(57)【要約】【課題】腫瘍治療用の医薬品としてのフレデリカマイシン−誘導体【解決手段】本発明は、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に示される新規のフレデリカマイシン−誘導体、前記の誘導体又はその塩を含有する医薬品、及び疾患、特に腫瘍疾患の治療のための前記のフレデリカマイシン−誘導体の使用に関する。【化１】2005538069.tif 000032
2005538069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉａ又はＩｂの化合物、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容可能な塩又は包接化合物：
【化１】
2005538069.tif 000026
【化２】
2005538069.tif 000027
式中、それぞれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループから選択される）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２１、−ＣＨ＝ＮＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ２３、−ＣＨ＝ＣＲ２４Ｒ２５（シス又はトランス）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化３】
2005538069.tif 000028
（式中、Ｘ’＝ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基（これらは１つのＣ原子を介して結合し、糖中に１つのＯＨ基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学Ｃ原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース（これらのデオキシ化合物を含める）（例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース）のグループから選択される）を表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアンモニウム塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ３１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＲ３１、ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＨ３−ｍＨａｌｍ（式中、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｆ、特にＦ、及びｍ＝１、２、３）、ＯＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３１、Ｒ３２は相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４−アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは、相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループらか選択され）、又はＲ５及びＲ６はＸ１−Ｃ−Ｃ−Ｘ２と一緒になって５、６又は７員環を形成し、
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｎ−シクロアルキルを表し、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｎ−シクロアルキルを表し、
Ｙ１は、Ｏ、Ｎ−Ｒ９を表し、その際、Ｒ９は、Ｒ５とは無関係に、Ｒ５と同じ意味を表すことができ、
Ｙ２は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０を表し、その際、Ｒ１０は、Ｒ５とは無関係に、Ｒ５と同じ意味を表すことができ、
かつ、Ｙ１又はＹ２がＮ−Ｒ９又はＮ−Ｒ１０である場合に、Ｘ２−Ｒ６はＨであることができ、
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨを表す。
【請求項２】
式Ｉａ又はＩｂが、下記式ＩＩａ又はＩＩｂ
【化４】
2005538069.tif 000029
【化５】
2005538069.tif 000030
の立体化学的化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基Ｒは前記の意味を表し、かつＲ２は、Ｒ２がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である化合物と比較して、全ての他の基が維持されている場合に、水溶性を少なくとも２倍、有利に少なくとも５倍、さらに有利に少なくとも１０倍、特に有利に少なくとも５０倍、殊に１００倍、又はさらに５００倍にする、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、シクロアルキル、特にＨを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ポリオール側鎖、特にＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨ２Ｙ（Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２３、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（その際、ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、特にＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、特にＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ２１）２、ＣＨ（ＳＲ２１）２、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＲ２１、ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、ＣＨ＝ＣＲ２４，Ｒ２５（トランス又はシス）、特にＣＯＯＨ（特にこれらの生理学的に許容可能な塩）、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化６】
2005538069.tif 000031
（式中、Ｘ’は、ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係にＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアンモニウム塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３１は相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６は、Ｈ、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４−アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは、相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループらか選択され）、又はＲ５及びＲ６はＸ１−Ｃ−Ｃ−Ｘ２と一緒になって５、６又は７員環を形成し、
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、有利にＯを表す、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容可能な塩又は包接化合物。
【請求項５】
シクロデキストリン、特にα−シクロデキストリンとの包接化合物の形の、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
常用の担持剤及び助剤の他に、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬品。
【請求項７】
腫瘍治療のための他の作用物質と組み合わせた、請求項６に記載の医薬品。
【請求項８】
腫瘍の治療のための医薬品、特にトポイソメラーゼＩ及び／又はＩＩの阻害により治療することができる医薬品を製造するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
寄生虫疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
免疫抑制のための医薬品を製造するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
神経皮膚炎の治療のための医薬品を製造するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、新規のフレデリカマイシン−誘導体、前記の誘導体又はその塩を含有する医薬品、及び疾患、特に腫瘍疾患の治療のための前記のフレデリカマイシン−誘導体の使用に関する。
【０００２】
フレデリカマイシンは１９８１年にストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓ）から単離され、抗腫瘍活性を示す。
【０００３】
フレデリカマイシン及びいくつかのフレデリカマイシン−誘導体は公知である。
【０００４】
Heterocycles 37 (1994) 1893-1912、J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 9921-9926、 J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 11275-11286、J. Am. Chem. Soc. 117 (1995) 11839-11849及びJ. Am. Chem. Soc. 123 (2001)には、フレデリカマイシンＡの多様な、エナンチオ選択性の完全合成が記載されている。
【０００５】
米国特許第４６７３７６８号明細書には、フレデリカマイシンＡのアルカリ金属塩が記載されている。米国特許第４５８４３７７号明細書には、フレデリカマイシン−誘導体、特にＥ及びＦ環がアシル化された誘導体が記載されている。米国特許第５，１６６，２０８号明細書にも同様にフレデリカマイシン−誘導体が記載されており、特にＦ環にチオ置換基又はアミノ置換基を有する誘導体が記載されている。この誘導体は半合成又は完全合成により製造される。
【０００６】
意外にも、特にＥ環、Ｆ環又はＥ及びＦ環が誘導化されているフレデリカマイシン−誘導体が有力な医薬品であることが見出された。更に、特にこの誘導体の水溶性を高める基を、Ｅ環、Ｆ環又はＥ環とＦ環の両方に導入する半合成法も見出された。更に、先行技術から公知の誘導化する方法は、本発明による誘導体に付加的に実施することができる。更に、別の手段により見出されたフレデリカマイシン−誘導体は、シクロデキストリン中の包接化合物を製造することにより水溶性にすることができた。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、次の一般式Ｉａ又はＩｂの新規のフレデリカマイシン誘導体、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容可能な塩又は包接化合物に関する：
【化７】
2005538069.tif 000003
【０００８】
【化８】
2005538069.tif 000004
【０００９】
式中、それぞれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループから選択される）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２１、−ＣＨ＝ＮＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ２３、−ＣＨ＝ＣＲ２４Ｒ２５（シス又はトランス）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化９】
2005538069.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｘ’は、ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基（これらは１つのＣ原子介して結合し、糖中に１つのＯＨ基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学Ｃ原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース（これらのデオキシ化合物を含める）（例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース）のグループから選択される）を表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアンモニウム塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ３１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＲ３１、ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＨ３−ｍＨａｌｍ（式中、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｆ、特にＦ、及びｍ＝１、２、３）、ＯＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３１、Ｒ３２は相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４−アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは、相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループらか選択され）、又はＲ５及びＲ６はＸ１−Ｃ−Ｃ−Ｘ２と一緒になって５、６又は７員環を形成し、
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｎ−シクロアルキルを表し、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｎ−シクロアルキルを表し、
Ｙ１は、Ｏ、Ｎ−Ｒ９を表し、その際、Ｒ９は、Ｒ５とは無関係に、Ｒ５と同じ意味を表すことができ、
Ｙ２は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１０を表し、その際、Ｒ１０は、Ｒ５とは無関係に、Ｒ５と同じ意味を表すことができ、
かつ、Ｙ１又はＹ２がＮ−Ｒ９又はＮ−Ｒ１０である場合に、Ｘ２−Ｒ６はＨであることができ、
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨを表す。
【００１１】
次の式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物、その互変異性体及びその生理学的に許容可能な塩又は包接化合物が有利である：
【化１０】
2005538069.tif 000006
【００１２】
【化１１】
2005538069.tif 000007
【００１３】
［式中、Ｒ１−Ｒ４1、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２の意味は前記したものと同様である］。
【００１４】
本発明は、さらに、基Ｒは前記の意味を表し、かつＲ２は、Ｒ２がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である化合物と比較して、全ての他の基が維持されている場合に、水溶性を少なくとも２倍、有利に少なくとも５倍、さらに有利に少なくとも１０倍、特に有利に少なくとも５０倍、殊に１００倍、又はさらに５００倍にする、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物に関する。水溶性の向上は、例えば増加した水素架橋結合を形成することができる及び／又は極性である及び／又はイオン性である基を導入することにより達成される。基準となる中間体は、Ｒ２においてアルデヒド官能基を有する化合物である。アルデヒド及び少なくともＲ１またはＲ３がＨではない前記のアルデヒドから誘導される化合物の場合に、Ｒ４〜Ｒ８はＨ又はアルキルであるのが有利である。
【００１５】
Ｒ２において有利な基は、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ）；Ｙは相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループから選択される）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ２３、−ＣＨ＝ＣＲ２４Ｒ２５（シス又はトランス）、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化１２】
2005538069.tif 000008
【００１６】
（式中、Ｘ’は、ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールである。
【００１７】
さらに、基Ｒが有利に相互に無関係に１つ又は複数の次のものを表す、上記のような化合物、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容可能な塩又は包接化合物が有利である：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、シクロアルキル、特にＨを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ポリオール側鎖、特にＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨ２Ｙ（Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２３、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（その際、ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、特にＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、特にＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ２１）２、ＣＨ（ＳＲ２１）２、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＲ２１、ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、ＣＨ＝ＣＲ２４，Ｒ２５（トランス又はシス）、特にＣＯＯＨ（特にこれらの生理学的に許容可能な塩）、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化１３】
2005538069.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｘ’＝ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５、相互に無関係にＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアンモニウム塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３１は相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６は、Ｈ、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４−アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは、相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループらか選択され）、又はＲ５及びＲ６はＸ１−Ｃ−Ｃ−Ｘ２と一緒になって５、６又は７員環を形成し、
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、有利にＯを表す。
【００１９】
実施例の化合物及び実施例の化合物の多様な置換基の組み合わせを有する化合物からなるグループから選択される化合物、その立体異性体、互変異性体及びこれらの生理学的に許容可能な塩又は包接化合物が特に有利である。
【００２０】
さらに、担持剤及び助剤の他に式Ｉ又はＩＩの上記の化合物を含有する医薬品が有利である。
【００２１】
腫瘍治療に対する他の作用物質と組み合わせた上記の医薬品も有利である。
【００２２】
この本発明による化合物は、腫瘍を治療するための、特にトポイソメラーゼＩ及び／又はＩＩの阻害により治療することができる腫瘍を治療するための医薬品の製造のために使用される。本発明による物質を用いて治療することができる腫瘍は、例えば白血病、肺ガン、メラノーマ、前立腺ガン及び結腸ガンである。
【００２３】
さらに、本発明による化合物は、神経皮膚炎、寄生虫疾患の治療及び免疫抑制のための医薬品の製造のために使用される。
【００２４】
本願明細書及び特許請求の範囲において、個々の置換基に対して次の定義が通用する：
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「アルキル」の用語は、それぞれ記載された長さの線状鎖又は分枝鎖のアルキル鎖−基を表し、かつ場合によりＣＨ２−基はカルボニル官能基により置き換えられていてもよい。従って、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルを表し、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、例えばＣ１〜Ｃ４−アルキル、ペンチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−ペンチル又は３，３−ジメチル−ブチルを表す。
【００２５】
それ自体又は他の置換基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ６−アルキルヒドロキシ」の用語は、それぞれ記載された長さの線状鎖又は分枝鎖のアルキル鎖−基を表し、この基は飽和又は不飽和であることができかつＯＨ−基を有する、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルである。
【００２６】
それ自体又は他の置換基の一部としての「アルケニル」の用語は、それぞれ記載された長さの、１つ又は複数のＣ＝Ｃ−二重結合を有する線状鎖又は分枝鎖のアルキル鎖−基を表し、その際に複数の二重結合は有利に共役されている。従って、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２，４−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１，３−ヘキセジエニル、４−メチル−１−ペンテニル又は３，３−ジメチルブテニルを表す。
【００２７】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、有利に臭素及び塩素を表す。
【００２８】
「ＮＲ２１Ｒ２２」の用語は、ジアルキルアミノ基をも表し、その際、この両方のアルキル基はＮと一緒になって５員環又は６員環を形成することもできる。
【００２９】
Ｒ５及びＲ６がＸ１−Ｃ−Ｃ−Ｘ２と一緒になって５、６又は７員環を形成する場合に、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、有利にＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨである。
【００３０】
それ自体又は他の置換基の一部としての「シクロアルキル」の用語は、３〜８個のＣ原子を有する飽和の環式炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。
【００３１】
それ自体又は他の置換基の一部としての「ヘテロシクロアルキル」の用語は、２つまでのＣＨ２−基が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子により置き換えられていてもよく、かつ他の１つのＣＨ２−基が１つのカルボニル官能基と置き換えられていてもよいシクロアルキル基を表し、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン又は次の置換基を表す：
【化１４】
2005538069.tif 000010
【００３２】
Ｙ＝ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１〜Ｃ６−アルキル
それ自体又は他の置換基の一部としての「アリール」の用語は、３個までの環を有し、その際少なくとも１つの環系が芳香族でありかつ３個までの置換基、有利に１個までの置換基を有する芳香族環系を表し、その際、前記の置換基は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１１、ＳＨ、ＳＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲンを有することができ、その際、基Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−シクロアルキルを表すことができる。
【００３３】
有利なアリールは、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルの他に次のものである：
【化１５】
2005538069.tif 000011
【００３４】
それ自体又は他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」の用語は、３個までの環を有し、かつ３個までの同じ又は異なるヘテロ原子Ｎ、Ｓ、Ｏを有し、その際少なくとも１つの環系が芳香族でありかつ３個までの置換基、有利に１個までの置換基を有する芳香族環系を表し、その際、前記の置換基は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１１、ＳＨ、ＳＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲンを有することができ、その際、基Ｒ１１は、相互に無関係に、前記の意味を表すことができる。
【００３５】
有利なヘテロアリールは次のものである：
【化１６】
2005538069.tif 000012
【００３６】
「環系」の用語は、一般に３、４、５、６、７、８、９又は１０員の環を表す。５又は６員環が有利である。更に、１つ又は２つの縮合環を有する環系が有利である。
【００３７】
式Ｉの化合物は、それ自体又はこの化合物が酸性又は塩基性の基を有する場合に、生理学的に許容可能な塩基又は酸との塩の形で存在することができる。このような酸の例は次のものである：塩酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシン。塩基の例は、アルカリ金属イオン、有利にＮａ、Ｋ、アルカリ土類金属イオン、Ｃａ、Ｍｇ、アンモニウムイオンである。
【００３８】
本発明による化合物は、通常では経口で投与することができる。この投与は、静脈内、筋肉内、蒸気又は噴霧を用いて鼻−咽頭腔を介して行うこともできる。
【００３９】
この投与量は、患者の年齢、状態及び体重並びに投与形態に依存する。一般に、一日の作用物質投与量は経口投与の場合に一人あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇである。この投与量は、一日に２回〜４回の一回量で又は徐放性の形状として１回で投与することができる。
【００４０】
この新規の化合物は、慣用の薬理投与形態で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、糖衣錠剤、溶液又はスプレーとして、固体又は液体で適用することができる。これらは通常の方法で製造される。この作用物質は、この場合に常用の薬理助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射剤と一緒に投与することができる（H. Sucker et al.著、Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。このように得られた投与形態は作用物質を通常では０．１〜９９質量％の量で含有する。
【実験の部】
【００４１】
フレデリカマイシンＡは、公知の方法による発酵法又は全合成法により得ることができる。式Ｉｂ及びＩＩｂの還元された形は、穏和な還元剤により式Ｉａ及びＩＩａの相応する化合物から製造することができる。
【００４２】
物質の製造
水溶性フレデリカマイシン誘導体の合成のために、フレデリカマイシン（１）は、まず最初に酸化オスミウム（ＩＶ）を用いて、そのジエン側鎖がヒドロキシル化される。（反応式１参照）。
【００４３】
反応式１
【化１７】
2005538069.tif 000013
【００４４】
ａ）  ＯｓＯ４、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ
フレデリカマイシン−テトロール（２）は、高い可溶性及び／又は作用プロフィールを有する他のフレデリカマイシン誘導体の合成のための重要な中間体として用いられる。メタ過ヨウ素酸ナトリウムもしくは担体に結合した過ヨウ素酸塩を用いたヨウ素酸塩分解により、テトラオール側鎖は、極めて高い収率でフレデリカマイシンアルデヒド（４）に分解される（反応式２参照）。
【００４５】
反応式２
【化１８】
2005538069.tif 000014
【００４６】
ａ）  ＮａＩＯ４−Ｈ２Ｏ−ＤＭＦ又は担体に結合したＩＯ４−Ｈ２Ｏ−ＤＭＦ
フレデリカマイシン−アルデヒド（３）はアシルヒドラゾン、ヒドロキシルアミン及びＯ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させ、相応するヒドラゾン（反応式３参照）、もしくはオキシム及びオキシムエーテル（反応式４参照）にされる。この反応は、室温で溶剤、例えばＤＭＦ又はピリジン中で実施することができ、数分〜数時間後に完了することができる。
【００４７】
反応式３
【化１９】
2005538069.tif 000015
【００４８】
反応式４
【化２０】
2005538069.tif 000016
【００４９】
ハロゲン置換されたフレデリカマイシン誘導体  Ｒ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ
フレデリカマイシン（１）はハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と良好な収率で反応され、置換された５−ブロモ−フレデリカマイシン誘導体（４）及び５−ヨード−フレデリカマイシン誘導体（５）にすることができる（反応式５）。
【００５０】
相当するフッ素化合物も同様に得ることができる。
【００５１】
反応式５
【化２１】
2005538069.tif 000017
【００５２】
Ｈａｌ：Ｂｒ（４），Ｉ（５）
ａ）  Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＭＦ、０℃
ｂ）  Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＤＭＦ、０℃
【化２２】
2005538069.tif 000018
【００５３】
【化２３】
2005538069.tif 000019
【００５４】
【化２４】
2005538069.tif 000020
【００５５】
ここに挙げたフレデリカマイシン誘導体を、次いで相応するＳ又はＮ求核試薬との反応により特許請求の範囲に記載された化合物に変換することができる、反応式６参照。
【００５６】
反応式６
【化２５】
2005538069.tif 000021
【００５７】
Ｙ１及び／又はＹ２の置換基はＮ−Ｒ５と同じく相応する第１級アミンＨＮ−Ｒ５を介して得られる。
【００５８】
合成例：
【化２６】
2005538069.tif 000022
【００５９】
表１
【表１】
2005538069.tif 000023
【００６０】
チオ類似体のフレデリカマイシン誘導体の製造
フレデリカマイシン又はその誘導体をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ４Ｓ１０でピリジン中でチオ化することにより、このチオピリドン類似の誘導体が得られる（反応式７参照、ここではフレデリカマイシンＡに関して示されている）。
【００６１】
反応式７
【化２７】
2005538069.tif 000024
【００６２】
生物学的活性は、次の１２種のガン−セルラインで行った：
ＬＣＬ（Ｈ４６０／肺ガン）、ＭＡＣＬ（ＭＣＦ７、乳ガン）、ＬＸＦＬ（５２９Ｌ、肺ガン）、ＬＸＦＡ（６２９Ｌ、肺ガン）、ＭＥＸＦ（４６２ＮＬ、メラノーマ）、ＭＥＸＦ（５１４Ｌ、メラノーマ）、ＭＡＸＦ（４０１ＮＬ、乳ガン）、ＲＸＦ（９４４Ｌ、腎臓ガン）、ＲＸＦ（４８６Ｌ、腎臓ガン）、ＵＸＦ（１１３８Ｌ、子宮ガン）、ＰＲＸＦ（ＰＣ３Ｍ、前立腺ガン）、ＰＲＸＦ（２２ＲＶ１）。
【００６３】
効果（ＩＣ７０）を全てのセルラインに関して５つの試験濃度でμｇ／ｍｌで測定した。
【００６４】
表７
【表２】
2005538069.tif 000025
【実施例１】
【００６５】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−７−エチルチオアセト−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン
フレデリカマイシン１０ｍｇ（１８．６μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続き室温でメルカプト酢酸エチルエステル２．５μｌ（２２．３μｍｏｌ）を添加した。２４時間後にＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水）により均一な新規の生成物が形成された。この反応混合物を高真空中で濃縮乾固させた。
【００６６】
赤色結晶ペースト、収量：１２ｍｇ（９８％）。Ｍ／ｅ＝５５８．９（Ｍ＋Ｈ）、λｍａｘ＝５１０ｎｍ。
【実施例２】
【００６７】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−ヒドロキシ−７（２−ジエチルアミノエチルメルカプト）−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，-３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン
フレデリカマイシン１０ｍｇ（１８．６μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続き室温で２−ジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌ  ３．８ｍｇ（２２．３μｍｏｌ）を添加した。２３時間後にさらに２−ジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌ  ３．１７ｍｇを添加した。全部で４５時間の反応時間の後に、この反応混合物を高真空中で濃縮乾固させ、残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル−水）を用いてクロマトグラフィーで処理した。
【００６８】
赤色結晶ペースト、収量：４ｍｇ（３３％）。Ｍ／ｅ＝６５７．５（Ｍ＋Ｈ）、λｍａｘ＝４８６ｎｍ。
【実施例３】
【００６９】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−７（２−ヒドロキシエチルメルカプト）−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，-３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン
フレデリカマイシン１０ｍｇ（１８．６μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続き室温でメルカプトエタノール１．６μｌ（２２．３μｍｏｌ）を添加した。２０時間後にＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水）により均一な新規の生成物が形成された。この反応混合物を高真空中で濃縮乾固させた。
【００７０】
赤色結晶ペースト、収量：１１ｍｇ（９９％）。Ｍ／ｅ＝６１７．４（Ｍ＋Ｈ）、λｍａｘ＝４８６ｎｍ。
【実施例４】
【００７１】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノエチルメルカプト）−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，-３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン
フレデリカマイシン１０ｍｇ（１８．６μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続き室温で２−ジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌ３．８ｍｇ（２２．３μｍｏｌ）を添加した。６時間後にさらに２−ジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌ  １．９ｍｇを添加した。２３時間後にさらにジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌ  １．９ｍｇを添加した。全部で３０時間の反応時間の後に、この反応混合物を高真空中で濃縮乾燥させ、残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル−水）を用いてクロマトグラフィーで処理した。
【００７２】
赤色結晶ペースト、収量：１０ｍｇ（８０％）。Ｍ／ｅ＝６７１．４（Ｍ＋Ｈ）、λｍａｘ＝４８６ｎｍ。
【実施例５】
【００７３】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−７−（ベンジルメルカプト）−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン
５−クロロフレデリカマイシン５．０ｍｇ（８．７１μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続き室温でベンジルメルカプタン１．２３μｌ（１０．４５μｍｏｌ）を添加した。４時間後にこの反応混合物を高真空中で濃縮乾固させた。
【００７４】
赤色結晶ペースト、収量：６ｍｇ（９９％）。Ｍ／ｅ＝６９５．９（Ｍ＋Ｈ）、λｍａｘ＝５０４ｎｍ。
【実施例６】
【００７５】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−７−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン
フレデリカマイシン１０ｍｇ（１８．６μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続き室温で２−アミノエタノンチオール・ＨＣｌ  ２．５ｍｇ（２２．３μｍｏｌ）を添加した。２６時間後にさらに２−アミノエタンチオール・ＨＣｌ  ２．１ｍｇ及び若干のトリフルオロ酢酸を添加した。全部で７２時間後に、高真空中で濃縮乾固させ、残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル−水）を用いてクロマトグラフィーで処理した。
【００７６】
赤色結晶ペースト、収量：９ｍｇ（８７％）。Ｍ／ｅ＝５５４．５（Ｍ−Ｈ）、λｍａｘ＝３７２ｎｍ。
【国際調査報告】
2005538069.tif 000033
2005538069.tif 000034
2005538069.tif 000035
2005538069.tif 000036
2005538069.tif 000037
2005538069.tif 000038