(57)【要約】  個体の標的皮膚または粘膜の表面の下に存在するアナライトの存在または量を検出する方法が提供される。この方法は、例えば、組織中に微小経路をもたらす粒子送達方法を使用して、標的皮膚または粘膜の表面を崩壊することを含む。この方法は、標的部位を外部の作用体から保護するとともに試料エリアを水和状態に維持するための再封止可能な閉塞包帯またはパッチをさらに提供する。試料採取部位上の水和の維持は、標的部位への標的部位の下からの対象アナライトの連続的な拡散を可能にする。経時的に多数の試料を採取することは、ユーザが経時的にアナライトの存在をモニタリングすることを可能にする。好ましい実施形態では、この方法は血糖値のモニタリングに使用される。図1は、開口部カバーが閉じた位置にある、再封止可能な閉塞包帯の斜視図である。
2005513428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量を検出する方法であって
(a) 前記標的表面を崩壊して標的表面において前記アナライトへのアクセスを可能にするのに十分な1つまたは複数の通路を標的表面内に形成すること; 
(b) 標的表面から覆い全体を取り除くことなく、前記標的表面へのアクセスを提供するために変位することができる、移動可能または再封止可能な部分を有する閉塞用覆いを標的表面上に設け、これにより標的表面を覆うこと; 
(c) 第1の閉鎖位置から前記標的表面へのアクセスを可能にする第2の位置に、移動可能または再封止可能な部分を移動させること; 
(d) 標的表面を、標的表面における前記アナライトの存在または量を検出する感知装置と接触させること;および
(e) 移動可能または再封止可能な部分をもとの第1の閉鎖位置に移動させ、前記標的表面を覆うことを含む方法。
【請求項２】
標的表面中および/または標的表面を越えて粒子を加速することにより標的表面を崩壊する請求項1の方法。
【請求項３】
粒子が0.1〜250μmの範囲の粒径を有する請求項2の方法。
【請求項４】
粒子が10〜70μmの範囲の粒径を有する請求項3の方法。
【請求項５】
アナライトがグルコースである請求項1の方法。
【請求項６】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が前記閉塞用覆いの上部表面に回動自在に取り付けられる請求項1の方法。
【請求項７】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が接触接着剤によって覆いに取り付けられる請求項1の方法。
【請求項８】
個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量を検出する方法であって
(a) 標的表面の下から標的表面にアナライトを流動、滲出または他の方法で通すのに十分な1つまたは複数の通路を標的表面内に作り出すために標的表面を崩壊すること; 
(b) 前記標的表面にインターフェース材料を適用すること;
(c) 標的表面から覆い全体を取り除くことなく、前記標的表面へのアクセスを提供するために変位することができる移動可能または再封止可能な部分を有する閉塞用覆いを標的表面および前記インターフェース材料上に設けること; 
(d) 第1の閉鎖位置から前記標的表面へのアクセスを可能にする第2の位置に、移動可能または再封止可能な部分を移動させること; 
(e) 標的表面を、標的表面における前記アナライトの存在または量を検出する感知装置と接触させること;および
(f) 移動可能または再封止可能な部分をもとの第1の閉鎖位置に移動させ、前記標的表面を覆うこと
を含む方法。
【請求項９】
標的表面中および/または標的表面を越えて粒子を加速することにより標的表面を崩壊する請求項8の方法。
【請求項１０】
粒子が0.1〜250μmの範囲の粒径を有する請求項9の方法。
【請求項１１】
粒子が10〜70μmの範囲の粒径を有する請求項10の方法。
【請求項１２】
アナライトがグルコースである請求項8の方法。
【請求項１３】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が前記閉塞用覆いの上部表面に回動自在に取り付けられる請求項8の方法。
【請求項１４】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が接触接着剤によって覆いに取り付けられる請求項8の方法。
【請求項１５】
インターフェース材料がヒドロゲルである請求項8の方法。
【請求項１６】
個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量を検出する方法であって
(a) 標的表面の下から標的表面にアナライトを流動、滲出または他の方法で通すのに十分な1つまたは複数の通路を標的表面内に作り出すために標的表面を崩壊すること; 
(b) 標的表面から覆い全体を取り除くことなく、前記標的表面へのアクセスを提供するために変位することができる、移動可能または再封止可能な部分を有する閉塞用覆いを標的表面上に設け、これにより標的表面を覆うこと; 
(c) 第1の閉鎖位置から前記標的表面へのアクセスを可能にする第2の位置に、移動可能または再封止可能な部分を移動させること; 
(d) 前記標的表面を試料採取し、次いで、前記アナライト をex vivoで検出すること;および
(e) 移動可能または再封止可能な部分をもとの第1の閉鎖位置に移動させ、前記標的表面を覆うことを含む方法。
【請求項１７】
標的表面中および/または標的表面を越えて粒子を加速することにより標的表面を崩壊する請求項16の方法。
【請求項１８】
粒子が0.1〜250μmの範囲の粒径を有する請求項17の方法。
【請求項１９】
粒子が10〜70μmの範囲の粒径を有する請求項18の方法。
【請求項２０】
アナライトがグルコースである請求項16の方法。
【請求項２１】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が前記閉塞用覆いの上部表面に回動自在に取り付けられる請求項16の方法。
【請求項２２】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が接触接着剤によって覆いに取り付けられる請求項16の方法。
【請求項２３】
個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量を検出する方法であって
(a) 前記標的表面を崩壊して標的表面において前記アナライトへのアクセスを可能にするのに十分な1つまたは複数の通路を標的表面内に形成すること; 
(b) 前記標的表面にインターフェース材料を適用すること;
(c) 標的表面から覆い全体を取り除くことなく、前記標的表面へのアクセスを提供するために変位することができる移動可能または再封止可能な部分を有する閉塞用覆いを標的表面および前記インターフェース材料上に設けること; 
(d) 第1の閉鎖位置から前記標的表面へのアクセスを可能にする第2の位置に、移動可能または再封止可能な部分を移動させること; 
(e) 前記インターフェース材料を試料採取し、次いで、試料中のアナライト をex vivoで検出すること;および
(f) 移動可能または再封止可能な部分を第1の閉鎖位置に移動させ、前記標的表面を覆うことを含む方法。
【請求項２４】
標的表面中および/または標的表面を越えて粒子を加速することにより標的表面を崩壊する請求項23の方法。
【請求項２５】
粒子が0.1〜250μmの範囲の粒径を有する請求項24の方法。
【請求項２６】
粒子が10〜70μmの範囲の粒径を有する請求項25の方法。
【請求項２７】
アナライトがグルコースである請求項23の方法。
【請求項２８】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が接触接着剤によって覆いに取り付けられる請求項23の方法。
【請求項２９】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が前記閉塞用覆いの上部表面に回動自在に取り付けられる請求項23の方法。
【請求項３０】
インターフェース材料がヒドロゲルである請求項23の方法。
【請求項３１】
個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量をモニタリングする方法であって
(a) 前記標的表面中および/または標的表面を越えて粒子を加速することであって、標的表面中または標的表面を越えての前記粒子の加速は、標的表面においてアナライトへのアクセスを可能にする微小経路を作るのに有効なものであり、さらにまた、前記粒子を無針注射器装置または粒子媒介送達装置を使用して加速すること;
(b) 標的表面を取り囲み閉状態にある再封止可能な開口部を有する閉塞用粘着性パッチを、標的表面を囲む表面に付着させ、これにより前記標的表面を前記パッチで覆うこと;
(c) 前記再封止可能な開口部を開くこと;
(d) 前記標的表面にセンサーを接触させること;
(e) 前記アナライトの存在または濃度を測定すること;および
(f) 前記開口部を再封止し、それにより水和を維持し、かつ、経時的に連続的なモニタリングを可能にすること
を含む方法。
【請求項３２】
個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量をモニタリングする方法であって
(a) 前記標的表面中および/または標的表面を越えて粒子を加速することであって、標的表面中または標的表面を越えての前記粒子の加速は、体液試料の標的表面の下から標的表面への通行を可能にするのに有効なものであり、さらにまた、前記粒子を無針注射器装置または粒子媒介送達装置を使用して加速すること;
(b) 前記標的表面を、前記体液試料を収集するインターフェース媒体と接触させること;
(c)標的表面を取り囲み閉状態にある再封止可能な開口部を有する閉塞用粘着性パッチを、標的表面を囲む表面に付着させ、これにより前記標的表面を前記パッチで覆うこと;
(d) 前記再封止可能な開口部を開くこと;
(e) 前記インターフェース媒体をセンサーに接触させること;
(f) 前記インターフェース媒体中のアナライトの存在または濃度を測定すること;および
(g) 前記開口部を再封止し、それにより水和を維持し、かつ、経時的に連続的なモニタリングを可能にすること
を含む方法。
【請求項３３】
インターフェース媒体がヒドロゲルである請求項31の方法。
【請求項３４】
アナライトがグルコースである請求項31または32の方法。
【請求項３５】
粒子が0.1〜250μmの範囲の粒径を有する請求項31または32の方法。
【請求項３６】
粒子が10〜70μmの範囲の粒径を有する請求項31または32の方法。
【請求項３７】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が接触接着剤によって覆いに取り付けられる請求項31または32の方法。
【請求項３８】
移動可能または再封止可能な部分の第1の辺が前記閉塞用覆いの上部表面に回動自在に取り付けられる請求項31または32の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概括的に言えば、水性の生体系中での標的アナライトの存在および/または濃度をモニタリングする方法に関する。より特定して言えば、本発明は、体液中の1種または複数のアナライトの存在もしくは濃度またはその両者を測定する方法に関する。本発明の重要な適用例の1つには非侵襲性または最小侵襲的なモニタリング技術を使用して、血糖をモニタリングする方法が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
関連出願への相互参照
該当するものはない。
【０００３】
血液中または他の体液中の物質の量または存在を評価するため、ヒトに対して多数の試験が日常的に行われている。これらの試験は、典型的には注射器を使用するか皮膚穿刺によって被験者から取り出した生理学的体液試料に依存する。1つの具体的な試験例としては、糖尿病患者による血糖値の自己モニタリングが挙げられる。
【０００４】
糖尿病は大きな健康上の関心事であり、より重い症状の形をとるI型(インシュリン依存型)糖尿病では、1日当たり1回以上のインシュリン注射が必要である。インシュリンは、血液中のグルコースまたは糖の利用をコントロールして高血糖を防いでおり、高血糖が矯正されないままではケトーシスを引き起こすことがある。他方、インシュリン療法での不適当な投与は、低血糖発作をもたらし、これは昏睡と死を引き起こすことがある。糖尿病患者における高血糖は、心臓病、アテローム性動脈硬化症、失明、卒中、高血圧症および腎不全などのいくつかの長期的効果と関係している。
【０００５】
タイプI糖尿病の併発症を回避するか少なくとも最小限にする手段として、血糖を頻繁にモニタリングすることの重要性が十分に確立されている。国立衛生研究所によれば、1日当たり4〜6回のグルコース・モニタリングが推奨される。タイプII(インシュリン非依存型)糖尿病患者にとっても、食餌、運動および従来の経口薬によるその症状のコントロールにおいて、血糖モニタリングから利益を得ることができる。
【０００６】
従来の血糖モニタリング方法は、一般に、各種試験のために血液試料(例えば、指先穿刺によって)を引き出し、電気化学的方法または比色定量法によりグルコース濃度を読む装置を使用して、グルコース・レベルを決定する必要がある。タイプI糖尿病患者は厳格な血糖管理を維持するために毎日数回の指先穿刺血糖測定を行なわなければならない。しかし、この血液試料採取は苦痛および不便を伴うため、厳格な管理が長期的な糖尿病併発症を劇的に低減させることについては強力な証拠があるにも拘わらず、多くの場合、患者のコンプライアンスは低くなる。実際、こうしたことを考えて、糖尿病患者がモニタリング・プロセスを中止してしまうこともしばしばあり得る。
【非特許文献１】Updikeら(1967) Nature 214: 986〜988頁
【特許文献１】米国特許第4,935,346号
【特許文献２】WO 94/24263
【特許文献３】WO 96/04947
【特許文献４】WO 96/12513
【特許文献５】WO 96/20022
【特許文献６】米国特許第5,204,253号
【特許文献７】米国特許第4,945,050号
【特許文献８】米国特許第5,120,657号
【特許文献９】米国特許第5,149,655号
【特許文献１０】米国特許第5,885,211号
【特許文献１１】米国特許第6,219,574号
【特許文献１２】米国特許第6,230,051号
【特許文献１３】米国特許第6,306,071号
【特許文献１４】米国特許第5,267,152号
【特許文献１５】米国特許第5,086,229号
【特許文献１６】米国特許第4,975,581号
【特許文献１７】米国特許第5,139,023号
【特許文献１８】米国特許第5,036,861号
【特許文献１９】米国特許第5,076,273号
【特許文献２０】米国特許第5,140,985号
【非特許文献２】Glikfeldら(1989), Pharm. Res. 6 (11): 988 頁以下
【特許文献２１】米国特許第5,771,890号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、生体系に存在するアナライトを試料として採取する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
より特定して言えば、本発明は、個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量を検出する方法であって
(a) 標的表面の崩壊、ここで標的表面の崩壊は、標的表面における標的表面下のアナライトへのアクセスを可能にするのに有効であり、例えば、アナライトまたはアナライトを含む流体が標的表面の下から標的表面に通る; 
(b) 標的表面から覆い全体を取り除くことなく、前記標的表面へのアクセスを提供するために変位させることができる、移動可能または再封止可能な部分を有する標的表面を覆う閉塞用覆いを設け、これにより標的表面を覆うこと; 
(c) 第1の閉鎖位置から前記標的表面へのアクセスを可能にする第2の位置に、移動可能または再封止可能な部分を移動させること; 
(d) 標的表面を前記アナライトの存在または量を検出する感知装置と接触させること;および
(e) 移動可能または再封止可能な部分をもとの第1の閉鎖位置に移動させ、前記標的表面を覆うことを含む方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明はさらに、個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトの存在または量を検出する方法であって
(a) 標的表面下から標的表面にアナライトを流動、滲出または他の方法で通すのに十分な1つまたは複数の通路を標的表面内に作り出すために標的表面を崩壊すること; 
(b) 前記標的表面に吸収性材料を適用すること;
(c) 閉塞用覆いを前記吸収性材料および前記標的表面上に設け、ここで前記覆いは、標的表面から覆い全体を取り除くことなく、前記標的表面へのアクセスを提供するために変位させることができる移動可能または再封止可能な部分を有し; 
(d) 第1の閉鎖位置から前記標的表面へのアクセスを可能にする第2の位置に、移動可能または再封止可能な部分を移動させること; 
(e) 標的表面を前記アナライトの存在または量を検出する感知装置と接触させること;および
(f) 移動可能または再封止可能な部分をもとの第1の閉鎖位置に移動させ、前記標的表面を覆うこと
を含む方法を提供する。
【００１０】
さらに別の実施形態で、本発明は、個体の標的皮膚もしくは粘膜表面の下に存在するアナライトをモニタリングする方法であって、
(a) 前記標的表面中および/または標的表面を越えて粒子を加速することであって、標的表面中または標的表面を越えての前記粒子の加速は、標的表面において標的表面の下にあるアナライトへのアクセスを可能にするのに有効なものであり、さらにまた、前記粒子を無針注射器装置または粒子媒介送達装置を使用して加速すること;
(b) 標的表面を取り囲み閉状態にある再封止可能な開口部を有する閉塞用粘着性パッチを、標的表面を囲む表面に付着させ、これにより前記標的表面を前記パッチで覆うこと;
(c) 前記再封止可能な開口部を開くこと;
(d) 前記標的表面にセンサーを接触させること;
(e) 前記アナライトの存在または濃度を測定すること;および
(f) 前記開口部を再封止し、それにより水和を維持し、かつ、経時的に連続的なモニタリングを可能にすること
を含む方法を提供する。
【００１１】
さらに別の実施形態で、本発明は、上に詳述した方法であって、但し、標的表面に対し遠位の部位で測定ステップを行なう、例えばex vivoで測定ステップを行なう方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の方法によって個体の標的皮膚または粘膜皮膚の下に存在するアナライトをモニタリングするための粒子組成物の製造のための不活性材料の使用を提供する。不活性材料は、例えば、生体系における対象アナライトの存在を定性的または定量的に測定する方法において使用できる。不活性材料は、対象アナライトの量または濃度を測定する方法でも使用できる。
【００１３】
本発明の方法は典型的には、粒子が対象アナライトへのアクセスを可能にするように(例えば、対象アナライトを含むか含むと疑われる流体試料を標的表面下から標的表面に通すようにする)、生体系の標的表面中および/または標的表面上にわたって粒子を加速することを含む。一旦そのようなアクセスが提供されれば、アナライトを感知装置と接触させて検出可能な生の信号(ここで、生の信号は、アナライトの存在を示すかまたはアナライト濃度に関するいずれかである)をそこから引き出すことができる。所望であれば、感知装置との接触に先立って標的表面からアナライトを収集してもよい。
【００１４】
モニタリングは、対象アナライトが生体系の内部から経皮的にアクセスされるようにして行う。この点に関して、「経皮的なアクセス」および「経皮的にアクセスされる」という用語は、後で表面を分析するか、または表面からの収集および分析を行うために、皮膚または粘膜の組織表面において、組織表面下に存在するアナライトへのアクセス(例えば、接触または抽出)を容易にする粒子送達技術を使用する、非侵入性または少なくとも最小侵襲的な任意の方法を意図する。この用語はまた、皮膚進入エンハンサー、陰圧(真空または吸収)または他の抽出技術の適用を伴うかまたは伴わないそのような任意のアクセスをも含む。
【００１５】
次いで、対象アナライトの存在および/または濃度を示す生の信号を得るために、アナライト(これは生体系から抽出された流体容量内に含まれていてもよい)を、感知装置に直接接触させるか、あるいは収集してから感知装置に接触させる。この生の信号は、例えば、生体系に感知装置を直接接触させることによる方法、抽出されたアナライトの量を収集し、これに接触させることによる方法など、任意の適当な感知方法を使用して得ることができる。上記の方法のうちのいずれかと共に使用する感知装置は、物理的、化学的、生化学的(例えば、酵素的、免疫学的その他)、電気化学的、光化学的、分光分析、偏光、比色定量、放射計測その他の要素(もっとも、これらに限定されない)を含む生の信号を与える任意の適当な感知要素を使用できる。本発明の好ましい実施形態では、電気化学的感知要素を含むバイオセンサーが使用される。
【００１６】
アナライトは、化学的、物理的、酵素的または光学的分析での検出および/または測定が望まれる任意の特定の物質または成分でもよい。そのようなアナライトとしては、毒素、汚染物質、アミノ酸、疾病状態または症状を示す酵素基質または産物、疾病状態または症状を示す他のマーカー、娯楽薬および/または乱用薬物、能力増強剤、治療および/または薬剤、電解質、興味のある生理学的アナライト(例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩(CO2)、グルコース、尿素(血液尿素窒素)、乳酸塩およびヘモグロビン)、脂質などが挙げられる(しかし、これらに限定されない)。好ましい実施形態では、アナライトは興味ある生理学的アナライト、例えば、グルコースまたは生理学作用を有する化学物質、例えば、薬剤または医薬である。本明細書を読む当業者によって理解されるように、本発明の方法を使用して試料採取することができる多数のアナライトが存在する。
【００１７】
従って、本発明の主要な目的は、生体系に存在するアナライトをモニターする方法を提供することである。アナライトは典型的には、個体の標的皮膚または粘膜の表面の下に存在する。本発明の方法は、好ましくは試料採取粒子を標的表面中および/または標的表面を越えて加速することにより、皮膚または粘膜の表面上の標的部位を崩壊させるステップを有する。標的表面中および/または標的表面を越えての試料採取粒子の加速は、標的表面においてアナライトへのアクセスを可能にするのに有効である(ある実施形態では、アナライトを含む流体試料は、標的表面への流動、滲出または他の形で通り抜け、他の実施形態では、アナライトは、正味の流体輸送は実質的に伴わずに標的表面へと拡散する)。次いで、このようにアクセスしたアナライトの存在、量または濃度を、感知装置との直接的接触によって測定するか、または標的表面からアナライトを収集し、次いで、感知装置と接触させる。
【００１８】
本発明の利点は、臨床的環境においてまたはそうした環境外で、無痛かつ容易に試料採取プロセスを実行できることである。さらに、本発明は、皮膚表面を繰り返して崩壊する必要を伴わず、経時的に繰り返しまたは連続的に実行することができる。
【００１９】
これらおよび他の目的、本発明の態様、実施形態および利点は、本願での開示を考慮すれば当業者には容易に想起されるであろう。
【００２０】
定義
別に定義しない限り、本願で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が関係する技術分野における当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本願に記載するものと類似または等価の多数の方法および材料が使用できるが、本発明の実施において好ましい材料および方法は本願に記載するものである。
【００２１】
本発明について説明する際に以下の用語を使用するが、これらは以下に定義されるように意図される。
【００２２】
「アナライト」という用語は、その最も広い意味で、物理的、化学的、生化学的、電気化学的、光化学的、分光分析、偏光、比色定量または放射計測分析で検出および/または測定される任意の特定の物質または成分を示すべく本明細書で使用する。検出可能な信号はそのような材料から、直接または間接のいずれで得ることもできる。好ましい実施形態では、アナライトは興味ある生理学的アナライト(生理学的に活性な物質)、例えば、グルコースであり、または生理学的作用を有する化学物質(例えば、薬剤もしくは医薬)である。例としては、血液化学についての物質(血液pH、pO2、pCO2、Na+、Ca++、K+、乳酸、グルコースなど)、血液学についての物質(ホルモン、ホルモン放出因子、凝固因子、結合タンパク質、アシル化、グリコシル化またはその他の修飾タンパク質など)、免疫診断物質、毒素、汚染物質、アミノ酸、酵素、疾病状態または症状を示す酵素基質もしくは産物、免疫学的物質、疾病状態または症状の他のマーカー、能力増強剤、治療薬および/または薬剤、電解質、興味のある生理学的アナライト(例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩([HCO2]-2)、グルコース、尿素(血液尿素窒素)、乳酸塩およびヘモグロビン)、DNA試験用物質、核酸、タンパク質、炭水化物、脂質、電解質、代謝産物(3-ヒドロキシ酪酸、アセトンおよびアセト酢酸などのケトン体を含むが、これらに限定されない)、治療または予防剤、ガス、化合物、元素、イオン、娯楽薬および/または乱用薬物、同化ホルモン、異化ホルモンまたは生殖ホルモン、抗痙薬、抗精神病薬、アルコール、コカイン、カンナビノイド、麻薬、刺激剤、抑制薬およびそれらの代謝産物、分解産物および/またはコンジュゲートである。「標的アナライト」という用語は、特定のモニタリング方法において対象とする対象アナライトを指す。
【００２３】
本願で使用する場合、「薬剤」という用語は、生体(ヒトまたは動物)に投与された時、局所的および/または全身的作用により、所望の薬理的および/または生理学的効果を引き起こす任意の物質またはその組成物をも意図する。
【００２４】
本願で使用する場合、用語「閉塞的」または「閉塞する」という用語は、標的部位を外部の作用剤からブロックまたは保護することを意味する。すなわち、閉塞包帯(occlusive dressing)は、崩壊した標的部位を、微生物作用体または標的部位を腐敗させる(または何らかの形で影響を与える)流体などの外部因子から保護する障壁である。この材料は、それがすべての物質について不透過性であるという意味で完全に閉塞的でもよいし、または、ガスおよび水蒸気については半透過性でもよい。好ましい実施形態では、水蒸気に対する透過性は低く、包帯の下の標的皮膚または粘膜の表面は水和状態に保つことができる。水和は、標的表面が急速に自然な障壁機能を回復したり、あるいは、間質体液などの体液へのアクセスを可能にする表面上の崩壊部をかさぶたその他として閉鎖してしまう傾向を低減するものである。
【００２５】
本願で使用する場合、「試料採取」という用語は、外部から、例えば、皮膚または組織などの膜を通しての、任意の生体系由来物質へのアクセスまたはそのモニタリングを意味する。膜は天然でもよいし人工でもよく、一般に天然または人工皮膚、血管組織、腸の組織など動物性のものである。したがって、「生体系」は、生きているシステムおよび人為的に維持されているシステムの両者を含む。
【００２６】
「収集貯蔵部」という用語は、本発明の方法を使用して、個体から抽出した試料を収容するための任意の適当な封じ込め手段を記述するために使用される。適当な収集貯蔵部としては、パッド、薄膜、計量棒、綿球、チューブ、ガラス瓶、キュベット、毛細管収集装置、および小型化したエッチング、削摩または成形してなる微細流路が挙げられる(但し、これらに限定されない)。
【００２７】
「感知デバイス」または「感知装置」という用語は、対象アナライトの濃度を測定するために使用できる任意の装置を包含する。血液アナライトを検出するための好ましい検出装置は一般に電気化学的装置および化学的装置を含む。電気化学的装置の例はクラーク(Clark)電極システム(例えば、Updikeら(1967) Nature 214: 986〜988参照)、および他の電流測定、電気量分析、または電位差測定による電気化学的装置を含む。化学的装置の例はLifescan(登録商標)グルコース・モニター(例えば、Phillipsらに対する米国特許第4,935,346号参照)で使用されるような従来の酵素に基づく反応を含む。化学的信号の検出および/または定量化は、容易に利用可能な分光分析的モニタリング装置を使用しても実行できる。
【００２８】
「個体」という用語は、任意の温血動物を包含し、特にクラス哺乳類のメンバー(限定はされないが、ヒト、およびチンパンジーその他の類人猿および猿類などのヒト以外の霊長類;ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマなどの家畜;イヌやネコなどの哺乳類のペット動物;マウス、ラットおよびモルモットなどのげっ歯動物などを含む実験動物など)を含む。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。したがって、成体、仔および新生被験者が、雌雄を問わず含まれるように意図される。
【００２９】
本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する場合、明らかに断らない限り、単数形は、複数の指示物を含む点が注意されるべきである。したがって、例えば、「粒子」という場合、そのような粒子2種以上の混合物を含み、「アナライト」という場合、2以上のそのようなアナライトの混合物を含み、他も同様である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、生体系中に存在するアナライト、典型的には、個体の標的皮膚または粘膜の表面の下に存在する生理学上活性物質を試料採取する方法に関する。本発明の方法は一般的には2つのステップ、すなわち、アクセスするステップと測定ステップとを有する。アクセスするステップは以下のように一般化することができる。標的表面は、選択後、適当な溶媒を用いて清浄化する。次いで、アナライト量へのアクセスを可能にする微小通路を作るのに十分なある種の方法で標的表面を崩壊する。この点では、アナライトは、標的表面への微小通路を通って、標的表面下から流動するか、滲出するか、その他の形で通り抜けてくる流体中に存在してもよい。好ましい実施形態では、小さな試料採取粒子が標的表面中におよび/または標的表面を越えて加速される。これらの試料採取粒子は、標的部位において皮膚または粘膜層に進入するのに十分な速度に加速され、これによって、皮膚または粘膜の組織の天然の障壁機能を突破し、標的表面下に存在するアナライトへのアクセスを可能にする。標的表面は、一般に約0.1から約5cm2に及ぶ全寸法を有する。
【００３１】
試料採取粒子は典型的には不活性な材料を含む。この材料は、糖(例えば、マンニトール、ショ糖、乳糖、トレハロースなど)および可溶性または不溶性ポリマー(例えば、アガロースなどの膨潤性天然ゲル)を含む一般に使用される生理学的に受け容れられる可溶性物質であってよい。あるいは、試料採取粒子は、デンプン、TiO2、炭酸カルシウム、リン酸塩類、ハイドロキシアパタイト、さらには合成ポリマーまたは金属(金、プラチナまたはタングステンなど)などの不溶性材料で構成することができる。不溶性材料は、正常な皮膚または粘膜の組織の更新プロセスで剥落され得る。好ましい材料は、乳糖、マンニトールおよびPEG 8000などのポリエチレングリコールである。
【００３２】
所望であれば、試料採取粒子は、試料採取ステップを促進する局所的に活性な薬剤で被覆することができる。例えば、試料採取粒子は、血管作用剤または抗炎症剤などの薬剤で被覆するか、またはこれを含有することができる。一般に、血管作用剤は、流体アクセスを最大限にするか、促進するか、延長する(アナライトアクセスを最適化する)、短期的な血管作用性(例えば、24時間以内)をもたらすために使用され、他方、抗炎症性剤は一般に、標的部位を保護するために局所的抗炎症性作用をもたらすために使用される。試料採取粒子は、試料採取プロセスを促進するために、浸透性を活性化する薬剤で被覆するか、またはこれを含有することができる。
【００３３】
試料採取粒子は、粒子注入装置(例えば、本出願人が同じく所有する国際公開番号WO 94/24263、WO 96/04947、WO 96/12513およびWO 96/20022(それらのすべては参照によって本願に組み込まれる)に記載されるような無針注射器システム)から送達することができる。これらの無針注射器システムからの試料採取粒子の送達は、一般に0.1から250μm、好ましくは約10から70μmの範囲のおよその粒径を有する粒子によって一般に実行される。約250μmを越える粒子も装置から送達できるが、上限は、粒径が不適当な苦痛および/または組織への損害をもたらすおそれがある点までである。
【００３４】
送達された粒子が標的表面に進入する実際の距離は、粒径(例えば、およそ球状粒子の幾何学形状だと仮定した上での名目上の粒子直径)、粒子密度、粒子が表面に衝突する初速度、および標的とされる皮膚組織の密度および運動学的粘性に依存する。この点では、無針注入で使用される最適の粒子密度は、一般に、約0.1から25g/cm3の間、好ましくは約0.9から1.5g/cm3の間の範囲であり、また、注入速度は一般に約100から3,000m/秒の範囲に及ぶ。適当なガス圧を用いれば、10から70μmの平均直径を有する粒子は、ノズルによって、超音速に近い駆動ガス流速度に容易に加速できる。好ましくは、粒子を加速するときに使用する圧力は、30バール未満、好ましく25バール未満、最も好ましくは20バール以下になるであろう。
【００３５】
あるいは、試料採取粒子は、ガスまたは放電のいずれかを使用して粒子を送達するいわゆる「遺伝子銃」タイプ装置のような粒子媒介送達装置から送達することができる。ガス放電装置の例は、米国特許第5,204,253号に記載されている。爆発性タイプの装置は、米国特許第4,945,050号に記載されている。ヘリウム放出型粒子加速装置の1つの例はPowderJect XR(登録商標)装置(PowderJect Vaccines社、ウィスコンシン州マディソン)であり、この装置は米国特許第5,120,657号に記載されている。本願での使用に適した放電装置は、米国特許第5,149,655号に記載されている。これらのすべての特許の開示は、参照によって本願に組み込まれる。
【００３６】
微小経路を標的皮膚または粘膜表面中に形成して標的表面下のアナライトへのアクセスを提供する、標的表面を崩壊させる他の方法は、当技術分野においてよく知られている。「微小経路」という用語は、圧力(水または粒子注入)、機械的方法(微小メス)、電気的方法(熱アブレーション、エレクトロポレーション、エレクトロオスモーシス)方法、光学的方法(レーザー・アブレーション)および化学的方法、またはこれらの組み合わせによって引き起こされる皮膚中の微視的な穿孔および/またはチャンネルを指す。例えば、米国特許第5,885,211号は微小経路作成のために5つの具体的技術について記載しており、これは以下のものを含む:組織結合水を気化させる熱源により表面を除去(アブレーション)すること;微小孔を形成するように調整された微小メスにより表面に穿孔すること;音のエネルギーを密にフォーカシングしたビームにより表面を除去(アブレーション)すること;流体の高圧ジェットによって表面を水力で穿孔すること;および電気ショートパルスによって表面を穿孔して微小経路を形成すること。米国特許第6,219,574号および第6,230,051号には、他の具体的技術が記載されており、これは多数の微小ブレードを有する装置について記載している。微小ブレードには角があり、10から500ミクロンの幅、および7から100ミクロンの厚さを有しており、皮膚表面に表面的な崩壊をもたらするために使用される。
【００３７】
標的表面の崩壊により、そうでなければアクセスできなかった対象アナライトへの標的表面におけるアクセスが可能になる。例えば、標的表面の崩壊により、微小経路を形成することができ、これは、マス流体輸送(ここで、流体はアナライトを含む)によって標的表面に少量の体液試料(例えば、体液)を流動させるか、滲出させるか、その他の形で通り抜けさせることを可能にする。「体液」という用語は、間質体液、血液、リンパ液、汗その他適当に崩壊させた組織表面においてアクセス可能な他の任意の体液(但し、これらに限定されない)を含む生物学的流体を指す。「マス流体輸送」というという用語は、体液などの流体の移動を指す。この用語は崩壊表面上にわたってのアナライト輸送に対して区別するために使用される。マス輸送という態様は、標的表面下の組織中の体液と表面の間の流体の物理的な移動(エネルギーまたは溶質の移動に対するものとして)を指す。
【００３８】
あるいは、標的表面の崩壊は、単純に、標的表面自体の上の位置から表面下のアナライトへのアクセスを可能にする微小経路を生じ得る(ここで、アナライトは、正味のマス流体輸送が実質的にない状態で表面に通り抜ける)。この点では、アナライトは、単に、標的表面下の組織と、組織表面で確立された微環境の間で拡散してもよい。「実質的にない」という用語は、組織と標的表面の間のマス流体輸送が非実質的な量であることを指す。
【００３９】
「拡散」という用語は、表面下の体液と標的表面それ自体との間で崩壊表面上にわたっての(例えば、崩壊した皮膚組織上にわたっての)流れを指し、ここで流れは濃度勾配に沿って生じる。したがって、このような拡散は、体液と標的表面の間の平衡を維持するためのこのように標的アナライトの輸送を含むであろう。アナライトの濃度が体内でより高い場合、アナライト拡散は標的表面に向かうであろう。アナライトの濃度が標的表面でより高い場合、アナライト拡散は体内に向かうであろう。さらに、身体中のアナライトの濃度が前の測定に対して減少する時、標的表面から体液までのアナライトの正味の拡散が生じるであろう。しかし、拡散は標的アナライトに制限されない。ある種の測定手段(例えば、酵素的電気化学的アプローチを使用するもの)では、グルコースの場合で言えば、グルコン酸やグルコノラクトンなど、アナライトの酸化または還元によって自然な副生物を生じ得る。そのような副生物は標的表面に接触する感知材料から体液へと拡散することができる。
【００４０】
標的アナライトへのそのような「拡散的」アクセスに依存する方法では、拡散による、アナライトおよび任意の副生物の両方の平衡濃度の確立および維持を容易にするために、崩壊した標的表面にインターフェースを適用することが好ましい。このようにして、本発明の方法は、標的表面を副生物、さらにはアナライト自体で飽和させることなく、長期モニタリング期間中に事実上連続的な測定を可能にする。「平衡」という用語は、拡散により崩壊した表面のいずれの方向にもアナライトの濃度が等しくなり、濃度勾配が実質的になくなる現象を指す。体液と標的表面の間のアナライトの拡散は、平衡すなわち定常状態へのアプローチを可能にする。身体中でアナライト濃度が変化する場合、平衡が適時に動的に変化すると、組織表面におけるアナライト濃度の連続的なモニタリングが可能になる。アナライト濃度の物理的な測定は有意なな量のアナライトを変えるか、あるいは消費することを回避でき、そのために、表面におけるアナライト量の顕著な減少(これはアナライト量のシンクを形成するおそれがある)を回避する。シンクが形成された状況では、アナライト濃度の連続的モニタリングは濃度ではなく拡散速度を測定する可能性がある(例えば、標的表面と体液の間の平衡に達する時間が不十分な場合)。
【００４１】
標的表面を崩壊させた後、再封止可能な閉塞性粘着包帯を標的部位に付着させる。閉塞包帯は、液体、微生物または標的部位を汚染するかもしれない他の物質などの外からの作用体に対して崩壊した標的部位を保護する。さらに、閉塞包帯は、標的部位環境を湿潤または水和状態に維持する。水和の維持は本発明の方法を増強する。それによって、より長い期間、標的表面において表面下に体液(例えば、間質体液)へのアクセスを可能にし、さらに、アナライトの読みの信頼性および正確さを増加させるためである。すなわち、標的部位の閉塞によって、標的部位穿孔の自然障壁再建機能、閉塞またはかさぶた形成の傾向が低減するか遅延される。これは、間質体液中のアナライトレベルの動的な経時変化のモニタリングを増強する。再封止可能なポート(それは水和された環境を維持しつつ離散的間隔で試料採取することを可能にする)を加えることで、アナライトのモニタリングを経時的に維持し得る。
【００４２】
ここで図面を参照すると、本願で詳述する試料採取方法で用いるための閉塞包帯の1つの実施形態が示されている。具体的には、図1、2および3は、再封止可能な閉塞包帯が1片の装置である場合の好適実施形態を示す。装置中の開口部カバー16は、その4辺のうちの少なくとも1辺において蝶番的に接続されて扉のように作用し、これにより、扉が開閉位置の間をスイングすることが可能になる。開口部カバー16が完全に除去可能で交換可能である(例えば、各開放ステップでカバーを除去廃棄し、次に、交換する)2片型装置などの別の構成も本発明の範囲内である。しかし、部品サイズ、材料および構成はすべてほぼ類似しているので、本願ではトラップ・ドアの構成についてのみ以下に説明する。
【００４３】
再封止可能な閉塞包帯10は上表面14aと底表面14b(図3にのみ示す)を有する閉塞性ストリップ12で構成される。閉塞性ストリップ12は図示するように矩形でもよいが、もちろん、標的部位での使用に便利な任意の形でもよい。すなわち、再封止可能な閉塞包帯10は楕円形でもよいし、円形、多角形、非多角形、その他有効に標的部位を閉塞する助けになる任意の形でよい。
【００４４】
閉塞性ストリップ12は、本発明の方法で使用するために助けになる必要な特性を有するように当技術分野で知られた任意の材料で形成できる。閉塞性ストリップ12は、典型的には閉鎖性材料から形成される。大部分は、標的表面22に付着可能であり、着けていても不快感がなく便利である。当技術分野においてよく知られているように、多数の広く用いられているポリマーを含む種々様々な閉鎖性材料がこうした用途に適している。閉塞性ストリップ形成材料は一般的であり、適度な価格である。閉塞性ストリップ12は好ましくは、十分に柔軟であり、十分な量曲がったりねじれたりして、解剖的部位にそれを着けても無理なく不快感がない。すなわち、閉塞性ストリップ12は、標的表面に付着した時、それが過度に身体部分の動きを拘束したり抗したり、または、裂けないように曲げ得ることができなければならない。好ましくは、閉塞性ストリップ12は、体表面に沿って曲がるのに十分なドレープを有する。他方、閉塞性ストリップ12がしわになったり裂けることなく容易に開口部カバー20にアクセスされるように、閉塞性ストリップ12は十分に丈夫でなければならない。例えば、閉塞性ストリップ12はポリウレタンなどのポリマーの薄膜、独立気泡の弾力性熱可塑性材料、またはビニール材料から作ることができる。好ましくは、選択される材料は可撓性また半可撓性であり、より好ましくは非アレルギー性である。
【００４５】
開口部20(図2においてのみ示す)は、閉塞性ストリップ12を上部14aから底部14bまで横切る。開口部20は標的部位とおよそ等しい面積となるような寸法とされる。より好ましくは、開口部20の面積は全方向について、標的表面積を少なくとも5%、好ましくは10から20%、最も好ましくは少なくとも25〜50%超過するであろう。開口部20の面積は、感知装置または収集装置のアクセスを容易にするように標的部位より大きいが、閉塞を困難にするほど大きくあってはならない。一般に、標的表面は、0.1から5cm2の表面を有する。すなわち、半径で8mmから35mmまでである。したがって、開口部20は、好ましくは5.5から7.5cm2の面積または35から45mmの半径を有するものとする。
【００４６】
1つの実施形態では、開口部カバー16は、可撓性材料などのヒンジによって上部表面14aに連結される。開口部カバー16は、1辺の端を丁度通り越した点に付けられる。閉じた位置では、開口部カバー16が完全に開口部20をカバーし、十分にオーバーラップして、開口部カバー16と上部表面14aとの間の閉塞性シールを形成すべきである。開口部カバー16は再封止可能な閉塞性ストリップ10と同じ材料から作られるべきであるが、別の材料で作られる場合は、その材料も閉塞性でなければならない。さらに、材料は好ましくは可撓性または半剛性である。
【００４７】
開口部カバー16は、様々な適当な取り付けメカニズム(それらのすべては、ほぼ気密なシールをもたらすべきである)によって上部の表面14aに取り付けることができる。開口部カバー16は、繰り返し開閉してもその密閉能力を維持することがさらに好ましい。1つの実施形態では、例えば、細い微小フック材料を使用して、開口部カバー16を上部表面14aに固定し、ここで、上部表面14a上の細いループと微小フックが協働するようにする。このような微小フック取り付けシステムの1つの例は、VELCRO(登録商標)商標の下で市販されている。別の実施形態では、感圧性接着剤を開口部カバー16の端の周りに配置し、それが上部表面14aと接触して、ポートの再封止を可能にするようにする。他の取り付けメカニズムは、例えば従来のヒンジ・メカニズムは、当業者に容易に利用可能であり、あるいはカバーは、一方の端に熱封止または結合し他方のオーバーラップ端を非侵略的感圧性接着剤で処理したものである。他の適当な取り付け部はテープ封止開口部、1つまたは複数のスナップ、摩擦かん合プラグ、および圧縮封止(例えば、「ジップロック(ziplock)」スタイルの再封止可能なプラスチック製保存容器またはサンドイッチ・バッグで一般に使用されるもののような対合する1対の相互連結可能な部分)を含む。このような取り付け部は、開口部カバー/上部表面界面の1つ以上の端に設けることができる。適当な圧縮シールは、例えば、米国特許第6,306,071号に記載されており、参照によって本願に組み込まれる。所望であれば、開口部からカバーを移動するのを容易にするため、非処理(非接着性)フィンガープルまたは直覚性タブ(intuitive tab)を設けてもよい。あるいは、例えば、標的皮膚表面へのアクセスを可能にする開口部上に再封止可能なスリットを有する包帯など、開口部カバーのない多数の包帯の構成も適している。ここに再び、圧縮封止は張力閉鎖スリット(tension closing slit)などと同様にそのような実施形態に有用である。
【００４８】
組織表面を適切に崩壊させた後は、標的表面においてアナライトへのアクセスが利用可能である。典型的には、アナライトは、実質的に瞬間的にまたは時間をかけて、流動、滲出または他のかたちで表面へ通り抜けた体液試料中に存在する。あるいは、正味のマス流体輸送が起こらず、アナライトは標的表面に単に拡散する。標的表面を崩壊させるために粒子注入装置を使用する方法では、標的表面で利用可能になるアナライトの量は、試料採取粒子の大きさおよび/または密度、および粒子を送達するために使用する装置のセッティングなどの条件を変えることによって変わり得る。放出された体液の量は多くの場合1μl未満などの少量かもしれないが、一般にアナライトの検出には十分である。
【００４９】
一旦アナライトが標的表面でアクセス可能となったならば、アナライトの存在および/または量または濃度を測定する。この点では、標的表面を適当な感知装置と接触させることができる。この検出ステップは連続的なやり方で行なうことができる。継続的または連続的な検出は、標的アナライト濃度変動のモニタリングを可能にする。所望であれば、最初に、アナライトを含むと考えられる試料を、感知装置で接触させるに先立った標的表面から収集することもできる。
【００５０】
流体試料が表面へ通り抜け、検出が遠位の部位で(標的表面に対して離れて)実行される方法では、試料は多くの方法で標的表面から収集できる。例えば、パッド、薄膜、計量棒、綿球、チューブ、ガラス瓶、キュベット、毛細管収集装置、および小型化したエッチング、削摩または成形してなる微細流路が収集貯蔵部として使用される。方法によっては、吸収性材料を標的表面に渡して標的表面から体液試料を吸収して後でアナライトの存在または量を検出する。吸収性材料は、例えば、パッド、綿棒またはゲルの形とすることができる。吸収性材料は、さらに、以下により詳細に記載する酵素などのアナライトの検出を容易にする手段を組み込んでもよい。
【００５１】
他の方法では、適当なインターフェース材料を標的表面に当て、続いて閉塞包帯でカバーしてもよい。例えば、ゲル材料を標的部位上に広げることができる。包帯を標的部位に付着させた後、ゲルを開口部20に直接適用してもよい。このように、ゲルを連続的に交換してもよく、アナライトモニタリングをより長い期間継続することができる。あるいは、標的部位への適用に先立ち開口部20内でインターフェース材料が統合されるようなもので閉塞包帯を作ることができる。例えば、閉塞包帯は、ポータル・エリア(包帯が製造される場合、これは開口部20内に配置される)と同じサイズおよび形の寸法を有するパッドを含むことができる。これらの実施形態では、ユーザは単に、標的部位上の開口部20を整列させるように注意して標的部位に閉塞包帯を付着するだけである。次いで、開口部カバー16を開き、適当な感知装置を使用して、アナライトを読む試料を得ることができる。その後、次の測定値を読むまで開口部カバー16を閉じる。
【００５２】
特に適当なインターフェース材料の例としては、ヒドロゲルその他の親水性ポリマーが挙げられ、これらの組成物は主に水分であって水溶性の標的アナライトの測定のためのものである。ヒドロゲルは、界面活性剤または湿潤剤と共に、またはこれらを伴わずに使用できる。拡散性アナライトアクセスが使用される方法については、インターフェース材料を処方して、インターフェース材料と体液の間の標的アナライト濃度の平衡が連続的に近づくようにすることができる。インターフェース材料の物理的な特性は、微小通路その他のポータルと緊密な連携を維持するように選択される。ヒドロゲルの例としては、Carbopol(登録商標)(B F.グッドリッチ社;オハイオ州クリーヴランド)1%水溶液またはNatrosol(登録商標)(Aqualon Hercules;デラウェア州ウィルミントン)4%水溶液が挙げられる(但し、これらに限定されない)。ある場合(例えば、拡散性アナライトアクセス)には、インターフェース材料は体液試料を取り込んだり、標的アナライトの溜めのようには作用しないことが好ましい。そのような実施形態では、インターフェース材料組成物は、それが浸透圧的に体液を引きつけないように体液と等浸透性となるように選択することができる。他の実施形態では、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)(PHEMA)、ポリ(アクリル酸)(PAA)、ポリアクリルアミド(PAAm)、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(メタクリル酸)(PMAA)、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)、ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、またはポリ(エチレングリコール)(PEG)を含むヒドロゲルを含むことができる(但し、これらに限定されない)。但し、グルコース測定の場合における通常のまたは化学的に修飾された多糖など、特定の標的アナライトについて分析法の妨害となり得るポリマーは避ける。
【００５３】
さらに、インターフェース材料組成物は、それが浸透圧的に体液マスフローを引きつけないように、標的アナライトを含む体液と等張性または等浸透性にするように選択することができる。1つの実施形態では、組成物は、NaCl(9g/l)、CaCl2・2H2O(0.17g/l)、KCl(0.4g/l)、NaHCO3(2.1g/l)およびグルコース(10mg/l)の組成を有する間質流体を模すように修正済の修正リンゲル・タイプの溶液を含むことができる。他の実施形態は、290mOsm/kgから310mOsm/kgに及ぶモル浸透圧の単純またはより複雑な水性塩組成物を含むことができる。
【００５４】
インターフェース材料、例えば、ゲルは、上に記載したように、標的表面に適用してもよく、検出ステップに先立ち標的表面からのアナライトは、ゲル中で十分な時間平衡化させる。時間は、30秒から5分までというように極めて短くてもよい。次いで、開口部カバー16を開き、アナライトのための適当な酵素システムを含む薄膜とゲルとを接触させるなどして、感知手段をゲルに適用することにより検出を実行してもよい。次いで、トラップ・ドアを閉じて水和を維持する。
【００５５】
再封止可能な閉塞包帯により部位を閉塞することによって、部位は水和されたままになる。標的部位は閉鎖されず、アナライトを含む流体は、引き続き表面においてアクセス可能であろう。さらに、水和の維持は濃度勾配を増強しプロセスを迅速化し、アナライトのより正確な測定につながる。実施形態によっては、アナライトを含むゲルによってアナライトを評価し、次いで拭い取る。次いで、新たな量のゲルを開口部20中、および標的部位上に挿入する。次いで、再び平衡に達すれば、ユーザに便利なときに、またはモニタリング・プロトコルでの要求に従って別の試料をいつでも得ることができる。
【００５６】
測定ステップは以下のように一般化できる。最初のステップは感知デバイスから生の信号(このような信号は生体系中に存在する標的アナライトと関係する)を得ることを含む。次いで、アナライトに関する応答(例えば、アナライトが存在するか)、または抽出されたアナライトの量または濃度を示す直接の測定を得るために、生の信号を直接使用することができる。アナライトに関する情報を間接的に得るために生の信号を使用することもできる。例えば、生の信号は試料採取されたアナライトの測定値をその生体系中でのアナライト濃度と関連付けるために信号処理ステップに服させることができる。このような関連付けを行う方法論は当業者にはよく知られている。
【００５７】
検出は、アナライトの検出を可能にする任意の適当な方法によって行うことができる。そのような分析は、物理的、化学的、生化学的、電気化学的、光化学的、分光分析、偏光、比色定量または放射計測分析でもよい。好ましい方法としては、溶液中でのアナライトの存在または濃度を感知するために当技術分野で知られている電気化学的(例えば、電流測定または電量分析)、直接または反射的な分光分析(例えば、蛍光性または化学発光)、生物学的(例えば、酵素法)、化学的、光学的、電気的、機械的(例えば、圧電手段によるゲル膨脹測定)方法を含む。
【００５８】
検出ステップは、標的部位に開口部20を通して感知装置を適用し、それによって生の信号を得ることによりその部位で行うことができる。あるいは、開口部20によって枠取られる標的部位において試料を単純に収集し、次いで、感知装置を含む別の位置へと試料を取ってもよい。次いで、第2の位置で測定ステップを行う。本発明の目的のために、これをex vivoアナライト測定と呼ぶ。
【００５９】
アナライトの検出を容易にするためには、標的表面においてアナライトと接触する感知装置の活性表面または部分上に酵素を配置するか、抽出されたアナライトを収集するために使用される1つまたは複数の収集貯蔵部内に含有させてもよい。そのような酵素は、反応生成物を選択的に感知することができる(例えば、反応するアナライトの量に比例する検出可能な電流の生成から電気化学的に検出される)程度まで、抽出されたアナライト(例えば、グルコース)との特異的反応を触媒し得るものでなければならない。適当な酵素は、グルコースをグルコン酸またはそのラクトンと過酸化水素に酸化させるグルコースオキシダーゼである。次いで、適当なバイオセンサー電極上で過酸化水素を検出すると、過酸化水素1分子当たり2個の電子を生成する。これは検出可能で装置に入るグルコースの量と関係する電流を生成する。グルコースオキシダーゼ(GOx)は市販品として容易に入手可能で、よく知られている触媒特性を有する。しかし、対象アナライトまたは物質との反応に特異的に触媒作用を及ぼし、反応したアナライトの量に比例した検出可能な生成物を生成する限り、他の酵素も使用できる。
【００６０】
他の多数のアナライト特異的酵素システムが本発明の方法において使用できる。例えば、過酸化水素を検出する通常のバイオセンサー電極を使用する場合、適当な酵素システムはエタノール(アルコールオキシダーゼ酵素システム)、または同様に尿酸(尿酸オキシダーゼ酵素システム)、コレステロール(コレステロールオキシダーゼ酵素システム)、またテオフィリン(キサンチンオキシダーゼ・システム)を検出するために使用できる。これらのアナライト特異的酵素システムを含むヒドロゲルは当業者によく知られている容易に利用可能な技術を使用して調製できる。
【００６１】
好ましい感知装置は、抽出された対象アナライトと反応して検出可能な色の変化または他の化学的信号を生じる酵素その他の特異的試薬を含むパッチである。アナライト量を測定するために標準に対する比較によって色変化を評価するか、または標準的な電子反射度測定装置を使用して色変化を検出することができる。このようなシステムの1つは、フロリダ州ポンパノビーチ(Pompano Beach)のTechnical Chemicals and Products社(TCPI)によって開発された経皮的なグルコース・モニタリング・システムである。別の適当なシステムはYangらに対する米国特許第5,267,152号に記載されている(近赤外照射拡散反射レーザー分光学を使用して、血糖濃度を測定するための装置および方法)に記載されている。同様の分光学装置は、Rosenthalらに対する米国特許第5,086,229号にも記載されており、また、Robinsonらに対する米国特許第4,975,581号およびStanleyに対する米国特許第5,139,023号は、間質流体と受容媒体の間で確立された濃度勾配に沿ったグルコースの経皮的な移動を促進する浸透性エンハンサー(例えば、胆汁酸塩)に依存する血糖モニタリング装置について記載している。Sembrowichに対する米国特許第5,036,861号は、皮膚パッチを通して発汗を集める受動的グルコース・モニターについて記載するが、ここではエクリン汗腺からの発汗分泌を刺激するために、コリン作動薬が使用される。同様の発汗収集装置はSchoendorferに対する米国特許第5,076,273号およびSchroederに対する米国特許第5,140,985号に記載されている。抽出されたグルコースの検出は、標準の化学的(例えば、酵素的な)比色定量または分光分析的手法を用いて実行される。
【００６２】
あるいは、本発明と共にイオン泳動的経皮的な試料採取システム(例えば、本発明の粒子法を用いて予め皮膚部位を処理し、GlucoWatch (商標)システム(カリフォルニア州レッドウッド、キュクノス)からの改善された試料採取を容易にするもの)を使用できる。このイオン泳動的システムはGlikfeldら(1989), Pharm. Res. 6 (11): 988頁以下および米国特許第5,771,890号に記載されている。
【実施例１】
【００６３】
以下の例の目的は、本発明の再封止可能な閉塞包帯を市販の色生成グルコース・センサー・ストリップとともに使用して、24時間の期間にわたって断続的にグルコース濃度を測定する(標的皮膚部位を調製するための単一粉末注入投与の使用)例を示すことであった。
【００６４】
超音波ノズルを取り付けたCO2粉末化マルチショット粒子注入装置(PowderChek Diagnostics社、カリフォルニア州フリーモント)を使用して、マンニトール粉末(53〜63μm)1mgを注入することにより皮膚部位を準備した。粒子投与のための装置圧力はCO2ガス10バールと等価とした。センサー要素を湿らせ注入皮膚部位とのインターフェース接触要素の機能を果たさせるため、無菌の4%水性Natrosol(登録商標)(ヒドロキシセルロース、Hercules社Aqualon事業部 (デラウェア州ウィルミントン))5マイクロリットルを縦横2mmのセンサー要素(LifeScan SureStep(登録商標)ストリップからの切り出し片)に塗布した。湿潤化されたセンサー要素は、皮膚に接して2分間置いてから、取り外し、携帯型の濃度計(モデル:RCP-N, Tobias Associates社(ペンシルヴェニア州アイビーランド)を使用して色強度を測定した。
【００６５】
この例のための再封止可能な包帯は、注入皮膚エリア上に置くために予め開けた5/16インチの穴を有する卵形面の市販の粘着性包帯(Large, Advanced Healing Band-Aid、Johnson & Johnson Consumer社、ニュージャージー州)を適用して形成した。これは試験期間全体にわたってこの場所に維持する基礎包帯とした。除去可能/交換可能な閉塞性パッチは、直径1インチの粘着性裏材(3M Scotch Brand Mailing Tape、3M、ミネソタ州セントポール)に固定し、貼り付けるまで3ミルの除去可能なScotchpak1022剥離用ライナー(3M、ミネソタ州セントポール)で保護した直径7/16インチのディスクParafilm(登録商標)"M"Laboratory Film(American National Can、イリノイ州シカゴ)から作成した。各2分のグルコース測定の間(測定と測定の間)、皮膚を濡れたQ-Tip(登録商標)綿球で一度やわらかに拭いた後、新しい閉塞用要素を基礎包帯に適用し、次いで、乾燥したQ-Tipでふき取った。
【００６６】
当日およびさらに翌朝、粉末注入部位での毛細管血糖およびISFグルコースを15時間にわたって毎時間この手続きを繰り返すことにより測定した。毛細管血液試料は、ランセットおよび市販のFreeStyle(登録商標)選択的試料採取部位血糖システム(TheraSense社、カリフォルニア州アラメダ)の血糖測定装置を使用して前腕から得た。
【００６７】
比較のために前腕の屈曲面上の新鮮な任意の部位に3時間間隔でマンニトール注入も行った。これらの部位は被覆も再使用もしなかった。
【００６８】
24時間の時点で、パウダー注入によって浸透可能にされた皮膚がグルコース測定用の有効な門としてこの期間、開いたままだったかどうか示すため、測定操作を繰り返した。
【００６９】
ここで、表1を参照すると、FreeStyle(商標)市販システムから得た毛細管血糖測定値(mg/dl)を第2カラムに示し、また、左と右の前腕の屈曲面の上の粉末注入部位からの間質体液に対する値を、第3カラムおよび第4カラムにそれぞれ示す。後者の値は、単一の平均校正調整を用いFreeStyle値から計算したものであり、携帯型の実験室用濃度計を用いた間に合せの測定手段による変わりやすさにも拘わらず、24時間までグルコース測定のための間質流体へのアクセスを明白に示している。
【００７０】
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下記の表2に見られるように、24時間閉塞部位から得たグルコース値と新たな粉末注入部位から得た値(第2被験者に見られる)の間にも良好な相関性があった。微小経路が形成された皮膚の下に内在する体液中のグルコース濃度の正負の変動は明らかである。これは、内在体液からのインターフェース接触ゲルに拡散するグルコースを示す。皮膚を通ってのこの拡散は比較的短時間内に生じ得る。
【００７１】
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本発明は特に例として示したアナライトに限定されず、または、それだけでプロセス・パラメーターももちろん変わり得ることが理解されるべきである。また、本願で使用する用語は、本発明の特定の実施形態を記述することを目的としたものであり、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【００７２】
本願で引用した刊行物、特許および特許出願はすべて、上記下記を問わず、参照によってその全体が本願に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】開口部カバーが閉鎖位置にある、再封止可能な閉塞包帯の斜視図である。
【図２】開口部カバーが開放位置にある、再封止可能な閉塞包帯の斜視図である。
【図３】開口部カバーが閉鎖位置にある、再封止可能な閉塞包帯の断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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