(57)【要約】本発明は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物を提供する。抗癌効果を有する薬剤組成物が、本発明に係る包接化合物を使用することによって得られる。本薬剤組成物は、有効成分がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
2005503415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物：
【化１】
2005503415.tif 000042
【化２】
2005503415.tif 000043
ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ５−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ｎは、４〜２０の整数であり、Ｍは、遷移金属、ランタノイド金属、アクチノイド金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属よりなる群から選択される２価または４価の金属イオンであり、Ｘ１及びＸ２は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
【化３】
2005503415.tif 000044
Ｘ３及びＸ４は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないことを示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
【化４】
2005503415.tif 000045
および
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
【化５】
2005503415.tif 000046
【請求項２】
式１の化合物と式２の金属錯体との結合比が１：１〜１：８の範囲である、請求項１に記載の包接化合物。
【請求項３】
式１の化合物と式２の金属錯体との結合比が１：１〜１：４の範囲である、請求項１に記載の包接化合物。
【請求項４】
式１の化合物において、Ｒ１は、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であり、Ｒ２は、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基及びα，α，α−トリフルオロトルイル基であり、ｎは、５〜８の整数である、請求項１に記載の包接化合物。
【請求項５】
式２の化合物において、Ｍは、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）及びパラジウム（Ｐｄ）よりなる群から選択される一である、請求項１に記載の包接化合物。
【請求項６】
式２の化合物は、式４〜２７で表わされる、請求項１に記載の包接化合物。
【化６】
2005503415.tif 000047
【化７】
2005503415.tif 000048
【化８】
2005503415.tif 000049
【化９】
2005503415.tif 000050
【化１０】
2005503415.tif 000051
【化１１】
2005503415.tif 000052
【化１２】
2005503415.tif 000053
【化１３】
2005503415.tif 000054
【化１４】
2005503415.tif 000055
【化１５】
2005503415.tif 000056
【化１６】
2005503415.tif 000057
【化１７】
2005503415.tif 000058
【化１８】
2005503415.tif 000059
【化１９】
2005503415.tif 000060
【化２０】
2005503415.tif 000061
【化２１】
2005503415.tif 000062
【化２２】
2005503415.tif 000063
【化２３】
2005503415.tif 000064
【化２４】
2005503415.tif 000065
【化２５】
2005503415.tif 000066
【化２６】
2005503415.tif 000067
【化２７】
2005503415.tif 000068
【化２８】
2005503415.tif 000069
【化２９】
2005503415.tif 000070
【請求項７】
式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と反応させる段階を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の包接化合物の調製方法。
【請求項８】
前記反応段階は、水溶媒の存在下で室温でなされ、得られた生成物にアルコール性溶剤を添加して沈殿物を分離することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反応段階は、水熱反応器内で８０〜２００℃の温度で行なった後、室温まで冷却して結晶性物質を分離する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の内包組成物を含む薬剤組成物。
【請求項１１】
式２の金属錯体が抗癌活性成分であり、包接化合物が癌の治療に使用される、請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
包接化合物が卵巣癌、乳房癌または結腸癌の治療に使用される、請求項１０に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、包接化合物及びこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
白金錯体の抗癌効果が発見されて以来、白金錯体を用いた数多くの抗癌剤が合成されてきた。しかしながら、従来合成された抗癌剤は薬効の面で満足するものではなく、また毒性や溶解度の面で改善の余地がある。
【０００３】
現在、広範に使用される有効な抗癌剤の一つである、シスプラチンは、特に卵巣癌または睾丸癌の治療に効果的であり、様々な種類の癌の治療に多くの貢献をしている。しかしながら、シスプラチンはそれ自体水溶性及び有機溶剤溶解性が非常に低いため、容易に投与できず、これにより利用が制限されている。また、シスプラチンは毒性が高いため好ましくない。このようなシスプラチンの欠点を解決しようとして、様々な抗癌剤の開発がなされ、数千種の抗癌剤が合成されてきた。合成された抗癌剤によっては臨床治験に入っているものもある。
【０００４】
カルボプラチンは、シスプラチンより毒性が少なく、より多くの量、即ち、約２０００ｍｇ／ｄｏｓｅを患者に投与できる。しかしながら、カルボプラチンはシスプラチンに耐性のある腫瘍細胞の治療にのみ有効であり、静脈内にしか投与できない。
【０００５】
最近、以下の２種の白金錯体が抗癌剤として限定を付して承認が得られた；（トランス−Ｌ−ジアミノシクロヘキサン）オキサレート白金（ＩＩ）（オキサリプラチンまたはＬ−ＯＨＰ）；及びシス−ジアミン−グリコロエート−Ｏ，Ｏ’−白金（ＩＩ）（ネダプラチンまたは２５４−Ｓ）。前者の白金錯体は現在日本及びフランスで転移性結腸直腸癌の二次治療に使われており、後者は日本での市販が承認されている。
【０００６】
しかしながら、臨床試験では、オキサリプラチンまたはネダプラチンは、シスプラチンまたはカルボプラチンに比べて明らかな効果を示さなかった。オキサリプラチンのみがすべての臨床治験でシスプラチンに耐性を有する腫瘍の治療に使用される潜在性を示した。毒性が少なく、経口で投与できかつシスプラチン及びカルボプラチンに交差耐性のない白金錯体の開発を目的として、向上した抗癌効果を有する白金錯体に対する研究が続いている。
【０００７】
現在の白金錯体の抗癌剤は、白金に結合するリガンドを修飾することによる薬効の改善に限界があり、化学的安定性及び経口投薬の面で改善の余地が大きい。
【０００８】
α−シクロデキストリン中に１，１−シクロブタンジカルボキシル化ジアミン白金（ＩＩ）（「カルボプラチン」ともいう）が含まれる新規な包接化合物が報告された。この化合物は、抗癌剤として使われる白金錯体の水溶性を向上させる機能があることに特徴がある。しかしながら、α−シクロデキストリンとカルボプラチンとの結合定数が小さいため、これらの２つの化合物間の結合力。このような包接化合物は、カルボプラチンだけを使用した場合と比較してあまり抗癌効果の差がないことが知られている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の開示
本発明の目的は、白金錯体などの金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物、及びこれらの調製方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記包接化合物を含む薬剤組成物を提供することである。
【００１１】
本発明は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物を提供するものである：
【００１２】
【化１】
2005503415.tif 000003
【００１３】
【化２】
2005503415.tif 000004
【００１４】
ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ｎは、４〜２０の整数であり、Ｍは、遷移金属、ランタノイド金属、アクチノイド金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属よりなる群から選択される２価または４価の金属イオンであり、Ｘ１及びＸ２は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００１５】
【化３】
2005503415.tif 000005
【００１６】
Ｘ３及びＸ４は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないことを示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００１７】
【化４】
2005503415.tif 000006
【００１８】
および
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
【００１９】
【化５】
2005503415.tif 000007
【００２０】
包接化合物において、式２の金属錯体に対する式１の化合物の結合比は、好ましくは１：１〜１：８である。式１の化合物において、Ｒ１は、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であり、Ｒ２は、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基またはα，α，α−トリフルオロトルイル基であり、ｎは、好ましくは５〜８の整数であり、式２の化合物は、式４〜２７で表わされる。
【００２１】
【化６】
2005503415.tif 000008
【００２２】
【化７】
2005503415.tif 000009
【００２３】
【化８】
2005503415.tif 000010
【００２４】
【化９】
2005503415.tif 000011
【００２５】
【化１０】
2005503415.tif 000012
【００２６】
【化１１】
2005503415.tif 000013
【００２７】
【化１２】
2005503415.tif 000014
【００２８】
【化１３】
2005503415.tif 000015
【００２９】
【化１４】
2005503415.tif 000016
【００３０】
【化１５】
2005503415.tif 000017
【００３１】
【化１６】
2005503415.tif 000018
【００３２】
【化１７】
2005503415.tif 000019
【００３３】
【化１８】
2005503415.tif 000020
【００３４】
【化１９】
2005503415.tif 000021
【００３５】
【化２０】
2005503415.tif 000022
【００３６】
【化２１】
2005503415.tif 000023
【００３７】
【化２２】
2005503415.tif 000024
【００３８】
【化２３】
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【００３９】
【化２４】
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【００４０】
【化２５】
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【００４１】
【化２６】
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【００４２】
【化２７】
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【００４３】
【化２８】
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【００４４】
【化２９】
2005503415.tif 000031
【００４５】
本発明の他の態様によると、式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と反応させる段階を有する、本包接化合物の調製方法が提供される。
【００４６】
本発明において、反応段階は、水溶媒の存在下で室温でなされ、得られた生成物にアルコール性溶剤を添加して沈殿物を分離することを含む。または、反応段階は、水熱反応器内で８０〜２００℃の温度で行なった後、室温まで冷却して結晶性物質を分離する。
【００４７】
本発明のさらなる他の態様によると、当該内包組成物を含む薬剤組成物が提供される。ここで、本薬剤組成物は、包接化合物が式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式４〜２７で表わされる金属錯体をゲスト分子として有する際に癌の治療に使用される。
【００４８】
本発明の包接化合物は、式３で表わされる。
【００４９】
【化３０】
2005503415.tif 000032
【００５０】
この際、
【００５１】
【化３１】
2005503415.tif 000033
【００５２】
ただし、ｍは、１〜８の整数であり、
【００５３】
【化３２】
2005503415.tif 000034
【００５４】
ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ｎは、４〜２０の整数であり、Ｍは、遷移金属、ランタノイド金属、アクチノイド金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属よりなる群から選択される２価または４価の金属イオンであり、Ｘ１及びＸ２は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００５５】
【化３３】
2005503415.tif 000035
【００５６】
Ｘ３及びＸ４は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないこと（ｎｏｎ−ｂｏｎｄｉｎｇ）を示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００５７】
【化３４】
2005503415.tif 000036
【００５８】
および
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
【００５９】
【化３５】
2005503415.tif 000037
【００６０】
式３において、式２の金属錯体に対する式１のククルビチュリル誘導体の結合比は、１：１〜１：８、好ましくは１：１〜１：４の範囲である。
【００６１】
式３の包接化合物は、式２の金属錯体中に含まれる窒素原子に結合する水素原子がククルビチュリル誘導体の酸素原子と水素結合を形成し、式２の金属錯体内の窒素原子に結合する疎水性置換基が疎水性の空洞中に位置するように安定した状態で維持されると考えられる。
【００６２】
式１のククルビチュリル誘導体の調製は、本発明の出願人によって改良され、ククルビチュ［６］リル{cucurbitu[6]ril}及びそのククルビチュ［ｎ］リル同族体{homologue cucurbitu[n]ril}（ｎ＝５、７及び８）を合成、分離し、これをＸ線結晶構造決定によって確認した（米国特許第６，３６５，７３４号）。この方法によると、６量体のククルビチュリルのみを分離する従来の分離方法とは異なり、５量体、７量体及び８量体のククルビチュリルを分離でき、これによりゲスト分子の大きさによってホスト分子を選択できる。
【００６３】
式１及び２において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６におけるＣ１−Ｃ３０のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びｔｅｒｔ−ブチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルケニル基の例としては、プロピレン基及びブテン基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキニル基の例としては、ヘキシニル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基の例としては、ブチルメチルスルフィド基及びオクタンチオール基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシル基の例としてはカルボキシプロピル基及びカルボキシブチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシブチル基及びヒドロキシエチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基の例としては、アリルトリエチルシリル基及びビニルトリエチルシリル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルコキシ基の例としてはメトキシ基及びエトキシ基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基の例としては、ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアミノアルキル基の例としては、２−アミノブチル基及び１−アミノブチル基などがあり、非置換のＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基の例としては、シクロヘキシル基及びシクロペンチル基などがあり、ヘテロ原子を有しているＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基の例としては、ピペリジル基及びテトラヒドロフラニル基などがあり、非置換のＣ６−Ｃ３０のアリール基の例としては、フェニル基、ベンジル基及びナフチル基などがあり、ならびにヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ３０のアリール基の例としては、ペンタフルオロフェニル基またはピリジル基がある。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４において、ハロゲン原子の例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及びＦがあり、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基の例としては、ブロモメチル基及びクロロメチル基があり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基の例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−があり、ならびにＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基の例としては、オキサレート基及びマロネート基がある。
【００６４】
Ｍにおいて、遷移金属の例としては、Ｐｔ、Ｐｄ及びＡｕなどがあり、ランタノイド金属の例としては、Ｌｎ、Ｇｄ及びＣｅなどがあり、アクチノイド金属の例としては、Ａｃなどがあり、アルカリ金属の例としては、Ｌｉ、Ｎａ及びＫなどがあり、ならびにアルカリ土類金属の例としては、Ｍｇ及びＣａなどがある。
【００６５】
式１のククルビチュリル誘導体は、一般的な溶媒に対する溶解度が良好である。式１のククルビチュリル誘導体において、特に、Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であることが好ましく、Ｒ２が、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基またはα，α，α−トリフルオロトルイル基であることが好ましく、ならびにｎが５〜８の整数であることが好ましい。式１のククルビチュリル誘導体において、Ｒ１及びＲ２が双方とも水素であり、ｎが５〜８の範囲であることがより好ましい。これらの化合物は、１×１０−１〜３×１０−１Ｍの水溶性を有し、有機溶媒、特にメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルよりなる群から選択される一種に対して良好な溶解度、即ち、１×１０−４〜１×１０−２Ｍを有する。
【００６６】
Ｍが２価の白金イオンであり、ならびにＸ３及びＸ４が結合がないこと(non-bonding)を示す場合、式２の錯体の例としては、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、かつＲ３〜Ｒ８がいずれもＨである式４のシスプラチン、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、かつＸ３及びＸ４が構造式ａで表わされ、かつＲ３〜Ｒ８がいずれもＨである式５のカルボプラチン、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７がいずれもＨであり、Ｒ５及びＲ６が構造式ｊで表わされ、かつＸ１及びＸ２が構造式ｂで表わされる式６のオキサリプラチン、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６が構造式ｊで表わされる式７のＪＭ１１８、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｉで表わされる式８のＰｔ（ｃｉｓ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２（ここで、ｄａｃｈは、１，２−ジアミノシクロヘキシルまたは１，２−ジアミノシクロヘキサンを表わす）、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｋで表わされる式９のゼニプラチン(xeniplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ａで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｌで表わされる式１０のエンロプラチン(enloplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｍで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ａで表わされる式１１のＣＩ−９７３、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｆで表わされ、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５がシクロペンチル基である式１２のシクロプラタム(cycloplatam)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｃで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｎで表わされる式１３のＳＫＩ  ２０５３Ｒ、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ａで表わされ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５、Ｒ６及びＲ７が構造式ｏで表わされる式１４のミボプラチン(miboplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｇで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｐで表わされる式１５のイオバプラチン(iobaplatin)、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣ９Ｈ１９であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１６のＬ−ＮＤＤＰ、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｈで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１７のＴＲＫ−７１０、ならびにＸ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｄで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１８のＮａ［Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）（ＭＰＢＡ）］）がある。
【００６７】
Ｘ３及びＸ４が様々な種類の置換基を示す場合、式２の錯体の例としては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がいずれもＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨである式１９のシスジアミンジクロロ白金（ＩＶ）、Ｘ１及びＸ２は双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２０のＪＭ２１６、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、Ｒ５及びＲ６が双方ともイソプロピル基である式２１のイプロラチン(iprolatin)、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がいずれもＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式２２のオマプラチン(omaplatin)、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２３のＪＭ２２１、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２４のＪＭ１４９、Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２がＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２５のＪＭ５１８、Ｘ１及びＸ２が双方ともＯＨであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２６のＪＭ３８３、ならびにＸ１がＮＨ３であり、Ｘ２がＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が双方ともＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２７のＪＭ３３５がある。
【００６８】
ここで、本発明に係る式３の包接化合物の調製方法を説明する。
【００６９】
式３の包接化合物は、式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と混合した後、これを攪拌して反応させることにより得られる。
【００７０】
反応は、溶媒としての水の存在下で室温で１〜６時間反応物質を攪拌する、または水熱反応器内で８０〜２００℃、特に１００〜１２０℃で、１日〜３日間反応させた後、５０〜７０℃で１日〜２日間放置することによって行なわれる。
【００７１】
水熱反応中、反応は、反応性の面で上記温度範囲で行われることが好ましい。上記反応から得られたワークアップ過程(work-up procedure)をここで簡単に説明する。室温で反応した後、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶剤を反応産物に添加して、沈殿物の形態で産物を分離する。水熱反応器で行なわれる反応中では、反応産物を室温まで冷却して、結晶の形態で沈殿させる。
【００７２】
式３の包接化合物を調製するにあたって、式２の金属錯体に対する式１のククルビチュリル誘導体の結合比は、ククルビチュリルの空洞の大きさを考慮して当量に従って調節できる。好ましくは、式１のククルビチュリル誘導体１当量に対して、１〜１０当量の式２の金属錯体が使用される。
【００７３】
本発明の出願人による米国特許第６，３６５，７３４号に記載されるのと同様の、式１のククルビチュリル誘導体の合成方法を、ここでより詳細に説明する。
【００７４】
本発明によるククルビチュリル誘導体を合成する方法は、反応条件及び中間生成物の状態によって、３つの方法に分けられる（図１参照）。
【００７５】
第一は、酸を、グリコールウリル(glycoluril)１モルに対して３〜７モルの量、グリコールウリルに添加して、混合する。好ましくは、酸は、６〜１２Ｍになるように水や有機溶媒で希釈することが好ましい。グリコールウリルを溶解できるいずれかの酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、硝酸及びこれらの酸の混合物が使用できる。酸の希釈剤としての有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、クロロホルムまたはこれらの溶剤の混合物がありうる。
【００７６】
グリコールウリルは、下記方法によって合成してもよく、および購入してもよい。
【００７７】
ウレア及びグリオキサールを、酸性水溶液または酸含有有機溶剤に溶解し、所定の時間攪拌する。反応混合物から水や有機溶剤を除去することによって、グリコールウリルを製造する。
【００７８】
【化３６】
2005503415.tif 000038
【００７９】
ホルムアルデヒドを、グリコールウリル及び酸の反応混合物に添加して、攪拌しながら７０〜９５℃で６〜２４時間反応させる。ホルムアルデヒドの使用量は、グリコールウリル１モルに対して、２〜２０モルであるが、好ましくは４モルである。反応中、反応溶液の色は、経時的に暗い赤色に変化する。
【００８０】
反応混合物をさらに９５〜１０５℃で反応させる。最終反応産物は、反応温度及び反応物質の量によって異なる。一般的な最終反応産物は、ｎが５〜２０の値である、２以上のククルビチュリル誘導体の混合物である。
【００８１】
具体的には、反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００８２】
しかしながら、９５〜１０５℃での反応中、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体を、反応温度、空気中の水分含量、及び反応物質の濃度によっては、結晶形態で沈殿させてもよい。
【００８３】
次に、このようにして得られたククルビチュリル誘導体を、以下の分別結晶方法に従ってそれぞれ分離するが、これについてここでさらに詳細に説明する。
【００８４】
まず、最終反応産物を水で希釈し、室温で実験台に放置することによって、ｎ＝８である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体が得られる。この分離過程中、ｎ＝６のククルビチュリル誘導体を結晶形態で形成してもよく、これは、溶剤で、式（１）においてｎ＝８のククルビチュリル誘導体から容易に分離できる。ｎ＝６のククルビチュリル誘導体の分離に使用される溶剤は、Ｎａ２ＳＯ４若しくはＫ２ＳＯ４等の、アルカリ金属イオン塩溶液、アミン−酸塩溶液（Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＮＨ２．２ＨＣｌ）またはギ酸溶液であってもよい。結晶状態のｎ＝６のククルビチュリル誘導体はこのような溶剤に可溶性であるが、ｎ＝８のククルビチュリル誘導体は当該溶剤にあまり溶けないので、これらの２種の反応産物を分離できる。
【００８５】
式（１）においてｎ＝８のククルビチュリル誘導体を分離した後、濾液を水及びアセトンでさらに希釈し、濾過する。好ましくは、水及びアセトンは、１：３〜１：７の容積比で添加される。濾過後の濾液は、ｎ＝９〜２０である、式（１）のククルビチュリル誘導体を含む。この際、フィルターケーキが水で溶解している。ゆえに、式（１）においてｎ＝５及び７のククルビチュリル誘導体が、水溶性画分の主成分として得られる。水不溶性画分の主成分は、式（１）においてｎ＝６のククルビチュリル誘導体である。
【００８６】
式（１）においてｎ＝５及び７のククルビチュリル誘導体は、１：０．７〜１：１．３の容積比の水及びメタノール混合液でそれぞれ分離できる。すなわち、フィルターケーキを水及びメタノールに溶解し、濾過する。次に、不溶性画分を再結晶化することによって、式（１）においてｎ＝７の純粋な結晶状態のククルビチュリル誘導体が得られる。また、水及びメタノール可溶性画分である、濾液を酸の水溶液で再結晶化することによって、式（１）においてｎ＝５の結晶状態のククルビチュリル誘導体が得られる。
【００８７】
本発明に係るククルビチュリル誘導体の第二の合成方法においては、前記方法より比較的少ない量の酸を、グリコールウリル及びホルムアルデヒドの反応混合物に添加して、ゲル状態の中間産物を得る。次に、この中間産物を酸で処理することによって、式（１）のククルビチュリル誘導体を得る。
【００８８】
より詳細には、酸を、グリコールウリル１モルに対して０．１〜１モル量をグリコールウリルに添加する。添加される酸は、水または上記第一の方法と同様の割合の有機溶剤で希釈してもよい。
【００８９】
次に、グリコールウリル１モルに対して２〜２０モル、好ましくは２〜４モルのホルムアルデヒドを混合物に添加して、７０〜８５℃で反応させて、ゲル状態の中間産物を得る。
【００９０】
この中間産物を乾燥した後、中間産物１モルに対して３〜７モルの酸を添加して、７０〜１０５℃で攪拌する。ここで、酸は、添加前に水または有機溶剤で希釈される。
【００９１】
上記方法では、最終反応産物は、第一の合成方法におけるのと同様、反応温度及び反応物質の量によって若干異なる。しかしながら、一般的な最終反応産物は、ｎが５〜２０の値である、式（１）における２以上のククルビチュリル誘導体の混合物である。
【００９２】
具体的には、最終反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００９３】
次に、第一の合成方法におけるのと同様にして、分別分離を行なって、ｎが５〜２０の値である、式（２）を有するククルビチュリル誘導体を得る。
【００９４】
本発明によって開示されるククルビチュリル誘導体の第三の合成方法は、前述した２つの合成方法とは違って、高圧条件下での反応を含む。この合成方法では、第二の合成方法におけるのと同様にして、グリコールウリル及びホルムアルデヒドとの反応用に添加される酸の量を減らして、オリゴマー粉末を中間産物として製造する。得られた中間産物を酸で処理して、式（１）を有するククルビチュリル誘導体を合成する。前述の２方法とは反対に、ｎ＝７のククルビチュリル誘導体が比較的より高い収率で製造され、また、ｎ＝６のククルビチュリル誘導体は比較的より低い収率で製造される。
【００９５】
第三の合成方法をここでより詳細に説明する。グリコールウリル、０．１〜１モルの酸及び２〜４モルのホルムアルデヒドを高圧反応器に仕込む。酸は、使用する前に水または有機溶剤で希釈される。希釈された酸溶液の濃度は、反応条件によって異なるが、好ましくは１〜１２Ｍ、より好ましくは６〜１２Ｍの酸溶液が添加される。次いで、この混合物を８０〜１３０℃で反応させる。好ましくは、反応を、１５〜１００ｐｓｉ、好ましくは２０〜８０ｐｓｉの圧力下で行なう。反応圧力が１００ｐｓｉより高いと、合成工程自体が危険な状況になる場合がある。また、反応圧力が１５ｐｓｉ未満であると、収率が低下する場合がある。
【００９６】
反応が完了したら、固体の反応産物を水または有機溶剤で洗浄し、乾燥することによって、粉末形態のオリゴマーを中間産物として得る。
【００９７】
次に、オリゴマー１モルに対して３〜７モルの酸を、オリゴマーに添加して、この混合物を７０〜１０５℃で攪拌する。ここで添加される酸は、第一及び第二の合成方法におけるのと同様、水または有機溶剤で希釈される。また、使用できる酸の濃度及びタイプは第一及び第二の合成方法におけるのと同様である。その結果、ｎが５〜２０の値である、２以上のククルビチュリル誘導体の混合物が、第一及び第二の合成方法におけるのと同様、得られる。
【００９８】
具体的には、最終反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００９９】
オリゴマー及び酸の反応が完了したら、第一及び第二の合成方法におけるのと同様にして、分離工程を行なって、ｎが５〜２０の値である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体を得る。
【０１００】
本発明は、ｎが５〜１１の範囲である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体の容易な調製方法、ならびに水、アセトン等の一般的な溶剤及びメタノール等の有機溶媒に対する異なる溶解度を利用した分離方法を提供するものである。また、この方法によると、ｎが５〜２０の値である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体から選択された２以上の混合物。これらの混合物は、図２に示される方法によってそれぞれのククルビチュリル誘導体として分離できる。
【０１０１】
本発明に係る薬剤組成物は、式３の包接化合物を含む。当該包接化合物は、薬学的に有効な量、薬剤組成物中に含まれる。式２の金属錯体として、白金錯体、例えば、シスプラチンを使用する場合には、本包接化合物は、抗癌剤として好適に使用される。このような抗癌剤は、有効成分である白金錯体がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
【０１０２】
本発明の薬剤組成物は、ヒトまたは動物に経口でまたは非経口で投与できる。例えば、包接化合物を、注射水、生理的食塩水、５％グルコース水溶液、水性エタノール、水性グリセリンまたは水性プロピレングリコールなどの注射用溶剤に、例えば、静脈内注射、筋肉注射、皮下注射または点滴注入の形態で、溶解または懸濁させる。
【０１０３】
本発明の薬剤組成物において、剤形としては、錠剤、カプセル、軟質カプセル、液剤、散剤などが挙げられる。溶液または懸濁液の形態の配合物を、例えば、顆粒、粉末、微細顆粒(microgranule)または凍結乾燥製剤の形態で、密封アンプルまたはバイアルに保存して、使用する前に直接溶解してもよい。安定化剤を配合物にさらに添加してもよい。
【０１０４】
包接化合物及び式４〜２７で表わされる化合物等の金属錯体を含む、本発明の薬剤組成物が癌の治療のために投与される際の、成人での１日当たりの投与量は、抗癌剤の量とほぼ同じであり、例えば、通常週に１回または３若しくは４週ごとに一回ずつ、約２０００ｍｇ／ｄｏｓｅの量であり、これは経口でまたは非経口で投与されてもよい。
【０１０５】
本発明の薬剤組成物は、卵巣癌、乳房癌または結腸癌などの様々なタイプの治療に好適に使用できる。
【０１０６】
様々な種類の薬剤学的に許容できる添加剤を、本発明に係る薬剤組成物にさらに添加してもよく、その濃度は添加目的によって異なる。
【０１０７】
図面の簡単な説明
図１は、式１のククルビチュリル誘導体の合成メカニズムを示す概略図である；
図２は、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物のＸ線結晶構造の図である；および
図３は、等温マイクロ熱量計で測定される際の、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物の滴定グラフである。
【０１０８】
発明を実施するための最良の形態
本発明を、下記実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
【０１０９】
実施例
合成例１：オキサリプラチン及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのオキサリプラチン及び９ｍｇのククルビチュ［７［リルを、２０ｍＬの水に加えて、テフロン（登録商標）製の反応容器を有する水熱反応器で１００℃で２４時間水熱反応した。この反応混合物を室温まで徐々に冷却して、無色の板状の結晶材料を得た。次に、この結晶材料を濾過し、空気中で乾燥することによって、包接化合物を６１％の収率で得た。
【０１１０】
合成例２：オキサリプラチン及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのオキサリプラチン及び９ｍｇのククルビチュ［７［リルを、２０ｍＬの水に加えて、反応させた後、エタノールをこの混合物に加えて、沈殿物を形成させた。その後、この沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、包接化合物を７２％の収率で得た。
【０１１１】
合成例１及び２で合成された包接化合物について、ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、ＣＨＮＳ決定(CHNS determination)及び質量分析による分析をそれぞれ行なったところ、それらの結果は次の通りである：
【０１１２】
【化３７】
2005503415.tif 000039
【０１１３】
また、包接化合物のＸ線結晶構造を調べ、その結果を図２に示す。図２は包接化合物のＸ線結晶構造を示すものであり、そのデータを以下に列挙する：
【０１１４】
【化３８】
2005503415.tif 000040
【０１１５】
図２に示されるように、包接化合物は、１：１の結合比で、ククルビチュ［７］リルをホスト分子としておよびオキサリプラチンをゲスト分子として含む。ホスト−ゲスト分子構造を観察すると、ゲスト分子、即ち、オキサリプラチンのアミン原子が、ホスト分子、即ち、ククルビチュリルの酸素原子と同じ幾何学レベルで維持される。また、水素結合が、オキサリプラチンのアミンに連結した水素原子及びククルビチュリルの酸素原子間で形成され、さらにオキサリプラチンのシクロヘキシル基が疎水性の空洞内部に埋設される。このようにして、安定した包接化合物が形成された。
【０１１６】
合成例１及び２で合成された包接化合物について、等温マイクロ熱量計による分析を行ない、オキサリプラチンとククルビチュ［７］リルとの結合定数を測定し、その結果を図３に示す。本実験は、２０ｍＭのオキサリプラチン及び１ｍＭのククルビチュ［７］リルの濃度で、２５℃の一定温度条件下で行なった。
【０１１７】
その結果、オキサリプラチン及びククルビチュリル誘導体は、結合定数が２．３９×１０５（±０．４）Ｍ−１であり、結合エンタルピーが−６．３３ｋｃａｌ／ｍｏｌｅ（±０．０７）であり、エントロピーが３．３１ｅｓｕであった。ストッダート群(Stoddart group)が６０Ｍ−１であるのに比して、オキサリプラチン及びククルビチュリルの結合定数がかなり高いことから、ホスト−ゲスト分子間の結合が非常に強いことが示唆される。また、エントロピーが正（＋）の値であることから、ホスト分子にトラップされた水分子が結合過程中で逃げるので、反応がエントロピー的に好ましいことが確認される。
【０１１８】
合成例３：オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
１３ｍｇのククルビチュ［８］リル及び３ｍｇのオキサリプラチンを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した後、徐々に冷却して、結晶材料を得た。次に、この結晶材料を濾過した後、空気中で乾燥することによって、６ｍｇの包接化合物を７５％の収率で得た。
【０１１９】
合成例４：オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
１３ｍｇのククルビチュ［８］リル及び３ｍｇのオキサリプラチンを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した後、メタノールをこれに加えて、沈殿を誘導した。このようにして得られた沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、６ｍｇの包接化合物を７８％の収率で得た。
【０１２０】
合成例３及び４で合成された包接化合物において、オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルは、２：１の結合比で含まれた。
【０１２１】
合成例５：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び９ｍｇのククルビチュ［７］リルを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した後、徐々に冷却し、濾過し、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２２】
合成例６：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び９ｍｇのククルビチュ［７］リルを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した後、メタノールをこれに加えて、沈殿を誘導した。このようにして得られた沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの固体包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２３】
合成例７：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び７ｍｇのククルビチュ［８］リルを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した。その結果、得られた結晶材料を、濾過し、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの包接化合物を６８％の収率で得た。
【０１２４】
合成例８：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び７ｍｇのククルビチュ［８］リルを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した。次に、メタノールを反応産物に加えて、沈殿を形成した。
【０１２５】
その後、沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの固体包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２６】
合成例１及び２で合成された包接化合物の抗癌活性を以下のようにして測定した。
【０１２７】
まず、合成例１及び２で合成されたオキサリプラチン−ククルビチュ［７］リル包接化合物を、凍結乾燥して、試料を調製した。使用した腫瘍細胞は、Ａ  ５４９（ヒト非肺小細胞）、ＳＫＯＶ−３（ヒト卵巣）、ＳＫＭＥＬ−２（ヒトメラノーマ）、ＸＦ−４９８（ヒトＣＮＳ）、及びＨＣＴ−１５（ヒト結腸）であり、ＳＲＢ（スルホローダミンＢ(sulforhodamine B)）アッセイによって分析した。分析結果を表１に示す。
【０１２８】
【表１】
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【０１２９】
表１に示されるように、合成例１及び２で合成されたオキサリプラチン−ククルビチュ［７］リル包接化合物は良好な抗増殖活性を示したが、これはオキサリプラチンが強くククルビチュ［７］リルに配位されたことに起因すると考えられる。また、包接化合物はオキサリプラチンを徐々に放出することができるので、連続した薬効が単に薬剤組成物を一回投与することによって長期間発揮できることが確認された。
【０１３０】
産業上の利用可能性
本発明に係る包接化合物は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として含むものである。抗癌効果を有する薬剤組成物が、本発明に係る包接化合物を使用することによって得られる。本薬剤組成物は、有効成分がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】式１のククルビチュリル誘導体の合成メカニズムを示す概略図である。
【図２】本発明の合成例１に従って製造された包接化合物のＸ線結晶構造の図である。
【図３】等温マイクロ熱量計で測定される際の、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物の滴定グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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