(57)【要約】本発明は、良性前立腺増殖症(BPH)の治療用又は急性尿閉(AUR)の長期予防用の新規医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タムスロシン又はそれらの酸付加塩と5α-還元酵素インヒビターとの組み合わせを含有する医薬組成物。
【請求項２】
5α-還元酵素インヒビターが、5α-還元酵素のタイプ２イソ型のインヒビターである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
塩酸タムスロシンを含有する。請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
5α-還元酵素インヒビターがフィナステライドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
5α-還元酵素インヒビターがデュタステライドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
良性前立腺増殖症の治療用の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
良性前立腺増殖症の長期治療用の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
急性尿閉の長期予防用の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、良性前立腺増殖症（benign prostatic hyperplasia）の治療又は急性尿閉（urinary retention）の長期予防に適した医薬組成物に関する。
発明の背景
BPH、良性の非癌性前立腺肥大は、公知の男性における愁訴であり、一般的に50才以後に医療上注意が払われるようになる。50才を超える全ての男性の約50％及び70歳を超える全ての男性の95％がそれを患っている。BPHは一般的に進行性の病態であり、深刻な場合は、腎臓機能が危険な状態に陥り、外科的処置が必要とされるかもしれない。未治療患者数は、世界中に3700万人にのぼる。BPHにおける流速(flow rate)低下及び排尿(閉塞性)症状は、一般的に、二つの主な要因、前立腺肥大(静的要素)、及びストロマ及び尿道の平滑筋の緊張(動的要素)により生じると考えられる。貯蔵(刺激)症状は、流出閉塞(outflow obstruction)の二次的な膀胱機能不全に関連している。
前立腺の成長(growth)及び緊張は、尿道を圧迫するか又は長く延ばして尿道ブロック症状を生じ、場合によっては尿閉を導く。
【０００２】
前立腺は、線維筋性ストロマに包埋された上皮性腺性管からなる。前立腺の過形成性成長は、腺の尿道周囲に位置した部分、いわゆる移行帯(transition zone)において、30才頃から始まる。加齢の影響以外では男性ホルモンが、腺量の思春期後調節において成長に重要な刺激を与える。正常な前立腺において上皮細胞中の5α-還元酵素は、男性ホルモン・テストステロン(T)をジヒドロテストステロン(DHT)に変換する。DHT、活性なアンドロゲン性前立腺代謝物は、細胞質レセプターに結合し、RNA及びタンパク合成及び細胞複製が開始される細胞核に輸送される。BPHは、老化前立腺におけるDHTの影響ならびにストロマ及び上皮細胞における変化に応答して生じると考えられている（Steers, Zone, Dis. Mon、41(7)：437〜497頁(1995年))。
【０００３】
全体的なホルモン調節回路(LH、FSH、SHGB、T及びDHT)及びこの調節回路に影響するかも知れない他のホルモン(エストロゲン、プロラクチン、テストステロン誘導体)の血清濃度の年齢依存性変化が、考えられる原因として研究された。しかし、血清中の年齢依存性ホルモン変化と前立腺内ホルモン濃度に相関性はない。従って、前立腺それ自体が、ホルモン環境調節の要因であることは明らかである。
前立腺内ホルモン環境をコントロールするための可能な攻撃ポイントは、5α-還元酵素(即ち、アンドロゲン代謝物)、上皮及びストロマにおけるホルモンレセプター発現、エストロゲン及び他のホルモン、及び特にそのタイプ２イソ型である。さらに、多数のペプチド性成長因子は、腺の様々な区画の局所代謝にパラクリン又はオートクリン効果を有し、それにより細胞動態の平衡が、増殖及びプログラム細胞死の間で転じることができる。
【０００４】
BPHの臨床症状は、ブロッキング(排尿、閉塞性)症状(例えば、排尿開始の躊躇(hesitancy)、弱いか又は断続的な流れ、排尿後の尿閉(post void urinary retention)、急性尿閉(AUR)、尿の流れの停止)であって過形成性前立腺による膀胱頸部及び尿道前立腺部の収縮から直接生じる症状、ならびに刺激された下部尿路の貯蔵（刺激）症状(例えば、増加した頻尿、夜間頻尿、排尿障害、切迫性、尿失禁、尿意)の両方を含む。未治療のBPHは尿路及び腎臓の深刻な合併症、例えば急性尿閉(尿腎症)を導くかも知れない。
塩酸タムスロシンは、α-レセプターブロッカー、選択的α1-アドレナリン受容体アンタゴニストであり、前立腺増殖症(BPH)の機能性症状又は前立腺増殖症(BPH)に伴う下部尿路症状(lower urinary tract symptoms)(LUTS)を治療するための一物質として使用される。タムスロシン（tamsulosin）は、LUTSの動的要素を介在することによりBPH患者における貯蔵及び排尿症状の両方を改善する。作用の開始は早く、また前立腺の大きさに関係なく長期治療において維持される。BPH-手術及びカテーテル化（主にAURによる）の必要性は、明らかに遅延される。
【０００５】
タムスロシン及びそれらの酸付加塩の合成は、欧州特許EP 34432号に最初に記載され、それは参考文献としてここに含まれるものとする。
好適な徐放性製剤は、US特許第4,772,475号に開示されており、それらは参考文献としてここに含まれるものとする。
また、5α-還元酵素インヒビター、及び特に、酵素のタイプ２イソ型のインヒビターは、BPHの治療に使用される。5α-還元酵素インヒビターは、良性前立腺肥大（BPHの静的要素）を低下させ、また、結果的にある程度まで貯蔵及び排尿症状を低下することができる。作用の開始は遅いが、長期間、急性尿閉のリスク及びBPH手術の必要性を低下することができる。
【０００６】
そのようなインヒビターの例としては、US特許第4,760,071号、EP 285382、EP 285383及びWO 95/7927に記載された化合物、及びより具体的にはフィナステライド(例えばEP 155096及びUS特許第4,760,071号に記載)及びデュタステライド(dutasteride, 例えばWO 95/7927に記載)が挙げられる。5α-還元酵素タイプ２インヒビター活性を有するさらなる化合物は、WO 95/10284の例３に記載される分析を使用して決定されてもよい。
これらの化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩及びそれらの光学活性イソ型は、参考としてここにすべて含まれるものとする。
【０００７】
発明の概要
本発明は、タムスロシン及びテストステロン5α-還元酵素インヒビターを含有する医薬組成物に関する。本発明の組成物は、良性前立腺増殖症の治療に適している。
発明の詳細な説明
驚くべきことに、本発明による、タムスロシン又はそれらの酸付加塩、特に塩酸タムスロシンと、5α-還元酵素インヒビター、特にこの酵素のタイプ２イソ型のインヒビターとの組み合わせが、良性前立腺増殖症の治療における療法に適しており、それぞれの単独療法と比較して付加的な利点を提供するであろう。
本発明による好ましい態様において、5α-還元酵素タイプ２インヒビターは、フィナステライド又はデュタステライドである。
本発明によるさらに好ましい態様において、該組成物は、タムスロシンとフィナステライドの組み合わせ又はタムスロシンとデュタステライドの組み合わせであり、この組み合わせは、良性前立腺増殖症の治療における長期療法に特に適している。
【０００８】
さらに好ましい態様において、本発明の組成物は、製剤中に両方の有効成分を含有し、塩酸タムスロシン0.1〜0.8mg及び5α-還元酵素タイプ２インヒビター0.3〜8mgを含んでいる。有効成分は、経口投与されてもよい。
さらに好ましい態様において、本発明の組成物は、塩酸タムスロシン0.1〜0.8mg及び5α-還元酵素タイプ２インヒビター0.3〜8mgを含む、固形の医薬組成物である。有効成分は、経口投与されてもよい。
さらに好ましい態様において、本発明の組成物は、製剤中に両方の有効成分を含み、塩酸タムスロシン0.2〜0.6mg及び5α-還元酵素タイプ２インヒビター0.3〜8mgを含んでいる。有効成分は、経口投与されてもよい。
さらに好ましい態様において、本発明の組成物は、塩酸タムスロシン0.2〜0.6mg及び5α-還元酵素タイプ２インヒビター0.3〜0.5mgを含む、医薬組成物である。有効成分は、経口投与されてもよく、また、固形の投与形態であってもよい。
【０００９】
さらに好ましい態様において、本発明の組成物は、塩酸タムスロシン0.2〜0.6mg及び5α-還元酵素タイプ２インヒビター0.3〜8mgを含む、医薬組成物である。有効成分は、経口投与されてもよく、また、固形の投与形態であってもよい。
また、以下の製剤例は、本発明を説明することを意図するものである。
塩酸タムスロシン0.1〜0.8mg及びフィナステライド1〜8mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.1〜0.6mg及びフィナステライド1〜8mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.2〜0.4mg及びフィナステライド1〜8mgを含む医薬組成物。
塩酸タムスロシン0.1〜0.8mg及びフィナステライド0.3〜0.5mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.1〜0.6mg及びフィナステライド0.3〜0.5mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.2〜0.4mg及びフィナステライド0.3〜0.5mgを含む医薬組成物。
塩酸タムスロシン0.1〜0.8mg及びデュタステライド1〜8mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.1〜0.6mg及びデュタステライド1〜8mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.2〜0.4mg及びデュタステライド1〜8mgを含む医薬組成物。
塩酸タムスロシン0.1〜0.8mg及びデュタステライド0.3〜0.5mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.1〜0.6mg及びデュタステライド0.3〜0.5mgを含む製剤。
塩酸タムスロシン0.2〜0.4mg及びデュタステライド0.3〜0.5mgを含む医薬組成物。
【００１０】
これらの例示の製剤は、固形の医薬投与形態であってもよく、また、経口投与されてもよい。
好適な従来の製剤は、例えば、不活性な従来の担体及び/又は賦形剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪質の物質、例えば硬い脂肪(hard fat)又は好適なそれらの混合物を含み、それらは、従来のガレヌス製剤、例えば、素錠又は被覆錠、カプセル、パウダー、サスペンジョン又は坐剤に入れられる。
【００１１】
有効成分を、多様な異なる投与形態で経口投与してもよい：例えば、それらは様々な医薬的に許容され得る不活性単体と一緒に、錠、カプセル、トローチ(pastilles)、ロゼンジ(lozenges)、ハードスイート(hard sweets)、パウダー、水性サスペンジョン、エリキシル及びシロップ等の形態で処方してもよい。この種の担体は、例えば、固形希釈剤又は賦形剤、滅菌水性媒体及び様々な非毒性有機溶媒を含む。さらに、この種の経口製剤は、この目的に通常使用される様々な薬剤で、好適に矯味及び/又は矯臭してもよい。一般的に、有効成分は所望の投与単位を製造するのに十分な量で、全組成物を基準として約0.5質量％〜約90質量％の濃度で、この種の経口投与形態で存在する。有効成分の他の投与形態には、当業者に公知の制御放出用製剤及び装置が含まれる。
【００１２】
好ましくは、二つの有効成分は遅延放出製剤中に存在する。
本発明の意味において、二つの有効成分は、同じか又は二つの別々の製剤中に存在してもよい。後者の場合、その成分を含む製剤は、同時又は連続的に投与してもよい。
本発明により、長期療法という表現は、少なくとも3ヶ月以上の期間、一つ以上の製剤において二つの有効成分の組み合わせを医薬として使用することを表す。
本発明の組成物は、特に前立腺肥大で、下部尿路症状を患っていたり、及び/又は疾患の進行が明らかに増大したリスクプロフィールを有する患者の治療、例えば急性尿閉(AUR)の長期予防に、特に適していると思われる。
【国際調査報告】
2005524693.tif 000002
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2005524693.tif 000004