(57)【要約】  本発明は、カテプシンＫを含むプロテアーゼを阻害するＣ３−Ｃ６１−アミノ−１−アシルシクロアルカン−置換４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテアーゼ阻害剤および医薬上許容されるその塩、水和物および溶媒和化合物、そのような化合物の医薬組成物、そのような化合物の新規な中間体、および骨粗鬆症；歯肉炎および歯周病を含む歯肉疾患；関節炎、より具体的には骨関節炎および関節リウマチ；パジェット病；悪性の高カルシウム血症；および代謝骨疾患を含む過剰な骨減少または軟骨またはマトリックス分解の疾患を治療する方法であって、該骨減少または過剰な軟骨またはマトリックス分解を、それを必要とする患者に本発明の化合物を投与することによって阻害する工程を含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物:
【化１】
2005513083.tif 000036
（式中：
Ｒ１は、
【化２】
2005513083.tif 000037
であり；
Ｒ２は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化３】
2005513083.tif 000038
【化４】
2005513083.tif 000039
【化５】
2005513083.tif 000040
および、Ｒ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ７は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ８は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ９は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−ＣＯＯＨ、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１１は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１２は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１３は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｚは：Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２、
からなる群から選択され；そして、
ｎは１から５の整数である）
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
ｎが４である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が：Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−およびＲ５ＳＯ２−からなる群から選択される請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）−である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ１−６アルキルが：
メチル、ハロゲン化メチル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールオキシ置換メチル、複素環置換メチル；
エチル、複素環置換エチル；
ブチル、アリール置換ブチル；および、
イソペンチル；
からなる群から選択され、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルがシクロヘキシルであり；
Ｃ２−６アルケニルが：
ブテニル、およびアリール置換ブテニル；
からなる群から選択され、
Ｃ２−６アルカノイルが：
アセチル；および
ペンタノイル；
からなる群から選択され、
Ａｒ−Ｃ０−６アルキルが：
フェニル、１または複数のハロゲンで置換されたフェニル、１または複数のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたフェニル、１または複数のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたフェニル；
ベンジル；および
ナフチレニル；
からなる群から選択され、そして
Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルが：
ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
フラニル、ニトロ置換フラニル、ハロゲン置換フラニル、アリール置換フラニル、Ｃ１−６アルキル置換フラニル；
テトラヒドロフラニル；
ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、ハロゲン置換ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルキル置換ベンゾフラニル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、Ｃ１−６アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル；
キノリニル；
キノキサリニル；
１，８ナフチリジニル；
インドリル、Ｃ１−６アルキル置換インドリル；
ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル；
チオフェニル、Ｃ１−６アルキル置換チオフェニル、ハロゲン置換チオフェニル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、Ｃ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
イソキサゾリル、Ｃ１−６アルキル置換イソキサゾリル；
オキサゾリル、アリール置換オキサゾリル、Ｃ１−６アルキル置換オキサゾリル；および、
１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ハロゲン化メチルがトリフルオロメチルであり；
Ｃ１−６アルコキシ置換メチルが：フェノキシ−メチルおよび４−フルオロ−フェノキシ−メチル、
からなる群から選択され；
複素環置換メチルが２−チオフェニル−メチルであり；
複素環置換エチルがピペリジン−１−イル−エチルであり；
アリール置換ブチルが４−（４−メトキシ）フェニル−ブチルであり；
ペンタノイルが４−ペンタノイルであり；
アリール置換ブテニルが４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブト−３−エニルであり；
１または複数のハロゲンで置換されたフェニルが：３，４−ジクロロフェニルおよび４−フルオロフェニル、
からなる群から選択され；
１または複数のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたフェニルが：３，４−ジメトキシ−フェニルおよび３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル、
からなる群から選択され；
１または複数のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたフェニルが４−メタンスルホニル−フェニルであり；
ナフチレニルがナフチレン−２−イルであり；
ベンゾ［１，３］ジオキソリルがベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；
フラニルがフラン−２−イルであり；
ニトロ置換フラニルが５−ニトロ−フラン−２−イルであり；
アリール置換フラニルが：５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、および５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、
からなる群から選択され；
ハロゲン置換フラニルが５−ブロモ−フラン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換フラニルが：３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イル、および２，４−ジメチル−フラン−２−イル、
からなる群から選択され；
テトラヒドロフラニルがテトラヒドロフラン−２−イルであり；
ベンゾフラニルがベンゾフラン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニルが：５−（２−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラ−２−イル、５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、および６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、
からなる群から選択され；
ハロゲン置換ベンゾフラニルが：５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、および６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、
からなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル置換ベンゾフラニルが：３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イル、および３−エチル−ベンゾフラン−２−イル、
からなる群から選択され；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニルがナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニルが１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イルであり；
ベンゾ［ｂ］チオフェニルがベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニルが５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；
キノリニルが：キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−８−イル、
からなる群から選択され；
キノキサリニルがキノキサリン−２−イルであり；
１，８ナフチリジニルが１，８ナフチリジン−２−イルであり；
インドリルが：インドール−３−イルおよびインドール−５−イル、
からなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル置換インドリルがＮ−メチル−インドール−２−イルであり；
ピリジニルが：ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−５−イル、
からなる群から選択され；
１−オキシ−ピリジニルが：１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル、
からなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル置換ピリジニルが２−メチル−ピリジン−５−イルであり；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニルがフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニルが３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルであり；
チオフェニルがチオフェン−３−イルであり；
ハロゲン置換チオフェニルが４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換チオフェニルが５−メチル−チオフェン−２−イルであり；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニルがチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルが５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルであり；
イソキサゾリルがイソキサゾール−４−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換イソキサゾリルが３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルであり；
オキサゾリルがイソキサゾール−４−イルであり；
アリール置換オキサゾリルが５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換オキサゾリルが２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イルであり；そして、
１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が：ベンゾフラン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、キノキサリン−２−イル、およびキノリン−２−イル、からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が：ベンゾフラン−２−イルおよびチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がベンゾフラン−２−イルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’が、Ｈおよびナフタレン−２−イル−メチルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ’がＨである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ’’がＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ’’’が、Ｈおよびメチルからなる群から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ’’’がメチルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ’’がＨでありＲ’’’がメチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、および、
【化６】
2005513083.tif 000041
からなる群から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、およびＲ９ＳＯ２からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がＲ９ＳＯ２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がＨである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７がＲ１０ＯＣ（Ｏ）である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８がＣ１−６アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８がイソブチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が：Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、−Ａｒ−ＣＯＯＨおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃ１−６アルキルが：
メチル；
エチル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−置換エチル；
プロピル；
ブチル、Ｃ１−６アルキル−置換ブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル；および、
イソペンチル、
からなる群から選択され；
Ａｒ−Ｃ０−６アルキルが：
フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、Ｃ１−６アルキル置換フェニル、シアノフェニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル置換フェニル；
トルイル、Ｈｅｔ−置換トルイル；および、
ナフチレニル、
からなる群から選択され；
−Ａｒ−ＣＯＯＨが安息香酸であり；
Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルが：
ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル；
ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル、Ｃ１−６アルキルピリジニル；
チオフェン；
チアゾリル；
１Ｈ−イミダゾリル、Ｃ１−６アルキル置換イミダゾリル；
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、Ｃ１−６アルキル置換１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル；
イソキサゾリル、およびＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
エチルが２−シクロヘキシル−エチルであり；
ブチルが３−メチルブチルであり；
フェニルが：３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−シアノフェニル；４−エチル−フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、およびナフチレン−２−イル、
からなる群から選択され； 
安息香酸が２−安息香酸であり；
ベンゾ［１，３］ジオキソリルがベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルがベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルであり；
ピリジニルが：ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、および６−メチル−ピリジン−２−イル、
からなる群から選択され；
１−オキシ−ピリジニルが：１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル、
からなる群から選択され；
チオフェニルがチオフェン−２−イルであり；
チアゾリルがチアゾール−２−イルであり；
１Ｈ−イミダゾリルが：１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、
からなる群から選択され；
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルが：１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルおよび５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、
からなる群から選択され；そして、
３，５−ジメチル−イソキサゾリルが３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が：
Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、および
【化７】
2005513083.tif 000042
からなる群から選択され；
Ｒ４が：Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−またはＲ５ＳＯ２−、
からなる群から選択され；
Ｒ５が：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＲ１０ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が：Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、−Ａｒ−ＣＯＯＨおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０が：Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；そして、
Ｒ’’’がメチルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２、
からなる群から選択され；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）−であり；および
Ｒ５において：
Ｃ１−６アルキルが：
メチル、ハロゲン化メチル、Ｃ１−６アルコキシ置換メチル、複素環置換メチル；
エチル、複素環置換エチル；
ブチル、アリール置換ブチル；および
イソペンチル、
からなる群から選択され；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルがシクロヘキシルであり；
Ｃ２−６アルケニルが：
ブテニル、およびアリール置換ブテニル、
からなる群から選択され；
Ｃ２−６アルカノイルが：
アセチル；および
ペンタノイル、
からなる群から選択され；
Ａｒ−Ｃ０−６アルキルが：
フェニル、１または複数のハロゲンで置換されたフェニル、１または複数のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたフェニル、１または複数のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたフェニル；
ベンジル；および
ナフチレニル、
からなる群から選択され；そして、
Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルが：
ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
フラニル、ニトロ置換フラニル、ハロゲン置換フラニル、アリール置換フラニル、Ｃ１−６アルキル置換フラニル；
テトラヒドロフラニル；
ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、ハロゲン置換ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルキル置換ベンゾフラニル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、Ｃ１−６アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル；
キノリニル；
キノキサリニル；
１，８ナフチリジニル；
インドリル、Ｃ１−６アルキル置換インドリル；
ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル；
チオフェニル、Ｃ１−６アルキル置換チオフェニル、ハロゲン置換チオフェニル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、Ｃ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
イソキサゾリル、Ｃ１−６アルキル置換イソキサゾリル；
オキサゾリル、アリール置換オキサゾリル、Ｃ１−６アルキル置換オキサゾリル；および、
１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ハロゲン化メチルがトリフルオロメチルであり；
Ｃ１−６アルコキシ置換メチルが：フェノキシ−メチルおよび４−フルオロ−フェノキシ−メチル、
からなる群から選択され；
複素環置換メチルが２−チオフェニル−メチルであり；
複素環置換エチルがピペリジン−１−イル−エチルであり；
アリール置換ブチルが４−（４−メトキシ）フェニル−ブチルであり；
ペンタノイルが４−ペンタノイルであり；
アリール置換ブテニルが４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブト−３−エニルであり；
１または複数のハロゲンで置換されたフェニルが：３，４−ジクロロフェニルおよび４−フルオロフェニル、
からなる群から選択され；
１または複数のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたフェニルが：３，４−ジメトキシ−フェニルおよび３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル、
からなる群から選択され；
１または複数のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたフェニルが４−メタンスルホニル−フェニルであり；
ナフチレニルがナフチレン−２−イルであり；
ベンゾ［１，３］ジオキソリルがベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、
フラニルがフラン−２−イルであり；
ニトロ置換フラニルが５−ニトロ−フラン−２−イルであり；
アリール置換フラニルが：５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、および５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、
からなる群から選択され；
ハロゲン置換フラニルが５−ブロモ−フラン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換フラニルが：３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イル、および２，４−ジメチル−フラン−２−イル、
からなる群から選択され；
テトラヒドロフラニルがテトラヒドロフラン−２−イルであり；
ベンゾフラニルがベンゾフラン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニルが：５−（２−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラ−２−イル、５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、および６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、
からなる群から選択され；
ハロゲン置換ベンゾフラニルが：５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、および６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、
からなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル置換ベンゾフラニルが：
３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イル、および３−エチル−ベンゾフラン−２−イル、
からなる群から選択され；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニルがナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニルが１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イルであり；
ベンゾ［ｂ］チオフェニルがベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニルが５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルであり；
キノリニルが：キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−８−イル、
からなる群から選択され；
キノキサリニルがキノキサリン−２−イルであり；
１，８ナフチリジニルが１，８ナフチリジン−２−イルであり；
インドリルが：インドール−３−イルおよびインドール−５−イル、
からなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル置換インドリルがＮ−メチル−インドール−２−イルであり；
ピリジニルが：ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−５−イル、
からなる群から選択され；
１−オキシ−ピリジニルが：１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル、
からなる群から選択され；
Ｃ１−６アルキル置換ピリジニルが２−メチル−ピリジン−５−イルであり；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニルがフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニルが３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルであり；
チオフェニルがチオフェン−３−イルであり；
ハロゲン置換チオフェニルが４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換チオフェニルが５−メチル−チオフェン−２−イルであり；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニルがチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルが５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルであり；
イソキサゾリルがイソキサゾール−４−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換イソキサゾリルが３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルであり；
オキサゾリルがイソキサゾール−４−イルであり；
アリール置換オキサゾリルが５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルであり；
Ｃ１−６アルキル置換オキサゾリルが２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イルであり；そして、
１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９において：
Ｃ１−６アルキルが：
メチル；
エチル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−置換エチル；
プロピル；
ブチル、Ｃ１−６アルキル−置換ブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル；および
イソペンチル、
からなる群から選択され；
Ａｒ−Ｃ０−６アルキルが：
フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、Ｃ１−６アルキル置換フェニル、シアノフェニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル置換フェニル；
トルイル、Ｈｅｔ−置換トルイル；および
ナフチレニル、
からなる群から選択され；
−Ａｒ−ＣＯＯＨが安息香酸であり；
Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルが：
ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル；
ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル、Ｃ１−６アルキルピリジニル；
チオフェニル；
チアゾリル；
１Ｈ−イミダゾリル、Ｃ１−６アルキル置換イミダゾリル；
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、Ｃ１−６アルキル置換１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル；
イソキサゾリル、およびＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、
からなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
エチルが２−シクロヘキシル−エチルであり；
ブチルが３−メチルブチルであり；
フェニルが：
３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−シアノフェニル；４−エチル−フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル；および
ナフチレン−２−イル、
からなる群から選択され；
安息香酸が２−安息香酸であり；
ベンゾ［１，３］ジオキソリルがベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルがベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルであり；
ピリジニルが：
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、および６−メチル−ピリジン−２−イル、
からなる群から選択され；
１−オキシ−ピリジニルが：
１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル、
からなる群から選択され；
チオフェニルがチオフェン−２−イルであり；
チアゾリルがチアゾール−２−イルであり；
１Ｈ−イミダゾリルが：
１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、
からなる群から選択され；
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルが：
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルおよび５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルからなる群から選択され；そして、
３，５−ジメチル−イソキサゾリルが３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がＲ９ＳＯ２であり；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ５が：
ベンゾフラン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、キノキサリン−２−イル、およびキノリン−２−イル、
からなる群から選択され、そして、
Ｒ９が：
ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イル、
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が：ベンゾフラン−２−イルおよびチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、
からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５がベンゾフラン−２−イルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９がピリジン−２−イルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
以下からなる群から選択される請求項１または２に記載の化合物：
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド； 
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，２，４−トリデウトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，２，４−トリデウトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，２，４−トリデウトロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；および
２，２，４−トリデウトロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド。
【請求項３７】
請求項１から３６のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
プロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１から３６のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３９】
該プロテアーゼが、システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該プロテアーゼがシステインプロテアーゼである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
該システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
骨減少によって特徴付けられる疾患の治療方法であって、該骨減少を、有効量の請求項１から３６のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することによって阻害する工程を含む方法。
【請求項４３】
該疾患が骨粗鬆症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該疾患が歯周病である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
該疾患が歯肉炎である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられる疾患の治療方法であって、該過剰な軟骨またはマトリックス分解を、有効量の請求項１から３６のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することによって阻害する工程を含む方法。
【請求項４７】
該疾患が骨関節炎である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
該疾患が関節リウマチである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
式ＩＩの化合物：
【化８】
2005513083.tif 000043
（式中：Ｒ１は、
【化９】
2005513083.tif 000044
であり；
Ｒ２は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化１０】
2005513083.tif 000045
【化１１】
2005513083.tif 000046
【化１２】
2005513083.tif 000047
；およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ５は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ６は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ７は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ８は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ９は：
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、−ＡｒＣＯＯＨ、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０は独立に：
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１１は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１２は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１３は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’’は：
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｚは：
Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２、
からなる群から選択され；
ｎは１から５の整数である；）
および医薬上許容されるその塩、水和物および溶媒和化合物。
【請求項５０】
以下の群から選択される請求項４９に記載の化合物：
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；および、
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物を合成する方法であって、請求項４９に記載の対応する化合物を酸化剤で酸化させてジアステレオマーの混合物として式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法。
【請求項５２】
該酸化剤がＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のイオウトリオキシドピリジン複合体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
さらに分離手段によってジアステレオマーを分離する工程を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
該分離手段が、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
さらに該ジアステレオマーを重水素化剤で重水素化する工程を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
該重水素化剤がトリエチルアミン中のＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ（１０：１）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼの阻害用の薬物の製造における請求項１から３６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５８】
該プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
該システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
骨減少によって特徴付けられる疾患の治療用の薬物の製造における請求項１から３６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６１】
該疾患が骨粗鬆症である請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
該疾患が歯周病である請求項６０に記載の使用。
【請求項６３】
該疾患が歯肉炎である請求項６０に記載の使用。
【請求項６４】
過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられる疾患の治療用の薬物の製造における請求項１から３６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６５】
該疾患が骨関節炎である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
該疾患が関節リウマチである、請求項６４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０００年１１月２２日出願の米国仮出願第６０／２５２５０８号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概してＣ３−Ｃ６１−アミノ−１−アシルシクロアルカン−置換４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテアーゼ阻害剤、具体的にはシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、より具体的にはシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに具体的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに具体的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、もっとも具体的にはカテプシンＫを阻害する化合物に関する。そのような化合物は特にシステインプロテアーゼが関係する疾患の治療に有用であり、特に、例えば骨粗しょう症、歯周病、関節炎などの過剰の骨減少または軟骨減少の疾患の治療に有用である。
【０００３】
（発明の背景）
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部である酵素のファミリーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳが文献に記載されている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびそのようなポリペプチドをコードするｃＤＮＡが、米国特許第５５０１９６９号に開示された（そこではカテプシンＯと称される）。最近、カテプシンＫが発現、精製、および特徴づけされた。Bossard、M. J.、et al.、(1996) J. Biol. Chem. 271、12517-12524; Drake、F.H.、et al.、(1996) J. Biol. Chem. 271、12511-12516; Bromme、D.、et al.、(1996) J. Biol. Chem. 271、2126-2132。
【０００４】
カテプシンＫは文献においてカテプシンＯまたはカテプシンＯ２などと様々に命名されている。カテプシンＫという命名はより適当であると考えられる。
【０００５】
カテプシンは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常の生理過程において、例えば、結合組織の分解において機能する。しかし、体内でこれらの酵素のレベルが上昇するとその結果病的状態になり、疾患を引き起こす。したがってカテプシンは様々な疾患状態の原因物質であると考えられる。疾患状態には、肺細胞カリニ(pneumocystis carinii)、トルプサノーマ・クルジ(trypsanoma cruzi)、トリプサノーマ・ブルセイ・ブルセイ(trypsanoma brucei brucei)およびクリチジア・フシキュラータ(Crithidia fusiculata)による感染症、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症などが含まれるがこれらに限定されるものではない。１９９４年３月３日に公表された国際特許出願ＷＯ９４／０４１７２号およびそこで引用されている参考文献を参照されたい。また、欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３Ａ１号およびそこで引用されている参考文献も参照されたい。ギンギペイン(gingipains)と称されるP. gingivallis由来の２つの細菌性システインプロテアーゼは歯肉炎の疾病原因であると考えられている。Potempa、J.、et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design、2、445-458。
【０００６】
カテプシンＫは過剰の骨減少または軟骨減少の疾患において原因となる役割を果たしていると考えられている。骨はタンパク質マトリックスから構成され、タンパク質マトリックスでは紡錘状または板状のヒドロキシアパタイトの結晶が組み込まれている。タイプＩコラーゲンは骨の主要な構造タンパク質であり、タンパク質マトリックスのおよそ９０％を構成している。マトリックスの残りの１０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロタンパク質を含む多数の非コラーゲンタンパク質から構成されている。骨格骨は一生を通して分散した病巣において再構築を経る。これらの病巣または再構築単位は、骨再吸収相およびその後の骨置換相からなるサイクルを経る。
【０００７】
骨再吸収は、造血系の多核細胞である破骨細胞によって行われる。破骨細胞は骨表面に付着して密接な封着地帯を形成し、その後その頂端（即ち再吸収する）表面で広範な膜ラフリングが起こる。これによって骨表面に封入された細胞外区画が生じ、これはラフリングした膜におけるプロトンポンプにより酸性化され、そしてこの中に破骨細胞がタンパク分解酵素を分泌する。区画内の低いｐＨにより骨表面のヒドロキシアパタイト結晶が溶解する一方、タンパク分解酵素がタンパク質マトリックスを消化する。このようにして再吸収陰窩、即ちくぼみが形成される。サイクルのこの相の終わりに、造骨細胞が新しいタンパク質マトリックスを構築し、それはその後に石灰化する。骨粗しょう症やパジェット病などのいくつかの疾病状態においては、骨再吸収と形成の間の正常なバランスがくずれ、各サイクルにおいて正味の骨の減少が起こる。最終的にこれによって骨が弱化し、その結果極わずかの外傷による骨折の危険が増すことになりうる。
【０００８】
いくつかの公表された研究により、システインプロテアーゼの阻害剤が、破骨細胞−媒介骨再吸収の阻害に有効であることが示され、また、骨再吸収におけるシステインプロテアーゼの重要な役割が示されている。例えば、Delaisse、et al.、Biochem. J.、1980、192、365は、マウス骨器官培養系における一連のプロテアーゼ阻害剤を開示しており、システインプロテアーゼの阻害剤（例えば、ロイペプチン、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ２）が骨再吸収を阻止する一方、セリンプロテアーゼ阻害剤には効果がないことを示唆している。Delaisse、et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1984、125、441は、カルシウム欠損食事制限中のラットにおける血清カルシウムの急性変化により測定したところ、Ｅ−６４とロイペプチンもインビボでの骨再吸収の阻止に有効であることを開示している。Lerner、et al.、J. Bone Min. Res.、1992、7、433は、内因性システインプロテアーゼ阻害剤であるシスタチンが、マウス頭頂骨においてＰＴＨ刺激された骨再吸収を阻害することを開示している。例えば、Delaisse、et al.、Bone、1987、8、305、Hill、et al.、J. Cell. Biochem.、1994、56、118、およびEverts、et al.、J. Cell. Physiol.、1992、150、221などのその他の研究も、システインプロテアーゼ活性の阻害と骨再吸収の間の相関関係を報告している。Tezuka、et al.、J. Biol. Chem.、1994、269、1106、Inaoka、et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1995、206、89 およびShi、et al.、FEBS Lett.、1995、357、129 は、正常条件下で、システインプロテアーゼであるカテプシンＫが破骨細胞において豊富に発現しており、この細胞において存在する主要なシステインプロテアーゼである可能性があることを開示している。
【０００９】
破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、この酵素が骨再吸収に重要であることを強く示唆する。したがってカテプシンＫの選択的阻害により、骨粗しょう症、歯肉炎および歯周病などの歯肉疾患、パジェット病、悪性の高カルシウム血症および代謝骨疾患を含むがこれらに限定されるものではない過剰の骨の減少の疾患に有効な治療が提供され得る。カテプシンＫレベルは骨関節炎滑膜の軟骨吸収細胞においても上昇していることが示されている。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、骨関節炎および関節リウマチを含むがこれらに限定されるものではない、過剰の軟骨またはマトリックス分解の疾患の治療にも有用である可能性がある。転移性腫瘍細胞も典型的に、周囲のマトリックスを分解するタンパク分解酵素を高レベルで発現する。したがってカテプシンＫの選択的阻害はある種の腫瘍性疾患の治療にも有用である可能性がある。
【００１０】
いくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤が公知である。Palmer、(1995) J. Med. Chem.、38、3193は、カテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルザイン(cruzain)などのシステインプロテアーゼを非可逆的に阻害する特定のビニルスルホンを開示している。アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩およびエポキシスクシニル化合物などのその他のクラスの化合物もシステインプロテアーゼを阻害することが報告されている。Palmer、既出、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい。
【００１１】
米国特許第４５１８５２８号には、ペプチジルフルオロメチルケトンがシステインプロテアーゼの非可逆的阻害剤として開示されている。公表された国際特許出願ＷＯ９４／０４１７２号および欧州特許出願ＥＰ０５２５４２０Ａ１号、ＥＰ０６０３８７３Ａ１号およびＥＰ０６１１７５６Ａ２号には、システインプロテアーゼカテプシンＢ、ＨおよびＬを阻害するアルコキシメチルケトンおよびメルカプトメチルケトンが記載されている。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８号および欧州特許出願ＥＰ０６２３５９２Ａ１号には、システインプロテアーゼＩＬ−１β転換酵素を阻害するアルコキシメチルケトンおよびメルカプトメチルケトンが記載されている。アルコキシメチルケトンおよびメルカプトメチルケトンはセリンプロテアーゼキニノゲナーゼの阻害剤としても記載されている（国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１４７９号）。
【００１２】
アザアミノ酸がセリンプロテアーゼの活性部位に送達されるよう設計され、良好な脱離基を有するアザペプチドが、Elmore et al.、Biochem. J.、1968、107、103、Garker et al.、Biochem. J.、1974、139、555、Gray et al.、 Tetrahedron、1977、33、837、Gupton et al.、J. Biol. Chem.、1984、259、4279、Powers et al.、J. Biol. Chem.、1984、259、4288に開示されており、セリンプロテアーゼを阻害することが知られている。さらにJ. Med. Chem.、1992、35、4279には、システインプロテアーゼ阻害剤として特定のアザペプチドエステルが開示されている。
【００１３】
アンチパインおよびロイペプチンはMcConnell et al.、J. Med. Chem.、33、86においてシステインプロテアーゼの可逆的阻害剤として記載され、Umezawa et al.、45 Meth. Enzymol. 678においてセリンプロテアーゼの阻害剤としても開示されている。Ｅ６４およびその合成アナログもまた、周知のシステインプロテアーゼ阻害剤である（Barrett、Biochem. J.、201、189、および Grinde、Biochem. Biophys. Acta、、701、328）
【００１４】
米国特許第４７４９７９２号および４６３８０１０号において１，３−ジアミド−プロパノンが鎮痛薬として記載されている。
【００１５】
ＥＰ１００８５９２Ａ２号には、カテプシンＫを阻害する環状アミド誘導体が記載されている。
【００１６】
したがって、構造的に多種多様なプロテアーゼ阻害剤が同定されている。しかし、これら既知の阻害剤は様々な欠点を有するため、動物、特にヒトの治療薬としての使用には適さないと考えられている。この欠点には、選択性の欠如、細胞毒性、低い溶解性および過度に迅速な血漿クリアランスが含まれる。したがって、プロテアーゼ、具体的にはシステインプロテアーゼ、より具体的にはカテプシン、もっとも具体的にはカテプシンＫの病的レベルによって引き起こされる疾患の治療方法、およびそのような方法に有用な新規な阻害剤化合物が要求されている。
【００１７】
われわれは今回、プロテアーゼ、もっとも好ましくはカテプシンＫの阻害剤である、新規なクラスのＣ３−Ｃ６１−アミノ−１−アシルシクロアルカン−置換４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物を見出した。
【００１８】
（発明の概要）
本発明の目的は、Ｃ３−Ｃ６１−アミノ−１−アシルシクロアルカン−置換４−アミノ−アゼパン−３−オンカルボニルプロテアーゼ阻害剤、具体的にはシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、より具体的にはシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに具体的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに具体的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、もっとも具体的にはカテプシンＫを阻害する化合物であって、そのようなプロテアーゼの活性を変化させることにより治療的に改変され得る疾患の治療に有用なものを提供することである。
【００１９】
したがって、第１の態様において本発明は式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は式Ｉの化合物の調製に有用な中間体を提供する。
【００２２】
さらに別の態様において、本発明は疾患の治療方法を提供し、ここで該疾患症状は、プロテアーゼ、具体的にはシステインおよびセリンプロテアーゼ、より具体的にはシステインプロテアーゼ、さらに具体的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらに具体的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、もっとも具体的にはカテプシンＫを阻害することにより治療的に改変され得るものである。
【００２３】
特別な態様において、本発明の化合物は特に、骨粗しょう症および、歯肉炎および歯周病などの歯肉疾患といった骨の減少によって特徴付けられる疾患または骨関節炎および関節リウマチなどの過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。
【００２４】
（発明の詳細な記載）
本発明は式Ｉの化合物：
【化１】
2005513083.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、
【化２】
2005513083.tif 000003
であり、
Ｒ２は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化３】
2005513083.tif 000004
【化４】
2005513083.tif 000005
【化５】
2005513083.tif 000006
およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ７は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ８は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、およびＡｒＣ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ９は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、−Ａｒ−ＣＯＯＨ、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１１は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１２は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１３は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｚは：Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２、
からなる群から選択され；
ｎは１から５の整数である］
およびその医薬上許容されるその塩、水和物および溶媒和化合物を提供する。
【００２５】
式Ｉの化合物においてｎは好ましくは４であり、１−アミノ−１−アシルシクロヘキサン化合物を提供する。シクロアルキル環は非置換であってもよいし、１または複数の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００２６】
シクロアルキル環はより好ましくは非置換である。
【００２７】
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ５Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択される。
【００２８】
Ｒ４は好ましくは：Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、およびＲ５ＳＯ２−、
からなる群から選択される。
【００２９】
Ｒ４はもっとも好ましくはＲ５Ｃ（Ｏ）−である。
【００３０】
いくつかの態様においては、Ｒ４は好ましくはメタンスルホニルである。
【００３１】
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００３２】
好ましくは、Ｒ５は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００３３】
より好ましくは、特にＲ４がＲ５Ｃ（Ｏ）−の場合は、Ｒ５は：
メチル、特にハロゲン化メチル、とりわけトリフルオロメチル、特にＣ１−６アルコキシおよびアリールオキシ置換メチル、とりわけフェノキシ−メチル、４−フルオロ−フェノキシ−メチル、特に複素環置換メチル、とりわけ２−チオフェニル−メチル；
エチル、特にピペリジン−１−イル−エチル；
ブチル、特にアリール置換ブチル、とりわけ４−（４−メトキシ）フェニル−ブチル；
イソペンチル；
シクロヘキシル；
ブテニル、特にアリール置換ブテニル、とりわけ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブト−３−エニル；
アセチル；
ペンタノイル、特に４−ペンタノイル；
フェニル、特に１または複数のハロゲンで置換されたフェニル、とりわけ３，４−ジクロロフェニルおよび４−フルオロフェニル、特に１または複数のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたフェニル、とりわけ３，４−ジメトキシ−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル、特に１または複数のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたフェニル、とりわけ４−メタンスルホニル−フェニル；
ベンジル；
ナフタレニル、特にナフチレン−２−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
フラニル、特にフラン−２−イル、特にニトロ置換フラニル、とりわけ５−ニトロ−フラン−２−イル、とりわけハロゲン置換フラニル、とりわけ５−ブロモ−フラン−２−イル、とりわけアリール置換フラニル、とりわけ５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、とりわけＣ１−６アルキル置換フラニル、とりわけ３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イル、および２，４−ジメチル−フラン−３−イル；
テトラヒドロフラニル、特にテトラヒドロフラン−２−イル；
ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イル、特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、とりわけ７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルおよび６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；特にハロゲン置換ベンゾフラニル、とりわけ５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；特にＣ１−６アルキル置換ベンゾフラニル、とりわけ３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルおよび３−エチル−ベンゾフラン−２−イル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特にナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル、アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特に１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、とりわけ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イルおよびキノリン−８−イル；
キノキサリニル、特にキノキサリン−２−イル；
１，８ナフチリジニル、特に１，８ナフチリジン−２−イル；
インドリル、特にインドール−２−イル、インドール−６−イル、インドール−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換インドリル、とりわけＮ−メチル−インドール−２−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換ピリジニル、とりわけ２−メチル−ピリジン−５−イルおよびオキシ−ピリジニル、特に１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特にフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特に３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−３−イル、また、チオフェン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換チオフェニル、とりわけ５−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イル、特にハロゲン置換チオフェニル、とりわけ４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、とりわけＣ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、とりわけ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、とりわけ３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル；
オキサゾリル、特にオキサゾール−４−イル、特にアリール置換オキサゾリル、とりわけ５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換オキサゾリル、とりわけ２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル；および、
１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、特に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、
からなる群から選択される。
【００３４】
Ｒ４がＲ５ＳＯ２の場合、Ｒ５は好ましくはピリジン−２−イルまたは１−オキソ−ピリジン−２−イルである。
【００３５】
Ｒ’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００３６】
好ましくはＲ’は：Ｈおよびナフタレン−２−イル−メチル、
からなる群から選択される。
【００３７】
もっとも好ましくはＲ’はＨである。
【００３８】
Ｒ’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００３９】
最も好ましくはＲ’’はＨである。
【００４０】
Ｒ’’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００４１】
Ｒ’’’は好ましくは：ＨおよびＣ１−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００４２】
Ｒ’’’はより好ましくは：Ｈおよびメチル、
からなる群から選択される。
【００４３】
最も好ましくはＲ’’’はメチルである。．
【００４４】
式Ｉの化合物において、Ｒ２は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＳＯ２−、
【化６】
2005513083.tif 000007
【化７】
2005513083.tif 000008
【化８】
2005513083.tif 000009
およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
からなる群から選択される。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ２は：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、および、
【化９】
2005513083.tif 000010
からなる群から選択される。
【００４６】
さらにより好ましくは、Ｒ２は：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２、
からなる群から選択される。
【００４７】
最も好ましくは、Ｒ２はＲ９ＳＯ２である。
【００４８】
そのような態様において：
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され、好ましくはＨである。
【００４９】
Ｒ７は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択される。Ｒ７は好ましくはＲ１０ＯＣ（Ｏ）である。
【００５０】
Ｒ８は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキル、
からなる群から選択される；好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはイソブチルである。
【００５１】
Ｒ９は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、−Ａｒ−ＣＯＯＨ、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００５２】
Ｒ９は好ましくは：Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、−Ａｒ−ＣＯＯＨ、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。
【００５３】
より好ましくはＲ９は：
メチル；
エチル、特にＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−置換エチル、とりわけ２−シクロヘキシル−エチル；
プロピル；
ブチル、特にＣ１−６アルキルブチル、とりわけ３−メチルブチル；
特にＲ２がＲ９ＯＣ（Ｏ）の場合、ｔｅｒｔ−ブチル；
イソペンチル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、とりわけ３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、特にＣ１−６アルコキシフェニル、とりわけ３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、特にシアノフェニル、とりわけ２−シアノフェニル；特にＣ１−６アルキル置換フェニル、とりわけ４−エチル−フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、特にＣ１−６アルキルスルホニル置換フェニル、とりわけ４−メタンスルホニルフェニル、および２−メタンスルホニルフェニル；
トルイル、特にＨｅｔ−置換トルイル、とりわけ３−（ピリジン−２−イル）トルイル；
ナフチレン、特にナフチル−２−エン；
安息香酸、特に２−安息香酸；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、特にベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、特に１−オキシ−ピリジニル、とりわけ１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル；特にＣ１−６アルキルピリジニル、とりわけ３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−２−イル；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、とりわけＣ１−６アルキル置換イミダゾリル、とりわけ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
トリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、とりわけ１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、特にＣ１−６アルキル置換１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、とりわけ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；および、
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、とりわけ３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、
からなる群から選択される。
【００５４】
Ｒ２がＲ９ＳＯ２の場合、Ｒ９は最も好ましくは：ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イル、
からなる群から選択される。
【００５５】
Ｒ２がＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−の場合、Ｒ９は好ましくはＡｒ−Ｃ０−６アルキル、より好ましくはＡｒ、最も好ましくは２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、および４−フルオロフェニルなどの置換フェニルである。Ｒ１１は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択される。Ｒ２がＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−の場合、Ｒ１１は好ましくはＨである。
【００５６】
Ｒ２がＲ９Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ９は好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、からなる群から選択され、より好ましくは１−オキシ−ピリジン−２−イル、シクロヘキシルエチル、および３−メチルブチルからなる群から選択される。
【００５７】
Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキルの場合、Ｒ２は好ましくはフェニル、特に置換フェニル、とりわけハロゲン置換フェニル、とりわけ２−フルオロベンジルである。
【００５８】
Ｒ２がＣ１−６アルキルの場合、Ｒ２は好ましくは、１−プロピル、１−ブチル、および１−ペンチルから選択される。
【００５９】
Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルの場合、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルは好ましくは、Ｈｅｔ−メチルであり、Ｈｅｔ−メチルにおけるＨｅｔは好ましくは：
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、特にＣ１−６アルキルピリジニル、とりわけ６−メチル−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−２−イル、とりわけチオフェン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
チアゾリル、特に１−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）などのチアゾール−４−イル、および１−（イソチアゾール−３−イル）；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イミダゾリル、とりわけ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２イル；
トリアゾリル、特に３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、とりわけ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、とりわけ３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル−４−イル；
キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−２−イル；
フラニル、特にフラン−２−イル、特に５−エチル−フラン−２−イルなどの置換フラニル；および、
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、特に３，４−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、
からなる群から選択される。
【００６０】
Ｒ２はまた好ましくは：
Ｈ；
トルイル；
アリール置換エチル、特に２−フェニルエチル、２−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］エチルである。
【００６１】
Ｒ’’がＨであり、Ｒ’’’がメチルである式Ｉの化合物が好ましい。
【００６２】
より好ましいのは、式Ｉの化合物であって：
Ｒ２が：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、および、
【化１０】
2005513083.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ４が：Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−およびＲ５ＳＯ２−、
からなる群から選択され；
Ｒ５が：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＲ１０ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が：Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、−Ａｒ−ＣＯＯＨ、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０が：Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；
Ｒ’’’がメチルであり；そして、
Ｚが：Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２、
からなる群から選択されるものである。
【００６３】
さらに好ましいのは、Ｒ２が：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２、
からなる群から選択される式Ｉの化合物である。
【００６４】
さらにより好ましいのは、式Ｉの化合物であって：
Ｒ２が：Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２、
からなる群から選択され；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５が：
メチル、特にハロゲン化メチル、とりわけトリフルオロメチル、特にＣ１−６アルコキシおよびアリールオキシ置換メチル、とりわけフェノキシ−メチル、４−フルオロ−フェノキシ−メチル、特に複素環置換メチル、とりわけ２−チオフェニル−メチル；
エチル、特にピペリジン−１−イル−エチル；
ブチル、特にアリール置換ブチル、とりわけ４−（４−メトキシ）フェニル−ブチル；
イソペンチル；
シクロヘキシル；
ブテニル、特にアリール置換ブテニル、とりわけ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブト−３−エニル；
アセチル；
ペンタノイル、特に４−ペンタノイル；
フェニル、特に１または複数のハロゲンで置換されたフェニル、とりわけ３，４−ジクロロフェニルおよび４−フルオロフェニル、特に１または複数のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたフェニル、とりわけ３，４−ジメトキシ−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル、特に１または複数のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたフェニル、とりわけ４−メタンスルホニル−フェニル；
ベンジル；
ナフタレニル、特にナフチレン−２−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
フラニル、特にフラン−２−イル、特にニトロ置換フラニル、とりわけ５−ニトロ−フラン−２−イル、とりわけハロゲン置換フラニル、とりわけ５−ブロモ−フラン−２−イル、とりわけアリール置換フラニル、とりわけ５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、とりわけＣ１−６アルキル置換フラニル、とりわけ３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イル、および２，４−ジメチル−フラン−３−イル；
テトラヒドロフラニル、特にテトラヒドロフラン−２−イル；
ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イル、特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、とりわけ７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、および６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；特にハロゲン置換ベンゾフラニル、とりわけ５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；特にＣ１−６アルキル置換ベンゾフラニル、とりわけ３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イル、および３−エチル−ベンゾフラン−２−イル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特にナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル、アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特に１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、とりわけ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−８−イル；
キノキサリニル、特にキノキサリン−２−イル；
１，８ナフチリジニル、特に１，８ナフチリジン−２−イル；
インドリル、特にインドール−２−イル、特にインドール−６−イル、特にインドール−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換インドリル、とりわけＮ−メチル−インドール−２−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換ピリジニル、とりわけ２−メチル−ピリジン−５−イル、およびオキシ−ピリジニル、特に１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特にフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特に３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−３−イル、またチオフェン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換チオフェニル、とりわけ５−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イル、特にハロゲン置換チオフェニル、とりわけ４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、とりわけＣ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、とりわけ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、とりわけ３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル；
オキサゾリル、特にオキサゾール−４−イル、特にアリール置換オキサゾリル、とりわけ５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換オキサゾリル、とりわけ２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル；および、
１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、特に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、
からなる群から選択され；
Ｒ９が：
メチル；
エチル、特にＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−置換エチル、とりわけ２−シクロヘキシル−エチル；
プロピル；
ブチル、特にＣ１−６ブチル、とりわけ３−メチルブチル；
特にＲ２がＲ９ＯＣ（Ｏ）の場合、ｔｅｒｔ−ブチル；
イソペンチル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、とりわけ３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、特にＣ１−６アルコキシフェニル、とりわけ３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、特にシアノフェニル、とりわけ２−シアノフェニル；特にＣ１−６アルキル置換フェニル、とりわけ４−エチル−フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、特にＣ１−６アルキルスルホニル置換フェニル、とりわけ４−メタンスルホニルフェニル、および２−メタンスルホニルフェニル；
トルイル、特にＨｅｔ−置換トルイル、とりわけ３−（ピリジン−２−イル）トルイル；
ナフチレン、特にナフチル−２−エン；
安息香酸、特に２−安息香酸；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、特にベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、特に１−オキシ−ピリジニル、とりわけ１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル；特にＣ１−６アルキルピリジニル、とりわけ３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−２−イル；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、とりわけＣ１−６アルキル置換イミダゾリル、とりわけ１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
トリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、とりわけ１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、特にＣ１−６アルキル置換１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、とりわけ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；および、
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、とりわけ３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、
からなる群から選択され；．
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；そして、
Ｒ’’’がメチルであるものである。
【００６５】
もっとも好ましいのは式Ｉの化合物であって：
Ｒ２がＲ９ＳＯ２であり；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ５が：ベンゾフラン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、キノキサリン−２−イル、およびキノリン−２−イル、
からなる群から選択され、好ましくは：ベンゾフラン−２−イルおよびチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルからなる群から選択され、もっとも好ましくはベンゾフラン−２−イルであり；
Ｒ９が：ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イル、
からなる群から選択され、好ましくはピリジン−２−イルであり；
Ｒ’がＨであり；そして、
Ｒ’’’がメチルであるものである。
【００６６】
以下の式Ｉの化合物は本発明の特に好適な態様である：
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド； 
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド； 
２，２，４−トリデウトロ(trideutero)−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，２，４−トリデウトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，２，４−トリデウトロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；および、 
２，２，４−トリデウトロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド。
【００６７】
以下の式Ｉの化合物は、本発明の最も好適な態様である：
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド。
【００６８】
本発明の具体的な代表的化合物を実施例１−８に示す。
【００６９】
対応する五員環および六員環化合物と比較して、本発明の七員環化合物は、ケトンに対してα位の炭素中心において立体配置的により安定である。
【００７０】
本発明は、本発明の化合物の重水素化アナログも含む。重水素化アナログの代表的合成をスキーム８において示す。本発明の重水素化化合物は、プロトン化異性体と比較して優れたキラル安定性を示す。
【００７１】
可能な場合、本発明は本発明の化合物の四級塩も含む。
【００７２】
（定義）
本発明は、本発明の化合物のあらゆる水和物、溶媒和化合物、複合体、およびプロドラッグを含む。プロドラッグは式Ｉの活性の親ドラッグをインビボで放出するあらゆる共有結合した化合物である。本発明の化合物においてキラル中心または他の形態の異性体中心が存在する場合は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むそのような１または複数の異性体のすべての形態が本発明に包含されると考えられる。キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物として用いてもよいし、ラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、個々の鏡像異性体を単独で用いてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内に含まれる。化合物がケト−エノール互変異性体のように、互変異性形態で存在する場合は、平衡状態で存在していても、一方の形態が優勢に存在していても、それぞれの互変異性形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
式Ｉまたはその下位の式における置換基の意味は、特にことわりのない限り、その意味、即ち他の置換基の意味から独立の意味である。
【００７４】
本明細書においてペプチドおよび化学物質(chemical arts)に通常用いられる略語および記号を用いて本発明の化合物について記載する。概して、アミノ酸略記はEur. J. Biochem.、158、9 (1984)に記載のようにIUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature に従う。
【００７５】
「プロテアーゼ」は、アミド結合での求核置換によりペプチドおよびタンパク質のアミド結合の切断を触媒し、最終的に加水分解を行う酵素である。そのようなプロテアーゼには、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼが含まれる。本発明の化合物は、基質よりも酵素に強固に結合することができ、通常酵素に触媒された求核剤による攻撃後に切断されない。したがってプロテアーゼが天然の基質を認識および加水分解するのを競合的に阻害し、それによって阻害剤として作用する。
【００７６】
本明細書において用いられる「アミノ酸」という語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体のことをいう。
【００７７】
元素の表示は、その元素のすべての同位元素を含む意味である。したがって、例えば「Ｈ」という語は、重水素を含む水素のすべての同位元素を意味する。
【００７８】
本明細書において用いる「Ｃ１−６アルキル」は、置換および非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびそれらの単純な脂肪族異性体を含む意味である。Ｃ１−６アルキルは任意に：ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４２、Ｒ１４ＮＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２ＮＲ１４２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｈｅｔ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＡｒ；からなる群から選択される部分によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル；からなる群から選択され、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル；からなる群から選択される。
【００７９】
本明細書において用いる「Ｃ３−６シクロアルキル」の語は、置換および非置換のシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを含む意味である。
【００８０】
本明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニル」の語は、炭素数２から６のアルキル基において、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置換されたものを意味する。Ｃ２−６アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかの異性体のペンテンおよびヘキセンを含む。シスおよびトランス異性体の両方が含まれる。
【００８１】
「Ｃ２−６アルキニル」の語は、炭素数２から６のアルキル基において、炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に置換されたものを意味する。Ｃ２−６アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよび単純なペンチンおよびヘキシンの異性体を含む。
【００８２】
「Ｃ２−６アルカノイル」の語は、炭素数２から６のアシル基であって、１つの非末端炭素が＝Ｏ基によって置換されているものを意味する。Ｃ２−６アルカノイルは例えば、アセチル、１−および２−プロパノイル、１−、２−、および３−ブタノイル、１−、２−、３−および４−ペンタノイルおよび１−、２−、３−、４−および５−ヘキサノイルを含む。
【００８３】
「ハロゲン」の語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【００８４】
「Ａｒ」または「アリール」の語は、任意に１または複数の、Ｐｈ−Ｃ０−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｐｈ−Ｃ０−６アルコキシ；Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルコキシ；ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ１５Ｒ１６；Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＲ１７、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮ（Ｒ１７）２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されたフェニルまたはナフチルを意味する；ここでＲ１５およびＲ１６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｐｈ−Ｃ０−６アルキル、ナフチル−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；Ｒ１７はフェニル、ナフチル、またはＣ１−６アルキルである。
【００８５】
本明細書において用いる「Ｈｅｔ」または「複素環」は、飽和または不飽和の、炭素原子および１から３のＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなり、安定な５−７員環の単環式、安定な７−１０員環の二環式、または安定な１１−１８員環の三環式複素環を表し、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、そして上記の複素環がベンゼン環に融合したあらゆる二環式基を含む。複素環に、あらゆるヘテロ原子または炭素原子が結合して安定な構造を形成していてもよく、任意に１または２の、Ｃ０−６Ａｒ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＲ１７、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される部分で置換されていてもよく、ここでＲ１７はフェニル、ナフチル、またはＣ１−６アルキルである。そのような複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、１−オキソ−ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，８ナフチリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンズオキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、および、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれ、これらは通常の化学合成によって入手でき、安定な物である。本明細書において用いるヘテロ原子の語は、酸素、窒素および硫黄のことである。
【００８６】
本出願においてＣ０の語は、置換基がないことを意味する；例えば、部分ＡｒＣ０−６アルキルにおいて、Ｃが０である場合は、該置換基はＡｒ、例えばフェニルである。逆に部分ＡｒＣ０−６アルキルが特定の芳香族基、例えばフェニルである場合、Ｃの値は０である。
【００８７】
特定のラジカル基が本明細書において略称される。ｔ−Ｂｕは第三ブチルラジカルを表し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを表し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルラジカルを表し、Ｐｈはフェニルラジカルを表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルラジカルを表す。
【００８８】
特定の試薬が本明細書において略称される。ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
【００８９】
（調製方法）
一般式Ｉの化合物は、スキーム１−１１において概説するのと類似の方法で調製することができる。
【００９０】
水素化ナトリウムなどの塩基および５−ブロモ−１−ペンテンによる、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリルカルバメート（１）のアルキル化によりジエン２が生じる。２を２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモリブデン(molybenum)−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシド）またはGrubbsによって開発されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）−ジクロリドオレフィン複分解触媒のいずれかで処理することによりアゼピン３が生じる。ｍ−ＣＰＢＡなどの当該技術分野で一般に用いられている標準的な酸化剤による３のエポキシ化により、エポキシド４が生じる。ナトリウムアジドなどの試薬による求核性エポキシド開環によってアジドアルコール（図示せず）が生じ、これはメタノール中の１，３−プロパンジチオールおよびトリエチルアミンなどの当該技術分野で一般的に用いられている条件下で、あるいは、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下での水素ガスにより、アミノアルコール５へと還元される。ＥＤＣなどのカップリング剤の存在下でＣｂｚ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸などの酸で５をアシル化し、次いで酸性条件下でＢＯＣ保護基を除去することにより、アミン塩６が生じる。Ｃｂｚ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸による６のカップリングがＥＤＣなどのカップリング剤によって行われて中間体アルコール（図示せず）が生じ、これはＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジンイオウトリオキシド複合体などの酸化剤によって酸化されてケトン７が生じる。
【００９１】
【化１１】
2005513083.tif 000012
【００９２】
試薬および条件：ａ．）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンテン、ＤＭＦ；ｂ．）２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモリブデン−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシド）またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド触媒、トルエン  ｃ．）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ．）ＮａＮ３、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ；ｅ．）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ｆ．）Ｃｂｚ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇ．）ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ；ｈ．）Ｃｂｚ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉ．）ピリジンイオウトリオキシド複合体、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ。
【００９３】
Ｒ１およびＲ２がアミドである一般式Ｉの化合物は、スキーム２に概説する一般方法によって調製できる。水素化ナトリウムなどの塩基および５−ブロモ−１−ペンテンによるＮ−Ｃｂｚアリルアミン（８）のアルキル化により、ジエン９が生じる。Grubbsによって開発されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドオレフィン複分解触媒によって９を処理することによりアゼピン１０が生じる。ｍ−ＣＰＢＡなどの当該技術分野において一般的に用いられる標準的酸化剤による１０のエポキシ化により、エポキシド１１が生じる。求核性エポキシド開環は、ナトリウムアジドなどの試薬によって行われ、アジドアルコール（図示せず）が生じ、これはトリエチルアミンの存在下でのプロパンジチオールなどの還元剤によって還元されてアミノアルコール１２が生じる。Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸およびＥＤＣなどのカップリング剤による１２のアシル化およびその後の水素化分解条件下でのＣｂｚ保護基の除去によりアミン１３が生じる。カルボン酸と１３のカップリングがＥＤＣなどのカップリング剤によって行われ、その後、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの酸により、酸に不安定なＮ−Ｂｏｃ保護基を除去することにより中間体１４が生じる。１４のアシル化がＥＤＣなどの当該技術分野で一般的に用いられるカップリング剤の存在下でカルボン酸により行われ、中間体アルコール（図示せず）が生じ、これはＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジンイオウトリオキシド複合体などの酸化剤によって酸化されてケトン１５が生じる。
【００９４】
【化１２】
2005513083.tif 000013
【００９５】
試薬および条件：ａ．）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンテン、ＤＭＦ；ｂ．）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）−ジクロリド触媒、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ．）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ．）ＮａＮ３、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ；ｅ．）プロパンジチオール、ＣＨ３ＯＨ、ＴＥＡ；ｆ．）Ｂｏｃ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇ．）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；ｈ．）Ｒ１ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＲ１ＣＯＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉ．）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ；ｊ．）Ｒ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｋ．）ピリジンイオウトリオキシド複合体、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ。
【００９６】
Ｒ２がアルキル、尿素またはスルホンアミド基でありＲ１がアミドである一般式Ｉの化合物は、スキーム３に概説した一般方法によって調製できる。１３の還元的アミノ化はアルデヒドによる処理およびその後のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤による処理によって行われる。次いで酸性条件下でのＮ−Ｂｏｃ基の脱保護によりアミン塩１６が生じる。酸クロリドまたはＥＤＣなどの当該技術分野で一般的に用いられているカップリング剤の存在下でのカルボン酸による１６のカップリング、その後の中間体アルコール（図示せず）のピリジンイオウトリオキシド複合体などの酸化剤による酸化によってケトン１７が生じる。別法としてイソシアナートによるアミン１３の処理およびその後のＮ−Ｂｏｃ基の脱保護によりアミン塩１８が生じる。アシル化および酸化によってケトン１９が生じる。さらにアミン１３の誘導体化がスルホニルクロリドによる処理によって行われ、その後Ｎ−Ｂｏｃ基の脱保護によりアミン塩２０が生じる。アシル化および酸化によってケトン２１が生じる。
【００９７】
【化１３】
2005513083.tif 000014
【００９８】
試薬および条件：ａ．）Ｒ１ＣＨＯ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３；ｂ．）ＨＣｌ；ｃ．）Ｒ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ．）ピリジンイオウトリオキシド複合体、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ；ｅ．）Ｒ１ＮＣＯ、塩基；ｆ．）Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【００９９】
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２’，４−トリジューテリオ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド３１および３２の個々のジアステレオマーはスキーム４に概説するように調製できる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での５−ブロモ−１−ペンテンによる、アリルカルバミン酸ベンジルエステル２２のアルキル化により、ジエン２３が生じる。Grubbsによって開発されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドによる、ジエン２３の処理により、２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル２４が生じる。アゼピン２４のエポキシ化は、ｍ−ＣＰＢＡなどの当該技術分野で一般的に用いられている標準的酸化剤によって行われてエポキシド２５が生じる。２５の求核性エポキシド開環がナトリウムアジドなどの試薬によって行われ、アジドアルコール（図示せず）が生じる。メタノール中の１，３−プロパンジチオールおよびトリエチルアミンまたはテトラヒドロフランおよび水中のトリフェニルホスフィンなどの当該技術分野で一般的に用いられている条件下で、中間体アジドアルコールをアミノアルコール２６へと還元することが出来る。２６のアシル化はＥＤＣなどのカップリング剤の存在下でのＮ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸などの酸によって行われる。１０％Ｐｄ／Ｃの存在下での水素ガスによるベンジルオキシカルボニル保護基の除去により、アミン２７が生じる。アミン２７をトリエチルアミンまたは飽和重炭酸ナトリウムおよびＣＨ２Ｃｌ２の存在下で２−ピリジンスルホニルクロリドで処理し、その後酸性条件下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより２８が生じる。ベンゾフラン−２−カルボン酸と２８のカップリングがＥＤＣなどのカップリング剤によって行われて中間体アルコール２９が生じる。アルコール２９を、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のイオウトリオキシドピリジン複合体などの酸化剤で酸化することによりケトン３０がジアステレオマーの混合物として生じる。
【０１００】
【化１４】
2005513083.tif 000015
【０１０１】
試薬および条件：ａ．）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンテン、ＤＭＦ；ｂ．）−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）−ジクロリド、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ．）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ．）ＮａＮ３、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ；ｅ．）１，３−プロパンジチオール、ＴＥＡ、メタノール；ｆ．）Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇ．）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；ｈ．）２−ピリジンスルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉ．）４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン、メタノール；ｊ．）ベンゾフラン−２−カルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｋ．）ピリジンイオウトリオキシド複合体、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ。
【０１０２】
本発明の、四級化(quaternized)、４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物はスキーム５にしたがって便宜に調製できる。当業者であればスキーム５からどのようにして本発明の四級化、４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物を作成すればよいか理解できるであろう。１３の還元的アミノ化は、アルデヒドによる処理、およびその後のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理によって行うことが出来る。次いで酸性条件下でＮ−Ｂｏｃ基を脱保護することによりアミン塩１６が生じる。１６を、ＥＤＣなどの当該技術分野で一般的に用いられているカップリング剤の存在下で酸クロリドまたはカルボン酸で処理し、次いで中間体アルコール（図示せず）をピリジンイオウトリオキシド複合体などの酸化剤で酸化することによってケトン１７が生じる。アミン１７の四級化はヨードメタンなどのアルキル化剤による処理によって行われ、四級アミン塩４１が生じる。
【０１０３】
【化１５】
2005513083.tif 000016
【０１０４】
試薬および条件：ａ．）Ｒ１ＣＨＯ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３；ｂ．）ＨＣｌ；ｃ．）Ｒ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ．）ピリジンイオウトリオキシド複合体、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ；ｅ．）ヨードメタン
【０１０５】
本発明の６−メチル−４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物は、スキーム６にしたがって便宜に調製することができる。２−メチル−ペント−４−エン酸エチルエステルを、アルデヒドへの還元、アリルアミンによる還元的アミノ化、２−ピリジルスルホニルクロリドによるスルホニル化、およびGrubbs'触媒によるオレフィン複分解によって、Ｎ−２−ピリジンスルホニル−アザピンに変換する。ｍＣＰＢＡによるエポキシ化によってカラムクロマトグラフィーで分離可能なエポキシドの混合物が生じる。synエポキシドをナトリウムアジドによる開裂、次いでトリフェニルホスフィンによる還元によってアミノアルコールに変換する。遊離アミンをＢｏｃ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸およびＨＢＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング剤によってアシル化し、次いでＨＣｌによってＢｏｃ基を脱保護し、様々な芳香族カルボン酸およびＨＢＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング剤によってアシル化することにより中間体アルコールが生じる。最後にDess-Martinペリオジナンによって酸化し、ＨＰＬＣにかけると所望のケトンが生じる。
【０１０６】
【化１６】
2005513083.tif 000017
【０１０７】
本発明の７−メチル−４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物はスキーム７にしたがって便宜に調製することができる。カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニノール（Ｃｂｚ−Ｄ−アラニノール）をまずヨウ化物に変換し、これを銅（Ｉ）触媒と共にアリルグリニヤール試薬または類似のアリル有機金属試薬と反応させる。アミンを次にアリルヨウ化物でアルキル化する。次にGrubbs'触媒を用いて閉環複分解によってアザピン環を形成する。アルケンのエポキシ化およびその後のジアステレオマーの分離、ナトリウムアジドによるマイナー成分のエポキシド開裂により中間体アジドアルコールが生じる。アジドの還元およびその後のＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸などの１Ｎ−保護シクロアルカン−カルボン酸およびＨＢＴＵまたはＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬によるアミンのアシル化、そしてＣｂｚの脱保護によって中間体二級アミンが生じ、これは次いで塩化スルホニルによってスルホニル化される。Ｂｏｃ基の脱保護および、カルボン酸およびＨＢＴＵまたはＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬によるアシル化、そして最後にDess-Martinペリオジナンまたはトリエチルアミンとのイオウトリオキシドピリジン複合体などの酸化剤による二級アルコールからケトンへの酸化によって所望の生成物が生じる。
【０１０８】
【化１７】
2005513083.tif 000018
【０１０９】
本発明の２，２−４−トリデウトロ−４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物はスキーム８にしたがって便宜に調製することができる。重水素化阻害剤は、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドなどの親阻害剤から、トリエチルアミンなどの塩基による処理およびＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏなどの重水素化プロトン性溶媒中で数日間攪拌することによって調製できる。
【０１１０】
【化１８】
2005513083.tif 000019
【０１１１】
本発明の７−メチル−４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物はスキーム９にしたがって便宜に調製することができる。スキーム３に記載のように、中間体（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イル）−２−メチル−プロピオンアミドを、プロピオンアルデヒドなどのアルデヒドまたはケトンによって還元的アミノ化し、次いで水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理する。Ｂｏｃ基を脱保護し、その後、２−フランカルボン酸、ＨＢＴＵ、ＮＭＭなどのアシル化剤でアシル化し、イオウトリオキシド−ピリジンなどの酸化剤で第２アルコールからケトンへと最終酸化すると、所望の生成物が生じる。
【０１１２】
【化１９】
2005513083.tif 000020
【０１１３】
本発明の７−メチル−４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物はスキーム１０にしたがって便宜に調製することができる。スキーム３に記載の、中間体１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イル）−アミドを（Ｓ）−（−）−２−イソシアナート−４−メチル吉草酸メチルエステルなどのイソシアナートによってアシル化する。Ｂｏｃ基の脱保護、その後のベンゾフラン−２−カルボン酸、ＨＢＴＵ、ＮＭＭなどのアシル化剤によるアシル化、そしてDess-Martinペリオジナートまたはイオウトリオキシド−ピリジンなどの酸化剤による二級アルコールからケトンへの最終酸化により、所望の生成物が生じる。
【０１１４】
【化２０】
2005513083.tif 000021
【０１１５】
本発明の５−メチル−４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物はスキーム１１にしたがって便宜に調製することができる。Ｃ−５メチルアゼピノン、４，５（Ｒ，Ｓ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド、（実施例６１）の合成を以下のスキーム７に概説する。クロトン酸エチル７−１へのニトロメタンのマイケル付加、その後の水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ−Ｈ）などの還元剤での中間体エステルの還元によりアルデヒド７−２が生じる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下でのＮ−ベンジルエタノールアミンによる７−２の還元的アミノ化により、ニトロアルコール７−３が生じる。当該技術分野で一般的に用いられているＤＭＳＯおよびオキサリルクロリドなどの酸化剤を用いた７−３の酸化、その後の粗中間体アルデヒドのトリエチルアミンなどの塩基による処理が、ニトロ−アルドール反応をもたらしアゼパノール７−４が生じる。塩酸の存在下での亜鉛によるニトロ基の還元、次いでその結果生じるアミンの当該技術分野で一般的に用いられているＥＤＣなどのカップリング剤の存在下でのＮ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸によるカップリングにより中間体７−５が生じる。炭素上の１０％Ｐｄなどの触媒の存在下での水素ガスによるＮ−ベンジル部分の還元的除去、次いでＮ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下での塩化スルホニルでのスルホニル化によりスルホンアミド中間体７−６が生じる。酸性条件下でＮ−Ｂｏｃ保護基を除去し、その結果生じるアミン塩をベンゾフラン−２−カルボン酸でカップリングし、そしてピリジンイオウトリオキシド複合体またはDess-Martinペリオジナンなどの当該技術分野で一般的に用いられている酸化剤によるアルコールの酸化により、ケトン７が生じる。７−７の個々のジアステレオマーはＨＰＬＣ法により分離でき、ジアステレオマー７−８、７−９、７−１０および７−１１が生じる。
【０１１６】
【化２１】
2005513083.tif 000022
【０１１７】
本明細書において用いる開始物質は市販のアミノ酸または当業者に周知の一般方法によって調製できるものであり、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、Vol. I-VI (Wiley-Interscienceによって公表)などの参考文献に見出すこと出来る。
【０１１８】
アミド結合を形成するためのカップリング方法は一般に当該技術分野において周知のものである。一般的にBodansky et al.、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS、Springer-Verlag、Berlin、1984; E. Gross and J. Meienhofer、THE PEPTIDES、Vol. 1、1-284 (1979); および J.M. Stewart and J.D. Young、SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS、2d Ed.、Pierce Chemical Co.、Rockford,Ill.、1984に記載されているペプチド合成方法は該技術を例示するものであり、引用により本出願にその内容が含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物を調製する合成方法は、しばしば反応性官能性をマスクするため、あるいは望ましくない副反応を最小化するために保護基を用いる。そのような保護基は一般にGreen、T.W、PROTECTIVE GRPUPS IN ORGANIC SYNTHESIS、John Wiley & Sons、New York (1981)に記載されている。「アミノ保護基」という語は、一般に、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基および当該技術分野で知られているその誘導体を指す。保護および脱保護の方法、およびアミノ保護基のその他の部分への置換の方法は周知である。
【０１２０】
式Ｉの化合物の酸付加塩は親化合物および過剰の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸などから好適な溶媒中で、標準的方法で調製することができる。分子内塩または双性イオンからの化合物も許容される。カチオン塩は親化合物を過剰のアルカリ試薬、例えば、適当なカチオンを含む、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなど、または適当な有機アミンで処理することにより調製できる。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４＋などのカチオンは医薬上許容される塩において存在するカチオンの具体例である。ハライド、スルフェート、ホスフェート、アルカノアート（アセテートおよびトリフルオロアセテートなど）、ベンゾエートおよびスルホナート（メシレートなど）は医薬上許容される塩において存在するアニオンの具体例である。四級アンモニウム塩は、親アミン化合物を、ヨウ化メチルなどの過剰のハロゲン化アルキルで処理することにより調製される。
【０１２１】
本発明はまた、式Ｉによる化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。したがって式Ｉの化合物は、医薬の製造において使用できる。上記の様に調製される式Ｉの化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥散剤として製剤することが出来る。散剤は使用前に好適な希釈剤またはその他の医薬上許容される担体の添加によって再構成すればよい。液体製剤は、緩衝、等張、水溶液とすればよい。好適な希釈剤の例としては通常の等張食塩水、標準５％デキストロース水溶液、または緩衝酢酸ナトリウムまたは緩衝酢酸アンモニウム溶液が挙げられる。そのような製剤は特に非経口投与に好適であるが、経口投与に用いてもよく、吸入用の計量用量吸入器または噴霧器に含ませてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するのが望ましい。
【０１２２】
また、これらの化合物は、経口投与用にカプセル剤、錠剤としてもよいし、乳濁液またはシロップ中に調製してもよい。医薬上許容される固体または液体の担体を添加して組成物を増強または安定化、あるいは組成物の調製を容易にしてもよい。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水および水が含まれる。担体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放物質を単独で、またはワックスと共に含んでいてもよい。固体担体の量は変動するが、好ましくは用量単位当たり約２０ｍｇから約１ｇの間である。医薬調製物は、錠剤形態用には必要であれば、製粉、混合、造粒、および加圧；硬ゼラチンカプセル形態用には製粉、混合および充填を含む薬学の通常の技術にしたがって製造すればよい。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル剤、乳濁液、水性または非水性懸濁液の形態とすればよい。そのような液体製剤は、直接経口で、あるいは軟ゼラチンカプセルに充填して投与すればよい。
【０１２３】
直腸投与用には、本発明の化合物を、ココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と混合すればよく、坐薬中に成形すればよい。
【０１２４】
新規な中間体
上記スキーム１−１１に示した式Ｉの化合物の調製方法を参照すると、当業者であれば本発明には、式Ｉの化合物を作るのに必要なすべての新規な中間体が含まれるのが理解されるであろう。具体的には、本発明は式ＩＩの化合物、
【化２２】
2005513083.tif 000023
［式中：
Ｒ１は
【化２３】
2005513083.tif 000024
であり；
Ｒ２は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化２４】
2005513083.tif 000025
【化２５】
2005513083.tif 000026
【化２６】
2005513083.tif 000027
；およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ７は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−、
からなる群から選択され；
Ｒ８は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ９は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−ＣＯＯＨ、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０は独立に：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１１は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１２は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ１３は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｒ’’’は：Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、
からなる群から選択され；
Ｚは：Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２、
からなる群から選択され；
ｎは１から５の整数である；］
および医薬上許容されるその塩、水和物および溶媒和化合物を提供する。
【０１２５】
以下の化合物は好適な新規な中間体である：
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド；および、
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド。
【０１２６】
本発明の化合物の合成方法
上記のスキーム１−１１を参照すると、本発明は、適当な式（ＩＩ）の化合物を酸化剤で酸化して式（Ｉ）の化合物をジアステレオマーの混合物として提供する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。好ましくは酸化剤は、Dess-MartinペリオジナンまたはＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジンイオウトリオキシド複合体である。
【０１２７】
スキーム８を参照し、本発明はまた、式（Ｉ）の重水素化化合物の合成方法を提供する。具体的には、重水素化異性体を所望の場合は、酸化工程の後に、さらに重水素化剤によりプロトン化異性体を重水素化することにより、式（Ｉ）の重水素化化合物をジアステレオマーの混合物として提供する工程を、合成工程に加える。好ましくは重水素化剤はトリエチルアミン中のＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ（１０：１）である。
【０１２８】
該方法はさらに分離手段、好ましくは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により式（Ｉ）のジアステレオマーを分離する工程を含む。
【０１２９】
（本発明の有用性）
式Ｉの化合物はプロテアーゼ阻害剤、具体的にはシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤、より具体的にはシステインプロテアーゼの阻害剤、さらに具体的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤、さらにより具体的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤、もっとも具体的にはカテプシンＫの阻害剤として有用である。本発明はまた、該化合物の医薬組成物および医薬製剤を含む、該化合物の有用な組成物および製剤を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物、特に好ましくは１−アミノ−１−アシルシクロヘキサン化合物は１−アミノ−１−アシルシクロヘキサンの替わりにロイシンを含む構造的に類似の化合物と比較して、カテプシンＬ、ＳおよびＢよりも、カテプシンＫに良好な選択性を示す。
【０１３１】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼが関連する疾患の治療に有用であり、該疾患には、肺細胞カリニ(pneumocystis carinii)、トルプサノーマ・クルジ(trypsanoma cruzi)、トリプサノーマ・ブルセイ (trypsanoma brucei)およびクリチジア・フシキュラータ(Crithidia fusiculata)による感染症；および、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症などが含まれ、特にカテプシンＫが関与する疾患、とりわけ過剰の骨減少または軟骨減少の疾患が含まれ、これには骨粗しょう症、歯肉炎および歯周病を含む歯肉疾患、関節炎が含まれ、より具体的には骨関節炎および関節リウマチ、パジェット病；悪性の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患が含まれる。
【０１３２】
転移性の腫瘍細胞もまた典型的に、周囲のマトリックスを分解するタンパク分解酵素を高レベルで発現し、ある種の腫瘍および転移性腫瘍症は本発明の化合物によって効果的に治療できる。
【０１３３】
本発明はまた、プロテアーゼ、具体的にはシステインおよびセリンプロテアーゼ、より具体的にはシステインプロテアーゼ、さらに具体的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより具体的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの病的レベルによって引き起こされる疾患の治療方法を提供し、該方法は本発明の化合物を、それを必要とする動物、特に哺乳類、とりわけヒトに投与する工程を含む。本発明は特に病的レベルのカテプシンＫによって引き起こされる疾患の治療方法を提供し、該方法は本発明の化合物を含むカテプシンＫの阻害剤を、それを必要とする動物、特に哺乳類、とりわけヒトに投与する工程を含む。本発明は特に肺細胞カリニ(pneumocystis carinii)、トルプサノーマ・クルジ(trypsanoma cruzi)、トリプサノーマ・ブルセイ (trypsanoma brucei)およびクリチジア・フシキュラータ(Crithidia fusiculata)による感染症；および、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症を含むシステインプロテアーゼが関与する疾患、特にカテプシンＫが関与する疾患、とりわけ骨粗しょう症、歯肉炎および歯周病を含む歯肉疾患、関節炎、より具体的には骨関節炎および関節リウマチ、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患が含まれる、過剰の骨減少または軟骨減少の疾患の治療方法を提供する。
【０１３４】
本発明はさらに骨粗しょう症の治療方法または骨減少の阻害方法を提供し、該方法は有効な量の式Ｉの化合物を、単独でまたはビスホスホネート（即ちアレンドロネート(allendronate)などのその他の骨再吸収阻害剤、ホルモン補充療法、抗−エストロゲンまたはカルシトニンと組み合わせて、患者に内部投与することを含む。さらに本発明の化合物および骨形態形成タンパク質であるイプロフラボンなどのタンパク同化剤による治療を、骨減少防止または骨量増加に用いることが出来る。
【０１３５】
急性治療用には、式Ｉの化合物の非経口投与が好ましい。水または通常の塩水中の５％デキストロース中の本化合物の経静脈内投与、または好適な賦形剤との類似の製剤が最も効果的であるが、筋肉内大量瞬時投与も有用である。典型的には非経口用量は、薬剤の血漿濃度をカテプシンＫの阻害に有効な濃度に維持するように、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり；好ましくは０．１から２０ｍｇ／ｋｇである。本化合物は一日に１から４回、一日の全用量が約０．４から約４００ｍｇ／ｋｇ／日に達するレベルで投与する。治療上有効な本発明の化合物の正確な用量、およびそのような化合物が最適に投与される経路は、治療効果を奏するために要求される濃度と、薬剤の血中レベルを比較することにより、当業者によって簡単に決定することが出来る。
【０１３６】
本発明の化合物は、薬剤の濃度が骨再吸収を阻害するのに十分になるよう、あるいは本明細書に開示したその他の治療指標を達成するために十分になるよう、患者に経口的に投与してもよい。典型的には本化合物を含有する医薬組成物は経口用量約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇで、患者の病状に対応するように投与される。好ましくは経口用量は約０．５から約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３７】
本発明によって本発明の化合物を投与した場合、許容されない毒性効果は見られない。
【０１３８】
生物アッセイ
本発明の化合物を、所与の医薬効果を奏するために要求される化合物の濃度を決定するためにいくつかの生物アッセイのいずれかにおいて試験すればよい。
【０１３９】
カテプシンＫタンパク分解触媒活性の測定
カテプシンＫについてのすべてのアッセイはヒト組換え酵素を用いて行った。動力学定数の決定のための標準アッセイ条件には、蛍光発生ペプチド基質、典型的にはＣｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５中で測定した。ストック基質溶液は、ＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭの濃度で調製し、アッセイにおける最終基質濃度は２０μＭとした。すべてのアッセイにおいて１０％ＤＭＳＯを含めた。独立した実験によりこのレベルのＤＭＳＯは酵素活性または動力学定数に影響を及ぼさないことが判明した。すべてのアッセイを外界温度で行った。生成物蛍光（励起３６０ｎＭ；発光４６０ｎＭ）をPerceptive Biosystems Cytofluor II 蛍光プレートリーダーでモニターした。生成物反応進行曲線をＡＭＣ生成物の形成後、２０から３０分に作成した。
【０１４０】
阻害研究
潜在的阻害剤を反応進行曲線方法を用いて評価した。アッセイは様々な濃度の被験化合物の存在下で行った。阻害剤と基質を含む緩衝溶液に酵素を添加することによって反応を開始させた。阻害剤の存在下での反応進行曲線の形に応じて２つの方法のうち１つによってデータ分析を行った。その反応進行曲線が直線状である化合物については見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）を等式１によって計算した (Brandt et al.,Biochemitsry、1989、28、140):
ｖ＝ＶｍＡ／［Ｋａ（１＋Ｉ／Ｋｉ，ａｐｐ）＋Ａ］    （１）
ここでｖは反応速度であり、最大速度がＶｍである。Ａはミカエリス定数がＫａである基質の濃度であり、Ｉは阻害剤の濃度である。
【０１４１】
時間依存的阻害の特徴である、反応進行曲線が下向きに弯曲した化合物については、個々のセットからのデータを分析して等式２によりＫｏｂｓを得た。
［ＡＭＣ］＝ｖｓｓｔ＋（ｖ０−ｖｓｓ）［１−ｅｘｐ（−ｋｏｂｓｔ）］／ｋｏｂｓ
（２）
ここで［ＡＭＣ］は時間ｔまでに形成された生成物の濃度であり、ｖ０は開始反応速度であり、ｖｓｓは最終定常状態速度である。ｋｏｂｓの値を阻害剤濃度の線形関数として分析し、時間依存性阻害を表すみかけの二次速度定数（ｋｏｂｓ／阻害剤濃度またはｋｏｂｓ／［Ｉ］）を得た。この動力学処理についての完全な議論は (Morrison et al.、Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol.、1988、61、201)に詳細に記載されている。
【０１４２】
このアッセイはシステインプロテアーゼ、この場合は特にカテプシンＫおよびカテプシンＬ、ＳおよびＢの阻害剤のアフィニティーを測定するものである。当業者であればＫｉ値が１マイクロモルより小である化合物はさらなる研究のための潜在的リード化合物であると考えるであろうし、Ｋｉ値が１００ｎＭより小である化合物は、許容できる病理学／毒物学プロフィールおよびインビボ活性を示す薬剤開発の薬剤候補であると考えるであろう。
【０１４３】
以下の表１は本発明の選択された化合物についての阻害アッセイデータを提供する。これらのデータは本発明の化合物が効果的にカテプシンＫを阻害することを示す。これらのデータはまた、本発明の化合物がカテプシンＬ、ＳまたはＢへの結合と比較してカテプシンＫへの結合に高度に特異的であることを示す。
【０１４４】
ヒト破骨細胞再吸収アッセイ
骨巨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコットを液体窒素貯蔵物から取りだし、迅速に３７℃に昇温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によってＲＰＭＩ−１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中に１：３に希釈したマウス抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体で置換し、氷上で３０分間インキュベートした。細胞懸濁液を頻繁に混合した。
【０１４５】
細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４°Ｃ）によって冷却ＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、滅菌１５ｍＬ遠心管に移した。単核細胞の数を改良Neubauer計数チャンバ中で数えた。
【０１４６】
ヤギ抗−マウスＩｇＧでコーティングされた十分な磁性ビーズ（５／単核細胞）をそのストックボトルから取り出し、５ｍＬの新鮮な培地に入れた（これにより毒性のアジド保存料を洗い出す）。ビーズを磁石に固定化することによって培地を除き、新鮮な培地で置換した。
【０１４７】
ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートした。懸濁液を頻繁に混合した。ビーズでコーティングされた細胞を磁石上に固定化し、残りの細胞（破骨細胞の豊富な画分）をデカントして滅菌５０ｍＬ遠心管に上清を移した。ビーズでコーティングされた細胞に新鮮な培地を添加してトラップされた破骨細胞を取り出した。この洗浄工程を１０回繰り返した。ビーズでコーティングされた細胞は破棄した。
【０１４８】
破骨細胞を計数チャンバで数えた。チャンバに試料を入れるために大口径使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いた。細胞を遠心分離によりペレットにし、破骨細胞の密度を、１０％ウシ胎仔血清および１．７ｇ／Ｌ炭酸水素ナトリウムを補充したＥＭＥＭ培地中で１．５ｘ１０４／ｍＬに調整した。細胞懸濁液の３ｍＬのアリコット（１処理当たり）をデカントして１５ｍＬ遠心管に移した。これらの細胞を遠心分離によってペレットにした。各遠心管に３ｍＬの適当な処理を加えた（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈した）。適当な媒体対照、即ち陽性対照（１００μｇ／ｍＬに希釈した８７ＭＥＭ１）およびアイソタイプ対照（１００μｇ／ｍＬに希釈したＩｇＧ２ａ）も含めた。遠心管を３７℃で３０分間インキュベートした。
【０１４９】
細胞の０．５ｍＬのアリコットを４８穴プレート中の無菌歯質切片に播種し、３７℃で２時間インキュベートした。各処理につき４連でスクリーニングした。切片を温かいＰＢＳ（６穴プレート中で１０ｍＬ／ウェル）を６回交換して洗浄し、新たな処理または対照に置き、３７℃で４８時間インキュベートした。切片をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、２％グルタールアルデヒド（０．２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中で５分間固定し、その後水で洗浄し、緩衝液中で３７℃で５分間インキュベートした。切片を冷水で洗浄し、冷酢酸緩衝液／ファーストレッドガーネット中で４℃で５分間インキュベートした。過剰の緩衝液を吸引し、切片を乾燥させた後水で洗浄した。
【０１５０】
ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡法によって計数し、超音波処理によって歯質表面から取り出した。くぼみの体積をNikon/Lasertec ILM21W共焦点顕微鏡を用いて測定した。
【０１５１】
（表１）
アッセイデータ
１）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（実施例１）：
Ｋｉ＝１．４ｎＭ（ヒトカテプシンＫ）
Ｋｉ＝２３９ｎＭ（ヒトカテプシンＬ）
Ｋｉ＝３９０ｎＭ（ヒトカテプシンＳ）
Ｋｉ＝９２６ｎＭ（ヒトカテプシンＢ）
２）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（実施例１参照）：
Ｋｉ＝＞２６ｎＭ（ヒトカテプシンＫ）、試料から完全にはＳ異性体が除去されていなかったと考えられる。
３）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（実施例２）：
Ｋｉ＝０．５８ｎＭ（ヒトカテプシンＫ）
Ｋｉ＝２７０ｎＭ（ヒトカテプシンＬ）
Ｋｉ＝６３２ｎＭ（ヒトカテプシンＳ）
Ｋｉ＝４３４ｎＭ（ヒトカテプシンＢ）
４）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド（実施例３）：
Ｋｉ＝１．８ｎＭ（ヒトカテプシンＫ）
Ｋｉ＝１２４ｎＭ（ヒトカテプシンＬ）
Ｋｉ＝３１７ｎＭ（ヒトカテプシンＳ）
Ｋｉ＝１９８ｎＭ（ヒトカテプシンＢ）
５）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（実施例５）：
Ｋｉ＝０．３ｎＭ（ヒトカテプシンＫ）
Ｋｉ＝６９ｎＭ（ヒトカテプシンＬ）
Ｋｉ＝１７５ｎＭ（ヒトカテプシンＳ）
Ｋｉ＝１７３ｎＭ（ヒトカテプシンＢ）
【０１５２】
一般方法
核磁気共鳴スペクトルはそれぞれBruker AM 250 または Bruker AC 400 分光計を用いて２５０または４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシド、およびＣＤ３ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランから１００万分の１低磁場の部分で報告する。ＮＭＲデータについての略語は、以下の通り：ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルは、Perkin-Elmer 683 赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＴＲ）スペクトルは、 Nicolet Impact 400 D赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは転送方式で記録し、バンドの位置は波数の逆数（ｃｍ−１）で記録した。マススペクトルは、VG 70 FE、PE Syx API III、またはVG ZAB HF装置でとり、高速原子衝撃（ＦＡＢ）イオン化法または熱スプレー（ＥＳ）イオン化法を用いた。元素分析はPerkin-Elmer 240C 元素分析器を用いて得た。融点はThomas-Hoover 融点装置でとり、未補正である。すべての温度は摂氏温度で報告する。
【０１５３】
薄層クロマトグラフィーには、Analtech シリカゲル GF および E. Merck シリカゲル 60 F-254 薄層プレートを用いた。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力(gravity)クロマトグラフィーはともに、 E. Merck Kieselgel 60 (230-400 メッシュ) シリカゲルで行った。
【０１５４】
示した場合、特定の物質はthe Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin、Chemical Dynamics Corp.、South Plainfield、New Jersey、および Advanced Chemtech、Louisville、Kentuckyから購入した。
【０１５５】
実施例
以下の合成例において、温度は摂氏温度（℃）である。特にことわりのない場合、開始物質はすべて市販の供給源から得た。さらに詳述しなくても、当業者であれば先の記載によって本発明を完全に利用することが出来よう。これらの実施例は、本発明を例示するためのものであり、その範囲を限定するものではない。本発明者らの確保したいものについては請求の範囲を参照されたい。
【０１５６】
実施例１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化２７】
2005513083.tif 000028
【０１５７】
ａ．）アリル−ペント−４−エニル−カルバミル酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中のＮａＨ（９０％ＮａＨを、１．８３ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液にベンジルアリル−カルバミル酸ベンジルエステル（７．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でおよそ１０分間撹拌し、それに５−ブロモ−１−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を４０℃におよそ４時間加熱し、そして反応をジクロロメタンと水に分配した。有機層を水（２回）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサン）により表題の化合物１０．３グラムを油として得た: ＭＳ（ＥＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
ｂ．）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中のアリル−ペント−４−エニル−カルバミル酸ベンジルエステル（５０ｇ）の溶液に、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）−ジクロリド（５．０ｇ）を添加した。反応を、ＴＬＣ分析による測定により完了するまで加熱、還流した。反応を減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（５０％ジクロロメタン：ヘキサン）により、表題の化合物３５ｇを得た：ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
ｃ．）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００  ｍｌ）中の２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１４．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を添加し、ｍＣＰＢＡ（２９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。室温で４時間攪拌した後、１５％ＮａＯＨ、飽和Ｋ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。反応混合物をロータリー・エバポレータによって濃縮し、表題の化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６０】
ｄ．）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール：水（８：１溶液）中の８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（１．５８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析により開始エポキシドの完全な消費が観察されるまで、反応を４０℃に加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残りの溶液を酢酸エチルとｐＨ４の緩衝液に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサン）により、表題の化合物（ＭＳ（ＥＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ＋））１．３ｇおよびトランス−４−ヒドロキシ−３−アジド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン０．１４ｇが生じた。
【０１６１】
ｅ．）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール中の４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．１ｍＬ、１１．３７ｍＬ）を添加した。ＴＬＣ分析により開始物質の完全な消費が観察されるまで反応を撹拌し、その後反応を減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール：ジクロロメタン）により表題の化合物０．７２ｇを得た：ＭＳ（ＥＩ）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
ｆ．）４−｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−メタノイル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１０ｍｌＤＭＦ中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のアミノアルコールの溶液に、ＨＢＴＵ（１．４７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．５７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（０．９５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して表題の化合物２．０ｇを得た：ＭＳ（ＥＩ）４９０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
ｇ．）［１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール中の４−｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−メタノイル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、触媒）の溶液に水素のバルーンを加えた。ＴＬＣ分析により開始物質の完全な消費が観察されるまで反応を攪拌した。反応をろ過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物１．０ｇを得た：ＭＳ（ＥＩ）３５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
ｈ．）｛１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物［１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリドスルホニルクロリド（０．２３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、そしてＮＭＭ（０．２６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過および濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２％メタノール：ジクロロメタン）により表題の化合物０．４４ｇが生じた：ＭＳ（ＥＩ）４９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
ｉ．）１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
１．４−ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物｛１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４．４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して表題の化合物４２０ｍｇを得た：ＭＳ（ＥＳ）３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
ｊ．）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド
ＤＭＦ中の１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のアミン塩の溶液に、ＮＭＭ（０．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２−ベンゾフランカルボン酸（１７３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析により反応が完了するまで反応を攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過および濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（３％メタノール：ジクロロメタン）により表題の化合物４００ｍｇが生じた：ＭＳ（ＥＩ）５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ｋ．）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Dess-Martin試薬（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を２時間撹拌し、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして１０％ＮａＨＣＯ３と１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１：１混合物、および塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（２％メタノール：ジクロロメタン）による精製により、表題の化合物（１２０ｍｇ、６０％収率）を得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．＝８．７０−８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．９８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７３（ｄ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｄ、１Ｈ）、３．８４−３．７９（ｄ、１Ｈ）、２．７４−２．６８（ｔ、１Ｈ）、２．３７−１．３７（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。この鏡像異性体をＨＰＬＣにより分離して鏡像異性体１および２を得た。鏡像異性体１：ＭＳ（ＥＩ）５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、鏡像異性体２：ＭＳ（ＥＩ）５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例２
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化２８】
2005513083.tif 000029
【０１６９】
「ベンゾフラン−２−カルボン酸」を「チエノ［３，２−ｂ］−チオフェン−２−カルボン酸」に置換する他は実施例１の方法にしたがって（Kukolja, Stjepan; et al. J.Med.Chem.1985,28,1896-1903に記載のように）、表題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：δ．＝８．７６−８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１１（ｄ、２Ｈ）、８．００−７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７−７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．５０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９１−３．８６（ｄ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５６１．２。
【０１７０】
実施例３
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化２９】
2005513083.tif 000030
【０１７１】
ａ．（（Ｒ）−２−ヨード−１−メチル−エチル）−カルバミル酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２３１ｍｌ）中のイミダゾール（１２．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。ヨウ素（２３．３ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。反応混合物は黄色になった後、かすかに褐色になった。５分後、（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミル酸ベンジルエステル（９．５９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に昇温し、３時間攪拌した。次にＨ２Ｏ（７ｍｌ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）とＨ２Ｏ（６００ｍｌ）に分配した。水層を再びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を次に水飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：Ｈ２Ｏの１：９溶液（１４０ｍｌ）、および塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した後、シリカゲルのプラグでろ過した。洗浄は、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５リットル）で行った。溶液を減圧下で濃縮し、固体をヘキサンで洗浄し、結果として得られた白色固体をさらに精製せずに次の反応に用いた（１１ｇ、７５％）。
【０１７２】
ｂ．（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エニル）−カルバミル酸ベンジルエステル
銅（Ｉ）ブロミド−ジメチルスルフィド（１．９３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を蒸留ＴＨＦ（２４ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。アリルマグネシウムクロリド（９．４ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、(Aldrich)）の溶液を滴下し、次いで溶液を３０分間攪拌した。蒸留ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（（Ｒ）−２−ヨード−１−メチル−エチル）−カルバミル酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を−４０℃に昇温し、２．５時間攪拌した。反応混合物を−４０℃で水飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍｌ）によってクエンチし、室温に昇温したところ、灰色の反応混合物が空色になった。ＴＨＦを減圧下で除去した。次にＥｔ２Ｏを添加して反応混合物をろ過して沈殿した固体を取り出した。固体をさらにＥｔ２Ｏで洗浄した。混合有機物を１０％ＮＨ４ＯＨ（３回）、そして塩水で抽出した。混合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した後、シリカゲルのプラグでろ過した。洗浄は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍｌ）で行った。溶液を減圧下で濃縮して結果として得られた無色の油をさらなる精製を行わずに次の反応に用いた（０．８ｇ、７３％）。
【０１７３】
ｃ．アリル−（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エニル）−カルバミル酸ベンジルエステル
（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エニル）−カルバミル酸ベンジルエステル（７９０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散、２７１ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１５分間攪拌した。アリルブロミド（１．２３ｇ、０．８８ｍｌ、１０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加した後、２Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを１に調整した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。混合有機物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄した。混合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）表題の化合物を無色の油として得た（８８３ｍｇ、９５％）。
【０１７４】
ｄ．２−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アリル−（１−メチル−ペント−４−エニル）−カルバミル酸ベンジルエステル（０．８７２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴンガス流で反応混合物を１０分間通気した。次にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）−ジクロリド（Strem Chemicals、Grubbs’触媒、１９ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。さらにビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）−ジクロリド（  ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１．５時間還流した。反応を冷却して一晩アルゴン下で室温にし、そしてロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）表題の化合物を得た（０．７２ｇ、９２％）：１Ｈ  ＮＭＲ：７．３５−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．６５（１Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ＡＢ）、４．４５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（１Ｈ、ｄ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１２（３Ｈ、ｄ）；液体クロマトグラフィー／熱スプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝２４６．２。
【０１７５】
ｅ．（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ｍ−クロロ−過安息香酸（１．１０ｇ、純度５７−８６％）をＣＨ２Ｃｌ２中の２−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、そして室温に昇温した。さらにｍ−クロロ−過安息香酸（０．６６０ｇ、純度５７−８６％）を添加し、反応を２時間攪拌した。反応混合物をロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを８０ｍｌ添加し、反応混合物をろ過した。濾液をロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、（１Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）−４−メチル−８−オキサ−３−アザ−ｂｉシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．４５０ｇ、７５％）および表題の化合物（０．１５ｇ、収率２５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ：７．４２−７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．５０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（１Ｈ、ｄ）、３．１２−２．９５（１Ｈ、ｍ）、２．１５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１２（３Ｈ、ｄ）；液体クロマトグラフィー／熱スプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝２６２．０。
【０１７６】
ｆ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ナトリウムアジド（０．１３９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．１８６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６時間還流した。反応混合物をロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（０．１９２ｇ、８９％）を得た：７．３９−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、４．１０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（１Ｈ、ｄ）、１．８５−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．０９（３Ｈ、ｄ）；液体クロマトグラフィー／熱スプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３０５．２。
【０１７７】
ｇ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．０４ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１９３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩４５℃に加熱した。反応混合物をトルエン（１００ｍｌｘ２）で希釈し、ロータリー・エバポレータによって２回減圧下で共沸した。その結果得られた油をＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏ中のＨＣｌに溶解し、その結果得られた塩をろ過後に回収してさらに精製せずに次の反応に用いた（０．２７ｇ、９０％）。
【０１７８】
ｈ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−メタノイル］−アミノ｝−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−メチルモルホリン（３８８ｍｇ、０．４２ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のＢｏｃ−１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で一晩攪拌し、ＤＭＦを除去した後ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）表題の化合物（３２０ｍｇ、６６％）を得た：熱スプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．２。
【０１７９】
ｉ．［１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミル酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−｛［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−メタノイル］−アミノ｝−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３２０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加し、反応を水素ガスのバルーン下で５時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次の反応に用いた（０．２４ｇ）：熱スプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３７０．２。
【０１８０】
ｊ．｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミル酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ピリジンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の［１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミル酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、５０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）表題の化合物を得た（０．２ｇ、６１％）：熱スプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５１１．２。
【０１８１】
ｋ．１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ジオキサン（４．０Ｍ、５．０ｍｌ）中のＨＣｌを、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミル酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮して、さらに精製を行わずに次の反応に用いた（１９０ｍｇ）。Ｍ＋Ｈ＋＝４１１．４。
【０１８２】
ｌ．ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド
４−メチルモルホリン（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（３８．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で一晩攪拌し、ＤＭＦを除去した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ロータリー・エバポレータによって減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、２．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）表題の化合物を得た（９０ｇ、８１％）：熱スプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５５５．４。
【０１８３】
ｍ．ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド
Dess-Martinペリオジナン（１３７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２時間攪拌した。溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題の化合物（５８ｍｇ、６４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ．＝８．７４−８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．０２−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．１０−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７３（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８１（ｄ、１Ｈ）、２．３３−２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．９８−１．４０（ｍ，８Ｈ）、０．９９−０．９７（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５３．４
【０１８４】
実施例４
２，２，４−トリデウトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化３０】
2005513083.tif 000031
【０１８５】
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドをｄ４−メタノール（ＣＤ３ＯＤ）およびＤ２Ｏ（１０：１）中に溶解し、トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物を３日間攪拌した。減圧下で濃縮することによりトルエンと共沸させて表題の化合物を得た。
【０１８６】
実施例５
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化３１】
2005513083.tif 000032
【０１８７】
「ベンゾフラン−２−カルボン酸」を「チエノ［３，２−ｂ］−チオフェン−２−カルボン」（Kukolja, Stjepan; et al. J.Med.Chem.1985,28,1896-1903に記載されている）に置換する他は、実施例３の方法にしたがって、表題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ．＝８．６５−８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．３５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｄ、１Ｈ）、２．２５−１．２６（ｍ、１４Ｈ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５７５．２。
【０１８８】
実施例６
２，２，４−トリデウトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化３２】
2005513083.tif 000033
【０１８９】
「ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド」を「ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（＋／−）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド」に置換する他は、実施例４の方法にしたがって、表題の化合物を得た。
【０１９０】
実施例７
２，２，４−トリデウトロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化３３】
2005513083.tif 000034
【０１９１】
「ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド」を「チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド」に置換する他は、実施例４の方法にしたがって、表題の化合物を得た。
【０１９２】
実施例８
２，２，４−トリデウトロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製
【化３４】
2005513083.tif 000035
【０１９３】
「ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド」を「チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド」に置換する他は、実施例４の方法にしたがって、表題の化合物を得た。
【０１９４】
上記の記載および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を完全に開示するものであるが、本発明は、ここに記載された特定の態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲の枠内にあるそのすべての改変が含まれる。本明細書において引用した雑誌、特許およびその他の刊行物に関する記載は当該技術分野の現状を構成するものであり、引用によりその内容の全体が本明細書に含まれる。
【国際調査報告】
2005513083.tif 000048
2005513083.tif 000049