(57)【要約】本発明は、生体内への酸化窒素の差別的な送達に関する。医療器具は、少なくとも２つの異なる酸化窒素ドナー化合物を有し、これらの酸化窒素ドナー化合物は、異なる半減期又は異なる放出メカニズムを有する。医療器具は、化学的に異なる少なくとも２つの構成体を有し、酸化窒素ドナー化合物は、この構成体に吸収又は付着され、若しくはこの構成体内に加えられる。この医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置され、この生体における局所的な酸化窒素濃度を高めるために用いられる。本発明は、アテローム病巣を治療する処置方法を含み、この治療方法は、病巣内の細胞数を低減させる効果がある第１の濃度の酸化窒素に病巣を曝すステップと、第１の濃度より低く、再狭窄を防止する効果がある第２の濃度の酸化窒素に病巣を曝すステップとを有する。また、本発明は、異なる酸化窒素ドナー化合物を異なる組織に差別的に供給して治療効果を得る方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の構成体に吸収され、付着され、又は該第１の構成体内に収容された第１の酸化窒素ドナー化合物と、
上記第１の構成体とは化学的に異なる第２の構成体に吸収され、付着され、又は該第２の構成体内に収容された第２の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具であって、
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物又は異なる化合物であり、
当該医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、（ａ）１以上の上記第１の酸化窒素ドナー化合物及び該第１の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物と、（ｂ）１以上の上記第２の酸化窒素ドナー化合物及び該第２の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達する医療器具。
【請求項２】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項３】
上記第１及び第２の酸化窒素供与化合物は、異なる化合物であることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項４】
上記第１の構成体は、（ｉａ）上記第１の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第１の面と、（ｉｂ）上記第１の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第１のポリママトリックスと、（ｉｃ）上記第１の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第１の溶液又は第１の分散液とから選択され、上記第２の構成体は、（ｉｉａ）上記第２の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第２の面と、（ｉｉｂ）上記第２の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第２のポリママトリックスと、（ｉｉｃ）上記第１の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第２の溶液又は第２の分散液とから選択されることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項５】
上記第１の構成体は、上記第１のポリママトリックスであり、上記第２の構成体は、上記第２のポリママトリックスであることを特徴とする請求項４記載の医療器具。
【請求項６】
上記第１の構成体は、上記第１の面であり、上記第２の構成体は、上記第２のポリママトリックスであることを特徴とする請求項４記載の医療器具。
【請求項７】
上記第１の構成体は、上記第１の溶液又は第１の分散液であり、上記第２の構成体は、上記第２のポリママトリックスであることを特徴とする請求項４記載の医療器具。
【請求項８】
上記第１の構成体は、上記第１の溶液又は第１の分散液であり、上記第２の構成体は、上記第２の領域であることを特徴とする請求項４記載の医療器具。
【請求項９】
上記第１及び第２のポリママトリックスは、ポリ乳酸、ポリウレタン及びポリアルケンの成分を含むポリマ、コポリマ、ポリマ混合体のうちから選択されることを特徴とする請求項５記載の医療器具。
【請求項１０】
上記第１のポリママトリックスは、第２のポリママトリックス上に配設されていることを特徴とする請求項５記載の医療器具。
【請求項１１】
上記第１のポリママトリックス及び上記第２のポリママトリックスの少なくとも一方の上に設けられたバリア層を備えることを特徴とする請求項５記載の医療器具。
【請求項１２】
上記第１のポリママトリックス及び上記第２のポリママトリックスは、当該医療器具の本体の少なくとも一部を被覆する層として形成されていることを特徴とする請求項５記載の医療器具。
【請求項１３】
上記第１のポリママトリックスは、上記第１の酸化窒素ドナー化合物を即時に放出するポリママトリックスであり、上記第２のポリママトリックスは、上記第２の酸化窒素ドナー化合物を徐々に放出するポリママトリックスであることを特徴とする請求項５記載の医療器具。
【請求項１４】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であることを特徴とする請求項１３記載の医療器具。
【請求項１５】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、異なる化合物であることを特徴とする請求項１３記載の医療器具。
【請求項１６】
上記第１の構成体が上記送達部位に送達されて、該第１の構成体から上記第１の酸化窒素供与化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の５０モル％を放出するのにかかる時間が２４時間乃至４８時間であり、上記第２の構成体が上記送達部位に送達されて、該第２の構成体から上記第２の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の５０モル％を放出するのにかかる時間が４週間乃至６週間であることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項１７】
上記第１の構成体が上記送達部位に送達されて、該第１の構成体から上記第１の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の５０モル％を放出するのにかかる時間を（ａ）とし、上記第２の構成体が上記送達部位に送達されて、該第２の構成体から上記第２の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の５０モル％を放出するのにかかる時間を（ｂ）として、（ｂ）が（ａ）の１０倍以上であることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項１８】
当該医療器具は、血管医療器具、泌尿器医療器具、胆管医療器具、胃腸医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、及び皮膚の外傷又は傷口に配置される医療器具から選択される医療器具であることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項１９】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、Ｏ−ニトロシル化化合物、Ｓ−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びＬ−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項２０】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロシル化化合物であることを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項２１】
上記第１の構成体は、上記第１の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を第１の組織に送達し、上記第２の構成体は、上記第２の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を上記第１の組織とは異なる第２の組織に送達することを特徴とする請求項１記載の医療器具。
【請求項２２】
請求項１記載の医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置し、該生体における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法。
【請求項２３】
第１の酸化窒素ドナー化合物と、
上記第１の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第２の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具であって、
当該医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、１以上の上記第１の酸化窒素ドナー化合物及び該第１の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を局所的に送達し、及び１以上の上記第２の酸化窒素ドナー化合物及び該第２の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達する医療器具。
【請求項２４】
当該医療器具は、血管医療器具、泌尿器医療器具、胆管医療器具、胃腸医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、及び皮膚の外傷又は傷口に配置される医療器具から選択される医療器具であることを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項２５】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、Ｏ−ニトロシル化化合物、Ｓ−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びＬ−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項２６】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロシル化化合物であることを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項２７】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、短い半減期を有し、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、長い半減期を有することを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項２８】
上記短い半減期を有する第１の酸化窒素ドナー化合物は、ジメチルアミンノノエート、（Ｅ）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−６メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド、３−（アミノプロピル）−１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−オキソ−１−トリアゼン、３−エチル−３−（エチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−トリアゼン、及びニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンから選択されることを特徴とする請求項２７記載の医療器具。
【請求項２９】
上記長い半減期を有する第２の酸化窒素ドナー化合物は、ポリエチレングリコール−ＮＯ−求核性ヒドロゲル、並びに酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を含むポリウレタン及びポリ塩化ビニルから選択されることを特徴とする請求項２７記載の医療器具。
【請求項３０】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、上記送達部位に配置された際に、上記第２の酸化窒素ドナー化合物に対して１０倍以上の長さの半減期を有することを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項３１】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、血管内に配置された際に、上記第２の酸化窒素ドナー化合物に対して１０倍以上の長さの半減期を有することを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項３２】
請求項２３記載の医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置し、該生体における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法。
【請求項３３】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物の少なくとも一方は、当該医療器具の領域に吸収又は付着されていることを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項３４】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物の少なくとも一方は、ポリママトリックス内に加えられていることを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項３５】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物の少なくとも一方は、溶液又は分散液内に加えられていることを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項３６】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する第１のメカニズムを有し、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する上記第１のメカニズムとは異なる第２のメカニズムを有することを特徴とする請求項２３記載の医療器具。
【請求項３７】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも１つの効果について、上記第２の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有し、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも１つの他の効果について、上記第１の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有することを特徴とする請求項３６記載の医療器具。
【請求項３８】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、上記第２の酸化窒素ドナー化合物に比べて血管拡張効果が高く、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、上記第１の酸化窒素ドナー化合物に比べて血小板凝集阻害効果が高いことを特徴とする請求項３７記載の医療器具。
【請求項３９】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、第１の組織に接触したとき、上記第２の酸化窒素供与化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、第２の組織に接触したとき、上記第１の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出することを特徴とする請求項３６記載の医療器具。
【請求項４０】
上記第１の組織は血液であり、上記第２の組織は、血管組織であることを特徴とする請求項３９記載の医療器具。
【請求項４１】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロソチオール化合物であることを特徴とする請求項３６記載の医療器具。
【請求項４２】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、金属イオン触媒に直接反応し、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、第３のＳ−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応することを特徴とする請求項４１記載の医療器具。
【請求項４３】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロソ−ＤＬ−ペニシラミンであり、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロソグルタチオンであることを特徴とする請求項４２記載の医療器具。
【請求項４４】
アミノ酸、金属イオン及び酵素から選択される成分を更に含むことを特徴とする請求項３６記載の医療器具。
【請求項４５】
アテローム病巣を治療する処置方法において、
上記病巣内の細胞数を低減させる効果がある第１の濃度の酸化窒素に該病巣を曝すステップと、
上記第１の濃度より低く、再狭窄を防止する効果がある第２の濃度の酸化窒素に上記病巣を曝すステップとを有する処置方法。
【請求項４６】
上記病巣は、１２時間乃至８４時間の範囲内の第１の期間には上記第１の濃度の酸化窒素に曝され、続いて３週間乃至１２週間の範囲内の第２の期間には上記第２の濃度の酸化窒素に曝されることを特徴とする請求項４５記載の処置方法。
【請求項４７】
上記第１の期間は、２４時間乃至４８時間の範囲内であることを特徴とする請求項４６記載の処置方法。
【請求項４８】
上記第２の期間は、４週間乃至６週間であることを特徴とする請求項４６記載の処置方法。
【請求項４９】
上記第１及び第２の濃度は、上記病巣に送達される医療器具によって提供されることを特徴とする請求項４５記載の処置方法。
【請求項５０】
上記医療器具は、（ａ）第１の酸化窒素ドナー化合物と、（ｂ）上記第１の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第２の酸化窒素ドナー化合物とを備えることを特徴とする請求項４９記載の処置方法。
【請求項５１】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、上記病巣に配置された際に、上記第２の酸化窒素ドナー化合物に対して１０倍以上の長さの半減期を有することを特徴とする請求項５０記載の処置方法。
【請求項５２】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、Ｏ−ニトロシル化化合物、Ｓ−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びＬ−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項４９記載の処置方法。
【請求項５３】
上記医療器具は、
（ａ）第１の構成体に吸収され、付着され、又は該第１の構成体内に収容された第１の酸化窒素ドナー化合物と、
（ｂ）上記第１の構成体とは化学的に異なる第２の構成体に吸収され、付着され、又は該第２の構成体内に収容された第２の酸化窒素ドナー化合物とを備え、
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物又は異なる化合物であることを特徴とする請求項４９記載の処置方法。
【請求項５４】
上記第１の構成体は、上記第１の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第１のポリママトリックスであり、上記第２の構成体は、上記第２の酸化窒素ドナー化合物が加えられた、上記第１のポリママトリックスとは異なる第２のポリママトリックスであることを特徴とする請求項５３記載の処置方法。
【請求項５５】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、Ｏ−ニトロシル化化合物、Ｓ−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びＬ−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項５３記載の処置方法。
【請求項５６】
上記医療器具は、ステント、注入カテーテル及び血管内ペービング装置から選択されることを特徴とする請求項４９記載の処置方法。
【請求項５７】
２以上の生体組織における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法であって、
（ａ）酸化窒素を放出する第１のメカニズムを有する第１の酸化窒素ドナー化合物と、（ｂ）酸化窒素を放出する上記第１のメカニズムとは異なる第２のメカニズムを有する第２の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具を準備するステップと、
上記医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置するステップとを有する処置方法。
【請求項５８】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、第１の組織に接触したとき、上記第２の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、第２の組織に接触したとき、上記第１の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出することを特徴とする請求項５７記載の処置方法。
【請求項５９】
上記第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロソチオール化合物であることを特徴とする請求項５７記載の処置方法。
【請求項６０】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、金属イオン触媒に直接反応し、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、第３のＳ−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応することを特徴とする請求項５９記載の処置方法。
【請求項６１】
上記第１の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロソ−ＤＬ−ペニシラミンであり、上記第２の酸化窒素ドナー化合物は、Ｓ−ニトロソグルタチオンであることを特徴とする請求項６０記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内への酸化窒素の局所的且つ差別的な（differential）送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、多くの治療技術は、治療薬の全身的な（systemic）送達に基づいている。しかしながら、全身的な送達は、単一の患部に対する治療には向いていない。例えば、全身的な送達では、治療すべき患部とは異なる部位にも薬物が送達され、この患部以外の部位では薬物が好ましくない反応を生じることがある。この結果、離れた部位における薬物の有害な作用により、治療すべき部位への薬物の投与濃度が制限されてしまうことが多い。更に、所望の患部に対する所望の効果を得るためには、生体全体に十分な量の薬物を投与することが必要となる。最終的に、薬物は、治療すべき部位から離れた器官系によって分解され、消失される。このような問題に対応して、治療薬の局所的な送達のための様々な手法及び医療器具が提案されている。
【０００３】
酸化窒素は、Ｌ−アルギニンの酵素分解によって構造的に（constitutively）生成される気体分子である。酸化ストレスの条件下においても、誘導された酸化窒素が生成される。酸化窒素は、反応性が高いフリーラジカルであり、正しくはＮＯ・と表されるが、本明細書では、「酸化窒素」及び「ＮＯ」と表す。酸化窒素は、投与量が少ない場合、平滑筋細胞（血管平滑筋細胞を含む）を弛緩させ、血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、内皮細胞をアポトーシスから保護し、抗血栓及び抗酸化作用を示し、外傷の治癒を促進する。また、投与量が多い場合、酸化窒素は最終的に細胞毒性を示すようになる。
【０００４】
酸化窒素を放出又は生成する化合物を局所的に送達する手法が提案されている。しかしながら、酸化窒素を生体に局所的且つ差別的に送達する手法は知られていない。以下の説明により明らかとなるが、生体への酸化窒素の局所的且つ差別的な送達は、様々な治療行為に関して有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の側面として本発明が提供する医療器具は、（ａ）第１の構成体に吸収され、付着され、又はこの第１の構成体内に収容された第１の酸化窒素ドナー化合物を含む第１の要素と、（ｂ）第１の構成体とは化学的に異なる第２の構成体に吸収され、付着され、又はこの第２の構成体内に収容された第２の酸化窒素ドナー化合物を含む第２の要素とを備える。この医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、（ｉ）１以上の第１の酸化窒素ドナー化合物及びこの第１の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物と、（ｉｉ）１以上の第２の酸化窒素ドナー化合物及びこの第２の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達するよう構成されている。第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であってもよく、異なる化合物であってもよい。
【０００６】
この医療器具は、例えば、送達部位に配置されて、生体内の局所的な酸化窒素濃度を高めるために用いられる。
【０００７】
いくつかの具体例においては、医療器具は、第１の酸化窒素ドナー化合物又はこの酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を第１の組織に送達し、第２の要素は、第２の酸化窒素ドナー化合物又はこの酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を第１の組織とは異なる第２の組織に送達するよう構成される。
【０００８】
好ましくは、第１の構成体は、（ｉａ）第１の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第１の面と、（ｉｂ）第１の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第１のポリママトリックスと、（ｉｃ）第１の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第１の溶液又は第１の分散液とから選択され、第２の構成体は、（ｉｉａ）第２の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第２の面と、（ｉｉｂ）第２の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第２のポリママトリックスと、（ｉｉｃ）第２の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第２の溶液又は第２の分散液とから選択される。
【０００９】
例えば、（ａ）第１の構成体は、第１のポリママトリックスであり、第２の構成体は、この第１のポリママトリックスとは異なる第２のポリママトリックスであってもよく、（ｂ）第１の構成体は、第１の面であり、第２の構成体は、マトリックスであってもよく、（ｃ）第１の構成体は、溶液又は分散液であり、第２の構成体は、第２のポリママトリックスであってもよく、（ｄ）構成体は、溶液又は分散液であり、第２の構成体は、面であってもよい。
【００１０】
１以上のマトリックスを用いる場合、好ましいマトリックス材料は、ポリ乳酸、ポリウレタン及びポリアルケンの成分を含むポリマ、コポリマ、ポリマ混合体のうちから選択される。また、必要に応じて、マトリックス上にバリア層を設けてもよい。また、マトリックスは、医療装置の少なくとも一部を被覆する層として形成してもよい。
【００１１】
２つのマトリックスを用いる場合、一方のマトリックスを他方のマトリックス上に配置してもよい。更に、一方のマトリックスは、第１の酸化窒素ドナー化合物を即時に放出するポリママトリックスであり、他方のマトリックスは、第２の酸化窒素ドナー化合物を徐々に放出するポリママトリックスであってもよい。
【００１２】
いくつかの好ましい具体例においては、第１の期間（すなわち、第１の構成体が送達部位に送達されて、第１の構成体から第１の酸化窒素ドナー化合物又は酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の５０モル％を放出するのにかかる時間）が２４時間〜４８時間であり、第２の期間（すなわち、第２の構成体から第２の酸化窒素ドナー化合物又は酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の５０モル％を放出するのにかかる時間）が４週間〜６週間である。他の好ましい具体例においては、第２の期間を第１の期間の１０倍以上の長さとする。
【００１３】
本発明に基づく医療器具は、血管医療器具、泌尿器医療器具、胆管医療器具、胃腸医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、皮膚の外傷又は傷口に配置される医療器具等を含む様々な医療器具に適用することができる。
【００１４】
本発明においては、有機硝酸塩、Ｏ−ニトロシル化化合物、Ｓ−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン（sydnonimine）及びＬ−アルギニンを含む様々な酸化窒素ドナー化合物を好適に用いることができる。
【００１５】
本発明の第２の側面として本発明が提供する医療器具は、（ａ）第１の酸化窒素ドナー化合物と、（ｂ）第１の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第２の酸化窒素ドナー化合物とを備える。医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、（ｉ）１以上の第１の酸化窒素ドナー化合物及び第１の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を局所的に送達し、及び（ｉｉ）１以上の第２の酸化窒素ドナー化合物及び第２の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達する。
【００１６】
この医療器具は、例えば、送達部位に配置されて、生体の局所的な酸化窒素濃度を高めるために用いることができる。
【００１７】
いくつかの好ましい具体例においては、第１の酸化窒素ドナー化合物は、短い半減期を有し、第２の酸化窒素ドナー化合物は、長い半減期を有する。短い半減期を有する第１の酸化窒素ドナー化合物として好ましい化合物は、ジメチルアミンノノエート、（Ｅ）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−６メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド、３−（アミノプロピル）−１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−オキソ−１−トリアゼン、３−エチル−３−（エチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−トリアゼン、ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン等である。また、長い半減期を有する第２の酸化窒素ドナー化合物として好ましい化合物は、ポリエチレングリコール−ＮＯ−求核性ヒドロゲル、並びに酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を含むポリウレタン及びポリ塩化ビニル等がある。送達部位、例えば血管内に配置された場合、第１の酸化窒素ドナー化合物は、第２の酸化窒素ドナー化合物に対して１０倍以上の長さの半減期を有することが望ましい。
【００１８】
いくつかの好ましい具体例においては、第１の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する第１のメカニズムを有し、第２の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する第１のメカニズムとは異なる第２のメカニズムを有する。この医療器具は、アミノ酸、金属イオン及び酵素から選択される成分を更に含んでいてもよい。
【００１９】
第１の例として、第１の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも１つの効果について、第２の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有していてもよく、第２の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも１つの他の効果について、第１の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有していてもよい。更に特定の例として、第１の酸化窒素ドナー化合物は、第２の酸化窒素ドナー化合物に比べて血管拡張効果が高くてもよく、第２の酸化窒素ドナー化合物は、第１の酸化窒素ドナー化合物に比べて、血小板凝集阻害効果が高くてもよい。
【００２０】
第２の例として、第１の酸化窒素ドナー化合物は、第１の組織に接触したとき、第２の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、第２の酸化窒素ドナー化合物は、第２の組織に接触したとき、第１の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出するように、第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物を選択してもよい。より詳しくは、第１の酸化窒素ドナー化合物は、血液に接触したとき、第２の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、第２の酸化窒素ドナー化合物は、血管組織に接触したとき、第１の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出するように、第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物を選択してもよい。
【００２１】
第１の酸化窒素ドナー化合物としては、例えば、金属イオン触媒に直接反応するＳ−ニトロソチオール化合物（例えば、Ｓ−ニトロソ−ＤＬ−ペニシラミン）が好ましく、第２の酸化窒素ドナー化合物としては、例えば、他のＳ−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応するＳ−ニトロソチオール化合物（例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン）が好ましい。
【００２２】
本発明の他の側面として、本発明は、アテローム病巣を治療する処置方法を提供する。この処置方法は、（ａ）病巣内の細胞数を低減させる効果がある濃度の酸化窒素に病巣を曝すステップと、（ｂ）第１の濃度より低く、再狭窄を防止する効果がある第２の濃度の酸化窒素に病巣を曝すステップとを有する。病巣は、好ましくは、１２時間〜８４時間、より好ましくは２４時間〜４８時間の範囲内の第１の期間には第１の濃度の酸化窒素に曝され、続いて好ましくは３週間〜１２週間、より好ましくは４週間〜６週間の範囲内の第２の期間には第２の濃度の酸化窒素に曝される。
【００２３】
第１及び第２の濃度は、好ましくは、ステント、注入カテーテル、血管内ペービング装置等、病巣に送達される医療器具によって提供される。
【００２４】
いくつかの具体例においては、この医療器具は、（ａ）第１の酸化窒素ドナー化合物と、（ｂ）第１の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第２の酸化窒素ドナー化合物とを備える。第１の酸化窒素ドナー化合物は、好ましくは、病巣に配置されて、第２の酸化窒素ドナー化合物に対して１０倍以上の長さの半減期を有する。
【００２５】
他の具体例においては、第１及び第２の濃度は、（ａ）第１の構成体に吸収され、付着され、又はこの第１の構成体内に収容された第１の酸化窒素ドナー化合物を含む第１の要素と、（ｂ）第１の構成体とは化学的に異なる第２の構成体に吸収され、付着され、又はこの第２の構成体内に収容された第２の酸化窒素ドナー化合物を含む、第１の要素とは異なる第２の要素とを備える医療器具によって提供される。第１の要素は、例えば、第１の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第１のポリママトリックスであり、第２の要素は、第２の酸化窒素ドナー化合物が加えられた、第１のポリママトリックスとは異なる第２のポリママトリックスであってもよい。これらの具体例において、第１及び第２の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であってもよく、異なる化合物であってもよい。
【００２６】
本発明の他の側面として、本発明は、２以上の生体組織における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法を提供する。この処置方法は、（ａ）酸化窒素を放出する第１のメカニズムを有する第１の酸化窒素ドナー化合物と、酸化窒素を放出する第１のメカニズムとは異なる第２のメカニズムを有する第２の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具を準備するステップと、（ｂ）医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置するステップとを有する。好適な具体例においては、第１の酸化窒素ドナー化合物は、第１の組織に接触したとき、第２の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、第２の酸化窒素ドナー化合物は、第２の組織に接触したとき、第１の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出する。他の具体例においては、第１の酸化窒素ドナー化合物は、例えば、金属イオン触媒に直接反応するＳ−ニトロソチオール化合物（例えば、Ｓ−ニトロソ−ＤＬ−ペニシラミン）であり、第２の酸化窒素ドナー化合物は、例えば、他のＳ−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応するＳ−ニトロソチオール化合物（例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン）である。
【００２７】
本発明では、酸化窒素ドナー化合物又は酸化窒素自体に関する放出特性を調整することにより、高い柔軟性が実現できる。
【００２８】
更に、本発明により、単一の医療器具において、複数の異なる酸化窒素ドナー化合物濃度を実現でき、及び／又は異なる期間に亘って酸化窒素を供与できる。
【００２９】
更に、本発明により、単一の医療器具によって、複数の異なる時刻に複数の異なる治療効果を提供できる。
【００３０】
更に、本発明により、単一の医療器具によって、複数の異なる組織に対して複数の異なる治療効果を提供できる。
【００３１】
本発明の実施の形態及び更なる利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲により、当業者にとって明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、生体への酸化窒素の局所的且つ差別的な送達を実現するために使用できる複数の技術及び構成体を提供する。これらの技術及び構成体は、（１）異なる酸化窒素ドナー化合物の使用、及び／又は（２）このような化合物を保持する異なる要素の使用、及び／又は（３）様々な組織への酸化窒素の差別的な送達に基づいている。
【００３３】
本発明の第１の側面においては、生体への酸化窒素の局所的且つ差別的な送達は、酸化窒素ドナー化合物を含む少なくとも第１の要素及びこれと異なる第２の要素を備える医療器具を用いて実現される。これらの要素は、それぞれ同じ酸化窒素ドナー化合物を含んでいてもよく、それぞれ異なる酸化窒素ドナー化合物を含んでいてもよい。
【００３４】
本発明において使用できるドナー化合物を含む要素の具体例としては、（ａ）酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された表面領域、（ｂ）酸化窒素ドナー化合物が加えられたポリママトリックス、及び（ｃ）酸化窒素ドナー化合物が加えられた第１の溶液又は第１の分散液（すなわち、液体と、固体、他の液体、又は気体とを含む二相系）等がある。
【００３５】
このように、ドナー化合物を含む、２以上の異なる要素を用いることの一利点は、酸化窒素ドナー化合物又はこの酸化窒素ドナー化合物から放出される酸化窒素に関する放出特性を調整することにより、高い柔軟性が実現できる点にある。例えば、複数のマトリックス構成を用いることにより、単一の酸化窒素ドナー化合物を用いた場合であっても、単一の医療器具から、異なる時刻に異なる濃度の酸化窒素を放出することができる。
【００３６】
このように濃度が異なる酸化窒素を放出することにより、異なる治療効果を実現できる。特定の具体例（詳細は後述）及び本発明の一実施の形態においては、比較的短い期間、高濃度の酸化窒素を放出することによりアテローム病巣を治療し、この後、低濃度の酸化窒素を長い期間放出する。このような高濃度／低濃度特性は、例えば、（１）ドナー化合物を含む２つの異なるマトリックス、（２）ドナー化合物を含むマトリックスと、ドナー化合物を含む溶液／分散液、（３）ドナー化合物を含むマトリックスと、ドナー化合物が吸収／付着された領域等、ドナー化合物を含む様々な要素を用いて実現できる。
【００３７】
ドナー化合物を含む複数の要素から酸化窒素及び／又は酸化窒素ドナー化合物を放出するのに適する医療器具としては、血管、泌尿器、胆管、胃腸内に挿入される医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、皮膚の外傷又は傷口、及び透析用シャントに配置される医療器具等が含まれる。血管に酸化窒素化合物を放出するのに適した血管医療器具としては、例えば、血管カテーテル、ステント、ステント植皮、血管移植片、シャント、動脈瘤フィルタ（ＧＤＣ（Guglilmi detachable coil）を含む）、血管内ペービング装置、ガイドワイヤ、バルーン、栓塞剤（例えば、重合体粒子（polymeric particle）、球（sphere）、液体栓塞物質（liquid embolics）等）、及びフィルタ（例えば、静脈フィルタ）等が含まれる。
【００３８】
酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出し、又は酸化窒素の生成を導く基質として作用するあらゆる化合物（小分子、ポリマ等）を意味する。酸化窒素を放出／生成する酸化窒素ドナー化合物としては、様々な化合物を用いることができ、酸化窒素ドナー化合物には、以下のような化合物が含まれる。
【００３９】
・有機硝酸塩（すなわち、Ｃ−Ｏ−ＮＯ２基を有する有機化合物）。例えば、ニトログリセリン等が含まれる。
・Ｏ−ニトロシル化化合物（すなわち、−Ｏ−ＮＯ基を有する、好ましくは有機化合物）。これらは、Ｏ−ニトロソ化合物としても知られ、有機亜硝酸塩である場合もある。
・Ｓ−ニトロシル化化合物（すなわち、−Ｓ−ＮＯ基を有する、好ましくは有機化合物）。これらは、Ｓ−ニトロソ化合物、Ｓ−ニトロソチオール化合物とも呼ばれる。例えば、グルタチオン、カプトプリルのＳ−ニトロシル化化合物、Ｓ−ニトロシル化タンパク質／ペプチド、Ｓ−ニトロシル化オリゴ糖／多糖等がある。
・ノノエート化合物（すなわち、以下に示す官能基を少なくとも１つ有する。）。
【００４０】
【化１】
2005503834.tif 000002
【００４１】
例えば、以下のような構造の置換ピペラジン及びジアゼニウムジオレート等がある。
【００４２】
【化２】
2005503834.tif 000003
【００４３】
・無機ニトロソ化合物（すなわち、−ＮＯ基を有する無機化合物）。例えば、ニトロプルシドナトリウム等がある。
・シドノニミン
・Ｌ−アルギニン（これは、ＮＯを直接放出しないが、生体内における酸化窒素の生成を導く酵素基質となる）。
【００４４】
本発明の多くの具体例において、ドナー化合物を含む要素は、マトリックスが好ましい。例えば、生体に酸化窒素を局所的に送達するために用いる器具は、第１のマトリックス構成を有する第１の器具部分と、第２のマトリックス構成を有する第２の器具部分とを備えていてもよい。器具部分の構成は、例えば、異なる器具部品を用いること、単一の器具部品の一部を変更すること、あるいは器具部品上のコーティング構成を変更すること等によって多様化することができる。
【００４５】
本発明において用いられるマトリックス構成は、複数のメカニズムの内の１以上のメカニズムによって、酸化窒素の放出／生成を制御するよう選択される。
【００４６】
例えば、いくつかの具体例では、酸化窒素ドナー化合物自体の放出を制御するマトリックス構成を選択することが望ましい。特定の具体例においては、マトリックスの外側の組織に接触するまでは酸化窒素を実質的に放出／生成しないドナー化合物（例えば、内皮等の血管組織内における酸化窒素の生成のための酵素基質として作用するＬ−アルギニン）が選択される。このような場合、マトリックス構成は、通常、例えばマトリックスから酸化窒素ドナー化合物を移送し、又はマトリックスの分解によってマトリックスから酸化窒素ドナー化合物を放出することによって、酸化窒素ドナー化合物を放出するように設計されている。
【００４７】
他の具体例においては、酸化窒素の放出／生成を操作するために、酸化窒素ドナー化合物と溶媒（多くの場合、血液又は他の体液等の水性の成分）との相互作用を制御するマトリックス構成を選択することが望まれることもある。このような手法は、例えば、酸化窒素ドナー化合物における酸化窒素ドナー化合物の移動度（mobility）が比較的低く、同時に、溶媒に接触するまでは、大量の酸化窒素を放出しない酸化窒素ドナー化合物が用いられる場合に効果的である。このような条件では、酸化窒素の放出は、マトリックスに溶媒が浸透し、酸化窒素ドナー化合物に接触する速度を制御することにより、酸化窒素の放出を操作することができる。他の具体例においては、所定の期間に亘ってどのように分解されるかが予測可能なマトリックスを選択する（例えば、可溶性又は生分解性マトリックスを使用する）ことにより、溶媒とドナー化合物との間の接触を制御する。この手法は、酸化窒素のみではなく、残りのドナー化合物も治療目的で放出することが望まれるような場合に好適である。
【００４８】
酸化窒素がマトリックス内で放出され、マトリックスが損なわれない状態で残れば、酸化窒素の放出は、マトリックス材料内の酸化窒素の拡散によっても行われる。
【００４９】
酸化窒素の放出速度は、酸化窒素ドナー化合物自体の特性にも依存することは明らかである。
【００５０】
通常、酸化窒素ドナー化合物からの酸化窒素の放出は、水性媒体内の成分（水、溶残酸素、フリーラジカル等）との接触によって制御される。溶媒の酸化窒素ドナー化合物との相互作用の速度を制御することにより、酸化窒素の放出速度を制御できる。
【００５１】
上述のようなマトリックスを用いて酸化窒素の放出／生成を制御する技術は、以下に示すような様々な手法によって実現できる。
【００５２】
・マトリックス材料の選択。当分野には、様々なマトリックス材料が存在する。好ましいマトリックスポリマ（ヒドロゲルを含む）を以下に列挙する。
・ポリアクリルアミド
・メタクリル酸メチル
・セルロース、デンプン、アルギン酸塩、及び酢酸セルロース、硝酸セルロース等の誘導体を含む多糖類
・キトサン及びキトサン誘導体
・ポリエチレンオキシド
・ポリプロピレンオキシド
・ＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（商標）（マサチューセッツ州、ナティック、ボストンサイエンティフィック社）として入手可能で、参照により本願に援用される米国特許第５，０９１，２０５号明細書に開示されているポリアクリル酸を含むポリカルボキシル酸
・ゼラチン
・ポリビニルピロリドン
・クロスリンクされたポリビニルピロリドン
・無水マレイン酸ポリマを含むポリアンヒドリド
・ポリアミド
・ポリビニルアルコール
・ポリビニルエーテル
・ポリビニル芳香族
・グリコサミノグリカン
・多糖類
・ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル
・ポリエーテル
・ポリエーテルスルホン
・ポリカーボネート
・ポリプロピレン、ポリエチレン、高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン
・ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン等の３元ブロックコポリマ
・ポリビニルアセテート
・ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレン
・ポリウレタン
・ポリオルトエステル
・タンパク質
・シリコーン
・シロキサンポリマ
・ポリ乳酸
・ポリグリコール酸
・ポリカプロラクトン
・吉草酸ポリヒドロキシブチレート並びにその混合物及びコポリマ
・ポリウレタン分散媒（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（商標）等）等のポリマ分散媒からのコーティング
・フィブリン
・コラーゲン及びその誘導体
・ヒアルロン酸
・ポリオキシマ（polyoximer）（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド）及びＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニルコポリマ）等のビニルモノマのコポリマを含む上述の物質のコポリマ
より好ましいマトリックス材料は、ポリ乳酸、ポリウレタン、ポリアルケンポリマである。
【００５３】
・多孔率が異なり、したがって、ドナー化合物、溶媒、及び／又は酸化窒素の移送速度が異なるマトリックスの使用。例えば、マトリックス材料に更なる成分を加えて、多孔率を高めてもよい。
【００５４】
・更なるマトリックス又は厚みが異なるマトリックスを使用して移送率を変更する。例えば、酸化窒素ドナー化合物を含む第１のマトリックス材料への又はマトリックス材料からの移送率は、第１のマトリックス材料上のバリア層として第２のマトリックス材料を設けることによって低減することができる。バリア層は、酸化窒素ドナー化合物を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。また、マトリックスの望ましくない面からの拡散を効果的に阻止し、より望ましい他方の面からの拡散を促進するためにブロック層を設けてもよい。例えば、ステント状のマトリックスの内表面にバリア層を設け、外表面からの拡散を促進してもよい。
【００５５】
本発明の一具体例においては、高濃度の酸化窒素を比較的短い期間放出し、続いて、低濃度の酸化窒素をより長い期間放出することによりアテローム病巣を治療する。この手法は、アテローム病巣の生物学的特徴を考慮したものであり、病巣を小さくするとともに、その領域を治癒し、安定した、血栓がない、構造的に強固な血管を再生する。
【００５６】
詳しくは、その作用の理論的な裏付けは定かではないが、高濃度の酸化窒素を用いることにより、平滑筋細胞及びマクロファージ由来の泡沫細胞のアポトーシスが増加することによって、病巣の大きさが小さくなる。マクロファージ由来の泡沫細胞の数を減少させることが、病巣の大きさ及び潜在的な影響力を低減するための主要なステップである。マクロファージは、酸化窒素反応を助長するペルオキシダーゼを有するために、特に良好なターゲットとなる。酸化窒素の濃度をより高めると、病巣領域への血小板及び白血球細胞の接着を阻止する作用もある。
【００５７】
この高濃度の酸化窒素による処置（好ましくは、２４時間〜４８時間行う）に続いて、酸化窒素の濃度が低められ、これにより酸化窒素は、平滑筋細胞を弛緩させ、細胞増殖を抑制し、内皮細胞の健康を促進し、血小板及び白血球の活性化を抑制する。これにより、過剰な新生内膜を形成することなく、内皮が再成長し、残留するプラークが安定した、血栓を形成しない状態に到達させることができる。この段階の処置は、基本的に、患部が完全に治癒するのに十分な期間（好ましくは、４週間〜６週間）継続される。
【００５８】
このように高い濃度で短期間及び低い濃度で長期間といった調整は、例えば上述したように、異なるマトリックス構成を設けることによって実現できる。例えば、酸化窒素ドナー化合物（又は、この酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物）の５０モル％を１２時間〜８４時間、より好ましくは２４時間〜４８時間放出するように第１のマトリックス構成を設計し、酸化窒素ドナー化合物（又は、この酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物）の５０モル％を３週間〜１２週間、より好ましくは４週間〜６週間放出するように第２のマトリックス構成を設計してもよい。
【００５９】
本発明の第２の側面においては、単一の医療器具を用いて、少なくとも２つの異なる酸化窒素ドナー化合物によって、酸化窒素を生体内に局所的且つ差別的に送達する。異なる酸化窒素ドナー化合物の送達に好適に用いられる医療器具としては、上述した医療器具が含まれる。
【００６０】
本発明の一具体例においては、それぞれが異なる半減期を有する２以上の化合物を生体内に局所的に導入する。異なる半減期を有する複数の化合物を用いることにより、酸化窒素の放出特性を柔軟に調整することができる。酸化窒素の放出特性を調整することにより、単一の医療器具を用いて、異なる期間に異なる効果を得ることができる。
【００６１】
半減期が異なる酸化窒素ドナー化合物は、様々な手法で医療器具とともに用いることができる。例えば、酸化窒素ドナー化合物は、上述したように、１以上のマトリックス構成に加えてもよい。異なるマトリックス構成を用いることにより、これらの化合物の酸化窒素放出特性を更にカスタマイズすることができる。
【００６２】
半減期が異なる酸化窒素ドナー化合物は、（１）医療器具の表面に吸収又は固着させ、又は（２）溶媒又は分散媒内に加えた後、医療器具（例えば、注入カテーテル又は血管内ペービング装置等）を用いて、所望の局所部位に送達し、又は医療器具（例えば、注射カテーテル）を用いて、組織内に注射することによって、生体内に導入することができる。
【００６３】
酸化窒素ドナー化合物は、それぞれの半減期に基づいて、様々なカテゴリに分類することができる。１つの分類法として、（ａ）原位置（in situ）での半減期（すなわち、生体上又は生体内に配置された状態での半減期）が２時間までの化合物、（ｂ）原位置での半減期が２時間から１日までの化合物、（ｃ）原位置での半減期が１日から１週間までの化合物、（ｄ）原位置での半減期が１週間から２ヶ月までの化合物、（ｅ）原位置での半減期が２ヶ月以上の化合物として化合物を分類できる。
【００６４】
他の分類法として、原位置での半減期が１日以下の化合物をここでは「半減期が短い化合物」と呼び、原位置での半減期が１日より長い化合物をここでは「半減期が長い化合物と呼ぶ。
【００６５】
もちろん、所定の化合物の原位置での半減期は、例えば使用されるマトリックス構成や生体内の局所的な環境によって変化する。
【００６６】
半減期が短い化合物の用途で用いることができる候補化合物は、以下の通りである（それぞれ、シグマ−アルドリッヒ社（Sigma-Aldrich）から入手可能である）。
・ジエチルアミンノノエート（Ｎ−エチルエタンアミン：１，１−ジエチル−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン（１：１）。この化合物のリン酸緩衝液（２２℃）中における酸化窒素放出による半減期は、１６分である。
・ＮＯＲ−１（（Ｅ）−２−［（Ｅ）−ヒロドロキシイミノ］−６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド）。この化合物の酸化窒素放出による半減期は１．７分である。
・ＮＯＣ−５（３−（アミノプロピル）−１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−オキソ−１−トリアゼン）。この化合物の酸化窒素放出による半減期は９３分である。
・ＮＯＣ−１２（３−エチル−３−（エチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−トリアゼン）。この化合物の酸化窒素放出による半減期は、３２７分である。
・ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン。この化合物の酸化窒素放出による半減期は、１０時間である。
（なお、上述の半減期は、生体内ではなく、生体外条件下でのデータに基づいている。）
【００６７】
半減期が長い化合物の用途で用いることができる候補化合物は、以下の通りである。
・ジアゼニウムジオレート部位が付加されたポリエチレンイミンマイクロスフェア。この化合物の半減期は６６．２時間である（エス・ケー・パルファー（S. K. Pulfer）、ディー・オット（D. Ott）、ジェイ・ジェイ・スミス（J. J. Smith）著、「酸化窒素を放出するクロスリンクされたポリエチレンイミンマイクロスフェアの血管移植片への取り込み（Incorporation of nitric oxide-releasing crosslinked polyethyleneimine microspheres into vascular grafts）」、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ１９９７；３７：１８２−１８９参照。この文献は、引用により本願に援用されるものとする）。
・ポリエチレングリコール−ＮＯ−求核性ヒドロゲル。この化合物の半減期は数日間である（ケー・ボール（K. Bohl）、ジェイ・ウェスト（J. West）著、「酸化窒素生成物質：血栓症及び再狭窄の治療の可能性（Nitric oxide producing materials: a potential therapy for thrombosis and restenosis）」、Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．１９９９；２６：５６−５７参照。この文献は、引用により本願に援用されるものとする）。
・酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を有するポリウレタン及びポリ塩化ビニル。この化合物の半減期は、数日間である（ケー・エー・モワリー（K. A. Mowery）他著、「酸化窒素放出によって血栓を防止する疎水性ポリマフィルムの調合及び特徴付け（Preparation and characterization of hydrophobic polymeric films that are thromboresistant via nitric oxide release）」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ２０００；２１：９−２１参照。この文献は、引用により本願に援用されるものとする）。
【００６８】
上述のように、本発明の一具体例においては、まず、アテローム病巣に対して、細胞毒性を示す高濃度の酸化窒素を比較的短期間（例えば、２４時間〜４８時間）曝すことにより、平滑筋細胞及びマクロファージ由来の泡沫細胞のアポトーシスを増加させて病巣を小さくすることによって、アテローム病巣を治療する。次に、より低い濃度の酸化窒素をより長い期間（例えば、４週間〜６週間）用いることにより、治癒を促進し、平滑筋細胞を弛緩させ、血小板の活性化を抑制し、内皮細胞の健康を促進する。
【００６９】
このような高濃度／低濃度の酸化窒素放出特性は、実質的に異なる半減期を有する２つの化合物を用いることにより、単一の医療器具で実現できる。例えば、本発明の好適な具体例においては、ステント等の血管内医療器具における生体分解性乳酸ポリマの層内に、例えばニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン等の原位置で短い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物を加える。更に、酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を含むポリウレタン等の原位置で長い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物もステントに加える。この手法により、原位置で短い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物によって、高濃度の酸化窒素が短い期間放出され、一方、原位置で長い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物によって、低濃度の酸化窒素が長期間に亘って放出される。
【００７０】
本発明の他の具体例においては、酸化窒素ドナーメカニズムが異なる２以上の化合物を生体内に導入する。
【００７１】
半減期が異なる化合物の場合と同様、酸化窒素ドナーメカニズムが異なる化合物は、医療器具における１以上のマトリックス構成内に加えることができる。例えば、２つの異なるマトリックス構成を罹患している組織に隣接して配置した場合、異なる酸化窒素ドナー化合物の濃度及び特性を実質的に異ならせることができる。これらの違いにより、マトリックス内に別個に加えられた酸化窒素ドナー化合物のいずれか一方又は両方の治療効果を本来の治療効果より高めることができる。
【００７２】
このようにマトリックス構成内に化合物を付加することに加えて、酸化窒素放出メカニズムが異なる化合物は、（１）医療器具の表面に吸収又は固着させ、又は（２）溶媒又は分散媒内に加えた後、医療器具（例えば、注入カテーテル又は血管内ペービング装置等）を用いて、所望の局所部位に送達し、又は医療器具（例えば、注射カテーテル）を用いて、組織内に注射することによって、生体内に導入することができる。
【００７３】
放出メカニズムが異なる酸化窒素ドナー化合物としては、以下のようなものがある。
・Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ＤＬ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）。ＳＮＡＰからのＮＯ酸化物の放出は、例えばＣｕ２＋又はＦｅ２＋等の金属イオンによって触媒作用を受ける。このようなイオンは、例えば血液や間質液等の体液中に共通して含まれている。
・Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）。ＧＳＮＯからの酸化窒素の放出は、金属イオンによっては、直接触媒作用を受けない。なお、この化合物からの酸化窒素の放出は、高速なトランスニトロソ化反応（例えば、システインによる）又はグルタミル−シスチルペプチド結合の酵素による開裂（例えば、γグルタミルトランスペプチダーゼによる）によって放出されると考えられており、これらの手法を用いてもよい。いずれの場合も、この反応により得られるニトロソチオール（すなわち、トランスニトロシル化メカニズムからのＳ−ニトロソシステイン又は、酵素による開裂メカニズムからのＳ−ニトロソシスチルグリシン）は、金属イオンによる触媒作用によって酸化窒素を放出する。システインとグルタミル−シスチルペプチド結合を開裂させる酵素とは、いずれも細胞（血液内の血小板細胞、内皮細胞、平滑筋細胞を含む）の中に見出すことができる。
【００７４】
このような酸化窒素ドナー化合物からの酸化窒素の放出は、例えば金属イオン、システイン、アミノ酸、及びγグルタミルトランスペプチダーゼ等の様々な酵素等の触媒成分を付加することによって、更に調整することができる。
【００７５】
このような手法は、それぞれ異なる組織をターゲットとする（したがって、生体内で異なる治療効果を提供する）２以上の化合物を単一の医療器具を用いて同時に供給できるという利点を有する。
【００７６】
例えば、２つの酸化窒素ドナー化合物に異なる酸化窒素放出メカニズムを与え、それぞれの酸化窒素ドナー化合物が、他方のドナー化合物に対して、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも１つの効果について、高い効果を有するようにしてもよい。特定の具体例においては、ＳＮＡＰ及びＧＳＮＯを組み合わせて、ステント、注射カテーテル、栓塞剤、又は血管内ペービング装置等の医療器具とともに用いてもよい。上述のように、ＳＮＡＰの放出メカニズムは、金属イオンによる自発的な分解も含まれる。一方、ＧＳＮＯは、酸化窒素を放出するために、高速なトランスニトロソ化反応又はグルタミル−シスチルペプチド結合の酵素による開裂が必要である。ＧＳＮ７Ｏは、ＳＮＡＰに比べて血管拡張の効果が弱いが、血小板凝集阻害の効果が強い。エス・シー・アスキュー（S.C. Askew）他著、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３，  Ｎｏ．１，ｐｐ．１−９（１９９５年）では、血小板内に酵素が存在し、この酵素がＧＳＮＯからのグルタミン酸を開裂させ、酸化窒素放出を容易に行う化学種を生成するとの推論がなされている。このような知識に基づいて、過剰な量の酸化窒素を供与して、酸化化合物の形成による有害な作用を生じさせることなく、血管拡張と血小板凝集阻害の最適な反応が得られるようにＳＮＡＰ及びＧＮＳＯの相対濃度を調整することができる。
【００７７】
本発明の他の側面として、異なる酸化窒素ドナー化合物を異なる組織内に供給して治療効果を得ることができる。
【００７８】
再狭窄に対する治療の具体例では、酸化窒素を放出する第１のドナー化合物を医療器具の表面に加える。例えば、酸化窒素は、マトリックス内の酸化窒素ドナー化合物から放出され、医療器具の表面に拡散する。この位置において放出される酸化窒素は、再狭窄カスケード（restenosis cascade）の血小板凝集局面に対して実質的な効果を有する。また、血管組織内に酸化窒素を放出する第２のドナー化合物を加えてもよい。例えば、ドナー化合物は、血管壁に注射（例えば、注射又は注入カテーテルを用いる）又は血管内表面をペービングする物質又は血管の外面をコーティングする物質によって、血管組織に供給してもよい。血管壁内の酸化窒素の放出は、再狭窄カスケードにおける血管拡張及び平滑筋増殖局面に対する実質的な効果を有する。
【００７９】
更に、いくつかの具体例においては、例えば半減期が異なる化合物を用いて、異なる放出期間に酸化窒素を放出してもよい。上述した再狭窄の具体例に関連して説明すると、再狭窄カスケードにおける血小板凝集局面に対する治療は非常に短い期間（例えば１日〜２日）行うことが好ましく、血管拡張及び平滑筋増殖局面に対する治療は、長期間（例えば、２０日以上）に亘って行うことが望ましい。このような治療法は、半減期が大きく異なる２種類の酸化窒素ドナー化合物を用いることによって実現できる。
【００８０】
異なる組織に対する酸化窒素の放出は、放出メカニズムが異なる酸化窒素ドナー化合物を選択することによっても実現できる。例えば、ＧＮＳＯによって、組織に酸化窒素を放出させ、ＳＮＡＰによって、管腔内に酸化窒素を放出させてもよい。これにより、管腔内（血液細胞）に放出される酸化窒素と、血管壁（平滑筋細胞）に放出される酸化窒素のレベルを変化させる差別的な放出が可能となる。
【００８１】
本発明に基づく医療器具内の酸化窒素ドナー化合物の濃度は、例えば、患者の身長／体重や年齢、治療／防止すべき患部の状態、選択された酸化窒素ドナー化合物、投与すべき部位、酸化窒素ドナー化合物の配置（すなわち、酸化窒素ドナー化合物が医療器具の表面、マトリックス内、溶液／分散液内のいずれに加えられているか）等に基づいて決定される。当分野において通常の技能を有するものであれば、このような判断を行うことができる。
【００８２】
ここで、患者とは、あらゆる動物を含み、好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【００８３】
本発明のいくつかの具体例は、血管の治療に関する。以下、理論的な裏付けを明言することなく、このような治療の原理の一部について説明する。
【００８４】
酸化窒素は、フリーラジカルである多くの生物学的分子に対しては、ゆっくりと反応するが、他のフリーラジカル、例えばヒドロキシルフリーラジカル（ＯＨ・）又はスーパーオキシドフリーラジカル（Ｏ２−・）に対しては、高速に反応する（ハリウェル・ビー（Halliwell B）、ツァオ・ケー（Zhao K）、ホワイトマン・エム（Whiteman M）著、「酸化窒素及びペルオキシナイトライト。危険、より危険、良好ではない（Nitric Oxide and Peroxynitrite. The Ugly, the Uglier and the Not So Good.）」、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｒｅｓ．１９９９；３１：６５１−６６９参照）。酸化窒素がスーパーオキシドと反応してペルオキシナイトライトを生成する際の反応速度定数は、＞１０９Ｍ−１ｓ−１であり、これは、スーパーオキシドの存在下、酸化窒素は高速にペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）に変換されることを示している。この分子は、インビボの炎症モデルにおいて、細胞毒性を示すことが知られている（サルベミニ・ディー（Salvemini D）、ワング・ゼット・キュー（Wang ZQ）、バードン・ディー・エム（Bourdon DM）、スターン・エム・ケー（Stern MK）、カリー・エム・ジー（Currie MG）、マニング・ピー・ティー（Manning PT）著、「カラギーナンで誘導されたラットの脚部浮腫におけるペルオキシナイトライトの関連性の証明（Evidence of peroxynitrite involvement in the carrageenan-induced rat paw edema）」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒａｍｃｏｌ  １９９６；３０３（３）：２１７−２２０及びクロス・エー・エイチ（Cross AH）、サン・エム（San M）、ステム・エム・ケー（Stem MK）、キーリング・アール・エム（Keeling RM）、サルベミニ・ディー（Salvemini D）、ミスコ・ティー・ピー（Misko TP）著、「ネズミの実験的な自己免疫性脳脊髄炎を抑制するペルオキシナイトライト分解の触媒（A catalyst of peroxynitrite decomposition inhibits murine experimental autoimmune encephalomyelitis）」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１０７（１）：２１−２８参照）。例えばアテローム病巣等の炎症部位においては、酸化窒素及びスーパーオキシドの両方が増加している場合がある。
【００８５】
本発明のいくつかの具体例においては、例えば、病巣内の細胞（主に平滑筋細胞及びマクロファージに由来する泡沫細胞）の数を低減するなど、過剰な酸化窒素による細胞毒性作用を初期的に促進して細胞の個体数を低減することが望まれることもある。病巣内において、かなりの量のスーパーオキシドが生成されていることを示す証拠が確認されている。これは、マクロファージ及び酸化部位（脂質及びリポプロテイン）の存在によってサポートされている。酸化窒素とスーパーオキシドの濃度のバランスは、生成されるペルオキシナイトライトの量を決定する上で重要である。また、マクロファージがスーパーオキシドと酸化窒素の両方のレベルを調整し、最も有益な効果（通常、細菌防御に関する細胞毒性作用）を実現することを示す証拠が確認されている（ラットナム・エス（Ratnam S）、ムーカージェア・エス（Mookerjea S）著、「Ｃ−反応性タンパク質によるスーパーオキシド生成及び酸化窒素合成の制御（The regulation of superoxide generation and nitric oxide synthesis by C-reactive protein）」、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９８；９４（４）：５６０−５６８及びシア・ワイ（Xia Y）、ズウェイア・ジェイ・エル（Zweier JL）著、「マクロファージにおける誘導可能な酸化窒素合成酵素からのスーパーオキシド及びペルオキシナイトライトの生成（Superoxide and peroxynitrite generation from inducible nitric oxide synthase in macrophages）」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｉ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９７；９４（１３）：６９５４−６９５８参照）。
【００８６】
ペルオキシナイトライトは、ＤＮＡ開裂によって細胞のアポトーシスを促進する（サンドバル・エム（Sandoval M）、ロンジオ・アール・エー（Ronzio RA）、ムアンザ・ディー・エヌ（Muanza DN）クラーク・ディー・エー（Clark DA）、ミラー・エム・ジェー（Miller MJ）著、「上皮（Ｔ８４）及びマクロファージ（ＲＡＷ ２６４．７）細胞系におけるペルオキシナイトライトで誘導されたアポトーシス：豆科植物に由来するポリフェノール（フィトレン：phytolen）の効果（Peroxynitrite-induced apoptosis in epithelial (T84) and macrophage (RAW 264.7) cell lines: effect of legume-derived polyphenols (phytolens)）」Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  １９９７；１（６）：４７６−４８３参照）。
【００８７】
本発明のいくつかの具体例においては、治療の初期段階において、高濃度の酸化窒素を外因的に供給する。アテローム病巣に対する治療では、酸化窒素は、病巣内に存在するスーパーオキシドとともに一定レベルのペルオキシナイトライトを生成し、これにより病巣内の一定の割合の細胞が死滅する。この治療段階の効果は、アポトーシス又はネクローシスによって増殖が抑制される、この他に提案される抗再狭窄治療（例えば放射線、タキソール等）の効果に関連している。この治療段階の期間は比較的短くする必要があり、病巣領域における細胞数の低減と血管の強度とを考慮して行う必要がある（なお、限界的で準致命的（marginally sub-lethal）な濃度のペルオキシナイトライトは、酸化還元に敏感なキナーゼカスケード及びＮＦκＢ及びＡＰ−１等の転写因子を活性化する傾向がある。この酸化的ストレスにより、炎症及び細胞増殖等の好ましくない効果が促進される。したがって、この段階では、このような準致命的濃度を避ける措置が必要である）。
【００８８】
健康な血管は、健康な内皮層と、エラスチン／コラーゲン層と平滑筋細胞とが密に交互に積層された細胞組織と、不活性な外膜（繊維芽細胞、臨時組織マクロファージ、脈管の血管である毛細血管網を含む）から構成されている。 本発明のいくつかの具体例においては、罹患又は損傷した血管を比較的長い期間に亘って比較的低濃度の酸化窒素で治療し、健康な血管と区別が付かない組織を再生する。
【００８９】
例えば、血管造影法において、病巣領域の内皮が、バルーン又はステントによって損傷し又は完全に剥離されることがある。この結果、生体内で（ｅＮＯＳ（内皮酸化窒素生成酵素）によって）通常生成される酸化窒素が十分に得られない場合がある。低濃度の酸化窒素を放出することにより、この分の酸化窒素を埋め合わせることができる。
【００９０】
更に、内因的な酸化窒素の放出により、ｃＧＭＰを介した平滑筋細胞の弛緩によって、血管の緊張が弱まる。ここで、酸化窒素が供給されないと、血管に血管痙攣が生じやすく、これにより急性の血栓が形成されることがある。
【００９１】
更に、内因的な酸化窒素の生成により、血栓が生じにくい表面が形成されるという利点がある（ショーエンフィッシュ・エム(Schoenfisch M）、モワリー・ケー・エー（Mowery KA）、ラダー・エム・ブイ（Rader MV）、バリガ・エヌ（Baliga N）、ワール・ジェー・エー（Wahr JA）、メイエロフ・エム・イー（Meyerhoff ME）著、「酸化窒素放出による化学センサの凝固抵抗性の向上：酸化窒素放出酸素感知カテーテルの製造及び生体内評価（Improving the thromboresistivity of chemical sensors via nitric oxide release: fabrication and in vivo evaluation of nitric-oxide-releasing oxygen-sensing catheters）」、Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００；７２（６）：１１１９−１１２６参照）。酸化窒素は、血小板活性化を阻害するだけではなく、白血球細胞の接着も防止する。
【００９２】
更に、低濃度の酸化窒素は、他のフリーラジカル及び金属イオンと反応する性質のために、抗酸化剤として機能し、炎症、循環器系ショック、虚血−再灌流障害に見られる酸化ストレスの効果を抑制する（リオウデット・エル（Liaudet L）、ソリアノ・ピー・ジー（Soriano PG）、ツァボ・シー（Szabo C）、酸化窒素シグナリングの生物学（Biology of nitric oxide signaling）、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０００；２８（４Ｓｕｐｐｌ）：Ｎ３７−Ｎ５２参照）（より高濃度の酸化窒素及びスーパーオキシドラジカルが共に存在する場合にのみ、相当量のペルオキシナイトライトが生成され、炎症プロセスが促進される）。
【００９３】
更に、酸化窒素の細胞外における酸化還元能に関わらず、酸化窒素によって、細胞周期調整タンパク質を調節し、細胞増殖を抑制することができる。ヒトの大動脈平滑筋細胞に関するインビトロにおける研究では、外因的及び内因的に生成された酸化窒素（１０−５〜１０−３モル）の抗増殖作用が示されている（タナー・エフ・シー（Tanner FC）、メイア・ピー（Meier P）、グルータート・エイチ（Greutert H）、チャンピオン・シー（Champion C）、ナベル・イー・ジー（Nabel EG）、ルッシャー・ティー・エフ（Luscher TF）著、「酸化窒素による細胞周期調整タンパク質の発現調節。ヒトの血管平滑筋細胞増殖を阻害する細胞分裂抑制法（Nitric oxide modulates expression of cell cycle regulatory proteins. A cytostatic strategy for inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation）」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０００，１０１：１９８２−１９８９参照)。酸化窒素は、未知のメカニズムによってＧ１期での停止を誘発することによって平滑筋細胞増殖を抑制する。
【００９４】
また、特定の条件下において、低濃度の酸化窒素（ＳＮＰ １０−５０μＭ）によって内皮細胞の健康を促進させることができる。ロッシング（Rossig）他は、内皮細胞におけるＴＮＦ−αに誘発されたアポトーシスを酸化窒素が防止することを示した（ロッシング・エル（Rossig L）、ハエンドラー・ジェー（Haendeler J）、ハーマン・シー（Hermann C）、マルコウ・ピー（Malchow P）、アービッチ・シー（Urbich C）、ゼイハー・エー・エム（Zeiher AM）、ディメラー・エス（Dimmeler S）著、「酸化窒素によるＭＫＰ−３レベルのダウンレギュレーション。これに伴うアポトーシスからの内皮細胞の保護（Nitric oxide downregulates MKP-3 levels: Involvement in endothelial cell protection from apoptosis）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ参照）。この文献によれば、酸化窒素は、これらのレベルにおいては、内皮を保護する効果を有している。また、酸化窒素が皮膚の外傷の治癒を促進することも示されている。このような効果は、細胞質の弾性がある新生内膜によってアテローム病巣を置換する必要があるために、潜在的に有益な効果である。
【００９５】
以上、本発明の特定の具体例を例示的に説明したが、ここに開示された具体例を様々に変形若しくは変更することができ、これらの変形若しくは変更は、本発明の思想及び意図された範囲から逸脱することなく、添付の請求の範囲に包含される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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