(57)【要約】【化１】2005503401.tif 000051本発明は、可変基が本文中で定義される通りの式（Ｉ）の化合物、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、及びこれらのプロドラッグ、並びに高脂質血症の治療のための胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害剤としてのその使用に関する。これらの製造のための方法及びこれらを含有する医薬組成物も更に記載される。
2005503401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2005503401.tif 000030
［式中：
Ｒ１及びＲ２の一つは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルから選択され、そして他方がＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルオキシから選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、以下の式（ＩＡ）：
【化２】
2005503401.tif 000031
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、炭素において一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは、０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいてＲｃ及びＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
【化３】
2005503401.tif 000032
の基であり；
式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいてａは、０−２であり、そしてＲｘは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいてＲｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
【化４】
2005503401.tif 000033
の基であり；
式中：
Ｒ２４は、水素叉はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって、独立に所望により置換することができ；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいてＲ１３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいてＲ１４の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｍは、０−２であり；ここにおいてＲ１０の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｚは、０−３であり；ここにおいてＲ２５の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、炭素において一つ又はそれより多いＲ２１によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、（Ｃ１−４アルキル）３シリル、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１９及びＲ２０は、炭素において一つ又はそれより多いＲ２２によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される；］
の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２の一方がエチルであり、そして他方がブチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒｙが、水素又はヒドロキシである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ｖが、０である、請求項１−３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、ハロ又はａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａである、請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ５が、式（ＩＡ）の基（請求項１において描写した通り）であり；式中、
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、フェニル又は４−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１１は、カルボキシであるか；又はＲ１１は、式（ＩＢ）の基（上記において描写した通り）であり；式中：
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、水素であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；そして
ｎは、０である；
請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、Ｃ１−４アルキルであり；
ｖが、０であり；
Ｒｙが、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ３及びＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロ又はａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａであり；
Ｒ５が、式（ＩＡ）の基（上記において描写した通り）であり；式中、
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１１は、カルボキシであるか；又はＲ１１は、式（ＩＢ）の基（上記において描写した通り）であり；式中：
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、水素であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；そして
Ｒ１７は、ヒドロキシである；
式（Ｉ）の化合物（上記において描写した通り）又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；及び
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；
から選択される、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１−９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するための方法であって、
方法１）：以下の式（ＩＩ）：
【化５】
2005503401.tif 000034
のベンゾチアゼピンを酸化すること；
方法２）：Ｘが−Ｏ−、ＮＲａ又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物については；以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化６】
2005503401.tif 000035
の化合物を、Ｌが置換可能な基である以下の式（ＩＶ）：
【化７】
2005503401.tif 000036
の化合物と反応させること；
方法３）：以下の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【化８】
2005503401.tif 000037
の酸又はその活性化された誘導体を；以下の式（ＶＩ）：
【化９】
2005503401.tif 000038
のアミンと反応させること；
方法４）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物については；Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2005503401.tif 000039
のアミンと反応させること；
方法５）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ１５が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物については、Ｒ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2005503401.tif 000040
のアミンと反応させること；
方法６）：Ｒ４及びＲ５の一方が、炭素において一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換されたＣ１−６アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物については；Ｌが置換可能な基である以下の式（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）：
【化１２】
2005503401.tif 000041
の化合物を；Ｒｍが炭素において一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換されたＣ１−６アルキルチオである以下の式（Ｘ）：
Ｒｍ−Ｈ
（Ｘ）
のチオールと反応させること；
方法７）：Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物については；Ｒｘが、それが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する以下の式（ＸＩａ）：
【化１３】
2005503401.tif 000042
又は以下の式（ＸＩｂ）：
【化１４】
2005503401.tif 000043
の化合物を脱保護すること；
方法８）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物については；Ｒｘが、それが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する以下の式（ＸＩＩａ）：
【化１５】
2005503401.tif 000044
又は以下の式（ＸＩＩｂ）：
【化１６】
2005503401.tif 000045
の化合物を脱保護すること；
方法９）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、そしてＹが−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物については；以下の式（ＸＩＩＩａ）：
【化１７】
2005503401.tif 000046
又は以下の式（ＸＩＩＩｂ）：
【化１８】
2005503401.tif 000047
の酸或いはその活性化された誘導体を；以下の式（ＸＩＶ）：
【化１９】
2005503401.tif 000048
のアミンと反応させること；
或いは方法１０）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５が式（ＩＣ）の基であり、そしてＲ２６がカルボキシである式（Ｉ）の化合物については；Ｒｘが、それが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する以下の式（ＸＶａ）：
【化２０】
2005503401.tif 000049
又は（ＸＶｂ）：
【化２１】
2005503401.tif 000050
の化合物を脱保護すること；
そしてその後必要な又は好ましい場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
製剤として使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物の予防又は療法的治療の方法における使用のための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の生成における使用のための製剤の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の生成における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生成するための方法であって、このような治療を必要とする前記動物に、有効な量の、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１７又は請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１７又は請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストが、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。これらのベンゾチアゼピンは、回腸の胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害活性を保有し、そして従って高脂質血症の症状に関連する疾病状態の治療に価値を有し、そしてこれらは、ヒトのような温血動物の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記のベンゾチアゼピン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴを阻害するための製剤の製造におけるこれらの使用にも関する。
【０００２】
総コレステロール及び低比重リポタンパク質コレステロールの上昇した濃度に関連する高脂質血症の症状が、心臓血管のアテローマ性動脈硬化性疾病に対する主要な危険因子であることは公知である（例えば“Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ；ａ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｖｉｅｗ”Ａｓｓｍａｎ  Ｇ．，Ｃａｒｍｅｎａ  Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００，１９３０−１９３８及び“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ”Ｇｒｕｎｄｙ  Ｓ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉ．，Ｂｕｒｋｅ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，１１３４−４６）。腸管の管腔内で胆汁酸の循環を妨害することは、コレステロールの水準を減少することが見出されている。コレステロールの濃度を減少するための従来の確立された療法は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチンのようなスタチン類による治療、又は樹脂（ｒｅｓｉｎ）のような胆汁酸結合剤による治療を含む。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミン及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）である。一つの最近提案された療法（“Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｓｔ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｅｒａ”Ａｎｇｅｌｉｎ  Ｂ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  Ｍ，Ｒｕｄｌｉｎｇ  Ｍ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１９９９，１０，２６９−７４）は、ＩＢＡＴ阻害効果を持つ物質による治療を含んでいた。
【０００３】
胃腸管からの胆汁酸の再吸収は、主として回腸においてＩＢＡＴ機構によって起こる正常な生理学的な過程である。ＩＢＡＴの阻害剤は、高コレステロール血症の治療において使用することができる（例えば“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓａｉｃａ  Ａｃｔａ，１２１０（１９９４）２５５−２８７を参照されたい）。従って、このようなＩＢＡＴ阻害活性を有する適した化合物は、更に高脂質血症の症状の治療においても有用である。このようなＩＢＡＴ阻害活性を保有する化合物は記載されており、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８９０６、ドイツ特許第ＤＥ１９８２５８０４号、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１及び欧州特許第ＥＰ  ０  ８６４  ５８２号中に記載されている化合物を参照されたい。
【０００４】
本発明の更なる側面は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療における本発明の化合物の使用に関する。更に、これらの化合物は、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、発作並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の予防及び治療のために有用であることが期待される。
【０００５】
本発明は、ある種のベンゾチアゼピン化合物が、驚くべきことにＩＢＡＴを阻害することの発見に基づく。このような特性は、高脂質血症の症状に関連する疾病状態の治療において価値があることが期待される。
【０００６】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2005503401.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｒ１及びＲ２の一つは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルから選択され、そして他方がＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルオキシから選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、以下の式（ＩＡ）：
【０００９】
【化２】
2005503401.tif 000004
【００１０】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、炭素において一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは、０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいてＲｃ及びＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
【００１１】
【化３】
2005503401.tif 000005
【００１２】
の基であり；
式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいてａは、０−２であり、そしてＲｘは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいてＲｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
【００１３】
【化４】
2005503401.tif 000006
【００１４】
の基であり；
式中：
Ｒ２４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって、独立に所望により置換することができ；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいてＲ１３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいてＲ１４の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｍは、０−２であり；ここにおいてＲ１０の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｚは、０−３であり；ここにおいてＲ２５の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、炭素において一つ又はそれより多いＲ２１によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、（Ｃ１−４アルキル）３シリル、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１９及びＲ２０は、炭素において一つ又はそれより多いＲ２２によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される；］
の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【００１５】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化５】
2005503401.tif 000007
【００１７】
［式中：
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素、Ｃ１−６アルキルから選択され、そして他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルオキシから選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、以下の式（ＩＡ）：
【００１８】
【化６】
2005503401.tif 000008
【００１９】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、炭素において一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは、０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいてＲｃ及びＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
【００２０】
【化７】
2005503401.tif 000009
【００２１】
の基であり；
式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいてａは、０−２であり、そしてＲｘは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいてＲｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいてＲ１３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいてＲ１４の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｍは、０−２であり；ここにおいてＲ１０の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、炭素において一つ又はそれより多いＲ２１によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１９及びＲ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１９及びＲ２０は、炭素において一つ又はそれより多いＲ２２によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される；］
の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【００２２】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、Ｃ１−４アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルＣ１−６アルキル”は、フェニルＣ１−６アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００２３】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、規定された基又は置換基の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されることである。
【００２４】
“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。好ましくは“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。
【００２５】
“アリール”は、完全に不飽和な、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましくは“アリール”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”に対する適した意義は、フェニル又はナフチルを含む。特別に“アリール”は、フェニルである。
【００２６】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換することができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換することができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシド（単数又は複数）を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル及び１−イソキノロニルである。
【００２７】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり；ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換することができる。好ましくは“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”に対する適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。特別に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は１−オキソインダニルである。
【００２８】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”及び“Ｃ１−４アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”及び“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”及び“Ｃ１−４アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”及び“Ｃ１−４アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”及び“ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”及び“Ｃ１−４アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”及び“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−６アルケニル”及び“Ｃ２−４アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“（Ｃ１−４アルキル）３シリル”の例は、トリメチルシリル及びメチルジエチルシリルを含む。
【００２９】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体内で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドを含む。
【００３１】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体内で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００３２】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにｉｎ  ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００３３】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
【００３４】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような光学的な、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されることである。
【００３５】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物の、いずれもの、そして全ての互変異性型に関する。
式（Ｉ）のある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されない形態で存在することができることも、更に理解されることである。本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００３６】
特定的な意義は、以下の通りである。このような意義は、本明細書中の先に、又は以下に定義される、いずれもの定義、請求項又は態様に伴って適宜に使用することができる。
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルである。
【００３７】
Ｒ１及びＲ２は、ブチルである。
Ｒ１及びＲ２の一方は、エチルであり、そして他方は、ブチルである。
Ｒ１及びＲ２の一方は、エチルであり、そして他方は、ブチルであるか、又はＲ１及び
Ｒ２は、両方ともブチルである。
【００３８】
ｖは、０又は１である。
ｖは、０である。
Ｒｚは、Ｃ１−４アルキルである。
【００３９】
Ｒｙは、水素である。
Ｒｙは、水素又はヒドロキシである。
Ｒ３及びＲ６は、水素である。
【００４０】
Ｒ４は、メチルチオである。
Ｒ４は、水素である。
Ｒ４は、水素、ハロ又はａが０であるＣ１−４Ｓ（Ｏ）ａである。
【００４１】
Ｒ４は、水素、ブロモ又はメチルチオである。
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基（上記に描写した通り）であり、式中：
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；そして
Ｒ１１は、カルボキシである。
【００４２】
Ｒ５は、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシである。
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基（上記に描写した通り）であり、式中：
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１１は、カルボキシであるか；又はＲ１１は、式（ＩＢ）（上記で描写した通り）の基であり；式中：
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、水素であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、１であり；そして
Ｒ１７は、ヒドロキシである。
【００４３】
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基（上記に描写した通り）であり；式中：
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、フェニル又は４−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１１は、カルボキシであるか；又はＲ１１は、式（ＩＢ）（上記で描写した通り）の基であり；式中：
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、水素であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；そして
ｎは、１であり；
Ｒ５は、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ；Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；又はＮ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシである。
【００４４】
従って本発明の一つの側面において、
Ｒ１及びＲ２が、Ｃ１−４アルキルであり；
ｖが、０であり；
Ｒｙが、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ３及びＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロ又はａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａであり；
Ｒ５が、式（ＩＡ）の基（上記において描写した通り）であり；式中、
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１１は、カルボキシであるか；又はＲ１１は、式（ＩＢ）の基（上記において描写した通り）であり；式中：
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、水素であり；
Ｒ１５は、カルボキシ又はスルホであり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；そして
Ｒ１７は、ヒドロキシである；
式（Ｉ）の化合物（上記に描写した通り）又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【００４５】
従って本発明の一つの側面において、
Ｒ１及びＲ２の一方が、エチルであり、そして他方が、ブチルであり；
ｖが、０であり；
Ｒｙが、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ３及びＲ６が水素であり；
Ｒ４が、水素、ブロモ又はメチルチオであり；
Ｒ５が、Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ；Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；又はＮ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシである；
式（Ｉ）の化合物（上記で描写した通り）又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【００４６】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれもの一つ又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００４７】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関するものである。
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）において定義した通りである）は：
方法１）：以下の式（ＩＩ）：
【００４８】
【化８】
2005503401.tif 000010
【００４９】
のベンゾチアゼピンを酸化すること；
方法２）：Ｘが−Ｏ−、ＮＲａ又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物については；以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【００５０】
【化９】
2005503401.tif 000011
【００５１】
の化合物を、Ｌが置換可能な基である以下の式（ＩＶ）：
【００５２】
【化１０】
2005503401.tif 000012
【００５３】
の化合物と反応させること；
方法３）：以下の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【００５４】
【化１１】
2005503401.tif 000013
【００５５】
の酸又はその活性化された誘導体を；以下の式（ＶＩ）：
【００５６】
【化１２】
2005503401.tif 000014
【００５７】
のアミンと反応させること；
方法４）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物については；Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩＩ）：
【００５８】
【化１３】
2005503401.tif 000015
【００５９】
のアミンと反応させること；
方法５）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ１５が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物については、Ｒ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００６０】
【化１４】
2005503401.tif 000016
【００６１】
のアミンと反応させること；
方法６）：Ｒ４及びＲ５の一方が、炭素において一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換されたＣ１−６アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物については；Ｌが置換可能な基である以下の式（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）：
【００６２】
【化１５】
2005503401.tif 000017
【００６３】
の化合物を；Ｒｍが炭素において一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換されたＣ１−６アルキルチオである以下の式（Ｘ）：
Ｒｍ−Ｈ
（Ｘ）
のチオールと反応させること；
方法７）：Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物については；Ｒｘが、それが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する以下の式（ＸＩａ）：
【００６４】
【化１６】
2005503401.tif 000018
【００６５】
又は以下の式（ＸＩｂ）：
【００６６】
【化１７】
2005503401.tif 000019
【００６７】
の化合物を脱保護すること；
方法８）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物については；Ｒｘが、それが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する以下の式（ＸＩＩａ）：
【００６８】
【化１８】
2005503401.tif 000020
【００６９】
又は以下の式（ＸＩＩｂ）：
【００７０】
【化１９】
2005503401.tif 000021
【００７１】
の化合物を脱保護すること；
方法９）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、そしてＹが−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物については；以下の式（ＸＩＩＩａ）：
【００７２】
【化２０】
2005503401.tif 000022
【００７３】
又は以下の式（ＸＩＩＩｂ）：
【００７４】
【化２１】
2005503401.tif 000023
【００７５】
の酸或いはその活性化された誘導体を；以下の式（ＸＩＶ）：
【００７６】
【化２２】
2005503401.tif 000024
【００７７】
のアミンと反応させること；
或いは方法１０）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５が式（ＩＣ）の基であり、そしてＲ２６がカルボキシである式（Ｉ）の化合物については；Ｒｘが、それが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する以下の式（ＸＶａ）：
【００７８】
【化２３】
2005503401.tif 000025
【００７９】
又は（ＸＶｂ）：
【００８０】
【化２４】
2005503401.tif 000026
【００８１】
の化合物を脱保護すること；
そしてその後必要な又は好ましい場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成すること；
を含んでなる。
【００８２】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに対する適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８３】
Ｒｘは、これが接続している−ＯＣ（Ｏ）−基といっしょにエステルを形成する。好ましくはＲｘは、メチル又はエチルである。更に好ましくはＲｘはメチルである。本発明のもう一つの側面において、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル又はベンジル、更に好ましくはｔ−ブチル、メチル、エチル又はベンジルである。
【００８４】
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法１）：式（ＩＩ）のベンゾチアゼピンは、標準的な硫黄酸化条件下で；例えば過酸化水素及びトリフルオロ酢酸を使用して、０℃ないし還流の範囲の温度、好ましくは室温又はその近辺で酸化することができる。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＩ：
【００８６】
【化２５】
2005503401.tif 000027
【００８７】
によって調製することができる。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｆ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【００８８】
方法２）：式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在中で、０℃ないし還流の範囲の温度、好ましくは還流又はその近辺で反応させることができる。
【００８９】
式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と同様な方法で調製することができるが、しかしここにおいてＲ４又はＲ５は、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｒａ）又は−ＳＨ（所望により−ＳＯ−及び−ＳＯ２−とするには、方法１の酸化工程を次いで行う）である。Ｘが−Ｏ−若しくは−Ｓ−である式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物は、更にＷＯ９６０５１８８に開示されている手順によっても調製することができる。
【００９０】
式（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
方法３）及び方法４）並びに方法５）及び方法９）：酸及びアミンは、適したカップリング剤の存在中で、いっしょにカップリングすることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬、或いは例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング試薬として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で、都合よく行うことができる。
【００９１】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性なエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えば、これらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００９２】
Ｘ＝−Ｏ−、−ＮＲａ、−Ｓ−である式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物は、以下のスキーム２：
【００９３】
【化２６】
2005503401.tif 000028
【００９４】
によって調製することができる。
ここにおいて（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）中のＬは、置換可能な基、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、メシル又はトシルであり、そしてここにおいてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲａ（所望により−ＳＯ−及び−ＳＯ２−とするには、方法１の酸化工程を次いで行う）である。
【００９５】
Ｘが−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、Ｘが−Ｓ−であるスキーム２から得られた式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物を酸化することによって調製することができる。
【００９６】
Ｘが−ＣＨ２−であり、そしてｎが１である式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物は、以下のスキーム３：
【００９７】
【化２７】
2005503401.tif 000029
【００９８】
によって調製することができる。
当業者は、上記の反応スキームが、ｎが２又は３である式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物を調製するために変更することができることを認識するものである。
【００９９】
式（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）の化合物は、本明細書中に記載された方法の当業者にとって既知の変更によって調製することができる。
式（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１００】
方法６）：式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物は、式（Ｘ）のチオールと、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適した溶媒の存在中で、０℃ないし還流の範囲の温度で反応させることができる。
【０１０１】
式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのいずれもの上記の手順によって調製することができるが、しかしここにおいてＲ４及びＲ５の一つはＬである。
【０１０２】
式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１０３】
方法７）及び方法８）並びに方法１０）：式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）及び（ＸＶｂ）のエステルは、以下に記載するもののような標準的な条件下で脱保護することができ、例えば、これらは、メタノール中の水酸化ナトリウムで、室温で脱保護することができる。
【０１０４】
式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）及び（ＸＶｂ）のエステルは、式（Ｉ）の化合物の調製のためのいずれもの上記の手順によって調製することができるが、しかしここにおいて、Ｒ１１又はＲ１５或いはＲ２６は、エステルである。
【０１０５】
本発明の化合物の各種の環の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは慣用的な官能基の改変によって先に記述した方法の前又は直後のいずれかに生成することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用したニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。改変の特定の例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴なう塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１０６】
本明細書中に記述される反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが、必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい場合、及び保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な実例によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｕｏｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい）。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述した反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１０７】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化、又はＬｅｗｉｓ酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１０８】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１０９】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができ、或いは例えばｔ−ブチル基であり、これは例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができ、或いは例えばベンジル基であり、これは、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１１０】
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本明細書中で先に述べた通りに、本発明中で定義される化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えば、ＩＢＡＴでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取込みに対する効果を研究するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ  Ｌ．，Ｐｒｉｃｅ−Ｊｏｎｅｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｈｕｇｎｅｓ  Ｋ．Ｔ．，ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ  Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，３，２２７−２３０）を使用して、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで、マウス／ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果（Ｌｅｗｉｓ  Ｍ．Ｃ．，Ｂｒｉｅａｄｄｙ  Ｌ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒｏｏｔ  Ｃ．，Ｊ．，Ｊ  Ｌｉｐ  Ｒｅｓ  １９９５，３６，１０９８−１１０５）を研究することによって評価することができる。
【０１１１】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１２】
組成物は、経口投与のための例えば錠剤又はカプセルとして、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）のための滅菌溶液、懸濁液又は乳液として、局所投与のための軟膏又はクリームとして、或いは直腸投与のために座薬として適した形態であることができる。
【０１１３】
一般的に上記の組成物は、慣用的な賦形剤を使用して慣用的な方法で調製することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、動物の身体面積の平方メートル当たり５−５０００ｍｇ、即ち概略０．０２−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２−５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で温血動物に標準的に投与され、そしてこれは、治療的に有効な投与量を標準的に与えるものである。錠剤又はカプセルのような単位投与剤形は、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を通常含有するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲の毎日の投与量が使用される。然しながら毎日の投与量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定することができる。
【０１１４】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１５】
本出願人は、本発明において定義された化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが、有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、そして従って高脂質血症の症状に関連する疾病状態の治療において価値を有することを見出した。
【０１１６】
従って本発明のこの側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１７】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の生成における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１１８】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１１９】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１２０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１２１】
本明細書において、“ＩＢＡＴ阻害効果の生成（production）”又は“ＩＢＡＴ阻害効果を生成すること”が特に言及された場合、これは、高脂質血症の症状の治療を指す。もう一つの側面において、“ＩＢＡＴ阻害効果の生成”又は“ＩＢＡＴ阻害効果を生成すること”は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）のような異脂質血症の症状及び疾患の治療を指す。もう一つの側面において、“ＩＢＡＴ阻害効果の生成”又は“ＩＢＡＴ阻害効果を生成すること”は、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、発作並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の治療を指す。もう一つの側面において、“ＩＢＡＴ阻害効果の生成”又は“ＩＢＡＴ阻害効果を生成すること”は、ヒトのような温血動物のアテローマ性動脈硬化、環動脈性疾病、心筋梗塞、狭心症、抹消血管疾病、発作及び一過性虚血性発作の治療を指す。
【０１２２】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１２３】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１２４】
療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。例えば、０．１−５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が考えられる。
【０１２５】
本明細書中で先に定義したＩＢＡＴ阻害活性は、単独の治療として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個の投与によって達成することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び高脂質血症の連合治療のための、本明細書中で先に定義した通りの更なるＩＢＡＴ阻害物質、並びに更なる低脂質血剤を含んでなる医薬的産物が提供される。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。適したＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知のスタチン類である。特定のスタチン類は、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（ロスバスタチン）、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。更に特定のスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。更に特定のスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。更に特定のスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１２７】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び／又は胆汁酸結合剤と共に投与され、これによって、回腸胆汁酸運搬系の阻害に起因する大腸中の過剰の胆汁酸の起こり得る危険性を回避することができる。内臓の内容中の過剰の胆汁酸は、下痢を起こしうる。従って、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含んでなる、治療中の患者の下痢のような起こり得る副作用の治療を提供する。
【０１２８】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、その作用によって、胆汁酸合成のために利用可能な内在性コレステロールを減少し、そして式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの組合わせにおいて、脂質の低下に対して付加的な効果を有するものである。
【０１２９】
このような組合わせ治療のために適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポールのような樹脂である。一つの利益は、胆汁酸結合剤を単独で含んでなる単一治療における高コレステロール血症の治療に対する治療的投与量より、胆汁酸結合剤の投与量を低く保つことができることである。低い胆汁酸結合剤の投与量によって、治療的投与量に対する患者の不良な許容性に起因するいずれもの起こり得る副作用をも更に回避することができる。
【０１３０】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３１】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３２】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で、胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３３】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３４】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量の胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３５】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で、胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３６】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３７】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３８】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３９】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１４０】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１４１】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１４２】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１４３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１４４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｃ）第３の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１４５】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１４６】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１４７】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｃ）第３の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１４８】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１４９】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５１】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１５２】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５３】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５４】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１５５】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１５６】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１５７】
本発明の付加的な更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう以下：
・  ＣＥＴＰ（コレステリルエーテル運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される国際特許出願公開ＷＯ００／３８７２５の７ページ、２２行−１０ページ、１７行目で言及され、そして記載されているもの；
・  コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン及び本明細書中に参考文献として援用される米国特許第５，７６７，１１５号に記載されているもの；
・  ＭＴＰ（ミクロソーム運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用されるＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８に記載されているもの；
・  フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体；例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート及びベザフィブラート；
・  ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）及びニセリトール；
・  植物ステロール化合物、例えばスタノール（ｓｔａｎｏｌｓ）；
・  プロブコール；
・  抗肥満化合物、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（欧州特許第ＥＰ１２９，７４８号）及びシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（英国特許第ＧＢ２，１８４，１２２号及び米国特許第４，９２９，６２９号）；
・  抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンドレネルジック（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断剤、アルファアンドレネルジック遮断剤、ベータアンドレネルジック遮断剤、混合アルファ／ベータアンドレネルジック遮断剤、アンドレネルジック刺激剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤又は血管拡張剤；
・  インスリン；
・  グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレア；
・  メトホルミン；及び／又は
・  アカルボーズ；
から選択される一つ又はそれより多い製剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用することができる活性な代謝物を含む、特別のＡＣＥ阻害剤又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、制約されるものではないが、次の化合物：アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリル（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ）カルシウム、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット（ｂｅｎａｚｅｐｌｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、シラザプリラット（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン（ｈｅｍｏｒｐｈｉｎ）−４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、イミダプリル、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、インドラプリラット（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、リシノプリル、リシウミン（ｌｙｃｉｕｍｉｎ）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリン（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モエキシプリラット（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌａｔ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ムラセイン（ｍｕｒａｃｅｉｎ）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、ペリンドプリラット（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ラミプリラット（ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、塩酸スピラプリル、スピラプリラット（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ）、トランドラプリル、トランドラプリラット（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）、ザビシプリラット（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌａｔ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）及びゾフェノプリラット（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ）を含む。本発明において使用するために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラットである。本発明において使用するために更に���ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラットである。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物との組合わせで使用するために好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、化合物：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｙａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン及びエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）を含む。本発明において使用するために、特に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルである。
【０１６０】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知である。これらは、国際特許出願公開ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐａｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４（特に６３４ページに列挙されている特許出願中に記載されている化合物類）及びＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７中に記載されている化合物を含み、これらは、全て本明細書中に参考文献として援用される。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エグリタゾン（ｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、プログリタゾン（ｐｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＰＲ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１、ＮＮ６２２／Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ、ＢＭＳ２９８５８５及びＧＷ２４３３を指す。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸及び医薬的に受容可能なその塩を指す。
【０１６１】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１６２】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１６３】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６４】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１６５】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６６】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与剤形中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１６７】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１６８】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１６９】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１７０】
療法的製剤におけるこれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、更に、新たな治療剤の探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物中のＩＢＡＴの阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１７１】
本明細書中に記載された多くの中間体は、新規であり、そして従って本発明の更なる特徴として提供される。例えば、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）及び（ＸＶｂ）の化合物は、上記で言及したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験アッセイで試験した場合、ＩＢＡＴ阻害活性を示し、そして従って本発明の更なる特徴として特許請求される。
【０１７２】
従って本発明の更なる特徴において、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）若しくは（ＸＶｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１７３】
従って本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）若しくは（ＸＶｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７４】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）若しくは（ＸＶｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１７５】
本発明の更なる側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘａ）若しくは（Ｘｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１７６】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）若しくは（ＸＶｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１７７】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）若しくは（ＸＶｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１７８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）若しくは（ＸＶｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１７９】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）若しくは（ＸＶｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１８０】
上記において、本明細書中に記載された、他の医薬組成物、工程、方法、使用及び製剤の製造の特徴、別の方法、並びに本発明の化合物の好ましい態様も更に適用される。
【０１８１】
実施例
本発明は、以下の非制約的実施例においてここに例示されるものであり、ここにおいて、当業者にとって既知の技術及びこれらの実施例中に記載されるものと類似の技術を、適宜に使用することができ、そしてここにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして後処理手順は、乾燥剤のような残留固体を濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）他に記述しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下の周囲温度、典型的には１８−２５℃の範囲で、ＨＰＬＣ級の溶媒で無水の条件下で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、４０−６３μｍのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）上で行った；
（ｉｖ）収率は、単に例示として与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般的に核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認し；磁気共鳴の化学シフト値は、ジューテリウム化ＣＤ３ＯＤ（他に記述しない限り）中で、デルタスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍの間隔）で測定し；プロトンデータが他に記述しない限り引用され；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚ分光計で記録され；そしてピークの多重度は、次のように示され：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重線の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）で、検出はダイオードアレイを備えたＨＰ１１００ＭＳ検出器で記録し；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ダイオードアレイを備えたＨＰ−１１００ＭＳ検出器を伴なうＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録し；他に記述しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（ｖｉ）本文中に更なる詳細が規定されていない場合、分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、７μｍ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）で；ＭｅＣＮ及び脱イオン水１００ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相として、適した組成で行った；
（ｖｉｉ）中間体は、一般的に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；
（ｉｘ）“ＩＳＯＬＵＴＥ”カラムが言及された場合、これは、２ｇのシリカを含有するカラムを意味し、シリカは、６ｍｌの使い捨てシリンジ中に含有され、そして５４Åの細孔サイズの多孔質ディスクによって支持され、“ＩＳＯＬＵＴＥ”の名称でＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能であり；“ＩＳＯＬＵＴＥ”は、登録商標である。
【０１８２】
（ｘ）以下の略語は、本明細書中で先に又は以下で使用されることができる：−
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＴＢＴＵ    テトラフルオロホウ酸ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；及び
ＭｅＣＮ    アセトニトリル。
【０１８３】
実施例１
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
（±）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法１；１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−アミノ（フェニル）酢酸メチル（７．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中に溶解した。混合物を１０分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化ナトリウム（２ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして溶媒を蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ、１００：１０：３）によって精製して、表題化合物（５．５ｍｇ、３２％）を得た。
Ｍ／ｚ：５６５．３（ＭＨ＋）、５６３．２（Ｍ−）。
【０１８４】
実施例２
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン及び１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの等量の混合物（方法２；２７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして次いでＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から６０／４０へ）を溶出剤として使用する分離用ＨＰＣＬで精製した。ＭｅＣＮを蒸発し、そして残留溶液の凍結乾燥により、表題生成物を６９％収率（１６ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：０．８１（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），１．１１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．８７（ＡＢｑ，２Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，１０Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
実施例３
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法５；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解した。ルチジン（０．０２３ｍｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法４；４４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶液を１ｍｌまで濃縮し、そしてＴＦＡ（１．３ｍｌ）を加えた。混合物を１．５時間後に濃縮し、そして残留物を分離用ＨＰＣＬを使用して精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０％から６０％へのＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、３９ｍｇ（５７％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．７５（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），４．７−４．８（ｍ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，１０Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：７００（Ｍ）及び７０２（Ｍ＋２）２＋。
【０１８６】
実施例４
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（実施例３；１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。表題化合物のジアステレオ異性体をＣ８カラムの分離用ＨＰＬＣを使用して分離した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の３０％から６０％へのＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用した。二つの化合物を凍結乾燥し、そして最初に溶出したジアステレオ異性体を５．４ｍｇ、そして二番目を４．９ｍｇ得た。Ｍ／ｚ：７１６（Ｍ）及び７１８  （Ｍ＋２）２＋。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ）（ジアステレオ異性体１）０．８６（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１−１．４（ｍ，３Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｄｄ，２Ｈ），３．８８（Ａｂｑ，２Ｈ），４．７６（Ａｂｑ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，１０Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲ（ジアステレオ異性体２）（４００ＭＨｚ）０．８７（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１−１．４（ｍ，３Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｄｄ，２Ｈ），３．８２（Ａｂｑ，２Ｈ），４．７６（Ａｂｑ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，１０Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例５
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法６；５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。２，６−ルチジン（０．０２５ｍｌ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法４；４３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を２時間周囲温度で撹拌した。溶液を濃縮し、そして中間体のエステルをシリカのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を溶出剤として使用して精製した。溶媒を蒸発して、４５ｍｇ（６０％）を得た。Ｍ／ｚ：７２４。エステルを３ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍｌ）の添加によって加水分解した。２時間後、混合物を濃縮し、そして分離用ＨＰＣＬを使用して精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０％から６０％へのＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、３３ｍｇ（８０％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．７５−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），３．１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ＡＢｑ，２Ｈ），４．６−４．８（ｍ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），５．９８−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．５６（ｍ，１１Ｈ）；ｍ／ｚ：６６８。
【０１８８】
実施例６
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法６；３３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸（方法８；２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２５ｍｌ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして粗製生成物を分離用ＨＰＬＣを使用して精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０％から７０％へのＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、４２ｍｇ（８０％）のアンモニウム塩を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．７３−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．１−１．７（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），３．１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．６−４．８（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．５（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ：７３４。
【０１８９】
実施例７
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンのジアステレオ異性体の混合物（実施例５；１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖキラル固定相のキラルクロマトグラフィーによって分離した。二つのカラム（２５０×２０ｍｍ）を、直列に使用した。０．１％のＥｔ３Ｎ及び０．１％のＨＯＡｃを含む水中の８０％ＭｅＯＨからなる移動相を溶出剤として使用した。最初に溶出したジアステレオ異性体を５０ｍｌの画分で収集し、そして溶媒を減圧下で除去した。ＮＭＲ分析により残存するとされたＥｔ３Ｎ及びジアステレオ異性体を、０．５ｇのＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を溶出剤として使用して精製した。溶媒を除去し、そして生成物を水及び若干のＭｅＣＮ中に溶解した。凍結乾燥により、白色の固体を得て、これをＭｅＯＨ中に溶解し、そして濾過した。２回目の凍結乾燥により、ジアステレオ異性体をＥｔ３Ｎ塩として１ｍｇ（４％）得た。Ｍ／ｚ：６６８。ＮＭＲ（ＨＯＡｃ−ｄ４）は、実施例５と一致した。ｅ．ｅ．は、９９％と決定された。２番目に溶出したジアステレオ異性体を２００ｍｌの画分で収集し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣ８カラムの分離用ＨＰＬＣを使用して精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム中の３５％から５０％へのＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、ジアステレオ異性体をＥｔ３Ｎ塩として３ｍｇ（１７ｍｇ）得た。Ｍ／ｚ：６６８。ｅ．ｅ．は、９７％と決定された。
【０１９０】
出発物質の調製
上記の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、或いは標準的な方法によって、既知の物質から容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は、上記の反応において使用される出発物質のいくつかの例示であるが、しかし制約するものではない。
【０１９１】
方法１
（±）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＷＯ／９６０５１８８によって調製；８３ｍｇ、０，２２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、還流で４０時間温めた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物をエタノール（４ｍｌ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（０．１ｇ）を加え、そして混合物を還流で１時間温めた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ及び２Ｍの酢酸間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ギ酸、５００：１）によって精製して、６１ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８６（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），１．０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．５（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）。
【０１９２】
方法２
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
（±）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法１；１７．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解した。２，６−ルチジン（０．０１０ｍｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１６．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法４；１６．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を１時間周囲温度で撹拌した。溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８／２）を溶出剤として使用して精製した。溶媒を蒸発し、そして表題化合物を９８％の収率（２７ｍｇ）を得た。Ｍ／ｚ：６７８（Ｍ＋１）。
【０１９３】
方法３
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（２Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル酢酸（１０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルグリシン塩酸塩（６．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に２，６−ルチジン（８．２ｍｌ、７０．４ｍｍｏｌ）と共に溶解した。５分間０℃で撹拌した後、ＴＢＴＵ（１２．４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１．５時間０℃で、そして３．７５時間室温で継続した。反応混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの７：１→５：１）で精製して、表題化合物（１３ｇ、９４％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１９４】
方法４
（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法３；１２．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９９％、２００ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．６５ｇ）を加え、そして水素化を常圧で５．５時間室温で行った。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物（８．４ｇ、９９％）を得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
方法５
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、（±）−ｔｒａｎｓ−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド（ＷＯ９６／０５１８８；８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、方法６に記載したように調製した。中間体のエチルエステルを９４％収率で得た。（ｍ／ｚ：５３８（Ｍ）及び５４０（Ｍ＋２））。生成物を５０ｍｇ（５８％）得た。ＮＭＲ０．７５（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：５１０（Ｍ）及び５１２（Ｍ＋２）２＋。
【０１９６】
方法６
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法７；１５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、方法１に記載した手順を使用して調製した。中間体エチルエステルを希釈ＨＣｌ及びＤＣＭ間に抽出した。ＤＣＭ相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。Ｍ／ｚ  ５０６。粗製生成物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１、４ｍｌ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣを使用して精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０％から６０％へのＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用した。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、そして残った水溶液を５％のＨＣｌを使用して酸性化し、そして次いでＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルと共蒸発した。得られた結晶を濾過して取り出し、そして乾燥した。質量：１５８ｍｇ（９１％）。ＮＭＲ  ０．７５（ｔ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．１−１．７（ｍ，６Ｈ），１．７−１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｄｄ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ：４７８。
【０１９７】
方法７
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
（±）−ｔｒａｎｓ−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（ＷＯ９６／０５１８８により調製；３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦ中にＮ２（ガス）雰囲気下で溶解した。ナトリウムチオメチラート（ｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌａｔｅ）（１５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を５％ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃ間に抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。生成物を分離用ＨＰＬＣを使用して精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０％から１００％へのＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、１５３ｍｇを５７％で得た。Ｍ／ｚ：４２０。
【０１９８】
方法８
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムタウリン（２．３６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、更なるＤＭＦ（５ｍｌ）といっしょに加えた。得られた懸濁液を氷上で冷却し、そしてＴＢＴＵ（１．２４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を３０分後に除去し、そして混合物を２時間撹拌してから、これを濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のＴＦＡ（２０％、２０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発した。粗製生成物をエタノール（１００ｍｌ）中で１時間還流した。濾過により、純粋な表題化合物を白色の固体として、６２６ｍｇ（７１％）得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．４（ｂｒｓ，３Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
2005503401.tif 000052
2005503401.tif 000053
2005503401.tif 000054
2005503401.tif 000055
2005503401.tif 000056
2005503401.tif 000057
2005503401.tif 000058
2005503401.tif 000059
2005503401.tif 000060
2005503401.tif 000061
2005503401.tif 000062
2005503401.tif 000063
2005503401.tif 000064
2005503401.tif 000065
2005503401.tif 000066
2005503401.tif 000067
2005503401.tif 000068
2005503401.tif 000069
2005503401.tif 000070
2005503401.tif 000071
2005503401.tif 000072
2005503401.tif 000073
2005503401.tif 000074
2005503401.tif 000075
2005503401.tif 000076
2005503401.tif 000077
2005503401.tif 000078
2005503401.tif 000079
2005503401.tif 000080
2005503401.tif 000081
2005503401.tif 000082
2005503401.tif 000083
2005503401.tif 000084
2005503401.tif 000085
2005503401.tif 000086
2005503401.tif 000087
2005503401.tif 000088
2005503401.tif 000089
2005503401.tif 000090
2005503401.tif 000091
2005503401.tif 000092
2005503401.tif 000093
2005503401.tif 000094
2005503401.tif 000095
2005503401.tif 000096
2005503401.tif 000097
2005503401.tif 000098
2005503401.tif 000099
2005503401.tif 000100
2005503401.tif 000101
2005503401.tif 000102
2005503401.tif 000103
2005503401.tif 000104
2005503401.tif 000105
2005503401.tif 000106
2005503401.tif 000107
2005503401.tif 000108
2005503401.tif 000109
2005503401.tif 000110
2005503401.tif 000111
2005503401.tif 000112
2005503401.tif 000113
2005503401.tif 000114
2005503401.tif 000115
2005503401.tif 000116
2005503401.tif 000117
【国際調査報告】
2005503401.tif 000118
2005503401.tif 000119
2005503401.tif 000120