(57)【要約】本発明は、キサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターを調製するプロセスおよびそのプロセスに使用する化合物に関する。そのプロセスは、中間体の精製または分離をすることなく、化合物（５）の効率的な五工程の合成方法を含み、化合物（７）を合成するための二価ハロゲン化工程および化合物（９）を生成するためのカップリング反応を含む。本発明はさらに、キサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターの調製に有用な化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005529934.tif 000028
を有する化合物１３を生成するための方法であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、各Ｒ５が、独立にＨまたはアルキルであり；
ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともが−Ｈではなく；
Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、チオ、ニトロ、オキシミノ、アセテート、プロピネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ０−２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝ＮＯＲ５０、＝ＮＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０および−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）からなる群から独立に選択される一つ以上の部分で置換され、ここで、各Ｒ５は、独立にＨまたはアルキルおよびＲ５０であり、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、以下：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され；
Ｈａｌは、ハロゲン基である方法であって；
該方法は、以下：
（ａ）
【化２】
2005529934.tif 000029
を形成するために、
グリシンエチルエステルまたはその塩を
【化３】
2005529934.tif 000030
と反応させる工程であって、ここで、ＥｔがＣＨ３ＣＨ２−である工程、
（ｂ）
化合物１：
【化４】
2005529934.tif 000031
を形成するために、
【化５】
2005529934.tif 000032
を還元する工程、
（ｃ）化合物２：
【化６】
2005529934.tif 000033
を形成するために、シアナミドを過剰のオルトギ酸トリエチルと反応させる工程、
（ｄ）化合物３：
【化７】
2005529934.tif 000034
を形成するために、該化合物２を該化合物１と反応させる工程、
（ｅ）化合物４：
【化８】
2005529934.tif 000035
を形成するために、該化合物３を塩基と反応させる工程、
（ｆ）化合物の塩５Ｋ：
【化９】
2005529934.tif 000036
を形成するために、金属塩基の存在下で該化合物４をＲ２ＮＨＣＯ２Ｒ１と反応させる工程であって、ここで、Ｍ＋が金属イオンである工程、
（ｇ）化合物５：
【化１０】
2005529934.tif 000037
を形成するために、必要に応じて、該化合物の塩５Ｋを酸と反応させる工程、
（ｈ）化合物６：
【化１１】
2005529934.tif 000038
を形成するために、相間移動触媒の存在下で、該化合物の塩５Ｋまたは該化合物５をＢｒＣＨ２Ｌと反応させる工程であって、ここで、Ｌは、Ｒ３または、アセテート、プロピオネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基および−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基からなる群から選択される保護置換基を有するＲ３を含むＲ３の保護形態であって、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１２アルキルである、工程；
（ｉ）化合物７：
【化１２】
2005529934.tif 000039
を形成するために、該化合物６をジハロゲン化する工程；
（ｊ）化合物９：
【化１３】
2005529934.tif 000040
を形成するために、該化合物７をＲ４ＮＨ２と反応させ、そしてそこに塩基を添加する工程、および
（ｋ）（ｉ）ＬがＲ３である場合、該化合物９が該化合物１３：
【化１４】
2005529934.tif 000041
であり、そして、
（ｉｉ）ＬがＲ３の保護形態である場合、該化合物１３
を形成するために、該化合物９を塩基と反応させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
以下の式：
【化１５】
2005529934.tif 000042
を有する化合物１３を生成するための方法であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ５が、ＨまたはＣ１−１５アルキルであり；
ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともが−Ｈではなく；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、必要に応じて、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ３−１５シクロアルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、チオ、ニトロ、オキシミノ、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ０−２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝ＮＯＲ５０、＝ＮＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０および−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）からなる群から独立に選択される一つ以上の部分で置換され、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され；
Ｈａｌが、ハロゲン原子である方法であって；
該方法は、以下の工程：
化合物９を形成するために、化合物７をＲ４ＮＨ２と反応させ、そしてそこに塩基を添加する工程：
【化１６】
2005529934.tif 000043
であって、ここで、ＬはＲ３であり、それによって該化合物９が該化合物１３である工程を包含する、方法。
【請求項３】
以下の式を有する化合物１３：
【化１７】
2005529934.tif 000044
を形成するための方法であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１５アルキルであり；
ただし、Ｒ２およびＲ３は両方ともが−Ｈではなく；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、必要に応じて、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ３−１５シクロアルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、チオ、ニトロ、オキシミノ、アセテート、プロピネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ０−２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝ＮＯＲ５０、＝ＮＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５０）、−（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０および−（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）からなる群から独立に選択される一つ以上の部分で置換され、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１２アルキルであって、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され；
Ｈａｌが、ハロゲン原子である方法であって；
該方法は、以下：
化合物１３を形成するために、化合物９を塩基と反応させる工程：
【化１８】
2005529934.tif 000045
ここで、
Ｌは、アセテート、プロピオネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基および−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基からなる基から選択される保護置換基を有するＲ３を含むＲ３の保護形態であって、ここで、Ｒ５がＨまたはＣ１−１２アルキルである、工程を包含する、方法。
【請求項４】
前記化合物９を形成するために、さらに、化合物７をＲ４ＮＨ２、そして塩基と反応させる工程：
【化１９】
2005529934.tif 000046
を包含する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物７を形成するために、さらに、化合物６をジハロゲン化する工程：
【化２０】
2005529934.tif 000047
を包含する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物６を形成するために、相間移動触媒の存在下で、化合物の塩５Ｋまたは化合物５をＢｒＣＨ２Ｌと反応させる工程：
【化２１】
2005529934.tif 000048
をさらに包含する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物５を形成するために、前記化合物の塩５Ｋを酸と反応させる工程：
【化２２】
2005529934.tif 000049
をさらに包含する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物の塩５Ｋを形成するために、金属塩基の存在下で化合物４をＲ２ＮＨＣＯ２Ｒ１と反応させる工程：
【化２３】
2005529934.tif 000050
をさらに包含する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物４を形成するために、化合物３を塩基と反応させる工程：
【化２４】
2005529934.tif 000051
をさらに包含する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物３を形成するために、化合物２を化合物１と反応させる工程：
【化２５】
2005529934.tif 000052
をさらに包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物２を形成するために、シアナミドを過剰のオルトギ酸トリエチルと反応させる工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物１を形成するために、
【化２６】
2005529934.tif 000053
を還元する工程をさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がアルコキシである、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２がＣ１−１５アルキルであって、必要に応じて請求項３に記載されるように置換される、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３がＣ１−１５アルキルであって、必要に応じて請求項３に記載されるように置換される、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がＣ３−８シクロアルキルであって、必要に応じて請求項３に記載されるように置換される、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がヒドロキシメチルであり、そしてＲ４が２−ヒドロキシシクロペンチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｒ３の保護置換基が、アセテート、プロピオネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基であって、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１２アルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ａ）が、塩基の存在下およびアルコール溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記
【化２７】
2005529934.tif 000054
の還元が、ホウ化水素還元剤とともに実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物３との反応に使用される前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、五酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
前記ジハロゲン化が、ジブロム化かまたはジ塩素化である、請求項５に記載の方法。
【請求項２４】
以下：
【化２８】
2005529934.tif 000055
からなる化合物の群から選択される化合物であって、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１５アルキルであり、それぞれの基は、必要に応じて以下に定義されるように置換され；
Ｌは、Ｒ３またはＲ３の保護形態であって、ここで、Ｒ３の保護形態は、アセテート、プロピオネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基および−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基からなる群から選択される保護置換基を有するＲ３を含み、ここで、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−１２アルキルであり；
ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともが−Ｈではなく；
Ｅｔは、エチル基であり；
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
Ｍ＋は、金属イオンであり；
Ｒ４は、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキニルであって、それぞれの基が、必要に応じて以下に定義されるように置換され；
ここで、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の遊離基に対する任意の置換基は、以下：Ｃ１−１５アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ３−１５シクロアルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、チオ、ニトロ、オキシミノ、アセテート、プロピネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ０−２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝ＮＯＲ５０、＝ＮＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０および−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される、化合物。
【請求項２５】
以下：
【化２９】
2005529934.tif 000056
からなる化合物の群から選択される化合物であって、
ここで、
Ｍｅが、メチル基であり；
Ｅｔがエチル基であり；そして、
ＯＡｃがアセテート基である、化合物。
【請求項２６】
中間生成物を分離または精製することなく、化合物５ＡＫを生成する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）化合物３Ａを形成するために、化合物２を化合物１Ａと反応させる工程：
【化３０】
2005529934.tif 000057
（ｂ）化合物４Ａを形成するために、アルコール溶媒中で、化合物３Ａを塩基と反応させる工程：
【化３１】
2005529934.tif 000058
および
（ｃ）化合物５ＡＫを形成するために、エーテル溶媒中で、化合物４ＡをＮ−エチルウレタンおよびカリウムアルコキシドと反応させる工程：
【化３２】
2005529934.tif 000059
を包含し、
ここで、
Ｅｔは、ＣＨ３ＣＨ２−であり；
Ｍｅは、ＣＨ３−であり；そして、
Ｒ５３は、ＨまたはＣ１−１２アルキルである、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、ここで、
前記塩基が、５〜２０モル％  ＮＡＯＥｔまたはＫＯｔＢｕであり、そして、
前記アルコール溶媒がエタノールである、方法。
【請求項２８】
請求項２６に記載の方法であって、ここで、
前記Ｎ−エチルウレタンが、ＥｔＮＣＯ２Ｅｔであり；
前記カリウムアルコキシドが、ＫＯｔＢｕであり；そして、
前記エーテル溶媒が、ジグリムである、方法。
【請求項２９】
請求項５に記載の方法であって、ここで、化合物６は化合物６Ａであり、そして、化合物７は化合物７Ａであって、前記方法は、化合物６Ａをジブロム化する工程を包含し、該工程が、Ｎ−ブロモスクシンイミドをアセトニトリル中で溶媒として使用し、そして、硫酸を触媒として使用する工程：
【化３３】
2005529934.tif 000060
を包含し、ここで、
ＭｅＣＮが、アセトニトリルであり；
ＮＢＳが、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、
Ｍｅが、ＣＨ３−であり；そして、
ＯＡｃがアセテートである、方法。
【請求項３０】
請求項４に記載の方法であって、ここで、化合物７は化合物７Ａであり、化合物８は化合物８Ａであり、化合物９は化合物９Ａであり、前記塩基が重炭酸ナトリウムであって、ここで、前記反応が、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で実施される：
【化３４】
2005529934.tif 000061
方法であって、ここで、
ＤＭＡが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
Ｍｅが、ＣＨ３−であり；そして、
ＯＡｃがアセテートである、方法。
【請求項３１】
請求項３に記載の方法であって、ここで、化合物９は化合物９Ａであり、化合物１３は化合物１３Ａであり、そして、前記塩基が、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドであって、該塩基の添加に続いてメタノールを添加する：
【化３５】
2005529934.tif 000062
方法であって、ここで、
ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨが、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドであり；
Ｍｅが、ＣＨ３−であり；そして、
ＯＡｃがアセテートである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．発明の背景）
（関連特許出願に対する相互参照）
本出願は、米国特許法節１１９（ｅ）に基づいて、２００２年５月３１日に出願された米国仮出願番号第６０／３８４，４７８に対する優先権を主張し、この仮特許出願は、公開された場合、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、多環式キサンチンホスホジエステラーゼＶ（「ＰＤＥ  Ｖ」）インヒビターを調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、ＰＤＥ  Ｖインヒビターの調製に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．背景）
ＰＤＥ  Ｖインヒビター化合物を調製するプロセスは、ＵＳ６，２０７，８２９、ＵＳ６，０６６，７３５、ＵＳ５，９５５，６１１、ＵＳ５，９３９，４１９、ＵＳ５，３９３，７５５、ＵＳ５，４０９，９３４、ＵＳ５，４７０，５７９、ＵＳ５，２５０，５３４、ＷＯ０２／２４６９８、ＷＯ９９／２４４３３、ＷＯ９３／２３４０１、ＷＯ９２／０５１７６、ＷＯ９２／０５１７５、ＥＰ７４０，６６８およびＥＰ７０２，５５５に見出され得る。ＰＤＥ  Ｖインヒビター化合物の１つの型は、その構造にキサンチン機能を含む。キサンチンは、Ｐｅｔｅｒ  Ｋ．ＢｒｉｄｓｏｎおよびＸｉａｏｄｏｎｇ  Ｗａｎｇ、１−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｘａｎｔｈｉｎｅｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８５５（１９９５年７月）（これは、本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載されるように調製され得る。ＷＯ０２／２４６９８（これは、本明細書中にその全体が参考として援用される）は、キサンチンＰＤＥ  Ｖインヒビター化合物の部類が、性不能症の処置に対して有用であることを教示する。そこに開示された化学式（Ｉ）を有するキサンチンＰＤＥ  Ｖインヒビター化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下である：
【０００４】
【化３６】
2005529934.tif 000002
【０００５】
（ｉ）化学式（ＩＩＩ）を有する化合物を、塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させる（ＲＩＩまたはＲＩＩの保護形態の導入）工程；
（ｉｉ）ハロゲン化アルキル、ＸＣＨ２ＲＩＩＩを用いた、工程（ｉ）から生じる化合物の（ａ）脱ベンジル化、その後（ｂ）アルキル化する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）から生じる化合物を、（ａ）脱プロトン化、その後（ｂ）ハロゲン化する工程
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）から生じる化合物を化学式ＲＩＶＮＨ２を有するアミンと反応させる工程、そして
（ｖ）化学式（Ｉ）を有する化合物を形成するために、工程（ｉｖ）から生じる化合物上のＲＩＩの保護部分（存在する場合）を除去する工程。
【０００６】
ＲＩ、ＲＩＩ、ＲＩＩＩおよびＲＩＶは、ＷＯ０２／２４６９８では、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に対応し、そこに定義されている。ＷＯ０２／２４６９８（４４ページおよび６８〜７３ページ）もまた、以下のキサンチン化合物（その中では、表ＩＩの化合物１３または化合物１１４として定義されている）の合成を教示する：１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−（ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：
【０００７】
【化３７】
2005529934.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多環式キサンチンＰＤＥ  Ｖインヒビター化合物を調製するための改良されたプロセスを提供することは、有用である。このプロセスが、クロマトグラフによる精製を必要とせず、高収率を提供する場合、さらに有用である。このプロセスが、高熱力学的な安定性を有する化合物を提供する場合、それは、なおさらに有用である。改良されたプロセスで使用され得る中間化合物を提供することは、なおさらに有用である。本発明は、これらおよび他の利益を提供することを追求し、それらは、記載が進むにつれて明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明の一つの局面は、以下を包含する化合物１３を調製するための方法である：
（ａ）
【００１０】
【化３８】
2005529934.tif 000004
【００１１】
を形成するために、グリシンエチルエステルまたはその塩を、
【００１２】
【化３９】
2005529934.tif 000005
【００１３】
と反応させる工程、
ここで、Ｅｔは、ＣＨ３ＣＨ２−である、
（ｂ）化合物１：
【００１４】
【化４０】
2005529934.tif 000006
【００１５】
を形成するために、
【００１６】
【化４１】
2005529934.tif 000007
【００１７】
を還元する工程、
（ｃ）化合物２：
【００１８】
【化４２】
2005529934.tif 000008
【００１９】
を形成するために、シアナミドを過剰のオルトギ酸トリエチルと反応させる工程、
（ｄ）化合物３：
【００２０】
【化４３】
2005529934.tif 000009
【００２１】
を形成するために、化合物２を化合物１と反応させる工程、
（ｅ）化合物４：
【００２２】
【化４４】
2005529934.tif 000010
【００２３】
を形成するために、化合物３を塩基と反応させる工程、
（ｆ）化合物塩５Ｋ：
【００２４】
【化４５】
2005529934.tif 000011
【００２５】
を形成するために、金属塩基の存在下で、化合物４をＲ２ＮＨＣＯ２Ｒ１と反応させる工程、ここで、Ｍ＋は金属イオンである、
（ｇ）化合物５：
【００２６】
【化４６】
2005529934.tif 000012
【００２７】
を形成するために、必要に応じて、化合物塩５Ｋを酸と反応させる工程、
（ｈ）化合物６：
【００２８】
【化４７】
2005529934.tif 000013
【００２９】
を形成するために、相間移動触媒の存在下で、化合物塩５Ｋまたは化合物５をＢｒＣＨ２Ｌと反応させる工程、ここで、Ｌは、Ｒ３または、アセテート基、プロピオネート基、ピバロイル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基および−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基からなる群から選択される保護置換基を有するＲ３を含むＲ３の保護形態であって、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１２アルキルである；
（ｉ）化合物７：
【００３０】
【化４８】
2005529934.tif 000014
【００３１】
を形成するために、化合物６をジハロゲン化する工程、
（ｊ）化合物９：
【００３２】
【化４９】
2005529934.tif 000015
【００３３】
を形成するために、化合物７をＲ４ＮＨ２と反応させる工程、そしてそこに塩基を添加する工程、および
（ｋ）（ｉ）ＬがＲ３である場合、化合物９が化合物１３であって、そして、
（ｉｉ）ＬがＲ３の保護形態である場合、化合物１３：
【００３４】
【化５０】
2005529934.tif 000016
【００３５】
を形成するために、化合物９を塩基と反応させる工程であって、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、各Ｒ５が独立に、Ｈまたはアルキルであって；
ただし、Ｒ２およびＲ３の両方が−Ｈにはならない；
Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であって；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、チオ、ニトロ、オキシミノ、アセテート、プロピオネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ０−２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝ＮＯＲ５０、＝ＮＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０および−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）からなる群から独立に選択される一つ以上の部分で置換され、ここで、各Ｒ５は、独立にＨまたはアルキルであって、そして、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、化学的に可能な場合、Ｒ５０およびＲ５１は、炭素環式環またはヘテロ環式環を形成するために、一緒に結合され得；
Ｅｔは、ＣＨ３ＣＨ２−であって、
Ｈａｌは、ハロゲン基であって；そして
Ｌは、アセテート基、プロピオネート基、ピバロイル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基および−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基からなる群から選択される保護置換基を有するＲ３を含むＲ３の保護形態であって、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１２アルキルである。
【００３６】
本発明のさらなる理解は、以下の発明の詳細な説明から得られる。
【００３７】
（発明の詳細な説明）
（用語の定義および用法）
以下の定義および用語は、本明細書中で使用されるかまたは、そうでなければ当業者に公知である。他に言及する場合を除いて、定義は、明細書および請求項にわたって適用する。化学名称、一般名称および化学構造式は、同一の構造を記載するために、相互変換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示さない場合、用語が単独で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用する。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用する。
【００３８】
逆であることが他に公知ではなく、言及されていなく、示されていない場合、対象の構造に対する複数の置換基の用語（単独部分を同定するために組み合わされる二つかまたはそれ以上の用語）の結合点は、複数の置換基の用語の最後についた用語を介してである。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、標的構造に、置換基の後の「アルキル」部分を介して結合する（例えば、構造アルキル−シクロアルキル）
化学式中に一つより多く存在する各変数の同定は、他に示されない場合、変数に対する定義から独立に選択され得る。
【００３９】
逆であることが言及されていなく、示されていなく、他に公知ではない場合、共有結合性化合物に対する化学式中に例示した全ての原子は、通常の原子価を有する。従って、水素原子、二重結合、三重結合および環構造は、一般化学式中に明白に示される必要はない。
【００４０】
二重結合は、適切な場合、化学式中で原子の周囲のかっこの存在によって示され得る。例えば、カルボニル基、−ＣＯ−はまた、化学式中で、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−によって示され得る。同様に、硫黄原子と酸素原子間の二重結合は、化学式中で、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）−によって示され得る。当業者は、共有結合分子中で二重結合（および三重結合）の存在または非存在を決定し得る。例えば、カルボキシル基が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈによって示され得ることは容易に認識される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「置換された」とは、特定の基から選択された原子またはラジカルを有する所定の構造中の一つ以上の原子またはラジカル（通常は水素原子）の交換を意味する。一つより多い原子またはラジカルが、同一の特定の基から選択された置換基で交換され得る状態では、置換基は、他に特定されない場合、全ての位置で同一かまたは異なるかのいずれかであり得る。特定の基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基）のラジカルは、他に示されない場合、互いに独立に、または互いに一緒になって、特定の基のいずれかでの置換基であり得る。
【００４２】
用語「必要に応じて置換された」とは、あるいは、特定の基、ラジカルまたは部分が置換されていないかまたは置換されたことを意味する。本明細書の本文、スキーム、実施例および表中の満たされない原子価を有する任意の原子は、原子価を満たす水素原子を有するとみなされることに、注意すべきである。
【００４３】
用語「化学的に可能な」は通常、化合物中に存在する環状構造に適用され、環状構造（例えば、４〜７員環、必要に応じて、．．．によって置換される）が安定であると、当業者によって予想されることを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。同一の基の複数のヘテロ原子は、同一であってもよく、異なってもよい。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖状または分枝状であり得、鎖中に１〜約２４個の炭素原子を含み得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１５個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。「分枝した」は、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（そのアルキルは同一であっても異なっていてもよい）、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００４６】
「アルケニル」は、鎖中に一つ以上の二重結合（それは共役であっても共役でなくてもよい）を含む脂肪族炭化水素基（直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖）を意味する。有用なアルケニル基は、鎖中に２〜約１５個の炭素原子を含み得、好ましくは、鎖中に２〜約１２個の炭素原子を含み得、より好ましくは、鎖中に２〜約６個の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００４７】
アルキル鎖またはアルケニル鎖が、二つの他の可変物に結合し、従って二価である場合、用語アルキレンおよびアルケニレンが、それぞれ使用される。
【００４８】
「アルコキシ」は、アルキル基が上に記載したとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシ基は、１〜約１２個の炭素原子を含み得、好ましくは、１〜約６個の炭素原子を含み得る。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルコキシのアルキル基は、エーテルの酸素を介して、隣接する部分に結合される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、置換されていないかまたは置換された、飽和の、安定な、非芳香族の、好ましくは３〜１５個の炭素原子を有する化学的に実現可能な炭素環式環であり、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する化学的に実現可能な炭素環式環を意味する。シクロアルキル炭素環式ラジカルは、飽和であり、そして、１〜２個のシクロアルキル、芳香族、複素環または芳香族複素環と縮合（例えば、ベンゾ縮合）され得る。シクロアルキルは、環内の任意の炭素原子で結合され得、安定な構造を生じる。好ましい炭素環式環は、５〜６個の炭素を有する。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「炭化水素」とは、脂肪族、芳香族、直鎖、飽和および不飽和の炭化水素が挙げられる、炭素原子および水素原子のみからなる化合物、ラジカルまたは鎖を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、置換されていないかまたは置換されたかのいずれかの、不飽和の、直鎖かまたは分枝した、少なくとも１個の二重結合が存在し、そして、好ましくは２〜１５個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」とは、置換されていないかまたは置換されたかのいずれかの、少なくとも１個の二重結合を有し、そして、好ましくは３〜１５個の炭素原子、より好ましくは５〜８個の炭素原子を有する不飽和の炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基は、不飽和の炭素環基である。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００５３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、そして、それは直鎖かまたは分枝であり得、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキニル基は、鎖中に約２〜約１０個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝したは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味している。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、各置換基がアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される同一かまたは異なる各置換基であり得る１個以上の置換基によって置換され得る。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、置換されていないかまたは置換されたかのいずれかの、芳香族の、単環式もしくは二環式の１〜２個の芳香環を有する化学的に可能な炭素環系を意味する。アリール部分は一般に、６〜１４個の炭素原子を有し、アリール部分の全ての使用可能な置換され得る炭素原子が、結合の可能な点として意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。所望の場合、炭素環部分は、１個〜５個、好ましくは、１個〜３個の部分（例えば、モノ〜ペンタまでのハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子の単環式または多環式芳香環系を意味し、その環系の中の一つ以上の原子は、炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である。単環式および多環式（例えば、二環式）ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、または複数の置換基で、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１、２または３個の置換基（例えば、モノ〜ペンタまでのハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換されていてもよい。代表的には、ヘテロアリール基は、化学的に可能な５もしくは６個の原子の環状基、または化学的に可能な９もしくは１０個の原子の二環式基を表し、その内の少なくとも一つは炭素であり、芳香族特性を提供するために十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環の中に入った少なくとも一つの酸素、硫黄または窒素原子を有する。代表的なヘテロアリール（芳香族複素環）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基である。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、置換されていないかまたは置換されたかのいずれかであり、３〜１５個のメンバー、好ましくは、３〜８個のメンバーを有し、環の一部として、炭素原子および少なくとも一個のヘテロ原子を含む飽和の化学的に可能な環状系を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「複素環式環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは、置換されていないか置換されたかのいずれかの、飽和、不飽和または芳香族の、環中に炭素原子および１個以上のヘテロ原子を含む化学的に可能な環を意味する。複素環式環は、単環式または多環式であり得る。単環式環は好ましくは、その環構造中に３個〜８個の原子を含み、より好ましくは５個〜７個の原子を含む。二つの環からなる多環式環系は、好ましくは６〜１６個の原子を含み、最も好ましくは１０個〜１２個の原子を含む。三つの環からなる多環式環系は好ましくは、１３〜１７個の原子を含み、より好ましくは、１４〜１５個の原子を含む。各複素環式環は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。他に述べない限り、ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群からそれぞれ独立に選択され得る。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「炭素環式環」または「炭素環」とは、他に特別に同定しない限り、置換されていないかまたは置換されたのいずれかの、飽和、不飽和または芳香族（例えば、アリール）の化学的に可能な、炭化水素環を意味する。炭素環は、単環式または多環式であり得る。単環式環は好ましくは、３個〜８個の原子を含み、より好ましくは５個〜７個の原子を含む。二つの環を有する多環式環は、好ましくは６〜１６個の原子を含み、より好ましくは１０個〜１２個の原子を含み、そして、三つの環を有する多環式環は、好ましくは、１３〜１７個の原子を含み、より好ましくは１４〜１５個の原子を含む。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有する（好ましくは、置換された炭化水素鎖アルキル基（−アルキル−ＯＨ））を意味する。アルキル基に対するさらなる置換基もまた、存在し得る。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「Ｈａｌ」、「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子ラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物は好ましいハロゲン化物である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「チオ」とは、カルボキシル基のいくつかの酸素原子または全ての酸素原子を二価硫黄が置換した有機酸ラジカルを意味する。例としては、−Ｒ５３Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｒ５３Ｃ（Ｓ）ＯＨおよび−Ｒ５３Ｃ（Ｓ）ＳＨが挙げられ、ここで、Ｒ５３は炭化水素ラジカルである。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「ニトロ」とは、−Ｎ（Ｏ）２ラジカルを意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「アリル」とは、−Ｃ３Ｈ５ラジカルを意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「相間移動触媒」とは、第一相（例えば、アルコール相）に可溶性である部分と第二相（例えば、水相）に可溶性である別の部分との間の反応を触媒する物質を意味する。
【００６５】
以下の略語が、本願で使用される：ＥｔＯＨは、エタノールである；Ｍｅは、メチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｂｕは、ブチルである；ｎ−Ｂｕは、ノルマルブチルである、ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルである、ＯＡｃは、アセテートである；ＫＯｔ−Ｂｕは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドである；ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンである；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒは、臭化テトラブチルアンモニウムである、ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨは、水酸化テトラブチルアンモニウムである、ｎ−Ｂｕ４ＮＨ２ＳＯ４は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムである、および、ｅｑｕｉｖ．は、当量である。
【００６６】
本明細書に示されたいくつかの化学構造では、いくつかの化合物は、ラセミ体、すなわち、生じる混合物は光学活性を有さない、等量の右旋性および左旋性の光学活性異性体の混合物である。
【００６７】
（一般的合成）
本発明の一つの局面は、ワンポット５段階連続に基づいたシアナミドおよびＮ−アリールグリシンエステルからのキサンチンの一般的合成を含む。化合物１は、グリシンエチルエステルまたはその塩（例えば、塩酸塩もしくは硫酸塩）および芳香族アルデヒドから調製され得る。下のスキーム１に示されるように、化合物１は、グリシンエチルエステル塩酸塩および芳香族アルデヒドから調製される。化合物２は、シアナミドを過剰のオルトギ酸トリエチルと反応させることによって調製される。化合物３は、化合物２を化合物１と反応させることによって調製される。化合物３は、それを塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応させることによって、化合物４に変換する。化合物の塩５Ｋを得るために、化合物４は、塩基の存在下で、Ｎ−Ｒ２−置換カルバメート（例えば、ウレタン）と反応される。使用されたカルバメートのＮ−Ｒ２−置換基に基づいて、所望のＮ−１−Ｒ２−置換キサンチン化合物の塩５Ｋを得る。化合物の塩５Ｋは次いで、相間移動触媒を使用して、Ｌ−ハロゲン化物でＮ−３−Ｌ−置換されて、三置換（Ｒ１、Ｒ２およびＬ）キサンチン化合物６を提供する。あるいは、化合物の塩５Ｋは、化合物５まで中和され、それは次いで、選択的にＮ−Ｌ−置換され、化合物６を提供する。化合物６の選択的なジハロゲン化は、ジハロ化合物７を生じ、それは次いで、Ｒ４−置換されたアミンと結合され、その後、塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）を添加され、ＬがＲ３と同一である場合、四置換（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４）キサンチン化合物１３を提供する。ＬがＲ３の保護形態である場合、中間体化合物９は、塩基（例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム）で脱保護され、四置換された（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４）キサンチン化合物１３を提供する。スキームＩは、このプロセスを示す：
（スキームＩ：キサンチンの一般的合成）
【００６８】
【化５１】
2005529934.tif 000017
【００６９】
ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、各Ｒ５は、独立にＨまたはアルキルであって；
ただし、Ｒ２およびＲ３の両方が−Ｈにはならない、
Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、チオ、ニトロ、オキシイミノ、アセテート、プロピネート、ピバロイル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ０−２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝ＮＯＲ５０、＝ＮＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０および−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０Ｒ５１）からなる群から独立に選択される部分で置換され、ここで、各Ｒ５は独立に、Ｈまたはアルキルであって、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、以下：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、
Ｈａｌは、ハロゲン基であって；
Ｌは、Ｒ３または、アセテート基、プロピオネート基、ピバロイル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基および−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基からなる群から選択される保護置換基を有するＲ３を含むＲ３の保護形態であって、ここで、Ｒ５はＨまたはアルキルであって、そして、
Ｍ＋は、金属イオンである。
【００７０】
いくつかの化合物が、スキームＩで非単離中間体として示されるのに対して、それらは、慣用的な化学技術を使用して単離され得ることが理解される。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態は、以下のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ラジカルを有する化合物を使用する：
Ｒ１は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であって、ここで、Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである。各Ｒ１基は、必要に応じて、上に定義されたように置換される。より好ましくは、Ｒ１は、−ＯＲ５であって、ここで、Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００７２】
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。各Ｒ２基は、必要に応じて、上に定義したように置換される。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであって、必要に応じて、上に定義されたように置換される。さらにより好ましくは、Ｒ２は、エチルである。
【００７３】
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５であって、ここで、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−１２アルキルである。各Ｒ３基は、必要に応じて、上に定義したように置換される。より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであって、必要に応じて、上に定義された基の一つにより置換される。さらにより好ましくは、Ｒ３は、−ＯＲ５０で置換されたＣ１−６アルキルであって、ここで、Ｒ５０は、Ｈである（例えば、ヒドロキシメチル）。
【００７４】
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。各Ｒ４基は、必要に応じて、上に定義したように置換される。より好ましくは、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルであって、必要に応じて、上に定義されたように置換される。さらにより好ましくは、Ｒ４は、−ＯＲ５０で置換されたＣ４−７シクロアルキルであって、ここで、Ｒ５０は、上に定義される。例えば、Ｒ４は、２−ヒドロキシシクロペンチルであり得る。
【００７５】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは、Ｒ３と同一である。本発明の他の実施形態では、Ｌは、Ｒ３の保護形態であって、その場合、Ｒ３の保護置換基は、好ましくはアセテート基、プロピオネート基、ピバロイル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基であって、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−１２アルキルである。
【００７６】
Ｈａｌは好ましくは、塩素、臭素およびフッ素である。より好ましくは、Ｈａｌは、塩素または臭素である、さらにより好ましくは、Ｈａｌは臭素である。
【００７７】
Ｍ＋は好ましくは、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである。より好ましくは、Ｍ＋は、カリウムイオンまたはナトリウムイオンである。
【００７８】
化合物１は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、カリウムブトキシドなど）の存在下で、およびアルコール溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノールなど）中で、約等モル量のｐ−アニスアルデヒドおよびグリシンエチルエステル塩酸塩（またはその遊離形態）を反応させることによって、調製され得る。好ましくは、約２モルまで（例えば、約１．３〜１．５モル）のグリシンエチルエステル塩酸塩および約２モルまで（例えば、約１モル）の無機塩のそれぞれが、ｐ−アニスアルデヒド１モルあたりに使用され得る。その反応は、中間体イミン（示さず）（それは、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、触媒による水素化、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃなど）、好ましくは、ホウ化水素還元剤によって還元される）を経由して進行する。その反応は、室温で行われ得る。好ましくは、その反応は、約２０〜４５℃で行われ、より好ましくは、約３０〜４０℃で行われ得る。反応の終わりに、化合物１は、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、溶液形態で単離され、そして、そのままが次の工程に使用される。
【００７９】
化合物２は、Ｎ−シアノメタンイミド酸エチルエステルであり、そしてシアナミドを、過剰のオルトギ酸トリエチルと反応させることにより調製される。好ましくは、約１．２モル〜約１．５モルのオルトギ酸トリエチル（例えば、１．３３モル）は、約１モルのシアナミドと反応される。好ましくは、その反応混合物は、段階的に、約２時間で８５〜９５℃まで加熱される。化合物２は単離されず、次の工程でインサイチュで使用される。
【００８０】
化合物３の構造は、新規である。化合物２（上記インサイチュで得た）の等モルの反応混合物は、無水エーテル有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジエチルエーテル、モノエチルエーテル、モノグリム、ジグリム、エチレングリコールなど）中で、化合物１の溶液に添加され、約１時間、約６５〜７０℃に加熱される。約１．１〜約１．３モル（例えば、約１．２モル）の化合物２が、化合物１の１モルあたりに使用される。反応終了時に、生成物は単離されず、次の工程でインサイチュで使用される。
【００８１】
化合物４の構造は、新規である。化合物４は、アルコール溶媒（例えば、無水ＥｔＯＨ）中で、化合物３（上のインサイチュで得た）を塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、五酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）と反応させることによって、調製される。好ましくは、触媒量の塩基が使用され、一般に、アルコール溶媒中で化合物３の１モルあたり約５〜２０モル％である。より好ましくは、約１５モル％の塩基が使用される。好ましくは、その反応混合物は、約１時間、約７５℃〜約８５℃に加熱される。反応終了時に、生成物は単離されず、次の工程でインサイチュで使用される。
【００８２】
化合物の塩５Ｋの構造は、新規である。化合物４は、エーテル有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、モノエチルエーテル、モノグリム、ジグリム、エチレングリコールなど）またはスルホラン中で、８０〜１３０℃（好ましくは、１１５〜１２５℃）で、約１〜約３モル（例えば、１．５モル）のＮ−Ｒ２置換されたカルバメート、Ｒ２ＮＨＣＯ２Ｒ１（例えば、ウレタン  ＥｔＮＨＣＯ２Ｅｔ）および約１〜約３モル（例えば、２．１モル）の塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、五酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を、インサイチュで反応させることによって、化合物の塩５Ｋに変換され得、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、上記のように定義される。その塩基は、金属イオン（Ｍ＋）を化合物の塩５Ｋに提供する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは、化合物の塩５Ｋに、カリウムイオン（Ｋ＋）を提供するのに対して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）を提供する。本発明の方法論は、いずれの毒性化学物質も過酷な温度条件も使用することなしに、溶液中で、化合物４を化合物の塩５Ｋに直接変換する（一工程で）効率的な合成を提供する。
【００８３】
化合物５Ｋのカリウム塩は、乾燥ではなく、ろ過により単離される。化合物の塩５Ｋは、ＢｒＣＨ２−Ｌ（例えば、相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなど）の存在下で、無水有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）中の酢酸２−ブロモエチル）を用いて、インサイチュで、Ｎ−３を選択的にアルキル化され、化合物６になり、ここで、Ｌは上に定義されている。その反応は、急速に（例えば、約６５〜７０℃で、約１時間）起こり、塩基は必要ない。これは、公知のＮアルキル化反応（その多くはジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）および、炭酸カリウムまたは有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を使用し、Ｎアルキル化を達成し、そして一般的に、完了するまで数時間から数日を要する）と対照的である。
【００８４】
あるいは、化合物５Ｋのカリウム塩は、酸（例えば、酢酸水溶液、希塩酸、希硫酸など）によって中和され得、化合物５を提供する。この代替プロセス下では、化合物５は、極性溶媒（例えば、アセトニトリルおよびそのより高いホモログ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、１−メチル−２−ピロリジノン（「ＮＭＰ」）など）中で、相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなど）およびアルキル化剤（例えば、ＢｒＣＨ２−Ｌ、ここで、Ｌは上のように定義される）の存在下で、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、カリウムブトキシドなど）を用いる処理によって、選択的にＮ−３アルキル化され得、化合物６を提供する。
【００８５】
化合物６の構造は、新規である。化合物１から化合物６への変換は、ワンポットまたはコンテナー中で実施され得る５工程プロセスである。化合物６に対する全収率は、一般に約４５〜５５％である。
【００８６】
化合物７の構造は、新規である。化合物６は、位置選択的に、約２〜３モル（好ましくは、約２．７〜２．８モル）の二ハロゲン化薬剤（例えば、二臭素化薬剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）ジブロモ−１，３−ジメチルヒダントインまたはＮ−ブロモアセトアミド））を用いて、穏やかな条件下で、二ハロゲン化（例えば、二臭素化または二塩素化）され、化合物７になる。約１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは約３ｍｏｌ％の量の触媒としての強酸（例えばトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）または硫酸）の使用は、室温での反応の進行を可能にする。あるいは、硫酸水素テトラブチルアンモニウムは、触媒として使用され得るが、反応の完了を促進するために、熱（例えば、約８０℃）の適用を必要とする。反応は、乾燥極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはこれらの混合物）中で行われることが好ましい。これらの条件下で、一臭素化副生物および三臭素化副生成物の量は、最小化される。
【００８７】
化合物７は、化合物８（Ｒ４ＮＨ２アミン）と結合され、新規の中間体である化合物９を介して化合物１３を形成する。この工程に関する代表的な結合反応条件は、一般的に、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＡなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど）および過剰の化合物８、好ましくは、化合物７の１モルあたり約３モルまでの化合物８の使用を必要とする。好ましい、弱い無機塩基は、重炭酸ナトリウムである。熱の適用は、反応の完了を速くする。例えば、約１３０〜１４０℃で、反応時間は、約２４時間から約１２時間に、半分に短縮され得る。
【００８８】
Ｌは、Ｒ３またはＲ３の保護形態（すなわち、ある部分が、他の成分との反応からそれを保護するために、Ｒ３に結合している）である。Ｌが、Ｒ３と同一である場合、化合物９は化合物１３と同一であり、そのため、無機塩基の中間体化合物９への添加（発明の要旨の工程（ｋ）（ｉｉ））は必要ない。他方で、ＬがＲ３の保護形態である場合、脱保護は、化合物９を単離することなしに、触媒量の無機塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）を使用して、同一ポットで達成され得る。Ｒ３の保護形態は、保護基（例えば、アセテート基、プロピオネート基、ピバロイル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５基）で置換されたＲ３部分を含み、ここで、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−１２アルキルである。保護置換基が、アセテート基である場合、脱保護は、より早く、より汚染されない反応を生じ、生成物の単離が容易であるので、好ましくは、水酸化テトラヒドロブチルアンモニウムを使用して行われる。本発明の別の実施形態では、ピバロイル保護基が、アセテート保護基の代わりに、使用され得、類似した化学反応の適用により、化合物５Ｋ（または化合物５）から化合物１３を生じる。脱保護化およびワークアップの条件は、異性体不純物の生成を最小限にするように、調整される。例えば、脱保護工程が非常に強い塩基性条件下で実施される場合、ジアステレオマーが形成され得るので、脱保護化の間の、反応の塩基性度をモニタリングすることが注意されるべきである。
【００８９】
（特定の合成）
スキームＩの一般的な合成は、特定のキサンチンを調製するために適用され得る。例えば、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ３であって、Ｌが、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であって、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨであって、そして、Ｒ４が、
【００９０】
【化５２】
2005529934.tif 000018
【００９１】
である場合、スキームＩから得られた生成物（化合物１３）は、１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−（ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物１３Ａ）と呼ばれ得る勃起障害の処置に有用なＰＤＥ  Ｖインヒビターである。この合成の図解は、以下のスキームＩＩに示され、その合成は、中間体のクロマトグラフによる精製の必要なしに、効率的な商業規模の化合物１３Ａの調製を可能にする。
【００９２】
（スキームＩＩ：特定のキサンチン化合物１３Ａの合成）
【００９３】
【化５３】
2005529934.tif 000019
【００９４】
本明細書に開示された実験条件は、好ましい条件であり、当業者は、同一の生成物を達成するために必要な場合、それらを改変し得る。
【実施例】
【００９５】
（化合物１Ａ：グリシン−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］エチルエステル）
グリシンエチルエステル塩酸塩（約１．４当量）および炭酸カリウム（約１．０当量）の混合物に、無水エタノールを添加した。その混合物を、約４０〜４５℃で、約３時間攪拌した。次いで、ｐ−アニスアルデヒド（約１．０当量）を添加し、その後反応混合物を、イミンを得るまで、最低約３時間攪拌した（示さず）。反応の完結の時（ＧＣ分析により、約５％以下のｐ−アニスアルデヒドが残存している）に、その反応混合物を、約０〜１０℃まで冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液（約０．５０当量）を、約０℃と約２０℃との間の温度で反応混合物に添加し、その後、約１時間攪拌し、化合物１Ａを得た。還元反応の完結の時、反応混合物を水性氷酢酸の水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。クエンチ後、その反応混合物を、室温まで加温し、ろ過して固形物を除去した。次いで、ろ液を減圧下で濃縮し、その後、トルエンおよび水を添加し、層分離を促進した。水性炭酸カリウム溶液を添加し、その混合物のｐＨを約８〜９に調製した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせたトルエン抽出物を濃縮し、生成物を、約８０〜８５％の収率（溶液のＧＣアッセイおよびＨＰＬＣアッセイに基づいて）で得た。
【００９６】
【数１】
2005529934.tif 000020
【００９７】
（化合物２：Ｎ−シアノメタンイミド酸エチルエステル）
シアナミド（約１．２モル）に、オルトギ酸トリエチル（約１．３３モル）を添加し、その反応混合物を約８５〜９５℃まで、約２時間加熱し、化合物２を形成した。推定された溶液中の収率は、約９５〜１００％であった。その生成物を必要に応じて、減圧蒸留によって精製した。
【００９８】
【数２】
2005529934.tif 000021
【００９９】
（化合物３Ａ：シスおよびトランスグリシン  Ｎ−［（シアノイミノ）メチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］エチルエステル）
トルエン中の化合物１Ａ（約１．０モル）の溶液を減圧下で濃縮し、トルエンを蒸留し、除去した。無水テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）を、その濃縮物に添加し、次いで、化合物２（約１．２モル、上記で得た）をそこに添加し、その溶液を還流で約１時間加熱した。この段階で、化合物３Ａの形成は、完了した。推定された溶液中の収率は、約９５％（約２：１のシスおよびトランス異性体の混合物）であった。
【０１００】
（化合物４Ａ：１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸，４−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］エチルエステル）
化合物３Ａ（上記で得た）をＴＨＦを蒸留し、除去することにより濃縮した。次いで、無水エタノールを添加し、反応混合物溶液を生じた。別々に、カリウムｔ−ブトキシド（約０．１５モル）を無水エタノール中に溶解し、溶液を生じた。カリウムｔ−ブトキシド溶液を反応混合物溶液に添加し、約７５℃〜８５℃で、約１時間加熱した。溶液中の化合物４Ａの全収率は、約８５〜９０％であった。
【０１０１】
【数３】
2005529934.tif 000022
【０１０２】
（化合物５ＡＫ：１−エチル−３，７−ジヒドロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンカリウム塩）
エタノール中に化合物４Ａを含む反応混合物（上記で得た）をジグリムに添加し、減圧下で蒸留し、エタノールを除去した。室温まで冷却後、Ｎ−エチルウレタン（約１．２当量）を添加し、反応混合物を約１１０〜１２０℃まで加熱した。ジグリム中のカリウムｔ−ブトキシド（２．２当量）の溶液を加熱溶液に添加した。反応混合物を室温まで冷却した。ＴＨＦをさらなる生成物を沈殿させるために添加し、それをろ過し、洗浄し、化合物５ＡＫの塩を、５５〜６５％の全収率で得た。湿った固形分それ自体を、化合物６Ａへの変換のために使用し得る。
【０１０３】
【数４−１】
2005529934.tif 000023
【０１０４】
【数４−２】
2005529934.tif 000024
【０１０５】
（化合物の塩５ＡＫの化合物５Ａへの任意の中和）
（化合物５Ａ：１−エチル−３，７−ジヒドロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）
化合物５ＡＫの塩（上記で得た）の湿った固形分のろ過ケーキを水に懸濁し、次いで、氷酢酸を使用して、約ｐＨ５まで酸性化した。得られたスラリーをろ過し、中和生成物を得、次いで、それを水で洗浄し、その後、乾燥した。化合物１Ａ由来の中和した化合物５Ａの単離された全収率は、約４５〜５５％であった。中和化合物５Ａに対する分光データは、化合物５ＡＫの塩のそれと同一であった。
【０１０６】
（化合物６Ａ：３−［２−（アセチルオキシ）エチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）
化合物５ＡＫの塩の湿った固形分のろ過ケーキに、ＴＨＦ中の臭化テトラブチルアンモニウム（約０．０５モル）および酢酸２−ブロモエチル（約１．２モル）を添加した。約２時間還流するまで加熱した後、ＴＨＦの一部を蒸留して除去し、その反応混合物にイソプロピルアルコールを添加した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮し、室温前後まで冷却した。水を添加し、生成物を沈殿させた。約数時間で、約０〜５℃まで冷却した後、生成物をろ過により単離した。湿ったケーキを水性イソプロピルアルコール（水中で、約３０％）で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物６Ａを、淡黄色固体として、約４５〜５５％の全収率で得た（化合物１Ａに基づいて）。粗生成物を、メタノール中のＤａｒｃｏを用いて脱色し、ろ過し、濃縮することにより、さらに精製し得、結晶性の化合物６Ａを得た。
【０１０７】
【数５】
2005529934.tif 000025
【０１０８】
（化合物５ＡＫの塩の化合物５Ａへの任意の中和後）
（化合物６Ａ：３−［２−（アセチルオキシ）エチル］−１−エチル−３，７−ジヒドロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）
化合物５Ａ（約１．０モル）の混合物にアセトニトリルを添加し、無水炭酸カリウム（約１．５モル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（約０．０５モル）を添加した。酢酸２−ブロモエチル（約１．５モル）を、約８０〜８５℃で、反応の過程の間に三つの別々の部分（開始時に０．７２モル、反応の約２時間後に別に０．４５モル、次いで、反応のさらに約１時間後に残りの０．３３モル）に添加した。全反応時間は、約７時間であった。その反応混合物を約室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮した。イソプロパノール水溶液を添加し、生成物を結晶化した。生成物をろ過し、イソプロパノール水溶液で洗浄し、その後、乾燥し、化合物６Ａを約７５〜８０％の収率で得た。
【０１０９】
（化合物７Ａ：８−ブロモ−１−エチル−３−［２−（アセチルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）
化合物６Ａ（約１モル）およびＮＢＳ（約２．８モル）を、乾燥アセトニトリルに溶解し、約１５〜２０℃で攪拌した。この反応混合物に、反応温度を約２５℃以下に維持しながら、アセトニトリル中の硫酸（約０．０３モル）の溶液を添加した。出発物質の完全な消費が示されるまで、反応混合物を約２０〜２５℃で、約１２〜１５時間攪拌した。反応混合物を、約０〜５℃まで冷却し、亜硫酸ナトリウムの冷却（約５〜１０℃）水溶液を添加し、その温度を約１０℃以下に維持した。その反応を約０〜１０℃で、約２時間攪拌し、次いで、ろ過した。単離したケーキを水で洗浄し、その後メタノールで洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、化合物７Ａを約８５％の収率で得た。
【０１１０】
【数６】
2005529934.tif 000026
【０１１１】
（化合物１３Ａ：１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−（ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）
化合物７Ａ（約１モル）を（Ｒ，Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩（化合物８Ａ、約１．２モル）および重炭酸ナトリウム（約３モル）と混合した。この反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）を添加し、反応混合物を、出発物質の完全な消費が示されるまで、約１３５〜１４０℃で、約１５〜１７時間、攪拌した。化合物９Ａは、その反応混合物から形成される（単離されないが）中間生成物である。次いで、その反応混合物を、約４５〜５０℃まで冷却し、水酸化テトラブチルアンモニウム（約４０％水溶液の約０．０５モル）をそこに入れ、その後メタノールを入れた。その反応混合物を、アセテート基の完全な脱保護化が示されるまで、約８０〜８５℃で、約８〜９時間還流した。その反応混合物を、約４０〜４５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物のｐＨを、希釈酢酸で約５〜６に調節し、その反応混合物を約５５〜６５℃まで加熱し、少量の化合物１３Ａを播種した。次いで、反応混合物を、約２時間にわたって、約３０〜３５℃まで冷却し、約１時間にわたって、水を添加した。その反応混合物をさらに、約１時間にわたって、約０〜５℃に冷却し、その温度で約４時間攪拌した。化合物１３Ａ生成物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥することにより単離し、約８５〜９０％の収率で得た。
【０１１２】
【数７】
2005529934.tif 000027
【０１１３】
（微粉化）
さらなるプロセスなしに、上記のプロセスにより調製した物質は、生体吸収（従って、バイオアベイラビリティー）の目的に最適な大きさより大きい粒子の大きさを示し得る。本発明の特定の好ましい実施形態では、本明細書で開示された化合物は、微粉化プロセスに供され、生体吸収のためにより都合の良い粒子の大きさの分布をもたらす。
【０１１４】
化合物１３の形態２（同時係属中の特許出願「Ｘａｎｔｈｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｖ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ」に開示され、参照として、そこに援用される）を、流体エネルギー製粉機（ｆｌｕｉｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｉｌｌ）（Ｊｅｔ  Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｍａｓｔｅｒ，モデル０８−６２０）により、微粉化した。物質をミルに、約８０ｇ／分の速度で供給するために、フィーダー（Ｋ−Ｔｒｏｎ  Ｔｗｉｎ  Ｓｃｒｅｗ  Ｆｅｅｄｅｒ）を使用した。１１０ｐｓｉｇのミルジェット圧を使用した。生じる物質を次いで、微粉化の間に生じるアモルファス物質を結晶物質へ変換するように加熱した。乾燥機（Ｓｔｏｋｅｓ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ、モデル４３８Ｈ）の設定値を、９５℃に設定した。バッチを９０℃と１００℃の間の温度で、８時間加熱した。示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）分析は、アモルファス物質が存在しないことを示した。生じた物質の粒子の大きさの分布を、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、平均８．５１μｍの直径および中央値５．９２μｍの粒径を有すると、特徴付けた。低温微粉化プロセスは、さらにより都合の良い粒子の大きさの分布を生じ得る。
【０１１５】
上の記載は、本発明の全ての改変および変更を詳述することをことを意図していない。本発明の概念を逸脱することなく、上記の実施形態に変更がなされ得ることが、当業者に理解される。従って、本発明が、上記の特定の実施形態に限定されないこと、しかし、添付する特許請求の範囲の言語により定義される本発明の精神および範囲内である改変を包含することを意図することが理解される。
【国際調査報告】
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