(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）  【化１】2005529147.tif 000029（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、別々の意味を有する）を有する化合物に関する。本発明はまた、前述の化合物のコンビナトリアル・ライブラリー、かかる化合物の製法および医薬品としてのそれの使用に関する。
2005529147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005529147.tif 000022
〔式中：
ｎは、０から６までの整数であり、
Ｒ1は、１〜６の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、６〜１０の炭素原子を有するアリール基または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基または飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の複素環式の基を表し、
これらの基は、ＯＨ、オキソ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、アリールまたはアラルキル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、
Ｒ2は、
結合する炭素と一緒にしてＣ＝Ｎ2となる基；または
ハロゲン；または
ヒドロキシル；
または−Ｏ−(ＣＨ2)m−ＲもしくはＳ−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＯＣ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＮＲＲ′
（式中、
ｍは、０から６までの整数であり；ｎが２に等しいかまたはそれより大きい場合には二重結合が場合により存在することが可能であり、この鎖は、１〜６の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、６〜１０の炭素原子を有するアリール基、または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基、または飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の複素環式の基で置換されることが可能であり、
Ｒは、以下の基の１つであり：
ｍが０以外である場合には水素；
ヒドロキシルまたはチオール；
シアノ；
１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、またはアリールオキシ、またはアラルコキシ；
アリールまたはアラルキル基の環は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、
３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル；
飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環式の基；
該複素環式の基の環は、ＯＨ、オキソ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、アリールまたはアラルキル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、
これらのアルキルまたはアリールまたはアラルキルまたは複素環式の基はそれ自体が、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチルから選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、
６〜１０の炭素原子を有するアリール基または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基、
該アリールまたはアラルキル基の環は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、
これらのアルキルまたは複素環式の基はそれ自体が、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチルから選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され；
基ＮＲ4Ｒ5、Ｒ4は水素原子、または１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ5は水素原子、または１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、またはアリール基であり；
Ｒ′は、Ｒと同じ意味を有し、同一もしくは異なっているか、またはそれらが結合する窒素原子およびＲと共に含窒素複素環を形成し、
この複素環は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環から選ばれる１〜３の置換基で置換されることが可能であり、後者の置換基は直接に、または基−Ｃ(Ｏ)−もしくは−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−を介して結合することが可能である）から選ばれる１つの基を表わし、
Ｒ3は、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ′3、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ′3、−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｒ′3または−ＳＯ2−Ｒ′3を表し、
Ｒ′3は、１〜６の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、６〜１０の炭素原子を有するアリール基、または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基、または飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の複素環式の基である〕の化合物、
あり得るラセミ体、鏡像体およびジアステレオイソマーの異性体の形態のいずれかである式（Ｉ）の該化合物ならびにまた、それらの化合物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基との付加塩。
【請求項２】
ｎが２であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が場合により置換されたアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、
−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｒまたは−Ｓ−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＯＣ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＮＲＲ′
（式中、
ｍは、０から２までの整数であり；ｎが２に等しい場合には二重結合が場合により存在することが可能であり；
Ｒは、
場合により置換される飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環式の基、
場合により置換される６〜１０の炭素原子を有するアリール基または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基
の１つであり；
Ｒ′は、それらが結合する窒素原子およびＲと共に含窒素複素環を形成し、
この複素環は場合により置換されることが可能である）から選ばれる基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
下記の立体化学：
【化２】
2005529147.tif 000023
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬製品としてのその使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
プロテアーゼおよびキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾患の予防または治療を目的とする医薬製品としての使用のための、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
カテプシンＫが関与する疾患の予防または治療を目的とする医薬製品としての使用のための、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
予防または治療されるべき疾患が、心血管疾患、癌、中枢神経系疾患、炎症性疾患、感染症および骨疾患から成る疾患の群から選ばれる、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
予防または治療されるべき疾患が骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症、歯肉疾患、関節炎、パジェット病および骨癌である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
有効成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容し得る担体を組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
プロテアーゼおよびキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾患の予防または治療を目的とする医薬製品を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
少なくとも２に等しい列のマトリックスの形式における、少なくとも２列が少なくとも
２つ、好ましくは少なくとも５つの化合物をそれぞれ有し、該化合物が個別化される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１５】
３に等しい列のマトリックスの形式における、第１の列が基Ｒ1に対応し、第２の列が基Ｒ2に対応し、そして第３の列が基Ｒ3に対応し、各列が少なくとも２つの化合物をそれぞれ有する、請求項１４に記載のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１６】
２に等しい列のマトリックスの形式における、第１の列が基Ｒ1に対応し、第２の列が基Ｒ2に対応し、各列が少なくとも２つの化合物をそれぞれ有し、該化合物は請求項４に記載の通りであって、基Ｒ3は前述で定義した意味を有する、請求項１４に記載のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１７】
第１の列が基Ｒ1に対応し、この基が以下：
イソプロピル；
アリルオキシカルボニルプロピオニル；
の残基から選ばれ、
第２の列が基Ｒ2に対応し、この基が以下：
ジアゾメタン；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル；
３−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸；
（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）酢酸；
２−ピラジンカルボン酸；
[４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル]酢酸；
ジアゾメタン；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル；
３−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸；
（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）酢酸；
２−ピラジンカルボン酸；
[４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル]酢酸；
安息香酸；
２−ピリジンカルボン酸；
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸；
３−ピリジン−２−イルアクリル酸；
５−メチル−２−ピラジンカルボン酸；
５−メチル−４−イソオキサゾールカルボン酸；
１−イソキノリンカルボン酸；
ベンゾ[１，２，５]オキサジアゾール−５−カルボン酸；
５−イソオキサゾールカルボン酸；
チオフェン−３−イル酢酸；
２，５−ジクロロ安息香酸；
塩素；
３−キノリンカルボン酸；
５−シアノニコチン酸；
６−メチルニコチン酸；
３−ピリミジン−２−イルプロピオン酸；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−ピリジン−３−イルフラン−３−カルボン酸；
４′−エチルビフェニル−４−カルボン酸；
ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル；
５−ブロモニコチン酸；
ヒドロキシル；
２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−カルボン酸；
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
３−（シアノメチルメチル）安息香酸；
５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸；
４−フルオロ−２−メチル安息香酸；
４−オキソ−４−チオフェン−２−イル酪酸；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン酸；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アクリル酸；
（４−ブトキシフェノキシ）酢酸；
３−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−フェニルアクリル酸；
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
２−チオフェン−２−イルプロピオン酸；
プロピン酸；
の残基から選ばれ、
基Ｒ3がイソバレリルである、請求項１６に記載のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１８】
一群の化合物の形式における、これらの化合物が個別化され、該群が少なくとも４つの異なる化合物を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項１９】
これらの化合物が個別化され、そして該群が化合物（式中、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１７の定義の通りである）を有する、請求項１８記載のコンビナトリアル・ライブラリー。
【請求項２０】
プロテアーゼおよびキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾患の予防または治療を目的とする医薬製品のスクリーニングの手段としての、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載のコンビナトリアル・ライブラリーの使用。
【請求項２１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（II）
【化３】
2005529147.tif 000024
（式中、ｎは前述で示した意味を有する）の化合物を、Ｒ3の前駆物質である反応物質と反応させ、この前駆物質は基Ｒ3の相当する無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロホルメート、イソシアネートまたはイソチオシアネートであり、この前駆物質は式（III）
【化４】
2005529147.tif 000025
の化合物における前述の定義の通りであるＲ3の前駆物質に相当する意味を有し：
（ii）式IIIの化合物を、式（IIIａ）のその相当する３−カルボン酸にけん化し；
（iii）式IIIａの化合物を以下の式IV
【化５】
2005529147.tif 000026
（式中、Ｒ1は、請求項１〜６のいずれか１項に示された意味を有する）の化合物と反応させ、式Ｖ
【化６】
2005529147.tif 000027
の化合物を製造し：
（iv）化合物Ｖを式（VI）
【化７】
2005529147.tif 000028
の化合物にハロゲン化し：
（ｖ）式VIの化合物を、式Ｒ2Ｈ（Ｒ2は、請求項１〜６のいずれか１項に示された意味を有する）の化合物と反応させて、式Ｉの所望の化合物を生成し、
工程（iv）および（ｖ）は、場合により省略するかまたは、Ｒ2がＣ＝Ｎ2、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる基を表す場合には、Ｘをヒドロキシル基で置換するという工程に場合により置き換えることがそれぞれ可能である、
を含む、上記の方法。
【請求項２２】
式（IV）の化合物を、相当する前駆物質のカルボン酸のジアゾメチル化によって得る、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
多数の反応物質上で、請求項２１または２２に記載の方法を同時におよび／または連続
して実施することによって、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載のコンビナトリアル・ライブラリーを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体、それらを有するコンビナトリアル・ライブラリー、その製法、医薬製品としての、特にカテプシンＫ阻害剤としてのその使用、およびまたそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝酵素、例えばプロテアーゼまたはキナーゼは、動物界において広く分布する酵素である。例として網羅的ではないが、プロテアーゼに関する参考文献の関係書目として文献：“Methods in Enzymology XLII (1975)"および“Journal of Medicinal Chemistry" vol. 43 n゜3(D. Leung, G. Abbenante and D.P. Fairlie)を、そしてキナーゼに関しては文献：“Methods in Enzymology", Vol 80(1981) (Academic Press Inc.）を挙げることができる。
【０００３】
ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒できるプロテアーゼの中では、４つの主な種類を挙げることができる：すなわちアスパラギン酸プロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼおよびメタロプロテアーゼである。
【０００４】
挙げることができるアスパラギン酸プロテアーゼには特に、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、レニン、プラスメプシンおよびカテプシンＤが含まれる。
【０００５】
挙げることができるセリンプロテアーゼには特に、トロンビン、第Ｘａ因子、エラスターゼ、トリプターゼ、“変換酵素補体”およびＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼが含まれる。
【０００６】
システインプロテアーゼには、３つの構造的に異なる群が存在する：すなわちパパインおよびカテプシンの群、ＩＣＥ群（カスパーゼ）ならびにピコルナウイルス群（セリンをシステインで置き換えたセリンプロテアーゼと同様のもの）である。
【０００７】
かくして、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、カテプシンＳ、カスパーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、ならびにパパインおよびカルパインを特に挙げることができる。
【０００８】
挙げることができるメタロプロテアーゼには特に、アンギオテンシン変換酵素、中性エンドペプチダーゼ、およびこの２つのものの混合物、マトリックスメタロプロテアーゼおよびまた腫瘍壊死因子−α−変換酵素が含まれる。
【０００９】
これらのキナーゼまたはプロテアーゼの酵素は、細胞間および細胞内の異化および伝達の過程に関与する：それらは種々の分野の多数の疾患、例えば特に心血管の分野、腫瘍学、中枢神経系、炎症、骨粗鬆症およびまた感染性、寄生虫性、真菌性またはウイルス性の疾患において重要な役割を果たす。この理由のために、これらのタンパク質は薬学的研究において多大な関心の的である。
【００１０】
WO-A-0023421には、ＩＣＥの阻害剤として、そしてより一般的にはシステインプロテアーゼ型の酵素の阻害剤として有効である化合物が記載されている。その合成については記載されていないが、この文献は以下の式：
【化１】
2005529147.tif 000003
（式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールの型の基であり、Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル（アルキル）またはアリール（アルキル）基であり、そしてＢは、基ＣＨ2ＮＨＲ16、ＣＨ2ＯＣＯアリールおよびＣＨ2ＯＣＯヘテロアリールから選ばれ、前述のアリールおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい）を有する化合物を特許請求している。
【００１１】
WO-A-997545には、例えば骨疾患（中でも骨粗鬆症が挙げられる）の治療に有効である化合物が記載されている。その合成は記載されていないが、この文献は以下の式：
【化２】
2005529147.tif 000004
（式中、Ｒ8は、アルキル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）またはヘテロアリール（アルキル）基であり、前述のアリールおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい）を有する化合物を特許請求している。
【００１２】
前述の文献はどれも、本発明を教示するものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って本発明の主題は式（Ｉ）
【化３】
2005529147.tif 000005
〔式中：
ｎは、０から６までの整数であり、
Ｒ1は、１〜６の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、６〜１０の炭素原子を有するアリール基または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基または飽和もしくは不
飽和の単環式もしくは二環式の複素環式の基を表し、
これらの基は、以下から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され：ＯＨ、オキソ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、アリールまたはアラルキル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環、
【００１４】
Ｒ2は、以下から選ばれる基を表し：
結合する炭素と一緒にしてＣ＝Ｎ2となる基；または
ハロゲン；または
ヒドロキシル；
または−Ｏ−(ＣＨ2)m−ＲもしくはＳ−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＯＣ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＮＲＲ′
（式中、
ｍは、０から６までの整数であり；ｎが２に等しいかまたはそれより大きい場合には二重結合が場合により存在することが可能であり、この鎖は、１〜６の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、６〜１０の炭素原子を有するアリール基、または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基、または飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の複素環式の基で置換されることが可能であり、
Ｒは、以下の基の１つであり：
ｍが０以外である場合には水素；
ヒドロキシルまたはチオール；
シアノ；
１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、またはアリールオキシ、またはアラルコキシ；
【００１５】
アリールまたはアラルキル基の環は、以下から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され：ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン
、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環、
３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル；
飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環式の基；
【００１６】
該複素環式の基の環は、以下から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され：ＯＨ、オキソ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、アリールまたはアラルキル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環、
これらのアルキルまたはアリールまたはアラルキルまたは複素環式の基はそれ自体が、以下から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され：ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
【００１７】
６〜１０の炭素原子を有するアリール基または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基、
該アリールまたはアラルキル基の環は、以下から選ばれる１〜３の置換基で場合により
置換され：ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環、
これらのアルキルまたは複素環式の基はそれ自体が、以下から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され：ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル；
基ＮＲ4Ｒ5、Ｒ4は水素原子、または１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ5は水素原子、または１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、またはアリール基であり；
【００１８】
Ｒ′は、Ｒと同じ意味を有し、同一もしくは異なっているか、またはそれらが結合する窒素原子およびＲと共に含窒素複素環を形成し、
この複素環は、以下から選ばれる１〜３の置換基で置換されることが可能であり：ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルでエステル化されたカルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、２〜６の炭素原子を有するアシル、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環、後者の置換基は直接に、または基−Ｃ(Ｏ)−もしくは−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−を介して結合することが可能である）から選ばれる１つの基、
Ｒ3は、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ′3、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ′3、−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｒ′3または−ＳＯ2−Ｒ′3を表し、
Ｒ′3は、１〜６の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、６〜１０の炭素原子を有するアリール基、または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基、または飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の複素環式の基である〕の化合物、
あり得るラセミ体、鏡像体およびジアステレオイソマーの異性体の形態のいずれかである式（Ｉ）の前述の生成物；
ならびにまた、それらの生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
【００１９】
１つの実施形態に従うと、ｎは２である。
１つの実施形態に従うと、Ｒ1は場合により置換されたアルキル基を表す。
１つの実施形態に従うと、Ｒ3はアルキル基を表す。
【００２０】
１つの実施形態に従うと、Ｒ2は、
−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｒまたは−Ｓ−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＯＣ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−Ｒ、
−ＮＲＲ′
（式中、
ｍは、０から２までの整数であり；ｎが２に等しい場合には、二重結合が場合により存在することが可能であり；
Ｒは、以下の基の１つであり：
飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環式の基；
これらの基の環は、場合により置換され、
６〜１０の炭素原子を有するアリール基または７〜１１の炭素原子を有するアラルキル基、
これらの基の環は、場合により置換され、
Ｒ′は、それらが結合する窒素原子およびＲと共に含窒素複素環を形成し、
この複素環は場合により置換されることが可能である）から選ばれる基を表す。
【００２１】
１つの実施形態に従うと、本発明に記載の化合物は以下の立体化学：
【化４】
2005529147.tif 000006
を有する。
【００２２】
本発明の主題はまた、医薬製品としてのその使用のための、本発明に記載の化合物である。
【００２３】
１つの実施形態に従うと、該医薬製品は、プロテアーゼおよびキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾患の予防または治療を目的とする。
【００２４】
１つの実施形態に従うと、該医薬製品は、カテプシンＫが関与する疾患の予防または治療を目的とする。
【００２５】
１つの実施形態に従うと、予防または治療されるべき疾患は、心血管疾患、癌、中枢神経系疾患、炎症性疾患、感染症および骨疾患から成る疾患の群から選ばれる。
【００２６】
１つの実施形態に従うと、予防または治療されるべき疾患は、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症、歯肉疾患、関節炎、パジェット病および骨癌である。
【００２７】
本発明の主題はまた、少なくとも１つの本発明に記載の化合物を有効成分として含有し、薬学的に許容し得る担体を配合した医薬組成物である。
【００２８】
本発明の主題はまた、プロテアーゼおよびキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾患の予防または治療を目的とする医薬製品を製造するための、本発明に記載の化合物の使用である。
【００２９】
本発明の主題はまた、少なくとも２に等しい列（rank）のマトリックスの形式における、少なくとも２列が少なくとも２つ、好ましくは少なくとも５つの化合物をそれぞれ有し、該化合物が個別化される、本発明に記載の化合物のコンビナトリアル・ライブラリーである。
【００３０】
１つの実施形態に従うと、コンビナトリアル・ライブラリーは３に等しい列のマトリックスの形式におけるものであって、第１の列が基Ｒ1に対応し、第２の列が基Ｒ2に対応し、そして第３の列が基Ｒ3に対応し、各列が少なくとも２つの化合物をそれぞれ有するものである。
【００３１】
１つの実施形態に従うと、コンビナトリアル・ライブラリーは２に等しい列のマトリックスの形式におけるものであって、第１の列が基Ｒ1に対応し、第２の列が基Ｒ2に対応し、各列が少なくとも２つの化合物をそれぞれ有し、該化合物は請求項４で特許請求する通りであって、基Ｒ3は前述で定義した意味を有するものである。
【００３２】
１つの実施形態に従って、コンビナトリアル・ライブラリーは以下の通りである：
第１の列が基Ｒ1に対応し、この基が以下の残基から選ばれ：
イソプロピル；
アリルオキシカルボニルプロピオニル；
第２の列が基Ｒ2に対応し、この基が以下の残基から選ばれ：
ジアゾメタン；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル；
３−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸；
（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）酢酸；
２−ピラジンカルボン酸；
[４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル]酢酸；
ジアゾメタン；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル；
３−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸；
（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）酢酸；
２−ピラジンカルボン酸；
[４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル]酢酸；
【００３３】
安息香酸；
２−ピリジンカルボン酸；
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸；
３−ピリジン−２−イルアクリル酸；
５−メチル−２−ピラジンカルボン酸；
５−メチル−４−イソオキサゾールカルボン酸；
１−イソキノリンカルボン酸；
ベンゾ[１，２，５]オキサジアゾール−５−カルボン酸；
５−イソオキサゾールカルボン酸；
チオフェン−３−イル酢酸；
２，５−ジクロロ安息香酸；
塩素；
３−キノリンカルボン酸；
５−シアノニコチン酸；
６−メチルニコチン酸；
３−ピリミジン−２−イルプロピオン酸；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−ピリジン−３−イルフラン−３−カルボン酸；
４′−エチルビフェニル−４−カルボン酸；
【００３４】
ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル；
５−ブロモニコチン酸；
ヒドロキシル；
２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−カルボン酸；
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
３−（シアノメチルメチル）安息香酸；
５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸；
４−フルオロ−２−メチル安息香酸；
４−オキソ−４−チオフェン−２−イル酪酸；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン酸；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アクリル酸；
（４−ブトキシフェノキシ）酢酸；
３−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−フェニルアクリル酸；
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
２−チオフェン−２−イルプロピオン酸；
プロピン酸；
基Ｒ3がイソバレリルである。
【００３５】
１つの実施形態に従うと本発明は、一群の化合物の形式における、これらの化合物が個別化され、該群が少なくとも４つの異なる化合物を有する、本発明に記載の化合物のコンビナトリアル・ライブラリーを提供する。
【００３６】
１つの実施形態に従うと、これらの化合物は個別化され、そして該群は化合物（式中、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上述の定義の通りである）を有する。
【００３７】
本発明の主題はまた、プロテアーゼおよびキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾患の予防または治療を目的とする医薬製品のスクリーニングの手段としての、本発明に記載のコンビナトリアル・ライブラリーの使用である。
【００３８】
前述および後述の定義の通りである本発明の生成物は、前述の定義の通りである代謝酵素に対して、特にキナーゼまたはプロテアーゼ、例えば特にシステインプロテアーゼまたはセリンプロテアーゼに対して阻害特性を有する。
【００３９】
従って本発明の生成物は、かかる代謝酵素が関与する疾患、例えば或る種の心血管疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症のような骨疾患、それの治療に抗感染症剤を必要とする感染症、または他には或る種の癌の予防または治療に特に有効である。
【００４０】
式（Ｉ）の生成物において、そして以下の記述において：
‐  −(ＣＨ2)n−で表現される二価の基は直鎖または分岐鎖であり得る；
‐  「６〜１０の炭素原子を有するアリール」という語は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３のヘテロ原子が場合により割り込んだ、１つまたは２つの縮合環を有する不飽和基を意味する。特にフェニル、ナフチルを挙げることができる；
‐  「７〜１１の炭素原子を有するアラルキル」という語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を介して結合し、このアルキル基が１〜５の炭素原子を有する、上述の定義の通りであるアリール基を意味する。特にベンジルを挙げることができる；
‐  「アルコキシ」、「アリールオキシ」および「アラルキルオキシ」という語は、アルキル、アリールまたはアラルキル基において末端の酸素の存在を示す；
【００４１】
‐  「単環式の複素環式の基」という語は、１つまたはそれより多くの環員が酸素、硫黄または窒素原子を表すような、５または６員環から成る飽和または不飽和の基を意味する：従ってかかる複素環式の基は、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれる１つまたはそれより多くのヘテロ原子が割り込んだ炭素環式の基を意味し、該複素環式の基は酸素、窒素または硫黄原子から選ばれる１つまたはそれより多くのヘテロ原子を有することができ、そしてこれらの複素環式の基が１つより多くのヘテロ原子を有する場合にはこれらの複素環式の基のへテロ原子は同一または異なるものであり得ると理解される。以下の基について特に言及し得る：ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、モルホリニル、ピペラジニル、最大で４の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基で置換されたピペラジニル、ピペリジル、チエニル例えば２−チエニルもしくは３−チエニル、フリル例えば２−フリル、ピリミジニル、ピリジル例えば２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、遊離型もしくは塩形成したテトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、または３−もしくは４−イソオキサゾリル。以下の基について最も特に言及し得る：モルホリニル、チエニル例えば２−チエニルまたは３−チエニル、フリル例えば２−フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピリジルおよびピロリジニル；
【００４２】
‐  「二環式の複素環式の基」という語は、１つまたはそれ以上の環員が酸素、硫黄または窒素原子を表すような、８〜１２環員から成る飽和または不飽和の基、そして特に硫黄、窒素および酸素から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合した複素環式の基、例えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラロン、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、チオナフチル、インドリルまたはプリニルを意味する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の種々の基によって塩形成され得るし、かかる基の中では例えば以下について言及し得る：
‐  塩形成する化合物の中には、無機塩基、例えば当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン；
‐  式（Ｉ）の生成物の無機酸または有機酸との付加塩は例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α、β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびアリールジスルホン酸を用いて形成した塩があり得る。
【００４４】
立体異性体は、同一の構造式を有する化合物の異性体としてその広範な意味で定義され得るが、式中、種々の基は空間において、例えば特に、置換基がアキシアルまたはエクアトリアル位にあり得る一置換体のシクロヘキサンおよびエタン誘導体の種々のあり得る回転性立体配座において、異なって配列されると想定され得る。一方、二重結合かまたは環のいずれかにおける固定した置換基の異なる立体配置のために、別の種類の立体異性体が存在し、それは幾何異性体またはシス−トランス異性体としばしば呼ばれる。本出願において「立体異性体」という語は、その最も広範な意味で使用し、そして従って前述で示したすべての化合物に関わる。
【００４５】
本発明に記載の化合物のコンビナトリアル・ライブラリー
従って、本発明の主題はまたコンビナトリアル・ライブラリーである。これらのコンビナトリアル・ライブラリーは特に、変動し得る列のマトリックスの形式における、該列が少なくとも２であって、少なくとも２列が少なくとも２つの化合物を有し、各化合物が個別化されるものである。
【００４６】
これらのマトリックスは、必ずしも同一の列ではない形式で利用可能になり得ると理解される；従って、検体を有するプレートの形式における、該プレートが２種類である３列のマトリックスを得ることが可能である。例えば３列のマトリックスは、それらが３種類またはそれ以下の形式で利用可能である場合には、必ずしも配列されないということもまた理解される。
【００４７】
本発明はまた、本発明に記載の多数の化合物を有する一群の形式における、各化合物が個別化されるコンビナトリアル・ライブラリーを含む。化合物のこの群は、本発明に記載の化合物をそれぞれ含有する穴を有するプレートを特に有する。これらの群は、本発明に記載の少なくとも４つの個別化される化合物を有する。
【００４８】
本発明に記載のコンビナトリアル・ライブラリーは、特に非連関的である。
【００４９】
該コンビナトリアル・ライブラリーは、通常約１００または約１,０００の種類の多数の化合物を一般的に有する。
【００５０】
これらのコンビナトリアル・ライブラリーは、医薬製品のスクリーニングという目的のための検索ツールとして使用される。該ライブラリーを形成する化合物は、以下に述べる薬理学的特性を示す。
【００５１】
本発明に記載の方法
本発明に記載の方法において、上述の通りのコンビナトリアル・ライブラリーの形式で化合物を製造する。化合物毎に方法を実施することによって、慣用の方法でそれらを製造することもまた可能である。
【００５２】
従って本発明に記載の方法は、以下の工程：
（ｉ）式（II）
【化５】
2005529147.tif 000007
（式中、ｎは前述で示した意味を有する）の化合物を、Ｒ3の前駆物質である反応物質と反応させ、この前駆物質は基Ｒ3の相当する無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロホルメート、イソシアネートまたはイソチオシアネートであり、この前駆物質は式（III）
【００５３】
【化６】
2005529147.tif 000008
の化合物における前述の定義の通りであるＲ3の前駆物質に相当する意味を有し：
（ii）式IIIの化合物を、式（IIIａ）のその相当する３−カルボン酸にけん化し；
【００５４】
（iii）式IIIａの化合物を以下の式IV
【化７】
2005529147.tif 000009
（式中、Ｒ1は、上述した意味を有する）の化合物と反応させ、式Ｖ
【００５５】
【化８】
2005529147.tif 000010
の化合物を製造し：
【００５６】
（iv）化合物Ｖを式（VI）
【化９】
2005529147.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲン原子である）
の化合物にハロゲン化し：
（ｖ）式VIの化合物を、式Ｒ2Ｈ（Ｒ2は、上述した意味を有する）の化合物と反応させて、所望の式Ｉの化合物を形成する、
を含む。
【００５７】
後者の反応は、式Ｉの化合物が式VIの化合物に相当する場合（Ｒ2がハロゲンの場合）には省略できるし、またはＲ2が別のハロゲンもしくはヒドロキシルである場合にはハロゲンＸの置換という同等の工程で置き換えられる。
【００５８】
最後の２つの工程は、所望の化合物が、Ｒ2がそれが結合する炭素と共に、基Ｃ＝Ｎ2を形成する化合物である場合には省略できる。
【００５９】
これらの反応（ｉ）〜（ｖ）は、考慮中の反応に関して、当業者に既知の慣用の条件下で実施される。
【００６０】
反応（ｉ）は通常、非プロトン性双極性溶媒中で、塩基の存在下で実施される。
【００６１】
反応（ii）は通常、極性溶媒、例えばメタノール中で、塩基、例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨの存在下で実施される。
【００６２】
反応（iii）は通常、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、ペプチドカップリング剤、例えばＴＢＴＵを用いて、有機塩基、例えばＤＩＥＡの存在下で実施される。
【００６３】
反応（iv）は通常、酢酸中の臭化水素酸の溶液を用いて、そしてジクロロメタンの存在下で実施される。
【００６４】
反応（ｖ）は通常、ジクロロメタン／ＤＭＦ混合物中で、無機塩基、例えばＫＦ、または保持されたトリエチルアミンのような保持された第三級アミンを用いて実施される。
【００６５】
１つの実施形態に従うと式（IV）の化合物は、相当する前駆物質のカルボン酸のジアゾメチル化によって得られる。
【００６６】
本発明はまた、多数の反応物質において本発明に記載の方法を同時におよび／または連続して実施することによって、本発明に記載のコンビナトリアル・ライブラリーを作製する方法を提供する。
【００６７】
本発明に記載の方法はまた、所望の化合物を得るための、妥当な順序における１つまたはそれより多くの下記の任意の反応を含み得る：
−反応性官能基の保護、
−反応性官能基の脱保護、
−エステル化、
−けん化、
−アミド化、
−アシル化、
−スルホニル化、
−アルキル化、
−二重結合の導入、
−カルボン酸の還元、
−塩形成、
−イオン交換、
−ジアステレオイソマーの分割または分離。
【００６８】
任意の工程は一般的に、当業者に公知の慣用的な反応である。
【００６９】
例えば、適切な場合には保護するのが適切である反応性官能基は一般的に、カルボン酸、アミン、アミドおよびヒドロキシル官能基である。
【００７０】
酸性官能基の保護は特に、アルキルエステルまたはアリル、ベンジル、ベンズヒドリルもしくはｐ−ニトロベンジルのエステルの形態で実施される。
【００７１】
脱保護はけん化、酸水解、水素化分解、または他には溶性パラジウムＯ錯体による開裂によって実施される。
【００７２】
アミンおよびアミドの保護は、ベンジル誘導体の形態で、カルバメート、特にアリル、ベンジル、フェニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの形態で、または他にはシリル誘導体、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチル−、トリメチル−、トリフェニル−もしくは他にはジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル誘導体の形態で特に実施される。
【００７３】
脱保護は保護基の性質に従って、液体アンモニア中のナトリウムもしくはリチウムを用いて、水素化分解もしくは溶性パラジウムＯ錯体の使用によって、酸の反応によって、ま
たはテトラブチルアンモニウムフルオリドの作用によって実施される。
【００７４】
アルコールの保護は通常、エーテル、エステルまたはカルボネートの形態で実施される。エーテルはアルキルエーテルまたはアルコキシアルキルエーテル好ましくはメチルまたはメトキシエトキシメチルエーテル、アリールエーテルまたは好ましくはアラルキルエーテル例えばベンジルエーテル、またはシリルエーテル例えば上述したシリル誘導体であり得る。エステルは当業者に既知のいずれかの開裂可能なエステルであり得、そして好ましくはアセテート、プロピオネートまたはベンゾエートまたはｐ−ニトロベンゾエートであり得る。カルボネートは例えばメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルカルボネートであり得る。
【００７５】
脱保護は当業者に既知の方法、特にけん化、水素化分解、溶性パラジウム（Ｏ）錯体を用いた開裂、酸性薬剤中の加水分解、または他にはシリル誘導体に関してはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いた処理によって実施される。
【００７６】
アミド化反応はカルボン酸を用いて始めて、活性化剤、例えばアルキルクロロホルメートまたはＥＤＣＩを用いて、アンモニア水または適切なアミンまたはそれらの酸性塩の作用によって実施される。
【００７７】
アシル化およびスルホニル化の反応はそれぞれ、適切なカルボン酸のハロゲン化物もしくは無水物、または適切なスルホン酸ハロゲン化物の作用によってヒドロキシ尿素上で実施する。
【００７８】
アルキル化の反応は、ハロゲン化アルキルまたは特に遊離型もしくはエステル型のカルボキシル基で置換されたハロゲン化アルキルの作用によって、ヒドロキシル誘導体上で実施する。
【００７９】
場合によって行われる二重結合の最終的な導入は、当業者に既知の方法に従って、セレンのハロゲン化誘導体の作用、そして次いで酸化によって実施する。
【００８０】
酸のアルコールへの還元は、ボランの作用によって、または中間体の混成無水物を経て、アルカリ性水素化ホウ素の作用によって実施し得る。混成無水物は例えばアルキルクロロホルメートによって製造する。
【００８１】
酸を用いた塩形成は適切な場合には、溶性相中の酸を化合物に添加することによって実施する。塩基を用いた塩形成は、酸性官能基、特にカルボキシル官能基を有する化合物か、またはスルホオキシ官能基を有する化合物か、または本質的に酸性である複素環を有する化合物のいずれかに関与し得る。１番目の場合はその工程は、適切な塩基、例えば上述した塩基の添加によって実施する。２番目の場合は、ピリジニウム塩はＳＯ3−ピリジン錯体の作用の間に直接得られ、そして他の塩はこのピリジニウム塩から得られる。１つまたは他方の場合において、該工程はまた樹脂上のイオン交換によって実施し得る。塩形成の例は以下では実験の箇所に記載する。
【００８２】
鏡像体およびジアステレオイソマーの分離は、当業者に既知の技術に従って、特にクロマトグラフィーで実施し得る。
【００８３】
コンビナトリアル・ライブラリーの合成には、慣用的な合成（例えば溶解における線形合成）、またはコンビナトリアル・ケミストリーの（線形もしくは非線形合成を用いた）一般的な技術を用い得る。
【００８４】
上述で定義したかかる反応の例示は、以下に記載した実施例の製法で得られる。
【００８５】
薬理学的特性
上述の定義の通りである式（Ｉ）の生成物およびまた酸を用いたそれらの付加塩は、有利な薬理学的特性を示す。
【００８６】
例えば本発明の生成物は、上述の定義の通りである１つまたはそれより多くの代謝酵素に対して、特にキナーゼまたはプロテアーゼに対して、阻害的特性を有し得る。
【００８７】
従って、上述の定義の通りである本発明の式（Ｉ）の或る種の生成物は、或る種のプロテインキナーゼに対して、またはプロテアーゼに対して、阻害的特性を特に有し得る。
【００８８】
所望のプロテアーゼとしては、カテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、Ｋ、ＯまたはＯ２、特に軟骨および骨の代謝の疾患ならびに骨癌に関与するカテプシン、そして最も特にはカテプシンＫを標的にし得る。
【００８９】
いくつかの数のプロテインキナーゼまたはプロテアーゼのレベル、制御および活性は、種々のヒトの病状において或る役割を果たす。プロテインキナーゼまたはプロテアーゼの活性は、膜貫通領域を有するレセプターと、または細胞内タンパク質と特に関連し得る。
【００９０】
いくつかのキナーゼまたはプロテアーゼは細胞分裂周期の現象の開始、展開および終了において或る役割を果たすことができ、そして従って、かかるキナーゼまたはプロテアーゼを阻害する分子は、望ましくない細胞増殖、例えば癌、乾癬、真菌の成長または寄生生物の成長（動物、原生生物）において観察される細胞増殖を制限することが可能である：従って、これらのキナーゼまたはプロテアーゼを阻害するかかる分子は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の制御において関与することもまた可能である。
【００９１】
従って、本発明の式（Ｉ）の或る種の生成物は、抗有糸分裂性の特性を有し得る。
【００９２】
上述の定義の通りである式（Ｉ）の或る種の生成物は、キナーゼまたはプロテアーゼの阻害剤として、破骨細胞媒介の骨吸収を阻害する特性を特に有し得る。従ってそれらは、少なくともある程度は骨吸収の好ましくない増大によって生じる疾患、例えば骨粗鬆症の治療的または予防的処置に有効であり得る。
【００９３】
従って、本発明の式（Ｉ）の或る種の生成物は例えば、破骨細胞の骨表面への付着を阻害し、そしてそれによって破骨細胞による骨吸収を阻害し得る。
【００９４】
治療または予防が式（Ｉ）の化合物の使用を必要とする骨疾患は特に、骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば骨転移によって生じる骨減少症、歯科疾患、例えば歯周炎、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチの関節周囲のびらん、パジェット病、および不動によって誘発される骨減少症である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイドによる治療、ステロイドもしくはコルチコステロイドの服用に関連する療法、または雄性もしくは雌性ホルモンの欠乏症によって生じる骨疾患の緩和、予防または治療に使用し得る。
【００９５】
これらの疾患はすべて、骨形成と骨破壊との間の不適切な均衡に基づく、そして破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利な影響を受け得る、骨の損失を特徴とする。
【００９６】
本発明の式（Ｉ）の或る種の生成物は、それらの特異的なキナーゼまたはプロテアーゼの阻害特性に加えて、有利な細胞作用、例えば抗増殖性特性、および特にアポトーシスに対する作用を有し得る。
【００９７】
文献、例えばWO97/20842に記載される調査によって、細胞分裂周期とアポトーシスとの間に関連性が存在することが知られている。アポトーシスをもたらす経路の中で、キナーゼまたはプロテアーゼ依存性のものがいくつかある。
【００９８】
本発明の生成物は、腫瘍の治療に特に有効である。
【００９９】
従って本発明の生成物はまた、一般的に使用される抗癌剤の治療効果を増大し得る。
【０１００】
本発明の式（Ｉ）の生成物はまた、抗有糸分裂性および抗神経変性特性を有する。
【０１０１】
本発明の或る種の生成物は、血管収縮性および昇圧性作用の阻害剤であり得るし、そして従って抗虚血性作用を生じ得るか、または他にはある種の細胞型、特に平滑筋細胞、線維芽細胞、神経細胞および骨細胞において興奮性作用に逆らい得る。
【０１０２】
従って本発明に記載の生成物は疾患、例えば増殖性疾患、癌、再狭窄、炎症；アレルギー、心血管疾患または或る種の感染症の治療に使用し得る。
【０１０３】
本発明の生成物はまた、ある種の胃腸障害または婦人科学的障害の治療に、そして特に子宮に対する弛緩作用のために使用し得る。
【０１０４】
従って本出願の式（Ｉ）の生成物は、治療におけるそれらの使用を正当化する有利な薬理学的特性を有し得る。
【０１０５】
従って本発明の主題はまた、前述で想定した疾患の予防または治療を目的とした医薬製品としてのそれらの使用のための、本発明に記載の化合物である。
【０１０６】
本発明の主題は最も特定的には、少なくとも１つの本発明に記載の化合物を有効成分として含有し、薬学的に許容し得る担体を配合した医薬組成物である。
【０１０７】
上述の定義の通りである本発明の医薬組成物は、口腔内的、非経口的に、または皮膚および粘膜への局所適用によって、または静脈内もしくは筋肉内注射によって、局所的に投与し得る。
【０１０８】
これらの組成物は固体または液体であり得、そしてヒトの医療において通常使用する薬剤の形態、例えば単純なもしくは糖衣の錠剤、丸剤、舐剤、ゼラチンカプセル剤、ドロップ剤、 顆粒剤、注射用製剤、軟膏剤、乳剤またはゲル化剤のいずれかで提供され得る；それらは通常の方法に従って調製される。有効成分はその中に、これらの医薬組成物に一般的に使用する添加剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性ビヒクル、動物もしくは植物由来の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤もしくは乳剤、または保存剤中に混和され得る。
【０１０９】
使用する生成物、治療する個体および当該の症状に従って変化し得る通常の投与量は、例えば成人１日当たり０.０５〜５ｇ、または好ましくは１日当たり０.１〜２ｇであり得る。
【０１１０】
本発明の主題はまた、前述で想定した疾患の予防または治療を目的とした医薬製品を製造するための、本発明に記載の化合物の使用である。
【０１１１】
以下の実施例は本発明を例示するが、それを制限するものではない。これらの実施例において、以下の略語を使用する：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−
ウロニウムテトラフルオロボレート
ＫＦ：フッ化カリウム
【０１１２】
実施例１．式IIの化合物の合成
式IIの主鎖を、中間体ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸からの合成によって製造した（文献WO-A-9955724、WO-A-9722619およびEP-A-25941における中間生成物としての記載も参照）。
【０１１３】
ａ）酸性官能基のエステル化
ヘキサヒドロピリダジン酸（４０ｇ；０.１５１モル）をメタノール２００ml中に溶解した後、０℃に冷却した。ＳＯＣｌ2（３６ml；０.４５モル）を滴下した。その溶液は透明になった；温度を非常に徐々に外界温度に戻し、そして次いで溶液を１時間還流した。その混合物をＤＣＭ（２００ml）／氷（５００ｇ）／ＮａＨＣＯ3（６０ｇ）混合物に注入した。その水相をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、そして次いでＭｇＳＯ4上で乾燥した。無色の油（４１ｇ；９９％）を得て、そしてそれをその
まま使用した。
【０１１４】
ｂ）アミン官能基のアミド化（アラニンとのカップリング）
ＤＣＭ／ＤＭＦ（２００ml／２０ml）中に溶解したＺ−β−アラニン（５０ｇ；０.１８３モル）を０℃に冷却した；ＳＯＣｌ2（２５ml；０.３２モル）を滴下した。その混合物を攪拌しながら０℃で１時間放置した。そうして相当する塩化物を得た。工程ａ）で得た生成物をＤＣＭ１５０ml中に０℃で溶解した；次いでＤＩＥＡ（３３ml；０.１９モル）を加え、続いて、以前に得た塩化物を加えた。その混合物を攪拌しながら３時間放置した；温度を非常に徐々に外界温度に戻した。その混合物をＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ4およびＮａＣｌの飽和溶液で逐次洗浄し、そして次いでＭｇＳＯ4上で乾燥した。黄色油を得て、クロマトグラフィー（１３００ｇシリカカラム；溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０１１５】
ｃ）水素化分解によるアミン官能基の脱保護
工程ｂ）で得た化合物（２６ｇ；０.０５４モル）をＤＣＭ２５０ml／ＭｅＯＨ２５０ml中に溶解した；次いでＰｄ／Ｃ（２.７ｇ）を加えた。その混合物を１９００〜１９５０mbarの圧力下で１２時間放置した。パラジウムは反応の過程で変化した。濾液を蒸発乾固した。白色結晶（８.５ｇ；７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析によって、それが実際に式II（ｎ＝２）の所望の化合物であることを確認した。
全体の反応スキームを以下に提示した（ｚは基Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−を表す）。
【化１０】
2005529147.tif 000012
【０１１６】
実施例２．化合物の合成
所望の化合物の全体の合成スキームを、（無水物の反応によって得たＲ3と共に）以下に示した。溶解状態における一般的な合成によってコンビナトリアル・ライブラリーを得た。
【化１１】
2005529147.tif 000013
【０１１７】
ａ）第一級アミンのアシル化
ＣＨ2Ｃｌ2１０mlおよびＤＩＥＡ２.２ml中のイソ吉草酸無水物２.１ml（１０.５ミリ
モル；１.５当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2１５ml中のアミン６  １.５ｇ（７ミリモル）の溶液に連続的に加えた。外界温度での１時間の反応の後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注入した。沈降による分離の後、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一した橙黄色の相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、真空下で濃縮した。その粗製生成物を、溶離液として９５／５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。化合物７（１.２ｇ）を得た（収率５６％）。
【０１１８】
ｂ）エステルのけん化
ＬｉＯＨ（０.１９２ｇ、８ミリモル；２当量）をＭｅＯＨ（１２ml）中のエステル７（１.２ｇ、４ミリモル）の溶液に加えた。外界温度での２時間の反応の後、そのメタノールを真空下で除去した。その白色固体を水５ml中に溶解した。溶液のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで中和した後、溶液を凍結乾燥した。吸湿性の粗酸８を他の工程に直接使用した。
【０１１９】
ｃ）ジアゾケトンの合成
ｃ１：ジアゾケトン１０ａ  Ｆｍｏｃ（３ミリモル、１当量）で保護したアミノ酸９（Ｌ−Ｖａｌ（ＯＨ））１.０２ｇ、そして次いでイソブチルクロロホルメート０.４０ml（３.１ミリモル、１.０３当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2２９ml中のポリスチレン（アルゴノート（Argonaut）、２ミリモル／ｇ）上に保持したＮ−メチルモルホリン３ｇ（６ミリモル、３当量）の懸濁液に窒素下−１０℃で加えた。その反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、そして次いで濾過した。その樹脂を、冷却したＣＨ2Ｃｌ2１５mlで２回洗浄した。その溶液を−１０℃に再び冷却した後、０.３Ｍジアゾメタン溶液（６ミリモル、２当量）２０mlを窒素下で加えた。−１０℃での１時間の反応の後、溶液を真空下で濃縮した。ジアゾケトン１０ａに相当する黄色固体０.９６ｇ（収率８８％）を単離した。
ｃ２：ジアゾケトン１０ｂ  製法は前の段落の製法と本質的に同一であった。以下の通りであった。Ｎ−メチルモルホリン４ml（３６ミリモル、１.２当量）、続いてイソブチルクロロホルメート４.３ml（３３ミリモル、１.１当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2１００ml中のアミノ酸９（Ｆｍｏｃで保護したＬ−Ｇｌｕ−アリルエステル）１２.３ｇ（３０ミリモル）の溶液に窒素下−１０℃で加えた。その反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、そして次いで濾過した。その樹脂を、冷却したＣＨ2Ｃｌ2１５mlで２回洗浄した。その溶液を−１０℃に再び冷却した後、ジアゾメタンの溶液２当量を窒素下で加えた。−１０℃での１時間の反応の後、溶液を真空下で濃縮した。その粗製生成物を、溶離液として９５／５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（５００ｇ）上で精製した。ジアゾケトン１０ｂ（１０.４ｇ）を得た（収率８５％）。
【０１２０】
ｄ）ジアゾケトンのカップリング
ｄ１：ジアゾケトン１０の脱保護  ＣＨ2Ｃｌ2中のジアゾケトン１０の溶液（３ml／ミリモル）を、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）２.１当量で外界温度で処理した。３０分後、その反応混合物をシリカゲルのカラムに直接充填した。カラムをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そして次いで遊離アミンを、溶離液として９０／１０  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いて溶離した。真空下２５℃で濃縮後、得られた残留物１１を以下のカップリング反応に直接使用した。
ｄ２：カップリング  ＣＨ2Ｃｌ2中のアミン１１（４ml／ミリモル）１当量をＤＭＦ中の酸８（１.１当量）の溶液（４ml／ミリモル）に、窒素下でそして外界温度で加え、続いてＴＢＴＵ〔Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート〕１.１当量およびＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）２当量を加えた。その反応混合物を窒素下で４時間攪拌し、そして次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入した。その混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして次いで真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で精製した結果、所望の化合物１２を得た。
【０１２１】
ｅ）ジアゾケトンの臭素化
ＣＨ2Ｃｌ2中のジアゾケトン１２の溶液（１５ml／ミリモル）を、３５％ＨＢｒ／酢酸（３０／７０）の溶液（０.４２ml／ミリモル）で外界温度で処理した。１時間の反応後、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液同量を加え、そしてその反応混合物を１時間攪拌し続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、そして次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして次いで真空下で濃縮した結果、所望のブロモケトン１３を生成した。溶離液として９８／２  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを構想することも可能であった。
【０１２２】
ｆ）臭素の置換
ｆ１：求核試薬を用いた置換  ジメチルアミノメチルポリスチレン樹脂（３〜４ミリモル／ｇ）（〜２当量）そして次いで求核試薬Ｒ2Ｈ２当量を、ＣＨ2Ｃｌ2中のブロモケトン１３の溶液（〜５ml／ミリモル）に加えた。その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＳＰＥシリカゲルを通じて濾過した後、濾液を真空下で濃縮した。８０％未満の純度を示すその化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した結果、所望の化合物１４を得た。
ｆ２：ヒドロキシルを用いた置換  上述の条件下、ピリダジン−２，３−ジカルボン酸のモノアミドを用いた臭素の置換によって、定量的な収率で単一生成物としてα−ヒドロキシケトン１５が形成された。
ｆ３：他のハロゲンを用いた置換  上述の条件下、２，２−ピリジル酢酸塩酸塩を用いた臭素の置換によって、単一生成物としてα−クロロケトン１６が形成された（収率５６％）。
得た生成物はすべてＬＣ−ＭＳ分析に供した。
以下の表は例をまとめたものである。
【０１２３】
【表１】
2005529147.tif 000014
【０１２４】
【表２】
2005529147.tif 000015
【０１２５】
【表３】
2005529147.tif 000016
【０１２６】
【表４】
2005529147.tif 000017
【０１２７】
【表５】
2005529147.tif 000018
【０１２８】
【表６】
2005529147.tif 000019
【０１２９】
【表７】
2005529147.tif 000020
【０１３０】
【表８】
2005529147.tif 000021
【０１３１】
本発明の生成物の薬理学的調査
実施例３．カテプシンＫの阻害の調査
酵素反応を９６穴コスター(R)プレートにおいて実施した。触媒反応の反応速度を測定し、そして３７℃で１時間温置後に阻害百分率を決定した。計算値は蛍光測定に由来した（テカン社のスペクトラフルオ・プラス（Spectrafluor Plus）を使用）。
反応媒質（２００μl）は以下の通りであった：
‐  ＥＤＴＡ（５mM）およびＬ−システイン（２０mM）を含有するアセテート緩衝液（１００mM、pH５.５）１７０μl。該反応媒質は３７℃でプレインキュベーションし、そして次いで以下の溶液を加えた。
‐  濃度１μMの試験化合物（ＤＭＳＯ中２×１０-5Ｍ、化合物の溶解度に応じて２％〜２０％（ｖ／ｖ）希釈原液）１０μl、または対照としての溶媒１０μl。
‐  濃度２０mMの、ＤＭＳＯ／ＥＤ（４％ｖ／ｖ）中の基質（Ｚ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａ
ＭＣ）溶液１０μl。
‐  ０.１％ブリジ（Brij(R)）（１.４％ｖ／ｖ  ブリジ／アセテート緩衝液）中の１００ng／mlの酵素溶液１０μl、または対照としての溶媒１０μl。酵素反応の直前にプレインキュベーションを５分間実施した。最終濃度は５ng／mlであった。
出発点は酵素の添加であった。
すべての測定は繰り返した。（１μMにおける）阻害百分率およびＩＣ50を決定した。
例２、７、８、９、１０、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２９、４２および４７の生成物は、１μM未満のＩＣ50を示した。
【０１３２】
実施例４．医薬組成物
以下の配合に相当する錠剤を調製した：
本発明に記載の化合物５００mg
最終的な重量１ｇを有する錠剤のための添加剤（添加剤の詳細：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
【国際調査報告】
2005529147.tif 000030
2005529147.tif 000031
2005529147.tif 000032
2005529147.tif 000033