(57)【要約】式Ｉによるアミノフタラジノン誘導体である化合物およびそれらの製薬上許容できる塩ならびにそれらを含む薬剤組成物を開示する。これらの化合物または組成物は、癌、細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害のようなプロテインキナーゼ活性の変化により引き起こされ、および／または、それに随伴する疾患の治療に有用である。
2005501085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005501085.tif 000029
［式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される基で、Ｒ’は水素であるか、または上記のようなアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、
Ｒ１は、式−ＣＨＲ４Ｒ５の基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ１は、式−ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基であり、Ｒ’は水素以外の上に報告した意味を有し、Ｒ”は水素またはＲ’について上で示した意味を有し、
Ｒ２は、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素または硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環または複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、
いずれのＲ３も、フタラジノン環の非置換位置５、６および８の１つまたは複数の位置に配置されていて、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノであるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ３は、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基で、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なり、水素であるか、または上記のような基であり、
ｍは０であるか、または１から３までの整数である］により表される、有効な量のアミノフタラジノン誘導体または製薬上許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の変化により引き起こされる、および／または、それに随伴する疾患を治療する方法。
【請求項２】
プロテインキナーゼ活性の変化により引き起こされる、および／または、それに随伴する疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性障害からなる群から選択される細胞増殖性障害である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が、癌、扁平細胞癌、リンパまたは骨髄系の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性線腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍血管新生および転移の抑制をもたらす請求項１に記載の方法。
【請求項６】
それを必要とする哺乳動物に少なくとも１種の細胞増殖抑制性または細胞毒性薬と併用した放射線療法または化学療法を受けさせることをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
それを必要とする哺乳動物がヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物内で、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であり、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’で、Ｒ’が請求項１で定義したとおりである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物内で、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子で、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ２が水素で、ｍが０であり、Ｒ１およびＲ’が請求項１で定義したとおりである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
プロテインキナーゼを有効な量の請求項１で定義した化合物と接触させることを含む該プロテインキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化２】
2005501085.tif 000030
［式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される基で、Ｒ’は水素であるか、または上記のようなアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、
Ｒ１は、式−ＣＨＲ４Ｒ５の基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、あるいは、Ｒ１は、式−ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基であり、Ｒ’は水素以外の上に報告した意味を有し、Ｒ”は水素またはＲ’について上で示した意味を有し、
Ｒ２は、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素または硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環または複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、
いずれのＲ３も、フタラジノン環の非置換位置５、６および８の１つまたは複数の位置に配置されていて、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノであるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ３は、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基で、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なり、水素であるか、または上記のような基であり、
ｍは０であるか、または１から３までの整数である］により表される、アミノフタラジノン誘導体または製薬上許容できるその塩
（ただし、化合物Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−６−フタラジニル］−アセトアミドおよびＮ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−６−フタラジニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを除外する）。
【請求項１２】
ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’基で、Ｒ’が請求項１１で定義したような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが請求項１１で定義したとおりである請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が請求項１１で定義したとおりであり、Ｒ２が水素で、ｍが０である請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、もしくは場合によっては置換された直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＮＨＲ’基で、Ｒ’が水素原子であるか、もしくは請求項１１で定義したような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルから選択される場合によっては置換された基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが請求項１１で定義したとおりである請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が請求項１１で定義したとおりであり、Ｒ２が水素で、ｍが０である請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＯＲ’基で、Ｒ’が水素原子であるか、または請求項１１で定義したような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが請求項１１で定義したとおりである請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が請求項１１で定義したとおりであり、Ｒ２が水素で、ｍが０である請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＳＯ２Ｒ’基で、Ｒ’が請求項１１で定義したような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが請求項１１で定義したとおりである請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が請求項１１で定義したとおりであり、Ｒ２が水素で、ｍが０である請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
ＲａおよびＲｂが両方とも水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが請求項１１で定義したとおりである請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が請求項１１で定義したとおりであり、Ｒ２が水素で、ｍが０である請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が請求項１１で定義したような、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルもしくは複素環アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが請求項１１で定義したとおりである請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が上で定義したとおりであり、Ｒ２が水素で、ｍが０である請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
１．４−（４−オキソ−６−プロピオニルアミノ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル、
２．４−［４−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
３．４−｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４．４−［６−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
５．４−［６−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
６．４−［４−オキソ−６−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
７．４−｛４−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
８．４−｛６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
９．４−［４−オキソ−６−（３−ｐ−トリル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
１０．４−｛６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
１１．４−｛６−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
１２．４−［４−オキソ−６−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
１３．４−（６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル、
１４．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１５．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１６．フラン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１７．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
１８．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１９．２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
２０．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
２１．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
２２．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
２３．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
２４．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
２５．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
２６．７−アミノ−４−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２７．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−プロピオンアミド、
２８．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２９．フラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−アミド、
３０．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
３１．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
３２．２−プロピル−ペンタン酸｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−アミド、
３３．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３４．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
３５．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−ｐ−トリル−尿素、
３６．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
３７．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
３８．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−ピリジン−３−イル−尿素、
３９．７−アミノ−４−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４０．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
４１．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４２．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
４３．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
４４．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
４５．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
４６．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
４７．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
４８．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
４９．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
５０．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
５１．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
５２．７−アミノ−４−チオフェン−３−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５３．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
５４．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
５５．フラン−２−カルボン酸［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
５６．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
５７．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
５８．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
５９．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
６０．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
６１．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
６２．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
６３．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
６４．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
６５．７−アミノ−４−（３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
６６．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
６７．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
６８．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
６９．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
７０．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
７１．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
７２．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
７３．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
７４．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
７５．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
７６．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
７７．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
７８．７−アミノ−４−プロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
７９．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
８０．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
８１．フラン−２−カルボン酸［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
８２．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
８３．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
８４．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
８５．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
８６．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
８７．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
８８．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
８９．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
９０．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
９１．７−アミノ−４−（３，３−ジメチル−ブチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
９２．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
９３．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
９４．フラン−２−カルボン酸［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
９５．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
９６．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
９７．２−プロピル−ペンタン酸［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
９８．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
９９．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１００．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１０１．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１０２．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１０３．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１０４．７−アミノ−４−（３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１０５．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
１０６．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１０７．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１０８．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−スクシンアミド酸エチルエステル、
１０９．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１１０．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１１１．１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１１２．１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、
１１３．１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
１１４．１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、
１１５．１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、
１１６．１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１１７．７−アミノ−４−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１１８．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−ベンズアミド、
１１９．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１２０．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１２１．フラン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１２２．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１２３．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１２４．２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１２５．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１２６．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１２７．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１２８．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１２９．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１３０．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１３１．７−アミノ−４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１３２．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１３３．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１３４．フラン−２−カルボン酸［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１３５．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１３６．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１３７．２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１３８．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１３９．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１４０．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１４１．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１４２．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１４３．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１４４．７−アミノ−４−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１４５．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１４６．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１４７．フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１４８．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１４９．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１５０．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１５１．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１５２．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１５３．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１５４．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１５５．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１５６．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１５７．７−アミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１５８．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１５９．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１６０．フラン−２−カルボン酸［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１６１．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１６２．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１６３．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１６４．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１６５．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１６６．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１６７．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１６８．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１６９．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１７０．７−アミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１７１．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１７２．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１７３．フラン−２−カルボン酸［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１７４．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１７５．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１７６．２−プロピル−ペンタン酸［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１７７．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１７８．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１７９．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１８０．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１８１．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１８２．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１８３．７−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１８４．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
１８５．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１８６．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１８７．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−スクシンアミド酸エチルエステル、
１８８．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１８９．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１９０．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１９１．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１９２．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
１９３．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１９４．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１９５．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１９６．７−アミノ−４−キノリン−３−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１９７．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１９８．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１９９．フラン−２−カルボン酸［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
２００．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
２０１．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２０２．２−プロピル−ペンタン酸［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
２０３．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
２０４．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
２０５．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
２０６．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
２０７．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
２０８．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
２０９．７−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
から選択され、場合によっては薬剤として許容される塩の形態である請求項１１で定義した通りの式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2005501085.tif 000031
［式中、Ｒ３およびｍは請求項１１で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］の化合物を場合により還元条件下で適切なホスフィン誘導体（ＰＬ３）と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化４】
2005501085.tif 000032
［式中、Ｐはリン原子であり、Ｌはホスフィンリガンドである］の化合物を得るようにする段階と、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を適切な還元剤の存在下でアルデヒド含有Ｒｅｓｉｎ（樹脂）−ＣＨＯと反応させて、式（ＩＶ）
【化５】
2005501085.tif 000033
［式中、Ｒ３、ｍ、Ｐ、Ｌ、Ｈａｌおよび樹脂は上で定義したとおりである］の、樹脂により支持された化合物を得るようにする段階と、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を次の式（Ｖ）のカルボニル誘導体または式（ＶＩ）のニトロソ誘導体
Ｒ４−ＣＯ−Ｒ５（Ｖ）    Ｒ’−ＮＯ（ＶＩ）
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ’は請求項１１で定義したとおりである］と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化６】
2005501085.tif 000034
［式中、Ａはそれぞれ＝ＣＲ４Ｒ５または＝ＮＲ’の基である］の化合物を得るようにし、かつ、式（ＶＩＩ）の化合物を以下の別個の段階ｄ．１）またはｄ．２）のいずれか１つにより、場合によっては、
ｄ．１）場合により塩基条件下で、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）
Ｒ’ＣＯＺ（ＶＩＩＩ）、Ｒ’ＮＣＯ（ＩＸ）、Ｒ’ＯＣＯＺ（Ｘ）、Ｒ’ＳＯ２Ｚ（ＸＩ）
［式中、Ｚはハロゲン原子または適切な脱離基であり、Ｒ’は請求項１１で定義したとおりである］と反応させて、式（ＸＩＩ）
【化７】
2005501085.tif 000035
［式中、Ｒｂはそれぞれ−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’である］の化合物を得るようにする段階、あるいは、
ｄ．２）式（ＸＩＩＩ）
Ｒｂ−Ｚ  （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｚはハロゲン原子であり、Ｒｂは請求項１１で定義したような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルである］の化合物と反応させて、上式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得るようにする段階と、
ｅ）このように得られた式（ＶＩＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）
Ｒ２−ＮＨ−ＮＨ２  （ＸＩＶ）
［式中、Ｒ２は請求項１１で定義したとおりである］のヒドラジン誘導体と反応させて、それぞれ式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
【化８】
2005501085.tif 000036
［式中、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３およびならびに樹脂は上で定義したとおりであり、Ｒ１は−ＣＨＲ４Ｒ５または−ＮＨＲ’基で、Ｒ４、Ｒ５およびＲ’は上で定義したとおりである］の化合物を得るようにする段階と、
ｆ）式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を酸性条件下で反応させて式（Ｉ）の化合物を得るようにし、所望の場合、それを式（Ｉ）の他の化合物および／または製薬上許容できるその塩に変換させる段階と
を含む請求項１１で定義した式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できるその塩を調製する方法。
【請求項２６】
段階ａ）において、ホスフィン誘導体がトリフェニルホスフィンＰＰｈ３である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
段階ｂ）において、還元剤がピリジン−ボラン錯体、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはジメチルスルフィドボランから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
段階ｄ．１）において、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物を用い、Ｚが塩素原子である請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
段階ｆ）において、酸性条件がトリフルオロ酢酸により達成される請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＶ）
【化９】
2005501085.tif 000037
の化合物を表Ｉに示す式（Ｖ）のアルデヒド誘導体のそれぞれ１つと最初に反応させ、合成された式（ＶＩＩ）の化合物のいずれかを表ＩＩに示す式（ＶＩＩＩ）の塩化アシル誘導体のそれぞれ１つと反応させ、合成された式（ＸＩＩ）の化合物のいずれかをヒドラジンと反応させ、請求項２５の方法の段階ｆ）により処理することにより、請求項２５に記載の方法による、例えば、コンビナトリアルケミストリー技術で得られる請求項１１で定義した式（Ｉ）の任意の特定の化合物。
【請求項３１】
式（ＩＶ）
【化１０】
2005501085.tif 000038
の化合物を表Ｉに示す式（Ｖ）のアルデヒド誘導体のそれぞれ１つと最初に反応させ、合成された式（ＶＩＩ）の化合物のいずれかを表ＩＩＩに示す式（ＩＸ）のイソシアナート誘導体のそれぞれ１つと反応させ、合成された式（ＸＩＩ）の化合物のいずれかをヒドラジンと反応させ、請求項２５の方法の段階ｆ）により処理することにより、請求項２５に記載の方法による、例えば、コンビナトリアルケミストリー技術で得られる請求項１１で定義した式（Ｉ）の任意の特定の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉ）
【化１１】
2005501085.tif 000039
［式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される基で、Ｒ’は水素であるか、または上記のような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、
Ｒ１は、式−ＣＨＲ４Ｒ５の基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、あるいは、Ｒ１は、式−ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基であり、Ｒ’は水素以外の上に報告した意味を有し、Ｒ”は水素またはＲ’について上で示した意味を有し、
Ｒ２は、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素または硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環または複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、
いずれのＲ３も、フタラジノン環の非置換位置５、６および８の１つまたは複数の位置に配置されていて、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノであるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ３は、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基で、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なり、水素であるか、または上記のような基であり、
ｍは０であるか、または１から３までの整数である］の２種以上のアミノフタラジノン誘導体または製薬上許容できるその塩のライブラリー。
【請求項３３】
有効な量の請求項１１で定義した式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む薬剤組成物。
【請求項３４】
抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための複合製剤としての、１種または複数の化学療法剤をさらに含む請求項３３に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
請求項１１に記載の化合物または請求項３３で定義したその薬剤組成物および抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための複合製剤としての、１種または複数の化学療法剤を含む製品またはキット。
【請求項３６】
医薬品として使用するための請求項１１で定義した式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩。
【請求項３７】
プロテインキナーゼ活性の変化により引き起こされる、および／または、それに随伴する疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１１で定義した式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩の使用。
【請求項３８】
腫瘍を治療するための請求項３７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤として活性なアミノフタラジノン誘導体に関し、また、より詳細には、７−アミノフタラジン−１−オン誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する薬剤組成物、および特に、プロテインキナーゼの非制御に関連づけられる疾患の治療における治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫｓ）の機能不全は、多くの疾患の顕著な特徴である。大部分の癌遺伝子および癌原遺伝子がＰＫｓのヒト癌コードに関与している。ＰＫｓの活性の増大が、良性前立腺過形成、家族性線腫症、ポリープ症、神経線維線腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄のような非悪性疾患にも関連づけられている。
【０００３】
ＰＫｓは、炎症状態、ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関連づけられている。ＰＫｓは、神経変性障害の病因および発現における主要な役割も果たしている。
【０００４】
ＰＫｓの機能不全または非制御に関する一般的参考文献については、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９年、第３巻、４５９〜４６５頁を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プロテインキナーゼ活性の非制御により引き起こされる、かつ／または、それに随伴する疾患の宿主に対する薬剤として治療に有用である化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
多重プロテインキナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することが他の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者らは、今回、一部の７−アミノフタラジン−１−オン誘導体（以後、短縮してアミノフタラジノン誘導体またはアミノフタラジノン類と称する）が多重プロテインキナーゼ阻害活性を有し、したがって、プロテインキナーゼの非制御に関連づけられる疾患の治療に有用であることを発見した。
【０００８】
より詳細には、本発明のアミノフタラジノン類は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺および扁平細胞癌を含む皮膚癌のような癌、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫などのリンパ系の造血腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および前骨髄球性白血病などの骨髄系の造血腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫などの間葉起源の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫などの中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポシ肉腫などの他の腫瘍を含むが、これらに限定されない種々の癌の治療に有用である。
【０００９】
ＰＫｓは細胞増殖の制御に重要な役割を担っているため、これらのアミノフタラジノン類は、例えば、良性前立腺過形成、家族性線腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄のような種々の細胞増殖性障害の治療においても有用である。
【００１０】
ｃｄｋ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという事実（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１１７巻、７４１〜７４９頁、１９９５年）により示唆されるように、本発明の化合物はアルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【００１１】
アポトーシスのモジュレーターとしての本発明の化合物は、癌、ウイルス感染、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発現の予防、自己免疫疾患および神経変性障害の治療にも有用であると思われる。
【００１２】
本発明の化合物は、腫瘍血管新生および転移の抑制に有用であると思われる。
【００１３】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害剤として、また、例えば、種々のイソ型のプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ウィール（ｗｅｅｌ）キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋのような他のプロテインキナーゼの阻害剤としても有用であり、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効である。
【００１４】
いくつかのアミノフタラジノンおよびアミノフタラジンジオン誘導体は、当技術分野において、化学中間体として、治療薬として、さらにプロテインキナーゼ阻害剤として知られている。
【００１５】
例として、化合物Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フタラジニル）尿素および２−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フタラジニル）−ブタンアミドは、特開平０９０６１９６１に熱現像画像形成剤として開示されている。
【００１６】
化合物Ｎ−［３，４−ジヒドロ−３−［４−［４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−４−オキソ−６−フタラジニル］−アセトアミドは、特開平１０２８７６５８にセロトニン様／ドパミン作動薬として開示されている。
【００１７】
化合物Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−６−フタラジニル］−アセトアミドおよびＮ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−６−フタラジニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、ノバルチス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）により国際公開第９８／３５９５８号にアニリノフタラジンの調製の合成中間体として、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤として開示されている。
【００１８】
上記のほかに、例えば、７−（シクロヘキシルアミノ）−６−フェニルアミノ−１（２Ｈ）−フタラジノンおよび６，７−ビス（フェニルアミノ）−１（２Ｈ）−フタラジノンのような環の６および７位に置換アミノ基を有するフタラジンジオンまたはフタラジノン誘導体がチバガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）により欧州特許出願公開第６００８３１号にプロテインキナーゼ阻害剤として開示されている。
【００１９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００２０】
【化１】
2005501085.tif 000003
［式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される基で、Ｒ’は水素であるか、または上記のようなアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、
Ｒ１は、式−ＣＨＲ４Ｒ５の基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ１は、式−ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基であり、Ｒ’は水素以外の上に報告した意味を有し、Ｒ”は水素またはＲ’について上で示した意味を有し、
Ｒ２は、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素または硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環または複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、
いずれのＲ３も、フタラジノン環の非置換位置５、６および８の１つまたは複数の位置に配置されていて、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノであるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ３は、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基で、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なり、水素であるか、または上記のような基であり、
ｍは０であるか、または１から３までの整数である］により表される、有効な量のアミノフタラジノン誘導体または製薬上許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することによって、プロテインキナーゼ活性の変化により引き起こされる、および／または、それに随伴する疾患を治療する方法を提供する。
【００２１】
上述の方法の好ましい実施形態において、プロテインキナーゼ活性の変化により引き起こされる、かつ／または、それに随伴する疾患は、癌、細胞増殖性障害、アルツハイマー疾患、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害からなる群から選択される。
【００２２】
治療することができる特定の種類の癌は、癌、扁平細胞癌、骨髄またはリンパ系の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞性癌およびカポシ肉腫などである。
【００２３】
上述の方法の他の好ましい実施形態において、細胞増殖性障害は、良性前立腺過形成、家族性線腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される。
【００２４】
さらに、本発明の対象の方法は、腫瘍血管新生および転移の抑制ももたらす。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明はさらに、式（Ｉ）
【００２６】
【化２】
2005501085.tif 000004
［式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される基で、Ｒ’は水素であるか、または上記のようなアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、
Ｒ１は、式−ＣＨＲ４Ｒ５の基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、あるいは、Ｒ１は、式−ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基であり、Ｒ’は水素以外の上に報告した意味を有し、Ｒ”は水素またはＲ’について上で示した意味を有し、
Ｒ２は、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素または硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環または複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、
いずれのＲ３も、フタラジノン環の非置換位置５、６および８の１つまたは複数の位置に配置されていて、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノであるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ３は、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基で、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なり、水素であるか、または上記のような基であり、
ｍは０であるか、または１から３までの整数である］により表される、アミノフタラジノン誘導体または製薬上許容できるその塩を提供する。
【００２７】
ただし、化合物Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−６−フタラジニル］アセトアミドおよびＮ−［３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−６−フタラジニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを除外する。
【００２８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有していてよく、したがって、ラセミ混合物として、または個別の光学異性体として存在していてよい。
【００２９】
したがって、式（Ｉ）の化合物の代謝物および製薬上許容できる生体前駆体（その他、プロドラッグと称される）のすべての可能な異性体およびそれらの混合物、ならびにそれらを含む治療方法も本発明の範囲内にある。
【００３０】
本明細書で用いているように、特に指定のない限り、ハロゲン原子という用語については、我々は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意図している。
【００３１】
直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語については、我々は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の基を意図している。
【００３２】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルという用語については、我々は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような基を意図している。
【００３３】
アリールという用語については、我々は、１つから４つの、互いに縮合または単結合で連結された環部分を有し、少なくとも１つの炭素環式または複素環式環が芳香環である、モノ、ビまたはポリ炭素環式ならびに複素環式炭化水素を意図している。
【００３４】
アリール基の非限定的な例は、例えば、フェニル、インダニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、１，２−メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル−フェニル、フリル、フェニル−フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリニル−フェニル、キノリニル、イソキノリニル、２，６−ジフェニル−ピリジル、キノキサリニル、ピラジニル、フェニル−キノリニル、ベンゾフラザニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル等である。
【００３５】
アリール基とも称される芳香族複素環を含む５〜７員複素環という用語については、我々はさらに、１つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄のような１〜３個のヘテロ原子によって置換された飽和または部分的に不飽和の５〜７員炭素環化合物を意図している。
【００３６】
上のヘテロアリール基のほかに、場合によってはベンゼン環縮合した、またはさらに置換された、５〜７員複素環の他の例は、１，３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、アゼピン、ジアゼピン等である。
【００３７】
本式（Ｉ）によれば、ｍが０である場合、Ｒ３基は存在しないことは当業者にとって明らかである。すなわち、言い換えれば、フタラジノン環の５、６および８位は、以下の番号付け方式により、非置換または水素置換されている。
【００３８】
【化３】
2005501085.tif 000005
【００３９】
同様に、ｍが１または２である場合、１つもしくは互いに同じまたは異なっている２つのＲ３置換基が５、６および８位の１つもしくは２つの位置に存在する。最後に、ｍが３の場合、有効な５、６および８位のすべてが、上記のように同じまたは異なっているＲ３基により占有されている。
【００４０】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に付与した上の意味によれば、上の基のいずれも、さらに場合によっては自由位置のいずれかにおいて、１つまたは複数の基、例えば、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、シアノ、アルキル、過フッ化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、アミノ基、および例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイドまたはアリールウレイドのようなその誘導体、カルボニルアミノ基、および例えば、ホルミルアミド、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノのようなその誘導体、ヒドロキシ基、および例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシまたはアルキリデンアミノオキシのようなその誘導体、カルボニル基、および例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルのようなその誘導体、例えば、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルのような硫化誘導体から選択される１〜６つの基により置換されていてもよい。
【００４１】
そしてまた、適切な場合には、上の置換基のそれぞれが、１つまたは複数の上記の基によりさらに置換されていてよい。
【００４２】
これらの後者の基のうち、また、本明細書の記述において特に指定のない限り、過フッ化アルキルという用語については、我々は、複数の水素原子がフッ素原子により置換されている上で定義した直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を意図している。過フッ化アルキル基の例は、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル−２−イル等である。
【００４３】
アルケニルまたはアルキニルという用語については、我々は、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−、２−、または３−ブテニル、イソブチレニル、ヘキセニル、エチニル、１−または２−プロピニル、ブチニル等の直鎖または分枝Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル基を意図している。
【００４４】
上のすべてのことから、名称が、例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、複素環オキシ、複素環アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ等のような複合名として識別された基は、それが由来する部分から慣例的に解釈されるものと意図されなければならないことは当業者には明らかである。
【００４５】
例として、複素環−アルコキシという用語は、複素環によりさらに置換されたアルコキシ（例えば、アルキル−オキシ）基を表す。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩は、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸を用いた酸付加塩、ならびに無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、鎖状または環状アミン、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピペリジンとの塩である。
【００４７】
本発明の好ましい第１のクラスの化合物は、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、もしくは場合によっては置換されている直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’基で、Ｒ’が上記のようなアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルから選択される、場合によっては置換されている基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが上で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００４８】
このクラス内で、Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が上で定義したとおりであり、Ｒ２が水素であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００４９】
本発明の好ましい他のクラスの化合物は、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、もしくは場合によっては置換されている直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＮＨＲ’基で、Ｒ’が水素原子であるか、もしくは上記のような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルから選択される、場合によっては置換されている基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが上で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００５０】
このクラス内で、Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が上で定義したとおりであり、Ｒ２が水素であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００５１】
本発明の他のクラスの好ましい化合物は、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、もしくは場合によっては置換されている直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＯＲ’基で、Ｒ’が水素原子であるか、もしくは上記のような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルから選択される、場合によっては置換されている基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが上で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００５２】
このクラス内で、Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が上で定義したとおりであり、Ｒ２が水素であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００５３】
本発明の他のクラスの好ましい化合物は、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、もしくは場合によっては置換されている直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＳＯ２Ｒ’基で、Ｒ’が水素原子であるか、もしくは上記のような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルから選択される、場合によっては置換されている基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが上で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００５４】
このクラス内で、Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が上で定義したとおりであり、Ｒ２が水素であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００５５】
本発明の他のクラスの好ましい化合物は、ＲａおよびＲｂが水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが上で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００５６】
このクラス内で、Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が上で定義したとおりであり、Ｒ２が水素であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００５７】
本発明の好ましい他のクラスの化合物は、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素原子であるか、もしくは場合によっては置換されている直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が上記のような、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換されている基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが上で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００５８】
このクラス内で、Ｒ１が−ＣＨＲ４Ｒ５基で、Ｒ４およびＲ５が上で定義したとおりであり、Ｒ２が水素であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００５９】
場合によっては製薬上許容できる塩の形態の本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の特定の例は次のとおりである。
【００６０】
１．４−（４−オキソ−６−プロピオニルアミノ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル、
２．４−［４−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
３．４−｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４．４−［６−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
５．４−［６−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
６．４−［４−オキソ−６−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
７．４−｛４−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
８．４−｛６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
９．４−［４−オキソ−６−（３−ｐ−トリル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
１０．４−｛６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
１１．４−｛６−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
１２．４−［４−オキソ−６−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、
１３．４−（６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル、
１４．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１５．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１６．フラン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１７．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
１８．Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１９．２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
２０．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
２１．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
２２．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
２３．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
２４．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
２５．１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
２６．７−アミノ−４−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２７．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−プロピオンアミド、
２８．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２９．フラン−２−カルボン酸｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−アミド、
３０．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
３１．Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
３２．２−プロピル−ペンタン酸｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−アミド、
３３．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３４．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
３５．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−ｐ−トリル−尿素、
３６．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
３７．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
３８．１−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３−ピリジン−３−イル−尿素、
３９．７−アミノ−４−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４０．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
４１．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４２．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
４３．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
４４．Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
４５．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
４６．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
４７．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
４８．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
４９．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
５０．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
５１．１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
５２．７−アミノ−４−チオフェン−３−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５３．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
５４．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
５５．フラン−２−カルボン酸［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
５６．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
５７．Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
５８．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
５９．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
６０．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
６１．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
６２．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
６３．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
６４．１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
６５．７−アミノ−４−（３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
６６．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
６７．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
６８．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
６９．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
７０．Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
７１．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
７２．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
７３．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
７４．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
７５．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
７６．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
７７．１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
７８．７−アミノ−４−プロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
７９．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
８０．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
８１．フラン−２−カルボン酸［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
８２．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
８３．Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
８４．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
８５．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
８６．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
８７．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
８８．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
８９．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
９０．１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
９１．７−アミノ−４−（３，３−ジメチル−ブチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
９２．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
９３．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
９４．フラン−２−カルボン酸［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
９５．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
９６．Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
９７．２−プロピル−ペンタン酸［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
９８．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
９９．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１００．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１０１．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１０２．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１０３．１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１０４．７−アミノ−４−（３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１０５．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
１０６．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１０７．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１０８．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−スクシンアミド酸エチルエステル、
１０９．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１１０．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１１１．１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１１２．１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、
１１３．１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
１１４．１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、
１１５．１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、
１１６．１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１１７．７−アミノ−４−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１１８．Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−ベンズアミド、
１１９．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１２０．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１２１．フラン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１２２．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１２３．Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１２４．２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１２５．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１２６．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１２７．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１２８．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１２９．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１３０．１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１３１．７−アミノ−４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１３２．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１３３．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１３４．フラン−２−カルボン酸［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１３５．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１３６．Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１３７．２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１３８．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１３９．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１４０．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１４１．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１４２．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１４３．１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１４４．７−アミノ−４−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１４５．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１４６．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１４７．フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１４８．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１４９．Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１５０．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１５１．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１５２．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１５３．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１５４．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１５５．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１５６．１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１５７．７−アミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１５８．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１５９．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１６０．フラン−２−カルボン酸［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１６１．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１６２．Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１６３．２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１６４．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１６５．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１６６．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１６７．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１６８．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１６９．１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１７０．７−アミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１７１．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１７２．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１７３．フラン−２−カルボン酸［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１７４．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
１７５．Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１７６．２−プロピル−ペンタン酸［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
１７７．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１７８．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１７９．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１８０．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１８１．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１８２．１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１８３．７−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１８４．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、
１８５．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１８６．フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１８７．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−スクシンアミド酸エチルエステル、
１８８．Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
１８９．２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、
１９０．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１９１．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１９２．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、
１９３．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１９４．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
１９５．１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
１９６．７−アミノ−４−キノリン−３−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１９７．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、
１９８．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１９９．フラン−２−カルボン酸［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
２００．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、
２０１．Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２０２．２−プロピル−ペンタン酸［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、
２０３．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
２０４．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
２０５．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
２０６．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
２０７．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、
２０８．１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ピリジン−３−イル−尿素、
２０９．７−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン。
【００６１】
上記のように、式（Ｉ）のアミノフタラジノン誘導体を調製する方法が本発明のさらなる目的である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できるその塩は、
ａ）式（ＩＩ）
【００６３】
【化４】
2005501085.tif 000006
［式中、Ｒ３およびｍは上記のとおりの意味であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］の化合物を場合により還元条件下で適切なホスフィン誘導体（ＰＬ３）と反応させて、式（ＩＩＩ）
【００６４】
【化５】
2005501085.tif 000007
［式中、Ｐはリン原子であり、Ｌはホスフィンリガンドである］の化合物を得るようにする段階と、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を適切な還元剤の存在下でアルデヒド含有Ｒｅｓｉｎ（樹脂）−ＣＨＯと反応させて、式（ＩＶ）
【００６５】
【化６】
2005501085.tif 000008
［式中、Ｒ３、ｍ、Ｐ、Ｌ、Ｈａｌおよび樹脂は上で定義したとおりである］の、樹脂により支持された化合物を得るようにする段階と、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を次の式（Ｖ）のカルボニル誘導体または式（ＶＩ）のニトロソ誘導体
Ｒ４−ＣＯ−Ｒ５（Ｖ）    Ｒ’−ＮＯ（ＶＩ）
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ’は上記で定義したとおりである］と反応させて、式（ＶＩＩ）
【００６６】
【化７】
2005501085.tif 000009
［式中、Ａはそれぞれ＝ＣＲ４Ｒ５または＝ＮＲ’の基である］の化合物を得るようにし、かつ、式（ＶＩＩ）の化合物を以下の別個の段階ｄ．１）またはｄ．２）のいずれか１つにより、場合によっては、
ｄ．１）場合により塩基条件下で、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）
Ｒ’ＣＯＺ（ＶＩＩＩ）、Ｒ’ＮＣＯ（ＩＸ）、Ｒ’ＯＣＯＺ（Ｘ）、Ｒ’ＳＯ２Ｚ（ＸＩ）
［式中、Ｚはハロゲン原子または適切な脱離基であり、Ｒ’は上記で定義したとおりである］と反応させて、式（ＸＩＩ）
【００６７】
【化８】
2005501085.tif 000010
［式中、Ｒｂはそれぞれ−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’である］の化合物を得るようにする段階、あるいは、
ｄ．２）式（ＸＩＩＩ）
Ｒｂ−Ｚ  （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｚはハロゲン原子であり、Ｒｂは上記で定義したようなアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルである］の化合物と反応させて、上式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得るようにする段階と、
ｅ）このように得られた式（ＶＩＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）
Ｒ２−ＮＨ−ＮＨ２  （ＸＩＶ）
［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりである］のヒドラジン誘導体と反応させて、それぞれ式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
【００６８】
【化９】
2005501085.tif 000011
［式中、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびに樹脂は上で定義したとおりであり、Ｒ１は−ＣＨＲ４Ｒ５または−ＮＨＲ’基で、Ｒ４、Ｒ５およびＲ’は上で定義したとおりである］の化合物を得るようにする段階と、
ｆ）式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を酸性条件下で反応させて式（Ｉ）の化合物を得るようにし、所望の場合、それを式（Ｉ）の他の化合物および／または製薬上許容できるその塩に変換させる段階と
を含む方法により得ることができる。
【００６９】
上の方法は、よく知られている方法により行うことができる類似の方法である。
【００７０】
上の方法により調製される式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、通常の技術により行われる、式（Ｉ）の単一異性体へのそれらの分離が本発明の範囲内にあることは、当業者には明らかである。
【００７１】
同様に、当技術分野におけるよく知られている方法による、その対応する塩の遊離化合物（Ｉ）への変換は、本発明の範囲内にある。
【００７２】
方法の段階ａ）により、Ｈａｌがハロゲン原子、好ましくは臭素である式（ＩＩ）の化合物を、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンのような適切なホスフィン誘導体ＰＬ３と反応させる。
【００７３】
好ましくは、ホスフィン誘導体は、トリフェニルホスフィンＰＰｈ３である。
【００７４】
反応は、例えば、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルアミド等、ジクロロメタン、クロロホルム等、アセトンまたはアセトニトリルを含む種々の溶媒中で行うことができる。プロピオン酸エチルを用いることが好ましい。温度は、約２０℃〜約１００℃に変化し得る。
【００７５】
反応は、式（ＩＩ）の化合物の溶液にホスフィンを加えて、もしくはホスフィンに（ＩＩ）の溶液を加えて行わせることができる。
【００７６】
トリフェニルホスフィンを用いる場合、式（ＩＩ）の化合物は、最初のニトロ基の代わりにアミノ基を有する式（ＩＩＩ）の対応する誘導体に直接変換される。あるいは、トリフェニルホスフィン以外のＰＬ３試薬を用いる場合、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物に適切に還元しなければならない、式（ＩＩａ）
【００７７】
【化１０】
2005501085.tif 000012
［式中、Ｒ３、ｍ、ＰおよびＬは上で定義したとおりである］の中間誘導体に最初に変換され得る。
【００７８】
用いるべき還元条件は、芳香族ニトロ誘導体をアミノ誘導体に還元するために通常用いられるものであり、例えば、二塩化スズ、鉄および酢酸、亜鉛および塩酸または三塩化チタンのような化学還元剤の使用を含む。
【００７９】
あるいは、還元段階は、適切な触媒、一般的に、白金、パラジウムまたは木炭担持パラジウムの存在下で触媒還元条件下で起り得る。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物をトリフェニルホスフィンを用いて式（ＩＩＩ）の化合物に適宜変換することが好ましい。
【００８１】
本発明の方法の段階ｂ）により、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば、ピリジン−ボラン錯体、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ジメチルスルフィドボラン等のような還元剤の存在下で、適切なアルデヒドＲＣＨＯ樹脂、例えば、ポリスチレンまたはポリエチレングリコール樹脂と反応させる。
【００８２】
樹脂は、４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルアミノメチル化樹脂または４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリル（ＮＯＶＡＧＥＬ（商標））であることが好ましい。
【００８３】
反応は、適切な溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、２，２，２−トリフルオロエタノールおよび酢酸の存在下で、場合によっては同じ溶媒に溶解した過剰の還元剤を樹脂および式（ＩＩＩ）の化合物の混合物に直接加え、約０℃〜約４０℃の範囲の温度で適切な時間撹拌することにより行わせる。例として、反応を約２０℃で約１５時間行わせることができる。
【００８４】
段階ｃ）により、式（ＶＩＩ）の対応する誘導体を得るように、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【００８５】
反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ジアザビシクロウンデセン、水酸化カリウム等の存在下、場合によっては適切な相間移動触媒の存在下で行わせる。
【００８６】
式（Ｖ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中式（ＩＶ）の化合物の懸濁液に加える。次いで、温度を適切な値、求電子試薬（Ｖ）または（ＶＩ）によって、例えば、約−７０℃から約４０℃とし、塩基を加える。撹拌を適切な時間、例えば、約２〜約１５時間行う。
【００８７】
このように得られた式（ＶＩＩ）の生成物を別個の段階ｄ．１）またはｄ．２）によりさらに反応させるか、もしくは段階ｅ）により直接処理することができる。
【００８８】
方法の段階ｄ．１）により、Ｒｂがそれぞれ式−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’である式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るように、特に、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸誘導体と、式（ＩＸ）のイソシアナートと、式（Ｘ）のクロロ蟻酸エステル誘導体と、または式（ＸＩ）のスルホニル誘導体と反応される。
【００８９】
式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物を用いる場合、Ｚは好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子である。この場合、式（ＶＩＩ）の化合物をジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適切な溶媒に懸濁し、次いで、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム等の適切な塩基を加える。次いで、一般式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の求電子試薬を加え、混合物を約２０℃〜約８０℃の範囲の温度で約２〜約１５時間撹拌する。一般式（ＩＸ）のイソシアナートを用いる場合、反応条件は、塩基を必要としないことを除いて、上で報告したのと同じである。後者の場合、ジメチルアミノピリジンのような触媒を場合によっては用いてもよい。
【００９０】
式（ＶＩＩ）の化合物をよく知られている方法により式（ＸＩＩ）の対応する官能基化アミノ誘導体にさらに変換する、本発明の方法の段階ｄ．２）を考慮する場合、実質的に同様の考慮が当てはまる。
【００９１】
例として、式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｚがハロゲン、例えば、臭素であり、Ｒｂが例えば、ベンジル基のようなアリールアルキル基である式（ＸＩＩＩ）の誘導体と、通常の方法により処理することにより、反応させることができる。
【００９２】
本発明の方法の段階ｅ）により、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の対応する化合物を得るように、段階ｃ）から得られた式（ＶＩＩ）の化合物、もしくはｄ．１）またはｄ．２）のいずれか１つにより得られた式（ＸＩＩ）の化合物をヒドラジンまたは式（ＸＩＶ）のヒドラジン誘導体と反応させる。
【００９３】
式（ＸＩＩ）の化合物をヒドラジン水和物または一般式（ＸＩＶ）の他のヒドラジンの存在下で適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドに懸濁し、適切な温度、例えば、２０℃で約２〜約２０時間撹拌する。
【００９４】
本発明の方法の段階ｆ）により、式（Ｉ）の所望の化合物を得るように、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を酸性条件下で、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下で反応させる。したがって、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物をジクロロメタン中５〜９５％トリフルオロ酢酸の溶液に懸濁し、混合物を約２０℃から還流温度までの範囲の温度で約５分間から約３時間までの種々の時間にわたり撹拌する。
【００９５】
上のことから、式（ＸＶ）の化合物からの上の樹脂の切断を行うことにより、ＲａおよびＲｂの両方を水素原子として有する対応する誘導体が得られることは、当業者には明らかである。
【００９６】
同様に、式（ＸＶＩ）の化合物から開始する場合、ＲａまたはＲｂのうちの１つ、例えば、Ｒａを水素原子として、他方、例えば、Ｒｂを段階ｄ．１）またはｄ．２）で定義した基として有する式（Ｉ）の対応する誘導体が得られる。
【００９７】
さらに、所望ならば、段階ｆ）に示すように、式（Ｉ）の上の化合物のいずれかを通常の方法により処理して、式（Ｉ）の他の化合物にさらに変換することができることは当業者には明らかである。
【００９８】
例として、よく知られている方法により、ＲａまたはＲｂのうちの１つを水素原子として有する式（Ｉ）のいずれかの化合物を反応させて、この同じ水素原子が適切な基に置換されている式（Ｉ）の他の化合物にすることにより、ＲａおよびＲｂの両方が水素原子以外である式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００９９】
すべてが本発明の範囲内にあると意図されている方法の変形形態により式（Ｉ）の化合物を調製する場合、望ましくない副反応を引き起こす可能性のある出発物質またはその中間体の内部の自由選択の官能基は、通常の技術により適切に保護する必要がある。
【０１００】
同様に、これらの後者の化合物の遊離の脱保護化合物への変換は、既知の方法により行うことができる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩、あるいは、それらの塩からのそれらの遊離の化合物はすべて、通常の方法により得ることができる。
【０１０２】
式（ＩＩ）の化合物は、既知であるか、もしくは、既知の方法により容易に調製される［参考文献については、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５年）、第５０巻、４１２０〜４１２５頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６１年）、５２７５〜５２８４頁を参照］。
【０１０３】
あるいは、Ｈａｌが臭素原子である式（ＩＩ）の化合物は、作業例に報告したように、すなわち、市販の６−ニトロフタリドを、臭素化条件下で、例えば、ジクロロメタン、ジクロロメタン／水またはヘキサン／水混合物のような適切な溶媒中で水性過酸化水素の存在下で約２０℃から還流温度までの種々の温度で臭素と反応させることにより、調製することができる。
【０１０４】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、既知であるか、もしくは、よく知られている方法により容易に調製される。
【０１０５】
同様に、アルデヒド樹脂Ｒ−ＣＨＯ、ホスフィン誘導体ＰＬ３および方法の他の適切な試薬は、市販されているか、もしくは既知の方法により容易に調製される。
【０１０６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で広く知られているコンビナトリアルケミストリー技術により、いくつかの中間体間の前記の反応を連続的に行うことにより有利に調製された。
【０１０７】
したがって、本発明のすべての好ましい化合物は、製薬上許容できる塩の形態として適切な時には、これにより適宜表し、方法による生成物として、すなわち、例えば、定義された方法により得られる式（Ｉ）の生成物として定義する。
【０１０８】
したがって、式（ＩＶ）
【０１０９】
【化１１】
2005501085.tif 000013
の化合物を表Ｉに示す式（Ｖ）のアルデヒド誘導体のそれぞれ１つと最初に反応させ、合成された式（ＶＩＩ）の化合物のいずれかを表ＩＩに示す式（ＶＩＩＩ）の塩化アシル誘導体のそれぞれ１つと反応させ、合成された式（ＸＩＩ）の化合物のいずれかをヒドラジンと反応させ、本発明の方法の段階ｆ）により処理することにより、本発明の方法による、例えば、コンビナトリアルケミストリー技術により得られる式（Ｉ）のあらゆる特定の化合物をこれにより提供する。
【０１１０】
また、式（ＩＶ）
【０１１１】
【化１２】
2005501085.tif 000014
の化合物を表Ｉに示す式（Ｖ）のアルデヒド誘導体のそれぞれ１つと最初に反応させ、合成された式（ＶＩＩ）の化合物のいずれかを表ＩＩＩに示す式（ＩＸ）のイソシアナート誘導体のそれぞれ１つと反応させ、合成された式（ＸＩＩ）の化合物のいずれかをヒドラジンと反応させ、本発明の方法の段階ｆ）により処理することにより、本発明の方法による、例えば、コンビナトリアルケミストリー技術により得られる式（Ｉ）のあらゆる特定の化合物を提供する。
【０１１２】
【表１】
2005501085.tif 000015
2005501085.tif 000016
2005501085.tif 000017
【０１１３】
【表２】
2005501085.tif 000018
2005501085.tif 000019
2005501085.tif 000020
2005501085.tif 000021
【０１１４】
【表３】
2005501085.tif 000022
2005501085.tif 000023
2005501085.tif 000024
2005501085.tif 000025
【０１１５】
したがって、式（Ｉ）
【０１１６】
【化１３】
2005501085.tif 000026
［式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、ＲａまたはＲｂのうちの一方が水素であるか、または場合によっては置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方が−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される基で、Ｒ’は水素であるか、または上記のようなアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルから選択される、場合によっては置換された基であり、
Ｒ１は、式−ＣＨＲ４Ｒ５の基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ１は、式−ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基であり、Ｒ’は水素以外の上に報告した意味を有し、Ｒ”は水素またはＲ’について上で示した意味を有し、
Ｒ２は、水素原子であるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素または硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環または複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、
いずれのＲ３も、フタラジノン環の非置換位置５、６および８の１つまたは複数の位置に配置されていて、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、シアノであるか、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、窒素、酸素もしくは硫黄のうちから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員複素環もしくは複素環Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、場合によってはさらに置換された基であり、あるいは、Ｒ３は、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯＮＨＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”の基で、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なり、水素であるか、または上記のような基であり、
ｍは０であるか、または１から３までの整数である］
の２種以上のアミノフタラジノン誘導体または製薬上許容できるその塩のライブラリーを調製することが本発明のさらなる目的である。
【０１１７】
上のすべてのことから、例えば、式（Ｉ）の数千種の化合物からなるアミノフタラジノン誘導体のライブラリーが調製されたならば、以前に報告されたように、所与の標的キナーゼをスクリーニングするのに、前記のライブラリーを非常に有利に用いることができることは当業者には明らかである。
【０１１８】
化合物のライブラリーおよび生物活性をスクリーニングするツールとしてのその使用に関する一般的参考文献については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第４２巻、２３７３〜２３８２頁およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第１０巻（２０００年）、２２３〜２２６頁を参照のこと。
【０１１９】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の非制御増殖を制限するのに有用である。
【０１２０】
治療においては、それらは、例えば、癌、例えば、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣および子宮内膜腫瘍、肉腫、例えば、軟組織および骨肉腫のような種々の腫瘍、ならびに例えば、白血病のような血液学的悪性病変の治療に用いることができる。
【０１２１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、乾癬、アテローム動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞増殖ならびに術後狭窄および再狭窄のような他の細胞増殖性障害の治療、ならびにアルツハイマー病の治療にも有用である。
【０１２２】
推定上のプロテインキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択した化合物の効力は、洗浄／ろ過段階後に正に荷電した基質の結合を可能にするホスホセルロースろ紙を各ウエルの底部に入れたＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＰＨ  ９６ウエルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の使用に基づくアッセイの方法により測定した。
【０１２３】
放射能標識リン酸部分がセリン／トレオニンキナーゼによりフィルター結合ヒストンに転移された場合、放射された光をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１２４】
ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容積１００μｌの緩衝液（トリスＨＣｌ  １０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中１．５μＭヒストンＨ１基質、２５μＭ  ＡＴＰ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス同時発現ｃｄｋ２／サイクリンＡ、１０μＭ阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で１０分間定温放置した後、２０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０１２５】
捕捉：各ウエルから１００μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウエルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含有ＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによりろ過した。
【０１２６】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、１００μｌ／ウエルのシンチレーターを加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能計数法により３３Ｐ標識ヒストンＨ１を検出した。
【０１２７】
結果：データを解析し、酵素の総活性（＝１００％）を基準とした阻害の割合（％）として表した。
【０１２８】
効力（ＩＣ５０）ならびにＫｉ計算による阻害剤の速度論的プロファイルを試験し、明らかにするために、５０％以上の阻害を示したすべての化合物をさらに分析した。
【０１２９】
ＩＣ５０の決定：阻害剤を０．００４５〜１０μＭの範囲の種々の濃度で試験したプロトコールは上記と同じであった。実験データは、次の４パラメーターロジスティック式を用いてコンピュータプログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍにより解析した。
【０１３０】
ｙ＝下＋（上−下）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊勾配））［式中、ｘは阻害剤の濃度の対数、ｙは応答であり、ｙは下から出発して、Ｓ字形で上に行く］
Ｋｉの計算：ＡＴＰおよびヒストンＨ１基質のいずれかの濃度を次のように変化させた。すなわち、ＡＴＰ（希釈したＰ３３γ−ＡＴＰを比例して含む）は４、８、１２、２４、４８μＭを、ヒストンは０．４、０．８、１．２、２．４、４．８μＭを２種の適切に選択した阻害剤濃度の非存在下および存在下で用いた。
【０１３１】
実験データは、次のランダム２反応物系式
【０１３２】
【数１】
2005501085.tif 000027
［式中、Ａ＝ＡＴＰ、Ｂ＝ヒストンＨ１］を用いてＫｉの決定のためのコンピュータプログラム「ＳｉｇｍａＰｌｏｔ」により解析した。
【０１３３】
さらに、選択した化合物を細胞周期に厳密に関連するセリン／トレオニンキナーゼのパネル（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、ｃｄｋ４／サイクリンＤ１）について特徴付けを行い、また、ＭＡＰＫ、ＰＫＡ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４およびａｕｒｏｒａ−２に対する特異性についても検討した。
【０１３４】
ｃｄｋ２／サイクリンＥ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容積１００μｌの緩衝液（トリスＨＣｌ  １０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中１．５μＭヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質、２５μＭ  ＡＴＰ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、１５ｎｇのバキュロウイルス同時発現ｃｄｋ２／ＧＳＴ−サイクリンＥ、適切な濃度の阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で１０分間定温放置した後、２０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０１３５】
捕捉：各ウエルから１００μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウエルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含有ＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによりろ過した。
【０１３６】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、１００μｌ／ウエルのシンチレーターを加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能計数法により３３Ｐ標識ヒストンＨ１を検出した。
【０１３７】
ｃｄｋ１／サイクリンＢ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容積１００μｌの緩衝液（トリスＨＣｌ  １０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中１．５μＭヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質、２５μＭ  ＡＴＰ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス同時発現ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、適切な濃度の阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で１０分間定温放置した後、２０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０１３８】
捕捉：各ウエルから１００μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウエルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含有ＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによりろ過した。
【０１３９】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、１００μｌ／ウエルのシンチレーターを加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能計数法により３３Ｐ標識ヒストンＨ１を検出した。
【０１４０】
ｃｄｋ４／サイクリンＤ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容積５０μｌの緩衝液（トリスＨＣｌ  １０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中０．４μＭマウスＧＳＴ−Ｒｂ（７６９−９２１）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ製  ＃ｓｃ−４１１２）基質、１０μＭ  ＡＴＰ（０．５μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、１００ｎｇのバキュロウイルス同時発現ＧＳＴ−ｃｄｋ４／ＧＳＴ−サイクリンＤ１、適切な濃度の阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で４０分間定温放置した後、２０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０１４１】
捕捉：各ウエルから６０μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウエルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含有ＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによりろ過した。
【０１４２】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、１００μｌ／ウエルのシンチレーターを加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能計数法により３３Ｐ標識Ｒｂフラグメントを検出した。
【０１４３】
ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容積１００μｌの緩衝液（トリスＨＣｌ  １０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ＋０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中１０μＭ  ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−１８９１）基質、２５μＭ  ＡＴＰ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、２５ｎｇの細菌発現ＧＳＴ−ＭＡＰＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃１４−１７３）、適切な濃度の阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で１５分間定温放置した後、２０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０１４４】
捕捉：各ウエルから１００μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウエルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含有ＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによりろ過した。
【０１４５】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、１００μｌ／ウエルのシンチレーターを加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能計数法により３３Ｐ標識ＭＢＰを検出した。
【０１４６】
ＰＫＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容積１００μｌの緩衝液（トリスＨＣｌ  １０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中１０μＭヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質、１０μＭ  ＡＴＰ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、１Ｕのウシ心臓ＰＫＡ（Ｓｉｇｍａ  ＃２６４５）、適切な濃度の阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で５分間定温放置した後、２０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０１４７】
捕捉：各ウエルから１００μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウエルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含有ＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによりろ過した。
【０１４８】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、１００μｌ／ウエルのシンチレーターを加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能計数法により３３Ｐ標識ヒストンＨ１を検出した。
【０１４９】
ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容積１００μｌの緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｎＣｌ２−ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、１ｍＭ  ＤＴＴ＋３μＭ  ＮａＶＯ３、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中２５ｎＭの社内ビオチン化ＰｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（Ｓｉｇｍａ  ＃０２７５）基質、２．５μＭ  ＡＴＰ（０．３μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、８０ｎｇのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−ＥＧＦＲ、適切な濃度の阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で５分間定温放置した後、２０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０１５０】
捕捉：各ウエルから１００μｌをストレプトアビジン−フラッシュプレートに移して、ビオチン化基質をプレートに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウエルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含有ＰＢＳで３回洗浄した。
【０１５１】
検出：Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能を計数した。
【０１５２】
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイ
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って実施した。
【０１５３】
キナーゼ反応：最終容積３０μｌの緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＤＴ、３μＭ  ＮａＶＯ３）中１０μＭビオチン化ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ  ｃａｔ．＃Ｍ１８９１）基質、０〜２０μＭ阻害剤、６μＭ冷ＡＴＰ、２ｎＭ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２２．５ｎｇのＩＧＦ１−Ｒ（室温で６０μＭ冷ＡＴＰとともに３０分間プレ定温放置した）をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。室温で３５分間定温放置した後、３２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００μＭの冷却ＡＴＰ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００および１０ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズを含む１００μｌのＰＢＳ緩衝液を加えて反応を停止させた。１５分間の定温放置の後、１１０μＬの懸濁液を吸引し、１００μＬの５Ｍ  ＣｓＣＬを含む９６ウエルＯＰＴＩＰＬＡＴＥｓに移した。４時間後に、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴＯＰ−Ｃｏｕｎｔ放射能リーダーで２分間読み取った。
【０１５４】
結果：実験データは、プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍを用いて解析した。
【０１５５】
さらに、推定上のプロテインキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択した化合物の効力もＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ））９６ウエルプレートアッセイの使用に基づくアッセイ方法により測定した。このアッセイは、ヒストンのリン酸化部位由来のビオチン化ペプチドを捕捉するストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの能力に基づいている。放射能標識リン酸部分がセリン／トレオニンキナーゼによりビオチン化ヒストンペプチドに転移されたときに、放射された光をシンチレーションカウンターにより測定した。
【０１５６】
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って実施した。
【０１５７】
キナーゼ反応：最終容積１００μｌの緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＤＴ）中１．０μＭビオチン化ヒストンペプチド基質、０．２５μＣｉ  Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ、４ｎＭ  ｃｄｋ５／ｐ２５複合体、０〜１００μＭ阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。３７℃で２０分間定温放置した後、０．１％トリトンＸ−１００、５０μＭ  ＡＴＰおよび５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水中５００μｇ  ＳＰＡビーズを加えて反応を停止させた。ビーズを沈降させ、３３Ｐ標識ペプチドに取り込まれた放射能をＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで検出した。
【０１５８】
結果：データを解析し、次の式を用いて阻害率（％）として表した。
【０１５９】
１００×（１−（未知−バックグラウンド）／（酵素対照−バックグラウンド））
ＩＣ５０値は、次の４パラメーターのロジスティック式の変動を用いて計算した。
【０１６０】
Ｙ＝１００／［１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊勾配）］
上式で、Ｘ＝ｌｏｇ（μＭ）、Ｙ＝阻害率（％）
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイ
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って実施した。
【０１６１】
ビオチン−ＭＣＭ２基質は、γ３３−ＡＴＰでトレースしたＡＴＰの存在下でＣｄｃ７／ｄｂｆ４錯体によりトランスホスホリゼーションする。次いで、リン酸化ビオチン−ＭＣＭ２基質をストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズにより捕捉し、リン酸化の程度をβ計数により評価する。Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って９６ウエルプレートを用いて実施した。各ウエルに以下のものを加えた。
【０１６２】
１０μｌの基質（ビオチン化ＭＣＭ２、最終濃度６μＭ）
１０μｌの酵素（Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４、最終濃度１２．５ｎＭ）
１０μｌの試験化合物（用量反応曲線を作製するためのｎＭからμＭまでの範囲の１２種の漸増濃度）
次いで、冷ＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）と放射性ＡＴＰ（冷ＡＴＰにより１／２５００のモル比）との１０μｌの混合物を３７℃で行わせた反応を開始させるのに用いた。
【０１６３】
基質、酵素およびＡＴＰを、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  ＮａＶＯ３、２ｍＭグリセロリン酸塩および０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）で希釈した。試験化合物の溶媒は１０％ＤＭＳＯも含んでいた。２０分間定温放置した後、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ冷ＡＴＰ、０．１％トリトンＸ１００および１０ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズを含む１００μｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）を各ウエルに加えて反応を停止させた。ビオチン化ＭＣＭ２−ストレプトアビジンＳＰＡビーズ相互作用を起こさせるために室温で１５分間定温放置した後、パッカード細胞ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いてビーズを９６ウエルフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（商標登録）、ＧＦ／Ｂ（商標））に捕捉し、蒸留水で洗浄し、次いでＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を用いて計数した。計数はブランク値を差し引き、次いで実験データ（各点につき３回の測定）を非線形回帰分析（シグマプロット）を用いて解析して、ＩＣ５０を求めた。
【０１６４】
ａｕｒｏｒａ−２活性の阻害アッセイ
選択した化合物の阻害活性および効力を、９６ウエルプレートで実施したストレプトアビジンのシンチレーション近接アッセイビーズ（アマシャムファルマシアバイオテク（Ａｍｅｒｓｈａｍｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）の使用に基づくアッセイ方法により測定した。反応の終了時に、ビオチン化ペプチド基質をビーズで捕捉し、その後、ＣｓＣｌ２を用いて層状にした。放射能標識リン酸部分がキナーゼによりビーズ結合ペプチドに転移されたときに、放射された光をシンチレーションカウンターにより測定した。ａｕｒｏｒａ−２活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って実施した。
【０１６５】
キナーゼ反応：最終容積６０μｌの緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３μＭオルトバナジン酸塩）中８μＭビオチン化ペプチド（ＬＲＲＷＳＬＧの４回繰返し）、１０μＭ  ＡＴＰ（０．５μＣｉ  Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ）、１０ｎＭ  Ａｕｒｏｒａ２、１０μＭ阻害剤をＵ型底の９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。室温で３０分間定温放置した後、反応を停止させ、１００μｌのビーズ懸濁液を加えて、ビオチン化ペプチドを捕捉した。
【０１６６】
層状化：１００μｌのＣｓＣｌ２  ７．５Ｍを各ウエルに加え、１時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器で放射能を計数した。
【０１６７】
結果：データを解析して、酵素の総活性（＝１００％）を基準として阻害率（％）として表した。ＩＣ５０計算により阻害剤の効力を検討するために、６０％以上の阻害を示したすべての化合物をさらに解析した。阻害剤の連続希釈を用いたことを除いて、用いたプロトコールは上記と同じであった。次の式を用いて、非線形回帰により実験データを適合させた。
【０１６８】
【数２】
2005501085.tif 000028
上式で、ｖｂはベースライン速度、ｖは観察された反応速度、ｖ０は阻害剤が存在しない場合の速度、［Ｉ］は阻害剤濃度である。
【０１６９】
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路により投与することができ、投与量は、患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に選択される適切な用量は、約１０〜５００ｍｇ、１日１〜５回であると思われる。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、液剤または懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸に、非経口的に、例えば、筋肉内に、もしくは、静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内注射又は注入により投与することができる。
【０１７０】
さらに、本発明の化合物は、単剤として、あるいは、放射線療法、または細胞増殖抑制もしくは細胞毒性剤、抗生物質型剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａナル変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を併用する化学療法のような既知の抗癌療法と併用して、投与することができる。例として、本発明の化合物は、エキセメスタン、フォルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサン、タキサン誘導体、カプセル封入タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド類、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラスチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−６６６８、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ等、場合によっては、それらのリポソーム製剤に含めたものなどの１つまたは複数の化学療法剤と併用して投与することができる。固定用量として製剤化する場合、そのような配合剤は、上記の用量範囲内の本発明の化合物と承認済みの用量範囲内の他の製薬的に活性な薬剤とを用いる。配合剤が不適切である場合、式（Ｉ）の化合物は既知の抗癌剤と逐次的に用いることができる。
【０１７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩と製薬上許容できる賦形剤（担体または希釈剤であり得る）とを含む薬剤組成物を含む。本発明の化合物を含む薬剤組成物は、通常従来の方法に従って調製し、製薬上適切な形態として投与する。例えば、固形経口剤は、活性化合物とともに、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール、結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、離解剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸エステルナトリウム、飽和剤、染料、甘味料、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤、および一般的に、製剤に用いられる無毒性かつ薬理学的に不活性な物質を含んでいてよい。前記製剤は、既知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤加工、糖衣またはフィルムコーティング工程により製造することができる。経口投与用の液状分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、もしくは、グリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含むサッカロースを含んでいてよい。懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてよい。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物とともに、製薬上許容できる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および、所望の場合、適量の塩酸リドカインを含んでいてよい。静脈内注射または注入用の液剤は、担体として、例えば、滅菌水を含んでいてよく、もしくは、それらは無菌、水性、等張性食塩液の形態であってよく、もしくは、それらは担体としてプロピレングリコールを含んでいてよい。坐剤は、活性化合物とともに、製薬上許容できる担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステルまたはレシチンを含んでいてよい。
【０１７２】
以下の例は、本発明を例示するものであるが、限定するものではない。
【０１７３】
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、グレード９３８５、６０Å）上で実施し、ＨＰＬＣ／ＭＳは、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一４重極質量分析計を用いてＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）上で実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（ｐＨ５．５、酢酸／アセトニトリル９５：５を含む）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。グラジエントは８分間で１０〜９０％Ｂとし、９０％Ｂで２分間保持した。ＵＶ検出は２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで行った。流量は１ｍｌ／分であった。注入量は１０μｌであった。フルスキャンで、質量範囲は１００〜８００ａｍｕであった。キャピラリー電圧は２．５ＫＶで、イオン源温度は１２０℃で、コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおける値を分単位で示す。質量は、ｍ／ｚ比として示す。
【０１７４】
必要な場合、化合物は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ  ６００およびエレクトロスプレーイオン化、ポジティブモードのＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤ単一４重極質量分析計を用いてＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラム上での分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは０．０１％ＴＦＡを含む水であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。グラジエントは８分間で１０〜９０％Ｂとし、９０％Ｂで２分間保持した。流量は２０ｍｌ／分であった。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、５ｍｍ二重共鳴プローブ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ）を装着し、４００．４５ＭＨｚで操作したＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００を用いて実施した。
【実施例１】
【０１７６】
６−ニトロ−３−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（ＩＩ）
６−ニトロフタリド（８．０ｇ、０．０４７モル）のジクロロメタン溶液１２５ｍｌに、臭素（８．２５ｇ、０．０５２モル、１．１５当量）および過酸化水素（３５％水溶液５．０７ｇ、１．７７ｇの過酸化水素に相当、０．０５２モル、１．１５当量）を加えた。混合物を１１時間にわたり緩やかに還流し、次いで、冷却し、溶媒蒸発により濃縮した。水相を分離し、有機相を水で洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発した後、粗残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８−２〜７−３）により精製した。８．１８ｇの表記化合物が得られた。［Ｍ−１］−＝２５７；ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．５．３７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、特性（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）シグナル（ｐｐｍ）：７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１７７】
（５−アミノ−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（ＩＩＩ）
プロピオン酸エチル（４６４ｍｌ）中６−ニトロ−３−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（８．７ｇ、０．０３４モル）の溶液を７０〜７５℃に加熱し、トリフェニルホスフィン（３６ｇ、０．１３７モル、４当量）のプロピオン酸エチル溶液３１３ｍｌを７時間にわたって１滴ずつ加えながら撹拌した。加熱と撹拌を一夜継続した後、混合物を室温に冷却した。沈殿物を収集し、真空下で乾燥し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９７−３−０から９３−５−２までのジクロロメタン−メタノール−酢酸のグラジエントを溶離剤として用いて、６．２ｇの表記の化合物を得た。［Ｍ］＋＝４１０；ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．７２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：６．０１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ  重水と交換可能）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６２〜８．００（ｍ，１５Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１７８】
（５−｛２−メトキシ−４−［３−（４−樹脂−ベンジルカルバモイル）−プロポキシ］−ベンジルアミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニルホスホニウムブロミド
実施例２の化合物（２５２ｍｇ、０．５１４ｍモル）をジクロロメタン（１３．５ｍｌ）、トリフルオロエタノール（１．５ｍｌ）および酢酸（０．２５ｍｌ）からなる溶媒混合物１５．２５ｍｌに溶解した。ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）製４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルアミノメチル化樹脂（３２６ｍｇ、公表置換量０．９４ｍモル／ｇ、０．６当量）を溶液に注入し、得られた懸濁液を９時間にわたり緩やかに撹拌した後、ピリジン−ボラン錯体（２５０μｌ、約６ｍモル、１０当量）を１滴ずつ加えた。４０時間後に樹脂をろ過し、ジクロロメタン、メタノールおよび再びジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した（５１８ｍｇ、計算負荷量：０．７８ｍモル／ｇ、ＩＲ：１７８７ｃｍ−１、ラクトン伸縮バンド）。
【実施例４】
【０１７９】
４−［３−メトキシ−４−（｛３−オキソ−１−［１−ピリジン−３−イル−メチリジン］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−樹脂−ベンジル）−ブチルアミド
実施例３の（５−｛２−メトキシ−４−［３−（４−樹脂−ベンジルカルバモイル）−プロポキシ］−ベンジルアミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（１００ｍｇ、０．０７８ｍ当量）を乾燥したジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁し、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（５０μｌ、約６当量）を、次いで、ＴＥＡ（５０μｌ）を加えた。室温での撹拌を２０時間維持し、次いで、樹脂をろ過し、ジクロロメタン、メタノールおよび再びジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した（ＩＲ：１７７６ｃｍ−１）。
【実施例５】
【０１８０】
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［３−（４−樹脂−ベンジルカルバモイル）−プロポキシ］−ベンジル｝−Ｎ−｛３−オキソ−１−［１−ピリジン−３−イル−メチリデン］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル｝−ベンズアミド
実施例４の４−［３−メトキシ−４−（｛３−オキソ−１−［１−ピリジン−３−イル−メチリジン］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−樹脂−ベンジル）−ブチルアミドを乾燥したジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ）および塩化ベンゾイル（１００μｌ、約１０当量）をこの順序で加えた。室温で２０時間撹拌した後、樹脂をろ過し、ジクロロメタン、メタノールおよび再びジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した（ＩＲ：１７８６ｃｍ−１）。
【実施例６】
【０１８１】
４−［３−メトキシ−４−（１−｛３−オキソ−１−［１−ピリジン−３−イル−メチリデン］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル｝−３−ｐ−トリル−ウレイドメチル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−樹脂−ベンジル）−ブチルアミド
実施例４の４−［３−メトキシ−４−（｛３−オキソ−１−［１−ピリジン−３−イル−メチリジン］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−樹脂−ベンジル）−ブチルアミドを乾燥したジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルイルイソシアナート（１００μｌ、約１０当量）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、樹脂をろ過し、ジクロロメタン、メタノールおよび再びジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した。
【実施例７】
【０１８２】
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［３−（４−樹脂−ベンジルカルバモイル）−プロポキシ］−ベンジル｝−Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−ベンズアミド
実施例５のＮ−｛２−メトキシ−４−［３−（４−樹脂−ベンジルカルバモイル）−プロポキシ］−ベンジル｝−Ｎ−｛３−オキソ−１−［１−ピリジン−３−イル−メチリデン］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル｝−ベンズアミドをジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、水性ヒドラジン（約２５％溶液）を加えた（４００μｌ、約４０当量）。室温で２０時間撹拌した後、樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した（ＩＲ：ラクトン伸縮バンドの消失）。
【実施例８】
【０１８３】
４−｛３−メトキシ−４−［１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−Ｎ−（４−樹脂−ベンジル）−ブチルアミド
実施例６の４−［３−メトキシ−４−（１−｛３−オキソ−１−［１−ピリジン−３−イル−メチリデン］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル｝−３−ｐ−トリル−ウレイドメチル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−樹脂−ベンジル）−ブチルアミドをジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、水性ヒドラジン（約２５％溶液）を加えた（４００μｌ、約４０当量）。室温で２０時間撹拌した後、樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した。
【実施例９】
【０１８４】
Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−ベンズアミド
実施例７のＮ−｛２−メトキシ−４−［３−（４−樹脂−ベンジルカルバモイル）−プロポキシ］−ベンジル｝−Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−ベンズアミドをＤＣＭ中２０％ＴＦＡの溶液（３ｍｌ）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。樹脂をろ過し、溶液を収集し、乾燥して、１５ｍｇの表記化合物を得た。［Ｍ＋１］＋＝３５７；ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．０２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．３９（ｓ，２Ｈ）、７．４７〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．９３〜８．０５（ｍ，３Ｈ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、１０．７３（ｓ，１Ｈ，水と交換可能）、１２．４５（ｓ，１Ｈ，水と交換可能）。
【実施例１０】
【０１８５】
１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル尿素
実施例８の４−｛３−メトキシ−４−［１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−Ｎ−（４−樹脂−ベンジル）−ブチルアミドをＤＣＭ中２０％ＴＦＡの溶液（３ｍｌ）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。樹脂をろ過し、溶液を収集し、乾燥して、１１ｍｇの表記化合物を得た。［Ｍ＋１］＋＝３８６；ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．７２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：２．２３（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
同様な方法で作業し、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の適切なアルデヒドと、次いで、式（ＶＩＩＩ）の適切な塩化アシル誘導体または式（ＩＸ）のイソシアナートと反応させて、以下の化合物を調製した。
【０１８７】
７−アミノ−４−（４−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
［Ｍ＋１］＋＝２８６；ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．６２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．１１（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、１２．０５（ｓ，１Ｈ，重水と交換可能）。
【０１８８】
７−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
［Ｍ＋１］＋＝２８２；ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．８３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：３．６８（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ，重水と交換可能）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０１８９】
７−アミノ−４−（４−ニトロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
［Ｍ＋１］＋＝２９７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．２９（ｓ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，２Ｈ，重水と交換可能）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、８．１４（ｄ，２Ｈ）。
【０１９０】
Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ２．８８。
【０１９１】
Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．１。
【０１９２】
フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ３．３７。
【０１９３】
Ｎ−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．９９。
【０１９４】
２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．０９。
【０１９５】
１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．２９。
【０１９６】
１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．３３。
【０１９７】
１−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．６２。
【０１９８】
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．５８。
【０１９９】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．５９。
【０２００】
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６．イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．１８。
【０２０１】
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．１３。
【０２０２】
フラン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．６６。
【０２０３】
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．２２。
【０２０４】
２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．３３。
【０２０５】
１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．２６。
【０２０６】
１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．４３。
【０２０７】
１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．７４。
【０２０８】
１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．７１。
【０２０９】
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．２６。
【０２１０】
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．３。
【０２１１】
フラン−２−カルボン酸［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．７２。
【０２１２】
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．３。
【０２１３】
２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．４２。
【０２１４】
１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．４６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）シグナル（ｐｐｍ）：４．３４（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．８０〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、１２．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．５９。
【０２１６】
１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．８９。
【０２１７】
１−［１−（４−シアノ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６。
【０２１８】
Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．６９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，３Ｈ）、２．３５（ｑ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、１０．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．６８。
【０２２０】
フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．１６。
【０２２１】
Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．７３。
【０２２２】
２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．８５。
【０２２３】
１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．８６。
【０２２４】
１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．９８。
【０２２５】
Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．９２。
【０２２６】
Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．９３。
【０２２７】
フラン−２−カルボン酸［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．３８。
【０２２８】
Ｎ−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．９５。
【０２２９】
２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．０８。
【０２３０】
１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．０４。
【０２３１】
１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．１８。
【０２３２】
１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．４８。
【０２３３】
１−［１−（３−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５。
【０２３４】
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．８３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，３Ｈ）、２．３７（ｑ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．６８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，２Ｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、１０．９６（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
フラン−２−カルボン酸［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．２６。
【０２３７】
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−スクシンアミド酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝  、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．１１。
【０２３８】
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．８２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：１．００〜１．８５（ｍ，１１Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
２−プロピル−ペンタン酸［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．９４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：１．００〜１．８５（ｍ，９Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）．
１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．８３。
【０２４０】
１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．０２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．９１（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、１２．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．３５。
【０２４２】
１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．３８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．３３（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．０１。
【０２４４】
Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄｔ，１Ｈ）、７．６９（ｄｔ，１Ｈ）７．８７〜８．００（ｍ，４Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）、１２．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−スクシンアミド酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．３７。
【０２４６】
Ｎ−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．９７。
【０２４７】
２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．０８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：０．８０〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．１８〜１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．２９〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、１０．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．１６。
【０２４９】
１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．２７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．５６。
【０２５１】
１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．５５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．４８（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄｔ，１Ｈ）、７．６９（ｄｔ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．９５〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）１２．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
１−（４−オキソ−１−キノリン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５１。
【０２５３】
Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．４１。
【０２５４】
Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．２３。
【０２５５】
フラン−２−カルボン酸［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．８２。
【０２５６】
Ｎ−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．３３。
【０２５７】
２−プロピル−ペンタン酸［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．４３。
【０２５８】
１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．３６。
【０２５９】
１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．８８。
【０２６０】
１−［４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．８８。
【０２６１】
４−（４−オキソ−６−プロピオニルアミノ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ２．６１。
【０２６２】
４−［４−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．４７。
【０２６３】
４−｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．９１。
【０２６４】
４−［６−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．２７。
【０２６５】
４−［６−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．４８。
【０２６６】
４−［４−オキソ−６−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．６１。
【０２６７】
４−｛６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．７４。
【０２６８】
４−［４−オキソ−６−（３−ｐ−トリル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．０３。
【０２６９】
４−｛６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．０４。
【０２７０】
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．０４。
【０２７１】
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．３。
【０２７２】
フラン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．５８。
【０２７３】
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．９７。
【０２７４】
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．３。
【０２７５】
２−プロピル−ペンタン酸［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．４１。
【０２７６】
１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５４。
【０２７７】
１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．９１。
【０２７８】
Ｎ−｛１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．９６。
【０２７９】
Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．２６。
【０２８０】
Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．４３。
【０２８１】
フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．７６。
【０２８２】
Ｎ−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．１６。
【０２８３】
２−プロピル−ペンタン酸（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５４。
【０２８４】
１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５７。
【０２８５】
１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．６６。
【０２８６】
１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．９８。
【０２８７】
１−（４−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．９６。
【０２８８】
Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．４８。
【０２８９】
Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５２。
【０２９０】
フラン−２−カルボン酸［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．９５。
【０２９１】
Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．３２。
【０２９２】
Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５３。
【０２９３】
２−プロピル−ペンタン酸［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．６５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：０．８４（ｑ，６Ｈ）、１．１５〜１．６２（ｍ，８Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｔ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９４】
１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．６７。
【０２９５】
１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．７９。
【０２９６】
１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．０８。
【０２９７】
１−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．０８。
【０２９８】
Ｎ−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ３．７８。
【０２９９】
フラン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ４．３５。
【０３００】
１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．６９。
【０３０１】
１−（４−オキソ−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．６８。
【０３０２】
Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．３５。
【０３０３】
Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．２６。
【０３０４】
フラン−２−カルボン酸［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ５．７８。
【０３０５】
Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．１１。
【０３０６】
Ｎ−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．３１。
【０３０７】
２−プロピル−ペンタン酸［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．４３。
【０３０８】
１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ７．４１。
【０３０９】
１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．５６。
【０３１０】
１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．８８。
【０３１１】
１−［４−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．    ６．８８。
【０３１２】
１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：４．２５（ｓ，２Ｈ）、６．９７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９８〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、特性シグナル（ｐｐｍ）：２．２３（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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