(57)【要約】  本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、及びＣXが本明細書で規定される既知の式（Ｉ）の化合物を使用することによる、アルツハイマー病及び他の疾患の治療方法、及び／又はβ−セクレターゼ酵素の阻害方法、及び／又は哺乳動物におけるＡβペプチド沈着の抑制方法である。
2005514370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その治療を必要とする対象において、アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、
治療有効量の次式１ａの化合物又は薬剤として許容されるその塩、並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の投与を含む方法：
【化１】
2005514370.tif 000208
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化２】
2005514370.tif 000209
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化３】
2005514370.tif 000210
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化４】
2005514370.tif 000211
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、該環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項２】
その治療を必要とする患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、該患者に請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３】
その治療を必要とする患者に請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、βアミロイド変換酵素の活性を調節することによるアルツハイマー病の治療方法。
【請求項４】
Ｐ−ｇｐ阻害薬又は薬剤として許容されるその塩の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病を有する者を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するため、からなる群から選択される、そのような疾患若しくは症状を有する対象を治療する方法、またはそのような疾患若しくは症状から対象を予防する方法であって、
治療有効量の次式（Ｉａ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の投与を含む方法：
【化５】
2005514370.tif 000212
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化６】
2005514370.tif 000213
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化７】
2005514370.tif 000214
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化８】
2005514370.tif 000215
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項６】
式Ｉａの化合物が、
【化９−１】
2005514370.tif 000216
【化９−２】
2005514370.tif 000217
【化９−３】
2005514370.tif 000218
【化９−４】
2005514370.tif 000219
【化９−５】
2005514370.tif 000220
【化９−６】
2005514370.tif 000221
からなる群から選択されるか、或いは又は薬剤として許容されるそれらのアンモニウム塩、Ｋ塩、Ｎａ塩、及びＣｓ塩である、請求項１から５までのいずれかに記載の方法。
【請求項７】
その治療を必要とする対象において、アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、
１種又は複数の薬剤として許容される担体と、次式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるその塩、並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩とを含む治療有効量の組成物の投与を含む方法：
【化１０】
2005514370.tif 000222
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化１１】
2005514370.tif 000223
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化１２】
2005514370.tif 000224
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化１３】
2005514370.tif 000225
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項８】
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソニズムを伴う前頭側頭型痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む変性痴呆からなる群から選択される症状の治療又は予防のための医薬を製造するための次式Ｉａの化合物並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の使用。
【化１４】
2005514370.tif 000226
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化１５】
2005514370.tif 000227
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化１６】
2005514370.tif 000228
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化１７】
2005514370.tif 000229
からなる群から選択され、
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項９】
阻害に有効な量の次式Ｉａの化合物並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を接触させることを含む、βセクレターゼ活性を阻害する方法：
【化１８】
2005514370.tif 000230
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化１９】
2005514370.tif 000231
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化２０】
2005514370.tif 000232
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化２１】
2005514370.tif 000233
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項１０】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）アイソタイプが、該ＡＰＰアイソタイプ中の切断されやすい部位で切断されるのを阻止する方法であって、
該ＡＰＰアイソタイプと、切断を阻止する有効量の次式Ｉａの化合物並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩とを接触させることを含む方法：
【化２２】
2005514370.tif 000234
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化２３】
2005514370.tif 000235
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化２４】
2005514370.tif 000236
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化２５】
2005514370.tif 000237
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項１１】
アミロイドβペプチド（Ａβ）が細胞中で産生されるのを阻止する方法であって、
該細胞への阻止有効量の次式１ａの化合物並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の投与を含む方法：
【化２６】
2005514370.tif 000238
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化２７】
2005514370.tif 000239
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化２８】
2005514370.tif 000240
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化２９】
2005514370.tif 000241
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項１２】
前記細胞が動物細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記動物細胞が哺乳動物細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物細胞がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
次式１ａの化合物並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩との複合体としたβセクレターゼを含む組成物：
【化３０】
2005514370.tif 000242
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化３１】
2005514370.tif 000243
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化３２】
2005514370.tif 000244
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化３３】
2005514370.tif 000245
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項１６】
請求項１５の組成物を含むβセクレターゼ複合体の製造方法。
【請求項１７】
βアミロイド斑が動物において産生するのを阻止する方法であって、
該動物への阻止有効量の次式１ａの化合物並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の投与を含む方法。
【化３４】
2005514370.tif 000246
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化３５】
2005514370.tif 000247
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化３６】
2005514370.tif 000248
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化３７】
2005514370.tif 000249
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されるフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項１８】
前記動物がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
脳上又は脳中でのβアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、
その治療又は予防を必要とする対象への治療有効量の次式１ａの化合物並びに式Ｉａの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の投与を含む方法：
【化３８】
2005514370.tif 000250
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、次式（２）のアリールアルキル基、
【化３９】
2005514370.tif 000251
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化４０】
2005514370.tif 000252
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化４１】
2005514370.tif 000253
からなる群から選択される：
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されるフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【請求項２０】
抗酸化剤、抗炎症剤、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ｐ−ｇｐ阻害剤、Ａβペプチド、及び抗Ａβペプチドからなる群から選択される１種又は複数の治療用薬剤の投与をさらに含む、請求項１から５までのいずれかに記載の治療方法。
【請求項２１】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３又は４であり、Ｄが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、複素環が、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラニル、チアモルホリニル、ベンズオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、チアジアジニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ニコチコイル、モルホリンカルボジチオイル、及びスルホラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、ｎが４である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、ＣＸが、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、及びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ，は請求項１で規定したとおりであり、Ｒ１及びＲ３が、同じ又は異なるものであり、Ｈ；１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基；そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基；及び請求項１で規定したような式（２）のアリールアルキル基からなる群から選択され、Ｚ及びＹが、それぞれＨであり、ｍが１であり、Ｘが、Ｈ、Ｂｒ、又はＦであり、Ｒ２及びＲ４が、同じ又は異なるものであり、Ｈ、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨＣＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−１  Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、４−ＨＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４  Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、２，３−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨＣＨＣＯ−、３，４，−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨＣＨＣＯ−、２，５（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨＣＨＣＯ−、２，５−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３，５−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３，４（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、２，４−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨＣＨＣＯ−、２，４−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３，４（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨＣＨＣＯ−、２，３−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、２−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、２−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、４−ＨＯＣ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−ＮＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、及び次式（３）のスルホニル基
【化４２】
2005514370.tif 000254
〔上式中、Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−であり、ｍｍは０であり、Ｘ、Ｙ、及びＺは、Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、及び−ＣＯＲ５からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ５は、Ｈ、及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、Ｒ２が次式（３）のスルホニル基
【化４３】
2005514370.tif 000255
である、請求項１に記載の方法：
〔式中、Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリール（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基である）からなる群から選択され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環が、５〜７個の環上原子を含み、該環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基から選択され、該複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である〕。
【請求項２６】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは４である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、Ｒ２が次式（３）のスルホニル基
【化４４】
2005514370.tif 000256
であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の方法：
〔式中、Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリール（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されたフェニル基である）からなる群から選択され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７が、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環が、５〜７個の環上原子を含み、前記環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基から選択され、前記複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である〕。
【請求項２８】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは４である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、Ｒ１が、イソブチル、シクロプロピルメチル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ２が、請求項１で規定したような式（３）のスルホニル基であり、Ｒ３がＨであり、ＣＸが、−ＣＯＯＭ及び−ＣＯＯＲ５からなる群から選択され、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ５は、請求項１で規定したとおりである、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｉａの化合物がアミノ基又は薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含み、ｎが４であり、Ｒ，が、イソブチル、シクロプロピルメチル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ２が、請求項１で規定したような式（３）のスルホニル基であり、Ｔが−（ＣＨ２）ｍｍ−であり、ｍｍは０であり、Ｘ、Ｙ、及びＺが、同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、及びＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ３がＨであり、ＣＸが、−ＣＯＯＭ’及び−ＣＯＯＲ５からなる群から選択され、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ５は、請求項１で規定したとおりであり、Ｒ４が、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，３（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、２，４−（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、２−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３ＮＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、及び
【化４５】
2005514370.tif 000257
からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１１月２１日出願の米国特許仮出願第６０／３３４，６９２号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患の治療に関する。より詳細には、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病対象の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるＡβペプチドをもたらす酵素を阻害する化合物のそのような治療方法での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化に関連する、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、最終的には４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見られる。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形でこのような病変がより少数であるが見られる。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この代替的な経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に示されている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種子のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることを示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ対象のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又はまずこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、アルツハイマー病を有する者を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の緩慢化を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するため、からなる群から選択される、そのような疾患若しくは症状を有する対象を治療し、又は対象がそうなるのを予防する方法であって、治療有効量の米国特許第６，４５５，５８７号及び公開済みの国際特許出願第ＷＯ  ０１／６８５９３に記載の化合物、すなわち、次式（Ｉ）の化合物（並びに薬剤として許容されるその誘導体）及び式Ｉの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の投与を含む方法に関する：
【化１】
2005514370.tif 000003
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ−、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属（たとえば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓなど）又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（たとえば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなど）、次式（２）のアリールアルキル基、
【化２】
2005514370.tif 000004
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化３】
2005514370.tif 000005
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化４】
2005514370.tif 000006
からなる群から選択される；
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されるフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、該環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、該複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【００１４】
米国特許第６，４５５，５８７号及び公開済みの国際特許出願第ＷＯ０１／６８５９３号は、一般式（Ｉ）の化合物及び抗ウイルス剤としてのその使用を開示している。本発明の化合物の調製方法については、米国特許第６，４５５，５８７号及び公開済みの国際特許出願第ＷＯ０１／６８５９３号を参照されたい。これら２文書それぞれの開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１５】
本発明は、β−セクレターゼが媒介するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、及びキットを含む方法を提供する。より詳細には、化合物、組成物及びキットを含む方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡ−βペプチドと関連がある、任意のヒト又は動物の疾患又は症状を治療又は予防するために有効である。
【００１６】
（本発明の詳細な説明）
米国特許第６，４５５，５８７号及び公開済みの国際特許出願第ＷＯ０１／６８５９３号は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害に有用な、次式Ｉのさまざまなアミノ酸誘導体を開示している：
【化５】
2005514370.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、及びＣＸは、上で規定したとおりである］。この特許は、アルツハイマー病について何ら開示していない。
【００１７】
米国特許第６，４５５，５８７号及び公開済みの国際特許出願第ＷＯ０１／６８５９３号は、上記化合物の調製方法及びＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するためのその使用方法を開示している。これらの化合物の調製方法に関し、米国特許第６，４５５，５８７号及び公開済みの国際特許出願第ＷＯ０１／６８５９３号の基本的内容を参照により本明細書に組み込む。
【００１８】
一の態様において本発明は、アルツハイマー病を有する者を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の緩慢化を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療して、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者でアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するため、から選択される、そのような疾患若しくは症状を有する対象を治療する方法または対象をそのような疾患若しくは症状から予防する方法であって、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物（並びに薬剤として許容されるその誘導体）及び式Ｉの化合物がアミノ基を含むときには、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩の投与を含む方法に関する：
【化６】
2005514370.tif 000008
［式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され〔式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ＸＸは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択される〕、
ＣＸは、−ＣＯＯＭ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニル−イルシリル−ＮＨ−ＣＯ、ベンジルオキシカルボニル、及びテトラゾリルからなる群から選択され〔式中、Ｍは、アルカリ金属（たとえば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓなど）又はアルカリ土類金属である〕、
Ｒ１及びＲ３は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、そのシクロアルキル部に３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（たとえば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなど）、次式（２）のアリールアルキル基、
【化７】
2005514370.tif 000009
及び式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−で表される複素環−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、ＣＨＯ−、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＯ−、ベンゾイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ＯＨ−７−ＣＦ３−キノリン−３−ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＨ２ＣＯ−、３−インドール−ＣＯ−、２−インドール−ＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＯ−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＯＨＣＯ−、Ｃ６Ｈ５ＳＣＨ２ＣＯ−、Ｃ６ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＳ−、コレステリル−ＯＣＯ−、２−キノリン−ＣＯ−、キサンテン−９−ＣＯ−、４−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣ６Ｈ４ＳＯ２−、２−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨＣＨＣＯ−、３−Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、フルオレン−ＣＨ２ＣＯ−、カンファ−１０−ＣＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＣＯ−、フルオレン−ＣＯ−、１−ナフチル−ＳＯ２−、２−ナフチル−ＳＯ２−、フルオレニル−ＳＯ２−、フェナントリル−ＳＯ２−、アントラセニル−ＳＯ２−、キノリン−ＳＯ２−、４−ＣＨ３ＣＯＯＮＨＣ６Ｈ４−ＳＯ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨ−ＳＯ２−、４−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−、上で規定したような式（２）のアリールアルキル基、次式（３）のスルホニル基、
【化８】
2005514370.tif 000010
式：複素環−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−で表される複素環−アルキルスルホニル基、及び次式（４）のカルボニル基
【化９】
2005514370.tif 000011
からなる群から選択される；
〔上記各式中、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｍｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｄは、Ｏ、ＮＲ７、及びＳからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４であり、
ｍｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じ又は異なるものであり、（すなわち、それぞれ独立に）Ｈ、１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯ複素環（複素環は、上で規定したとおりである）、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５、及びＮＨＣＯアリールからなる群から選択される（式中、アリールは、非置換のフェニル基、又は１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２  −ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＲ５からなる群の１又は複数のメンバーによって置換されるフェニル基であり、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；及び１〜６個の炭素原子からなる直線若しくは分枝状アルキル基からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＮＣ−、ベンジルオキシ、及びＨ２Ｎ−からなる群から選択され、複素環は、５〜７個の環上原子を含み、該環上原子が、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含む複素環基からなる群から選択され、該複素環基は、単環式、二環式、又は１個若しくは２個のベンゼン環と縮合した単環式である）〕］。
【００１９】
（定義）
本発明の方法で使用する化合物は、説明的な名称と、さまざまな化学的部分を有する構造への言及とによる２通りの方法で特定される。また次の用語を使用することがあるので、それを以下で定義する。
【００２０】
用語「調節する」とは、化合物がβアミロイドの変換酵素の活性部位を少なくとも部分的にブロックし、それによって、酵素の代謝回転速度を低下させ、又は抑制できることを指す。
【００２１】
本出願では、別段の指示がない限り、「アルキル」には、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれるものとし（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）；「アルコキシ」は、酸素の架橋によって結合している、表示された炭素原子数のアルキル基を表し；「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）、シクロヘプチルなど、飽和した環の基が含まれるものとする。
【００２２】
「ハロ」とは、本出願では、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味し；「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、半酒石酸塩（ｈｅｍｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩など、負の電荷をもつ小さな単一種を表すのに使用する。
【００２３】
本出願では、別段の指示がない限り、「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意味するものとする。
【００２４】
「複素環」又は「複素環式」とは、本出願では別段の指示がない限り、安定な５〜７員の単環式若しくは二環式、又は安定な７〜１０員二環式の複素環系を表し、いずれの環も、飽和でも不飽和でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個から３個の複素原子とからなり、当該窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、また前記窒素へテロ原子は、任意選択で４級化されていてもよく、上で定義したいずれかの複素環がベンゼン環に縮合している二環式基もこれに含まれる。複素環は、安定な構造を生じさせるどのヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。そのような複素環式要素の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルがある。
【００２５】
式Ｉの化合物の（水溶性、油溶性、又は分散性の生成物の形態での）薬剤として許容される塩には、従来の非毒性の塩、又はたとえば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成された第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸の付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸が含まれる。塩基の塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などがある。また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル等といった物質で４級化することができる。他の薬剤として許容される塩としては、硫酸塩エタノール和物及び硫酸塩がある。
【００２６】
一の態様においてこの治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００２７】
他の態様においてこの治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【００２８】
他の態様においてこの治療方法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長し得る。
【００２９】
他の態様においてこの治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００３０】
他の態様においてこの治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００３１】
他の態様においてこの治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００３２】
他の態様においてこの治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００３３】
他の態様においてこの治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００３４】
他の態様においてこの治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００３５】
他の態様においてこの治療方法は、上に記載したものなどの現存する疾患を治療することができる。
【００３６】
他の態様においてこの治療方法は、上に記載したものなどの疾患が発生又は進行するのを予防することができる。
【００３７】
本発明の方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇで使用することができる。
【００３８】
好ましい態様において、経口投与の治療有効量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であり、非経口投与の治療有効量は、１日約５〜約５０ｍｇである。
【００３９】
より好ましい態様では、経口投与の治療有効量は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。
【００４０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病を有するものを治療するため、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れの有る対象でアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するため、からなる群から選択される、そのような疾患若しくは症状を有する対象を治療するため、又は対象をそのような疾患若しくは症状から予防するために使用する医薬品を製造するための使用を含む。
【００４１】
一の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００４２】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【００４３】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長し得る。
【００４４】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【００４５】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【００４６】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【００４７】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【００４８】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【００４９】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００５０】
好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨからなる群から選択される薬剤として許容可能な酸の塩を用いる。
【００５１】
本発明の別の好ましい態様では、対象又は患者は、ヒト対象若しくは患者である。
【００５２】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプのＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、或いは脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【００５３】
本発明はまた、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、当該β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法を含む。
【００５４】
一の態様においてこの方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００５５】
他の態様においてこの方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【００５６】
他の態様においてこの方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００５７】
他の態様においてこの方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００５８】
本発明はまた、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプのＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、当該反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法を含む。
【００５９】
一の態様においてこの方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプのＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプのＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を使用する。
【００６０】
他の態様においてこの方法は、前記反応混合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝す。
【００６１】
他の態様においてこの方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【００６２】
他の態様においてこの方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００６３】
他の態様においてこの方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００６４】
本発明はまた、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、当該細胞に、有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法を含む。
【００６５】
一の実施形態においてこの方法は、動物に投与することを含む。
【００６６】
一の実施形態においてこの方法は、ヒトに投与することを含む。
【００６７】
本発明はまた、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、当該動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法を含む。
【００６８】
本発明の一の実施形態において、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００６９】
本発明はまた、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、対象に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法を含む。
【００７０】
一の態様においてこの方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で前記化合物を使用する。
【００７１】
他の態様においてこの方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で前記化合物を使用する。
【００７２】
他の態様においてこの方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で前記化合物を使用する。
【００７３】
他の態様においてこの方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００７４】
他の態様においてこの方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００７５】
他の態様においてこの方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００７６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物を含む。
【００７７】
本発明はまた、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法を含む。
【００７８】
一の実施形態においてこの方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００７９】
一の実施形態においてこの方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【００８０】
本発明はまた、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含んでいる、組み合わせ可能な構成要素を含むコンポーネントキットを含む。
【００８１】
一の実施形態においてこのコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含む少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
【００８２】
本発明はまた、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットを含む。
【００８３】
一の実施形態においてこの容器キットは、経口送達用の各容器を含み、錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【００８４】
一の実施形態においてこの容器キットは、非経口送達用の各容器を含み、デポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【００８５】
一の実施形態においてこの容器キットは、局所送達用の各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【００８６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択される１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットを含む。
【００８７】
本発明は、β−セクレターゼが媒介するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害し、病的形態のＡβペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は症状を治療又は予防するために有効である。
【００８８】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する対象を治療して、さもなければＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される対象のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して、単発性及び再発性皮質下出血などのその結果生じ得る症状を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、パーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを含む、他の変性痴呆を治療するために有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、酸と反応させると塩を形成することができる。薬剤として許容される塩は、通常より水溶性であり、安定であり、かつ／又はより結晶性の化合物を生じることが多いので、対応する式（Ｉ）の化合物よりも一般に好ましい。薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を失っておらず、投与を行う患者に対し、またこれを投与する状況で、有害又は望ましくない作用を及ぼさない任意の塩である。薬剤として許容される塩としては、無機酸及び有機酸の酸の付加塩がある。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル（ｅｓｙｌ）、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサン酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラブアミド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。許容される他の塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、第３３巻、２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻（１）、１ページ（１９７７年）を参照されたい。
【００９１】
本発明は、βセクレターゼ酵素の活性を阻害し、Ａβペプチドの生成を抑制するためのキット及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性の阻害により、ＡＰＰからのＡβの生成を停止又は低減し、あるいは脳のβアミロイド沈着物の生成を低減又は消失する。
【００９２】
（本発明の方法）
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする症状に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような症状の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の対象を治療して、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の進行を治療し、予防し、又は緩慢化するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、対象又は患者にとって最適であるように、個別に使用することも、併用することもできる。
【００９３】
こうした疾患について、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、現に疾患のある対象において使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患に罹っている対象に必ずしも治癒をもたらさないが、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、更なる進行を予防し、それによって個人により有益な余生を与える。
【００９４】
用語「予防する」とは、その時点では疾患に罹っていないが、通常、疾患を発症する者、又は疾患に対するリスクが高い者に本発明の化合物を投与した場合、その対象者が疾患を発症しないことを意味する。さらに、「予防する」は、最終的には疾患を発症する個体、又は加齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体の異常のため、及び／又は脳の組織若しくは体液中のＡＰＰ若しくはＡＰＰ切断産物の既知の遺伝子突然変異など、その疾患についての１種又は複数の生物学的マーカーが存在するために疾患に罹るリスクが高い個体において、疾患の発症を遅らせることも含む。本発明の化合物は、疾患の発生を遅らせることによって、個体が通常なら疾患に罹っているはずの期間中にその個体が疾患に罹らないようにする。また、疾患が発達する速度を低減したり、個人が最終的に疾患に罹る時期に至るまで本発明の化合物を投与しなかった場合に生じる結果のいくらかを低減する。予防には、疾患の素因があると考えられる個体に本発明の化合物を投与することも含む。
【００９５】
好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状の進行を緩慢にするのに有用である。
【００９６】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状の更なる進行を予防するのに有用である。
【００９７】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【００９８】
上記の症状のいずれかと診断されている対象の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる対象の治療では、医師は、好ましくは、対象が加齢に伴う記憶又は認知の問題といった初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病を予期するためのＡＰＯＥ４や他の生物学的指標といった遺伝子マーカーの検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される対象も存在する。このような場合、対象に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【００９９】
（剤形及び量）
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１００】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を医薬組成物へと処方する。
【０１０１】
本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、容認されている製薬の慣行によって求められる剤形単位の形態で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ含むように処方することが好ましく、約１０〜約３０ｍｇ含むように処方することがより好ましい。用語「剤形単位」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１０２】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体とを混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形態は、意図する投与方式、及び選択される担体又は媒体中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１０３】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は媒体には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。さらに、活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と組合わせてもよい。
【０１０４】
化合物の溶解性が不十分である場合には、可溶化する方法を利用することもできる。そのような方法は知られており、これには、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれるが、これらに限るものではない。有効な医薬組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用することもできる。
【０１０５】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に影響を及ぼすものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１０６】
本発明の化合物は、徐放性製剤やコーティングのように、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製することができる。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系などの徐放性製剤が含まれる。活性化合物は、治療する対象への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定することができる。
【０１０７】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み合わせて使用できる構成要素を含むキットの形態で提供することができる。たとえば、凍結乾燥した形態の化合物阻害剤と適切な希釈剤とを、使用前に合わせるために別々の成分として提供することができる。キットは、同時投与するための化合物阻害剤及び第２の治療薬を含むことができる。阻害剤及び第２の治療薬は、別々の構成要素として提供することができる。キットは、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容している、複数の容器を含むことができる。容器は、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなど、所望の投与方式に適合しているものが好ましいが、これらに限るものではない。
【０１０８】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１０９】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定できることは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき症状の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、特定の対象については、個別の必要性、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを時間の経過と共に調整すべきである。また、本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１１０】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形態で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方することができる。
【０１１１】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、圧縮して錠剤としたり、ゼラチンカプセルに封入することができる。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形態で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含むことができる。
【０１１２】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなどの賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料などの着香剤；並びにこれらと性質が類似する化合物のいずれかを含有することができる。
【０１１３】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液状の担体も含有することができる。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類を含むこともできる。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１１４】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１１５】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油などの無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油などの天然の植物油、又はオレイン酸エチルなどの合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤のいずれかを含むことができる。非経口製剤は、ガラス若しくはプラスチック製又は他の適切な材料のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１１６】
静脈内投与する場合、適切な担体としては、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含む溶液がある。組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切と思われる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製することができる。
【０１１７】
活性化合物は、徐放性製剤やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製することができる。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１１８】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１１９】
本発明の化合物は、経口的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、錠剤及びカプセル剤といった通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１２０】
対象への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数投与することが好ましく、１日に１回又は２回投与することがより好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１２１】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。対象は任意の一の用量から始めてよいが、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動し得ることが理解されよう。
【０１２２】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散製剤の形態で送達すると有利である。そのような製剤の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１２３】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤を１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用する場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とするか、毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の対象は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１２４】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物を、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１２５】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０１２６】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているような非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０１２７】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１２８】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０１２９】
ここ本発明とは、本発明の新規化合物及び本発明の化合物を使用する新規方法をいう。当分野の技術者であれば、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を得ようとする際、適当な剤形を調製する方法や、投与する方法はわかるはずである。
【０１３０】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した対象を治療して、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるため、ダウン症候群を治療する又は予防するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐため、並びに血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０１３１】
本発明の各化合物は、互いに、又は前掲した症状を治療又は予防するのに使用される他の薬品と併用することができる。そのような薬品には、γセクレターゼ阻害薬；塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ錠）、塩酸タクリン（ＣＯＧＮＥＸカプセル）、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などの抗アミロイドワクチン及び薬剤、さらに将来の直接若しくは間接的な向神経薬が含まれる。
【０１３２】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。重要なのは、投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤が有効な血中濃度を有していることである。
【０１３３】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有する追加の薬品が見つかりそれらも有用であるとみなされることを理解されたい。
【０１３４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０１３５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤の治療有効量は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。対象はある用量から開始されるにしても、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０１３６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、対象に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形を使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１３７】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与する。
【０１３８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているような点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０１３９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているような非経口剤形とすることができる。
【０１４０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤の用量からするとパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０１４１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０１４２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規ではない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形とする場合、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０１４３】
本発明で使用する各化合物は、互いに組み合わせ、或いは上記で挙げた状態を治療若しくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬などの直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０１４４】
当分野の技術者であれば、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明で使用する化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その対象の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０１４５】
（ＡＰＰ切断の阻害）
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効能を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに後述する実施例に記載されている。
【０１４６】
β−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生は、天然、変異、かつ／又は合成のＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成の酵素と、試験化合物とを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成のＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを用いてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０１４７】
（β−セクレターゼ）
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害アッセイに利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形態の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形態の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０１４８】
好ましい方法では、約５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満、より好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である化合物を使用する。
【０１４９】
（ＡＰＰ基質）
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他の変異体を含む、既知の形態のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０１５０】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）を含み、たとえば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドがある。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などである。
【０１５１】
（抗体）
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；並びに米国特許第５，５９３，８４６号に記載の、βアミロイドペプチドの接合領域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０１５２】
（アッセイ系）
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、後述の実施例でも述べる。
【０１５３】
（細胞未使用アッセイ）
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０１５４】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型のポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成のＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０１５５】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０１５６】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０１５７】
（細胞アッセイ）
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０１５８】
一の実施形態においてβ−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中で発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成のＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用する。ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０１５９】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）などのイムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０１６０】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０１６１】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０１６２】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０１６３】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０１６４】
（ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル）
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０１６５】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０１６６】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある対象においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０１６７】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０１６８】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０１６９】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０１７０】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０１７１】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、対象の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から対象に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０１７２】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、或いはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０１７３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（若しくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（若しくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０１７４】
上述のように、本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するかどうかに応じて、異性体の混合物、特にラセミ体として存在しても、又は純粋な異性体、特に光学対掌体の形で存在してもよい。
【０１７５】
塩形成基を有する化合物の塩は、詳細には、酸の付加塩、塩基との塩であり、塩形成基がいくつか存在する場合では、混合塩（ｍｉｘｅｄ  ｓａｌｔ）又は分子内塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）とすることもできる。
【０１７６】
塩は、詳細には、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩、又は非毒性の塩である。
【０１７７】
そのような塩は、たとえば、酸の基、たとえばカルボキシ基又はスルホ基を有する式Ｉの化合物によって形成され、たとえば、元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、及びＩＩｂ族の金属に由来する非毒性の金属塩など、適切な塩基とのその塩、たとえば、アルカリ金属の塩、詳細にはリチウム、ナトリウム、若しくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属の塩、たとえばマグネシウム若しくはカルシウム塩に加え、亜鉛の塩若しくはアンモニウム塩、並びに非置換又はヒドロキシによって置換されたモノ、ジ、若しくはトリアルキルアミン、特にモノ、ジ、若しくはトリ低級アルキルアミンなどの有機アミンと共に、又は第４級アンモニウム塩基、たとえばメチル、エチル、ジエチル、若しくはトリエチルアミン；エタノール、ジエタノール、若しくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミンなどのモノ、ビス、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；又は水酸化テトラブチルアンモニウムなどの第４級水酸化アンモニウムと共に形成された塩である。塩基の基、たとえばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、たとえば、適切な無機の酸、たとえば、塩化水素酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、一方又は両方のプロトンが置換されている硫酸、１個若しくは複数のプロトンが置換されているリン酸、たとえば１個若しくは複数のプロトンが置換されているオルトリン酸、メタリン酸、若しくはピロリン酸との、或いは有機のカルボン酸、スルホン酸、スルホ（ｓｕｌｆｏ）酸、若しくはホスホン酸、又はＮ−置換されたスルファミン酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、又はイソニコチン酸に加えて、前述のαアミノ酸などのアミノ酸、またメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、グリセリン酸２−若しくは３−リン酸、グルコース−６−リン酸、（シクラミン酸塩を形成する）Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸との、又はアスコルビン酸など、他の酸性の有機化合物との酸の付加塩を形成することができる。酸の基と塩基の基を有する式Ｉの化合物は、分子内塩を形成することもできる。
【０１７８】
単離及び精製の目的のためには、薬剤として許容されない塩を使用することも可能である。
【０１７９】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【０１８０】
〔生物学的実施例〕
（実施例Ａ）
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０１８１】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０１８２】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０１８３】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
【０１８４】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。
【０１８５】
（実施例Ｂ）
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                                      ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                              ［配列番号５］が含まれる。
【０１８６】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０１８７】
（実施例Ｃ）
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０１８８】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０１８９】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０１９０】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０１９１】
（実施例Ｄ）
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０１９２】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０１９３】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０１９４】
（実施例Ｅ）
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０１９５】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０１９６】
（実施例Ｆ）
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０１９７】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０１９８】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０１９９】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０２００】
（実施例Ｇ）
ヒト対象でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した対象は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２０１】
化合物阻害剤を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２０２】
（実施例Ｈ）
ＡＤのリスクのある対象でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある対象を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２０３】
化合物阻害剤を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２０４】
化合物の調製
本発明の化合物は、公開済みのＰＣＴ出願第ＷＯ０１／６８５９３号に記載の手順に従って調製することができる。
【０２０５】
本発明の化合物の調製方法は、スキーム１〜７でも述べる。スキームの後の表１及び表２は、スキーム１〜７によって合成できる化合物を例示するものであるが、スキーム１〜７は、表中の化合物によっても、例示する目的のためにスキーム中に用いた特定の置換基によっても限定されない。実施例では、以下のスキームを特定の化合物に適用したものを詳細に例示する。
【０２０６】
本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特に、βセクレターゼに対する親和性を有する。したがって、本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼの阻害剤として有用である。
【０２０７】
上述のように、複素環とは、安定な５〜７員の単環式又は二環式複素環を指し、任意選択で、ベンゾ縮合型でも、複素環縮合型でもよい。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とからなる。本明細書では、用語「窒素及び硫黄へテロ原子」には、酸化された形の窒素及び硫黄、四級化された形の任意の塩基性窒素が含まれる。複素環は、環のどのヘテロ原子又は炭素原子の所で結合していてもよく、それによって、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、ｐ−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラニル、チアモルホリニル、ベンズオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、チアジアジニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ニコチコイル、モルホリンカルボジチオイル、及びスルホラニルがもたらされる。上述のように、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に（すなわち、同じ又は異なるものである）、上述のクラスの置換基から選択されるが、特に、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−ＣｌＣｂｚ）、置換アリールＳＯ２、置換アリールアルキルＳＯ２、ヘテロアリールＳＯ２、アシル、置換アリールアルキルアシル、又はヘテロアルキルアシル基でよい。
【０２０８】
不斉中心の立体配置は、Ｄ、Ｌ、及びＤＬとすることができ、Ｌ−リシン及びＬ−オルニチンで見られる立体配置に対応するものであることが好ましい。
【０２０９】
さらに、本発明は、Ｌ−アミノ酸から誘導された新規な式Ｉの化合物が使用されるとβセクレターゼを含むアスパルチルプロテアーゼが阻害される医薬組成物を提供する。
【０２１０】
用語「薬剤有効量」とは、患者のアルツハイマー病を治療するのに有効な量を指す。
【０２１１】
用語「予防有効量」とは、患者のアルツハイマー病を予防するのに有効な量を指す。本明細書では、用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【０２１２】
用語「薬剤として許容される担体又は佐剤」及び「生理的に許容される賦形剤」とは、本発明の化合物と共に患者に投与することができ、またその薬理活性を破壊しない非毒性の担体又は佐剤を指す。
【０２１３】
本明細書では、式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、薬剤として許容されるその誘導体を含むものと定める。「薬剤として許容される誘導体」とは、本発明の化合物、又はレシピエントに投与後に、本発明の化合物、抗ウイルス活性のある代謝産物、若しくはその残基を（直接又は間接的に）供給することのできる他の化合物の薬剤として許容される塩、エステル、又はそのエステルの塩を意味する。
【０２１４】
本発明の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を含み、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、及び個々のジアステレオ異性体として存在することがある。本発明の化合物のこうしたすべての異性体の形を本発明に特に含める。立体異性生成性の炭素はそれぞれ、Ｒ立体配置のものでも、Ｓ立体配置のものでもよい。
【０２１５】
本発明が企図する置換基及び可変基の組合せは、安定な化合物を生成するものに限られる。用語「安定な」とは、本明細書では、当業者に知られている方法によって、製造、及び哺乳動物への投与が十分に可能になる安定性を有する化合物を指す。通常、そのような化合物は、湿気又は化学的に反応性のある他の条件なしに、少なくとも１週間、１５〜４０℃以下の温度で安定である。
【０２１６】
本発明の化合物には、上述のように塩が含まれる。本発明の化合物の塩としては、薬剤として許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩（たとえば、酸性の式Ｉの化合物と塩基の塩）が挙げられる。適切な無機及び有機の塩基から誘導された塩には、たとえば、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋の塩が含まれる。
【０２１７】
本発明は、たとえば、ハライド酸の塩（たとえば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩）などのアンモニウム塩（すなわち、アミノ基の塩）も企図する。したがって、本発明は、本明細書で開示する化合物の塩基性窒素含有基（すなわち、アミノ基）の四級化を企図する。塩基性窒素は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物など、ハロゲン化低級アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫酸塩を含む硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；及び臭化ベンジル及び臭化フェネチルを含むハロゲン化アラルキルを含む、当業者に知られている薬品によって四級化することができる。このような四級化によって、水若しくは油に溶解性又は分散性である生成物を得ることができる。
【０２１８】
酸の塩の他の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル水素硫酸塩、ドデシル硫酸塩、１６エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、及びウンデカン酸塩が含まれる。
【０２１９】
本発明の化合物は、従来の技術を使用して、市販の出発材料から容易に調製される。
【０２２０】
以下では、本会議による化合物の調製をいくつかの方法スキームに即して述べるが、そこでは、さまざまな出発反応物、並びにその生成物を参照番号で示し、たとえば、スキーム１では出発材料のオルニチン又はリシンを参照番号１で示す。
【０２２１】
本出願書類中に出現する略語は、以下のとおりである。
略語
呼称                      保護基
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）          ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）          ベンジルオキシカルボニル（カルボ−ベンゾキシ）
ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）      ｔ−ブチル−ジメチルシリル
活性化基
ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ）  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
呼称                          結合剤
ＢＯＰ試薬                    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−
（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃ１                  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸塩化物
ＥＤＣ                        塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル−
アミノプロピル）カルボジイミド
その他
（ＢＯＣ）２Ｏ（ＢＯＣ２Ｏ）      ジ−ｔ−ブチル  ジカルボナート
ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−                フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＡＢＣＹＬ                    ４−［［４’−（ジメチルアミノ）
フェニル］アゾ］安息香酸
ＤＥＡＤ                        ジエチル  アゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ                        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＴ                          ジチオスレイトール
ＥＤＡＮＳ                      ５−［（２’−アミノエチル）アミノ］
ナフタレンスルホン酸
ＥＤＣ                          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ                        エチレンジアミンテトラ酢酸
Ｆｍｏｃ                        ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＬＣ−ＭＳ                      液体クロマトグラフィ−質量分光分析
ＭＰ                            融点
Ｚａ                            ベンジルオキシカルボニル
ｎＢｕＬｉ（ｎ−Ｂｕｌｉ）      ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ                        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ                        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                          ジメトキシエタン
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ、ＴＨＩＦ                テトラヒドロフラン
アミノ酸
Ｉｌｅ                          Ｌ−イソロイシン
Ｖａｌ                          Ｌ−バリン
【０２２２】
一般に、式Ｉのアミノ酸誘導体は、市販の供給源から容易に得られる。スキーム１に要約した指示にならい、「有機合成における保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、５２０〜５２１ページ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９年）に出ている指示に従って、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎω−ベンジルオキシカルボニルオルニチン若しくはリシン１のＮω−ベンジルオキシカルボニルブロック基を、ＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡ処理して除去する。溶媒を蒸発させ、次いで１Ｍの炭酸カリウムなど、塩基の存在下で、塩化スルホニル又は塩化アシル誘導体と反応させることによって中間体を得、通常の後処理後に所望の生成物２を優れた収率で得る。考えられる別の出発材料は、Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン若しくはＬ−リシンｌａとすることができ、この場合もＣＨ２Ｃ２−中でＴＦＡ処理してｔ−ブトキシカルボニル基を除去する。Ｆｍｏｃ又はｔ−Ｂｏｃ基を有する生成物２は、優れた収率で得られる。
【０２２３】
【化１０】
2005514370.tif 000012
【０２２４】
以下のスキーム２は、市販の材料Ｎｃ＆−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン３からの、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（置換ベンゼンスルホニル  Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）誘導体９の調製を図示するものである。ＤＭＦ中でカリウム塩をヨウ化メチル処理することによって、ヨウ化メチルによるエステル化を実施する。生成物４からのｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、塩化メチレン中でのＴＦＡ処理によって行う。
【０２２５】
水素化シアノホウ素ナトリウムを使用して、イソブチルアルデヒドによる遊離アミノ基の還元アルキル化を行うと、Ｎα−イソブチルアミノ酸誘導体６が得られる。置換塩化ベンゼンスルホニルと反応させると、生成物７が得られるが、ＨＣｌ捕捉剤は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとする。そのメチルエステルを、メタノール中水酸化ナトリウムで加水分解すると、酸８が良好な収率で得られる。塩基を触媒とするこの加水分解反応では、甚だしいエピマー化が起こることに留意すべきである。次いで、ＤＬ誘導体８を水素化分解にかけて、末端のブロック基を除去し、次いで、クロロギ酸９−フルオレニルメチル又はＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを用いて遊離アミノ基のアシル化を行うと、ラセミ化した形の所望の生成物９を得ることができる。このステップで置換塩化スルホニルを使用すると、対応するスルホニル誘導体が得られ、同じアミノ基を、塩化アシル又は活性化した酸によってアシル化すると、一般構造９のアシル化された誘導体が得られる。
【０２２６】
【化１１】
2005514370.tif 000013
【０２２７】
ラセミ化の問題は、カルボン酸をブロックするのに、メチルエステルの代わりにベンジルエステルを使用することにより解決する。付加的な利点は、水素化分解によって２個のブロック基（エステル及びカルバマート）が同時に除去され、したがって、手順が１段階に短縮されることである。以下に要約するスキーム３で、この手法をわかりやすく例示する。
【０２２８】
【化１２】
2005514370.tif 000014
【０２２９】
スキーム４は、同様の誘導体にはるかに短い手順で接近する改良された別の手法を示すものであり、高い収率を実現し、保護−脱保護のステップを利用しなくて済む。この手順の出発材料は、容易に入手できる市販品のＬ−ａ−アミノ−Ｅカプロラクタム１４である。水素化シアノホウ素ナトリウム条件を使用して還元アルキル化を行うと、アルキル化された誘導体１．５が９５％の収率で結晶性固体として得られ、次いで、塩化メチレン中トリエチルアミンの存在下、それを置換塩化スルホニルとの反応にかけることができる。生成物１６は、８７％の収率で得られる。還流させながら１２ＮのＨＣｌ及び酢酸で２時間処理すると、リシン誘導体１７が定量的に得られ、次いで、末端のアミノ基を塩化アシル又は活性化したカルボン酸でアシル化して、化合物１８を得る。スキーム４ａは、スキーム４の方法の特定の例を図示するものである。
【０２３０】
【化１３】
2005514370.tif 000015
【０２３１】
【化１４】
2005514370.tif 000016
【０２３２】
スキーム５は、ｎが１である構造Ｉの誘導体を得るために行う作業を要約したものである。出発材料は、Ｌ−セリン１９ａである。ＤＥＡＤ及びトリフェニルホスフィンで処理すると、β−ラクトン２０が得られ、次いで、それをエタノール中でアンモニア処理する。次いで、Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎβ−アミノプロピオン酸誘導体を常法どおりに置換塩化ベンゼンスルホニルと反応させて、生成物２１を得る。ブロック基を除去し、それを別のブロック基（たとえば、Ｆｍｏｃ）で置換すると、化合物２２が得られる。スキーム５ａは、スキーム５の方法の特定の例を図示するものである。
【０２３３】
【化１５】
2005514370.tif 000017
【０２３４】
【化１６】
2005514370.tif 000018
【０２３５】
以下のスキーム６は、Ｗが−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＸＸが本明細書で規定するとおりである、本明細書で規定する式Ｉの化合物を得ることのできる代替法に関する。すなわち、Ｌ−セリンメチルエステル１９ｂの還元アルキル化を行うと、化合物２３を得ることができ、これを置換塩化ベンゼンスルホニルで処理すると、化合物２４が得られる。化合物２４をさらにジクロロメタン中塩化トシル及びトリエチルアミンで処理すると、α，β−不飽和エステル２５が得られる。置換エチレンジアミンのＭｉｃｈａｅｌ付加及びけん化を行うと、化合物２６が得られる。α，β−不飽和エステル２５を種々の試薬で処理すると、表２で化合物番号２０５、２０６、及び２０７について示すようなヘテロ原子を含む化合物を得ることができる。２４から誘導されたＰ−ラクトンの開環によってキラルな誘導体を得、純粋なＬ異性体２６を得ることもできる。
【０２３６】
【化１７】
2005514370.tif 000019
【０２３７】
スキーム７は、ｎが２である構造Ｉの生成物への手法の概要を示す。ここでも、出発材料は、簡単な生成物Ｌ−ホモセリン２７である。アミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、エーテル中ジアゾメタンで処理すると、誘導体２８が得られる。次の手順は、ヒドロキシル基のアミノ基への変換であるが、これは、２８をピリジン中塩化４−メチルベンゼンスルホニル及び塩化メチレンで処理した後、ＤＭＦ中アジドによってトシル基を置換することにより、容易に実現される。次いで、１０％のＰｄ／Ｃ存在下で、生成物２９を水素ガスによって還元し、得られるアミノ基を置換塩化ベンゼンスルホニルと反応させて、優れた収量の誘導体３０を得る。ｔ−ブトキシカルボニル基を、塩化メチレン中ＴＦＡを用いて除去し、次いで、クロロギ酸９−フルオレニルメチル又はＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドと反応させることにより、前述のように、この誘導体のαアミノ基上で別の基への変換を行って、最終化合物３１を得る。
【０２３８】
【化１８】
2005514370.tif 000020
【０２３９】
当業者ならばわかるように、上記の合成スキームは、本出願において記載し、特許を請求する化合物を合成することのできるすべての手段の包括的なリストではないものとする。当業者には、別の方法も明らかとなろう。
【０２４０】
適切な機能性を追加することにより本発明の化合物を変更して、選択的な生物学的特性を強化してもよい。そのような変形形態は、当技術分野で知られており、所与の生体系（たとえば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透力を増加させるもの、経口利用能を向上させるもの、溶解性を向上させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変更するもの、及び排出率を変更するものが含まれる。
【０２４１】
上で論じたように、本発明の新規の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にβセクレターゼの優れたリガンドである。
【０２４２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩のいずれかと共に、薬剤として許容される担体、佐剤、又は賦形剤を含む。本発明の医薬組成物中に使用してよい薬剤として許容される担体、佐剤、及び賦形剤には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩若しくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるがこれに限らない。
【０２４３】
本発明の医薬組成物は、経口投与、吸入スプレーによる非経口投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、経膣投与、又は移植された貯蔵手段による投与を行うことができる。経口投与又は注射による投与の方が好ましい。本発明の医薬組成物は、従来型の薬剤として許容される非毒性の担体、佐剤、又は賦形剤を含有していてよい。本明細書では、用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、鼻腔内、クモ膜下、病巣内、及び頭蓋内の注射又は注入法が含まれる。
【０２４４】
医薬組成物は、たとえば、注射可能な無菌の水性若しくは油性懸濁液としての無菌注射製剤の形にしてもよい。この懸濁液は、適切な分散剤若しくは湿潤剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０など）と、懸濁化剤とを使用して、当技術分野で知られている技術に従って配合することができる。無菌の注射製剤は、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての、非経口向けに許容される非毒性の希釈剤又は溶媒中の注射可能な無菌溶液若しくは懸濁液でもよい。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用してよいものには、アミノ酸、水、リンゲル液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒質として従来から使用されている。この目的では、合成のモノ若しくはジグリセリドを含む、どのブランドの不揮発性油を使用してもよい。オレイン酸などの脂肪酸やそのグリセリド誘導体は、注射液の調製に有用であり、特にポリオキシエチレン化したタイプのオリーブ油やヒマシ油など、薬剤として許容される天然の油も同様である。このような油溶液又は油懸濁液は、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．や同様のアルコールなど、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤を含有していてもよい。
【０２４５】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁液及び溶液を含む、経口向けに許容されるどんな剤形で経口投与してもよい。経口用途向けの錠剤の場合では、一般に使用される担体として、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、通常は加えられる。カプセルの形での経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する際には、活性成分を、乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。所望であれば、ある種の甘味剤及び／又は着香剤及び／又は着色剤を加えてもよい。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与向けの座剤の形で投与してもよい。このような組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが、直腸の温度で液体となり、したがって直腸で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性の医薬添加剤とを混合することによって調製できる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれるが、これに限らない。
【０２４７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所への適用によって容易に影響を受ける部位又は臓器を扱う場合に特に有用である。皮膚への局所的な適用では、医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏と配合するべきである。本発明の化合物の局所投与向け担体には、鉱油、液状の石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン若しくはポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が含まれるがこれに限らない。あるいは、医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切なローション又はクリームと配合することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるがこれに限らない。本発明の医薬組成物は、直腸用座剤３６製剤によって、又は適切な原処方で、下方の腸管に局所的に適用してもよい。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
【０２４８】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、当技術分野で知られているベンジルアルコール若しくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０２４９】
ＨＩＶ感染を含むウイルス感染の予防及び治療には、１日約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルの活性成分化合物が有用である。通常、本発明の医薬組成物は、１日約１回〜約５回、あるいは連続的な吸入として投与する。このような投与は、長期間の治療としても、短期間の治療としても利用できる。担体材料と組み合わされて単一の剤形を生じることのできる活性成分の量は、治療を受ける患者及び特定の投与方式に応じてさまざまとなる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物を含有する（ｗ／ｗ）。好ましくは、そのような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０２５０】
患者の状態が改善したなら、維持量の本発明の化合物、組成物、又は併用型製剤を、必要に応じて投与してよい。その後、投与量若しくは投与頻度、又はその両方を、症状に応じて、改善した状態が保たれる３７レベルにまで減らしてよい。症状が所望のレベルにまで軽減したときには、治療を止めるべきである。しかし、患者は、疾患の症状が再発すれば、長期間にわたる断続的な治療を必要とすることもある。
【０２５１】
当業者ならばわかるように、上で示したものよりも少ない又は多い用量が求められることもある。特定の患者向けの特別な投与量及び治療計画は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の併用、感染の重症度及び経過、感染に対する患者の素因、及び治療を行う医師の判断を含む、さまざまな要因に応じて変わることになる。
【０２５２】
本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にβセクレターゼに効果的に結合する工業用の試薬としても有用である。工業用の試薬として、本発明の化合物及びその誘導体は、アスパルチルプロテアーゼなどの標的ペプチドによるタンパク質分解をブロックするのに使用してもよく、あるいは、誘導体化して、固定物質としての安定な樹脂に結合させ、アフィニティークロマトグラフィーに適用することもできる。これらの使用例、及び工業用のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤であることが述べられる他の使用例は、当業者には明らかとなろう。
【０２５３】
以下の表１及び表２に載せた化合物は、当業者に知られている条件を利用し、上記のスキーム１、２、３、４、５、６、又は７に従って調製する。同じ表中に化合物の活性度も掲載して、その潜在的な有用性を示す。表１には、Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ、ＣＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、そこに示す各化合物について述べられている、上で規定したような式Ｉａの化合物を示す。表２には、Ｗが−ＣＨ２−ＸＸ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＣＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、そこに示す各化合物について述べられている、上で規定したような式Ｉａの化合物を示す。
【０２５４】
【表１−１】
2005514370.tif 000021
【表１−２】
2005514370.tif 000022
【表１−３】
2005514370.tif 000023
【表１−４】
2005514370.tif 000024
【表１−５】
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【表１−６】
2005514370.tif 000026
【０２５５】
【表２】
2005514370.tif 000027
【０２５６】
本発明のより十分な理解のために、以下の実施例を、本発明による模範化合物の調製に関連付けて述べる。こうした実施例は、単なる例示目的のために過ぎず、本発明の範囲をいかようにも限定しないものと解釈される。実施例が、上記表１又は表２で同定される化合物の調製に関する場合、表１又は表２で使用した化合物番号を、実施例に従って調製される化合物名の後に表示する。さらに、実施例８０及び８１の表で使用する化合物番号に関しては、そのような番号によって、その化合物が、表１にあるそれぞれの番号に対応する化合物であることが確認される。
【０２５７】
（材料及び方法）
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２５ｍｍのシリカゲル製Ｅ．Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４プレートを用い、表示した溶媒系を溶離液として実施する。分取クロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）と共に、表示した溶媒系及び窒素陽圧を使用して適切な溶離を可能にしてあるフラッシュクロマトグラフィーによって、又はここでも厚さ０．５、１．０、若しくは２．０ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４プレートを使用する分取薄層クロマトグラフィーによって実施する。
【０２５８】
化合物の検出は、溶離を行った分析用又は分取用のプレートをＵＶ光に曝し、分析用プレートを、１％の酢酸及び３％の硫酸を含有するエタノール中２％のｐ−アニスアルデヒド溶液、又は３％の酢酸を含有するエタノール中０．３％のニンヒドリン溶液のどちらかで処理した後、加熱することによって実施する。
【０２５９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、逆若しくはＱＮＰプローブを装備したＢｒｕｋｅｒＡＭＸ−２  ５００ＭＨｚによって記録する。サンプルを重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重アセトン（アセトン−ｄ３）、又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ３）に溶解させてデータを獲得し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用する。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、結合定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）及び多重度（１重線をｓ、２重線をｄ、２重線の２重線をｄｄ、３重線をｔ、４重線をｑ、多重線をｍ、ブロード１重線をｂｒとして表示する）で示す。
【０２６０】
以下の化合物は、Ｌ−アミノ酸誘導体から、又は表示があるときにはＤ−アミノ酸の誘導体から、スキーム１、２、３、４、４ａ、５、５ａ、６、又は７に要約した手順を使用して調製される。
【実施例１】
【０２６１】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１４５）の調製
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン（５０２ｍｇ、１．００ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間攪拌する。真空中で揮発性物質を除去して、標題化合物を白色の固体として定量的に得る。
2005514370.tif 000028
【０２６２】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシンを使用すると、Ｄ−異性体が得られる。
【実施例２】
【０２６３】
Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１６）の調製
実施例１の生成物（３６８ｍｇ、１．００ミリモル）を、１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化４ブロモベンゼンスルホニル（２８０ｍｇ、１．１０ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を加える。この混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌する。反応混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌを用いて酸性（ｐＨ約３）にする。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。濾過した後、濾液を真空中で蒸発にかけて乾燥させ、０．４％のＡｃＯＨを含有するヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって粗製材料を精製して、４１７ｍｇ（７１％）の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000029
【０２６４】
Ｄ−異性体を使用し、実施例２の指示に従うと、Ｄ異性体が得られる。
【実施例３】
【０２６５】
Ｎε−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号５０）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを反応させて、８９％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000030
【実施例４】
【０２６６】
Ｎε−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号５２）の調製
実施例３で得た化合物（５５３ｍｇ、１．００ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、１０％Ｐｄ担持木炭を触媒として使用して、大気圧で２時間水素化を行う。触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発にかけて、標題化合物を９５％の収率で得る。
2005514370.tif 000031
【実施例５】
【０２６７】
Ｎε−（４−ヨードベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号６４）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化４−ヨードベンゼンスルホニルを反応させて、６８％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000032
【実施例６】
【０２６８】
Ｎε−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号５５）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを反応させて、５１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000033
【実施例７】
【０２６９】
Ｎε−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号５４）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニルを反応させて、２８％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000034
【実施例８】
【０２７０】
Ｎε−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号６３）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化４−メチルベンゼンスルホニルを反応させて、７１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000035
【０２７１】
Ｄ−異性体は、本質的に同じ条件に従って調製する。
【実施例９】
【０２７２】
Ｎε−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１３９）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化３−ニトロベンゼンスルホニルを反応させて、４２％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000036
【実施例１０】
【０２７３】
Ｎε−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号６１）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを反応させて、６１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000037
【実施例１１】
【０２７４】
Ｎε−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２５）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルを反応させて、３４％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000038
【実施例１２】
【０２７５】
Ｎε−（２，４，６−トルメチルベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２７）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルを反応させて、３７％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000039
【０２７６】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−（２，４，６トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２６）も、反応混合物から少ない収率（２５％）で単離される。
2005514370.tif 000040
【実施例１３】
【０２７７】
ＮεＥ−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１４０）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルを反応させて、７２％の表題化合物を得る。
2005514370.tif 000041
【実施例１４】
【０２７８】
Ｎε−ベンゼンスルホニル−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号４９）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化ベンゼンスルホニルを反応させて、６８％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000042
【実施例１５】
【０２７９】
Ｎε−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３４）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを反応させて、６１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000043
【実施例１６】
【０２８０】
Ｎε−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３１）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化１−ナフタレンスルホニルを反応させて、６６％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000044
【実施例１７】
【０２８１】
Ｎε−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３２）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化２−ナフタレンスルホニルを反応させて、７１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000045
【実施例１８】
【０２８２】
Ｎε−（８−キノリンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２８）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化８−キノリンスルホニルを反応させて、８１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000046
【実施例１９】
【０２８３】
Ｎε−フェニルメチルスルホニル−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３３）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化１−フェニルメチルスルホニルを反応させて、１５％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000047
【実施例２０】
【０２８４】
Ｎε−（１Ｓ）−（１０−カンファースルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３５）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホニルを反応させて、７２％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000048
【実施例２１】
【０２８５】
Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号７０）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化２−ニトロベンゼンスルホニルを反応させて、４４％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000049
【実施例２２】
【０２８６】
Ｎε−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号５３）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化４−クロロベンゼンスルホニルを反応させて、３７％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000050
【実施例２３】
【０２８７】
Ｎε−（２−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２４）の調製
実施例２で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと塩化２−ブロモベンゼンスルホニルを反応させて、６１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000051
【実施例２４】
【０２８８】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチントリフルオロ酢酸塩（化合物番号１４４）の調製
実地例１で利用した条件下で、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−δ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン（４５４ｍｇ、１．００ミリモル）を反応させて、標題化合物を白色の固体として定量的に得る。
2005514370.tif 000052
【実施例２５】
【０２８９】
Ｎδ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号１４６）の調製
実施例２の条件下で、実施例２４の生成物と塩化３−ニトロベンゼンスルホニルを反応させて、６４％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000053
【実施例２６】
【０２９０】
Ｎδ−（４−ブロモスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号１４７）の調製
実施例２の条件下で、実施例２４の生成物と塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを反応させて、６７％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000054
【実施例２７】
【０２９１】
Ｎδ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号１４８）の調製
実施例２の条件下で、実施例２４の生成物と塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを反応させて、６１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000055
【実施例２８】
【０２９２】
Ｎδ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号６２）の調製
実施例２の条件下で、実施例２４の生成物と塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを反応させて、７１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000056
【実施例２９】
【０２９３】
Ｎδ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号１４９）の調製
実施例２の条件下で、実施例２４の生成物と塩化４−メチルベンゼンスルホニルを反応させて、７１％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000057
【実施例３０】
【０２９４】
Ｎδ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号１５０）の調製
実施例２の条件下で、実施例２４の生成物と塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを反応させて、４６％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000058
【実施例３１】
【０２９５】
Ｎδ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号６９）の調製
実施例２８で得た生成物（５４．０ｍｇ、０．１０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して、大気圧で１時間水素化を行う。触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発にかけて、９６％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000059
【実施例３２】
【０２９６】
Ｎα，Ｎε−ジ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１５１）の調製
Ｌ−リシン二塩酸塩（１ミリモル）をＴＨＦと１ＭのＫ２ＣＯ３（３ｍＬ／３ｍＬ）の混合物に溶かして攪拌した溶液に、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（３８１ｍｇ、２．００ミリモル）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出に２回かける。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（３０：６９．４／０．６）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７５％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000060
【実施例３３】
【０２９７】
Ｎα，Ｎε−ジ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１７）の調製
実施例３２の指示に従いながら、塩化４−メチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを用いて、生成物を７８％の収率で得る。
2005514370.tif 000061
【実施例３４】
【０２９８】
Ｎα，Ｎδ−ジ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号５７）の調製
実施例３２の指示に従いながら、Ｌ−リシンの代わりにＬ−オルニチンを用い、塩化４−メチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを使用して、標題化合物を６６％の収率で得る。
2005514370.tif 000062
【実施例３５】
【０２９９】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＤＬ−リシン（化合物番号２）の調製
ステップＡ．Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
攪拌したＤＭＦ（１２０ｍＬ）中Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン（７．６ｇ、２０ミリモル）に、ＫＨＣＯ３（２．２ｇ、２２ミリモル）を加える。懸濁液を１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（３．６ｇ、２５ミリモル）を滴下する。反応混合物を終夜攪拌する。それを１ＮのＨＣｌを用いて酸性（ｐＨ＝３付近）になるまで失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、メチルエステルを得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。そのメチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で蒸発にかけ、１ＭのＫ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃとに溶解させる。有機層をＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物５．４２ｇ（９２％）を無色の油として得る。
2005514370.tif 000063
【０３００】
ステップＢ．Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−イソブチル−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
この実施例のステップＡからのアミン（５．０ｇ、１７ミリモル）、ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ、４２ミリモル）、及びＮａＣＮＢＨ３（１．３９ｇ、２２．１ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かして攪拌した０℃の溶液に、イソブチルアルデヒド（２．０２ｍＬ、２２．１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温に温め、２時間攪拌する。混合物をＫ２ＣＯ３（１０６ｍＬ）の飽和溶液で失活させる。溶液を濾過し、濾液を真空中で蒸発にかける。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに溶解させる。有機層を分離し、１ＭのＫ２ＣＯ３及びブラインで次々に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルで濾過して、標題化合物４．０４ｇ（６８％）を得る。
2005514370.tif 000064
【０３０１】
ステップＣ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
この実施例のステップＢで得たアミン（１．００ｇ、２．３４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（６７０ｍｇ、３．５１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８ミリモル）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を１ＮのＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗製材料を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．３ｇ（８９％）を無色の油として得る。
2005514370.tif 000065
【０３０２】
ステップＤ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−リシンの調製
この実施例のステップＣで得たエステル（５０５ｍｇ、１．００ミリモル）を５０％のＭｅＯＨのＴＨＦ（４ｍＬ）混合物に溶かした溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（３ｍＬ、３ミリモル）を加える。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで、酸性になるまで１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出に２回かける。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（４９０ｍｇ、１００％）を非晶質の固体として得る。
2005514370.tif 000066
【０３０３】
ステップＥ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼン−スルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＤＬ−リシンの調製
この実施例のステップＤからの生成物（４９０ｍｇ、１．００ミリモル）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加える。懸濁液を水素ガスでフラッシュし、Ｈ２圧力下にある状態を２時間保つ。次いで、それを濾過し、真空中で濃縮する。得られる白色の固体を、１ＭのＫ２ＣＯ３（４ｍＬ、４ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、及びアセトニトリル（４ｍＬ）に一部溶解させる。この懸濁液に、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３７１ｍｇ、１．１０ミリモル）を加える。反応液が透明になり、それを室温で１時間攪拌する。酸性になるまで２Ｎ  ＨＣｌを加えて混合物を失活させる。その混合物をＥｔＯＡｃでの抽出に２回かけ、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。０．４％のＡｃＯＨを含有するヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４８０ｍｇ（８３％）を白色の固体として得る。
2005514370.tif 000067
【実施例３６】
【０３０４】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＤＬ−リシン（化合物番号１）
実施例３５ステップＣに出ている指示に従い、また塩化４−メチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−クロロベンゼンスルホニルを用いて標題化合物を得る（収率６７％）。
2005514370.tif 000068
【実施例３７】
【０３０５】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＤＬ−リシン（化合物番号３）の調製
実施例３５に出ている指示に従い、また塩化４−ブロモベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを用いて標題化合物を得る（収率６２％）。
2005514370.tif 000069
【実施例３８】
【０３０６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−置換ベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの一般的調製
ステップＡ．Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン（７．６ｇ、２０ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、重炭酸カリウムを加える。懸濁液を１時間攪拌した後、臭化ベンジル（１．３１ｍＬ、１１．０ミリモル）を滴下する。反応混合物を終夜攪拌し、次いで酸性（ｐＨ約３）になるまで、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮してベンジルエステルを得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解させる。出発材料が消失するまで（１．２時間）混合物を攪拌する。真空中で揮発性物質を除去し、ＥｔＯＡｃとＫ２ＣＯ３の１Ｍ溶液とに溶解させる。２つの相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄する。各層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を無色の油（８．９ｇ、９５％）として得る。
2005514370.tif 000070
【０３０７】
ステップＢ．Ｎα−アルキル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
ステップＡで得た生成物（４．３２ｇ、９．１７ミリモル）、酢酸（１．３ｍＬ、２３ミリモル）、及び水素化シアノホウ素ナトリウム（６９１ｍｇ、１１．０ミリモル）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かして攪拌した０℃の溶液に、アルデヒド（１１．０ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３（５５ｍＬ）の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配する。有機層を１ＭのＫ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させる。真空中で有機溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６５〜９５％の標題化合物を得る。
【０３０８】
ステップＣ．Ｎα−（４−置換ベンゼンスルホニル）−Ｎα−アルキル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
この実施例のステップＢの生成物（１．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、置換塩化ベンゼンスルホニル（１．５ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ）を加える。反応混合物を室温で３日間攪拌する。次いで、それを１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗製残渣を、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにかけて、約８５％で標題化合物を得る。
【０３０９】
ステップＤ．Ｎα−（４−置換ベンゼンスルホニル）−Ｎα−アルキル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
この実施例ステップＣで得た生成物（１ミリモル）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加える。懸濁液を水素ガスでフラッシュし、Ｈ２雰囲気を２時間維持する。濾過し、真空中で蒸発にかけた後、得られる白色の個体をＫ２ＣＯ３（１Ｍ）／ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／４ｍＬ／４ｍＬ）に一部溶解させる。この懸濁液に、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３７１ｍｇ、１．１０ミリモル）を加える。反応液が、ゆっくりと無色に変わり、それを１時間攪拌したままにする。酸性のｐＨになるまでＨＣｌ（１Ｍ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃでの抽出に２回かける。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。０．４％のＡｃＯＨを含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、６９〜８８％の標題化合物を得る。
【実施例３９】
【０３１０】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号４）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＢの指示に従い、Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルとイソブチルアルデヒドを反応させて調製する。
2005514370.tif 000071
【０３１１】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
この実施例のステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−ブロモベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000072
【０３１２】
ステップＣ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＢで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000073
【０３１３】
Ｄ−リシン誘導体は、同様に調製する。
【実施例４０】
【０３１４】
Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎα−イソブチル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号４４）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステル（化合物番号７８）の調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−ニトロベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000074
【０３１５】
ステップＢ．Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎα−イソブチル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＡで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。この場合では、ベンジル基の水素化分解とニトロ基の還元を同時に行う。
2005514370.tif 000075
【実施例４１】
【０３１６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−ベンゼンスルホニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号９）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−ベンゼンスルホニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化ベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000076
【０３１７】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−ベンゼンスルホニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＡで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000077
【実施例４２】
【０３１８】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号８）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化１−ナフタレンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000078
【０３１９】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＡで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000079
【実施例４３】
【０３２０】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000080
【０３２１】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＡで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000081
【実施例４４】
【０３２２】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号７）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−メトキシベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000082
【０３２３】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＡで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000083
【実施例４５】
【０３２４】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号６７）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステル（化合物番号７５）の調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−メチルベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000084
【０３２５】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＡで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000085
【実施例４６】
【０３２６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号４２）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000086
【０３２７】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３９ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＡで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000087
【実施例４７】
【０３２８】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ヨードベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−リシン（化合物番号４８）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ヨードベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
実施例３９ステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−ヨードベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000088
【０３２９】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ヨードベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−リシンの調製
この実施例のステップＡからの生成物を実施例３５ステップＤの指示に従ってけん化し、標題化合物を得る。
2005514370.tif 000089
【実施例４８】
【０３３０】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎδ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＤＬ−オルニチン（化合物番号６）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−オルニチンメチルエステルの調製
標題化合物は、実施例３５ステップＡの指示に従い、Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−オルニチンとヨウ化メチルを反応させて調製する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡで処理し、残渣を実施例３５ステップＢに記載のとおりに直接に還元アルキル化にかける。
2005514370.tif 000090
【０３３１】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼン−スルホニル）−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−オルニチンメチルエステルの調製
標題化合物は、実施例３５ステップＣの指示に従い、この実施例のステップＢで得た生成物を使用し、その生成物と塩化４−メチルベンゼンスルホニルを反応させることによって調製する（収率８９％）。
2005514370.tif 000091
【０３３２】
ステップＣ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎδ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＤＬ−オルニチンの調製
標題化合物は、実施例３５ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＢで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000092
【実施例４９】
【０３３３】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−ベンゾイル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号４６）の調製
Ｎα−イソブチル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン（２１３ｍｇ、０．５０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、塩化ベンゾイル（１４０ｍｇ、１．００ミリモル）及びＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．００ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで希釈する。混合物をＥｔＯＡｃでの抽出にかけ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃで溶離を行うと、Ｎα−イソブチル−Ｎα−ベンゾイル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンが得られるが、これをさらに、実施例３８ステップＤで概略を述べたように、１０％Ｐｄ／Ｃを使用して水素化分解にかけ、次いでＮ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニルオキシ）スクシンイミドの代わりにクロロギ酸９−フルオレニルメチルで処理して、標題化合物を得る（収率９０％）。
2005514370.tif 000093
【実施例５０】
【０３３４】
Ｎα−ベンジル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号４０）の調製
ステップＡ．Ｎα−ベンジル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＢの指示に従いながら、イソブチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用し、Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000094
【０３３５】
ステップＢ．Ｎα−ベンジル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
この実施例のステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−メチルベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000095
【０３３６】
ステップＣ．Ｎα−ベンジル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＢで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000096
【実施例５１】
【０３３７】
Ｎα−シクロプロピルメチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号４３）の調製
ステップＡ．Ｎα−シクロプロピルメチル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
実施例３８ステップＢの指示に従いながら、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロピルカルボキシアルデヒドを使用し、Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000097
【０３３８】
ステップＢ．Ｎα−シクロプロピルメチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの調製
この実施例のステップＡで得た生成物を、実施例３８ステップＣに記載のとおりに塩化４−メチルベンゼンスルホニルで処理して標題化合物を得る。
2005514370.tif 000098
【０３３９】
ステップＣ．Ｎα−ベンジル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）Ｌ−リシンの調製
標題化合物は、実施例３８ステップＤの指示に従い、この実施例のステップＢで得た生成物を使用し、その生成物とＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを反応させることによって調製する。
2005514370.tif 000099
【実施例５２】
【０３４０】
Ｎα，Ｎε−ジ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号７１）の調製
実施例２に記載の条件に従い、クロロギ酸９−フルオレニルメチルとＬ−リシンを反応させると、標題化合物が７１％の収率で得られる。
2005514370.tif 000100
【実施例５３】
【０３４１】
ＮαＮδ−ジ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号７３）の調製
実施例２に記載の条件に従い、クロロギ酸９−フルオレニルメチルとＬ−オルニチンを反応させると、標題化合物が７９％の収率で得られる。
2005514370.tif 000101
【実施例５４】
【０３４２】
Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０３）の調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンのα位を、実施例２４で概略を述べた手順に記載のとおりにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して脱保護し、得られるトリフルオロ酢酸塩を、実施例２に記載のとおりに塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを用いてアルキル化し、標題化合物を５１％の収率で得る。
2005514370.tif 000102
【実施例５５】
【０３４３】
Ｎα−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）Ｌ−リシン（化合物番号７２）の調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンのα位を、実施例２４で概略を述べた手順に記載のとおりにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して脱保護し、得られるトリフルオロ酢酸塩を、実施例２に記載のとおりに塩化４−クロロベンゼンスルホニルを用いてアルキル化し、標題化合物を３８％の収率で得る。
2005514370.tif 000103
【実施例５６】
【０３４４】
Ｎα−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎδ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号７４）の調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎδ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンのα位を、実施例２４で概略を述べた手順に記載のとおりにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して脱保護し、得られるトリフルオロ酢酸塩を、実施例２に記載のとおりに塩化４−クロロベンゼンスルホニルを用いてアルキル化し、標題化合物を３３％の収率で得る。
2005514370.tif 000104
【実施例５７】
【０３４５】
Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０７）の調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンのα位を、実施例２４で概略を述べた手順に記載のとおりにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して脱保護し、得られるトリフルオロ酢酸塩を、実施例２に記載のとおりに塩化２−ニトロベンゼンスルホニルを用いてアルキル化し、標題化合物を４８％の収率で得る。
2005514370.tif 000105
【実施例５８】
【０３４６】
Ｎα−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号６６）の調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンのα位を、実施例２４で概略を述べた手順に記載のとおりにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して脱保護し、得られるトリフルオロ酢酸塩を、実施例２に記載のとおりに塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを用いてアルキル化し、標題化合物を６５％の収率で得る。
2005514370.tif 000106
【実施例５９】
【０３４７】
Ｎα−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０２）の調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンのα位を、実施例２４で概略を述べた手順に記載のとおりにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して脱保護し、得られるトリフルオロ酢酸塩を、実施例２に記載のとおりに塩化１−ナフタレンベンゼンスルホニルを用いてアルキル化し、標題化合物を７１％の収率で得る。
2005514370.tif 000107
【実施例６０】
【０３４８】
Ｎα−（４−メトキシルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０４）の調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンのα位を、実施例２４で概略を述べた手順に記載のとおりにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して脱保護し、得られるトリフルオロ酢酸塩を、実施例２に記載のとおりに塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを用いてアルキル化し、標題化合物を６５％の収率で得る。
2005514370.tif 000108
【実施例６１】
【０３４９】
Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０６）の調製
実施例４に出ている条件に従い、実施例５４の生成物を水素化分解にかけて、標題化合物を９０％の収率で得る。
2005514370.tif 000109
【実施例６２】
【０３５０】
Ｎα−（２−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０５）の調製
実施例４に出ている条件に従い、実施例５７の生成物を水素化分解にかけて、標題化合物を８８％の収率で得る。
2005514370.tif 000110
【実施例６３】
【０３５１】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−イソブチル−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２１）の調製
ステップＡ．Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−イソブチル−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル（３８０ｍｇ、１．００ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加えた後、イソブチルアルデヒド（９１μＬ、２．０ミリモル）を加える。この懸濁液を１時間水素雰囲気中に置いておく。固体を濾別し、濾液にトリエチルアミン（２１０μＬ、１．５０ミリモル）及び３回（１時間毎に１．００ミリモル）に分けた塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（７６５ｍｇ、３．００ミリモル）を加える。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４４４ｍｇ（８３％）を得る。
2005514370.tif 000111
【０３５２】
ステップＢ．Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−イソブチル−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンの調製
この実施例のステップＡからの生成物を、実施例３８ステップＤに出ている条件を利用して反応させ、６７％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000112
【実施例６４】
【０３５３】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎδ−イソブチル−Ｎδ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号４１）の調製
ステップＡ．Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎδ−イソブチル−Ｎδ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチンメチルエステルの調製
実施例６３の指示に従いながら、Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステルの代わりにＮα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチンメチルエステルを用い、標題化合物を７２％の収率で得る。
2005514370.tif 000113
【０３５４】
ステップＢ．Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎδ−イソブチル−Ｎδ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチンの調製
この実施例のステップＡからの生成物を、実施例３８ステップＤに出ている条件を利用して反応させ、６３％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000114
【実施例６５】
【０３５５】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１６７）の調製
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン（２３４ｍｇ、０．５０ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理してｔ−ブトキシカルボニルを除去し、揮発性物質を蒸発させて得られた生成物を、実施例２で示した条件下で塩化２−フルオロベンゼンスルホニルと反応させて、収率６７％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000115
【実施例６６】
【０３５６】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎδ−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号１６８）の調製
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎδ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン（２３４ｍｇ、０．５０ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理してｔ−ブトキシカルボニルを除去し、揮発性物質を蒸発させて得られた生成物を、実施例２で示した条件下で塩化１−ナフタレンスルホニルと反応させて、収率５０％の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000116
【実施例６７】
【０３５７】
（Ｓ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−ブタン酸（化合物番号１４）の調製
ステップＡ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンメチルエステルの調製
Ｌ−ホモセリン（１．０ｇ、８．４ミリモル）をジオキサン／水（３５ｍＬ／７０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム（７３８ｍｇ、１８．５ミリモル）を加える。５分間攪拌した後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．２０ｇ、１０．０ミリモル）を一度に加え、混合物を２時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで希釈し（ｐＨ約３）、ＥｔＯＡｃでの抽出に２回かける。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨに加えて希釈し、黄色が消えずに残るまでエーテル中ＣＨ２Ｎ２を加える。ＡｃＯＨを加えて過剰のジアゾメタンを失活させる。混合物を真空中で濃縮して、無色の油を得、それをヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．４ｇ（７１％）を得る。
2005514370.tif 000117
【０３５８】
ステップＢ．（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アジド−ブタン酸メチルエステルの調製
この実施例のステップＡの生成物をピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ／７．５ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液に、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（５７２ｍｇ、３．００ミリモル）を加える。出発材料が完全になくなるまで混合物を室温で攪拌し、次いで１０％のＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をＤＭＦに加えて希釈し、それにアジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４．００ミリモル）を加える。懸濁液を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題化合物４７０ｍｇ（９１％）を得る。
2005514370.tif 000118
【０３５９】
ステップＣ．（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）ブタン酸メチルの調製
この実施例のステップＢの生成物（５２０ｍｇ、２．００ミリモル）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加える。懸濁液を水素中で１時間攪拌し、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）で希釈し、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（６１３ｍｇ、２．４０ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（５５７μＬ、４．００ミリモル）を加える。混合物を３時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗製材料を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７７０ｍｇ（８５％）を得る。
2005514370.tif 000119
【０３６０】
ステップＤ．（Ｓ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）ブタン酸の調製
この実施例のステップＣの生成物（２２５ｍｇ、０．５０ミリモル）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液を２時間攪し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、それに炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．５０ミリモル）及びクロロギ酸９−フルオレニルメチル（１５５ｍｇ、０．６０ミリモル）を加える。混合物を１時間攪拌し、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加える。３０分間攪拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃでの抽出に２回かける。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１８７ｍｇ（６７％）を得る。
2005514370.tif 000120
【実施例６８】
【０３６１】
（Ｓ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロパン酸（化合物番号１８）の調製
ステップＡ．（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−β−プロピオラクトンの調製
トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ミリモル）の冷（−７８℃）ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＤＥＡＤ（１．７６ｇ、１０．０ミリモル）を加える。混合物を１５分間攪拌し、ｔ−ブトキシカルボニルＬ−セリン（２．０５、１０．０ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで室温に温まるようにする。次いで、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．３７ｇ（７３％）を得る。
2005514370.tif 000121
【０３６２】
ステップＢ．（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸の調製
この実施例のステップＡの生成物（５６１ｍｇ、４．００ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、ＮＨ３（ＥｔＯＨ中２Ｍの溶液、１０ｍＬ）を加える。混合物を０℃で２時間、次いで室温で攪拌する。３時間後、それを濃縮し、ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し直す。この溶液に、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２．０４ｇ、８．００ミリモル）を加えた後、１ＭのＮａ２ＣＯ３（８ｍＬ）を加える。反応混合物を２時間激しく攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
【０３６３】
０．５％のＡｃＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって粗製材料を精製して、標題化合物５００ｍｇ（３０％）を得る。
2005514370.tif 000122
【０３６４】
ステップＣ．（Ｓ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸の調製
この実施例のステップＢで調製した酸（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液を１時間攪拌し、真空中で濃縮する。残渣を１ＭのＮａ２ＣＯ３とジオキサン（１ｍＬ／１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、それにクロロギ酸９−フルオレニルメチル（３７ｍｇ、０．１０ミリモル）を加える。反応混合物を１時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。１％のＡｃＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４２ｍｇ（６２％）を得る。
2005514370.tif 000123
【実施例６９】
【０３６５】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−インドールプロピオニル）−Ｌ−リシン（化合物番号９５）の調製
ステップＡ．Ｌ−Ｎα−イソブチル−ε−カプロラクタムの調製
Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（６．０ｇ、４７ミリモル）を、ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させる。イソブチルアルデヒド（３．０ｇ、５０ミリモル）をその溶液に加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム（３．３ｇ、５０ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、真空中でＭｅＯＨを除去する。１ＭのＫ２ＣＯ３（３０ｍＬ）を残渣に加え、次いでそれを１００ｍＬのＥｔＯＡｃでの抽出に２回かける。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。微量のジアルキル化生成物を含有する粗製残渣を熱ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、２つの相が出現し始めるまで約３００ｍＬの氷冷エーテルで希釈する。次いで、１０ｍＬの塩化トリメチルシリルをゆっくりと加えると、純粋な生成物の沈殿が得られ、これを濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物９．５７ｇ（９５％）をＨＣｌとして得る。この塩を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２０％のＮａＯＨに固体がなくなるまでゆっくりと懸濁させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、７．５５ｇ（９１％）の濃厚な油を得、これを放置して結晶化する。融点５２〜５４℃。
2005514370.tif 000124
【０３６６】
ステップＢ．Ｌ−Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｅ−カプロラクタムの調製
この実施例のステップＡからの生成物（４．１４ｇ、２２．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させたものに、ジイソプロピルエチルアミン（６．００ｍＬ、３０．０ミリモル）及び塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（５．０９ｇ、２３．０ミリモル）を加える。混合物を終夜攪拌する。その後、１ＮのＨＣｌで溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を真空中で乾燥濃縮する。残渣をＭｅＯＨからの再結晶にかける。細い針状物を濾別し、空気乾燥して、純粋な標題化合物６．９ｇ（８３％）を得る。融点１５２〜１５４℃。
2005514370.tif 000125
【０３６７】
ステップＣ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン塩酸塩の調製
この実施例のステップＢの生成物（１．０ｇ、２．７ミリモル）をＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。この溶液を１２ＮのＨＣｌに加え、混合物を、固体がすべてなくなるまで２時間還流させる。真空中で溶液を蒸発にかけて、所望の生成物１．１２ｇ（定量的な収量）をその塩酸塩として得る。
2005514370.tif 000126
【０３６８】
ステップＤ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−インドールプロピオニル）−Ｌ−リシンの調製
この実施例のステップＣの生成物（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）をＢｏｈｄａｈｎロボティック反応容器中に秤量する。次いで、３．３ＭのＣｓ２ＣＯ３（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加える。次いで、管を激しく攪拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中カルボニルジイミダゾール（６５ｍｇ、０．４ミリモル）によって活性化したインドール−３−プロピオン酸（８０ｍｇ、０．４ミリモル）を加える。気体の放出が認められる。攪拌を２時間続ける。次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加え、有機相を除去する。この相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、有機相を真空中で濃縮して、非常に粗製の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１４０ｍｇ（９０％）を得る。
2005514370.tif 000127
【実施例７０】
【０３６９】
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンメチルエステル（化合物番号１５）の調製
Ｎ−α−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（３５ｍｇ、０．０６ミリモル）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、黄色が消えずに残るまでジアゾメタンのエーテル溶液を加える。真空中で溶媒を除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２０ｍｇ（５５％）を得る。
2005514370.tif 000128
【実施例７１】
【０３７０】
（２Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−６−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１−ヘキサノール（化合物番号２２）の調製
ステップＡ．（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１−ヘキサノールの調製
そのエステル（２４０ｍｇ、０．５０ミリモル）の冷（０℃）エーテル（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７６ｍｇ、２．０ミリモル）を一度に加える。反応混合物を０℃で１時間、室温でさらに３０分間攪拌する。混合物を水及び１ＮのＨＣｌで失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２０７ｍｇ（９２％）を得る。
2005514370.tif 000129
【０３７１】
ステップＢ．（２Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−６−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１−ヘキサノールの調製
この実施例のステップＡからのアルコールのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液を１時間攪拌し、次いで真空中でこれを濃縮する。残渣をＴＨＦと１ＭのＫ２ＣＯ３（１ｍＬ／１ｍＬ）の混合物中に溶解させる。この溶液にクロロギ酸９−フルオレニルメチル（１０３ｍｇ、０．４０ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。１ＮのＨＣｌを加えて反応液を失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１４２ｍｇ（７５％）を得る。
2005514370.tif 000130
【実施例７２】
【０３７２】
（２Ｒ，２Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−６−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１−ヘキサンアミド（化合物番号２０）の調製
ステップＡ．（２Ｒ，２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１−ヘキサンアミドの調製
（２Ｒ，２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１−ヘキサン酸メチル（４１５ｍｇ、１．００ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加える。混合物を２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌで酸性になるまで希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出に２回かける。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物３５０ｍｇ（８２％）が得られる。
2005514370.tif 000131
【０３７３】
ステップＢ．（２Ｒ，２Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−６−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１−ヘキサンアミドの調製
実施例２４に示すとおりにｔ−ブトキシカルボニルを除去し、得られる塩を、実施例３８ステップＤでのようにＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドで処理して、標題化合物を６７％の収率で得る。
2005514370.tif 000132
【実施例７３】
【０３７４】
Ｎα−ベンゾイル−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号６５）の調製
ステップＡ．Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
標題化合物は、実施例７０に出ているものと類似の条件を利用して、Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎε−（４−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシンとジアゾメタンを反応させることによって調製する。次いで、実施例４の指示に従い、生成物を水素化分解（Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ）にかける。生成物を実施例２の条件下で処理し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、標題化合物を得る（収率７２％）。
2005514370.tif 000133
【０３７５】
ステップＢ．Ｎα−ベンゾイル−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンの調製
この実施例のステップＡからの生成物（０．３０ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ／１ｍＬ）の混合物中に１時間かけて溶解させ、溶液を濃縮乾燥する。粗生成物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それに安息香酸、ＢＯＰ試薬（１５９ｍｇ、０．３６ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１５６μＬ、０．９０ミリモル）を加える。反応混合物を終夜攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。残渣をＴＨＦに溶解させ、それに１ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を加える。混合物を２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌを加える。混合物をＥｔＯＡｃでの抽出にかけ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を８３％の収率で得る。
2005514370.tif 000134
【実施例７４】
【０３７６】
Ｎα−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボニル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２３）の調製
実施例７３の指示に従いながら、安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸を用いて、標題化合物を２５％の収率で得る。
2005514370.tif 000135
【実施例７５】
【０３７７】
Ｎα−（９−フルオレニルメチルカルボニル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３０）の調製
実施例７３の指示に従いながら、安息香酸の代わりに９−フルオレン酢酸を用いて、標題化合物を７１％の収率で得る。
2005514370.tif 000136
【実施例７６】
【０３７８】
Ｎα−（９−フルオレンカルボニル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３８）の調製
実施例７３の指示に従いながら、安息香酸の代わりに９−フルオレン酢酸を用いて、標題化合物を７１％の収率で得る。ＮＭＲは、アミド型とそのエノール型が１：１の平衡状態にあることを示す。
2005514370.tif 000137
【実施例７７】
【０３７９】
Ｎα−（ジフェニルヒドロキシアセチル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３７）の調製
実施例７３の指示に従いながら、安息香酸の代わりにベンジル酸を用いて、標題化合物を５５％の収率で得る。
2005514370.tif 000138
【実施例７８】
【０３８０】
Ｎα−（ジフェニルアセチル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号３６）の調製
実施例７３の指示に従いながら、安息香酸の代わりにジフェニル酢酸を用いて、標題化合物を６７％の収率で得る。
2005514370.tif 000139
【実施例７９】
【０３８１】
Ｎα−（３−インドールアセチル）−Ｎε−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号２９）の調製
実施例７３の指示に従いながら、安息香酸の代わりに３−インドール酢酸を用いて、標題化合物を３２％の収率で得る。
2005514370.tif 000140
【実施例８０】
【０３８２】
Ｎα−アルキル−Ｎα−（置換ベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジルエステルの一般的調製
イソブチルアルデヒド（ＢＳＰ−４）、２−エチルブチルアルデヒド（ＢＳＰ−５）、及び２−メチルペンタンアルデヒド（ＢＳＰ−６）による還元アルキル化の各生成物を、濃度１００ｍｇ／ｍＬかつ体積８ｍＬとして、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させる。この３種の溶液（各１ｍＬの一定量）を、Ｂｏｈｄａｈｎ  ＡＷＳ中の２４本の反応ブロック管に加え、アルゴンでパージを行う。４００ｍｇのＤＩＰＥＡを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶かした溶液を作製し、すべての管に一定量の１ｍｌを入れる。溶液を２０分間攪拌する。置換塩化スルホニルの溶液を、２ｍｌを一定量として加える。濃度は以下のとおりである。
【０３８３】
【表３】
2005514370.tif 000141
【０３８４】
次いで、各溶液を穏やかに還流させ、ＣＨ２Ｃｌ２を約０．５ｍＬにする。溶液をアルゴン中で７２時間攪拌する。次いで、真空中でＣＨ２Ｃｌ２を除去し、１ｍＬのアセトンと入れ替える。次いで、２ｍＬの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を加え、管を手で振盪する。
【０３８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加え、有機相を分離し、蒸発させる。次いで、少量の一定量をＬＣ−ＭＳ用に準備する。
【０３８６】
【表４】
2005514370.tif 000142
【０３８７】
ＤＩＰＥＡが若干残る場合もある。後処理の際、過剰のトシラートを加水分解にかけ、抽出する。
【実施例８１】
【０３８８】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−アシル−Ｌ−リシンの調製
Ｎα−イソブチル−Ｎα−４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン酢酸塩を、Ｈｏｈｄａｈｎロボティック反応容器中に秤量する。量は、８０ｍｇ〜１００ｍｇとさまざまである。次いで、これらを３．３ＭのＣｓ２ＣＯ３溶液に懸濁させ、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加える。これによって、白色の懸濁液が生成する。次いで、各管を激しく攪拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた種々の酸塩化物を加える。ほとんどの場合では、気体の放出が認められる。攪拌は２時間続けた。
【０３８９】
最初の重量
【表５】
2005514370.tif 000143
【０３９０】
２時間後、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を各フラスコに加え、２つの相を分離する。９０、９２、９５、及び９６番の誘導体を生成する反応の場合では、不溶性の沈殿が生成する。それを１ＮのＨＣｌで酸性にすると、透明な２つの相が得られる。有機層を分離し、取り除くと、酸又はセシウム塩としての粗生成物が残る。これらを高真空中に１６時間置く。フラスコを秤量し、上の表にまとめる。次いで、生成物をＭＳ分析にかけて、反応が起こったかどうかを判定し、また最終付加体の純度の推定値を得る。
【０３９１】
結果：
【表６】
2005514370.tif 000144
【実施例８２】
【０３９２】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リシンメチルエステル（化合物番号１２３）の調製
実施例４５からの生成物を過剰のジアゾメタンで処理して、標題化合物を６８％の収率で得る。
2005514370.tif 000145
【実施例８３】
【０３９３】
（２Ｒ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−６−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−１−ヘキサノール（化合物番号１２４）の調製
ステップＡ．（２Ｒ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼン−スルホニルアミノ）−６−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−１−ヘキサノールの調製
実施例３５ステップＣからの生成物を実施例７１ステップ１に記載の条件下で処理して、標題化合物を９２％の収率で得る。
2005514370.tif 000146
【０３９４】
ステップＢ．（２Ｒ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼン−スルホニルアミノ）−６−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−１−ヘキサノールの調製
この実施例のステップＡのアルコール（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在下で水素化にかける。１時間後、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１７７ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトリエチルアミン（６２ｍｇ、０．６２ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９０％の収率の標題化合物を得る。
2005514370.tif 000147
【実施例８４】
【０３９５】
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−６−（９−フルオレニルメトキシカルボキシルアミノ）−１−ヘキサンアミド（化合物番号１２５）の調製
ステップＡ．（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘキサンアミドの調製
実施例３５ステップＤの生成物（２４５ｍｇ、０．５０ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、塩化アンモニウム（１０６ｍｇ、２．００ミリモル）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ミリモル）、及びＥＤＣ・ＨＣｌを次々に加える。反応混合物を３６時間攪拌し、次いで水で失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１９０ｍｇ（７７％）を得る。
2005514370.tif 000148
【０３９６】
ステップＢ．（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼン−スルホニルアミノ）−６−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−１−ヘキサンアミドの調製
標題化合物は、実施例８３ステップＢの指示に従いながら、ヘキサノール誘導体の代わりに、この実施例のステップＡで得た生成物を用いて、６１％の収率で得る。
2005514370.tif 000149
【実施例８５】
【０３９７】
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−６−（９−フルオレニルメトキシカルボキシルアミノ）−１−ヒドロキシルヘキサミド（化合物番号１４１）の調製
ステップＡ．（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ベンジルオキシルアミノヘキサン
実施例８４ステップＡで概略を述べた条件下、塩化アンモニウムの代わりにベンジルオキシアミンを用いて実施例３５ステップＤの生成物を反応させ、粗製材料（３８％）を、精製を行わずにステップＢで使用する。
【０３９８】
ステップＢ．（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−６−（９−フルオレニルメトキシカルボキシルアミノ）−１−ヒドロキシルアミノヘキサンの調製
標題化合物は、実施例８３ステップＢの指示に従いながら、ヘキサノール誘導体の代わりに、この実施例のステップＡで得た生成物を用いて、８２％の収率で得る。
2005514370.tif 000150
【実施例８６】
【０３９９】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１６１）の調製
ｔｒａｎｓ−２−メトキシケイ皮酸（１０６ｍｇ、０．５５ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ、０．５５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に混ぜた混合物を室温で１時間、次いで４０℃で気体の放出が止むまで攪拌する。この混合物を室温に冷却し、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（２１２ｍｇ、０．５０ミリモル）の１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０．４％のＡｃＯＨを含有するヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る（収率７１％）。
2005514370.tif 000151
【実施例８７】
【０４００】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（ｃｉｓ−２−メトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１８６）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンとｃｉｓ−２−メトキシケイ皮酸を反応させて、３２％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000152
【実施例８８】
【０４０１】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロシンナモイル−Ｌ−リシン（化合物番号９４）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンとジヒドロケイ皮酸を反応させて、８１％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000153
【実施例８９】
【０４０２】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（９キサンテンカルボニル）−Ｌ−リシン（化合物番号９６）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンとキサンテン−９−カルボン酸を反応させて、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000154
【実施例９０】
【０４０３】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−インドールプロピオニル）−Ｌ−リシン（化合物番号９８）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例６９の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る（収率９５％）。
ＬＣ−ＭＳ：５２９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例９１】
【０４０４】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−ニトロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０８）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと３−ニトロケイ皮酸を反応させて、５２％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000155
【実施例９２】
【０４０５】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２−ニトロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１０９）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと２−ニトロケイ皮酸を反応させて、４２％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000156
【実施例９３】
【０４０６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，３−ジメトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１１０）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと２，３−ジメトキシケイ皮酸を反応させて、７０％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000157
【実施例９４】
【０４０７】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３，５−ジメトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１８９）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと３，５−ジメトキシケイ皮酸を反応させて、６６％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000158
【実施例９５】
【０４０８】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，５−ジメトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１９０）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと２，５−ジメトキシロケイ皮酸を反応させて、６９％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000159
【実施例９６】
【０４０９】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，４−ジメトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１９１）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと２，４−ジメトキシロケイ皮酸を反応させて、７２％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000160
【実施例９７】
【０４１０】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−ニトロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１１１）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと４−ニトロケイ皮酸を反応させて、４９％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000161
【実施例９８】
【０４１１】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルブテン−２−オイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１８７）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンとｔｒａｎｓ−４−フェニルブテン−２−酸を反応させて、４５％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000162
【実施例９９】
【０４１２】
Ｎα−イソブチル−Ｎｃｕ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−メトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１１３）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと４−メトキシロケイ皮酸を反応させて、６５％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000163
【実施例１００】
【０４１３】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルスルホニル−Ｌ−リシン（化合物番号１１５）の調製
実施例２に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと塩化ベンジルスルホニルを反応させて、２４％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000164
【実施例１０１】
【０４１４】
Ｎα−イソブチル−Ｎα，Ｎε−ジ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１１６）の調製
実施例２に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを反応させて、３２％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000165
【実施例１０２】
【０４１５】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（化合物番号１９９）の調製
実施例２に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと塩化４−メチルベンジルスルホニルを反応させて、２８％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000166
【実施例１０３】
【０４１６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−フェニルチオアセチル−Ｌ−リシン（化合物番号１５４）の調製
実施例２に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと塩化（フェニルチオ）アセチルを反応させて、７４％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000167
【実施例１０４】
【０４１７】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−フェノキシアセチル−Ｌ−リシン（化合物番号１６０）の調製
実施例２に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと塩化フェノキシアセチルを反応させて、８８％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000168
【実施例１０５】
【０４１８】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−メトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１６２）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと３−メトキシケイ皮酸を反応させて、５０％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000169
【実施例１０６】
【０４１９】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３，４−メチレンジオキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１６３）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと３，４−メチレンジオキシケイ皮酸を反応させて、７６％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000170
【実施例１０７】
【０４２０】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３，４−ジメトキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１９３）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと３，４−ジメトキシケイ皮酸を反応させて、７３％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000171
【実施例１０８】
【０４２１】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎε−（ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリロイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１６４）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンとｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリル酸を反応させて、６０％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000172
【実施例１０９】
【０４２２】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１８８）の調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンとｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシケイ皮酸を反応させて、４５％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000173
【実施例１１０】
【０４２３】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−アミノジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１１８）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９１の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。この触媒水素化の収率は、通常は８５％〜１００％の範囲である。
2005514370.tif 000174
【実施例１１１】
【０４２４】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，３−ジメトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１１９）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９３の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000175
【実施例１１２】
【０４２５】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−メトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１２０）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９９の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000176
【実施例１１３】
【０４２６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２−アミノジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１２２）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９２の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000177
【実施例１１４】
【０４２７】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３，４−メチレンジオキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１５５）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例１０６の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000178
【実施例１１５】
【０４２８】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３，４−ジメトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号２００）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例１０７の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000179
【実施例１１６】
【０４２９】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−メトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１５６）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例１０５の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000180
【実施例１１７】
【０４３０】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２−メトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１５７）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例８６の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000181
【実施例１１８】
【０４３１】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１２１）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９８の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000182
【実施例１１９】
【０４３２】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−アミノジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１９４）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９７の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000183
【実施例１２０】
【０４３３】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−［３−（３−ピリジル）プロピオニル］−Ｌ−リシン（化合物番号１９５）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例１０８の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000184
【実施例１２１】
【０４３４】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，４−ジメトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１９６）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９６の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000185
【実施例１２２】
【０４３５】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，５−ジメトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１９７）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９５の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000186
【実施例１２３】
【０４３６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−３，５−ジメトキシジヒドロシンナモイル−Ｌ−リシン（化合物番号１９８）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例９４の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000187
【実施例１２４】
【０４３７】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロシンナモイル−Ｌ−リシン（化合物番号１５８）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例８８の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000188
【実施例１２５】
【０４３８】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−ヒドロキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号１２６）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例１０９の生成物を触媒水素化によって還元して、所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000189
【実施例１２６】
【０４３９】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロチオシンナモイル−ＤＬ−リシン（化合物番号１５３）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロシンナモイル−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
実施例８２に出ている指示に従い、ジアゾメタンを用いてＮα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロシンナモイル−Ｌ−リシンをエステル化して、定量的な収量の標題のメチルエステルを得る。
2005514370.tif 000190
【０４４０】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロチオシンナモイル−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
この実施例のステップＡの生成物（１．０ｇ、２．０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（８０８ｍｇ、２．００ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、真空中で濃縮し、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のチオアミド９８０ｍｇ（９５％）を得る。
2005514370.tif 000191
【０４４１】
ステップＣ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロチオシンナモイル−ＤＬ−リシンの調製
この実施例のステップＢからの生成物を実施例３５ステップＤの指示に従ってけん化し、標題化合物を定量的に得る。
2005514370.tif 000192
【実施例１２７】
【０４４２】
Ｎα，Ｎδ−ジ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎδ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−オルニチン（化合物番号５９）の調製
Ｎα，Ｎδ−ジ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−オルニチン（１４５ｍｇ、０．２５ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、ＮａＨを加える。反応液を、水素の放出が止むまで室温で攪拌する。臭化４−フルオロベンジル（５７ｍｇ、０．３ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。酸性のｐＨ（約３）になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を加え、反応液をＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。５０：５０：００、２５：７５：００、次いで２５：７０：０．５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗製材料を精製して、標題化合物１４２ｍｇ（８４％）を得る。
2005514370.tif 000193
【実施例１２８】
【０４４３】
Ｎα，Ｎε−ジ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎε−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−リシン（化合物番号６０）の調製
実施例１２７に記載の条件下で、Ｎα，Ｎε−ジ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと臭化４−フルオロベンジルを反応させて、８５％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000194
【実施例１２９】
【０４４４】
Ｎα，Ｎε−ジイソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−フェニルプロパノイル）−ＤＬ−リシン（化合物番号１５９）の調製
ステップＡ．Ｎα，Ｎε−ジイソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（フェニルプロパノイル）−Ｌ−リシンメチルエステルの調製
実施例４に記載の条件下で、実施例３５（ステップＣ）の生成物（Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル）を触媒水素化によって還元して遊離アミンを得、それを、実施例３５（ステップＢ）に記載の条件下で還元アルキル化にかけた後、実施例３５（ステップＣ）に記載の条件下で、塩化３−フェニルプロピオニルによるアシル化にかけて、標題化合物を得る（収率７５％）。
2005514370.tif 000195
【０４４５】
ステップＢ．Ｎα，Ｎε−ジイソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（３−フェニルプロパノイル）ＤＬ−リシンの調製
この実施例のステップＡからの生成物を実施例３５ステップＤの指示に従ってけん化し、標題化合物を定量的に得る。
2005514370.tif 000196
【実施例１３０】
【０４４６】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎε−フェノキシアセチル−Ｌ−リシン（化合物番号１９２）の調製
実施例４に記載の条件下で、実施例１０４の生成物を触媒水素化によって還元して、１００％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000197
【実施例１３１】
【０４４７】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，３−ジメトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシン（化合物番号２０１）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，３−ジメトキシシンナモイル）−Ｌ−リシンの調製
実施例８６に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと２，３−ジメトキシケイ皮酸を反応させる。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４９：１〜９：１）によって精製して、１８％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000198
【０４４８】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（２，３−ジメトキシジヒドロシンナモイル）−Ｌ−リシンの調製
実施例４に記載の条件下で、ステップＡの生成物を触媒水素化によって還元して、９５％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000199
【実施例１３２】
【０４４９】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−フェニルチオアセチル−Ｌ−リシン（化合物番号２０２）の調製
実施例２に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと塩化（フェニルチオ）アセチルを反応させる。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー）（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１９：１〜９：１）によって精製して、３８％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000200
【実施例１３３】
【０４５０】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−フェノキシアセチル−Ｌ−リシン（化合物番号２０３）の調製
実施例２に記載の条件下で、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシンと塩化フェノキシアセチルを反応させる。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー）（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１９：１〜９：１）によって精製して、７７％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000201
【実施例１３４】
【０４５１】
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−（ジヒドロチオシンナモイル−Ｎ−シアノアミジン）−ＤＬ−リシン（化合物番号２０４）の調製
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎε−ジヒドロチオシンナモイル−Ｌ−リシンメチルエステル（実施例１２６ステップＢ）（１７０ｍｇ、０．３３ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、シンナミド（２８ｍｇ、０．６６ミリモル）を加える。混合物を５分間攪拌し、次いで酢酸水銀（２０９ｍｇ、０．６６ミリモル）を加える。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を濃縮し、次いでＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１．２ｍＬ）で処理する。４時間攪拌した後、反応液を１ＮのＨＣｌで酸性にし（ｐＨ約１〜２）、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ、３０：７０：０．４）によって精製して、標題化合物１１０ｍｇ（６５％）を得る。
2005514370.tif 000202
【実施例１３５】
【０４５２】
（２Ｒ，２Ｓ）−２−ＬＮ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）］−３−［２’−（Ｎ’−ジヒドロシンナモイル）エチルアミノ］−プロピオン酸（化合物番号２０６）の調製
ステップＡ．Ｎα−イソブチル−Ｌ−セリンメチルエステルの調製
実施例ステップＢに記載の条件下で、Ｌ−セリンメチルエステルを還元アルキル化にかけて、６６％の所望の生成物を得る。
2005514370.tif 000203
【０４５３】
ステップＢ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−４−メチルベンゼンスルホニル−Ｌ−セリンメチルエステルの調製
Ｎα−イソブチル−Ｌ−セリンメチルエステル（１．２ｇ、６．９３ミリモル）をジオキサン／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、ＮａＨＣＯ３（６１４ｍｇ、７．６３ミリモル）を加える。混合物を４０℃で終夜攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌで酸性にし（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって精製して、１．３ｇ（８１％）のトシラートを得る。
2005514370.tif 000204
【０４５４】
ステップＣ．２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）］メチルアクリラートの調製
トシラート（３３０ｍｇ、１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、トリエチルアミン（１５３μＬ、１．１ミリモル）及び塩化トシル（２０９ｍｇ、１．１ミリモル）を加える。反応液を４時間攪拌し、次いでトリエチルアミン（３０６μＬ、２．２ミリモル）を加える。反応混合物を終夜攪拌する。それを１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を収集し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、２２０ｍｇ（７１％）のアクリラートを得る。
2005514370.tif 000205
【０４５５】
ステップＤ．（２Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）］−３−［２’−（Ｎ’−ジヒドロシンナモイル）エチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルの調製
アクリラート（１０４ｍｇ、０．３３ミリモル）及びＮ−ジヒドロシンナモイルエチレンジアミントリフルオロ酢酸塩（１１１ｍｇ、０．３６ミリモル）をＭｅＯＨに溶かして攪拌した溶液に、トリエチルアミン（５５μＬ、０．４ミリモル）を加える。混合物を２日間攪拌し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：０５）によって精製して、アミンエステル（８０ｍｇ、５０％）を得る。
2005514370.tif 000206
【０４５６】
ステップＥ．（２Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）］−３−［２’−（Ｎ’−ジヒドロシンナモイル）エチルアミノ］−プロピオン酸の調製
アミノエステル（４５ｍｇ、０．０８９ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、ＮａＯＨ（１００μＬ、１Ｎ）を加える。反応液を３時間攪拌し、次いでＴＦＡで酸性化し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４：１）によって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、８０％）を得る。
2005514370.tif 000207
【国際調査報告】
2005514370.tif 000258
2005514370.tif 000259
2005514370.tif 000260
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