(57)【要約】本発明は、（ａ）ヒドロゲルコンタクトレンズの体積縮小を物理的又は化学的に引き起こすことにより、コンタクトレンズを構成するポリマー材料から分析対象物を搾り出す工程、及び（ｂ）工程（ａ）により得られた分析対象物を分析装置に供給する工程を含む、レンズの目への装着後に、ヒドロゲルコンタクトレンズ中の分析対象物を分析する方法に関する。本発明の方法は、涙液で生じる多様な分析対象物を非侵襲的に測定する、使用者にとって心地よい新しいコンセプトを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒドロゲルコンタクトレンズの体積縮小を物理的又は化学的に引き起こすことにより、コンタクトレンズを構成するポリマー材料から分析対象物を搾り出す工程、及び
（ｂ）工程（ａ）により得られた分析対象物を分析装置に供給する工程
を含む、レンズの目への装着後に、ヒドロゲルコンタクトレンズ中の分析対象物を分析する方法。
【請求項２】
分析対象物が、グルコース又はホルモンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
２つ以上の分析対象物を、同時に分析する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
ヒドロゲルコンタクトレンズが、ＨＥＭＡホモポリマー若しくはコポリマー、架橋性ポリアルキレンオキシドに由来するホモポリマー若しくはコポリマー又は変性ポリビニルアルコールを含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ヒドロゲルコンタクトレンズが、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（１）：
【化１】
2005538419.tif 000010
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、そしてＲ２は、好適には２５個までの炭素原子を有する、オレフィン性不飽和の電子−吸引性で、共重合しうる基である）の単位約０．５〜約８０％を含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールプレポリマーを架橋することにより得られるポリビニルアルコールを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、メチレンであり、Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、基：−ＣＯ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、エテニル又は２−プロペニルである）である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ポリビニルアルコールプレポリマーが、式（５）：
【化２】
2005538419.tif 000011
（式中、Ｒ及びＲ１は、それぞれ定義されたとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである）の単位を更に含む、請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
ポリビニルアルコールプレポリマーが、式（６）：
【化３】
2005538419.tif 000012
（式中、Ｒ６及びＲ６′は、それぞれ独立して、水素又はメチル、好適にはメチルであり、そしてＲは、定義されたとおりである）の単位を更に含む、請求項５又は６記載の方法。
【請求項９】
コンタクトレンズの体積縮小が、化学反応によって、好適にはコンタクトレンズを構成するポリマーを更に架橋することによって引き起こされる、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
架橋が、コンタクトレンズを構成するポリマーに架橋基、好適には炭素―炭素二重結合を更に導入し、そしてこのようにして変性されたコンタクトレンズを光架橋することによって達成される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
コンタクトレンズの体積縮小が、コンタクトレンズを構成するポリマーを更に架橋することによって引き起こされ、前記架橋が、式（５）の潜在的な架橋しうる単位を架橋しうる基に変換し、そしてこのようにして変性されたコンタクトレンズを光架橋することによって達成される、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
コンタクトレンズの体積縮小が、コンタクトレンズを構成するポリマーを更に架橋することによって引き起こされ、前記架橋が、式（６）の単位を三重項開始剤を使用する重合反応に付すことによって達成される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
（ｉ）コンタクトレンズへ架橋しうる基を添加するか、又はコンタクトレンズにおいて架橋しうる基を活性化する工程；
（ｉｉ）架橋反応によってレンズを収縮させる工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）においてレンズから搾り出された水溶液を分析装置に供給する工程；及び
（ｉｖ）前記分析装置において、搾り取ったものを定性的に又は定量的に分析する工程；
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
請求項７又は８記載のポリビニルアルコールプレポリマー。
【請求項１５】
請求項７又は８記載のポリビニルアルコールプレポリマーを架橋することによって得られる、ポリビニルアルコール。
【請求項１６】
請求項１５のポリビニルアルコールを含む、生物医学的な成形品、特にコンタクトレンズ。
【請求項１７】
涙液内の成分を分析するための請求項４〜８のいずれか１項記載のポリマー材料を含むヒドロゲルコンタクトレンズの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、涙液の成分を分析する方法及びこの目的に有用な装置に関する。特に、本発明は、特定のヒドロゲルコンタクトレンズの使用に基づいていて、このコンタクトレンズは、目への装着中、涙液成分のヒドロゲルマトリックスへの取り込みに続いて、収縮され、それによって前記成分を取り出し、外部分析のために利用できるようにすることができる。
【０００２】
涙液を検査するための分析機器と組み合わせて、ヒドロゲルコンタクトレンズを使用することは、ＤＥ−３２１８９９９Ｃ１から知られている。水和したヒドロゲルコンタクトレンズは、例えば、食塩保存溶液と涙液とを交換するのに十分な時間、目に装着される。その後、レンズは、目から取り外され、涙液の成分を検出するための分析機器に移される。しかしながら、分析すべき成分及び分析手順は、さほど特定されていない。特に、この文献は、定量的測定を可能とするために、捕集した涙液成分をヒドロゲルマトリックスからいかにして取り出すかという問題に全く取り組んでいない。実際、試験液体との単純な平衡化では、ヒドロゲルコンタクトレンズから成分を十分なほどに浸出させるには、間違いなく不十分であることがわかる。したがって、本発明内で解決すべき問題は、涙液成分を捕集するためにヒドロゲルコンタクトレンズをいかにして使用すべきかの形態を見出すこと、次いで、前記成分を、かなり後に−希釈によって検出感度を弱めることなく−浸出さることができ、したがって、定性的及び定量的測定に提供することができるということを実現することである。
【０００３】
驚くべきことには、装着の間コンタクトレンズのヒドロゲルマトリックスに取り込まれている涙液成分を、コンタクトレンズの体積を物理的又は化学的に縮小させることによりコンタクトレンズから搾り出すことを可能にする方法が今や見出された。
【０００４】
したがって、一つの態様における本発明は、（ａ）ヒドロゲルコンタクトレンズの体積縮小を物理的又は化学的に引き起こすことにより、コンタクトレンズを構成するポリマー材料から分析対象物を搾り出す工程、及び（ｂ）工程（ａ）により得られた分析対象物を分析装置に供給する工程を含む、レンズの目への装着後に、ヒドロゲルコンタクトレンズ中の分析対象物を分析する方法に関する。
【０００５】
多種多様の分析対象物の存在及び／又は濃度を、本発明の方法を使用して測定することができる。原則的には、涙液の不可欠な要素である全ての成分が、考慮される。そのような分析対象物としては、限定はされないが、電解液及び小さな分子（例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、フェニルアラニン、尿酸、ガラクトース、グルコース、システイン、ホモシステイン、カルシウム、エタノール、アセチルコリン及びアセチルコリン類似体、オルニチン、血中尿素窒素、クレアチニン）、金属元素（例えば、鉄、銅、マグネシウム）、ポリペプチドホルモン（例えば、甲状腺刺激ホルモン、成長ホルモン、インシュリン、黄体ホルモン、絨毛膜性腺刺激ホルモン）、長期にわたり投与される医薬品（例えば、ディランティン（dilantin）、フェノバルビタール、プロプラノロール）、緊急に投与される医薬品（例えば、コカイン、ヘロイン、ケタミン）、小さな分子のホルモン（例えば、甲状腺ホルモン、ＡＣＴＨ、エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、コルチゾール及び他の代謝性ステロイド）、炎症及び／又はアレルギーのマーカー（例えば、ヒスタミン、免疫グロブリンＥ、サイトカイン）、脂質（例えば、コレステロール）、血漿タンパク及び酵素（例えば、補体、凝固因子、肝機能酵素、心臓障害酵素、フェリチン）、感染症のマーカー（例えば、ウイルス成分、ＩｇＭ及びＩｇＧなどの免疫グロブリン、タンパク質分解酵素、タンパク質分解酵素抑制剤）、及び／又は代謝産物（例えば、乳酸塩、ケトン体）が挙げられる。
【０００６】
本発明の方法は、治療の経過又は霊長類及び好適には人間を含めた哺乳類の病気のレベルをモニターするために使用することができる。加えて、本発明の方法は、非侵襲的に分析対象物を検出する方法を提供するので、そのようなレベルをモニターする多くの従来の形態と比較して明確な利点を提供する。本発明の方法はまた、診断目的、例えば妊娠の検査をしたり、血液化学（電解質、Ｃａ２ＰＯ４、マグネシウム、ビリルビン、アルカリ・ホスファターゼ、乳酸脱水素酵素及びアラニン・アミノトランスフェラーゼなど）を評価したり、更に感染症を（例えば、ＣＭＶ、ＥＢＶ、肝炎及びＨＩＶなどのウイルス、又はブドウ球菌及び連鎖球菌などのバクテリアの成分を検出することにより）検出したりするのに有用である。
【０００７】
本発明の方法にしたがって測定されてもよい、特に好適な分析対象物は、グルコース及びホルモンなどの新陳代謝の産物である。
【０００８】
本発明の方法で使用されるヒドロゲルコンタクトレンズは、通常単回の測定のために装着され；前記測定の間に、一つ又は好適には二つ以上の分析対象物を同時に決定してもよい。定性的測定及び好適には定量的測定の両者を実行することができる。
【０００９】
請求の範囲に記載されている方法において有用なヒドロゲルコンタクトレンズは、一般には、少なくとも約２０％の水分摂取を有するコンタクトレンズである。ヒドロゲルレンズの水分含有量は、好適には約３５〜９９％であり、より好適には５０〜９０％であり、特には６０〜８０％である。
【００１０】
加えて、ヒドロゲルコンタクトレンズを構成するポリマーは、好適には体積縮小を含む化学反応を可能とする官能基を含むか、又は体積縮小を含む化学反応を可能とする更なる化合物を結合することができる。
【００１１】
適切なヒドロゲル材料の例は：
（ｉ）ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）のホモポリマー及びコポリマー；例えばＨＥＭＡホモポリマー、ＨＥＭＡとモノ−、ジ−、トリ−、若しくはテトラエチレングリコールジメタクリラートなどの架橋剤とのコポリマー、又はＨＥＭＡとＮ−ビニルピロリドン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドなどの一つ以上の更なる親水性モノマーとのコポリマー、及び場合により、例えば上記の架橋剤の一つで更に架橋されるＨＥＭＡコポリマー。
（ｉｉ）例えば、ＥＰ−Ａ−０９３２６３５、ＥＰ−Ａ−０９５８３１５、ＥＰ−Ａ−０９６１９４１又はＥＰ−Ａ−１０１７７３４に開示されているような架橋性ポリアルキレンオキシドに由来するホモポリマー又はコポリマー。
（ｉｉｉ）変性ポリビニルアルコール、例えば、ＥＰ−Ａ−０６４１８０６に開示されているもの；好適な材料は、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（１）：
【００１２】
【化４】
2005538419.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、そしてＲ２は、好適には２５個までの炭素原子を有する、オレフィン性不飽和の電子−吸引性で、共重合しうる基である）の単位約０．５〜約８０％を含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールプレポリマーを架橋することにより得られるポリビニルアルコールである。
【００１４】
Ｒ２は、例えば、式Ｒ３−ＣＯ−（式中、Ｒ３は、２〜２４個の炭素原子、好適には２〜８個の炭素原子、特に好適には２〜４個の炭素原子を有するオレフィン性不飽和の共重合しうる基である）のオレフィン性不飽和のアシル基である。他の実施形態では、基Ｒ２は、式（２）：
−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）ｑ−Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３（２）
（式中、ｑは、０又は１であり、そしてＲ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、２価のＣ６〜Ｃ１０飽和脂環式基、Ｃ７〜Ｃ１４アリーレンアルキレン若しくはＣ７〜Ｃ１４アルキレンアリーレン、又はＣ１３〜Ｃ１６アリーレンアルキレンアリーレンであり、そしてＲ３は、上記に定義されたとおりである）の基である。
【００１５】
したがって、特に、変性ポリビニルアルコールの製造に使用されるプレポリマーは、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（３）：
【００１６】
【化５】
2005538419.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ３は、２〜８個の炭素原子を有するオレフィン性不飽和の共重合しうる基であり、そしてＲ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン、２価のＣ６〜Ｃ１０飽和脂環式基、Ｃ７〜Ｃ１４アリーレンアルキレン若しくはＣ７〜Ｃ１４アルキレンアリーレン、又はＣ１３〜Ｃ１６アリーレンアルキレンアリーレンである）の単位約０．５〜約８０％を含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールの誘導体である。
【００１８】
アルキレン基Ｒは、直鎖又は分岐されていてもよい。好適例には、オクチレン、ヘキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレン及び３−ペンチレンが挙げられる。アルキレンＲは、好適には１〜６個、特に好適には１〜４個の炭素原子を有する。メチレン及びブチレンが、特に好適である。
【００１９】
Ｒ１は、好適には、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、特に水素である。
【００２０】
アルキレンＲ４又はＲ５は、好適には２〜６個の炭素原子を有し、特に直鎖である。好適例には、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン、ジメチルエチレンが挙げられ、特に好適にはエチレンが挙げられる。
【００２１】
アリーレンＲ４又はＲ５は、好適には、非置換であるかＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニレンであり、特に、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレン又はメチル−１，４−フェニレンが好適である。
【００２２】
２価の飽和脂環式基Ｒ４又はＲ５は、好適には、シクロヘキシレン又はシクロヘキシレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、例えばトリメチルシクロヘキシレンメチレンのような、非置換であるか、あるいは１個以上のメチル基で置換されたシクロヘキシレンメチレンや、例えば２価のイソホロン基である。
【００２３】
アルキレンアリーレン又はアリーレンアルキレンＲ４又はＲ５のアリーレン単位は、好適には、非置換であるかＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニレンであり、また、そのアルキレン単位は、好適には、メチレン又はエチレンのようなＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、特にメチレンが好適である。したがって、このような基Ｒ４又はＲ５は、好適には、フェニレンメチレン又はメチレンフェニレンである。
【００２４】
アリーレンアルキレンアリーレンＲ４又はＲ５は、好適には、フェニレンＣ１〜Ｃ４アルキレンフェニレン、例えばフェニレンエチレンフェニレンである。
【００２５】
基Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、好適にはＣ２〜Ｃ６アルキレン、非置換であるかＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニレン、シクロヘキシレン、非置換であるかＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたシクロヘキシレンＣ１〜Ｃ４アルキレン、フェニレンＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンフェニレン、又はフェニレンＣ1〜Ｃ4アルキレンフェニレンである。
【００２６】
２〜２４個の炭素原子を有するオレフィン性不飽和の共重合しうる基Ｒ３は、好適にはＣ２〜Ｃ２４アルケニル、特にＣ２〜Ｃ８アルケニル、特に好適にはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−ブテニル、ヘキセニル、オクテニル又はドデセニルである。エテニル及び２−プロペニルが、好適であり、そのため、基：−ＣＯ−Ｒ３は、好適には、アクリル酸又はメタクリル酸のアシル基である。
【００２７】
２価の基：−Ｒ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−は、ｑが１である場合に存在し、ｑが０である場合には存在しない。ｑが０であるプレポリマーが、好適である。
【００２８】
２価の基：−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）ｑ−Ｒ５−Ｏ−は、ｐが１である場合に存在し、ｐが０である場合には存在しない。ｐが０であるプレポリマーが、好適である。
【００２９】
ｐが１であるプレポリマーにおいて、記号ｑは、好適には０である。ｐが１であり、記号ｑが０であり、かつＲ５がＣ２〜Ｃ８アルキレンであるプレポリマーが、特に好適である。
【００３０】
したがって、変性ポリビニルアルコールの製造に使用される好ましいプレポリマーは、特に、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（３）（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、ｐは、０であり、そしてＲ３は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである）の単位約０．５〜約８０％を含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールの誘導体である。
【００３１】
したがって、変性ポリビニルアルコールの製造に使用される更に好ましいプレポリマーは、特に、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（３）（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、ｐは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり、そしてＲ３は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである）の単位約０．５〜約８０％を含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールの誘導体である。
【００３２】
したがって、変性ポリビニルアルコールの製造に使用される更に好ましいプレポリマーは、特に、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（３）（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、ｐは、１であり、ｑは、１であり、Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、非置換であるかＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニレン、非置換であるかＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたシクロヘキシレン若しくはシクロヘキシレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、フェニレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−フェニレン、又はフェニレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−フェニレンであり、Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり、そしてＲ３は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである）の単位約０．５〜約８０％を含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールの誘導体である。
【００３３】
変性ポリビニルアルコールの製造に使用されるプレポリマーは、好適には、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（３）の単位約０．５〜約８０％、特に約１〜５０％、好適には約１〜２５％、好適には約２〜１５％、特に好適には、約３〜１０％を含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールの誘導体である。コンタクトレンズの製造用に提供される、本発明によるプレポリマーは、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式（３）の単位を特に約０．５〜約２５％、特に約１〜１５％、特に好適には、約２〜１２％含む。
【００３４】
本発明の誘導されるポリビニルアルコールは、好適には少なくとも１０，０００の平均分子量Ｍｎを有する。上限値として、ポリビニルアルコールは、１，０００，０００までの平均分子量を有していてもよい。好適には、ポリビニルアルコールは、３００，０００まで、特に約１００，０００まで、特に好適には約５０，０００までの分子量を有する。
【００３５】
本発明による適切なポリビニルアルコールは、通常、ポリ（２−ヒドロキシ）エチレン構造を有する。しかしながら、ポリビニルアルコールはまた、例えば酢酸ビニル−ビニレンカーボナートコポリマーのアルカリ加水分解によって得ることができるような、１，２−ジヒドロキシエチレンのコポリマー単位のような１，２−グリコールの形でヒドロキシ基を含んでいてもよい。
【００３６】
ポリビニルアルコールプレポリマーは、例えばアミノ、エポキシ、カルボキシ又はカルボン酸エステル、無水物若しくはハライド官能性などの付加的な官能性を付与する一つ以上の化合物によって、更に変性されてもよい。プレポリマーは、それぞれがポリビニルアルコールのヒドロキシ基の総数に基づいて、例えば２０％まで、更に好適には１０％までの量でそのような付加的な官能基を含んでもよい。
【００３７】
更に、使用されるポリビニルアルコールはまた、例えばエチレン、プロピレン、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメタクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリラート、メチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルアクリラート、アリルアルコール、スチレン又は通常用いられる類似のコモノマーのコポリマー単位を少しの割合、例えば５０％まで、好適には２５％まで、より好適には１５％まで含んでいてもよい。
【００３８】
式（１）又は（３）の単位を含むプレポリマーに由来する変性ポリビニルアルコールは、例えばＥＰ−Ａ−０６４１８０６から知られ、ここに記載されている製法により調製してもよい。
【００３９】
目への装着後のコンタクトレンズの収縮は、何らかの物理的及び／又は化学的方法あるいは反応により行われてもよく、そのことが、ポリマー網目を圧縮し、それにより体積収縮を引き起こすことができる。物理的方法の例は、分離のためポリマーに温度勾配を付けたり又は塩／電解質を加える。好適には、コンタクトレンズの収縮は、適切な化学反応により引き起こされる。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態によれば、ヒドロゲルコンタクトレンズ材料の収縮は、更なる架橋工程によって達成される。一つの可能性は、ポリマーの官能基と相互に反応する二つ以上の官能基を有する二官能化合物又は多官能化合物でコンタクトレンズを処理することである。例えば、ヒドロキシ基またはアミノ基を含むポリマーは、ジ−若しくはポリイソシアナート又はジ−若しくはポリカルボン酸又はそれらの誘導体で架橋されてもよい。
【００４１】
好適には、付加的な架橋しうる基、例えば炭素−炭素二重結合が、コンタクトレンズを構成するポリマーに化学的に導入されるか、又はコンタクトレンズを構成するポリマーに存在する潜在的な架橋しうる基が、架橋しうる基に変換される；その後、このようにして変性されたコンタクトレンズは、熱的に又は好適には光化学的に、特に紫外線の働きによって更に架橋され、その更なる架橋工程は、体積縮小を引き起こす。
【００４２】
官能性基、例えばヒドロキシ基、アミノ基又はエポキシ基を含むポリマー材料への架橋しうる炭素−炭素二重結合の導入は、例えば、ポリマーの官能基をそれと相互に反応する官能基を含む不飽和化合物と反応させることにより実施されてもよい。
【００４３】
適切な不飽和化合物の例は、イソシアナトエチルメタクリラート（ＩＥＭ）、不飽和カルボン酸誘導体、例えば塩化アクリロイル若しくはアクリル酸無水物など、不飽和アミン、例えばアリルアミンなど、グリシジルメタクリラート（ＧＭＡ）、２−ビニル−４，４−ジメチルアズラクトン（ＶＡＬ）、又は特にポリビニルアルコールヒドロゲルの場合、不飽和アセタール、例えば式（４）：
【００４４】
【化６】
2005538419.tif 000004
【００４５】
（式中、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、例えば水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ２〜Ｃ４アルカノイル、好適には水素、メチル、エチル又はアセチルであり、Ｒには、先に与えられた意義及び好ましいものが適用され、更にＲ１及びＲ２には、先に与えられた意義及び好ましいものが適用されるか、あるいはＮＲ１Ｒ２は、基：
【００４６】
【化７】
2005538419.tif 000005
【００４７】
（式中、Ｒ６及びＲ６′は、それぞれ独立して、水素又はメチル、好適にはそれぞれメチルである）をともに形成する）のアセタールなどである。ＩＥＭ、ＧＭＡ，ＶＡＬ又はカルボキシ誘導体とコンタクトレンズポリマー材料の第一級若しくは第二級のヒドロキシ基又はアミノ基との反応は、それ自体公知であり、例えば有機化学の教科書に記載されているように、実施されてもよい。上記式（４）の化合物などのアセタールとＰＶＡポリマーとの反応は、同様に、例えばＥＰ−Ａ−０６４１８０６から知られている。更に、ポリマーのエポキシ基と不飽和アミン又はカルボキシ誘導体との反応は、有機化学の教科書から知られている。
【００４８】
好適には、ヒドロゲルコンタクトレンズは、目への装着の後に簡素な方法で活性化できる潜在的に重合しうる基を既に含む。
【００４９】
したがって、本発明の更なる実施形態は、ポリビニルアルコールに関し、それは、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、上記の式（１）又は（３）の単位約０．５〜約８０％と式（５）：
【００５０】
【化８】
2005538419.tif 000006
【００５１】
（式中、Ｒ及びＲ１には、それぞれ先に与えられた意義及び好ましいものが適用され、そしてＸは、例えばハロゲン、特に臭素又は塩素である）の単位約０．５〜約８０％とを含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールプレポリマーを架橋することにより得られる。
【００５２】
本発明による好適なポリビニルアルコールヒドロゲルは、式（３）（式中、ｐは、０であり、Ｒ３は、エテニル：−ＣＨ＝ＣＨ２又は２−プロペニル：−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である）の単位１〜２５％、特には３〜１０％と、式（５）の単位３〜６０％、好適には５〜５０％、特には１０〜３０％とを含むポリビニルアルコールプレポリマーから得られる。上記式（３）及び（５）において、Ｒは、それぞれ最も好適にはメチレン（−ＣＨ２−）であり、そしてＲ１は、それぞれ好適には水素である。
【００５３】
生物医学的な成形品は、特に、コンタクトレンズは、ＥＰ−Ａ−０６４１８０６に記載されているような方法と同様に、それを適切な型で、特に、コンタクトレンズ型で光架橋することにより、式（３）及び（５）の両者の単位を含む上記のポリビニルアルコールプレポリマーから調製されてもよい。式（５）の単位は、反応をせず、したがって、結果として得られたコンタクトレンズにおいて不変のままである。目へ装着された後、コンタクトレンズは、アルカリ媒体で処理され、それにより式：−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘの基を、重合しうる基：−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２に変換してもよい。例えば、周囲条件下、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物溶液での短時間処理は、ハロゲンエチルカルボンアミド基をビニルカルボニルアミド基へ変換するのに十分である。
【００５４】
更なる架橋しうる基の添加又は活性化の後に、ヒドロゲルコンタクトレンズは、それ自体公知の方法により、例えば熱の働きにより又は照射により、更に架橋されてもよい。例えば、可視光又は紫外線、特に紫外線を使用する光架橋が好適である。コンタクトレンズは、例えば、溶液中で、例えば水溶液中で、又は好適には溶媒の不存在下に光架橋される。本発明による光架橋は、大変短い時間で、例えば、５分未満で、好適には１分以下で、特に１〜６０秒で、特に好適には２〜３０秒で実施可能である。
【００５５】
光架橋の場合には、光開始剤を加えることが適切であって、この光開始剤はラジカル架橋を開始できる。光開始剤の例は、当業者によく知られているが、特に言及しうる適切な光開始剤は、ベンゾインメチルエーテル、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン又はＤａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）型若しくはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）型、例えばＤａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）１１７３若しくはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９である。光開始剤の量は、広い制限内で、コンタクトレンズポリマー０．０５g/gまでの量、特には立証された利点を有するコンタクトレンズポリマー０．００３g/gまでの量が選択されてもよい。
【００５６】
更なる好適な実施形態は、アクリラートタイプモノマー又はプレポリマーの架橋／重合にとって通例の条件下で反応するものと、アクリラートタイプモノマー又はプレポリマーの架橋／重合にとって通例の条件下では反応しないで特有の条件、例えば、特有の開始剤、例えば、三重項開始剤（triplet initiator）を必要とする二番目のものとの二つのタイプの炭素―炭素二重結合を含む重合しうる又は架橋しうる材料から得られるコンタクトレンズに関する。
【００５７】
１例は、ポリビニルアルコールであって、それは、ポリビニルアルコールのヒドロキシル基の数に基づいて、上記の式（１）又は（３）の単位約０．５〜約８０％と、式（６）：
【００５８】
【化９】
2005538419.tif 000007
【００５９】
（式中、Ｒ、Ｒ６及びＲ６′には、それぞれ先に与えられた意義及び好ましいものが適用される）の単位約０．５〜約８０％とを含む、少なくとも約２，０００の分子量を有するポリビニルアルコールプレポリマーを架橋することにより得られる。
【００６０】
生物医学的な成形品は、特に、コンタクトレンズは、ＥＰ−Ａ−０６４１８０６に記載されているような方法と同様に、それを適切な型で、特に、コンタクトレンズ型で光架橋することにより、式（３）及び（６）の両者の単位を含む上記のポリビニルアルコールプレポリマーから調製されてもよい。式（６）の単位は、反応をせず、したがって、結果として得られたコンタクトレンズにおいて不変のままである。目へ装着された後、コンタクトレンズは、マレイン酸イミド単位の炭素―炭素二重結合を三重項開始剤を使用する重合反応に付すことにより、更に架橋されてもよい。
【００６１】
上記の方法のいずれか一つにより架橋されたコンタクトレンズは、その元の大きさに対して、例えば５％を超えた、好適には１０％以上のかなりの収縮を示す。加えて、前記コンタクトレンズは、水に含有される成分を含むかなりの量の水を失う。例えば、目への装着の間、レンズ装用者の涙液と平衡化されたコンタクトレンズから生じる前記水溶液は、定性的測定又は定量的測定のための分析チップ、装置などに供給されてもよい。
【００６２】
涙液の多様な成分の検出及び測定に有用な分析装置は、それ自体公知であり、ある程度は市販されている。例えば、血糖値やいろいろな種類のホルモンの定性的測定又は定量的測定のための各種装置が、長い間知られている。
【００６３】
本発明の好適な実施形態では、
（ｉ）コンタクトレンズへ架橋しうる基を添加するか、又はコンタクトレンズにおいて架橋しうる基を活性化する工程；
（ｉｉ）好適には架橋することにより、特には光架橋することにより、レンズを収縮させる工程；
（ｉｉｉ）レンズから絞り出された水溶液を分析装置、即ち、分析機器やチップなどに供給する工程；及び
（ｉｖ）搾り取ったものを定性的に及び／又は定量的に分析する工程、のうち二つ以上の工程が、一つの機器、装置などに一体化されている。
【００６４】
本発明は、涙液で生じる多様な分析対象物を非侵襲的に測定する、使用者にとって大変心地よい新しいコンセプトを提供する。これは、例えば使用者は、一定の期間、例えば約３０分〜２４時間の間、好適には約１〜１８時間の間、コンタクトレンズを装着し、その後、所望の結果を得るためにコンタクトレンズを目から外し、収縮及び分析のため適切な装置にそれをセットしさえすればよいからである。この方法は、日単位の装着用コンタクトレンズと組み合わせて、特に一日一回の測定に大変都合よい。
【００６５】
下記の実施例は、本発明を更に説明する。
【００６６】
架橋しうる基のコンタクトレンズへの導入及び変性材料の架橋
実施例１〜３：
ＥＰ−Ａ−０６４１８０６（変性ＰＶＡ材料）の実施例１５ｉにより製造されたコンタクトレンズをそれぞれ含む小さなバイアルの三つのグループを調製する：一番目のグループは、蒸留水中にレンズを含み、一方、二番目及び三番目のグループは、それぞれＮ−アクリルアミノアセトアルデヒド−ジメチルアセタール（ＮＡＡＡＤＡ）の０．５又は１．０重量％水溶液中にレンズを含む。少量の濃塩酸（約０．６ml）をそれぞれの試料に添加して、その後、バイアルを室温で約２０時間振とうさせる。その後、コンタクトレンズをバイアルから取り出して、水で洗浄する（５ml、約３０分）。この手順を２回繰り返す。軽く叩いた後、各コンタクトレンズをＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９（光開始剤）の０．１重量％水溶液５mlを含むバイアルに入れて、このバイアルを４日間冷蔵庫に保管する。各グループ１，２及び３の４つのコンタクトレンズを紫外線ランプ（２．４４mW/cm2）で４又は８秒間照射する。先に処理したようなレンズの直径と同様に未処理のコンタクトレンズの直径も次いで決定する（表１）。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
軽く叩くことに続いて、一定重量を定めた後に、コンタクトレンズの重量を下記のとおりに決定する（表２）。
【００６９】
【表２】
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【国際調査報告】
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