(57)【要約】式（Ｉ）、式中、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＴおよびＲ１は、請求項１において定義した通りである、で表される新規な化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および／または療法並びに腫瘍の治療のために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005501075.tif 000022
式中、
Ｄは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＯおよび／または１個または２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および／またはこの中に位置する窒素の、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡによる単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−［Ｃ（Ｒ２）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−であり、
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、カルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されており、さらに、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ１は、１個または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２】
Ｄが、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＯおよび／または１個または２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および／またはこの中に位置する窒素の、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができる、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項３】
Ｄが、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＯおよび／または１個または２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および／またはこの中に位置する窒素の、ＡまたはＮＨ２による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができる、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項４】
Ｄが、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ−−Ｓ＋＝−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−または−ＣＯ−（ＣＨ２）３−であり、
ここで、さらに、アルキレン鎖および／またはこの中に位置する窒素の、ＡまたはＮＨ２による単、二または三置換が存在することができる、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項６】
Ｗが、−Ｃ（Ｒ２’）２−、−［Ｃ（Ｒ２’）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２’）２−または−ＮＲ２’Ｃ（Ｒ２’）２−であり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ａ’またはフェニルであり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項７】
Ｘが、ＣＯＮＨである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項８】
Ｙが、アルキレン、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルである、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項９】
Ｙが、メチレン、エチレン、プロピレンまたは１，４−フェニレンまたはピリジンジイルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換されている、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１０】
Ｙが、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、Ｆもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている１，３−または１，４−フェニレンである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１１】
Ｔが、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、カルボニル酸素、ＯＨまたはＯＡにより単置換または二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環式環である、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１２】
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルまたは２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イルである、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１３】
Ｄが、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ−−Ｓ＋＝−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＯ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−または−（ＣＨ２）３−ＣＯ−であり、
ここで、さらに、アルキレン鎖および／またはこの中に位置する窒素の、ＡまたはＮＨ２による単または二置換が存在することができ、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｗが、−Ｃ（Ｒ２’）２−、−［Ｃ（Ｒ２’）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２’）２−または−ＮＲ２’Ｃ（Ｒ２’）２−であり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ａ’またはフェニルであり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、ＣＯＮＨであり、
Ｙが、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、Ｆもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている、１，３−または１，４−フェニレンであり、
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルまたは２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イルである、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１４】
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−メチルベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（キノキサリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−３Ｈ−チアゾール−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソアゼパン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）プロピオンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４６１；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４，４−ジメチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、
並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉで表される請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物およびこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）Ｗが−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化２】
2005501075.tif 000023
式中、
Ｚは、ＯＨまたはＮＨＲ２であり、および
Ｒ１、Ｒ２およびＤは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｌ−Ｃ（Ｒ２）２−Ｘ−Ｙ−Ｔ      ＩＩＩ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
ｂ）ＸがＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化３】
2005501075.tif 000024
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、および
Ｒ１、ＷおよびＤは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式Ｖ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ      Ｖ
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項１６】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１７】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、随意に補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２１】
（ａ）請求項１〜１４のいずれかに記載の有効量の、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２３】
式ＶＩ
【化４】
2005501075.tif 000025
式中、
Ｒは、Ｈまたはメチルであり、
ｎは、３、４または５である、
で表される中間体化合物およびこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005501075.tif 000002
式中、
Ｄは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＯおよび／または１個または２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および／またはこの中に位置する窒素の、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡによる単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ、
【０００２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−［Ｃ（Ｒ２）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−であり、
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
【０００３】
Ｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、カルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されており、さらに、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環式環であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
【０００４】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
【０００５】
Ｈｅｔ１は、１個または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体に関する。
【０００６】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００７】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【０００８】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【０００９】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【００１０】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【００１１】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定することができる。
【００１２】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【００１３】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
【００１４】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因性部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【００１５】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与し、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
【００１６】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
【表１】
2005501075.tif 000003
【００１７】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞の場合において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１８】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に臨界的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において、続発性病理の起源を示す疾患において用いられる。
【００１９】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
【００２０】
上記疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、前記他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００２１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、式Ｉで表される請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物およびこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）Ｗが−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化２】
2005501075.tif 000004
式中、
Ｚは、ＯＨまたはＮＨＲ２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＤは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｌ−Ｃ（Ｒ２）２−Ｘ−Ｙ−Ｔ      ＩＩＩ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、並びにＲ２、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
【００２２】
ｂ）ＸがＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化３】
2005501075.tif 000005
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｒ１、ＷおよびＤは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式Ｖ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ      Ｖ
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和化合物に関する。化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２４】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を与える、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２５】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＹ、Ｔ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、他に特に述べなければ、式Ｉに定義した通りである。
【００２６】
Ｄは、好ましくは、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ−−Ｓ＋＝−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、さらに−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、さらに−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である。
【００２７】
Ｄは、特に好ましくは、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ−−Ｓ＋＝−Ｎ−である。
Ｄは、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２により単置換、二置換または三置換されていることができ、および／またはアルキレン鎖中のＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることもできる。極めて特に好ましいのは、ＡまたはＮＨ２による単置換である。
【００２８】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
Ａは、極めて特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２９】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩである。
【００３０】
Ｒ１は、好ましくはＨである。
Ｗは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ２’）２−、−［Ｃ（Ｒ２’）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２’）２−または−ＮＲ２’Ｃ（Ｒ２’）２−であり、
ここで、Ｒ２’は、Ｈ、Ａ’またはフェニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３１】
Ｘは、好ましくは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＨ２、極めて特に好ましくはＣＯＮＨである。
Ｙは、好ましくは、アルキレンまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンあるいは非置換であるか、またはＡもしくはＦにより単置換されている１，４−フェニレン、さらにまた、ピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイルである。Ｙは、特に、非置換またはメチル、エチルもしくはプロピルにより単置換されている１，３−または１，４−フェニレンである。
【００３２】
Ａｒは、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
【００３３】
Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００３４】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔは、従って、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３５】
Ｔは、好ましくは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、カルボニル酸素、ＯＨまたはＯＡにより単置換または二置換されていることができる、単環式飽和または不飽和複素環式環である。
Ｔは、特に好ましくは、例えば、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、極めて特に好ましくは、２−オキソピペリジン−１−イルである。
【００３６】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００３７】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｌにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ここで、
【００３８】
Ｉａにおいて、Ｄは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＯおよび／または１個または２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および／またはこの中に位置する窒素の、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ；
【００３９】
Ｉｂにおいて、Ｄは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＯおよび／または１個または２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および／またはこの中に位置する窒素の、ＡまたはＮＨ２による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ；
【００４０】
Ｉｃにおいて、Ｄは、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ−−Ｓ＋＝−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−または−ＣＯ−（ＣＨ２）３−であり；
【００４１】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、Ｈであり；
Ｉｅにおいて、Ｗは、−Ｃ（Ｒ２’）２−、−［Ｃ（Ｒ２’）２］２、−ＯＣ（Ｒ２’）２−または−ＮＲ２’Ｃ（Ｒ２’）２−であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ’またはフェニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｉｆにおいて、Ｘは、ＣＯＮＨであり；
Ｉｇにおいて、Ｙは、アルキレン、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり；
Ｉｈにおいて、Ｙは、メチレン、エチレン、プロピレンまたは１，４−フェニレンまたはピリジンジイルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換されており；
【００４２】
Ｉｉにおいて、Ｙは、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、Ｆもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている１，３−または１，４−フェニレンであり；
Ｉｊにおいて、Ｔは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、カルボニル酸素、ＯＨまたはＯＡにより単置換または二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環式環であり；
【００４３】
Ｉｋにおいて、Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルまたは２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イルであり；
【００４４】
Ｉｌにおいて、Ｄは、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ−−Ｓ＋＝−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＯ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−または−（ＣＨ２）３−ＣＯ−であり、
ここで、さらに、アルキレン鎖および／またはこの中に位置する窒素の、ＡまたはＮＨ２による単または二置換が存在することができ、
【００４５】
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２’）２−、−［Ｃ（Ｒ２’）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２’）２−または−ＮＲ２’Ｃ（Ｒ２’）２−であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ’またはフェニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、Ｆもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている、１，３−または１，４−フェニレンであり、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルまたは２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イルである；
並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体である。
【００４６】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００４７】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらを、反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
【００４８】
以下の式ＶＩ（式中、Ｒ＝Ｈまたはメチル；ｎ＝３、４または５）で表されるすべての化合物を、以下のスキームに従って合成することができる。
【化４】
2005501075.tif 000006
【００４９】
例えば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成：
【化５】
2005501075.tif 000007
【００５０】
他の合成：
【化６】
2005501075.tif 000008
【００５１】
メチル基を有しないフェニルピペリドン単位の合成：
【化７】
2005501075.tif 000009
【００５２】
従って、本発明はまた、式ＶＩで表される化合物およびこれらの塩に関する。
式ＶＩで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。
【００５３】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式ＩＩで表されるフェノール成分もしくは式ＩＩＩで表されるアルキル化誘導体の添加もまた、好ましい。反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００５４】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５５】
式Ｉで表される化合物は、さらに好ましくは、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、前に示した条件の下で、実施する。
式ＩＶで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００５６】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）中に記載されている。
活性化エステルは、有利にはインサイチュで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、生成する。
【００５７】
反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンまたは式ＩＶで表される過剰のカルボキシル成分の存在下で、実施する。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた、好ましい。
【００５８】
反応時間は、用いる条件に依存して、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
好適な不活性溶媒は、前に述べたものである。
【００５９】
式Ｉで表される化合物を、さらに、式Ｉで表される化合物を、これらの官能的な誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させることにより、得ることができる。
【００６０】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
好ましい出発物質はまた、対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００６１】
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【００６２】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには臨界的に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６３】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６４】
用語「水酸保護基」は、同様に、一般的用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に除去するのが容易である基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基の性質および大きさは、臨界的には重要ではない。その理由は、これらは、再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。
【００６５】
式Ｉで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに、過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００６７】
水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、開裂して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００６８】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００６９】
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
【００７０】
遊離のアミノ基を、さらに、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、ＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【００７１】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７２】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【００７３】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００７４】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００７５】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００７６】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬製剤）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【００７７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、並びに所望により補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００７８】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００７９】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処し、これを防止するために用いることができる。
【００８０】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８１】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００８２】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００８３】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【００８４】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００８５】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に特定しない限り）
【００８６】
例１
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド（「ＡＡ」）：
【化８】
2005501075.tif 000010
６．７０ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３．００ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシイソキノリンおよび４．３３ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモペンタン酸エチルを３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸エチルが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２７４。
【００８７】
１０ｍｌの水および８４０ｍｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、５．２０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸エチルを５０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で４２時間攪拌する。蒸留により溶媒を除去して、２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸ナトリウム塩が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２４６。
【００８８】
３９０ｍｌ（３．５５ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、９４０ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸ナトリウム塩、６７０ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン、６７０ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および４８０ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加えて、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を、水中に導入し、沈殿を濾別して、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４１８。
【００８９】
４６４ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸を、６００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミドを５ｍｌのアセトンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させて、残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分割させる。有機相を蒸発させて、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−オキシイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４３４。
【００９０】
１３７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホニルクロリドを、２７０ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−オキシイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミドを２ｍｌのピリジンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。蒸留により溶媒を除去して、１−（７−｛１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ブトキシ｝イソキノリン−１−イル）ピリジニウムトルエン−４−スルホネートが、赤色固体として得られる。
【００９１】
このようにして得られた粗製の１−（７−｛１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ブトキシ｝イソキノリン−１−イル）ピリジニウムトルエン−４−スルホネートを、４ｍｌのエタノールアミンに溶解し、混合物を、室温で４２時間攪拌する。反応混合物を、水中に導入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離させ、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド（「ＡＡ」）が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４３３。
【００９２】
以下のものが、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド（「ＡＢ」）、ＥＳＩ  ４６７；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４５２；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ４１８；
【００９３】
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、ＥＳＩ  ３９１；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、ＥＳＩ  ３７６；
Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ４１８；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ４３２；
【００９４】
Ｎ−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ４４６；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、ＥＳＩ  ３９０；
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ４８４；
Ｎ−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ４１５。
【００９５】
例２
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化９】
2005501075.tif 000011
【００９６】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２−メチルベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
【００９７】
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
【００９８】
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（キノキサリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド。
【００９９】
薬理学的データ
レセプターに対する親和性
【表２】
2005501075.tif 000012
【０１００】
例３
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成：
５．００ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ニトロトルエン、２．２８ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の２−ピペリドン、２．５６ｇ（４０ｍｍｏｌ）の微細粉末銅、４．９８ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび５．９８ｇ（３６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物を、１４０℃において４８時間加熱する。反応混合物を、水中に導入し、混合物を濾過し、残留物を、水で洗浄する。残留物を、酢酸エチル中に採集し、再濾過する。濾液を乾燥し、蒸発させ、１−（４−ニトロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２３５。
【０１０１】
８００ｍｇの活性炭担時水湿潤パラジウムを、４．００ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンを１５０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温および大気圧において２２時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２０５。
【０１０２】
例４
以下の化合物が、例１と同様にして得られる：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４９；
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４６３；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４９；
【０１０３】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４３５；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
【０１０４】
Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−３Ｈ−チアゾール−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
【０１０５】
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソアゼパン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４６１；
【０１０６】
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４７；
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）アセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４０５；
Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ５２７；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）プロピオンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４０５；
【０１０７】
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４１９；
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４１９；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４３３；
Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４３３；
【０１０８】
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４６１；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４１５；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４２９；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４５３；
【０１０９】
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４３３；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４７；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４７；
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４６１；
【０１１０】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４３；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４８５；
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４９９；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４３；
【０１１１】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４，４−ジメチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４５７；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４８１；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４２１；
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４３５；
【０１１２】
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４９；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４７７；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４８７；
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４６３；
【０１１３】
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ５０５；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ブチルアミド、ＥＳＩ  ４４９；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ４４７；
Ｎ−［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、ＥＳＩ  ４５７；
【０１１４】
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、ＥＳＩ  ４６３；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４９；
Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ５１７；
Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ５０３。
【０１１５】
例５
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４２
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１０】
2005501075.tif 000013
【０１１６】
工程１：
８００ｍｇの酢酸ロジウム（ＩＩ）（二量体）を、５．１９ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）の７−アミノイソキノリンおよび５．４７ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の２−ジアゾ−４−メチルペンタン酸メチルを２００ｍｌのトルエンに溶解した溶液に加え、混合物を、８０℃で１２時間加熱する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタン酸メチルが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２７３。
【０１１７】
工程２：
１ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を、２００ｍｇ（４６９ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−［イソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミドを５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割させる。有機相を蒸発させて、Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−［イソキノリン−７−イルトリフルオロアセチルアミノ］−４−メチルペンタンアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ５２３。
【０１１８】
他の工程を、例１と同様にして、または一般的に知られている手順により実施する。
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４４８。
【０１１９】
例６
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミドおよび
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４８４
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１１】
2005501075.tif 000014
【０１２０】
以下のものが、同様にして得られる：
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、ＥＳＩ  ５０１。
【０１２１】
例７
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４４７
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１２】
2005501075.tif 000015
【０１２２】
以下のものが、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４５１；
Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（キノリン−６−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ４６５；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４２７。
【０１２３】
例８
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１３】
2005501075.tif 000016
【０１２４】
例９
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１４】
2005501075.tif 000017
【０１２５】
例１０
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１５】
2005501075.tif 000018
【０１２６】
例１１
２−（３−アミノベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１６】
2005501075.tif 000019
【０１２７】
以下のものが、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルオキシ）−４−メチルペンタンアミド。
【０１２８】
例１２
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１７】
2005501075.tif 000020
【０１２９】
例１３
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する：
【化１８】
2005501075.tif 000021
【０１３０】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１３１】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１，４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１３２】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１３３】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１３４】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１３５】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１３６】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１３７】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
2005501075.tif 000026
2005501075.tif 000027
2005501075.tif 000028
2005501075.tif 000029
2005501075.tif 000030
2005501075.tif 000031
2005501075.tif 000032
2005501075.tif 000033
2005501075.tif 000034
2005501075.tif 000035
2005501075.tif 000036
2005501075.tif 000037
2005501075.tif 000038
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【国際調査報告】
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