(57)【要約】  【化１】2005514376.tif 000024  式（Ｉ）の化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、式（ＩＩ）の化合物の：（ａ）ホルムアルデヒド及び式（ＩＩＩ）の化合物、Ｒａ−ＯＨ及び／又はホルムアルデヒドの保護された誘導体のいずれかとの反応を含んでなり、式中Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、記載中で与えられる意味を有する。
2005514376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物の調製のための方法：
【化１】
2005514376.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アリール又は以下の式Ｉａ：
【化２】
2005514376.tif 000012
の化学構造の断片であり、
式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であるか又は、Ｒ４といっしょになって、＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか又は、Ｒ３といっしょになって、＝Ｏであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂ、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｄであり；
Ｒ９ａからＲ９ｄは、それぞれの出現において、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく及び／又は前記置換基を末端に有していてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３であるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｄは、独立にＨであり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく及び／又は前記置換基を末端に有していてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５、であるか、又はいっしょになって１個のＯ原子によって所望により中断されたＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
ｐは、１又は２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｊ−Ｏ−（後者の二つの基において、Ｎ（Ｒ１１）−又はＯ−は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−Ｚ−Ｏ−（後者の二つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｇは、直接結合又はＣ１−６アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、これらの基の両方は、−ＯＨ、シアノ、
ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａを所望により末端に有していてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｊ）Ｒ１４ｋ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃ及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１３ａからＲ１３ｄは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルであるか又はいっしょになってＣ３−６アルキレンであり、結果として４から７員の窒素含有環となり；
Ｒ１４ｃからＲ１４ｍは、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔ１からＨｅｔ５は、それぞれの出現において、独立に酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する５から１２員のヘテロアリール基であり、この複素環基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ及び−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ｊから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１５ａからＲ１５ｊは、独立にＣ１−６アルキル、アリールであるか、又はＲ１５ａからＲ１５ｊは、独立にＨであり；
そして
ここにおいて、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、他に規定しない限り、所望により置換され；
但し：
（ａ）Ｒ４がＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｊ−Ｏ−である場合；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（後者の基において−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではなく；
（ｂ）Ｒ３が、−ＯＲ６又はＥが直接結合である−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８である場合：
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（後者の基において−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではなく；
（ｃ）Ａが直接結合である場合、Ｒ３及びＲ４は、いっしょになって＝Ｏであることはない；
ことを条件とし；
Ｒ２は、電子求引性アミノ保護基であり；そして
Ｒａは、Ｃ１−４アルキル又はベンジルである］
であって、Ｒ１及びＲ２が上記で定義したとおりである以下の式ＩＩ：
【化３】
2005514376.tif 000013
の化合物の：
（ａ）ホルムアルデヒド及びＲａが上記で定義したとおりである以下の式ＩＩＩ：
Ｒａ−ＯＨ        ＩＩＩ
の化合物；及び／又は
（ｂ）ホルムアルデヒドの保護された誘導体；
のいずれかとの反応を含んでなる、前記方法。
【請求項２】
Ｒ２が、ベンジルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ホルムアルデヒドが、パラホルムアルデヒドである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、式Ｉａの化学構造の断片である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ又は−ＯＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ａが、直接結合又はメチレンである、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏ−である、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｂが、単結合である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ５が、フェニルであり、後者の基がシアノによって所望により置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５が、置換されていないフェニルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、ベンジルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒａが、メチルである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応が、アセトニトリル、Ｃ１−４アルキルアルコール、トルエン又はこれらの混合物の存在中で行われる、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応が、ｐ−トルエンスルホン酸の存在中で行われる、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応が、還流温度で行われる、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応が、１当量（式ＩＩの化合物に対して）又はそれより多いホルムアルデヒドを使用して行われる、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応が、１当量（式ＩＩの化合物に対して）又はそれより多い式ＩＩＩの化合物を使用して行われる、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記反応が、式ＩＩの化合物を１当量又はそれより多いホルムアルデヒドと、過剰の式ＩＩＩの化合物の存在中で反応させることによって行われる、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物が、以下の式ＩＶ：
【化４】
2005514376.tif 000014
［式中、
Ｒ１ａは、アリール基、本特許請求の範囲中で先に定義したとおりの式Ｉａの化学構造の断片、本特許請求の範囲中で先に定義したとおりの電子求引性アミノ保護基であるか、又はＲ１ｂといっしょになって環式アミノ保護基であり；
Ｒ１ｂは、本特許請求の範囲中で先に定義したとおりの電子求引性アミノ保護基であるか、又はＲ１ａといっしょになって環式アミノ保護基であり；
Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｒ２は、請求項１において定義したとおりである］
の化合物からのＲｂＯＨの脱離、それに続くＲ１ａ及びＲ１ｂ基が接続した窒素原子の脱保護（必要な場合）によって調製される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の形成のための方法であって、以下の式ＩＶ：
【化５】
2005514376.tif 000015
［式中、
Ｒ１ａは、アリール基、本特許請求の範囲中で先に定義したとおりの式Ｉａの化学構造の断片、本特許請求の範囲中で先に定義したとおりの電子求引性アミノ保護基であるか、又はＲ１ｂといっしょになって環式アミノ保護基であり；
Ｒ１ｂは、本特許請求の範囲中で先に定義したとおりの電子求引性アミノ保護基であるか、又はＲ１ａといっしょになって環式アミノ保護基であり；
Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｒ２は、請求項１において定義したとおりである］
の化合物からのＲｂＯＨの脱離、それに続くＲ１ａ及びＲ１ｂ基が接続した窒素原子の脱保護（必要な場合）を含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
前記脱離が、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがいっしょになって環式アミノ保護基である式ＩＶの化合物に対して行われる、請求項２０又は請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記環式アミノ保護基が、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが接続している窒素原子と共にフタルイミド基を形成する、請求項２０から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒｂが、メチルである、請求項２０から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記脱離過程が、トルエンの存在中で行われる、請求項２０から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記脱離過程が、ｐ−トルエンスルホン酸の存在中で行われる、請求項２０から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記脱離過程が、上昇した温度で行われる、請求項２０から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記脱離過程が、アルコール収着剤の存在中で行われる、請求項２０から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがいっしょになって環式アミノ保護基であり、そして前記脱保護がヒドラジンとの反応によって行われる、請求項２０から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記脱保護が、その後脱保護されたアミンの、アリール基又は式Ｉａの化学構造の断片を与える化合物との反応によって引き継がれる、請求項２０から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応が、Ｒ１がＨである式ＩＩの化合物の、Ｌ１が適した脱離基であり、Ａ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が請求項１において定義したとおりである以下の式Ｖ：
Ｒ５ＢＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡＬ１        Ｖ
の化合物との反応によって行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記反応が、Ｒ１がベンジルである式ＩＩの化合物を得るための、Ｒ１がＨである式ＩＩの化合物のベンズアルデヒドとの反応、それに続く得られた中間体の還元よって行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
式ＩＶの化合物が、以下の式ＶＩ：
【化６】
2005514376.tif 000016
［式中、
Ｒ２ａは、アミノ保護基であり；そして
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲｂは、請求項２０において定義したとおりである］
の化合物の環化によって調製される、請求項２０から３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
請求項２０において定義されたとおりの式ＩＶの化合物の形成のための方法であって、以下の式ＶＩ：
【化７】
2005514376.tif 000017
［式中、
Ｒ２ａは、アミノ保護基であり；そして
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲｂは、請求項２０において定義したとおりである］
の化合物の環化を含んでなる、前記方法。
【請求項３６】
Ｒ２ａが、Ｃ１−３アルキルフェニルである、請求項３４又は請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ２ａが、ベンジルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記環化過程が、請求項１において定義したとおりのＲ２基によるＲ２ａ基の置換えによって引き継がれる、請求項３４から３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２基が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式ＶＩの化合物が、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが請求項２０において定義したとおりである以下の式ＶＩＩ：
【化８】
2005514376.tif 000018
の化合物の、Ｒ２ａが請求項３４において定義したとおりであり、そしてＲｂが請求項２０において定義したとおりである以下の式ＶＩＩＩ：
【化９】
2005514376.tif 000019
の化合物との反応によって調製される、請求項３４から３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
請求項３４において定義したとおりである式ＶＩの化合物の形成のための方法であって、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが請求項２０において定義したとおりである以下の式ＶＩＩ：
【化１０】
2005514376.tif 000020
の化合物の、Ｒ２ａが請求項３４において定義したとおりであり、そしてＲｂが請求項２０において定義したとおりである以下の式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2005514376.tif 000021
の化合物との反応を含んでなる、前記方法。
【請求項４２】
Ｒ２ｂがＨ又はＲ２であり、そしてＲ１及びＲ２が請求項１において定義したとおりである以下の式ＩＸ：
【化１２】
2005514376.tif 000022
の化合物の調製のための方法であって、請求項１から２０、２２から３４（請求項２０の従属項として）又は３６から４０（請求項３４の従属項として）のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製、引き続くこのように形成された式Ｉの化合物の還元を含んでなる、前記方法。
【請求項４３】
Ｒ２ｂがＨ又はＲ２であり、そしてＲ１及びＲ２が請求項１において定義したとおりである以下の式ＩＸ：
【化１３】
2005514376.tif 000023
の化合物の調製のための方法であって、請求項１において定義したとおりの式Ｉの化合物の還元を含んでなる、前記方法。
【請求項４４】
式ＩＸの化合物においてＲ２ｂがＨである、請求項４２又は請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１が、ベンジルである、請求項４２から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記還元が、水素化触媒の存在中で水素の存在中で行われる、請求項４２から４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１及び（存在する場合）Ｒ２ｂ基のいずれか又は両方が、同時に及び／又は連続して除去され、そして得られた化合物がその後試薬と反応させられて：
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；又は
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジ−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
のいずれか一つを形成する、請求項４２から４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物又は保護されたその誘導体。
【請求項４９】
請求項２０において定義されたとおりの式ＩＶの化合物又は保護されたその誘導体。
【請求項５０】
請求項３４において定義されたとおりの式ＶＩの化合物又は保護されたその誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサビスピジン（ｏｘａｂｉｓｐｉｄｉｎｅ）化合物の調製のための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン（オキサビスピジン）構造を含む文書化された化合物の数は非常に少ない。結果として、オキサビスピジン化合物の調製のために特定的に適合される既知の方法は非常にわずかしかない。
【０００３】
ある種のオキサビスピジン化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９６（１１），２８２７（１９６３）中で１，３−ジアザ−６−オキサ−アダマンタンの合成における中間体として開示されている。
【０００４】
オキサビスピジン環構造を有するヘミアセタール（及び関連する化合物）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，２７７（１９６６）、同書６１（２５），８８９７（１９９６）、同書６３（５），１５６６（１９９８）及び同書６４（３），９６０（１９９９）中に、１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールの酸化又は１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオンの還元からの予期していなかった生成物として開示されている。
【０００５】
１，３−ジメチル−３，７−ジトシル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２，２４２５（１９６７）中に、ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチル−１，５−ジトシル−１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールの企図したアセチル化からの生成物として開示されている。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２は、広範囲のオキサビスピジン化合物の合成を記載し、これらの化合物は、心不整脈の治療において有用であることが示されている。ＷＯ０１／２８９９２において、オキサビスピジン環系の形成のための方法が開示され、この方法は、全てｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物中のオキサビスピジン前駆体の形成を含んでいる。このような方法は、これらの二つの異性体の一つのみが所望するオキサビスピジン環系を得るために反応させることができるという不利益を有する。
【０００７】
上述の文書のいずれもは、２，３−ジヒドロオキサジンを経由するオキサビスピジン化合物の合成を開示又は示唆していない。本出願人は、いまやオキサビスピジン化合物が、２−アミノメチル置換２，３−ジヒドロオキサジンの環化によって都合よく調製することができることを驚くべきことに見出した。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の第１の側面によれば、以下の式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2005514376.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アリール又は以下の式Ｉａ：
【００１１】
【化２】
2005514376.tif 000004
【００１２】
の化学構造の断片であり、
式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であるか又は、Ｒ４といっしょになって、＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか又は、Ｒ３といっしょになって、＝Ｏであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂ、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｄであり；
Ｒ９ａからＲ９ｄは、それぞれの出現において、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく及び／又は前記置換基を末端に有していてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３であるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｄは、独立にＨであり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく及び／又は前記置換基を末端に有していてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５、であるか、又はいっしょになって１個のＯ原子によって所望により中断されたＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
ｐは、１又は２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｊ−Ｏ−（後者の二つの基において、Ｎ（Ｒ１１）−又はＯ−は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−Ｚ−Ｏ−（後者の二つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｇは、直接結合又はＣ１−６アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、これらの基の両方は、−ＯＨ、シアノ、
ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａを末端に有していてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｊ）Ｒ１４ｋ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃ及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１３ａからＲ１３ｄは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルであるか又はいっしょになってＣ３−６アルキレンであり、結果として４から７員の窒素含有環となり；
Ｒ１４ｃからＲ１４ｍは、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔ１からＨｅｔ５は、それぞれの出現において、独立に酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する５から１２員のヘテロアリール基であり、この複素環基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ及び−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ｊから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１５ａからＲ１５ｊは、独立にＣ１−６アルキル、アリールであるか、又はＲ１５ａからＲ１５ｊは、独立にＨであり；
そして
ここにおいて、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、他に規定しない限り、所望により置換され；
但し：
（ａ）Ｒ４がＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｊ−Ｏ−である場合；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（後者の基において−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではなく；
（ｂ）Ｒ３が、−ＯＲ６又はＥが直接結合である−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８である場合：
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（後者の基において−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではなく；
（ｃ）Ａが直接結合である場合、Ｒ３及びＲ４は、いっしょになって＝Ｏであることはない；
ことを条件とし；
Ｒ２は、電子求引性アミノ保護基であり；そして
Ｒａは、Ｃ１−４アルキル又はベンジルである］
の化合物の調製のための方法が提供され、
この方法は、Ｒ１及びＲ２が上記で定義したとおりである以下の式ＩＩ：
【００１３】
【化３】
2005514376.tif 000005
【００１４】
の化合物の、
（ａ）ホルムアルデヒド及びＲａが上記で定義したとおりである以下の式ＩＩＩ：
Ｒａ−ＯＨ        ＩＩＩ
の化合物；及び／又は
（ｂ）ホルムアルデヒドの保護された誘導体；
のいずれかとの反応を含んでなり、
この方法は、本明細書中で以下“本発明の方法”と呼ばれる。
【００１５】
本発明の好ましい方法は、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩの化合物の、ホルムアルデヒド及び本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物との反応を含む。
他に規定しない限り、本明細書中で定義されるとおりのアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖であることができ、或いは十分な数（即ち最低３個）の炭素原子が存在する場合、分枝鎖、及び／又は環式であることができる。更に、十分な数（即ち最低４個）の炭素原子が存在する場合、このようなアルキル及びアルコキシ基は、更に部分的に環式／非環式であることもできる。このようなアルキル及びアルコキシ基は、更に飽和であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和及び／又は一つ若しくはそれより多い酸素及び／又は硫黄原子によって中断することもできる。他に規定しない限り、アルキル及びアルコキシ基は、更に一つ又はそれより多いハロ、そして特にフルオロ原子によっても置換することができる。
【００１６】
他に規定しない限り、本明細書中で定義されるアルキレン基は、直鎖であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子が存在する場合、分枝鎖であることができる。
【００１７】
このようなアルキレン鎖は、更に飽和であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和及び／又は一つ若しくはそれより多い酸素、及び／又は硫黄原子によって中断することもできる。他に規定しない限り、アルキレン基は、更に一つ又はそれより多いハロ（例えばフルオロ）原子によって置換することもできる。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語“アリール”は、フェニル、ナフチル等のようなＣ６−１０アリール基を含む。本明細書中で使用される場合、用語“アリールオキシ”は、フェノキシ、ナフトキシ等のようなＣ６−１０アリールオキシ基を含む。疑義を回避するために、本明細書中で言及されるアリールオキシ基は、分子の残部にオキシ基のＯ原子を経由して接続されている。他に規定しない限り、アリール及びアリールオキシ基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃ及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄ（ここにおいてＲ１３ｂからＲ１３ｄ及びＲ１４ａからＲ１４ｍは、本明細書中で先に定義されたとおりである）を含む一つ又はそれより多い置換基によって置換することができる。置換される場合、アリール及びアリールオキシ基は、好ましくは１から３個の間の置換基によって置換される。
【００１９】
記述することができるヘテロアリール基は、１から４個の異種原子（酸素、窒素及び／又は硫黄基から選択される）を含有し、そして環系中の原子の合計数が５から１２個の間であるものを含む。ヘテロアリール基は、特質において、完全に飽和、完全に芳香族、部分的に芳香族及び／又は二環式であることができる。記述することができるヘテロアリール基は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル
、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリル等を含む。ヘテロアリール基の置換基は、適当な場合、環系の異種原子を含むいずれもの原子に位置することができる。分子の残部へのヘテロアリール基の接続点は、異種原子（適当な場合）を含む環系のいずれもの原子、或いは環系の一部として存在することができるいずれもの縮合炭素環式環の原子を経由することができる。ヘテロアリール基は、更にＮ−又はＳ−酸化された形態であることもできる。Ｒ５が、ヘテロアリール基である場合、好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル基を含む。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書中で使用される場合、用語“アミノ保護基”は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）中に記述されている基、特にこの参考文献の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”の表題の章の最初の索引（３０９から３１５ページ参照）に記載されているものを含み、この文献の開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００２１】
従ってアミノ保護基の具体的な例は：
（ａ）カルバミン酸エステル基を形成するもの（例えばカルバミン酸メチル、シクロプロピルメチル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、ジイソプロピル−メチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、２−フルオレニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−メチルチオエチル、２−メチル−スルホニルエチル、２（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニオエチル、１，１−ジメチルプロピニル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、１，１−ジメチル（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、１−メチル−１−（１−アダマンチル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（３，５−ジ−メトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）−エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、１−アダマンチル、イソボルニル、ビニル、アリル、シンナミル、フェニル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、ｍ−ニトロフェニル、Ｓ−フェニル、８−キノリニル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、４−（１，４−ジメチルピペリジニル）、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、ｐ−デシルオキシシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、クロロベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキシアミドベンジル）ベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシ−ボリル）ベンジル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、５−ベンゾイソオキサゾリルメチル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、ジ（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）−エチル、イソニコチニル、又はＳ−ベンジル基を与えるもの）；
（ｂ）アミド基を形成するもの（例えばＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−ジクロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアエチル
、Ｎ−アセチルピリジニウム、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−イソブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−（Ｎ’−アセチルメチオニル）、Ｎ−（Ｎ’−ベンゾイルフェニルアラニル）、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、又はＮ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、アミド基を与えるもの）；
（ｃ）アルキル基（例えばＮ−アリル、Ｎ−フェナシル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリン−３−イル）、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−クロロエトキシメチル、Ｎ−ベンジルオキシメチル、Ｎ−ピバロイルオキシメチル、Ｎ−２−テトラヒドロピラニル、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−３，４−ジ−メトキシベンジル、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ−２−ピコリルＮ’−オキシド又はＮ−ジベンゾスベリル基）；
（ｄ）ホスフィニル及びホスホリル基（例えばＮ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジエチル−ホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル又はＮ−フェニルホスホリル基）；
（ｅ）スルフェニル基（例えばＮ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル又はＮ−トリフェニルメチルスルフェニル基）；
（ｆ）スルホニル基（例えばＮ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゼン−スルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−メチルベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル又はＮ−フェナシルスルホニル）；及び
（ｇ）Ｎ−トリメチルシリル基；
を含む。
【００２２】
電子求引性アミノ保護基は、先に記述したスルホニル基、並びにアミドを形成するもの或いは、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基を与える）、及び特に、ベンジルオキシカルボニル（カルバミン酸ベンジル基を与える）のような先に記述したカルバミン酸エステル基を含む。
【００２３】
当業者は、式Ｉａの化学構造の断片のある種の意義が、更にアミノ保護基と呼ぶことができることをも認識するものである（例えば上記のリストのグループ（ｃ）を参照されたい）。
【００２４】
本発明の方法において使用するために適したホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒドを含む。適したホルムアルデヒドの保護された誘導体は、カルボニル基において保護されたもの（例えばメチルアセタールのようなＣ１−４アルキルアセタールのような）を含み、そしてこれは式ＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化合物を得るための環化を受けることが可能である中間体を与える。
【００２５】
Ｒ１の好ましい意義は、Ｈ又は式Ｉａの化学構造の断片を含み、ここにおいて：
Ｒ３は、Ｈ、メチル、−ＯＲ６又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル又はフェニル（このフェニル基はシアノ及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている
）であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、フェニル（このフェニル基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂであり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ａは、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ１２は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５は、ピリジニル又はフェニルであり、この後者の基は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−２アルコキシ、ＮＨ２及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される１から３個の置換基によって所望により置換されている。
【００２６】
Ｒ１の更に好ましい意義は、Ｈ又は式Ｉａの化学構造の断片であり、ここにおいて：
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ６又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ又はフェニル（シアノ及びＣ１−２アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｈ、フェニル（一つ又はそれより多いシアノ基によって所望により置換されている）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、単結合又はＣ１−３アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ５は、Ｂに対してオルト及び／又は特にパラ位でシアノによって所望により置換されているフェニルである。
【００２７】
Ｒ１の特に好ましい意義は、式Ｉａの化学構造の断片を含み、ここにおいて：
Ｒ３は、Ｈであり；
Ａは、メチレン、エチレン、又は特別に単結合であり；
Ｂは、単結合であり；
Ｒ５は、置換されていないフェニルである。
【００２８】
Ｒａの好ましい意義は、エチル、そして特にメチルを含む。
本発明の方法は、好ましくは一つ又はそれより多い以下の条件下で行われる。
（ａ）適した溶媒系の存在中で。適した溶媒は、アセトニトリル、Ｃ１−４アルキルアルコール、トルエン及びこれらの混合物のような極性及び／又は水酸基系溶媒を含む。
（ｂ）適した触媒（例えばルイス酸又はブレンステッド酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸）のような酸性触媒）の存在中で。
（ｃ）室温又はそれより高い温度（例えば室温から使用される溶媒系の還流温度）で。使用される溶媒がＣ１−４アルキルアルコール（メタノールのような）及びアセトニトリルの混合物である場合、反応は好ましくは還流温度で行われる。
（ｄ）１当量（式ＩＩの化合物に対して）又はそれより多いホルムアルデヒド（及び／又はその適した保護された誘導体）、例えば１から１０当量の間（１から５当量の間のような（例えば２から４の間））を使用して。
（ｅ）１当量（式ＩＩの化合物に対して）又はそれより多い式ＩＩＩの化合物（例えば１０当量又はそれより多いような過剰）を使用して。
（ｆ）式ＩＩの化合物を、１当量又はそれより多い（例えば３）ホルムアルデヒド（例えばパラホルムアルデヒド）と、過剰の式ＩＩＩの化合物の存在中で反応させることによって。
【００２９】
本発明の方法は、好ましくはＲ１がベンジルであり、そしてＲ２がベンジルオキシカル
ボニルである式Ｉの化合物を得るために行われる。
式ＩＩの化合物は、当業者にとって既知の方法によって調製することができる。例えば、式ＩＩの化合物及びその誘導体は、対応する６−アミノメチル置換２−アルコキシモルホリンからのアルコールの脱離によって調製することができる。
【００３０】
例えば、式ＩＩの化合物は、以下の式ＩＶ：
【００３１】
【化４】
2005514376.tif 000006
【００３２】
［式中、
Ｒ１ａは、アリール基、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉａの化学構造の断片、本明細書中で先に定義したとおりの電子求引性アミノ保護基であるか、又はＲ１ｂといっしょになって環式アミノ保護基であり；
Ｒ１ｂは、本明細書中で先に定義したとおりの電子求引性アミノ保護基であるか、又はＲ１ａといっしょになって環式アミノ保護基であり；
Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｒ２は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物からのＲｂＯＨの脱離、それに続くＲ１ａ及びＲ１ｂ基が接続した窒素原子の脱保護（必要な場合）、そして次いで必要な場合（即ち脱離工程によって形成された式ＩＶの化合物中のＲ１ａ基が、アリール基又は式Ｉａの化学構造の断片ではない場合）、脱保護されたアミンの、アリール基又は本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉａの化学構造の断片を与える化合物との反応によって調製することができる。
【００３３】
用語“環式アミノ保護基”が、これがアミノ基の窒素原子に結合した場合、この窒素原子を組込んだ環系を形成する全てのアミノ保護基を含むことは、当業者によって理解されるものである。従ってこの用語は、スクシンイミド、そして特にフタルイミド基のような環式イミド基を形成する基を含む。
【００３４】
先に記載したように、用語“電子求引性アミノ保護基”は、用語“アミノ保護基”に関して本明細書中で先に記述した、カルバミン酸エステル及びアミド基、並びにホスホリル及びスルホニル基を形成するものを含む。式ＩＶの化合物においてＲ２であることができる好ましい電子求引性アミノ保護基は、カルバミン酸エステル基、例えばベンジルオキシカルボニルを形成するものを含む。
【００３５】
Ｒｂの好ましい意義は、エチル、そして特にメチルを含む。
式ＩＶの化合物からのＲｂＯＨの脱離（本明細書中で以下“脱離過程”と呼ぶ）が、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがいっしょになって環式アミノ保護基である式ＩＶの化合物に対して行われることが好ましい。従って好ましい環式アミノ保護基は、フタルイミド基のような環式イミド基を形成するものを含む。
【００３６】
脱離過程は、好ましくは一つ又はそれより多い以下の条件下で行われる：
（ａ）適した溶媒系の存在中で。適した溶媒は、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような、ＲｂＯＨの脱離を促進し、そしてなおイミニウムイオン中間体と反応しないものであ
るものを含む。
（ｂ）適した触媒（例えばルイス酸又はブレンステッド酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸）のような酸性触媒）の存在中で。
（ｃ）上昇した温度（例えば室温より高いから使用される溶媒系の還流温度近辺）で。使用される溶媒がトルエンである場合、反応は好ましくは還流で行われる。
（ｄ）アルコール収着剤（例えばモレキュラーシーブ（３Åモレキュラーシーブのような））の存在中で。
【００３７】
脱離過程に続いて、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ基が接続した窒素原子の脱保護（これはＲ１ａ及びＲ１ｂの両方又はＲ１ｂ単独の除去を含んでなることができる）を日常的技術によって行うことができる。例えば、フタルイミドのようなＲ１ａ及びＲ１ｂがいっしょになって環式アミノ保護基である場合、脱保護は、例えば本明細書中で以下に記載されるように、ヒドラジンとの反応によって行うことができる。
【００３８】
脱保護が、式Ｉａの化学構造の断片を与える化合物との反応によって引き継がれる場合、後者の転換は、当業者にとって既知の方法を使用して、例えばＷＯ０１／２８９９２中で開示されているカップリング及び保護（例えば化学構造の断片Ｉａが、ベンジル基のような保護基として記載することができる場合）と類似の方法によって達成することができる。例えば、これはＲ１がＨである式ＩＩの化合物の、Ｌ１がハロ、アルカンスルホン酸基（例えばメシラート）、ペルフルオロアルカンスルホン酸基又はアレンスルホン酸基（例えば２−又は４−ニトロベンゼンスルホン酸基、トルエンスルホン酸基又はベンゼンスルホン酸基）のような適した脱離基であり、そしてＡ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が本明細書中で先に定義したとおりである以下の式Ｖ：
Ｒ５ＢＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡＬ１          Ｖ
の化合物との、当業者にとって公知の反応条件下の、例えば上昇した温度で（例えば３５℃から還流温度の間の）、適した塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム）及び適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコール（例えばエタノール）、酢酸イソプロピル又はこれらの混合物）の存在中での反応によって行うことができる。Ｒ１がベンジル基である式ＩＩの化合物の場合、このような化合物は、更に脱保護されたアミンのベンズアルデヒドとの反応、それに続く得られた中間体の還元（例えば本明細書中で以下に記載される）によって製造することもできる。
【００３９】
式ＩＶの化合物は、当業者にとって既知の方法によって調製することができる。例えば、式ＩＶの化合物又はその誘導体は、以下の式ＶＩ：
【００４０】
【化５】
2005514376.tif 000007
【００４１】
［式中、
Ｒ２ａは、本明細書中で先に定義したとおりのアミノ保護基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲｂは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物の環化、必要な場合（即ちＲ２ａが本明細書中で先に定義したとおりの電子求引
性アミノ保護基ではない場合）引き続きアミノ保護基Ｒ２ａを電子求引性アミノ保護基Ｒ２で置換えることによって調製することができる。
【００４２】
Ｒ２ａの好ましい意義は、本明細書中で先に記述したアミノ保護基、そして特にＣ１−３アルキルフェニル、そして特にベンジルのようなアルキルアリール基を含む。これに関して、上記の環化過程は、好ましくはＲ２ａがアルキルアリールである式ＶＩの化合物を使用して行われ、続いてこのアルキルアリール保護基を本明細書中で先に定義したとおりの電子求引性保護基Ｒ２で置換える。
【００４３】
環化過程は、好ましくは一つ又はそれより多い以下の条件下で行われる。
（ａ）適した溶媒系の存在中で。適した溶媒は、芳香族炭化水素（例えばトルエン）、脂肪族炭化水素（例えばシクロヘキサン）及びクロロホルムのようなハロゲン化（例えば塩素化）炭化水素、そして特にジクロロメタンを含む。
（ｂ）適した触媒（例えばルイス酸又はブレンステッド酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸）のような酸性触媒）の存在中で。
（ｃ）室温又はそれより高い温度（例えば室温から使用される溶媒系の還流温度）で。使用される溶媒がジクロロメタンである場合、反応は好ましくは還流で行われる。
【００４４】
環化過程は、好ましくはＲ１ａ及びＲ１ｂがこれらが接続している窒素原子といっしょになってフタルイミド基のような環式イミドである化合物を得るために行われる。
更に、環化過程は、好ましくはＲ２ａがベンジルのようなアルキルアリール基である式ＶＩの化合物に対して行われ、続いてアルキルアリール基を、電子求引性アミノ保護基で、当業者にとって既知の方法と類似の方法（例えば所望により１工程で行うことができる、脱保護／保護の手順によって）によって置換える。例えば、Ｒ２がベンジルオキシカルボニルである式ＩＶの化合物は、Ｒ２ａがアルキルアリール基である対応する式ＶＩの化合物の環化、それに続く得られた中間体の、例えば本明細書中で以下に記載されるクロロギ酸ベンジルとの反応によって調製することができる。
【００４５】
式ＶＩの化合物は、当業者にとって既知の方法によって調製することができる。例えば、式ＶＩの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが本明細書中で先に定義したとおりである以下の式ＶＩＩ：
【００４６】
【化６】
2005514376.tif 000008
【００４７】
の化合物の、Ｒ２ａ及びＲｂが本明細書中で先に定義したとおりである以下の式ＶＩＩＩ：
【００４８】
【化７】
2005514376.tif 000009
【００４９】
の化合物との反応によって調製することができる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲｂの好ましい意義は、本明細書中で先に記述したものを含む。
【００５０】
式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物との反応は、一つ又はそれより多い以下の条件下で行うことができる：
（ａ）適した溶媒系の存在中で。適した溶媒は、極性分子（例えばエタノール、メタノール、プロパン−２−オール、又はこれらの混合物のような水酸基系溶媒（例えば工業用メタノール変性アルコール）、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦ等）を含む。
（ｂ）室温又はそれより高い温度（例えば室温から使用される溶媒系の還流温度）で。使用される溶媒系が工業用メタノール変性アルコールである場合、反応は好ましくは還流で行われる。
（ｃ）適当な不活性雰囲気下（例えば窒素下）で。
（ｄ）式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との３：２から２：３の間（例えば１：１のような１１：１０から１０：１１の間）のモル比を使用して。
【００５１】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩの化合物からのその形成に続いて、そして単離することなく、直接（即ち“ワンポット”の手順で）式ＩＶの化合物に転換される。この転換は、環化反応のために適した触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸性触媒）の添加及び／又は溶媒の交換（例えば工業用メタノール変性アルコールからトルエン又はジクロロメタンへ）によって達成することができる。
【００５２】
一旦形成された場合、式Ｉの化合物は、他の式Ｉの化合物（例えば一つのＲ１及び／又はＲ２基の他への転換）、又はオキサビスピジン環系を含有する他の化合物へ転換することができる。
【００５３】
従って、更にＲ２ｂがＨ又はＲ２であり、そしてＲ１及びＲ２が本明細書中で先に定義したとおりである以下の式ＩＸ：
【００５４】
【化８】
2005514376.tif 000010
【００５５】
の化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、本明細書中で先に定義したとおりの対応する式Ｉの化合物の、適した還元剤の存在中の還元を含んでなる。
この還元が、Ｒ２ｂがＨである式ＩＸの化合物を製造するために行われることが好ましい。従って、還元は、好ましくはＲ２が、還元条件下で開裂することができる電子求引性アミノ保護基（例えばベンジルオキシカルボニル基）である式Ｉの化合物を使用して行われる。
【００５６】
Ｒ１の好ましい意義は、本明細書中で先に記述したものを含む。
適した還元剤は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ或いは水素の存在中の一つ又はそれより多い水素化触媒を含む。適した水素化触媒は、当業者にとって既知であり、そしてＰｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、そして特にＰｄ／Ｃのような保持された金属触媒を含む。
【００５７】
還元剤が、水素の存在中の水素化触媒である場合、式ＩＸの化合物の形成は、一つ又は
それより多い以下の条件下で行うことができる：
（ａ）適した溶媒系の存在中で。適した溶媒は、極性分子を含んでなるもの（例えばアセトニトリル或いはエタノール又は特にメタノールのような水酸基系化合物、或いはこれらの混合物）を含む。
（ｂ）室温又はそれより高い温度（例えば室温から１００℃）で。使用される溶媒系がメタノールである場合、反応は好ましくは室温（即ち周囲温度）で行われる。
（ｃ）大気圧又はそれより高い圧力（例えば２００ｋＰａのような１００から４００ｋＰａ（１から４バール）の間）で。
【００５８】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物、並びにこれらの誘導体は、商業的に入手可能であるか、文献中で既知であるか、或いは本明細書中に記載される方法と類似の方法又は標準的な技術による慣用的な合成手順によって、容易に入手可能な出発物質から適当な試薬及び反応条件を使用して得ることができるかのいずれかである。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（２），３４３（１９９２）で開示された方法によって、又は類似の方法によって調製することができる。
【００５９】
当業者は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＸのある種の化合物を、それぞれ式Ｉ、ＩＩ及びＩＸのある種の他の化合物、又は構造的に関連する化合物から調製することができることを認識するものである。
【００６０】
特に、Ｒ１が式Ｉａの化学構造の断片のある種の意義である式Ｉ、ＩＩ又はＩＸの化合物は、それぞれ式Ｉ、ＩＩ又はＩＸの他の化合物から、対応する式Ｉａの化学構造の断片を含有する化合物の合成又は内部転換に対する当技術において既知の関連する方法、或いは類似の方法によって調製することができる。このような方法は、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／３１１００、ＷＯ００／７６９９７、ＷＯ００／７６９９８、ＷＯ００／７６９９９、ＷＯ００／７７０００、そして特にＷＯ０１／２８９９２中に記載されている。
【００６１】
更に、ビスピジンの窒素の片方又は両方にアミノ保護基を含んでなる式ＸＩの化合物は、標準的条件下で同時に及び／又は連続して脱保護し、そしてその後試薬と反応させて、ＷＯ０１／２８９９２中に一般的に、そして具体的に記載されているとおりの化合物を形成することができる。ＷＯ０１／２８９９２中の記述することができる特定の化合物は：４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；及び２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジ−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（この文書のそれぞれ実施例３、７、８及び９の化合物）を含み、これらの化合物は、式ＸＩの化合物（例えばＲ１がベンジルであり、そしてＲ２がＨである式ＸＩの化合物；３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；ＷＯ０１／２８９９２の調製例Ａ（ｉｉｉ）及びＮ（ｉｖ）参照）から、ＷＯ０１／２８９９２中に記載されている方法によって調製することができ、この文書の関連する開示（例えば調製例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＮ並びに実施例３、７、８及び９）は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００６２】
先に記載した方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することができる、又は保護することが必要であることができることは当業者によって認識されるものである。保護することが所望される官能基は、ヒドロキシ及びアミノを含む。ヒドロキ
シのために適した保護基は、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例えばメチル−及びエチルカルボニル基）を含む。アミノのために適した保護基は、ベンジル、スルホニル（例えばベンゼンスルホニル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのような本明細書中で先に記述したアミノ保護基を含む。官能基の保護及び脱保護は、本明細書中で記載したいずれもの反応工程の前又は後で行うことができる。
【００６３】
保護基は、当業者にとって公知である技術によって、そして本明細書中で以下に記載するように除去することができる。
保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）中に完全に記載されている。
【００６４】
本明細書中に記載される方法が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＩＸの化合物を、いずれもの一定の立体化学的形態で調製するために使用することができることを当業者は認識するものである。
【００６５】
本明細書中に記載される方法は、オキサビスピジン部分を含んでなる化合物の合成に使用することができる。この方法は、式Ｉの化合物（並びに式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＩＸの化合物）を、従来の技術に記載された方法によって調製される場合より、高い収率で、短い時間で、更に都合よく、そして低費用で調製することができるという驚くべき利益を保有する。
【００６６】
特に、本明細書中に記載される方法は、ＷＯ０１／２８９９２に記載された方法中で使用される前駆体と比較して、より低い部分の式Ｉの化合物の単環式前駆体（即ち、本発明の場合式ＩＩの化合物）が、オキサビスピジン生成物を形成することができないという利益を有することができる。この様式において、本発明の方法は、式Ｉ及びＩＸの化合物の製造が、ＷＯ０１／２８９９２に記載された方法による同じ又は同様の化合物の製造より、非反応性の中間体生成物の少ない浪費を含むという利益を有することができる。
【００６７】
更に、本明細書中に記載される脱離過程は、これが、２，３−ジヒドロオキサジン（２−アミノメチル置換２，３−ジヒドロオキサジンのような）の形成のための簡潔な合成法を提供する（特に式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物との反応の前の工程、及び本明細書中で先の記載した環化過程に関連して）という利益を有し、この化合物は、オキサビスピジン環系の合成において有用である。
【００６８】
更に、本明細書中に記載される方法は、オキサビスピジン化合物が、不利益な特性を有することができる保護基を使用することなく製造することができるという利益を有する。
本発明は、制約するものではないが、以下の実施例によって例示される。
【実施例】
【００６９】
一般的実験手順
質量スペクトルは、次の計器の一つによって記録した：エレクトロスプレー（Ｓ／Ｎ  ｍｃ３５０）を持つ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤシングル四重極型；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳｃｉＸ  ＡＰＩ  １５０ｅｘ分光計；ＶＧ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩトリプル四重極
型；ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  シングル四重極型；又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺシングル四重極型質量分光計（後者の三つの計器は空気支援エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を装備していた）。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ測定は、Ｖａｒｉａｎ  ３００、４００及び５００分光計で行われ、それぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で、そしてそれぞれ７５．５、１００．６及び１２５．７ＭＨｚの１３Ｃ周波数で操作された。
【００７０】
ロータマーは、スペクトルの翻訳の容易さによってスペクトル中に表示することができ、又は表示することができない。
他に記載されない場合、化学シフトは、内部標準としての溶媒に対するｐｐｍで与えられている。
【００７１】
実施例１
Ｎ−｛３−［Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ’−ベンジル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル｝−フタルイミド
Ｎ−（オキシラニルメチル）フタルイミド（１３．６ｇ、０．０６７モル、１当量、Ｆｌｕｋａ）を、凝縮器を設置した窒素雰囲気下の５００ｍＬの三口フラスコ中の２６０ｍＬ（６０容積）のＩＭＳ中に溶解した。次いでＮ−ベンジルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３ｇ、０．０６７モル、１当量；例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（２），３４３（１９９２）参照）をこの溶液に加えた。次いで溶液を還流で２０時間加熱した。次いで反応物を周囲温度まで冷却させ、そして溶媒を真空下で除去して、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量＝２６．２５ｇ（９９％）。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ５
ＬＣ／ＭＳ：３９９（Ｍ＋）。
【００７２】
実施例２
Ｎ−［（４−ベンジル−６−メトキシモルホリン−２−イル）メチル］フタルイミド
Ｎ−｛３−［Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ’−ベンジル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル｝−フタルイミド（２５．５ｇ、０．０６４モル、１当量；上記実施例１参照）を、凝縮器を設置した窒素雰囲気下の５００ｍＬの三口フラスコ中のジクロロメタン（２７５ｍＬ、１１容積）に溶解して、黄色の溶液を得た。
【００７３】
次いでｐ−トルエンスルホン酸（１．２５ｇ、６．４ミリモル、０．１当量）をこの溶液に加え、そして反応物を還流で１８時間加熱した。反応物を冷却させ、そして次いで７５ｍＬの１ＭのＮａＨＣＯ３で、続いて７５ｍＬの水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。収量＝２２．７ｇ（９７％）。
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４
ＬＣ／ＭＳ：３６７（Ｍ＋）。
【００７４】
実施例３
Ｎ−［（４−ベンジルオキシカルボニル−６−メトキシモルホリン−２−イル）メチル］フタルイミド
Ｎ−［（４−ベンジル−６−メトキシモルホリン−２−イル）メチル］フタルイミド（１５ｇ、０．０４１モル、１当量；上記実施例２参照）を、窒素下のジクロロメタン（１５モル、１０容積）中に溶解し、オレンジ色の溶液を得た。次いでクロロギ酸ベンジル（１５．４ｍＬ、０．０４５モル、１．１当量、トルエン中の５０％溶液）を加え、そして反応物を周囲温度で２日にわたって撹拌させた。次いで反応物を２２５ｍＬのジクロロメタンを使用して希釈し、そしてＮａＯＨ（１Ｍ、３７５ｍＬ）、次いで水（３７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして暗オレンジ色の油状物まで濃縮した。
この粗製生成物をＦｌａｓｈ  ７５  ＢｉｏｔａｇｅＴＭカラムを使用し、３：１から１：３へのイソ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出し、合計１７Ｌの溶媒を使用して精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。収量＝１２．８ｇ（７６％）。
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６
ＬＣ／ＭＳ：４１１．１（Ｍ＋）。
【００７５】
実施例４
Ｎ−［（４−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロオキサジン−２−イル）メチル］フタルイミド
Ｎ−［（４−ベンジルオキシカルボニル−６−メトキシモルホリン−２−イル）メチル］フタルイミド（１２．３ｇ、０．０３モル、１当量；上記実施例３参照）を、窒素下の５００ｍＬの三口フラスコ中のトルエン（２５０ｍＬ、２０容積）中に溶解した。次いでフラスコに凝縮器及び３Åのモレキュラーシーブを含有するソックスレー抽出器を設置した。ｐ−トルエンスルホン酸（０．５８ｇ、３ミリモル、０．１当量）を溶液に加え、そして反応物を還流で８時間加熱した。この期間後の分析は、反応が完了していないことを示した。更に０．１当量（０．５８ｇ、３ミリモル、０．１当量）のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。還流で更に４時間後、反応物を冷却させた。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）中に注ぎ、そして分離した。次いで水層を２×２５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。次いで全ての有機抽出物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして油状物まで真空下で濃縮した。この粗製生成物をＦｌａｓｈ  ７５  ＢｉｏｔａｇｅＴＭカラムを使用して、３：１から７：３のイソ−ヘキサン／酢酸エチルへの溶媒系で１０Ｌの溶媒を使用して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして無色の油状物まで濃縮し、これは静置により結晶して、表題化合物を無色の固体として得た。収量＝７．４ｇ（６５％）。
Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ６
ＬＣ／ＭＳ：３７９（Ｍ＋）
融点９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（２９９．９４６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．９２−７．８４（ｍ），７．４３−７．３４（ｍ），６．２５−６．２１（ｍ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝３２．１，４．８Ｈｚ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．３１−４．１５（ｍ），４．００−３．７６（ｍ），３．３３−３．２３（ｍ）。
【００７６】
実施例５
２−アミノメチル−４−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロオキサジン
Ｎ−［（４−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロオキサジン−２−イル）メチル］フタルイミド（７．２ｇ、０．０１９モル；上記実施例４参照）を、ヒドラジンの溶液（７２ｍＬ、１０容積、ＴＨＦ中の１Ｍの溶液）中に溶解し、そして周囲温度で１０時間撹拌し、白色の沈殿物のスラリーを形成した。スラリーを濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。この固体を５０ｍＬの酢酸エチル中でスラリー化し、そして次いで濾過して、表題化合物を無色の結晶質の固体として得た。収量＝３．６６ｇ（９３％）。
Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３
ＬＣ／ＭＳ：２４９（Ｍ＋）
融点１０１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（２９９．９４４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．３３（ｍ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３９．１，４．３Ｈｚ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝３７．７，４．４Ｈｚ），５．１８（ｓ），４．０４−３．９２（ｍ），３．３３−３．２０（ｍ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００７７】
実施例６
２−（Ｎ−ベンジルアミノ）メチル−４−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロオキサジン
２−アミノメチル−４−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロオキサジン（３．５ｇ、１４．１ミリモル、上記実施例５参照）を、メタノール（３５ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃に加熱した。ベンズアルデヒド（１．４３ｍＬ、１４．０ミリモル）をこの温度で加えた。混合物を還流で３０分間加熱し、周囲温度まで冷却させ、そして一晩撹拌した。出発物質が存在しないことを１Ｈ  ＮＭＲ分光分析で確認した。混合物を５０℃に加熱し、そしてメタノール（１５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、２１．０ミリモル）の溶液を１５分かけて加えた。ＨＰＬＣによって反応が不完全であることが決定され、従って更に水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、２１．０ミリモル）を加えた。１時間後、ＨＰＬＣによって反応が完結したとみなされた。混合物を周囲温度まで冷却させ、そして水（４０ｍＬ）を加えた。メタノールを減圧下の蒸発によって除去し、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。混合した水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機洗液を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、黄色の油状物を得た。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで、９０：９：１から５０：４９：１へのイソ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンで３Ｌの溶媒を使用して溶出して精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発して、表題化合物（０．６８ｇ、２．０ミリモル、１４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：３３７（Ｍ＋）。
【００７８】
実施例７
７−ベンジル−２−メトキシ−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル
２−（Ｎ−ベンジルアミノ）メチル−４−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロオキサジン（０．５ｇ、１．５ミリモル、１当量；上記実施例６参照）を、窒素下のアセトニトリル（１０ｍＬ、２０容積）中に溶解し、無色の溶液を得た。この溶液に、ジメトキシメタン（０．４ｍＬ、４．４ミリモル、３当量）及びｐ−トルエン−スルホン酸（０．０３ｇ、０．１３ミリモル、０．１当量）を加えた。次いで反応物を還流で加熱した。還流で２時間後、反応は観察されず、このため反応物を冷却させた。周囲温度になった時点で、パラホルムアルデヒド（０．５４ｇ、４．４ミリモル、３当量）及びメタノール（５ｍＬ、１０容積）を加えて、スラリーを形成した。次いで反応物を１時間還流し、この時間後、出発物質は残っていなかった（ＨＰＬＣ分析により決定したように）。次いで反応物を冷却し、パラホルムアルデヒドを濾過して除去し、そして濾液を真空下で油状物まで濃縮した。次いで油状生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、そして重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性抽出物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで有機洗液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。次いでこの粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で１Ｌの溶媒を使用して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た。収量＝０．４ｇ（７１％）。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４
ＬＣ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋）。
【００７９】
実施例８
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
７−ベンジル−２−メトキシ−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５３ミリモル；上記実施例７参照）を、メタノール（３ｍＬ、１５容積）中に溶解した。次いでＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  触媒タイプ８７Ｌ）を、この溶液に１ｍＬのメタノールで洗浄して加えた。次いで反応物を２バールの圧力及び周囲温度の水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物を水素雰囲気から取り出し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、パラジウム触媒を除去した。次いで濾液を濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た。収量＝１１０ｍｇ（９６％）。
Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ
ＬＣ／ＭＳ：２１９（Ｍ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．５０（５Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５０−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｄ）及び３．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【００８０】
略語
ＡＰＩ  ＝大気圧イオン化（ＭＳに関して）
ｂｒ    ＝ブロード（ＮＭＲに関して）
ｄ      ＝二重線（ＮＭＲに関して）
ｄｄ    ＝二重線の二重線（ＮＭＲに関して）
Ｅｔ    ＝エチル
ｅｑ．  ＝当量
ｈ      ＝時間
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ  ＝工業用メタノール変性アルコール
ｍ      ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ    ＝メチル
ｍｉｎ．＝分
ＭＳ    ＝質量分光分析
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム
ｑ      ＝四重線（ＮＭＲに関して）
ｒｔ    ＝室温
ｓ      ＝単一線（ＮＭＲに関して）
ｔ      ＝三重線（ＮＭＲに関して）
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味：ノルマル、第二、イソ、及び第三を有する。
【国際調査報告】
2005514376.tif 000025
2005514376.tif 000026
2005514376.tif 000027
2005514376.tif 000028
2005514376.tif 000029