(57)【要約】  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ1およびＡ2が請求項１に示した意味を有する、式Ｉの化合物、薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満症の治療または予防用の製剤調製品の形態で用いることができる。
2005508923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005508923.tif 000026
〔式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4または−ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合しているＮ原子とともに、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ原子を場合により含み、場合により、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換された、五ないし十員の複素環を形成し；
Ａ1は、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、テトラヒドロピラニルオキシアルキルおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環であり；
Ａ2は、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２】
Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノおよびシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素またはメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｏ−Ｒ4である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−ＮＲ5Ｒ6である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル；またはアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロゲン、ピロリジニルカルボニルおよびニトロから独立して選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5およびＲ6の一方が水素、アリールもしくはアルコキシアルキルであり、他方が水素もしくはアルキルであるか；またはＲ5およびＲ6が、それらが結合しているＮ原子とともに、ピロリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子を含む五ないし七員の飽和複素環であって、第二の窒素原子が場合により環内に存在し、該環がアルキルまたはアミノで場合により置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ1が、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピロリジンまたは〔１，４〕ジアゼパン環（これらは、アルキルまたはアミノで場合により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ2が−ＣＨ2−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；
２−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸ブチルアミド；
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル；
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；及び
（Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、下記の反応：
（ａ）式Ｑ１で示される化合物を、式Ｑ２で示されるアミンの存在下で反応させて、式Ｑ３で示される化合物を得る：
【化２】
2005508923.tif 000027
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕；
（ｂ）式Ｈで示される化合物を、過酸化水素の存在下で反応させて、式ＩＤで示される化合物を得る：
【化３】
2005508923.tif 000028
〔式中、Ｒ2およびＡ1は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
（ｃ）式ＩＥで示される化合物を、水素化物の存在下で反応させて、式ＩＦで示される化合物を得る：
【化４】
2005508923.tif 000029
〔式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＡ1は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
（ｄ）式ＩＪで示される化合物を、対応するアミンＨＮＲ′Ｒ″の存在下で反応させて、式ＩＫで示される化合物を得る：
【化５】
2005508923.tif 000030
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ′およびＲ″は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ′およびＲ″は、それらが結合しているＮ原子とともに、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で場合により置換された、五ないし十員の複素環を形成し、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕
の一つを含む方法。
【請求項１５】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹ受容体に関連する障害によって生じる疾病の予防および治療向けの医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む製剤組成物。
【請求項１８】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満症の治療および予防向けの医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満症を治療および予防する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
肥満症の処置を必要とするヒトの肥満症の処置方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、および治療有効量のリパーゼ阻害剤を該ヒトに投与することを含む方法。
【請求項２２】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
同時に、別個に、または逐次的に投与するための、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満症の治療および予防のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
治療有効量のリパーゼ阻害剤を更に含む、請求項１７記載の製剤組成物。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２６記載の製剤組成物。
【請求項２８】
上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体リガンド、特にニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストとして有用な、新規キノリン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式Ｉ：
【０００３】
【化６】
2005508923.tif 000003
【０００４】
〔式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4または−ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合しているＮ原子とともに、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ原子を場合により含み、場合により、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換された、五ないし十員の複素環を形成し；
Ａ1は、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、テトラヒドロピラニルオキシアルキルおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環であり；
Ａ2は、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
【０００５】
式Ιの化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、新規であり、貴重な薬理学的特性を有する。それらは、神経ペプチドリガンド、例えば、神経ペプチド受容体アンタゴニストであり、特に、選択的神経ペプチドＹＹ５受容体アンタゴニストである。
【０００６】
神経ペプチドＹは、中枢および末梢神経系に広く分布する３６アミノ酸のペプチドである。このペプチドは、様々な受容体サブタイプを通じて数多くの生理学的効果を仲介する。動物における研究は、神経ペプチドＹが食物摂取の強力な刺激であることを示しており、神経ペプチドＹＹ５受容体の活性化は、過食、および熱産生の低下を招くことが立証されている。したがって、Ｙ５受容体サブタイプで神経ペプチドＹと拮抗する化合物は、肥満症および過食のような摂食障害の処置に対する取組み方を意味する。
【０００７】
現在の取組み方は、体重減少、または体重増加の防止を誘導するための医学的介入を目指している。これは、視床下部、すなわち食物摂取を制御することが立証されている脳の重要な領域が仲介する、食欲制御に干渉することによって達成される。ここで、神経ペプチドＹ（ΝΡＹ）はいくつかの動物種における食物摂取の最も強力な中心的メジエーターの一つであることが立証されている。ＮＰＹレベルの上昇は、甚だしい食物摂取を招く。神経ペプチドＹ（ΝΡＹ）の様々な受容体は、食欲制御および体重増加に役割を果たすことが記載されている。これらの受容体に対する干渉は、食欲、およびその結果として体重増加を低下させる可能性がある。また、体重の低減および長期的維持は、関節炎、心血管疾患、糖尿病および腎不全のような、反対に関連する危険因子に有益な結果を有する可能性がある。
【０００８】
したがって、式Ιの化合物、その塩およびエステルは、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害および肥満症の予防または治療に用いることができる。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、ならびに前記のその塩およびエステルそれ自体；治療活性物質としてのその使用；該化合物を製造する方法；中間体；製剤組成物；該化合物、薬学的に許容され得るその塩およびエステルを含む医薬；特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に過食症および特に肥満症のような、摂食障害の治療または予防における、疾病の予防および／または治療のための該化合物、塩およびエステルの使用；関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全症、ならびに特に摂食障害および肥満症の治療または予防用医薬の製造のための該化合物、塩およびエステルの使用である。
【００１０】
本記載において、単独でか、または組み合わせての用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル、および異性体のオクチル、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１１】
単独でか、または組み合わせての用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、特にシクロペンチルである。
【００１２】
単独でか、または組み合わせての用語「アルコキシ」は、用語「アルキル」が前記に与えられた意味を有する、式アルキル−Ｏ−で示される基、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシを意味する。
【００１３】
単独でか、または組み合わせての用語「アリール」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ヘテロシクリルカルボニルなどから、互いに独立して、選ばれる、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の置換基を場合により有する、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニルを意味する。好適なヘテロシクリルカルボニル基は、ピロリジンカルボニルである。アリール、好ましくはフェニルの好適な置換基は、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロおよびピロリジン−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる。アリールの例は、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、トリフルオロフェニル、メトキシフェニル、クロロシアノフェニル、トリフルオロシアノフェニルおよびジシアノフェニルである。
【００１４】
単独でか、または組み合わせての用語「アラルキル」は、前記に定義されたとおりのアリール基で１個の水素原子が置き換えられた、前記に定義されたとおりのアルキルまたはシクロアルキル基、好ましくはアルキル基を意味する。好ましいのは、ベンジル；ヒドロキシル、アルコキシまたはハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたベンジルである。
【００１５】
単独でか、または組み合わせての用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄（酸素、および特に窒素が好ましい）から選ばれる１個またはそれ以上の、好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する、飽和しているか、部分的に飽和しているか、または芳香族の四ないし十員の複素環を意味する。所望であれば、１個またはそれ以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等々で、かつ／または第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）においてアルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルでか、もしくは第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）においてオキシドで置換されていることができて、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、アゼパニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これらの環は、それぞれ、アルキルで置換されていることができる。特に好ましいのは、ピロリジニル、ピリジニルおよびテトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロピラン−２−イルである。Ｒ5およびＲ6の定義に用いられる用語「五ないし十員複素環」は、たとえばピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンのような、飽和しているか、部分的に飽和しているか、または芳香族の五ないし十員の単環もしくは二環式複素環を意味する。
【００１６】
単独でか、または組み合わせての用語「アミノ」は、窒素原子を介して結合された第一級、第二級または第三級アミノ基を意味して、第二級アミノ基は、アルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は、同じであるかまたは異なる二つのアルキルもしくはシクロアルキル置換基を有するか、あるいは二つの窒素置換基は、一緒になって、環を形成し、たとえば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノ等々、好ましくはアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ、特に好ましくは第一級アミノのようなものを意味する。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に塩素を意味する。
【００１８】
単独でか、または組み合わせての用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００１９】
単独でか、または組み合わせての用語「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
【００２０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩の例は、塩酸、硫酸もしくはリン酸のような、生理学的に適合できる鉱酸とか、またはメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸のような有機酸との塩である。好ましいのは、シュウ酸である。遊離カルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、生理学的に適合できる塩基との塩を形成することもできる。そのような塩の例は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、またはテトラメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態でも存在することができる。好適な塩は、シュウ酸との塩、塩酸塩およびギ酸塩である。
【００２１】
式Ｉの化合物は、溶媒和、たとえば水和させることもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実施するか、またはたとえば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じることもできる（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る溶媒和化合物も包含する。
【００２２】
用語「式Ｉの化合物の薬学的に許容され得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を、官能基において誘導体化して、in vivoで親化合物へと逆に転換することができる誘導体を与え得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容され得る、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、たとえばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルを包含する。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容され得るいかなる等価体も、一般式（Ｉ）の親化合物をin vivoで生成できる、代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の対象範囲内にある。
【００２３】
より詳しくは、たとえば、式Ｉによる化合物のＣＯＯＨ基は、エステル化することができる。アルキルおよびアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルは、好適なエステルである。メチルおよびエチルエステルが特に好ましい。薬学的に使用可能なエステルのそれ以上の例は、ヒドロキシル基をエステル化することができる、式Ｉの化合物である。そのようなエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ酪酸エステルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。好適なエステルは、酢酸エステルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００２４】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、たとえば胃および膵リパーゼの作用を阻害できる化合物を意味する。たとえば、米国特許第4,598,089号明細書に記載されたようなオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然の産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。その他のリパーゼ阻害剤は、一般的にパンクリシンと呼ばれる一群の化合物を包含する。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である〔Mutoh et al., 1994〕。用語「リパーゼ阻害剤」は、たとえば国際公開特許出願のWO99/34786（Geltex Pharmaceuticals, Inc.）に記載された、重合体結合リパーゼ阻害剤も意味する。これらの重合体は、リパーゼを阻害する一つまたはそれ以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、オルリスタットを意味する。
【００２５】
オルリスタットは、肥満症および高脂血症の制御または予防に役立つ公知の化合物である。オルリスタットの製造法も開示する1986年７月１日付け米国特許第4,598,089号明細書、および適切な製剤組成物を開示する米国特許第6,004,996号明細書を参照されたい。その他の適切な製剤組成物は、たとえば国際公開特許出願のWO00/09122およびWO00/09123に記載されている。更なるオルリスタット製造方法は、ヨーロッパ特許出願第185,359号、第189,577号および第524,495号公報に開示されている。
【００２６】
オルリスタットは、好ましくは、１日あたり６０〜７２０mgを１日あたり２〜３回の分割された用量で経口投与される。１日あたり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼ阻害剤を、好ましくは１日あたり２回、または特に３回に分割された用量で、対象者に投与するのが好適である。対象者は、好ましくは、肥満体または超過体重のヒト、すなわち２５またはそれ以上の体格指数のヒトである。一般に、脂肪を含有する食餌の摂取の約１または２時間以内にリパーゼ阻害剤を投与するのが好ましい。一般に、上記に定義されたとおりのリパーゼ阻害剤を投与するには、肥満症の強い家族歴を有し、２５またはそれ以上の体格指数を得たヒトに、処置を施すのが好ましい。
【００２７】
オルリスタットは、慣用の経口組成物、たとえば錠剤、コーティング錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、乳剤または懸濁剤としてヒトに投与することができる。コーティング錠、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤に用いることができる担体の例は、乳糖、その他の糖、およびソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール、または他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ブリジ９６またはトゥイーン８０のような界面活性剤；澱粉グリコール酸ナトリウム、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのような重合体；タルク；ステアリン酸またはその塩などである。ソフトゼラチンカプセル剤に適する担体は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。その上、製剤調製品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変える塩、緩衝剤、コーティング剤および酸化防止剤を含有することができる。治療上価値あるその他の物質をさらに含有することもできる。配合物は、好都合には、単位投与量形態として表してよく、製剤業界に公知のいかなる方法で製造してもよい。好ましくは、オルリスタットは、実施例および米国特許第6,004,996号明細書にそれぞれ示された処方に従って投与する。
【００２８】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を有し、光学的に純粋な鏡像異性体、たとえばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体的ラセミ化合物、またはジアステレオ異性体的ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００２９】
本願に用いられる命名法では、キノリン環の環原子は、下記のとおり番号付けられる：
【００３０】
【化７】
2005508923.tif 000004
【００３１】
〔式中、Ｒ3は、２位で結合し、Ｒ2は、６位で結合する〕。
【００３２】
好ましいのは、式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。特に好ましいのは、式Ｉの化合物である。
【００３３】
好ましいのは、Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ4または−ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ2が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアミノであり；
Ｒ3が、水素、アルキル、アミノまたはハロゲンであり；
Ｒ4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ6が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいは
Ｒ5およびＲ6が、それらが結合しているＮ原子とともに、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ原子を場合により含み、場合により、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換された、五ないし十員の複素環を形成し；
Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノおよびシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環であり；
Ａ2が、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルである。
【００３４】
好ましいのは、Ｒ2が水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンである、式Ｉによる化合物である。特に好ましいのは、Ｒ2が水素またはメチルである、式Ｉの化合物である。非常に好ましいのは、Ｒ2が水素である、式Ｉによる化合物である。
【００３５】
やはり好ましいのは、Ｒ1が−Ｏ−Ｒ4である、式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明のもう一つの好適な態様は、Ｒ1が−ＮＲ5Ｒ6である、式Ｉによる化合物である。
【００３７】
なおも好ましいのは、Ｒ3が水素、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはクロロである、式Ｉの化合物である。
【００３８】
同様に好ましいのは、Ｒ3が水素またはアルキルである、式Ｉによる化合物である。特に好ましいのは、アルキルである。非常に好ましいのは、メチルおよびエチルである。最も好ましいのは、メチルである。
【００３９】
やはり好ましいのは、Ｒ4が、水素、アルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物である。特に好ましいのは、Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル；またはアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロゲン、ピロリジニルカルボニルおよびニトロから独立して選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉによる化合物である。
【００４０】
特に好ましいのは、Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ピリジニル、ピロリジニル、フェニル；またはアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロゲン、ピロリジニルカルボニルおよびニトロから独立して選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉによる化合物である。
【００４１】
好ましいのは、Ｒ5およびＲ6が、水素、アルキル、アリールまたはアルコキシアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合しているＮ原子とともに、窒素もしくは酸素から選ばれる第二のヘテロ原子を場合により含み、場合により、独立して、アルキルおよびアルコキシから選ばれる１個またはそれ以上のか、好ましくは１〜３個の置換基で置換された、五または六員の複素環を形成する、式Ｉによる化合物である。そのような五ないし六員複素環の例は、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン、好ましくはピロリジンおよびピペリジンである。なおも好ましいのは、Ｒ5およびＲ6が、水素、アルキル、アリールまたはアルコキシアルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲ5およびＲ6が、それらが結合しているＮ原子とともに、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換された、五もしくは六員の複素環を形成する、式Ｉによる化合物である。特に好ましいのは、Ｒ5およびＲ6の一方が水素、アリールもしくはアルコキシアルキルであり、他方が水素もしくはアルキルであるか；またはＲ5およびＲ6が、それらが結合しているＮ原子とともに、ピロリジン環を形成する、式Ｉによる化合物である。
【００４２】
なおも好ましいのは、Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシアルキル、またはシクロアルキルアルコキシ、好ましくはアルキル、アミノ、テトラヒドロピラニルオキシメチルまたはシクロプロピルメトキシで置換された、五ないし七員の飽和複素環である、式Ｉによる化合物である。
【００４３】
やはり好ましいのは、Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノまたはアルコキシ、好ましくはアルキルまたはアミノで置換された、五ないし七員の飽和複素環である、式Ｉの化合物である。そのような五ないし七員の飽和複素環の例は、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよび〔１，４〕ジアゼパン環である。特に好ましいのは、Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子を含み、場合により、第二の窒素原子が環内に存在し、環が、場合により、アルキルまたはアミノで置換された、五ないし七員の飽和複素環である、式Ｉの化合物である。
【００４４】
なおも好ましいのは、Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子を含み、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子が環内に存在し、場合により存在する第二の窒素原子がアルキルで置換された、五ないし七員の飽和複素環である、式Ｉによる化合物である。
【００４５】
本発明のもう一つの好適な態様は、Ａ1が、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、または〔１，４〕ジアゼパン環（これらは、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノもしくはヒドロキシアルキルで場合により置換されている）である、式Ｉによる化合物である。特に好ましいのは、Ａ1が、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、または〔１，４〕ジアゼパン環（これらは、アルキル、ジメチルアミノまたはヒドロキシメチルで場合により置換されている）である、式Ｉによる化合物である。なおも好ましいのは、Ａ1が、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピロリジンまたは〔１，４〕ジアゼパン環（これらは、アルキル、またはアミノで場合により置換されている）である、式Ｉの化合物である。非常に好ましいのは、Ａ1が、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、４−メチルピペラジン、３−ジメチルアミノピロリジンまたは４−メチル〔１，４〕ジアゼパン環である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
なおも好ましいのは、Ａ2が−ＣＨ2−である、式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明のもう一つの好適実施態様は、Ａ2が−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物である。
【００４８】
好適な式Ｉの化合物の例は、
１．  ３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
２．  （２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
３．  （４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４．  ３−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
５．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
６．  ４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
７．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン；
８．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン；
９．  （２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
１０．  ２−メチル−７−フェノキシメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１１．  ４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン；
１２．  ７−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１３．  ４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；
１４．  ７−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１５．  ７−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１６．  ７−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１７．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ｏ−トリルオキシメチル−キノリン；
１８．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ｍ−トリルオキシメチル−キノリン；
１９．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ｐ−トリルオキシメチル−キノリン；
２０．  ７−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２１．  〔３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フェニル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン；
２２．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸アミド；
２３．  ４−アゼパン−１−イル−７−メトキシメチル−２−メチル−キノリン；
２４．  ２−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２５．  ４−アゼパン−１−イル−７−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチル−キノリン；
２６．  ７−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２７．  （２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
２８．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸  （４−シアノ−フェニル）−アミド；
２９．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン；
３０．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸ブチルアミド；
３１．  ２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
３２．  ２−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
３３．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
３４．  ブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミン；
３５．  ２−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−  ベンゾニトリル；
３６．  ３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
３７．  ３−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
３８．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル；
３９．  ５−ブロモ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４０．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル；
４１．  ５−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４２．  ２−クロロ−６−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４３．  ３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４４．  ２−ヨード−６−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４５．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４６．  ２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４７．  ２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４８．  ３，５−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４９．  ５−メチル−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
５０．  ４−ブロモ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
５１．  ４−クロロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
５２．  ３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５３．  ５−クロロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
５４．  ４−〔２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
５５．  ２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５６．  ４−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
５７．  （Ｓ）−４−〔４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
５８．  ４−〔２−メチル−４−（４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
５９．  （２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
６０．  ４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
６１．  ２−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
６２．  ｛２−メチル−４−〔（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル〕−キノリン−７−イル｝−メタノール；
６３．  ４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
６４．  （Ｓ）−〔１−（７−ヒドロキシメチル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール；
６５．  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
６６．  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
６７．  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
６８．  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−フタロニトリル；
６９．  （Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
７０．  ４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
７１．  ４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
７２．  （Ｓ）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
７３．  （Ｒ）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
７４．  （Ｓ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
７５．  （Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
７６．  （Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
７７．  （Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
７８．  （４−アゼパン−１−イル−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
７９．  ４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
８０．  （Ｓ）−１−（７−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール；
８１．  （２−クロロ−６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
８２．  （４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
８３．  （Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
８４．  （Ｓ）−４−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
８５．  （Ｓ）−１−〔２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−３−オール；
８６．  （Ｓ）−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン；
８７．  （６−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
８８．  （６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
８９．  （Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
９０．  ４−（（Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン；
９１．  ４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン；
９２．  （Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル；
９３．  （Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
９４．  （Ｓ）−〔４−（３−（シクロプロピルメトキシ）−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
９５．  Ｎ−〔４−アゼパン−１−イル−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン−２−イル〕−メチル−アミン；
９６．  〔４−アゼパン−１−イル−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン−２−イル〕−ジメチル−アミン；
９７．  （４−アゼパン−１−イル−２−ジメチルアミノ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
９８．  （Ｓ）−４−〔４−（３−（シクロプロピルメトキシ）−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
９９．  ４−（６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
１００．  ４−（４−アゼパン−１−イル−２−ジメチルアミノ−６−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
１０１．  ４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；
１０２．  （Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル；
１０３．  ４−（６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
１０４．  （Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
１０５．  （Ｓ）−４−｛〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル；
１０６．  ４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾニトリル；
１０７．  （Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
１０８．  （Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
１０９．  （Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
１１０．  （Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル；
１１１．  ６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル及び
１１２．  （６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール
である。
【００４９】
特に好適な式Ｉの化合物の例は、
（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；
２−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸ブチルアミド；
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル；
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；及び
（Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
である。
【００５０】
式Ｉの化合物を製造する方法は、本発明の目的の一つである。
【００５１】
該方法の下記の説明に用いられる置換基および添字は、その逆に指示されない限り、上記に示した意味を有する。
【００５２】
一般式ＩＡの化合物（Ｒ1＝ＯＲ4、Ａ2＝ＣＨ2）は、下記のとおり、スキーム１に従って、（４−クロロキノリン−７−イル）メタノール誘導体から２段階で製造することができる：
【００５３】
（ａ）Ａを（７−キノリルメチル）エーテルＢへと転換するには、Ａを、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル（たとえばアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下、室温で、フェノール誘導体であるＲ41−ＯＨ（Ｒ41＝アリール、ヘテロシクリル）と反応させる〔ミツノブ反応、総説についてはOrg. React. 1992, 42, 335を参照されたい〕。これに代えて、Ａを、溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下、２０〜１００℃の温度で、Ｒ41−Ｘ（Ｒ41は、アリールまたはヘテロシクリルであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくはＦである）またはＲ42−Ｙ（Ｒ42は、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｙは、離脱基、好ましくはＢｒまたはＩである）で処理する。これに代えて、ＡからＢへの変換を、トルエンのような溶媒中の塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはナトリウムtert−ブチラート、およびパラジウム触媒系、たとえばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル〔Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ〕の存在下、約５０〜１００℃でのハロゲン化物Ｒ41−Ｘ（Ｒ41はアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｘ−はハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩである）との交差カップリング反応によって達成する〔J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395〕。
【００５４】
（ｂ）（４−クロロキノリン−７−イル）メチルエーテルＢから化合物ＩＡへの転換は、場合により密封された管内および／またはマイクロ波照射下で、０〜２００℃の温度で適切なアミンにより、溶媒なしに大過剰量のアミンを用いるか、またはエタノールもしくは１−メチルピロリジン−２−オンのような適切な溶媒中で、場合により塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムおよびピリジンの存在下で、２〜２０倍過剰量のアミンと反応させるかして、達成する。Ｒ30＝ハロゲンの場合は、副生物として得てよい異性体の２−アミノキノリン誘導体を、たとえばクロマトグラフィーまたは晶出によって、望みの４−アミノキノリンから分離する。
【００５５】
これに代えて、（４−クロロキノリン−７−イル）メタノール誘導体ＡからＩＡへの転換は、上記の反応段階の順序を逆にすることによって、ＩＢを経由して達成することもできる（スキーム１）。
【００５６】
【化８】
2005508923.tif 000005
【００５７】
Ｒ30は、Ｈ、アルキルまたはハロゲンである。
【００５８】
４−クロロキノリンＣからの（４−クロロキノリン−７−イル）メタノール誘導体Ａの合成の概略を、スキーム２に示す。
【００５９】
（ａ）パラジウム触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、アセトニトリルのような溶媒中、８０℃での、金属シアン化物、たとえばシアン化カリウムとのＣの交差カップリング反応〔J. Org. Chem. 1998, 63, 8224〕は、４−クロロキノリン−７−カルボニトリルＤを生成する。
【００６０】
（ｂ）好ましくは塩化水素のエタノールまたはメタノール溶液中、２０℃ないし該アルコールの沸点の温度での、Ｄのシアノ基のアルコーリシスは、４−クロロキノリン−７−カルボン酸エステルＥを与える。
【００６１】
（ｃ）ＴＨＦまたはジクロロメタンのような溶媒中、−７８〜＋２０℃の温度での、適切な試薬、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムとのＥの水素化物還元は、（４−クロロキノリン−７−イル）メタノールＡを生じる。
【００６２】
これに代えて、ＡをＤから２段階の順序によって得る、すなわち、Ｄのシアノ基を、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８〜０℃の温度で水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、得られた４−クロロキノリン−７−カルバルデヒド（Ｆ）を、メタノールのような溶媒中、０〜２０℃でホウ水素化ナトリウムで処理する。
【００６３】
これに代えて、ＥへのＣの１段階転換を、カルボニル化、すなわち、ハロゲン化物またはトリフラートＣを、適切なアルコール（Ｒa−ＯＨ（Ｒaは低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである））と、１〜１００バールの圧力の一酸化炭素雰囲気中、パラジウム触媒系、たとえば酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィンまたはビス（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパン、ならびに塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で、溶媒なしで大過剰量のアルコールを用いるか、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で、２〜１０倍過剰量のアルコールと約４０〜８０℃で反応させるかして、反応させることによって達成する。
【００６４】
【化９】
2005508923.tif 000006
【００６５】
Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；Ｒaは、メチルまたはエチルであり；Ｘは、離脱基、好ましくはＩまたはＯＳＯ2ＣＦ3である。
【００６６】
４−クロロ−７−ハロキノリンＣからの一般式ＩＣのキノリン−７−カルボキサミド化合物の合成の概略を、スキーム３に示す：
【００６７】
（ａ）Ｃを適切なアミンと反応させてＧを生成することは、上記のとおりのＢからのＩＡの合成と同様にして実施する。
【００６８】
（ｂ）４−アミノキノリン−７−カルボニトリル誘導体Ｈは、上記のとおり、ＣからＤへの変換と同様にして、金属シアン化物との交差カップリング反応によってＧから生成する。
【００６９】
（ｃ）たとえば過酸化水素および水酸化カリウムによる、好ましくは水およびジクロロメタンの二相混合物中、相間移動触媒、たとえば硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下、０〜２０℃の温度でのＨの加水分解は、第一級アミドＩＤを生じる。
【００７０】
（ｄ）最後に、ＩＣへのＩＤの転換は、ハロゲン化物またはスルホナートＲ42−Ｙ（Ｒ42＝（置換）アルキルまたはシクロアルキル、Ｙ＝離脱基、好ましくはＢｒまたはＩ）との、塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、２０〜１００℃の温度での反応、またはハロゲン化物Ｒ41−Ｘ（Ｒ41＝アリール、ヘテロシクリル、Ｘ＝ハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩ）との、塩基、たとえば炭酸セシウム、およびパラジウム触媒系、たとえば酢酸パラジウム（II）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、約５０〜１００℃での交差カップリング反応〔Org. Lett. 2000, 2, 1101〕のいずれかによって実施する。
【００７１】
【化１０】
2005508923.tif 000007
【００７２】
Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；Ｘは、離脱基、好ましくはＩまたはＯＳＯ2ＣＦ3である。
【００７３】
４−アミノキノリン−７−カルボキサミド誘導体ＩＥおよび（４−アミノキノリン−７−イルメチル）アミンＩＦの合成の概略を、スキーム４に示す：
【００７４】
（ａ）エステルＥを、対応するアミドＪへと、溶媒なしに大過剰量のアミンを用いるか、またはエタノールもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で２〜１０倍過剰量のアミンと反応させるかして、適切なアミンとの０℃ないし該アミンまたは溶媒の沸点の温度での反応によって転換する。
【００７５】
（ｂ）Ｊと適切なアミンとを反応させてＩＥを生成する反応は、上記のとおりのＢからのＩＡの合成と同様にして実施する。
【００７６】
（ｃ）ＩＦへのＩＥの転換は、たとえば、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃ないし該溶媒の沸点の温度での、水素化アルミニウムリチウムによる水素化還元によって達成する。
【００７７】
【化１１】
2005508923.tif 000008
【００７８】
Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；Ｒaは、メチルまたはエチルである。
【００７９】
化合物ＩＦ（Ｒ5＝アリールまたはヘテロシクリルの場合が特に好ましい）への代替的な入口の概略を、スキーム５に示す：
【００８０】
（ａ）ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中、２０℃ないし溶媒の沸点の温度での、二酸化マンガンによる（４−クロロキノリン−７−イル）メタノールＡの酸化は、キノリン−７−カルバルデヒド誘導体Ｆを与える。
【００８１】
（ｂ）エタノール／酢酸、エタノール／塩酸水溶液、または１，２−ジクロロエタン／酢酸のような溶媒系中、０〜２０℃で、適切なアミンおよびホウ水素化物試薬、たとえばホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた、Ｆの還元的アミノ化は、（４−クロロキノリン−７−イル）メチルアミンＫを与える。
【００８２】
（ｃ）Ｋを適切なアミンと反応させてＩＦを生成する反応は、上記のとおりのＢからのＩＡの合成と同様にして実施する。
【００８３】
これに代えて、ＩＦは、二酸化マンガンによる酸化（段階ａによる）、次いで還元的アミノ化（段階ｂによる）によって、アルコールＩＢから合成してもよい。
【００８４】
【化１２】
2005508923.tif 000009
【００８５】
Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである。
【００８６】
キノリン誘導体ＩＨ（Ｒ20＝アミノ、アルコキシ）は、触媒系、および下記のとおりの塩基の存在下での、適切なアミン（Ｒ5−ＮＨ−Ｒ6）またはアルコール（Ｒ43−ＯＨ）との交差カップリング反応によって、６−ハロキノリン誘導体ＩＧから製造することができる（スキーム６）：
【００８７】
（ａ）Ｒ20＝アルコキシの場合、交差カップリング反応は、銅触媒系、たとえば１，１０−フェナントロリンあり、またはなしのヨウ化銅、および塩基、たとえばナトリウムtert−ブチラートまたは炭酸セシウムを、溶媒としてのアルコールＲ43−ＯＨ中でか、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、かつ高い温度で用いるウルマン法〔Synthesis, 1998, 1599またはOrg. Lett. 2002, 4, 973〕、あるいはパラジウム触媒系、たとえばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル〔Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ〕を、トルエンのような溶媒中、約５０〜１００℃で用いるBuchwald法〔J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395〕のいずれかによって実施する。
【００８８】
（ｂ）Ｒ20＝アミノの場合、転換は、酢酸パラジウム（II）および２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のような適切な触媒系および塩基、たとえばナトリウムtert−ブチラートの存在下、トルエンのような溶媒中、２０〜１１０℃でのBuchwald交差カップリング反応によって達成する〔J. Org. Chem. 1996, 61, 7240〕。
【００８９】
【化１３】
2005508923.tif 000010
【００９０】
Ｒ20は、アルコキシまたはアミノであり；Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ43は、アルキルである。
【００９１】
キノリン誘導体ＩＫは、スキーム７に従って、２−クロロキノリン誘導体ＩＪおよび適切なアミンから、ＢからのＩＡの合成と同様にしてか、または上記のとおりのＩＧからのＩＨの合成と同様にしてのBuchwald交差カップリング反応によるかのいずれかで、製造することができる。
【００９２】
【化１４】
2005508923.tif 000011
【００９３】
一般式ＩＬのキノリン−７−カルボン酸エステル誘導体は、上記のとおり、ＣからＥへの合成と同様にして、化合物Ｇからカルボニル化によって製造することができる。そうして、エステルＩＬは、上記のとおり、ＥからＡへの合成と同様にして、水素化物還元によってアルコールＩＢへと転換することができる。
【００９４】
【化１５】
2005508923.tif 000012
【００９５】
Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；Ｒaは、メチルまたはエチルであり；Ｘは、離脱基、好ましくはＩまたはＯＳＯ2ＣＦ3である。
【００９６】
４−クロロキノリンＣの製造は、スキーム９および１０に示され、当技術に公知の方法による、式Ｌの３−ハロアニリンまたは３−ベンジルオキシアニリンの合成を含む〔全体的な総説についてはG. Jones, "The chemistry of heterocyclic compounds, vol. 32: Quinolines" Part I, J. Wiley and Sons, London, 1977を参照されたい〕。
【００９７】
式Ｃ１による４−クロロキノリンを製造するには、３−ハロアニリンまたは３−ベンジルオキシアニリン（Ｌ）を、キノリンのＣ（２）における置換基Ｒcの性質に応じて、下記のとおり変換する：
【００９８】
（ａ）Ｒc＝Ｈ：１４０〜１５０℃でのジアルキルエトキシメチレンマロナートとの縮合が中間体Ｍ１を生成して、これを、Dowtherm（登録商標）Ａまたはジフェニルエーテルのような高沸点溶媒中で約２５０℃に加熱しての、１当量のアルコール（Ｒa−ＯＨ）の除去の下に環化する。こうして得られた４−キノロン−３−カルボン酸エステルを、鹸化し（水酸化ナトリウム水溶液、還流）、Dowtherm（登録商標）Ａまたはジフェニルエーテルのような溶媒中での熱的条件下（約２５０℃）で脱カルボキシル化して、４−キノロンＮ１を得る（スキーム９）。
【００９９】
（ｂ）Ｒc＝アルキル：シクロヘキサンを還流し、反応の際に生成された水を共沸除去しつつ、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、適切なβ−ケトエステルと縮合させることが、中間体Ｍ２を与える。１当量のアルコール（Ｒa−ＯＨ）の除去の下での、その後の閉環は、Dowtherm（登録商標）Ａのような高沸点溶媒中で約２５０℃に加熱すると達成されて、４−キノロンＮ１を与える（スキーム９）。
【０１００】
こうして生成されたキノロンＮ１の４−クロロキノリンＣ１への転換は、たとえば、酸化塩化リンを用い、かつ場合により、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、約５０℃で達成する（スキーム９）。
【０１０１】
【化１６】
2005508923.tif 000013
【０１０２】
Ｒaは、メチルまたはエチルであり；Ｒbは、アルキルであり；Ｒcは、Ｈまたはアルキルであり；Ｘは、Ｉ、ＯＣＨ2ＰｈまたはＢｒ、好ましくはＩまたはＯＣＨ2Ｐｈである。
【０１０３】
式Ｃ２の２，４−ジクロロキノリンを製造するには、２当量の３−ハロアニリンまたは３−ベンジルオキシアニリン（Ｌ）を、高い温度（約２１０℃）、および放出される２当量のアルコール（Ｒa−ＯＨ）の連続除去の条件下で、１当量のジアルキルマロナートと縮合させる。ジアニリド中間体Ｍ３を、塩化アルミニウムおよび塩化ナトリウムの融成物中で約２５０℃に加熱しつつ環化して、一般式Ｎ２の４−ヒドロキシ−２−キノロンを与える。最後に、ＰＯＣｌ3による塩素化は、２，４−ジクロロキノリンＣ２を生成する（スキーム１０）。
【０１０４】
これに代えて、２，４−ジクロロキノリンＣ２は、アニリンＬ、マロン酸およびＰＯＣｌ3から１段階で合成することもできる〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, 2747〕。
【０１０５】
【化１７】
2005508923.tif 000014
【０１０６】
Ｒaは、メチルまたはエチルであり；Ｘは、Ｉ、ＯＣＨ2ＰｈまたはＢｒ、好ましくはＩまたはＯＣＨ2Ｐｈである。
【０１０７】
Ｃ（７）位にベンジルオキシ基を有するキノリン誘導体Ｃ３またはＧ１は、スキーム１１に概略を示した２段階の順序を経由して、それぞれ、対応するキノリン−７−イルトリフラートＣ４およびＧ２に転換することができる。
【０１０８】
（ａ）Ｃ３またはＧ１のベンジルエーテル部分を、たとえば、ルイス酸（好ましくはジクロロメタン中約０℃での塩化チタン(IV)）を用いてか、または還元的に（メタノールなどの溶媒中の、たとえば活性炭担持パラジウムのような適切な触媒の存在下での水素化による）かして切断して、対応するキノリン−７−オールを与える。
【０１０９】
（ｂ）キノリン−７−オール中間体を、ジクロロメタンのような溶媒中約−２０℃で、適切な試薬、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、対応するトリフラートＣ４またはＧ２に転換する。
【０１１０】
適切なアミンとのＣ３の、Ｇ１を生成する反応は、上記のとおりのＢからのＩＡの合成と同様にして実施する。
【０１１１】
【化１８】
2005508923.tif 000015
【０１１２】
Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである。
【０１１３】
式Ｉの化合物から薬学的に許容され得る塩への転換は、無機酸、たとえば、塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；またはたとえば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸によるそのような化合物の処理によって、実施することができる。
【０１１４】
式Ｉの化合物から薬学的に用い得るエステルまたはアミドへの転換は、たとえば、分子中に存在する適切なアミノまたはヒドロキシル基を、酢酸のようなカルボン酸、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）もしくはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合試薬で処理して、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを生成することによって、実施することができる。
【０１１５】
好適な中間体は、下記のとおりである：
ａ）  ４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステル；
ｂ）  （４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
ｃ）  ４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−カルバルデヒド；
ｄ）  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボニトリル；
ｅ）  ４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステル；
ｆ）  ２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルバルデヒド；
ｇ）  ２，４−ジクロロ−７−ヨード−６−メチル−キノリン；
ｈ）  ２，４−ジクロロ−６−メチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステル；
ｉ）  （４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
ｊ）  （４−クロロ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
ｋ）  ４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−カルバルデヒド；
ｌ）  ７−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キノリン；
ｍ）  トリフルオロ−メタンスルホン酸  ６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルエステル。
【０１１６】
治療活性物質として用いるための上記の式Ｉの化合物は、本発明のさらに一つの目的である。
【０１１７】
ＮＰＹ受容体に関連する障害によって生じる疾病の予防および治療向けの医薬を製造するための、特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の予防および治療向けの医薬を製造するための上記化合物も、本発明の目的である。
【０１１８】
同様に、本発明の一つの目的は、上記の式Ｉの化合物と、治療上不活性である担体とを含有する製剤組成物も、本発明の目的である。
【０１１９】
本発明の目的は、医薬、特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の治療および予防向けの医薬を製造するための、上記化合物の使用でもある。
【０１２０】
本発明のさらに一つの目的は、記載された方法の一つに従って製造された化合物を含む。
【０１２１】
本発明のさらに一つの目的は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症を治療および予防する方法であって、有効量の上記化合物を投与することによる方法である。
【０１２２】
本発明のさらに一つの態様によれば、肥満症の処置を必要とするヒトを処置する方法であって、治療有効量の式Ｉによる化合物、および治療有効量のリパーゼ阻害剤を該ヒトに投与することを含む方法、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法が提供される。また、本発明の主題は、記載された方法であって、投与が同時であるか、別個であるか、または逐次的である方法でもある。
【０１２３】
本発明のさらに好適な実施態様は、リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満症の治療および予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用であって、特に好ましくは該リパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。
【０１２４】
式Ｉの化合物を製造するための好適な方法は、下記の反応の一つを含む：
【０１２５】
（ａ）式Ｑ１で示される化合物を、式Ｑ２で示されるアミンの存在下で反応させて、式Ｑ３で示される化合物を得る：
【０１２６】
【化１９】
2005508923.tif 000016
【０１２７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕；
【０１２８】
（ｂ）式Ｈで示される化合物を、過酸化水素の存在下で反応させて、式ＩＤで示される化合物を得る：
【０１２９】
【化２０】
2005508923.tif 000017
【０１３０】
〔式中、Ｒ2およびＡ1は、上記請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
【０１３１】
（ｃ）式ＩＥで示される化合物を、水素化物の存在下で反応させて、式ＩＦで示される化合物を得る：
【０１３２】
【化２１】
2005508923.tif 000018
【０１３３】
〔式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＡ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
【０１３４】
（ｄ）式ＩＪで示される化合物を、対応するアミンＨＮＲ′Ｒ″の存在下で反応させて、式ＩＫで示される化合物を得る：
【０１３５】
【化２２】
2005508923.tif 000019
【０１３６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選ばれるか、またはＲ′およびＲ″は、それらが結合しているＮ原子とともに、独立して、アルキルおよびアルコキシから選ばれる１個またはそれ以上の置換基で場合により置換された、五ないし十員の複素環を形成し、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕。
【０１３７】
治療活性物質として用いるための上記の式Ｉの化合物は、本発明のさらに一つの目的である。
【０１３８】
ＮＰＹ受容体に関連する障害によって生じる疾病の予防および治療向けの医薬を製造するための、特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の予防および治療向けの医薬を製造するための上記化合物も、本発明の目的である。
【０１３９】
同様に、本発明の一つの目的は、上記の式Ｉの化合物と、治療上不活性である担体とを含有する製剤組成物も、本発明の目的である。好ましいのは、治療有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、該組成物である。特に好ましいのは、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、上記組成物である。
【０１４０】
本発明の目的は、医薬、特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の治療および予防向けの医薬を製造するための、上記化合物の使用でもある。
【０１４１】
本発明のさらに一つの目的は、記載された方法の一つに従って製造された化合物を含む。
【０１４２】
本発明のさらに一つの目的は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症を治療および予防する方法であって、有効量の上記化合物を投与することによる方法である。
【０１４３】
本発明のさらに一つの態様によれば、肥満症の処置を必要とするヒトを処置する方法であって、治療有効量の式Ｉによる化合物、および治療有効量のリパーゼ阻害剤を該ヒトに投与することを含む方法、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法が提供される。また、本発明の主題は、記載された方法であって、投与が同時であるか、別個であるか、または逐次的である方法でもある。
【０１４４】
本発明のさらに一つの好適な実施態様は、リパーゼ阻害剤による治療も受けている患者の肥満症の治療および予防向けの医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用であって、特に好ましくは該リパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。
【０１４５】
アッセイ手順
マウスＮＰＹ５受容体ｃＤＮＡのクローニング：
マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）受容体をコードしている完全長ｃＤＮＡを、刊行された配列に基づいて設計された特異的なプライマー、およびＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（Stratagene）を用いて、マウス脳ｃＤＮＡから増幅した。増幅生成物を、ＥｃｏＲ１およびＸｈｏＩ制限部位を用いて、哺乳動物の発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローニングした。陽性クローンを配列決定し、刊行された配列をコードしている一クローンを、安定的な細胞クローンの生成について選別した。
【０１４６】
安定なトランスフェクション：
ヒトの胚性腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞に、ｍＮＰＹ５ＤＮＡ１０μgを、リポフェクトアミン試薬（Gibco BRL）を製造者の指示に従って用いてトランスフェクションした。トランスフェクションの２日後、ゲネチシン（geneticin）選別（１mg/ml）を開始し、いくつかの安定クローンを単離した。一クローンをさらに用いて、薬理学的特性記述を実施した。
【０１４７】
放射性リガンド競合結合：
組換えマウスＮＰＹ５受容体（ｍＮＰＹ５）を発現するヒト胚性腎臓２９３細胞（ＨＥＫ２９３）を、低張トリス緩衝液（５mM、pH７．４、１mMＭｇＣｌ2）中での３回の凍結／融解周期によって破壊し、均質化し、７２，０００ｘgで１５分間遠心分離した。ペレットを、２５mMＭｇＣｌ2および２５０mMショ糖を含有する７５mMトリス緩衝液（pH７．４）、０．１mMフッ化フェニルメチルスルホニル、ならびに０．１mM１，１０−フェナントロリンで２回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁させ、アリコートとして−８０℃で貯蔵した。Lowryの方法に従い、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準に用いて、タンパク質を決定した。
【０１４８】
放射性リガンド競合結合アッセーは、タンパク質５μg、１００pMの〔125Ｉ〕標識化ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、および増加する量の非標識化試験化合物を含有するＤＭＳＯ１０μlを含有する、２５mMＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７．４、２．５mMＣａＣｌ2、１mMＭｇＣｌ2、１％のウシ血清アルブミン、および０．０１％のＮａＮ3）２５０μl中で実施した。２２℃で１時間温置した後、結合および遊離リガンドを、ガラス繊維フィルター越しの濾過によって分離した。非特異的結合を、１μMの非標識化ＰＹＹの存在下で査定した。特異的結合は、結合全体と非特異的結合との差として定義した。ＩＣ50値は、〔125Ｉ〕標識化神経ペプチドＹの結合の５０％を置き換えるアンタゴニストの濃度として定義した。これは、結合データのlogit／log変換後の線形回帰分析によって決定した。
【０１４９】
本発明の代表的な化合物を試験化合物として用いた、前記の試験で得られた結果を、下記の表に示す：
【０１５０】
【表１】
2005508923.tif 000020
【０１５１】
上記のとおりの好適化合物は、１，０００nM未満のＩＣ50値を有し；より好適な化合物は、１００nM未満のＩＣ50値を有する。最も好適な化合物は、１０nM未満のＩＣ50値を有する。これらの結果は、前記の試験を用いて得られた。
【０１５２】
式Ｉの化合物、および薬学的に用い得るその塩、溶媒和物およびエステルは、医薬として（たとえば製剤調製品の形態で）用いることができる。この製剤調製品は、内科的に、たとえば経口的に（たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁液の形態で）か、経鼻的に（たとえば経鼻噴霧剤の形態で）か、または経直腸的に（たとえば坐薬の形態で）投与することができる。しかし、投与は、非経口的に、たとえば筋内または静脈内に（たとえば注射液の形態で）実施することもできる。
【０１５３】
式Ｉの化合物、および薬学的に用い得るその塩、溶媒和物およびエステルは、薬学的に不活性の無機または有機補助剤とともに、錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造向けに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等々を、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤のための、そのような補助剤として用いることができる。
【０１５４】
ソフトゼラチンカプセル剤に適する補助剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体物質および液体ポリオール等々である。
【０１５５】
溶液およびシロップ剤の製造に適する補助剤は、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等々である。
【０１５６】
注射液に適する補助剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等々である。
【０１５７】
坐薬に適するアジュバントは、たとえば、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半固体またくは液体ポリオール等々である。
【０１５８】
その上、該製剤調製品は、防腐剤、可溶化剤、増粘性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、遮蔽剤または酸化防止剤を含有することができる。治療上価値あるさらに他の物質を含有することもできる。
【０１５９】
本発明によれば、式Ｉの化合物、および薬学的に用い得るその塩、溶媒和物およびエステルは、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の予防と治療とに用いることができる。投与量は、幅広い限度内で変えることができ、当然、個々の症例のそれぞれにおける個別的必要条件に合わせることになる。一般的には、経口投与の場合、体重１kgあたり約０．１〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５〜４mg（たとえば１人あたり約３００mg）の日次投与量が、好ましくは、たとえば同じ量からなることができる、１〜３回の個別投与分に分割して、適切であると思われる。しかし、上に示した上限は、指示されることが示されたときは、上回り得ることが明らかである。
【０１６０】
以下、本発明を、限定的性格のない実施例によって例示する。
【実施例】
【０１６１】
例１
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１６２】
例２
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール：
ａ）  ４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−カルボニトリル：
４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン（ＥＰ４９７３７１）から例２２ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１６３】
（ｂ）４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボン酸エチルエステル
方法Ａ：８Mの塩化水素エタノール溶液（４ml）中の４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボニトリル（５２mg、０．２６mmol）の懸濁液を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物（５１mg、８０％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１６４】
方法Ｂ：エタノール（４００ml）中の４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリン（EP497371、２０．０g、６５．９mmol）、酢酸パラジウム（II）（７４０mg、３．３０mmol）、トリフェニルホスフィン（８６４mg、３．３０mmol）、およびトリエチルアミン（２０．０g、１９８mmol）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、５５℃で１３時間加熱した。冷却後、得られた溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物（１６．９g）を得て、これをそれ以上精製せずに用いた。明黄色の固体。
【０１６５】
（ｃ）（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Mの溶液、８０ml、８０mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（９０ml）中の４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボン酸エチルエステル（４．４２g、１７．７mmol）の溶液に滴加し、次いで、０℃で１時間撹拌した後、反応を、メタノール（４．５ml）、および１Mの酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１３５ml）の注意深い添加によって停止した。二相混合物を、３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって、標記化合物（２．６２g、７１％）を得た。乳白色固体、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝＝２０７．２（Ｍ+）。
【０１６６】
（ｄ）（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）メタノール
（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（７５０mg、３．６１mmol）を、ピロリジン（６．４２g、９０．３mmol）中で１６時間還流させた。次いで、ピロリジンの大部分を、減圧下で除去し、油状の残渣を、トルエンに溶解し、蒸発させ、得られた固体を、酢酸エチル中で摩砕し、濾過かつ乾燥して、標記化合物（７８５mg、９０％）を得た。明褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１６７】
例３
（４−アゼパン−１−イル−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール：
（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例２ｃ、１．００g、４．８２mmol）を、アゼパン（８．７９g、９０．３mmol）中、１２５℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を、分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。ＳｉＯ2越しのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５：５：０．１）によって、標記化合物（３２０mg、２５％）を得た。明黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１６８】
例４
３−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル、及びアゼパンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１６９】
例５
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７０】
例６
４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチルキノリン−７−イルメトキシ）ベンゾニトリル：
水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６５％の分散物、２２mg、０．５５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の（４−アゼパン−１−イル−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例３、１２０mg、０．４４mmol）および４−フルオロベンゾニトリル（５４mg、０．４４mmol）の混合物に加えた。５０℃で２時間加熱した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を、分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５：５）によって、標記化合物（１４４mg、８７％）を得た。明黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７１】
例７
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、３−トリフルオロメチルフェノール、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。薄茶色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７２】
例８
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、４−トリフルオロメチルフェノール、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７３】
例９
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン：
４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−カルバルデヒド（例１３ａ）、３−トリフルオロメチルアニリン、及びピロリジンから例１３ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７４】
例１０
２−メチル−７−フェノキシメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、フェノール、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７５】
例１１
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、３−トリフルオロメチルフェノール及びアゼパンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７６】
例１２
７−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、３−メトキシフェノール、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７７】
例１３
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕ベンゾニトリル：
（ａ）４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルバルデヒド：
方法Ａ：（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例２ｃ、５００mg、２．４１mmol）および二酸化マンガン（２．０９g、２４．１mmol）の混合物を、ジクロロメタン（１４ml）中で３．５時間還流した。冷却後、不溶性材料を、dicaliteパッド越しの濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物（４０３mg、８１％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１７８】
方法Ｂ：水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Mの溶液、０．６０ml、０．６０mmol）を、−２０℃で、ジクロロメタン（2ml）中の４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボニトリル（例２ａ、１００mg、０．４９mmol）の溶液に滴加した。２時間後、温度を０℃に到達させ、次いで、２時間後に、反応を、１Mの酒石酸ナトリウムカリウム水溶液の添加によって停止した。有機層を、分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル４：１、次いでジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（４０mg、３９％）を得た。
【０１７９】
（ｂ）４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕ベンゾニトリル
ホウ水素化ナトリウム（１０１mg、２．６８mmol）を、０℃で、エタノール（２ml）および酢酸（１ml）中の４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルバルデヒド（１０１mg、０．４９mmol）、３−トリフルオロメチルアニリン（７２mg、０．４５mmol）、硫酸ナトリウム（７０mg、０．４９mmol）および酢酸ナトリウム（１２１mg、１．４８mmol）の混合物に一部分ずつ加えた。反応混合物を、０℃で２時間、および室温で１時間撹拌し、次いで１Mの水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた材料（１６０mg）を、ピロリジン（０．９７ml、１３．７mmol）に溶解し、８０℃で１６時間加熱した。冷却後、溶液を、酢酸エチルと１Mの炭酸塩水性緩衝液（pH１０．３）とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル１：１、次いでジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、固体を得て、これをエーテル中で摩砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物（５８mg、３３％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１８０】
例１４
シュウ酸７−（２−メトキシフェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン：
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９７mg、０．４８mmol）を、室温で、ジクロロメタン（２．５ml）中の（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例２ｃ、１００mg、０．４８mmol）、トリフェニルホスフィン（１２６mg、０．４８mmol）、２−メトキシフェノール（６０mg、０．４８mmol）の溶液に滴加した。室温で２４時間振盪した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ピロリジン（１．３７g、１９．２mmol）に溶解し、８０℃で２３時間振盪した。冷却後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配し、有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、帯黄色の固体を得て、これを、エタノールに溶解し、シュウ酸の２０％エタノール溶液で処理した。沈澱を、濾過によって捕集し、乾燥して、標記化合物（９０mg、４３％）を得た。乳白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（〔Ｍ＋Ｈ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4〕+）。
【０１８１】
例１５７−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、２−フルオロフェノール、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１８２】
例１６
７−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンオキサレート：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、３−フルオロフェノール、及びピロリジンから例１４の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（〔Ｍ＋Ｈ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4〕+）。
【０１８３】
例１７
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ｏ−トリルオキシメチル−キノリンオキサレート
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、２−メチルフェノール、及びピロリジンから例１４の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（〔Ｍ＋Ｈ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4〕+）。
【０１８４】
例１８
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ｍ−トリルオキシメチル−キノリンオキサレート：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、３−メチルフェノール、及びピロリジンから例１４の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．４（〔Ｍ＋Ｈ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4〕＋）。
【０１８５】
例１９
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ｐ−トリルオキシメチル−キノリンオキサレート：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、４−メチルフェノール、及びピロリジンから例１４の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（〔Ｍ＋Ｈ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4〕+）。
【０１８６】
例２０
７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン：
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９７mg、０．４８mmol）を、室温で、ジクロロメタン（２．５ml）中の（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例２ｃ、１００mg、０．４８mmol）、トリフェニルホスフィン（１２６mg、０．４８mmol）および４−フルオロフェノール（５４mg、０．５４mmol）の溶液に滴加した。室温で２４時間振盪した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ピロリジン（１．３７g、１９．２mmol）に溶解し、８０℃で２３時間振盪した。冷却後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配し、有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（６６mg、４１％）を得た。乳白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１８７】
例２１
〔３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フェニル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１８８】
例２２
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸アミド：
（ａ）７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン
エタノール（２０ml）中の４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリン（EP497371、２．００g、６．５９mmol）の懸濁液を、ピロリジン（１．２８g、１８．０mmol）、ピリジン（０．２ml）およびヨウ化カリウム（５０mg、０．３０mmol）で逐次処理し、得られた混合物を２４時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣を、水（５０ml）に溶解し、２Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH１２に塩基性化した。沈澱を、濾過によって捕集し、水（２０ml）およびエーテル（２０ml）で洗浄し、乾燥して、標記化合物（１．９５g、８７％）を得た。乳白色固体、融点９９〜１０２℃。
【０１８９】
（ｂ）２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボニトリル（７２−３１８６）
アセトニトリル（１０ml）中の７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン（１．５０g、４．４３mmol）、シアン化カリウム（５７８mg、８．８７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５６mg、０．２２mmol）およびヨウ化銅（８５mg、０．４４mmol）の懸濁液を、９０分間還流した。冷却後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（７９１mg、７５％）を得た。明褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９０】
（ｃ）２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボン酸アミド
ジクロロメタン（１ml）中の２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボニトリル（１００mg、０．４２mmol）の溶液を、０℃で、３０％過酸化水素水溶液（０．５ml）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２９mg、８４μmol）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ml）で処理した。氷浴を取り外した後、二相混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、有機層を、分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール９：１）によって、標記化合物（６５mg、６０％）を得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９１】
例２３
４−アゼパン−１−イル−７−メトキシメチル−２−メチル−キノリン：
（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例３）及びヨードメタンから例２５の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９２】
例２４
２−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−４−ピロリジン−１−イルキノリン：
水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６５％の分散物、４０mg、１．０mmol）を、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン）メタノール（例２、１００mg、０．４１mmol）および塩酸４−クロロピリジン（６２mg、０．４１mmol）の混合物に加え、混合物を、９０℃で１８時間加熱した。次いで、もう一部分の水素化ナトリウム（４０mg）および塩酸４−クロロピリジン（６２mg）を加え、９０℃での撹拌を２４時間継続した。冷却後、反応混合物を、１Mの炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール９：１）によって、標記化合物（３２mg、２４％）を得た。黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９３】
例２５
４−アゼパン−１−イル−７−（２−メトキシエトキシメチル）−２−メチルキノリン：
水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６５％の分散物、１０mg、０．２５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の（４−アゼパン−１−イル−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例３、５０mg、０．１９mmol）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５mg、０．１９mmol）の溶液に加えた。５０℃で２２時間後、もう一部分の水素化ナトリウム（１０mg）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５mg）を加え、撹拌を１６時間続けた。次いで、反応混合物を、１Mの炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール９：１）によって、標記化合物（２０mg、３３％）を得た。黄色の油、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９４】
例２６
７−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン：
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）、４−メトキシフェノール、及びピロリジンから例２０の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９５】
例２７
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）ピロリジン−１−イルメタノン：
（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例２、２００mg、０．８０mmol）を、ピロリジン（２ml）中７０℃で４８時間加熱した。冷却後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１９：１）によって、標記化合物（１３４mg、５４％）を得た。明黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９６】
例２８
２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボン酸（４−シアノフェニル）アミド：
１，４−ジオキサン（０．５ml）中の２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボン酸アミド（５０mg、０．２０mmol）、４−ヨードベンゾニトリル（４５mg、０．２０mmol）、キサントホスxantphos（６．８mg、１２μmol）、炭酸セシウム（８９mg、０．２７mmol）および酢酸パラジウム（II）（１．８mg、８μmol）の懸濁液を、アルゴン下、５０℃で２２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（１８mg、２６％）を得た。明黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９７】
例２９
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−ピロリジン−１−イルメチルキノリン：
水素化アルミニウムリチウム（２０mg、０．５２mmol）を、テトラヒドロフラン（１ml）中の（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）ピロリジン−１−イルメタノン（例２７、８０mg、０．２６mmol）の溶液に加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、１Mの酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ml）および酢酸エチル（１０ml）を加えた。１５分後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール９：１）によって、標記化合物（３１mg、４１％）を得た。乳白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９８】
例３０
２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボン酸ブチルアミド：
（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例２、２００mg、０．８０mmol）を、ブチルアミン（２ml）中で６時間還流した。冷却後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１９：１）に付して、黄色の油を生成し、これを、ピロリジン（２ml）中７０℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（１０８mg、４３％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９９】
例３１
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２００】
例３２
２−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０１】
例３３
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０２】
例３４
ブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミン
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸ブチルアミド（例３０）から例２９の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の油状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０３】
例３５
２−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメトキシ）ベンゾニトリルおよび４−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメトキシ）ベンゾニトリルの混合物（１：１）：
標記化合物は、例６の全般的方法に従って、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）メタノール（例２）および２，４−ジフルオロベンゾニトリルから生成した。黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。得られた化合物は、たとえばクロマトグラフィーのような慣用の方法によって、分離することができる。
【０２０４】
例３６
３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び３，４−ジフルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０５】
例３７
３−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０６】
例３８
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び４−フルオロフタロニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０７】
例３９
５−ブロモ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．３，４２４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０８】
例４０
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び４−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０９】
例４１
５−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２，５−ジフルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１０】
例４２
２−クロロ−６−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１１】
例４３
３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２，３−ジフルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１２】
例４４
２−ヨード−６−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１３】
例４５
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１４】
例４６
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１５】
例４７
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１６】
例４８
３，５−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２，３，５−トリフルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１７】
例４９
５−メチル−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１８】
例５０
４−ブロモ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．４，４２４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１９】
例５１
４−クロロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２０】
例５２
３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２１】
例５３
５−クロロ−２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２２】
例５４
４−〔２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−７−イルメトキシ〕ベンゾニトリル
（ａ）４−（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イルメトキシ）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６５％の分散物、２２０mg、５．５０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例２ｃ、１．１０g、５．３０mmol）および４−フルオロベンゾニトリル（６４２mg、５．３０mmol）の溶液に加え、得られた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（１．２８g、７８％）を得た。黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２３】
（ｂ）４−〔２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−７−イルメトキシ〕ベンゾニトリル
１−メチルピロリジン−２−オン（１．５ml）中の４−（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イルメトキシ）ベンゾニトリル（１００mg、０．３２mmol）および１−メチルピペラジン（８１mg、０．８１mmol）の溶液を、１００℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（８０mg、６６％）を得た。明黄色の油、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２４】
例５５
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル：
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２）及び２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２５】
例５６
４−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イルキノリン−７−イルメトキシ）ベンゾニトリル：
ピペリジン（１ml）中の４−（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イルメトキシ）ベンゾニトリル（例５４ａ、１００mg、０．３２mmol）の溶液を、１００℃で２１時間加熱した。冷却後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール１９：１）によって、標記化合物（４０mg、３２％）を得た。明黄色のゴム状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２６】
例５７
（Ｓ）−４−〔４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル：
４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（例５４ａ）及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２７】
例５８
４−〔２−メチル−４−（４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル：
４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（例５４ａ）及び１−メチルホモピペラジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２８】
例５９
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）メタノール
ａ）  ４−クロロ−７−ヨード−２，６−ジメチルキノリン
３−ヨード−４−メチルアニリン（５０．０g、２１５mmol）およびトルエン−４−スルホン酸一水和物（４３０mg、２．１５mmol）の懸濁液を、シクロヘキサン（１００ml）中で２時間、形成される水をディーン−スタークトラップに捕集しつつ還流し、次いで、冷却した後、不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣をDowtherm（登録商標）Ａ（２５ml）に溶解し、熱したDowtherm（登録商標）Ａ（約２５０℃）に滴加した。１５分後、反応混合物を室温に到達させ、次いで、ヘプタン（１５０ml）を加え、沈澱を濾過によって捕集した。この材料を、酢酸エチル中で摩砕して、７−ヨード−２，６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オンと５−ヨード−２，６−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オンの１：１混合物（４６．４g）を得た。これらの異性体キノリンの塩素化を、例８８ｄの全般的方法に従って達成した。こうして得られた生成物混合物（４−クロロ−７−ヨード−２，６−ジメチルキノリンおよび４−クロロ−５−ヨード−２，６−ジメチルキノリン）のヘキサン／酢酸エチル９：１（１５０ml）中での再結晶化によって、標記化合物（７．５５g、１１％）を得た。明褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  ４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステル
４−クロロ−７−ヨード−２，６−ジメチル−キノリンから例２ｂ（方法Ｂ）の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｃ）  （４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール
４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステルから例２ｃの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｄ）  （２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール及びピロリジンから例２ｄの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２９】
例６０
４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３０】
例６１
２−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９）及び２−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３１】
例６２
｛２−メチル−４−〔（Ｓ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル〕キノリン−７−イル｝メタノール
ａ）  （Ｓ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中のＬ−プロリノール（１．００g、４．９４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（８３１mg、９．８７mmol）およびクロロギ酸ベンジル（８４３mg、４．９４mmol）で処理した。氷浴を取り外した後、反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（５ml）に溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２５g、１４．８mmol）およびトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（１．３７g、５．４３mmol）で処理し、室温で４８時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル３：１）によって、標記化合物（４５１mg、２９％）を得た。無色の液体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピロリジン
（Ｓ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４５mg、１．３９mmol）を、エタノール（９ml）に溶解し、１０％木炭担持パラジウム（１０mg）の存在下、大気圧および室温で水素化した。１６時間後、反応混合物を、ろ過助剤（フィルターエイド）越しに通過させ、蒸発させて、標記化合物（２５５mg、９９％）を得て、これを、それ以上精製せずに用いた。黒色の液体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｃ）  ｛２−メチル−４−〔（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル〕−キノリン−７−イル｝−メタノール
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）及び（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。橙色のガム状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３２】
例６３
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル
ａ）  ４−〔（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（RO4461847-000-001）
エタノール（３ml）中の４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルバルデヒド（例１３ａ、１８０mg、０．８７５mmol）の溶液に、４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１６３mg、０．８７５mmol）、２５％塩酸水溶液（１．５ml）およびホウ水素化ナトリウム（２０７mg、５．２５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと１Mの水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって、標記化合物（１２３mg、３７％）を得た。乳白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  ４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル
標記化合物は、例５６の全般的方法に従って、４−〔（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよびピロリジンから生成した。白色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３３】
例６４
（Ｓ）−〔１−（７−ヒドロキシメチル−２−メチルキノリン−４−イル）ピロリジン−２−イル〕メタノール
エタノール（１ml）中の｛２−メチル−４−〔（Ｓ）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル〕キノリン−７−イル｝メタノール（５０mg、０．１４mmol）およびトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（３９mg、０．１５mmol）の溶液を、５５℃で７２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと１Mの水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０：１０：０．１）によって、標記化合物（２５mg、６５％）を得た。黄色のガム状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３４】
例６５
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル
４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（例５４ａ）及びＬ−プロリノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３５】
例６６
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ａ）  ４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例５４ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル及びＬ−プロリノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３６】
例６７
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ａ）  ４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例５４ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル及びＬ−プロリノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３７】
例６８
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−フタロニトリル
ａ）  ４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）及び４−フルオロフタロニトリルから例５４ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−フタロニトリル
４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル及びＬ−プロリノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３８】
例６９
（Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル
ａ）  ２−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例２ｃ）及び２−フルオロベンゾニトリルから例５４ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル
２−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル及びＬ−プロリノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２３９】
例７０
４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２４０】
例７１
４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２４１】
例７２
（Ｓ）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）及び（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２４２】
例７３
（Ｒ）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）及び（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２４３】
例７４
（Ｓ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル塩酸塩
（Ｓ）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール（例７２）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（〔Ｍ−Ｃｌ〕+）。
【０２４４】
例７５
（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；塩酸塩
（Ｒ）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール（例７３）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（〔Ｍ−Ｃｌ〕+）。
【０２４５】
例７６
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；塩酸塩
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）及び（Ｓ）−３−エトキシピロリジン（ＥＰ４９６２７４）から例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製し、塩酸塩として単離した。白色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．４（〔Ｍ−Ｃｌ〕+）。
【０２４６】
例７７
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；塩酸塩
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；塩酸塩（例７６）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（〔Ｍ−Ｃｌ〕+）。
【０２４７】
例７８
（４−アゼパン−１−イル−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）及びアゼパンから例３の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２４８】
例７９
４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルギ酸塩
ａ）  ２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルバルデヒド
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）メタノール（例５９、１４０mg、０．５８５mmol）および二酸化マンガン（５０９mg、５．８５mmol）の混合物を、ジクロロメタン（３ml）中、室温で１６時間撹拌し、次いで、不溶性材料を、dicaliteパッド越しの濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物（１２２mg、８２％）を得た。黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  ４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルギ酸塩
２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルバルデヒド及び４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６３ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製し、ギ酸塩として単離した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．４（〔Ｍ−ＨＣＯＯ〕+）。
【０２４９】
例８０
（Ｓ）−１−（７−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）及び（Ｓ）−３−ピロリジノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５０】
例８１
（２−クロロ−６−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）メタノール
ａ）  Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ヨード−４−メチルフェニル）マロンアミド
マロン酸ジエチル（１６．０g、１００mmol）および３−ヨード−４−メチルアニリン（４６．６g、２００mmol）の混合物を、遊離したエタノールを蒸発させつつ、２１０℃で２０分間加熱した。冷却後、形成された固体を、熱エタノール（２００ml）中で摩砕して、標記化合物（４３．４g、８１％）を得た。明褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５１】
ｂ）  ４−ヒドロキシ−７−ヨード−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ヨード−４−メチルフェニル）マロンアミド（４３．４g、８１．３mmol）を、塩化アルミニウム（３２．５g、２４４mmol）および塩化ナトリウム（９．５０g、１６３mmol）の１５０℃の融成物に一部分ずつ加え、次いで、混合物を、２５０℃で２０分間加熱した。冷却後、形成された固体を、熱水に懸濁させ、濾過によって捕集した。この未精製材料を、熱した０．５M水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を、２５％塩酸水溶液で酸性化した。沈澱を、濾過によって捕集し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．８５g、２８％）を得た。明褐色固体、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．２（Ｍ+）。
ｃ）  ２，４−ジクロロ−７−ヨード−６−メチルキノリン
４−ヒドロキシ−７−ヨード−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．００g、６．６４mmol）およびオキシ塩化リン（phosphorus oxide chloride）（２０ml）の混合物を、２時間還流し、次いで、氷上に注ぎ、pH７に中和した。沈澱を、濾過によって捕集し、乾燥した。未精製生成物を、酢酸エチルに懸濁させ、不溶性材料を濾過によって分離し、濾液を蒸発させて、標記化合物（１．８０g、８０％）を得た。橙色の固体、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．９（Ｍ+）。
ｄ）  ２，４−ジクロロ−６−メチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステル
２，４−ジクロロ−７−ヨード−６−メチル−キノリンから例２ｂ（方法Ｂ）の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｅ）  （２−クロロ−６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール
２，４−ジクロロ−６−メチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステル及びピロリジンから例８２の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５２】
例８２
（４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチルキノリン−７−イル）メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１M、４．９ml、４．９mmol）を、テトラヒドロフラン（１０ml）中の２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン−７−カルボン酸エチルエステル（例８１ｃ、２００mg、０．７０４mmol）の溶液に一部分ずつ加え、次いで、２０分後、２．５Mの硫酸マグネシウム水溶液（２ml）の添加によって、反応を停止した。数秒後に形成された沈澱を、濾過によって除去し、濾液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣（（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン−７−イル）メタノール）を１−メチルピロリジン−２−オン（３ml）に溶解し、次いで、アゼパン（３４９mg、３．５２mmol）および塩化リチウム（１１９mg、２．８２mmol）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え、溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって、標記化合物（１４２mg、６６％）を得た。乳白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５３】
例８３
（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル塩酸塩
ａ）  ４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）及び４−フルオロベンゾニトリルから例５４ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル塩酸塩
４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル及び（Ｓ）−３−ピロリジノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．５（〔Ｍ−Ｃｌ〕+）。
【０２５４】
例８４
（Ｓ）−４−〔４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチルキノリン−７−イルメトキシ〕ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６５％の分散物、１２mg、０．３０mmol）を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチルキノリン−７−イルメトキシ〕ベンゾニトリル塩酸塩（例８３、５８mg、０．１４mmol）の溶液に加え、次いで、１０分後に、ヨードメタン（２２mg、０．１６mmol）を加えた。９０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を、さらに９０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと１Mの水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０：１０：０．２５）によって、標記化合物（２７mg、４９％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５５】
例８５
（Ｓ）−１−〔２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）キノリン−４−イル〕ピロリジン−３−オール塩酸塩
ａ）  ４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）キノリン
ジクロロメタン（３ml）およびトルエン（３ml）中の（４−クロロ−２，６−ジメチルキノリン−７−イル）メタノール（例５９ｃ、３００mg、１．３５mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３４２mg、４．０６mmol）およびトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（３７４mg、１．４９mmol）の溶液を、室温で３日間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって、標記化合物（２４３mg、５９％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−１−〔２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−３−オール塩酸塩
４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン及び（Ｓ）−３−ピロリジノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製し、塩酸塩として単離した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．４（〔Ｍ−Ｃｌ〕+）。
【０２５６】
例８６
（Ｓ）−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン
（Ｓ）−１−〔２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−３−オール塩酸塩（例８５）及びヨードメタンから例８４の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。無色のガム状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５７】
例８７
（６−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）メタノール
ａ）  ４−クロロ−７−ヨード−６−メトキシ−２−メチルキノリン
標記化合物は、例５９ａの全般的方法に従って、３−ヨード−４−メトキシアニリンから生成し〔J. Chem. Soc., Perkin 2 1980, 832〕、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって、異性体の４−クロロ−５−ヨード−６−メトキシ−２−メチルキノリンから分離した。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５８】
ｂ）  ４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステル
４−クロロ−７−ヨード−６−メトキシ−２−メチル−キノリンから例２ｂ（方法Ｂ）の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｃ）  （４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール
４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステルから例２ｃの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．２（Ｍ+）。
ｄ）  （６−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール
（４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール及びピロリジンから例２ｄの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２５９】
例８８
（６−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イル）メタノール
ａ）  ７−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−ヨード−４−メチルアニリン（１０．０g、４２．９mmol）およびジエチルエトキシメチレンマロナート（１２．４g、５７．２mmol）の混合物を、１５０℃で８０分間加熱し、遊離したエタノールを蒸発させた。冷却後、Dowtherm（登録商標）Ａ（５０ml）を加え、次いで、混合物を２５０℃で７５分間加熱した。室温まで冷却した後、ヘプタン（５０ml）を加え、沈澱を濾過によって捕集した。その後、未精製物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０ml）中および７０％エタノール水溶液（２ｘ３００ml）中で摩砕して、標記化合物（８．３０g、５４％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６０】
ｂ）  ７−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
２Mの水酸化ナトリウム水溶液（８０ml）中の７−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８．３０g、２３．２mmol）の懸濁液を、還流にて２時間加熱した。冷却後、得られた溶液を、２５％塩酸水溶液で酸性化した。沈澱を、濾過によって捕集し、乾燥して、標記化合物（７．５６g、９９％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．９（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
ｃ）  ７−ヨード−６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
活溌に撹拌しつつ、７−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（６．５０g、１９．８mmol）を、２５０℃のDowtherm（登録商標）Ａ（１２０ml）に滴加し、次いで、混合物をさらに９０分間撹拌した。冷却後、ヘプタン（１７０ml）を加え、沈澱を濾過によって捕集した。未精製物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）中で摩砕して、標記化合物（５．１２g、９１％）を得た。乳白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｄ）  ４−クロロ−７−ヨード−６−メチルキノリン
７−ヨード−６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（５．１２g、１８．０mmol）、オキシ塩化リン（１４ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）の混合物を、６０℃で８０分間撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、２５％水酸化アンモニウム水溶液で注意深く中和した。懸濁液を、ジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物（５．３３g、９８％）を得た。明褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｅ）  ４−クロロ−６−メチルキノリン−７−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、例２ｂ（方法Ｂ）の全般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−６−メチルキノリンから得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｆ）  （４−クロロ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール
４−クロロ−６−メチル−キノリン−７−カルボン酸エチルエステルから例２ｃの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．３（〔Ｍ−Ｈ2Ｏ〕+、１００％）、２０７．２（Ｍ+，３４％）。
ｇ）  （６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール
（４−クロロ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール及びピロリジンから例２ｄの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６１】
例８９
（Ｓ）−〔４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチルキノリン−７−イル〕メタノール
（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）キノリン（例８６、５０mg、０．１４mmol）およびトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（３７mg、０．１５mmol）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと１M水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０：１０：０．２５）によって、標記化合物（２６mg、６７％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６２】
例９０
４−（（Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン
（Ｓ）−１−〔２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−３−オール塩酸塩（例８５）及び（ブロモメチル）シクロプロパンから例８４の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。無色のガム状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６３】
例９１
４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）キノリン
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６６mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン（２ml）中の（４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチルキノリン−７−イル）メタノール（例８２、１００mg、０．３３mmol）、３−トリフルオロメチルフェノール（５３mg、０．３３mmol）およびトリフェニルホスフィン（８６mg、０．３３mmol）の溶液に室温で滴加し、次いで、２時間後、酢酸エチルを加え、溶液を、１M水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって、標記化合物（１１８mg、８０％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４９．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６４】
例９２
（Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシピロリジン−１−イル）−２−メチルキノリン−７−イルメチル〕アミノ｝ベンゾニトリル
ａ）  ４−〔（４−クロロ−２−メチルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕ベンゾニトリル
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７４mg、０．３４mmol）を、１，２−ジクロロエタン（０．５ml）中の４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルバルデヒド（例１３ａ、５０mg、０．２４mmol）、４−アミノベンゾニトリル（２９mg、０．２４mmol）および酢酸（８８mg、１．５mmol）の溶液に加え、次いで、１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと２M水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって、標記化合物（４８mg、６４％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
４−〔（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル及び（Ｓ）−３−エトキシピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６５】
例９３
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル
４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（例５４ａ）及び（Ｓ）−３−エトキシピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６６】
例９４
（Ｓ）−〔４−（３−（シクロプロピルメトキシ）−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール
４−（（Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−キノリン（例９０）から例８９の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６７】
例９５
Ｎ−〔４−アゼパン−１−イル−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン−２−イル〕−メチル−アミン
４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−キノリン（例９１）及びメチルアミンから例９６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６８】
例９６
〔４−アゼパン−１−イル−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）キノリン−２−イル〕ジメチルアミン
４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）キノリン（例９１、５６mg、０．１３mmol）および３３％ジメチルアミンエタノール溶液（４ml）の混合物を、密封した管内で、マイクロ波照射を用い、１５７℃で２時間加熱した。冷却後、得られた溶液を、ジクロロメタンと２Mの水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７．５：２．５：０．２）によって、標記化合物（４５mg、７９％）を得た。乳白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２６９】
例９７
（４−アゼパン−１−イル−２−ジメチルアミノ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール
（４−アゼパン−１−イル−２−クロロ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例８２）及びジメチルアミンから例９６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７０】
例９８
（Ｓ）−４−〔４−（３−（シクロプロピルメトキシ）−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル
（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル塩酸塩（例８３）及び（ブロモメチル）シクロプロパンから例８４の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７１】
例９９
４−（６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
（６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例８８）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７２】
例１００
４−（４−アゼパン−１−イル−２−ジメチルアミノ−６−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
（４−アゼパン−１−イル−２−ジメチルアミノ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例９７）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。オフホワイトの固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７３】
例１０１
４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル
ａ）  ４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−カルバルデヒド
（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例５９ｃ）から例１３ａ（方法Ａ）の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  ４−〔（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル
４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−カルバルデヒド及び４−アミノベンゾニトリルから例９２ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｃ）  ４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル
４−〔（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル及びピロリジンから例５６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７４】
例１０２
（Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
４−〔（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル（例１０１ｂ）及び（Ｓ）−３−エトキシピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７５】
例１０３
４−（６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（６−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール（例８８）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７６】
例１０４
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イル〕−メタノール
（４−クロロ−６−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール（例８８ｆ）及び（Ｓ）−３−エトキシピロリジンから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７７】
例１０５
（Ｓ）−４−｛〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
４−〔（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル（例１０１ｂ）及びＬ−プロリノールから例５４ｂの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の泡状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７８】
例１０６
４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルメチル）メチルアミノ〕ベンゾニトリル
ａ）  ４−〔（４−クロロ−２，６−ジメチルキノリン−７−イルメチル）メチルアミノ〕ベンゾニトリル
ヨードメタン（４６mg、０．３３mmol）を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−〔（４−クロロ−２，６−ジメチルキノリン−７−イルメチル）アミノ〕ベンゾニトリル（例１０１ｂ、７０mg、０．２２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で１時間、かつ室温で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと１Mの水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル２：１、次いで１：１）によって、標記化合物（６３mg、８６％）を得た。白色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  ４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾニトリル
４−〔（４−クロロ−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル）−メチル−アミノ〕−ベンゾニトリル及びピロリジンから例５６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２７９】
例１０７
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イル〕−メタノール（例１０４）及び４−フルオロベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２  （〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２８０】
例１０８
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；塩酸塩
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イル〕−メタノール（例１０４）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例６の一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．４（〔Ｍ−Ｃｌ〕+）。
【０２８１】
例１０９
ａ）  （Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−カルバルデヒド
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イル〕−メタノール（例１０４）から例７９ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。暗緑の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  （Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−カルバルデヒド及び４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから例９２ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明褐色のガム状物、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２８２】
例１１０
（Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−キノリン−７−カルバルデヒド（例１０９）及び４−アミノベンゾニトリルから例９２ａの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。白色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２８３】
例１１１
６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
ａ）  ４−ブロモ−３−メトキシフェニルアミン
水（１．５L）およびＭｅＯＨ（１L）中の鉄粉（４０．８g、０．７３０mol）、塩化アンモニウム（６４．７g、１．２１mol）および２−ブロモアニソール（５０g、０．２１５mol）の懸濁液を、７５℃で終夜撹拌した。固体を濾去し、液体を、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物４３．１gを得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｂ）  ５−アミノ−２−ブロモフェノール
ジクロロメタン（１．２L）中の４−ブロモ−３−メトキシフェニルアミン（３７．６g、０．１８６mol）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（９６g、０．２６０mol）の懸濁液を、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（５２０ml、０．５２１mol）中１Mの三塩化ホウ素の溶液を、２０分以内に滴加した。氷浴を取り外した。３時間後、反応混合物を氷水（４．５kg）上に注いだ。有機層を水で抽出した。併せた水層を、ジクロロメタンで洗浄した。炭酸水素ナトリウムを用いて、pHを９に調整した。塩化ナトリウムを、飽和するまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体を、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。標記化合物３５．２gを得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｃ）  ３−ベンジルオキシ−４−ブロモフェニルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ml）中の５−アミノ−２−ブロモフェノール（３５．２g、０．１８７mol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２．９g、０．２０４mol）を加えた。１５分後、塩化ベンジル（２５．５ml、０．２２２mol）を２分以内に加えた。反応物を、４時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、食塩水および水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。標記化合物５５．６gを得た。黒色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｄ）  ３−（３−ベンジルオキシ−４−ブロモフェニルアミノ）ブタ−２−エン酸エチルエステル
シクロヘキサン中の３−ベンジルオキシ−４−ブロモフェニルアミン（５５．７g、０．１６８mol）およびアセト酢酸エチル（２３．４ml、０．１８５mol）の混合物に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（０．３２０g、１．６８mmol）を加えた。反応混合物を６時間還流し、水を共沸除去した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物６９．６gを得た。黒色の油、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｅ）  ７−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−オール
Dowtherm（登録商標）Ａ（３２０ml）を２５０℃に加熱し、次いで、Dowtherm（登録商標）Ａ（１２０ml）中の３−（３−ベンジルオキシ−４−ブロモフェニルアミノ）ブタ−２−エン酸エチルエステル（５５．５g、９９．５mmol）の溶液を、徐々に加えた。反応混合物を２５０℃で１６分間加熱し、エタノールを蒸留によって捕集した。混合物を、冷却し、ヘキサン（１．５L）で希釈し、濾過した。固体を、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。標記化合物７３．０gを得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｆ）  ７−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−クロロ−２−メチルキノリン
７−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−オール（２５．０g、７２．６mmol）およびオキシ塩化リン（７０ml、０．７６４mmol）を、１３０℃で４０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。オキシ塩化リンを、高真空下で蒸発させた。氷水を加え、この溶液のpHを、水酸化アンモニウムで９に調整した。懸濁液をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を、減圧下で乾燥した。標記化合物２２．８gを得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｇ）  ７−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン
７−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−クロロ−２−メチルキノリン（１０．０g、２７．６mmol）およびピロリジン（４７ml、０．５６２mol）の混合物を、３時間還流した。混合物を冷却し、ピロリジンを高真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物６．９gを得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｈ）  ６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−オール
ジクロロメタン（７０ml）中の７−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン（２．３g、５．７９mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ジクロロメタン（４８．６ml、４８．６mmol）中１Mの四塩化チタン溶液を２０分以内に加えた。１時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、蒸発させた。標記化合物１．１３gを得た。黄色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｉ）  トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルエステル
ジクロロメタン（１．５ml）中の６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−オール（３５０mg、１．１４mmol）およびトリエチルアミン（０．１８９ml、２．６２mmol）の冷却した（−２５℃）溶液に、トリフルオロメチルスルホニル無水物（０．２９２ml、１．３７mmol）を２０分以内に加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を終夜撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物３４１mgを得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｊ）  ６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド（０．５ml）およびメタノール（０．４ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イルキノリン−７−イルエステル（１６０mg、０．３６４mmol）、トリエチルアミン（０．０３０μl、０．４mmol）、酢酸パラジウム（８mg、０．０３６mmol）およびビス（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６mg、０．０３９mmol）の懸濁液を、一酸化炭素雰囲気下で、６５℃に９０分間加熱した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物１２４mgを得た。褐色固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２８４】
例１１２
（６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール
６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（例１１１）から例２ｃの一般的な方法に従って標記化合物を調製した。明黄色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２８５】
例Ａ
式Ｉの化合物は、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として、それ自体は公知である方式で用いることができる：
【０２８６】
【表２】
2005508923.tif 000021
【０２８７】
例Ｂ
式Ｉの化合物は、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として、それ自体は公知である方式で用いることができる：
【０２８８】
【表３】
2005508923.tif 000022
【０２８９】
例Ｃ
下記の成分を含有する錠剤は、慣用の方式で製造することができる：
【０２９０】
【表４】
2005508923.tif 000023
【０２９１】
例Ｄ
下記の成分を含有するカプセル剤は、慣用の方式で製造することができる：
【０２９２】
【表５】
2005508923.tif 000024
【０２９３】
例Ｅ
注射液は、下記の組成を有することができる：
【０２９４】
【表６】
2005508923.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月27日(2004.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005508923.tif 000031
〔式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4または−ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合しているＮ原子とともに、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ原子を場合により含み、場合により、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換された、五ないし十員の複素環を形成し；
Ａ1は、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、テトラヒドロピラニルオキシアルキルおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環であり；
Ａ2は、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２】
Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノおよびシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素またはメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｏ−Ｒ4である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−ＮＲ5Ｒ6である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル；またはアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロゲン、ピロリジニルカルボニルおよびニトロから独立して選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5およびＲ6の一方が水素、アリールもしくはアルコキシアルキルであり、他方が水素もしくはアルキルであるか；またはＲ5およびＲ6が、それらが結合しているＮ原子とともに、ピロリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子を含む五ないし七員の飽和複素環であって、第二の窒素原子が場合により環内に存在し、該環がアルキルまたはアミノで場合により置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ1が、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピロリジンまたは〔１，４〕ジアゼパン環（これらは、アルキルまたはアミノで場合により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ2が−ＣＨ2−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；
２−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸ブチルアミド；
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル；
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；及び
（Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、下記の反応：
（ａ）式Ｑ１で示される化合物を、式Ｑ２で示されるアミンの存在下で反応させて、式Ｑ３で示される化合物を得る：
【化２】
2005508923.tif 000032
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕；
（ｂ）式Ｈで示される化合物を、過酸化水素の存在下で反応させて、式ＩＤで示される化合物を得る：
【化３】
2005508923.tif 000033
〔式中、Ｒ2およびＡ1は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
（ｃ）式ＩＥで示される化合物を、水素化物の存在下で反応させて、式ＩＦで示される化合物を得る：
【化４】
2005508923.tif 000034
〔式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＡ1は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
（ｄ）式ＩＪで示される化合物を、対応するアミンＨＮＲ′Ｒ″の存在下で反応させて、式ＩＫで示される化合物を得る：
【化５】
2005508923.tif 000035
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ′およびＲ″は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ′およびＲ″は、それらが結合しているＮ原子とともに、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で場合により置換された、五ないし十員の複素環を形成し、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕
の一つを含む方法。
【請求項１５】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹ受容体に関連する障害によって生じる疾病の予防および治療向けの医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む製剤組成物。
【請求項１８】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満症の治療および予防向けの医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満症を治療および予防するための製薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、およびリパーゼ阻害剤を含む、ヒトの肥満症の処置のための製薬組成物。
【請求項２２】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２１記載の製薬組成物。
【請求項２３】
同時に、別個に、または逐次的に投与するための、請求項２１または２２に記載の製薬組成物。
【請求項２４】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満症の治療および予防のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
治療有効量のリパーゼ阻害剤を更に含む、請求項１７記載の製剤組成物。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２６記載の製剤組成物。
【国際調査報告】
2005508923.tif 000036
2005508923.tif 000037
2005508923.tif 000038
2005508923.tif 000039