(57)【要約】本発明は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ４アンタゴニストを含有する、過活動膀胱若しくは軽度ないし中等度の良性前立腺過形成のいずれかと関連する下部尿路症状を治療するのに適する製薬学的組合せに関する。本発明の組合せは中等度若しくは重度の症候学を治療するのにとりわけ適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４受容体アンタゴニストおよび製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストが非選択的である、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストがα１−受容体に対し選択的である、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストが、アバノキル、アルフゾシン、インドラミン、タムスロシン、ドキサゾシン、パルボシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシンおよびそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが５−ＨＴ４受容体に対し選択的である、請求項１ないし４のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが、ＳＢ  ２０５８００、ＳＢ  ２０３１８６、Ｒ５０５９５、ＧＲ  １１３８０８、ＧＲ  １２５４８７、ＧＲ  １３８８９７、ＬＹ−３５３４３３、ＤＡＵ  ６２８５、ＳＤＺ  ２０５−５５７、ＲＳ  ２３５９７−１９０若しくは（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１ないし４のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが、（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸、ならびにその製薬学的に許容できる塩である、請求項６に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
医薬としての使用のための５−ＨＴ４受容体アンタゴニストと組合せのα−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
下部尿路症状を治療するための医薬の製造における５−ＨＴ４受容体アンタゴニストと組合せのα−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項１０】
過活動膀胱に関連した下部尿路症状を治療するための医薬の製造における５−ＨＴ４受容体アンタゴニストと組合せのα−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項１１】
哺乳動物における軽度ないし中等度の良性前立腺過形成に関連した下部尿路症状を治療するための医薬の製造における５−ＨＴ４受容体アンタゴニストと組合せのα−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項１２】
哺乳動物における過活動膀胱若しくは良性前立腺過形成に関連する下部尿路症状の治療における同時若しくは連続使用のための組合せ製剤としての使用のためのα−アドレナリン受容体アンタゴニストを含有する第一の製薬学的に許容できる組成物および第二の製薬学的に許容できる組成物５−ＨＴ４受容体アンタゴニストを含んでなる製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ４アンタゴニストを含有する、過活動膀胱若しくは軽度ないし中等度の良性前立腺過形成のいずれかに関連する下部尿路症状を治療するのに適する製薬学的組合せに関する。本発明の組合せは中等度若しくは重度の症候学を治療するのにとりわけ適する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路症状（ＬＵＴＳ）は多くの専門家により排尿若しくは蓄尿（ｓｔｏｒａｇｅ）いずれかの症状として分類されている。閉塞症状ともまた呼ばれる排尿症状は、弱い若しくは間欠的な尿流、排尿する場合のいきみ、尿流が開始する前の停止、膀胱が完全に空になっていない感覚、排尿終了時の滴下若しくは後の漏出、排尿痛および血尿（尿中の血液）を包含する。刺激症状ともまた称される蓄尿症状は、とりわけ夜間の増大した排尿頻度、排尿する緊急の要求および排尿する場合の膀胱痛若しくは刺激を包含する。
【０００３】
過活動膀胱を伴う人々において、排尿筋（膀胱を取り巻く層状平滑筋）がときに既知の原因を伴わずに痙性に収縮して、持続性の高い膀胱圧および排尿する緊急の要求（尿意促迫）をもたらす。過活動膀胱は、成人男性集団の１／３までを冒す下部尿路症状（ＬＵＴＳ）をもたらす。男性および女性双方が冒され、そして、ときに前者の場合には過活動膀胱は良性前立腺過形成（ＢＰＨ）としばしば関連する。
【０００４】
ＢＰＨは尿道の閉塞により変動する程度の膀胱出口の閉塞をもたらす前立腺組織の結節性拡大を特徴とする高齢男性における進行性のほぼ普遍的な状態である。ＢＰＨが進行する際に、移行領域と呼ばれる前立腺の中心領域中で過剰増殖が発生し、これが尿道の周囲を取り囲み、そして尿道に対するこの圧が多様な下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を引き起こし得る。
【０００５】
ＬＵＴＳはまた前立腺性の閉塞の非存在下でも発生し得る。男性および女性双方において、患者により経験される症候学と関連した特徴的な尿力学パターン若しくは膀胱の過活動が存在する。過活動膀胱の発生率は男性および女性で同様であり、成人の１／３までで発生する。
【０００６】
α−アドレナリン作動性受容体（本明細書で「α−アドレナリン受容体（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）」若しくは「α−受容体」ともまた称される）は末梢および中枢神経系ならびに身体全体の他の組織に負荷されている特定のタンパク質認識部位である。ノルアドレナリンのような神経伝達物質は、これらの受容体への作用を介して多くの生理学的過程を制御し、そしてそれにより細胞間で情報を伝達し若しくは細胞に影響し若しくは細胞内の生化学的過程に影響する。α−アドレナリン受容体に対するノルアドレナリン活性を改変することが可能な多くの剤が過去４０年にわたって開発された。α−アドレナリン受容体で活性の薬物は２種の主要な分類、アゴニストおよびアンタゴニストに細分し得る。フェニレフリンおよびメトキサミンがその例であるアゴニストは、内因性神経伝達物質アドレナリンおよびノルアドレナリンと同一の様式で受容体系を活性化する。フェノキシベンズアミンおよびプラゾシンがその例であるアンタゴニストは受容体を活性化しないが、しかし内因性神経伝達物質の作用を阻害する。
【０００７】
α１−アドレナリン受容体およびα２−アドレナリン受容体を包含する多様なα−アドレナリン受容体型が数年の間に発見された。これらの受容体型は今やα１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、１Ｈ、１Ｌおよび１Ｎを包含するサブタイプにさらに細分されると考えられている。
【０００８】
α１−アドレナリン受容体は血管（動脈および静脈）ならびに前立腺の平滑筋の攣縮を媒介することが既知である。α１−アドレナリン受容体アンタゴニストは高血圧の処置およびより最近はＢＰＨの症状解消のための第一列の治療として広範に使用されてきた。
【０００９】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストは、前立腺平滑筋の弛緩、尿道抵抗性の低下および増大された尿流量を発生させることにより閉塞を解消することが既知である。これらの変化の結果として、軽度ないし中等度のＢＰＨの臨床症状を伴う男性患者は症状のわずかな改善を経験する。該効果の大きさは外科手術後に達成されるものよりかなりより小さい。
【００１０】
セロトニン（５−ＨＴ）は受容体に作用する別の神経伝達物質である。５−ＨＴ受容体のいくつかのサブタイプが同定されかつ５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３および５−ＨＴ４として記述されている。５−ＨＴ４アンタゴニストは、単独で若しくは他の治療薬と組合せで男性若しくは女性において膀胱の過活動と関連したＬＵＴＳの症候学に対して評価されていない。
【発明の開示】
【００１１】
［発明の要約］
本発明は、医薬としての使用のためのα−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ４アンタゴニストの組合せを提供する。とりわけ、それは、下部尿路症状を治療するための医薬の製造における５−ＨＴ４アンタゴニストと組合せのα−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用を教示する。これらの下部尿路症状は、ヒトを包含する哺乳動物における過活動膀胱若しくは軽度ないし中等度の良性前立腺過形成と関連しうる。一態様において、該医薬（若しくは製品）は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストを含有する第一の製薬学的に許容できる組成物および５−ＨＴ４アンタゴニストを含有する第二の製薬学的に許容できる組成物を包含し、ここで該製品は第一の組成物および第二の組成物の同時若しくは連続的使用のための組合せ製剤である。本発明の別の態様において、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニストおよび製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物が提供される。該組成物は、哺乳動物における過活動膀胱と関連する下部尿路症状の処置に使用しうる。
【００１２】
本発明のなお別の態様において、治療の必要な被験体（若しくは哺乳動物）に５−ＨＴ４アンタゴニストと組合せの有効量のα−アドレナリン受容体アンタゴニストを投与することを包含する、過活動膀胱若しくは軽度ないし中等度の良性前立腺過形成と関連する下部尿路症状の治療方法が提供される。該組合せは別個に、同時に若しくは連続して投与してよい。
［発明の詳細な記述］
α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび／若しくは５−ＨＴ４アンタゴニストへの言及は、その遊離の形態（例えば遊離および／若しくは塩基の形態）ならびにまた全部の製薬学的に許容できる塩、多形、水和物、ケイ酸塩、立体異性体（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）なども包含するこうした剤の全部の活性の形態を包含すると理解される。いかなる形態のα−アドレナリン受容体アンタゴニスト若しくは５−ＨＴ４アンタゴニストいずれかの活性の代謝物もまた包含される。
【００１３】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストはα１−アドレナリン受容体に対し選択的であり得るか、若しくはそれはα１およびα２双方の受容体でアンタゴニスト活性を表す非選択的であり得る。α１−アドレナリン受容体に対し選択的なアンタゴニストが好ましい。既知のα１−アドレナリン受容体サブタイプの情況において、１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、１Ｈ、１Ｎおよび１Ｌのアンタゴニストが等しく好ましい。
【００１４】
適するα１−アドレナリン受容体アンタゴニストは、アルフゾシン、インドラミン、タムスロシン、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシンおよびそれらの製薬学的に許容できる塩を包含する。好ましいα１−アドレナリン受容体アンタゴニストは、アバノキル、アルフゾシン、タムスロシン、ドキサゾシン、パルボシン、テラゾシンおよびプラゾシンならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、とりわけメシル酸ドキサゾシン、塩酸テラゾシンおよび塩酸プラゾシンを包含する。
【００１５】
α１−受容体に対し選択的であることが報告されているさらなるα−アドレナリン受容体アンタゴニストは、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  １５／２７３９、ＳＮＡＰ  １０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ  １７０５３およびＳＬ  ８９．０５９１（Ｋｅｎｎｙら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ、４、９１５−９２３（１９９５））ならびに／若しくはＲＷＪ−３８，０６３およびＲＷＪ−６９，７３６（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ中、Ｐｕｌｉｔｏら、２９４（１）：２２４−２２９（２０００））を包含する。
【００１６】
適する非選択的α−アドレナリン受容体アンタゴニストはフェントラミン、トラゾドン、ダピプラゾールおよびフェノキシベンズアミンを包含する。本発明で有用なα−アドレナリン受容体アンタゴニストは、当該技術分野で既に知られている若しくはその後発見されるならびに／またはこの後で発見されるおよび／若しくはこの後で開発されるものから広範に選びうる。
【００１７】
化合物のα−アドレナリン受容体拮抗作用、および従って本発明での使用のためのその適用性は、多数の慣習的アッセイを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定し得る。適するアッセイは、ウサギ大動脈を使用してα１−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を測定する米国特許第５，５９９，８１０号明細書、およびラット脳皮質を使用してアンタゴニスト活性を測定する米国特許第５，３４０，８１４号明細書に開示されるものを包含する。
【００１８】
５−ＨＴ４アンタゴニストは５−ＨＴ４受容体に対し選択的であり得るか、若しくはそれは５−ＨＴ１、５−ＨＴ２および５−ＨＴ３受容体で拮抗作用を表す非選択的であり得る。５−ＨＴ４受容体に対し選択的なアンタゴニストが好ましい。
【００１９】
以下の化合物は既知の５ＨＴ４受容体アンタゴニストである（本一覧は網羅的でない）：
ＳＢ  ２０４０７０：（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１９、１１０９−１１２１（１９９４））、
ＳＢ  ２０７２６６：Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル［−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］−インドール−１０−カルボキサミド（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２２（１２）、１３２５−１３３２（１９９７））、
ＳＢ  ２０７７１０：［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル８−アミノ−７−ヨード−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４９（５）、５４６−５４８（１９９４））、
ＳＢ  ２０５８００：Ｎ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド（実施例１４に示されるところの第ＷＯ−９３／０５０３８号明細書）、
ＳＢ  ２０３１８６：２−（１−ピペリジニル）エチル１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１１０）、１０２３−１０３０（１９９３））、
Ｒ５０５９５：ｔｒａｎｓ−４−アミノ−Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２１２、５１−５９（１９９２））
ＧＲ  １１３８０８：１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ）−エチル）−４−ピペリジニル）メチルエステル（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１１、３３２（１９９４））、
ＧＲ  １２５４８７：［１−［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］メチル５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１１、３３２（１９９４））、
ＧＲ  １３８８９７：［１−［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］メチル［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］カルバメート（実施例１および３に示されるところの第ＷＯ−９３／２００７１号明細書）、
ＬＹ−３５３４３３：１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−（４−（（トリシクロ［３．３．１３，７］デス−１−イルカルボニル）アミノ）−１−ピペリジニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、４３（４）、１９３−１９９（１９９８））、
ＤＡＵ  ６２８５：（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５１（８）、５８３−５９２（１９９２））、
ＳＤＺ  ２０５−５５７：２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾエート（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００（２−３）、３７３−３７４（１９９１））、
ＲＳ  ２３５９７−１９０：３−（１−ピペリジニル）プロピル４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾエート（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１０（１）、１１９−１２６（１９９３））。
【００２０】
前述の５ＨＴ４アンタゴニストのうち、それらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物複合体および／若しくはプロドラッグもまた「５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト」の定義に包含される。
【００２１】
本発明で有用な５−ＨＴ４アンタゴニストは、当該技術分野で既に知られている若しくはその後発見されるならびに／またはこの後で発見されるおよび／若しくはこの後で開発されるものから広範に選びうる。上に具体的に同定されるものに加え、５−ＨＴ４アンタゴニストは、第ＷＯ−９３／０５０３８号、同第ＷＯ−９３／１８０３６号、同第ＷＯ−９３／１６０７２号、同第ＷＯ−９４／１０１７４号、同第ＷＯ−９４／２７９６５号、同第ＷＯ−９４／２７９８７号、同第ＷＯ−９５／０４７３７号および同第ＷＯ−００／３７４６１号明細書を包含する特許文献に開示されている。特定の５−ＨＴ４アンタゴニストは、第ＷＯ−００／３７４６１号明細書に化合物１５６として開示される（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸、および例えば水和物塩酸付加塩のようなその製薬学的に許容できる塩である。
【００２２】
化合物の５−ＨＴ４アンタゴニスト活性、および従って本発明における使用に対するその適用性は、多数の慣習的アッセイを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定し得る（Ｅｇｌｅｎら、Ｊ  Ａｕｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２（５）：３２１−３３３、（１９９２）を参照されたい）。
【００２３】
適する組合せは５−ＨＴ４アンタゴニストおよび非選択的α−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【００２４】
好ましい組合せは、選択的α１−アドレナリン受容体アンタゴニストを伴う５−ＨＴ４アンタゴニスト、および５−ＨＴ４受容体に対し選択的である５−ＨＴ４アンタゴニストを伴う非選択的α−アンタゴニストである。
【００２５】
より好ましい組合せは、選択的α１−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ４受容体サブタイプに対し選択的である５−ＨＴ４アンタゴニストである。５−ＨＴ４アンタゴニスト（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸およびその製薬学的に許容できる塩とのいずれかのα−アドレナリン受容体アンタゴニストの組合せが最も好ましい。
【００２６】
双方の治療薬を投与することは、単独で投与されるいずれかのアンタゴニストのものより大きい効果を生じさせる。これは、治療効果を提供するためにより少量のα−アドレナリン受容体アンタゴニストが投与されることをそれが可能にするために有利である。さらなる一利点は、例えば最大濃度用量と考えられるものでのα−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用に対し十分に応答しない患者について治療を遂げることができることである。
【００２７】
本発明の一局面により、ヒトを包含する哺乳動物における過活動膀胱と関連する下部尿路症状の治療における同時、別個の若しくは連続的使用のための組合せ製剤としての使用のためのα−アドレナリン受容体アンタゴニストを含有する第一の製薬学的に許容できる組成物および５−ＨＴ４アンタゴニストを含有する第二の製薬学的に許容できる組成物を含んでなる製品（医薬）が提供される。
【００２８】
一態様において、第一の組成物中のα−アドレナリン受容体アンタゴニストは非選択的である。好ましくは、第一の組成物中のα−アドレナリン受容体アンタゴニストはα１−受容体に対し選択的である。より好ましくは、第一の組成物中のα１−アドレナリン受容体アンタゴニストは、ドキサゾシン、テトラゾシン、アバノキル、プラゾシンおよびインドラミンおよびそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される。第二の組成物中の５−ＨＴ４アンタゴニストは非選択的であってもよい。好ましくは、第二の組成物中の５−ＨＴ４アンタゴニストは、ＳＢ  ２０５８００、ＳＢ  ２０３１８６、Ｒ５０５９５、ＧＲ  １１３８０８、ＧＲ  １２５４８７、ＧＲ  １３８８９７、ＬＹ−３５３４３３、ＤＡＵ  ６２８５、ＳＤＺ  ２０５−５５７、ＲＳ  ２３５９７−１９０若しくは（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸その許容できる塩から選択される。より好ましくは、第二の組成物中の５−ＨＴ４アンタゴニストは５−ＨＴ４受容体に対し選択的である。最も好ましくは、第二の組成物中の５−ＨＴ４アンタゴニストは、（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸およびその製薬学的に許容できる塩である。
【００２９】
本発明は、アンタゴニストのそれぞれの別個にしかし同一の治療的処置プログラム若しくはレジメンの一部としての投与を提供し、そして、異なる時間でのおよび異なる経路による各化合物の別個の投与がときに推奨されることができることを企図している。従って、該２成分は必ずしも本質的に同時に投与される必要はない。好ましい態様において、α−アドレナリン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ４アンタゴニストの開始数日前に毎日若しくは「オンデマンド」のいずれかで投与することができる。別の好ましい態様において、投与は、α１−アドレナリン受容体アンタゴニストのピーク薬物動態効果が５−ＨＴ４アンタゴニストのピーク薬物動態効果より上位に位置するように時間を決める。別個に共投与される場合、双方の成分を経口投与剤形で投与することもまた好ましい。
【００３０】
該製品はキットを含んでよい。該キットは分割された瓶若しくは分割された箔の一包みのような別個の組成物を含有するための容器を含んでよく、ここで、各区画はα１−アドレナリン受容体アンタゴニスト若しくは５−ＨＴ４アンタゴニストいずれかを含んでなる複数の投与剤形（例えば錠剤）を含有する。あるいは、有効成分を含有する投与剤形を分離するよりもむしろ、該キットはそれぞれが別個の組成物を含んでなる投薬量全体を含有する個別の区画を含有してよい。この型のキットの一例は、各個々のブリスターが２錠剤（一方の錠剤はα−アドレナリン受容体アンタゴニストを含んでなり他者は５−ＨＴ４アンタゴニストを含んでなる）を含有するブリスターパックである。
【００３１】
典型的には、該キットは別個の成分の投与のための指示を含んでなる。こうした説明は：
ｉ．成分を投与する投与剤形（例えば経口および非経口）、
ｉｉ．製品の成分部分が異なる投薬間隔で投与される時間、若しくは
ｉｉｉ．組合せの個々の成分の滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が処方医師により所望される時間
のような状況を包含すると思われる。容器は、その中の内容およびいかなる適切な警告も記載するラベルをその上に貼付されていてよい。
【００３２】
こうしたキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で公知でありかつ錠剤、カプセル剤などのような製薬学的単位投与剤形の包装に広範に使用されている。ブリスターパックは一般に好ましくは透明のプラスチック素材の箔で覆われた比較的硬い素材のシートよりなる。包装工程の間にくぼみがプラスチック箔に形成される。該くぼみは包装されるべき錠剤若しくはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤若しくはカプセル剤を該くぼみに入れ、そして、比較的硬い素材のシートを、プラスチック箔とシートとの間のくぼみ方向と反対であるプラスチック箔の面で該箔に対し封止する。好ましくは、シートの強度は、くぼみ上に圧を人的に適用してそれによりくぼみの場所でシートに開口部が形成されることにより錠剤若しくはカプセル剤をブリスターパックから取り出し得るようである。その後、錠剤（１個若しくは複数）またはカプセル剤（１個若しくは複数）を該開口部によって取り出し得る。例えば、そのように指定される錠剤若しくはカプセル剤が飲み込まれるべきであるレジメンの日と数字が対応する数字の形態で、キット上に記憶補助を錠剤若しくはカプセル剤の隣に提供することが望ましいかもしれない。こうした記憶補助の別の例は、例えば以下に続く「第１週、月曜日、火曜日・・・・など・・・第二週、月曜日、火曜日・・・・」などのようなカード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形が容易に明らかであろう。「１日用量」は、所定の１日に服用されるべき単一の錠剤若しくはカプセル剤または数個の丸剤若しくはカプセル剤であり得る。また、第一の化合物の１日用量は１個の錠剤若しくはカプセル剤からなり得る一方、第二の化合物の１日用量は数個の錠剤若しくはカプセル剤からなり得、そして逆もまた真である。記憶補助はこれを反映すべきである。
【００３３】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ４アンタゴニスト双方が単一組成物中に存在してよいこともまた本発明の範囲内にある。従って、本発明のさらなる一局面により、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニストおよび製薬学的に許容できる担体を含有する製薬学的組成物が提供される。適するα−アドレナリン受容体アンタゴニストは非選択的であるものを包含する。好ましくは、α−アドレナリン受容体アンタゴニストはα１−受容体に対し選択的である。より好ましくは、α−アドレナリン受容体アンタゴニストはドキサゾシン、タムスロシン、アルフゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシンおよびインドラミンならびにそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される。適する５−ＨＴ４アンタゴニストは非選択的であるものを包含する。好ましくは、５−ＨＴ４アンタゴニストは、ＳＢ  ２０５８００、ＳＢ  ２０３１８６、Ｒ５０５９５、ＧＲ  １１３８０８、ＧＲ１２５４８７、ＧＲ  １３８８９７、ＬＹ−３５３４３３、ＤＡＵ  ６２８５、ＳＤＺ  ２０５−５５７、ＲＳ  ２３５９７−１９０若しくは（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸およびそれらの製薬学的に許容できる塩から選択される。より好ましくは、５−ＨＴ４アンタゴニストは５−ＨＴ４受容体に対し選択的である。最も好ましくは、第二の組成物中の５−ＨＴ４アンタゴニストは、（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸およびその製薬学的に許容できる塩である。
【００３４】
５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸およびその製薬学的に許容できる塩とのいずれかのα−アドレナリン受容体アンタゴニストの組合せを含有する組成物が最も好ましい。好ましい特定の組合せは、５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−４−（４−［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酪酸およびその製薬学的に許容できる塩を伴うα−アドレナリン受容体アンタゴニストドキサゾシン、テラゾシンおよびタムスロシンのいずれかを包含する。
【００３５】
本発明の組成物は、１成分のみを含有するものおよび双方を含有するものの双方とも、局所、経口、非経口若しくは直腸投与に適しうる。該組成物は治療薬の即時若しくは持続放出を提供するよう処方しうる。
【００３６】
本発明の化合物は単独で投与し得るが、しかし、一般に、意図される投与経路および標準的な製薬学的実務に関して選択される適する製薬学的賦形剤、希釈剤若しくは担体との混合状態として投与することができる。
【００３７】
例えば、本発明の化合物は、即時、遅延、改変、持続、間欠的（ｐｕｌｓｅｄ）若しくは制御放出の応用のための、着香料若しくは着色剤を含有してよい錠剤、カプセル剤、卵形剤（ｏｖｕｌｅｓ）、エリキシル剤、溶液若しくは懸濁剤の形態で、経口で、頬側に若しくは舌下に投与し得る。
【００３８】
一般に、錠剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンのような多様な賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショ若しくはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒結合剤を含有する。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセロールベヘネートおよびタルクのような滑沢剤を包含してよい。錠剤は、いずれかの標準的錠剤作成工程、例えば直接圧縮または湿式若しくは乾式造粒工程により製造してよい。錠剤核を１種若しくはそれ以上の適切な保護被膜でコーティングしてもまたよい。
【００３９】
固体の組成物若しくは類似の型をゼラチンカプセル中の増量剤として使用してもまたよい。この点に関して好ましい賦形剤は、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）、乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）、セルロース、デンプン若しくは高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁剤および／若しくはエリキシル剤のために、本発明の化合物は多様な甘味料、着香料、着色剤若しくは色素、乳化剤および／または懸濁化剤、希釈剤（例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの混合物）ならびにそれらの組合せと組合せ得る。本発明の化合物は、非経口で、例えば静脈内に、動脈内に、腹腔内に、硬膜下腔内に（ｉｎｔｒａｃａｔｈｅｃａｌｌｙ）、室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内に若しくは皮下にもまた投与し得るか、または、それらは注入技術により投与してもよい。こうした非経口投与のために、それらは、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩若しくはブドウ糖を含有しうる滅菌の水性溶液の形態で最良に使用される。必要な場合は、水性溶液は適して緩衝されるべきである（好ましくは３から９までのｐＨに）。無菌条件下の適する非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準的な製薬学的技術により容易に達成される。
【００４０】
皮膚への局所での適用のためには、本発明の化合物は例えば以下すなわち鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン若しくはポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水の１種若しくはそれ以上との混合物に懸濁若しくは溶解された有効成分を含有する適する軟膏剤として処方し得る。あるいは、それらは例えば以下すなわち鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクシチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種若しくはそれ以上との混合物に懸濁若しくは溶解された適するローション剤若しくはクリーム剤として処方し得る。
【００４１】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび／若しくは５−ＨＴ４アンタゴニストはまたシクロデキストリンとの組合せでも使用してよい。シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用性および／若しくは安定性の特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は薬物分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用性および／若しくは安定性の特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に、大部分の投薬形態および投与経路に有用である。薬物との直接複合体形成に対する一代替として、シクロデキストリンおよび例えば担体、希釈剤若しくは溶解剤として補助添加物を使用してよい。
【００４２】
他の製薬学的成分もまた、それらがα−アドレナリン受容体アンタゴニスト／５−ＨＴ４アンタゴニストの組合せの効果を妨害若しくはそれに悪影響を及ぼさない限りは、本発明で有用な組合せの一部として場合によっては包含してもよい。投与される各成分の正確な用量は、もちろん、処方される特定の成分、治療されている被験体、ＬＵＴＳの重症度、投与様式および処方医師の判断に依存して異なることができる。従って、患者ごとの変動性のため、下に示される投薬量は指針でありかつ医師は患者（男性若しくは女性）に適切と該医師が考える処置を達成するように化合物の用量を調節してよい。所望の処置の程度の考慮において、医師は、患者の齢のような多様な因子および他の疾患若しくは状態（例えば心血管系疾患）の存在との間の均衡を図らなくてはならない。一般に、５−ＨＴ４アンタゴニストは１日あたり０．５から２００ｍｇまで、好ましくは１日あたり１０ないし１２５ｍｇ、より好ましくは１日あたり２５ｍｇないし１００ｍｇの範囲で投与することができる。α−アドレナリン受容体アンタゴニストは、一般に、１日あたり０．０１ｍｇから５０ｍｇまで、好ましくは１日あたり０．５から１０ｍｇまでの量で投与することができる。
【００４３】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストは、組合せの場合、１日あたり０．２５ｍｇないし１６ｍｇ、好ましくは１日あたり２ｍｇないし４ｍｇの範囲で投与することができる。５−ＨＴ４アンタゴニストは、１日あたり０．２ｍｇないし２ｍｇ、好ましくは１日あたり０．５ｍｇから１ｍｇまでの範囲で１日２回投与することができる。上で引用される全部の重量は遊離塩基としての化合物の重量を指す。
【００４４】
ある量の有効成分を含む多様な製薬学的組成物の製造方法は当業者に既知であるか若しくは本開示に照らして明らかであろう。製薬学的組成物の製造方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、フィラデルフィア州イースター、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【００４５】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ４アンタゴニストの組合せの個々の成分を、尿道圧および／若しくは膀胱機能を測定する麻酔ビーグル犬モデル（Ｋｅｎｎｙら、Ｕｒｏｌ．、４４、５２−５７（１９９４）を参照されたい）でｉｎ  ｖｉｖｏで試験し得る。しかしながら、該組合せの予期されない利点は症状の評価、つまり、ヒトでのみ実施し得る評価によってのみ決定し得かつ従って明らかになる。
【００４６】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ４アンタゴニストの組合せはヒトで臨床的に、典型的には経口で試験し得る。各成分を男性患者の集団に異なる時間に単独で投与し、各成分は、患者の満足度を評価した国際前立腺症状スコア（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃｏｒｅ）（ＩＰＳＳ）質問票（Ｂａｒｒｙら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．、１４８．１５４９−１５６３（１９９２）を参照されたい）を使用しつつ投与する。あるいは、膀胱過活動に対する単独若しくは組合せの各剤の直接の尿力学的効果を患者で測定する（ＭｃＦａｒｌａｎｅら  Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．、８０（５）．７３４−７４１（１９９７）。
【００４７】
各成分を単独で投与することにより、１成分、次いで後に第一の成分のウォッシュアウトのための適切な時間を許容した後に第二の成分を投与することを意味している。単独に投与した各成分についてのウォッシュアウト期間の後に、双方の成分が薬物動態上協同するような様式で、好ましくは双方の剤の完全に有効な薬物血漿濃度を得ることができるように、成分を共投与する。共投与はＩＰＳＳ質問票若しくは上で挙げられた尿力学的プロフィールに従って評価して、それにより共投与の効果の各単独投与のものとの比較のための基礎を提供した。本発明の有効性は、尿力学的評価および／若しくはＩＰＳＳ質問票の結果により示される。
【国際調査報告】
2005538139.tif 000002
2005538139.tif 000003