(57)【要約】本発明は、５−［［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン化合物を製造する新規な方法に関する。この化合物は、物質Ｐ（ニューロキニン−１）受容体作用薬として有用である。特に、この化合物は、例えば精神疾患、炎症性疾患および嘔吐の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物の製造方法であって、
【化１】
2005529881.tif 000016
式４の化合物を、
【化２】
2005529881.tif 000017
１４０〜１５０℃の温度で環化させて、式１の化合物を生成することを含む方法。
【請求項２】
式２の化合物の塩酸塩を、
【化３】
2005529881.tif 000018
無機塩基およびトルエンの存在下で、式３の化合物と反応させて、
【化４】
2005529881.tif 000019
式４の化合物を生成することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【化５】
2005529881.tif 000020
【請求項３】
式２の化合物を、無機塩基、トルエン、および極性非プロトン性溶媒の存在下で、式３の化合物と反応させる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルフルオロアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルホスホラミドからなる群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式４の化合物を、環化する前に水相で洗浄することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水相が、食塩水溶液を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記食塩水溶液が、ＫＣｌ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含む請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記食塩水溶液が、ＫＣｌを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
環化する前に、乾燥することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記無機塩基が、炭酸カリウムである請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
式１の化合物が、式１ａの化合物である請求項１に記載の方法。
【化６】
2005529881.tif 000021
【請求項１４】
化合物２が、式２ａの化合物である請求項２に記載の方法。
【化７】
2005529881.tif 000022
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に物質Ｐ（ニューロキニン−１）受容体作用薬として有用な治療薬である、５−［［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、すなわちアプレピタントの製造方法に関する。
【０００２】
【化８】
2005529881.tif 000002
本化合物は、治療上の効用を有するものとして、米国特許第５，７１９，１４７号に開示されている。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第５，６３７，６９９、６，０９６，７４２、６，２２９，０１０、および６，２９７，３７６号は、本化合物の製造方法および多形相の発見に関するものである。従前知られた方法と比較して、本発明は、該化合物を比較的多収量および高純度で製造するための、より実用的かつ経済的な方法を提供するものである。したがって、コスト効率がよく、容易に入手できる試薬を用いた、該化合物の製造方法が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式１の化合物の製造方法であって、
【０００５】
【化９】
2005529881.tif 000003
式４の化合物を、
【０００６】
【化１０】
2005529881.tif 000004
１４０〜１５０℃の温度で環化させて式１の化合物を生成することを含む方法に関するものである。
【０００７】
具体的には、そのような化合物は、物質Ｐ（ニューロキニン−１）受容体作用薬であり、例えば精神疾患、炎症性疾患、および嘔吐の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式１の化合物の製造方法に関する。
【０００９】
【化１１】
2005529881.tif 000005
この製造方法は、式４の化合物を、
【００１０】
【化１２】
2005529881.tif 000006
１４０〜１５０℃の温度で環化させて式１の化合物を生成することを含む。
【００１１】
より具体的には、本発明は式１の化合物の製造方法を対象としている。
【００１２】
【化１３】
2005529881.tif 000007
この方法は、
（ａ）式２の化合物の塩酸塩を、
【００１３】
【化１４】
2005529881.tif 000008
無機塩基およびトルエンの存在下で、式３の化合物と反応させて、
【００１４】
【化１５】
2005529881.tif 000009
式４の化合物を生成すること、
【００１５】
【化１６】
2005529881.tif 000010
（ｂ）水相で洗浄すること、および
（ｃ）１４０〜１５０℃の温度で環化させて化学式１の化合物を生成すること
を含む。
【００１６】
さらに具体的には、式１ａの化合物
【００１７】
【化１７】
2005529881.tif 000011
の製造方法が開示される。この方法では、式２ａの化合物の塩酸塩を
【００１８】
【化１８】
2005529881.tif 000012
無機塩基およびトルエンの存在下で、式３の化合物と反応させ、
【００１９】
【化１９】
2005529881.tif 000013
式４ａの化合物を生成し、
【００２０】
【化２０】
2005529881.tif 000014
（ｂ）水相で洗浄し、
（ｃ）１４０〜１５０℃の温度で環化させて式１の化合物を生成することを含む。
【００２１】
本明細書に記載されている洗浄ステップは、通常、例えば水などの水相を用い、場合によっては塩を含んでもよい。本明細書で有用な塩の代表的な例としては、ＫＣｌ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌおよびそれらの塩の類似物がある。ＫＣｌが好ましい塩である。
【００２２】
本発明の他の態様では、該方法はさらに、環化の前に乾燥するステップを含む。
【００２３】
本明細書で使用する用語「無機塩基」は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの化合物を示す。より具体的には、好ましい無機塩基は炭酸カリウムである。
【００２４】
より具体的には、本発明は、化合物２または２ａを、無機塩基、トルエン、および極性非プロトン性溶媒の存在下で化合物３と反応させる、上述の方法に関するものである。本明細書で使用する用語「極性非プロトン性溶媒」は、プロトンを貸与も受容もしない溶媒を示し、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、およびヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）からなる群から選択される。
【００２５】
本明細書に記載の方法は驚くほど効率的であり、異性体混合物の生成を最小限に抑え、それによって生産性および純度が向上する。この方法はまた、毒性溶媒の使用を最小限に抑える。
【００２６】
２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン出発物質２、および（２Ｒ，２−アルファ−Ｒ，３ａ）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン出発物質２ａは、ＰＣＴ  ＷＯ  ０１／９４３２４  Ａ１（２００１年１２月１３日公開）、およびＵＳ  ２００２／００５２４９４  Ａ１（２００２年５月２日公開）に従って、あるいはそれらの変更形態を用いて得ることができる。出発物質は、直接または精製して使用することができる。精製手順には、結晶化、蒸留、順相あるいは逆相クロマトグラフィーが含まれる。以下の実施例は、説明のために提供するものであり、開示の発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００２７】
［２Ｒ−［２α（Ｒ＊），３α］］−５−［［２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
出発物質の混合物として、ＤＭＳＯ（２．２Ｌ）およびトルエン（１．０Ｌ）中の、（２Ｒ，２−アルファ−Ｒ，３ａ）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン（２ａ）の塩酸塩（１．００ｋｇ；２．１１モル）および炭酸カリウム（１．０２ｋｇ；７．３９モル）を、１５℃に冷却した。トルエン（１．５Ｌ）中のアミドラゾン３（３６７ｇ；２．２２モル）のスラリーを加えた。混合物を攪拌し、次いでトルエン（４．０Ｌ）と水（５．０Ｌ）の間に分配させた。これらの相を、４０℃で分離した。有機層（４ａを含む）を、４０℃で水（５．０Ｌ）で洗浄し、次いで大気圧で部分的に濃縮して、中間物４ａを得た。これを分離せずに次のステップで使用する。得られた溶液は、中間物４ａを含み、１４０℃に３時間加熱し、その後室温に冷却させた。固形物をろ過し、４０℃で真空乾燥した。生成物（１．００ｋｇ）をメタノール（１０．０Ｌ）中に溶解し、Ｄａｒｃｏ５０ｇを加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いでこの温度でろ過した。ろ過物を徐々に室温に冷却させた。水（５．０Ｌ）を１時間かけて徐々に加えた。スラリーを５℃に冷却し、固形物をろ過し、４０℃で真空乾燥して、０．９６ｋｇ（全収量８５％）の生成物［２Ｒ−［２α（Ｒ＊），３α］］−５−［［２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（すなわち、５−［［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）を得た。
【００２８】
【化２１】
2005529881.tif 000015
【００２９】
本明細書に引用した全ての特許および公開特許は、その全体が参照により組み込まれる。本発明をある特定の実施例に関して記載し説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な適合を行えることが当業者には認識されよう。
【国際調査報告】
2005529881.tif 000023
2005529881.tif 000024