(57)【要約】  本発明は置換ピラゾリジノン化合物、ならびに１種以上のこのような化合物を利用するか又は含んでなる医薬組成物および治療方法を提供する。本発明に係る化合物は、様々な癌、炎症、敗血症性ショック、切迫早産、不妊症、痛みおよび虚血ならびにＭＥＫ−１および／またはＥＲＫ−２活性化に関連する他の疾患および障害の治療および予防を包含する様々な治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌、炎症、敗血症性ショック、不妊症、痛み、切迫早産、または虚血に関連する状態を罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物の治療方法であって、下記式Ｉ：
【化１】
2005508972.tif 000047
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
Ｙは、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
該化合物が下記式ＩＩ：
【化２】
2005508972.tif 000048
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｓおよびｐは、同じか又は異なり、ゼロまたは正の整数であり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該化合物が下記式ＩＩＩ：
【化３】
2005508972.tif 000049
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該化合物が下記式ＩＶ：
【化４】
2005508972.tif 000050
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該化合物が下記式Ｖ：
【化５】
2005508972.tif 000051
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ａ1 はＮであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該化合物が下記式ＶＩ：
【化６】
2005508972.tif 000052
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ａ1 はＮであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ｑが１である、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
Ａ2 が窒素であり、Ａ1 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項１〜４および請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項１〜４および請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ａ1 が窒素であり、Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項１〜４および請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ａ1 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ2 およびＡ4 が各々炭素である、請求項１〜４および請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ａ1 ，Ａ2 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ4 が炭素である、請求項１〜４および請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよい炭素環アリールである、請求項１〜４および請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいフェニルである、請求項１〜４および請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいヘテロ芳香族である、請求項１〜４および請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１，０００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
該化合物が以下：
安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
３−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−メトキシフェノキシ）−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−トリフルオロメチル−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
４−フルオロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロフェノキシ−エチル）］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（２−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルエステル；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２，４−ジクロロ−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−４−ヨード−安息香酸１−シクロプロピルメトキシメチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−３−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−テトラゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；および
Ｎ−［１−（２−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド、ならびに
それらの医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
該化合物が４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルまたはその医薬として許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
該化合物がＮ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−４−ヨード−ベンズアミドまたはその医薬として許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
あるエナンチオマー過剰率の該化合物が投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
該化合物がラセミ体として投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
該化合物が実質的に純粋なエナンチオマーとして投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
該化合物が実質的に純粋なジアステレオマーとして投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
該哺乳動物が癌を罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
該哺乳動物が炎症を罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
該哺乳動物が敗血症性ショックを罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
該哺乳動物が切迫早産を罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
該哺乳動物が不妊症を罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
該哺乳動物が痛みを罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
該哺乳動物が虚血に関連する状態を罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
該哺乳動物が脳虚血を罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
該哺乳動物が脳卒中、心臓発作、脳損傷または外傷、あるいは脊髄損傷または外傷を罹患しているか又は罹患しやすい、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＭＥＫ−１またはＥＲＫ−２に関連する疾患または障害を罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物の治療方法であって、下記式Ｉ：
【化７】
2005508972.tif 000053
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
Ｙは、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項４２】
該化合物が下記式ＩＩ：
【化８】
2005508972.tif 000054
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｓおよびｐは、同じか又は異なり、ゼロまたは正の整数であり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
該化合物が下記式ＩＩＩ：
【化９】
2005508972.tif 000055
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩］
により表わされる化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
該化合物が下記式ＩＶ：
【化１０】
2005508972.tif 000056
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩］
により表わされる化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
ｑが１である、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
Ａ2 が窒素であり、Ａ1 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ａ1 が窒素であり、Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ａ1 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ2 およびＡ4 が各々炭素である、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
Ａ1 ，Ａ2 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ4 が炭素である、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよい炭素環アリールである、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいフェニルである、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいヘテロ芳香族である、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１，０００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
該化合物が以下：
安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
３−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−メトキシフェノキシ）−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−トリフルオロメチル−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
４−フルオロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロフェノキシ−エチル）］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（２−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルエステル；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２，４−ジクロロ−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−４−ヨード−安息香酸１−シクロプロピルメトキシメチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−３−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−テトラゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；および
Ｎ−［１−（２−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド、ならびに
それらの医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５７】
該化合物が４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルまたはその医薬として許容される塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
該化合物がＮ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−４−ヨード−ベンズアミドまたはその医薬として許容される塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５９】
あるエナンチオマー過剰率の該化合物が投与される、請求項４１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
該化合物がラセミ体として投与される、請求項４１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
該化合物が実質的に純粋なエナンチオマーとして投与される、請求項４１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
該化合物が実質的に純粋なジアステレオマーとして投与される、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
自己免疫疾患もしくは障害、細菌感染、アレルギー、血管形成障害、臓器低酸素血症、血管過形成、心臓肥大、トロンビンにより誘発される血小板凝集、プロスタグランジンシンターゼ−２に関連する状態、膵炎、喘息、ＡＲＤＳ、糸球体腎炎、リューマチ関節炎、ＳＬＥ、強皮症、甲状腺炎、グレーブス病、胃炎、糖尿病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨関節症、細菌性赤痢、浮腫、発熱、悪液質、勃起不全、眼性新生血管および／または小児性血管腫を罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物の治療方法であって、下記式Ｉ：
【化１１】
2005508972.tif 000057
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
Ｙは、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩］
により表わされる化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項６４】
該化合物が下記式ＩＩ：
【化１２】
2005508972.tif 000058
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｓおよびｐは、同じか又は異なり、ゼロまたは正の整数であり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
該化合物が下記式ＩＩＩ：
【化１３】
2005508972.tif 000059
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
該化合物が下記式ＩＶ：
【化１４】
2005508972.tif 000060
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
該化合物が下記式Ｖ：
【化１５】
2005508972.tif 000061
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
Ａ1 はＮであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
該化合物が下記式ＶＩ：
【化１６】
2005508972.tif 000062
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
Ａ1 はＮであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
ｑが１である、請求項６３または請求項６４に記載の方法。
【請求項７７】
Ａ2 が窒素であり、Ａ1 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項６３〜６６および請求項７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項６３〜６６および請求項７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
Ａ1 が窒素であり、Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項６３〜６６および請求項７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
Ａ1 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ2 およびＡ4 が各々炭素である、請求項６３〜６６および請求項７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
Ａ1 ，Ａ2 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ4 が炭素である、請求項６３〜６６および請求項７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよい炭素環アリールである、請求項６３〜６６および請求項７６〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいフェニルである、請求項６３〜６６および請求項７６〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいヘテロ芳香族である、請求項６３〜６６および請求項７６〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１，０００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項６３〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項６３〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
該化合物が以下：
安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
３−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−メトキシフェノキシ）−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−トリフルオロメチル−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
４−フルオロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロフェノキシ−エチル）］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（２−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルエステル；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２，４−ジクロロ−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−４−ヨード−安息香酸１−シクロプロピルメトキシメチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−３−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−テトラゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；および
Ｎ−［１−（２−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド、ならびに
それらの医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項８８】
該化合物が４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルまたはその医薬として許容される塩である、請求項６３に記載の方法。
【請求項８９】
該化合物がＮ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−４−ヨード−ベンズアミドまたはその医薬として許容される塩である、請求項６１に記載の方法。
【請求項９０】
あるエナンチオマー過剰率の該化合物が投与される、請求項６３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
該化合物がラセミ体として投与される、請求項６３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
該化合物が実質的に純粋なエナンチオマーとして投与される、請求項６３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
該化合物が実質的に純粋なジアステレオマーとして投与される、請求項６３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
該哺乳動物がヒトである、請求項６３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
下記式Ｉ：
【化１７】
2005508972.tif 000063
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
Ｙは、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物（但し、４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル、４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルおよび安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルのラセミ体を除く）。
【請求項９６】
該化合物が下記式ＩＩ：
【化１８】
2005508972.tif 000064
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｓおよびｐは、同じか又は異なり、ゼロまたは正の整数であり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
該化合物が下記式ＩＩＩ：
【化１９】
2005508972.tif 000065
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９８】
該化合物が下記式ＩＶ：
【化２０】
2005508972.tif 000066
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
ｑは正の整数であり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり；
Ｒ5 は、水素、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９９】
該化合物が下記式Ｖ：
【化２１】
2005508972.tif 000067
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１００】
Ａ1 はＮであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
該化合物が下記式ＶＩ：
【化２２】
2005508972.tif 000068
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ａ1 はＮであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ａ1 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
ｑが１である、請求項９５または請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ａ2 が窒素であり、Ａ1 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項９５〜９８および請求項１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項９５〜９８および請求項１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ａ1 が窒素であり、Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である、請求項９５〜９８および請求項１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ａ1 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ2 およびＡ4 が各々炭素である、請求項９５〜９８および請求項１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ａ1 ，Ａ2 およびＡ3 が各々窒素であり、Ａ4 が炭素である、請求項９５〜９８および請求項１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよい炭素環アリールである、請求項９５〜９８および請求項１０８〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいフェニルである、請求項９５〜９８および請求項１０８〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ3 および／またはＲ4 が任意に置換されてよいヘテロ芳香族である、請求項９５〜９８および請求項１０８〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１，０００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項９５〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
該投与される化合物が標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて約１００ｎＭ未満の単一用量阻害を示す、請求項９５〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
該化合物が以下：
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
３−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−メトキシフェノキシ）−エチルエステル；
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
４−ブロモ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−トリフルオロメチル−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
４−フルオロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロフェノキシ−エチル）］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（２−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルエステル；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２，４−ジクロロ−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−４−ヨード−安息香酸１−シクロプロピルメトキシメチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−３−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−テトラゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；および
Ｎ−［１−（２−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド、ならびに
それらの医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２０】
該化合物が４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルまたはその医薬として許容される塩である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２１】
該化合物がＮ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−４−ヨード−ベンズアミドまたはその医薬として許容される塩である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１２２】
該化合物があるエナンチオマー過剰率で存在する、請求項９５〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
あるエナンチオマー過剰率の以下：安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；またはそれらの医薬として許容される塩である化合物。
【請求項１２４】
医薬として許容される担体と、１種以上の請求項９５〜１２３のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２５】
該化合物が、癌、炎症、敗血症性ショック、切迫早産、不妊症、痛みまたは虚血に関連する状態を治療するための該化合物の使用についての取扱説明書と一緒に包装されている、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２６】
該化合物が、自己免疫疾患もしくは障害、細菌感染、アレルギー、血管形成障害、臓器低酸素血症、血管過形成、心臓肥大、トロンビンにより誘発される血小板凝集、プロスタグランジンシンターゼ−２に関連する状態、膵炎、喘息、ＡＲＤＳ、糸球体腎炎、リューマチ関節炎、ＳＬＥ、強皮症、甲状腺炎、グレーブス病、胃炎、糖尿病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨関節症、細菌性赤痢、浮腫、発熱、眼性新生血管および／または小児性血管腫を治療するための該化合物の使用についての取扱説明書と一緒に包装されている、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２７】
医薬として許容される担体と、
１種以上の下記式Ｉ：
【化２３】
2005508972.tif 000069
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々独立して炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がその環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数であり；
Ｙは、任意に置換されてよいアルキル、任意に置換されてよいアルケニル、任意に置換されてよいアルキニル、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、ヘテロ原子、任意に置換されてよいヘテロアルキル、任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］により表わされる化合物
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２８】
医薬として許容される担体と、１種以上の請求項９９〜１０７のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２９】
該化合物が、癌、炎症、敗血症性ショック、切迫早産、不妊症、痛みまたは虚血に関連する状態を治療するための該化合物の使用についての取扱説明書と一緒に包装されている、請求項１２７または請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３０】
該化合物が、自己免疫疾患もしくは障害、細菌感染、アレルギー、血管形成障害、臓器低酸素血症、血管過形成、心臓肥大、トロンビンにより誘発される血小板凝集、プロスタグランジンシンターゼ−２に関連する状態、膵炎、喘息、ＡＲＤＳ、糸球体腎炎、リューマチ関節炎、ＳＬＥ、強皮症、甲状腺炎、グレーブス病、胃炎、糖尿病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨関節症、細菌性赤痢、浮腫、発熱、眼性新生血管および／または小児性血管腫を治療するための該化合物の使用についての取扱説明書と一緒に包装されている、請求項１２７または請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３１】
該化合物が下記式ＶＩＩ：
【化２４】
2005508972.tif 000070
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３２】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
該化合物が下記式ＶＩＩＩ：
【化２５】
2005508972.tif 000071
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３６】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
該化合物が下記式ＶＩＩ：
【化２６】
2005508972.tif 000072
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項１３９】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
該化合物が下記式ＶＩＩＩ：
【化２７】
2005508972.tif 000073
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項１４３】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
該化合物が下記式ＶＩＩ：
【化２８】
2005508972.tif 000074
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
該化合物が下記式ＶＩＩＩ：
【化２９】
2005508972.tif 000075
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされる化合物である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり；Ｒ6 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたはＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である、請求項１５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールならびに１種以上のこのような化合物を利用するか又は含んでなる医薬組成物および治療方法に関する。本発明に係る化合物は、癌、炎症、自己免疫疾患、肺疾患、敗血症性ショック、痛み、切迫早産、体重減少障害および不妊症ならびにＭＥＫ−１および／またはＥＲＫ−２に関連する他の疾患および障害の治療および予防を包含する様々な治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
増殖因子のシグナル伝達あるいはＨ−，Ｋ−またはＮ−Ｒａｓの活性化の突然変異を受けた低分子量Ｇタンパク質Ｒａｓの慢性的な活性化は、幾つかの異なる細胞型の発癌性形質転換を導き得る。M. Barbacid, Ann Rev. Biochem., 56:779 (1987) およびJ.L. Bos, Cancer Res., 49:4682 (1989)。ＭＡＰキナーゼＥＲＫ−２の過剰発現および／または活性化は癌および様々な免疫疾患を包含する幾つかの疾患状態と関連する。V.S. Sivaram et al., J. Clin. Invest., 99:1478 (1997); G. Schett et al., Arthritis Rheum., 43:2501 (2000); E. Genot. et al., Curr. Opin. Immunol., 12:289 (2000); S. Cowley et al., Cell, 77:841 (1994); およびS.J. Mansour et al., Science, 265:966 (1994)。
【０００３】
このような疾患におけるＥＲＫ−２活性化は上流活性化因子群ＭＥＫ−１（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）、ＲＡＦ−１（ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ）およびＲａｓによって媒介される。S.M. Thomas et al., Cell, 68:1031 (1992); およびK.M. Wood et al., Cell, 68: 1041 (1992) を参照。
【０００４】
ＭＥＫ−１および／またはＥＲＫ−２を活性調節できる組成物を有することが望ましいであろう。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者は、ＥＲＫ−２またはＭＥＫ−１が媒介その他関連する疾患および障害の軽減または予防を包含する様々な治療に有用であるＮ−置換Ｎ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物を新たに見出した。
【０００６】
本発明に係る化合物は、分岐し（特に少なくとも１つの第３級または第４級炭素）かつ１種以上のヘテロ原子（Ｎ，ＯまたはＳ、特にＯまたはＮ）および１つ以上の芳香族基、好ましくは任意に置換されてよい炭素環基、例えば任意に置換されてよいフェニル部分、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族基を有する、少なくとも１つの核窒素環置換を有する。
【０００７】
本発明に係る治療方法に使用するために一般に好ましいのは、下記式Ｉ：
【化１】
2005508972.tif 000002
［式中、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 は各々、炭素または窒素であり、Ａ1 ，Ａ2 ，Ａ3 およびＡ4 の少なくとも１つが炭素であり；
各Ｒは独立して、ハロ、ニトロ、好ましくは１〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルケニル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキニル、好ましくは１〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり；
あるいは隣接する環原子上の２つのＲ基がそれらの環と一緒になって４〜約８環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し；
ｋは整数、すなわち０（原子価が許容する場合に利用可能な環位置が各々完全に水素で置換されている場合）ないし環員の原子価により許容される最大値であり、そして典型的にはｋは０，１または２であり；
Ｙは、好ましくは１〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルケニル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキニル、好ましくは１〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＷおよびＷ’は各々独立して、任意に置換されてよいヘテロ原子（特にＯまたはＮ）、好ましくは１〜約２０の炭素数を有するヘテロアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり；
ＺおよびＺ’は各々独立して、アルカノイル（すなわちケト（＞Ｃ＝Ｏ）部分を含有する基）または化学結合であり；
Ｒ1 およびＲ2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる、置換されたＮ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物である。
【０００８】
本発明の一般に好ましい化合物は、該ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール環の近くに分岐した炭素（第３級または第４級）を有し、例えば、分岐した炭素が該ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基の環窒素から１，２または３炭素以内にある。
【０００９】
特に好ましい化合物としては、下記式ＩＩ：
【化２】
2005508972.tif 000003
［式中、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、Ａ4 、各Ｒ、ｋ、Ｗ、Ｗ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1 およびＲ2 は上の式Ｉで規定されるのと同じであり；ｓおよびｐは、同じか又は異なるゼロまたは正の整数であり、好ましくはｓおよびｐはゼロ、１，２または３である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされる化合物が挙げられる。
【００１０】
本発明の特に好ましい化合物としては、下記式ＩＩＩおよび式ＩＶ：
【化３】
2005508972.tif 000004
［式ＩＩＩおよび式ＩＶの各式中：
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、Ａ4 、各Ｒおよびｋは、式Ｉで規定されるのと同じであり、好ましくはｋはゼロまたは１であり；
ｑは正の整数、適当なのは１〜約１２、好ましくは１〜約６、より好ましくは１，２または３であり、さらに好ましくはｑは１であり、
Ｒ3 およびＲ4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり、好ましくはＲ3 およびＲ4 は各々、５または６環員、例えば任意に置換されてよいフェニルを有し；
Ｒ5 は、好ましくは１〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルケニル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキニル、好ましくは１〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキル、好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または好ましくは２〜約２０の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である；
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む］
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
【００１１】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの好ましい化合物としては、ｑが１または２、より好ましくはｑが１（すなわち単一メチレン基）である場合の化合物が挙げられる。
【００１２】
上記の好ましい化合物としては、イミダゾール化合物、すなわちＡ2 が窒素であり、Ａ1 ，Ａ3 およびＡ4 が各々炭素である場合が挙げられる。
【００１３】
本発明の特に好ましい実施態様としては、下記式Ｖおよび式ＶＩ：
【化４】
2005508972.tif 000005
【化５】
2005508972.tif 000006
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 は任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
【００１４】
本発明の特に好ましい実施態様は、式Ｖまたは式ＶＩにより表わされるトリアゾールであって、式中、Ａ1 はＮであり；Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＨであり；Ｒ8 はそれが結合されるフェニル環上の少なくともパラ位にあり、そして任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００１５】
本発明の特に好ましい実施態様としては、下記式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩ：
【化６】
2005508972.tif 000007
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 は任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
【００１６】
本発明の特に好ましい実施態様は、式ＶＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいアリール、好ましくはフェニル、またはハロゲンであり；Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はそれが結合されるフェニル環上の少なくともパラ位にあり、そして任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である。
【００１７】
本発明の特に好ましい他の実施態様は、式ＶＩＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 は任意に置換されてよいアリール、好ましくは任意に置換されてよいフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はそれが結合されるフェニル環上の少なくともパラ位にあり、そして任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシまたはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００１８】
本発明の特に好ましい実施態様は、式ＶＩＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル、任意に置換されてよいアリール、好ましくはフェニル、またはハロゲンであり；Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；Ｒ8 はそれが結合されるフェニル環上の少なくともパラ位にあり、そして任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシまたはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００１９】
本発明の他の特に好ましい実施態様は、式ＶＩＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ6 は任意に置換されてよいアリール、好ましくは任意に置換されてよいフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ8 はそれが結合されるフェニル環上の少なくともパラ位にあり、そして任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００２０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物から除外されるのは、何ら使用が開示されていないコンビナトリアル化学ライブラリーからの化合物である以下のエステルである：安息香酸４−メトキシ−，１−（１Ｈ−イミダゾール−１イルメチル）−２−フェノキシエチルエステル（Ｒｎ＝３２９７２６−５５−８，ＩＮＴＥＲＣＨＩＭ  ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ）；安息香酸４−クロロ−，１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシエチルエステル（Ｒｎ＝３１３３７２−２０−２，ＴＩＭＴＥＣ）；１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール，α−（フェノキシメチル）−，ベンゾエート（Ｒｎ＝３０４８６９−９０−７，ＴＩＭＴＥＣ）。
【００２１】
本発明はまた、上記式の光学活性化合物の使用および化合物、特に式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を包含し、ここで表示されるキラル炭素（すなわち上記構造式において* により示されるキラル炭素）の立体異性体があるエナンチオマー過剰率で存在し、例えば、立体異性体が他の立体異性体に対し少なくとも７０モル％の量で存在し、より好ましくは１つの立体異性体が他の立体異性体に対し少なくとも約８０，８５，９０，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８または９９モル％の量で存在する。
【００２２】
本発明に係る好ましい化合物は、標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて良好な結合活性を示す。このようなアッセイが後述する例３８において規定されている。
【００２３】
上述のように、本発明に係るＮ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物は、ＭＥＫ−１およびＥＲＫ２に関連する疾患および障害の治療に有用である。
【００２４】
本発明に係る化合物は、固形腫瘍および播種性腫瘍を含む癌、組織／臓器移植、敗血症性ショック（菌血症およびサイトカイン誘導）、痛み、例えば神経障害性および炎症性の痛み、および切迫早産を、罹患している哺乳動物の治療または罹患しやすい哺乳動物の治療（予防療法）に特に有用である。
【００２５】
本発明に係る化合物はまた、哺乳動物の不妊症、例えば、不十分な黄体形成ホルモンおよび／または濾胞刺激ホルモンレベルを罹患しているか又は罹患しやすい女性の治療にも有用である。また、本発明に係る化合物は男性の勃起不全の治療に有用である。
【００２６】
本発明に係る化合物はまた、虚血、特に脳虚血、に関連する状態を罹患しているか又は罹患しやすい患者の治療に有用である。例えば、本発明に係る化合物は、脳卒中、心臓発作、脳または脊髄損傷あるいは他の虚血に関連する損傷または障害または状態を罹患しているか又は罹患しやすい患者に投与してよい。
【００２７】
本発明に係る化合物はまた、自己免疫障害もしくは疾患（多発性硬化症）、破壊性骨障害（例えば骨粗鬆症）、細菌感染、アレルギー、血管形成障害、臓器低酸素血症、血管過形成、心臓肥大、トロンビンにより誘発される血小板凝集、プロスタグランジンシンターゼ−２に関連する状態、膵炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ＡＲＤＳ、糸球体腎炎、リューマチ関節炎、ＳＬＥ、強皮症、甲状腺炎、グレーブス病、胃炎、糖尿病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨関節症、細菌性赤痢(Shigellosis）、浮腫、発熱、眼性新生血管(ocular neovascularization）、小児性血管腫（infantile hemangioma）および／または体重減少障害／疾患、例えば癌または後天性免疫不全症候群に起因する悪液質、を罹患しているか又は罹患しやすい患者を治療するのにも有用である。
【００２８】
本発明に係る治療方法は、一般に、本明細書に開示される１種以上の置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物の有効量を、治療の必要がある哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００２９】
別の態様において、本発明は、癌、炎症、自己免疫疾患、骨疾患／障害、敗血症性ショック、不妊症、切迫早産、痛み、あるいは虚血に関連する状態、あるいはＭＥＫ−１またはＥＲＫ−２に関連する他の疾患または障害、あるいは本明細書に開示される他の疾患および障害の治療または予防（予防療法を含む）のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００３０】
更に別の態様において、本発明は、本明細書に開示される疾患または状態の治療または予防、例えば、癌、炎症、敗血症性ショック、勃起不全などの不妊症、切迫早産、痛み、あるいは虚血に関連する状態、あるいはＭＥＫ−１またはＥＲＫ−２に関連する他の疾患または障害、あるいは本明細書に開示される他の疾患および障害の治療または予防（予防療法を含む）用の医薬品の調製のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明はまた、１種以上の本発明に係るＮ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物と、該組成物のために適した担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明の他の態様が以下に開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明者は今般、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩの化合物を包含するＮ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物が、様々な障害、特にＭＥＫ−１またはＥＲＫ−２に関連する疾患および障害の治療に有用であることを発見した。好ましいＮ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物は、例えば標準的インビトロ（in vitro）アッセイで評価され得るように、ＭＥＫ−１および／またはＥＲＫ−２の強力な阻害剤である。
【００３３】
本発明に係る化合物（上で規定されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩの化合物を包含する）の適したアルキル置換基は、一般には１〜約１２の炭素原子数、より好ましくは１〜約８の炭素原子数、さらに好ましくは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有する。本明細書で用いられるアルキルという用語は、特に変更されない限り、環状基および非環状基の両方をいうが、当然のことながら環状基は少なくとも３炭素環員を含むことになる。本発明に係る化合物の好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、１つ以上の不飽和結合および一般には２〜約１２の炭素原子数、より好ましくは２〜約８の炭素原子数、さらに好ましくは２，３，４，５または６の炭素原子数を有する。本明細書で用いられるアルケニルおよびアルキニルという用語は環状基および非環状基の両方をいうが、直鎖または分岐した非環状基が一般により好ましい。本発明に係る化合物の好ましいアルコキシ基としては、１つ以上の酸素結合および１〜約１２の炭素原子数、より好ましくは１〜約８の炭素原子数、さらに好ましくは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有する基が含まれる。本発明に係る化合物の好ましいアルキルチオ基としては、１つ以上のチオエーテル結合および１〜約１２の炭素原子数、より好ましくは１〜約８の炭素原子数、さらに好ましくは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有する基が含まれる。本発明に係る化合物の好ましいアルキルスルフィニル基としては、１つ以上のスルホキシド（ＳＯ）基および１〜約１２の炭素原子数、より好ましくは１〜約８の炭素原子数、さらに好ましくは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有する基が含まれる。本発明に係る化合物の好ましいアルキルスルホニル基としては、１つ以上のスルホニル（ＳＯ2 ）基および１〜約１２の炭素原子数、より好ましくは１〜約８の炭素原子数、さらに好ましくは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有する基が含まれる。好ましいアミノアルキル基としては、１つ以上の第１級、第２級および／または第３級アミン基および１〜約１２の炭素原子数、より好ましくは１〜約８の炭素原子数、さらに好ましくは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有する基が含まれる。第２級および第３級アミン基が一般には第１級アミン部分よりも好ましい。本発明に係る化合物の適したヘテロ芳香族（heteroaromatic）基は、１個以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含有し、例えば、テトラヒドロフラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニル基を包含する。本発明に係る化合物に適した炭素環アリール（carbocyclic aryl）基としては、分離した及び／又は縮合したアリール基を含有する複環化合物を包含する単環および複環化合物が含まれる。本発明に係る化合物の典型的な炭素環アリール基は、１〜３個の分離した又は縮合した環および６〜約１８個の炭素環原子を含有する。特に好ましい炭素環アリール基としては、フェニル；１−ナフチルおよび２−ナフチル等のナフチル；ビフェニル；フェナントリル；アントラシル；およびアセナフチルが含まれる。置換フェニル、例えば２−置換フェニル、３−置換フェニル、４−置換フェニル���２，３−置換フェニルおよび２，４−置換フェニル；ならびに置換ナフチル、例えば５位、６位および／または７位で置換されたナフチルなど、置換炭素環基が特に適している。
【００３４】
本発明に係る化合物の適したアラルキル(aralkyl）基としては、分離した及び／又は縮合したアリール基を含有する複環化合物を包含する単環および複環化合物が含まれる。典型的なアラルキル基は、１〜３個の分離した又は縮合した環および６〜約１８個の炭素環原子を含有する。好ましいアラルキル基としては、ベンジルおよびメチレンナフチル（−ＣＨ2−ナフチル）、ならびに上記のような他の炭素環アラルキル基が含まれる。
【００３５】
本発明に係る化合物の適したヘテロアラルキル(heteroaralkyl）基としては、アルキル結合で置換された、分離した及び／又は縮合したヘテロ芳香族基を含有する複環化合物を包含する単環および複環化合物が含まれる。より好ましくは、ヘテロアラルキル基は、１〜３個の環を有し各環に３〜８環員を有するとともに１〜３個のへテロ（Ｎ、ＯまたはＳ）原子を有する、アルキル結合で置換されたヘテロ芳香族基を含有する。アルキル結合で置換されたヘテロ芳香族基の適したものとしては、例えば、クマリル、例えば８−クマリニル等、キノリニル、例えば８−キノリニル等、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジゾリル、トリアゾール、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチアゾールが含まれる。
【００３６】
本発明に係る化合物の適したヘテロ脂環族アルキル（heteroalicyclicalkyl）基としては、アルキル結合で置換された、単環および複環化合物が含まれる。より好ましくは、ヘテロ脂環族アルキル基は、３〜８環員を有する少なくとも１個の環を有するとともに１〜３個のへテロ（Ｎ、ＯまたはＳ）原子を有する、アルキル結合で置換された少なくとも１個の環を含有する。アルキル結合で置換されたヘテロ脂環族基の適したものとしては、例えば、テトラヒドロフラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノおよびピロリジニル基が含まれる。
【００３７】
本明細書に用いられる用語「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルを包含する。本明細書に用いられる用語「ヘテロアルケニル」という用語は、このようなアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル基であって１つ以上の炭素−炭素二重結合、典型的には１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を更に含むものを包含する。本明細書に用いられる用語「ヘテロアルキニル」という用語は、このようなアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル基であって１つ以上の炭素−炭素三重結合、典型的には１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を更に含むものを包含する。
【００３８】
上記のように、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｗ，Ｗ’，Ｚ，Ｚ’，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 基は、任意に置換されてよい。「置換」Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｗ，Ｗ’，Ｚ，Ｚ’，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 基または他の置換基は、1つ以上の利用可能な位置で水素以外により、典型的には１〜３または４つの位置で本明細書に開示される１つ以上の適した基により、置換されてよい。「置換」Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｗ，Ｗ’，Ｚ，Ｚ’，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 基または他の置換基上に存在し得る適当な基としては、例えば、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード等；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル、例えばＣ1-6 アルカノイル基、例えばアシル等；カルボキサミド；アルキル基、例えば１〜約１２の炭素原子数、あるいは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有するアルキル基；アルケニル基およびアルキニル基、例えば１つ以上の不飽和結合および２〜約１２の炭素数、あるいは２，３，４，５または６の炭素原子数を有する基；アルコキシ基、例えば１つ以上の酸素結合および１〜約１２の炭素原子数、あるいは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；アルキルチオ基、例えば１つ以上のチオエーテル結合および１〜約１２の炭素原子数、あるいは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有するアルキルチオ部分；アルキルスルフィニル基、例えば１つ以上のスルフィニル結合および１〜約１２の炭素原子数、あるいは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有するアルキルスルフィニル部分；アルキルスルホニル基、例えば１つ以上のスルホニル結合および１〜約１２の炭素原子数、あるいは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有するアルキルスルホニル部分；アミノアルキル基、例えば１個以上のＮ原子および１〜約１２の炭素原子数、あるいは１，２，３，４，５または６の炭素原子数を有する基；６以上の炭素数を有する炭素環アリール；１〜３個の分離した又は縮合した環および６〜約１８個の炭素環原子を有するアラルキル基、好ましい基としてはベンジル；１〜３個の分離した又は縮合した環および６〜約１８個の炭素環原子を有するアラルコキシ基、好ましい基としてはＯ−ベンジル；あるいは、各環に３〜８員をもった１〜３個の分離した又は縮合した環および１個以上のＮ、ＯまたはＳ原子を有するヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環族基、例えば、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキザゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルが挙げられる。
【００３９】
本発明に係る化合物の炭素環またはヘテロ芳香族基の好ましい環置換基としては、ヒドロキシ；ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩ）；アジド；ニトロ；１〜約１２の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチル、ならびに分岐した基、例えばイソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ならびにハロゲン化アルキル、特に１〜約６の炭素原子数を有するフルオロアルキル；１〜約１２の炭素数を有する任意に置換されてよいアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ、ならびにハロゲン化アルコキシ；１〜約６の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキルチオ、例えばメチルチオおよびエチルチオ；１〜約６の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ）およびエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3 ）；１〜約６の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3 ）およびエチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3 ）；カルボキシ（−ＣＯＯＯＨ）およびアルカノイル、例えば１つ以上のケト基および１〜約１２の炭素数を有するアルカノイル、例えばホルミル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、アセチル等、が挙げられる。
【００４０】
本発明の特に好ましい実施態様としては、下記式Ｖおよび式ＶＩ：
【化７】
2005508972.tif 000008
【化８】
2005508972.tif 000009
［式中、Ａ1 はＮまたはＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはシクロプロピルメチル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、例えばテトラヒドロピラニル、任意に置換されてよいアリール、例えばフェニル、ヨードフェニル、フルオロフェニル、アセチルアミノフェニル、ニトロフェニル、ｔ−ブチルフェニル、シアノフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリール、例えばピリジニル、シアノピリジニル、ニトロピリジニルであり；
Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＨまたはメチルであり；
Ｒ8 は任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＣＦ3 、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、例えばメチルオキシ、またはハロゲン、例えばＩ，Ｂｒ，Ｃｌであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
【００４１】
本発明の特に好ましい実施態様は、式Ｖにより表わされるトリアゾールであって、式中、Ａ1 はＮであり；Ｒ6 は任意に置換されてよいアリール、好ましくは任意に置換されてよいフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＨであり；Ｒ8 はそれが結合されるフェニル環上の少なくともパラ位にあり、そして任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００４２】
本発明の特に好ましい実施態様としては、下記式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩ：
【化９】
2005508972.tif 000010
［式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、そしてＲ9 はＨ、任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり；
Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ8 は任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２である］
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施態様としては、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、Ｒ9 はＨ、任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり；Ｂは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ6 は任意に分岐してよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはシクロプロピルメチル、任意に置換されてよいＣ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル、例えばテトラヒドロピラニル、任意に置換されてよいアリール、例えばフェニル、ヨードフェニル、フルオロフェニル、アセチルアミノフェニル、ニトロフェニル、ｔ−ブチルフェニル、シアノフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリール、例えばピリジニル、シアノピリジニル、ニトロピリジニルであり、Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＨまたはメチルであり；Ｒ8 は任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＣＦ3 、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、例えばメチルオキシ、またはハロゲン、例えばＩ，Ｂｒ，Ｃｌであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施態様は、式ＶＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、Ｒ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル、またはハロゲン、好ましくはＣｌ、最も好ましくはＨであり；Ｒ6 は任意に置換されてよいアリール、好ましくは任意に置換されてよいフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリール、好ましくは置換ピリジニルであり、ここで前記アリール環およびヘテロアリール環が、Ｈ、ハロゲン、例えばＩまたはＦ、ＮＯ2 、ｔ−ブチル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 、シアノからなる群により好ましくは置換され；Ｒ7 はＨであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００４５】
本発明の特に好ましい実施態様は、式ＶＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、Ｒ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル、またはハロゲン、好ましくはＣｌ、最も好ましくはＨであり；Ｒ6 は任意に置換されてよいアリール、好ましくは任意に置換されてよいフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリール、好ましくは置換ピリジニルであり、ここで前記アリール環およびヘテロアリール環が、Ｈ、ハロゲン、例えばＩまたはＦ、ＮＯ2 、ｔ−ブチル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 、シアノからなる群により好ましくは置換され；Ｒ7 はＨであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００４６】
本発明の特に好ましい他の実施態様は、式ＶＩＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、Ｒ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル、またはハロゲン、好ましくはＣｌであり；Ｒ6 は任意に置換されてよいアリール、好ましくは任意に置換されてよいフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリール、好ましくは任意に置換されてよいピリジニルであり；Ｒ7 はＨまたは任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＨまたはメチルであり；Ｒ8 はそれが結合されるフェニル環上の少なくともパラ位にあり、そして任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＣＦ3 、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはハロゲン、好ましくはＢｒ，Ｉ，Ｃｌ、最も好ましくはＩであり；ｎは０または１であり；ｍは１または２である。
【００４７】
本発明の特に好ましい他の実施態様は、式ＶＩＩＩにより表わされるイミダゾールであって、式中、Ａ4 はＣＲ9 であり、Ｒ9 はＨ、任意に置換されてよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル、またはハロゲン、好ましくはＣｌ、最も好ましくはＨであり；Ｒ6 は任意に置換されてよいアリール、好ましくは任意に置換されてよいフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリール、好ましくは任意に置換されてよいピリジニルであり、ここで前記アリール環およびヘテロアリール環が、Ｈ、ハロゲン、例えばＩまたはＦ、ＮＯ2 、ｔ−ブチル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 、シアノからなる群により好ましくは置換され；Ｒ7 はＨであり；ｎは０であり；ｍは１または２である。
【００４８】
上記のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアミノアルキル置換基としては、ヘテロ原子が環系、例えば炭素環アリール基またはヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環族基、例えばＮ−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよび／またはテトラゾール基、に直接結合された基、ならびに該基のヘテロ原子がこのような環系からアルキレン結合、例えば１〜約４の炭素数のアルキレン結合により離間された基が含まれることが理解されるべきである。
【００４９】
「Ｃ1 −Ｃ6 アルキル」とは、１〜６の炭素原子数を有する一価のアルキル基をいう。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基により例示される。
【００５０】
「Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル」とは、３〜６の炭素原子数を有する飽和または部分的に不飽和の炭素環をいう。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ3 −Ｃ6 ヘテロシクロアルキル」とは、３〜６の炭素原子数を有するとともにＮ，ＳおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の炭素環をいう。例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルＣ1 −Ｃ6 アルキル」とは、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル置換基を有するＣ1 −Ｃ6 アルキル基、例えばメチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン等をいう。
【００５３】
「アリール」とは、単環（例えばフェニル）または縮合複環（例えばナフチル）を有する６〜１４炭素原子数の不飽和芳香族炭素環基をいう。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリール」とは、単環のヘテロ芳香族、または二環もしくは三環の縮合環ヘテロ芳香族基をいう。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、任意に置換されてよいピリジル、ピリジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル等が挙げられる。
【００５５】
「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）とは、下に定義されるように、純粋エナンチオマー（ＲまたはＳ）とラセミ体との混合物中でラセミ体を上回るエナンチオマーの過剰な割合をいう。
ｅｅ＝１００％×（｜Ｒ−Ｓ｜）／（Ｒ＋Ｓ）＝｜％Ｒ−％Ｓ｜
式中、Ｒは試料中のＲエナンチオマーのモル数を表わし、Ｓは試料中のＳエナンチオマーのモル数を表わし、そして｜Ｒ−Ｓ｜はＲとＳの差の絶対値を表わす。本発明に係る化合物は、ある「エナンチオマー過剰率」で、エナンチオ選択的ステップを含む合成により得ることができ、あるいは例えば結晶化またはキラルＨＰＬＣにより分離することができる。
【００５６】
特に好ましい実施態様は、少なくとも約５０％、７０％、８０％または９０％のＲエナンチオマーのエナンチオマー過剰率にある本発明に係る化合物を包含し、Ｒエナンチオマーのｅｅの増大に伴って好ましさの程度が増大する。
【００５７】
エナンチオマー合成の不存在下では、ラセミ体が通常得られるが、ラセミ体もＭＥＫ−１および／またはＥＲＫ−２阻害剤として本発明が企図する活性を有する。
【００５８】
本発明に係る特に好ましい化合物としては、以下の化合物および該化合物の医薬として許容される塩ならびに該化合物の光学活性立体異性体（エナンチオマー増強混合物）が挙げられる。以下に記載されるのは化合物名であり、そして多くの場合に化合物名の直ぐ上に該化合物の化学構造が示され、好ましい立体異性体が幾つかの構造において示される。
【００５９】
【化１０】
2005508972.tif 000011
安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
【化１１】
2005508972.tif 000012
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
【化１２】
2005508972.tif 000013
３−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
【化１３】
2005508972.tif 000014
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−メトキシフェノキシ）−エチルエステル；
【化１４】
2005508972.tif 000015
（Ｒ）４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
【化１５】
2005508972.tif 000016
４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
【化１６】
2005508972.tif 000017
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
【化１７】
2005508972.tif 000018
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−エチルエステル；
【化１８】
2005508972.tif 000019
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
【化１９】
2005508972.tif 000020
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−ヨードフェノキシ）−エチルエステル；
【化２０】
2005508972.tif 000021
４−ブロモ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
【化２１】
2005508972.tif 000022
Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−ヨード−ベンズアミド；
【００６０】
４−トリフルオロメチル−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルエステル；
４−フルオロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−フェノキシ−エチル］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［（１−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロフェノキシ−エチル）］−Ｎ−メチル−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（２−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルエステル；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２，４−ジクロロ−安息香酸２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イルメチル−エチルエステル；
４−ヨード−安息香酸１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
２−クロロ−４−ヨード−安息香酸１−シクロプロピルメトキシメチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−イミダゾール−１−イルメチル−エチル］−３−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−テトラゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル−１−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−フェノキシメチル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；および
Ｎ−［１−（２−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド。
【００６１】
本発明に係る化合物は容易に調製することができる。例えば、ベースとなる窒素ヘテロ環、すなわち任意に置換されてよいピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールは求電子試薬、例えば置換オキシランと反応することができる。その結果得られる反応生成物、例えばアルコール置換イミダゾールは、所望されるように更に官能化することができる。例えば、該アルコール置換された置換へテロサイクルのヒドロキシは、任意に置換されてよい安息香酸と反応して、炭素環アリールエステルを与えることができる。あるいは、該ヒドロキシは、例えば（メシレート、トシレート等を介して）アジドとの反応により、置換反応を受けることができ、これを次にアミンに還元し、そして任意に置換されてよい炭素環アリール酸、例えば任意に置換されてよい安息香酸と反応して、アミドを与えることができる。
【００６２】
オキシラン試薬への置換により、上記式で規定された基のような置換基Ｒ1 、ＷおよびＲ3 基を与えることができる。オキシラン開環により与えられる該ヒドロキシ基の官能化により、上記式で規定された基のような置換基Ｒ2 、Ｗ’、Ｚ、ＸおよびＲ4 基を与えることができる。
【００６３】
好ましい合成工程が下のスキームＩに示されており、ここで炭素環アリールまたはヘテロアリールグリシジルエーテルＩ．４の形成は適切に置換されたフェノールとグリシドールＩ．３との光延(Mitsunobu）反応により適当に行うことができ、これを次にイミダゾールまたは所望の求電子性窒素へテロ環（ピロール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール）により処理して第２級アルコール（Ｒ）−Ｉ．５を得た後にアリールカルボン酸によりエステル化する。この最後のエステル化ステップは１，３−ジシクロヘキシルヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または他の類似のカップリング剤の存在下で行うことができる。
【化２２】
2005508972.tif 000023
【００６４】
式Ｉ．Ａの、すなわち、ＡＲ1 がＲ4 であり、ＡＲ2 がＲ3 であり、ｑが１であり、そしてｋが０である式ＩＩＩの、またはＡＲ1 がＲ6 であり、ＡＲ2 がＰｈｅ（Ｒ8）m であり、Ｒ7 がＨであり、そしてｎが０である式Ｖの、本発明に係る化合物のアリールオキシエチルベンズアミドは、中間体第２級アルコールＩ．５から幾つかのルートにより適当に調製することができる。
【００６５】
下のスキームＩＩに一般に示されるように、１つの方法は、アルコール（Ｓ）−Ｉ．５を、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3 ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下でジフェニルホスホリルアジドとアルコールとの求核置換反応により、アジドＩＩ．７に変換することを含む。同アジドは、最初に該アルコールを適当な脱離基、例えばメシレート、トシレートまたはハライドに変換し、次に非プロトン性極性溶媒中でアジ化ナトリウムとの求核置換反応を行うことによって得ることもできる。該アジドからアミンＩＩ．８への反応は、水素化物試薬またはトリフェニルホスフィンにより行うことができ、次にカルボン酸とのカップリングにより最終アミド生成物を得ることができる。
【００６６】
なお、活性化された炭素（例えば示されるようなスルホニルエステル）をもった化合物ＩＩ．６はアミンＩＩ．８に変換することができる。
【００６７】
アミンＩＩ．８は、所望されるように更に官能化することができ、例えば、以下のスキームＩＩで示されるように、酸との反応により、式ＩＩ．Ａの、すなわち、ＡＲ1 がＲ4 であり、ＡＲ2 がＲ3 であり、Ｒ5 がＲであり、ｑが１であり、そしてｋが０である式ＩＶの、またはＡＲ1 がＲ6 であり、ＡＲ2 がＰｈｅ（Ｒ8）m であり、Ｒ7 がＨであり、そしてｎが０である式ＶＩの、対応するアミドを与えることができる。
【化２３】
2005508972.tif 000024
【００６８】
下のスキームＩＩＩに示されるように、アミン中間体ＩＩ．８は、（Ｓ）−Ｉ．５から該アルコールを等モル量のフタルイミド、ＰＰｈ3 およびアゾジカルボン酸ジエチルにより室温で処理した後に、ヒドラジンと加熱することにより交換反応において該フタルイミドの加水分解を行うことによって得ることもできる。
【化２４】
2005508972.tif 000025
【００６９】
上記スキームの反応において、生成物は、減圧下でのエバポレーションにより溶媒を除去することによって適当に分離することができ、必要であれば、標準的方法、例えばクロマトグラフィ、結晶化または蒸留により更に精製することができる。
【００７０】
式ＩＶ．Ａの、すなわち、ＡＲ1 がＰｈｅ（Ｒ8）m であり、ＡＲ2 がＲ6 であり、Ｒ7 がＨまたはアルキルであり、そしてｎが１である式Ｖの、本発明に係る化合物のビエステル誘導体は、商業的に利用可能なアリールエステルＩＶ．１、例えば安息香酸エステル、４−ニトロ安息香酸エステル、４−ｔ−ブチル安息香酸エステル等のイミダゾールにより媒介されるエポキシド開環反応により得ることができる中間体第２級アルコールＩＶ．２から適当に調製することができる。
【化２５】
2005508972.tif 000026
【００７１】
上記スキームＩ〜ＩＶに示される種々の置換基は、上記式で特定される対応する基と同じ意味を有する。
【００７２】
本発明に係る化合物の特に好ましい合成については下記の例で詳述する。
【００７３】
上記のように、本発明に係る好ましい化合物は、標準的インビトロＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて良好な活性を示す。本明細書において「標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイ」とは、下記の例３８で規定されるプロトコルをいうことが意図される。本発明に係る一般に好ましい化合物は、後述する例３８により例証されるような確定した標準的ＭＥＫ−１阻害アッセイにおいて、約５，０００（ｎＭ）、より好ましくは約２，０００（ｎＭ）、さらに好ましくは約１０００または５００（ｎＭ）、さらに好ましくは約１００（ｎＭ）未満、さらに好ましくは約５０，２０または１０（ｎＭ）未満の当該アッセイにおけるＭＥＫ−１の単一用量阻害を示す。
【００７４】
上記のように、本発明はＭＥＫ−１および／またはＥＲＫ−２が媒介または関連する疾患または障害の治療または予防のための方法を包含する。
【００７５】
本発明の係る化合物は様々な癌に有用であろう。具体的には、調節解除されるＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達を最終的に生じることになる分子変化により引き起こされる癌が、記載の化合物によって阻害されることになる。したがって、Ｒａｆの活性化の突然変異により引き起こされる癌（例えば、限定されないが、ＮＳＣＬ癌、膵臓癌、卵巣癌および悪性メラノーマを包含する）、Ｒａｓの突然変異の活性化により引き起こされる癌（例えば、限定されないが、ＮＳＣＬ癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、悪性メラノーマ、セミノーマ（精上皮腫）および甲状腺癌を包含する）が本発明の化合物により阻害される。本発明の化合物に反応して阻害される様々な癌の追加的であるが重要な群は、ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路を介してシグナル伝達する受容体型および非受容体型タンパク質チロシンキナーゼにおける活性化の突然変異により引き起こされる全ての癌である。例としては、限定されないが、ＮＳＣＬ癌、乳癌、未分化星状細胞腫、卵巣癌、子宮内膜癌、骨髄性およびリンパ球性白血病、胃癌およびリンパ腫が挙げられる。
【００７６】
本発明に係る好ましい治療方法は、固形腫瘍および播種性腫瘍など悪性疾患の治療を包含する。本発明により治療され得る腫瘍の例としては、例えば、肺癌、前立腺癌、乳癌、肝臓癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、皮膚癌、例えば、悪性メラノーマ、精巣癌もしくは卵巣癌または白血病、および特に多発性骨髄腫に関連する骨障害、転移性メラノーマおよび悪性メラノーマ、ならびにカポジ肉腫、ならびに後述する例に記載される細胞型および細胞分類が挙げられる。実際に、本発明に係る化合物は、後述する例４０〜４２に記載される結果によって示されるように、広範囲の腫瘍細胞に対する有効な抗増殖剤である。
【００７７】
本発明に係る治療方法はまた、炎症および敗血症性ショックの治療も包含する。本発明はまた、痛み、例えば神経障害性痛み、慢性炎症性痛みの治療も包含する。切迫早産を罹患しているか又は罹患しやすい患者（女性）も、１種以上の本発明に係る化合物の投与により治療され得る。本発明はまた、哺乳動物の不妊症、例えば男性の勃起不全の治療も包含する。
【００７８】
上述のように、本発明に係る化合物は、自己免疫疾患および障害（多発性硬化症）、破壊性骨障害（例えば骨粗鬆症）、細菌感染、アレルギー、血管形成障害、臓器低酸素血症、血管過形成、心臓肥大、トロンビンにより誘発される血小板凝集、プロスタグランジンシンターゼ−２に関連する状態、膵炎、喘息、ＡＲＤＳ、糸球体腎炎、リューマチ関節炎、ＳＬＥ、強皮症、甲状腺炎、グレーブス病、胃炎、糖尿病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨関節症、細菌性赤痢、浮腫、発熱、眼性新生血管、小児性血管腫、慢性閉塞性肺疾患および／または体重減少障害／疾患、例えば癌または後天性免疫不全症候群に起因する悪液質を治療するのにも有用である。
【００７９】
本発明に係る治療方法は、一般に、１種以上の本発明に係る化合物の有効量を、このような治療の必要がある哺乳動物、例えば霊長類、特にヒトを包含する患者に投与することを含んでなる。
【００８０】
本発明に係る化合物は、様々な炎症性障害に有用であろう。最近の報告（Yiao, Yi Qun, et al, Journal of Biological Chemistry, Vol. 277 No. 17, pp 14884-14893, 2002 および Rutault, K., et al, Journal of Biological Chemistry, Vol. 276 No. 9, pp 6666-6674, 2001）において、炎症誘発性サイトカイン、ＰＧＥ２、ＣＯＸ２、ならびに刺激、例えば限定されないがＬＰＳ、コラーゲン、外傷、ニューロペプチド、血管作用性ペプチド等、に応答する他の分子が、ＭＥＫ−ＥＲＫ依存性であることが確立されている。従って、急性および慢性の両方の炎症性障害が本発明に係る化合物による治療に対して感受性であろう。これらの障害としては、限定されないが、リューマチ関節炎、局所性湿疹、および局所／局部炎症性障害、炎症性腸疾患、抗原／刺激原により誘発される好酸球増加症、敗血症性ショック、慢性糸球体腎炎、喘息、移植片対宿主病および移植拒絶が挙げられる。
【００８１】
本発明に係る方法による治療の典型的な候補としては、上記障害または疾患のいずれかを罹患しているか又は罹患している疑いのある者、例えば切迫早産を罹患しているか又は罹患しやすい女性、あるいは炎症性障害を罹患しているか又は罹患しやすい患者、あるいは移植手順、例えば皮膚移植片または臓器移植、例えば肺、心臓、腎臓等、を受けている患者が挙げられる。
【００８２】
本発明に係る化合物は、不妊症を罹患しているか又は罹患している疑いのある哺乳動物を治療するのにも有用であろう。不妊症を罹患しているか又は罹患している疑いのある患者の特定については、Merck Manual, vol. 2, 第12-17 頁（第16版）を参照。ヒトの場合には、避妊手段を用いない性交の１年以内に妊娠しないことが含まれ得る。
【００８３】
本発明に係る治療方法は、排卵障害を罹患している雌の哺乳動物に特に有益となりうる。さらに本発明に係る化合物は、例えば濾胞の発達および成熟を刺激するために、例えば体外受精のような補助生殖治療(assisted reproductive treatment）を受けている女性に投与することができる。例えば、本発明に係る化合物の投与により濾胞刺激ホルモン産生が向上する例４３の結果を参照。
【００８４】
不妊症および関連する障害のこのような治療のために、本発明に係る化合物を同時、順次または別個に使用するための濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）または黄体形成ホルモン（ＬＨ）と共に投与することが好ましい場合もある。
【００８５】
上述のように、本発明は、虚血に関連する状態、例えば脳卒中、心臓発作、脳または脊髄の外傷あるいは他の頭部または脊椎の損傷、低酸素血症、低血糖症に関連する状態の治療のための治療方法も包含する。本発明に係る治療は、脳虚血の治療に特に有用である。
【００８６】
該方法による治療のための典型的な患者としては、例えば、心臓発作または脳卒中、心停止または他の発生に関連する神経系欠損を罹患しやすいか又は罹患しているか又は既に罹患している患者、および脳虚血が潜在的な合併症である重大な手術を受けている患者が挙げられる。例えば、脳または脊髄虚血が潜在的リスクである手術または他の手順を受けている患者に対する１種以上の本発明に係る化合物である。例えば、頚動脈内膜切除手術（carotid endarterectomy）は頚動脈アテローム硬化症を直すために用いられる手術手順である。この手順に関連する主なリスクとして、術中の塞栓ならびに脳血流の増大を受けた脳の高血圧の危険が挙げられ、これは動脈瘤または出血を招き得る。したがって、このような頚動脈内膜切除術に関連するリスクまたは他の術後神経系欠損を低減するために、１種以上の本発明に係る化合物の有効量を術前または術中に投与し得る。本発明に係る方法は、例えば冠状動脈バイパス手術および大動脈弁置換手術あるいは他の体外（extra-corporal）循環に伴う手順から生じる神経系欠損に対する治療および／または予防に用いることもできる。それらの方法は、かかる手術手順を受けている患者に対して１種以上の本発明に係る化合物の有効量を、典型的には術前または術中に、投与することを含んでなるであろう。
【００８７】
本発明に係る治療方法は、ヒト以外の哺乳動物の治療、例えばウマおよび家畜、例えばウシ、ヒツジ、乳牛、ヤギ、ブタ等、ならびにペット、例えばイヌおよびネコ等の治療のような獣医学適用にも有用であろう。
【００８８】
診断または研究適用のために、齧歯類（例えばネズミ、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類およびブタ、例えば純系ブタ、等の多種多様の哺乳動物が適当な対象となるであろう。さらに、インビトロ（生体外）診断および研究適用のようなインビトロ用途のために、上記被験体の体液（例えば血液、血漿、血清、細胞間質液、唾液、便および尿）ならびに細胞および組織サンプルが使用のために適しているであろう。
【００８９】
本発明に係る化合物は、本明細書に開示される疾患および状態を治療または予防するために、単独（すなわち療法に係る治療剤のみ）で投与し得る。
【００９０】
本発明に係る化合物は、「カクテル」配合物として投与、すなわち、１種以上の本発明に係る化合物を１種以上の他の活性治療剤と共に協調投与してよい。例えば、鎮痛剤または抗炎症剤あるいは上述のＦＳＨおよび／またはＬＨのような公知の排卵誘発剤の療法と協調して１種以上の本発明に係る化合物を投与し得る。
【００９１】
本発明のある特定の好ましい態様、特に本発明の組成物の態様において、比較的好ましくなく、そのために好ましい態様、特に組成物の態様から除外されるのは、イミダゾールおよび／またはフェノキシ置換基を有するエステル系化合物、特にラセミ混合物中に存在する以下の３種の化合物である：４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル、４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルおよび安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルである。したがって、このような比較的好ましくない化合物、特にラセミ混合物中に存在する化合物は、本発明のある特定の好ましい態様、特に本発明のある特定の好ましい組成物の態様から除外される。４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル、４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルおよび安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルのエナンチオマー増強混合物は、比較的に好ましくなり得る。
【００９２】
式Ｉの全ての化合物は、医薬的または治療的な使用が提案されていない４−メトキシ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル、４−クロロ−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルおよび安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルのラセミ体を例外として、新規であると考えられる。
【００９３】
本発明に係る化合物は、多様な経路、例えば、経口により、又は注射、例えば筋肉内、腹腔内、皮下もしくは静脈注射により、又は局所的、例えば経皮、経膣等により、投与することができる。本発明に係る化合物は、プロトン化した水溶性の形態、例えば有機酸または無機酸の医薬として許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩等として被験体に対し適当に投与し得る。化合物が酸性基、例えばカルボキシ基、を有するのであれば、塩基付加塩を調製し得る。追加の適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania のPart 5に見出すことができる。
【００９４】
本発明に係る化合物は、単独で又は１種以上の上述のような他の治療剤と共に、従来の賦形剤、例えば活性化合物と有害に反応せず、かつそのレシピエントにとって有害でない経口、非経口、経腸または局所による適用に適した医薬として許容される有機または無機の担体物質、との混合物である医薬組成物として用いることができる。適当な医薬として許容される担体としては、限定されないが、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。この医薬調合物は、滅菌されてよく、そして望ましければ、活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、着香剤および／または芳香物質等、と混合されてよい。
【００９５】
本発明に係る医薬組成物は、治療、例えば癌、炎症、慢性痛み、不妊症、切迫早産あるいはＭＥＫ−１および／またはＥＲＫ−２が媒介または関連する他の疾患または障害を治療するための本発明に係る化合物の治療的使用についての取扱説明（書）と一緒に包装された本発明に係る化合物を含む。
【００９６】
経口投与のために、１種以上の本発明に係る化合物を含有する医薬組成物を、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な粉剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤等として配合してよい。一般に適しているのは、タルクおよび／または糖質担体結合剤等を有する錠剤、糖剤またはカプセル剤であり、この担体は好ましくはラクトースおよび／またはトウモロコシ澱粉および／または片栗粉である。甘味付けされたビヒクルを用いるシロップ剤、エリキシル剤等も使用し得る。徐放性組成物、例えば活性成分が差をつけて分解可能なコーティング、例えばマイクロカプセル化、多重コーティング等により保護されている徐放性組成物も配合し得る。
【００９７】
非経口適用、例えば皮下、腹腔内または筋肉内適用のために、特に適しているのは、液剤、好ましくは油性または水性の液剤、ならびに懸濁剤、エマルジョン剤、またはインプラント剤、例えば坐剤である。アンプルが都合のよい単位調剤(unit dosage）である。
【００９８】
ある一定の治療に用いられる活性化合物の実際の好ましい量は、用いられる特定の化合物、配合される特定の組成、適用の態様、特定の投与部位等により変動することになることが理解されるだろう。ある一定の投与プロトコルのために最適な投与レートは、前述の指針に関して行われた従来の投与量決定試験を用いて当業者が容易に決定することができる。また、Remington's Pharmaceutical Sciences ，上掲も参照。一般に、１種以上の本発明に係る化合物の適した有効用量は、特に本発明に係る比較的に強力な化合物を使用する場合には、０．０１〜１００ミリグラム／レシピエントｋｇ体重／日の範囲、好ましくは０．０１〜２０ミリグラム／レシピエントｋｇ体重／日の範囲、より好ましくは０．０５〜４ミリグラム／レシピエントｋｇ体重／日の範囲であろう。所望の用量が日に１回、または複数回のサブ用量（sub-dose）、例えば２〜４回のサブ用量が日を通じて適当な時間間隔で又は他の適当なスケジュールで投与されるのが好適である。このようなサブ用量は、単位剤形、例えば単位調剤当たり０．０５〜１０ｍｇの本発明に係る化合物を含有する単位剤形として投与し得る。
【００９９】
本明細書で引用される全文献の全文が参照により本明細書に取り込まれる。以下の非限定的な実施例は本発明を例示するものである。
【０１００】
本発明に係る化合物はラセミ体として調製し得る。ラセミ体はそれ自体で疾患および障害の治療および予防に有用である。本発明に係る化合物は、例えば March, Advanced Organic Chemistry, (4th ed. John Wiley) および J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis (1995 Wiley-Interscience) に開示され知られているようなキラル合成手法により、エナンチオマー増強混合物としても調製し得る。あるいは、ラセミ体または混合物に、キラル分離技術、例えばエナンチオマー対イオンを用いた結晶化、またはキラルクロマトグラフィ、または例えばMarch, Advanced Organic Chemistry に開示されているような他の手法を適用することにより、純粋エナンチオマーまたはエナンチオマー増強混合物を分離し得る。
【実施例】
【０１０１】
例１〜３７：本発明に係る化合物の合成
エステル置換基を有する本発明に係る化合物の合成
例１．  ４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル
エステル置換化合物１（例１）を以下のスキームで概説されるようにして合成した。
【化２６】
2005508972.tif 000027
【０１０２】
パート１：エポキシド中間体１．４の合成：
オーブン乾燥した５００ｍＬの丸フラスコにトリフェニルホスフィン（１７．７ｇ，６７．４９ｍｍｏｌ）を秤取り、アルゴン下で２００ｍＬ無水ＴＨＦを注入した。得られた溶液を氷水浴内で固体が全て溶解するまで攪拌した。該フラスコに３０ｍＬ冷ＴＨＦ中のＳ−（−）−グリシドール１．３（５ｇ，６７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌された反応混合物にアルゴン下でＤＥＡＤ（１０．６３ｍＬ，６７．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加時に反応溶液の色が無色から淡褐色に変化した。１０分後、２０ｍＬＴＨＦ中のフェノール（５．７７ｇ，６１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、氷水浴内で終夜攪拌した。反応の完了をグリシドールの消失によりモニターした。ＴＨＦのエバポレーションにより淡黄色の固体が得られ、これを直接にシリカゲルカラム上に移した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（１００％〜５０％ヘキサンおよび０．２％ＴＥＡ）により、所望生成物１．４（淡黄色オイル，９．０ｇ，６０．０３ｍｍｏｌ，９７．８％）がカラムから溶出した。
【０１０３】
パート２：ヒドロキシド中間体１．５の合成
前ステップで得られたエポキシド１．４（９．０ｇ，６０．０３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸フラスコに秤取り、室温で２００ｍＬ無水ＤＭＦ中に溶解させた。該フラスコにイミダゾール（８．４ｇ，１２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を固体が全て溶解するまで激しく攪拌した。次に、該フラスコを７０℃の油浴内に置き、反応をアルゴン下で２日間行った。反応の完了後に、ＤＭＦをエバポレーションにより除去し、残留する粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、１．５を白色固体（１２ｇ，５５．０７ｍｍｏｌ，９１．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２１９。
【０１０４】
パート３：化合物１（４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル）の合成：
前ステップ（パート２）からのヒドロキシド１．５（１ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した１００ｍＬ丸フラスコに秤取った。次に、４−ヨード安息香酸（１．１４ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）と３０ｍＬ無水ＤＭＦを順次、アルゴン下で該フラスコに加えた。得られた溶液を氷水浴内で固体が全て溶解するまで攪拌した。そのよく冷えた透明な溶液にＤＣＣ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，４．５９ｍｍｏｌ，４．５９ｍＬ）を添加し、１０分後にＤＭＡＰ（１１２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷水浴内で終夜攪拌した。ＤＭＦをエバポレーションにより除去し、得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配３：１〜１：９）により精製して、所望最終生成物１（実施例１），（Ｒ）４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステルを淡黄色固体（１．６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，７６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４４９．１。 1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０３−６．８９（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７６，４．７６Ｈｚ），４．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７５，４．７６Ｈｚ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２４，４．７６Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２４，４．７６Ｈｚ）。
【０１０５】
例２〜２１：
例１の一般手順に従うことにより、以下の本発明に係るエステルを調製した。
【化２７】
2005508972.tif 000028
【０１０６】
例２２〜２６：
スキームＩの一般手順に従うことにより、以下の物質からそれぞれ出発して以下の本発明に係るエステルを調製した。
【０１０７】
例２２：  ４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル：
商業的に利用可能な（Ｒ）−（−）−グリシジル−３−ノシレートをイミダゾールと共にマイクロ波で加熱して、第２級アルコールを得た。ノシル基は次にアニオン性３−ヒドロキシピリジンにより容易に置換されて、ピリジルエーテルを生じる。この脂肪族第２級アルコールを次に標準的方法により例２２のエステルに変換する。質量（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４５０．０。
【化２８】
2005508972.tif 000029
【０１０８】
例２３：  ２−クロロ−４−ヨード−安息香酸１−シクロプロピルメトキシメチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステル：
商業的に利用可能な（Ｒ）−（−）−グリシジルトシレートを塩基の存在下でヒドロキシメチルシクロプロパンにより処理した。得られた中間体エポキシドを２−メチルイミダゾールと共に加熱して、第２級アルコールを得て、これを次に例２３の４−ヨード安息香酸エステル誘導体に変換した。質量（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４７５．２。
【化２９】
2005508972.tif 000030
【０１０９】
例２４：  ４−ヨード安息香酸１−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルエステル：
商業的に利用可能な（Ｓ）−（−）−グリシドールをｐ−トルエンスルホン酸の存在下でジヒドロピランと共に還流して、保護ＴＨＰ−誘導体を得た。これを２−メチルイミダゾールと共に加熱して、第２級アルコールを得て、これを次に例２４の４−ヨード安息香酸エステル誘導体に変換した。質量（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４７１．９。
【化３０】
2005508972.tif 000031
【０１１０】
例２５：  ４−ヨード安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−エチルステル：
商業的に利用可能な（Ｒ）−（−）−メチルグリシジルエーテルをイミダゾールと共に加熱して、第２級アルコールを得て、これを次にジクロロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で４−ヨード安息香酸と反応させて、例２５の４−ヨード安息香酸エステル誘導体を得た。質量（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ−１＝３８４．９。
【化３１】
2005508972.tif 000032
【０１１１】
例２６：  ４−ヨード安息香酸１−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−２−イミダゾール−１−イル−メチル−エチルステル：
スキームＩＶの一般手順に従うことにより、商業的に利用可能な（２Ｒ）−（−）−２−メチルグリシジル４−ニトロベンゾエートから出発し、これをイミダゾールと共に加熱して第２級アルコールを得た後にエステル化して、以下の本発明に係るビエステル（例２６）を調製した。質量（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝５３６．０。
【化３２】
2005508972.tif 000033
【０１１２】
アミド置換基を有する本発明に係る化合物の合成
例２７：  Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−ヨード−ベンズアミド
アミド置換化合物２７（例２７）を以下のスキームで概説されるようにして合成した。
【化３３】
2005508972.tif 000034
【０１１３】
パート１：中間体１．４および１．５の合成：
中間体１．４および１．５を上記例１の手順に従って合成した。
【０１１４】
パート２：メシレート１．６の合成：
ヒドロキシル中間体１．５（３．３４ｇ，１５．３３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸フラスコに秤取り、氷水浴内で１２０ｍＬ無水ＤＣＭ中に溶解させた。トリエチルアミン（２．３５ｍＬ，１６．８６ｍｍｏｌ）とメチルスルホニルクロリド（１．３１ｍＬ，１６．８６ｍｍｏｌ）を順次、該フラスコに加えた。得られた溶液を氷水浴内で４時間激しく攪拌した。反応を水によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混ぜ合わせてＭｇＳＯ4 上で乾燥し、エバポレーションにより黄色オイルを得て、これをカラムクロマトフラフィにより精製して、１．６を淡黄色オイル（４．３８ｇ，１４．８２ｍｍｏｌ，９６．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９７．２。
【０１１５】
パート３：アジド中間体１．７の合成：
メシレート１．６（４．３８ｇ，１４．８２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸フラスコに秤取り、室温で１２０ｍＬ無水ＤＭＦ中に溶解させた。該フラスコにアジ化ナトリウム（１．２ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃の油浴内で終夜激しく攪拌した。反応の完了後に、ＤＭＦをエバポレーションにより除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、エバポレーションにより黄色固体を得て、これをカラムクロマトフラフィにより精製して、アジド中間体１．７を淡黄色固体（３．３ｇ，１３．６３ｍｍｏｌ，９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２４４．１。
【０１１６】
パート４：アミン中間体１．８の合成：
アジド１．７（１．５３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸フラスコに秤取り、アルゴン下、室温で４０ｍＬ無水ＴＨＦ中に溶解させた。得られた溶液を氷水浴内に置き、激しく攪拌された溶液中にＬｉＡｌＨ4 （ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１２．６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。４時間後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を加えて、反応をクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。有機相を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、エバポレーションにより黄色固体を得て、これをカラムクロマトフラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１，９：１，次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、１．８を淡黄色オイル（１．０２ｇ，４．７ｍｍｏｌ，７４．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２１８．２。
【０１１７】
パート５：化合物２７（Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−ヨード−ベンズアミド）の合成
アミン１．８（４６９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した５０ｍＬ丸フラスコに秤取った。次に、４−ヨード安息香酸（６４３．２ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）と２０ｍＬ無水ＤＭＦを順次、アルゴン下で該フラスコに加えた。得られた溶液を氷水浴内で固体が全て溶解するまで攪拌した。そのよく冷えた透明な溶液にＤＣＣ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，２．５９ｍｍｏｌ，２．５９ｍＬ）を添加し、１０分後にＤＭＡＰ（１３２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷水浴内で終夜攪拌した。ＤＭＦをエバポレーションにより除去し、得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配３：１〜１：９，次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、２７（例２７）を淡黄色固体（８２１ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，８５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４４８．１。 1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９１，６．５９Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９１，６．５９Ｈｚ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
例２８〜３６：
例２７の一般手順に従うことにより、以下の本発明に係るアミドを調製した。
【化３４】
2005508972.tif 000035
【０１１９】
例２７の手順に基づき、以下の本発明に係るアミドを調製した。
例３７：  Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド
この例では、塩基の存在下で上記トシレートエポキシドから４−フルオロフェニルグリシジルエーテルを調製し、これをトリアゾールと共に加熱して、第２級アルコールを得た。メシレート形成の後に、アジドによる求核置換、対応するアミンへの還元、次に標準的アミドカップリングを行うことにより、例３７の化合物を得た。質量（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４６７．０。
【化３５】
2005508972.tif 000036
【０１２０】
例３８：  ＭＥＫ−１酵素アッセイ
Ｗａｌｌａｃ９６ウェル・ブラック・プレート内で、３μＭ ＡＴＰ，５０ｎＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 ，１ｍＭ ＤＴＴおよび１００μＭ Ｎａ3ＶＯ4 を含有する１％ＤＭＳＯおよび１Ｘキナーゼバッファー中で、本発明に係る化合物の存在下または非存在下で、１５ｎＭの構成的に活性なＭＥＫ１ＥＥおよび３００ｎＭのＥＲＫ２Ｋ５２Ａを含有する５０μｌ混合物を、室温で２時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、５０ｎＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５０ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ ＢＳＡおよび１．２５μｇ／ｍｌユーロピウム標識抗ホスホチロシンｍＡｂと５μｇ／ｍｌアロフィコシアニン標識（ＡＰＣ）抗ＧＳＴ抗体の混合物を含有するアッセイバッファー５０μｌを添加することにより、酵素反応をクエンチした。プレートシェーカー上でプレートを３０分間攪拌し、ＶＩＣＴＯＲ  Ｖ蛍光プレートリーダーの３４０ｎｍ励起および６６５ｎｍ（ユーロピウム）／６１５ｎｍ（ＡＰＣ）発光フィルターでの均一時間分解蛍光（homogeneous time resolved fluorescence：ＨＴＲＦ）により、ＥＲＫ２Ｋ５２Ａ基質のリン酸化を測定した。結果は、ＭＥＫ−１レベルに阻害が起きている、ＥＲＫ−２のリン酸化のものである。特定化合物について結果は以下の通りである。
【０１２１】
【化３６】
2005508972.tif 000037
【０１２２】
例３９：  ＭＥＫ−１／ＥＲＫ−２酵素カスケードアッセイ
Ｗａｌｌａｃ９６ウェル・ホワイト・プレート内で、３μＭ ＡＴＰ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 ，１ｍＭ ＤＴＴ，１００μＭ Ｎａ3ＶＯ4 および０．２ｆｕｃｉ 33Ｐ−γＡＴＰを含有する１％ＤＭＳＯおよび１Ｘキナーゼバッファー中で、本発明に係る以下の化合物の存在下または非存在下で、４０ｎＭの構成的に活性なＭＥＫ１ＥＥ，１６０ｎＭのＥＲＫ２ および１０μＭ ＭＢＰビオチンを含有する５０μｌ混合物を、室温で２時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、１．２５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンＳＰＡビーズ，５０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ １００ を含有するリン酸緩衝食塩水２００μｌを添加することにより、酵素反応をクエンチし、室温で更に１２〜１４時間インキュベートした。トップカウント（top count）を用いて、ＭＢＰビオチンへの 33Ｐ−γＡＴＰ取込み量を測定した。アッセイ読取値は、ＥＲＫ−２−リン酸化の代表的基質であるミエリン塩基性タンパク質のリン酸化のものである。このアッセイは上記例３８のアッセイのさらに確認的スクリーニングである。このアッセイの結果は以下の通りである。
【０１２３】
【化３７】
2005508972.tif 000038
【０１２４】
例４０：  ＭＣＦ−７およびＯＶＣＡＲ−３腫瘍細胞増殖アッセイ
乳癌ＭＣＦ−７細胞または卵巣癌ＯＶＣＡＲ−３細胞を９６ウェルＰａｃｋａｒｄホワイト・プレートに４×１０3 細胞／ウェルで入れ、５％ＣＯ2 中３７℃で終夜培養した。以下の特定化合物を１００％ＤＭＳＯ中に直列的に希釈し、これを次に０．５％ＤＭＳＯの最終濃度となるように細胞に添加した。ＭＣＦ−７およびＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１６１）のプレートを、それぞれ３７℃および５％ＣＯ2 で更に４〜５日間インキュベートし、そしてＡＴＰライト（ｌｉｔｅ）細胞増殖キット（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて細胞増殖を定量した。結果は以下の通りであり、未処理コントロールに対して５０％腫瘍細胞の増殖を阻害するのに要する本発明に係る化合物の濃度（μＭ）（すなわちＩＣ50 （μＭ））を表わす。
【０１２５】
【化３８】
2005508972.tif 000039
【０１２６】
【化３９】
2005508972.tif 000040
【０１２７】
例４１：  大腸腫瘍
本発明に係る化合物を、上記例４０に記載された手順により、大腸腫瘍（Ｃｏｌｏ２０５，ＨＴ−２９，Ｃ２６およびＳＷ６６０細胞系）に対する抗増殖活性について試験した。２×１０3 細胞／ウェルを用いた。結果は以下の通りであり、再び、未処理コントロールに対して５０％の腫瘍細胞の増殖を阻害するのに要する本発明に係る化合物の濃度（μＭ）（すなわちＩＣ50 （μＭ））を表わす。
【０１２８】
【化４０】
2005508972.tif 000041
【０１２９】
【化４１】
2005508972.tif 000042
【０１３０】
【化４２】
2005508972.tif 000043
【０１３１】
【化４３】
2005508972.tif 000044
【０１３２】
例４２：追加的腫瘍
（Ｒ）４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル（例Ｎｏ．１）を、上記例３９に記載された手順により、下記の追加的な腫瘍細胞型に対する抗腫瘍増殖活性について試験した。試験した細胞型の多くについて、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）寄託番号を下に示す。結果は、以下の通り、未処理コントロールに対して５０％の腫瘍細胞の増殖を阻害するのに要する本発明に係る化合物の濃度（μＭ）（すなわちＩＣ50 （μＭ））を表わす。
【０１３３】
【化４４】
2005508972.tif 000045
【０１３４】
例４３：  ラット顆粒膜細胞アッセイ
（Ｒ）４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル（例Ｎｏ．１）を、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の活性化について、一次ラット顆粒膜細胞バイオアッセイで試験した。このインビトロ（in vitro）アッセイは、ＦＳＨの存在下でのアンドロステンジオンからエストロゲンへの変換を検出するものであり、少なくともナノモル濃度のＦＳＨの存在下で起こるエストラジオールの産生を検出するためにラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を用いて測定した（Johanson et al., Acta Endocrinologica, 1988, 117(4), 497-506）。
【０１３５】
ポリ−Ｄ−リジンがコートされた９６ウェル組織培養プレートに、５０００，８，０００および２０，０００細胞／ウェル／２００μｌ ＧＡＢ培地 で細胞を播いた。プレートを５％ＣＯ／９５％空気インキュベータ内、３７℃で３日間インキュベートした。２ピコモル〜５ピコモル濃度のＦＳＨの存在下での試験化合物（（Ｒ）４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル）例１による刺激を行う前に、培養物を洗浄した。次に、本発明に係る化合物およびピコモル濃度のＦＳＨを添加した。細胞を５％ＣＯ2 中３７℃でインキュベートした。３日後に、細胞上澄みを集め、そしてＲＩＡによるエストラジオールの測定のために、ＧＡＢ培地で１：１００に希釈した。エストラジオール標準物質を無水エタノール中１００ｎｇ／ｍｌで調製し、次にキットバッファーの代わりにＧＡＢ培地で更に希釈したことを除いて、製造業者の指示に従ってＲＩＡを行った。
【０１３６】
結果は１０ｎＭ〜１００ｎＭの濃度での（Ｒ）４−ヨード−安息香酸１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチルエステル（例１）が該ピコモル濃度ＦＳＨの存在下でエストラジオール産生を誘発することを示す。
【０１３７】
例４４：ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−アルファ産生の阻害
内毒素はグラム陰性菌の外膜のリポ多糖（ＬＰＳ）構成成分である。ＬＰＳに対する反応は、異なる細胞集団の活性化を伴うこと、そして腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、インターフェロン・ガンマ（ＩＦＮ−γ）など種々の炎症性サイトカインの発現を導くことが示されている。ＬＰＳはＥＲＫ１／２など様々なＭＡＰキナーゼ経路の活性化を刺激することが知られているので（Rao et al. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 2002, 65(10), 757-768）、ＬＰＳ抗原投与によりＥＲＫシグナル伝達経路のスイッチがオンになった後にＥＲＫ／ＭＥＫ阻害剤の能力を試験することができる。
【０１３８】
リポ多糖（ＬＰＳ）の注射は、周囲への可溶性腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の迅速な放出を誘発する。このモデルはインビボ（in vivo）でのＴＮＦ放出の遮断剤となり得るものを同定するために使用される。
【０１３９】
ＬＰＳで処理されたマウスにおける血清ＴＮＦα上昇の阻害剤としての本発明に係る化合物の有効性を以下のように決定した。
【０１４０】
経口（ｐ．ｏ．）投与のために、本発明に係る化合物を生理食塩水中０．５％カルボキシメチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０に配合し、ＬＰＳ投与の１５分前に胃管栄養法（gavage）により経口投与した。デキサメタゾンを基準化合物として使用し、０．１ｍｇ／ｋｇで経口投与した。
【０１４１】
Ｃ３／ｈｅｎ雌マウス（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ，Ｆｒａｎｃｅ）に０．３ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内注射し、９０分後にＣＯ2 窒息により殺した。直後に尾の大静脈から血液を採取し、血漿を調製し−８０℃で凍結した。各処理群は６匹を含んだ。
【０１４２】
以下の表１はコントロール動物に対するＬＰＳ誘発マウスにおけるＴＮＦ放出の阻害の割合を示す。
【表１】
2005508972.tif 000046
【０１４３】
本発明に係る薬剤は、経口による５０ｍｇ／ｍｇの投与時に、上記研究において約３９％から約８５％までの程度でＴＮＦ産生を阻害する。
【０１４４】
例４５：  ネズミ大腸癌Ｃ２６細胞によりＣＤＦ１マウスにおいて誘発される腫瘍増殖に対するＭＥＫ阻害剤の効果：
本研究の目的は、１日２回経口により５０ｍｇ／ｋｇ（三角）および１００ｍｇ／ｋｇ（四角）で投与された図１の例Ｎｏ．３０：Ｎ−（１−イミダゾール−１−イルメチル−２−フェノキシ−エチル）−４−ヨード−ベンズアミド（Ｒ−異性体）の効果を評価することである。コントロール群（白丸）は、１日２回経口によりＮＰ３Ｓ（生理食塩水中５％Ｎ−メチルピロリドン／３０％ＰＥＧ４００／２５％ＰＥＧ２００／２０％プロピレングリコール）で処理された。シクロホスファミド（計５処理について３日毎に皮下投与される５０ｍｇ／ｋｇ）を基準化合物として使用した。
【０１４５】
Ｃ２６細胞注射後の８日目に薬物処理を開始し、その後１３日間続けた。この時点すなわち腫瘍サイズがマウス体重の１０％よりも大きくなった処理１３日後（腫瘍細胞接種後２０日後に相当する）に、実験を止めた。
【０１４６】
８日目から２０日目まで３日毎に腫瘍体積と体重を監視した。血漿レベルについての情報を得るために、実験の終了時（最終日の投与のうち１回目の投与後１時間および２回目の投与後１時間）に、例Ｎｏ．３０を受入した動物から血液サンプルを集めた。
【０１４７】
ＮＰ３Ｓコントロール群と比較して、例Ｎｏ．３０は、１００ｍｇ／ｋｇ投与時の腫瘍増殖を有意に（１１日目［**］−ｐ＞０．０１、１４日目［*］ および２０日目［***］ −ｐ＜０．０５，１７日目−ｐ＜０．００１）# 減少した（# テューキーの検定（Tukey test）の後に一次元分散分析）。２０日目の腫瘍増殖阻害は３７％と評価された（図１Ａ）。また、５０および１００ｍｇ／ｋｇでの処理後に、腫瘍により誘発される体重損失が有意に防止された（図１Ｂ）。
【０１４８】
シクロホスファミドは腫瘍増殖を有意に減速した。１１日目から２０日目まで腫瘍体積において有意差が見られた（ｐ＜０．００１）。２０日目の腫瘍増殖阻害は７３％であった。腫瘍増殖と同様に、腫瘍に関連する体重損失も１１日目から顕著に防止された。
【０１４９】
腫瘍体に対する明らかな阻害効果が存在しない場合に見られることがある、腫瘍により誘発される体重損失に対する保護効果は、癌悪液質に伴う、そしておそらく脂肪分解活性に伴うＴＮＦα、ＩＬ−６またはＬＩＦ等のようなサイトカインの放出の阻止におけるＭＥＫ阻害剤の効果に関連し得るものであろう（Hidekuni I. et al., Int. J. Cancer, 2002）。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】ネズミ大腸癌Ｃ２６細胞によりＣＤＦ１で誘発される腫瘍の増殖（図１Ａ）に対する、および該腫瘍により誘発される体重減少（図１Ｂ）に対する、例３０の効果を報告する。第８日は本発明に係る化合物の注射の日、すななち、Ｃ２６細胞の注射後８日に相当する（例４５のプロトコル）。  三角：１日２回経口により５０ｍｇ／ｋｇの例３０で処理されたグループ。  四角：１日２回経口により１０００ｍｇ／ｋｇの例３０で処理されたグループ。  白丸：１日２回経口によりＮＰ３Ｓ（生理食塩水中の５％Ｎ−メチルピロリドン／３０％ＰＥＧ４００／２５％ＰＥＧ２００／２０％プロピレングリコール）で処理されたグループ。  統計的有意性：（*）ｐ＜０．０５；（**）ｐ＜０．０１；（***）ｐ＜０．００１。
【図１】
2005508972.tif 000076
【国際調査報告】
2005508972.tif 000077
2005508972.tif 000078
2005508972.tif 000079