(57)【要約】本発明は、高活性鎮痛剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関する。【化１】2005516937.tif 000064
2005516937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005516937.tif 000063
（式中、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ１−Ｃ６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ３−Ｃ６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表し；
Ｒ１に結合した窒素は、２個の置換基Ｒ１で４級化されることもでき、置換基Ｒ１は、同一または異なるものとすることができ、先に示した通りに定義され、もって第２の４級化置換基は、さらにヒドロキシル、オキシル（Ｎオキサイド）およびアルコキシルを意味することができ；
Ｒ２は、以下のＸの定義を条件に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ３−Ｃ６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルカノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールがＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）を表し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ４は、Ｙの定義を条件に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルカノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）；イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ４−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なるものとすることができ、
水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表し；
さらに、ＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｂ（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｂを表し；かつＢは水素；Ｃ１−Ｃ３０−、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ３０−、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ３０−、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；フェニル；置換フェニル；ＣＨ２ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ２ＯＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＯＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２；フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルを表す）を表し、
さらに、ＣＨ（Ａ）ＳＯ３Ｂ（式中、ＡおよびＢは上に規定された通りである）を表し、
また、イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ４−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケニルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキニルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ７−Ｎ−アルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−Ｎ−アルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−Ｎ−アルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ８−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルケニルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルキニルオキシである）；Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルカノイルホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ６−Ｎ−アルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケノイルホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ６−Ｎ−アルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキノイルホルムアミジニル；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルカノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ９−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルも表す；
Ｘは酸素、硫黄またはメチレンであり、または基（Ｘ−Ｒ２）はＨであり、かつ
Ｙは酸素であり、または基（Ｙ−Ｒ４）はＨである。）
である化合物、薬学的に許容される酸付加塩および容易に入手できる誘導体（例えば、アミノ酸誘導体のエステルまたはアミド）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；Ｒ２がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）を表し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素を表し；Ｒ５がＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｂ（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；アミノ；またはグアニジノを表し；Ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す）を表し；Ｒ５はさらにホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ７−（アルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−（アルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−（アルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ８−Ｃ１７−（アリールアルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−（アリールアルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルケニルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−（アリールアルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルキニルオキシである）であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが酸素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸、６α−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、６β−ジベンジルアミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、６β−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６β−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６α−グアニジニル１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−���α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−モルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝−酢酸二塩酸塩；またはそれらの薬学的に許容される任意の塩もしくは容易に入手できる誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬学的に許容される担体物質と、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に許容される酸付加塩とを含む組成物。
【請求項６】
医薬品としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛治療用医薬品の製造のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項８】
腸疾患、特に、小腸および大腸の慢性炎症（過敏性大腸症候群−過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病）、下痢または便秘の治療用の医薬品製造への請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項９】
関節リウマチ、骨関節炎、関節症、脊椎症、腰痛、エリテマトーデス、脊椎関節症を含むリウマチ疾患の治療用の医薬品製造への請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項１０】
腫瘍および癌の治療用、ならびに、肥満および過体重の治療用、さらに、移植後の移植片の拒絶抑制用および腸閉塞（イレウス）の予防および治療用の医薬品製造への請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項１１】
例えばアヘン、コカインまたはアルコールへの薬物依存からの離脱用、および、精神疾患治療用の医薬品製造への請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高活性鎮痛剤として使用可能な６−アミノ−モルフィナン化合物のクラスに関する。本発明は、それらの薬学的に許容される塩および容易に入手できる誘導体（例えば、アミノ酸誘導体のエステルまたはアミド）にも関し、それらの製造方法及び医薬品の製造の応用にも関する。
【０００２】
鎮痛効果を伝達する中枢神経系（ＣＮＳ）レセプターとしてのオピオイドレセプターの存在は、明確に証明されている。これらのレセプターは、μ、κおよびδの３種類のサブタイプに細分される。オピオイドによるこれらのレセプターの活性化が鎮痛効果を生じる。μレセプターの活性化は最強の鎮痛効果を引き起こし、この場合、特に６位に酸素を有するモルフィナン（モルヒネ、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンなど）が、有効な鎮痛剤として使用される。過去に、このクラスの物質の構造−活性関係の研究に多大な労力が費やされている。
【０００３】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８４年，２７巻，１５７５−１５７９頁には、３位に様々な置換基を持った様々な１４−メトキシモルフィナン−６−オンが記述されている。これらの誘導体は、１４−ヒドロキシ体よりも高い鎮痛効果を呈する。
【０００４】
５−メチルオキシモルフォン（＝１４−ヒドロキシ−５−メチルジヒドロモルフィノン）の詳細な研究がＨｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９８８年，７１巻，１８０１−１８０４頁）に記述されており、これは、５−メチル基の導入がオキシモルフォンのオピオイド作動性を減少させるという結果に達している。
【０００５】
１４−アルコキシモルフィナン−６−オンに関する別の研究がＨｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８９年，７２巻，１２３３−１２３９頁に記述されており、そこでは、３位の各種置換基とアミノ窒素の影響が評価された。
【０００６】
ドイツの開示文献ＤＥ３４１２７２７は、１４−ヒドロキシ体よりも高い活性を持つ１４−アルコキシ−Ｎ−メチルモルフィナン−６−オン（１４−Ｏ−アルコキシモルフォン）を記述している。
【０００７】
最近、末梢におけるオピオイドレセプターの存在も検出されている（例えば、骨、関節、軟骨、筋肉など）。これらの末梢オピオイドレセプターによっても、無痛覚が得られることが立証できた（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９５年，３３２巻，１６８５−１６９０頁）。この場合、注射によって損傷組織に直接適用するオピオイド（例えばモルヒネ）は、少量しか必要でない。少ない投与量は、中枢神経系により伝えられる副作用を引き起こさない。特に炎症やニューロパチー痛の治療中に、鎮痛効果が認められている（Ｒ．Ｌｉｋａｒら、Ｂriｔ．  Ｊ．  Ａｎａｅｓｔｈ．  １９９９年，８３巻，２４１−２４４頁；Ｖ．Ｋａｙｓｅｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９５年，６４巻，５３７−５４５頁）。その種の適用（注射）は、治療上、非常に不利になる。罹患組織または関節への反復注射は、出血、感染症または軟骨損傷などのリスクを伴う。中枢神経系への進入がごく限られており（血液脳関門を通過できない、あるいは、通過しても非常にごくわずかであることから）、全身または経口投与できる鎮痛効果のある物質が大きな関心をもたれている。
【０００８】
本発明の目的は、好ましくはＣＮＳへの進入を制限され、好ましくは中枢ではなく末梢で作用し、好ましくは全身または経口投与も可能な高活性鎮痛剤を製造することであった。これに関して成功する見込みのある物質は、中枢作用によって起こる副作用を持たずに末梢鎮痛効果のみを発揮する物質であろう。
【０００９】
本発明は、独立クレームの課題を介して上述の課題を解決する。好ましい実施態様をサブクレームに示す。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の高活性化合物を提供する。
【化１】
2005516937.tif 000003
【００１１】
式中、置換基は以下の意味を有する。
【００１２】
Ｒ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ１−Ｃ６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ３−Ｃ６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表す。
【００１３】
Ｒ１に結合した窒素は、２個の置換基Ｒ１で４級化されることもでき、置換基Ｒ１は、同一または異なるものとすることができ、先に示した通りに定義され、もって第２の４級化置換基は、さらにヒドロキシル、オキシル（Ｎオキサイド）およびアルコキシルを意味することができる。
【００１４】
Ｒ２は、以下のＸの定義を条件に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ３−Ｃ６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルカノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールがＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）を表す。
【００１５】
Ｒ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＯＨを表す。
【００１６】
Ｒ４は、以下のＹの定義を条件に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルカノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）；イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ４−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）を表す。
【００１７】
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なるものとすることができ、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表し；
さらに、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なるものとすることができ、ＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｂ（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｂを表し；かつＢは水素；Ｃ１−Ｃ３０−、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ３０−、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ３０−、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；フェニル；置換フェニル；ＣＨ２ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ２ＯＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＯＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２；フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルを表す）を表し；
さらに、ＣＨ（Ａ）ＳＯ３Ｂ（式中、ＡおよびＢは上に定義された通りである）を表し；
またＲ５およびＲ６は、同一または異なるものとすることができ、イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ４−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケニルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキニルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ７−Ｎ−アルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−Ｎ−アルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−Ｎ−アルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ８−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルケニルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルキニルオキシである）；Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルカノイルホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ６−Ｎ−アルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケノイルホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ６−Ｎ−アルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキノイルホルムアミジニル；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルカノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ９−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルも表す。
【００１８】
Ｘは酸素、硫黄またはメチレンであり、あるいは、基（Ｘ−Ｒ２）はＨである。
【００１９】
Ｙは酸素であり、あるいは基（Ｙ−Ｒ４）はＨである。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩および容易に入手できる誘導体（例えば、アミノ酸誘導体のエステルまたはアミド）も含む。
【００２１】
本発明では、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの用語は、分岐および非分岐の両アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、並びに、モノ、ジおよびトリヒドロキシ置換分岐および非分岐アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アリールは、非置換またはモノ、ジまたはトリ置換体であることができ、この場合、置換基をヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナート、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；アミノ；（Ｃ１−Ｃ３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ３−ジアルキル）アミノ、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルアミノ；（Ｃ１−Ｃ３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはＣ１−Ｃ３−アルカノイルチオから独立して選択できる。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールに関する上記の定義は、本出願の全置換基に有効である。
【００２２】
本発明の化合物は、薬学的に、かつ、薬理学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩を含む。本発明によれば、無機塩および有機塩は、いずれも適している。本発明において適切な無機塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩である。可能な有機塩は、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、ステアリン酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸およびオロチン酸塩である。
【００２３】
酸付加塩は、従来の薬学的に許容される付加塩として好ましく、特に好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩およびテトラフルオロ酢酸塩である。ＸとＹは酸素であるのが好ましい。好ましくは、Ｒ１は上に定義されたアルキル、特にメチルまたはエチルであり、この場合、メチルが好ましく、あるいは、シクロアルキルアルキル、好ましくは、シクロプロピルメチルである。好ましくは、Ｒ２はＨでなく、Ｘとのエステル単位を形成する基でもない。対照的に、請求項１に定義したＲ２の他の定義が好ましく、この場合、特に上に定義したアルキルであるのが好ましく、特に好ましいのはメチル、エチルおよびプロピルで、必要によって、例えばフェニル基で置換され、例えば、３−フェニルプロピル基を形成する（即ち、言い換えれば、Ｒ２にはアリールアルキル基、特に３−フェニルプロピルが好ましい）。Ｒ１とＲ２は、特に好ましくは、共に同時にアルキル、特にいずれも同時にメチルか、メチル（Ｒ１）とエチル（Ｒ２）である。さらに好ましいＲ１とＲ２の組み合わせは、シクロアルキルアルキル、特にＲ１がシクロプロピルメチルおよびＲ２がアリールアルキル、好ましくはフェニルプロピルである。Ｒ３とＲ４は、いずれの場合も、好ましくは水素かアルキルで、この場合、アルキル基としてメチルが特に好ましい。さらに、Ｒ４は、Ｃ（Ｎ−Ｂｏｃ）（ＮＨ−Ｂｏｃ）が好ましい。Ｒ５とＲ６は、好ましくは、一方がＨで、他方がＨと異なるように選択し、この場合、このラジカルは、Ｈとは異なり、ハロゲン化されていないのが好ましい。Ｒ５とＲ６は、好ましくは、互いに独立して、水素、ＣＨ２ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−ＢｏｃおよびＣ（ＮＨ）ＮＨ２から選択され、Ｒ６は好ましくはＨであり、Ｒ５は好ましくは上記の基のいずれかであるかＨである。Ｒ５とＲ６は共にＨであるのも好ましい。
【００２４】
特に好ましい態様では、ＸとＹは酸素である。そして、好ましくは、Ｒ１はメチルおよびシクロプロピルメチルで、Ｒ２はアルキルおよびアリールアルキル、特にメチルおよび３−フェニルプロピルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素である。そして、好ましくは、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）、２−（ヒドロキシカルボニルエチル）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニルエチル）、２−（ヒドロキシカルボニル−２−フェニルエチル）、水素、ベンジル（この場合、Ｒ６もベンジル基である）、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホルムアミジニルおよびホルムアミジニルとして選択される。
【００２５】
本発明の特に好ましい態様では、式Ｉの化合物は以下の化合物から選択される：
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸
６α−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
６β−ジベンジルアミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
６β−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６β−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
４，５α−エポキシ−６α−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル  二塩酸塩
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル  二塩酸塩
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸  ビス（テトラフルオロホウ酸塩）
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸  ビス（テトラフルオロホウ酸塩）
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸  ビス（テトラフルオロホウ酸塩）
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝−酢酸  二塩酸塩。
【００２６】
現在、関連発明の化合物は、有効な６−アミノモルフィナンタイプのオピオイドレセプターリガンドであり、鎮痛薬として、免疫刺激または免疫抑制効果を持つ免疫調節薬として、癌治療薬、炎症抑制剤として、抗リウマチ薬、利尿剤、食欲低下薬として、止瀉薬、麻酔薬として、または神経保護活性物質として、高い治療適用能力を持つことが判明している。
【００２７】
そのため、特許請求の範囲に挙げた化合物は、疼痛、機能性腸疾患、例えば腹痛、腸閉塞（イレウス）または便秘の治療に、哺乳類、特にヒトの治療、レイノー病の治療、血管収縮によって惹起される愁訴の治療、月経困難、狭心症、心筋梗塞、気腫、気管支痙攣、慢性閉塞性気管支炎、リウマチ愁訴、ネフローゼ、リウマチ疾患に伴う腎炎の各治療、腫瘍、褐色細胞腫、アジソン病、肝硬変、小腸および大腸の慢性炎症（過敏性大腸症候群−過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、例えばアヘン、コカインまたはアルコールなどの中毒からの離脱、あるいは、神経不安や統合失調症などの精神病の治療に適用できる可能性がある。
【００２８】
本発明の化合物は、急性および慢性疼痛を含む運動系の疼痛、例えば頸部痛、背痛、股関節痛、膝痛、肩痛または筋肉痛の治療、複合性局所性疼痛症候群、幻肢痛、顔面神経痛、リウマチ痛、癌性疼痛、火傷による疼痛、事故後の疼痛、慢性炎症による疼痛、内臓痛、例えば緊張性頭痛などの頭痛、頸部関連頭痛または偏頭痛、例えば対麻痺や視床病変などを伴う中枢性病変後の疼痛、帯状疱疹神経痛や帯状疱疹後神経痛などの神経痛、狭心症や末梢閉塞性動脈疾患などの虚血性疼痛、術後疼痛、糖尿病性ニューロパチーによる疼痛などのニューロパチー性疼痛、ウイルス感染症後疼痛、あるいは、神経病変後疼痛の治療用医薬品の製造への適用に適している。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体物質と共に含有し、本明細書に記載の病態の治療に適している。
【００３０】
本発明の適用には、鎮痛剤、免疫調節剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗リウマチ薬、利尿剤、食欲低下剤、抗下痢薬、麻酔薬、神経保護活性物質として、また、腸閉塞（イレウス）の予防および治療用の活性物質としての適用がある。
【００３１】
好ましい適用は、疼痛、機能性腸疾患の治療、レイノー病の治療、血管収縮によって惹起される愁訴、狭心症、心筋梗塞、気腫、気管支痙攣、慢性閉塞性気管支炎、リウマチ愁訴（慢性関節リウマチ、関節症、骨関節炎、脊椎症、腰痛、エリテマトーデス、脊椎関節障害を含む）、ネフローゼ、リウマチ疾患に伴う腎炎の各治療、腫瘍、癌、褐色細胞腫、アジソン病、肝硬変、小腸および大腸の慢性炎症（過敏性大腸症候群−過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病など）の治療、薬物乱用、精神疾患、勃起不全の治療および／または哺乳動物、特にヒトへの移植後の移植片の拒絶の抑制のための医薬品の製造に対して行われる。
【００３２】
驚くべきことに、本発明の化合物は、血液脳関門を通過できない、もしくは、わずかにしか通過できないと判明しており、そのため、末梢に有効な治療薬としての適用の点で、例えば疼痛の治療、リウマチ療法、哺乳動物、特にヒトへの移植後の臓器の拒絶抑制および勃起不全の治療のための医薬品として、それらは特に重要であると思われる。中枢神経系への進入がわずかであるので、例えば悪心、嘔吐、鎮静、めまい、錯乱、呼吸抑制、躁病などの中枢性副作用に関連する副作用発現率が著しく低下している。
【００３３】
さらに、驚くべきことに、本発明の化合物は、鎮痛効果の持続時間が非常に長いことが分かった。これによって、該医薬品の投与量および投与回数を減少させることができ、これが、副作用と毒性の発現率を低下させ、並びに、患者の該医薬品の服用をさらに容易にする。
【００３４】
化合物の製造
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、以下の方法によって得ることができる。
【００３５】
式（ＩＩ）のテバインから出発し、この化合物を硫酸ジアルキル、フルオロスルホン酸アルキルエステル、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、アルキルスルホン酸アラルキルエステル、アリールスルホン酸アラルキルエステル、ハロゲン化アリールアルケニル、クロロギ酸エステルなどと、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ジエチルアミドリチウム、ジイソプロピルアミドリチウムなどの強塩基の存在下、低温（−２０℃〜−８０℃）で反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得る（Ｂｏｄｅｎら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，４７巻，１３４７−１３４９頁，１９８２年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，７１巻，６４２−６４７頁，１９８８年；Ｇａｔｅｓら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５４巻，９７２−９７５頁，１９８４年参照）。式（ＩＩＩ）において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈを表す。
【００３６】
【化２】
2005516937.tif 000004
【００３７】
【化３】
2005516937.tif 000005
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物またはテバイン（式（ＩＩ））は、対応する式（ＩＶ）の１４−ヒドロキシコデイノンに転換できる。この反応は過ギ酸（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，７１巻，１８０１−１８０４頁，１９８８年）、ｍ−クロロ過安息香酸などと、０℃〜６０℃の温度で実施する。好ましい方法は、０℃〜４０℃での過ギ酸との反応である。
【００３９】
【化４】
2005516937.tif 000006
（式中、Ｒ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）を表す。）
【００４０】
次に、これらの式（ＩＶ）の１４−ヒドロキシコデイノンを、ジアルキル硫酸塩、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルまたはクロロギ酸エステルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムアミドなどの強塩基の存在下で反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。
【００４１】
【化５】
2005516937.tif 000007
（式中、Ｒ３は上記の定義の通りであり；Ｒ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルカノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）を表す。）
【００４２】
次に、これらの化合物を、アルコール、アルコール／水混合液、氷酢酸などの溶媒中でＰｄ／Ｃ，ＰｄＯ，Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３，Ｐｔ／Ｃ，ＰｔＯ２，Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３などの触媒を使った接触水素化によって還元し、式（ＶＩ）の化合物を得る。
【００４３】
【化６】
2005516937.tif 000008
（式中、Ｒ２とＲ３は上記の通りに定義される。）
【００４４】
１，２−ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、クロロギ酸エステルまたはブロモシアノゲンによって以下のＮ−脱メチル化を実施し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００４５】
【化７】
2005516937.tif 000009
（式中、Ｒ１は、ＣＯ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３，ＣＯ２ＣＨ＝ＣＨ２，ＣＯ２ＣＨ２ＣＣｌ３，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，ＣＯ２Ｐｈ，ＣＮなどを表し；Ｒ２とＲ３は上記の通りに定義される。）
【００４６】
式（ＶＩＩ）のカルバメートは、アルコール中の還流加熱（１−クロロエチルカルバメートの場合）またはハロゲン化水素またはハロゲンの添加に続くアルコール中の還流加熱（ビニルカルバメートの場合）によって開裂し、酸またはアルカリ加水分解によって式（ＶＩＩ）のシアナミドを得て、それによって、式（ＶＩＩＩ）のＮ−ノル化合物を得る。
【００４７】
【化８】
2005516937.tif 000010
（式中、Ｒ２とＲ３は、上記の通りに定義される。）
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のＮ−アルキル化は、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化シクロアルケニルアルキル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルなどと、ジクロロメタン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの強塩基の存在下で反応させることで達成し、それによって、式（ＩＸ）の化合物を得る。
【００４９】
【化９】
2005516937.tif 000011
（式中、Ｒ２とＲ３は上記の通りに定義され；Ｒ１が水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表す。）
【００５０】
０℃の三臭化ホウ素（ジクロロメタンまたはクロロホルムの溶媒中）、４８％臭化水素酸（還流加熱）、アルカンチオール酸ナトリウム（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中）または他の一般に周知のエーテル開裂試薬によるこれら式（ＩＸ）の化合物のエーテル開裂によって、式（Ｘ）のフェノール化合物を得る。
【００５１】
【化１０】
2005516937.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りに定義される。）
【００５２】
式（Ｘ）の化合物の３−Ｏアルキル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化シクロアルキルアルケニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルなどで達成する。式（Ｘ）の化合物の３−Ｏアシル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの溶媒中でハロゲン化カルボン酸、無水カルボン酸などで達成でき、それによって、式（ＸＩ）の化合物を得る。
【００５３】
【化１１】
2005516937.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通りに定義され；Ｒ４はＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）を表す。）
【００５４】
式（ＸＩ）の化合物を、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中で、酢酸アンモニウム、一級および二級アミン、ヒドロキシアミン塩酸塩、アミノ酸、アミノ酸エステルなどと反応させ、式（ＸＩＩ）のイミンと式（ＸＩＩＩ）のイミニウム塩を得る。
【００５５】
【化１２】
2005516937.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通りに定義され；Ｒ５およびＲ６は同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；ＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｂを表す（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルグアニジノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｂを表し；Ｂは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルがＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表す）。）
【００５６】
イミンおよびイミニウム塩の還元は、アルコール中、複合金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどにより、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ボランテトラヒドロフランなどにより、Ｐｄ／Ｃなどの水素添加触媒の存在下でシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどにより、アルコールや氷酢酸などの溶媒中、水素添加触媒、例えばＰｄ／Ｃ，ＰｄＯ，Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３，Ｐｔ／Ｃ，Ｐｔ／Ｃ（スルフィド化），ＰｔＯ２，Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３，Ｒｈ／Ｃ，Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３などの存在下で水素により、起こり、対応する式（ＸＩＶ）のアミンを得る。
【００５７】
【化１３】
2005516937.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を上記の通りに定義され；Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；ＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｂを表す（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルグアニジノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｂを表し；Ｂは水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表す））
【００５８】
これらの化合物は、本発明の式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００５９】
【化１４】
2005516937.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の通りに定義され、ＸとＹは酸素である。）
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物におけるＲ５とＲ６が水素で、ＸとＹが酸素である場合、これらの式（ＸＶ）の６−アミノ化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩化水銀（ＩＩ）や硝酸銀などの塩、並びに、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアなどのグアニジン化剤と反応させ、使用するグアニジン化剤の量に応じて、式（ＸＶＩ）の化合物または式（ＸＶＩa）の化合物が得られる。
【００６１】
【化１５】
2005516937.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通りに定義される）
【００６２】
【化１６】
2005516937.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通りに定義され；Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、水素；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）やベンジルオキシカルボニル（Ｚ）などの保護基；Ｃ２−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ８−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ８−アルキニルオキシカルボニル；Ｃ８−Ｃ１７−アリールアルキルオキシカルボニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−アリールアルケニルオキシカルボニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルケニルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−アリールアルキニルオキシカルボニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルキニルオキシである）；Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ８−Ｃ１７−アラルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ２−Ｃ７−アルキルである）；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表す）
【００６３】
その後、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アルコール、アルコール／水混合液などの溶媒中のハロゲン化水素酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸などによって保護基（Ｒ５，Ｒ６）を開裂により、式（ＸＶＩＩ）の６−グアニジニル化合物が生成する。
【００６４】
【化１７】
2005516937.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通りに定義される。）
【００６５】
これらの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の通りに定義され、Ｒ５がホルムアミジニルであり、Ｒ６が水素であり、ＸおよびＹが酸素である、本発明の式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６６】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物のＲ５およびＲ６が水素で、ＸおよびＹが酸素である場合、これらの式（ＸＶ）の６−アミノ化合物は、例えばＮ−アシル−２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリン（これは、市販の２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリン  ヨウ化水素酸塩で容易に代用できる；Ｍｕｎｄｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１巻，６５６３頁，２０００年参照）などと、酢酸、酢酸／エタノール  １：１０；酢酸／イソプロパノール  １：１０などの溶媒中で反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００６７】
【化１８】
2005516937.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通り定義される）
【００６８】
【化１９】
2005516937.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通りに定義され；Ｒ５は水素；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）などの保護基；Ｃ２−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ８−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ８−アルキニルオキシカルボニル；Ｃ８−Ｃ１７−アリールアルキルオキシカルボニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−アリールアルケニルオキシカルボニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルケニルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−アリールアルキニルオキシカルボニル（Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルキニルオキシである）；Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ８−Ｃ１７−アラルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ２−Ｃ７−アルキルである）；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表し；ｎは２から４までの数を表す）
【００６９】
その後の保護基（Ｒ５）の開裂は、酢酸／エタノール  １：１０、酢酸／イソプロパノール  １：１０、メタノール／水  ３：１などの溶媒中での式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の還流加熱によって起こり、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる。
【００７０】
【化２０】
2005516937.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通りに定義され；ｎは２から４までの数である。）
【００７１】
これらの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の通りに定義され、Ｒ５が４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル（ｎ＝２），１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル（ｎ＝３）または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イル（ｎ＝４）であり、Ｒ６が水素であり、ＸとＹが酸素である、本発明の式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００７２】
別の経路は、式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は上記の通りに定義される；例えば式（ＩＸ）参照）で開始する（Ｗｅｉｓｓら、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，７７巻，５８９１頁，１９５５年；Ｉｉｊｉｍａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２１巻，３９８−４００頁，１９７８年；Ｃｏｏｐら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，６３巻，４３９２−４３９６頁，１９９８年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，７１巻，１８０１−１８０４頁，１９８８年；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，７３巻，１９８６−１９９０頁，１９９０年参照）。
【００７３】
【化２１】
2005516937.tif 000023
【００７４】
式（ＸＸ）のケトンをメタンスルホン酸などの存在下でエチレングリコール（反応試薬および溶媒として）と反応させ、式（ＸＸＩ）の化合物を形成する。
【００７５】
【化２２】
2005516937.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ３は上記の通りに定義される）
【００７６】
式（ＸＸＩ）の化合物への３−Ｏ保護基の導入は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えば、ハロゲン化ベンジルまたはトリアルキルハロゲンシランによって達成され、それによって式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【００７７】
【化２３】
2005516937.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ３は上記の通りに定義され；Ｒ４はベンジル、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）シリルまたはトリス−（Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル）シリル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）などの保護基である）
【００７８】
次に、これらの１４−ヒドロキシ化合物を、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルまたはクロロギ酸エステルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムアミドなどの強塩基の存在下で反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７９】
【化２４】
2005516937.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通りに定義され（例えば、式（ＩＸ）参照）、Ｒ４は式（ＸＸＩＩ）の通りに定義される）
【００８０】
Ｒ２およびＲ４がベンジルである場合、式（ＸＸＩ）の化合物は、水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＦ中で、２当量の臭化ベンジルと直接反応させ、Ｒ２およびＲ４がベンジルであり、Ｒ１およびＲ３が上記の通りに定義される、式（ＸＸＩＩＩ）の３，１４−Ｏ−ジベンジル誘導体を形成できる。
【００８１】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の３−Ｏ保護基とケタール基の酸性開裂は、メタノール中の塩酸、ジクロロメタン中のテトラフルオロホウ酸、トリフルオロ酢酸によって一段階で実施し、式（Ｘ）の化合物を得る（第一経路参照）。
【００８２】
【化２５】
2005516937.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通りに定義される）
【００８３】
これに代る方法として、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物中のＲ４がベンジルである場合、例えばアルコール、アルコール／水混合液、氷酢酸などの溶媒中、触媒、例えばＰｄ／Ｃ、ＰｄＯ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３などの存在下、水素ガスとの３−Ｏベンジル結合の水添分解とそれに続く６位のケタール基の、例えばメタノールおよび濃塩酸による酸加水分解によって、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。
【００８４】
式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）の化合物を経る第一の手順に対応させて反応させ、本発明の式（Ｉ）の化合物とする。
【００８５】
以下の実施例で、本発明の化合物の製造を詳細に説明する。
【００８６】
実施例１
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１）および（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２）の合成
【００８７】
【化２６】
2005516937.tif 000028
【００８８】
１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９０年，７１巻，１１７９−１７８３頁）（２．３６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．１１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍｌ）溶液を、室温、窒素下、１時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．５５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下し、その溶液を、さらに、室温、窒素下で攪拌した。１９時間後、水（２０ｍｌ）を添加し、混合液を蒸発させた。残渣を水（４００ｍｌ）と混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＮａＣｌで飽和し、ジエチルエーテル（１×１００ｍｌ、３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ４：１（１×１００ｍｌ、３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、上記のエーテル相と同じ方法で処理した。第一の抽出（ジエチルエーテル）から、２種類の生成物（化合物１及び化合物２）を含む黄色の油１．０５ｇが得られた。第二の抽出（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）から、前記の２種類の生成物とは別に、対応する６−ヒドロキシ誘導体を含む黄色の油０．７２ｇが得られた。これら２生成物をＭＰＬＣ（ｐ＝５バール，シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １０：１）で分離、精製した。
【００８９】
化合物１：収量：オレンジ色の発泡樹脂０．２８ｇ（１１％）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７（ＯＨ）、１７３１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．４８（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；５．０５（ｓ、ｂｒ、ＯＨ−Ｃ（３）、−ＮＨ−Ｃ（６））；４．６５（ｄ、Ｊ＝３．６，Ｈ−Ｃ（５））；３．４２（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；３．２１（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３６（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．４３（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋＋１）。
【００９０】
化合物２：収量：黄色の発泡樹脂０．６３ｇ（２４％）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１（ＯＨ）、１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１芳香族Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．７１（ｓ、ｂｒ、ＯＨ−Ｃ（３），Ｃ（６）−ＮＨ−）；４．４７（ｄ、Ｊ＝７．０，Ｈ−Ｃ（５））；３．４８（ｄ、Ｊ＝１７．３、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；３．３２（ｄ、Ｊ＝１７．３、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；３．１９（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．４２（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．４２（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋＋１）。
【００９１】
実施例２
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸  セスキ（トリフルオロアセテート）（化合物３・１．５ＴＦＡ）の合成
【００９２】
【化２７】
2005516937.tif 000029
【００９３】
化合物１（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）混合液を室温で９時間攪拌した後、蒸発させた。残渣（オレンジ色発泡樹脂０．２６ｇ）をイソプロパノール／ジエチルエーテル／メタノールで晶出させた。予想されたビス（トリフルオロアセテート）は得られていないが、代わりに、セスキ（トリフルオロアセテート）が得られ、これを数回の元素分析で証明している。収量ベージュ色の３・１．５ＴＦＡ  ０．１３ｇ（５７％）：融点＞１９０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８（ＯＨ）、１６７７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；４．４７（ｄｄ、３Ｊ＝３．０、４Ｊ＝１．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．８７（ｄ、Ｊ＝１．４、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；３．３５（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９４（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋＋１）。
【００９４】
実施例３
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸  セスキ（トリフルオロアセテート）（化合物４・１．５ＴＦＡ）の合成
【００９５】
【化２８】
2005516937.tif 000030
【００９６】
化合物２（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および３０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）混合液を室温で５時間攪拌した後、蒸発させた。残渣（黄色発泡樹脂０．４３ｇ）をイソプロパノール／ジエチルエーテル／メタノールで晶出させた。予想されたビス（トリフルオロアセテート）は得られていないが、その代わりに、セスキ（トリフルオロアセテート）が得られ、これを数回の元素分析で証明している。収量ベージュ色の４・１．５ＴＦＡ  ０．２１ｇ（５５％）：融点＞２１０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１９（ＯＨ）、１６７７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６、１芳香族Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６、１芳香族Ｈ）；４．９０（ｄ、Ｊ＝７．８、Ｈ−Ｃ（５））；４．０４（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；３．３２（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９１（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋＋１）。
【００９７】
実施例４
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５）および（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６）の合成
【００９８】
【化２９】
2005516937.tif 000031
【００９９】
１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．５４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．７５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１５０ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．８ｍｌ、１６．０７ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（２．８ｇ）の混合物を室温、窒素下で５時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．５１ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて一滴ずつエタノール（２０ｍｌ）に添加し、さらに、その溶液を室温、窒素下で攪拌した。２日後、水（５ｍｌ）を添加し、その混合物を蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）と混合し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、エーテル相と同じ方法で処理した。第一の抽出（ジエチルエーテル）から、２種類の生成物（化合物５および化合物６）を含む黄色油１．３４ｇが得られた。第二の抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）から、前記の２種類の生成物とは別に、対応する６−ヒドロキシ誘導体を含む黄色油０．６８ｇが得られた。これら生成物２種類をＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０，ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １０：１）で分離、精製した。化合物５をメタノールで晶出させ、化合物６は分析量（５０ｍｇ）のみをイソプロパノールから晶出でき、残渣（０．７５ｇ）が白色発泡樹脂として得られた。
【０１００】
化合物５：収量：無色結晶０．３２ｇ（１１％）：融点１９６−２００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０３（ＯＨ）、１７２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝３．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．５５（ｑ、Ｊ＝６．８，Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）；３．１９（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３５（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．４７（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋＋１）。
【０１０１】
化合物６：収量：無色結晶および白色発泡樹脂０．８０ｇ（２４％）：融点２３５−２４０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７２２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．２，１芳香族Ｈ）；４．３９（ｄ、Ｊ＝７．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．３２（ｑ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）；３．２０（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３９（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．４１（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋＋１）。
【０１０２】
実施例５
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸  ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物７・２ＨＢＦ４）の合成
【０１０３】
【化３０】
2005516937.tif 000032
【０１０４】
化合物５（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）のジエチルエーテル溶液（０．３３ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で１時間超音波処理した。生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量  白色の７・２ＨＢＦ４  ０．２１ｇ（７９％）：融点＞２９０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７４１（Ｃ＝Ｏ）、１０６４（Ｂ−Ｆ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０，１芳香族Ｈ）；５．０２（ｄ、Ｊ＝２．８、Ｈ−Ｃ（５））；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）；３．３５（ｓ，ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９４（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．６３（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）。
【０１０５】
実施例６
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸  ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物８・２ＨＢＦ４）の合成
【０１０６】
【化３１】
2005516937.tif 000033
【０１０７】
化合物６（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）のジエチルエーテル溶液（０．３９ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で１時間超音波処理した。生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量  白色の８・２ＨＢＦ４  ０．２８ｇ（８９％）：融点＞２９０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１０８３（Ｂ−Ｆ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ６．８７（ｓ、２芳香族Ｈ）；４．８６（ｄ、Ｊ＝７．６，Ｈ−Ｃ（５））；４．３１（ｑ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）；３．３３（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９２（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．５８（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−）。
【０１０８】
実施例７
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９）および（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０）の合成
【０１０９】
【化３２】
2005516937.tif 000034
【０１１０】
１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．７０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．７４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１５０ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．０４ｍｌ，１７．４９ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（３．０ｇ）の混合物を室温、窒素下で２．５時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．４７ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて一滴ずつエタノール（２０ｍｌ）に加え、さらに、その溶液を室温、窒素下で攪拌した。３日後、水（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を蒸発させた。残渣を水（３００ｍｌ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１００ｍｌ、４×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、セライトで濾過し、飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させた。黄色油３．９６ｇが得られ、その油から、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １０：１）を使って２種類の生成物をおのおの純粋な形として得た。元の化合物（１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン）０．６８ｇを褐色発泡樹脂として回収した。
【０１１１】
化合物９：収量：オレンジ色発泡樹脂０．３４ｇ（１０％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６（ＯＨ）、１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．１７（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．７１（ｄ、Ｊ＝３．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．７７−３．６９（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−）；３．１２（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９４−２．９０（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−）；２．３５（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．３２（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋＋１）。
【０１１２】
化合物１０：収量：オレンジ色発泡樹脂０．８１ｇ（２３％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０９（ＯＨ）、１７２４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９−７．１７（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．３９（ｄ、Ｊ＝７．４、Ｈ−Ｃ（５））；３．５１−３．４３（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−）；３．２０（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９８−２．７８（ｍ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−）；２．４４（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．２８（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋＋１）。
【０１１３】
実施例８
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸  ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物１１・２ＨＢＦ４）の合成
【０１１４】
【化３３】
2005516937.tif 000035
【０１１５】
化合物９（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）のジエチルエーテル溶液（０．２５ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で３０分間、超音波処理した。次に、この混合物を蒸発させ、残渣（オレンジ色の油０．２１ｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量  白色凍結乾燥品０．１８ｇ（９０％）：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ７．４６−７．３５（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２，１芳香族Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．９０（ｄ、Ｊ＝３．４，Ｈ−Ｃ（５））；４．４６（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−）；３．３５（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−）；３．２５（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．９０（ｓ、ＣＨ３Ｎ）。
【０１１６】
実施例９
（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸  ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物１２・２ＨＢＦ４）の合成
【０１１７】
【化３４】
2005516937.tif 000036
【０１１８】
化合物１０（０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）のジエチルエーテル溶液（０．６０ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を室温で３０分間超音波処理した。次に、この混合物を蒸発させ、残渣（オレンジ色の油０．５４ｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量  白色凍結乾燥品０．４６ｇ（９０％）：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ７．２８（ｓ、５芳香族Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４，１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；４．８３（ｄ、Ｊ＝７．６，Ｈ−Ｃ（５））；４．５４（ｔ，Ｊ＝７．０、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−）；３．２５（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８６（ｓ、ＣＨ３Ｎ）。
【０１１９】
実施例１０
６α−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１３）の合成
【０１２０】
【化３５】
2005516937.tif 000037
【０１２１】
１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（６．２２ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２．００ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．８１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１００ｍｌ）の混合物を、室温、窒素下で２３時間攪拌した。次に、この溶液を濃ＨＣｌで酸性にし（ベージュ色の沈殿）、この混合物を蒸発させた。残渣を水（５５０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×２００ｍｌ）で抽出し、水不溶性成分を除去した。水相を濃アンモニアでアルカリ性にし、ＮａＣｌで飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ４：１（２×２５０ｍｌ、３×１２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。蒸発残渣（ベージュ色の結晶）をメタノールから再結晶した。収量：白色粉末１．９５ｇ（３９％）：融点＞３００℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１（ＯＨ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）：δ  ６．５５（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．２９（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．３３（ｄｄ、３Ｊ＝４．０、４Ｊ＝０．８、Ｈ−Ｃ（５））；３．３８（ｓ、ｂｒ、ＯＨ−Ｃ（３）、ＮＨ２−Ｃ（６））；３．１３（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．２４（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋＋１）。
【０１２２】
実施例１１
６β−ジベンジルアミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１４）の合成
【０１２３】
【化３６】
2005516937.tif 000038
【０１２４】
１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のメタノール／水  ９：１（８０ｍｌ）溶液に安息香酸銀（１．１７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を混合し、４０℃で９０分間攪拌した。生じた臭化銀の沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣にエタノール／トルエン  ２：３（５０ｍｌ）を混合し、溶媒を留去した。このようにして、１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン安息香酸塩２．３５ｇを黄色発泡樹脂として得た。これにトルエン（２５０ｍｌ）、安息香酸（０．９３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（１．４９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端分の量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を混合し、水分離器を使って、この混合物を２０時間還流加熱した。次に、この溶液を５０ｍｌの体積まで減少させ、無水エタノール（２２０ｍｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．３０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブを添加し、その溶液を室温、窒素下で６時間攪拌した。混合物をメタノール（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した後、濾液を蒸発させた。残渣に水（５５０ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（１×２００ｍｌ、３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水（５×３００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油２．４２ｇ）をメタノールで晶出させた。収量：ベージュ色の結晶１．４３ｇ（５７％）：融点１２４−１２８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７８（ＯＨ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５−７．２０（ｍ、１０芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．４４（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．７２（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｈ−Ｃ（５））；３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．０、２Ｈ、（ＰｈＣＨ２）２Ｎ−Ｃ（６））；３．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０、２Ｈ、（ＰｈＣＨ２）２Ｎ−Ｃ（６））；３．２０（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３４（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋＋１）。
【０１２５】
実施例１２
６β−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１５）の合成
【０１２６】
【化３７】
2005516937.tif 000039
【０１２７】
化合物１４（１．０２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．５２ｇ）、シクロヘキセン（３０ｍｌ）および無水メタノール（３０ｍｌ）の混合物を窒素下で１６時間還流加熱した。次に、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣（白色発泡樹脂０．６６ｇ）をイソプロパノール／ジエチルエーテル  １：１（２ｍｌ）から晶出させた。収量：ベージュ色の結晶０．３３ｇ（４２％）：融点＞２３５−２３９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８（ＯＨ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０，１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．２６（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．２２（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３６（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋＋１）。
【０１２８】
実施例１３
４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１６）の合成
【０１２９】
【化３８】
2005516937.tif 000040
【０１３０】
化合物１５（０．９４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（０．９２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５８ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．５４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を４時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（１０×１５０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。このようにしてして、黄色発泡樹脂１．４６ｇを得て、これを、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  ９５：４．５：０．５）で精製した。収量：緑色発泡樹脂０．７７ｇ（４６％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．４９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；８．５９（ｄ、Ｊ＝８．０、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；４．４１（ｄ、Ｊ＝７．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．２２（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３８（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．５１（ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３），１．４７（ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０１３１】
実施例１４
４，５α−エポキシ−６β−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール  二塩酸塩（化合物１７・２ＨＣＬ）の合成
【０１３２】
【化３９】
2005516937.tif 000041
【０１３３】
化合物１６（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液にエーテル塩酸および水４滴を混合し、透明酸性反応物とした。この混合物を室温で１時間超音波処理した後、蒸発させた。残渣（白色発泡樹脂４０ｍｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量：白色凍結乾燥品として３０ｍｇ（７９％）  １７・２ＨＣｌ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５９（ｓ、ＯＨ−Ｃ（３））；９．２９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ＋）；８．５３（ｄ、Ｊ＝８．０、Ｃ（６）−ＮＨ−）；７．２９（ｓ、ｂｒ、Ｃ（６）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）２＋）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．４９（ｄ、Ｊ＝７．２、Ｈ−Ｃ（５））；３．２６（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８４（ｓ、ＣＨ３Ｎ）。
【０１３４】
実施例１５
４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール（化合物１８）の合成
【０１３５】
【化４０】
2005516937.tif 000042
【０１３６】
化合物１３（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６０ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．５５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を１．５時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（６×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。このようにして、黄色油１．８５ｇを得て、これを、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １０：１）で精製した。収量：白色発泡樹脂０．６７ｇ（３８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．５３（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；８．８１（ｄ、Ｊ＝８．０、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．６６（ｄｄ、３Ｊ＝２．６、４Ｊ＝１．６、Ｈ−Ｃ（５））；３．２５（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３５（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．５０（ｓ、２×Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０１３７】
実施例１６
４，５α−エポキシ−６α−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール  二塩酸塩（化合物１９・２ＨＣｌ）の合成
【０１３８】
【化４１】
2005516937.tif 000043
【０１３９】
化合物１８（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液にエーテル塩酸および水４滴を混合し、透明酸性反応物とした。この混合物を室温で１．５時間超音波処理した後、蒸発させた。残渣（白色発泡樹脂４０ｍｇ）を水に溶解し、凍結乾燥した。収量：白色凍結乾燥品として１９・２ＨＣｌ  ３５ｍｇ（９２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ＋）；９．２０（ｓ、ＯＨ−Ｃ（３））；７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８、Ｃ（６）−ＮＨ−）；７．４６（ｓ、ｂｒ、Ｃ（６）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）２＋）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．６２（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝４．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．３６（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８８（ｓ、ＣＨ３Ｎ）。
【０１４０】
実施例１７
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア（化合物２０）の合成
【０１４１】
【化４２】
2005516937.tif 000044
【０１４２】
化合物１５（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を１７時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。このようにして、黄色の発泡樹脂０．１０ｇを得て、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  １００：５：０．５）で精製した。収量：白色発泡樹脂４５ｍｇ（１５％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．５４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１０．４４（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；８．５９（ｄ、Ｊ＝８．８、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．５１（ｄ、Ｊ＝４．４、Ｈ−Ｃ（５））；３．２８（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３７（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．５１（ｓ、２×Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４７（ｓ、２×Ｃ（ＣＨ３）３）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０１（Ｍ＋＋１）。
【０１４３】
実施例１８
１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア（化合物２１）の合成
【０１４４】
【化４３】
2005516937.tif 000045
【０１４５】
化合物１３（０．５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に硝酸銀（０．５８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を混合し、この混合液を２０時間攪拌した。次に、メルカプタン銀をセライトで濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５×２００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させた。このようにして、黄色発泡樹脂１．１４ｇを得て、ＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  １００：５：０．５）で精製した。収量：白色発泡樹脂０．７５ｇ（６２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．５６（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１０．６９（ｓ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；８．６８（ｄ、Ｊ＝８．８、Ｃ（６）−ＮＨ−）；６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．６３（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；３．２７（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．３６（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．５１（ｓ、４×Ｃ（ＣＨ３）３）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０１（Ｍ＋＋１）。
【０１４６】
実施例１９
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル  二塩酸塩（化合物２２・２ＨＣｌ）および（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル  二塩酸塩（化合物２３・２ＨＣｌ）の合成
【０１４７】
【化４４】
2005516937.tif 000046
【０１４８】
１４−Ｏ−メチルオキシモルフォン臭化水素酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９０年，７１巻，１７７９−１７８３頁）（２．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１．０６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１２．９１ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（２．５ｇ）の混合物を室温、窒素下で３．５時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．４９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、その溶液を室温、窒素下でさらに攪拌した。４日後、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。残渣に水（２００ｍｌ）を混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させ、褐色の油０．７６ｇを得た。ＭＰＬＣ（ｐ＝４バール，シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １０：２）で２生成物を分離、精製した。その後、それらを少量のメタノールに溶解し、エーテル塩酸で二塩酸塩に転換させた。２２・２ＨＣｌの結晶化は起こらなかったので、溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。２３・２ＨＣｌの母液も蒸発させ、残渣を水に溶解した後、凍結乾燥した。
【０１４９】
化合物２２・２ＨＣｌ：収量：黄色凍結乾燥品０．２０ｇ（８％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３（ＯＨ）、１７４３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８１、９．５０、９．３４（３ｓ、４Ｈ、ＯＨ、ＮＨ＋、ＮＨ２＋）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．５０（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；４．２３（ｑ、Ｊ＝６．９、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；３．１３（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８８（ｄ、Ｊ＝４．４、ＣＨ３Ｎ）；１．２６（ｔ、Ｊ＝６．９、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１５０】
化合物２３・２ＨＣｌ：収量：白色結晶０．２０ｇ（８％）（０．１１ｇ）および黄色凍結乾燥品（０．０９ｇ）：融点＞２００℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３（ＯＨ）、１７４５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０２、９．６１、９．５１（３ｓ、４Ｈ、ＯＨ、ＮＨ＋、ＮＨ２＋）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝７．４、Ｈ−Ｃ（５））；４．２２（ｑ、Ｊ＝７．０、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；３．２６（ｓ、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（１４））；２．８５（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１５１】
実施例２０
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２４）および（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２５）の合成
【０１５２】
【化４５】
2005516937.tif 000047
【０１５３】
１４−Ｏ−エチルオキシモルフォン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，Ｒ．Ｋｒａｓｓｎｉｇ，Ｓｃｉ．  Ｐｈａｒｍ．  １９９０年，５８巻，２５５−２５７頁）（１．０２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（０．７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１００ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．９ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（２ｇ）の混合物を室温、窒素下で３時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．２５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を一滴ずつ添加し、その溶液を室温、窒素下でさらに攪拌した。２日後、水（５ｍｌ）を添加し、セライトで濾過した後、その混合物を蒸発させた。残渣を水（１５０ｍｌ）と混合し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ、１×８０ｍｌ、２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ４：１（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、上記のエーテル相と同一の方法で処理した。第一の抽出（ジエチルエーテル）から黄色の発泡樹脂１．０５ｇが得られ、第二の抽出（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）から白色の発泡樹脂０．１７ｇが得られた。これら２生成物をＭＰＬＣ（ｐ＝５バール、シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １０：１）で分離、精製した。
【０１５４】
化合物２４：収量：白色発泡樹脂０．０９ｇ（７％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５（ＯＨ）、１７３５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝２．６、Ｈ−Ｃ（５））；３．４３（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；２．３２（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．４５（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０、Ｃ（１４）−ＯＣＨ２ＣＨ３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋＋１）。
【０１５５】
化合物２５：収量：白色発泡樹脂０．１９ｇ（１４％）：ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨ）、１７３４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５３（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝７．０、Ｈ−Ｃ（５））；３．５０（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；３．２３（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；２．３３（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．４４（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０、Ｃ（１４）−ＯＣＨ２ＣＨ３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋＋１）。
【０１５６】
実施例２１
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸  ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物２６・２ＨＢＦ４）の合成
【０１５７】
【化４６】
2005516937.tif 000048
【０１５８】
化合物２４（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）のジエチルエーテル（０．０８ｍｌ）溶液を混合し、この混合物を室温で１５分間超音波処理した。次に、生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量：白色の３・２ＨＢＦ４  ０．０３ｇ（５３％）：融点＞２８６℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６６（ＯＨ）、１７３５（Ｃ＝Ｏ）、１０６７（Ｂ−Ｆ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；５．０７（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；４．０２（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；２．９６（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０、Ｃ（１４）−ＯＣＨ２ＣＨ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋＋１）。
【０１５９】
実施例２２
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸  ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物２７・２ＨＢＦ４）の合成
【０１６０】
【化４７】
2005516937.tif 000049
【０１６１】
化合物２５（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）のジエチルエーテル（０．１６ｍｌ）溶液を混合し、この混合物を室温で１５分間超音波処理した。次に、生じた沈殿を濾過し、乾燥した。収量：白色の３・２ＨＢＦ４  ０．０９ｇ（７３％）：融点＞２８０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６（ＯＨ）、１７５８（Ｃ＝Ｏ）、１０６４（Ｂ−Ｆ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．９２（ｄ、Ｊ＝７．６、Ｈ−Ｃ（５））；４．０３（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）；２．９４（ｓ、ＣＨ３Ｎ）；１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８、Ｃ（１４）−ＯＣＨ２ＣＨ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋＋１）。
【０１６２】
実施例２３
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２８）の合成
【０１６３】
【化４８】
2005516937.tif 000050
【０１６４】
ナルトレキソン塩酸塩（英国特許ＧＢ１１１９２７０、１９６８）（５．４６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．４６ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２５０ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（５ｇ）の混合物を室温、窒素下で６時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．９１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、さらに、その溶液を室温、窒素下で攪拌した。６日後、水（２０ｍｌ）を添加し、濾過した後、濾液を蒸発させた。残渣に水（３００ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１００ｍｌ、４×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させた。蒸発残渣（８．４４ｇ）から、サーキュラークロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  ２５０：１：０．１〜１５０：２．５：０．２）を使って、２ｇを精製した。収量：白色発泡樹脂として純粋な２８を０．３３ｇ（全粗生成物の１９％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９８（ｓ、ＯＨ−Ｃ（３））、７．２２（ｍ、５芳香族Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．７８（ｓ、ＯＨ−Ｃ（１４））；４．１４（ｄ、Ｊ＝６．０、Ｈ−Ｃ（５））；１．２０（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；０．８４（ｍ、ＣＨ（シクロプロピル））；０．４７（ｍ、ＣＨ２（シクロプロピル））；０．０９（ｍ、ＣＨ２（シクロプロピル））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋＋１）。
【０１６５】
実施例２４
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸  ビス（テトラフルオロホウ酸）（化合物２９・２ＨＢＦ４）の合成
【０１６６】
【化４９】
2005516937.tif 000051
【０１６７】
化合物２８（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に５４％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）のジエチルエーテル（０．２２ｍｌ）溶液を混合し、この混合液を０℃で１時間攪拌した。生じた沈殿を濾過、乾燥した。粗生成物をサーキュラークロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ７：３〜３：７、その後メタノール単独）で精製した。収量  黄色発泡樹脂として純粋な２９・２ＨＢＦ４  ０．０６ｇ（２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１７（ｍ、５芳香族Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．７３（ｓ、ＯＨ−Ｃ（１４））；４．０８（ｄ、Ｊ＝７．４，Ｈ−Ｃ（５））；０．８０（ｍ、ＣＨ（シクロプロピル））；０．４４（ｍ、ＣＨ２（シクロプロピル））；０．０９（ｍ、ＣＨ２（シクロプロピル））；ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋＋１）の計算値４９１．２５３６、実測値４９１．２５４０。
【０１６８】
実施例２５
３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−モルフィナン−６−スピロ−２’−１，３−ジオキソラン（化合物３０）の合成
【０１６９】
【化５０】
2005516937.tif 000052
【０１７０】
１７−シクロプロピル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−ジオキソラン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８年，４９巻，４８９−４９７頁）（６．９０ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２，３４ｍｌ、１９．６６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）の混合物を室温、窒素下で２１時間攪拌した。無機物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濾液を蒸発させた。残渣（黄色結晶）をメタノールから再結晶させた。収量：黄色結晶として純粋な３０を７．３７ｇ（８７％）。融点１３０−１３１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２（ＯＨ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２−７．２７（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７５（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；５．１７（ｄ、Ｊ＝１１．７、ＯＣＨ２Ｐｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１．７、ＯＣＨ２Ｐｈ），４．５８（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；４．１９−３．７３（ｍ、Ｃ（６）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（６））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋＋１）。
【０１７１】
実施例２６
３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−｛［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］オキシ｝モルフィナン−６−スピロ−２’−１，３−ジオキソラン  塩酸塩（化合物３１・ＨＣｌ）の合成
【０１７２】
【化５１】
2005516937.tif 000053
【０１７３】
化合物３０（４．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）、ＮａＨ（０．６０ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、石油エーテルによって数回洗浄した６０％ＮａＨ分散液１．００ｇから）の混合物を０℃、窒素下で２０分間攪拌した。その後、臭化シンナミル（２．１５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を一滴ずつ添加し、この混合物を窒素下、室温でさらに３時間攪拌した。小片の氷を慎重に添加して過剰のＮａＨを分解した後、混合物を水４００ｍｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水（５×３００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、蒸発させた。蒸発残渣（オレンジ色の油）５．２５ｇをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア２５０：２：０．５）で精製した。収量  純粋な３１を１．８６ｇ（３７％）。分析目的で、０．２ｇをエーテルに溶解し、エーテル塩酸の添加によって３１・ＨＣｌが黄土色の粉末として沈殿した。融点１３３−１３６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３３（ｂｒ  ｓ、ＮＨ＋）；７．５３−７．２４（ｍ、１０芳香族Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４、１芳香族Ｈ）；６．７２−６．６８（ｍ、１芳香族Ｈ、２オレフィンＨ）；５．１５（ｓ、ＯＣＨ２Ｐｈ）；４．６５（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；４．３１−４．２１（ｍ、Ｃ（６）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（６））；１．０９（ｍ、ＣＨ（シクロプロピル））；０．７２−０．４４（ｍ、２×ＣＨ２（シクロプロピル））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２（Ｍ＋＋１）。
【０１７４】
実施例２７
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［３−（フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−スピロ−２’−１，３−ジオキソラン  塩酸塩（化合物３２・ＨＣｌ）の合成
【０１７５】
【化５２】
2005516937.tif 000054
【０１７６】
３１（０．８９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）の混合物を室温、３０ｐｓｉ下で２時間水素添加した。次に、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発残渣（黄色油１．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  ２５０：５：０．５）で精製した。収量  純粋な３２を０．４１ｇ（５３％）。分析目的で、７０ｍｇをエーテルに溶解し、エーテル塩酸の添加によって３２・ＨＣｌが白色粉末として沈殿した。融点１５８−１６２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２４（ｓ、ＯＨ）；７．７９（ｂｒ、ｓ、ＮＨ＋）；７．３５−７．１９（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．５７（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．５１（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；４．３１−４．２１（ｍ、Ｃ（６）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（６））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋＋１）。
【０１７７】
実施例２８
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［３−（フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン  塩酸塩（化合物３３・ＨＣｌ）の合成
【０１７８】
【化５３】
2005516937.tif 000055
【０１７９】
３２（４．００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍｌ）および濃塩酸（１２ｍｌ）の溶液を１．５時間還流加熱した後、氷／水１００ｍｌに注ぎ、濃アンモニアでアルカリ性にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、水（２×１００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油３．９８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  ２５０：３：０．５）で精製した。収量  純粋な３３を３．０５ｇ（８３％）。分析のため９０ｍｇをエーテルに溶解し、エーテル塩酸の添加により、３３・ＨＣｌが無色の結晶として沈殿した。融点２２０−２３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５２（ｓ、ＯＨ）；８．２０（ｓ、ＮＨ＋）；７．３０−７．１８（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．６４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．８９（ｓ、Ｈ−Ｃ（５））；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋＋１）。
【０１８０】
実施例２９
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３４）および｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３５）の合成
【０１８１】
【化５４】
2005516937.tif 000056
【０１８２】
化合物３３（０．７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．２６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（０．７ｇ）の混合物を窒素下、室温で２３時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．１３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を窒素下、室温でさらに攪拌した。３日後、水（５ｍｌ）を添加し、濾過後、濾液を蒸発させた。残渣に水（２０ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍｌ，３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油０．６２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  ２５０：２：０．５）で分離、精製した。
【０１８３】
化合物３４：収量７０ｍｇ（９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８−７．１６（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．６７（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；６．４５（ｄ、Ｊ＝８．１、１芳香族Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝３．４、Ｈ−Ｃ（５））；１．４４（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋＋１）。
【０１８４】
化合物３５：収量４０ｍｇ（５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９６（ｓ、ＯＨ）；７．３１−７．１６（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；６．４５（ｄ、Ｊ＝８．３、１芳香族Ｈ）；４．２５（ｄ、Ｊ＝６．６、Ｈ−Ｃ（５））；１．３９（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋＋１）。
【０１８５】
実施例３０
（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３６）および（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３７）の合成
【０１８６】
【化５５】
2005516937.tif 000057
【０１８７】
化合物３３（０．７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ（０．７ｇ）の混合物を窒素下、室温で２３時間攪拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（０．１３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を窒素下、室温でさらに攪拌した。４日後、水（５ｍｌ）を添加し、濾過後、濾液を蒸発させた。残渣に水（２０ｍｌ）を混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍｌ，３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、蒸発させた。蒸発残渣（褐色油）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア  ２５０：２：０．５）で分離、精製した。
【０１８８】
化合物３６：収量７０ｍｇ（７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０（ｓ、ＯＨ）；７．３１−７．１２（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．２、１芳香族Ｈ）；４．５２（ｄ、Ｊ＝３．６、Ｈ−Ｃ（５））；１．２２（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６５（Ｍ＋＋１）。
【０１８９】
化合物３７：収量０．３３ｇ（３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９８（ｓ、ＯＨ）；７．２７−７．１３（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．４４（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．２１（ｄ、Ｊ＝７．０，Ｈ−Ｃ（５））；１．２０（ｓ、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６５（Ｍ＋＋１）。
【０１９０】
実施例３１
｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝酢酸  二塩酸塩（化合物３８・２ＨＣｌ）の合成
【０１９１】
【化５６】
2005516937.tif 000058
【０１９２】
化合物３５（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（２ｍｌ）混合物を６時間還流加熱した。沈殿を濾過し、乾燥した。収量  白色の３８・２ＨＣｌを１０ｍｇ（２４％）：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ７．３８−７．２６（ｍ、５芳香族Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０、１芳香族Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝７．４、Ｈ−Ｃ（５））；４．００（ｓ、Ｃ（６）−ＮＨ−ＣＨ２−）。
【０１９３】
実施例３２
オピオイドレセプター結合実験
【０１９４】
放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μ−レセプターアゴニスト）を使用し、先の刊行物（Ｍ．Ｓｐｅｔｅａら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９８年，２３巻，１２１３−１２１８頁）に厳密に従って、ラット脳のホモジネートに対するオピオイドレセプター結合実験を行った。
【０１９５】
化合物１−４、７、８、１１、１６、１７、２２、２３および３８は、主として鎮痛を司るμ−オピオイドレセプターに非常に高い親和性を示す（表１）。これらの化合物と比較して、モルヒネはμ−オピオイドレセプターに対して低い親和性を明らかに示す。
【０１９６】
【表１】
2005516937.tif 000059
【０１９７】
実施例３３
鎮痛試験
【０１９８】
ラットに対する試験（「ラットテールフリック試験」）を適用した。この試験を既述の通りに実施した（Ｚｓ．Ｆｕｅｒｓｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．  １９９３年，２３６巻，２０９−２１５頁）。
【０１９９】
化合物３、４、７および８は、非常に高い鎮痛活性を示した。化合物４は、皮下投与（ｓｃ）後にモルヒネの６８倍の活性があり、脳室内投与（ｉｃｖ）後にモルヒネの２３８倍の活性がある（表２）。化合物３、４、７および８の高ｓｃ／ｉｃｖ比値は、モルヒネに比較して、これらの化合物が優先的に末梢に分布し、末梢で優先的に鎮痛効果も生じることを示している。これは、これらの数字から、化合物３が非常に限定的にしか血液脳関門を通過できず、そのため、その有効性が主として末梢（中枢神経系外）で認められることを意味する。これは、例えば悪心、嘔吐、鎮静、めまい、錯乱、呼吸抑制および躁病などの中枢性の副作用に関する副作用の非常に低い発現率と合致する。
【０２００】
化合物３および４は、モルヒネよりも実質的に長い鎮痛効果期間を示す。化合物３（０．５μｇ／ラット）および４（０．２５μｇ／ラット）は、１２０分後でもなお１００％の鎮痛活性を示したが、モルヒネ（５０μｇ／ラット）の鎮痛活性は、１２０分後に２０％まで低下した（表３）。化合物３および４は、１８０分後、なおも９０％の鎮痛活性を維持している。
【０２０１】
【表２】
2005516937.tif 000060
【０２０２】
【表３】
2005516937.tif 000061
【０２０３】
実施例３４
ランダル・セリット試験
【０２０４】
ランダル・セリット試験（Ｌ．Ｏ．ＲａｎｄａｌｌおよびＪ．Ｊ．Ｓｅｌｉｔｔｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．  １９５７年，１１１巻，４０９−４１９頁）を適用し、ラットの右後足のカラギーン誘発痛覚過敏への鎮痛効果を検討した。このようにして、機械的刺激（例えば、Ｉ．Ｂｉｌｅｖｉｃｉｕｔｅ−ＬｊｕｎｇａｒおよびＭ．Ｓｐｅｔｅａ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．  ２００１年，１３２巻，２５２−２５８頁）による「後足払いのけ時間」（“ｈｉｎｄ−ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ”  ＨＷＬ；右後足を払いのけるまでの時間）を測定する。
【０２０５】
化合物４および中枢作用参照物質１４−メトキシメトポン（Ｚｓ．Ｆｕｅｒｓｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９３年，２３６巻，２０９−２１５頁）は、共に、皮下投与後、それぞれ２０μｇ／ｋｇの用量で、有意な鎮痛活性を示した（後足払いのけ時間（ＨＷＬ）の少なくとも１００％の増加を有意な鎮痛活性と見なす）。化合物４は、長い持続効果を示す（約１４時間）が、１４−メトキシメトポンの効果は、実質的に短く２時間であった。
【０２０６】
化合物４の末梢のみの鎮痛効果は以下の試験で証明された。化合物４（２０μｇ／ｋｇ）の鎮痛効果は、選択的末梢作用オピオイド拮抗剤ナロキソンメチオダイド（等量）の皮下投与によって完全に中和されたが、１４−メトキシメトポン（２０μｇ／ｋｇ）の鎮痛効果は、選択的末梢作用オピオイド拮抗剤ナロキソンメチオダイド（等量）の皮下投与に影響されなかった。これは、化合物４の鎮痛効果が末梢オピオイドレセプターを経由するが、１４−メトキシメトポンの鎮痛効果は、中枢神経系のオピオイドレセプターを経由することの証明になる。これによって、化合物４が血液脳関門を通過できず、それ故、中枢神経系を経由する副作用（例、呼吸抑制、めまい、錯乱、鎮静、眠気、躁病）を示し得ない、という結論に達する。
【０２０７】
実施例３５
ラットにおける呼吸抑制試験
【０２０８】
本試験では、麻酔ラットの呼吸量および呼吸頻度を測定した。
【０２０９】
化合物３および４を、その呼吸抑制を惹起できる性質について検査した（表４参照）。化合物３および４の皮下投与（ｓｃ）の場合、呼吸抑制を惹起するには、非常に高い用量が必要であった。脳室内投与（ｉｃｖ）では、実質的により低めの用量で呼吸抑制が惹起されるので、化合物３および４については、非常に高いｓｃ／ｉｃｖ比（１２０５と１１９０）となる。モルヒネとフェンタニルのｓｃ／ｉｃｖ比は、顕著に低い（３４と０．２）。
【０２１０】
脳室内投与後、鎮痛ＥＤ５０値（「ラットテールフリック試験」）は、呼吸抑制試験のＥＤ５０値と酷似しているが、これらの数値は皮下投与後には非常に異なる。３および４皮下投与後の呼吸抑制試験の高ＥＤ５０値を皮下投与後の「ラットテールフリック試験」の低ＥＤ５０値と比較すると、化合物３に関しては、呼吸抑制を惹起するには、鎮痛量よりも１２倍高い用量が必要である事が分かる。化合物４の場合、１８倍高い用量が必要である。従って、化合物３および４の鎮痛量は、呼吸抑制を誘発できない。
【０２１１】
【表４】
2005516937.tif 000062
【０２１２】
実施例３６
抗アロディニア（抗異痛症）効果の決定
【０２１３】
ラットに対して２種類の試験を実施した：
ａ）フォンフレイ試験（機械的アロディニア）
ｂ）冷水アロディニア試験（熱アロディニア）
【０２１４】
これらの試験は、ニューロパチー痛に対する物質の効果を検討するモデルに関する。両試験とも、坐骨神経周囲の結紮を適用した（Ｇ．Ｊ．ＢｅｎｎｅｔｔおよびＹ．Ｋ．Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ  １９８８年，３３巻，８７−１０７頁）。
【０２１５】
ａ）フォンフレイ試験（機械的アロディニア）
ラット（２００〜２５０ｇ）の後足の皮膚にフォンフレイヘアでわずかに圧力（２〜６０ｇ）を加え、各種の時間間隔（物質投与後から５、１５、３０および６０分後）における後ろ足払いのけ時間を調べた。被験物質は足底内（ｉｐｌ）投与した。
【０２１６】
化合物４は、皮下投与後、１００μｇ／ラットの用量で、有意な抗アロディニア活性を示す（少なくとも１００％の後ろ足払いのけ時間の増加を有意な抗アロディニア活性と見なす）。末梢作用オピオイド拮抗剤ナロキソンメチオダイド（ｉｐｌ）は、化合物４の抗アロディニア効果を完全に中和できた。
【０２１７】
ｂ）冷水アロディニア試験（熱アロディニア）
熱刺激（冷水）を使用して、ラット（２００〜３００ｇ）の後足の払いのけを誘発した。（物質投与後）５、１５および３０分後に、後足の払いのけ時間を検討した（Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７年，３２４巻，１５３−１６０頁）。被験物質は足底内投与（ｉｐｌ）した。
【０２１８】
化合物４は、皮下投与後、１００μｇ／ラットの用量で、有意な抗アロディニア活性を示す（少なくとも１００％の後ろ足払いのけ時間の増加を有意な抗アロディニア活性と見なす）。末梢作用オピオイド拮抗剤ナロキソンメチオダイド（ｉｐｌ）は、化合物４の抗アロディニア効果を完全に中和できた。
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月31日(2003.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005516937.tif 000065
（式中、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ１−Ｃ６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ３−Ｃ６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）を表し；
Ｒ１に結合した窒素は、２個の置換基Ｒ１で４級化されることもでき、置換基Ｒ１は、同一または異なるものとすることができ、先に示した通りに定義され、もって第２の４級化置換基は、さらにヒドロキシル、オキシル（Ｎオキサイド）およびアルコキシルを意味することができ；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−モノヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−ジヒドロキシアルキル；Ｃ３−Ｃ６−トリヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルカノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）を表し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（アルコキシはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ４は、Ｙの定義を条件に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３−Ｃ６−アルキノイル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルカノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルカノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルケノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−アリールアルキノイル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）；イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ４−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なるものとするこができ、
水素、
さらにＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｂ（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；アミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ；グアニジノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｂを表し；かつＢは水素；Ｃ１−Ｃ３０−、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ３０−、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルケニル；Ｃ２−Ｃ３０−、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルキニル；Ｃ４−Ｃ１６−シクロアルキルアルキル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルケニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−シクロアルキルアルキニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルケニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−アリールアルキニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；フェニル；置換フェニル；ＣＨ２ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＯＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ２ＯＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＯＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２；ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２；フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルを表す）を表し、
また、イミノメチル、ホルムアミジニル、Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケニルホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ６−Ｎ−アルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキニルホルムアミジニル；Ｃ４−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルケニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ５−Ｃ１６−Ｎ−シクロアルキルアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロアルキルアルキニルホルムアミジニル（シクロアルキルはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルケニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケニルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２−Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキニル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキニルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２−Ｃ７−Ｎ−アルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−Ｎ−アルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−Ｎ−アルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ８−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルキルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルケニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルケニルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−Ｎ−アリールアルキニルオキシカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ビス（アリールアルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルキニルオキシである）；Ｃ１−Ｃ６−Ｎ−アルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルカノイルホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ６−Ｎ−アルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルケノイルホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ６−Ｎ−アルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキノイルホルムアミジニル；Ｃ７−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルカノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルカノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；Ｃ９−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルケノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルケノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３−Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９−Ｃ１６−Ｎ−アリールアルキノイル−およびＮ，Ｎ’−ジアリールアルキノイルホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３−Ｃ６−アルキノイルである）；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルを表し；
Ｘは酸素を表し；かつ
Ｙは酸素を表し、または基（Ｙ−Ｒ４）はＨを表す。）
である化合物、薬学的に許容される酸付加塩および容易に入手できる誘導体（例えば、アミノ酸誘導体のエステルまたはアミド）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；Ｒ２がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）を表し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素を表し；Ｒ５がＣＨ（Ａ）ＣＯ２Ｂ（式中、Ａは水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ７−Ｃ１６−アリールアルキル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；アミノ；またはグアニジノを表し；Ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す）を表し；Ｒ５はさらにホルムアミジニル；Ｃ２−Ｃ７−（アルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−（アルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ３−Ｃ８−（アルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル；Ｃ８−Ｃ１７−（アリールアルキルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキルオキシはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−（アリールアルケニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルケニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルケニルオキシである）；Ｃ９−Ｃ１７−（アリールアルキニルオキシカルボニル）ホルムアミジニル（アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、アルキニルオキシはＣ２−Ｃ６−アルキニルオキシである）であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−プロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−プロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸、（２’Ｓ）−２’−（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−３’−フェニルプロピオン酸、６α−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、６β−ジベンジルアミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、６β−アミノ−４，５α−エポキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６β−グアニジニル−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、４，５α−エポキシ−６α−グアニジニル１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４，５α−エポキシ−���α−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジニル］−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−イル｝−イソウレア、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−エチルエステル二塩酸塩、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６α−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、（４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−エトキシ−１７−メチルモルフィナン−６β−イルアミノ）−酢酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−モルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ビス（テトラフルオロホウ酸塩）、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２’Ｓ）−２’−（１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６α−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６β−イルアミノ｝−酢酸二塩酸塩；またはそれらの薬学的に許容される任意の塩もしくは容易に入手できる誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
薬学的に許容される担体物質と、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に許容される酸付加塩とを含む組成物。
【請求項５】
医薬品としての請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
疼痛治療用医薬品の製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項７】
腸疾患、特に、小腸および大腸の慢性炎症（過敏性大腸症候群−過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病）、下痢または便秘の治療用の医薬品製造への請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項８】
関節リウマチ、骨関節炎、関節症、脊椎症、腰痛、エリテマトーデス、脊椎関節症を含むリウマチ疾患の治療用の医薬品製造への請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項９】
腫瘍および癌の治療用、ならびに、肥満および過体重の治療用、さらに、移植後の移植片の拒絶抑制用および腸閉塞（イレウス）の予防および治療用の医薬品製造への請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【請求項１０】
例えばアヘン、コカインまたはアルコールへの薬物依存からの離脱用、および、精神疾患治療用の医薬品製造への請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の適用。
【国際調査報告】
2005516937.tif 000066
2005516937.tif 000067
2005516937.tif 000068
2005516937.tif 000069
2005516937.tif 000070
2005516937.tif 000071