(57)【要約】本発明は活性成分として一般式（I)のポリホスホネート化合物を含む医用薬剤に関する。2005529107.tif 000016
2005529107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として下記一般式Iを有する活性ポリホスホネート化合物を含有する医用薬剤、または4-アミノ-1-ヒドロキシブチルイデン-1,1-ビホスホン酸を除く、式IもしくはIIを有するこれらポリホスホネート化合物の薬学的に許容される塩：
2005529107.tif 000009
(式中、
1)R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8は、互いに独立して、水素原子またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
2)Xは、炭素C原子または窒素N原子であり；
3)Aは、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し、BおよびCは、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
4)R4は以下を表す：
a)水素原子、OH基、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸、遊離対(Xが窒素Nである場合)のいずれか；
b)または、下記式のホスホネート
2005529107.tif 000010
(式中、R9、R10は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表す。)；
c)または、下記式を有する第4級アンモニウム基
2005529107.tif 000011
(式中、R11、R12、R13は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し、Bは、化学結合、C1-C6アルキル基、カルボニル基、または親水基を表す。)；
d)または、親水基；
e)または、下記一般式IIを有するポリホスホネート化合物
2005529107.tif 000012
(式中、
-  R'1、R'2、R'3、R'5、R'6、R'7、R'8は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
-  X'は、C原子またはN原子であり；
-  A'、B'、およびC'は、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
-  およびR'4は、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸を表す。))
【請求項２】
R1、R2、R3が有利なことに互いに同じでありかつメチル基またはエチル基を表わすことを特徴とする、請求項1記載の医用薬剤。
【請求項３】
R5、R6、R7、R8が有利なことに互いに同じでありかつ水素原子またはメチル基を表わすことを特徴とする、請求項1または2記載の医用薬剤。
【請求項４】
基
2005529107.tif 000013
が有利なことに炭素原子1〜6個の親水基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の医用薬剤。
【請求項５】
親水基が、典型的には式-L-Qを有する基の中から選択され、ここで、Lは化学結合であるかまたは線状もしくは分枝したC1-C6アルキル基であり、およびQは下記から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の医用薬剤：
a)ヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基、硫酸基、またはリン酸基；
b)1個または複数個のヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基、硫酸基、リン酸基を含む、線状または分枝したC1-C6アルキル基；
c)M基、OM基、CONHM基、NHCOM基(式中、Mは親水基である)；
d)生物学的加水分解後に再度親水基となる基により保護された、a)、b)、またはc)の特徴に従う親水基。
【請求項６】
式Iを有する化合物が、2個のホスホン酸基および1個の第4級アンモニウム基を含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の医用薬剤。
【請求項７】
医用薬剤として使用するための、2,2-ジホスホノ-5-ヒドロキシ-3-オキサ-6-ヘキシルトリメチルアンモニウムクロリド。
【請求項８】
下記式Iを有するポリホスホネート化合物、またはその薬学的に許容される塩のひとつ、またはそのようなポリホスホネート化合物の混合物を含有することを特徴とする、局所的方法による口腔衛生のための組成物：
2005529107.tif 000014
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、A、B、およびCは、請求項1に定義されたものである。)
【請求項９】
化合物Iを0.01〜20重量％、有利なことには0.05〜5重量％、および更により良くは約0.1〜2重量％含有することを特徴とする、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
抗菌剤、研磨剤、増粘剤、保湿剤、香料、甘味剤、漂白剤から選択される成分の少なくとも1種も含有することを特徴とする、請求項8または9記載の組成物。
【請求項１１】
口内洗浄剤、噴霧用液剤、練り歯磨き、歯磨き用ゲル剤の形態であることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１２】
歯垢の出現および発達を阻害することが意図された医用薬剤を製造するための、下記式Iのポリホスホネート化合物、またはその薬学的に許容される塩のひとつ、の使用：
2005529107.tif 000015
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、A、B、およびCは、請求項1に定義されたものである。)
【請求項１３】
化合物Iが
-  2,2-ジホスホノ-5-ヒドロキシ-3-オキサ-6-ヘキシルトリメチルアンモニウムクロリド、および
-  6-トリメチルアンモニオヘキシル-1,1-ビスホスホン酸
から選択されることを特徴とする、請求項12記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に口腔衛生のための医用薬剤として使用されるポリホスホネート化合物、このようなビホスホネート化合物を含有する口腔衛生組成物、より詳細に述べると歯垢の出現および発達の予防が意図された医用薬剤の調製ためのこのような化合物の使用に関する。
【０００２】
口内細菌叢は、一般に歯垢と称される複数の包括的な(multigeneric)バイオフィルムの形で組織化された、多くのタクソンの組合せにより構成される。この叢は、齲蝕および歯周病理の発達に関連している。このバイオフィルム中に同定することができるストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、S.ソブリナス(S.sobrinus)、および乳酸杆菌のような一部の種は、齲蝕を生じさせ、かつ唾液が起源である分子との相互作用により歯の表面に初期の集落形成種を形成する。
【０００３】
口内叢中の細菌種は、一部の作用は局所的に認めることができおよび一部の作用は遠隔的に認めることができるようなビルレンス因子：集落形成因子(アドヘシン)、永続性因子(アグレッシン、ストレスタンパク質など)、および組織破壊因子(アグレッシン、プロテアーゼ活性など)を発現する。口腔内の連鎖球菌は、歯の表面に、細菌壁のタンパク質性構成物質であるアドヘシンにより集落形成する。S.ミュータンスは、その同種発酵型代謝、および同じく特にグルコシルトランスフェラーゼ(GTF)により合成されるグルコースホモポリマー(可溶性デキストラン)を生成するその能力のために、齲蝕プロセスの誘発および発達の両方において重要な役割を果たす。GTFは、グルコースポリマーによる齲蝕連鎖球菌の結合能に貢献している。
【０００４】
齲蝕は、歯のエナメル質、象牙質、および歯髄に影響を及ぼすことがある。症状は、単純な脱灰から、歯の完全な破壊まで様々である。
【０００５】
歯垢は、各歯を取り囲み、および唾液タンパク質を含んでいる非常に薄い層に結合する。5日齢の歯垢が、ブラッシングにより取り除かれない場合は、これは最大約60μmの厚さの層を形成することができる。齲蝕を形成するプラークは、1mgの乾燥質量当り2×108個のS.ミュータンス菌を含むことが多く、ならびに十分量の発酵によりグルコースおよびフルクトースを迅速に放出し、5.5と等しいかまたはそれよりも低いプラークの酸性pHを生じ、歯表面の脱灰を引き起こす。
【０００６】
歯垢の出現および発達は、特に歯の十分なブラッシングにより阻止することができる。しかし歯のブラッシングは、中断せずに毎日実行するには、単調な作業であり、強力な動機、ある程度の技術および良い指導が必要である。更に、規則的ブラッシングによる良好な口腔衛生は、歯肉炎および特に歯垢形成を予防するには必ずしも十分ではない。
【０００７】
更に、多くの人々が推奨されたブラッシング技法を正確に適用することができずにいる。更に抗生物質の使用は、それらの副作用を考慮し、歯垢予防における使用に関しては故意に避けられている。溶菌能を有する分子は、細菌構成要素の大量の放出または抗生物質耐性遺伝子の蔓延を引き起こし得る。防腐薬および抗生物質の役割は、単に一時的、追加的、または補充的なものである。
【０００８】
歯垢の形成を阻害するものとして、濃度0.2％で1日2回口の口内洗浄に使用する場合のクロルヘキシジンなど、いくつかの物質が同定されている。その口腔内の長期残留は、これをより効果的にしている。クロルヘキシジンは、ヒドロキシアパタイト(エナメル質の無機成分)への親和性も有するが、その副作用(歯の着色、粘膜およびコンポジットの着色)のために、クロルヘキシジンは長期治療には適していない。
【０００９】
チモールに会合したクロルヘキシジン(Cervitec(商標)、Vivadent)を含有するバーニッシュの使用は、溝内の齲蝕の軽減を引き起こすことがわかっている。このバーニッシュは、特に歯列矯正装置を装着している若年患者に適しているように見える。
【００１０】
口内洗浄のためのクロルヘキシジンは、依然、歯垢予防のための最も頻繁に推奨される防腐剤のひとつであり、機械的方法が一時中断されるかまたは一時的に強化される場合に必要とされている。
【００１１】
例えば米国特許第6,136,298号に開示されている、別の非イオン性抗菌剤であるトリクロサンは、ポリビニルメチルエーテルおよびマレイン酸コポリマーに関連し、これは、副作用を伴わずおよび口内叢の生態を変更することなく、プラーク、歯周炎、歯石および齲蝕を減少するという利点を有する。しかし、歯垢に対する治療効率を改善する新規化合物の探索が継続して行われている。
【００１２】
別の方法は、口内微生物と歯表面の間に存在する特異的相互作用に作用することである。具体的化合物は、これらの相互作用を妨害し、および歯垢形成を予防または制御する手段を形成することができる。従って界面活性剤またはポリマーが、唾液タンパク質がエナメル質表面に吸着することを軽減または予防するために使用される。界面活性剤は当然、全ての表面に吸着し、界面エネルギーを強力に低下させる傾向がある。界面に関する分子の親和性は、通常疎水性および親水性部分の特性により影響を受ける。ほとんどの界面活性剤は、明確な配向で表面に吸着され、タンパク質の吸着および脱着に対する作用は、表面上の界面活性剤の配向と密接に関連していると考えられる。
【００１３】
特に口腔衛生を改善するために使用することができる非常に多数の界面活性剤も存在し、その一部は米国特許第6,013,274号に開示されている。例えば歯科用組成物は、界面活性剤、またはアニオン性、カチオン性、非イオン性、および両性イオン性の界面活性剤混合物を0.01〜20重量％含有する。例えば、モノグリセリド、グリセリド、スルホン酸モノグリセリド、他の脂肪酸エーテル、硫酸アルキル、ポリソルベート、第4級アルキルアンモニウム化合物、カルボキシラート、ポリオキシエチレン、ホスホネート、アルキル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムのような、口腔の忍容性がある界面活性剤が存在する。
【００１４】
界面活性剤は、歯の表面に競合的に固定され、その結果タンパク質がそれに結合することを防止する。しかし、効率良く歯垢を根絶する特に適した界面活性剤の同定は困難である。更には、米国特許第5,993,784号に開示されたような、一部の界面活性剤は、使用者にとって過剰な泡形成作用を有する。
【００１５】
歯のタンパク質フィルムを除去し、タンパク質間でおよびタンパク質と橋を形成するポリイオン性分子のような、タンパク質沈殿を誘導する分子(沈殿剤)(例えばキサンタンガム)の使用も知られている。
【００１６】
米国特許第5,270,365号および欧州特許第0,216,681号は、各々、歯槽骨の喪失に関連した歯周炎および歯周組織崩壊症の治療のための、アレンドロネート(4-アミノ-1-ヒドロキシブチルイデン-1,1-ビホスホン酸)の、経口または注射のいずれかによる使用を開示している。
【００１７】
本発明は、口腔衛生に適合される特に効率的な組成物および化合物を、様々な可能性のある適用、特に練り歯磨きおよび歯磨き用ゲル剤、口内洗浄剤、チューインガム、非研磨性ゲル剤と共に提唱することにより、先行技術の欠点を克服するように設計されている。
【００１８】
本発明は、局所的に治療することができる、口腔に変化を引き起こす細菌物質を根絶することが可能である活性成分を有効量使用する、口腔衛生組成物を提供することも意図している。
【００１９】
本発明は特に、最初に前述のタンパク質の付着を競合的に阻害し、同じく長期間保護するために歯表面に効率的に結合することが可能である化合物を含有する組成物を得ることを設計している。
【００２０】
結果的に、本発明の最初の目的は、医用薬剤として使用される、下記一般式Iを有するポリホスホネート化合物、または式IもしくはIIを有するこれらのポリホスホネート化合物の薬学的に許容される塩である：
2005529107.tif 000003
(式中、
1)R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8は、互いに独立して、水素原子またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
2)Xは、炭素C原子または窒素N原子であり；
3)A、B、およびCは、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
4)R4は以下を表す：
a)水素原子、OH基、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸、遊離対(free doublet)(Xが窒素Nである場合)のいずれか；
b)または、下記式のホスホネート
2005529107.tif 000004
(式中、R9、R10は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表す。)；
c)または、下記式の第4級アンモニウム基
2005529107.tif 000005
(式中、R11、R12、R13は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し、Bは、化学結合、C1-C6アルキル基、カルボニル基、または親水基を表す。)；
d)または、親水基；
e)または、下記一般式IIを有するポリホスホネート化合物
2005529107.tif 000006
(式中、
-  R'1、R'2、R'3、R'5、R'6、R'7、R'8は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
-  X'は、C原子またはN原子であり；
-  A'、B'、およびC'は、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
-  およびR'4は、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸を表す。)
【００２１】
本化合物Iは、歯垢の出現および発達を阻害することが特に意図されている。
【００２２】
有利なことに、本化合物Iは、ビホスホネート化合物である。
【００２３】
R1、R2、R3は有利なことに互いに同じでありかつメチル基またはエチル基を表わす。
【００２４】
R5、R6、R7、R8は有利なことに互いに同じでありかつ水素原子またはメチル基を表わす。
【００２５】
基
2005529107.tif 000007
は有利なことに、炭素原子1〜6個の親水基である。
【００２６】
この親水基は、典型的には式-L-Qを有する基の中から選択され、ここで、Lは化学結合であるかまたは線状もしくは分枝したC1-C6アルキル基であり、およびQは
a)ヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基、硫酸基、またはリン酸基；
b)1個または複数個のヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基、硫酸基、リン酸基を含む、線状または分枝したC1-C6アルキル基；
c)M基、OM基、CONHM基、NHCOM基(式中、Mは親水基である)；
d)生物学的加水分解後に再度親水基となる基により保護された、a)、b)、またはc)の特徴に従う親水基
から選択される。
【００２７】
好ましくは、1個または複数個のヒドロキシル基で置換される可能性がある、C1-C6アルキル基または-O-(CH2)n-基(式中、n＝1〜6)を表す。
【００２８】
第二の局面に従い、本発明の目的は、先に説明されたようなポリホスホネート化合物I、またはこのようなポリホスホネート化合物の混合物を含有する、有利に局所的および口腔衛生が意図された、口腔用組成物である。
【００２９】
ひとつの態様に従い、この組成物は、化合物Iを0.01〜20重量％、有利には0.05〜5重量％、およびより有利には約0.1〜2重量％含有する。
【００３０】
この組成物は、抗菌剤、研磨剤、増粘剤、保湿剤、香料、甘味剤、漂白剤の中から選択される少なくとも1種の要素も含有することができる。
【００３１】
この組成物は典型的には、口内洗浄剤、噴霧用液剤、練り歯磨き、歯磨き用ゲル剤、または類似物の形態である。
【００３２】
別の局面に従い、本発明のひとつの目的は、歯垢の出現および発達を阻害することが意図された口腔衛生用組成物を製造するための、先に説明されたようなポリホスホネート化合物Iである。
【００３３】
本発明の目的に関して、「アルキル基」という用語は、線状もしくは分枝した、置換または未置換の、1〜10個の炭素原子を有する任意のアルキル基、特にCH3基を意味する。
【００３４】
本発明の目的に関して、「カルボン酸」という用語は、カルボキシル基(-COOH)が結合した先に説明されたアルキル基のいずれかを意味する。
【００３５】
「薬学的に許容される」という用語は、ポリホスホネート化合物Iの塩が、遊離酸型と同じ一般的薬学的特性を有し、および毒性の観点から許容できることを意味する。可能性のある塩は、特に酢酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、乳酸塩、イソチオネート、マレイン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硝酸塩、アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩である。更にビホスホネート化合物が酸性基を含む部分を有する場合は、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩、または第4級アンモニウム塩のような適当な有機結合部位により形成された塩を含む。
【００３６】
ひとつの態様に従い、本発明は、歯磨剤組成物、治療的有効量中のポリホスホネート化合物、またはポリホスホネートの薬学的に許容される塩などを投与することを含む、歯垢の発達を治療または予防する方法に関する。「治療的有効量」という用語は、投与されたポリホスホネートの量が、歯垢の出現および発達を制限および軽減することを意味する。
【００３７】
本発明は、下記の詳細な説明を読むことで、特に良く理解されると考えられる。
【００３８】
国際公開公報第9836064号に開示されたように、リン-炭素結合(P-C-P)を特徴とするビスホスホン酸化合物は、化学的または生物学的加水分解に耐性の安定した化合物である。
【００３９】
本出願人は、化合物Iは、特に歯の表面へのタンパク質の結合の防止に特に効率的であることをうまく説明している。ひとつの具体的な課題は、必要な適用にとって特に効率的な挙動を示す化合物の同定にある。
【００４０】
使用されるポリホスホネート化合物の挙動は、界面活性剤と補完的である。
【００４１】
界面活性剤は、非極性疎水性部分および極性親水性部分を含む、すなわち異なる極性のふたつの表面の間に界面の形成が可能である物質である。この表面という用語は、現在界面活性剤に使用され、ならびに固体表面または液体表面または非固体表面および液体表面であってよい。しかし、極性部分および非極性部分を含む物質は、全てが効率的な界面活性剤というわけではない。例えば、非極性部分は、非極性固体表面に十分に良く結合するように、十分に大きくなければならない。親水性部分と疎水性部分の間の極性比も適切なければならず、各適用について最適化される。
【００４２】
非イオン性界面活性剤は一般に、アルキレンオキシド基(親水性)と、脂肪族もしくは芳香族アルキルであってよい疎水性化合物の縮合生成物として定義される。例えば本発明者らは、ソルビタンポリオキシエチレンのエステル、脂肪族アルコール系エトキシレート、エチレンオキシドの縮合由来の生成物、およびプロピレンオキシドとエチレンジアミンとの反応生成物に言及している。
【００４３】
両性界面活性剤は通常、脂肪族ラジカルが線状または分枝していてもよく、脂肪族置換基のひとつが8〜約18個の炭素原子を有し、および脂肪族置換基のひとつが、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、またはホスホン酸の基のような水に可溶性のアニオン基を含むような、第2級および第3級脂肪族アミンの誘導体として定義される。
【００４４】
アニオン性界面活性剤は典型的に、アルキルラジカル(例えば、アルキル硫酸ナトリウム)内に8〜20個の炭素原子を含むアルキル硫酸塩の水溶性の塩、ならびに8〜20個の炭素原子の脂肪酸のスルホン酸モノグリセリドの水溶性の塩(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸ココナッツモノグリセリド、サルコシン酸ラウロイルなどのサルコシン酸エステル、タウリン酸エステル、スルホ酢酸ラウリル、ラウリルイソチオネート、ラウレスカルボン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸)を含む。
【００４５】
本出願人は、化合物Iが優れた効率を明らかにし、本化合物が、保護されるべき表面に結合することが可能である少なくとも2個のホスホン酸基、および少なくとも1個の有利に第4級トリメチルアンモニウム基を含むことを明らかにしている。
【００４６】
ホスホン酸基の数を考慮すると、これらの結果は、ただ1個よりも、2個のホスホン酸基の方が遙かに優れている。少なくとも2個のホスホン酸基の存在が、保護されるべき表面上に化合物Iの少なくとも2個のアンカー点を生じさせることができることは明らかであろう。更に、この安定性の増加は、立体パラメータに関連することが明らかであろう：2個の近傍のホスホネート官能基の相乗作用は、2個のリン原子を分離する1個のX原子のために、ポリホスホネート化合物、特にビオホスホネートに、より良い安定性を提供する。
【００４７】
本出願人は、第4級アンモニウム基の存在が、保護されるべき表面への結合結果を非常に著しく改善することを明らかにしている。この効率の良さについての説明は明確ではないが、この第4級アンモニウムの存在は、歯の表面での事象のように、表面上の本化合物のより低い反発を生じ、化合物Iの全体の含量を制限し、その結果保護を提供しかつ支持体上の本化合物のより良い結合をもたらすことは明らかであろう。
【００４８】
化合物Iは、有利に以下を含有してもよい：
-  2個のホスホン酸基(良好な結合のため)および2個の第4級アンモニウム側鎖(結合時のより低い反発のため)、
-  または、2個のホスホン酸基(良好な結合のため)、第4級アンモニウム鎖(固定時のより低い反発のため)、および別のポリホスホネート化合物Iとの結合。
その後この隣接化合物Iは、保護されるべき表面上に分布された層を形成する傾向がある。
【００４９】
化合物IのラジカルAおよび／またはBは、アリール基であってもよい。本発明の目的のための「アリール基」という用語は、5〜8個の炭素原子を有する1個または複数個の芳香環を意味し、これは互いに隣接してまたは融合して位置し、置換または未置換であることができる。特にこのアリール基は、フェニル基であってよい。
【００５０】
しかし典型的には、望ましくない疎水性相互作用の発生を避けるために化合物Iの置換基上に3個を上回る炭素原子またはフェニルラジカルを有することには、具体的利点はない。
【００５１】
好ましくは、Aおよび／またはBは、可能であるならば1個または複数個のヒドロキシル基で置換された、C1-C3または-O-(CH2)n基(式中、n＝1〜3)のアルキル基を表す。
【００５２】
それにもかかわらず、化合物Iの炭素鎖は典型的には、最大6個の炭素原子またはヘテロ原子を含む。この種の疎水性相互作用を避けるために、化合物Iは、有利なことにこの分子のホスホン酸基の官能基と第4級アンモニウム官能基との間に親水基を含む。
【００５３】
化合物Iの効率により、口腔衛生組成物中の本化合物は少量でも効率的であるのに十分であり、このことは本化合物の量の節約をもたらす。
【００５４】
更に、本発明はポリホスホネート化合物Iの光学異性体に関連することが理解される。
【００５５】
試験を実行し、ポリホスホネート化合物Iは他の化合物、特にジホスホン酸エステル、スルホン酸エステル、ホスホン酸塩、カルボン酸エステル、および二リン酸エステルと比べ、高い効率であることが明らかにされた。
【００５６】
ビホスホネートの中でも、特に決定的結果が、2,2-ジホスホノ-5-ヒドロキシ-3-オキサ-6-ヘキシルトリメチルアンモニウム(TMADP)クロリドおよび6-トリメチルアンモニオヘキシル-1,1-ビスホスホン酸を用い得られた。このTMADP化合物は、ヒドロキシエチルイデンビホスホン酸(HEDP)およびグリシジルトリメチルアンモニウムクロリドを用い一工程で合成される。この反応は、先に分子ふるい上で保存されたDMSO中で行われる。HEDP(2g；14.5×10-3mol)のDMSO 30ml中への50℃での溶解後、エポキシド(2.2g；14.5×10-3mol)を添加し、その温度を24時間110℃に上昇させた。その後DMSOは、減圧下で蒸発させ、この粗生成物を、最小量の蒸留水に溶解した。次にTMADP生成物を、カチオン交換樹脂(DOWEX 50WX8-20/50メッシュ、H+型)上でクロマトグラフィーにかけた。このカラムを、蒸留水で溶離し、pH3.0〜3.5で純粋な生成物を収集した。
【００５７】
本出願人は、ポリホスホネート化合物の結合を説明するモデルを作成することを意図し、特に、ステンレス鋼プレートのような歯表面の特性に類似した結合特性によりプラークで効率的に被覆され、このプラークのTMAPD(濃度約1.4×10-4mol/lについてコンタミネーション約15％)と一緒に10分間のインキュベーションを行った後、濃度わずかに2.86×10-4mol/lのタンパク質(タンパク質のコンタミネーションは10％未満)およびTMADPの結合に対し保護されたことを明らかにした。このモデルのTMADP分子の十分な被覆量は、プラーク表面積1nm2につき4×103である。
【００５８】
化合物Iは、局所的方法による口腔衛生のための組成物中に組込まれており、示された歯磨剤組成物は、典型的には化合物Iを0.01〜20重量％、有利には0.05〜5重量％、更により良くは約0.1〜2重量％含有する。歯磨剤という用語は、液体組成物(例えば、口内洗浄剤および口内洗浄液)または歯磨剤(ゲル剤、粉剤、またはペースト剤の形)のような歯への局所適用のための組成物を意味する。
【００５９】
この組成物は、様々な適した技術、特にブラッシング、染色、噴霧、口内洗浄により歯に適用することができる。他の可能性のある適用手段は、当業者に公知である。
【００６０】
予防薬、研磨剤、他の界面活性剤、香料、適当な増粘剤、または保湿剤などの、様々な他の成分を、この組成物に含んでもよい。これらの物質が、ポリホスホネートの歯の表面への必要な結合を妨害しないことを確認することも重要である。
【００６１】
予防薬の中でも、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、ヘキシルアミンフッ化水素酸塩などの、齲蝕を制限する化合物を記載する。典型的には、これらの予防薬は、歯磨剤組成物の0.5〜2重量％の桁のフッ素イオン濃度を供給するために十分な量で存在する。
【００６２】
研磨剤は、樹脂(尿素およびホルムアルデヒド縮合生成物)、熱重合した樹脂粒子(米国特許第3,070,510号参照)、シリカキセロゲル(米国特許第3,538,230号)、沈殿シリカ粒子、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、オルトリン酸二カルシウムを含み、これらの物質は、望ましくない様式で歯または象牙質の表面を修飾しないのに十分な程度に非磨耗性である。これらの物質は例えば歯磨剤組成物の5〜95重量％に相当することができる。
【００６３】
ゲル化剤または増粘剤の例は、アラビアゴムのような天然ゴム、カルボキシセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースを、一般に歯磨剤組成物の0.5〜10重量％に相当するように含む。
【００６４】
歯磨剤組成物が口内洗浄液の形態である場合、これは典型的には、アルコール、可溶化剤、非磨耗性クリーニング剤を含み、およびゲル剤の形態である場合は、典型的には増粘剤を含む。
【００６５】
保湿剤は、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、および他の多価アルコールを含み、これらの保湿剤は、歯磨剤組成物の最大約35重量％に相当する。典型的には、この歯磨剤組成物は、10〜99重量％に相当する液相を含んでもよく、ならびに水および保湿剤を変動可能な割合で含有することができる。
【００６６】
香料は、おそらく、ミント油、メントール、ユージノール、オレンジ、レモン、アニス、バニリン、チモールと組合わせて使用することができ、これらの物質は一般に、歯磨剤組成物の5重量％未満に相当する。
【００６７】
この組成物は、甘味剤(サッカリンナトリウム)、漂白剤(二酸化チタンまたは酸化亜鉛)、ビタミン、他の抗プラーク剤(クエン酸亜鉛を含む亜鉛塩、銅塩、スズ塩、ストロンチウム塩、アラントイン、クロルヘキシジン)、殺菌剤(トリクロサン:2'、結石物質(calculus agent)(ピロリン酸ジアルカリ金属塩および／またはピロリン酸テトラアルカリ金属塩)、pH調節剤、着色剤、抗齲蝕剤(カゼイン、尿素、グリセロリン酸カルシウム、フッ化ナトリウム、フルオロリン酸一ナトリウム)、抗着色化合物(シリコーンポリマー)、抗炎症剤(置換されたサリチルアニリド)、除痛剤(硝酸カリウム、クエン酸カリウム)も含むことができる。他の物質は、米国特許第5,258,173号に開示されている。
【００６８】
この歯磨剤組成物のpHは、典型的には、6〜10である。
【００６９】
練り歯磨きまたは歯磨き用ゲル剤の組成物の例：
-  ポリホスホネート化合物I：0.2〜5％
-  研磨剤：10％〜50％
-  増粘剤：0.1％〜5％
-  保湿剤：10％〜55％
-  香料：0.04％〜2％
-  甘味剤：0.1％〜3％
-  着色剤 0.01％〜0.5％
-  水分：2％〜45％。
【００７０】
歯肉縁下ゲル剤のような非研磨性ゲル剤の組成物の例：
-  ポリホスホネート化合物I：0.2％〜5％
-  増粘剤：0.1％〜20％
-  保湿剤：10％〜55％
-  香料：0.04％〜2％
-  甘味剤：0.1％〜3％
-  着色剤：0.01％〜0.5％
-  水分：2％〜45％。
【００７１】
口腔浴(mouth bath)組成物の例：
-  ポリホスホネート化合物I：0.2％〜5％
-  保湿剤：10％〜50％
-  香料：0.04％〜2％
-  甘味剤：0.1％〜3％
-  着色剤：0.01％〜0.5％
-  水分：2％〜45％
-  エタノール：0％〜25％。
【００７２】
歯科用液剤は、典型的には水分90〜99％を含有すると考えられる。チューインガム型組成物は、典型的にはガム基剤(約50％〜99％)、香料(約0.4％〜2％)、甘味剤(約0.01％〜20％)を含むと考えられる。
【００７３】
当業者は、米国特許第6,132,702号に開示されたような、様々な物質を容易に含むことができると考えられる。
【００７４】
例えば、歯磨剤組成物を調製する手法は、以下のようであることができる：グリセリン、プロピレングリコールのような保湿剤を、甘味剤および水と共に、混合物が均質なゲルになるまで、ミキサー中で分散する。その後色素を、適当ならばpH調節剤および抗齲蝕発生剤と共に添加する。これらの成分を、均質な相が得られるまで混合し、その後これに研磨剤を混合する。この混合物を次に、高速ミキサーに移し、そこで増粘剤、香料、および化合物Iと、20〜100mmHgの減圧下で混合する。得られた生成物は、半固形および押出可能なペーストである。
【００７５】
この歯磨剤組成物は、典型的には、規則的に毎日または2、3日おきに、1日に1〜3回適用され、そのpHは約5〜9または10であり、通常は5.5〜8である。
【００７６】
6-トリメチルアンモニオヘキシル-1,1-ビスホスホン酸の合成
(CH3)3-N+-(CH2)5-COOH＋H3P03＋PCl3  →  (CH3)3-N+-(CH2)5-C(P03H2)2OH
【００７７】
手順
1当量の6-トリメチルアンモニオカプロン酸および6当量のH3PO3を、トリコール中で混合する。この混合物を、85℃で10分間加熱する。3当量のPCl3を滴下し、この混合物を2時間攪拌する。得られた生成物を、4mlの水で処理し、12時間還流する。活性炭上を通過させた後、溶媒を蒸留除去し、この反応生成物を、最小量の水に溶解する。過剰のエタノールで沈殿した後、所望の生成物を得る。
効率＝35％
2005529107.tif 000008
【００７８】
得られた化合物は、本発明の組成物において使用することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月26日(2005.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
結果的に、本発明の最初の目的は、医用薬剤として使用される、下記一般式Iを有するポリホスホネート化合物、または式IもしくはIIを有するこれらのポリホスホネート化合物の薬学的に許容される塩である：
2005529107.tif 000017
(式中、
1)R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8は、互いに独立して、水素原子またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
2)Xは、炭素C原子または窒素N原子であり；
3)A、B、およびCは、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
4)R4は以下を表す：
a)水素原子、OH基、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸、遊離対(free doublet)(Xが窒素Nである場合)のいずれか；
b)または、下記式のホスホネート
2005529107.tif 000018
(式中、R9、R10は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表す。)；
c)または、下記式の第4級アンモニウム基
2005529107.tif 000019
(式中、R11、R12、R13は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し、Bは、化学結合、C1-C6アルキル基、カルボニル基、または親水基を表す。)；
d)または、親水基；
e)または、下記一般式IIを有するポリホスホネート化合物
2005529107.tif 000020
(式中、
-  R'1、R'2、R'3、R'5、R'6、R'7、R'8は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
-  X'は、C原子またはN原子であり；
-  A'、B'、およびC'は、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
-  およびR'4は、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸を表す。)
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月9日(2005.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
結果的に、本発明の最初の目的は、医用薬剤として使用される、下記一般式Iを有するポリホスホネート化合物、または式IもしくはIIを有するこれらのポリホスホネート化合物の薬学的に許容される塩である：
2005529107.tif 000021
(式中、
1)R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8は、互いに独立して、水素原子またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
2)Xは、炭素C原子または窒素N原子であり；
3)A、B、およびCは、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
4)R4は以下を表す：
a)水素原子、OH基、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸、遊離対(free doublet)(Xが窒素Nである場合)のいずれか；
b)または、下記式のホスホネート
2005529107.tif 000022
(式中、R9、R10は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表す。)；
c)または、下記式の第4級アンモニウム基
2005529107.tif 000023
(式中、R11、R12、R13は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し、Bは、化学結合、C1-C6アルキル基、カルボニル基、または親水基を表す。)；
d)または、親水基；
e)または、下記一般式IIを有するポリホスホネート化合物
2005529107.tif 000024
(式中、
-  R'1、R'2、R'3、R'5、R'6、R'7、R'8は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6アルキルもしくはアリール基を表し；
-  X'は、C原子またはN原子であり；
-  A'、B'、およびC'は、化学結合、C1-C6アルキルもしくはアリール基、カルボニル基、または親水基を表し；
-  およびR'4は、C1-C6アルキルもしくはアリール基、またはC1-C6カルボン酸を表す。)
【国際調査報告】
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