(57)【要約】本発明は、置換されたピラゾリル誘導体、これを含んでなる組成物、中間体、置換されたピラゾリル誘導体の製造方法、並びに癌、炎症、及び関節炎のような炎症に関連する疾患の治療のための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005507892.tif 000053
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｘは：Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは：Ｎ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、及びＯからなる群から独立に選択され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は：ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換され；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項２】
以下の式ＩＩ：
【化２】
2005507892.tif 000054
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は：ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換され；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項３】
以下の式ＩＩ：
【化３】
2005507892.tif 000055
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項４】
以下の式ＩＩ：
【化４】
2005507892.tif 000056
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は：ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換され；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項５】
以下の式ＩＩ：
【化５】
2005507892.tif 000057
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は：ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換され；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項６】
以下の式ＩＩ：
【化６】
2005507892.tif 000058
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項７】
以下の式：
【化７】
2005507892.tif 000059
［式中、
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は：ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換され；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項８】
Ａが、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍが、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂが、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１が：ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２が、ヒドリドであり；
Ｒ３が：ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４が：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１が：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２が、ヒドリドであり；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；
請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項９】
Ａが、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂが、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２が、ヒドリドであり；
Ｒ３が、ＣＯＮＨＲ７であり；
Ｒ４が：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１が：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２が：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；
請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１０】
以下の式：
【化８】
2005507892.tif 000060
［Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項６に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１１】
以下の式：
【化９】
2005507892.tif 000061
［Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項６に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１２】
以下の式：
【化１０】
2005507892.tif 000062
［Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項６に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１３】
８−アミノ−１−｛４−［（ジアリルアミノ）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−シアノベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−（アセチルアミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（イソニコチノイルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、及び
８−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式：
【化１１】
2005507892.tif 000063
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１５】
以下の式：
【化１２】
2005507892.tif 000064
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１６】
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ブロモ−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、及び
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式：
【化１３】
2005507892.tif 000065
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され、ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている；］
の請求項２に記載の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１８】
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
５−ブロモ−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド二塩酸塩、
８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、及び
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド、
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８に記載の化合物及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体を含んでなる組成物。
【請求項２０】
患者の癌、炎症又は炎症に関連する疾患の治療をする方法であって、このような癌、炎症又は炎症に関連する疾患を有する或いは罹患しやすい患者に、治療的に有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
癌の治療において使用するための、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
炎症の治療において使用するための、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
炎症に関連する疾患の治療において使用するための、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症に関連する疾患が、関節炎である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症に関連する疾患が、疼痛である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記炎症に関連する疾患が、発熱である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に抗炎症性の医薬的薬剤の分野にあり、そして具体的には置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体、これを含んでなる組成物、及び癌、炎症、及び関節炎のような炎症に関連する疾患の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の本発明の背景の説明は、本発明を理解することの補助として提供されるが、しかしこれは、本発明に対する従来の技術の権利を認める、又は説明するものではない。
ＮＦκＢは、免疫系の活性化及びストレス応答において顕著な役割を演ずる遍在する転写因子であり、炎症誘発性サイトカイン、接着分子、増殖因子、酵素、及び受容体を含む多くの初期の誘導性遺伝子の転写を制御することによって反応する（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。遺伝子発現の特異性は、ＬＰＳを含む細菌産物、並びにサイトカイン、最も重要には腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−β（ＩＬ１β）のような、多様な種類の外部刺激物質によって細胞レベルにおいて決定される。他の転写因子との相乗的相互作用によって、多くの機能的に関連する遺伝子を調和的に誘導する莫大な潜在性を維持しながら、更なる特異性を達成することができる。ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのホモ及びヘテロ二量体から構成され、そして阻害性タンパク質のＩκＢファミリーの構成メンバーによって、不活性な形態で細胞質中に隔離される（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。ＩκＢは、ＮＦ−κＢの核局在化シグナルを遮蔽し、核の転移、そしてこれにより反応性遺伝子のプロモーター領域へのＤＮＡ結合を防止する。ＮＦ−κＢを活性化するアゴニストによる細胞の刺激は、一連の生物学的シグナルに導き、最終的にはリン酸化、ユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、及びＩκＢの分解となり、これによって核転移のためのＮＦ−κＢを放出する（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。最近になって、ＩκＢをリン酸化し、そしてこれによってその分解を開始する二つのＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ１又はＩＫＫα及びＩＫＫ２又はＩＫＫβ）が多くの研究所においてクローン化され、そして特徴付けられている（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７４，２７３３９−２７３４２）。触媒的サブユニットＩＫＫ１及びＩＫＫ２は、構造的に、並びに酵素的に同様であり、そしてＩＫＫシグナルソーム（ｓｉｇｎａｌｓｏｍｅ）と呼ばれる大きなタンパク質複合体中のヘテロ二量体として存在する（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．ａｎｄ  Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．ａｎｄ  Ｒｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．Ａｎｄ  Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９）。第３のタンパク質、ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ、ＩＫＫＡＰ１）は、ＩＫＫの活性化及びキナーゼ活性のために必要な制御性アダプタータンパク質である（Ｙａｍａｏｋａ，Ｓ．，Ｃｏｕｒｔｏｉｓ，Ｇ．，Ｂｅｓｓｉａ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，Ｓ．Ｔ．，Ｗｅｉｌ，Ｒ．，Ａｇｏｕ，Ｆ．，Ｋｉｒｋ，Ｈ．Ｅ．，Ｋａｙ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｉｒｅａｌ，Ａ．（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９３，１２３１−１２４０；Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｎａｔｏｌｉ，Ｇ．，Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９５，２９７；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｇ．，Ｍｏｔｉｗａｌａ，Ａ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍａｎｎ，Ｍ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２，１５２６−１５３８）。ＩＫＫ１及びＩＫＫ２は、殆どのヒトの成人の組織中に、並びにマウスの胎仔の異なった成長段階において同時発現する（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．ａｎｄ  Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．ａｎｄ  Ｒｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９；Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．，ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｙ．（１９９８）Ｇｅｎｅ  ２２２，３１−４０）。このキナーゼ複合体は、ＴＮＦα及びＩＬ１βのようなサイトカイン、ＬＰＳのような細菌産物及びＴＡＸのようなウイルスタンパク質、並びにホルボールエステル、酸化剤及びセリン／チロシンホスホターゼを含む各種のアゴニストによって刺激される多くのシグナル伝達経路における、ＮＦ−κＢの活性化における重要な共通の特徴を代表するように見受けられる（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ．，Ｍａｙ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｏｐｐ．Ｅ（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，１１５−２６０；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２）。
【０００３】
ＩＫＫ１（更にＩＫＫαとも呼ばれる、Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．ａｎｄ  Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ａｎｄ  Ｒｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６）は、ＴＮＦαで刺激されたＨｅＬａＳ３細胞から、ＩκＢキナーゼ活性の標準的な生化学的精製によって、そしてそのＭＡＰ３Ｋ、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）との相互作用によって、酵母の二重ハイブリッドスクリーニング中で同時にクローン化された。ＩＫＫ１は、先にクローン化されたセリン−トレオニンキナーゼ、ＣＨＵＫとして同定された（Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｕ，Ｋ．（１９９５）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．４１，５３７−５４９）。ＩＫＫ１（更にＩＫＫαとも呼ばれる）は、Ｎ−末端のセリン／トレオニンキナーゼ触媒領域、ロイシンジッパー様両親媒性ヘリックス、及びＣ−末端のヘリックス−ループ−ヘリックス領域を含有する、８５ｋＤａの７４５アミノ酸タンパク質である。ＩＫＫ２（更にＩＫＫβとも呼ばれる）も、更にＴＮＦαで刺激されたＨｅＬａＳ３細胞からＩＫＫ１と同時精製する、標準的な生化学的精製によって、並びにＩＫＫ１と相同な配列を持つＥＳＴクローンから得られた公開されたデータベース中で同定することによってクローン化された（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．ａｎｄ  Ｒｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．Ａｎｄ  Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９）。ＩＫＫ２は、Ｃ−末端において１１アミノ酸の延長の付加以外は、ＩＫＫ１と同様な全体的トポロジーを持つ８７ｋＤａの７５６アミノ酸のタンパク質である。ＩＫＫ１及びＩＫＫ２は、全体的に５２％同一であり、キナーゼ領域において６５％同一、そしてＣ−末端のタンパク質相互作用領域において４４％同一である。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの翻訳実験及びバキュロウイルス系における同時発現による、哺乳動物の一時的発現分析を使用して得られたデータは、ＩＫＫ１及びＩＫＫ２がこれらのロイシンジッパーモチーフを経由するヘテロ二量体として優先的に会合することが明らかとなる。これらの系において、ホモ二量体も更に記載さ���ているが、ヘテロ二量体が哺乳動物細胞中のキナーゼの生理学的な形態であると考えられている（Ｚａｎｄｉ，Ｅ．Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｌｉ，Ｊ．，Ｐｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．，Ｐｕｌｌｅｎ，Ｓ．Ｓ．，Ｓｃｈｅｍｂｒｉ−Ｋｉｎｇ，Ｊ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．Ｃ．，Ｍａｒｃｕ，Ｋ．Ｂ．，Ｋｅｈｒｙ，Ｍ．Ｒ．，Ｂａｒｔｏｎ，Ｒ．ａｎｄ  Ｊａｋｅｓ，Ｓ．（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，３０７３６−３０７４１）。最後に、ＮＥＭＯ（更にＩＫＫγとも呼ばれる）は、ロイシンジッパーを含む３個のα−ヘリカル領域を含有し、ＩＫＫ２と優先的に相互作用し、そして恐らくは他のタンパク質をシグナルソーム複合体に持込むことによる、ヘテロ二量体キナーゼ複合体の活性化のために必要である（Ｙａｍａｏｋａ，Ｓ．，Ｃｏｕｒｔｏｉｓ，Ｇ．，Ｂｅｓｓｉａ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，Ｓ．Ｔ．，Ｗｅｉｌ，Ｒ．，Ａｇｏｕ，Ｆ．，Ｋｉｒｋ，Ｈ．Ｅ．，Ｋａｙ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｉｒｅａｌ，Ａ．（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９３，１２３１−１２４０；Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，Ｎａｔｏｌｉ，Ｇ．，Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９５，２９７；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｇ．，Ｍｏｔｉｗａｌａ，Ａ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍａｎｎ，Ｍ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２，１５２６−１５３８）。
【０００４】
ＩＫＫ１及びＩＫＫ２のキナーゼ活性は、リン酸化によって制御され、そして二量体化のために、無傷のロイシンジッパー（ＬＺ）、並びに無傷のヘリックス−ループ−ヘリックス（ＨＬＨ）領域を必要とし、これは、これがＩＫＫタンパク質の残部とｔｒａｎｓに発現した場合でさえ、キナーゼ活性に正の制御効果を発揮することができる（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．，Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．，Ｃａｏ，Ｚ．ａｎｄ  Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，３７３−３８３；ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｚａｎｄｉ，Ｅ．ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８，５４８−５５４；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．ａｎｄ  Ｒｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９；Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。両方のＩＫＫサブユニットは、正準なＭＡＰＫＫ活性化ループモチーフをＮ−末端近辺に含有し、これは、リン酸化及びＮＩＫ及びＭＥＫＫ１のようなＭＡＰ３Ｋによるキナーゼ活性の活性化の標的であるが、しかしこれら二つの上流のキナーゼによる生理学的制御は、更なる特徴づけが待たれる（Ｚａｎｄｉ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，４５４７−４５５１；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７３３９−２７３４２；Ｋａｒｉｎ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５，９０６７−９０６９）。最後に、ＩＫＫ２のＣ−末端のセリンのリン酸化は、ＩＫＫ活性の減少となり、そしてこれは、細胞のアゴニストによる刺激後に見られる一時的なキナーゼ活性の原因であると推定される（Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。
【０００５】
ＩＫＫ２は、ＩκＢα又はＩκＢβを基質として使用するＩＫＫ１と比較して、更に強力なキナーゼ活性を示す（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｂ．Ｗ．，Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｌｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．，Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．，Ｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．ａｎｄ  Ｒｏａ，Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６０−８６６；Ｚａｎｄｉ，Ｅ．Ｒｏｔｈｗａｒｆ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｄａｗａ，Ｍ  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９１，２４３−２５２；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｇａｏ，Ｘ．，Ｃａｏ，Ｚ．，Ｒｏｔｈｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８，８６６−８６９；Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。ＭＡＰＫＫ活性化ループ内のホスホ−受容体セリン残基の変異は、ＩＫＫ２キナーゼ活性を変更する；セリンのアラニンへの置換は、キナーゼ活性の減少となり、一方セリンのグルタミン酸への置換は、常時活性型のキナーゼとなる。ＩＫＫ１の同様なアラニン変異は、ＴＮＦα又はＩＬ１βに対する反応における全ＩＫＫ活性の減少した刺激とはならない（Ｄｅｈａｓｅ，Ｍ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３０９−３１３）。ＩＫＫ複合体内の支配的なキナーゼ活性であるＩＫＫ２は、更にＩＫＫ１又はＩＫＫ２が欠損したマウスから得られた線維芽細胞の分析によって支持される。線維芽細胞欠損ＩＫＫ１は、サイトカインに反応する完全なＩＫＫ活性を保持し、そしてＮＦ−κＢを活性化することができる。対照的に、線維芽細胞欠損ＩＫＫ２は、サイトカインで刺激された場合、ＩＫＫ活性を示さず、更にＮＦ−κＢを活性化しない。更に、それぞれのＩＫＫノックアウトの表現型は、ＩＫＫ１欠損に独特であり、皮膚及び骨格の欠陥となり、そしてＩＫＫ２ノックアウトは、肝細胞のアポトーシスによる胚性の死である（Ｌｉ，Ｑ．，Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｄ．Ｖ．，Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｆ．，Ｌｅｅ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｖｅｒｍａ，１．Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３２１−３２５；Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｔｅｋｅｕｃｈｉ，Ｏ．，Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ，Ｔ．，Ｉｔａｍｉ，Ｓ．，Ａｄａｃｈｉ，Ｏ．，Ｋａｗａｉ，Ｔ．，Ｓａｎｊｏ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｎ，ａｎｄ  Ａｋｉｒａ，Ｓ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３１３−３１６；Ｈｕ，Ｙ．，Ｂａｕｄ，Ｖ．，Ｄｅｌｈａｓｅ，Ｍ．，Ｚｈａｎｇ，Ｐ．，Ｄｅｅｒｉｎｃｋ，Ｔ．，Ｅｌｌｉｓｍａｎ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，３１５−３２０；Ｌｉ，Ｑ．，Ｌｕ，Ｑ．，Ｈｗａｎｇ，Ｊ．Ｙ．，Ｂｕｓｃｈｅｒ，Ｄ．，Ｌｅｅ，Ｋ．，Ｉｚｐｉｓｕａ−Ｂｅｌｍｏｎｔｅ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｖｅｒｍａ，Ｉ．Ｍ．（１９９９）Ｇｅｎｅ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３，１３２２−１３２８；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｍ．��．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｋ．，Ｄｕｒｎｉｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｄａｌｒｙｍｐｌｅ，Ｓ．Ａ．，Ｈａｒｄｙ，Ｋ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｄ．Ｖ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０，４２１−４２９）。
【０００６】
ＮＦ−ＫＢが、ＩＬ−６及びＩＬ−８のようなサイトカイン、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭのような細胞接着分子、並びに誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を含む多くの炎症誘発性介在物質の制御された発現において、重要な役割を演じていることは公知である。このような介在物質は、炎症部位における白血球の補充において役割を演じることが知られており、そしてｉＮＯＳの場合、いくつかの炎症及び自己免疫疾病において器官の破壊に導くことができる。炎症性疾患におけるＮＦ−κＢの重要性は、更にＮＦ−κＢが活性化されていることを示す喘息を含む気道の炎症の研究によって強化される。この活性化は、これらの疾患の増加したサイトカインの産出及び白血球浸潤の特質の基礎となる。更に、吸入されたステロイドは、気道の過敏さを減少し、そして喘息性気道の炎症性反応を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢのグリココルチコイド阻害に関する最近の発見に照らして、これらの効果が、ＮＦ−κＢの阻害によって仲介されることを推測することができる。炎症性疾患におけるＮＦ−κＢの役割に対する更なる証拠は、リウマチ様滑膜の研究から得られる。ＮＦ−κＢは、通常不活性な細胞質複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的研究は、ＮＦ−κＢが核中に存在し、そして従ってリウマチ様滑膜を含んでなる細胞中で活性であることを示している。更に、ＮＦ−κＢは、ヒト滑膜細胞において、ＴＮＦ−αによる刺激に反応して活性化されることが示されている。このような分布は、この組織の増加したサイトカイン及びエイコサノイド産出特性の基礎となる機構であることができる。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，３１４９６−３１５０１（１９９６）を参照されたい。ＮＦ−κＢ／Ｒｅｌ及びＩκＢタンパク質も、更に腫瘍性の形質転換において重要な役割を演じる可能性がある。ファミリーのメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子転移、又はトランスロケーションのために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの細胞の形質転換に関連する。更に、これらのタンパク質をコードする遺伝子の転移及び／又は増幅は、ある種のヒトリンパ系の腫瘍の２０−２５％において見られる。更に、アポトーシスの調節におけるＮＦ−κＢの役割は、この転写因子の細胞増殖の制御における役割を強化することが報告されている。
【０００７】
ＮＦ−κＢ／Ｒｅｌ及びＩκＢタンパク質も、更に腫瘍性の形質転換において重要な役割を演じる可能性がある。ファミリーのメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子転移、又はトランスロケーションのために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの細胞の形質転換に関連する（Ｇｉｌｍｏｒｅ  ＴＤ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：３１８−３２２，１９９１；Ｇｉｌｌｍｏｒｅ  ＴＤ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：  ６９２５−６９３７，１９９９；Ｒａｙｅｔ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６９３８−６９４７，１９９１）。更に、これらのタンパク質をコードする遺伝子の転移及び／又は増幅は、ある種のヒトリンパ系の腫瘍の２０−２５％において見られる。更に、アポトーシス、細胞サイクルの進行、浸潤、及び転移反応の調節におけるＮＦ−κＢの役割が報告されており（Ｂｏｕｒｓ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６０：１０８５−１０９０，２０００）、この転写因子の細胞増殖の制御における役割を強化する。ＮＦ−κＢの阻害は、ＴＮＦ−を強化し、そして増加したアポトーシスにより癌治療を示している（Ｗａｎｇ  Ｃ−Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：７８４−７８７，１９９６；Ｗａｎｇ  Ｃ−Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５：４１２−４１７，１９９９）。更に通常は一時的な様式で機能する、ヒトＴ−細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＶＬ１）感染細胞（活性化されたＣＤ４＋Ｔリンパ球の攻撃的な悪性度の病原学的薬剤）、ＩＫＫα及びＩＫＫβが、恒常的に発現することも示されている（Ｃｈｕ  Ｚ−Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７３：１５８９１−１５８９４，１９９８）。ＨＴＬＶ１形質転換及びトランス活性化タンパク質（Ｔａｘ）は、ＭＥＫＫ１を結合し、そしてＩＫＫβの活性を増加して、その分解に導くＩκＢα中のセリン残基のリン酸化を促進することを示す。
【０００８】
ピラゾールは、炎症の治療における使用について記載されている。Ｍａｔｓｕｏ等に付与された米国特許第５，１３４，１４２号は、１，５−ジアリールピラゾール、そして具体的には、１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾールを、抗炎症活性を有するものとして記載している。
【０００９】
Ｒ．Ｈａｍｉｌｔｏｎに付与された米国特許第３，９４０，４１８号は、三環式４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾールを、抗炎症剤として記載している。更に、Ｒ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，５４５（１９７６）］は、三環式４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾールを、抗炎症剤として記載している。米国特許第５，１３４，１５５号は、ピラゾール及びフェニルラジカルを架橋する飽和環を有する縮合三環式ピラゾールを、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として記載している。１９９２年３月２５日に公開された欧州特許出願公開ＥＰ４７７，０４９は、［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル］アミドを、抗精神病活性を有すると記載している。１９８９年１２月２７日に公開された欧州特許出願公開ＥＰ３４７，７７３は、［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル］プロパンアミドを、免疫賦活薬として記載している。Ｍ．Ｈａｓｈｅｍ等［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９，２２９（１９７６）］は、ピラゾール及びフェニルラジカルを架橋する飽和環を有する縮合三環式ピラゾールを、抗生物質として記載している。
【００１０】
ある種の置換されたピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドが、この文献中に合成中間体として記載されている。具体的には、４−［５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、ピラゾリン化合物から、血糖低下活性を有する化合物のための中間体として調製されている［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７６，６２６（１９８７）］。４−［５−［２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、ピラゾリン化合物から調製され、そして潜在的に血糖低下活性を有すると記載されている［Ｈ．Ｍｏｋｈｔａｒ，Ｐａｋ．Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．，３１，７６２（１９８８）］。同様に、４−［４−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが調製されている［Ｈ．Ｍｏｋｈｔａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐａｋ．Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．，３４，９（１９９１）］。
【００１１】
ピラゾール誘導体の植物毒性は、具体的には１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸に対して記載されている［Ｍ．Ｃｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｌ．Ｆａｒｍａｃｏ−Ｅｄ．Ｓｃｉ．，４０，２７２  （１９８５）］。
【００１２】
抗糖尿病薬のためのスチリルピラゾールエステルの使用が記載されている［Ｈ．Ｍｏｋｈｔａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３３，６４９−６５１（１９７８）］。抗糖尿病薬のためのスチリルピラゾールカルボン酸の使用が記載されている［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３３，１８４−５（１９７８）］。４−［３，４，５−三置換−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、そして具体的には１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のスルホニル尿素抗糖尿病薬の中間体としての使用が記載されている［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２，１００４（１９８３）］。一連の４−［３−置換されたメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、そして更に具体的には、４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、抗糖尿病薬のための中間体として調製されている［Ｈ．Ｆｅｉｄ−Ａｌｌａｈ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３６，７５４（１９８１）］。更に、１−（４−［アミノスルホニル］フェニル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸が、先に記載した４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物から調製されている［Ｒ．Ｓｏｌｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７０，６０２（１９８１）］。
【００１３】
国際特許出願公開ＷＯ００／２７８２２は、三環式ピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ００／５９９０１は、ジヒドロインデノピラゾールを開示し、ＷＯ９５／１５３１５は、ジフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ９５／１５３１７は、トリフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ９５／１５３１８は、三置換ピラゾール化合物を開示し、そしてＷＯ９６／０９２９３は、ベンゾ［ｇ］インダゾリル誘導体を開示している。ＷＯ９５／１５３１６は、置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体を開示している。
【発明の開示】
【００１４】
発明の詳細な説明
癌、炎症、及び炎症に関連する疾患を治療することにおいて有用である一群の化合物又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩が、以下の式Ｉによって定義される：
【００１５】
【化１】
2005507892.tif 000002
【００１６】
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｘは：Ｎ及びＣからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは：Ｎ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、及びＯからなる群から独立に選択され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は：ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択されて：Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換され；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１１は：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている］。
【００１７】
もう一つの群の化合物又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、医薬的に受容可能なこれらの塩は、以下の式ＩＩによって定義される：
【００１８】
【化２】
2005507892.tif 000003
【００１９】
［式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０、１、又は２から独立に選択され；
Ｂは、５又は６員のヘテロアリール、アリール、飽和若しくは不飽和の複素環であり、ここにおいて前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２で所望により置換され；
Ｒ１は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここにおいて前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で所望により置換され、ここにおいてＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は：ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換され；
Ｒ３は：置換された又は置換されていないアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、及びＣＨ２ＮＨＣＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は：ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８’、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０’、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８’からなる群から選択され、ここにおいてＲ８及びＲ８’は、いっしょに選択されて、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいてＲ１０及びＲ１０’は、いっしょに選択されて、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ６からなる群から選択される１ないし３個の置換された又は置換されていない異種原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここにおいて前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ９で所望により置換され；
Ｒ５は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ６は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキル、及び複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８’は：ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は：ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは：アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、並びにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで所望により置換された複素環からなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１０’は：ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいてアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１１は：ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は：ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４’、及びグリコールからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；
Ｒ１４は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ１４’は、ヒドリド、及び低級アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１５は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；そして
Ｒ１６は：ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ここにおいてアリール又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換され；ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、いっしょに選択されて、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群から選択される０ないし３個の異種原子を所望により含有する５−７員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成することができ、そしてここにおいて前記環は、Ｒ１で所望により置換されている］。
【００２０】
定義
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体及びプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて式Ｉ又はＩＩによる活性な母体薬物を放出する、いずれもの共有的に結合した化合物である。キラル中心又は異性中心のもう一つの形態が、本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む全てのこのような異性体又は異性体類の形態は、本発明に保護されることを意図している。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物として使用することができ、或いはラセミ混合物は、公知の技術を使用して分離することができ、そして個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）及びｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方が、本発明の範囲内である。化合物が、ケト−エノール互変異性体のような互変異性の形態で存在することができる場合、それぞれの互変異性の形態は、平衡で、又は一つの形態が支配的に存在するかにかかわらず、本発明内に含まれるものとして企図される。
【００２１】
式Ｉ及びＩＩ又はそのいずれもの下位式において、いずれか一つの出現におけるいずれかの置換基の意味は、他に規定しない限り、その意味において独立であり、或いはいずれかの他の出現においては、いずれかの他の置換基の意味である。
【００２２】
用語“アルキル”は、単独で又は“ハロアルキル”及び“アルキルスルホニル”のような他の用語内のいずれかで使用され；これは、１ないし約２０個の炭素原子、又は好ましくは１ないし約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ラジカルを包含する。更に好ましいアルキルラジカルは、１ないし約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。もっとも好ましいものは、１ないし約５個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、等を含む。用語“ヒドリド”は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリドラジカルは、例えば酸素原子に接続して、ヒドロキシルラジカルを形成することができ、或いは二つのヒドリドラジカルは、炭素原子に接続して、メチレン（−ＣＨ２−）ラジカルを形成することができる。用語“ハロ”は、フッ素、塩素及び臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語“ハロアルキル”は、いずれか一つ又はそれより多いアルキルの炭素原子が上記で定義したとおりのハロで置換されたラジカルを包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルである。モノハロアルキルラジカルは、一つの例として、ラジカル内に一つのブロモ、クロロ、又はフルオロ原子を有することができる。ジフルオロラジカルは、二つ若しくはそれより多い同一のハロ原子又は異なったハロラジカルの組合せを有することができ、そしてポリハロアルキルラジカルは、二つより多い同一のハロ原子又は異なったハロラジカルの組合せを有することができる。用語“ヒドロキシアルキル”は、そのいずれか一つが、一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルで置換されることができる１ないし約１０個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖アルキルラジカルを包含する。用語“アルコキシ”及び“アルコキシアルキル”は、それぞれメトキシラジカルのような１ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖又は分枝鎖のオキシ含有ラジカルを包含する。用語“アルコキシアルキル”は、更にアルキルラジカルに接続した二つ又はそれより多いアルコキシラジカルを有する、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルラジカルを形成する、アルキルラジカルを包含する。“アルコキシ”又は“アルコキシアルキル”ラジカルは、更に一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ、又はブロモのようなハロ原子で置換されて、“ハロアルコキシ”又は“ハロアルコキシアルキル”ラジカルを与えることができる。“アルコキシ”ラジカルの例は、メトキシ、ブトキシ、及びトリフルオロメトキシを含む。用語“アリール”は、単独で又は組合せで、１、２、又は３個の環を含有する、炭素環式芳香族系を意味し、ここにおいてこのような環は、ペンダント様式でいっしょに接続することができるか、或いは縮合することができる。用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。用語“複素環”は、飽和、部分的に飽和、及び不飽和の異種原子含有環型ラジカルを包含し、ここで異種原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。飽和複素環ラジカルの例は、ピロリジル及びモルホリニルを含む。用語“ヘテロアリール”は、不飽和複素環ラジカルを包含する。更に“ヘテロアリール”とも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例は、チエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、及びテトラゾリルを含む。この用語は、更に複素環ラジカルがアリールラジカルと縮合したラジカルをも包含する。このような縮合二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。用語“複素環アルキル”は、複素環に接続したアルキルを包含する。用語“スルホニル”は、単独で、又はアルキルスルホニルのように他の用語と連結されて使用されるかにかかわらず、それぞれ二価のラジカル−ＳＯ２−を示す。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに接続したアルキル基を包含し、ここでアルキルは、上記で定義したとおりである。用語“アリールスルホニル”は、アリールラジカルで置換されたスルホニルラジカルを包含する。用語“スルファミル”又は“スルホンアミジル”は、単独で、又は“Ｎ−アルキルスルファミル”、“Ｎ−アリールスルファミル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”のような用語と共に使用されるかにかかわらず、アミンラジカルで置換された、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２）を形成するスルホニルラジカルを示す。用語“Ｎ−アルキルスルファミル”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”は、それぞれ一つのアルキルラジカル、一つのシクロアルキル環、又は二つのアルキルラジカルで置換されたスルファミルラジカルを示す。用語“Ｎ−アリールスルファミル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”は、それぞれ一つのアリールラジカル、並びに一つのアルキル及び一つのアリールラジカルで置換されたスルファミルラジカルを示す。用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で、又は“カルボキシアルキル”のような他の用語と共に使用されるかにかかわらず、−ＣＯ２Ｈを示す。用語“カルボキシアルキル”は、アルキルラジカルに接続した上記で定義したとおりのカルボキシラジカルを有するラジカルを包含する。用語“カルボニル”は、単独で、又は“アルキルカルボニル”のような他の用語と共に使用されるかにかかわらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。用語“アルキルカルボニル”は、アルキルラジカルで置換されたカルボニルラジカルを有するラジカルを包含する。“アルキルカルボニル”ラジカルの例は、ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。用語“アルキルカルボニルアルキル”は、“アルキルカルボニル”ラジカルで置換されたアルキルラジカルを示す。用語“アルコキシカルボニル”は、酸素原子を経由してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）ラジカルに接続した、上記で定義したとおりのアルコキシラジカルを含有するラジカルを意味する。このような“アルコキシカルボニル”ラジカルの例は、（ＣＨ３）３ＣＯ−Ｃ＝Ｏ）−及び−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ３を含む。用語“アルコキシカルボニルアルキル”は、アルキルラジカルに置換された、上記で定義したとおりの“アルコキシカルボニル”を有するラジカルを包含する。このような“アルコキシカルボニルアルキル”ラジカルの例は、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、及び−（ＣＨ２）２（Ｏ＝）ＣＯＣＨ３を含む。それ自体で、又は“アミドアルキル”、“Ｎ−モノアルキルアミド”、“Ｎ−モノアリールアミド”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”のような他の用語と共に使用された場合、用語“アミド”は、アミノラジカルで置換されたカルボニルラジカルを包含する。用語“Ｎ−アルキルアミノ”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ”は、それぞれ一つのアルキルラジカル及び二つのアルキルラジカルで置換されているアミド基を示す。“Ｎ−モノアリールアミド”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”は、それぞれ一つのアリールラジカル、並びに一つのアルキル及び一つのアリールラジカルで置換されたアミドラジカルを示す。“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”は、ヒドロキシラジカル及びアルキルラジカルで置換されたアミドラジカルを包含する。用語“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。用語“アミドアルキル”は、アミドラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。用語“アミノアルキル”は、アミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。用語“アルキルアミノアルキル”は、アルキルラジカルで置換された窒素原子を有するアミノアルキルラジカルを包含する。用語“アミジノ”は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２ラジカルを示す。用語“シアノアミジノ”は、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２ラジカルを示す。用語“ヘテロシクロアルキル”は、ピリジルメチル及びチエニルメチルのような複素環置換アルキルラジカルを包含する。用語“アラルキル”は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、及びジフェネチルのようなアリール置換アルキルラジカルを包含する。用語ベンジル及びフェニルメチルは互換的である。用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような３ないし１０個の炭素原子を有するラジカルを包含する。用語“シクロアルケニル”は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような３ないし１０個の炭素原子を有する不飽和ラジカルを包含する。用語“アルキルチオ”は、二価の硫黄原子に接続された、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。“アルキルチオ”の例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。用語“アルキルスルフィニル”は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に接続した、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。用語“Ｎ−アルキルアミノ”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ”は、それぞれ一つのアルキルラジカル及び二つのアルキルラジカルで置換されているアミノ基を示す。用語“アシル”は、単独で、又は“アシルアミノ”のような用語内で使用されるかにかかわらず、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられるラジカルを示す。用語“アシルアミノ”は、アシル基で置換されたアミノラジカルを包含する。“アシルアミノ”ラジカルの例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。
【００２３】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、制約されるものではないが、患者の炎症の治療、並びに疼痛及び頭痛の治療における鎮痛薬、又は発熱の治療のための解熱薬のような他の炎症に関連する疾患の治療のために有用であるものである。例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物は、制約されるものではないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎を含む関節炎を治療するために有用であるものである。このような式Ｉ及びＩＩの化合物は、喘息、気管支炎、月経性痙攣、腱炎、滑液包炎、並びに乾癬、湿疹、火傷、及び皮膚炎のような皮膚関連の症状の治療において有用であるものである。式Ｉ及びＩＩの化合物は、更に、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸の症状を治療するために、そして結腸直腸癌の予防のためにも有用であるものである。式Ｉ及びＩＩの化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後に起こる腫張、心筋虚血、等のような疾病における炎症を治療することにおいて有用であるものである。化合物は、有意に少ない危険な副作用を有する付加的な利益を伴って、関節炎の治療のような抗炎症剤として有用である。式Ｉ又はＩＩの化合物は、癌を治療するための薬剤として、又は抗癌剤として有用である。式Ｉ又はＩＩの化合物は、アポトーシス促進性、抗アポトーシス性、抗細胞サイクル進行性、抗浸潤性、及び転移抑制性であることができる。更に具体的には、本発明の化合物は、制約されるものではないが：膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び扁平上皮癌を含む皮膚；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞系リンパ腫、Ｔ細胞系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血系腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄球系の造血系腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫を含む中枢及び抹消神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄変症、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍のような癌腫を含む各種の癌の治療において有用である。細胞増殖の制御におけるプロテインキナーゼの重要な役割のために、これらの化合物は、更に例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肺線維賞、関節炎、糸球体腎炎及び手術後の狭窄症及び再狭窄症に伴う血管平滑筋細胞増殖のような各種の細胞増殖性疾患の治療においても有用である。式Ｉ又はＩＩの化合物は、抗ウイルス薬として使用することができる。本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。本発明の化合物は、ＩＫＫ１及び／又はＩＫＫ２、ＩＫＫα／ＩＫＫβへテロ二量体、ＴＢＫ又はＩＫＫｉの阻害剤として有用である。本��明の化合物は、更に例えば、異なったアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７のような他のプロテインキナーゼの阻害剤としても有用であり、そして従って他のプロテインキナーゼに関連する疾病の治療においても有効である。本発明は、好ましくは、ＩＫＫ１より選択的にＩＫＫ２を阻害する化合物を含む。好ましくは、化合物は、１μＭより少ないＩＫＫ２のＩＣ５０を有し、そして少なくとも５０、そして更に好ましくは少なくとも１００のＩＫＫ１阻害に対するＩＫＫ２阻害の選択性の比を有する。なおさらに好ましくは、化合物は、１０μＭより大きい、そして更に好ましくは１００μＭより大きいＩＫＫ１のＩＣ５０を有する。式の化合物は、更に血管形成に関連する心臓血管、眼科及び骨粗鬆症疾患を治療するためにも使用することができる。本発明の化合物は、更にスポーツ傷害のような膝の傷害の治療のためにも使用することができる。
【００２４】
活性成分は、未処理の化学薬品として単独で投与することは可能であるが、医薬的製剤としてそれを与えることが好ましい。本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物を含んでなる。本発明は、更に患者の炎症又は炎症に関連する疾患の治療の方法を含んでなり、この方法はこのような炎症又は疾患を有する患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。本発明の化合物のファミリーに更に含まれるものは、医薬的に受容可能なその塩である。用語“医薬的に受容可能な塩”は、アルカリ金属塩を形成する、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成する普通に使用される塩を包含する。塩の性質は、これが医薬的に受容可能であることを条件に重要ではない。適した本発明の化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適当な有機酸は、脂肪族酸、環式脂肪族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環族酸、カルボン酸、スルホン酸の有機酸の群から選択され、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル（ｍｅｓｙｌｉｃ）酸、サリシクル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、サリシクル酸、ｐヒドロキシ安息香酸、フェニル昨酸、マンデリン酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリシクル酸、ガラクタル（ｇａｌａｃｔａｒｉｃ）酸及びガラクツロン酸である。適した本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造された金属塩、或いはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）及びプロカインから製造された有機塩を含む。これらの塩の全ては、慣用的な方法によって、対応する本発明の化合物から、例えば適当な塩又は塩基を、本発明の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００２５】
本発明内に更に包含されるものは、一つ又はそれより多い本発明の化合物を、一つ又はそれより多い非毒性の医薬的に受容可能な担体、及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント及び／又は賦形剤（集合的に本明細書中で“担体”物質と呼ばれる）、並びに、所望する場合、他の活性成分と共に含んでなる医薬組成物である。従って、本発明の化合物は、医薬の製造において使用することができる。本明細書中で先に記載したように調製された本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与のための溶液又は凍結乾燥粉末として処方することができる。粉末は、使用に先立って適した希釈剤又は他の医薬的に受容可能な担体の添加によって再構成することができる。液体製剤は、緩衝された等張の水溶液であることができる。本発明の化合物は、いずれもの適した経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、そして意図する治療に有効な投与量で投与することができる。化合物及び組成物は、例えば、血管内的、腹腔内的、静脈内的、皮下的、筋肉内的、髄内的、経口的、又は局所的に投与することができる。経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は液体の形態であることができる。活性成分は、更に組成物として注射によって投与することもでき、ここにおいて、例えば正規な等張生理食塩水溶液、標準的な水中の５％デキストロース、又は緩衝された酢酸ナトリウム若しくはアンモニウム溶液を適した担体として使用することができる。このような製剤は、非経口投与に特に適しているが、しかし更に経口投与のために使用することができ、或いは吸入のための投与量計量式の吸入器又はネブライザーに入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、又はクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが好ましいことであることができる。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含有する投与量単位の形態で製造される。このような投与量単位の例は、錠剤又はカプセルである。本発明の組成物及び／又は組成物による、疾病の症状の治療のために投与される治療的に活性な化合物の量及び投与計画は、患者の年齢、体重、性別及び医学的症状、疾病の重症度、投与の経路及び頻度、並びに使用される特定の化合物を含む各種の因子に依存し、そして従って幅広く変化することができる。医薬組成物は、活性成分を、約０．１ないし２０００ｍｇの範囲で、好ましくは約０．５ないし５００ｍｇの範囲で、そして最も好ましくは約１ないし１００ｍｇ間で含有することができる。約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは約１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の一日量が適当であることができる。一日量は、一日当たり１ないし４回の投与量で投与することができる。治療の目的のために、本発明の化合物は、通常指示された投与の経路に対して適当な一つ又はそれより多いアジュバントと組合される。経口的に投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合することができ、そして次いで都合の良い投与のために、錠剤化又はカプセル化される。このようなカプセル又は錠剤は、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、単独又はワックスとのヒドロキシプロピルメチルセルロースのような除放物質中の活性化合物の分散物で得ることができる、制御放出製剤を含有することができる。非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液或いは懸濁液の形態であることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与のための製剤における使用のために記述した、一つ又はそれより多い担体又は希釈剤を有する、滅菌粉末又は顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は各種の緩衝液中に溶解することができる。医薬製剤は、錠剤の形態のための製粉、混合、造粒、及び必要な場合の圧縮；或いは硬質ゼラチンカプセルの形態のための製粉、混合及び充填を含む調剤の慣用的技術によって製造される。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エリキシル剤、乳剤、或いは水性又は非水性懸濁液の形態であるものである。このような液体製剤は、経口的に投与するか、又は軟質ゼラチンカプセル中に充填することができる。直腸投与のために、本発明の化合物は、更にココアバター、グリセリン、ゼラチン、又はプロピレングリコールのような賦形剤と組合され、そして座薬に成型される。本発明の方法は、本発明の化合物の局所的投与を含む。局所的投与によって、本発明の化合物の表皮、頬側口腔への外部的適用、並びに化合物が血流に有意に侵入しない、このような化合物の耳、眼、及び鼻への滴下を含む非全身性投与を意味する。全身性投与によって、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与を意味する。局所投与による治療的又は予防的効果のために必要な本発明の化合物（本明細書中で、以下活性成分と呼ぶ）の量は、もちろん選択される化合物、及び治療される症状の性質及び重症度、並びに治療を受ける動物により変化するものであり、そして最終的に医師の裁量に依存する。
【００２６】
獣医学及びヒトの医療の両方のために使用される本発明の局所製剤は、従って活性製剤を、一つ又はそれより多い受容可能な担体、及び所望によりいずれもの他の治療的成分といっしょに含んでなる。担体は、製剤の他の成分と適合性である意味において“受容可能”でなければならず、そしてその受容者に対して有害であってはならない。局所投与のために適した製剤は：リニメント剤、ローション剤、クリーム、軟膏又はペースト剤のような治療が必要である部位の皮膚を通る浸透のために適した液体又は半液体製剤、及び眼、耳又は鼻への投与のために適した点滴剤を含む。局所投与のための活性成分は、製剤の０．０１ないし５．０重量％を構成することができる。
【００２７】
本発明による点滴剤は、滅菌水性又は油性溶液或いは懸濁液を含んでなることができ、そして活性成分を殺細菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又はいずれもの他の適した保存剤の、そして好ましくは表面活性薬を含む、適した水溶液中に溶解することによって調製することができる。次いで得られた溶液を濾過によって清澄にし、適した容器に移し、次いでこれを密封し、そしてオートクレーブするか、又は９０−１００℃で半時間維持することによって滅菌することができる。別の方法として、溶液を濾過によって滅菌し、そして無菌技術によって容器に移すことができる。点滴剤に含めるために適した殺細菌剤及び殺真菌剤の例は、硝酸又は酢酸フェニル水銀（０．００２１７ｃ）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製のために適した溶媒は、グリセリン、希釈したアルコール、及びプロピレングリコールを含む。
【００２８】
本発明によるローション剤は、皮膚又は眼への適用のために適したものを含む。点眼剤は、所望により殺細菌剤を含有する滅菌水溶液含んでなることができ、そして点滴剤の調製のためのものと同様な方法で調製することができる。皮膚への適用のためのローション剤又はリニメント剤は、更に乾燥を促進し、そして皮膚を冷却するためにアルコール又はアセトンのような薬剤、及び／又はグリセリンのような加湿剤、或いはひまし油又はピーナツ油のような油を含むこともできる。本発明によるクリーム、軟膏、又はペーストは、外部適用のための活性成分の半固体製剤である。これらは、微細に分割又は粉砕された形態の活性成分を、単独で、或いは水性又は非水性の流体中の溶液若しくは懸濁液で、適当な機械の補助により、グリース状又は非グリース状の基剤と混合することによって製造することができる。基剤は、硬質、軟質又は液体パラフィンのような炭化水素、グリセリン、蜜蝋、金属石鹸；粘液；アーモンド油、トウモロコシ油、ピーナツ油、ひまし油又はオリーブ油のような天然由来の油；羊毛脂又はその誘導体、或いはプロピレングリコール又はマクロゴールのようなアルコールをいっしょに伴うステアリン酸又はオレイン酸のような脂肪酸を含んでなることができる。製剤は、アニオン性、カチオン性、又はソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体のような非イオン性表面活性薬のような、いずれもの適した表面活性薬を組込むことができる。天然ゴムのような懸濁剤、セルロース誘導体、又は石英質シリカのような無機物質、及びラノリンのような他の成分を更に含むことができる。他のアジュバント及び投与の方法は、医薬技術において広く公知である。本発明を特定の態様について説明してきたが、これらの態様の詳細は、制約と解釈されるべきではない。
【００２９】
本発明のもう一つの側面は、式Ｉ及びＩＩの化合物の合成において有用な化学的中間体である。
本発明のもう一つの側面は、式Ｉ及びＩＩの化合物の合成の方法である。
【００３０】
一般的合成手順
本明細書中で使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか、或いは当業者にとって公知の、そしてＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって刊行）のような標準的参考文献中に見出すことができる、日常的方法によって調製される。
【００３１】
本発明の化合物は、以下のスキームＩ−Ｘの手順によって合成することができ、ここにおいてＲ１−Ｒ１６置換基、Ａ連結基は、更に注記される場合を除いて、上記の式Ｉ及びＩＩのために定義したとおりである。
【００３２】
スキームＩ
【００３３】
【化３】
2005507892.tif 000004
【００３４】
合成スキームＩは、本発明の抗炎症性ピラゾールを調製するために使用される手順を例示する。１のような１，３−ジカルボニル化合物、又は１，３−ジケトンと平衡にある示したエノール型を、置換されたヒドラジン塩酸塩２と、温メタノール又はエタノール或いは昨酸中で反応させて、縮合反応によりピラゾール３を得る。Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、中央の環は、ＤＤＱ、炭素上のＰｄ又はＰｔのような酸化剤を使用することによって、シクロオクタジエン又は他のＨ２受容体で、或いは適当な溶媒中の硫黄で芳香族化されて、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−を得ることができる。
【００３５】
スキームＩＩ
【００３６】
【化４】
2005507892.tif 000005
【００３７】
合成スキームＩＩは、置換されたジケトン１の調製のための手順を例示する。制約されるものではないが；１−インダノン、１−テトラロン、及び１−ベンゾスベロンを含む適当に置換されたケトン４を、最初にナトリウムメトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミド又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で処理し、続いてシュウ酸ジメチル又はジエチルのような適したアシル化剤で、メタノール、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で縮合して、１，３−ジカルボニル化合物を得て、これは、スキームＩに例示したように抗炎症性ピラゾールに転換するために適している。別の方法として、ジカルボニル化合物１は、商業的に入手可能な環式ケトン４から直接調製することができる。
【００３８】
スキームＩＩＩ
【００３９】
【化５】
2005507892.tif 000006
【００４０】
合成スキームＩＩＩは、置換された１−テトラロンの調製のために使用される３工程の手順を例示する。工程１において、適当な置換されたベンゼン５を、無水コハク酸及び塩化アルミニウムのような触媒と、対応する４−フェニル−４−ケトブタン酸誘導体６に縮合する。工程２において、４−フェニル−４−ケトブタン酸６のケト基を、接触水素化又はＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ型の還元を使用して還元し、このようにして４−フェニルブタン酸７を得る。更に、ケトンの還元は、金属アマルガムを使用して行うことができる。工程３において、４−フェニルブタン酸を、トリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して、分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を起こさせて、選択されたテトラロン８を得る。別の方法として、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化は、ポリリン酸、硫酸又は塩化アルミニウムのような他の強酸で作用させることができる。
【００４１】
スキームＩＶ
【００４２】
【化６】
2005507892.tif 000007
【００４３】
合成スキームＩＶは、１−テトラロン８への別の合成経路を記載する。工程１において、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような適した溶媒中の臭化アリルマグネシウムの、適当に置換された安息香酸基９への添加により、１−フェニルブタ−３−エン−１−オン１０を得る。工程２において、１−フェニルブタ−３−エン−１−オン１０を、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化条件下で、塩化アルミニウムのような触媒を使用して環化して、１−テトラロン８を製造することができるが、但しＲ４が環を活性化する置換基であることを条件とする。
【００４４】
スキームＶ
【００４５】
【化７】
2005507892.tif 000008
【００４６】
スキームＶは、１−テトラロンの置換されたテトラロンへの直接修飾を記載する。商業的に入手可能な１−テトラロンを、Ｅ＋によって表される、臭素、亜硝酸アンモニウム又はビニルシランのような各種の求電子試薬で、触媒を伴い又は伴わずに処理して、直接ブロモ、ニトロ又はビニル基を含有する置換されたテトラロン８を生成することができる。このようなテトラロン８を更に修飾して、所望する置換パターンを得ることができる。混合物は、クロマトグラフィー技術を使用して容易に分離することができる。
【００４７】
スキームＶＩ
【００４８】
【化８】
2005507892.tif 000009
【００４９】
スキームＶに対する別の方法がスキームＶＩであり、ここにおいて適当に置換されたデカリンを、求電子付加にかけて、置換されたデカリン１１を生成する。置換されたデカリンは、更に置換されたベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化によっても調製することができる。次いで置換されたデカリン１１を、ＫＭｎＯ４又はＳｅＯ２のような酸化剤を使用してテトラロン８に酸化することができる。
【００５０】
スキームＶＩＩ
【００５１】
【化９】
2005507892.tif 000010
【００５２】
スキームＶＩＩは、更に修飾することができる異なった官能基を含有する類似体への、既存のテトラロンの修飾を記載する。例として、ヒドロキシテトラロン（８ａ、ここでＲ４＝ＯＨ）は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理によってトリフレート８ｂに転換することができる。トリフレート８ｂを、メタノールの存在中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、適当なホスフィン及びＣＯにかけて、カルボキシメチル基を含有するテトラロン１２を生成する。トリフレートは、各種のパラジウムカップリング反応を使用して、更なる官能基を導入することができる。
【００５３】
スキームＶＩＩＩ
【００５４】
【化１０】
2005507892.tif 000011
【００５５】
合成スキームＶＩＩＩは、置換された１−インダノン１６の調製のために使用される３工程の手順を例示する。工程１において、適当に置換されたベンズアルデヒド１３を、酢酸メチル及びトリエチルアミンのような触媒と、対応するケイ皮酸メチル誘導体１４に縮合させる。更に、商業的に入手可能なケイ皮酸エステルを、以下の工程において使用することができる。工程２において、ケイ皮酸エステル１４のオレフィン基を、接触水素化及びＮａＯＨような塩基によるエステルの加水分解を使用して還元し、このようにして３−フェニルプロパン酸１５を得る。工程３において、３−フェニルプロパン酸を、トリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して、分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を起こさせて、選択された１−インダノン１６を得る。別の方法として、Ｆｒｉｅｄｅｒ−Ｃｒａｆｔｓアシル化は、硫酸又は塩化アルミニウムのような他の強酸によって起こすことができる。
【００５６】
スキームＩＸ
【００５７】
【化１１】
2005507892.tif 000012
【００５８】
合成スキームＩＸは、置換された１−インダノン１６の調製のための２工程の経路を例示する。商業的に入手可能な安息香酸メチル９、又は他のアルキルエステルを、ビニルリチウム試薬で処理して、フェニルビニルケトン１７を得ることができる。別の方法として、ジメチルアミド又はＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミドを、エステルの代わりに使用することができる。更に；臭化ビニルマグネシウムのような他のビニル金属を、ビニルリチウム試薬の代わりに使用することができる。得られたフェニルビニルケトンを、塩化アルミニウムのようなＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化触媒を使用して環化することができる。
【００５９】
スキームＸ
【００６０】
【化１２】
2005507892.tif 000013
【００６１】
合成スキームＸは、置換された１−ベンゾスベロン２０の調製のために使用される３工程の手順を例示する。工程１において、適当に置換されたベンゼン５を、グルタル酸無水物及び塩化アルミニウムのような触媒と、対応する５−フェニル−５−ケトペンタン酸誘導体１８に縮合させる。工程２において、５−フェニル−５−ケトペンタン酸１８のケト基を、接触水素化又はＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ型還元を使用して還元し、このようにして５−フェニルペンタン酸１９を得る。更に、ケトンの還元は、更に金属アマルガムを使用しても行うことができる。工程３において、５−フェニルペンタン酸を、トリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して、分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を起こして、選択されたベンゾスベロン２０を得る。別の方法として、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化は、ポリリン酸、Ｈ２ＳＯ４又はＡｌＣｌ３のような他の強酸で作用させることができる。別の方法として、５−フェニル−５−ケトペンタン酸１８は、グルタル酸及びフェニルリチウム又は適当に置換され、そして反応条件に適合性のフェニルグリニャール試薬から調製することができる。
【００６２】
スキームＸＩ
【００６３】
【化１３】
2005507892.tif 000014
【００６４】
スキームＸＩは、本発明のピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン類似体の一般的合成を記載する。工程１において、アニリンをアクリル酸と共にトルエンのような溶媒中で加熱して、Ｎ−フェニル−β−アニリンを得た。工程２において、酸をＰＰＡで１００℃で処理して、ジヒドロキノリノンを得た。工程３において、先ずケトンをＬｉＨＭＤＳのような塩基で、続いてシュウ酸ジエチルによって処理して、中間体を得た。次いで工程４において、この中間体を置換されたフェニルヒドラジンと反応させて、ピラゾールを形成した；置換基はスルホンアミド及びスルホンであることができる（この反応において、恐らくはβ−脱離によって芳香族化が起こった）。工程５において；芳香族化されたピラゾールを、エタノール中のアンモニアを使用することによってアミドに転換した。
【００６５】
本開示に引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願の完全な内容は、それぞれの個々の刊行物、特許又は特許出願が、具体的に、そして個別に参考文献として組込まれて示されたかのように、本明細書中に参考文献として援用される。上記の発明を、理解の明白さの目的のための例示及び例として、ある程度詳細に記載してきたが、本発明の教示に照らして、本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、変更及び改変を行うことができることは当業者にとって容易に明白となるものである。以下の実施例は、例示の目的のみの提供され、そして大まかな用語で先に記載された本発明の範囲を制約する意図ではない。
【実施例】
【００６６】
実施例１
【００６７】
【化１４】
2005507892.tif 000015
【００６８】
エーテル（１００ｍＬ）中の、７−ニトロ−１−テトラロン（４．６ｇ、０．０２４モル）及びシュウ酸エチル（３．５ｍＬ、０．０２６モル）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、２６ｍＬ）を滴下により加えた。スラリーを一晩撹拌して、そして濾過して、生成物をオリーブ緑色の固体として６．２ｇ（８７％収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；４．０８（ｑ，２Ｈ）；２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【００６９】
実施例２
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【００７０】
【化１５】
2005507892.tif 000016
【００７１】
実施例１の物質（６．２ｇ、０．０２１モル）及び４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（５．１ｇ、０．０２３モル）を、メタノール（１００ｍＬ）中で一段撹拌した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を濃厚なスラリーに加え、そして内容物を水蒸気浴で１時間加熱した。内容物を冷却させ、そして濾過して、オフホワイト色の固体を６．９ｇ得た。ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ分析は、固体が二つの成分、所望のもの及び水和されたピラゾールを含有することを示した。ＴＦＡ（６０ｍＬ）及びＴＦＡＡ（２０ｍＬ）を固体に加え、そして水蒸気浴で１時間加熱した。内容物を真空中で濃縮して、生成物を固体として６．４ｇ（６９％収率）残した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．１０２０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈｌ９Ｎ４Ｏ６Ｓは、４４３．１０２５を必要とする）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００  ＭＨｚ）８．１０（ｄ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；４．３３（ｑ，  ２Ｈ）；３．２０−２．９５（ｍ，４Ｈ）；１．３３（ｔ，３Ｈ）。
分析値Ｃ２０Ｈｌ８Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，４．１０；Ｎ，１２．６６。実測値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，４．００；Ｎ，１２．５２。
【００７２】
実施例３
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【００７３】
【化１６】
2005507892.tif 000017
【００７４】
実施例２の物質（７１８ｍｇ、０．００１６モル）、濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）、及びメタノール（１５ｍＬ）を、共栓付きフラスコ中で７２時間撹拌した。内容物を濾過して、薄いコハク色の固体（６０６ｍｇ）を得た。固体をアセトニトリルから再結晶して、生成物を薄いコハク色の固体として４５０ｍｇ（６８％収率）得た。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．０９０２（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ８Ｈ１６Ｎ５Ｏ５Ｓは、４１４．０８７２を必要とする）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．１５−７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．８０−７．４０（ｍ，６Ｈ）；３．２０−２．９５（ｍ，４Ｈ）。
分析値Ｃｌ８Ｈ１５Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，３．６６；Ｎ，１６．９４。実測値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，３．６４；Ｎ，１６．６１。
【００７５】
実施例４ａ
８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【００７６】
【化１７】
2005507892.tif 000018
【００７７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、実施例２の生成物（２．０ｇ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を、５５ｐｓｉの水素と３時間震盪した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、黄色のワックス状物を得た。ワックス状物をメタノールと摩砕し、そして得られたコハク色の固体を濾過によって収集して、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
【００７８】
実施例４ｂ
８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【００７９】
【化１８】
2005507892.tif 000019
【００８０】
実施例４ａの生成物（９６８ｍｇ）、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）、及びメタノール（５ｍＬ）を、９５℃で密封した圧力ビン中で１６時間加熱した。混合物を冷却させ、そして３時間静置させた。得られたコハク色の固体を濾過によって収集して、表題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１１３６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓは、３８４．１１３０を必要とする）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  ７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；６．４４（ｄ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ）；６．０３（ｓ，１Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；２．９３−２．６５（ｍ，４Ｈ）。
分析値Ｃ１８Ｈｌ７Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５６．３８；  Ｈ，４．４７；Ｎ，１８．２７。実測値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，４．４２；Ｎ，１８．３１。
【００８１】
実施例４ｃ
８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【００８２】
【化１９】
2005507892.tif 000020
【００８３】
実施例４ｂの生成物（１ｇ）並びにクメン（５０ｍＬ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）中に懸濁した５％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を、還流で１６時間加熱した。次いで混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、そして水を加え、１時間後に得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（０．９ｇ）を得た。
【００８４】
実施例５
８−（アセチルアミノ）−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【００８５】
【化２０】
2005507892.tif 000021
【００８６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例４ｂの物質（１．０ｇ、０．００２６モル）に、無水酢酸（０．２８３ｍＬ、０．００３モル）及びピリジン（０．２４３ｍＬ、０．００３モル）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を滴下により加えた。内容物を一晩撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、所望するものを白色の固体として１．０ｇ（９０％収率）得た。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．１２３５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｓは４２６．１２３６を必要とする）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）９．８０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；２．９０（ｓ，４Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）。
分析値Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ（１Ｈ２Ｏ）に対する計算値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１５．７９。実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，４．９７；Ｎ，１５．７７。
【００８７】
実施例６
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−｛［（メチルチオ）ペルオキシ］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【００８８】
【化２１】
2005507892.tif 000022
【００８９】
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、実施例４の物質（１．２ｇ、０．００３モル）及びトリエチルアミン（０．２７８ｍＬ、０．００３５モル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．２７８ｍＬ、０．００３５モル）を滴下により加えた。内容物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温にした。内容物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、生成物をオフホワイト色の固体として５２４ｍｇ（３７％収率）を得た。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．０９１７（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ９Ｈ２０Ｎ５Ｏ５Ｓ２は、４６２．０９０６を必要とする）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）９．６０（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；２．９３（ｓ，４Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）。
分析値Ｃ１９Ｈｌ９Ｎ５Ｏ５Ｓ２に対する計算値：Ｃ，４９．４５；Ｈ，４．１５；Ｎ，１５．１７。実測値：Ｃ，４９．１９；Ｈ，３．７７；Ｎ，１５．５３。
【００９０】
実施例７−３４
スルホンアミド／アミド／尿素ライブラリーの合成
スキームＸＩＩ
【００９１】
【化２２】
2005507892.tif 000023
【００９２】
スルホンアミド、アミド、及び尿素を、Ｂｏｈｄａｎ反応ブロックを使用することによって、ライブラリー形式で合成した。出発物質は、８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド（実施例４）並びに適当な塩化スルホニル、塩化アシル及びイソシアネートである。２８個の反応を、このライブラリーで行った。
【００９３】
一般的手順は、次のとおりである：１ｍＬのピリジン中の、４８ｍｇの８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミドを、それぞれの反応容器に入れ、次いで１．２当量の塩化スルホニルを加え、そして混合物を一晩震盪した。次いで３ｍＬの塩化メチレン及び３００ｍｇの樹脂ＰＳ−トリスアミンを加え、そして次いで一晩震盪した。濾過及び２ｍＬのメタノールによる２回の洗浄後、濾液を混合し、そして溶媒を蒸発した。残留物を２ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、そしてＭＳ−ＴｓＯＨ樹脂（４５０ｍｇ）を加え、そして４８時間震盪した。濾過及び２ｍＬのＤＭＦによる洗浄後、混合した濾液をＬＣ−ＭＳ及びＬＣによって分析した。次いで濾液をＳｐｅｅｄＶａｃで蒸発し、そして残留物を２ｍＬのＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ中に懸濁し、そして２日間凍結乾燥した。全ての化合物は固体の形態で得られ、そして化合物の殆どは約９０％の純度を有する。表１は、スルホンアミドライブラリーから得られた化合物に対する、化合物名称、構造、ＩＫＫへテロ二量体アッセイ値（ＩＣ５０として表示）、及び重量（質量分光計により決定）を示す。
【００９４】
表１は、ライブラリーから得られた化合物に対する、化合物名称、化合物、ＩＣ５０として表示されたＩＫＫへテロ二量体アッセイ値、式量、及び質量分光の特性を示す。
表Ｉ
【００９５】
【表１】
2005507892.tif 000024
【００９６】
【表２】
2005507892.tif 000025
【００９７】
【表３】
2005507892.tif 000026
【００９８】
【表４】
2005507892.tif 000027
【００９９】
【表５】
2005507892.tif 000028
【０１００】
実施例３５
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
スキームＸＩＩＩ
【０１０１】
【化２３】
2005507892.tif 000029
【０１０２】
工程１
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
この化合物を、実施例２の１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチルに対するものと同じ手順を使用して調製し、ここで３−（アミノスルホニル）−フェニルヒドラジンを、４−（アミノスルホンアミド）−フェニルヒドラジンの代わりに使用した。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳによって確認した（４４３、Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈｌ８Ｎ４Ｏ６Ｓ，計算値：Ｃ：５４．２９，Ｈ：４．１０，Ｎ：１２．６６；実測値Ｃ：５４．２７，Ｈ：４．０９，Ｎ：１２．５５。
【０１０３】
工程２
８−アミノ−１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
工程１からの１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル（２．２０ｇ、４．９８ミリモル）の、過剰のＮＨ３／ＭｅＯＨ中の密封された溶液を、１１０℃で１０時間加熱した。次いで混合物を１０ｍＬに濃縮し、室温まで冷却し、そして固体生成物を濾過によって収集した。固体をＨＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２（約０．３５ｋｇ／ｃｍ２（５ｐｓｉ））に、室温でＰｄ−Ｃ（５％）の存在中で２時間さらした。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に取込み、再びセライトを通して濾過した。清澄な溶液を濃縮し、ＥｔＯＨ中で再結晶して、灰色の固体（４５０ｍｇ）を得た。この構造を、１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳで確認した（３８２、Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈｌ５Ｎ５Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ・（Ｅｔ２Ｏ）０．２，計算値：Ｃ：５４．５１，Ｈ：４．６２，Ｎ：１６．９１；実測値，Ｃ：５４．７９，Ｈ：４．０６，Ｎ：１６．７２。
【０１０４】
工程３
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
工程２からの８−アミノ−１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド（７６．２ｍｇ、０．２０ミリモル）の、室温のピリジン（２５ｍＬ）中の撹拌された溶液に、２−クロロ安息香酸クロリド（５３ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。１４時間後、トリスアミンを加え、そして混合物を２時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドを通してＥｔＯＡｃと共に濾過し、そして濃縮した。得られた表題化合物は固体（４２ｍｇ、４０％）であった。この構造を１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳで確認した（５２１、Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ，計算値：Ｃ：５７．７５，Ｈ：３．４９，Ｎ：１３．４７；実測値，Ｃ：５７．０６，Ｈ：３．６５，Ｎ：１３．５１。
【０１０５】
実施例３６
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１０６】
【化２４】
2005507892.tif 000030
【０１０７】
工程１
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【０１０８】
【化２５】
2005507892.tif 000031
【０１０９】
実施例１の物質（１．８８ｇ）を、丸底フラスコ中の５０ｍｌのＥｔＯＨ中に懸濁し、そして次いで４−メチルスルホニルフェニルヒドラジン（１．２ｇ）を加えた。混合物を一晩還流し、次いで溶媒を蒸発し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／塩化メチレン、１／１）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ、ＮＭＲ、ＭＳ及びＨＰＬＣによって特徴づけ）を得た。
【０１１０】
工程２
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１１１】
【化２６】
2005507892.tif 000032
【０１１２】
工程１からの物質（０．９ｇ）を、ＥｔＯＨを溶媒とし、そしてアンモニアを１１０℃で約２８ｋｇ／ｃｍ２（４００ｐｓｉ）下で２０時間使用することによってアミノ分解にかけた。溶媒を蒸発した後、不純であった粗製物質を、精製又は分析せずに次の工程のために使用した。
【０１１３】
工程３
８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１１４】
【化２７】
2005507892.tif 000033
【０１１５】
工程２からの物質（０．９ｇ）を、ＤＭＦ−ＡｃＯＨを溶媒として使用することによって、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒として約０．３５ｋｇ／ｃｍ２（５ｐｓｉ）の圧力下で１時間水素化にかけた。溶媒を蒸発し、そして１ｍＬの濃ＨＣｌ及び３０ｍＬの水を加え、そして溶液を濾過した。濾液を約１０ｍＬまで濃縮し、次いで逆相ＨＰＣＬ（３０分で、ＴＦＡを含む水中の５％ＣＨ３ＣＮから９５％ＣＨ３ＣＮへ）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得て、これをＮＭＲ、ＭＳ及び微量分析によって分析して、構造を確認した。
【０１１６】
工程４
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１１７】
【化２８】
2005507892.tif 000034
【０１１８】
工程３からの物質（１０２ｍｇ）を、１０ｍＬのピリジン中に溶解し、次いで２ｍＬの塩化メチレン中の塩化２−クロロベンゾイル（６１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＰＳ−トリスアミン樹脂（１ｇ）を加え、そして一晩撹拌した。濾過及び溶媒の蒸発後、得られた残留物をｔＢｕＯＨ及び水中に懸濁し、そして次いで凍結乾燥した。表題化合物（１１０ｍｇ）を得て、ＮＭＲ、ＭＳ、及び微量分析によって分析した。
【０１１９】
実施例３７−４２
表２に示した実施例３７−４２の化合物を、実施例３５及び３６に記載したような同様の方法で合成した。
【０１２０】
表２
【０１２１】
【表６】
2005507892.tif 000035
【０１２２】
実施例４３
【０１２３】
【化２９】
2005507892.tif 000036
【０１２４】
工程１
１−（４−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【０１２５】
【化３０】
2005507892.tif 000037
【０１２６】
この化合物を、４−フルオロフェニルヒドラジン及び実施例１の物質を使用して、実施例３６工程１に記載したと同様な方法で合成した。
工程２
８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【０１２７】
【化３１】
2005507892.tif 000038
【０１２８】
この化合物を、実施例４ａに記載したと同様な方法で合成した。
工程３
８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１２９】
【化３２】
2005507892.tif 000039
【０１３０】
この化合物を、実施例４ｂに記載したと同様な方法で合成した。
工程４
８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１３１】
【化３３】
2005507892.tif 000040
【０１３２】
工程３の生成物（２ｇ）を、クメン（１５０ｍｌｓ）中で撹拌し、そして７５度に温めて、溶液にした。Ｐｄ／Ｃ（５％、１ｇ）を加え、そして海洋物を一晩Ａｒ下で還流した。反応混合物をガラス濾過器を通して熱いまま濾過し、そしてＰｄ／Ｃを熱酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発し、そして残留物をトルエンで摩砕し、濾過し、そして空気乾燥して、１．９ｇ（９０％）の表題物質を得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、表題物質と一致した。
【０１３３】
工程５
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１３４】
【化３４】
2005507892.tif 000041
【０１３５】
３−クロロ−４−ピリジルカルボン酸（１２５ｍｇ；０．０００７８モル）を、ＤＭＦ（６ｍｌｓ）中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ；１．２当量）及びＨＡＴＵ（３３０ｍｇ；１．１当量）を加え、そして内容物を室温のＮ２下で３０分間撹拌した。実施例４３の工程４の物質（２５０ｍｇ；０．０００７８モル）を加え、そして混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物の内容物を水（３０ｍｌｓ）に撹拌しながら注ぎ、沈殿物を濾過し、そして空気乾燥した。粗製生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して、精製された生成物（３００ｍｇ；８４％）を得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、表題物質と一致した。Ｃ２４Ｈｌ５ＦＣｌＮ５Ｏ２。ＭＷ＝４５９．８７。計算値：Ｃ，６２．６８；Ｈ，３．２９；Ｎ，１５．２３。実測値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，３．５１；Ｎ，１５．０１。
【０１３６】
実施例４４及び４５の合成
スキームＸＩＶ
【０１３７】
【化３５】
2005507892.tif 000042
【０１３８】
実施例４４
実施例４４の表題化合物（４６０ｍｇ）を、５ｍｌのＤＭＦ中に懸濁し、次いで１５ｍｌの酢酸中の臭素（３４０ｍｇ）を２回に分けて加え、そして反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液中に懸濁し、次いで濾過し、そして水、エーテル、アセトニトリルで洗浄した。真空下で乾燥後、０．３７ｇの所望の化合物を得て、そしてＨＰＣＬ、ＬＣ−ＭＳ、１Ｈ  ＮＭＲによって特徴づけした。ＮＯＥ研究により、置換位置を確認した。
【０１３９】
実施例４５
実施例４４の表題化合物（０．２７ｇ）をＤＭＥ（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に懸濁した。Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２６ｍｇ）及び３−ピリジルボロン酸（１３０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器に、１５０Ｗの電力で１２０Ｃで６０分間入れた。反応が完結し、そして溶媒を蒸発した後、残留物を３０ｍｌのＭｅＯＨ及び５滴の濃ＨＣｌ中に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（３０分で２０％ＣＨ３ＣＨから８０％ＣＨ３ＣＮへ）で精製した。８０ｍｇの所望の化合物を得て、そしてＬＣ−ＭＳ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＨＮ分析及びＨＰＣＬ純度分析によって特徴づけした。
【０１４０】
実施例４６−５３
表３に示した実施例４６−５３の化合物を、適当なアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルを使用して、実施例４４及び４５のように合成した。
【０１４１】
実施例４３−５３の化合物に対するＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生理活性を表３に示す。
表３
【０１４２】
【表７】
2005507892.tif 000043
【０１４３】
【表８】
2005507892.tif 000044
【０１４４】
【表９】
2005507892.tif 000045
【０１４５】
実施例５４
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１４６】
【化３６】
2005507892.tif 000046
【０１４７】
工程１
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【０１４８】
【化３７】
2005507892.tif 000047
【０１４９】
この化合物を、３，４−メチレンジオキシフェニルヒドラジン及び実施例１の物質を使用して、実施例３６工程１に記載したと同様な方法で合成した。
工程２
８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【０１５０】
【化３８】
2005507892.tif 000048
【０１５１】
この化合物を、実施例４ａに記載したと同様な方法で合成した。
工程３
８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１５２】
【化３９】
2005507892.tif 000049
【０１５３】
この化合物を、実施例４ｂに記載したと同様な方法で合成した。
工程４
８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１５４】
【化４０】
2005507892.tif 000050
【０１５５】
この化合物を、実施例３６工程４に記載したと同様な方法で合成した。
工程５
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシアミド
【０１５６】
【化４１】
2005507892.tif 000051
【０１５７】
この化合物を、実施例３６工程５に記載したと同様な方法で合成した。
表４に示した実施例５４−５８の化合物を、実施例３５、３６及び４４に記載したと同様な方法で合成した。
【０１５８】
表４
【０１５９】
【表１０】
2005507892.tif 000052
【０１６０】
生物学的評価
物質
ＳＡＭ２ ＴＭＢｉｏｔｉｎ捕獲プレートをＰｒｏｍｅｇａから得た。抗ＦＬＡＧ親和性樹脂、ＦＬＡＧペプチド、ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０１１１：Ｂ４）、及びジチオトレイトールは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから得た。ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ）（ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ１（Ｈ−７７４）、ＩＫＫ２（Ｈ−４７０）及びＩκＢα（Ｃ−２１）に特異的な抗体は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂は、Ｑｉａｇｅｎから購入した。ペプチドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。プロテアーゼ阻害剤混合錠剤は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍから得た。Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−３００カラムは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得た。１０ｋＤａの分子量カットオフを持つＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０濃縮器及び３０ｋＤａの分子量カットオフを持つメンブランは、Ａｍｉｃｏｎから得た。［Υ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ミリモル）及び［Υ−３２Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ミリモル）は、Ａｍｅｒｓｈａｍから購入した。使用したその他の試薬は、商業的に入手可能な最高級品であった。
【０１６１】
クローニング及び発現
ヒトＩＫＫ１及びＩＫＫ２のｃＤＮＡを、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応によって、ヒト胎盤ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）から増幅した。ｈＩＫＫ１を、ｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴａ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローンし、そしてＮ末端Ｈｉｓ６標識融合タンパク質として発現させた。ｈＩＫＫ２のｃＤＮＡを、ＩＫＫ２コード領域（ＤＹＫＤＤＤＤＫＤ）のＣ末端におけるＦＬＡＧ−エピトープ標識のためのペプチド配列を組込んだ、逆オリゴヌクレオチドプライマーを使用して増幅した。ｈＩＫＫ２：ＦＬＡＧのｃＤＮＡを、バキュロウイルスベクターｐＦａｓｔＢａｃにサブクローンした。ｒｈＩＫＫ２（Ｓ１７７Ｓ、Ｅ１７７Ｅ）変異体を、野生型ｒｈＩＫＫ２のために使用された同一のベクター中に、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅＴＭ変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して構築した。それぞれのコンストラクトのウイルス原料を、４０Ｌの懸濁培養液で増殖した昆虫細胞に感染するために使用した。細胞を最大発現の時点で溶解し、そしてｒｈＩＫＫ活性を証明した。細胞溶解液を、組換えタンパク質の精製が以下に記載するように行われるまで−８０℃で保存した。
【０１６２】
酵素の単離
全ての精製手順は、他に記載しない限り４℃で行った。使用された緩衝液は：緩衝液Ａ：５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのβ−グリセロリン酸、５００ｕＭのオルトバナジン酸ナトリウム、２．５ｍＭのメタ亜硫酸水素塩、５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、１０％のグリセリン、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘ  ＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭプロテアーゼ阻害剤を含有する２７ｍＭのｐＨ７．６のＴｒｉｓ−ＨＣｌ；緩衝液Ｂ：１５０ｍＭのＮａＣｌ以外は、緩衝液Ａと同じ、及び緩衝液Ｃ：５００ｍＭのＮａＣｌ以外は、緩衝液Ａと同じである。
【０１６３】
ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体の単離
Ｈｉｓペプチドで標識されたバキュロウイルス発現ＩＫＫ１の８リットルの醗酵物からの細胞を遠心し、そして細胞ペレット（ＭＯＩ  ０．１、Ｉ＝７２時間）を、１００ｍｌの緩衝液Ｃ中に再懸濁した。細胞を、微小流動化し、そして１００，０００×ｇで４５分間遠心した。上清を収集し、イミダゾールを１０ｍＭの最終濃度まで加え、そして２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂と共に２時間インキュベートした。懸濁液を２５ｍｌのカラムに注ぎ、そして２５０ｍｌの緩衝液Ｃで、そして次いで１２５ｍｌの緩衝液Ｃ中の５０ｍＭのイミダゾールで洗浄した。ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体を、緩衝液Ｃ中の３００ｍＭのイミダゾールを使用して溶出した。ＢＳＡ及びＮＰ−４０を、酵素画分に０．１％の最終濃度まで加えた。酵素を、緩衝液Ｂに対して透析し、アリコートにし、そして−８０℃で保存した。
【０１６４】
ｒｈＩＫＫ２ホモ二量体の単離
ＦＬＡＧペプチドで標識されたバキュロウイルス発現ＩＫＫ２の１０リットルの培養物を遠心し、そして細胞ペレット（ＭＯＩ＝０．１、Ｉ＝７２時間）を緩衝液Ａ中に再懸濁した。これらの細胞を、微小流動化し、そして１００，０００×ｇで４５分間遠心した。上清を、緩衝液Ａで平衡させたＧ−２５カラムを通過させた。タンパク質のピークを収集し、そして抗ＦＬＡＧ親和性樹脂と共に、回転板上で、緩衝液Ｂ中で一晩インキュベートした。樹脂を、ベッド体積の１０−１５倍の緩衝液Ｃで、バッチで洗浄した。洗浄された樹脂をカラムに注ぎ、そしてｒｈＩＫＫ２ホモ二量体を、ベッド体積の５倍のＦＬＡＧペプチドを含有する緩衝液Ｂを使用して溶出した。５ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＮＰ−４０及びＢＳＡ（最終量の０．１％に濃縮）を、溶出した酵素に加えてから、３０ｋＤａの分子量カットオフを持つＡｍｉｃｏｎメンブランを使用して遠心した。酵素をアリコートにし、そして−８０℃で保存した。
【０１６５】
ｒｈＩＫＫ１／ＩＫＫ２ヘテロ二量体の単離
ヘテロ二量体酵素を、バキュロウイルス系中の同時感染によって産出した（ＦＬＡＧ  ＩＫＫ２／ＩＫＫ１  Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０．１及びＩ＝７２時間）。感染した細胞を遠心し、そして細胞ペレット（１０．０ｇ）を、５０ｍｌの緩衝液Ａ中に懸濁した。タンパク質の懸濁液を、微小流動化し、そして１００，０００×ｇで４５分間遠心した。イミダゾールを、上清に１０ｍＭの最終濃度まで加えた。タンパク質を、２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂に２時間混合することによって結合させた。タンパク質−樹脂のスラリーを２５ｍｌのカラムに注ぎ、そして１０ｍＭのイミダゾールを含有する２５０ｍｌの緩衝液Ａ、続いて５０ｍＭのイミダゾールを含有する１２５ｍｌの緩衝液Ａで洗浄した。次いで３００ｍＭのイミダゾールを含有する緩衝液Ａを使用して、タンパク質を溶出した。７５ｍｌのプールを収集し、そしてＮＰ−４０を０．１％の最終濃度まで加えた。次いでタンパク質溶液を、緩衝液Ｂに対して透析した。次いで透析したヘテロ二量体酵素を、２５ｍｌの抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロースアフィニティーゲルに、一晩一定に混合しながら結合させた。次いでタンパク質−樹脂スラリーを、５分間２，０００ｒｐｍで遠心した。上清を収集し、そして樹脂を０．１％のＮＰ−４０を含有する１００ｍｌの緩衝液Ｃに再懸濁した。樹脂を、０．１％のＮＰ−４０を含有する３７５ｍｌの緩衝液Ｃで洗浄した。タンパク質−樹脂を、２５ｍｌのカラムに注ぎ、そして酵素をＦＬＡＧペプチドを含有する緩衝液Ｂを使用して溶出した。酵素画分（１００ｍｌ）を収集し、そして３０ｋＤａの分子量カットオフを持つＡｍｉｃｏｎメンブランを使用して２０ｍｌまで濃縮した。ウシ血清アルブミンを、濃縮した酵素に０．１％の最終濃度まで加えた。次いで酵素をアリコートにし、そして−８０℃で保存した。
【０１６６】
細胞培養
野生型（ｗｔ）ヒト前Ｂ細胞系、７０Ｚ／３、及びその変異体、１．３Ｅ２は、寛大にもＤｒ．Ｃａｒｏｌ  Ｓｉｂｌｅｙから提供された。Ｗｔ  ７０Ｚ／３及び１．３Ｅ２細胞を、７％の規定されたウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び５０μＭの２−メルカプトエタノールで補充されたＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ）中で増殖した。ＡＴＣＣから得たヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞を、１０％の規定されたウシ血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び５０μＭの２−メルカプトエタノールで補充されたＲＰＭＩ  １６４０中で培養した。実験のために、細胞を、６ウェルプレートに新鮮な媒体中の１×１０６細胞／ｍｌで入れた。前Ｂ細胞を、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳの添加によって、０−４時間の範囲の変化する長さの時間で刺激した。ＴＨＰ−１細胞を、１μｇ／ｍｌのＬＰＳの４５分間の添加によって刺激した。細胞をペレット化し、０．１５ＭのＮａＣｌを含有するｐＨ７．４の５０ｍＭの冷リン酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、そして４℃で、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＤＴＴ及び０．５％のＮＰ４０を含有するｐＨ７．６の２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（溶菌緩衝液）中に溶解した。１０，０００×ｇで遠心した後得られたサイトゾル画分を、−８０℃で使用するまで保存した。
【０１６７】
免疫沈降及びウエスタンブロッティング
ｒｈＩＫＫを含有するＳＦ９細胞ペーストを、遠心（１００，０００×ｇ、１０分間）して、細片を除去した。ｒｈＩＫＫを、細胞上清から、３μｇの抗ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）を使用して免疫沈降（１００μｇの細胞ペースト）し、続いてタンパク質Ａセファロースビーズにカップリングした。ｒｈＩＫＫを、更にアフィニティークロマトグラフィーで精製したタンパク質標品（１μｇ）から、抗ＦＬＡＧ、抗Ｈｉｓ又は抗ＮＥＭＯ抗体（１−４μｇ）を使用して免疫沈降し、続いてタンパク質Ａセファロースにカップリングした。未変性のヒトＩＫＫ複合体を、ＴＨＰ−１細胞ホモジネート（３００μｇ／条件）から、抗ＮＥＭＯ抗体を使用して免疫沈降した。免疫複合体をペレット化し、そして１ｍｌの冷溶菌緩衝液で３回洗浄した。免疫沈降されたｒｈＩＫＫを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（８％のＴｒｉｓ−グリシン）によるクロマトグラフィーにかけ、そしてニトロセルロースメンブラン（Ｎｏｖｅｘ）に移し、そして特異的抗ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ２、Ｈ−４７０、ＩＫＫ１、Ｈ−７４４）を使用して、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ）によって検出した。サイトゾル溶菌液からの未変性のＩＫＫ２、ＩκＢα及びＮＥＭＯタンパク質（２０−８０μｇ）を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、そして特異的抗体を使用して化学発光によって可視化した。
【０１６８】
ホスファターゼ処理
免疫沈降したｒｈＩＫＫを、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ及び２ｍＭのＭｎＣｌ２を含有するｐＨ８．２の５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌで２回洗浄し、そして５０μｌに再懸濁した。ホスファターゼ（λＰＰアーゼ、１０００Ｕ）を同じ緩衝液中で予備希釈し、そしてＩＫＫ試料中に加えた。断続的に混合しながら室温で３０分間インキュベーションした後、冷溶菌緩衝液を試験管に加えて、反応を停止した。数回の洗浄後、ビーズの１０％をウエスタン分析のために取出し、そして残った物質をペレット化し、そしてｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイのために使用される１００μｌの緩衝液中に再懸濁した。
【０１６９】
ＩＫＫαＳＡＭ酵素アッセイ
ＩＫＫαキナーゼ活性を、ビオチニル化したＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ２ ＴＭ９６Ｂｉｏｔｉｎ捕獲プレート、及び真空系を使用して測定した。標準的な反応混合物は、５μＭのビオチニル化したＩκＢαペプチド、１μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（約１×１０５ｃｐｍ）、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＮａＦ、２５ｍＭのｐＨ７．６のＨｅｐｅｓ緩衝液及び酵素溶液（１−１０μｌ）を、５０μｌの最終体積中に含有していた。２５℃で３０分間のインキュベーション後、２５μｌの反応混合物を抜出し、そしてＳＡＭ２  ＴＭ９６  Ｂｉｏｔｉｎ捕獲９６ウェルプレートに加えた。次いでそれぞれのウェルを、８００μｌの２ＭのＮａＣｌ、１％のＨ３ＰＯ４を含有する１．２ｍｌのＮａＣｌ、４００μｌのＨ２Ｏ、及び２００μｌの９５％エタノールで連続して洗浄した。プレートをフード中で２５℃で１時間乾燥させ、そして次いで２５μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）を、それぞれのウェルに加えた。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの組込みを、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して測定した。それぞれのアッセイ条件下で、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化の程度は、全ての精製された酵素に対して、時間及び濃度に関して直線であった。ビオチニル化ペプチドアッセイからの結果を、ＧＳＴ−ＩκＢα１−５４及び［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを使用したキナーゼ反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析によって確認した。得られた放射性標識された基質を、Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）によって定量した。イオン交換樹脂アッセイを、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ及びＧＳＴ−ＩκＢα１−５４融合タンパク質を基質として使用して、更に採用した。それぞれのアッセイ系は、それぞれの精製されたキナーゼアイソフォームに対するＫｍ及び比活性に関して一致した結果を与えた。酵素活性の１単位を、ＡＴＰからＩκＢαペプチドへの１ナノモルのリン酸の移動を触媒するために必要な、１分当たりの量として定義した。比活性は、タンパク質ｍｇ当たりの単位として表示した。精製された酵素のＫｍ決定に関連する実験のために、アッセイにおいて各種の濃度のＡＴＰ又はＩκＢαペプチドを、固定したＩκＢα又はＡＴＰ濃度のいずれかで使用した。ＩκＢαペプチドＫｍに対して、アッセイを、０．１μｇの酵素、５μＭのＡＴＰ及び０．５ないし２０μＭのＩκＢαペプチドで行った。ＡＴＰのＫｍに対して、アッセイを、０．１μｇの酵素、１０μＭのＩκＢαペプチド及び０．１ないし１０μＭのＡＴＰで行った。ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体のＫｍ決定において、その低い活性及びＩκＢαペプチドに対する高いＫｍのために、ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体（０．３μｇ）を、１２５μＭのＩκＢαペプチドで、そしてＡＴＰのＫｍ実験に対してＡＴＰ（０．１ないし１０μＭ）の５倍高い比活性で、そしてＩκＢαペプチドのＫｍ実験に対して５μＭのＡＴＰ及びＩκＢαペプチド（５ないし２００μＭ）の５倍高い比活性で分析した。
【０１７０】
ＩＫＫβ樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫβキナーゼ活性を、ビオチニル化したＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．）を使用して測定した。２０ｕｌの標準的反応混合物は、５μＭのビオチニル化したＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（約１×１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、１０ｍＭのＮａＦ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭのｐＨ７．６のＨｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）緩衝液及び２０μｌの酵素溶液、並びに１０ｕｌの阻害剤を、５０μｌの最終体積中に含有していた。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのｐＨ３．０のギ酸塩中の１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘアニオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８  ２００−４００メッシュ）をそれぞれのウェルに加えて、反応を停止した。樹脂を１時間静置させ、そして５０ｕｌの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）に取り出した。１５０μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０）（Ｐａｃｋａｒｄ）をそれぞれのウェルに加えた。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの組込みをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して測定した。
【０１７１】
ＩＫＫへテロ二量体樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫヘテロ二量体のキナーゼ活性を、ビオチニル化したＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．）を使用して測定した。２０ｕｌの標準的反応混合物は、５μＭのビオチニル化したＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（約１×１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）、１０ｍＭのＮａＦ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭのｐＨ７．６のＨｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）緩衝液及び２０μｌの酵素溶液、並びに１０ｕｌの阻害剤を、５０μｌの最終体積中に含有していた。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのｐＨ３．０のギ酸塩中の１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘアニオン交換樹脂ＡＧ１Ｘ８  ２００−４００メッシュ）をそれぞれのウェルに加えて、反応を停止した。樹脂を１時間静置させ、そして５０ｕｌの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）に取り出した。１５０μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０）（Ｐａｃｋａｒｄ）をそれぞれのウェルに加えた。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの組込みをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して測定した。
【国際公開パンフレット】
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2005507892.tif 000201
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005507892.tif 000202
【国際調査報告】
2005507892.tif 000203
2005507892.tif 000204
2005507892.tif 000205
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