(57)【要約】  本発明は、天然のＧＬＰ−１ペプチドの生物学的な活性を模倣し、その結果ＧＬＰ活性に関連する疾患または障害の治療または予防のために有用な、新規なヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）ペプチドを提供する。本発明は更に、ＩＩ型糖尿病におけるインスリン分泌を刺激するだけでなく、他のインスリン分泌性応答をも生じる、新規な化学的に改変されるペプチドを提供する。これらの合成ペプチドＧＬＰ−１模倣体は、タンパク分解性の切断に対する安定性の増大を示し、従ってそれらは経口または非経口投与のための理想的な治療学的な候補である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Y-Z-B
Ｉ
の配列を有する単離ポリペプチド。
［式中、
Ｘａａ１〜９は、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
ＹおよびＺは、アミノ酸残基であり；
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上での置換基の１つは各々独立して第１置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選ばれる）で置換され；
該第１置換基は場合により第２置換基（これは、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基から選ばれる）で置換され；
第１または第２置換基のいずれかは更に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン基の１つ以上で置換され得て；
該第１または第２の置換基は場合により共有結合によって架橋されて、互いに一緒になって１つ以上の縮合した環式またはヘテロ環式を形成し得て；
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
Ｚのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
ＡおよびＢは場合により存在し；
Ａが存在する場合には、Ａは水素、約１〜約１５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、Ｒ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)(アミド)基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２であり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ１のアルファ−アミノ基は水素またはアルキル基で置換され、該アルキル基は場合によりＡと一緒になって環を形成し得て；
Ｂが存在する場合には、ＢはＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、１〜１５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、カルボキサミドとしてのＣ−末端での終結、置換されたカルボキサミド、エステル、遊離のカルボン酸またはアミノアルコールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから選ばれる］
【請求項２】
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上での置換基は、ビフェニルアラニン残基を形成するヘテロアリールアリールメチル、アリールヘテロアリールメチルまたはビフェニルメチルからなる群から選ばれ；
これらのいずれかはまた場合により、１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびホスホン基である）で置換される、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３】
Ｂは１〜約１０のアミノ酸残基を含有するアミノ酸またはペプチドである、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４】
Ｂは１〜約５のアミノ酸残基を含有するアミノ酸またはペプチドである、請求項３記載の単離ポリペプチド。
【請求項５】
Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−アルキル化のアミノ酸残基である、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項６】
Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−メチル化のアミノ酸残基である、請求項５記載の単離ポリペプチド。
【請求項７】
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は水素、メチルまたはエチルで置換され、そして、Ｚのアルファ−炭素上での他の置換基は水素、メチルまたはエチルで置換される、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項８】
Ｘａａ１は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つは第１置換基（これは、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選ばれる）であり、該第１置換基は場合により第２置換基（これは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選ばれる）で置換され、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ２は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル基は場合によりＸａａ２の窒素と一緒になって環を形成し得て、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ３は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、ヘテロアルキルおよびメルカプトアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ４は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素は置換されないかまたは該アルファ−炭素上での置換基の１つはアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ５は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ６は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ７は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはヒドロキシアルキル基であり；
Ｘａａ８は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ９は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニルアルキル、カルボキシルアミドアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ａは、水素、約１〜約５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、Ｒ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)アミド基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２である、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項９】
Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−４−チアゾイルＡｌａおよびＤ−４−チアゾイルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｌ−４−チオＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ(ｔ−４−ＯＨ)、Ｌ−２−Ｐｉｐ、Ｌ−２−Ａｚｔ、Ａｉｂ、Ｓ−またはＲ−ＩｖａおよびＡｃｃ３からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＣｙｓおよびＬ−４−チアゾイルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ４は、Ｇｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＬｙｓおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｍｅｔ、Ｌ−ＮｖａおよびＬ−Ａｏｃからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ６は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｙｒ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｄ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｐｈｅ(３−フルオロ)、Ｐｈｅ(４−フルオ)、Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４,５−トリ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−ヨード)、Ｐｈｅ(２−ＯＨ)、Ｐｈｅ(２−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−シアノ)、Ｐｈｅ(２−クロロ)、Ｐｈｅ(２−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(３−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)、Ｐｈｅ(４−メチル)、Ｐｈｅ(４−アリル)、Ｐｈｅ(ｎ−ブチル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシルオキシ)、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、２−ナフチルＡｌａ、２−ピリジルＡｌａ、Ｌ−４−チアゾリルＡｌａ、Ｌ−２−Ｔｈｉ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ（２−フルオロ）、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)およびＤ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ７は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−ｈＳｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−ｈＳｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−α−Ｍｅ−Ｓｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；そして、
Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸残基である、
請求項８記載の単離ポリペプチド。
【請求項１０】
Ｙは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２ＯＨ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フルオ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３，４−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロパルギル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロペニル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９,１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(２−ベンゾ(ｂ)フラン)−Ｐｈｅ、４−(４−ジベンゾフラン)−Ｐｈｅ、４−(４−フェノキサチイン)−Ｐｈｅ、４−(２−ベンゾ(ｂ)チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−キノリン)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール))−Ｐｈｅ、４−(��,４−ジメトキシピリミジン)−Ｐｈｅ、ホモＰｈｅ、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−クロロ)、Ｐｈｅ(４−ヨード)、２−ナフチル−Ａｌａ、Ｌ−α−Ｍｅ−ＢｉｐおよびＤ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐからなる群から選ばれ；
Ｚは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３,４,５,−テトラ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ(３−フェニル)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９,１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(３−ピリジル)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、２−ナフチル−Ａｌａ、２−フルオレニル−Ａｌａ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)およびＬ−Ｐｈｅ(４−ヨード)からなる群から選ばれ；
Ａは、Ｈ、アセチル、β−Ａｌａ、Ａｈｘ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｎｖａ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、カプロラクタム、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、３−ピリジルＡｌａ、Ｐｈｅ(４−Ｍｅ)、Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、６−ヒドロキシペンチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、ペンタ−フルオロベンジル、２−ナフチルメチル、４−ビフェニルメチル、９−アントラセニルメチル、ベンジル、(Ｓ)−(２−アミノ−３−フェニル)プロピル、メチル、２−アミノエチルおよび(Ｓ)−２−アミノプロピルからなる群から選ばれ；そして、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｔｒｐ−ＮＨ２、２−ナフチルＡｌａ−ＮＨ２、Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)−ＮＨ２、Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)−ＮＨ２、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)−ＮＨ２、３−ピリジルＡｌａ−ＮＨ２、Ｎｖａ−ＮＨ２、Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｓｐ−ＮＨ２、Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｌ−Ｂｉｐ−ＮＨ２、Ｄ−Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−ＯＨ、β−Ａｌａ−ＯＨ、ＧＡＢＡ−ＯＨおよびＡＰＡ−ＯＨからなる群から選ばれる、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１１】
ポリペプチドは１０−ｍｅｒ〜１５−ｍｅｒであって、該ポリペプチドはＧＬＰ−１受容体と結合して活性化させる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１２】
式Ｉ：
A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Y-Z-B
Ｉ
の配列を有する単離ポリペプチド。
［式中、
Ｘａａ１〜９は、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
ＹおよびＺは、アミノ酸残基であり；
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上での置換基の１つは各々独立して、第１置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる）で置換され得て；
該第１置換基は、場合により第２置換基（これは、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基から選ばれる）で置換され；
該第１または第２置換基のいずれかは更に、１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン基である）で置換され得て；
該第１または第２置換基は、場合により共有結合によって架橋されて一緒になって、１つ以上の縮合した環式またはヘテロ環式を形成し得て；
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
Ｚのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
ＡおよびＢは場合により存在し；
Ａが存在しない場合には、Ｘａａ１はＲ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)(アミド)基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２であり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールアルコキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｂが存在する場合には、ＢはＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２または１〜１５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、カルボキサミドとしてのＣ−末端での終結、置換されたカルボキサミド、エステル、遊離のカルボン酸またはアミノアルコールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから選ばれる］
【請求項１３】
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上での置換基が、ビフェニルアラニン残基を形成するヘテロアリールアリールメチル、アリールヘテロアリールメチル、ビフェニルメチルからなる群から選ばれ；
それらのいずれかはまた場合により、１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびホスホン基である）で置換される、
請求項５記載の単離ポリペプチド。
【請求項１４】
Ｂは１〜約１０個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸またはペプチドである、請求項１２記載の単離ポリペプチド。
【請求項１５】
Ｂは１〜約５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸またはペプチドである、請求項１４記載の単離ポリペプチド。
【請求項１６】
Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−アルキル化のアミノ酸残基である、請求項１２記載の単離ポリペプチド。
【請求項１７】
Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−メチル化のアミノ酸残基である、請求項１６記載の単離ポリペプチド。
【請求項１８】
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は水素、メチルまたはエチルで置換され、そしてＺのアルファ−炭素上での他の置換基は水素、メチルまたはエチルで置換される、請求項１２記載の単離ポリペプチド。
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ４およびＲ５はヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ、Ｒ４およびＲ５はヘテロアリールまたはヘテロ環で置換された、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、アリール、アリールアルキルまたはアリールオキシアルキルである、請求項１２記載の単離ポリペプチド。
【請求項２０】
Ｘａａ２は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル基は場合によりＸａａ２の窒素と一緒になって環を形成し得て、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ３は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、ヘテロアルキルおよびメルカプトアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ４は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素は置換されないかあるいは該アルファ−炭素上での置換基の１つはアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ５は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ６は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、へテロ環アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ７は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはヒドロキシアルキル基であり；
Ｘａａ８は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；そして、
Ｘａａ９は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニルアルキル、カルボキシルアミドアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる、
請求項１２記載の単離ポリペプチド。
【請求項２１】
Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｌ−４−チオＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ(ｔ−４−ＯＨ)、Ｌ−２−Ｐｉｐ、Ｌ−２−Ａｚｔ、Ａｉｂ、Ｓ−またはＲ−Ｉｖａ、およびＡｃｃ３からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＣｙｓおよびＬ−４−チアゾイルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ４は、Ｇｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＬｙｓおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｍｅｔ、Ｌ−ＮｖａおよびＬ−Ａｏｃからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ６は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｙｒ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｄ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｐｈｅ(３−フルオロ)、Ｐｈｅ(４−フルオロ）、Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４,５−トリ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−ヨード)、Ｐｈｅ(２−ＯＨ)、Ｐｈｅ(２−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−シアノ)、Ｐｈｅ(２−クロロ)、Ｐｈｅ(２−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(３−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)、Ｐｈｅ(４−メチル)、Ｐｈｅ(４−アリル)、Ｐｈｅ(ｎ−ブチル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシルオキシ)、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、２−ナフチルＡｌａ、２−ピリジルＡｌａ、Ｌ−４−チアゾリルＡｌａ、Ｌ−２−Ｔｈｉ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)およびＤ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ７は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−ｈＳｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−ｈＳｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−α−Ｍｅ−Ｓｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；そして、
Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸残基である、
請求項２０記載の単離ポリペプチド。
【請求項２２】
Ｙは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２ＯＨ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フルオ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロパルギル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロペニル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９,１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(２−ベンゾ(ｂ)フラン)−Ｐｈｅ、４−(４−ジベンゾフラン)−Ｐｈｅ、４−(４−フェノキサチイン)−Ｐｈｅ、４−(２−ベンゾ(ｂ)チオフェン)−Ｐｈｅ、4−(３−チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−キノリン)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール))−Ｐｈｅ、４−(２,��−ジメトキシピリミジン)−Ｐｈｅ、ホモＰｈｅ、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−クロロ)、Ｐｈｅ(４−ヨード)、２−ナフチル−Ａｌａ、Ｌ−α−Ｍｅ−ＢｉｐおよびＤ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐからなる群から選ばれ；
Ｚは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３,４,５−テトラ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ(３−フェニル)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９,１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(３−ピリジル)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、２−ナフチル−Ａｌａ、２−フルオレニル−Ａｌａ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)およびＬ−Ｐｈｅ(４−ヨード)からなる群から選ばれ；そして、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｔｒｐ−ＮＨ２、２−ナフチルＡｌａ−ＮＨ２、Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)−ＮＨ２、Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)−ＮＨ２、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)−ＮＨ２、３−ピリジルＡｌａ−ＮＨ２、Ｎｖａ−ＮＨ２、Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｓｐ−ＮＨ２、Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｌ−Ｂｉｐ−ＮＨ２、Ｄ−Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−ＯＨ、β−Ａｌａ−ＯＨ、ＧＡＢＡ−ＯＨおよびＡＰＡ−ＯＨからなる群から選ばれる、
請求項１２記載の単離ポリペプチド。
【請求項２３】
ポリペプチドは１０−ｍｅｒ〜１５−ｍｅｒであり、そして該ポリペプチドはＧＬＰ−１受容体と結合して活性化させる、請求項１２記載の単離ポリペプチド。
【請求項２４】
式Ｉ：
A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Y-Z-B
Ｉ
の配列を有する単離ポリペプチド。
［式中、
Ｘａａ１〜９は、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
Ｙは、アミノ酸残基であり；
Ｙのアルファ−炭素原子上での置換基の１つは独立して、第１置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる）で置換され得て、  該第１置換基は場合により、第２置換基（これは、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基から選ばれる）で置換され；
該第１または第２置換基のいずれかは、更に１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン基である）で置換され得て；
該第１または第２置換基は場合により共有結合によって架橋されて一緒になって、１つ以上の縮合した環式またはヘテロ環式を形成し得て；
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
ＡおよびＢは、場合により存在し； 
Ａが存在する場合には、Ａは水素、約１〜約１５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、Ｒ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)(アミド)基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２であり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ１のアルファ−アミノ基は水素またはアルキルで置換され、該アルキル基は場合によりＡと一緒になって環を形成し得て；
Ｂが存在しない場合には、ＺはＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはアミノアルコールであり；そして、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから選ばれる］
【請求項２５】
Ｙのアルファ−炭素原子上での置換基は、ビフェニルアラニン残基を形成するヘテロアリールアリールメチル、アリールヘテロアリールメチルおよびビフェニルメチルからなる基から選ばれ；
これらのいずれかはまた場合により、１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびホスホン基である）で置換される、
請求項２４記載の単離ポリペプチド。
【請求項２６】
Ｂは１〜約１０個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸またはペプチドである、請求項２４記載の単離ポリペプチド。
【請求項２７】
Ｂは１〜約５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸またはペプチドである、請求項２６記載の単離ポリペプチド。
【請求項２８】
Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−アルキル化のアミノ酸残基である、請求項２４記載の単離ポリペプチド。
【請求項２９】
Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−メチル化のアミノ酸残基である、請求項２８記載の単離ポリペプチド。
【請求項３０】
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は水素、メチルまたはエチルで置換される、請求項２４記載の単離ポリペプチド。
【請求項３１】
Ｘａａ１は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つは第１置換基（これは、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれる）であり、該第１置換基は場合により第２置換基（これは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選ばれる）で置換され、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ２は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル基は場合によりＸａａ２の窒素と一緒になって環を形成し得て、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ３は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、ヘテロアルキルおよびメルカプトアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ４は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素は置換されないかあるいは該アルファ−炭素上での置換基の１つはアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ５は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ６は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上の他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ７は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはヒドロキシアルキル基であり；
Ｘａａ８は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ９は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニルアルキル、カルボキシルアミドアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ａは、水素、約１〜約５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、Ｒ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)(アミド)基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２である、
請求項２４記載の単離ポリペプチド。
【請求項３２】
Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−４−チアゾイルＡｌａおよびＤ−４−チアゾイルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｌ−４−チオＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ(ｔ−４−ＯＨ)、Ｌ−２−Ｐｉｐ、Ｌ−２−Ａｚｔ、Ａｉｂ、Ｓ−またはＲ−ＩｖａおよびＡｃｃ３からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＣｙｓおよびＬ−４−チアゾイルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ４は、Ｇｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＬｙｓおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｍｅｔ、Ｌ−ＮｖａおよびＬ−Ａｏｃからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ６は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｙｒ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｄ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｐｈｅ(３−フルオロ)、Ｐｈｅ(４−フルオロ)、Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオ)、Ｐｈｅ(３,４,５−トリ−フルオ)、Ｐｈｅ(２−ヨード)、Ｐｈｅ(２−ＯＨ)、Ｐｈｅ(２−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−シアノ)、Ｐｈｅ(２−クロロ)、Ｐｈｅ(２−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(３−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)、Ｐｈｅ(４−メチル)、Ｐｈｅ(４−アリル)、Ｐｈｅ(ｎ−ブチル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシルオキシ)、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、２−ナフチルＡｌａ、２−ピリジルＡｌａ、Ｌ−４−チアゾリルＡｌａ、Ｌ−２−Ｔｈｉ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)およびＤ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ７は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−ｈＳｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−ｈＳｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−α−Ｍｅ−Ｓｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；そして、
Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸残基である、
請求項３１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３３】
Ｙは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−ジ−ＯＭｅ)、L−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２ＯＨ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ-クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−イソ-プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロパルギル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロペニル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９,１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(２−ベンゾ(ｂ)フラン)−Ｐｈｅ、４−(４−ジベンゾフラン)−Ｐｈｅ、４−(４−フェノキサチイン)−Ｐｈｅ、４−(２−ベンゾ(ｂ)チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−キノリン)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール))−Ｐｈｅ、４−(２,４−ジメトキシピリミジン)−Ｐｈｅ、ホモＰｈｅ、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−クロロ)、Ｐｈｅ(４−ヨード)、２−ナフチル−Ａｌａ、L−α−Ｍｅ−ＢｉｐおよびＤ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐからなる群から選ばれ；そして、
Ａは、Ｈ、アセチル、β−Ａｌａ、Ａｈｘ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｎｖａ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、カプロラクタム、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、３−ピリジルＡｌａ、Ｐｈｅ(４−Ｍｅ)、Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、６−ヒドロキシペンチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、ペンタ−フルオロベンジル、２−ナフチルメチル、４−ビフェニルメチル、９−アントラセニルメチル、ベンジル、(Ｓ)−(２−アミノ−３−フェニル)プロピル、メチル、２−アミノエチルおよび(Ｓ)−２-アミノプロピルからなる群から選ばれる、
請求項２４記載の単離ポリペプチド
【請求項３４】
ポリペプチドが１０−ｍｅｒ〜１５ｍｅｒであり、そして該ポリペプチドがＧＬＰ−１受容体と結合して活性化させる、請求項２４記載の単離ポリペプチド。
【請求項３５】
式Ｉ：
A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Y-Z-B
Ｉ
の配列を有する単離ポリペプチド。
［式中、
Ｘａａ１〜９は、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
Ｙは、アミノ酸残基であり；
Ｙのアルファ−炭素原子上での置換基の１つは各々独立して、第１置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる）で置換され得て、
該第１置換基は場合により第１または第２置換基（これは、シクロアルキル、へテロ環、アリールまたはヘテロアリール基から選ばれる）で置換され、
該第２置換基のいずれかは更に１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン基である）で置換され得て、
該第１または第２置換基は場合により共有結合によって架橋されて互いに一緒になって、１つ以上の縮合した環式またはヘテロ環式を形成し得て；
Ｙの該アルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
ＡおよびＢは場合により存在し；
Ａが存在しない場合には、Ｘａａ１はＲ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)(アミド)基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２であり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールアルコキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｂが存在しない場合には、ＺはＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはアミノアルコールであり；そして、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから選ばれる］
【請求項３６】
Ｙのアルファ−炭素原子上の置換基は、ビフェニルアラニン残基を形成するヘテロアリールアリールメチル、アリールへテロアリールメチルおよびビフェニルメチルからなる群から選ばれ；
それらのいずれかはまた場合により、１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびホスホン基である）で置換される、
請求項３５記載の単離ポリペプチド。
【請求項３７】
Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−アルキル化のアミノ酸残基である、請求項３５記載の単離ポリペプチド。
【請求項３８】
Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−メチル化のアミノ酸残基である、請求項３７記載の単離ポリペプチド。
【請求項３９】
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基はメチルまたはエチルで置換される、請求項３５記載の単離ポリペプチド。
【請求項４０】
Ｒ、Ｒ４およびＲ５はヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ、Ｒ４およびＲ５はヘテロアリールまたはヘテロ環で置換された、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、アリール、アリールアルキルまたはアリールオキシアルキルである、請求項３５記載の単離ポリペプチド。
【請求項４１】
Ｘａａ２は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル基は場合によりＸａａ２の窒素と一緒になって環を形成し得て、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ３は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、ヘテロアルキルおよびメルカプトアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ４は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素は置換されないかあるいは該アルファ−炭素上での置換基の１つはアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ５は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはヒドロキシアルキルであって、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ６は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ７は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはヒドロキシアルキル基であり；
Ｘａａ８は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選ばれ、該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；そして、
Ｘａａ９は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つは、カルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニルアルキル、カルボキシルアミドアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる、
請求項３５記載の単離ポリペプチド。
【請求項４２】
Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｌ−４−チオＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ(ｔ−４−ＯＨ)、Ｌ−２−Ｐｉｐ、Ｌ−２−Ａｚｔ、Ａｉｂ、Ｓ−またはＲ−ＩｖａおよびＡｃｃ３からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＣｙｓおよびＬ−４−チアゾリルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ４は、Ｇｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＬｙｓおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｍｅｔ、Ｌ−ＮｖａおよびＬ−Ａｏｃからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ６は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｙｒ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｄ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｐｈｅ(３−フルオロ)、Ｐｈｅ(４−フルオロ)、Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４,５−トリ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−ヨード)、Ｐｈｅ(２−ＯＨ)、Ｐｈｅ(２−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−シアノ)、Ｐｈｅ(２−クロロ)、Ｐｈｅ(２−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(３−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)、Ｐｈｅ(４−メチル)、Ｐｈｅ(４−アリル)、Ｐｈｅ(ｎ−ブチル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシルオキシ)、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、２−ナフチルＡｌａ、２−ピリジルＡｌａ、Ｌ−４−チアゾリルＡｌａ、Ｌ−２−Ｔｈｉ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)およびＤ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ７は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−ｈＳｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−ｈＳｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−α−Ｍｅ−Ｓｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；そして、
Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸残基である、
請求項４１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４３】
Ｙは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２ＯＨ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ-プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロパルギル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロペニル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９,１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(２−ベンゾ(ｂ)フラン)−Ｐｈｅ、４−(４−ジベンゾフラン)−Ｐｈｅ、４−(４−フェノキサチイン)−Ｐｈｅ、４−(２−ベンゾ(ｂ)チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−キノリン)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール))−Ｐｈｅ、４−(２,４−ジメトキシピリミジン)−Ｐｈｅ、ホモＰｈｅ、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−クロロ)、Ｐｈｅ(４−ヨード)、２−ナフチル−Ａｌａ、Ｌ−α−Ｍｅ−ＢｉｐおよびＤ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐからなる群から選ばれる、請求項３５記載の単離ポリペプチド。
【請求項４４】
ポリペプチドは１０−ｍｅｒ〜１５−ｍｅｒであって、該ポリペプチドはＧＬＰ−１受容体と結合して活性化させる、請求項３５記載の単離ポリペプチド。
【請求項４５】
ポリペプチドがポリペプチド受容体作動薬の活性を模倣し、そして該ポリペプチドは式：
【化１】
2005514337.tif 000033
を有する、Ｂ  Ｇ−タンパク質と結合した受容体ファミリーによって認識されるポリペプチドの製造法であって、
該製造法は該ポリペプチド受容体作動薬のアドレス配列をＹおよびＺで置き換えることを含み；
上記式中、
ＹおよびＺは、アミノ酸残基であり；
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上の置換基の１つは各々独立して、第１置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）で置換され得て；
該第１置換基は場合により第２置換基（これは、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれる）で置換され；
該第１または第２置換基のいずれかは更に、１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン基である）で置換され得て；
該第１または第２置換基は場合により共有結合によって架橋されて互いに一緒になって、１つ以上の縮合した環式またはヘテロ環式を形成し得て；
該Ｙのアルファ−炭素上の他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
該Ｚのアルファ−炭素上の他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；そして、
Ｘａａ１〜Ｘａａｎは、受容体媒介性シグナル形質導入を誘発することができるメッセージ配列である、
該方法。
【請求項４６】
該ポリペプチドが内因性ポリペプチド受容体作動薬の活性を模倣する、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
該ポリペプチド受容体作動薬はＧＬＰ−１である、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
更に、ポリペプチド受容体作動薬のメッセージ配列を受容体媒介性シグナル形質導入を誘発することができる変異型メッセージ配列で置き換えることを含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
単離ポリペプチドは以下の表中のものから選ばれる、請求項１、５、９または１３のいずれかに記載の単離ポリペプチド：
【表１】
2005514337.tif 000034
【表２】
2005514337.tif 000035
【表３】
2005514337.tif 000036
【表４】
2005514337.tif 000037
【表５】
2005514337.tif 000038
【表６】
2005514337.tif 000039
【表７】
2005514337.tif 000040
。
【請求項５０】
単離ポリペプチドは以下の表中のものから選ばれる、請求項１、５、９または１３のいずれかに記載の単離ポリペプチド：
【表８】
2005514337.tif 000041
【表９】
2005514337.tif 000042
【表１０】
2005514337.tif 000043
【表１１】
2005514337.tif 000044
。
【請求項５１】
単離ポリペプチドは以下の表中のものから選ばれる、請求項１、５、９または１３のいずれかに記載の単離ポリペプチド：
【表１２】
2005514337.tif 000045
【表１３】
2005514337.tif 000046
。
【請求項５２】
請求項１、１２、２４または３５のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１、１２、２４または３５のいずれかに記載する化合物、および少なくとも１つの治療学的薬物（これは、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗アテローム硬化症薬および脂質低下薬からなる群から選ばれる）を含有する、医薬的な組み合わせ。
【請求項５４】
抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ  γ作動薬、ＰＰＡＲ  α／γ二重作動薬、ａＰ２インヒビター、ＤＰ４インヒビター、インスリン増感薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよびメグリチニドからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５３記載の組み合わせ。
【請求項５５】
抗糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５４記載の組み合わせ。
【請求項５６】
抗肥満薬は、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン（およびドーパミン）再取り込みインヒビター、甲状腺受容体ベータ化合物、および摂食障害薬からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５４記載の組み合わせ。 
【請求項５７】
抗肥満薬は、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５６記載の組み合わせ。 
【請求項５８】
脂質低下薬は、ＭＴＰインヒビター、コレステロールエステル転送タンパク、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター、スクアレン合成酵素インヒビター、フィブル酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、リポキシゲナーゼインヒビターおよびＡＣＡＴインヒビターからなる群から選ばれる、請求項５４記載の組み合わせ。
【請求項５９】
脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、アバシビメ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、ＣＰ−５２９４１４および／またはＬＹ２９５４２７からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５８記載の組み合わせ。
【請求項６０】
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、創傷治癒、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症または高血圧症の進行または発症を処置したりまたは遅延させるための方法であって、該処置の必要な哺乳動物種に、治療学的に有効な量の請求項１、１２、２４または３５記載の化合物を投与することを含む、該方法。
【請求項６１】
更に、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗アテローム硬化症薬および脂質低下薬からなる群から選ばれる少なくとも１つの別の治療学的薬物の治療学的に有効な量を同時にまたは連続して投与することを含む、請求項６０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号60/342,015（2001年10月18日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の利益を主張する。
【０００２】
(技術分野)
本発明は、新規なヒトグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）をペプチドを提供し、そしてこのものは天然ペプチドの生物学的な活性を複製し(duplicate)、ＧＬＰ−１天然配列と比較してタンパク質加水分解性切断に対する安定性の増大を示し、従って糖尿病の寛解のために有用である。
【０００３】
（背景技術）
ＧＬＰ−１は、グルコース代謝、並びに胃腸の分泌および代謝における調節機能を有する重要な腸ホルモンである。ヒトＧＬＰ−１は、プレプログルカゴン由来の３０アミノ酸残基であって、これは例えば、端部(distal)の回腸内のＬ−細胞、膵臓および脳中で産生される。プレプログルカゴンがＧＬＰ−１(７−３６)アミドおよびＧＬＰ−２を与えるプロセッシングは、主にＬ−細胞中で生じる。ＧＬＰ−１は、通常に食物、特に炭水化物の摂取に対する応答時に分泌し、そして脂質はＧＬＰ−１分泌を刺激する。ＧＬＰ−１は、インスリン放出の非常に強力で且つ有効な刺激因子として同定されている。ＧＬＰ−１は、グルカゴン濃度を低下させ、胃の空腹化(emptying)を遅らせ、インスリン生合成を刺激し、そしてそのものにインスリン感受性を増大させる（Nauck, 1997, Horm. Metab.Res. 47:1253-1258）。ＧＬＰ−１はまた、耐糖障害を有する被験者におけるグルコースをＢ−細胞が感じ(sense)および応答する能力を増大させる（Byrne, Eur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1998）。ヒトにおけるＧＬＰ−１のインスリン分泌効果は、インスリンレベルを増大させることに起因して、およびいくらかインスリン感受性を増大させることに起因して、グルコース代謝の速度を増大させる（D'AlessioによるEur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1994）。上記のＧＬＰ−１の薬理学的な性質により、そのものはＩＩ型糖尿病の処置のための非常に所望し得る治療学的な薬物となる。加えて、最近の研究は、わずかに生理学的な量を越えるＧＬＰ−１の注入が、有意に正常な被験者における満腹感を増大させ、そして食物摂取を減少させることを示している（Flint, A., Raben, A., Astrup, A.およびHolst, J.J.によるJ. Clin. Invest, 101:515-520, 1998; Gutswiller, J.P., Goke, B., Drewe, J., Hildebrand, P., Ketterer, S., Handschin, D., Winterhaider, R., Conen, DおよびBeglinger, C.によるGut 44:81-86, 1999）。食物摂取および満腹感に及ぼす効果はまた、肥満の被験者において保存されることが報告されている（Naslund, E., Barkeling, B., King, N., Gutniak, M., Blundell, J.E., Holst ,J.J., Rossner, S.,およびHellstrom, P.M.によるInt. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23:304-311, 1999）。上記の研究において、胃の空腹化に及ぼすＧＬＰ−１の顕著な効果もまた生じるであろうと予測されている。胃の空腹化により、食事後のグルコースの可動域(excursion)を生じる。インスリン分泌に加えて、ＧＬＰ−１は転写因子ＩＤＸ−１の発現を刺激し、一方でＢ−細胞の新生を刺激し、その結果糖尿病に対する有効な治療薬および予防薬となり得ることをも示されている（Stoffers, D.A., Kieffer, T.J. Hussain, M.A.,Drucker, D.J., Bonner-Weir, S., Habener, J.F.およびEgan, J.M.によるDiabetes, 40:741-748, 2000）。ＧＬＰ−１はまた、胃酸の分泌を抑制することをも示されており（Wettergren, A., Schjoldager, B., Mortensen, P.E., Myhre, J., Christiansen, J., Holst, J.J., Dig. Dis. Sci., 38:665-673, 1993）、そしてこのものは胃潰瘍に対する予防を与え得る。
【０００４】
ＧＬＰ−１は、内分泌ホルモン、例えば食餌誘発性のインスリン分泌を増大させる腸ホルモンである（HolstによるJ.J., Curr. Med. Chem., 6:1005-1017, 1999）。そのものは、プログルカゴンをエンコードするグルカゴン遺伝子の産物である。この遺伝子は、膵臓中のＡ−細胞中だけでなく、腸粘膜の内分泌Ｌ−細胞中でもまた発現する。プログルカゴンは、１６０アミノ酸を含有するペプチド（タンパク質）である。プログルカゴンの更なるプロセッシングにより、ａ）グルカゴン、ｂ）Ｎ−末端、おそらく不活性フラグメント、およびｃ）大きなＣ−末端フラグメント（このものは、「主要プログルカゴンフラグメント(major proglucagon fragment)」と通常呼ばれる）の発生を生じる。このフラグメントは、生物学的に不活性であると考えられる。例えこのフラグメントは膵臓および胃のＬ−細胞の両方中に存在しても、「主要プログルカゴンフラグメント」の分解産物は腸中にのみ存在し、このものは、２つの非常に相同性のペプチド（これらは、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２と通常呼ばれる）を生じる。これらの２つのペプチドは、重要な生物学的な活性を有する。例えば、ＧＬＰ−１のアミノ酸配列（これは、Ｌ−細胞中に存在する）は、プログルカゴンの７８〜１０７部分と同一である。
【０００５】
本発明は、天然ペプチドの生物学的活性を複製する新規なＧＬＰ−１ペプチド模倣体を提供し、従って、このものは糖尿病の寛解に有用である。
【０００６】
本発明では、ペプチドの血清中半減期が非常に短い理由で、ＧＬＰ−１タイプの分子の使用を含む両方を提示する。例えば、ＧＬＰ−１(７−３７)は、３〜５分間の血清中半減期を有する。従って、高い薬力学的なプロフィールを示す、生物学的に活性なＧＬＰ−１模倣体に対する大きな要求が存在する。
【０００７】
（発明の概要）
本発明に従って、式Ｉ：
A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Y-Z-B
Ｉ
の構造を有する合成的な単離ポリペプチドを提供する。
上記式中、
Ｘａａ１〜９は、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
ＹおよびＺは、アミノ酸残基であり；
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上での置換基の１つは各々独立して第１置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選ばれる）で置換され；
該第１置換基は場合により第２置換基（これは、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基から選ばれる）で置換され；
第１または第２置換基のいずれかは更に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン基の１つ以上で置換され得て；
該第１または第２の置換基は場合により共有結合によって架橋されて、互いに一緒になって１つ以上の縮合した環式またはヘテロ環式を形成し得て；
Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
Ｚのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
ＡおよびＢは場合により存在し；
Ａが存在する場合には、Ａは水素、約１〜約１５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、Ｒ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)(アミド)基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２であり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ１のアルファ−アミノ基は水素またはアルキル基で置換され、該アルキル基は場合によりＡと一緒になって環を形成し得て；
Ｂが存在する場合には、ＢはＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、１〜１５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、カルボキサミドとしてのＣ−末端での終結、置換されたカルボキサミド、エステル、遊離のカルボン酸またはアミノアルコールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから選ばれる。
【０００８】
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上での好ましい置換基は、ビフェニルアラニン残基を形成するヘテロアリールアリールメチル、アリールヘテロアリールメチルまたはビフェニルメチルからなる群から選ばれ、これらのいずれかはまた場合により、１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびホスホン基である）で置換される。
【０００９】
更なる態様は、Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基が水素、メチルまたはエチルで置換され、そしてＺのアルファ−炭素上での他の置換基が水素、メチルまたはエチルで置換される、単離ポリペプチドを含む。
【００１０】
更なる態様は、上記で示す単離ポリペプチドを含み、ここで、
Ｘａａ１は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つは第１置換基（これは、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選ばれる）であり、該第１置換基は場合により第２置換基（これは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選ばれる）で置換され、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ２は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキル基は場合によりＸａａ２の窒素と一緒になって環を形成し得て、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ３は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、ヘテロアルキルおよびメルカプトアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ４は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素は置換されないかまたは該アルファ−炭素上での置換基の１つはアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ５は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ６は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ７は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはヒドロキシアルキル基であり；
Ｘａａ８は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選ばれ、そして該アルファ−炭素上での他の置換基は水素またはアルキルであり；
Ｘａａ９は、天然または非天然のアミノ酸残基であって、アルファ−炭素上での置換基の１つはカルボキシアルキル、ビス−カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニルアルキル、カルボキシルアミドアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ａは、水素、約１〜約５個のアミノ酸残基を含有するアミノ酸もしくはペプチド、Ｒ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)アミド基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２である。
【００１１】
Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−４−チアゾイルＡｌａおよびＤ−４−チアゾイルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｌ−４−チオＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ(ｔ−４−ＯＨ)、Ｌ−２−Ｐｉｐ、Ｌ−２−Ａｚｔ、Ａｉｂ、Ｓ−またはＲ−ＩｖａおよびＡｃｃ３からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＣｙｓおよびＬ−４−チアゾイルＡｌａからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ４は、Ｇｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＬｙｓおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｍｅｔ、Ｌ−ＮｖａおよびＬ−Ａｏｃからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ６は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｙｒ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｎｌｅ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｄ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｐｈｅ(３−フルオロ)、Ｐｈｅ(４−フルオ)、Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｐｈｅ(３,４,５−トリ−フルオロ)、Ｐｈｅ(２−ヨード)、Ｐｈｅ(２−ＯＨ)、Ｐｈｅ(２−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−Ｏメチル)、Ｐｈｅ(３−シアノ)、Ｐｈｅ(２−クロロ)、Ｐｈｅ(２−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(３−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＨ２)、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)、Ｐｈｅ(４−メチル)、Ｐｈｅ(４−アリル)、Ｐｈｅ(ｎ−ブチル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシル)、Ｐｈｅ(４−シクロヘキシルオキシ)、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、２−ナフチルＡｌａ、２−ピリジルＡｌａ、Ｌ−４−チアゾリルＡｌａ、Ｌ−２−Ｔｈｉ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ（２−フルオロ）、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,３−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２,６−ジ−フルオロ)、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)およびＤ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)からなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ７は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−ｈＳｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−ｈＳｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−α−Ｍｅ−Ｓｅｒからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり；そして、
Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌａ、Ｌ−Ａｄｐ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸残基である、
単離ポリペプチドが好ましい。
【００１２】
別の態様は、
Ｙは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、２'−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４,５−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２ＯＨ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フルオ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３，４−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２，５−ジ−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｎ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−クロロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＯ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロパルギル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−(１−プロペニル)]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９，１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(２−ベンゾ(ｂ)フラン)−Ｐｈｅ、４−(４−ジベンゾフラン)−Ｐｈｅ、４−(４−フェノキサチイン)−Ｐｈｅ、４−(２−ベンゾ(ｂ)チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−チオフェン)−Ｐｈｅ、４−(３−キノリン)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール))−Ｐｈｅ、４��(２,４−ジメトキシピリミジン)−Ｐｈｅ、ホモＰｈｅ、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)、Ｐｈｅ(３,４−ジ−クロロ)、Ｐｈｅ(４−ヨード)、２−ナフチル−Ａｌａ、Ｌ−α−Ｍｅ−ＢｉｐおよびＤ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐからなる群から選ばれ；
Ｚは、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−Ｅｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ｎ−プロピル、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、２'−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｍｅ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ、４−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,６−ジ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,４,６−トリ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,３,４,５−テトラ−Ｍｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２,５−ジ−ＯＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３,４−メチレン−ジ−オキシ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＮＨ−Ａｃ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−イソ−プロピル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−フェニル)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−フルオロ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＣＦ３)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＯＥｔ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＳＭｅ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｄ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２'−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＮＨ２)、Ｌ−Ｂｉｐ(２−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(３−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｂｉｐ(４−ＣＨ２−ＯＨ)、Ｌ−Ｐｈｅ(３−フェニル)、Ｌ−Ｐｈｅ[４−ｎ−ブチル]、Ｌ−Ｐｈｅ[４−シクロヘキシル]、Ｐｈｅ(４−フェニルオキシ)、Ｌ−Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、Ｌ−２−(９,１０−ジヒドロフェナントレニル)−Ａｌａ、４−(３−ピリジル)−Ｐｈｅ、４−(２−ナフチル)−Ｐｈｅ、４−(１−ナフチル)−Ｐｈｅ、２−ナフチル−Ａｌａ、２−フルオレニル−Ａｌａ、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐ、Ｄ−α−Ｍｅ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)およびＬ−Ｐｈｅ(４−ヨード)からなる群から選ばれ；
Ａは、Ｈ、アセチル、β−Ａｌａ、Ａｈｘ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｎｖａ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、カプロラクタム、Ｌ−Ｂｉｐ、Ｌ−Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、３−ピリジルＡｌａ、Ｐｈｅ(４−Ｍｅ)、Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、６−ヒドロキシペンチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、ペンタ−フルオロベンジル、２−ナフチルメチル、４−ビフェニルメチル、９−アントラセニルメチル、ベンジル、(Ｓ)−(２−アミノ−３−フェニル)プロピル、メチル、２−アミノエチルおよび(Ｓ)−２−アミノプロピルからなる群から選ばれ；そして、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｔｒｐ−ＮＨ２、２−ナフチルＡｌａ−ＮＨ２、Ｐｈｅ(ペンタ−フルオロ)−ＮＨ２、Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)−ＮＨ２、Ｐｈｅ(４−ＮＯ２)−ＮＨ２、３−ピリジルＡｌａ−ＮＨ２、Ｎｖａ−ＮＨ２、Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｓｐ−ＮＨ２、Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｌ−Ｂｉｐ−ＮＨ２、Ｄ−Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−ＯＨ、β−Ａｌａ−ＯＨ、ＧＡＢＡ−ＯＨおよびＡＰＡ−ＯＨからなる群から選ばれる、
ものを含む。
【００１３】
Ａが存在しない場合には、Ｘａａ１はＲ基、Ｒ−Ｃ(Ｏ)(アミド)基、カルバメート基ＲＯ−Ｃ(Ｏ)、ウレアＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)、スルホンアミドＲ−ＳＯ２またはＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２であり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールアルコキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシアルキルからなる群から選ばれる。
【００１４】
Ｂが存在しない場合には、ＺはＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはアミノアルコールであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから選ばれる。
【００１５】
Ｘａａ１（適宜）、Ｘａａ２およびＸａａ３はＮ−ＨまたはＮ−アルキル化（Ｎ−メチル化が好ましい）アミノ酸残基である、単離ポリペプチドが好ましい。
【００１６】
単離ポリペプチドは１０−ｍｅｒ〜１５−ｍｅｒであって、そして該ポリペプチドはＧＬＰ−１受容体と結合して活性化させることが好ましい。
【００１７】
本発明はまた、ポリペプチド受容体作動薬の活性を模倣するポリペプチドの製造法をも提供する。
【００１８】
本発明によれば、本明細書中に記載する合成単離ペプチドは、ＧＬＰペプチドの生物学的な活性を模倣する（ＧＬＰ−１を模倣することが好ましい）能力を有する。これらの合成ペプチドＧＬＰ−１模倣体は所望し得るインビボ性質を示し、従ってそれらは経口または非経口投与のための理想的な治療学的な候補である。
【００１９】
本発明はまた式Ｉに記載する単離ポリペプチドをも提供し、ここで該ポリペプチドはグルカゴン様ペプチド誘導体、好ましくはグルカゴン様ペプチド−１誘導体である。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を使用した医薬組成物、および該化合物を使用する方法を提供する。特に、本発明は式Ｉの化合物の治療学的に有効な量を単独でまたは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
更に、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病（これは、網膜症、神経障害、腎障害および創傷治癒の遅延を含む糖尿病の合併症を含む）、および関連疾患（例えば、インスリン抵抗性（グルコースホメオスタシスの障害）、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセリドの血中レベルの上昇、肥満症、高脂血症（これは、高トリグリセリド血症を含む）、Ｘ症候群、アテローム硬化症および高血圧症）の進行または発症を処置したりまたは遅延させるための方法、並びに高密度リポタンパク質レベルを増大させるための方法を提供し、該方法において治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を処置の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）の患者に投与する。
【００２２】
本発明の化合物は、本明細書に記載する治療学的な領域において、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて、使用することができる。
【００２３】
加えて、上および以下に定義する糖尿病および関連疾患を処置するための方法を提供し、該方法において、式Ｉの化合物および少なくとも１つの他の種類の治療学的な薬物（例えば、抗糖尿病薬、高脂血症薬または抗肥満薬物）の組み合わせの治療学的な有効量を、処置が必要なヒト患者に投与する。
【００２４】
（発明の詳細な記載）
特に具体例に限定されない限り、以下の定義は本明細書中で使用する通り該用語に適用する。
【００２５】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アミノアルコール」は、カルボキシ基がメチルアルコール（例えば、バリノール、グリシノール、アラニノール、アリールアラニノール、ヘテロアリールアラニノール）に置き換えられた（還元された）天然または非天然のアミノ酸を含む。
【００２６】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルキル」とは、通常の鎖内に１〜４０の炭素（１〜２０の炭素が好ましく、１〜８の炭素がより好ましく）を含有する、直鎖および分枝の両方の炭化水素を含み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝異性体などが含む。更に、本明細書中に定義するアルキル基は場合により、いずれかの利用可能な炭素原子上でそれらの鎖と通常に結合した１つ以上の官能基（該官能基としては、例えばアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルカノイル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボニル(Ｃ(＝Ｏ))、カルボキサミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホン、ホスフィン、スルホン、スルホンアミド、ハロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ２、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロへテロアルキルなどを含むが、これらに限定されない）で置換され得て、例えば、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成する。
【００２７】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルケニル」とは、通常の鎖内に１つ以上の二重結合を有する２〜４０個の炭素（１〜３個の二重結合を有する２〜２０個の炭素が好ましく、１〜２個の二重結合を有する２〜８個の炭素がより好ましい）を含有する、直鎖および分枝の両方の炭化水素を含み、いずれかの炭素は場合により「アルキル」についての上記と同様に置換され得る。
【００２８】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルキニル」とは、通常の鎖内に１個以上の三重結合を有する２〜４０個の炭素（１〜３個の三重結合を有する２〜２０個の炭素が好ましく、１〜２個の三重結合を有する２〜８個の炭素がより好ましい）を含有する、直鎖および分枝の両方の炭化水素を含み、いずれかの炭素は場合により「アルキル」についての上記と同様に置換され得る。
【００２９】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキル」とは、付加または縮合した１〜３個の環を含有する飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基を含み、このものは該環を形成するのに総計３〜２０個の炭素（各環を形成する４〜７個の炭素が好ましい）を含有する、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む。このものはアリールについて記載するのと同様に１個の芳香環と縮合し得て、そして例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１】
2005514337.tif 000002
を含み、これらの基のいずれかは場合により、いずれかの利用可能な炭素原子が１つ以上の基（このものは、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、フルオレニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールへテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、カルボキシル、カルボニル(Ｃ(＝Ｏ))、カルボキサミド、アミノ、置換アミノ（ここで、該アミノは１または２個の置換基（これは、アルキル、アリール、または定義中に記載する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、アミド、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホン、ホスフィン、スルホン、スルホンアミド、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノもしくはアリールスルホンアミノカルボニル、または上記のアルキル置換基のいずれか）で置換され得る。
【００３０】
本明細書中で単独または別の基の一部として使用する用語「アリール」とは、環の部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式および二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味し、このものは場合により、「アリール」と縮合した１〜３個の別の環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環）を含み、そしてこれらは場合によりいずれかの利用可能な炭素原子が１個以上の基（これは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、フルオレニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、該アミノは、１または２個の置換基（これは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたは定義に記載する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノもしくはアリールスルホンアミノカルボニル、または上記のアルキル置換基のいずれかから選ばれる）で置換され得る。
【００３１】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリールアルキル」とは、アリール置換基を有する上で定義するアルキル基、例えばベンジル、フェネチルまたはナフチルプロピルを意味し、該アリール基および／またはアルキル基は場合により上で定義する通り置換され得る。
【００３２】
本明細書中で単独または別の基の一部として使用する用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「へテロアリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」または「ヘテロアリールアルキルオキシ」とは、酸素原子で連結した上で定義するアルキル基またはアリール基を含む。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環状」とは、非置換または置換の安定な４−、５−、６−または７−員の単環式を意味し、このものは飽和または不飽和であり得て、そして炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（これは、窒素、硫黄、酸素、および／またはＳＯもしくはＳＯ２基から選ばれる）から構成され、そして該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され得て、そして該窒素ヘテロ原子は場合により４級化され得る。該へテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合して、その結果安定な構造を与え得る。該ヘテロ環基の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニルおよびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定されない。場合により、ヘテロシクロ基は、「アルキル」または「アリール」について記載するのと同様に１つ以上の官能基で置換され得る。
【００３４】
単独または別の基の一部として本明細書中で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、該「ヘテロシクロ」基および／または「アルキル」基は、場合により上で定義するのと同様に置換され得る。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、１個以上のヘテロ原子（これは、窒素、硫黄、酸素、および／またはＳＯもしくはＳＯ２基から選ばれる）を含む、５−、６−または７−員の芳香族ヘテロ環を意味する。それらの環は、別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合し得て、そして可能なＮ−オキシドを含む。それらのヘテロアリール基の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、イミダゾールなどを含むが、これらに限定されない。場合により、ヘテロアリール基は、例えば「アルキル」または「アリール」について記載するのと同様に、それらの鎖と通常に結合する１個以上の官能基で置換され得る。
【００３６】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、該ヘテロアリール基および／またはアルキル基は場合により上で定義するのと同様に置換され得る。
【００３７】
用語「糖尿病、および関連疾患もしくは関連病気」とは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、耐糖障害、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝異常症候群、糖尿病合併症および高インスリン血症を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「脂質調節薬」または「脂質低下薬」とは、ＬＤＬを低下させ、および／またはＨＤＬを上昇させ、および／またはトリグリセリドを低下させ、および／または総コレステロールおよび／または脂質障害を治療学的に処置するための他の公知の機構を低下させる、薬物を意味する。
【００３９】
本発明の治療学的な薬物の投与は、治療学的に有効な量の本発明の薬物の投与を含む。本明細書中で使用する用語「治療学的に有効な量」とは、本発明の組成物の投与によって処置することができる疾患を治療したりまたは予防するための、治療学的な薬物の量を意味する。該量とは、検出可能である治療学的な、予防学的なまたは寛解的な効果を示すのに十分な量である。該効果は、例えば本明細書に示す病気の治療または予防を含み得る。被験者にとっての厳密に有効な量は、被験者の大きさおよび健康、処置する病気の性質および程度、処置する医師の勧め、および投与のために選択した治療薬または治療薬の組み合わせに依存するであろう。従って、予め厳密な有効量を明確にするのは有用ではない。
【００４０】
本明細書中に記載するペプチドおよびそのアナログは、様々な固相法（例えば、G. BaranyおよびR. B. Merrifieldによる「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」; 2巻, 「Special Methods in Peptide Synthesis, Part A」, 3-284頁, E. GrossおよびJ. Meienhofer編, Academic Press, New York, 1980; J. M. StewartおよびJ. D. Youngによる「Solid-Phase Peptide Synthesis」, 第2版., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984に記載されている方法）によって製造することができる。本発明における好ましい使用法は、アミノ酸側鎖の一時的な保護のためのｔｅｒｔ−ブチル基と組み合わせた、α−アミノ基の一時的な保護のためのＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基をベースとする（例えば、E. AthertonおよびR. C. Sheppardによる「The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group」,「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」中; 9巻 「Special Methods in Peptide Synthesis, Part C」, 1-38頁, S. UndenfriendおよびJ. Meienhoferによる編, Academic Press, San Diego, 1987を参照）。
【００４１】
該ペプチドは、該ペプチドのＣ−末端から出発させる不溶性ポリマー担体（これは、「樹脂」とも呼ばれる）上での逐次的な方法で製造することができる。製造は、アミドまたはエステル連結の形成によって、該ペプチドのＣ−末端アミノ酸を該樹脂に付加させることによって開始する。このことにより、生成ペプチドのそれぞれＣ−末端のアミドまたはカルボン酸としての最終的な遊離が可能となる。あるいは、Ｃ−末端アミノアルコールが存在する場合には、該Ｃ−末端残基を、本明細書中に記載する通り、２−メトキシ−４−アルコキシベンジルアルコール樹脂（SASRIM（登録商標）, Bachem Bioscience, Inc., King of Prussia, PA）と結合させることができて、そして該ペプチド配列の構築の完結後に、得られるペプチドアルコールをＴＨＦ中、ＬｉＢＨ４を用いて遊離させる（J. M. StewartおよびJ. D. Youngによる上記の92頁を参照）。
【００４２】
合成において使用されるＣ−末端アミノ酸および全ての他のアミノ酸は、区別して保護されたα−アミノ基および側鎖の官能基（存在する場合）を有することが必要とされ、その結果該α−アミノ保護基は合成の間に選択的に除去される。アミノ酸のカップリング反応は、活性エステルとしてのそのカルボキシル基の活性化、およびその基と該樹脂に付加されたＮ−末端アミノ酸の非ブロックα−アミノ基との反応によって行なう。α−アミノ基の脱保護およびカップリング反応のシークエンスは、完全なペプチド配列が構築されるまで繰り返す。次いで、該ペプチドを副反応を制限するために通常、適当なスカベンジャーの存在下で側鎖の官能基の脱保護を伴って、該樹脂から遊離する。得られるペプチドを、逆相ＨＰＬＣによって最終的に精製する。
【００４３】
最終的なペプチドへの前駆体として必要とされるペプチジル−樹脂の合成は、商業的に入手可能な架橋ポリスチレンポリマー樹脂（Novabiochem, San Diego, CA）を使用する。本発明における使用には、４−(２',４'−ジメチルオキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシアセチル−ｐ−メチルベンゾヒドリルアミン樹脂（ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）またはｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（ＨＭＰ樹脂）が好ましく、これらにＣ−末端アミノ酸は既に結合していてもいなくてもよい。Ｃ−末端アミノ酸が結合していない場合には、その結合はそれぞれＤＩＣもしくはＤＩＣ／ＨＯＡＴとの反応によって形成されるＦｍｏｃ−保護アミノ酸のＯ−アシルイソウレアまたはＨＯＡＴ活性エステルを用いるＤＭＡＰ触媒によるエステル化によって達成することができる。続くアミノ酸のカップリング反応は、それぞれＤＩＣ／ＨＯＢＴまたはＤＩＣ／ＨＯＡＴから製造されるＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ活性エステルを用いて達成することができる。
【００４４】
本明細書中に記載される１１−ｍｅｒペプチドアナログの製造は、ペプチドシンセサイザー（例えば、Advanced Chemtech Multiple Peptide Synthesizer (ＭＰＳ  ３９６)またはApplied Biosystems社製のペプチドシンセサイザー(ＡＢＩ  ４３３Ａ)）を用いることによって行なうことができる。ＭＰＳ  ３９６を使用する場合には、９６個までのペプチドを同時に製造した。ＡＢＩ  ４３３Ａシンセサイザーを使用する場合には、個々のペプチドを連続的に製造した。両方の場合において、逐次的な固相ペプチド合成は、本明細書に記載するＦｍｏｃ／ｔ−ブチル保護方法を用いて行なった。１１位および１０位に存在する非天然で非商業的なアミノ酸は、２つの方法の内の１つでペプチド鎖に導入した。第１の方法において、Ｂｏｃ−またはＦｍｏｃ−保護の非天然アミノ酸は適当な有機合成法を用いて溶液中で製造した。次いで、得られる誘導体をペプチドの逐次的な合成に使用した。別法として、必要とされる非天然のアミノ酸を、合成的な有機化学法を用いて直接的に該樹脂上で構築した。非天然で非商業的なアミノ酸がＸａａ６位または適宜いずれかの他のＸａａ位での導入に必要とされる場合には、該必要とされるＦｍｏｃ−保護の非天然アミノ酸を溶液中で製造した。次いで、該誘導体を逐次固相ペプチド合成において使用した。
【００４５】
本発明における使用において、以下に示すＦｍｏｃアミノ酸誘導体が好ましい。
【化２】
2005514337.tif 000003
【化３】
2005514337.tif 000004
【００４６】
それらの個々のペプチドのペプチジル−樹脂前駆体は、文献（例えば、D. S. Kingらによる、Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266を参照）中に記載されている標準的な方法のいずれかを用いて切断し、そして脱保護することができる。本発明における好ましい使用法とは、水およびスカベンジャーとしてのＴＩＳの存在下でのＴＦＡの使用である。典型的に、該ペプチジル−樹脂を、ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（容量比９４：３：３、１ｍＬ／ペプチジル樹脂の１００ｍｇ）中、室温で１．５〜２時間撹拌する。次いで、該消費された樹脂をろ過して除き、そして該ＴＦＡ溶液を濃縮するかまたは減圧下で乾燥する。得られた粗ペプチドを沈降させてＥｔ２Ｏで洗浄するか、あるいはプレパラティブＨＰＬＣによる精製のためにＤＭＳＯまたは５０％酢酸水溶液中に直接に再溶解する。
【００４７】
所望の純度を有するペプチドは、プレパラティブＨＰＬＣ（例えば、Waters Model 4000またはShimadzu Model LC-8A液体クロマトグラフィー）を用いる精製によって得ることができる。粗ペプチドの溶液を、YMC S5 ODS (20×100ｍｍ)カラム中に注入し、そして流速１４〜２０ｍＬ／分を用いて、溶出物を２２０ｎｍでのＵＶ吸収によって追跡しながら、共に０．１％ＴＦＡを用いて緩衝化した水中のＭｅＣＮの直線勾配を用いて溶出した。該精製したペプチドの構造は、エレクトロスプレーＭＳ分析法によって確認することができる。
【００４８】
以下の略号を、本明細書中の実施例および他所で使用する。
Ｐｈは、フェニルである。
Ｂｎは、ベンジルである。
ｉ−Ｂｕは、イソーブチルである。
Ｍは、メチルである。
Ｅｔは、エチルである。
Ｐｒは、ｎ−プロピルである。
Ｂｕは、ｎ−ブチルである。
ＴＭＳは、トリメチルシリルである。
ＴＩＳは、トリイソプロピルシランである。
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルである。
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨは、酢酸である。
ＭｅＣＮは、アセトニトリルである。
ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
Ｅｔ２ＮＨは、ジエチルアミンである。
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンである。
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムである。
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム−炭素である。
ＰｔＯ２は、酸化白金である。
ＴＥＡは、トリエチルアミンである。
ｍｉｎは、分である。
ｈまたはｈｒは、時間である。
Ｌは、リットルである。
ｍＬは、ミリリットルである。
μＬは、マイクロリットルである。
ｇは、グラムである。
ｍｇは、ミリグラムである。
ｍｏｌは、モルである。
ｍｍｏｌは、ミリモルである。
ｍｅｑは、ミリ当量である。
ｒｔは、室温である。
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄは、飽和である。
ａｑ．は、水性である。
ｍｐは、融点である。
Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンである。
ＬｉＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムである。
ＰｙＢＯＰ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。
ＤＭＡＰは、４−(ジメチルアミノ)ピリジンである。
ＥＤＡＣは、３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸（または、１−[(３−(ジメチル)アミノプロピル)]−３−エチルカルボジイミド塩酸）である。
ＦＭＯＣは、フルオレニルメトキシカルボニルである。
ＢｏｃまたはＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシ、カルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニルである。
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である。
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである。
ＴＬＣは、薄相クロマトグラフィーである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＬＣ／ＭＳは、高速液体クロマトグラフィー／質量分析である。
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｅｃは、質量分析である。
ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
【００４９】
ペプチド化学の分野の当業者は、アミノ酸残基がＤおよびＬの両方の異性体として存在し、そして本発明は本明細書中に記載のペプチド合成において導入されるアミノ酸残基の異性体のいずれかまたはその混合物の使用を企図することに注意する。
【００５０】
１態様において、本発明は、メッセージ配列およびアドレス配列を有するポリペプチド受容体作動薬の活性を模倣する、式：
【化４】
2005514337.tif 000005
のポリペプチドの製造法を提供する。本態様において、該ポリペプチドのアドレス配列はポリペプチドが受容体との結合する能力を与え、そしてメッセージ配列は該ポリペプチドが受容体と結合する際の受容体媒介性シグナル形質導入を誘発することができる。該ポリペプチドの製造法は、ポリペプチド受容体作動薬のメッセージ配列をＹおよびＺで置き換えることを含み、ここで、
ＹおよびＺは、アミノ酸残基であり；
ＹおよびＺのアルファ−炭素原子上での置換基の１つは各々独立して、第１置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）で置換され得て；
該第１置換基は場合により第２置換基（これは、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基から選ばれる）で置換され；
該第１または第２置換基のいずれかは更に１つ以上の置換基（これは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環オキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン基である）で置換され得て；
該第１または第２置換基は場合により共有結合によって架橋されて互いに一緒になって、１つ以上の縮合した環式またはヘテロ環式を形成し得て；
該Ｙのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得て；
該Ｚのアルファ−炭素上での他の置換基は、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換され得る。
【００５１】
好ましい態様において、本発明は内因性ポリペプチド受容体作動薬の活性を模倣するポリペプチドの製造法を提供する。別の好ましい態様において、該ポリペプチド受容体作動薬はＧＬＰ−１である。
【００５２】
別の態様において、該ポリペプチドの製造法は更に、該ポリペプチドのメッセージ配列を受容体媒介性のシグナル形質導入を誘発することができる変異型メッセージ配列で置き換えることを含む。変異型メッセージ配列は、ポリペプチド受容体作動薬の１つ以上のアミノ酸残基を置き換えたりまたは改変することによって製造することができる。
【００５３】
実施例１
ＧＬＰ−１  １１−ｍｅｒペプチド模倣体の同時固相ペプチド合成
１０および１１位に非天然で非商業的なアミノ酸残基を含有するジペプチジル樹脂を、ＭＰＳ−３９６ペプチドシンセサイザー上での自動同時合成プロトコールを利用する連続的なペプチド鎖伸張の前に、バッチ式での以下の手動方法を用いて製造した。該手動カップリング法において使用するＮα−Ｆｍｏｃ−保護ビフェニルアラニン誘導体の製造は、実施例８〜１０において記載する。
【００５４】
いくつかの１１−ｍｅｒアナログを合成するのに十分な４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシアセチル−ｐ−メチルベンゾヒドリルアミン樹脂（ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂；添加量は０．５ｍｍｏｌ／ｇである）を、ＤＭＦ（４×１０ｍＬ／ｇ、５分間）で洗浄することによって膨張させた。次いで、該Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（１０ｍＬ／ｇ）を用いた、それぞれ３および１８分間の２つの処置を用いて除去した。該樹脂を、ＤＭＦ（４×１０ｍＬ／ｇ）およびＮＭＰ（４×１０ｍＬ／ｇ）を用いて洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−ビフェニルアラニン−ＯＨ（２．０当量）またはそのアナログおよびＨＯＡｔ（２．０当量）のＮＭＰ溶液（０．５Ｍ）を該樹脂に加え、続いてＤＩＣ（２．０５当量）のＮＭＰ溶液（１．０Ｍ）を加えた。次いで、該樹脂を１６〜２４時間振り混ぜたり、または渦巻かせた。カップリング反応の完結は、定量的なニンヒドリン試験を用いて追跡した。該樹脂をドレインし、ＮＭＰ（３×１０ｍＬ／ｇ）およびＤＭＦ（３×１０ｍＬ／ｇ）を用いて洗浄し、そして２０％無水酢酸のＤＭＦ溶液（８ｍＬ／ｇ）をそれぞれ５および２０分間用いて２回処理した。次いで、ＤＭＦ洗浄（４×１０ｍＬ／ｇ）後に、第２の手動カップリングサイクルを、上記の通り、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いたＦｍｏｃ基の除去から開始して、そしてカップリング工程において同じかまたは異なるＦｍｏｃ−保護ビフェニルアラニンアナログのいずれかを用いて行なった。この合成スキームは、所望するＦｍｏｃ−保護のジペプチジル−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を与えた。
【００５５】
同様なジペプチジル樹脂はまた、固相スズキ縮合反応を用いて、実施例５〜７に記載する別方法によっても得られた。
【００５６】
次いで、所望するアナログの組の合成のために必要とされるそれらジペプチジル樹脂を、以下の方法における各操作当たり９６までのペプチドの自動ＭＰＳ合成において使用した。該ジペプチジル樹脂は、反応器ウェル当たり０．０１〜０．０２５ｍｍｏｌ（２０〜５０ｍｇ）に相当する容量でAdvanced ChemTech MPS 396シンセサイザーの９６ウェル反応器中に、ジクロロメタン／ＤＭＦ（６０：４０）の懸濁液として添加した。該反応器を該装置中に置いて、そしてドレインした。次いで、該ウェルをＤＭＦ（０．５〜１．０ｍＬ、３×２分間）を用いて洗浄し、そして個々のペプチド配列を構築するのに必要とされる自動カップリングサイクルの数（これは、予めプログラムされた配列合成表によって決められる）を行なった。９６化合物の典型的な０．０１ｍｍｏｌ／ウェルの同時合成に使用する詳細な逐次合成プロトコールを、以下に記載する。このプロトコールを、個々の操作当たり１２〜９６個の範囲に及ぶアナログのアレイの同時合成に適用した。一般的な合成プロトコールを、反応式Ｉに示す。
【化５】
2005514337.tif 000006
【００５７】
合成を開始する前に、以下の試薬溶液を調製し、そしてこのものを必要な時に該装置に入れた：１．５Ｍ（１５％）ピペリジンのＤＭＦ溶液；０．５Ｍ  ＤＩＥＡのＮＭＰ溶液；０．３６Ｍ  ＤＩＣのＮＭＰ溶液；１Ｍ（１０％）  無水酢酸のＤＭＦ溶液。該必要なＦｍｏｃ−保護アミノ酸を、０．３６Ｍ  ＨＯＡｔ／ＮＭＰ中の０．３６Ｍ溶液として調製し、そしてこのものを３２ポジションのアミノ酸ラック(rack)中の適当なポジションに入れた。
【００５８】
上で製造したＦｍｏｃ−保護ジペプチジル−樹脂を、１．５Ｍ（１５％）  ピペリジンのＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ；１×３分間；１×１８分間）を用いて処理することによって脱保護した。次いで、該樹脂をＤＭＦ（４×０．５ｍＬ）、ＤＭＦ／ＥｔＯＨ（８０：２０）（１×０．５ｍＬ）およびＮＭＰ（３×０．５ｍＬ）を用いて洗浄した。
【００５９】
必要ならば、次のアミノ酸残基、典型的にはＦｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨまたは別のＦｍｏｃ−アミノ酸と、適当な直交的(orthogonal)保護とのカップリング反応は、全６ウェル中で、適当なＦｍｏｃ−アミノ酸（０．０７２ｍｍｏｌ、７．２当量）およびＨＯＡｔ（７．２当量）の０．３６Ｍ  ＮＭＰ溶液（０．２ｍＬ）の自動添加によって行なった。これに続いて、ＤＩＣ（０．０７２ｍｍｏｌ、７．２当量）の０．３６Ｍ  ＮＭＰ溶液（０．２ｍＬ）の全ての９６ウェルに添加した。該カップリング反応は、２時間で進行した。反応器を窒素圧（３〜５ｐｓｉ）によってドレインし、そして該ウェルをＮＭＰ（１×０．５ｍＬ）を用いて洗浄した後に、該カップリング反応を上記の通り繰り返した。該カップリングサイクルの最後に、該ウェルを１Ｍ無  水酢酸のＤＭＦ溶液（１×０．５ｍＬ、３０分間）を用いて処理し、そして最後にＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）を用いて洗浄した。
【００６０】
次のカップリングサイクルは、上記の通りＦｍｏｃ基の除去で開始し、そしてこのポジションで所望されるシークエンス置換(sequence substitutions)によって必要とされるＦｍｏｃ−Ｓｅｒ(ｔＢｕ)−ＯＨまたは異なるＦｍｏｃ−アミノ酸のいずれかのカップリング反応を含む。該カップリング反応は、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨについて記載するのと同じ方法で行なった。次のカップリング工程は、必要ならば、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨまたは他の選択したＦｍｏｃ−アミノ酸のいずれかをこのシークエンスポジションに導入するための同じ方法で行なった。
【００６１】
次のＦｍｏｃ−アミノ酸（例えば、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ）を、上記の通りカップリング反応させた。この工程において新規で商業的に入手不可能な芳香族または非芳香族のアミノ酸アナログの導入に必要とされるシークエンスの場合には、該カップリング反応を以下の通り改変した：通常の方法でのＦｍｏｃ脱保護の後、該Ｆｍｏｃ−アミノ酸（５当量）およびＨＯＡｔ（５当量）を、０．３６Ｍ  ＮＭＰ（０．１３９ｍＬ）溶液として手動で加えた。次いで、０．３６Ｍ  ＤＩＣのＮＭＰ溶液（０．１３９ｍＬ）を装置によって加え、そして該カップリング反応を１６〜２４時間進行させた。該カップリング反応は、この場合に繰り返さなかった。通常のカップリング後の洗浄後に、該ペプチジル−樹脂を、記載する通り、無水酢酸を用いてキャップした。
【００６２】
次のカップリング工程は、このポジションでのシークエンス置換によって必要な場合に、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨまたは置換アナログのいずれかを含んだ。該カップリング反応は、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨおよびそのアナログの最初のＭＰＳカップリング反応について記載する通り行なった。この同一のカップリングプロトコールは、所望する９６  １１−ｍｅｒペプチドアナログのシークエンス構築を完結させるために更に４回繰り返した。あるシークエンスポジションで必要とされる商業的に入手可能なおよび商業的に入手不可能な非天然アミノ酸について、６位（Ｘａａ６）での新規なアミノ酸について上記する方法と同様な１回カップリングプロトコールを、使用した。
【００６３】
最後に、該Ｆｍｏｃ基を上記の通り、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて除去し、そして該ペプチジル−樹脂をＤＭＦ（４×０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（４×０．５ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、それらを一定圧の窒素ガス（５ｐｓｉ）を１０〜１５分間適用することによって、該反応器ブロック上で乾燥した。
【００６４】
切断／脱保護
該所望するペプチドは、以下の通り、ＴＦＡ切断混合物を用いる処理によって、それらの個々のペプチジル−樹脂から切断し／脱保護した。ＴＦＡ／水／トリイソプロピルシラン（９４：３：３）（１．０ｍＬ）溶液を、該反応器ブロック中の各ウェルに加えて、次いでこのものを２時間渦巻かせた。該ウェルからのＴＦＡ溶液は、該反応器の底の上の適合性９６バイアルブロック中に置いた予め風袋秤量したバイアル中に、加圧によって集めた。該ウェル中の樹脂を更なるＴＦＡカクテル（０．５ｍＬ）を用いて２回すすぎ、そして該すすぎ液をバイアル中の溶液と合わせた。これらを、SpeedVac（登録商標）（Savant）中で乾燥して粗ペプチドを典型的に＞１００％収率（２０〜４０ｍｇ）で得た。該粗ペプチドを以下の通り、エーテルを用いて洗浄するか、あるいはより多くの場合にはプレパラティブＨＰＬＣによる精製のためにＤＭＳＯまたは５０％酢酸水溶液（２ｍＬ）中に直接的に再溶解した。
【００６５】
粗ペプチドのプレパラティブＨＰＬＣ精製法
プレパラティブＨＰＬＣは、Waters Model 4000またはShimadzu Model LC-8A液体クロマトグラフィーのいずれかを用いて行なった。粗ペプチドの各溶液を、YMC S5 ODS（20×100mm）カラム中に注入し、そしてこのものをＭｅＣＮの水（これらは共に、０．１％ＴＦＡを用いて緩衝化する)の直線勾配を用いて溶出した。使用する典型的な勾配は、２０％〜７０％の０．１％ＴＦＡ／水中の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮを、流速が１４ｍＬ／分で１５分間とし、そして溶出物を２２０ｎｍでＵＶ検出した。典型的に１０〜１１分後に、十分に溶出した所望する生成物を不純物から分離し、そしてこのものを通常、フラクションコレクターを用いて、１つを１０〜１５ｍＬの画分で集めた。アモルファス白色粉末の所望するペプチドを、それらのＨＰＬＣ画分を凍結乾燥することによって得た。
【００６６】
精製ペプチドのＨＰＬＣ分析
上記の通りプレパラティブＨＰＬＣによる精製後に、各ペプチドをShimadzu LC-10ADまたはLC-10AT分析用HPLCシステム（これは、SCL-10Aシステムコントローラー、SIL-10Aオートインジェクター、SPD10AVまたはSPD-M6A UV/VIS検出器またはSPD-M10Aダイオードアレー検出器から構成される）上の分析用ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。YMC ODS S3（4.6×50 mm）カラムを用いて、そして溶出は以下の勾配の１つを用いて行なった：１０〜７０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ａ）；５〜８０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｂ）；５〜７０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｃ）；２５〜７５％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｄ）；２０〜７５％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｅ）；１５〜７０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｆ）；１０〜９０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｇ）；２０〜６５％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｈ）；５〜９０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｉ）；５〜９０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｊ）；２０〜８０％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｋ）；１０〜１００％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｌ）；１０〜７５％Ｂ／Ａを２．５ｍＬ／分で８分間（方法Ｍ）。移動相Ａは０．１％ＴＦＡ／水であり、移動相Ｂは０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。純度は典型的に＞９０％であった。
【００６７】
質量分析によるキャラクタリゼーション
各ペプチドを、フロー注入またはＬＣ／ＭＳモードのいずれかでエレクトロスプレー分光分析（ＥＳ−ＭＳ）によって確認した。Finnigan SSQ7000シングル四重極型マス分析器（ThermoFinnigan, San Jose, CA）を、正および負のイオンエレクトロスプレーモードで全ての分析に使用した。フルスキャンデータは、スキャン時間が１．０秒の間でマスレンジを３００〜２２００ａｍｕにわたって得た。四重極型は、単位分割(unit resolution)で操作した。フロー注入分析の場合には、マス分析器は、Waters 616 HPLCポンプ（Waters Corp., Milford, MA）にインターフェースし、そしてHTS PALアートサンプラー（CTC Analytics, Zwingen, Switzerland）を備えた。試料を、０．１％水酸化アンモニウムを有する５０：５０の水：アセトニトリルを含有する移動相に注入した。分析のための流速は０．４２ｍＬ／分であり、そして注入容量は６μＬであった。ThermoSeparations Constametric 3500液体クロマトグラフィー（ThermoSeparation Products, San Jose, CA）およびHTS PALオートサンプラーを、ＬＣ／ＭＳ分析に使用した。クロマトグラフィー分離は、ルナ(Ｃ１８)、５ミクロンカラム、２×３０ｍｍ（Phenomenex, Torrance, CA）を用いることによって達成した。分析のための流速は１．０ｍＬ／分であり、そしてカラム溶出物はスプリットし、その結果エレクトロスプレーインターフェースへの流入は４００μＬ／分であった。０％〜１００％Ｂ／Ａの直線勾配を４分間操作し、そこで移動相Ａは９８：２の水：アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する）であり、そして移動相Ｂは１０：９０の水：アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する）であった。ＵＶ反応は、２２０ｎｍで追跡した。試料は５０：５０のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）（２２０μＬ）に溶解した。注入容量は、５μＬであった。
【００６８】
全ての場合において、実験的に測定された分子量は、算出されたモノ同位体分子量の０．５ダルトン以内であった。
【００６９】
実施例２
Ｎ−アシル化およびＮ−アルキル化の１１−ｍｅｒペプチドアナログの製造
（Ａ）還元的アルキル化によるＮ−アルキル化１１−ｍｅｒペプチドアナログの合成についての一般的な方法
Ｎ−アルキル化１１−ｍｅｒペプチドアナログの合成は、保護した中間体の１１−ｍｅｒペプチジル−樹脂（１）（０．０２５ｍｍｏｌ）（これは、本明細書中に記載する一般的な方法によって製造する）から出発した。該Ｆｍｏｃ基を、該方法に記載する操作法を用いて除去して、保護した樹脂中間体２を得た。このものをＤＭＦ中で膨潤させ、そして１％ＡｃＯＨ／ＤＭＦを用いて３回洗浄し、次いで２〜２０当量のアルデヒドまたはＮ−Ｂｏｃ−保護のアミノアルデヒド（以下の合成を参照）を用いて処理し、１％ＡｃＯＨ／ＤＭＦ（またはＣＨ２Ｃｌ２）（１Ｍ）およびアルデヒドの場合と同様に同じ過剰量のＮａ(ＡｃＯ)３ＢＨ中に溶解した。終夜反応後に、該樹脂をドレインし、ＤＭＦおよびＤＣＭを各々３回洗浄し、そして乾燥した。還元的にアルキル化されたペプチド（４）を、ＴＦＡ／トリ−イソプロピルシラン／水（容量比は９０：５：５、１〜２ｍＬ）を用いて２時間処理することによって、切断し脱保護した。該樹脂をろ過して除き、そして切断用溶液（１ｍＬ）を用いてすすぎ、そしてこのものをろ液と合わせて、そしてSpeedVac（登録商標）(Savant)中で乾燥して粗生成物を得た。このものを本明細書中に概説する一般的なペプチド合成に記載する通り、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。所望する生成物の純度および同定は、分析用ＨＰＬＣおよびエレクトロスプレーＭＳによって確認した。
【００７０】
【化６】
2005514337.tif 000007
Ｎ−Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドは、以下の通りカストロ(Castro)方法（Fehrentz, J. A.およびCastro, B.によるSynthesis, 1983, 676-678）を用いて合成した。該Ｂｏｃ−保護アミノ酸（２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＢＯＰ試薬（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．１５当量）を加えた。５分後に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．２当量）およびＤＩＥＡ（１．３当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌ（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）およびブライン（１×）を用いて洗浄した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして乾固するまで蒸発させて、ウエインレブアミド(Weinreb amide)を得た。次いで、このものをエーテルまたはＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（２ｍＬ／ヒドロキサメート(hydroxamate)のｍｍｏｌ）と３０分間反応させた。該反応混合物を０．３５Ｍ  ＫＨＳＯ４（５ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてエーテル（２０ｍＬ）を用いて希釈した。該水相を分離し、そしてエーテル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該エーテル抽出物を合わせて、２Ｎ  ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして乾固するまで蒸発させてＢｏｃ−保護アルデヒドを２０〜３０％収率で得た。該アルデヒドを、１Ｈ−ＮＭＲおよびエレクトロスプレーＭＳによって確認し、そしてこのものを更に精製することなく還元的アルキル化工程に使用した。
【００７１】
（Ｂ）Ｎ−アシル化１１−ｍｅｒペプチドアナログの合成のための一般的方法
同様に、Ｎ−アシル化１１−ｍｅｒペプチドアナログの合成は、本明細書中に記載する通り製造した、保護した１１−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体（１）（０．０２５ｍｍｏｌ）から出発した。該Ｆｍｏｃ基を、本明細書中に記載する方法を用いて除去し、そして得られた樹脂中間体２を、本明細書中に記載する一般的な方法に記載するカップリングプロトコールを用いて、適切なＦｍｏｃ−保護アミノ酸またはカルボン酸とカップリングさせた。適当なアルデヒドが入手可能な場合には、Ｎ−アシル化はＮＭＰ中、１０当量の該無水物を用いて行なった。得られた１２−ｍｅｒアナログ（３）を切断し／脱保護し、そして本明細書中に記載する一般的な方法によるプレパＨＰＬＣによって精製した。
【００７２】
（Ｃ）１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−カルバメート誘導体の合成のための一般的な方法
１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−カルバメート誘導体の合成は、本明細書中に記載する通り製造する、保護された１１−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体（１）（０．０２５ｍｍｏｌ）から出発した。該Ｆｍｏｃ基を、本明細書に記載する方法を用いて除去し、そして得られた樹脂中間体２を、適当な塩基（例えば、三級アミン）の存在下で適切なクロロホルメートと、またはジカルボネートもしくは活性化カルボネート（例えば、ｐ−ニトロフェニルまたはフェニルのカルボネート）と反応させる。同様に、１０−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−カルバメート誘導体を、保護された１０−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体から出発し、Ｆｍｏｃ基を除去し、得られたペプチジル−樹脂中間体を適切なクロロホルメート、ジカルバメートまたは活性化カルバメートと反応させることによって製造することができる。
【００７３】
（Ｄ）１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−ウレア誘導体の合成のための一般的な方法
１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−ウレア誘導体の合成は、本明細書中に記載する通り製造する、保護された１１−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体（１）（０．０２５ｍｍｏｌ）から出発することができる。該Ｆｍｏｃ基を、本明細書中に記載する方法を用いて除去し、そして得られた樹脂中間体２を、例えばK. BurgessらによるJ. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1556-1564中の記載の通り製造した適切なイソシアネートと反応させる。あるいは、該樹脂中間体２を、適切なカルバミルクロリドと反応させることができる。同様に、１０−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−ウレア誘導体を、保護された１０−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体から出発し、Ｆｍｏｃ基を除去し、そして得られたペプチジル−樹脂中間体を適切なイソシアネートまたはカルバミルクロリドと反応させることによって製造することができる。
【００７４】
（Ｅ）１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−スルホンアミドの合成のための一般的な方法
１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−スルホンアミドの合成は、本明細書中に記載する通り製造した、保護された１１−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体（１）（０．０２５ｍｍｏｌ）から出発することができる。該Ｆｍｏｃ基を、本明細書中に記載する方法を用いて除去し、そして該得られた樹脂中間体２を適切なスルホニルクロリドと反応させる。同様に、１０−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−スルホンアミドを、保護された１０−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体から出発して、Ｆｍｏｃ基を除去し、そして得られたペプチジル−樹脂中間体を適切なスルホニルクロリドと反応させることによって製造することができる。
【００７５】
（Ｆ）１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−スルホニル尿素誘導体の合成のための一般的な方法
１１−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−スルホニル尿素の合成は、本明細書中に記載する通り製造した、保護された１１−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体（１）（０．０２５ｍｍｏｌ）から出発することができる。該Ｆｍｏｃ基を、本明細書中に記載する方法を用いて除去し、そして得られた樹脂中間体２を、適切なスルファモイルクロリドＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２−Ｃｌと反応させて、スルホニル尿素中間体を得る（例えば、P. DavernらによるJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1994 (2), 381-387を参照）。同様に、保護された１０−ｍｅｒペプチド−アナログのＮ−スルホニル尿素誘導体を、保護された１０−ｍｅｒペプチジル−樹脂中間体から出発して、Ｆｍｏｃ基を除去し、そして得られたペプチジル−樹脂中間体を適切なスルファモイルクロリドＲ４Ｒ５Ｎ−ＳＯ２−Ｃｌと反応させることによって製造することができる。
【００７６】
実施例３
１０−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−アリールアルキルアミドの製造
１０−ｍｅｒペプチドアナログのＮ−アリールアルキルアミドの合成は、以下の実施例に記載する通り、適切なアリールアルキルアミンとアルコキシベンズアルデヒド樹脂との還元的アルキル化反応を出発とした。２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン樹脂（Novabiochem、１．１２ｍｍｏｌ／グラム、０．０２５ｍｍｏｌ、２７．３ｍｇ）を、１％酢酸のＤＣＭ溶液（５×３ｍＬ）を用いて洗浄した。２−(２−ペンタフルオロフェニル)エチルアミン（０．１２５ｍｍｏｌ、２６．４ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、該樹脂に加えた。５分後に、固体のＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（０．１２５ｍｍｏｌ、２６．５ｍｇ）を加え、そして該反応液を１６時間渦巻いた。該樹脂をＤＭＦ（５×３ｍＬ）およびＤＣＭ（５×３ｍＬ）を用いてすすいだ。Ｆｍｏｃ−[ＢＩＰ(２−Ｅｔ)]−ＯＨ（０．０５ｍｍｏｌ、２５．３ｍｇ）およびＨＯＡｔ（０．０５ｍｍｏｌ、６．８１ｍｇ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液を該樹脂に加え、続いてＤＩＣ（０．０５ｍｍｏｌ、７．８２μＬ）を加えた。該反応液を１６時間渦巻いた。該樹脂をＮＭＰ（５×３ｍＬ）を用いてすすいだ。次いで、所望する１０−ｍｅｒＮ−アリールアルキルアミドアナログの残りの配列を、実施例１に記載する通り構築した。
【００７７】
実施例４
Applied Biosystemsモデル４３３Ａペプチドシンセサイザーを用いる１１−ｍｅｒペプチドアナログの固相合成
以下に、アップグレードしたApplied Biosystemsモデル４３３Ａペプチドシンセサイザーを用いる、典型的な１１−ｍｅｒペプチドアナログの固相合成についての一般的な記載を示す。該シンセサイザーのアップグレードしたハードウェアおよびソフトウェアにより、カップリングのフィードバックコントロールを有する、Ｆｍｏｃ脱保護工程の伝導度追跡が可能となった。該プロトコールにより、合成スケールが０．０５〜１．０ｍｍｏｌの範囲が可能となった。
【００７８】
２つの非天然のＣ−末端アミノ酸残基の導入は、１１−ｍｅｒアナログの同時合成に関連して、上記に記載した。該Ｆｍｏｃ−保護ジペプチジル樹脂を、ＡＢＩ合成において使用した。該Ｆｍｏｃ−保護のジペプチジル樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、装置上の適当な大きさの容器中に入れ、ＮＭＰを用いて６回洗浄し、そして２２％ピペリジン／ＮＭＰによる２回の処理（各々２分間および８分間）を用いて脱保護した。１または２個の更なる追跡される脱保護の工程を、追跡オプションの条件が十分となるまで（最後の２回の伝導度ベースの脱保護ピーク間の差違が＜１０％）、行なった。脱保護の総時間は、１０〜１２分間であった。該脱保護したジペプチジル−樹脂を、ＮＭＰを用いて６回洗浄し、次いで次のアミノ酸とカップリングさせた。該操作法を、次の工程において使用する例によって例示する。従って、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨを、次に以下の方法を用いてカップリングさせた：Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、１０当量）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解し、そして引き続いて０．４５Ｍ  ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔのＤＭＦ（２．２ｍＬ）および２Ｍ  ＤＩＥＡ／ＮＭＰ（１ｍＬ）を添加することによって活性化した。次いで、該活性化したＦｍｏｃ−保護アミノ酸の溶液を反応容器に移し、そしてカップリング反応を、脱保護工程からのフィードバックに応じて、３０〜６０分間進行させた。次いで、該樹脂をＮＭＰを用いて６回洗浄し、そしてこのものを上記の通り更なる８回の脱保護／カップリングのサイクルを行ない、所望する配列の構築を完成させた。連続的に使用するＦｍｏｃ−アミノ酸は、以下の通りであった：Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨ。最後に、該Ｆｍｏｃ基を上記の通り２２％ピペリジンのＤＮＰ溶液を用いて除去し、そして該ペプチジル−樹脂をＮＭＰおよびＤＣＭを用いて６回洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【００７９】
別法として、改変したカップリングプロトコールを使用した。ここでは、Ｆｍｏｃ−保護したアミノ酸（１ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ  ＨＯＡｔのＮＭＰ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＤＩＣ／ＮＭＰ（１ｍＬ）を連続的に添加することによって活性化し、このものを反応容器に移し、そして１〜２時間カップリング反応させた。
【００８０】
切断／脱保護
所望するペプチドを、ＴＦＡ／水／トリイソプロピルシラン（９４：３：３）の溶液（２．５ｍＬ）を用いて２時間処理することによって、そのそれぞれのペプチジル−樹脂（０．１４１ｇ）から切断し／脱保護した。該樹脂をろ過して除き、ＴＦＡ切断用溶液（０．５ｍＬ）を用いてすすぎ、そして該ＴＦＡろ液を合わせて真空下で乾燥した。得られた固体をトリチュレートし、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に乾燥して、白色固体の粗ペプチド生成物（３５．６ｍｇ、５８％）を得た。このものを、本明細書中に記載する通り、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。使用する勾配は、２０％〜７５％の０．１％ＴＦＡ／水中の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いて１５分間とした。純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥して、純粋な生成物（７．２ｍｇ、２０％回収）を得た。
【００８１】
実施例５
１０位および１１位でのビフェニルアラニンアナログの合成
１０位および１１位の残基が置換フェニルアラニンアナログ、すなわちビフェニルアラニンアナログ（Ｂｉｐアナログ）によって置換されたアナログの場合に、それらのペプチド鎖への導入は、２つの方法の内の１つで行なった。
【００８２】
方法Ａ：固相スズキ縮合反応
方法Ａにおいて、固相スズキ縮合反応を、必要とされる修飾フェニルアラニン残基を製造するために、該標的ペプチドを得るための連続的な固相ペプチド合成を行なうのに適当な様式で行なった。標的ペプチドにおける１１位のアミノ酸が修飾フェニルアラニン残基によって置換されている場合には、そのものは反応式３に示す通り製造した。Ｂｏｃ  α−アミン保護基の除去後に、鎖の伸張を、所望する１１−ｍｅｒペプチドまたはその誘導体を得るための上記の項目に記載する通り、多数回ペプチド合成を用いて続けた。修飾フェニルアラニンアナログが標的ペプチドの１０位に存在する場合には、必要とされるアミノ酸を反応式４に示す通り適当なジペプチド樹脂を用いて製造した。次いで、該必要とされる改変フェニルアラニン誘導体を含有する生成ジペプチジル樹脂を用いて、標的１１−ｍｅｒペプチドまたはその誘導体の合成を行なった。１０位および１１位の両方が新規なビフェニルアラニン残基を必要とする場合には、２つの連続した固相スズキ反応を反応式５に示す通り行なった。
【００８３】
１１位でのビフェニルアラニン残基を含有する樹脂の製造のための一般的方法（スズキカップリング）
【化７】
2005514337.tif 000008
製法Ａ：
クノール(Knorr)連結（Ｂｏｃ−アミノ酸−樹脂）によって直接的に、またはアミノ酸−クノール連結（Ｂｏｃ−ジペプチド−樹脂）によるかのいずれかによって結合したＮα−Ｂｏｃ−４−ヨードフェニルアラニン残基で誘導化されたポリスチレン（１％ＤＶＢ架橋）樹脂（５０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップを有する１３×１００ｍｍのガラス培養チューブ中で秤量した。アリールボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）を、２５％容量比のジイソプロピルエチルアミンのＮ−メチルピロリジノン（０．７５ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを樹脂に加え、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)触媒（約３．５ｍｏｌ％）（１．０ｍｇ）を含有するＮ−メチルピロリジノン溶液（０．０５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を窒素の気流を用いてブランケットし、そして該反応容器を密封し、周期的に振り混ぜながら、８５〜９０℃で１７〜２０時間保った。該樹脂をＢｏｃ基切断前にＮ−メチルピロリジノン（５×１ｍＬ）およびジクロロメタン（５×１ｍＬ）を用いて洗浄した（以下の一般的な方法を参照）。
【００８４】
製法Ｂ：
以下の反応を、異なる触媒を使用する点を除いて一般的な方法Ａに記載する通り行なった。該触媒溶液は、酢酸パラジウム(ＩＩ)（９．０ｍｇ）および２−(２−ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル（５６ｍｇ）をＮ−メチルピロリジノン（２．０ｍＬ）中に溶解することによって製造した。反応スケールが０．０２５ｍｍｏｌの場合には、触媒溶液（約３ｍｏｌ％）（０．０３８ｍＬ）を使用した。
【００８５】
Ｂｏｃ基の切断方法
方法Ａ：
一般的な方法ＡまたはＢに記載する通り製造したＢｏｃ−保護樹脂を、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、２,６−ルチジンおよびジクロロメタン（容量比１：１：３）から構成される試薬溶液（０．５ｍＬ）を用いて処理した。振り混ぜながらの各々１時間の３つのそれら試薬処理後に、該樹脂を、自動ペプチドシンセサイザーへ移す前に、ジクロロメタン（４×１ｍＬ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１ｍＬ）、２０％ＭｅＯＨのＮ,Ｎ−ホルムアミド溶液（３×１ｍＬ）およびジクロロメタン（４×１ｍＬ）を用いて洗浄した。
【００８６】
方法Ｂ：
一般的な方法ＡまたはＢに記載する通り製造したＢｏｃ−保護樹脂を、１Ｎ  ＨＣｌの無水１,４−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を用いて室温で１時間振り混ぜながら処理した。該樹脂をジクロロメタン（４×１ｍＬ）、５％（容量比）ジソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液（３×１ｍＬ）、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（５×１ｍＬ）を用いて洗浄して、次の工程のアシル化（カップリング反応）工程のために準備する遊離のアミノ−樹脂を得た。
【００８７】
実施例６
１０位での修飾ビフェニルアラニン残基を含有する樹脂の製造のための一般的方法
スズキカップリング反応についての上記の（ＡまたはＢ）一般的な方法を用いて、反応式４に示す通り樹脂と結合させた（１１位で）アミノ酸を出発として、１０位に修飾Ｐｈｅを含有する必要とされるジペプチジル樹脂を得た。
【化８】
2005514337.tif 000009
【００８８】
実施例７
１０および１１位の両方でのビフェニルアラニン残基を含有する樹脂の製造のための一般的方法
１１位の修飾アナログについて記載する方法（反応式１）を用いて、且つスズキカップリング操作を行なって、反応式５に例示する通り、２つの連続的な操作(times)により、１０および１１位の両方での修飾フェニルアラニン残基を含有するジペプチジル樹脂を得た。
【化９】
2005514337.tif 000010
【００８９】
Ｂ法：溶液中でのスズキ縮合を用いるＦｍｏｃ−ビフェニルアラニン誘導体の製造
この方法を用いて、Ｆｍｏｃ−２−メチル−ビスフェニルアラニンの合成によって例示する通り、いくつかのＮ−α−Ｆｍｏｃ保護ビフェニルアラニン誘導体を製造した。それらを、１１−ｍｅｒおよび本明細書中に記載する他のペプチドの固相合成について使用した。
【００９０】
実施例８
Ｆｍｏｃ−２−メチル−ビフェニルアラニンの製造
以下の反応式６は、Ｆｍｏｃ−２−メチル−ビフェニルアラニンの製造を記載する。
【化１０】
2005514337.tif 000011
Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−Ｏ−トリフレート：
Ｎ２下、−１５℃に保ったＢｏｃ−チロシンメチルエステル（３７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５．４ｍＬ）（３１４ｍｍｏｌ、２．５当量）の乾燥ジクロロメタン溶液（１１４ｍＬ）に、無水トリフリック酸（２５．４ｍｌ）（１５１ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。該溶液を−１５℃で１５分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、該反応が完結したことを示した。該反応液を、水（１５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。相分離し、そして該有機層を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２×１５０ｍＬ）および１５％クエン酸溶液（２×１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして真空下で乾燥して、赤色油状物の粗生成物を得た（粗収率は、９０％〜定量的にまで及ぶ）。
【００９１】
Ｂｏｃ−(２−Ｍｅ)ビフェニルアラニンメチルエステル：
上記の赤色油状物をトルエン（７０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを、ｏ−トリルボロン酸（１９．０ｇ）（１４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（２４．１ｇ）（１７５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４．６ｇ）（４．０ｍｍｏｌ、０．０３４当量）を含有する、予め８０℃に加熱したトルエン（５８０ｍＬ）の脱気した懸濁液に加えた。該混合物をＮ２下、８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、次いでセライトを通してろ過した。該反応混合物を０．５％  ＮａＯＨ（２×１５０ｍＬ）および１５％クエン酸溶液（２×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。その結果得られた粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を使用）によって精製した［粗混合物を、シリカゲル（２ｇのシリカゲル／粗混合物のｇ）（混合物：カラムに使用するシリカゲルは１：３５である）に予め吸着させた］。
【００９２】
Ｂｏｃ−(２−Ｍｅ)ビフェニルアラニン：
室温に保った、Ｂｏｃ−(２−Ｍｅ)ビフェニルアラニンメチルエステル（４４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１４７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４４２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１４７ｍｍｏｌ、１．２当量）（１４７．４ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ分析は、該反応が１時間後に完結したことを示した。該反応混合物を濃縮し、そしてこのものを水（５００ｍＬ）およびエーテル（３００ｍＬ）の間で分配した。該エーテル性溶液を廃棄した。水相を１Ｎ  ＨＣ溶液（１６０ｍＬ）を用いて酸性とし、次いでエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該エーテル性溶液を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過、濃縮および乾燥後に、生成物（４１．５ｇ）を得た。
【００９３】
Ｆｍｏｃ−(２−Ｍｅ)ビフェニルアラニン：
室温に保ったＢｏｃ−(２−Ｍｅ)ビフェニルアラニン（４１．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、ＨＣＬガスを吹き込んだ。白色固体が、約５分間で沈降し始めた。２時間後に、ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該混合物を濃縮した。該残渣をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中に再溶解し、そして固体のＮａＨＣＯ３を、該混合物のｐＨが塩基性となるまで（白色固体が沈降するまで）ゆっくりと加え、続いてＦｍｏｃ−Ｏｓｕ（３８．９ｇ）（１１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、該混合物を室温で撹拌した。均一な２相溶液を１時間以内に得た。撹拌を、Ｎ２下、室温で終夜続けた。相分離した。該テトラヒドロフラン相を、２Ｎ  ＨＣｌ（５８ｍＬ）を用いて酸性とし、次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）を用いて希釈した。相分離し、そして該有機層を水洗し（２×１００ｍＬ）、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該粗生成物を、ほとんどの不純物が除去されるまで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタンを使用）によって精製した。次いで、該溶媒を１％酢酸を含有する２５％酢酸エチル／ヘキサン溶液に変えた［約２３ｇのシリカゲル／カラムについて使用する粗混合物のｇ］。収率は、３工程で＞９０％であった。
【００９４】
実施例９
様々なＦｍｏｃ−ビフェニルアラニン誘導体の一般的な製造
様々なビフェニルアラニン誘導体の合成は、上記の方法を用いて、トリフレートを製造するために商業的に入手可能なフェノール誘導体（例えば、Ｂｏｃ−チロシンメチルエステル）を出発として、およびビフェニルアラニンアナログを製造するために適当なボロン酸を用いて行なった。必要とされるボロン酸が商業源から入手できない場合には、この中間体の合成を、以下の実施例に例示する通り行なった。
【００９５】
２−エチルフェニルボロン酸：
オーブン乾燥した３つ口フラスコ中で−７８℃に保った、１−ブロモ−２−エチルベンゼン（２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１６９ｍｍｏｌ、１．２５当量）（２．５Ｎ、６７．５ｍＬ）をゆっくりと加えた（温度を−６８℃以下に保ちながら）。該反応液を更に１時間撹拌し、次いでトリエチルボレート（６９ｍＬ）（４０５ｍｍｏｌ、３当量）を温度を−６８℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。該反応液を更に４０分間撹拌し、次いでドライアイス浴を除き、該反応液を室温まで昇温させ、次いでこのものを氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）中に注いだ。氷冷した酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、そして該混合物を更に３０分間撹拌した。相分離した。該有機層を水およびブラインを用いて洗浄した。次いで、そのものを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して生成物（１９ｇ、収率９２％）を得た。該ボロン酸を、更に精製するなく次の工程に使用した。
【００９６】
実施例１０
内部フェニル環内の置換を有するＦｍｏｃ−保護ビフェニルアラニンアナログの製造
アミノ酸部分のβ−炭素（内部の環）と直結したフェニル環内に置換を有するＦｍｏｃ−保護のビフェニルアラニンアナログの合成を、以下の反応式７に示す通り行なった。
【化１１】
2005514337.tif 000012
【００９７】
一般的な方法と同様に、第１に適当に保護したチロシン誘導体を、亜鉛媒介性の縮合反応を用いて、Ｂｏｃ−α−ヨードアラニンと必要とされる４−ヨードフェノール誘導体とを反応させることによって、製造した。この反応由来の生成物を、本明細書中に記載する通りスズキ縮合反応について行なって、必要とされるＦｍｏｃ−保護のビフェニルアラニンアナログ（アミノ酸部分のβ−炭素（内部の環）と直結したフェニル環内の置換を有する）を得た。具体例、Ｆｍｏｃ−２'−メチル−２−メチル−ビフェニルアラニンの合成を、以下に示す。
【００９８】
Ｂｏｃ−２’−メチル−チロシンベンジルエーテルメチルエステル：
オーブン乾燥した亜鉛末（２．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、窒素下、オーブン乾燥したフラスコ中に入れた。乾燥テトラヒドロフラン（５．２ｍＬ)および１,２−ジブロモエタン（１４０μL、１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を、該溶媒が沸騰するまでヒートガンを用いて簡単に加温し、次いでこのものを数分間激しく撹拌した。この操作を５回繰り返し、次いで該反応混合物を３５℃まで冷却した。クロロトリメチルシラン（４０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を３５℃で３０分間激しく撹拌した。Ｂｏｃ−ヨードアラニンメチルエステル（１．０４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：ジメチルアセトアミド（１：１）溶液（３ｍＬ）をゆっくりと加え、そして該反応混合物を３５℃で３０分間撹拌した。４−ヨード−２−メチル−１−ベンジルオキシベンゼン（８１９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン：ジメチルアセトアミド（１：１）（３ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、続いてトリ−ｏ−トリルホスフィン（３３８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２(ｄｂａ)３（２８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を脱気し、次いでこのものを６０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そしてセライトを通してろ過した。該ろ液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（７２％収率）。
【００９９】
Ｂｏｃ−２’−メチル−チロシンメチルエステル：
上記の化合物（Ｂｏｃ−２'−メチル−チロシンベンジルエーテルメチルエステル）（７．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および１０％デグッサ(Degussa)タイプの１０％パラジウム−炭素（２．２５ｇ）の懸濁液を、室温で大気圧下、２日間、水素雰囲気下で撹拌した。次いで、該反応混合物をセライトを通してろ過し、そして濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（７４％収率）。
【０１００】
Ｆｍｏｃ−２’−メチル−２−メチル−ビフェニルアラニン：
本化合物を、本明細書中に記載するスズキ縮合反応を用い、出発物質としてＢｏｃ−２'−メチル−チロシンメチルエステルを用いて製造した。上記のスズキ縮合反応において得られる生成物は、本明細書中に記載するＢｏｃ−基の除去およびＦｍｏｃ−基の再保護の後に、所望する生成物を与えた。
【０１０１】
実施例１１
本明細書に記載する合成法を用いて、以下のＧＬＰ−１模倣ペプチドを製造した。
表Ｉ
［以下に例示するペプチド配列は、Ｎ−末端で遊離アミノ基およびＣ−末端でカルボキサミドを含む］
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【化１２】
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【化１３】
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【表１３】
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【化１４】
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【表１４】
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【化１５】
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【表１５】
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【化１６】
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【０１０２】
実施例１２
「アドレス」ビフェニルアラニンジペプチド単位がＣ−末端で結合した、ＧＬＰ−１およびその同一ペプチドの「メッセージ」配列に相当するペプチドの合成および試験
ＧＬＰ−１のＮ−末端の１〜９配列に相当するペプチド、His−Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-NH2（このものは、本発明においてＧＬＰ−１の「メッセージ」配列を呼ぶ）、およびＧＬＰ−１  １１ｍｅｒペプチドアナログであるHis-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Bip-Bip-NH2（このものは、ＧＬＰ−１のメッセージ配列およびＣ−末端ビフェニルアラニンジペプチド単位から構成される）を、本明細書中に記載の方法を用いて製造し、そして実施例１３に記載するｃＡＭＰ細胞ベースのアッセイにおいて試験した。該ＧＬＰ−１  １１−ｍｅｒペプチドアナログは、実施例１３において測定する通り、ＥＣ５０値が１．１マイクロモルに相当する用量応答様式でｃＡＭＰ産生を刺激した。同じアッセイにおいて、ＧＬＰ−１の「メッセージ」配列に相当するペプチドについて測定されるＥＣ５０値は、１ミリモル以上であった。正コントロールとして該アッセイにおいて使用されるＧＬＰ−１についてのＥＣ５０値は、０．１００ナノモル以下であった。
【０１０３】
実施例１３
環状ＡＭＰ測定法
該ＧＬＰ−１受容体は、Ｇ−タンパク質と結合した受容体である。ＧＬＰ−１(７〜３６)アミノド、生物学的に活性な形態は、該ＧＬＰ−１受容体と結合し、そしてシグナル形質導入により、アデニル酸シクラーゼの活性化を生じ、そして細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇する。ＧＬＰ−１受容体を刺激する際にペプチド化合物のアゴニズムを追跡するために、アデニル酸シクラーゼ活性を、細胞ｃＡＭＰレベルをアッセイすることによって追跡した。全長ヒトグルカゴン−様ペプチド１受容体は、ＣＨＯ−Ｋ細胞内で安定に発現した。該クローンは、ＧＬＰ−１Ｒの最大(best)発現についてスクリーニングし、そしてＣＨＯ−ＧＬＰ１Ｒを選択した。細胞を、ハム(Ham)Ｆ１２栄養媒質（ギブコ番号11765-054）、１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−グルタミン、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐおよび０．４ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８中で培養した。ＣＨＯ−ＧＬＰ−１Ｒ−１９細胞（媒質（１００μＬ）中、２,５００）を９６ウェル組織培養ミクロタイタープレートの各ウェル中に入れ、そしてこのものを５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で７２時間インキュベートした。アッセイの日に、細胞をＰＢＳ（１００μＬ）で１回洗浄した。各ウェル中の細胞に、化合物（１０μＬ）および反応媒質（低グルコース(low glucose)（ギブコ社番号11054-020）、０．１ＢＳＡ（シグマ社番号7284）を含む、フェノールレッドの無いＤＭＥＭ媒質）（９０μＬ）、０．３ｍＭ  ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、シグマ社番号15789）を加え、そしてこのものを３７℃で１時間インキュベートした。ｃＡＭＰの刺激のために、該化合物を１μＭおよび１０μＭで最初にスクリーングした。最大ＧＬＰ−１（１００ｎＭ）活性の５０％を示す化合物についての用量依存は、半対数濃度で二組、測定した。インキュベート後に、媒地を除去し、そして細胞をＰＢＳ（１００μＬ）を用いて１回洗浄した。環状ＡＭＰ  ＳＰＡキット（Amersham Pharmacia Biotech, RPA 559；試薬はキット指示に従って再構築した）由来の溶解試薬−１（５０μＬ）を、各ウェル中に加えた。該プレートを、室温で１５分間振り混ぜた。溶解物（２０μＬ）を、９６ウェルのOptiPlate（パッカード番号6005190）の各ウェル中に移し、そして該キット由来のＳＰＡ免疫試薬（６０μＬ）を加えた。室温で１５〜１８時間インキュベート後に、プレートをTopCount NXT（パッカード製）中、２分毎／ウェルをカウントした。
【０１０４】
各９６ウェルプレートにおいて、ＧＬＰ−１（コントロール）および５つの化合物（二組）を７つの半対数用量(half-log doses)で操作した。１０ｎＭのＧＬＰ−１は、１０個の別のウェル中に入れて、最大活性の測定のために参照標準として機能させる。得られた１０個のデータは、エクセルフィットデータベースで処理した。環状ＡＭＰ標準曲線から、放出されるｃＡＭＰの量を測定し、そして最大活性％を算出し、そして対数化合物濃度に対してプロットした。該データを非線形回帰曲線フィット（Ｓ字型用量）によって分析して、該化合物のＥＣ５０を測定した。
【０１０５】
実施例１４
インビボ研究
４つの代表的な１１−ｍｅｒペプチド、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃおよび化合物Ｄについてのラットモデル中でのインビボグルコース低下性質を、以下に記載する。化合物Ａおよび化合物Ｂの連続的な静脈内注入は、皮下グルコース抵抗性試験(subcutaneous glucose tolerance test)（ｓｃＧＴＴ）における摂食後のグルコース可動域曲線(excursion curve)を有意に弱めた(attenuated)（図１および図２を参照）。加えて、皮下注射によって投与されるこれらの２つの１１−ｍｅｒペプチドはまた、このモデルにおいて有意なグルコース低下効果を与えた（図３および図４を参照）。明らかな用量応答の関係は、該アナログの連続的な静脈注入および皮下ボーラス注射の両方の後に、それらのグルコース低下効果について観察した。化合物Ａおよび化合物Ｂについての有意なグルコース低下効果が、該化合物を連続的注入によって投与した場合に、それぞれ１２および１２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分で観察した。皮下投与の場合に、化合物Ａおよび化合物Ｂについて最大限に有効な用量は、それぞれ約２および２０ｎｍｏ／ｋｇであった。
【０１０６】
ラットの腹腔内グルコース抵抗性試験(intraperitoneal glucose tolerance test)（ｉｐＧＴＴ）モデルにおける皮下注射を用いる研究は、有意なグルコース可動域低下(attenuation)が両方の化合物について用量関連様式で達成することができることを示した（図５および図６を参照）。図７は、このモデルにおける天然ＧＬＰ−１の効果を示す。
【０１０７】
有用性および組み合わせ
Ａ．有用性
本発明は、新規なＧＬＰペプチド模倣体（ＧＬＰ−１を模倣することが好ましい）を提供し、その結果本発明の化合物はＧＬＰ−１受容体に対する作動薬活性を有する。更に、本発明のＧＬＰ−１ペプチド模倣体は、ＧＬＰ−１の天然の配列と比較して、タンパク質分解性の切断に対する安定性の上昇を示す。
【０１０８】
従って、本発明の化合物は、様々な疾患および障害の処置のために、哺乳動物（ヒトが好ましい）に投与することができる。該疾患および障害の処置としては例えば、糖尿病（ＩＩ型糖尿病、耐糖障害、インスリン抵抗性および糖尿病合併症（例えば、腎障害、網膜症、神経障害および白内障）が好ましい）、高血糖症、高インスリン血症、高コレステロール血症、血中脂肪酸またはグリセロールのレベルの上昇、高脂血症、高グリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム硬化症、高血圧症、ＡＩＤＳ、腸疾患（例えば、壊死性腸炎、微絨毛封入体疾患(microvillus inclusion disease)または腹腔疾患）、炎症性腸症候群、化学療法誘発性腸粘膜萎縮症もしくは障害、神経性食欲不振症、骨そしょう症、代謝性症候群、並びに炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）の進行または発症を処置したりまたは遅延することを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血中レベルを上昇するのに使用することができる。
【０１０９】
加えて、JohannssonによるJ. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (l997)中に詳述されている「Ｘ症候群」または代謝性症候群とまとめて呼ばれる病気、疾患および病弊は、本発明の化合物を用いて処置することができる。
【０１１０】
Ｂ．組み合わせ
本発明は、その範囲内に、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療学的に有効な量を単独で、または医薬的に許容し得る担体もしくは希釈物と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。場合により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つ以上の他の治療学的な薬物（例えば、抗糖尿病薬）もしくは他の医薬的に活性な物質と組み合わせて、使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、上記の疾患の処置に有用な他のＧＬＰ−１ペプチド模倣体または他の適当な治療学的な薬物（これは、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満症薬（これは、食欲の抑制薬／調節薬を含む）および抗高血圧薬を含む）と組み合わせて使用することができる。加えて、本発明の化合物は、以下の治療学的な薬物の１つ以上と組み合わせることができる：不妊症薬、多嚢胞性卵巣症候群を処置するための薬物、増殖障害を処置するための薬物、虚弱性(frailty)を処置するための薬物、関節炎を処置するための薬物、移植における同種移植拒絶反応を予防するための薬物、自己免疫疾患を処置するための薬物、抗−ＡＩＤＳ薬、抗骨粗しょう症薬、免疫調節性疾患を処置するための薬物、高血栓薬、循環器病の処置のための薬物、抗生物質、抗精神病薬、慢性炎症性腸疾患もしくは症候群を処置するための薬物、および／または神経性食欲不振症を処置するための薬物。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗糖尿病薬としては、例えばビグアナイド（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（このものは、インスリン分泌促進薬(secretagogues)またはインスリン増感薬を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、脂肪酸結合タンパク質のインヒビター（ａＰ２）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターおよびＳＧＬＴ２インヒビターを含む。
【０１１３】
他の適当なチアゾリジンジオンは、三菱社製ＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,0l6に開示）、グラクソウェルカム社製ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン(englitazone)（ＣＰ−６８７２２、ファイザー社製）またはダルグリタゾン(darglitazone)（ＣＰ−８６３２５、ファイザー社製）、イサグリタゾン(isaglitazone)（ＭＩＴ／Ｊ&Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ&Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク社製）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ社製）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy／ＮＮ製）またはＹＭ−４４０（山之内製）を含む。
【０１１４】
適当なＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬としては、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ／ゼネカ社製）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム社製）、ＫＲＰ２９７（キョーリンメルク社製）、並びにムラカミらによる「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)および米国特許出願番号09/644,598（2000年9月18日出願）（このものは本明細書の一部を構成し、それらに記載されている用量を使用する）に開示するものを含み、そして好ましいと示されている化合物は本明細書中の使用において好ましい。
【０１１５】
適当なａＰ２インヒビターとしては、米国特許出願番号09/391,053（1999年9月7日出願）および米国特許出願番号09/519,079（2000年3月6日出願）を含み、これらは明細書に記載する用量を使用する。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当なＤＰＰ４インヒビターとしては、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示するもの、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−[[[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピリジン（Novartis）（これは、HughesらによるBiochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル(tryptophyl)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（YamadaらによるBioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に記載）、２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド（AshworthらによるBioorg. & Med. Chem. Lett., 6巻, No.22, 1163-1166頁および2745-2748頁 (1996)により開示）（これらは、上記刊行物に記載されている用量で使用する）を含む。
【０１１７】
適当なメグリチニド(meglitinide)としては、ナテグリニド(nateglinide)（ノバルティス社製）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ社製）を含む。
【０１１８】
本発明のＧＬＰ−１模倣体と組み合わせて使用することができる他の適当なグルカゴン様−ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えばＧＬＰ−ｌ(１−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３７)（Habenerによる米国特許出願番号5,6l4,492に開示）、並びにＡＣ２９９３（アミリン社製(Amylin))、ＬＹ−３１５９０２（リリー社製）およびＮＮ−２２１１（ノボノルディスク(NovoNordisk)社製）を含む。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗高脂血症薬／脂質低下薬としては例えば、１つ以上のＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター、スクアレン合成酵素インヒビター、フィブル酸誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体インヒビター、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)、コレステロールエステル転送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４（ファイザー社製））、および／またはニコチン酸およびその誘導体を含む。
【０１２０】
上記の通り使用することができるＭＴＰインヒビターとしては、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許第5,962,440号に開示されているものを含む。
【０１２１】
式Ｉの化合物の１つ以上と組み合わせて使用することができるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビターとしては、メバスタチンおよび関連化合物（米国特許第3,983,140号に開示）、ロバスタチン(メビノリン)および関連化合物（米国特許第4,231,938号に開示）、プラバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許第4,346,227号に開示）、シンバスタチンおよび関連化合物（米国特許第4,448,784号および4,450,171号に開示）を含む。本明細書中で使用することができる他のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビターとしては、フルバスタチン(fluvastatin)（米国特許第5,354,772号に開示）、セリバスタチン（米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示）、アタバスタチン（ニッサン／サンキョー社製のニスバスタチン(nisvastatin)（ＮＫ−１０４）（米国特許第5,011,930号に開示）、ビサスタティン(visastatin)（シオノギ−アストラ／ゼネカ社製（ＺＤ−４５２２））（米国特許第5,260,440号に開示）および関連スタティン(statin)化合物（米国特許第5,753,675号に開示）、メバロノラクトン(mevalonolactone)誘導体のピラゾールアナログ（米国特許第4,613,610号に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデン誘導体（ＰＣＴ特許出願WO 86/03488に開示）、６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル]ピラン−２−オンおよびその誘導体（米国特許第4,647,576号に開示）、シアル(Searle')製ＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（ＰＣＴ出願WO 86/07054に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第2,596,393号に開示）、２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体（欧州特許出願番号0221025に開示）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（米国特許第4,686,237号に開示）、オクタヒドロナフタレン（例えば、米酷特許第4,499,289号に開示）、メビノリンのケトアナログ(ロバスタチン)（欧州特許出願番号0142146 A2に開示）、およびキノリン誘導体およびピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示）を含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、セリバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)およびZD-4522である。
【０１２３】
加えて、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物（例えば、ＧＢ第2205837号に開示されているもの）は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当である。
【０１２４】
本明細書での使用に適当なスクアレンシンセターゼインヒビターとしては、α−ホスホノ−スルホン（米国特許第5,712,396号に開示）、BillerらによるJ. Med. Chem., 1988, 31巻, No. 10, 1869-1871頁に開示されているもの（これは、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、並びに他の公知のスクアレンシンセターゼインヒビター（例えば、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号、並びにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D.によるCurrent Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されているもの）を含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
加えて、本明細書での使用に適当な他のスクアレンシンセターゼインヒビターとしては、テルペノイドピロホスフェート（P. Ortiz de MontellanoらによるJ. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示）、ファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクアレンピロホスフェネート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ（CoreyおよびVolanteによるJ. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示）、およびホスフィニルホスホネート（McClard, R.W.らによるJ.A.C.S., 1987, 109, 5544によって報告）、およびシクロプロパン（Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, 16, 17, 40-43, 48-51頁, 要約によって報告）を含む。
【０１２６】
式Ｉの化合物の１つ以上と組み合わせて使用することができるフィブル酸誘導体としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコールおよび関連化合物（米国特許第3,674,836号に開示）（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸金属封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス(Secholex)（登録商標）、ポリセキシド(Policexide)（登録商標））、並びにリポスタビル(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、エイザイ(Eisai)Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphos-phorylcholine)（ＳＰＣ, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、アジノモト(Ajinomoto)ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、アメリカンシアナミド(Cyanamid)ＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体（例えば、米国特許第4,759,923号に開示）、４級アミンポリ(ジアリルメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン(ionenes)（例えば、米国特許第4,027,009号に開示）、および他の公知の血清中コレステロール低下薬を含む。
【０１２７】
１つ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるＡＣＡＴインヒビターとしては、例えばDrugs of the Future 24, 9-15 (1999), (アバシミミベ(Avasimibe)）；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」、NicolosiらによるAtherosclerosis (シャノン(Shannon), Irel). (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」、Ghiselli, GiancarloによるCardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C.らによるBioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krauseらによる編: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A.によるInflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, SliskovicらによるCurr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1- phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, StoutらによるChemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62中に開示されているもの、またはＴＳ−９６２（大正薬品製）を含む。
【０１２８】
抗高脂血症薬は、ＬＤ２受容体活性の上方調節因子（例えば、ＭＤ−７００（大正薬品製）およびＬＹ２９５４２７（エライリリー製））であり得る。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なコレステロール吸収インヒビターとしては例えば、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough製）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)中に開示されているものを含む。
【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体インヒビターとしては、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)中に開示されているものを含む。
【０１３１】
１つ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリポキシゲナーゼインヒビターとしては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）インヒビター（例えば、ベンズイミダゾール誘導体（例えば、WO 97/12615に開示））、１５−ＬＯインヒビター（例えば、WO 97/12613に開示）、イソチアゾロン(isothiazolone)（例えば、WO96/38144に開示）、および１５−ＬＯインヒビター（例えば、Sendobryらによる「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」、Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206およびCornicelliらによる「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular disease」、Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示）を含む。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗高血圧症薬としては例えば、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル(mybefradil)、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンゾフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリル酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン(chlorthalidone)、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレン(triamtrenene)、アミロライド、スピロノラクトン）、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビター（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル(fosinopril)、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル(pentopril)、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタキセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示されている化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、WO 00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、バソペプシダーゼ(vasopepsidase)インヒビター（二重ＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（例えば、オパマトリラット(omapatrilat)およびゲモパトリラット(gemopartrilat)、および硝酸塩を含む。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗肥満薬としては、例えばＮＰＹ受容体拮抗薬、ＭＣＨ拮抗薬、ＧＨＳＲ拮抗薬、ＣＲＨ拮抗薬、ベータ３アドレナリン作動性拮抗薬、リパーゼインヒビター、セロトニン（およびドーパミン）再取り込みインヒビター、甲状腺受容体ベータ薬物および／又は食欲低下薬を含む。
【０１３４】
場合により本発明の化合物と組み合わせて使用することができるベータ３アドレナリン作動性拮抗薬は、ＡＪ９６７７（武田／大日本)、Ｌ７５０３５５（メルク）、ＣＰ３３１６４８（ファイザー）、または他の公知のベータ３拮抗薬（例えば、米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号、および第5,488,064号）を含むが、ＡＪ９,６７７、Ｌ７５０,３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０１３５】
場合により本発明の化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼインヒビターとしては例えば、オルリスタット(orlistat)またはＡＴＬ−９６２（Alizyme）を含むが、オルリスタットが好ましい。
【０１３６】
場合により式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込みインヒビターは、シブトラミン(sibutramine)、トピラメート(topiramate)（ジョンソンアンドジョンソン社製)またはアクソキン(axokine)（Regeneron）を含むが、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０１３７】
場合により本発明の化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体ベータ化合物としては例えば、甲状腺受容体リガンド（例えば、WO97/21993（U. Cal SF)、WO99/00353 (KaroBio)およびGB98/284425 (KaroBio)中に開示されているもの）を含むが、KaroBio出願の化合物が好ましい。
【０１３８】
場合により本発明の化合物と組み合わせて使用することができる食欲低下薬物は、デキサムフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールを含むが、デキサムフェタニンが好ましい。
【０１３９】
適当な抗精神病薬の例としては、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン（Zyprexa(登録商標)）、プロザック（Prozac(登録商標)）およびアリピプラゾール(aripiprazole)（Abilify(登録商標)）を含む。
【０１４０】
上記の特許および特許出願は、本明細書の一部を構成する。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療学的な薬物は例えば、上記の特許中に記載されている通りまたはさもなければ当該分野の当業者によって決定される通り、医師の卓上参考書(Physician's Desk Reference)に示す量で使用することができる。
【０１４２】
用量および製剤化
適当なＧＬＰ−１ペプチド模倣体は、糖尿病または他の関連疾患を処置するために、該化合物を単独でまたは医薬製剤の形態で許容し得る担体と一緒に混合して、患者に投与することができる。糖尿病の処置における当該分野の当業者は、それらの処置が必要な哺乳動物（ヒトを含む）への該化合物の用量および投与経路を容易に決定することができる。投与経路としては、例えば経口、口腔内、直腸、経皮、頬側、鼻腔内、肺、皮下、筋肉内、皮内、舌下、結腸内(intracolonic)、眼球内(intraoccular)、静脈内、または腸投与を含むが、これらに限定されない。該化合物は、許容される薬務（Finglらによるin The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p.1, 1975; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版., Mack Publishing Co, Easton, PA, 1990）に基づいく投与経路に応じて製剤化する。
【０１４３】
本発明の医薬的に許容し得るＧＬＰ−１ペプチド模倣体組成物は、多数の剤形（例えば錠剤、カプセル剤（このものの各々は、徐放性または時間放出性の製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、インシチューゲル剤、ミクロフェア剤、結晶性完全剤(complese)、リポソーム剤、マイクロ乳剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、エロゾルスプレー剤、および乳剤）で投与することができる。本発明の組成物はまた、経口、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、経皮または筋肉内の形態で、全て医薬分野の当業者にとってよく知られる剤形を用いて、投与することもできる。該組成物は、単独で投与することができるが、しかし通常、選択した投与の経路および標準的な薬務に基づいて、医薬的な担体と一緒に投与される。
【０１４４】
本発明の組成物の投与レジメは、当然に公知の因子（例えば、ある薬物の薬力学的な性質、並びに投与の様式および経路；レシピエントの種類、年齢、性別、健康、医学上の病状、および体重；症候群の性質および大きさ；同時処置の種類；処置の回数；投与経路；患者の腎臓機能および肝臓機能；所望する効果）に応じて変わるであろう。医師復は獣医師は、該病状の進行を予防し、カウントし(counter)、または抑止するのに必要とされる薬物の有効量を決定し、そして処方することができる。
【０１４５】
一般的なガイダンスによって、該活性成分の１日経口用量は、望ましい効果のために使用する場合には、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間が好ましく、約０．６〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間が最も好ましい。静脈内の場合には、望ましい効果のために使用する場合には、該活性成分の1日用量は、一定の速度の注入の期間で毎分／体重Ｋｇ当たり、０．００１ｎｇ〜１００．０ｎｇの間の範囲である。それらの一定の静脈内注入は、毎分／体重Ｋｇ当たり０．０１ｎｇ〜５０ｎｇの速度で投与することが好ましく、毎分／体重Ｋｇ当たり０．１ｎｇ〜１０．０ｍｇであることが最も好ましい。本発明の組成物は、１回の１日用量で投与することができたり、あるいは全１日用量を１日、２回、３回または４回の分けた用量で投与することができる。本発明の組成物はまた、デポ製剤によって投与することもでき、これにより所望するならば日／週／月の期間にわたって該薬物の持続性の放出が可能となる。
【０１４６】
本発明の組成物は、適当な鼻腔内ビヒクルの使用の局所使用による鼻腔内形態で、または、または経皮皮膚パッチを用いる経皮経路によって、投与することができる。経皮運搬系の形態で投与する場合には、用量投与は当然に用量レジメの間、間欠よりも連続であろう。
【０１４７】
本発明の組成物は典型的に、投与の意図する形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、プロペラントのあるなしで発生するエアロゾルスプレー剤、およびシロップ剤である）に関して適当に選択し、そして通常の薬務と一致する、適当な医薬的な希釈剤、賦形剤または担体（これらは、まとめて本明細書中で医薬的な担体と呼ぶ）と一緒に混合物で投与する。
【０１４８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、経口で非毒性の医薬的な不活性担体と組み合わせることができ、該担体としては例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸字カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない。液体形態での経口投与の場合には、該経口薬物組成物は、いずれかの経口で非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロールおよび水を含むが、これらに限定されない）と組み合わせることができる。その上、所望したりまたは必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をまた、該混合物中に含有することもできる。適当な結合剤としては例えば、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコース、ベータ−ラクトース、コーン甘味料を含むが、これらに限定されない）、天然および合成のガム（例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、刈るボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス）を含むが、これらに限定されない。これらの剤形における滑沢剤としては、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含む。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムを含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
本発明の組成物はまた、混合型ミセルまたはリポソームの運搬システム（例えば、小さい単層ビヒクル、大きな単層ビヒクルおよび多重層ビヒクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から生成することができる。浸透エンハンサーを、薬物の吸収を増大するために加えることができる。
【０１５０】
プロドラッグは、薬剤の多数の望ましい性質（すなわち、溶解度、アベイラビリティ、製剤化など）を増大させることが知られるので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で運搬することができる。従って、本発明の化合物は、本特許請求する化合物のプロドラッグ、そのものを運搬する方法、およびそのものを含有する組成物にまで及ぶことを意図する。
【０１５１】
本発明の組成物はまた、ターゲットとすることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと一緒に組み合わせることもできる。該ポリマーは、ポリビニル−ピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidephenol)、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。更に、本発明の組成物は、薬物（例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロン(polyepsilon)カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル(polyorthoesters)、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロック共重合体）の制御された放出を達成する際に有用な生分解性ポリマークラスと組み合わせることができる。
【０１５２】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり活性成分の約０．１ミリグラム〜約５００ミリグラムを含むことができる。これらの医薬組成物中、該活性成分は通常、組成物の総重量ベースで重量比約０．５％〜９５％の量で存在する。
【０１５３】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末状単体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸）を含み得る。同様な希釈物を用いて、圧縮した錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤は共に、何時間にもわたって薬物の連続的な放出を得るために、徐放性製品として製造することができる。圧縮した錠剤は、いずれかの望ましくない味をマスクしそして空気から錠剤を防止するために、糖衣またはフィルムコーティングしたり、あるいは胃腸管中での選択的な崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０１５４】
経口投与のための液体剤形は、患者の許容性を増大するために、着色剤および芳香剤を含むことができる。
【０１５５】
通常、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連当溶液およびグリコール（例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）は、非経口液剤のための適当な担体である。非経口投与のための液剤は、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝化物質を含むことが好ましい。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、またはアスコルビン酸）の単独または組み合わせは、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムをまた使用する。加えて、非経口溶液は、保存剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノール）を含むことができる。
【０１５６】
適当な医薬的な担体は、本分野における標準的な刊行物である、Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Mack Publishing Company, 1995中に記載されている。
【０１５７】
本発明の組成物の投与のための代表的な有用な医薬的な剤形は、以下に示す通り例示することができる。
カプセル剤
多数の単位カプセル剤を、標準的な２片の硬カプセル剤を、粉末状の活性成分（１００ミリグラム）、ラクトース（１５０ミリグラム）、セルロース（５０ミリグラム）およびステアリン酸マグネシウム（６ミリグラム）と一緒に充填することによって製造することができる。
【０１５８】
軟カプセル剤
消化性油（例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油）中の活性成分の混合物を調製し、そしてこのものをゼラチン中に容積移送式ポンプ(positive displacement pump)によって注入して、活性成分（１００ミリグラム）を含有する軟カプセルを得た。該カプセル剤は洗浄し、そして乾燥するべきである。
【０１５９】
錠剤
錠剤を通常の方法によって製造し、その結果、用量単位は例えば、活性成分（１００ミリグラム）、コロイド状二酸化珪素（０．２ミリグラム）、ステアリン酸マグネシウム（５ミリグラム）、微結晶性セルロース（２７５ミリグラム）、デンプン（１１ミリグラム）およびラクトース（９８．８ミリグラム）である。適当なコーティングを使用して、嗜好性を増大したり、または吸収を遅らせることができる。
【０１６０】
注入剤
投与に適当な非経口組成物は例えば、１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で１．５重量％の活性成分を撹拌することによって製造することができる。該溶液を、塩化ナトリウムを用いて等張とし、そして減菌化するべきである。
【０１６１】
懸濁剤
水性懸濁剤を、経口／非経口投与のために製造することができ、その結果、各５ｍＬは細かく分けた活性成分（１００ｍｇ）、カルボキシメチルセルロース（２０ｍｇ）、安息香酸ナトリウム（５ｍｇ）、ソルビトール溶液、U.S.P.（１．０ｇ）、およびバニリンまたは他の芳香剤（０．０２５ｍＬ）を含む。
【０１６２】
生分解性微粒子
注射による投与に適当な徐放性非経口組成物は例えば、適当な生分解性ポリマーを溶媒中に溶解し、該ポリマー溶液に含有する活性成分を加え、そして該溶媒をマトリックスから除去することによって調製し、その結果、活性成分がマトリックス全般に分布した該ポリマーのマトリックスを得ることができる。
【０１６３】
本発明の多数の改変および変化が上記の教示に照らして可能である。従って、特許請求の範囲内で、本発明は本明細書中に具体的に記載する以外に実施することができると、理解される。
【０１６４】
本発明は、本発明の個別の態様の単なる例示として意図される、記載する具体的な実施態様による範囲内に限定されるものではない。本明細書中に示したりおよび記載するものに加えて、機能的に等価な方法および成分は、上記の記載および添付する図面から当該分野の当業者にとって明らかであろう。それらの改変は、特許請求の範囲の範囲内であると意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】図１は、化合物ＡおよびＧＬＰ−１の静脈内注入がラットのｓｃＧＴＴにおける血漿中グルコースに及ぼす影響を示す図面である。
【図２】図２は、化合物ＢおよびＧＬＰ−１の静脈内注入がラットのｓｃＧＴＴにおける血漿中グルコースに及ぼす影響を示す図面である。
【図３】図３は、化合物ＡおよびＧＬＰ−１の皮下注射がラットのｓｃＧＴＴにおける血漿中グルコースに及ぼす影響を示す図面である。
【図４】図４は、化合物ＢおよびＧＬＰ−１の皮下注射がラットのｓｃＧＴＴにおける血漿中グルコースに及ぼす影響を示す図面である。
【図５】図５は、化合物Ｃの皮下注射がラットのｉｐＧＴＴモデルにおける血漿中グルコースに及ぼす影響を示す図面である。
【図６】図６は、化合物Ｄの皮下注射がラットのｉｐＧＴＴモデルにおける血漿中グルコースに及ぼす影響を示す図面である。
【図７】図７は、ＧＬＰ−１の皮下注射がラットのｉｐＧＴＴモデルにおける血漿中グルコースに及ぼす影響を示す図面である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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