(57)【要約】本発明は、Ｒ１およびＲ２が、同一であるかまたは異なっており、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、式Ｉまたはその塩によって表される熱的に不安定な結晶性カルバペネム固体中の有機溶媒レベルを、薬剤として許容されるレベルまで低減させる方法であって、有機溶媒を含む結晶性カルバペネムを、水を含む有機溶媒で洗浄するステップと、真空および／または不活性ガス（水和されている、または乾燥している）を低温で使用して薬剤として許容されるレベルの残留有機溶媒を含む式Ｉの化合物を作製するステップとを含み、前記方法の間、結晶性カルバペネム固体の水含有量を、残留有機溶媒分を修正して約１３〜約２５％に保持する方法に関する。
2005508334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒を含む結晶性カルバペネムを、水を含む有機溶媒で洗浄して残留有機溶媒を含む洗浄されたカルバペネム固体を作製するステップと、真空および／または不活性ガスを低温で使用して洗浄されたカルバペネム固体中の残留有機溶媒を蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの残留有機溶媒を含む結晶性カルバペネム固体を作製するステップとを含む、結晶性カルバペネム中の有機溶媒レベルを薬剤として許容されるレベルまで低減させる方法であって、前記方法の間、結晶性カルバペネム固体の水含有量を、残留有機溶媒分を修正して約１３〜約２５％に保持する方法。
【請求項２】
ａ）有機溶媒を含むカルバペネム固体を、水を含む有機溶媒で洗浄して、残留有機溶媒を含む洗浄されたカルバペネム固体を作製するステップと、
ｂ）洗浄されたカルバペネム固体中の残留有機溶媒を、低温で真空および／または不活性ガスストリームを用いて蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの有機溶媒を含む式Ｉのカルバペネム固体を作製するステップとを含む式Ｉ
【化１】
2005508334.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるまたは異なっており、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によって置換されている）
のカルバペネム固体またはその塩の中の有機溶媒レベルを低減させる方法。
【請求項３】
有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトンおよびメチルエチルケトンまたはこれらの混合物からなる群から選択され、温度が約−１５〜約２０℃であり、前記方法の間のカルバペネム固体の水含有量を、残留有機溶媒分を修正して約１３％〜約２５％に保持する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法の間のカルバペネム固体の水含有量を、残留有機溶媒分を修正して約１６〜約２２％に保持する請求項５に記載の方法。
【請求項５】
前記蒸発ステップを、約０℃未満の温度で真空下で、約０℃未満の温度で不活性ガスストリームを用いて、真空下約０℃未満の温度で不活性ガスストリームを用いて、あるいは水和された不活性ガスストリームを用いて実施し、前記固体の水含有量を約１６〜約２２％に保持する請求項２に記載の方法。
【請求項６】
水を含む有機溶媒が、約１〜約５％（重量／容積）の水を含む酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアセトンまたはこれらの混合物からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒が約２〜約４％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ａ）有機溶媒を含む式ＩＩ
【化２】
2005508334.tif 000016
（式中、Ｘ＋はＮａ＋、Ｋ＋およびＬｉ＋から選択される）
のカルバペネム固体を、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチルまたはこれらの混合物からなる群から選択される、約１〜約５％（重量／容積）の水を含む有機溶媒で洗浄して、残留有機溶媒を含む洗浄された式ＩＩのカルバペネム固体を作製するステップと、
ｂ）約−１５〜約２０℃の温度で真空および／または不活性ガスを用いて、洗浄された式ＩＩのカルバペネム固体中の残留有機溶媒を蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの残留有機溶媒を含む式ＩＩのカルバペネム固体を作製するステップ
とを含む、式ＩＩのカルバペネム固体中の残留有機溶媒のレベルを薬剤として許容されるレベルに低減させる方法。
【請求項９】
有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールまたはこれらの混合物からなる群から選択され、水を含む有機溶媒が約２〜約４％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルであり、かつ残留有機溶媒低減の間のカルバペネム化合物の水含有量が約１３〜約２５％に保持される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
蒸発させるステップを、約０℃未満の温度で真空下で、約０℃未満の温度で不活性ガスストリームを用いて、あるいは約０℃未満の温度で真空下で不活性ガスストリームを用いて実施する請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
不活性ガスストリームを使用する場合、不活性ガスストリームが窒素ガスであり、不活性ガスストリームの流速が約０．３〜約３０ＳＬＰＨ（標準リットル／時間）／式ＩＩの化合物分析グラムである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
残留有機溶媒の低減操作の間、固体の水含有量が約１３〜約２５％に維持されるように、残留溶媒低減に用いる不活性ガスストリームを水和する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）有機溶媒を含む式ＩＩａのカルバペネム固体を、１〜５％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルで洗浄して残留有機溶媒を含む式ＩＩａの洗浄されたカルバペネム固体を作製するステップと、
ｂ）式ＩＩａの洗浄されたカルバペネム固体中の残留有機溶媒を、約０．３〜約３０ＳＬＰＨ（標準リットル／時間）／化合物分析グラムの窒素流速と、約１０℃以下の温度で水和した窒素ストリームを用いて、真空下で蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの残留有機溶媒を含む式ＩＩａのカルバペネム固体を作製するステップ
とを含む式ＩＩａ
【化３】
2005508334.tif 000017
で表される（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］−カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩からなるカルバペネム固体中の有機溶媒のレベルを低減させる方法。
【請求項１４】
有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、および２−プロパノールまたはこれらの混合物からなる群から選択され、酢酸メチルが約２〜約４％（重量／容積）の水を含み、残留有機溶媒低減の間のカルバペネム固体の水含有量が約１３〜約２５％に保持される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
真空と水和した窒素ストリームとを用いて、約１０℃以下の温度で、約０．３〜約３０ＳＬＰＨ（標準リットル／時間）／化合物分析グラムの窒素流速で残留有機溶媒を蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの残留有機溶媒を含む式ＩＩａのカルバペネム固体を作製することを含む、形態Ｃを有し、かつ式ＩＩａ
【化４】
2005508334.tif 000018
で表される（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］−カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩からなるカルバペネム固体中の残留有機溶媒のレベルを低減させる方法。
【請求項１６】
残留有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアセトンまたはこれらの混合物からなる群から選択され、残留有機溶媒低減の間のカルバペネム化合物の水含有量が約１３〜約２５％に保持される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
形態Ａもしくは形態Ｂの結晶性カルバペネムを、酢酸メチル、アセトンまたはこれらの混合物から選択される水を含む有機溶媒で洗浄して、式ＩＩａのカルバペネム固体の結晶性水和物形態Ｃを単離することを含む式ＩＩａの化合物
【化５】
2005508334.tif 000019
の新規結晶性水和物、形態Ｃを作製する方法。
【請求項１８】
結晶性化合物が形態Ｂであり、カルバペネム固体、形態Ｂを洗浄するのに使用する有機溶媒が２〜約４％の水を含む酢酸メチルである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）有機溶媒を含むカルバペネム固体を無水有機溶媒で洗浄して残留有機溶媒を含む洗浄されたカルバペネム固体を作製するステップと、
ｂ）約２０℃以下の温度で、真空、および前記固体の水含有量が約１３〜約２５％のレベルとなるように水和されている不活性ガスストリームを用いて、洗浄されたカルバペネム固体中の残留有機溶媒を蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの有機溶媒を含む式Ｉのカルバペネム固体を作製するステップ
とを含む式Ｉの
【化６】
2005508334.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっており、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記のアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によって置換されている）
カルバペネム固体中の有機溶媒のレベルを低減させる方法。
【請求項２０】
有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトンおよびメチルエチルケトンまたはこれらの混合物からなる群から選択され、無水有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチルおよびアセトンまたはこれらの混合物からなる群から選択され、水和物された不活性ガスが窒素である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
１８．２９、１２．９４、１１．２５、８．２８、７．５０、６．４６、６．０８、５．１１、４．７８、４．６３、４．４５、４．２２、４．０２、３．６７、３．４１、３．２０、２．８６および２．７５オングストロームのｄ−間隔を有する固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンを特徴とする式ＩＩａ
【化７】
2005508334.tif 000021
の化合物で表される形態Ｃの結晶性水和物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩。
【請求項２２】
図５の形態Ｃと一致するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２１に記載の結晶水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
カルバペネムは、グラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性細菌を含めた感染症の治療に有用な広い部類の抗生物質化合物である。Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｔｄ．に譲渡されているＢｅｔｔｓの米国特許第５，４７８，８２０号は、抗生物質として有用な一般式、
【０００３】
【化１】
2005508334.tif 000003
のカルバペネム化合物、その塩および加水分解性エステル、ならびにその調製方法を教示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一般に、化合物の安定性に限界があるので、カルバペネム化合物の結晶化で使用された有機溶媒を最終生成物から除去することは困難である。Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｙ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３年、第４１巻、第１１号、１９９８〜２００２頁を参照されたい。これらの溶媒は薬剤としての使用に許容されるレベルまで低減しなければならない。薬剤として許容されるレベルは、その溶媒および投与される最大日用量に応じて決まる。何が許容されるかというガイドラインは、「ハーモナイゼーション国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）」によって提供されている。薬剤の加工で使用される有機溶媒、および一般に細菌感染症の治療に使用される用量について、薬剤として許容される限界は約２％であろう。薬剤として許容されるレベルへの有機溶媒の低減は、真空下または不活性ガスのストリーム中で化合物を加熱することによって達成されることがある。しかし、加熱プロセスは、これらの熱的に不安定な化合物の著しい分解をもたらす可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような場合、固体の水含有量が一定のレベル以下に低下すると、水／アルコール混合物から結晶化して単離されたカルバペネム固体は非晶質となる。非晶質になると、固体に残留する有機溶媒は容易に除去されず、薬剤として許容される限界以上に残留する。本発明は、熱的に不安定な抗生物質の分解を最小にしながら、結晶性カルバペネム固体中の有機溶媒レベルを低減させて、薬剤としての使用に許容される生成物を提供する方法に関する。
【０００６】
有機溶媒を含む式Ｉ
【０００７】
【化２】
2005508334.tif 000004
のカルバペネム固体を、水を含む有機溶媒で洗浄して残留有機溶媒を含む洗浄されたカルバペネム固体を作製し、洗浄されたカルバペネム固体中の残留有機溶媒を真空および／または不活性ガスを用いて低温で蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの有機溶媒を含む式Ｉのカルバペネム固体またはその塩を作製することを含む、熱的に不安定な結晶性カルバペネム固体中の有機溶媒レベルを薬剤として許容されるレベルに低減させる方法であって、前記方法の間、カルバペネム固体の水含有量を、残留有機溶媒分を修正して約１３〜約２５％に保持し、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっており、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてよい方法である。
【０００８】
本発明の第２の態様は本方法で作製される結晶形態の形態Ｃに関する。この結晶形態を含む固体中で、残留有機溶媒のレベルはより容易に低減され、それによって、このプロセスでもたらされる分解は最小限に抑えられる。前記結晶形態の調製方法も開示する。本発明のこの態様やその他の態様は、本明細書を全体として詳細に検討することによって実現される。
【０００９】
本発明を添付の図と関連させて説明を行う。
【００１０】
本発明の１つの実施形態では、
ａ）有機溶媒を含むカルバペネム固体を、水を含む有機溶媒で洗浄して残留有機溶媒を含む洗浄されたカルバペネム固体を作製するステップと、
ｂ）洗浄されたカルバペネム固体中の残留有機溶媒を、低温で真空および／または不活性ガスを用いて蒸発させ、薬剤として許容されるレベルの有機溶媒を含む式Ｉの化合物を作製するステップとを含む、式Ｉ
【００１１】
【化３】
2005508334.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっており、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によって置換されている）
のカルバペネム固体またはその塩の中の有機溶媒レベルを低減させる方法を開示する。
【００１２】
本発明の下位の実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）では、Ｒ１およびＲ２が、式ＩＩ
【００１３】
【化４】
2005508334.tif 000006
（式中、Ｘ＋はＮａ＋、Ｋ＋およびＬｉ＋から選択される）
の化合物をもたらすように定義される方法を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書では、「アルキル」という用語は、別段の定義のない限り１〜１５個の炭素原子を有する一価のアルカン（炭化水素）の線状、分枝または環状置換基を指す。好ましい線状または分枝アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基にはシクロピロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。アルキルにはシクロプロピルメチルなどのシクロアルキル基で置換されたアルキル基も含まれる。
【００１５】
アルキルにはまた、シクロアルキレン部分を含むかまたはシクロアルキレン部分によって介在されている線状もしくは分枝アルキル基も含まれる。例としては以下のものが含まれる。
【００１６】
【化５】
2005508334.tif 000007
（式中、ｘ’およびｙ’＝０〜１０であり、ｗおよびｚ＝０〜９である）
置換されたアルキルが存在する場合、これはそれぞれの変数について定義される１〜３個の基で置換された上記に定義の線状、分枝または環状アルキル基を指す。
【００１７】
アリールは、例えばフェニル、置換されたフェニルおよび類似の基などの芳香族環ならびにナフチルなどの縮合した環を指す。したがって、アリールは、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１個の環を含み、最大２個のそうした環が、最大１０個の原子をその中に含み、交互になっている（共鳴している）隣接炭素原子間の二重結合を有して存在する。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。アリール基も同様に、以下に定義されるように置換されていてよい。好ましい置換されたアリールには１〜３個の基で置換されたフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００１８】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、ＳもしくはＮを含む、５〜６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基であって、１個の炭素または窒素原子が結合点であり、別の１個の炭素原子が場合によってＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、１〜３個の別の炭素原子が場合によって窒素ヘテロ原子で置き換えられている基を称する。ヘテロアリール基は場合によって最大３個の基で置換される。
【００１９】
ヘテロアリールは１種または複数のヘテロ原子を含む芳香族基および部分的芳香族基を含む。このタイプの例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンである。部分的芳香族基の例は以下に定義するような、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、フタリジルおよびサッカリニルである。
【００２０】
置換されたアルキル、アリールおよびヘテロアリール、ならびにアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシおよび類似の基の置換された部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アラルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、カルバモイロキシＣ１〜６アルキル、ウレイドＣ１〜６アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ１〜６アルキルまたはモノもしくはジ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイルＣ１〜６アルキルおよびスルホニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基によって置換されている。
【００２１】
Ｘ＋はＮａ＋、Ｋ＋およびＬｉ＋から選択される、電荷をバランスさせる基であり、好ましくはＮａ＋である。
【００２２】
本発明に含まれる塩は薬剤としての使用に許容される当業界で知られているものである。
【００２３】
本方法によって、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのＣ１〜Ｃ５のアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトンなどのＣ３〜Ｃ８のエステルまたはケトン、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドアミドなどのアミド、ならびにアセトニトリルやプロピオニトリルなどのニトリル、あるいはこれらの混合物を含む広い範囲の有機溶媒を、薬剤として許容されるレベルまで低減することができる。一般に、有機溶媒は、カルバペネムの結晶化、または不純物を除去するための生成物の洗浄に使用されるものである。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、１−プロパノール、および２−プロパノールまたはこれらの混合物であり、最も好ましいものはメタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールである。
【００２４】
本発明のための、低温でカルバペネム固体の洗浄を行って溶媒低減を可能にするのに有用な水を含む有機溶媒には、１〜５％（重量／容積）の水を含む酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアセトンまたはこれらの混合物などの揮発性の非ヒドロキシ酸系溶媒が含まれる。好ましいものは約２〜約４％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルである。水を含むこれらの溶媒で洗浄した場合、式ＩＩの化合物は結晶性水和物を形成する。
【００２５】
本発明のための残留有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコール（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、Ｃ３〜Ｃ８エステルもしくはケトン（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル（例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン）、アミド（例えばジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド）およびニトリル（例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル）あるいはこれらの混合物などの、洗浄ステップの後でカルバペネム固体に残留する有機溶媒である。
【００２６】
本発明のための有機溶媒は１種または複数の有機溶媒を指す。
【００２７】
「水和物」という用語は通常の意味で使用され、水と会合した化合物を表す。本発明のためには、カルバペネム化合物の水含有量が、有機溶媒分を修正して約１３〜２５％、好ましくは１６〜２２％に保持されるように残留有機溶媒の低減を実施する。
【００２８】
本発明の１つまたは複数の実施形態は以下の方法に関するものである。
−カルバペネム固体の温度が約−１５〜約２０℃であり、
−有機溶媒レベルの低減を約０℃未満の温度で真空および／または不活性ガスを用いて実施し、低減方法のサブセットは、固体の水含有量を約１３〜約２５％、好ましくは約１６〜約２２％に保持することであり、
−有機溶媒レベルの低減を約２０℃未満の温度で水和された不活性ガスを用いて実施し、低減方法のサブセットは、固体の水含有量を約１３〜約２５％、好ましくは約１６％〜約２２％に保持することであり、
−有機溶媒レベルの低減を、約２０℃未満の温度で真空および水和された不活性ガスを用いて実施し、低減方法のサブセットは、固体の水含有量を約１３〜約２５％、好ましくは約１６〜約２２％に保持することであり、
−不活性ガスは窒素であり、ガスの流速は約０．３〜約３０ＳＬＰＨ（標準リットル／時間）／化合物ＩＩ分析グラムであり、かつ
−水を含みカルバペネム固体の洗浄に使用される有機溶媒が、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアセトンあるいはこれらの混合物からなる群から選択され、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたはこれらの混合物は、一般に約１〜約５％（重量／容積）の水、好ましくは約２〜約４％（重量／容積）の水を含む。
【００２９】
本発明の好ましい態様は、
ａ）有機溶媒を含む式ＩＩａのカルバペネム固体を、約１〜約５％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルで洗浄し、式ＩＩａの洗浄されたカルバペネム固体を作製するステップと、
ｂ）式ＩＩａの洗浄されたカルバペネム固体中の残留有機溶媒を、約１０℃以下の温度で、真空、および約０．３〜約３０ＳＬＰＨ（標準リットル／時間）／化合物分析グラムの窒素流速の水和した窒素を用いて蒸発させて、薬剤として許容される有機溶媒レベルの式ＩＩａの化合物を作製するステップとを含む式ＩＩａ
【００３０】
【化６】
2005508334.tif 000008
の化合物で表されるカルバペネム固体、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩中の有機溶媒を低減する方法である。
【００３１】
本発明の他の態様は、有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールからなる群から選択される方法に関する。
【００３２】
本発明の他の態様は、酢酸メチルが約２〜約４％（重量／容積）の水を含む場合に実現される。
【００３３】
本発明のさらに他の態様は、残留有機溶媒低減の間、カルバペネム化合物の水含有量を約１３〜約２５％に保持する方法に関する。
【００３４】
本発明のさらに他の態様は、残留有機溶媒低減操作の間、固体の水含有量が約１６〜約２２％に保持されるように、残留溶媒低減に使用する不活性ガスストリームを水和させる方法に関する。
【００３５】
本発明は、真空と水和した窒素ストリームとを用いて、約０．３〜約３０ＳＬＰＨ（標準リットル／時間）／化合物分析グラムの流速および約１０℃以下の温度で残留有機溶媒を蒸発させて、薬剤として許容されるレベルの有機溶媒を含む式ＩＩａの化合物を作製することを含む、図５に示したＸＲＰＤパターンを特徴とする式ＩＩａ
【００３６】
【化７】
2005508334.tif 000009
で表される形態Ｃのカルバペネム固体（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］−カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩中の残留有機溶媒を低減するための方法にも関する。
【００３７】
本発明の下位の実施形態は、残留有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアセトンまたはこれらの混合物からなる群から選択される方法に関する。
【００３８】
本発明の他の下位の実施形態は、残留有機溶媒低減の間のカルバペネム固体の水含有量を約１３〜約２５％に保持する方法に関する。
【００３９】
本発明のさらに他の下位の実施形態は、残留有機溶媒低減操作の間、固体の水含有量が約１６〜約２２％に保持されるように、残留有機溶媒の低減で使用する不活性ガスストリームを水和する方法に関する。
【００４０】
一般に、式Ｉ，ＩＩ、ＩＩａの化合物は、Ｍ．Ｓｕｎａｇａｗａによる１９９０年７月２４日発行の米国特許第４，８８８，３４４号、Ｂｅｔｔｓらによる２００１年１月３０日発行の米国特許第４，９４３，５６９号、同６，１８０，７８３号、１９９９年２月１６日発行の米国特許第５，８７２，２５０号ならびに１９９５年１２月２６日発行の米国特許第５，４７８，８２０号によって合成することができる。これらすべてを参照により本明細書に組み込む。
【００４１】
１つの調製方法によれば、式ＩＩａの化合物は以下の非限定的なスキームで示すように調製することができる。
【００４２】
【化８】
2005508334.tif 000010
【００４３】
本発明の方法は、有機溶媒を含むカルバペネム固体を、例えば酢酸メチルと水の混合物で洗浄し、例えば残留酢酸メチルを含む洗浄されたカルバペネム固体を作製することを特徴とする。次いで、固体中の残留酢酸メチルを、固体を通過して不活性ガス（水和された、または乾燥した）のストリームを通すことによって、あるいは固体を不活性ガス（水和された、または乾燥した）のストリームを伴ってまたは伴わないで真空にかけることによって、薬剤として許容されるレベルに低温で低減させることができる。カルバペネム固体の水含有量が約１３〜２５％（残留有機溶媒分を修正して）に保持されている限り、様々な条件の組み合わせによって所望の結果が得られる。例えば、結果残留有機溶媒を真空だけ、または乾燥不活性ガスストリームを用いて薬剤として許容されるレベルに低減させることができるように、溶媒／水混合物の水含有量を定義して固体中に十分に高い水含有量（残留有機溶媒分を修正して最大約２５％）をもたらすことができる。この場合、有機溶媒の選択的な除去を確実にするために、固体の温度を約０℃未満に制御する。別法として、残留有機溶媒の低減で使用するガスを水和して、残留有機溶媒の低減操作の間の固体の水含有量を約１３％超（残留有機溶媒分を修正して）に保持することができる。水和した不活性ガスを用いると、真空にしてもしなくても、最大約２０℃の温度で残留有機溶媒中での低減を薬剤として許容されるレベルにすることが可能である。
【００４４】
一般に、洗浄は揮発性の非ヒドロキシ系水混和性有機溶媒と水との混合物で行う。好ましい有機溶媒はアセトンおよび酢酸メチルである。洗浄量は一般に約１０〜約３０ｍｌ／ｇである。洗浄操作の際の固体の温度は一般に約−１５〜約２０℃、好ましくは約０〜約１０℃である。
【００４５】
特に各溶媒が、薬剤としての異なった許容限界を有しうるので、薬剤として許容されるレベルは、洗浄されたカルバペネム固体中に含まれる溶媒に応じて決まる。しかし、カルバペネム固体に対して薬剤として許容される限界は全体として約２％である。
【００４６】
本方法で使用できるガスには、それだけに限定されないが、窒素やアルゴンなど薬剤の加工で一般に使用されるものを含めた、カルバペネム生成物に対して不活性または非反応性であるガスが含まれる。好ましい不活性ガスは窒素である。
【００４７】
残留有機溶媒の低減に要する時間はケーキの高さ、ガス流量、真空度、および温度に依存し、約０．５〜約９６時間の範囲であることが、当分野の技術者には理解されよう。残留有機溶媒の低減において窒素などのガスが固体を通過する場合、ガス流量を時間当たりの標準リットルで表して、一般にガス流速は約０．３〜３０ＳＬＰＨ／分析グラムである。残留有機溶媒の除去速度はガス流速と共に増加する。したがって、最も速い実際の流速により、最も早い残留有機溶媒の低減がもたらされる。真空を用いる場合、残留有機溶媒の低減の速度は真空度に応じて増大する。したがって、現実的な最も高い真空度により最も早い残留有機溶媒の低減がもたらされる。真空レベルと固体を通過するガスの流れとの組み合わせを用いると、最も早い速度が達成される。この場合、ガスの流れを時間当たりの標準リットルで表して、ガスの流れは０．３〜３０ＳＬＰＨ／化合物分析グラムの範囲である。操作は一般に約−１０〜約２０℃、好ましくは約０〜約１０℃の温度で実施する。残留有機溶媒の低減で用いるガスストリームの湿度は、凝縮を避けるためにガスの露点が固体の温度より少なくとも２℃低くなるように制御する。
【００４８】
好ましい方法では、有機溶媒を含むカルバペネム固体をまず水を含む有機溶媒（２〜４％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルなど）で洗浄し、続いて固体温度を約１０℃未満に保持しながら、真空および水和された窒素を用いて、固体を洗浄するのに使用した有機溶媒レベルを低減させる。残留有機溶媒のレベルを低減するが、固体の水含有量を約１３〜約２５％の範囲に保持する条件にこれらの固体をかけることによって、残留有機溶媒は、より容易に薬剤として許容されるレベルに低減される。
【００４９】
本発明は、有機溶媒を含むカルバペネム固体をまずメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸メチル、アセトンなどの無水溶媒で洗浄して、非晶質固体を作製することを含む方法にも関する。次いで、窒素などの水和されたガスをプロセス中で用い、それによって固体の水含有量を増大させて、この非晶質物質中の残留有機溶媒レベルを、薬剤として許容されるレベルに低減することができる。
【００５０】
本発明は、以下の式
【００５１】
【化９】
2005508334.tif 000011
で表すことができる結晶性水和物、形態Ｃの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩と、水を含む酢酸メチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたはこれらの混合物から選択される有機溶媒で、式ＩＩａの化合物の結晶形態、形態Ａまたは形態Ｂを洗浄することを含むその作製方法にも関する。
【００５２】
本発明の下位の実施形態は、結晶性化合物が形態Ｂであり、カルバペネム固体の洗浄に使用する有機溶媒が２〜４％の水を含む酢酸メチルである場合に実現される。
【００５３】
本明細書に記載した式ＩＩａの化合物の結晶形態Ｃは、その中で水が弱く結合している水和物である。この結晶形態は熱的に安定でなく、識別できる明確な融点を示さず、加熱によって水分損失を伴って分解する。
【００５４】
本明細書で開示する独特の形態を明確に特定するのに有用なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって、結晶形態を以下のように特性評価する。ＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ自動粉末回折計によって、ＣｕＫα放射を用いたＸＲＧ３１００制御およびＰＷ３７１０ｍｐｄ制御で、４５ｋＶの加速電圧でと４０ｍＡのフィラメント放出で収集した。回折パターンを約２〜約４０°２θで収集した。固体ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲ装置を使用して発生させた。その操作は、液体シールプラグを有するＫＥＬ−Ｆ（登録商標）エンドキャップまたはジルコニアエンドキャップを用いて７ｍｍジルコニアロータを格納したスピニングモジュールを有するＢｒｕｋｅｒ  ＭＡＳ  ４００ＷＢ  ＢＬ７二重共鳴プローブを使用して、１３Ｃでは１００．６ＭＨｚで、１Ｈでは４００．１ＭＨｚで実施した。固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを交差分極（ＣＰ）、マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）および高出力デカップリングを用いて得た。プロトンと炭素９０°パルス幅は、２．０ミリ秒の接触時間で、約４μ秒であった。試料を７．０ｋＨｚでスパンし、７．０秒のサイクル遅延で合計６００〜８００のスキャンを収集した。試料温度は−２０〜−５℃であった。ＦＴを行う前に、１０Ｈｚの線幅増大を適用した。化学シフトを、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素を用いたＴＭＳスケール（１７６．０３）で記録する。
【００５５】
形態Ａ：
式ＩＩａの化合物の結晶形態Ａを、水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物からの結晶化、またはこれらとの接触によって形成させた。この形態は、１８．４４、１３．０９、８．４３、７．５８、６．４８、６．１６、５．５５、５．１４、４．８１、４．５０、４．２６、４．１１、４．０２、３．８５、３．６９、３．４１、３．３５、３．０３、３．２５、３．１２および２．８７オングストロームのＸＲＰＤパターンを有することを明らかな特徴としている。この化合物に関するより完全なＸＲＰＤデータを以下の表１に示す。
【００５６】
【表１】
2005508334.tif 000012
表１に対応するＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【００５７】
形態Ａに対応する固体ＮＭＲパターンを図２に示す。
【００５８】
形態Ｂ：
式ＩＩａの化合物の結晶形態Ｂは、この化合物を水と２−プロパノールの混合物と接触させることによって形成され、１８．４８、１３．０２、１１．２７、８．５０、７．５１、６．５１、６．１３、５．８２、５．１３、４．７８、４．６７、４．５０、４．２４、４．０６、３．８５、３．６９、３．６３、３．４１、３．３６、３．３１、３．２２、３．１１、２．９８、２．８７および２．７７オングストロームのＸＲＰＤパターンを有することを明らかな特徴としている。この化合物に関するより完全なＸＲＰＤデータを以下の表２に示す。
【００５９】
【表２】
2005508334.tif 000013
表２に対応するＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【００６０】
形態Ｂに対応する固体ＮＭＲパターンを図４に示す。
【００６１】
形態Ｃ：
２〜４％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルまたはアセトンで洗浄して得られる式ＩＩａの化合物の結晶形態Ｃは、１８．２９、１２．９４、１１．２５、８．２８、７．５０、６．４６、６．０８、５．１１、４．７８、４．６３、４．４５、４．２２、４．０２、３．６７、３．４１、３．２０、２．８６および２．７５オングストロームのＸＲＰＤパターンを有することを明らかな特徴としている。この化合物に関するより完全なＸＲＰＤデータを以下の表３に示す。
【００６２】
【表３】
2005508334.tif 000014
表３に対応するＸＲＰＤパターンを図５に示す。
【００６３】
２〜３％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルまたはアセトンで洗浄した式ＩＩａの化合物の固体ＮＭＲスペクトル（形態Ｃ）を図６に示す。
【００６４】
好ましい方法は、水を含む酢酸メチルで結晶形態Ｂを洗浄し結晶形態Ｃを作製することを含む。水を含む酢酸メチルなどの有機溶媒で形態Ａを洗浄することによって、結晶形態Ｃを、式ＩＩａの化合物の形態Ａなどの他の結晶形態から作製することができる。そうした方法は本発明に包含されるものとする。
【００６５】
説明のために以下の実施例を提供するが、本明細書で開示する本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例１】
【００６６】
水素化器に水１．８Ｌ中の５％Ｐｄの炭素担持触媒６３ｇ（乾燥重量）を仕込む。この反応器を水素雰囲気下におき、次いで通気して窒素雰囲気下におく。二酸化炭素でｐＨを約７．５に調節しながら水酸化ナトリウム（６８ｇ、５０重量％）を加える。
【００６７】
エノールリン酸（１７０ｇ）とチオール（８６ｇ）をＮ−エチルピロリジノン（ＮＥＰ）１．３Ｌに溶解する。混合物を−４０℃未満に冷却して、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０９ｇ）を加える。３時間後、二酸化炭素でｐＨを約８に調節しながら反応混合物を１５℃未満で水素化器にクェンチする。反応器を水素雰囲気下におく。反応が完結したら水素を通気し、反応混合物を活性炭で処理してろ過する。ろ液をジフェニルリン酸（２４０ｇ）と５０重量％ＮａＯＨ（４４ｇ）を含むイソ−アミルアルコールで抽出する。得られた水溶液をさらにイソ−アミルアルコールで抽出し、少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの式ＩＩａの化合物を含む水溶液を得る（主に、安定化した形態、４で）。どちらの抽出も向流抽出のために直列に配置した２基のＣＩＮＣ（Ｃｏｓｔｎｅｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｎｅｖａｄａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）遠心分離機を用いて抽出を実施する。１−プロパノール（容積で２０％）を加え、得られた溶液を−５℃未満に冷却する。メタノール中の酢酸溶液（３Ｍ）を用いて、−５℃未満でｐＨを５．５に調節する。メタノールと１−プロパノールを、抽出からの水溶液に対して合計０．５〜０．２５倍容で加える。得られた溶液に、−１０℃で調製した水、メタノールおよび１−プロパノール（それぞれ、２、１、および０．５ｍＬ）の混合物中に式ＩＩａの化合物０．１ｇを含むスラリーで種晶を付与する。次いでメタノールと１−プロパノールを、それぞれを合計したものが抽出からの水溶液に対して１倍容となるように加えて、生成物を−５℃未満で結晶化し、ろ過して単離し、式ＩＩａの化合物の結晶性固体（形態Ａ）を得る。固体を１０℃未満で２−プロパノールと水の混合物（８５：１５容積／容積、１０ｍＬ／化合物ＩＩａ分析グラム）で洗浄し、式ＩＩａの化合物を結晶性固体（形態Ｂ）として得る。
【００６８】
水を含む２−プロパノール（８５：１５容積／容積）と２％（重量／容積）の水（２０ｍＬ／化合物ＩＩａ分析グラム）を含む酢酸メチルとの混合物で固体を洗浄して得られた、結晶性化合物（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］−ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（式ＩＩａ）が式ＩＩａの化合物の新規の結晶形態（形態Ｃ）がもたらされた。
【００６９】
固体を２％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルの混合物で洗浄して得られた結晶性材料（形態Ｃ）を、固体を通して窒素を掃流（ｓｗｅｅｐ）しながら真空下においた。ケーキ温度を７℃未満に保持した。残留溶媒低減操作の間、窒素の露点は少なくともケーキ温度の２℃下であった。固体の水含有量は１６〜２０％に保持した。この操作を乾燥窒素で完遂し、１６〜２２％の水、１．５％未満の酢酸メチルおよび０．５％未満の残留アルコール溶媒を含む式ＩＩａの化合物を得た。純度の損失は一般にＨＰＬＣ分析で０．２〜０．５面積％である。
【００７０】
ＹＭＣベーシック２５０×４．６ｍｍ  ９０：１０〜６０：４０（容積／容積）０．０５％Ｈ３ＰＯ４：２０分間にわたってアセトニトリル、次いで５分間保持；１．０ｍＬ／分；ＵＶ＠２２５ｎｍ；保持時間＝１０．３分。ＵＶ（ｎｍ、Ｈ２０）２９４；ＦＴ−ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ（商標）ｍｕｌｌ、ｃｍ−１）３６５０〜３６００、１７５１、１６９５、１５５９、１４５９、１３７７、７７１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ、δ＝３．７５の標準として内部ジオキサンを有するＤ２０）δ７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２１（ｏｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，６．８ＨＺ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，５．６ＨＺ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３ＮＭＲ（１００．６１ＭＨｚ，Ｄ２０）δ１７７．３、１７５．３、１６８．４、１６７．７、１３８．４、１３８．１、１３７．０、１３４．５、１３０．０、１２７．０、１２４．９、１２２．５、６５．９、６０．９、５９．５、５６．７、５３．２、４３．５、４１．４、３５．５、２０．９、１６．７；［Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３０７Ｓ＋Ｈ］＋について計算したＦＴＩＣＲ／ＭＳ：４７６．１４８６；結果：４７６．１４９８．
【実施例２】
【００７１】
４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩形態Ｂ（３１．６ｇで２２％の２−プロパノールを含む、２０．１分析グラム）を、４％（重量／容積）の水を含む５０ｍＬの酢酸メチル中に４℃、０．５時間でスラリー化した。ベッドの高さまで溶媒を抜き、ケーキを４％（重量／容積）の水を含む５０ｍＬの酢酸メチル中で４℃、１．５時間でスラリー化した。次いで固体を４％（重量／容積）の水を含む酢酸メチル３×５０ｍＬで洗浄した。真空を用いて乾燥窒素を固体を通して通過させ、流量を２００〜５００ｍＬ／分（０．６〜１．５ＳＬＰＨ／化合物分析グラム）に保持した。固体を間欠的に撹拌した。約３時間後、酢酸メチルのレベルは１％未満に減少し、２−プロパノールは検出されなかった（＜０．０５％）。ＨＰＬＣ分析で０．２面積％未満の純度損失が認められた。
【実施例３】
【００７２】
水、メタノールおよび１−プロパノール（１：１．２５：１．２５容積／容積／容積）の混合物から、６．８ｇのそのモノナトリウム塩を結晶化することによって得られた、４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩形態Ａを、５％（重量／容積）の水を含むアセトン４×５０ｍＬで９℃で洗浄した。次いで湿度を制御した窒素（露点＜０℃）を固体に通過させ、アセトンのレベルを０．５％未満まで低下させた。メタノールおよび１−プロパノールは検出されなかった（＜０．０５％）。操作の間に採取したサンプルの水含有量は１５〜１９％であった。ＨＰＬＣ分析で０．３面積％未満の純度損失が認められた。
【実施例４】
【００７３】
４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩形態Ｂ（５．５ｋｇ、２−プロパノール１７．３％、１−プロパノール０．３％、メタノール０．０２％、水１２．３％、ＨＰＬＣで９９．１面積％の純度）をＣｏｇｅｉｍ社の攪拌型フィルタードライヤーに仕込んだ。１２〜１４℃に冷却した乾燥窒素を、固体を通して５ＳＬＰＨ／式ＩＩａの化合物分析グラムで約７時間通過させた（ジャケット３℃、固体温度６〜７℃）。窒素流量を７ＳＬＰＨ／化合物分析グラムに調節し、露点を−２〜２℃に制御して、残留２−プロパナールのレベルを０．４％（水含有量１４％）に低下させた。残留有機溶媒低減の合計時間は約５０時間であった。一般にこの方法では、ＨＰＬＣ分析で測定して約１面積％の純度損失がもたらされる。
【実施例５】
【００７４】
結晶化によって水，メタノールおよび１−プロパノールから単離した４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（約１．２分析ｋｇ、ＨＰＬＣで９８．７面積％の純度）を、直径１２インチのフィルターポット中で０℃未満に予冷したエタノールと水との９０：１０混合液４Ｌで洗浄した。次いで固体を環境温度で無水エタノール１２Ｌで洗浄した。フィルタープレートの下の真空度は、ケーキを通過する窒素流量が約３ＳＬＰＨ／式ＩＩａの化合物分析グラムとなるように調節した。４時間後、固体はエタノール１９％と水１％を含む自由流動粉末であり、メタノールおよび１−プロパノールは検出されないものであった（ＨＰＬＣで９８．５面積％の純度）。窒素ストリームの相対湿度を環境温度で４０〜６０％に調節した。１３．５時間後、エタノールのレベルは０．８％に低下していた。純度はＨＰＬＣ分析で９７．２面積％であった。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物から結晶化させた化合物ＩＩａの結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物から結晶化させた化合物ＩＩａの結晶形態Ａの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】１５％の水を含む２−プロパノールと接触させた後の、化合物ＩＩａの結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】１５％の水を含む２−プロパノールと接触させた後の、化合物ＩＩａの結晶形態Ｂの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】化合物ＩＩａの結晶形態Ｂを含む固体を、２％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルで洗浄して得られる、化合物ＩＩａの結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図６】化合物ＩＩａの結晶形態Ｂを含む固体を、２％（重量／容積）の水を含む酢酸メチルで洗浄して得られる、化合物ＩＩａの結晶形態Ｃの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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