(57)【要約】  本発明は経口投与のための放出が制御された投薬形を提供する。投薬形は放出制御剤と共にGI管上部において代謝される治療薬を含み、胃液と接触した際に、投薬形は１g／ｍｌ未満のかさ密度を有し胃液の中で浮遊するようになっており、流体力学的に均衡が取れるようになっている。このような投薬形は実質的に全ての薬剤がそこから放出される間胃にとどまっている。さらに、このような投薬形は薬剤を長期間に渡って放出するため、治療薬の小腸への到達は即効というよりむしろ持続的に起こる。このような治療薬の代謝及び吸収サイトにおける時間をかけた持続性放出は、酵素の飽和を防止しそれによってより優れた治療薬の生物学的利用能を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管上部において代謝される治療薬；及び
放出制御剤を含み、
約１ｇ／ｍｌ未満のかさ密度を維持し、それによって胃滞留時間を長くし、結果として治療薬の生物学的利用能を増加させることを特徴とする、固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項２】
さらに浮遊剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項３】
さらに多孔質剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項４】
治療薬がアンジオテンシン変換酵素阻害物質であることを特徴とする請求項１に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項５】
アンジオテンシン変換酵素阻害物質がラミプリルであることを特徴とする請求項４に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項６】
浮遊剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項７】
浮遊剤が重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びカルバミン酸リシンからなる群より選ばれ、かつ任意で、クエン酸及び酒石酸からなる群より選ばれる薬学的に許容可能な酸をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項８】
放出制御剤が架橋された高アミロース澱粉であり、約１０％から約６０％のアミロペクチンと約４０％から約９０％のアミロースの混合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項９】
架橋された高アミロース澱粉が共有架橋剤により共有結合で架橋されていることを特徴とする請求項８に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項１０】
共有架橋剤が２、３−ジブロモプロパノール、エピクロロヒドリン、オキシ塩化リン及びトリメタリン酸ナトリウムからなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項１１】
多孔質剤がラクトース、マニトール及び重炭酸ナトリウムからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【請求項１２】
多孔質剤がラクトースであることを特徴とする請求項１１に記載の固形の放出が制御された薬学的経口投薬形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬を浮遊型投薬形で投与することによって、消化（GI）管上部において代謝される治療薬の生物学的利用能を向上させる方法に関する。前記投薬形は長時間の間胃にとどめられ、治療薬が摂取後すぐには放出されない。投薬形からの治療薬の制御された放出は酵素の飽和を防止し、治療薬の生物学的利用能を向上させる。
【背景技術】
【０００２】
多くの治療薬はGI管上部で活性形態へと代謝される。次に、この活性形態は小腸の壁を通して吸収される。治療薬はGI管上部に存在する酵素によって代謝される。治療薬が多量に存在すると、これらの酵素の飽和が起こることもあり、治療薬のほとんどが代謝されないままGI管を通過するという結果になり、よって治療薬の効力が制限される。
【０００３】
従来の放出が制御された投薬形は胃内容物の密度より高い密度を有しており、したがってこれらの投薬形は一度摂取されると胃の底に沈む。より予知可能な薬物の生物学的利用能を得るための制御された経口薬伝送システム（DDS）の新規の設計が当業者には知られている。しかしながら、従来の制御された放出及び持続性放出DDSは、胃滞留時間（GRT）や胃排出時間（GET）などの逆境を克服していないことはよく知られている。胃排出は、消化間移動モーターコンプレックス（IMMC）と呼ばれる、食べていない胃が示す周期的な活動プロセスである。この周期の目的は胃の内容物を幽門括約筋を通して十二指腸へと移動させることである。IMMC周期の全体時間は約１．５から２．０時間であるが、食物の摂取がこの周期を中断させる。[モーズ(Moes)、“クリティカルリビュー  イン  セラピューティック  ドラッグ  キャリアー  システム(Critical Review in Therapeutic Drug Carrier System)”１９９３年、１０号２巻、p.１４３−１９５]IMMCによって、薬学的形を含めた胃内容物の胃滞留は短い。
【０００４】
GRT及びGETという逆境を克服する一つのアプローチは、流体力学的均衡システムとしても知られる浮遊システムである。これらのシステムは、かさ密度が胃液より小さいため(胃の)本来の排出に影響を及ぼすことなく胃内容物上に長いこと浮遊し続けるとされている。[モーズ(Moes)、“クリティカル  リビュー  イン  セラピューティック  ドラッグ  キャリアー  システム(Critical Review in Therapeutic Drug Carrier System)”１９９３年、１０号２巻、p.１４３−１９５]浮遊形は低密度値を維持し、一方ポリマーは水和しジェルを形成する。従来の親水性マトリックスのように、飲み込まれたマトリックスより薬は徐々に放出される。
【０００５】
シェス(Sheth)他の米国特許４１６７５５８号は、持続性放出製剤を開示しており、これは胃にとどまりゆっくりとアセチルサリチル酸を放出する。このシェスによって開示されている持続性放出製剤は親水コロイドを利用しており、これは体温下で胃液と接触すると柔らかいジェル状のかたまりを錠剤の表面に形成し、したがって製剤をいくらか大きくし１未満のかさ密度（比重）を得るようにさせる。錠剤のかさ密度は胃液のかさ密度より小さいため、錠剤は胃液中に浮遊したままとなり、こうして胃排出の際胃から排除されることを避ける。そしてアセチルサリチル酸はゆっくりと拡散によってジェル状のかたまりから放出される。
【０００６】
デニス(Dennis)他の米国特許５１６９６３８号は、浮遊するので胃液上に浮き、薬の利用能を向上させる、ルーズ粉が入ったカプセルを開示している。デニスは、放出が制御され浮遊するパウダー製剤は、生体内で全消化管に渡って一定の放出が得られるような、塩基性、すなわちアルカリ性の薬物を周りのｐHに比較的関係しない制御された速度で放出する、と述べている。
【０００７】
ボルトン(Bolton)他の米国特許４８１４１７９号は、治療薬、ジェル化剤、治療学的に許容可能な不活性油及び水を含む、圧縮されていない錠剤を開示している。前記錠剤は１未満のかさ密度を有し、したがって胃液上に浮いて長時間に渡って治療薬を届ける。
【０００８】
以下は様々な浮遊型投薬形のために開発された薬のリストである。（シン(Shingh)他、“ジャーナル  オブ  コントロールド  リリース(Journal of Controlled Release)”２０００年、６３号、p.２４０参照）
マイクロスフィア：アスピリン；グリセオフルビン及びｐ−ニトロアニリン；イブプロフ          ェン；テルフェナジン；トラニラスト。
顆粒：            ジクロフェナック  ナトリウム；インドメタシン；プレドニソロン。
錠剤：            アセトミノフェン；アセチルサリチル酸；三水素化アモキシシリン；アンピシリン；アテノロール；マレイン酸クロロフェニラミン；シンナリジン；ジルシャゼン；フロロウラシル；一硝酸イソソルバイト；ニ硝酸イソソルバイト；ｐ−アミノ安息香酸；ピレタニド；プレドニソロン；キニジン  グルコナート；５’−リン酸リボフラビン；ソタロール；テオフィリン；ベラパミル  ＨＣｌ。
カプセル：        クロルジアゼポジド；ジアゼパン；フロセミド；L‐ドーパ及びベンザラジド；ミソプロストール；プロプラノロール  ＨＣｌ；ウルソデオキシコリック酸。
薄膜：            シナリジン。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
浮遊型投薬形技術が消化管上部において代謝される治療薬の生物学的利用能を向上させるために利用できるということは従来技術のどこにも示唆されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、経口投与のための放出が制御された投薬形の調製に適切な製剤を提供する。その製剤は、放出制御剤と共にGI管上部において代謝される治療薬を含み、胃液と接触すると、１g／ｍｌ未満のかさ密度であるため胃液の中で浮遊するようになっており、流体力学的に均衡になっている。そのような製剤は実質的に全ての薬剤がそこから放出される間胃にとどまっている。
【００１１】
ここで述べられる新規の方法及び組成物はGI管上部において代謝される治療薬の酵素の飽和という問題に対するオリジナルな解決策である。浮遊型錠剤伝送システムが酵素の飽和を回避するために利用できるということは未だかつて示されていない。その代わりに、従来技術の全てが浮遊型伝送システムは短い胃滞留時間及び胃排出時間に対する解決策であると報告している。ストックウェル他“ジャーナル  オブ  コントロールド  リリース(Journal of Controlled Release)”１９８６年、３号、p.１６７（ほとんどの薬は任意で小腸において吸収され、したがって早い胃排出は通常薬の早期生物学的利用能につながる。反対に、遅い胃排出は長期の作用を提供することができる）；シン他、“ジャーナル  オブ  コントロールド  リリース(Journal of Controlled Release)”２０００年、６３号、p.２３５、２３７（システムが胃内容物上に浮遊している間、薬がシステムから所望の速度でゆっくりと放出される。これはGRTの増加及び場合によっては血漿中の薬の濃度の変動をより制御できるという結果になる）；インガニ他、“インターナショナル  ジャーナル  オブ  ファーマスーティックス(International Journal of Pharmaceutics)”１９８７年、３５号、p.１５７−１６４（この研究は、薬の生物学的利用能を向上させるために薬の胃滞留時間を増やすのに二層の浮遊型投薬形を好適に使用できるということを示した）参照。
【００１２】
GI管上部において代謝される治療薬の経口投与のためにこの方法を利用することは治療薬の生物学的利用能を向上させる。これらの治療薬の、酵素を圧倒し飽和させてしまう通常の即効的な放出よりも、時間をかけた放出は、長時間に渡って基質濃度を安定させ、過剰の基質が吸収サイトを通過し、そのため体から排出されてしまうことを防止する。
【００１３】
本発明の利点は、これだけに限らないが以下を含む：（１）治療薬の低用量投与；（２）治療薬の血漿濃度のよりよい制御；及び（３）治療薬の非吸収の低下。
【００１４】
本発明によると、GI管上部において活性形態へと代謝される少なくとも一つの治療薬又はプロドラッグ、少なくとも一つの放出制御剤及びその他の例えば多孔質剤などの添加物を含む、放出が制御された薬学的投薬形が提供される。これらの放出が制御された投薬形は、経口投与の後胃の中の胃液上に浮かび続ける、浮遊型薬品として調製される。そのような薬学的投薬形は、即時の放出に比べて薬剤を長時間に渡って放出するため治療薬が小腸に安定して届く。このような代謝及び吸収サイトでの治療薬の安定した放出は酵素の飽和を防止し、それによってよりよい活性物質の生物学的利用能を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は消化管で活性形態へと代謝される治療薬の生物学的利用能を向上させるための治療方法及び投薬形を提供する。多くの治療薬は消化管上部の酵素によってより活性形へと変換される。治療薬の放出速度が速いとこれらの消化管上部の酵素を圧倒することになる。本発明の治療方法及び投薬形は治療薬の溶解速度を低下させ、胃に投薬形を長時間とどめておくので消化管上部の酵素が圧倒されず、そして患者は長時間に渡って比較的一定の血漿中の治療薬の濃度を得られる。
【００１６】
治療薬の制御された放出は、２０世紀後半の多くの研究の題材であった。治療薬の制御された放出は非常に重要であり、なぜならそのような放出は一日１回又は２回の投薬管理を可能にし、これは患者の負担を軽くし、よって患者が投薬管理をより遵守することにつながる。今までに薬の制御された放出のためのマトリックスとして使用された幾種類かのポリマーが存在している。塩化ポリビニール、ポリエチレン、ポリアミド、エチルセルロース、シリコーン、ポリヒドロキシエチル  メタアクリレート、アクリル系コポリマー、酢酸ポリビニール−塩化ポリビニール系コポリマー及びその他のポリマーなどのポリマー物質が、放出が制御された投薬系の調製に充分なマトリックスとして述べられてきた（例えば米国特許３０８７８６０；米国特許２９８７４４５；及びPharm.  Acta  Helv.１９８０年、５５号、p.１７４参照）。
【００１７】
澱粉はとても経済的な価格で高純度で大量生産できるため、制御された放出のマトリックスとしての使用に最も魅力的なバイオポリマーの一つである。アミロースは澱粉より得られる天然物質である。それは本質的には分枝状ではなく線状で、α−D−（１−４）結合を持つグルコピラノースというユニットのポリマーである。澱粉中には、アミロースは通常アミロペクチンを伴い、これはα−（１−６）グルコシド結合を基本とした頻繁な分枝ポイントを持つ分枝状のポリグルコースポリマーである。
【００１８】
架橋された澱粉は固形の投薬形における制御された放出のマトリックスである。架橋された澱粉は、澱粉と例えば２、３−ジブロモプロパノール、エピクロロヒドリン、オキシ塩化リン及びトリメタリン酸ナトリウムなどの適当な架橋剤との反応によって、若しくは熱架橋によって生成される。架橋された澱粉の重要な性質は、S.T.P. Pharma、１９８６年、２号、p.３８において述べられているように、ゼロ次運動学に従って、治療薬を一定速度で放出できる能力である。架橋された澱粉は、膨張する制御システムとして機能するため、この一定速度に制御された放出を維持する。このようなシステムは、ガラス質のポリマーからなり、そこへ水の前線が一定速度で浸透する。この前線の後ろ側では、ポリマーは粘性状態である。零次放出は、治療薬の拡散係数がガラス質ポリマー中より粘性ポリマー中で格段大きい時得られる。このような望ましい性質を生み出す架橋された澱粉は、米国特許０９０２８３８５；０９２５７０９０；及び０９６０６３９９中に述べられており、本願書中に参照して組み込まれている。
【００１９】
本発明の治療方法及び投薬形は、浮遊型ジェル投薬形に含まれた、放出制御剤を利用する。例えば、錠剤、カプレット、二層錠剤、二層カプレット、ドライコーティングされた錠剤、ドライコーティングされたカプレット、薄膜コーティングされた錠剤、薄膜コーティングされたカプレット、カプセル及び薄膜コーティングされたカプセルなどのこの分野において現在知られている如何なる投薬形を本発明の投薬形として使用することができる。そのような浮遊型ジェル投薬形は、１ｇ／ｍｌ未満の相対密度を有し患者の胃液上に浮遊してとどまるため、患者の胃の中で長時間に渡って保持される。浮遊型ジェル投薬形は、均一又は二層構造であってもよい。
【００２０】
均一構造の場合、治療薬、放出制御マトリックス、任意の浮遊剤及びその他の添加物全てが均一に混ぜられ、そして所望の投薬形へと形成される。多くの放出制御剤がそれから製造される投薬形が浮遊するために十分に相対密度が低くなるような相対密度を有しているため、浮遊剤は任意である。二層構造の場合、治療薬及び放出制御マトリックスは均一に混ぜられて投薬形へと形成される。この投薬形は、次いで任意の浮遊剤及びその他の添加物全てを含む投薬形と組み合わされて二層構造となり、この二層構造においては一層が浮力を提供し、他方の層が治療薬の制御された放出を提供する。投薬形は、均一構造の投薬形であることが好ましく、なぜならこの構造は投薬形のより効率的な生産を可能とするからである。
【００２１】
様々な任意の浮遊剤が相対密度を１ｇ／ｍｌ未満の値で維持するために使用されてもよい。そのような浮遊剤は、セルロース、ゴム、澱粉及び澱粉誘導体を含む多糖類、及びゼラチンである。好ましい浮遊剤は親水コロイドである。最も好ましい浮遊剤は様々のヒドロキシプロピメチルセルロースである。例えばステアリン酸マグネシウム又は様々な脂肪性物質など、様々な物質が浮遊剤の凝集力を向上させるため添加されてもよい。任意で、胃の酸性と接触した時二酸化炭素（ＣＯ２）ガスを生成する重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、カルバミン酸リシン又はその他の物質、若しくは浮力を向上させるために、例えばクエン酸又は酒石酸などの薬学的に許容可能な酸をマトリックス中に使用してもよい。
【００２２】
さらに、例えばラクトース、ソルビトール、マニトール、グルコース、ミクロクリスタリン  セルロース、ゼラチン、澱粉、リン酸ニカルシウム及びポリエチレン  グリコールなどのよく知られている希釈剤が投薬形に添加しされてもよい。好ましい希釈剤は、例えばラクトースなどの多孔質剤である。
【００２３】
すなわち、本発明の治療方法及び投薬形は、投薬形の胃滞留時間を長くし、投薬形からの治療薬の制御された放出を提供することによって、溶解度の高い治療薬の生物学的利用能を向上させるために放出制御マトリックスを任意の浮遊剤と組み合わせて利用する。より長い胃滞留時間と制御された放出の組み合わせは、消化管上部の酵素を圧倒することを避けることによって比較的一定の(薬の)血漿中濃度を維持する。
【００２４】
本発明の投薬形は当業者に周知の如何なる方法を用いて調製されてもよい。投薬形は錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル又は当業者に周知の如何なる形状であってもよい。投薬形がゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルであり、治療薬、放出制御剤、任意の浮遊剤及びその他の添加物全て又は希釈剤がカプセル内で均一に混ざっているのが好ましい。
【実施例１】
【００２５】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、１２ｍｇのラミプリル、３４．４ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３４．４ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、４３．６ｍｇのラクトース及び０．６ｍｇの二酸化ケイ素を均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例２】
【００２６】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、１２ｍｇのラミプリル、３２．４ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３２．４ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ及び４８．２ｍｇのマニトールを均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例３】
【００２７】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、１２ｍｇのラミプリル、３４．８ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３４．８ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ及び４３．４ｍｇのポリエチレングリコール８０００を均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例４】
【００２８】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、１２ｍｇのラミプリル、３３．２ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３３．２ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ及び４６．６ｍｇのポリエチレングリコール８０００を均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例５】
【００２９】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、１２ｍｇのラミプリル、３０．４ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３０．４ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、４７．８ｍｇのラクトース、３．１ｍｇの重炭酸ナトリウム及び１．３ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムを均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例６】
【００３０】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、１２ｍｇのラミプリル、３１．０ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３１．０ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、４７．８ｍｇのラクトース、１．９ｍｇの重炭酸ナトリウム及び１．３ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムを均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例７】
【００３１】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、１２ｍｇのラミプリル、３１．７ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３１．７ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、４７．７ｍｇのラクトース、０．６ｍｇの重炭酸ナトリウム及び１．３ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムを均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例８】
【００３２】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、８ｍｇのラミプリル、３１．６ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３１．６ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、４９．５ｍｇのラクトース、３．１ｍｇの重炭酸ナトリウム及び１．２ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムを均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【実施例９】
【００３３】
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形が、８ｍｇのラミプリル、３２．９ｍｇのＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）、３２．９ｍｇのＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、４９．５ｍｇのラクトース、０．６ｍｇの重炭酸ナトリウム及び１．２ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムを均一に混ぜて調製された。均一に混ぜられた混合物はＨＰＭＣカプセルの中に入れられた。
【００３４】
実施例１−９において調製されたカプセルについて、患者の胃液を擬似するよう設計された溶出分析が行われた。実施例１−９のカプセルはラミプリルの制御された放出を示した。各カプセルからのラミプリルの９０%放出のデータが表１に示されている。
【００３５】
表１
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形からの治療薬の９０％放出の時間（ｈ）
【００３６】
【表１】
2005509643.tif 000002
【００３７】
実施例５−９において調製されたカプセルについて、患者の胃液を類似するよう設計された浮力実験が行われた。１．５ｍｌの１２Ｍ  ＨＣｌが２０．０Ｌの脱イオン化された水に溶けたｐＨ３．０緩衝液からなる溶解媒体を５００ｇ含むバンケル（Ｖａｎｋｅｌ）７０００テスト台中に実施例５−９のカプセルが置かれた。浮いているかどうかが３０分ごとに目で確認された。各カプセルの浮力についてのデータは表２に示されている。
【００３８】
表２
固形の、放出が制御された浮遊型ジェル投薬形の浮力についての時間（ｈ）
【００３９】
【表２】
2005509643.tif 000003
【００４０】
本明細書で開示されている本発明の実施態様は上記で述べられた目的を達成するのに好適であることは明白であるが、多くの変更及びその他の実施態様が当業者によって行われることが認識され、付随する特許請求の範囲は本発明の本質及び適用範囲内のすべてのそのような変更及び実施態様をも含む。多くの文献の全開示が本明細書中には参照されている。
【国際調査報告】
2005509643.tif 000004
2005509643.tif 000005
2005509643.tif 000006