(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物が開示される。式中の可変基は明細書中に記載されているとおりである。本発明の化合物、塩および溶媒和物はＬＸＲアゴニストとして有用である。【化１】2005521705.tif 000045
2005521705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005521705.tif 000043
（Ｉ）
［式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１０）、ＯまたはＳであり、ここでＹがＮ（Ｒ１０）またはＯである場合、ｔは０または１であり、ＹがＳである場合、ｔは０である；
Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６−員の複素環基から選択され；
Ａはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでＡがフェニル環部分である場合、ｋは０−３であって、ｔは０または１であり、Ａがピリジル環部分である場合、ｋ０−２であって、ｔは０である；
Ｗ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｗ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され、ここで、該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
ｐは０−８であり；
ｎは２−８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になって３−５員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はＮ、ＯまたはＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここでｘは０、１または２であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；および
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｐが０、１または２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｔが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｈである、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニル縮合環である、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｋが０である、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｕが−ＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｕが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イルまたは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イルである、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２−４である、請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが３である、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑが１である、請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が、各々、Ｈである、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑがハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１または２個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、あるいはＱが１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である、請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑがクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される１または２個の置換基により置換されているフェニル基であるか、あるいは１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である、請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７が、各々、Ｈである、請求項１−１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ３がＨである、請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ１およびＷ２が、各々、置換されていないフェニルであるか、またはＷ１が置換されていないフェニルであり、Ｗ２がメチルである、請求項１−１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化２】
2005521705.tif 000044
（ＩＩ）
［式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５あるいは５または６員の複素環基から選択され；
Ａはフェニル縮合環部分であり、ここでｋは０または１である；
Ｗ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｗ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
ＱはＡｒまたはＨｅｔであり；ここで、該ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
ｐは０−４であり；
ｎは３であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈから独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々、Ｈ、フルオロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈ、フルオロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、フルオロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳより選択される１またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい４−７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここでｘは０、１または２であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が各々Ｈであり；Ｕが−ＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；Ａがフェニル縮合環であり；Ｑがハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個または２個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、あるいはＱが１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基であり；ｐが１または２であり；nが３であり；ｍが１であり；ｑが１であり；ｋが０であり；ｔが０であり；Ｗ１がアリールであり；Ｗ２がアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；およびＷ３がＨであるところの、請求項１−１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷ３が、各々、Ｈであり；Ｕが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イル、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イルであり；Ａがフェニル縮合環であり；Ｑがクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニル基であるか、あるいはＱが１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基であり；ｐが１または２であり；ｎが３であり；ｍが１であり；ｑが１であり；ｋが０であり；ｔが０であり；Ｗ１が置換されていないフェニルであり；Ｗ２がメチルまたは置換されていないフェニルであるところの、請求項１９記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｒ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｓ）−２−［２−［｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−ベンゾフラン酢酸、
（Ｓ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド、
２−｛２−［（２,４−ジメトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド、
２−｛２−［（２（クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−アセトアミド、
（ラセミ）２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸、
２−（２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−エタノール、
２−（２−｛３−［（２,４−ジメトキシ）−ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−エタノール、
２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸、
２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸、
（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２,２−ジフェニル−エチル）−［３−（６−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−プロピル］−アミン
あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項２２】
２−［２−｛［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｒ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸
あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１−２２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
さらに医薬上許容される担体または希釈体を含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬上有効量の請求項１−２２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法。
【請求項２６】
該ＬＸＲ介在疾患または症状が心臓血管疾患であるところの、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該ＬＸＲ介在疾患または症状がアテローム性動脈硬化症であるところの、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該ＬＸＲ介在疾患または症状が炎症であるところの、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
治療上有効量の請求項１−２２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、コレステロールの逆輸送を増加させる方法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１−２２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、コレステロール吸収を阻害する方法。
【請求項３１】
医薬として用いられる請求項１−２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療用の医薬を製造するための請求項１−２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
心臓血管疾患の予防または治療用の医薬を製造するための請求項１−２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
アテローム性動脈硬化症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項１−２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
炎症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項１−２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
コレステロールの逆輸送を増加させる医薬を製造するための請求項１−２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３７】
コレステロール吸収を阻害する医薬を製造するための請求項１−２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療にて用いるための請求項１−２２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３９】
２−［２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［２−［（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−［２−［（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−［２−［｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−｛２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体ならびにその医薬上許容される塩または溶媒和物からなる群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の調節剤として有用な化合物に関する。加えて、本発明はかかる化合物を含む医薬処方およびその医薬用途に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＬＸＲは転写調節因子である。そのオーファン核受容体、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ（集合的にＬＸＲと称する）はコレステロール平衡の維持において一定の役割を果たしている。ピートら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．８：５７１−５７５（１９９８）を参照のこと。加えて、ＬＸＲはＡＴＰ結合カセットトランスポーター−１（ＡＢＣＡ１）遺伝子と結合し、該遺伝子の発現を増加させ、その結果としてＡＢＣＡ１蛋白の増加がもたらされる。ＡＢＣＡ１はコレステロールの肝外細胞から発生期ＨＤＬ粒子への流出の調節に関与する膜結合輸送蛋白である。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異は、ＨＤＬコレステロールが全く存在しない、あるいは低レベルで存在し、それと付随して心臓血管疾患の危険性が高度に増加する結果をもたらす遺伝病に関与している。ブルックス−ウィルソンら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５（１９９９）；ボドジオックら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１（１９９９）；およびルストら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５（１９９９）を参照のこと。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異と同型接合のＡＢＣＡ１ノックアウトマウスは実質的には血漿中ＨＤＬがなく、それに対して異型接合体は野生型動物のＨＤＬの５０％を産生する。オルソら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２４：１９２−１９６（２０００）およびマックネイシュら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：４２４５−４２５０（２０００）を参照のこと。ＡＢＣＡ１の発現増加はＨＤＬコレステロールの増加、コレステロール吸収の減少および過剰なコレステロールのマクロファージを含む肝外組織からの除去の促進をもたらす。ＬＸＲアゴニストはまた、アポリポ蛋白ＥおよびＡＢＣＡ１（共に細胞コレステロールの流出に関与する）のマクロファージ発現をアップレギュレートする。マクロファージを刺激することで、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびａｐｏＥ発現のアップレギュレーションならびにコレステリルエステルトランスファー蛋白およびリポ蛋白リパーゼ、ＬＸＲアゴニストを含む他の標的遺伝子の発現の強化を通してのコレステロール流出は血漿中リポ蛋白に影響を及ぼす。
【０００３】
したがって、ＬＸＲ調節物質として、特にＬＸＲアゴニストとして機能する化合物が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびアポリポ蛋白Ｅ発現を増加させ、末梢細胞からのコレステロール流出を増加させ、そして心臓血管疾患および炎症などのＬＸＲ介在疾患を治療する方法にて有用であろう。
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005521705.tif 000003
（Ｉ）
【０００５】
［式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１０）、ＯまたはＳであり、ここでＹがＮ（Ｒ１０）またはＯである場合、ｔは０または１であり、ＹがＳである場合、ｔは０である；
Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６−員の複素環基から選択され；
Ａはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでＡがフェニル環部分である場合、ｋは０−３であって、ｔは０または１であり、Ａがピリジル環部分である場合、ｋ０−２であって、ｔは０である；
Ｗ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００６】
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００７】
Ｗ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され、ここで、該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００８】
ｐは０−８であり；
ｎは２−８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になって３−５員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はＮ、ＯまたはＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００１０】
Ｒ４およびＲ５は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００１１】
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここでｘは０、１または２であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；および
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１３】
特に限定しない限り、本明細書におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（いずれの３−５員、４−７員、５−６員または５−７員の炭素環または複素環式環あるいは環部分をも含む）は、各々独立して、置換されていなくても、後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を製造する方法およびそれらを用いる方法も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた本発明の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
ＬＸＲ介在疾患または症状は、炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症を包含する。従って、本発明の方法はさらにコレステロール逆輸送を亢進し、コレステロール吸収を阻害し、炎症を減少させる方法を含む。本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
（発明の詳細な記載）
本明細書で用いられる、「アルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいい、それは置換されていなくても後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルキルは、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその構造異性体を包含するが、これに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１５】
もう一つ別の置換基（例えば、アルキル−Ａｒまたはアルキルシクロアルキルにあるアリールまたはシクロアルキル）と組み合わされている場合、本明細書中の「アルキル」なる語は、炭素数１ないし１０のアルキレン部分、すなわち、置換されていない二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素部分をいうが、これに限定されるものではない。例えば、「−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ」なる語（炭素数は０ないし６である）は、−アルキル−アリール基（例えば、−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール）を意図とするものであり、ベンジル基にあるような結合配置により表される。−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒなどの部分の「Ｃ０アルキル」なる語は、アルキル／アルキレン基がその部分にないことを意味する。すなわち、Ｃが０の場合、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒは−Ａｒに等しく、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒは−Ｏ−Ａｒに等しい。
【００１６】
本明細書で用いられる、「アルケニル」なる語は、特記しない限り、炭素数２ないし１０の、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいう。アルケニル基は置換されていなくても後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルケニルは、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルおよびその構造異性体を包含する。本発明の化合物中に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれるものである。本明細書中のいずれの「アルケニル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書で用いられる、「アルキニル」なる語は、特記しない限り、炭素数２ないし１０の、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有し、所望により１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有してもよい、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいう。本発明の化合物中に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれるものである。代表的なアルキニルは、エチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピニル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルおよびその構造異性体を包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキニル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の目的のために、アルケニルまたはアルキニル基が酸素、窒素または硫黄原子上にある置換基（例えば、オキシ（−ＯＲ）、チオ（−ＳＲ）、エステル（−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲ）、アミノ（−ＮＲＲ）またはアミド（−ＣＯＮＲＲ）部分にあるような置換基）である場合、アルケニルまたはアルキニル基の二重または三重結合は、酸素、窒素または硫黄原子に対してα，βにある炭素上にはない。エン−アミノまたはエノール−型部分（−ＮＲ−ＣＲ＝ＣＲ−または−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−）を含有する化合物は本発明の範囲内とすることを目的とするものではない。
【００１９】
「シクロアルキル」は、炭素数３ないし１０の、置換されていなくても、後記する１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和の、非芳香族の単環、二環または三環式炭化水素をいう。代表的なシクロアルキルは、炭素数３−７、好ましくは３−６の単環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを包含する。本明細書中のいずれの「シクロアルキル」もハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は、各々独立してＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書でほとんど同義的に用いられる「Ａｒ」または「アリール」なる語は置換または非置換の炭素環式芳香族基を意味し、所望によりもう一つ別の置換されていてもいなくてもよい炭素環式芳香族基の部分またはシクロアルキル基の部分に縮合していてもよい。適当なＡｒまたはアリール基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、１−オキソ−１Ｈ−インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本明細書におけるいずれの「Ａｒ」、「アリール」または「フェニル」も置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００２１】
本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」なる語は、安定した５−ないし７−員の単環式複素環基、安定した７−ないし１０−員の二環式複素環基または安定した１１−ないし１８−員の三環式複素環基を意味し、そのすべてが飽和または不飽和あるいは芳香族であってもよく、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子とからなり、１またはそれ以上のシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（芳香族Ｈｅｔ）の縮合した環の部分を有する二環または三環式環を包含する。本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」なる語はまた、窒素および／または硫黄を含有する複素環基を含むものであり、その窒素または硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、その窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。そのヘテロ環基は、安定した構造物の形成をもたらす、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合するものであってもよい。本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」はいずれも置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００２２】
かかる複素環基の例として、慣用的な化学合成により利用可能であり、安定している、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル（例えば、メチレンジオキシ−置換フェニル）、１,４−ベンゾジオキソリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドリル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明の化合物において有用な４−７員の複素環式環として、例えば、慣用的な化学的合成により利用可能であり、かつ安定している、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２ オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。その４−７員の複素環基は、置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。
【００２４】
５または６員の複素環基として、例えば、慣用的な化学的合成により利用可能であり、かつ安定している、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらの限定されるものではない。その５−６員の複素環基は安定した構造物の形成をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれで結合するものであってもよい。当該５−６員の複素環基は置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ” からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。
【００２５】
本発明の化合物において、Ａ基はフェニルまたはピリジル縮合環部分として定義され、具体的には次のＡ基縮合環部分：
【化２】
2005521705.tif 000004
が挙げられる。
【００２６】
「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、意図的に、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「アルコキシ」は−ＯＲａ基（Ｒａはアルキル基であり、アルキルは上記したとおりである）を意味する；ただし−Ｏ−Ｃ１アルキルはハロおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシなどを包含する。「フェノキシ」は、意図的に、−ＯＲａｒ基（Ｒａｒはフェニル基である）を意味する。「アセトキシ」は、意図的に、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基を意味する。「ベンゾイルオキシ」は、意図的に、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基を意味する。「オキソ」は、意図的に、ピロリジン−２−オン環上にあるような、ケト基、＝Ｏを意味する。
【００２７】
本明細書に記載の置換基が本発明の合成方法と適合しない場合、その置換基はこれらの方法に使用される反応条件に対して安定している適当な保護基で保護されていてもよい。その保護基は該方法の反応経路の適当な時点で除去され、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基ならびにかかる適当な保護基を用いる種々の置換基を保護および脱保護する方法は当該分野における当業者に周知であり；その一例を、出典明示により本明細書の一部とする、T. GreeneおよびP. Wuts、Protecting Groups in Chemical Synthesis（第３版）、John Wiley & Sons, NY（１９９９）において見いだすことができる。ある場合には、本発明の方法において用いられる反応条件下で反応的であるように具体的に置換基を選択することができる。これらの状況下にて、当該反応条件はその選択された置換基を、本発明の方法における中間体として有用であるか、あるいは標的化合物の所望の置換基である、もう一つ別の置換基に変換する。
【００２８】
「医薬上許容される塩」なる語は、生物学的に不要でなくても、あるいはその逆でも、意図的に、特定された化合物の遊離酸または塩基の生物学的効果を保持している塩を記載する。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、その遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などと、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルタル酸、ラクトバイオニック（lactobionic）酸、オロチン酸、コール酸、ピラノシジル（pyranosidyl）酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、パモン酸または１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などで処理することを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により調製することができる。医薬上許容される塩のさらなる例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−ジオール酸塩、ヘキシン−１,６−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬上許容される塩の具体例（例えば、塩酸塩）は実施例にて提供される。
【００２９】
本発明の化合物が酸であるならば、その遊離酸を過剰量の無機または有機アルカリ性試薬と反応させることを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により所望の塩を調製することができる。適当な塩の代表例として、アンモニア、第一、第二、第三アミン（第二および第三環状アミンを含む）、例えばエチレンジアミン、ジクロロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される塩；グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導される塩；ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの水酸化物、炭酸塩、アルコキシドまたは硫酸塩、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウムなどから誘導される塩、および例えばＷ４、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４＋カチオンを含有する対応するアルカリ性塩が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物は酸および塩基の両方の部分を含有してもよいため、医薬上許容される塩は、これらの化合物を、各々、アルカリ性試薬または酸性試薬と反応させることで調製してもよい。従って、本発明はまた、本発明の化合物の一の医薬上許容される塩、例えば塩酸塩を本発明の化合物の他の医薬上許容される塩、例えばメタンスルホン酸塩またはナトリウム塩に変換することも提供する。
【００３１】
「溶媒和物」なる語は、意図的に、本発明の特定の化合物またはその塩の、かかる化合物の生物学的効果を保持したままの、医薬上許容される溶媒和物の形態を意味する。溶媒和物として、例えば、本発明の化合物を、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせたものが挙げられる。固体である化合物、塩または溶媒和物の場合、当業者であれば、本発明の化合物、塩または溶媒和物が種々の結晶形態にて存在し得、そのすべてが本発明の範囲内にあり、特定の処方であることを理解するであろう。
【００３２】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。本発明のエステル化合物（Ｘが−ＯＨ以外の基である）が考え得るプロドラッグであり得る。かかるエステル化合物はＬＸＲモジュレータとして活性な化合物に変換することができ、それ自身がＬＸＲモジュレータとして活性であってもよい。「プロドラッグ」なる語は、意図的に、生理学的条件下、例えば、加溶媒分解または代謝的に、医薬上活性である、本発明に係る化合物に変換される化合物を意味する。プロドラッグは、生理学的条件下、切断することのできるカルボン酸またはリン酸エステルまたはアミド部分を含有する本発明の化合物の一の誘導体であってもよい。かかる部分を含有するプロドラッグは、慣用的操作に従って、例えば、アミノ、アミドまたはヒドロキシル部分を含有する本発明の化合物を適当な誘導化剤、例えばカルボン酸またはリン酸ハライドまたは酸無水物と反応させることにより、あるいは本発明の化合物のカルボキシル部分をエステルまたはアミドに変換することによって調製することができる。本発明の化合物のプロドラッグは、当該分野にて既知の方法、例えば、代謝実験により決定することができる。例えば、「Design of Prodrugs」（H. Bundgaard編.）１９８５、Elsevier Publishers B.V.、Amsterdam、The Netherlandsを参照のこと。
【００３３】
当業者であれば、本発明の化合物が種々の互変異性体の形態にて存在しうることを理解するであろう。本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態は、意図的に、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は少なくとも１つのキラル中心を含有し、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはそのラセミ混合物として存在しうる。かかる単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて、意図的に、本発明の広い範囲内に含まれる。本明細書にて単一の立体異性体として同定される化合物は、エナンチオマーとして少なくとも９０％純粋な形態にて存在する化合物を意味するものとして記載する。本明細書にて示される化学構造物中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造物は意図的に該化合物に存在しうる各キラル中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物をも含むものである。かかる化合物は、光学的に純粋な（エナンチオマーとして純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料を用い、合成的に本明細書に記載の操作に従って得てもよい。別法として、これらの化合物は、慣用的操作に従って、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物を分割／分離することにより得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に有用な代表的な方法として、クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶化が挙げられる。他の有用な方法は「Enantiomers、Racemates, and Resolutions」 J. Jacquesら、１９８１、John Wiley and Sons, New York, NYにて見ることができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００３４】
本発明の一の具体例において、Ｕ−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−基は、Ａ−環部分上、−Ｙ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分に対してメタまたはパラの位置にある。好ましくは、Ｕ−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−基は−Ｙ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分に対してメタの位置にある。
【００３５】
もう一つ別の具体例において、本発明は、式ＩＩ：
【化３】
2005521705.tif 000005
（ＩＩ）
【００３６】
［式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５あるいは５または６員の複素環基から選択され；
Ａはフェニル縮合環部分であり、ここでｋは０または１である；
Ｗ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００３７】
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００３８】
Ｗ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００３９】
ＱはＡｒまたはＨｅｔであり；ここで、該ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００４０】
ｐは０−４であり；
ｎは３であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００４１】
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈから独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々、Ｈ、フルオロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈ、フルオロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、フルオロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
【００４２】
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳより選択される１またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい４−７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００４３】
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここでｘは０、１または２であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００４４】
特に限定しない限り、本明細書中のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、各々独立して置換されていないか、上記した１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のＬＸＲ調節剤は上記した種々のＵ基を含有してもよい。本発明の一の具体例においては、Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１６または５または６員の複素環基から選択される。もう一つ別の具体例において、Ｕはハロ、ＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２および５または６員の複素環基から選択される。他の具体例において、Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２または５または６員の複素環基であり、より具体的には、Ｕは−ＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｒ１２である。例えば、Ｕはブロモ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イル、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イル、トリアゾリルトリアゾリルおよびテトラゾリルから選択することができる。本発明の化合物の具体例において、Ｕは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イルまたは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イルである。
【００４５】
具体的な例において、本発明の化合物はｐが０−３であると定義することができる。好ましい具体例において、ｐは０、１または２である。本発明の具体的な例において、ｐは１または２である。
他の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１から独立して選択される。「アルキル」なる語について上記した定義によれば、Ｒ３のこの定義はまた、上記した定義にて限定された置換基で置換されていてもよいアルキル基を包含する。従って、本発明の化合物および方法において、Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択してもよい。本発明の化合物の具体的な例では、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【００４６】
【化４】
2005521705.tif 000006
の基は６−員の芳香族環、具体的にはフェニルまたはピリジル環を記載し、それは置換されていなくても（ｋ＝０）、１またはそれ以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよい。好ましい具体例において、本発明の化合物はＡ基がフェニル縮合環部分であると定義される。本発明の化合物中に存在しうるＲ３置換基の総数は「ｋ」で表される。Ａがフェニル縮合環部分である場合、ｋは０−３であり、それは６−員の芳香族環上に３個までのＲ３置換基があり得ることを意味する。Ａがピリジル縮合環部分である場合、ｋは０−２であり、それは６−員の芳香族環上に２個までのＲ３置換基があり得ることを意味する。この具体例において、Ｒ３はピリジル環部分の環のＮ原子に結合していない。具体的な例において、ｋは０である。
【００４７】
ｋが１またはそれ以上であるところの具体例において、Ｒ３は各々同一または異なっていてもよく、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択することができる。「アルキル」なる語について上記した定義によれば、Ｒ３のこの定義はまた、上記した定義にて限定された置換基で置換されていてもよいアルキル基を包含する。
−Ｙ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分が置換されており、Ｒ４およびＲ５が少なくとも１個の（ＣＲ４Ｒ５）部分で異なる場合（例えば、Ｒ４またはＲ５の一方がメチルであり、Ｒ４およびＲ５の他方が水素である場合）、キラル化合物が得られる。これらのキメラ化合物の単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて意図的に本発明の広い範囲内に含まれるものである。
もう一つ別の具体例において、本発明の化合物はｎが２−４であると定義される。具体的な例においては、ｎは３である。
【００４８】
本発明の化合物において、ｔは０または１であり得る。ｔが１である場合、本発明の化合物は、式：
【化５】
2005521705.tif 000007
で示される第三アミンのＮ−オキシドである。
【００４９】
ｔが０である場合、本発明の化合物は、式：
【化６】
2005521705.tif 000008
で示される第三アミンである。
【００５０】
本発明の化合物の具体例としては、ｑが１であり、Ｒ８およびＲ９が共にＨである。
Ｑ基はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択される。「シクロアルキル」、「アリール」および「Ｈｅｔ」なる語について上記した定義によれば、このＱの定義はまた、１ないし４回、好ましくは１ないし３回置換されていてもよい、シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔ基を包含する。一の具体例において、Ｑはアリール基またはＨｅｔ基である。限定されるものでない特定の具体例において、Ｑはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；またはＣ１−Ｃ４アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを含む）から選択される１個または２個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、またはＱは１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である。より具体的には、Ｑはクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニル基あるいは１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である。具体的には、本発明の具体例において、Ｑは２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２,４−ジメトキシフェニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルまたは（２,３−ジヒドロ）ベンゾフラン−５−イルである。
【００５１】
本発明の化合物の一の具体例において、ｍは０または１であり、Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。もう一つ別の具体例において、Ｗ３はＨである。さらにもう一つ別の具体例において、Ｗ１およびＷ２は同一または異なり、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択される。もう一つ別の具体例において、ｍは１であり、Ｒ６およびＲ７は共にＨであり、Ｗ３はＨであり、Ｗ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、Ｗ２は−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。本発明の化合物の他の具体例において、ｍは０であるか、またはｍは１であり、Ｒ６およびＲ７は共にＨであって、Ｗ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、Ｗ２およびＷ３は各々Ｈである。上記した定義に基づいて、Ｗ１およびＷ２はまた、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」および「Ｈｅｔ」なる語について上記した定義にて特記されている置換基で置換されていてもよい上記した基を包含する。一の具体例において、Ｗ１および／またはＷ２はフェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルであってもよく、各フェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルは、上記した１個またはそれ以上の置換基で１ないし３回、好ましくは１または２回置換されていてもよい。例えば、Ｗ１および／またはＷ２はＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１またはそれ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。もう一つ別の具体例において、Ｗ１はフェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルであってもよく、Ｗ２はフェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｓｅｃ−ブチルなど）またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであってもよく、フェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の具体的な例において、ｍは１であって、Ｒ６およびＲ７は共にＨであり、Ｗ１はアリールであって、Ｗ２はアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。より具体的な例において、ｍは１であり、Ｒ６およびＲ７は共にＨであり、Ｗ３はＨであって、Ｗ１およびＷ２は各々置換されていないフェニルであるか、またはＷ１は置換されていないフェニルであって、Ｗ２はメチルである。
本発明の他の具体例において、本明細書で定義されている置換基の−Ｃ０−Ｃ６アルキル−および−Ｃ０−Ｃ４アルキル−部分は、各々、置換されていない−Ｃ０−Ｃ６アルキル−および置換されていない−Ｃ０−Ｃ４アルキル−部分である。
本発明は上記した個々のおよび好ましい基のすべての組み合わせに及ぶことを理解すべきである。
【００５３】
本発明の具体的な例は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈであり；Ｕは−ＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；Ａはフェニル縮合環であり；Ｑはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個または２個の置換基を含有する置換されているフェニル基であるか、またはＱは１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基であり；ｐ１または２であり；ｎは３であり；ｍ１であり；ｑは１であり；ｋは０であり；ｔは０であり；Ｗ１はアリールであり；Ｗ２はアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；およびＷ３はＨである）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
本発明のより具体的な例は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷ３は、各々、Ｈであり；Ｕは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イルまたは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フラン−２−イルであり；Ａはフェニル縮合環であり；Ｑはクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニル基であるか、またはＱは１,３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基であり；ｐは１または２であり；ｎは３であり；ｍは１であり；ｑは１であり；ｋは０であり；ｔは０であり；Ｗ１は置換されていないフェニルであり；およびＷ２はメチルまたは置換されていないフェニルである）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５４】
本発明の化合物は：
２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｒ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｓ）−２−［２−［｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−ベンゾフラン酢酸、
（Ｓ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸、
【００５５】
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−フラン−２−イル−メチル−アセトアミド、
２−｛２−［（２,４−ジメトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−フラン−２−イル−メチル−アセトアミド、
２−｛２−［（２（クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−アセトアミド、
（ラセミ）２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸、
２−（２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−エタノール、
２−（２−｛３−［（２,４−ジメトキシ）−ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−エタノール、
２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸、
２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸、
（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２,２−ジフェニル−エチル）−［３−（６−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−プロピル］−アミン
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体ならびにその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は：
２−［２−｛［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
（Ｒ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸、
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸、
２−［２−｛［（２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体ならびにその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「ＬＸＲアゴニスト」なる語は、後記した試験方法１のＨＴＲＦ検定にて適当な陽性の対照である、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールと比べて少なくとも２０％の活性化を達成する化合物をいう。本明細書に記載の特定の試験方法での活性を証明するためには、ＬＸＲ調節化合物はＬＸＲ核受容体と結合しなければならず、コアクチベーター蛋白から誘導される特定のペプチド、ＳＲＣ１を調節化合物の結合したＬＸＲ複合体に補充しなければならないことに留意すべきである。ＬＸＲ−調節化合物の複合体を形成し、ＳＲＣ１を補充する本発明の化合物はまた、他の８０より多くの既知の異なる核受容体コファクターのうち少なくとも１種またはそれ以上を補充しうる。これらの他の核受容体コファクターのいずれかから誘導される補充ペプチドは既知の操作に従って同様に調製かつ検定することができる。
【００５８】
本発明の化合物は種々の医薬用化合物として有用である。本発明の化合物はＬＸＲ介在疾患および症状の予防または治療の方法に用いることができる。本発明はさらにはＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療用の医薬の調製において用いるための本発明の化合物を提供する。ＬＸＲ介在疾患または症状は炎症、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を包含する。特に、本発明の化合物は炎症、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患および高コレステロール血症の治療および予防にて有用である。
【００５９】
本発明はまた、コレステロール逆輸送を増大させる方法、コレステロール逆輸送を増大させる化合物およびコレステロール逆輸送を増大させる医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。リポ蛋白代謝作用は、肝臓にてトリグリセリドに富む粒子（ＶＬＤＬなど）を産生し、血漿中にあるこれらのリポ蛋白粒子を修飾し（ＶＬＤＬからＩＤＬ、そしてＬＤＬに）、血漿から該粒子をクリアランスし、再び肝臓にて産生することを含む動的な工程である。この工程はトリグリセリドまたは遊離コレステロールの体の細胞への輸送を提供する。コレステロール逆輸送は末梢コレステロールが肝外組織から肝臓に戻されると提案されている機構である。該工程はＨＤＬコレステロールによってなされる。肝臓でのリポ蛋白の産生（ＶＬＤＬ、ＨＤＬ）、血漿中にある（すべての）粒子の修飾およびその後の肝臓へのクリアランスバックを組み合わせることで血漿中で定常状態にあるコレステロール濃度が説明される。特定の理論に拘束されるものではないが、今や、本発明の化合物は動脈からのコレステロール流出を増加させることでコレステロール逆輸送を増大させると考えられている。
【００６０】
加えて、本発明は、コレステロール吸収を阻害する方法、コレステロール吸収を阻害する方法およびコレステロール吸収を阻害する医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、コレステロール逆輸送を増大させる方法、コレステロール逆輸送を増大させる化合物およびコレステロール逆輸送を増大させる医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６１】
本発明の化合物はまた、炎症および神経変性疾患または神経障害の予防または治療にも有用であり得る。従って、本発明はまた、炎症の予防または治療方法（A.J. Fowlerら、J. Invest. Dermatol.、２００３年２月、１２０（２）：２４６−２５５およびS.B. Josephら、Nat. Med.、２００３年２月、９（２）：２１３−２１９を参照のこと）および神経変性疾患または神経障害、特に神経変性疾患またはニューロン変性、ニューロン損傷または可塑性損傷あるいはＣＮＳにおける炎症により特徴付けられる神経変性疾患または神経障害の予防または治療方法（米国仮出願番号６０／３６８,４２４（２００２年３月２７日出願）に開示されているような方法）を提供する。ニューロン変性および炎症により特徴付けられ、ニューロンの増殖および／または修復で利益を受ける個々の疾患または症状として、発作、アルツハイマー病、前側頭痴呆症（タウロパシー（tauopathies））、末梢神経障害、パーキンソン病、レヴィー小体関連の痴呆症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症が挙げられる。ニューロン変性および／または可塑性損傷により特徴付けられる疾患または症状として、統合失調症および鬱病などの精神障害が挙げられる。ニューロン損傷により特徴付けられる個々の疾患または症状として、脳損傷および／または外傷を含む脊髄損傷に伴うそのような症状が挙げられる。
【００６２】
本発明の方法は、哺乳動物、一般に、および特に、ヒトを含め、動物の治療に有用である。本発明はさらには、コレステロール逆輸送を増大させるための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。本明細書にて用いられる場合、「治療上有効量」なる語は所定の効果を得るのに十分な本発明の化合物の量をいう。したがって、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はＬＸＲ介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であろう。同様に、コレステロール逆輸送を増大させる方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はコレステロール逆輸送を増大させるのに十分な量であろう。
【００６３】
所望の生物学的作用を得るのに必要とされる本発明の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の量は、多くのファクター、例えばその意図する用途、投与手段、レシピエントに依存するであろうし、結局は顧問医または獣医の判断によるであろう。一般に、ヒトのＬＸＲ介在疾患および症状を治療するための典型的な一日用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる。この用量は一回の単位用量として、または複数回に分けた単位用量として、あるいは連続的注入として投与してもよい。同様の用量を他の疾患、症状の治療に、およびコレステロール逆輸送の増大およびコレステロール吸収の阻害を含む療法に適用することもできる。
【００６４】
もう一つ別の具体例において、本発明は、活性成分として本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬担体または希釈体を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は上記した疾患または症状の予防および治療に、ならびに上記した心臓血管療法にて用いることができる。担体は医薬上許容されなければならず、組成物中の他の成分と適合、すなわち他の成分に対して有害な作用を有するものであってはならない。担体は固体であっても液体であってもよく、単位用量の処方、例えば、活性成分を０．０５ないし９５重量％にて含有することのできる、錠剤として処方されるのが好ましい。
【００６５】
可能性のある処方は、経口投与、舌下投与、バッカル投与、非経口投与（例えば、皮下、筋肉内または静脈内投与）、経直腸投与、経皮投与を含む局所投与、経鼻投与および吸入投与に適するものである。個々の患者に投与する最適手段は、治療される疾患または症状の特性および重度あるいは使用される療法の特性、ならびに活性化合物の特性に依存するであろうが、可能であれば、ＬＸＲ介在疾患および症状を予防および治療するのに経口投与を用いるのが好ましい。
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル、カシェ、ロゼンジなどの別個の単位として提供され、その各々は、散剤または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有してもよい。
【００６６】
舌下投与またはバッカル投与に適する処方は、活性化合物と、典型的にはフレーバー基剤、例えばシュガーおよびアカシアまたはトラガカントガムを含むロゼンジ、あるいは不活性基剤、例えばゼラチン中の活性化合物と、グリセリンまたはシュークロース、アカシアとを含むトローチを包含する。
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；その溶液は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適する他の付加的な処方として、生理学的に適当な共溶媒および／または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合剤を含有する処方が挙げられる。水中油型エマルジョンはまた非経口処方用の適当な処方である。かかる溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射で投与してもよい。
【００６７】
経直腸投与に適する処方は、活性成分を坐薬用ベースを形成する１またはそれ以上の固体担体、例えばカカオバター中に含んでなる単位用量の坐剤として提供されることが好ましい。
局所または経鼻内投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよびオイルを包含する。かかる処方に適する担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその混合物が挙げられる。
本発明の処方は、いずれか適当な方法により、典型的には活性化合物を液体担体または微細化固体担体あるいはその両方と要求される割合にて均一かつ密に混合し、要すれば、その得られた混合物を所望の形状とすることにより調製することができる。
【００６８】
例えば、活性成分の粉末または顆粒および１またはそれ以上の任意の成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤を含む密な混合物を圧縮することで、あるいは粉末状の活性成分と不活性な液状希釈体の密な混合物を成型することで、錠剤を調製してもよい。
吸入投与に適する処方は、種々の型の定量加圧エアロゾル、噴霧器、吸引器により生成することのできる微粒子ダストまたはミストを包含する。
口腔を介して肺に投与する場合、その粉末または小滴の粒度は、典型的には、気管支樹にデリバリーできるように、０．５−１０μＭ、好ましくは１−５μＭの範囲にある。経鼻投与の場合、鼻腔にて保持されるように、１０−５００μＭの範囲にある粒度が好ましい。
【００６９】
定量吸入器は、典型的には、活性成分の液化噴射剤中懸濁液または溶液を含有する加圧エアロゾル分散器である。これらの装置は、使用の間、バルブを介して典型的には１０ないし１５０μＬの計量された容量をデリバリーするように適合されて該処方を放出し、活性成分を含有する微粉末スプレーを生成する。適当な噴射剤は特定のクロロフルオロ炭素化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびその混合物を包含する。該処方は、付加的に、１またはそれ以上の共同溶媒、例えばエタノール、界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、酸化防止剤および適当なフレーバー剤を含有していてもよい。噴霧器は、狭いベンチュリ口を介して圧縮気体、典型的には空気または酸素を加速させるか、超音波攪拌によるかのいずれかにより、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアロゾルミストに変形する、商業上入手可能な装置である。噴霧器における使用に適する処方は活性成分を液状担体中に処方の４０ｗ／ｗ％まで、好ましくは２０ｗ／ｗ％以下で含んでなる。担体は典型的には水または好ましくは塩化ナトリウムを添加して体液と等張にされた希釈水性アルコール性溶液である。任意の添加剤として、保存剤（該処方が滅菌調製されていない場合）、例えば、メチルヒドロキシベンゾエート、酸化防止剤、フレーバー剤、揮発油、緩衝剤および界面活性剤が挙げられる。
【００７０】
吸入投与に適する処方は、吸入器によりデリバリーされるか、またはスナッフにより鼻腔に摂取される、微粉砕された粉末を包含する。吸入器においては、粉末は、その場で突き刺されるか、または開口されるかのいずれかである、典型的にはゼラチンまたはプラスチックでできているカプセルまたはカートリッジ中に含まれており、その粉末は吸入用装置または手動操作ポンプを介する空気吸引によりデリバリーされる。吸入器に用いられる粉末は活性成分だけを含むか、または活性成分、適当な粉末希釈体、例えば、ラクトースおよび任意の界面活性剤を含む粉末ブレンドからなる。活性成分は典型的には処方の０．１ないし１００ｗ／ｗを含む。
具体的に記載されている成分に加えて、本発明の処方は、問題となる処方の型を考慮した、製薬学の分野における当業者に既知の他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適する処方はフレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔内投与に適する処方は香料を含んでいてもよい。
【００７１】
一般的方法
本発明の一の具体例において、式ＩまたはＩＩの化合物の調製方法は、
（ａ）式で示されるアセチレンを、式：
【化７】
2005521705.tif 000009
［式中、ハロはヨードまたはブロモより選択されるハロゲンである］
で示されるフェノールと、金属触媒の存在下でカップリングさせ、式：
【化８】
2005521705.tif 000010
で示されるアリール−アルコールを形成させ；
（ｂ）工程（ａ）にて形成されたアリール−アルコールのアルコール部分をＬ’（Ｌ’は脱離基、例えばハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）、スルホナート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）であるか、または脱離基（例えば、アルコール）に変換される基である）に変形し、その得られた化合物を式：
【化９】
2005521705.tif 000011
で示されるアミンで処理して、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を形成させ；
（ｃ）所望により、工程（ｂ）からの式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、各々、式Ｉまたは式ＩＩのもう一つ別の化合物に変形してもよく；および
（ｄ）所望により、工程（ｃ）にて形成された化合物をそのＮ−オキシドに酸化してもよい；
ことを含む。
【００７２】
本発明のもう一つ別の具体例において、式ＩまたはＩＩの化合物の調製方法は：
（ａ）式で示されるアセチレンを、式：
【化１０】
2005521705.tif 000012
［式中、ハロはヨードまたはブロモより選択されるハロゲンである］
で示されるフェノールと、金属触媒の存在下でカップリングさせ、式：
【化１１】
2005521705.tif 000013
で示されるアリール−アルコールを形成させ；
（ｂ）工程（ａ）にて形成されたアリール−アルコールのアルコール部分をＬ’（Ｌ’は脱離基、例えばハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）またはスルホナート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）であり、その得られた化合物をアジ化ナトリウムで処理し、つづいてパラジウム触媒の存在下で水素化し、式：
【化１２】
2005521705.tif 000014
で示される第一アミンを形成させ；
（ｃ）その第一アミンを還元剤の存在下で第１のアルデヒドで処理して第二アミンを形成させ、その第二アミンを還元剤の存在下で処理して、各々、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を形成させ；
【化１３】
2005521705.tif 000015
（ｄ）所望により、工程（ｂ）からの式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、各々、式Ｉまたは式ＩＩのもう一つ別の化合物に変形してもよく；および
（ｅ）所望により、工程（ｂ）または（ｃ）にて形成された化合物をそのＮ−オキシドに酸化してもよい；
ことを含む。
【００７３】
具体的方法
ベンゾフランの６−位が置換された式Ｉまたは式ＩＩの化合物をスキーム１に記載の方法と類似する方法により調製した。
スキーム１
【化１４】
2005521705.tif 000016
【００７４】
スキーム２
【化１５】
2005521705.tif 000017
【００７５】
フェノール１をトリヨードアミン（系内にて生成される）を用いてヨウ素化し、スキーム１にて示されるような対応するフェニル酢酸を得た。その酸を標準的エステル化条件下でメチルエステルに変換した。そのメチルエステルをＣｕＩの存在下でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を用いて処理し、ベンゾフラン３の形成を導いた。そのベンゾフランをメシラート５に変換した。メシラート５を第二アミン（スキーム２にて調製した、Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）アミンなど）で直接アルキル化して６を形成するか、または第一アミン（Ｎ−２,２−ジフェニルエチルアミンなど）でアルキル化して第二アミンを形成させ、ついで置換されたベンズアルデヒド（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２,３−メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドおよび２,４−ジ−メトキシ）ベンズアルデヒドを用いて還元的アミン化に付し、第三アミン６を得た。ついで、そのメチルエステル６を水酸化リチウムを用いて加水分解し、得られたカルボン酸を４Ｎ  ＨＣｌで処理して第三アミンＨＣｌ塩Ｉを形成した。そのメチルエステルをＴＨＦ中にて水素化アルミニウムリチウムで処理することで該エステルをさらに対応するアルコールＩに変換してもよい。
ＢＯＰ、トリエチルアミンおよび適当なアミン（アンモニアまたはフルフリルアミン）を利用する標準的アミド化操作に付すことにより、カルボン酸／第三アミンＩを対応するアミドＩに変換した。そのアミドＩをＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエンで処理して対応するアミンＩに変換してもよい。
【００７６】
ベンゾフランの５−位が置換されている式Ｉまたは式ＩＩの化合物をスキーム３に記載の方法と類似する方法により調製した。
スキーム３
【化１６】
2005521705.tif 000018
【００７７】
メチルエステルをＣｕＩの存在下でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と反応させてスキーム３に示されるようにベンゾフラン８の形成を誘導した。そのベンゾフランを次にメシラート９に変換した。２つの合成経路を利用して第三アミン１１を調製した。第１の操作においては、メシラート９を第一アミン（例えば、（Ｒ）−（＋）−  −メチルフェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−（−）−  −メチルフェニルエチルアミン）を用いてアルキル化し、対応する第二アミンを形成させた。ついでその第二アミンを置換ベンズアルデヒド（例えば、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよび２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒド）を用いて還元的アミノ化に付し、第三アミン１１を得た。第２の操作においては、メシラート９をアジドに変換し、ついでそのアジドを接触水素添加に付し、第一アミン１０を得た。ついでその第一アミン１０をジフェニルアセトアルデヒドを用いて還元的アミノ化に付し、第二アミンを形成させ、その第二アミンを置換ベンズアルデヒド（例えば、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２,３−メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、２,４−ジ−メトキシ）ベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒドおよび２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒド）を用いて第２の還元的アミノ化に付して１１を得た。ついでそのメチルエステル１１を水酸化リチウムを用いて加水分解し、得られたカルボン酸を４Ｎ  ＨＣｌで処理し、第三アミンＨＣｌ塩Ｉを形成した。
【００７８】
上記した方法は、各々、本発明の化合物の医薬上許容される塩を形成する、および／または本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を形成する、任意の工程を含む。
以下の中間体は式ＩおよびＩＩの化合物を製造するための本明細書に記載の方法にて有用である：
【００７９】
２−［２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［２−［（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
【００８０】
（Ｓ）−２−［２−［（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−［２−［｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−｛２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−［２−｛［（２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００８１】
以下の試験方法および実施例は単なる例示であって、何ら本願発明の範囲を限定するものではない。本発明は特許請求の範囲により限定される。
試験方法および実施例において、以下の語は特定された意義を有する：「ｐＲＳＥＴａ」はインビトロゲンより入手可能な既知の発現ベクターであり；「ＩＰＴＧ」はイソプロピル  β−Ｄ−チオガラクトピラノシドを意味し；「ＰＯ４」はホスフェートを意味し；「ＰＢＳ」はリン酸緩衝セイラインを意味し；「ＴＢＳ」はトリス緩衝セイラインを意味し；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＤＴＴ」はジチオスレイトールを意味し；「ＦＡＦ−ＢＳＡ」は脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを意味し；「ＳＲＣ−１」はステロイド受容体コアクチベーター１を意味し；「ＣＳ」はチャコールストリップドを意味し；「ｎＭ」はナノモル濃度を意味し；「μＭ」はマイクロモル濃度を意味し；「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し；「ｐＭ」はピコモル濃度を意味し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｎｇ」はナノグラムを意味し；「ｍｇ／ｍｌ」はミリリットル当たりのミリグラムを意味し；「μＬ」はマイクロリットルを意味し；および「ｍＬ」はミリリットルを意味する。
【００８２】
試験方法１：ＬＸＲβアゴニスト活性に対するリガンド検出検定（ＬｉＳＡ）
この検定はコアクチベーター蛋白、ＳＲＣ１から由来のペプチドのアゴニスト結合ＬＸＲ  への補充を測定するものである。他の核受容体コファクターから由来のペプチドを同様に調製して検定してもよい。
ＬｉＳＡに適するヒトＬＸＲβリガンド結合ドメインを生成するために、修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＧ）（配列番号１）をフレームにてヒトＬＸＲβリガンド結合ドメイン（ジンバンク受け入れ番号Ｕ０７１３２のアミノ酸１８５−４６１）に融合させ、ＩＰＴＧ誘発性Ｔ７プロモーターの制御の下、発現ベクターｐＲＳＥＴａ（インビトロゲン）にサブクローンした。ヒトＬＸＲリガンド結合ドメインをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）にて発現させた。１０リットルの発酵バッチを、０．１ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＲｉｃｈＰＯ４培地中、２５℃で１２時間増殖させ、９℃に冷却し、ＯＤ６００＝１４の密度になるまで３６時間その温度を保持した。この細胞密度で、０．２５ｍＭ  ＩＰＴＧを添加し、最終のＯＤ６００＝１６まで９℃で２４時間誘導を行った。遠心分離（２０分間、３５００ｇ、４℃）により細胞を収穫し、その濃縮細胞スラリーをＰＢＳ中−８０℃で貯蔵した。
【００８３】
典型的には、２５−５０ｇの細胞ペーストを２５０−５００ｍＬのＴＢＳ（ｐＨ８．０（２５ｍＭ  トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ））に懸濁させる。細胞をＡＰＶ  Ｒａｎｎｉｅ  ＭＩＮＩ−ｌａｂ  ホモジナイザーに３回通して溶解させ、細胞残屑を遠心分離（３０分間、２００００ｇ、４℃）に付して除去する。透明な上澄液を粗いプレフィルターを介して濾過し、５００ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）を添加して、５０ｍＭの最終イミダゾール濃度を得る。このライゼートをセファロース［Ｎｉ＋＋荷電］キレート化樹脂（ファルマシアより入手可能）を充填し、ＴＢＳ  ｐＨ８．０／５０ｍＭ  イミダゾールで予め平衡にした、カラム（ＸＫ−２６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで平衡緩衝液で洗浄した後、カラムを略１カラム容量の９５ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ−８．０）で洗浄する。ＬＸＲβＬＢＤ（１８５−４６１）を５０から５００ｍＭの勾配のイミダゾールで溶出させる。カラムピークフラクションを直ちにプールし、５倍の２５ｍＭ  トリス（ｐＨ８．０）（５％の１,２−プロパンジオール、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する）で希釈する。ついでその希釈された蛋白のサンプルをＰｏｒｏｓ  ＨＱ樹脂（アニオン交換）を充填したカラム（ＸＫ−１６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで希釈緩衝液で洗浄した後、蛋白を５０−５００ｍＭの勾配のＮａＣｌで溶出させる。ピークフラクションをプールし、Ｃｅｎｔｒｉ−ｐｒｅｐ１０Ｋ（アミコン）フィルター装置を用いて濃縮して、スーパーデックス−７５樹脂（ファルマシア）を充填し、５％の１，２−プロパンジオール、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）で予め平衡にしたカラム（ＸＫ−２６、９０ｃｍ）を用いる、サイズ排除に付す。
【００８４】
ＬＸＲβ蛋白をＰＢＳ中略１０μＭにまで希釈し、モル濃度が５倍過剰の最小容量のＰＢＳ中のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（ピアス）を添加した。この溶液をゆっくりと混合しながら外界温度で３０分間インキュベートした。２０００ｘモル濃度過剰のトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）を添加することでビオチン化修飾反応を停止させた。その修飾ＬＸＲβ蛋白を４つの変形緩衝液、その各々が少なくとも５０倍の容量の、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび２％のシュークロースを含有する、ＰＢＳに対して透析した。そのビオチン化ＬＸＲβ蛋白を質量分光学分析に付し、ビオチニル化試薬による修飾の程度を明らかにした。一般に、蛋白の略９５％が少なくとも一個のビオチニル化の部位を有し；ビオチニル化の全体の程度は複数の部位の正規分布に従っており、１ないし９の範囲にあった。
【００８５】
ビオチニル化蛋白を、当モル量のストレプトアビジン−ＡｌｌｏＰｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ（ＡＰＣ、モレキュラー・プローブ）と一緒に、検定緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＦ、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ−ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＦＡＦ−ＢＳＡ、０．０５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  ＤＴＴ）中５ｎＭの濃度で２０−２５分間インキュベートした。同時に、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７６−７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２）（配列番号２）を含む１０ｎＭの濃度のビオチニル化ペプチドを１／２モル量のストレプトアビジン標識のユーロピウム（Europium）（ワラック（Wallac））と一緒に検定緩衝液中にて２０−２５分間インキュベートした。最初のインキュベーションが完了した後、２０モル濃度過剰のビオチンを各溶液に加え、結合していないストレプトアビジン試薬を遮断した。室温で２０分経過した後、該溶液を混合して色素標識されたＬＸＲ蛋白について５ｎＭおよびＳＲＣ−１ペプチドについて１０ｎＭの濃度を得た。
【００８６】
４９μＬの蛋白／ペプチドの混合物を１００％ＤＭＳＯにて連続希釈された１μｌの試験化合物を含有する検定プレートの各ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は０．０５ｍＬであり、色素標識された蛋白およびペプチドのウェル中の濃度は蛋白について５ｎＭおよびＳＲＣ１−ペプチドについて１０ｎＭであった。最終試験化合物の濃度は３３ｐＭと２０μＭの間であった。該プレートを室温で２時間インキュベートし、ついでワレックビクターＶ蛍光プレート読み取り機にて計数した。
この検定において、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
【００８７】
試験方法２：ＬＸＲαアゴニスト活性についてのリガンド検出検定
ｈｉｓ標識化ＬＸＲαリガンド結合ドメイン（ジンバンク受け入れ番号Ｕ２２６６２のアミノ酸１８３−４４７、１４番目のアミノ酸をＡからＲに訂正した）を用いてＬＸＲαについての検定を上記した試験方法１に従って行った。この検定において、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
【００８８】
実施例１：２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化１７】
2005521705.tif 000019
【００８９】
ａ）４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル酢酸メチルエステル
標記化合物を文献記載の操作に従って調製した（Kometani,T；Watt,D.S.およびJi,T.、Tet.Lett.  ２６  （１７）、２０４３−２０４６、１９８５）。
【００９０】
ｂ）２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（１.０４ｇ、０.００３５ミリモル）および３−ブチン−１−オール（０.５ｇ、０.００７ミリモル）のトルエン／Ｅｔ３Ｎの３：１溶液（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＰｈ３（７０ｍｇ、０.２６ミリモル）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０.３５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０.０７ミリモル）を添加した。その混合物を１１８℃にて１時間加熱し、ついで５０℃に冷却した。その反応混合物にフロリシル（２ｇ）を加え、ついでその混合物を５分間攪拌し、ＲＴに冷却し、フリット漏斗を介して濾過した。その粗製ベンゾフランを濃縮し、溶出液として１％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して０.６５ｇ（７８％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２３５.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
ｃ）２−［２−［（メタンスルホニル）オキシ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１.５ｇ、０.００６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.７８ｇ、０.００７７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（０.８ｇ、０.００７ミリモル）を加えた。その反応混合物をＲＴに加温し、１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮して２.０ｇ（１００％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ３１３.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
ｄ）２−（２−アジドエチル）−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
２−［２−［（メタンスルホニル）オキシ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（２.６ｇ、８.３３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０.７１ｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間加熱した。さらなる量のＤＭＦ（５ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（３００ｍｇ、４.６ミリモル）を添加し、該混合物を２時間加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。そのＥｔＯＡｃ抽出液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.８ｇ（８３％）の標記化合物を油状物として得た。ＩＲ：２１０１.７４ｃｍ−１（Ｎ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４４−７.３８（ｍ,２Ｈ）、７.１８（ｍ,１Ｈ）、６.５１（ｓ,１Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、３.６２−３.７１（ｍ,４Ｈ）、および３.０７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈｚ）。
【００９３】
ｅ）２−［２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
２−（２−アジドエチル）−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１.５ｇ、０.００６モル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、炭素上１０％パラジウム（０.３５ｇ）を加えた。その混合物を外界圧で０．５時間水素添加に付した。触媒をフリット漏斗を用いて濾過し、その濾液を４０ｍＬの容量にまで濃縮した。その粗第一アミンをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）２３４.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
２−（２−アミノエチル）−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（約６ミリモル）の攪拌メタノール溶液（上記）に、ジフェニルアセトアルデヒド（１.０６ｇ、０.００５４ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、０℃に冷却した。その攪拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０.３ｇ、０.００８ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ついで濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.５ｇ（２２％）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１４.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
ｆ）２−［２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
２−［２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０.２９ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６０.５ｍｇ、０.２９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ、０.３２ミリモル）および１滴の氷酢酸を添加した。反応物をＲＴで４時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を油状物として得た（０.１７ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
ｇ）２−［２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
２−［２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０.２８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.７ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０.６１６ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝１．５にまで酸性化した。ついで、その水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。ついで、該有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して第三アミンを油状物として得た。そのアミンをＥｔ２Ｏに溶かし、１.０Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。該酸性溶液を真空下で濃縮し、７４.８ｍｇ（４３％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９１.８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例２  ２−［２−｛［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化１８】
2005521705.tif 000020
【００９８】
工程１（ｆ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２,４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いることを除いて、実施例１（ａ）−（ｇ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（全体の４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５５０.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
実施例３  ２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化１９】
2005521705.tif 000021
【０１００】
工程１（ｆ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２,３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを用いることを除いて、実施例１（ａ）−（ｇ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（全体の９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３４.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例４  ２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２０】
2005521705.tif 000022
【０１０２】
工程１（ｆ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒドを用いることを除いて、実施例１（ａ）−（ｇ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（全体の５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３２.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例５：２−［２−｛［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２１】
2005521705.tif 000023
【０１０４】
工程１（ｆ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除いて、実施例１（ａ）−（ｇ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（全体の１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５２０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例６  （Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２２】
2005521705.tif 000024
【０１０６】
ａ）（Ｒ）−２−［２−［（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
２−［２−［（メタンスルホニル）オキシ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.３２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｒ）−（＋）−β−メチルフェニルエチルアミン（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１.０ミリモル）を添加した。反応混合物を還流温度で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を５５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４６.８ｍｇ（４３％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５２.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
ｂ）（Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
（Ｒ）−２−［２−［（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（７３ｍｇ、０.２１ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０.２１ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ、０.２２ミリモル）および１滴の氷酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ついで、該反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、７３ｍｇ（６５％）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５４３.８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
ｃ）（Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
（Ｒ）−２−［２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（７３ｍｇ、０.１３ミリモル）のＴＨＦ（２.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.７ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０.３２ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、その水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ１．５にまで酸性化した。ついで、該水溶液をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。ついで、該抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して第三アミンを油状物として得た。その油状物をＥｔ２Ｏに溶かし、１.０Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その酸性溶液を真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体として得た（２７.７ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３０.８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
実施例７：（Ｒ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２３】
2005521705.tif 000025
【０１１０】
工程６（ｂ）にて２−クロロ−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒドを用いることを除き、実施例６（ａ）−（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（全体の１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４７０.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
実施例８  （Ｓ）−２−［２−［｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２４】
2005521705.tif 000026
【０１１２】
工程６（ａ）にて（Ｒ）−（＋）−β−メチルフェニルエチルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−β−メチルフェニルエチルアミンを用いることを除き、実施例６（ａ）−（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（全体の１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３０.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例９  （Ｓ）−２−［２−｛［（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン）メチル］（２−メチル−２−フェニルエチル）アミノ｝エチル］−５−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２５】
2005521705.tif 000027
【０１１４】
工程６（ａ）にて（Ｒ）−（＋）−β−メチルフェニルエチルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−β−メチルフェニルエチルアミンを用い、加えて工程６（ｂ）にて２−クロロ−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒドを用いることを除き、実施例６（ａ）−（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（全体の９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４７０.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例１０：２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２６】
2005521705.tif 000028
【０１１６】
ａ）（３−ヒドロキシ−４−ヨード−フェニル）−酢酸メチルエステル
０℃での（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５.０ｇ、０.０３３モル）の水性ＮＨ２ＯＨ（１００ｍＬのＮＨ２ＯＨ（水性）および５０ｍＬのＨ２Ｏ）中攪拌溶液に、ＫＩ固体（７.６ｇ、０.３６ミリモル）およびＩ２固体（６.０ｇ、０.０３０ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、ついでＨ２Ｏ中に注いだ。水性混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、その有機抽出液を合した。そのエーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を還流温度で一夜加熱した。該反応物をＲＴに冷却して濃縮した。粗メチルエステルをＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して２.６７ｇ（２９％收率）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９２.８（Ｍ＋）。
【０１１７】
ｂ）２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−４−ヨード−フェニル）−酢酸メチルエステル（１.０４ｇ、０.００３５ミリモル）および３−ブチン−１−オール（０.５ｇ、０.００７モル）のトルエン／Ｅｔ３Ｎの３：１溶液（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＰｈ３（７０ｍｇ、０.２６ミリモル）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０.３５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０.０７ミリモル）を添加した。混合物を１１８℃で１時間加熱し、ついでＲＴに冷却した。その反応混合物にフロリシル（２ｇ）を加え、該混合物をフリット漏斗を介して濾過した。その粗ベンゾフランを濃縮し、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.５９ｇ（７１％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３５.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
ｃ）２−｛２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
０℃での２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾフラン］酢酸メチルエステル（０.３３ｇ、０.００１４モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.２１ｍＬ、０.００１５ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０.１２ｍＬ、０.００１５ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ついで、該混合物を冷Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で２回抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。そのメシラート粗製物（上記にて調製）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）に溶かし、以下の試薬を該溶液に添加した：Ｋ２ＣＯ３固体（１９４ｍｇ、１.４１ミリモル）およびＮ−２,２−ジフェニルエチルアミン（０.５５ｇ、０.００１４ミリモル）。その反応混合物を８８℃で一夜加熱した。混合物をフリット漏斗を介して濾過して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、１２５ｍｇ（１５％收率）の標記化合物を粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４００.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
ｄ）２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
２−｛２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０.３９ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（８１ｍｇ、０.３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９１ｍｇ、０.４３ミリモル）および２滴の氷酢酸を添加した。混合物を４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカ（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.１５ｇ（６４％）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６０６.２（Ｍ＋）。
【０１２０】
ｅ）２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
０℃での２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０.２５ミリモル）の４：１  Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０.５５ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、一夜攪拌した。その反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた第三アミンをＥｔ２Ｏに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。該溶液を２０分間攪拌し、ついで濃縮して１２２ｍｇ（７８％收率）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９２.０（Ｍ＋）。
【０１２１】
実施例１１  ２−［２−｛［（２,３−メチレンジオキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２７】
2005521705.tif 000029
【０１２２】
工程１０（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（２,３−メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例１０（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体の３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３４.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例１２：２−［２−｛［（２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ｝エチル］−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２８】
2005521705.tif 000030
【０１２４】
工程１０（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（２,４−ジ−メトキシ）ベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例１０（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体の４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５５０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例１３  ２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化２９】
2005521705.tif 000031
【０１２６】
ａ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）アミン
４−メトキシベンジルアミン（１.４ｇ、０.０１０ミリモル）および２,２−ジフェニルアセトアルデヒド（２.０ｇ、０.０１０モル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.３８ｇ、０.０１１ミリモル）および酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.７５ｇ（５４％收率）の標記化合物を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ３１８.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
ｂ）２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
Ｎ−２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりにＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）アミンを用いることを除き、実施例１０−工程１０（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（４５ｍｇ、全体の２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３４.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
ｃ）２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステルの代わりに２−｛２−［（４−メトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例１０−工程１０（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（４２ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５２０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例１４  ２−｛２−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド塩酸塩
【化３０】
2005521705.tif 000032
【０１３０】
２−｛２−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸（０.１９ｇ、０.３２ミリモル）、フルフリルアミン（０.０３１ｇ、０.３２ミリモル）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の攪拌混合物に、ＢＯＰ試薬（０.１４６ｇ、０.３３ミリモル）を添加した。ＲＴで一夜添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、０.０１Ｎ  ＨＣｌ（水性）およびブラインで洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.１６６ｇ（７８％）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６７１.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例１５  ２−｛２−［（２,４−ジメトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−フラン−２−イル−メチル−アセトアミド塩酸塩
【化３１】
2005521705.tif 000033
【０１３２】
２−｛２−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸の代わりに２−｛２−［（２,４−ジメトキシ−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸（実施例１２）を用いることを除き、実施例１４（上記）の操作に従って、標記化合物を泡沫体として得た（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例１６  ２−｛２−［（２（クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−アセトアミド塩酸塩
【化３２】
2005521705.tif 000034
【０１３４】
フルフリルアミンの代わりにＮＨ３／ジオキサン（０．５Ｍ）を用いることを除き、実施例１４の操作に従って、標記化合物を泡沫体として得た（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９１.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例１７  （ラセミ）２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸・塩酸塩
【化３３】
2005521705.tif 000035
【０１３６】
ａ）［２−（２−アジド−エチル）−ベンゾフラン−６−イル］−酢酸メチルエステル
０℃での２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾフラン］酢酸メチルエステル（０.３３ｇ、０.００１４モル−実施例１０の工程（ａ）−（ｂ））のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.２１ｍＬ、０.００１５ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０.１２ｍＬ、０.００１５ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ついで、該混合物を冷Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で２回抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して対応するメシラートを得た。
【０１３７】
そのメシラート（０.５３ｇ、１.７１ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０.１６ｇ、２.５６ミリモル）を添加した。反応物を８５℃に１．５時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を無色油として得た（３８０ｍｇ（８５％））。ＭＳ（ＥＳＩ）２６０.０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３８】
ｂ）２−｛２−［２−フェニル−プロピルアミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
［２−（２−アジド−エチル）−ベンゾフラン−６−イル］−酢酸メチルエステル（３８０ｍｇ、１.４５ミリモル）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）中攪拌溶液に、炭素上１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加え、その反応混合物を外界圧で１時間水素添加に付した。該混合物を濾過して濃縮し、そのアミン粗製物をさらに精製することなくその後の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２３４.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
アミン粗製物（上記）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、２−フェニル−プロピオンアルデヒド（０.２０ｍｌ、１.５２ミリモル）を添加した。この混合物にＴＦＡ（１ｍｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.４ｇ、１.９ミリモル）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を黄色油として得た（０.１５ｇ（３０％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ３５２.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
ｃ）２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸・塩酸塩
工程（ｄ）にて２−｛２−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステルの代わりに２−｛２−［２−フェニル−プロピルアミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例１０（ｄ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（３８ｍｇ（５１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）５２９.８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例１８  ２−（２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−エタノール塩酸塩
【化３４】
2005521705.tif 000036
【０１４２】
−１５℃での２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（０.１ｇ、０.１６５ミリモル−実施例１０（ａ）−（ｃ））およびエーテル（１５ｍＬ）の攪拌混合物に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.５ｍＬ、０.５ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１５分間攪拌した。ＭｇＳＯ４を加え、異種混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた油状物を１.０Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを用いてＨＣｌ塩に変換し、標記化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ（６５％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５７８.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例１９  ２−（２−｛３−［（２,４−ジメトキシ）−ベンジル−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−エタノール塩酸塩
【化３５】
2005521705.tif 000037
【０１４４】
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステルの代わりに２−｛２−［［２,４−ジメトキシ）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（実施例１２）を用いることを除き、実施例１８の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５３６.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例２０  ２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸・塩酸塩
【化３６】
2005521705.tif 000038
【０１４６】
工程１０（ｃ）にてＮ−２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−β−メチルフェニルエチルアミンを用いることを除き、実施例１０（ａ−ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体の２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例２１  ２−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−ベンゾフラン−６−イル）−酢酸・塩酸塩
【化３７】
2005521705.tif 000039
【０１４８】
工程１０（ｃ）にてＮ−２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−β−メチルフェニルエチルアミンを用いることを除き、実施例１０（ａ−ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体の１.５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例２２  （２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２,２−ジフェニル−エチル）−［３−（６−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−プロピル］−アミン・二塩酸塩 
【化３８】
2005521705.tif 000040
【０１５０】
２−｛２−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル−アミノ］エチル｝−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−フラン−２−イル−メチル−アセトアミド（０.１６ｇ、０.２４ミリモル−実施例１４）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１.５Ｍ、０.３２ｍＬ、０.４８ミリモル）を添加した。アルゴン下で一夜攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出液を濾過し、ついで真空下で濃縮した。粗生成物を０.５％ＭｅＯＨ：０.１％濃ＮＨ４ＯＨ：ジクロロメタンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を油状物として得た。０．１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを用いて遊離塩基をＨＣｌ塩に変え、標記化合物を白色固体として得た（３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６５７.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
上記した記載は本発明の製造および使用を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲およびその均等の範囲内にあるすべての修飾も包含するものである。当業者であれば慣用的な実験操作を介して本発明の範囲を逸脱することなく種々の変形および修飾を行うことができることを理解するであろう。本明細書中に引用される種々の刊行物、特許および他の特許出願を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１５２】
（配列表）
SEQUENCE LISTING
＜110＞ Bhat, Ajita
Frazee, James S.
Kallander, Lara S.
Ma, Chun
Marino, Joseph P.
Neeb, Michael
Thompson, Scott K.
＜120＞ COMPOUNDS AND METHODS
＜130＞ P51329
＜140＞ 60/368,415          
＜141＞ 2002-03-27  
＜160＞ 2
＜170＞ FastSEQ for Windows Version 4.0
＜210＞ 1
＜211＞ 11
＜212＞ PRT
＜213＞ Artificial Sequence
＜220＞ 
＜223＞ Modified polyhistidine tag
＜400＞ 1
Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly
1               5                  10      
＜210＞ 2
＜211＞ 25
＜212＞ PRT
＜213＞ Artificial Sequence
＜220＞ 
＜223＞ Biotinylated peptide comprising amino acids
675-699 of SRC-1
＜400＞ 2
Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His
1               5                  10                  15      
Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser
20                  25  
【配列表】
2005521705.tif 000041
2005521705.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月26日(2004.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2005521705000001.app
【国際調査報告】
2005521705.tif 000046
2005521705.tif 000047
2005521705.tif 000048