(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2005503330.tif 000065で表わされる置換されたプロパン−１，３−ジアミン−３，４−誘導体、その製造方法、これを含有する医薬及び薬学的調合物及びこれを苦痛、尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴及び（又は）下痢の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
2005503330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005503330.tif 000035
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −
アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されて
いる；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-
6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（
＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-
6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか、
又は
Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝３、４、５、６又は７）
又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 ）を形成
し、その際−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −  は
置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって置換されている；
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリ
ル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ8 及びＲ9 は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキ
ル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ
1-6 −アルキル）−アリール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −
アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ（この際一般式
（Ｉ）で表わされる化合物はラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー
又は１種以上の対掌体の形で存在する。）
［但し、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（２−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル−メチル］−アミン、
・４−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−ピロリジン、
・４−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−モルホリン、
・１−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−ピペリジン、
・１−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−プロピル］−ピペリジン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−メチル−１，３−ジフェニル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−メチル−１，３−ジフェニル−３−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ）−プロピル）−アミン、
・４−（１，３−ジフェニル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−モルホリン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−メチル−１−フェニル−３−（モルホリン−４−イル）−ペンチル）−アミン、
・ベンジル−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アミン、
・（２−メチル−１，３−ジフェニル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−プロピル−アミンは除かれる。］。
【請求項２】
Ｒ1 がＣ1-6 −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 がＣ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール又はヘ
テロアリールを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 が同時にアリール又はアリール及びヘテロアリールでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 が一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝３、４又は５）を形成し、
Ｒ3 がＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、
ヘテロアリール又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 がＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール又
はヘテロアリールを示すか、
又は
Ｒ3 及びＲ4 が一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝４、５又は６）又は−（Ｃ
Ｈ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ又はＮＲ8 ）を形成し、
Ｒ5 及びＲ6 が相互に無関係にＣ1-6 −アルキル、アリール、又は−（Ｃ1-6 −
アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ＝４、
５又は６）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝Ｏ又はＮＲ9 ）を
形成し、
Ａがアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 がＣ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテ
ロアリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロアリールを示し、
Ｒ8 及びＲ9 が相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −
アルキル）−アリール又はヘテロアリールを示し、
Ｒ10がＣ1-6 −アルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリールを示
し、
アリールが式
【化２】
2005503330.tif 000036
を含む群から選ばれた残基であり、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25
が相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＲ
11、ＯＣＦ3 、ＳＲ12、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、フェニル、ＣＮ、ＣＯ
2 Ｒ13又はＮＯ2 を示し、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、フェニル、ベンジル又はフェネチルを示す、
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項３】
Ｒ1 がメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル又はフェニルを示し、
Ｒ2 がメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジニ
ルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 が同時にフェニル又はフェニル及びピリジニルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 が一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝３又は４）を形成し、
Ｒ3 がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＨ2 −アリール1 又はＣ（
＝Ｏ）Ｒ7 を示し、
Ｒ4 がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル又は−ＣＨ2 −アリール3 を示すか、
又は
Ｒ3 及びＲ4 が一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝４又は５）又は−（ＣＨ2 
）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ又はＮＲ8 ）を形成し、
Ｒ5 及びＲ6 が相互に無関係にメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、
−ＣＨ2 −フェニルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ＝４又は
５）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝Ｏ又はＮＲ9 ）を形成し
、
Ａがアリール4 、置換されていないか又は１回置換されているか又は同一もしく
は異なる置換基によって置換されたピリジニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プ
ロピルを示し、
この際
Ｒ7 がメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル又はアリール2 を示し、
Ｒ8 及びＲ9 が相互に無関係にＨ、メチル又はフェニルを示し、
Ｒ10がメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
又はベンジルを示し、
アリール1 、アリール2 、アリール3 及びアリール4 が相互に無関係に式
【化３】
2005503330.tif 000037
（式中、残基Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18のうちの２、３、４又は５個がＨを示し、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18のうちの残りの残基が請求項２に定義した通りである。）
を示す、請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項４】
Ｒ1 がメチル又はエチルを示し、
Ｒ2 がメチル、エチル又はフェニルを示し、
又は
Ｒ1 及びＲ2 が、一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −を形成し、
Ｒ3 がＨ、ｎ−プロピル、−ＣＨ2 −フェニル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ7 を示し、
Ｒ4 がＨを示し、
Ｒ5 及びＲ6 がそれぞれメチルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−
（ＣＨ2 ）2 −を形成し、
Ａがフェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、２−ニトロフェニ
ル又はピリジン−３−イルを示し、
Ｒ7 がメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−
メチルフェニルを示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が式(syn, anti-I)
【化４】
2005503330.tif 000038
で表わされるジアステレオマー及び場合により対掌体純粋で存在する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が式(anti, anti-I)
【化５】
2005503330.tif 000039
で表わされるジアステレオマー及び場合により対掌体純粋で存在する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が式(anti, syn-I)
【化６】
2005503330.tif 000040
で表わされるジアステレオマー及び場合により対掌体純粋で存在する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が式(syn, syn-I)
【化７】
2005503330.tif 000041
で表わされるジアステレオマー及び場合により対掌体純粋で存在する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項９】
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−２−フルオロベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−２−フルオロベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−２−メチルベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−２−メチルベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキシル］−２−フルオロベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,anti) −Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
・（anti,anti)−２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
・（anti,anti)−２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
・（anti,anti)−３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−３−フェニル−プロピルアミン、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−（ｎ−プロピル）−アミン、
・（syn,anti) −２−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−（ｎ−プロピル）−アミン、
・（syn,anti) −２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジフェニル−Ｎ’−プロピル−プロパン−１，３−ジアミン、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミン、
・（syn,anti) −２−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミン、
・（syn,anti) −２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジフェニル−Ｎ’−ベンジル−プロパン−１，３−ジアミン、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,anti) −２−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,anti) −２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジフェニル−プロパン−１，３−ジアミン、
・（syn,anti) −２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−( ２−メトキシフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−( ２−メトキシフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−( ２−ニトロフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−( ２−ニトロフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン
から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）
【化８】
2005503330.tif 000042
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されて
いる；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-
6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ4 はＨを示し、
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ9 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリールを
示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを製造するにあたり、一般式（ＩＩ）
【化９】
2005503330.tif 000043
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りである。）
で表わされるイミンと適当な還元剤を反応させることを特徴とする、上記化合物又はその塩の１つの製造方法。
【請求項１１】
還元剤が錯体ヒドリドである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
一般式（anti, anti-I)
【化１０】
2005503330.tif 000044
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは請求項１０で定義した通りである。）
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つをジアステレオ選択的製造するにあたり、一般式（anti-II)
【化１１】
2005503330.tif 000045
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りである。）
で表わされるイミンと適当な還元剤、特に水素化ホウ素シアノ亜鉛（ＺｎＣＮＢＨ3)、ＬｉＢＨ4 、ＮａＢＨ4 、ＮＡＢＨ3 ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3)3 をアルコール性溶剤中で反応させることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１３】
水素化ホウ素シアノ亜鉛、ＬｉＢＨ4 、ＮａＢＨ4 、ＮＡＢＨ3 ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3)3 との反応をメタノール中で０℃〜室温で８〜２４時間、好ましくは１０〜１４時間実施する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
一般式（syn, syn-I)
【化１２】
2005503330.tif 000046
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは請求項１０で定義した通りである。）
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つをジアステレオ選択的製造するにあたり、一般式（anti-II)
【化１３】
2005503330.tif 000047
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りである。）
で表わされるイミンと適当な還元剤、特にＬ−セレクトライド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）又はジイソブチルアルミニウムヒドリドをエーテル性溶剤中で反応させることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１５】
Ｌ−セレクトライド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）又はジイソブチルアルミニウムヒドリドとの反応をテトラヒドロフラン中で０℃から室温に加温しながら８〜２４時間、好ましくは１０〜１４時間かけて実施する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）又は（anti-II)で表わされるイミンを、マンニッヒ塩基（ＩＩＩ）又は（anti-III)
【化１４】
2005503330.tif 000048
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは請求項１０で定義した通りである。）
を式Ｒ3 ＮＨ2 で表わされるアミン（式（ＩＩ）又は（anti-II)中のＲ3 がＨを意味しない場合）と、そして酢酸アンモニウム（（式（ＩＩ）又は（anti-II)中のＲ3 がＨを意味する場合）とエーテル性又はアルコール性溶剤中で反応させることによって製造する、請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）
【化１５】
2005503330.tif 000049
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されて
いる；
Ｒ3 及びＲ4 はＨを示し、
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ9 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを、次の処理工程：
（ａ）一般式（ＩＶ）
【化１６】
2005503330.tif 000050
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りである。）
で表わされるアミノアルコールを一般式（Ｖ）
【化１７】
2005503330.tif 000051
（式中、Ｌはメシル又はトシルを意味する。）
で表わされる化合物に変え、
（ｂ）一般式（Ｖ）で表わされる化合物を一般式（ＶＩ）
【化１８】
2005503330.tif 000052
で表わされるアジドに変え
ついで
（ｃ）一般式（ＶＩ）で表わされるアジドを還元して一般式（Ｉ）で表わされるジアミンとする
ことによって製造する方法。
【請求項１８】
一般式（syn, anti-I)又は（anti, anti-I)
【化１９】
2005503330.tif 000053
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは請求項１７で定義した通りである。）
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを
次の処理工程：
（ａ’）一般式（anti, anti-IV)又は（syn, anti-IV)
【化２０】
2005503330.tif 000054
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りである。）
で表わされるアミノアルコールを一般式（anti, anti-V) 又は（syn, anti-V)
【化２１】
2005503330.tif 000055
（式中、Ｌはメシル又はトシルを意味する。）
で表わされる化合物に変え、
（ｂ’）一般式（anti, anti-V) 又は（syn, anti-V)で表わされる化合物を一般式（syn, anti-VI) 又は（anti, anti-VI)
【化２２】
2005503330.tif 000056
で表わされるアジドに変え
ついで
（ｃ’）一般式（syn, anti-VI) 又は（anti, anti-VI)で表わされるアジドを還元して一般式（syn, anti-I)又は（anti, anti-I) で表わされるジアミンとすることによってジアステレオ選択的製造する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
一般式（syn, anti-I)
【化２３】
2005503330.tif 000057
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されて
いる；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ4 はＨを示すか、
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ9 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを、次の処理工程：
（ａａ）一般式（ＶＩＩ）
【化２４】
2005503330.tif 000058
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は当該請求項で上記定義した通りである。）
で表わされるイミンを一般式（ＶＩＩＩ）
【化２５】
2005503330.tif 000059
（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りであり、Ｚ- は適当な対イオンである。）
で表わされるイミニウム塩と反応させ、
（ｂｂ）引き続き還元させる
ことによって製造する方法。
【請求項２０】
一般式（syn, anti-I)
【化２６】
2005503330.tif 000060
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは請求項１９で定義した通りであり、Ｒ3 はＨを意味する。）
で表わされる化合物を製造するにあたり、
別の処理工程（ｃｃ）で一般式（syn, anti-I)で表わされる化合物［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは請求項１９で定義した通りであり、Ｒ3 は−（ＣＨ2 ）−フェニル（式中、フェニルはＣ1-6 −アルキルによって置換されていてよい。）を意味する。］を白金、パラジウム及びニッケルから選ばれる遷移金属の存在下で水素（Ｈ2 ）と反応させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）
【化２７】
2005503330.tif 000061
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル
）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ル、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されて
いる；
Ｒ3 はＣ（＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-
6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し
、
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ9 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つ、又はラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー又は１種以上の対掌体の形で存在する上記化合物を製造するにあたり、一般式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りであり、Ｒ3 はＨを意味する。）又はラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー又は１種以上の対掌体の形で存在する上記化合物とアシル化剤を反応させることを特徴とする、上記化合物の製造方法。
【請求項２２】
一般式Ｒ7 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌ（式中、Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー又は１種以上の対掌体の形で存在する、一般式（Ｉ）
【化２８】
2005503330.tif 000062
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されて
いる；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（
＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す
か、
又は
Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝３、４、５、６又は７）
又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 ）を形成
し、その際−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −  は
置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって置換されている；
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ8 及びＲ9 は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキ
ル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ
1-6 −アルキル）−アリール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを含有する医薬
。
【請求項２４】
ラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー又は１種以上の対掌体の形で存在する、一般式（Ｉ）
【化２９】
2005503330.tif 000063
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されて
いる；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（
＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す
か、
又は
Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝３、４、５、６又は７）
又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 ）を形成
し、その際−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −  は
置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって置換されている；
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、テロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ8 及びＲ9 は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキ
ル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ
1-6 −アルキル）−アリール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを苦痛の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法。
【請求項２５】
ラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー又は１種以上の対掌体の形で存在する、一般式（Ｉ）
【化３０】
2005503330.tif 000064
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されている；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（
＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか、
又は
Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝３、４、５、６又は７）
又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 ）を形成
し、その際−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −  は
置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって置換されている；
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、又は−（Ｃ
1-6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（
ｏ＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ
＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）
2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによっ
て置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ8 及びＲ9 は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキ
ル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ
1-6 −アルキル）−アリール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴及び（又は）下痢の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたプロパン−１，３−ジアミン−３，４−誘導体、その製造方法、これを含有する医薬及び薬学的調合物及びこれを苦痛、尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴及び（又は）下痢の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な治療が世界的に要求されている。但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。
【０００３】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。その使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００４】
したがって本発明の課題は、鎮痛に有効な化合物（これは苦痛治療、特に慢性及び神経障害性苦痛にも適する）を提供することにある。更にこの化合物は、通常μ−レセプター親和性を有するオピオイド、たとえばモルフィンの使用で生じる副作用、たとえば悪心、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を可能な限り引き起こしてはならない。
【０００５】
したがってこの課題は鎮痛に有効である一般式（Ｉ）で表わされる化合物によって解決される。したがって本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３１】
2005503330.tif 000003
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −
アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されている；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-
6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（
＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-
6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか、
又は
Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝３、４、５、６又は７）
又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 ）を形成
し、その際−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −  は
置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって置換されている；
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリ
ル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ8 及びＲ9 は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキ
ル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ
1-6 −アルキル）−アリール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −
アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる置換されたプロパン−１，３−ジアミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０００７】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物はラセミ化合物として、そのジアステレオマー１種以上又はその対掌体１種以上の形で存在することができる。
【０００８】
一般式（Ｉ）で表わされる下記化合物は当該技術水準ですでに周知であるが（Synlett (1997), 177-178)、これを苦痛、尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴及び（又は）下痢の治療及び（又は）予防用医薬の形で又はこの医薬の製造に使用する方法は開示されていない：Ｎ，Ｎ−ジメチル−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（２−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル−メチル］−アミン、４−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−ピロリジン、４−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−モルホリン、１−［フェニル−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチル］−ピペリジン、１−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−プロピル］−ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−メチル−１，３−ジフェニル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−メチル−１，３−ジフェニル−３−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ）−プロピル）−アミン、４−（１，３−ジフェニル−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−メチル−１−フェニル−３−（モルホリン−４−イル）−ペンチル）−アミン、ベンジル−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アミン、（２−メチル−１，３−ジフェニル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−プロピル−アミン。したがってこれらの化合物は、これらを製造する本発明の方法、これを含有する医薬として並びにこれを苦痛、尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴及び（又は）下痢の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法に関するかぎり本発明の対象でもある。
【０００９】
“アルキル”、“Ｃ1-12−アルキル”又は“Ｃ1-6 −アルキル”なる表現は本発明の範囲において、（Ｃ1-12−アルキルの場合）炭素原子１〜１２（すなわち１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２）又は（Ｃ1-6 −アルキルの場合）１〜６（すなわち１，２，３，４，５又は６）を有する非環式飽和又は不飽和の炭化水素残基（これは分枝状又は直鎖状の並びに置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されていてよい。）、すなわちＣ1-12−アルカニル又はＣ1-6 −アルカニル、Ｃ2-12−アルケニル又はＣ2-6 −アルケニル及びはＣ2-12−アルキニル又はＣ2-6 −アルキニルを包含する。その際“アルケニル”は少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合を、そして“アルキニル”は少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル；エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3 、−Ｃ（＝ＣＨ2 ）−ＣＨ3 ）、プロピオニル（−ＣＨ2 −Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ3 ），ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及びオクチニルを包含する群から選ばれるのが好ましい。
【００１０】
“Ｃ3-8 −シクロアルキル”（又は“シクロアルキル”）なる表現は本発明の範囲において炭素原子３、４，５，６，７又は８を有する環状飽和又は不飽和炭化水素残基を意味し、この際この残基は置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換され、そして場合によりベンゾ縮合されていてよい。シクロアルキルはたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプタニルを示す。
【００１１】
“アリール”なる表現は本発明の範囲においてフェニル、ナフチル、アントラセニル及びビフェニルを含む群から選ばれ、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換された残基を意味する。好ましい置換基は、Ｃ1-6 −アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＲ11、ＯＣＦ3 、ＳＲ12、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、フェニル、ＣＮ、ＣＯ2 Ｒ13又はＮＯ2 を示し、この際Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、ベンジル又はフェネチルを示す。アリールは置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されたフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル、特に置換されていないか又は１回置換されたフェニルであるのが好ましい。
【００１２】
“ヘテロシクリル”なる表現は単環状又は多環状有機残基を意味し、その際少なくとも１個の環は１個のヘテロ原子又は２、３、４又は５個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、これらのヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを有する群から選ばれる。この場合残基は飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換される。本発明の範囲においてヘテロ環状残基の例は、１個のヘテロ原子又は２、３、４又は５個の同一又は異なるヘテロ原子（これらのヘテロ原子は窒素、酸素及び（又は）イオウである。）を有する単環状５−、６−又は７−員の有機残基及びそのベンゾ縮合された同族体である。ヘテロ環状残基の下位グループは“ヘテロアリール”−残基を構成し、これは１個以上のヘテロ原子を有する少なくとも１個の環がヘテロ芳香族であるヘテロ環である。各ヘテロアリール環残基は置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されて存在することができる。本発明の範囲においてヘテロシクリル基はピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル及び特にモルホリニルである。ヘテロアリール残基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び特にピリジニル並びにそれらのベンゾ縮合同族体である。これらの残基のすべてはそれぞれ置換されていないか又は置換されて存在することができる。
【００１３】
“（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル”、“（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル”及び“（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール”なる表現は本発明の目的に関してシクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はアリール基がＣ1-6 −アルキルを介してこれによって置換される化合物と結合することを意味する。
“アルキル”、“アルカニル”、“アルケニル”、“アルキニル”及び“シクロアルキル”に関連して、“置換された”という概念は、本発明の範囲において水素原子基がたとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ，Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｎ（ヘテロシクリル）2 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2 ，ＮＯ，ＮＯ2 ，ＳＨ，Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ，Ｓ−アルキル−ＳＨ，ＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）ヘテロシクリル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）2 、ＳＯ−アルキル、ＳＯ2 −アルキル、ＳＯ2 −アルキル−アリール、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＳＯ3 Ｈ、ＳＯ3 −アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていることを意味する。この際“数回置換された基”とは、異なる及び同一の原子に数回、たとえば２回又は３回置換された基を意味し、たとえば３回、たとえばＣＦ3 又は−ＣＨ2 ＣＦ3 の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2 の場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。数回の置換は同一の置換基又は異なる置換基によって行うことができる。本発明の目的に関して特に好ましくは置換されたアルキルとしてＣＦ3 である。
【００１４】
“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関して本発明の範囲において“１回置換された”又は“多数回置換された”とは、環系の水素原子１個以上が１回以上、たとえば２回、３回又は多数回適当な置換基によって置換されていることを意味する。“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関連するこれらの適当な置換基の意味が明細書本文の他の箇所で及び請求項で定義されないかぎり、適当な置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ，Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｎ（ヘテロシクリル）2 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2 ，ＮＯ，ＮＯ2 ，ＳＨ，Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ，Ｓ−アルキル−ＳＨ，ＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｓ）ヘテロシクリル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）2 、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ2 −アルキル、ＳＯ2 −アリール、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＳＯ3 Ｈ、ＣＦ3 、＝Ｏ、＝Ｓ；アルキル、シクロアルキル、アリール及び（又は）ヘテロシクリル；１個又は場合により種々の原子（この場合置換基は場合によりそれ自体置換されていてよい）である。この場合数回の置換は同一の置換基で又は異なる置換基で行われる。アリール及びヘテロシクリルに対して特に好ましい置換基はＣ1-6 −アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＲ11、ＯＣＦ3 、ＳＲ12、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、フェニル、ＣＮ、ＣＯ2 Ｒ13及び（又は）ＮＯ2 を示し、この際Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、ベンジル又はフェネチルである。
【００１５】
“ベンゾ縮合された”とは、本発明の目的に対してベンゼン環が別の環と縮合することを意味する。
【００１６】
本発明の範囲において薬学的に許容し得る塩は、医療に適用する場合生理学的に───特に哺乳類及び（又は）ヒトに使用する場合─────許容し得る一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の塩である。このような薬学的に許容し得る塩をたとえば無機酸又は有機酸と共に形成することができる。
【００１７】
本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸と共に形成される。形成された塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。同様に、本発明の化合物の溶媒和（Solvate)、特に水和物が好ましく、これはたとえば水溶液から結晶化によって得ることができる。
【００１８】
下記の一般式（Ｉ）又はその薬学的に許容し得る塩が好ましい：
Ｒ1 はＣ1-6 −アルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール又はヘ
テロアリールを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロアリールでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝３、４又は５）を形成し、
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、
ヘテロアリール又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール又
はヘテロアリールを示すか、
又は
Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝４、５又は６）又は−（Ｃ
Ｈ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ又はＮＲ8 ）を形成し、
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-6 −アルキル、アリール、又は−（Ｃ1-6 −
アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ＝４、
５又は６）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝Ｏ又はＮＲ9 ）を
形成し、
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテ
ロアリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロアリールを示し、
Ｒ8 及びＲ9 は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −
アルキル）−アリール又はヘテロアリールを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリールを示
し、
アリールは式
【００１９】
【化３２】
2005503330.tif 000004
を含む群から選ばれた残基であり、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25
は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＲ
11、ＯＣＦ3 、ＳＲ12、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、フェニル、ＣＮ、ＣＯ
2 Ｒ13又はＮＯ2 を示し、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、フェニル、ベンジル
又はフェネチルを示す。
【００２０】
これらの化合物のうち、特に
Ｒ1 はメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル又はフェニルを示し、
Ｒ2 はメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジニ
ルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にフェニル又はフェニル及びピリジニルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝３又は４）を形成し、
Ｒ3 はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＨ2 −アリール1 又はＣ（
＝Ｏ）Ｒ7 を示し、
Ｒ4 はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル又は−ＣＨ2 −アリール3 を示す
か、
又は
Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝４又は５）又は−（ＣＨ
2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ又はＮＲ8 ）を形成し、
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、
−ＣＨ2 −フェニルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ＝４又は
５）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝Ｏ又はＮＲ9 ）を形成し
、
Ａはアリール4 、置換されていないか又は１回置換されているか又は同一もしく
は異なる置換基によって置換されたピリジニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プ
ロピルを示し、
この際
Ｒ7 はメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル又はアリール2 を示し、
Ｒ8 及びＲ9 は相互に無関係にＨ、メチル又はフェニルを示し、
Ｒ10はメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
又はベンジルを示し、
アリール1 、アリール2 、アリール3 及びアリール4 は相互に無関係に式
【００２１】
【化３３】
2005503330.tif 000005
（式中、残基Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18のうちの２、３、４又は５個はＨを示し、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18のうちの残りの残基は相互に無関係にＣ1-6 −アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＲ11、ＯＣＦ3 、ＳＲ12、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、フェニル、ＣＮ、ＣＯ2 Ｒ13又はＮＯ2 を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は相互に無関係にＨ、Ｃ1-6 −アルキル、フェニル、ベンジル又はフェネチルを示す。）
を示す化合物が好ましい。
【００２２】
特に好ましい本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
式中、
Ｒ1 がメチル又はエチルを示し、
Ｒ2 がメチル、エチル又はフェニルを示し、
又は
Ｒ1 及びＲ2 が、一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −を形成し、
Ｒ3 がＨ、ｎ−プロピル、−ＣＨ2 −フェニル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ7 を示し、
Ｒ4 がＨを示し、
Ｒ5 及びＲ6 がそれぞれメチルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−
（ＣＨ2 ）2 −を形成し、
Ａがフェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、２−ニトロフェニ
ル又はピリジン−３−イルを示し、
Ｒ7 がメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−
メチルフェニルを示す、
化合物である。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は下記式中で* によって表わされる不斉中心少なくとも３個を常に有する：
【００２４】
【化３４】
2005503330.tif 000006
したがって本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、ラセミ化合物として、そのジアステレオマー１種以上、すなわちジアステレオマー純粋又はジアステレオマー２種以上の混合物の形で、あるいはその対掌体１種以上の形で、すなわち対掌体純粋又は対掌体の非ラセミ性混合物として、しかもそれ自体としても、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩としても存在することができる。混合物は立体異性対掌体のそれぞれ任意の混合割合で存在することができる。
【００２５】
その際、一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つは式(syn, anti-I)
【００２６】
【化３５】
2005503330.tif 000007
で表わされるジアステレオマーとして及び場合により対掌体純粋で存在するのが好ましい。相対立体配置の記号（相対立体化学）から選ばれた表示“syn,anti”は、２つの隣接する置換基ＮＲ3 Ｒ4 及びＲ1 が上記コンホメーションにおいて同じ側（＝“syn ”）にあり、一方２つの隣接する置換基Ｒ1 及びＮＲ5 Ｒ6 が上記コンホメーションにおいて反対側（＝“anti”）にあると解されねばならない（Ｓ．Ｍａｓａｍｕｎｅ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８２）１０４，５５２１−５５２３）。
【００２７】
同様に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、式(anti,anti-I)
【００２８】
【化３６】
2005503330.tif 000008
で表わされるジアステレオマーとして及び場合により対掌体純粋で存在するのが好ましい。相対立体化学の記号から選ばれた表示“anti,anti ”は、２つの隣接する置換基ＮＲ3 Ｒ4 及びＲ1 が上記コンホメーションにおいて、２つの隣接する置換基Ｒ1 及びＮＲ5 Ｒ6 と同様に反対側（＝“anti”）にあると解されねばならない。
【００２９】
また、一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、式(anti, syn-I)
【００３０】
【化３７】
2005503330.tif 000009
で表わされるジアステレオマーとして及び場合により対掌体純粋で存在するのが好ましい。相対立体配置の記号（相対立体化学）から選ばれた表示“anti，syn ”は、２つの隣接する置換基ＮＲ3 Ｒ4 及びＲ1 が上記コンホメーションにおいて反対側（＝“anti”）にあり、一方２つの隣接する置換基Ｒ1 及びＮＲ5 Ｒ6 が上記コンホメーションにおいて同じ側（＝“syn ”）にあると解されねばならない。
【００３１】
更に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩は式(syn, syn-I)
【００３２】
【化３８】
2005503330.tif 000010
で表わされるジアステレオマーとして及び場合により対掌体純粋で存在するのが好ましい。相対立体化学の記号から選ばれた表示“syn,syn ”は、２つの隣接する置換基ＮＲ3 Ｒ4 及びＲ1 が上記コンホメーションにおいて、２つの隣接する置換基Ｒ1 及びＮＲ5 Ｒ6 と同様に同じ側（＝“syn ”）にあると解されねばならない。
例示され、好ましい本発明の化合物は、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロ
ヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシ
ルアミン又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロ
ヘキシル］−２−フルオロベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−２−フルオロベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−２−メチルベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−２−メチルベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキシル］−２−フルオロベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−ベンズアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,syn)−Ｎ−２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン又はその塩酸塩、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド又はその塩酸塩、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,anti) −Ｎ−［２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
・（anti,anti)−２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
・（anti,anti)−Ｎ−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−Ｎ−｛２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
・（anti,anti)−２−［ジメチルアミノ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
・（anti,anti)−３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−３−フェニル−プロピルアミン、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−（ｎ−プロピル）−アミン、
・（syn,anti) −２−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−（ｎ−プロピル）−アミン、
・（syn,anti) −２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジフェニル−Ｎ’−プロピル−プロパン−１，３−ジアミン、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミン、
・（syn,anti) −２−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミン、
・（syn,anti) −２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジフェニル−Ｎ’−ベンジル−プロパン−１，３−ジアミン、
・（syn,anti) −２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,anti) −２−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,anti) −２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジフェニル−プロパン−１，３−ジアミン、
・（syn,anti) −２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−［（２−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−( ２−メトキシフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−( ２−メトキシフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（syn,syn)−２−（ジメチルアミノ−( ２−ニトロフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン、
・（anti,anti)−２−（ジメチルアミノ−( ２−ニトロフェニル）−メチル）−シクロヘキシルアミン
を含む群から選ばれる。
【００３３】
本発明の別の対象は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法である。したがって一般式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、Ｒ4 は水素を示す。）は、一般式（ＩＩ）
【００３４】
【化３９】
2005503330.tif 000011
で表わされる対応するイミンの還元によって得ることができる。適当な還元剤はたとえば錯体水素化物、たとえばＺｎＣＮＢＨ3 （これはその場で無水有機溶剤中で水素化ホウ素シアノナトリウムと無水塩化亜鉛（ＩＩ）の反応によって形成することができる。）、水素化アルミニウムジイソブチル（＝ＤＩＢＡＨ、ＤＩＢＡＬ）、Ｌ−セレクトライド（すなわちリチウム−トリ−ｓ−ブチルボルヒドリド）及びＬｉＢＨ4 、ＮａＢＨ4 、ＮａＢＨ3 ＣＮ及びＮａＢＨ（ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3 ）3 である。その際還元は−７０℃〜＋６５℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度で０．５時間〜２４時間にわたって行われる。このイミン−還元処理はジアミン（Ｉ）を一般に種々の考えられる立体異性体の混合物（ジアステレオマー混合物）として生じる。あるいは還元を水素を用いて（１〜５０バールのＨ2 −分圧で）適当な遷移金属触媒、たとえばＮｉ、Ｐｄ，Ｐｔ又はＰｔＯ2 の存在下に、好ましくはその場で実施することができる。
【００３５】
驚くべきことに、本発明者は上記イミン−還元処理が（anti, anti-I) 又は（syn, syn-I) （Ｒ3 及びＲ4 ＝Ｈ）のジアステレオ選択合成に適合させることができる。相対配置antiを有するイミン（ＩＩ）
【００３６】
【化４０】
2005503330.tif 000012
を適当な還元剤、特に水素化ホウ素シアノ亜鉛、ＬｉＢＨ4 、ＮａＢＨ4 、ＮａＢＨ3 ＣＮ及びＮａＢＨ（ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3 ）3 とアルコール性溶剤中で反応させてた場合、高いステレオ選択性で相対配置anti、antiを有するジアミン（Ｉ）
【００３７】
【化４１】
2005503330.tif 000013
が得られる。この還元をメタノール中で８〜２４時間、特に１０〜１４時間かけて０℃から室温に徐々に加温して行うのが好ましい。
【００３８】
これに反して、イミン（anti-II)と適当な還元剤をエーテル性溶剤中で反応させた場合、ほぼ間違いなく相対配置syn, synを有するジアミン（Ｉ）が得られる：
【００３９】
【化４２】
2005503330.tif 000014
この還元をＬ−セレクトライド又は水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）、特にＴＨＦ中で０℃から室温まで加温しながら８〜２４時間、特に１０〜１４時間かけて実施するのが好ましい。
【００４０】
相対配置syn, anti 又はanti, syn を有するジアミン（Ｉ）のジアステレオマーを得るために、非ステレオ選択的に生じるイミン−還元処理のジアステレオマー生成物混合物をたとえば分別結晶させるか、これを塩形成させるか又はクロマトグラフィー分離させることができる。
【００４１】
本発明による非ステレオ選択的イミン還元処理で使用される式（ＩＩ）で表わされるイミンは、一般式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化４３】
2005503330.tif 000015
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは式（Ｉ）及び（ＩＩ）に定義された通りである。）
で表わされる対応するマンニッヒ塩基から、アンモニア又は同等の試薬（式（ＩＩ）においてＲ3 はＨを示す場合）と又は第一アミンＲ3 ＮＨ2 （式（ＩＩ）においてＲ3 はＨでなく、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す場合）と反応させることによって容易に得ることができる。Ｒ3 ＝Ｈである場合、マンニッヒ塩基（ＩＩＩ）を酢酸アンモニウムとエーテル性又はアルコール性溶剤中で反応させてそのイミン（ＩＩ）とし、このイミンを、好ましくはその場で本発明の化合物（Ｉ）に還元するのが好ましい。したがって（ＩＩＩ）と酢酸アンモニウムの反応を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度で、０．５〜１２時間、好ましくは３０分〜１２０分、特に６０分の反応時間で実施することができる。これは特に引き続きの還元をＴＨＦ中で実施する場合に行われる。あるいは（ＩＩＩ）と酢酸アンモニウムとの反応を無水メタノール中で０℃〜８０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で０．５〜１２時間、好ましくは３０分〜１２０分、特に６０分の反応時間で実施することもできる。これは特に引き続きの還元をメタノール中で実施する場合に行われる。
【００４３】
同様に、anti−配置のイミン（anti−II) は対応するanti−配置のマンニッヒ塩基（anti−III)
【００４４】
【化４４】
2005503330.tif 000016
から出発して得ることができる。この際これを第一アミンＲ3 ＮＨ2 と又はアンモニア又は同等の試薬、たとえば酢酸アンモニウムと（ＩＩ）の形成に関して記載した上記条件下で反応させる。
【００４５】
マンニッヒ塩基（ＩＩＩ）の製造は、それ自体文献公知であり、たとえば欧州特許出願（Ａ２）第１０４３３０７号及び第１０４３３０６号明細書中に詳細に説明されている。これらの欧州特許は本発明を明示するのに含まれる。したがって第二アミンＨＮＲ5 Ｒ6 の一般式（ＸＩ）で表わされるエノン（これは式（ＸＩ）で表わされるケトンを一般式（Ｘ）で表わされるアルデヒドでアルドール縮合することによって得られる）への１、４−付加は、通例立体異性体の混合物として存在する所望のマンニッヒ塩基（ＩＩ）（米国特許第４０１７６３７号明細書）を生じることができる。
【００４６】
【化４５】
2005503330.tif 000017
基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡの意味は式（Ｉ）及び（ＩＩ）に対する意味に相当する。
【００４７】
このようにして得られたマンニッヒ塩基（ＩＩＩ）を立体異性体の混合物として使用するか又は当該技術水準でよく知られた方法、たとえば結晶化又はクロマトグラフィー分離の使用下でそのジアステレオ異性体に分離し、そのまま反応させることができる。
【００４８】
あるいは好ましくはanti- 配置を有するマンニッヒ塩基を、ジアステレオ選択的に一般式（ＸＩＩ）で表わされるエナミン（この場合、基Ｒはたとえばアルキルを意味するか又は２つのＲは一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −又は−（ＣＨ2 ）5 −を形成する。）と一般式（ＶＩＩＩ）で表わされるイミニウム塩（式中、Ｚ- は適当な対イオン、たとえばＣｌ- 、Ｂｒ- 、Ｉ- 又はＡｌＣｌ4  -を意味する。）の反応によって製造することができる（欧州特許出願（Ａ２）第１０４３３０７号及び第１０４３３０６号明細書）。
【００４９】
【化４６】
2005503330.tif 000018
エナミンを文献上公知の方法にしたがって一般式（ＩＸ）で表わされるケトン及び第二アミン、たとえばジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンから製造する（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３８  （１９８４）４９−５３）。イミニウム塩（ＶＩＩＩ）を文献上公知の方法にしたがってたとえば一般式（ＸＩＩＩ）で表わされるアミナルと酸クロライド、たとえば塩化アセチル又は塩化チオニルの反応によってか（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｅ２１ｂ（１９９５）  １９２５−１９２９）又はヨウ化ナトリウム、トリメチルシリルヨーダイド及びトリエチルアミンの存在下で式（Ｘ）で表わされるアルデヒドと第二アミンの反応によって製造することができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ  （１９９７）  ９７４−９７６）。その際イミニウム塩（ＶＩＩＩ）を単離する必要はなく、その場で製造して、式（ＸＩＩ）で表わされるエナミンと反応させて好ましくはanti- マンニッヒ塩基（anti-III) とすることもできる（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ。１０６（１９９４）２５３１−２５３３）。一般式（ＩＸ）で表わされるケトンを直接イミニウム塩（ＶＩＩＩ）と反応させてマンニッヒ塩基（ＩＩＩ）とすることも可能である。またこの場合anti−配置を有するマンニッヒ塩基（anti-III) を生成するのが好ましい。
【００５０】
anti- 配置のマンニッヒ塩基（anti-III) から必要ならば対応するsyn-配置の異性体（syn-III)は、マンニッヒ塩基（anti-III) を適当な溶剤、たとえばアルコール、たとえばメタノール又はエタノール、又は水に溶解させ、十分に強い酸、たとえば塩酸水溶液、希硫酸又は濃酢酸を添加し、約８〜２４時間攪拌することによって得られる。この際所望のエピマー化に溶解されたマンニッヒ塩基（ＩＩＩ）を溶液からの沈殿又は結晶化ではなく、溶解された形で残存させるのが重要である。溶剤の除去後、anti- マンニッヒ塩基（anti-III) 及びsyn-マンニッヒ塩基（syn-III)がジアステレオマー混合物としてほとんど１：１の割合で得られる。この混合物は常法（結晶化、クロマトグラフィー分離）にしたがって分離することができる。
【００５１】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物（式中、Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれＨを示す。）の別の本発明の製造方法は一般式（ＩＶ）で表わされるアミノアルコールから出発する。このアミノアルコールは処理工程（ａ）で式（Ｖ）で表わされる対応するメシラート又はトシラート（式中、Ｌはメシル（ＣＨ3 ＳＯ2 −）又はトシル（４−ＣＨ3 −フェニル−ＳＯ2 −）を示す。）に、たとえば（ＩＶ）と塩化メシル（ＣＨ3 ＳＯ2 Ｃｌ）又は塩化トシル（ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、４−ＣＨ3 −フェニル−ＳＯ2 Ｃｌ）を塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に反応させることによって変わる。ついでメシラート又はトシラート（Ｖ）を処理工程（ｂ）でたとえばナトリウムアジドと反応させてアジド（ＶＩ）となし、これを処理工程（ｃ）で還元下で式（Ｉ）で表わされる本発明のジアミンになる。この際還元は文献上公知の方法にしたがって、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いて触媒量の臭化コバルト（ＩＩ）の存在下で（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，４３２４−４３３０）又は水素化アルミニウムリチウムを用いてジエチルエーテル中で行われる。
【００５２】
この方法を式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物が好ましくは特定の相対配置で得られる様に適用することができる。一般式で表わされるアミノアルコール(anti, anti-IV) −相対配置(anti, anti)を有するアミノアルコール（Ｉ）−から出発した場合、処理工程（ａ’）は好ましくは化合物（anti, anti-V) に対する立体化学の維持下で進行する。一方、引き続きのアジド形成（ｂ’）はＯ−Ｌ−炭素原子の立体中心の配置の反転下に進行し、それによってアジド（syn,anti-VI)が生じる。（syn,anti-VI)の引き続きの還元はジアミン（syn,anti-I) を生じる。
【００５３】
【化４７】
2005503330.tif 000019
対応して、下記の場合にジアミン（anti,anti-I)がステレオ選択的にも得られる。それは、本発明の方法を一般式（syn,anti-IV)で表わされるアミノアルコールを用いて開始し、一般式（syn,anti-V) で表わされるメシラート又はトシラートを介して一般式（anti,anti-VI) で表わされるアジドに変え、これを引き続き還元してジアミン（anti,anti-I)とした場合である。
【００５４】
この方法で使用される式（ＩＶ）で表わされるアミノアルコールは、欧州特許（Ａ２）第０１４３３０６号明細書にしたがって対応するマンニッヒ塩基（ＩＩＩ）から出発して還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチル又はこれらの化合物の錯体類似物を用いて−７０〜１１０℃で適当な溶剤、たとえばジエチルエーテル、ＴＨＦ、メタノール又はエタノール中で還元することによって得られる。たとえばanti- 配置（anti-III）を有するマンニッヒ塩基から出発した場合、ＮａＢＨ4 を用いてエタノール中で室温及び８〜１６時間の反応時間で還元して対応する（anti, anti-IV)−アミノアルコールが得られる。これに反して、マンニッヒ塩基（anti-III) の還元にＤＩＢＡＨ又はＬ−セレクトライドをＴＨＦ中で使用した場合、（syn,anti-IV)- アミノアルコールが高いジアステレオマー純度で得られる。ジアステレオマー純粋な又は豊富な形で存在しないマンニッヒ塩基（ＩＩＩ）を還元した場合、通常アミノアルコール（ＩＶ）の種々のステレオ異性体の混合物が得られる。この混合物を必要ならば公知の方法（結晶化、クロマトグラフィー分離）でジアステレオマーに及び場合により対掌体に分離することができる。
【００５５】
トシル／メシル−アジド−法の替わりに、アミノアルコール（ＩＶ）をミツノブ反応を用いて先ずアゾジカルボン酸ジメチル−又は−ジエチルエステル、トリフェニルホスファン及びフタルイミドと、ついでヒドラジンと反応させて対応するジアミン（Ｉ）に変えることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１）１−２８）。この反応はＯ−炭素原子での立体化学の反転下に進行するので、この反応を用いてアルコール(anti, anti-IV) から立体選択的にジアミン（syn, anti-I)を、これに反して（syn, anti-IV) から立体選択的にジアミン（anti, anti-I) を得ることができる。
【００５６】
別の本発明の方法において、一般式（Ｉ）で表わされる化合物（Ｒ3 ＝Ｈ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル、及びＲ4 ＝Ｈ）───好ましくは（相対配置syn, anti ）を有するジアステレオマー（syn, anti-I)────が得られる。これは次の処理工程によって特徴づけられる：
（ａａ）一般式（ＶＩＩ）
【００５７】
【化４８】
2005503330.tif 000020
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル
、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキ
ル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す。）
で表わされるイミンを一般式（ＶＩＩＩ）
【００５８】
【化４９】
2005503330.tif 000021
（式中、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ａ及びＺ- は上記に定義された通りである。）
で表わされるイミニウム塩と反応させる；そして
（ｂｂ）処理工程（ａａ）で形成された中間体１種以上を引き続き還元する。還元は錯体水素化物を用いて又は分子状水素（１〜５０バールのＨ2 −分圧）を用いて遷移金属触媒（Ｎｉ，Ｐｄ，Ｐｔ，ＰｔＯ2 ）の存在下で行うのが好ましい。
【００５９】
適当な錯体水素化物はたとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチル又はこれらの化合物の錯体類似物であり、これらは−７０〜１１０℃で適当な溶剤、たとえばジエチルエーテル、ＴＨＦ、メタノール又はエタノール、場合によりメチレンクロライドとの混合物として使用することができる。
【００６０】
イミン（ＶＩＩ）を対応するケトン（ＩＸ）から出発してアンモニア又は酢酸アンモニウム（Ｒ3 ＝Ｈ）又は第一アミン（Ｒ3 ≠Ｈ。）と文献上公知の方法にしたがって反応させることによって得られる（Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，  Ｂｒｉｓｂａｎｅ，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，第３版、（１９８５）、ｐ．７９６−７９８）。
【００６１】
この（イミン＋イミニウム塩）法でイミン（ＶＩＩ）（式中、Ｒ3 は−（ＣＨ2 ）−フェニルを示し、このフェニルはＣ1-6 −アルキルによって置換されていてよい。）を使用する場合、イミン（ＶＩＩ）はＮ−ベンジル置換されたイミン（この際ベンジル基はアルキル置換されていてよい。）である。したがってこのベンジル基を本発明の生成物（Ｉ）［式中、Ｒ3 ＝ベンジル（場合によりアルキル置換された）］中で遷移金属触媒（たとえばパラジウム、白金又はニッケル）の存在下で水素（Ｈ2 ）と反応させることによって離脱させ、ジアミン（Ｉ）（Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ）を得ることができる。この処理工程（ｃｃ）を遷移金属として１０％炭素上に担持されたパラジウムを用いて好ましくはメタノール中で実施するのが好ましい。
【００６２】
したがってこれらの本発明の方法を用いて、一般式（Ｉ）で表わされるsyn, anti-配置のジアミンも得ることができる。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｒ3 ＝Ｈ及びＲ4 ＝Ｈ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル）を─────これらがラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー又は１種以上の対掌体の形で存在するかどうかに関係なく─────アシル化剤と反応させることによって一般式（Ｉ）で表わされる対応する化合物［式中、Ｒ3 ＝Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7 （この際Ｒ7 は上記に定義された通りである。）］に変えることができる。アシル化剤は一般式Ｒ7 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌで表わされる酸クロライド（式中、Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す。）であるのが好ましい。
【００６４】
文献上公知の方法で、一般式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｒ3 ＝Ｈ及びＲ4 ＝Ｈ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル）をアルキル化するか又はアルデヒド又はケトンを用いて還元アミノ化することができ（Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，  Ｂｒｉｓｂａｎｅ，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，第３版、（１９８５）、ｐ．７９８−８００参照）、その結果として対応する化合物（Ｉ）（式中、Ｒ3 及び（又は）Ｒ4 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す。）を容易に得ることができる。一般式（Ｉ）で表わされるジアミン（式中、Ｒ3 （又はＲ4 ）＝Ｈ）をついで同様に（Ｒ3 又はＲ4 は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7 を示すように）好ましくは上記に定義された通りの酸クロライドＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7 でアシル化することができる。
【００６５】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物［式中、基Ｒ3 及びＲ4 はＣ1-12−アルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −（ｎ＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｘ−（ＣＨ2 ）2 −  は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって置換されている。］は、たとえば対応するエナミン（ＸＩＩ）を対応するイミニウム塩（ＶＩＩＩ）と反応させ、ついでたとえばＮａＢＨ4 を用いてメタノール中で還元させることによっても得ることができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ  （１９９７）１７７−１７８）。
【００６６】
【化５０】
2005503330.tif 000022
この際、化合物（Ｉ）で表わされるsyn, anti-ジアステレオマーを生じるのが好ましい。
【００６７】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明のジアミンの製造に使用される方法で使用される出発化合物、試薬及び溶剤は、本明細書中にその他に明記しないかぎり市場で入手することができるか（von Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muelheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) 又は当該技術水準で通常公知の方法にしたがって製造することができる。
【００６８】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物をそれ自体として及び塩として単離することができる。一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は通常上記の本発明の方法にしたがって反応を行い、ついで慣用の後処理を行った後に得られる。このようにして得られた又はその場で単離せずに生成された、一般式（Ｉ）で表わされる化合物をたとえば無機酸又は有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸と反応させることによって対応する塩に変えることができる。形成される塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。特に好ましい塩酸塩形成は、また適当な有機溶剤、たとえばブタン−２−オン（メチルエチルケトン）中に溶解された塩基にトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣＩ）を添加して、好ましくは水の存在下に生じさせることができる。
【００６９】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が本発明の製造方法においてラセミ化合物として又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマー混合物として得られる限り、この混合物を当該技術水準で周知の方法にしたがって分離することができる。適当な方法は殊にクロマトグラフィー分離法、特に常圧又は高められた圧力下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ−及びＨＰＬＣ−法、並びに分別結晶法である。その際特に個々の対掌体をキラル相でのＨＰＬＣによって又はキラル酸、たとえば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−カンファースルホン酸を用いて形成されたジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
【００７０】
更に、本発明の対象は少なくとも１個の上記定義された一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩、特にその塩酸塩を含有する医薬である。本発明の医薬は薬学的調合物の形で少なくとも１個の典型的な上記化合物それ自体又はその薬学的に許容し得る塩として及び場合によりその他の有効物質又は助剤を含有するのが好ましい。その際、本発明のジアミン（Ｉ）はラセミ化合物として、１種以上のジアステレオマー又は１種以上の対掌体の形で存在することができる。
【００７１】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は鎮痛作用を示すので、これを含有する医薬は好ましくは苦痛状態、たとえば急性苦痛、慢性苦痛又は神経障害性苦痛、特に強いないしより強い苦痛の予防及び（又は）治療に使用される。このことは本発明の医薬が下痢、尿失禁、かゆみ刺激及び（又は）耳鳴の治療に使用することができることからも明白である。
【００７２】
本発明のもう一つの対象は式（Ｉ）で表わされるジアミン又はその薬学的に許容し得る塩少なくとも１個を苦痛、下痢、尿失禁、かゆみ刺激及び（又は）耳鳴の予防及び（又は）治療用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００７３】
本発明の医薬及び医薬調合物は液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、顆粒、錠剤、ペレット、経皮治療システム、カプセル、硬膏、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で存在し、投与することができ、そして少なくとも１個の一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物と共に、ガレヌス形態（galenischer Form) に応じて及び適用経路にしたがって、医薬助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び（又は）結合剤を含有することができる。これらの助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
【００７４】
助剤の選択及びその使用される量は、その医薬／薬剤が経口、皮下、腸管外、静脈内、膣、肺、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。直腸、経粘膜（transmucosal) 、腸管外、経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を徐々に遊離することもできる。
【００７５】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の剤、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。
【００７６】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩は薬学的担体、たとえば慣用の錠剤内容物、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又は薬学的に許容し得るゴム（gummi)、及び薬学的希釈剤、たとえば水と共に固形の調合物を形成するために顆粒化される。この調合物は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
【００７７】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物少なくとも１個を、患者の体重１ｋｇあたり０．００５〜５００ｍｇ、特に０．０５〜５ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。
【００７８】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００７９】
実施例
序説
使用される化学物質及び溶剤は次の製造業者のうちの１つから市場で入手できる：Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muelheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) 又は当該技術水準で通常公知の方法にしたがって製造することができる。
【００８０】
無水ＴＨＦを新たにカリウムを介してアルゴン雰囲気下で蒸留する。
【００８１】
薄層クロマトグラフィー試験を、ＨＰＬＣ既成プレート：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタットのシリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実施する。カラムクロマトグラフィー及びＭＰＬＣ用固定相としてＥ．Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタットのシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）又はＡｌ2 Ｏ3 （中性）、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社、Ｄｕｅｒｅｎを使用する。
【００８２】
製造された化合物の収量は最適化されていない。記載される温度のすべては未修正である。
【００８３】
クロマトグラフィー試験用展開剤の混合割合は常に容量／容量（Ｖ／Ｖ）で記載される。
【００８４】
ＥＳＩ−マススペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ社のＬＣＱ  クラッシックマススペクトロメーターを用いて行なわれ、1H- 及び13C-NMR-スペクトルを３００−（７５−）ＭＨｚ−Ａｄｖａｎｃｅ−ＤＰＸ−３００−ＮＭＲ−機器、６００−（１５０−）ＭＨｚ−Ａｄｖａｎｃｅ−ＤＲＸ−６００−ＮＭＲ−機器又はＢｒｕｋｅｒ社のＢｒｕｋｅｒ−ＡＲＸ−２００−ＮＭＲ−機器を用いて行われる。この際テトラメチルシランを内部スタンダードとして使用する。ＩＲスペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ５１０Ｐ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用いて行われる。ＧＣ／ＭＳ−データはＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  Ｍａｇｎｕｍ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２４０−機器を用いて得られる。元素分析は、実施する場合に限りＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｒを用いて実施し、十分な元素分析結果を生じる：Ｃ±０．３４、Ｈ±０．２８、Ｎ±０．１９。
【００８５】
共通の処理工程１（ＡＡＶ１：イミン＋イミニウム塩−方法）
反応をアルゴン−雰囲気下で実施する。無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （２．５ｍｌ）中にイミン（ＶＩＩ）（２．５ｍｌ）を有する溶液を−８０℃に冷却する。ついでイミニウム塩（ＶＩＩＩ）（２．５ｍｌ）を攪拌下に少しづつ分けて添加する。混合物を攪拌し、温度を２〜３時間かけて−３０℃に上昇させる。反応混合物を１５時間この温度で冷凍器中に保存する。ついでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮａＢＨ4 （４０ｍｍｏｌ）を添加し、温度を室温に上げる。環境温度で５時間攪拌の後、ＨＣｌ（５ｍｌ、６Ｎ）を添加し、混合物を２、３回Ｅｔ2 Ｏで洗浄する。ついで水相をＮＨ3 （２５％ＮＨ3 ：Ｈ2 Ｏ  ＝１：１）の添加によってアルカリ性にし、本発明のジアミン（Ｉ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥させる。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をＡｌ2 Ｏ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ）でカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。最後に溶離した分画はジアミン（Ｉ）である。
【００８６】
共通の処理工程２（ＡＡＶ２：ジアミン（Ｉ）（Ｒ3 ＝−ＣＨ2 −フェニル）の脱ベンジル化）
無水メタノール（１０ｍｌ）中にベンジル化されたジアミン（Ｉ）を有する溶液を室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の存在下に攪拌し、脱ベンジル化が終了する（ＤＣ−コントロール）まで混合物にＨ2 を導入する。セライトでの濾過による触媒の除去後、脱ベンジル化されたジアミン（Ｉ）を得るために濾液を蒸発させる。残留物をＡｌ2 Ｏ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９５：５）でカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。
【００８７】
共通の処理工程３（ＡＡＶ３：アジド−法）
マンニッヒ塩基（ＩＩＩ）の製造
乾燥ＭｅＣＮ（５．５ｍｍｏｌ；ｃほぼ約１モル／Ｌ）中に無水ＮａＩ（減圧下１４０℃で乾燥）を有する溶液に、塩化ジメチルアミン（２．５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3 （５ｍｍｏｌ）及びＭｅ3 ＳｉＣｌ（５．５ｍｍｏｌ）を添加する。環境温度で３０分間攪拌した後、アルデヒドＡ−ＣＨＯ（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をさらに３０分続ける。ついでエナミンとして１−（ピロリジノ）−１−シクロヘキセン（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに６０分間攪拌する。その後、混合物をＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、３７％ＨＣｌ：Ｈ2 Ｏ＝１：１）を用いて酸性化し、１０分間攪拌し、Ｅｔ2 Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄する。ついで希ＮＨ3 （２５ｍｌ、２５％ＮＨ3 ：Ｈ2 Ｏ＝１：４）を激しい攪拌下に添加し、マンニッヒ塩基（ＩＩＩ）をＣＨ2 Ｃｌ2 又はＥｔ2 Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥させる。溶剤を最後に回転蒸発器で加温せずに除去する。
【００８８】
アミノアルコール（ＩＶ）の製造
マンニッヒ塩基（ＩＩＩ）（１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＢＨ4 （２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間室温で攪拌する。ついでＨＣｌ水溶液（３７％ＨＣｌ：Ｈ2 Ｏ＝１：１、１０ｍｌ）を添加し、混合物を２、３回Ｅｔ2 Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄する。水相をＮＨ3 （２５％ＮＨ3 ：Ｈ2 Ｏ＝１：１）の添加によってアルカリ性にする。生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥させる。溶剤を減圧で除去し、黄色油状物を得る。生成物（ＩＶ）は精製することなく使用される。
【００８９】
アミノアルコール（ＩＶ）のメシル化
ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍｌ）中にアミノアルコール（ＩＶ）（２ｍｍｏｌ）を有する溶液に０℃で塩化メシル（２．４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ3 （３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応は終了する（ＤＣ−コントロール）。混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）で希釈し、２回Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液で、そして１回塩溶液で洗浄する。有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥させ、メシラート（Ｖ）を黄色油状物として得、これは次の反応に精製することなく使用される。
【００９０】
アジド（ＶＩ）の生成
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中にＮａＮ3 （２０ｍｍｏｌ）及びメシラート（Ｖ）（２ｍｍｏｌ）を有する溶液を３時間５０℃に加熱する。ＤＣは出発化合物の完全な使用を示した。反応を塩溶液で止め(gequencht) 、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）で抽出する。有機相を３回飽和Ｎａ2 ＣＯ3 溶液で、そして１回塩溶液で洗浄する。有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥後、アジド（ＶＩ）を褐色油状物として得る。粗生成物（ＶＩ）は精製することなく次の反応に使用される。
【００９１】
アジド（ＶＩ）のジアミン（Ｉ）への還元
Ｅｔ2 Ｏ中にアジド（ＶＩ）を有する溶液をＥｔ2 Ｏ中にＬｉＡｌＨ4 （１．５ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に徐々に添加する。４時間後、反応を水及びＨＣｌ（３７％ＨＣｌ：Ｈ2 Ｏ＝１：１）を用いて極めてゆっくり止める。アルカリ性にした後、生成物をＥｔ2 Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ2 ＳＯ4 を用いて乾燥させ、Ａｌ2 Ｏ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９５：５）でクロマトグラフィー分離し、ジアミン（Ｉ）を帯黄色油状物として得る。
【００９２】
共通の処理工程４（ＡＡＶ４：アミノイミン（ＩＩ）還元−法）
方法（Ａ）
ＴＨＦ中に酢酸アンモニウム（１２．１ｍｍｏｌ）及びマンニッヒ塩基（ＩＩＩ）（１．８ｍｍｏｌ）を有する溶液を１時間室温で攪拌する。ＴＨＦ（３．６ｍｍｏｌ）中にＬ−セレクトライドを有する溶液を０℃で添加する。温度を室温に上げ、更に一晩攪拌する。ＨＣｌ（５ｍｌ、６Ｎ）を添加し、混合物を２、３回Ｅｔ2 Ｏで洗浄する。ついで水相をＮＨ3 （２５％ＮＨ3 ：Ｈ2 Ｏ  ＝１：１）を用いてアルカリ性にし、ジアミン（Ｉ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥させる。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をＡｌ2 Ｏ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ）でカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。最後に溶離した分画はジアミン（Ｉ）である。
【００９３】
方法Ｂ
ＴＨＦ中に酢酸アンモニウム（１２．１ｍｍｏｌ）及びマンニッヒ塩基（ＩＩＩ）（１．８ｍｍｏｌ）を有する溶液を１時間室温で攪拌する。ｎ−ヘキセン（３．６ｍｍｏｌ）中にＤＩＢＡＨを有する溶液を０℃で添加する。温度を室温に上げ、更に一晩攪拌する。ＨＣｌ（５ｍｌ、６Ｎ）を添加し、混合物を２、３回Ｅｔ2 Ｏで洗浄する。ついで水相をＮＨ3 （２５％ＮＨ3 ：Ｈ2 Ｏ  ＝１：１）の添加によってアルカリ性にし、ジアミン（Ｉ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥させる。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をＡｌ2 Ｏ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ）でカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。最後に溶離した分画はジアミン（Ｉ）である。
【００９４】
方法Ｃ
ＮａＣＮＢＨ3 （２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中にＺｎＣｌ2 を有する懸濁液に０℃で添加する。この温度で１時間攪拌後、マンニッヒ塩基（ＩＩＩ）（１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１２．１ｍｍｏｌ）を少しづつ分けて添加する。混合物をい攪拌し、温度を室温に上げる。更に一晩攪拌する。ＨＣｌ（５ｍｌ、６Ｎ）を添加し、混合物を２、３回Ｅｔ2 Ｏで洗浄する。ついで水相をＮＨ3 （２５％ＮＨ3 ：Ｈ2 Ｏ  ＝１：１）の添加によってアルカリ性にし、ジアミン（Ｉ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をＮａ2 ＳＯ4 を介して乾燥させる。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をＡｌ2 Ｏ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ）でカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。最後に溶離した分画はジアミン（Ｉ）である。
【００９５】
共通の処理工程５（ＡＡＶ５：アシル化法）
反応容器を乾燥棚で加熱する。ジアミン（Ｉ）（Ｒ3 ＝Ｒ 4＝Ｈ）（６００ｍｇ）を入れ、ジクロロメタン中に１．３モル当量のトリエチルアミンを有する溶液（Ｖ／Ｖ＝１：８）（これは微量の４−ジメチルアミノピリジンを含有する。）を添加する。ついで酸クロライドＲ7 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌ１．３モル当量を−１０℃で添加し、一晩室温に加温しながら攪拌する。新たに−１０℃で冷却した後、５Ｎ  ＫＯＨ−溶液２ｍｌを添加し、相を分離し、有機相を０．１ＮＫＯＨ溶液４ｍｌで再度洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、４０℃で減圧で蒸発させる。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（流動剤ｎ−ヘキサン；１００％までジエチルエーテルを徐々に添加）を介して精製する。最終の塩酸塩沈殿は１ｇあたり２−ブタノン約１０ｍｌ中に粗塩基を溶解させ、ついで半モル当量の水、そして１．１モル当量のクロロトリメチルシランを添加し、一晩攪拌することによって行われる。沈殿した塩酸塩を濾過し、減圧で乾燥させる。
【００９６】
共通の処理工程６（ＡＡＶ５：塩酸塩−生成）
塩酸塩の沈殿のために、粗塩基（Ｉ）を１ｇあたり２−ブタノン約１０ｍｌ中に取る。ついで０．５モル当量の水、１．１モル当量のクロロトリメチルシランを添加し、一晩攪拌する。沈殿した塩酸塩を濾過し、減圧で乾燥させる。
【００９７】
ＡＡＶ１−６にしたがって模範的に製造された化合物を表１に示す。立体化学の測定は1H- 及び13C-NMR-検査によって、特に本発明の化合物相互間の13C-NMR-スペクトルにおけるＣ−原子Ｃ−ＮＲ3 Ｒ4 ，Ｃ−Ｒ1 及びＣ−Ａの化学シフトの比較及び（anti, anti) −１−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−フェニル−メチル）−シクロヘキサン及び(syn, anti) −１−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−フェニル−メチル）−シクロヘキサンの13C-NMR-スペクトルにおける対応するＣ−原子のシフトとの比較によって行われる。
【００９８】
表１：
【００９９】
【表１】
2005503330.tif 000023
【０１００】
【表２】
2005503330.tif 000024
【０１０１】
【表３】
2005503330.tif 000025
【０１０２】
【表４】
2005503330.tif 000026
【０１０３】
【表５】
2005503330.tif 000027
【０１０４】
【表６】
2005503330.tif 000028
分光学的データ
いくつかの選ばれた例−化合物の分光学的データを表２〜５に示す。
【０１０５】
表２：
【０１０６】
【表７】
2005503330.tif 000029
表３：
【０１０７】
【表８】
2005503330.tif 000030
表４：
【０１０８】
【表９】
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表５：
【０１０９】
【表１０】
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薬理試験
マウスでのライジング(Writhing)テストに於ける鎮痛試験
鎮痛効果の試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライジング（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ（１９５９） J. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５, ２３７−２４０に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウス（Ｉｆｆａ, Ｃｒｅｄｏ, ベルギー）を使用する。１つの物質投薬量につきマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン- 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆるライジング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。すべての物質を、１０ｍｇ/ ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライシング反応の阻害率（％阻害）を次の式から算出する。
【０１１０】
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試験された本発明の化合物すべては顕著な鎮痛作用を示す。結果を表６にまとめて示す。
【０１１１】
表６：
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本発明の医薬の製剤化
(syn,syn) −２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノピリジン−３−イルメチル）シクロヘキシル］−ベンズアミドの塩酸塩１ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついで塩化ナトリウムの添加によって等張条件に調整する。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年5月15日(2003.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
請求項５記載の一般式（syn, anti-I)
【化２３】
2005503330.tif 000149
｛式中、
Ｒ1 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル又はアリールを示し、
Ｒ2 はＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール
、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
この際
Ｒ1 及びＲ2 は同時にアリール又はアリール及びヘテロシクリルでないか
又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＨ2 ）m −（ｍ＝２、３、４、５又は６）
を形成し、その際−（ＣＨ2 ）m −環は置換されていないか又はＣ1-6 −ア
ルキル、アリール、Ｏ−Ｃ1-6 −アルキル及び（又は）Ｏ−（Ｃ1-6 −アル
キル）−アリールによって１回以上置換されているか又はベンゾ縮合されている；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示し、
Ｒ4 はＨを示すか、
Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係にＣ1-12−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、
−（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-
6 −アルキル）−アリールを示すか又は一緒になって−（ＣＨ2 ）o −（ｏ
＝３、４、５、６又は７）又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −（Ｙ＝
Ｏ、Ｓ又はＮＲ9 ）を形成し、その際−（ＣＨ2 ）o −又は−（ＣＨ2 ）2 
−Ｙ−（ＣＨ2 ）2 −は置換されていないか又はＣ1-6 −アルキルによって
置換されている；
Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10又は２−プロピルを示し、
この際
Ｒ9 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキ
ル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリ
ール又はヘテロシクリルを示し、
Ｒ10はＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、−（Ｃ1-6 −アルキル）
−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール又は−（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー
ルを示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つを、次の処理工程：
（ａａ）一般式（ＶＩＩ）
【化２４】
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（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は当該請求項で上記定義した通りである。）
で表わされるイミンを一般式（ＶＩＩＩ）
【化２５】
2005503330.tif 000151
（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは当該請求項で上記定義した通りであり、Ｚ- は適当な対イオンである。）
で表わされるイミニウム塩と反応させ、
（ｂｂ）引き続き還元させる
ことによって製造する方法。
【国際調査報告】
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