(57)【要約】本発明は、特に軸索および侵害受容神経終末のために毒性に作用する神経毒性物質の使用に関するとともに、関節痛を治療する薬剤の製造に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節痛を治療する薬剤の製造のための神経毒性物質の使用。
【請求項２】
前記神経毒性物質が、損傷誘導性（侵害受容）神経線維に対して圧倒的に毒性であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記神経毒性物質が、軸索および侵害受容神経末端に対して毒性である群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記神経毒性物質が、運動神経線維および固有受容神経線維に対して、敏感神経線維に対してよりも神経毒性ではないことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
前記神経毒性物質が、局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
前記神経毒性物質が、酸性の、ｐＨ値を低下させる添加剤とともに使用されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記添加剤が亜硫酸水素塩、好ましくは亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記添加剤が、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９】
前記ｐＨ値を低下させる添加剤が、前記薬剤のｐＨ値を３．５以下に、好ましくは３．２以下に低下させることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１０】
前記局所麻酔薬がアミドであることを特徴とする、請求項５〜９のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１１】
前記局所麻酔薬が、好ましくは６％以上の濃度でのリドカインであることを特徴とする請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１２】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのプリロカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１３】
前記局所麻酔薬が、好ましくは５％以上の濃度でのメピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１４】
前記局所麻酔薬が、好ましくは１．５％以上の濃度でのブピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１５】
前記局所麻酔薬が、好ましくは５％以上の濃度でのレボブピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１６】
前記局所麻酔薬が、好ましくは２％以上の濃度でのロピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。  
【請求項１７】
前記局所麻酔薬が、好ましくは２％以上の濃度でのエチドカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１８】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのプロカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１９】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのクロルプロカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２０】
前記局所麻酔薬が、テトラカインまたは置換テトラカイン、好ましくはＮ−ブチル−テトラカインであることを特徴とする請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２１】
前記局所麻酔薬が、４％以上、好ましくは６％以上の濃度で使用されることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記局所麻酔薬が、６％以上、好ましくは８％以上の濃度使用されることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも２種類の局所麻酔薬の混合物が、好ましくは亜硫酸水素塩または他のｐＨを低下させる物質とともに使用されることを特徴とする、請求項５〜２２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２４】
３つまたは４つの局所麻酔薬の混合物が使用されることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
テトラカインとブピバカインの混合物が使用されることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記局所麻酔薬が純粋な鏡像異性体の形で使用されることを特徴とする、請求項５〜２５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２７】
神経毒性物質が以下の群、すなわち亜硫酸水素塩、好ましくはアルカリ亜硫酸水素塩に属することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２８】
前記局所麻酔薬に加えて、フェノールまたはフェノール誘導体が、その類似体および薬学的に許容される塩を含めて使用されることを特徴とする、請求項５〜２７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２９】
前記フェノール誘導体が、クレゾール、特にオルソ、メタ、およびパラクレゾール、およびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記クレゾール誘導体が、クロロクレゾール、特に、２−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｐ−クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｏ−クレゾール、２−クロロ−ｐ−クレゾール、５−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｍ−クレゾール、および４−クロロ−ｏ−クレゾールを含むことを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記フェノール誘導体が、オイゲノールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
フェノール誘導体が、チモールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
神経毒性物質に加えて、レントゲン造影剤、好ましくはガドリニウム含有、ヨード含有、またはバリウム含有物質が使用されることを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３４】
神経毒性物質に加えて、グリセリンが、好ましくは１０〜９５重量パーセントの濃度で使用されることを特徴とする、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３５】
神経毒性物質に加えて、ステロイドが使用されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３６】
神経毒性物質に加えて、血管収縮剤、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフェリン、またはオルニプレッシンが使用されることを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３７】
前記神経毒性物質が生体適合性の溶液中、好ましくはグリセリン、イオフェンダイラート、またはプロフィレングリコール中に溶解されていることを特徴とする、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
前記神経毒性物質が、変性疾患関節の神経除去または神経溶解のために使用されることを特徴とする、請求項１〜３７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３９】
神経毒性物質に加えて、透過促進剤、好ましくはジメチルスルホキシドが使用されることを特徴とする、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項４０】
局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が、疼痛を有する関節の嚢内部または滑液包へ注射されることを特徴とする、関節痛の治療のための方法。
【請求項４１】
前記神経毒性物質が生体適合性の溶剤中に溶解されており、好ましくは０．１〜１５０ｍｌの液量が疼痛を有する関節の嚢内部または滑液包へ注射されることを特徴とする、請求項４０に記載の関節痛の治療のための方法。
【請求項４２】
前記侵害受容神経線維が、前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物によって少なくとも１４日間、好ましくは８週間、無感覚にされることを特徴とする、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経毒性物質が、神経溶解が発生する濃度で使用されることを特徴とする、請求項４０〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲第１項の前文による関節痛の治療のための薬剤を製造するための神経毒性物質の使用、および特許請求の範囲第４０項の前文による関節の嚢内部または滑液包へ同薬剤を適用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節から発する疼痛は、その起源が多くの場合、関節嚢の領域または骨の関節に近い領域にある。この場合、多くの病因、例えば、関節症または関節炎の疾患形態、関節に近い骨表面の機械的または他の刺激、関節靭帯構造の刺激または損傷、感染例、自己免疫過程等が問題となる。本発明の範囲で興味がひかれる全症例において、発生する疼痛は関節に近い領域の侵害受容神経線維から始まる。侵害受容線維は、Ｃ−線維およびＡ−デルタ線維とも呼ばれる。かかる罹患関節へ鎮痛物質（例えば、局所麻酔薬またはモルヒネ）が注射されると、患者の苦痛は緩和される。ただし、現在使用されている物質は制限された作用時間のみを有し、したがって苦痛は通常、元に戻る。
【０００３】
有痛性の罹患関節の治療には現在、一般に以下の方法が使用される。すなわち、
・物理療法／運動療法
・全身鎮痛／消炎療法（等）
・局所鎮痛／消炎法（等）
・手術法：
・関節鏡的：辺縁切除術、関節唇切除術等
・開放／最小開放：関節置換、関節固定等。
【０００４】
文献においては、すでに一連の既知の物質が、有痛性、炎症性の関節の治療のために提案されている。すなわち、
・滑膜浄化をもたらすオスミウム酸、またはテクネチウム９９などの放射性物資、
・局所麻酔薬、ヒアルロン酸製剤（等）の注射
・消炎薬の注射
・関節診断のための造影剤の注射
・関節唇切除のための関節洗浄
・関節供給神経の化学的、熱的、電気的、または外科的アブレーション。
【０００５】
これまで使用された物質および方法はすべて比較的短期間もしくは不完全な除痛のみをもたらし、または関節における持続的な損傷の原因となる。
【０００６】
例えば、滑膜浄化の既知の方法においては、分子構造の破壊、特に、関節炎の過程において、かつ現時点では炎症の引き金としての関節症の発症にも作用するタンパク質の変性という不利点がある。この場合、関節嚢の線維症が生じるが、これはあまり炎症性ではなく、したがってあまり有痛性でもない。同時に、滑膜浄化に際して発生する関節の繊維症によって、主に存在し、同時に治療すべき充血が削減され、これによって同時に治療的必要が生じる。しかし、滑膜浄化後の繊維性瘢痕形成は、関節の可動性の減少のほか、滑膜液産生の減少、および関節顆の破壊をもたらす。関節嚢のこの望ましくない繊維症は回避されなければならず、関節の感覚神経支配のみが除去されなければならないことになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この点で、本発明は解決策を提供する。本発明の課題は、遠位関節構造を危険にさらすことなく、侵害受容に関与する神経末端を長期間の鎮痛のために持続的に損傷する適切な物質を探し、かかる物質を注射するための方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、特許請求の範囲第１項による神経毒性物質の使用、および特許請求の範囲第４０の特徴による方法により上記課題を解決する。
【０００９】
本発明による方法は、神経毒性、神経溶解、神経麻痺、または長期間鎮痛性の物質（以後、および特に特許請求の範囲において「神経毒性物質」と呼ぶ）を、ヒトまたは動物における体の有痛性または罹患した関節へ注射することで構成される。この物質は、そこで保持され、または一定の作用時間の後に再び完全にもしくは部分的に除去されうる。それから治療物質は、関節の領域を直接または間接に刺激する感覚神経末端に拡散し、これらを阻害または損傷するとともに、関節痛の知覚を減少させる。局所麻酔薬が短時間の局所鎮痛作用を有することは知られている。しかし、関節腔への投与に際して高濃度の溶液は選択的な神経溶解作用（神経毒性）作用を生み出しうることが意外にも明らかにされた。さらに、この方法における新しい点は、関節嚢または関節滑液包が疼痛発生の場所に対する治療物質の作用を集中するために使用され、それによって局所的に治療物質の高濃度を可能にし、同じ濃度で保護関節嚢または関節滑液包なしで、忍容性を可能にし、同時に血管／神経構造および関節の近くの他の構造を比較的保護するために使用される。したがって、靭帯−嚢−関節複合体から発する疼痛感覚の長期間の軽減が、伝導の阻害または除去によって達成される。この方法は、予防的にも治療的にも使用されうる。同時に、神経毒性物質の殺菌作用によって、潜在的な感染原因物質が死滅され、これも治療的に使用されうる状況である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による神経毒性物質の使用および本発明による関節嚢または関節滑液包へのその注射の方法の利点は、以下のとおりである。すなわち、
・関節の鎮痛療法のための選択的神経毒性物質の関節内注射は、嚢−靭帯構造、滑液、および軟骨性骨構造の大幅な保護をもたらし、したがって生理的関係の保持をもたらす。
・神経毒性物質の分布の自然限界としての関節嚢の利用。
・神経毒性物質の作用発生が、特定の神経エピトープに依存していない。
・この方法は、非専門家によって実施可能である。
・この方法は、細い、しかも非関節鏡針で実施可能である。
・この方法は、コルチゾンは局所的に免疫系を阻害するため、強く局所的に感染の危険がある一般的なコルチゾン注射とは対照的に、感染の危険がない。
・この方法は、感覚神経除去、すなわち疼痛誘導神経の除去をもたらす。
・発生する嚢線維症によって運動制限が起こる滑膜浄化とは対照的に有痛性運動制限の停止による関節可動性の拡大。
・後の関節形成術の好ましい準備。神経毒性物質の強膜化作用（一方では化学的・生物学的反応の結果として、他方では除痛関節利用に際しての機械的負荷によって）によって関節に近い骨が後のプロテーゼの保持用に有利な構造を獲得する。
・局所の脂肪組織吸収（脂肪分解）がない。
コラーゲン腱／靭帯／嚢構造の弱化がない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明をヒトにおける用途について述べるが、特に指定用量はヒト適用に関する。しかし、本発明は獣医領域にも適しており、その場合にはそれぞれの動物の体重に応じて用量の適合を行う必要がある。
【００１２】
関節痛を治療する薬剤を製造するために特に適した物質として局所麻酔薬が証明されている。特に有効に作用することが証明されているのは、高濃度であるが、通常投薬される局所麻酔薬（単剤または好ましくは併用）であり、例えば、
リドカイン、好ましくは６％以上の濃度で、最大用量５００ｍｇ、
プリロカイン、好ましくは３％以上の濃度で、最大用量６００ｍｇ、
メピバカイン、好ましくは５％以上の濃度で、最大用量５００ｍｇ、
ブピバカイン、好ましくは１．５％の濃度で、最大用量１５０ｍｇ、
レボブピバカイン、好ましくは５％以上の濃度で、
ロピバカイン、２％以上の濃度で、
エチドカイン、好ましくは２％以上の濃度で、最大用量３００ｍｇ、
プロカイン、好ましくは３％以上の濃度で、最大用量６００ｍｇ、
クロルプロカイン、好ましくは３％以上の濃度で、最大用量８００ｍｇ、
レボブピバカイン、好ましくは５％以上の濃度で、
ロピバカイン、２％以上の濃度で、
エチドカイン、好ましくは２％以上の濃度で、最大用量３００ｍｇ、
プロカイン、好ましくは３％以上の濃度で、最大用量６００ｍｇ、
クロルプロカイン、好ましくは３％以上の濃度で、最大用量８００ｍｇ。
テトラカイン、好ましくは４％以上の濃度で、最大用量１００ｍｇ。さらに、リドカイン化合物、例えば、高濃度でのリドカイン（８％）およびその化合物も挙げられる。
【００１３】
特に有効であることが証明されたのは、２つもしくはそれ以上の神経溶解物資である。例えば、２つの局所麻酔薬、亜硫酸水素塩（例えば、亜硫酸水素ナトリウムまたは亜硫酸水素カリウム）、または例えばクレゾールと１つの局所麻酔薬の組合せ、または亜硫酸水素塩および／またはクレゾール等と２つの局所麻酔薬の組合せである。
【００１４】
神経毒性物質としての局所麻酔薬の使用に際しては、酸性添加剤、例えば、クロロプロカインへのＮａＨＳＯ３が作用増強性であることが証明されている。それによって、ｐＨ値は約３に低下し、これが本発明による局所麻酔薬の作用を増強する。
【００１５】
上記の本発明による物質群は、以下の有利な特徴によって際立っている。すなわち、
・長時間の作用
・１段階で使用可能
・全身的に有効用量で非毒性
・神経毒性／溶解性が圧倒的に感覚線維に対してであり、固有受容線維および運動線維に対しては低い
・迅速に作用
・滑液に対して非毒性
・骨に対して非毒性
・靭帯に対して非毒性
・軟骨に対して非毒性
・血管に対して非毒性
・注射に際して非有痛性
・関節嚢からの駆出に際して損傷がほとんどなく、または可逆性
・可溶性または注射可能
・所望の添加剤と混合可能
・運動ニューロンの障害に際して回復可能
・非炎症促進性
・殺菌性
本発明の特定の実施形態においては、局所麻酔薬へのその類似体および薬学的に許容される塩を含めて、フェノールおよびフェノール誘導体の添加が有利であることが証明されている。フェノール誘導体のうち、とりわけクレゾール、特にオルソ、メタ、およびパラクレゾール、およびその誘導体が有効であることが証明されている。クレゾール誘導体のうち、とりわけクロロクレゾール、特に、２−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｐ−クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｏ−クレゾール、２−クロロ−ｐ−クレゾール、５−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｍ−クレゾール、および４−クロロ−ｏ−クレゾールが適している。
オイゲノールおよびチモールとその誘導体が有効であることが証明されている。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質のためにレントゲン造影剤、例えば、バリウム添加剤またはＭＲＩ造影剤が使用され、嚢内腔における神経毒性物質の分布の画像コントロールが可能である。
【００１７】
造影剤として方法に応じて以下の物質を使用することができる。すなわち、
レントゲン、ＣＴ：ヨード含有物質、例えば、トリヨード化安息香酸またはロパミドール（ｌｏｐａｍｉｄｏｌ）、望ましくは３０〜８０ｇ／１００ｍｌ、または例えば５〜１０％の他の造影剤、例えば、バリウム。
ＭＲＩ：例えば、ガドリニウム、例えば、１ｍｌ当り：ガドペンテト酸ジメグルミド（Ｇａｄｏｐｅｎｔａｔ  Ｄｉｍｅｇｌｕｍｉｄ）４６９．０１ｍｇ、メグルミン０．９９ｍｇ、ジエチレントリアミン−ペンタアセテート０．４ｍｇ。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質には抗菌、殺菌および／または滅菌物質が添加される。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質には粘着性添加剤、例えばヒアルロン酸が、好ましくは０．１〜１０．０ｍｇ／ｍｌの濃度の注射液で使用され、これは関節の機械的な滑りの改善をもたらす。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質には血管収縮剤、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン等、同様の、好ましくはアルファアドレナリン作用性血管収縮剤が使用される。アドレナリンによって、全身作用が吸収の減少によって削減されるため、神経毒素（すなわち、末梢神経に対する毒性物質に関して）の総量が約２倍上昇しうる。アドレナリン濃度は、１：１０，０００〜１：８０，０００〜１：２００，０００でありうる。アドレナリンの総量は、０．２５ｍｇ未満である。１：２００，０００アドレナリンの５０ｍｌ溶液がアドレナリン０．２５ｍｇを含有する。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質には活性物質、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、アセチルサリチル酸等の非ステロイド抗リウマチ剤が使用される。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質にはステロイドが使用され、場合よって起こりうる炎症反応の発生に際して神経毒性物質を制御する。そのほか、それによってより容易に有痛性、炎症性の関節疾患の原因治療を追加することができ、これにより症候性の、神経溶解治療が支持される。特に適切であることが証明されたのはベータメタゾンであり、例えば、ジプロピオン酸としてのベータメタゾン５ｍｇ（結晶懸濁液）およびリン酸ジナトリウムとしてのベータメタゾン２ｍｇ（１ｍｌ中溶液、注射される全量が追加されうる）である。この溶液はプレドニソン／プレドニゾロン４５／２３ｍｇと当量である。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質にはグリセリンが溶剤として使用される。グリセリンも神経毒性特性を有する（ただし、特に神経内注射される場合）。さらに、グリセリンは関節のための潤滑性を有し、物理的作用も生じる。グリセリンの濃度は、好ましくは１０〜９５％である。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施形態においては、さらに神経毒性物質には鎮痛薬が使用され、神経溶解作用が遅れて、初めは有痛性周期が出現する場合に短時間の鎮痛を誘発する。特に有効に作用することが証明されたのは、高濃度であるが、正常に投薬される局所麻酔薬、例えば、さらに上記の物質である。
【００２５】
溶媒としては、グリセリンの代わりに、水、食塩水、イオタラム酸ナトリウム、イオフェンダイラート、リシン、ポリエチレングリコール、またはプロフィレングリコも使用される。溶剤としてのグリセリンの利点は、高比重であり、それ自体でもすでにいくらか神経毒性であることである。
【００２６】
いくつかの物質は神経毒性物質に対して作用増強性であることが証明されており、例えば、抗酸化剤、防腐剤、および賦形剤、特に亜硫酸水素ナトリウム（＞０．２％）、ＮａＨＳＯ３、硫酸アンモニウム（ＮＨ４）２ＳＯ４、２−１０（−３０％）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）０．０２５ｍｇ／ｍｌなどのアンモニウム化合物である。
【００２７】
神経毒性物質は、好ましくは生体適合性の溶剤中で溶解され、治療される関節において利用可能な場所に対応する容量で適切に注射され、この関節は膨隆する。こうして、神経溶解物質の最適な分布の利点が達成される。しかしより少ない液体を注射することも可能であるが、その場合には神経溶解物質の十分な分布のために関節を十分に動かす必要がある。嚢内領域へ注射される液体容量は０．１〜１５０ｍｌでありうる。指関節には最大約１ｍｌで十分であり、肩関節には最大１０ｍｌ、膝関節には約３０〜５０ｍｌで十分である。
【００２８】
神経溶解物質の用量は、選択された溶媒中のその絶対溶解度によって左右される。用量に対する実質的な影響を有するのは、当該関節の嚢厚さである。嚢が厚ければ厚いほど、神経溶解物質の濃度または量は必然的に高くなる。
【００２９】
生体適合性の溶剤としてグリセリン中の神経溶解物質としてのクロロクレゾールの使用に際しては、クロロクレゾール（Ｃｈｏｒｏｋｒｅｓｏｌ）：グリセリンの質量比は、１：５ないし１：７０、好ましくは１：４０ないし１：５０の範囲で適切に選択されるべきである。
【００３０】
グリセリン中のフェノールの使用に際しては、０．５〜４０．０％、好ましくは３〜１２％の濃度範囲が適切に選択されるべきである。
【００３１】
透過を促進する神経毒性物質への添加剤、例えば、ジメチルスルホキシドが有利であることが証明されている。
【００３２】
本発明をより良く明らかにするために、以下、有利な実施形態のいくつかの例について述べる。
【実施例】
【００３３】
[実施例１]
療法士は、任意の同時（スキャナ、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ等）または追加の（レントゲン、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、関節鏡等）画像コントロール下に、膝関節の関節腔へ注射針を挿入し、グリセリン中の８％テトラカイン、１６％リドカイン、および１％ｍ−クロール−クレゾールの溶液４０ｍｌを嚢内腔へ注射した。患者は、すでに治療処置後１４時間に明らかな苦痛の緩和を感じた。これは６か月間にわたって継続した。
[実施例２]
【００３４】
療法士は、任意の同時（スキャナ、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ等）または追加の（レントゲン、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、関節鏡等）画像コントロール下に、膝関節の関節腔へ注射針を挿入し、０．８％亜硫酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌを嚢内腔へ注射した。患者は、すでに治療処置後数日で明らかな苦痛の緩和を感じた。これは６か月間にわたって継続した。
[実施例３]
【００３５】
注射溶液は、使用される画像方法のために、関節嚢内部の注射後に拡散し、注射針の位置および嚢内の治療物質の分布を記録する可視造影剤（濃度５０ｇ／１００ｍｌ中ロパミドール）が最初に添加される違いとともに実施例１の溶液に対応した。注射溶液に含有する神経毒性物質は、注射が行われた直後に再び除去された。これは一定の物質依存作用時間後に行われ、または再び除去されないこともあった。患者は、すでに治療処置後１５日で明らかな苦痛の緩和を感じた。これは８か月間にわたって継続した。
[実施例４]
【００３６】
療法士は、硬膜外カテーテルと類似の細い注入カテーテルを当該関節へ挿入し、５％テトラカイン、１２％リドカイン、２％クロルクレゾール、５％ヒドロコルチゾン、１０％造影剤、および６６％グリセリン混合物を１２時間、１〜１０ｍｌ／時の速度で当該関節へパーフューザー（Ｐｅｒｆｕｓｏｒ）で注射した。任意に療法士は、さらに任意に規定された排出抵抗（例えば、２０ｍｍＨｇ）で排液ドレナージを挿入し、流体交換を達した。この方法によって、療法士は、大きな濃度ピークなしに有痛性関節の均等の浸潤を達成した。また、こうして作用時間をより良く規定することができた。１、２、７、１４、および２８日後のその後の関節鏡検査では、炎症性組織がきわめてわずかしか存在しないことを示すことができた。患者は、すでに治療処置後１２時間に明らかな苦痛の緩和を感じた。これは１年以上継続した。
[実施例５]
【００３７】
人工膝関節の移植後、療法士は、グリセリン中７％テトラカイン、１５％リドカイン、および５％クロルクレゾールの混合物５０ｍｌを再び閉鎖された関節嚢へ注射した。それによって術後疼痛を削減することができた。
[実施例６]
【００３８】
人工股関節の移植後、療法士は、グリセリン中８％テトラカイン、１６％リドカイン、および５％クロルクレゾールの混合物５０ｍｌを嚢のない人工関節周囲の領域へ注射した。それによって術後疼痛を削減することができた。
[実施例７]
【００３９】
全人工股関節の有痛性敗血症性ルースニングを有する患者においては、神経毒性物質（この場合、グリセリン中８％テトラカイン、１６％リドカイン、および５％クロルクレゾール）を人工関節の周りの（新）嚢へ注射することができ、これにより、患者はその後、数（６〜１２）時間以内の疼痛の継続的（１年以上の）緩和を経験するに至った。また、人工関節のシャフトに沿って、かつ関節臼の周囲の神経毒性物質の分布（これも殺菌作用を示した）によって、人工関節の周囲の感染が強く阻止され、しかも一部の症例では完全に除去された。任意に、この治療は、全身投与される抗生物質（例えば、リファンピシン４５０ｍｇ、シプロフロキサシン７５０ｍｇ）によって支持されうる。Ｘ線写真では人工関節周囲の骨実質の強化を示すことができた。
[実施例８]
【００４０】
療法士は、任意の同時（スキャナ、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ等）または追加の（レントゲン、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、関節鏡等）画像コントロール下に、膝関節の関節腔へ注射針を挿入し、生理食塩水中０．６％亜硫酸水素ナトリウムと混合した２０％リドカインの溶液４０ｍｌを嚢内腔へ注射した。患者は、すでに治療処置後数分で明らかな苦痛の緩和を感じた。これは６か月間以上継続した。
[実施例９]
【００４１】
療法士は、任意の同時（スキャナ、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ等）または追加の（レントゲン、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、関節鏡等）画像コントロール下に、膝関節の関節腔へ注射針を挿入し、生理食塩水中０．６％テトラカインと混合した１％ブピバカインの溶液２０ｍｌを嚢内腔へ注射した。患者は、すでに治療処置後数分で明らかな苦痛の緩和を感じた。これは６か月間以上継続した。
[実施例１０]
【００４２】
療法士は、任意の同時（スキャナ、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ等）または追加の（レントゲン、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、関節鏡等）画像コントロール下に、膝関節の関節腔へ注射針を挿入し、生理食塩水中１％ブピバカインおよび０．６％亜硫酸水素ナトリウムと混合した１５％リドカインの溶液２０ｍｌを嚢内腔へ注射した。患者は、すでに治療処置後数分で明らかな苦痛の緩和を感じた。これは６か月間以上継続した。
[実施例１１]
【００４３】
療法士は、任意の同時（スキャナ、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ等）または追加の（レントゲン、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、関節鏡等）画像コントロール下に、膝関節の関節腔へ注射針を挿入し、生理食塩水中３％クロルクレゾールおよび０．６％亜硫酸水素ナトリウムと混合した４％テトラカインの溶液２０ｍｌを嚢内腔へ注射した。患者は、すでに治療処置後数分で明らかな苦痛の緩和を感じた。これは８か月間以上継続した。
[実施例１２]
【００４４】
関節の有痛性嚢炎（例えば、「有痛性肩拘縮」）を有する患者においては、生理食塩水中８％テトラカインおよび２％クロルクレゾールの混合物が嚢内腔へ注射された。さらに、物質の分布は、適切な造影剤の添加によって画像コントロールすることができた。任意に、消炎作用物質が添加された。注射後数分で疼痛は持続的に緩和し、患者は物理療法とともに嚢炎によって失われた可動性を取り戻した。この用途では、多くの場合、単に一次的な鎮痛（２〜３週間）が望まれ、そのためにこの場合、神経毒性物質の濃度がむしろ高く維持された。
[実施例１３]
【００４５】
関節の有痛性嚢炎を有する患者においては、生理食塩水中８％テトラカインおよび１６％リドカインの混合物が関節へ注射された。注射後数分で疼痛は緩和され、患者は物理療法とともに嚢炎によって失われた可動性を取り戻した。
[実施例１４]
【００４６】
関節の有痛性嚢炎を有する患者においては、生理食塩水中１６％リドテトラカインおよび３％クロロクレゾールの混合物が関節へ注射された。注射後数分で疼痛は緩和され、患者は物理療法とともに嚢炎によって失われた可動性を取り戻した。  
[実施例１５]
【００４７】
療法士は、慢性炎症性粘液嚢（Ｂｕｒｓａ  ｔｒｏｃｈａｎｔｅｒｉｃａ）へ臀部の大転子を介して、溶剤としてグリセリン中８％テトラカイン、８％クロルクレゾール、およびコルチゾン４０ｍｇから成る神経毒性物質５ｍｌを注射した。６０分以内に患者の苦痛は消え、その代わりに何年にもわたって無痛状態となった。  
[実施例１６]
【００４８】
療法士は、慢性炎症性粘液嚢（Ｂｕｒｓａ  ｔｒｏｃｈａｎｔｅｒｉｃａ）へ臀部の大転子を介して、溶剤としてグリセリン中１２％リドカインおよびコルチゾン４０ｍｇから成る神経毒性物質５ｍｌを注射した。６０分以内に患者の苦痛は消え、その代わりに何年にもわたって無痛状態となった。
[実施例１７]
【００４９】
療法士は、溶剤として生理食塩水中１５％リドカイン、アドレナリン（全溶液に対して１：１０，０００）、および５％造影剤神経毒性物質１ｍｌを有痛性関節症の指の関節へ注射した。約１５分後、患者の苦痛は何か月にもわたって消えた。注射針の具体的な位置は、造影剤によって記録することができた。
[実施例１８]
【００５０】
療法士は、溶剤としてグリセリン中５％クロルクレゾール、１０％リドカイン、および０．７ｍｇの量でビンクリスチン（Ｖｉｎｋｒｉｓｔｉｎ）の混合物を注射した。この混合物は、その成分が障害される神経をさまざまなやり方で損傷するので特に持続的な効果を示した。クロルクレゾールの作用は、神経膜を溶解することであり、リドカインの作用は、不可逆性の受容体ブロック、および毒性の細胞内Ｃａ放出を介して神経を破壊することであり、ビンクリスチンの作用は、神経再生を持続的に阻止し、軸策輸送を阻害することである。
[実施例１９]
【００５１】
療法士は、溶剤としてグリセリン中５％クロルクレゾール、１０％リドカイン、０．７ｍｇの量でビンクリスチン、アドレナリン（全溶液に対して１：１５，０００）、および１０％造影剤の混合物を注射した。この混合物は、持続的な神経破壊に特に有効であることが証明された。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月8日(2004.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節痛を治療する薬剤の製造のための局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物の使用において、
Ａ）前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が生体適合性の溶剤中に溶解され、かつ
Ｂ）前記局所麻酔薬が、軸索および侵害受容神経末端に対して毒性である群から選択される
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
前記局所麻酔薬が、損傷誘導性（侵害受容）神経線維に対して圧倒的に毒性であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記局所麻酔薬が、運動神経線維および固有受容神経線維に対して、敏感神経線維に対してよりも神経毒性ではないことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記局所麻酔薬が４％以上の濃度で使用されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
前記局所麻酔薬が、酸性の、ｐＨ値を低下させる添加剤とともに使用されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記添加剤が亜硫酸水素塩であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記亜硫酸水素塩が亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記添加剤が、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９】
前記ｐＨ値を低下させる添加剤が、前記薬剤のｐＨ値を３．５以下に、好ましくは３．２以下に低下させることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１０】
前記局所麻酔薬がアミドであることを特徴とする、請求項５〜９のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１１】
前記局所麻酔薬が、好ましくは６％以上の濃度でのリドカインであることを特徴とする請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１２】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのプリロカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１３】
前記局所麻酔薬が、好ましくは５％以上の濃度でのメピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１４】
前記局所麻酔薬が、好ましくは１．５％以上の濃度でのブピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１５】
前記局所麻酔薬が、好ましくは５％以上の濃度でのレボブピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１６】
前記局所麻酔薬が、好ましくは２％以上の濃度でのロピバカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。  
【請求項１７】
前記局所麻酔薬が、好ましくは２％以上の濃度でのエチドカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１８】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのプロカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１９】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのクロルプロカインであることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２０】
前記局所麻酔薬が、テトラカインまたは置換テトラカイン、好ましくはＮ−ブチル−テトラカインであることを特徴とする請求項５〜１０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２１】
前記局所麻酔薬が、４％以上、好ましくは６％以上の濃度で使用されることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記局所麻酔薬が、６％以上、好ましくは８％以上の濃で使用されることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも２種類の局所麻酔薬の混合物が、好ましくは亜硫酸水素塩または他のｐＨを低下させる物質とともに使用されることを特徴とする、請求項５〜２２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２４】
３つまたは４つの局所麻酔薬の混合物が使用されることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
テトラカインとブピバカインの混合物が使用されることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記局所麻酔薬が純粋な鏡像異性体の形で使用されることを特徴とする、請求項５〜２５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２７】
神経毒性物質が以下の群、すなわち亜硫酸水素塩、好ましくはアルカリ亜硫酸水素塩に属することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２８】
前記局所麻酔薬に加えて、フェノールまたはフェノール誘導体が、その類似体および薬学的に許容される塩を含めて使用されることを特徴とする、請求項５〜２７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２９】
前記フェノール誘導体が、クレゾール、特にオルソ、メタ、およびパラクレゾール、およびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記クレゾール誘導体が、クロロクレゾール、特に、２−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｐ−クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｏ−クレゾール、２−クロロ−ｐ−クレゾール、５−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｍ−クレゾール、および４−クロロ−ｏ−クレゾールを含むことを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記フェノール誘導体が、オイゲノールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
フェノール誘導体が、チモールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
神経毒性物質に加えて、レントゲン造影剤、好ましくはガドリニウム含有、ヨード含有、またはバリウム含有物質が使用されることを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３４】
神経毒性物質に加えて、グリセリンが、好ましくは１０〜９５重量パーセントの濃度で使用されることを特徴とする、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３５】
さらにステロイドが使用されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３６】
さらに血管収縮剤、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフェリン、またはオルニプレッシンが使用されることを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３７】
前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が生体適合性の溶液中、好ましくはグリセリン、イオフェンダイラート、またはプロフィレングリコール中に溶解されていることを特徴とする、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が、変性疾患関節の神経除去または神経溶解のために使用されることを特徴とする、請求項１〜３７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３９】
さらに透過促進剤、好ましくはジメチルスルホキシドが使用されることを特徴とする、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項４０】
局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が、疼痛を有する関節の嚢内部または滑液包へ注射され、前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が生体適合性の溶剤中に溶解されており、かつ前記局所麻酔薬が軸索および侵害受容神経末端に対して毒性である群から選択されることを特徴とする、関節痛の治療のための方法。
【請求項４１】
前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が生体適合性の溶剤中に溶解されており、好ましくは０．１〜１５０ｍｌの液量が疼痛を有する関節の嚢内部または滑液包へ注射されることを特徴とする、請求項４０に記載の関節痛の治療のための方法。
【請求項４２】
前記侵害受容神経線維が、前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物によって少なくとも１４日間、好ましくは８週間、無感覚にされることを特徴とする、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が、神経溶解が発生する濃度で使用されることを特徴とする、請求項４０〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月19日(2005.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節痛を治療する薬剤の製造のための局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物の使用において、
Ａ）前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が生体適合性の溶剤中に溶解され、かつ
Ｂ）前記局所麻酔薬が、軸索および侵害受容神経末端に対して毒性である群から選択される
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
前記局所麻酔薬が、損傷誘導性（侵害受容）神経線維に対して圧倒的に毒性であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記局所麻酔薬が、運動神経線維および固有受容神経線維に対して、敏感神経線維に対してよりも神経毒性ではないことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記局所麻酔薬が４％以上の濃度で使用されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
前記局所麻酔薬が、酸性の、ｐＨ値を低下させる添加剤とともに使用されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記添加剤が亜硫酸水素塩であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記局所麻酔薬が、好ましくは６％以上の濃度でのリドカインであることを特徴とする請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのプリロカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項９】
前記局所麻酔薬が、好ましくは５％以上の濃度でのメピバカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１０】
前記局所麻酔薬が、好ましくは１．５％以上の濃度でのブピバカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１１】
前記局所麻酔薬が、好ましくは５％以上の濃度でのレボブピバカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１２】
前記局所麻酔薬が、好ましくは２％以上の濃度でのロピバカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１３】
前記局所麻酔薬が、好ましくは２％以上の濃度でのエチドカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１４】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのプロカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１５】
前記局所麻酔薬が、好ましくは３％以上の濃度でのクロルプロカインであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１６】
前記局所麻酔薬が、テトラカインまたは置換テトラカイン、好ましくはＮ−ブチル−テトラカインであることを特徴とする請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１７】
前記局所麻酔薬が、４％以上、好ましくは６％以上の濃度で使用されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記局所麻酔薬が、６％以上、好ましくは８％以上の濃で使用されることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
少なくとも２種類の局所麻酔薬の混合物が、好ましくは亜硫酸水素塩または他のｐＨを低下させる物質とともに使用されることを特徴とする、請求項５〜１８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２０】
３つまたは４つの局所麻酔薬の混合物が使用されることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
テトラカインとブピバカインの混合物が使用されることを特徴とする、請求項１９または２０に記載の使用。
【請求項２２】
神経毒性物質が以下の群、すなわち亜硫酸水素塩、好ましくはアルカリ亜硫酸水素塩に属することを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２３】
前記局所麻酔薬に加えて、フェノールまたはフェノール誘導体が、その類似体および薬学的に許容される塩を含めて使用されることを特徴とする、請求項５〜２２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２４】
前記フェノール誘導体が、クレゾール、特にオルソ、メタ、およびパラクレゾール、およびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記クレゾール誘導体が、クロロクレゾール、特に、２−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｐ−クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｏ−クレゾール、２−クロロ−ｐ−クレゾール、５−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｍ−クレゾール、および４−クロロ−ｏ−クレゾールを含むことを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記フェノール誘導体が、オイゲノールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
フェノール誘導体が、チモールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
神経毒性物質に加えて、レントゲン造影剤、好ましくはガドリニウム含有、ヨード含有、またはバリウム含有物質が使用されることを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２９】
神経毒性物質に加えて、グリセリンが、好ましくは１０〜９５重量パーセントの濃度で使用されることを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３０】
さらにステロイドが使用されることを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３１】
さらに血管収縮剤、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフェリン、またはオルニプレッシンが使用されることを特徴とする、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３２】
前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が生体適合性の溶液中、好ましくはグリセリン、イオフェンダイラート、またはプロフィレングリコール中に溶解されていることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
前記局所麻酔薬または多くの局所麻酔薬の混合物が、変性疾患関節の神経除去または神経溶解のために使用されることを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項３４】
さらに透過促進剤、好ましくはジメチルスルホキシドが使用されることを特徴とする、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の使用。
【国際調査報告】
2005538983.tif 000002
2005538983.tif 000003
2005538983.tif 000004
2005538983.tif 000005
2005538983.tif 000006
2005538983.tif 000007
2005538983.tif 000008
2005538983.tif 000009
2005538983.tif 000010
2005538983.tif 000011
2005538983.tif 000012
2005538983.tif 000013
2005538983.tif 000014