(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005514352.tif 000016式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書中に定義する通りである：の化合物を治療上有効な量投薬することを含むことを特徴とする自己免疫疾患の治療法に関する。
2005514352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）： 
【化１】
2005514352.tif 000010
式中、
ＸはＣＨ２又は酸素であり、
Ｒ１は水素又はアルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素又は低級アルキル基であり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ４及びＲ５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、Ｘが酸素である場合、Ｒ２及びＲ３並びに／又はＲ４及びＲ５は一緒になって下記式（ＩＩ）；
【化２】
2005514352.tif 000011
式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、低級アルキル基、又は、結合してシクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成するアルキル基であってもよい；
のメチレンジオキシ基であってよい：
の化合物を治療上有効な量投薬することを含む
ことを特徴とする治療を要する患者における自己免疫疾患の治療法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメイト（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり約５〜約５００ｍｇである
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり約５〜約２５０ｍｇである
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり約５〜約５０ｍｇ未満である
ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記自己免疫疾患は、器官又は組織特異的自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患及び自己免疫型の症状を示す疾患からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記自己免疫疾患は、中枢神経系、末梢神経系、胃腸系、血液、血管、心臓、内分泌腺、副腎、結合組織、骨、関節、肺、筋肉、生殖器、目及び皮膚からなる群より選択される生体組織に影響を及ぼす疾患である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
上記自己免疫疾患は、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎、ＡＮＣＡ陽性の脈管炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、感染後症候群及び感染後心内膜心筋炎からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
上記自己免疫疾患は、器官又は組織特異的自己免疫疾患である
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
上記自己免疫疾患は、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎及びＡＮＣＡ陽性の脈管炎からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記自己免疫疾患は、全身性自己免疫疾患である
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
上記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群及びシェーグレン症候群からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
上記自己免疫疾患は、自己免疫型の症状を示す疾患である
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
上記自己免疫疾患は、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、感染後症候群及び心筋炎からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記自己免疫疾患は、重症筋無力症、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、尋常性白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫性の糖尿病、グレーブス病、橋本病、自己免疫性卵巣炎、精巣炎、慢性関節リウマチ、線維筋痛症、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎及びシェーグレン症候群からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
上記自己免疫疾患は、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、全身性エリテマトーデス、線維筋痛症、グレーブス病、クローン病、悪性貧血、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、強皮症及び重症筋無力症からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
上記自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）： 
【化３】
2005514352.tif 000012
式中、
ＸはＣＨ２又は酸素であり、
Ｒ１は水素又はアルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素又は低級アルキル基であり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ４及びＲ５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、Ｘが酸素である場合、Ｒ２及びＲ３並びに／又はＲ４及びＲ５は一緒になって下記式（ＩＩ）；
【化４】
2005514352.tif 000013
式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、低級アルキル基、又は、結合してシクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成するアルキル基であってもよい；
のメチレンジオキシ基であってよい：
の化合物を治療上有効な量投薬することを含む
ことを特徴とする治療を要する患者における免疫関連疾患の治療法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメイトである
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記免疫関連疾患は、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除を戻す手術処置、アレルギー性／アトピー性疾患、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏反応性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性菌敗血症、真菌性敗血症、好中球減少に伴う発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌症、外傷／出血、やけど、電離放射線暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性疾患、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応、結膜炎、子宮内膜症、じんましん、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官又は組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の器官又は組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容器超過敏反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、重症筋無力症、抗体による細胞傷害、ＩＩＩ型超過敏反応、全身性エリテマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症及び皮膚症状症候群）、多発神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚症状症候群、抗リン脂質抗体症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、尋常性白斑、脈管炎、心筋梗塞における心臓切開後の症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏反応性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内有機体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、橋本病、骨粗鬆症、視床下部−脳下垂体−副腎系の評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球食細胞性リンパ組織球症、皮膚状態、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒、子癇前症、ＯＫＴ３療法、抗ＣＤ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（無気力、貧血及び悪液質等）及び慢性サリチル酸中毒からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
治療を要する患者に式（Ｉ）： 
【化５】
2005514352.tif 000014
式中、
ＸはＣＨ２又は酸素であり、
Ｒ１は水素又はアルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素又は低級アルキル基であり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ４及びＲ５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、Ｘが酸素である場合、Ｒ２及びＲ３並びに／又はＲ４及びＲ５は一緒になって下記式（ＩＩ）；
【化６】
2005514352.tif 000015
式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、低級アルキル基、又は、結合してシクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成するアルキル基であってもよい；
のメチレンジオキシ基であってよい：
の化合物を１日当たり約５０ｍｇ未満投薬することを含む
ことを特徴とする乾癬及び多発性硬化症の治療法。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物がトピラメイトである
ことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫疾患の治療法に関する。本発明の記載によれば、トピラメイト（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）等の様々なスルファミン酸塩化合物が自己免疫疾患の治療に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は抗癲癇性化合物として知られ、動物実験において効果の高い抗痙攣薬である（非特許文献１〜４）。この化合物は、例えば特許文献１〜３に記載されている。
【０００３】
【化１】
2005514352.tif 000003
【０００４】
この化合物の１種スルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン（ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｃｅ））−β−Ｄ−フルクトピラノースは、トピラメイトとして知られ、人間の癲癇の臨床試験で、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作の併用治療又は単剤治療に用いる薬剤として有効であることが分かっており（非特許文献５〜８）、現在、単純部分癲癇及び複雑部分癲癇を患う患者の発作、及び、原発全般化発作及び二次性全般化発作を患う患者の発作の治療を目的として、アメリカやヨーロッパ及びそれ以外の世界中の多くの市場で市販されている。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物については最初、マウスにおける従来の最大電撃発作（ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ）（ＭＥＳ）試験で抗痙攣活性を持つことが発見された（非特許文献３）。その後の研究によって、式（Ｉ）の化合物はラットにおけるＭＥＳ試験でも非常に有効であることが分かった。また、トピラメイトについても、いくつかの癲癇のげっ歯類モデルにおいて（非特許文献９）、かつ、キンドリング癲癇（ｋｉｎｄｌｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）の動物モデルにおいて（非特許文献１０）、発作を妨げる効果があることが分かった。
【０００６】
最近、Ｓｈａｎｋらは、乾癬を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を開示した（特許文献４）。Ｓｈａｎｋらは、慢性的な神経変性障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も開示している（特許文献５）。また、Ｔｕｒｓｋｉらは、脱髄性疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物と他の多くの化合物との併用を提案しており（特許文献６）、Ｌｏｍｉａは、喘息を治療するための、式（Ｉ）の化合物と他の多くの化合物との併用を提案している（特許文献７）。
【０００７】
アメリカには、自己免疫疾患患者が何百万人もいる。ほとんどの自己免疫疾患は男性より女性に患者が多く、特に労働年齢及び妊娠可能年齢の女性に多い。
【０００８】
免疫系は細胞及び細胞成分（分子）の複雑なネットワークであり、通常、身体を防御して、細菌やウィルス及び微生物の侵入によって感染しないように作用する。昔から認められている免疫系の特徴の１つは、自分自身と、自分自身でないものや身体の中における外来物質とを識別する能力である。自己免疫とは、免疫寛容を制御する基本的な機構が１種以上破綻した結果、免疫系が自分自身を外来物質ではないものとして認識できなくなることである。自己免疫疾患患者においては、免疫系が患者自身の細胞、組織及び器官を標的として、自分自身を誤って攻撃する。自己免疫疾患とは、自分自身に対して免疫系が応答した結果起こるものであり、また、この自己反応に起因する病気である。従って、自己免疫疾患の本質的な特徴は、生物の免疫系が自身の組織や他の系に対して免疫反応した結果起こる組織の損傷である。
【０００９】
自己免疫疾患には様々な種類があり、それぞれが身体に影響を及ぼす経路は異なるであろう。自己免疫疾患の種類は、単一の器官に特異的に影響を及ぼすものから、多くの器官の関与を伴う全身性疾患に渉るまで様々である。全身性自己免疫疾患は、器官特異的疾患と異なり、病的損傷が複数の異なる器官や組織で見られる。例えば、多発性硬化症では自己免疫応答が脳に対して起こり、クローン病では消化管に対して起こる。また、全身性エリテマトーデス（狼瘡）等の自己免疫疾患では、同じ疾患を患っていても患者によって影響を受ける組織や器官が違うことがある。全身性エリテマトーデスにおいては、皮膚と関節を患っている人もいれば、皮膚、腎臓及び肺を患っている人もいる。最終的には、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊のように、免疫系による特定の組織の損傷は治らないことがある。
【００１０】
自己免疫疾患は活性化免疫細胞と免疫細胞の循環に関わっていて、この循環が特定の組織や器官を次々に標的として損傷を与えるため、全てではないにしてもほとんどの自己免疫疾患は全身性疾患に分類されるであろう。しかしながら、自己免疫疾患は、免疫細胞が特定の器官や組織を標的とする場合（又は、これらに局在する場合）は器官や組織に特異的であると見なされ、一方、免疫細胞が複数の器官や組織を標的とする場合は全身性であると見なされることが多い。
【００１１】
器官又は組織特異的自己免疫疾患としては、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、乾癬、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎及びＡＮＣＡ陽性の脈管炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
全身性の自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群及びシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
また、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、感染後心内膜心筋炎等の感染後症候群といったような、自己免疫型かもしれない症状を示す疾患も多い。
【００１４】
自己免疫疾患が影響を及ぼす可能性のある器官や組織としては、中枢又は末梢神経系、胃腸系、血液、内分泌腺、副腎、皮膚、結合組織、（骨や関節等）骨格系、（肺等）呼吸器系、（血管や心臓等）心臓血管系、生殖器、目、筋肉等が挙げられるが、これらに限定されない。
【特許文献１】米国特許４５１３００６号
【特許文献２】米国特許５２４２９４２号
【特許文献３】米国特許５３８４３２７号
【特許文献４】米国特許５７６０００６号
【特許文献５】ＷＯ００／６１１３８
【特許文献６】ＷＯ００／０１３７６
【特許文献７】ＷＯ００／６６０９６
【非特許文献１】Ｍａｒｙａｎｎｏｆｆら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９８７年，３０，８８０−８８７
【非特許文献２】Ｍａｒｙａｎｎｏｆｆら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３年，３，２６５３−２６５６
【非特許文献３】Ｓｈａｎｋら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９４年，３５，４５０−４６０
【非特許文献４】Ｍａｒｙａｎｎｏｆｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年  ４１，１３１５−１３４３
【非特許文献５】Ｆａｕｇｈｔら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５年，３６（Ｓｒ），３３
【非特許文献６】Ｓ．Ｋ．Ｓａｃｈｄｅｏら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５年，３６（Ｓ４），３３
【非特許文献７】ＧＬＡＵＳＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９９年，４０（Ｓ５），Ｓ７１−８０
【非特許文献８】ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｅｔ  １９９８年，３４，３３５−３４６
【非特許文献９】Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４年，２５４，８３−８９
【非特許文献１０】Ｗａｕｑｕｉｅｒら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．１９９６年，２４，７３−７７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、自己免疫疾患の治療法を開発するために多くの研究がなされている。しかしながら、自己免疫疾患の治療法は未だ十分ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によって、下記に示す式（Ｉ）の化合物が、自己免疫疾患の治療において有用であることが分かった。本発明は、
治療を要する患者に式（Ｉ）： 
【００１７】
【化２】
2005514352.tif 000004
【００１８】
式中、
ＸはＣＨ２又は酸素であり、
Ｒ１は水素又はアルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素又は低級アルキル基であり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ４及びＲ５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、Ｘが酸素である場合、Ｒ２及びＲ３並びに／又はＲ４及びＲ５は一緒になって下記式（ＩＩ）；
【００１９】
【化３】
2005514352.tif 000005
【００２０】
式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、低級アルキル基、又は、結合してシクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成するアルキル基であってもよい；
のメチレンジオキシ基であってよい：
の化合物を治療上有効な量投薬することを含む
ことを特徴とする自己免疫疾患の治療法に関する。
【００２１】
本発明は、
治療を要する患者に式（Ｉ）： 
【００２２】
【化４】
2005514352.tif 000006
【００２３】
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義した通りである：
の化合物を治療上有効な量投薬することを含む
ことを特徴とする自己免疫疾患の治療法に関する。
【００２４】
ある実施形態において、本発明は、
治療を要する患者に式（Ｉ）の化合物を治療上有効な量投薬することを含み、
上記式（Ｉ）の化合物はトピラメイトである
ことを特徴とする自己免疫疾患の治療法である。
【００２５】
本発明のある実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり約５〜約５００ｍｇである。本発明の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり約５〜約２５０ｍｇである。また、本発明の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり約５〜約１００ｍｇである。そして、本発明の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり約５〜約５０ｍｇである。更に、本発明の別の実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は１日当たり約５０ｍｇ未満である。
【００２６】
本発明のある実施形態において、上記自己免疫疾患は器官又は組織特異的自己免疫疾患である。本発明の別の実施形態において、上記自己免疫疾患は全身性自己免疫疾患である。また、本発明の別の実施形態において、上記自己免疫疾患は自己免疫型の症状を示す疾患である。
【００２７】
更に、本発明の別の実施形態において、上記自己免疫疾患は、中枢神経系、末梢神経系、胃腸系、血液、血管、心臓、内分泌腺、副腎、皮膚、骨、関節、肺、筋肉、生殖器、目及び結合組織からなる群より選択される生体組織に影響を及ぼす自己免疫疾患である。
【００２８】
ある実施形態において、本発明は、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎、ＡＮＣＡ陽性の脈管炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、感染後症候群及び感染後心内膜心筋炎からなる群より選択される自己免疫疾患の治療法である。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、上記自己免疫疾患は、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎、ＡＮＣＡ陽性の脈管炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、感染後症候群及び感染後心筋炎からなる群より選択される。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎及びＡＮＣＡ陽性の脈管炎からなる群より選択される自己免疫疾患の治療法である。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群及びシェーグレン症候群からなる群より選択される自己免疫疾患の治療法である。
【００３２】
また別の実施形態において、本発明は、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症及び感染後症候群からなる群より選択される自己免疫疾患の治療法である。また、別の実施形態において、本発明は、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、感染後症候群及び心筋炎からなる群より選択される自己免疫疾患の治療法である。
【００３３】
更に、本発明の別の実施形態において、本発明が治療する疾患は、重症筋無力症等の神経系の自己免疫疾患、ギラン・バレー症候群及び自己免疫性ブドウ膜炎等の自己免疫性神経障害；自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血及び自己免疫性血小板減少症等の血液の自己免疫疾患；側頭動脈炎等の血管の自己免疫疾患；抗リン脂質抗体症候群；ウェゲナー肉芽腫症及びベーチェット病等の脈管炎；疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡及び尋常性白斑等の皮膚の自己免疫疾患；クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変及び自己免疫性肝炎等の胃腸系の自己免疫疾患；１型又は免疫性の糖尿病、グレーブス病、橋本病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎等の内分泌腺の自己免疫疾患；副腎の自己免疫疾患；慢性関節リウマチ、線維筋痛症、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎等の結合組織疾患の自己免疫疾患；強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群等の脊椎関節症；並びに、好酸球性胃腸炎及び異型局所皮膚炎等の自己免疫型の症状を示す疾患；を含む。
【００３４】
また、本発明の別の実施形態において、上記自己免疫疾患は、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、全身性エリテマトーデス、線維筋痛症、グレーブス病、クローン病、悪性貧血、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、強皮症及び重症筋無力症からなる群より選択される。好ましくは、自己免疫疾患は、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線維筋痛症、グレーブス病、クローン病、悪性貧血、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、強皮症及び重症筋無力症からなる群より選択される。
【００３５】
本発明の更に別の実施形態において、上記自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎及び全身性エリテマトーデスからなる群より選択される。
【００３６】
また別の実施形態において、本発明は、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除を戻す手術処置、アレルギー性／アトピー性疾患、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏反応性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性菌敗血症、真菌性敗血症、好中球減少に伴う発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌症、外傷／出血、やけど、電離放射線暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性疾患、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応、結膜炎、子宮内膜症、じんましん、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官又は組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の器官又は組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容器超過敏反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、重症筋無力症、抗体による細胞傷害、ＩＩＩ型超過敏反応、全身性エリテマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症及び皮膚症状症候群）、多発神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚症状症候群、抗リン脂質抗体症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、尋常性白斑、脈管炎、心筋梗塞における心臓切開後の症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏反応性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内有機体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、橋本病、骨粗鬆症、視床下部−脳下垂体−副腎系の評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球食細胞性リンパ組織球症、皮膚状態、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒、子癇前症、ＯＫＴ３療法、抗ＣＤ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば無気力、貧血及び悪液質等を含むが、これらに制限されない）及び慢性サリチル酸中毒からなる群より選択される免疫関連疾患の治療法である。
【００３７】
更に別の実施形態において、本発明は、
治療を要する患者に式（Ｉ）の化合物、好ましくはトピラメイト、を１日当たり約５０ｍｇ未満投薬することを含む
ことを特徴とする乾癬の治療法である。
【００３８】
また別の実施形態において、本発明は、
治療を要する患者に式（Ｉ）の化合物、好ましくはトピラメイト、を１日当たり約５０ｍｇ未満投薬することを含む
ことを特徴とする多発性硬化症の治療法である。
【００３９】
本発明のスルファミン酸塩化合物は、下記一般式（Ｉ）：
【００４０】
【化５】
2005514352.tif 000007
【００４１】
式中、
ＸはＣＨ２又は酸素であり、
Ｒ１は水素又はアルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素又は低級アルキル基であり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ４及びＲ５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、またＸが酸素である場合、Ｒ２及びＲ３並びに／又はＲ４及びＲ５は一緒になって下記式（ＩＩ）；
【００４２】
【化６】
2005514352.tif 000008
【００４３】
式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、低級アルキル基、又は、結合してシクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成するアルキル基であってもよい；
のメチレンジオキシ基であってよい：
の化合物である。
【００４４】
Ｒ１は特に水素、又は、メチル基、エチル基及びイソプロピル基等の炭素数約１〜４のアルキル基である。本明細書中のアルキル基は、直鎖及び分岐のアルキル基を含む。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルキル基は、炭素数約１〜３であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びｎ−プロピル基を含む。ＸがＣＨ２である場合、Ｒ４及びＲ５は結合して、Ｘを含む６員環に融合するベンゼン環を形成してもよい（すなわち、Ｒ４及びＲ５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝である）。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物としては、特に、Ｘが酸素であり、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基（式中、Ｒ６及びＲ７はともにメチル基等のアルキル基である）のものである。式（Ｉ）の化合物として、２番目には、ＸがＣＨ２であり、かつ、Ｒ４及びＲ５が結合してベンゼン環を形成するものである。式（Ｉ）の化合物として、３番目には、Ｒ２及びＲ３がともに水素であるものである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は以下の方法で合成することができる。
【００４７】
（ａ）式「ＲＣＨ２ＯＨ」のアルコールと、式「ＣｌＳＯ２ＮＨ２」又は「ＣｌＳＯ２ＮＨＲ１」のクロロスルファミン酸とを、カリウムｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下、約２０〜２５℃において、トルエン、ＴＨＦ又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で反応させる。式中、Ｒは下記式（ＩＩＩ）の構造である。
【００４８】
【化７】
2005514352.tif 000009
【００４９】
（ｂ）式「ＲＣＨ２ＯＨ」のアルコールと式「ＳＯ２Ｃｌ２」の塩化スルフリルとを、トリエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下、約−４０〜２５℃において、ジエチルエーテル又は塩化メチレン等の溶媒中で反応させて式「ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌ」のクロロスルファミン酸を得、その後、約４０〜２５℃において塩化メチレン又はアセトニトリル等の溶媒中で式「Ｒ１ＮＨ２」のアミンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。（ｂ）における反応条件は、Ｔｓｕｃｈｉｙａらによっても記載されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７８年，３３６５）。
【００５０】
（ｃ）クロロスルファミン酸「ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌ」とアジ化ナトリウム等の金属アジ化物とを塩化メチレン又はアセトニトリル等の溶媒中で反応させて式「ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３」の硫酸アジドを得る（Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５年、２４５５）。その後、この硫酸アジドを還元して式（Ｉ）の化合物を得る。式中、Ｒ１は、（例えば貴金属及びＨ２を用いた）接触水素化による水素であるか、又は、メタノール等の溶媒中で金属銅と共に加熱してできた水素である。
【００５１】
例えば、式「ＲＣＨ２ＯＨ」で表される出発物質は、市販品や公知の物質であってもよい。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て同一で式（ＩＩ）の基であるような式「ＲＣＨ２ＯＨ」で表される出発物質は、Ｂｒａｄｙの方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７０年，１４，３５）によって、又は、「Ｒ６ＣＯＲ７」のケトン若しくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトースとを、約２５℃において、（例えば塩化メチレンのような）含ハロゲン炭素化合物等の溶媒中で、塩酸等のプロトン酸若しくは塩化亜鉛等のルイス酸の存在下で反応させることによって得られる。上述したトリメチルシリルエノールエーテル反応は、Ｌａｒｓｏｎらによって記載されている（Ｌａｒｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３年，３８  ３９３５）。
【００５２】
また、式「ＲＣＯＯＨ」及び「ＲＣＨＯ」のカルボン酸及びアルデヒドは、一般的な還元方法（例えばＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ（“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２版，４５〜１４４頁，１９７２年）が記載しているように、ダイクライム、ＴＨＦ又はトルエン等の不活性溶媒中で、約０℃〜１００℃において、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体と反応させる方法等）を用いて式「ＲＣＨ２ＯＨ」の化合物に還元することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で参照している米国特許４５１３００６号、５２４２９４２号、５３８４３２７号及び５７６０００６号に開示されている方法によってもつくることができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、様々な各々の異性体及びラセミ化合物（例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が６員環に対してα型及びβ型で（すなわち、図の平面に対して下及び上に）結合したもの）も含む。メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は、６員環の同じ側に結合していることが好ましい。
【００５５】
本明細書中において、「自己免疫疾患」という語は、器官又は組織特異的自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患及び自己免疫型の症状を示す疾患を含むものとし、特に、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎、ＡＮＣＡ陽性の脈管炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、感染後症候群及び感染後心内膜心筋炎等の自己免疫疾患を含むものとする。
【００５６】
器官又は組織特異的自己免疫疾患には、グレーブス病、橋本病、多腺性自己免疫症候群、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、免疫性不妊、自己免疫性アジソン病、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、疱疹状皮膚炎、自己免疫性脱毛症、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、スティフ・マン症候群、急性リウマチ熱、交感性眼炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、高安動脈炎、脂肪織炎、類天疱瘡、原因不明の脈管炎、ＡＮＣＡ陰性の脈管炎及びＡＮＣＡ陽性の脈管炎が含まれる。
【００５７】
全身性自己免疫疾患には、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強皮症、全身性壊死性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＣＲＥＳＴ症候群、抗リン脂質抗体症候群及びシェーグレン症候群が含まれる。
【００５８】
本明細書中において、「自己免疫型の症状を示す疾患」という語は、自己抗体濃度は上昇するにも関わらず自己免疫疾患であるとは見なされない全ての疾患を意味するものとする。適切な例としては、好酸球性胃腸炎、異型局所皮膚炎、心筋症、及び、感染後心内膜心筋炎等の感染後症候群等が挙げられるが、これらに制限されない。
【００５９】
本明細書中において、「免疫関連疾患」という語は特に断りのない限り、免疫系の応答により細胞、組織、器官や複数の系統において病的症状が誘発されることを特徴とする全ての疾患若しくは障害、又は、免疫系の任意部分の機能不全に起因する全ての疾患若しくは障害を意味するものとし、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除を戻す手術処置、アレルギー性／アトピー性疾患、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏反応性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性菌敗血症、真菌性敗血症、好中球減少に伴う発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌症、外傷／出血、やけど、電離放射線暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性疾患、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応、結膜炎、子宮内膜症、じんましん、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官又は組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の器官又は組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容器超過敏反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、重症筋無力症、抗体による細胞傷害、ＩＩＩ型超過敏反応、全身性エリテマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症及び皮膚症状症候群）、多発神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚症状症候群、抗リン脂質抗体症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、尋常性白斑、脈管炎、心筋梗塞における心臓切開後の症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏反応性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内有機体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、橋本病、骨粗鬆症、視床下部−脳下垂体−副腎系の評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球食細胞性リンパ組織球症、皮膚状態、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒、子癇前症、ＯＫＴ３療法、抗ＣＤ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば無気力、貧血及び悪液質等を含むが、これらに制限されない）及び慢性サリチル酸中毒を含む。
【００６０】
本明細書中において、「患者」又は「対象」という語は特に断りのない限り、治療、観察又は試験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間を意味するものとする。
【００６１】
本明細書中において、「治療上有効な量」という語は特に断りのない限り、組織系統、動物又は人間において、治療する疾患や障害の症状を緩和する等の、研究者、獣医、医師又はそれ以外の臨床医の求める生物学的又は医薬的な応答を誘発する活性物質や薬剤の量を意味するものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
以下の実施例は、本発明を更に詳しく説明して本発明についての理解を助けるものであるが、本発明はこれらに制限されず、請求の範囲（別添）で記載している発明を何ら制限するものではない。
【実施例１】
【００６３】
多発性硬化症患者にトピラメイトを１日当たり１５ｍｇ投薬した。投薬量は１５日目以降１日当たり３０ｍｇに増やした。投薬量１５ｍｇでは、無意識の伸縮硬直応答（ｓｔｒｅｔｃｈ  ｒｉｇｉｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が治まり、患者は９年ぶりに足を床につけた際に後ろに倒れずにベッドから出ることができた。しかしながら、これより多い３０ｍｇを投薬した際にはこの効果がなくなったため、投薬量を１日当たり１２．５ｍｇに減らした。その後患者の痙攣性の硬直応答は治まり、その効果は１０か月以上経った時点で持続していた。
【実施例２】
【００６４】
１型糖尿病患者にトピラメイトを１０日間１日当たり２５ｍｇ投薬し、その後、投薬量を１日当たり５０ｍｇに増やした。ピーク時に３７５〜４００ｍｇ／ＤＬで、平均すると２２０を超えていた患者の血糖値は（食事やインスリン投薬量を変えずに）減少し始め、３週間後に１８０〜２２０ｍｇ／ＤＬになり、更にその３週間後には１６０〜１８０ｍｇ／ＤＬにまで減少し、その後１６週間経った時点でもその範囲内であった。
【実施例３】
【００６５】
慢性関節リウマチ患者に１日当たり２５ｍｇのトピラメイトを投薬した。投薬量は１０日毎に２５ｍｇずつ増やしていき、最終的に２５ｍｇずつ１日３回とした。この患者は以前から、ロルタブを１日当たり３〜４錠、２．５ｍｇのメトトレキサート錠を週１回７錠、ミノサイクリンを１日当たり２００ｍｇ、及び、プレドニゾンを１日当たり１０ｍｇ服用していた。
【００６６】
トピラメイトで治療したところ患者は苦痛の著しい減少を申告し、半合成麻薬性鎮痛剤であるロルタブ（すなわち、重酒石酸ヒドロコドン）の使用を、苦痛の再発なしに徐々に止めることができた。また、プレドニゾンについても１日当たり５ｍｇに減らし、ミノサイクリンは中止し、メトトレキサートは２．５ｍｇの錠剤を週１回５錠に減らしたが、苦痛は減少して可動性は増大した。この効果は１５週間経った時点で持続していた。
【実施例４】
【００６７】
若い慢性関節リウマチ患者に１日当たりトピラメイト１５ｍｇをまず１週間投薬し、その後投薬量を、１日当たり４５ｍｇ（１５ｍｇずつ３回に分けて投薬）になるまで１週間経過毎に１５ｍｇずつ増やした。この患者は以前からプレドニゾンを毎日３〜５ｍｇ服用していた。この患者は、１５ｍｇずつ１日２回投薬した際には苦痛が４０〜５０％減少し、１日当たり４５ｍｇ投薬した際には７０％減少したと申告した。その後２か月間、プレドニゾンを０．５ｍｇ／日まで減らしたが、効果は持続していた。この効果は４か月間経った時点で持続していた。
【実施例５】
【００６８】
乾癬性関節炎患者に１日当たりトピラメイト１５ｍｇの投薬を開始した。１週間後に投薬量を１５ｍｇずつ１日２回に増やしたところ、皮膚障害に改善がみられ、関節痛が軽減した。更に毎朝１５ｍｇずつ及び毎晩３０ｍｇずつに増やしたところ、この患者は、この投薬量にしてから１か月後にベッドから以前より楽に出られるようになった。投薬量を２５ｍｇずつ１日２回にわずかに増やしたところ、この患者はほとんど痛みを感じなかったので、回転耕運機を用いて２年ぶりに庭仕事を再開した。この効果は、この投薬量で５か月間以上経った時点で持続していた
【実施例６】
【００６９】
乾癬性関節炎患者に１日当たりトピラメイト２５ｍｇの投薬を開始した。しかし、この患者は、指の中央関節の腫れは著しくひいてほぼなくなったが無気力感が厳しいため、４週間後には投薬の中止を望んだ。そこで投薬量を１日２回７．５ｍｇずつに減らしたところ、冬であったにも関わらず改善効果は持続した。この効果は１０か月間以上経った時点で持続していた。
【実施例７】
【００７０】
乾癬性関節炎患者に１日当たりトピラメイト２５ｍｇの投薬を開始した。投薬量を１日当たり４５ｍｇになるまで１週間経過毎に増やした。この患者は、苦痛が著しく減少して可動性が増大し、その状態がストレス時でも持続したと申告した。この患者に対する投薬量は便宜上２５ｍｇずつ１日２回に固定した。このトピラメイトの効果は約５か月間経った時点で持続していた。
【実施例８】
【００７１】
潰瘍性大腸炎患者に１日当たりトピラメイト７．５ｍｇの投薬を開始したところ、７日後には粘液が減少し、２週間後には粘液や出血がなくなった（すなわち便の色が薄くなった）。投薬量を１日当たり１５ｍｇに増やすと、この患者は日中の疲労感を訴えた。この投薬量を続けて２週間後、排便回数が増え、患者の便が黒ずんで粘液質になった。トピラメイトの投薬を６日間停止し、その後１日当たり７．５ｍｇに戻したところ、粘液、排便及び出血が減少し、この効果は１６週間以上経った時点で持続していた。
【実施例９】
【００７２】
潰瘍性大腸炎患者に１日当たりトピラメイト２５ｍｇの投薬を開始し、その後投薬量を１週間経過毎に２５ｍｇ／日ずつ増やした。この患者は、５０ｍｇずつ１日２回の投薬量で症状が軽くなり、７５ｍｇずつ１日２回の投薬量で症状の回数が減ったことに気づいた。また、１００ｍｇずつ１日２回の投薬量で下痢がなくなり、アサコール（ａｓａｋｏｌ）の投薬量を１日２回、まず１２００ｍｇから８００ｍｇに、続いて４００ｍｇに減らしたにも関わらず、毎日正常な排便があることを申告した。９か月間の投薬を終了するまでに、この患者の体重は約１４３ｋｇから約１２２ｋｇに減った。そして、病気のために出勤や仕事ができないということがなくなった。結腸内視術検査の結果は、病気発症後初めて陰性であった。
【実施例１０】
【００７３】
潰瘍性大腸炎患者に１日当たりトピラメイト１５ｍｇずつの投薬を開始したところ、１週間で排便、出血及び粘液が著しく減少した。投薬量を１日当たり３０ｍｇに、その後１日当たり４５ｍｇに増やすとこの効果が消失し、その後症状が一層悪化して、この患者がプレドニゾンとコロゾール（ｃｏｌｏｚｏｌ）を服用していた際よりも排便、出血及び粘液が増加した。トピラメイトの投薬を３週間中止し、その後１日当たり７．５ｍｇにしたところ、排便、出血及び粘液が著しく減少し、この効果は１８週間経った時点で持続していた。
【実施例１１】
【００７４】
プレドニゾンを３０ｍｇずつ１日２回服用している若い全身性エリテマトーデス患者に、１日当たりトピラメイト１５ｍｇの投薬を開始した。開始後７日間はほとんど変化がなく、その後投薬量を１５ｍｇずつ１日２回に増やしたところ、元々あった顔と体全体の発疹が治まり始め、頭痛はなくなって、関節痛が顕著に軽減した。これに加えて、患者の炭水化物（特に甘味）に対する強い欲求が顕著に弱まり、その後２週間の間、著しく元気になって気分もよくなった。また、この患者の抗核抗体ＡＮＡの検査値は、トピラメイト投薬前には４＋であったが、３週間投薬した後では２＋になった。トピラメイトの投薬量を午前中１５ｍｇ及び毎晩３０ｍｇに増やすと、症状は一層改善した。プレドニゾンは４週間後には１日当たり２５ｍｇに、６週間後には１０ｍｇに減らした。この効果は６か月間経った時点で持続していた。
【実施例１２】
【００７５】
乾癬患者に１日当たりトピラメイト１５ｍｇをまず７日間投薬し、その後投薬量を、１日当たり４５ｍｇ（等量ずつに分けて投薬）になるまで毎日１５ｍｇずつ増やした。投薬量４５ｍｇで１０日間の後、患者の障害は軽減し始め、便宜上２５ｍｇずつ１日２回を投薬した際の乾癬皮疹面積及び重症度の指標（ＰＡＳＩ）の値は１２．２から５．４に減少した。この現象は投薬８週間で現れ、１６週間後も持続していた。
【実施例１３】
【００７６】
プロピオン酸コベテゾールを１日１５ｍｇ服用している尋常性天疱瘡患者に、１日当たりトピラメイト１５ｍｇの投薬を開始した。投薬量を、４５ｍｇ（何回かに分けて投薬）になるまで３週間かけて増やした。患者の障害は小さくなり始め、完全に乾いてかさぶたができ、かさぶたがはがれた後は正常な皮膚になった。１日当たり１５ｍｇずつ投薬し始めて８週間後にプロピオン酸コベテゾールの投薬量を３日に１回５ｍｇずつに減らしてもこの現象が起こり、持続した。この効果は１２週間経った時点で持続していた。
【実施例１４】
【００７７】
イムラン（ｉｍｍｕｒａｎ）を５０ｍｇずつ１日２回及びプレドニゾンを１日当たり２０ｍｇ服用している尋常性天疱瘡患者に、１日当たりトピラメイト１５ｍｇの投薬を開始した。投薬量を、１日当たり４５ｍｇ（何回かに分けて投薬）になるまで３週間かけて増やした。この時障害が１つ小さくなりつつあったが４週間後には治り、２つ目の障害が小さくなり始めた。この現象は、イムラン及びプレドニゾンの１日当たりの投薬量を、それまでの２年間で最も少ない５０ｍｇ及び１０ｍｇにそれぞれ減らしても起こった。投薬量を３０ｍｇずつ１日２回に増やしたところ、２つ目の障害が治った。この効果は２０週間経った時点で持続していて、Ｉｇ抗体の値はゼロであった。
【実施例１５】
【００７８】
複数の自己免疫疾患を患っている患者をトピラメイトで治療した。この患者は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）後天性γグロブリン貧血（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ（ＳＬＥ）  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ａｎｅｍｉａ  ｏｆ  ｇａｍｍａ  ｇｌｏｂｕｌｉｎｓ）、慢性関節リウマチ、レイノー現象及び橋本病を患っていた。この患者はまた、メドロールを１日当たり３２ｍｇ及び１日当たり１３２ｍｇ以内及び週１回２５ｍｇのメトトレキサート注射を受けていた。
【００７９】
トピラメイトの投薬は１日当たり１５ｍｇから開始して、１日当たり１５ｍｇ〜６５ｍｇずつ１週間経過毎に増やし、２か月後に１日当たり５０ｍｇに固定した。この患者は、歩行時の苦痛が著しく軽くなったことに気づき、メドロールの量を１週間経過毎に１ｍｇずつ減らし始め、最終的に１日当たり５ｍｇの投薬量を維持した。患者の表現によると「目と頭を黒いタオルで覆うことでのみ緩和される激しい苦痛」であった虹彩炎は、１〜２か月毎に発症して１〜２週間続いていたが、その回数が減って症状が軽くなった。トパマックス（Ｒ）（Ｔｏｐａｍａｘ（Ｒ））服用後は、患者の父が死亡した時に１回しか発症していない。上記効果は、虹彩炎を治療するための投薬量及び投薬回数（すなわち、ｐｒｅｄ  ｆｏｒｔｅ及びｃｌｏｘａｎの滴下量）を著しく減らしても、５か月間症状が再発しなかったことからより明白である。この改善は、メトトレキサートを中止しても全て持続していた。患者は最後の診療の際に車を運転してきたが、このようなことはそれ以前の５年間にはできなかったことである。６か月間以上経った時点でも効果は持続していた。
【実施例１６】
【００８０】
乾癬患者に、１日当たりトピラメイト１５ｍｇの投薬を開始したところ、開始後７日目で多少の改善が見られた。投薬量を３０ｍｇ／日（何回かに分けて投薬）に増やしたところ障害が悪化し始め、４５ｍｇ／日（何回かに分けて投薬）で悪化が明白となった。１日当たり６０ｍｇにすると、新たな障害が発症した。投薬量を１日おきに減らして最終的に１５ｍｇにしたが改善はほとんど見られなかった。開始後８週間の間、ＰＡＳＩの値は２９．１で一定であると判断された。
【実施例１７】
【００８１】
約３０年前にはリウマチ因子陽性であって、その時多発性関節炎とレイノー現象とにも罹っていた慢性関節リウマチ患者を、１日当たり４０ｍｇのプレドニゾンで６か月間治療した後、１年後にプレドニゾンを中止した。翌年以降、乾癬が両肘において発症し、冬にな ると悪化した。この患者は熱心なゴルファーであったが、両方（特に左）の手首から先に痛みを伴う腫れと硬直、及び、背中の痛みと硬直があった。ナプロキセンは効果がなかったが、患者はステロイドの試用を拒否した。リウマチ因子を再度試験したところ、陽性であった。この患者に１日当たりトパマックス１５ｍｇの投薬を開始し、この投薬量を１週間経過毎に１５ｍｇずつ増やしていき、最終的に１日当たり４５ｍｇを何回かに分けて投薬した。リウマチによる患者の苦痛は、１０を激痛とする０〜１０までの自己評価基準によると、以下のように減少した。両手の関節の痛み；６→２、手首の痛み；７→２〜３、背中の痛みと硬直；８〜６→２〜３。この患者は、よく眠れるようになって「起床時の硬直もない」と申告した。この効果は６か月間経った時点でも持続していて、乾癬も改善した。
【実施例１８】
【００８２】
多発性硬化症（Ｍ．Ｓ．）患者にトパマックス７．５ｍｇを３日間就寝時に投薬して治療したところ、歩行の改善が見られ、患者は、背中の痛みは軽くなったが両脚の痙攣は依然続いていると申告した。この患者は以前から、就寝時にトラゾドン（ｔｒａｚａｄｏｎｅ）１００ｍｇ、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｎ）１ｍｇずつ１日３回、シタロプラム（ｃｉｔａｌａｐｒａｍ）毎朝４０ｍｇ、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｒｉｎ）６００ｍｇずつ１日４回、及び、１日当たりシントロイド２５ｍｃｇを２年間服用していた。この患者は、副作用を理由にステロイドとインターフェロンを拒否していた。
【００８３】
トパマックスの投薬量を就寝時に１５ｍｇに増やしたところ、この患者は「激しい尿漏れがなくなり」、脚の付け根から下の痙攣がなくなったと申告し、２日後には、杖をつかずにそれまで１０年間で最も背筋を伸ばして歩くことができ、尿失禁や背中の痛みがないと申告した。この患者は、特に認知機能過程が完全に機能しており、思考過程が大いに改善したと感じていた。この患者には以前からの薬剤と共に就寝時にトパマックス１５ｍｇを投薬することとし、医学的にも情緒的にも大いに改善した。
【００８４】
この患者は、「その前の月に１日当たり１０〜１４時間働き、その運動のために疲弊したのに加えて、ほとんど眠れなかった」ため、４週間後には杖をついての歩行に戻った。そして、「衣服が皮膚に触れると体のどこであろうと非常にかゆく」、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）での治療を試みたが治らなかったと申告した。この患者は、「めまいと脆弱感があり、足とつま先が弓形につり、歩行障害が起こる前は１０分間以上立っていられず、不眠症、精神上の問題及び尿漏れがある」と訴えた。トパマックスの投薬量を就寝時に３０ｍｇに増やし、その８日間後に診察したところ、患者は「めまい、脆弱感及び尿失禁がなくなり、歩行障害、かゆみ及び苦痛が軽くなった」と申告した。この患者は「熟睡」したことに気がつき、この効果はその後４か月間経った時点でも持続していた。この患者に対する診断はＩ軸双極性障害（Ａｘｉｓ  Ｉ  Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）であって、ＩＩＩ軸多発性硬化症（Ａｘｉｓ  ＩＩＩ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）とは特定されなかった。
【実施例１９】
【００８５】
急激に気分が変調する症状を呈し、衣服のタグやある種の衣服による非常に強いかゆみを２０年以上前から訴える患者がいた。この患者にガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｅｎ）の投薬を開始し、投薬量を３００ｍｇずつ１日４回に増やした。患者は、少し落ち着いたものの２週間で約２．３ｋｇ体重が増えたと訴えた。かゆみに変化はなかった。この患者に就寝時にトパマックス１２．５ｍｇの投薬を開始し、投薬量を１週間経過毎に１２．５ｍｇずつ、５０ｍｇまで増やした。患者は「気分が本当に安定した」と申告し、初めてかゆみを全く感じなかった。
【実施例２０】
【００８６】
プレドニゾン２０ｍｇで治療した好酸球性胃腸炎が再発して体重が約６．８ｋｇ増えたために、鬱病を呈する患者がいた。再発はそれまでの２年間で３回目であり、毎回胃生検によって確認されていた。いずれの再発もステロイドを中止して４〜５か月後に始まっていることから、ステロイドが身体に副作用を引き起している疑いがあった。トパマックスの投薬を、最初は７．５ｍｇを３日毎、その後７．５ｍｇを１日おきに試みた。プレドニゾンを再度徐々に中止したところ、１９か月間経った時点で症状が再発していなかった。
【００８７】
本発明の化合物は、乾癬又は多発性硬化症を治療するために使用した場合、１日当たり典型的には５０ｍｇ未満、より典型的には少なくとも約５ｍｇ、好ましくは約５〜約４５ｍｇ投薬され、乾癬を治療する場合はより好ましくは約３０〜約４５ｍｇ投薬される。乾癬を治療する場合、投薬量が５０ｍｇを超えると（例えば１００ｍｇ／日）障害が悪化した。多発性硬化症を治療する場合、より好ましい投薬量は約５〜約３０ｍｇである。投薬量が３０ｍｇを超えると、疾患の悪化が観察された。
【００８８】
乾癬又は多発性硬化症以外の自己免疫疾患を治療するために使用した場合、１日当たりの投薬量は典型的には約１００ｍｇ以下である。約２５０ｍｇ以下、更には約５００ｍｇ以下の場合があってもよいが、より典型的には約５０ｍｇ以下、好ましくは約５〜約４５ｍｇである。典型的な例としては約７．５ｍｇである。
【００８９】
最適な投薬量及び投薬計画は、当業者であれば容易に決定してもよく、個々の薬剤の薬力学的特性、投薬の時間及び方法、薬剤の強さ、並びに、（疾患の症状の性質及び程度等）病状の進行に応じて異なるだろう。また、患者の性別、年齢、体重、食生活、運動及び合併症等の、治療の対象である患者の個人的要素によって、投薬量及び／又は投薬計画を変える必要もあるだろう。
【００９０】
薬剤の投薬については、式（Ｉ）の化合物の１種以上を、当業者には明白であろう任意の適切な方法で投薬してよい。より詳しくは、式（Ｉ）の化合物は、口、肺、腹腔（ｉｐ）、静脈（ｉｖ）、筋肉（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、皮膚、口内、鼻、舌下腺、眼、直腸及び膣等からの投薬といった、任意の非経口的な方法で投薬してよいが、これらに制限されない。更に、式（Ｉ）の化合物は当業者に公知である任意の適切な方法（例えばローションとして）等によって局所的に投薬してもよい。本明細書中に記載した治療効果を与える投薬量又は投薬回数はいずれも本発明で用いるのに適している、ということは当業者には非常に明白であろう。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物として投薬してもよい。
【００９２】
医薬として許容される担体としては、例えば、媒体、補助剤、賦形剤又は希釈剤等が挙げられ、これらは当業者に公知である。典型的には、上記医薬として許容される担体は、活性物質に対して化学的に不活性であり、使用される条件において有害な副作用や毒性がない。上記医薬として許容される担体は、ポリマー及びポリマーマトリックスを含んでよい。
【００９３】
本発明の化合物は、医薬品との併用に使用できる従来の任意の方法で、単一の治療薬として、又は、治療薬の組み合わせの形で投薬してもよい。
【００９４】
投薬形態（投薬するのに適切な組成物）は典型的に、１ユニット当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含む。これらの医薬組成物における活性成分の量は通常、組成物の全重量の約０．５〜９５重量％であろう。
【００９５】
活性成分は、カプセル、錠剤及び粉末等の固体の投薬形態で、又は、エリキシル剤、シロップ及び懸濁剤等の液体の投薬形態で経口投薬してもよい。また、上記活性成分は、滅菌した液体の投薬形態で非経口的に投薬することもできる。上記活性成分はまた、鼻腔内に投薬することもできるし（点鼻薬）、薬剤粉末ミストの吸入によって投薬することもできる。更に、パッチ方式やローション又は軟膏を用いた経皮的投薬等の投薬形態も可能かもしれない。
【００９６】
経口投薬にふさわしい製剤としては、（ａ）有効量の上記化合物を水、生理食塩水又はオレンジジュース等の希釈剤中に溶解したもの等の溶液；（ｂ）固体又は顆粒状の上記活性成分を一定量含んだカプセル、小袋、錠剤、糖衣錠及びトローチ剤；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中に懸濁したもの；並びに（ｅ）適切な乳剤等が挙げられる。液状の製剤としては、水及びアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレンアルコール）等の希釈剤に、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を添加したもの又は添加しないもの等が挙げられる。カプセル製剤は、例えば、界面活性剤、滑剤、並びに、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の不活性な増量剤を含む通常のハード又はソフトゼラチンカプセルであってよい。錠剤製剤は、以下の１種以上を含むことができる。ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸等の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、着香料及び薬理学的に相性のよい担体。糖衣錠製剤は、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムといった風味の中に活性成分を含むことができ、トローチ剤は、ゼラチンやグリセリン等の不活性な基剤又はスクロース及びａｃａｄｉａの中に活性成分を含むことができ、また、乳剤及びゲルは活性成分の他に従来公知の担体を含むことができる。
【００９７】
本発明の化合物は、単独で又は他の適切な成分と組み合わせて、吸入によって投薬するエアゾール製剤にすることもできる。このエアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素等の加圧可能な高圧ガス中に配合することもできる。また、非加圧製剤としてネビュライザーやアトマイザーに入れる等して処方してもよい。
【００９８】
非経口投薬に適した製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び（上記製剤を患者の血液と等張にする）溶質を含むことができる水性及び非水性の等張性滅菌注射液、並びに、懸濁剤、溶解剤、増粘剤、安定剤及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁剤等が挙げられる。上記化合物は、（水、生理食塩水、水性デキストロース等の糖溶液、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等のアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール４００等）等のグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又は、アセチル化脂肪酸グリセリド等の）液体を滅菌したもの又は液体の混合物等の、薬剤の担体である生理学的に許容される希釈剤で希釈し、更に、石鹸や洗剤等の医薬として許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロース等の懸濁剤、乳化剤及びその他の補助剤を添加した又は添加しない形で投薬することができる。
【００９９】
非経口製剤中に使用できる油としては、石油、動物性油、植物性油又は合成油等が挙げられる。油としては、具体的には、例えばピーナッツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン及び鉱物油等が挙げられる。非経口製剤中に使用するのに適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸等が挙げられる。例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、脂肪酸エステルとして適切である。非経口製剤中に使用するのに適切な石鹸には脂肪酸アルカリ金属塩（ｆａｔｔｙ  ａｌｋａｌｉ  ｍｅｔａｌ）、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適切な洗剤としては、（ａ）例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びアルキルピリジニウムハロゲン化物等のカチオン性洗剤、（ｂ）例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリド硫酸塩、並びに、スルホコハク酸塩等のアニオン性洗剤、（ｃ）例えば脂肪酸アミンオキシド（ｆａｔｔｙ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体等の非イオン性洗剤、（ｄ）例えばアルキルβ―アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩等の両性洗剤、並びに、（ｅ）それらの混合物等が挙げられる。
【０１００】
非経口製剤は典型的には活性成分を溶液中に約０．５％〜約２５重量％含む。適切な防腐剤及びバッファーをこの製剤中に使用することもできる。注射部位の刺激を最小限にしたり除去したりするために、この組成物は親水性−親油性部分を有する１種以上の非イオン性洗剤を約５重量％〜約１５重量％含んでいてもよい。適切な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレエート、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されるもの等が挙げられる。
【０１０１】
医薬として許容される賦形剤もまた当業者に公知である。賦形剤は、個々の化合物に応じて選択する場合もあれば、組成物の投薬方法によって選択する場合もあるだろう。従って、本発明の医薬組成物の適切な製剤は広い範囲に渉る。以下の方法及び賦形剤は、単に具体例として挙げるものであり、何ら制限を加えるものではない。医薬として許容される賦形剤としては、活性成分の作用を妨げず、有害な副作用を引き起こさないものが好ましい。適切な担体及び賦形剤としては、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶媒、固体吸着剤（ｓｏｌｉｄ  ａｂｓｏｒｂａｎｔ）及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、打錠用バインダー、滑剤、香料及び着色料等が挙げられる。
【０１０２】
上記製剤は、アンプル及びガラスビン等のユニット投薬用又は複数回投薬用密閉容器に入れて提供することもできるし、使用直前に水等の滅菌した液状賦形剤を添加するだけで注射できるような、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。即席の注射液及び懸濁剤は滅菌した粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。注射可能な組成物に用いることのできる薬剤の担体に要求される条件は、通常の当業者に公知である。（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，フィラデルフィア，ペンシルベニア州）参照。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、点鼻薬の形で、又は、定量吸入器及び鼻若しくは口内吸入器によって投薬することができる。薬剤は、細かい霧状の点鼻液によって、又は、エアゾール状の粉末によって送達される。
【０１０４】
本発明における上述の記載は、本発明を説明する記載である。また、開示している内容は、代表的で好ましい本発明の実施形態を示す記載である。しかしながら上述のように、本発明は、様々な他の組み合わせ、変形形態及び環境において使用できるものであり、本明細書中に記載する本発明の概念の範囲内で、上述の教示及び／又は関連技術における技術や知識に適するように変更され得ることが理解されるべきである。上記実施形態はまた、本発明の最良の実施方法を説明すること、及び、本発明者ら以外の当業者が上記実施形態、又は、他の実施形態において、本発明の個々の用途や使用に応じて必要な変更を加えながら本発明を利用できるようにすることを意図している。従って、上記記載は、本発明を本明細書中に開示した形態に制限することを意図するものではない。また、別添の請求の範囲は、代替となる実施形態を含んでいると解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
2005514352.tif 000017