(57)【要約】本発明は、次式：    【化１】2005538119.tif 000064（式中、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、メトキシ、クロロ又はブロモであり；Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルから成る群から選択される単位であり、これらの各々は１または複数のフッ素原子によって置換され得る）を有するキノロン抗生物質中間体を調製する方法に関し、前記方法は、キノロン前駆体の混合物をシリル化剤の存在下で環化する工程を含み、前記混合物は式（Ｉ）（ＩＩ）を有する２−エトキシ置換された中間体を含む。
2005538119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2005538119.tif 000049
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、メトキシ、クロロ、又はブロモであり：Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルから成る群から選択される単位であり、これらの各々は１つまたは複数のフッ素原子で置換され得る）を有するキノロン抗生物質中間体を調製する方法であって；前記方法が、キノロン前駆体の混合物を環化する工程を含み、前記混合物が、シリル化剤の存在下で、次式：
【化２】
2005538119.tif 000050
を有する２−エトキシ置換中間体を含む方法。
【請求項２】
Ｒが、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−Ｃｌ、又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記環化が、塩化メチレン、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記シリル化剤が、クロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル−シリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素、ヘキサメチルトリシラザン、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、１−トリメチルシリル−イミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）イミダゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びトリフェニルクロロシランから成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記シリル化剤が、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1が、シクロプロピル、メチル、エチル、及びベンジルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記環化が、溶媒の存在下で還流することによって行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
次式：
【化３】
2005538119.tif 000051
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、メトキシ、クロロ又はブロモであり；Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルから成る群から選択される単位であり、これらの各々は１つまたは複数のフッ素原子で置換され得る）を有するキノロン抗生物質中間体を調製する方法であって；前記方法が、次の工程：
ａ）次式：
【化４】
2005538119.tif 000052
を有するアセトフェノンを、
塩基の存在下で炭酸ジエチルと反応させて、次式：
【化５】
2005538119.tif 000053
及び
【化６】
2005538119.tif 000054
を有する４−フルオロ−β−ケトエステル類の混合物を形成する工程、
ｂ）前記混合物と、次式：
【化７】
2005538119.tif 000055
（式中、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル、及びこれらの混合物であり；Ｘはアルデヒド単位又はアルデヒド単位等価物である）を有するクネーフェナゲル反応付加体とを反応させ；次式：
【化８】
2005538119.tif 000056
及び
【化９】
2005538119.tif 000057
を有するイミン中間体の混合物を形成する工程、
ｃ）前記イミン中間体混合物を次式：
【化１０】
2005538119.tif 000058
を有するアミンと反応させ
次式：
【化１１】
2005538119.tif 000059
及び
【化１２】
2005538119.tif 000060
を有するキノロン中間体の混合物を形成する工程、
ｄ）シリル化剤の存在下で前記キノリン中間体混合物を環化させ、次式：
【化１３】
2005538119.tif 000061
を有する前記キノリン抗生物質中間体を形成する工程、
を含む方法。
【請求項９】
工程（ａ）の前記塩基が、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2及びこれらの混合物から成る群から選択される水素化金属、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ、及びこれらの混合物から成る群から選択される無機塩基、又はブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドから選択される有機塩基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ａ）が、１モルの置換されたアセトフェノンを、２．２モルの塩基、及び２．４モルの炭酸ジエチルと反応させることを含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）が、塩化メチレン、ジクロロ−メタン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記付加体が次式：
【化１４】
2005538119.tif 000062
を有するアルデヒドである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記付加体が次式：
【化１５】
2005538119.tif 000063
（式中、Ｒ2は、メチル、エチル、及びこれらの混合物である）
を有するジメチルアセタールである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）がトルエンの存在下で行われ、前記付加体がジメチルアセタールであり、さらに工程（ａ）から得られた前記混合物及び前記ジメチルアセタールが加熱されて、形成されるメタノールを共沸により取り除く、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｃ）の前記第一級アミンが、メチルアミン、エチルアミン、及びシクロプロピルアミンから成る群から選択される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）が、塩化メチレン、ジクロロ−メタン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｄ）が、塩化メチレン、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記シリル化剤が、クロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル−シリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素、ヘキサメチルトリシラザン、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、１−トリメチルシリル−イミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）イミダゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリメチル−シリルトリフルオロメタンスルホネート、及びトリフェニルクロロシランから成る群から選択される、請求項８〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン抗生物質中間体を調製する方法に関する。本発明の方法は、３−（２−アルコキシフェニル）−２−エナミン−３−オキソ−プロピオン酸エステル副生成物を進展させることができ、それが最終的なキノロン生成物に好適な中間体であるという驚くべき結果を利用する。
【背景技術】
【０００２】
キノロン及びキノロニル抗生物質は、最近の種類の非常に強力な広域スペクトル抗菌剤であり、研究は新しい種類の抗菌剤、特にグラム陽性病原体、とりわけバンコマイシン耐性腸球菌（エンテロコッカス・ヘシュウム）に対して有効なものを開発することに向けられていた。これらのキノロン及びキノロニル抗生物質及びそれらの調製は、本明細書の以下で引用される文献に詳しく記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、一部の分類のキノロン抗生物質類縁体はキノロン環系に置換基を有し、そのためにこれらの類縁体の合成は、扱い難く、間接的で、全体的に低収率でのみ達成できるようなものになる。そのため、本明細書に記載されるキノロン及びキノロニル抗生物質中間体を製造する方法が長い間必要とされており、この方法は、直接的に、高収率で、低コストの一連の反応を含み、この方法によって消費者は有効でかつ手頃な価格抗生物質を得ることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、次式：
【０００５】
【化１】
2005538119.tif 000003
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、メトキシ、クロロ又はブロモであり；Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルから成る群から選択される単位であり、これらの各々は１または複数のフッ素原子によって置換され得る）を有するキノロン抗生物質中間体であって、キノロン抗生物質中間体の前駆体の混合物を、閉環反応触媒としてのシリル化剤と反応させることによって調製できるという驚くべき知見に関し、前記混合物は、次式：
【０００６】
【化２】
2005538119.tif 000004
を有する２−エトキシ置換中間体を含む。
【０００７】
一般に本発明は、次式：
【０００８】
【化３】
2005538119.tif 000005
（式中、Ｒ及びＲ1は本明細書に規定される通りである）を有するキノロン抗生物質中間体を調製する方法に関し、前記方法は次の工程：
ａ）次式：
【０００９】
【化４】
2005538119.tif 000006
を有するアセトフェノンを、
塩基の存在下で炭酸ジエチルと反応させて、次式：
【００１０】
【化５】
2005538119.tif 000007
及び
【００１１】
【化６】
2005538119.tif 000008
を有する４−フルオロ−β−ケトエステル類の混合物を形成する工程、
ｂ）前記混合物を、クネーフェナゲル反応を行うことのできる、次式：
【００１２】
【化７】
2005538119.tif 000009
（式中、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル、及びこれらの混合物であり；Ｘはアルデヒド単位又はアルデヒド単位等価物である）を有するアミンと反応させて、次式：
【００１３】
【化８】
2005538119.tif 000010
及び
【００１４】
【化９】
2005538119.tif 000011
を有するエナミン中間体の混合物を形成する工程、
ｃ）前記エナミン中間体の混合物を次式：
【００１５】
【化１０】
2005538119.tif 000012
を有するアミンと反応させ、
次式：
【００１６】
【化１１】
2005538119.tif 000013
及び
【００１７】
【化１２】
2005538119.tif 000014
を有するキノロン中間体の混合物を形成する工程、
並びに
ｄ）シリル化剤の存在下で前記キノリン中間体の混合物を環化させ、本発明に従う前記キノリン抗生物質中間体を形成する工程。
【００１８】
本発明はさらに、次式：
【００１９】
【化１３】
2005538119.tif 000015
及び次式：
【００２０】
【化１４】
2005538119.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ4は本明細書にて上記で規定される通りであり、Ｘは好適な脱離基であり、前記化合物は、本発明に従うキノロン抗生物質の調製において中間体として使用されるのに好適である。）を有する新規な化合物に関する。
【００２１】
前述及びその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読めば当業者には明らかになろう。特に指定のない限り、本明細書のパーセンテージ、比率、及び割合は、すべて重量による。特に指定のない限り、温度は、すべて摂氏（℃）による。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、１−低級アルキル−８−置換キノロン類、とりわけ次式：
【００２３】
【化１５】
2005538119.tif 000017
（式中、Ｑはアミノ置換ピロリジン又はピペリジン、とりわけ次式を有する単位である）の１−シクロプロピル及び１−エチル−８−メトキシキノロンカルボン酸類が：
【００２４】
【化１６】
2005538119.tif 000018
グラム陽性細菌に対して高い効能を示すという驚くべき知見に関する。
【００２５】
この驚くべき知見の結果として、この化合物分類の抗生物質のための、高収率で、低コストの収束的合成に関する長い間の必要性を進展させた。さらに、この分類の抗生物質を含む最も広範囲の類縁体に適応できる方法に関する要望を進展させた。
【００２６】
この分類のキノロン抗生物質の本発明者らの研究は、米国特許第６，３２９，３９１Ｂ１号（レドウサル（Ledoussal）ら、２００１年１２月１１日発行）、及び米国特許第６，３８７，９２８Ｂ１号（レドウサル（Ledoussal）ら、２００２年５月１４日発行）に詳細に記載されており、それらの両方を本明細書に参考として組み込む。それらに記載される方法は、キノロン抗生物質前駆体の調製の間に、２−位のフッ素原子の所望でない脱離を保護する反応条件及び手順を含んでいたが、それら前駆体の１つは次式：
【００２７】
【化１７】
2005538119.tif 000019
を有するものである。
【００２８】
キノロン抗生物質の調製のための、低コスト、高収率の方法を提供しようとする本発明者らの試みにおいて、本発明者らは、次の一般式：
【００２９】
【化１８】
2005538119.tif 000020
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ4は、閉環反応条件と適合性の部分である。）を有する２−エナミノ−β−ケトエステルキノロン抗生物質前駆体の中間体の閉環に影響することを所望した。これらのキノロン抗生物質中間体を得るために、本発明者らは、対応するβーケトエステルを形成すると期待される３−置換−２，４−ジフルオロゼンゾフェノンと炭酸ジエチルとを反応させることによって、独自の方法を進めた。しかし、炭酸ジエチルと２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンゾフェノンとの反応から生じた生成物の分析では、以下：
【００３０】
【化１９】
2005538119.tif 000021
に概要されるような生成物の混合物の存在が示された。
【００３１】
ここで、相当量の２位のフッ素原子は、所望でない副反応においてエトキシ単位で置換されていた。
【００３２】
今般、驚くべきことに、３−置換２，４−ジフルオロベンゾフェノンと炭酸ジエチルとの反応の副生成物として相当量で形成される、次の一般式：
【００３３】
【化２０】
2005538119.tif 000022
を有する不純物の存在が、閉環反応において、対応する２−フルオロ付加体と共に首尾よく環化され、それによって高収率で、穏やかな条件にて所望のキノロン抗生物質中間体を得ることができることを見出した。驚くべきことにまた、Ｒ単位はＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、クロロ、又はブロモ、並びにメトキシを含むように拡張されることもできることを見出した。
【００３４】
（プロセス中間体）
本明細書にて以下で記載される本発明の方法は、中間体として新規な化合物を利用する。これらの中間体は、２つに分類される。第１の分類は、二級アミンと３−アリール−３−オキソプロピオン酸エステルとの反応から形成される、次式：
【００３５】
【化２１】
2005538119.tif 000023
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、メトキシ、クロロ、又はブロモであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は、後続の閉環反応条件に適合性のある単位である。Ｒ4として好適な単位の非限定例は、メチルエステルの形成をもたらすアルコキシ単位である。）を有するβ−ケトエステルエナミン類に関連する。本明細書に記載される中間体から形成される抗生物質が３−カルボキシキノロンを含むので、エステルは最も都合の良い部分である。
【００３６】
新規な化合物に関連する本発明の第１の態様は、メトキシに等しいＲ単位を含む。Ｒのこの態様の実施形態は次式：
【００３７】
【化２２】
2005538119.tif 000024
を有する一方で、別の実施形態は次式：
【００３８】
【化２３】
2005538119.tif 000025
を有する。
【００３９】
第２の態様は、低級アルキル又はフッ素置換低級アルキルであるＲ単位に関連し、その例には−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2及び−ＣＦ3が含まれる。
【００４０】
第３の態様は、クロロ又はブロモを含むＲ単位に関連する。Ｒのこの態様の実施形態は次式：
【００４１】
【化２４】
2005538119.tif 000026
を有する。
【００４２】
第４の態様は、オレフィン、とりわけ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を含むＲ単位に関連する。
【００４３】
第２の分類は、二級アミンと３−アリール−３−オキソプロピオン酸エステルとの反応から形成される、次式：
【００４４】
【化２５】
2005538119.tif 000027
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、メトキシ、クロロ、又はブロモであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は、後続の閉環反応条件に適合する単位である。）を有するβ−ケトエステルエナミン類に関連する。
【００４５】
第１の態様は、メトキシに等しいＲに関連する。Ｒのこの態様の実施形態は次式：
【００４６】
【化２６】
2005538119.tif 000028
を有する。
【００４７】
第２の態様は、低級アルキル又はフッ素置換低級アルキルであるＲ単位に関連し、その例には−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2及び−ＣＦ3が含まれる。
【００４８】
第３の態様は、クロロ又はブロモを含むＲ単位に関連する。Ｒのこの態様の実施形態は次式：
【００４９】
【化２７】
2005538119.tif 000029
を有する。
【００５０】
第４の態様は、オレフィン、とりわけ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を含むＲ単位に関連する。
【００５１】
（方法）
本発明の方法は、次式：
【００５２】
【化２８】
2005538119.tif 000030
（式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、メトキシ、クロロ、又はブロモであり；Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルから成る群から選択される単位であり、これらの各々は１または複数のフッ素原子によって置換され得る。）を有するキノロン抗生物質中間体の調製に関する。
【００５３】
工程（ａ）
本方法の工程（ａ）は、次式：
【００５４】
【化２９】
2005538119.tif 000031
を有する３−置換−２，４−ジフルオロベンゾフェノンと、
炭酸ジエチルとの塩基の存在下での反応により、３−［２，４−ジフルオロ−３−Ｒ−置換］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル：
【００５５】
【化３０】
2005538119.tif 000032
及び３−［２−エトキシ−３−Ｒ−置換−４−フルオロ］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの混合物を形成することに関する：
【００５６】
【化３１】
2005538119.tif 000033
工程（ａ）の化学量論では、１当量のベンゾフェノンあたり少なくとも１当量の炭酸ジエチルを必要とする。しかし、工程（ａ）の他の態様では、１モル当量を超える量の炭酸ジエチルを利用する。
【００５７】
工程（ａ）の化学量論ではまた、少なくとも１当量の塩基を必要とする。好適な塩基としては、例えばＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2などの水素化金属類が挙げられる。塩基の選択に関連する態様の１つは、従来から大規模であっても小規模操作であっても安全に使用できるＮａＨの鉱油懸濁液を利用する。他の塩基としては、無機塩基類、とりわけＮａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、及びＫ2ＣＯ3、又は有機塩基類、とりわけブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。
【００５８】
本発明の態様の１つは、炭酸ジエチルを過剰に使用することに関する。炭酸ジエチルを過剰に使用する工程（ａ）の第１の例では、同様に過剰の塩基を共に使用することを含む。この態様に関連する工程（ａ）の非限定例としては、１モルの２，４−ジフルオロ−３−Ｒ−置換ベンゾフェノン、２．２モルの塩基、及び２．４モルの炭酸ジエチルの反応が挙げられる。
【００５９】
配合当事者は、試薬を溶解し、かつ効率の良い熱伝導媒体を提供するために工程（ａ）に非プロトン性溶媒を使用してもよい。溶媒の非限定例としては、塩化メチレン、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、とりわけヘキサン、又は溶媒の混合物が挙げられる。大抵の条件は水分を含まない溶媒を必要とするが、配合当事者は、存在する残存水又は発生期の水を消費するために過剰の塩基を使用してもよい。本発明の態様の１つは、中間体を単離しない方法の場合は反応生成物を共沸乾燥するために使用できる溶媒としてのトルエンの使用に関する。
【００６０】
工程（ａ）を行う温度は、出発物質のベンゾフェノンの反応性、塩基の選択、及び使用される溶媒の凍結点／沸点を含むいくつかの要因に基づく。工程（ａ）の温度に関連する場合の本発明の一例は、本明細書にて以下の実施例１で記載され、ここで、炭酸ジエチルは、９０℃にて塩基（ＮａＨ）のトルエン懸濁液に除々に添加され、続いてアセトフェノンを９０℃〜９５℃で添加する。しかし、試薬の選択及び反応規模に応じて、配合当事者は、より低温で反応を完了することを選択してもよい。
【００６１】
態様の１つは、冷アルキルリチウム試薬を用い、溶液を炭酸ジエチルの添加前に加温する、ベンゾフェノンの初期脱プロトン化に関する。
【００６２】
工程（ｂ）
本発明の工程（ｂ）は、工程（ａ）で形成された混合物と、クネーフェナゲル又はクネーフェナゲル様反応を行うことのできる付加体とを反応させて、次式：
【００６３】
【化３２】
2005538119.tif 000034
及び式：
【００６４】
【化３３】
2005538119.tif 000035
を有するＮ，Ｎ−二置換エナミン類の混合物を形成することに関する。
【００６５】
工程（ａ）で形成されたβ−ケトエステル混合物と反応する付加体は次式：
【００６６】
【化３４】
2005538119.tif 000036
（式中、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル、及びこれらの混合物であり；Ｘはアルデヒド単位又はアルデヒド単位等価物である）を有する。本明細書においてＸの定義は、付加体が、次式：
【００６７】
【化３５】
2005538119.tif 000037
を有するアルデヒド、又はアルデヒド等価物、例えば次式：
【００６８】
【化３６】
2005538119.tif 000038
を有するジメチルアセタールであってもよいことを意味する。
【００６９】
エナミンの必須混合物を形成できる限り、工程（ｂ）の条件に応じて、配合当事者は付加体の形態を選択できる。
【００７０】
工程（ｂ）の化学量論は、全ての形態において、１当量のベンゾフェノンあたり少なくとも１当量のアルデヒド又はアルデヒド等価物付加体を必要とする。しかし、工程（ｂ）の他の態様は、１モル当量を超える量の付加体を利用する。
【００７１】
本発明の態様の１つは、アルデヒド等価物を含む過剰の付加体の使用に関する。この態様に関連する工程（ｂ）の非限定例としては、１モルのβ−ケトエステル混合物と１．５モル当量の次式：
【００７２】
【化３７】
2005538119.tif 000039
を有するジメチルアセタールとの反応が挙げられ、例えば、本明細書にて以下の実施例１で概略が示されるような反応である。
【００７３】
通常、β−ケトエステル混合物及び付加体は、室温で共に混合され、加熱される。アルデヒド等価物を含むアセタールの場合、反応は、放出されるアルコールを留去することによって完了に向かうことができ、次いでアルデヒドカルボニルはβ−ケトエステルと反応する。
【００７４】
配合当事者は、試薬を溶解させ、かつ効率の良い熱伝導媒体を提供するために、工程の条件下で試薬と反応しない溶媒を工程（ｂ）に使用してもよい。溶媒の非限定例としては、塩化メチレン、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミド（hexamethylphosphoramide）、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、とりわけヘキサン、又は溶媒の混合物が挙げられる。しかし、特にアルデヒド等価物の存在下においてアルコール系溶媒は、付加体の反応性を著しく制限する場合があるので、使用すべきでない。本発明の態様の１つは、中間体を単離しない方法の場合は反応生成物を共沸乾燥するために使用できる溶媒としてトルエンの使用に関する。
【００７５】
工程（ｂ）を行う温度は、アルデヒドを含む又はアルデヒド等価物を含む付加体の反応性、及び使用される溶媒の凍結点／沸点を含むいくつかの要因に基づく。本明細書における以下の実施例１は、工程（ｂ）の各段階を行う温度範囲の好適な例を提供する。
【００７６】
工程（ｃ）
本方法の工程（ｃ）は、工程（ｂ）において形成されたＮ，Ｎ−二置換エナミン混合物と、次式：
【００７７】
【化３８】
2005538119.tif 000040
を有する第一級アミンとを反応させ、
次式：
【００７８】
【化３９】
2005538119.tif 000041
及び次式：
【００７９】
【化４０】
2005538119.tif 000042
（式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルから成る群から選択される単位であり、これらの各々は、１または複数のフッ素原子で置換され得る。）を有するキノロン中間体の混合物を形成することに関する。
【００８０】
工程（ｃ）の化学量論では、混合物中に存在するエナミンの全量あたり少なくとも１当量のアミンが必要とされる。しかし、工程（ｃ）の他の態様は、１モル当量を超える量のアミンを利用する。
【００８１】
配合当事者は、試薬を溶解し、かつ効率の良い熱伝導媒体を提供するために工程（ｃ）に非プロトン性溶媒を使用してもよい。溶媒の非限定例としては、塩化メチレン、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、とりわけヘキサン、又は溶媒の混合物が挙げられる。大抵の条件は水分を含まない溶媒の使用を必要とするが、配合当事者は、存在する残存水又は発生期の水を消費するために過剰の塩基を使用してもよい。本発明の態様の１つは、中間体を単離しない方法の場合は反応生成物を共沸乾燥するために使用できる溶媒としてトルエンの使用に関する。
【００８２】
通常、アミンは好適な溶媒の溶液として、又はアミンが液体なら反応混合物に直接添加されることができる。工程（ｃ）は、反応を完了するのに十分な温度で行われてもよい。本明細書にて以下の実施例１で例示される実施形態の１つでは、室温で反応を行う。
本発明の態様の１つは、アミンを過剰に使用することに関する。過剰のアミンを使用する工程（ｃ）の第１の例は、反応溶液の酸による処理を含む中性生成物の後処理を含む。
【００８３】
本方法の多様性は、工程（ｂ）にて形成される混合物は単離されず、代わりに工程（ｃ）に進められるやり方で、配合当事者が工程（ｂ）及び（ｃ）を任意に組み合わせることができるという事実から明白である。反応パラメータが一旦決定されたら、この選択肢は、キノロン抗生物質中間体の大規模なバッチ製造の利点を配合当事者に与える。
【００８４】
工程（ｄ）
本方法の工程（ｄ）は、シリル化剤の存在下で工程（ｃ）で形成されるキノリン中間体混合物を環化して、次式：
【００８５】
【化４１】
2005538119.tif 000043
を有するキノリン抗生物質中間体を形成することに関する。
【００８６】
本明細書において「シリル化剤」とは、水素原子、とりわけ窒素、酸素がシリル基で置換された、シリル化反応に一般に利用される「オルガノシリコーン」化合物又はケイ素含有化合物を意味する。シリル基の非限定例としては、トリメチルシリル及びフェニルジメチルシリルが挙げられる。シリル化剤の非限定例としては：クロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル−シリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素、ヘキサメチルトリシラザン、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、１−トリメチルシリル−イミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）イミダゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びトリフェニルクロロシランが挙げられる。シリル化剤の使用は、本明細書に参考として組み込まれるＢ．クーパー（Cooper,B.）、「有機合成のシリル化（Silylation in Organic Synthesis）」、Ｐｒｏｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９、（１９８０）に記載される。キノロン形成のためのシリル化剤の使用はさらに、米国特許第５，８０１，２４２号（ランドール（Randall）ら、１９９８年９月１日発行）；及び米国特許第５，７０３，２３１号（ランドール（Randall）ら、１９９７年１２月３０日発行）に記載されており、その両方を本明細書に参考として組み込む。
【００８７】
理論に束縛されることを望まないが、工程（ｄ）の提案された化学量論は、工程（ｃ）にて形成される混合物においてエナミンのそれぞれ１当量について少なくとも１当量のシリル化剤を必要とする。しかし、工程（ｄ）の他の態様は、１モル当量を超える量のシリル化剤を利用する。
【００８８】
配合当事者は、試薬を溶解し、かつ効率の良い熱伝導媒体を提供するために工程（ｃ）に非プロトン性溶媒を使用してもよい。溶媒の非限定例としては、塩化メチレン、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アルカン類、とりわけヘキサン、又は溶媒の混合物、とりわけヘキサン又は溶媒の混合物が挙げられる。大抵の条件は水分を含まない溶媒の使用を必要とするが、配合当事者は、存在する残存水又は発生期の水を消費するために過剰の塩基を使用してもよい。本発明の態様の１つは、中間体を単離しない方法の場合は反応生成物を共沸乾燥するために使用できる溶媒としてトルエンの使用に関する。
【００８９】
通常、シリル化剤は液体であり、工程（ｃ）にて形成されるエナミン混合物の反応溶液に直接添加されることができ、又はシリル化剤は、好適な溶媒の溶液として添加されることのできる低溶融固体である。工程（ｄ）は、反応を完了するのに十分な温度で行われてもよい。本明細書にて以下の実施例１で例示される実施形態の１つではシリル化剤を室温で添加した後、反応が完了するまで好適な溶媒中で反応物を加熱還流する。
【００９０】
本方法の多様性により、中間体混合物を生成物マトリックスから単離して精製しなくてもよい連続的なバッチプロセスが可能になる。本方法の工程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は従来の分析ＨＰＬＣシステムによって完了段階を簡便にモニターできるのが都合良い。
【００９１】
本発明の方法によって調製できるキノロン抗生物質中間体の第１の分類は、次式：
【００９２】
【化４２】
2005538119.tif 000044
を有する３−カルボキシキノロンメチルエステル類である。
【００９３】
次のスキーム及び実施例１は、この例ではＲがメトキシであり、Ｒ1がシクロプロピルであるような分類の化合物を調製するための本発明の方法を例示する。
【００９４】
【化４３】
2005538119.tif 000045
試薬及び条件：（ａ）（ＥｔＯ）2ＣＯ、ＮａＨ、トルエン、９０℃〜９５℃、１．５時間。
【００９５】
【化４４】
2005538119.tif 000046
試薬及び条件：（ｂ）Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2、トルエン、還流、２時間。
【００９６】
【化４５】
2005538119.tif 000047
試薬及び条件：（ｃ）シクロプロピルアミン、トルエン、室温、１時間。
【００９７】
【化４６】
2005538119.tif 000048
試薬及び条件：（ｄ）Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トルエン、還流、１時間。
【００９８】
（実施例１）
７−フルオロ−８−メトキシキノロンエチルエステル（７）
３−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び３−（２−エトキシ−４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル混合物（１及び２）の調製：反応容器にトルエン（２０８７ｍＬ）及びＮａＨを含有する６０％の活性塩基の油状分散液（２６４ｇ、６．６ｍｏｌ）を入れる。炭酸ジエチル（８５０．５ｇ、７．２ｍｏｌ）を、９０℃にてＮａＨの懸濁液に１時間かけて除々に添加する。２，４−ジフルオロ−３−メトキシアセトフェノン（５５８ｇ、３ｍｏｌ）を十分なトルエンに溶解し、均一溶液（およそ２Ｌ）を形成し、反応温度を９０℃〜９５℃の範囲に維持しながら、この溶液を注意深く反応容器に添加する。水素ガスの発生が停止したら、反応をさらに３０分間攪拌し、その後反応物を２０℃まで冷却し、Ｈ2ＳＯ4の１０％ｗ／ｗ水性溶液（３８２２ｇ）を添加して終了させる。層は分離し、溶媒は減圧下（４０℃＠＜１００ｍｂａｒ）で濃縮され、トルエン共沸混合物は有機相を乾燥するために利用される。化合物１及び２の得られた混合物は、さらに精製することなく使用される。
【００９９】
２−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及び２−（２−エトキシ−３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル混合物（３及び４）の調製：反応容器に、３−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び３−（２−エトキシ−４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、１＆２、（８５０ｇ、〜３ｍｏｌ）及びトルエン（３８５０ｍＬ）の混合物を入れる。約１５分間にわたって、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５３６．３ｇ、４．５ｍｏｌ）を添加し、その後反応物を約９０℃まで加熱し、生成したメタノールを留去する。次いで溶液を約２時間還流する。この時点で、反応順序は、３及び４の単離を行うことなく進めることができる。生成物は、減圧下で反応溶液を濃縮し、塩化メチレン中の残渣を取り出し、得られた有機層を水で抽出することによって単離される。減圧下での再濃縮は、３及び４の混合物を与える。
【０１００】
３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル及び３−シクロプロピルアミノ−２−（２−エトキシ−３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル混合物（５及び６）の調製：上記の３及び４の混合物からの反応物を、溶液が約２時間還流された時点で、室温まで冷却し、トルエン（２０８７ｍＬ）を添加する。シクロプロピルアミン（２０５．６ｇ、３．６ｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによって反応が完了するまで（約３０分間）、室温で攪拌を続ける。次いで反応を、Ｈ2ＳＯ4の１０％水溶液（２９４０ｇ、３ｍｏｌ）を添加することによって終了させる。全ての水が存在しなくなるまで有機層を源圧下で濃縮する。５及び６の得られたトルエン溶液は、さらに精製されることなく閉環反応を行うことができる。
【０１０１】
１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７）の調製：反応容器に、３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル及び３−シクロプロピルアミノ−２−（２−エトキシ−３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル、５及び６（１０５０ｇ、〜３ｍｏｌ）及びトルエン（４２７０ｍＬ）の混合物を入れる。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（６１０．３ｇ、３ｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間還流させる。さらにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（１８３ｇ、０．９ｍｏｌ）を反応物に添加し、加熱をさらに３０分間続ける。反応物を冷却し、溶媒を減圧下（４０℃＠１００ｍｂａｒ）で減らす。溶液を氷浴で冷却し、形成された固体を濾過及び蒸留水での２回の洗浄により回収し、７５７ｇ（８２％収率）の所望の生成物を得る。
【０１０２】
本発明の特定の実施形態を例示及び説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々なその他の変形及び変更が可能であることは、当業者に明らかである。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変形及び変更を添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
2005538119.tif 000065
2005538119.tif 000066