(57)【要約】式Ｉ【化１】2005531547.tif 000020で表され、式中、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＴおよびＲ１が請求項１に示される意味を有する新規な化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および治療、ならびに腫瘍の処置のために用いることができる。
2005531547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005531547.tif 000017
式中、
Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により単置換もしくは多置換されており、
Ｘは、ＮＲ３またはＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、または
Ａであって、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、＝ＮＯＣＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮまたは＝Ｎ−ＮＯ２により単置換または二置換されており、さらに、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式環または複素環式環であり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１個または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’もしくは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ２’により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＡＲ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ２”は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＡＲ’または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
ＡＲ’は、フェニルまたはベンジルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換か、または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ２’）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＣＯＡ、ＮＲ２’ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’、ＳＯ２ＮＲ２’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｈｅｔ１は、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換か、または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２”、Ｎ（Ｒ２”）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２”、ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＣＯＡ、ＮＲ２”ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２”、ＳＯ２ＮＲ２”および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは二置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項２】
Ｄが、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであるか、または、ピリジルもしくはチエニルであってその各々が無置換かまたはＨａｌにより単置換されている、
請求項１に記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである、
請求項１または２に記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されており、または、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、それらはチオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＯＲ２、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよく、
ここでイミダゾール環は置換基Ａを有してもよい、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項５】
Ｘが、ＮＨまたはＯである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項６】
Ｗが、（ＣＨ２）ｎである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項７】
Ｙが、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項８】
Ｔが、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、＝ＮＯＣＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮまたは＝Ｎ−ＮＯ２により単置換または二置換されており、さらに、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより単置換または二置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式環または複素環式環である、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項９】
Ｔが、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮまたは＝Ｎ−ＮＯ２により単置換または二置換されている、単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環である、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１０】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２または＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ａ’が、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられてもよい、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１１】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミジダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられてもよい、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１２】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イルまたは３−Ａ”−イミジダゾリジン−１−イルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１３】
Ａｒが、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより単置換もしくは二置換されているフェニルである、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１４】
Ｄが、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されているフェニルであるか、またはピリジルまたはチエニルであって、その各々は、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたはチエニルであってその各々は無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されており、または、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＯＲ２、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよく、
ここでイミダゾール環は置換基Ａを有してもよく、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｗが、存在せず、
Ｙが、Ａｒ−ジイル、ピリジンジイルまたはピペリジンジイルであり、
Ａｒが、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらにＡ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１５】
Ｄが、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されているフェニルであるか、またはピリジルまたはチエニルであって、その各々は無置換かもしくはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、フェニルまたはチエニルであってその各々は無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されており、または、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＯＲ２、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよく、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｗが、存在せず、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらにＡ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１６】
Ｄが、フェニルまたはチエニルであって、その各々は、無置換かまたはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されているフェニル、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｗが、存在せず、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イルまたは３−Ａ”−イミダゾリジン−１−イルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである、
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１７】
Ｄが、フェニルまたはチエニルであって、その各々は、無置換かまたはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されているフェニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはＨｅｔ’であり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｗが、存在せず、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イルまたは３−Ａ”−イミダゾリジン−１−イルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり、
Ｈｅｔ’が、２−チエニルまたは２−フリルである、
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１８】
Ｄが、フェニルまたはチエニルであって、その各々は、無置換かまたはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されているフェニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはＨｅｔ’、
または、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＡ”、ＯＡ”、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよい、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここでイミダゾール環は置換基Ａ”を有してもよく、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｗが、存在せず、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、ここでチアジアゾール環はさらにＡ”、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡ”により置換されてもよく、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり、
Ｈｅｔ’が、２−チエニルまたは２−フリルである、
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１９】
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（３−イミノモルホリン−４−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イミノ−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド・塩酸塩、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−チエニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェン−２−イルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド・クエン酸塩、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・酒石酸塩、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・乳酸塩、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロ２−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（５−エチル−２−イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（５−アミノカルボニル−２−イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（５−エトキシカルボニル−２−イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルスルホニルブチルアミド、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2005531547.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          ＩＩＩ
式中、Ｄは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＶ
Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｙ−Ｔ ＩＶ
式中、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化３】
2005531547.tif 000019
式中、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフリーのもしくは反応的に官能基的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｒ１、ＸおよびＤは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
および／または、
ｃ）式Ｉで表される化合物中の基Ｔを、他の基Ｔへと、
例えば、
ｉ）スルファニル化合物をイミノ化合物へと変換すること
および／または、
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１つへと変換すること、
によって変換すること、
を特徴とする、前記方法。
【請求項２１】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２２】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２３】
少なくとも１種の請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、随意的に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項２４】
少なくとも１種の請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得るそれらの塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２６】
ａ）有効量の、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または、薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、少なくとも１種の他の医薬活性成分との組み合わせによる、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005531547.tif 000003
式中、
Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により単置換もしくは多置換されており、
Ｘは、ＮＲ３またはＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、または
Ａであって、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−［Ｎ（Ｒ３）２］ｎまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
【０００２】
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、＝ＮＯＣＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮまたは＝Ｎ−ＮＯ２により単置換または多置換されており、さらに、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式環または複素環式環であり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１個または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられてもよく、
【０００３】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’もしくは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ２’により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＡＲ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ２”は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＡＲ’または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
ＡＲ’は、フェニルまたはベンジルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換か、または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＡＲ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ２’）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＣＯＡ、ＮＲ２’ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’、ＳＯ２ＮＲ２’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
【０００４】
Ｈｅｔ１は、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換か、または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２”、Ｎ（Ｒ２”）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２”、ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＣＯＡ、ＮＲ２”ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２”、ＳＯ２ＮＲ２”および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは二置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される化合物、
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
【０００５】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【０００６】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【０００７】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【０００８】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化により、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
このように、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
【０００９】
本発明による式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
【００１０】
第Ｘａ因子の阻害は、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319の方法により測定することができる。
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因的な部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生成する。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
【００１１】
本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に記載されている。
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて生成され、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与して第Ｘａ因子を生成する。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を異なる方法で防止し得る。
【００１２】
本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
【００１３】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との相関は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K. M. Donnelly et al., Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047；
E. G. Fischer et al., J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)；
B. M. Mueller et al., J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)；
M. E. Bromberg et al., Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
【００１４】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞の場合において他の血栓溶解剤と組み合わせて、さらに血栓溶解、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１５】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液製剤のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に重要な寄与をなすか、または二次的な病状の起源を示す疾患において、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において用いられる。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
記載した疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解的に活性な化合物と組み合わせて、例えば「組織プラスミノゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤と組み合わせて用いられる。
【００１７】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に関し、ならびに、請求項１〜１６に記載の式Ｉで表される化合物および薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2005531547.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          ＩＩＩ
式中、Ｄは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
【００１８】
ｂ）式ＩＶ
Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｙ−Ｔ          ＩＶ
式中、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化３】
2005531547.tif 000005
式中、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフリーのもしくは反応的に官能基的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｒ１、ＸおよびＤは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
および／または、
【００１９】
ｃ）式Ｉで表される化合物中の基Ｔを、他の基Ｔへと、
例えば、
ｉ）スルファニル化合物をイミノ化合物へと変換すること
および／または、
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１つへと変換すること、
によって変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、それらの相互の引力のために形成される、不活性溶媒分子の化合物上への付加(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００２１】
薬学的に使用し得る誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を与える、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２２】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＤ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＴおよびＲ１は、他に特に述べなければ、式Ｉの下に定義した通りである。
【００２３】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２４】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
ＣＯＲ２は、例えば、ＣＨＯまたは−ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩである。
【００２５】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフロロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００２６】
Ａｒは、好ましくは、例えば、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮフェニルにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルである。
Ａｒは特に好ましくは、例えば、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されているフェニル、例えば、フェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニルまたは４−エトキシカルボニルフェニルである。
Ａｒは、極めて特に好ましくは、無置換のフェニル、４−クロロフェニルまたは２−メトキシスルホニルフェニルである。
【００２７】
Ｙは、好ましくはＨｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくは、無置換かまたはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換されている１，４−フェニレン、さらにまた、ピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイルまたはピペリジンジイルである。
Ｙは、特に、無置換かまたはメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって単置換されている、１，３−または１，４−フェニレンである。
【００２８】
Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００２９】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されてもよい。
Ｈｅｔは、従って、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであってよい。
【００３０】
Ｔは、好ましくは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換かまたは＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、＝ＮＯＣＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮもしくは＝Ｎ−ＮＯ２により単置換もしくは二置換されており、さらに、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＯＡにより単置換もしくは二置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式または複素環式の環である。
Ｔは、特に、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イルまたは３−メチルイミダゾリジン−１−イルであって、その各々は＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２または＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されている。
【００３１】
Ｔは、さらに特に好ましくは、例えば、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２または＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されており、ここでチアジアゾール環はさらにＡ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ｔは、特に好ましくは、２−イミノピペリジン−１−イルおよび対応するヒドロキシアミノ、チオキソおよび＝Ｎ−（ＣＨ２）１−３ＮＡ’２誘導体であって、ここでＡ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３２】
さらなる態様において、Ｔは、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル、２−メトキシイミノピペリジン−１−イル、２−メトキシイミノピロリジン−１−イル、２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イルまたは２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イルである。
Ｄは特に、例えば、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、オリスピリジルもしくはチエニルにより単置換もしくは二置換されているフェニルであり、その各々は無置換かまたはＨａｌにより単置換されている。
Ｄは、極めて特に好ましくは４−クロロフェニルまたは３−クロロー２−ピリジルである。
【００３３】
Ｒ１は好ましくは、例えば、Ｈ、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されており、または、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＯＲ２、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよく、
ここでイミダゾール環は置換基Ａを有することができ、
さらなる好ましい態様におけるＲ１は代替的に、Ｈｅｔ’であって、ここでＨｅｔ’は好ましくは１個もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する５−または６−員環複素環式環、例えば２−チエニルまたは２−フリルである。
特に、Ｒ１は、好ましくはＨ、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、チエニル、メトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル）メチルまたはメチルスルホニルエチルである。
【００３４】
Ｒ２は、好ましくは、たとえば、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである。
ｎは、好ましくは０または１である。
ｍは、好ましくは２である。
Ｙは、好ましくは、例えば、無置換かまたはアルキルにより単置換されている１，４−フェニレンである。
Ｗは、好ましくは存在しない。
式Ｉで表される化合物は、１個または２個以上のキラリティ中心を有することができ、従って種々の立体異性体形態が生じ得る。式Ｉは、これら全ての形態を包含する。
【００３５】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい化合物の群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｑにより表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、さらに詳細に指定していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ただしここで、
Ｉａにおいて、Ｄは、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであるか、またはピリジルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌにより単置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｉｃにおいて、Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されているか、または、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＯＲ２、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよく、
ここでイミダゾール環は置換基Ａを有することができ；
【００３６】
Ｉｄにおいて、Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｉｅにおいて、Ｗは、（ＣＨ２）ｎであり；
Ｉｆにおいて、Ｙは、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり；
Ｉｇにおいて、Ｔは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、＝ＮＯＣＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮもしくは＝Ｎ−ＮＯ２により単置換もしくは二置換されており、さらにＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＯＡにより単置換もしくは二置換されてもよい、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式または複素環式の環であり；
【００３７】
Ｉｈにおいて、Ｔは、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮまたは＝Ｎ−ＮＯ２により単置換または多置換されている、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環式環であり；
Ｉｉにおいて、Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２または＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく；
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられてもよく；
【００３８】
Ｉｊにおいて、Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられてもよく；
【００３９】
Ｉｋにおいて、Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イルまたは３−Ａ”−イミダゾリジン−１−イルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換または二置換されており、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；
Ｉｌにおいて、Ａｒは、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより単置換もしくは二置換されたフェニルであり；
【００４０】
Ｉｍにおいて、Ｄは、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されたフェニルであるか、または、ピリジルまたはチエニルであって、その各々は無置換かもしくはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されているか、または、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＯＲ２、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよく、
ここでイミダゾール環は置換基Ａを有してもよく、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ｗは、存在せず、
Ｙは、Ａｒ−ジイル、ピリジンジイルまたはピペリジンジイルであり、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより単置換もしくは二置換されたフェニルであり、
【００４１】
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；
【００４２】
Ｉｎにおいて、Ｄは、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されたフェニルであるか、または、ピリジルまたはチエニルであって、その各々は無置換かもしくはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されているか、または、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＯＲ２、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよく、
ここでイミダゾール環は置換基Ａを有してもよく、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ｗは、存在せず、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
【００４３】
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されたフェニルであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ’−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂまたは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
ここでチアジアゾール環はさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡにより置換されてもよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；
【００４４】
Ｉｏにおいて、Ｄは、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、無置換かもしくはＨａｌにより単置換されているフェニル、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ｗは、存在せず、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されたフェニルであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イルまたは３−Ａ”−イミダゾリジン−１−イルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂもしくは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；
【００４５】
Ｉｐにおいて、Ｄは、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、無置換かまたはＨａｌにより単置換されているフェニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはＨｅｔ’であり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ｗは、存在せず、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されたフェニルであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イルまたは３−Ａ”−イミダゾリジン−１−イルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂもしくは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり
Ｈｅｔ’は、２−チエニルまたは２−フリルであり；
【００４６】
Ｉｑにおいて、Ｄは、フェニルまたはチエニルであって、その各々は無置換かまたはＨａｌにより単置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、無置換かまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換されているフェニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはＨｅｔ’であり、
または、１〜６個の炭素原子を有し、チオフェン、イミダゾール、インドール、Ｓ（Ｏ）ｍＡ”、ＯＡ”、シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されてもよいアルキルであり、
ここでイミダゾール環は置換基Ａ”を有してもよく、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ｗは、存在せず、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されたフェニルであり、
【００４７】
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、３−Ａ”−イミダゾリジン−１−イルまたはチアジアゾリルであって、その各々は＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ２ｂもしくは＝Ｎ−ＣＮにより単置換されており、
ここでイミダゾール環はさらに、Ａ”、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡ”により置換されてもよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり
Ｈｅｔ’は、２−チエニルまたは２−フリルであり；
ならびに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物を含む。
【００４８】
式Ｉで表される化合物およびまたその製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、前述の反応に適する既知の反応条件の下で製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここではさらに詳細には述べない変法を用いることもできる。
【００４９】
所望により、出発物質をまた、そのまま(in situ)で生成させ、これらを、反応混合物から単離せず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
【００５０】
以下の式ＶＩ
【化４】
2005531547.tif 000006
で表される全ての化合物（式中、Ｒ＝Ｈまたはメチル；ｎ＝３、４または５）は、以下のスキームに従って合成することができる。
【００５１】
例えば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオンの合成方法は以下である：
【化５】
2005531547.tif 000007
【００５２】
代替的な合成方法は以下である：
【化６】
2005531547.tif 000008
【００５３】
メチル基なしのフェニルピペリジンチオン単位の合成方法は以下である：
【化７】
2005531547.tif 000009
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。
【００５４】
この反応は、通常不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウム等の弱酸の他の塩の存在下で、実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または式ＩＩで表される過剰のフェノール成分または式ＩＩＩで表されるアルキル化誘導体などの添加もまた、好ましい。用いられる条件に依存して、反応時間は数分から１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００５５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５６】
式Ｉで表される化合物は、さらに、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより得ることができる。この反応は、通常不活性溶媒中で、前に示した条件の下で実施する。
式Ｖで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されている。活性化されたエステルは、有利にはそのままで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、形成される。
【００５７】
反応は、通常不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンまたは式Ｖで表される過剰のカルボキシル成分の存在下で、実施する。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、または、アルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた、好ましい。
用いる条件に依存して、反応時間は数分から１４日間の間であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
好適な不活性溶媒は、前に述べたものである。
【００５８】
式Ｉで表される化合物は、さらに、これらの官能的な誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理により式Ｉで表される化合物を遊離させることによって、得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
【００５９】
好ましい出発物質はまた、アミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
また、多数の―同一のまたは異なる―保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを選択的に開裂させて除去することができる。
【００６０】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、無置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６１】
用語「水酸保護基」は、同様に、一般的用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に除去するのが容易である基に関する。このような基の代表例は、前述の無置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基の性質および大きさは重要ではない。その理由は、これらは再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００６２】
式Ｉで表される化合物は、―用いられる保護基に依存して―それらの官能的誘導体から遊離させられ、例えば強酸、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、遊離させられる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６３】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００６４】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、またはオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、パラジウムなどの貴金属触媒で、有利には炭素などの支持体上にて）の存在下での水素による処理により、開裂して除去することができる。ここで好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は通常、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００６５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、またはこれらの溶媒の混合物である。
【００６６】
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
遊離のアミノ基は、さらに、慣用の方法により、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、ＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができ、この反応は有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において実施する。
【００６７】
式Ｉの塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができ、例えば等量の塩基および酸の、エタノールなどの不活性溶媒中での反応と続く蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸や硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００６８】
一方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【００６９】
本発明の式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造のために、キラルであってもよく、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましいかもしれない。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって、鏡像体化合物に分離することができ、または、それらを合成においてそのように用いることもできる。
【００７０】
ラセミ体アミンの場合、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により、ジアステレオマーが生成される。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸のＲおよびＳ形態、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフ鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００７１】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬製剤）の製造、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。それらはここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率での混合物、ならびに随意的に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬に関する。
【００７２】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とするまたは水性の溶液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末であり、また鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤は、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００７３】
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩は、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処するために用いることができる。
【００７４】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者に対する特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間および方法、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００７５】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、並びに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００７６】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、その各々は、有効量の式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに、溶解したかまたは凍結乾燥した形態における、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【００７７】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用であって、
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための、
少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせた、
医薬の製造のための前記使用に関する。
【００７８】
本明細書中、全ての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用の操作(conventional work-up)」は、必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じ最終生成物の構成に依存して、２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に特定しない限り）
【００７９】
例１
アミン単位の製造
【化８】
2005531547.tif 000010
【００８０】
１５ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンを、１００ｍｌの無水トルエン中の１６．０ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ラウェソン試薬（Lawesson’s reagent））と共に熱して沸騰させる。４５分後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび２ＮのＨＣｌに導入する。水相をジクロロメタンで３回抽出し、濃縮ＮａＯＨを用いてｐＨを１２に調製する。ジクロロメタンによる抽出、硫酸ナトリウムによる乾燥および溶媒の蒸発により、１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオンを無色の固体として得る；ＥＳＩ２０７。
【００８１】
１．２５ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、３０ｍｌのアセトンに３．７４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオンを溶解した溶液に加え、混合物を室温で４８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させて、１−（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨージドを茶色っぽい固体としてとして得る；ＥＳＩ２２１。
【００８２】
３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、３０ｍｌのエタノールに２．６８ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨージドおよび１．０１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のＯ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリドを溶解した溶液に加え、混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物を蒸発させて、水中で捕獲し、得られた析出物を濾別し、１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンＯ−メチルオキシムを無色の固体として得る；ＥＳＩ２２０。
【００８３】
【化９】
2005531547.tif 000011
４０．０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）の４−ニトロアニリンおよび４０．０ｍｌ（４２１ｍｍｏｌ）の４−クロロブチロニトリルを、熱風ファンを用いて沸騰温度（約１９０℃）で３０分間熱する。混合物を冷却させ、酢酸エチルで消化（digested）し、１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イリデンアミン・塩酸塩を、茶色の固体として得る；ＥＳＩ２０６。
【００８４】
活性化炭素（Ｐｄの５％）上の水で湿潤させたパラジウム２．５ｇを、５００ｍｌのメタノールに２５．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イリデンアミン・塩酸塩を溶解した溶液に加え、混合物を室温で１７時間、水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−イリデンアミン、塩酸塩を、茶色っぽい固体として得る；ＥＳＩ１７６。
【００８５】
２．６８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−イリデンアミン、塩酸塩を、７０ｍｌのメタノールに溶解し、９．４９ｇ（１１３ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムと４．０６ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）のメトキシルアミン、塩酸塩を加え、混合物を７０℃で４８時間熱する。反応混合物を蒸発させて、残留物をアセトン中で捕獲する。不溶性の成分を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物を、酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲルカラム上のクロマトグラフにかけ、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンＯ−メチルオキシムを、茶色っぽい固体として得る；ＥＳＩ２０６。
【００８６】
【化１０】
2005531547.tif 000012
２３．６３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の４−クロロニトロベンゼンを、９２．１ｍｌ（１．３８ｍｏｌ）のエチレンジアミンに溶解し、窒素雰囲気下で沸騰させて熱する。２４時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、粗生成物を１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に懸濁し、濾別する。水で洗浄し、減圧下で乾燥して、２５．９ｇのＮ１−（４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミンを、黄色の結晶形態で得る；ＥＳＩ１８２。
【００８７】
５．９ｇ（３２．５６ｍｍｏｌ）のＮ１−（４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミンを、２００ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、３．７２ｇのジメチルＮ−シアンイミドカーボナートと６．７５ｇのＫ２ＣＯ３を加える。混合物を室温で２時間攪拌した後、慣用の操作により、５．１６ｇの１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−イリデンシアンアミドを得る（ＥＳＩ：２３２）。
３．４７ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−イリデンシアンアミドを、炭素上の５％パラジウム上の水素を用いて、３５ｍｌのメタノール中で水素化する。慣用の操作により、２．８８ｇの１−（４−アミノロフェニル）イミダゾリジン−２−イリデンシアンアミドを、淡い茶色の固体形態で得る（ＥＳＩ：２０２）。
【００８８】
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルセトアミドの製造：
【化１１】
2005531547.tif 000013
１．１  ４００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のジブチル錫ジラウレートを、１００ｍｌのジクロロメタンに１０．０ｇ（６５．７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−マンデル酸および１０．０ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルイソシアネートを溶解した溶液に加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物を水に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させて、（Ｒ）−（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）フェニル酢酸を、無色の固体として得る；ＥＳＩ３０６。
【００８９】
１．２  １０１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、１ｍｌのＤＭＦに１８３ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）フェニル酢酸、１２９ｍｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンＯ−メチルオキシム、１９２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＡＰＥＣＩ）および９１．９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を溶解した溶液に加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に導入し、得られた析出物を濾別する。析出物を、石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフにかけて、（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド（“ＡＡ”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ５０７。
【００９０】
１．３  ０．３ｇの水で湿潤させたラネーニッケルを、１０ｍｌのメタノールに５０ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）の［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］フェニルメチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメートを溶解した溶液に加え、混合物を水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフにかけて、（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドを無色の固体として得る；ＥＳＩ４７７。
【００９１】
１．４  ３０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−フェニルメチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメートを、０．０６３ｍｌの１ＮのＨＣｌに溶解し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・塩酸塩（“ＡＢ”）を、無色の固体として得る；ＥＳＩ４７７。
【００９２】
以下の化合物を同様にして得る。
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド・塩酸塩、ＥＳＩ４９１；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド・塩酸塩、ＥＳＩ４７７；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
【００９３】
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（３−イミノモルホリン−４−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ５５５；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ５２１；
（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ５２１；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ４９３；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ５５５；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−イミノ−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド。
【００９４】
例２
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造
【化１２】
2005531547.tif 000014
【００９５】
２．１  ６００ｍｌの０．２５Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液に１０．０ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−アルファ−アミノフェニル酢酸を溶解した溶液を、８０℃に熱し、２０．２ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルイソシアネートを加える。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、氷浴で冷却し、得られた析出物を濾別する。濾液を２ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、得られた析出物を濾別して、（Ｒ）−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸を、無色の固体として得る；ＥＳＩ３０５。
【００９６】
２．２  １５２ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の４−メチルモリホリンを、１ｍｌのＤＭＦに３６６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸、２４８ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−チオン、２４９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＡＰＥＣＩ）および１８４ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を溶解した溶液に加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に導入し、得られた析出物を濾別して、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドを、無色の固体として得る；ＥＳＩ４９３。
【００９７】
２．３  ７８．１μｌ（１．２５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、１０ｍｌのアセトンに３８０ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドを溶解した溶液に加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で捕獲する。得られた析出物を濾別して、（Ｒ）−１−（４−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニルアセチルアミノ｝−２−メチルフェニル）−５−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムヨウ化物を、無色の固体として得る；ＥＳＩ５０７。
【００９８】
２．４  ３０８ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを、３０ｍｌのエタノールに４６９ｍｇ（０．７３９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（４−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−フェニルアセチルアミノ｝−２−メチルフェニル）−５−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムヨウ化物を溶解した溶液に加え、混合物を沸騰させて２４時間熱する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中で捕獲する。得られた析出物を濾別して、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドを、無色の固体として得る；ＥＳＩ４７６。
【００９９】
２．５  １７０ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドを、２−プロパノール中の２ｍｌの０．１ＮのＨＣｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。得られた析出物を濾別して、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド・塩酸塩（“ＢＡ”）を、無色の固体として得る；ＥＳＩ４７６。
【０１００】
以下の化合物を同様にして得る。
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド・塩酸塩、ＥＳＩ４９０；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ５２０；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ４９２；
【０１０１】
例３
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造：
【化１３】
2005531547.tif 000015
３．１  １ｍｌのＤＭＦに、３６６ｍｇ（１．２０ｍｍｌ）の（Ｒ）−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸、２５４ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−イリデンアミンヒドロクロリド、２３０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＡＰＥＣＩ）および１８４ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を溶解した溶液を、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリム溶液に導入し、得られた析出物を濾別して、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドを、無色の固体として得る；ＥＳＩ４６２。
【０１０２】
３．２  ２６０ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドを、２−プロパノール中の５．６ｍｌの０．１ＮのＨＣｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。得られた析出物を濾別して、（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・塩酸塩を、無色の固体として得る；ＥＳＩ４６２。
以下の化合物を同様にして得る：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド・塩酸塩、ＥＳＩ４６８。
【０１０３】
例４
対応するカルボン酸と例１ｃ）に記載のアミンの反応により、例３と同様にして以下の化合物を得る：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ４８９。
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェン−２−イルアセトアミド（“ＣＡ”）、ＥＳＩ４９５。
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド。
【０１０４】
以下の化合物を同様にして得る：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチル−イミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド。
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェン−２−イルアセトアミド。
【０１０５】
例５
以下の化合物を、例２と同様にして得る：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ４８２；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４８３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４７７；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４４３。
【０１０６】
例６
以下の化合物を、例１と同様にして得る：
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド・クエン酸塩、ＥＳＩ４８１；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・酒石酸塩、ＥＳＩ４６３；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ５３９；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ５１１；
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド・クエン酸塩、ＥＳＩ４９５；
（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・乳酸塩、ＥＳＩ４６３；
【０１０７】
例７
以下の化合物を、例３と同様にして得る：
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ４８２；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・酒石酸塩、ＥＳＩ４７６；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・Ｄ−（−）−酒石酸塩、ＥＳＩ４６２；
（Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・Ｄ−（−）−酒石酸塩、ＥＳＩ４７６；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４６９；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チオジアゾール−３−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４９３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４６３；
【０１０８】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ５０２；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド、ＥＳＩ５０８；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ４５４；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ４６８；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４２９；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４２８；
【０１０９】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ３８７；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４２６；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４２６；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４０１；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４４０；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４００；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４２９；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４６８；
【０１１０】
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４２８；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４４３；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４８２；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４４２；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４３０；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４５６；
（Ｒ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−シアンイミノミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ５０６；
【０１１１】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（５−エチル−２−イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４７５；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（５−アミノカルボニル−２−イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ４９０；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（５−エトキシカルボニル−２−イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ５１９；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルスルホニルブチルアミド。
【０１１２】
薬理学的データ
受容体への親和性
【表１】
2005531547.tif 000016
【０１１３】
以下の例は医薬製剤に関する：
例Ａ：注射用バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１１４】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１５】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムを、９４０ｍｌの２回蒸留水中に入れて溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにして、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１１６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１１７】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１１８】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、次に慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被覆物により被覆する。
【０１１９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１２０】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
2005531547.tif 000021
2005531547.tif 000022
2005531547.tif 000023
2005531547.tif 000024
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