(57)【要約】【解決手段】  ４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ−［５，６］−シクロヘプタ−［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（ロラタジン）を製造するための方法及び新規なオキサゾリン系中間体を記載する。この方法は、ロラタジンを得るための新しい中間体である２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジンから出発する。２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジンを３−クロロベンジルクロリドと縮合させ、生成物を４−クロロ−Ｎ−メチル−ピペリジンのグリニャール試薬で処理する。［３−（２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル］−１−（メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノンを、次に続く加水分解のために得る。この最終化合物から既知の方法によりロラタジンを得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロラタジンを合成するための方法であって、
ａ）式Ｉ
【化１】
2005513005.tif 000018
で表される２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンを、強塩基の存在下で３−クロロベンジルクロリドと反応させ、式ＩＩ
【化２】
2005513005.tif 000019
で表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジンを生成する段階と、
ｂ）不活性溶媒中、化合物ＩＩを４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンのグリニャール試薬と反応させ、式ＩＩＩ
【化３】
2005513005.tif 000020
で表される［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−イル］ピリジンを生成する段階と、
ｃ）化合物ＩＩＩを加水分解して式ｂ）
【化４】
2005513005.tif 000021
で表される中間体を生成し、この中間体を既知の方法によりロラタジンに変換する段階とを含む方法。
【請求項２】
強塩基が好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
不活性溶媒が好ましくはテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
中間体ｂ）を合成する方法であって、
ａ）式Ｉ
【化５】
2005513005.tif 000022
で表される２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンを、強塩基の存在下で３−クロロベンジルクロリドと反応させ、式ＩＩ
【化６】
2005513005.tif 000023
で表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジンを生成する段階と、
ｂ）不活性溶媒中、化合物ＩＩを４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンのグリニャール試薬と反応させ、式ＩＩＩ
【化７】
2005513005.tif 000024
で表される［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−イル］ピリジンを生成する段階と、
ｃ）化合物ＩＩＩを加水分解し、式ｂ
【化８】
2005513005.tif 000025
で表される中間体を生成する段階とを含む方法。
【請求項５】
溶媒が好ましくはテトラヒドロフランであり、強塩基が好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
加水分解が好ましくは、酸性媒体中で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式ｃ
【化９】
2005513005.tif 000026
で表される中間体ｃ）を合成する方法であって、
ａ）式Ｉ
【化１０】
2005513005.tif 000027
で表される２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンを、強塩基の存在下で３−クロロベンジルクロリドと反応させ、式ＩＩ
【化１１】
2005513005.tif 000028
で表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジンを生成する段階と、
ｂ）式ＩＩの化合物のオキサゾリン基を加水分解し、式ＩＶ
【化１２】
2005513005.tif 000029
で表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジンカルボン酸を生成する段階と、
ｃ）式ＩＶの化合物を対応する酸クロリドに変換した後、フリーデル−クラフト反応により縮合して、式ｃ
【化１３】
2005513005.tif 000030
で表される化合物ｃ）を生成する段階とを含む方法。
【請求項８】
溶媒が好ましくはテトラヒドロフランであり、強塩基が好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
加水分解が好ましくは酸性媒体中で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）式Ｉ
【化１４】
2005513005.tif 000031
で表される２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンと、
ｂ）式ＩＩ
【化１５】
2005513005.tif 000032
で表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジンと、
ｃ）式ＩＩＩ
【化１６】
2005513005.tif 000033
で表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−オキサゾリジニル］ピリジンとから選択される化合物。
【請求項１１】
ａ）式Ｉで表される２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンと、
ｂ）式ＩＩで表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジンと、
ｃ）式ＩＩＩで表される３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−オキサゾリジン−２−イル］ピリジンとから選択される化合物の、ロラタジン製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ヒスタミン活性を有する医薬品であるロラタジンの製造方法に関する。ロラタジンとは、４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（メルクインデックス（The Merck Index）、第１２版、５６０８、９５３頁）である。より詳細には、本発明は、新規な中間体である２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンからロタラジンを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロラタジンが最初に記載されたのは、シエーリング（Schering）の米国特許第４２８２２３３号である。この特許公報においては、ロラタジンの合成は、８−クロロ−１１−（１−メチルピペリド−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンａ）から出発して、これとクロロギ酸エチルをベンゼン中で反応させると記載されている。反応式１にこの反応を示す。
【０００３】
【化１】
2005513005.tif 000002
【０００４】
ロタラジン合成に関するこの特許文献を調べると、化合物ａ）は主に二種類の中間体を経て生成されることがわかる。即ち、第１の中間体は、式ｂ）の［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−ピリジン−２−イル］−（１−メチル−４−ピペリジル）メタノンであり、第２の中間体は、式ｃ）の８−クロロ−５，６−ジヒドロベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−オンである。
【０００５】
【化２】
2005513005.tif 000003
【０００６】
シエーリングの米国特許第４７３１４４７号には、化合物ａ）が化合物ｂ）から合成されることが記載されている。化合物ｂ）は、３−メチル−２−シアノピリジンから４工程を経て得られる。化合物ｂ）を、ハメットの酸度定数が−１２より小さい超酸を用いて閉環することにより、化合物ａ）が生成される。米国特許第４７３１４４７号には更に、化合物ｃ）の合成を、３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミドから超酸を用いた処理により単一の工程で行うか或いは超酸を用いずに３工程で行うことが記載されている。
【０００７】
しかしながら、超酸は、化学的腐蝕性を考慮すると、工業的に使用するには問題がある。化合物ｃ）から化合物ａ）を合成することがシエーリングの米国特許第４６５９７１６号に記載されている。化合物ｃ）を４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンのグリニャール試薬と反応させて８−クロロ−１１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オールを生成し、次に脱水反応を行うことで化合物ａ）を得る。これとは別の方法として、化合物ｃ）から出発して化合物ａ）を経由せずにロラタジンを得る方法がシエーリングの特許出願ＷＯ００/３７４５７に記載されている。この場合、合成は、化合物ｃ）とリンイリドのウィッチヒ反応を経由する。この反応で不安定な「β−ヒドロキシホスホネート」中間体が生成される。この不安定性ゆえに、中間体「β−ヒドロキシホスホネート」をプロトン化剤（水或いは酢酸）を添加することにより安定化させた後でのみ、熱分解によりロラタジンを生成することができる。しかしながら、ＷＯ００/３７４５７に記載のように、この生成物は完全な純度のものではないため、蒸留により数回の精製を行い、最終的には、不純物である溶媒や、化合物ｃ）、リン含有化合物を再結晶により取り除かなければならない。従って、この方法は、煩雑であるばかりか、生成物の損失を伴う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これまでに記載した合成方法には、工程数が多いことや、工業的な規模で扱うのが困難な試薬を使用すること、好ましくない副生成物が形成されるため生成物や中間体を精製するための反応を行わなければならず、その結果収率が低いこと等の種々の欠点がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、本発明の第１の側面を示す方法が見出され、この方法は式Ｉの２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンからロラタジンを合成できる。
【００１０】
【化３】
2005513005.tif 000004
【００１１】
強塩基の存在下、化合物Ｉは３−クロロベンジルクロリドと反応し、式ＩＩの化合物を生成する。
【００１２】
【化４】
2005513005.tif 000005
【００１３】
化合物ＩＩを、不活性溶媒中、４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンのグリニャール試薬の存在下で反応させると、化合物ＩＩＩと少量の化合物ＶＩとが生成する。
【００１４】
【化５】
2005513005.tif 000006
【００１５】
次に、化合物ＩＩＩを（存在する場合は化合物ＶＩと共に）、加水分解条件下、中間体ｂ）に変換し、この中間体を既知の方法により最終的にロラタジンに変換する。
【００１６】
【化６】
2005513005.tif 000007
【００１７】
反応式２は、本発明の目的である方法Ｚと、シエーリングにより記載された方法Ｓ１、Ｓ２とを比較する。
【００１８】
本発明の第２の側面は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの新規な化合物並びにロタラジン製造のためのこれらの使用を提供する。
【００１９】
第３の側面は、化合物Ｉから中間体ｂ）を得る方法が提供され、その方法は化合物Ｉを０℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理した後、３−クロロベンジルクロリドで処理することにより化合物ＩＩを得る。続いて、化合物ＩＩを４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンのグリニャール試薬で処理することにより、化合物ＩＩＩが生成され、これを加水分解することにより、中間体ｂ）が生成される。
【００２０】
本発明の第４の側面は、反応式２の方法Ｓ１、Ｓ２とは別の方法によって、化合物ＩＩから中間体ｃ）を得る方法を提供し、化合物ＩＩを加水分解することにより、式ＩＶの３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−ピリジン−２−カルボン酸が生成される。
【００２１】
【化７】
2005513005.tif 000008
【００２２】
化合物ＩＶの酸官能基を対応する酸クロリドに変換した後、フリーデル−クラフト反応によりカップリングを行い、中間体ｃ）を得る。
【００２３】
本発明の第５の側面は、化合物ＩＩを調製し、上述の方法によりｃ）を生成した後、ｃ）を既知の技法によりロラタジンに変換することにより、ロタラジンを合成する方法である。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンを出発化合物として使用することにある。
【００２５】
同一の置換基を２位に有するオキサゾリンの類似体、例えば４−メチル−オキサゾリン、４，４−ジエチル−オキサゾリン、又は４−エチルオキサゾリンは、本発明の思想の範囲に含まれることは明らかである。４，４−ジメチルオキサゾリン（化合物Ｉ）を選択したのは、単に工程の経済性を判断基準としたためである。
【００２６】
化合物Ｉを得るのに最も有利であると思われる反応経路は、フリツク（Fryzuk）Ｍ．Ｄ．、ヤファポー（Jafarpour）Ｌ．及びレティヒ（Rettig）Ｓ．Ｊ．による論文「テトラヘドロン：アシンメトリー（Tetrahedron: Asymmetry）」１９９８、９、３１９１に記載されている。２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンを得るための実験条件についてはこの論文を参照した。後者の化合物は、２−シアノ−３−メチルピリジンと１，１−ジメチルアミノエタノールを、無水ＺｎＣｌ2を触媒として用い１４０℃で１５時間、溶媒非存在下で反応させることにより得る。
【００２７】
このようにして得た化合物Ｉを、強塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、３−クロロベンジルクロリド又はその類似体と反応させた（反応式３参照）。反応は、不活性溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル又はヘキサン）中で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び−１５℃〜２５℃、好ましくは−５℃〜＋５℃、の温度範囲が特に好ましく、これにより、式ＩＩの３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジンが生成する。
【００２８】
【化８】
2005513005.tif 000009
【００２９】
化合物ＩＩを、標準的な技法により調製した４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンのグリニャール試薬と、ＴＨＦ中、−４０℃〜０℃、好ましくは−２０℃〜−１０℃の温度で反応させ、式ＩＩＩの［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−イル］−ピリジンを得る。
【００３０】
化合物ＩＩへのグリニャール試薬の付加反応は選択的に起こるため、反応式２に示すように、シエーリングの方法Ｓ１が必要とする追加の工程を回避できる。
【００３１】
最終的には、化合物ＩＩＩは加水分解によりｂ）に変換することができ、この生成物から既知の技法によりロラタジンを得る。
【００３２】
次に、実施例により本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明を更に明確に例示することを目的としたものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３３】
実施例１
２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−メチルピリジンの合成
【００３４】
【化９】
2005513005.tif 000010
【００３５】
３−メチル−２−シアノピリジン（１００ｇ、０．８４７モル）、２−メチル−２−アミノプロパノール（１５１．０８ｇ、１．６９５モル）及び無水ＺｎＣｌ2（５．７７ｇ、０．０４２モル）をジャケット付き反応器（３００ｍＬ）に入れ、１４０℃に昇温し（約６０℃で溶液が得られる）、１４０℃に１５〜１８時間保持する。反応中、アンモニア蒸気が発生するため、希塩酸のトラップで回収する。反応終了はＴＬＣでモニターする。反応終了時点で、混合物を６０℃まで冷却し、この時点でグーチるつぼを用いてろ過し、約１９０．０６ｇの白色の塩を得る。その後、室温まで冷却を続ける。トルエン（２５０ｇ）と飽和ＮａＣｌ溶液（９９ｇ）を添加する。水相をトルエンで再抽出し、有機相を合一して再度洗浄し、未反応のジメチルアミノエタノールを除去する。このトルエン溶液を蒸発させて、１６６．５ｇの淡赤色の油状物（化合物ＩのＨＰＬＣタイター（titre）は９５．３％、残りは式Ｖの化合物）を得る。
【００３６】
【化１０】
2005513005.tif 000011
【００３７】
化合物Ｖは更に、−５℃でＣＨ2Ｃ１2中、塩化メシルとトリエチルアミンとで処理することによりオキサゾリンに変換することができる。
【００３８】
また、化合物Ｉは、１０５〜１１２℃、１．５ｍｍＨｇで蒸留し、オキサゾリンタイター＞９７％を得ることができる（収率９８．５％）。
【００３９】
化合物Ｉ：1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．３及び１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び４．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）
【００４０】
実施例２
３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−ピリジンの合成
【００４１】
【化１１】
2005513005.tif 000012
【００４２】
無水ＴＨＦ（５２１．７ｍＬ）と２ＭのＬＤＡ溶液（５２１．７ｍＬ、１．０４モル）を、メカニカルスターラー及び温度計を備えたジャケット付き反応器（３Ｌ）に加え、窒素雰囲気で保持する。内部温度を−５℃にして、オキサゾリン（１５８．８ｇ、０．８３５モル）と無水ＴＨＦ（８３４．７ｍＬ）からなる溶液を、温度を約０℃に保持しながら徐々に添加する。溶液を数滴添加すると濃青紫色を呈する。合計添加時間は約１時間とする。次に、温度を０℃に保持しながら、約１．５時間かけて３−クロロベンジルクロリド（１５４．６ｇ、０．９６モル）を添加する。反応終了時に、温度を２０〜２５℃に戻しながら５２１．７ｇの水を添加する。次に、二相を分離して有機相を蒸発させて油状物を得る。得られた粗製物をトルエンで抽出し、トンシル（Tonsil）で濾過する。濾液を濃縮し、２６８．１ｇの油状物を得る。ＨＰＬＣタイターは７９％、転化率９１．８％、収率＝８０．２％である。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１−７．１０（ｍ，５Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）
【００４４】
13Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１６０．７８（ｓ）；１４７．７５（ｄ）；１４６．０７（ｓ）；１４４．１０（ｓ）；１３９．２２（ｄ）；１３８．５２（ｓ）；１３４．４４（ｓ）；１２９．９８（ｄ）；１２９．１１（ｄ）；１２７．０７（ｄ）；１２６．６１（ｄ）；１２５．２２（ｄ）；７９．０２（ｔ）；６９．０７（ｓ）；３７．３７（ｔ）；３５．８４（ｔ）；２８．９８（ｑ，２個の一致したメチル基）
【００４５】
実施例３
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［４，４−ジメチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−イル］ピリジンの合成
【００４６】
【化１２】
2005513005.tif 000013
【００４７】
グリニャール試薬の調製
マグネシウム屑（filings）（１０ｇ、０．４１モル）及び無水ＴＨＦ（１６３ｇ）を、窒素雰囲気下、メカニカルスターラー、気泡冷却管、温度計及び１００ｍＬ滴下漏斗を備えた４００ｍＬ反応器に入れる。この系を６０℃にし、約１ｍＬのビトライド（Vitride、登録商標）（ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの７０％ｗ／ｗトルエン溶液）と、４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジン（５７．７ｇ、０．４１モル）を無水ＴＨＦ（１６３ｇ）に溶解した溶液の約５％量とを添加する。数分後、緩やかな発熱が認められる。次に、残りの溶液を徐々に添加する。添加終了後、反応液を一夜６０℃に保持する。このグリニャール懸濁液は、容易に攪拌でき、特に更なる修正をすることなく次のカップリング段階において使用する。
【００４８】
カップリング
３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン粗製物（１１６ｇ、０．３２モル）と無水ＴＨＦ（３６８．６ｇ）を、窒素雰囲気下、メカニカルスターラー、温度計及び５００ｍＬの滴下漏斗を備えた１Ｌの反応器に入れる。この溶液を−２０℃に冷却する。次に、温度を約−２０℃に保ちながら、前の段階で調製したグリニャール試薬の添加を開始する。次に、冷却をやめて放置し系を室温に戻す。この反応の進行はＨＰＬＣで追跡する。室温で一夜放置した後、ＨＰＬＣでモニターすると、２．９％（面積）の未反応３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジンが示される。この混合物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸（２７０ｇ、１０％ｗ／ｗ水溶液）を徐々に添加する。得られた混合物を約３０分攪拌した後、３０分間放置する。分相を行う。有機相からは、化合物ＩＩＩと少量の化合物ＶＩとの混合物からなる暗色油状の粗製物１４６ｇが得られる。この二種の生成物の混合物を、更に精製を行うことなく次の反応で使用する。
【００４９】
【化１３】
2005513005.tif 000014
【００５０】
実施例４
［３−［２−（３−クロロフェニルエチル］−２−ピリジル］（１−メチル−４−ピペリジル）メタノンの合成
【００５１】
【化１４】
2005513005.tif 000015
【００５２】
実施例３の反応で得た粗製物（２４．１ｇ）、水（５１．４ｇ）及びＨＣｌ（１０．２ｇ、３１％ｗ／ｗ）を、マグネティックスターラーと気泡冷却管とが備わった２５０ｍＬ丸底フラスコに入れる。得られた溶液を還流する。１４時間還流後、ＴＬＣと1Ｈ−ＮＭＲ対象物により基質が消失していることが示される。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが８．５〜９になるまで水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（３０％ｗ／ｗ）を添加する。有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、溶媒を減圧除去する。暗色油状物の粗製物をＨＰＬＣで分析する（面積で約５８％）。このケトンは、塩酸塩として水から結晶化することができる。
【００５３】
実施例５
３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【００５４】
【化１５】
2005513005.tif 000016
【００５５】
化合物ＩＩ（２６８．１ｇ、０．６７モル）及び水（６４５．６ｇ）を、室温で、メカニカルスターラーを備えた２Ｌ反応器に入れる。この分散液に３１％ＨＣｌ（７８７．３ｇ）を添加する。次に、得られた混合物を還流し、少なくとも８時間放置する。反応をＴＬＣでモニターする。反応終了時に、混合物を６０℃に冷却し、トルエン（１３４０．６ｇ）を添加し、混合物にｐＨが約５になるまで３０％ＮａＯＨを加え、分相を行う。水相をトルエンで再抽出し、有機相２層を合一し、トルエンを蒸発させて、２１９ｇの暗色油状物（タイター８０％）を得る。この油状物を０℃でトルエンから結晶化することにより、白色固形物を得ることができる。
【００５６】
実施例６
８−クロロ−５，６−ジヒドロベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリド−１１−オンの合成
【００５７】
【化１６】
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【００５８】
化合物ＩＶ（５ｇ、タイター７０％）を２５０ｍＬ反応器に入れ、ＳＯＣｌ2（７０ｇ）を室温で滴下し、混合物の温度を５５〜６０℃にして３時間放置し反応させる。ＴＬＣにより酸の消失をモニターし、その後、過剰のＳＯＣｌ2を留去して６ｇの暗色残留物を得る。この残留物をジクロロエタン（約１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ3（５．３ｇ）を分割して添加する。次に、得られた混合物を−５℃〜０℃で一夜放置する。反応終了時に、温度を１０〜１５℃に保持しながら、１ＮのＨＣｌでこの混合物を酸性にし、分相する。水（５０ｍＬ）を用いて酸性下での二回目の抽出を行い、水相同士を合一し、ｐＨが１２になるまでＮａＯＨを加え塩基性とした後、トルエンで再抽出する。溶媒蒸発後、固形物が得られる。この固形物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、２ｇの淡黄色固形物（ＮＭＲタイター＞９９％）が得られる（収率６２％）。
【国際調査報告】
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