(57)【要約】  ヒトまたは他の哺乳動物の健常体重を促進し、種々の関連する生理学的因子（血清セロトニンレベル、血清レプチンレベル、脂肪酸化、コレステロールレベル、および肥満度指数を含む）を改善する方法は、健常体重を促進しかつこれらの生理学的因子を改善するように相乗的に作用する、有効量のヒドロキシクエン酸、またはヒドロキシクエン酸、クロムおよびギムネマ酸の組合せを、これらのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシクエン酸、クロム、およびギムネマ酸を含む組成物。
【請求項２】
ヒドロキシクエン酸はカルシウムおよびカリウムに結合している請求項１の組成物。
【請求項３】
ヒドロキシクエン酸の組成物は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られたヒドロキシクエン酸を含む請求項１の組成物。
【請求項４】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項３の組成物。
【請求項５】
クロムはナイアシン結合クロムを含む請求項１の組成物。
【請求項６】
クロムは酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項５の組成物。
【請求項７】
ギムネマ酸は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られる請求項１の組成物。
【請求項８】
植物はギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項７の組成物。
【請求項９】
組成物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ガム剤、液剤、散剤、食物、飲料または他の経口投与型である請求項１の組成物。
【請求項１０】
ヒトまたは他の哺乳動物のセロトニンレベルを上昇させる方法であって：
セロトニンレベルの上昇により利益を受けるヒトまたは他の哺乳動物を同定し；そして
そのヒトまたは他の哺乳動物のセロトニンレベルを上昇させるのに充分な量のヒドロキシクエン酸を含む組成物を、そのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、
上記方法。
【請求項１１】
組成物は、カルシウムおよびカリウムに結合したヒドロキシクエン酸を含む請求項１０の方法。
【請求項１２】
組成物は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られたヒドロキシクエン酸を含む請求項１０の方法。
【請求項１３】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項１２の組成物。
【請求項１４】
投与工程は、約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸を毎日投与することを含む請求項１０の方法。
【請求項１５】
投与工程は、約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸を毎日投与することを含む請求項１４の方法。
【請求項１６】
投与工程は、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に組成物を投与することを含む請求項１０の方法。
【請求項１７】
投与工程は、組成物を経口投与することを含む請求項１０の方法。
【請求項１８】
組成物は、クロムとギムネマ酸をさらに含む請求項１０の方法。
【請求項１９】
組成物は、ナイアシン結合クロムを含む請求項１８の方法。
【請求項２０】
組成物は、酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項１９の方法。
【請求項２１】
組成物は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られるギムネマ酸を含む請求項１８の方法。
【請求項２２】
植物は、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項２１の方法。
【請求項２３】
投与工程は、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項１８の方法。
【請求項２４】
投与工程は、約４００μｇのクロムと約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項２３の方法。
【請求項２５】
ヒトまたは他の哺乳動物のレプチンレベルを低下させる方法であって：
レプチンレベルの低下により利益を受けるヒトまたは他の哺乳動物を同定し；そして
そのヒトまたは他の哺乳動物のレプチンレベルを低下させるのに充分な量のヒドロキシクエン酸を含む組成物を、そのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、
上記方法。
【請求項２６】
組成物は、カルシウムおよびカリウムに結合したヒドロキシクエン酸を含む請求項２５の方法。
【請求項２７】
組成物は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られたヒドロキシクエン酸を含む請求項２５の方法。
【請求項２８】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項２７の組成物。
【請求項２９】
投与工程は、約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸を毎日投与することを含む請求項２５の方法。
【請求項３０】
投与工程は、約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸を毎日投与することを含む請求項２９の方法。
【請求項３１】
投与工程は、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に組成物を投与することを含む請求項２５の方法。
【請求項３２】
投与工程は、組成物を経口投与することを含む請求項２５の方法。
【請求項３３】
組成物は、クロムとギムネマ酸をさらに含む請求項２５の方法。
【請求項３４】
組成物は、ナイアシン結合クロムを含む請求項３３の方法。
【請求項３５】
組成物は、酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項３４の方法。
【請求項３６】
組成物は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られるギムネマ酸を含む請求項３３の方法。
【請求項３７】
植物は、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項３６の方法。
【請求項３８】
投与工程は、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項３３の方法。
【請求項３９】
投与工程は、約４００μｇのクロムと約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項３８の方法。
【請求項４０】
ヒトまたは他の哺乳動物の脂肪酸化を上昇させる方法であって：
脂肪酸化の上昇により利益を受けるヒトまたは他の哺乳動物を同定し；そして
そのヒトまたは他の哺乳動物の脂肪酸化を上昇させるのに充分な量のヒドロキシクエン酸を含む組成物を、そのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、
上記方法。
【請求項４１】
組成物は、カルシウムおよびカリウムに結合したヒドロキシクエン酸を含む請求項４０の方法。
【請求項４２】
組成物は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られたヒドロキシクエン酸を含む請求項４０の方法。
【請求項４３】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項４２の組成物。
【請求項４４】
投与工程は、約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸を毎日投与することを含む請求項４０の方法。
【請求項４５】
投与工程は、約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸を毎日投与することを含む請求項４４の方法。
【請求項４６】
投与工程は、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に組成物を投与することを含む請求項４０の方法。
【請求項４７】
投与工程は、組成物を経口投与することを含む請求項４０の方法。
【請求項４８】
組成物は、クロムとギムネマ酸をさらに含む請求項４０の方法。
【請求項４９】
組成物は、ナイアシン結合クロムを含む請求項４８の方法。
【請求項５０】
組成物は、酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項４９の方法。
【請求項５１】
組成物は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られるギムネマ酸を含む請求項５０の方法。
【請求項５２】
植物は、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項５１の方法。
【請求項５３】
投与工程は、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項４８の方法。
【請求項５４】
投与工程は、約４００μｇのクロムと約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項５３の方法。
【請求項５５】
ヒトまたは他の哺乳動物の過剰体重を減少させるかまたは健常体重を維持する方法であって：
過剰体重に罹っているか、または罹るリスクのあるヒトまたは他の哺乳動物を同定し；そして
そのヒトまたは他の哺乳動物の過剰体重を減少させるかまたは健常体重を維持するのに充分な量の、ヒドロキシクエン酸、クロムおよびギムネマ酸を含む組成物を、そのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、
上記方法。
【請求項５６】
組成物は、カルシウムおよびカリウムに結合したヒドロキシクエン酸を含む請求項５５の方法。
【請求項５７】
ヒドロキシクエン酸は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られる請求項５５の方法。
【請求項５８】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項５７の組成物。
【請求項５９】
組成物はナイアシン結合クロムを含む請求項５５の方法。
【請求項６０】
組成物は酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項５９の方法。
【請求項６１】
ギムネマ酸は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られる請求項５５の方法。
【請求項６２】
植物は、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項６１の方法。
【請求項６３】
投与工程は、約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項５５の方法。
【請求項６４】
投与工程は、約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸、約４００μｇのクロム、および約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項６３の方法。
【請求項６５】
投与工程は、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に組成物を投与することを含む請求項５５の方法。
【請求項６６】
投与工程は、組成物を経口投与することを含む請求項５５の方法。
【請求項６７】
ヒトまたは他の哺乳動物の過剰肥満度指数を減少させるかまたは健常肥満度指数を維持する方法であって：
過剰体重に罹っているか、または罹るリスクのあるヒトまたは他の哺乳動物を同定し；そして
そのヒトまたは他の哺乳動物の過剰肥満度指数を減少させるかまたは健常肥満度指数を維持するのに充分な量の、ヒドロキシクエン酸、クロムおよびギムネマ酸を含む組成物を、そのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、
上記方法。
【請求項６８】
組成物は、カルシウムおよびカリウムに結合したヒドロキシクエン酸を含む請求項６７の方法。
【請求項６９】
ヒドロキシクエン酸は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られる請求項６７の方法。
【請求項７０】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項６９の組成物。
【請求項７１】
組成物はナイアシン結合クロムを含む請求項６７の方法。
【請求項７２】
組成物は酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項７１の方法。
【請求項７３】
ギムネマ酸は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られる請求項６７の方法。
【請求項７４】
植物は、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項７３の方法。
【請求項７５】
投与工程は、約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項６７の方法。
【請求項７６】
投与工程は、約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸、約４００μｇのクロム、および約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項７５の方法。
【請求項７７】
投与工程は、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に組成物を投与することを含む請求項６７の方法。
【請求項７８】
投与工程は、組成物を経口投与することを含む請求項６７の方法。
【請求項７９】
ヒトまたは他の哺乳動物の食欲を低下および／または食物摂取を低下させる方法であって：
食欲の低下および／または食物摂取の低下により利益を受けることができるヒトまたは他の哺乳動物を同定し；そして
そのヒトまたは他の哺乳動物の食欲を低下および／または食物摂取を低下させるのに充分な量の、ヒドロキシクエン酸、クロムおよびギムネマ酸を含む組成物を、そのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、
上記方法。
【請求項８０】
組成物は、カルシウムおよびカリウムに結合したヒドロキシクエン酸を含む請求項７９の方法。
【請求項８１】
ヒドロキシクエン酸は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られる請求項７９の方法。
【請求項８２】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項８１の組成物。
【請求項８３】
組成物はナイアシン結合クロムを含む請求項７９の方法。
【請求項８４】
組成物は酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項８３の方法。
【請求項８５】
ギムネマ酸は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られる請求項７９の方法。
【請求項８６】
植物は、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項８５の方法。
【請求項８７】
投与工程は、約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項７９の方法。
【請求項８８】
投与工程は、約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸、約４００μｇのクロム、および約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項８７の方法。
【請求項８９】
投与工程は、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に組成物を投与することを含む請求項７９の方法。
【請求項９０】
投与工程は、組成物を経口投与することを含む請求項７９の方法。
【請求項９１】
ヒトまたは他の哺乳動物の総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを低下、および／またはＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる方法であって：
総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルの低下、および／またはＨＤＬコレステロールレベルの上昇により利益を受けることができるヒトまたは他の哺乳動物を同定し；そして
そのヒトまたは他の哺乳動物の総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを低下させ、および／またはＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるのに充分な量の、ヒドロキシクエン酸、クロムおよびギムネマ酸を含む組成物を、そのヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、
上記方法。
【請求項９２】
組成物は、カルシウムおよびカリウムに結合したヒドロキシクエン酸を含む請求項９１の方法。
【請求項９３】
ヒドロキシクエン酸は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物から得られる請求項９１の方法。
【請求項９４】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項９３の組成物。
【請求項９５】
組成物はナイアシン結合クロムを含む請求項９１の方法。
【請求項９６】
組成物は酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項９５の方法。
【請求項９７】
ギムネマ酸は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物から得られる請求項９１の方法。
【請求項９８】
植物は、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項９７の方法。
【請求項９９】
投与工程は、約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項９１の方法。
【請求項１００】
投与工程は、約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸、約４００μｇのクロム、および約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む請求項９９の方法。
【請求項１０１】
投与工程は、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に組成物を投与することを含む請求項９１の方法。
【請求項１０２】
投与工程は、組成物を経口投与することを含む請求項９１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ヒトおよび他の哺乳動物における、健常体重を促進（過剰体重を減少させるかまたは健常体重を維持することを含む）し、および関連する健康因子（例えば、コレステロールレベルおよび肥満度指数）を改善するための組成物と関連する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
過剰体重は、開発途上国および先進国の両方で、警戒すべき速度で世界的に広がっている。米国における成人の約６１パーセントは体重過剰（すなわち、肥満度指数（ＢＭＩ）が２５kg/m2より大きい）であり、米国の成人の２６パーセント以上は肥満（すなわち、ＢＭＩが３０kg/m2より大きい）である。肥満は、米国における早死の２番目に大きな死因である。毎年約３０万人のアメリカ人が、肥満が引き起こす合併症により死亡している。世界保健機構によれば、世界中で肥満人は３億人を超える。経済発展、近代化および都市化がもたらした環境と行動の変化が、成人および未成年者の肥満に関係しており、その健康への真の影響はこの先数年間は不明であろう。欧米式の食事、低レベルの肉体活動、および坐業的生活様式が、世界的な体重増加傾向に関係している。
【０００３】
体重の増加は、ヒトの脂肪組織マスの過度の増大により証明される、ヒトのエネルギー摂取と消費のアンバランスにより起きる。肥満は、多くの健康悪化因子につながる。特に肥満は、高い血圧、高血圧症、II型糖尿病、関節炎、高コレステロール、および癌のリスクを上昇させる。肥満人の３０〜４０％は、体重を減少させるかまたは維持しようとしているというが、その成功率は低い。過剰体重の管理のための食事によるアプローチは、正しくないカロリー制限と運動不足のためにうまくいっていない。低カロリーのダイエットは一時的な体重減少をもたらすが、体重を低下させるかまたは維持しようとしているヒトの長期の解決策とはなっていない。食欲を抑制し、食物摂取を低下させ、エネルギー消費を増大させ、および／または栄養分配もしくは代謝に影響を与える薬剤は、体重の低下に有効な可能性がある。残念ながらこれらもまた、しばしば副作用を伴い、生命に関わるものもある。
【０００４】
高い血中コレステロール、高い血中トリグリセリドレベル、および肥満はすべて、心疾患や他の疾患リスクの上昇の指標である。特に、高レベルの総コレステロール、ＬＤＬコレステロールまたはトリグリセリド、ならびに低レベルのＨＤＬコレステロールはすべて、種々の心血管疾患の危険因子である。これらの状態は、多くの因子（貧弱なダイエット、運動不足および肥満を含む）により悪化する。肥満が多いことは、過剰な食事や遺伝因子により反映される。食欲を低下させ従って過剰な食事を減少させる１つの方法は、ヒトのセロトニンレベルを上げることである。脳のセロトニン（睡眠や気分の調節を含む正しい脳機能に関与する重要な神経伝達物質）レベルの上昇はまた、食欲抑制に関係している。また肥満に対するヒトの遺伝的性向の既知のバイオマーカーは、体重を調節する遺伝子によりコードされるホルモンである血清レプチンである。レプチンは脳中の受容体に結合し、そこで食物摂取を阻害しエネルギー消費を増大させるシグナルを活性化する。血漿レプチンレベルが、非体重過剰者より体重過剰者で高く、男性より女性で高いことが、研究により証明されている。
【０００５】
ヒトの肥満を治療するための上記方法は、他の哺乳動物（イヌやネコのようなペットとして飼育される動物を含む）の治療にも適用される。過剰体重は、ペットの流行病のレベルにまで達し、ペットの最も一般的な栄養疾患となっている。米国のペットの５０％（すなわち約６０００万匹の動物）は、体重過剰か肥満である（理想体重を１０％以上超えると体重過剰であり、理想体重を２０％以上超えると肥満であると臨床的に定義される）。体重１７ポンドであるべきイヌの追加の５ポンドまたは体重１０ポンドであるべきネコの追加の３ポンドは、体重１７０ポンドであるべきヒトの追加の５０ポンドに匹敵する。体重過剰ペットは、心疾患、骨格筋の問題、呼吸の問題、糖尿病および関節炎のような健康上の問題を発症するリスクがより高い。伝統的に獣医学での体重管理は、１つ以上の推奨に基づく。獣医師は、高繊維／低カロリー食を処方するか、または総カロリー摂取の低下に注目する他の食事の変化を推奨する。ペットの体重を管理する他の方法は、運動を増やすことである。肥満を治療しないことはペットにとって破壊的な影響を与え、肥満管理プログラムを開始することは、ペットの生活が高水準になるであろう。
【０００６】
肥満や上記の他の関連する健康因子の治療については、食事の改善、運動の増加、および種々の薬剤などの種々の方法が存在する。しかしこれらは、完全に有効な方法ではない。食事の変更や運動の増加は、ある個体にとっては、長期間維持することが困難であり、薬剤は、負の副作用の可能性がある。
【０００７】
体重減少を促進することが知られている１つの補助食品は、（−）−ヒドロキシクエン酸（ＨＣＡ）である。ＨＣＡは、柑橘類（例えばオレンジやレモン）中に存在するクエン酸に似た有機酸であるが、クエン酸とは大きく異なる性質を有する。ＨＣＡは、ヒトの中枢神経系を刺激することなく、食欲を低下させ、脂肪合成を阻害し、それを摂取するヒトの体重を低下させることが証明されている。従ってＨＣＡの摂取は、マオウ（Ｍａ−Ｈｕａｎｇ）、カフェインまたはフェニルプロパノールアミンのような食事刺激物質が引き起こすような神経衰弱、心拍の上昇、高血圧、または不眠症を引き起こさないであろう。さらに急性毒性試験では、ＨＣＡはクエン酸より安全であることが証明されている。ＨＣＡは主に、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物、例えばオトギリソウ科（Ｇｕｔｔｉｆｅｒａｅ）のガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）（南アジアや東南アジア原産の木）の果物の皮に存在する。乾燥した果物の皮（マラバール・タマリンド（Ｍａｌａｂａｒ  Ｔａｍａｒｉｎｄ）としても知られている）は、南インドでは料理目的に広く使用されている。この果物は、独特のすっぱさがあり、食事をより「充実した」ものにするために何世紀も使用されている。
【０００８】
ＨＣＡは、１９９４年以来補助食品として販売されているが、ＨＣＡとその効果についての研究は３０年以上もさかのぼる。１９６９年に研究者たちは、ＨＣＡが、オキザロ酢酸とアセチルＣｏＡ（脂肪酸合成の構成要素）へのクエン酸のミトコンドリア外分解を触媒する酵素であるＡＴＰ−クエン酸リアーゼの競合的インヒビターであることを証明した。ＡＴＰ−クエン酸リアーゼは、特に高炭水化物食により引き起こされる高脂質生成栄養状態中の、脂肪酸とコレステロール生合成のアセチルＣｏＡプールの維持に重要である。ＨＣＡは、ラット肝臓でのインビボの脂肪酸合成のきわめて有効なインヒビターであることが証明されている。ＨＣＡは、炭水化物を脂肪合成から進路を変更させてグリコーゲンの形の貯蔵エネルギーの合成に向かわせることにより、ヒトの食物消費を低下させるとされている。肝臓と筋肉中のグリコーゲンレベルの増加は、体が「いっぱい」であるという満腹シグナルを脳に送り、食欲と食物摂取を減少させると考えられる。
【０００９】
他の予想される作用機序は、セロトニン放出を刺激し、体内でのその再摂取を阻害するＨＣＡの能力である。セロトニン（５−ＨＴ）（重要な神経伝達物質）は、体の広範な行動（気分、睡眠および食欲調節）に関与する。セロトニンは摂食行動と体重に影響を与えることを、研究が証明している。セロトニンの血漿レベルの上昇は、食物摂取の減少、体重増加の低下およびエネルギー消費の増大を引き起こす。体のセロトニンレベルを上昇させることの他の利点は、体重過剰のヒトが直面する感情面の問題（大食およびうつ病を含む）の多くに取り組むことかも知れない。セロトニンとペプチド（例えば、神経ペプチドＹ）が摂食行動の調節に関与していることは、充分確立されている。食欲を抑制し食物摂取を低下させるＨＣＡの能力が、これらの機構によるものかどうかは不明である。しかし上記したように、ＨＣＡは中枢神経系を刺激することなくその作用を示し、その関連する欠点を避けている。
【００１０】
他の予想される作用機序は、血清レプチンレベルにより測定される肥満制御遺伝子をダウンレギュレートするＨＣＡの能力である。レプチンは、体重を調節する遺伝子によりコードされる１６７アミノ酸のタンパク質ホルモンである。脂肪細胞により合成され分泌されるレプチンは、脳中の受容体に結合し、そこで、食物摂取を阻害しエネルギー消費を増大させるシグナルを活性化する。受容体結合活性が低下すると（「レプチン耐性」と呼ばれる状態）、血漿レプチンレベルが上昇し、レプチンは、食物摂取を阻害しエネルギー消費を増大させるその能力を喪失する。前記したように、血漿レプチンレベルは非体重過剰者より体重過剰者で高く、男性より女性で高い。レプチンは脂肪細胞により合成および分泌され、体内の脂肪量に関連する量で血流中に存在し、主に脳に作用して食物摂取を調節する。レプチンは、インスリン分泌とこれらの受容体を介する作用を調節できることが証明されている。これらの知見は、やせた人より肥満人においてレプチンレベルがより高いという以前の観察結果を確認している。
【００１１】
他の予想される作用機序は、脂肪酸化を上昇させるＨＣＡの能力である。脂肪代謝物は、脂肪分解の生成物である。運動または他の脂肪「燃焼」プロセス後に、脂肪組織は、小分子成分（マロンジアルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドおよびアセトンを含む）に分解される。脂肪代謝物の尿レベルの上昇は、脂肪分解または「燃焼」を示す。ＨＣＡについて多くの研究は、代謝レベルの作用機序に焦点を当てて来たが、食欲の調節に関連する神経伝達物質、体重の調節に関連するホルモン、または脂肪酸化への作用を調べた研究は、最近までなかった。血清セロトニンレベル、血清レプチンレベル、および脂肪酸化に対するＨＣＡの作用についての最近の研究を以下で考察する。
【００１２】
脂質生成のインヒビターとしてのＨＣＡの可能性が検討され、ＨＣＡが食欲を抑制し、食物摂取を低下させ、脂肪合成を阻害することが証明された。ＨＣＡの経口投与は、肝臓、脂肪組織および小腸で用量依存的に、インビボの脂質生成速度を有意に抑制することが証明されている。この肝性阻害は８時間にわたって有意であり、この間対照動物は脂質合成速度の上昇を示した。インビボの肝性脂質生成低下の動力学は、ＨＣＡの急性または慢性投与後と同じであった。しかし、関連する研究では、３０日間のＨＣＡの慢性投与後に脂質生成速度は抑制されたため、ＨＣＡが「脂肪リバウンド」（ほとんどのダイエットが失敗したときに一般的に起きるものであり、ダイエットを中止すると脂肪の再増加が起きる）を予防するのに有効かも知れない。ＨＣＡを投与されたラットは、未処理対照より食物消費が少ないが、このカロリー摂取の減少は、対の食物を与えたラットを使用する研究により証明されるように、肝性脂質生成の薬剤誘導性抑制の原因ではなかった。これらの研究において、標準化合成食前のＨＣＡの急性の経口投与（２．６３mmol／kg、ほぼ５９４mg/kg体重に等しい）は、食事後８時間まで肝性脂質生成の有意な低下（ほぼ７０％）を引き起こした。脂質の産生は肝臓のみでなく、脂肪が炭水化物から生成される他の組織（すなわち、小腸および脂肪組織）でも低下した。
【００１３】
ある実験において、ラットに種々の量のＨＣＡ（２．６３、１．３２、０．６６または０．１７mmol／kg／日の量）を３０日間にわたって毎日１回、または０．３３mole／kgを毎日２回投与して、成長するラットの体重増加に及ぼす作用を調べた。ＨＣＡで処理したラットで、用量に関連する体重増加の低下が観察された。この低下は、２．６３mmol／kgを毎日１回または０．３３mmol／kgを毎日２回の濃度で有意であった。すなわち、単回投与と比較して２回に分けて投与した時、ＨＣＡの量の４分の１が体重増加を低下させるのに必要であった。しかし、毎日１回の０．ｌ７、０．６６および１．３２nmol／kgの投与では有意な低下は観察されなかった。これは、ＨＣＡが体内で迅速に代謝され、脂質生成の阻害において単回投与より分割して投与する方が有効であることを示唆している。最近の研究もまた、エネルギー消費のＨＣＡ誘導性の上昇は、少なくとも一部は、ラットの体重増加に及ぼすＨＣＡの観察された阻害作用の原因である可能性を証明している。
【００１４】
カリホルニア州ベニシア（Ｂｅｎｉｃｉａ）のインターヘルス・ヌトラシューチカルズ（ＩｎｔｅｒＨｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によりスーパーシトリマックス（ＳｕｐｅｒＣｉｔｒｉＭａｘ）（登録商標）（およびＨＣＡ−ＳＸとも呼ぶ）という名前で販売されている特に好適なＨＣＡ組成物は、ミネラルであるカルシウムとカリウムに結合したユニークな型のＨＣＡを含む。ＨＣＡ−ＳＸは、公表されている特許協力条約出願ＷＯ９９／０３４６４号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載され、特許請求されている。このＨＣＡ−ＳＸ組成物は、約６０重量％のＨＣＡ、１１重量％のカルシウム、および１６重量％のカリウムを含有し、残りの１３％は、水と天然のガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）フルーツの皮の他の天然に存在する成分からなる。これは、他のより一般的な型のＨＣＡ（これらはカリウムに結合しておらず、カルシウムにのみ結合している）と対照的である。カリウムにも結合しているため、ＨＣＡ−ＳＸは実質的に完全に水溶性であり、カルシウムのみを含む通常のＨＣＡ組成物よりバイオアベイラビリティが高い。ＨＣＡ−ＳＸはまた、カリウムにのみ結合したＨＣＡ組成物よりはるかに吸湿性が低く、６０％のＨＣＡを含有し（体重減少に適合させたＨＣＡ組成物中に通常見いだされるものより２０％多いＨＣＡ）、１％未満のナトリウムを含有し、これは、高血圧を有するかまたはナトリウム制限食を取っている人には特に有利である。ＨＣＡ−ＳＸはまた、実質的に無味、無臭であり、溶液では無色であり、他のＨＣＡ組成物のようなあと味は無く、機能性食品や飲料に使用するのに理想的である。
【００１５】
上記したように、ＨＣＡ−ＳＸはバイオアベイラビリティが高く、肥満被験体により容易に保持される。ＨＣＡの血中レベルを測定するための新しい迅速で正確なガスクロマトグラフィー／質量スペクトル法を使用して、科学者たちは最近、摂取後少なくとも２時間ＨＣＡ−ＳＸの血中レベルが上昇し、血液中で４時間以上維持されることを見いだした。吸収速度は被験体の間で変動した。別の実験で、同じ研究者らは、ＨＣＡ−ＳＸの吸収が投与２時間後にピークに達し、化合物が摂取後９時間以上血液中に維持されることを見いだした。ＨＣＡ−ＳＸの摂取後まもなく完全な食事を取ると、吸収が約６０％低下した。ＨＣＡ−ＳＸは尿中で検出され、従ってその濃度を、相対的ＨＣＡ吸収を測定するのに使用した。
【００１６】
上記したように、セロトニンは摂食行動と体重に影響を与える。セロトニンの血漿レベルの上昇は、食物摂取の低下、体重増加の減少、およびエネルギー消費の増大を引き起こす。研究者らは、ＨＣＡ−ＳＸが、１０、３０、１００および１，０００マイクロモル濃度と比較して３００マイクロモルの最適濃度で、ラット脳皮質切片からのセロトニンのエクスビボ放出と利用可能性を上昇させることを証明し、ＨＣＡ−ＳＸの最適有効用量を示している。従ってヒトの臨床試験は、ＨＣＡ−ＳＸの有効用量が血清セロトニンレベルを有意に上昇させることを初めて証明した。セロトニンは、摂食行動の調節と体重調節に関与しているため、ＨＣＡの投与により誘導される食欲抑制は、このセロトニンにより仲介されるであろう。
【００１７】
上記したように、レプチンは、体重を調節する遺伝子のバイオマーカーである。レプチンは、体内の脂肪量に関連した量で血流中で存在し、主に脳に作用して食物摂取とエネルギー消費を調節する。レプチンレベルは、非体重過剰者より体重過剰者で高い。最近ヒトでの臨床試験が、ＨＣＡ−ＳＸの有効量が血清レプチンレベルを有意に低下させ、こうして肥満に向かっているヒトの遺伝的性向をダウンレギュレートするかも知れないことを、初めて証明した。
【００１８】
上記したように、予想される作用機序は、脂肪酸化を上昇させるＨＣＡの能力である。脂肪（脂肪組織とトリグリセリドを含む）の酸化の上昇は、脂肪代謝物であるマロンジアルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドおよびアセトンの主要な供給源である。最近ヒトでの臨床試験が、ＨＣＡ−ＳＸの有効量が、尿代謝物であるマロンジアルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドおよびアセトンの増加により測定される脂肪酸化を有意に上昇させ、こうして脂肪分解または「燃焼」を上昇させる可能性を、証明した。
【００１９】
食欲を調節し体の組成を修飾するのに使用される別の補助物質は、クロムである。クロムは、正常なタンパク質、脂肪および炭水化物代謝に必要な必須微量元素である。クロムレベルは年齢とともに低下し、わずかのクロム欠損が広がっているようである。クロムはエネルギー生産に重要であり、食欲の調節、糖欲求の低下、および脂肪なし体重の増加において役割を果たす。クロムは、インスリンが脂肪を代謝し、タンパク質を筋肉に変え、糖をエネルギーに変換することを助ける。クロムは、有害なＬＤＬコレステロール（心疾患に関連する型のコレステロール）レベルを低下させ、有益なＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることが証明されている。加工程度の進んだ食物消費の増加の摂食傾向が、ヒトのクロムの欠損につながるかも知れない。
【００２０】
クロムは、インビトロおよびインビボでインスリンの作用を強化する。クロムの最大のインビトロ活性には、耐糖因子（ＧＴＦ）とよぶ特殊な化学型が必要である。ＧＴＦは、クロム−ニコチン酸（すなわち、ナイアシン）錯体であり、例えば米国特許第４，９２３，８５５号、４，９５４，４９２号、および５，１９４，６１５号（すべてジェンセン（Ｊｅｎｓｅｎ）のものであり、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。ビール酵母から抽出したクロム（これはＧＴＦ型である）は、無機クロムより吸収が良い。ＧＴＦは胎盤バリアーを通過し、無機クロムとは異なる組織分布を有し、血液インスリンの増加に応答する体のクロムプールを利用できる。生物活性型のクロム（ＧＴＦ）は、インスリンの作用を強化する必須の食事物質であり、従ってタンパク質、脂肪および炭水化物代謝の調節に機能する。
【００２１】
インターヘルス・ヌトラシューチカルズ（ＩｎｔｅｒＨｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によりクロムメート（ＣｈｒｏｍｅＭａｔｅ）（登録商標）という名前で販売されている特定の型のＧＴＦクロムは、ユニークな型のナイアシン結合クロム（ニコチン酸クロムまたはポリニコチン酸クロムと呼ぶ）であり、上記作用でクロムの有効性を大幅に上昇させる。通常クロムは体内で吸収が悪く利用されにくい。しかし研究者らは、自然界の最も強力な型のクロム（すなわち、インスリンを最も活性化する型）は、Ｂビタミンであるナイアシンに結合していることを見いだした。特に研究者らは、特許化された酸素配位クロム−ナイアシン錯体が、すべての中で最も強力な型であり、試験したナイアシン結合クロムの次に近い型より１８倍以上強力である。この酸素配位錯体は、ナイアシンのピリジン環構造に結合したカルボン酸基の酸素原子に、クロムが結合していることが特徴である。
【００２２】
上記したようにクロムは、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させることが証明されている。特に、充分量のこの酸素配位ナイアシン結合クロム錯体（Ｏ−ＮＢＣとも呼ぶ）を投与すると、ヒトで平均１４％ＬＤＬコレステロールが低下することが証明されている。研究者らはまた、Ｏ−ＮＢＣがピコリン酸クロムや塩化クロムより有意に生分解性であることを証明している。従って、Ｏ−ＮＢＣを補足すると、II型糖尿病を改善し、高血圧を低下させ、脂肪マスを減少させ、脂肪なし体重を増加させること、ならびにＯ−ＮＢＣを消費しているヒトの体重を低下させることを助けることが、証明されている。さらに、高用量のＯ−ＮＢＣは完全に安全であり、非毒性であることが証明されている。これに対して、ピコリン酸クロムは、ＤＮＡを傷害し突然変異誘発性であることが証明されている。
【００２３】
以前の研究はまた、体重減少におけるＯ−ＮＢＣの有効性を証明した。以前の研究では、運動と組合せて１日に４００μｇのクロムをＯ−ＮＢＣとして摂取している若い肥満女性は、８週間の試験期間中有意に体重が減少した。これに対して、運動はしたがピコリン酸クロム型のクロムまたはプラセボを摂取した被験体では、体重の変化はなかった。また、ピコリン酸クロムを摂取したが運動をしなかった被験体は、この試験期間中、体重が大幅に増加した。別の試験では、毎日６００μｇ（ｍｃｇ）のクロムをＯ−ＮＢＣとして８週間摂取したアフリカ系アメリカ人女性は、同じ長さの以前のプラセボ期間と比較して体脂肪が大きく減少し、筋肉はそれほどでもなかった。脂肪減少の上昇はまた、Ｏ−ＮＢＣを摂取するようにランダム化した女性で最初に観察され、次にプラセボであり、脂肪減少への補助食品のキャリーオーバー作用を示唆している。これらの試験でＯ−ＮＢＣの摂取による悪影響は観察されなかった。
【００２４】
他の公知の補助食品には、高い血糖レベルをバランスさせることが知られている伝統的なアーユルヴェ一ダ薬草（Ａｙｕｒｖｅｄｉｃ  ｈｅｒｂ）であるギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）のようなギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物がある。ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）中の活性成分であるギムネマ酸（ｇｙｍｎｅｍｉｃ  ａｃｉｄ）とグルマリン（ｇｕｒｕｍａｒｉｎ）は、グルコースと同様の分子構造を有し、多くの健康上の利点を有する。グルマリン（ｇｕｒｕｍａｒｉｎ）は、味蕾受容体を満たし、糖質食物の甘味を低下させる能力を有し、こうして甘味物質に対する欲求を低下させる。ギムネマ酸は、膵臓中での新しいインスリン産生細胞（ベータ細胞と呼ぶ）の産生を刺激することによりインスリンの産生を増加させるのを助ける。ギムネマ酸はまた、ベータ細胞の膜透過性を亢進することにより、ベータ細胞から血流中へのインスリン放出を促進する。ギムネマ酸はまた、消化中の小腸での糖分子の吸収を阻害し、こうして血中の糖レベルの上昇を小さくする。最後に、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）の摂取はまた、動物モデルでコレステロールを有意に低下させることが証明されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
上記の各物質は、これらを摂取する人または哺乳動物で、体重調節性と健康促進性を示すことが知られている。しかし、単独で、前記の体重調節性と健康促進性のすべてを与えるものは無い。上記より、過剰体重になりやすいヒトまたは他の哺乳動物の体重を調節し健康状態を改善（肥満度指数（健常体重の指標）、血清レプチンレベル、血清セロトニンレベル、および総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドのような心血管疾患危険因子の改善を含む）するための、改良された方法と組成物に対するニーズが存在する。本発明は、このニーズを満たし、さらに関連する利点を与える。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、ヒドロキシクエン酸、クロム、およびギムネマ酸を含む組成物である。本発明の好適な態様において、ヒドロキシクエン酸はカルシウムおよびカリウムに結合している。組成物中のヒドロキシクエン酸は、好ましくはガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物、最も好ましくはガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）から得られる。組成物中のクロムは、好ましくはナイアシン結合クロム、さらに好ましくは酸素配位ナイアシン結合クロムである。組成物中のギムネマ酸は、好ましくはギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物、最も好ましくはギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）から得られる。この組成物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ガム剤、液剤、散剤、食物、飲料または他の経口投与型でもよい。
【００２７】
本発明はまた、ヒトまたは他の哺乳動物のセロトニンレベルを上昇、レプチンレベルを低下、および／または脂肪酸化を上昇させるための関連する方法であって、セロトニンレベルの上昇、レプチンレベルの低下、および／または脂肪酸化の上昇により利益を受けるヒトまたは他の哺乳動物を同定し、そのヒトまたは他の哺乳動物に、必要な効果を与えるのに充分な量のヒドロキシクエン酸を含む組成物を投与することを含む方法である。この方法の好適な態様は、上記の型のヒドロキシクエン酸の投与を含む。この方法は、好ましくは約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸を毎日、さらに好ましくは約２，７００mg〜約２，８００mgを投与することを含む。この方法では、組成物は好ましくは、毎日３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前に、好ましくは経口的に投与される。この方法の好適な態様では、組成物はまた、上記の型のクロムおよびギムネマ酸を含む。好ましくはこの方法は、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を毎日、さらに好ましくは約４００μｇのクロムと約１００mgのギムネマ酸を毎日投与することを含む。
【００２８】
本発明はまた、ヒトまたは他の哺乳動物で以下の効果を与える関連方法である：過剰体重を低下させるか、または健常体重もしくは肥満度指数を維持する；食欲を低下させて食物摂取を減少させる；および／または、総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを低下させ、および／またはＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる。この方法は、過剰体重、過剰肥満度指数、総コレステロールレベル上昇、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、トリグリセリドレベル上昇、および／またはＨＤＬコレステロールレベル低下に罹っているか、または罹るリスクのあるヒトまたは他の哺乳動物を同定し、そのヒトまたは他の哺乳動物に、必要な効果を与えるのに充分な量のヒドロキシクエン酸、クロムおよびギムネマ酸を含む組成物を投与することを含む。ヒドロキシクエン酸、クロムおよびギムネマ酸は、好ましくは上記した型である。好ましくは、投与される組成物は１日当たり約１００mg〜約５，０００mgのヒドロキシクエン酸、約１０μｇ〜約１，０００μｇのクロム、および約１０mg〜約１，０００mgのギムネマ酸を含み、さらに好ましくは１日当たり約２，７００mg〜約２，８００mgのヒドロキシクエン酸、約４００μｇのクロム、および約１００mgのギムネマ酸を含む。好ましくはこの方法は、組成物を毎日３回の実質的に等しい分割用量で食事の約３０〜６０分前に、好ましくは経口的に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、（−）−ヒドロキシクエン酸（ＨＣＡ）、クロム、およびギムネマ酸を含有する組成物である。本発明はまた、ヒトまたは他の哺乳動物の体重を調節し上記の健康因子を改善する方法であり、血清セロトニンレベルを上昇させ、血清レプチンレベルを低下させ、脂肪酸化を上昇させ、食物摂取を低下させ、肥満度指数（ＢＭＩ）を低下させ、（高い総およびＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを上昇させ、高いトリグリセリドレベルを低下させることにより）心血管疾患危険因子を改善することを含む。この方法は、体重過剰であるかまたはそのリスクのあるヒトまたは他の哺乳動物、または上記生理学的変化により利益を受けるものを同定し、そのヒトまたは他の哺乳動物に、変化を与えるのに充分な量を含む組成物を投与することを含む。本発明はまた、ヒトまたは他の哺乳動物に投与されると、上記生理学的変化を与える組成物であって、ＨＣＡの塩および他の選択された成分を含む組成物である。
【００３０】
組成物中で使用されるＨＣＡは好ましくは、優れた可溶性、バイオアベイラビリティ、および商業的有用性を与えるように、カルシウムとカリウムの両方を含む。本発明の好適な方法において、投与される組成物はまた、クロム（好ましくは酸素配位ナイアシン結合クロムから）、およびギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）抽出物（ギムネマ酸とグルマリンを与える）とを含む。好ましくはこの方法は、１日当たり約１００〜５，０００mg、さらに好ましくは２，７００〜２，８００mgのＨＣＡを含む組成物を、上記の生理学的変化により利益を受けるヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む。投与される好適な組成物はまた、１日当たり約１０〜１，０００μｇ、最も好ましくは４００μｇの元素クロム（好ましくは、酸素配位ナイアシン結合クロムから）、および１日当たり約１０〜１，０００mg、最も好ましくは４００mg（約５〜５００mg、最も好ましくは１００mgのギムネマ酸を与える）のギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）を含む。
【００３１】
本発明の方法は、ヒトまたは他の哺乳動物で、過剰体重の安全、有効かつ便利な減少を与え、その結果肥満度指数（ＢＭＩ）の低下または健常体重と健常ＢＭＩの維持を与える。これらの効果以外に組成物の投与はまた、血清レプチンレベルの低下、血清セロトニンレベルの上昇、食物摂取の低下、脂肪酸化の上昇、高い総およびＬＤＬコレステロールの低下、ＨＤＬコレステロールの上昇、高いトリグリセリドレベルの低下を、このような効果の利益を受けるヒトまたは他の哺乳動物に提供する。
【００３２】
驚くべきことに、上記成分を含む組成物は、血清セロトニンレベルを上昇させ、血清レプチンレベルを低下させ、脂肪酸化を上昇させることがわかった。また驚くべきことに、血清セロトニンレベルを最大にする（食欲を低下させ食物摂取を低下させるための可能な機序）ためのＨＣＡの最適濃度が存在することがわかった。他の驚くべき発見は、上記成分を含む組成物が、過剰体重の減少と、本明細書に記載された関連する健康因子の改善に、成分の従来公知の性質に基づいて予測されるものより優れた改善を与えることである。特に、ＨＣＡ、クロムおよびギムネマ酸の組合せは、ＨＣＡ単独より有意に大きく、体重を減少させ、肥満度指数を低下させ、血清セロトニンレベルを上昇させ、食物摂取を低下させ、血清レプチンレベルを低下させ、脂肪酸化を上昇させ、有害な総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを低下させ、有益なＨＤＬコレステロールを上昇させ、トリグリセリドを低下させる。
【００３３】
組成物の好適な投与は、経口的に毎日３回の等しい分割用量で食事のほぼ３０〜６０分前に投与される。組成物はまた、食品および飲料製品に通常使用される不活性成分または希釈剤（例えば、糖、マルトデキスリン、セルロース、または他の不活性成分）を含むことができる。組成物は、補助食品で一般的に使用される種々の型（丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ガム剤、食物、液剤、または散剤を含む）でもよい。組成物はまた、食品または飲料（棒、シェーク、ガム、飲料、または他の加工もしくは調製食品もしくは飲料）中に取り込むか、または他の任意の経口投与型でもよい。
【００３４】
本発明の方法と組成物の使用を、以下の実施例に例示する。
【実施例】
【００３５】
本発明の方法の組成物を投与する効果を試験した。二重盲検、プラセボ比較ヒト臨床治験を、以下を含む組成物を使用して行った：上記のＨＣＡ−ＳＸ抽出物（カリホルニア州ベニシア（Ｂｅｎｉｃｉａ）のインターヘルス・ヌトラシューチカルズ（ＩｎｔｅｒＨｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）により供給されるスーパーシトリマックス（Ｓｕｐｅｒ  ＣｉｔｒｉＭａｘ）（商標））；およびクロムと組合せたＨＣＡ−ＳＸ抽出物（インターヘルス（ＩｎｔｅｒＨｅａｌｔｈ）により供給されるクロムメート（ＣｈｒｏｍｅＭａｔｅ）（登録商標））、およびギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）抽出物（これも、インターヘルス（ＩｎｔｅｒＨｅａｌｔｈ）により供給される）。
【００３６】
８２人のやや肥満のヒト被験者が、この試験に参加した。すべての被験者を、１日２，０００kcalの食事を与えた。すべての食物を準備し、被験者に与え、すべての食物摂取は熟練栄養士により厳密に監督された。またすべての被験者は、１週５回の３０分の歩行運動を行い、これは、熟練した運動専門家により監督された。被験者をランダムに３群に分けた。最初の群の被験者にプラセボを投与した。第２群の被験者には、毎日４，６６７mgのガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）抽出物（１日２，８００mgのＨＣＡを与える）を与えた。第３群の被験者には、毎日４，６６７mgのガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）抽出物（１日２，８００mgのＨＣＡ）、４mgのナイアシン結合クロム（４００μｇ（ｍｃｇ）の元素クロムを与える）、および４００mgのギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）抽出物（１００mgのギムネマ酸を与える）を与えた。被験者に、各組成物を毎日３回の等しい分割用量で、朝食、昼食、および夕食の３０〜６０分前に、８週間投与した。ＨＣＡのこれらの投与レベルは、うまくいった以前の動物試験の外挿、ならびに最大セロトニン放出を与えるエクスビボ脳組織中のＨＣＡの最適マイクロモル濃度の検討から決定された。体重、脂質プロフィール（トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール）、肥満遺伝子レベル（血清レプチンレベルにより決定される）、血清セロトニンレベル、肥満度指数、脂肪代謝物（尿マロンジアルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドおよびアセトンレベル）および食欲調節の変化を、ヒトで評価した。これらの変化を平均して、分析のための数字を得た。
【００３７】
結果
試験の結果を下記表１に示す。
2005513107.tif 000002
【００３８】
考察
試験のデータは、記載のレベルのＨＣＡ抽出物の投与が以下をもたらすことを示す：顕著な体重減少；肥満度指数（肥満健康リスクの指標）の低下；トリグリセリド、ＬＤＬおよび総コレステロール（心血管疾患危険因子）の減少；有益なＨＤＬコレステロールの増加；脂肪代謝物の排泄（脂肪酸化または「燃焼」の上昇を示す）の上昇；血清レプチンレベル（肥満遺伝子のバイオマーカー）の低下；血清セロトニンレベル（食欲調節機序と摂食行動）の上昇；および食物摂取の低下。さらに、すべての３つの成分（ＨＣＡ−ＳＸ、クロムおよびギムネマ酸）を含む組成物は、試験した因子のすべてで、ＨＣＡ−ＳＸのみを含む組成物の使用より大きな改善をもたらした。
【００３９】
上記結果から、多くの興味深い知見が観察される。組成物の成分は多面的活性を示し、これらはまとめて多くの健康上の利益をもたらした。またいずれの成分も中枢神経系を活性化せず、例えばマオウ含有体重管理フォ−ミュラが比較的安全なことを示している。ＨＣＡ−ＳＸは、レプチンの生理学的制御への主要な作用を示し、これは、肥満制御遺伝子の主要な成分である。セロトニンレベルはまた、ＨＣＡ−ＳＸ単独によっても調節されたが、ＨＣＡ−ＳＸ、クロムおよびギムネマ酸の組合せによりさらに有効に調節された。セロトニンレベル調節の効果は、試験の被験者の食欲の低下に反映された。
【００４０】
脂質プロフィールデータの検討は、ＨＣＡ−ＳＸ単独がＬＤＬとトリグリセリドレベルを低下させＨＤＬレベルを上昇させるが、ＨＣＡ、クロムおよびギムネマ酸の組合せは、これらの主要な成分のより大きな変化を示すことを明瞭に証明する。また、脂肪酸化の上昇とトリグリセリドレベルの大きな低下を伴う尿脂質代謝物の排泄の増加との間に、高い相関が存在する。グリセロールは、脂肪組織と高グリセロールキナーゼレベルを有する他の褐色組織によるトリグリセリドの代謝産物である。グリセロールキナーゼは、トリグリセリドのグリセロールへの分解を活性化し、ミクロソーム代謝を介してホルムアルデヒドの生成上昇につながる。これは、本発明の組成物がグリセロールキナーゼの生化学的誘導の上昇を与え、これが２つの重要な生化学的機能（トリグリセリドレベルと脂肪酸化の生化学的低下）を上昇させることができることを示す。
【００４１】
本発明を好適な実施形態のみを参照して詳細に開示したが、本発明の範囲を逸脱することなく、追加の方法および組成物を作成できることは、当業者には明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月12日(2004.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）ヒドロキシクエン酸、クロム、およびギムネマ酸を含む組成物であって、
（ａ）（−）ヒドロキシクエン酸はカルシウムおよびカリウムに結合している；および
（ｂ）クロムはナイアシン結合クロムを含む、
上記組成物。
【請求項２】
（−）ヒドロキシクエン酸は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）属の植物に由来する請求項１の組成物。
【請求項３】
植物は、ガルシニア・カンボギア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）である請求項２の組成物。
【請求項４】
クロムは酸素配位ナイアシン結合クロムを含む請求項１〜３のいずれか一項の組成物。
【請求項５】
ギムネマ酸は、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ）属の植物に由来する請求項１〜４のいずれか一項の組成物。
【請求項６】
植物はギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）である請求項５の組成物。
【請求項７】
組成物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ガム剤、液剤、散剤、食物、飲料または他の経口投与型で提供される請求項１〜６のいずれか一項の組成物。
【請求項８】
ヒトまたは他の哺乳動物の体重を制御するための薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれか一項の組成物の使用。
【請求項９】
体重の制御は、過剰体重の減少を含む請求項８記載の使用。
【請求項１０】
セロトニンレベルを上昇させる；
レプチンレベルを低下させる；
脂肪酸化を上昇させる；
食欲を低下および／または食物摂取を低下させる；および
総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを低下、および／またはＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる、
ことからなる群から選択される１またはそれ以上の効果によって体重の減少を証明する請求項９の使用。
【請求項１１】
効果は、セロトニンレベルを上昇させることである請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
効果は、レプチンレベルを低下させることである請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
効果は、脂肪酸化を上昇させることである請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
薬剤は経口投与として提供される請求項８〜１３のいずれか一項の使用。
【請求項１５】
薬剤は、３回の実質的に等しい分割用量で、食事の約３０〜６０分前の毎日の投与として提供される請求項８〜１４のいずれか一項の使用。
【請求項１６】
（−）ヒドロキシクエン酸の毎日の用量は、約１００mg〜約５，０００mgである請求項１４または１５の使用。
【請求項１７】
（−）ヒドロキシクエン酸の毎日の用量は、約２，７００mg〜約２，８００mgである請求項１６の使用。
【請求項１８】
クロムの毎日の用量は約１０μｇ〜約１，０００μｇであり、ギムネマ酸の毎日の用量は約１０mg〜約１，０００mgである請求項１５〜１７のいずれか一項の使用。
【請求項１９】
クロムの毎日の用量は約４００μｇであり、ギムネマ酸の毎日の用量は約１００mgである請求項１８の使用。
【国際調査報告】
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