(57)【要約】本発明は血液凝固の分野、式(I)の新規なる化合物、それらの調製方法、および疾病を予防および／または治療するための薬剤の有効化合物としての該化合物の使用に関する。該化合物はXa因子阻害剤である。
2005501826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005501826.tif 000097
［式中、
R1およびR2はともにOを表し、かつ、
R3およびR4はともにOを表すか、
あるいは
R1は水素、ヒドロキシまたは(C1-C4)-アルコキシを表し、
R2は水素を表し、かつ、
R3およびR4はともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2はともにOを表し、
R3は水素、ヒドロキシまたは(C1-C4)-アルコキシを表し、かつ、
R4は水素を表し、
R5およびR6は水素を表し、かつ、
R7およびR8はともに
【化２】
2005501826.tif 000098
(式中、R9はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8はともに
【化３】
2005501826.tif 000099
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aは(C1-C4)-アルカンジイルまたは(C2-C4)-アルケンジイルを表し、
Bはフェニレンまたはシクロヘキサンジイル
｛なお、これらの基は
・アミノ、
・尿素、
・スルファモイル、
・-C(=N-NH-C(=NH)-NH2)-H、
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素または-NH-C(=NH)-NH2を表し、
R11は-NR12R13または5〜10員のヘテロシクリルを表し、
ここで、
R12およびR13は互いに独立に水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを表す)、
・その一部が、シアノ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、所望により(C1-C4)-アルキル置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、トリ-(C1-C4)-アルキルアンモニウム、-NR14R15、-C(=NR16)-R17、-N-C(=O)-R18または-N-C(=O)-NH-R19
(ここで、
R14は水素、モノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望により5〜10員のヘテロアリールにより置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表すか、または5〜10員のヘテロシクリル、(C6-C10)-アリールまたは5〜10員のヘテロアリール(なお、これらの環はその一部がハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R15は水素または所望によりシアノ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表し、
R16は水素またはヒドロキシを表し、
R17はアミノ、5〜10員のヘテロシクリル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよい(C3-C7)-シクロアルキルアミノを表し、
R18はトリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、または所望により(C1-C4)-アルキルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリルを表し、
R19は水素、アミノ、ジメチルアミノ、5〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールを表すか、または所望により(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ジメチルアミノ、カルバモイルまたは5〜10員のヘテロアリールにより置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表す)により置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表す）、
・その一部が、シアノ、チオカルバモイル、所望により(C1-C4)-アルキル置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、所望によりハロゲン置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、所望により-C(=NR20)-R21置換されていてもよい(C6-C10)-アリールまたは-C(=NR20)-R21
(ここで、
R20は水素、ヒドロキシ、(C3-C7)-シクロアルキルまたは所望によりヒドロキシ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表し、
R21はアミノ、(C1-C4)-アルキルチオ、(C3-C7)-シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノまたは5〜10員のヘテロシクリルを表す)、
により一置換、または互いに独立に二置換されていてもよい(C1-C4)-アルコキシ、
・その一部が(C1-C4)-アルキルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、
・その一部が、ハロゲン、シアノ、カルバモイルまたは所望によりアミノ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルにより一置換、または互いに独立に二置換されていてもよい(C6-C10)-アリール、
・その一部がアミノまたはN-(C1-C4)-アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールオキシ、または
・その一部がアミノにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール
により置換されていてもよい｝
を表す］
で示される化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
R1およびR2がともにOを表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
R2が水素を表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2がともにOを表し、
R3が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつ
R4が水素を表し、
R5およびR6が水素を表し、かつ、
R7およびR8がともに
【化４】
2005501826.tif 000100
(式中、R9はハロゲンまたはトリフルオロメチルを表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8がともに
【化５】
2005501826.tif 000101
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aが(C1-C3)-アルカンジイルまたは(C2-C3)-アルケンジイルを表し、
Bがフェニレンまたはシクロヘキサンジイル
｛なお、これらの基は
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素を表し、
R11は-NR12R13または5〜10員のヘテロシクリルを表し、
ここで、
R12およびR13は互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを表す)、
・その一部がシアノ、メトキシカルボニル、所望によりメチルもしくはエチル置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロシクリル、5もしく6員のヘテロアリール、トリ-(C1-C2)-アルキルアンモニウム、-NR14R15、-C(=NR16)-R17、-N-C(=O)-R18または-N-C(=O)-NH-R19
(ここで、
R14は水素、ジメチルアミノ、メチルまたはエチル(なお、これらの基は所望により5または6員のヘテロアリールにより置換されていてもよい)を表すか、あるいは5もしくは6員のヘテロシクリル、または5もしくは6員のヘテロアリール(ハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R15は水素、メチルまたはエチルを表し、
R16は水素を表し、
R17はアミノ、5または6員のヘテロシクリル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよい(C3-C7)-シクロアルキルアミノを表し、
R18はトリフルオロメチルまたは(C1-C4)-アルキルを表し、
R19は水素、アミノ、または所望によりメトキシもしくはエトキシカルボニル置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表す)
により置換されていてもよいメチルまたはエチル、
・その一部が、所望によりメチル置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロシクリル、または-C(=NR20)-R21
(ここで、
R20は水素を表し、
R21はアミノ、(C3-C6)-シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または5もしくは6員のヘテロシクリルを表す)
により一置換、または互いに独立に二置換されていてもよいメトキシまたはエトキシ、または
・ピリジル
により置換されていてもよい｝
を表す、請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
R1およびR2がともにOを表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1が水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
R2が水素を表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2がともにOを表し、
R3が水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、かつ
R4が水素を表し、
R5およびR6が水素を表し、かつ、
R7およびR8がともに
【化６】
2005501826.tif 000102
(式中、R9は塩素または臭素を表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8がともに
【化７】
2005501826.tif 000103
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aがメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
Bがフェニレン
｛なお、これは
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素を表し、
R11はアミノを表す)、
・その一部がシアノ、所望によりメチル置換されていてもよいイミダゾリニルもしくはテトラヒドロピリミジニル、-NR14R15または-C(=NR16)-R17
(ここで、
R14は所望によりピリジル置換されていてもよいメチルまたはピリジルを表し、
R15は水素を表し、
R16は水素を表し、
R17はアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C3)-アルキルアミノ、または所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよいシクロプロピル-、シクロペンチル-もしくはシクロヘキシルアミノを表す)
により置換されていてもよいメチル、または
・その一部がC(=NH)-NH2により置換されていてもよいメトキシまたはエトキシ
により置換されていてもよい｝
を表す、請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
[A]式(IV)
【化８】
2005501826.tif 000104
(式中、R5、R6、R7およびR8は請求項１で定義された通り)
の化合物を式(V)
Y-A-B            (V)
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通りであり、Yは好適な脱離基を表す)
の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2およびR3およびR4はともにOを表し、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[B1]式(VIII)または(VIIIa)
【化９】
2005501826.tif 000105
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を式(III)
【化１０】
2005501826.tif 000106
(式中、R9は請求項１で定義された通りであり、Xは脱離基を表す)
の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2およびR3およびR4はともにOを表し、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[B2]式(IX)
【化１１】
2005501826.tif 000107
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物または式(X)
【化１２】
2005501826.tif 000108
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2はともにOを表し、R3は水素またはヒドロキシを表し、R4は水素を表すか、またはR3およびR4はともにOを表し、R1は水素またはヒドロキシを表し、R2は水素を表し、かつ、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[C]式(XIV)
【化１３】
2005501826.tif 000109
(式中、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2は水素を表し、R3およびR4はともにOを表し、かつ、R5、R6、R7、R8、AおよびBは請求項１で定義された通り)
の化合物を得、
要すればその後、得られた式(I)の化合物に対して、常法により行うことができるさらなる誘導体化を行ってもよい、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項５】
疾患の予防および／または治療のための、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式(I)の、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種のさらなる補助剤を含む薬剤。
【請求項７】
請求項１に記載の式(I)の、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種のさらなる有効化合物を含む薬剤。
【請求項８】
血栓塞栓症、特に心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深静脈血栓症の予防および／または治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項９】
播種性血管内凝固(DIC)の予防および／または治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症、関節炎、アルツハイマー病または癌などの疾患の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(I)の化合物を加えることを特徴とする、in vitroにおいて、特に血液バンクまたはXa因子を含有する生体サンプルの場合に血液凝固を防ぐ方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は血液凝固の分野に関する。特に本発明は、新規なるイソインドール誘導体、それらの調製方法、および薬剤の有効化合物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
血液凝固は血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止する」助けとなる生物の防御機構である。このようにして血液の損失は避けられるか、あるいは最小限ですむ。血管傷害後の止血作用は主として血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘導される凝固系によってなされる。このプロセスには多くの血液凝固因子が関与し、これらの各因子は活性化されると次にそれぞれ不活性な前駆体から活性型へと変換する。このカスケードの終わりには可溶性フィブリノーゲンが不溶性のフィブリンへと変わり、その結果、血餅が生じる。血液凝固においては、最終的には反応経路が合流するが、通常、内因系と外因系に区別される。ここで、プロ酵素X因子から生じるXa因子は、この2つの凝固経路をつなぐことから重要な役割を果たしている。活性型セリンプロテアーゼXaはプロトロンビンをトロンビンへと切断する。生じたトロンビンは次にフィブリノーゲンを、繊維性／ゼラチン質のフィブリンへと切断する。さらに、トロンビンは止血作用にも大きく寄与する血小板の凝集の強力なエフェクターでもある。
【０００３】
出血と血栓の間での正常な止血作用の維持は複雑な調節機構を受ける。凝固系の制御されない活性化または活性化プロセスの阻害の欠陥により血管(動脈、静脈、リンパ管)または心臓内腔における局部的血栓または塞栓が形成されうる。これが心筋梗塞、狭心症 (不安定狭心症を含む)、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深静脈血栓症などの重篤な疾患をきたすことがあり、以下これらの疾患をひとまとめにして血栓塞栓症とも呼ぶ。さらに、消費性凝固障害、凝固性亢進の場合では、全身的に播種性血管内凝固が起こることがある。
【０００４】
これらの血栓塞栓症は工業先進国で最も多い病因および死因である(Pschyrembel, Klinisches Worterbuch [clinical dictionary], 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 199 ff., entry “Blutgerinnung” [blood coagulation]; Rompp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry “Blutgerinnung”; Lubert Stryer, Biochemie [biochemistry], Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, page 259 ff.)。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝固薬、すなわち血液凝固を阻害または抑制する物質は種々の、多くの場合重大な欠点を有している。よって、実施上、血栓塞栓症の有効な治療法または予防法は極めて難しく、満足のいくものではない。
【０００６】
血栓塞栓症の治療およひ予防においてはまず、経口投与または皮下投与されるヘパリンが用いられる。薬物動態特性がより好ましいため、現在のところ低分子量ヘパリンが極めて好ましいが、低分子量ヘパリンをもってしても、ヘパリン治療に伴う以下に記載の既知の不利な点を避けることはできない。ヘパリンは経口投与では効果が無く、比較的半減期が短い。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、その作用は非選択的である。さらに、出血のリスクが高く、特に脳出血および胃腸出血が起こることがあり、血小板減少症、薬物性脱毛症または骨粗鬆症を起こしうる(Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry “Heparin”; Rompp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry “Heparin”)。
【０００７】
もう一つのクラスの抗凝固薬としてビタミンKアンタゴニストがある。これらには例えば1,3-インダンジオン、および特にワルファリン、フェンプロクモン、ジクマロール、およびその他非選択的に肝臓で特定のビタミンK依存性抗凝固因子の種々の生成物の合成を阻害するクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしこの作用機構のおかげで作用の開始は非常に遅い(作用の開始までの潜伏時間は36〜48時間)。これらの化合物は経口投与することができるが、出血のリスクが高く、治療指数の狭いために、時間のかかる個々の調節と患者の監視が必要となる。さらに、胃腸障害、抜け毛および皮膚の壊死などのさらなる副作用も記載されている(Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 292 ff., entry “coumarin derivatives”; Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th edition, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, entry “vitamin K”)。
【０００８】
最近、血栓塞栓症の治療および予防のための新規なアプローチが記載されている。この新規な治療アプローチはXa因子の阻害を目的とする(WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Sturzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu、R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63)。動物モデルにおいて種々のペプチド系および非ペプチド系化合物がXa因子阻害剤として効果的であることが示されている。
【０００９】
よって本発明の一つの目的は広い治療スペクトルを有する、疾患を管理するための新規な物質を提供することである。
【００１０】
特に、それらは、上記の先行技術の不利な点を少なくともある程度回避し、血栓塞栓症のより効果的な予防および／または治療に効果的でなければならず、ここで本発明において「血栓塞栓症」とは、特に心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深静脈血栓症などの重篤な疾患を意味するものとする。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、先行技術から知られている血栓塞栓症の治療法の問題を少なくともある程度回避し、選択性の高い血液凝固Xa因子を阻害する新規な抗凝固薬を提供することである。
【００１２】
本発明は式(I)
【化１】
2005501826.tif 000003
［式中、
R1およびR2はともにOを表し、かつ、
R3およびR4はともにOを表すか、
あるいは
R1は水素、ヒドロキシまたは(C1-C4)-アルコキシを表し、
R2は水素を表し、かつ、
R3およびR4はともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2はともにOを表し、
R3は水素、ヒドロキシまたは(C1-C4)-アルコキシを表し、かつ、
R4は水素を表し、
R5およびR6は水素を表し、かつ、
R7およびR8はともに
【化２】
2005501826.tif 000004
(式中、R9はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8はともに
【化３】
2005501826.tif 000005
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aは(C1-C4)-アルカンジイルまたは(C2-C4)-アルケンジイルを表し、
Bはフェニレンまたはシクロヘキサンジイル
｛なお、これらの基は
・アミノ、
・尿素、
・スルファモイル、
・-C(=N-NH-C(=NH)-NH2)-H、
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素または-NH-C(=NH)-NH2を表し、
R11は-NR12R13または5〜10員のヘテロシクリルを表し、
ここで、
R12およびR13は互いに独立に水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを表す)、
・その一部が、シアノ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、所望により(C1-C4)-アルキル置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、トリ-(C1-C4)-アルキルアンモニウム、-NR14R15、-C(=NR16)-R17、-N-C(=O)-R18または-N-C(=O)-NH-R19
(ここで、
R14は水素、モノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望により5〜10員のヘテロアリールにより置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表すか、または5〜10員のヘテロシクリル、(C6-C10)-アリールまたは5〜10員のヘテロアリール(なお、これらの環はその一部がハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R15は水素または所望によりシアノ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表し、
R16は水素またはヒドロキシを表し、
R17はアミノ、5〜10員のヘテロシクリル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよい(C3-C7)-シクロアルキルアミノを表し、
R18はトリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、または所望により(C1-C4)-アルキルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリルを表し、
R19は水素、アミノ、ジメチルアミノ、5〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールを表すか、または所望により(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ジメチルアミノ、カルバモイルまたは5〜10員のヘテロアリールにより置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表す)により置換されていてもよい(C1-C4)-アルキル、
・その一部が、シアノ、チオカルバモイル、所望により(C1-C4)-アルキル置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、所望によりハロゲン置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、所望により-C(=NR20)-R21置換されていてもよい(C6-C10)-アリールまたは-C(=NR20)-R21
(ここで、
R20は水素、ヒドロキシ、(C3-C7)-シクロアルキルまたは所望によりヒドロキシ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表し、
R21はアミノ、(C1-C4)-アルキルチオ、(C3-C7)-シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノまたは5〜10員のヘテロシクリルを表す)、
により一置換、または互いに独立に二置換されていてもよい(C1-C4)-アルコキシ、
・その一部が(C1-C4)-アルキルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロシクリル、
・その一部が、ハロゲン、シアノ、カルバモイルまたは所望によりアミノ置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルにより一置換、または互いに独立に二置換されていてもよい(C6-C10)-アリール、
・その一部がアミノまたはN-(C1-C4)-アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールオキシ、または
・その一部がアミノにより置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール
により置換されていてもよい｝
を表す］
で示される化合物、ならびにそれらの塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００１３】
置換パターンにより本発明の式(I)の化合物は類似像と鏡像(鏡像異性体)または非類似像と胸像(ジアステレオマー)のいずれかである立体異性体形態で存在しうる。本発明は鏡像異性体またはジアステレオマーの双方、およびそれらの個々の混合物に関する。ジアステレオマー同様、ラセミ形態も公知の方法で立体異性体的に均一な成分へと分割することができる。
【００１４】
さらに、式(I)のある化合物は互変体の形態でも存在しうる。これは当業者に公知であり、このような化合物も同様に本発明の範囲内にある。
【００１５】
本発明の化合物の塩は本発明の化合物と無機または有機酸との生理学上許容される塩である。例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸との塩、あるいは例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩が好ましい。
【００１６】
その他の可能性のある塩としては、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムまたはマグネシウム塩)、あるいはアンモニア、または例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリンまたはメチルピペリジンなどの有機アミン由来のアンモニウム塩などの通常の塩基との生理学上許容される塩がある。
【００１７】
さらに本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。本発明によれば、プロドラッグはそれらの一部が生物的に活性または不活性でありうるが、生理条件下で(代謝的にまたは加溶媒分解的に)対応する生物活性型へと変換しうる式(I)の化合物の形態である。
【００１８】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」とは、水和または溶媒分子との配位により、固体または液体状態で分子化合物または複合体を形成する式(I)の化合物の形態である。水和物の例としてはセスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物が挙げられる。同様に、本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も好適である。
【００１９】
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。塩素、臭素またはフッ素が好ましい。
【００２０】
(C1-C4)-アルキルとは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。挙げられる例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルがある。同様に、例えば(C1-C3)-アルキルなど、数個の炭素原子を有する対応するアルキル基もこの定義に基づく。一般に(C1-C3)-アルキルが好ましい。
【００２１】
例えばモノもしくはジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムまたはN-アルキルアミノカルボニルなど、他のさらに複雑な置換基の対応する成分の意味も同様にこの定義に基づく。
【００２２】
モノアルキルアミノとは、上記で定義されたようなアルキル置換基を有するアミノ基を表す。ジアルキルアミノとは、上記で定義されたような2個の同一または異なるアルキル置換基を有するアミノ基を表す。トリアルキルアンモニウムとは、上記で定義されたような3個の同一または異なるアルキル置換基を有するアミノ基を表す。N-アルキルアミノカルボニルとは、上記で定義されたようなアルキル基を有し、カルボニル基を介して結合しているアミノ基を表す。
【００２３】
(C1-C4)-アルカンジイルとは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルカンジイル基を表す。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルカンジイル基が好ましい。挙げられる例としては、メタンジイル、エタンジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1、2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイルがある。
【００２４】
(C2-C4)-アルケンジイルとは、2〜4個の炭素原子、好ましくは2〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケンジイル基を表す。挙げられる例としては、エテン-1,2-ジイル、エテン-1,1-ジイル、プロペン-1,1-ジイル、プロペン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、プロペン-3,3-ジイル、プロペン-2,3-ジイル、ブト-2-エン-1,4-ジイルがある。
【００２５】
(C3-C7)-シクロアルキルとは、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル基を表す。挙げられる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルがある。(C3-C6)-シクロアルキルなど、数個の炭素原子を有する対応するシクロアルキル基がこの定義に基づく。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００２６】
例えばシクロアルキルアミノなど、他のさらに複雑な置換基の対応する成分の意味も同様にこの定義に基づく。シクロアルキルアミノとは、アミノ基を介して結合している、上記で定義されたようなシクロアルキル基を表す。
【００２７】
(C1-C4)-アルコキシとは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を表す。挙げられる例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシがある。例えば(C1-C3)-アルコキシなど、数個の炭素原子を有する対応するアルコキシ基がこの定義に基づく。一般に(C1-C3)-アルコキシが好ましい。
【００２８】
(C1-C4)-アルコキシカルボニルとは、カルボニル基を介して結合している、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を表す。挙げられる例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルt-ブトキシカルボニルがある。1または2個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が好ましい。
【００２９】
(C6-C10)-アリールとは、 6〜10個の炭素原子を有する芳香基を表す。挙げられる例としては、フェニルおよびナフチルがある。一般にフェニルが好ましい。
【００３０】
5〜10員のヘテロアリールとは、N、OおよびSからなる群からの3個までのヘテロ原子を有し、このヘテロ芳香族の環炭素原子または環窒素原子を介して結合している単環または二環の、所望によりベンゾと縮合していてもよい芳香族複素環(ヘテロ芳香族)を表す。挙げられる例としては、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチルジニル、キナゾリニルがある。例えば5または6員のヘテロアリールなど、環の大きさが小さい、対応するヘテロ芳香族が同様にこの定義に基づく。一般に例えばピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラゾリルなどの5または6員のヘテロアリールが好ましい。
【００３１】
例えばヘテロアリールオキシなど、他のさらに複雑な置換基の対応する成分の意味も同様にこの定義に基づく。ヘテロアリールオキシとは、酸素原子と結合している、上記で定義されたようなヘテロアリール基を表す。
【００３２】
5〜10員のヘテロシクリルとは、S、NおよびOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有し、環炭素原子または環窒素原子を介して結合している飽和または部分的に不飽和な単環または二環の、所望によりベンゾと縮合していてもよいヘテロシクリルを表す。挙げられる例としては、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルN-オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニルおよび1,4-ジアゼピニルがある。例えば5または6員の複素環など、環の大きさが小さい、対応する複素環も同様にこの定義に基づく。一般にピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニルおよびピロリジニルなど、5または6員の複素環が好ましい。
【００３３】
R1およびR2がともにOを表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
R2が水素を表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2がともにOを表し、
R3が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつ
R4が水素を表し、
R5およびR6が水素を表し、かつ、
R7およびR8がともに
【化４】
2005501826.tif 000006
(式中、R9はハロゲンまたはトリフルオロメチルを表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8がともに
【化５】
2005501826.tif 000007
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aが(C1-C3)-アルカンジイルまたは(C2-C3)-アルケンジイルを表し、
Bがフェニレンまたはシクロヘキサンジイル
｛なお、これらの基は
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素を表し、
R11は-NR12R13または5〜10員のヘテロシクリルを表し、
ここで、
R12およびR13は互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルを表す)、
・その一部がシアノ、メトキシカルボニル、所望によりメチルもしくはエチル置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロシクリル、5もしく6員のヘテロアリール、トリ-(C1-C2)-アルキルアンモニウム、-NR14R15、-C(=NR16)-R17、-N-C(=O)-R18または-N-C(=O)-NH-R19
(ここで、
R14は水素、ジメチルアミノ、メチルまたはエチル(なお、これらの基は所望により5または6員のヘテロアリールにより置換されていてもよい)を表すか、あるいは5もしくは6員のヘテロシクリル、または5もしくは6員のヘテロアリール(ハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R15は水素、メチルまたはエチルを表し、
R16は水素を表し、
R17はアミノ、5または6員のヘテロシクリル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよい(C3-C7)-シクロアルキルアミノを表し、
R18はトリフルオロメチルまたは(C1-C4)-アルキルを表し、
R19は水素、アミノ、または所望によりメトキシもしくはエトキシカルボニル置換されていてもよい(C1-C4)-アルキルを表す)
により置換されていてもよいメチルまたはエチル、
・その一部が、所望によりメチル置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロシクリル、または-C(=NR20)-R21
(ここで、
R20は水素を表し、
R21はアミノ、(C3-C6)-シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または5もしくは6員のヘテロシクリルを表す)
により一置換、または互いに独立に二置換されていてもよいメトキシまたはエトキシ、または
・ピリジル
により置換されていてもよい｝
を表す、式(I)の化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
【００３４】
R1およびR2がともにOを表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1が水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
R2が水素を表し、かつ、
R3およびR4がともにOを表すか、
あるいは
R1およびR2がともにOを表し、
R3が水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、かつ
R4が水素を表し、
R5およびR6が水素を表し、かつ、
R7およびR8がともに
【化６】
2005501826.tif 000008
(式中、R9は塩素または臭素を表す)
を表すか、
あるいは
R5、R6、R7およびR8がともに
【化７】
2005501826.tif 000009
(式中、R9は上記定義の通り)
を表し、
Aがメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
Bがフェニレン
｛なお、これは
・-C(=NR10)-R11
(ここで、
R10は水素を表し、
R11はアミノを表す)、
・その一部がシアノ、所望によりメチル置換されていてもよいイミダゾリニルもしくはテトラヒドロピリミジニル、-NR14R15または-C(=NR16)-R17
(ここで、
R14は所望によりピリジル置換されていてもよいメチルまたはピリジルを表し、
R15は水素を表し、
R16は水素を表し、
R17はアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、所望によりアミノもしくはトリフルオロメチル置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1-C3)-アルキルアミノ、または所望によりトリフルオロメチル置換されていてもよいシクロプロピル-、シクロペンチル-もしくはシクロヘキシルアミノを表す)
により置換されていてもよいメチル、または
・その一部がC(=NH)-NH2により置換されていてもよいメトキシまたはエトキシ
により置換されていてもよい｝
を表す、式(I)の化合物、ならびにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
【００３５】
また、Bがフェニレンまたはシクロヘキサンジイルを表し、その置換基がそのフェニルまたはシクロヘキサン環の結合点に対して3位または4位にある式(I)の化合物の化合物も特に好ましい。
【００３６】
上記で挙げた一般的、または好ましい基の定義または説明は所望により互いに組み合わせることができ、すなわち個々の範囲および好ましい範囲間での組合せを含みうる。それらは目的生成物と相応する前駆体および中間体の双方に当てはまる。
【００３７】
本発明はまた、本発明の式(I)の化合物の製造方法も提供し、ここでは
[A]式(II)または(IIA)
【化８】
2005501826.tif 000010
の化合物を、式（III）
【化９】
2005501826.tif 000011
(式中、R9は上記で定義された通りであり、Xは脱離基を表す)
の化合物を用いて、式(IV)
【化１０】
2005501826.tif 000012
(式中、R5、R6、R7およびR8は上記で定義された通り)
の化合物へと変換した後、式(V)
Y-A-B          (V)
(式中、AおよびBは上記で定義された通りである、Yは好適な脱離基を表す)
の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2およびR3およびR4はともにOを表し、R5、R6、R7、R8、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[B]式(VI)または(VIa)
【化１１】
2005501826.tif 000013
の化合物を式(V)の化合物と反応させて式(VII)または(VIIa)
【化１２】
2005501826.tif 000014
(式中、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物を得、
次に、
[B1]式(VII)の化合物を、ニトロ基を還元することで式(VIII)の化合物へと変換するか、または式(VIIa)の化合物を、BOC保護基を除去することで式(VIIIa)の化合物へと変換し、
【化１３】
2005501826.tif 000015
(式中、AおよびBは上記で定義された通り)
その後、式(III)の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2およびR3およびR4はともにOを表し、R5、R6、R7、R8、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[B2]式(VII)の化合物を、カルボニル基およびニトロ基の還元により、式(IX)
【化１４】
2005501826.tif 000016
(式中、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物へと変換し、その後要すればさらに還元して式(X)
【化１５】
2005501826.tif 000017
(式中、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物へと変換し
得られた式(IX)または(X)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2 はともにOを表し、R3は水素またはヒドロキシを表し、R4は水素を表すか、あるいはR3およびR4 はともにOを表し、R1は水素またはヒドロキシを表し、R2は水素を表し、かつ、R5、R6、R7、R8、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物を得るか、
あるいは
[C]式(XI)
【化１６】
2005501826.tif 000018
(式中、Dは(C1-C4)-アルキルを表し、Zは脱離基を表す)
の化合物を式(XII)
H2N-A-B        (XII)
(式中、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物と反応させて式(XIII)
【化１７】
2005501826.tif 000019
(式中、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物を得た後、ニトロ基の還元により、式(XIV)
【化１８】
2005501826.tif 000020
(式中、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物へと変換し、その後、式(III)の化合物と反応させて式(I)
(ただし各場合において、R1およびR2は水素を表し、R3およびR4 はともにOを表し、かつ、R5、R6、R7、R8、AおよびBは上記で定義された通り)
の化合物を得、
要すればその後、得られた式(I)の化合物に対して、常法により行うことができるさらなる誘導体化を行ってもよい。
【００３８】
本発明の方法は例として以下のスキームで示すことができる。
【化１９】
2005501826.tif 000021
【化２０】
2005501826.tif 000022
【化２１】
2005501826.tif 000023
【化２２】
2005501826.tif 000024
【化２３】
2005501826.tif 000025
【化２４】
2005501826.tif 000026
【化２５】
2005501826.tif 000027
【化２６】
2005501826.tif 000028
【００３９】
本発明の方法に適した溶媒としてはこの反応条件下で不活性な全ての有機溶媒または水である。これらにはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エステル；酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素；ジメチルホルムアミド；アセトニトリル；ピリジン；ジメチルスルホキシド(DMSO)；ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンなどの塩素化炭化水素が含まれる。また、上記の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００４０】
好適な塩基としては通常の無機または有機塩基である。これらのは好ましくは、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはカリウムtert-ブトキシド；あるいはまたナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド；またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物；あるいはまたトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン(NMM)、N-メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン(Hunig塩基)または4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などのアミン、またはピリジンが挙げられる。
【００４１】
本発明の方法は大気圧、高圧または減圧下(例えば0.5〜5バールの範囲)で行うことができる。一般に本方法は大気圧下で行う。
【００４２】
式(III)のチオフェンカルボン酸誘導体との反応、例えば第一段階[A]: (II) / (IIa) + (III) → (IV)；第二段階[B1]: (VIII) / (VIIIa) + (III) → (I)；第三段階[B2]: (IX) / (X) + (III) → (I)および第三段階[C]: (XIV) + (III) → (I)などは一般に-78℃〜+120℃の範囲、好ましくは-78℃〜+60℃の範囲、特に0℃〜+50℃で行う。用いる脱離基Xは例えばハリド、すなわち対応する酸塩化物または臭化物であり、あるいは対応する酸無水物を用いる。対応する酸塩化物が好ましい。好ましい溶媒としてはピリジンまたはテトラヒドロフランである。要すれば、4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP)またはトリエチルアミンを塩基として加える。
【００４３】
第二段階[A]: (IV) + (V) → (I)および第一段階[B]: (VI) / (VIa) + (V) → (VII) / (VIIa)において、式(V)の化合物との求核置換反応でフタルイミドが誘導体化される。式(V)の化合物における好適な脱離基としては例えばハロゲン、トシレート、メシレート、またはアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)/PPh3などの試薬によって活性化した(Mitsunobu反応)水酸基が挙げられる。Mitsunobu条件下での反応の場合、好適な溶媒はテトラヒドロフランであり、アルキルハリドとのこの反応は好ましくは例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒としてジメチルホルムアミド中で行う。この反応は一般に-78℃〜+120℃の温度範囲、好ましくは0℃〜室温で行う。
【００４４】
第一段階[B1]: (VII) → (VIII)、第一段階の第二工程[B2]: (VII) → (IX)および第二段階[C]: (XIII) → (XIV)において、芳香族ニトロ基は対応するアミンへと変換される。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル、またはこれらの溶媒の混合物である。この反応は一般に-78℃〜+120℃の温度範囲、好ましくは室温で行う。好適な水素化法としては通常の水素化法であり、例えばパラジウム・カーボン[Pd(C)、10重量%]などの触媒の存在下、大気圧の水素を用いた水素化が好ましい。
【００４５】
第一段階[B1]: (VIIa) → (VIIIa)において、酸の存在下でこの目的で通常の反応条件下、BOC保護基を除去することによりアミノ基が自由になる。好ましい溶媒／酸系としてはジクロロメタン／トリフルオロ酢酸、またはジオキサン／塩酸である。この反応は一般に-78℃〜+120℃の温度範囲、好ましくは0℃〜室温で行う。
【００４６】
第一段階の第一工程[B2]: (VII) → (IX)において、フタルイミド系のカルボニル基は対応する水酸基へと還元される。通常、異性体混合物が生じるが、これはクロマトグラフィーにより分割することができる。好ましい溶媒はメタノールとジクロロメタンの混合物である。好適な水素化法としては通常の水素化法であり、還元剤水素化ホウ素ナトリウムを用いるのが好ましい。
【００４７】
必要に応じて行われる第二段階[B2]: (IX) → (X)において、水酸基は還元して対応する炭化水素へと変換される。この反応は一般に-78℃〜+120℃の温度範囲、好ましくは室温で行う。好ましい溶媒はジクロロメタンである。好ましい水素化法としては通常の水素化法であり、トリフルオロ酢酸(TFA)／トリエチルシラン系が好ましい。
【００４８】
第一段階[C]: (XI) + (XII) → (XIII)におけるアルキル化は一般に-78℃〜+120℃の温度範囲、好ましくは+50℃〜+80℃で行う。式(XI)の化合物における好適な脱離基は例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートであり、臭素が好ましい。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドであり、付加的な塩基としては例えばトリエチルアミンである。
【００４９】
式(II)、(IIa)、(III)、(V)、(VI)、(VIa)、(XI)および(XII)の化合物は商業的に入手できるか、文献から公知であるか、文献から公知の常法によって調製することができる。
【００５０】
本発明の式(I)の化合物はこれまでにない有用な薬理活性スペクトルを有するので、疾患の予防および／または治療に特に適している。
【００５１】
本発明の式(I)の化合物はまた、疾患の予防および／または治療のための1以上の他の有効化合物と組み合わせても好適である。組合せに好適な有効化合物としては特に、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬、繊維素溶解薬、抗脂肪血症薬、冠状動脈治療薬および／または血管拡張薬が挙げられる。
【００５２】
本発明の式(I)の化合物は特に抗凝固薬として働くことから、血栓塞栓症の予防および／または治療のための薬剤に好ましく用いることができる。本発明の目的で、「血栓塞栓症」とは、特に、心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深静脈血栓症などの重篤な疾患が挙げられる。
【００５３】
さらに、本発明の式(I)の化合物は播種性血管内凝固(DIC)の治療にも好適である。
【００５４】
最後に、本発明の式(I)の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症および関節炎の予防および／または治療にも好適であり、さらにアルツハイマー病および癌の予防および／または治療にも好適である。
【００５５】
さらに、本発明はまた、式(I)の化合物を加えることを特徴とする、in vitroにおいて、特に血液バンクまたはXa因子を含有する生体サンプルの場合に血液凝固を防ぐ方法も含む。
【００５６】
本発明の式(I)の化合物は特に血液凝固因子Xaの選択的阻害剤として働き、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを同様の阻害しないか、あるいは極めて高濃度の場合に阻害するだけである。
【００５７】
本発明において血液凝固因子Xaの阻害剤は、このXa因子の阻害に関するIC50値はその他のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン、プラスミンおよびトリプシンの阻害に関するIC50値よりも100だけ、好ましくは500だけ、特には1000だけ低い場合に「選択的である」といい、選択性の試験方法に関しては下記実施例A-1) a.1)およびa.2)の試験方法を参照のこと。
【００５８】
通常の投与形は全て、本発明の化合物を投与するのに好適である。投与は経口、経舌、舌下、口内、直腸、局所(例えばインプラントまたはステントなどを用いるもの)、または非経口(すなわち、腸管経由、いわゆる静脈内、動脈内、心臓内、皮内、皮下、経皮、腹腔内または筋肉内)にて行うのが好ましい。経口または静脈投与が特に好適である。経口投与が極めて特に好ましく、これには先行技術の血栓塞栓症の治療法に関してさらなる利点がある。
【００５９】
新規なる式(I)の有効化合物は、不活性で無毒な医薬上好適な賦形剤または溶媒を用い、公知の方法にて、錠剤、糖衣錠、丸薬、顆粒剤、エアーゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの通常の製剤とすることができる。ここで、治療上有効な化合物は各場合において全混合物の約0.1〜95重量%、好ましくは0.5〜90重量%、特に1〜85重量%の濃度、すなわち示された用量範囲を達成するために十分な量で提供すべきである。
【００６０】
この他、要すれば、すなわち体重または投与経路の種類、薬剤に対する個々の応答、その調剤方法、および投与を行う時間または間隔によって上記の量から外れる必要がある場合もある。従って上記の最少量よりも少ない量で十分な場合もあり、記載の上限を超えなければならない場合もある。比較的多量を投与する場合には、一日の経過に沿って数回の個別投与に分けることが望ましい場合がある。
【００６１】
これらの製剤は例えば、要すれば乳化剤および／または分散剤を用いて溶媒および／または賦形剤で有効化合物を増量することで調製するが、例えば用いる希釈剤が水である場合には、所望により補助溶媒として有機溶媒を用いることができる。
【００６２】
一般に、静脈投与の場合、効果的な結果を達成するには、約0.001〜10mg/kg、好ましくは約0.01〜10mg/kg、特に約0.1〜8mg/kg体重を投与するのが有利であることが分かっている。
【００６３】
一般に、経口投与の場合、効果的な結果を達成するには、約0.01〜50mg/kg、好ましくは約0.1〜10mg/kg、特に約0.5〜8mg/kg体重を投与するのが有利であることが分かっている。
【００６４】
この他、静脈投与または経口投与の場合、要すれば、すなわち体重または投与経路の種類、薬剤に対する個々の応答、その調剤方法、および投与を行う時間または間隔によって上記の量から外れる必要がある場合もある。従って上記の最少量よりも少ない量で十分な場合もあり、記載の上限を超えなければならない場合もある。比較的多量を投与する場合には、一日の経過に沿ってこれらを分割して、すなわち数回の個用量または点滴とすることが望ましい場合がある。
【００６５】
血栓塞栓症を治療するための従来の製剤に比べ、本発明の式(I)の化合物は、特にXa因子の選択的阻害によりより広い治療範囲が達成されるということで区別される。このことは患者にとっては出血のリスクが低くなることを意味し、処置する医師によっては調節が容易であることを意味する。さらに、この機構のおかげで作用の開始が速くなる。しかしとりわけ本発明の化合物により経口投与形が可能となり、これが本発明の化合物での治療のさらなる利点となる。
【００６６】
以下、実施例により本発明を説明する。
【００６７】
A 生理活性の評価
1. 一般的な試験方法
本発明の化合物の特に有利な生物特性は以下の方法により調べることができる。
【００６８】
a) 試験の説明(in vitro)
a.1) Xa因子阻害の測定
ヒトXa因子(FXa)の酵素活性をFXaに特異的な発色基質の変換を用いて測定した。Xa因子はこの発色基質からp-ニトロアニリンを切断する。判定は以下のようにしてマイクロタイタープレートで行った。
【００６９】
試験基質を種々の濃度でDMSOに溶解し、25℃でヒトFXa(50mmol/lのトリスバッファー[C,C,C-トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン]、150mmol/lのNaCl、0.1% BSA(ウシ血清アルブミン), pH=8.3に0.5nmol/lを溶解)とともに10分間インキュベートした。純粋なDMSOを対照とした。発色基質(150μmol/lのPefachrome(登録商標)FXa、Pentapharm製)を加えた。25℃で20分のインキュベーション時間の後、405nmで消光を測定した。試験物質を含む試験混合物の消光を試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからIC50値を算出した。
【００７０】
a.2) 選択性の測定
選択的FXa阻害を評価するため、トロンビン、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害に関して試験物質を調べた。トロンビン(75mU/ml)、トリプシン(500mU/ml)およびプラスミン(3.2nmol/l)の酵素活性を求めるため、これらの酵素をとトリスバッファー(100mmol/l、20mmol/l CaCl2、pH=8.0)に溶解し、試験物質または溶媒とともに10分間インキュベートした。その後、対応する特異的発色基質(Boehringer Mannheim製のChromozym Thrombin(登録商標)、Boehringer Mannheim製のChromozym Trypsin(登録商標)、Boehringer Mannheim製のChromozym Plasmin(登録商標))を加えることで酵素反応を開始させ、20分後、405nmで消光を測定した。測定は全て37℃で行った。試験物質を含む試験混合物の消光を試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからIC50値を算出した。
【００７１】
a.3) 抗凝固薬作用の測定
抗凝固薬作用はin vitroにてヒト血漿中で測定した。この目的で、レシーバーとして0.11モルクエン酸溶液を用い、混合比クエン酸ナトリウム／血液  1/9でヒト血液を採取した。採血後直ちにこれを十分攪拌し、約2000gで10分間遠心分離した。上清をピペットで吸い出した。市販の試験キット(Boehringer Mannheim製のNeoplastin(登録商標))を用い、種々の濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下でプロトロンビン時間(PT、別称：トロンボプラスチン時間、迅速試験)を測定した。これらの試験化合物は37℃で10分間血漿とともにインキュベートした。次に、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始させ、凝固が起こった時間を測定した。プロトロンビン時間が二倍となった試験物質の濃度を求めた。
【００７２】
b) 抗血栓活性の測定(in vivo)
b.1) 動静脈シャントモデル(ラット)
体重200〜250gの雄のファスティングラット(HSD CPB:WU系統)をRompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)を用いて麻酔した。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214に記載の方法に従って動静脈シャントにて血栓形成を阻害した。この目的で左の頸静脈と右の頸動脈を露出した。この2つの血管を10cm長のポリエチレンチューブ(PE60)を用い、体外シャントによって接続した。このポリエチレンチューブの中央部に、ループを形成させた粗いナイロン糸を入れた3cm長の別のポリエチレンチューブ(PE160)を取り付け、血栓形成面を作った。この体外循環を15分間維持した。次にこのシャントを取り出し、血栓を含むナイロン糸をすぐに秤量した。このナイロン糸そのものの重さは実験開始前に測定しておいた。体外循環を設定する前、覚醒している動物に尾の静脈を介して静脈投与するか、または咽頭管を用いて経口投与するかのいずれかで試験物質を投与した。
【００７３】
b.2) 動脈血栓モデル(ラット)
雄ファスティングラット(HSD CPB: WU系統)を上記のように麻酔した。これらのラットは平均して体重約200gであった。左の頸動脈を露出した(約2cm)。K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119に記載の方法に従い、血管への機械的傷害により動脈血栓の形成を誘導した。この目的で、露出した頸動脈の血流を鉗子で止め、金属槽の中で2分間-12℃まで冷却し、血栓の大きさを標準化するとともに200gの加重をかけて圧縮した。その後、血管の傷害部位から離れた頸動脈にクリップを止めることでさらに血流を少なくした。近位の鉗子を外し、傷を閉じ、4時間後に再び開いて血管の傷害部位を取り出した。この血管部位を縦に開き、血管の傷害部位から血栓を取り出した。すぐにこの血栓の湿重を測定した。実験の最初に覚醒している動物に尾の静脈を介して静脈投与するか、または咽頭管を用いて経口投与するかのいずれかで試験物質を投与した。
【００７４】
b.3) 静脈血栓モデル(ラット)
雄ファスティングラット(HSD CPB: WU系統)を上記のように麻酔した。これらのラットは平均して体重約200gであった。左の頸静脈を露出した(約2cm)。K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119の方法に従い、血管への機械的傷害により静脈血栓の形成を誘導した。この目的で、頸静脈の血流を鉗子で止め、金属槽の中で2分、「-12℃まで冷却し、血栓の大きさを標準化するとともに200gの加重をかけて圧縮した。血流を再び開放し、傷を閉じた。4時間後に再び傷を開いて血管の傷害部位から血栓を取り出した。すぐにこの血栓の湿重を測定した。実験の最初に覚醒している動物に尾の静脈を介して静脈投与するか、または咽頭管を用いて経口投与するかのいずれかで試験物質を投与した。
【００７５】
B 調製例
実施例では以下の略号を用いる。
DMF=ジメチルホルムアミド
THF=テトラヒドロフラン
HPLCパラメーター：
方法1：カラム：Kromasil C18；L-R温度：30℃；流速=0.75ml/分；移動相：A=0.01M HClO4, B=CH3CN  グラジェント：→0.5分98%A→4.5分10%A→6.5分10%A
方法2：カラム：Kromasil C18 60*2；L-R温度：30℃；流速=0.75ml/分；移動相：A=0.01M H3PO4、B=CH3CN  グラジェント：→0.5分90%A→4.5分10%A→6.5分10%A
方法3：カラム：Kromasil C18 60*2；L-R 温度：30℃；流速=0.75ml/分；移動相：A=0.005M HClO4、B=CH3CN  グラジェント：→0.5分98%A→4.5分10%A→6.5分10%A
方法4：カラム：Symmetry C18, 2.1mm x 150mm；カラムオーブン：50℃；流速=0.6ml/分；移動相：A=0.6g 30%濃度のHCl/l水、B=CH3CN  グラジェント：0.0分90%A→4.0分10%A→9分10%A
方法5：Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18, 50mm x 2.1mm, 3.5μm；温度：40℃；流速=0.5ml/分；移動相A=CH3CN + 0.1%蟻酸、移動相B=水 + 0.1%蟻酸  グラジェント：0.0分10%A→4分90%A→6分90%A
方法6: Instrument Micromass Platform LCZ
カラム：Symmetry C18, 50mm x 2.1mm, 3.5μm；温度：40℃；流速=0.5ml/分；移動相A=CH3CN + 0.1%蟻酸、移動相B=水 + 0.1%蟻酸  グラジェント：0.0分10%A→4分90%A→6分90%A
方法7: Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18, 50mm x 2.1mm, 3.5μm；温度：40℃；流速=0.5ml/分；移動相A=CH3CN + 0.1%蟻酸、移動相B=水 + 0.1%蟻酸  グラジェント：0.0分5%A→1分5%A→5分90%A→6分90%A
方法8: Instrument Micromass Platform LCZ
カラム：Symmetry C18, 150mm x 2.1mm, 5μm；温度：40℃；流速=0.5ml/分；移動相A=CH3CN + 0.1%蟻酸、移動相B=水 + 0.1%蟻酸  グラジェント：0.0分10%A→9分90%A→10分90%A
合成例
【００７６】
実施例 １
5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２７】
2005501826.tif 000029
0℃にて、7.8g(43.7mmol)の3-アミノフタルイミドを200mlのピリジンに攪拌しながら溶解する。次に5分間かけて、塩化5-クロロ-2-チオフェンカルボニル(SOCl2中で5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸を煮沸することにより得られたもの)を加える。反応混合物を室温で攪拌し、TLCでモニタリングする。最初透明であった溶液はスラリーとなる。さらに200mlのTHFを加え、混合物を室温で一晩攪拌する。
【００７７】
次にこの混合物を500mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。比較的多量の難溶性結晶が水相に留まり、これらの結晶を吸引濾過する。結晶を200mlのTHFの溶解し、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートし、吸引濾過する。これにより3.5g(理論値の26.4%)の目的化合物が得られる。
【００７８】
実施例 ２
2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセトニトリル
25.3g(203.8mmol)の3-ヒドロキシベンジルアルコールを50mlのジメチルホルムアミドに溶解し、400mlのアセトンおよび28.17g(203.8mmol)の微粉炭酸カリウムを加える。5分間攪拌した後、24.45g(203.8mmol)のブロモアセトニトリルを加え、混合物を還流下で時間煮沸する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、10%濃度の水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ショートシリカゲルカラムで濾過する(移動相トルエン→トルエン/酢酸エチル=1:1)。蒸発させると163.18g(理論値の86%)のオイルが得られる。Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル=1:1)=0.41。
以下の化合物も同様にして得られた。
【００７９】
実施例 ３
2-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセトニトリル
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル=1:1)=0.5；収率34.1%
【００８０】
実施例 ４
2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピオニトリル
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル=1:1)=0.43；収率36.5%
【００８１】
実施例 ５
5-クロロ-N-{2-[3-(シアノメトキシ)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化２８】
2005501826.tif 000030
1.46g(8.94mmol)の2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセトニトリル、2.5g(8.15mmol)の5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミドおよび4.28g(16.3mmol)のトリフェニルホスフィンをアルゴン下、250mlのテトラヒドロフランに溶解する。2.84g(16.3mmol)のDEAD(アゾジカルボン酸ジエチル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。10gのシリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(グラジェント：トルエン→トルエン/酢酸エチル=4:1)にてクロマトグラフィーに付す。これにより融点164℃の標的化合物2.37g(理論値の64.4%)が得られる。Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル=4:1):0.45
以下の化合物も同様にして得られた。
【００８２】
実施例 ６
5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメトキシ)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
収率32%; m.p. 199℃; Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル=4:1)=0.66
【００８３】
実施例 ７
5-クロロ-N-{2-[3-(1-シアノエトキシ)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
収率70.2%; m.p. 88℃; Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル4:1)=0.74
【００８４】
実施例 ８
2-{4-[(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル
【化２９】
2005501826.tif 000031
9.79g(50.93mmol)の3-ニトロフタルイミドを450mlのDMFに溶解し、10.56g(76.39mmol)の炭酸カリウムを加える。この懸濁液超音波で10分間処理する。次に10.7g(50.93mmol)の2-[4-(ブロモメチル)フェニル]アセトニトリル(2-(4-メチルフェニル)アセトニトリルを、四塩化炭素中、N-ブロモスクシンイミド(NBS)およびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)と反応にさせることにより得られる、E. Laurent, B. Marquet、R. Tardivel; Tetrahedron; 47; 24; 1991; pp. 3969-3980参照)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌する。その後、この懸濁液を、300mlの2N塩酸と3lの水の混合物に注ぐ。生じた結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより12g(理論値の73%)の目的化合物が得られる。Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=100/1)=0.55, MS=322.2 (M+H+)
以下の化合物も同様にして得られた。
【００８５】
実施例 ９
3-ニトロフタルイミドおよび2-[3-(ブロモメチル)フェニル]アセトニトリル(2-(3-メチルフェニル)アセトニトリルを、四塩化炭素中、NBSおよびAIBNと反応させることにより得られる)から。
{3-[(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル
MS=322 (M+H)、rt (方法4)=3.99分
【００８６】
実施例 １０
3-ニトロフタルイミドおよび4-ブロモブチロニトリルから。
4-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチロニトリル
MS=260 (M+H)、rt (方法4)=3.36分
【００８７】
実施例 １１
3-ニトロフタルイミドおよび5-ブロモバレロニトリルから。
5-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)バレロニトリル
MS=274 (M+H)、rt (方法4)=3.59分
【００８８】
実施例 １２
3-ニトロフタルイミドおよび4-(2-ブロモエチル)ベンゾニトリル(4-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリルから調製、G. Wagner, H. Vieweg, Pharmazie; 37; 1; 1982; pp. 13-16参照)から。
4-[2-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]ベンゾニトリル
Rf (SiO2, シクロヘキサン/EtOAc=5/1)=0.6、rt (方法4)=4.16分
【００８９】
実施例 １３
1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(調製についてはDE 4123918参照)および4-(2-ブロモエチル)ベンゾニトリルから。
2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
MS=337 (M - tert-Bu)、rt (方法4)=4.56分
【００９０】
実施例 １４
[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アセトニトリル
3.85g(18.81mmol)の4-ブロモメチルフェニル酢酸を150mlのTHFに溶解し、THF中BH3の1M溶液20mlを0℃で攪拌しながらゆっくり加える。次にこの反応混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩攪拌する。2M塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。このようにして得られた3.64g(16.92mmol)の2-[4-(ブロモメチル)フェニル]エタノールをそれ以上精製せずに36mlのDMSOに溶解し、1.65g(25.38mmol)のシアン化カリウムを加える。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジエチルエーテル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより2.5gの生成物が得られる。
rt (方法4)=2.66分
【００９１】
実施例 １５
{4-[2-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]フェニル}アセトニトリル
【化３０】
2005501826.tif 000032
アルゴン下、まず、50mlのTHF中に4.66g(26.75mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルを仕込む。2.57g(13.38mmol)の3-ニトロフタルイミド、2.37g(14.71mmol)の[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アセトニトリルおよび7.02g(26.75mmol)のトリフェニルホスフィンを加え、混合物を室温で20時間攪拌する。次に、この反応混合物をエーテル／バッファー水溶液 pH7に注ぎ、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。粗生成物をシリカゲル(CH2Cl2)クロマトグラフィーに付す。これにより3.08g(理論値の69%)の目的化合物が得られる。
MS=336.3 (M+H)、Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=100/1)=0.37.
以下の化合物も同様にして得られた。
【００９２】
実施例 １６
3-ニトロフタルイミドおよび3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(2-(3-ニトロフェニル)エタノールから、ニトロ基の触媒的還元とその後のSandmeyer反応(G. Wagner, H. Vieweg, Pharmazie; 37, 1, 1982; pp. 13-16参照)により調製)から。
3-[2-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]ベンゾニトリル
Rf (SiO2, CH2Cl2)=0.23、rt (方法4)=4.29分
【００９３】
実施例 １７
1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび3-(3-ヒドロキシ-1-プロペニル)ベンゾニトリル(3-(3-シアノフェニル)-2-プロペン酸(G. Wagner, C. Garbe, P. Richter, Pharmazie; 28; 11/12; 1973; pp. 724-729)からボランとの反応により調製)から。
2-[(3-(3-シアノフェニル)-2-プロペニル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
MS=408 (M+H), 352 (M+H - tert-Bu)、rt (方法4)=4.59分
【００９４】
実施例 １８
1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび3-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベンゾニトリル(調製についてはH. Vieweg, G. Wagner, Pharmazie; 37; 3; 1982; pp. 178-182参照)から。
2-[3-(3-シアノフェニル)プロピル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
MS=410 (M+H), 354 (M+H - tert-Bu), 310 (M+H - tert-BuCO2)、rt (方法4)=4.68分
【００９５】
実施例 １９
1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリルから。
2-[2-(3-シアノフェニル)エチル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
MS=396 (M+H), 340 (M+H - tert-Bu), 296 (M+H - tert-BuCO2)、rt (方法4)=4.59分
【００９６】
実施例 ２０
2-{4-[(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル
【化３１】
2005501826.tif 000033
2.4g(7.47mmol)の2-{4-[(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリルを、THF/EtOAc/EtOH (7/4/2)混合物130mlに溶解し、0.2gのパラジウム・カーボン(10%)を加え、混合物を室温、水素(1.013バール)雰囲気下で6時間攪拌する。次に、この反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す(CH2Cl2/EtOH=100/0〜100/1)。これにより1.78g(理論値の82%)の目的化合物が得られる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=50/1)=0.42, MS=292 (M+H+)、rt (方法4)=3.77分
以下のアミンも同様に、THF/EtOAc/EtOHまたはEtOAc/EtOH混合物中でニトロ化合物を還元することにより調製した。
【００９７】
実施例 ２１
3-[(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル
MS=292 (M+H)、rt (方法4)=3.85分
【００９８】
実施例 ２２
4-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチロニトリル
MS=230 (M+H)、rt (方法4)=3.09分
【００９９】
実施例 ２３
5-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)バレロニトリル
MS=244 (M+H)、rt (方法4)=3.33分
【０１００】
実施例 ２４
4-[2-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]ベンゾニトリル
MS=292 (M+H)、rt (方法4)=3.97分
【０１０１】
実施例 ２５
{4-[2-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]フェニル}アセトニトリル
MS=306 (M+H)、rt (方法4)=3.98分
【０１０２】
実施例 ２６
3-[2-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]ベンゾニトリル
MS=292 (M+H)、rt (方法4)=3.98分
【０１０３】
実施例 ２７
4-[2-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]ベンゾニトリル
【化３２】
2005501826.tif 000034
1.008g(2.55mmol)の2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを20mlのジクロロメタンに溶解し、0.79ml(10.2mmol)のトリフルオロ酢酸を加える。室温で4時間攪拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を用いて後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す(CH2Cl2/EtOH=50/1 + 0.5%NH3水溶液(25%濃度))。これにより530mg(理論値の70%)の目的化合物が得られる。
MS=337 (M+H+MeCN), 296 (M+H)、rt (方法4)=2.04分
以下のアミンも同様に、対応するtert-ブトキシカルボニル保護した化合物をジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応させることにより調製した。
【０１０４】
実施例 ２８
3-[3-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-プロペニル]ベンゾニトリル
MS=349 (M+H+MeCN), 308 (M+H)、rt (方法4)=2.26分
実施例 ２９
【０１０５】
3-[3-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]ベンゾニトリル
MS=310 (M+H)、rt (方法4)=2.28分
【０１０６】
実施例 ３０
3-[2-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]ベンゾニトリル
MS=296 (M+H)、rt (方法4)=2.04分
【０１０７】
実施例 ３１
5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３３】
2005501826.tif 000035
1.07g(3.67mmol)の2-{4-[(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル、1.33g(7.35mmol)の塩化5-クロロ-2-チオフェンカルボニル(5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸をSOCl2と反応させることにより調製)および90mg(0.74mmol)の4-DMAPを10mlのピリジン中、室温で20時間攪拌する。反応混合物を2N塩酸に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより1.57g(理論値の98%)の目的化合物が得られる。Rf (SiO2, CH2Cl2)=0.25。要すれば、この生成物は塩化メチレン／エタノール混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
以下の化合物も同様に、対応するアミンを塩化5-クロロ-2-チオフェンカルボニルと反応させることにより調製した。
【０１０８】
実施例 ３２
5-クロロ-N-{2-[3-(シアノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS=436 (M+H)、rt (方法4)=5.27分
【０１０９】
実施例 ３３
5-クロロ-N-[2-(3-シアノプロピル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
MS=374 (M+H)、rt (方法4)=4.80分
【０１１０】
実施例 ３４
5-クロロ-N-[2-(4-シアノブチル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
MS=388 (M+H)、rt (方法4)=5.03分
【０１１１】
実施例 ３５
5-クロロ-N-{2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS=436 (M+H)、rt (方法4)=5.42分
【０１１２】
実施例 ３６
5-クロロ-N-(2-{2-[4-(シアノメチル)フェニル]エチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=100/1)=0.5、rt (方法4)=5.52分
【０１１３】
実施例 ３７
5-クロロ-N-{2-[2-(3-シアノフェニル)エチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS=436 (M+H)、rt (方法4)=5.45分
【０１１４】
実施例 ３８
N-{2-[2-(3-シアノフェニル)エチル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３４】
2005501826.tif 000036
54mg(0.183mmol)の3-[2-(4-アミノ-1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]ベンゾニトリルを5mlのTHFに溶解し、20.4mg(0.2mmol)のトリエチルアミンおよび36.4mg(0.2mmol)の塩化5-クロロ-2-チオフェンカルボニルを0℃で加える。次に、この反応混合物を室温で2時間攪拌した後、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す(CH2Cl2/EtOH=100/0〜100/1)。これにより58mg(理論値の72%)の目的化合物が得られる。
MS=440 (M+H)、rt (方法4)=4.59分
あるいはまた、この反応はTHFの代わりにジクロロメタン中で行うこともできる。
以下の化合物も同様に、対応するアミンを塩化5-クロロ-2-チオフェンカルボニルと反応させることにより調製した。
【０１１５】
実施例 ３９
5-クロロ-N-{2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS=440 (M+H)、Rf (SiO2, シクロヘキサン/酢酸エチル=1/1)=0.27.
【０１１６】
実施例 ４０
5-クロロ-N-{2-[3-(3-シアノフェニル)-2-プロペニル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS=452 (M+H)、rt (方法4)=4.59分
【０１１７】
実施例 ４１
5-クロロ-N-{2-[3-(3-シアノフェニル)プロピル]-1,3-ジオキソ-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS=454 (M+H)、rt (方法4)=4.68分
【０１１８】
実施例 ４２
5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドおよび5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３５】
2005501826.tif 000037
3g(6.88mmol)の5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドを200mlのメタノールおよび400mlのジクロロメタンの混合物に溶解する。この溶液に1.04g(27.53mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で4時間攪拌する。次に、この反応混合物を2N塩酸に注意深く注ぐ。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す(CH2Cl2/EtOH/濃アンモニア溶液=200/1/0.1〜20/1/0.1)。5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドが最初に溶出する。1.07g(理論値の36%)の本化合物が得られる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH/濃アンモニア溶液=50/1/0.01)=0.17, MS=438.3 (M+H+)
5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドは第二画分として溶出する。0.85g(理論値の28%)の本化合物が得られる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH/濃アンモニア溶液=50/1/0.01)=0.11, MS=438.3 (M+H+)
【０１１９】
実施例 ４３
5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化３６】
2005501826.tif 000038
807mg(1.84mmol)の5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドを20mlのジクロロメタンおよび1.7mlのトリフルオロ酢酸の混合物に溶解する。次に、429mg(3.69mmol)のトリエチルシランを加え、混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で2回、2M塩酸で1回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。これにより765mg(理論値の98%)の目的化合物が得られる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=20/1)=0.42, MS=422.3 (M+H+)
【０１２０】
実施例 ４４
同様に、5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドを5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドに変換することができる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=100/1)=0.54, MS=422.3 (M+H+)
【０１２１】
実施例 ４５
N-{2-[4-(2-アミノ-2-チオキソエチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化３７】
2005501826.tif 000039
1.38g(3.16mmol)の5-クロロ-N-{2-[4-(シアノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドをピリジン中の飽和硫化水素溶液10mlに溶解する。この溶液に2.56g(25.31mmol)のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で20時間攪拌する。次に、さらに10mlの飽和硫化水素／ピリジン溶液と1.3gのトリエチルアミンを加え、さらに20時間攪拌を続ける。次に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、2N塩酸で2回、バッファー溶液 pH7で1回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これにより0.87g(理論値の59%)の目的化合物が得られる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=20/1)=0.41, MS=470 (M+H+)
【０１２２】
実施例 ４６
2-{4-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}エタンイミドチオ酸メチル
【化３８】
2005501826.tif 000040
850mg(1.81mmol)のN-{2-[4-(2-アミノ-2-チオキソエチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドを150mlのアセトンに溶解し、5.134g(36.17mmol)のヨウ化メチルを加える。攪拌しながら、この混合物を60℃で2時間加熱し、室温まで冷却した後、減圧下で濃縮する。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに用いる。
Rf (SiO2, EtOAc/シクロヘキサン=1/1)=0.40
【０１２３】
実施例 ４７
N-{2-[4-(2-アミノ-2-イミノエチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化３９】
2005501826.tif 000041
320mg(0.661mmol)の2-{4-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}エタンイミドチオ酸メチルを40mlのメタノールに懸濁し、153mg(1.98mmol)の酢酸アンモニウムおよび106mg(1.98mmol)の塩化アンモニウムを加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、透明な溶液が生じるまでメタノールおよび塩化メチレンで希釈し、シリカゲルに吸収させる。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOH=10/1〜3/1)により目的化合物を得る。生成物をメタノールおよび塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加える。減圧下で溶媒を除去すると、298mg(理論値の80%)の目的生成物がトリフルオロ酢酸塩として得られる。
あるいはまた、この精製はRP8シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(水/アセトニトリル=4/1 + 0.1%トリフルオロ酢酸〜1/1 + 0.1%トリフルオロ酢酸)により行うこともできる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=5/1)=0.12, MS=453.3 (M+H+)
【０１２４】
実施例 ４８
5-クロロ-N-(2-{4-[2-イミノ-2-(プロピルアミノ)エチル]ベンジル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化４０】
2005501826.tif 000042
1.5g(3.1mmol)の2-{4-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}エタンイミドチオ酸メチルを190mlのメタノールに懸濁させ、280mg(4.65mmol)のエチレンジアミンおよび370mg(6.2mmol)の酢酸を加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、透明な溶液が生じるまでメタノールおよび塩化メチレンで希釈し、シリカゲルに吸収させる。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOH=10/1〜3/1)により570mg(理論値の31%)の目的化合物が得られる。この生成物をメタノールおよび塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加える。減圧下で溶媒を除去すると、生成物がトリフルオロ酢酸塩として得られる。あるいはまた、この精製はRP8シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(水/アセトニトリル=4/1 + 0.1%トリフルオロ酢酸〜1/1 + 0.1%トリフルオロ酢酸)により行うこともできる。
Rf (SiO2, CH2Cl2/EtOH=5/1)=0.18, MS=479.3 (M+H+)
【０１２５】
下表の化合物も同様に、H2S/ピリジン、ヨウ化メチルおよびアンモニウム塩との反応により対応するニトリルから、または対応するアミンまたはジアミンから得られる。
【表１】
2005501826.tif 000043
【０１２６】
【表２】
2005501826.tif 000044
【０１２７】
【表３】
2005501826.tif 000045
【０１２８】
【表４】
2005501826.tif 000046
【０１２９】
【表５】
2005501826.tif 000047
【０１３０】
【表６】
2005501826.tif 000048
【０１３１】
【表７】
2005501826.tif 000049
【０１３２】
【表８】
2005501826.tif 000050
【０１３３】
【表９】
2005501826.tif 000051
(1)1H-NMR (d6-DMSO) 0.6-0.7 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.85-7.0 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.3 (d, 2H), 9.2 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
【０１３４】
実施例 １０８
N-(2-{4-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]ベンジル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化４１】
2005501826.tif 000052
37mg(0.07mmol)のN-{2-[4-(2-アミノ-2-イミノエチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドトリフルオロアセテートを3mlのエタノールに懸濁させ、0.09ml(0.65mmol)のトリエチルアミンおよび22.7mg(0.33mmol)の塩化ヒドロキシルアンモニウムを加える。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、濃縮する。残渣を水で攪拌し、濾過する。これにより21mg(理論値の69%)の目的生成物が固体として得られる。
MS=469 (M+H)、rt (方法4)=3.29分
【０１３５】
実施例 １０９
4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-ピリジンカルボキサミド
【化４２】
2005501826.tif 000053
3-ヒドロキシベンジルアルコール(7.93g, 63.8mmol)を500mlのDMFに溶解し、ナトリウムエトキシド(5.22g, 76.6mmol)を加え、水分を排除して15分間攪拌した後、4-クロロピリジン-2-カルボキサミド(D. Varlet et al. Heterocycles 2000, 53, 797-804)を加える。混合物を138℃で70時間攪拌し、再び、100mlのDMF中、4gの3-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2.6gのナトリウムエトキシドの溶液を15分間攪拌して加える。混合物を138℃で12時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。残渣を飽和KH2PO4溶液に移し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄する。合した水相を酢酸エチルで再抽出する。合した乾燥有機相を減圧下で濃縮し、トルエン／酢酸エチルグラジェントを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これにより融点113℃、Rf (SiO2, 酢酸エチル)値0.49の目的化合物5.04g(理論値の32.3%)が得られる。
【０１３６】
実施例 １１０
4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドも同様にして調製した。
【０１３７】
実施例 １１１
4-{3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェノキシ}-2-ピリジンカルボキサミド
【化４３】
2005501826.tif 000054
まず、アルゴン下、トリフェニルホスフィン(0.34g, 1.3mmol)、5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(0.2g, 0.65mmol)および4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-ピリジンカルボキサミド(0.17g, 0.71mmol)をTHF中に仕込み、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(0.2ml, 1.3mmol)を加える。混合物を室温で1時間攪拌し、1gのシリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン／酢酸エチルグラジェントを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付す。目的画分をトルエンから再結晶化させ、エーテルで洗浄する。この結晶は2モル当量の1,2-ヒドラジンジカルボン酸ジエチルを含む。
m.p. 202℃、Rf (トルエン／酢酸エチル=1:1)=0.46
【０１３８】
実施例 １１２
4-{3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェノキシ}-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドトリフルオロアセテートも同様にKromasil 100C18でのクロマトグラフィー(水／アセトニトリル／1%濃度TFA=24/70/6で溶出)により収率27%で得られる。
【０１３９】
実施例 １１３
同様に、2-アミノ-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ピリジン(HOBrを用い、4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-ピリジンカルボキサミドのホフマン分解により調製)を48時間反応させた後、N-(2-{3-[(2-アミノ-4-ピリジニル)オキシ]ベンジル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドが得られる。
【化４４】
2005501826.tif 000055
【０１４０】
実施例 １１４
3-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
【化４５】
2005501826.tif 000056
THF中1NのBH3溶液(100mmol)100mlを、100mlのTHF中、7.36g(500mmol)の3-シアノ安息香酸の氷冷溶液にゆっくり滴下する。2時間後、冷却を取り除き、混合物を室温で温める。この懸濁液を一晩攪拌した後、混合物を濃縮する(この操作を2回繰り返す)。粗生成物をシリカゲルカラム濾過(ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン85:10:5)に付す。このようにして得られた3-ヒドロキシメチルベンジルアミンを150mlの1,4-ジオキサンに溶解し、0℃まで冷却し、1.0当量の重炭酸ジ-tert-ブチル(Boc無水物)および1.1当量の水酸化ナトリウムを1モル溶液として加える。冷却を取り除き、混合物を室温で3時間攪拌した後、濃縮する。残渣をジクロロメタンにとり、1N塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させる。収率：6.27g(理論値の52.8%)。
MS (ESI): m/z (%)= 260 (M+Na, 17), 164 (100); HPLC (方法1): rt (%)=6.73 (95)
【０１４１】
同様に、4-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 1233参照)が、4-シアノ安息香酸をTHF中のBH3で還元して4-ヒドロキシメチルベンジルアミンとした後、塩基性条件下でジカルボン酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより得ることができる。
【０１４２】
実施例 １１５
[4-(2-ブロモエチル)フェニル]メタノール(WO 98/43956参照)は、4-(ブロモメチル)フェニル酢酸をTHF中のBH3で還元することにより得られる。
【０１４３】
実施例 １１６
4-(ヒドロキシメチル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチルは、4-(ヒドロキシメチル)フェネチルカルバミン酸ベンジルから(I. Fujii、R. A. Lerner, K. D. Janda, J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 8528)、10%パラジウム・カーボン上で触媒的水素化を行った後、塩基性条件下でジカルボン酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより得られる。
【０１４４】
実施例 １１７
5-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルは、5-ブロモ-2-フルオロベンジルアミン(WO 97/16428に従って得ることができる)を塩基性条件下でジカルボン酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより得られる。
【０１４５】
実施例 １１８
trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸は、文献に記載のように(J. Med. Chem., 1986, 29 4, 448-453)、trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸から得られる。
【０１４６】
実施例 １１９
[4-trans-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチルカルバミン酸tert-ブチル
【化４６】
2005501826.tif 000057
33.5ml(33.5mmol)のボラン/THF複合体をTHF中1モルの溶液として、80mlの無水THF中、8.1g(33.4mmol)のtrans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸の氷冷溶液に滴下する。混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した後、メタノールを注意深く加える。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、混合物を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。収率7.21g(理論値の88.6%)。
MS (DCI, NH4): m/z (%)=261 (M+NH4, 100)
【０１４７】
実施例 １２０
cis-[3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アセトニトリル
【化４７】
2005501826.tif 000058
0℃下、0.325mlのメタンスルホン酸(4.2mmol)を、25mlの無水ジクロロメタン中、600mg(3.81mmol)のcis-1,3-ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン[Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 1589-1594]および0.8mlのトリエチルアミンの溶液を滴下する。0℃で5分後、混合物を室温で温め、2時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。
【０１４８】
330mgの油性の残渣を3mlのDMSOに溶解し、106mg(1.63mmol)のシアン化カリウムを加える。混合物を90℃で24時間攪拌する。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化溶液ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。収量：207mg。
GC-MS 10.03 (100) with m/z (%) =171 (M+NH4, 100)
【０１４９】
実施例 １２１
N-{2-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化４８】
2005501826.tif 000059
1.31g(9.5mmol)の炭酸カリウムを30mlのDMF中、2.91g(9.5mmol)の5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミドの懸濁液に加える。この懸濁液を30分間激しく攪拌し、次に、20mlのDMFに溶解した8.78g(33.3mmol)のα,α-ジブロモ-m-キシレンを一度に加える。この懸濁液を室温で5時間激しく攪拌した後、高真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をエーテルでトリチュレートし、濾過する。この固体をシリカゲル(ジクロロメタン)でのカラム濾過によりさらに精製する。収量：2.94g(理論値の63.2%)。
MS (EI, pos): m/z (%)= 488/490 (M+, 30); HPLC (方法1): rt (%)=3.62 (100)
【０１５０】
N-{2-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドのアルキル化によってアミノ誘導体を調製する一般法(I)
3〜5当量のアミノ誘導体を1,2-ジクロロエタンまたは1,4-ジオキサン中、N-{2-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの溶液または懸濁液に加える。この混合物を室温で2〜10時間、または80℃で2〜5時間攪拌した後、室温まで冷却した後にジクロロメタンで希釈し、濾過する。固体を高真空下で乾燥させる。得られたこの生成物の臭化水素酸塩から遊離のアミノ誘導体が得られる。すなわち、比較的多量のジクロロメタン／メタノール混合物を加えた後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をジクロロメタン／エーテル混合物から結晶化させる。
【０１５１】
一般法Iを用い、N-{2-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドから以下のアミノ／ヒドラジン誘導体が得られる。
【表１０】
2005501826.tif 000060
【０１５２】
【表１１】
2005501826.tif 000061
【０１５３】
実施例 １３４
3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
【化４９】
2005501826.tif 000062
2.41ml(15.4mmol)のアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)を、水で冷却した、60mlの無水THF中、3.37g(11mmol)の5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド、3.26g(13.8mmol)の3-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチルおよび4.04g(15.4mmol)のトリフェニルホスフィンの混合物に滴下する。この反応混合物を室温で90分間激しく攪拌した後、約30mlの容量まで濃縮する。この固体に300mlのエーテルを加え、混合物を濾過する。もう一度母液から結晶化させて第二バッチを得る。生成物を高真空下で乾燥させる。あるいは、生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物またはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物)により精製することもできる。収量：4.79g(理論値の82.8%)。
MS (ESI): m/z (%)=526 (M+H, 20); HPLC (方法1): rt (%)=9.69 (98.6)
【０１５４】
同様の方法で、5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミドおよび対応するアルコールから以下の化合物が得られる。
【０１５５】
実施例 １３５
N-[2-(3-アミノベンジル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH3): m/z (%)=429 (M+NH4, 100), 412 (M+H, 20); HPLC (方法1): rt (%)=7.88 (97.3)
【０１５６】
実施例 １３６
N-{2-[4-(ブロモメチル)フェネチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH3): m/z (%)=519/522 (M+NH4, 40), 442 (40)， ); HPLC (方法1): rt (%)=8.85 (42), 10.19 (42)
【０１５７】
実施例 １３７
{4-trans-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]シクロヘキシル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
MS (ESI neg): m/z (%)=530 ([M-H]-, 100); HPLC (方法1): rt (%)=5.85 (98)
【０１５８】
実施例 １３８
5-クロロ-N-(2-{[cis-3-(シアノメチル)シクロヘキシル]メチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH4): m/z (%)=464 (M+Na, 42), 442 (M+H, 40); HPLC (方法2): rt (%)=5.49 (100)
【０１５９】
実施例 １３９
5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2-{4-[(4-ピリジニルアミノ)メチル]フェネチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化５０】
2005501826.tif 000063
50mg(0.1mmol)のN-{2-[4-(ブロモメチル)フェネチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドを、4mlの1,2-ジクロロエタン中、37.4mg(0.4mmol)の4-アミノピリジンの溶液に短時間で一度に導入する。混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタン／メタノール(98:2)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を ジクロロメタン／エーテルを用いて結晶化させ、固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。収量：25.1mg(理論値の37.2%); MS (ESI): m/z (%)=517 (M+H, 100); ); LC-MS (方法7): rt (%)=3.42 (77)
【０１６０】
実施例 １４０
N-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化５１】
2005501826.tif 000064
TFAおよび水(9:1)の混合物40mlを、40mlのクロロホルム中、3.95g(7.5mmol)の3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチルの氷冷混合物に滴下する。氷冷を取り除き、溶液を室温で2時間攪拌した後、濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール(98:2)に取り、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。収量：3.22g(理論値の97.8%)
MS (ESI): m/z (%)=426 (M+H, 95), 409 (100); HPLC (方法1): rt (%)=7.98 (98.1)
【０１６１】
同様の方法で、対応するBoc保護前駆体から以下の化合物が得られる。
【０１６２】
実施例 １４１
N-{2-[4-(アミノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH3): m/z (%)=426 (M+H, 100); HPLC (方法1): rt (%)=8.05 (98.3)
【０１６３】
実施例 １４２
N-{2-[4-(2-アミノエチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=440 (M+H, 100); HPLC (方法1): rt (%)=4.60 (94.2)
【０１６４】
実施例 １４３
N-[2-(3-{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化５２】
2005501826.tif 000065
0.16ml(1.2mmol)のイソシアン酸トリメチルシリルを、2mlの乾燥ジクロロメタン中、50mg(0.12mmol)のN-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの混合物に滴下する。この懸濁液を室温で一晩攪拌した後、濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣にエーテルを加え、生成物を濾過により固体として得る。収量：50mg(理論値の90.8%)
MS (DCI, NH3): m/z (%)=469 (M+H, 33); 426 (100); HPLC (方法1): rt (%)=8.50 (95.8)
【０１６５】
同様の方法で、イソシアン酸トリメチルを用い、対応するアミノ誘導体から以下の化合物が得られる。
【０１６６】
実施例 １４４
N-[2-(4-{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH3): m/z (%)=486 (M+NH4, 100), 426 (95) ; HPLC (方法1): rt (%)=8.51 (98.5)
【０１６７】
実施例 １４５
N-[2-(4-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]エチル}ベンジル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH3): m/z (%)=483 (M+H, 83), 440 (100); HPLC (方法1): rt (%)=4.76 (98.8)
【０１６８】
N-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドおよびイソシアネートから尿素誘導体を得る一般法(II-a)
無水ジクロロメタン中、1当量のアミノ誘導体の溶液(約0.05mol/l)を室温で、無水ジクロロメタン中、2〜3当量のイソシアネートの溶液(約0.4mol/l)に滴下する。混合物を室温で30分〜14時間攪拌した後、ジクロロメタン／エーテル混合物で希釈する。結晶スラリーを吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。要すれば、生成物を、ジクロロメタン／エーテルからの結晶化またはシリカゲルでのカラム濾過(ジクロロメタン／メタノール混合物)により再精製する。
【表１２】
2005501826.tif 000066
【０１６９】
N-[2-(3-アミノベンジル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-5-クロロ-2-チオフェン-カルボキサミドおよびイソシアネートから尿素誘導体を調製する一般法(II-b)
3〜15当量のイソシアネートを、無水ジクロロメタン中、アニリンの懸濁液に加える。混合物を室温で14〜48時間攪拌し、次にエーテルを加えた後、濾過する。粗生成物をジクロロメタン／エーテル混合物を用いた結晶化または分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)により精製する。
【表１３】
2005501826.tif 000067
【０１７０】
実施例 １４９
5-クロロ-N-{2-[3-(イソシアナトメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化５３】
2005501826.tif 000068
222mlのジクロロメタン中、430mg(1.0mmol)のN-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドおよび433mg(2.0mmol)の1,8-ビス-(ジメチルアミノ)ナフタレンの溶液を、7.5mlのジクロロメタン中、0.12ml(0.96mmol)のジホスゲンの氷冷溶液に滴下する。0℃で5分の後、混合物を室温で温め、35分間攪拌した後、40mlのエーテルを加える。不溶性粒子を濾去し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させる。得られた固体をそれ以上精製せずに即、さらに反応させる。収量：454mg(理論値の99.5%)。
【０１７１】
実施例 １５０
同様の方法で、N-{2-[4-(アミノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドから以下の化合物が得られる。
5-クロロ-N-{2-[4-(イソシアナトメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH3): m/z (%)=469 (M+NH4, 30)
【０１７２】
5-クロロ-N-{2-[3-(イソシアナトメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドから尿素誘導体を調製する一般法(III-a)
無水ジクロロメタンおよびDMFの混合物中、イソシアネート(1当量)の溶液を、無水ジクロロメタン中、2〜5当量の対応するアミノまたはヒドラジン誘導体の溶液に滴下する。このアミノまたはヒドラジン誘導体が塩酸塩として存在する場合は、さらに約5当量のトリエチルアミンを加える。混合物を室温で約16時間攪拌する。ジクロロメタン／エーテル混合物を加えた後、濾過により粗生成物が固体として得られる。この粗生成物をジクロロメタン／エーテル混合物での結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)により精製する。
【０１７３】
【表１４】
2005501826.tif 000069
【０１７４】
【表１５】
2005501826.tif 000070
【０１７５】
5-クロロ-N-{2-[4-(イソシアナトメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドから尿素誘導体を調製する一般法(III-b)
無水ジクロロメタンおよびDMFの混合物中、イソシアネート(1当量)の溶液を、無水ジクロロメタン中、2〜5当量の対応するアミノまたはヒドラジン誘導体の溶液に滴下する。このアミノまたはヒドラジン誘導体が塩酸塩として存在する場合は、さらに約5当量のトリエチルアミンを加える。混合物を室温で約16時間攪拌する。ジクロロメタン／エーテル混合物を加えた後、濾過により粗生成物が固体として得られ、高真空下で乾燥させる。要すれば、生成物をジクロロメタン／エーテル混合物での結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)によりさらに精製する。
【０１７６】
【表１６】
2005501826.tif 000071
【０１７７】
実施例 １６２
N-(2-{4-[2-(アセチルアミノ)エチル]ベンジル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化５４】
2005501826.tif 000072
0.04ml(0.46mmol)のピリジンおよび0.02ml(0.18mmol)の無水酢酸を、2mlの無水THF中、40mg(0.09mmol)のN-{2-[4-(2-アミノエチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの溶液に滴下する。室温で2時間後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。混合物を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させる。収量：35.2mg(理論値の80.3%)。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=499 (M+NH4, 100); HPLC (方法1): rt (%)=490 (100)
【０１７８】
実施例 １６３
3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチルおよび3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
【化５５】
2005501826.tif 000073
55mg(1.41mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、25mlのメタノールおよび25mlのジクロロメタン中、620mg(1.18mmol)の3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチルの溶液に短時間で一度に加える。この溶液を室温で3時間攪拌した後、1N塩酸溶液で注意深く弱酸性としたる。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール98:2)で分離する。この異性体生成物を高分解NMR分光光度法にて同定する。以下の化合物が得られる。
【０１７９】
220mgの3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(純度66%, 理論値の23.2%)。
MS (LC-MS): m/z (%)=510 (M-H2O, 100); HPLC (方法1): rt (%)=8.45 (66%)
【０１８０】
300mgの3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(理論値の45.9%)。
MS (LC-MS m/z (%)=510 (M-H2O, 100); HPLC (方法1): rt (%)=9.09 (95)
【０１８１】
実施例 １６４
N-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化５６】
2005501826.tif 000074
0.21ml(2.7mmol)のTFAおよび0.07ml(0.45mmol)のトリエチルシランを、4.5mlのジクロロメタン中、181mg(純度66%, 0.22mmol)の3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチルの溶液に滴下する。この溶液を室温で一晩攪拌し後、濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣をジクロロメタン／メタノールに取り、混合物を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この残渣にエーテルを加え、混合物を吸引濾過し、生成物を高真空下で乾燥させる。収量：84mg(理論値の90.7%)。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=412 (M+H, 100); HPLC (方法2): rt (%)=6.25 (80)
【０１８２】
実施例 １６５
同様の方法で、3-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ベンジルカルバミン酸tert-ブチルからN-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドが得られる。
MS (ESI): m/z (%)=412 (M+H, 100); HPLC (方法2): rt (%)=7.17 (87)
【０１８３】
実施例 １６６
N-[2-(3-{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化５７】
2005501826.tif 000075
0.08ml(0.61mmol)のイソシアン酸トリメチルシリルを、2mlの無水ジクロロメタン中、50mg(0.12mmol)のN-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの溶液に滴下する。混合物を室温で一晩攪拌した後、エーテルを加える。固体を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。収量：44.6mg(理論値の64.6%)。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=427 (M+NH4, 53), 412 (100); HPLC (方法2): rt (%)=7.13 (80)
【０１８４】
実施例 １６７
同様の方法で、N-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドからN-[2-(3-{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドが得られる。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=472 (M+NH4, 100) 455 (M+H, 80); HPLC (方法2): rt (%)=8.52 (85)
【０１８５】
フタルイミドを置換5-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド誘導体および幾何異性体5-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド 誘導体へと還元する一般法(IV-a)
0℃下、水素化ホウ素ナトリウム(1.5〜2.5当量)を、メタノールおよびジクロロメタン(1:1)混合物中、適宜置換したフタルイミド(1当量)の懸濁液に短時間で一度に加える。添加が終わったら、混合物を室温で1.5〜3時間攪拌した後、1N塩酸溶液で弱酸性とし、ジクロロメタンで希釈する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)または分取RP-HPLCのいずれかで分離・精製することができる。ヒドロキシオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル誘導体をメタノールおよびシリカゲルと長く接触させると対応するメトキシ置換誘導体が得られる反応が起こりうる。
【０１８６】
【表１７】
2005501826.tif 000076
【０１８７】
【表１８】
2005501826.tif 000077
【０１８８】
対応するヒドロキシ-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル 誘導体から、置換5-クロロ-N-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド誘導体および幾何異性体5-クロロ-N-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド誘導体を調製する一般法(IV-b)
室温で、TFA(約12当量)およびトリエチルシラン(1.5〜2当量)を、ジクロロメタン(約0.1mol/l)中、ヒドロキシオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル誘導体の溶液に滴下する。混合物を室温で3〜16時間攪拌した後、濃縮乾固させる。残渣をジクロロメタンに取り、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液または1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。所望により生成物はエーテル／ジクロロメタン混合物での結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)のいずれかで精製することができる。
【０１８９】
【表１９】
2005501826.tif 000078
【０１９０】
実施例 １８３
2-{3-[(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル
【化５８】
2005501826.tif 000079
1.81g(47.7mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、180mlのジクロロメタンおよび180mlのメタノールの混合物中、10.95g(34.1mmol)の2-{3-[(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリルの-15℃まで冷却した懸濁液に短時間で一度に導入する。2時間かけて混合物を室温まで温めた後、この溶液を1N塩酸溶液を用いて注意深く弱酸性とする。約100mlまで濃縮した後、残渣をジクロロメタン／メタノール(98:2)に取り、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる(約100mlまで)。この結晶スラリーにジクロロメタンを加え、混合物を濾過し、固体を高真空下で乾燥させる。収量：6.8g(理論値の61.7%)。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=341 (M+NH4, 100); HPLC (方法2): rt (%)=6.99 (94.1)
【０１９１】
実施例 １８４
2-{3-[(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル
【化５９】
2005501826.tif 000080
アルゴン下、1.5gのパラジウム・カーボン(10%)を、メタノール(100ml)、THF(100ml)および酢酸エチル(100)の混合物中、6.47g(20mmol)の2-{3-[(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリルの懸濁液に加える。H2雰囲気下(大気圧)、混合物を一晩激しく攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮する。生成物を高真空下で乾燥させる。収量：5.89g(理論値の90.3%、純度約90%)。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=311 (M+NH4, 100); HPLC (方法1): rt (%)=3.36 (88)
【０１９２】
実施例 １８５
2-{3-[(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリル
【化６０】
2005501826.tif 000081
室温下、200mlのジクロロメタン中、5.87g(20mmol, 純度約90%)の2-{3-[(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリルの懸濁液に、まず、8ml(50mmol)のトリエチルシランを加えた後、20ml(260mmol)のTFAを滴下する。この混合物を室温で4時間攪拌した後、濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣をジクロロメタンに取り、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、約50mlまで濃縮する。この結晶スラリーに約100mlのエーテルを加え、次にこれを約2時間攪拌し、濾過する。収量：4.36g(理論値の78.7%)
MS (EI pos): m/z (%)=277 (M+, 100); HPLC (方法1): rt (%)=3.36 (90)
【０１９３】
実施例 １８６
5-クロロ-N-{2-[3-(シアノメチル)ベンジル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化６１】
2005501826.tif 000082
3.24ml(40mmol)のピリジンおよび36.6mg(0.3mmol)の4-ジメチルアミノピリジンを、30mlの無水THF中、2.77g(10mmol)の2-{3-[(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリルの懸濁液に加える。混合物を0℃まで冷却し、2.44g(12.5mmol)の塩化5-クロロチオフェン-2-カルボニルを滴下する。添加が終わったら、氷冷を取り除き、混合物を室温まで温める。1.5時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を少量のジクロロメタンに取り、エーテルを用いて結晶化させる。この結晶スラリーを2時間攪拌した後、吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。収量：3.83g(理論値の90.8%)
MS (DCI, NH3): m/z (%)=444 (M+Na, 32), 422 (M+H, 100); HPLC (方法1): rt (%)=4.44 (95)
【０１９４】
2-{3-[(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリルおよびin situ生成された酸塩化物からアニリドを形成させる一般法(V)
室温下、無水ジクロロメタン中、N-(1-クロロ-2-メチル-1-プロペニル)-N,N-ジメチルアミン(2.4当量)の原液(約2.5mol/l)を、無水ジクロロメタン(約0.25mol/l)中、対応するカルボン酸(2.0当量)の混合物に滴下する。室温で15〜30分後、1当量の2-{3-[(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル}アセトニトリルを加え、混合物を室温で1.5〜3時間激しく攪拌し、無水ジクロロメタンで希釈した後、約5当量の高分子結合トリスアミン(PSトリスアミン、約4mmol/g)を加える。この混合物を約2時間振盪し、濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物は、ジクロロメタン／エーテル混合物を用いる結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)のいずれかで精製することができる。
【０１９５】
【表２０】
2005501826.tif 000083
【０１９６】
実施例 １８９
N-(2-{3-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]ベンジル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化６２】
2005501826.tif 000084
90mg(1.3mmol)の塩酸ヒドロキシルアミンおよび0.2ml(1.4mmol)のトリエチルアミンを、5mlの2-プロパノール中、436mg(1.0mmol)の5-クロロ-N-{2-[3-(シアノメチル)ベンジル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドの混合物に加え、この混合物を30分間加熱還流する。室温まで冷却した後、水を加え、沈殿した固体を吸引濾過する。生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。収量：45.3mg(理論値の10%)
MS (ESI): m/z (%)=455 (M+H, 100); HPLC (方法1): rt (%)=4.03 (90)
【０１９７】
ビフェニル誘導体を調製する一般法(VI)(鈴木カップリング)
アルゴン下、1.2当量のホウ素酸および2.5当量の炭酸ナトリウムを2モル水溶液の形で、1,2-ジメトキシエタン中の1当量の臭化アリール(約0.2〜0.5mol/l)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.05当量)の溶液に加える。混合物を1〜5時間加熱還流し、冷却後、水を加える。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物を単離し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／シクロヘキサン混合物)により単離する。
【０１９８】
一般法(鈴木カップリング)によれば、3-ヒドロキシメチルフェニルホウ素酸(WO 97/36893またはWO 95/29682に従って調製可能)および臭化アリールから以下のビフェニル誘導体が得られる。
【表２１】
2005501826.tif 000085
【０１９９】
一般法(鈴木カップリング)によれば、3-アミノフェニルホウ素酸ヘミ硫酸塩および4-ブロモベンジルアルコールから(3'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタノールが得られる。
【０２００】
メチルビフェニル-置換5-クロロ-N-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド誘導体の合成のための一般法(VII)
アゾジカルボン酸ジエチル(1.2〜1.5当量)を、無水THF中、5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(1.0当量)、適宜ヒドロキシメチル置換されたビフェニル誘導体(1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(1.2当量)(約0.1mol/l)の、水で冷却した混合物に加える。この反応混合物を室温で約1時間激しく攪拌した後、濃縮する。粗生成物は、エーテルでの結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサン混合物)で単離・精製することができる。
【０２０１】
【表２２】
2005501826.tif 000086
【０２０２】
実施例 １９４
{3'-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-4-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチルカルバミン酸tert-ブチルから出発し、粗生成物をエーテル塩酸溶液で処理することにより、N-(2-{[3'-(アミノメチル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド塩酸塩が得られる。
MS (ESI): m/z (%)=520 (M-Cl, 15), 201 (100); HPLC (方法1): rt (%)=4.81 (92)
【０２０３】
実施例 １９５
N-(2-{[4-trans-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化６３】
2005501826.tif 000087
TFAおよび水(9:1)混合物100mlを、100mlのクロロホルム中、3.23gの{4-trans-[(4-{[(5-クロロ-2-チエニル)カルボニル]アミノ}-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]シクロヘキシル}メチルカルバミン酸tert-ブチル(5.65mmol)の氷冷溶液に滴下する。氷冷を取り除き、混合物を室温で1.5時間攪拌した後、濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノールに取り、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。得られた混合物を分取RP-HPLCにより分離する。収量：314mg(理論値の12.9%)。
MS (DCI, NH4): m/z (%)=43 (M+H, 100); LC: rt (%)=8.73 (96.2)
【０２０４】
実施例 １９６
5-クロロ-N-{1,3-ジオキソ-2-[(4-{[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドは副生成物として単離することができる。
MS (DCI, NH4): m/z (%)=545 (M+NH4, 100); LC: rt (%)=11.30 (98.9)
【０２０５】
実施例 １９７
5-クロロ-N-{2-[(4-{[trans-(シアノメチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化６４】
2005501826.tif 000088
0.02ml(0.28mmol)のブロモアセトニトリルおよび0.06ml(0.46mmol)のトリエチルアミンを、2.5mlの無水DMF中、100mg(0.23mml)のN-(2-{[4-trans-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドに連続的に加える。混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに取る。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール99:1)で単離する。収量：52mg(理論値の47.7%)。
MS (DCI, NH4): m/z (%)=488 (M+NH4, 35), 471 (M+H, 20), 444 (100)
【０２０６】
実施例 １９８
5-クロロ-N-(2-{[cis-3-(シアノメチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化６５】
2005501826.tif 000089
340mg(0.77mmol)の5-クロロ-N-(2-{[cis-3-(シアノメチル)シクロヘキシル]メチル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミドを、17mlのジクロロメタンおよび17mlのメタノールの混合物に溶解する。0℃下、水素化ホウ素ナトリウム(43.6mg, 1.15mmol)を短時間で一度に加える。3時間後、この混合物を1N塩酸溶液を用いて弱酸性とし、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール 98:2)で分離する。収量：122mg(理論値の35.7%)。
MS (ES+): m/z (%)=444 (M+H, 100); MS (ES-): m/z (%)=442 (M-H, 100)
【０２０７】
同様の方法で、5-クロロ-N-{1,3-ジオキソ-2-[(4-{[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドから以下の化合物が調製できる。
【０２０８】
実施例 １９９
5-クロロ-N-{3-メトキシ-1-オキソ-2-[(4-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=566 (M+Na, 34), 512 (100); HPLC (方法1): rt (%)=4.85 (100)
【０２０９】
実施例 ２００
5-クロロ-N-(2-{[cis-3-(シアノメチル)シクロヘキシル]メチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化６６】
2005501826.tif 000090
282mg(0.635mmol)の5-クロロ-N-(2-{[cis-3-(シアノメチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミドを8.5mlのジクロロメタンに溶解し、0.2ml(1.27mmol)のトリエチルシランおよび0.59ml(7.62mmol)のTFAを加える。この混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、この混合物を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール 99:1)で精製する。収量：150mg(理論値の55.2%)。
MS (ESI): m/z (%)=450 (M+Na, 100), 428 (M+H, 78); HPLC (方法1): rt (%)=5.26 (100)
【０２１０】
実施例 ２０１
5-クロロ-N-{1-オキソ-2-[(4-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
5-クロロ-N-{3-メトキシ-1-オキソ-2-[(4-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドから。
MS (ES+): m/z (%)=514 (M+H, 100); HPLC (方法1): rt (%)=4.57 (96)
【０２１１】
実施例 ２０２
5-クロロ-N-{3-オキソ-2-[(4-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
5-クロロ-N-{1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[(4-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドから。
MS (ES+): m/z (%)=514 (M+H, 100); HPLC (方法1): rt (%)=5.22 (100)
【０２１２】
実施例 ２０３
N-(2-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化６７】
2005501826.tif 000091
水数滴および20mgのナトリウムメトキシドを、6mlのメタノール中、102mg(0.2mmol)の5-クロロ-N-{1-オキソ-2-[(4-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドの懸濁液に加える。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、1mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を50℃で加熱する。3時間後、混合物を冷却し、ジクロロメタン／メタノール 95:5で希釈する。この混合物を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させる。収量：81.1mg(理論値の98%)
MS (ESI): m/z (%)=418 (M+H, 40), 305 (100); HPLC (方法1): rt (%)=3.93 (98)
【０２１３】
実施例 ２０４
N-(2-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
も同様に、5-クロロ-N-{3-オキソ-2-[(4-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドから調製できる。
MS (ESI): m/z (%)=418 (M+H, 80); HPLC (方法1): rt (%)=4.40 (92)
【０２１４】
実施例 ２０５
5-クロロ-N-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
【化６８】
2005501826.tif 000092
アルゴン下、0℃で、テトラヒドロフラン(75ml)中、5-クロロ-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド(5.0g, 16.3mmol)、3-(ヒドロキシメチル)ベンジルアルコール(2.9g, 21.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.6g, 21.2mmol)の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(3.3ml, 21.2mmol)を滴下する。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、水を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)で精製する。収量：5.6g(理論値の81%)。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=444 ([M+NH4]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=5.05分
【０２１５】
N-{2-[3-(アミノメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの誘導体の調製
【化６９】
2005501826.tif 000093
アルゴン下、-20℃で、テトラヒドロフラン中、5-クロロ-N-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドおよびトリフェニルホスフィン(1当量)の溶液(0.05mol/l)に、N-ブロモスクシンイミドを短時間で一度に加える。この混合物を5分間攪拌した後、アミンを加える。さらに5分後、反応混合物を室温までゆっくり温め、10時間加熱還流し、水を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル混合物)で精製する。
以下の化合物も同様に調製できる。
【０２１６】
実施例 ２０６
5-クロロ-N-{1,3-ジオキソ-2-[3-(1-ピロリジニルメチル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=480 ([M+H]+, 88), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=4.68分
【０２１７】
実施例 ２０７
5-クロロ-N-(2-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=454 ([M+H]+, 30), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=4.70分
【０２１８】
実施例 ２０８
5-クロロ-N-{1,3-ジオキソ-2-[3-(1-ピペリジニルメチル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=494 ([M+H]+, 45), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=4.78分
【０２１９】
3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジルアミン
【化７０】
2005501826.tif 000094
【０２２０】
2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
アルゴン下、0℃で、テトラヒドロフラン(68ml)中、フタルイミド(5.0g, 34.0mmol)、3-(ヒドロキシメチル)ベンジルアルコール(5.6g, 40.8mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.7g, 40.8mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルを滴下する。この反応混合物を室温で15時間攪拌し、水を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル混合物)で精製する。収量：6.5g(理論値の71%)。
MS (DCI, NH3): m/z (%)=285 ([M+NH4]+, 100); Rf (シリカゲル, ジクロロメタン／メタノール 20:1)=0.75
【０２２１】
2-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
アルゴン下、室温で、イミダゾール(1.0g, 15.0mmol)および塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.7g, 11.2mmol)を、テトラヒドロフラン(22.5ml)中、2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.0g, 7.5mmol)の溶液に加える。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、水を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル混合物)で精製する。収量：2.7g(理論値の95%)。
MS (ESI): m/z (%)=404 ([M+Na]+, 34); Rf (シリカゲル, 石油エーテル／酢酸エチル 3:1)=0.84
【０２２２】
3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジルアミン
室温下、ヒドラジン溶液(水中35%濃度, 0.6ml, 6.6mmol)を、エタノール(44ml)中、2-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.7g, 4.4mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で15時間攪拌し、水を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物は礼状精製せずに次の反応に用いる。
MS (ESI): m/z (%)=252 ([M+H]+, 100); LC (方法5): rt=3.07分
【０２２３】
実施例 ２０９
5-クロロ-N-[2-(3-ホルミルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７１】
2005501826.tif 000095
【０２２４】
4-ニトロ-2-[3-(シリルメチル)ベンジル]-1-イソインドリノン
室温下、メタノール(113ml)中、2-(ブロモメチル)-3-ニトロ安息香酸メチル(J. Org. Chem., 1999, 9731-9734)(6.2g, 22.6mmol)および3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジルアミン(5.7g, 22.6mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.5ml, 24.9mmol)を加える。この反応混合物を16時間加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル混合物)で精製する。収量：5.1g(理論値の54%)。
MS (ESI): m/z (%)=413 ([M+H]+, 10), 435 ([M+Na]+, 25); Rf (シリカゲル, 石油エーテル／酢酸エチル 2:1)=0.53
【０２２５】
4-アミノ-2-[3-(シリルメチル)ベンジル]-1-イソインドリノン
テトラヒドロフラン(60ml)中、4-ニトロ-2-[3-(シリルメチル)ベンジル]-1-イソインドリノン(5.2g, 12.5mmol)の溶液をパラジウム(炭素上10%, 375mg)の存在下、水素雰囲気下で20時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル混合物)で精製する。収量：3.8g(理論値の79%)。
MS (ESI): m/z (%)=383 ([M+H]+, 23), 400 ([M+Na]+, 100); Rf (シリカゲル, 石油エーテル／酢酸エチル 2:1、3回実施)=0.53
【０２２６】
5-クロロ-N-{1-オキソ-2-[3-(シリルメチル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
アルゴン下、0℃で、塩化5-クロロ-2-チオフェンカルボニル(1.7g, 9.2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(93mg, 0.8mmol)を、テトラヒドロフラン(26ml)およびピリジン(12ml)中、4-アミノ-2-[3-(シリルメチル)ベンジル]-1-イソインドリノン(2.9g, 7.7mmol)の溶液に加える。この反応混合物を室温で12時間攪拌し、水を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)で精製する。収量：3.9g(理論値の97%)。
MS (ESI): m/z (%)=383 ([M+H]+, 23), 400 ([M+Na]+, 100); Rf (シリカゲル, 石油エーテル／酢酸エチル 2:1、3回実施)=0.53
【０２２７】
5-クロロ-N-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
アルゴン下、室温で、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム溶液(THF中1M, 4.6ml, 4.6mmol)を、テトラヒドロフラン(38ml)中、5-クロロ-N-{1-オキソ-2-[3-(シリルメチル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(2.0g, 3.8mmol)の溶液に加える。この反応混合物を室温で14時間攪拌し、減圧下で濃縮する。粗生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いる。
MS (ESI): m/z (%)=413 ([M+H]+, 58), 435 ([M+H]+, 100); HPLC (方法1): rt=4.17分
【０２２８】
5-クロロ-N-[2-(3-ホルミルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
Dess-Martinペリオジナン(1.9g, 4.6mmol)を、ジクロロメタン(38ml)およびピリジン(1.5ml)中、5-クロロ-N-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド(1.6g, 3.8mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で6時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチルを加えて相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)で精製する。収量：1.5g(理論値の97%)。
MS (ESI): m/z (%)=411 ([M+H]+, 100); HPLC (方法1): rt=4.35分
【０２２９】
5-クロロ-N-[2-(3-ホルミルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミドの還元的アミノ化
アルゴン下、室温で、氷酢酸(2当量)および適当なアミン(2当量)を、テトラヒドロフランおよびメタノール中、5-クロロ-N-[2-(3-ホルミルベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミドの懸濁液(0.05mol/l)に加える。この反応混合物を70℃で6〜9時間攪拌すると、その間に沈殿が溶解する。この反応混合物を冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を加え、混合物を室温でさらに8〜10時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)で精製する。
以下の化合物も同様に調製できる。
【０２３０】
実施例 ２１０
5-クロロ-N-[1-オキソ-2-(3-{[(4-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=503 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=3.91分
【０２３１】
実施例 ２１１
5-クロロ-N-(2-{3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]ベンジル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=495 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法4): rt=3.15分
【０２３２】
実施例 ２１２
5-クロロ-N-(2-{3-[(3-イソサゾリルアミノ)メチル]ベンジル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=479 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法2): rt=4.52分
【０２３３】
実施例 ２１３
5-クロロ-N-(2-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=440 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=3.96分
【０２３４】
実施例 ２１４
5-クロロ-N-(2-{3-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=426 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法4): rt=2.77分
【０２３５】
実施例 ２１５
5-クロロ-N-{1-オキソ-2-[3-(1-ピペリジニルメチル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=480 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=4.07分
【０２３６】
実施例 ２１６
5-クロロ-N-[2-(3-{[(4-フルオロフェニル)アミノ]メチル}ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=506 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法2): rt=4.19分
【０２３７】
実施例 ２１７
5-クロロ-N-(2-{3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンジル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%)=454 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=4.01分
【０２３８】
実施例 ２１８
5-クロロ-N-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドからの、N-{2-[3-((E)-{[アミノ(イミノ)メチル]ヒドラジノ}メチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド
【化７２】
2005501826.tif 000096
アルゴン下、室温で、Dess-Martinペリオジナン(1.2当量)を、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン中、5-クロロ-N-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドの懸濁液(0.2mol/l)に加える。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。ジクロロメタンを加えて相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いる。
【０２３９】
エタノール中、5-クロロ-N-{2-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-チオフェンカルボキサミドおよび硝酸アミノグアニジン(1.2当量)の懸濁液(0.02mol/l)を還流下で1日加熱すると、その間に沈殿が溶解し、別の無色の固体が沈殿する。この沈殿を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。
MS (ESI): m/z (%)=481 ([M+H]+, 100), Cl pattern; HPLC (方法1): rt=4.61分
【国際公開パンフレット】
2005501826.tif 000110
2005501826.tif 000111
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【国際調査報告】
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