(57)【要約】  本発明は、置換されたピラゾリジノン化合物、治療方法、及び1又は複数のこうした化合物を利用し、あるいはそれを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、  早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧、非妊孕症、妊孕疾患、好ましくない血塊症、子癇前症又は急癇の疾患、好酸性疾患、性的機能障害、骨粗しょう症、及び他の骨破壊疾患及びプロステグランジンEP2及び／又はEP4受容体に関連する他の疾患及び障害を治療又は防止することを含む、種々の治療に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧、非妊孕症、妊孕疾患、好ましくない血塊症、子癇前症、又は急癇、頚部成熟の抑制、性的機能障害、緑内症、所望しない骨の損傷、又は好酸性球疾患などに罹るか、又は罹っていると疑われる哺乳動物を治療するための方法において、以下一般式Iの化合物：
【化１】
2005509632.tif 000049
[式中R1及びR2は、それぞれ独立した水素1で；所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基で、所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で;又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
o及びpが0,1又は2であり；並びに
医学的に受け入れ可能であるその塩]、
の有効量を哺乳動物に投与することを含む、上記哺乳動物を治療するための方法。
【請求項２】
化合物が以下の一般式II：
【化２】
2005509632.tif 000050
[式中R1及びR2は、それぞれ水素で；所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリック基カルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
を特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項３】
化合物が以下の一般式III：
【化３】
2005509632.tif 000051
[式中R1'及びR2'は、それぞれ独立し、所望により置換されたC1-20アルキル基で、所望により置換されたC2-20アルケニル基で、又は所望により置換されたC2-20アルキニル基であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
を特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項４】
化合物が以下の一般式IV：
【化４】
2005509632.tif 000052
[式中R1'及びR2'は、それぞれ独立し、所望により置換されたC1-20アルキル基で、所望により置換されたC2-20アルケニル基で、又は所望により置換されたC2-20アルキニル基であり；
式中R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリック基カルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
o及びpがそれぞれ独立し0,1又は2であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
を特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項５】
アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が、ヒドロキシ、C1-12のアルコキシ基、酸性基又は所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基である請求項3又は4記載の方法。
【請求項６】
R1'は1又は複数の酸性置換基を有する、請求項3乃至５のいずれか1項記載の方法。
【請求項７】
R2'は1又は複数のヒドロキシ置換基を有する、請求項3乃至6のいずれか1項記載の方法。
【請求項８】
化合物が以下の一般式V：
【化５】
2005509632.tif 000053
[式中各R4は独立した水素で、所望により置換されたアルキル基で、所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基又は所望による置換されたヘテロアロマテック基であり；
Eは水素、ヒドロキシ基で、所望による置換されたアルコキシ基又は所望による置換されたアルキルチオ基であり；
o及びpは、それぞれ独立した0,1又は2であり；
Fは、-(CH2)nにて、nが1-6の整数であり；
Gは、-C≡C-,-CH=CH-,-CH2-で,所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で、又は所望により置換されたヘテロアロマテック基であり；
Lは、(CH2)n'で、n'は、0-3の整数であり；
Mは、COX,SO2Xで、XはOR’又はNHR''で、そしてR'はH又は所望による置換されたアルキル基で；所望による置換されたテトラゾル；NO2；NHSO2R；又はNHC(O)Rで、式中RはH又は所望より置換されたアルキル基であり；
Dは(CH2)n''で、n''は、0-2の整数であり；
Qは(CH2)n'''で、n'''が0又は1で、-CH=CH-、又は所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基で、好ましくは所望による置換されたフェニル基であり；
U及びVは、それぞれ独立した所望により置換されたアルキル基で、所望により置換されたアルケニル基で、所望による置換されたアルキニル基で、所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基又は所望によリ置換されたヘテロアロマテックであり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
であることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項９】
化合物が以下の一般式VI：
【化６】
2005509632.tif 000054
[式中MはCOXで、XはOR'で、R'は水素であり；
Dは、(CH2)n''で、式中n''は、2であり；
Qは、(CH2)n'''で、n'''が0又は1であり；
R5はH、又はC1-C6のアルキル基であり；並びに
R6はC1-C6アルキル基で、アリールC1-C6のアルキル基で、ヘテロアリールC1-C6アルキル基で、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル基又は置換されたC3-C6シクロアルキルである]
であることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項１０】
n'''は１で；R5はH、メチル又はエチルで；R6は、C1-C6アルキル又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル基である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
n'''は0で;R5はHで；R6は-CHR7-Wで、式中R7はH又はC1-C6アルキル基で；Wはフェニル基である請求項９記載の方法。
【請求項１２】
R6は-CHR7-Wで、R7はH又はメチル；Wは、H、ハロゲン、-OCF3,及び-CF3から選択される基と置換される、非縮合フェニルである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が：
4-[2-(2-(3-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-エチル-4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシブロピル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4S)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸；
4-[2-(2-{4-[1-(シクロブロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ヨードフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(4R)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸；並びに
医薬的に受け入れ可能なその塩]、
から成る群から選択される請求項1記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物が、早期陣痛に罹っているか、又は罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物が、月経困難症に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物が、喘息に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物が、高血圧に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物が、非妊孕症又は妊孕症に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物が、血液塊化症に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物が、子癇前症、又は急癇症に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物が、好酸性疾患に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物が、望ましくない骨損傷症に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物が、メスの妊娠の後期段階にて、子宮頚部成熟を調節する必要のあるメスである、請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物が、性的機能障害に罹っていることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物が、緑内症に罹っているか、又はそれに罹っていると疑われることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
【請求項２６】
化合物が、以下一般式I'：
【化７】
2005509632.tif 000055
[式中R1及びR2は、それぞれ独立した水素で；所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
式中R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基で、所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で;又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
o及びpは、それぞれ独立して0,1又は2で、oとpの総数が少なくとも1であり；並びに、
医学的に受け入れ可能なその塩である]、
の有効量を哺乳動物に投与することを含む、上記哺乳動物を治療するための方法。
【請求項２７】
化合物が以下の式IV’で：
【化８】
2005509632.tif 000056
[式中R1'及びR2'は、それぞれ独立し、所望により置換されたC1-20のアルキル基で、所望により置換されたC2-20のアルケニル基で、所望により置換されたC2-20のアルキニル基であり；
式中R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリック基であり；
o及びpは、それぞれ独立し、0,1又は2で、そしてoとpは、総数が少なくとも1であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
を特徴とする請求項26載の方法。
【請求項２８】
R1'又はR2'のルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基は、ヒドロキシ、C1-12のアルコキシ基、酸性基による置換されるか、又は所望によりクリック・アリール基にて置換される請求項27記載の方法。
【請求項２９】
R1'は、1又は複数の酸性置換基を有する請求項28又は29記載の方法。
【請求項３０】
R2'は、1又は複数のヒドロキシ置換基を有する請求項27乃至29のいずれか1項記載の方法。
【請求項３１】
化合物が以下の一般式V'：
【化９】
2005509632.tif 000057
[式中各R4は独立した水素で、所望により置換されたアルキル基で、所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基で、又は所望による置換されたヘテロアロマテック基であり；
Eは水素、ヒドロキシ基で、所望による置換されたアルコキシ基で、又は所望による置換されたアルキルチオ基であり；
o及びpは、それぞれ独立した0,1又は2で、そしてoとpの総和は少なくとも1であり；
Fは、-(CH2)nにて、nが1-6の整数で；
Gは、-C≡C-,-CH=CH-,-CH2-で,所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基、又は所望により置換されたヘテロアロマテック基であり；
Lは、(CH2)n'で、n'は、0-3の整数であり；
Mは、COX,SO2Xで、XはOR’又はNHR''で、そしてR'はH又は所望による置換されたアルキル基で；所望による置換されたテトラゾル基で；NO2；NHSO2R；又はNHC(O)Rで、式中RはH又は所望より置換されたアルキル基であり；
Dは(CH2)n''で、n''は0-2の整数であり；
Qは(CH2)n'''で、n'''が0又は1、-CH=CH-、又は所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基で、好ましくは所望による置換されたフェニル基であり；
U及びVは、それぞれ独立した所望により置換されたアルキル基で、所望により置換されたアルケニル基で、所望による置換されたアルキニル基で、所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で、又は所望によリ置換されたヘテロアロマテック基であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
であることを特徴とする請求項26記載の方法。
【請求項３２】
化合物が：
4-[2-(2-(3-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-エチル-4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシブロピル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4S)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸；
4-[2-(2-{4-[1-(シクロブロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ヨードフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(4R)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩]、
から成る群から選択請求項1記載の方法。
【請求項３３】
プロスタグランジンEP受容体の関連する疾患又は障害に罹っているか、罹っていると疑われる哺乳動物の治療方法において、以下一般式I'の化合物：
【化１０】
2005509632.tif 000058
[式中R1及びR2は、それぞれ独立した水素で；所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
式中R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で;又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
o及びpがそれぞれ独立して0,1又は2で、oとpの総数が少なくとも1であり；並びに、
医学的に受け入れ可能なその塩である]、
であり、その有効量を哺乳動物に投与することを含む、上記哺乳動物を治療するための方法。
【請求項３４】
化合物が以下の一般式IV’で：
【化１１】
2005509632.tif 000059
ここで[式中R1'及びR2'は、それぞれ独立し、所望により置換されたC1-20のアルキル基で、所望により置換されたC2-20のアルケニル基又は所望により置換されたC2-20のアルキニル基であり；
式中R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
o及びpがそれぞれ独立し0,1又は2で、そしてoとpの総数が少なくとも1であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
ことを特徴とする請求項33記載の方法。
【請求項３５】
R1'又はR2'のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が、ヒドロキシ、C1-12のアルコキシ基、酸性基又は所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基にて置換される請求項34記載の方法。
【請求項３６】
R1'が、1又は複数の酸性置換基を有する請求項34又は35記載の方法。
【請求項３７】
R2'が、1又は複数のヒドロキシ置換基を有する請求項34乃至35のいずれか1項記載の方法。
【請求項３８】
化合物が以下の一般式V'：
【化１２】
2005509632.tif 000060
[式中各R4は独立した水素で、所望により置換されたアルキル基で、所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基で、又は所望による置換されたヘテロアロマテック基であり；
Eは水素、ヒドロキシ基で、所望による置換されたアルコキシ基で、又は所望による置換されたアルキルチオ基であり；
o及びpは、それぞれ独立した0,1又は2で、そしてoとpの総和は少なくとも1であり；
Fは、-(CH2)nにて、nが1-6の整数で；
Gは、-C≡C-,-CH=CH-,-CH2-で,所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基又は所望により置換されたヘテロアロマテック基であり；
Lは、(CH2)n'で、n'は、0-3の整数であり；
Mは、COX,SO2Xで、XはOR’又はNHR''で、そしてR'はH又は所望による置換されたアルキル基で；所望による置換されたテトラゾル基で；NO2；NHSO2R；又はNHC(O)Rで、式中RはH又は所望より置換されたアルキル基であり；
Dは(CH2)n''で、n''は、0-2の整数であり；
Qは(CH2)n'''で、n'''が0又は1、-CH=CH-、又は所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基で、好ましくは所望による置換されたフェニル基であり；
U及びVは、それぞれ独立した所望により置換されたアルキル基で、所望により置換されたアルケニル基で、所望による置換されたアルキニル基で、所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基又は所望によリ置換されたヘテロアロマテック基であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
であることを特徴とする請求項33記載の方法。
【請求項３９】
4-[2-(2-(3-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-エチル-4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシブロピル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4S)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸；
4-[2-(2-{4-[1-(シクロブロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ヨードフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(4R)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩]、
から成る群から選択される化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、プロスタグランジンEP2又はEP4にて関係した疾患又は障害に罹っているか、又は罹っていると疑われる哺乳動物を治療するための方法。
【請求項４０】
哺乳動物がヒトである請求項1乃至39のいずれか1項記載の方法。
【請求項４１】
哺乳動物がメスである請求項1乃至40のいずれか1項記載の方法。
【請求項４２】
哺乳動物が不妊孕に罹っているか、又は罹っていると疑われるメスである請求項1乃至40のいずれか1項記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物が排卵障害に罹っているメスである請求項1乃至40のいずれか1項記載の方法。
【請求項４４】
哺乳動物がオスである請求項1乃至40のいずれか1項記載の方法。
【請求項４５】
投与される化合物は、標準のEP2又はEP4受容体結合アッセイにおいて、Kiが約50μM又はそれ以下を呈す請求項1乃至44のいずれか1項記載の方法。
【請求項４６】
投与される化合物は、標準のEP2又はEP4受容体結合アッセイにおいて、Kiが約10μM又はそれ以下を呈す請求項1乃至44のいずれか1項記載の方法。
【請求項４７】
以下一般式I'で：
【化１３】
2005509632.tif 000061
[式中R1及びR2は、それぞれ独立した水素で；所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
式中R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基で、所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で;又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
o及びpがそれぞれ独立して0,1又は2で、そしてoとpの総数が少なくとも1であり；並びに、医学的に受け入れ可能なその塩である]、
であることを特徴とする化合物。
【請求項４８】
化合物が以下の一般式IV’で：
【化１４】
2005509632.tif 000062
[式中R1'及びR2'は、それぞれ独立し、所望により置換されたC1-20のアルキル基で；所望により置換されたC2-20のアルケニル基で；又は所望により置換されたC2-20のアルキニル基であり；
式中R3及びR4は、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望により置換されたアルキニル基で；所望により置換されたヘテロアルキル基で；所望により置換されたヘテロアルケニル基で；所望により置換されたヘテロアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基で；所望により置換されたヘテロアリール基で；所望により置換されたアラルキル基で；所望により置換されたヘテロアリールアルキル基で；又は所望により置換されたヘテロアリサイクリカルキル基であり；
o及びpがそれぞれ独立し0,1又は2で、そしてoとpの総数が少なくとも1であり；並びに
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
ことを特徴とする請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
R1'又はR2'のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が、ヒドロキシ、C1-12のアルコキシ基、酸性基又は所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基にて置換される請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
R1'が、1又は複数の酸性置換基を有する請求項48又は49記載の化合物。
【請求項５１】
R2'が、1又は複数のヒドロキシ置換基を有する請求項48乃至50のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が以下の一般式V：
【化１５】
2005509632.tif 000063
[式中各R4は独立した水素で、所望により置換されたアルキル基で；所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基で；又は所望による置換されたヘテロアロマテック基であり；
Eは水素、ヒドロキシ基で、所望による置換されたアルコキシ基で；又は所望による置換されたアルキルチオ基であり；
o及びpは、それぞれ独立した0,1又は2で、そしてoとpの総和は少なくとも1であり；
Fは、-(CH2)nにて、nが1-6の整数であり；
Gは、-C≡C-,-CH=CH-,-CH2-で,所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基、又は所望により置換されたヘテロアロマテック基であり；
Lは、(CH2)n'で、n'は、0-3の整数であり；
Mは、COX,SO2Xで、XはOR’又はNHR''で、そしてR'はH又は所望による置換されたアルキル基；所望による置換されたテトラゾル基で；NO2；NHSO2R；又はNHC(O)Rで、式中RはH又は所望より置換されたアルキル基であり；
Dは(CH2)n''で、n''は、0-2の整数であり；
Qは(CH2)n'''で、n'''が0又は1、-CH=CH-、又は所望による置換されたカルボサイクリック・アリール基で、好ましくは所望による置換されたフェニル基であり；
U及びVは、それぞれ独立した所望により置換されたアルキル基で；所望により置換されたアルケニル基で；所望による置換されたアルキニル基で；所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基で；又は所望によリ置換されたヘテロアロマテック基であり；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩である]、
ただし式中GがCH2で;n'が3;Eが水素で、pが2で;R4が水素で、そしてoが2で;n'''がゼロで；及び／又はVがアルキル基である化合物を除く；
ことを特徴とする請求項47記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が以下の一般式VI：
【化１６】
2005509632.tif 000064
[式中MはCOXで、XはOR'で、R'は水素であり；
Dは、(CH2)n''で、式中n''は、2であり；
Qは、(CH2)n'''で、式中n'''が0又は1であり；
R5はH、又はC1-C6のアルキル基であり；並びに
R6はC1-C6アルキル基、アリールC1-C6のアルキル基、ヘテロアリールC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル基、又は置換されたC3-C6シクロアルキルである]
であることを特徴とする請求項47記載の化合物。
【請求項５４】
n'''が1で;R5はH、メチル又はエチルで;R6がC1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル基である請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
n'''が0;R5がHで;R6が、-CHR7-Wで、式中R7がH、又はC1-C6アルキル基で;Wがフェニル基である請求項54記載の方法。
【請求項５６】
式中R6が、-CHR7-Wで、式中R7がH、又はメチル基;WがH,ハロゲン、-OCF3,及び-CF3から選択される群により置換される未縮合のフェニル基である請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
4-[2-(2-(3-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-{4-エチル-4-ヒドロキシオクチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシブロピル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4S)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸；
4-[2-(2-{4-[1-(シクロブロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ヨードフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(4R)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸；並びに、
医薬的に受け入れ可能なその塩；
から成る群から選択される化合物。
【請求項５８】
投与される化合物は、標準のEP2又はEP4受容体結合アッセイにおいて、約50μM以下を呈す請求項47乃至57のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５９】
投与される化合物は、標準のEP2又はEP4受容体結合アッセイにおいて、Kiが約10μM以下を呈す請求項47乃至58のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６０】
医薬的に受け入れ可能な担体及び請求項47乃至59のいずれか1項記載の1又は複数の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６１】
本化合物では、その化合物の使用を指示すると共に包装され、早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧、非妊孕症又は妊孕疾患、性的機能障害、好ましくない血塊症、骨破壊性疾患又は障害、子癇前症又は急癇症、又は好酸性球疾患を治療することを特徴とする請求項60記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたピラゾリジノン化合物、及びこうした1又は複数の化合物を利用し又はこれらを含む治療方法、及び医薬的な組成物に関する。本発明の化合物は種々の治療に有益であり、その治療には、早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧、非妊孕症、妊孕症、好ましくない血塊症、子癇前症、又は急癇、好酸性疾患、性的機能障害、骨粗しょう症、及び他の骨破壊疾患(destructive bine disease)又は障害、及びプロスタグランジンEP2及び／又はEP4受容体と関連するその他の疾患又は障害が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
特定のプロスタノイド受容体及びこれら受容体の調節物質が記載されている。generally Eicosanoids、つまりFrom Biotechnology to Therapeutic Applications(Plenum Press,New York);Journal of Lipid Medicators and Cell Signalling 14:83-87(1996);The British Journal of Pharmacology,112:735-740(1994);PCT applications WO 96/06822,WO 97/00863,WO 97/00864,and WO 96/03380;EP 752421;U.S.Patents 6,211,197 4,211,876 and 3,873,566;and Bennett et al.J.Med.Chem.19(5):715-717(1976)を参照。
【０００３】
プロスタグランジンE2(PGE2)の生理作用は、プロスタグランジンE受容体との相互作用により介在されると記載されている。プロスタグランジンEP受容体の4種のサブタイプ、すなわちEP1,EP2,EP3及びEP4が同定された。そのクローニングを含むプロスタグランジンEP2受容体が記載されている。米国特許第5,605,814及び5,759,789を参照。EP2受容体タンパク質にPGE2が結合すれば、cAMPレベルが増大しそれが平滑筋弛緩の要因となることが記載されている。米国特許第5,605,814号を参照。さらにEP4受容体にPGE2が結合すると、cAMPレベルが増大し、それが平滑筋の弛緩に導く。
【０００４】
さらに、EP2受容体の遺伝的欠失することで、正常な女性の妊娠及び血圧の調節に重要な役割が明示されたことが記載されている。Journal of Clinical Investigation 103(ii):1539-1545(1999)を参照。
プロスタグランジンEP2及び／又はEP4受容体と関連した疾患及び障害を治療するための新規な化合物及びその治療方法を有することが望ましい。さらにEP2及び／又はEP4受容体の不適切な作用と関連した疾患及び障害を治療するための新規な化合物を有することが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在本発明者は、種々の治療に有益な置換されたピラゾリジノン型化合物を見出し、その治療としては、早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧、性的機能障害、骨粗しょう症及び他の骨破壊疾患(destructive bone disease)又は障害、炎症、及びプロスタグランジンEP2及び／又はEP4受容体と関連した他の疾患及び障害の予防、防止及び／又は治療が含まれる。
本発明の好ましい化合物は、十分に置換されたピラゾリジノン環窒素を有し、所望により他の環部位(すなわち核(nuclear)の炭素位置)にて1又は2個の非水素置換基を有する。
【０００６】
通常本発明の治療方法に使用するために好ましいのは、以下の化学式Iの置換されたピラゾリジノン化合物：
【化１】
2005509632.tif 000002
式中R1及びR2は、それぞれ独立した水素又は非水素置換基で、好ましくは式中R1とR2の一方又は両方が非水素置換基で、たとえば所望により置換されたアルキル基、好ましくは1から約20の炭素を有し；所望により置換されたアルケニル基、好ましくは2から約20の炭素を有し；所望により置換されたアルキニル基、好ましくは2から約20の炭素を有し；所望により置換されたヘテロアルキル基、好ましくは1から約20の炭素を有し；所望により置換されたヘテロアルケニル基、好ましくは1から約20の炭素を有し；所望により置換されたヘテロアルキニル基、好ましくは1から約20の炭素を有し；所望により置換されたアラルキル基；所望により置換されたヘテロアラルアルキル基；及び所望により置換されたヘテロアリシクリカルキル基；少なくとも1つのR1及びR2は非水素が好ましく；
式中R3及びR4はそれぞれ独立し、R1及びR2に対し上に定義した水素又は非水素置換基でよく、又は所望により置換されたカルボサイクリック・アリール基；所望により置換されたヘテロアリサイクリック基又は所望による置換されたヘテロアリール基で良く、そして医薬的に受け入れ可能なその塩にて可能である。
【０００７】
本発明の好ましい化合物は、窒素環原子の一方又は両方だけを置換した化合物 (すなわち、核となる炭素が置換されない) を含む、たとえば以下の化学式IIの化合物：
【化２】
2005509632.tif 000003
式中R1及びR2は、上記化学式Iで定義されたものと同じで、そして好ましくはR1及びR2の一方又は両方が水素以外で、そして医薬的に受け入れ可能なその塩である。
好ましい窒素環置換基には、飽和又は不飽和炭素鎖、たとえばC1-20アルキル基、C2-20アルケニル基、又はC2-20アルキニル基による鎖で、好ましくはその鎖が2,3又は4から約5,6,7,8,9,10,11又は12の炭素を有し；0,1,2又はそれ以上の炭素-炭素の多重結合；及び炭素鎖1又は複数の付加置換基を含み、たとえばヒドロキシ基、C1-12アルコキシ基、所望により置換されたカルボサイクリックアリール基、所望による置換されたヘテロアリサイクリック基、又は所望による置換されたヘテロアリール基等があげられる。
こうしたアルキル、アルケニル及びアルキニル鎖の特に好ましい置換基は、所望により置換されたカルボサイクリック基で、特に所望による置換フェニル基にて、たとえばフェニル基が1又は複数のフェニル環置換基を有する。
【０００８】
より具体的に好ましい化合物は、以下の一般式IIIの化合物を含む：
【化３】
2005509632.tif 000004
式中R1'及びR2'はそれぞれ独立し、所望により置換されたC1-20アルキル基、所望により置換されたC2-20アルケニル基、又は所望により置換されたC2-20アルキニル基であり；そして医薬的に受け入れ可能なその塩である。
さらに適切な化合物は、他のピラゾリジノン環部位にて置換可能であり、たとえば以下の一般式IVの化合物：
【化４】
2005509632.tif 000005
式中R1'及びR2'は、上記一般式IIIで定義されたものと同一、そして式中R3及びR4は、上記化学式Iで定義されたものと同一であり；並びに
医薬的に受け入れ可能なその塩である。
【０００９】
一般式III及びIVの好ましいR1'基は、炭素鎖における1又は複数のカルボキシ基、スルフォノ基などの酸性置換基を有する。好ましいR2'基は、炭素鎖上に1又は複数のヒドロキシ置換基を有する。特に好ましいR1'基は、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、又はC2-8アルキニル基で、より好ましくはカルボキシ基などの1又は複数の酸性基、又は安息香酸成分などの1又は複数の酸性環状置換基を有するカルボサイクリックアリール基により置換されるC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基又はC2-6アルキニル基が含まれる。好ましくはこうしたR1'基の置換基は、-CH2CH2C6H4COOH及び-CH2CH=CH(CH2)3COOHなどの炭素鎖における末端炭素にて置換される。R2'基と対照的に、好ましいヒドロキシ置換基は、炭素鎖の非末端の位置(すなわち2級又は3級炭素を提供するため)にて、たとえば、-(CH2)2(CHOH)(CH2)4CH3,-CH2CH=CH(CHOH)(CH2)3CH3及び-CH=CHCH2(CHOH)(CH2)2CH3などの-(CH2)1-4(CHOH)(CH2)1-6CH3である。
【００１０】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の一般式Ｖの化合物を含む：
【化５】
2005509632.tif 000006
式中各R4は独立した水素で、所望により置換されたアルキル基、好ましくは1から約20の炭素原子を有する、所望による置換されたカルボサイクリックアリール基、又は所望による置換されたヘテロアロマテック基で、好ましくはR基の1個又は両方が、水素である；
各Eは独立した水素、ヒドロキシ基で、所望による置換されたアルコキシ基、好ましくは1から約20の炭素原子を有し、所望による置換されたアルキルチオ基、好ましくは1から約20の炭素原子を有し、所望による置換されたアルキルスルフィニル基、好ましくは1から約20の炭素原子を有し、所望による置換されたアルキルスルフォニル基、好ましくは1から約20の炭素原子を有し、そして好ましくはEは水素であり；
【００１１】
o及びpは、それぞれ独立した0,1又は2で、そして好ましくはo及びpは、それぞれ独立した2であり；
Fは、-(CH2)nで、nが1-6の整数であり；
Gは、-C≡C-,-CH=CH-,-CH2-で,所望により置換されたカルボサイクリックアリール基又は所望により置換されたヘテロアロマテック基であり；
Lは、(CH2)n'で、n'は、0-3の整数であり；
Mは、COX,SO2Xで、XはOR’又はNHR''で、そしてR'はH又は所望による置換されたアルキル基、好ましくは1から約12の炭素原子を有し；所望による置換されたテトラゾル；NO2；NHSO2R；又はNHC(O)Rで、式中RはH又は所望より置換されたアルキル基で、好ましくは1から12の炭素原子を有する；
Dは(CH2)n''で、n''は、0-2の整数であり；
【００１２】
Qは(CH2)n'''で、n'''が0又は1で、-CH=CH-、又は所望による置換されたカルボサイクリックアリール基で、好ましくは所望による置換されたフェニル基であり；
U及びVは、それぞれ独立し、所望により置換されたアルキル基で、好ましくは１から約20の炭素原子を有し、所望により置換されたアルケニル基で、好ましくは2から約20の炭素原子を有し、所望による置換されたアルキニル基、好ましくは2から約20の炭素原子を有し、所望により置換されたフェニル基などの所望により置換されたカルボサイクリックアリール基であり；並びに
医薬的に受け入れ可能なその塩である。
本発明の好ましい化合物は、ｏとpとの総数が少なくとも1であることを除いて、すなわちピラゾリジノン成分が少なくとも1の非水素環炭素置換基を有することを除いて、各一般式I、IV及びVと同様に定義された一般式I',IV'及びV'の化合物を含む。
【００１３】
本発明のより好ましい化合物が、以下の一般式VIの化合物を含む：
【化６】
2005509632.tif 000007
式中MはCOXで、XはOR'で、R'は水素であり；
Dは(CH2)n''で、式中n''は2であり；
Qは、(CH2)n'''で、n'''が0又は1であり；
R5はH、又は所望による分岐したC1-C6のアルキル基であり；
【００１４】
R6は所望により分岐したC1-C6アルキル基で、所望により置換されたアリールC1-C6のアルキル基、所望により置換されたヘテロアリールC1-C6アルキル基で、所望により置換されたC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル基、又は置換されたC3-C6シクロアルキル基である。
本発明の特に好ましい例は、一般式VIによるピラゾリジノン誘導体で、式中Mは、-C(O)OH;Dは-(CH2)2;Qは-(CH2)n'''で、式中n'''は、0-1の整数で；R5はHで、又は所望による分岐されたC1-C6のアルキル基、好ましくはH、メチル又はエチルで；R6は、所望により分岐されたC1-C6アルキル基、好ましくはブチル、ペンチル、n-イソブチル、1-メチル・プロピル、所望により置換されたC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル基、好ましくはシクロブチル、所望により置換されたC3-C6シクロアルキル、所望により縮合(fused)され、好ましくは非縮合(unfused)され、所望により置換されたベンジル基である。
【００１５】
本発明の他のより好ましい化合物は、一般式VIにて定義された化合物を含み、式中M,n''は、上に明示され、n'''は1,R5はH又は所望による置換されたC1-C6アルキル基；R6は所望による分岐されたC1-C6アルキル、好ましくはブチル,ペンチル,n-イソブチル,1-メチル・ブロピル、所望により置換されたC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル基、好ましくはシクロブチルC1-C6アルキル基である。
本発明の化合物における他の好ましい基は、一般式VIに明示された化合物を含み、式中M,n''は、上のように明示され、n'''は0で,R5はHで；R6は-CHR7-Wで,式中R7はH、又はC1-C6アルキル、好ましくはH、又はメチル、最も好ましくはHで;Wは所望により置換されたアリール、好ましくはフェニル、置換されたフェニル又は所望による置換されたヘテロアリールである。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、標準的プロスタグランジンEP2及び／又はEP4受容体結合アッセイにおいて良好な結合活性を呈する。こうしたアッセイが、下記のように実施例31及び33において明示した。
上記のように、本発明の化合物は、プロスタグランジンと、特にプロスタグランジンE2と関連する疾患及び障害の治療に有益である。本発明の治療方法では、一般的に本明細書に開示されている1又は複数の化合物の有効量を必要とする哺乳動物に投与することが含まれる。
【００１７】
本発明の1,2-置換 5-ピロロリジノン化合物が、(予防療法)早期陣痛、月経不全症、気管支拡張により治療される喘息や他の症状、高血圧、うっ血性心臓疾患、組織又は器官の移植拒絶、好ましくない血塊化や他の望ましくない血小板作用、子癇前症及び／又は急癇、及び好酸球関連疾患に罹っているか又は罹っていると疑われる哺乳動物の治療に特に有益である。さらに本発明の1,2-置換 5-ピロロリジノン化合物が、不妊孕症に罹っているか、罹っていると疑われる哺乳動物、特に不妊孕症に罹っているメスの治療に有益である。本発明の1,2-置換 5-ピロロリジノン化合物が、卵子の疾患に罹っている哺乳動物のメスの治療に特に有益である。さらに本発明の1,2-置換 5-ピロロリジノン化合物を、in vitroにおいて妊娠又は移植方法など再生治療を受けるメスに、たとえば濾胞の形成及び熟成化を刺激するよう投与することができる。さらに本発明の置換されたピラゾリジノン化合物は、改良された効果的なIVF治療方法のため、in vitroにおける濾胞、卵母細胞、及び／又は移植前胚子の熟成の付加的媒介物としての用途がある。さらに本発明の化合物は、線維性疾患に関連したオスの勃起障害及びメスの性的覚醒障害を含む、性的機能障害を治療するために有益である。
【００１８】
さらに本発明の好ましい化合物は、望ましくない骨の損傷(たとえば、特に女性における骨粗しょう症)、あるいは骨形成の促進の他に、及びPaget's病など他の骨疾患の治療、移植した骨の治癒又は置換などに有益となろう。
さらに本発明の好ましい化合物は、炎症及び／又は自己免疫疾患の治療に有益であり、その治療には、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、及び潰瘍性結腸炎があげられるがそれに制限されない。
【００１９】
さらに本発明の化合物は、腎機能障害に罹っているか、又は罹っていると疑われる対象物の治療に有益であり、その対象物には、急性又は慢性腎疾患、糸球体腎炎、又は尿毒症に罹っているか又は罹っていると疑われる哺乳動物が含まれる。
さらに本発明の化合物が、免疫障害に罹っているか、又は罹っていると疑われる対象物を治療するために有益であり、その免疫不全には、ウイルス感染、特にHIV感染などレトロウイルス感染に関連するこうした疾患を含む免疫欠損の疾患又は障害が含まれる。こうした治療に特に有益とされるのは、AIDSに罹っているか又は罹っていると疑われるヒトに対してである。
【００２０】
さらに本発明の化合物は、たとえば前に収縮され、分離された毛様体筋を弛緩させることにより、対象物の高い眼圧を低下させるために有益と成ろう。緑内症や眼圧の上昇に関連したその他の疾患に罹っているか又は罹っていると疑われる哺乳動物,たとえばヒトなどに特に有益である。さらに本発明の化合物は、眼球の乾燥疾患に罹っているか罹っていると疑われる哺乳動物、特にヒトの治療に有益と成ろう。
さらに本発明の化合物は、対象物の睡眠促進に、たとえば特に65歳以上のヒトなど加齢に関係する可能性のある睡眠障害に罹っているか又は罹っていると疑われる哺乳動物、特にヒトの治療に有益となり得る。
【００２１】
さらに本発明の化合物は、潰瘍、特に胃潰瘍に罹っているか又は罹っていると疑われる哺乳動物の治療に有益と成り得る。こうした治療を、胃潰瘍を促進する可能性のある抗炎症剤にて治療された患者と関連させて行うことができる。
さらに本発明の化合物を、哺乳動物に対し、皮膚疾患特に乾燥皮膚(魚鱗癬)又は皮膚ラッシュ(skin rush)に罹っているか又は罹っていると疑われる哺乳動物、特にヒトに投与することができる。
【００２２】
さらなる観点において、本発明では、特に一般式IからVIのいずれか1式を含む、置換されたピラゾリジノン化合物を使用することが提供され、特に本明細書に記載された疾患又は症状の治療又は予防(予防治療を含む)のための薬品を調製し、その記載された疾患又は症状としては、早期陣痛、排卵の誘発、子宮頚部成熟(cervical ripening)、月経困難症、喘息、高血圧、不妊症、妊娠障害、望ましくない血塊症状、前子癇、子癇、好酸性障害、性的機能障害、骨粗しょう症、及び他の骨破壊性疾患又は障害、腎機能障害(急性及び慢性),免疫欠乏障害又は免疫欠乏病、乾燥性眼疾患、魚鱗癬などの皮膚障害、緑内症と関係するなどの眼内圧力の上昇、睡眠障害、潰瘍；並びに
プロスタグランジン及びその受容体と関連した他の疾患及び障害が含まれる。
【００２３】
さらなる観点において、本発明では、一般式I,I',III,IV',V及びVIのいずれか1式の化合物を含む置換されたピラゾリジノン化合物を使用して、本明細書記載のような疾患又は症状の治療又は予防(予防治療を含む)のための薬品を調製し、記載された疾患又は症状には、不妊症、早期陣痛、喘息、高血圧、勃起機能障害を含む性的機能障害、骨粗しょう症及び他の骨破壊性疾患又は障害、炎症；並びに
プロスタグランジン・EP2受容体と関連した他の疾患及び障害が含まれる。
さらに本発明は、本発明の1又は複数の置換されたピラゾリジノン化合物、及びその組成物として適切な担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の他の観点は、以下に記載されている。
本発明の詳細な説明
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記一般式I,I',II,III,IV,IV',V,V'及びVIの化合物を含む置換されたピラゾリジノン化合物が、種々の疾患の治療とため、特にプロスタグランジン類にて誘発される平滑筋の縮小を抑制することによるなど、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンE2受容体と関連する疾患及び障害を治療するために有益である。
本発明の(これらの一般式が、上に明示されているように、式I,I',II,III,IV,IV',V,V'及びVIの化合物を含む)化合物の適切なアルキル置換基が、典型的に1乃至12の炭素原子を有し、より好ましくは1乃至8個の炭素原子、さらに好ましくは1,2,3,4,5,又は6の炭素原子を有する。本明細書に用いられるように、もちろん環状基が少なくとも3炭素員環を含むことになるが、その以外では修飾されないかぎりアルキル基という語句は、環基と非環基の両方を言及している。本発明の化合物の好ましいアルケニル基及びアルキニル基は、1又は複数の不飽和結合を有し、そして典型的に2乃至約12の炭素原子、より好ましくは2乃至8個の炭素原子、更に好ましくは2,3,4,5,又は6の炭素原子を有する。一般的に直鎖又は分岐した非環基が極めて好ましいが、本明細書に用いられたアルケニル基及びアルキニル基という語句は、環基と非環基の両方を言及している。
【００２５】
本発明の化合物の好ましいアルコキシ基は、1又は複数の酸素結合があり、そして1乃至約12の炭素原子を、より好ましくは1乃至約8の炭素原子、そしてさらに好ましくは1,2,3,4,5,又は6の炭素原子を有する基が含まれる。本発明の化合物の好ましいアルキルチオ基は、1又は複数のチオエーテル結合を有し、そして1乃至約12の炭素原子、より好ましくは1乃至約8の炭素原子、そしてさらに好ましくは1,2,3,4,5,又は6の炭素原子を有する基を含む。本発明の化合物の好ましいアルキルスルフニル基は、1又は複数のスルフォキシド(SO)基を有し、そして1乃至約12の炭素原子、より好ましくは1乃至約8の炭素原子、そしてさらに好ましくは1,2,3,4,5,又は6の炭素原子を有する基を含む。
【００２６】
本発明の化合物の好ましいアルキルスルフォニル基は、1又は複数のスルフォニル(SO2)基を有し、そして1乃至約12の炭素原子、より好ましくは1乃至約8の炭素原子、そしてさらに好ましくは1,2,3,4,5,又は6の炭素原子を有する基を含む。好ましいアミノアルキル基は、1又は複数の1級、2級及び／又は3級アミノ基を有し、そして1乃至約12の炭素原子、より好ましくは1乃至約8の炭素原子、そしてさらに好ましくは1,2,3,4,5,又は6の炭素原子を有する基を含む。2級及び3級アミン基は、一般的に一級アミン成分より有意に好ましい。
【００２７】
本発明の化合物の適切なヘテロアロマテック基は、1又は複数のN,O又はS原子を含む、そしてたとえば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシヂゾリル、トリアゾル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾルを含むキノリニルが含まれる。本発明の化合物の適切なヘテロアリサイクリック基は、1又は複数のN,O又はS原子を含む、たとえばテトラヒドロフラン、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロロリジニル基を含む。本発明の化合物の適切なカルボサイクリックアリール基は、アリール基を含む分離及び／又は縮合 (fused) した多環式化合物を含む単一又は複数の環式化合物を含む。本発明の化合物の典型的なカルボサイクリック・アリール基が、1乃至3の分離した、又は縮合環で、そして6乃至約18炭素環原子を含む。
【００２８】
特に好ましいカルボサイクリック・アリール基では、1-ナフチル、2-ナフチルを含むナフチル；ビフェニルフェニル；フェナントリル；アントラシル；及びアセナフェニルナフチルを含む。置換されたカルボサイクリック基は、2-置換フェニル、3-置換フェニル、4-置換フェニル、2,3-置換フェニル、2,4-置換フェニル、及び2,4-置換フェニル；及び5,6及び／又は7部位にて置換されたナフチルを含む置換ナフチルが含まれることが特に適切である。
本発明の化合物の適切なアラルキル基は、単環及び多環化合物を含む、アリール基を含む分離した及び／又は縮合した複数の環式が含まれる。典型的にアラルキル基には、1乃至3の分離した又は縮合した環、そして6乃至18の炭素環が含まれる。好ましいアラルキル基には、上記のようにベンジル及びメチレン・エンナフチル(-CH2-ナフチル)、及び他のカルボサイクリック・アラルキル基が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物の適切なヘテロアラルキル基は、分離し及び／又は縮合したヘテロアラルキル基を含む多環化合物を含む、ここにそうした基が、アルキル結合部に置換される単環及び多環化合物を含む。より好ましくはヘテロアラルキル基は、1乃至3の環にて、各環が3乃至8員環で、1乃至3のヘテロ(N,O又はS)原子を有し、そしてアルキル結合部にて置換されるヘテロアレマテック基を含む。アルキル結合部にて置換された適切なヘテロアロマテック基には、例えば8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジゾリル、トリアゾル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾルが含まれる。
【００３０】
本発明の適切なヘテロアリシクリカルキル基は、単環及び多環化合物を含み、ここでこうした基が、アルキル結合部にて置換される。より好ましくは、ヘテロアリシクリカルキル基には、3乃至8員環の1乃至3のヘテロ(N,O又はS)原子を有し、アルキル結合部にて置換される少なくとも1の環が含まれる。アルキル結合部にて置換されるヘテロアリシクリック基には、たとえばテトラヒドロフラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロリジニル基が含まれる。
【００３１】
上記の様に、R1,R1',R2,R2',R3,R4,E,G,M,Q,U及びV基は、所望により置換される。「置換された」R1,R1',R2,R2',R3,R4,E,G,M,Q,U及びV基又は他の置換基は、1又は複数の利用可能な位置で水素以外の基にて、典型的に1乃至3又は4の位置で本明細書に記載されている1又は複数の適切な基によって置換することができる。「置換された」R1,R1',R2,R2',R3及びR4基
又は他の置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；アジド；アシルなどのC1-6アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキシアミド；1乃至約12の炭素原子、又は1,2,3,4,5又は6炭素原子を有するこれらの基を含むアルキル基；1又は複数の不飽和結合部、及び2から約12の炭素、又は1,2,3,4,5又は6炭素原子を有する基を含むアルケニル基及びアルキニル基；フェノキシなどのアリールオキシ基；1又は複数の不飽和結合部、及び1乃至約12の炭素原子、又は1,2,3,4,5又は6炭素原子を有する基を含むアルコキシ基；1又は複数のチオエーテル結合部、及び1から約12の炭素原子、又は1,2,3,4,5又は6の炭素原子を有するこれら成分を含むアルキルチオ基；1又は複数のスルフィニル結合部、及び1から約12の炭素原子、又は1,2,3,4,5又は6の炭素原子を有するこれら成分を含むアルキルスルフィニル基；1又は複数のスルホニル結合部、及び1から約12の炭素原子、又は1,2,3,4,5又は6の炭素原子を有するこれら成分を含むアルキルスルホニル基；1又は複数のN原子及び1から約12の炭素原子、又は1,2,3,4,5又は6の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基；6又はそれ以上の炭素原子を有するカルボサイクリックアリール基；1乃至3の分離した、又は結合した環及び6乃至約18の炭素環原子を有し、ベンジル基が好ましい基であるアラルキル基；1乃至3の分離した、又は結合した環及び6乃至約18の炭素環原子を有し、O-ベンジル基が好ましい基であるアラルコキシ基；又は1乃至3の分離した、又は結合した環にて、環単位で3乃至約8員環で、且つ1又は複数のN,O又はS原子を有する、たとえばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロリジニル等を含むヘテロアリサイクリック基などが含まれる。
【００３２】
R1,R2,R1',R2'基の好ましい置換基、及び本発明の化合物のカルボサイクリック又はヘテロアロマテック基の環式置換基には、ヒドロキシル；ハロゲン(F,Cl,Br及びI)ヒドロキシル；アジド；ニトロ；メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどの1乃至12炭素を有する所望による置換されたアルキル、イソプロピル、sec-ブチル及びtert-ブチル等の分岐した基、及びハロゲン化アルキル、特に1乃至約6炭素原子を有するフルオロ・アルキル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシなどの1乃至約12の炭素原子を有する所望によるアルコキシ基；メチルチオ及びエチルチオなどの1乃至約6の炭素原子を有する所望により置換されたメチルスルフィニル(-S(O)CH3)及びエチルスルフィニル(-S(O)CH2CH3)などの1乃至6の炭素原子を有する所望により置換されたアルキルスルフィニル；メチルスルフォニル(-S(O)2CH3)など1乃至約6炭素原子を有する所望により置換されたアルキルスルフォニル基；そしてベンジルオキシ(C6H5CH2O-)などの所望により置換されたアリールアルコキシ；1又は複数のケト基及びホルミル(-C(=O)H)基、アセチル基などの1乃至約12の炭素原子を有するアルカノイル基などのアルカノイル基が含まれる。
【００３３】
本発明の特に好ましい例は、一般式VIによるピラゾリヂノン誘導体であり、式中Mは、-C(O)OH;Dは-(CH2)2;Qは-(CH2)n'''で、式中n'''は0又は1；R5はH,所望による分岐したC1-C6アルキル、好ましくはH又はメチル又はエチル；R6は、所望による分岐したC1-C6アルキル、好ましくはブチル、ペンチル、n-イソブチル、1-メチル・プロピル、所望により置換されたC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、好ましくは置換されたシクロブチルC1-C6アルキル、所望により置換されたアリールC1-C6アルキル、好ましくは所望による結合ベンジル、又は所望による置換されたヘテロアリールC1-C6アルキルである
【００３４】
本発明の他の特定する好ましい例は、一般式VIによるピラゾリジノン誘導体であり、式中Mは、-C(O)OH;Dは-(CH2)2;Qは-(CH2)n'''で、式中n'''は1；R5はH又はC1-C6アルキル、好ましくはH、メチル又はエチル；及びR6は、C1-C6アルキル、好ましくはブチル、ペンチル又は1-メチル・プロピル、C3-C6アルキル、好ましくは1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル又は1-エチルシクロブチルである。
本発明の特に好ましい例は、一般式VIによるピラロリジノン誘導体であり、式中Mは、-C(O)OH;Dは-(CH2)2;Qは-(CH2)n'''で、式中n'''は0；R5はH;R6は-CHR7-Wで、式中R7がH又はメチル、好ましくはH;Wは所望による縮合したアリール、好ましくは所望による縮合したフェニル、好ましくは縮合されないフェニル、好ましくは非置換フェニル又は置換フェニルC1-C6アルキル(ハロゲン、トリフルオロ・メチル、オキソトリフルオロメチルから選択される基により置換される)-CH(CH3)PHe,3-クロロ-ベンジル、3-フルオロ-ベンゾイル、3-イオド-ベンジル、3-トリフルオメトキシ・ベンジル、3-トリフルオメチル・ベンジル又は5-メチル-(1,3)ベンゾジオキソルなどの所望による置換されたヘテロアリールである。
【００３５】
本発明の別の特に好ましい例は、一般式VIによるピラゾリジノン誘導体であり、式中Mは-C(O)OHで；Dは-(CH2)2;Qは-(CH2)n'''、式中n'''は0であり、R5はH;R6は-CHR5-Wであり、式中R7はH；WはC1-C6アルキル、好ましくはメチル基により置換されたフェニル基である。
上記のようなアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル及びアミノアルキル置換基は、ヘテロ原子が、ピラゾリジノン基を含むカルボサイクリック・アリール基又はヘテロアロマテック基、又はヘテロアリサイクリック基などの環状系の直接結合された基、並びにその基のヘテロ原子が、たとえば1乃至4の炭素原子のアルキレン結合により、こうした環状系から離(space)される基が含まれることを理解すべきである。
【００３６】
用語「C1-C6-アルキル基」は、1乃至5の炭素原子を有する1価の分岐した、又は非分岐アルキル基を指している。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル基などの基により明示される。
用語「C3-C6-シクロアルキル C1-C6-基」は、置換基として3乃至6の炭素原子を有する飽和カルボサイクリック環を有する、上記のようなC1-C6-アルキル基を指す。例としては、エチル・シクロブチル、シクロプロピレンチル・シクロブチルなどが含まれる。
用語「C3-C6-シクロアルキル」は、3乃至6の炭素原子を有する飽和カルボサイクリック環を指している。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【００３７】
用語「アリールC1-C6-アルキル基」は、単環(たとえばフェニル)又は縮合した多環(たとえばナフチル)を有する6乃至14の炭素原子のアロマテック・カルボサイクリック基を指している。例としては、フェニル、フェナンスレニル等が含まれる。
用語「アリールC1-C6-アルキル基」は、上記のようなアリール置換基を有すC1-C6-アルキル基を指している。
用語「ヘテロアリール」は、S,N及びOから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含む、単環ヘテロアロマテック基、又は2環又は3環縮合環ヘテロアロマテック基を指している。ヘテロアロマテック基の特定例には、所望により置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾトエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾイル、ベンゾジオキソイル、キノリジニル、キナゾリニル、プサラジニル、キノクサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-tetra-ヒドロイソキノリル、プリニル、ピテリジニル、カルバゾリル、キサンチエニル又はベンゾキノニル基が含まれる。
【００３８】
用語「ヘテロアリールC1-C6-アルキル」は、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(1H-インドル-3-イル)エチルなどを含むヘテロアリール置換基を有するC1-C6-アルキル基を指している。
本明細書に用いられる用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニルを含んでいる。本明細書に用いられる用語「ヘテロアルケニル」は、こうしたアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルを含み、さらに1又は複数の炭素-炭素二重結合、典型的には1又は2の炭素-炭素二重結合を含む。本明細書に用いられる用語「ヘテロアルキニル」は、こうしたアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルを含み、さらに1又は複数の炭素-炭素三重結合、典型的には1又は2の炭素-炭素三重結合を含む。
【００３９】
用語「酸性置換基」は、本発明の内容で陰イオンを生成する塩基、又はそれに対応する塩又は溶媒和物にて取り出される水素原子を有する基を意味する酸性水素を含む置換基として用いられる。有機物質の酸性及び塩基性の一般的原理は十分理解され、そして酸性置換基の定義の際、理解する必要がある。これらは本明細書に詳細に記載されていない。Streitwieser,A.and Heathcock, C. H. "Introduction to Organic Chemistry, Second Edition"(macmillan, New York, 1981), pages 60-64において、記載されている。一般に本発明の酸性基は、pK値が水のpK値より低く、通常pK=10より低く、典型的にpK=8より低く、しばしばpK=6より低い。これらは、酸性炭素、硫黄、リン及びチッソ、典型的にカルボキシリック、スルフリック、スルホニック、スルフィニック、ホスホリック及びホスホン酸の中から選択される。酸性置換基の典型的な例は、-CO2H,-OSO3H,-SO3H,-SO2H,-OPO#H2及び-PO3H2である。
本発明の特に好ましい化合物は、以下に示す化合物、及びこれらの化合物の医薬的に受け入れ可能な塩を含む。
【００４０】
4-[2-(2-(3-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-エチル-4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
【００４１】
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシブロピル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4S)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸；
4-[2-(2-{4-[1-(シクロブロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
【００４２】
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ヨードフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル}安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[4-(3-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸;
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
【００４３】
4-(2-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-{2-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸;
4-(2-{2-[(4R)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸；並びに
医薬的に受け入れ可能なその塩]である。
【００４４】
本発明の化合物は容易に調製することができる。適切な合成方法を、以下の化学表1,2及び3において明示する。以下のスキームにおいて示される化合物が代表例だけであり、その他種々の化合物には、以下同様の記載方法が使用できることを理解すべきである。さらに幾つかの例におけるスキーム1,2及び3の詳細には、好ましい反応条件が含まれるが、別の条件及び試薬を適切に使用できる。スキーム１において、VはHであり、そしてUは、一般式Vの上記定義された置換基と適宜同一の意味を有し、又は一般式VIからはR6である。スキーム2及び3において、置換基V及びUが、これらの置換基が一般式Vの上記定義されたものと適宜同一の意味を有し、又は一般式VIからそれぞれR5及びR&である。
【００４５】
下記のスキーム1において、保護されたヒドラジンが、塩基の存在下活性化されたアラルキル基と反応し、置換されたヒドラジン試薬を提供し、それが塩基の存在下にて3-ハロプロピオニル・クロライドなどの試薬との処理によりピラゾリジノン化合物に環化することができる。
ハロ、置換されたスルホニル(たとえばメシル又はトシル)などの適切な放出基を有するアルキル試薬などの求核置換を受ける適切な試薬を使用することにより、1位の環状核の窒素（すなわちこれらの基として付加したR1又はR1'基が、上記式にて特定される)の他の置換を、容易に行うことができる。
さらに核の窒素原子の置換(これらの基として具体的にR2及びR2'基は、上記式に特定される)が、上記のように形成されるピラゾリジノンの適切な処理により、たとえばスキーム1に示されるようにチッソ保護基(BOC)を酸性除去し、次にMichael試薬と反応させ、好ましいヒドロキシ・アルキル・置換基にケトンを還元することにより行うことができる。別の試薬を使用して、その核窒素の他の置換基、たとえばα、β-不飽和スルフィニル、スルフォニル、ニトリルなどの他のα、β不飽和試薬が提供され、それがさらに所望のように官能化することができる。
【００４６】
【表１】
2005509632.tif 000008
スキーム2は、本発明の化合物への別の経路を示し、それが第二の核窒素を有するピラゾリジノン試薬にて置換されたプロパルギル・ハライド試薬の反応を含む。そのハロゲン化プロパルギルは、塩基の存在下その環状窒素上にグラフト結合することができ、そして置換されたアセチレン基が、所望のようにたとえば、アルケニレン又はアルキレン結合体に水素化されるよう、さらに官能化することができる。
【００４７】
【表２】
2005509632.tif 000009
スキーム3は、本発明の化合物を合成するためのさらなる方法には、上記スキーム1に通常示される調製できるピラゾリジノンの2級核チッソにアリルハロゲン化物の付加が含まれる。不飽和結合が、以下のスキーム3に明示されるようにさらに官能化することができる。
【００４８】
【表３】
2005509632.tif 000010
【００４９】
本発明の化合物の付加による好ましい化合物は、以下の実施例において詳細に記載される。
上記のように、本発明の好ましい化合物は、標準的なin vitro EP2及び／又はEP4受容体結合アッセイにおける良好な活性を呈している。「標準EP2及びEP4受容体結合アッセイ」のための本明細書にて参照するものは、以下記載の実施例31及び実施例32に明示された方法を指していると考えられる。本発明の通常好ましい化合物は、以下の実施例31及び実施例32に明示された、こうして定義された標準EP2及びEP4受容体結合アッセイにおいて、約100以下のKi(μM)、より好ましくは50以下、さらに好ましくは10又は20以下のKi(μM)、極めて好ましくは約5以下のKi(μM)を有す。
上記のように本発明は、プロスタグランジン介在又は関連疾患又は障害を治療又は防止するための方法を含む。
【００５０】
本発明の好ましい治療方法には、好ましくないプロスタグランジン類にて誘発される平滑筋の収縮を含む、所望されない平滑筋の収縮を阻害することが含まれる。
本発明の方法は、月経困難症、早期陣痛、気管支拡張により和らげられる喘息及び他の症状、炎症、高血圧、所望しない血塊(たとえば血栓症の減少又は防止)、及び他の望ましくない血小板の作用、子癇前症及び／又は急癇、及び好酸球関連疾患(好酸球性障害）に罹った患者又は罹っていると疑われる患者を治療することが含まれる。
【００５１】
望ましくない血塊の治療及び／又は防止には、静脈血栓症、及び肺塞栓、心筋性虚血などの動脈虚血、心筋梗塞、不安定なアナギナ(anagina)、血栓症関連発作、及び末梢動脈血栓症などの治療及び予防を含むことができる。さらに本発明の化合物は、動脈器官、心臓弁、医療器具(たとえばカテーテル、ステント(stent)など)、など関連する抗凝固性に有益である。
さらに本発明は、不妊症治療のための方法を含み、不妊症に罹っているかその疑いのある哺乳動物、特にヒトなどの霊長類に、通常本発明の1又は複数の化合物の投与を含む。不妊症に罹っているかその疑いのある患者を確認するため、Merck Manual,vol.2,page 12-17(16thed)を参照、それにはヒトの場合、1年以内の防御しない性交(intercourse)を隠すことができないことが含まれる。
【００５２】
本発明の治療方法が、排卵性(ovulatory)疾患に罹っているメスの哺乳動物に対し特に有益である。さらに、本発明の化合物が、in-vitroにおいてたとえば支援される再生治療たとえば小胞の発生及び熟成を刺激するためin-vitroにおける授精などの再生療法、及び移植方法などの支援を受けるメスに、投与することができる。特に本発明の治療方法は、in vitroにおける授精技術と結びつけて使用し、IVFの設定時など哺乳動物の卵子の生存及び／又は授精を高めることができる。
さらに本発明の治療方法は、後期妊娠(たとえば、ヒトにおいて妊娠後期は、30週進んだ第3期の3ヶ月である)の子宮頚部成熟を制御するために用いることができる。
さらに本発明の治療方法では、緑内症の治療、骨粗しょう症を治療するためなどの骨の損傷の阻害化又は防止、及び骨形成の促進(たとえば、骨の損傷の治療として使用するため)、及びPaget's疾患など他の骨疾患の治療が含まれる。
さらに本発明の化合物は、オスの勃起機能障害を含む、性的機能障害を治療するために有益である。
【００５３】
本発明の治療方法では、哺乳動物を含む対象物に、たとえばこうした治療が必要な霊長類、特にヒトに、本発明の1又は複数の化合物の有効量を投与することが通常含まれる。
本発明の方法により治療する典型的な候補としては、上記疾患又は障害のいずれかに罹っているか、罹っている疑いのあるヒト、たとえば早期陣痛症に罹っているか、罹っている疑いのあるヒト、又は月経困難症又は所望しない骨の損傷障害に罹っているか、罹っている疑いのある対象物が含まれる。
さらに本発明の治療方法が、ウマ及びヒツジ、ウシ、ヤギ、ブタなどの家畜類、及びイヌやネコなどのペットの治療どの、獣医が適応することが含まれ、ヒト以外の哺乳動物の治療に有効となり得る。早期陣痛を治療すべき本発明の方法は、こうした獣医としての適応に特に有益である。さらに本発明の治療方法は、こうした獣医として適応する不妊の治療に有益となる。
【００５４】
診断や研究用途として種々の哺乳動物が、ゲッシ類(たとえばマウス、ラット、ハムスター)、ラビット、霊長類及び生特のブタ(inbred pigs)などのブタ類(swine)等を含む適切な対象物となり得る。さらにin vitroの診断及び研究の適用として、たとえばin vitroにおける適応として、上記対象物の体内の流動物(たとえば、血液、血漿、細胞の間質流動体(cellular interstitial fluid)、唾液(saliva)、糞(feces)及び尿)、及び細胞や組織試料が使用に適したものとなる。
本発明の化合物を、「カクテル」形状に処方して投与することができ、すなわち1又は複数の別の活性化した治療効果のある薬品、特に他の1又は複数の周知な妊孕(fertility)剤と共に、本発明の1又は複数の化合物を処方して投与することができる。たとえば、本発明の1又は複数の化合物は、治療指示によるある種の鎮痛剤、抗炎症剤、又は抗-凝結剤と処方して、投与することができる。こうして処方された薬品による治療として適切な抗-凝固剤は、たとえばワルファリン(warfarin)、ヘパリン、ヒルジン又はヒルログ又はReoProなどの抗血小板が含まれる。
【００５５】
妊孕性による疾患を治療するために、本発明の1又は複数の化合物は、Gonal-F,Metrodin HP又はPergonalなどの妊娠誘発及び／又はレウチニング・ホルモン(Follicle Stimulating 及び／又はLeutinizing Hormone)などの1又は複数の周知の孕妊剤を処方し、同時に、逐次に又は個別に使用し適切に投与することができる。
本発明の特定の好ましい観点において、あまり好ましく無く、さらにこうした観点から除外される本発明における特定の組成物の観点では、上に定義された一般式Vの化合物であり、式中GはCH2;n'は3で、Eは水素でそしてpは2で;R4は水素及びoは2で;n''は2；n'''はゼロ;及び／又はVはアルキルである。
【００５６】
本発明の化合物は、経口などの種々の経路又は例えば筋肉内、腹腔内、皮下又は静脈への注射等又は経皮性、膣などに局所的な注入により投与することができる。本発明の化合物をプロトン化させそして可溶な形状にし、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、硝酸塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシレート(mesylate)など医薬的に受け入れ可能な有機又は無機酸の塩の形状にして、適切な形で対象物に投与することができる。その化合物が酸性基例えばカルボキシル基を有する場合、塩基性付加塩を調製することができる。付加として適切な塩の一覧を、Part 5 of Remington's Pharmaceutical Sciences,20th Edition,2000,Marck Publishing Company,Easton,Pennsylvaniaにおいて見出すことができる。
【００５７】
本発明の化合物は、従来の賦形剤と混合した医薬組成物とし、すなわち活性な化合物と有害な反応をしない、そしてその賦形剤に有害でない、経口、非経口、腸内又は局所的な適用として適切な、医薬的に受け入れ可能な有機又は無機担体物質と、単独又は上記のように1又は複数の別の治療剤と組み合わせのいずれかにて用いることができる。適切な医薬的に受け入れ可能な担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゲラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、それに限定されない。医薬的な調製剤は滅菌化され、そして補助剤、活性剤と有害な反応をしない、たとえば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、味付け、及び／又は芳香物質などがあげられる。
【００５８】
本発明の医薬的な組成物では、プロスタグランジンEP2及び／又はEP4リセプターと関連した又はそれを介在する疾患又は障害など、たとえば本明細書に記載の早期陣痛、月経困難症、喘息、又は他の障害を治療すべき化合物を療法的に使用するための指示(書面による)に伴い包装された本発明の化合物が含まれる。
経口投与するため、本発明の1又は複数の置換されたピラゾリジノン化合物を含む医薬組成物は、錠剤、トローチ、ロゼンジ(lozenges)、水性又は油性懸濁液、分散可能な粉末又は粒状物、乳化液、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エレキシル剤として、処方することができる。典型的に適切なものは、タルク及び／又は炭水化物担体結合剤などのを有する錠剤、糖衣錠、又はカプセルで、好ましい担体は、ラクトースおよび／またはコーン・スターチおよび／またはポテト・スターチである。シロップ、エリキサーが使用され、甘味担体として用いられる。残りの放出組成物が、相違して変性するような被覆物、たとえばマイクロカプセル化、多重被覆などにより保護される。
【００５９】
非経口的に適用するために、たとえな皮下、腹腔内、又は筋肉内など、特に適切なものは、溶液、好ましくは油性又は水性溶液、及び懸濁液、乳化液、又は座薬を含む移植物である。
所定の治療に用いられる活性化化合物の実際の好ましい量は、利用される特定化合物、特に形成された組成物、適用の形態、投与する特定部位により変わり得ることが理解されるであろう。投与される所定の手順に対し最適な投与率は、前記指針に関し行はれた従来の投与量決定試験を用い、当業者により容易に確認することができる。とりわけRemington's Pharmaceutical Sciences,supraをも参照。通常本発明の1又は複数の化合物の適切な有効投与量は、特に本発明のより強力な化合物を用いる場合には、1日当たり賦形剤の体重キログラム当たり0.01から100ミリグラムの範囲にて、好ましくは1日当たり賦形剤の体重キログラム当たり0.01から20ミリグラムの範囲にて、より好ましくは、0.05から4ミリグラムの範囲となる。所望される量は、1日当たり一度だけ適切に投与されるか又は何回かに小分けし、たとえば2乃至4に分けた用量にて1日を通し適切な間隔にて又は他の適切な計画により投与される。こうした小分けによる用量は、たとえば単位用量当たり、本発明の化合物を0.05乃至10ミリグラムを含む、単位用量の形状として投与することができる。
【００６０】
本明細書に引用される全ての文献の資料全体は、引用として本明細書に組み入れられる。以下の限定されない例は、本発明を例示的に明示している。
実施例1-30：本発明の化合物の合成.
【実施例】
【００６１】
実施例1  4-[2-(2-(3-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル] 安息香酸の合成
【化７】
2005509632.tif 000011
中間体1.1:メチル 4-(ブロモエチル)ベンゾエイト
トリメチルシリルジアゾメタン(0.072mol,36mL)の2Mのヘキサン溶液を、DCM(150mL)及びMeOH(36mL)中で4-(ブロモエチル)安息香酸(15g,0.065mol)の溶液に滴下にて加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌し、その後減圧下にて濃縮し、淡黄色油状の表題の化合物(15.8g,98%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ3.2(t,2H),3.6(t,2H),3.9(s,3H),7.3(d,2H),8.0(d,2H)である。
【００６２】
中間体1.2:tert-ブチル2-[2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)エチル]ヒドラジン・カルボキシレート。
アセトニトリル(150mL)中で中間体1.1(15.6g,0.065mol)の溶液に、tert-ブチルカルバゼイト(8.6g,0.065mol),NaHC03(22.0g,0.26mol)及び触媒量のNaIが加えられた。得られた混合液を24時間還流し、さらに減圧下にて濃縮した。粗成残滓をEtOAc(200mL)にて希釈し、そして水(200mL)、ブライン(200mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、真空下にて濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶離液として用い、その粗成残滓をフラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、白色の固体として表題の化合(5.5g,30%)が得られた。
Rf0.5(EtOAc/ヘキサン1/1);1H NMR(CDCl3)δ1.44 (s,9H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),3.15(t,J = 7.3Hz,2H),3.89(s,3H),7.29(d,J = 7.0Hz,2H),7.95(d,J = 7.0Hz,2H)である。
【００６３】
中間体1.3:tert-ブチル2-[2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)エチル]-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート
DMF(30mL)中で中間体1.2(1.7g,5.77mmol)の溶液に、K2CO3(1.6g,11.5mmol)、及びプロピオニルクロライド(0.55mL,5.77mmol)が加えられた。得られた混合液を室温にて18時間攪拌し、さらにEtOAc(100 mL)にて希釈し、そして水(2x100mL)、ブライン(200mL)にて洗浄した。有機溶液を減圧下にて乾燥及び濃縮した。粗成混合物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサンを用い、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、無色の油状物として表題の化合物(1.1g,55%)が得られた。
Rf0.4(EtOAc/ヘキサン1/1);1H NMR(CDCl3)δ1.5(s,9H),2.4(t,2H),2.95(d,2H),3.72(t,2H),3.90(s,3H),4.05(t,2H),7.29(d,J = 7.0Hz,2H),7.95(d,J = 7.0Hz,2H)である。
【００６４】
中間体1.4:メチル 4-[2-(5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]ベンゾエイト
中間体1.3(1.0g,0.0028mol)をDCM(5mL)中で取り、そしてTFA(5mL)にて処理した。得られた溶液をRTで1時間攪拌し、その後減圧下にて濃縮した。粗成油状物をEtOAc(50mL)にて希釈し、NaHCO3(50mL),ブライン(50mL)の飽和溶液にて洗浄し、乾燥、濃縮して黄色の固形物として表題の化合物(0.61g,88%)が得られた； 1H NMR(CDCl3)δ2.48(t,J = 7.7Hz,2H),2.98(t,J = 7.3Hz,2H),3.29(t,J = 6.8Hz,2H),3.73(t,J = 6.9Hz,2H),3.89(s,3H),7.29(d,J = 7.0Hz,2H),7.96(d,J = 7.0Hz,2H);MS(m/z)249(M + 1)である。
【００６５】
中間体1.5:メチル 4-[2-(5-オキソ-2-(3-オキソオクチル)ピラゾリジン-l-イル)エチル]-ベンゾエイト
iPrOH中における中間体1.4(0.46 g,1.86mmol)の溶液に、Et3N(1.3mL,9.3mmol)及び1-オクテン-3-オン(0.83mL,5.6mmol)が加えられた。得られた溶液を2時間攪拌し、還流し、その後真空下にて濃縮し、油性粗製物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物が得られた；Rf0.2(EtOAc); 1H NMR(CDCl3)δ0.89(t,J = 5.1Hz,3H),1.20-1.40(m,4H),1.52-1.60(m,2H),2.42(t,J = 7.3Hz,2H),2.30-2.60(m,4H),2.92(t,J = 7.3Hz,2H),2.90-3.20(m,4H),3,4-3.9(m,2H),3.89(s,3H),7.29(d,J = 6.7Hz,2H),7.93(d,J = 6.7Hz,2H);MS(m/z)375(M+1)である。
【００６６】
中間体1.6:メチル 4-{2-[2-(3-ヒドロキシオクチル)5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
-15℃にて冷却したEtOH(6mL)及び水(10mL)中で中間体1.5(0.50g,1.34mmol)の溶液に、CeCl3(0.33g,1.34mmol)が加えられ、その後NaBH4(0.076g,2mmol)が加えられた。10分後その反応物をEtAOc(50mL)にて希釈し、水(50mL)とブライン(50ml)にて洗浄し、その後真空下にて濃縮し、さらに精製されることなく次の工程に使用される粗成化合物(0.5g,98%)が得られた。Rf0.15 (EtOAc);MS(m/z)377.4(M+l)である。
さらに表題の化合物、 4-[2-(2-(3-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル]安息香酸を、以下の様に調製した。水(2mL),McOH(6mL)及びTHF(6mL)中で、中間体1.6(200mg,0.53mmol)の溶液に、NaOH(64mg,1.6mmol)を加えた。得られた溶液を、室温にて8時間攪拌し、その後減圧下にて濃縮した。粗成混合物を、ACN/水/及び0.1%の TFAを用いRP-HPLCにより精製し、無色の油状物として所望の化合物(150mg,60%)が得られた。 1H NMR(CD30D)δ0.91(t,3H),1.15-1.75(m,1OH),2.2-2.8(m,2H),2.85-3.05(m,4H),3.20-3.45(m,6H),3.6-3.8(m,2H),7.34(d,J = 8.0Hz,2H),7.95(d,J = 8.0Hz,2H),MS(m/z)362(M+1)である。
【００６７】
実施例2：4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-1イル]エチル}安息香酸の合成
【化８】
2005509632.tif 000012
中間体2.1:tert-ブチル(ジメチル)[(1-ペンチルプロップ-2-イニル)オキシ]シラン
DMF(50mL)中で1-オクチン-3-オル(5.0g,0.039mol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリル クロライド(7.16g,0.0475 mol)及びイミダゾル(3.2g,0.0475mol)を加えた。得られた溶液を、RTで18時間攪拌し、その後エーテル(200mL)にて希釈し、そして水(2x200mL)、NH4Cl(200mL)の飽和溶液及びブライン(200mL)にて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、真空下にて濃縮し、無色の油状物として所望の化合物(9.0g,95%)が得られ、さらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.89(s,9H),0.85-1.00(t,3H),1.20-1.70(m,8H),2.35(s,lH),4.3 0-4.35(m,1H)である。
【００６８】
中間体2.2:4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ノン-2-エン-l-オル
-70℃にて冷却した乾燥THF(15mL)中で中間体2.1(0.50g,2.08mmol)の溶液に、ヘキサン(1.36mL,2.18mmol)におけるn-BuLiの1.6Mの溶液を、滴下により加えた。得られた溶液を、-70℃にて10分間攪拌し、その後パラホルムアルデヒド(0.16g,5.46mmol)を加えた。得られた混合物を、室温にて4時間攪拌し、その後EtAOc(100mL)にて希釈し、そしてNH4Cl(100mL)、ブライン(100mL)の飽和水溶液にて洗浄し、真空下にて乾燥及び濃縮した。粗成残滓をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物質として表題の化合物(0.42g,75%)が得られた；1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.89(s,9H),0.85-0,90(t,3H),1.20-1.70(m,8H),4.27(s,2H),4.30-4.40(m,1H)である。
【００６９】
中間体2.3:[(4-ブロモ-l-ペンチルブチ-2-イニル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン
DCM(10mL)中で中間体2.2(0.42g,1.55mmol)の溶液に、PPh3(0.49g,1.86mmol)及びCBr4(0.62g,l.86mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、粗成残滓をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(EtCAc/ヘキサン 0.5/9.5)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(0.55 g, 99%)が得られた；Rf0.9(Et0Ac/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.89(s,9H),0.85-0.90(t,3H),1.20-1.70(m,8H),3.92(s,2H),4.33-4.43(m,1H)である。
【００７０】
中間体2.4:メチル 4{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(10mL)中で中間体1.4(0.3g,1.2mmol)の溶液に、中間体2.3(0.50g,1.55mmol),K2CO3(0.33g,2.38mmol),及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合物を、50℃にて2時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)にて希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)にて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして真空下にて濃縮した。粗成混合物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(0.25g,45%)が得られた；Rf0.5(EtOAc/ヘキサン1/1); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.88(s,9H),0.8-1.00(m,3H),1.20-1.45(m,9H),1.55-1.70(m,2H),2.85-3.00(m,3H),3.20-3.43(m,2H),3.50-3.60(m,2H),3.89(s,3H),4.25-4.35(m,1H),7.26(d,J = 8.1Hz,2H),7.96(d,J = 8.1Hz,2H);MS(m/z) 501.2(M+1)である。
【００７１】
中間体2.5:メチル 4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
ジオキサン(4mL)中で4MのHCI溶液に、中間体2.4(45mg,0.09mmol)を溶解した。得られた溶液を、室温にて1時間攪拌し、次に真空下にて濃縮し、表題の化合物(40mg)が得られ、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(m/z)387(M+1)である。
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノン-2-イニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸(実施例2)である表題の化合物が、実施例1に記載のような中間体2.5から調製され、表題の化合物が得られた。その表題化合物(20mg,50%)は、無色の粘性油状物質として得られた；1H NMR(アセトン-d6)δ0.87(t,J = 7.0Hz,3H),1.20-1.70(m,8H),2.90-3.00(m,2H),3.30-3.45(m,2H),3.60-4.00(m,4H),4.32(t,J = 6.6Hz,1H),7.38(d,J = 8.4Hz,2H),8.00(d, J = 8.4Hz,2H);MS(m/z)373(M+l)である。
【００７２】
実施例3：4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸の合成
【化９】
2005509632.tif 000013
中間体3.1:メチル 4-{2-[2-(4-{[tent-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(5mL)中で、中間体2.4(80mg,0.16mmol)及び炭素(10mg)上10%のパラジウムの混合液を、水素の雰囲気下(1 atm)にて1時間攪拌した。その混合液を、セライト(celite)を介して濾取し、真空下にて濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(80mg,98%)が得られた。MS(m/z)505.5(M+1)である。
【００７３】
中間体3.2:メチル 4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
ジオキサン(4mL)中で4MのHCl溶液にて、中間体3.1(80mg,0.16mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、表題の化合物(50mg)が得られ、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(m/z)391(M+1)である。
4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸(実施例3)という表題の化合物を、実施例1の化合物の調製を記載と同様に中間体3.2から調製して、無色の粘性油状物として4-{2-[2-(4-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸(35mg,45%)が得られた。 1H NMR(アセトン-d6)δ0.87(J = 7.0Hz,3H),1.20-1.80(m,12H),2.50-3.05(m,6H),3.20-3.80(m,4H),7.39(d,J = 8.4 Hz,2H),7.90(d,J = 8.4Hz,2H),8.4(br s,2H);MS(m/z)377.5(M+l)である。
【００７４】
実施例4：4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸の合成
【化１０】
2005509632.tif 000014
中間体4.1:(2Z)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ノン-2-エン-l-オル
DCM(5mL)中で中間体2.2(100mg)とPd/CaC03(10mg)の混合液を、1 atmにて3時間水素付加し、セライト(celite)を介し濾取し、真空下にて濃縮し、無色の油状物として所望される中間体(98mg,98%)が得られた。Rf0.3(EtOAc/ヘキサン 1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),O.89(s,9H),0.85-1.00(t,3H),1.20-1.80(m,8H),4.12(dd,J = 5.1及び10.1Hz,lH),4.22(dd,J = 6.2及び10.1Hz,lH),4.35(dd,J = 5.1及び6.6,1H),5.4-5.6(m,lH)である。
【００７５】
中間体4.2:{[(2Z)-4-ブロモ-l-ペンチルブト-2-エニル]オキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン
乾燥DCM(15mL)中で中間体4.1(420mg,1.54mmol)の溶液に、PPh3(490mg,1.86mmol)及びCBr4(617mg,1.86mmol)が加えられた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮した。粗成残滓をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0.5/9.5)にて精製し、無色の油状物として所望の中間体(510mg,97%)が得られた；Rf0.9(EtOAc/ヘキサン l/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.89(s,9H),0.85-1.00(t,3H),1.20-1.60(m,8H),3.90-4.05(m,2H),4.40-4.50(m,1H),4.45-4.52(m,1H),4.58-4.70(m,1H)である。
【００７６】
中間体 4.3: メチル 4-{2-[2-((2Z)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ノン-2-エニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(6mL)中で中間体1.4(140mg,0.56mmol)の溶液に、中間体4.2(250mg,0.75mmol),K2CO3(500mg,3.61mmol)及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合液を50℃2時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)にて希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)にて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして真空下にて濃縮した。粗成混合物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(85mg,30%)が得られた。
Rf0.6(EtOAc/ヘキサン1/1); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.88(s,9H),0.8-1.00(m,3H),1.20-1.45(m,10H),2.90-3.00(m,3H),3.10-3.24(m,2H),3.30-3.45(m,2H),3.90(s,3H),4.30-4.40(m,1H),5.35-5.45(m,1H),5.55-5.70(m,lH),7.28(d,J = 8.0Hz,2H),7.94(d,J = 8.0Hz,2H);MS(m/z)503(m+1)である。
【００７７】
中間体4.4:メチル 4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル]ベンゾエイト
ジオキサン(4mL)中で4MのHCl溶液に、中間体4.3(80mg,0.159mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、表題の化合物(70mg)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(m/z)389.2(M+1)である。
4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸 (実施例4)という表題の化合物を、実施例1の方法により、中間体4.4から調製され、無色の粘性油性物として4-(2-{2-[(2Z)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸が得られた。
1H NMR(メタノール-d4)δ0.85-0.95(t,3H),1.20-1.70(m,8H),2.90-3.00(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.45-3.55(m,2H),3.30-3.40(m,1H),5.50-5.70 (m,2H),7.38(d,J = 8.4Hz,2H), 7.95(d,J = 8.4Hz,2H);MS(m/z)375 (M+1)である。
【００７８】
実施例5:4-(2-{2-[2E)-4-ヒドロキシノン-Z-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸の合成
【化１１】
2005509632.tif 000015
中間体5.1:(2E)-4-{[tert-ブチル(ジメチル}シリル]オキシ}ノン-2-エン-l-オル
乾燥エーテル(5mL)中で中間体2.2(200mg,0.74mmol)の溶液に、トルエン中(0.28ml,0.88mmol)に65%のRed-Al溶液が、0℃にて滴下により加えられた。得られた溶液を、0℃にて4時間、そして室温にて15分攪拌した。反応物を、Rochelle塩(40mL)の飽和溶液を加えることで急冷し、EtOAc(50mL)にて抽出した。有機溶液をブライン(50mL)にて洗浄し、乾燥し、そして真空下にて濃縮し、無色の油状物として所望の中間体(750mg,95%)が得られた；Rf0.3(EtOAc/ヘキサン 1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.89(s,9H),0.85-1.00(t,3H),1.20-1.50(m,8H),4.10-4.20(m,3H),5.60-5.82(m,2H)である。
【００７９】
中間体5.2:{[(2E)-4-ブロモ-l-ペンチルブチ-2-エニル]オキシ}tert-ブチル・ジメチルシラン
乾燥DCM(15mL)中で中間体5.1(750mg,2.77mmol)の溶液に、PPh3(800mg,3.04mmol)及びCB4(1010mg,3.04mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮した。粗成残滓をファラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0.5/9.5)にて精製し、無色の油状物として所望の中間体(460mg,50%)が得られた；Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.90(s,9H),0.85-0.95(t,3H),1.20-1.60 (m,8H),3.95(d,J = 7.4Hz,2H),4.10-4.20(m,lH),4.65-4.90(m,2H),4.58-4.70(m,1H)である。
【００８０】
中間体5.3:メチル4-{2-[2-{(2Z)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ノン-2-エニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル }ベンゾエイト
DMF(5mL)中で中間体1.4(100mg,0.40mmol)の溶液に、中間体5.2(200mg,0.60mmol),K2CO3(140mg,1.01mmol)及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合液を50℃2時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)にて希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)にて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして真空下にて濃縮した。粗成混合物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(120mg,60%)が得られた; Rf0.4(EtOAc/ヘキサン 1/1);1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.88(s,9H),0.8-1.00(m,3H),1.20-1.60(m,l0H),2.90-3.00(m,3H),3.10-3.25(m,2H),3.3 0-3.45(m,2H),3.89 (s,3H),4.05-4.15(m,1H),4.55-4.72(m, 2H),7.31(d,J = 8.0Hz,2H),7.94(d, J = 8.0Hz,2H);MS(m/z)503(M+1)である。
【００８１】
中間体5.4: メチル4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)ベンゾエイト
ジオキサン(4mL)中で4MのHCl溶液に、中間体5.3(120mg,0.24mmol)を溶解した。得られた溶液を、室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、表題の化合物(80mg,86%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(m/z)389.2(M+1)である。
4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸(実施例5)という表題の化合物は、上記の実施例1記載の中間体5.4から調製され、無色の粘性油状物として4-(2-{2-[(2E)-4-ヒドロキシノン-2-エニル]-5-オキソピラゾリジン-l-イル}エチル)安息香酸(50 mg,56%)が得られる； 1H NMR(メタノール-d4)δ0.85-0.95(m,3H),1.20-1.60(m,8H),2.20-2.80(m,ZH),2.90-3.05(m,2H),3.40-3.90(m,4H),3.95-4.10(m,1H),5.60-5.80(m,2H),7.38(d,J = 8.4Hz,2H),7.95(d,J = 8.4Hz,2H),;MS(m/z)375 (M+1)である。
【００８２】
実施例6：4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸の合成
【化１２】
2005509632.tif 000016
中間体6.1:tert-ブチル[(1-ブチルプロップ-2-エニル)オキシ]ジメチルシラン
乾燥DMF(50 mL)にヘプト-l-エン-3-オル(5.0g,0.0446mol)の溶液に、イミダゾル(3.64g,0.054mol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロライド(6.06g,O.054mol)が加えられた。得られた混合液を、室温にて18時間攪拌し、その後飽和NH4Cl(25mL)及び酢酸エチル(250mL)にて処理した。有機層を、飽和NH4Cl(50mL)、水(4x100mL)、ブライン(2x100mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮し、黄色の油状物として粗成生成物(9.57g,95%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Rf0.9(EtOAc/ヘキサン1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.89(s,9H),1.31-1.38(m,4H),1.65-1.67(m,2H),3.35(s,1H),4.32-4.33(m,1H)である。
【００８３】
中間体6.2:4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-オクト-2-エン-l-オル
オブンにて乾燥したフラスコに、窒素雰囲気下にてTHF(180mL,0.1M)中で中間体6.1(4.14g,0.018mol)の溶液を入れた。その溶液をアセトン-乾燥氷浴で-70℃にて冷却し、その後ヘキサン (14mL,0.022mol)中で1.6Mのn-BuLi溶液を、15分間にわたり滴下により加えた。その混合物を、固体パラホルムアルデヒド(2.2g,0.073mol)が、窒素雰囲気下にて1所定量を加えた場合、さらに0.5時間攪拌した。10分間攪拌をさらに継続し、その後冷却浴を取り出した。得られた溶液を室温にて18時間反応させて、その後飽和NH4Cl(100mL)及び酢酸エチル(300mL)にて処理した。有機層を飽和NH4Cl(2x100mL)、水(2x100mL)、ブライン(200mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮し、黄色の油状残留物が得られる。その残留物をファラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/9)にて精製され、無色の油状物として所望の生成物(4.02g,86%)が得られ；Rf0.16(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.88(s,3H),0.89(s,9H),1.40-1.26(m,4H},1.6-1.61(m,2H),4.27(d,J = 1.8Hz,2H),4.37-4.34 (m,1H)である。
【００８４】
中間体6.3:[(4-ブロモ-l-ブチルブト-2-エニル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン  DCM(15 mL)中で中間体6.2(0.60g,2.34mmol)溶液に、PPh3(0.74g,2.80mmol)及びCBr4(0.93g,2.80mmol)が加えられる。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、そして粗成残留物をファラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0.5/9.5)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(0.60g,80%)が得られた；Rf0.9EtOAc/ヘキサン1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.89(s,9H),0.85-0.90(m,3H),1.25-1.45(m,4H),1.60-1.70(m,2H),3.92(s,2H),4.35-4.42(m,1H)である。
【００８５】
中間体 6.4:メチル4{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}オクト-2-エニル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(10mL)中で中間体1.4(100mg,0.40mmol)の溶液に、中間体6.3(257mg,0.80mmol),K2CO3(167mg,1,21mmol)及び触媒量のNaIが加えられた。得られた混合液を50℃にて2時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)にて希釈し、そして水(50mL)及びブライン(50mL)にて洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮した。粗混合物を、シリカゲル・クロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(100mg,51%)が得られる。
Rf0.6(EtOAc/ヘキサン1/1);1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.88(s,9H),0.80-0.95(m,3H),1.20-1.40(m,4H),1.55-1.70(m,2H),2.90-3.00(m,3H),3.25-3.40(m,2H),3.50-3.60(m,2H),3.89(s,3H),4.25-4.35(m,lH),7.26(d,J = 8.1Hz,2H),7.96(d,J = 8.1Hz,2H);MS(m/z)487.3(M+1)である。
【００８６】
中間体 6.5:メチル 4-{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}オクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル]ベンゾエイト
McOH(5mL)中で中間体6.4(100mg,0.21mmol)と炭素(10mg)上10%のパラジウムとの混合液を、水素雰囲気下にて1時間攪拌した。その混合液を、セライト(celite)を介して濾取し、さらに真空下にて濃縮し、表題の化合物(80mg,98%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。Rf0.5(EtOAc/ヘキサン 1/1); 1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.88(s,9H),0.80-0:95(m,3H),1.20-1.60(m,6H),2.40-2.70(m,2H),2.90-3.00(m,2H),3.05-3.30(m,2H),3.60-3.70(rn,2H),3.89(s,3H),7.26(d,J = 8.1Hz,2H),7.96(d,J = 8.1Hz,2H);MS(m/z)491(M+1)である。
【００８７】
中間体 6.6:メチル 4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)-エチル]-ベンゾエイト
ジオキサン(4mL)中で4MのHCl溶液に、中間体6.5(100mg,0.20mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、表題の化合物(80mg)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(m/z)487(m+1)。
4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸という表題の化合物を、上記の実施例1記載の中間体6.6から調製し、無色の粘性油状物として4-{2-[2-(4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸(28mg,30%)が得られた。
1H NMR(メタノール-d4)δ0.85-0.95(m 3H),1.20-1.80(m,lOH),2.30-3.00(m,6H),3.40-4.00(m,3H),7.35(d,J = 8.4Hz,2H),8.00 (d,J = 8.4Hz,2H);MS(m/z)363(M+1)である。
【００８８】
実施例7：4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸の合成
【化１３】
2005509632.tif 000017
中間体7.1:tert-ブチル-(1-イソブチル-プロップ-2-エニルオキシ)-ジメチル-シラン
乾燥DMF(50mL)中で5-メチル-ヘキサ-l-エン-3-オル(5.0g,0.045mol)の溶液に、イミダゾール(3.64g,0.054mol)及びtert-ブチルジメチルシリル・クロライド(6.06g,0.054mol)を加えた。得られた混合液を、室温にて2.5時間攪拌し、その後飽和Na4Cl(25mL)及びEtOAc(250mL)にて処理した。その有機層を、飽和Na4Cl(50mL),水(4x100mL),ブライン(2x100mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮し、黄色の油状物として粗生成物(9.84g,97.5%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.90-0.88(m,15H),1.53-1.46(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.87-1.77(septet,J = 6.6Hz,1H),2.36-2.35(t,J = 1.84Hz,1H),4.39-4.37(m,1H)である。
【００８９】
中間体7.2:4-(tertブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6-メチル-ヘプト-2-エン-l-オル
オブンによる乾燥フラスコに、窒素雰囲気下にてTHF(180mL,0.1M)に中間体7.1(4.08g,0.0181mol,95%)の溶液を入れた。その溶液を、アセトン乾燥氷浴にて-70℃まで冷却し、その後ヘキサン(12mL,0.019mol)における1.6Mのn-BuLiの溶液を、20分間にわたり滴下により加えた。その混合物を、固体パラホルムアルデヒド(1.88g,0.0724mol)が、窒素雰囲気下にて所定個所に加えられる場合、さらに15分間攪拌した。攪拌をさらに10分間継続し、その後冷却浴を取り出した。得られた溶液を、室温にて18時間反応させて、その後飽和NH4Cl(100mL)及びEtOAc(300mL)にて処理した。有機層を、飽和NH4Cl(2x100mL)、ブライン(200mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮し、黄色油状の残留物が得られる。この残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の中間体の画分(2.57g,55%)が得られた。Rf0.24(EtOAc/ヘキサン 1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J =1.08Hz,3H),0.12(d,J =0.72Hz,3H),0.91-0.88(m,15H),1.52-1.44(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.85-1.75(septet,J = 6.95Hz,lH),4.28-4.27(m,2H),4.44-4.40(m,1H)である。
【００９０】
中間体7.3:[(4-ブロモ-l-イソブチルブタ-2-エニル)オキサ](tert-ブチル)ジメチルシラン
DCM(15mL)中で中間体7.2(0.60g,2.34mmol)の溶液に、PPh3(0.74g,2.80mmol)及びCBr4(0.93g,2.80mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、粗成残留物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0.5/9.5)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(0.5g,67%)が得られた。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.80-1.00(m,15H),1.41-1.51(m,lH),1.55-1.65(m,1H),1.75-1.85(m,lH),3.92(s,2H),4.40-4.50(m,lH)である。
【００９１】
中間体7.4:メチル 4-{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-メチルヘプト-2-エニル)-5-オキサピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(10mL)中で中間体1.4(100mg,0.40mmol)の溶液に、中間体7.3(255mg,0.80mmol),K2CO3(167mg,1.21mmol),及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合液を50℃2時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)にて希釈し、その後水(50mL)とブライン(50mL)にて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮した。粗成混合物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し無色に油状物として表題の化合物(60mg,31%)が得られた。Rf0.5(EtOAc/ヘキサン1/1); 1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.88(s,9H),0.80-0.95(m,15H),1.30-1.80(m,3H),2.90-3.00(m,3H),3.25-3.40(m,2H),3.50-3.60(m,2H),3.88(s,3H),4.25-4.35(m,1H),7.26(d,J = 8.1Hz,2H),7.96(d,J = 8.1Hz,2H); MS(m/z)487.3(M+1)である。
【００９２】
中間体7.5:メチル4-{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(5mL)中で中間体7.4(50mg,0.10mmol)及び炭素(10mg)上に10%パラジウムの混合液を、水素の雰囲気(1 atm)下にて1時間攪拌した。その混合物をセライト(celite)により濾取し、さらに真空下にて濃縮し、表題の化合物(48mg,98%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.45(EtOAc/ヘキサン 1/1),MS(m/z)491(m+1)である。
【００９３】
中間体7.6:メチル 4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル)エチル)ベンゾエイト
ジオキサン(4mL)中で4MのHCl溶液に、中間体7.5(48mg,0.10mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、表題の化合物(80mg)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/z)377(M+1)である。
表題の化合物, 4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸(実施例7)という表題の化合物を、実施例1記載のような中間体7.6から調製し、無色の粘性油状物質として4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸(18mg,40%)が得られた。 1H NMR(メタノール-d4)δ0.85-0.95 (m,3H),1.20-1.80(m,10H),2.30-3.00(m,6H),3.40-4.00(m,3H),7.35(d,J = 8.4Hz,2H),8.00(d, J = 8.4Hz,2H),;MS(m/z)363(M+l)である。
【００９４】
実施例8:4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}安息香酸の合成
【化１４】
2005509632.tif 000018
中間体8.1:tert-ブチル-ジメチル-[1-(1-メチル-ブチル)-プロプ-2-エニルオキシ]-シラン
乾燥DMF(25mL)中で4-メチル-ヘプト-l-エン-3-オル(2.53g,0.02mol)の溶液に、イミダソール(1.63g,0.024mol)とtert-ブチルジメチルシリル・クロライド(3.62g,0.024mol)を加えた。得られた溶液を室温にて18時間攪拌し、その後飽和NH4Cl(15mL)及びEtOAc(120mL)にて処理した。有機層を、飽和NH4Cl(20mL)、水(4x20mL),ブライン(2x20mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮し、黄色の油状物として粗成生成物(4.65g,97%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.96-0.85(m,15H),1.57-1.10 (m,4H),1.69-1.61(m,1H),2.33(t,J = 2.20Hz,1H),4.22-4.18(m,1H)である。
【００９５】
中間体 8.2:4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-メチル-オクト-2-エン-l-オル
窒素雰囲気下にてTHF(170mL,0.1M)中で中間体8.1(4.09g,0.017mol,95%)の溶液を、オブンにて乾燥したフラスコに入れる。その溶液をアセトン乾燥氷浴にて-70℃に冷却し、さらにヘキサン(13mL,0.020mol)中でにn-BuLi1.6Mの溶液を、15分間滴下により加えた。その混合物を、固形のパラホルムアルデヒド(2.11g,0.070mol)を、窒素雰囲気下にて所定量加える時さらに20分間攪拌した。攪拌をさらに10分間継続しその後冷却浴を取り出した。得られた溶液を室温にて18時間反応させ、さらに飽和NH4Cl(100mL)及びEtOAc(300mL)にて処理した。有機層を、飽和NH4Cl(2x100mL)、水(2x100mL),ブライン(200mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、さらに真空下にて濃縮し、黄色の油状残留物(4.52g)が得られた。この残留物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン,1/9)にて精製し、黄色の油状物として所望の中間体の画分(3.48,76%)が得られた。Rf0.24(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.94-0.85(m,15H),1.56-1.08 (m,4H),1.69-1.59(m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.28(s,2H)である。
【００９６】
中間体8.3:{[4-ブロモ-l-{1-メチルブチル)ブツ-2-エニル]オキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン
DCM(15mL)中で中間体8.2(0.63g,2.34mmol)の溶液に、PPh3(0.74g,2.80mmol)及びCBr4(0.93g,2.80mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、そして粗成残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0.5/9.5)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(0.54g,70%)が得られた。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.80-1.00(m,l5H),1.10-1.70(m,5H),3.93(s,2H),4.20-4.30(m,1H)である。
【００９７】
中間体8.4:メチル4-{2-[2-{4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-メチルオクト-2-エニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(10mL)中で中間体1.4(100mg,0.40mmol)の溶液に、中間体8.3(266mg,0.80mmol),K2CO3(110.6mg,0.80mmol),及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合液を室温にて48時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)にて希釈し、水(50mL)とブライン(50mL)にて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、さらに真空下にて濃縮した。粗成混合物をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(110mg,55%)が得られた。Rf0.7(EtOAc/ヘキサン 1/1);1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.80-0.95(m,l5H),1.00-1.70(m,5H),2.90-3.00(m,2H),3.25-3.40(m,2H),3.55-3.70(m,2H),3.89(s,3H),4.25-4.35(m,1H),7.26(d,J = 8.1Hz,2H),7.96(d,J = 8.1Hz,2H);MS(m/z)501(M+1)である。
【００９８】
中間体8.5:メチル 4-{2-[2-{4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-メチルオクト-2-エニル}-5-オキソピラゾリジン-l-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(5mL)中で中間体8.4(100mg,0.10mmol)及び炭素(10mg)上10%のパラジウムの混合液を、水素雰囲気(1 atm)下にて1時間攪拌した。その混合液をセライト(celite)より濾取し、さらに真空下にて濃縮し、表題の化合物(100mg,98%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.65(EtOAc/ヘキサン 1/1),MS(m/z)503(M+1)である。
【００９９】
中間体8.6:メチル 4-{2-[2[(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
ジオキサン(4mL)中で4MのHCLの溶液に、中間体8.5(100mg,0.20mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、表題の化合物(70mg,91%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/z)389.3(M+1)である。
メチル 4-{2-[2[(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(実施例8)である表題の化合物を、実施例1記載の中間体8.6から調製し、無色の粘性油状物としてメチル 4-{2-[2[(4-ヒドロキシ-5-メチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ0.80-1.80(m,11H),2.30-3.00(m,6H),3.4-4.00(m,3H),7.35(d,J = 8.4Hz,2H),8.00(d,J = 8.4Hz,2H);MS(m/z)375(M+1)である。
【０１００】
実施例9：4-{2-[2[(4-エチル-4-ヒドロキシオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化１５】
2005509632.tif 000019
中間体9.1:tert-ブチル-(1-ブチル-1-エチル-プロップ-2-エニルオキシ)-ジメチルシラン
オブンにて乾燥したフラスコに、3-エチル-ヘプト-1-エン-3-オル(1.0g,0.007mol)と乾燥DMF(7.0mL)とを入れた。氷浴にて冷却されたこの溶液に、Et3N(4.0mL,0.029mol)を加え、その後窒素の雰囲気下にてtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロ・メタンスルホネート(2.5g,0.014mol)を滴下により加えた。得られた混合液を室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(80mL)にて希釈した。有機層を、NH4Clの飽和溶液(30mL)、水(4x20mL)、ブライン(40mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、そして濃縮し、黄色の油状物質として所望の化合物(1.80g,98%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9);1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,6H),0.96-0.84(m,15H),1.65-1.29(m,8H),2.39(s,1H)である。
【０１０１】
中間体9.2:4-(tert-ブチル-(1-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-エチル-オクト-2-エン-1-オル
窒素雰囲気下にてTHF(72.0mL,0.1M)中で中間体9.1(1.80g,0.007mol)及び乾燥DMF(7.0mL)を、オブンにて乾燥したフラスコに入れた。その溶液を、アセトン乾燥氷浴にて-70℃に冷却し、その後ヘキサン(5.4mL,0.0086mol)中でn-BuLiの1.6Mの溶液を、10分間にわたって滴下により加えた。固体パラホルムアルデヒド(0.87g,0.004mol)を、窒素雰囲気下にて1所定量(in one portion)を加える時その混合液をさらに0.5時間攪拌した。攪拌をさらに10分間継続し、その後冷却浴を取り外した。得られた溶液を室温にて18時間反応させ、さらに飽和NH4Cl(100mL)及びEiOAc(300mL)にて処理した。有機層を、飽和NH4Cl(2x100mL)、水(2x100mL)、ブライン(200mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて濃縮し,黄色の油状残留物が得られた。この残留物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物とし所望の中間物質(4.02g,86%)が得られた。Rf0.16(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.14(s,6H),0.94-0.85(m,15H),1.45-1.27(m,4H),1.64-1.55(m,4H),4.29(d,J = 6.22Hz,2H)である。
【０１０２】
中間体9.3:(4-ブロモ-1-ブチル-1-エチル-ブチ-2-エニルオキシ)-(tertブチル)ジメチルシラン
DCM(6.0mL)中で中間体9.2(0.50g,1.76mmol)の溶液に、PPh3(0.86g,3.17mmol)とCBr4(1.1g,3.17mmol)とを加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮した。粗成生成物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン)にて精製し、無色の油状物質として、所望の化合物の画分(0.83g,80%)が得られた。Rf0.83,(EtOAc/ヘキサン 1/9), 1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,6H),0.94-0.85(m,15H),1.45-1.27(m,4H),1.64-1.55(m,4H),3.94(s,2H)である。
【０１０３】
中間体9.4:4-(2-{[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-エチル-オクト-2-エニル]-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル}-エチル)-安息香酸メチルエステル
DMF(4.5mL)中で中間体1.4(113.1mg,0.446mol)の溶液に、中間体9.3(310.7mg,0.898mmol),K2CO3(386mg,2.8mmol)及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(25mL)にて希釈した。有機層を、NH4Cl(2x10mL),水(4x10mL)、ブライン(2x10mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに真空下にて濃縮し、粗成生成物が得られ、それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン 3/7)にて精製し、黄色の油状物として所望の化合物(142.6mg,62%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ0.10(s,6H),0.91-0.80(m,15H),1.33-1.23(m,4H),1.61-1.53(m,4H),2.94(t,J = 7.32Hz,2H),3.30(s,2H),3.57(s,2H),3.86(s,3H),7.26(d,J = 8.06Hz,2H),7.93(d,J = 7.69Hz,2H);MS(m/z)515(M+1)である。
【０１０４】
中間体9.5:4-(2-{-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-エチル-オクチル]-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル}-エチル)-安息香酸メチルエステル
MeOH(10mL)中で中間体9.4(142.6mg,0.277mmol)、及び炭素(10mg)上10%のパラジウム混合物液を、水素の雰囲気下(1 atm)にて1時間攪拌した。その混合液を、セライト(celite)により濾取し、さらに真空下にて濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(139.0mg,97%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(CDCl3)δ0.061(s,6H),0.91-0.81(m,15H),1.31-1.23(m,4H),1.54-1.36(m,4H),2.67(s,2H),2.98(t,J = 6.96Hz,2H),7.29(d,J = 8.06Hz,2H),7.95(d,J = 8.06Hz,2H);MS(m/z)519(M+1)である。
【０１０５】
中間体9.6:4-(2-[2-(4-エチル-4-ヒドロキシ-オクチル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステル
ジオキサン(10mL)中で4MのHClの溶液に、中間体9.6(139.0mg,0.268mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、表題の化合物(108mg,99.6%)が得られ、さらに精製すること無く次の工程に使用した。
4-(2-[2-(4-エチル-4-ヒドロキシ-オクチル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}-安息香酸(実施例9)という表題の化合物を、上記1記載方法により中間体9.6から調製し、無色の粘性油状物として4-(2-[2-(4-エチル-4-ヒドロキシ-オクチル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}-安息香酸(10.6mg,41.7%)が得られた。1H NMR(CD3OD)δ0.94-0.83(m,6H),1.48(s,2H),2.98-2.95(m,2H),3.21(s,2H),3.30-3.28(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.94-7.90(m,2H);MS(m/z)391(M+1)である。
【０１０６】
実施例10：4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}-安息香酸メチルエステルの合成
【化１６】
2005509632.tif 000020
中間体10.1:tert-ブチル-ジメチル-(1-メチル-1-プロピル-プロップ-2-エニルオキシ)-シラン
オブンにて乾燥したフラスコに、3-メチルーヘキス-1-エン-3-オル(1.02g,0.009mol)及び乾燥DMF(9.0mL)を入れた。氷浴にて冷却されたこの溶液に、Et3N(4.6mL,0.033mol)が加えられ、その後窒素雰囲気下にてtert-ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート(2.9g,0.016mol)を滴下により加えた。得られた混合物を、室温にて18時間攪拌し、さらにEtOAc(50mL)にて希釈した。有機層を、NH4Clの飽和溶液(30mL)、水(4x20mL)、ブライン(40mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして蒸発乾固により黄色の油状物として所望の化合物(2.05g,99.6%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.152(s,3H),0.156(s,3H),0.85-0.84(m,9H),0.91(t,J = 6.69Hz,3H),1.41(s,3H),1.61-1.44(m,4H),3.37(s,1H)である。
【０１０７】
中間体10.2:4-(tert-ブチル-ジメチル-シランオキシ)-4-メチル-ヘプト-2-エン-1-オル
窒素の雰囲気下にてTHF(91.0mL,0.1M)中で中間体10.1(2.05,0.009mol)の溶液を、オブンにて乾燥したフラスコに入れた。その溶液を、アセトン乾燥氷浴に-70℃まで冷却し、その後ヘキサン(8.0ml,0.013mol)中でn-BuLi1.6Mの溶液を15分間にわたって滴下により加えた。固体パラホルムアルデヒド(1.4g,0.004mol)を、窒素雰囲気下にて1所定量として加える時、その混合物液さらに0.5時間攪拌した。攪拌がさらに15分間継続され、その後冷却浴を取り外した。得られた溶液を室温にて18時間反応させ、さらに飽和NH4Cl(100mL)、及びEtOAc(300mL)にて処理した。有機層を、飽和NH4Cl(2x100mL)、水(2x100mL)、ブライン(200mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、そして真空下にて濃縮し、黄色の油状残留物が得られた。その残留物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の中間物質の画分(1.61g,69%)が得られた。Rf0.16(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.114(s,6H),0.85(s,9H),0.90(t,J = 7.32Hz,3H),1.40(s,3H),1.59-1.41(m,4H),4.28(d,J = 6.22Hz,2H)である。
【０１０８】
中間体10.3:(4-ブロモ-1-メチル-1-プロピル-ブチ-2-エニルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
DCM(8.0mL)中で中間体10.2(0.48g,1.88mmol)の溶液に、PPh3(0.89g,3.4mmol)及びCBr4(0.63g,3.4mmol)を加えた。得られた溶液を、室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮した。その粗成生成物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(0.58g,96%)の画分が得られた。Rf0.75(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,6H),0.85(s,9H),0.91(t,J = 7.32Hz,3H),1.39(s,3H),1.63-1.42(m,4H),3.93(s,3H)である。
【０１０９】
中間体10.4:4-(2-{2-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-ヘプト-2-エニル]-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル}-エチル)-安息香酸メチルエステル
DMF(3.0mL)中で中間体1.4(80.1mg,0.323mmol)の溶液に、中間体10.3(380mg,1.20mmol),K2CO3(267.4mg,1.93mmol)及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合液を、室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(30mL)にて希釈した。有機層を、飽和NH4Cl(2x5mL)、水(2x10mL)、ブライン(2x10mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて蒸発濃縮し、粗成残留物が得られた。その残留物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(143.4mg,29.5%)が得られた。 1H NMR(CDCl3)δ0.11(s,6H),0.84(s,9H),0.90(t,J = 7.32Hz,3H),1.38(s,3H),1.58-1.38(m,4H),2.96(t,J = 7.32Hz,3H),3.32(s,2H),3.57(s,2H),3.89(s,3H),7.29(d,J = 8.06,2H),7.95(d,J = 8.06,2H);MS(m/z)487(M+1)である。
【０１１０】
中間体10.5:4-(2−{2[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-ヘプチル]-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル}-エチル)-安息香酸メチルエステル
MeOH(10mL)中で中間体10.4(203.6mg,0.407mmol)及び炭素(10mL)上10%パラジウムとの異種混合液を、水素雰囲気下にて1時間攪拌した。その混合物をセライト(celite)により濾取し、さらに真空下にて濃縮し、無色の油状物質として表題の化合物(151.3mg,74%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s,6H),0.85(s,9H),0.88(t,J = 7.32Hz,3H),1.16(s,3H),1.52-1.24(m,8H),2.66(t,J = 6.96Hz,2H),2.98(t,J = 7.32Hz,2H),3.18(s,2H),3.88(s,3H),7.29(d,J = 8.06Hz,2H),7.95(d,J = 8.06,2H);MS(m/z)487(M+1)である。
【０１１１】
中間体10.6:4-{2-[2[4-ヒドロキシ-4-メチル-ヘプチル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸メチルエステル
ジオキサン(10mL)中4MのHCl溶液にて、中間体10.5(91.0mg,0.186mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1.5時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、4-{2-[2[4-ヒドロキシ-4-メチル-ヘプチル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸メチルエステル(86.2mg,99.6%)が得られ、さらに精製することなく次の工程に使用した。
4-{2-[2[4-ヒドロキシ-4-メチル-ヘプチル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸(実施例10)という表題の化合物を、上記実施例1に記載の中間体10.6から調製し、無色の粘性油状物として4-{2-[2[4-ヒドロキシ-4-メチル-ヘプチル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸(11.9mg,18%)が得られた。1H NMR(CD3OD)δ0.93(t,J = 6.96Hz,3H),1.14(s,3H),1.54-1.34(m,8H)3.0-2.96(m,2H),2.76(br t,2H),3.23(br t,2H),3.3-3.28(m,3H),7.34(d,J = 8.06Hz,2H),7.92(d,J = 8.06Hz,2H);MS(m/z)363(M+1)である。
【０１１２】
実施例11：4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}-安息香酸の合成
【化１７】
2005509632.tif 000021
中間体11.1:tert-ブチル-(1-イソブチル-1-メチル-プロップ-2-エニルオキシ)-ジメチルシラン
3、6-ジメチルー1-ヘプチン-3-オル(1.0g,0.007mol)及び乾燥DMF(7.0mL)を、オブンにて乾燥したフラスコに入れた。氷浴にて冷却したこの溶液に、Et3N(3.6mL,0.025mol)を加え、その後窒素雰囲気下にてtert-ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート(2.5g,0.014mol)を滴下により加えた。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、さらにEtOAc(80mL)にて希釈した。有機層を、NH4Clの飽和溶液(30mL)、水(4x20mL)、ブライン(40mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして蒸発濃縮により黄色の油状物として所望の化合物(1.8g)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,6H),0.88-0.84(m,15H),1.38-1.29(m,1H),1.42(s,3H),1.54-1.48(m,2H),1.62-1.55(m,2H),2.38(s,1H)である。
【０１１３】
中間体11.2:(tert-ブチル-ジメチルシラノキシ)-4,6-ジメチル-ヘプト-2-エン-1-オル
乾燥アセトン浴に-70℃に冷却した乾燥THF(72mL)中で中間体11.1(1.83g,0.007)の溶液に、ヘキサン(6.0mL,0.01mol)にn-BuLiの1.6Mの溶液を12分にわたり滴下により加えた。得られた溶液を、-70℃にてさらに0.5時間攪拌し、その後固形のパラホルムアルデヒド(0.86g,0.029mol)を、窒素雰囲気下にて所定量を加えた。10分後冷却浴槽を取り出し、さらにその混合物を室温にて1昼夜攪拌し、その後EtOAc(100mL)にて希釈した。有機層をNH4Clの飽和溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)にて洗浄し、飽和硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして真空下にて蒸発濃縮により粗成生成物が得られた。それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EiOAc/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(0.93g,45.5%)が得られた。Rf0.15(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,6H),0.85(s,9H),0.87(d,J = 6.59Hz,6H),1.36-1.27(m,1H),1.39(s,3H),1.60-1.46(m,4H)である。
【０１１４】
中間体11.3:[4-ブロモ-1-イソペンチル-1-メチルブト-2-エニル)オキシ](tert-ブチル)シラン
10mLのDCMに中間体11.2(365mg,1.29mmol)の溶液に、PPh3(407mg,1.55mmol)及びCBr4(513mg,1.55mmol)を加えた。得られた溶液を、室温にて1時間攪拌し真空下にて濃縮した。粗成残留物を、シリカゲル上にてフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EiOAc/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(437mg,98%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ0.16(s,6H),0.85(s,9H),0.89(s,3H),1.25-1.35(m,1H),1.39(s,3H),1.45-1.65(m,4H),3.93(s,2H)である。
【０１１５】
中間体11.4:メチル 4-{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シイル]オキシ}-4,7-ジメチルオクト-2-エニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(8mL)中で中間体1.4(117mg,0.47mmol)の溶液に、中間体11.3(325mg,0.938mmol),K2CO3(195mg,1.41mmol)及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合液を50℃にて2時間攪拌し、EtOAc(50mL)にて希釈し、水(50mL)とブライン(50mL)にて洗浄した。有機溶液をNa2SO4にて乾燥させ、さらに真空下にて濃縮した。粗成混合物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物質としてメチル 4-{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シイル]オキシ}-4,7-ジメチルオクト-2-エニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト(110mg,45%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ0.12(s,6H),2.94-2.95(m,4H),3.25-3.35(br m,2H),3.55-3.65(br m,2H),3.89(s,5H),7.26(d,J = 7.9Hz,2H),7.94(d,J = 7.9Hz,2H); MS(m/z)514.7(M+1)である。
【０１１６】
中間体11.5:メチル 4-{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(10mL)中で中間体11.4(110mg,0.214mmol)及び炭素(11.4mg,5mol%)上で10%パラジウムの混合液を、水素雰囲気下(1 atm)にて2時間攪拌した。その混合物を、セライト(celite)により濾取し、さらに真空下にて濃縮し、メチル 4-{2-[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイトが得られ、それを精製することなく次の工程に使用した。MS(m/z)519.1(M+1)である。
【０１１７】
中間体11.6:メチル 4-{2-[2-(4-{[ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
中間体11.5を、ジオキサン(5ｍL)中で4MのHCl溶液に溶解した。得られた溶液を、室温にて2時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、無アルコールの生成物が得られた。粗成化合物をさらに精製することなく直接次の工程に使用した。MS(m/z)405.3(M+1)である。
メチル 4-{2-[2-(4-{[ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(実施例11)という表題の化合物は、上記実施例記載の方法による中間体11.6から調製され、無色の油状物質としてメチル 4-{2-[2-(4-{[ヒドロキシ-4,7-ジメチルオクチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(14.9mg,14%)が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ0.80-1.00(m,7H),1.10-1.30(m,6H),1.35-1.60(m,7H),2.70-2.85(m,2H),2.90-3.05(s,2H),3.15-3.35(m,4H),7.45(d,J = 8.5Hz,2H),7.93(d,J = 8.5Hz,2H);MS(m/z)391.2(M+1)である。
【０１１８】
実施例12:4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化１８】
2005509632.tif 000022
中間体12.1:5-メチルヘキス-エン-3-オル
DCM(15ml)中で5-メチル-1-ヘキシル-3-オル(670mg,5.97mmol)の溶液に、Pd/CaCO3(130mg)を加えた。その混合物を室温にて6時間水素付加(1 atm)した。その触媒をセライト濾過により除去し、その溶媒を真空下にて除去し、無色の表題の化合物を500mgが得られ、精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(CDCl3)δ0.92(d,6H),1.30-0.82(m),1.41-1.44(m),1.71-1.74(m),4.15(m,1H),5.08(d,J = 10.6Hz,1H),5.20(d,J = 17.2Hz,1H),5.8(m,1H)である。
【０１１９】
中間体12.2:5-メチルヘキス-1-エン-3-オン
DCM(10ml)中で中間体12.1(500mg,4.4mmol)の溶液に、Dess-Martin periodinane試薬(2.05g,4.84mmol)を加え、その溶液を室温にて20分間攪拌した。エーテル(20mL)をその混合液に加え、さらに1.3MのNaOH溶液15mlを加えた。さらにその混合液を10分間攪拌した。全ての析出物を水溶液層に溶した後、その溶液をエーテル(3x50mL)にて抽出した。結合した有機層を、1.3MのNaOH溶液(100mL),ブライン(100mL)にて洗浄し、乾燥し、濃縮し、無色の油状物質として表題の化合物500mgが得られ、それを精製することなく次の工程に使用した。
【０１２０】
中間体12.3:メチル 4-{2-[2-(5-メチル-3-オキソヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
イソプロパノール(10ml)中で中間体12.2(134mg、1.2mmol)の溶液に、中間体1.4(75mg,0.30mmol)及びEt3N(94mL,10.30mmol)を加えた。反応物を2時間還流させ、そして減圧下にて濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして1NのHCl(50mL),5%のNaHCO3(50mL),そしてブライン(50mL)にて洗浄し、無水のNa2SO4上にて乾燥し、そして減圧下にて蒸発濃縮した。粗成生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(シリカゲル：無色の油状物として表題の化合物(100mg,92%)が得られた)。Rf=0.2(EtOAc);MS(ES)m/e361.2(MH+);1H NMR(CDCl3)δ0.91(d,J = 6.59Hz,6H),2.14(m,1H),2.30(d,J = 6.96Hz,2H),2.51(m,2H),2.93(t,J = 7.32Hz,2H),2.90-3.09(m,4H),3.87(s,3H),7.26(d,J = 7.69Hz,2H),7.94(d,J = 7.32Hz,2H)である。
【０１２１】
中間体12.4:メチル 4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(2mL)中で中間体12.3(160mg,0.44mmol)の溶液に、水(1mL)にCeCl3・6H2O(165mg,0.44mmpl)を-15℃にて加えた。その後NaBH4(35mg,0.67mmol)を1個所にて加えた。その反応混合物を、15分間攪拌し蒸発濃縮し、EtOAcにて溶解し、ブライン((50mL)にて洗浄し、NaSO4にて乾燥し、真空下にて濃縮して、無色の油状物として表題の化合物(150mg)が得られ、それを精製することなく次の工程に使用した。MS(m/z)363.2(M+1)である。
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(実施例12)という表題の化合物を、上記実施例1記載の中間体12.4から調製し、無色の粘性油状物として4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(59mg,50%)が得られた。1H NMR(メタノール-d4),δ0.91(d,6H),1.24(m,1H),1.40(m,1H),1.52(m,1H),1.61(m,1H).1.79(m,1H),2.90(m,2H),3.0(m,2H),3.2(m,2H),3.75(m,1H),7.34(d,J = 6.69Hz,2H),7.90(d,J = 7.32Hz,2H);MS(m/z)349.2(M+1)である。
【０１２２】
実施例13:4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化１９】
2005509632.tif 000023
中間体13.1:4-メチルヘプト-1-エン-3-オル
DCM(5ml)中で4-メチル-1-ヘプチル-3-オル(695mg,5.5mmol)の溶液に、Pd/CaCO3(139mg)を加えた。その混合液を、室温にて4時間水素付加した。触媒をセライト(Celite)を介して濾出により除去した後溶媒を真空下にて除去し、無色の油状物として中間体13.1(500mg)が得られ、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(CDCl3),δ0.92(d,6H),1.3-1.32(m),1.41-1.44(m),1.71-1.74(m),4.15(m,1H).5.08(d,J = 10.8Hz,1H),5.20(d,J = 16.1Hz,1H),5.80(m,1H)である。
【０１２３】
中間体13.2:4-メチルヘプト-1-エン-3-オン
DCM(5ml)中で中間体13.1(700mg,5.5mmol)の溶液に、Dess-Martin・パーイオジナン(periodinane)試薬(2.57g,6.6mmol)を加え、そしてその溶液を室温にて20分間攪拌した。その混合液にエーテル(20mL)を加え、その後1.3MのNaOH溶液15mlを加えた。その混合液をさらに10分間攪拌した。全ての析出物の水溶層に溶したあと、その溶液層をエーテル(3x50mL)にて抽出した。結合した有機層を、1.3MのNaCl溶液、ブラインにて洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(500mg)が得られ、精製することなく次の工程に使用した。
【０１２４】
中間体13.3：メチル 4-{2-[2-(4-メチル-3-オキソヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸
イソプロパノール(10ml)中で中間体13.2(151mg,1.2mmol)の溶液に、中間体1.4(75mg,0.30mmol)及びEt3N(94μL,0.03mmol)を加えた。反応液を2時間還流し、さらに減圧下にて濃縮した。粗成残留物をEtOAc(50mL)にて溶解し、1NのHCl溶液(50ml),5%のNaHCO3(50mL),及びブライン(50mL)にて洗浄し、無水のNaSO4上にて乾燥させ、そして減圧下にて蒸発濃縮した。粗成生成物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(98mg,87%)が得られた。Rf0.2(EtOAc);MS(ES)m/e375.2(M+H+)である。
【０１２５】
中間体13.4：メチル 4-{2-[2-(4-メチル-3-オキソヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(2ml)中で-15℃にて中間体13.3(96mg,0.257mmol)の溶液に、水(1ml)中でCeCl3・6H2O(96mg,0.257mmol)の溶液を加えた。その後NaBH4(15mg,0.386mmol)を一箇所にて加えた。
反応混合物を15分間攪拌し、さらに蒸発濃縮し、EtOAc(40mL)に溶解し、ブライン(50mL)にて洗浄し、乾燥(NaSO4)し、そして真空下にて濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(150mg)が得られ、精製することなく次の工程に使用した。MS(m/z)377.2(M+1)である。
4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸という表題の化合物を、上記実施例1記載の中間体13.4から調製し、4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルヘプチル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(15mg,16%)が得られ、それが無色の粘性油状物として得られた。1H NMR(メタノール-d4),δ0.85-1.00(m,6H),1.15-1.85(m,7H),2.50-2.90(m,4H),2.9-3.0(m,2H),3.60-3.70(m,1H),7.35(d,J = 8.06Hz,2H),7.93(d,J = 8.06Hz,2H);MS(m/z)363.2(M+1)である。
【０１２６】
実施例14:4-{2-[2-((4S)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化２０】
2005509632.tif 000024
中間体14.1:tert-ブチル(ジメチル)4-{[1(S)-1-ペンチル・プロポ-2-エニル]オキシ}シランタート-ブチル
オブンにより乾燥したフラスコに、(3S)-オクト-1-エン-3-オル((2.0g,0.016mol),乾燥DMF(16mL),イミダゾール(1.3g,0.019mol)及び固体tert-ブチルジメチルシリル・クロライド(2.88g,0.019mol)を入れた。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(80mL)に希釈した。有機層を、NH4Cl(30mL)の飽和溶液、水(4x20mL),ブライン(40mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに蒸発濃縮し、黄色の油状物として所望の化合物(4.13g)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3),δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.91-0.84(m,12H),1.30-1.27(m,4H),1.43-1.36(m,2H),1.68-1.62(m,2H),2.36-2.35(m,1H),4.33-4.30(m,1H)である。
【０１２７】
中間体14.2:4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-ノン-2-エン-1-オル
乾燥THF(170mL)中で中間体14.1(4.13g,0.017)の溶液に、乾燥氷-アセトン浴にて-70℃まで冷却し、ヘキサン(13mL,0.021mol)中でn-BuLiの1.6Mの溶液を、12分間にわたり滴下により加えた。得られた溶液を-70℃にてさらに0.5時間攪拌し、そのあと固体のパラホルムアルデヒド(2.47g,0.082mol)を直ちに加えた。10分後冷却浴を取り出し、混合液を室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(100mL)にて希釈した。有機層を、NH4Clの飽和溶液(100mL)、水(100mL),ブライン(100mL)にて洗浄し、飽和硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、さらに真空下で蒸発濃縮し、粗成生成物が得られた。それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOac/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(3.0g,65%)が得られた。Rf0.15(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3),δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.89-0.86(m,12H),1.33-1.24(m,4H),1.42-1.37(m,2H),1.66-1.60(m,2H),4.275(s,2H),4.36(t,J = 6.59Hz,1H)である。
【０１２８】
中間体14.3:{[(1S)-4-ブロモ-1-ペンチルプチ-2-エニル)オキシ](tert-ブチル)-ジメチルシラン
DCM(10mL)中で中間体14.2(420mg,1.56mmol)の溶液に、PPh3(490mg,1.86mmol,1.2eq)及びCBr4(617ml,1.86mmol,1.2eq)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮した。粗成残留物を、シリカゲル上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOac/ヘキサン 0.5/9.5)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(462mg,89%)が得られた。; 1H NMR(CDCl3),δ0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.88-1.00(m,12H),1.20-1.45(m,6H),1.55-1.75(m,2H),3.93(s,2H),4.37(t,J = 6.4Hz,1H)である。
【０１２９】
中間体14.4:メチル 4-{2-[2-((4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シイル]イキシ}ノン-2-エニル)-5-オキサピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
DMF(8ｍL)中で中間体1.4(106mg,0.43mmol)の溶液に、中間体14.3(284mg,0.854mmol),K2CO3(178mg,1.29mmol),及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合物を、50℃にて2時間攪拌し、RTに冷却し1昼夜攪拌した。反応混合物を、エーテル(20mL)にて希釈し、水(20mL)及びブライン(10mL)にて洗浄した。水溶液層をエーテル(2x10mL)にて抽出した。結合された有機相をNa2SO4上にて乾燥し、真空下にて濃縮した。粗成混合液を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(EtOac/ヘキサン 1/3)にて精製し,無色の油状物として表題の化合物(80.8mg,38%)が得られた; 1H NMR(CDCl3),δ0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.85-0.95(m,12H),1.20-1.50(m,6H),1.55-1.70(m,2H),2.9-3.00(m,4H),3.25-3.40(broad,2H),3.50-3.65(broad,2H),3.89(s,5H)4.29-4.32(t,J = 6.2Hz,1H),7.29(d,J = 7.2Hz,2H),7.94(d,J = 7.2Hz,2H)である。
【０１３０】
中間体14.5:メチル 4-{2-[2-((4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シイル]オキシ}ノニル)-5-オキサピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(10mL)中で中間体14.4(80.8mg,0.162mmol)及び炭素(8.6mg.5mol%)上10%パラジウムとの混合液を、水素の雰囲気下(1 atm)にて1時間攪拌した。その混合液を、セライト(celite)を介して濾取し、真空下にて濃縮し、表題の化合物(81mg,計量的)が得られ、それを精製することなく次の工程にて使用した。
【０１３１】
中間体14.6:メチル 4-(2-{2-[(4S)-4-ヒドロキシノニル]-5-オキサピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
中間体14.5(81mg,0.161mmol)を、ジオキサン(5mL)中で4MのHCl溶液に溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、無アルコール中間体(60mg,96%)がえられた。粗成化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/z)391.3(M+1)である。
4-(2-{2-[(4S)-4-ヒドロキシノニル]-5-オキサピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸という表題の化合物を、実施例1記載の方法により中間体14.6から調製し、無色の油状物として、4-(2-{2-[(4S)-4-ヒドロキシノニル]-5-オキサピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(38.5mg,48%,3工程)が得られた。1H NMR(メタノール-d4),δ0.80-0.90(m,3H),1.20-1.75(m,12H),2,10-3.10(m,6H),3.15-4.00(m,5H),7.34(d,J = 8.0Hz,2H),7.94(d,J = 8.0Hz,2H);MS(m/z)377.3(M+1)である。
【０１３２】
実施例15:4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシノニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化２１】
2005509632.tif 000025
中間体15.1:tert-ブチル(ジメチル)4-(1R-1-ペンチル-プロポ-2-エニルオキシ}シラン
乾燥DMF(50mL)中で(3R)-オクト-1-エン-3-オル(1.0g,0.0079mol)の溶液に、イミダゾール(0.84g,0.012mol)及び固体tert-ブチルジメチルシリル・クロライド(1.80g,0.012mol)を加えた。得られた混合液を室温にて18時間攪拌し、その後飽和NH4Cl(25mL)及びEtOAc(250mL)にて処理した。有機層を、飽和NH4Cl(50mL)溶液、水(4x100mL),ブライン(2x100mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、真空下にて濃縮し、黄色の油状物として粗成生成物(1.86g,98%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.91-0.85(m,12H),1.33-1.25(m,2H),1.46-1.36(m,J = 6.59Hz,2H),1.68-1.62(m,2H),2.36(d,J = 1.83Hz,1H),4.32(td,J = 6.59Hz,1.83,1H)である。
【０１３３】
中間体15.2:4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-ノン-2-エン-1-オル
乾燥した氷アセトン浴に-70℃に冷却した乾燥THF(78mL)中で中間体15.1(1.87g,0.0078)の溶液に、ヘキサン(7.0mL,0.011mol)にn-BuLiの1.6M溶液を10分間にわたり滴下により加えた。得られた溶液を-70℃にてさらに0.5時間攪拌し、そのあと固体のパラホルムアルデヒド(2.47g,0.082mol)を直ちに加えた。10分後冷却浴を取り出し、混合物を室温にて18時間攪拌しその後EtOAc(100mL)にて希釈した。有機層を、NH4Clの飽和溶液(100mL)、水(100mL),ブライン(100mL)にて洗浄し、飽和硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、さらに真空下にて蒸発濃縮し、粗成生成物が得られ、それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOac/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(0.5g,23%)が得られた。Rf0.06(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.89-0.88(m,12H),1.45-1.25(m,6H),1.67-1.61(m,2H),4.27(d,J = 6.22Hz,2H),4.36(t,J = 6.22Hz,1H)である。
【０１３４】
中間体15.3:(4-ブロモ-1-ペンチル-プチ-2-エニルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
DCM(8.0mL)中で中間体15.2(0.42mg,1.23mmol)の溶液に、PPh3(0.48mg,1.84mmol)及びCBr4(0.61g,1.84mmol)を加えた。得られた溶液を、室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、粗成残留物が得られ、それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン)により、無色の油状物として所望の化合物(0.39g,94%)が得られた。Rf0.75(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.88(m,12H),1.31-1.25(m,4H),1.45-1.35(m,2H),1.67-1.61(m,2H),3.92(s,2H),4.36(t,1H)である。
【０１３５】
中間体15.4:4-(2-{2-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ノン-2-エニル]-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル}-エチル)安息香酸メチルエステル
DMF(20ｍL)中で中間体1.4(0.142g,0.60mmol)の溶液に、中間体15.3(380mg,1.20mmol),K2CO3(497mg,3.60mmol),及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、さらにEtOAc(80mL)にて希釈した。有機層を、NH4Cl(20mL)の飽和溶液、水(4x20mL),ブライン(10mL)にて洗浄し,硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、真空下にて蒸発濃縮し、粗成生成物が得られた。それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOac/ヘキサン 3/7)にて精製し,無色の油状物として所望の化合物の画分(247.2mg,82.4%)が得られた; 1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.088(s,3H),0.88-0.85(m,12H),1.41-1.25(m,6H),1.66-1.58(m,2H),2.96(t,J = 7.32Hz,2H),4.36(t,J = 6.22Hz,1H);MS(m/z)501(M+1)である。
【０１３６】
中間体15.5:4-(2-{2-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ノニル]-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル}-エチル)安息香酸メチルエステル
MeOH(10mL)中で中間体15.4(203.6mg,0.407mmol)及び炭素(10mg)上の10%パラジウムの異種混合液を、水素の雰囲気下(1 atm)にて1時間攪拌した。その混合物を、セライト(celite)を介して濾取し、真空下にて濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(151.3mg,74%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。1H NMR(CDCl3)δ0.03(s,3H),0.04(s,3H),0.90-0.86(m,12H),1.48-1.26(m,10H),1.69(br s,2H),2.97(t,J = 7.32Hz,2H),3.19(br s,2H)である。
【０１３７】
中間体15.6:4-(2-{2-[4-ヒドロキシ-ノニル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸メチルエステル
中間体15.5(151.3mg,0.30mmol)を、ジオキサン(10mL)中で4MのHClの溶液に溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、表題の化合物(115.0mg,98%)が得られた。
4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシ-ノニル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸(実施例15)という表題の化合物を、上記実施例1記載の方法により中間体15.6より調製し、無色の粘性油状物として4-{2-[2-((4R)-ヒドロキシ-ノニル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸(54.3mg,41.7%)が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ0.89(m,3H),1.66-1.31(m,8H),2,28(s,2H),2.99-2.96(m,2H),3.25(bs,2H),3.53(bs,2H),7.33(d,J = 8.06Hz,1H),7.32(d,J = 8.06Hz,1H),7.94(d,J = 8.06Hz,1H),9.91(d,J = 8.06Hz,1H);MS(m/z)377(M+1)である。
【０１３８】
実施例16:4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルノニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化２２】
2005509632.tif 000026
中間体16.1:tert-ブチル(ジメチル)[1-メチル-1-ペンチルプロポ-2-エニル)オキシ]シラン
オブンにて乾燥したフラスコに、3-メチル-オクト-1-エン-3-オル(1.29g,9.17mmol)及び乾燥DMF(9.0mL)を入れた。氷浴にて冷却したこの溶液に、Et3N(4.6mL,33.02mmol)を加え、その後窒素下にてtert-ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート(2.9g,16.5mmol)を滴下により加えた。得られた混合物を、室温にて18時間攪拌しさらにEtOAc(80mL)にて希釈した。有機層を、NH4Cl(30mL)の飽和溶液、水(4x20mL),ブライン(40mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、真空下にて蒸発濃縮し、黄色の油状物として所望の化合物(2.27g,97%)が得られ、さらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.85(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,3H),0.90-0.85(m,12H),1.34-1.25(m,4H),1.41(s,3H),1.50-1.43(m,2H),1.61-1.53(m,2H),2.38(s,1H)である。
【０１３９】
中間体16.2:4-{[tert-ブチル-(ジメチル)-シリル]オキシ}-4-メチルノン-2-エン-1-オル
乾燥した氷アセトン浴に-70℃に冷却した乾燥THF(90mL)中で中間体16.1(2.3g,9.055mmol)の溶液に、ヘキサン中でn-BuLi1.6Mの溶液(8.0mL,12.8mmol)を15分間にわたり滴下により加えた。得られた溶液を-70℃にてさらに0.5時間攪拌し、その後固体のパラホルムアルデヒド(2.47g,0.0824mol)を直ちに加えた。15分後冷却浴を取り出し、混合物を室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(100mL)にて希釈した。有機層を、NH4Clの飽和溶液(100mL)、水(100mL),ブライン(100mL)にて洗浄し、飽和硫酸ナトリウム上にて乾燥し、さらに真空下にて蒸発濃縮し、油性の残留物が得られた。それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOac/ヘキサン 1/9)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物(1.70g,66%)が得られた。Rf0.23(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.14(s,3H),0.89-0.84(m,12H),1.34-1.24(m,4H),1.39(s,3H),1.51-1.42(m,2H),1.59-1.52(m,2H),4.28(d,J = 6.22Hz,1H)である。
【０１４０】
中間体16.3:(4-ブロモ-1-メチル-ペンチルプチ-2-エニル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン
ジクロロメタン(14mL)中で中間体16.2(1.16g,4.084mmol)の溶液に、PPh3(1.93g,7.35mmol)及びCBr4(2.44g,7.35mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、その後真空下にて濃縮し、粗成生成物が得られ、それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン)により、無色の油状物として所望の化合物(1.40g,99%)が得られた。Rf0.78(EtOAc/ヘキサン 1/9); 1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,3H),0.90-0.84(m,12H),1.32-1.26(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.38(s,3H),1.60-1.54(m,4H),3.93(s,3H)である。
【０１４１】
中間体16.4:メチル 4-{2-[2-(4-(tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}-4-メチルノニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)ベンゾエイト
DMF(5.0ｍL)中で中間体1.4(142mg,0.575mmol)の溶液に、中間体16.3(397.9mg,1.15mmol),K2CO3(477.0mg,1.38mmol),及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合物を、室温にて18時間攪拌し、さらにEtOAc(80mL)にて希釈した。有機層を、NH4Clの飽和溶液(2x20mL)、水(4x20mL),ブライン(20mL)にて洗浄し,硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濾取し、真空下にて蒸発濃縮し、粗成生成物が得られた。それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOac/ヘキサン 3/7)にて精製し,無色の油状物として所望の化合物(171.0mg,63.4%)が得られた; 1H NMR(CDCl3)δ0.11(s,6H),0.86-0.82(m,12H),1.30-1.23(m,4H),1.52-1.40(m,2H),1.58-1.52(m,2h),2.95(t,J = 7.32Hz,2H),3.31(br s,2H),3.56(br s,2H),3.38(s,3H),7.28(d,J = 8.06Hz,2H),7.95(d,J = 8.06Hz,2H)である。
【０１４２】
中間体16.5:メチル4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルノニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(5.0mL)中で中間体16.4(171.0mg,0.333mmol)及び炭素(10mg)の10%パラジウムの異種混合液を、水素の雰囲気下(1 atm)にて3時間攪拌した。その混合液を、セライト(celite)を介して濾取し、真空下にて濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(116.7mg,68%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s,6H),0.85(m,12H),1.16(s,3H),1.60-1.25(m,12H),2.65(br t,2H),2.98-2.94(br t,2H),3.13(br s,2H),3.88(s,3H),2.28(d,J = 8.06Hz,2H),7.94(d,J = 8.06Hz,2H);MS(m/z)519(M+1)である。
【０１４３】
中間体16.6:4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ノニル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸メチルエステル
中間体16.5(116.7mg,0.226mmol)を、ジオキサン(10mL)中で4MのHClの溶液に溶解した。得られた溶液を室温にて0.5時間攪拌し、その後溶媒を真空下にて蒸発濃縮し、表題の化合物(99.0mg,0.224mmol,99.4%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルノニル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸メチルエステル(実施例16)という表題の化合物を、上記実施例1記載の方法により中間体16.6より調製し,無色の粘性油状物として4-{2-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルノニル)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-エチル}安息香酸メチルエステルが得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ0.90(t,J = 6.59Hz,3H),1.14(s,2H)1.55-1.28(m,10H),2.78(br t,H),2.98(t,J = 6.96Hz,2H),3.24(br t,2H),3.3(m,1H),7.34(d,J = 8.42HZ,2H),7.93(d,J = 8.42Hz,2H);MS(m/z)391(M+1)である。
【０１４４】
実施例17:4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシプロピル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化２３】
2005509632.tif 000027
中間体17.1:N,N-ジエチルシクロブタンカルボキシアミド
THF(50ml)中でジエチルアミン(2.19g,30mmol)及びEt3N(3.33g,33mmol)の溶液に、シクロブタンカルボキシル・クロライド(3.56g,30mmol)を、0℃にて滴下により加えた。反応混合液を、室温にて1時間攪拌し、析出物を濾取し、THFを真空下にて除去した。得られた油状物をEtOAc(100mL)に溶解し、0.2NのHCl(100mL)、5%のNaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)にて洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして真空下にて濃縮し、淡い黄色の油状物として表題の化合物(4.4g,95%の収率)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。; 1H NMR(CDCl3)δ1.1(m,6H),1.7-2.3(m,6H),3.2(m,3H),3.3(q,J = 7.32Hz,2Hである。
【０１４５】
中間体17.2:1-シクロブチルプロポ-2-エン-1-オン
THD中で中間体17.1(500mg,3.3mmol)の溶液に、0℃にてビニルマグネシウムブロマイド(9.9mL,THF溶液に1.0M)を滴下により加え、その反応混合液を0℃にて0.5時間攪拌した。反応温度を2時間にわたりRTまでゆっくりと上昇させ、NH4Clの飽和溶液にて急冷した。得られた反応混合物をEtOAc(50mL)にて抽出し、0.2NのHCl(50mL),5%のNaHCO3(50mL)、ブライン(50mL)にて洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(60mg)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４６】
中間体17.3:メチル 4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-オキソプロピル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
イソプロパノール(10ml)中で中間体17.2(60mg,0.55mmol)の溶液に、中間体1.4(75mg,0.30mmol)及びEt3N(94μl,0.30mmol)を加え、その反応混合物を2時間還流した。次にその反応混合物を、減圧下にて濃縮し、EtOAc(40mL)に溶解した。有機層を、1NのHCl溶液(40mL),5%のNaHCO3(40mL)、ブライン(40mL)にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥しそして減圧下にて蒸発濃縮した。その後粗成生成物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製し、無色の油状物として表題の化合物(25mg)が得られた。Rf0.2(EtOAc);MS(m/z)359.2(M+1)である。
【０１４７】
中間体17.4:メチル 4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシプロピル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}ベンゾエイト
MeOH(2ｍL)中で中間体17.3(25mg,0.07mmol)の溶液に、-15℃にて、水(1ml)にCeCl3・6H2O(26mg,0.07mmol)を加えた。次にNaBH4(4mg,0.11mmol)を1所定量として加えた。反応混合物を、15分間攪拌しその混合物を蒸発濃縮し、EtOAcにて溶解し、ブラインにて洗浄し、そして乾燥(NaSO4)させ、無色の油状物として表題の化合物(20mg)が得られ、精製することなく次の工程に使用した。MS(m/z)361.2(M+1)である。
4-{2-[2-(3-シクロブチル-3-ヒドロキシプロピル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸(実施例17)という表題の化合物を、以下のように調製した。THF/MeOH/水(10ml,3:3:1)中で中間体17.4(20mg,0.06mmol)の溶液に、NaOH(20mg,0.5mmol)を加え、その混合物を4時間攪拌した。その溶液を、1NのHCl溶液にてpH=2-3に酸性化し、粗成混合物を、調製HPLCにより精製し、無色の油状物として表題の化合物(9mg,43%)が得られた; 1H NMR(メタノール-d4)δ0.4(m,1H),1.6(m,1H),1.75-2.10(m,6H),2.4(m,1H),2.90(m,2H),3.0(t,J = 6.96Hz,2H),3.2(m,6H),3.50(m,1H),7.34(d,J = 8.06Hz,2H),7.90(d,J = 8.42Hz,2H);MS(m/z)347.2(M+1)である。
【０１４８】
実施例18:4-[2-(2-{4-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル]エチル}安息香酸の合成
【化２４】
2005509632.tif 000028
中間体18.1:1-(シクロプロピルメチル)シクロブタンカルボン酸
THF(50ml)中でLDA(100ml,2.0MのTHF溶液)の溶液に、THF(15ml)にシクロブタン・カルボン酸の溶液(10g,0.1mol)を、0℃にて20分間にわたって滴下により加えた。得られた混合物を、室温にて2時間攪拌し、その後ブロモエチルシクロプロパン(15g,0.11mol)を滴下にて加え、その混合物を室温にて1昼夜攪拌した。反応混合物に2NのHClを加え、その混合物をEtOAcにて抽出した。有機層を水とブラインにて洗浄し、淡い黄色の油状物としての表題の化合物(19.2g)が得られ、それを精製することなく次の工程に使用した。
【０１４９】
中間体18.2:[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]メタノール
水素化アルミニウム・リチウム(150ml,1.0MのTHF溶液)に、THF(25ml)中で中間体18.1の溶液を滴下により加え、その混合液を0.5時間還流した。反応混合物を氷冷し、そしてエーテルを加えその後硫酸ナトリウムの飽和溶液(25ml)をゆっくりと加えた。その混合液を、白色の懸濁液になるまで室温にて攪拌し、その後硫酸ナトリウムを加え、そしてその混合物を濾取しその濾液を濃縮した。粗成残留物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(8.83)が得られた。Rf0.40(EtOAc/ヘキサン 1/5);1H NMR(CDCl3)d:0.05(m,2H),0.42(m,2H),0.62(m,1H),1.42(d,J = 6.96Hz,2H),1.78-1.84(m,6H),3.64(s,2H)である。
【０１５０】
中間体18.3:1-(シクロプロピルメチル)シクロブタンカルボアルデヒド
DCM(100ml)中でオキサリル・クロライド(47ml,DCMにおける2.0M溶液、0.024mol)の溶液に、-78℃にて、DCM(12ml)にDMSO(13.4ml)の溶液を滴下により加え、そしてその混合液を、その温度にて30分間攪拌した。この溶液にDCM(12ml)中で中間体18.2(8.8g)の溶液を滴下により加え、その温度を30分間にわたって-40℃まで昇げた。この溶液に、Et3N(53ml)を滴下により加え、そしてその温度を1時間にわたって0℃まで上昇させた。その反応混合物に水と2NのHClとを加え、その混合物をDCMにて抽出した。有機層を水とブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、黄色の油状物として表題の化合物が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.7(EtOAc/ヘキサン 1/5)である。
【０１５１】
中間体18.4:1-[1-(シクロプロピヘネチル)シクロブチル]プロポ-2-エン-1-オル
THF(50ｍL)中で中間体18.3の溶液に、エチニルマグネシウム・ブロミド(400ml,THFにおける0.5M溶液)を、-60℃にて滴下により加え、そしてその溶液を30分間攪拌し温度が0℃になるようにした。その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(40ml)にて-60℃まで急冷し、さらに常温まで暖めた。水溶液層をEtOAcにて抽出した。結合した有機部分をブラインにて洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾取し、そして濃縮して、淡い黄色の油状物としての表題の化合物が得られ、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
【０１５２】
中間体18.5:tert-ブチル({1-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]プロポ-2-エニル}オキシ)ジメチルシラン
乾燥DMF(160ml)中で中間体18.4(7.86g,0.048mol)の溶液に、イミダゾール(16.25g,0.34mol),及びtert-ブチルジメチルシリル・クロライド(18.0g,0.119mol)を加えた。その混合物を室温にて攪拌した。その反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液にて急冷し、酢酸エチルにて希釈した。有機層を、塩化アンモニウム飽和液、水、ブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、そして真空にて蒸発濃縮し、油状の残留物が得られ、それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、無色の油状物として表題の化合物(3.44g)が得られた。1H NMR(CDCl3)d:0.10(m,2H),1.1(s,3H),0.15(s,3H),0.44(d,J = 7.69Hz,2H),0.71(m,1H),0.91(s,9H),1.36(d,J = Hz,2H),1.80(m,4H),2.08(m,2H),2.30(s,1H),4.40(s,1H)である。
【０１５３】
中間体18.6:4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]ブチ-2-エン-1-オル
THF(100ml)中で中間体18.5(3.44g,12.4mmol)の溶液に、n-BuLi(9.3ml,1.6Mのヘキサン)を、-78℃にて10分間にわたつて滴下により加えた。反応混合液を、30分間攪拌し、その後パラホルムアルデヒド(1.49g,49.6mmol)を1所定量として加えた。その混合物を10分間攪拌した後、冷却浴を取り除き、その混合物を室温にて18時間攪拌した。得られた混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液、及びEtOaCにて急冷した。有機層を水とブラインにて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、無色の油状物として表題の化合物(2.37g,52%収率)が得られた。Rf0.6(EtOAc/ヘキサン 1/4),1H NMR(CDCl3)d:0.10(m,2H),1.1(s,3H),0.15(s,3H),0.44(m,2H),0.71(m,1H),0.91(s,9H),1.31(m,1H),1.62(m,1H),2.04(m,4H),4.28(s,2H),4.43(s,1H)である。
【０１５４】
中間体18.7:({4-ブロモ-1-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]ブチ-2-エニル}オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
DMC(10ml)中で中間体18.6(590mg,1.92mmol)の溶液に、CBr4(700mg,2.11mmol)及びPPh3(604mg,2.3mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌した。反応物を濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、無色の油状物として表題の化合物(640mg,90%収率)が得られた。Rf0.9(EtOAc/ヘキサン 1/9),1H NMR(CDCl3)d:0.10(m,2H),1.1(s,3H),0.15(s,3H),0.44(m,2H),0.71(m,1H),0.91(s,9H),1.31(m,1H),1.62(m,1H),2.04(m,4H),3.90(s,2H),4.43(s,1H)である。
【０１５５】
中間体18.8:メチル 4-[2-(2-{4-([tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]ブチル}-5-オキシピラゾリジン-1-イル)エチル]ベンゾエイト
DMF(10ml)中で中間体18.7の溶液に、中間体1.4(287mg,1.16mmol),K2CO3(962mg,6.96mmol)及びKI(触媒量)を室温にて加えた。得られた混合物を2.5日間攪拌した。DMFを減圧下にて除去し、そして得られた残留物をEtOAcに溶解し、水とブラインにて洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、無色の油状物として表題の化合物(309mg,49%収率)が得られた。Rf0.6(EtOAc/ヘキサン 1/1),1H NMR(CDCl3)d:0.06(m,2H),0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.42(m,2H),0.70(m,1H),0.90(s,9H),1.31(m,1H),1.58(s,2H),1.62(m,1H),1.8(m,4H),2.01(m,2H),3.0(m,4H),3.30(m,2H),3.59(m,2H),3.9(s,3H),4.37(s,1H),7.29(d,J = 8.42Hz,2H),7.95(d,J = 8.06Hz,2H)である。
【０１５６】
中間体18.9:メチル 4-[2-(2-{4-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]ベンゾエイト
MeOH(10ml)中で中間体18.8(309mg,0.574mmol)の溶液に、炭素(30mg)上10%のパラジウム、及び滴量の濃HClを加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下にて18時間攪拌した。その混合物をセライト(Celite)により濾取し、そして濃縮し、無色の油状物としてメチル 4-[2-(2-{4-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]ベンゾエイトという表題の化合物(230mg)が得られた。MS(m/z)429(M+1)である。
【０１５７】
4-[2-(2-{4-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸(実施例18)という表題の化合物を以下の様に調製した。6mlのMeOH/THF(1:1)中で中間体18.9(230mg,5.4mmol)の溶液に、室温にて、水に(1ml)にNaOH(216mg,0.54mmol)を加えた。得られた混合液を2時間攪拌した。その溶液を、1NのHCl溶液にてpH = 2-3に酸性化し、その粗成混合物を、調整された逆相液化クロマトグラフィ(RP-HPLC)にて精製し、白色の粉末物質としての4-[2-(2-{4-[1-(シクロプロピルメチル)シクロブチル]-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸という表題の化合物(60mg,27%)が得られた。1H NMR(メタノール-d4)d:0.06(m,2H),0.44(d,2H),0.08(m,1H),0.18(m,2H),1.54(m,3H),1.78-1.98(m,6H),1.80(m,4H),2.80(m,2H),3.0(t,2H),3.3(m,2H),3.60(m,1H),7.29(d,J = 8.42Hz,2H),7.95(d,J = 8.06Hz,2H),MS(m/z)415.2(M+1)である。
【０１５８】
実施例19:4-(2-{2-[4-(1-(エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸の合成
【化２５】
2005509632.tif 000029
中間体19.1:1-エチルシクロブタンカルボン酸
THF(100ml)中でLDA(100ml,2.0MのTHF溶液)の溶液に、THF(15ml)にシクロブタン・カルボン酸の溶液(10g,0.1mol)を、氷冷下にて20分間にわたって滴下により加え、その混合液を室温にて2時間攪拌した。その混合物にヨードエタン(15.6g,0.1mol)を滴下にて加え、その混合液を室温にて1昼夜攪拌した。その反応混合液に2NのHClを加え、その混合物をEtOAcにて抽出した。有機層を水とブラインにて洗浄し、淡い黄色の油状物として表題の化合物(22.4g)が得られ、それを精製することなく次の工程に使用した。
【０１５９】
中間体19.2:(1-エチルシクロブチル)メタノール
水素化アルミニウム・リチウム(150ml,1.0MのTHF溶液)の溶液に、THF(25ml)中で中間体19.1の溶液を滴下により加え、その混合液を0.5時間還流した。反応混合物を氷冷し、そしてエーテルにて希釈し、その後硫酸ナトリウムの飽和溶液(25ml)をゆっくりと加えた。その混合液を、白色の懸濁液になるまで室温にて攪拌し、その後硫酸ナトリウムを加え、そしてその混合物を濾取しその濾液を濃縮した。粗成残留物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(6.5g)が得られた。Rf0.40(EtOAc/ヘキサン 1/4);1H NMR(CDCl3)d:0.81(t,J = 7.32Hz,3H),1.51(q,J = 7.32Hz,2H),1.68-1.85(m,6H),3.52(s,2H)である。
【０１６０】
中間体19.3:1-エチルシクロブタンカルボアルデヒド
DCM(100ml)中でオキサリル・クロライド(42.8ml、DCM中で2.0Mの溶液)の、-78℃での溶液に、メチレン・クロライド(12ml)中でジメチルスルフオキサイド(12.1ml)の溶液を滴下により加え、そしてその混合物をその温度にて30分間攪拌した。この溶液にDCM(12ml)中で中間体19.2(6.5g)の溶液を滴下により加え、そしてその温度を30分間にわたり-40℃に昇げた。この溶液にET3N(48ml)を滴下により加え、その温度を1時間にわたり0℃まで上昇させた。その反応混合液に水と2NのHClとを加え、その混合物をDCMにて抽出した。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、黄色の油状物として表題の化合物が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に直ちに使用することになる。Rf0.7(EtOAc/ヘキサン 1/5)である。
【０１６１】
中間体19.4:1-(1-エチルシクロブチル)プロポ-2-エン-1-オル
-60℃でのTHF(50ｍL)中で中間体19.3の溶液に、エチニルマグネシウム・ブロミド(342ml,THF中で0.5M溶液)を滴下により加え、そしてその溶液を30分間攪拌して温度が0℃になるようにした。その混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(40ml)にて-60℃に急冷し、さらに室温まで暖めた。水溶液層を酢酸エチルにて抽出した。結合した有機部分をブラインにて洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濾取し、そして濃縮して、淡い黄色の油状物としての表題の化合物が得られ、それをさらに精製することなく次の工程にて直ちに使用した。
【０１６２】
中間体19.5:tert-ブチル{[1-(1-(エチルシクロブチル)プロポ-2-エニル]オキシ}ジメチルシラン
DMF中で中間体19.4(8.5g,52mmol)の溶液に、イミダゾール(4.28g,63mmol)及びtert-ブチルジメチルシリル・クロライド(9.5g,63.0mmol)を加えた。得られた混合液を室温にて18時間攪拌した。得られた析出物を濾取し、そしてDMFを真空下にて除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、その混合物をEtOAc(2X)にて抽出した。収集された有機層を、水、ブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濃縮し、油状の残留物が得られ、それをフラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、そして無色の油状物として表題の化合物(9.2g,3工程を越えると64%の収率)が得られた。1
Rf0.8(ヘキサン)；1H NMR(CDCl3)d:0.10(m,3H),0.15(s,3H),0.88-0.90(m,12H),1.26(m,2H),1.66(m,2H)1.76(m,2H),2.05(m,2H),2.35(s,1H),4.22(s,1Hである。
【０１６３】
中間体19.6:4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-(1-シクロブチル)ブチ-2-エン-1-オル
THF(100ml)中で中間体19.5(9.2g,36.4mmol)の、-78℃での溶液に、n-BuLi(27.3ml,1.6Mのヘキサン)の溶液を、10分間にわたつて滴下により加えた。反応混合液を、30分間攪拌し、その後パラホルムアルデヒド(4.37g,145.6mmol)を1所定量加えた。その混合物を10分間攪拌した後、冷却浴を取り除き、その混合物を室温にて18時間攪拌した。得られた混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液、及びEtOaCにて処理した。有機層を水とブラインにて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュ・カラムクロマトグラフィにて精製し、無色の油状物として表題の化合物(6.8g,66%の収率)が得られた。Rf0.6(EtOAc/ヘキサン 1/4),1H NMR(CDCl3)d:0.09(m,3H),0.15(s,3H),0.87(t,J = 7.32Hz,3H),0.90(s,9H),1.52(m,2H),1.64(m,2H),1.66(m,2H),1.76(m,2H),2.03(m,2H),4.26(s,1H),4.28(s,1H)である。
【０１６４】
中間体19.7:{[4-ブロモ-1-[1-(エチルシクロブチル)ブチ-2-エニル}オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
DCM(9.0ml,0.12M)における中間体19.6(0.328g,1.048mmol,1.0eq)の溶液に、PPh3(0.373g,1.38mmol,1.2eq)及びCBr4(0.456g,1.38mmol,1.2eq)を加えた。得られた溶液を室温にて0.5時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮した。粗成生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として所望の化合物の画分(0.365g,1.04mmol,100%)が得られた。Rf0.68(EtOAc/ヘキサン 1/9),1H NMR(CDCl3)d:0.09(m,3H),0.15(s,3H),0.89(t,J = 7.32Hz,3H),0.90(s,9H),1.56(m,2H),1.64(m,2H),1.66(m,2H),1.76(m,2H),2.03(m,2H),3.93(s,2H),4.25(s,1H)である。
【０１６５】
中間体19.8:メチル 4-[2-(2-{4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[1-エチルシクロブチル)ブチル]-5-オキソシピラゾリジン-1-イル)エチル]ベンゾエイト
DMF(3.0ml,0.1M)中で中間体19.7の溶液に、中間体1.4(130mg,0.524mmol),K2CO3(386mg,2.80mmol)及び触媒量のNaIを加えた。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(25mL)にて希釈した。有機層をNH4Cl(2x10mL)の飽和溶液、水(4x10mL)、ブライン(2x10mL)にて洗浄し、粗成生成物が得られ、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、黄色の油状物として所望の化合物の画分(241.2mg,0.483mmol,92.2%)が得られた。1H NMR(CDCl3)d:0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.89(t,J = 7.32Hz,3H),0.90(s,9H),1.56(m,2H),1.64(m,2H),1.66(m,2H),1.76(m,2H),2.03(m,2H),3.95(t,2H),3.3(m,2H),3.59(m,2H),3.89(s,3H),4.2(s,1H),7.28(d,J = 8.42Hz,2H),7.94(d,J = 8.06Hz,2H)である。
【０１６６】
中間体19.9：メチル 4-(2-{2-[4-{(ter-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-(1-エチルシクロブチル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]ベンゾエイト
MeOH(5ml)中で中間体19.8(105.7mg,0.294mmol)及び炭素(10mg)の10%パラジウムの異種混合液を、水素雰囲気下(1 atm)にて1時間攪拌した。その混合液を、セライト(celite)を介し濾取し、そして真空下にて濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(122mg,80.3%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６７】
中間体19.10:  メチル 4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]ベンゾエイト
ジオキサン(10mL)中で4MのHCl溶液に、中間体19.9(122.0mg,0.236mmol)を溶解した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌し、さらに真空下にて濃縮し、4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸という表題の化合物(101mg,97.5%)が得られた。
4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸(実施例19)という表題の化合物を、以下の様に調製した。MeOH(3mL)、THF(3mL)及び水(1mL)中で中間体19,10(101.0mg,0.251mmol)の溶液に、NaOH(16.0mg,1.6mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて8時間攪拌し、さらに減圧下にて濃縮した。粗成混合物を、ACN/H2O及び0.1%のTFAを用いてRP-HPLCにより精製し、無色の油状物として4-(2-{2-[4-(1-エチルシクロブチル)-4-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸という表題の化合物(55.4mg,0.123mmol,49%)が得られた。1H NMR(メタノール-d4)d 0.92(t,3H),1.30(m,8H),1.98-2.0(m,2H),2.18(t,2H),2.99(m,2H),3.25(m,2H),3.45(d,J = 9.89HZ,1H),7.29(d,J = 8.42Hz,2H),7.95(d,J = 8.06Hz,2H);MS(m/z)389(M+1)である。
【０１６８】
実施例20:4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化２６】
2005509632.tif 000030
中間体20.1:N-メトキシ-N-メチル-2-(3-メチルフェニル)アセトアミド
DMF(20mL)中で(3-メチルフェニル(1.0g,6.7mmol)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシアミン・ハイドオクロライド(0.78g,8.04mmol)、EDC(1.54g,8.04mmol),HOBt(1.06g,8.04mmol),及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.0mL,40.2mmol)を加えた。その溶液を室温にて18時間攪拌し、その後EtOAc(150mL)にて希釈し、そして１MのHCl(100mL),水(100mL),NaHCO3の飽和溶液(100mL),そしてブライン(100mL)にて洗浄した。その有機溶液を、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして真空下にて濃縮し、所望のアミド(1.2g,98%)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。Rf0.8(EtOAc/ヘキサン 1/1)である。
【０１６９】
中間体20.2:1-(3-メチルフェニル)ブチ-3-エン-2-オン
THF(50ml)中で中間体20.1(1.2gml;6.2mmol)の溶液に、ビニルマグネシウム・ブロマイド(6.2mL,1.0M,6.2mmol)のTHF溶液を、0℃にて滴下により加えた。その混合物を、さらに1時間0℃にて攪拌し、その後NH4Cl(100ml)の飽和溶液にて急冷した。得られた混合物を、EtOAc(2x100mL)にて抽出した。収集した有機層をブライン(100mL)にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そして真空下にて濃縮し、所望のエノン(enone)(1.1g)が得られ、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
【０１７０】
中間体20.3:メチル 4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)ベンゾエイト
EtOH中で中間体1.4(0.46g,1.86mmol)と中間体20.2(1.2g)の溶液に、Et3N(0.47mL,3.4mmol)を加えた。得られた溶液を攪拌にて2時間還流し、その後真空下にて濃縮し、粗成油状物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、無色の油状物として表題の化合物(0.21g,27%)が得られた。Rf0.3(EtOAc/ヘキサン 4/1);MS(m/z)409.5(M+1)である。
【０１７１】
中間体20.4:メチル 4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)ベンゾエイト
THF(6mL)中で中間体20.3(0.20g,0.49mmol)の溶液に、(R)-CBS(0.25ml,1M,0.25mmol)のTHF溶液を、その後BH3・THF(0.51ml,1M,0.51mmol)のTHF溶液を、-15℃にて加えた。10分後、反応液を加温し室温にてさらに18時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc(50mL)にて希釈し、NaHCO3(50ml)の飽和水溶液、ブライン(50mL)にて洗浄し、乾燥させ、そして真空下にて濃縮し粗成化合物が得られ、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。MS(m/z)411.5(M+1)である。
【０１７２】
4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸(実施例20)という表題の化合物を以下のように調製した。
水(2ml),MeOH(6mL),及びTHF(6mL)中で中間体20.4の溶液に、NaOH(64mg,1.6mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて8時間攪拌し、さらに減圧下にて濃縮した。粗成混合物を、ACN/H2Oを用いて、RP-HPLCにて精製し、白色固体として所望の化合物が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.50-1.80(m,2H),2.30(m,3H),2.65-2.82(m,2H),2.85-3.00(m,4H),3.10-3.20(m,2H),3.40-3.85(m,2H),3.85-3.98(m,1H)6.98-7.18(m,4H),7.33(d,2H),7.92(d,2H);MS(m/z)397.5(M+1)である。
【０１７３】
実施例21：4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニルブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化２７】
2005509632.tif 000031
実施例21を、フェニル酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例21が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.45-1.75(m,2H),2.70-3.05(m,12H),3.10-3.20(m,2H),3.90-3.98(m,1H),7.15-7.40(m,6H),7.85-8.00(d,2H);MS(m/z)383.5(M+1)である。
【０１７４】
実施例22：4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-ヨードフェニル)ブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化２８】
2005509632.tif 000032
実施例22を、(3-ヨードフェニル)酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例22が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.50-1.68(m,2H),2.20-2.65(m,2H),2.70-2.80(m,2H),2.85-3.10(m,4H),3.10-3.25(m,2H),3.25-3.45(m,5H),3.85-4.00(m,1H),7.07(t,1H),7.20-7.40(m,3H),7.50-7.70(m,2H),7.93(d,2H);MS(m/z)509(M+1)である。
【０１７５】
実施例23：4-(2-{2-[4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化２９】
2005509632.tif 000033
実施例23を、(3-ブロモフェニル)酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例23が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.65-1.95(m,2H),2.70-2.85(m,2H),3.07(t,2H),3.20-3.40(m,5H),3.60-3.90(m,4H),3.96-4.05(m,1H),7.15-7.50(m,6H),7.96(d,2H);MS(m/z)462(M+1)である。
【０１７６】
実施例24：4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化３０】
2005509632.tif 000034
実施例24を、[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例24が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.50-1.75(m,2H),2.20-2.75(m,2H),2.75-3.00(m,6H),3.05-3.22(m,2H),3.45-3.85(m,2H),3.89-4.00(m,1H),7.07-7.30(m,5H),7.38(t,1H),7.85(d,2H);MS(m/z)467(M+1)である。
【０１７７】
実施例25：4-(2-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化３１】
2005509632.tif 000035
実施例25を、(3-フルオロフェニル]酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例25が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.50-1.80(m,2H),2.20-2.75(m,2H),2.75-3.10(m,6H),3.10-3.60(m,4H),3.85-3.98(m,1H),6.88-7.18(m,3H),7.22-7.47(m,3H),7.92(d,2H);MS(m/z)401(M+1)である。
【０１７８】
実施例26：4-[2-(2-{3-ヒドロキシ-4-[3-トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化３２】
2005509632.tif 000036
実施例26を、[3-トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例26が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.50-1.80(m,2H),2.20-2.75(m,2H),2.75-3.00(m,6H),3.10-3.20(m,2H),3.40-3.90(m,2H),3.90-3.98(m,1H),7.20(d,2H),7.45-7.63(m,4H),7.86(d,2H);MS(m/z)451(M+1)である。
【０１７９】
実施例27：4-[2-(2-{(4S)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化３３】
2005509632.tif 000037
実施例27を、(2S)-2-フェニルプロパン酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例27が得られた。MS(m/z)397.5(M+1)である。
【０１８０】
実施例28：4-(2-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化３４】
2005509632.tif 000038
実施例28を、(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例28が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.45-1.75(m,2H),2.20-2.65(m,2H),2.65-3.80(m,2H),2.80-3.05(m,4H),3.10-3.25(m,2H),3.40-3.80(m,2H),3.85-3.95(m,1H),5.90(s,2H),6.65-7.80(m,3H),7.2(d,2H),7.85(d,2H);MS(m/z)427(M+1)である。
【０１８１】
実施例29：4-(2-{2-[4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化３５】
2005509632.tif 000039
実施例29を、(3-クロロフェニル)酢酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例29が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.48-1.75(m,2H),2.20-2.65(m,2H),2.75-3.00(m,6H),3.10-3.25(m,2H),3.40-3.85(m,2H),3.90-4.05(m,1H),7.15-7.38(m,6H),7.85(d,2H);MS(m/z)417.5(M+1)である。
【０１８２】
実施例30：4-(2-{2-[(4R)-3-ヒドロキシ-4-フェニルペンチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル}エチル)安息香酸
【化３６】
2005509632.tif 000040
実施例24を、(2R)-2-フェニルプロパン酸から始まる実施例20の方法を用いて調製し、白色固体として実施例30が得られた。1H NMR(メタノール-d4)δ 1.25-1.70(m,6H),2.10-2.70(m,2H),2.75-3.05(m,6H),3.10-3.20(m,2H),3.80-3.90(m,1H),7.15-7.40(m,7H),7.92(d,2H);MS(m/z)397.5(M+1)である。
【０１８３】
実施例31:EP2受容体結合アッセイ
本発明の化合物を以下の方法によるEP2受容体結合アッセイにて試験した。本明細書に言及するように、用語「標準的EP受容体結合アッセイ」では、以下の方法を指している。
20μgのEP2受容体膜、0.5mgの小麦の麦芽凝集体に被覆されたPVT-SPAビーズ、＋又は−本発明の化合物(ウエル当たり25μl)、又は1%のDMSOで10μの冷却OEG2及び25mMのMES、10mMのMgCl2、1mMのEDTAを含むアッセイ緩衝液にて、pH6.0で、20nMの3H-PGE2を含む混合物を、室温にて2時間、プレート振盪装置でコーニング3600プレート(Corning 3600 plate)にてインキュベートした。3H-PGE2の結合状態を、3H SPA dpm2プログラムを用いてトップ・カウント(top count)上のプレートを計数することにより評価した。阻害物質に対する結合割合(%)及びKi値を、グラフパッド・プリズム・プログラム(Graphpad prism program)を用いて、1箇所競合パラメータに基づいて計算した。Ki値が、以下化学表1に記載されている。
【０１８４】
実施例32:EP2 cAMPアッセイ
本発明の化合物を以下のように全cAMPアッセイにて試験した。pCEP4-hEP2受容体にてトランスフェクトされたHEK293-EBNA細胞が、96ウエルの楕円状プレート(Costar#3917)で、100μの培養培地(10%のFBS,2nMのL-グルタミン、及び250μg/mlのハイグロマイシンにて補給されたD-MEM/F12；GibcoBRLから全て)に、ウエル4x104の細胞にてシードし、そして37℃にてインキュベートした。1昼夜インキュベートした後、その培地を各ウエルから取り出し、そしてフェノール・レッド遊離D-MEM/F-12,0.1%のBSA(GibcoBRL)及び0.1mMの3-イソブチル-1-メチル-キサンチン(Sigma)から成る45μlのアッセイ培地に置き換えた。37℃にて15分間インキュベートした後、16-16-ジメチルPGE-2又は20μlのアッセイ培地にて所望の濃度での化合物を細胞に加え、さらに37℃にて1時間インキュベートした。全cAMP(細胞の内部、及び細胞の外部)を、cAMP-スクリーンELISAシステム(Tropix,#CS1000)を用いることにより測定した。
【０１８５】
実施例31及び32のアッセイの結果は、以下化学表1(EC50(nM))に示されている。
【表４】
2005509632.tif 000041
【０１８６】
【表５】
2005509632.tif 000042
【０１８７】
【表６】
2005509632.tif 000043
【０１８８】
【表７】
2005509632.tif 000044
【０１８９】
【表８】
2005509632.tif 000045
【０１９０】
実施例33:EP4結合アッセイ
本発明の化合物を、以下の方法であるEP4受容体結合アッセイにて試験した。
20μgのEP4受容体膜、0.5mgの小麦の麦芽凝集体に被覆されたPVT-SPAビーズ、プラス又はマイナス本発明の1,2-置換された5-ピロロリジノン化合物(ウエル当たり25μl)、又は1%のDMSOで10μの冷却OEG2,及び25mMのMES,10mMのMgCl2,1mMのEDTAを含むアッセイ緩衝液にて、pH6.0で、20nMの3H-PGE2を含む混合物を、室温で、2時間、プレート振盪装置でコーニング3600プレート(Corning 3600 plate)にてインキュベートした。3H-PGE2の結合状態を、3H SPA dpm2プログラムを用いてトップ・カウント(top count)上のプレートを計数することにより評価した。阻害物質に対する結合割合(%)及びKi値を、グラフパッド・プリズム・プログラム(Graphpad prism program)を用いて、1箇所競合パラメータに基づいて計算した。EP4Ki値が、以下表IIに記載されている。
【０１９１】
実施例34:EP4cAMPアッセイ
本発明の化合物を以下のように全cAMPアッセイにて試験した。pCEP4-hEP4受容体にてトランスフェクトされたHEK293-EBNA細胞が、96ウエルの楕円状プレート(Costar#3917)で、100μの培養培地(10%のFBS,2nMのL-グルタミン、及び250μg/mlのハイグロマイシンにて補給されたD-MEM/F12；GibcoBRLから全て)に、ウエル当たり4x104の細胞を植え込み、そして37℃にてインキュベートした。1昼夜インキュベートした後、その培地を各ウエルから取り出し、そしてフェノール・レッド遊離D-MEM/F-12,0.1%のBSA(GibcoBRL)及び0.1mMの3-イソブチル-1-メチル-キサンチン(Sigma)から成る45μlのアッセイ培地に置き換えた。37℃にて15分間インキュベートした後、16-16-ジメチルPGE-2又は20μlのアッセイ培地にて所望の濃度での本発明の化合物を細胞に加え、さらに37℃にて1時間インキュベートした。全cAMP(細胞の内部、及び細胞の外部)を、cAMP-スクリーンELISAシステム(Tropix,#CS1000)を用いることにより測定した。
【０１９２】
実施例33及び34のアッセイの結果は、以下の化学表IIに記載されている。化学表IIにおいて、試験された化合物が、上記の該当する実施例の番号、及び試験化合物の構造の両方により確認される。
化学表II
【表９】
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【０１９３】
【表１０】
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【０１９４】
【表１１】
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【０１９５】
本発明は、その好ましい例を基準にして詳細に記載した。しかしながら、この開示を考慮して当業者が、本発明の精神及び範囲内にて修正及び改良を行うことが可能なことは、理解されるであろう。
【国際調査報告】
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