(57)【要約】本発明は、非定型抗精神病薬である第一の成分をｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストである第二の成分とともに組合わせて含む、精神病を処置するための医薬組成物およびそのための方法を提供する。本発明はまた、非定型抗精神病薬である第一の成分をアロステリックにｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕ３の受容体活性を高める化合物である第二の成分と組み合わせて含む精神障害を処置するための医薬組成物およびそのための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非定型抗精神病薬である第一の成分およびｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストである第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項２】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量の非定型抗精神病薬である第一の成分を、一定量のｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストである第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項３】
クロザピンである第一の成分および（1R，4S，5S，6S）−4−［（2’S）−（2’−アミノ）−プロピオニル］アミノ−（2−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−4，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項４】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のクロザピンである第一の成分を、一定量の（1R，4S，5S，6S）−4−［（2’S）−(2’−アミノ)−プロピオニル］アミノ−（2−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン)-4,6-ジカルボン酸である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項５】
クロザピンである第一の成分および(1R，4R，5S，6R）−4−アミノ−（2-オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−4，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項６】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のクロザピンである第一の成分を、一定量の（1R，4R，5S，6R）−4−アミノ−（2-オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−4，6−ジカルボン酸である第二の成分と組み合せて投与することを包含する方法。
【請求項７】
クロザピンである第一の成分および（1S，2R，4S，5S，6S）−2−アミノ−4−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−2，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項８】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のクロザピンである第一の成分を、一定量の（1S，2R，4S，5S，6S）−2−アミノ−4−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−2，6−ジカルボン酸である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項９】
クロザピンである第一の成分および（＋）−2−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−2，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項１０】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のクロザピンである第一の成分を、一定量の（＋）−2−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−2，6−ジカルボン酸である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項１１】
オランザピンである第一の成分および（1R，4S，5S，6S）−4−［（2’S）−（2’−アミノ）−プロピオニル］アミノ−（2−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−4，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項１２】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のオランザピンである第一の成分を、一定量の（1R，4S，5S，6S）−4−［（2’S）−（2’−アミノ）−プロピオニル］アミノ−（2−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−4，6−ジカルボン酸である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項１３】
オランザピンである第一の成分および（1R，4R，5S，6R）−4−アミノ−（2−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−4，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項１４】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のオランザピンである第一の成分と、一定量の（1R，4R，5S，6R）−4−アミノ−（2−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−4，6−ジカルボン酸である第二の成分とを組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項１５】
オランザピンである第一の成分および（1S，2R，4S，6S）−2−アミノ−4−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−2，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項１６】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のオランザピンである第一の成分を、一定量の（1S，2R，4S，6S）−2−アミノ−4−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−2，6−ジカルボン酸である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項１７】
オランザピンである第一の成分および（＋）−2−アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン2，6−ジカルボン酸である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項１８】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量のオランザピンである第一の成分を、一定量の（＋）−2−アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン2，6−ジカルボン酸である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項１９】
非定型抗精神病薬である第一の成分およびアロステリックにｍＧｌｕ２またはｍＧｌｕ３の受容体活性を高める化合物である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項２０】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量の非定型抗精神病薬である第一の成分を、一定量の、アロステリックにｍＧｌｕ２またはｍＧｌｕ３の受容体活性を高める化合物である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【請求項２１】
非定型抗精神薬である第一の成分およびアロステリックにｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３の受容体活性を高める化合物である第二の成分を含む医薬組成物。
【請求項２２】
精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であって、該患者に対して一定量の非定型抗精神病薬である第一の成分を、一定量の、アロステリックにｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３の受容体活性を高める化合物である第二の成分と組み合わせて投与することを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、非定型抗精神病薬である第一の成分をｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストである第二の成分と組み合わせた精神障害を処置するための医薬組成物および方法を提供する。本発明はまた、非定型抗精神病薬である第一の成分をアロステリックにｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕ３の受容体活性を高める化合物である第二の成分と組み合わせた精神障害を処置する医薬組成物および方法を提供する。
【０００２】
［発明の背景］
精神病は、現実との接触が障害あるいは喪失していることを特徴とする重度の精神障害である。精神病患者はまた、その疾患の一部として幻覚および妄想に苦しむことがある。精神病は、患者、その家族および社会全体に多大な精神的および経済的な負担を強いる。これらの多様な疾患状態の原因機構はほとんど分かっていないが、最近発見された治療法は精神病患者の処置に対する新たな希望をもたらしている。新しい非定型抗精神病薬が導入され、精神病状態の処置に進歩がもたらされた。
【０００３】
非定型抗精神病薬（例えばクロザピン、オランザピン）の全般的な特徴は、従来の薬物(例えばハロペリドール)の特徴より優れているが、これらの薬物は依然として重篤な副作用(例えばＣＮＳうつ病、体重増加、性機能不全)を引き起こし、それにより患者のコンプライアンスが低下し最終的に疾病の再発を招き、よってこの疾患の一生涯の治療に悪影響を与える。また、非定型抗精神病薬は、この疾患の多くの病態、例えば陰性症状(例えば、気分および感情、認識の機能障害）を最小限後退させるのみである。非定型抗精神病薬と組み合わせて使用することにより、より低い投与量でその薬効を高め、および／または陰性症状に対する全般的な効能を増大できる新しい薬物の発見は、統合失調症（精神分裂病）の医学的処置に大きな進歩となり得る。
【０００４】
本問題の１つの対処法は、モノアミン系を標的とする非定型抗精神病薬(ドーパミン、セロトニン)とは反対に、脳のグルタミン酸系を調節する新規な薬物を設計することである(いわゆる、統合失調症のグルタミン酸仮説)。以下に記載のように、新規なグルタミン酸作動性薬物に関して最も許容された試験では、フェンシクリジン（ＰＣＰ）のような精神異常作用薬の作用を動物において逆転できる薬物を発見する（Schoepp D.D. and Marek G.J., Current Drug Targets  CNS and Neurological Disorders, 1:215-225 (2002); Moghaddam, B.; Adams, B.W.  Science,  281, 1349 (1998)）。
【０００５】
ＰＣＰおよびＰＣＰ様薬物（例えば、ケタミン、ＭＫ−８０１）は、非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである（Anis, N.A.; Berry, S.C.; Burton, N.R., Lodge, D.  British Journal of Pharmacology, 1983, 79, 565）。統合失調症のグルタミン酸仮説は、これらの化合物がボランティアにおいて統合失調症様症状を生じさせ、かつ統合失調症の患者の症状を悪化させ得るという臨床観察によって支持される（Halberstadt, A.L.  Clinical Neuropharmacology, 1995, 18, 237; Krystal, J.H.; Belger, A.; D'Souza, C.; Anand, A.; Charney, D.S.; Aghajanian, G.K.; Moghaddam, B.  Neuropsychopharmacology, 1999, 22, S143）。特に、ＰＣＰは他の物質（例えば、アンフェタミン）よりも、陽性および陰性症状を共に生じさせる優れたヒト統合失調症のモデルのようである。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの他のクラス、例えばアミノ酸競合的アンタゴニストも統合失調症様効果をヒトにおいて生じさせたという評価は、統合失調症におけるグルタミン酸またはＮＭＤＡ受容体機能の低下をさらに支持する（Rockstroh, S.; Emre, M.; Tarral, A.; Pokorny, R.  Psychopharmacology, 1996, 124, 261; Olney, J.W.; Farber, N.B.  Arch. Gen. Psychiatry, 1995, 52, 998; Olney, J.W.; Farber, N.B.  Neuropsychopharmacology, 1995, 13, 355）。この情報を通常の動物モデルで確認するため、ＰＣＰおよびＰＣＰ様薬物の作用について前臨床研究が長年行われている。非定型抗精神病薬は、統合失調症のＰＣＰ動物モデルにて活性であることが示されているが、ＣＮＳうつ病または運動能力障害などの重篤な副作用を生じさせるほど高い投与量でなければこのモデルでは完全に有効でない（Cartmell, J.; Monn, J.A.; Schoepp, D.D.  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, 291, 161）。よって、これらの新しい非定型抗精神病薬は、精神病患者の生活を改善する見込みをかなり有するものの、すべての精神病患者を処置するには十分でない。
【０００６】
［発明の概要］
本発明は、非定型抗精神病薬である第一の成分およびｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストである第二の成分を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であり、該患者に対して一定量の非定型抗精神病薬である第一の成分を、ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストである第二の成分と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、非定型抗精神病薬である第一の成分およびｍＧｌｕ２増強物質（potentiator）である第二の成分を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、精神障害に罹患している、または罹患しやすい患者を処置するための方法であり、該患者に対して一定量の非定型抗精神病薬である第一の成分を、ｍＧｌｕ２増強物質である第二の成分と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
［発明の詳しい説明］
（化合物類）
本発明の一般的な表現として、第一の成分とは、非定型抗精神病薬として作用する化合物である。非定型抗精神病薬の本質的な特徴は、ハロペリドールのような典型的な抗精神病薬と比較して治療に伴う錐体外路症候群、特に失調症が急性でないことである。原型的な非定型抗精神病薬であるクロザピンは、定型抗精神病薬と以下の特性が異なる：（１）定型抗精神病薬に反応しない統合失調症の患者における全面的な精神機能障害の処置により優れた効能を有する；（２）統合失調症の陰性症状の処置により優れた効能を有する；そして（３）治療に伴う血清プロラクチン濃度の増大がより少ない頻度であり量的に小さい（Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14(2), 111-123 , (1996)）。８−クロロ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［１，４］ジアゼピンであるクロザピンは、米国特許番号３，５３９，５７３に記載されている。非定型抗精神病薬は以下の薬物を含むが、それらに限定されない：
【００１１】
オランザピン、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは既知の化合物であり、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽度の不安神経症および精神病の処置に有用であることが米国特許番号５，２２９，３８２の特許請求の範囲に記載されている；多形型は米国特許番号５，７３６，５４１に開示されている；
【００１２】
リスペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および精神疾患の処置におけるその使用は、米国特許番号４，８０４，６６３に記載されている；
【００１３】
セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペラジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オンは、米国特許番号４，７１０，５００に記載されている。統合失調症の処置におけるその使用は、米国特許番号５，１１２，８３８および５，２３８，９４５に記載されている。米国特許番号４，７１０，５００；５，１１２，８３８；および５，２３８，９４５；
【００１４】
クエチアピン、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール、および統合失調症の処置における有用性を実証する分析におけるその活性は、米国特許番号４，８７９，２８８に記載されている。クエチアピンは、一般にその（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）塩として投与される；そして、
【００１５】
ジプラジドン（Ziprasidone）、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、一般に塩酸塩一水和物として投与される。この化合物は、米国特許番号４，８３１，０３１および５，３１２，９２５に記載されている。統合失調症病の処置における有用性を実証する分析でのその活性が米国特許番号４，８３１，０３１に記載されている。ここに具体的に記載した薬物以外にも、さらなる非定型抗精神病薬が発見されるかもしれない。今後開示される得る抗精神病薬は、本発明の第一の成分とすることができる。
【００１６】
同様に、本発明を最も広い意味でとらえると、第二の成分の化合物は、ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストとして機能する化合物である。その有用性における化合物の活性測定は、例えば以下の実験を用いることによって確認することができる。
【００１７】
代謝調節型グルタミン酸受容体に対する試験化合物の親和性は、［３Ｈ］−２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ，２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−（キサンチ−９−イル）プロピオン酸（［３Ｈ］−ＬＹ３４１４９５）（１７．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の選択的置換によって実証することができる。［３Ｈ］−ＬＹ３４１４９５の結合は、ジョンソンB．G．ら、Neuropharmacology，38：1519-1529（1999）に記載のようにして誘導される、ヒトｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体を発現する細胞株由来の粗細胞膜を用いて行う。
【００１８】
負に共役したｃＡｍｐ結合代謝調節型グルタミン酸受容体にてアゴニストとして作用する試験化合物の能力は、以下の方法を用いて測定することができる。ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３を安定に発現する細胞株を、Schoepp D.D. et al., Neuropharmacology, 36:1-11 (1997)；Wu S. et al., Mol. Brain Res., 53:88-97 (1998)に既に記載されているようにして誘導できる。その後、細胞を、透析した５％ウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０μｇ／ｍｌ Ｇ４１８および０．２ｍｇ／ｍｌ ハイグロマイシンBを添加したＤＭＥＭにて培養した。全面成長した培養物を、毎週継代培養した。トランスフェクションに用いる細胞は、これまで「ＲＧＴ」細胞（ラット・グルタミン酸トランスポーター）と呼称していた。ラット脳由来のＮａ＋依存グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーターの構造、発現および機能分析。Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 10955-10959、培地中のグルタメートを最小に維持し、それにより受容体の脱感作を防ぎ、内生的に形成されるグルタメートによる活性化を最小限にする手段。
【００１９】
次いで、ホスホイノシチド加水分解分析を、ｍＧｌｕ１ａおよびｍＧｌｕ５ａ受容体を用いて行なうことができる（Schoepp D.D.ら, Neuropharmacology, 36：1−11 (1997)）。トランスフェクトした細胞を、グルタミンを添加していない培地に２．５×１０５細胞／ウェルで２４ウェル培養プレートに蒔き、５％ＣＯ２空気中の加湿雰囲気下に３７℃で培養すればよい。２４時間後、細胞をさらに２０時間［３Ｈ］−イノシトール（４μＣｉ／ｍｌ）で標識した。細胞をＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、イノシトール（１０ｍＭ）および塩化リチウム（１０ｍＭ）を含む分析培地にて洗浄した。アンタゴニスト（試験する場合)を、アゴニストを添加する２０分前に細胞培養物に加え、次いで６０分間アゴニストの存在下にさらにインキュベートした。培地をアセトン：メタノール（１：１）で置換して反応を停止し、そして培養物を２０分間、氷上でインキュベートした。［３Ｈ］−リン酸イノシトールの分離は、Sep-Pak Accell Plus ＱＭＡイオン交換クロマトグラフィー（Waters, Millipore Ltd., UK）を用いて行った。前記［３Ｈ］−モノリン酸イノシトール（ＩＮＳＰ１）画分を０．１Ｍ トリエチル重炭酸アンモニウム緩衝液を用いて溶出し、放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
【００２０】
環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）分析は、mGlu2、mGlu3、mGlu4、mGlu7およびmGlu8受容体を発現する細胞について、Wu S. ら, Mol. Brain Research, 53:88-97 (1998)に記載のようにして行うことができる。細胞は、３ｍＭグルコースおよび５００ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を添加したDulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、３７℃で３０分間事前にインキュベートすればよい。その後、それぞれのウェルを洗浄し、ｍＧｌｕ受容体アゴニストおよび／またはホルスコリンを加えた（ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３は終濃度１５μＭ、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ７およびｍＧｌｕ８は終濃度１μＭ；１ウェルに対して最終容量０．５ｍｌ）。細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、その後それぞれのウェルに６ｍＭ ＥＤＴＡ溶液（０．７５ｍｌ）を付加して反応を停止し、沸騰したウォーターバスに置換する。ｃＡＭＰの濃度をアマシャムの[３Ｈ］−ｃＡＭＰ ＳＰＡキットを用いて測定することができる。それぞれのウェルにおけるタンパク質濃度を、改良したBradford-Pierce分析を用いて測定することができる（Pierce Chemicals, USA）。
【００２１】
上述の試験を用いて、（＋）−２−アミノジシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ＬＹ３５４７４０）は、下記の表１に示す結果であることが明らかとなった。表１のデータは、Schoepp D.D. et al., Neuropharmacology, 36:1-11 (1997)にて利用可能である。
【表１】
2005528378.tif 000002
【００２２】
以下に記載する化合物を含む多くの化合物が上記の活性を有しており、そして今後さらに多くの化合物が同定されるであろうことは疑いない。ｍＧｌｕ２／３アゴニストおよび増強物質には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：
【００２３】
ＬＹ３５４７４０はｍＧｌｕ２／３アゴニストとして臨床開発され、米国特許番号５，７５０，５６６に最初に開示された。抗不安薬および精神病薬としてのその使用が、米国特許番号５，８８２，６７１および５，６６１，１８４にそれぞれ開示されている。調製にて有用な中間体は、米国特許番号５，９２５，７８２に最初に開示された。ビシクロヘキサン誘導体および中間体を調製するために有用な工程は、米国特許番号５，７２６，３２０に最初に開示された；
【００２４】
ＬＹ４５９４７７、すなわち（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸はまた、米国特許番号５，９５８，９６０に開示されており；
ＬＹ３７９２６８およびＬＹ４０４０３９は、米国特許番号５，６８８，８２６に開示されている。（1R，4S，5S，6S）−4−［(2’S)−(2’−アミノ)−プロピオニル］アミノ-(2-スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン)−4，6−ジカルボン酸の好ましい光学異性体は、1R，4S，5S，6S−4−アミノ−２，２−ジオキソ−２１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−4−アミノ−２，２−ジオキソ−２γ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−4，6−ジカルボン酸−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−4，6−ジカルボン酸である；
【００２５】
ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕ３と相互作用し、アロステリックに受容体活性を増強する化合物は、ｍＧｌｕ２受容体増強物質であり、それには２００１年８月９日に公開された国際出願番号 ＰＣＴ／ＵＳ０１／００６４３に開示されている化合物があるが、それらに限定されない；
【００２６】
さらに、本発明は、国際出願番号PCT／JP99／03984、PCT／JP99／00324およびPCT／JP01／05550に開示されているようなフッ素化化合物を包含する。国際公開番号WO／0012464、WO／9938839およびWO／0200605をそれぞれ参照のこと。例えば、本発明は、1S，2R，5S，6S−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；1S，2R，4S，5S，6S−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；1S，2R，3R，5S，6S−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；および、1S，2R，3S，5S，6S−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、およびペプチジル・プロドラッグなどのそれらのプロドラッグを包含する； 
【００２７】
ｍＧｌｕ２／３アゴニストのペプチジル・プロドラッグ型：  これには、２００１年１２月２１日に出願されたＰＣＴ出願番号PCT／US01／45866および２００２年１月９日に出願されたPCT／US02／00488に開示されている（1S，2S，5R，6S）−2−［(2’s）−（2’−アミノ）−プロピオニル］アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩を含むが、それに限定されない。上述した特許および特許出願すべては、本発明に関連して用いられる。そのL−アラニルプロドラッグ類が好ましい；
【００２８】
ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストのペプチジル・プロドラッグ型：  本発明の態様をさらに包含することができ、は、これらはＥＰ出願番号０２３８０１２０．２（ＵＳ出願番号６０／４１５９３６）およびＥＰ出願番号０２３８０１２１．０（ＵＳ出願番号６０／４１５９３７）に開示されている。
【００２９】
第一の成分の化合物として単一の非定型抗精神病薬を使用するのが好ましいが、必要または所望であれば、２つまたはそれ以上の非定型抗精神病薬の組み合わせを第一の成分として用いることができることも理解されよう。同様に、第二の成分の化合物として単一のmGlu2／3アゴニストまたはmGlu2増強物質を使用するのが好ましいが、必要または所望であれば、２つまたはそれ以上のmGlu2／3アゴニストの組み合わせを第二の成分として用いることができる。
【００３０】
第一および第二の成分の化合物の組み合わせすべてが有用であり価値あるものであるが、特定の組み合わせおよび投与方法が特に有用であり好ましい。
第一の成分としてクロザピンを含む好ましい組み合わせを以下に示す：
クロザピン／LY379268; 
クロザピン／LY404039;
クロザピン／LY459477;
クロザピン／LY354740;
クロザピン／(1S,2S,5R,6S)-2-[(2’S）−（2’アミノ）−プロピオニル]アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2，6-ジカルボン酸塩酸塩 (経口);および
クロザピン／(1S,2R,4S,5S,6S)-4-[(2’S）−（2’アミノ）−プロピオニル]アミノ-(2-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン)-2，6-ジカルボン酸塩酸塩。
第一の成分としてオランザピンを含む好ましい組み合わせを以下に示す：
オランザピン／LY379268;
オランザピン／LY404039;
オランザピン／LY459477;
オランザピン／LY354740;
オランザピン／(1S，2S，5R，6S）−2−［（2’s）−（2’−アミノ）−プロピオニル］アミノ-ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−2，6−ジカルボン酸塩酸塩 （経口）；および
オランザピン／(1S，2R，4S，5S，6S）−2−［（2’S）−（2’−アミノ）−プロピオニル］アミノ−（4−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−2，6−ジカルボン酸塩酸塩(経口)。
【００３１】
一般に、第一の成分としてクロザピンまたはオランザピンを用いる処置の組み合わせおよび方法が好ましい。さらに、第二の成分としてＬＹ４０４０３９を用いる処置の組み合わせおよび方法が好ましい。
【００３２】
さらに一般に、本発明の成分、特にmGlu2／3アゴニストを供給するための他の製剤は、プロドラッグ、特にペプチジル・プロドラッグにって行えることが理解されよう。
【００３３】
本発明にて用いられる化合物の大部分またはすべては塩を形成でき、通常は医薬品の塩を用いることは当業者に理解されよう、なぜなら塩は遊離塩基よりも容易に結晶化および精製できることが多いからである。すべての場合にて、上述した医薬品は塩として使用することが本明細書において意図されており、それが好ましいことが多く、そしてすべての化合物の製薬的に許容できる塩がそれらの名称には包含されている。
【００３４】
本発明に用いる化合物の多くはアミンであり、そして多くの無機酸および有機酸と適宜反応し製薬的に許容できる酸付加塩類を形成する。本発明化合物のいくつかの遊離アミンは室温にて一般に油類であるため、取り扱いおよび投与の簡素化のために遊離アミンをその製薬的に許容できる酸付加塩類に変換することが好ましく、そうすれば前記塩類は通常室温にて固体である。そのような塩類を形成するために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。そのような製薬的に許容できる塩類の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸エステル、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸エステル、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、ブチン−1、４−二酸塩、ヘキサン−1，6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸ブチル酸などである。好ましい製薬的に許容できる塩類は、塩酸、シュウ酸またはフマル酸で形成されている。
【００３５】
（投与）
本発明に用いる薬物の投与量は、薬物の知識、臨床試験で決定されるような組み合わせにおける薬物の特性、および医師が患者を処置している以外の疾病を含む患者の特徴を用い、患者を担当する医師によって最終的に決定されなければならない。投与量の一般的な概論、およびいくつかの好ましい投与量を、本明細書にて提供することが可能である。いくつかの薬物に関する投与量の指針をまず個々に説明する；  望ましい組み合わせに関する指針を提供するため、薬物それぞれの成分に関する指針を選択すればよい。
オランザピン：約０．２５〜５０ｍｇを１日１回；好ましくは、１〜３０ｍｇを１日１回；そして、最も好ましくは、１〜２５ｍｇを１日１回；
クロザピン：１日約１２．５〜９００ｍｇ；好ましくは、１日約１５０〜４５０ｍｇ；
リスペリドン: １日約０．２５〜１６ｍｇ；好ましくは、１日約２〜８ｍｇ；
セルチンドール: １日約０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ；
クエチアピン: 約１．０〜４０ｍｇ／ｋｇを１日１回または分割投与；
ジプラジドン: １日５〜５００ｍｇ；好ましくは、１日５０〜１００ｍｇ。
【００３６】
より一般的に言えば、上述の指針の精神による第一および第二の成分化合物類の投与量を選択することにより、本発明の組み合わせを作製することができる。
【００３７】
本発明の併用治療は、第一の成分を第二の成分とともに投与することにより、両化合物の有効レベルを体内に同時に達成させることにより行う。関連する化合物はすべて経口で利用可能であり、通常経口投与され、そのような併用的組合わせの経口投与が好ましい。それらは、単一の投与剤形にて一緒に投与することができ、あるいは別々に投与することができる。
【００３８】
しかし、経口投与がたった一つの経路、または唯一の好ましい経路というわけではない。例えば、経皮投与は、経口薬物の服用を忘れやすい、または嫌がる患者にとって非常に望ましいことがある。特別な状況では、薬物の一方をある経路、例えば経口によって投与し、他方を経皮的、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路によって投与することができる。投与経路は、薬剤の物理的特性、および患者や介護人の便宜によって制限され、任意に変えることができる。
【００３９】
併用的組み合わせを単一の医薬組成物として投与することが可能であり、よって両方の化合物を包含する医薬組成物は本発明の重要な具体例である。そのような組成物は、製薬的に許容できる物理的形状を取ることができるが、経口利用可能な医薬組成物が特に好ましい。前記併用的な医薬組成物は、投与される化合物の１日用量と相関するそれぞれの化合物の有効量を含む。それぞれの併用的投与単位は、すべての化合物の１日用量を含むことができ、または１日用量の一部、例えば投与量の3分の1を含むことができる。別法として、それぞれの投与単位は、１つの化合物の全投与量を含み、かつ他の化合物の投与量の一部を含むことができる。そのような場合、患者は毎日、組み合わせ投与単位の1つ、および他の化合物のみを含む１つまたはそれ以上の単位を服用することになろう。それぞれの投与単位に含まれる各薬物の量は、治療のために選択される薬物が何であるか、および併用治療が目的とする適応症などの他の要因に依存する。
【００４０】
併用的医薬組成物における不活性な成分およびその製剤化の方法は、本発明の組み合わせが存在していることを除いて従来通りである。製薬科学にて用いられる製剤化の通常の方法を本発明では用いることができる。組成物の通常の形態のすべて、例えば錠剤、噛むことのできる錠剤、カプセル、溶液、点滴溶液、鼻腔内スプレーまたは粉末、トローチ、坐薬、経皮的パッチおよび懸濁液を用いることができる。一般に、組成物は、所望の投与量および用いる組成物の形態に依存して全体の約０．５％〜約５０％の化合物を含む。しかし、化合物の量は有効量、すなわち処置の必要な患者に対する所望の投与量を提供するそれぞれの化合物の量として規定されることが望ましい。併用的組み合わせの活性は組成物の性質に依存せず、よって組成物は簡便性および経済的観点からのみ選択し製剤化する。どの組み合わせも、所望の形態の組成物に製剤化することができる。種々の組成物の検討を若干行い、続いていくつかの典型的な製剤について説明する。
【００４１】
カプセルは、好適な希釈剤と化合物を混合し、カプセル中に適した量の混合物を満たすことにより調製される。従来の希釈剤は、不活性な粉末物質、例えば様々な種類のデンプン、粉末セルロース、特定の結晶および微晶質セルロース、果糖、マンニトールおよび砂糖などの糖類、穀物粉末および同様の食用パウダーなどを含む。
【００４２】
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって調製される。それらの剤形は通常、化合物と同様に希釈剤、バインダー、潤滑剤および分解剤を包含している。典型的な希釈剤は、例えば、様々な型のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸塩、塩化ナトリウムのような無機塩類および粉末砂糖を含む。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤・バインダーは、例えばデンプン、ゼラチン、およびラクトース、果糖、グルコースなどの糖類といった物質である。天然および合成ゴムもまた、アカシア、アルギン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含めて、用いやすい。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、バインダーとして役立ち得る。
【００４３】
潤滑剤は、錠剤およびパンチが型に付着するのを防ぐために錠剤形成にて必須である。潤滑剤は、滑石、マグネシウムおよびカルシウム・ステアリン酸のような滑りやすい固体、ステアリン酸および水素化植物油から選択される。
【００４４】
錠剤崩壊剤は、ぬれた場合に膨張する物質であり、錠剤を破壊し化合物を放出する。それらは、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムを含む。特に、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に、例えばトウモロコシおよびじゃがいもデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木製セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーゴム、柑橘類のパルプおよびカルボキシメチルセルロースを用いることができる。
【００４５】
腸溶性の剤形は、胃の強酸内容物から活性成分を保護するために頻繁に用いられる。そのような剤形は、酸性環境にて不溶性であり、塩基性環境にて可溶性であるポリマーフィルムで固形の投与剤形をコートすることにより作製される。フィルムの例としては、酢酸セルロースフタル酸塩、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩琥珀酸塩がある。それは腸成分としてデュロキセチン（duloxetine）およびデュロキセチンを含む組み合わせを剤形化することが好ましく、腸小球としてそれらを剤形化することがより好ましい。
【００４６】
錠剤は、多くの場合香味料およびシーラントとしての糖で覆われている。化合物もまた、現在定着している慣習である剤形にマンニトールなどの好ましい味わいの物質を大量に使用することにより、噛むことのできる錠剤として剤形化され得る。迅速に錠剤状の剤形を溶かすこともまた、患者が投与剤形を摂取することを確実にし、かつ何人かの患者を悩ます固形物を呑み込む際の困難さを回避するために、現在よく用いられている。
【００４７】
坐剤として組み合わせを投与することが望まれる場合、常用の基剤を用いることができる。カカオバターは、ワックスを付加することによって改良されその融点をゆっくり上昇するために典型的な坐剤用基剤である。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤が、広範に利用されている
【００４８】
経皮的パッチは最近多く出回っている。それらは一般に、薬剤が溶解または部分的に溶解しうる樹脂性の組成物を含み、前記組成物は、それを保護するフィルムによって皮膚に接したままにされる。多くの特許が、近年本分野に現れている。他のより複雑なパッチ組成物も使用され、特に、薬剤が浸透作用によって注入される無数の穴を有する薄膜のあるものが用いられている。
【００４９】
（発明の利点）
本発明は、精神病状態および軽度の不安症を非定型抗精神病薬を用いて処置する利点を提供し、それはそのような処置に一般に見られる薬物に関連する副作用が減少し、患者に際だった予期しない利益を与えることである。本発明はさらに、第二の成分化合物の投与によって、第一の非定型抗精神病薬の成分化合物における効果増大を向上させる。
【００５０】
本発明は、疾病期のうつ病症状の発症によって特徴づけられる双極性障害、狂気(混合状態)、統合失調性感情障害、および精神病の特徴を有するうつ病の処置に使用するのに特に適している。そのような障害は、多くの場合、抗精神病薬のみでの処置に耐性を示すことがある。
【００５１】
本発明はまた、月経前症候群（ＰＭＳ）および拒食症の処置に有用である。さらに、本発明は、特定の障害に関連しうる攻撃性／暴力の処置に有用である。これらの障害は、躁病、統合失調症、統合失調性感情障害、薬物乱用、頭部損傷および知的障害を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
用語「精神障害」とは、急性および慢性の精神病状態を示し、統合失調症、不安症および関連障害（例えば、パニック障害およびストレス関連心臓血管障害）、うつ病（または精神病症状との組み合わせにおけるうつ病）、双極性障害、精神疾患および異常な過食障害を含む。
【００５３】
本併用治療の方法によって処置される精神病状態は、統合失調症、統合失調症様疾患、急性躁病、統合失調性感情障害および精神病の特徴を有するうつ病を含む。これらの状態を示す名称は多数の疾患状態を表わす。以下の一覧は、例えばアメリカ精神医学協会（ＤＳＭ）によって公表されたthe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Editionに分類されている多くのこれらの疾患状態を示す。要すれば、読者の便宜のために、これらの疾患状態に対応するDSMコード番号を以下に提供する。
妄想性型 統合失調症  295.30
解体型 統合失調症  295.10
緊張型 統合失調症  295.20
未分化型 統合失調症  295.90
後遺症型 統合失調症  295.60
統合失調症様障害  295.40
統合失調性感情障害 295.70
抑うつ型の統合失調性感情障害 
精神病性の特徴を有する主要な抑うつ障害 296.24, 296.34  
【００５４】
精神病は、しばしば他の疾患および状態に関連し、または他の状態の原因となる。例えば、前記精神病は神経状態、内分泌状態、代謝状態、流動または電解質不均衡、肝臓または腎臓疾患、および中枢神経系障害を伴う自己免疫障害に関係する。精神病はまた、特定の物質の使用または乱用に関連がある。これらの物質は、コカイン、メチルフェニデート、デキサメサゾン、アンフェタミンおよび関連物質、カナビス、ハリューサナジェン（hallucinogens）および抗不安薬を包含するが、これに限定されない。精神障害はまた、特定の物質の使用中止に関連して起こり得る。これらの物質は、鎮静剤、催眠薬および抗不安薬を含むが、これに限定されない。本発明の具体例は、これらの状態のいずれにも関連する精神病状態の処置に有用である。
【００５５】
本明細書に用いる用語「有効量」とは、診断または処置されている患者において所望の効果を与える、患者に対して１回または複数回投与する際の化合物の量または投与量を意味する。
【００５６】
有効量は、主治医の診断により容易に決定され、当業者には既知の技術の使用および類似の状況下で得られた観察結果により容易に決定され得る。投与した化合物の有効量または投与量を決定する際に、以下の、それに限定されない多くの要因が主治医の診断によって考慮される：哺乳動物種；そのサイズ、年齢および健康状態；関連する特定の疾病；疾病の程度または重症度；個々の患者の反応；投与する特定化合物；投与の作用機序；投与した製剤の生物学的利用特性；選択した投薬摂取法；併用薬物の使用；および他の関連する状況など。例えば、典型的な日用量は、活性成分を約２５ｍｇ〜約３００ｍｇまで含むことができる。化合物は、様々な経路、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、口腔内または鼻腔内経路を介して投与しうる。別法として、化合物を連続注入によって投与することができる。
【００５７】
本明細書にて用語「患者」とは、哺乳動物、例えばマウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトなどを意味する。好ましい患者はヒトであると理解される。
本明細書に用いる用語「処置する（または処置）」とは、生じた症状を予防、防止、抑制、遅延、停止、またはその進行を正常に戻すこと含む、一般に容認されている意味を包含する。そのようなものとして、本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００５８】
本明細書にて明記のない限り、温度はすべて摂氏温度であり、量、量比および濃度はすべて重量単位で記述している。
【００５９】
［実施例］
以下の実施例は、例証としての目的のみで示され、発明を制限するいかなるものでもない。本発明および先行技術についての知識を有する当業者は、以下の実施例にて容易に置換される他の対象、他の機能障害および他のグルタミン酸作動性物質を容易に想到しうる。さらに、本明細書に引用している特許および刊行物は本発明の属する技術分野の当業者のレベルを反映しており、それらは引用により、本明細書にて用いている方法、技術および／または組成物についての背景技術をそれらが補足、説明、提供する程度に本明細書に個々に包含される。当業者であれば、前述のプロトコールを若干の改変を加えて使用することにより、本発明における他の化合物を調製できることは容易に認識するだろう。
【００６０】
（実施例１）
統合失調症の動物モデルにおけるｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストおよび非定型抗精神病薬の相乗効果。
歩行運動のＰＣＰ誘導は、周知かつ汎用されている統合失調症の動物モデルである。この論理は、以下の２つの関連する一連の発見に主として基づく：
１）ヒトにおけるＰＣＰの乱用が、増加した運動行動、固定観念および認識の混乱などの精神病の症状を引き起こすことが知られており；そして、
２）ヒト統合失調症の処置に有効な抗精神病薬剤が、ＰＣＰによってラットに誘導される常同行動を減ずることも知られている。
【００６１】
研究結果（２）は、ラットにおけるＰＣＰ誘導行動が潜在的な抗−統合失調症薬をスクリーニングするための有用なモデルであることを示している。このモデルの使用および信頼度について公表された刊行物には、以下のものがある：Savittら、Recent Advances in the Phencyclidine Model of Schizophrenia、Am. J. Psychiatry, 148, 1301-1308 (1991)；Halberstadt Al、The phencyclidine-glutamate Model of Schizophrenia、Clin. Neuropharmacol., 18, 237-249 (1995)；Steinpries R.E.、Behaviorial Brain Res., 74, 45-55 (1996)。
【００６２】
本研究にて、実験はイーライ・リリー株式会社の動物取り扱い規定に従って行った。オスのSprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を使用の前の少なくとも1日間、食物および水へ適宜接触可能な標準研究状態（１２時間の明暗サイクル)の下で集団飼育した(かご1つ当たり最大７匹のラット)。
【００６３】
活性評価：  ラットにおいてＰＣＰ誘導運動活性化（歩行）について化合物を試験した。行動パラメーターを、かご床の木材チップの深さが1ｃｍ、かご上に金属グリルがある４５×２５×２０ｃｍの透明な箱かご内にて観察した。１２個のフォトセル光線（８×４編成）の列を有する長方形フォトセルモニター（Hamilton Kinder, Poway, CA）がそれぞれの試験かごを囲んでいる。動物の位置の検知を可能にするために、下方のラックのフォトセル光線をかご床５ｃｍ上に設置し、上方の列は集計した立ち上がり活動の１０ｃｍ上方に設置した。歩行運動（歩行活動）および立ち上がりを試験セッションごとにコンピューターに記録し、保存し、オスのSprague-Dawleyラットは自由に食事しているが、一般に実験前約１２〜１８時間断食状態にした。いくつかの実験では、実験前、ラットに食物および水を自由に与えた。試験日には、動物を、試験かごの環境に順応させるため、試験前３０分間を馴化期間として試験かごに置いた。この馴化期間後、動物にフェンシクリジン（ＰＣＰ）（５ｍｇ／ｋｇ s.c）または０．９％ＮａＣｌビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ）を投与し、投与後直ちに行動評価を開始した。動物をすべての場合にて６０分観察した。試験薬物またはビヒクルを、ＰＣＰ投与前の様々な前処理時点に投与した。（Cartmell J., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 161-170 (1999) and Cartmell J., Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacology 361: 39-46 (2000)）
【００６４】
統計分析：  統計分析は、GraphPad PRISM統計／図示パッケージ(GraphPad、SanDiego、CA)を用いて行った。データは、一元配置分散分析（ANOVA）を用いて分析し、事後比較をDunnettの多重比較試験を用いて行った。
【００６５】
材料：  ＰＣＰはシグマ（Sigma (St. Louis, MO)）から入手した。クロザピンは、Research Biochemicals International (Natick, MA)から購入した。ＭＧｌｕ２／３受容体アゴニストは米国特許番号５，９５８，９６０（ＬＹ４５９４７７）および５，６８８，８２６（ＬＹ４０４０３９）に記載のようにして合成した。
【００６６】
ラットを試験化合物またはビヒクルの注射の３０分後に試験した。行動は、ＰＣＰまたはビヒクルの皮下注射後６０分間観察した。データ（平均±Ｓ．Ｅ）を期間内に現れた行動の数として示す。対応するビヒクルと比較して、Ｐ＜０．０５である。
【００６７】
図１に示すように、５ｍｇ／ｋｇ ＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）はビヒクル（Ｉ）と比較して運動歩行を大きく誘導させた。クロザピン（３ｍｇ／ｋｇ）はＰＣＰ誘導歩行に対して比較的小さな影響を与えたが（ＩＩＩ）、選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ４０４０３９は１ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘導歩行に統計上有意でない効果しか示さなかった（ＩＶ）。しかし、クロザピン（３ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ）を共に用いると（Ｖ）、ＰＣＰ誘導歩行をクロザピン（１０ｍｇ／ｋｇ）のみ（ＶＩ）で得られるよりも低いレベルにまで減少させ、相乗的相互作用を生じさせた。
【００６８】
さらに、図２に示すように、ビヒクル（Ｉ）と比較して５ｍｇ／ｋｇＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）は運動歩行を大きく誘導させた。クロザピン（３ｍｇ／ｋｇ）はＰＣＰ誘導歩行に比較的小さな影響を与えたが（ＩＩＩ）、選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ３７９２６８は１ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘導歩行に対してそれよりも小さく統計的に有意でない影響しか示さなかった。しかし、クロザピン（３ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）をともに用いると（Ｖ）、ＰＣＰ誘導歩行をクロザピン（１０ｍｇ／ｋｇ）のみ（ＶＩ）で得られるよりも低いレベルにまで減少させ、相乗的な相互作用を生じさせた。
【００６９】
図３は、ビヒクル（Ｉ）と比較して５ｍｇ／ｋｇのＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）が運動歩行を大きく誘導させたことを示す。選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ４５９４７７は１ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘導歩行に比較的小さな影響を与えたが（ＩＩＩ）、クロザピン（１ｍｇ／ｋｇ）では、ＰＣＰ誘導歩行に対して統計的に有意でない影響しか示さなかった（ＩＶ）。しかし、クロザピン（１ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ４５９４７７（１ｍｇ／ｋｇ）をともに用いると、ＰＣＰ誘導歩行をクロザピン（１０ｍｇ／ｋｇ）のみ（ＶＩ）で得られるよりも低いレベルにまで減少させ、相乗的な相互作用を生じさせた。
【００７０】
図４は、ビヒクル（Ｉ）と比較して５ｍｇ／ｋｇのＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）が運動歩行を大きく誘導させたことを示す。クロザピン（３ｍｇ／ｋｇ）はＰＣＰ誘導歩行に有意な影響を与えたが（ＩＩＩ）、選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ３５４７４０は１０ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘導歩行に対して統計的に有意でない影響しか示さなかった（ＩＶ）。しかし、クロザピン（３ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ３５４７４０（１０ｍｇ／ｋｇ）をともに用いると（Ｖ）、ＰＣＰ誘導歩行をクロザピン（１０ｍｇ／ｋｇ）のみ（ＶＩ）で得られるよりも低いレベルにまで減少させ、相乗的な相互作用を生じさせた。
【００７１】
図５に示すように、ビヒクル（Ｉ）と比較して５ｍｇ／ｋｇのＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）が運動歩行を大きく誘導させたことを示す。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）はＰＣＰ誘導歩行に有意な影響を与え（ＩＩＩ）、選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ４０４０３９も１ｍｇ／ｋｇで同様に、ＰＣＰ誘導歩行に対して統計上有意な影響を示した（ＩＶ）。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ）をともに用いると（Ｖ）、ＰＣＰ誘導歩行をオランザピン（３ｍｇ／ｋｇ）のみ（ＶＩ）で得られるレベルに匹敵するまで減少させ、相乗的な相互作用を生じさせた。
【００７２】
図６に示すように、ビヒクル（Ｉ）と比較して５ｍｇ／ｋｇのＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）が運動歩行を大きく誘導させた。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）はＰＣＰ誘導歩行に有意な影響を与え（ＩＩＩ）、選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ３７９２６８は１ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘導歩行に対して統計上有意な影響を与えなかった（ＩＶ）。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）をともに用いると（Ｖ）、ＰＣＰ誘導歩行をオランザピン（３ｍｇ／ｋｇ）のみ（ＶＩ）で得られるレベルに匹敵するまで減少させ、相乗的な相互作用を生じさせた。
【００７３】
図７に示すように、ビヒクル（Ｉ）と比較して５ｍｇ／ｋｇのＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）が運動歩行を大きく誘導させた。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）はＰＣＰ誘導歩行に有意な影響を与え（ＩＩＩ）、選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ４５９４７７は１ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘導歩行に対して統計上有意な影響を与えなかった（ＩＶ）。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ４５９４７７（１ｍｇ／ｋｇ）をともに用いると（Ｖ）、オランザピン３ｍｇ／ｋｇのみ（ＶＩ）で得られるレベルに匹敵するまで減少させ、相乗的な相互作用を生じさせた。
【００７４】
図８に示すように、ビヒクル（Ｉ）と比較して５ｍｇ／ｋｇのＰＣＰ（皮下注射）（ＩＩ）が運動歩行を大きく誘導させた。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）はＰＣＰ誘導歩行に対して最小の影響しか与えず（ＩＩＩ）、選択したｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストであるＬＹ３５４７４０は同様に１０ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘導歩行に対して統計上有意な影響を与えなかった（ＩＶ）。オランザピン（１ｍｇ／ｋｇ）およびＬＹ３５４７４０（１０ｍｇ／ｋｇ）をともに用いると（Ｖ）、オランザピン（３ｍｇ／ｋｇ）のみ（ＶＩ）で得られるレベルに匹敵するまで減少させ、相乗的な相互作用を生じさせた。
【００７５】
このように、本発明は、有効な投与量での非定型抗精神病薬の副作用を減少させることによる、精神病の処置のための改良方法を提供する。
【００７６】
（実施例２）
ヒトの処置における第一段階は一般に、精神病的な行動症候群、例えば統合失調症または統合失調症様障害あるいは統合失調性感情障害、または妄想性障害あるいは短期的精神異常、または一般的健康状態に起因する精神異常あるいはここに挙げていない精神異常などの症状を、特定の患者が示すかを判定することである。この判定は、多くの容易に利用可能な診断手法を用いて、当業者によって行われる。一般に、ヒトにおける典型的なＤＳＭＩＶ精神的機能障害の存在は、観察、診断、家族歴、アンケートまたは聞き取りによって確認することができる。処置の成功は、処置した行動障害の症状の減少を観察および記録することにより判断される。
【００７７】
さらに、本発明は、経口投与または注入可能な投与を問わずｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストおよび非定型抗精神病薬の投与単位を有するキットを提供する。投与単位を含む容器に加えて、精神障害の処置における薬物の使用およびそれに伴う利点を説明した情報パッケージが挿入される。好ましい組み合わせおよび投与単位は、上述した本明細書に記載のものを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】代表的な非定型抗精神病薬であるクロザピンおよび代表的な第二の成分である(1R、4S、5S、6S)）−４−[(2’S)−(2’−アミノ)−プロピオニル]アミノ-(2-スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン)-4,6-ジカルボン酸 (LY404039)、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘導運動活性に影響する能力の試験結果を示す。
【００７９】
【図２】図２は、代表的な非定型抗精神病薬であるクロザピンおよび代表的な第二の成分である1R，4R，5S，6R-4-アミノ-(2-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン)-4，6-ジカルボン酸 (LY379268)、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘導運動活性に影響する能力の試験結果を示す。
【００８０】
【図３】図３は、代表的な非定型抗精神病薬であるクロザピンおよび代表的な第二の成分である(1S, 2R, 4S, 5S, 6S)-2-アミノ-4-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸 (LY459477)、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるＰＣＰ誘導運動活性に影響する能力の試験結果を示す。
【００８１】
【図４】図４は、代表的な非定型抗精神病薬であるクロザピンおよび代表的な第二の成分である(+) -2-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸 (LY354740)、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるＰＣＰ誘導移動活性に影響する能力を示す。
【００８２】
【図５】図５は、代表的な非定型抗精神病薬であるオランザピンおよび代表的な第二の成分であるLY404039、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるＰＣＰ誘導運動活性に影響する能力の試験結果を示す。
【００８３】
【図６】図６は、代表的な非定型抗精神病薬であるオランザピンおよび代表的な第二の成分であるLY379268、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるＰＣＰ誘導運動活性に影響する能力の試験結果を示す。
【００８４】
【図７】図７は、代表的な非定型抗精神病薬であるオランザピンおよび代表的な第二の成分であるLY459477、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるＰＣＰ誘導運動活性に影響する能力の試験結果を示す。
【００８５】
【図８】図８は、代表的な非定型抗精神病薬であるオランザピンおよび代表的な第二の成分であるLY354740、すなわちｍＧｌｕ２／３アゴニストの組み合わせについて、自動行動システムの使用による、ラットにおけるＰＣＰ誘導運動活性に影響する能力の試験結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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