(57)【要約】本発明は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を、典型的には家畜において、制御または根絶するための活性組成物であって、少なくとも１つのＡ８３５４３化合物および少なくとも１つの大環状ラクトンの相乗的配合物を含有する組成物に関する。本発明はまた、害虫駆除製剤における該活性組成物の使用、該製剤自体、およびこれら製剤の害虫駆除剤としての様々な適用、特に、典型的には家畜における、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫の全ての種の制御における適用、に関する。このような適用には、羊、蓄牛、家禽、豚、ヤギ、キャメリッド、馬、犬、および猫を含む家畜（これらに限定されない）における、この外部のフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫の制御が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＡ８３５４３化合物および少なくとも１つの大環状ラクトンの相乗的配合物を含む、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための全身性活性組成物。
【請求項２】
Ａ８３５４３化合物：大環状ラクトンの比率が１０００：１から１：１０００ｗ／ｗの範囲である、請求項１記載の活性組成物。
【請求項３】
Ａ８３５４３化合物：大環状ラクトンの比率が１０：１から１：１０ｗ／ｗの範囲である、請求項１記載の活性組成物。
【請求項４】
Ａ８３５４３化合物が、いずれかのスピノシン化合物並びにその塩、および、スピノサドを含むいずれかのスピノシン化合物の２つまたはそれ以上の混合物より成る群から選択される、請求項１記載の活性組成物。
【請求項５】
大環状ラクトンが、イベルメクチン、アバメクチン、エバメクチンＡ１ａ、エバメクチンＡ１ｂ、エバメクチンＡ２ａ、エバメクチンＡ２ｂ、エバメクチンＢ１ａ、エバメクチンＢ１ｂ、エバメクチンＢ２ａ、エバメクチンＢ２ｂ、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、エプリノメクチンおよびミルベマイシンより成る群から選択される、請求項１記載の活性組成物。
【請求項６】
Ａ８３５４３化合物がスピノサドであり、大環状ラクトンがイベルメクチンである、請求項１記載の活性組成物。
【請求項７】
害虫が家畜に存在する、請求項１記載の活性組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１記載の全身性活性組成物および許容される担体、希釈体または賦形物質を含む、家畜におけるフチラプテラ、シフォナプテラ、およびアカリナ害虫を制御または根絶するための製剤。
【請求項９】
活性組成物が製剤中に約０．１−４０％重量／量の濃度で存在する、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
１またはそれ以上の家畜に経口投与される、請求項８記載の製剤。
【請求項１１】
１またはそれ以上の家畜に非経口投与される、請求項８記載の製剤。
【請求項１２】
１またはそれ以上の家畜に外部適用される、請求項８記載の製剤。
【請求項１３】
スポット・オン、ポア・オン、スプレー、ディップ、粉末、ローション、ゲル、軟膏、サルブ、包帯、タオル、クリーム、スティック、石けん、シャンプー、首輪、メダル、耳標、ディップ製剤、噴出流体製剤、噴出／スプレー類製剤および尾バンドより成る群から選択される、家畜に適用するための局所製剤である請求項８記載の製剤。
【請求項１４】
家畜の外部表面の局所領域に適用されるポア・オン製剤である、請求項８記載の製剤。
【請求項１５】
家畜に対する局所適用にとって動物体重１ｋｇにつき活性物質約０．１−２０００ｍｇで有効である、請求項８記載の製剤。
【請求項１６】
有効量の請求項１記載の全身性活性組成物および許容される担体、希釈体または賦形物質を含む、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための餌製剤。
【請求項１７】
家畜におけるフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または予防するための方法であって、有効量の請求項１記載の活性組成物または請求項８記載の製剤を該動物の外部表面の少なくとも局所領域に対して外部適用することを含む方法。
【請求項１８】
フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または予防するための方法であって、有効量の請求項１記載の活性組成物または請求項８または１６記載の製剤を害虫に投与することを含む方法。
【請求項１９】
家畜におけるフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または予防するための方法であって、有効量の請求項１記載の活性組成物または請求項８記載の製剤を動物に経口投与することを含む方法。
【請求項２０】
家畜におけるフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または予防するための方法であって、有効量の請求項１記載の活性組成物または請求項８記載の製剤を該動物に非経口投与することを含む方法。
【請求項２１】
家畜におけるフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を予防または制御するための医薬を製造するための、請求項１記載の活性組成物の使用。
【請求項２２】
家畜におけるフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を予防または制御するための餌製剤を製造するための、請求項１記載の活性組成物の使用。
【請求項２３】
家畜におけるフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を予防または制御するために使用する、請求項１記載の活性組成物または請求項８記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、害虫駆除製剤における活性物質としての使用に適した害虫駆除活性化合物の配合物、該製剤自体、および害虫駆除剤としてのそれら製剤の様々な適用、特に フチラプテラ、シフォナプテラ、およびアカリナ害虫の全ての種の制御における適用、に関する。この適用は、羊、蓄牛、家禽、豚、ヤギ、キャメリッド、馬、犬、および猫を含む家畜（これらに限定されない）における、外部のフチラプテラ、シフォナプテラ、およびアカリナ害虫の制御、およびそのような害虫の制御におけるこれら製剤の家庭用および農業用適用を含む。
【０００２】
発明の背景
歴史的に、家畜および農作物に対する最大の被害は、昆虫類、菌類、線虫類、および細菌類のような害虫が原因であり、また原因であり続けている。特に、昆虫は、全ての生物のうち最も数が多く全ての動物種の約７２％を構成するので、問題の代表的原因である。約１％の昆虫が、ヒトおよび／または家畜を攻撃し、ヒト、動物、および植物疾患を伝達し、農作物、物体、建造物をだめにし、食物および他の生活必需品を奪う害虫と考えられる。世界的に多くの農業的損失が昆虫の存在により生じていると推定される。
家畜（農業的価値のある動物、例えば、羊、蓄牛、馬、ヤギ、豚、並びに他の反芻動物および単胃動物を含む）は、ほぼ常に、昆虫、アカリド（acarides）、アカリナ（Acarina）、シフォナプテラ（Siphonaptera）、フチラプテラ（Phthiraptera）、アノプルラ（anoplura）およびマロファーガ（mallophaga）を含む害虫の活動をうけている。外部寄生虫、例えば、マダニ、シラミおよびノミは、動物を刺激し、そして動物が有害な寄生虫を保有する結果として、質の悪い皮革、羊毛または羊皮、質の悪い肉／組織、体重減少、およびさらには死という形で経済的損失をもたらし得る。
昆虫誘発ヒトおよび動物疾患の結果生じる損失もまた甚大である。事実、昆虫は、ヒトおよび高等動物の病原体である、２５０を超えるウィルスのキャリアと考えられている。マラリアおよびリンパ管フィラリア症のような蚊伝達疾患によるヒト死亡数は非常に大きい。ハエもまた、トラコーマ、トリパノソーマ症および河川盲目症のようなヒトおよび動物関連疾患を伝達する。
【０００３】
しかしながら、シラミ、マダニ、ハエおよびダニを含む百万種類近い節足動物のうち、制御手段の適用を必要とするのはほんの数パーセントである。現在までのところ、特に家畜（例えば羊、蓄牛、ヤギ、馬および食用豚)に関して、昆虫および他の害虫を制御する第一の方法は合成化学害虫駆除組成物の適用によるものである。世界中に、活性成分として化学物質を有する製剤化害虫駆除製品が少なくとも３５，０００存在すると推定される。そのような害虫駆除製品には、抗微生物剤、殺蛆剤、殺虫剤、動物ディップ、殺鳥剤および消毒剤が含まれる。
１９４０年代以来化学殺虫剤を大規模に使用したことにより、広範な昆虫抵抗性、二次害虫の出現、ヒトおよび動物の健康に対する危険、および、魚および鳥に対する有害な影響、環境汚染、並びに新規殺虫剤の経済的費用の増加を含む、多数の問題が生じた。
多くの昆虫種が特定の殺虫剤の作用に対して抵抗性を発達させ、制御実務の変更を強いられた。複数の抵抗性を発達させる昆虫害虫の数は増え続けている。昆虫ゲノムにおいて長期間持続する抵抗性遺伝子のため、抵抗性遺伝子を有する昆虫集団を制御するための殺虫剤の再使用が成功しない。
【０００４】
害虫駆除剤／殺虫剤残留物、および、それらの結果ヒト、動物、および環境への害が生じる可能性が高いこともまた、化学物質の使用、特に、有機リン酸塩または合成ピレスロイドを含む活性物質を含有するそれら製剤から生じる主な問題の一つのようである。微生物性殺虫剤を除き、ほぼ全ての害虫駆除剤が、様々な化学物質およびそれらの崩壊産物または代謝物の残留物を結果として生じ、食物を加工しても、それらは食物中に検出可能な量（ｐｐｂからｐｐｍ）で存在し得る。農場の動物に対する殺虫剤の使用を考慮すると、組織／肉残留物もまた主要な関心事である。
そのような殺虫剤の使用により起こり得るヒトの害には、中毒、皮膚または眼刺激のような殺虫剤に対する急性毒性反応、および、長期効果、例えば癌、出生異常、および生殖障害の可能性が含まれる。急性吸入毒性および皮膚浸透もまた可能性ある害である。ヒトにおける健康被害は、限られた期間化学物質に繰り返しさらされることによってもまた生じ得る。
【０００５】
特に、現在用いられている合成ピレスロイドおよび有機リン酸塩の活性体は、シラミおよびハエを制御するための殺虫製剤（特に羊に対するもの）に一般に使用されているが、動物に対してだけでなくそれらを適用するヒト作業者に対してもまた毒性がある。害虫駆除剤濃縮物および使用のため希釈した大量の害虫駆除剤を扱う農業従事者または作業者の暴露が原因となる。さらに、作業者は、口のみならず呼吸（例えばスプレー・ドリフト）によって、および皮膚を介した吸収（漏出事故）によっても害虫駆除剤を摂取する可能性がある。特に問題なのは有機リン酸塩の使用であり、事故的暴露により神経系に影響する急性および慢性中毒が引き起こされる。
【０００６】
従って、昆虫および他の害虫の制御は、専ら殺虫剤に依存することから離れ、環境的および経済的な昆虫および害虫制御（統合害虫管理）を最適化する方向に向かうことが求められていた。ウィルス、細菌、真菌、および原虫のような病原体によって昆虫を攻撃する微生物性制御の適用が好まれるが、それは、微生物性殺虫剤は昆虫害虫に対する選択性が高く毒性残留物を残さないからである。しかしながら、そのような微生物性殺虫剤にそれらの問題がないわけではなく、例えばそのような自然の敵／寄生虫／疾患を適用し、かつ広い領域の範囲内にとどめることは困難である。さらに、それらは、残効作用が短く、また極度の特異性のため一般的適用可能性が制限されるという欠点も有する。
【０００７】
最近、生殖不能雄昆虫を放つことを介した生物学的制御が殺虫剤／害虫駆除剤の領域において適用されている。さらに、染色体転座のような悪影響ある変異の大量導入という方法により、遺伝子工学もまた最近適用されている。しかしながら、そのような手順は非常に費用がかかり、かつ断種雄を放つことを検討する前に厳しい基準が必要とされる。昆虫害虫集団の大部分を断種する断種物質もまた知られているが、強い発癌性物質であり使用が不可能である。
化学殺虫剤および害虫駆除剤の使用、およびそれらの環境的および経済的実行可能性、持続的残留物の危険な性質および規模、および増加する昆虫および害虫抵抗性、多くの化学殺虫剤の高い毒性レベルのため、新規の物質または昆虫および他の害虫の制御に対する取り組みを探索することとなった。
【０００８】
それ故、害虫駆除剤において活性物質として、特に家畜またはそれら周辺を害する昆虫に対して使用でき、かつ低い適用率で効果的で、生物学的作用の点で選択的であり、毒性が低く、ヒト、農作物、経済的動物、水性生物および鳥に対する安全性のマージンが高い、化合物およびその配合物が必要である。そのような化合物および配合物は、環境に対する影響が確実に低くなければならないという点で環境に優しくなければならず、かつ大規模に使用するため経済的に実行可能でなければならない。さらに、そのような化合物または配合物に対する昆虫または他の害虫の抵抗性は、全くないか、または少なくなければならない。発酵産物 Ａ８３５４３（スピノシンとしてもまた知られる）は、Saccharopolyspora spinosa によって産生される関連化合物（スピノシン）のファミリーを含む。これらは、現在使用されている合成有機誘導化合物（例えば、合成ピレスロイド、有機リン酸塩、有機塩素、およびカルバミン酸塩）に対してプラスの安全性プロファイルを有する天然発酵産物であり、優れた殺虫活性を発揮することが以前に示されている。つまり、「スピノシンおよびその誘導体並びに類縁体」なる句と同じ範囲を有する「Ａ８３５４３ 化合物」なる用語は、１２員環大環状ラクトン、中性糖 (２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ−トリ−Ｏ−メチルラムノース)、およびアミノ糖（フォロサミン）と融合した、５，６，５−三環系より成る構成要素を意味する。Ａ８３５４３の天然構成要素のファミリーには、ＥＰＯ特許出願番号０３７５３１６に示される一般式：
【化１】
2005501922.tif 000002
（式中、Ｒ１はＨ、または、
【化２】
2005501922.tif 000003
より選択される基であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素またはメチルである）で表される化合物、あるいはＲ１が水素以外の場合はその酸付加塩が包含される。
【０００９】
Ａ８３５４３発酵産物由来の化合物のファミリーは、個々の化合物、Ａ８３５４３Ａ、Ａ８３４５３Ｂ、Ａ８３５４３Ｃ、Ａ８３４５３Ｄ、Ａ８３５４３Ｅ，Ａ８３４５３Ｆ、Ａ８３５４３Ｇ、Ａ８３４５３Ｈ、Ａ８３５４３Ｊ、Ａ８３４５３Ｌ、Ａ８３５４３Ｍ、Ａ８３４５３Ｎ、Ａ８３５４３Ｑ，Ａ８３４５３Ｒ、Ａ８３５４３Ｓ、Ａ８３４５３Ｔ、Ａ８３４５３Ｕ、Ａ８３５４３Ｖ、Ａ８３４５３Ｗ、Ａ８３４５３Ｘを含むことが示されている。Boeckらは、スピノシンＡ−ＨならびにＪおよびその塩を米国特許番号5,362,634、5,496,932および5,571,901（引用により本明細書に含まれる）に記載している。Mynderseらは、スピノシンＬ−Ｎ、それらのＮ−デメチル誘導体およびその塩を米国特許番号5,202,242（引用により本明細書に含まれる）に記載している。Turnerらは、スピノシンＱ−Ｔ、それらのＮ−デメチル誘導体、およびその塩を米国特許番号5,591,606、5,631,155および5,767,253（これらも引用により本明細書に含まれる）に記載している。スピノシンＫ、Ｏ、Ｐ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹは、DeAmicis、C. V. らによる文献、American Chemical Society's Symposium Series : Phytochemicals for Pest Control (1997), Chapter 11 ”Physical and Biological Properties of Spinosyns: Novel Macrolide Pest-Control Agents from Fermentation”ppl46-154に記載されている。
【００１０】
スピノシンＡ（Ａ８３５４３Ａ）は、Saccharapolyspora spinosaの発酵ブロスから単離され同定された最初のスピノシンであった。発酵ブロスのその後の検討により、S. spinosa の親株が数多くスピノシン（Ａ８３５４３ＡからＪ）を産生することが明らかになった。スピノシンＡと比較して、スピノシンＢからＪは、フォロサミンのアミノ基、および環系および中性糖上の選択部位における置換パターンの相違により特徴付けられる。S. spinosaの株は、スピノシンＡ（〜８５％）およびスピノシンＤ（〜１５％）が主要な構成要素であるスピノシン混合物を産生する。これらは、現在のところ殺虫物質として最も活性があるとして知られている二つのスピノシンである。
【００１１】
スピノシンと同様に、大環状ラクトンもまた優れた殺虫活性を発揮することが以前に示されている。大環状ラクトンは複合環構造を有し、エバメクチン（avermectin）およびミルベマイシンのような周知の駆虫化合物が含まれる。エバメクチンは Streptomyces avermitilis の発酵産物から単離され、イベルメクチンは、エバメクチンの修飾によって形成された半合成化学物質である化合物である。エバメクチンの基本構造は、３つの主要な置換基：ヘキサヒドロベンゾフラン基、ジサッカライド基（Ｃ−１３）およびスピロケタル（spiroketal）環（Ｃ−１７からＣ−２８）が付加された、１６員環ラクトンである。ドラメクチンは新規なエバメクチンである。ミルベマイシンは、エバメクチンではないが大環状ラクトンである化合物のクラスに入ると考えられる他の化合物である。ミルベマイシンは、主に、Ｃ−１３にジサッカライド基がない点でエバメクチン群と構造的に異なる。ミルベマイシン Ｄおよびミルベマイシン ５−オキシムは、二つのかかる大環状ラクトンである。モキシデクチンはネマデクチンの発酵産物に由来し、Ｃ−２３にメトキシム（methoxime）置換を有する。
【００１２】
本発明は、害虫駆除化合物の相乗的配合物、相乗的配合物に基づいた特異的害虫駆除活性物質の製剤および適用、および、特に家畜における、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対する害虫駆除製剤においてのそれらの使用の発見にある。
【００１３】
本発明の目的
すなわち、少なくとも一つのＡ８３５４３化合物および少なくとも一つの大環状ラクトンの相乗的配合物を含有する、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対して全身性活性を示す害虫駆除組成物を提供することが、本発明の目的である。
蓄牛、キャメリッド、豚、犬、馬、猫、羊、ヤギおよび家禽を含む家畜における、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対する全身性活性害虫駆除組成物であって、少なくとも一つのＡ８３５４３化合物および少なくとも一つの大環状ラクトンの相乗的配合物を含有する組成物を提供することもまた、本発明の目的である。
フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対する全身性活性害虫駆除製剤であって、少なくとも１つのＡ８３５４３化合物および少なくとも１つの大環状ラクトンの相乗的配合物を活性本体として、少なくとも１つの許容される担体または希釈体と一緒に含有する製剤を１つまたはそれ以上提供することは、本発明の別の目的である。
蓄牛、キャメリッド、豚、馬、犬、猫、羊、ヤギおよび家禽を含む家畜における、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対する全身性活性害虫駆除製剤であって、少なくとも１つのＡ８３５４３化合物および少なくとも１つの大環状ラクトンの相乗的配合物を活性本体として、少なくとも１つの許容される担体または希釈体と一緒に含有する製剤を１つまたはそれ以上提供することは、本発明の別の目的である。
【００１４】
蓄牛、キャメリッド、豚、馬、犬、猫、羊、ヤギおよび家禽を含む家畜における、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を除去および／または制御する方法であって、害虫駆除活性のある化合物の配合物を単独で、または許容される担体または希釈体と一緒に、その害虫駆除活性配合物がフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に全身性に送達されるように、該動物に対し適用または投与することによる方法を提供することもまた、本発明の目的である。
フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を除去および／または制御する方法であって、害虫駆除活性ある化合物の配合物を単独で、または許容される担体または希釈体と一緒に、該配合物が該害虫において全身性に存在するように該害虫に対し投与することによる方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１５】
「フチラプテラ（Phthiraptera）」または「フチラプテラ（Phthiraptera）害虫」なる用語は、本明細書で用いる場合、昆虫目フチラプテラのメンバーを意味し、それらは未成熟段階（幼虫（ニンフ(nymph)）型を含む意味である）、成虫段階、または両段階、および、さらにフチラプテラ昆虫卵を含む１つまたはそれ以上のライフサイクル段階の間寄生性である。
「シフォナプテラ（Siphonaptera）」または「シフォナプテラ（Siphonaptera）害虫」なる用語は、本明細書で用いる場合、昆虫目シフォナプテラのメンバーを意味し、それらは未成熟段階（幼虫型を含む意味である）、成虫段階、または両段階、および、さらにシフォナプテラ昆虫卵を含む１つまたはそれ以上のライフサイクル段階の間寄生性である。
「アカリナ（Acarina）」または「アカリナ（Acarina）害虫」なる用語は、本明細書で用いる場合、クモ類目アカリナのメンバーを意味し、それらは未成熟段階（幼虫（さなぎ(nymph)）型を含む意味である）、成虫段階、または両段階、および、さらにアカリナ昆虫卵を含む１つまたはそれ以上のライフサイクル段階の間寄生性である。
【００１６】
引用により本明細書に含まれる前述の参考文献の開示と同じく、本適用の目的のため、「スピノシンまたはその類縁体もしくは誘導体」なる用語は、個々のスピノシン因子(Ａ８３５４３Ａ−Ｈ、Ｊ−ＷまたはＹ)、個々のスピノシン因子のＮ−デメチルまたは他の誘導体、もしくはその塩、またはその組み合わせを含む意味であることにさらに留意する。
【００１７】
「制御または根絶する」なる用語は、生存している昆虫またはクモ類動物(成虫または未成熟型）の数の減少、または生存可能な昆虫またはクモ類動物の卵の数の減少を表すのに使用される。減少の程度は、適用率および使用した活性体にある程度依存する。
「有効量」なる用語も本明細書で用いる場合、処置した昆虫またはクモ類動物集団が測定可能に減少するのに十分な量を意味する。
「担体」なる用語は、本明細書全体を通して、二つ以上の物質の混合物である担体ブレンドを含む意味で使用される。
本明細書で用いる「相乗的」なる用語は、構成要素の配合物であって、該配合物の各構成要素の個々の活性の和よりも該配合物の活性が大きいものを意味すると定義する。
本明細書で用いる「大環状ラクトン」なる用語は、天然化合物およびその合成誘導体の両方、特に本明細書および本明細書で引用する当業界において示されているものを含む、ミルベマイシンおよびエバメクチンのクラスの化合物を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる「家畜」なる用語は、農業的に価値のある動物およびペットを含む意味であり、蓄牛、キャメリッド、豚、犬、猫、羊、家禽、馬、並びにヤギ、および他の反芻動物および単胃動物を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「全身性活性」なる用語は、害虫の体内に存在する場合、例えば、摂食あるいは結果的に活性体が害虫において全身性に存在することとなる他の投与方法の後のみ、効果または有効性を有することを意味すると定義する。本用語は、家畜宿主の体と存在する場合に効果または有効性を有することを意味するのではなく、害虫において全身性に存在する場合の活性または有効性に限定される。
【００１９】
本発明の概要
本発明の第一の局面は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための活性組成物であって、該害虫において全身性活性があり、かつ少なくとも１つのＡ８３５４３化合物および少なくとも１つの大環状ラクトンである化合物の相乗的配合物を含む組成物を提供する。本発明の第二の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための製剤であって、本発明の第一の局面の全身性活性組成物の有効量および許容される担体、希釈体または賦形物質を含有する製剤を提供する。
本発明の第三の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための外用製剤であって、本発明の第一の局面の全身性活性組成物の有効量および許容される担体を含有する製剤を提供する。本発明の第四の局面は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための害虫駆除餌製剤であって、本発明の第一の局面の全身性活性組成物の有効量および許容される担体を含有する製剤を提供する。
【００２０】
本発明の第五の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための経口投与製剤であって、本発明の第一の局面の全身性活性組成物の有効量および許容される担体、希釈体または賦形物質を含有する製剤を提供する。
本発明の第六の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための経皮投与製剤であって、本発明の第一の局面の全身性活性組成物の有効量および許容される担体、希釈体または賦形物質を含有する製剤を提供する。
【００２１】
本発明の第七の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための方法であって、本発明の第一の局面に記載の全身性活性組成物の有効量、または本発明の第二または第三の局面に記載の製剤を、該動物の外部表面の局所領域に外部適用することを含む方法を提供する。
本発明の第八の局面は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶する方法であって、本発明の第一の局面に記載の全身性活性組成物の有効量、または本発明の第二または第四の局面に記載の製剤を、該害虫に直接投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明の第九の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶する方法であって、本発明の第一の局面に記載の全身性活性組成物の有効量、または本発明の第二または第五の局面に記載の製剤を、該動物に経口投与することを含む方法を提供する。
本発明の第十の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶する方法であって、本発明の第一の局面に記載の全身性活性組成物の有効量、または本発明の第二または第六の局面に記載の製剤を、該動物に経皮投与することを含む方法を提供する。
本発明の第十一の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための医薬の製造における、本発明の第一の局面に記載の全身性活性組成物の使用を提供する。
【００２３】
本発明の第十二の局面は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための餌製剤の製造における、本発明の第一の局面に記載の全身性活性組成物の使用を提供する。
本発明の別の局面は、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するため使用する場合の、本発明の第一の局面の活性組成物、または本発明の第二から第六の局面のいずれか１つの製剤を提供する。
本発明のさらなる局面は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するため使用する場合の、本発明の第一の局面の活性組成物、または本発明の第四の局面の製剤を提供する。
【００２４】
本発明は、スピノシンおよび大環状ラクトン間の相乗的相互作用の驚くべき発見に基づき予見される。理論にとらわれないで欲しいのだが、大環状ラクトンは、抑制性グルタミン酸受容体を活性化することにより昆虫神経系に本来の効果を示し、一方スピノシンは昆虫神経細胞において主にニコチン性アセチルコリン受容体を活性化し神経細胞の反応亢進を引き起こす。しかしながら、スピノシンおよび大環状ラクトンはいずれも、節足動物神経細胞において、抑制性神経伝達物質であるγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）開口クロライドチャンネルに二次的効果を及ぼす。それ故、一つに配合した場合、スピノシンおよび大環状ラクトンは昆虫の神経系においてＧＡＢＡ受容体に対して相乗的効果を示して、スピノシンまたは大環状ラクトンいずれの本来の効果とも関係がない効果をもたらす。
【００２５】
特に、本発明において、驚くべきことに、スピノシンおよび大環状ラクトンが一緒にフチラプテラ、シフォナプテラまたはアカリナ動物害虫に、それら化学物質が摂食されるかあるいは害虫に全身性に存在するようにして送達される場合、相乗作用が起こることが示された。驚くべきことに、この効果は、表面加工紙のような接触または処置溶液への一時的浸潤に依存するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは観察されない。理論にとらわれないで欲しいのだが、この相違は、作用機構、および、低蒸気圧を有し簡単には節足動物の外皮を通過しない両化学物質の性質に関する。
典型的に、本発明の第一の局面は、典型的には家畜において、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための活性組成物であって、該害虫において全身性に活性があり、スピノシンおよび大環状ラクトンの相乗的配合物であり、スピノシン: 大環状ラクトン化合物が１０００：１から１：１０００ｗ／ｗの範囲で存在する組成物を提供する。
特に、ハートウォーム（Dirofilaria immitis)またはノミにおける全身性活性組成物において、イベルメクチン：スピノサドの比率は１：１０００であってよい。
【００２６】
しかしながら、より低い比率でもまた相乗作用は機能することが観察されている。即ち、典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は１００：１から１：１００ｗ／ｗの範囲で存在する。
また典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、１０：１から１：１０ｗ／ｗの範囲で存在する。
さらに典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、９：１から１：９ｗ／ｗの範囲で存在する。
【００２７】
より典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、８：１から１：８ｗ／ｗの範囲で存在する。
また典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン 化合物：大環状ラクトン化合物は、７：１から１：７ｗ／ｗの範囲で存在する。
また典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、６：１から１：６ｗ／ｗの範囲で存在する。
より典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、５：１から１：５ｗ／ｗの範囲で存在する。
【００２８】
より一層典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、４：１から１：４ｗ／ｗの範囲で存在する。
最も典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン 化合物：大環状ラクトン化合物は、３：１から１：３ｗ／ｗの範囲で存在する。
また最も典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、２：１から１：２ｗ／ｗの範囲で存在する。
また最も典型的には、本発明の全身性活性組成物において、スピノシン化合物：大環状ラクトン化合物は、１：１ｗ／ｗの割合で存在する。
【００２９】
本発明の第一の局面のある態様は、スピノサドおよびエバメクチンの相乗的配合物である、全身性活性組成物を提供する。
典型的には、本発明の第一の局面の大環状ラクトンは、イベルメクチン（２２，２３−ジヒドロエバメクチンＢ１、EP 295117に記載）、アバメクチン、エバメクチンＡ１ａ、エバメクチンＡ１ｂ、エバメクチンＡ２ａ、エバメクチンＡ２ｂ、エバメクチンＢｌａ、エバメクチンＢ１ｂ、エバメクチンＢ２ａ、およびエバメクチンＢ２ｂより成る群から選択される。また典型的には、本発明の第一の局面の大環状ラクトンは、欧州特許出願 0214731、0284176、0308145、0317148、0335541および0340832に提示されるような、上記の天然エバメクチンに関連するが２５−置換基のところにイソプロプルまたは（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル基以外の基を有する化合物の群から選択することができる。また典型的には、本発明の第一の局面の大環状ラクトンは、モキシデクチン（およびEP 259779Aに開示される誘導体)、ドラメクチンおよびその類縁体（EP0214731Bに記載）、セラメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン（ミルベマイシンオキシム、ミルベマイシン Ｄ (抗生物質 Ｂ４１Ｄ)並びにその類縁体（US3,950,360に記載）を含む）およびネマデクチン（EP 170006Aに記載）を含むことができる。
【００３０】
より典型的には、本発明の第一の局面の大環状ラクトンは、イベルメクチン、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミルベマイシンＤ、エプリノメクチンおよびアバメクチンよりなる群から選択される。
より一層典型的には、本発明の第一の局面の大環状ラクトンはイベルメクチンである。
それ故より典型的には、活性組成物は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫において全身性活性のある、スピノサドおよびイベルメクチンの相乗的配合物である。
典型的に本発明の製剤において、担体は非水性または水性であってよく、活性組成物を担体中に懸濁、溶解、または分散する。また典型的に、活性組成物は、意図した投与経路に関連して、および、標準的実務に従って選択される、製薬的または獣医学的に許容される希釈体または担体と混合することができる。ある態様において、本発明の第三および第四の局面の製剤において使用される担体または賦形物質は、粉末担体、溶媒、乳化物質、湿潤および分散化物質および水を含む。特に、本発明の第四の局面の餌製剤において、担体または賦形物質は血液または他の組織抽出物のような食物源を含み、典型的には酵母、糖、フェロモン、フレーバー、着香物質、溶媒、湿潤および分散化物質をさらに１つまたはそれ以上含む。
【００３１】
別の態様において、本発明の第五の局面の経口送達製剤において使用される担体または賦形物質は、スターチまたは乳糖のような錠剤化賦形物質、カプセル賦形物質、および、水、香味および着色物質を含む溶液または懸濁液に一般に用いられる担体および賦形物質を含む。担体の選択は無論、ｐＨ、含水量、および安定性のような検討事項を含む活性組成物の適合性に基づいて行う。担体の選択はまた、家畜に局所適用するか、または家畜に経口または経皮投与するか、あるいは直接に、例えばフチラプテラ、シフォナプテラまたはアカリナ害虫に対する餌を介して投与するか、のような製剤の適用様式に依存して行う。
【００３２】
本発明の第二から第六の局面のいずれか１つのある態様は、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御または根絶するための製剤であって、
（ａ）本発明の第一の局面の活性組成物を重量で０．１から４０％、および、
（ｂ）適した担体を重量で６０−９９．９％
含む製剤を提供する。
典型的には、本発明の製剤の一回分は、スピノシン化合物および大環状ラクトン化合物を各々３０μｇ−２ｇ含有し、より典型的には、製剤は、スピノシン化合物および大環状ラクトン化合物を各々１ｍｇ−１ｇ含む。
【００３３】
本発明の第三の局面の製剤は典型的には液体であり、濃縮物として調製し、その後使用前に希釈することができる
餌製剤である本発明の第四の局面の製剤は、典型的には、粉末、顆粒または乾燥形態を含む固体である。また典型的に、そのような餌製剤は液体またはペースト型であってもよい。
活性殺虫物質／殺寄生虫物質および担体／ビークルを含有する製剤の限局的局所適用によって、羊、蓄牛、および、ヤギ、豚並びに馬を含む他の家畜（ただしこれらに限定されない）において外部寄生虫を制御することは、長い間慣行されている。それ故、典型的には、本発明の第三の局面の製剤は、本発明の第一の局面の活性組成物の有効量および局所的に許容される担体を含有するポア・オン製剤である。
局所適用製剤はスプレーもしくはディップ、または噴出流体のような溶液であることもまた典型的である。
【００３４】
本発明の第三の局面のポア・オン製剤は典型的には液体であり、通常家畜の外側に線または点で適用され、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫が摂食した場合、例えば処置された家畜の表皮を食べた後に、それらの害虫において全身性に作用し、それによりフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫、例えばダニ、ノミおよびシラミの未成熟型および成虫型の両方から動物を保護し、また、生存可能なフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナの卵の数を減少させるよう作用することができる。
製剤は局所に、限局した領域に適用するが、活性物質はその動物の表面上を移動し、その外表面領域全体を覆う。
【００３５】
この本発明の第三の局面のポア・オン製剤に存在する担体(本明細書ではまたビークルと言う）は、動物の皮膚周辺での伸び、および／または表皮の浸透が良くなるように製剤化される。現在のところ市販のポア・オン製剤は懸濁液、乳化濃縮物、または溶液であり、少なくとも１つの有機溶媒を含むことが多い。そのようなポア・オン製剤において担体として通常使用される溶媒は、プロピレングリコール、パラフィン、イロパラフィン、芳香族化合物、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、グリコールエーテル、アルコール、およびｎ−プロピルアルコールを含む。
【００３６】
本発明の局所製剤は、いくつかの方法でフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ目の節足動物を制御するのに使用できることに留意することが重要である。家畜の外部表面に単に残存する本発明の局所製剤に関しては、これらは、害虫、例えばその動物の表皮を食料することにより全身性活性製剤を摂食するであろうヒトを刺すシラミおよび他の害虫に対して効果的であろう。局所適用された後少なくとも一部は家畜の表皮に浸透し、細胞外溶液中に浸透し、その動物のリンパ系を介してその血流に流出する本発明の局所製剤に関しては、これら製剤は、吸血害虫、例えば、ノミ、ダニおよびある種のシラミに対して効果的であろう。害虫が本発明の全身性活性組成物を含有する血液を摂食すると、それらは特異的に殺されるであろう。即ち、本発明の局所製剤は、宿主の外部に存在するのと同じく、（宿主動物の表皮を経た浸透を介して）宿主体内においても全身性に利用可能になる。
【００３７】
本発明の第三の局面の別の態様は、以下のものを含む、家畜においてフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御するためのポア・オン製剤を提供する：
（ａ）本発明の第一の局面の活性物質の少なくとも１つを重量で０．１から４０％、および
（ｂ）ＴＰＭ／アルコール、ＯＰ／ＩＰＭ／ＯＳＵおよびＧＴＣＣ／ＰＭＰ／ＣＡＰよりなる群から選択される適した担体を重量で６０−９９．９％
（ここで、ＴＰＭはトリプロピレングリコールメチルエーテルであり；
Ｐは、優れた潤滑物質であって、かつ皮膚軟化物質および溶媒としてもまた使用できるオクチルパルミテートまたは２−エチルヘキシルパルミテートであり；
Ｐは、ＯＳ（オクチルステアレートまたは２−エチルヘキシルスレアレート）で置き換えることができ；
ＰＭは、優れた拡散および皮膚軟化性を有するイソプロピルミリステートであり（これは互換的にＩＰＰまたはＩＰＬを用いてもよい）；
ＰＰはイソプロピルパルミテートであり；
ＰＬはイソプロピルラウレートであり；
ＭＰは、素早く拡散し、他の材料の湿潤化を促進するＰＰＧ２ミリスチルエーテルプロピオネートであり；
ＳＵは、ジ−２−エチルヘキシルスクシネートであり、親油性物質の皮膚上への浸潤および拡散を促進し、；
ＣＳは、皮膚軟化物質、潤滑物質および拡散化物質として使用できるイソセチルステアレートであり；
ＴＣＣは、活性体にとって優れた担体またはビークルである、グリセリル−トリ−カプリレート／カプレートであり；
ＡＰは、これも皮膚軟化物質および拡散化物質として働く、分岐鎖エステルの選択的ブレンドであり；
アルコールは、ベンジルアルコール、プロピルアルコール、ジアセトンアルコール、または他の適したアルコールであってよい。
本発明の製剤に使用できる可能性のある他の担体には有機および無機アルコールが含まれ、一般的なイベルメクチン担体であるプロピレングリコール、エタノール、プロピルアルコール、ベンジルアルコール、グリコール、および界面活性剤が含まれる。
【００３８】
典型的には、本発明の第三の局面の製剤は、粉末、クリーム、懸濁液、スプレー、エマルジョン、泡、ペースト、エアロゾル、軟膏、サルブ（salve）、またはゲルの形態であってよい。より典型的には製剤は溶液であり、典型的には水溶性である。
典型的には、本発明の第二、三、五、または六の局面の製剤は、羊、蓄牛、ヤギ、キャメリッド、豚、犬、猫、家禽および馬のような家畜、他の反芻動物および単胃動物に、効果的に適用できる。
典型的には、本発明の第四の局面の餌製剤は、フチラプテラ、シフォナプテラまたはアカリナ害虫に直接投与されるであろう。
典型的には、本発明の第三の局面のポア・オン製剤は、１つもしくは幾つかの線で、または点で、家畜の背面正中線（背中）または肩に注ぐことによって適用する。より典型的には、ポア・オン製剤は、動物の背中に沿って背骨をたどって注ぐことで適用する。ポア・オン製剤はまた、動物の少なくとも小さな領域上を含浸材でふくことを含む他の常套的方法によって、市販のアプリケーターを用いて、シリンジを用いて、スプレーすることで、またはスプレー類を用いても動物に適用できる。
【００３９】
典型的には、活性組成物約０．１−２０００ｍｇ／ｋｇ（動物体重）が、家畜に対する局所適用のための有効量である。典型的には、本発明の第一の局面の活性組成物（体重１ｋｇにつき）約２−１００ｍｇが、雌牛または羊に適用されるであろう。
典型的には、本発明の製剤、例えばポア・オン製剤は、活性体の効力に依存して、活性組成物が約０．１−４０％重量／量、より典型的には０．１−２０％ 重量／量、好ましくは約０．５から５％であるように製剤化される
【００４０】
典型的には、本発明の活性組成物または製剤を使用するため、Ａ８３５４３化合物および大環状ラクトンの各々が約１−５００ｐｐｍの濃度範囲で存在するように製剤化する。より典型的には、Ａ８３５４３化合物および大環状ラクトンの各々が、約１−３００ｐｐｍの濃度範囲で存在する。より一層典型的には、Ａ８３５４３化合物および大環状ラクトンの各々が、約１−ｌ００ｐｐｍの濃度範囲で存在する。希釈済ディップおよびスプレーのような即時使用可能製剤に関しては、濃度１−５００ｐｐｍが最も典型的である。本発明のポア・オン製剤は、典型的には１−１００ｇ／Ｌ、より典型的には５−５０ｇ／Ｌ、より一層典型的には１０−２５ｇ／Ｌの範囲の濃度の活性体を含むであろう。本発明の経口製剤、例えば錠剤、および非経口製剤に関しては、典型的には、投与量は０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）、より典型的には０．１−２０ｍｇ／ｋｇであろう。本発明の餌製剤について、０．０５−１０００ｍｇ／ｋｇの濃度が典型的であり、より典型的には１−１００ｍｇ／ｋｇである。
【００４１】
典型的には、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対して効果を示すには、ポア・オン製剤はほんの少量しか必要でなく、例えば１回の適用につき０．５−８０ｍｌのオーダーであり、蓄牛のようなより大きな動物については一回の適用につき１０−６０ｍｌ、羊、犬および猫のようなより小さい動物については一回の適用につき１−２０ｍ１が好ましい。
【００４２】
典型的には、本発明の第五の局面の製剤は、錠剤、カプセル、ボーラス、溶液、懸濁液または他のエリキシルの形態である。製剤はまた、持続放出製剤であってよい。そのような製剤は、標準的な製薬的および獣医学的実務に従い、常套的な方法で調製される。典型的には、カプセル、ボーラスまたは錠剤は、活性配合物と、食用に分類される適切な希釈体または担体を混合することで調製でき、さらに錠剤分解物質および／または結合物質、例えばタルク、スターチ、または乳糖を含有する。
【００４３】
また典型的には、本発明の第六の局面の製剤は、活性配合物の滅菌水溶液または懸濁液の形態であり、非経口で許容される担体である水を使用し、任意で他の賦形物質、例えば塩またはグルコースが存在してもよい。
【００４４】
フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対する害虫駆除活性を有する本発明の製剤において、活性物質は、スピノシン化合物(スピノサドを含む)のクラスより選択される少なくとも１つの化合物、および、イベルメクチン、アバメクチン、モキシデクチン、ドラメクチン、エプリノメクチンおよびミルベマイシンを含む大環状ラクトンより選択される少なくとも１つの活性物質の配合物である。
本発明の製剤は、適すれば、１つまたはそれ以上のさらなる成分、例えば保存物質、拡散化物質、接着促進物質、活性可溶化物質、例えばオレイン酸または乳酸、粘度調製物質、ＵＶ遮断物質または吸収物質、着色物質および安定化物質、例えば抗酸化物質を様々に含むことができる。適すれば、陰イオン、陽イオン、非イオンおよび両性表面活性物質もまた、本発明のポア・オン製剤に含めることができる。
イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、イソプロピルパルミテート（ＩＰＰ）、Ｃ１２−Ｃ１８飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、オレイン酸、オレイルエステル、オレイン酸エチル、トリグリセリド、シリコン油およびジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＭ）は、ポア・オン製剤で使用される一般的な拡散化物質である。
典型的には、本発明の第七から第十の局面の方法は、蓄牛、羊、ヤギ、豚、馬、キャメリッド、犬、猫並びに家禽（これらに限定されない）を含む家畜および他の反芻動物並びに単胃動物への、ダニ、シラミ、ノミ、および他のフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫の侵入を防ぐ。
【００４５】
典型的には、本発明の活性組成物、製剤、および方法は、未成熟（ニンフ（nymph）を含む）および成虫型の、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対して効果的である。害虫は、典型的には宿主家畜上に存在するが、そうである必要なない。
より典型的には、本発明の活性組成物、製剤、および方法は、家畜において、未成熟および成虫型のフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫に対して効果的である。また典型的には、本発明の活性組成物、製剤、および方法は、家畜に存在し得る生存可能なフチラプテラ、シフォナプテラ および アカリナ卵の数を減らすのにも効果的である。
【００４６】
より典型的には、本発明の局所、経口または非経口投与製剤は、羊において羊の体のシラミ(Bovicola Ovis)を制御するよう作用し、蓄牛、ヤギおよびキャメリッドにおいて同様のシラミを制御するよう作用し、蓄牛上のダニ(例えばBoophilus bovis)を制御するよう作用し、そして犬、猫および他の家畜においてシフォナプテラ(Ctenocephalides felis および他のノミ)を制御するよう作用する。またより典型的には、本発明の局所、経口または非経口投与製剤は、蓄牛においてシラミおよびダニ を、および、犬および猫の両方においてノミを制御するよう作用する。
本発明の製剤は、既知の技術に従い調製する。製剤が溶液の場合、要すれば加熱および撹拌して、殺寄生虫物質/殺虫物質を担体またはビークルと混合する。補助的または追加成分は活性体および担体の混合物に添加してもよく、または担体の添加前に活性体と混合してもよい。
【００４７】
本発明の製剤は、一回の適用につき、大環状ラクトン化合物およびスピノシン化合物の各々をわずか１ｐｐｍしか含まなくてもよく、それでも相乗的効果が観察される。
本発明の活性組成物および製剤は、ヒト並びに動物および農作物並びに植物に対して無毒であり、製剤を処置または投与された動物の羊毛、皮革および組織における残留物は環境的に許容されるレベルである。さらに、本発明の方法および製剤からは、エンドユーザーに対する皮膚刺激または他の毒性は生じない。環境汚染もまた最小限である。
また好都合なのは、そのようなスピノシン因子および大環状ラクトンは一つに配合した場合それらの相乗的効果により低レベルで非常に効果的なので、本発明は、これら化合物を別々に用いた場合にスピノシン化合物および大環状ラクトンの両方に対して従来のレベルの抵抗性を有する家畜において、フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫集団に対して有用である。
【００４８】
一般的に、本発明の第三の局面の製剤、および本発明の活性組成物は、家畜に対して外部から／局所的に投与する。このような局所適用は、活性物質を含有する製剤を一塗りする、シャワーする、噴出する、スプレーする、手動適用、例えばふりかける、あるいは置くまたはのせる形態をとることができる。即ち、典型的には、本発明の活性組成物は、数多くの局所適用害虫駆除製剤へと製剤化される。
好ましくは、そのような局所害虫駆除製剤は、スポット・オン、ポア・オン、スプレー、ディップ、微細粉末、ローション、ゲル、軟膏、サルブ（salve）、包帯剤、タオル、クリーム、スティック、石けん、シャンプー、首輪、メダル、耳標および尾バンドを含む。ポア・オン製剤は、水性および有機溶媒に基づくものいずれも、およびエマルジョンおよび懸濁液が好ましい。前述のように、製剤は適用直前に希釈する濃縮形態であってもよい。
【００４９】
より好ましくはディップ製剤、ポア・オン製剤、噴出溶液製剤および噴出／スプレー類製剤である。
水和剤は本発明の別の製剤であり、水中で湿って懸濁状態になる微細粉末担体と活性体をブレンドして調製する。表面活性物質を添加してもよい。水和剤のスプレーは、それらが比較的安全なため、家禽小屋、馬小屋、酪農小屋および豚小屋を含む家畜の周囲に適用することができる。
エマルジョンは本発明の別の製剤であり、水不混和性有機溶媒中に活性体を通常１−４０％で含む溶液で、乳化、湿潤、および拡散を促進するため任意で表面活性物質を含む。溶媒の選択は、植物、ヒトおよび動物に対する安全性、揮発性、可燃性および費用に基づく。そのようなエマルジョン濃縮物からの水エマルジョンスプレーは、家庭でのフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫制御に使用することができる。
【００５０】
前述のように、本発明の第五の局面の製剤の投与は経口投与により、一方本発明の第六の局面の製剤の投与は非経口、例えば筋肉内、皮下、または静脈内による。
本発明の第五および第六の局面の製剤は、活性配合物の重量に関しては、処置する宿主家畜の種類および体重に依存して様々であろう。製剤は、動物体重１ｋｇにつき０．００ｌｍｇから約５０ｍｇ、より典型的には動物体重１ｋｇにつき０．０１から約３０ｍｇ、および更により典型的には動物体重１ｋｇにつき０．１から約２０ｍｇの投与量で投与できる。これは一回の投与分として、または数回の投与分として与えることができる。本発明においては、より高い、およびより低い投薬量レンジもまた考えられる。
本発明の第四の局面の餌製剤は宿主家畜ではなく害虫に直接投与されるので、投与は害虫による餌の摂食によって起こる。
【００５１】
本発明の第一の局面の活性組成物のスピノシン構成要素は、単一の化合物、２つまたはそれ以上の化合物の混合物、Ａ８３５４３ＡおよびＡ８３５４３Ｄの少なくとも１つを含む混合物、または少なくとも１つのＡ８３５４３化合物をそれが産生された発酵培地の乾燥ポーションと共に含む混合物として、存在することができる。
【００５２】
本発明で用いる大環状ラクトン化合物は、周知の駆虫化合物、例えばエバメクチン並びにミルベマイシンおよびその誘導体および類縁体を含む。前述のように、エバメクチンはStreptomyces avermitilisの発酵産物より単離され、そのエバメクチン（あるいはＣ−０７６化合物として知られる）を作り上げている８つの個々の要素の単離および化学構造は、英国特許明細書1573995に詳説されている。イベルメクチンは、エバメクチンの修飾によって形成される半合成化学物質である化合物である。市販のイベルメクチンは、例えば、イベルメクチンの２５−イソプロピル類縁体を含むことがある。親油性であるエバメクチンは、本発明の製剤および方法のため、エバメクチンを有機溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトンおよびアルコールに溶解することで調製できる。ミルベマイシンは、詳しく前述したように、エバメクチンではないが大環状ラクトンの化合物のクラスに入ると考えられる他の化合物である。ミルベマイシンは、主にＣ−１３にジサッカライド基がない点で、エバメクチン群と構造的に異なる。そのような化合物の例は、英国特許1390336および欧州特許出願170006、254583、334484および410615（相互引用により本明細書に含まれる）に記載されている
【００５３】
スピノシン化合物はまた、塩として本発明の活性物質、製剤および方法に存在してもよい。本塩は、塩調製の標準的手段を用いて調製されるであろう。例えば、スピノシンＡは、酸付加塩を形成するよう適切な酸を用いて中和できる。本発明で使用することができるスピノシンの酸付加塩は有用であり、有機または無機酸のいずれか、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモン酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などとの反応によって形成される塩を含む。
【００５４】
一般的に、Ａ８３５４３化合物の乳化濃縮物は、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化物質の混合物である不活性な担体に都合のよい濃度で溶解したＡ８３５４３化合物を含む。好ましい濃度範囲は、該スピノシン化合物１−５００ｇ／Ｌであり、より好ましくは、濃度範囲は、１−４００ｇ／Ｌ，１−３５０ｇ／Ｌ、１−３００ｇ／Ｌ、１−２５０ｇ／Ｌ、１−２００ｇ／Ｌ、１−１５０ｇ／Ｌ、１−１００ｇ／Ｌ、１−９０ｇ／Ｌ、１−８０ｇ／Ｌ、１−７０ｇ／Ｌ、１−６０ｇ／Ｌ、１−５０ｇ／Ｌ、１−４０ｇ／Ｌ、１−３０ｇ／Ｌ、１−２０ｇ／Ｌより成る群から選択され、より一層好ましくは２５ｇ／Ｌである。有用な有機溶媒には、キシレンおよび石油画分を含む芳香族が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン系溶媒、シクロヘキサンのような脂肪族ケトン、および２−エトキシエタノールのような複合アルコールもまた使用することができる。
【００５５】
乳化濃縮物に適した乳化物質は、アルキルフェノールのエチレンオキサイド付加体を含む常套的非イオン性界面活性剤、および、アルキル／アリルスルホン酸塩を含む陰イオン性界面活性剤から選択することができる。
水性懸濁液（ＡＳ）は、水性ビークル中に約１−５００ｇ／Ｌの範囲の濃度で分散した水不溶性活性スピノシン化合物の懸濁液を含み、好ましくはその濃度範囲は約１−４００ｇ／Ｌ、約１−３００ｇ／Ｌ、約１−２５０ｇ／Ｌ、約１−２００ｇ／Ｌ、約１−１５０ｇ／Ｌ、約１−１００ｇ／Ｌ、約１−５０ｇ／Ｌ、約１−４５ｇ／Ｌ、約１−４０ｇ／Ｌ、約１−３０ｇ／Ｌより成る群から選択され、より好ましくは約２５ｇ／Ｌである。一般に懸濁液は、スピノシン化合物を細かくひき、そしてそれを水および非イオン性、スルホン化リグニンおよびアルキルスルフェートのようなタイプから選択される界面活性剤を含むビークルへ混合することによって調製する。不活性な成分もまた添加できる。
本発明の最終製剤において所望のスピノシン濃度を得るため、好ましくは水で水性懸濁液およびエマルジョンを希釈する。別の好ましい製剤においては、１つまたはそれ以上の活性物質は、活性体の水溶液の形態をとる。スプレーは、馬小屋、酪農小屋および豚小屋のような建造物の表面における害虫駆除剤適用の最も一般的な手段である。スプレーまたはディップは、小さい反芻動物種において、水を通常主な担体として用いて害虫駆除剤を適用する最も一般的な手段である。
本発明の製剤、特にディプ洗浄製剤においては、スピノシン化合物および大環状ラクトン化合物は各々約５００ｐｐｍ以下の濃度で存在するのが好ましい。より典型的には、各々約４００ｐｐｍ以下の濃度で存在する。また典型的には、各々約３００ｐｐｍ以下、より典型的には２００ｐｐｍ以下、より一層典型的には１００ｐｐｍ以下、最も典型的には５０ｐｐｍ以下の濃度で存在する。
【００５６】
本発明を実施するための最良の形態および他の形態
本発明の好ましい製剤の調製は常套的方法によって行うことができ、その幾つかの例が以下に示される。本発明のスピノサドおよびイベルメクチンの配合物を調製するための好ましい方法は、その配合物を同時に製剤化するか、または、各化合物を別々に製剤化し、その後それらを一つに配合するかのいずれかである。化合物は、その配合物において別々の相として存在することもできる。例えば、相乗的組成物の一方の活性化合物は溶液中に存在し、他方の活性化合物は懸濁液中に存在する；そのような配合物はその後、本発明の適した製剤を調製するのに使用される。
【００５７】
実施例
導入
相乗効果（または相互増強作用）は、２つの害虫駆除物質の併用効果が、試験した濃度における個々の相加効果よりも有意の大きい場合に起こる。例えば、 Sun and Johnson (1960) ”Analysis of joint action of insecticides against house flies”J. Econ. Entomol 53: 887-892の方法は、相互毒性係数（co-toxicity coefficients）の計算を必要とする。相互毒性係数１００は相加作用のみを意味し、一方１３０またはそれ以上は、相乗効果または増強作用を意味する。あるいは、一般化直線モデルアプローチを各化合物についての用量反応曲線を作成するのに用いることができる。各別個の化学物質についての直線は独立した作用、即ち相乗効果または増強作用がないことを仮定しており、その配合物の有効性を予測するのに使用することができる。観察される該配合物の効果と予測直線を比較し、有意な増強作用が検出できる。
【００５８】
大環状ラクトンは抑制性グルタミン酸受容体を活性化することにより昆虫神経系に本来の効果を示し、一方スピノシンは主に昆虫神経細胞においてニコチン性アセチルコリン受容体を活性化し、神経細胞の反応亢進を引き起こす。しかしながら、スピノシンおよび大環状ラクトンはいずれも、節足動物神経細胞において、抑制性神経伝達物質であるγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）開口クロライドチャンネルに対して二次的効果を示す。それ故、スピノシンおよび大環状ラクトンは配合するとＧＡＢＡ受容体に対して相乗的効果を示し、スピノシンまたは大環状ラクトンいずれかの本来の効果と関係しないであろう効果を昆虫の神経系にもたらす。これら研究の目的は、獣医学的に重要なフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫における仮説を試験することである。
【００５９】
以下の実施例は、動物害虫に、スピノシンおよび大環状ラクトンを、それら化学物質が摂食され害虫に全身性に存在するような方法で一緒に与えた場合に相乗効果が起こるという驚くべき結果を示す。驚くべきことに、本効果は、表面加工紙のような接触または処置溶液への一時的浸潤に依存するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいては観察されない。この相違は、作用機構、および、低蒸気圧を有し簡単には節足動物の外皮を通過しないという両化学物質の性質に関することが考えられる。
【００６０】
実施例１
シラミにおいてスピノサドおよびイベルメクチン間で起こり得る相乗性を検討するためのＩｎ−ｖｉｔｒｏアッセイ
材料および方法
Rugg and Thompson(J Aust Ent Soc、1993; 32: 1-3)の方法を用いて、シラミ４ｘ１５匹の群に、様々な濃度範囲のスピノサドまたはイベルメクチンを含有する粉末化した羊表皮を４８時間食べさせる。死亡率を４８時間後に評価し、ＬＣ９０値をプロビット解析によって測定する。シラミをＬＣ９０濃度、およびＬＣ９０の１／２、１／４および１／８のスピノサドまたはイベルメクチンにさらす。さらに、化学物質の各濃度をＬＣ９０の分数として、１：１、１：４、４：１、９：１および１：９の各化学物質の配合物にシラミをさらす。
ロジスティック連結関数を用いた過剰分散二項データ（overdispersed binomial data）のための一般的直線化モデルの方法を処置群の解析に使用する。解析により、各化学物質または配合物について用量反応直線（対数用量スケール）を推定する。用量反応直線を独立した作用を前提とした該配合物の有効性を予測するのに使用し、観察された有効性と比較する。
結果
試験したほとんどの配合物において有意な増強作用が見られる。増強作用は、スピノサド：イベルメクチンを４：１および９：１の比率で使用すると最も顕著である。
【００６１】
比較例
シラミに関する紙接触アッセイ
材料および方法
シラミ４ｘ１０−１３匹の群を、ペトリ皿中の四角い綿上で、様々な濃度範囲のスピノサドまたはイベルメクチンにさらす。死亡率を１８時間後に評価し、ＬＣ９０値をプロビット解析によって測定する。シラミをＬＣ９０濃度、およびＬＣ９０の１／２、１／４および１／８のスピノサドまたはイベルメクチンにさらす。さらに、化学物質の各濃度をＬＣ９０の分数として、１：１、１：４、４：１、９：１および１：９の各化学物質の配合物にシラミをさらす。
結果
これら配合物についての推定有効性は全て、独立した作用のもと予測されるものより小さく、即ち、明らかな相乗性は見られない。
考察
摂食アッセイと比較して否定的な紙接触アッセイの結果は、増強作用が起こるためには両化学物質が害虫に対し全身性に与えられなければならないという仮説を支持している。
【００６２】
実施例２
ノミにおけるスピノサドおよびイベルメクチン間の相乗性を検討するためのＩｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
Ｉ）成虫ノミのための人工膜システム
材料および方法
WadeおよびGeorgi (J Med Entomol 1988; 25: 186-190)によって考案された人工膜システム（人工犬）は、成虫ノミに血液を食べさせることを可能にし、かつ全身性殺虫物質の効果を検出するのに適している。ノミ２５匹の群に、様々な濃度範囲のスピノサドまたはイベルメクチンを含有する循環血液を２４時間食べさせる。死亡率を２４時間後に評価し、ＬＣ９０値をプロビット解析によって測定する。ノミをＬＣ９０濃度、およびＬＣ９０の１／２、１／４および１／８のスピノサドまたはイベルメクチンにさらす。さらに、化学物質の各濃度をＬＣ９０の分数として、１：１、１：４、４：１、９：１および１：９の各化学物質の配合物にシラミをさらす。
結果
試験したほとんどの配合物において有意な増強作用が見られる。増強作用は、スピノサド：イベルメクチンの比率を４：１および９：１で使用すると最も顕著である。
【００６３】
ＩＩ）ノミ幼虫給餌研究
材料および方法
El-Gazzarら(J Med Entomol 1986 ; 23: 651-654)の方法を使用する。ノミ幼虫５０匹の群に、様々な濃度範囲のスピノサドまたはイベルメクチンを含有する幼虫飼育培地を４週間食べさせる。４週間後、出現した生存成虫、繭、および死んだサナギの数を数える。幼虫死亡率を評価し、ＬＣ９０値をプロビット解析によって測定する。幼虫をＬＣ９０濃度、およびＬＣ９０の１／２、１／４および１／８のスピノサドまたはイベルメクチンにさらす。さらに、化学物質の各濃度をＬＣ９０の分数として、１：１、１：４、４：１、９：１および１：９の各化学物質の配合物に幼虫をさらす。
結果
試験したほとんどの配合物において有意な増強作用が見られる。
【００６４】
実施例３
蓄牛ダニにおけるスピノサドおよびイベルメクチン間の相乗性を検討するためのＩｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
Ｉ）幼虫の浸潤研究
材料および方法
Sabatini、Kempらにより記載される幼虫浸潤試験(Vet Parasitol 2001; 95: 53-62)を使用するが、さらに浸した時に浸潤液を吸収するよう幼虫をはじめに１２時間乾燥させる。幼虫５００匹の群を、様々な濃度範囲のスピノサドまたはイベルメクチンを含有する液体２０分間に浸し、その後紙パケットに移す。死亡率を２４時間後に評価し、ＬＣ９０値をプロビット解析によって測定する。ダニ幼虫をＬＣ９０濃度、およびＬＣ９０の１／２、１／４および１／８のスピノサドまたはイベルメクチンにさらす。さらに、化学物質の各濃度をＬＣ９０の分数として、１：１、１：４、４：１、９：１および１：９の各化学物質の配合物にダニ幼虫をさらす。
結果
試験したほとんどの配合物において有意な増強作用が見られる。増強作用は、スピノサド：イベルメクチンの比率を４：１および９：１で使用すると最も顕著である。
【００６５】
II)成虫注射研究
材料および方法
成虫充血ダニに、様々な濃度範囲のスピノサドまたはイベルメクチン２μｌを注射する。産卵および幼虫の孵化データを標準的方法、例えばSabatiniおよびKemp (Vet Parasitol 2001 ; 95: 53-620)に従い回収し、ＬＣ９０値を計算するのに使用する。成虫に、ＬＣ９０濃度、およびＬＣ９０の１／２、１／４および１／８のスピノサドまたはイベルメクチンを注射する。さらに、化学物質の各濃度をＬＣ９０の分数として、１：１、１：４、４：１、９：１および１：９の各化学物質の配合物を成虫に注射する。
結果
試験したほとんどの配合物において、特に、スピノサド：イベルメクチン比率が４：１および９：１で有意な増強作用が見られる。
【００６６】
比較例
浸潤液吸収のないダニ幼虫浸潤
Sabatini、Kempらにより記載される幼虫浸潤試験(Vet Parasitol 2001;95 : 53-62)を使用する。幼虫５００匹の群を、様々な濃度範囲のスピノサドまたはイベルメクチンを含有する液体に２０分間浸し、その後紙パケットに移す。浸潤後の死亡率を２４時間後に評価し、ＬＣ９０値をプロビット解析によって測定する。ダニ幼虫をＬＣ９０濃度、およびＬＣ９０の１／２、１／４および１／８のスピノサドまたはイベルメクチンにさらす。さらに、化学物質の各濃度をＬＣ９０の分数として、１：１、１：４、４：１、９：１および１：９の各化学物質の配合物に幼虫をさらす。
結果
両化合物について用量反応関係を観察する。該配合物についての推定有効性は、独立した作用のもと予測されるものより小さく、即ち、明らかな増強作用は見られない。
考察
幼虫が試験培地を吸収する場合の肯定的証拠に対して、試験培地の吸収が起こらない本アッセイにおける増強作用についての否定的結果は、増強作用が起こるためには両化学物質がダニに対して全身性に与えられなければならないという仮説を支持する。
【００６７】
フチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御するための、スピノサド・イベルメクチン相乗的製剤の実施例
実施例４
ポア・オン製剤
2005501922.tif 000004
アプリケーター（通常、幅細または幅広な製剤のバンドまたは線を背中に沿って施すためのノズルを備えた自己充填投薬ガン）を用いて、本製剤を動物の後頭部から尾の元まで背面正中線に適用する。本製剤を体重１ｋｇにつき０．２ｍｌ適用する。あるいは、各体重クラスに対して定めたボリューム、例えば羊については、３０ｋｇ未満の動物に対して１０ｍｌ、３１−５０ｋｇの動物に対して１５ｍｌ、および５１＋ｋｇの動物に対して２０ｍｌを適用する。羊および他の繊維産生動物には、刈り込みまたは繊維回収の２４時間以内に処置しなければならない。
【００６８】
実施例５
懸濁液濃縮物、２０ｇ／Ｌスピノサド、５ｇ／Ｌイベルメクチン
ビーズミルを用いて活性化学物質を微細な粒子にひく。
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懸濁液濃縮物（ＳＣ）を水で１：１０００に希釈し、浴槽を満たすか、またはディップに使用する。動物を浸すことによって該化学物質を適用する。あるいは、動物をしっかりと湿らすのにシャワーディプまたは噴出類を使用することができる。羊は、希釈した化学物質を羊毛中に送り込むためペン型ハンド噴出装置を用いて処置することができる。創傷包帯では、希釈した化学物質を傷に注ぎ込むことができる。希釈物をスプレーすることによって、数多くの動物種に、家畜を害するフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御するための処置を施すことができる。
【００６９】
実施例６
乳化濃縮物、２０ｇ／Ｌスピノサド、５ｇ／Ｌイベルメクチン
ビーズミルを用いて活性化学物質を微細な粒子にひく。
2005501922.tif 000006
乳化濃縮物（ＥＣ）を水で１：１０００に希釈し、浴槽を満たすのに、またはディップに使用する。動物を浸すことで該化学物質を適用する。あるいは、動物を良く湿らすのにシャワーディプまたは噴出類を使用することができる。羊は、希釈した化学物質を羊毛中に送り込むためペン型ハンド噴出装置を用いて処置することができる。創傷包帯にでは、希釈した化学物質を傷に注ぎ込むことができる。希釈物をスプレーすることによって、数多くの動物種に、家畜を害するフチラプテラ、シフォナプテラおよびアカリナ害虫を制御するための処置を施すことができる。
【００７０】
実施例７
犬用経口錠剤、２０ｋｇの犬用、５００ｍｇ錠剤
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【００７１】
実施例８
注射製剤
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【００７２】
実施例９
餌製剤
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2005501922.tif 000044
2005501922.tif 000045