(57)【要約】式(Ｉ)：【化１】2005513017.tif 000040の化合物、それらを含む組成物、それらの製造方法、および医学的治療(例えば温血動物においてＣＣＲ５受容体活性を調節すること)におけるそれらの使用。
2005513017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005513017.tif 000035
[式中、
Ｒ１は、フェニル｛ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎ結合複素環]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、(Ｃ１−４アルキル)フェニル、(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによってパラ位置換されており；ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであって、それぞれは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって、所望により置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、エチル、アリル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｍ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり；
ｋ、ｍ、およびｎは、独立に、０、１、または２であり； 
ただし
・Ｒ３とＲ５が共に水素であり、Ｒ４がエチルであり、Ｒ６がパラ−(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)であり、かつＲ２が非置換フェニルである場合、Ｒ１はパラ−メトキシ−フェニル、パラ−メチル−フェニル、パラ−トリフルオロメチル−フェニル、または３,４−ジクロロフェニルではなく；
・Ｒ３とＲ５が共に水素であり、Ｒ４がエチルであり、Ｒ６がパラ−(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)であり、かつＲ２が非置換フェニル、ピリド−２−イル、またはピリド−４−イルである場合、Ｒ１はパラ−クロロ−フェニルではなく；そして
・Ｒ３とＲ５が共に水素であり、Ｒ６がパラ−(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)であり、かつＲ２がメタ−クロロ−フェニル、非置換フェニル、またはチオフェン−３−イルである場合、Ｒ１はパラ−フルオロ−フェニルではない]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル｛ハロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによってパラ位置換されており；ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；そして
ｋが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニル、モノ−フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、モノ−クロロフェニル、またはモノ−(Ｃ１−４アルコキシ)フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、そして式(Ｉ)のＳ(Ｏ)２Ｒ６が残りの式(Ｉ)の構造に対してパラ位に配置されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ)式(II)または式(IIa)：
【化２】
2005513017.tif 000036
の化合物を、式(III)：
【化３】
2005513017.tif 000037
の化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３｛ここでＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である｝と酢酸の存在下で、適切な溶媒中で、室温で、還元的アミノ化すること；または、
ｂ)式(IV)または式(IVa)：
【化４】
2005513017.tif 000038
の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2005513017.tif 000039
の化合物と、適切なカップリング試薬の存在下、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、室温(例えば１０−３０℃)で、カップリングさせること；
を含む方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物。
【請求項１１】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物。
【請求項１２】
ＣＣＲ５介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有する複素環誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 99/38514、および WO 99/04794 に開示されている。
【０００２】
ケモカインは、様々な細胞によって放出される走化性サイトカインであり、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に誘引し、免疫系細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、喘息やアレルギー性疾患、および例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性疾病を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて特徴づけされる。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体であるＧ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリア、および別の細胞タイプで発現される。これらは、幾つかのケモカイン、主に“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ) ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球化学誘引性タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し応答する。
【０００６】
その結果、疾患の部位へ免疫系細胞が集められる。多くの疾患において、ＣＣＲ５を発現する細胞は、組織損傷に、直接的にもしくは間接的に貢献する。その結果、これらの細胞の動員の阻害は、広い範囲の疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスへの共同受容体であり、これらのウイルスが細胞に侵入することを可能とする。ＣＣＲ５アンタゴニストによる受容体のブロック、またはＣＣＲ５アゴニストによる受容体の内部移行の誘発は、細胞をウイルス感染から保護する。
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005513017.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、フェニル｛ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎ結合複素環]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、(Ｃ１−４アルキル)フェニル、(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによってパラ位置換されており；ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであって、それぞれは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって、所望により置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、エチル、アリル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｍ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり；
ｋ、ｍ、およびｎは、独立に、０、１、または２であり； 
ただし
・Ｒ３とＲ５が共に水素であり、Ｒ４がエチルであり、Ｒ６がパラ−(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)であり、かつＲ２が非置換フェニルである場合、Ｒ１はパラ−メトキシ−フェニル、パラ−メチル−フェニル、パラ−トリフルオロメチル−フェニル、または３,４−ジクロロフェニルではなく；
・Ｒ３とＲ５が共に水素であり、Ｒ４がエチルであり、Ｒ６がパラ−(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)であり、かつＲ２が非置換フェニル、ピリド−２−イル、またはピリド−４−イルである場合、Ｒ１はパラ−クロロ−フェニルではなく；そして
・Ｒ３とＲ５が共に水素であり、Ｒ６がパラ−(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)であり、かつＲ２がメタ−クロロ−フェニル、非置換フェニル、またはチオフェン−３−イルである場合、Ｒ１はパラ−フルオロ−フェニルではない]の化合物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異体)で存在し得る。本発明は、このような全ての異性体、および全ての割合のそれらの混合物を含む。
【００１０】
適切な塩は、酸付加塩(付加物)を含み、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩、またはさらに蟻酸塩である。酸付加塩は、例えば塩酸塩または蟻酸塩である。
【００１１】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１２】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖であり、例えばメチル(時にＭｅと略される)、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００１３】
Ｎ−結合複素環は、窒素が結合した非芳香族性の３員環、４員環、５員環、もしくは６員環であって、所望によりさらに１つのヘテロ原子 (窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される)を含む環である。それは、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
【００１４】
ヘテロアリールは、芳香族性の５員環もしくは６員環であり、所望により、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１個もしくはそれ以上の別の環と縮合しているか；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られている)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られている)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られている)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られている)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニル またはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られている)；またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらのＳ−オキシド もしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、特に、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである。
【００１５】
(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、または１−フェニルエタ−１−イルである。(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ピリジルメチル、またはピリミジニルメチルである。ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ベンジルである。ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ピリジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ピリジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ベンジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ２ピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨベンジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ピリジルである。
【００１６】
本発明の１つの態様において、ｋ、ｍ、およびｎは、独立に、０または２である。本発明のさらなる態様において、ｋ、ｍ、およびｎは、全て２である。
【００１７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、フェニル｛ハロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによって、パラ位置換されており；ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている[特に所望によりハロによって置換されている]｝である。ｋは２である。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル｛ハロ、シアノ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによってパラ位置換されており；ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている[特に所望によりハロによって置換されている]｝である。ｋは２である。
【００１９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル｛ハロ、シアノ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによって、パラ位置換されており；ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールが、所望によりハロによって置換されている｝である。
【００２０】
別の態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)(ここでｋは０、１、または２である)(例えばＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、またはＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えばＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)によってパラ位置換されているフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えばＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)によってパラ位置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によってパラ位置換されているフェニルである。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、オルト位もしくはメタ位で(それらは、Ｒ２環が式(Ｉ)の残りの構造に結合している位置に対してオルト位もしくはメタ位である)、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって、所望により置換されている。
【００２２】
本発明の別の態様において、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、オルト位もしくはメタ位で(それらは、当該環が式(Ｉ)の構造に結合している位置に対してオルト位もしくはメタ位である)、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)｛ここでｎは０、１、または２であり、例えば０または２である｝、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって、所望により置換されている。
【００２３】
さらに別の態様において、Ｒ２は、所望により置換されているフェニル(特にハロ(例えばクロロ もしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＦ３によって、所望により置換されている)である。１つの態様において、該置換は、フェニル環のオルト位もしくはメタ位である。
【００２４】
さらなる態様において、Ｒ２は、所望により置換されているフェニル(特に所望によりハロまたはＣＦ３によって置換されている)である。例えば、Ｒ２は、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、または４−ＣＦ３−フェニルである。
【００２５】
さらなる態様において、Ｒ２は、フェニル、モノ−フルオロフェニル(例えば３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル)、ジフルオロフェニル(例えば３,４−ジフルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニル)、モノ−クロロフェニル(例えば３−クロロフェニル)、またはモノ−(Ｃ１−４アルコキシ)フェニル(例えば４−メトキシフェニル)である。さらなる態様において、Ｒ２は、フェニルまたはモノ−フルオロフェニル(例えば３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル)である。
【００２６】
本発明の別の態様において、Ｒ３は水素またはメチルである。Ｒ３がＣ１−４アルキル(例えばメチル)である場合、Ｒ３が結合している炭素原子は、例えば、Ｒ絶対配置を有する。本発明のさらに別の態様において、Ｒ３が水素である。本発明のさらなる態様において、Ｒ３がメチルである。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４はエチルである。
本発明の別の態様において、Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である。さらなる態様において、Ｒ５は水素である。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、メチル またはエチル(例えばメチル)である。本発明のひとつの化合物では、Ｒ６がメチルである。式(Ｉ)のＳ(Ｏ)２Ｒ６が式(Ｉ)の残りの構造に対してパラ位に配置されている本発明の化合物を、ここに示す。
【化２】
2005513017.tif 000004
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、ここで、式(Ｉ)のＳ(Ｏ)２Ｒ６が、式(Ｉ)の残りの構造に対してパラ位に配置されている。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ia)：
【化３】
2005513017.tif 000005
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が上記で定義した通りであり；
ただし
Ｒ３が水素であり、かつＲ２が非置換フェニルである場合、Ｒ１は、パラ−メトキシ−フェニル、パラ−メチル−フェニル、または パラ−トリフルオロメチル−フェニルではなく；
Ｒ３が水素であり、かつＲ２が非置換フェニル、ピリド−２−イル、またはピリド−４−イルである場合、Ｒ１は、パラ−クロロ−フェニルではなく；
Ｒ３が水素であり、かつＲ２が非置換フェニルである場合、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニルではなく；そして
Ｒ３が水素であり、かつＲ２が、メタ−クロロ−フェニル、非置換フェニル、またはチオフェン−３−イルである場合、Ｒ１は、パラ−フルオロ−フェニルではない]の化合物を提供する。
【００３１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)または式(Ia)[式中、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によってパラ位置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、フェニルまたはモノ−フルオロフェニル(例えば３−フルオロフェニル)であり；
そしてＲ３は、水素、またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)(Ｒ３は、例えば水素である)である]の化合物であって、該化合物が遊離塩基の形態または塩酸塩の形態である化合物を提供する。
下記の化合物は、本発明を例示している。
【００３２】
表Ｉは、式(Ia)：
【化４】
2005513017.tif 000006
の化合物を含む。
【表１】
2005513017.tif 000007
【００３３】
【表２】
2005513017.tif 000008
【００３４】
【表３】
2005513017.tif 000009
【００３５】
【表４】
2005513017.tif 000010
【００３６】
【表５】
2005513017.tif 000011
【００３７】
【表６】
2005513017.tif 000012
【００３８】
【表７】
2005513017.tif 000013
【００３９】
別の態様において、本発明は、表Ｉに列挙したそれぞれの化合物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、表Ｉの化合物番号２ またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；表Ｉの化合物番号５０、５１、６７、または６８ またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
本発明の化合物を、以下のスキーム２から４と示した頁で、その工程を示したように製造し得るが、スキーム１はスキーム２および３で用いられる中間体の製造を示す(スキーム１から４において、ＰＧは保護基であり；Ａｃはアセチルであり；Ｂｎはベンジルであり、Ｂｚはベンゾイルであり；ＬＤＡはリチウム ジイソプロピルアミドであり；そしてＴＭＥＤＡはＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンである。適切なカップリング試薬は、ＰｙＢｒＯＰまたはＨＡＴＵを含む)。
【００４１】
本発明の化合物は、式(II)または式(IIa)：
【化５】
2005513017.tif 000014
の化合物を、式(III)：
【化６】
2005513017.tif 000015
の化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここでＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)および酢酸の存在下で、適切な溶媒(例えばＣ１−６脂肪族アルコール、例えばエタノール)中で、室温 (例えば１０〜３０℃)で、還元的にアミノ化することによって製造され得る。
【００４２】
あるいは、本発明の化合物は、式(IV)または式(IVa)：
【化７】
2005513017.tif 000016
の化合物を、式(Ｖ)：
【化８】
2005513017.tif 000017
の化合物と、適切なカップリング試薬(例えばＰｙＢｒＯＰ またはＨＡＴＵ)の存在下、適切な塩基(例えば第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適切な溶媒(例えばＮ−メチルピロリジノン、または塩素化された溶媒、例えばジクロロメタン)中で、室温(例えば１０〜３０℃)でカップリングさせることによって製造され得る。
【００４３】
これらの製造方法およびスキームにおける出発物質は、市販されているか、または文献の方法によって、文献の方法を適用して、または本明細書中に記載された方法に従って、もしくはそれを適用して製造され得るかの何れかである。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。本方法における多くの中間体は新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００４４】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ５)活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバース・アゴニスト、またはアンタゴニスト)として活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された器官もしくは組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００４５】
本発明の化合物はまた、ウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))の標的細胞への侵入を阻害するのにも有効である。従って、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の予防、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防 および／または処置にも有益である。
【００４６】
本発明のさらなる特徴に従って、治療(予防を含む)による温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための、本発明の化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性)を調節する必要がある温血動物、例えばヒトにおいて、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性)を調節するための方法であって、該動物に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明はまた、医薬としての、特に移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬、またはリウマチ性関節炎(特にリウマチ性関節炎)の処置のための医薬としての、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する [呼吸器疾患は、例えばＣＯＰＤ、喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば 遅発性喘息、または気道過剰応答)｝；または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎であり；特に喘息または鼻炎である]。
【００４９】
別の態様において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特にリウマチ性関節炎))を、温血動物、例えばヒトにおいて調節する)に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００５０】
本発明はまた、医薬として、特にリウマチ性関節炎の処置のための医薬として使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、温血動物、例えばヒトにおいて、治療(例えばケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特にリウマチ性関節炎))を調節する)に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５１】
本発明は、さらに、温血動物、例えばヒトにおける、
(１)[呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ) (例えば不可逆性ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば 遅発性喘息、または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻のポリープ症；
類繊維肺(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症 (例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症を含む関節炎症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー (例えば、偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；または
慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[別の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡疾患 (例えば、エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えば らい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５２】
本発明は、さらに、温血動物、例えばヒトにおいて、ケモカイン介在疾患状態(例えばＣＣＲ５介在疾患状態)を処理する方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、該処置が必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を、温血動物、例えばヒトの治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性の調節のために使用するために、該成分は、通常標準的な製剤手段に従って、医薬組成物として製剤化される。
【００５４】
従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物(活性成分)と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９重量％(重量によるパーセント)、より好ましくは０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは０.１０から７０重量％、さらにより好ましくは０.１０から５０重量％の活性成分を含む。全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾病状態のための標準的な方法で、例えば局所の(例えば肺へ および／または気道へ、または皮膚へ)、経口の、直腸の、または非経腸の投与によって、投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末、顆粒、水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、(脂質)乳液、懸濁用粉剤、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された水性もしくは油性の注射液もしくは懸濁液の形態で、製剤化され得る。
【００５６】
本発明の適切な医薬組成物は、単位投与形で、例えば活性成分を０.１mgから１ｇの間で含む錠剤またはカプセル剤で、経口投与に適切な医薬組成物である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、または筋肉注射に適切な医薬組成物である。
【００５７】
それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから １００mg/kgの、好ましくは０.１mg/kgから２０mg/kg の範囲の、本発明の化合物の、静脈、皮下、または筋肉の投与を受け得る。該組成物は、１日に１回から４回で投与される。静脈、皮下、および筋肉の投与は、ボラス注射の方法によって行ってもよい。あるいは、静脈への投与は、一定時間をかけて連続点滴によって行ってもよい。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸投与とほぼ等量の、１日の経口投与を受ける。該組成物は、１日に１から４回で投与される。
【００５８】
下記に、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物(以後化合物Ｘとする)を含む、代表的な医薬投与形を例示する。
【表８】
2005513017.tif 000018
【００５９】
【表９】
2005513017.tif 000019
【００６０】
【表１０】
2005513017.tif 000020
【００６１】
【表１１】
2005513017.tif 000021
【００６２】
【表１２】
2005513017.tif 000022
【００６３】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合化剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)が、製剤を助けるために使用され得る。
【００６４】
上記の製剤は、医薬業界で周知の慣用の方法によって得られる。錠剤(ａ)−(ｃ)は、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することで、腸溶性コートされ得る。
【００６５】
本発明は、下記の非限定的な実施例によって説明される。ここで、別記しない限り、
(ｉ) 温度は摂氏温度(℃)で示される；操作は、室温または環境温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行われた；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pa；４.５〜３０mmHg)で、浴の温度６０℃で行われた；
(iii) 別記しない限り、クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲル・プレート上で行われ；ここで、“Bond Elut”カラムは、“Mega Bond Elut SI”の名前で Varian, Harbor City, California, USA から得られる、多孔性ディスクによって支えられた、１０ｇまたは２０ｇの、４０ミクロンの粒子サイズのシリカ(シリカは６０mlの使い捨て可能なシリンジ中に含まれる)を含むカラムを言う。ここで、“Isolute(商標) SCX column”は、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から得られる、ベンゼンスルホン酸 (エンドキャップされていない)を含むカラムを言う。ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”は、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から得られる、トリス−(２−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂を言う。
【００６６】
(iv) 一般的に、反応の進行はＴＬＣに従い、反応時間は例示のためにのみ示す；
(v) 収率は、記載されている場合は、例示のためにのみ示されており、必ずしも入念なプロセスの開発によって得られたものではない；原料がさらに必要な場合には、製造を繰り返した；
(vi) 記載している場合は、１Ｈ−ＮＭＲデータが引用され、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で、主要な診断プロトンにおけるデルタの形で示す；別記しない限り、溶媒として過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用い、３００ＭＨｚで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、容積によるパーセンテージで示す；
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、直接曝露プローブを用いて、化学的イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおいて、７０ｅＶで行った：ここで、示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；ここで、ｍ／ｚを記載する場合には、一般的に、親マスを示すイオンのみを示し、別記しない限り、記載したマス・イオンは正側のマス・イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳ同定は、Gilson 233 XL sampler を有する Gilson 306 pumps と Waters ZMD4000 mass spectrometer の組み合わせを用いて行った。ＬＣは、粒径５ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む。溶出剤は、Ａ：０.０５％のギ酸を含む水、およびＢ：０.０５％のギ酸を含むアセトニトリルとした。濃度勾配は、６分間で９５％のＡから９５％のＢとした。示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；ここで、ｍ／ｚ値を記載する場合、一般に親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、記載したマス・イオンは正側のマス・イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；そして
【００６７】
(xi) 下記の略号を用いた。
【表１３】
2005513017.tif 000023
【実施例】
【００６８】
実施例１
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号２５)の製造を説明している。
ＤＣＭ(１０ml)とエタノール(２ml)中のＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法Ａ；５００mg, １.５４mmol)と、３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｂ；４４９mg, １.５４mmol)の混合物に、１滴の酢酸を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。水素化 トリアセトキシ ホウ素 ナトリウム(３２７mg, １.５４mmol)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍの水性の水酸化ナトリウム(２×１０ml)で洗浄し、１０ｇの SCX cartridge に通し、ＤＣＭ(２×１０ml)で、メタノール(２×１０ml)で、そして最後にメタノール中 ０.５Ｍ アンモニア(３×１０ml)で溶出し、粗生成物を得た。それを、シリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：ＤＣＭ、次に酢酸エチル、次に酢酸エチル中 １０％ メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(４０６mg)。
NMR: 0.95-1.3 (m, 3H) 1.3-1.95 (m, 8H) 2.2 (m, 3H) 2.8 (m, 2 H) 3.15 (s, 3H) 3.8 (m, 2H) 4.05 (m, 3H) 7.05-7.6 (m, 16H) 7.8 (d, 2H); 
MS: 595.
【００６９】
実施例１に記載された手順を、異なるアルデヒド(例えば３−フェニル−３−(ピリジン−２−イル)プロピオンアルデヒド(方法Ｇ)、３−(４−クロロフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｉ)、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｎ)、(Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｏ)、(Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｐ)、(Ｒ)−３−(３−クロロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｑ)、(Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｒ)、(Ｓ)−３−(４−メトキシフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｓ)、または(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｔ))を、３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒドの代わりに用いて繰り返し得る。
【００７０】
実施例２
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−メトキシカルボニル−フェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド  (表Ｉの化合物番号４)の製造を説明している。
これを、３−フェニル−３−(４−メトキシカルボニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｆ)およびＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例１)を製造するのに用いられる方法と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (br t, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 4H); 
MS: 577.
【００７１】
実施例３
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−｛モルホリン−４−イルカルボニル｝フェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号５)の製造を説明している。
ＤＣＭ(４ml)中のＮ−[１−(３−フェニル−３−[４−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(方法Ｈ；１００mg, ０.１６mmol)の溶液に、塩化オキサリル(０.０５ml)を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ中のモルホリンの溶液をｐＨ ９に達するまで滴下した。反応混合物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：ＤＣＭ中の２％ アンモニア／１０％ メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(３４mg)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.6 (br m, 7H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 9H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); 
MS: 632.
【００７２】
実施例４
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−カルボキサミドフェニル]−プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号６)の製造を説明している。
ＤＣＭ(４ml)中のＮ−[１−(３−フェニル−３−[４−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(１５０mg, ０.２５mmol)の溶液に、塩化オキサリル(０.０２２ml, ０.２５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノール(１０ml)中のアンモニアの溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：ＤＣＭ中 １％ アンモニア／１０％ メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(２３mg)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); 
MS: 562.
【００７３】
実施例５
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−イソプロポキシカルボニル−フェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号７)の製造を説明している。
２−プロパノール(４ml)中のＮ−[１−(３−フェニル−３−[４−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(４０mg, ０.０７mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(３滴)を加えた。得られた混合物を１８時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を得た(３１mg)。
NMR: 1.0 and 1.1 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 and 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (br d, 4H) and 7.8 (br t, 4H); 
MS: 605.
【００７４】
実施例６
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−シアノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号３)の製造を説明している。
ジオキサン(５ml)中のＮ−[１−(３−フェニル−３−[４−カルボキサミドフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例４；０.３３mmol)と、ピリジン(０.０５ml, ０.６mmol)の混合物に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸(０.１ml, ０.６６mmol)を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を SCX cartridge に通し、メタノールで、次にメタノール中 ２Ｍ アンモニアで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(２７mg)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.3 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) and 7.9 (d, 2H); 
MS: 544.
【００７５】
実施例７
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号９)の製造を説明している。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−Ｂｏｃ−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例８；６ｇ, ９.５mmol)をトリフルオロ酢酸(２５ml)に溶解した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を２Ｍの水性の水酸化ナトリウム(５０ml)とＤＣＭ(５０ml)に溶解した。水相をＤＣＭ(３×２５ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、次に５０ｇの SCX cartridge に通し、ＤＣＭ(３×２５ml)で、メタノール(３×２５ml)で、そしてメタノール中 １Ｍ アンモニア(５×２５ml)で溶出し、表題化合物を得た(４.５ｇ)。
MS: 534.
【００７６】
実施例８
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−Ｂｏｃ−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号１０)の製造を説明している。
これを、３−フェニル−３−(４−Ｂｏｃ−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｃ)およびＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例１)を製造するのに用いた方法と同様の方法を用いて製造した。
【００７７】
実施例９
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−ピリジン−２−イルアセチルアミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号１１)の製造を説明している。
ＤＣＭ(１０ml)中の２−ピリジル酢酸塩酸塩(８１mg, ４.７mmol)の溶液に、トリエチルアミン(４７mg, ４.７mmol)と、カルボニル ジイミダゾール(７５mg, ４.７mmol)を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(２５０mg, ４.７mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。isocyanate scavenger resin (０.３ｇ)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄した。ろ液をＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た(１８４mg)。
MS: 653.
【００７８】
実施例９に記載された手順は、異なるカルボン酸(例えば３−ピリジル酢酸塩酸塩もしくは４−ピリジル酢酸塩酸塩)を、２−ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに用いて繰り返し得る。
【００７９】
実施例１０
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−フェニルアセチルアミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号１４)の製造を説明している。
ＤＣＭ(１０ml)中の、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(２５０mg, ４.７mmol)と、トリエチルアミン(４７mg, ４.７mmol)の混合物に、塩化フェニルアセチル(７２mg, ４.７mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。Trisamine scavenger resin (１００mg)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過した。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄し、乾燥し、１０ｇの SCX cartridge に通し、ＤＣＭ(４×１０ml)、メタノール(４×１０ml)、そしてメタノール中 １Ｍ アンモニア(４×１０ml)で溶出し、表題化合物を得た(２０２mg)。
MS: 652.
【００８０】
実施例１０に記載された方法は、異なる塩化カルボニル(例えば塩化ベンゾイル、塩化 ４−クロロベンゾイル、もしくは塩化ピバロイル)、または塩化スルホニル(例えば塩化ベンゼンスルホニル、もしくは塩化メタンスルホニル)、またはイソシアネート(例えばフェニルイソシアネート もしくはシクロヘキシルイソシアネート)を、フェニル酢酸の代わりに用いて、異なるアニリン(例えばＮ−[１−(３−[３−フルオロフェニル]−３−[４−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド)(実施例１２)を、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの代わりに用いて繰り返し得る。イソシアネートを用いた場合は、トリエチルアミンを反応物から除く。
【００８１】
実施例１１
この実施例は、(２Ｒ)−Ｎ−[１−(４−[４−クロロフェニル]−４−[３−フルオロフェニル]ブタ−２−イル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号２７)の製造を説明している。
ＤＣＭ(１０ml)中の(２Ｒ)−１−(４−[４−クロロフェニル]−４−[３−フルオロフェニル]ブタ−２−イル)−４−エチルアミノピペリジン(方法Ｋ；０.２２ｇ, ０.５６mmol)と、４−メタンスルホニルフェニル酢酸(０.３３ｇ, ０.６２mmol)の混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド(０.１ml, ０.６２mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した後蒸発させた。粗生成物を、Bond Elut に通し、ＤＣＭで、次にＤＣＭ中 １％ アンモニア／１０％ メタノールで溶出することによって精製し、表題化合物を固体として得た(０.３６ｇ)。
NMR (CDCl3): 0.9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.9 and 4.3 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); 
MS: 585.
【００８２】
実施例１２
この実施例は、Ｎ−[１−(３−[３−フルオロフェニル]−３−[４−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号４４)の製造を説明している。
これを、Ｎ−[１−(３−[３−フルオロフェニル]−３−[４−Ｂｏｃ−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例１３)から、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するのに用いられる方法(実施例７)と同様の方法を用いて製造した。
NMR: 1.0 and 1.15 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2 and 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 and 4.1 (m, 1H), 3.8 and 3.9 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.8 (d, 2H); 
MS: 552 (MH+).
【００８３】
実施例１３
この実施例は、Ｎ−[１−(３−[３−フルオロフェニル]−３−[４−Ｂｏｃ−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号４３)の製造を説明している。
これを、３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−Ｂｏｃ−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｌ)およびＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するのに用いられる方法(実施例１)と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 6H), 2.9 and 3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.9 (m, 1H), 3.8 and 3.9 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); 
MS: 652 (MH+).
【００８４】
実施例１４
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−メタンチオフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号４１)の製造を説明している。
これを、３−フェニル−３−(４−メタンチオフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｍ)およびＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するのに用いられる方法(実施例１)と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.95 and 3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.9 (m, 1H), 3.8 and 3.9 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 9H), 7.4 (m, 2H), 7.85 (d, 2H); 
MS: 565 (MH+).
【００８５】
実施例１５
この実施例は、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−メタンスルホニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号４０)の製造を説明している。
ＤＣＭ(５０ml)中のＮ−[１−(３−フェニル−３−[４−メタンチオフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例１４, ０.３３ｇ, ０.５８mmol)の溶液に、撹拌しながら、３−クロロ過安息香酸(０.５ｇ, ２.９２mmol)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、Bond Elut に前もって吸着させ、ＤＣＭからＤＣＭ中の１％ アンモニア／１０％ メタノールの濃度勾配で溶出した。白色の泡沫を得た(０.２０５ｇ)。
MS: 613.
【００８６】
これをＤＣＭ(５ml)に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、以下 [蟻酸(０.０３ml, ０.７５mmol)を無水酢酸(０.０６ml, ０.６２５mmol)に滴下し、得られた混合物を５５℃で２時間加熱し、次に冷却した] のように製造した混合物を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。水を加え、混合物を炭酸カリウムでｐＨが約１０になるまで塩基性にした。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、Bond Elut に前もって吸着させ、ＤＣＭからＤＣＭ中 １％ アンモニア／１０％ メタノールの濃度勾配で溶出し、表題化合物を得た(０.１２ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.9 and 3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.8 (m, 1H), 3.8 and 4.1 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (d, 2H); 
MS: 597 (MH+).
【００８７】
以下に、本発明の化合物の幾つかのＮＭＲデータを示す。
(Ｓ)−Ｎ−[１−｛３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピル｝−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号５０)
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.9 and 3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.8 (m, 1H), 3.8 and 4.1 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
【００８８】
(Ｓ)−Ｎ−[１−｛３−(４−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピル｝−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号５２)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.1 (br s, 1H).
【００８９】
(Ｒ)−Ｎ−[１−｛３−(３−クロロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピル｝−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号５３)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 7H), 3.83 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.3 (br s, 1H).
【００９０】
(Ｒ)−Ｎ−[１−｛３−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピル｝−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号５４)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.3 (br s, 1H).
【００９１】
(Ｒ)−Ｎ−[１−｛３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピル｝−４−ピペリジニル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Ｉの化合物番号５６)
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.35 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.2 (br s, 1H).
【００９２】
方法Ａ
Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
段階１：１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン二塩酸塩の製造
ＴＨＦ(２５０ml)中の１−フェニルメチル−４−ピペリドン(２５.０ｇ, １３２mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(１２.０ｇ, １４７mol)とメタノール(５０ml)を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。水素化 トリアセトキシ ホウ素 ナトリウム(４０ｇ, １８９mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(２５０ml)を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(Ｋ２ＣＯ３)、蒸発させ、１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジンを油状物として得た。これをエタノール(５００ml)に溶解し、濃塩酸(２０ml)を加えた。得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、副題化合物を固体として得た(３８ｇ)。
NMR: (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H); 
MS: 219 (MH+).
【００９３】
段階２：Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
ＤＣＭ(５００ml)中の１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン二塩酸塩(３２.０ｇ, １１０mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６０ml)を、完全溶解を期するため撹拌しながら加えた。４−メタンスルホニルフェニル酢酸(２５.０ｇ, １１７mmol)と、４−ジメチルアミノピリジン(２.０ｇ)と、ジシクロヘキシルカルボジイミド(２５.０ｇ, １２１mmol)を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除き、得られた溶液を、２Ｎの水性のＨＣｌで、水で、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で連続して洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：１０％ ＭｅＯＨ／酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(３５ｇ, ７６％)。
NMR: 1.00 and 1.14 (t, 3H), 1.45 and 1.70 (m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 and 3.33 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.80 and 3.87 (s, 2H), 3.70 and 4.10 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (m, 2H); 
MS: 415 (MH+).
【００９４】
段階３：表題化合物の製造
エタノール(６００ml)中のＮ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニル−アセトアミド(３４ｇ, ８２mmol)の溶液に、蟻酸アンモニウム(４０ｇ)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、３０％ Ｐｄ／Ｃ(４.２ｇ)を加えた。得られた混合物を４時間撹拌しながら還流し、冷却し、珪藻土で濾過した。ろ液を蒸発させ、濃い油状物を得て、それを放置して固化させ、表題化合物を得た(２４.９ｇ, ９４％)。
NMR: 1.02 and 1.15 (t, 3H), 1.4 -1.6 (br m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 and 3.32 (q, 2H), 3.72 and 4.18 (m, 1H), 3.80 and 3.87 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H); 
MS: 325 (MH+).
【００９５】
方法Ｂ
３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒド
段階１：３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)アクリル酸エチルの製造
ＴＨＦ(１００ml)中のホスホノ酢酸トリエチル(６.７ｇ, ２６mmol)の溶液に、０℃で、ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(２６ml, １Ｍ, ２６mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。４−ベンゾイルビフェニル(６.５ｇ, ２６mmol)を加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解した。溶液を２Ｍ  塩酸(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、副題化合物を得た(１１ｇ)。
【００９６】
段階２：３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオン酸エチルの製造
３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)アクリル酸エチル(１１ｇ)を、エタノール(２００ml)に溶解し、溶液をアルゴンでパージした。２０％ 水酸化パラジウム(２ｇ)を加え、得られた混合物を、室温で、水素雰囲気下(バルーン)で７２時間撹拌した。混合物をアルゴンでパージし、濾過し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：イソヘキサン、次にイソヘキサン中２５％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(２.８ｇ)。
【００９７】
段階３：３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロパン−１−オールの製造
ＴＨＦ(３０ml)中の３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオン酸エチル(２.８ｇ, ８.４８mmol)の溶液に、水素化 リチウム アルミニウム(８.４８ml, １Ｍ, ８.４８mmol)を、３０分間に渡って滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。２Ｍの水性の水酸化ナトリウム(８ml)を少しずつ加えた。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチル(３×２５ml)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(５０ml)に溶解し、得られた溶液を、水(５０ml)で、そして２Ｍ 塩酸(２×５０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：イソヘキサン、次にイソヘキサン中４０％ 酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
NMR: 2.2 (q, 2H) 3.3 (q, 2H) 4.1 (t, 1H) 4.25 (t,1H) 7.1-7.6 (m, 14H).
【００９８】
段階４：表題化合物の製造
ＤＣＭ(５０ml)中の３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロパン−１−オール(１.３ｇ, ３.３mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(１.８ｇ, ４.４mmol)を加え、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を２Ｍの水性の水酸化ナトリウム(２×２０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た(１.３ｇ)。
NMR: 3.2 (d, 2H) 4.6 (t, 1H) 7.1-7.7 (m, 14H) 9.7 (s, 1H).
【００９９】
方法Ｃ
３−フェニル−３−(４−Ｂｏｃ−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド
これは、４−ニトロベンゾフェノンから、段階２と３の間に付加的な段階、すなわち３−フェニル−３−(４−アミノフェニル)プロピオン酸エチルのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボン酸エステルでの処理を含む以外は、３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒドを４−ベンゾイルビフェニルから製造するのに用いた反応の手順(方法Ｂ)と同様の反応の手順を用いて、３−フェニル−３−(４−Ｂｏｃ−アミノフェニル)プロピオン酸エチルを形成した。
【０１００】
方法Ｄ
Ｅ−(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
【化９】
2005513017.tif 000024
ＤＣＭ(１０ml)中の３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ, ３１.５mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化チオニル(３ml, ３４.７mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ(５.０４ml, ２８.９mmol)を室温で滴下した。得られた溶液を、ＤＣＭ(２０ml)とＤＩＰＥＡ(４.５８ml, ２６.９mmol)中の (４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ, ２６.３mmol)の溶液に、撹拌しながら、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、水で、そして塩水で洗浄し、Bond Elut に前もって吸着させ、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出させ、表題化合物を固体として得た(７.６１ｇ, ７３％)。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H); 
MS: 399 (MH+).
【０１０１】
方法Ｅ
４−メタンチオベンゾフェノン
段階１：１−(４−メタンチオフェニル)フェニルメタノールの製造
ＴＨＦ(２００ml)中の４−メタンチオベンズアルデヒド(２１ｇ, １３８mmol)の溶液に、０℃で、フェニル リチウム(８４ml,１５２mmol)を滴下した。得られた混合物を室温まで温めながら１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を固体として得た(３０.１６ｇ, ９５％)。
NMR (CDCl3): 2.28 (dt, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.10 (t, 1H), 7.23 (m, 5H).
【０１０２】
段階２：表題化合物の製造
ＤＣＭ(４００ml)中の１−(４−メタンチオフェニル)フェニルメタノール(３０ｇ, １３０mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(５５ｇ, １４３mmol)を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、２Ｍの水性の水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、シリカ カラムに前もって吸着させ、濃度勾配溶出剤(イソヘキサンからＤＣＭ)で溶出させ、表題化合物を固体として得た(１８.５７ｇ, ６３％)。
NMR (CDCl3): 2.53 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.76 (m, 4H); 
MS: 229 (MH+).
【０１０３】
方法Ｆ
３−フェニル−３−(４−メトキシカルボニルフェニル)プロピオンアルデヒド
段階１：ジフェニルメタン−４−カルボン酸メチル エステルの製造
メタノール(５０ml)中のジフェニルメタン−４−カルボン酸(１０ｇ, ４７mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(０.３４ml, ４.７mmol)を滴下した。得られた混合物を３時間還流し、冷却した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのプラグを通して溶出させ、副題化合物を得た(９.７ｇ, ９１％)。
NMR (CDCl3): 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 7.2 (m, 7H), 8.0 (d, 2H).
【０１０４】
段階２：３−フェニル−３−(４−メトキシカルボニルフェニル)ブタ−１−エンの製造
ＴＨＦ(１００ml)中のジフェニルメタン−４−カルボン酸 メチルエステル(９.７ｇ, ４３mmol)の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、リチウム ジイソプロピルアミド(２３.５ml, ２Ｍ, ４７mmol)を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。臭化アリル(１.８５ml, ２１mmol)を加え、得られた混合物を室温まで１８時間に渡って温めた。反応混合物を水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：ＤＣＭ)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(４.３ｇ)。
NMR (CDCl3): 2.87 (dd, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.12 (t, 1H), 5.03 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 7.24 (m, 7H), 8.01 (d, 2H).
【０１０５】
段階３：表題化合物の製造
メタノール(１００ml)中の３−フェニル−３−(４−メトキシカルボニルフェニル)ブタ−１−エン(３.２６ｇ, １２.２mmol)の溶液を、酸素ガスで、−７８℃で１０分間パージした。オゾンを青色が持続するまで１時間バブルした。ジメチルスルフィド(１.８ml, ２５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、表題化合物を得た。それをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１０６】
方法Ｇ
３−フェニル−３−(ピリジン−２−イル)プロピオンアルデヒド
これを、２−ベンジルピリジンから、３−フェニル−３−(４−メトキシカルボニルフェニル)プロピオンアルデヒドをジフェニルメタン−４−カルボン酸メチル エステルから製造するのに用いた方法(方法Ｆ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１０７】
方法Ｈ
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩
メタノール(４０ml)中のＮ−[１−(３−フェニル−３−[４−メトキシカルボニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例２；２.３６ｇ, ４.１mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(１.６４ｇ, ４１mmol)を加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水に溶かし、ｐＨ １まで酸性にした。固体を集め、メタノールでトリチュレートし、表題化合物を得た(０.７３ｇ)。
NMR: 1.0 and 1.1 (t, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (br t, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.8 (br t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (d, 4H); 
MS: 563.
【０１０８】
方法Ｉ
３−(４−クロロフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、４−クロロ−３'−フルオロベンゾフェノン(方法Ｎ)から、段階２を省く以外は、３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒドを４−ベンゾイルビフェニルから製造するのに用いた反応の手順(方法Ｂ)と同様の反応の手順を用いて製造した。
【０１０９】
方法Ｊ
４−クロロ−３'−フルオロベンゾフェノン
段階１：４−クロロフェニル−３−フルオロフェニルメタノールの製造
ＴＨＦ(２０ml)中の３−フルオロベンズアルデヒド(５ｇ, ４０mmol)の溶液に、臭化４−クロロフェニル マグネシウム(４４ml, ジエチルエーテル中１Ｍ, ４４mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ 塩酸(１０ml)を少しずつ加え、層を分離し、有機相を蒸発させた。残渣を Bond Elut クロマトグラフィー(溶出剤：イソヘキサン、次にＤＣＭ)によって精製し、副題化合物を得た(５.１ｇ, ４８％)。
NMR (CDCl3): 2.2 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
【０１１０】
段階２：表題化合物の製造
ＤＣＭ(４０ml)中の４−クロロフェニル−３−フルオロフェニルメタノール(１.５５ｇ, ６.５５mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(３.０６ｇ, ７.２０mmol)を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、２Ｍの水性の水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を Bond Elut クロマトグラフィー(溶出剤：イソヘキサン、次にＤＣＭ)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た(１.００ｇ, ６４％)。
NMR (CDCl3): 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.8 (d, 2H).
【０１１１】
方法Ｋ
(２Ｒ)−１−(４−[４−クロロフェニル]−４−[３−フルオロフェニル]ブタ−２−イル)−４−エチルアミノピペリジン
【化１０】
2005513017.tif 000025
【０１１２】
段階１：４−クロロ−３'−フルオロジフェニルメタンの製造
４−クロロフェニル−３−フルオロフェニルメタノール(方法Ｊの段階１；１０ｇ, ３８mmol)と氷酢酸(１５０ml)の混合物に、ヨウ素(１０ｇ, ４０mmol)と、次リン酸(３０ml, ５０％ 水性, ２８５mmol)を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、冷却し、水(３００ml)で希釈した。混合物をイソヘキサンで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を得た(７.５ｇ)。
NMR (CDCl3): 3.9 (s, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (m, 3H); 
MS: 220 (MH+).
【０１１３】
段階２：(１Ｒ)−Ｎ−トシル−３−(４−クロロフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)−１−メチルプロピルアミンの製造
【化１１】
2005513017.tif 000026
ＴＨＦ(１００ml)中の４−クロロ−３'−フルオロジフェニルメタン(７.０ｇ, ３２mmol)の溶液に、−１０℃で、リチウム ジイソプロピルアミド(２０ml, ヘキサン／ＴＨＦ中 ２Ｍ, ４０mmol)を加え、得られた混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、その間に深い赤色が観測された。(Ｒ)−２−メチル−１−トシルアジリジン(文献の方法＊を用いて２段階でＤ−アラニノールから製造した；６.７ｇ, ３２mmol)を加え、得られた混合物を室温まで温めながら１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルの層間で分配した。合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を固体として得た(１２ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.0 (dd, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 8H), 7.6 (m, 2H).
＊ Tetrahedron 44, 3919 (1988), Chem. Pharm. Bull. 25, 29 (1977).
【０１１４】
段階３：(１Ｒ)−３−(４−クロロフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)−１−メチルプロピルアミンの製造
氷酢酸(１０ml)中の(１Ｒ)−Ｎ−トシル−３−(４−クロロフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)−１−メチルプロピルアミン(１０ｇ, ２３mmol)と、３０％ 臭化水素酸の混合物を、８０℃で１８時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液の層間に分配した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／メタノール  ２：１)によって精製し、副題化合物を得た(２.２ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.4 (d, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.2 (br s, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.0 (br m, 8H);
MS: 278 (MH+).
【０１１５】
段階４：(２Ｒ)−１−(４−[４−クロロフェニル]−４−[３−フルオロフェニル]ブタ−２−イル)−４−ピペリドンの製造
【化１２】
2005513017.tif 000027
エタノール(５０ml)中の(１Ｒ)−３−(４−クロロフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)−１−メチルプロピルアミン(２.０ｇ, ７.２mmol)の溶液に、水(５ml)中の炭酸カリウム(１.５ｇ)の溶液を加え、得られた混合物を撹拌しながら還流した。水(１５ml)中のヨウ化 １−メチル−１−エチル−４−オキソピペリジニウム(２.５ｇ, ９.３mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を１０分間還流しながら撹拌し、次に冷却した。混合物を約半量の体積になるまで濃縮し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(７００mg)。
NMR: 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 2.4 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
【０１１６】
段階５：表題化合物の製造
エタノール(２０ml)中の(２Ｒ)−１−(４−[４−クロロフェニル]−４−[３−フルオロフェニル]ブタ−２−イル)−４−ピペリドン(４００mg, １.１mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(２００mg, ２.５mmol)を加え、得られた混合物を、室温で１０分間、溶解するまで撹拌した。水素化 トリアセトキシ ホウ素 ナトリウム(４００mg, １.８８mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルの層間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤：ＤＣＭ中の１％アンモニア／１０％メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(２２０mg)。
MS: 389 (MH+).
【０１１７】
方法Ｌ
３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−Ｂｏｃ−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、４−ニトロ−３'−フルオロベンゾフェノンから、３−フェニル−３−(４−Ｂｏｃ−アミノフェニル)プロピオンアルデヒドを、４−ニトロベンゾフェノンから製造するのに用いられる反応の手順(方法Ｃ)と同様の反応の手順を用いて製造した。
【０１１８】
方法Ｍ
３−フェニル−３−(４−メタンチオフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、４−メタンチオベンゾフェノン(方法Ｅ)から、３−フェニル−３−(４−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒドを４−ベンゾイルビフェニルから製造するのに用いられる反応の手順(方法Ｂ)と同様の反応の手順を用いて製造した。
【０１１９】
方法Ｎ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化１３】
2005513017.tif 000028
【０１２０】
段階１：(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１４】
2005513017.tif 000029
ヨウ化銅(I)(９６０mg, ５.０mmol)とＴＨＦ(２０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml, ５.５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム(５.０ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５.０mmol)を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ(１５ml)中のジ−ｎ−ブチルホウ素 トリフレート(３.０ml, ジエチルエーテル中 １Ｍ, ３.０mmol)と、(Ｅ)−(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(方法Ｄ, １.０ｇ, ２.５１mmol)を加え、得られた混合物を室温まで温めながら１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を２０ｇの Bond Elut に通して、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出することによって精製し、副題化合物を得た(１.４９ｇ, １００％)。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H); 
MS: 477 (MH+).
【０１２１】
段階２：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの製造
ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg, １.７８mmol)の溶液に、０℃で、水素化 リチウム アルミニウム(３.６ml, ＴＨＦ中 １Ｍ, ３.６mmol)を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を２Ｍの水性の水酸化ナトリウムを添加することによってクエンチした。相を分離し、有機相を Bond Elut に前もって吸着させ、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、副題化合物を白色固体として得た(２８５mg, ５５％)。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
【０１２２】
段階３：表題化合物の製造
ＤＣＭ(５ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg, ０.８４mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(３９２mg, ０.９２mmol)を加え、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を２Ｍの水性の水酸化ナトリウム(２×１０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０１２３】
方法Ｏ
(Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび臭化 ３−フルオロフェニルマグネシウムから、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いる方法(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 3.01 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 4.73 (t, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 9.76 (s, 1H).
【０１２４】
方法Ｐ
(Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび臭化 ４−フルオロフェニルマグネシウムから、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１２５】
方法Ｑ
(Ｒ)−３−(３−クロロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび臭化 ３−クロロフェニルマグネシウムから、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１２６】
方法Ｒ
(Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび臭化 ３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムから、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いた方法(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１２７】
方法Ｓ
(Ｓ)−３−(４−メトキシフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび臭化 ４−メトキシフェニルマグネシウムから、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１２８】
方法Ｔ
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび臭化 ３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムから、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１２９】
実施例１６
化合物がＲＡＮＴＥＳの結合を阻害する能力を、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜を、リコンビナントのヒトのＣＣＲ５受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から製造した。これらの膜を、０．１nMのヨウ素化されたＲＡＮＴＥＳ、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ、および異なる濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化されたＲＡＮＴＥＳの量は、シンチレーション計数によって測定した。化合物ごとに競合曲線を作成し、結合したヨウ素化ＲＡＮＴＥＳの５０％を置換した化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)の望ましい化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３０】
実施例１７
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害する能力を、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜を、リコンビナントのヒトのＣＣＲ５受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から製造した。これらの膜を、０．１nMのヨウ素化されたＭＩＰ−１α、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ、および異なる濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化されたＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計数によって測定した。化合物ごとに競合曲線を作成し、結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの５０％を置換した化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)の望ましい化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３１】
本発明の特定の化合物におけるこの試験の結果を表 II に示す。表 II において、結果を Pic50値として示す。Pic50 値は、-log10(IC50)であり、そして１μＭのＩＣ５０は、Pic50＝６を示す。複数回試験をした化合物については、下記のデータは試験結果の平均値である。
【０１３２】
【表１４】
2005513017.tif 000030
【０１３３】
【化１５】
2005513017.tif 000031
【０１３４】
【化１６】
2005513017.tif 000032
【０１３５】
【化１７】
2005513017.tif 000033
【０１３６】
【化１８】
2005513017.tif 000034
【国際調査報告】
2005513017.tif 000041
2005513017.tif 000042
2005513017.tif 000043
2005513017.tif 000044
2005513017.tif 000045
2005513017.tif 000046