(57)【要約】本発明は、下記一般式（I）：【化１】2005507421.tif 000055［式中、R1〜R5、A, B, Z及びｎは本明細書に定義される通りである］で表される新規複素環式レチノイド化合物を提供する。本発明の化合物は、疾病、例えば慢性閉鎖性肺疾患、癌及び皮膚学的障害の処理及び/又は予防のために有用である。
2005507421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2005507421.tif 000049
［式中、ｎは０〜2の整数であり；
Aは、アリール又はヘテロアリールであり；
Bは0, S又はNR6であり、ここでR6は水素又はアルキルであり；
Yは、-OR7, -SR7又は−NR8R9であり、ここでR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、ここでR8及びR9は独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、あるいはそれらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノ環を形成し；
Zは、-C(R101)2O-, -R102C=CR102-, -C≡C-, -C(R103)2S-, -C(O)O- 又は -C(O)NR10-であり、ここでR10, R101, R102及びR103は独立して、水素又はアルキルであり；
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルであり；
R3は、水素又はアルキルであり；そして
R4及びR5は独立して、水素、（C1-C8）アルキル又はアリールアルキルである］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒化合物又は水和物。
【請求項２】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2がアルキルである請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2がメチルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R3が水素である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R4が水素である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R7が（C1−C8）アルキル又はアリールアルキルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R5がエチル、ペンチル、オクチル又はベンジルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Aが下記式（II）：
【化２】
2005507421.tif 000050
［式中、R11及びR12は独立して、水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はニトロである］
を有する請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R11及びR12は独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロ又は水素である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R11及びR12は独立して、ハロ又は水素である請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R11及びR12が水素である請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R11が水素であり、そしてR12が弗素であるか、又はR11が弗素であり、そしてR12が水素である請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
BがOである請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
BがSである請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
BがNR6であり、そしてR6が水素又はアルキルである請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
R6が水素、メチル又はエチルである請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
Zが、-C (R101) 2O-, -R102C=CR102-, -C(R103)2S-, -C(O)O- 又は -C(O)NR10-であり、そしてR101及びR103が水素であり、そしてR10が水素又はアルキルである請求項１〜17のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Zが、-CH2O-又はトランス-CH=CH-である請求項１〜18のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
YがOR7であり、そしてR7が水素又はアルキルである請求項１〜19のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
R7が水素である請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［３−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（１−エチル−４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ペント−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ウンデク−１−エニル］−安息香酸、
４−［４−フェニル−３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ブト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
３−フルオロ−４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［２−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（１−エチル−４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルアミノ］−安息香酸、及び
４−［３−（４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−イニル］−安息香酸から成る群から選択される請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
ａ）下記式（IV）：
【化３】
2005507421.tif 000051
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり、そしてTは-SH又は−OHである］
で表される化合物と、HO-A-COY（A及びYは請求項１に定義される通りである）で表される化合物とを反応せしめるか、又は
ｂ）下記式（V）：
【化４】
2005507421.tif 000052
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり］
で表される化合物と、(EtO)3PCH2-A-COY (A及びYは請求項１に定義される通りである)で表される化合物とを反応せしめるか、又は
ｃ）下記式（VI）：
【化５】
2005507421.tif 000053
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり］
で表される化合物と、X-A-COY (A及びYは請求項１に定義される通りであり、そしてXがハロである)で表される化合物とを反応せしめるか、又は
ｄ）下記式（VII ）：
【化６】
2005507421.tif 000054
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり］で表される化合物と、M-A-COY (Mは、-OH又はNHR10であり、A, Y及びR10は請求項１に定義される通りである)で表される化合物とを反応せしめる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２４】
請求項23記載の方法により製造される請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー及び/又はアジュバントを含んで成る医薬組成物。
【請求項２６】
治療的活性物質としての使用のための請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
閉鎖性気道障害、癌又は皮膚病学的疾患の処理及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
閉鎖性気道障害、癌又は皮膚病学的疾患の処理及び/又は予防方法であって、請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２９】
閉鎖性気道障害、癌又は皮膚病学的疾患の処理及び/又は予防のためへの請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
閉鎖性気道障害、癌又は皮膚病学的疾患の処理及び/又は予防のための薬剤の調製のためへの請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
新規化合物、方法及び前記に実質的に記載されるような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規複素環式レチノイド化合物及びその合成方法に関する。本発明はまた、それらの複素環式レチノイド化合物及びその医薬組成物の使用方法にも関する。特に、本発明は、下記式（I）：
【０００２】
【化１】
2005507421.tif 000003
【０００３】
［式中、ｎは０〜2の整数であり；
Aは、アリール又はヘテロアリールであり；
Bは0, S又はNR6であり、ここでR6は水素又はアルキルであり；
Yは、-OR7, -SR7又は−NR8R9であり、ここでR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、ここでR8及びR9は独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、あるいはそれらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノ環を形成し；
【０００４】
Zは、-C(R101)2O-, -R102C=CR102-, -C≡C-, -C(R103)2S-, -C(O)O- 又は -C(O)NR10-であり、ここでR10, R101, R102及びR103は独立して、水素又はアルキルであり；
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルであり；
R3は、水素又はアルキルであり；そして
R4及びR5は独立して、水素、（C1-C8）アルキル又はアリールアルキルである］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒化合物又は水和物に関する。
【０００５】
レチノイドは、ビタミンAの構造類似体であり、そして天然及び合成の両化合物を包含する。レチノイド化合物、例えばすべてのトランスレチン酸（“ATRA”）、９−シス−レチン酸、トランス３−４ジデヒドロレチン酸、４−オキソレチン酸、13−シス−レチン酸及びレチノールは、多数の炎症、免疫及び構造細胞に影響を及ぼす多面発現性調節化合物である。
例えば、レチノイドは、上皮細胞増殖、肺における形態発生、及びステロイド/甲状腺受容体スーパーファミリーに属する一連のホルモン核受容体を通しての分化を調節する。レチノイド受容体は、レチン酸受容体（RAR）及びレチノイドX受容体（RXR）に分類され、それぞれは３種の明確なサブタイプ（α、β及びγ）から成る。
【０００６】
ATRAは、レチン酸受容体のための天然のリガンドであり、そしてα、β及びγサブタイプに対して類似する親和性で結合する。定量的な構造−活性の関係は、個々のRARサブタイプに対する選択的親和性を提供する主要電気及び構造特徴を誘発する多くの合成RARα、β及びγレチノイドアルゴニストに関して確立されている（Dougetなど., Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, 1999）。
【０００７】
ATRAは、９−シス−レチン酸が天然のリガンドであるRXRに結合しない。多くの合成RXR及びRARα、β及びγレチノイドアゴニストはまた、当業界において記載されている（例えばアメリカ特許第5,962,508号（Billoniなど.,）；2001年５月３日に公開されたWO01/30326号（Belloniなど.,）; アメリカ特許第5,986,131号（Elausなど.,）；及び1992年４月30日に公開されたWO92/06948号（Bernardonなど.,）を参照のこと）。
【０００８】
肺組織以外の組織においては、レチノイドは典型的には、抗炎症効果を有し、上皮細胞分化の進行を変更でき、そして間質細胞マトリックス生成を阻害することができる。レチノイドのそれらの生物学的効果は、皮膚学的疾患、例えば乾癬、アクネ及び過形成性皮膚瘢痕のための多くの局部剤の開発を導いて来た。レチノイドはまた、光及び年齢損傷の皮膚の処理に、手術及び熱傷により引き起こされる創傷の治癒（Mustoeなど., Science 237,1333 1987; Sprugel など., J. Pathol., 129,601, 1987; Boyd, Am. J. Med., 86,568, 1989）に、及び関節炎の処理のための抗炎症剤として使用されて来た。
【０００９】
レチノイドの他の医薬用途は、急性前骨髄性白血病、アデノ及び鱗状細胞癌及び肝線維症の制御を包含する。レチノイドはまた、前悪性上皮損傷、及び上皮起源の悪性腫瘍において集中的に使用されて来た（Bollagなど., アメリカ特許代 5, 248, 071号; Sporn など., Fed. Proc. 1976,1332 ; Hong など.,"Retinoids and Human Cancer"in The Retinoids : Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts and D. S. Goodman (eds. ) Raven Press, New York, 1994,597-630）。しかしながら、多くの既知のレチノイドは、選択性を欠いており、そして結果的に、治療的に有効な量で使用される場合、患者の死を引き起こす有害な多面発現性効果を発揮する。従って、癌以外の疾病におけるレチノイドの使用は、毒性副作用により制限されて来た。レチノイドの一般的な再考は、Goodman & Gilman's"The Pharmacological Basis of Therapeutics", Chapters 63-64, 9dl edition, 1996, McGraw-Hillに見出され得る。
【００１０】
慢性閉鎖性肺疾患（“COPD”）とは、正常な呼吸を妨げる多数の肺疾患を言及する。アメリカ合衆国の人口の約11％はCOPDを有し、そして入手できるデータは、COPDの発生率が高まっていることを示唆する。現在、COPDは、アメリカ合衆国において死亡率の第四番目の原因である。
【００１１】
COPDは、肺が喘息、気腫及び慢性気管支炎から選択された少なくとも１つの疾病の存在のために閉鎖性の疾病である。用語COPDは、それらの病状がしばしば同時存在するので、紹介され、そして個人の場合、どの疾病が肺閉鎖の誘引を担当しているかを確かめることは困難である（1987, Merck Manual）。臨床学的には、COPDは、数ヶ月にわたって一定であり、そして慢性気管支炎の場合、複数年間、持続する、肺からの低められた呼気流により診断される。COPDの最も重度の表示は典型的には、気腫の特徴的な症状を包含する。
【００１２】
気腫は、障害及び死を導くことができる不適切な酸素付加を引き起こす、肺のガス交換構造（例えば、肺胞）が破壊される疾病である。解剖学的には、気腫は、低められた肺弾性、低められた肺胞表面及びガス交換、及び低められた呼吸をもたらす肺胞破壊により特徴づけられる、末端細気管支（例えば、呼吸菅）の遠位の永久的気積拡大により定義される。従って、気腫の特徴的生理学的異常は、低められたガス交換及び呼吸ガス流である。
【００１３】
紙巻きタバコの煙は、他の環境毒素がまた、肺胞破壊に寄与しているが、気腫の最も通常の原因である。それらの有害な剤に存在する有害な化合物は、例えば通常の保護機講、例えば肺に存在するプロテアーゼインヒビターを圧倒する過剰量のプロテアーゼの放出を包含する破壊的工程を活性化することができる。肺に存在するプロテアーゼとプロテアーゼインヒビターとの間の不均衡が、エラスチンマトリックス破壊、弾製反動の損失、組織損傷及び連続した肺機能の低下を導くことができる。肺損傷の速度は、肺における毒素の量を低めることによって（すなわち、喫煙をとめることによって）、遅められ得る。しかしながら、損傷された肺胞構造は修復されず、そして肺機能は再び得られない。少なくとも４種の異なった次の型の気腫が二次小葉におけるそれらの位置に従って記載されて来た：全体小葉性気腫、中心小葉性気腫、遠位小葉気腫及びパラ瘢痕性気腫。
【００１４】
気腫の主要症状は、呼吸の慢性の短縮である。気腫の他の重要な症状は、慢性咳、酸素の欠乏により引き起こされる皮膚の着色、最少の物理的活性を伴っての呼吸の短縮、及び喘息を包含するが、但しそれらだけには限定されない。気腫に関連する追加の症状は、視力の異常、めまい感、呼吸の一時的な停止、不安、腫大、疲労、不眠症及び記憶の損失を包含するが、但しそれらだけには限定されない。気腫は典型的には、遅められた及び異常呼吸音、喘鳴及び延長された呼気を示す物理的試験により診断される。肺機能、血液における低められた酸素レベル及び胸部X−線が、気腫の診断を低めるために使用され得る。
【００１５】
気腫の臨床学的徴候を逆転するための効果的方法は現在、当業界には存在しない。多くの場合、薬剤、例えば吸入器又はネブライザーにより肺に供給される気管支拡張薬、β−アゴニスト、テオフィリン、抗コリン作用剤、利尿剤及びコルチコステロイドが、気腫により損なわれた呼吸を改良することができる。酸素処理が時折り、肺機能が、十分な酸素が空気から吸収され得ない重度に損なわれている情況下で使用される。肺整複手術が、重度の気腫を有する患者を処理するために使用され得る。ここで、肺の損傷された部分が除去され、肺の正常な部分のより十分な拡張及び高められた通気からの利益の獲得を可能にする。最終的に、肺移植が気腫を有する個人に利用できるもう１つの手術手段であり、これは生命の本質を高めるが、しかし生命の期待を有意に改良しない。
【００１６】
肺胞は、未成熟肺のガス交換要素を構成する小嚢の分裂により、生長の間に形成される。隔壁及びそれらの空間の形成を支配する正確な機構は、現在、霊長類においては未知のままである。レチノイド、例えば細胞外マトリックス代謝及び正常上皮分化の両者を変更することができる細胞挙動性の多機能モジュレーターであるATRAは、哺乳類、例えばラットにおいて決定的な調節役割を有する。例えば、ATRAは、一時的に及び空間的に選択発現される特定のレチン酸受容体への結合を通して肺分化の決定的な観点を調節する。異なったレチン酸受容体サブタイプの共同活性化は、新生児ラットにおける肺分岐、肺胞形成/隔壁形成、及びトロポエラスチンの遺伝子活性化に関連している。
【００１７】
肺胞隔壁形成の間、レチン酸貯蔵顆粒が、肺胞壁を取り囲む線維芽細胞間葉において上昇し（Liu など., Am. J. Physio. 1993,265, L430; McGowan などl., Am. J. Physiol., 1995,269, L463）、そして肺ピークにおいてレチン酸受容体発現を高める（Ong など., Proc. Natl. Acad. of Sci., 1976,73, 3976; Grummer など., Pediatr. Pulm. 1994,17, 234）。新規エラスチンマトリックスの沈着及び隔壁化は、それらのレチン酸貯蔵顆粒の消耗と同じに生じる。
【００１８】
レチン酸の生後投与はラットにおける肺胞の数を高めることが示されており、これは、ATRA及び他のレチノイドが肺胞形成を誘発する概念を支持する（Massaroなど., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996）。デキサメタゾン、すなわちグルココルチコステロイドによる新生児ラットの処理は、隔壁化を妨げ、そしていくつかのサブタイプのレチン酸受容体の発現を低める。補充量のATRAは、肺胞形成のデキサメタゾン阻害を妨げることが示されている。さらに、ATRAは、生長するラット胚におけるレチン酸受容体発現及び続く肺胞隔壁化のデキサメタゾンによる低減を防げる。
【００１９】
ATRAは、新規肺胞の形成を誘発することが報告されており、そして気腫の動物モデルにおいて肺における弾性反動を、およそ正常値に戻す（Massaro など., Nature Med., 1997,3, 675;"Strategies to Augment Alveolization," National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro などl., アメリカ特許第 5,998, 486号）。しかしながら、それらの研究におけるATRAの作用機構は、MassaroはATRAが新規の肺胞を生成することを報告しているが、不確定のままである。さらに重要なことには、ATRAの使用は、いくつかの毒性又は悪影響の関心事を提供する。
【００２０】
従って、ATRA又は他のレチノイドの毒性問題を伴わないで、皮膚学的障害、肺の疾患、例えばCOPD、気腫及び癌を処理するために有用な新規レチノイドアゴニストが高く所望される。
本発明は、新規複素環式レチノイド化合物、肺の障害、例えば慢性閉鎖性気道障害、癌及び皮膚学的疾患を処理するか又は予防するための方法、そのような疾病又は疾患の処理又は予防のために適切な医薬組成物、及びそのような疾病又は疾患を有する哺乳類の肺への新規複素環式レチノイド化合物の配合物の供給方法を提供する。
【００２１】
本発明は、哺乳類、特に紙巻きタバコを喫煙するか又は喫煙したヒトにおける一定の慢性閉鎖性気道障害、特に慢性閉鎖性肺疾患、例えば慢性気管支炎、気腫及び喘息を処理するか又は予防するためへの本発明の化合物の使用を包含する。好ましい態様においては、本発明は、非毒性で且つ治療的有効量の本発明の化合物を用いての、哺乳類における全体小葉性気腫、中心小葉性気腫、遠位小葉気腫及びパラ瘢痕性気腫の処理又は予防を包含する。
【００２２】
本発明はまた、癌又は皮膚学的障害を処理するか又は予防するためへの本発明の化合物の使用を包含する。さらに、本発明は、慢性閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的疾患を処理するか又は予防するためへの本発明の化合物の医薬組成物の使用を包含する。さらに、本発明は、慢性閉鎖性気道障害に又は癌を有するか又は危険性の哺乳類の肺中に本発明の化合物の配合物を供給するためへの電気流動力学的エアロゾル装置、エアロゾル装置及びネブライザーの使用を包含する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物の全身使用及び局部使用、又は組合しての両者の使用を包含する。いずれかの又は両者の使用は、経口、粘膜又は非経口投与形により達成され得る。上記で言及されたように、ネブライザー、吸入器又は他の既知供給装置により肺中に直接的に本発明の化合物を供給する手段は本発明により包含される。１又は複数の追加の治療剤と本発明の化合物とを組合すことによって、慢性閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害を処理するための方法もまた、本発明により包含される。
【００２４】
本明細書において使用される場合、用語“本発明の化合物”とは、一般式（I）の化合物を意味するが、しかし本明細書に開示されるそれらの式内の特定の化合物に限定されない。本発明の化合物は、それらの化学構造及び/又は化学名により同定される。化合物が化学構造及び化学名により言及され、そしてその化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造は化合物の識別の決定因子である。本発明の化合物は、１又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、そして従って、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何学的異性体）、鏡像異性体又はジアステレオマーとして依存することができる。
【００２５】
本発明によれば、本明細書に示される化学構造、及び従って本発明の化合物は、すべての対応する化合物の鏡像異性体及び立体異性体、すなわち立体異性体的に純粋な形（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性体的純粋な又はジアステレオマー的に純粋な）及び鏡像異性体及び立体異性体の混合物を包含する。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、当業界において知られている分離技法又はキラル合成技法のいずれかを用いて、それらの成分鏡像異性体に分解され得る。
【００２６】
“アシル”とは、基-C(O)Rを意味し、ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール及びアリールアルキルは本明細書において定義された通りである。代表的な例は、ホルミル、アセチル、シクロへキシルカルボニル、シクロへキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００２７】
“アシルアミノ”とは、基-NR’C(O)Rを意味し、ここでR’は水素又はアルキルであり、そしてRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール及びアリールアルキルは本明細書において定義された通りである。代表的な例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロへキシルカルボニルアミノ、シクロへキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００２８】
“アルコキシ”とは、基−OR（ここでRは本明細書において定義されるようなアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及び同様のものを意味する。
“アルコキシカルボニル”とは、基-C(O)-アルコキシを意味し、ここでアルコキシは本明細書において定義される通りである。
“アルキル”とは、１〜８個の炭素原子の直鎖飽和単価炭化水素基、又は３〜８個の炭素原子の枝分れ鎖飽和単価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及び同様のものを意味する。
【００２９】
“アルキルアミノ”とは、基-NHRを意味し、ここでRは本明細書に定義されるようなアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル基を表す。代表的な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロへキシルアミノ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
“アルキレン”とは、１〜10個の炭素原子の直鎖飽和ニ価炭化水素基、又は３〜10個の炭素原子の枝分れ鎖飽和ニ価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン及び同様のものを意味する。
【００３０】
“アルキルスルホニル”とは、基-S(O)2R (ここで、Rは本明細書に定義されるようなアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル基である)を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル及び同様のものを包含する。
“アルキルスルフィニル”とは、基-S(O)R (ここで、Rは本明細書に定義されるようなアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル基である)を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル及び同様のものを包含する。
【００３１】
“アルキルチオ”とは、基-SR（ここでRは本明細書に定義されるようなアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル基である）を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及び同様のものを包含する。
【００３２】
“アリール”とは、単環又は二環の芳香族炭化水素基、好ましくは１又は複数の置換基、好ましくはアシル、アルキル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ジアルキルアミノ、エチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、ニトロ及びチオ、より好ましくはヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル又はハロ、さらにより好ましくはハロから成る群から選択された１，２又は３個の置換基により、任意には置換されるフェニルを意味する。より特定には、用語アリールとは、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３３】
“アリールアルキル”とは、アルキル基の水素原子の１つがアリール基により置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を言及する。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
“アリールオキシ”とは、−O−アリール基（ここでアリールは本明細書に定義される通りである）を意味する。
“アリールアルキルオキシ”とは、−O−アリールアルキル基（ここでアリールアルキルは本明細書に定義される通りである）を意味する。
【００３４】
“カルバモイル”とは、基−C(O)N(R)2 (ここで個々のR基は独立して、本明細書に定義される通りの水素又はアルキルである)を意味する。
“カルボキシ”とは、基−C(O)OHを意味する。
“シアノ”とは、基−CNを意味する。
“シクロアルキル”とは、３〜７個の環炭素の飽和単価の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロへキシル、４−メチルシクロへキシル及び同様のものを言及する。
【００３５】
“ジアルキルアミノ”とは、基−NRR’（ここでR及びR’は独立して、本明細書に定義されるようなアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル基を表す）を意味する。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロへキシル）（メチル）アミノ、（シクロへキシル）（エチル）アミノ、（シクロへキシル）（プロピル）アミノ、（シクロへキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロへキシルメチル）（エチル）アミノ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３６】
“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
“ハロアルキル”とは、１又は複数の同じか又は異なったハロ原子により置換されるアルキル基、例えば-CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3及び同様のものを意味する。
【００３７】
“ヘテロアルキル”とは、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味し、ここで１又は複数の水素原子が、ヘテロアルキル基の結合の点が炭素原子を通してであることの理解を伴って、-ORa, -NRbRc及び-S(O)nRd (nは０〜２の整数である)から成る群から独立して選択される置換基により置換され、ここでRaは水素、アシル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり；Rb及びRcはお互い独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり；そしてｎが０である場合、Rdは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、そしてｎが１又は２である場合、Rdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。
【００３８】
代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３９】
“ヘテロアリール”とは、N, O又はSから選択された１，２又は３個の環へテロ原子（残りの環原子はCである）を含む少なくとも１つの芳香族環を有する５〜12個の原子の１価の単環又は二環基を意味し、ここでヘテロアリール基の結合点は芳香族環上に存在するであろうことを理解すべきである。
【００４０】
ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−COR（Rはアルキル、又は任意に置換されたフェニルである）、-(CR’R’’)n-COOR (nは０〜５の整数であり、R’及びR’’は独立して、水素又はアルキルであり、そしてRは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである)、又は-(CR’R’’)n-CONRaRb (nは０〜５の整数であり、R’及びR’’は独立して、水素又はアルキルであり、そしてRa及びRbはお互い独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、又はRa及びRbは、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する) から選択された、１又は複数の置換基、好ましくは１又は２個の置換基によりお互い独立して、任意に置換される。
【００４１】
より特定には、用語へテロアリールとは、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル又はベンゾチエニル、及びそれらの誘導体を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４２】
“ヘテロシクロアミノ”とは、４〜８個の環原子の飽和単価環状基を意味し、ここで少なくとも１の環原子がNであり、そして任意には、N, O又はS(O)n（ここでｎは０〜２の整数である）から成る群から選択された１つの追加の環を含み、残りの環原子はCである。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ハロ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから選択された、１，２又は３個の置換基により独立して置換され得る。より特定には、用語へテロシクリルは、ピペリジノ、N−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、N−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド及びそれらの誘導体を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４３】
“ヒドロキシアルキル”とは、１又は複数のヒドロキシ基により置換された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味し、但し同じ炭素原子は１つよりも多くのヒドロキシ基を担持しない。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。従って、本明細書において使用される場合、用語“ヒドロキシアルキル”とは、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００４４】
“脱離基”は、合成有機化学において、求核試薬により置換され得る原子又は基に従来関連する意味を有し、そしてまた、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトリルフェノキシ）、メトキシ、N, O−ジメチルヒドロキシアミノ及び同様のものを包含する。
【００４５】
“医薬的に許容できる賦形剤”とは、一般的に安全で、非毒性で且つ生物学的活性でない、医薬組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、そして獣医使用及びヒト医薬使用のために許容できる賦形剤を包含する。“医薬的に許容できる賦形剤”とは、本明細書及び特許請求の範囲に使用される場合、１種及び１種以上のそのような賦形剤を包含する。
【００４６】
１つの化合物の“医薬的に許容できる塩”とは、医薬的に許容でき、そして親化合物の所望される薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は次のものを包含する：（１）無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のものにより生成されるか；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、
【００４７】
樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ[２．２．２]−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトール酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸及び同様のものにより形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンにより置換されるか；又は有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン及び同様のものと配位結合スル場合に形成される塩。
【００４８】
用語“プロ−ドラッグ”及び“プロドラッグ”は、本明細書においては交換可能的に使用され、そしてそのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合、インビボで、構造式（I）の活性親薬剤を開放するいずれかの化合物を言及する。構造式（I）の化合物のプロドラッグは、変性が親化合物を開放するために、インビボで分解され得るような手段で、構造式（I）の化合物に存在する１又は複数の官能基を変性することによって調製される。プロドラッグは、構造式（I）の化合物におけるヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生するためにインビボで分解され得るいずれかの基に結合される、構造式（I）の化合物を包含する。プロドラッグの例は、エステル（例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体類）、ヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、N, N−ジメチルアミノカルボニル）、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４９】
“保護基”とは、分子マスクにおける反応基に結合される場合、その反応性を低めるか、又は妨げる、原子団（基）を言及する。保護基の例は、T. W. Green and P. G. M. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 3rd ed. 1999) 及び Harrison and Harrison など., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出され得る。
【００５０】
代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert−ブトキシ（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（SES）、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）及び同様のものを包含する。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化されるか又はアルキル化されるそれらの基、例えばベンジル、及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００５１】
本明細書において使用される場合、用語“哺乳類”とは、ヒトを包含する。用語“ヒト”及び“患者”は本明細書においては、交換可能的に使用される。
慢性閉鎖性気道障害、気腫、癌又は皮膚病学的疾患を“処理する”又は “処理”とは、疾病の予防、すなわち疾病に暴露されるか又はその疾病にかかりやすくされ得るが、しかし疾病を経験していないか又はその疾病の徴候を示していない哺乳類における疾病の臨床学的徴候の進行を少なくとも引き起こさないこと；疾病の阻害、すなわち疾病又は少なくとも１つの臨床学的徴候の進行を阻止するか遅めること；又は疾病又は少なくとも１つの臨床学的徴候の後退を引き起こすことを包含する。予防する又は予防とは、疾病又は障害の出現の前の投与を包含する。
【００５２】
“治療的有効量”とは、疾病を処理するために哺乳類に投与される場合、疾病に対するそのような処理をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。その“治療的有効量”は、化合物、疾病及びその重症性、及び処理される哺乳類の年齢、体重等に依存して変化するであろう。
本発明の好ましい態様が詳細に言及される。本発明は好ましい態様と共に記載されるが、それらの好ましい態様に本発明が制限されないことが理解されるべきである。対照的に本発明の範囲内で変更、修飾及び同等のことを行うことができる。
【００５３】
本発明は、新規化合物、及び慢性閉鎖性肺疾患、例えば気腫、癌及び皮膚学的疾患を効果的に処理するためへのそれらの新規化合物の使用を包含する。本発明は、治療レベルで使用される場合、天然及び合成レチノイドに関連する悪影響の低下又は回避を伴って、慢性閉鎖性肺疾患及び関連する疾患、癌及び皮膚学的疾患を処理することを包含する。治療レベルでのレチノイドに関連する悪影響を、ビタミンA過剰症の毒性効果、例えば頭痛、発熱、皮膚及び膜乾燥、骨痛、吐気及び嘔吐、精神学的障害及び胃腸障害を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００５４】
詳細には、本発明は、下記式（I）：
【化２】
2005507421.tif 000004
【００５５】
［式中、ｎは０〜2の整数であり；
Aは、アリール又はヘテロアリールであり；
Bは0, S又はNR6であり、ここでR6は水素又はアルキルであり；
Yは、-OR7, -SR7又は−NR8R9であり、ここでR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、ここでR8及びR9は独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、あるいはそれらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノ環を形成し；
【００５６】
Zは、-C(R101)2O-, -R102C=CR102-, -C≡C-, -C(R103)2S-, -C(O)O- 又は -C(O)NR10-であり、ここでR10, R101, R102及びR103は独立して、水素又はアルキルであり；
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルであり；
R3は、水素又はアルキルであり；そして
R4及びR5は独立して、水素、（C1-C8）アルキル又はアリールアルキルである］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒化合物又は水和物に関する。
【００５７】
好ましい態様においては、Aは、Aが下記式（II）：
【化３】
2005507421.tif 000005
【００５８】
［式中、R11及びR12は独立して、水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はニトロである］を有する。好ましい態様においては、R11及びR12は独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロ又は水素である。R’’及びR12が独立して、ハロ又は水素である化合物が好ましい。好ましくは、R11及びR12は水素であり、又は他の好ましい態様においては、R11及びR12は異なっており、そして弗素又は水素のいずれかである。R11が水素であり、そしてR12が弗素であるか、又はR11が弗素であり、そしてR12が水素である化合物がまた、好ましい。
【００５９】
さらにもう１つの態様においては、YはOR7であり、そしてR7は水素又はアルキル、好ましくは水素又はメチル、より好ましくは水素である。
もう１つの態様においては、ｎは１であり、そしてR3は水素である。ｎが１である化合物が好ましい。R3が水素である化合物もまた好ましい。
さらにもう１つの態様においては、R1及びR2はアルキルである。好ましくは、R1及びR2はメチルである。
【００６０】
好ましい態様においては、Zが、-C (R101) 2O-, -R102C=CR102-, -C(R103)2S-, -C(O)O- 又は -C(O)NR10-であり、そしてR101及びR103が水素であり、そしてR10が水素又はアルキルである。好ましい化合物は、Zが、-C (R101) 2O-, -R102C=CR102-, -C(R103)2S-, -C(O)O- 又は -C(O)NR10-であり、そしてR101及びR103が水素であり、そしてR10が水素又はアルキルであるであるそれらである。より好ましくは、Zは、-CH2O-又はトランス-CH=CH-である。
【００６１】
さらにもう１つの態様においては、BはNR6である。より好ましくは、R6は水素、メチル又はエチルである。さらにもう１つの好ましい態様においては、BはNR6であり、そしてZは−CH2−、トランス−HC＝CH−、−C≡C−、−C（O）NR10−である。
さらにもう1つの態様においては、R4は水素である。好ましい態様においては、R4水素であり、そしてR5は（C1−C8）アルキル又はアリールアルキルである。R5が（C1−C8）アルキル又はアリールアルキルである化合物が好ましく、そしてR5が（C1−C8）アルキル又はベンジルであるそれらの化合物が特に好ましい。好ましくは、R5はエチル、ペンチル、オクチル又はベンジルである。より好ましくは、R5はペンチルである。
【００６２】
BがOである、上記に定義されたるような化合物は、本発明の好ましい態様に関する。他の好ましい化合物は、BがSであるそれらの化合物である。さらに、BがNR6であり、そしてR6が水素又はアルキルである化合物が好ましいく、そしてR6が水素、メチル又はエチルであるそれらの化合物が特に好ましい。
１つの好ましい態様においては、BはOであり、そしてZは−CH2O−又はトランス−HC＝−である。もう１つの好ましい態様においては、BはSであり、そしてZは−CH2O−、トランス−HC＝CH−C(O)Ol−又はC(O)NR10である。
【００６３】
もう１つの好ましい態様においては、ｎは１であり、YはOR7であり、R1及びR2はアルキルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R5はアルキル又はアリールアルキルであり、R7は水素であり、R11は水素又はハロであり、そしてR12は水素である。より特定の態様においては、BはNR6であり、Zは−CH2O、トランス−HC＝CH−又はC≡C−であり、R5はアルキルであり、そしてR6は水素、メチル又はエチルである。
【００６４】
好ましい化合物は、下記群から選択されたそれらである；
４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［３−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
【００６５】
４−［３−（１−エチル−４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ペント−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ウンデク−１−エニル］−安息香酸、
４−［４−フェニル−３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ブト−１−エニル］−安息香酸、
４−［３−（４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
３−フルオロ−４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸、
【００６６】
４−［２−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（１−エチル−４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルオキシ］−安息香酸、
４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルアミノ］−安息香酸、及び
４−［３−（４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−イニル］−安息香酸。
【００６７】
本発明の好ましい化合物は、下記表１に示される表１に示されるそれらを包含する。
【表１】
2005507421.tif 000006
【００６８】
【表２】
2005507421.tif 000007
【００６９】
【表３】
2005507421.tif 000008
【００７０】
【表４】
2005507421.tif 000009
【００７１】
もう１つの態様においては、本発明は、上記で定義されるような化合物の調製方法に関し、ここで前記方法は、
【００７２】
ａ）下記式（IV）：
【化４】
2005507421.tif 000010
【００７３】
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり、そしてTは-SH又は−OHである］で表される化合物と、HO-A-COY（A及びYは請求項１に定義される通りである）で表される化合物とを反応せしめるか、又は
【００７４】
ｂ）下記式（V）：
【化５】
2005507421.tif 000011
【００７５】
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり］で表される化合物と、(EtO)3PCH2-A-COY (A及びYは請求項１に定義される通りである)で表される化合物とを反応せしめるか、又は
【００７６】
ｃ）下記式（VI）：
【化６】
2005507421.tif 000012
【００７７】
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり］で表される化合物と、X-A-COY (A及びYは請求項１に定義される通りであり、そしてXがハロである)で表される化合物とを反応せしめるか、又は
【００７８】
ｄ）下記式（VII ）：
【化７】
2005507421.tif 000013
【００７９】
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, B及びｎは請求項１に定義される通りであり］で表される化合物と、M-A-COY (Mは、-OH又はNHR10であり、A, Y及びR10は請求項１に定義される通りである)で表される化合物とを反応せしめることを含んで成る。
さらに、本発明は、上記に定義されるような方法により製造される場合、上記で定義されるような式（I）の化合物に関する。
【００８０】
式（I）の化合物は、下記に与えられる方法、例に与えられる方法又は類似方法により製造され得る。個々の反応段階のための適切な反応条件は、当業者に知られている。出発材料は、市販されているか、又は下記又は例に与えられる方法に類似する方法、又は当業界において知られている方法により調製され得る。
【００８１】
本発明の化合物は、スキーム１〜６に例示される合成方法を通して得られる。本発明の化合物及びそれらの中間体の調製のために有用な出発材料は、市販されているか、又は良く知られていた合成方法により調製され得る。本発明の化合物の合成のスキーム１〜６に提供される合成路は総括的であるよりもむしろ例示的である。2001年４月23日に出願された同時継続アメリカ特許出願09/840,486号の完全な開示がまた、引用により組み込まれる。
当業者は、下記式（I）の化合物の合成におけるキー中間体は、n, B, R1, R2, R3, R4及びR5は式（I）について定義される通りである、下記に示される式（III ）のアルコールである：
【００８２】
【化８】
2005507421.tif 000014
【００８３】
スキーム１は、Bが酸素又は硫黄のいずれかである場合、式（III ）のアルコールの合成方法を例示する。市販のフェノール又はチオフェノール33がアルキル化又はミカエル添加によりアルケン35又はアルケン同等物（すなわち、第三アルコール）に転換され得る。分子間フリーデル・クラフト環化（例えば、AlCl3）は、インダン37を提供する。有機金属インダン誘導体（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の形成、続くWeinrebアミドによる急冷は、Witting化学（例えば、メチルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物及び塩基）を通して、アルケン39に転換され得るケトンを提供する。標準のヒドロホウ素化−酸化（例えば、ジボラン、過酸化水素）は、アルコール41（B＝O又はS）を提供する。
【００８４】
【化９】
2005507421.tif 000015
【００８５】
スキーム２は、Bが窒素である場合、式（III ）のアルコール、すなわちキノリンアルコール誘導体51の調製を例示する。市販の３−ニトロフェニル酢酸が、ニトロエステル45を提供するために、エステル化され（例えばFischerエステル化）、そしてアルキル化される（例えば、炭酸セシウム、アルキルハロゲン化物）。ニトロ基は、還元され（例えば、金属触媒及び水素）、そしてアシル化され、アルケニルアミド47が供給され、フリーデル・クラフト触媒（例えば、AlCl3）による処理に基づいて、分子間環化を受け、エステル及びアミド基の両者の還元（例えば、水素化リチウムアルミニウム）の後、アルコール51が提供される。アルコール51はアルキル化又は還元性アルキル化によりN−アルキル誘導に転換され、又は他方では、これが式（I）の化合物への続く転換のために必要である場合、保護され得る（すなわち、カルバメート、チオアミド、等）ことは注目されるべきである。
【００８６】
【化１０】
2005507421.tif 000016
【００８７】
n, A, B, Y, R1, R2, R3, R4及びR5が式（I）に関して定義される通りであるか、又は保護されたそれらへの前駆体であることは、スキーム３〜６において注目されるべきである。典型的には、YがSR7又はNR8R9である化合物は、酸の活性化及び適切な硫黄又は窒素求核分子による置換により、前駆体酸（Y＝OH）から調製され得る。
【００８８】
スキーム３は、供給基Zがアルケンである式（I）の化合物へのアルコール53の転換を例示する。好ましくは、BがNR6であり、そしてR6が水素である場合、窒素原子は、上記段階の開始の前、保護され、そしてオレフィンの形成の後、保護解除される（例えば、Greenなど., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991) 参照のこと）。アルコール53は、誘導体59を直接的に供給するために、塩基の存在下で、リン酸誘導体57（例えば、従来の方法、例えばトリアルキルホスホネートによるハロゲン化物の置換により調製される）と反応せしめられるアルデヒド55に酸化される（例えば、ピリジニウムクロロクロメート又はSwern酸化）。
【００８９】
【化１１】
2005507421.tif 000017
【００９０】
スキーム４は、結合基Zがエステル（-C(O)O-）又はアミド（-C(O)NR10）である式（I）の化合物へのアルコール53（B＝NR6、S又はO）の転換を例示する。前記のように、R6が水素である場合、窒素原子は、上記段階の開始の前、保護され、そしてエステル又はアミドの形成の後、保護解除される。アルコール53は、カルボン酸61に酸化され（例えば、ピリジウムジクロメート）、次に、活性化され（例えば、ジクロヘキシルジカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン）、そして63と反応せしめられ（MはOH又はNHR10である）、アミド又はエステル65（XはO又はNR10であるか）が供給される。
【００９１】
【化１２】
2005507421.tif 000018
【００９２】
スキーム５は、結合基がアルキン（-C≡C-）である式（I）の化合物へのアルコール53（B＝NR6、S又はO）の転換を例示する。前記のように、BがNR6であり、そしてR6が水素である場合、窒素原子は、上記段階の開始の前、保護され、そしてアルキンの形成の後、保護解除される。アルコール53がアルデヒド55に酸化され、ジブロモホスホニウムイリド67と反応せしめられ、ジブロモアルケン69が供給される。ジブロモアルケンがアルキンに転換され、次にアリール又はヘテロアリールハロゲン化物71に結合され、所望するアルキン73が得られる。
【００９３】
【化１３】
2005507421.tif 000019
【００９４】
スキーム６は、結合基Zがエーテル（−CH2O−）又はチオエーテル（−CH2S−）である式（I）の化合物へのアルコール53（B＝NR6、S又はO）の転換を例示する。前記のように、BがNR6であり、そしてR6が水素である場合、窒素原子は、上記段階の開始の前、保護され、そしてエーテル又はチオエーテルの形成の後、保護解除される。アルコール53は、Mitsonobu条件（例えば、トリフェニルホスフィン及びジエチルジカルボキシレート）下でヒドロキシ誘導体75と反応せしめられ、エーテル77が直接的に得られる。他方では、アルコール53は、チオール79に転換され（例えば、チオウレア、塩基、次に加水分解）、続いて、Mitsunobu条件下でヒドロキシ誘導体75と反応せしめられ、チオエーテル79が得られる。
【００９５】
【化１４】
2005507421.tif 000020
【００９６】
上記のようにして、本発明の式（I）の化合物は、閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のための薬剤として使用され得る。好ましい閉鎖性気道障害は、慢性閉鎖性肺疾患、より好ましくは気腫である。
従って、本発明はまた、上記で定義されるような化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー及び/又はアジュバントを含んで成る医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、治療的活性物質、特に閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のための治療的活性物質としての使用のための上記で定義されるような化合物に関する。
【００９７】
もう１つの態様においては、本発明は、上記に定義される化合物をヒト又は動物に投与することを含んで成る、閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のための方法に関する。
さらに、本発明は、閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のためへの上記に定義されるような化合物の使用にも関する。
さらに、本発明は、閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のための薬剤の調製のためへの上記に定義されるような化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上記に定義されるような化合物を含んで成る。
【００９８】
本発明の化合物のレチン酸受容体アゴニスト選択性は、当業者に知られているリガンド結合アッセイを用いることによって決定され得る（Apfel など., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,89, 7129; Teng など., J. Med. Chem., 1997,40, 2445; Bryce など., アメリカ特許第 5,807, 900号；それらは引用により本明細書に組み込まれる）。RARアゴニスト、特にRARγアゴニストによる処理は、気腫の処理において重要である、肺胞マトリックス及び隔壁化の修復を促進することができる。γ選択性ではないRARアゴニストが気腫の処理において効果的であることは、注目されるべきである。
【００９９】
遺伝子転写が試験される特定のレチン酸受容体へのリガンドの結合により開始される場合、遺伝子転写を活性化するレチノイドの能力であるトランス活性化は、当業界において記載されている方法を用いて決定され得る（Apfel など., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Bernard など., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992,186, 977；引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１００】
光又は年齢、及び創傷治癒の促進により引き起こされる皮膚学的障害を処理することにおける本発明の化合物の適合性は、当業界において記載されるような方法により決定され得る（Mustoe など., Science 237,1333 1987 ; Sprugel など., J. Pathol., 129,601, 1987；引用により本明細書に組み込まれる）。当業界において記載される方法は、皮膚学的障害、例えば乾癬を処理するための本発明の化合物の有用性を決定するために使用され得る（Boyd, Am. J. Med., 86,568, 1989 and references therein; Doran など., Methods in Enzymology, 190,34, 1990；引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１０１】
最終的に、癌を処理する本発明の化合物の能力はまた、当業界において記載される方法により決定され得る（Sporn などl., Fed. Proc. 1976,1332 ; Hongなど.,"Retinoids and Human Cancer"in The Retinoids : Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts and D. S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994,597-630；引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１０２】
本明細書に開示される本発明の化合物は、損傷された肺胞及び肺胞の隔壁化の修復を促進するために有用である。従って、本発明の方法は、肺疾患、例えば気腫を処理するために使用され得る。本明細書に開示される本発明の化合物を用いての処理方法はまた、癌及び皮膚学的疾患を処理するためにも使用され得る。
【０１０３】
気腫又は関連する疾病、癌又は皮膚学的障害を処理するか又は予防するために使用される場合、本発明の化合物は、単独で又は他の剤と組合して投与されるか又は適用され得る。本発明の化合物はまた、単独で、又は他の医薬的活性剤、例えば本発明の他の化合物と組合して投与されるか又は適用され得る。本発明の化合物はそれ自体又は医薬組成物として投与されるか又は適用され得る。特定の医薬配合物は、所望する投与型に依存し、そして当業者に明らかであろう。レチノイドアゴニストの経口、局部又は非経口投与のための多くの組成物が当業界において知られている。それらの組成物のいずれかが、本発明の化合物を配合するために使用され得る。
【０１０４】
本発明の化合物を含んで成る医薬組成物は、従来の混合、溶解、粒質化、糖剤−製造、水簸、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥工程により製造され得る。医薬組成物は、医薬的に使用され得る製剤への本発明の化合物の加工を促進する、１又は複数の生理学的に許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は助剤を用いて、従来の態様で配合され得る。適切な配合物は、選択される投与路に依存する。
局部投与に関しては、本発明の化合物は、当業界において良く知られている、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液、等として配合され得る。
【０１０５】
全身性配合物は、注射又は注入、例えば皮下、静脈内、筋肉内、鞘内又は腹腔内注射による投与のために企画されたそれらの配合物、及び経皮、粘膜、経口又は肺投与のために企画されたそれらの配合物を包含する。全身性配合物は、気道粘液の粘液線毛クリアランスを改良するか、又は粘液粘度を低める追加の活性剤と組合して製造され得る。それらの活性剤は、ナトリウムチャネル遮断剤、抗生物質、N−アセチルシステイン、ホモシステイン及びリン脂質を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１０６】
注射に関しては、本発明の化合物は、水溶液において、好ましくは生理学的に適合できる緩衝液、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理食塩水において配合され得る。その溶液は、処方剤、例えば懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤を含むことができる。そのような組成物は好ましくは、無菌性である。
他方では、本発明の化合物は、使用の前、適切なビークル、例えば無菌の発熱物質を含まない水との構成のために粉末形で存在することができる。
粘膜投与に関しては、侵入されるバリヤーに対して適切な浸透剤が配合物に使用される。そのような浸透剤は一般的に、当業界において知られている。
【０１０７】
経口投与に関しては、本発明の化合物は、当業界において良く知られている医薬的に許容できるキャリヤーとの組合せにより容易に配合され得る。そのようなキャリヤーは、処理される患者による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液及び同様のものとしての本発明の化合物の配合を可能にする。経口固形配合物、例えば粉末、カプセル及び錠剤に関しては、適切な賦形剤は、次のものを包含する：
【０１０８】
充填剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトール；セルロース調製物、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び/又はポリビニルピロリドン（PVP）；粒質化剤及び結合剤。所望により、砕解剤、例えば架橋されたポリビニルピロリドン、糖、又はアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加され得る。所望により、固形用量形は、標準の技法を用いて、糖−被覆されるか又は腸−被覆され得る。経口投与のためにレチノイド類似体の配合方法は、当業界において記載されている（例えば、the formulation of Accutane（商標）, Physicians'Desk Reference 54th Ed., p. 2610,2000を参照のこと）。
【０１０９】
経口液体調製物、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液に関しては、適切なキャリヤー、賦形剤又は希釈剤は、水、塩溶液、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、油、アルコール、pH４〜６のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約5.0〜約50.0mMでの酢酸塩、クエン酸、アルコルビン酸塩）、等を包含する。さらに、風味剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチン及び同様のものが添加され得る。
頬内投与に関しては、組成物は、従来の態様で配合され得る、錠剤、ロゼンジ、等の形を取ることができる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、癌、気腫又は皮膚学的障害の処理のために吸入により肺に直接的に投与され得る（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Tongなど., PTC出願WO97/39745号；Clarkなど., PCT出願WO99/47196号を参照のこと）。吸入による投与に関しては、本発明の化合物は、便利には、多くの異なった装置により肺に供給され得る。例えば、適切な低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体を含むキャニスターを用いるMetered Dose Inhaler (“MDI”)が、肺に直接的に本発明の化合物を供給するために使用され得る。MDI装置は多くの供給会社、例えば3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxol-Wellcom, Schering Plough及びVecturalから入手できる。
【０１１１】
他方では、Dry Powder Inhaler (DPI)装置が、肺への本発明の化合物を投与するために使用され得る（例えば、Raleigh など., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999,40, 397を参照のこと；引用により本明細書に組み込まれる）。DPI装置は典型的には、１つの機構、例えば容器の内部に多量に粉末を創造するために多量のガスを使用し、これが次に、患者ににより吸入される。DPI装置はまた、当業界において良く知られており、そして例えば、Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose及びVecturaを包含する多くの供給会社から購入され得る。
【０１１２】
人気ある変法は、１度よりも多くの治療用量の供給を可能にする多用量DPI（“MDDPT”）システムである。MDDPI装置は、複数の会社、例えばAstraZeneca, GstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma及びVecturaから入手できる。例えば、吸入器又は注入器への使用のためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物及び適切な粉末基材、例えばそれらのシステムのためのラクトース又は澱粉の粉末混合物を含むよう配合され得る。
【０１１３】
肺に本発明の化合物を供給するために使用され得るもう１つの型の装置は、例えばAradigm Corporationにより供給される液体噴霧装置である。液体噴霧システムは、続いて肺中に吸入され得る液体薬物配合物をエアゾール化するために非常に小さなノズル口を用いる。
【０１１４】
１つの好ましい態様においては、ネブライザー装置は、肺に本発明の化合物を供給するために使用される。ネブライザーは、容易に吸入され得る微細粒子を形成するために、例えば超音波エネルギーを用いることによって液体薬剤配合物からエアロゾルを創造する（例えば、Verschoyle など., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2,96を参照のこと；引用により本明細書に組み込まれる）。ネブライザーの例は、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd．（Armer など., アメリカ特許第5,954, 047号; van der Linden など., アメリカ特許第5,950, 619号; van der Linden など., アメリカ特許第5,970, 974号を参照のこと；引用により本明細書に組み込まれる）、Aventis及びBatelle Pulmonary Therapeuticsにより供給される装置を包含する。
【０１１５】
もう１つの好ましい態様においては、電気流体学力（“EHD”）エアロゾル装置が、肺に本発明の化合物を供給するために使用される。EHDエアロゾル装置は、液体薬剤溶液又は懸濁液をエアロゾル化するために電気エネルギーを用いる（例えば、Noakes など., アメリカ特許第4,765, 539号; Coffee, アメリカ特許第4,962, 885 号; Coffee, PCT特許, WO 94/12285号; Coffee, PCT 特許, WO 94/14543号; Coffee, PCT 出願, WO 95/26234号, Coffee, PCT 出願, WO 95/26235号, Coffee, PCT出願, WO 95/32807号を参照のこと；引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１１６】
本発明の配合物中の化合物の電気化学性質は、EHDエアロゾル装置により肺に本発明の化合物を供給する場合、最適化するための重要なパラメーターであり、そしてそのような最適化は当業者により通常行われる。EHDエアロゾル装置は、存在する肺供給技法によりもより効果的に薬剤を肺に供給することができる。本発明の化合物の肺内供給の他の方法は当業者に知られており、そして本発明の範囲内である。
【０１１７】
ネブライザー及び液体噴霧装置及びEHDエアロゾル装置と共に使用するために適切な液体薬剤配合物は典型的には、医薬的許容できるキャリヤーと共に本発明の化合物を含むであろう。好ましくは、医薬的に許容できるキャリヤーは、液体、例えばアルコール、水、ポリエチレングリコール又はペルフルオロカーボンである。任意には、もう１つの材料が、本発明の化合物の溶液又は懸濁液のエアロゾル性質を変えるために添加され得る。好ましくは、この材料は、液体、例えばアルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸である。エアロゾル装置への使用のために適切な液体薬剤溶液又は懸濁液を配合する他の方法は、当業者ん知られている（例えば、Biesalski, アメリカ特許第 5,112, 598号; Biesalski, アメリカ特許第5,556, 611号を参照のこと；引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、直腸又は膣用組成物、例えば坐剤、又は従来の坐剤用基材、例えばココアバター又は他のグリセリドを含む停留浣腸に配合され得る。
これまでに記載された配合物の他に、本発明の化合物はまた、デポット（depot）調製物としても配合され得る。そのような長期作用する配合物は、移植により（例えば、皮下又は筋肉内）、又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容できる油中、エマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は控えめに溶解する誘導体として、例えば控えめに溶解する塩として配合され得る。
【０１１９】
他方では、他の医薬供給システムが使用され得る。リポソーム及びエマルジョンは、本発明の化合物を供給するために使用され得る供給ビークルの良く知られた例である。一定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドがまた、使用され得るが、但しそれは通常、高い毒性の犠牲を伴う。本発明の化合物はまた、調節された放出システムに供給され得る。１つの態様においては、ポンプが使用され得る（Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14,201 ; Buchwald など., Surgery, 1980, 88,507 ; Saudek など., N. Engl. J. Med., 1989,321, 574）。
【０１２０】
もう１つの態様においては、ポリマー材料が使用され得る（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds. ), CRC Pres. , Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds. ), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chez., 1983,23, 61; Levy など., Science 1985,228, 190; During など., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard など., 1989, J. Neurosurg. 71,105を参照のこと）。
【０１２１】
さらにもう１つの態様においては、調節された放出システムは、本発明の化合物の標的物、例えば肺に接近して配置され、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984)を参照のこと）。他の調節された放出システムも使用され得る（例えば、Langer, Science, 1990, 240, 1527を参照のこと）。
【０１２２】
本発明の化合物が酸性である場合、それは遊離酸、医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒化合物又は水和物として、上記配合物のいずれかに包含され得る。医薬的に許容できる塩は、遊離酸の活性を実質的に保持し、そして塩基との反応により調製され得る。医薬的に許容できる塩は、哺乳類への投与のために当業界において知られているレチン酸のいずれかの既知の適切な塩を包含する。医薬塩は、その対応する遊離酸形よりも水性及び他のプロトン性溶媒においてより溶解性である傾向がある。同様に、本発明の化合物は、溶媒化合物、水和物又はプロドラッグとして、上記配合物のいずれかに含まれ得る。好ましいプロドラッグは、加水分解できるエステル誘導体、例えば芳香族エステル、ベンジルエステル及び低級アルキルエステル、例えばエチル、シクロペンチル、等を包含する。他のプロドラッグは、医薬業界の人々に知られている。
【０１２３】
本発明の化合物、又はその組成物は一般的に、意図された目的を達成するために効果的な量で使用されるであろう。もちろん、使用される量は投与方法に依存するであろうことは理解されるべきである。
慢性閉鎖性肺疾患、例えば気腫、癌又は皮膚学的疾患の処理又は予防への使用に関しては、本発明の化合物又はその組成物は、治療的有効量で投与されるか又は適用される。全身性投与のための本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書に提供される詳細な開示に見出され得る。
【０１２４】
本発明の化合物の薬力学的プロフィールは、予測可能であり、そして線上薬力学的理論を用いることによって説明され得る。重要なことには、ヒトにおける本発明の化合物の薬力学は、当業者により容易に決定され得る。当業者は、当業界において記載される方法を用いて本発明の化合物による単一経口投与の後、広範囲の標準薬力学的パラメーターを決定することができる（例えば、Khoo など., J. Clin. Phare, 1982, 22,395 ; Colburn など., J. Clin. Pharm, 1983,23, 534; Colburn など., Eur. J. Clin. Phare., 1983, 23,689を参照のこと）。
【０１２５】
当業者はまた、本発明の化合物の誘発又は蓄積がそれらの環境下で存在するかどうかを決定するために、当業界において記載される方法に従って複数回の投薬の後、それらの薬力学的パラメーターの値を測定することができる（Brazzel など., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 24,695 ; Lucek など., Clin. Phannacokinetics, 1985,10, 38）。当業者は、動物モデル用量データと共に上記方法により決定された薬力学的パラメーターを用いて、哺乳類（好ましくは、ヒト）における気腫、癌又は皮膚学的疾患を処理する必要な本発明の化合物の適切な全身性用量レベルを推定することができる。
【０１２６】
投与の用量及び間隔は、治療効果を維持するために十分である本発明の化合物の血漿レベルを提供するために個々に調節され得る。注射による投与のための通常の耐性用量は、0.1μg〜約10.0mg、好ましくは約1.0μg〜約1.0mg、より好ましくは約10.0μg〜約300.0μg、最も好ましくは約50.0μg〜約200μgの範囲である。治療的に有効な血清レベルは、１日１回の用量又は１日当たり複数回の用量を投与することによって達成され得る。
【０１２７】
もちろん、本発明の化合物の量は、他の因子の中で、処理される対象、対象の体重、疾病の重症度、投与の態様及び処方する医者の判断に依存するであろう。例えば、投薬は、単一投与により、複数回の通常又は調節された放出により、医薬組成物において供給され得る。投薬は断続的に反復され得、単独で又は他の薬物と組合して供給され、そして気腫の効果的処理のために必要とされるだけ続けるであろう。
【０１２８】
好ましくは、本明細書に記載される本発明の化合物の治療的有効用量は、実質的な毒性を引き起こさないで、治療的有益性を提供するであろう。本発明の化合物の毒性は、標準の医薬方法を用いて、決定され、そして当業者により容易に確かめられ得る。毒性効果：治療効果の用量比は、治療指数である。本発明の化合物は好ましくは、他のレチノイドアゴニストに比較して、気腫、癌又は皮膚学的疾患の処理においては、特に高い治療指数を示すであろう。
【０１２９】
本明細書に記載される本発明の化合物の用量は、ほとんどか又はまったく毒性を有さない有効用量を含む循環濃度の範囲内であろう。用量は、使用される用量形及び使用される投与路に依存してこの範囲内で変化することができる。正確な配合、投与路及び用量は、患者の状態の観点から、個々の医者により選択され得る（例えば、Fingl など., 1975, In : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. l, p. lを参照のこと）。例えば、本発明の化合物の治療的有効用量が経口又は直接的に肺に投与され得る。
【実施例】
【０１３０】
本発明は、本発明の化合物及び組成物の調製を詳細に記載する次の例によりさらに定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【０１３１】
例１．（RAC）−４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸の合成
【化１５】
2005507421.tif 000021
【０１３２】
段階１：
50mlのエチルアクリレート中、３−ブロモフェノール（10.0g, 57.8mモル）の溶液を、0.9mlのTriton Bにより処理した。反応混合物を、18時間、加熱還流した。過剰のエチルアクリレートを、大気圧下での蒸留により除去した。得られる残渣を、50mlのトルエンにより希釈し、そして同時蒸発した。残存する生成物を、100mlのエーテルにより希釈し、そして50mlの炭酸ナトリウム溶液（２回）、50mlの水及び50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の液体を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、5％酢酸エチル）により精製し、6.435gの３−（３−ブロモ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
【０１３３】
段階２：
0℃での50mlの無水THF中、３−（３−ブロモ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（6.435g, 23.6mモル）の溶液を、THF中、23.6mlの3Mの塩化メチルマグネシウム溶液により滴下処理した。その反応混合物を、0℃で30分間、維持し、15時間にわたって室温に暖め、100mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、注意して急冷し、そして次に、３回の50mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、20％酢酸エチル）により精製し、半透明な油状物として４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オールを得た。
【０１３４】
段階３：
45mlのニトロメタン中、４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（5.741g、22.2mモル）の溶液を、45mlのニトロメタン中、塩化アルミニウム（4.019g、30.1mモル）の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で２時間、攪拌し、そして次に、300mlの氷−水中に注いだ。pHを、10％HClにより2.0に調節し、そして生成物を、100mlのエーテルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、紫色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、1％酢酸エチル）により、約16％の５−ブロモ−４，４−ジメチル−クロマンを含む、4.667gの７−ブロモ−４，４−ジメチル−クロマンを、無色の油状物として得た。
【０１３５】
段階４：
−78℃でのTHF20ml中、７−ブロモ−４，４−ジメチル−クロマン（1.0g、4.15mモル）の溶液を、2.5Mのブチルリチウム1.91mlにより処理した。−78℃での30分の後、THF5ml中、ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（0.726g、4.56mモル）の溶液を添加した。その反応混合物を、−78℃で30分間、攪拌し、室温に暖め、25mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして３回の25mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、無色の油状物として0.516gの１−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘキサン−１−オンを得た。
【０１３６】
段階５：
0℃でのTHF20ml中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.062g、2.97mモル）の懸濁液を、2.5Mのブチルリチウム溶液1.2mlにより滴下処理した。その混合物を、室温で30分間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。THF5ml中、１−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘキサン−１−オン（0.516g、1.98mモル）の溶液を、イリド溶液に添加した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、25mlの水の添加により、急冷し、そして次に、３回の25mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の固形物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、２％酢酸エチル）により精製し、無色の油状物として0.442gの４,４−ジメチル−７−（１−メチレン−ヘキシル）−クロマンを得た。
【０１３７】
段階６：
0℃でのTHF8ml中、４,４−ジメチル−７−（１−メチレン−ヘキシル）−クロマン（0.442g、1.71mモル）の溶液を、１M のBH3・THF複合体1.71mlにより処理した。反応混合物を室温で３時間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。その反応混合物を、0.3mlの水、0.3mlの3Mの水酸化ナトリウム及び0.34mlの30％過酸化水素により連続的に処理し、室温で２時間、攪拌し、そして次に、10mlの水により希釈した。pHを、10％HClにより4.0に調節し、そして12.5mlのエーテルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、10−20％酢酸エチル）により、0.366gの２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オールを、無色の油状物として得た。
【０１３８】
段階７：
THF27ml中、２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（0.366g、1.32mモル）の溶液を、0.22gのメチル４−ヒドロキシベンゾエート、0.382gのトリフェニルホスフィン及び0.23mlのジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）により処理した。反応混合物を、２時間、加熱還流し、25mlのエーテルにより希釈し、そして次に25mlの水により2度及び25mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の液体を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、７％酢酸エチル）により精製し、0.474gの４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
【０１３９】
段階８：
エタノール8ml中、４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸メチルエステル（0.474g、1.15mモル）の溶液を、水5ml中、水酸化カリウム（1.3g）の溶液により処理した。THF（4ml）を添加し、そしてその混合物を45℃で２時間、加熱し、20mlの水により希釈し、そしてpHを濃HClにより２に調節した。次に、混合物を、20mlの酢酸エチルにより、３度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の発泡体を得た。生成物を、アセチニトリル/水から再結晶化により精製し、0.362gの４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸（１）を、白色固形物として得た。融点：91.5−93.3℃。
【０１４０】
例２．（RAC）−４−［２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸の合成：
【化１６】
2005507421.tif 000022
【０１４１】
段階１：
60mlのDMF中、３−ブロモチオフェノール（5.0g）の溶液を、3.75gの粉砕された炭酸カリウム及び3.2mlの３，３−ジメチルアリルブロミドにより処理した。反応混合物を室温で２時間、攪拌し、75mlの氷−水中に注ぎ、10％HClによりpH 2.0に酸性化し、そして75mlのエーテルにより３度、抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、短路蒸留（950mトルでT=170℃）により精製し、5.651gの１−ブロモ−３−（３−メチル−ブト−２−エニルスルファニル）−ベンゼンを、無色の液体として得た。
【０１４２】
段階２：
100mlのトリエン中、１−ブロモ−３−（３−メチル−ブト−２−エニルスルファニル）−ベンゼン（5.651g、22mモル）の溶液を、5.433gのp−トルエンスルホン酸一水和物により処理し、そして15時間、加熱還流した。その混合物を、水100mlにより希釈し、固形炭酸水素ナトリウムにより中和し、そして100mlの酢酸エチルにより２度、抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、短路蒸留（1.08トルでT=190℃）により精製し、約20％の５−ブロモ−４,４−ジメチルーチオクロマンを含む、4.902gの７−ブロモ−４,−ジメチル−チオクロマンを、淡黄色の油状物として得た。
【０１４３】
段階３：
−78℃でのTHF45ml中、７−ブロモ−４，４−ジメチル−チオクロマン（2.0g、7.78mモル）の溶液を、2.5Mのブチルリチウム3.9mlにより処理した。−78℃での30分の後、THF5ml中、ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（1.486g、9.33mモル）の溶液を添加した。その反応混合物を、−78℃で30分間、攪拌し、室温に暖め、25mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして３回の50mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、３％酢酸エチル）により精製し、淡黄色の油状物として1.183gの１−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘキサン−１−オンを得た。
【０１４４】
段階４：
0℃でのTHF40ml中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（2.293g、6.42mモル）の懸濁液を、2.5Mのブチルリチウム2.6mlにより滴下処理した。その混合物を、室温で30分間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。THF10ml中、１−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘキサン−１−オン（1.183g、4.28mモル）の溶液を、イリド溶液に添加した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、50mlの水の添加により、急冷し、そして次に、３回の50mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の固形物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、１％酢酸エチル）により精製し、無色の油状物として0.939gの４,４−ジメチル−７−（１−メチレン−ヘキシル）−チオクロマンを得た。
【０１４５】
段階５：
0℃でのTHF15ml中、４,４−ジメチル−７−（１−メチレン−ヘキシル）−チオクロマン（0.939g、3.42mモル）の溶液を、１M のBH3・THF複合体3.42mlにより処理した。反応混合物を室温で３時間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。その反応混合物を、0.59mlの水、0.67mlの3Mの水酸化ナトリウム及び0.67mlの30％過酸化水素により連続的に処理した。反応混合物を、室温で２時間、攪拌し、そして次に、20mlの水により希釈した。pHを、10％HClにより4.0に調節し、そして25mlのエーテルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、10％酢酸エチル）により、0.532gの２−（４,４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オールを、無色の油状物として得た。
【０１４６】
段階６：
THF35ml中、２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（0.532g、1.82mモル）の溶液を、0.304gのメチル４−ヒドロキシベンゾエート、0.525gのトリフェニルホスフィン及び0.32mlのジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）により処理した。反応混合物を、２時間、加熱還流し、70mlのエーテルにより希釈し、そして次に35mlの水により2度及び35mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の液体を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、0.715gの４−［２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
【０１４７】
段階７：
エタノール12ml中、４−［２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸メチルエステル（0.715g、1.68mモル）の溶液を、水7.5ml中、水酸化カリウム（1.9g）の溶液により処理した。THF（5ml）を添加し、そしてその混合物を45℃で２時間、加熱し、30mlの水により希釈し、そしてpHを濃HClにより２に調節した。次に、混合物を、30mlの酢酸エチルにより、３度、抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の発泡体を得た。生成物を、ペンタンにおける粉砕により精製し、0.617gの４−［２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸を、オフホワイトの固形物として得た。融点：123.0−123.5℃。
【０１４８】
例３．（RAC）−４−［３−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化１７】
2005507421.tif 000023
【０１４９】
段階１：
−78℃でのジクロロメタン9ml中、塩化オキサリル（0.15ml）の溶液に、0.19mlのDMSOを添加した。その混合物を、−78℃で５分間、攪拌し、そして次に、ジクロロメタン3ml中、２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（0.22g, 0.79mモル、例１からの）溶液を添加した。その混合物を−78℃で15分間、攪拌し、次に0.56mlのトリエチルアミンを添加した。攪拌を−78℃でさらに15分間、次に室温で２時間、続けた。
【０１５０】
反応混合物を、水20mlの添加により急冷し、20mlのシクロメタンにより３度抽出し、そして組合された有機抽出物を、20mlの水により２度、及び20mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、10％酢酸エチル）により、0.16gの２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタナールを、無色の油状物として得た。
【０１５１】
段階２：
−20℃でのTHF5ml中、４−（ジエトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル（0.25g、0.87mモル）の溶液を、ヘキサン中、１Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液0.88mlにより処理した。その混合物を、−20℃で20分間、攪拌し、その後、THF5ml中、２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタナール（0.16g、0.58mモル）の溶液を添加した。
【０１５２】
その反応混合物を、−20℃で30分間、室温で６時間、攪拌し、10mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして３回の10mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、10％酢酸エチル）により精製し、無色の油状物として0.1gの４−［３−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸メチルエステルを得た。
【０１５３】
段階３：
THF/メタノール（４：１）混合物25ml中、４−［３−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸メチルエステル（0.1g、0.25mモル）の溶液を、5ml水中、0.1gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理した。その反応混合物を、40℃で２時間、攪拌し、真空下で濃縮し、そしてpHを、1NのHClの溶液により３〜４に調節した。前記混合物を、25mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、無色のガラス状油状物として、0.06gの４−［３−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸を得た。MS（EI）；（M-−１）：391
【０１５４】
例４．（RAC）−４−［３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化１８】
2005507421.tif 000024
【０１５５】
例３に記載される方法に従って、但し、段階１における２−（４，４−ジメチル−７−イル）−へプタン−１−オールを、２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（例２からの）により置換し、無色のガラス状油状物として４−［３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸を得た。MS（E1）：（M-−１）：407．
【０１５６】
例５．（RAC）−４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化１９】
2005507421.tif 000025
【０１５７】
段階１：
エタノール150ml中、３−ニトロフェニル酢酸（12.755g、70.4mモル）の溶液を、3.83mlの濃硫酸により処理した。その反応混合物を、20時間、加熱還流し、真空下で初期体積の1/3に濃縮し、そして250mlの酢酸エチルにより希釈した。有機溶液を、100mlの水により２度、100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液により２度、100mlの水及び100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、14.69gのエチル３−ニトロフェニルアセテートを淡黄色の油状物として得た。
【０１５８】
段階２：
DMF80ml中、エチル３−ニトロフェニルアセテート（4.0g、14.1mモル）の溶液を、12.46gの炭酸セシウム及び2.55mlのヨウ化ペンチルにより処理した。反応混合物を、室温で15時間、攪拌し、200mlの水により希釈し、そして150mlのエーテルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を200mlの水及び200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により、4.451gの２−（３−ニトロ−フェニル）−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
【０１５９】
段階３：
炭素上10％パラジウム1.59gを含む酢酸エチル150ml中、２−（３−ニトロ−フェニル）−ヘプタン酸エチルエステル（4.451g、15.9mモル）の溶液を、水素の大気圧に15時間ゆだねた。その混合物を、セライト/SiO2パッドを通して濾過し、そして揮発物を真空下で除去し、3.866gの２−（３−アミノ−フェニル）−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
【０１６０】
段階４：
40mlのクロロホルム中、２−（３−アミノ−フェニル）−ヘプタン酸エチルエステル（3.866g、15.5mモル）の溶液を、1.73mlの３，３−ジメチルアクリロイルクロリドにより処理した。混合物を、４時間、加熱還流し、水100mlの添加により急冷し、そして50mlのクロロホルムにより３度抽出した。組合された有機抽出物を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、100mlの水及び100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、15％酢酸エチル）により、3.822gの２−［３−（３−メチル−ブト−２−エノイルアミノ）−フェニル］−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
【０１６１】
段階５：
60mlのジクロロメタン中、２−［３−（３−メチル−ブト−２−エノイルアミノ）−フェニル］−ヘプタン酸エチルエステル（3.822g、11.5mモル）の溶液を、4.613gの塩化アルミニウムにより処理し、そして４時間、加熱還元した。反応混合物を200mlの氷−水上に注ぎ、そして100mlのジクロロメタンにより２度、抽出した。組合された有機抽出物を、200mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、25％酢酸エチル）により、3.657gの２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１,２，３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
【０１６２】
段階６：
100mlのエーテル中、２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１,２，３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（3.657g、11mモル）の溶液を、1.6gの水素化リチウムアルミニウムにより処理し、４時間、加熱還流し、そして次に、0℃に冷却した。反応混合物を、1.6mlの水、1.6mlの15％水酸化ナトリウム溶液及び4.8mlの水の連続的添加により急冷し、そして白色沈殿物が形成されるまで、室温で攪拌した。硫酸マグネシウムを添加し、そしてその混合物を濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、25％酢酸エチル）により、2.1gの２−（４,４−ジメチル−１,２，３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプタン−１−オールを、淡黄色の油状物として得た。
【０１６３】
段階７：
30mlのTHF中、２−（４,４−ジメチル−１,２，３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（2.1g, 7.62mモル）の溶液を、THF中、1Mのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液32mlにより処理した。その反応混合物を室温で30分間、攪拌し、そして次に、30mlのTHF中、3.5gのジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を添加した。その混合物を室温で15時間、攪拌し、100mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により冷却し、そして100mlのエーテルにより３度、抽出した。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。
【０１６４】
残留物を、100mlのメタノールに取り、そして１％炭酸カリウム水溶液により処理した。混合物を室温で２時間、攪拌し、真空下で濃縮し、そして残渣を200mlのエーテルにより希釈した。有機溶液を、100mlの水により2回及び100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、暗黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、10％酢酸エチル）により、0.757gの７−（１−ヒドロキシメチル−ヘキシル）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物として得た。
【０１６５】
段階８：
10mlのジクロロメタン中、７−（１−ヒドロキシメチル−ヘキシル）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.27g、3.38mモル）の溶液を、15mlのジクロロメタン中、1.1gのピリジニウムクロロクロメートの懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で６時間、攪拌し、50mlのエーテルにより希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。揮発物を真空下で除去し、褐色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により、0.91gの７−（１−ホルミル−ヘキシル）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物として得た。
【０１６６】
段階９：
−20℃での10mlのTHF中、４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸（0.94g、3.6mモル）の溶液を、ヘキサン中、1Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液3.7mlにより処理した。−20℃での20分の後、THF5ml中、７−（１−ホルミル−ヘキシル）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.486g、9.33mモル）の溶液を添加した。その反応混合物を、−20℃で30分間、室温で６時間、攪拌し、10mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして３回の10mlの酢酸エチルにより抽出した。
【０１６７】
組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、淡黄色の油状物として0.98gの７−｛１−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ビニル］−ヘキシル｝−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０１６８】
段階10：
10mlのジクロロメタン中、７−｛１−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ビニル］−ヘキシル｝−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.98g）の溶液を、1.5mlのトリフルオロ酢酸により処理した。その混合物を、室温で４時間内、攪拌し、そして真空下で濃縮し、0.72gの４−［３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸メチルエステルを、黄色の油状物として得た。
【０１６９】
段階11：
10mlのTHF中、４−［３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸メチルエステル（0.36g、0.88mモル）の溶液を、−78℃に冷却し、そしてヘキサン中、1Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液1.1mlにより処理した。−78℃での30分の後、0.06mlのヨウ化メチルを添加した。その混合物を、室温で７時間、攪拌し、10mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして２回の10mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、淡黄色の油状物として0.23gの４−［３−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸メチルエステルを得た。
【０１７０】
段階12：
HF/メタノール（１：１）混合物10ml中、４−［３−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸メチルエステル（0.23g、0.5mモル）の溶液を、2.5ml水中、0.09gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で６時間、攪拌した。その混合物を、10mlの水により希釈し、そしてpH を２NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、10mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。前記組合され有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、25％酢酸エチル）により精製し、淡黄色の油状物として0.095gの４−［３−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸を得た。MS(EI)：（M+）：405．
【０１７１】
例６．（RAC）−４−［３−（１−エチル−４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化２０】
2005507421.tif 000026
【０１７２】
例5.5に記載される方法に従って、但し、段階11におけるヨウ化メチルを、ヨウ化エチルにより置換し、淡黄色の状油状物として４−［３−（１−エチル−４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸を得た。MS（E1）：（M+＋１）：407．
【０１７３】
例７．（RAC）−４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ペント−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化２１】
2005507421.tif 000027
【０１７４】
例5.5に記載される方法に従って、但し、段階２におけるヨウ化ペンチルを、ヨウ化エチルにより置換し、淡黄色の状油状物として４−［３−（１,４,４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ペント−１−エニル］−安息香酸を得た。
【０１７５】
例８．（RAC）−４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ウンデク−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化２２】
2005507421.tif 000028
【０１７６】
例５に記載される方法に従って、但し、段階２におけるヨウ化ペンチルを、ヨウ化オクチルにより置換し、淡黄色の状油状物として４−［３−（１,４,４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ウンデク−１−エニル］−安息香酸を得た。
【０１７７】
例９．（RAC）−４−［４−フェニル−３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ブト−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化２３】
2005507421.tif 000029
【０１７８】
例5.5に記載される方法に従って、但し、段階２におけるヨウ化ペンチルを、臭化ベンジルにより置換し、淡黄色の状油状物として４−［４−フェニル−３−（１,４,４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ブト−１−エニル］−安息香酸を得た。
【０１７９】
例10．（RAC）−４−［３−（４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化２４】
2005507421.tif 000030
【０１８０】
例5.5に記載される方法に従って、但し、段階11を排除し、淡黄色の状油状物として４−［３−（４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸を得た。MS（E1）：（M+＋１）：392．
【０１８１】
例11．（RAC）−３−フルオロ−４−［３−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸の合成：
【化２５】
2005507421.tif 000031
【０１８２】
例5.5に記載される方法に従って、但し、４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステルを、段階９における３−フルオロ−４−（ジメトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステルにより置換し、淡黄色の状油状物として３−フルオロ−４−［３−（１,４,４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸を得た。
【０１８３】
例12．（RAC）−４−［２−（１,４，４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸の合成：
【化２６】
2005507421.tif 000032
【０１８４】
段階１：
35mlのアセトニトリル中、２−（４,４−ジメチル−１,２，３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（例5.5、段階６からの）（2.52g、9.15mモル）の溶液を、0℃に冷却し、そして37％ホルムアルデヒド溶液6.68ml、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム5.82g及び酢酸2.36mlにより処理した。反応混合物を、0℃で30分間、次に室温で４時間、攪拌し、50mlの水により希釈し、そして50mlの酢酸エチルにより２度、抽出した。前記組合され有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、25％酢酸エチル）により精製し、淡黄色の油状物として2.39gの２−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプタン−１−オールを得た。
【０１８５】
段階２：
THF20ml中、２−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（1.2g、4.15mモル）の溶液を、0.69gのメチル４−ヒドロキシベンゾエート、1.2gのトリフェニルホスフィン及び0.72mlのジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）により処理し、そして６時間、加熱還流した。その混合物を、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして50mlの水により2度及び50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、１０％酢酸エチル）により精製し、1.1gの４−［２−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
【０１８６】
段階３：
THF/メタノール（１：１）混合物14ml中、４−［２−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸メチルエステル（1.1g、2.6mモル）の溶液を、水5ml中、0.44gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で６時間、攪拌した。その混合物を20mlの水により希釈し、そしてpHを、2NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、20mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、25％酢酸エチル）により精製し、0.875gの４−［２−（１,４，４−トリメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸を淡黄色の油状物として得た。MS(EI)(M+＋1):410.
【０１８７】
例13．（RAC）−４−［２−（１−エチル−４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸の合成：
【化２７】
2005507421.tif 000033
【０１８８】
例5.12に記載される方法に従って、但し、段階１におけるホルムアルデヒドを、アセトアルデヒドにより置換し、淡黄色の状油状物として４−［２−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４―テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ヘプチルオキシ］−安息香酸を得た。MS（EI）：（M+＋１）：407．
【０１８９】
例14．４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルオキシ］−安息香酸の合成：
【化２８】
2005507421.tif 000034
【０１９０】
段階１：
4mgのRuCl3を含む、1.5mlのCCL4及び2.2mlの水中、２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（0.2g、0.72mモル、例5.1、段階６からの）の溶液を、628mg（2.94mモル）のNaIO4により処理した。混合物を室温で2.5時間、攪拌し、10mlの水により希釈し、そしてpHを10％塩酸水溶液により２に調節した。混合物をジクロロメタンにより抽出し、濃縮乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（0〜20％の酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶離）を通して精製し、105mg（50％）の２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン酸を得た。
【０１９１】
段階２：
91.6mg（0.4mモル）のベンジル４−ヒドロキシベンゾエート及び44mg（0.36mモル）のDMAPを含む、5mlのジクロロメタン中、２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン酸（105mg、0.36mモル）の溶液を、0℃に冷却し、そして83mg（0.4mモル）のDCCにより処理した。混合物を0℃で15分間、維持し、次に室温に暖めた。２時間後、混合物を濾過し、そして得られる溶液を水及びブラインにより洗浄した。溶液を乾燥し、そして濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（8％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、152mg（84％）の４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルオキシ］−安息香酸ベンジルエステルを得た。
【０１９２】
段階３：
炭素上10％パラジウム32mgを含む、10mlの酢酸エチル中、４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルオキシ］−安息香酸ベンジルエステル（152mg、0.3mモル）の溶液を、１大気圧のH2にゆだねた。２時間後、その混合物をセライト及びシリカゲルを通して濾過し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（10〜50％の酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶離）により精製し、74mg（59％）の４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルオキシ］−安息香酸を得た。
【０１９３】
例15．４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルアミノ］−安息香酸の合成：
【化２９】
2005507421.tif 000035
【０１９４】
段階１：
３〜５mgの塩化ルテニウムを含む、2mlの四塩化炭素、2mlのアセトニトリル及び3mlの水の混合物中、２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン−１−オール（0.27g、0.98mモル、例１、段階６から）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム0.85gを添加した。混合物を室温で２時間、攪拌し、10mlの水により希釈し、そしてpHを10％塩酸水溶液により２に調節した。混合物をジクロロメタンにより３度抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黒みがかった油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、０〜20％酢酸エチル）により精製し、0.16gの２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン酸を淡黄色の油状物として得た。
【０１９５】
段階２：
ジクロロメタン8ml中、２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタン酸（0.16g、0.55mモル）の溶液を、1mlの塩化オキサリル及び0.06mlのDMFにより処理した。反応混合物を室温で２時間、攪拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を5mlのピリジンに溶解し、そして0.17gのメチル４−アミノベンゾエートを添加した。反応混合物を40℃で18時間、攪拌し、10mlの水により希釈し、そして10mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された抽出物を、１Nの塩酸10ml、水10ml及び10mlのブラインにより洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、20％酢酸エチル）により精製し、0.15gの４−［２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルアミノ］−安息香酸メチルエステルを白色の発泡体として得た。
【０１９６】
段階３：
THF/メタノール（４：１）混合物10ml中、４−［２−（４,４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルアミノ］−安息香酸メチルエステル（1.1g、2.6mモル）の溶液を、水2.5ml中、0.1gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で６時間、攪拌した。その混合物を10mlの水により希釈し、そしてpHを、2NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、10mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン中、10％メタノール）により精製し、0.11gの４−［２−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−ヘプタノイルアミノ］−安息香酸を白色の粉末として得た。MS(EI)(M-):408.
【０１９７】
例16．４−［３−（４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−イニル］−安息香酸の合成：
【化３０】
2005507421.tif 000036
【０１９８】
段階１：
−20℃でのジクロロメタン5ml中、四臭化炭素（0.32g、0.96mモル）の溶液に、5mlのジクロロメタン中、トリフェニルホスフィンを添加した。0℃での15分間の攪拌の後、反応混合物を、2mlのジクロロメタン中、７−（１−ホルミル−ヘキシル）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.18g、0.48mモル、例５、段階８から）の溶液により処理した。反応混合物を室温で４時間、攪拌し、水5ml及び飽和炭酸水素ナトリウム1.5mlの連続的添加により急冷した。
【０１９９】
相を分離し、そして水性相を、25mlのジクロロメタンにより２度、抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、褐色の濃油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、20％酢酸エチル）により精製し、0.08gの７−（３,３−ジブロモ−１−ペンチル−アリル）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【０２００】
段階２：
−78℃でのTHF2ml中、７−（３,３−ジブロモ−１−ペンチル−アリル）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.08g、0.15mモル）の溶液を、2.5Mのブチルリチウム0.13mlにより処理した。反応混合物を−78℃で１時間、次に室温で２時間攪拌し、水5ml及び飽和炭酸水素ナトリウム５mlの連続的添加により急冷し、そして25mlのエーテルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、0.049gの４,４−ジメチル−７−（１−ペンチル−プロプ−２−イニル）−３,４−ジヒドロ−２H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【０２０１】
段階３：
2mlのDMF中、0.043gのメチル４−ヨードベンゾエート、0.093mlのトリエチルアミン、4.6mgのPd(Ph3P)2Cl2及び2.5mgのヨウ化第I銅の混合物を、ガス抜きし、そして1mlのDMF中、４，４−ジメチル−７−（１−ペンチル−プロプ−２−イニル）−３，４−ジヒドロ−2H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.049g、0.13mモル）の溶液により処理した。
【０２０２】
反応混合物を室温で18時間、攪拌し、10mlの水により希釈し、そして10mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された抽出物を、１Nの塩酸10ml、水10ml及び10mlのブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中、10％酢酸エチル）により精製し、0.035gの７−［３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−ペンチル−プロプ−２−イニル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−2H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２０３】
段階４：
THF/メタノール（４：１）混合物５ml中、７−［３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−ペンチル−プロプ−２−イニル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−2H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.035g、0.07mモル）の溶液を、水２ml中、0.1gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で２時間、攪拌した。その混合物を５mlの水により希釈し、そしてpHを、2NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、10mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、0.03gの７−［３−（４−カルボキシ−フェニル）−１−ペンチル−プロプ−２−イニル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−2H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２０４】
段階５：
TFA/ジクロロメタン（１：１）混合物2ml中、７−［３−（４−カルボキシ−フェニル）−１−ペンチル−プロプ−２−イニル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−2H−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.035g、0.07mモル）の溶液を、30分間、攪拌し、そして濃縮した。残渣を5mlのジクロロメタンに溶解し、そして5mlの飽和炭素ナトリウム、5mlの水及び5mlのブラインにより洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、４−［３−（４，４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−イニル］−安息香酸0.02gを、褐色がかった油状物として得た。MS(ESI)：（M-）：388．
【０２０５】
生物学的アッセイ：
レチノイド受容体に対する結合親和性及びそのトランス活性化：
本発明の化合物のレチン酸受容体アゴニスト選択性を、当業者に知られているリガンド結合アッセイを用いることによって決定することができる（Apfel など., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,89, 7129; Teng など., J. Med. Chem., 1997,40, 2445; Bryce など., アメリカ特許第 5, 807, 900号； 引用により本明細書に引用される）。RARアゴニスト、特にRARγアゴニストによる処理は、気腫の処理において重要である、肺胞マトリックス及び隔壁化の修復を促進することができる。γ選択性ではないRARアゴニストが気腫の処理において効果的であることが注目されるべきである。
【０２０６】
遺伝子転写が特定のレチン酸受容体へのリガンドの結合により開始される場合、遺伝子転写を活性化するレチノイドの能力であるトランス活性化は、当業界において記載される方法を用いることによって決定され得る（Apfel など., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Bernard など., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992,186, 977 ；引用により本明細書に引用される）。
本発明の化合物は、0.1〜10μMの範囲でIC50値を示す。本発明の選択された化合物の結合親和性は下記に示される。
【０２０７】
【表５】
2005507421.tif 000037
【０２０８】
【表６】
2005507421.tif 000038
【０２０９】
皮膚学的及び抗腫瘍アッセイ：
光又は年齢、及び創傷治癒の促進により引き起こされる皮膚学的障害を処理することにおける本発明の化合物の適合性は、当業界において記載されるような方法により決定され得る（Mustoe など., Science 237,1333 1987 ; Sprugel など., J. Pathol., 129,601, 1987；引用により本明細書に組み込まれる）。当業界において記載される方法は、皮膚学的障害、例えば乾癬を処理するための本発明の化合物の有用性を決定するために使用され得る（Boyd, Am. J. Med., 86,568, 1989 and references therein; Doran など., Methods in Enzymology, 190,34, 1990；引用により本明細書に組み込まれる）。
【０２１０】
最終的に、癌を処理する本発明の化合物の能力はまた、当業界において記載される方法により決定され得る（Sporn などl., Fed. Proc. 1976,1332 ; Hongなど.,"Retinoids and Human Cancer"in The Retinoids : Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts and D. S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994,597-630；引用により本明細書に組み込まれる）。
【０２１１】
本発明の化合物によるラットにおける肺胞修復の測定：
本発明の化合物を、エラスターゼ−誘発された気腫のラットモデルにおける肺胞修復に対するそれらの効果について評価することができる（(Massaro など., Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675; Massaroなど., アメリカ特許第5,998, 486号）。好ましくは、動物は、約８匹の処理グループに分けられる。肺炎症及び肺胞損傷が、約2U/g体重の膵臓エラスターゼ（ブタ由来、Calbiochem）の単一滴注により雄Sprague dawleyラットにおいて誘発され得る。
【０２１２】
動物は、従来の経口用量範囲（好ましくは、約10.0mg/kg〜0.0001mg/kg）で、Miglyalと共に配合された本発明の化合物により処理され、そして損傷後21日目で開始して、１日１度、経口投与されるであろう。対照グループは、エラスターゼにより攻撃され、そして21日後、ビークル（Miglyol）により14日間、処理される。動物は、深い麻酔下で、最後の投与の24時間後、放血により殺害された。血液を、分析のために、放血の時点に採血した。
【０２１３】
肺を、一定速度（mg/g体重/分）での気管内滴注入により、10％中性緩衝化されたホルマリンにより膨張せしめる。肺を切除し、そして処置の前、24時間、固定液に含浸する。標準の方法を用いて、5μmのパラフィン切片を調製した。切片を、ヘマトキシリン及びエオシンにより染色した。肺胞測定を、コンピューター処理された体型測定分析により肺/ラットの４種の領域において行った。平均値/処理グループを、すべての８匹のラット/処理グループに関して平均領域/ラット、及び次の計算からエラスターゼ＋ビークル処理されたグループに対する修復の百分率として表されるエラスターゼ損傷の修復率を要約することによって決定できる：
【０２１４】
％肺胞修復率：
データは、４−［３−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オクト−１−エニル］−安息香酸（化合物９）について与えられる。
【表７】
2005507421.tif 000039
【０２１５】
配合物例：
経口配合物：
表２は、本発明の化合物の錠剤投与形についての成分を提供する：
【０２１６】
【表８】
2005507421.tif 000040
【０２１７】
活性成分（すなわち、本発明の化合物）を、ラクトースと共に、均等な混合物が形成されるまで、ブレンドする。残る成分を、前記ラクトース混合物と共に十分に混合し、そして次に、単一の切り目を付けられた錠剤に圧縮する。
【０２１８】
経口配合物：
気腫の処理のために適切な本発明の化合物のカプセルを、表３に提供される成分を用いて製造することができる。
【表９】
2005507421.tif 000041
上記成分を、親密に混合し、そしてハード−シェルゼラチンカプセル中に充填する。
【０２１９】
懸濁液配合物：
【表１０】
2005507421.tif 000042
表４に列挙される上記成分を混合し、経口投与のための懸濁液を形成する。
【０２２０】
注射用配合物：
【表１１】
2005507421.tif 000043
表５に列挙される上記成分を混合し、注射用配合物を形成する。
【０２２１】
注射用配合物：
【表１２】
2005507421.tif 000044
上記成分を混合し、注射用配合物を形成する。
【０２２２】
鼻用配合物：
【表１３】
2005507421.tif 000045
上記成分を混合し、鼻用投与のための懸濁液を形成する。
【０２２３】
吸入配合物：
【表１４】
2005507421.tif 000046
【０２２４】
本発明の化合物を、いずれの溶媒の蒸発も伴わないで、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタンに注意して溶解し、そして得られる溶液を濾過し、そして密封された容器に貯蔵する。その得られる溶液及び噴射剤ガスを、当業者に知られている方法を用いて、表８に示される百分率での調剤のためにエアロゾル缶中に導入することができる。噴霧ショット当たり100〜300μgの排出のために企画された計量弁を用いて、本発明の化合物の正しい用量を供給する。
【０２２５】
本発明の化合物の吸入配合物：
【表１５】
2005507421.tif 000047
【０２２６】
Cremaphor RH40を、BASF Corp.から購入することができる。他の乳化剤又は溶解剤は、当業者に知られており、そしてCremaphor RH40の代わりに水性溶媒に添加され得る。本発明の化合物、乳化剤、１，２−プロピレングリコール及び水が、一緒に混合され、溶液が形成され得る。上記液体配合物を、適切なキャリヤーガス（例えば、窒素又は二酸化炭素）と共に、加圧されたガスエアロゾルに使用することができる。
【０２２７】
本発明の化合物のEHD配合物：
【表１６】
2005507421.tif 000048
【０２２８】
本発明の化合物、乳化剤、ポリエチレングリコール及び水を一緒に混合し、溶液を形成する。上記液体配合物を、当業界において知られている典型的なEHD装置に使用することができる。
上記に記載される本発明の態様は単なる例示であり、そして当業者は、通常の実験法のみ、すなわち本明細書に記載される特定の方法の多くの同等の方法を用いて、認識するか、又は確かめることができる。すべてのそのような同等の方法は、本発明の範囲内である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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