(57)【要約】少なくとも１種類の活性成分と、凹部を有する少なくとも１つの内面及び外面を画定する１または複数のキャビティ及び外面を備えた第１の部分と、その第１の部分のキャビティ内に充填された、外面を備えた第２の成形部分とを含む剤形。第１の部分及び第２の部分が境界面で接触しており、第２の部分が凝固した熱可塑性材料を含み、第１の部分の凹部に実質的に整合して延在している。別の実施形態では、剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、外面を有するコアと、そのコアの外面の少なくとも一部に延在するシェルとを含み、そのシェルが、第１のシェル部分と、その第１のシェル部分の中に充填された第２の成形シェル部分とを含む。別の実施形態では、剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、コアと、不連続の第１の成形シェル部分及び連続の第２の成形シェル部分を含むシェルとを含み、第１のシェル部分が不連続であるのは、第２の成形シェル部分の存在によるものであり、第１のシェル部分と第２のシェル部分が組成的に異なっている。
2005508330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤形であって、
少なくとも１種類の活性成分と、
凹部を有する少なくとも１つの内面を画定する１または複数のキャビティ及び外面を備えた第１の部分と、
前記第１の部分のキャビティ内に充填された、外面を備えた第２の成形部分とを含み、
前記第１の部分と前記第２の部分とが境界面で接触しており、前記第２の部分が、凝固した熱可塑性材料を含み、前記凹部に実質的に整合して延在していることを特徴とする剤形。
【請求項２】
前記第２の成形部分が、直径が０．５μｍ〜５．０μｍの孔を実質的に含まないことを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記第１の部分と前記第２の部分が前記境界面で密着していることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記第１の部分が圧縮錠剤であることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記第１の部分が成形錠剤であることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記第１の部分が沈み彫りを備え、前記第２の部分が、その沈み彫りの中に延在することを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記第２の部分の外面が、前記第１の部分の外面と同一面にあることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記第２の部分の外面が、前記第１の部分の外面に対して隆起していることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
前記第１の部分が、本質的に単一の均一層からなることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
前記第２の成形部分が少なくとも１種類の活性成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
前記第１の部分が第１の色を含み、充填された前記第２の部分が第２の色を含むことを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
前記第１の部分が第１の活性成分を含み、充填された前記第２の部分が、前記第１の活性成分と同じまたは異なった第２の活性成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記第１の部分と前記第２の部分が互いに予め決められたパターンを提供することを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記第１の部分がマイクロ電子デバイスを含むことを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記第１の部分の１または複数の前記キャビティの前記内面が、０よりも値が小さい抜け勾配を有することを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１６】
前記境界面が、前記内面と同一の広がりを有することを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１７】
前記第１の部分が不連続であり、前記第２の部分が連続であることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１８】
剤形であって、
少なくとも１種類の活性成分と、
外面を有するコアと、
前記コアの外面の少なくとも一部に延在するシェルとを含み、
前記シェルが、第１のシェル部分と、その第１のシェル部分の中に充填された第２の成形シェル部分を含み、前記第１のシェル部分と前記第２のシェル部分が境界面で接触していることを特徴とする剤形。
【請求項１９】
前記シェルが外面を有しており、前記第２の成形シェル部分が、前記コアの外面から前記シェルの外面まで延びていることを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
前記第１のシェル部分及び前記第２のシェル部分が不連続であることを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２１】
前記第１のシェル部分が第１の色を含み、前記第２のシェル部分が第２の色を含むことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２２】
前記コアが圧縮された粉末を含むことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２３】
前記コアがインサートを含むことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２４】
前記インサートが活性成分を含むことを特徴とする請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
前記コア、前記充填された部分、または前記インサートの内の１または複数が活性成分を含むことを特徴とする請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
前記コアがマイクロ電子デバイスを含むことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２７】
前記インサートがマイクロ電子デバイスを含むことを特徴とする請求項２３に記載の剤形。
【請求項２８】
前記第１のシェル部分または前記第２のシェル部分のいずれか一方または両方が凹凸のある外面を有することを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２９】
前記シェルの外面が予め決められたパターンを含むことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記シェルが１または複数の開口を備えていることを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３１】
前記シェルの外面が実質的に平滑であることを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３２】
前記シェルが凹部、文字、記号、またはパターンを有することを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３３】
前記第１のシェル部分が、凹部、文字、記号、またはパターンを有することを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３４】
前記第２のシェル部分が、凹部、文字、記号、またはパターンを有することを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３５】
前記第１のシェル部分または前記第２のシェル部分、或いはその双方が、文字、記号、パターンの形態である隆起部分を含むことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３６】
前記充填された部分が、直径が０．５μｍ〜５．０μｍの孔を実質的に含まないことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３７】
前記第１のシェル部分が、前記境界面で０よりも値が小さい抜け勾配を有することを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項３８】
剤形であって、
少なくとも１種類の活性成分と、
コアと、
不連続の第１の成形シェル部分及び連続の第２の成形シェル部分を含むシェルとを含み、
前記第１のシェル部分が不連続であるのは、前記第２の成形シェル部分の存在によるものであり、前記第１のシェル部分と前記第２のシェル部分が組成的に異なっていることを特徴とする剤形。
【請求項３９】
前記第１のシェル部分及び前記第２のシェル部分が凝固した熱可塑性材料を含むことを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項４０】
前記第１のシェル部分の外面と前記第２のシェル部分の外面が同一平面上にあることを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項４１】
前記キャビティが、前記充填された部分を受容するための複数の側壁を画定しており、前記側壁が０よりも値が小さい抜け勾配を有することを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項４２】
充填された前記第２の成形部分の少なくとも１つの断面積が、前記第１の部分の外面における前記キャビティの断面積よりも大きいことを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、医薬組成物などの複合剤形に関する。詳細には、本発明は、少なくとも一種類の活性成分を含み、第１の部分及び充填された第２の成形部分を備えた複合剤形に関する。
【０００２】
２．背景情報
コーティングされていない錠剤と比べて外観、安定性、及び飲み込み易さが優れた、皮膜コーティング錠剤、糖衣錠、ゲルキャップ、及びゲルタブ（geltabs）などのコーティング錠剤が固形の経口剤形として用いられている。固体剤形にユニークな美的特徴を付与して市場で識別し易くすることが特に有用である。皮膜コーティング及び糖衣は、通常は回動盤でのスプレーにより適用され、様々な色で製剤することができ、通常は唯一種類の色を錠剤コアに適用することができる。ゲルキャップ及びゲルタブは、錠剤コアの表面への浸漬コーティング、化粧掛け、またはカプセルシェルの焼嵌めにより形成される。このような方法では、複数の色を使用することができるが他の問題がある。
【０００３】
米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に開示されているような化粧掛けによって形成されたゲルキャップ及びゲルタブを製造するための皮膜製剤には、約４５ｗｔ％のゼラチン及び約９ｗｔ％の可塑剤（グリセリン及び／またはソルビトール）を含む水性ゼラチン調製物が含まれる。ゼラチンに対する可塑剤の比率が低いと、錠剤コアの周りに不安定なコーティングが形成され、逆に比率が高いと、錠剤コアの周りのゼラチンコーティングが柔らかくて剥がれ落ちる恐れがある。製品のコアに接着するゼラチンコーティングが望ましい場合は、４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％のゼラチン、５ｗｔ％〜１２ｗｔ％の可塑剤、３５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の水、及び０．１ｗｔ％〜３ｗｔ％の着色剤及び色素を含むゼラチン製剤が可能である。グリセリン及びソルビトールは、可塑剤として単独で、または組み合わせて用いることができる。加えて、他の糖及びポリヒドロキシ化合物を添加剤及び可塑剤として用いることができる。不正開封防止ゼラチンコーティング錠剤が所望の最終製品である場合、ゼラチン製剤におけるゼラチンに対する可塑剤の比率は約１：５の範囲とすることができる。このようなレベルで可塑剤を使用すると、水分を吸収する性質などの問題が化粧掛けされた剤形に生じ、製品の物理的及び化学的安定性が低下し、製剤にかかるコストが増大し得る。
【０００４】
コア（基材）に対してシェル（またはコーティング）を形成するための現在用いられている別の方法が、コーティングの形成に静電塗装の原理を用いている国際特許出願第ＷＯ０１／５７１４４号に開示されている。この方法は、コアまたはシェルの少なくとも一方が、１または複数の「電荷制御剤」をシェルの約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％含まなければならない。電荷制御剤として、例えば、サリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム、及びサリチル酸カルシウムなどの金属系サリチル酸（metal salicylates）、第四アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウム（benzethonium chloride; trimethyl tetradecyl ammonium bromide）（セトリマイド）、シクロデキストリン、及びこれらの付加生成物を挙げることができる。電荷制御剤は、不快な刺激的な味にすることが多く、用いられたシェルの酸化が促進されるという不都合も生じ得る。
【０００５】
従来のカプセル化及び化粧掛け工程の他の問題点には、複雑かつ高コスト、コーティングまたはシェルの厚みの問題、カプセル及び／またはコーティングの接合部の盛り上った継目などがある。従って、ゲルタブやゲルキャップ、コーティング錠、及び強力な剤形などの形態にすることができる薬物、栄養物、及び／または糖剤を送達する剤形を含む、様々に適用することができる本発明の剤形が望ましい。更に、このような剤形は、独特で美観に優れ市場価値が高い。
【０００６】
圧縮によって錠剤にコーティングを形成すること、多層構造またはコアとシェルの構造を形成することは周知の通りである。このようなコーティングは、例えば、国際特許出願第ＷＯ００／１８４４７号に開示されているようにコアの形状とは実質的に異なった形状を有することができる。市販の圧縮コーティング装置は、コーシュＡＧ（Korsch AG）の子会社であるコーシュ・アメリカ社（Korsch America Inc.）が販売しており、国際特許出願第ＷＯ８９／１１９６８号に開示されている。圧縮により形成される放出変更剤形が、米国特許第５，７３８，８７４号、同第６，２９４，２００号、及び国際特許出願第ＷＯ９９／５１２０９号に開示されている。障壁すなわちコーティングを徐放する役割を果たすことができる２つの部分からなるシェルを圧縮コーティングによって形成することができるが、圧縮コーティング系は、シェルの厚み、シェルの組成、及び製造コストの問題がある。例えば、ガンセル（Gunsel）ら著、医薬剤形−錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets）における「圧縮コーティング及び層状錠剤（Compression-coated and layer tablets）」、エイチ・エー・リバーマン（H. A. Lieberman）、エル・ラックマン（L. Lachman）、ジェイビー・シュワルツ（J. B. Schwartz）編集（第２版、マーセル・デッカー社（Marcel Dekker, Inc.）増補）、ｐ２４７−２８４に、圧縮コーティングシェルの厚みが、通常は８００μｍ〜１２００μｍの範囲であることが記載されている。加えて、この著者は、「有機溶媒または水性溶媒に溶かされた皮膜形成剤で多量の錠剤を短時間でコーティングできるため、皮膜コーティングの出現によりドライコーティングの利点の殆どが霧消した」と述べている。一般に、圧縮コーティングは、相当な量の圧縮性材料を含まなければならない。例えば、国際特許出願第ＷＯ００／１８４４７号の圧縮シェルは、約３０％のレベルで微結晶性セルロースを用いている。
【０００７】
２つ以上の区別可能な部分を備えた剤形は、製薬分野の様々な問題を解消するのに有用である。そのような問題には、両立できない活性成分の分離、低用量／強力活性成分を許容される均一性にすること、周期的に１または複数の活性成分を送達すること、剤形の識別のために独特な美的特徴を付与することが含まれる。複数部分からなる医薬剤形を形成する既知の方法には、粒子コーティング、多層錠剤、圧縮コーティング、及びスプレーコーティング技術が含まれる。また、例えば、家庭用品業界では、活性成分を分離するため、または異なった活性成分を異なった時間に放出させるために２つ以上の異なった部分からなる固体形態を形成する方法が知られている。
【０００８】
コーティングされた粒子を含む剤形が、胃腸障害の治療に用いられる経口剤形を開示している米国特許第５，５９３，６９６号に開示されている。この剤形は、活性成分としてファモチジン及びスクラルフェートを含む。剤形において、ファモチジンは組成物内で粒子（顆粒）形態で存在し、粒子状ファモチジンは、その組成物におけるスクラルフェートとファモチジンとの相互作用を防止する保護障壁層を備えている。この障壁層は、胃部周辺の生体内で部分的に溶解してコーティングされたファモチジンを放出するポリマーコートであるのが好ましい。米国特許第５，９８０，９４４号に、顆粒状のジフェノキシレート、ロペラミド、ロペラミド‐Ｎ‐オキシド、薬剤的に許容されるこれらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される胃障害の治療に有効な量の薬物と、治療に有効な量のシメチコンとを含む胃腸障害の治療に用いられる固体の経口剤形が開示されている。このような薬物とシメチコンは、シメチコンに実質的に浸透しない顆粒状の障壁コートによって分離されている。
【０００９】
多層錠剤については、例えば、米国特許第５，２００，１９３号に開示されている。この特許は、即時放出層及び均一に圧縮された徐放層を含む薬剤的に活性な多層錠剤を開示している。この多層医錠剤は、投与されると長期に亘って徐々に比較的規則的に増大しながら薬剤的に活性な成分を放出する侵食促進剤を含む。米国特許第６，３７２，２５２号に、人体に投与してから少なくとも１２時間以内に、治療に有効なグアイフェネシンのバイオアベイラビリティを提供することができる徐放製剤が開示されている。開示されている改良されたグアイフェネシン放出２層錠剤は、グアイフェネシンを即時に放出する製剤を含む第１の部分と、グアイフェネシンを徐放する製剤を含む第２の部分とを含む。米国特許第４，９９９，２２６号に、イブプロフェン層と、ピペリジノ‐アルカノール抗ヒスタミン薬層と、従来の医薬品添加物を含む層とを含む多層錠剤が開示されている。この医薬品添加物の層は、イブプロフェン層とピペリジノ‐アルカノール層との間に位置し、これらの層を物理的に分離している。この多層錠剤は、イブプロフェンとピペリジノ‐アルカノール抗ヒスタミン薬の物理的及び化学的な不適合に関連した問題を解消する。米国特許第４，１９８，３９０号に、シメチコンを含む容積部分と、制酸薬を含む容積部分の少なくとも２つの異なった容積部分を含む錠剤が開示されている。障壁がこの２つの容積部分を分離して、シメチコンが制酸薬と接触しないようにして、シメチコンを含む容積部分からシメチコンが制酸薬を含む容積部分に移動する、またはその逆の移動を防止している。米国特許第５，１３３，８９２号に、外層、障壁層、及び内層を含む多層洗浄用錠剤が開示されている。この錠剤は、外層に含まれている成分を放出してから、内層に含まれている成分を放出する。外層成分の放出と内層成分の放出の時間差は、障壁層の成分の選択、または内層、障壁層、及び外層の相対厚みによって制御することができる。錠剤はまた、酵素と塩素ブリーチなどの不適合成分の溶解時期をずらすことができる。錠剤はまた、水洗補助剤の放出の前に洗浄が完了するように、皿洗い用洗浄成分と水洗補助成分を順番に放出することができる。
【００１０】
圧縮コーティング錠剤は、不適合な活性成分の分離、及び１または複数の活性成分の周期的な放出に有用である。圧縮コーティングは、例えば、国際特許出願第ＷＯ００／１８４４７号に開示されているように、コアの形状とは実質的に異なる形状を有することができる。市販の圧縮コーティング装置は、コーシュＡＧ（Korsch AG）の子会社であるコーシュ・アメリカ社（Korsch America Inc.）が販売しており、国際特許出願第ＷＯ８９／１１９６８号に開示されている。圧縮により形成される放出変更剤形が、米国特許第５，７３８，８７４号、同第６，２９４，２００号、及び国際特許出願第ＷＯ９９／５１２０９号に開示されている。障壁すなわちコーティングを徐放する役割を果たすことができる２つの部分からなるシェルを圧縮コーティングによって形成することができるが、圧縮コーティング系は、シェルの厚み、シェルの組成、及び製造コストの問題がある。例えば、ガンセル（Gunsel）ら著、医薬剤形−錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets）における「圧縮コーティング及び層状錠剤（Compression-coated and layer tablets）」、エイチ・エー・リバーマン（H. A. Lieberman）、エル・ラックマン（L. Lachman）、ジェイビー・シュワルツ（J. B. Schwartz）編集（第２版、マーセル・デッカー社（Marcel Dekker, Inc.）増補）、ｐ２４７−２８４に、圧縮コーティングシェルの厚みが、通常は８００μｍ〜１２００μｍの範囲であることが記載されている。加えて、この著者は、「有機溶媒または水性溶媒に溶かされた皮膜形成剤で多量の錠剤を短時間でコーティングできるため、皮膜コーティングの出現によりドライコーティングの利点の殆どが霧消した」と述べている。一般に、圧縮コーティングは、相当な量の圧縮性材料を含まなければならない。例えば、国際特許出願第ＷＯ００／１８４４７号の圧縮シェルは、約３０％のレベルで微結晶性セルロースを用いている。
【００１１】
低用量／強力活性成分の問題を解決する１つの方法が、米国特許第４，３２２，４４９号及び米国再発行特許第ＲＥ３１７６４号に開示されている。これらの特許には、医薬担体上に液状の活性物質、溶解した活性物質、または懸濁した活性物質を点在させる圧電添加システム（piezoelectric dosing system）を用いることを含む医薬品の製剤方法が開示されている。この方法は、医薬担体に活性な薬剤成分を正確に添加することができる。点在化は、例えば、チューブ状またはプレート状の圧電添加システムを用いて効果的に行うことができる。しかしながら、液状の活性物質、溶解した活性物質、または懸濁した活性物質は、細いノズルを通過する時に高圧が加えられた後で、一定量の個々の液滴に分割することができ、これにより、個々の液滴が順番に荷電され、断続的に医薬担体に向かって静電気的に導かれる。
【００１２】
家庭用品の分野では、汎用性を高めるためにデリバリーシステム内に成形部分を含める方法が用いられてきた。例えば、洗剤を送達するために、圧縮され成形された複数の成分の混合物を含む集成形態が知られている。国際特許出願第ＷＯ０１／４９８１５号に、皿洗いに用いられる複合物が開示されている。この複合物は、実質的に主洗浄サイクル中に活性になる錠剤形態のベース組成物と、その錠剤の少なくとも１つの別のゾーンに設けられた実質的に皿洗いの水洗サイクル中に活性になる物質とによって特徴付けられる。このような集成形態の一例は、主面に設けられた半球状の凹みを有する圧縮錠剤部分、その圧縮部分に適合し接着する成形球状部分を含む。このような集成形態の１つの問題は、不十分な接着や小さな接触面積によって２つの部分が互いに分離し易いことである。このような集成形態では、成形部分が圧縮部分の凹みよりも小さくされる。例えば、成形部分の直径は、圧縮部分の開口の直径よりも少なくとも約２０μｍ小さい。別法では、同様の形態が、プレスフィットで集成することができる。このような形態では、成形部分の寸法と圧縮部分の開口の寸法を等しくすることができる。このような集成形態は、境界面で可能となるジオメトリのタイプに限定される。プレスフィット集成形態では、境界面の最も深い部分における成形部分の幅が、嵌合する開口の幅よりも実質的に大きくすることができる。言い換えれば、圧縮部分の外面と内面との抜け勾配を負にすることができる。更に、境界面すなわち２つの部分の接触領域はインターロックを形成しなくてもよい。
【００１３】
医薬剤形のデザインにおける別の大きな可能性が製品の識別及び区別にある。容易な認識及び確認が可能な独特の概観を有する剤形は、消費者の安全性及び商業上の両面から有利である。
【００１４】
独特な剤形の識別に現在用いられている技術として沈み彫りがある。沈み彫りは、例えば、文字、氏名、ロゴ、及び絵などの数字、マーク、記号、シンボル、またはこれらの任意の組み合わせなどのグラフィックデザインを彫刻するまたは型押しすることによって達成することができる。例えば、米国特許第５，８２７，５３５号に、外面に型押しグラフィックデザインが形成されたソフトゼラチンカプセルが開示されている。米国特許第５，４０５，６４２号に開示されている方法では、異なった色の充填剤、蝋質材料、及び溶媒を含む懸濁液を錠剤上にスプレーし、次いで溶媒と余分な充填剤や蝋質材料を除去して、白色または有色コーティング錠剤における沈み彫りを強調している。米国特許第５，４０５，６４２号の懸濁液には、蝋質材料及び充填材料が限界重量比で約１：３から１：１２の範囲で含まれる。蝋質材料が少なすぎると、充填材料の接着が不十分となり、蝋質材料が多すぎると、充填材料が錠剤表面に強力に接着しすぎて、後の除去が困難となる。米国特許第５，４０５，６４２号の懸濁液に好適な溶媒は、充填材料及び色素（存在する場合は）が溶解しない溶媒である。例えば、非着色デンプン及びセルロースを、エタノール及びイソプロパノールなどのアルコールや、ジクロロメタン及びトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素に懸濁することができる。
【００１５】
欧州特許第０６０，０２３号に開示されている方法では、錠剤表面をコーティングし、光学的異方物質を含むコーティング皮膜で沈み彫りを充填して、着色（白色ではない）固体物品、特に錠剤における沈み彫りを強調する。錠剤表面と沈み彫りとの光の対比は、錠剤表面における光学的異方物質と沈み彫り内の光学的異方物質の方向性の違いによって得られると思われる。この技術は、色が付いた物品に限定され、光学的異方充填材料しか用いることができない。単に異なる対比に基づいた光学効果は特別にはっきりしたものでない。
【００１６】
欧州特許第０８８，５５６号に開示されている方法は、前記錠剤表面の色とは異なる色の乾燥粉末材料に錠剤を接触させて、沈み彫りに堆積しなかった余分な粉末材料を除去して、白色または色の付いた錠剤の沈み彫りを強調する方法に関連している。粉末材料は、非コーティング錠剤の沈み彫りよりもコーティング錠剤の沈み彫りに良好に接着すると思われる。堆積材料として蝋と粉末材料の混合物を用いて、充填された錠剤を４０℃〜９０℃に加熱して蝋を溶かすことで、接着力を更に高めることができる。最後に、充填された錠剤に外側コーティングを適用することができる。しかしながら、欧州特許第０８８，５５６号に開示されている方法には幾つかの問題がある。第１に、粉末材料が緩んで脱落する傾向にあることから、沈み彫りへの粉末材料の付着は満足のいくものではないことが分かる。この問題は、特に、外側コーティング皮膜が充填された剤形に適用された時に生じ、緩んだ材料が外側コーティング皮膜に付着し錠剤が斑になってしまう。接着力を高めるために粉末材料に蝋を加えると、逆に、粉末材料が錠剤の表面により多く付着し、除去するのが困難であり、粉末材料の分布に悪影響を与える。他の幾つかの欠点は、乾燥粉末材料に蝋を使用することに関連している。具体的には、多くの薬物が熱不安定であり、プロセスに著しい悪影響を与え得るため、蝋を溶かすために蝋及び粉末材料が充填された錠剤を加熱することは到底許容されるものではない。更に、蝋と粉末材料の乾燥混合物を均一に染色することは困難であり、事実上可能な色の組み合わせが限定されてしまう。
【００１７】
米国特許第４，１３９，５８９号に、インレー錠剤の製造工程が開示されている。この製造工程には、プラスチックチューインガムの塊に徐放性活性成分を含めるステップと、非プラスチック錠剤の塊に実質上即時放出医薬活性成分を含めるステップと、そのチューインガムの塊とその錠剤の塊をインレー錠剤のコアと外層に加工するステップとを含む。好適な実施形態では、錠剤の塊を凹みのある予備成形要素にするステップと、チューインガムの塊をコアにするステップと、そのコアを凹みのある予備成形要素に導入するステップと、予備成形要素及びコアを錠剤の型に導入するステップと、型の中で予備成形要素及びコアに圧力を掛けるステップとを含む。
【００１８】
１または複数の異なった部分を有する剤形を製造するための上記した全ての方法は、比較的高コストで複雑であり時間がかかる。加えて、充填される沈み彫りの既知の製造方法には、適当な材料、及び得られる剤形の表面構造及び外観の問題がある。上記した充填材料自体の問題の他に、高温コーティング盤でタンブリングされる時に充填材料が剥がれ落ちるように、錠剤サブコーティングが十分に非粘着性でなければならい。このような方法では、錠剤表面よりも上に隆起した、または錠剤の表面と同じ高さの充填材料を有する充填された沈み彫りを形成することができない。従来技術による製品は、錠剤表面に対してやや凹んだ、アブレードした（abraided）、または凹状の充填材料の表面しか有することができない。
【００１９】
製薬分野の別の重要な課題は、標準化により製造コスト及びパッケージングコストを下げることである。様々な患者の様々な要求が満たされるように、多くの薬物では、強度の異なる数種類の錠剤が販売されている。一般に、強い錠剤は、活性成分が少ない錠剤よりも大きくて重い。同じ大きさの錠剤に様々な用量を含めることができる汎用性をもち、かつ患者及び医療スタッフによる錠剤自体及びその強度の確認が容易な剤形デザインにすることより、出荷及びパッケージングのコストを低減できる。
【００２０】
従って、本発明の目的は、少なくとも１種類の活性成分、第１の部分、及び第２の材料を含む第２の成形部分を含む複合形態を提供する。この第２の材料は充填され、第１の材料とは組成が異なっている。
【００２１】
当業者であれば、本発明の別の目的、特徴、及び利点は、ここに記載する本発明の詳細な説明から明らかであろう。
【００２２】
発明の要約
一実施形態では、本発明の剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、凹部を有する少なくとも１つの内面及び外面を画定する１または複数のキャビティ及び外面を備えた第１の部分と、外面と、その第１の部分のキャビティ内に充填された、外面を備えた第２の成形部分とを含む。第１の部分と第２の部分とが境界面で接触しており、その第２の部分が、凝固した熱可塑性材料を含み、凹部に実質的に整合して延在する。
【００２３】
別の実施形態では、第２の成形部分は、直径が０．５μｍ〜５．０μｍの孔を実質的に含まない。
【００２４】
別の実施形態では、第１の部分と第２の部分は境界面で密着している。
【００２５】
別の実施形態では、第１の部分は圧縮錠剤である。
【００２６】
別の実施形態では、第１の部分は成形錠剤である。
【００２７】
別の実施形態では、第１の部分は沈み彫りを備え、第２の部分がその沈み彫りの中に延在する。
【００２８】
別の実施形態では、第２の部分の外面は第１の部分の外面と同一面にある。
【００２９】
別の実施形態では、第２の部分の外面は第１の部分の外面に対して隆起している。
【００３０】
別の実施形態では、第１の部分は本質的に単一の均一層からなる。
【００３１】
別の実施形態では、第２の成形部分は少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００３２】
別の実施形態では、第１の部分は第１の色を含み、充填された第２の部分が第２の色を含む。
【００３３】
別の実施形態では、第１の部分は第１の活性成分を含み、充填された第２の部分が、第１の活性成分と同じまたは異なった第２の活性成分を含むことができる。
【００３４】
別の実施形態では、第１の部分と第２の部分は互いに予め決められたパターンを提供する。
【００３５】
別の実施形態では、第１の部分はマイクロ電子デバイスを含む。
【００３６】
別の実施形態では、第１の部分の１または複数の前記キャビティの前記内面は、０よりも値が小さい抜け勾配を有する。
【００３７】
別の実施形態では、境界面は内面と同一の広がりを有する。
【００３８】
別の実施形態では、第１の部分は不連続であり、第２の部分は連続である。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、外面を有するコアと、そのコアの外面の少なくとも一部に延在するシェルとを含む。シェルは、第１のシェル部分と、その第１のシェル部分の中に充填された第２の成形シェル部分を含み、第１のシェル部分と第２のシェル部分が境界面で接触している。
【００４０】
別の実施形態では、シェルは外面を有しており、第２の成形シェル部分は、コアの外面からシェルの外面まで延びている。
【００４１】
別の実施形態では、第１のシェル部分及び第２のシェル部分は共に不連続である。
【００４２】
別の実施形態では、第１のシェル部分は不連続であり、第２のシェル部分は連続である。
【００４３】
別の実施形態では、第１のシェル部分は第１の色を含み、第２のシェル部分は第２の色を含む。
【００４４】
別の実施形態では、コアは圧縮された粉末を含む。
【００４５】
別の実施形態では、コアはインサートを含む。
【００４６】
別の実施形態では、インサートは活性成分を含む。
【００４７】
別の実施形態では、コア、充填された部分、またはインサートの内の１または複数が活性成分を含む。
【００４８】
別の実施形態では、コアはマイクロ電子デバイスを含む。
【００４９】
別の実施形態では、インサートはマイクロ電子デバイスを含む。
【００５０】
別の実施形態では、第１のシェル部分または第２のシェル部分のいずれか一方または両方が凹凸のある外面を有する。
【００５１】
別の実施形態では、シェルの外面が予め決められたパターンを含む。
【００５２】
別の実施形態では、シェルは、１または複数の開口を備えている。
【００５３】
別の実施形態では、シェルの外面は実質的に平滑である。
【００５４】
別の実施形態では、シェルは、凹部、文字、記号、またはパターンを有する。
【００５５】
別の実施形態では、第１のシェル部分は、凹部、文字、記号、またはパターンを有する。
【００５６】
別の実施形態では、第２のシェル部分は、凹部、文字、記号、またはパターンを有する。
【００５７】
別の実施形態では、第１のシェル部分または第２のシェル部分、或いはその双方が、文字、記号、パターンの形態である隆起部分を含む。
【００５８】
別の実施形態では、充填された部分は、直径が０．５μｍ〜５．０μｍの孔を実質的に含まない。
【００５９】
別の実施形態では、第１のシェル部分は、境界面で０よりも値が小さい抜け勾配を有する。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、コアと、不連続の第１の成形シェル部分及び連続の第２の成形シェル部分を含むシェルとを含み、第１のシェル部分が不連続であるのは、第２の成形シェル部分の存在によるものであり、第１のシェル部分と第２のシェル部分が組成的に異なっている。
【００６１】
別の実施形態では、第１のシェル部分及び第２のシェル部分は凝固した熱可塑性材料を含む。
【００６２】
別の実施形態では、第１のシェル部分の外面と第２のシェル部分の外面が同一平面上にある。
【００６３】
別の実施形態では、第２の成形部分は、０よりも値が小さい抜け勾配を有する部分を含む。
【００６４】
別の実施形態では、キャビティが、前記充填された部分を受容するための複数の側壁を画定し、その側壁が０よりも値が小さい抜け勾配を有する。
【００６５】
別の実施形態では、第１の部分または第２の部分のいずれ一方、またはその両方が活性成分を含む。
【００６６】
本発明の詳細な説明
本発明の一実施形態では、剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、１または複数のキャビティ、凹部、及び外面を含む第１の部分と、その第１の部分のキャビティ内に充填された、外面を有する第２の成形部分とを含む。第１の部分及び第２の部分は、境界面で接触し、第２の部分は、固化した熱可塑性材料を含み、第１の部分の凹部内に実質的に適合して延在している。
【００６７】
ここで用いる用語、部分の「外面」は、最終剤形の外面の一部を含む表面を指す。
【００６８】
ここで用いる用語「実質的に適合して」は、第１の部分のキャビティがその山と谷を有する表面で画定されており、第２の部分がそのキャビティ内に位置し、かつその表面に山と谷を有しており、第２の部分の表面の谷と山が、キャビティによって画定された第１の部分の表面の谷と山に実質的に逆に一致しているという事実を指す。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、外面を有するコアと、そのコアの外面の少なくとも一部に延在するシェルとを含み、シェルは、第１のシェル部分及び第２のシェル部分を含み、第２の成形シェル部分が第１のシェル部分内に充填されている。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１種類の活性成分と、コアと、第１の成形シェル部分及び第２の成形シェル部分を有するシェルとを含む。第１の成形シェル部分は不連続であり、第２の成形シェル部分は連続しており、第１のシェルの不連続は、第２の成形シェル部分の存在によるものであり、第１のシェル部分と第２のシェル部分は組成的に異なっている。
【００７１】
ここで用いる用語「組成的に異なっている」は、量的または質的な化学分析、物理的検査、または外観によって容易に区別できる性状を有することを指す。例えば、第１の材料及び第２の材料は、異なった成分、または同じ成分を異なったレベル含むことができる。また、第１の材料及び第２の材料は、異なった物理的または化学的性状、異なった機能的特性を有し、外観が異なり得る。異なり得る物理的または化学的性状の例には、親水性、疎水性、吸湿性、弾性、可塑性、引張り強さ、結晶性、及び密度が含まれる。異なり得る機能的特性の例には、材料自体またはその活性成分の溶解の速度及び／または程度、材料の分解速度、活性成分に対する浸透性、及び水または水溶性媒体に対する浸透性が含まれる。外観の区別の例には、大きさ、形状、形態、または他の幾何学的構造、色、色合い、透明性、及び光沢などが含まれる。ある実施形態では、第１の部分は、実質的に単一の均一層からなる。言い換えれば、第１の部分は単一の成形組成物すなわち単一の圧縮錠剤である。ある部分が複数の部分に分割される場合、それぞれの部分は、同じ密度、色、多孔性、結晶性を有する。
【００７２】
ここで用いられる用語「剤形」は、例えば、以下に示す活性成分などのある種の活性成分を所定量（すなわち、用量）含むようにデザインされた任意の固体、半固体、または液体組成物を指す。好適な剤形は、経口投与、口腔内投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、または粘膜デリバリーのためのデリバリーシステム、または皮下埋め込み、または他の埋め込みドラッグデリバリーシステムを含む医薬デリバリーシステム、またはミネラル、ビタミン及び他の栄養素、口腔ケア剤（oral care agents）及び香料をデリバリーするための組成物とすることができる。本発明の剤形は、好ましくは固体であるが、液体または半固体成分を含むこともできる。特に好適な実施形態では、剤形は、薬剤的に活性な成分を人体の胃腸管に送達するための経口投与系である。別の好適な実施形態では、剤形は、薬剤的に不活性な成分を含む経口投与「プラセボ」系であり、例えば、特定の薬剤的に活性な成分の安全性や効果を試験するために臨床試験で使用する目的で用いられるような特定の薬剤的に活性な剤形と同じ外観を有するようにデザインされている。
【００７３】
本発明に好適な活性成分として、例えば、医薬品、ミネラル、ビタミン及び他の栄養素、口腔ケア剤、香料（flavorants）、及びこれらの混合物が挙げられる。好適な医薬品には、鎮痛薬、抗炎症薬、抗関節炎症薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗生物質、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮吐薬、抗鼓腸薬、抗真菌薬、鎮痙薬、食欲抑制薬、気管支拡張薬、心血管薬、中枢神経作用薬、中枢神経興奮薬、うっ血除去薬、利尿薬、去痰薬、胃腸薬、頭痛薬、酔い止め、粘液溶解薬、筋弛緩剤、骨粗鬆症製剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸薬、睡眠薬、尿路薬、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００７４】
好適な口腔ケア剤には、口臭予防剤、歯漂白剤、歯鉱化剤、虫歯予防剤、局所麻酔薬、及び粘膜保護剤などが含まれる。
【００７５】
好適な香料には、メントール、ペパーミント、ミント香料、フルーツ香料、チョコレート、バニラ、風船ガム香料、コーヒー香料、リキュール香料、及びこれらの組み合わせなどが含まれる。
【００７６】
好適な胃腸医薬品の例には、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、及びジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウムなどの制酸薬；ビサコジル、カスカラサグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、及びデヒドロコール酸、及びこれらの混合物などの刺激性緩下薬；ファモタジン（famotadine）、ラニチジン、シメタジン（cimetadine）、及びニザチジンなどのＨ２受容体拮抗薬；オメプラゾールまたはランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；スクラフレート（sucraflate）及びミソプロストールなどの胃腸細胞保護薬；プルカロプリド（prucalopride）などの胃腸運動促進薬；クラリトロマイシン、アモキシリン、テトラサイクリン、及びメトロニダゾールなどのＨ．ピロリに対する抗生物質；ジフェノキシレート及びロペラミドなどの下痢止め薬；グリコピロレート；オンダンセトロンなどの鎮吐薬；メサラミンなどの鎮痛剤が含まれる。
【００７７】
本発明の一実施形態では、活性物質には、ビサコジル、ファモタジン（famotadine）、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド（prucalopride）、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬、及び薬剤的に許容される塩、エステル、異性体、及びこれらの混合物が含まれる。
【００７８】
別の実施形態では、活性物質は、鎮痛剤、抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）解熱剤から選択される。この中には、例えばイブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体、例えばインドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク及びトルメチンなどの酢酸誘導体、例えばメフェナミック酸（mefanamic acid）、メクロメフェナミック酸（meclofenamic acid）及びフルフェナム酸などのフェナミック酸（fenamic acid）誘導体、例えばジフルニサル及びフルフェニサル（flufenisal）などのビフェニルカルボニル（biphenylcarbodylic）酸誘導体、例えばピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、及びメロキシカム（meloxicam）などのオキシカム（oxicams）が含まれる。特に好適な実施形態では、活性物質は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、薬剤的に許容されるこれらの塩及び誘導体、及びこれらの組み合わせなどのプロピオン酸誘導体ＮＡＳＩＤから選択される。本発明の別の実施形態では、活性物質は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン（cyclobenzaprine）、メロキシカム（meloxicam）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、及び薬剤的に許容されるこれらの塩、エステル、異性体、及びこれらの混合物から選択される。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、活性物質は、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン（phenylpropanolamine）、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェクソフェナディン（fexofenadine）、ロラタジン（loratadine）、デスロラチジン（desloratidine）、ドキシルアミン（doxilamine）、ノラステミゾール（norastemizole）、セチリジン（cetirizine）、及びこれらの混合物、薬剤的に許容されるこれらの塩、エステル、異性体、及びこれらの混合物から選択される。
【００８０】
限定するものではないがジメチコーン及びシメチコンを含む好適なポリジメチルシロキサンの例が、言及することを以ってこれらの内容を本明細書の一部とする米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号、及び同第６，１０３，２６０号に開示されている。ここで用いる用語「シメチコン」は、限定するものではないがジメチコーン及びシメチコンを含むポリジメチルシロキサンの広いクラスを指す。
【００８１】
治療効果のある量の活性成分すなわち処方成分が剤形に含まれている。この量は、経口投与されると所望の治療反応を生成し、当業者が容易に決定することができる。このような量を決定する際には、投与される特定の活性成分、その活性成分のバイオアベイラビリティ特性、投与計画、患者の年齢及び体重、及び当分野で知られている他の因子を考慮しなければならない。一実施形態では、剤形は活性成分を少なくとも８５ｗｔ％含む。
【００８２】
活性成分の放出を変更するのが望ましい特定の実施形態では、場合によっては、活性成分を当分野で周知の方法に従って放出変更コーティングでコートすることができる。こうすることにより、剤形からの活性成分の放出プロフィールを変更する更なる手段が得られる。粒子に対して好適な放出変更コーティングの例が、米国特許第４，１７３，６２６号、同第４，８６３，７４２号、同第４，９８０，１７０号、同第４，９８４，２４０号、同第５，２８６，４９７号、同第５，９１２，０１３号、同第６，２７０，８０５号、及び同第６，３２２，８１９号に開示されている。放出が変更された市販の活性成分を用いることもできる。例えば、コアセルベーションプロセスにより放出変更ポリマーで被包されたアセトアミノフェン粒子を本発明に用いることができる。コアセルベーションカプセル化アセトアミノフェンは、オハイオ州バンダリアに所在のユーランド・アメリカ社（Eurand America, Inc.）またはオハイオ州デイトンに所在のサーカ社（Circa Inc.）が販売している。
【００８３】
活性成分の味が不快であり、かつ剤形を飲み込む前に口内で噛み砕かなければならない場合、活性成分を当分野で周知の方法で味を隠すコーティングでコートすることができる。好適な味を隠すコーティングの例が、米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、及び同第５，４８９，４３６号に開示されている。市販されている味を隠す活性成分を用いることもできる。例えば、コアセルベーションプロセスによってエチルセルロースまたは他のポリマーでカプセル化されたアセトアミノフェン粒子を本発明に用いることができる。コアセルベーションカプセル化アセトアミノフェンは、オハイオ州バンダリアに所在のユーランド・アメリカ社（Eurand America, Inc.）またはオハイオ州デイトン（Dayton）に所在のサーカ社（Circa Inc.）から購入することができる。
【００８４】
第１の部分が圧縮によって形成される実施形態では、好適な添加物には、賦形剤、結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、及び流動促進剤などが含まれる。
【００８５】
第１の部分が圧縮によって形成される実施形態では、好適な賦形剤には、デキストロース、スクロース、イソマルタロース（isomaltalose）、フルクトース、マルトース、ラクトース、及びポリデキストロースなどの糖類、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、キシリトール、及びエリトリトールなどの糖アルコール、デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン加水分解物を含む水溶性の圧縮性炭水化物や、微結晶性セルロースまたは他のセルロース誘導体などの水不溶性の塑性変形材料や、リン酸二カルシウム及びリン酸三カルシウムなどの水不溶性の脆弱材料及びこれらの混合物が含まれる。
【００８６】
第１の部分が圧縮によって形成される実施形態では、好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤、アルギン酸塩、アガー、ガーゴム、イナゴマメ、カラゲナン、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、ザンサン、ゲラン（gellan）、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プステル（pusstulan）、ラミナリン、スクレログルカン（scleroglucan）、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、及びデンプンを含む水溶性ポリマーなどの液状結合剤、及びこれらの誘導体及び混合物が含まれる。
【００８７】
第１の部分が圧縮によって形成される実施形態では、好適な錠剤分解物質には、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋性ポリビニルピロリドン、架橋性カルボキシメチルセルロース、デンプン、及び微結晶性セルロースなどが含まれる。
【００８８】
第１の部分が圧縮によって形成される実施形態では、好適な潤滑剤には、長鎖脂肪酸及びその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸などや、タルク、及び蝋などが含まれる。
【００８９】
第１の部分が圧縮によって形成される実施形態では、好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素などが含まれる。
【００９０】
第１の部分が圧縮によって形成される実施形態では、本発明の剤形は、例えば、保存薬や、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸塩、サッカリン、及びスクラロースなどの強力甘味料や、ジヒドロアルコン（dihydroalcones）、グリチルリジン、モネリン（Ｍｏｎｅｌｌｉｎ（商標））、ステビオシド、及びタリン（Ｔａｌｉｎ（商標））などの甘味料や、香料、抗酸化剤、界面活性剤、及び着色剤を含む薬剤的に許容される補助薬も含むことができる。
【００９１】
活性成分すなわち処方成分は、水、胃酸、または腸液などの液体に接触した時に溶けるのが好ましい。好適な実施形態では、活性成分の溶解特性が、活性成分を含む即時放出錠剤についてのＵＳＰ明細書に一致する。活性成分が動物の体循環に吸収されるのが望ましい実施形態では、活性成分すなわち処方成分は、水、胃液、または腸液などの液体に接触した時に溶けるのが好ましい。一実施形態では、活性成分の溶解特性が、活性成分を含む即時放出錠剤についてのＵＳＰ明細書に一致する。例えば、アセトアミノフェン錠剤の場合、ＵＳＰ２４には、ｐＨ５．８ リン酸バッファーにおいて、ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて、５０ｒｐｍで、剤形に含まれていたアセトアミノフェンの少なくとも８０％が、投与後３０分以内に放出されたと明記されている。また、ＵＳＰ２４に、ｐＨ７．２ リン酸バッファーにおいて、ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて、５０ｒｐｍで、剤形に含まれていたイブプロフェンの少なくとも８０％が、投与後６０分以内に放出されたと明記されている。ＵＳＰ２４の２０００年版のｐ１９−２０および８５６（１９９９年）を参照されたい。別の実施形態では、活性成分の溶解特性が、例えば、制御、維持、延長、遅滞、長期化、及び遅延などについて変更される。
【００９２】
本発明の剤形は、図１Ａ−図２Ｂを参照するとその全体像を理解できよう。図１Ａ及び図１Ｂに、本発明の剤形の一実施形態が示されている。図１Ａに、第１の部分４を含む剤形２が示されている。第１の部分は、第２の部分が挿入された複数のデボス（凹部）を含む。この実施形態では、第１の活性成分は、第１の部分４内に含まれ、第２の活性成分は、充填された第２の部分６内に含まれている。図１Ｂは、図１Ａの剤形２の断面図である。図１Ｂに示されているように、この実施形態では、充填され成形された第２の部分が、第１の面８及び第２の面１０の双方から第１の部分４内に向かって延びている。この実施形態では、第１の活性成分は、充填された第２の部分６内に含まれ、第２の活性成分（第１の活性成分と同じでも異なっていてもよい）は、第１の部分４内に含まれている。しかしながら、別の実施形態では、充填された第２の部分６または第１の部分４の何れか一方のみが活性成分を含むようにすることもできる。
【００９３】
別の実施形態では、図１Ａ及び図１Ｂに示されているように、透明または半透明なコーティングを、第１の表面８及び第２の表面１０に設けることができる。
【００９４】
図２Ａ及び図２Ｂに、本発明の別の実施形態が示されている。図２Ａには、コア１０４を含む剤形１０２が示されている。コア１０４は、その外面の少なくとも一部に延在するシェル１０５を含む。シェル１０５の詳細が、図２Ａの剤形の断面図を示す図２Ｂに示されている。図２Ｂに示されているように、コア１０４の外面１０８及び１１０に延在するシェル１０５は、キャビティを備えた第１のシェル部分を含む。そのキャビティ内には、成形され挿入された第２のシェル部分１０６が存在する。この実施形態では、第１の活性成分が第１のシェル部分１０７内に位置し、第２の活性成分が第２のシェル部分１０６内に位置する。しかしながら、他の実施形態では、第１のシェル部分１０７または第２のシェル部分１０６の何れか一方のみが活性成分を含むようにすることができる。コア１０４は、場合によっては活性成分を含むことができる。この活性成分は、第１のシェル部分１０７または第２のシェル部分１０６に含まれている活性成分と同じ活性成分でも異なった活性成分でもよい。図２Ｂに示されているように、シェル１０５は、コア１０４の側部１１２及び１１４に沿って延在し、充填された部分１１６及び１１８をシェル１０５の凹部内に延在するようにすることができる。この実施形態では、キャビティが第１のシェル部分を貫通してコアの表面まで至っているが、別の実施形態では、キャビティは、貫通しないで第１のシェル部分の途中まで延びるようにすることもできる。
【００９５】
コア（または基材）は、任意の固体または半固体の形態とすることができる。コアは、任意の好適な方法で形成することができ、例えば、コアは圧縮剤形であり、成形により形成することができる。ここで用いる用語「基材」は、別の物質が上に延在するまたは作用する表面すなわち下側の支持体を指し、用語「コア」は、別の材料で少なくとも部分的に包囲された材料を指す。本発明において、これらの用語を交換して用いることができる。すなわち、用語「コア」を、「基材」を指すために用いることができる。好ましくは、コアは固体を含み、例えば、コアは、圧縮されたまたは成形された錠剤、ハードまたはソフトカプセルや、ロゼンジン、ヌガー、キャラメル、フォンダン、または脂肪系組成物などの糖菓形態とすることができる。他の実施形態では、コアは、仕上がった剤形における半固体または液体の形態をとることができる。
【００９６】
コアは、様々な形状を有することができる。例えば、一実施形態では、コアは切頭円錐の形状にすることができる。別の実施形態では、コアは、立方体、ピラミッド、またはプリズムなどの多面体として形成することもできるし、円錐、円筒、球、またはトーラスなどの平坦ではない表面を備えた空間図形のジオメトリを有するようにもできる。用いることができる典型的なコア形状には、言及することを以って本明細書の一部とする「ザ・エリザベス・カンパニー・錠剤デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（ペンシルベニア州マッキースポーツ（McKeesport）に所在のエリザベス・カーバイド・ダイ社（Elizabeth Carbide Die Co. , Inc.）のｐ７に記載されている以下に示す圧縮成形型から形成された錠剤形状が含まれる（錠剤の形状は、圧縮成形型の形状の逆になる）。
１．浅い凹形
２．標準の凹形
３．深い凹形
４．特別に深い凹形
５．変形されたボール状凹形
６．標準の凹形バイセクト
７．標準の凹形ダブルバイセクト
８．標準の凹形ヨーロピアンバイセクト
９．標準の凹形パーシャルバイセクト
１０．ダブルラジアス
１１．ベベル＆凹形
１２．フラットプレーン
１３．フラット‐フェイスド‐ベベルド‐エッジ（Ｆ.Ｆ.Ｂ.Ｅ）
１４．Ｆ.Ｆ.Ｂ.Ｅバイクセクト
１５．Ｆ.Ｆ.Ｂ.Ｅダブルバイセクト
１６．リング
１７．ディンプル
１８．長円形
１９．卵形
２０．カプセル
２１．長方形
２２．正方形
２３．三角形
２４．六角形
２５．五角形
２６．八角形
２７．菱形
２８．矢じり形
２９．弾丸形
３０．樽形
３１．半月形
３２．盾形
３３．ハート形
３４．アーモンド形
３５．ハウス／ホームプレート形
３６．平行四辺形
３７．台形
３８．数字の８／バーベル形
３９．ボウタイ形
４０．不等辺三角形
【００９７】
コアまたはサブコアは、場合によっては、圧縮サブコーティング、成形サブコーティング、またはスプレーサブコーティングで少なくとも部分的に覆うことができる。しかしながら、好適な一実施形態では、コアは、サブコーティングを実質的に含まない、すなわちコアの外面とシェルの内面との間にサブコーティングが存在しないようにすることができる。
【００９８】
本発明の別の実施形態では、コアは、圧縮剤形、すなわち粉末が圧縮された錠剤である。粉末は、好ましくは活性成分を含み、場合によっては、従来の結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、及び賦形剤などの添加剤を含む。粉末はまた、錠剤用の不活性なプラセボ混合物、及び糖菓混合物などの薬物または非薬物からなる他の粒子状物質を含むことができる。ある製剤は、活性成分及び粉末蝋（セラック蝋、微小蝋、及びポリエチレングリコールなど）を含み、場合によっては錠剤分解物質及び潤滑剤を含む。この詳細については、言及することを以って本明細書の一部とする係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９３号のｐ４−１１に開示されている。
【００９９】
コアは、例えば、圧縮または成形により形成することができ、場合によっては１または複数の活性成分を含み得るサブコア（「インサート」とも呼ぶ）をオプションで含むことができる。
【０１００】
本発明の一実施形態では、本発明の剤形は、粒度が約５０μｍ〜約５００μｍの範囲の粉末の混合物からなるコアを含む。一実施形態では、活性成分は、約５０μｍ〜約５００μｍの範囲の粒度を有する。別の実施形態では、少なくとも１種類の添加剤は、約５０μｍ〜約５００μｍの範囲、例えば、約１００μｍ〜約５００μｍの範囲の粒度を有する。このような実施形態では、主な添加剤、すなわちコアの少なくとも５０ｗｔ％を占める添加剤は、約５０μｍ〜約５００μｍの範囲、例えば、約１００μｍ〜約５００μｍの範囲の粒度を有する。この範囲の粒度は、直接圧縮プロセスに特に有用である。本発明の好適な実施形態では、コアは直接圧縮プロセスで形成することができる。
【０１０１】
本発明のこのような実施形態では、コアは、水溶性ポリマー結合剤及び含水ポリマーを実質的に含まない粉末を直接圧縮した錠剤である。この組成物は、即時放出溶解プロフィールの維持に有利であり、製造コスト及び材料コストを低減でき、剤形の物理的及び化学的な安定性を最適化することができる。
【０１０２】
コアが直接圧縮によって形成される実施形態では、例えば、活性成分すなわち処方成分や添加剤などのコアを構成する材料は、好ましくは乾燥粉末として互いに混合され、圧力を加えてコアを形成する装置に供給される。チルソネータ（chilsonator）またはドロップローラなどのローラ圧縮装置、または従来の錠剤プレスを含む任意の好適な圧縮装置を用いることができる。コアは、当分野で周知の回動錠剤プレスでの圧縮により形成されるのが好ましい。回動錠剤プレスでは、定量の粉末がダイキャビティ内に導入され、このダイキャビティがダイテーブルの一部として、充填位置から圧縮位置に回動し、そこで粉末が下部パンチと上部パンチとの間で圧縮され、更に排出位置に回動し、そこで得られた錠剤が下部パンチによりダイキャビティから押し出される。この直接圧縮プロセスを用いることにより、溶解に悪影響を与え得るポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースなどの水溶性の非糖類ポリマー結合剤を全くまたは殆ど使用しなくても済む。
【０１０３】
好適な実施形態では、コアは、言及することを以って本明細書の一部とする同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，５０９号のｐ１６−２７に開示されている圧縮方法及び圧縮装置によって形成される。具体的には、米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６に示されている２列のダイ構造を有する１つの装置における、充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、排出ゾーン、及びパージゾーンを含む回動圧縮モジュールでコアが形成される。この圧縮モジュールのダイは、それぞれのダイまたはその近傍に設けられたフィルターを介して真空を用いて充填されるのが好ましい。圧縮モジュールのパージゾーンは、場合によっては、フィルターから余分な粉末を回収して粉末をダイに戻す粉末回収システムを含む。
【０１０４】
別の実施形態では、活性成分すなわち処方成分、好適な添加剤、及び液状結合剤の溶液または分散液（例えば、加熱済み水性デンプンペースト、またはポリビニルピロリドン溶液）が混合され顆粒化される湿式顆粒化法によってコアが形成される。湿式顆粒化法の好適な装置には、遊星形ミキサーなどの低剪断ミキサー、高剪断ミキサー、及び回動流体ベッドを含む流体ベッドが含まれる。得られた顆粒状材料は乾燥され、場合によっては、例えば、潤滑剤及びクーラントなどの添加剤及び／またはアジュバントなどの別の成分と乾燥混合することができる。この最終的な乾燥混合物は、前の段落で説明した方法で圧縮するのに適している。
【０１０５】
直接圧縮プロセス及び湿式顆粒化プロセスの方法は当分野で周知であり、例えば、ラークマン（Lachman）ら著、「産業調剤の理論及び実践（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）」の１１章（１９８６年、第３版）に詳細に記載されている。
【０１０６】
一実施形態では、第１の部分すなわちコアは、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許出願第０９／９６６，４５０号のｐ５７−６３に開示されている方法及び装置を用いて熱硬化成形によって形成することができる。この実施形態では、第１の部分すなわちコアは、流動形態の開始材料が成形チャンバ内に充填されて成形される。開始材料は、活性成分及び熱硬化性材料を含むのが好ましい。この熱硬化性材料は、その融点よりも高く、活性成分の分解温度よりも低い温度である。開始材料は、成形チャンバ内で冷却され、所定の形（すなわち型の形状）に固化される。
【０１０７】
別の実施形態では、第１の部分すなわちコアは、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許出願第０９／９６６，４９７号のｐ２７−５１に開示されている方法及び装置を用いて熱サイクル成形によって形成することができる。この実施形態では、第１の部分すなわちコアは、流動形態の開始材料が、加熱された成形チャンバ内に充填されて成形される。開始材料は、活性成分及び熱硬化性材料を含むのが好ましい。この熱硬化性材料は、その融点よりも高く、活性成分の分解温度よりも低い温度である。開始材料は、成形チャンバ内で冷却され、所定の形（すなわち型の形状）に固化される。
【０１０８】
この方法に従えば、開始材料は流動形態でなければならない。例えば、開始材料は、例えば、ポリマーマトリックスなどの溶解マトリックスに懸濁した固体粒子を含むことができる。開始材料は、完全な溶解状態またはペースト状とすることができる。開始材料は、溶解材料に溶けた活性成分を含むことができる。別法では、開始材料は、固定を溶媒中に溶解して形成され、開始材料が成形された後、その開始材料から溶媒が蒸発させられる。
【０１０９】
開始材料は、コアについての説明で記載した栄養素、ビタミン、ミネラル、香料、及び甘味料などの活性成分を含む任意の食用材料を含むことができる。このような食用材料は、所定の形に組み込まれるのが望ましい。開始材料は、活性成分及び熱硬化性材料を含むのが好ましい。熱硬化性材料は、約３７℃〜約２５０℃の範囲で流動可能であって、約−１０℃〜約３５℃の範囲で固体または半固体である任意の食用材料とすることができる。流動性材料は、約３７℃〜約２５０℃の範囲で流動可能であって、約−１０℃〜約３５℃の範囲で固体、半固体、またはゲル状である任意の食用材料とすることができる。流動性材料は、流体すなわち流動状態である時、溶解した成分と、場合によっては、水や有機溶媒またはこれらの組み合わせなどの溶媒とを含むことができる。溶媒は、乾燥によって部分的または実質的に除去することができる。好適な流動性材料には、熱硬化性材料、皮膜成形ポリマー、ゲル化ポリマー、親水コロイド、脂肪や蝋などの低融点疎水性材料、及び非結晶性炭水化物などが含まれる。好適な熱硬化性材料には、ポリアルキレングリコール、ポリエチレンオキシド及びその誘導体などの水溶性ポリマー；カカオ脂などの脂肪、パーム核油、綿実油、ひまわり油、大豆油などの硬化植物油；モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド、リン脂質、カルナバ蝋、鯨蝋、黄蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微小蝋、及びパラフィン蝋などの蝋；チョコレートなどの脂肪含有混合物；ハードキャンディ形態を形成するために用いられるようなアモルファスガラスの糖の形態、フォンダント形態を形成するために用いられるような過飽和溶液中の糖；例えば「グミ（gummi）」菓子形態を形成するために用いられるような、水分が最大約３０％のゼラチンと他の親水コロイドとの混合物などの低水分ポリマー溶液が含まれる。特に好適な実施形態では、熱硬化性材料は、脂肪、モノグリセリド、及びジグリセリドの混合物である。
【０１１０】
別の実施形態では、コアは、中空すなわち内部が空のコアとすることができる。例えば、コアは、空のカプセルシェルとすることができる。別法では、中空コアは、例えば成形によって形成することができる。このような１つの方法では、流動性材料が型キャビティ内に注入され、型キャビティが、そこに接触しているコアの外面が固化すなわち硬化し始める温度に冷却される。次いで、コアの中心から余分な流動性材料が、例えば、ピストンポンプなどの好適な手段を用いて型から排出される。別の方法では、空のカプセルがサブコアとして用いられ、例えば、スプレーコーティング、浸漬コーティング、または熱サイクル成形などの当分野で周知の方法によってサブコア上にコーティング層が形成される。この熱サイクル成形については、言及することを以って本明細書の一部とする同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号のｐ２７−５１に開示されている。
【０１１１】
本発明のある実施形態では、コアは更に、例えば、スプレー、圧縮、または成形などの任意の方法で設けられたサブコーティングを含むことができる。本発明の別のある実施形態では、コアはサブコーティングを実質的に含まない。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、コアは、１または複数のインサートを少なくとも部分的に含む。インサートは、任意の形状または大きさに形成することができる。例えば、インサートは、不規則な形、すなわち２つ以上の線対称を有していない形にすることができる。インサートはまた、円筒状にすることもできる。インサートは、パニング（panning）、圧縮、または成形などの従来の技術で形成することができる。一実施形態では、インサートは、ここに記載する熱硬化法及び装置を用いて形成することができる。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、インサートは、約１００μｍ〜約１０００μｍの範囲の平均直径を有することができる。本発明の別の実施形態では、インサートは、コアの直径または厚みの約１０％〜９０％の範囲の平均直径または平均厚みを有することができる。本発明の別の実施形態では、コアは複数のインサートを含むことができる。
【０１１４】
別の実施形態では、インサートは、コアの直径または厚みの約９０％よりも大きい平均直径、平均長さ、または平均厚みを有することができ、例えば、インサートは、コアの厚みの約１００％よりも大きい平均長さを有することができる。
【０１１５】
本発明の別の実施形態では、コア、インサート（用いる場合は）、充填された部分、またはこれらの任意の組み合わせは、能動素子として用いることができるマイクロ電子デバイス（例えば、電子「チップ」）を含むことができる。このマイクロ電子デバイスは、例えば、入力信号に応答してコアまたはインサート内の活性成分の放出速度を制御することができる。このようなマイクロ電子デバイスの例を次に示す。
【０１１６】
（１）完全に一体化されたバイオセンサ、電子フィードバック、及び薬物／対抗物質放出装置を含む一体化された自己調節式の応答治療装置。このような装置により、テレメトリーや人の介入が必要なくなる。このような装置は、例えば、言及することを以って本明細書の一部とするＨＰ（www.chiprx.com/products.html）に記載されている。
【０１１７】
（２）ビデオカメラを備えた飲み込むことができるカプセルを含む小型診断イメージングシステム。このシステムは、例えば、言及することを以って本明細書の一部とするＨＰ（www.givenimaging.com/usa/default.asp）に記載されている。
【０１１８】
（３）腸液のグルコース濃度の変化を検出でき、外部の検出器及びデータ記憶装置に通信できる移植すなわち挿入可能なセンサ装置を含む皮下グルコースモニター。このような装置は、例えば、言及することを以って本明細書の一部とするＨＰ（www.applied-medical.co.uk/glucose.html）に記載されている。
【０１１９】
（４）人工眼内レンズ内に封入されたマイクロディスプレイ視力支援装置。このような装置は、電源、データ、及びクロック修復のための受信装置、シリコンＣＭＯＳドライバ回路及び微小光学素子に結合された小型ＬＥＤアレイフリップチップを含む。このような装置は、例えば、言及することを以って本明細書の一部とするＨＰ（http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/）に記載されている。このマイクロディスプレイ装置は、目の外部に配置された高ダイナミックレンジＣＭＯＳカメラからのビットストリーム＋エネルギー無線信号を受け取る。このＣＭＯＳカメラは、デジタル白黒画像を生成し、この画像がデジタル信号プロセシングユニット（ＤＡＰ）によって約１Ｍｂｉｔ／秒のデータ速度でシリアルビットストリームに変換される。これにより、イメージが網膜上に投影される。
【０１２０】
（５）黄斑変性や網膜障害の患者の損傷した網膜細胞が脳に視覚信号を送ることができるように、その網膜細胞を刺激するために用いられるマイクロチップ。チップは、２ｍｍ×２５μｍであり、それぞれが刺激電極を備えた約５，０００の顕微鏡的太陽電池（マイクロフォトダイオード）を含む。これらのマイクロフォトダイオードが、イメージから光エネルギーを電気化学インパルスに変化する。このインパルスが、ＡＭＤ及びＲＰの患者の網膜に残存して機能している細胞を刺激する。このようなマイクロチップは、例えば、言及することを以って本明細書の一部とするＨＰ（www.optobionics.com/artificialretina.html）に記載されている。
【０１２１】
（６）結果をリアルタイムで表示する乳房生検用の使い捨て「スマート針」。この装置は、針が疑いのある病変に挿入された時に、コンピュータに接続された２０〜２１の使い捨てゲージ針に適合する。この装置は、ヘモグロビンの減少、血管新生、及び組織密度を含む、酸素分圧、電気インピーダンス、温度、及び光の散乱及び吸収特性を測定する。６点の同時測定、及び装置のリアルタイム特性から高い精度が得られるため、コア針生検法による精度よりも精度が高く、外科生検の高い精度に達すると思われる。更に、癌が見出された場合、この装置は、腫瘍マーカー、レーザー加熱、低温療法、薬物、及び放射性シードなどの様々な治療を行うことができるように構成することができる。このような装置は、例えば、言及することを以って本明細書の一部とするＨＰ（www.bioluminate.com/description.html）に記載されている。
【０１２２】
（７）ＵＶＢ露出を測定及び記録するための医療器具グレード（instrument grade）の装置であって、腕時計のフェイス部分に適合するパーソナルＵＶ−Ｂレコーダー。このレコーダーはパッチとして用いることもできる。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、シェルまたは充填された部分、或いはこれらの両方を流動性材料から形成することができる。
【０１２４】
充填された部分は成形しなければならない。本発明の好適な実施形態では、充填された部分は、上記した熱硬化成形または熱サイクル成形で形成される。
【０１２５】
本発明の充填された部分は、例えば、皮膜形成剤、低融点疎水性材料、ゲル化ポリマー、シックナー、可塑剤、アジュバント、及び添加剤を含む成形できる任意の材料を含むことができる。
【０１２６】
一実施形態では、充填された部分は、好ましくは、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、非結晶性糖または糖アルコール、及びこれらの組み合わせから選択される材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。別の実施形態では、充填された部分は、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、及びこれらの組み合わせから選択される材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。
【０１２７】
本発明の一実施形態では、流動性材料は、ゲル化ポリマーとしてゼラチンを含む。ゼラチンは、天然の熱ゲル化ポリマーである。ゼラチンは、通常は温水に溶解するアルブミンクラス（albuminous class）の誘導タンパク質の無味無色の混合物である。Ａ型及びＢ型の２つのタイプのゼラチンが一般に用いられる。Ａ型ゼラチンは、原料を酸で処置して得られる。Ｂ型ゼラチンは、原料をアルカリで処理して得られる。ゼラチンの水分、そのブルーム（Ｂｌｏｏｍ）強度、組成、及び元のゼラチンの処理条件が液層と固層との転移温度を決定する。ブルーム（Ｂｌｏｏｍ）は、ゼラチンゲルの強度の標準測度であり、分子量に概ね相関する。ブルーム（Ｂｌｏｏｍ）は、０．５インチ（１２．７ｍｍ）の直径のプラスチックプランジャーを、１７時間１０℃に維持された６．６７％ゼラチンゲル内に４ｍｍ挿入するのに必要な重さ(グラム）として定義される。好適な実施形態では、流動性材料は、２７５Ｂｌｏｏｍ Ｐｏｒｋ Ｓｋｉｎ Ｇｅｌａｔｉｎが２０％、２５０Ｂｌｏｏｍ Ｂｏｎｅ Ｇｅｌａｔｉｎが２０％、水が約６０％の水溶液である。
【０１２８】
他の好適な流動性材料には、スクロース‐脂肪酸エステル；カカオ脂などの脂肪、パーム核油、綿実油、ひまわり油、大豆油などの硬化植物油；遊離脂肪酸類及びこれらの塩；モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド、リン脂質、カルナバ蝋、鯨蝋、黄蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微小蝋、及びパラフィン蝋などの蝋；チョコレートなどの脂肪含有混合物；ハードキャンディ形態を形成するために用いられるようなアモルファスガラスの糖の形態、フォンダント形態を形成するために用いられるような過飽和溶液中の糖；糖‐アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール）または熱可塑性デンプンなどの炭水化物；例えば「グミ（gummi）」菓子形態を形成するために用いられるような、水分が最大約３０％のゼラチンと他の親水コロイドとの混合物などの低水分ポリマー溶液が含まれる。
【０１２９】
本発明の一実施形態では、流動性材料は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースであるセルロースエステルまたは例えば蝋質トウモロコシデンプンである改質デンプンなどの皮膜形成剤；例えばマルトデキストリンであるポリ炭水化物（polycarbohydrates）などのオプションの増量剤；例えばザンサンガムまたはカラギナンである親水コロイドまたは例えばスクロースである糖などのオプションのシックナー；例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒマシ油などの植物油、グリセリン、及びこれらの混合物などのオプションの可塑剤を含むことができる。
【０１３０】
当分野で知られているあらゆる皮膜形成剤が、流動性材料に用いるのに適している。好適な皮膜形成剤の例として、限定するものではないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルデンプン、プルラン、メチルエチルデンプン（methylethyl starch）、カルボキシメチルデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（hydroxybutylmethylcellulose）（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（hydroxyethylethylcellulose）（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxyethylhydroxypropylmethyl cellulose）（ＨＥＭＰＭＣ）、メタクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリビニルピロリドンのコポリマー、ゼラチン、乳清などのタンパク質、アルブミンなどの凝固性タンパク質、カゼイン、及びカゼイン単離物（casein isolates）、大豆タンパク質、及び大豆タンパク質単離物、プレゲル化デンプン、及びこれらのポリマー、誘導体、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１３１】
１つの好適なヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物は、ＨＰＭＣ２９１０である。ＨＰＭＣ２９１０は、その化合物の全質量に対して約２９％〜約３０％のメトキシル基及び約７％〜約１２％のヒドロキシプロピル基を含む、約１．９の置換の程度であってヒドロキシプロピルのモル置換が０．２３であるセルロースエーテルである。ＨＰＭＣ２９１０は、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ） Ｅ（商標）という名称でダウ・ケミカル社（Dow Chemical Company）が販売している。本発明に用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の１グレードであるメトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ） Ｅ５は、ウベローデ粘度計（Ubbelohde viscometer）で測定すると、２％水溶液中で、２０℃で約４〜６ｃｐｓ（４〜６ｍＰａ秒）の粘度を有する。同様に、本発明に用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別のグレードであるＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ６は、ウベローデ粘度計で測定すると、２％水溶液中で、２０℃で約５〜７ｃｐｓ（５〜７ｍＰａ秒）の粘度を有する。本発明に用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別のグレードであるメトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ） Ｅ１５は、ウベローデ粘度計で測定すると、２％水溶液中で、２０℃で約１５０００ｃｐｓ（１５ｍＰａ秒）の粘度を有する。ここで用いる用語「置換の程度」は、アンヒドログルコース環に結合した置換基の平均数を指し、用語「ヒドロキシプロピルのモル置換」は、アンヒドログルコース１モル当たりのヒドロキシプロピルのモル数を指す。
【０１３２】
ここで用いる用語「改質デンプン」には、架橋によって改質されたデンプン、安定性を改善するために化学的に改質されたデンプン、または溶解特性を改善するために物理的に改質されたデンプンが含まれる。ここで用いる用語「プレゲル化デンプン」または「インスタント化デンプン」は、冷水溶解性を高めるために初めに濡らしてから乾燥させた。好適な改質デンプンは、例えば、エー・イー・ステイリー・マニファクチャリング社（A. E. Staley Manufacturing Company）、ナショナル・スターチ＆ケミカル社（National Starch & Chemical Company）などの数社が販売している。１つの好適な改変デンプンには、ナショナル・スターチ＆ケミカル社がピューリティ・ガム（ＰＵＲＩＴＹ ＧＵＭ（商標））及びフィルムセット（ＦＩＬＭＳＥＴ（商標））という名称で販売しているプレゲル化蝋質トウモロコシ誘導デンプン（pre-gelatinized waxy maize derivative starches）、この誘導体、このコポリマー、及びこれらの混合物が含まれる。一般に、このような蝋質トウモロコシデンプンは、そのデンプンの全質量に対して約０％〜１８％のアミロース及び約１００％〜約８８％のアミロペクチンを含む。
【０１３３】
好適なタピオカデキストリンには、ナショナル・スターチ＆ケミカル社がクリスタル・ガム（ＣＲＹＳＴＡＬ ＧＵＭ（商標））またはＫ‐４４８４（商標）という名称で販売しているもの、及びこの誘導体（例えば、ナショナル・スターチ＆ケミカル社がピューリティ・ガム（ＰＵＲＩＴＹ ＧＵＭ４０（商標））という名称で販売しているタピオカの改質食物デンプンに由来するもの）、そのコポリマー、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１３４】
当分野で周知のあらゆるシックナーが、流動性材料として用いるのに適している。そのようなシックナーの例として、限定するものではないが、アルギン酸塩、アガー、ガーゴム、ローカストビーン、カラゲナン、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、ザンサン、ゲラン（gellan）、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プステル（pusstulan）、ラミナリン、スクレログルカン（scleroglucan）、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン及び誘導体、及びこれらの混合物などの親水コロイド（ここでは、ゲル化ポリマーとも呼ぶ）が挙げられる。別の好適なシックナーには、結晶性炭水化物及び類似物、これらの誘導体、及びこれらの組み合わせが含まれる。好適な結晶性炭水化物には、単糖及びオリゴ糖が含まれる。単糖の中では、例えばアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースのＤ型及びＬ型異性体を含むアルドヘキソースや、例えばフルクトース及びソルボースのＤ型及びＬ型異性体を含むケトヘキソースや、例えばグルシトール（ソルビトール）及びマンニトールを含む水素化類似体（hydrogenated analogs）が好ましい。オリゴ糖の中では、１,２‐二糖スクロース、１,２‐二糖トレハロース、１,４‐二糖マルトース、１,４‐二糖ラクトース、１,４‐二糖セロビオース、１,６‐二糖ゲンチオビオース、１,６‐二糖メリビオース、及び三糖ラフィノース、更に、イソマルツロース（isomaltulose）として知られるスクロースの異性体及びその水素化類似イソマルト（hydrogenated analog isomalt）が好ましい。例えばマルチトール及びラクチトール（lactitol）などの還元二糖の他の水素化型（hydrogenated forms）（マルトース及びラクトースなど）が好ましい。加えて、例えばＤ型及びＬ型のリボース、アラビノース、キシロース、及びリキソースを含むアルドペントースの水素化型、Ｄ型及びＬ型のエリトロース及びトレオースを含むアルドテトロースの水素化型が好ましく、これらの代表例がそれぞれキシリトール及びエリトリトールである。
【０１３５】
好適なザンサンガムには、シー・ピー・ケルコ社（C. P. Kelco Company）が販売するケルトロール（ＫＥＬＴＲＯＬ） １０００（商標）、キサントロール（ＸＡＮＴＲＯＬ） １８０（商標）、及びＫ９Ｂ３１０（商標）が含まれる。
【０１３６】
好適な熱可塑性材料は、加熱成形により形成することができ、通常は直鎖状であって、近傍のポリマー鎖に架橋したり強く水素結合しない水溶性ポリマー及び非水溶性ポリマーの双方が含まれる。好適な熱可塑性材料の例には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、セルロールアセテート（ＣＡ），エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、及びプロピオン酸セルロースなどの化学的に修飾されたセルロース誘導体；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのビニルポリマー；熱可塑性デンプン；ゼラチン、大豆タンパク質単離物、乳清タンパク質、筋原線維タンパク質、及び乳汁由来カゼイネートタンパク質などの天然タンパク質及び化学修飾されたタンパク質；これらの誘導体、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【０１３７】
製薬分野で周知のあらゆる可塑剤が、本発明での使用に適している。このような可塑剤には、限定するものではないが、ポリエチレングリコール、グリセリン；ソルビトール；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；セバシン酸ジブチル（dibutyl sebecate）；ヒマシ油などの植物油；ポリソルベートなどの界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、及びジオクチルスルホサクシネート；プロピレングリコール；グリセロールのモノアセテート；グリセロールのジアセテート；グリセロールのトリアセテート；天然ゴム及びこれらの混合物が挙げられる。セルロース若しくは皮膜形成剤を含む溶液に、場合によっては、溶液の全質量に対して約０％〜約４０％の可塑剤を含めることもできる。
【０１３８】
流動性材料に、場合によっては、最大約２０ｗｔ％のアジュバントまたは添加剤を含めることができる。好適なアジュバントまたは添加剤の例には、粘着防止剤、保水剤、界面活性剤、発泡防止剤、着色剤、香料、甘味料、及び乳白剤などが含まれる。好適な一実施形態では、流動性材料は、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、またはプロピレングリコールなどの保水剤を５％未満、或いは保水剤を実質的に含まない。保水剤は、プロセス中に皮膜に十分な柔軟性すなわち塑性及び接着性を付与するために、米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に開示されているような化粧掛けプロセスに用いられる予備成形皮膜に従来から含められてきた。保水剤は、水と結合して皮膜内に留まって機能する。化粧掛けプロセスに用いられる予備成形皮膜は通常、水を最大４５％含むことができる。不都合な点は、保水剤が存在すると、乾燥プロセスが長くなり、最終剤形の安定性に悪影響を与える。
【０１３９】
本発明の好適な実施形態では、剤形の充填された部分は、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー（親水コロイド）、熱可塑性材料、低融点疎水性材料、非結晶性糖類、及びこれらの混合物から選択される材料を少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％含む。充填された部分は、射出成形により形成することで、微結晶性セルロース、スプレー乾燥ラクトース、リン酸カルシウムなどの無機塩、スクロースなどの結晶糖、及びデキストレート（dextrates）などの直接圧縮充填結合剤を最少化または排除できるという利点がある。これらの材料には、充填された部分の透明性及び安定性を低下させるという不都合がある。好ましくは、本発明の充填された部分は、直接圧縮充填結合剤を約１０％未満、例えば、１％未満、または０．１％未満含む。従って、本発明に用いられる充填された部分は、通常は少なくとも約３０％の直接圧縮充填結合剤を含む圧縮コーティングシェルに比べて改善されている。国際特許出願第ＷＯ００／１８４７７号を参照されたい。
【０１４０】
充填された部分は、上記したように成形によって形成することができる。
【０１４１】
本発明の一実施形態では、充填された部分は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許出願第＿＿＿＿＿＿号（国際特許出願第ＷＯ／＿＿＿＿＿号）（代理人整理番号ＭＣＰ３２０）に開示されているような放出変更組成物を含む。
【０１４２】
本発明の別の実施形態では、充填された部分は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許出願第＿＿＿＿＿＿号及びは同第＿＿＿＿＿＿号（国際特許出願第ＷＯ／＿＿＿＿＿号及び同第ＷＯ／＿＿＿＿＿号）（代理人整理番号ＭＣＰ３２２及びＭＣＰ３２３）に開示されているような放出変更組成物を含む。
【０１４３】
好適な実施形態では、充填された部分は、直径が０．５μｍ〜５．０μｍの孔を実質的に含まない。この場合の「実質的に含まない」は、充填された部分が、直径が０．５μｍ〜５．０μｍの孔を容量にして約０．２ｃｃ／ｇ未満、好ましくは０．０１ｃｃ／ｇ未満、より好ましくは０．００５ｃｃ／ｇ未満しか含まないことを意味する。一般的な圧縮材料は、この程度の直径の孔を容量にして、約０．０２ｃｃ／ｇ含む。孔の容量、直径、密度は、クアンタクロム・インスツルメンツ社（Quantachrome Instruments）のポアマスター（ＰｏｒｅＭａｓｔｅｒ） ６０水銀進入多孔度測定器とこれに関連した「ポロウィン（Ｐｏｒｏｗｉｎ）」として知られるコンピュータソフトウエアプログラムを用いて測定することができる。その方法は、クアンタクロム・インスツルメンツ・ポアマスター操作マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operation Manual）に記載されている。ポアマスター（ＰｏｒｅＭａｓｔｅｒ）は、固体または粉末の孔の容量及び直径を、（ｉ）圧縮空気（最大５０ｐｓｉ（３４４．７５ｋＰａ））及び（ｉｉ）油圧発生器（最大６００００ｐｓｉ（４１３７００ｋＰａ））によって試料セルに圧力を加えて、濡れない液体（水銀）を進入させて測定する。この水銀の進入のために、試料セル（貫入計）における試料を空にする必要である。進入した容量は、圧力がかかった状態で水銀が外部から試料内に移動したときの容量の変化から測定する。水銀が進入しているときの対応する孔の直径（ｄ）を、いわゆる「ウォッシュバーン式（Washburn Equation）」：ｄ＝−（４γ（ｃｏｓθ））／Ｐで求めることができる。この式のγは液体水銀の表面張力であり、θは水銀と試料の表面との接触角であり、Ｐは加えた圧力である。
【０１４４】
孔の容量の測定に用いた器具。
１．クアンタクロム・インスツルメンツ・ポアマスター ６０
２．０．０００１ｇの質量を測定可能な化学天秤
３．デシケーター
【０１４５】
測定に用いた試薬
１．高純度窒素
２．３倍蒸留水銀
３．高圧流体（シェルケミカル社（Shell Chemical Co.）が販売するディラ（Ｄｉｌａ） ＡＸ）
４．液体窒素（水銀蒸気コールドトラップ用）
５．試料セル洗浄用のイソプロパノールまたはメタノール
６．セル洗浄用の液体洗剤
【０１４６】
方法：
試料は、測定まで密封パッケージに入ったまま保存するか、またはデシケーター内に入れて保存する。真空ポンプのスイッチを入れて、水銀蒸気コールドトラップを液体窒素で満たし、圧縮ガスの供給を５５ｐｓｉ（３７９．２２５ｋＰａ）に調節し、器具のスイッチを入れ、少なくとも３０分間暖機運転する。空の貫入計のセルを、操作マニュアルに従って組み立て、その重さを記録する。セルを低圧ステーションに配置し、メニューから「排出と充填のみ（evacuation and fill only）」を選択して、次のように設定を行う。
細排出時間（Fine Evacuation time）：１分
細排出速度（Fine Evacuation rate）：１０
粗排出時間（Coarse Evacuation time）：５分
【０１４７】
水銀が満たされたセルを外して重さを測る。次いでセルの水銀を水銀タンクに空けて、それぞれの試料からの２つの錠剤をセルに入れ、そのセルを再び組み立てる。セル及び試料の重さを測定して記録する。次いでセルを低圧ステーションに配置し、メニューから低圧オプションを選択して、次の設定を行う。
モード：低圧
細排出速度：１０
細排出：２００μＨｇまで
粗排出時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
向き：進入と排出
繰り返し：０
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１４８】
次いで、データの収集を開始する。累積進入容量に対する圧力のプロットをスクリーン上に表示する。低圧分析が終了した後、セルを低圧ステーションから取り外し、再び重さを測定する。水銀の上の空間に油圧油を満たし、セルを組み立てて、高圧キャビティに配置する。次いで、以下の設定を行う。
モード：一定速度
モータ速度：５
開始圧力：２０
最終圧力：６０，０００
向き：進入と排出
繰り返し：０
油充填長さ：５
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１４９】
次いで、データの収集を開始し、進入容量に対する圧力のグラフィックプロットをスクリーン上に表示する。高圧分析が終了したら、同じ試料の低圧及び高圧のデータファイルを合わせる。
【０１５０】
本発明の一実施形態では、コアのみが、１または複数の活性成分を含む。本発明の別の実施形態では、充填された部分のみが、１または複数の活性成分を含む。本発明の更に別の実施形態では、インサートのみが、１または複数の活性成分を含む。本発明の更に別の実施形態では、コアと充填された部分の双方が、１または複数の活性成分を含む。本発明の更に別の実施形態では、コア、充填された部分、及びインサートの内の１または複数が、１または複数の活性成分を含む。
【０１５１】
本発明の１つの利点は、充填された部分が複雑なジオメトリまたはパターンを有するという点である。例えば、従来技術で開示されているインサートまたは充填された部分は通常、円形の断面を有する形状などの単純な形状に限定されている。従来技術を用いると、例えば、充填された部分が嵌め込まれる基材、コア、または第１の部分の表面を不連続にしなければならない沈み彫りなどの複雑なロゴのプレスフィットが極めて困難である。しかしながら、本発明のインサートまたは充填された部分は流動性材料を用いて形成されるため、これを用いて、あらゆる形状、すなわち連続パターンまたは複数のノズルを用いる場合の不連続パターンにおけるあらゆる凹みに充填することができる。
【０１５２】
本発明は、インサートまたは充填された部分が、これを受容するキャビティよりも断面積（少なくとも一部分）が大きいという利点がある。例えば、第２の成形部分が剤形の第１の部分の外面に設けられた１または複数のキャビティ内に充填される一実施形態では、成形された第２の充填された部分の少なくともある断面積が、第１の部分の表面におけるキャビティの断面積よりも大きい。これとは対照的に従来技術では、インサートの断面積は、そのインサートを受容するキャビティの開口の断面積よりも小さくなければならない。これは、インサートまたは充填された部分の「抜け勾配（draft angle）」を用いて説明できる。ここで用いるこの「抜け勾配」は、言及することを以って本明細書の一部とするロサト（Rosato）ら著、「射出成形ハンドブック（Injection Molding Handbook）」（１９９５年、第２版）のｐ６０１−６０４に記載されているようなキャビティの側壁と第１の部分の表面に垂直な線とによって画定される角度を指す。これが、図３Ａ及び図３Ｂに例示されている。図３Ａでは、従来技術のインサート３００が、コア３０４のキャビティ３０２内に導入される。抜け勾配θは、垂線３０６と側壁３０７によって画定される。従来技術では、抜け勾配θは０または正の値でなければならない。しかしながら、本発明では、抜け勾配θは０よりも小さい値にすることができる。
【０１５３】
これとは対照的に、図３Ｂでは、本発明のインサートまたは充填された部分５００がコア５０４のキャビティ５０２内に導入されている。キャビティ５０２とコア５０４の交点から延びた垂線５０６とインサート５００の側面５０８によって画定される抜け勾配θが０度未満として示されている。これは、インサート５００の第１の端部５０９がキャビティ５０２よりも広いためである。しかしながら、インサート５００は流動性材料から形成されるため、キャビティ５０２を満たすことができる。従って、インサート５００は、キャビティ５０２内にキー固定またはインターロックすることができる。
【０１５４】
本発明を次の実施例を用いて例示するが、この実施例に本発明が限定されるものではない。
【０１５５】
実施例１
本発明の剤形は、言及することを以って本明細書の一部とする同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号のｐ１４−１６に開示されているように、第１の移送装置及び第２の移送装置によって連続するように連結された圧縮モジュールと２つの熱サイクル成形モジュールを含む装置を用いて連続プロセスで形成される。本発明の剤形は、インレーパターンを形成する第１のシェル部分及び第２のシェル部分を含むシェルに覆われた圧縮コアを含む。
【０１５６】
コアは、アセトアミノフェンＵＳＰ（５９０ｍｇ／錠）、合成蝋Ｘ‐２０６８ Ｔ２０（５３ｍｇ／錠）、デンプングリコール酸ナトリウム（EXPLOTAB）（１３．９ｍｇ／錠）、二酸化珪素（０．６ｍｇ／錠）、及びステアリン酸マグネシウムＮＦ（２．４ｍｇ／錠）の混合物から形成される。これらの成分を乾燥混合物にしてから、言及することを以って本明細書の一部とする同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，５０９号のｐ１６−２７に開示されているように、７／１６インチ（約１１．１ｍｍ）の特別に深い凹形錠剤成形型で圧縮してコアにする。圧縮モジュールは、米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６に示されているように、充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、排出ゾーン、及びパージゾーンを含む２列の回動装置である。圧縮モジュールのダイは、その壁部のポートに配設されたフィルターを介して、真空を利用して充填される。得られるコアは、平均質量が６６０ｍｇ、厚みが０．３０６インチ（約７．７７ｍｍ）、硬度が３．２ｋｐである。
【０１５７】
コアは、第１の移送装置（言及することを以って本明細書の一部とする同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４１４号のｐ５１−５７に開示されているような）によって、第１の熱サイクル成形モジュール（同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号のｐ２７−５１に開示されているような）に移送される。第１の移送装置及び第２の移送装置はいずれも、同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４１４号の図３に３００として図示されている構造を有し、コアを、圧縮モジュールから第１の熱サイクル成形モジュール、そしてその第１の熱サイクル成形モジュールから第２の熱サイクル成形モジュールに移送する。これらの移送装置は、同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４１４号の図６８及び図６９に示されているようなベルト３１２にカンチレバー方式に取り付けられた複数の移送ユニット３０４を含む。第１の移送装置は、圧縮モジュール及びそれに連結された第１の熱サイクル成形モジュールに同期して回動する。第２の移送装置は、第１の熱サイクル成形モジュール及びそれに連結された第２の熱サイクル成形モジュールに同期して回動する。移送ユニット３０４は、移送装置の周りを移動するときにコアを保持するためのリテーナ３３０を含む。
【０１５８】
錠剤は、第１の熱サイクル成形モジュールにおいて、赤色ゼラチンを含む第１のシェル部分でコーティングされる。これは、同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ａに示されているタイプである。熱サイクル成形モジュールの型ユニット２０４は、図２８Ｃに示されているように、上部型組立体２１４、回動可能な中間型組立体２１２、及び下部型組立体２１０を含む。コアが型組立体に移送され、その型組立体がコアに対して閉じ、コアに対するインレーパターンが型組立体の内面によってマスキングされ、コアの表面に鏡像インレーパターンが形成される。タンク２０６内で流動状態に加熱された後述する第１のシェル流動性材料が、型組立体が閉じることによって形成された型キャビティ内に注入される。マスキングにより、第１のシェル流動性材料がコアの露出した部分のみに適用される。次いで、第１のシェル流動性材料の温度が下げられて、その流動性材料が硬化する。型組立体が開いて、部分的にコーティングされたコアが第２の移送装置に排出され、その第２の移送装置により第２の熱サイクル成形モジュールに移送される。
【０１５９】
第１のシェル部分は、赤色ゼラチンコーティングを含み、純水、Ｏｐａｔｉｎｔ Ｒｅｄ ＤＤ‐１７６１、Ｏｐａｔｉｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ＤＤ‐２１２５、２７５ Ｂｌｏｏｍ Ｐｏｒｋ Ｓｋｉｎ Ｇｅｌａｔｉｎ、及び２５０ Ｂｌｏｏｍ Ｂｏｎｅ Ｇｅｌａｔｉｎ（１５０ｇ）を混ぜた乾燥ゼラチン顆粒混合物から形成される。これらの成分を５５℃に加熱してゼラチンを溶かして、ゼラチンスラリーを形成する。このゼラチン溶液を、５５℃で約３時間（この温度での保持時間は通常、約２時間〜約１６時間である）保持する。次いで、この溶液を、均一になるまで混合する（約５分〜１５分間）。ゼラチン溶液は、第１の熱サイクル成形モジュールで使用する間、混合しながら５５℃に維持する。
【０１６０】
第２の熱サイクル成形モジュールもまた、同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２６Ａに示されているタイプである。第２の熱サイクル成形モジュールにより、第２のシェル部分（純水（４５０ｇ）、Ｏｐａｔｉｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ＤＤ‐２１２５（６．２ｇ）、２７５ Ｂｌｏｏｍ Ｐｏｒｋ Ｓｋｉｎ Ｇｅｌａｔｉｎ（１５０ｇ）、及び２５０ Ｂｌｏｏｍ Ｂｏｎｅ Ｇｅｌａｔｉｎ（１５０ｇ））が第１のシェル部分と同様にコアに適用される。第２の熱サイクル成形モジュールの上部型組立体及び中間型組立体が整合し、現在は第１のシェル部分でコーティングされたコアの当初露出された部分がマスキングされる。これにより、コ当初マスキングされーティングされなかったコアの部分が露出される。次いで、タンク２０６で流動状態に加熱された第２の流動性材料が、整合した上部型組立体と中間型組立体の中に注入される。次いで、第２の流動性材料の温度が下げられ、第２の流動性材料が硬化してインレーパターンが形成される。型組立体が開いて、最終剤形が排出される。
【０１６１】
本発明は、特定の実施形態を用いて説明してきたが、当業者であれば、明確に本発明の範囲に含まれる様々な変更及び変形が可能であることを理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１Ａ】本発明の剤形の一例を示す図である。
【図１Ｂ】本発明の剤形の一例を示す断面図である。
【図２Ａ】コアが充填された部分を含むシェルを備えている、本発明の剤形の別の例を示す図である。
【図２Ｂ】コアが充填された部分を含むシェルを備えている、本発明の剤形の別の例を示す断面図である。
【図３Ａ】従来技術の構造における抜け勾配を示す図である。
【図３Ｂ】本発明の実施形態の抜け勾配を示す図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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