(57)【要約】ＰＤの治療、抑制または予防を必要とする対象においてＰＤを治療、予防または抑制する方法。本方法は、１種類以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを、１種類以上の第２薬物またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグと組み合わせたもので対象を処置することを含み、その際、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの量を、第２薬物またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの量と合わせたものが、ＰＤの治療、抑制または予防に有効な量を構成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のＣＯＸ  ２阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（Ｉ）により表わされ：
【化１】
2005528403.tif 000204
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法
［式中：
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたはアリールであり；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
ｎは、１、２、３または４の整数であり；
Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
これらにおいてアリールおよびヘテロアリール基は、独立して１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している］。
【請求項２】
第２薬物が、
【化２】
2005528403.tif 000205
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、または選択的セロトニン再取込み阻害薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｇは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよびアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルであり；
１個以上のＲ４は、それぞれ独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、およびフェニルであり、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２は、カルボキシルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり；
１個以上のＲ４は、それぞれ独立してＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；
あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
低級ハロアルキルＲ３は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
１個以上のＲ４は、それぞれ独立してＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり；
あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
１個以上のＲ４は、それぞれ独立してＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；
あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
１個以上のＲ４は、それぞれ独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、またはフェニルである、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０、および少なくとも約１００のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約５０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．１ないし約１０ｍｇ／日である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約１ないし約２０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約２ｍｇ／日である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
第２量に対する第１量の重量比が約０．００２ないし約１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
第２量に対する第１量の重量比が約０．１ないし約５である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象が動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
対象がヒトである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、１日１回以上、腸内または腸外に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、実質的に同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、逐次投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（ＩＩ）により表わされ：
【化３】
2005528403.tif 000206
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法；ただし式（ＩＩ）はセレコキシブ（Ｂ−１８）またはロフェコキシブ（Ｂ−２１）ではない
［式中：
Ｄは、部分不飽和もしくは飽和複素環式環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり；
Ｒ１３は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、Ｒ１３は、置換可能な位置において、１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］。
【請求項２５】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のＣＯＸ  ２阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（ＩＩ）により表わされ：
【化４】
2005528403.tif 000207
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであり
［式中：
Ｄは、部分不飽和もしくは飽和複素環式環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり；
Ｒ１３は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、Ｒ１３は、置換可能な位置において、１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］；
第２薬物は、
【化５】
2005528403.tif 000208
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む方法。
【請求項２６】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のＣＯＸ  ２阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（ＩＩ）により表わされ：
【化６】
2005528403.tif 000209
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであり
［式中：
Ｄは、部分不飽和もしくは飽和複素環式環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり；
Ｒ１３は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、Ｒ１３は、置換可能な位置において、１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］；
第２薬物は、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物である方法。
【請求項２７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０、および少なくとも約１００のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約５０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．１ないし約１０ｍｇ／日である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約１ないし約２０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約２ｍｇ／日である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
第２量に対する第１量の重量比が約０．００２ないし約１０である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
第２量に対する第１量の重量比が約０．１ないし約５である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
対象が動物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
対象がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、１日１回以上、腸内または腸外に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、実質的に同時に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項４１】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、逐次投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（ＩＩＩ）により表わされ：
【化７】
2005528403.tif 000210
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法
［式中：
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
ただし、Ｒ１６がエチルであり、かつＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はすべてがフルオロではない］。
【請求項４３】
第２薬物が、
【化８】
2005528403.tif 000211
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
第２薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１６がエチルであり；Ｒ１７およびＲ１９がクロロであり；Ｒ１８およびＲ２０が水素であり；かつＲ２１がメチルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０、および少なくとも約１００のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約５０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．１ないし約１０ｍｇ／日である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約１ないし約２０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約２ｍｇ／日である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
第２量に対する第１量の重量比が約０．００２ないし約１０である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５５】
第２量に対する第１量の重量比が約０．１ないし約５である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
対象が動物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
対象がヒトである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、１日１回以上、腸内または腸外に投与する、請求項４２に記載の方法。
【請求項５９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、実質的に同時に投与する、請求項４２に記載の方法。
【請求項６０】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、逐次投与する、請求項４２に記載の方法。
【請求項６１】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（ＩＶ）により表わされ：
【化９】
2005528403.tif 000212
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法
［式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｊは、炭素環または複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］。
【請求項６２】
第２薬物が、
【化１０】
2005528403.tif 000213
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
第２薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＣＯＸ  ２阻害薬が、ニメスリド（Ｂ−２１２）、フロスリド（Ｂ−２１３）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）、またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０、および少なくとも約１００のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７１】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約５０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．１ないし約１０ｍｇ／日である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約１ないし約２０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約２ｍｇ／日である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
第２量に対する第１量の重量比が約０．００２ないし約１０である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７４】
第２量に対する第１量の重量比が約０．１ないし約５である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
対象が動物である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７６】
対象がヒトである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、１日１回以上、腸内または腸外に投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項７８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、実質的に同時に投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項７９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、逐次投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項８０】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（Ｖ）により表わされ：
【化１１】
2005528403.tif 000214
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法
［式中：
ＴおよびＭは、独立してフェニル、ナフチル、５〜６個の員子を含みかつ１〜４個の異種原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２のうち少なくとも１つはパラ位にあって−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり、ここでｎは０、１または２であり、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
Ｑ１とＱ２は、メチレンジオキシであり；あるいは
Ｌ１とＬ２は、メチレンジオキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基であり；あるいは
Ｒ２５とＲ２６は、Ｏであり；あるいは
Ｒ２７とＲ２８は、Ｏであり；あるいは
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成しており；あるいは
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成している］。
【請求項８１】
第２薬物が、
【化１２】
2005528403.tif 000215
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
第２薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
ＣＯＸ  ２阻害薬が、Ｎ−（２−シクロヘキシルニトロフェニル）メタンスルホンアミド、または（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−２−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０、および少なくとも約１００のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約５０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．１ないし約１０ｍｇ／日である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約１ないし約２０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約２ｍｇ／日である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
第２量に対する第１量の重量比が約０．００２ないし約１０である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９３】
第２量に対する第１量の重量比が約０．１ないし約５である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
対象が動物である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９５】
対象がヒトである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、１日１回以上、腸内または腸外に投与する、請求項８０に記載の方法。
【請求項９７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、実質的に同時に投与する、請求項８０に記載の方法。
【請求項９８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、逐次投与する、請求項８０に記載の方法。
【請求項９９】
パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は
【化１３】
2005528403.tif 000216
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法
【請求項１００】
第２薬物が、
【化１４】
2005528403.tif 000217
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
第２薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
ＣＯＸ  ２阻害薬が、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、およびその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、またはプロドラッグである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
ＣＯＸ  ２阻害薬が、セレコキシブ（Ｂ−１８）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
ＣＯＸ  ２阻害薬がナトリウムパレコキシブである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０、および少なくとも約１００のＣＯＸ  １  ＩＣ５０対ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０選択比を有する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１１１】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約５０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．１ないし約１０ｍｇ／日である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
第１量が対象の体重ｋｇ当たり約１ないし約２０ｍｇ／日であり、第２量が対象の体重ｋｇ当たり約０．５ないし約２ｍｇ／日である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
第２量に対する第１量の重量比が約０．００２ないし約１０である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１１４】
第２量に対する第１量の重量比が約０．１ないし約５である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
対象が動物である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１１６】
対象がヒトである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、１日１回以上、腸内または腸外に投与する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１１８】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、実質的に同時に投与する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１１９】
ＣＯＸ  ２阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第２薬物を、逐次投与する、請求項９９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、仮出願番号６０／３７３，３１１（２００２年４月１８日出願）の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、パーキンソン病を処置する方法に関する。より詳細には、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬（１以上）およびそれと組み合わせた第２薬物（１以上）によりパーキンソン病を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）は、世界中で数百万人が罹患している重篤な神経変性性障害である。６５歳過ぎの集団の１％強がＰＤに罹患していると考えられる。Ｓｔａｎｄａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，最新のパーキンソン病治療法，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１６９−１８３（１９９３年１月）。よく見られるＰＤ関連症状には下記のものが含まれる：安静時振戦（たとえば片手の震えまたは丸薬を丸めるような４〜８Ｈｚの動き：これは安静時に最大であり、動作中には漸減し、睡眠中には消失する；手、腕、足、顎および顔面など身体の片側または両側の振戦）、硬直（筋肉強直；基本運動に対する”歯止め（ｒａｃｈｅｔ）”タイプの抵抗）、運動緩慢（自然運動量の低下、正常運動の喪失、および／または随意運動開始の遅れ）、および姿勢異常（特に起立中にまたは歩行中に体躯を立位に維持することができない；しばしば、小刻み歩行を伴う前かがみ体位として発現する）。ＰＤの他の徴候には、特に下記のものが含まれる：まばたきの減少、マイクロフォン症（音量低下：低い単調な音声で話すのを特色とする）、小字症（一般に、文字が縦長になり書字幅サイズが狭まり、小さくて読みにくいクモ状筆跡として発現する）、眼転換障害、流涎（唾液分泌過多）、および／または脂漏（前頭が異常に脂ぎった顔）、顔の表情の喪失、ならびにフリージング（特に出入り口を通過する際）、睡眠障害（睡眠中の体位変換に伴う不眠／睡眠障害）、嚥下困難、便秘、疲労または全身倦怠感、会話や思考の手順の喪失、明らかな理由のない過敏または悲嘆、顔の表情の喪失、生気の欠如、抑うつ、幻覚、老衰、情緒の変化、尿問題、皮膚問題。
【０００４】
現在、ＰＤ療法はＰＤ関連症状の症状軽減に限られる。したがって、そのような療法はＰＤの神経変性的性質の持続を止めるものではない。このため、ＰＤの症状は時間と共に悪化し続ける。最終的にはＰＤの進行した段階では患者は寝たきりになり、食事がとれず、しばしば誤嚥（物質を気道に吸入する）する傾向がある。そのような時点では患者は完全看護を必要とする。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ編，第１７版，発行者：Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション，ｐｐ．１４６６−１４７０（１９９９）。
【０００５】
ＰＤ関連の神経変性性変化には黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの漸減的損失が含まれ、その結果、線条のドーパミン作動性末端の持続的損失が起きる。したがって、ドーパミン作動性ニューロンの神経変性度が低いＰＤ初期の方が、ＰＤは対症療法に良く応答する。しかし、ＰＤの進行に伴ってドーパミン作動性ニューロンの損失が増大すると、ＰＤは薬物療法に抵抗性になり、より多量および／またはより頻繁な投薬が必要となり、このため有益な結果は次第に短期間で減弱する。より多量および／またはより頻繁な投薬を伴う長期治療は、しばしば薬物療法自体による不都合な副作用を生じる。
【０００６】
Ｌａｎｇ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｌｏｚａｎｏ，Ａ．Ｍ．，パーキンソン病、概説、２部の第２，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．１１３０−１１４３（１９９８年１０月１５日）によれば、レボドパはＰＤ治療の貴重な標準薬である。レボドパがＰＤの対症療法に有効であるためには、まず血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して脳に到達しなければならない。そこでレボドパはドーパミンに変換され、これがＰＤの症状を軽減させる。しかし、レボドパを単独で経口投与すると、わずか１％が脳に到達してドーパミンに変換されるにすぎない。経口投与したレボドパはデカルボキシラーゼ酵素により代謝されて、ＢＢＢを容易に通過しない代謝産物形となる。９９％に及ぶ経口投与レボドパがデカルボキシラーゼにより代謝され、したがってＢＢＢを通過できない。ＢＢＢを通過して脳に入るレボドパの量を増加させるためには、カルビドパとして知られるデカルボキシラーゼ阻害薬を用いてデカルボキシラーゼによるレボドパの代謝を遮断する。したがって、カルビドパと共投与すると脳に到達するレボドパの量が実質的に増加し、そこでレボドパはドーパミンに変換され、これがＰＤの不都合な症状に対抗する。カルビドパと共投与した場合、ＰＤの症状に対抗するレボドパの有益な作用はより顕著になる。
【０００７】
しかしレボドパの有効性が続くのは、レボドパ／カルビドパ療法の開始後、一般に約５年間である。その後レボドパを継続使用してもＰＤの治療における有効性ははるかに低くなり、その継続使用に伴って多数の副作用が起きる。長期レボドパＰＤ療法に関連するさまざまな問題を挙げたＬａｎｇらの１１３５、表３を参照されたい。これらの問題には、早期の最適下症状抑制、治療抵抗性の運動症状および非運動症状、運動変動、ジスキネジー（異常な不随意運動）、精神障害、ならびに一過性の”オン”および”オフ”エピソードが含まれる。ＰＤ症状への対抗におけるレボドパの有効性は約５年間のレボドパ／カルビドパ療法に限られるので、ＰＤ後期におけるより重篤なＰＤ関連症状の軽減のためにレボドパ／カルビドパ療法の開始を遅らせることが望ましい。したがって、ＰＤ処置のための他の薬物を見いだすことが求められている。
【０００８】
ある慢性神経変性の症状では、神経炎症がみられることがある。しかし、脳における慢性炎症過程の機能上の結果は十分には理解されていない。
最近、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が見いだされた。これらのＣＯＸ  ２阻害化合物は、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ  １）の活性よりＣＯＸ  ２の活性を大幅に阻害する。ＣＯＸ  １は、構成的に産生される酵素であり、プロスタグランジンに関連する多数の非炎症性調節機能に関与することが示された。これに対しＣＯＸ  ２は、炎症過程に重要な関係をもつ誘導的な酵素である。参照：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２４，Ｓｕｐｐｌ．４９：６−８（１９９７）。参照：Ｆｕ，Ｊ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５（２８）１６７３７−４０（１９９０）。新規なＣＯＸ  ２阻害薬は、ＣＯＸ  １の阻害に関連する有害な副作用の回避を含めた利点をもたらすと考えられる。
【０００９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の同定および／または使用に関する情報は、たとえば下記の参考文献にみられる：（１）Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１１０（３  Ｓｕｐｐｌ．１）：１３−９（２００１）；（２）Ｏｓｉｒｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ．，１２（５）：３５１−６２（１９９９）；（３）Ｂｕｔｔａｒ，Ｎ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，７５（１０）：１０２７−３８（２０００）；（４）Ｗｏｌｌｈｅｉｍ，Ｆ．Ａ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１３：１９３−２０１（２００１）；（５）ＵＳＰ５，４３４，１７８（１，３，５−トリ置換ピラゾール化合物）；（６）５，４７６，９４４（環状フェノール系チオエーテルの誘導体）；（７）５，６４３，９３３（置換スルホニルフェニル複素環式化合物）；５，８５９，２５７（イソオキサゾール化合物）；（８）５，９３２，５９８（ベンゼンスルホンアミド含有ＣＯＸ  ２阻害薬のプロドラッグ）；（９）６，１５６，７８１（置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド）；（１０）６，１１０，９６０（ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物について）；（１１）６，１８０，６５１（ＢＭＳ−３４７０７０の開示を含む）；（１２）Ｈｉｌｌｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１（５）：１０５３−６６（２０００）（ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）について，Ｖｉｏｘｘ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；（１３）Ｅｖｅｒｔｓ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１９（５）：３３１−４３（２０００）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ），Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標），Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，およびロフェコキシブについて）；（１４）Ｊａｍａｌｉ，Ｆ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，４（１）：１−６（２００１）；（セレコキシブについて）；（１５）ＵＳＰ５，５２１，２０７および５，７６０，０６８（置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミドについて）；（１６）Ｄａｖｉｅｓ，Ｎ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ａｂｓｔｒ．，http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html（セレコキシブ、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブについて）；（１７）http://www.celebrex.com（セレコキシブについて）；（１８）http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/FIF8DDD2D8B009408525698F00742187,5/9/2001（エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）について，ＭＫ−６６３，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；（１９）Ｓａａｇ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｆａｍ．Ｍｅｄ．，９（１０）：１１２４−３４（２０００）（ロフェコキシブについて）；ならびに（２０）国際特許出願公開ＷＯ  ００／２４７１９（ＡＢＴ−９６３について，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【００１０】
下記を含めた種々の米国特許および特許出願に多数の神経変性その他の疾患の治療法が述べられている：（２１）ＵＳＰ６，００５，０００、６，２６２，０７３  Ｂ１および６，１３６，８３２（式
【００１１】
【化１】
2005528403.tif 000002
【００１２】
・・・の特定の化合物の使用）；（２２）ＵＳＰ６，０６３，８０７（塩ＡＢ：Ａ＝シクロオキシゲナーゼ阻害薬、
【００１３】
【化２】
2005528403.tif 000003
【００１４】
・・・の使用）；（２３）ＵＳＰ６，２７７，８７８  Ｂ１（下記のもの：
【００１５】
【化３】
2005528403.tif 000004
【００１６】
・・・の使用）；（２４）ＵＳＰ６，３０３，６１３  Ｂ１（下記のもの：
【００１７】
【化４】
2005528403.tif 000005
【００１８】
・・・とセレコキシブまたはＭＫ−９６６の使用）；（２５）ＵＳＰ６，３０３，６２８  Ｂ１（下記のもの：
【００１９】
【化５】
2005528403.tif 000006
【００２０】
・・・の使用）；（２６）ＵＳＰ６，３０６，８４２（Ｘ−Ｌ−Ｙの使用：
Ｘ＝非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
Ｌ＝任意リンカー／スペーサーおよび
Ｙ＝選択的ＣＯＸ  ２阻害薬）；（２７）ＵＳＰ６，１４７，０８０（下記のもの：
【００２１】
【化６】
2005528403.tif 000007
【００２２】
または
【００２３】
【化７】
2005528403.tif 000008
【００２４】
・・・の使用）；（２８）米国特許出願ＵＳ  ２００１／００２５０４４  Ａ１（２７に開示のものと類似の化合物の使用）；（２９）ＵＳＰ６，２９４，１７０（セレコキシブ・・・の使用）；および（３０）ＵＳＰ６，２６５，４３６（下記のもの：
【００２５】
【化８】
2005528403.tif 000009
【００２６】
・・・の使用）。
【発明の開示】
【００２７】
発明の概要：
１態様によれば本発明は、ＰＤ（および／またはその症状）を治療、抑制および／または予防するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬が置換ベンゾピランであるクロメン類を含むか、またはクロマン類である方法に関する。
【００２８】
他の態様によれば本発明は、ＰＤを治療、抑制および／または予防するための新規方法であって、その必要がある対象に療法有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬であるＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｂ−１、Ｂ−２〜Ｂ２３１もしくはＢ２３２、またはその組合わせ（または、それぞれその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ）および第２薬物であるＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４〜Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１もしくはＣ−８２、またはその組合わせ（または、それぞれその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ）を投与することを含む方法に関する。本発明に使用するのに適したＣＯＸ  ２阻害薬には、下記の表１および１Ａに開示するＣＯＸ  ２阻害薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
【表１】
2005528403.tif 000010
【００３０】
【表２】
2005528403.tif 000011
【００３１】
【表３】
2005528403.tif 000012
【００３２】
【表４】
2005528403.tif 000013
【００３３】
【表５】
2005528403.tif 000014
【００３４】
【表６】
2005528403.tif 000015
【００３５】
【表７】
2005528403.tif 000016
【００３６】
【表８】
2005528403.tif 000017
【００３７】
【表９】
2005528403.tif 000018
【００３８】
【表１０】
2005528403.tif 000019
【００３９】
【表１１】
2005528403.tif 000020
【００４０】
【表１２】
2005528403.tif 000021
【００４１】
【表１３】
2005528403.tif 000022
【００４２】
【表１４】
2005528403.tif 000023
【００４３】
【表１５】
2005528403.tif 000024
【００４４】
【表１６】
2005528403.tif 000025
【００４５】
【表１７】
2005528403.tif 000026
【００４６】
【表１８】
2005528403.tif 000027
【００４７】
【表１９】
2005528403.tif 000028
【００４８】
【表２０】
2005528403.tif 000029
【００４９】
【表２１】
2005528403.tif 000030
【００５０】
【表２２】
2005528403.tif 000031
【００５１】
【表２３】
2005528403.tif 000032
【００５２】
【表２４】
2005528403.tif 000033
【００５３】
【表２５】
2005528403.tif 000034
【００５４】
【表２６】
2005528403.tif 000035
【００５５】
【表２７】
2005528403.tif 000036
【００５６】
【表２８】
2005528403.tif 000037
【００５７】
【表２９】
2005528403.tif 000038
【００５８】
【表３０】
2005528403.tif 000039
【００５９】
【表３１】
2005528403.tif 000040
【００６０】
【表３２】
2005528403.tif 000041
【００６１】
【表３３】
2005528403.tif 000042
【００６２】
【表３４】
2005528403.tif 000043
【００６３】
【表３５】
2005528403.tif 000044
【００６４】
【表３６】
2005528403.tif 000045
【００６５】
【表３７】
2005528403.tif 000046
【００６６】
【表３８】
2005528403.tif 000047
【００６７】
【表３９】
2005528403.tif 000048
【００６８】
【表４０】
2005528403.tif 000049
【００６９】
【表４１】
2005528403.tif 000050
【００７０】
【表４２】
2005528403.tif 000051
【００７１】
【表４３】
2005528403.tif 000052
【００７２】
【表４４】
2005528403.tif 000053
【００７３】
【表４５】
2005528403.tif 000054
【００７４】
【表４６】
2005528403.tif 000055
【００７５】
【表４７】
2005528403.tif 000056
【００７６】
【表４８】
2005528403.tif 000057
【００７７】
【表４９】
2005528403.tif 000058
【００７８】
【表５０】
2005528403.tif 000059
【００７９】
【表５１】
2005528403.tif 000060
【００８０】
【表５２】
2005528403.tif 000061
【００８１】
【表５３】
2005528403.tif 000062
【００８２】
【表５４】
2005528403.tif 000063
【００８３】
【表５５】
2005528403.tif 000064
【００８４】
【表５６】
2005528403.tif 000065
【００８５】
【表５７】
2005528403.tif 000066
【００８６】
【表５８】
2005528403.tif 000067
【００８７】
【表５９】
2005528403.tif 000068
【００８８】
【表６０】
2005528403.tif 000069
【００８９】
【表６１】
2005528403.tif 000070
【００９０】
【表６２】
2005528403.tif 000071
【００９１】
【表６３】
2005528403.tif 000072
【００９２】
【表６４】
2005528403.tif 000073
【００９３】
【表６５】
2005528403.tif 000074
【００９４】
【表６６】
2005528403.tif 000075
【００９５】
【表６７】
2005528403.tif 000076
【００９６】
【表６８】
2005528403.tif 000077
【００９７】
【表６９】
2005528403.tif 000078
【００９８】
【表７０】
2005528403.tif 000079
【００９９】
【表７１】
2005528403.tif 000080
【０１００】
【表７２】
2005528403.tif 000081
【０１０１】
【表７３】
2005528403.tif 000082
【０１０２】
【表７４】
2005528403.tif 000083
【０１０３】
【表７５】
2005528403.tif 000084
【０１０４】
【表７６】
2005528403.tif 000085
【０１０５】
【表７７】
2005528403.tif 000086
【０１０６】
【表７８】
2005528403.tif 000087
【０１０７】
【表７９】
2005528403.tif 000088
【０１０８】
【表８０】
2005528403.tif 000089
【０１０９】
【表８１】
2005528403.tif 000090
【０１１０】
【表８２】
2005528403.tif 000091
【０１１１】
【表８３】
2005528403.tif 000092
【０１１２】
【表８４】
2005528403.tif 000093
【０１１３】
【表８５】
2005528403.tif 000094
【０１１４】
【表８６】
2005528403.tif 000095
【０１１５】
【表８７】
2005528403.tif 000096
【０１１６】
【表８８】
2005528403.tif 000097
【０１１７】
【表８９】
2005528403.tif 000098
【０１１８】
【表９０】
2005528403.tif 000099
【０１１９】
【表９１】
2005528403.tif 000100
【０１２０】
【表９２】
2005528403.tif 000101
【０１２１】
【表９３】
2005528403.tif 000102
【０１２２】
【表９４】
2005528403.tif 000103
【０１２３】
【表９５】
2005528403.tif 000104
【０１２４】
【表９６】
2005528403.tif 000105
【０１２５】
【表９７】
2005528403.tif 000106
【０１２６】
【表９８】
2005528403.tif 000107
【０１２７】
【表９９】
2005528403.tif 000108
【０１２８】
【表１００】
2005528403.tif 000109
【０１２９】
本発明のＣＯＸ  ２阻害薬と組み合わせて第２薬物として使用するのに適した薬物には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬、抗アポトーシス薬、副腎皮質ステロイド、酸化防止剤、ＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物、または他の形でＰＤを処置する薬物。
【０１３０】
前記の第２薬物の各種カテゴリーは、それらのいずれか特定の生理的相互作用の理論に限定されることはなく、一般的にそれらが機能すると現在考えられている機序に従って記載することができる。しかし、表２に挙げた第２薬物は、それらを分類した広いカテゴリーの記載に関連するものに追加された様式またはそれと異なる様式で機能する可能性があると理解される。第２薬物は、未知の機序で機能する可能性もある。
【０１３１】
神経栄養因子は、ニューロンの修復もしくは交換を促進し、または失われたニューロンの機能を他の形で再生する能力をもつことを特色とする。ドーパミン作動薬は、一般に脳ドーパミンの導入、補充または放出促進により機能する。ドーパミンアゴニストは、一般にドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５のいずれか、特に受容体Ｄ１および／またはＤ２に対するアゴニストであり、本発明においてこれらのドーパミンアゴニストは、脳におけるドーパミンの役割を模倣し、および／または脳のドーパミンレベルを高めることにより、ＰＤ関連の合併症を遅延または予防することができる。神経ニコチン性受容体アゴニストは、一般に線条のドーパミンを増強し、皮質におけるノルエピネフリンの放出または前頭皮質および海馬におけるアセチルコリンの放出を増加させ、これにより運動障害および認知障害を軽減し、および／または有益な神経栄養作用をもたらすと思われる薬物である。κオピオイド受容体アゴニストは、一般にシナプス前グルタミン酸放出を減少させ、特にレボドパとの組合わせにおいて多数のＰＤ症状のいずれかを緩和する薬物である。アデノシンアンタゴニストは、一般にアデノシンのレベルを抑制し、ＧＡＢＡ仲介フィードバック阻害の増大およびアセチルコリン放出の減少によって淡蒼球の外部セグメントに突出している線条ニューロン（間接経路）の出力を低下させることができる。グルタミン酸アンタゴニストは、一般にグルタミン酸のレベルを抑制し、レボドパの作用を増強し、ジスキネジーを軽減し、かつおそらく神経栄養作用を及ぼすことができる。ドーパミン輸送阻害薬は、一般にシナプス間隙の内因性ドーパミンを増加させる作用をもち、ドーパミン作動性ニューロンへの毒素取込みを遮断することによって多数のＰＤ症状のいずれかを軽減し、かつおそらく神経栄養作用を及ぼすことができる。抗コリン作動薬は、脳の線条体におけるアセチルコリンの量を減少させて黒質におけるドーパミン欠如を補償することができ、あるいはアセチルコリン受容体アンタゴニストとして機能することができる。酵素阻害薬は、一般にドーパミンの代謝において機能するかまたはドーパミンの合成もしくは分解に他の形で関与するモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、もしくはカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、または他の酵素の阻害薬であり、これらの酵素の阻害は最終的に脳ドーパミンの量を増加させる。非定型神経遮断薬は、一般に運動緩慢、硬直、振戦、情動不安（静座不能）など、ＰＤ関連の神経作用を低下させる薬物である。選択的セロトニン再取込み阻害薬は、ＰＤ患者にみられる抑うつ、痴呆および運動不能の治療において療法効力をもつことが認められた抗うつ薬の１カテゴリーである。モノアミン再取込み阻害薬は、脳のシナプス後受容体部位におけるモノアミン神経伝達物質（たとえばノルエピネフリン）を増強する。抗アポトーシス薬は、神経変性性疾患の病因に関与すると考えられるアポトーシスおよび／またはミトコンドリア機能異常を抑制する。副腎皮質ステロイドは、一般に特異的な受容体タンパク質と相互作用して皮質ステロイド応答遺伝子の発現を調節し、これにより、合成されるタンパク質���レベルおよびアレイを変化させる。酸化防止剤は、細胞に損傷を与える可能性のある酸化反応が発生する生理学的傾向を低下させることができる。酸化防止剤には、酸素ラジカル（たとえばＯ２−）の代謝に関与する酵素またはそのようなラジカルを発生させる酵素の阻害薬が含まれる。酸化防止剤には、酸素ラジカルと直接反応しうるラジカルスカベンジャー、および酸化反応を触媒する可能性のある微量金属を結合するキレート化剤も含まれる。主にＰＤ投薬の１以上の副作用を補償するために他の薬物を使用できる。副作用には、吐き気、嘔吐、幻覚、神経質、下痢などが含まれる。ＰＤおよび／またはその症状の処置のための他の薬物は、未知または未確定の機序で機能するものである。本発明の１態様によれば、そのような薬物（表２参照）を表１および１ＡのＣＯＸ  ２阻害薬と組み合わせて投与する。表２Ａ〜２Ｂも参照されたい。前記カテゴリーに含まれる薬物の例を下記の表２に示すが、これらに限定されない。
【０１３２】
【表１０１】
2005528403.tif 000110
【０１３３】
【表１０２】
2005528403.tif 000111
【０１３４】
【表１０３】
2005528403.tif 000112
【０１３５】
【表１０４】
2005528403.tif 000113
【０１３６】
本発明方法に従ってＰＤの処置のために投与できるＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の組合わせを下記の表２Ａおよび２Ｂに示す。
【０１３７】
【表１０５】
2005528403.tif 000114
【０１３８】
【表１０６】
2005528403.tif 000115
【０１３９】
【表１０７】
2005528403.tif 000116
【０１４０】
【表１０８】
2005528403.tif 000117
【０１４１】
【表１０９】
2005528403.tif 000118
【０１４２】
【表１１０】
2005528403.tif 000119
【０１４３】
【表１１１】
2005528403.tif 000120
【０１４４】
【表１１２】
2005528403.tif 000121
【０１４５】
【表１１３】
2005528403.tif 000122
【０１４６】
【表１１４】
2005528403.tif 000123
【０１４７】
【表１１５】
2005528403.tif 000124
【０１４８】
【表１１６】
2005528403.tif 000125
【０１４９】
【表１１７】
2005528403.tif 000126
【０１５０】
【表１１８】
2005528403.tif 000127
【０１５１】
【表１１９】
2005528403.tif 000128
【０１５２】
【表１２０】
2005528403.tif 000129
【０１５３】
【表１２１】
2005528403.tif 000130
【０１５４】
【表１２２】
2005528403.tif 000131
【０１５５】
【表１２３】
2005528403.tif 000132
【０１５６】
【表１２４】
2005528403.tif 000133
【０１５７】
【表１２５】
2005528403.tif 000134
【０１５８】
【表１２６】
2005528403.tif 000135
【０１５９】
【表１２７】
2005528403.tif 000136
【０１６０】
【表１２８】
2005528403.tif 000137
【０１６１】
【表１２９】
2005528403.tif 000138
【０１６２】
【表１３０】
2005528403.tif 000139
【０１６３】
【表１３１】
2005528403.tif 000140
【０１６４】
【表１３２】
2005528403.tif 000141
【０１６５】
【表１３３】
2005528403.tif 000142
【０１６６】
【表１３４】
2005528403.tif 000143
【０１６７】
【表１３５】
2005528403.tif 000144
【０１６８】
【表１３６】
2005528403.tif 000145
【０１６９】
【表１３７】
2005528403.tif 000146
【０１７０】
【表１３８】
2005528403.tif 000147
【０１７１】
【表１３９】
2005528403.tif 000148
【０１７２】
【表１４０】
2005528403.tif 000149
【０１７３】
【表１４１】
2005528403.tif 000150
【０１７４】
【表１４２】
2005528403.tif 000151
【０１７５】
【表１４３】
2005528403.tif 000152
【０１７６】
【表１４４】
2005528403.tif 000153
【０１７７】
【表１４５】
2005528403.tif 000154
【０１７８】
【表１４６】
2005528403.tif 000155
【０１７９】
【表１４７】
2005528403.tif 000156
【０１８０】
【表１４８】
2005528403.tif 000157
【０１８１】
【表１４９】
2005528403.tif 000158
【０１８２】
【表１５０】
2005528403.tif 000159
【０１８３】
【表１５１】
2005528403.tif 000160
【０１８４】
【表１５２】
2005528403.tif 000161
【０１８５】
【表１５３】
2005528403.tif 000162
【０１８６】
【表１５４】
2005528403.tif 000163
【０１８７】
【表１５５】
2005528403.tif 000164
【０１８８】
【表１５６】
2005528403.tif 000165
【０１８９】
【表１５７】
2005528403.tif 000166
【０１９０】
【表１５８】
2005528403.tif 000167
【０１９１】
【表１５９】
2005528403.tif 000168
【０１９２】
【表１６０】
2005528403.tif 000169
【０１９３】
【表１６１】
2005528403.tif 000170
【０１９４】
【表１６２】
2005528403.tif 000171
【０１９５】
【表１６３】
2005528403.tif 000172
【０１９６】
【表１６４】
2005528403.tif 000173
【０１９７】
【表１６５】
2005528403.tif 000174
【０１９８】
１態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は置換ベンゾピランであるクロメン類を含むか、またはクロマン類である方法に関する。
【０１９９】
さらに他の態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は一般式（Ｉ）をもつベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類またはジヒドロナフタレン類よりなる群から選択され：
【０２００】
【化９】
2005528403.tif 000175
【０２０１】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法に関する；
式中：
ｎは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択される１個以上の基であり；
あるいはＲ４は、それが結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
【０２０２】
他の態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は一般式（ＩＩ）をもち：
【０２０３】
【化１０】
2005528403.tif 000176
【０２０４】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法にも関する；ただし式（ＩＩ）は前記表１Ａに挙げたセレコキシブ（Ｂ−１８）またはロフェコキシブ（Ｂ−２１）ではない；
式中：
Ｄは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１３は、置換可能な位置において、１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである。
【０２０５】
他の態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は一般式（ＩＩ）をもち：
【０２０６】
【化１１】
2005528403.tif 000177
【０２０７】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであり：
式中：
Ｄは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１３は、置換可能な位置において、１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルであり；
第２薬物は、
【０２０８】
【化１２】
2005528403.tif 000178
【０２０９】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む方法にも関する。
他の態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は一般式（ＩＩ）をもち：
【０２１０】
【化１３】
2005528403.tif 000179
【０２１１】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであり：
式中：
Ｄは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１３は、置換可能な位置において、１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルであり；
第２薬物は、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物である方法にも関する。
【０２１２】
他の態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は一般式（ＩＩＩ）により表わされるフェニル酢酸誘導体：
【０２１３】
【化１４】
2005528403.tif 000180
【０２１４】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む方法にも関する；
式中：
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
ただし、Ｒ１６がエチルであり、かつＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はすべてがフルオロではない。
【０２１５】
他の態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は式（ＩＶ）により表わされ：
【０２１６】
【化１５】
2005528403.tif 000181
【０２１７】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法に関する；
式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｊは、炭素環または複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である。
【０２１８】
他の態様によれば本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害薬および第２量の第２薬物を投与することを含み、その際、第１量と第２量を合わせてＣＯＸ  ２阻害薬と第２薬物の療法有効量であり、該ＣＯＸ  ２阻害薬は構造式（Ｖ）をもち：
【０２１９】
【化１６】
2005528403.tif 000182
【０２２０】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法に関する；
式中：
ＴおよびＭは、独立してフェニル、ナフチル、５〜６個の員子を含みかつ１〜４個の異種原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２のうち少なくとも１つはパラ位にあって−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり、ここでｎは０、１または２であり、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、もしくは１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
Ｑ１とＱ２は、メチレンジオキシであり；あるいは
Ｌ１とＬ２は、メチレンジオキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基であり；あるいは
Ｒ２５とＲ２６は、Ｏであり；あるいは
Ｒ２７とＲ２８は、Ｏであり；あるいは
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成しており；あるいは
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成している。
【０２２１】
本発明は、対象においてシクロオキシゲナーゼ−２仲介障害を治療、改善または予防するための新規方法であって、その障害を伴う対象または発症しやすい対象を、前記のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および前記第２薬物または前記カテゴリーの第２薬物を含む療法有効量の医薬組成物で処置することを含む方法に関する。
【０２２２】
好ましい態様の詳細な記載
本発明によれば、その処置を必要とする対象に、前記の表１および１Ａに開示する１種類以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を、表２に開示する第２薬物または表２に開示する薬物の一般的カテゴリーに含まれる第２薬物のうち１種類以上と組み合わせて投与することによりＰＤを処置しうることが見いだされた。ＰＤの処置に使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および第２薬物の量は、その量がＰＤの治療、抑制および／または予防のために療法有効であるように選択される。
【０２２３】
本発明の詳細な記載を理解するのを補助するために以下の定義を示す。
用語”ヒドリド”および”Ｈ”は、単一水素原子を表わす。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。用語”アルキル”は、単独で、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内に用いる場合のいずれも、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましいアルキル基は１〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいものは、１〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。
【０２２４】
そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが含まれる。
【０２２５】
用語”アルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ、炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭素原子２〜約１２個の直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましいアルケニル基は２〜約６個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。
【０２２６】
用語”アルキニル”は、炭素原子２〜約２０個、または好ましくは炭素原子２〜約１２個の直鎖基または分枝鎖基を表わす。より好ましいアルキニル基は２〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好ましいものは２〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【０２２７】
用語”アルケニル”、”低級アルケニル”は、”シス”および”トランス”配向、または”Ｅ”および”Ｚ”配向をもつ基を含む。
用語”シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。用語”シクロアルケニル”は、３〜１２個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０２２８】
用語”ハロ”は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語”ハロアルキル”は、１個以上のアルキル炭素原子が前記に定義したハロで置換された基を含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。たとえばモノハロアルキル基は、基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子をもつことができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合わせをもつことができる。用語”低級ハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子をもつ基を含む。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【０２２９】
用語”ヒドロキシアルキル”は、１〜約１０個の炭素原子をもち、そのいずれが１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヒドロキシル基をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【０２３０】
用語”アルコキシ”および”アルキルオキシ”は、それぞれ炭素原子１〜約１０個のアルキル部分をもつ直鎖または分枝鎖オキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。用語”アルコキシアルキル”は、１個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基などを形成したアルキル基を含む。”アルコキシ”基は、さらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルコキシ基になってもよい。より好ましい”アルコキシ”基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【０２３１】
用語”アリール”は、単独で、または組み合わせて、１、２または３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味する。それらの環はペンダント様式で互いに結合していてもよく、縮合していてもよい。用語”アリール”は、芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを含む。アリール部分は、置換可能な位置において、独立してアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２３２】
用語”ヘテロシクロ”、”ヘテロサイクリル”および”複素環”は、飽和、部分不飽和および不飽和の、異種原子を含有する環状基を含み、異種原子は窒素、硫黄および酸素から選択できる。飽和ヘテロシクロ基の例には、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（たとえばモルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（たとえばチアゾリジニルなど）が含まれる。部分不飽和ヘテロシクロ基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。
【０２３３】
用語”ヘテロアリール”は、不飽和ヘテロシクロ基を含む。”ヘテロアリール”とも呼ばれる不飽和ヘテロシクロ基の例には、下記のものが含まれる：１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）；テトラアゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）など；酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、たとえばピラニル、フリルなど；硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、たとえばチエニルなど；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基（たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基（たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）など。これらの用語は、ヘテロシクロ基がアリール基と縮合した基も含む。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピランなどが含まれる。それらの”ヘテロシクロ”基は、１〜３個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノをもつことができる。
【０２３４】
用語”アルキルチオ”は、２価の硫黄原子に結合した、炭素原子１〜約１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオ”基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語”アルキルチオアルキル”は、２価の硫黄原子により炭素原子１〜約１０個のアルキル基に結合したアルキルチオ基を含む。より好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。そのような低級アルキルチオ基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
【０２３５】
用語”アルキルスルフィニル”は、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した、炭素原子１〜約１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルフィニル”基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【０２３６】
用語”スルホニル”は、単独で用いる場合、またはアルキルスルホニルなど他の用語と連結して用いる場合のいずれであっても、それぞれ２価の基−ＳＯ２−を表わす。”アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキルを含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子をもつ”低級アルキルスルホニル”基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。”アルキルスルホニル”基は、さらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルキルスルホニル基になっていてもよい。
【０２３７】
用語”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホアミジル”は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を表わす。
用語”アシル”は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。
【０２３８】
用語”カルボニル”は、単独で用いる場合、または”アルコキシカルボニル”など他の用語と共に用いる場合のいずれであっても、−（Ｃ＝Ｏ）−を表わす。用語”アロイル”は、上記に定義したカルボニル基をもつアリール基を含む。アロイルの例にはベンゾイル、ナフトイルなどが含まれ、アロイル中のアリールは、さらに置換されていてもよい。
【０２３９】
用語”カルボキシ”または”カルボキシル”は、単独で用いる場合、または”カルボキシアルキル”など他の用語と共に用いる場合のいずれであっても、−ＣＯ２Ｈを表わす。用語”カルボキシアルキル”は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいものは、前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキル”であり、アルキル基においてさらにハロで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。用語”アルコキシカルボニル”は、前記に定義したアルコキシ基が酸素原子によりカルボニル基に結合した基を意味する。より好ましいものは炭素原子１〜６個のアルキル部分をもつ”低級アルコキシカルボニル”基である。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【０２４０】
用語”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”には、前記に定義したアルキル、アリールおよびアラルキル基がカルボニル基に結合した基が含まれる。そのような基の例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが含まれる。
【０２４１】
用語”アラルキル”は、アリール置換されたアルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを含む。アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。用語ベンジルとフェニルメチルは互換性をもつ。
【０２４２】
用語”ヘテロシクロアルキル”は、飽和および部分不飽和ヘテロシクロ置換されたアルキル基、たとえばピロリジニルメチル、およびヘテロアリール置換されたアルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルを含む。ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０２４３】
用語”アラルコキシ”は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。用語”アラルコキシアルキル”は、酸素原子によりアルキル基に結合したアラルコキシ基を含む。用語”アラルキルチオ”は、硫黄原子に結合したアラルキル基を含む。用語”アラルキルチオアルキル”は、硫黄原子によりアルキル基に結合したアラルキルチオ基を含む。
【０２４４】
用語”アミノアルキル”は、１個以上のアミノ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいものは、”低級アミノアルキル”基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。用語”アルキルアミノ”は、１または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。より好ましいものは、炭素原子１〜６個のアルキル部分をもつ”低級Ｎ−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノはモノまたはジアルキルアミノ、たとえばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどであってよい。用語”アリールアミノ”は、１または２個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばＮ−フェニルアミノを表わす。”アリールアミノ”基は、この基のアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。用語”アラルキルアミノ”は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。用語”Ｎ−アリールアミノアルキル”および”Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル”は、それぞれ１個のアリール基で、または１個のアリール基および１個のアルキル基で置換されたアミノ基をもち、このアミノ基がアルキル基に結合したものを表わす。そのような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。
【０２４５】
用語”アミノカルボニル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表わす。用語”アルキルアミノカルボニル”は、アミノ窒素原子において１または２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。好ましいものは、”Ｎ−アルキルアミノカルボニル”および”Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。より好ましいものは、前記に定義した低級アルキル部分をもつ”低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”および”低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。用語”アミノカルボニルアルキル”は、カルボニル炭素原子においてアミノ基で置換されたカルボニルアルキルを表わす。
【０２４６】
用語”アルキルアミノアルキル”は、１個以上のアルキル基がアミノアルキル基に結合した基を含む。用語”アリールオキシアルキル”は、２価酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を含む。用語”アリールチオアルキル”は、２価硫黄原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を含む。
【０２４７】
本明細書中で用いる用語”炭素環”は、炭化水素環基を意味する。炭素環式環は、単環式であるか、あるいは縮合、架橋、またはスピロ多環式環である。別途特定しない限り、単環式環は３〜約９個の原子、好ましくは４〜約７個の原子、最も好ましくは５または６個の原子を含む。多環式環は、約７〜約１７個の原子、好ましくは約７〜約１４個の原子、最も好ましくは９または１０個の原子を含む。炭素環式環（炭素環）は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【０２４８】
本明細書中で用いる用語”精製した”は、部分精製および／または完全精製したことを意味する。たとえば”精製した組成物”は、部分精製したものまたは完全精製したもののいずれであってもよい。本発明においてＰＤの処置に有用なＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）は、ＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）と第２薬物（１以上）の組合わせが医薬的に許容できるようないかなる純度および品質のものであってもよい。
【０２４９】
本発明の態様においては、後記の基準を満たすいかなるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグも、後記の第２薬物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグと一緒に、本発明方法に使用できる。
【０２５０】
本明細書中で用いる用語”シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬”は、シクロオキシゲナーゼ−１よりシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するものを含み、それらの化合物の医薬的に許容できる塩類をも含む。
【０２５１】
実際には、ＣＯＸ  ２阻害薬の選択性は試験を実施する条件および被験阻害薬に応じて異なる。しかし、本明細書の目的に関してＣＯＸ  ２阻害薬の選択性は、ＣＯＸ  １の阻害に対するインビトロまたはインビボＩＣ５０値をＣＯＸ  ２の阻害に対するＩＣ５０値で割った比（ＣＯＸ  １  ＩＣ５０／ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０）として判定できる。ＣＯＸ  ２選択的阻害薬は、ＣＯＸ  １  ＩＣ５０／ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０の比が１より大きい、好ましくは１．５より大きい、より好ましくは２より大きい、さらに好ましくは５より大きい、さらに好ましくは１０より大きい、さらに好ましくは５０より大きい、さらに好ましくは１００より大きい、いずれかの阻害薬である。
【０２５２】
本明細書中で用いる用語”ＩＣ５０”は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生じるのに必要な化合物濃度を表わす。
本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０をもつ。
【０２５３】
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、１μＭより大きい、より好ましくは２０μＭより大きいシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０をもつ。そのような好ましい選択性は、一般的なＮＳＡＩＤ誘発性副作用の発生を低下させる能力の指標となりうる。
【０２５４】
本発明の範囲には、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬のプロドラッグとして作用する化合物および第２薬物のプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。本明細書中でシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および第２薬物に関して用いる用語”プロドラッグ”は、体内での代謝過程によって有効なＣＯＸ  ２選択的阻害薬に変換される化合物を表わす。ＣＯＸ  ２選択的阻害薬のプロドラッグの一例はパレコキシブであり、これは三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬バルデコキシブの療法有効プロドラッグである。好ましいＣＯＸ  ２選択的阻害薬プロドラッグの例は、ナトリウムパレコキシブである。
【０２５５】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、たとえば式Ｂ−１をもつＣＯＸ  ２選択的阻害薬［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］酢酸、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってよい：
【０２５６】
【化１７】
2005528403.tif 000183
【０２５７】
本発明の他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式Ｂ−２をもつＣＯＸ  ２選択的阻害薬ＲＳ  ５７０６７、すなわち６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってよい：
【０２５８】
【化１８】
2005528403.tif 000184
【０２５９】
本発明の好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体であるクロメン構造クラスのものであり、さらに好ましくは、下記の一般式（Ｉ）〜（Ｖ）により示される構造をもち、表１に開示する構造をもつ（例示であって、限定ではない）置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレンよりなる群から選択され、その異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグも含まれる。
【０２６０】
さらに、本発明を実施する際に有用なベンゾピラン系ＣＯＸ  ２選択的阻害薬は、ＵＳＰ６，０３４，２５６および６，０７７，８５０に記載されている。
式（Ｉ）は下記のもの：
【０２６１】
【化１９】
2005528403.tif 000185
【０２６２】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである；
式中：
ｎは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され；
あるいはＲ４は、それが結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
【０２６３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい；
式中：
ｎは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒｂは、アルキルであり；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれ独立してヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され；あるいはＲ４は環Ｅと一緒にナフチル基を形成している。
【０２６４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい；
式中：
ｎは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｇは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、それぞれＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；
あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
【０２６５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい；
式中：
Ｒ２は、カルボキシルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ４は、それぞれＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；あるいはＲ４は環Ｅと一緒にナフチル基を形成している。
【０２６６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい；
式中：
ｎは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｒ３は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、それぞれＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり；あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
【０２６７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい；
式中：
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ３は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；あるいはＲ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
【０２６８】
本発明方法に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記式（Ｉ）の構造をもつ化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい；
式中：
ｎは、４であり；
Ｇは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する第１のＲ４は、ヒドリドまたはハロであり；
Ｒ１０に対応する第２のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルまたは６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第３のＲ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはアリールであり；
Ｒ１２に対応する第４のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールであり；
式（Ｉ）は式（Ｉａ）：
【０２６９】
【化２０】
2005528403.tif 000186
【０２７０】
により表わされ、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
本発明方法に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式（Ｉ）の構造をもつ化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい；
式中：
Ｒ８は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９は、Ｈ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジメチルアミノ、またはフェニルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシまたはフェニルである。
【０２７１】
本発明は、ＰＤを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）、またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）を含む療法有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を投与することを含む方法にも関する。
【０２７２】
表１Ａに挙げたＣＯＸ  ２阻害薬のうち、表１Ｂに挙げるものは、下記に示すようにクロメン系ＣＯＸ  ２阻害薬である。
【０２７３】
【表１６６】
2005528403.tif 000187
【０２７４】
【表１６７】
2005528403.tif 000188
【０２７５】
【表１６８】
2005528403.tif 000189
【０２７６】
【表１６９】
2005528403.tif 000190
【０２７７】
本発明のさらに好ましい態様において、表２に挙げた第２薬物Ｃ−１〜Ｃ−８２または第２薬物カテゴリーのいずれか（たとえばドーパミンアゴニスト）と併用する場合、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は式（ＩＩ）の一般構造により表わされる三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬：
【０２７８】
【化２１】
2005528403.tif 000191
【０２７９】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択される：
式中：
Ｄは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１３は、置換可能な位置において、１個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルよりなる群から選択される。
【０２８０】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明方法に関して表２に挙げた第２薬物Ｃ−１〜Ｃ−８２または第２薬物カテゴリーのいずれか（たとえばドーパミンアゴニスト）と併用するための三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、前記式（ＩＩ）により表わされ、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２８１】
【表１７０】
2005528403.tif 000192
【０２８２】
【表１７１】
2005528403.tif 000193
【０２８３】
本発明のさらに好ましい態様において、表２に挙げた第２薬物Ｃ−１〜Ｃ−８２または第２薬物カテゴリーのいずれか（たとえばドーパミンアゴニスト）と併用する場合、ＣＯＸ  ２選択的阻害薬はセレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
【０２８４】
本発明の他の好ましい態様においては、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬バルデコキシブ（Ｂ−１９）の療法有効プロドラッグであるパレコキシブ（Ｂ−２４）を、本発明方法に関してシクロオキシゲナーゼ阻害薬源として有利に使用できる（たとえばＵＳ５，９３２，５９８参照）。
【０２８５】
【化２２】
2005528403.tif 000194
【０２８６】
好ましい形のパレコキシブは、ナトリウムパレコキシブである。
本発明の他の好ましい態様において、先に国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載された式（Ｂ−２５）をもつ化合物ＡＢＴ−９６３は、本発明方法に関して有利に使用できる他の三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬である。
【０２８７】
【化２３】
2005528403.tif 000195
【０２８８】
本発明方法に関して有用な他の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記にＢ−２６として示す構造をもつＮ−（２−シクロヘキシルニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。この化合物の適用は、たとえば下記に記載されている：Ｙｏｓｈｉｍｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９０（４）：４０６−４１２（１９９９）；Ｆａｌｇｕｅｙｒｅｔ，Ｊ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａ，http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)において入手できる；およびＩｗａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７５（２）：１９１（１９９７）。
【０２８９】
【化２４】
2005528403.tif 000196
【０２９０】
本発明方法に関してシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として有用な他の化合物には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オンまたはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクツ−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロエチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−５−エチルフェニル］−酢酸すなわちＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、すなわちニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド、すなわちフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩、すなわちＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩、すなわちＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、すなわちＬ−７８４５１２もしくはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン、すなわちダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド、すなわちＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸、すなわちＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、すなわちＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｂ−２３１）；もしくは
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
またはそれぞれ、その異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０２９１】
前記ＣＯＸ  ２阻害薬のあるサブグループがＰＤの処置に好ましい。これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
【０２９２】
【化２５】
2005528403.tif 000197
【０２９３】
またはその組合わせ。
本発明の他の好ましい態様において、本発明に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、一般式（ＩＩＩ）の構造により表わされるフェニル酢酸誘導体系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬のクラス：
【０２９４】
【化２６】
2005528403.tif 000198
【０２９５】
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択できる；
式中：
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
ただし、Ｒ１６がエチルであり、かつＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はすべてがフルオロではない。
【０２９６】
本発明に関して用いられる特に好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、ＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）の表示をもち、式（ＩＩＩ）に示す構造をもつ下記の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである；
式中：
Ｒ１６は、エチルであり；
Ｒ１７およびＲ１９は、クロロであり；
Ｒ１８およびＲ２０は、水素であり；
Ｒ２１は、メチルである。
【０２９７】
ＣＯＸ  ２阻害薬と組み合わせる第２薬物として有効な薬物には下記のものが含まれる：神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬、抗アポトーシス薬、副腎皮質ステロイド、酸化防止剤、ＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物、および他の既知または未知の機序でＰＤを処置する薬物。神経栄養因子の例には、ＧＰＩ−１０４６およびＧＤＮＦが含まれるが、これらに限定されない。ドーパミン作動薬の例には、レボドパ、レボドパ／カルビドパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録番号）またはＭａｄｏｐａｒ（登録番号））、レボドパ／ベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）およびアマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録番号））が含まれるが、これらに限定されない。ドーパミンアゴニストの例には、スマニロール（ｓｕｍａｎｉｒｏｌｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（Ｐｅｒｍａｘ（登録番号））、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）またはその塩酸塩（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録番号））、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）またはその塩酸塩（Ｒｅｑｕｉｐ（登録番号））、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録番号））、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）または９，１０ジヒドロリスリド、アポモルフィンまたはＮ−プロピルノルアポルフィン、Ｎ−プロピルノルアポルフィン、ＰＨＮＯ、Ｎ−０４３７（ラセミ体）およびＮ−０９２３（精製したマイナス鏡像異性体）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、シラドパ（ｃｉｌａｄｏｐａ）、ＡＢＴ−４３１およびレルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）が含まれるが、これらに限定されない。神経ニコチン性受容体アゴニストの例には、ＳＩＢ１５０８ＹおよびＡＢＴ４１８が含まれるが、これらに限定されない。κオピオイド受容体アゴニストの例には、エラドリン（ｅｒａｄｏｌｉｎｅ）およびＵ−６９，５９３が含まれるが、これらに限定されない。アデノシンアンタゴニストの例には、ＫＷ６００２が含まれるが、これに限定されない。グルタミン酸アンタゴニストの例には、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、デキストロメトルファンおよびリルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）が含まれるが、これらに限定されない。ドーパミン輸送阻害薬の例にはの例には、ＮＳ−２２１４が含まれるが、これらに限定されない。抗コリン作動薬の例には、ベンズヘキソール（ｂｅｎｚｈｅｘｏｌ）、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）またはその塩酸塩（Ａｒｔａｎｅ（登録番号））、ベンゾトロピン（ｂｅｎｚｏｔｒｏｐｉｎｅ）またはその塩酸塩（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録番号））、塩酸ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録番号））、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ）またはその塩酸塩（Ｄｉｓｉｐａｌ（登録番号））、クロルフェノキサミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｏｘａｍｉｎｅ）またはその塩酸塩（Ｐｈｅｎｏｘｅｎｅ（登録番号））、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）またはその塩酸塩（Ａｋｉｎｅｔｏｎ（登録番号））、エトプロパジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐａｚｉｎｅ）、プロシクリジン（ｐｒｏｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）またはその塩酸塩（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録番号））、シクリミン（ｃｙｃｒｉｍｉｎｅ）またはその塩酸塩、およびエトプロプザイン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｚａｉｎｅ）またはその塩酸塩（Ｐａｒｓｉｄｏｌ（登録番号））が含まれるが、これらに限定されない。酵素阻害薬の例には、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）またはその塩酸塩（Ｅｌｄｅｒｐｒｙｌ（登録番号）またはＤｅｐｒｅｎｙｌ（登録番号））、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ラザギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）（Ｃｏｎｔａｎ（登録番号））、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）（Ｔａｓｍａｒ（登録番号））、ニテカポン（ｎｉｔａｃａｐｏｎｅ）およびＲｏ４０−７５９２が含まれるが、これらに限定されない。非定型神経遮断薬の例には、クロザビン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録番号））およびケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。選択的セロトニン再取込み阻害薬の例には、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）（Ｐｒｏｚａｃ（登録番号））、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（Ｐａｘｉｌ（登録番号））およびセラタリン（ｓｅｒａｔａｌｉｎｅ）（Ｚｏｌｏｆｔ（登録番号））が含まれるが、これらに限定されない。モノアミン再取込み阻害薬の限定ではない例は、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）である。レボキセチンは２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリンであり、その製造はＵＳＰ４，２２９，４４９に記載されている。レボキセチンの構造は下記のとおりである：
【０２９８】
【化２７】
2005528403.tif 000199
【０２９９】
レボキセチンは、下記の１以上の米国特許にモノアミンであるノルエピネフリンの再取込み阻害薬として記載されている：６，２９０，９８６  Ｂ１；６，２２９，０１０  Ｂ１；６，０９６，７４２  Ｂ１；６，１９１，１３３  Ｂ１；６，１８４，２２２  Ｂ１；６，１１７，８５５；６，０６６，６４３；６，０２８，０７０；６，０４６，１９３；および４，２２９，４４９。抗アポトーシス薬の例には、ＣＧＰ  ３４６６（Ｓａｇｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００年１０月；１３１（４）：７２１−８により記載）およびＣＥＰ−１３４７／ＫＴ−７５１５（Ｓａｐｏｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ  ２８８（２）：４２１−７，１９９９により記載）が含まれるが、これらに限定されない。副腎皮質ステロイドの例には、オキサンドロロン（ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ）、クレアチン、エリスロポエチンおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）が含まれるが、これらに限定されない。酸化防止剤の例には、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、酸化窒素シンターゼ、トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、セレン、セチルシステイン、セレギニン（ｓｅｌｅｇｉｎｉｎｅ）（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（登録番号））、ピクノゲノール（ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ）、補酵素Ｑ１０およびベータカロテンが含まれるが、これらに限定されない。ＰＤ投薬の１以上の副作用を補償する薬物の例には、オダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録番号））が含まれるが、これに限定されない。他の既知または未知の機序でＰＤを処置する薬物の例には、プロプラノロールおよびメマンタジン（ｍｅｍａｎｔａｄｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。。
【０３００】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、本明細書中でＣＯＸ  ２選択的阻害薬またはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬と総称することができる。
本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および第２薬物は、その薬物の組合わせが医薬的に許容できる限り、いかなる供給源から入手することもできる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および第２薬物は、天然源から単離および精製することができ、あるいは合成することができる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬（１以上）と第２薬物（１以上）の組合わせは、医薬品として商業的に好都合な品質および純度のものでなければならない。
【０３０１】
本発明方法においては、ＰＤの処置を必要とする対象を、ある量の少なくとも１種類のＣＯＸ  ２選択的阻害薬およびある量の少なくとも１種類の第２薬物で処置する。その際、ＣＯＸ  ２選択的阻害薬の量と第２薬物の量を合わせたものは、ＰＤ処置のための療法有効量を構成するのに十分なものである。
【０３０２】
本明細書中で用いる”有効量”または”療法有効量”は、患者に投与する用量または有効量および対象に投与する頻度であって、当業者が既知の方法を用いて類似の状況下で得た結果を観察することによって容易に判定できる療法効果を得るのに十分なものを意味する。患者に投与する用量または有効量および対象に投与する頻度は、当業者が既知の方法により類似の状況下で得た結果を観察することによって、容易に決定できる。有効量または用量を決定する際、担当の診断医は多数の要因を考慮する。これには使用する化合物の効力および作用持続時間；処置すべき疾患の性質および重症度；ならびに処置される患者の性別、年齢、体重、全般的健康状態および個々の応答性、ならびに他の関連状況が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０３】
”療法有効”という句は、組合わせ薬剤が障害またはその不都合な症状を予防または軽減し、一方では一般に他の療法に付随する有害な副作用を避ける能力を示す。
投与量をＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版（２００１），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．４７５−４９３からの指針により決定できることも当業者には自明であろう。
【０３０４】
本発明方法に使用できるＣＯＸ  ２選択的阻害薬および第２薬物の量は、合わせてＰＤの治療または予防のための療法有効量を構成するのに十分なものである。本発明方法において、新規な処置方法に用いるＣＯＸ  ２選択的阻害薬の量は、好ましくは対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０．０５ないし約５０ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／日・ｋｇである。ＣＯＸ  ２選択的阻害薬と併用する第２薬物の量は、好ましくは対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ないし約１００ｍｇ／日（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約０．５ないし約２ｍｇ／日・ｋｇである。好ましくは、第２薬物（１以上）の投与量に対するＣＯＸ  ２選択的阻害薬（１以上）の投与量の重量比は、約０．００２ないし約１０、より好ましくは約０．１ないし約５である。
【０３０５】
ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用量は約０．１５ないし約１．０ｍｇ／日・ｋｇ、より好ましくは約０．１８ないし約０．４ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
【０３０６】
ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用量は約０．５ないし約５ｍｇ／日・ｋｇ、より好ましくは約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
【０３０７】
ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用量は約１ないし約２０ｍｇ／日・ｋｇ、より好ましくは約１．４ないし約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約２ないし約３ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
【０３０８】
ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がバルデコキシブを含む場合、使用量は約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇ、より好ましくは約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
【０３０９】
ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がパレコキシブを含む場合、使用量は約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇ、より好ましくは約１ないし約３ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
絶対１日量に関しては、ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用量は約１０ないし約７５ｍｇ／日、より好ましくは約１２．５ないし約５０ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用量は約５０ないし約１００ｍｇ／日、より好ましくは約６０ないし約９０ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用量は約１００ないし１０００ｍｇ／日、より好ましくは約２００ないし約８００ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がバルデコキシブを含む場合、使用量は約５ないし約１００ｍｇ／日、より好ましくは約１０ないし約６０ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ  ２選択的阻害薬がパレコキシブを含む場合、使用量は約１０ないし約１００ｍｇ／日、より好ましくは約２０ないし約８０ｍｇ／日であることが好ましい。
【０３１０】
前記のＣＯＸ  ２選択的阻害薬（１以上）および第２薬物を、その好ましい量が単一剤形、たとえば単一カプセル剤により、または最高４個、もしくはそれ以上の単一剤形により供給されるように、療法用組成物として提供することができる。
【０３１１】
本発明の１態様においては、ＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）を実質的に同時に投与できる。これは、たとえば両薬剤を混合し、この混合物を単一カプセルに装入することにより、これらの薬剤を単一剤形中において提供してもよいことを意味する。あるいは、ＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）を別個の製剤中において、短時間内に、たとえば５分またはそれ以内に投与することにより、実質的に同時に投与してもよい。あるいは、ＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）を逐次投与してもよい。これは、別個の製剤、場合によりさらに別個の剤形のＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）を別個の時間に、たとえば計画をずらして、ただしＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）と第２薬物（１以上）を同じ投与頻度で投与してもよいことを意味する。もちろん、ＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）を第２薬物（１以上）より多い、または少ない頻度で投与することもできる。いずれの場合も、連続した十分な長さの期間、たとえば１日で、ＣＯＸ  ２選択的阻害薬（１以上）の投与量と第２薬物（１以上）の投与量の重量比が一定に維持されることが好ましい。
【０３１２】
用語”薬理的学的有効量”とは、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者または臨床医が目標とする生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。この量が療法有効量となりうる。
【０３１３】
用語”医薬的に許容できる”は、本明細書において、修飾された名詞が医薬品中に使用するのに適切なことを表わすために用いられる。医薬的に許容できるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理薬的に許容できる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。イオンの例には、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンが含まれ、その一部にはトリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。医薬的に許容できる酸の例には、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１４】
本発明方法の使用に関しては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および第２薬物の異性体形および互変異性体ならびに医薬的に許容できる塩も含まれる。異性体形のＣＯＸ  ２阻害薬および第２薬物には、それらのジアステレオマー、鏡像異性体、およびラセミ体、ならびにそれらの構造異性体が含まれる。具体的な医薬的に許容できる塩は、下記のものから調製される：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸。
【０３１５】
本発明方法に関して用いられる化合物の医薬的に許容できる適切な塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容できる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から調製でき、その一部にはトリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。前記の塩類は、当業者が対応する本発明化合物から常法により調製できる。医薬的に許容できるエステルには、ＣＯＸ  ２阻害薬および第２薬物のアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。たとえば第２薬物レボドパをそのメチルエステルまたはエチルエステルとして投与できる。
【０３１６】
本発明方法はＰＤの予防、抑制および／または治療に有用であるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”ＰＤ”および”シクロオキシゲナーゼ−２仲介障害”は、本明細書中に述べるパーキンソン病関連の各症状を含むものとするが、これらに限定されない。
【０３１７】
本発明方法には、対象においてシクロオキシゲナーゼ−２仲介障害を治療、抑制および／または予防する方法であって、その障害を伴うか、または発症しやすい対象を、合わせて療法有効量の本明細書に記載するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）で処置する方法が含まれる。この方法は、シクロオキシゲナーゼ−２仲介障害がＰＤである場合に有用である。
【０３１８】
用語”処置”または”処置する”は、症状を軽減し、原因を一時的もしくは永続的に排除し、または症状の発現を阻止し、もしくは遅延させることを意味する。用語”処置”は、ＰＤに関連する不都合な症状を軽減し、その原因を排除し、または予防することを含む。これらの組合わせはヒトの処置に有用であるほか、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含めた哺乳動物の処置にも有用である。
【０３１９】
処置のための用語”対象”には、痛み、炎症および／または既知のいずれかの炎症関連障害の予防を必要とするか、あるいはそれらを伴うヒトまたは動物対象が含まれる。対象は一般にヒト対象である。
【０３２０】
予防方法に関して、対象はヒトまたは動物対象であり、好ましくは対象はＰＤの予防および／または治療を必要とする対象である。対象は、ＰＤのリスクをもつヒト対象であってもよい。対象は、遺伝的素因、生活様式、食事、障害原因物質への暴露、病原体への暴露などが原因でＰＤのリスクをもつヒト対象であってもよい。
【０３２１】
本発明方法に関して、医薬組成物ＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）を、腸内（ｅｎｔｅｒａｌｌｙ）および腸外（非経口、ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）に投与することができる。腸外投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当技術分野で既知の他の投与方法が含まれる。腸内投与には、液剤、錠剤、持続放出カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、およびシロップ剤が含まれる。医薬組成物は、投与する際、体温またはその付近であってよい。
【０３２２】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および第２薬物の両方の使用を規定する際の”投与”という句は、薬物併用療法の有益な効果をもたらす様式および方式で各薬剤を投与することを含むものとし、また２種類以上のＣＯＸ  ２薬剤を実質的に同時に、および／または２種類以上の第２薬物を実質的に同時に、たとえば固定比率のこれらの有効薬剤を収容した単一カプセル剤もしくは投与用具中において、または各薬剤について複数の個別のカプセル剤中もしくは投与用具中において、共投与することをも含むものとする。その際、これらの個別のカプセル剤もしくは投与用具を、一緒に同時に摂取するか、あるいは成分ＣＯＸ  ２薬剤と第２薬物の併用による有益な効果を受けるのに十分な期間内に摂取することができる。本発明によるＰＤ処置がたとえばＣＯＸ  ２酵素阻害薬とレボドパの組合わせ投与を含む場合、レボドパをデカルボキシラーゼ酵素阻害薬、たとえばカルビドパまたはベンセラジドと併用することが好ましいであろう。
【０３２３】
”療法有効”および”治療、予防または抑制に有効”という句は、ＰＤ関連症状の重症度および／または発症頻度を低下させるという目標を達成し、一方では他の療法に一般に付随する有害な副作用を避ける、ＣＯＸ  ２療法に使用する各ＣＯＸ  ２薬剤および各第２薬物の量を表わすものとする。
【０３２４】
具体的には、本発明方法に関する１種類以上のＣＯＸ  ２阻害薬および１種類以上の第２薬物の医薬組成物を、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤（ｄｒａｇｅｅ）、トローチ剤、ロゼンジ、ガム、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口投与することができる。経口用組成物は医薬組成物の製造技術分野で既知のいずれかの方法に従って製造でき、それらの組成物は、医薬として美しく風味の良い製剤を得るために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１種類以上の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する医薬的に許容できる無毒性賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによってより長期間にわたる持続作用を得るために、既知の方法でコーティングしてもよい。たとえばモノグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの延時材料（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用できる。
【０３２５】
経口用配合物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分がそのまま、または水もしくは油性媒質、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合して存在する軟カプセル剤として提供することもできる。
【０３２６】
有効物質を水性懸濁剤の調製に適した賦形剤と混合したものを含有する水性懸濁剤を調製できる。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤もしくは湿潤剤は、天然ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノステアラート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
【０３２７】
水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の着香剤、または１種類以上の甘味剤、たとえばショ糖もしくはサッカリンを含有してもよい。
【０３２８】
油性懸濁剤は、有効成分をオメガ−３脂肪酸、植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することにより調合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【０３２９】
風味の良い経口製剤を得るために、たとえば前記の甘味剤、および着香剤を添加することもできる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存処理できる。
【０３３０】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤、および１種類以上の保存剤との混合物として提供できる。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を、既に前記に例示した。さらに他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０３３１】
新規な組合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、ソルビトールまたはショ糖を配合することができる。そのような配合物は、粘滑剤、保存剤、ならびに着香剤および着色剤を含有してもよい。
【０３３２】
本発明方法に関するＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）の対象医薬組成物は、注射用の無菌の水性または油性懸濁剤の形で、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内に、または吸入法により非経口（腸外に）投与することもできる。そのような懸濁剤は既知の方法に従って、前記の適切な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤、または他の許容できる物質を用いて調合できる。注射用無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における注射用の無菌の液剤または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤としてであってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油を溶液または懸濁媒質として用いるのが好都合である。この目的のためには、合成モノ−またはジグリセリドを含めた任意銘柄の固定油を使用できる。さらに、ｎ−３多価不飽和脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
【０３３３】
本発明方法に関するＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）の対象医薬組成物は、噴霧吸入器用のエアゾール剤もしくは液剤の形での吸入により、あるいは薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製した坐剤の形で直腸に、投与することもできる。この賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０３３４】
本発明方法に関するＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）の医薬組成物は、パッチ、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形で局所投与することもできる。もちろん、本発明組成物を局所投与以外の投与経路で投与することもできる。前記のように、ＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）および第２薬物（１以上）を別個に投与することもでき、その際、各薬剤を前記のいずれかの投与経路で投与する。たとえばＣＯＸ  ２阻害薬（１以上）を前記のいずれかの剤形で（たとえばカプセル剤の形で）経口投与することができ、一方では第２薬物（１以上）を局所投与する（たとえばクリーム剤として）。
【０３３５】
１日量は広範に変更でき、各具体例における個々の要求に合わせる。一般に成人に対する投与については適切な１日量を前記に述べたが、適切であれば、好ましいものとして定めた前記の限界を越えてもよい。１日量を１回量または分割量として投与できる。
【０３３６】
各種の送達システムには、カプセル剤、錠剤、たとえばゼラチンカプセル剤が含まれる。
以下の実施例に本発明の態様を記載する。本発明の態様に含まれる他の態様は、本明細書に開示した詳細な説明または実施例を考慮することにより当業者に自明であろう。具体例および実施例は例示にすぎず、本発明の範囲および精神を具体的態様および例により示したと解すべきである。実施例中、別途指示しない限り、％をすべて重量基準で示す。
【０３３７】
本明細書に引用したすべての報文、刊行物、特許、特許出願、プレゼンテーション、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、書籍、インターネットポスティング、雑誌、定期刊行物など、すべての参考文献を、全体として本明細書に援用する。本明細書において参考文献についての考察はそれらの著者が行った主張をまとめるためのものにすぎず、いずれかの参考文献が先行技術であると認めたものではない。本出願人は、引用した参考文献の正確さおよび関与に反論する権利をもつ。
【０３３８】
以上の記載からみて、本発明の幾つかの利点が達成され、他の有利な結果が得られたことが分かるであろう。
前記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく多様な変更をなしうるので、本明細書に含まれるすべての事項は説明のためのものにすぎず、限定の意味ではないものとする。限定ではない態様例を以下に示す。
【０３３９】
前記の表１〜１Ａの組成物により処置できるＰＤ症状の例を下記の表３に示す。
【０３４０】
【表１７２】
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【０３４１】
以下の表４および５に、本発明方法に関して使用するための医薬組成物の種々の剤形を挙げる。表５の剤形は経皮適用できるすべての剤形を除いてあることを留意されたい。これに対し、表６にはそのような経皮適用剤形が含まれる。
【０３４２】
【表１７３】
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【０３４３】
【表１７４】
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【０３４４】
【表１７５】
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【０３４５】
表４および５に示したもののほか、より完全な剤形リストについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ペンシルベニア州イーストン，Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ（編者），第１６版（１９８０）を参照されたい。同書のその後の各版（すなわちＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの現在までの後続版）も参照されたい。米国薬局方、第２１版、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、ワシントンＤ．Ｃ．（１９８５）も参照されたい。同書のその後の各版（すなわち米国薬局方の現在までの後続版）も参照されたい。
【国際調査報告】
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