(57)【要約】本発明は、心血管疾患およびアテローム性動脈硬化症を含むLXR媒介性の疾患および症状を治療または予防する方法、該方法において使用するための新規化合物、ならびに該方法において使用するための化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてLXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式(I)：
【化１】
2005538988.tif 000140
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化２】
2005538988.tif 000141
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記のLXR媒介性の疾患または症状が心血管疾患である、請求項1記載の方法。  
【請求項３】
前記のLXR媒介性の疾患または症状がアテローム性動脈硬化症である、請求項1または2記載の方法。  
【請求項４】
哺乳動物においてコレステロールの逆輸送を増進させるための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式(I)：
【化３】
2005538988.tif 000142
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化４】
2005538988.tif 000143
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。  
【請求項５】
哺乳動物においてコレステロールの吸収を阻害するための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式(I)：
【化５】
2005538988.tif 000144
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化６】
2005538988.tif 000145
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。  
【請求項６】
哺乳動物においてHDL-コレステロールを増大させるための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式(I)：
【化７】
2005538988.tif 000146
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化８】
2005538988.tif 000147
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。  
【請求項７】
哺乳動物においてLDL-コレステロールを減少させるための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式(I)：
【化９】
2005538988.tif 000148
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化１０】
2005538988.tif 000149
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
哺乳動物においてLXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するための医薬を調製するための、式(I)：
【化１１】
2005538988.tif 000150
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化１２】
2005538988.tif 000151
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
前記のLXR媒介性の疾患または症状が心血管疾患である、請求項8記載の使用。
【請求項１０】
前記のLXR媒介性の疾患または症状がアテローム性動脈硬化症である、請求項8記載の使用。
【請求項１１】
哺乳動物においてコレステロールの逆輸送を増進させるための医薬を調製するための、式(I)：
【化１３】
2005538988.tif 000152
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化１４】
2005538988.tif 000153
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。  
【請求項１２】
哺乳動物においてコレステロールの吸収を阻害するための医薬を調製するための、式(I)：
【化１５】
2005538988.tif 000154
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化１６】
2005538988.tif 000155
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物においてHDL-コレステロールを増大させるための医薬を調製するための、式(I)：
【化１７】
2005538988.tif 000156
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化１８】
2005538988.tif 000157
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
哺乳動物においてLDL-コレステロールを減少させるための医薬を調製するための、式(I)：
【化１９】
2005538988.tif 000158
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化２０】
2005538988.tif 000159
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
LXR媒介性の疾患または症状の予防または治療に使用するための、式(I)：
【化２１】
2005538988.tif 000160
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化２２】
2005538988.tif 000161
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
式(I)：
【化２３】
2005538988.tif 000162
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式iv，viおよびvii：
【化２４】
2005538988.tif 000163
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、あるいは薬学上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項１７】
nが1または2である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
各R1が同一であるかまたは異なり、かつハロおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
各R1が同一であるかまたは異なり、かつハロである、請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
R2が式(iv-a)：
【化２５】
2005538988.tif 000164
の置換基である、請求項16記載の化合物。
【請求項２１】
R2が式(vi-a)：
【化２６】
2005538988.tif 000165
〔式中のYは、NまたはCHである〕
の置換基である、請求項16記載の化合物。
【請求項２２】
R2が式(vii-a)：
【化２７】
2005538988.tif 000166
の置換基である、請求項16記載の化合物。
【請求項２３】
式(I-A)：
【化２８】
2005538988.tif 000167
〔式中、
R15は
【化２９】
2005538988.tif 000168
からなる群より選択され、
R2は式iおよびii：
【化３０】
2005538988.tif 000169
からなる群より選択される置換基であり、
環AはC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aは0または1であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
ここで、R3およびR4はその両方が同時にメチルということはなく、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、あるいは薬学上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項２４】
R2が式(i)の置換基である、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R2が式(ii)の置換基であり、かつ環Aがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ジオキソラン、フランおよびピペリジンからなる群より選択される、請求項23記載の化合物。
【請求項２６】
式(I-A)：
【化３１】
2005538988.tif 000170
〔式中、
R15は
【化３２】
2005538988.tif 000171
からなる群より選択され、
R2は
【化３３】
2005538988.tif 000172
からなる群より選択される置換基であり、  
qは0、1、2または3であり、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
ここでR2が
【化３４】
2005538988.tif 000173
である場合、R3およびR4はその両方が同時にメチルということはなく、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、また
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される〕
の化合物、あるいは薬学上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項２７】
R2が
【化３５】
2005538988.tif 000174
である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
qが0、1または2である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
各R11が同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8CO2R9、R8C(O)N(R9)Ayおよびニトロからなる群より独立して選択される、請求項26記載の化合物。  
【請求項３０】
R3およびR4が同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル(トリフルオロエチル)、C3-10シクロアルキル、Ay、R8-Ay、-R8OH、-R8Oアルキル、-R8Sアルキル、-R8CO2H、-R8CO2アルキル、R8-O-Ay、-R8C(O)NH2、-R8-シクロアルキル、
【化３６】
2005538988.tif 000175
からなる群より独立して選択される、請求項26記載の化合物。
【請求項３１】
式(I-A)：
【化３７】
2005538988.tif 000176
〔式中、
R15は
【化３８】
2005538988.tif 000177
からなる群より選択され、
R2は式(v-a)：
【化３９】
2005538988.tif 000178
の置換基であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、また
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される〕
の化合物、あるいは薬学上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項３２】
pが0である、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
qが0、1または2である、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
各R5が同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6およびニトロからなる群より独立して選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３５】
R3およびR4が同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル(トリフルオロエチル)、C3-10シクロアルキル、Ay、R8-Ay、-R8OH、-R8Oアルキル、-R8Sアルキル、-R8CO2H、-R8CO2アルキル、R8-O-Ay、-R8C(O)NH2、-R8-C3-10シクロアルキル、
【化４０】
2005538988.tif 000179
からなる群より独立して選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３６】
以下：
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジエチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-イソプロピル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-メトキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
メチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセテート;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-フェノキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ブチル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-(シクロプロピルメチル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジイソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-シクロプロピル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
3-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-3-イソプロピル-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-フェニル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-ナフチル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-シクロヘキシル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-N-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物。
【請求項３７】
請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
薬学上許容しうる担体または希釈剤をさらに含む、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項３９】
療法に使用するための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４０】
哺乳動物におけるLXR媒介性の疾患または症状の予防または治療に使用するための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４１】
哺乳動物における心血管疾患の予防または治療に使用するための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４２】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の予防または治療に使用するための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４３】
哺乳動物においてコレステロールの逆輸送を増進させるための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４４】
哺乳動物においてコレステロールの吸収を阻害するための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４５】
哺乳動物においてHDL-コレステロールを増大させるための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４６】
哺乳動物においてLDL-コレステロールを減少させるための、請求項16〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４７】
哺乳動物においてLXRにより媒介される炎症症状を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式(I)：
【化４１】
2005538988.tif 000180
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化４２】
2005538988.tif 000181
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され、
ここでR2が式iiiの基であり、かつR11が-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、または-R8C(O)R6である場合、R6は-R8OR9ではない〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
哺乳動物においてLXRにより媒介される炎症症状を予防または治療するための医薬を調製するための、式(I)：
【化４３】
2005538988.tif 000182
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化４４】
2005538988.tif 000183
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され、
ここでR2が式iiiの基であり、かつR11が-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、または-R8C(O)R6である場合、R6は-R8OR9ではない〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、肝X受容体(LXR)に関する。より詳しくは、本発明は、LXRのアゴニストとして有用な化合物、かかる化合物を含む医薬製剤、およびそれらの治療用途に関する。
【０００２】
オーファン核受容体であるLXRαとLXRβ(まとめてLXRと呼ぶ)は、コレステロール平衡の維持に関与している(Peetら、Curr. Opin. Genet. Dev. 8:571-575 (1998))。LXRはシトクロムP450 7A(CYP7A)の発現を調節する転写因子である。CYPP7Aはコレステロールの胆汁酸への変換において重要な工程を触媒しており、このプロセスによって肝臓からコレステロールが除去される。
【０００３】
さらに、LXRは、ATP結合カセットトランスポーター-1(ABC1)(ABCA 1としても知られている)遺伝子に結合して該遺伝子の発現を高めることにより、ABC1タンパク質を増大させる。ABC1は、肝外細胞から新生HDL粒子上へのコレステロール流出の調節に関わる膜結合型輸送タンパク質である。ABC1遺伝子における変異は、HDLコレステロールが完全に欠損するか低濃度となり、また同時に心血管疾患のリスクが非常に増している遺伝病の一因である( Brooks-Wilsonら、Nat. Genet. 22:336-345 (1999); Bodziochら、Nat. Genet. 22: 347-351 (1999); およびRustら、Nat.. Genet. 22:352-355 (1999)を参照されたい)。ABC1遺伝子における変異に対してホモ接合性であるABC1ノックアウトマウスは事実上血漿HDLを一切持たないが、ヘテロ接合体は野生型動物のHDLの50％を産生する(Orsoら、Nat. Genet. 24:192-196 (2000)およびMcNeishら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000)を参照されたい)。また、ABC1ノックアウトマウスでは、コレステロールの吸収が増大する(McNeishら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000)を参照されたい)。ABC1の発現を高めると、HDLコレステロールが増大し、コレステロールの吸収が減少し、またマクロファージを含む肝外組織からの過剰なコレステロールの除去が進む。
【０００４】
従って、LXRアゴニストとして機能する化合物は、ABC1の発現を高める方法、HDLコレステロールを増大させる方法、ならびに心血管疾患などのLXR媒介性の疾患および症状を治療する方法において有用であろう。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
第1の態様として、本発明は、哺乳動物においてLXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するための方法を提供する。該方法は、治療上有効な量の式(I)：
【化１】
2005538988.tif 000002
【０００６】
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化２】
2005538988.tif 000003
【０００７】
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、あるいは薬学上許容しうるその塩または溶媒和物を投与することを含む。また本発明は、哺乳動物においてLXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するための医薬を調製するための、式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０００８】
第2の態様として、本発明はさらに、哺乳動物においてコレステロールの逆輸送を増進させるための方法を提供する。該方法は、治療上有効な量の式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。また本発明は、哺乳動物においてコレステロールの逆輸送を増進させるための医薬を調製するための、式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０００９】
第3の態様として、本発明は、哺乳動物においてコレステロールの吸収を阻害するための方法を提供する。該方法は、治療上有効な量の式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。また本発明は、哺乳動物においてコレステロールの吸収を阻害するための医薬を調製するための、式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１０】
第4の態様として、本発明は、哺乳動物においてHDL-コレステロールを増大させるための方法を提供する。該方法は、治療上有効な量の式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。また本発明は、哺乳動物においてHDL-コレステロールを増大させるための医薬を調製するための、式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１１】
第5の態様として、本発明は、哺乳動物においてLDL-コレステロールを減少させるための方法を提供する。該方法は、治療上有効な量の式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。また本発明は、哺乳動物においてLDL-コレステロールを減少させるための医薬を調製するための、式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１２】
第6の態様として、本発明は、式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、該医薬組成物は、薬学上許容しうる担体または希釈剤をさらに含む。
【００１３】
第7の態様によれば、本発明は、式(I)：
【化３】
2005538988.tif 000004
【００１４】
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式iv，viおよびvii：
【化４】
2005538988.tif 000005
【００１５】
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。
【００１６】
第8の態様として、本発明は、式(I-A)：
【化５】
2005538988.tif 000006
【００１７】
〔式中、
R15は
【化６】
2005538988.tif 000007
【００１８】
からなる群より選択され、
R2は式iおよびii：
【化７】
2005538988.tif 000008
【００１９】
からなる群より選択される置換基であり、
環AはC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aは0または1であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
ここで、R3およびR4は、その両方が同時にメチルということはなく、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。また本発明は、かかる式(I-A)の化合物を含む医薬組成物、および式(I-A)の化合物を一般に式(I)の化合物について本明細書中に記載した通りに使用する方法を提供する。
【００２０】
第9の態様として、本発明は、式(I-A)：
【化８】
2005538988.tif 000009
【００２１】
〔式中、
R15は
【化９】
2005538988.tif 000010
【００２２】
からなる群より選択され、
R2は
【化１０】
2005538988.tif 000011
【００２３】
からなる群より選択される置換基であり、  
qは0、1、2または3であり、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
ここで、R2が
【化１１】
2005538988.tif 000012
【００２４】
である場合、R3およびR4はその両方が同時にメチルということはなく、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。また本発明は、かかる式(I-A)の化合物を含む医薬組成物、および式(I-A)の化合物を一般に式(I)の化合物について本明細書中に記載した通りに使用する方法を提供する。
【００２５】
第10の態様として、本発明は、式(I-A)：
【化１２】
2005538988.tif 000013
【００２６】
〔式中、
R15は
【化１３】
2005538988.tif 000014
【００２７】
からなる群より選択され、
R2は式(v-a)：
【化１４】
2005538988.tif 000015
【００２８】
の置換基であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、また
R9およびR10は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。また本発明は、かかる式(I-A)の化合物を含む医薬組成物、および式(I-A)の化合物を一般に式(I)の化合物について本明細書中に記載した通りに使用する方法を提供する。
【００２９】
第11の態様として、本発明は以下：
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジエチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-イソプロピル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-メトキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
メチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセテート;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-フェノキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ブチル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-(シクロプロピルメチル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジイソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-シクロプロピル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
3-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-3-イソプロピル-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-フェニル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-ナフチル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-シクロヘキシル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-N-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。また本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物を一般に式(I)の化合物について本明細書中に記載した通りに使用する方法を提供する。
【００３０】
追加の態様として、本発明は、療法に使用するための、本明細書中で先に定義した式(I)または(I-A)の化合物；哺乳動物におけるLXR媒介性の疾患または症状の予防または治療に使用するための、式(I)または(I-A)の化合物；哺乳動物における心血管疾患の予防または治療に使用するための、式(I)または(I-A)の化合物；哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の予防または治療に使用するための、式(I)または(I-A)の化合物；哺乳動物においてコレステロールの逆輸送を増進させるための、式(I)または(I-A)の化合物；哺乳動物においてコレステロールの吸収を阻害するための、式(I)または(I-A)の化合物；哺乳動物においてHDL-コレステロールを増大させるための、式(I)または(I-A)の化合物；および哺乳動物においてLDL-コレステロールを減少させるための、式(I)または(I-A)の化合物、を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる態様については、好適な実施形態の説明箇所、実施例、およびその後の特許請求の範囲に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
好適な実施形態の詳細な説明
本明細書中で「式(I)の化合物」について言及する場合、式(I)の化合物の部分集合(例えば、式(I-A)の化合物)、ならびにそれらの薬学上許容しうる塩および溶媒和物を含む、前記の式(I)の化合物を意味するものとする。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用する「アルキル」基の具体例には、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。また、該用語「アルキル」は、特にトリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルなどのトリハロアルキルを含む、ハロ置換アルキルも指す。
【００３４】
「アルキレン」という用語は、アルキル架橋、すなわち-アルキル-基(この場合のアルキルは先に定義した通りである)を指す。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1〜3個の炭素間二重結合を含有する、脂肪族で直鎖または分岐の不飽和炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用する「アルケニル」基の具体例には、限定するものではないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。また、該用語「アルケニル」は、ハロ置換アルケニルも指す。
【００３６】
「アルケニレン」という用語は、アルケニル架橋、すなわち‐アルケニル‐基(この場合のアルケニルは先に定義した通りである)を指す。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1〜3個の炭素間三重結合を含有する、脂肪族で直鎖または分岐の不飽和炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用する「アルキニル」基の具体例には、限定するものではないが、プロピニルが含まれる。また、該用語「アルキニル」は、ハロ置換アルキニルも指す。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有し、かつ炭素間二重結合を持たない、非芳香族で単環式の炭素環、および縮合2環式の炭素環(スピロシクロアルキルを含む)を指す。「シクロアルキル」には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびビシクロヘプタンが含まれる。また「シクロアルキル」は、その環がハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-Oアルキル、-NH2、-NH(アルキル)および-N(アルキル)2からなる群より選択される1つ以上の置換基を担持する置換シクロアルキルも指す。当業者であれば、シクロアルキル環上に存在しうる置換基の数は環の大きさによって決まることが理解されよう。ある好適な実施形態では、シクロアルキルは、前記のように置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００３９】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で使用する場合、特定数の炭素原子と1〜3個の炭素間二重結合を有する、非芳香族で単環式の炭素環、および縮合2環式の炭素環を指す。「シクロアルケニル」には、例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびビシクロ(2.2.1)ヘプテンなどの2環式シクロアルケニル基が含まれる。また「シクロアルケニル」は、その環がハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-Oアルキル、-NH2、-NH(アルキル)および-N(アルキル)2からなる群より選択される1つ以上の置換基を担持する置換シクロアルケニルも指す。当業者であれば、シクロアルケニル環上に存在しうる置換基の数は環の大きさによって決まることが理解されよう。
【００４０】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用する場合、フェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルからなる群より選択される芳香族炭素環基を指す。また、該用語「アリール」は、そのフェニル環またはナフチル環が、ハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-Oアルキル、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、ニトロおよびシアノからなる群より選択される1つ以上の置換基を担持する置換アリールも指す。当業者であれば、アリール環上に存在しうる置換基の数は環の大きさによって決まることが理解されよう。例えば、アリール環がフェニルである場合、該アリール環は前記リストから選択される置換基を5個まで持つことができる。当業者であれば、1-ナフチル環または2-ナフチル環上に存在しうる置換基の最大数を容易に決定することができるだろう。本発明の特定のアリールは、前記の通りに置換されていてもよいフェニルである。
【００４１】
「ヘテロ環」という用語は、環中に特定数の員を有し、かつ炭素とN，OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子で構成される、単環式で飽和または部分的に不飽和の非芳香族環、および縮合2環式の非芳香族炭素環を指す。特定のヘテロ環基の具体例には、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。また、該用語「ヘテロ環」は、そのヘテロ環がハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-Oアルキル、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、ニトロおよびシアノからなる群より選択される1つ以上の置換基を担持する置換ヘテロ環も指す。当業者であれば、ヘテロ環上に存在しうる置換基の数は、環の大きさによって決まることが理解されよう。ヘテロ環中の置換基の位置については、何ら制約がない。従って、前記用語には、ヘテロ原子、特にNを介して環に結合している置換基を有する環が包含される。当業者であれば、所与のどのヘテロ環についても、存在しうる置換基の最大数および位置を容易に決定することができるだろう。本発明の特定のヘテロ環には、ピペリジンおよびピペラジンが含まれ、いずれも前記の通りに置換されていてもよい。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、環中に特定数の員を有し、かつ炭素とN，OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子で構成される、芳香族で単環式のヘテロ環、および少なくとも1つの環が芳香族である縮合2環式の環を指す。特定のヘテロアリール基の具体例には、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールが含まれる。また、該用語「ヘテロアリール」は、そのヘテロアリール環がハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-Oアルキル、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、ニトロおよびシアノからなる群より選択される1つ以上の置換基を担持する置換ヘテロアリールも指す。当業者であれば、ヘテロアリール環上に存在しうる置換基の数は、環の大きさによって決まることが理解されよう。ヘテロアリール中の置換基の位置については、何ら制約がない。従って、前記用語には、ヘテロ原子を介して環に結合されている置換基を有する環が包含される。当業者であれば、所与のどのヘテロアリールについても、存在しうる置換基の最大数および位置を容易に決定することができるだろう。本発明の好適なヘテロアリールは、前記の通りに置換されていてもよいピリジンである。
【００４３】
「員」(およびその変化形、例えば「員の」)という用語は、ヘテロ環およびヘテロアリール基に関する場合、環を形成する全ての原子、炭素およびヘテロ原子N，Oおよび／またはSを指す。従って、6員のヘテロ環の具体例はピペリジンであり、また6員のヘテロアリール環の具体例はピリジンである。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「任意で」という用語は、その後に記載される事象が生じても生じなくてもよいことを意味しており、また該事象には、生じる事象と生じない事象の両方が含まれる。
【００４５】
本発明は、式(I)：
【化１５】
2005538988.tif 000016
【００４６】
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化１６】
2005538988.tif 000017
【００４７】
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物に関する。
【００４８】
一実施形態では、nが1または2である式(I)の化合物が定義される。特定の一実施形態では、nが1である式(I)の化合物が定義される。別の特定の実施形態では、nが2である式(I)の化合物が定義される。
【００４９】
R1はオルト、メタおよび／またはパラ位に位置しうる。一実施形態では、nは2であり、かつ両R1基はオルト位に存在する。別の実施形態では、nは2であり、かつ一方のR1はオルト位に、他方のR1はパラ位に存在する。一実施形態では、各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロおよびアルキルからなる群より独立して選択される。一実施形態では、各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロである。
【００５０】
より具体的には、一実施形態では、各R1は同一であるかまたは異なり、かつフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリハロメチル、エチル、トリハロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチルおよびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。特定の一実施形態では、各R1は同一であるかまたは異なり、かつフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチルおよびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。特定の一実施形態では、各R1は同一であるかまたは異なり、かつフルオロおよびクロロからなる群より独立して選択される。特に、nが2であり、各R1がオルト位にあり、一方のR1がフルオロでかつ他方のR1がクロロである一実施形態が定義される。
【００５１】
一実施形態では、変数nおよびR1は、式(I)の化合物中のベンジル基が
【化１７】
2005538988.tif 000018
【００５２】
からなる群より選択されるように定義される。
【００５３】
一実施形態では、R2が式iv，viおよびvii：
【化１８】
2005538988.tif 000019
【００５４】
からなる群、またはその任意の部分集合より選択される、式(I)の化合物が定義される。
【００５５】
一実施形態では、R2は前記式(iv)の置換基である。かかる実施形態では、各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択され；Ayはアリールであり；またHetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールである。特定の一実施形態では、R2は式(iv)の置換基であり、かつ環AはNを含有する3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリール(すなわち、環内に少なくとも1個のNを持つヘテロ環またはヘテロアリール)である。一実施形態では、R2は式(iv)または(iv-a)の置換基であり、かつ環Aは5〜6員のヘテロ環またはヘテロアリール、より詳しくは、Nを含有する5〜6員のヘテロ環またはヘテロアリールである。一実施形態では、R2は式(iv)または(iv-a)の置換基であり、かつ環AはNを含有する5〜6員のヘテロ環である。
【００５６】
別の特定の実施形態では、R2は式(iv)の置換基であり、かつ環BはAy(アリール)である。一実施形態では、R2は式(iv)または(iv-a)の置換基であり、かつ環Bはフェニルである。従って、特定の一実施形態では、R2は式(iv-a)：
【化１９】
2005538988.tif 000020
【００５７】
〔式中の全ての変数は、式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
の置換基である。
【００５８】
一実施形態では、R2は
【化２０】
2005538988.tif 000021
【００５９】
からなる群、またはその任意の部分集合より選択される式(iv)の置換基であり、式中の全ての変数は式(I)の化合物について先に定義した通りである。
【００６０】
一実施形態では、R2が式(iv)または(iv-a)の置換基である場合、R12はHまたはアルキル、またはその任意の部分集合である。特定の一実施形態では、R2は式(iv)または(iv-a)の置換基であり、R12はHまたはメチル、より詳しくはHである。一実施形態では、R12はメチルである。別の実施形態では、R2が式(iv)または(iv-a)の置換基である場合、pは0または1である。特定の一実施形態では、R2が式(iv)または(iv-a)の置換基である場合、pは0である。
【００６１】
一実施形態では、R2が式(iv)または(iv-a)の置換基である場合、bは1である。bが1である一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。別の実施形態では、R2が式(iv)または(iv-a)の置換基である場合、qは0または1である。特定の一実施形態では、R2が式(iv)または(iv-a)の置換基である場合、qは1である。
【００６２】
別の実施形態では、R2が式(vi)：
【化２１】
2005538988.tif 000022
【００６３】
の置換基である式(I)の化合物が定義される。
【００６４】
一実施形態では、R2は式(vi)の置換基であり、かつ環AはHet、より詳しくはNを介してプリンに結合されているHetである。一実施形態では、R2が式(vi)の置換基である場合、環AはNを介してプリンに結合された5〜6員のヘテロ環である。特定の一実施形態では、R2は式(iv-a)：
【化２２】
2005538988.tif 000023
【００６５】
〔式中、YはNまたはCHであり、他の全ての変数は式(I)の化合物について定義した通りである〕
の置換基である。
【００６６】
R2が式(vi)または(vi-a)の置換基である一実施形態では、環BはC3-10シクロアルキル、3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールからなる郡、またはその任意の部分集合から選択される。一実施形態では、R2は式(vi)または(vi-a)の置換基であり、かつ環BはC5-6シクロアルキルまたは5〜6員のヘテロ環もしくはヘテロアリールからなる群、あるいはその任意の部分集合より選択される。
【００６７】
より具体的には、一実施形態では、R2は
【化２３】
2005538988.tif 000024
【００６８】
からなる群、またはその任意の部分集合より選択される、式(vi)または(vi-a)の置換基である。
【００６９】
別の実施形態では、R2が式(vi)または(vi-a)の置換基である場合、pは0または1である。特定の一実施形態では、R2が式(vi)または(vi-a)の置換基である場合、pは0である。
【００７０】
一実施形態では、R2が式(vi)または(vi-a)の置換基である場合、bは0である。bが1である一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。別の実施形態では、R2が式(vi)または(vi-a)の置換基である場合、qは0、1または2である。特定の一実施形態では、R2が式(vi)または(vi-a)の置換基である場合、qは1である。別の特定の実施形態では、R2が式(vi)または(vi-a)の置換基である場合、qは0である。
【００７１】
別の実施形態では、R2が式(vii)：
【化２４】
2005538988.tif 000025
【００７２】
の置換基である式(I)の化合物が定義される。
【００７３】
一実施形態では、R2は式(vii)の置換基であり、かつ環AはHet、より詳しくはNを介してプリンに結合されているHetである。一実施形態では、R2が式(vii)の置換基である場合、環AはNを介してプリンに結合されている5〜6員のヘテロ環である。特定の一実施形態では、R2は式(vii-a)：
【化２５】
2005538988.tif 000026
【００７４】
〔式中の全ての変数は、式(I)の化合物について定義した通りである〕
の置換基である。
【００７５】
R2が式(vii)または(vii-a)の置換基である一実施形態では、環BはC3-10シクロアルキル、3〜10員のヘテロ環および5〜10員のヘテロアリールからなる群、またはその任意の部分集合より選択される。特定の一実施形態では、R2は式(vii)または(vii-a)の置換基であり、かつ環BはC3-6シクロアルキルおよび5〜6員のヘテロ環もしくはヘテロアリールからなる群、またはその任意の部分集合より選択される。
【００７６】
より具体的には、一実施形態では、R2は
【化２６】
2005538988.tif 000027
【００７７】
からなる群、またはその任意の部分集合より選択される、式(vii)または(vii-a)の置換基である。
【００７８】
別の実施形態では、R2が式(vii)または(vii-a)の置換基である場合、pは0または1である。特定の一実施形態では、R2が式(vii)または(vii-a)の置換基である場合、pは0である。
【００７９】
一実施形態では、R2が式(vii)または(vii-a)の置換基である場合、bは0である。bが1である一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。
【００８０】
別の実施形態では、R2が式(vii)または(vii-a)の置換基である場合、qは0または1である。特定の一実施形態では、R2が式(vii)または(vii-a)の置換基である場合、qは1である。別の特定の実施形態では、R2が式(vii)または(vii-a)の置換基である場合、qは0である。
【００８１】
R2が式(iv)，(iv-a)，(vi)，(vi-a)，(vii)または(vii-a)の置換基であり、かつpおよびqの少なくとも一方が0でないように式(I)の化合物が定義される本発明の一実施形態では、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6およびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C(O)NR6R7および-CO2R9からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【００８２】
より具体的には、一実施形態では、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-O-アルキル、-C(O)アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-CO2H、-NHC(O)アルキル、-R8Oアルキル、およびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-O-アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2および-CO2Hからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【００８３】
R2が式(iv)，(iv-a)，(vi)，(vi-a)，(vii)または(vii-a)の置換基であるように式(I)の化合物が定義される本発明の一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル(ハロ置換アルキル、例えばトリフルオロエチルを含む)、C3-10シクロアルキル、Ay、R8-Ay、-R8OH、-R8Oアルキル、-R8Sアルキル、-R8CO2H、-R8CO2アルキル、R8-O-Ay、-R8C(O)NH2、-R8-C3-10シクロアルキル、
【化２７】
2005538988.tif 000028
【００８４】
からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がアルキル(ハロ置換アルキル、例えばトリフルオロエチルを含む)、およびC3-5シクロアルキルからなる群より独立して選択される。一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々が独立してアルキル、またはその任意の部分集合である。より具体的には、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【００８５】
本発明の一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。
【００８６】
本発明の一実施形態では、R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつHおよびアルキルからなる群、またはその任意の部分集合より選択される。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、R2が式(i)または(ii)：
【化２８】
2005538988.tif 000029
【００８８】
の置換基である式(I)の化合物が定義される。
【００８９】
特定の一実施形態では、本発明は、式(I-A)：
【化２９】
2005538988.tif 000030
【００９０】
〔式中、
R15は
【化３０】
2005538988.tif 000031
【００９１】
からなる群より選択され、
R2は式iおよびii：
【化３１】
2005538988.tif 000032
【００９２】
からなる群より選択される置換基であり、
環AはC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、
aは0または1であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。
【００９３】
一実施形態では、R2が式(i)の置換基である式(I)または(I-A)の化合物が定義される。特定の実施形態では、R2は式(i)の置換基であり、また式(i)のR6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8-CNおよび-R8-CO2R9からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、R2は式(i)の置換基であり、また式(i)のR6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、および-R8OR9からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【００９４】
一実施形態では、R2が式(ii)の置換基である式(I)または(I-A)の化合物が定義される。特定の実施形態では、R2は式(ii)の置換基であり、かつR12はHまたはアルキル、またはその任意の部分集合である。
【００９５】
別の特定の実施形態では、R2は式(ii)の置換基であり、かつaは1である。R2が式(ii)の置換基でありかつaが1である一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。
【００９６】
一実施形態では、R2が式(ii)の置換基であり、かつ環AがC3-6シクロアルキル、フェニル、および5〜6員のヘテロ環もしくはヘテロアリールからなる群、またはその任意の部分集合より選択される(より詳しくは、環AがC3-6シクロアルキルおよびフェニルからなる群、またはその任意の部分集合より選択される)式(I)あるいは(I-A)の化合物が定義される。特定の実施形態では、R2が式(ii)の置換基であり、かつ環Aがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ジオキソラン、フランおよびピペリジンからなる群、またはその任意の部分集合より選択される式(I)あるいは(I-A)の化合物が定義される。より詳しくは、式(ii)中の環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群、またはその任意の部分集合より選択される。
【００９７】
別の実施形態では、R2が式(ii)の置換基である場合、qは0または1である。特定の一実施形態では、R2が式(ii)の置換基である場合、qは1である。別の特定の実施形態では、R2が式(ii)の置換基である場合、qは0である。
【００９８】
R2が式(i)または(ii)の置換基であり、かつqが1以上であるように式(I)の化合物が定義される本発明の一実施形態では、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6およびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C(O)NR6R7および-CO2R9からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【００９９】
より具体的には、一実施形態では、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-O-アルキル、-C(O)アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-CO2H、-NHC(O)アルキル、-R8Oアルキル、およびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-O-アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2および-CO2Hからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【０１００】
R2が式(i)または(ii)の置換基であるように式(I)の化合物が定義される本発明の一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル(トリフルオロエチルなどのハロ置換アルキルを含む)、C3-10シクロアルキル、Ay、-R8-Ay、-R8-OH、-R8Oアルキル、-R8Sアルキル、-R8CO2H、-R8CO2アルキル、-R8-O-Ay、-R8C(O)NH2、-R8- C3-10シクロアルキル、
【化３２】
2005538988.tif 000033
【０１０１】
からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がアルキル(トリフルオロエチルなどのハロ置換アルキルを含む)およびC3-5シクロアルキルからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々が独立してアルキルである。より具体的には、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。一実施形態では、R3およびR4は、その両方が同時にメチルということはない。
【０１０２】
本発明の一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつHおよびアルキルからなる群より選択される。
【０１０４】
本発明の別の実施形態では、R2が式(iii)：
【化３３】
2005538988.tif 000034
【０１０５】
の置換基であるように式(I)の化合物が定義される。
【０１０６】
一実施形態では、R2が式(iii)の置換基であり、かつ環AがC3-10シクロアルキル、フェニル、およびHetからなる群、またはその任意の部分集合より選択される(より詳しくは、環Aが、Nを介してプリン環に結合されているC3-10シクロアルキル、フェニル、およびHetからなる群、またはその任意の部分集合より選択される)式(I)の化合物が定義される。
【０１０７】
より具体的には、本発明の一実施形態では、R2が式(iii)の置換基であり、かつ環Aが
【化３４】
2005538988.tif 000035
【０１０８】
からなる群、またはその任意の部分集合より選択される式(I)の化合物が定義される。一実施形態では、R2は場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピペリジン、すなわち
【化３５】
2005538988.tif 000036
【０１０９】
からなる群、またはその任意の部分集合より選択される。
【０１１０】
特定の一実施形態では、本発明は、式(I-A)：
【化３６】
2005538988.tif 000037
【０１１１】
〔式中、
R15は
【化３７】
2005538988.tif 000038
【０１１２】
からなる群より選択され、
R2は
【化３８】
2005538988.tif 000039
【０１１３】
からなる群より選択される置換基であり、
qは0、1、2または3であり、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、また
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。
【０１１４】
一実施形態では、R2が場合により置換されたピペリジニル、すなわち
【化３９】
2005538988.tif 000040
【０１１５】
である式(I-A)の化合物が定義される。
【０１１６】
一実施形態では、R2が式(iii)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は場合により置換されたピペリジニルもしくは場合により置換されたフェニルである)において、qは0、1または2である。特定の実施形態では、qは0または1である。一実施形態では、qは1である。一実施形態では、qは0である。R2が式(iii)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は場合により置換されたピペリジニルもしくは場合により置換されたフェニルである)が定義され、かつqが1以上である本発明の一実施形態では、各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ayおよびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。特に、R2が式(iii)の置換基であるかまたは式(I-A)の化合物(この場合、R2は場合により置換されたピペリジニルもしくは場合により置換されたフェニルである)であり、かつR11が-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7または-R8C(O)R6である本発明の一実施形態では、R6は-R8OR9ではない。より詳しくは、各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C(O)NR6R7および-CO2R9からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【０１１７】
より具体的には、R2が式(iii)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は場合により置換されたピペリジニルもしくは場合により置換されたフェニルである)の一実施形態では、各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-Oアルキル、-C(O)アルキル、-CO2H、-CO2アルキル、-CO2R8-フェニル、-NHC(O)アルキル、-C(O)NHアルキル、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)N(H)R8OH、-C(O)N(H)R8Oアルキル、-C(O)N(H)R8CN、-C(O)N(アルキル)R8CN、-C(O)N(アルキル)R8NH2、-C(O)N(アルキル)R8N(H)アルキル、-C(O)N(アルキル)R8N(アルキル)2、-R8Oアルキル、-R8C(O)N(アルキル)フェニル、-R8CO2アルキル、-R8NH2、-R8N(H)アルキル、-R8N(アルキル)2、-CH(フェニル)2およびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-Oアルキル、-C(O)アルキル、-CONH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-CO2H、-NHC(O)アルキル、-R8Oアルキルおよびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。特定の実施形態では、各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-Oアルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2および-CO2Hからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、R2が式(iii)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は場合により置換されたピペリジニルもしくは場合により置換されたフェニルである)は、R3およびR4が同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル(トリフルオロエチルなどのハロ置換アルキルを含む)、C3-10シクロアルキル、Ay、R8-Ay、-R8OH、-R8Oアルキル、-R8Sアルキル、-R8CO2H、-R8CO2アルキル、R8-O-Ay、-R8C(O)NH2、-R8- C3-10シクロアルキル、
【化４０】
2005538988.tif 000041
【０１１９】
からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択されるように定義される。より詳しくは、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がアルキル(トリフルオロエチルなどのハロ置換アルキルを含む)およびC3-5シクロアルキルからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々が独立してアルキルである。より具体的には、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。一実施形態では、R2が場合により置換されたピペリジンである場合、R3およびR4はその両方が同時にメチルということはない。一実施形態では、R2が式(iii)の置換基である場合、R3およびR4はその両方が同時にメチルということはない。
【０１２０】
本発明の一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。
【０１２１】
本発明の一実施形態では、R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつHおよびアルキルからなる群より選択される。
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物は、R2が式(v)：
【化４１】
2005538988.tif 000042
【０１２３】
の置換基であるように定義される。
【０１２４】
一実施形態では、R2が式(v)の置換基であり、かつ環AがHetである(より詳しくは、環Aが5〜6員のヘテロ環およびヘテロアリールからなる群、またはその任意の部分集合より選択される)式(I)の化合物が定義される。一実施形態では、環AはNを含有する3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリール、またはその任意の部分集合であり、より詳しくは、環AはNを含有する5〜6員のヘテロ環もしくはヘテロアリール、またはその任意の部分集合である。特定の実施形態では、環AはNを介してプリンに結合されているHetである。特定の実施形態では、環AはNを介してプリンに結合されている5〜6員のヘテロ環またはヘテロアリールである。一実施形態では、環Aはピペラジンである。
【０１２５】
一実施形態では、R2が式(v)の置換基であり、かつ環BがC3-10シクロアルキル、フェニル、3〜10 員のヘテロ環および5〜10員のヘテロアリールからなる群またはその任意の部分集合、より詳しくは、C5-6シクロアルキル、フェニル、5〜6 員のヘテロ環および5〜6員のヘテロアリールからなる群より選択される式(I)の化合物が定義される。一実施形態では、環BはAy、特にフェニルである。
【０１２６】
一実施形態では、R2が
【化４２】
2005538988.tif 000043
【０１２７】
からなる群、またはその任意の部分集合より選択される式(v)の置換基である、式(I)の化合物が定義される。
【０１２８】
特定の一実施形態では、本発明は、式(I-A)
【化４３】
2005538988.tif 000044
【０１２９】
〔式中、
R15は
【化４４】
2005538988.tif 000045
【０１３０】
からなる群より選択され、
R2は式(v-a)：
【化４５】
2005538988.tif 000046
【０１３１】
の置換基であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、また
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される〕
の化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。一実施形態では、R2が式(v)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は式(v-a)の置換基である)において、pは0である。
【０１３２】
一実施形態では、R2が式(v)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は式(v-a)の置換基である)において、qは0、1または2である。特定の実施形態では、qは0または1である。一実施形態では、qは1である。一実施形態では、qは0である。
【０１３３】
R2が式(v)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は式(v-a)の置換基である)が定義され、かつqが1以上である本発明の一実施形態では、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6およびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OR6、-C(O)NR6R7および-CO2R9からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【０１３４】
より具体的には、R2が式(v)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は式(v-a)の置換基である)の一実施形態では、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-O-アルキル、-C(O)アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2、-CO2H、-NHC(O)アルキル、-R8Oアルキル、およびニトロからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。より詳しくは、各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、-OH、-O-アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)2および-CO2Hからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、R2が式(v)の置換基である式(I)の化合物または式(I-A)の化合物(この場合、R2は式(v-a)の置換基である)は、R3およびR4が同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル(トリフルオロエチルなどのハロ置換アルキルを含む)、C3-10シクロアルキル、Ay、-R8-Ay、-R8-OH、-R8Oアルキル、-R8Sアルキル、-R8CO2H、-R8CO2アルキル、-R8-O-Ay、-R8C(O)NH2、-R8- C3-10シクロアルキル、
【化４６】
2005538988.tif 000047
【０１３６】
からなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択されるように定義される。より詳しくは、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がアルキル(ハロ置換アルキル、例えばトリフルオロエチルを含む)およびC3-5シクロアルキルからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々が独立してアルキルである。より具体的には、R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群、またはその任意の部分集合より独立して選択される。R2が式(v)または(v-a)の置換基である一実施形態では、R3およびR4はその両方が同時にメチルということはない。
【０１３７】
本発明の一実施形態では、R8はアルキレン、より詳しくはC1-3アルキレンである。
【０１３８】
本発明の一実施形態では、R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつHおよびアルキルからなる群より選択される。
【０１３９】
本発明の特定の化合物の具体例は、以下：
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジエチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-イソプロピル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-メトキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
メチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセテート;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-フェノキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ブチル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-(シクロプロピルメチル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジイソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-シクロプロピル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
3-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-3-イソプロピル-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-フェニル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-ナフチル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-シクロヘキシル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-N-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物からなる群より選択される。
【０１４０】
式(I)のある種の化合物は、立体異性形態(例えば、それらは1つ以上の不斉炭素原子を含有しうる)で存在しうる。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また本発明は、式(I)で表される化合物の個々の異性体も、1つ以上の不斉中心が反転した該異性体を含む混合物として、その範囲内に含む。
【０１４１】
本発明は、先に定義した特定の基の全ての組み合わせおよび部分集合を意図し、かつ含んでいる。
【０１４２】
本発明の適切な薬学上許容しうる塩は、当業者により容易に決定されるものであり、例えば、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸、および硫酸など)、および有機酸(酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸、ギ酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、スルファミン酸、デカン酸、オロチン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、コール酸、およびパモン酸など)から調製された酸付加塩が含まれる。一実施形態では、式(I)の化合物は塩酸塩の形態をとる。
【０１４３】
医薬に使用する場合、式(I)の化合物の塩は薬学上許容しうるものとすべきであるが、薬学上許容できない塩をうまく利用することにより、対応する遊離塩基またはその薬学上許容しうる塩を調製してもよい。
【０１４４】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、式(I)の化合物またはその薬学上許容しうる塩と、化学量論量または非化学量論量の溶媒とを含有する結晶形態を指す。溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、または酢酸が含まれる。以下、式(I)の化合物について言及する場合は、特定の形態、その塩または溶媒和物が明記されない限り、該化合物のあらゆる物理形態を指すものとする。
【０１４５】
一実施形態では、式(I)または(I-A)の化合物はLXRアゴニストである。本明細書中で使用する場合、「LXRアゴニスト」という用語は、下記実施例中に記載のHTRFアッセイにおける適切な陽性対照である24(S),25-エポキシコレステロールと比較して、LXRを少なくとも50％活性化する化合物を指す。より詳しくは、本発明の化合物は、該HTRFアッセイにおいてLXRを100％活性化する。さらに、一実施形態では、式(I)の化合物はABC1の発現をアップレギュレートする。ABC1の発現をアップレギュレートすることにより、下記実施例に記載のアッセイにおいて、細胞を10マイクロモル濃度以下の濃度の式(I)の化合物で処理した場合のABC1の誘導が、式(I)の化合物が存在しない場合より2倍より高くなる、という結果が生じる。従って、式(I)の化合物は、ABC1の発現をアップレギュレートするための方法においても有用である。
【０１４６】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける療法に有用である。特に、式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてLXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するために有用である。また、式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患を予防または治療する際にも有用である。式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてアテローム性動脈硬化症を予防または治療するために有用である。
【０１４７】
また、式(I)の化合物は、ニューロン変性、CNSにおける炎症、損傷もしくは形成障害を特徴とする疾患または症状を治療および／または予防する際にも有用である。さらに本発明は、ニューロン変性、CNSにおける炎症、損傷もしくは形成障害を特徴とする疾患または症状において神経の成長および／または修復を促進するための方法を提供し、該方法は有効で毒性がなく、かつ薬学上許容しうる量の式(I)の化合物を投与することを含む。卒中、アルツハイマー病、前側頭痴呆(タウ異常症[tauopathies])、末梢神経障害、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を含む特定の疾患または症状は、ニューロン変性および炎症を特徴とし、そのため神経の成長および／または修復の恩恵を受ける。ニューロン変性および／または形成障害を特徴とする疾患または症状には、総合失調症およびうつ病などの精神障害が含まれる。神経の損傷を特徴とする特定の疾患または症状には、脳および／または脊髄の外傷などを含む損傷に伴う症状が含まれる。
【０１４８】
式(I)の化合物は、LXRにより媒介される炎症症状を予防および治療するために有用である。炎症症状には、肺、関節、眼、腸、皮膚および歯周組織の炎症症状、特にLXRにより媒介されるそれらの炎症症状が含まれる。肺の症状には、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、気管支肺炎および嚢胞性繊維症(追加的または二者択一的に腸または他の組織に影響を与える可能性がある)が含まれる。関節の症状には、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状が含まれる。目の炎症症状には、ブドウ膜炎(虹彩炎を含む)および結膜炎が含まれる。腸の炎症症状には、クローン病、潰瘍性大腸炎および遠位直腸炎が含まれる。胃腸管の他の症状には、歯周病、食道炎、NSAIDによる胃腸の損傷、化学療法による粘膜炎、AIDSに関連する下痢および伝染性の下痢が含まれる。皮膚病には、細胞増殖に関連するもの、例えば乾癬、湿疹および皮膚炎 (アレルギー性のもの、およびそうでないもの)が含まれる。歯周組織の炎症症状には、歯周病が含まれる。
【０１４９】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの逆輸送を増進させるために有用である。式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの吸収を阻害するために有用である。式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてHDL-コレステロールを増大させるために有用である。式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてLDL-コレステロールを減少させるために有用である。
【０１５０】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてLXR媒介性の疾患または症状を治療または予防するための方法を提供する。LXR媒介性の疾患または症状には、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症を含む心血管疾患が含まれる。 特に、式(I)の化合物は、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症を含む心血管疾患の治療または予防に有用である。 ニューロン変性、CNSにおける炎症、損傷または形成障害を特徴とする、アルツハイマー病を含むある種の疾患または症状もまた、LXRにより媒介されるものと考えられているので、本発明はかかる疾患または症状を治療または予防するための方法を提供する。さらに、炎症症状もまたLXRにより媒介されると考えられているので、本発明は炎症症状、特にLXRにより媒介される炎症症状を治療または予防するための方法を提供する。さらに本発明は、LXR媒介性の疾患または症状を治療または予防するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。また本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの逆輸送を増進させるための方法を提供する。また本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの逆輸送を増進させるための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。リポタンパク質代謝は、肝臓からのトリグリセリドに富む粒子の(VLDLとしての)産生、血漿におけるこれらリポタンパク質粒子の(VLDLからIDLまたはLDLへの)修飾、および再度肝臓による該粒子の血漿からのクリアランス、からなる力学的プロセスである。このプロセスにより、トリグリセリドおよび遊離コレステロールが身体の細胞へ輸送される。コレステロールの逆輸送は、末梢コレステロールを肝外細胞から肝臓へと戻す候補メカニズムである。このプロセスはHDLコレステロールにより行われる。肝臓からのリポタンパク質の産生(VLDL、HDL)、血漿における(全)粒子の修飾およびその後肝臓へと戻すクリアランスからなる組み合わせにより、血漿の定常状態におけるコレステロール濃度が提供されている。特定の理論に縛られたくはないが、現在、式(I)の化合物は、HDLコレステロールの血漿濃度を高めることにより、および／または動脈からのコレステロールの流出を増進させることにより、コレステロールの逆輸送を増進させると考えられている。
【０１５１】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの吸収を阻害するための方法を提供する。また本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの吸収を阻害するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１５２】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてHDL-コレステロールを増大させるための方法を提供する。また本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの吸収を阻害するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１５３】
さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてLDL-コレステロールを減少させるための方法を提供する。また本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールの吸収を阻害するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１５４】
本発明の方法は全て、治療上有効な量の式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む。本明細書中で使用する場合、「治療上有効な量」という用語は、所定の効果を達成するのに十分な式(I)の化合物の量を指す。従って、LXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するために前記方法で使用される式(I)の化合物の治療上有効な量とは、LXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するのに十分な量である。同様に、コレステロールの逆輸送を増進させる方法で使用される式(I)の化合物の治療上有効な量とは、コレステロールの逆輸送を増進させるのに十分な量である。
【０１５５】
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式(I)の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物の量は、目的とする用途、投与手段、およびレシピエントといった多くの要因により左右されるが、最終的には担当の医師または獣医の判断に委ねられる。一般に、ヒトにおいてLXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するための典型的な1日用量は、例えば、約0.01 mg／kg〜約100 mg／kgの範囲内にあると予想しうる。この用量を、一回の単位用量または数回分の単位用量として、または連続注入物として投与してもよい。同様の投与を、ABC1の発現をアップレギュレートすること、コレステロールの逆輸送を増進させること、コレステロールの吸収を阻害すること、HDL-コレステロールを増大させることおよびLDL-コレステロールを減少させることを含む他の疾患、症状の治療ならびに療法に適用することができる。
【０１５６】
療法に使用する場合、治療上有効な量の式(I)の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、典型的には医薬組成物または製剤の活性成分として提供する。従って、本発明はさらに、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、1種以上の薬学上許容しうる担体または希釈剤をさらに含んでいてもよい。該担体および／または希釈剤は、製剤の他の成分と適合性であるという点で許容しうるもの、かつそのレシピエントにとって有害ではないものでなくてはならない。本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物を1種以上の薬学上許容しうる担体および／または希釈剤と混合することを含む、医薬製剤を調製するためのプロセスも提供される。
【０１５７】
医薬製剤は、単位用量あたりに所定量の活性成分を含有する単位剤形で提供してもよい。かかる単位に、治療上有効な用量の式(I)の化合物または治療上有効な用量の一部を含有させることにより、複数の単位剤形を所定の時間に投与することで所望の治療上有効な用量を達成できるようにしてもよい。好適な単位投与製剤は、前記で引用したように、1日用量または部分用量の活性成分、またはその適切な一部を含有する製剤である。さらに、かかる医薬製剤は、製薬分野において周知の方法のいずれを用いて調製してもよい。
【０１５８】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば経口(口内もしくは舌下を含む)、直腸、鼻腔内、局所(口内、舌下もしくは経皮を含む)、膣内または非経口(腹腔内、筋内、静脈内もしくは皮内を含む)経路による投与に適合させてもよい。かかる製剤は、製薬分野において公知である任意の方法により、例えば活性成分と担体または賦形剤とを組み合わせることにより、調製できる。
【０１５９】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルまたは錠剤、粉末または顆粒、溶液または水性もしくは非水性液中の懸濁物、食用の泡またはホイップ、あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液などの別個の単位として提供してもよい。
【０１６０】
例えば、錠剤またはカプセル形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用で毒性のない薬学上許容しうる不活性担体と組み合わせることができる。 粉末は、前記化合物を粉砕して適切な微細サイズとし、これを同様に粉砕した製薬用担体(例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用の炭水化物)と混合することにより調製する。着香料、保存剤、分散剤および着色剤を使用することもできる。
【０１６１】
カプセルは、前記の粉末混合物を調製し、これを成形済みのゼラチンシースに充填することにより作製する。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に前記粉末混合物に加えることができる。また、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることにより、カプセルが摂取された時の医薬の有効性を改善することもできる。
【０１６２】
さらに、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を前記混合物中に組み入れることもできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖(グルコースまたはβラクトースなど)、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム(アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与形態で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、粒状にするかまたは強打し、滑沢剤および崩壊剤を加えてから、プレスして錠剤とすることにより製剤化する。粉末混合物は、適切に粉砕した前記化合物を、前記の希釈剤または基剤、および任意で結合剤(カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど)、溶解遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤(第4級塩)および／または吸収剤(ベントナイト、カオリンもしくは第二リン酸カルシウムなど)と混合することにより調製する。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディアゴム粘液またはセルロース系材料もしくは高分子材料などの結合剤で湿らせてから、強制的に網に通すことにより、粒状にすることができる。造粒の代替法として、該粉末混合物を打錠機に通すことが可能であり、その結果、不完全に形成された小塊が壊れて顆粒となる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えて滑らかにすることにより、錠剤形成用の打ち型にくっつくのを防ぐことができる。その後、滑らかにした混合物を加圧して錠剤とする。本発明の化合物は、流動性の不活性担体と組み合わせて、これを造粒または打錠工程を経ることなく直接加圧して錠剤とすることもできる。シェラックの密閉コート、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを施すことができる。染料をこれらのコーティングに加えることにより、異なる単位用量を区別することができる。
【０１６３】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口用液を単位剤形で調製することにより、一定量中に規定量の活性成分を含有させることができる。シロップは、適当に味付けした水溶液中に前記化合物を溶解することにより調製できるし、一方エリキシルは、毒性のないアルコール性ビヒクルを利用して調製する。懸濁物は、前記化合物を毒性のないビヒクル中に分散させることにより製剤化できる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ハッカ油などの香味用添加物、天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを加えてもよい。
【０１６４】
適切であれば、経口投与用の投与単位製剤をマイクロカプセルとすることができる。また、この製剤は、例えば粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはその中に埋め込んで調製することにより、放出を延長または持続させることもできる。
【０１６５】
また、式(I)の化合物は、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１６６】
さらに、式(I)の化合物を、該化合物分子を結合させる個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達してもよい。また、該化合物を、標的化可能な薬物担体である可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するために有用な一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０１６７】
経皮投与に適した医薬組成物は、レシピエントの表皮と長時間親密に接触し続けることを目的とした別個のパッチとして提供してもよい。例えば、活性成分を、一般にPharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)に記載されているイオン導入により該パッチから送達してもよい。
【０１６８】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁物、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化してもよい。
【０１６９】
目または他の外部組織(例えば口および皮膚)を治療する場合、前記組成物を、好ましくは局所用の軟膏またはクリームとして塗布する。軟膏中に製剤化する場合は、活性成分をパラフィン性または水混和性の軟膏基剤と併用してもよい。 あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム中に製剤化してもよい。
【０１７０】
目への局所投与に適した医薬組成物には、活性成分を適切な担体(特に水性溶媒)中に溶解または懸濁した点眼液が含まれる。
【０１７１】
口内における局所投与に適した医薬組成物には、ロゼンジ、トローチ剤およびうがい薬が含まれる。
【０１７２】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として提供してもよい。
【０１７３】
担体が固体である、鼻腔内投与に適した医薬組成物には、例えば鼻に近づけた粉末容器から鼻孔を介した急速な吸入によって嗅剤が服用されるように投与される、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒形を有する粗末が含まれる。担体が液体である、鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。吸入による投与に適した医薬組成物には、種々のタイプの定量加圧型エアロゾル、噴霧器または注入器により生成しうる微粒子粉末またはミストが含まれる。
【０１７４】
膣内投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提供してもよい。
【０１７５】
非経口投与に適した医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁物が含まれる。該組成物は、単位用量または複数回用量用の容器、例えば密閉アンプルおよびバイアル中に提供してもよく、また使用直前に滅菌液状担体、例えば注射用蒸留水を加えるだけで済むフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時注射用の溶液および懸濁物は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０１７６】
特に前記で触れた成分に加えて、前記組成物は、問題とする製剤の種類を考慮に入れた上で当分野で常用される他の薬剤を含みうること、例えば経口投与に適した該組成物は着香料を含みうること、を理解されたい。  
前記の治療方法および使用では、式(I)の化合物を単独で、1種以上の他の式(I)の化合物と組み合わせて、または他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。従って、本発明は、1種以上の治療薬をさらに含む医薬組成物も包含する。一実施形態では、該医薬組成物は、1種以上の脂質変更化合物(lipid altering compound)をさらに含む。適切な脂質変更化合物の具体例には、他のLXRアゴニスト(CDCAの誘導体など)；MHG-CoA還元酵素阻害剤、例えばスタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、およびニスバスタチン)；スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シンターゼ阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤(BATi)、ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト(ロジグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなど)およびチアゾリジンジオン；PPARαアゴニスト(クロフィブレート、フェノジブレートおよびジェムフィブロンジルなど)；PPAR 二成分型(dual)α／γアゴニスト；シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤(ロフェコキシブおよびセレコキシブなど)；トロンビン阻害剤；アシル補酵素A；選択的コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤を含むACAT阻害剤；ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤；プロブコール、ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸抑制剤；LDL受容体誘導因子；血小板凝集阻害剤(フリコプロテイン[flycoprotein]IIb／IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンなど)；ビタミンB6および薬学上許容しうるその塩；ビタミンB12；葉酸または薬学上許容しうるその塩もしくはエステル；抗酸化ビタミン(CおよびEなど)およびベータカロチン；β遮断薬；アンギオテンシンIIアンタゴニスト(ロサルタンなど)；アンギオテンシン変換酵素阻害剤(エナラプリルおよびカプトプリルなど)；カルシウムチャネル遮断薬(ニフェジピンおよびジルチアゼムなど)；エンドセリン・アンタゴニスト；ABC1遺伝子の発現を高める、LXRリガンド以外の薬剤；ならびにビスホスホネート化合物(アレンドロン酸ナトリウムなど)が含まれる。
【０１７７】
これらの組み合わせを使用する方法および使用は、式(I)の化合物および他の治療薬を、別個もしくは組み合わせた医薬組成物中に、任意の順序で連続して、または同時に投与することを含んでいてもよい。同一組成物中で組み合わせる場合、前記の2種の化合物は、安定で、かつ互いおよび該組成物の他の成分と適合性でなくてはいけないこと、また投与のために製剤化しうること、が理解されよう。個別に製剤化する場合、かかる化合物について当分野で知られているような様式で、それらを任意の都合の良い製剤中に提供してもよい。
【０１７８】
式(I)の化合物を別の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合とは異なりうる。適切な用量は、当業者には容易に理解されよう。式(I)の化合物および他の治療上活性な薬剤の適切な用量ならびに投与の相対的なタイミングは、目的とする複合治療効果が達成されるように選択されるが、それらは担当臨床医の専門知識と判断に委ねられている。
【０１７９】
本発明の化合物は、任意の適切な有機化学的方法に従って製造することができる。ある方法によれば、式(I)の化合物は、スキーム1：
【化４７】
2005538988.tif 000048
【０１８０】
〔式中の全ての変数は、式(I)の化合物の説明箇所で先に定義した通りである〕
に示されたプロセスを用いて調製される。
【０１８１】
一般に、前記プロセスは、
(a)  式(III)の化合物を、式(IV)の置換された臭化ベンジルでアルキル化することにより、式(V)の化合物を調製する工程、
および
(b)  (1)  式(V)の化合物を、式-R2のアミンと反応させること、
または
(2)  式(V)の化合物を、パラジウム触媒の存在下で式R2-B(OH)2のボロン酸と反応さ
せること、
のいずれかにより式(I)の化合物を調製する工程
を含む。
【０１８２】
式(IV)の化合物は市販されており、また当業者に公知の従来技術を用いて調製することができる。
【０１８３】
式(III)の化合物も市販されている。また、式(III)の化合物は、式(II)の化合物を臭素化して式(III)の化合物を調製することにより調製してもよい。
【化４８】
2005538988.tif 000049
【０１８４】
前記の臭素化反応は、臭素などの任意の適切な臭素化剤を用いて実施しうる。該反応は、酢酸ナトリウムまたは無水酢酸の存在下で加熱することにより実施しうる。
【０１８５】
式(III)の化合物と式(IV)の化合物とのアルキル化反応は、典型的には不活性溶媒中で実施する。この反応用の適切な溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)である。水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基を使用してもよい。該反応は、加熱してもよい。
【０１８６】
あるいは、前記反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基を用いて、加熱しながら実施してもよい。R3および／またはR4がHである一実施形態では、必要に応じて、式(V)の化合物を式R3-Xおよび／またはR4-X(式中、Xはハロである)のハロゲン化アルキルと反応させることにより、R3およびR4がH以外である式(V)の化合物を調製してもよい。
【０１８７】
式(V)の化合物と式-R2の求核試薬との反応は、例えばジメチルスルホキシドを含む任意の適切な不活性溶媒中で実施することができる。該反応は、加熱しながら実施してもよい。
【０１８８】
パラジウム触媒の存在下における式(V)の化合物と式-R2-B(OH)2のボロン酸との反応は、典型的には、例えばトルエンおよびエタノールなどの適切な溶媒中で、加熱しながら実施する。さらに塩基を使用してもよい。適切な塩基は炭酸ナトリウムである。必要に応じて、塩化リチウムを加えてもよい。
【０１８９】
類似プロセスでは、式(I)の化合物を、スキーム2：
【化４９】
2005538988.tif 000050
【０１９０】
〔式中の全ての変数は、式(I)の化合物の説明箇所で定義した通りである〕
に示されたプロセスを用いて調製してもよい。
【０１９１】
一般に、前記プロセスは、式(XI)の化合物を式(IV)の臭化ベンジルと反応させることにより式(I)の化合物を製造する工程を含む。該プロセスは、式(III)の化合物と式(IV)の臭化ベンジルとの反応と同様に実施する。
【０１９２】
式(XI)の化合物は市販されており、また従来の手段を用いて調製することができる。さらに、R2がシクロアルキル以外である特定の式(XI)の化合物は、式(III)の化合物を、(1) R2がシクロアルキル以外である式-R2の求核試薬(適切な求核試薬には、アミンもしくは置換アミンが含まれる)、または(2) パラジウム触媒の存在下で式-R2-B(OH)2のボロン酸、と反応させることにより調製してもよい。これらの反応は、式(I)の化合物を調製するための式(V)の化合物の反応について先に記載したものと類似した様式で実施することができる。
【０１９３】
前記スキーム1および2に示されたプロセスを比較すると当業者には明らかとなるように、前記反応の工程を実施する順序は本発明にとって重要ではなく、またこれらの反応の工程は、当分野における知見に従って、任意の適切な順序で実施することができる。
【０１９４】
あるいは、式(I)の化合物は、下記スキーム3：
【化５０】
2005538988.tif 000051
【０１９５】
〔式中の全ての変数は、式(I)の化合物について定義した通りである〕
に示されたプロセスにより調製できる。
【０１９６】
一般に、前記プロセスは、
(a)  ジフェニルシアノイミドカーボネートを、式(VI)のアミンと反応させることにより、式(VII)の化合物を調製する工程、
(b)  式(VII)の化合物を、式-R2のアミンと反応させることにより、式(VIII)の化合物を調製する工程、
(c)  式(VIII)の化合物を、塩基の存在下でブロモ酢酸メチルを用いてアルキル化することにより、式(IX)の化合物を調製する工程、
(d)  式(IX)の化合物を、イソシアネート、またはトリホスゲンおよび式NH2-R4のアミン、と反応させることにより、式(X)の化合物を調製する工程、
(e)  式(X)の化合物を、塩基を用いて環化させることにより、R3がHである式(I)の化合物を調製する工程、ならびに
(f)  任意で、式(I)の化合物を、式R3-X(式中、Xはハロである)のハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することにより、R3がH以外である式(I)の化合物を調製する工程
を含む。
【０１９７】
ジフェニルシアノイミドカーボネートと式(VI)のアミンとを反応させる工程(a)は、典型的には、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下、塩化メチレンなどの適切な溶媒中で実施する。ジフェニルシアノイミドカーボネートは市販されており、また従来技術を用いてできる。式(VI)のアミンは市販されており、また従来技術を用いて調製できる。
【０１９８】
式(VIII)の化合物を調製するための、式(VII)の化合物と式-R2のアミンとの反応は、典型的には、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で加熱しながら実施する。
【０１９９】
式(VIII)の化合物とブロモ酢酸メチルとのアルキル化反応は、水素化ナトリウムの存在下、換算温度を約0℃として、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロホルムアミドなどの適切な溶媒中で実施する。前記塩基は、典型的にはナトリウムメトキシドであり、また該塩基との反応は、メタノールおよびテトラヒドロフラン中で実施しうる。
【０２００】
式(IX)の化合物を、式R4NCOのイソシアネート、またはトリホスゲンおよび式NH2-R4のアミン、と反応させることにより、式(X)の化合物を調製してもよい。イソシアネートとの反応を含むプロセスは、加熱しながら実施してもよい。トリホスゲンおよびアミンとの反応は、典型的には、例えば1,2-ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で実施する。トリエチルアミンを塩基として使用してもよい。
【０２０１】
式(X)の化合物は、加熱しながら、メタノールなどの適切な溶媒中で、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて環化できる。この環化反応により、R3がHである式(I)の化合物が生じる。
【０２０２】
場合により、前記のように調製した式(I)の化合物を、式R3-Xのハロゲン化アルキル(式中のXはハロである)を用いてアルキル化することにより、R3がH以外である式(I)の化合物を調製してもよい。アルキル化反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で実施しうる。
【０２０３】
当業者には明らかなように、式(I)の化合物は、従来技術を用いて別の式(I)の化合物に変換してもよい。1例として、前記プロセスのいずれかを用いて調製した式(I-A)の化合物
を、下記スキーム4
【化５１】
2005538988.tif 000052
【０２０４】
〔式中、式(I-A)の化合物のR9はHではなく、また他の全ての変数は式(I)の化合物の説明箇所で先に定義した通りである〕
に示されたプロセスを用いて式(I-B)の化合物へ変換し、これを次に式(I-C)の化合物へ変換してもよい。
【０２０５】
一般に、前記プロセスは、
(a)  式(I-A)の化合物を鹸化することにより、式(I-B)の化合物を製造する工程、および
(b)  式(I-B)の化合物を、式H-NR6R7のアミンおよびポリマーに担持されたカルボジイミドと反応させることにより、式(I-C)の化合物を調製する工程
を含む。
【０２０６】
前記の鹸化反応は、加熱しながら、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水酸化リチウムを用いて実施しうる。
【０２０７】
式(I-B)の化合物とアミンおよびカルボジイミドとの反応は、塩化メチレンなどの適切な溶媒中で実施することができる。
【０２０８】
有機化合物を誘導体化するための他の一般的な変換技術は、当分野で公知である。かかる技術を、式(I)の化合物を別の式(I)の化合物へと変換する目的で式(I)の化合物に適用してもよく、またそれ故に、該技術は本発明に包含される。
【０２０９】
以下の実施例は、例示のみを目的としたものであって、決して本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は特許請求の範囲により定義される。
【０２１０】
実施例中、次の用語は指定された意味を有する：「pRSETa」は、Invitrogenから入手可能な公知の発現ベクターであり；「IPTG」はイソプロピルβ-D-チオガラクトピラノシドを意味し；「PO4」はホスフェートを意味し；「PBS」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し；「TBS」はトリス緩衝生理食塩水を意味し；EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味し；「DTT」はジチオトレイトールを意味し；「FAF-BSA」は脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを意味し；「SRC-1」はステロイド受容体活性化補助因子1を意味し；「CS」はチャコール処理を意味し；「nM」はナノモル濃度を意味し；「μM」はマイクロモル濃度を意味し；「mM」はミリモル濃度を意味し；「pM」はピコモル濃度を意味し；「mmol」はミリモルを意味し；「g」はグラムを意味し；「ng」はナノグラムを意味し；「mg／mL」はミリリットルあたりのミリグラムを意味し；「μL」はマイクロリットルを意味し；また「mL」はミリリットルを意味する。
【０２１１】
実施例１：N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N'-シアノピペリジン-1-カルボキシミドアミド
【化５２】
2005538988.tif 000053
【０２１２】
168mLのCH2Cl2中のジフェニルシアノカルボイミデート（10g、42mmol）の溶液を、2-クロロ-6-フルオロベンジルアミン（6.7g、42mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（7.3mL、42mmol)で処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残存する白色固体をCH2Cl2およびH2Oで希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧により除去して、粗製の白色固体を得た。この中間体（12.8g、42mmol）を80mLのアセトニトリルに溶解し、ピペリジン（6.2mL、63mmol)で処理した。反応物を24時間にわたり還流加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧により除去した。粗製の生成物をエーテルで粉砕し、濾過により回収して、白色固体を得た（10g、82％の収率)：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 295 (MH+)；分析CHN。
【０２１３】
実施例２：メチル4-アミノ-1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-2-ピペリジン-1-イル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
【化５３】
2005538988.tif 000054
【０２１４】
142mLのDMF中のN-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N'-シアノピペリジン-1-カルボキシミドアミド（8.35g、28.3mmol）を０℃まで冷却し、NaH（1.25g、31.2mmol)で何回かに分けて処理した。反応混合物を０℃で30分間撹拌し、次にブロモ酢酸メチル（2.95mL、31.2mmol）を滴下した。反応物をゆっくりと室温にし、15時間撹拌した。反応物を20mLのNH4Cl飽和水溶液で停止させ、50％EtOAc：ヘキサンで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧により除去した。粗製の生成物を大きなシリカプラグで濾過し、50％EtOAc：ヘキサンで濯いで、8.83g（85％の収率）の黄色油状物を得た。この油状物（8.83g、24.1mmol）を241mLのTHFに溶解し、MeOH 中の0.5 M NaOMe（4.8mL、2.41mmol)で処理し、４時間撹拌した。反応混合物を大きなシリカプラグで濾過し、100％EtOAcで濯いだ。溶媒を減圧により除去して、標題化合物（7.92g、90％の収率）を明黄色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.14 - 4.97 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 1.68 - 1.48 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 367 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.34。
【０２１５】
実施例３：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-1-フェニル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化５４】
2005538988.tif 000055
【０２１６】
密閉チューブ内で、キシレン（3.5mL）中のメチル4-アミノ-1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-2-ピペリジン-1-イル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（150mg、0.41mmol）の溶液をフェニルイソシアナート（98μL、0.90mmol)で処理した。反応物を140℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。粗製の生成物を、溶離液として33％EtOAc：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Biotage、32〜63mm、60Å）により精製して、160mg（80％の収率）の尿素中間体を得た。この尿素（150mg、0.31mmol）をMeOH（3.1mL）に溶解し、MeOH中の0.5 M NaOMe（1.36mL、0.68mmol)で処理した。反応物を80℃まで加熱し、１時間撹拌した。粗製の生成物をシリカのプラグで濾過し、100％のEtOAcで濯いで、環化した中間体（83mg、59％の収率)を得た。880μLのDMF中のこの中間体（20mg、0.044mmol）およびK2CO3（61mg、0.44mmol）の溶液をヨウ化メチル（14μL、0.22mmol)で処理した。反応物を室温で24時間撹拌し、シリカプラグで濾過し、EtOAcで濯いだ。減圧下で溶媒を除去した後、粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（１：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、16mg（76％の収率）の標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 1.52 - 1.46 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 468 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.15。
【０２１７】
実施例４：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジエチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化５５】
2005538988.tif 000056
【０２１８】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、24mg（73％の収率）の淡黄色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.96 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 1.52 - 1.46 (m, 6H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 434 (MH+)。
【０２１９】
実施例５：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化５６】
2005538988.tif 000057
【０２２０】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、23mg（70％の収率）の淡桃色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.07 - 2.99 (m, 4H), 1.53 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.51 - 1.46 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 448 (MH+)。
【０２２１】
実施例６：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化５７】
2005538988.tif 000058
【０２２２】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、19mg（80％の収率）の黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 6H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz); MS (ESP+) m/e 448 (MH+)。
【０２２３】
実施例７：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化５８】
2005538988.tif 000059
【０２２４】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、21mg（86％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.50 - 1.46 (m, 6H), 0.84  (t, 3H, J = 7.6 Hz); MS (ESP+) m/e 462 (MH+)。
【０２２５】
実施例８：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-イソプロピル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化５９】
2005538988.tif 000060
【０２２６】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、11mg（46％の収率）の桃色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 6H), 1.40 (d, 6H, J = 6.9); MS (ESP+) m/e 434 (MH+)。
【０２２７】
実施例９：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-メトキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化６０】
2005538988.tif 000061
【０２２８】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、20mg（88％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.95 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 464 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.45。
【０２２９】
実施例10：メチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセテート
【化６１】
2005538988.tif 000062
【０２３０】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、20mg（84％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 478 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.48。
【０２３１】
実施例11：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-フェノキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化６２】
2005538988.tif 000063
【０２３２】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、23mg（89％の収率）の淡桃色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.43 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.96 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.07 - 2.99 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 6H), 1.14 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 527 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.61。
【０２３３】
実施例12：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化６３】
2005538988.tif 000064
【０２３４】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、22mg（99％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 450 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.18。
【０２３５】
実施例13：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-シクロペンチル-1-エチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化６４】
2005538988.tif 000065
【０２３６】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、11mg（49％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.96 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 6H), 1.14  (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 474 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.68。
【０２３７】
実施例14：2-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセタミド
【化６５】
2005538988.tif 000066
【０２３８】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、17mg（72％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.95 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 463 (MH+); TLC（MeOH:CH2Cl2/１：１） Rf = 0.45。
【０２３９】
実施例15：tert-ブチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセテート
【化６６】
2005538988.tif 000067
【０２４０】
実施例３の手順に従って標題化合物を製造して、29mg（86％の収率）の淡黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 520 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.73。
【０２４１】
実施例16：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-(3-メトキシプロピル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化６７】
2005538988.tif 000068
【０２４２】
ジクロロエタン（1.75mL）中のメチル4-アミノ-1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-2-ピペリジン-1-イル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（50mg、0.14mmol）の溶液を０℃まで冷却し、トリホスゲン（33mg、0.11mmol)で処理した。反応物を10分間撹拌し、トリエチルアミン（41μL、0.29mmol）をピペッティングにより添加した。さらに10分後、3-メトキシプロピルアミン（69μL、0.68mmol）を添加し、反応物を85℃まで15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカプラグで濾過し、EtOAcで濯ぎ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、30％EtOAc:CH2Cl2で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、30mg（44％の収率）の中間体尿素を得た。この尿素（30mg、0.06mmol）をMeOH（0.6mL）に溶解し、MeOH中の0.5 M NaOMe（0.26mL、0.13mmol)で処理した。反応物を70℃まで加熱し、15時間撹拌した。粗製の生成物をシリカのプラグで濾過し、100％のEtOAcで濯いで、環化した中間体を得た。600μLのDMF中のこの中間体（28mg、0.06mmol）およびK2CO3（83mg、0.60mmol）の溶液をヨウ化イソプロピル（29μL、0.30mmol)で処理した。反応物を室温で24時間撹拌し、シリカプラグで濾過し、EtOAcで濯いだ。減圧下で溶媒を除去した後、粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（１：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、23mg（78％の収率）の標題化合物を透明油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 3.98 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.05 - 3.00 (m, 4H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.50 - 1.45 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 492 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.60。
【０２４３】
実施例17：メチル3-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル]プロパノエート
【化６８】
2005538988.tif 000069
【０２４４】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、３mg（14％の収率）の淡黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.22 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.57 - 1.54 (m, 6H), 1.54 - 1.49 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 506 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.61。
【０２４５】
実施例18：1-ブチル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化６９】
2005538988.tif 000070
【０２４６】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、17mg（65％の収率）の淡黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.07 - 3.02 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 8H), 1.19 - 1.31 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESP+) m/e 448 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.72。
【０２４７】
実施例19：1-ブチル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７０】
2005538988.tif 000071
【０２４８】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、14mg（54％の収率）の淡黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 8H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESP+) m/e 476 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.88。
【０２４９】
実施例20：tert-ブチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル]アセテート
【化７１】
2005538988.tif 000072
【０２５０】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、10mg（28％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 4H), 1.53 (d, 6h, J = 7.1 Hz), 1.50 - 1.46 (m, 6H), 1.40 (s, 9H); MS (ESP+) m/e 535 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.66。
【０２５１】
実施例21：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-(2-メトキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７２】
2005538988.tif 000073
【０２５２】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、22mg（56％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 4H), 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.51 - 1.44 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 479 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.64。
【０２５３】
実施例22：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-シクロペンチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７３】
2005538988.tif 000074
【０２５４】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、17mg（51％の収率）の黄色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.57 - 1.55 (m, 2H), 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.49 - 1.43 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 488 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.85。
【０２５５】
実施例23：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-(2-フリル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７４】
2005538988.tif 000075
【０２５６】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、９mg（20％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.49 - 1.43 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 500 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.81。
【０２５７】
実施例24：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-1-チエン-2-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７５】
2005538988.tif 000076
【０２５８】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、27mg（66％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 4H), 1.52 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.49 - 1.43 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 516 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.74。
【０２５９】
実施例25：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７６】
2005538988.tif 000077
【０２６０】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、27mg（67％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.61 (q, 2H, J = 8.6 Hz), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 12H); MS (ESP+) m/e 502 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.74。
【０２６１】
実施例26：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-イソブチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７７】
2005538988.tif 000078
【０２６２】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、24mg（56％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 3.73 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 12H), 0.79 (d, 6H, J = 6.7 Hz); MS (ESP+) m/e 476 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.88。
【０２６３】
実施例27：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-イソペンチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７８】
2005538988.tif 000079
【０２６４】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、30mg（55％の収率）の黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.48 - 1.40 (m, 8H), 0.90 (d, 6H, J = 6.5 Hz); MS (ESP+) m/e 490 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.91。
【０２６５】
実施例28：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-[3-(メチルチオ)プロピル]-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化７９】
2005538988.tif 000080
【０２６６】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、24mg（70％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 3.98 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.08 - 3.01 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.51 - 1.47 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 508 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.76。
【０２６７】
実施例29：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-(シクロプロピルメチル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８０】
2005538988.tif 000081
【０２６８】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、19mg（65％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.79 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 1.54 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.52 - 1.46 (m, 6H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.38 - 0.26 (m, 4H); MS (ESP+) m/e 474 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.84。
【０２６９】
実施例30：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジイソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８１】
2005538988.tif 000082
【０２７０】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、18mg（49％の収率）の淡黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 4H), 1.52 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.50 - 1.44 (m, 6H), 1.40 (d, 6H, J = 6.9 Hz); MS (ESP+) m/e 462 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.88。
【０２７１】
実施例31：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-シクロプロピル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８２】
2005538988.tif 000083
【０２７２】
実施例16の手順に従って標題化合物を製造して、５mg（20％の収率）の黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.52 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.50 - 1.46 (m, 6H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H); MS (ESP+) m/e 460 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.64。
【０２７３】
実施例32：8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８３】
2005538988.tif 000084
【０２７４】
６mLのDMF中の3-メチル-8-ブロモキサンチン（1.5g、6.1mmol, Klein, J. P. PCT国際出願WO 0061583, 2000）およびK2CO3（0.84g、6.1mmol）の溶液を2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイドで処理した。反応混合物を２時間にわたり60℃まで加熱し、冷却し、氷水に注いだ。固体析出物を濾過し、乾燥して、1.8g（76％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (DMSO, 400 MHz) 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (AP+) m/e 389 (MH+)。
【０２７５】
実施例33：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８４】
2005538988.tif 000085
【０２７６】
４mLのDMF中の8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（200mg、0.52mmol）およびK2CO3（357mg、2.6mmol）の溶液をヨードエタン（412μL、5.2mmol)で処理した。反応物を48時間にわたり50℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、H2Oで希釈し、50％EtOAc：ヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去した（116mg、54％の収率)。粗製の生成物（52mg、0.13mmol）を200μLのDMSOに溶解し、ピペリジン（37μL、0.38mmol)で処理した。反応混合物を15時間にわたり100℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、H2Oで希釈し、50％EtOAc：ヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせ、Mg2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（１：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、31mg（56％の収率）の標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.49 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz); MS (ESP+) m/e 420 (MH+)。
【０２７７】
実施例34：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８５】
2005538988.tif 000086
【０２７８】
実施例33の手順に従って標題化合物を製造して、22mg（51％の収率）の淡黄色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.07 - 3.02 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 6H), 0.83 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (ESP+) m/e 434 (MH+); TLC（EtOAc:CH2Cl2/1:9） Rf = 0.29。
【０２７９】
実施例35：1-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８６】
2005538988.tif 000087
【０２８０】
実施例33の手順に従って標題化合物を製造して、125mg（74％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 482 (MH+); TLC（EtOAc:CH2Cl2/1:9） Rf = 0.36。
【０２８１】
実施例36：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８７】
2005538988.tif 000088
【０２８２】
実施例33の手順に従って標題化合物を製造して、13mg（29％の収率）の黄色油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.25 - 7.09 (m, 3H), 6.98 - 6.85 (m, 3H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 513 (MH+); TLC（EtOAc:CH2Cl2/1:9） Rf = 0.28。
【０２８３】
実施例37：8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８８】
2005538988.tif 000089
【０２８４】
30mLの酢酸中の1-メチルキサンチン（１g、６mmol）および酢酸ナトリウム（591mg、7.2mmol）の溶液を臭素（371μL、7.2mmol)で処理した。反応混合物を50℃で15時間加熱した。さらに246mgの酢酸ナトリウムおよび155μLの臭素を添加し、反応物をさらに15時間にわたり50℃まで加熱した。反応物を冷却し、固体を濾過により回収し、クロロホルムで濯ぎ、減圧下で乾燥して、白色固体（1.0g、68％の収率)を得た。30mLのDMF中のこの固体（1.0g、4.1mmol）の溶液を80℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、Na2CO3（435mg、4.1mmol）および2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイド（1.0g、4.5mmol）で処理し、室温で15時間撹拌した。H2Oを添加したら、得られた析出物を濾過により回収し、次にEtOAcで粉砕した。残存する固体を濾過により回収し、EtOAcで濯ぎ、減圧下で乾燥して、0.69 g（43％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (DMSO, 400 MHz) 12.06 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 389 (MH+)。
【０２８５】
実施例38：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化８９】
2005538988.tif 000090
【０２８６】
5.2mLのDMF中の8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（200mg、0.52mmol）およびK2CO3（86mg、0.62mmol）の溶液をヨードエタン（412μL、5.2mmol)で処理した。反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、50％EtOAc：ヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去した（50mg、23％の収率)。粗製の生成物（50mg、0.12mmol）を200μLのDMSOに溶解し、ピペリジン（36μL、0.36mmol)で処理した。反応混合物を15時間にわたり100℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、H2Oで希釈し、50％EtOAc：ヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（２：３）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、27mg（54％の収率）の標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 6H), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) m/e 420 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：２） Rf = 0.24。
【０２８７】
実施例39：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９０】
2005538988.tif 000091
【０２８８】
実施例38の手順に従って標題化合物を製造して、22mg（11％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.06 - 3.01 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz); MS (ESP+) m/e 434 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：２） Rf = 0.35。
【０２８９】
実施例40：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９１】
2005538988.tif 000092
【０２９０】
実施例38の手順に従って標題化合物を製造して、22mg（11％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 - 3.01 (m, 4H), 1.53 (d, 6H, J = 6.9), 1.50 - 1.46 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 434 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：２） Rf = 0.39。
【０２９１】
実施例41：3-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９２】
2005538988.tif 000093
【０２９２】
実施例38の手順に従って標題化合物を製造して、11mg（24％の収率）の透明油状物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 6H); MS (ESP+) m/e 482 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：２） Rf = 0.27。
【０２９３】
実施例42：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-3-イソプロピル-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９３】
2005538988.tif 000094
【０２９４】
1.7mLのDMF中の8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（67mg、0.17mmol）およびK2CO3（239mg、1.7mmol）の溶液をヨウ化イソプロピル（85μL、0.86mmol)で処理した。反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をシリカプラグで濾過し、EtOAcで濯いだ。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（１：３）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、46mg（63％の収率）の8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンを得た。110μLの炭酸ナトリウム水溶液（２M)、270μLのトルエンおよび45μLのエタノール中のこの中間体（45mg、0.11mmol）の溶液を、3-クロロフェニルボロン酸（18mg、0.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（3.6mg、0.0032mmol)および塩化リチウム（触媒）で処理した。反応混合物を密閉バイアル内で100℃まで加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカプラグで濾過し、50％EtOAc：ヘキサンで濯いだ。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を、エーテル:ヘキサン（１：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、38mg（77％の収率）の標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.58 (d, 6H, J = 7); MS (ESP+) m/e 461 (MH+); TLC（エーテル：ヘキサン／１：１） Rf = 0.37。
【０２９５】
実施例43：8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９４】
2005538988.tif 000095
【０２９６】
30mLの水の中の8-ブロモテオフィリン（10g、39mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.6g、48mmol)で処理した。反応混合物を溶解するまで還流した。エタノール（30mL）を温かい反応混合物に添加し、得られたカリウム塩を濾過し、アセトンで洗浄し、100℃の減圧オーブン内で乾燥した。10mLのDMSO中の2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイド（5.3g、24mmol）の溶液を、この固体のカリウム塩で処理した。反応混合物を１時間にわたり100℃まで加熱し、冷却した。５mLの水を添加したら、混合物を濾過により回収し、減圧オーブン内で乾燥して、白色固体（6.0g、89％の収率)を得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 402 (MH+)。
【０２９７】
実施例44：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1, 3-ジメチル-8-フェニル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９５】
2005538988.tif 000096
【０２９８】
260μLの炭酸ナトリウム水溶液（２M)、650μLのトルエンおよび110μLのエタノール中の8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（100mg、0.25mmol）の溶液を、市販のフェニルボロン酸（34mg、0.27mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)（９mg、0.0075mmol)および塩化リチウム（触媒）で処理した。反応混合物を密閉バイアル内で100℃まで加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、水とエーテルとで分離させた。水層をエーテル（３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の生成物を、溶離液として50％EtOAc：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Biotage、32〜63mm、60Å）により精製して、71mg（71％の収率）の標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.61 - 7.36 (m, 5H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 400 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.45。
【０２９９】
実施例45：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９６】
2005538988.tif 000097
【０３００】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、56mg（52％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); MS (AP+) m/e 433 (MH+)。
【０３０１】
実施例46：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(4-イソプロピルフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９７】
2005538988.tif 000098
【０３０２】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、74mg（67％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.38 - 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 - 7.18 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 1.20 (d, 6H, J = 6.9 Hz); MS (AP+) m/e 441 (MH+)。
【０３０３】
実施例47：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-ピリジン-3-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９８】
2005538988.tif 000099
【０３０４】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、12mg（6％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.72 - 8.59 (m, 2H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 400 (MH+)。
【０３０５】
実施例48：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-フリル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化９９】
2005538988.tif 000100
【０３０６】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、24mg（12％の収率）の淡黄色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 389 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.39。
【０３０７】
実施例49：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１００】
2005538988.tif 000101
【０３０８】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、20mg（34％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 468 (MH+)。
【０３０９】
実施例50：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-メチルフェニル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０１】
2005538988.tif 000102
【０３１０】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、73mg（71％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.31 - 7.19 (m, 4H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 413 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１） Rf = 0.66。
【０３１１】
実施例51：8-(3-アセチルフェニル)-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０２】
2005538988.tif 000103
【０３１２】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、18mg（15％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 441 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１） Rf = 0.55。
【０３１３】
実施例52：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-ナフチル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０３】
2005538988.tif 000104
【０３１４】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、64mg（57％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.41 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 449 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１） Rf = 0.61。
【０３１５】
実施例53：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-ニトロフェニル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０４】
2005538988.tif 000105
【０３１６】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、40mg（36％の収率）の淡黄色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.31 - 8.21 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 444 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１） Rf = 0.55。
【０３１７】
実施例54：8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０５】
2005538988.tif 000106
【０３１８】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、10mg（８％の収率）の淡黄色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 443 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１） Rf = 0.63。
【０３１９】
実施例55：8-(3-アミノフェニル)-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０６】
2005538988.tif 000107
【０３２０】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、530mg（51％の収率）の淡黄色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 414 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１） Rf = 0.22。
【０３２１】
実施例56：tert-ブチル2-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-1H-ピロール-1-カルボキシレート
【化１０７】
2005538988.tif 000108
【０３２２】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造して、19mg（16％の収率）の白色固体を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.04 - 6.01 (m, 1H), 6.01 - 5.98 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESP+) m/e 488 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１） Rf = 0.75。
【０３２３】
実施例57：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０８】
2005538988.tif 000109
【０３２４】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造した（８mg、７％の収率)：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 433 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.71。
【０３２５】
実施例58：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１０９】
2005538988.tif 000110
【０３２６】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造した（53mg、45％の収率)：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 467 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.69。
【０３２７】
実施例59：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１１０】
2005538988.tif 000111
【０３２８】
実施例44の手順に従って標題化合物を製造した（13mg、12％の収率)：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 429 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.51。
【０３２９】
実施例60：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-シクロペンチル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１１１】
2005538988.tif 000112
【０３３０】
8-シクロペンチル-1,3-ジメチルキサンチン（100mg、0.40mmol）およびK2CO3（80mg、0.58mmol）の溶液を、400μLのDMFに溶解させた2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイド（142mg、0.64mmol）で処理した。反応混合物を密閉し、24時間にわたり60℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc:ヘキサン（１：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、23mg（14％の収率）の標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.29 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.85 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); 3.02 - 2.81 (m, 1H), 1.83 - 1.43 (m, 8H); MS (ESP+) m/e 391 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.58。
【０３３１】
実施例61：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-シクロヘキシル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１１２】
2005538988.tif 000113
【０３３２】
15mLのアセトニトリル中の5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルウラシル水和物（１g、5.9mmol）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン（1.34g、5.9mmol）の溶液をシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（0.71mL、5.9mmol)で処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次に0.5 M NaOH（24mL）で処理し、さらに48時間撹拌した。析出物を濾過し、乾燥した（345mg、22％の収率)。この析出物（200mg、0.76mmol）およびK2CO3（105mg、0.76mmol）の溶液を、1mLのDMF中に溶解した2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイド（187mg、0.84mmol）で処理した。反応混合物を密閉バイアル内で24時間にわたり60℃まで加熱した。さらに28mgのK2CO3および51mgの2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイドを反応物に添加し、反応混合物を密閉バイアル内で、さらに24時間にわたり60℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加したら、得られた析出物を濾過により回収した。粗製の生成物を、溶離液として33％EtOAc：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Biotage、32〜63mm、60Å）により精製して、134mg（44％の収率）の標題化合物を黄褐色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 5H), 1.42 - 1.05 (m, 5H); MS (ESP+) m/e 405 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.59。
【０３３３】
実施例62：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１１３】
2005538988.tif 000114
【０３３４】
310μLの水の中の8-(3-アミノフェニル)-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（88mg、0.21mmol）の溶液を濃HClで処理し、次に約300μLの水に溶解した亜硝酸ナトリウム（19mg、0.23mmol）で処理した。反応混合物を０℃で30分間撹拌し、次に15分間にわたり100℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で乾燥し、EtOAc:ヘキサン（２：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、37mg（43％の収率）の標題化合物を淡橙色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 415 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／２：１）Rf = 0.41。
【０３３５】
実施例63：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１１４】
2005538988.tif 000115
【０３３６】
600μLの1N HCl中の8-(3-アミノフェニル)-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（100mg、0.24mmol）の溶液を０℃に冷却し、約700μLの水に溶解した亜硝酸ナトリウム（27mg、0.32mmol）でゆっくり処理した。反応混合物を０℃〜５℃で30分間撹拌し、次にKI（100mg、0.60mmol）を少しずつ添加した。次に、反応混合物を１時間にわたり80℃まで加熱し、冷却し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で乾燥した。粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（１：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、40mg（32％の収率）の標題化合物をオフホワイト色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 525 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.54。
【０３３７】
実施例64：N-3-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]フェニルアセタミド
【化１１５】
2005538988.tif 000116
【０３３８】
255μLのCH2Cl2中の8-(3-アミノフェニル)-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（25mg、0.06mmol）の溶液を無水酢酸（6.6μL、0.07mmol)で処理した。反応物を1.5時間撹拌し、次に窒素下で吹付け乾燥した。粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（３：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、４mg（15％の収率）の標題化合物を透明油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.97 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 456 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／３：１）Rf = 0.11。
【０３３９】
実施例65：N-3-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド
【化１１６】
2005538988.tif 000117
【０３４０】
213μLのCH2Cl2中の8-(3-アミノフェニル)-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（20mg、0.05mmol）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（7.8μL、0.06mmol)で処理した。反応物を1.5時間撹拌し、次に窒素下で吹付け乾燥した。粗製の生成物を、EtOAc:ヘキサン（２：１）で溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、18mg（72％の収率）の標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.16 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.97 (s, 3H); MS (ESP+) m/e 510 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／３：１）Rf = 0.68。
【０３４１】
実施例66：[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]酢酸
【化１１７】
2005538988.tif 000118
【０３４２】
230μLのCH2Cl2中のtert-ブチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセテート（24mg、0.046mmol）の溶液を230μLのTFAで処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を減圧により除去した。粗製の生成物をシリカプラグで濾過し、20％MeOH/EtOAcで濯いだ。溶媒を除去して、標題化合物（19mg、90％の収率）を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.11 - 3.01 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 6H), 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz); MS (ESP+) m/e 464 (MH+)。
【０３４３】
実施例67：3-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル]プロパン酸
【化１１８】
2005538988.tif 000119
【０３４４】
150μLのTHFおよび50μLのH2O中のメチル3-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル]プロパノエート（9mg、0.018mmol）の溶液を18μLの１N LiOHで処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に18μLの１N 酢酸で処理した。生成物をEtOAcに抽出し、次に溶媒を減圧により除去した。粗製の生成物を、100％EtOAcで溶出させる分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１mmのプレート、EM Science社製20×20cmのシリカゲル 60 F264）により精製して、３mg（13％の収率）の標題化合物を透明油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.21 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 2.66 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.56 - 1.51 (m, 12H); MS (ESP+) m/e 492 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１）Rf = 0.61。
【０３４５】
実施例69：エチル1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボキシレート
【化１１９】
2005538988.tif 000120
【０３４６】
30mLのDMSO中の8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（6.0g、0.015mol）の溶液を(+/-)-エチルピペリジン-3-カルボキシレート（11.7g、0.075mol）で処理し、100℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、H2OおよびCH2Cl2で処理した。層を分離させ、水層をCH2Cl2（２回）で抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の生成物を７：３/ヘキサン：EtOAcで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Merck 20×20cmのシリカゲル60 F254）により精製して、6.33g（88％の収率）の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.20 (dt, 2 H, J = 8.1, 5.7), 7.14 (t, 1 H, J = 7.6), 6.98-6.90 (m, 1 H), 5.57 (ABカルテット, 2 H, J = 15.7, 5.7), 4.18-4.00 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.42 (dd, 1 H, J = 12.6, 4.0), 3.30 (s, 3 H), 3.18 (br d, 1 H), 3.06 (dd, 1 H, J = 12.4, 10.0), 2.91-2.83 (m, 1 H), 2.52-2.41 (m, 1 H), 2.03-1.92 (m, 1 H), 1.75-1.66 (m, 1 H), 1.63-1.40 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H, J = 7.1); LRMS (ESI) m/z 478 (M+H+); TLC（ヘキサン:EtOAc/７：３）Rf  = 0.20。
【０３４７】
実施例70：1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸
【化１２０】
2005538988.tif 000121
【０３４８】
室温における75mLのTHFおよび25mLのH2O中のエチル1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボキシレート（5.0g、10.5mmol）の溶液を固体LiOH（1.8g、43.9mmol)で処理した。一夜撹拌した後、THFを減圧下で除去し、残渣をH2Oで希釈した。水層をpH４まで酸性化し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、4.9g（＞99％の収率）の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.18 (dt, 2 H, J = 8.1, 5.7), 7.14 (t, 1 H, J = 7.6), 6.98-6.90 (m, 1 H), 5.57 (AB quartet, 2 H, J = 15.7, 5.7), 3.51 (s, 3 H), 3.42 (dd, 1 H, J = 12.6, 4.0), 3.30 (s, 3 H), 3.20-3.05 (m, 2 H), 2.94-2.83 (m, 1 H), 2.59-2.47 (m, 1 H), 2.03-1.93 (m, 1 H), 1.75-1.40 (m, 3 H); LRMS (ESI) m/z 450 (M+H+); TLC（ヘキサン:EtOAc/１：１）Rf = 0.10。
【０３４９】
実施例71：1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
【化１２１】
2005538988.tif 000122
【０３５０】
室温での1.0mLのCH2Cl2中の1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸（30mg、0.066mmol）の溶液をポリスチレン-カルボジイミド（1.15mmol/g、104mg、0.12mmol）で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を2-アミノエタノール（0.004mL、0.066mmol)で処理し、一夜回転させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製の生成物を、５：５：１/ヘキサン：EtOAc:MeOHで溶出させる分取TLCクロマトグラフィーにより精製して、11mg（33％の収率）の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.26-7.14 (m, 2 H), 7.00-6.93 (m, 1 H), 6.17 (br s), 5.58 (d, 2 H, J = 1.5), 3.70 (t, 2 H, J = 5.1), 3.51 (s, 3 H), 3.47-3.36 (m, 3 H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (br d, 1 H, J = 12.3), 3.12 (dd, 1 H, J = 12.8, 10.3), 2.97-2.88 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 1.94-1.86 (m, 1 H), 1.82-1.45 (m, 4 H); LRMS (ESI) m/z 493 (M+H+); TLC（ヘキサン:EtOAc:MeOH/５：５：１）Rf  = 0.12。
【０３５１】
実施例72〜143（表１）は、実施例71と同様にして製造した。
【表１】
2005538988.tif 000123
2005538988.tif 000124
2005538988.tif 000125
2005538988.tif 000126
2005538988.tif 000127
2005538988.tif 000128
2005538988.tif 000129
2005538988.tif 000130
2005538988.tif 000131
2005538988.tif 000132
2005538988.tif 000133
2005538988.tif 000134
2005538988.tif 000135
2005538988.tif 000136
【０３５２】
実施例144：7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-ピロリジン1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化１２２】
2005538988.tif 000137
【０３５３】
300μLのDMSO中の8-ブロモ-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（50mg、0.12mmol）の溶液をピロリジン（55μL、0.55mmol）で処理し、130℃で15時間加熱した。反応物を25℃に冷却し、1mLのH2Oで処理した。１時間にわたり遠心分離した後、液体をデカンテーションし、このプロセスを繰り返した。反応物を１mLのトルエンで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を2mLのCH2Cl2で処理した後、イソシアナートスカベンジャー樹脂（500mg、0.58mmol、1.16mmol/g)で処理した。30分間撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、48mg（＞99％の収率）の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 7H), 3.35 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 4H); MS (ESP+) m/e 392 (MH+); TLC（EtOAc：ヘキサン／１：１） Rf = 0.24。
【０３５４】
実施例145〜721（図１）は、実施例144に記載されている方法に従って製造した。
MH+およびHPLC純度における各々についての物理的特性データを示す。
【０３５５】
実施例722：LXRβ活性についてのアッセイ
改変型ポリヒスチジンタグ（MKKGHHHHHHG)（配列番号１）を、ヒトLXRβリガンド結合ドメイン（Genbankのアクセッション番号U07132のアミノ酸185〜461）に読み枠を合わせて融合させ、IPTG誘導T7プロモーターの制御下にある発現ベクターpRSETa（Invitrogen）にサブクローニングした。ヒトLXRβリガンド結合ドメインを、大腸菌（E. coli）BL21(DE3)株内で発現させた。10リットルの発酵バッチを、0.1mg/mLのアンピリシンを含むRich PO4培地で、25℃にて12時間増殖させ、９℃に冷却し、その温度で36時間維持して、密度がOD600=14となるようにした。この細胞密度において、0.25 mMのIPTGを添加し、誘導を９℃で24時間進行させて、最終OD600 = 16となるようにした。細胞を遠心分離（20分間、3500g、４℃)により回収し、濃化した細胞スラリーをPBS中で-80℃にて保存した。
【０３５６】
典型的には25〜50gの細胞ペーストを、250〜500mLのTBS（pH8.0）（25mM Tris、150 mM NaCl)に再懸濁する。細胞をAPV Rannie MINI-ラボホモジナイザーに３回通すことにより溶解させ、細胞粉砕物を遠心分離（30分間、20,000g、４℃）により除去する。清澄になった上清を粗めのプレフィルターで濾過し、500mMのイミダゾールを含むTBS（pH8.0）を添加して、最終イミダゾール濃度が50mMとなるようにする。この溶解物を、Sepharose [Ni++荷電]キレート化樹脂（Pharmaciaから入手可能）を充填し、かつTBS（pH8.0）／50mM イミダゾールで予備平衡化したカラム（XK-26、10cm）にかける。平衡緩衝液で基準吸光度まで洗浄した後、カラムを、95mMのイミダゾールを含む約１カラム容量のTBS（pH8.0）で洗浄する。LXRβLBD(185-461）をイミダゾール50〜500mMの勾配で溶出させる。カラムピーク画分を直ちにプールし、５％の1,2-プロパンジオール、５mMのEDTAおよび５mMのDTTを含む25mM Tris（pH8.0）で５倍に希釈する。次に、希釈したこのタンパク質サンプルを、Poros HQ樹脂（アニオン交換)を充填したカラム（XK-16, 10cm）にかける。希釈用緩衝液で基準吸光度まで洗浄した後、タンパク質をNaCl 50〜500mMの勾配で溶出させる。ピーク画分をプールし、Centri-prep 10K（Amicon）濾過装置を用いて濃縮し、５％の1,2-プロパンジオール、0.5mMのEDTAおよび5mMのDTTを含むTBS（pH8.0）で予備平衡化したSuperdex-75樹脂（Pharmacia）を充填したカラム（XK-26、90cm）を用いてサイズ排除にかける。
【０３５７】
LXRβタンパク質を、PBS中で約10μMまで希釈し、５倍モル過剰のNHS-LC-ビオチン（Pierce）（最低容量のPBS中）を添加した。この溶液を、穏やかに混合しながら、周囲温度にて30分間インキュベートした。2000倍モル過剰のTris-HCl（pH８）の添加により、ビオチン化修飾反応を停止させた。この修飾LXRβタンパク質を、それぞれ、５mMのDTT、２mMのEDTAおよび２％のショ糖を含む少なくとも50倍容量のPBSの４回緩衝液交換で透析した。ビオチン化LXRβタンパク質を質量分析にかけたところ、ビオチン化試薬による修飾の程度が判明した。一般に、約95％のタンパク質は、少なくとも１個のビオチン化部位を有し、全体としてのビオチン化の程度は、１〜９個に及ぶ複数の部位の通常の分布に従う。
【０３５８】
ビオチン化タンパク質を、等モル量のストレプトアビジンAlloPhycoCyanin（APC, Molecular Probes)を含むアッセイ用緩衝液（50mMのKCl、50mMのTris-pH8、0.1mg/mlのFAF-BSA、10mMのDTT）中25nMの濃度で20〜25分間インキュベートした。同時に、SRC-1のアミノ酸675〜699（CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2)（配列番号２)を含む20nM濃度のビオチン化ペプチドを、1/2モル量のストレプトアビジン標識ユーロピウム（Europium）（Wallac）を含むアッセイ用緩衝液中で20〜25分間インキュベートした。最初のインキュベーションが完了した後、10モル過剰（250nM）の冷ビオチンを溶液の各々に添加して、未結合のストレプトアビジン試薬をブロッキングした。室温で20分後、それらの溶液を混合して、色素標識LXRβタンパク質およびSRC-1ペプチドについて10nMの濃度になるようにした。代表的なデータを表３に示す。対照パーセンテージは、24(S),25-エポキシコレステロールに対するものである。
【０３５９】
このアッセイでは、１μMの24(S),25-エポキシコレステロールは20000蛍光単位の読み値であったが、これに対して、バックグラウンドの読み値は10000蛍光単位であった。
【０３６０】
実施例723：LXRα活性についてのアッセイ
LXRαについてのアッセイは、上記の実施例１に従い、his-タグ付けLXRαリガンド結合ドメイン（Genbankアクセッション番号U22662のアミノ酸183〜447、但し、14番目のアミノ酸をRからAへ修正したもの）を用いて行った。代表的なデータを表３に示す。対照パーセンテージは、24(S),25-エポキシコレステロールに対するものである。
【０３６１】
このアッセイでは、１μMの24(S),25-エポキシコレステロールは20000蛍光単位の読み値であったが、これに対して、バックグラウンドの読み値は10000蛍光単位であった。
【０３６２】
実施例724：マクロファージ内でのABC1発現についてのアッセイ
RAW 264.7細胞（ATCCから入手）を、10％のウシ胎仔血清（FBS、Irvine Scientific)、２mMのグルタミン（Irvine Scientific)、100Uのペニシリン/mlおよび100mgのストレプトマイシン/ml（Irvine Scientific)を補充したDulbeccoの改変Eagle培地（DMEM、GIBCO）で増殖させた。細胞をほぼ３〜４日間の間隔で１：３の接種密度で継代した。
【０３６３】
試験化合物のABC1発現に対する作用を評価するために、細胞をCS培地（フェノールレッドを含まず、10％のカルコール/デキストラン処理FBS、２mMのグルタミン、100Uのペニシリン/mlおよび100mgのストレプトマイシン/mlならびに100mMのメバロン酸ラクトンを補充したDMEM/F12培地)に継代した。２日後、培地を、10μMの試験化合物を含む新しいCS培地と交換した。24時間後、培地を除去し、新たな薬剤を含むCS培地と交換した。さらに24時間後、培地を吸い取り、細胞をTrizol試薬（GIBCO)中で溶解させた。次に、製造元の指示書に従ってRNAを抽出した。このRNAを、Ribogreen System（Molecular Probes)を用いたRNAse不含DNAse処理の後で定量し、次に希釈して10ng/μLにした。
【０３６４】
ABC1発現は、定量PCRにより測定した。TaqMan反応は、ABI7700で標準的な条件を用いて行った：50μL容量中に、5.5mMのMgCl2、１×TaqMan緩衝液A、300μMの各dNTP、20UのRNAse阻害剤、12.5UのMuLV RT;ase、300nMの各プライマー、200nMのTaqManプローブ、1.25UのAmpliTaq Gold、および50ngのRNA。反応条件は、48℃で30分間、95℃で10分間、ならびに94℃で15秒間／60℃で１分間を40サイクルとした。マウスABC1（X75926）に対するプライマーおよびプローブの配列は次のとおりとした：フォワードプライマー：AAGGGTTTCTTTGCTCAGATTGTC（配列番号３)；リバースプライマー：TGCCAAAGGGTGGCACA（配列番号４）；プローブオリゴ：CCAGCTGTCTTTGTTTGCATTGCCC（配列番号５)。結果は、ABI7700で、その装置に搭載したDetector v1.6ソフトウェアを用いて分析した。ABC1発現は、ビヒクル処理細胞に対する試験化合物処理細胞における誘導倍数として算出した。
【図面の簡単な説明】
【０３６５】
【図１】図1は、本発明の化合物の表である。この表には、MH+およびHPLC純度を含む物理特性データも提供されている。
【図２】図2は、ある種の例示化合物の生物活性を記録した表である。この表には、pEC50におけるLXRαのデータが対照に対する割合として、またpEC50におけるLXRβのデータが対照に対する割合として記録されている。
【配列表】
2005538988.tif 000138
2005538988.tif 000139
【図１Ａ】
2005538988.tif 000184
【図１Ｂ】
2005538988.tif 000185
【図１Ｃ】
2005538988.tif 000186
【図１Ｄ】
2005538988.tif 000187
【図１Ｅ】
2005538988.tif 000188
【図１Ｆ】
2005538988.tif 000189
【図１Ｇ】
2005538988.tif 000190
【図１Ｈ】
2005538988.tif 000191
【図１Ｉ】
2005538988.tif 000192
【図１Ｊ】
2005538988.tif 000193
【図１Ｋ】
2005538988.tif 000194
【図１Ｌ】
2005538988.tif 000195
【図１Ｍ】
2005538988.tif 000196
【図１Ｎ】
2005538988.tif 000197
【図１Ｏ】
2005538988.tif 000198
【図１Ｐ】
2005538988.tif 000199
【図１Ｑ】
2005538988.tif 000200
【図１Ｒ】
2005538988.tif 000201
【図１Ｓ】
2005538988.tif 000202
【図１Ｔ】
2005538988.tif 000203
【図１Ｕ】
2005538988.tif 000204
【図１Ｖ】
2005538988.tif 000205
【図１Ｗ】
2005538988.tif 000206
【図１Ｘ】
2005538988.tif 000207
【図１Ｙ】
2005538988.tif 000208
【図１Ｚ】
2005538988.tif 000209
【図１Ａ−１】
2005538988.tif 000210
【図１Ｂ−１】
2005538988.tif 000211
【図１Ｃ−１】
2005538988.tif 000212
【図１Ｄ−１】
2005538988.tif 000213
【図１Ｅ−１】
2005538988.tif 000214
【図１Ｆ−１】
2005538988.tif 000215
【図１Ｇ−１】
2005538988.tif 000216
【図１Ｈ−１】
2005538988.tif 000217
【図１Ｉ−１】
2005538988.tif 000218
【図１Ｊ−１】
2005538988.tif 000219
【図１Ｋ−１】
2005538988.tif 000220
【図１Ｌ−１】
2005538988.tif 000221
【図１Ｍ−１】
2005538988.tif 000222
【図１Ｎ−１】
2005538988.tif 000223
【図１Ｏ−１】
2005538988.tif 000224
【図１Ｐ−１】
2005538988.tif 000225
【図１Ｒ−１】
2005538988.tif 000226
【図１Ｓ−１】
2005538988.tif 000227
【図１Ｔ−１】
2005538988.tif 000228
【図１Ｕ−１】
2005538988.tif 000229
【図１Ｖ−１】
2005538988.tif 000230
【図１Ｗ−１】
2005538988.tif 000231
【図１Ｘ−１】
2005538988.tif 000232
【図１Ｙ−１】
2005538988.tif 000233
【図１Ｚ−１】
2005538988.tif 000234
【図１Ａ−２】
2005538988.tif 000235
【図１Ｂ−２】
2005538988.tif 000236
【図１Ｃ−２】
2005538988.tif 000237
【図１Ｄ−２】
2005538988.tif 000238
【図１Ｅ−２】
2005538988.tif 000239
【図１Ｆ−２】
2005538988.tif 000240
【図１Ｇ−２】
2005538988.tif 000241
【図１Ｈ−２】
2005538988.tif 000242
【図１Ｉ−２】
2005538988.tif 000243
【図１Ｊ−２】
2005538988.tif 000244
【図１Ｋ−２】
2005538988.tif 000245
【図１Ｌ−２】
2005538988.tif 000246
【図１Ｍ−２】
2005538988.tif 000247
【図１Ｎ−２】
2005538988.tif 000248
【図１Ｏ−２】
2005538988.tif 000249
【図１Ｐ−２】
2005538988.tif 000250
【図１Ｑ−２】
2005538988.tif 000251
【図１Ｒ−２】
2005538988.tif 000252
【図１Ｓ−２】
2005538988.tif 000253
【図１Ｔ−２】
2005538988.tif 000254
【図１Ｕ−２】
2005538988.tif 000255
【図１Ｖ−２】
2005538988.tif 000256
【図１Ｗ−２】
2005538988.tif 000257
【図１Ｘ−２】
2005538988.tif 000258
【図１Ｙ−２】
2005538988.tif 000259
【図１Ｚ−２】
2005538988.tif 000260
【図１Ａ−３】
2005538988.tif 000261
【図１Ｂ−３】
2005538988.tif 000262
【図１Ｃ−３】
2005538988.tif 000263
【図１Ｄ−３】
2005538988.tif 000264
【図１Ｅ−３】
2005538988.tif 000265
【図１Ｆ−３】
2005538988.tif 000266
【図１Ｇ−３】
2005538988.tif 000267
【図１Ｈ−３】
2005538988.tif 000268
【図１Ｉ−３】
2005538988.tif 000269
【図１Ｊ−３】
2005538988.tif 000270
【図１Ｋ−３】
2005538988.tif 000271
【図１Ｌ−３】
2005538988.tif 000272
【図１Ｍ−３】
2005538988.tif 000273
【図１Ｎ−３】
2005538988.tif 000274
【図１Ｏ−３】
2005538988.tif 000275
【図１Ｐ−３】
2005538988.tif 000276
【図１Ｑ−３】
2005538988.tif 000277
【図１Ｒ−３】
2005538988.tif 000278
【図１Ｓ−３】
2005538988.tif 000279
【図１Ｔ−３】
2005538988.tif 000280
【図１Ｕ−３】
2005538988.tif 000281
【図１Ｖ−３】
2005538988.tif 000282
【図１Ｗ−３】
2005538988.tif 000283
【図１Ｘ−３】
2005538988.tif 000284
【図１Ｙ−３】
2005538988.tif 000285
【図１Ｚ−３】
2005538988.tif 000286
【図１Ａ−４】
2005538988.tif 000287
【図１Ｂ−４】
2005538988.tif 000288
【図１Ｃ−４】
2005538988.tif 000289
【図１Ｄ−４】
2005538988.tif 000290
【図１Ｅ−４】
2005538988.tif 000291
【図１Ｆ−４】
2005538988.tif 000292
【図１Ｇ−４】
2005538988.tif 000293
【図１Ｈ−４】
2005538988.tif 000294
【図１Ｉ−４】
2005538988.tif 000295
【図１Ｊ−４】
2005538988.tif 000296
【図１Ｋ−４】
2005538988.tif 000297
【図１Ｌ−４】
2005538988.tif 000298
【図１Ｍ−４】
2005538988.tif 000299
【図１Ｎ−４】
2005538988.tif 000300
【図１Ｏ−４】
2005538988.tif 000301
【図１Ｐ−４】
2005538988.tif 000302
【図１Ｑ−４】
2005538988.tif 000303
【図２Ａ】
2005538988.tif 000304
【図２Ｂ】
2005538988.tif 000305
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月15日(2005.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005538988.tif 000306
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式i、ii、iii、iv、v、viおよびvii：
【化２】
2005538988.tif 000307
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、
各R11は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-C(O)2R8Ay、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8-C(O)Ay、-R8-C(O)Het、-R8CO2R9、-R8C(O)N(R9)Ay、-CH-(Ay)2、-CH-(Het)2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物または薬学上許容しうるその塩もしくは溶媒和物を含む、哺乳動物においてLXR媒介性の疾患または症状を予防または治療するための医薬組成物。
【請求項２】
式(I)：
【化３】
2005538988.tif 000308
〔式中、
nは1、2、3、4、5であり、
各R1は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、およびニトロからなる群より独立して選択され、
R2は式iv，viおよびvii：
【化４】
2005538988.tif 000309
からなる群より選択される置換基であり、
各環Aおよび環Bは同一であるかまたは異なり、かつC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、AyおよびHetからなる群より独立して選択され、
Ayはアリールであり、
Hetは3〜10員のヘテロ環または5〜10員のヘテロアリールであり、  
aおよびbは各々同一であるかまたは異なり、かつ独立して0または1であり、
pは0、1または2であり、
qは0、1、2または3であり、
各R5は同一であるかまたは異なり、かつハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OR6、-OC(O)R6、-OR8C(O)R6、-S(O)gR6、-C=O、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-CO2R9、-NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-R8OR6、-R8NR6R7、-R8C(O)R6、-R8CO2R9、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択され、
gは0、1または2であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、Ay、Het、-R8-C3-10シクロアルキル、-R8-Ay、-R8-Het、-R8CO2R9、-R8C(O)NR9R10、-R8OR9、-R8SR9および-R8OAyからなる群より独立して選択され、
R6およびR7は同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、-R8OR9、-R8SR9、-R8-NR9R10、-R8-CN、-R8-CO2R9からなる群より独立して選択され、
R8はアルキレンまたはアルケニレンであり、
R9およびR10は各々同一であるかまたは異なり、かつ各々がH、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、また
R12はH、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択される〕
の化合物、あるいは薬学上許容しうるその塩または溶媒和物。
【請求項３】
以下：
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジエチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-イソプロピル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-メトキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
メチル[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-2,6-ジオキソ-8-ピペリジン-1-イル-1,2,6,7-テトラヒドロ-3H-プリン-3-イル]アセテート;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-(2-フェノキシエチル)-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ブチル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-(シクロプロピルメチル)-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジイソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-シクロプロピル-3-イソプロピル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3-プロピル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
3-ベンジル-7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-3-イソプロピル-1-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-フェニル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-ナフチル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-クロロフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-シクロヘキシル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]ピペリジン-3-カルボン酸;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-{3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
1-[7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-N-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
7-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-8-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学上許容しうるその塩および溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５８】
ビオチン化タンパク質を、等モル量のストレプトアビジンAlloPhycoCyanin（APC, Molecular Probes)を含むアッセイ用緩衝液（50mMのKCl、50mMのTris-pH8、0.1mg/mlのFAF-BSA、10mMのDTT）中25nMの濃度で20〜25分間インキュベートした。同時に、SRC-1のアミノ酸675〜699（CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2)（配列番号２)を含む20nM濃度のビオチン化ペプチドを、1/2モル量のストレプトアビジン標識ユーロピウム（Europium）（Wallac）を含むアッセイ用緩衝液中で20〜25分間インキュベートした。最初のインキュベーションが完了した後、10モル過剰（250nM）の冷ビオチンを溶液の各々に添加して、未結合のストレプトアビジン試薬をブロッキングした。室温で20分後、それらの溶液を混合して、色素標識LXRβタンパク質およびSRC-1ペプチドについて10nMの濃度になるようにした。代表的なデータを表２Ａおよび２Ｂに示す。対照パーセンテージは、24(S),25-エポキシコレステロールに対するものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６０】
実施例723：LXRα活性についてのアッセイ
LXRαについてのアッセイは、上記の実施例１に従い、his-タグ付けLXRαリガンド結合ドメイン（Genbankアクセッション番号U22662のアミノ酸183〜447、但し、14番目のアミノ酸をRからAへ修正したもの）を用いて行った。代表的なデータを表２Ａおよび２Ｂに示す。対照パーセンテージは、24(S),25-エポキシコレステロールに対するものである。
【国際調査報告】
2005538988.tif 000310
2005538988.tif 000311
2005538988.tif 000312