、Ｃ４０トリスルホン化合物（Ｄ）の調製方法であって、Ｃ１５-ユニットとしてのスルホン化合物（Ｃ）を脱プロトン化し、かつ、脱プロトン化されたスルホン化合物を、式３のジ（４-クロロ-３-メチル-２-ブテニル）スルホンと反応させることを含む、前記方法が提供される：
【００２９】
【化１０】
2005507418.tif 000011
【００３０】
発明を実施するための最良の形態
天然カロチノイド生成物の合成に必要な中間体の調製を目的とする本発明に基づいて、Ｃ５-ユニット化合物としての４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド（式１）およびＣ１０-ユニット化合物としてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（式２）の従来の合成方法における問題を克服した、より効率的かつ実用的な調製方法、ならびに、ポリエンの存在下でのサルファイドのスルホンへの選択的酸化の問題を解決するために、Ｃ１０-ユニット化合物として新たに提案されたジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホン（式３）およびその調製方法が提供される。
【００３１】
以下の反応スキーム４に示すように、４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド（式１）は、（１）イソプレンからのクロロヒドリンの形成により１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）を合成し、（２）１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）のアリル型アルコールのアリル転位によるハロゲン化（臭素化またはヨード化）によって４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）を合成し、そして、（３）Ｃｌよりも高い反応性を有するＸを選択的に脱離しながら、塩基の存在下で４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）とベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）とをカップリングすることによって調製される：
【００３２】
【化１１】
2005507418.tif 000012
ここで、ＸはＢｒまたはＩを示す。
【００３３】
以下の反応スキーム５に示すように、Ｃ１０-ユニット化合物としてのジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（式２）は、（１）イソプレンからのクロロヒドリンの形成により１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）を合成し、（２）１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）のアリル型アルコールのアリル転位によるハロゲン化（臭素化またはヨード化）によって、４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）を合成し、そして、（３’）Ｃｌよりも高い反応性を有するＸを選択的に脱離しながら、４−ハロ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）の２分子と硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）とをカップリングすることによって得られる：
【００３４】
【化１２】
2005507418.tif 000013
ここで、ＸはＢｒまたはＩを示す。
【００３５】
上記反応中の段階（１）において、イソプレンからクロロヒドリン化合物（Ａ）を形成する工程は、ＮａＯＣｌの水溶液にＣＯ2を吹き込む方法に関する、英国特許第９７８，８９２号（１９６４）、および、室温（２０−２５℃）で水を含む極性溶媒を用いて、イソプレンとＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシニミド）とを反応させる方法に関する、ロシア特許第２，０４７，５９１号（１９９５）に開示されている。前者の方法は、安価な試薬を使用するためより経済的であるのに対し、後者の方法は、反応効率が高いという点で優れている。
【００３６】
本発明では、極性溶媒は使用されず、３０−１００℃で水の存在下、わずかに過剰なイソプレン（１．２当量）を、ＮＣＳ（１当量）と反応させて、収率が高く、かつ、更なる精製工程を必要としないほど純度が高いクロロヒドリン化合物（Ａ）を得る。
【００３７】
上記反応スキーム４および５中の段階（２）のアリル転位を含むハロゲン化は、ＰＢｒ3、Ｂｒ2／Ｐ、Ｂｒ2／ＰＰｈ3、ＮＢＳ／ＰＰｈ3、Ｉ2／ＰＰｈ3、ＮＩＳ／ＰＰｈ3などを用いることができる。特に、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌおよびＣｕＣＮを含む銅（Ｉ）塩触媒の存在下、クロロヒドリン化合物（Ａ）に基づき０．４当量のＰＢｒ3を使用する場合、トランス二重結合（８：１以上）が主に形成される。更に、アリル転位なしの非ハロゲン化化合物、すなわち、２−ブロモ−１−クロロ−２−メチル−３−ブテンは、銅（Ｉ）塩の存在下ではまったく生成されない。
【００３８】
上記反応スキーム４中の段階（３）において、上記段階（２）において得られたアリル型ジハロ化合物（Ｂ）の２つのハロゲン置換基ＣｌとＸ（ＢｒまたはＩ）との間のベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）求核試薬に対する反応性の違いを利用して、ジハロ化合物（Ｂ）とベンゼンチオールとのカップリング反応を誘発しつつ、Ｘを選択的に脱離することによって、式１によって表される４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイドを合成する。この際、この際、化合物（Ｂ）に基づいて、求核試薬としてのベンゼンチオール０．９５当量およびトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）１当量を添加し、そして、反応の選択性を増大させるため、０℃以下の温度でこの段階を行うことが好ましい。
【００３９】
同様に、上記反応スキーム５中の段階（３’）において、上記段階（２）において得られたアリル型ジハロ化合物（Ｂ）の２つのハロゲン置換基ＣｌとＸ（ＢｒまたはＩ）との間のＮａ2Ｓ求核試薬に対する反応性の違いを利用して、ジハロ化合物（Ｂ）とＳ2-とのカップリングを誘発しつつ、Ｘを選択的に脱離することによって、式２によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドを合成する。この際、Ｎａ2Ｓ求核試薬１当量に基づき、２当量の化合物（Ｂ）を使用すべきである。Ｃ１０-ユニット化合物の２つの二重結合について、トランス−トランス型のトランス−シス型に対する割合は、４：１以上である。反応の選択性を増大させるために反応を低温（０℃以下）で行い、かつ、反応溶媒として、ＴＨＦまたは低級アルコールを使用することが好ましい。
【００４０】
以下の反応スキーム６に示すように、式２によって表されるジアリル型サルファイドを選択的酸化に付すことによって、式３によって表されるジアリル型スルホン化合物が提供される：
【００４１】
【化１３】
2005507418.tif 000014
【００４２】
カロチノイド化合物が、式２のジアリル型サルファイドを用いて典型的に合成される場合（反応スキーム１）、カップリングしたＣ４０サルファイド化合物中に存在する、多くの共役二重結合により、サルファイド基の望ましくない非選択的酸化が起こる。従って、サルファイドの非選択的酸化を解決するために、簡単な構造を含む式２によって表されるサルファイド化合物の選択的酸化によって得られる、式３のジアリル型スルホン化合物が新たに提案される。サルファイドからスルホンへの選択的酸化に関して、好ましくは、Ｖ2Ｏ5、ＬｉＮｂＭｏＯ6、およびＮａＶＯ3のような金属酸化物が触媒として使用され、かつ、酸化剤としてのＨ2Ｏ2が式２の化合物に基づき２当量以上の量で使用される。
【００４３】
この際、式２の化合物中の二重結合およびアリル型塩化物(allylic chloride)は、酸化条件に対して安定である。更に、式２のジアリル型サルファイド化合物とは異なり、式３のジアリル型スルホンの場合は、トランス二重結合を有する化合物が再結晶によって単離され得る。これにより、式３によって表されるＣ１０-ユニット化合物としてジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンを用いてカロチノイド化合物を合成する場合、問題のある酸化が回避され得る。
【００４４】
更に、以下の反応スキーム７に示すように、Ｃ１５スルホン化合物（Ｃ）を脱プロトン化し、次いで、スルホン化合物（Ｃ）に基づき１／２当量の式３のジアリル型スルホン化合物と反応させることにより、カロチノイド化合物の合成に使用されている、Ｃ４０トリスルホン化合物（Ｄ）が得られる。
【００４５】
【化１４】
2005507418.tif 000015
【００４６】
Ｃ１５スルホン化合物（Ｃ）の脱プロトン化は、塩基、例えば、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、ｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、Ｐｈ-Ｌｉ、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＥｔＯＮａ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＫ、ＭｅＯＫ、ｔ-ＢｕＯＫ、の作用によって行われる。スルホン化合物（Ｃ）と式３の化合物とのカップリングが、低温で、好ましくは−９０−０℃で、ＤＭＦまたはＴＨＦ溶媒を用いて行われ、Ｃ４０トリスルホン化合物（Ｄ）が得られる。温度が０℃を超えると(above 0℃)、塩基の作用による式３の化合物の脱塩化水素により、収率が低下し得る。
【００４７】
化合物（Ｄ）からのカロチノイド化合物としてのベータ−カロチンおよびリコピンの合成は、本発明者らにより報告されている（J. Org. Chem. 1999, 64, 8051-8053; 韓国特許公開公報第２００２−５９２０２）。
【００４８】
本発明を一般的に説明したが、ある特定の実施例を参照することによって、本発明を更に理解することができる。それら実施例は、特に記載しない限り、説明の目的のためだけに提供されたものであり、本発明を限定するものではない。
【００４９】
実施例１
１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（Ａ）の合成
イソプレン（24ml、0.24mol）と水（100ml）との混合物に、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシニミド、26.7g、0.20mol）を添加した後、反応混合物を６０℃で２４時間保ち、室温に冷却した。結果物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮することによって、更なる精製が必要ないほど純粋な、１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（18.8g、0.156mol、78%）を得た。
【００５０】
1H NMR δ1.38 (3H, s), 2.17 (1H, br s), 3.53 (1H, ABqのAのd, Jd = 11.0, JAB = 12.1 Hz), 3.57 (1H, ABqのBのd, Jd = 11.0, JAB = 12.1 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 10.7, 1.0 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 17.3, 1.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz) ppm.
13C NMR δ25.3、54.0、72.5、114.7、141.9ppm
【００５１】
実施例２
４−ブロモ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｂ）の合成
上記実施例１で得た１−クロロ−２−メチル−３−ブテン−２−オール（23.5g、0.195mol）を無水ジエチルエーテル（100ml）に溶解し、そこへＣｕＢｒ（559mg、3.9mmol）を添加し、そして、更にＰＢｒ3（6.5ml、78.1mmol）を０℃で慎重に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテル１００ｍｌを用いて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（28.2g、0.146mol、75%）を得た。この際、トランス二重結合のシス二重結合に対する割合は、８：１以上であった。更に、アリル転位なしの臭素化による２−ブロモ−１−クロロ−２−メチル−３−ブテンは、まったく生成されなかった。
【００５２】
トランス: 1H NMR δ1.85 (3H, s), 3.98 (2H, dd, J = 8.3, 0.9Hz), 4.03 (2H, s), 5.87 (1H, dt, Jd = 0.9, Jt = 8.3 Hz) ppm
13C NMR δ14.1, 27.3, 50.6, 125.3, 137.8 ppm
シス: 1H NMR δ1.92 (3H, s), 4.00 (2H, dd, J = 8.3, 0.7Hz), 4.10 (2H, s), 5.73 (1H, dt, Jd = 0.7, Jt = 8.3Hz) ppm
【００５３】
実施例３
式１によって表される４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイドの合成
上記実施例２で得られた４−ブロモ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（10.7g、55.4mmol）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶解し、そこへ、ベンゼンチオール（5.9ml、52.6mmol）とトリエチルアミン（7.9ml、55.4mmol）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、水を添加し、ジエチルエーテルで抽出し、１ＭのＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮させた。未精製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド（9.92g、46.5mmol、84%）を得た。この際、トランス二重結合のシス二重結合に対する割合は、８：１であった。
【００５４】
トランス: 1H NMR δ1.62 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 7.7Hz), 3.97 (2H, s), 5.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18-7.40 (5H, m) ppm
シス: 1H NMR δ  1.83 (3H, s), 3.56 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.87 (2H, s), 5.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18-7.40 (5H, m) ppm
【００５５】
実施例４
式２によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドの合成
上記実施例２で得られた４−ブロモ−１−クロロ−２−メチル−２−ブテン（15.6g、80.7mmol）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶解し、そこへ、０℃でＮａ2Ｓ（6.76g、40.3mmol）を添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、水を添加し、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（7.83g、32.7mmol、81%）を得た。この際、二重結合構造における、トランス−トランス化合物のトランス−シス化合物に対する割合は、４：１以上であった。
【００５６】
トランス−トランス: 1H NMR δ 1.78 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.03 (2H, s), 5.62 (1H, t, J = 7.6 Hz) ppm
トランス−シス: 1H NMR δ 1.83 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.01 (2H, s), 5.44 (1H, t, J = 8.1 Hz) ppm
【００５７】
実施例５
式３によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンの合成
上記実施例４で得られた式２のジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイド（170.86g、純度70%、0.5mol）およびメタノール200mlを１Ｌの丸底フラスコに入れ、撹拌しながらＮａＶＯ3（0.61g、5mmol）を添加した。反応温度３０℃を保ちながら、３０％の過酸化水素水溶液（226.73g、2mol）を５時間にわたって徐々に滴下して反応混合物へ添加した。液体クロマトグラフィーによって反応の完了を確認した後、500mlのジクロロメタンおよび200mlの水を反応混合物に添加して攪拌し、その後、水層から有機層を分離した。有機層を200mlの水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、攪拌エバポレーターを用いてジクロロメタンを留去し、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンを定量的に得た（134g、純度70%、収率100%）。トランス構造のジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホンが、−５℃でのメタノール400mlを用いた結晶化によって得られた（40.2g、純度95%、収率30%）。
【００５８】
トランス−トランス: 1H NMR δ1.87 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 7.7 Hz), 4.08 (2H, s), 5.69 (1H, t, J = 7.7 Hz) ppm
13C NMR δ 15.1, 50.2, 51.9, 115.3, 141.5 ppm
トランス−シス: 1H NMR δ 1.74 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (2H, s), 5.29 (1H, t, J = 8.1 Hz) ppm
【００５９】
実施例６
ジ（１１−ベンゼンスルホニル−１１，１２−ジヒドロレチニル）スルホン（Ｄ−１）の合成
【００６０】
【化１５】
2005507418.tif 000016
【００６１】
５００ｍｌの丸底フラスコ内へ、ＤＭＦ100mlおよびｔ-ＢｕＯＫ（12.9g、0.11mol）を入れ、２５℃で撹拌した。その後、Ｃ１５スルホン化合物（Ｃ−１）としての３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４−ペンタジエニルフェニルスルホンの溶液（35.15g、0.1mol、100mlのDMF中）を、３０分間にわたって２５℃で徐々に滴下してフラスコ内へ添加し、２５℃で１時間攪拌し、そして−１０℃に冷却した。その後、式３のＣ１０スルホン溶液（18.08g、0.06mol、100mlのDMF中）を、２時間にわたって−１０℃で徐々に滴下してフラスコ内へ更に添加した。１時間後、反応が完了したかを液体クロマトグラフィーによって確認した。その後、フラスコ中の温度を２５℃に上げ、300mlの水をフラスコ内へ入れた後、フラスコを１０分間攪拌した。この際、濾過によって得られた結晶化した生成物を、300mlの１M ＨＣｌ水溶液に添加し、１０分間攪拌して酸性化反応混合物を得た。その後、濾過した結晶生成物を300mlのメタノールに添加して、１０分間攪拌した後、結晶生成物を濾過した。メタノールを使用する洗浄工程を２回繰り返して、最終的に、Ｃ４０トリスルホン（Ｄ−１）(37.71g)を８５％の収率で得た。
【００６２】
1H NMR: δ 0.91 (s, 6H), 0.96 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.99 (t, 4H, J = 5.9 Hz), 2.47 (dd, 2H, J = 13.0, 11.3 Hz), 3.05 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 3.47 (d, 4H, J = 4.5 Hz), 4.06 (dt, 2H, Jd = 3.1 Hz, Jt = 10.8 Hz), 5.07 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 5.24 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 5.92 (ABqのA, 2H, J = 16.4 Hz), 5.97 (ABqのB, 2H, J = 16.4 Hz), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-7.90 (m, 4H) ppm
13C NMR: δ 12.3, 17.0, 19.1, 21.5, 28.7, 28.8, 32.8, 34.0, 37.3, 39.3, 51.0, 63.4, 114.1, 121.0, 128.8, 129.0, 129.3, 129.7, 133.7, 135.5, 137.1, 137.2, 140.8, 142.8 ppm
【００６３】
実施例７
ジ（５−ベンゼンスルホニル−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，８，１０，１４−ヘキサデカペンタエニル）スルホン（Ｄ−２）の合成
【００６４】
【化１６】
2005507418.tif 000017
【００６５】
１０００ｍｌの丸底フラスコ内へ、500mlのＴＨＦおよびｔ-ＢｕＯＫ（34.33g、0.306mol）を添加し、ｔ-ＢｕＯＫが完全に溶解するまで２５℃で撹拌した。フラスコを−７８℃に冷却した後、Ｃ１５スルホン化合物（Ｃ−２）としての３，７，１１−トリメチル−２，４，６，１０−ドデカテトラエニルフェニルスルホンの溶液（90.0g、純度90%、0.235mol、100mlのTHF中）を、３０分間にわたって徐々に滴下してフラスコ内へ添加し、−７８℃で１時間攪拌した。その後、式３のＣ１０スルホン溶液（37.46g、0.118mol、100mlのTHF中）を、２時間にわたって−７８℃で徐々に滴下してフラスコ内へ更に添加した。１時間後、反応が完了したかを液体クロマトグラフィーによって確認した。その後、抽出溶媒として1000mlの１MのHCｌ水溶液および700mlの酢酸エチルを反応へ添加し、所定時間攪拌し、フラスコ中の温度を室温に上昇させた。有機溶媒層を除去し、1000mlの飽和NaHCO3水溶液で１回洗浄し、1000mlの食塩水で更に１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、最終的に、Ｃ４０トリスルホン（Ｄ−２）（88.79g、純度96%）を８５％の収率で得た。
【００６６】
1H NMR: δ 1.29 (6H, s), 1.61 (6H, s), 1.62 (6H, s), 1.69 (6H, s), 1.75 (6H, s), 2.09 (8H, br s), 2.43 (2H, dd, J = 13.5, 11.2 Hz), 3.02 (2H, br d, J = 13.5 Hz), 3.48 (4H, d, J = 7.4 Hz), 4.04 (2H, ddd, J = 11.2, 9.7, 3.1 Hz), 5.08 (2H, d, J = 9.7 Hz), 5.10 (2H, br s), 5.23 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.85 (2H, d, J = 10.9 Hz), 6.05 (2H, d, J = 15.2 Hz), 6.33 (2H, dd, J = 15.2, 10.9 Hz), 7.45-7.57 (4H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.74-7.85 (4H, m) ppm
13C NMR: δ 12.5, 16.9, 17.0, 17.7, 25.7, 26.6, 37.7, 40.1, 51.3, 63.5, 114.1, 121.2, 123.7, 124.7, 126.8, 128.9, 129.2, 131.9, 132.8, 133.7, 137.3, 140.9, 141.5, 142.7 ppm
【００６７】
産業上の利用可能性
前述のように、スルホン化合物を使用する天然カロチノイド生成物の合成において、Ｃ５-ユニット化合物としての式１によって表される４−クロロ−３−メチル−２−ブテニルフェニルサルファイド、およびＣ１０-ユニット化合物としての式２によって表されるジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）サルファイドの本発明の調製方法は、従来の合成方法における問題を解決するとともに、比較的簡単な方法であるため調製効率が高く、かつ、大規模な調製に適しているという点で有利である。また、２つのＣ１５スルホン（Ｃ）と式２の化合物とのカップリングから得られるＣ４０ジアリル型サルファイド化合物において起こり得るサルファイド基の非選択的酸化を解決するために、スルホン基を含む新たなＣ１０-ユニット化合物として、ジ（４−クロロ−３−メチル−２−ブテニル）スルホン、更に、その調製方法が提供される。これにより、本発明の方法によって、様々なカロチノイド化合物を効率的かつ経済的に調製することができる。
【００６８】
本発明は、例示的に記載され、使用された専門用語は限定するよりもむしろ説明することを目的としている。本発明の多くの修正及び変形は、上記の教示に照らして可能である。それ故、添付の特許請求の範囲内で、本発明は具体的に説明された以外の別の方法で実施することもできる。
【国際公開パンフレット】
2005507418.tif 000023
2005507418.tif 000024
2005507418.tif 000025
2005507418.tif 000026
2005507418.tif 000027
2005507418.tif 000028
2005507418.tif 000029
2005507418.tif 000030
2005507418.tif 000031
2005507418.tif 000032
2005507418.tif 000033
2005507418.tif 000034
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2005507418.tif 000040
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2005507418.tif 000048
2005507418.tif 000049
【国際調査報告】
2005507418.tif 000050