(57)【要約】本発明は、ピリジノン化合物、その製造法、および医薬としてのその使用、取分けＣＯＰＤ処置用医薬としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005516955.tif 000090
［ただし式中、
Ａはエタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣＯＲＡ−１からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；
ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはハロゲン−Ｃ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；また、
ＲＡ−１は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである；
および／または
Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣＯＲ２−２からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；ただし、Ｒ２−２はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ５−Ｃ８−ヘテロアリールを表す；
ただし、Ｒ４−１には、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシには、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１,３−ジオキソランおよびフェニルからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
または
Ｒ４−１には、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が任意に置換し得るＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ５−Ｃ８−ヘテロアリールが置換し得る］
で示される化合物。
【請求項２】
Ａがエタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；
ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールＣ６−Ｃ１０−アリールまたはハロゲン−Ｃ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；
および／または
Ａ上の２つの置換基がそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
Ｒ３は水素を表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はフェニルまたはナフチルを表す；
ただし、Ｒ４−１には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルには０〜２個のフェニルが置換し得る；
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ａがエタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジルおよびクロロベンジルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
および／または
Ａ上の２つの置換基がそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル環を形成している；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
Ｒ３は水素を表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１には、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基が置換し得る；
請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ａがエタン−１,２−ジイルを表し、Ａ上の２つの置換基がそれらが結合する炭素原子と共にシクロヘキシル環を形成し、それらが請求項１、請求項２または請求項３記載のように置換基を有し得る請求項１、請求項２または請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である請求項１、請求項２または請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)Ｃ６Ｈ６であり、そのＲ４がフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシまたはメチルからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る請求項１、請求項２または請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
請求項１、請求項２または請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の合成法であって、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2005516955.tif 000091
（ただし式中、Ａ、Ｒ３およびＲ４−１は上記記載の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］１,１−カルボニルジイミダゾールの存在下にプロピオン酸と、または
［Ｂ］プロピオン酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルと、または
［Ｃ］３−アミノアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、または
［Ｄ］３−アルコキシアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、
［Ｅ］プロピオン酸塩化物と、
［Ｆ］α−クロロアクリル酸塩化物と
反応させることを特徴とする合成法。
【請求項８】
請求項１、請求項２または請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および医薬的に許容し得る賦形剤を含有してなる組成物。
【請求項９】
急性および慢性の炎症過程処置用の請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
請求項８または請求項９記載の組成物の製造法であって、請求項１、請求項２または請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物を通常の助剤と共に適切な投与形態とすることを特徴とする製造法。
【請求項１１】
請求項１、請求項２または請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の医薬製造における使用。
【請求項１２】
急性および慢性の炎症過程処置用医薬製造のための請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
該過程が喘息またはＣＯＰＤである請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の抗炎症有効量を投与することによる、ヒトおよび動物の急性および慢性炎症過程の制御方法。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2005516955.tif 000092
［ただし式中、
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と共にシクロヘキシル環を形成し；Ｒ１'およびＲ２'は水素であり；Ｒ４−１はＣ６−Ｃ１０−アリールまたはへテロアリールを表す；
ただし、Ｒ４−１にはハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシにはヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび１,３−ジオキソランからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；ただし、Ｒ４−１がフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−メトキシフェニルを表す場合の化合物は除く］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はイミダゾロン化合物、その製造法、および医薬としてのその使用、取分けＣＯＰＤ処置用医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）は肺における好中球およびマクロファージの炎症性負荷を特徴とする。喘息と異なり、ＣＯＰＤの特徴である炎症（細胞、ＩＬ−８、ＴＮＦ）と空気流閉塞はステロイドによる治療に非感受性であることが示されている。好中球性炎症を駆動する重要なケモカインはＩＬ−８であると考えられるが、ＩＬ−８は様々なヒト細胞、例えば、気管支上皮細胞、好中球および肺胞マクロファージなどが放出し得る。
【０００３】
ストレス活性化タンパク質キナーゼには以下の３つの主要経路がある：１）ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ；２）細胞外制御タンパク質キナーゼ（ＥＲＫ）；ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）。ヒト好中球およびヒト気管支上皮細胞を活性化すると、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの急速な活性化が起こり、それが引き続き特定の転写因子をリン酸化し、炎症性調節因子、特にＩＬ−８の合成と分泌を引き起こす。対照のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害因子ＳＢ２０３５８０によるインビトロでの研究は、活性化された好中球と気管支上皮細胞からのＩＬ−８放出が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼカスケードの活性化につながっていることを示している。また、ヒト気管支上皮細胞を煙草の煙の抽出物と接触させると、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターの能力が増大し、ＩＬ−８の放出を低下させるが、このことはインビボでの煙草の煙との接触がＩＬ−８放出のｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路を始動させ得ることを示唆している。これらの研究が示唆することは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害が遺伝子発現に対する影響を介してＩＬ−８放出の制御に関っている可能性のあることである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害はＩＬ−８拮抗作用に対しもう一つの方法を提供し得るものであり、また従ってＣＯＰＤの有効な抗炎症療法を提供し得る。
【０００４】
ＷＯ０１／２１５９１によると、４−アロイル−５−アミノ−１−アリールピラゾールはｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害することが知られている。
薬学雑誌（１９７９）９９（９）８８０〜８および米国特許４,２８４,７７８からは、２（１Ｈ）−ピリドン誘導体が抗炎症性作用を有することが知られている。
ドイツ特許２０２２８１７およびドイツ特許２０２５４２７ならびにドイツ特許３０３７９１１によると、６−ヒドロキシピリドン誘導体はアゾ色素用カップリング剤として知られている。
【０００５】
Z. Huang et al. Heterocycles, 1986, 24, 8, 2247 は、８−(ベンゾイル)−２,３−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５(１Ｈ)−オンおよびその８−(４−クロロベンゾイル)と８−(４−メトキシベンゾイル)類似体ならびに９−(ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オンの製造について記載している。
【０００６】
Z. Huang et al. Synthetic Commun., 1989, 19, 1801 は、８−(４−メチルベンゾイル)−２,３−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５(１Ｈ)−オンおよびその８−(２,４−ジメチルベンゾイル)類似体、９−(４−メトキシベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オンおよびその９−(４−クロロベンゾイル)類似体、および１０−ベンゾイル−２,３,４,５−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］−１,３−ジアゼピン−７(１Ｈ)−オンおよびその１０−(２,４−ジメチルベンゾイル)類似体の製造について記載している。
【０００７】
Z. Huang et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1993, 1085 は、８−(ベンゾイル)−１−メチル−２,３−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５(１Ｈ)−オンおよびその８−(４−クロロベンゾイル)、８−(４−メチルベンゾイル)および８−(４−メトキシベンゾイル)類似体、ならびに９−(ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オンおよびその９−(４−クロロベンゾイル)、９−(４−メチルベンゾイル)および９−(４−メトキシベンゾイル)類似体の製造について記載している。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005516955.tif 000002
［ただし式中、
Ａはエタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣＯＲＡ−１からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；
ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはハロゲン−Ｃ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；また、
ＲＡ−１は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである；
【０００９】
および／または
Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣＯＲ２−２からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；ただし、Ｒ２−２はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；
【００１０】
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ５−Ｃ８−ヘテロアリールを表す；
ただし、Ｒ４−１には、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシには、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１,３−ジオキソランおよびフェニルからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
または
Ｒ４−１には、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が任意に置換し得るＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ５−Ｃ８−ヘテロアリールが置換し得る］
で示される化合物に関する。
【００１１】
本発明による化合物は、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でも存在し得る。
本発明による化合物は、その構造により立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在し得る。従って、本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物にも関する。かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物は既知方法により立体異性体として単一の成分に分離することができる。
本発明はまた、該化合物の構造によっては、その化合物の互変異性体にも関する。
【００１２】
本発明が目的とする塩は、好ましくは、本発明による化合物の生理学的に許容し得る塩である。
該化合物（Ｉ）の生理学的に許容し得る塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸などの酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸などとの塩である。
【００１３】
該化合物（Ｉ）の生理学的に許容し得る塩はまた通常の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは炭素原子１〜１６個の有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例示として好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンなどから誘導される塩である。
【００１４】
本発明が目的とする溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体または液体状態の錯体を形成する化合物の形態である。水和物とは水との間で配位を生じた溶媒和物の特別の形態である。
【００１５】
本発明の目的とする置換基は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。
アルキルそれ自体、およびアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノなどの“アルコ”および“アルカ”などは、一般に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、好ましくは１〜４個の炭素原子、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、具体的に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは一般に１〜６個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合した直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。例示として制限はないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどである。用語の“アルコキシ”と“アルキルオキシ”は同義語として使用する。
Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシは一般に６〜１０個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合したアリール基を意味する。例示に制限はないがフェノキシなどである。
【００１７】
シクロアルキルは一般に３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが好適である。例示に制限はないがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどである。
【００１８】
アリールは６員ないし１０員の、単環状もしくは二環状系を意味し、少なくともその１つの環は芳香環である。例はフェニル、ナフチルである。
ハロゲン−Ｃ６−Ｃ１０−アリールとは６員ないし１０員の、単環状もしくは二環状系であって、少なくともその１つの環は芳香環であり、そこに１〜３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素が置換している環系を意味する。その例は、クロロフェニル、１,３−ジフルオロフェニルなどである。
【００１９】
モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノとは、１個または２個のＣ１−Ｃ６−アルキル基の置換したアミノ基を意味する。例示に制限はないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどである。
【００２０】
ヘテロシクリルとは飽和または部分的不飽和のヘテロ環状環であって、窒素、酸素または硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のへテロ原子を包含し得る環を意味する。環内窒素原子を介して結合することができる（“Ｎ−結合”）。
Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクリルとは３〜８個の環原子を含むヘテロ環状系を意味する。例示に制限はないが、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−１−イル、１,４−ジアゼピン−１−イルまたは１,４−ジヒドロピリジン−１−イルなどである。
【００２１】
本発明の文意において、５員ないし１０員の芳香族へテロ環状環（“ヘテロアリール”）とは、窒素、酸素または硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のへテロ原子を包含し得る環であって、単環状または二環状であり、その少なくとも１つの環は芳香族であり、上記のヘテロ原子１ないし３個を包含し得る環系を意味する。環内炭素原子を介して結合することができる。Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールとは５〜８個の環内原子を有するヘテロ芳香族を意味する。例示に制限はないが、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリルまたはベンゾオキサゾリルなどである。
【００２２】
本発明の文意において、“および／または”とは、２つの選択肢“または”と“および”を示す短縮表現である。例えば、置換基Ａの場合、（ａ）例示した置換基が置換し得るか、または（ｂ）Ａ上の２つの置換基が環を形成するか、または（ｃ）例示した置換基が置換し得るものであり、かつＡ上の２つの置換基が環を形成する。
【００２３】
驚くべきことに、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有し、従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼと関連する疾患の処置用医薬の製造に適している。従って、本発明化合物は以下の急性および慢性炎症過程の有効な処置法を提供する：トキシックショック症候群、内毒素ショック、肺結核、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、ＣＳＢＰ／ＰＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血性出血性発作、神経外傷／開放または閉鎖頭部傷害、慢性肺炎症性疾患、ケイ粉症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗しょう症、再狭窄、心臓、脳および腎臓の再灌流傷害、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、脈管形成疾患、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、熱、歯周病、発熱、アルツハイマー病およびパーキンソン病、疼痛と喘息、取分けＣＯＰＤ。
【００２４】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中、
Ａはエタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣＯＲＡ−１からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；
ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；また、
ＲＡ−１は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである；
および／または
【００２５】
Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣＯＲ２−２からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；ただし、Ｒ２−２はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；
【００２６】
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ５−Ｃ８−ヘテロアリールを表す；
ただし、Ｒ４−１には、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシには、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび１,３−ジオキソランからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
または
Ｒ４−１には、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換することもあるＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ５−Ｃ８−ヘテロアリールが置換し得る。
【００２７】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中、
Ａはエタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；
ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールＣ６−Ｃ１０−アリールまたはハロゲン−Ｃ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；
および／または
Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る； 
【００２８】
Ｒ３は水素を表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はフェニルまたはナフチルを表す；
ただし、Ｒ４−１には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルには０〜２個のフェニルが置換し得る。
【００２９】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中、
Ａはエタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；
ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；
【００３０】
および／または
Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
Ｒ３は水素を表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はフェニルを表す；
ただし、Ｒ４−１には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る。
【００３１】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中、
Ａはエタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジルおよびクロロベンジルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
および／または
Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
Ｒ３は水素を表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はフェニルを表す；
ただし、Ｒ４−１には、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基が置換し得る。
【００３２】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中、
Ａはエタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、これらにはＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基が置換している；
および／または
Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−環を形成する；
ただし、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
Ｒ３は水素を表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はフェニルを表す；
ただし、Ｒ４−１には、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基が置換し得る。
【００３３】
もう一つの実施態様において、本発明は式（ＩＡ）：
【化２】
2005516955.tif 000003
［ただし式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；
Ｒ１'は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ５−Ｃ８−ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルには０〜３個の置換基Ｒ２−１が置換し得る；ただし、Ｒ２−１は、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より独立して選択される；
Ｒ２'は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す；または、
Ｒ２およびＲ２'はそれらが結合する炭素原子と共にオキソ基を形成する；
【００３４】
または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクリル−環を形成する；
ただし、該環にはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣＯＲ２−２からなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；ただし、Ｒ２−２はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；
【００３５】
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はＣ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表す；
ただし、Ｒ４−１には、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシには、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび１,３−ジオキソランからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得る；
または
Ｒ４−１には、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはアリールからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基が置換し得るアリールまたはヘテロアリールが置換し得る；
ただし、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２およびＲ２'が同時に水素であることはない］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【００３６】
もう一つの実施態様において、本発明は式（ＩＡ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩に関し、その場合、式中の、
Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ３−アルキルには０〜２個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはベンジルオキシからなる群より独立して選択される；
Ｒ１'は水素またはメチルを表す；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ３−アルキルには０〜２個の置換基Ｒ１−１が置換し得る；ただし、Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはベンジルオキシからなる群より独立して選択される；
Ｒ２'は水素を表す；
【００３７】
または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−環を形成する；
ただし、該環にはＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、アミノからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基が置換し得る； 
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
【００３８】
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はフェニルを表す；
ただし、該フェニルには、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２およびＲ２'が同時に水素であることはない。
【００３９】
もう一つの実施態様において、本発明は式（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関し、その場合の式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ１'は水素またはメチルを表す；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ２'は水素を表す；
または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と共にＣ５−またはＣ６−シクロアルキル−環を形成する；
Ｒ３は水素を表す；
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表す；ただし、
Ｒ４−１はフェニルを表す；
ただし、該フェニルには、フッ素、塩素、臭素またはメチルからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基が置換し得る；
ただし、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２およびＲ２'が同時に水素であることはない。
【００４０】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中のＡはエタン−１,２−ジイルを表し、Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にシクロヘキシル環を形成し、該環は上記の置換基を有し得る。
【００４１】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中のＡはプロパン−１,３−ジイルを表し、Ａ上の２つの置換基はそれらが結合する炭素原子と共にシクロペンチル環を形成し、該環は上記の置換基を有し得るものであり、そしてＡにはＣ１−Ｃ６−アルキル、取分けメチルが置換する。
【００４２】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中のＡはプロパン−１,３−ジイルを表し、Ａにはメチルまたはジェミナルのジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルが置換し得る。
もう一つの実施態様において、本発明は式（ＩＡ）で示される化合物に関し、その場合式中のＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と共にＣ５−またはＣ６−シクロアルキル−環、取分けシクロヘキシル環を形成する。
【００４３】
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物に関し、その場合式中のＲ３は水素である。
もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物に関し、その場合式中のＲ４は−Ｃ(Ｏ)Ｃ６Ｈ５である；ただし、Ｒ４にはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシまたはメチルからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基、取分けフッ素または塩素が置換し得るものであり、取分けフッ素または塩素が二重に置換、好ましくは２,４−ジフルオロが置換する。
【００４４】
もう一つの実施態様において、本発明は式（ＩＡ）で示される化合物に関し、その場合式中のＲ４は−Ｃ(Ｏ)Ｃ６Ｈ５である；ただし、Ｒ４にはフッ素、塩素、臭素またはメチルからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基、取分けフッ素または塩素が置換し得るものであり、取分けフッ素または塩素が二重に置換、好ましくは２,４−ジフルオロが置換する。
【００４５】
本発明の化合物は予想外の有用な薬理学的および薬物動態学的性質を示す。
従って、本発明の化合物は疾患の予防および処置用の医薬の製造に適している。本発明の化合物は単独でまたは他の有効成分との組合せで投与し得る。
【００４６】
もう一つの実施態様において、本発明はＩＣ５０値（ｐ３８ｍａｐキナーゼ）が１０μＭ未満、取分け１μＭ未満、特に０.５μＭ未満の式（Ｉ）で示される化合物に関する。
以下に示すテストおよび実施例のパーセンテージは、特に断りのない限り、重量％であり、部は重量部である。液／液溶液について示す溶媒比、希釈比および濃度はそれぞれ容積に基づくものである。
【００４７】
Ａ．生物実験
該化合物のインビトロでの性質を以下の実験にて示す。
［ｐ３８ｍａｐキナーゼアッセイ］
アッセイにはセリン／スレオニン・タンパク質キナーゼＳＰＡ［３３−Ｐ］＋アッセイキット（Amersham Pharmacia Biotech）を使用する。該アッセイはセリン・スレオニンキナーゼ活性を定量するＳＰＡ技術を用いる均一法である。
【００４８】
本法はｐ３８ｍａｐキナーゼにより触媒される［γ−３３Ｐ］ＡＴＰのγ−リン酸基の基質であるビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への転移に基づいている。生成する［３３Ｐ］−標識ビオチン化産物を、ストレプトアビジンで表面被覆したシンチラント含有ＰＶＴ ＳＰＡビーズ上にトラップする。
ビーズは高いバックグランドを除くように沈静させる；従って、ＳＰＡビーズに付着した３３Ｐ−標識産物のみが検出される。
アッセイはテスト化合物の存在下または不存在下に実施し、ｐ３８ｍａｐキナーゼ活性に対するのその作用を測定する。
【００４９】
テストプロトコールは以下のとおりである：
１．ＳＰＡアッセイキット（Amersham）。成分：
−  アッセイバッファー（冷凍保存）
−  停止液（冷凍保存）
−  ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ−ＰＢＳ５ｍｌにて再構成
（５０ｍｇ／ｍｌ）（冷蔵保存）
２．ｐ３８ｍａｐキナーゼ酵素ＳＣＲＤ（５００μｇ／ｍｌ）−１.５ｍｌに分割
−  ５０μｇ／ｍｌに１：１０希釈
−  １プレート：−１１０μｌ（ストック５００μｇ／ｍｌ）＋９９０μｇＰＢＳ
３．アッセイ試薬：
−  １プレートにつき：−５０４μｌアッセイバッファー（５００Ｍｍ ＭＯＰＳ 
ｐＨ７.２、１０μＭ−ＡＴＰ、５０ｍＭ−ＭgＣl２、２５μＭビオチン化ミエ
リン塩基性タンパク質（ＭＢＰ））
−  水２５１３.４μｌ
−  １.１μｌ ３３−ｐ−ＡＴＰ（１０μＣｉ／μｌ）（活性日／活性日調整）
−  ４.５３４μｌ Ｘ１０−２Ｍ ＡＴＰ（水溶液）
４．停止液：
−  １プレートあたり−２６５.９２μｌストレプトアビジン被覆ビーズ
（５０ｍｇ／ｍｌ）
−  １６５１.６８μｌ停止バッファー（５００μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＥＤＴＡ
１％トリトンＸ−１００）
−  ７０８４.３２μｌ ＰＢＳ
【００５０】
１．化合物希釈液（５×最終濃度）１０μｌをテストウエルに添加
２．１２.５％ＤＭＳＯ１０μｌを対照／ブランクウエルに添加
３．酵素（５０μｇ／ｍｌ）１０μｌを添加−最終濃度５００ｎｇ／ウエルに添加
４．ＰＢＳ１０μｌをブランクウエルに添加
５．アッセイ試薬３０μｌを各ウエルに添加（最終濃度１０μＭ−ＡＴＰ、２.５μＭ
基質）
６．プレートシェーカー上でよく混合
７．９０分間インキュベート（３０℃）
８．停止液７５μｌを各ウエルに添加（最終濃度５５μＭ ＡＴＰ）
９．プレートを回転：３分／１６００ｒｐｍ／２０℃（または一夜沈静下に放置）
１０．Microbeta, Protocol SPA paralux 3 にて読取り
【００５１】
代表的データを表１に示す：
【表１】
2005516955.tif 000004
【００５２】
［機能的アッセイの説明］
ヒト血液から不連続パーコール勾配を介して好中球を単離し、１×１０６細胞／ウエルにて播種する。化合物を加え、細胞を３７℃で１時間培養する。１時間後、細胞をＴＮＦ−アルファ（２５ｎｇ／ｍｌ、最終濃度）で１８時間刺激する。上清を集め、ＥＬＩＳＡによりＩＬ−８含量を分析する。
疾患の予防および処置に対する該化合物の適性は、以下のインビボ・モデルにて示すことができる：
【００５３】
［インビボ・モデルの説明］
マウス急性リポ多糖（ＬＰＳ）法
動物（種；系統）：マウスＢａｌｂ／Ｃ
投与ビークル：賦形剤としてのソリュトール（Solutol）ＨＳ１５（１２−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０；ＢＡＳＦ、ドイツ）／エタノールまたはチロース（tylose）（カルボキシメチルセルロース；Sigma、ドイツ）を水（経腸検討）または塩溶液（非経腸検討）のいずれかと混合。
試験物質の調製方法：
試験物質は乳鉢と乳棒で微粉末に磨砕し、賦形剤に溶解する。水または塩溶液を次いで加え、所望の投与濃度とする。
【００５４】
実験プロトコール：
１．化合物投与。マウスを無作為にグループ分けし、ビークルまたは試験物質を経腸または非経腸投与により、炎症負荷の２４時間以内に１回、そしてそれから２４時間内に２回まで投与する。
２．炎症負荷。マウスを軽く麻酔し（ハロタン／Ｏ２）、塩溶液またはＬＰＳ（０.１μｇないし１０μｇ；緑膿菌；Sigma）を２５μｌ／鼻腔の容積用量で鼻腔内投与する。
３．気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）。炎症負荷の２４時間以内に、マウスをペンタバルビトンナトリウム（腹腔内）により安楽死させる。次いで、ＢＡＬ液をヘパリン化リン酸バッファー塩溶液に集め、遠心分離する。ペレットは好中球細胞計測に使用し得る；そして、上清は市販のＥＬＩＳＡキットにより、ＫＣ（R&D Systems）、マクロファージ炎症性タンパク質２（R&D Systems）または腫瘍壊死因子−アルファ（Biosource International）につきアッセイする。肺組織は後のミエロペルオキシダーゼアッセイのために、肺への好中球補強の指標として取り出し得る。
健康状態のモニター：有害作用についてマウスをモニターする。
統計的方法：データは適切な統計テストにより解析し、ｐ＜０.０５レベルを有意と見なす。
【００５５】
もう一つの態様において、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種と薬理学的に許容し得る希釈剤を含有する組成物、および急性と慢性の炎症過程を処置するためのかかる組成物の使用、ならびに一般式（Ｉ）で示される化合物を通常の助剤と共に適切な投与形態とすることを特徴とするかかる組成物の製造法に関する。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬、取分け、導入部に記載した急性および慢性の炎症過程、好ましくは喘息およびＣＯＰＤ、取分けＣＯＰＤの処置用医薬の製造に有用である。
【００５６】
上記疾患処置のためには、本発明による化合物は非全身性または全身性作用を示し得るものであって、後者の場合が好ましい。全身性作用を得るためにには、特に経口または非経腸で活性化合物を投与し得るが、経口投与が好ましい。非全身性作用を得るためには、該活性化合物は、特に局所的に投与し得る。
【００５７】
非経腸投与のためには、粘膜への投与（すなわち、口腔、舌側、舌下、肛門、鼻腔、肺、結膜または膣内）形態または体内への投与形態が特に適当である。投与は吸収を避ける（すなわち、心臓内、動脈内、静脈内、脊髄内または腰椎内投与）ことにより、または吸収させる（すなわち、皮内、皮下、経皮、筋肉内または腹腔内投与）ことにより実施し得る。
上記目的のために、該活性化合物はそのまま投与してもよいし、または投与形態として投与し得る。
【００５８】
経口投与に適した投与形態は、取分け、通常の腸溶コーティング錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット、粉末剤、固体および液体エーロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液剤および溶液剤である。非経口投与に適した投与形態は注射および注入溶液である。
【００５９】
活性化合物は該投与形態中に０.００１〜１００重量％の濃度で存在し得る；好ましくは、活性化合物の濃度は０.５〜９０重量％、すなわち、特定範囲の投与量を可能とするのに十分な量とすべきである。
【００６０】
該活性化合物は既知方法により上記の投与形態に変換し得るが、その際には、不活性かつ非毒性の医薬的に許容し得る助剤、例えば、賦形剤、溶媒、溶剤、乳化剤および／または分散剤などを使用する。
以下の助剤を例示し得る：水、固体賦形剤、例えば、磨砕した天然または合成ミネラル（例えば、タルクまたはケイ酸塩）、糖（例えば、乳糖）、パラフィンなどの非毒性有機溶媒、植物油（例えば、ゴマ油）、アルコール類（例えば、エタノール、グリセロール）、グリコール類（例えば、ポリエチレングリコール）、乳化剤、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば、硫酸マグネシウム）。
経口投与の場合、錠剤は、勿論、クエン酸ナトリウムなどの添加剤、ならびにデンプン、ゼラチンなどの添加剤を含み得る。経口投与用水性製剤には矯味増強剤または着色剤を加えてもよい。
【００６１】
効果的な結果を得るためには、非経口投与の場合、体重あたり約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは、約０.０１〜１ｍｇ／ｋｇの量を投与することが有利であることが一般的に証明されている。経口投与の場合、その量は体重あたり約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
しかしながら、投与者の体重、投与方法、活性化合物対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与の時間と間隔によって、上記投与量以外の投与量を使用することも必要であり得る。
【００６２】
もう一つの態様において、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物の合成法であって、一般式（ＩＩ）：
【００６３】
【化３】
2005516955.tif 000005
【００６４】
（ただし式中、Ａ、Ｒ３およびＲ４−１は上記記載の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］１,１−カルボニルジイミダゾールの存在下にプロピオン酸と、または
［Ｂ］プロピオン酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Heterocycles, 1986, 24, 8, 2247 に記載）と、または
［Ｃ］３−アミノアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、または
［Ｄ］３−アルコキシアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、
［Ｅ］プロピオン酸塩化物（プロピオール酸と１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミンとからインシトゥ（in situ）で生成させる）と、
［Ｆ］α−クロロアクリル酸塩化物（例えば、L.M. Sayre, D.L. Larson, A.E. Takemori, P.S. Portoghese, J. Med. Chem., 1984, 27, 1325-1335 の記載に従って生成させる）と、
反応させることを特徴とする合成法に関する。
【００６５】
方法［Ａ］ないし［Ｆ］に適した溶媒は、当該反応条件下で変化しない一般的に常用される有機溶媒である。これらの溶媒としては、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはアルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはｔ−ブタノール、またはハロゲノ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはテトラクロロメタンなどである。［Ａ］および［Ｂ］につき好適な溶媒はテトラヒドロフランであり、［Ｃ］および［Ｄ］についてはトルエンまたはトルエン／エタノールである。
【００６６】
方法［Ｂ］は塩基の存在下に実施し得る。適切な塩基は一般に無機または有機の塩基である。これら塩基はアルカリアルコラート、例えば、メタノール中のナトリウムメチラートである。当該塩基は一般式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌないし１０ｍｏｌの量、好ましくは１.０ｍｏｌないし４ｍｏｌの量で使用する。
方法［Ｃ］および［Ｄ］はモレキュラーシーブ（４Å）の存在下に実施し得る。
【００６７】
方法［Ａ］ないし［Ｆ］は一般に−３０℃ないし＋１００℃の温度範囲、好ましくは−１０℃ないし＋５０℃で実施する。殆どの反応が室温または相当する溶媒の還流温度にて実施し得る。
方法［Ａ］ないし［Ｆ］は一般に常圧で実施する。しかし、昇圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バールの範囲）で実施することも可能である。
【００６８】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は既知である（例えば、Synth. Comm. 1993, 23, 2533-2546）か、または一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）：
【化４】
2005516955.tif 000006
（ただし式中、Ｒ４−１は上記の意味を有する）
で示される化合物と一般式（ＩＶ）：
【化５】
2005516955.tif 000007
（ただし式中、ＡおよびＲ３は上記の意味を有する）
で示される化合物と反応させることにより合成し得る。式（ＩＩＩａ）で示される化合物を使用することが好ましい。
【００６９】
一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物は既知であるか、または Synth. Comm. 1989, 19, 943-958 または Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1398-1399 に記載の類似法により合成し得る。
一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物は既知であるか、または Synthesis 1987, 4, 357-362 に記載の類似法により合成し得る。
一般式（ＩＩＩｃ）で示される化合物は既知であるか、または J. Org. Chem. USSR 1973, 9, 320-322 に記載の類似法に従い、３,３-ジクロロアクリル酸塩化物および相当する部分Ｒ４−１から合成し得る。
【００７０】
一般式（ＩＶ）で示される化合物は市販品として入手し得るか、または既知手法同様に合成することができる。例えば、アルキル−１,３−ジアミンはアルキルジニトリルを水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって合成し得る。
これらの方法は以下の反応工程図により説明し得る：
【００７１】
【化６】
2005516955.tif 000008
【００７２】
【化７】
2005516955.tif 000009
【００７３】
Ｒ３がＨで、Ａが非対称である場合、反応条件と出発原料により、化合物（Ｉ）は２つの異なる位置異性体として得られる。
【００７４】
一般式（ＩＩＡ）：
【化８】
2005516955.tif 000010
（ただし式中、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と共にシクロヘキシル環を形成し；Ｒ１'およびＲ２'は水素であり；Ｒ３およびＲ４−１は上記の意味を有する）で示される化合物は、本発明の相当する化合物の合成に取分け有用な中間体である。その理由により、これらの化合物は本発明の一部をなす；ただし、Ｒ４−１がフェニル、ｐ−メトキシフェニルまたはｐ−メトキシフェニルである化合物は、Synth. Comm. 1993, 23, 2533-2546 から既知であり、例外とする。これらの化合物はその対応するエノラートの形状で存在し得る。
【００７５】
Ｂ．実施例
この説明には以下の略号を使用する：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
aq．＝水性
ＣＤＩ＝１,１−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
min．＝分
ＭＳ＝質量分析
ＭＳ４Ａ＝モレキュラーシーブ４オングストローム
ＰＥ＝石油エーテル
Ｒｔ＝保持時間
ｒｔ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
％of th.＝理論量％
【００７６】
［ＬＣ／ＭＳ］
方法Ａ（ＭＨＺ２Ｐ）
装置：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；溶出液Ｂ：水＋０.１％ギ酸；勾配：０.０min．１０％Ａ→４.０min．９０％Ａ→６.０min．９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／min．；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【００７７】
方法Ｂ（ＭＨＺ２Ｑ）
装置：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；溶出液Ｂ：水＋０.１％ギ酸；勾配：０.０min．１０％Ａ→４.０min．９０％Ａ→６.０min．９０％Ａ；温度：４０℃；流速：０.５ｍｌ／min．；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【００７８】
方法Ｃ（ＳＭＫＬ−ＺＱ−２）
装置： Waters Alliance 2790LC
カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；勾配：０.０min．５％Ｂ→５.０min．１０％Ｂ→６.０min．１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ｍｌ／min．；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
［ＨＰＬＣ］
方法Ｄ（ＳＹＡ−ＨＰＰＳＫ２）
装置：HP1100、ＤＡＤ−検出器装着；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出液：Ａ＝５ｍｌのＨＣｌＯ４／１Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配；０min．２％Ｂ、０.５min．２％Ｂ、４.５min.９０％Ｂ、９min．９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／min．：温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【００８０】
実施例１ａ
１−(２,４−ジフルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン
【化９】
2005516955.tif 000011
【００８１】
トルエン２００ｍｌに、１−(２,４−ジフルオロフェニル)エタノン４ｇ（２５.６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム２.０５ｇ（６０％、５１.３ｍｍｏｌ）および二硫化炭素２.３ｍｌ（３８.４ｍｍｏｌ）を溶かす。室温で８ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを３０分間で滴下する。この混合物を氷浴で冷却し、ヨウ化メチル４.８ｍｌ（７６.９ｍｍｏｌ）を滴下した後に、氷浴中で１時間撹拌する。この混合物をトルエン１００ｍｌで希釈し、注意深く氷水に注入する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物をトルエン／ジエチルエーテルから再結晶し、濾取、ジエチルエーテルで洗って１−(２,４−ジフルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.５ｇ（理論量の２２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５１（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯ下）、２.５８（ｓ、３Ｈ）、６.６３（ｓ、１Ｈ）、７.２１（ｍ、１Ｈ）、７.３８（ｍ、１Ｈ）、７.８４（ｍ、１Ｈ）。
【００８２】
実施例２ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２,４−ジフルオロフェニル)エタノン
【化１０】
2005516955.tif 000012
【００８３】
実施例１ａの化合物４００ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン２６０ｍｇ（２.３１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２,４−ジフルオロフェニル)エタノン２００ｍｇ（理論量の４７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１〜１.８（ｍ、８Ｈ）、３.６７（ｍ、１Ｈ）、３.７８（ｍ、１Ｈ）、５.１２（ｓ、１Ｈ）、７.０７（ｍ、１Ｈ）、７.１６（ｍ、１Ｈ）、７.５２（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.７６（ｍ、１Ｈ）、９.０９（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００８４】
実施例３ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２,４−ジフルオロフェニル)エタノン
【化１１】
2005516955.tif 000013
【００８５】
実施例１ａの化合物４００ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン２６０ｍｇ（２.３１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２,４−ジフルオロフェニル)エタノン３１７ｍｇ（理論量の７４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１７〜１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.７５（ｍ、２Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.１６（ｍ、１Ｈ）、３.０１（ｍ、２Ｈ）、５.１７（ｓ、１Ｈ）、７.０８（ｍ、１Ｈ）、７.１７（ｍ、１Ｈ）、７.６６（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.７４（ｍ、１Ｈ）、９.２１（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００８６】
実施例４ａ
３,３−ビス(メチルスルファニル)−１−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化１２】
2005516955.tif 000014
【００８７】
トルエン２５０ｍｌに、アセトフェノン５ｇ（４１.６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム３.３３ｇ（６０％、８３.２ｍｍｏｌ）および二硫化炭素３.８ｍｌ（６２.４ｍｍｏｌ）を溶かす。室温で１０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを３０分間で滴下する。この混合物を氷浴で冷却し、ヨウ化メチル７.８ｍｌ（１２５ｍｍｏｌ）を滴下した後に、氷浴中で１時間撹拌する。この混合物をトルエン１００ｍｌで希釈し、注意深く氷水に注入する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶出液：アセトニトリル−水の勾配）で精製して、３,３−ビス(メチルスルファニル)−１−フェニル−２−プロペン−１−オン３.３ｇ（理論量の３５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.４９（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯ下）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、６.８８（ｓ、１Ｈ）、７.４５〜７.６２（ｍ、３Ｈ）、７.９６（ｍ、２Ｈ）。
【００８８】
実施例５ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−フェニルエタノン
【化１３】
2005516955.tif 000015
【００８９】
実施例４ａの化合物５００ｍｇ（２.２３ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン３８２ｍｇ（３.３４ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−フェニルエタノン３４０ｍｇ（理論量の６３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２〜１.８（ｍ、８Ｈ）、３.６６（ｍ、１Ｈ）、３.７７（ｍ、１Ｈ）、５.２７（ｓ、１Ｈ）、７.３０〜７.４４（ｍ、４Ｈ、含１ＮＨ）、７.６６〜７.７７（ｍ、２Ｈ）、９.２１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００９０】
実施例６ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−フェニルエタノン
【化１４】
2005516955.tif 000016
【００９１】
実施例４ａの化合物１.０ｇ（４.４６ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン７６０ｍｇ（６.６７ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−フェニルエタノン８２０ｍｇ（理論量の７６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１２〜１.６９（ｍ、４Ｈ）、１.８４（ｍ、２Ｈ）、１.９４〜２.２４（ｍ、２Ｈ）、２.９２〜３.２８（ｍ、２Ｈ）、４.８７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４５（ｓ、１Ｈ）、７.２７〜７.４５（ｍ、３Ｈ）、７.６６〜７.９１（ｍ、２Ｈ）、９.５５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００９２】
実施例７ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−フルオロフェニル)エタノン
【化１５】
2005516955.tif 000017
【００９３】
１−(３−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン３５０ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン２５０ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−フルオロフェニル)エタノン２３０ｍｇ（理論量の６２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１１〜１.８４（ｍ、８Ｈ）、３.５６〜３.９０（ｍ、２Ｈ）、５.２６（ｓ、１Ｈ）、７.１９（ｍ、１Ｈ）、７.２９〜７.６２（ｍ ３Ｈ＋ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.１９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００９４】
実施例８ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−フルオロフェニル)エタノン
【化１６】
2005516955.tif 000018
【００９５】
１−(３−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.０ｇ（４.１３ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン７１０ｍｇ（６.２ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−フルオロフェニル)エタノン８３９ｍｇ（理論量の７８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１５〜１.５６（ｍ、４Ｈ）、１.７５（ｍ、２Ｈ）、２.０２（ｍ、１Ｈ）、２，１７（ｍ、１Ｈ）、２.８８〜３.１４（ｍ、２Ｈ）、５.３３（ｓ、１Ｈ）、７.２１（ｍ、２Ｈ）、７.３４〜７.５（ｍ、２Ｈ）、７.５〜７.６５（ｍ、１Ｈ＋ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.３１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００９６】
実施例８ａの手法と同様に、エナンチオマーとして純粋な（１Ｓ,２Ｓ）−(＋)−１,２−ジアミノシクロへキサンおよび（１Ｒ,２Ｒ）−(−)−１,２−ジアミノシクロへキサンからそれぞれのエナンチオマーを合成する。
２−［(３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−フルオロフェニル)エタノン：収率：６２％；比旋光度［Ａ］ｔＤ＝−７１.７°（メタノール）
２−［(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−フルオロフェニル)エタノン：収率：６１％；比旋光度［Ａ］ｔＤ＝＋６９.５°（メタノール）
【００９７】
実施例９ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−フルオロフェニル)エタノン
【化１７】
2005516955.tif 000019
【００９８】
１−(４−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン３５０ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−フルオロフェニル)エタノン１６０ｍｇ（理論量の３０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１３〜１.８６（ｍ、８Ｈ）、３.６６（ｍ、１Ｈ）、３.７７（ｍ、１Ｈ）、５.２４（ｓ、１Ｈ）、７.１７（ｍ、２Ｈ、７.３８（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.７６（ｍ、２Ｈ）、９.１７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００９９】
実施例１０ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−フルオロフェニル)エタノン
【化１８】
2005516955.tif 000020
【０１００】
１−(４−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン７５０ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン５３０ｍｇ（４.６ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−フルオロフェニル)エタノン４９０ｍｇ（理論量の５８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２〜１.５（ｍ、４Ｈ）、１.７４（ｍ、２Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.１６（ｍ、１Ｈ）、２.８８〜３.１（ｍ、２Ｈ）、５.３１（ｓ、１Ｈ）、７.１８（ｍ、２Ｈ）、７.５５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.７７（ｍ、２Ｈ）、９.２９（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１０１】
実施例１１ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−クロロフェニル)エタノン
【化１９】
2005516955.tif 000021
【０１０２】
１−(３−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン３３０ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−クロロフェニル)エタノン２４０ｍｇ（理論量の４５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１〜１.９（ｍ、８Ｈ）、３.５６〜３.９（ｍ、２Ｈ）、５.２５（ｓ、１Ｈ）、７.３２〜７.５５（ｍ、３Ｈ）、７.５８〜７.７６（ｍ、２Ｈ）、９.１７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１０３】
実施例１２ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−クロロフェニル)エタノン
【化２０】
2005516955.tif 000022
【０１０４】
１−(３−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.０ｇ（３.９ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン６６０ｍｇ（５.８ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−クロロフェニル)エタノン７０５ｍｇ（理論量の６６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１５〜１.５（ｍ、４Ｈ）、１.７５（ｍ、２Ｈ）、２.０２（ｍ、１Ｈ）、２.１７（ｍ、１Ｈ）、２.８８〜３.１３（ｍ、２Ｈ）、５.３３（ｓ、１Ｈ）、７.３６〜７.４９（ｍ、２Ｈ）、７.６１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.６３〜７.７３（ｍ、２Ｈ）、９.２９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１０５】
実施例１３ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−クロロフェニル)エタノン
【化２１】
2005516955.tif 000023
【０１０６】
１−(４−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン３３０ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−クロロフェニル)エタノン３１５ｍｇ（理論量の５９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１７〜１.８７（ｍ、８Ｈ）、３.６７（ｍ、１Ｈ）、３.７８（ｍ、１Ｈ）、５.２９（ｓ、１Ｈ）、７.３６〜７.５０（ｍ、２Ｈ＋ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.６７〜７.７７（ｍ、２Ｈ）、９.１８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１０７】
実施例１４ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−クロロフェニル)エタノン
【化２２】
2005516955.tif 000024
【０１０８】
１−(４−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.０ｇ（３.９ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン６６０ｍｇ（５.８ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(４−クロロフェニル)エタノン８１６ｍｇ（理論量の７６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１８〜１.７（ｍ、４Ｈ）、１.８６（ｍ、２Ｈ）、２.０〜２.２３（ｍ、２Ｈ）、３.０〜３.２９（ｍ、２Ｈ）、４.８３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５.３９（ｓ、１Ｈ）、７.３３（ｍ、２Ｈ）、７.７６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.５３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１０９】
実施例１５ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−クロロフェニル)エタノン
【化２３】
2005516955.tif 000025
【０１１０】
１−(２−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン３３０ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−クロロフェニル)エタノン３５４ｍｇ（理論量の６６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１〜１.８５（ｍ、８Ｈ）、３.６６（ｍ、１Ｈ）、３.７８（ｍ、１Ｈ）、４.７４（ｓ、１Ｈ）、７.２９（ｍ、２Ｈ）、７.３６（ｍ、２Ｈ）、７.４５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８.９３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１１１】
実施例１６ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−クロロフェニル)エタノン
【化２４】
2005516955.tif 000026
【０１１２】
１−(２−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.０ｇ（３.９ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン６６０ｍｇ（５.８ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−クロロフェニル)エタノン８８１ｍｇ（理論量の８２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１４〜１.５３（ｍ、４Ｈ）、１.７４（ｍ、２Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.１８（ｍ、１Ｈ）、２.８７〜３.１２（ｍ、２Ｈ）、４.８０（ｓ、１Ｈ）、７.２４〜７.４２（ｍ、４Ｈ）、７.６２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.０７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１１３】
実施例１７ａ
１−(２−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン
【化２５】
2005516955.tif 000027
【０１１４】
トルエン２５０ｍｌに、１−(２−フルオロフェニル)エタノン１０.６ｇ（７６.５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム６.１２ｇ（６０％、１５３ｍｍｏｌ）および二硫化炭素６.９ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）を溶かす。室温で２０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを３０分間で滴下する。この混合物を氷浴で冷却し、ヨウ化メチル１４.３ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ）を滴下した後に、氷浴中で１時間撹拌する。この混合物をトルエン１００ｍｌで希釈し、注意深く氷水に注入する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＭＰＬＣ（Biotage シリカカラム；溶出液：シクロへキサン−酢酸エチルの勾配）で精製して、１−(２−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン６.１ｇ（理論量の２９％；純度８８％）を得る。この生成物は２−プロパノールで洗い、さらに精製することなく使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨＺ２Ｑ）：Ｒｔ＝４.２８min.
【０１１５】
実施例１８ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−フルオロフェニル)エタノン
【化２６】
2005516955.tif 000028
【０１１６】
実施例１７ａの化合物５００ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン３１１ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−フルオロフェニル)エタノン４２２ｍｇ（理論量の８９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０７〜１.９５（ｍ、８Ｈ）、３.５３〜３.９３（ｍ、２Ｈ）、５.１３（ｓ、１Ｈ）、７.０２〜７.２７（ｍ、２Ｈ）、７.２９〜７.４５（ｍ、１Ｈ）、７.５４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.６８（ｍ、１Ｈ）、９.１１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１１７】
実施例１９ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−フルオロフェニル)エタノン
【化２７】
2005516955.tif 000029
【０１１８】
実施例１７ａの化合物５００ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン３１１ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−フルオロフェニル)エタノン３３０ｍｇ（理論量の６８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１〜１.５７（ｍ、４Ｈ）、１.５８〜１.８７（ｍ、２Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.１７（ｍ、１Ｈ）、２.８０〜３.１７（ｍ、２Ｈ）、５.１９（ｓ、１Ｈ）、７.０５〜７.２９（ｍ、２Ｈ）、７.３０〜７.４８（ｍ、１Ｈ）、７.５５〜７.８１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ＋ｍ、１Ｈ）、９.２３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１１９】
実施例２０ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−ブロモフェニル)エタノン
【化２８】
2005516955.tif 000030
【０１２０】
１−(３−ブロモフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン２８０ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−ブロモフェニル)エタノン４００ｍｇ（理論量の７６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１〜１.９（ｍ、８Ｈ）、３.５５〜３.９１（ｍ、２Ｈ）、５.２４（ｓ、１Ｈ）、７.３４（ｍ、１Ｈ）、７.４５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.５６（ｍ、１Ｈ）、７.６９（ｍ、１Ｈ）、７.８４（ｍ、１Ｈ）、９.１５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１２１】
実施例２１ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−ブロモフェニル)エタノン
【化２９】
2005516955.tif 000031
【０１２２】
１−(３−ブロモフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.０ｇ（３.９ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン６６０ｍｇ（５.８ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(３−ブロモフェニル)エタノン８７０ｍｇ（理論量の８２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１７〜１.５（ｍ、４Ｈ）、１.７５（ｍ、２Ｈ）、２.０１（ｍ、１Ｈ）、２.１７（ｍ、１Ｈ）、２.８５〜３.１３（ｍ、２Ｈ）、５.３２（ｓ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、１Ｈ）、７.５８（ｍ、１Ｈ）、７.６１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.７０（ｍ、１Ｈ）、７.８４（ｍ、１Ｈ）、９.２８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１２３】
実施例２２ａ
２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−メチルフェニル)エタノン
【化３０】
2005516955.tif 000032
【０１２４】
１−(２−メチルフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）およびcis−１,２−ジアミノシクロヘキサン３６０ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−cis−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−メチルフェニル)エタノン３００ｍｇ（理論量の５５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２〜１.８３（ｍ、８Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）、３.６３（ｍ、１Ｈ）、３.７７（ｍ、１Ｈ）、４.７４（ｓ、１Ｈ）、７.０５〜７.２７（ｍ、４Ｈ）、７.３１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.０４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１２５】
実施例２３ａ
２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−メチルフェニル)エタノン
【化３１】
2005516955.tif 000033
【０１２６】
１−(２−メチルフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.０ｇ（４.２ｍｍｏｌ）およびrac−trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン７２０ｍｇ（６.３ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−［(rac−trans−３ａ,７ａ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−(２−メチルフェニル)エタノン３０３ｍｇ（理論量の２８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２〜１.７１（ｍ、４Ｈ）、１.８５（ｍ、２Ｈ）、２.０４（ｍ、１Ｈ）、２.１５（ｍ、１Ｈ）、２.４４（ｓ、３Ｈ）、２.９７〜３.２９（ｍ、２Ｈ）、４.７９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５.０２（ｓ、１Ｈ）、７.０７〜７.２３（ｍ、３Ｈ）、７.３４（ｍ、１Ｈ）、９.４３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１２７】
実施例２４ａ
（２Ｚ）−１−(４−クロロフェニル)−２−(４,４−ジメチル−２−イミダゾリジニリデン)エタノン
【化３２】
2005516955.tif 000034
【０１２８】
１−(４−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン７３４ｍｇ（２.８４ｍｍｏｌ）および２−メチル−１,２−プロパンジアミン３００ｍｇ（３.４ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍｌに溶かし、１６時間還流する。減圧下に溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶出液：ジクロロメタン：メタノール４０：１）により精製して（２Ｚ）−１−(４−クロロフェニル)−２−(４,４−ジメチル−２−イミダゾリジニリデン)エタノン５５９ｍｇ（理論量の７９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.４２（ｓ、３Ｈ）、１.６９（ｓ、３Ｈ）、３.３４（ｓ、１Ｈ）、３.５０（ｓ、１Ｈ）、４.５５（ｄ、１Ｈ）、４.２６（ｄ、１Ｈ）、７.３２（ｍ、２Ｈ）、７.７５（ｄｄ、２Ｈ）、９.５３（ｂｒ.ｄ、１Ｈ）。
【０１２９】
実施例２５ａ
２−(５,５−ジメチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)−１−フェニルエタノン
【化３３】
2005516955.tif 000035
【０１３０】
３,３−ビス(メチルスルファニル)−１−フェニル−２−プロペン−１−オン２１０ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）および１,３−ジアミノ−２,２−ジメチルプロパン１１０ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って２−(５,５−ジメチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)−１−フェニルエタノン１４８ｍｇ（理論量の６８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０９（ｓ、６Ｈ）、２.９３〜３.１７（ｍ、４Ｈ）、４.７２（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５.１１（ｓ、１Ｈ）、７.３５（ｍ、３Ｈ）、７.８０（ｍ、２Ｈ）、１１.４５（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３min.；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例２６ａ
１−(４−クロロフェニル)−２−(５,５−ジメチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)エタノン
【化３４】
2005516955.tif 000036
１−(４−クロロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン２００ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）および１,３−ジアミノ−２,２−ジメチルプロパン９５ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って１−(４−クロロフェニル)−２−(５,５−ジメチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)エタノン１３６ｍｇ（理論量の６７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０９（ｓ、６Ｈ）、２.９３〜３.１７（ｍ、４Ｈ）、４.７６（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５.０６（ｓ、１Ｈ）、７.３１（ｄ、２Ｈ）、７.７３（ｄ、２Ｈ）、１１.３８（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝２.２２min.；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例２７ａ
１−(４−フルオロフェニル)−２−(５,５−ジメチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)エタノン
【化３５】
2005516955.tif 000037
【０１３３】
１−(４−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）および１,３−ジアミノ−２,２−ジメチルプロパン２５３ｍｇ（２.７８ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って１−(４−フルオロフェニル)−２−(５,５−ジメチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)エタノン４６４ｍｇ（理論量の９１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０９（ｓ、６Ｈ）、２.９３〜３.１７（ｍ、４Ｈ）、４.７０（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５.０６（ｓ、１Ｈ）、７.０２（ｍ、２Ｈ）、７.７８（ｍ、２Ｈ）、１１.３７（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝１.３９min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例２８ａ
（２Ｅ／Ｚ）−２−(４−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イリデン)−１−フェニルエタノン
【化３６】
2005516955.tif 000038
【０１３５】
３,３−ビス(メチルスルファニル)−１−フェニル−２−プロペン−１−オン２５０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）および２−(アミノメチル)シクロペンタナミン１７１ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶かす。リチウム−ビス(トリメチルシリル)アミド（１Ｎ−ＴＨＦ溶液、２.２３ｍＬ）を加え、この混合物を２４時間還流する。混合物を室温に冷やし、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（２Ｅ／Ｚ）−２−(４−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イリデン)−１−フェニルエタノン１５０ｍｇ（理論量の５３％）を得る。この立体−および位置−異性体の混合物はさらに分離することなく次工程にて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：１）Ｒｔ＝１.６５min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。２）Ｒｔ＝１.９４min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例２９ａ
（２Ｅ／Ｚ）−１−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イリデン)エタノン
【化３７】
2005516955.tif 000039
【０１３７】
１−(４−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン１.０ｍｇ（４.１３ｍｍｏｌ）および２−(アミノメチル)シクロペンタナミン６３５ｍｇ（４.９５ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶かし、４８時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って（２Ｅ／Ｚ）−１−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イリデン)エタノン１.１ｇ（理論量の９０％）を得る。この立体−および位置−異性体の混合物はさらに分離することなく次工程にて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：１）Ｒｔ＝０.６３min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。２）Ｒｔ＝１.６７min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例３０ａ
（rac）−１−(４−フルオロフェニル)−２−(５−ヒドロキシテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)エタノン
【化３８】
2005516955.tif 000040
【０１３９】
１−(４−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）および１,３−ジアミノ−２−プロパノール２０５ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って（rac）−１−(４−フルオロフェニル)−２−(５−ヒドロキシテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)エタノン４５４ｍｇ（理論量の９１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.９〜３.５（ｍ、ｂｒ.４Ｈ）、３.９８（ｍ、１Ｈ）、５.０５（ｓ、１Ｈ）、５.２３（ｓ、ｂｒ.、１Ｈ、ＯＨ）、７.１２（ｍ、２Ｈ）、７.２７（ｓ、ｂｒ.、１Ｈ、ＮＨ）、７.６８（ｍ、２Ｈ）、１１.０５（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝０.７２min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例３１ａ
（rac）−９−(４−フルオロベンゾイル)−３−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン
【化３９】
2005516955.tif 000041
【０１４１】
プロピオン酸２００ｍｇ（２.８８ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール５６０ｍｇ（３.４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例３０ａの化合物４５０ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac）−９−(４−フルオロベンゾイル)−３−ヒドロキシ-１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン２０５ｍｇ（理論量の３５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.４１（ｍ、１Ｈ）、３.５６（ｍ、２Ｈ）、４.１９（ｍ、１Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、５.４２（ｄ、ｂｒ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.２４〜７.３８（ｄ、１Ｈ＋ｍ、２Ｈ）、７.５０（ｍ、２Ｈ）、１０.９２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝３.１０min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例３２ａ
（２Ｅ／Ｚ）−２−(４−エチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)−１−(４−フルオロフェニル)エタノン
【化４０】
2005516955.tif 000042
【０１４３】
１−(４−フルオロフェニル)−３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−プロペン−１−オン５３６ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）および１,３−ジアミノペンタン２５１ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶かし、２４時間還流する。冷却し、形成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗って（２Ｅ／Ｚ）−２−(４−エチルテトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジニリデン)−１−(４−フルオロフェニル)エタノン５４０ｍｇ（理論量の９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：Ｒｔ＝１.３０min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
以下の実施例は上記の実施例１Ａの手法に従い調製した。
【表２】
2005516955.tif 000043
【０１４５】
【表３】
2005516955.tif 000044
【０１４６】
以下の実施例は上記の実施例２Ａ、３Ａおよび２６Ａの手法に従い調製した。
【表４】
2005516955.tif 000045
【０１４７】
【表５】
2005516955.tif 000046
【０１４８】
【表６】
2005516955.tif 000047
【０１４９】
【表７】
2005516955.tif 000048
【０１５０】
【表８】
2005516955.tif 000049
【０１５１】
製造例
実施例１
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４１】
2005516955.tif 000050
【０１５２】
プロピオン酸８５ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール２３０ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２ａの化合物２２３ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１００ｍｇ（理論量の４４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２〜１.８（ｍ、５Ｈ）、１.８５（ｍ、１Ｈ）、２.１１（ｍ、１Ｈ）、２.４３（ｍ、１Ｈ）、４.２３（ｍ、１Ｈ）、４.６３（ｍ、１Ｈ）、５.７５（ｄ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.９８（ｍ、１Ｈ）、７.２０（ｄ、１Ｈ）７.３９（ｍ、１Ｈ）、８.４０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１５３】
実施例２
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４２】
2005516955.tif 000051
【０１５４】
プロピオン酸８５ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール２３０ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例３ａの化合物２２３ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１７２ｍｇ（理論量の６５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１５〜１.９５（ｍ、６Ｈ）、２.３２（ｍ、１Ｈ）、３.０２（ｍ、１Ｈ）、３.４２（ｍ、１Ｈ）、３.６６（ｍ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、１Ｈ）、７.２２（ｍ、１Ｈ）、７.３９（ｍ、１Ｈ）、７.４９（ｍ、１Ｈ）、９.３１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ラセミ体は調製用ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、溶出液：イソヘキサン−エタノール，ｖ／ｖ３０：７０）によりエナンチオマーに分割する。
【０１５５】
実施例２−１
（５ａＳ,９ａＳ）−４−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン：
Ｒｔ＝５.６４min.  ｅ.ｅ.＞９９.５％。
【０１５６】
実施例２−２
（５ａＲ,９ａＲ）−４−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン：
Ｒｔ＝８.０１min.  ｅ.ｅ.＞９９.５％。
【０１５７】
実施例３
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−ベンゾイル−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４３】
2005516955.tif 000052
【０１５８】
プロピオン酸１３０ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール３７０ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例５ａの化合物３１０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−ベンゾイル−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン３５ｍｇ（理論量の９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２〜１.８（ｍ、６Ｈ）、２.０８〜２.２６（ｍ、２Ｈ）、４.１３（ｍ、１Ｈ）、４.５３（ｍ、１Ｈ）、５.５６（ｄ、１Ｈ）、７.３５（ｄ、１Ｈ）、７.４５〜７.６０（ｍ、５Ｈ）、８.９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１５９】
実施例４
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−ベンゾイル−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【０１６０】
【化４４】
2005516955.tif 000053
プロピオン酸３５０ｍｇ（５.０ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール９６０ｍｇ（５.９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例６ａの化合物８００ｍｇ（３.３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−ベンゾイル−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン８００ｍｇ（理論量の８２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２４〜１.４６（ｍ、２Ｈ）、１.５３（ｍ、１Ｈ）、１.６５（ｍ、１Ｈ）、１.８５（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｍ、１Ｈ）、３.０４（ｍ、１Ｈ）、３.４１（ｍ、１Ｈ）、３.６４（ｍ、１Ｈ）、５.５６（ｄ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、１Ｈ）、７.４２〜７.６２（ｍ、５Ｈ）、９.２０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１６１】
ラセミ体は調製用ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、溶出液：イソヘキサン−エタノール、ｖ／ｖ３０：７０）によりエナンチオマーに分割する。
（５ａＳ,９ａＳ）−４−ベンゾイル−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン：
Ｒｔ＝６.５２min.  ｅ.ｅ.＞９９.５％。
（５ａＲ,９ａＲ）−４−ベンゾイル−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン：
Ｒｔ＝８.３４min.  ｅ.ｅ.＞９９.５％。
【０１６２】
実施例５
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４５】
2005516955.tif 000054
【０１６３】
プロピオン酸８１ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール２２４ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例７ａの化合物２００ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１８７ｍｇ（理論量の７８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１７〜１.６２（ｍ、５Ｈ）、１.７１（ｍ、１Ｈ）、２.０８〜２.３１（ｍ、２Ｈ）、４.１４（ｍ、１Ｈ）、４.５４（ｍ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.２３〜７.４４（ｄ、１Ｈ＋ｍ、３Ｈ）、７.４８〜７.６２（ｍ、１Ｈ）、９.０１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１６４】
実施例６
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４６】
2005516955.tif 000055
【０１６５】
プロピオン酸１０３ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール２８６ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例８ａの化合物２５０ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１４３ｍｇ（理論量の４７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.３３〜１.５６（ｍ、２Ｈ）、１.６３〜１.８０（ｍ、２Ｈ）、１.９６（ｍ、１Ｈ）、２.２９（ｍ、１Ｈ）、３.３０（ｍ、１Ｈ）、３.４９（ｍ、１Ｈ）、３.６８（ｍ、１Ｈ）、５.７５（ｄ、１Ｈ）、７.１３〜７.３５（ｍ、３Ｈ、ＣＨＣｌ３下）、７.５〜７.６５（ｍ、１Ｈ＋ｄ、１Ｈ）、９.３１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１６６】
実施例６の手法同様に、エナンチオマーとして純粋な産物は、それぞれ実施例８ａのエナンチオマーとして純粋な化合物を使用し合成する。
（５ａＳ,９ａＳ）−４−(３−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン：収率９６％；e.e.＞９９.５％、分析用ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、溶出液：イソヘキサン−エタノール、ｖ／ｖ３０：７０）にて決定；Ｒｔ＝８.２３min.
（５ａＲ,９ａＲ）−４−(３−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン：収率６３％；e.e.＞９９.５％、分析用ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、溶出液：イソヘキサン−エタノール、ｖ／ｖ３０：７０）にて決定；Ｒｔ＝２２.０６min.
【０１６７】
実施例７
（rac−cis−５ａＲ,９ａＳ）−４−(４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４７】
2005516955.tif 000056
【０１６８】
プロピオン酸６０ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール１８０ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例９ａの化合物１６０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１４０ｍｇ（理論量の７１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１１〜１.６１（ｍ、５Ｈ）、１.６１〜１.８０（ｍ、１Ｈ）、２.０５〜２.３０（ｍ、２Ｈ）、４.１３（ｍ、１Ｈ）、４.５３（ｍ、１Ｈ）、５.５６（ｄ、１Ｈ）、７.２２〜７.４２（ｄ、１Ｈ＋ｍ、２Ｈ）、７.５２〜７.６４（ｍ、２Ｈ）、８.９７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１６９】
実施例８
（５ａＲ,９ａＲ）−４−(４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４８】
2005516955.tif 000057
【０１７０】
プロピオン酸１９０ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール５３０ｍｇ（３.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１０ａの化合物４７０ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン２３７ｍｇ（理論量の４２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２４〜１.４６（ｍ、２Ｈ）、１.５３（ｍ、１Ｈ）、１.６５（ｍ、１Ｈ）、１.８０（ｍ、２Ｈ）、２.３１（ｍ、１Ｈ）、３.０４（ｍ、１Ｈ）、３.４０（ｍ、１Ｈ）、３.６４（ｍ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.２６〜７.４（ｄ、１Ｈ＋ｍ、２Ｈ）、７.５〜７.６３（ｍ、２Ｈ）、９.１８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１７１】
実施例９
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化４９】
2005516955.tif 000058
【０１７２】
プロピオン酸９０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール２５０ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１１ａの化合物２４０ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン７４ｍｇ（理論量の２６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１３〜１.８（ｍ、６Ｈ）、２.０７〜２.３１（ｍ、２Ｈ）、４.１４（ｍ、１Ｈ）、４.５４（ｍ、１Ｈ）、５.５８（ｄ、１Ｈ）、７.３２（ｄ、１Ｈ）、７.４５（ｍ、１Ｈ）、７.４９〜７.５６（ｍ、２Ｈ）、７.６（ｍ、１Ｈ）、９.０２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１７３】
実施例１０
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５０】
2005516955.tif 000059
【０１７４】
プロピオン酸２６０ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール７２０ｍｇ（４.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１２ａの化合物６８０ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン９２ｍｇ（理論量の１１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１７〜１.７３（ｍ、４Ｈ）、１.８０（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｍ、１Ｈ）、３.０４（ｍ、１Ｈ）、３.４１（ｍ、１Ｈ）、３.６４（ｍ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.３０（ｄ、１Ｈ）、７.４３（ｍ、１Ｈ）、７.４７〜７.５６（ｍ、２Ｈ）、７.６１（ｍ、１Ｈ）、９.２０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１７５】
実施例１１
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(４−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５１】
2005516955.tif 000060
【０１７６】
プロピオン酸１４０ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール３８０ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１３ａの化合物３６０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(４−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１６７ｍｇ（理論量の３９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１.１６〜１.３３（ｍ、２Ｈ）、１.３３〜１.４８（ｍ、１Ｈ）、１.４８〜１.６０（ｍ、２Ｈ）、１.６２〜１.７６（ｍ、１Ｈ）、２.０９〜２.２８（ｍ、２Ｈ）、４.１２（ｍ、１Ｈ）、４.５３（ｍ、１Ｈ）、５.５６（ｄ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、１Ｈ）、７.５５（ｍ、４Ｈ）、９.０２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１７７】
ラセミ体は調製用ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、溶出液：イソヘキサン−酢酸エチル、ｖ／ｖ５０：５０）によりエナンチオマーに分割する。
（cis−５ａ,９ａ）−４−(４−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン；Ｒｔ＝５.１８７min.
e.e.＞９８％
（cis−５ａ,９ａ）−４−(４−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン；Ｒｔ＝５.９６min.
e.e.＞９２％
【０１７８】
実施例１２
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(４−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５２】
2005516955.tif 000061
【０１７９】
プロピオン酸３１０ｍｇ（４.４ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール８６０ｍｇ（５.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１４ａの化合物８１０ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(４−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン５９０ｍｇ（理論量の６１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１３〜１.８２（ｍ、４Ｈ）、１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.２８（ｍ、１Ｈ）、３.３０（ｍ、１Ｈ）、３.４８（ｍ、１Ｈ）、３.６７（ｍ、１Ｈ）、５.７４（ｄ、１Ｈ）、７.３４〜７.５６（ｄ、１Ｈ＋ｍ、４Ｈ）、９.１８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１８０】
実施例１３
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５３】
2005516955.tif 000062
【０１８１】
プロピオン酸１３４ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール３７５ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１５ａの化合物３５５ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１３４ｍｇ（理論量の３２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１３〜１.６３（ｍ、５Ｈ）、１.７１（ｍ、１Ｈ）、２.０６〜２.３１（ｍ、２Ｈ）、４.１６（ｍ、１Ｈ）、４.５３（ｍ、１Ｈ）、５.５３（ｄ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、１Ｈ）、７.３７（ｍ、１Ｈ）、７.４１〜７.５９（ｍ、３Ｈ）、９.０７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１８２】
実施例１４
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５４】
2005516955.tif 000063
【０１８３】
プロピオン酸３２６ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール９０７ｍｇ（５.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１６ａの化合物８６０ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２−クロロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン５３０ｍｇ（理論量の５２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１２〜１.９５（ｍ、４Ｈ）、２.３３（ｍ、１Ｈ）、３.０２（ｍ、１Ｈ）、３.４３（ｍ、１Ｈ）、３.６６（ｍ、１Ｈ）、５.５３（ｄ、１Ｈ）、６.９０（ｄ、１Ｈ）、７.２２〜７.６６（ｍ、４Ｈ）、９.３２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１８４】
実施例１５
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５５】
2005516955.tif 000064
【０１８５】
プロピオン酸１６１ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール４４８ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１８ａの化合物４００ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン３４０ｍｇ（理論量の７１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１９〜１.９５（ｍ、４Ｈ）、２.１２（ｍ、１Ｈ）、２.４３（ｍ、１Ｈ）、４.２３（ｍ、１Ｈ）、４.６３（ｍ、１Ｈ）、５.７４（ｄ、１Ｈ）、７.０８〜７.３１（ｄ、１Ｈ＋ｍ、２Ｈ）、７.３３〜７.５２（ｍ、２Ｈ）、８.４２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１８６】
実施例１６
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５６】
2005516955.tif 000065
【０１８７】
プロピオン酸１３０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール３５０ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例１９ａの化合物３１０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン２６０ｍｇ（理論量の６８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１７〜１.８５（ｍ、４Ｈ）、１.８５〜２.１３（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｍ、１Ｈ）、３.２９（ｍ、１Ｈ）、３.３９〜３.８０（ｍ、２Ｈ）、５.７４（ｄ、１Ｈ）、７.０２〜７.５９（ｄ、１Ｈ＋ｍ、４Ｈ）、８.７７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１８８】
実施例１７
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−ブロモベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５７】
2005516955.tif 000066
【０１８９】
プロピオン酸１３０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール３５０ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２０ａの化合物３９０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−ブロモベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン５０ｍｇ（理論量の１１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２〜１.８（ｍ、６Ｈ）、２.０７〜２.３１（ｍ、２Ｈ）、４.１４（ｍ、１Ｈ）、４.５３（ｍ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.３１（ｄ、１Ｈ）、７.３９〜７.５６（ｍ、２Ｈ）、７.６４（ｓ、１Ｈ）、７.７３（ｍ、１Ｈ）、９.０１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１９０】
実施例１８
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−ブロモベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５８】
2005516955.tif 000067
【０１９１】
プロピオン酸２８０ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール７７０ｍｇ（４.８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２１ａの化合物８５０ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−ブロモベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン４００ｍｇ（理論量の３９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２１〜１.７３（ｍ、４Ｈ）、１.８０（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｍ、１Ｈ）、３.０４（ｍ、１Ｈ）、３.４１（ｍ、１Ｈ）、３.６４（ｍ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.２９（ｄ、１Ｈ）、７.４１〜７.５２（ｍ、２Ｈ）、７.６３（ｍ、１Ｈ）、７.６９〜７.７９（ｍ、１Ｈ）、９.２０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１９２】
実施例１９
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−メチルベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化５９】
2005516955.tif 000068
【０１９３】
プロピオン酸１６０ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール４３０ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２２ａの化合物３８０ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−メチルベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン２１６ｍｇ（理論量の４７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１６〜１.６１（ｍ、４Ｈ）、１.７１（ｍ、１Ｈ）、２.０６〜２.３３（ｍ、１Ｈ＋ｓ、３Ｈ）、４.１５（ｍ、１Ｈ）、４.５２（ｍ、１Ｈ）、５.５０（ｄ、１Ｈ）、６.９６（ｄ、１Ｈ）、７.１７（ｍ、１Ｈ）、７.２１〜７.４０（ｍ、３Ｈ）、９.０３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１９４】
実施例２０
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２−メチルベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化６０】
2005516955.tif 000069
【０１９５】
プロピオン酸１２０ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール３２０ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２３ａの化合物２９０ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(２−メチルベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１３２ｍｇ（理論量の３８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２１〜１.４８（ｍ、２Ｈ）、１.５４（ｍ、１Ｈ）、１.６５（ｍ、１Ｈ）、１.８（ｍ、２Ｈ）、２.１９（ｓ、２Ｈ）、２.３３（ｍ、１Ｈ）、３.０３（ｍ、１Ｈ）、３.４３（ｍ、１Ｈ）、３.６４（ｍ、１Ｈ）、５.５１（ｄ、１Ｈ）、６.９５（ｄ、１Ｈ）、７.１５（ｍ、１Ｈ）、７.２１〜７.４３（ｍ、３Ｈ）、９.２７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１９６】
実施例２１
８−(４−クロロベンゾイル)−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５(１Ｈ)−オン
【化６１】
2005516955.tif 000070
【０１９７】
プロピオン酸８７ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール２３３ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かし、室温で１.５時間撹拌する。実施例２４ａの化合物２００ｍｇ（０.８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加える。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、８−(４−クロロベンゾイル)−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５(１Ｈ)−オン１８１ｍｇ（理論量の７５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.４３（ｍ、６Ｈ）、３.８３（ｓ、２Ｈ）、５.５４（ｄ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、１Ｈ）、７.５４（ｍ、４Ｈ）、９.３５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１９８】
実施例２２
９−ベンゾイル−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン
【化６２】
2005516955.tif 000071
【０１９９】
プロピオン酸６７ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール１８７ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２５ａの化合物１４８ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、９−ベンゾイル−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン８１ｍｇ（理論量の４３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１４（ｓ、６Ｈ）、３.２１（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｍ、２Ｈ）、５.７１（ｄ、１Ｈ）、７.４０〜７.５１（ｍ、５Ｈ＋ｄ、１Ｈ）、１１.２９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝３.６３min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２３
９−(４−クロロベンゾイル)−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン
【化６３】
2005516955.tif 000072
【０２０１】
プロピオン酸５４ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール１５０ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２６ａの化合物１３６ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶して９−(４−クロロベンゾイル)−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン８３ｍｇ（理論量の５１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１４（ｓ、６Ｈ）、３.２１（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｍ、２Ｈ）、５.７２（ｄ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、１Ｈ）、７.４２（ｍ、４Ｈ）、１１.２３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝４.０５min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例２４
９−(４−フルオロベンゾイル)−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン
【化６４】
2005516955.tif 000073
【０２０３】
プロピオン酸１９０ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール５３０ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２７ａの化合物４５０ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して９−(４−フルオロベンゾイル)−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン４００ｍｇ（理論量の７３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１４（ｓ、６Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｍ、２Ｈ）、５.７２（ｄ、１Ｈ）、７.１３（ｍ、２Ｈ）、７.４１（ｄ、１Ｈ）、７.４９（ｍ、２Ｈ）、１１.２３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝４.３１min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２５
６−ベンゾイル−４−メチル−２,３,３ａ,４,５,１０ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−９(１Ｈ)−オン
【化６５】
2005516955.tif 000074
【０２０５】
プロピオン酸６１ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール１７０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例２９ａの異性体混合物１５０ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac）−６−ベンゾイル−４−メチル−２,３,３ａ,４,５,１０ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−９(１Ｈ)−オン１０ｍｇ（理論量の５％）を単一の位置異性体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２９（ｄ、３Ｈ）、１.４３（ｍ、１Ｈ）、１，６４（ｍ、１Ｈ）、１.８２（ｍ、１Ｈ）、１.９１（ｍ、２Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、３.２５（ｍ、１Ｈ）、３.６９（ｍ、１Ｈ）、３.９３（ｍ、１Ｈ）、５.５９（ｄ、１Ｈ）、７.３９（ｄ、１Ｈ）、７.４５（ｍ、５Ｈ）、１１.８９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝４.０３min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
第２フラクション（収量：３５ｍｇ（理論量の２０％）；ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝４.１４min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋）は立体および位置異性体の混合物からなる。２種のエナンチオマーとして純粋な位置異性体は調製用ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、溶出液：イソヘキサン−エタノール、ｖ／ｖ３０：７０）により単離する。
【０２０７】
実施例２５−１
（ent）−６−ベンゾイル−４−メチル−２,３,３ａ,４,５,１０ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−９(１Ｈ)−オン：
収量：１０ｍｇ（理論量の５％）
ＨＰＬＣ（キラル）、Ｒｔ＝１０.６６min.  e.e.＞９９.５％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.４１（ｄ、３Ｈ）、１.４５〜２.１（ｍ、６Ｈ）、３.２５（ｍ、１Ｈ）、３.４４〜３.６７（ｍ、２Ｈ）、５.６０（ｄ、１Ｈ）、７.４０（ｄ、１Ｈ）、７.４５（ｍ、５Ｈ）、１１.５７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２０８】
実施例２５−２
【化６６】
2005516955.tif 000075
（ent）−５−ベンゾイル−１０−メチル−２,３,３ａ,４,５,１０ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−８(１Ｈ)−オン
収量：４ｍｇ（理論量の２％）
ＨＰＬＣ（キラル）、Ｒｔ＝５.１３min.  e.e.＞９９.５％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.３２（ｄ、３Ｈ）、１.４５〜２.１５（ｍ、６Ｈ）、２.２６（ｍ、１Ｈ）、３.３９（ｍ、１Ｈ）、５.１８（ｍ、１Ｈ）、５.７１（ｄ、１Ｈ）、７.３８〜７.５８（ｄ、１Ｈ＋ｍ、５Ｈ）、１１.７１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２０９】
実施例２６
（rac）−３−(ベンジルオキシ)−９−(４−フルオロベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン
【化６７】
2005516955.tif 000076
【０２１０】
実施例３１ａの化合物１００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％パラフィン油）１７ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、６０℃で２時間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、これに臭化ベンジル６５ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド０.７ｍＬからなる溶液を滴下する。混合物を２０時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下に濃縮、酢酸エチルに溶かす。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac）−３−(ベンジルオキシ)−９−(４−フルオロベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン６ｍｇ（理論量の４.４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３.６１（ｍ、２Ｈ）、３.６９（ｄ、１Ｈ）、４.１４（ｍ、１Ｈ）、４.５６〜４.７４（ｍ、３Ｈ）、５.７４（ｄ、１Ｈ）、７.１３（ｍ、２Ｈ）、７.２９〜７.４０（ｍ、４Ｈ）、７.４１〜７.５６（ｄ、１Ｈ＋ｍ、３Ｈ）、１１.２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｒｔ＝４.４４min.  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例２７
（rac）−２−エチル−９−(４−フルオロベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン
【化６８】
2005516955.tif 000077
【０２１２】
プロピオン酸１１０ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）および１,１−カルボニルジイミダゾール２９０ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌する。実施例３２ａの化合物２５０ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac）−２−エチル−９−(４−フルオロベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン１１０ｍｇ（理論量の３６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０３（ｔ、３Ｈ）、１.４５〜１.８３（ｍ、２Ｈ＋ｍ、１Ｈ）、２.１８（ｍ、１Ｈ）、３.４３〜３.７５（ｍ、２Ｈ）、４.２５（ｍ、１Ｈ）、５.５８（ｄ、１Ｈ）、７.２１〜７.４１（ｍ、２Ｈ＋ｄ、１Ｈ）、７.５３（ｍ、２Ｈ）、１１.２１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２１３】
実施例２８
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−ヒドロキシベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化６９】
2005516955.tif 000078
【０２１４】
（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−メトキシベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン２２０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍlに溶かし、不活性ガス下に撹拌する。三臭化ホウ素０.３８６ｍｌ（４.１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。添加後、冷却浴を除き、混合物を室温に戻す。この混合物を室温で１２時間撹拌し、メタノールで反応停止させ、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かす。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗い、濾過、乾燥して（rac−trans−５ａ,９ａ）−４−(３−ヒドロキシベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１５２ｍｇ（理論量の６８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１５−１.９５（ｍ、６Ｈ）、２.３１（ｍ、１Ｈ）、３.０４（ｍ、１Ｈ）、３.４３（ｍ、１Ｈ、Ｈ２Ｏ下）、３.６１（ｍ、１Ｈ）、５.５６（ｄ、１Ｈ）、６.７８〜７.０１（ｍ、３Ｈ）、７.２８（ｍ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、１Ｈ）、９.１７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.７３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
【０２１５】
実施例２９
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−ヒドロキシベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化７０】
2005516955.tif 000079
同様の様式により、実施例３５の化合物から出発してcis−異性体、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−ヒドロキシベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オンを７５％の収率で合成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１〜１.８５（ｍ、６Ｈ）、２.０５〜２.３５（ｍ、２Ｈ）、４.１２（ｍ、１Ｈ）、４.５２（ｍ、１Ｈ）、５.５６（ｄ、１Ｈ）、６.７８〜７.０１（ｍ、３Ｈ）、７.２９（ｍ、１Ｈ）、７.３９（ｄ、１Ｈ）、８.９７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.７３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
【０２１６】
実施例３０
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−ヒドロキシベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化７１】
2005516955.tif 000080
実施例２８の化合物と同様の様式により、実施例３４の化合物から出発して、化合物、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(２−ヒドロキシベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オンを７５％の収率で合成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０５〜１.８５（ｍ、６Ｈ）、２.０５〜２.３５（ｍ、２Ｈ）、４.１１（ｍ、１Ｈ）、４.５０（ｍ、１Ｈ）、５.５３（ｄ、１Ｈ）、６.７８〜７.００（ｍ、２Ｈ）、７.０５〜７.２１（ｍ、１Ｈ＋ｄ、１Ｈ）、７.２９（ｍ、１Ｈ）、８.９４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９.８１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
【０２１７】
実施例３１
９−(４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル)−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オン
【化７２】
2005516955.tif 000081
実施例２８の化合物と同様の様式により、実施例５９の化合物から出発して、化合物、９−(４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル)−３,３−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−６−オンを７６％の収率で合成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０２（ｍ、６Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、３.６４（ｍ、２Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、６.８６（ｍ、１Ｈ）、７.０３（ｍ、１Ｈ）、７.２１（ｍ、１Ｈ）、７.３９（ｄ、１Ｈ）、１０.２１４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１０.９６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２１８】
実施例３２
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−［４−フルオロ−３−(フェニルエチニル)ベンゾイル］−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化７３】
2005516955.tif 000082
【０２１９】
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン１２０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２０ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）１０ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン７ｍｌとテトラヒドロフラン３ｍｌに不活性雰囲気下に溶解する。フェニルアセチレン１２０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。混合物を１２時間還流し、室温に冷却し、珪藻土上濾過する。濾液を減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−［４−フルオロ−３−(フェニルエチニル)ベンゾイル］−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン５８ｍｇ（理論量の４８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１〜１.８５（ｍ、６Ｈ）、２.０５−２.３５（ｍ、２Ｈ）、４.１３（ｍ、１Ｈ）、４.５５（ｍ、１Ｈ）、５.５９（ｄ、１Ｈ）、７.２−７.９（ｍ、８Ｈ＋ｄ、１Ｈ）、９.０３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２２０】
実施例３３
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−エチニル−４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化７４】
2005516955.tif 000083
【０２２１】
実施例３３−１
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−｛４−フルオロ−３−［(トリメチルシリル)エチニル］ベンゾイル｝−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
【化７５】
2005516955.tif 000084
【０２２２】
実施例４４の化合物３５０ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）２０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン１０ｍｌとジオキサン６ｍｌに不活性雰囲気下に溶解する。トリメチルシリルアセチレン３５０ｍｇ（３.５ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、珪藻土上濾過する。濾液を減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−｛４−フルオロ−３−［(トリメチルシリル)エチニル］ベンゾイル｝−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン２３６ｍｇ（理論量の６３％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（Ｄ）：Ｒｔ＝５.１６min.
【０２２３】
（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−エチニル−４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン
実施例３３−１の化合物２３６ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を１Ｍ−フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液５ｍｌに溶かし、室温で１２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。粗製物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶出液：アセトニトリル−水勾配）により精製し、（rac−cis−５ａ,９ａ）−４−(３−エチニル−４−フルオロベンゾイル)−５ａ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド［１,２−ａ］ベンゾイミダゾール−１(５Ｈ）−オン９２ｍｇ（理論量の４７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１５−１.８（ｍ、６Ｈ）、２.０５−２.３５（ｍ、２Ｈ）、４.１２（ｍ、１Ｈ）、４.５４（ｍ、１Ｈ）、４.５８（ｓ、１Ｈ）、５.５７（ｄ、１Ｈ）、７.３３（ｄ、１Ｈ）、７.４２（ｍ、１Ｈ）、７.５９（ｍ、１Ｈ）、７.６５（ｍ、１Ｈ）、８.９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２２４】
以下の実施例は上記の実施例１の手法に従い調製した。
【表９】
2005516955.tif 000085
【０２２５】
【表１０】
2005516955.tif 000086
【０２２６】
【表１１】
2005516955.tif 000087
【０２２７】
【表１２】
2005516955.tif 000088
【０２２８】
【表１３】
2005516955.tif 000089
【０２２９】
Ｃ．医薬組成物に関する操作例
本発明による化合物は以下のように医薬製剤に変換することができる。
［錠剤］
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（未変性）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ludwigshafen、ドイツ）１０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２３０】
製造：
活性成分、乳糖およびデンプンの混合物を５％ＰＶＰ／水溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機により成形する（錠剤フォーマットは上記参照）。使用した成形圧力は主として１５ｋＮである。
【０２３１】
［経口投与用懸濁液］
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel）（キサンタンガム；ＦＭＣ、ペンシルベニア、米国）、および水９９ｇ。
本発明による化合物の一回投与量１００ｍｇは、経口用懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノールに懸濁し、活性成分を該懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。撹拌は約６時間、ロジゲルの膨潤が完了するまで続ける。
【国際調査報告】
2005516955.tif 000093
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2005516955.tif 000095