(57)【要約】本発明は、改良された速溶性の医薬経口製剤の製造のための顆粒を提供する。１つまたはそれ以上の薬物に加え、該顆粒は（クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはアルファ化デンプンからなる群から選択される２以上の薬剤からなる）超崩壊剤、分散剤、分配剤、および結合剤からなる賦形剤の組み合わせから構成され、また甘味料および香料のような他の通常の成分も含まれ得る。該対象の顆粒は、安定であり、溶媒による補足なく、特別の環境や取り扱いの必要なく製造され得るという利点を有する。製剤、特に錠剤は、通常の装置でそれらから調製され、約２５秒以内に口中で崩壊する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、超崩壊剤、分散剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾール、エンテカビル、セフプロジル、プラバスタチン、カプトプリル、ガチフロキサシン、デスキノロン、オマパトリラトまたはイルベサルタンであり、
該分散剤がケイ酸カルシウムであり、
該超崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはアルファ化デンプンからなる群から選択される２つ以上の薬剤からなる、
速溶性の医薬製剤。
【請求項２】
該分散剤が該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約２０％から約７０％含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項３】
該分散剤が該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約３５％から約４５％含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項４】
該分散剤の重量の５０％超がケイ酸カルシウムからなる、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項５】
該分散剤の重量の８０％超がケイ酸カルシウムからなる、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項６】
該ケイ酸カルシウムが結晶である、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項７】
該ケイ酸カルシウムがアモルファスである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項８】
該ケイ酸カルシウムがオルト−、メタ−またはアルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項９】
該ケイ酸カルシウムがアルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１０】
該ケイ酸カルシウムがアルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムおよび少なくとも１つの他の医薬グレードのケイ酸カルシウムの組み合わせからなり、該アルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムが該組み合わせの重量の約１０％から約９０％からなる、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１１】
該ケイ酸カルシウムが、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有する、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１２】
該ケイ酸カルシウムが、約１.３ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.６３ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有するアルファ三斜晶系ケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１３】
該ケイ酸カルシウムが、約０.９８ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.４９２ ｇ／ｃｃの容積密度、約３.２５２ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有するオルト結晶性ケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１４】
該ケイ酸カルシウムが、約２.５ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.８６７ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.９４０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有するメタ結晶性ケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１５】
該ケイ酸カルシウムが、約９０.４ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.０９４ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.５９６ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有する結晶性ケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１６】
該ケイ酸カルシウムが、約１９１.３ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.１２０ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.３１４ ｇ／ｃｃの真密度および約１４重量％未満の揮発物含量を有するアモルファスのケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１７】
該ケイ酸カルシウムが、約１０３.０ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.１３０ ｇ／ｃｃの容積密度、約１.７０２ ｇ／ｃｃの真密度および約１４重量％未満の揮発物含量を有するアモルファスのケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１８】
該ケイ酸カルシウムが、約２０９ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.０７５ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.０３５ ｇ／ｃｃの真密度および約１４重量％未満の揮発物含量を有するアモルファスのケイ酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項１９】
該薬物が該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２０】
該薬物が該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約１５％以下を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２１】
該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約３％から約１５％を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２２】
該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約４％から約１０％を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２３】
該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約４％から約８％を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２４】
該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約５％から約７％を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２５】
該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約８％から約１２％を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２６】
該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約９％から約１０％を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２７】
該超崩壊剤がクロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項２８】
該製剤の全重量に対して、該クロスポビドンが該クロスポビドンの重量で約６％から約８％を含み、該クロスカルメロースナトリウムが該クロスカルメロースナトリウムの重量で約２％から約４％を含む、請求項２７の速溶性の医薬製剤。
【請求項２９】
さらに分配剤を含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項３０】
該分配剤が該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１％から約１０％含む、請求項２９の速溶性の医薬製剤。
【請求項３１】
該分配剤が該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１.５％から約３％含む、請求項２９の速溶性の医薬製剤。
【請求項３２】
該分配剤が、アモルファスシリカ、乾式シリカ、珪藻土、タルク、カオリンまたは三ケイ酸アルミニウムマグネシウムである、請求項２９の速溶性の医薬製剤。
【請求項３３】
該分配剤が該製剤の全重量に対する該結合剤の重量で約１０％から約５０％含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項３４】
該分配剤が該製剤の全重量に対する該結合剤の重量で約１２％から約２０％含む、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項３５】
該結合剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、乳糖、マンニトールまたはリン酸カルシウムである、請求項１の速溶性の医薬製剤。
【請求項３６】
薬物、超崩壊剤、分散剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約２０％から約７０％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはアルファ化デンプンからなる群から選択される２つ以上の薬剤であり、該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の組み合わせの重量で３％〜１５％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項３７】
薬物、超崩壊剤、分散剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約３５％から約４５％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約６％から約８％を含み、該クロスカルメロースナトリウムが該製剤の全重量に対する該クロスカルメロースナトリウムの重量で約２％から約４％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項３８】
薬物、超崩壊剤、分散剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約３５％から約４５％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約６％から約８％を含み、該クロスカルメロースナトリウムが該製剤の全重量に対する該クロスカルメロースナトリウムの重量で約２％から約４％を含み、および
該分配剤が、アモルファスシリカ、乾式シリカ、珪藻土、タルク、カオリンまたは三ケイ酸アルミニウムマグネシウムであり、該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１％から約１０％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項３９】
該薬物および該超崩壊剤、該分散剤および該結合剤を乾式ブレンドして混合物とし、
該混合物を適当なコンパクターまたはスラッガーで圧縮してコンパクト体またはスラッグを形成し、
該コンパクト体またはスラッグをふるいに通して顆粒を形成し、および
該顆粒を圧縮して該速溶性の医薬製剤を形成して製造される、
請求項３８の速溶性の医薬製剤。
【請求項４０】
薬物、超崩壊剤、分散剤、分配剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約２０％から約７０％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で５％〜８％を含み、該クロスカルメロースが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で１％〜４％を含み、および
該分配剤が、アモルファスシリカ、乾式シリカ、珪藻土、タルク、カオリンまたは三ケイ酸アルミニウムマグネシウムであり、該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１０％から約５０％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項４１】
薬物、超崩壊剤、分散剤、分配剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約２０％から約７０％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約７％を含み、該クロスカルメロースが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約３％を含み、および
該分配剤が、アモルファスシリカ、乾式シリカ、珪藻土、タルク、カオリンまたは三ケイ酸アルミニウムマグネシウムであり、該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１０％から約５０％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項４２】
薬物、超崩壊剤、分散剤、分配剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約３５％から約４５％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約７％を含み、該クロスカルメロースが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約３％を含み、および
該分配剤が、アモルファスシリカ、乾式シリカ、珪藻土、タルク、カオリンまたは三ケイ酸アルミニウムマグネシウムであり、該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１０％から約５０％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項４３】
薬物、超崩壊剤、分散剤、分配剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約２０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約３５％から約４５％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約７％を含み、該クロスカルメロースが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約３％を含み、および
該分配剤が、アモルファスシリカ、乾式シリカ、珪藻土、タルク、カオリンまたは三ケイ酸アルミニウムマグネシウムであり、該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１０％から約５０％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項４４】
薬物、超崩壊剤、分散剤、分配剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約１０％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約３５％から約４５％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約７％を含み、該クロスカルメロースが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約３％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【請求項４５】
薬物、超崩壊剤、分散剤、分配剤および結合剤を含み、ここで、
該薬物がアリピプラゾールであり、該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約５％以下を含み、
該分散剤が、１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有するケイ酸カルシウムであり、該製剤の全重量に対する該分散剤の重量で約３５％から約４５％を含み、
該超崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムであり、また、該クロスポビドンが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約７％を含み、該クロスカルメロースが該製剤の全重量に対する該クロスポビドンの重量で約３％を含む、
速溶性の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、口の中で素早く分散する固形医薬経口製剤に関する。
【０００２】
水の入ったコップまたは胃腸管で素早く溶解または崩壊する様々な固形医薬製剤は存在する。かかる製剤は長年当該技術分野で知られている。水の中に溶解または泡立てて薬物を放出する製剤を用いる利便の明らかな利点は、よく知られている。即効性の投薬が必要であり且つ水がない状況下、口の中で素早く溶解または崩壊する経口製剤の有する治療上のニーズがあることは、長く認識されてきている。
【０００３】
まず、速溶性の製剤および即崩壊性製剤の間の区別を説明しなければならない。前者は患者の口の中で１分未満に溶解または崩壊すると解釈され、一方後者は胃の酸性系内または水の容器内で３〜２０分以内に最初の溶解または崩壊すると解釈される。製剤の即崩壊について認められているテストは、０.１Ｎ塩酸中の崩壊時間である。口の中および胃の中での条件、特にｐＨが全く異なるので、製剤をこれらの閾値に適合するように製剤化する要求が必然的に困難に違いないということは、当業者に認識されている。より重要なのは、製剤が口の中で溶解または崩壊するのに必要な時間は、例えばトローチ剤のような口の中でゆっくり溶解するように特別に製剤化された製剤の場合のような明らかな例外を除いて、胃の中より必然的にずっと短時間である。
【０００４】
速溶性または即崩壊する製剤形成すべてではないがほとんどに共通する別の考慮すべき点は、それらは吸湿性および破砕性のいずれもの傾向があるので、製造、包装、取り扱いおよび最終製剤の保存においてあらかじめ留意しておく必要があることである。発泡に依存して崩壊を促進する製剤は、水分に特に敏感で、特別のラッピング、ストッパー、乾燥剤の包みなどと包装する必要がある。
【０００５】
かかる潜在的な問題点があるにもかかわらず、製剤に含まれる薬物の治療投与量を有して、非常に短時間に吸収できるという明らかな目的のために、素早く溶解または崩壊できる製剤の高い必要性はなおある。素早い有効性の目的の他に、速溶性の製剤は、例えば、非常に幼い者、老人、非協力的な患者およびそのままの製剤を飲み込むことが出来なくはないが困難である身体障害者に薬物を投与するのに好都合である。速溶性の製剤はさらに、飲用水が用意できない場合または望まない場合のような状況で便利である。かかる製剤に適した薬物は、鎮静薬、睡眠薬、抗精神病薬、運動病薬、カフェインのような緩和な興奮剤などが含まれる。
【０００６】
素早く溶解／崩壊する製剤の製造のために認識されている２つの基本的な合成の概念があることは、当業者に知られていることである。これらの一つは、速溶性の製剤の製造に特に適しているが、凍結乾燥することであり、その中でケーキまたはウエハースは、水または他の溶媒中薬物および適当な賦形剤の溶液または懸濁液を凍結乾燥することから製造する。凍結乾燥工程から生じる水分への高い親和性、および唾液の素早い移入を促進する非常に高い多孔性の組み合わせのために、かかるウェハースは舌の上で非常に素早く、すなわち１０秒以内に溶ける。かかる製剤は口の中での素早い崩壊／溶解を可能としているが、一方で該凍結乾燥工程は、いくつかの不利な点があり、それらの中にはまず、凍結乾燥され得る前に薬物の溶液または安定な懸濁液を形成しなければならないという事実がある。いつもこのような場合ではないが、典型的にはかかる溶液は水溶液であり、従って水に過敏な薬物の形成には適さない。該工程自体、一般的に骨が折れる作業で、時間がかかる。結局、生じた製剤は吸湿性であるということに加えて、非常に柔らかい傾向にあり、従って水分および衝撃に対して抵抗性のある特別の包装が要求され、投与の前に注意深い取り扱いが要求される。
【０００７】
素早く崩壊する製剤の製造に利用される第二の主要な技術は、超崩壊剤と組み合わせたマンニトール、ソルビトールなどのような特別グレードの糖に基づく。超崩壊剤は、製剤の内部に水を導く特別の毛細の能力、または水中での素早い膨張を特徴とする賦形剤であり、これらの特徴のいずれも崩壊を促進するよう作用する。発泡剤の組み合わせ、一般的には炭酸ナトリウムとクエン酸のような弱酸の組み合わせを含めることで、製剤の溶解を高めることも知られている。上述したように、発泡性製剤は、ごく少量の水分が発泡反応を起こさせるのに十分であり得るので、特別の水分抵抗性の包装が要求される。流動層造粒のような技術は、かかる製剤化の調製に有用であると認識されている。しかしながら、高頻度で、かかる技術は、特別の取り扱い設備、湿度制御された環境などを含めた特別で、非常にコスト高のプラントが要求される。かかる測定にもかかわらず、かかる技術で製造される製剤は、一般的に水分抵抗性の包装が要求され、該要求には水分吸収剤の小包またはカプセル剤などを包装することを含む。
【０００８】
溶解性を高めるために製剤中に超崩壊剤を導入することを教示している例としては、WO 98/030640，ＦＭＣ社がある。コストを考慮して、クロスリンクしたセルロース、クロスリンクしたカルボキシメチルセルロース、クロスリンクしたデンプン、クロスカルメロースアルカリ金属塩、クロスポビドン、デンプングリコール酸アルカリ金属などを含んだ超崩壊剤の群の最大９０％までが、補助崩壊剤(co-disintegrant)で置き換わり得ることが、この文献に開示されている。後者の群に含まれるのは、天然の珪藻土のシリカ、合成含水ケイ酸アルカリ土類金属カルシウムおよび多孔性親水ゼオライトである。超崩壊剤の補助崩壊剤に対する重量比は、４:１から１:１０で、好ましくは２〜１:１にあると述べられている。補助崩壊剤はより安価で、該組み合わせは目的の結果を遂げるために述べられているので、コストを抑えるという明確な考慮以外に該製剤化から得られる価値の認識の示唆は全くない。
【０００９】
対照的に、日本特許第10114655，協和発酵工業株式会社には、クロスポビドンまたはヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースなどのような超崩壊剤が重量で３０％までとメタケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸塩または金属ヒドロキシドを含む天然または塩基性成分の３０％までとを含み得る、胃で素早く溶解することを意図する製剤を開示している。該製剤は酸性のｐＨでゲルを生成する薬物を意図している。
【００１０】
１つまたはそれ以上の上述の技術またはメカニズムを利用する特定の製剤の他の多くの例がある。しかしながら、ほとんどの部分で、それらもまたある程度列記される１つまたはそれ以上の不利な点、例えば、かかる技術で製剤を調製するのが困難なまたは高価であること、生じた製剤が砕けやすくまたは水分のような環境的要因に過敏であることを有する。これらの不利な点を緩和しまたは除去し、さらに２５秒以内に口の中で崩壊する速溶性の製剤を産生する製剤化が必要とされ続けている。かかる製剤は本発明に従って提供される。
【００１１】
本発明は、米国特許出願第09/547948号（2000年4月12日出願）に開示された速溶性の製剤の特定の側面および改良を意図している。本発明が、USSN 09/547948の特定の側面を意図しているのは、本明細書に記載する特定の速溶性の製剤の生物学的同等性および安定性を高めることでUSSN 09/547948に記載する速溶性の製剤に改良することである。特に、本明細書に記載される「プロタイプＩＩ」は、本出願で特許請求される改良された速溶性の製剤の１つの例であり、ここでは、超崩壊剤の組み合わせが生物学的同等性および安定性を高めるのに利用されている。
【００１２】
ここで、本発明の第一の態様により、薬物、超崩壊剤、分散剤および結合剤を含む速溶性の医薬製剤が提供される。ここで、該薬物は、アリピプラゾール、エンテカビル、セフプロジル、プラバスタチン、カプトプリル、ガチフロキサシン、デスキノロン、オマパトリラトまたはイルベサルタンであり、該分散剤はケイ酸カルシウムであり、該超崩壊剤はクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはアルファ化デンプンからなる群から選択される２つ以上の薬剤からなる。
【００１３】
本発明の他の態様により、重量で該分散剤の５０％以上がケイ酸カルシウムからなる、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様により、重量で該分散剤の８０％以上がケイ酸カルシウムからなる、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが結晶である、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムがアモルファスである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００１７】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムがオルト−、メタ−またはアルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００１８】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムがアルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００１９】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムがアルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムおよび少なくとも１つの他の医薬グレードのケイ酸カルシウムの組み合わせからなり、該アルファ三斜晶系−ケイ酸カルシウムが該組み合わせの重量の約１０％〜約９０％からなる、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２０】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積、０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度、１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満〜１４重量％の揮発物含量を有する、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２１】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが、約１.３ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.６３ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.９０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有するアルファ三斜晶系ケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２２】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが、約０.９８ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.４９２ ｇ／ｃｃの容積密度、約３.２５２ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有するオルト結晶性ケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２３】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが、約２.５ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.８６７ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.９４０ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有するメタ結晶性ケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２４】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが、約９０.４ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.０９４ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.５９６ ｇ／ｃｃの真密度および１重量％未満の揮発物含量を有する結晶性ケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２５】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが、約１９１.３ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.１２０ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.３１４ ｇ／ｃｃの真密度および約１４重量％未満の揮発物含量を有するアモルファスのケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２６】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが、約１０３.０ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.１３０ ｇ／ｃｃの容積密度、約１.７０２ ｇ／ｃｃの真密度および約１４重量％未満の揮発物含量を有するアモルファスのケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２７】
本発明の他の態様により、該ケイ酸カルシウムが、約２０９ ｍ２／ｇｍの表面積、約０.０７５ ｇ／ｃｃの容積密度、約２.０３５ ｇ／ｃｃの真密度および約１４重量％未満の揮発物含量を有するアモルファスのケイ酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２８】
本発明の他の態様により、該薬物が該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約３０％以下を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００２９】
本発明の他の態様により、該薬物が該製剤の全重量に対する該薬物の重量で約１５％以下を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３０】
本発明の他の態様により、該薬物がアリピプラゾールである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３１】
本発明の他の態様により、該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約３％から約１５％を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３２】
本発明の他の態様により、該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約４％から約１０％を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３３】
本発明の他の態様により、該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約４％から約８％を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３４】
本発明の他の態様により、該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約５％から約７％を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３５】
本発明の他の態様により、該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約８％から約１２％を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３６】
本発明の他の態様により、該超崩壊剤が該製剤の全重量に対する該超崩壊剤の重量で約９％から約１０％を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３７】
本発明の他の態様により、該超崩壊剤がクロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムからなる、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３８】
本発明の他の態様により、該製剤の全重量に対して、該クロスポビドンが該クロスポビドンの重量で約６％から約８％を含み、該クロスカルメロースナトリウムが該クロスカルメロースナトリウムの重量で約２％から約４％を含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００３９】
本発明の他の態様により、該分配剤が該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１％から約１０％含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００４０】
本発明の他の態様により、該分配剤が該製剤の全重量に対する該分配剤の重量で約１.５％から約３％含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００４１】
本発明の他の態様により、該分配剤がアモルファスシリカ、乾式シリカ、珪藻土、タルク、カオリンまたは三ケイ酸アルミニウムマグネシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００４２】
本発明の他の態様により、該分配剤が該製剤の全重量に対する該結合剤の重量で約１０％から約５０％含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００４３】
本発明の他の態様により、該分配剤が該製剤の全重量に対する該結合剤の重量で約１２％から約２０％含む、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００４４】
本発明の他の態様により、該結合剤が微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、乳糖、マンニトールまたはリン酸カルシウムである、本明細書に記載されている速溶性の医薬製剤を提供する。
【００４５】
本発明のさらに他の態様または形態は、本明細書に記載の態様または形態の１つまたはそれ以上の組み合わせにある。本発明のさらに他の態様または形態は、以下に記載されている。
【００４６】
本発明の速溶性の医薬製剤は、いずれの溶媒も用いずに、該薬物および適当な通常の成分、例えば香料および甘味料と共に賦形剤を乾式造粒して製造し、安定な顆粒を形成し得る。そしてこの顆粒は特別の取り扱い技術を必要とせずに、通常の設備で容易に圧縮して製剤にし得る。
【００４７】
活性薬物は、治療上の有効投与量および直接造粒されるその容量のような因子に要求される量、その味または苦みをマスクするのに要求される香料／甘味料の量などに依存して、重量で製剤の約３０％まで、特に約１５％までを含み得る。対象の製剤において味のためにまたは他の理由でコーティングされている薬物を用いることは、本発明の範疇である。ただし、コーティングは錠剤を合成または崩壊のいずれをも干渉しない。
【００４８】
適当な超崩壊剤には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプンなどが含まれる。クロスポビドンは、それを含んでいる製剤をゲル化傾向にすることなく、大量に用いられ得る。
【００４９】
安定な分散剤は、かたまり防止剤(anticaking agent)としても当該技術で時々言及されが、ケイ酸カルシウム−そのオルト、メタおよびアルファ三斜晶系体、三ケイ酸マグネシウム−そのオルトおよびメタ体およびケイ酸が含まれる。ケイ酸カルシウムが好ましい分散剤である。特に好ましくは、結晶性アルファ三斜晶系ケイ酸カルシウムで、アルドリッチ(Aldrich)化学社から購入して入手可能であり、以下の仕様に適合する：１.３ ｍ２／ｇｍの表面積；０.６３ ｇ／ｃｃの容積密度；２.９０ ｇ／ｃｃの真密度；および＜１重量％の揮発物。また特に好ましくは、結晶性アルファ三斜晶系ケイ酸カルシウムで、Ｊ．Ｍ．フーバー(Huber)社、トミタファーマシュティカル社、アルドリッチ化学社から購入して入手可能であり、以下の仕様に適合する：１.０〜１５ ｍ２／ｇｍの表面積；０.５０〜０.６３ ｇ／ｃｃの容積密度；２.４０〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度；および＜１重量％の揮発物。表１に示されるように、他の販売者から入手可能な様々なケイ酸カルシウムの医薬品グレードもまた、同様に満足な速溶性の製剤の製造に使われている。これらには、アルファ・アエザル(Alfa-Aesar)から入手可能なケイ酸カルシウムのオルト体およびメタ体、合成ケイ酸カルシウムである、セライト(Celite)社から入手可能なミクロ−セルＣおよびミクロ−セルＥ、Ｊ．Ｍ．フーバー(Huber)社から入手可能なフーバーソルブ６００ＮＦおよびフーバーソルブ２５０ＮＦ、およびそれらの様々なグレードの組み合わせが含まれる。これらの製造物は、以下のケイ酸カルシウムの仕様の範囲：１.０ ｍ２／ｇｍ〜２１０ ｍ２／ｇｍの表面積；０.０７５ ｇ／ｃｃ〜０.９０ ｇ／ｃｃの容積密度；１.７０ ｇ／ｃｃ〜２.９０ ｇ／ｃｃの真密度；および＜１重量％〜１４重量％の揮発物をカバーする。表１に、上記で挙げた販売元から得られた各物質の個々の仕様を挙げる。
【表１】
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【００５０】
アルファ三斜晶系ケイ酸カルシウムは、少なくとも１つの他の医薬品グレードのケイ酸カルシウムと対象の製剤において有利に組み合わされ、ここで該アルファ三斜晶系体は該組み合わせ体の重量で約１０％から約９０％含まれる。通常の錠剤成形におけるそれの使用とは対照的に、当業者にはケイ酸カルシウムは圧縮性が悪いと一般的に認識されているので、分散剤、すなわちケイ酸カルシウムが対象の製剤の賦形剤の組み合わせの主たる成分であることは予期しないと考えられる。
【００５１】
対象の製剤の賦形剤の組み合わせ体の適当な分配剤の例には、アモルファスシリカ、乾式シリカ、藻土、タルク、カオリン、三ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどが含まれる。
【００５２】
適当な結合剤は、それらから作られる製剤への水の吸い込みを促進するように作用するので、ウィッキング剤または分配剤として機能もする。適当な結合剤には、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、デンプン、乳糖、およびまたマンニトールのような炭水化物およびリン酸カルシウムが含まれる。微結晶セルロースは、アビセル(登録商標)ＰＨ（医薬品グレード）、特にアビセル(登録商標)ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１１２、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２およびＣｅｏｌｕｓとして、ＦＭＣ社（フィラデルフィア，Ｐａ．）から購入して入手可能である。微結晶セルロースもまた、エムコセル(Emcocel)(登録商標)９０Ｍおよびエムコセル(Emcocel)(登録商標)５０Ｍとして、メンデル，ペンウェスト社(Mendell, Penwest Company)（パターソン，Ｎ．Ｙ．）から入手可能であり、これらは満足して用いられ得る。
【００５３】
本発明の製剤には、当該技術分野で公知の類似の方法で見出され、製剤本体に取り入れられるのに製造での使用が認められると認識されている他の通常の成分が含まれ得る。これらには、例えば、天然および人工香料、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトールおよびキシリトール）、人工甘味料［例えば、Ｎ−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン １−メチルエステル（アスパルテーム）および６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファムＫ）］、香味添加剤（例えば、酒石酸）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）などが含まれる。医薬品合成の当業者に理解されるように、もし香料および甘味料が本発明の製剤に存在するのであれば、その量が直接薬物の味または苦みに相応する。香料および甘味料は薬物を被包するのには用いられないが、それと均一に混合して、十分に薬物の不快な味をマスクする。一般的に、かかる通常の成分の全量は約３２％を超えることはなく、好ましくは製剤の全重量に基づき約２５％から約３０％である。
【００５４】
本発明の製剤中の薬物は、典型的には重量で約３０％を超えず、好ましくは製剤の重量で約１％から約１５％である。当業者に理解されるように、薬物自身の物理的特性、すなわちその粒子径および形態が対象の製剤中の制限内容量に直接影響を与える。明らかに、治療上有効な投与量を提供するには、対象の製剤から産生される製剤中の十分な薬物がなければならない。固形製剤は、湿式造粒を含めたいずれかの認識された技術によって本発明の製剤から製造され得るが一方、該製剤が特別の設備および条件を用いることなく乾式造粒され、よって湿気および高温に過敏である薬物の製剤化にそれらを適するようにすることが特別の利点である。
【００５５】
本発明に従い速溶性の錠剤に製剤化され得る薬物の例には、これらに制限されないが、抗ヒスタミン剤、抗運動病剤、鎮痛薬、抗炎症剤、抗生物質、コレステロール低下剤、抗不安剤、降圧剤、抗癌剤、睡眠薬、抗潰瘍剤、冠血管拡張剤、抗ウイルス剤、抗精神病薬、抗うつ薬、神経節剤、止瀉薬、血糖降下剤、甲状腺抑制剤、タンパク質同化剤、鎮痙剤、抗片頭痛剤、利尿剤、刺激剤、うっ血除去薬、子宮弛緩薬、抗不整脈薬、男性勃起機能障害化合物、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルオープナー、または脳卒中またはアルツハイマー病の治療のための神経保護剤、およびその治療に適した組み合わせが含まれる。上述の範疇に分類される特定の治療剤には、これらに限らないが、アリピプラゾール、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、シュードエフェドリン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、ラニチジン、フェニルプロパノールアミン、シメチジン、ロペラミド、メクリジン、カフェイン、エンテカビル、セフプロジル、メラトニン作動性(melatonergic)アゴニスト、プラバスタチン、カプトプリル、フォシノプリル、イルベサルタン、オマパトリラト、ガチフロキサシンおよびデスキノロンおよびその医薬的に適した組み合わせが含まれる。
【００５６】
上記で述べたように、本発明の製剤の明白な利点は、医薬的に優れた速溶性の経口製剤（例えば、錠剤、キャプレッツ、ウエハースなど）に直接圧縮され得る安定で細かい顆粒に乾式造粒され得ることである。好ましくは、本発明に従った速溶性の製剤のための顆粒は、２工程で形成される。該プロセスは、薬物、分散剤、（分配剤）、上述の他の通常の成分のすべて、および超崩壊剤、結合剤および錠剤用滑沢剤の各々の少量を共に適当な混合機中ブレンドして、内造粒(intragranulation)として本明細書で言及される顆粒をまず形成して、全体がむらのない分布を保証することからなる。通常のＶ型混合機がこの工程には好ましい装置である。少量の分散剤を内造粒から省いてもよいが、すべてをその中に組み込むことが好ましい。ブレンドした混合物は次いで、そのコンパクト体がリボン状の形状であるように、穴を有する通常のローラーコンパクター中コンパクトにされる。あるいはスラッグ(slug)するプロセスが用いられ得る。ローラーコンパクターからのコンパクト体またはスラッガー(slugger)からのスラッグ(slug)を、細かいふるい、例えば３０メッシュ（６００ミクロン）のふるいに通過させ、それによりそれらを約１５０ミクロンと４００ミクロンのサイズの間の顆粒に粉砕する。このようにして調製した内造粒顆粒は、その後適当な混合機中、外造粒(extragranulation)成分として本明細書に言及されている残っている成分、すなわち超崩壊剤、結合剤および滑沢剤と共にブレンドされ、打錠機のような通常の装置を利用して医薬製剤に直接圧縮できる最終ブレンド品に形成される。製剤化の最終ブレンドをすぐに圧縮するよりむしろ、それは安定しているので、保存しておき、後に製剤に圧縮することができる。対象の発明の特定の観点の明白な利点は、これらの操作が該成分または該顆粒と接触して生ずるいくらかの水分に対して注意するような特別の取り扱いを手段とする必要もなく、特別にコントロールされた温度および湿度条件を用いることなく実施されることである。
【００５７】
該内造粒物は、最終ブレンド品に対して重さで約８０〜９９％、好ましくは約８５〜９５％、最も好ましくは約９０を含む。最終ブレンド品の重さに基づき、該内造粒物は好ましくは重さで約３０％までで、該結合剤は好ましくは重さで約６〜２０％、該超崩壊剤、および該分散剤および該分配剤のすべては重さで約５％まで、好ましくは重さで約２〜４％を含む。該結合剤および超崩壊剤は、結合剤が約２：１〜４：１の重量比で、超崩壊剤が０.５：２.０〜２.０：０.５の重量比で、内造粒および外造粒成分に分類される。通常の錠剤用滑沢剤は、約半分で内造粒および外造粒成分に分類される。
【００５８】
最終ブレンド品は、賦形剤の組み合わせの内造粒および外造粒成分を混合すること、残っている錠剤用滑沢剤をその中に加えること、および均一になるまで混ぜることで形成される。あるいは、直接圧縮のアプローチ、すなわち、錠剤用滑沢剤を除く成分のすべてを適当な混合機、例えば通常のＶ型混合機中、各添加の後３分間連続してブレンドし、滑沢剤を除く他のすべての成分をブレンドした後最終的に滑沢剤を加えることで製剤の全体の固まりを幾何学的に構築して、混合するというアプローチが用いられ得る。
【００５９】
ワンステップ造粒または直接圧縮ブレンドから得られる最終ブレンド品からの通常の打錠で圧縮される錠剤は、医薬的に優れ、水中１０秒で崩壊した。錠剤は、顆粒まで全体が壊れ、識別できる塊が残っていないときに崩壊すると考えられる。薬物は製剤の崩壊剤のいずれとも密接に結合していないので、それと同じ時間以内に放出される。対象の製剤の特定の観点の別の利点は、頑丈である製剤がそれから製造され得ることで、これにより特別の単位投与包装が避けられ、本製剤でしばしば注意しているような製造中または使用中の注意深い取り扱いを避けられることである。本発明の特別の態様の製剤化から調製される製剤は、ブリスター包装またはＨＤＰＥ瓶に包装され得る。
【００６０】
本発明の実施における様々な他の態様および改良は、上述されるような本発明の範囲および精神から離れることなく、当業者には明らかであり、当業者に容易になされ得ると理解される。従って、本明細書に書き添えられる特許請求の範囲を上記で述べた厳格な記載に制限する意図でなく、むしろ該特許請求の範囲は、本発明の属する技術分野の当業者にそれと同等として取り扱われる特徴および態様のすべてを含め、本発明にある特許されるべき新規性の特徴のすべてを包含するとして解釈される。本発明はさらに以下の実験に関して記載される。
【００６１】
アリピプラゾール原薬を速溶性の本発明に製造する方法は、以下のように行われ得る。
アリピプラゾール水和物
本発明のアリピプラゾール水和物（粒）は、以下の（１）〜（５）で示された物理化学的特性を有する。このアリピプラゾール水和物は、「アリピプラゾール水和物Ａ」として以下に記載される。
（１）それは図１に示される熱重量分析／示差熱分析（加熱速度：５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じである吸熱曲線を有する。特に、約７１℃の小さなピークの出現とおよそ６０℃から１２０℃の漸次的な吸熱ピークが特徴である。
（２）それは図２に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）と実質
的に同じである１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。特に、それは以下の特徴的なピークを有する：1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H)および10.00 ppm (s, 1H)。
（３）それは図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じである粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。特に、それは以下の特徴的なピークを有する：２θ＝１２.６°，１５.４°，１７.３°，１８.０°，１８.６°，２２.５°および２４.８°。
（４）それはＩＲ（KBr）スペクトルにおいて、はっきりした赤外吸収スペクトル帯：2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963および784 cm-1を有する。
（５）それは５０μｍ以下の平均粒子径を有する。
【００６２】
アリピプラゾール水和物Ａの製造方法
アリピプラゾール水和物Ａは、通常のアリピプラゾール水和物を粉砕して製造する。
通常の粉砕方法がアリピプラゾール水和物の粉砕に用いられ得る。例えば、アリピプラゾール水和物は粉砕機中粉砕することができる。広く用いられる粉砕機、例えば、オートマイザー、ピンミル、ジェットミルまたはボールミルが用いられ得る。これらの中ではオートマイザーが好ましい。
オートマイザーを用いる場合の特定の粉砕条件に関して、５０００〜１５０００ｒｐｍの回転速度は、例えば１０〜３０ｒｐｍの供給回転および１〜５ｍｍのふるいの穴のサイズを伴って、主軸に対して用いることができる。
粉砕で得られたアリピプラゾール水和物Ａの平均粒子径は通常５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下である。平均粒子径は以下で記載される粒子径測定方法で確認できる。
粒子径測定：測定するための粒子の０.１ｇを、大豆レシチン（０.５ ｇ）のｎ−ヘキサン（２０ ｍｌ）溶液中懸濁させ、粒度分布計（マイクロトラックＨＲＡ，マイクロトラック社）を用いて粒子径を測定した。
【００６３】
アリピプラゾール無水結晶
本発明のアリピプラゾール無水結晶は、以下の（６）〜（１０）で示される物理化学的特性を有する。これらのアリピプラゾール無水結晶は、「アリピプラゾール無水結晶Ｂ」として以下で言及されている。
（６）それらは図４に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）と実質的に同じである１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。特に、それは以下の特徴的なピークを有する：1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H)および10.00 ppm (s, 1H)。
（７）それらは図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じである粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。特に、それは以下の特徴的なピークを有する：２θ＝１１.０°，１６.６°，１９.３°，２０.３°および２２.１°。
（８）それらはＩＲ（KBr）スペクトルにおいて、はっきりした赤外吸収スペクトル帯：2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960および779 cm-1を有する。
（９）それらは熱重量分析／示差熱分析（加熱速度：５℃／分）において、約１４１.５℃付近に吸熱ピークを示す。
（１０）それらは示差走査熱量測定（加熱速度：５℃／分）において、約１４０.７℃付近に吸熱ピークを示す。
本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、低い吸湿性を有する。例えば、本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、６０℃の温度および１００％の湿度に設定されたデシケーター内で２４時間後、０.４％以下の水分含量に維持する。
よく知られた水分含量測定方法は、結晶の水分含量を測定するのに一般的に用いられる方法であるなら、用いられ得る。例えば、カール・フィッシャー法のような方法が用いられ得る。
【００６４】
アリピプラゾール無水結晶Ｂの製造方法
本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば９０〜１２５℃で前述のアリピプラゾール水和物Ａを加熱して製造する。加熱時間は一般に約３〜５０時間であるが、加熱温度に依存して異なるので、無条件には置くことはできない。加熱時間と加熱温度は反比例し、例えば、加熱時間を長くすれば、加熱温度は低くなり、短くすれば加熱温度は高くなる。特に、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１００℃の場合、加熱時間は通常１８時間以上で、好ましくは約２４時間である。一方、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１２０℃の場合、加熱時間は約３時間であり得る。本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、アリピプラゾール水和物Ａを約１８時間１００℃に加熱し、次いでそれを約３時間１２０℃に加熱することで、確実に製造できる。本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、加熱時間をさらに伸ばせば得ることもできるが、これは経済的ではない。
さらに、本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば通常のアリピプラゾール無水結晶を９０〜１２５℃に加熱して製造される。加熱時間は一般的に約３〜５０時間であるが、加熱温度に依存して異なるので、無条件には置くことはできない。加熱時間と加熱温度は反比例し、例えば、加熱時間を長くすれば、加熱温度は低くなり、短くすれば加熱温度は高くなる。特に、アリピプラゾール無水結晶の加熱温度が１００℃の場合、加熱時間は約４時間であり得、加熱温度が１２０℃の場合、加熱温度は約３時間であり得る。
本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂを製造するための原料のアリピプラゾール無水結晶は、例えば以下の方法ａまたはｂで製造される。
【００６５】
方法ａ
アリピプラゾール無水結晶は、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンで反応し、日本特許公開公報第191256/1990号の実施例１に開示されているように生じた原料のアリピプラゾール結晶をエタノールで再結晶するような、よく知られた方法で調製される。
【００６６】
方法ｂ
アリピラゾール無水結晶は、６０℃以上９０℃以下の温度で通常のアリピプラゾール水和物を加熱して製造される。加熱時間は一般的に約１〜３０時間であるが、加熱温度に依存して異なるので、無条件には置くことはできない。加熱時間と加熱温度は反比例し、例えば、加熱時間を長くすれば、加熱温度は低くなり、短くすれば加熱温度は高くなる。特に、アリピプラゾール水和物の加熱温度が約６０℃の場合、加熱時間は約８時間であり得、一方、加熱温度が８０℃の場合、加熱時間は約４時間であり得る。
方法ｂは、第４回日韓分離技術シンポジウム(4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology)（1996年10月6〜8日）の会報に開示されている。
さらに本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば通常のアリピプラゾール水和物を９０〜１２５℃に加熱して調製される。加熱時間は一般的に約３〜５０時間であるが、加熱温度に依存して異なるので、無条件には置くことはできない。加熱時間および加熱温度は反比例し、例えば、加熱時間を長くすれば、加熱温度は低くなり、短くすれば加熱温度は高くなる。特に、アリピプラゾール水和物の加熱温度が１００℃の場合、加熱時間は約２４時間であり得、一方、加熱温度が１２０℃の場合、加熱時間は約３時間であり得る。
本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂを製造するための原料物質であるアリピプラゾール水和物は、例えば以下の方法ｃで調製される。
【００６７】
方法ｃ
アリピプラゾール水和物は、上記方法ａで得られるアリピプラゾール無水結晶を含水溶媒中に溶解して、加熱し、次いで生じた溶液を冷却して、容易に得られる。この方法を用いて、アリピプラゾール水和物は、含水溶媒中結晶として沈殿させる。
水を含む有機溶媒は通常含水溶媒として用いられる。該有機溶媒は、水と混和できるもので、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類、アセトンのようなケトン類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのようなエーテル類、またはその混合物であり、特に望ましいのはエタノールである。含水溶媒中の水の量は該溶媒に対して重さで１０〜２５％であり得、好ましくは重さで約２０％である。
上述のように、本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、該アリピプラゾール水和物Ａ、通常のアリピプラゾール無水結晶または通常のアリピプラゾール水和物を９０〜１２５℃に加熱して調製され、そして該アリピプラゾール水和物Ａ、通常のアリピプラゾール無水結晶または通常のアリピプラゾール水和物は、個々にまたは組み合わせたいずれかで用いられ得る。
アリピプラゾール原薬を用いた以下の実施例は、アリピプラゾールの通常の水和物を最初に粉砕して、次いで加熱して無水物（無水物Ｂ）を形成して作られる。
【００６８】
実施例１
速溶性の錠剤は以下のように製造した。
内造粒：
【表２】
2005507397.tif 000003
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドされた。ステアリン酸マグネシウムを次いで加え、該混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドした製剤は、それから得たコンパクト体がリボン状の形態であるように穴を備えた市販品のコンパクター中、３０〜３５ｋｇＦ／ｃｍ２の圧力でコンパクトにされた。該リボンは３０メッシュ（６００ミクロン）のふるいを通過して、約１５０〜４００ミクロンの安定な顆粒を形成した。
外造粒成分：
【表３】
2005507397.tif 000004
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次いで加え、該混合物をさらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成した。それから圧縮した錠剤は、２.３ｋＰ（３.５ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒で崩壊した。最終的なブレンド製剤は優れた流動性を示し、欠け、キャッピング、固着のような他の問題から障害を受けなかった。内造粒成分としてアビセル(登録商標)ＰＨ１０２を、外造粒成分としてアビセル(登録商標)ＰＨ２００を利用することで、生じた錠剤の品質が向上することがわかった。
【００６９】
実施例２
２つのグレードのケイ酸カルシウムの組み合わせを含む速溶性の錠剤は以下のように製造した。
内造粒：
【表４】
2005507397.tif 000005
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドされた。ステアリン酸マグネシウムを加え、該混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成した。
外造粒成分：
【表５】
2005507397.tif 000006
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次いで加え、該混合物をさらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成した。それから圧縮した錠剤は、２.０ｋＰ（３.１ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒で崩壊した。
【００７０】
実施例３
アリピプラゾール、抗統合失調症薬を含む速溶性の錠剤は以下のように製造した。
内造粒：
【表６】
2005507397.tif 000007
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドされた。ステアリン酸マグネシウムを加え、該混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成した。
外造粒成分：
【表７】
2005507397.tif 000008
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次いで加え、該混合物をさらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成した。それから圧縮した錠剤は、２.０ｋＰ（３.１ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒で崩壊した。
【００７１】
実施例４
アリピプラゾールを含む速溶性の錠剤は以下のように製造した。
内造粒：
【表８】
2005507397.tif 000009
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドされた。ステアリン酸マグネシウムを加え、該混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成した。
外造粒成分：
【表９】
2005507397.tif 000010
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次いで加え、該混合物をさらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成した。それから圧縮した錠剤は、２.３ｋＰ（３.５ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒で崩壊した。
【００７２】
実施例５
抗ウイルス性薬物エンテカビルを含む速溶性の錠剤は以下のように製造し得る。
内造粒：
【表１０】
2005507397.tif 000011
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドされた。ステアリン酸マグネシウムを加え、該混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成した。
外造粒成分：
【表１１】
2005507397.tif 000012
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次いで加え、該混合物をさらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成した。それから圧縮した錠剤は、２.３ｋＰ（３.５ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒で崩壊した。この実施例で教授される重量（ｗ／ｗ）パーセント比は、単位用量あたり０.１ ｍｇのエンテカビルを含む本発明の適当な製剤を製剤化するのにも用いられ得る。
【００７３】
実施例６
抗菌性薬物セフプロジルを含む速溶性の錠剤は以下のように製造し得る。
内造粒：
【表１２】
2005507397.tif 000013
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを調製される該混合物に加え、さらに３分間混合する。次いでブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成する。
外造粒成分：
【表１３】
2005507397.tif 000014
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを該混合物に加え、さらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成する。それから圧縮した錠剤は、２.５ｋＰ（３.８ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒の崩壊時間を有する。
【００７４】
実施例７
降圧薬イルベサルタンを含む速溶性の錠剤は以下のように製造し得る。
内造粒：
【表１４】
2005507397.tif 000015
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを調製される該混合物に加え、さらに３分間混合する。次いでブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成する。
外造粒成分：
【表１５】
2005507397.tif 000016
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを該混合物に加え、さらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成する。それから圧縮した錠剤は、２.５ｋＰ（３.８ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒の崩壊時間を有する。
【００７５】
実施例８
キノロン抗生物質、デスキノロンを含む速溶性の錠剤は以下のように製造し得る。
内造粒：
【表１６】
2005507397.tif 000017
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを調製される該混合物に加え、さらに３分間混合する。次いでブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成する。
外造粒成分：
【表１７】
2005507397.tif 000018
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを該混合物に加え、さらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成する。それから圧縮した錠剤は、２.５ｋＰ（３.８ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒の崩壊時間を有する。
【００７６】
実施例９
抗生物質ガチフロキサシン（テクイン(登録商標)）を含む速溶性の錠剤は、５０ ｍｇ用量を輸送する味をマスクされた共沈殿物（３０重量％活性）として製造し得る。
内造粒：
【表１８】
2005507397.tif 000019
ステアリン酸マグネシウムを除く成分は、市販されているＶ型混合機中、すべてを加えるまで各５分間の等比比例でブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを調製される該混合物に加え、さらに３分間混合する。次いでブレンドした製剤は実施例１の方法に従い、コンパクトにされ、ふるいにかけて、安定な顆粒を形成する。
外造粒成分：
【表１９】
2005507397.tif 000020
内造粒物を混合機中に入れ、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。次いでステアリン酸マグネシウムを該混合物に加え、さらに３分間ブレンドして、最終ブレンド品を形成する。それから圧縮した錠剤は、２.５ｋＰ（３.８ＳＣＵ）の破壊強度を有し、水（５ｍｌ）中１０秒の崩壊時間を有する。
【００７７】
実施例１０
２.５重量％アリピプラゾール造粒物、並びに２ｍｇ錠および５ｍｇ錠−プロトタイプＩＩの製造
内造粒製剤：
【表２０】
2005507397.tif 000021
内造粒ブレンド品の製造：
１．Ｖ型混合機は、混合操作にあわせて選択される（速度５０ｒｐｍで操作）。最初の混合工程で、アリピプラゾールはＶ型混合機で１０分間混合されるキシリトールとアビセルＰＨ１０２の中間に入れられる。
２．工程２では、他のすべての賦形剤の重さを量り、工程１からのＶ型混合機に入れる。必要に応じて脱凝集した。５分間混合した。
３．最後に、０.２５％のステアリン酸マグネシウムを加え、３分間ブレンドした。
４．ローラー圧縮機（ローラーコンパクション）として、アレックスアンダーベルク(Alexanderwerk)ＷＰ １２０Ｘ４０（ローラーコンパクター）または他の類似の装置が以下のパラメーターで用いられ得る。
スクリュー速度：２５ｒｐｍ，回転速度：５ｒｐｍ；減圧度：−１０５ｍバール
造粒機：７５ｒｐｍ（トップが４ｍｍのふるいと底が０.８ｍｍまたは２０＃のふるいを装着）
水圧：５０バール
【００７８】
乾式造粒ブレンド後の精製：
【表２１】
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１．工程４からの収率に基づいて、新たなバッチサイズを計算し、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンの計算された量と共に混合機に内造粒物を入れ、５分間ブレンドする。
２．最後に、ステアリン酸マグネシウムの残りの量を加え、３分間混合する。
２ｍｇ錠は、同量のアビセルＰＨ２００（すなわち、アビセルＰＨ２００の量が２.８重量％である）で置換して調整された０.３重量％の濃度で上記の外造粒物部分に導入された緑色素ブレンド品を有し得る。
５ｍｇ錠は、同量のアビセルＰＨ２００（すなわち、アビセルＰＨ２００の量が２.８重量％である）で置換して調整された０.３重量％の濃度で上記の外造粒物部分に導入された青色アルミニウムレーキを有し得る。
【００７９】
打錠：
１．上記で調製された造粒物を用いて、２ｍｇ力価のアリピプラゾール錠は、３.０ｋＰまたは４.５ＳＣＵの破壊強度を有する錠剤を製造し得るいずれかの通常の打錠圧で、８０ｍｇ重量の錠剤を圧縮して製造し得る。
２．上記で調製された造粒物を用いて、５ｍｇ力価のアリピプラゾール錠は、３.０ｋＰまたは４.５ＳＣＵの破壊強度を有する錠剤を製造し得るいずれかの通常の打錠圧で、２００ｍｇ重量の錠剤を圧縮して製造し得る。
【００８０】
実施例１１
１０重量％アリピプラゾール造粒物、並びに１０ｍｇ錠、１５ｍｇ錠、２０ｍｇ錠および３０ｍｇ錠剤−プロトタイプＩＩの製造
内造粒製剤：
【表２２】
2005507397.tif 000023
内造粒ブレンド品の製造：
１．Ｖ型混合機は、混合操作にあわせて選択される（速度５０ｒｐｍで操作）。最初の混合工程で、アリピプラゾールはＶ型混合機で１０分間混合されたキシリトールとアビセルＰＨ１０２の中間に入れられる。
２．工程２では、他のすべての賦形剤の重さを量り、工程１からのＶ型混合機に入れる。必要に応じて脱凝集した。５分間混合した。
３．最後に、０.２５％のステアリン酸マグネシウムを加え、３分間ブレンドした。
４．ローラー圧縮機（ローラーコンパクション）として、アレックスアンダーベルク(Alexanderwerk)ＷＰ １２０Ｘ４０（ローラーコンパクター）または他の類似の装置が以下のパラメーターで用いられ得る。
スクリュー速度：２５ｒｐｍ，回転速度：５ｒｐｍ；減圧度：−１０５ｍバール
造粒機：７５ｒｐｍ（トップが４ｍｍのふるいと底が０.８ｍｍまたは２０＃のふるいを装着）
水圧：５０バール
【００８１】
乾式造粒ブレンド後の精製：
【表２３】
2005507397.tif 000024
５．工程４からの収率に基づいて、新たなバッチサイズを計算し、アビセル(登録商標)ＰＨ２００およびクロスポビドンの計算された量と共に混合機に内造粒物を入れ、５分間ブレンドする。
６．最後に、ステアリン酸マグネシウムの残りの量を加え、３分間混合する。
・１０ｍｇ錠は、同量のアビセルＰＨ２００（すなわち、アビセルＰＨ２００の量が３.０６重量％である）で置換して調整された０.０４重量％の濃度で上記の外造粒物部分に導入された赤色酸化鉄を有し得る。
・１５ｍｇ錠は、同量のアビセルＰＨ２００（すなわち、アビセルＰＨ２００の量が２.８重量％である）で置換して調整された０.３重量％の濃度で上記の外造粒物部分に導入された黄色酸化鉄を有し得る。
・２０ｍｇ錠は、白色で、上記の製剤化から直接製造され得る。
・３０ｍｇ錠は、同量のアビセルＰＨ２００（すなわち、アビセルＰＨ２００の量が３.０６重量％である）で置換して調整された０.０４重量％の濃度で上記の外造粒物部分に導入された赤色酸化鉄を有し得る。
【００８２】
打錠：
１．上記で調製された造粒物を用いて、１０ｍｇ力価のアリピプラゾール錠は、３.０ｋＰまたは４.５ＳＣＵの破壊強度を有する錠剤を製造し得るいずれかの通常の打錠圧で、１００ｍｇ重量の錠剤を圧縮して製造し得る。
２．上記で調製された造粒物を用いて、１５ｍｇ力価のアリピプラゾール錠は、３.０ｋＰまたは４.５ＳＣＵの破壊強度を有する錠剤を製造し得るいずれかの通常の打錠圧で、１５０ｍｇ重量の錠剤を圧縮して製造し得る。
３．上記で調製された造粒物を用いて、２０ｍｇ力価のアリピプラゾール錠は、３.０ｋＰまたは４.５ＳＣＵの破壊強度を有する錠剤を製造し得るいずれかの通常の打錠圧で、２００ｍｇ重量の錠剤を圧縮して製造し得る。
４．上記で調製された造粒物を用いて、３０ｍｇ力価のアリピプラゾール錠は、３.０ｋＰまたは４.５ＳＣＵの破壊強度を有する錠剤を製造し得るいずれかの通常の打錠圧で、３００ｍｇ重量の錠剤を圧縮して製造し得る。
【００８３】
健康なヒト被験者における５ｍｇの速溶性の錠剤−プロトタイプＩおよびＩＩの薬物動態的評価
３３人の健康なボランティアを含む、非盲検の、ランダム化した、２期間の、３処置コントロールで平衡化したクロスオーバー試験を行った。各被験者は、単一の５ｍｇのアリピプラゾールの市販錠剤１錠、および速溶性のプロトタイプＩまたは速溶性のプロトタイプＩＩのいずれか（いずれも２.５重量％造粒物からのもの）としてアリピプラゾールの５ｍｇ用量を投与された。
【表２４】
2005507397.tif 000025
両プロトタイプの口中の崩壊時間は３０秒未満であった。しかしながら、該２つのプロトタイプは、ＵＳＰの溶出試験法を用いたインビトロ溶出試験で異なる溶出速度を示す。従って、本試験の目標は、これらの差が該２つのプロトタイプのインビボのパフォーマンスに影響を及ぼすかどうかを評価することであった。
臨床試験からの薬物動態的パラメーターは以下に示す。
【表２５】
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該２つのプロトタイプにおけるＣｍａｘおよびＡＵＣの統計解析（下記）に基づき、プロトタイプＩＩが標準的な市販のアリピプラゾール錠と生物学的に同等であるという結論であった。
【表２６】
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【００８４】
２ｍｇおよび３０ｍｇ力価のアリピプラゾールの速溶性の錠剤の１年間の化学的安定性
正式なＩＮＤ安定性試験で行った２ｍｇおよび３０ｍｇ力価の錠剤の安定性の結果を以下に示す。結果からわかるように、加速試験条件、並びに室温において１つの分解物だけが増加を示している。この分解物はアリピプラゾールのＮ−オキシド体（ＳＦＯ−１４０９４）と同定された。２ｍｇの錠剤でのこのレベルは、３０ｍｇの錠剤のレベルよりかなり高い。また、プロトタイプＩＩ製剤におけるＮ−オキシド体のレベルは、プロトタイプＩ製剤におけるレベルよりかなり低い。
【表２７】
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【表２８】
2005507397.tif 000029
【表２９】
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【表３０】
2005507397.tif 000031
【図面の簡単な説明】
【００８５】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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