(57)【要約】発明は、プールヒト免疫グロブリン製剤の有効量を患者に経口投与することを含む、必要とする患者における炎症性腸疾患(IBD)を治療する方法を提供する。この方法によると、胃腸粘膜の内膣側から粘膜炎症の治療をすることができる。本発明の方法の使用に適したヒト免疫グロブリン製剤は、静脈および筋肉内の（非経口の）免疫グロブリン製剤を製造に使用される公知のいずれかの方法により製造されてもよい。適当な免疫グロブリン製剤は商業的に入手可能なものであってもよい。ヒト免疫グロブリン製剤はIgA, IgG, IgM, IgEおよびIgDを含む公知の免疫グロブリンのどの種類のものを含んでもよい。好ましくは、ヒト免疫グロブリン製剤は、免疫グロブリンG（IgG）、免疫グロブリンA(IgA)、または免疫グロブリンG(IgG)および免疫グロブリンA(IgA)の混合物の少なくとも１つを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を患者に経口投与することを含む、必要に応じた患者における炎症性腸疾患（IBD）の治療方法。
【請求項２】
前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎（UC）である請求項１の方法。
【請求項３】
前記炎症性腸疾患はクローン病である請求項１の方法。
【請求項４】
有効量のプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を粘膜炎症の患者に経口投与することを含む、粘膜炎症の治療方法。
【請求項５】
前記免疫グロブリンは、免疫グロブリンＧ（IgG）、免疫グロブリンＡ（IgA）、又は免疫グロブリンＧ（IgG）およびＡ（IgA）の混合物から選択された少なくとも１つである請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
免疫グロブリン製剤は医薬上許容されるキャリアに分散された、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項７】
免疫グロブリンの患者への投与量は０．５〜１．５グラムを少なくとも１日１回である請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項８】
前記免疫グロブリンは腸溶性コーティーングされている請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項９】
少なくとも２５％のIgGポリクローナル抗体を含むプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を患者に経口投与することを含む、必要に応じた患者の炎症性腸疾患（IBD）の治療方法。
【請求項１０】
少なくとも２５％のIgGポリクローナル抗体を含むプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を粘膜炎症患者に経口投与することを含む、粘膜炎症の治療方法。
【請求項１１】
少なくとも、３０〜８５％のIgG，５〜３０％のIgAおよび１〜２５％のIgMポリクローナル抗体を含むプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を患者に経口投与することを含む、必要に応じた患者の炎症性腸疾患（IBD）の治療方法。
【請求項１２】
少なくとも、８５％のIgG，５〜３０％のIgAおよび１〜２５％のIgMポリクローナル抗体を含むプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を粘膜炎症患者に経口投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は腸管の重症な慢性疾患に関し、特に、腫瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＩＢＤは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）とよく混同される。ＩＢＳは、通常の食後の不快感から、下痢、便秘、下痢便秘交代病又は腹痛を伴うこれらの症状にまでわたって多種多様な消化の問題に関する。Ｌｉｎ  Ｃｈａｎｇらの１９９４IM-international Medicine(USA) 15/2 (7-30,32-24頁)。ＩＢＳはＩＢＤと異なって、炎症性部位を含まない。実際に腸と大腸の組織をＸ線、内視鏡又は生検によって検査した結果、異常は見られなかった。ＩＢＳの徴候は胃腸運動の妨害と関連していることが分かってきた。ＩＢＳは重篤な症状であるがＩＢＤの様な自己免疫疾患ではない。約５００,０００人の米国人がＩＢＤに苦しんでおり、米国では毎年４０，０００人づつ患者が増える。ＩＢＤはＵＣおよびクローン病を含むが、この２つの病気は病理学的に異なる。ＵＣは、長い腸（大腸および腸）および直腸の内側が炎症を起こす。炎症は、通常、直腸および腸の下部（Ｓ字結腸）から始まり、大腸全体に広がる。ＵＣは、回腸を除いて、めったに小腸に影響を及ぼさない。クローン病に苦しむ患者は、異なった様々な炎症および潰瘍を示す。クローン病は、ＵＣの外面炎症より深い腸壁の所々に炎症が生じる。さらに、クローン病は、小腸、大腸、胃および食道をも含めた消化器官のあらゆる部分に係わる。深部にあるクローン病は、ＵＣに見られない、大きな痔、直腸膿瘍又はろう孔のような複雑な状態を導く。
【０００３】
ＩＢＤの原因は不明である。Lofberg, R. (1997) J.Int.Med.24：1〜4。多くの学説があるがどれも証明されていない。主な学説によると、感染性の物質、おそらく、ウイルス又はバクテリアが免疫システムと関連して腸壁に炎症性の反応を引き起こす、ことが提言されている。ごく最近、この疾患の進行に遺伝子の役割をサポートする証拠が高まってきた。この証拠にはＩＢＤ患者の親戚、家族におけるこの病気の集団化、他の遺伝による病的現象を有するＩＢＤの集まりおよび病気の頻度における民族種に関連してＩＢＤ進行の可能性が高くなることが含まれる。複数の遺伝子がＩＢＤの進行に関与しているようなので、どの家族がＩＢＤの進行するか正確に予測することも、関与している遺伝子を特定することも困難である。今までは、４つの染色体の領域はＩＢＤ感受性に寄与するものとしてＩＢＤに関係があるとされてきた。それらの中でも、第１６染色体の領域は確認されている。
【０００４】
免疫システムを制御する特定遺伝子の欠損のため、ＩＢＤにおける免疫システムの役割への理解に関する最近の進歩は、腸の炎症が進行したマウスの家系を確立させることから由来している。これら動物モデルの進行は、Ｔ細胞の異常機能はＩＢＤの進行に責任があり得ることを示している。ＩＢＤに見られる慢性の炎症は、進行および腸関連免疫システムにおけるＴヘルパー１（ＴＨ１）の活性化が続いた結果かもしれない。この結論はクローン病の患者における高ＴＨ１細胞活性の観察によりサポートされる。
【０００５】
クローン病の患者は、隣接する腸細胞間の通常のきつい結合に影響を与えそうな直腸粘膜および粘膜組織の炎症を示す。しかしながら、光学顕微鏡で観察すると、腸細胞は損なわれていなかった（MacDonald T.T ら、1994 Balliere’s Clin. Gastroneterol. 8:1〜34）損なわれる粘膜防壁は、クローン病の大人および子供も、興味深いことに、未だ病気が進行していないクローン病の親戚においてさえも示さている（Hollander, Dら, 1986 Ann. Intern. Med. 105-883〜885）。
【０００６】
IBDの治療は典型的にはステロイドおよび５−アミノサリチル酸（５−ASA）薬から始める。患者のほとんどは（約７０％）、ステロイドおよび５−ＳＡＳ薬によく反応する。しかしながら、これらの治療は長期使用により非実用的になることがよくあることに関連する問題がある。さらに、ＩＢＤ患者の約３０％はこれらの治療が効かず、免疫抑制剤および外科的手術の治療プログラムが必要になる。ＩＢＤは非常に個別の性質があるため、一の治療が最善ではなく、治療は患者ごと応じるべきである。Hanauer, S.B(1996) New Eng.J.Med.334(13):841-848.さらに、IBDは治せる疾患であるため（UCの場合における外科的手術を除く）、通常、患者は鎮静を維持するために長期間治療を続けることが必要とされる。腸の切除後でさえ疾患は再発する傾向にあり、外科的手術の部位においてほとんど必ず再発するので、クローン病では外科的手術でさえ治療法ではない。
【０００７】
ステロイドは、特に、疾患の急性期における、IBDの第一線の治療である。プレドニゾンおよびプレドニゾロンはIBDの最も一般的な２大治療薬である。その他に使用するステロイドには、メチルプレドニゾロン（Medrol商標登録）およびブデソニドが含まれる。ブデソニドは早期に結果を示すが、６ヶ月以上緩和を維持するには有効でない。重篤な副作用がステロイド（高血圧、膵炎、骨粗鬆症、内分泌線不順、緑内障）と関係するため、多くのIBD患者は長期間（３〜４ヶ月以上）ステロイドを服用するが、効果的に長期間継続した治療を検討できないことがよくある。Sutherland, L.R.(1997) Can. J. Gastroenterol. 11(3):261〜264頁。しかしながら、急性の疾患に効果があり、IBD患者の大多数を治療することに成功し、比較的低コストであるため、ステロイドは汎用され続けている。適切に服用された際に、ステロイドは影響力があり、その副作用は普通、他の診断で治療される。
【０００８】
経口ミーサラミン（Asacol登録商標、Pentasa登録商標、Rowasa登録商標）および５−ASA誘導体（Dientum登録商標）はクローン病の患者が再発するのを防ぐのに効果的である一方で、スルファサラジンは、穏やかから中庸な腫瘍性大腸炎の治療の効果的な維持投薬である。ステロイドより副作用が安全であるため、スルファサラジンおよび５−ASA剤は使用される。５−ASA剤と関連する副作用は一般的でないが、膵炎および頭髪の脱毛が含まれる。５−ASA剤使用の最大の欠点は、コスト高である。さらに、サルファ剤および５−ASA剤は３０％の重篤なIBD患者をほとんど救済しない。
【０００９】
ステロイド、サルファ剤および５−ASAはIBDの「典型的」な治療であると考えることができ、IBD患者の７０％に対して、適切に投与されると、これらの治療は最適な治療となることがある。しかしながら、IBD患者の３０％にはこれらの治療にあまり応答しない。これらは、他の治療プログラム、例えば、外科的手術および免疫抑制剤が必要とされる、重篤でリスクの高い患者である。W.J.(1996) Am. J. Gastroenterol. 91(3):423〜432。
【００１０】
IBDの治療における免疫抑制治療の使用は、ステロイド治療の長期にわたる副作用を克服するため、およびステロイドまたは５−ASA剤に応答しない30％の患者を治療するために増加しつつある。現在使用されている免疫抑制剤の中で、イミュランおよびピュネソールはIBD患者のために最も広く処方され、UCおよびクローン病における緩和を維持するのに有効である。メトトレキサートも使用されているが、クローン病においてあまり緩和せず、UCにおいては全く緩和しない。サイクスロポリンはUCを治療するのに有効であるが、高投与量の場合に限られ有効であるので使用するのに危険である。サイクロスポリンは、クローン病に有効でない。
【００１１】
免疫抑制剤の長期間の使用と関係のある副作用は重篤であることがある。逆の副作用としては、新生組織形成（イミュラン  登録商標）、白血球減少および血小板減少、重篤な感染、骨髄毒性（ピュリネソール  登録商標）、および肝細胞毒性（ピュリネソール  登録商標）がある。その他の主な免疫抑制剤を用いることによる障害は、IBD患者における効果が現れるまでの時間の遅れである（6〜12ヶ月であることが多い）。UCおよびクローン病において最も重篤な場合にだけ外科的手術が行われる。結腸全体が関係するUC患者にとっては、結腸ガンの危険性は通常と比較して32倍高い。大出血、慢性の衰弱病、結腸せん孔またはガン危険のため、通常はUCの外科的手術の必要性が示される。UC患者の約20％は、結局、結腸切除術または直腸結腸鏡検査法を必要とする。クローン病の外科的手術は、この病気は再発する傾向にあるため、一時的な安堵にしかならない。
【００１２】
免疫グロブリンの静脈投与によるIBDの治療が研究され（Levine D.S.ら, 1992 Am.J.Gastroenterol.87:91〜100頁; Wolf A.ら, 1988 Mschr.Kinderheilk 136:101〜103頁; Knoflach P.ら, 1990 Ann.Intern.Med,112:385〜386頁; Schmidt, C., 1990 Klinikarzt 19:552〜558頁; Canva-Delacambre, V. 1996 liment.Pharmacol.Ther.10:721〜727頁）、異なる結果が得られている。
【発明の開示】
【００１３】
現在利用できる別の治療法があるにもかかわらず、より副作用の少ない効果的なIBD治療への必要性がある。本発明によると、ヒト免疫グロブリン製剤を経口投与することによるUCおよびクローン病を共に治療する有効な方法を提供する。
【００１４】
本発明は、プールヒト免疫グロブリン製剤の有効量を患者に経口投与することを含む、必要とする患者における炎症性腸疾患(IBD)を治療する方法を提供する。この方法によると、胃腸粘膜の内膣側から粘膜炎症の治療をすることができる。本発明の方法の使用に適したヒト免疫グロブリン製剤は、静脈および筋肉内の（非経口の）免疫グロブリン製剤を製造に使用される公知のいずれかの方法により製造されてもよい。適当な免疫グロブリン製剤は商業的に入手可能なものであってもよい。ヒト免疫グロブリン製剤はIgA, IgG, IgM, IgEおよびIgDを含む公知の免疫グロブリンのどの種類のものを含んでもよい。好ましくは、ヒト免疫グロブリン製剤は、免疫グロブリンG（IgG）、免疫グロブリンA(IgA)、または免疫グロブリンG(IgG)および免疫グロブリンA(IgA)の混合物の少なくとも１つを含む。免疫製剤は、好ましくは医薬上許容される担体に分散され、一日あたり少なくとも１回、約0.5〜1.5グラムの投与量を経口投与する。本発明によると、ヒト免疫グロブリン製剤の経口投与は単独で行っても、他の処方と組み合わせてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明によると、IBDと関係する粘膜の炎症は、プールヒトポリクローナル免疫グロブリン（IG）製剤の経口投与により効果的に治療されることが驚くべきことに発見された。IBDと関係する粘膜炎症の一実施例では、プールヒトポリクローナル免疫グロブリン（IG）製剤の経口投与により粘膜の管膣側から効果的に治療することができる。したがって、本発明は、IBD患者における胃腸器官の炎症を起こしたおよび悪い部分を防ぎ、抑制しまたは/および改善するのに有益である。
【００１６】
より詳細には、本発明によると、治療に有効量のプールヒト免疫グロブリン製剤を、粘膜の炎症を防ぎ、抑制および/または改善し、この疾病により影響を受けた胃腸器官部分の修復に十分な回数および状況下にて、IBD患者に経口投与することにより処置される。
【００１７】
ここで使用される「プールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤」は、何千もの提供者の血漿から得たポリクローナル抗体を含む免疫グロブリン組成物に関する。本発明のポリクローナル抗体は非抗原特異性を有し、IgG、IgA,IgM等またはそれらの断片を含む。好ましいポリクローナル断片は、例えば、潰瘍性大腸炎（UC）を含む免疫関係の疾病の治療をするためのIgGを含む。好ましい免疫グロブリン組成物は、少なくとも約30〜80％のIgGポリクローナル抗体、約5〜30％のIgAおよび約1〜25％のIgM、および微量の他の成分、例えば、凝固因子II,VII,IX,Xおよびアルファおよびベータグロブリンを含む。他の好ましい免疫グロブリン組成物は、少なくとも約95〜99％のIgGポリクローナル抗体、少なくとも0.01〜2％のIgMおよび微量の塩を含む。さらに、好ましい他の免疫グロブリン組成物は、少なくとも約25％のIgGポリクローナル抗体、少なくとも5〜30％のIgAおよび約1〜25％のIgMを、微量の凝固因子II,VII,IX、アルファおよびベータグロブリンおよび脂質と共に含む。
【００１８】
ここで使用される「治療する」および「治療」は、治療に有効な量のプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を患者に投与し、粘膜の炎症を防ぎ、抑制および/または改善することをいう。ここで使用される「対象」の用語は、ここに記載される方法に従ってプールヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を経口投与される哺乳類患者を意味するとみなす。好ましい具体例において、本発明の方法はヒトである対象に対して行われる。
【００１９】
本発明の方法に従って経口投与される免疫グロブリンは、筋肉内（非経口）または静脈内投与のための免疫グロブリンを精製するのに使用されるのと同様の手順を用いてヒト血液から精製してもよい。筋肉内免疫グロブリン（IMIG）精製および静脈内免疫グロブリン（IVIG）精製の方法は、当業者によく知られている。通常、IMIGおよびIMIV精製に使用される免疫グロブリンはボランティアのヒトからプールされ、異なった量の免疫グロブリンの5クラスであるIgA,IgG,IgM,IgEおよびIgDを含んでいてもよい。本発明の方法において使用されるのに適した免疫グロブリン製剤は、好ましくは、主にIgGまたはIgA免疫グロブリン、またはIgGおよびIgA免疫グロブリンから構成される。
【００２０】
したがって、本発明の方法を行うのに使用される経口投与のための免疫グロブリンは、Cohn分画法（Cohnら、1946, J. Arm. Chem. Soc. 68:459-475; Oncleyら、1949, J. Am. Chem. Soc., 71:541-550）またはKislerおよびNitschmannの方法（1962 Vox Sang 7:414-424）、超遠心分離法（Barundernら, 1962 Vox Sang. 7:157-174）、pH調製（Kobletら、1976 Vox San., 32:159-164）、分画（Schneiderら、1976 Vox Sang. 31:141-151）、酵素修飾（Faheyら,1963 J.Exper. Med., 118: 845-868; Kneaplerら1977 Vox Sang., 159-164）、構造修飾（Barundernら,1975 Mong. Allergy9:39-60）、化学修飾（Stephan， Vox Sang．1975 28:422-437、 Masukoら、1977 Vox Sang. 32:175-181）、還元およびアルキル化（U.S.P No.3,903,262 Pappenhagenら）、多価電解質親和性吸着、大規模電気泳動法およびイオン交換吸着およびポリエチレングリコール分画により精製されてもよい。ヒトから免疫グロブリンを分画するいかなる方法が、本発明の方法を行うのに使用するのに適した免疫グロブリンを得るために使用されてもよい。実施例において、免疫グロブリン製剤は、Cohn法6（Cohnら, 1946 J. Am. Chem. Soc., 66:459-475、ここに参照として組み込む。）により1000〜3000人のヒトボランティア血漿をから冷アルコール（エタノール）分画により行われた。
【００２１】
さらなる準備工程は、本発明の方法に使用される免疫グロブリン製剤の安全を確保するために使用されてもよい。IVIG製剤用の基準は、免疫グロブリンおよび他の血液製品の製造の安全性を高めるため、1989年の世界健康機関（WHO）の公報において提案され、1989年に更新された。本発明の方法において使用される免疫グロブリン製剤は、免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）に安全性を付与するのに使用されるのと同様の方法を用いて、経口投与に安全性が付与されてもよい。この様な方法は、当業者によく知られており、酵素による加水分解、還元およびアルキル化による化学的修飾、スルホン化、プロピオラクトンでの処理、低pHでの処理、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、溶媒/洗剤での処理、および低温殺菌を含む。これらの方法の説明は、例えば、Romer Jら, 1982 Vox Sang. 42:62〜73；Romer Jら, 1990 Vox Sang. 42: 74〜80; および Rutter G.H. 1994 J. Neurosurg. Psychiat. 57(Suppl.): 2〜5に記載されている。特に、プロピオラクトンは、C型肝炎およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む、多数のエンベロープおよび非エンベロープウイルスを除去するのに非常に有効であることが証明されている（Dichtelmuller, H. 1993 Biologicals 21: 259〜268; Stephan,W., 1975 J. Med. Virol. 26: 227〜232）。この記事およびその他の記事の開示、およびこの出願における引用特許は、十分に述べられる様に、ここに組み込まれる。
【００２２】
本発明の方法に使用される免疫グロブリンは、市販のものを入手してもよい。販売元は、以下のものに限定されないが、例えば、Bayrho-D（登録商標）（Bayer Biological）、BahRho-D（登録商標）（Bayer Biological）、Gamimune N（登録商標）5％（Bayer Biological）、Gaminune N（登録商標）溶媒/洗剤処置（Bayer Biological）、Gamimune N（登録商標）10％（Bayer Biological）、Gammagard S/D （登録商標）（Baxter Healthcare）、MICRhoGAM（登録商標）（Ortho Diagnostic）、RhoGAM（登録商標）（Ortho Diagnostic）、Sandoglobulin I.V.（登録商標）（Novartis）、Polygam S/D（登録商標）（アメリカ赤十字）、Venoglobulin-S(登録商標)5％溶液 溶媒洗剤処理（Alpha Therapeutic）、Venoglobulin-S（商標登録）10％溶液 溶媒洗剤処理（Alpha Therapeutic）、VZIG（商標登録）（アメリカ赤十字）、IgAbulin（商標登録）（Immuno AG、ウィーン、オーストリア）およびIntraglobin-F(商標登録)（Biotest Pharma GmbH、 フランクフルト，ドイツ）を含む。静脈用の異なる市販品は等価に行われた適用に用いることを研究結果が示しているので、本発明の方法に用いる免疫グロブリン製剤の市販品は批評的ではない。Rchiff,R.I.ら, 1977 J.Clim.Immun.17(1):12〜28; Haque,K.N.ら、1995 Clin.Exp.Immunol. 101:238〜333。
【００２３】
本発明の方法に用いる経口投与可能な医薬組成物は、不活性希釈剤有りまたは無しで、医薬上許容される担体中に、プールされたヒトポリクローナル免疫グロブリン製剤を含む。担体は、吸収できて食用に適するものであって、および液体、例えば、ペーストのような半固体、または固体の担体である。この様な担体の使用により、ハードまたはソフトな外殻のゼラチンカプセル、タブレット、ピル、またはエリキシル、懸濁液、シロップ等の形成が可能となる。腸溶性のタブレット、カプセルまたはピルは特に胃または腸の上部における免疫グロブリンの変性の可能性を防ぐために有用である。従来の材料、薬品、希釈剤または担体は本発明の免疫グロブリン製剤と矛盾しない限りにおいて、本発明の方法に用いる経口投与可能な免疫グロブリンに使用が期待される。
【００２４】
本発明の方法に用いる免疫グロブリン製剤における、担体、希釈剤、材料または薬剤の要件としては、受容者に対して害が無く、免疫グロブリンに対して有害でなく、免疫グロブリンがその中で安定であることである。キャリアまたは希釈剤の例としては、脂肪、油、水、脂質、リポソーム、樹脂、バインダー、フィラー等またはこれらの組み合わせが挙げられる。担体は、免疫グロブリン分子の完全性を保護し、それにより、治療効果を維持する。免疫製剤は、溶液、懸濁液、乳化、混合、カプセル化、吸収、吸着等と組み合わせてもよい。「治療効果」の用語は、損なわれた粘膜防壁特性により示される粘膜炎症のようなIBDと関連した疾病の徴候を防ぎ、抑制および/または改善する免疫グロブリン製剤に関する。
【００２５】
変性等の治療活動の喪失から免疫グロブリンを保護するため、安定剤が、本発明の方法に使用される医薬組成物に含まれていてもよい。経口投与可能な免疫グロブリン製剤で使用される安定剤の例として、緩衝剤、胃酸の分泌を押させる抑制剤、例えば、グリシンおよびリシンのアミノ酸、デキストロース、マナトース、フルクトース、ラクトース、サクロース、マルトース、マンニトール等の炭水化物、タンパク質分解酵素抑制剤等が挙げられる。投与される免疫グロブリン製剤の治療に有効な正確量は、年齢、体重および徴候の個人差を考慮して、医師が決定することができる。一般的であるが、本発明の方法において、免疫グロブリン製剤は少なくとも一日に一回、一日当たり約500mg〜5g投与すべきである。好ましい具体例において、約0.5グラムから1.5グラムの範囲の量が一日当たり、1〜3回投与される。一連の治療を完了するまでに必要な期間を医師が決定することができ、1日から1週間以上である。好ましい治療期間は2〜6週間である。より好ましい具体例においては一連の治療が4週間治療続く。徴候の再発を軽減するために、医師によって決定されることだが、一連の治療は必要なたびに繰り返されてもよい。
【００２６】
本発明の方法を行うのに有用な免疫グロブリン製剤は、約1〜100％の免疫グロブリンを含んでいてもよい。より好ましい具体例において、製剤中IgGおよびIgAは主な成分である。本発明の方法を行うのに有用な組成物は、IgM, IgDおよびIgEの様な他の免疫グロブリンも含んでいてもよい。例えば、IgAbulin（登録商標）、適切な市販の免疫グロブリン製剤（Immuno AG、Vienna, Austria）は、１ミリリットルあたり90gの免疫グロブリン（そのうち60gはIgA）を含む。本発明の方法に使用される適切な他のIGは、Sandoglobulin（登録商標）、（Novarits）であって、96％のIgGと微量のIgAおよびIgMを含む。
【００２７】
本発明の方法は、潰瘍性大腸疾患またはクローン病の従来の治療と関係のあるIBD患者に行ってもよい。したがって、IBD患者は、他の治療の間、すなわち、ステロイド、5-ASAおよび他の薬剤を投与する間、本発明の方法を受けることができる。本発明の方法は、経腸栄養治療、すなわち、経腸治療の前、後または同時に、経腸治療と主に投与してもよい。
【００２８】
その他の態様において、本発明の方法による免疫グロブリンの経口投与を、IBD患者に対して、薬物治療および/または外科的治療等の他の従来の手法を中止または完了してから行ってもよい。
【００２９】
本発明の方法により治療を受ける患者は、粘膜防壁特性が改善されることにより、粘膜炎症の大きな減少を示す。この改善された粘膜防壁特性を観察するため、種々の公知のアッセイを行うことができる。例えば、腸透過性は免疫グロブリンの直前及び直後に、ポリエチレングリコール(PEG)500および1000(分子量範囲2282〜1250Da)の混合物の6時間尿中回収を利用することにより、測定してもよい。この方法はよく知られており、Stenhammer Lら、1989 J.Pediatr．Gastroenterol.Nutr.9:281〜289；およびFalth-Magnusson, K.ら, 1984 Clin.Allergy 14:277〜286にて論じられている。このアッセイを用いて、本発明の方法による治療を受けている患者は、治療前は大量の大分子量PEGを示すが、治療後は少量の大分子量PEGを示す。本発明の方法により治療を受けた患者は、血便、下痢および腹部痙攣の発生減少ような、他の方法による証でも同様に状態が改善されていてもよい。
【００３０】
さらに、次の具体的な実施例により本発明は説明され、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
IG製剤を経口投与した効果は、14才の時に小腸がクローン病と診断された18才女性（Holmquistにより出版された国際的に認定された基準1988 Scand. J. Gastroenterol. 23: 577〜84に基づく）において研究された。免疫グロブリンの経口投与前に、患者はスルファサラジンで連続的治療及びプレフェドニゾロンで定期的治療を受けていた。診断以来、再発のため彼女は１２回入院していた。
【００３２】
この場合は、患者は一日当たり1gのスルファサラジンおよび１日１回15mgのプレドニゾロンで治療を受けた。この患者は、臨床上の適切な改善が見られないまま、４週間にわたる夜間の経腸総タンパク質栄養法を終わらせたばかりだった。この患者に対して行われた関係する実験研究が表１に挙げられている。スルファサラジンおよびプレドニゾロンの薬物治療と共に、この患者は14mlのIgAbulin（登録商標）を４週間にわたって１日３回経口投与した。この研究で用いられたIgAbulinは、90mg/mlのIG濃度を有し、そのうちIgAは60mgである。この患者の状態はこの期間内に徐々に改善した。
【００３３】
腸の粘膜防壁特性が影響を受けているか否かを評価するために、ポリエチレングリコール(PEG)500および1000(分子量282〜1250Daの範囲)の混合物の６時間尿中回収（Stenhammar Lら、1989；Falthmagnusson,Kら、1984）を行い、IgAbulin治療の直前後における腸透過性を示した。治療後、大分子量のPEGによる回収は少なく、粘膜防壁の改善を示す（図１）。
【００３４】
（実施例２）
IG製剤の経口投与による効果は、14才の時にサルコイドーシスに類似の頬粘膜における炎症の変化が発現していた19才女性において研究された。さらなる検査により小腸および結腸関与のクローン病であることが判明し、これらはHolmquistら,1998により明確にされた診断基準を満たす。入院時に彼女はスルファサラジンで治療を受け、７ヶ月間血便があったが下痢および腹痛はなかった病歴がある。表１にこの患者に対して行われた関係する実験研究を挙げる。彼女はスルファサラジン投与を続け、さらに14mlのIgAbulin（登録商標）を４週間１日３回経口投与で治療した。彼女の便は徐々に血で染まらなくなり、状態は全般的に改善された。
【表１】
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【００３５】
経口PEG試験により、免疫グロブリンで治療した後の指標の尿中回収が低いことを示し、実施例１に示される様に粘膜防壁が改善したことを示す（図２）。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、異なる大きさのポリエチレングリコール（分子量282〜1030  Da）の6時間尿中回収で検出した、実施例１の患者における経口免疫グロブリン治療の前（黒塗り）および後（白抜き）の粘膜防壁特性をグラフに描いたものである。
【図２】図２は、異なる大きさのポリエチレングリコール（分子量282〜1030  Da）の6時間尿中回収で検出した、実施例2の患者における経口免疫グロブリン治療の前（黒塗り）および後（白抜き）の粘膜防壁特性をグラフに描いたものである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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