(57)【要約】  本発明は、ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程：（ａ）ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程；（ｂ）該反応混合物を、約５０℃と約１００℃との間の温度に維持する工程；および（ｃ）続いてまたは同時に、水を該反応混合物から除去する工程を包含する。本発明はまた、新規ベンゾイルエクゴニンおよびその生成方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法であって、以下の工程：
（ａ）ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程；
（ｂ）該反応混合物を、該ベンゾイルメチルエクゴニンの実質的に全てが反応するまで、約５０℃と約１００℃との間の温度に維持する工程；および
（ｃ）続いてまたは同時に、水を該反応混合物から除去する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
工程（ａ）を、水の不存在下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水が、工程（ａ）において、前記反応混合物の約０重量％〜約５重量％に等しい量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）の温度が、約６０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
水が、開放型還流凝縮器を用いることによって、工程（ｃ）における前記反応混合物から除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応を、不活性ガス流下で行う、請求項１または４に記載の方法。
【請求項７】
前記不活性ガスが、乾燥窒素である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記不活性ガスが、乾燥アルゴンである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ベンゾイルエクゴニン、エクゴニジン、２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルおよび２−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステルを含む、ベンゾイルエクゴニン組成物であって、
ここで、該組成物が、少なくとも約２％の２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルおよび少なくとも約２％の２−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステルを含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法によって生成された、請求項９に記載のベンゾイルエクゴニン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイルエクゴニンおよび構造的に関連した化学化合物を含む新規組成物、ならびにその生成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ベンゾイルエクゴニンおよび構造的に関連した化合物（例えば、エクゴニン、エクゴニジンおよびそれらの誘導体）を含む組成物は、多数の重要な疾患および障害を予防および処置する際に有用である（例えば、米国特許第４，４６９，７００号；同第４，５１２，９９６号；同第４，５５６，６６３号；同第５，３７６，６６７号；同第５，５５９，１２３号および同第５，６６３，３４５号を参照のこと；これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）。特に有用なベンゾイルエクゴニン関連化合物としては、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニン、およびエクゴニジンの２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体が挙げられる。これらの２−ヒドロキシプロピルエステルを含む組成物の生成方法は、米国特許第５，３７６，６６７号に記載されている。米国特許第５，３７６，６６７号に記載される好ましい方法は、コカイン塩基をプロピレングリコール／水溶液（９５％プロピレングリコール／５％水ｗ／ｗ）中で５０℃で１２日間加熱する工程を利用し、この後には、コカイン塩基出発材料のうちの０．１％未満が残った（第７欄、第３行〜第１７行を参照のこと）。この方法によって生成される組成物は、プロピレングリコール中に約５％  ｗ／ｗの活性成分混合物を含み、ここで、この活性成分混合物は、約６５％のベンゾイルエクゴニン、２％のエクゴニジン、ならびにそれぞれ５％および６％のベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの２−ヒドロキシプロピル誘導体を含む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの２−ヒドロキシプロピル誘導体を生成するために用いられる反応の間に水を除去することが、反応を所望の生成物へと駆動するのを助けること、さらに、反応の間または反応に続いて水を除去することが、安定性が増大した組成物をもたらすことが最近本発明者らによって見出された。ベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの２−ヒドロキシプロピル誘導体を含む組成物の生成のための新規方法、ならびに得られる組成物の増強された安定性は、当業者によって認識され得る、先行技術の方法および組成物を超える利点を提供し得る。
【０００４】
（要旨）
本明細書中に記載される発明は、上記の必要性を満たす。１つの実施形態では、本発明は、ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程：
（ａ）ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程；
（ｂ）この反応混合物を、約５０℃と約１００℃との間の温度に維持する工程；および
（ｃ）続いてまたは同時に、水をこの反応混合物から除去する工程
を包含する。
【０００５】
別の実施形態では、本発明は、新規のベンゾイルエクゴニン組成物を提供し、この組成物は、少なくとも約２％の２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステル、少なくとも約２％の２−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステル、約０．１％未満のベンゾイルメチルエクゴニンおよび約０％と約４％との間の水を含む。
【０００６】
本発明の１以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【０００７】
（詳細な説明）
本明細書中で用いられる場合：
組成物の特定の成分の含有量の百分率とは、最終組成物の重量において相当するその成分の重量の百分率をいう。例えば、５％水を含む組成物は、５％の水ｗ／ｗの組成物である。
【０００８】
用語「ベンゾイルメチルエクゴニン」または「ＢＭＥ」とは、化学的実体３−ベンゾイルオキシ−２−カルボメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３−ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ−２−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｏｘｙ−８−ｍｅｔｈｙｌ−８−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ）をいう。ＢＭＥは、４つのジアステレオ異性体形態（コカイン、プソイドコカイン（ｐｓｅｕｄｏｃｏｃａｉｎｅ）、アロコカイン（ａｌｌｏｃｏｃａｉｎｅ）およびアロプソイドコカイン（ａｌｌｏｐｓｅｕｄｏｃｏｃａｉｎｅ））で存在し得、そして各ジアステレオ異性体は、２つの鏡像異性体を有する。これらの化合物のうちのいずれか１つまたは１より多くのこれらの化合物の任意の組み合わせは、本明細書中の本発明によって包含される。ＢＭＥは代表的に、公知の方法に従って、塩（例えば、コカインＨＣｌ）または還元塩基（例えば、コカインアルカロイド）として調製される。
【０００９】
用語「２−ヒドロキシプロピルエステル」、「２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体」、「２−ＨＰ誘導体」および本明細書中で用いられる他の同様の用語は、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンおよび／またはエクゴニジンの２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体をいう。これらの用語が、本明細書中で一般的に用いられる場合、これらは、これらの２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体のうちの任意の１以上を言及することを意味する。
【００１０】
用語「実質的に全て」は、ベンゾイルメチルエクゴニンの反応を言及する場合、約９５％よりも多く（好ましくは約９９％より多く、より好ましくは約９９．５％より多くの、そして最も好ましくは約９９．９％よりも多く）のベンゾイルメチルエクゴニンが反応したことを意味する。
【００１１】
本発明は、ベンゾイルエクゴニン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程：
（ａ）ベンゾイルメチルエクゴニンとプロピレングリコールとを水の存在下または不存在下で接触させて、反応混合物を形成する工程；
（ｂ）この反応混合物を、約５０℃と約１００℃との間の温度に維持する工程；および
（ｃ）続いてまたは同時に、水をこの反応混合物から除去する工程
を包含する。
【００１２】
本発明の方法は、過剰の水を含むかまたは過剰の水中で生成されたベンゾイルエクゴニン組成物と比較して、２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体が比例してより多く、そして／または増強された安定性を実証する、ベンゾイルエクゴニン組成物を有利に生成する。本発明の方法を用いて、１以上の特定の２−ＨＰエステル誘導体の相対含有量を増強することが可能である。特に、本発明の方法は、増強された相対含有量のベンゾイルエクゴニンの２−ヒドロキシプロピルエステル（２−ＨＰ  ＢＥｃ）を有するベンゾイルエクゴニン組成物を生成するために用いられ得る。２−ＨＰ  ＢＥｃが、特定の適応症（米国特許第４，４６９，７００号；同第４，５１２，９９６号；同第４，５５６，６６３号；同第５，３７６，６６７号；同第５，５５９，１２３号および同第５，６６３，３４５号に記載される適応症のうちの１以上を含むがこれらに限定されない）について、他の２−ＨＰエステルと比較して優れた活性を有し得ると考えられる。
【００１３】
本発明の方法は、ガラス製およびステンレス鋼製のフラスコを含め、任意の適切な反応容器中で実施され得る。出発物質のベンゾイルメチルエクゴニンは、コカインＨＣｌのアルカリ還元（例えば、米国特許第５，３７６，６６７号、第１１欄、第４５行〜第５２行のような公知の技術を用いて転換される）によって調製される遊離塩基として用いられ得るかまたはトロパン（ｔｒｏｐｈａｎｅ）アルカロイド（これは、好ましい出発物質である）に直接的に由来し得る。これらの物質は、商業的に入手してもよく、または公知の合成プロセスを用いて調製されてもよい。反応は、任意の時点でクエンチングされ得るが、反応は好ましくは、ベンゾイルメチルエクゴニンの実質的に全てが反応するまでは維持される。１つの好ましい実施形態では、反応は、ベンゾイルメチルエクゴニンの消失を観察することに加えて、生成された２−ＨＰ  ＢＥｃの量を観察することによってモニタリングされる。理想的には、反応は、最大量の２−ＨＰ  ＢＥｃが生成されたときにクエンチングされるべきである。ベンゾイルメチルエクゴニンまたは２−ＨＰ  ＢＥｃの量は、反応過程の間に、公知の技術（例えば、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／または質量分析法）を用いてモニタリングされ得る。これらおよび他の類似の技術は、当業者に周知であり、米国特許第５，３７６，６６７号および他の箇所に記載されている。
【００１４】
好ましくは、工程（ａ）では、水は、約１：１９の、水：プロピレングリコールの比で存在する。従って、１つの好ましい実施形態では、水は、約５％  ｗ／ｗの反応混合物に相当し、プロピレングリコールは、残りの９５％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００１５】
好ましい実施形態では、水は、ベンゾイルメチルエクゴニンの添加前および加熱前または加熱の間に、プロピレングリコールに添加される。好ましくは、プロピレングリコール／水溶液は、加熱の間攪拌される。この反応混合物は好ましくは、このベンゾイルメチルエクゴニンを添加する前に、約４５℃と約８０℃との間、より好ましくは約５０℃と約７０℃との間、そして最も好ましくは約６０℃まで加熱される。約６０℃では、反応時間は、米国特許第５，３７６，６６７号の実施例３に例示される反応時間の約２倍早い。約６０℃よりも上でのこの反応混合物の加熱は、反応時間の減少を同様にもたらすと予想される。しかし、約６０℃よりも顕著に高い温度で作製された生成物は、圧力をそれに応じて低下させなければ、望ましくない色を発色し得る。それゆえ、本発明の反応を、減圧下でかつより高い温度下で行って、最も望ましい概観およびプロファイルを有する最終生成物を最短時間で生成することが可能である。
【００１６】
この反応を水の存在下または不存在下のいずれにおいても首尾よく実施し得ることに留意すべきである。実際、ベンゾイルエクゴニンの２−ヒドロキシプロピルエステルの収率は、この反応混合物から水を除去することによって増強され得る。水がこの反応混合物に最初に添加されるか否かにかかわらず、本発明者らは、この反応の間またはその後での水の除去が、この反応を所望の２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体に向けて駆動するのを助け、さらに、より安定な最終生成物を生じることを見出した。水は好ましくは、反応過程の間にこの反応混合物から除去される。水は、任意の公知の手段（例えば、水スカベンジャー（例えば、モレキュラーシーブ）の使用、減圧蒸留、反応容器に開放型還流凝縮器を取り付けること、またはこの反応を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン（好ましくは、乾燥窒素または乾燥アルゴン））流の下で行うこと（またはこのような手段の任意の組み合わせ））によって除去され得る。好ましくは、本発明の方法は、開放型還流凝縮器を取り付けた容器中で行われ、ここでは、乾燥窒素流がこの反応混合物の表面に吹き付けられる。本発明者らは、この反応をこれらの好ましい条件下で行うことによって、先行技術の方法と比較して有意に少ない（例えば、代表的には、約５％に対して約１％〜約２％）水が最終生成物中に存在することを見出した。さらに、これらの反応条件は、２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体の全体的含有量が、この反応の間に水が除去されない場合よりも高い（それぞれ、少なくとも約２％のベンゾイルエクゴニンおよびエクゴニジンの２−ヒドロキシプロピルエステル）最終生成物組成物をもたらすこともまた見出された。この反応過程の間での水の除去が好ましいが、水は、この反応の完了後に除去されてもよく、または水は、所望の場合、この反応の間およびこの反応の完了後の両方において除去されてもよい。モレキュラーシーブまたは他の従来の乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム三水和物）がこの目的のために用いられ得る。
【００１７】
驚くべきことに、この反応の間での水の除去および／または最終生成物からの水の除去が、得られる組成物の安定性の増大をもたすことが見出されている。水の不存在下で反応を実施することが、出発材料から所望の生成物への改善された転換をもたらすこともまた、驚くべきことに決定された。理論によって束縛されることを望まないが、本発明者らは、これらの驚くべき結果が、ベンゾイルメチルエクゴニンからヒドロキシプロピルエステルの産生をもたらす特定の生化学的経路の結果であると考える。この経路の特定の特徴を以下に図示する：
【００１８】
【化１】
2005509035.tif 000002
エステル交換反応速度ｋ１、ｋ２、およびｋ３が、水の存在または不存在、この反応の温度および圧力によって影響されることに留意すべきである。さらに、ベンゾイルメチルエクゴニンの反応が、水の産生をもたらすことに留意すべきである。
【００１９】
上記のように、本発明の方法は、改善されたベンゾイルエクゴニン組成物を生成するために有用である。上記の一般性を限定しないが、本発明の方法によって生成される組成物は、以下の特性のうちの１以上を保有する：増強された安定性（例えば、より長い貯蔵寿命を有する）、２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体の増強された含有量、およびより費用対効果の高い生成。本発明の好ましい組成物は、少なくとも約２％の２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステル、少なくとも約２％の２−ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステル、約０．１％未満のベンゾイルメチルエクゴニンエステルおよび約４％未満の水を含む、ベンゾイルエクゴニン組成物である。
【００２０】
理論によって束縛されることを望まないが、本発明者らは、本発明の組成物において見られる増強された安定性が、この組成物からの水の除去によってもたらされると考える。時間が経過すると、水は、このベンゾイルエクゴニン組成物のエステル加水分解を促進し得ると考えられる。水を除去することによって、このプロセスが制限される。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、ベンゾイルメチルエクゴニンをその２−ヒドロキシプロピルエステルへと転換する反応が、加水分解とその後のエステル化よりもむしろ、エステル交換反応を介して進行することを見出した。従って、水の除去は、この反応を、より多量の２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体を形成することに向けて駆動し、そして誘導体化されていないベンゾイルエクゴニン化合物、エクゴニン化合物およびエクゴニジン化合物に対して、２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体中のより濃縮された（富化された）最終生成物が産生される。親油性化合物（例えば、２−ヒドロキシプロピル誘導体）は、より親油性の親化合物と比較して、増強された薬理学的活性を有するようである。例えば、２−ヒドロキシプロピル誘導体は、局所的に投与された場合、皮膚を通して、より容易に吸収され、毛嚢の親油性皮脂環境を通してより容易に輸送される（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２２０：６３−７５，２００１）。
【実施例】
【００２１】
以下の特定の実施例は、単なる例示と解釈されるべきであり、いかようにもこの開示の残りの部分を限定しない。
【００２２】
コカインアルカロイドを、ｐＨが１０を超えるまでの１０％水酸化カリウム水溶液中でのコカインＨＣｌの塩基性化によって調製した。次いで、この溶液を濾過し、スラリーを水で洗浄した。このコカイン塩基をオーブン中で６０℃にて少なくとも１８時間乾燥し、その後、以下の反応において投入物として用いた。
【００２３】
【表１】
2005509035.tif 000003
（実施例１：不活性ガス流）
２．０ｇのコカインアルカロイドを５０ｍｌのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて１７ｇのプロピレングリコールおよび１．０ｇの水を添加した。内容物を攪拌し、そして開放型水凝縮器を用いて乾燥窒素の定常流下に置き、この溶液を、未反応のコカインが０．１％  ｗ／ｗ未満となるまで５０℃に維持した。
【００２４】
（実施例２：減圧）
２．０ｇのコカインアルカロイドを５０ｍｌのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて１７ｇのプロピレングリコールおよび１．０ｇの水を添加した。内容物を攪拌し、そして減圧（２５ｍｍ／Ｈｇ）下に置き、この溶液を、未反応のコカインが０．１％  ｗ／ｗ未満となるまで５０℃に維持した。
【００２５】
（実施例３：水の不存在）
２．０ｇのコカインアルカロイドを５０ｍｌのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて１８ｇのプロピレングリコールを添加した。内容物を攪拌し、そして窒素雰囲気下に置き、この溶液を、未反応のコカインが０．１％  ｗ／ｗ未満となるまで５５℃に維持した。
【００２６】
（実施例４：５％  ｗ／ｗの水）
２．０ｇのコカインアルカロイドを５０ｍｌのガラス製ストッパー付ジャケットフラスコに添加し、続いて１７ｇのプロピレングリコールおよび１．０ｇの水を添加した。内容物を攪拌し、そして窒素雰囲気下に置き、この溶液を、未反応のコカインが０．１％  ｗ／ｗ未満となるまで５０℃に維持した。
【００２７】
（実施例５：安定性試験（水の不存在下））
以下の表は、６０℃にて実施例３において生成された組成物についての特定成分の相対量の変化を示す。最後の２つの列は、２５℃および４０℃での１３日後のこの組成物の安定性を表す。
【００２８】
【表２】
2005509035.tif 000004
（実施例６：安定性試験（最初の５％  ｗ／ｗの水））
以下の表は、５０℃にて実施例４において生成された組成物についての特定成分の相対量の変化を示す。最後の２つの列は、２５℃および４０℃での１３日後のこの組成物の安定性を表す。
【００２９】
【表３】
2005509035.tif 000005
結論：上記に示す実施例は、本発明による方法が、増強された含有量の２−ヒドロキシプロピル誘導体および改善された安定性プロファイルを有する、ベンゾイルエクゴニン組成物を生成することを実証する。実施例５では、ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステル（２−ＨＰＥ  Ｂｅｃ（Ａ）、２−ＨＰＥ  Ｂｅｃ（Ｂ）および２−ＨＰＥ  Ｂｅｃ（Ｃ））の総量は、この反応の終了時には（および安定性試験の開始時には）この組成物の２８．８％に相当し、そして４０℃にて１３日後には、ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルの８１％が残っている。実施例６では、ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルの総量は、この反応の終了時には（および安定性試験の開始時には）この組成物の９．７１％に相当し、そして４０℃にて１３日後には、ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルのほんの６１％が残っている。
【００３０】
（他の実施形態）
本発明の多数の実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
【国際調査報告】
2005509035.tif 000006
2005509035.tif 000007