(57)【要約】【課題】乳酸組成物から水を除去することによって乳酸組成物から二量体および三量体を多く含む乳酸のオリゴマー組成物を連続的に製造する方法。【解決手段】１２０〜１８０℃の温度に加熱された出発材料の循環反応媒体中に乳酸組成物を連続的に導入し、水の除去を再循環ループを備えた断熱反応器で行い、純粋な水を蒸気の形で除去する乳酸のオリゴマー化方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳酸組成物から水を除去することによって乳酸組成物から乳酸のオリゴマー組成物を得るための連続方法において、
加熱手段を備えた循環ループを有する断熱反応器に１２０〜１８０℃の温度に加熱した循環反応媒体を導入し、この循環反応媒体中に乳酸組成物を連続的に導入し、水の除去は上記の断熱反応器中で行い、純粋な水を蒸気の形で除去することを特徴とする方法。
【請求項２】
循環反応媒体を１３０〜１５０℃に加熱する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応器に初めに導入した循環反応媒体の容量が反応器の容積の２０〜８０％である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
反応器に初めに導入した循環反応媒体の容量が反応器の容積の約５０％である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
断熱反応器と循環ループとからなる装置中を循環反応媒体が１時間当たり２０〜１００回循環する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
水の除去を大気圧以下の圧力で行う請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
水を１００〜２００ｍｂａｒの圧力下で除去する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
加熱マントル（ｈｍ）を備えた少なくとも１つの蒸留カラム要素を有し且つ熱交換機（３）と遠心ポンプ（４）とを有する循環ループ（２）を備えた断熱反応器（１）と、乳酸組成物の供給管（５）と、開放帯域（６）と、凝縮器（８）を備えた水蒸気放出路（７）と、乳酸のオリゴマー組成物の排出路（９）と、液面調節器（１０）とを有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を実施するための装置。
【請求項９】
乳酸組成物の供給管（５）が反応器（１）に予め入れた循環反応媒体中に浸漬されている請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
開放帯域が蒸留カラムである請求項８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は乳酸のオリゴマー組成物を得るための方法に関するものである。
本発明の乳酸のオリゴマー組成物は乳酸エステルのオリゴマー組成物の製造で使用され、また、生体適合材料として使用されるポリラクチドを得るために選択されるその先駆体のラクチドの製造で用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
下記文献には乳酸組成物を乳酸エステル組成物に変換する方法が提案されている。
【特許文献１】国際特許第WO 01/47860-A1号公報
【０００３】
この方法では第１段階で乳酸組成物をオリゴマー化する。
乳酸組成物とは乳酸の任意の水溶液を意味し、その製造方法や特性とは無関係である。この水溶液の乾燥固形分量（ＤＭ）および乳酸の純度は極めて多様である。市販の水溶液は乾燥固形分量が５０、８０、８８または９０％で、この水溶液は水、乳酸モノマー、二量体および高級オリゴマーの混合物である。
【０００４】
上記特許文献１（国際特許第WO 01/47860-A1号公報）では、水を除去することによって乳酸組成物を乳酸のオリゴマー組成物へ変換させる。この水の除去は１００〜１７０℃の温度で大気圧下または減圧下に一段または複数段の単純な蒸発で行うのが好ましい。得られるオリゴマー組成物の平均重合度（ＭＤＰ）は２〜約３０、好ましくは３〜１０である。
【０００５】
上記特許文献１（国際特許第WO 01/47860-A1号公報）の方法で得られる上記ＭＤＰを有するオリゴマー組成物は含水率が低い（従って、後で行うエステル化が容易になる）という利点を有している。平均重合度（ＭＤＰ）は下記の式で計算される：
【０００６】
【数１】
2005516999.tif 000002
【０００７】
［ここで、Ｔは乳酸のオリゴマー組成物１００ｇ中に含まれる乳酸単量体（ＣＨ3−ＣＨＯＨＣＯＯＨ、90.08g/mol）の質量である］
この質量は所定重量（０．１〜０．３ｇ）のオリゴマー組成物のサンプルを過剰な苛性ソーダで鹸化して（１００℃で２０分）測定する。反応混合物を中和した後、混合物を直ちに高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析し、屈折率を測定する。この分析は「ＳＨＯＤＥＸ ＳＨ １０１１」タイプのカチオン交換カラムで溶離剤としてＮ／１００硫酸を用いて行うことができる。この方法を用いることによって試験サンプル中に含まれる乳酸単量体の質量を求めることができ、また、簡単な計算によって１００ｇのオリゴマー組成物に含まれる質量Ｔを求めることができる。
【０００８】
上記特許文献１（国際特許第WO 01/47860-A1号公報）では一例としてＭＤＰが５．９の乳酸のオリゴマー組成物が得られ、これは上記の式（１）から乳酸の質量Ｔは１１９．９２に対応する。
乳酸のオリゴマーと乳酸のオリゴマー組成物中のその分布はガスクロマトグラフィＧＣ［Ｓｈｏｄｅｘ ＫＦ ８０２．５カラム（３００ｍｍ×８ｍｍ）、ＴＨＦ流量：１ｍｌ／分］で測定できる。較正は屈折率を検出し、ＰＥＧ検定（範囲：１４，５００〜３５０ダルトン）で行う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この特許では水の除去は単純な蒸発で行う。実際には回転蒸発器または単純な加熱反応器で行う。しかし、本出願人はこの操作にいくつかの欠点があるということを見い出した。
すなわち、反応器中で過熱されることによって分子量の大きなオリゴマーが増加するということを見出した。さらに、除去した水の中に乳酸が存在し、原料が失われているということも見出した。
こうした欠点は工業プロセスの生産性を大きく低下させ、再現性も得られない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願人は、乳酸組成物から水を除去することによって乳酸組成物から乳酸のオリゴマー組成物を得るための連続方法において、加熱手段を備えた循環ループを有する断熱反応器に１２０〜１８０℃の温度に加熱した循環反応媒体を導入し、この循環反応媒体中に乳酸組成物を連続的に導入し、水の除去は上記の断熱反応器中で行い、純粋な水を蒸気の形で除去することを特徴とする方法を見い出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明では、先ず最初にオリゴマー化反応器中に所定量の乳酸のオリゴマー組成物を導入する。この出発材料の乳酸のオリゴマー組成物はバッチ法で得ることができる。この最初に反応器中に導入する出発材料の乳酸のオリゴマー組成物の容量は反応器の容積の２０〜８０％、好ましくは５０％にすることができる。
【００１２】
本発明では循環ループ上に配置した遠心ポンプで反応媒体を循環させることができる。循環流量は反応物を１時間当たり２０〜１００回循環させるのに適した流量にするのが好ましい。反応媒体は循環ループ上に配置された熱交換器によって上記の温度に加熱される。
本発明では水の除去を大気圧以下の圧力、一般には１００〜２００ｍｂａｒの圧力で行う。反応器を出た水は蒸気の形で開放帯域を通る。この開放帯域はデミスターまたは蒸留カラムにすることができる。
【００１３】
本発明ではいわゆる「工業グレード」「テクニカルグレード」「食品グレード」または「医薬グレード」の乳酸組成物を用いることができる。水中に８８重量％の乳酸を含む乳酸組成物を用いるのが好ましい。
【００１４】
オリゴマー化はＨ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の均質酸性触媒の存在下で行うことができる。触媒量は乾燥乳酸量の０．１〜１重量％にすることができる。
本発明方法は低分子量オリゴマー、例えば二量体、三量体、四量体等を含む乳酸のオリゴマー組成物を得るのに適用できる。本発明の乳酸のオリゴマー組成物はＭＤＰが３〜１０であるのが好ましい。
【００１５】
本発明方法は分子量分布が狭い直鎖オリゴマーが得られ、原料の損失がない（すなわち回収された水の中に乳酸が事実上存在しない）という利点を有する。
【００１６】
本発明方法は［図１］に示した装置を用いて実施できる。この装置は断熱反応器（１）を有する。この断熱反応器（１）は、熱交換機（３）と遠心ポンプ（４）とを備えた循環ループ（２）を有し、さらに、加熱マントル（ｈｍ）を備えた少なくとも１つの蒸留カラム要素とを有している。乳酸組成物は供給管（５）を介して断熱反応器（１）に供給される。
【００１７】
反応器（１）から出た水は蒸気の形で開放帯域(zone de desengorgement)（６）に入り、その出口（７）から出た水は熱交換器（８）で凝縮される。乳酸のオリゴマー組成物は（９）から回収される。
反応器（１）には圧力差を測定して駆動される液面調節器（１０）が備えられている。
本発明では、反応器（１）中に予め入れた反応媒体中に乳酸組成物の供給管（５）を浸漬する。
【００１８】
本発明方法は融通性が大きく、反応媒体の循環速度を広範囲に変えることでき、反応媒体の熱分布を良くすることができ、過熱が避けられ、狭い分子量分布のオリゴマーが得られる。
開放帯域は乳酸の蒸発率を下げ、工業プロセスの生産性を確保する役目をする。
以下、本発明の実施例を説明する。
【実施例】
【００１９】
装置：
オリゴマー化反応器（１）は２つの蒸留カラム要素（高さ：０．８メートル、直径：１８０ｍｍ）から成り、これらのカラムにはこのシステムの断熱性を確保するためにそれぞれ加熱マントル（ｈｍ）が設けられている。
反応媒体は遠心ポンプ（４）によって１ｍ3／時の流量で循環され、電気熱交換器（３）（熱交換面積＝０．１５ｍ2、最大出力＝６ｋＷ）を通る。
反応器には窒素注入式の差圧測定による液面調節器（１０）が備えられている。
下記の実施例では反応媒体を反応器の容積の５０％まで入れる。
除去された水は理論段が４の蒸留カラム要素（６）の中を通り凝縮器（８）（表面積＝１ｍ2）中で凝縮され、回収される。
【００２０】
出発材料の乳酸：
出発材料の乳酸は全乳酸含有率−ＬＡＴ−が８８．７％で、遊離水の含有率は１３．３％である。上記のＬＡＴは上記の式（１）におけるＴに対応する。乳酸のオリゴマー組成物１００ｇ中に含まれる乳酸モノマーＴの質量は上記方法で求めることができる。
【００２１】
実施例１
「出発材料」をバッチで製造し、次いで本発明の連続法で試験：
オリゴマー化反応器（１）に約２５．８ｋｇの乳酸を導入し、下記の条件でバッチで５時間オリゴマー化する。
交換器Ｔ℃＝１３５℃
圧力＝１００ｍｂａｒ
出力＝２．５ｋＷ
５時間後の反応器の温度は約１３３℃である。
こうして得られた反応媒体中に乳酸組成物の導入を６．２ｋｇ／時で開始する。圧力は１００ｍｂａｒに維持する。水は１．６ｋｇ／時の平均流量で回収する。遠心ポンプ（４）の出口でオリゴマーを４．６ｋｇ／時の流量で抜き出す。オリゴマーの測定ＬＡＴは１１８％で、式（１）にこのＴ＝１１８を用いて求めたＭＤＰは４．１４である。
オリゴマーの製造を５０時間行った。
【００２２】
実施例２（本発明ではない）
実施例１と同じ反応器で行うが、乳酸は反応器の頂部に入れ、水の除去回路を直接的な回路にした（すなわち、理論段４のカラム（６）を用いずに行った）。操作は実施例１と同じである。反応温度が１３３℃に達したときに、乳酸を６．２６ｋｇ／時の流量で導入する。
水は１．８８ｋｇ／時の流量で回収され、４．３８ｋｇ／時の流量で回収されたオリゴマーのＬＡＴは１１５％で、水中に約１８％の随伴乳酸を含むことが認められた。
【００２３】
実施例３（本発明ではない）
二重ジャケットで加熱されかつ減圧下で運転可能な４０リットル容の攪拌反応器中に、ＬＡＴが８８．７％で、水が１３．３％の約３１ｋｇの乳酸を導入する。混合物を攪拌しながら加熱し、圧力を徐々に１００ｍｂａｒまで下げる。反応器内の温度を１３５℃にするためには伝熱流体を１５５℃に加熱しなければならない。５時間反応させた後、反応器の頂部に乳酸を６．３ｋｇ／時の流量で導入する。水は１．８ｋｇ／時の流量で回収した。オリゴマーは４．３ｋｇ／時の流量で得られ、そのＬＡＴは１１３％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明方法を実施するための装置の図。
【図１】
2005516999.tif 000003
【国際調査報告】
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