(57)【要約】物質の粒子の調製方法であって、第１の物質を含む第１の調合物を、第１の溶媒流および第２の溶媒流に接触させることにより、第１の物質の粒子を形成させる工程を含み、前記第１の溶媒流と第２の溶媒流はいずれも非超臨界状態にあり、前記方法はさらに、得られた混合物を第１の物質を第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離させる分離処理に供する工程を含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の粒子の調製方法であって、第１の物質を含む第１の調合物を、第１の溶媒流および第２の溶媒流に接触させることにより、第１の物質の粒子を形成させる工程であって、前記第１の溶媒流と第２の溶媒流はいずれも非超臨界状態にある工程と、得られた混合物を第１の溶媒流および第２の溶媒流から第１の物質を分離させる分離処理に供する工程とを含む方法。
【請求項２】
まず最初に、第１の調合物を第１の溶媒流に接触させて、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成し、次に、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を第２の溶媒流に接触させて、第１の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１の調合物を第１の溶媒流と第２の溶媒流の双方に同時に接触させて、第１の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第１の調合物、第１の溶媒流および第２の溶媒流を、第２の物質を含む第２の調合物に接触させることにより、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させる工程と、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質および第２の物質を第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離する工程とをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第１の調合物を第１の溶媒流に接触させて、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成し、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を第２の調合物および第２の溶媒流に接触させることにより、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質および第２の物質を第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離させる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を、第２の調合物と第２の溶媒流とに同時に接触させる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第２の調合物を第２の溶媒流に接触させて第２の調合物と第２の溶媒流との混合物を形成し、第２の調合物と第２の溶媒流との混合物を、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物に接触させることにより、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させる請求項５に記載の方法。
【請求項８】
第１の調合物を第１の溶媒流および第２の調合物に接触させて、第１の調合物と第２の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成し、次に、第１の調合物と第２の調合物と第１の溶媒流との混合物を第２の溶媒流に接触させてることにより、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させる請求項４に記載の方法。
【請求項９】
第１の調合物と、第２の調合物と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流とを、非超臨界状態にある第３の溶媒流と接触させることにより、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させる工程と、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質および第２の物質を第１の溶媒流、第２の溶媒流および第３の溶媒流から分離させる工程とをさらに含む請求項４乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
第１の調合物を第１の溶媒流と第２の溶媒流とに接触させて、第１の調合物と第１の溶媒流と第２の溶媒流との混合物を形成し、第２の調合物を第３の溶媒流に接触させて、第２の調合物と第３の溶媒流との混合物を形成し、第１の調合物と第１の溶媒流と第２の溶媒流との混合物を、第２の調合物と第３の溶媒流との混合物に接触させることにより、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第１の調合物は第１の調合物流を含む請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
第１の調合物および／または第１の溶媒流および／または第２の溶媒流は、界面活性剤を含む請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
第２の調合物は第２の調合物流を含む請求項４乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
第２の調合物は、界面活性剤を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第１の溶媒流の成分は、第２の溶媒流の成分と同じである請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
第１の溶媒流は、Ｃ１〜Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒を含む請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
第２の溶媒流は、Ｃ１〜Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒を含む請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
第１の調合物は有機溶媒を含む請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
第２の調合物は有機溶媒を含む請求項４乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
第２の物質は、香味料、香料、プラスチック、顔料、染料、生物活性化合物、および、安定剤、分散剤、界面活性剤、味増強添加剤または味マスキング添加剤、酸化防止剤および吸湿防止剤のいずれか１つの組み合わせから選ばれる添加剤から選択される請求項４乃至１０および１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
第１の物質は第２の物質とは異なる請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
第１の物質は、香味料、香料、プラスチック、顔料、染料および生物活性化合物、特に生物活性化合物から選ばれる請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
分離処理は、フィルタ上での物質の固体粒子の回収を含む請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の物質は、第１の溶媒および／または第２の溶媒に、不溶性であるか、または難溶性である請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の物質は、第１の溶媒および／または第２の溶媒に、不溶性であるか、または難溶性である請求項４乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
第１の調合物は第２の物質をさらに含む請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
第１の調合物は、２つ以上の溶液を配合してなる請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
物質の粒子の調製方法であって、第１の物質を含む第１の調合物を、第１の溶媒流に接触させることにより、第１の物質の粒子を形成させる工程であって、第１の溶媒流は非超臨界状態にあり、第１の溶媒流および／または第１の調合物は界面活性剤を含む工程と、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質を第１の溶媒流から分離させる工程とを含む方法。
【請求項２９】
非超臨界状態にある第１の溶媒を含む第１の溶媒源に接続された第１の入口と、非超臨界状態にある第２の溶媒を含む第２の溶媒源に接続された第２の入口と、第１の物質を含む第１の調合物に接続された第３の入口と、第１の溶媒および第２の溶媒から第１の物質を分離するための分離手段に接続可能な出口とを有する混合機を含む、物質の粒子を調製するための装置。
【請求項３０】
第１の溶媒および第２の溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４ハイドロフルオロカーボンを含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
明細書および図面を参照して本願に実質的に規定されている装置。
【請求項３２】
明細書および図面を参照して本願に実質的に記載されている方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子の製造に関する。詳細には、本発明は、制御粒径および／または規定結晶形状を有した粒子の製造に関するが、これに限定はされるものではない。
【背景技術】
【０００２】
多くの業界において、固体の粒状原料はその大きさと形状に関して厳格な仕様を満たすことが要求される。大きさと形状の範囲が極めて厳密に限定された非常に小さな粒子または結晶が要求されることもある。
【０００３】
食品業界においては、調製後の食料品全体に香味成分をより均一に分配するために、非常に小さく、狭い分布のメッシュサイズを有する固体粒状粉末として、原料を得ることが有益である場合もある。
【０００４】
染料や顔料などの形態の色に関連する業界では、懸濁液や溶液中の染料や顔料を塗料、印刷インクおよび布製印刷媒体全体により良好かつ均一に分配させるために、小さく、均一で、厳密に規定された粒状材料が必要とされている。
【０００５】
プラスチック業界でもまた、ポリスチレン、塩化ポリビニル、ポリアクリルアミドなどの様々な高分子材料の非常に小さな粒子が必要とされている。
結晶性材料には、互いに化学的に区別不可能であるかどうかに関わりなく、様々な形状または構造で存在できる能力である、多形性として知られる性質がある。結晶の形状または構造は、材料の特性に影響を与える場合もある。そのため、それらの原料の粒径（メッシュ）の制御に加えて、いくつかの業界では、類似の大きさを有する他の形状の結晶を厳密に除いた、非常に明確な形状の結晶が必要とされる。
【０００６】
化学および薬学業界においては、広範な用途に対して小粒子の需要が特に大きい。例えば、小粒径の成分および中間体は、易溶化、化学反応性の強化、および乾燥の容易化に有益である。
【０００７】
薬学業界では特に、薬物の調製において、粒径を制御した粒子を使用する必要性が高い。制御薬物送達システムを提供するために、いくつかの方法が使用されている。錠剤、粉剤または懸濁剤のいずれにしても、粒径と結晶形状は、摂取された薬剤の効能に影響を及ぼす重要な特性である。微結晶形状の小粒子は、表面積が大きいために、大きい粒子よりも迅速に吸収され、より迅速に働く。この逆も言える。したがって、薬剤の製造に使う粒子の大きさを制御することにより、有効成分の放出速度を制御することができる。
【０００８】
粒径制御は、例えば、捻挫や筋肉損傷の治療および治癒を加速させる手段として用いられる、唐辛子抽出物などの鎮痛剤や血管拡張剤を供給する際など、皮膚を通して薬物を送達するような状況においても重要である。坐剤は薬剤の投与に有用であることが分かっているが、その効力は活性薬剤の直腸粘膜透過能に依存している。ここ最近、薬学的に活性な化合物を含むか、または含浸した「皮膚パッチ剤」が、大きな有用性を有するのではないかという意見が盛んに聞かれる。現在、ホルモン交換治療パッチとニコチンパッチが広く用いられており、活性分子の経皮送達のための有効な手段となっている。
【０００９】
ある種の感冒薬などの、薬剤を持続的に送達することが望ましいいくつかの用途においては、治療効果を長時間持続させるために、様々な大きさの粒子の混合物を用いる。
固体粒子を製造するための伝統的方法としては、製粉または粉砕、凍結粉砕および噴霧乾燥が挙げられる。しかしながら、これらの方法には、材料の結晶形の破壊や、薬学的活性物質などの有効成分の分解の原因となりうる熱エネルギーの導入や、成分の酸化の原因となりうる空気への露出などの様々な不都合がある。
【００１０】
最近、超臨界流体、特に超臨界二酸化炭素を用いて固体粒子を製造する技術が多くの業界によって熱心に調査されている。
そうした技術は、超臨界状態（すなわち、自身の臨界温度（二酸化炭素の場合は３１℃）より高い温度にありかつ、自身の臨界圧力（二酸化炭素の場合、７４バール）より高い圧力にある流体）にある二酸化炭素などの流体が、物質を含んだ媒体と混合し、ほぼ同時にこれを分散させて抽出することにより、前記物質の小粒子を形成できるという特有の性質に依存している。この方法を用いて非常に小さい粒子を形成するためには、媒体中に物質（例えば活性薬学的物質）を含んでなる調合物流を、３００〜５００バールを超える圧力に耐えうるチャンバに送給する。このチャンバを、超臨界流体の臨界圧力を実質的に超える圧力まで加圧（例えば、二酸化炭素の場合は１００〜３００バール）するとともに、超臨界流体の臨界温度より高い温度（例えば、二酸化炭素の場合は４０〜６０℃）に維持する。調合物流を超臨界流体（例えば、４０〜６０℃の温度かつ１００〜３００バールの圧力の二酸化炭素）の高速流と接触させる。この高速の超臨界流体流は、調合物流と即座に混ざり、これを液滴に分解し、ほぼ同時に調合物流から媒体を抽出して、それまでに媒体によって保持されていた固体の粒子を形成する。
【００１１】
超臨界状態にある流体を用いることの大きな欠点のひとつとして、費用がかさむことがある。様々なチャンバ、ポンプ、ノズル、熱交換器などの全てが超高圧に耐え、超高圧下で機能できなければならないため、資本コストが膨大になる。さらに、好ましい超臨界流体の選択肢である二酸化炭素は、水の存在下では酸性である。したがって、超臨界二酸化炭素は、例えば、物質の結晶の水と反応することによって、物質のｐＨを許容できないほど低いレベルに下げてしまうこともある。したがって、その物質が酸性ｐＨにおいて不安定である場合には、超臨界二酸化炭素は使用できない。
【００１２】
超臨界状態にある流体、特に超臨界二酸化炭素の使用に関する上記の欠点を克服しようとする試みのなかで、制御粒径および／または明確な結晶形状を有する粒子を製造するために、例えば、アドバンスト  フィトニクス  リミテッド（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｙｔｏｎｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）による特許文献１に開示されるような、非超臨界状態にある流体を用いた代替の方法が研究されている。この特許出願に開示されている独特の方法は、物質と有機担体溶媒などの担体溶媒とを含む調合物を、非超臨界状態にある液化ハイドロフルオロカーボンと接触させることを包含している。適切には、担体溶媒は、物質を固体粒子として沈殿させるハイドロフルオロカーボン中で抽出される。この方法は、非超臨界状態にある流体を用いて制御粒径および／または明確な結晶形状を有した粒子を製造することに付随する問題を解決するいくらかの助けにはなったが、典型的には、許容される粒径の粒子を指定された回収点で製造するために、ハイドロフルオロカーボンと調合物とを長時間接触させる必要がある。これが、処理能力と、ひいては製法の実用可能性の低下を招いている。
【特許文献１】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ００／０４３５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、非超臨界状態にある流体を用いて固体粒子を製造することに伴う上記技術的な問題を解決することを模索したものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１の態様によれば、本発明は、物質の粒子の調製方法を提供し、該方法は、第１の物質を含む第１の調合物を、第１の溶媒流および第２の溶媒流に接触させることにより、第１の物質の粒子を形成する工程であって、第１の溶媒流および第２の溶媒流はいずれも非超臨界状態にある工程と、得られた混合物に対して、第１の溶媒流および第２の溶媒流から第１の物質を分離させる分離処理を行う工程とを含む。このような方法を、以後、本発明の方法と呼ぶ。
【００１５】
「第１の溶媒流および第２の溶媒流はいずれも非超臨界状態にある」という表現は、第１の溶媒流が、同時に自身の臨界温度および自身の臨界圧力以上になく、また、第２の溶媒流が、同時に自身の臨界温度および自身の臨界圧力以上にはないことを意味する。
【００１６】
本発明の方法は、固体粒子の製造、特に非超臨界状態にある溶媒流を用いた固体粒子の製造に伴う上記の技術的問題に対処するものである。意外にも、非超臨界状態にある溶媒流を用いて調合物から物質の小粒子を製造する際の主たる問題は、少なくとも部分的には、溶媒流が、担体溶媒の抽出に先立って調合物の担体溶媒と迅速に混合および／または分散できないことに起因していることを確認した。特に、溶媒流と調合物担体溶媒の効果的な分散が達成されていないと、物質の調合物から相当に大きい物質の粒子が沈殿してしまったり、および／または、例えば装置のフィルタなどの所望の回収点の後に沈殿が生じることにもなりうる。典型的には、非超臨界状態にある溶媒流に対して、調合物担体溶媒との分散および／または混合を促進するためには、溶媒流と調合物を比較的長時間混合する必要がある。我々は意外にも、物質を含む調合物を、いずれも非超臨界状態にある第１の溶媒流および第２の溶媒流に接触させることにより、非超臨界状態にある単一の溶媒流に調合物流を長い時間接触させるよりも、溶媒流と調合物担体溶媒との混合および／または分散が良好に促進されることを見いだした。さらに、溶媒流の調合物担体溶媒との混合および／または分散は、調合物担体溶媒が溶媒流に抽出される直前またはそれとほぼ同時に起こり得る。換言すると、本発明の方法は、非超臨界状態にある溶媒流と、調合物担体溶媒の双方の非常に小さい液滴を物理的に相互分散させることを大幅に促進することができる。
【００１７】
したがって、非超臨界状態にある溶媒流を用いた本発明の方法は、溶媒流を調合物流に比較的長い時間混合する必要なく、非超臨界状態にある単一の溶媒流を含む類似の方法に比べて、所望の回収点において相当に小さい物質粒子を形成するために用いることができる。したがって、非超臨界状態にある単一の溶媒流を含む類似の方法に比べて、処理能力を実質的に高めることができ、方法の実用可能性も大きい。
【００１８】
理論だけから見れば、非超臨界状態にある溶媒は、典型的には相当に比重が高く、表面張力が高く、拡散性が低いとされており、この低い拡散性のために、優れた分散性および混合性を示す超臨界状態にある溶媒流と比べて、他の溶媒との混合および／または分散が妨げられると考えられている。非超臨界状態にある２つの溶媒流を用いることにより、比重や表面張力などの調合物流の物理的性質が、溶媒流の物理的性質と類似するように変更されて、調合物と溶媒流とのより効果的な混合および分散が促進されると考えられている。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態によれば、第１の調合物をまず最初に第１の溶媒流と接触させて、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成し、次に第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を、第２の溶媒流と接触させて、第１の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を、分離処理に供して、第１の物質を第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離する。
【００２０】
我々は意外にも、第１の調合物と第１の溶媒流とを接触させて、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成する最初の接触によって、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物の、第２の溶媒流への混合および分散が促進されることを見いだした。さらに、調合物担体溶媒が第１の溶媒流および第２の溶媒流中に抽出される直前またはそれとほぼ同時に、第２の溶媒流が、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物と混合および分散することにより、第１の調合物を比較的長い時間溶媒流と混合する必要なく、所望の回収点において第１の物質の相当に小さい粒子を形成させることができる。
【００２１】
理論だけからみれば、第１の調合物流は第１の溶媒流との接触によって希釈され、その物理的性質が変更されているため、得られる混合物は第２の溶媒流と類似した比重および表面張力を有しており、これにより、第２の溶媒流とのより効率的な混合および分散を促進していると考えられる。第１の溶媒流による調合物の物理的性質の変更は、第２の溶媒流との混合の促進に最も大きな影響を与えるようである。
【００２２】
物質の粒子の形成を妨害するのに十分な量、あるいは部分的粒子形成を許容しながらも、調合物と第１の溶媒との結合流が、第２の溶媒流と効果的に混合および分散するのを促進するのに十分な量の第１の溶媒流と第１の調合物を接触させることが好ましい。
【００２３】
第１の溶媒流に接触させる第１の調合物の量は、とりわけ、調合物の第１の物質、調合物担体溶媒および第１の溶媒流の組成に依存する。第１の調合物と接触させる第１の溶媒流の好ましい量は、常套的な実験技術によって決定してもよい。特定の状況においては、１０倍体積を超える第１の溶媒流を第１の調合物と接触させてもよい。
【００２４】
好ましくは、１体積の第１の調合物を、１０体積以下の第１の溶媒流、より好ましくは７体積以下の第１の溶媒流、最も好ましくは５体積以下の第１の溶媒流と接触させる。
好ましくは、１体積の第１の調合物を、１体積以上の第１の溶媒流、より好ましくは２体積以上の第１の溶媒流、最も好ましくは３体積以上の第１の溶媒流と接触させる。
【００２５】
好ましくは、調合物と第１の溶媒との結合流を、２５体積以下の第２の溶媒流、より好ましくは２０体積以下の第２の溶媒流、最も好ましくは１５体積以下の第２の溶媒流と接触させる。
【００２６】
好ましくは、調合物と第１の溶媒との結合流を、８体積以上の第２の溶媒流、より好ましくは１０体積以上の第２の溶媒流、最も好ましくは１２体積以上の第２の溶媒流と接触させる。
【００２７】
同様に、第２の溶媒流と接触させる調合物と第１の溶媒との結合流の好ましい量も、常套的な実験技術によって決定することができる。
本発明の他の実施形態によれば、第１の調合物を、同時に第１の溶媒流および第２の溶媒流と接触させて、第１の物質の粒子を形成し、得られた混合物を、分離処理に供して、第１の物質を第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離する。
【００２８】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、第１の物質を含む第１の調合物と、第１の溶媒流および第２の溶媒流とを、第２の物質を含む第２の調合物に接触させて、第１の物質および第２の物質の粒子を形成する工程と、得られた混合物を分離処理に供して、第１の物質および第２の物質を、第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離する工程とをさらに含む。
【００２９】
同様に、第２の調合物を本発明の方法において使用する場合、第１の調合物を、第１の溶媒流に接触させて、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成し、次にこの第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を、第２の調合物および第２の溶媒流に接触させて、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供して、第１の物質および第２の物質を、第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離する。
【００３０】
好ましくは、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を、第２の調合物および第２の溶媒流の双方に同時に接触させる。
好ましくは、第２の調合物を第２の溶媒流に接触させて、第２の調合物と第２の溶媒流との混合物を形成し、次にこの第２の調合物と第２の溶媒流との混合物を、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物に接触させて、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質および第２の物質を、第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離する。
【００３１】
好ましくは、本発明の方法において第２の調合物を用いる場合、第１の調合物を第１の溶媒流および第２の調合物に接触させて、第１の調合物と第２の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成し、次にこの第１の調合物と第２の調合物と第１の溶媒流との混合物を、第２の溶媒流に接触させて、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質および第２の物質を、第１の溶媒流および第２の溶媒流から分離する。
【００３２】
本発明の方法において第２の調合物を用いる場合、本発明のさらに好ましい実施形態は、第１の調合物と、第２の調合物と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流とを、非超臨界状態にある第３の溶媒流と接触させることにより、第１の物質および第２の物質を沈殿させる工程と、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質および第２の物質を、第１の溶媒流、第２の溶媒流および第３の溶媒流から分離する工程とをさらに含む。
【００３３】
好ましくは、本発明の方法において第３の溶媒流を用いる場合、前述の実施形態に従って、第１の調合物を、第１の溶媒流および第２の溶媒流に接触させて、第１の調合物と第１の溶媒流と第２の溶媒流との混合物を形成し、第２の調合物を第３の溶媒流に接触させて、第２の調合物と第３の溶媒流との混合物を形成し、第１の調合物と第１の溶媒流と第２の溶媒流との混合物を、第２の調合物と第３の溶媒流との混合物に接触させることにより、第１の物質および第２の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質および第２の物質を、第１の溶媒流、第２の溶媒流および第３の溶媒流から分離する。
【００３４】
好ましくは、第１の溶媒流は、Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒を含む。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒は、塩素原子を含まない。より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒は、１つ以上の炭素、フッ素および水素原子のみを含む。最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒は、Ｃ１−Ｃ３、特にＣ１−Ｃ２ハイドロフルオロカーボンである。特に好ましいＣ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒は、Ｃ２ハイドロフルオロカーボンである。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボンは、最大１０個、好ましくは最大８個、より好ましくは最大６個、特に４個までのフッ素原子を含み得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボンは、少なくとも２個、より好ましくは少なくとも３個のフッ素原子を含む。
【００３６】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒は、脂肪族、好ましくは飽和ハイドロフルオロ脂肪族化合物である。
Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボンは、大気圧における沸点が２０℃未満、好ましくは１０℃未満、より好ましくは０℃未満、特に−１０℃未満であってもよい。沸点は−９０℃より高く、好ましくは−７０℃より高く、より好ましくは−５０℃より高くてもよい。
【００３７】
第１の溶媒流の代表となりうる好ましいＣ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボンは、テトラフルオロエタンであり、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ１３４Ａとしても知られている）が特に好ましい。ＨＦＣ１３４Ａは大気圧において−２６℃で沸騰し、２０℃における蒸気圧が５バールＧである。ＨＦＣ１３４Ａは化学的に不活性であり、酸性でもアルカリ性でもなく、不燃性かつ無毒で、オゾン破壊物質でもない。ＨＦＣ１３４Ａの粘度は非常に低いので（２．２×１０−４［Ｐａ・ｓ］（０．２２センチポアズ））、あまり大きな圧力を与えなくても、非常に小さい開口部を通して大きい乱流（turbulence）及び勾配（sheer ）で揚送される。ガス状の溶媒は容易に液体に再圧縮可能であり、再利用のために実質的に完全に回収することができる。
【００３８】
Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボン溶媒流を用いた本発明の方法の動作圧力の別の重要な利点は、工学的要件が単純であり、容易に実施できることにある。
いくつかの用途においては、第１の溶媒流として実質的に純粋なＨＦＣ１３４Ａを用いてもよいが、ＨＦＣ１３４Ａは非常に弱い溶媒であるので、溶媒和特性を調整するために、以下に記載するような他の共溶媒を少量混合してもよい。
【００３９】
したがって、第１の溶媒流は、上述の種類のＣ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボンであってもよいが、好ましくはそれ以外の共溶媒を含んでいてもよい。共溶媒は、最適には、第１の溶媒流の沸点および／または可溶性に影響を与えるように選択される。
【００４０】
共溶媒は、脂環式または脂肪族のいずれであってもよいＣ２−６炭化水素から選択することができる。これらは好ましくは、エタン、ｎ−プロパン、イソプロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンなどのアルカンまたはシクロアルカンである。
【００４１】
共溶媒は、炭化水素エーテル、特に、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテルまたはジエチルエーテルなどのジアルキルエーテルであってもよい。
共溶媒は、５よりも大きい誘電率を有するような、極性を有する炭化水素であってもよい。適当な誘電性炭化水素共溶媒としては、例えばメチル、エチルおよびイソブチルアルコールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類が挙げられる。
【００４２】
適切には、第１の溶媒流は、前述のように主要部分が前記Ｃ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボンからなる。好ましくは、少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９３重量％、特に少なくとも９７重量％の第１の溶媒流は、上述のようなＣ１−Ｃ４ハイドロフルオロカーボンからなる。その残りは、上述のように１つ以上の共溶媒で構成することができる。第１の溶媒流が共溶媒を含む場合には、上述のように、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは２〜２０重量％の共溶媒を含んでいてもよい。
【００４３】
共溶媒は、第１の溶媒流が何度も再蒸留されたとしても第１の溶媒流における割合が一定となるように、第１の溶媒流と共沸混合物を形成することが好ましい。
好ましくは、第２の溶媒流は任意の上記定義した第１の溶媒流の特徴を有し得る。好ましくは、第２の溶媒流は第１の溶媒流と同じである。
【００４４】
本発明の方法において第３の溶媒流を用いる場合には、第３の溶媒流は任意の上記定義した第１の溶媒流の特徴を有していてもよい。好ましくは、第３の溶媒流は第１の溶媒流と同じである。より好ましくは、第３の溶媒流は第１の溶媒流および第２の溶媒流と同じである。
【００４５】
典型的には、ハイドロフルオロカーボンは低い沸点を有し、有機溶媒に対して高い親和性を示すことから、可溶化と抽出の処理に適している。我々は、ハイドロフルオロカーボンが、典型的には高い比重および／または高い表面張力を有し、そのような高い比重および／または高い表面張力が、１，１，１，２−テオトラフルオロエタンなどの上記化合物が他の流体に混ざり、分散する能力を抑制することを見いだした。ハイドロフルオロカーボンと、物質を含む調合物の有機担体との間で効果的な分散が達成されないと、調合物から相当に大きい物質の粒子が沈殿してしまったり、および／または、例えば装置のフィルタなどの所望の回収点より後に沈殿が生じることにもなりうる。典型的には、ハイドロフルオロカーボンと有機担体との効果的な分散および／または混合を達成して、制御された物質の粒子を製造するためには、ハイドロフルオロカーボンと調合物とを相当に長い時間混合する必要がある。これが、処理能力ひいては製法の実用化の可能性の低下を招く。
【００４６】
我々は意外にも、物質を含む調合物を、非超臨界状態にある上記で定義した第１および第２のハイドロフルオロカーボン流に接触させることにより、ハイドロフルオロカーボンと、物質を含む調合物との混合および／または分散が良好に促進されることを見いだした。したがって、ハイドロフルオロカーボン流を用いた本発明の方法は、ハイドロフルオロカーボンを調合物流に相当に長い時間混合する必要なく、所望の回収点において相当小さい物質の粒子を形成するために用いることができる。したがって、単一のハイドロフルオロカーボン流を含む類似の方法に比べて、処理能力を実質的に高め、方法の実用可能性を高めることができる。
【００４７】
前述のように、本発明の方法において用いた溶媒流は、非超臨界状態にある。
適切には、第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の温度は、それぞれ独立して、−２０℃以上であり、好ましくは０℃以上である。適切には、第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の温度は、それぞれ独立して、７５℃以下であり、好ましくは４０℃以下である。
【００４８】
適切には、第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の温度は実質的に同じである。
適切には、第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の蒸気圧は、それぞれ独立して、上記好ましい温度において、１バールＧを超え、好ましくは２バールＧ以上である。
【００４９】
適切には、第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の蒸気圧は、それぞれ独立して、上記好ましい温度において、３５バールＧ以下であり、好ましくは２０バールＧ以下である。
【００５０】
第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の好ましい温度範囲は０〜４０℃であり、典型的には、この範囲において、溶媒流に対して２バールＧ〜２０バールＧの蒸気圧が生じる。前述のように、非常に好ましい第１、第２および第３の溶媒流は、１００℃を超える臨界温度と４０バールＧを超える臨界圧力を有するＨＦＣ１３４Ａである。したがって、本発明の方法を好ましい温度および圧力内で実施する場合、特にＨＦＣ１３４Ａに関して、溶媒流は非超臨界状態（例えば、臨界温度も臨界圧力も超えない）にあることが明白である。
【００５１】
適切には、本発明の方法の実施中に、第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の蒸気圧は、それぞれ独立して、所定の動作温度において個々の溶媒が示す蒸気圧よりも、１〜５バールＧ上昇されてもよい。この蒸気圧の上昇は圧縮器によって達成することができる。我々は意外にも、第１の溶媒流および第２の溶媒流（および、あれば第３の溶媒流）の動作圧力がそれぞれ独立して所与の温度における蒸気圧よりも１〜５バールＧ高いと、溶媒流と調合物流との混合および相互分散の速度が増大することを見いだした。
【００５２】
好ましくは、第１の物質を含む第１の調合物は溶液である。溶液は真溶液であってもコロイド溶液であってもよい。コロイド溶液はゾル、エマルション、ゲルまたは他のコロイドマトリックスであってよい。
【００５３】
第１の調合物は適切には、調合物担体溶媒として有機溶媒を含んでいる。好ましくは、第１の物質はこの有機溶媒に可溶である。
調合物の適切な有機溶媒としては、アルコール、特に、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールなどの脂肪族アルコール；ケトン、特に脂肪族ケトン、好ましくはアセトンやメチルイソブチルケトンなどのジアルキルケトン；有機酸、好ましくは酢酸；例えばＮ，Ｎ’−ジアルキルアミドやアルキルアミドなどのアミド；カルボン酸誘導体、例えば、無水酢酸などの無水物；シアン化物誘導体、例えば、シアン化水素や任意のシアン化アルキル；アンモニア；硫黄含有分子；酢酸塩、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル；エーテル、好ましくはジメチルエーテルおよびジエチルエーテル；アルカンまたはアルカン誘導体、好ましくはジクロロメタンおよびジクロロエタン；テトラヒドロフラン；トルエン；ヘキサン；ヘプタンおよび石油エーテル混合物が挙げられる。
【００５４】
第１の調合物の有機溶媒は、上記の２つ以上を任意の比率で組み合わせて含み得る。有機溶媒は、上記定義した第１、第２および第３の溶媒流と混和性を有することが好ましい。
【００５５】
典型的には、本発明の方法は、有機溶媒を、第１、第２および第３の溶媒流と実質的に即座に混合および／または相互分散させることを可能にする。
適切には、第１の調合物の第１の物質は、前記定義したような第１、第２、および／または第３の溶媒流に不溶性であるか、または難溶性である。
【００５６】
好ましくは、前記定義したような第１、第２、および／または第３の溶媒流中での第１の物質の溶解度は、重量比で２０％（ｗ／ｗ）未満であり、より好ましくは１０％（ｗ／ｗ）未満であり、特に５％（ｗ／ｗ）未満であり、最適には２％（ｗ／ｗ）未満である。
【００５７】
好ましくは、前記定義したような第１、第２および第３の溶媒流中での第１の物質の溶解度は、重量比でわずか１％（ｗ／ｗ）までであり、より好ましくわずか０．５％（ｗ／ｗ）までであり、特にわずか０．３％（ｗ／ｗ）までであり、最適にはわずか０．１％（ｗ／ｗ）までである。
【００５８】
適切には、第１の物質が第１の調合物の有機溶媒に可溶であり、かつ第１および／または第２および／または第３の溶媒流に不溶性であるか、難溶性であれば、第１の物質の小粒子を形成させることができる。
【００５９】
適切には、第１の物質は、香味料、香料、プラスチック、顔料、染料および、薬剤、合成繊維および半合成の薬物や農薬などの生物活性化合物から選択される有効成分である。
好ましくは、第２の物質を含む第２の調合物は、上記定義したような第１の調合物の任意の特徴を有している。好ましくは、第２の物質は有機溶媒に可溶である。適切には、第２の調合物の有機溶媒は、第１の調合物の有機溶媒と同じである。
【００６０】
好ましくは、本発明の方法において第２の調合物が含まれる場合には、第２の調合物の第２の物質は、上記定義したような第１の調合物の第１の物質の任意の特徴を有していてもよい。
【００６１】
適切には、第２の調合物の第２の物質は、第１の調合物の第１の物質と同じである。
第２の調合物を用いる本発明の非常に好ましい実施形態において、第２の調合物の第２の物質は、第１の調合物の第１の物質と同じではなく、したがって、第１の物質の粒子と、第２の異なる物質の粒子とが形成される。
【００６２】
適切には、本発明のこの実施形態によって、多成分粒子調合物を１工程で形成できるようになる。適切には、多成分粒子調合物は、第１の粒子物質と第２の粒子物質の均一混合物を含んでいてもよい。さらに、第１および／または第２の粒子物質の大きさおよび結晶形状は、多成分粒子調合物の形成中に制御され得る。
【００６３】
好ましくは、第１の調合物の第１の物質が、第２の調合物の第２の物質と同じでない場合、第１の物質は、上記定義したような生物活性化合物を含み、第２の物質は、上記定義したような、異なる生物活性化合物または以下に列挙する安定剤、分散剤、界面活性剤、味増強添加剤または味マスキング添加剤、酸化防止剤、吸湿防止剤、および他の任意の薬学的または獣医学的に許容可能な添加剤または賦形剤のいずれか１つの組み合わせから選ばれる添加剤を含む。したがって、本発明の本実施形態によって、粒子の形態にある２つの異なる薬学的有効成分を含む薬学的調合物を調製することができる。さらに、本発明の本実施形態によって、粒子状薬学的有効成分と、上記定義したような粒子状添加剤とを含む粒子状薬学的調合物も調製することができる。
【００６４】
あるいは、本発明の方法において第２の調合物を用いない場合には、上記定義したような第２の物質を第１の調合物中に組み込んでもよい。
その結果、第２の薬学的有効成分または添加剤をそれぞれ第１の調合物中に含めることにより、２つの異なる粒子状薬学的有効成分を含む、または粒子状薬学的有効成分と上記定義したような粒子状薬学的添加剤とを含む薬学的調合物を調製することができる。
【００６５】
本発明の特に好ましい実施形態に従えば、界面活性剤が、第１の調合物、および／または第１の溶媒流および／または第２の溶媒流、および／または、あれば第３の溶媒流および／または第２の調合物流中に含まれる。
【００６６】
上記概説したように、本発明の方法に界面活性剤を含めることにより、溶媒流が調合物にさらに混ざりやすく、分散しやすくなる。したがって、本発明の方法に界面活性剤を含めることにより、界面活性剤を含まない本発明の方法に比べて、より短い混合時間で、所望の回収点においてより小さな粒子を形成させることができる。これにより、本発明の方法の処理能力と実用可能性がさらに高まる。
【００６７】
さらに、我々は、非超臨界状態にある単一の溶媒流を用いた粒子の製造方法において、調合物および／または単一の溶媒流に界面活性剤を含めることにより、界面活性剤を含まない本発明の方法に比べて、より短い混合時間で、所望の回収点においてより小さな粒子を形成し得ることを発見した。
【００６８】
したがって、本発明のさらなる態様に従えば、本発明は、物質の粒子の調製方法であって、上記定義したような第１の物質を含む第１の調合物を、上記定義したような第１の溶媒流に接触させることにより、第１の物質の粒子を形成させる工程であって、第１の溶媒流は非超臨界状態にあり、第１の溶媒流および／または第１の調合物は界面活性剤を含む工程と、得られた混合物を分離処理に供することにより、第１の物質を第１の溶媒流から分離する工程とを含む物質の粒子の調製方法を提供する。
【００６９】
適切には、界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤、またはこれらの界面活性剤の２つ以上の混合物から選ばれる。このような界面活性剤は、当業者にとっては周知であり容易に入手できる。
【００７０】
第１の調合物と、第１および第２の溶媒流と、第２の調合物と、存在する場合には第３の溶媒流との間の接触は、攪拌室内で行なわれ得、好ましくは能動的な機械的混合器または静止型混合器において行われる。好ましくは、第１の調合物の流れと、存在する場合には第２の調合物の流れを、第１の溶媒流と第２の溶媒流と、存在する場合には第３の溶媒流とに接触させる。適切なインラインミキサは、２つ以上の同心管構造を有している。
【００７１】
例えば、本発明の方法において同心状の管を用いる場合には、第１の調合物流を一方の管に通して送給し、第１の溶媒流を他方の管に通して送給するとよい。適切には、第１の調合物流を内側の管に通して送給し、第１の溶媒流を外側の管に通して送給する。内側の管と外側の管の出口は、第１の調合物と第１の溶媒流とを接触させるように設計され得る。第２の溶媒流を、別の経路で送給して、調合物と第１の溶媒流に接触させてもよい。第１の調合物と、第１の溶媒流および第２の溶媒流の間の接触は、同時に行ってもよい。あるいは、第１の調合物流をまず最初に第１の溶媒流に接触させて、得られた第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を第２の溶媒流に接触させてもよい。
【００７２】
本発明の方法が、第１の調合物を第１の溶媒流だけに接触させる工程を含み、第１の調合物および／または第１の溶媒流が界面活性剤を含む場合、上記の２つの同心状の管を用いて、第１の調合物流を第１の溶媒流と混合することができる。
【００７３】
第１の調合物と第１の溶媒流と第２の溶媒流との混合物を、第２の調合物に接触させる場合、第１の調合物を２つの同心管の内側の管に通して送給し、第２の調合物流と第１の溶媒流との混合物を外側の管に通して送給してもよい。内側の管と外側の管の出口は、第１の調合物と、第２の調合物と、第１の溶媒流とを接触させるように設計され得る。第２の溶媒流を、別の経路を介して送給して、第１の調合物と第２の調合物と第１の溶媒流との混合物と接触させるようにしてもよい。第１の調合物と、第２の調合物と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流との間の接触は同時に起こるようにしてもよい。あるいは、第１の調合物流を最初に第２の調合物と第１の溶媒流との混合物に接触させて、得られた混合物を第２の溶媒流に接触させるようにしてもよい。
【００７４】
本発明の方法において３つの同心管を用いる場合には、第１の調合物流を１つの管に通して送給し、第１の溶媒流を別の管に通して送給し、第２の溶媒流を第３の管に通して送給する。適切には、第１の調合物流を内側の管を通して送給し、第１の溶媒流を中間の管を通して送給し、第２の溶媒流を外側の管を通して送給する。インラインミキサの出口端部は、第１の調合物流と第１および第２の溶媒流とを接触させるように設計され得る。第１の調合物と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流との間の接触は同時に起こるようにしてもよい。あるいは、第１の調合物をまず最初に第１の溶媒流と接触させ、得られた第１の調合物と第１の溶媒との混合物を第２の溶媒流に接触させるようにしてもよい。
【００７５】
あるいは、本発明の方法において、２つの同心管を２組用いてもよい。１組目の管では、一方の管を通して第１の調合物流を送給し、他方の管を通して第１の溶媒流を送給し得る。適切には、第１の調合物流を内側の管を通して送給し、第１の溶媒流を外側の管を通して送給する。２組目の管では、一方の管を通して第２の調合物流を送給し、他方の管を通して第２の溶媒流を送給するとよい。適切には、第２の調合物流を内側の管を通して送給し、第２の溶媒流を外側の管を通して送給する。適切には、第１および第２の組の同心管の出口端部は、第１の調合物と、第２の調合物と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流とを同時に接触させるように設計され得る。あるいは、第１の組の同心管の出口端部を、まず最初に第１の調合物流を第１の溶媒流に接触させるように設計し、第２の組の同心管の出口端部を、第２の調合物流を第２の溶媒流に接触させてから、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を第２の調合物流と第２の溶媒との混合物と混合するように設計され得る。
【００７６】
当業者であれば、本発明の方法が、第１の調合物流を第２の調合物流と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流と、第３の溶媒流に接触させることを含む場合に５個までの同心管を使用できることが分かるであろう。５個の同心管を使用する場合には、第１の調合物流、第２の調合物流、第１の溶媒流、第２の溶媒流および第３の溶媒流に対して別個の管が用いられ得る。
【００７７】
代替の適切なインラインミキサは、別個の管の構造からなる。例えば、第１の調合物流に対する管、第１の溶媒流に対する別の管、および第２の溶媒流に対する３つめの別の管である。別個の管の出口端部は、第１の調合物と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流とを、例えば、全ての成分を同時に混合するような様式、あるいは成分を段階的に混合するような様式で接触させるように設計され得る。必要であれば、第２の調合物および／または第３の溶媒流のためにさらに別の独立した管を用いてもよい。
【００７８】
インラインミキサが、前記に定義したような２個以上の管の構造からなる場合、効率的かつ迅速な混合を促進するための最適な直線流動力学を与えるように管の径を変更し得ることが当業者には分かるであろう。直線流は、管の断面積に間接的に比例するので、管の断面積を変更することにより直線流を変えて、とりわけ、運転の規模に適応させることができる。
【００７９】
典型的には、実験用の中規模およびパイロットプラント運転に対しては、調合物流を送給するための管は５０μｍ〜７５０μｍの範囲の内径を有し、溶媒流を送給するための管は２５０μｍ〜４ｍｍの範囲の内径を有する。
【００８０】
適切には、上記で定義したインラインミキサは、第１の調合物流と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流と、随意であれば第２の調合物および第３の溶媒流が、様々な角度で互いに接触するように設計され得る。
【００８１】
好ましい実施形態において、第１の調合物流は、第１の溶媒流と対向する方向に流れ、第２の溶媒流は第１の調合物流とは角度をなして流れる。好ましくは、第２の溶媒流は、第１の調合物流とほぼ直交して流れ、より好ましくは第１の調合物流と第１の溶媒流との双方にほぼ直交して流れる。
【００８２】
さらなる実施形態において、第１の溶媒流および第２の溶媒流は、いずれも第１の調合物流に対して角度をなして流れる。好ましくは、第１の溶媒流は第１の調合物流にほぼ直交して流れる。好ましくは、第２の溶媒流は第１の調合物流にほぼ直交して流れる。好ましくは、第１の溶媒流は第２の溶媒流と対向する方向に流れる。より好ましくは、第１の溶媒流と第２の溶媒流は互いに対合するように接触する。
【００８３】
さらなる好ましい実施形態において、第１の調合物流は、第１の溶媒流と第２の溶媒流の双方と対向する方向に流れる。好ましくは、第１の調合物流は、第１の溶媒流と対合するように接触し、第１の調合物と第１の溶媒流との混合物を形成し、その後、この混合物が第２の溶媒流と対合するように接触して混合物を形成し、この混合物が分離に供される。
【００８４】
適切には、第１の調合物流と、第１の溶媒流と、第２の溶媒流と、随意で第２の調合物と、あれば第３の溶媒流との間の接触様式の選択は、上記定義したように、第１の調合物及び第２の調合物の濃度、運転の規模、並びに第１の物質及び第２の物質自体などの様々な要素に依存する。
【００８５】
典型的には、第１の調合物流、第１の溶媒流、第２の溶媒流、および、あれば第３の溶媒流および第２の調合物流の流速および流量比は、本発明の方法の容易に制御可能な可変パラメータである。
【００８６】
例えば、第１の調合物流の物理的性質のみを改変することにより第２の溶媒流と望ましい即時の分散を誘導するように、第１の調合物流と第１の溶媒流の流量比を調節することができる。あるいは、第２の溶媒流との接触前に、第１の調合物流から第１の物質を部分的に沈殿させるように、第１の調合物流と第１の溶媒流の流れを調節してもよい。当業者であれば、第１の調合物流、第２の調合物流、第１の溶媒流および第２の溶媒流の線速度は、それらがインラインミキサの各々の混合ゾーンに入る地点にある各流入口の内径または断面積によって管理できることを認識しているであろう。各流入口の断面積は、望ましい流量比を与えるために、当業者周知の技術によって調節することができる。
【００８７】
分離処理は、物質（およびあれば第２の物質）の粒子がフィルタ上に回収され、第１の溶媒流、第２の溶媒流、および第１の調合物流の担体溶媒（およびあれば第２の調合物流の担体溶媒）からなる母液がフィルタを通過するように、得られた混合物をフィルタに通すことを含む。
【００８８】
好ましくは、フィルタは圧力がＰ１の第１の領域と、圧力がＰ２の第２の領域の間に設けられるが、Ｐ１はＰ２よりも大きく、分離処理は、第１の領域から得られた混合物を第２の領域に送ることを含んでいる。好ましくは、得られた混合物は、第１の領域から、フィルタを通過して、第２の領域中に噴霧され、母液の微細な液滴の霧が第２の領域を構成することになる。
【００８９】
好ましくは、第２の領域は、圧力がＰ２のチャンバを含んでいる。
適切には、母液を、第１の領域に比べて圧力の低い第２の領域に受け渡すことにより、第１の調合物（およびあれば第２の調合物）の担体溶媒から第１の溶媒流および第２の溶媒流が蒸発し分離される。第１の溶媒流および第２の溶媒の蒸発は、気化潜熱と等しい熱を第２の領域に与えることによって助けてもよい。
【００９０】
気化した第１の溶媒および第２の溶媒（およびあれば第３の溶媒）は、第１の出口を介して第２の領域から取り除くことが好ましい。第２の領域がチャンバからなる場合には、第１の出口はそのチャンバの上部に向けて設けることが適切である。
【００９１】
第１の調合物（およびあれば第２の調合物）の担体溶媒、例えば有機溶媒は、第１の溶媒および第２の溶媒とは異なる出口によって第２の領域から除去されてもよい。
第１の溶媒および／または第２の溶媒をさらに供給することにより、分離された物質を洗浄し、続いて乾燥させることにより、非常に狭い範囲の粒径と、独特の形態的に区別できる構造、形態および形状を有した結晶の粉末として、物質を得ることができる。
【００９２】
上述の方法は、多数の種々の物質の粒子を調製する幅広い用途を有している。好ましくは、物質は、香味料、香料、プラスチック、顔料、染料および、薬剤、合成繊維および半合成の薬物や農薬などの生物活性化合物から選択される有効成分である。
【００９３】
また本発明は、再使用のために、結晶生成物とその洗浄液の双方から、簡単かつ効果的かつ完全にすべての溶媒流および／または共溶媒を回収および再循環させることを容易にする。さらに、最初に物質を可溶化するために用いてもよい調合物のすべての有機溶媒を、最初の上清または結晶を回収したろ液および洗浄液から回収して、その後、再利用するようにしてもよい。物質の分離は、１工程または複数工程のいずれで行ってもよい。温度、勾配（ｓｈｅｅｒ）、第１の溶媒の量、調合物中の物質の相対濃度、溶媒混合物の相対組成、および第１の溶媒に対する第２の溶媒の比率などの物理的性質を変化させる技術を、随意で、上記工程のうちの任意の工程またはすべての工程において使用してもよい。
【００９４】
２００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは粒径が２０μｍ以下、最も好ましくは１０μｍ以下の粒子を本発明に従って製造することができる。
【００９５】
粒径が０．５μｍ以上、より好ましくは１μｍ以上の粒子を本発明に従って製造することができる。
最も好ましくは、本発明の方法は、設計によって、特定の範囲の粒径および結晶形状を有する粒子を製造することができる。適切には、本発明の方法は、１〜３μｍ、５〜１０μｍ、１０〜２０μｍ、および２０〜５０μｍの範囲の粒径を有する所定の結晶形状を有する粒子を製造することができる。
【００９６】
誤解を防ぐために、上記粒径は、粒子の最大径を示すものとする。
粒子の粒径、形状および均一性は、以下の可変パラメータによって制御することができる。
・調合物中の物質の濃度
・調合物中で用いる担体溶媒の種類
・第１、第２および（あれば）第３の溶媒の組成
・本方法において用いられるすべての流れの体積流量
・第１、第２および（あれば）第３の溶媒において用いられる共溶媒の種類および比率
・第１、第２および（あれば）第３の溶媒の調合比
・ノズル装置への各流入口の径
・各流入口の体積流量／入口断面積
・圧力およびノズルの混合ゾーンの前後での圧力差
・温度およびノズルの混合ゾーンの前後での温度差
・各流れの向きおよび各混合ゾーンの形状および大きさに関する、ノズル装置の設計。
【００９７】
本発明は、晶癖が制御された粒子の製造を可能にできるという利点を有する。本発明は、小粒子の製造方法も提供する。
さらなる態様に従えば、本発明は、物質の粒子を製造するための装置を提供し、該装置は、上記で定義したような第１溶媒を含む第１の溶媒源に接続された第１の入口と、上記で定義したような第２溶媒を含む第２の溶媒源に接続された第２の入口と、上記で定義したような第１の物質を含む第１の調合物に接続された第３の入口と、第１の物質を第１の溶媒および第２の溶媒から分離するための分離手段に接続された出口とを有する上述のような混合機を含む。好ましくは、本方法は、上記で定義したような第２の物質を含む第２の調合物に接続された第４の入口をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９８】
次に、本発明を、添付の図面を参照して、例示的に説明する。
図１には、上端に入口４と下端に出口６を有した調合物を収容するための第１の容器２が示されている。容器２は、モータによって駆動される攪拌機（図示せず）または他の適当な攪拌手段、および出口６の上方に配置される濾過グリッド（図示せず）を備えていてもよい。
【００９９】
第１の容器２の出口６を調合物ポンプ７に接続し、この調合物ポンプ７をインラインミキサ９の入口８に接続する。
ハイドロフルオロカーボン溶媒（ＨＦＣ）を収容するための第２の容器１２は、その上端において入口１４を介して凝縮器１６に接続し、下端において出口１８を介してポンプ２０に接続する。ポンプ２０は２つの別々の点２２，２４においてインラインミキサ９に接続されることにより、２つの別個のハイドロフルオロカーボン流をインラインミキサに導入することができる。
【０１００】
インラインミキサ１０の出口は、フィルタ２６を介して蒸発容器２８に接続するが、この蒸発容器２８は上端に出口３０、下端に排水管３２を有する。排水管３２によって、調合物から除去された有機溶媒を排出または回収することができる。蒸発容器２８の出口３０は、凝縮器１６を介して第２の容器１２に接続された圧縮器３４に接続されている。
【０１０１】
装置全体は網目状の配管、圧力および温度ゲージ、流量および圧力制御弁を介して接続されることにより、装置の各部分における流量、温度および圧力の最適臨界パラメータを選択および維持することができる。
【０１０２】
図１の装置の動作において、ハイドロフルオロカーボンを第２の容器１２中に秤量し、第２の容器１２からポンプ２０を介してインラインミキサ９に送給する。これに関して、２つの別の液化ハイドロフルオロカーボン流が、流入点２２，２４においてインラインミキサ９に揚送される。これらのハイドロフルオロカーボン流はインラインフィルタ２６を通過して蒸発容器２８に流入する。蒸発容器２８中は減圧状態であるため、ハイドロフルオロカーボンは蒸発して蒸発容器２８の出口３０を通過し、これにより、圧縮器３４と凝縮器１６の助けを借りて連続的に蒸発に再利用される。再凝縮されたハイドロフルオロカーボンは、第２の容器１２に戻される。
【０１０３】
随意で、別個のポンプ（図１には示さず）を用いて、インラインミキサ９の各流入点２２，２４に独立して液化ハイドロフルオロカーボンを供給するようにしてもよい。２つの別のポンプを使用することにより、２つの液化ハイドロフルオロカーボン流の流れをより精密に制御することができる。
【０１０４】
小粒子として調製しようとする物質を有機溶媒との溶液中に含む調合物を第１の容器２に計量する。この調合物をポンプ７を介してインラインミキサ９に送給する。ＨＦＣ流と調合物を、インラインミキサ９内で一連の区別できる２段階の工程で接触させる。まず最初に、インラインミキサ９の入口点２２から流入するＨＦＣ流が調合物流と接触して、調合物とＨＦＣとの結合流を形成する。この調合物とＨＦＣとの結合流を、インラインミキサ９の入口点２４から流入する第２のＨＦＣ流とほとんど即座に接触させる。ＨＦＣは調合物の有機溶媒に対して高い親和性を有するので、有機溶媒はＨＦＣ中に大量に移動する。この大量の移動は、第２のＨＦＣ流を調合物とＨＦＣとの結合流に接触させることにより、著しく増大する。これは、第２のＨＦＣ流が結合流と特に効率的に混ざり、相互分散するためである。これにより、物質は小粒子として沈殿する。
【０１０５】
ここで得られた物質の粒子を含む懸濁液流はインラインフィルタに通される。粒子はフィルタ２６上に回収され、結果として生じる既に固体粒子が枯渇した有機溶媒とＨＦＣとを含む母液は、容器２８に流入し、ここで上述のようにＨＦＣが蒸発されて再利用される。有機溶媒は蒸発容器中２８に残り、以後の工程で廃棄されるか回収される。
【０１０６】
運転の最後に、ＨＦＣを所定時間のあいだ再循環させ続けて、調合物から担体有機溶媒の微量混入物を除去することにより回収された固体を洗浄するようにしてもよい。
随意選択として、蒸発容器２８には、容器２８の壁を介した伝導により、あるいは容器２８のチャンバにマイクロ波エネルギーを導入することにより、熱を供給することができる。すべての容器は、温度制御手段を与えるためにカバーを施してもよい。
【０１０７】
図２は、３つの流入口３４，３６，３８と、フィルタを介して蒸発容器に接続する出口４０とを有する好ましいインラインミキサ９を示している。入口３４は、小粒子として調製しようとする物質を有機溶媒との溶液中に含む調合物を導入するための毛細管３５を形成する。ＨＦＣ流を導入するための入口３６は、入口３４の毛細管３５の周りに外側管４２を形成し、これにより２つの同心状の管を構成している。外側管４２は内側の毛細管３５の端部よりも延出して、第１の混合ゾーン４４を規定する。第２のＨＦＣ流を導入するための入口３８は、入口３６の外側管４２の端部に向けて延びる管４６を形成し、第２の混合ゾーン４８を規定する。
【０１０８】
動作時には、小粒子として調製しようとする物質を有機溶媒との溶液中に含む調合物が、入口３４を介して揚送される。第１のＨＦＣ流は入口３６を介して揚送され、第２のＨＦＣ流は入口３８を介して揚送される。第１のＨＦＣ流は、第１の混合ゾーン４４にて調合物と接触し、調合物とＨＦＣとの混合物を形成する。ＨＦＣは、調合物流を希釈し、結合流がＨＦＣと同様の比重および表面特性を有するように、調合物流の物理的性質を改変する。調合物とＨＦＣとの混合物は、第２の混合ゾーン４８において第２のＨＦＣ流と接触する。第２のＨＦＣ流は、調合物と第１のＨＦＣ流との混合物に、非常に迅速かつ効率的に混ざって、出口４０を通過する固体粒子をほとんど即座に沈殿させる。
【０１０９】
流量、線流速、および調合物流とＨＦＣ流との流比を制御して、個々の調合物に対して最適なプロセス条件を生み出すようにしてもよい。
図３は、３つの流入口５０，５２，５４と、フィルタを介して蒸発容器に接続する出口５６とを有する代替の好ましいインラインミキサ９を示している。図３のインラインミキサの動作様式は、図２に例示したインラインミキサと同様である。調合物を導入するための入口５０が、ノズル６０の形状の出口５８を有する内側の孔５６を規定する。ＨＦＣ流を導入するための入口５２が、ノズル６０の領域内の閉じたヘッドスペース６６内に出口６４を有する外側の孔６２を規定する。閉じたヘッドスペース６６は、調合物とＨＦＣとに対する第１の混合ゾーンを規定する。第１の混合ゾーンは、第２の混合ゾーンを規定する第２の閉じたヘッドスペース６８内への出口を有する。別のＨＦＣ流を導入するための入口５４は、第２の混合ゾーンの領域内に出口７２を有する管状路７０を規定して、第２のＨＦＣ流を、調合物と第１のＨＦＣ流との混合物と接触させる。
【０１１０】
図４は、第１の調合物を第２の調合物、第１のＨＦＣ流および第２のＨＦＣ流と接触させるのに最適な代替の好ましいインラインミキサ９を示す。図４のインラインミキサの動作様式は、図２に例示したインラインミキサと同様である。インラインミキサは、４つの流入口７４，７６，７８，８０と、フィルタを介して蒸発容器に接続する出口８２とを有している。入口７４は、粒子として調製しようとする第１物質を有機溶媒との溶液中に含む第１の調合物を導入するための毛細管８４を形成する。入口７６は、第２物質を有機溶媒との溶液中に含む第２の調合物を導入するための毛細管８６を形成する。入口７８は、ＨＦＣ流を導入するための毛細管８８を形成する。毛細管８６は、毛細管８８と流体連通することにより、第１の混合ゾーン９０を規定する。第１の混合ゾーン９０の出口９２は、入口７４の毛細管８４の周りに外側管９４を形成することにより、２つの同心状の管を構成する。外側管９４は内側の毛細管８４の端部よりも延出して、第２の混合ゾーン９６を規定する。第２のＨＦＣ流を導入するための入口８０は、外側管９４の端部に向けて延びる管９８を形成し、第３の混合ゾーン１００を規定する。
【０１１１】
動作時には、小粒子として調製しようとする第１の物質を有機溶媒との溶液中に含む第１の調合物が、入口７４を介して揚送される。小粒子として調製しようとする第２の物質を有機溶媒との溶液中に含む第２の調合物は、入口７６を介して揚送される。第１のＨＦＣ流は入口７８を介して揚送され、第２のＨＦＣ流は入口８０を介して揚送される。第１のＨＦＣ流は、第１の混合ゾーン９０にて第２の調合物と接触し、第２の調合物と第１のＨＦＣとの混合物を形成する。第２の調合物と第１のＨＦＣとの混合物は、第２の混合ゾーン９６にて第１の調合物と接触して、第１の調合物と第２の調合物と第１のＨＦＣとの混合物を形成する。ＨＦＣは、調合物流を希釈し、調合物流がＨＦＣと同様の比重および表面特性を有するように、第１の調合物流および第２の調合物流の物理的性質を改変する。第１の調合物と第２の調合物と第１のＨＦＣとの混合物は、第３の混合ゾーン１００にて第２のＨＦＣ流と接触する。第２のＨＦＣ流は、第１の調合物と第２の調合物と第１のＨＦＣ流との混合物に、非常に迅速かつ効率的に混ざって、出口８２を通過する第１の物質および第２の物質の固体粒子の均質な混合物をほとんど即座に沈殿および形成させる。
【０１１２】
図５〜８は、インラインミキサによる、調合物と、第１のＨＦＣ流と、第２ＨＦＣ流との好ましい混合構成の概略図である。
図５において、調合物流は、９０°の角度で第１のＨＦＣ流と第２のＨＦＣ流の２つの対向流に同時に接触される。
【０１１３】
図６においては、まず最初に調合物流をその調合物流に対して９０°の角度をなして流れる第１のＨＦＣ流と接触させる。得られた調合物と第１のＨＦＣとの混合物に、対向方向に流れる第２のＨＦＣ流を正面から接触させる。
【０１１４】
図７においては、調合物流をまず最初に、該調合物流に対して９０°の角度をなして流れる第１のＨＦＣ流と接触させて、調合物と第１のＨＦＣとの混合物を形成する。別の調合物流に、該調合物流に対して９０°の角度で流れる第２のＨＦＣ流を接触させて、調合物と第２のＨＦＣとの混合物を形成する。次にこの調合物と第１のＨＦＣとの混合物に、対向方向に流れる、調合物と第２のＨＦＣとの混合物を正面から接触させる。
【０１１５】
図８においては、調合物流に、該調合物流に対して９０°の角度をなして流れる第１のＨＦＣ流と、該調合物流に対して対向方向に流れる第２のＨＦＣ流とを同時に接触させる。次に得られた混合物に、その得られた混合物に対して対向方向に流れる第３のＨＦＣ流と、該第３のＨＦＣ流に対して９０°の角度をなして流れる別の調合物を接触させる。
【０１１６】
図９〜１１は、インラインミキサによる、第１の物質を含む第１の調合物と、第２の物質を含む第２の調合物と、第１のＨＦＣ流と、第２のＨＦＣ流との好ましい混合の構成を示す概略図である。
【０１１７】
図９においては、第１の調合物を第１のＨＦＣ流を接触させて、第１の調合物と第１のＨＦＣ流との混合物を形成する。第２の調合物を第２のＨＦＣ流に接触させて、第２の調合物と第２のＨＦＣ流との混合物を形成する。第１の調合物と第１のＨＦＣ流との混合物を、第２の調合物と第２のＨＦＣ流との混合物に接触させる。得られた混合物を分離処理に供して、第１の物質および第２の物質の粒子を形成する。
【０１１８】
図１０においては、第１の調合物を第１のＨＦＣ流を接触させて、第１の調合物と第１のＨＦＣ流との混合物を形成する。この第１の調合物と第１のＨＦＣ流との混合物に、第２の調合物と第２のＨＦＣ流とを同時に接触させる。得られた混合物を分離処理に供して、第１の物質および第２の物質の粒子を形成する。
【０１１９】
図１１においては、第１の調合物を、第２の調合物と第１のＨＦＣ流とに接触させて、第１の調合物と第２の調合物と第１のＨＦＣ流との混合物を形成する。次にこの混合物を第２のＨＦＣ流に接触させ、得られた混合物を分離処理に供して、第１の物質および第２の物質の粒子を形成する。
【０１２０】
以下の実施例は、本発明の方法に従って、調合物をいずれも非超臨界状態にある第１の溶媒と第２の溶媒とに区別可能な２段階で接触させることにより、調合物を非超臨界状態にある単一の溶媒と接触させる場合に比べて、より小さい粒径の粒子を高い収率で製造できることを実証するものである。さらに、本発明の方法に界面活性剤を含めることにより、界面活性剤を含まない対照的方法に比べてより小さい粒径の粒子を高い収率で製造することができる。
【０１２１】
比較例は、調合物流を単一の溶媒流と混合させるために２段ミキサの代わりに１段ミキサを用いたことを除いては、全ての実施例は図１の装置を用いて実施した。
実施例１
（ａ）１段混合の比較例
エタノール中に１０％（ｗ／ｖ）アジピン酸（ヘキサン二酸）を含有する溶液１０ｍＬを、調合物貯蔵容器に充填した。ＨＦＣ１３４を３６ｍＬ／分の流速でこの貯蔵容器から、混合ノズルと０．５μ遮断能を有するインラインフィルタとを介して、蒸発容器に揚送した。ＨＦＣ１３４は、連続的に再使用するためにガス圧縮器および凝縮器を用いて、該蒸発容器から戻して再利用した。アジピン酸溶液を０．５ｍＬ／分の流速で、ノズルを介して揚送した。このノズルにおいて、アジピン酸溶液をＨＦＣ１３４Ａの単一の流れと混合してアジピン酸を沈殿させた。得られたスラリーをインラインフィルタを介して蒸発容器に案内した。ＨＦＣ１３４Ａは前述のように連続的に再循環させた。１０ｍＬのアジピン酸溶液が使い果たされるまで実験を続けた。ＨＦＣ１３４Ａはすべて貯蔵容器に戻し、メタノールは蒸発容器から除去し、アジピン酸の固体粒子をインラインフィルタから取り出して顕微鏡観察した。
【０１２２】
インラインフィルタからは０．２ｇ未満のアジピン酸が、やや綿毛状の外観を有する白色結晶固体として単離された。この結晶固体を顕微鏡で観察したところ、２０〜１００μｍの範囲の粒径を有していた。
（ｂ）本発明に従う２段混合
本実験におけるノズル装置は、図６に示したように構成した。ＨＦＣ１３４Ａ流を２本の流れに分割して、そのそれぞれが流速１８ｍＬ／分でノズルの異なる混合ゾーンに流入するようにした。アジピン酸溶液（１０ｍＬのエタノール中に１０％（ｗ／ｖ）のアジピン酸）を、流速０．５ｍＬ／分で第１の混合ゾーン中へ揚送し、ここで第１のＨＦＣ１３４Ａ流と混合した。殆ど即座に結合流は第２の混合ゾーンに流入し、ここで結合流を第２のＨＦＣ１３４Ａ流と接触させて、２つの相を迅速に相互分散させるとともに、アジピン酸を結晶固体粒子として沈殿させた。得られたスラリーをインラインフィルタを介して蒸発容器に案内した。前述したようにＨＦＣ１３４Ａは連続的に再循環させた。１０ｍＬのアジピン酸溶液が使い果たされるまで実験を続けた。ＨＦＣ１３４Ａはすべて貯蔵容器に戻し、メタノールは蒸発容器から除去し、アジピン酸の固体粒子をインラインフィルタから取り出して顕微鏡観察した。
【０１２３】
アジピン酸（０．９ｇ）が白色結晶固体として得られた。このアジピン酸は実施例１（ａ）の生成物と比べて僅かにざらざらしたコンシステンシーを有していた。顕微鏡観察したところ、結晶固体は１０〜２０μｍの範囲の粒径を有していた。結晶形状の強調画像を図１２に示す。
【０１２４】
本発明の２段混合方法を用いた場合、１段混合の場合に比べてより小さい粒径と高い生産収率が得られることから、本発明の方法によってより迅速かつ緊密な混合が達成されたことが分かる。
実施例２
アジピン酸の代わりにメタノール（１０ｍＬ）中に２％（ｗ／ｖ）硝酸銀を含有する溶液を用いて、実施例１の実験を繰り返した。実施例１と同様に、（ａ）１段混合ノズルと（ｂ）本発明の改良型２段ノズルとの間で直接比較を行った。
１段混合
１段混合では、インラインフィルタ上に生成物が全く得られなかった。しかしながら、微量の微細結晶粉末がフィルタの直後の配管内に認められた。このことは、ノズルの混合ゾーン内での混合の速度と効率が不十分であったために、フィルタより後の配管内で粒子が形成されたことを強く示している。
２段混合
本発明の方法に従う２段混合によって、１μｍ以下から３μｍの範囲の粒径を有する粒子がフィルタ上に得られた。結晶形状の強調画像を図１３に示す。
実施例３
アジピン酸の代わりにメタノール（１０ｍＬ）中に１０％（ｗ／ｖ）ｐ−ヒドロキノン（Ａｌｄｒｉｃｈ製１，４，ベンゼンジオール）を含有する溶液を用いて、実施例１の実験を繰り返した。
【０１２５】
２段混合では、１〜２０μｍの範囲の粒径を有する白色結晶生成物が７５％の収率で得られた。これに対し、１段混合では、１０〜９０μｍの範囲の粒径を有する桿状の生成物が極少量（収率２５％未満）しか得られなかった。
これらの生成物を調べたところ、本発明に従う２段混合では、対照となる１段混合に比べてより精細な粒子をより高収率で製造できることが分かった。いずれの生成物も結晶の完全性は維持していた。これらの知見は、１段混合によって得られた結晶形状の強調画像（図１４ａ）を２段混合からの画像（図１４ｂ）と比較することにより、明確に説明できる。
【０１２６】
実施例４
アジピン酸の代わりにメタノール（１０ｍＬ）中に２％（ｗ／ｖ）薬学的有効成分、すなわちロピニロールを含有する溶液を用いて、実施例１の実験を繰り返した。
２段混合では、３〜９μｍの範囲の粒径を有する白色結晶生成物が得られた。１段混合では、５〜４０μｍの範囲の粒径を有する結晶生成物が得られた。
これらの生成物を調べたところ、図１５ａの強調画像（１段混合）と図１５ｂの画像（２段混合）を比較することによって説明できるように、本発明に従う２段混合では、対照となる１段混合に比べてより精細な粒子をより高収率で製造できることが分かった。いずれの生成物も結晶の完全性は維持していた。
【０１２７】
実施例５  界面活性剤の添加
１％（ｗ／ｗ）のブリジ（Ｂｒｉｊ）３０（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）製）を、１０％（ｗ／ｖ）アジピン酸のエタノール溶液に添加したこと以外は、実施例１（ａ）の実験（１段混合）を繰り返した。１段混合では９０％の収率で結晶生成物が得られた。この生成物は、図１６に示したように、１０μｍ以下の大きさを有し、明確かつ均一な晶癖を示すことが観察された。この実験から、界面活性剤を含めることにより、より高い収率かつ小粒径での生成物の形成が促されることが実証された。
実施例６  界面活性剤の添加
１％（ｗ／ｗ）のブリジ（Ｂｒｉｊ）３０の代わりに、ロディア（Ｒｈｏｄｉａ）製の１％（ｗ／ｗ）のアントロクス（Ａｎｔｏｒｏｘ）  Ｂ１２  ＤＦ界面活性剤を用いたこと以外は、実施例５を繰り返した。１段混合により、２０〜２００μｍの範囲の粒径を有する桿状結晶生成物が得られた。
実施例７  共沈殿
５％（ｗ／ｖ）のアジピン酸と５％（ｗ／ｖ）の硫酸銅とをメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液を上記実施例１（ｂ）に記載したように（２段混合）して処理した。図６に図示したように２段混合ノズルを用いた。単離された生成物の顕微鏡分析から、図１７に示したように、双方の生成物の均質混合物（アジピン酸および硫酸銅の全重量に基づく収量８０％）であることが判明し、この混合物中で硫酸銅の粒径は２〜５μｍの範囲にあり、アジピン酸の粒径は５〜４０μｍの範囲にあった。
実施例８  共沈殿
サリチル酸（２０％（ｗ／ｖ））とアジピン酸（３％（ｗ／ｖ））とを含む溶液をアセトン（１０ｍＬ）中で調製し、実施例１（ｂ）で使用した２段混合方法および装置を用いて処理した。
単離生成物を顕微鏡観察したところ、図１８に図示したように、両生成物の均一かつ均質な混合物であって、それらの妥当な晶癖を有していた。サリチル酸成分の粒径は３μｍ未満であり、アジピン酸成分の粒径は１０μｍ前後であった。
【０１２８】
実施例９  コ・コダモール（Ｃｏ−ｃｏｄａｍｏｌ）の共沈殿
６％（ｗ／ｖ）のパラセタモール（Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェニル）と０．１％（ｗ／ｖ）のコデインとをメタノール（１０ｍＬ）中に含有する溶液を、上記実施例１（ｂ）に記載したように、図６に示されるような２段装置を用いて処理した。単離生成物の顕微鏡観察から、結晶の大きさが１μｍ以下の図１９に示すような両生成物の均質混合物であることが分かった。
実施例１０
アジピン酸の代わりに５．７％（ｗ／ｖ）のイブプロフェン（２−（ｐ−イソブチル）プロピオン酸）をメタノール（１０ｍＬ）中に含有する溶液を用いて実施例１（ｂ）の実験を繰り返した。
２段混合により、白色結晶生成物が得られた。
【０１２９】
実施例１１  界面活性剤の添加
アジピン酸の代わりに、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した８％（ｗ／ｖ）パラセタモールと、１％（ｗ／ｗ）のＢｒｉｊ３０とを用いて、実施例１（ｂ）の実験（２段混合）を繰り返した。２段混合により、図２０に示したような、大きさが３μｍ以下の均一な晶癖を有する生成物が得られた。
実施例１２  非溶媒としてのＲ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）の使用
上述の方法と同様の方法によって、Ｒ２２７ａを非溶媒として用い、これを、専売薬学的化合物のメタノール溶液（３％（ｗ／ｖ））と接触させた。生成物を回収し、顕微鏡観察したところ、結晶サイズは５μｍ以下であることが分かった。
【０１３０】
読者は、本願に関係して本明細書と同時または以前に提出され、本明細書とともに好手が閲覧できるように公開されるすべての文書に注意を向けるべきであり、そのような文書は参照により本願に組み込む。
【０１３１】
本明細書中で開示したすべての特徴（あらゆる添付の請求項、要約書および図面を含む）、および／または、開示されたあらゆる方法または製法のすべての工程は、そのような特徴および／または工程の少なくともいくつかが互いに排他的であるような組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。
【０１３２】
本明細書中で開示されるそれぞれの特徴（あらゆる添付の請求項、要約書および図面を含む）は、特に明示しない限り、同一、同等または類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えてもよい。したがって、特に明示しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、包括的な同等または類似の特徴の一例に過ぎない。
【０１３３】
本発明は上記実施形態の詳細に限定されることはない。本発明は、本明細書（あらゆる添付の請求項、要約書および図面を含む）中で開示した特徴の任意の新奇な１つまたは任意の新奇な組み合わせ、または、開示された任意の方法または製法の工程の任意の新奇な１つまたは任意の新奇な組み合わせにも及ぶ。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】本発明の方法を実施するのに適した装置の概略図。
【図２】好ましいインラインミキサの縦断面図。
【図３】代替の好ましいインラインミキサの縦断面図。
【図４】代替の好ましいインラインミキサの縦断面図。
【図５】調合物、第１のハイドロフルオロカーボン溶媒、および第２のハイドロフルオロカーボン溶媒の好ましい混合構成の概略図。
【図６】調合物、第１のハイドロフルオロカーボン溶媒、および第２のハイドロフルオロカーボン溶媒の好ましい混合構成の概略図。
【図７】調合物、第１のハイドロフルオロカーボン溶媒、および第２のハイドロフルオロカーボン溶媒の好ましい混合構成の概略図。
【図８】調合物、第１のハイドロフルオロカーボン溶媒、および第２のハイドロフルオロカーボン溶媒の好ましい混合構成の概略図。
【図９】第１の調合物と、第２の調合物、第１のハイドロフルオロカーボン溶媒、および第２のハイドロフルオロカーボン溶媒の好ましい混合構成の概略図。
【図１０】第１の調合物と、第２の調合物、第１のハイドロフルオロカーボン溶媒、および第２のハイドロフルオロカーボン溶媒の好ましい混合構成の概略図。
【図１１】第１の調合物と、第２の調合物、第１のハイドロフルオロカーボン溶媒、および第２のハイドロフルオロカーボン溶媒の好ましい混合構成の概略図。
【図１２】本発明の方法に従って製造した結晶アジピン酸の拡大図。
【図１３】本発明の方法に従って製造した結晶硝酸銀の拡大図。
【図１４ａ】１段混合によって製造した結晶ｐ−ヒドロキノンの比較拡大図。
【図１４ｂ】本発明の方法に従って２段混合によって製造したｐ−ヒドロキノンの拡大図。
【図１５ａ】１段混合によって製造した結晶薬学的有効成分の比較拡大図。
【図１５ｂ】本発明の方法に従って２段混合によって製造した薬学的有効成分の比較拡大図。
【図１６】界面活性剤を含む本発明の方法に従って製造した結晶アジピン酸の拡大図。
【図１７】本発明の方法に従って製造した、結晶状のアジピン酸と硫酸銅との均質混合物の拡大図。
【図１８】本発明の方法に従って製造した、結晶状のサリチル酸とアジピン酸との均質混合物の拡大図。
【図１９】本発明の方法に従って製造した、パラセタモールとコデインとの均質結晶混合物の拡大図。
【図２０】界面活性剤を含む本発明の方法に従って製造した結晶パラセタモールの拡大図。
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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