(57)【要約】式（Ｉ）で表されるΔ５，（１０）９（１１）−ステロイドをリンを含有する酸と接触させることを包含する式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。【化１】2005513138.tif 000008
2005513138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2005513138.tif 000006
（式中、Ｒ17は、
（１）＝Ｏ；
（２）α−Ｒ17-1：β−Ｒ17-2
であり、ここでＲ17-1およびＲ17-2の一方は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ17-2a）3（ここで、Ｒ17-2aは同一または相違していて
もよく、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルである）、
（ｃ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ17-2b（ここで、Ｒ17-2bは、（ｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉ）フェニルである）、
（ｄ）−Ｏ−Ｒ17-2b（ここで、Ｒ17-2bは上記定義のとおりである）
であり、Ｒ17-1およびＲ17-2の他方は、−Ｈである）
で表わされる△4,9−ステロイドの製造方法であって、
（１）式（Ｉ）：
【化２】
2005513138.tif 000007
（式中、Ｒ17は上記定義のとおりである）
で表わされる△5(10),9(11)−ステロイドを、リン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ピロリン酸、トリポリリン酸、テトラポリリン酸、テトラメタリン酸、次リン酸、オルトリン酸またはその場で生成されるリン含有酸からなる群から選択されるリン含有酸と接触させることを包含する、上記製造方法。
【請求項２】
当該方法を約０°Ｃ〜約５０°Ｃの温度範囲で行なう、請求項１に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項３】
当該方法を約１０°Ｃ〜約４０°Ｃの温度範囲で行なう、請求項２に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項４】
当該方法を約２０°Ｃ〜約２５°Ｃの温度範囲で行なう、請求項３に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項５】
当該方法を数分から数時間にわたり行なう、請求項１に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項６】
当該方法を約０．２５時間から約２時間にわたり行なう、請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項７】
当該方法を約１時間にわたり行なう、請求項６に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項８】
反応体の当該濃度がΔ５，（１０）９（１１）−ステロイド１ｇあたり１ｍＬ又はそれ以上のリンを含有する酸である、請求項１に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項９】
反応体の当該濃度がΔ５，（１０）９（１１）−ステロイド１ｇあたり約１．５から約１０ｍＬのリンを含有する酸である、請求項８に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項１０】
反応体の当該濃度がΔ５，（１０）９（１１）−ステロイド１ｇあたり約２から約５ｍＬのリンを含有する酸である、請求項９に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項１１】
当該リンを含有する酸がリン酸である、請求項１に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１７が＝Ｏまたはα−Ｒ１７−１：β−Ｒ１７−２であり、Ｒ１７−１が−ＨでＲ１７−２が−ＯＨである、請求項１に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１７がα−Ｒ１７−１：β−Ｒ１７−２であり、Ｒ１７−１が−ＨでＲ１７−２が−ＯＨである、請求項１２に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項１４】
当該リンを含有する酸が、その場で調製される、請求項１に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項１５】
当該リンを含有する酸がリン酸であり、それが、その場でＰＯＣｌ３またはＰ２Ｏ５と水との反応で調製される請求項１４に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【請求項１６】
当該リンを含有する酸がリン酸であり、それがその場で、鉱酸とリン酸塩の反応によって調製される請求項１４に記載の式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との関係）
本特許出願は米国特許法第１１９条e項（３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ））に基づいて、２００１年１２月１２日付で出願された米国仮特許出願第６０／３３９，６２０号に優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はステロイド中のΔ５，（１０）９（１１）−二重結合を対応するΔ４，９異性体への異性化のための化学的方法である。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
J. Am. Chem. Soc., 73, 4133(1951)には、メタノール中で塩酸を用いるΔ８（９）−１２−オンステロイドの対応するΔ９（１１）−１２−オンステロイドへの異性化が開示されている。
J. Chem. Soc., 367(1950)には、ナトリウムエトキシドを用いるΔ５（１０）−３−オンステロイドの対応するΔ４（５）−３−オンステロイドへの異性化が開示されている。
Tetrahedron,22,2837(1966)には、エタノール中で水酸化カリウムを用いるΔ５（１０）−３−オンステロイドの対応するΔ４（５）−３−オンステロイドへの異性化が開示されている。
米国特許第３，０５２，６７２号には、酢酸中で過塩素酸を用いるΔ５（１０），９（１１）−３−オンステロイドの対応するΔ４（５），９（１０）−３−オンステロイドへの異性化が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらの刊行物はステロイド化合物の６員環中のカルボニル基との共役をもたらす二重結合の異性化を開示しているが、リンを含有する酸を使用するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式（ＩＩ）：
【化３】
2005513138.tif 000003
（式中、Ｒ17は、
（１）＝Ｏ；
（２）α−Ｒ17-1：β−Ｒ17-2
であり、ここでＲ17-1およびＲ17-2の一方は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ17-2a）3（ここで、Ｒ17-2aは同一または相違していてもよく、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルである）、
（ｃ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ17-2b（ここで、Ｒ17-2bは、（ｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉ）フェニルである）、
（ｄ）−Ｏ−Ｒ17-2b（ここで、Ｒ17-2bは上記定義のとおりである）
であり、Ｒ17-1およびＲ17-2の他方は、−Ｈである）
で表わされる△4,9−ステロイドの製造方法であって、
（１）式（Ｉ）：
【化４】
2005513138.tif 000004
（式中、Ｒ17は上記定義のとおりである）
で表わされる△5(10),9(11)−ステロイドを、リン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ピロリン酸、トリポリリン酸、テトラポリリン酸、テトラメタリン酸、次リン酸、オルトリン酸またはその場で生成されるリン含有酸からなる群から選択されるリン含有酸と接触させることを包含する、上記製造方法。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
１７β−ヒドロキシアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン（Ｉ）は既知物質である（Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 4(1), 65-67(1994)および仏国特許第２７４５２９号参照）
【０００７】
本発明の方法を表１に示す。一般的方法は、式（Ｉ）で表されるΔ５，（１０）９（１１）−ステロイドの、対応する式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイドへの変換である。表１は好ましい出発物質である式（１Ａ）で表される１７β−ヒドロキシ−Δ５，（１０）９（１１）−ステロイドの、対応する式（ＩＩＡ）で表される１７β−Δ４，９−ステロイドへの変換が開示する。
【０００８】
本方法は、式（Ｉ）で表される出発物質Δ５，（１０）９（１１）−ステロイドをリンを含有する酸と接触させることによって行われる。リンを含有する酸以外の溶媒は必要でない。他の溶媒を添加してもよいが、必須ではない。本方法は共溶媒を用いることなく行なうことが好ましい。
【０００９】
リンを含有する酸には、リン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ピロリン酸、トリポリリン酸、、テトラポリリン酸、テトラメタリン酸、次リン酸、オルトリン酸またはその場で生成されるリンを含有する酸からなる群から選ばれるリンを含有する酸が含まれる。リンを含有する酸がリン酸である場合、リン酸はその場でＰＯＣｌ３またはＰ２Ｏ５と水との反応によって生成させることができる。リン酸はまた、鉱酸とリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムまたはリン酸水素塩のようなリン酸塩との反応によってもその場で生成させることもできる。好適なリンを含有する酸はリン酸である。
【００１０】
ステロイドとリンを含有する酸との実施可能な濃度は１７β−ヒドロキシアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン（Ｉ）１ｇ当たりリン酸約１ｍＬから開始する、好ましくは約１．５ｍＬから約１０ｍＬ、より好ましくは約２から約５ｍＬである。これらの量を超す酸は、有害ではないが、無駄なだけである。
【００１１】
本発明の方法は、約０°Ｃ〜約５０°Ｃの温度範囲で行われる。この方法は約１０°Ｃ〜約４０°Ｃの温度範囲で行うことが好ましく、室温、即ち約２０°Ｃ〜約２５°Ｃの温度範囲で行うことがさらに好ましい。
【００１２】
本方法は約数分から数時間にわたって行なわなければならない。約０．２５時間から約２時間わたって行うことが好ましく、約１時間で行うことがより好ましい。
【００１３】
反応が完了した時点で、仕上げ処理（work-up）のために水および有機溶媒を加える。本反応の仕上げ処理には２種の異なった方法がある。１つの方法ではＴＨＦまたはＤＭＦなどの水混合性溶媒を使用する。この場合、水と水混合性溶媒をリン酸／ステロイド混合物に添加する。これによりΔ４，９−ステロイド（ＩＩ）が「水ノックアウト」（water knock-out）手法によって得られる。別法として塩化メチレンなどの水非混合性溶媒を使用することもできる。この場合は、水非混合性溶媒を添加後、水を加え、抽出による仕上げ処理によってΔ４，９−ステロイド（ＩＩ）を得る。
【００１４】
式（ＩＩ）で表されるΔ４，９−ステロイド、具体的には１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３−オン（ＩＩＡ）は既知物質である（欧州特許出願第６８３１７２号（１９９５）および中国特許第１０８７０９０号参照）。１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３オン（ＩＩＡ）は１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン製造における中間体として有用であることが知られている。１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンは既知物質である（欧州特許第０６４８７７８号参照）。アンドロスタ−４，９−ジエン−３−１７−ジオン（ＩＩ）は既知物質である（Chinese Journal of Medicinal Chemistry,4(1),65-68(1994)参照）。
【００１５】
（定義および慣用語）
下記の定義と説明は明細書および特許請求範囲の両方を含む本明細書全体を通して使用されている用語に関する。
温度はすべて摂氏度である。
ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表す。
食塩水は水性飽和塩化ナトリウム溶液を表す。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）は、（担体，溶離液）として表わされる化合物の精製／分離を表す。適切な画分を集め、濃縮し所望の化合物（1種または2種以上）を得るものと理解する。
【００１６】
ＣＭＲはＣ−１３磁気共鳴分光分析法を意味し、化学シフト（δ）はＴＭＳを基準として低磁場側にｐｐｍ単位で報告されている。
【００１７】
ＴＭＳはトリメチルシリルを表す。
【００１８】
医薬として許容できるの用語は、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性および生物学的利用率に関わる、薬理学的／毒性学的な観点から患者に、ならびに物理的／化学的観点から医薬品製造化学者に許容される性質および／または物質を表す。
【００１９】
組み合わせ溶媒が使用される場合は、使用される溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である。
【００２０】
溶媒中の固形物の溶解度が使用される場合は、溶媒に対する固形物の比は重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【００２１】
リン酸はＨ３ＰＯ４を表す。
ポリリン酸はリン酸のポリマーを表す。
メタリン酸は（ＨＰＯ３）ｎを表す。
ジポリリン酸としても知られているピロリン酸はＨ４Ｐ２Ｏ７を表す。
トリポリリン酸はＨ５Ｐ３Ｏ１０を表す。
テトラポリリン酸はＨ６Ｐ４Ｏ１３を表す。
テトラメタポリリン酸はＨ３Ｐ３Ｏ９を表す。
次リン酸はＨ４Ｐ２Ｏ６を表す。
オルトリン酸はＨ３ＰＯ４を表す。
ノルジエノロン（nordienolone）は１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３オンを表す。
【実施例】
【００２２】
当業者は、更に詳細な記載がなくても、前記の記載を用いて本発明を完全に実施できるものと考えられる。以下の詳細な実施例は本発明の種々の化合物を如何に製造するかおよび／または本発明の種々の方法を如何に実施するかを説明するものであり、前記記載を決して制限するものではなく、単なる例証として解釈されるべきである。当業者は反応体、ならびに反応条件および技術の両方に関して、本法の適切な変法を直ちに認識するであろう。
【００２３】
（実施例１）１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３オン（ＩＩ）
リン酸（１２０ｍＬ）を１７β−ヒドロキシアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン（Ｉ，３０ｇ）と混合し、ついで２０°Ｃ〜２５°Ｃで２時間攪拌する。この混合物をついで氷浴中に浸し、１０°Ｃ未満の温度まで冷却させる。フラスコにＤＭＦ（２１０ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）をゆっくりと加える。生成物が沈殿し、ろ過によって単離する。濾過ケーキを水（４ｘ６００ｍＬ）で洗浄し、ついで減圧下、４５°Ｃで、終夜乾燥させ、表題の化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．４５，２３．４０，２５．７８，２７．０６，３０．５６，３０．７７，３６．５０，３７．０６，３９．３５，４２．８３，５１．０８，８１．２５，１１９．０４，１２２．０７，１２５．４１，１４６．３５，１５７．２８および１９９．７４δ。
【００２４】
（実施例２）１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３−オン（ＩＩ）
リン酸（１２０ｍＬ）を１７β−ヒドロキシアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン（Ｉ，３０ｇ）と混合し、ついで２０°Ｃ〜２５°Ｃで２時間攪拌する。この混合物をついで氷浴に浸し、１０°Ｃ未満の温度まで冷却させる。水（２１０ｍＬ）と塩化メチレン（２１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌する。この混合物を分液漏斗に移し、２相を分離させる。水性相を塩化メチレン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出する。ついで、有機相を水酸化ナトリウム（１０％，３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）により順次洗浄し、ついで減圧下で５５０ｍＬに濃縮する。酢酸エチル（２７５ｍＬ）を加え、この混合物を最初の容量の半分に濃縮する。この操作を各回酢酸エチル（１００ｍＬ）を用い、更に２回繰り返す。イソオクタン（６０ｍＬ）を加え、フラスコを０°Ｃまで冷却させる。結晶を濾過によって単離し、減圧下、４５°Ｃで、終夜乾燥させ、表題の化合物を得る。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．４５，２３．４０，２５．６１，２７．０７，３０．５６，３０．７７，３６．５０，３７．０６，３９．３５，４２．８４，５１．０８．８１．２６，１１９．０４，１２２．０７，１２５．４２，１４６．３４，１５７．２８および１９９．７５δ。
【００２５】
（実施例３）１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３オン（ＩＩ）
実施例１の一般的手順に従って、且つ重要な変更を行わずに、リン酸／ステロイドの混合物に（ＤＭＦの替わりに）ＴＨＦおよび水を加える。表題の化合物が得られる。
【表１】
2005513138.tif 000005
【国際調査報告】
2005513138.tif 000009
2005513138.tif 000010