(57)【要約】本発明は、粘液分泌過多治療用の吸入に適した医薬組成物を調製するための、ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。さらに本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む吸入に適した医薬組成物、およびその調製方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘液分泌過多治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するための、ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
前記粘液分泌過多が嚢胞性繊維症に関連している、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第5,716,972号明細書、同5,686,455号明細書、同5,656,644号明細書、同5,593,992号明細書、同5,593,991号明細書、同5,663,334号明細書、同5,670,527号明細書、同5,559,137号明細書、同5,658,903号明細書、同5,739,143号明細書、同5,756,499号明細書、同6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書及び同5,716,955号明細書、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されている化合物の群から選択される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されている化合物の群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式１で表される化合物であるか又は製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化１】
2005528374.tif 000028
（式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらに炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はＮＲ15を含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される付加的な置換基で独立して置換されていてもよいものを表し；
Ｙは酸素又は硫黄を表し；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−イル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の位置の置換基としては、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14であり；
Ｚは酸素又は硫黄を表し；
ｎは１〜１０の整数；
ｍは０又は１もしくは２の整数；
ｍ’は１又は２の整数；
ｍ”は０又は１〜５の整数；
ｖは０又は１もしくは２の整数；
Ｒ2は−C(H)(A)(R22)；
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルを表し；
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し；
Ｒaは、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルで、これらの部位はそれぞれ任意で置換基を有していてもよく；
Ｒbは、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルで、これらの部位はそれぞれ任意で置換基を有していてもよく；
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8を表し；
Ｒ5は、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル又はNR7R17であるが、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き；
Ｒ6は水素、製薬学的に許容できるカチオン、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又は炭素数１〜１０のアルカノイルを表し；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR15を含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ8は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14で、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルで、これらの部位は任意で置換基を有していてもよく；
Ｒ12は水素又はＲ16；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR9を任意で含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキルを表し；
Ｒ16は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロ置換アルキル又は炭素数３〜７のシクロアルキルを表し；
Ｒ18は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキルを表す。）
【請求項６】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式２で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化２】
2005528374.tif 000029
（式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し；
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。）
【請求項７】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化３】
2005528374.tif 000030
（式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、前記アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ前記アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1は、
【化４】
2005528374.tif 000031
であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2を表し；
ｍは１；
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキルを表し；
ｎは０、１又は２；
Ｚ3は窒素を表し；
Ｘ2は、CH又はCH2を表し；
Ａｒは、Ｘ2に直接結合している１個又は２個のフェニル部位からなり、前記１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記の置換基によって置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、前記アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ前記アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。）
【請求項８】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式４で表される化合物又はその生理的に許容される酸又は塩であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化５】
2005528374.tif 000032
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基で、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく；
Ｑは、以下に示す群：
ｄ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m、およびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｅ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｆ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択され；
Ｒ1は、以下に示す群：
（ｇ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｈ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
（ｉ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｊ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいもの；
（ｋ）シアノ、ならびに
（ｌ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択され；
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ3は、以下に示す群： 
（ｇ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
（ｈ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、ハロゲン、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ9−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｉ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｊ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル； 
ｋ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｌ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択され；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝酸素又は硫黄である。）
【請求項９】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化６】
2005528374.tif 000033
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖によって置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；あるいは、
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよく；
Ｚは、ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらが、ハロゲンと、炭素数１〜６のアルキルと、炭素数１〜６のアルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、Ｃ1-6アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンで、これらが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミンを表し；
Ｒ1は、（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこのパラグラフに記載の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
上記において、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄である。）
【請求項１０】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化７】
2005528374.tif 000034
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであって、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルキル、分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルコキシ、分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよいもの；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいものを表し；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これら前記Ｚがそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記に定義されているものである複素環Ｃ1-3アシル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が炭素数１〜６のアルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールがそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記のものである、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜３のアシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mであり；
Ｒ1は、（ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はそれぞれ独立してピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合している。）
【請求項１１】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化８】
2005528374.tif 000035
（式中、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリール；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、前記炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキルもしくは炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mに共有結合している第２もしくは第３アミン；あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mを表し；
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、炭素数３〜１０のシクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニル；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ニトリル、ハロゲン；あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、前記炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニル；あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
ＯＲ6；あるいは、
ニトロ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2を表し；
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐されていないアルキニルで、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；あるいは、
アロイルを表し；
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【請求項１２】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式７で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【化９】
2005528374.tif 000036
（式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し；
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリール；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇは、１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；  
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ又は炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子が炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し；
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜１０のアルキルは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)m；あるいは、
ＯＲ6、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜６のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜６のアシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し；
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ20は独立して部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【請求項１３】
粘液分泌過多の治療のための治療上有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を少なくとも１種含有する、吸入に適した医薬処方物。
【請求項１４】
単回投与が前記ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与量の１００〜１００００μｇであることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、吸入性粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入性溶液又は懸濁液の中から選択される製剤であることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤を生理的に許容される好適な賦形剤との混合物として含有する吸入性粉末であり、前記賦形剤が単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤相互の混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１３、１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記賦形剤の最大平均粒径が２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍの範囲である請求項１６に記載の吸入性粉末。
【請求項１８】
請求項１６又は１７記載の吸入性粉末を含有するカプセル。
【請求項１９】
前記組成物が、その成分として前記ｐ３８キナーゼ阻害剤のみを含有する吸入性粉末である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する噴射剤を含まない吸入性溶液又は懸濁液である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第5,716,972号明細書、同5,686,455号明細書、同5,656,644号明細書、同5,593,992号明細書、同5,593,991号明細書、同5,663,334号明細書、同5,670,527号明細書、同5,559,137号明細書、同5,658,903号明細書、同5,739,143号明細書、同5,756,499号明細書、同6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書及び同 5,716,955号明細書、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されている化合物の群から選択される、請求項１３乃至２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されている化合物の群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式１で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１０】
2005528374.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は請求項５に記載の定義と同様である。）
【請求項２４】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式２で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１１】
2005528374.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、ｍ、ｎ及びｌは請求項６に記載の定義と同様である。）
【請求項２５】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１２】
2005528374.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1及びＺ2は請求項７に記載の定義と同様である。）
【請求項２６】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式４で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１３】
2005528374.tif 000040
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｘ、Ｌ及びＱは請求項８に記載の定義と同様である。）
【請求項２７】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１４】
2005528374.tif 000041
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項９に記載の定義と同様である。）
【請求項２８】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１５】
2005528374.tif 000042
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１０に記載の定義と同様。）
【請求項２９】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１６】
2005528374.tif 000043
（式中、Ａｒ、Ｗ、Ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１１に記載の定義と同様である。）
【請求項３０】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物である請求項２２に記載の医薬組成物。
【化１７】
2005528374.tif 000044
（式中、Ａｒ、Ｗ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１２に記載の定義と同様である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘液分泌過多の治療のための吸入に適した医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関する。さらに本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を含有する吸入に適した医薬組成物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルに対する様々な細胞応答にかかわっている。最近になって、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーが発見された。このファミリーのメンバーは、リン酸化によって基質を活性化するSer/Thrキナーゼ類である（B. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp. 289-98 (1996)）。ＭＡＰＫ類はそれ自体が、成長因子、サイトカイン、紫外線及びストレス誘発物をはじめとする様々なシグナルによって活性化される。
とりわけ興味深いＭＡＰＫの１つとしてｐ３８が挙げられるが、これはサイトカイン抑制抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）及びＲＫとしても知られ、リボ多糖（ＬＰＳ）レセプターＣＤ１４をトランスフェクトし、ＬＰＳで誘導したマウスのpre-B細胞から単離された。以来、ヒト及びマウスにはｐ３８をエンコードするｃＤＮＡがあるので、ｐ３８を単離し、シーケンス決めが行われてきた。ｐ３８の活性化は、リポ多糖（ＬＰＳ）による処理、紫外線、アニソマイシン又は浸透圧衝撃等といったストレスやＩＬ−１及びＴＮＦ等のサイトカインによって刺激を受けた細胞中で観察された。
この発見に基づき、ｐ３８は、白血球の蓄積、マクロファージ／単核細胞活性化、組織の再吸収、発熱、急性期応答及び好中球増多症等の炎症性の刺激に対する細胞応答を他のＭＡＰＫ類と一緒になって仲介する役目を有すると考えられている。さらに、ｐ３８のようなＭＡＰＫ類は、癌、トロンビンによる血小板凝集、免疫不全症、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症及び神経変性障害に関与していた。また、ｐ３８の阻害剤については、プロスタグランジンエンドペルオキサイドシンターゼ２の誘導を阻害することによる疼痛処理の分野にも関与していた。
呼吸器系の誘導気道において、粘膜繊毛システムは第１の防御機構として働き、吸い込んだ粒子又は病原菌を肺の気道から外へ出す。さらには、気道流体物(airway fluids)に存在する物質は、粒子の毒性を抑えたり病原菌を不活性化する働きがある。咳をするという物理的メカニズムによって、気道の通路からは粘液が排除される（例えば、"Foundation of Respiratory Care,” Pierson and Kacmarek, eds. (1992) Churchill Livingstone Inc. New York, New York; “Harrison's Principles of Internal Medicine”, Fauci et al., eds. (1997) 14th Edition, McGraw Hill, New York, New York参照)。
【０００３】
粘膜繊毛システムは、繊毛上皮細胞と上皮杯状細胞と粘膜下腺に位置する漿液性の粘液細胞とからなる。繊毛は、上皮中の活発な塩素の輸送と水の受動運動とによって気道通路の内腔に分泌される水層に取り囲まれている（繊毛周囲流体）。繊毛はこの水層上に浮いている粘液と接触すると、粘液が声門にむかって移動することに対して一方向にむかって促す動きによって備える（Pierson and Kacmarek参照）。粘液は上皮杯状細胞及び粘膜下腺細胞によって産生され、脱顆粒後に気道の内腔に分泌される。
通常、吸入した粒子や病原菌は、粘液によって容易に排出されやすくなるが、その一方で、気道における粘液の分泌過多は進行性気道閉塞を起こす可能性がある。気道末梢では分泌物を取り除くには咳では効果がない。さらには、杯状細胞を含む小気道は、その寸法が小さいために粘液により特に気道が塞がりやすい。相当数の人が気道分泌過多に冒されている。
分泌過多は、例えば、世界中で最も知られた致死的遺伝病の１つである嚢胞性繊維症に関与してきた。嚢胞性繊維症とは、気道粘膜細胞を膜塩素イオンチャンネル（membrane chloride ion channels）の環状ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ活性に対して不応答にしてしまう常染色体性劣性症である（Pierson and Kacmarek）。そのために起こる電解質異常によって気道粘液の水和レベルが低下し、その結果、嚢胞性繊維症に罹っている人の肺の粘液は粘度が高くなる。嚢胞性繊維症を罹り、さらには肺機能に支障をきたす人は、分泌過多によって空気通路が塞がれることになる。
【０００４】
過分泌肺疾患の患者の肺において粘液のレベルが上昇すると、粘膜の隙間が少なくなる。例えば緑膿菌などの細菌といった異常物質（pathological agents）が粘液中にコロニーを形成することがたびたび起こり、肺感染症を頻繁におこすことになる。
気道分泌過多の患者を治療する際の伝統的な理学療法としては、抗生物質治療、気管支拡張薬（例えばメチルキサンチン類、強力なβ２アドレナリン作用の刺激性を有する交感神経興奮薬、抗コリン作用薬等）、全身性コルチコステロイド投与又は吸入コルチコステロイド剤の使用、去痰剤の経口投与による粘液の液化、及び、例えば水や高張（hyperonic)食塩水等の「粘液溶解」薬のエアロゾルによる投与が挙げられる（上記Harrison's参照）。嚢胞性繊維症の最新治療の１つが、ＤＡＮＮがたくさん含まれた粘液又は痰をターゲットとしたＤＮＡ分解酵素（ＤＮＡｓｅ）の投与である（Shak, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. (USA) 87:9188-9192; Hubbard, R.C. et al. (1991) N. Engl. J. Med. 326:81）。さらに、打診法、振動法及び排液法からなる胸部物理療法も粘度の高い粘液の除去を容易にするために用いられている。肺移植は、粘膜分泌物をターゲットとするsevereが必要とされる患者にとっては最終的な選択肢となろう。具体的に言うならば、気道中に粘液分泌物が形成されることを抑えられる特定の理学療法の必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、吸入で投与したｐ３８キナーゼ阻害剤が粘液の分泌過多を軽減するのに適していることがわかった。
したがって、本発明は、粘液分泌過多の治療用の、とりわけ嚢胞性繊維症の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の範囲において適用可能なｐ３８キナーゼ阻害剤については、当分野では公知である。好適な化合物は、例えば米国特許第5,716,972号明細書、同5,686,455号明細書、同5,656,644号明細書、同5,593,992号明細書、同5,593,991号明細書、同5,663,334号明細書、同5,670,527号明細書、同5,559,137号明細書、同5,658,903号明細書、同5,739,143号明細書、同5,756,499号明細書、同6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書及び同 5,716,955号明細書、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されており、これらの開示はすべて引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
【０００７】
本発明による使用にとってとりわけ注目に値するのは、米国特許第6,277,989号明細書、同6,340,685号明細書、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されているｐ３８キナーゼ阻害剤である。
推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ99/01131に開示されているような式１で表される化合物又はその製薬学的に許容できる塩から選択されることを特徴とする。
【０００８】
【化１】
2005528374.tif 000002
【０００９】
（式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらに炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はＮＲ15を含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される付加的な置換基で独立して任意に置換されていてもよいもの；
【００１０】
Ｙは、酸素又は硫黄；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−イル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で任意で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の位置の置換基としては、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14であるもの；
Ｚは、酸素又は硫黄；
ｎは、１〜１０の整数；
ｍは、０又は１もしくは２の整数；
ｍ’は、１又は２の整数；
ｍ”は、０又は１〜５の整数；
ｖは、０又は１もしくは２の整数；
Ｒ2は、−C(H)(A)(R22)；
【００１１】
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキル；
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル；
Ｒaは、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルで、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒbは、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルで、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8；
Ｒ5は、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル又はNR7R17であって、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き；
Ｒ6は水素、製薬学的に許容できるカチオン、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又は炭素数１〜１０のアルカノイル；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR15を含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ8は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14で、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよいもの；
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるもの；
【００１２】
Ｒ11は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルで、これらの部位が任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒ12は水素又はＲ16；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR9を任意で含んでいてもよい複素環を形成するもの；
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキル；
Ｒ16は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロ置換アルキル又は炭素数３〜７のシクロアルキル；
Ｒ18は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキル。）
【００１３】
前記式１で表される化合物において、Ｒ2は置換アルキル誘導体である。この鎖における第１のメチレンの炭素が第３級炭素で１つの水素部位を有することがわかる。このエチレン基は２個の付加的置換基であるＲ22部位と−C(H)(A)(R22)であるＡ部位とを有する。Ａ及びＲ22のどちらも、炭素数１〜１０の未置換アルキル部位であってはいけない。
推奨実施形態の１つは、Ｒ2が−C(AA1)(A)部位であり、式中AA1はＲ22部位であるが、具体的には本願明細書に詳述されているようにアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である。
Ａは、置換されていてもよい炭素数１３〜７のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環、あるいはＡは炭素数１〜１０の置換アルキル部位であることが好適である。
【００１４】
Ａがアリール、ヘテロアリール及び複素環の場合、環は独立して１回又はそれより多く置換されていてもよく、好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル、ハロゲン、CF3等の炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、(CR10R20)tOR11、(CR10R20)tNR12R14で特にアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、(CR10R20)tS(O)m R18であって式中ｍが０、１又は２、ＳＨ、NR10C(Z)R3（例えばＮＨＣＯ（Ｃ1-10アルキル））、あるいはNR10S(O)mR8（例えばＮＨＳＯ2（Ｃ1-10アルキル））によって１〜３回置換されていることが好ましい。
好ましくは、ｔは０、又は１〜４の整数である。
Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、下記に定義されているように置換基Ｒ22を有する。
Ａが置換されていてもよい複素環である場合、環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル環が好ましい。
Ａが置換されていてもよいアリール部位である場合、フェニル環であると好ましい。
Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、下記の定義に記載の通りである。
【００１５】
Ａが炭素数１〜１０の置換アルキル部位である場合、アルキル鎖は直鎖でも分岐していてもよい。鎖は独立して１回又はそれより多く置換され、好ましくは、フッ素、塩素、臭素又は沃素等のハロゲン、CF3等の炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、メトキシ又はエトキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OR11、S(O)mR18（式中、ｍは０、１又は２）、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)R11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14又はNR23C(Z)OR10によって１〜３回置換されていることが好ましい。
Ａは、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル又は炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、メチレン又はエチレン部位である炭素数１〜２のアルキルであり、さらに好ましくは、上記の基のいずれか１個で置換したメチレンの部位である。
好ましくは、Ａが炭素数１〜１０のアルキルである場合、Ｒ11が好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルであるＯＲ11、NR13R14、OC(Z)R11又はC(Z)OR11で置換されているとよい。
Ａは、Ｒ11が水素であるＯＲ11で置換されているとさらに好ましい。
【００１６】
Ｒ22は炭素数１〜１０のアルキル鎖であることが好適であり、この鎖は直鎖でも分岐していてもよく、独立して１回又はそれより多く任意で置換されていてもよく、好ましくは、フッ素、塩素又は沃素等のハロゲン、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、メトキシ又はエトキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OR11、S(O)mR18、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)OR11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14、NR23C(Z)OR10、置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、フェニル等の置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい複素環によって、１〜３回置換されていると好ましい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環部位上の任意の置換基については、本願明細書中後述のとおりである。
【００１７】
第１の結合基、即ち、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14及びC(=NOR6)R11の形で炭素を含む置換基Ｒ22が、アルキル鎖における唯一の炭素であってもよいことを記しておく。そのため、Ｒ22基は例えばカルボキシ、アルデヒド又はアミドでもよいし、カルバモイルメチル又はアセトアミドメチル等のメチレン単位の置換基でもよい。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換もしくは未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル等の炭素数１〜３のアルキレン、又は上記の部位の１種によって置換されているメチレン又はエチレン部位であるか、あるいは上述のごとく、炭素原子を含むこの置換基はカルボキシなどのアルキル鎖の第１メチレン単位の置換基、C(O)OR11、C(O)NR13R14でもよく、あるいはＲ22はベンジル又はフェネチル等の置換されていてもよいアリール基であることが好ましい。言い換えるならば、Ｒ22は置換されていてもよいアルキル基、あるいはＲ22はC(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14又はC(=NOR6)R11となりうる。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換又は未置換のアルキル基、より好ましくはメチレン又はエチレン部位といった炭素数１〜２のアルキレン鎖、さらに好ましいのはメチレンである。
アルキル鎖は、ＯＲ11（式中、Ｒ11は好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルである）、S(O)mR18（式中ｍは０でＲ18は炭素数１〜６のアルキル）、あるいは置換されていてもよいアリール、即ちベンジル又はフェネチル部位によって置換されていることが好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ22はフェニル、ベンジル、CH2OH又はCH2-O-アリールである。
【００１８】
Ａ及びＲ22のいずれか一方又は両方が、Ｃ1-6アルキルＯＲ11（式中、Ｒ11は水素）、即ちCH2CH2OHにおけるようにヒドロキシ部位を含むことが好ましい。
ＡＡ1がアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である場合、これが炭素数１〜６の直鎖でも分岐であってもよいアルキル基であると好適である。これは、構造式R-C(H)(COOH)(NH2)のコアーアミノ酸の中のＲ基を意味する。残基Ｒとは、例えば、アラニンのCH3、バリンの(CH3)2CH-、ロイシンの(CH3)2CH-CH2-、フェニルアラニンのフェニル-CH2 、メチオニンのCH3-S-CH2-CH2-等である。一般に確認されているすべての主要アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、さらにはタンパク質中には存在しない他の天然アミノ酸であるβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジエンコル酸及びβ−シアノアラニン等又は哺乳類由来ではない他の天然アミノ酸がこのグループに含まれるがこれらに限定されるものではない。
ＡＡ1は、フェニルアラニン又はアラニンの残基が好ましい。
好ましくは、Ａがヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルキルであり、かつＲ22が炭素数１〜１０のアルキル又はヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルキルである。
【００１９】
さらに推奨される実施形態では、本発明は、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ99/01131に開示されている下記の化合物、
1-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール、
trans-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)‐5-[(2-メトキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール、
1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール、
(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5-(4-ピリジル)-イミダゾールから選択されることを特徴とする。
【００２０】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書に開示されているような式２で表される化合物、
【００２１】
【化２】
2005528374.tif 000003
【００２２】
（式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に任意で有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し、
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。）
又は、その製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書に開示されているような式２で表される化合物又はその製薬学的に許容できる塩から選択されることを特徴とする。
（式中、
Ｒ1は水素、
Ｒ2はハロゲン、ｍは０、１又は２、ｌは１又は２、
Ａｒは４−ピリジルを表す。）
【００２３】
とりわけ推奨される実施形態では、本発明は、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,277,989号明細書に開示されている下記の化合物、
2-フェニル-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-メチルフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(3-メトキシアニリル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-ニトロキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ）-6-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-7-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(3-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(2-イソブチルアミノ)-キナゾリン及び
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メチルメルカプトベンジルアミノ)-キナゾリン
ならびにその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
【００２４】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,340,685号明細書に開示されているような式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物及びその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
【００２５】
【化３】
2005528374.tif 000004
【００２６】
（式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1は、
【００２７】
【化４】
2005528374.tif 000005
【００２８】
であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2；
ｍは１；
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキル；
ｎは０、１又は２；
Ｚ3は窒素を表し；
Ｘ2は、CH又はCH2を表し；
【００２９】
Ａｒは、Ｘ2に直接結合している１個又は２個のフェニル部位からなり、１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記の置換基によって任意に置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１以上の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。）
【００３０】
とりわけ推奨される実施形態の１つとして、本発明は、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、米国特許第6,340,685号明細書に開示されている下記化合物、
4-(2,6-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,3-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,5-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-カルボキシメチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,4-ジクロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[trans-3-(トリフルオロメチル)-シンナモイル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-ベンゾメチルベンゾイルピペラジル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-トリフルオロメチルベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンズヒドリル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-trans-1-シンナミルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-ベンジルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルチオベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-ナフチルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-ジエチルアミノベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(ビフェニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-キノリニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-1-(2-プロピル)-インドール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド  及び
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドから選択されることを特徴とする。
【００３１】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される化合物及びその生理学的に許容できる酸又は塩から選択されることを特徴とする。
【００３２】
【化５】
2005528374.tif 000006
【００３３】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基で、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく；
【００３４】
Ｑは、以下に示す群：
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択されるもの；
【００３５】
Ｒ1は、以下に示す群：
（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
【００３６】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいもの；
【００３７】
（ｅ）シアノ、ならびに
（ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択されるもの；
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択されるもの；
【００３８】
Ｒ3は、以下に示す群： 
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
【００３９】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、ハロゲン、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ9−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
【００４０】
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル； 
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択されるもの；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
【００４１】
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択されるもの；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択されるもの；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝Ｏ又はＳである。）
【００４２】
推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであることを特徴とする。
本発明におけるより好ましいサブジェネリックな態様には、Ａｒ2がナフチルを表す式４の化合物の使用が含まれる。
本発明におけるさらに推奨されるサブジェネリックな態様には、すぐ前のパラグラフに記載のような式４の化合物であって、式中、
Ａｒ1がチオフェン又はピラゾール；
Ａｒ2が１−ナフチル；
Ｌが、炭素数１〜６の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳによって置換されていてもよく、前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって任意で置換されていてもよく；
Ｒ1が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル及びシクロヘキシルから選択され；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（それぞれ上記に記載のように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、上記のように置換されていてもよいシクロプロピル又はシクロペンチルからなる群から選択される、化合物の使用が含まれる。
【００４３】
本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様には、すぐ前のパラグラフに記載されているような式４の化合物であって、式中Ａｒ1がピラゾールである化合物の使用が含まれる。
本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様には、すぐ前のパラグラフに記載されているような式４の化合物であって、式中Ｌが炭素数１〜５の飽和炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、かつ前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよい化合物の使用が含まれる。
特に推奨されるＬの実施形態は、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、炭素数３〜５のアセチレン又はメチルアミノで、それぞれ本願明細書に記載のごとく置換されていてもよい。
さらに特に推奨されるＬの実施形態は、置換されていてもよいエトキシである。
【００４４】
以下の化合物は式４で表される化合物の代表例であり、本発明による特に注目の化合物である。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４５】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４６】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４７】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４８】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４９】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５０】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-iso-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５１】
1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５２】
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５３】
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５４】
1-[5-ｔ−ブチル-2-iso-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-iso-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５５】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５６】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５７】
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５８】
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
及びこれらの生理学的に許容される酸又は塩。
【００５９】
とりわけ推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される以下の化合物から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６０】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６１】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６２】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-iso-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６３】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【００６４】
式４で表される特に好ましい化合物は、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、又は
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素である。
【００６５】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物、及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【００６６】
【化６】
2005528374.tif 000007
【００６７】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖によって置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
【００６８】
Ｙは結合、又は部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって任意で置換されていてもよく；
Ｚは、ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらが、ハロゲンと、炭素数１〜６のアルキルと、炭素数１〜６のアルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される中から１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンで、これらは、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミン；
【００６９】
Ｒ1は、（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこのパラグラフ上記に記載の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；
【００７０】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキル；
【００７１】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニル；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
【００７２】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
【００７３】
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
上記において、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄。）
【００７４】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。
【００７５】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、チオフェン及びピラゾールから選択され；
Ｘが、０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノによって置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルキルもしくは炭素数５〜７のシクロアルケニル、あるいはＸがフェニル、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ1が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、あるいは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロプロピルもしくはシクロヘキシルを表し；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルであり、これらはそれぞれが上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、又は、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルであり、これらも上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。
【００７６】
さらに好ましい実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾールであり；
Ｘが、１個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニル、あるいはＸがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよいことを特徴とする。
【００７７】
また、さらに好ましい実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−又は結合であり；
Ｚが、フェニル、イミダゾール、フラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピリジン、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)mからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミンを表すことを特徴とする。
【００７８】
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、ピラゾール環がＲ3で置換されていてもよい５−ｔ‐ブチル−ピラゾール−３−イルを表し；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルを表し、それぞれが前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、あるいはアルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルを表し、これらも前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、ピリジニルが３−ピリジニルの位置を介してＡｒ1に結合していることを特徴とする。
【００７９】
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される以下に示す化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８０】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８１】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【００８２】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、    
2-アセチルアミノ N-(5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド｝チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８３】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８４】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-｛6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル｝ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８５】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-3-｛3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、及び
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-｛3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド｝ピロール-2-カルボン酸メチルアミド。
【００８６】
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、 
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素。
【００８７】
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式５ａで表される化合物及び製薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。
【００８８】
【化７】
2005528374.tif 000008
【００８９】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲｓ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；あるいは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
【００９０】
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記に定義されているようなものである複素環Ｃ1-3アシル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【００９１】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が炭素数１〜６のアルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、このパラグラフ前記のヘテロアリール及び複素環を有する、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【００９２】
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜３のアシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mであり；
Ｒ1は、（ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；
【００９３】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキル；
【００９４】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
【００９５】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
【００９６】
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
【００９７】
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合している。）
【００９８】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１〜３個でそれぞれ独立して置換されているチオフェン又はピラゾールであり；
Ｘが、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（これらはそれぞれ分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜７のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、フェニル、インダニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール又はピペラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
【００９９】
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がＯ又はＮで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１００】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいか；あるいは
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールの１〜３個で置換されていてもよく、それぞれがさらにハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいか；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が、アロイル、炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、ピリジニルＣ1-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-3アルキル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル；
【０１０１】
Ｒ1は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で任意に置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜５の分岐又は分岐していないアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニル；あるいは、
１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル；
【０１０２】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3はフェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１０３】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニルからなる群から選択される縮合アリールであって、前記縮合アリールが、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、からなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル；あるいは、
【０１０４】
Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
Ｘが、１個の−Ｙ−Ｚに直接結合していることを特徴とする。
【０１０５】
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾール；
Ｘが、１個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいもの；
Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環を表し、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されているもの；あるいは、
【０１０６】
Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよく；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が
炭素数１〜６のアルキル、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル；
【０１０７】
Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がO、S及びNHからなる群からそれぞれ独立して選択される基で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキルで置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニル；あるいは、
１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル；
【０１０８】
Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基は、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、フェニルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、NH2C(O)又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチル；あるいは、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよいことを特徴とする。
【０１０９】
別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）0-3−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ3）−又は結合；
Ｘが、１個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよいシクロヘキセニル；あるいは、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいもの；
【０１１０】
Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚがそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノカルボニルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよく；あるいは、
【０１１１】
Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が
炭素数１〜３のアルキル、ピリジニルＣ1-2アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-2アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル；
【０１１２】
Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；
Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルであることを特徴とする。
【０１１３】
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が５−ｔ−ブチル−ピラゾール−３−イルであり、ピラゾール環が１〜２個のＲ2又はＲ3で独立して置換され；
Ｘがシクロヘキセニル；あるいは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく；
【０１１４】
Ｚが、フェニル；ピリジニル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚはそれぞれ、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ又はNH2C(O)‐の１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシＣ1-3アルキル、又は窒素原子がピリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル又はニトリルＣ1-4アルキルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
ＺがニトリルＣ1-4アルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルコキシ、Ｃ1-2チオアルキル、Ｃ1-2チオアルキルＣ1-3アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルであることを特徴とする。
【０１１５】
さらに別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表され式中Ｘがピリジニルである化合物から選択されることを特徴とする。
さらにまた別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表され、式中ピリジニルが３−ピリジニル位置を介してＡｒ1に結合している化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表される以下の化合物及び製薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１１６】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルホリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-diメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１１７】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１１８】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１１９】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチル-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２０】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２１】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２２】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２３】
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２４】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２５】
1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２６】
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２７】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２８】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【０１２９】
別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式５ａで表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３０】
1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３１】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３２】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３３】
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３４】
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３５】
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３６】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【０１３７】
別の実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式６で表される化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１３８】
【化８】
2005528374.tif 000009
【０１３９】
（式中、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリール；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されているもの；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく；
【０１４０】
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよいもの；
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１４１】
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキルもしくは炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mに共有結合している第２もしくは第３アミン；あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)m；
【０１４２】
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、炭素数３〜１０のシクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１４３】
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニル；あるいは、
【０１４４】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ニトリル、ハロゲン；あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
【０１４５】
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニル；あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
ＯＲ6；あるいは、
ニトロ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2；
【０１４６】
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１４７】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているもの；あるいは、
【０１４８】
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
【０１４９】
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐されていないアルキニルで、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；あるいは、
アロイル；
【０１５０】
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニル；
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【０１５１】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；あるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル；あるいは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オコソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていることを特徴とする。
【０１５２】
さらなる推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5の基で置換されていてもよく；
Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙが結合、又は炭素原子の１つがO、N又はS(O)mで置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の炭素数１〜４の炭素鎖であって、該炭素鎖において、Ｙが、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
【０１５３】
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ニトリル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル又はNH2C(O)；
【０１５４】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的に任意でハロゲン化されていてもよい炭素数３〜６のアルキルであって、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；
【０１５５】
Ｒ2が独立して、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、フェニルスルホニル又はニトリル；
Ｒ3は独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルで、それぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノの１〜３個で置換されているもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシ；あるいは、
【０１５６】
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-、R26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４の分岐もしくは分岐されていないアルキニル炭素鎖で、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；ならびに
Ｒ23及びＲ24は一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよい、ことを特徴とする。
【０１５７】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
Ａｒがナフチル；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれが独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが結合、又は炭素原子の１つがO、N又はSで置換されていてもよい炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖においてＹは１個のオキソ基によって独立して置換されていてもよく；
【０１５８】
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニルを表し、それぞれが、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルを表し、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシ；
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜５のアルキルであって、該アルキルが、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される０〜３個の置換基を有するフェニルで置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、および、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル基を３個有するシリル；
【０１５９】
Ｒ2がそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリル；
Ｒ3がそれぞれ独立してフェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリルで、これらそれぞれが、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
ピロルジニル又はピロリルで置換された炭素数２〜４のアルキニル；ならびに
Ｒ23及びＲ24は一緒になってモルホリニルを形成してもよい、ことを特徴とする。
【０１６０】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ａｒが１−ナフチル；
Ｘがフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙが結合、又は-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-又は-NH-；
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニルで置換されていてもよい炭素数３〜５のアルキル；あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルで、これらが１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ＣＮ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又はメチル置換の２−テトラヒドロフラニル；あるいは、
トリメチルシリル；
【０１６１】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル又はピラゾリルで、いずれも、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキルで置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
ピロルジニル又はピロリルで置換された炭素数２〜４のアルキニル；
Ｒ23及びＲ24は水素、又はＲ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよく；ならびにＲ26がモルホリノ、であることを特徴とする。
【０１６２】
さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル又はナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ｘが、イミダゾリル又はピリジニル；
Ｙが、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-；
Ｚが、モルホリノ；
Ｒ1がそれぞれ独立して、ｔ−ブチル、sec-ブチル、ｔ−アミル又はフェニル；
Ｒ2が塩素、
Ｒ3が独立してメチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、モルホリノ又はモルホリノカルボニル、であることを特徴とする。
【０１６３】
さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物から選択され、式中、Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式６で表される化合物から選択され、式中、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合していることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１６４】
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-尿素、
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６５】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-尿素、
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６６】
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素、
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６７】
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６８】
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６９】
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル、
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
5-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-イソフタル酸ジメチルエステル、
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７０】
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-尿素、
4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸メチルエステル、
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-ベンゾチアゾル-6-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(2,5-ジエトキシ-4-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ベンズアミド、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-尿素、
【０１７１】
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-N-フェニル-ベンズアミド、
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-ブチル-4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-ベンゼンスルホンアミド、
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７２】
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７３】
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７４】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-｛6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-｛4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
【０１７５】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７６】
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７７】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-｛6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-｛4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
【０１７８】
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７９】
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-[4-t-ブチル-2-(3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド、
3-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ベンズアミド、及び
4-t-ブチル-2-｛3-[4-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-ベンズアミド。
【０１８０】
より好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式６で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１８１】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-｛6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、及び
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド。
【０１８２】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ＷＯ00/55139に開示されているような式７で表される化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１８３】
【化９】
2005528374.tif 000010
【０１８４】
（式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し；
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリール；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇは、１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；  
【０１８５】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれ分岐もしくは分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
【０１８６】
Ｙは結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、該炭素鎖において、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１８７】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で、独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子が炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し；
【０１８８】
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記の炭素数１〜１０のアルキルは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１８９】
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１９０】
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい前記シクロアルケニル基；あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し；
【０１９１】
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)m；あるいは
ＯＲ6、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜６のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜６のアシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいものを表し；
【０１９２】
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１９３】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１９４】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し；
【０１９５】
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつＲ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して、水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
【０１９６】
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して、水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【０１９７】
推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｅが、-CH2-、-NH-又は-O-を表し；
Ｗが酸素を表し；
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；あるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモイル；あるいは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよいことを特徴とする。
【０１９８】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｅが-NH-を表し；
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5基で任意に置換されていてもよく、
【０１９９】
Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが結合、又は炭素数１〜４の飽和、不飽和炭素鎖であって、炭素鎖において１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
【０２００】
Ｚがフェニル；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらそれぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、フェニル又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらにこれらの置換基それぞれがハロゲン、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ニトリル、ニトリルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、又はアミノＣ1-6アルキルもしくはＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し；
【０２０１】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜６のアルキルは、炭素数３〜６のシクロアルキル、オキソ、フェニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、上記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
オキソ；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基は独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリルを表し；
【０２０２】
Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル−S(O)m又はフェニル−S(O)m；あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜３のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-4アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される１〜２個で置換されていてもよいものを表し；
【０２０３】
Ｒ3が独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）アルキル−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
【０２０４】
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-2アルコキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖においてメチレン基の１つが酸素で置換されていてもよく、また該アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜３のアシルを表し；ならびに、
Ｒ23及びＲ24が一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよいことを特徴とする。
【０２０５】
さらなる推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒがナフチルを表し；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが結合、又は炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖中、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はSによって置換されていてもよく、またＹがニトリル又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
Ｚがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、これらそれぞれが、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシ１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル、ニトリルＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し；
【０２０６】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜５のアルキルは、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニルで置換されていてもよく、上記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているもの；あるいは、
オキソ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４のアルキニルであって、１個又はそれより多くのメチレン基が酸素で置換されていてもよく、かつ、アルキニルが１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル基を３個有するシリルを表し；
【０２０７】
Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ、臭素、塩素、フッ素、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル−S(O)m、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいエチル−S(O)m又はフェニル−S(O)m；あるいは、
Ｒ2が、窒素原子が炭素数１〜３のアルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、ニトリル、ニトロ又はアミノを表し;
【０２０８】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであって、これらはそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシからなる群から選択される１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
ピロルジニル又はピロリルで置換されている炭素数２〜４のアルキニル；あるいは
炭素数１〜３のアシルを表し；
Ｒ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよいことを特徴とする。
【０２０９】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、２−ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒが１−ナフチルを表し；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し；
Ｙが結合、又は-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-を表し；
Ｚがモルホリノ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、Ｃ1-3アルコキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル又はニトリルＣ1-3アルキルを表し；
【０２１０】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個又はそれより多くの炭素原子が独立して酸素又は窒素で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキルであって、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、炭素数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフェニルを置換基として任意に有するもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルであって、１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又は、メチルで置換された２−テトラヒドロフラニル；あるいは、
トリメチルシリル；あるいは、
プロピニル置換ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン−２−イルオキシを表し；
Ｒ2は、窒素原子が炭素数１〜３のアルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、臭素、塩素、フッ素、ニトリル、ニトロ、アミノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチルスルホニル、又はフェニルスルホニルを表し;
【０２１１】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール又はピラゾリルであって、それぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキルで置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
ピロルジニル又はピロリルで置換されている炭素数２〜４のアルキニル；あるいは
炭素数１〜２のアシルを表し；
Ｒ23及びＲ24が水素、又はＲ23及びＲ24は一緒になってモルホリノを形成してもよく；ならびに、
Ｒ26がモルホリノであることを特徴とする。
【０２１２】
別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル又は２−ナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ｘが、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し；
Ｙが結合、又はCH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-を表し；
Ｚがモルホリン−４イル、ジオキソラン−２イル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−５イル、メトキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメトキシエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はシアノエチルを表し；
【０２１３】
Ｒ1がそれぞれ独立して、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−アミル、フェニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、２，２−ジエチルプロピオニル又はシクロヘキサニルを表し；
Ｒ2が、塩素、ニトロ、アミノ、ニトリル、メチルスルホニルアミノ、ジアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（メチルスルホニル）アミノ、メチルスルホニル又はトリハロメチルスルホニルを表し；
Ｒ3が独立して、メチル、炭素数１〜３のアルコキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、NH2C(O)メトキシ、アセチル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリノ又はモルホリノカルボニルであることを特徴とする。
【０２１４】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、Ｘがピリジニルである式７で表される化合物から選択されることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合している式７で表される化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式７で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２１５】
1-(4-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸 3-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル、
1-(6-t-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２１６】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
1,3-ビス-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素、
1-｛5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル｝-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２１７】
1-｛5-t-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル｝-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジ-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-尿素、
【０２１８】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
フラン-2-カルボン酸 (4-t-ブチル-2-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２１９】
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-クロロ-5-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-安息香酸イソプロピルエステル、
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２０】
1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
2-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド、
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２１】
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
【０２２２】
1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[6-t-ブチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-4-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-メタンスルホンアミド、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２３】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
N-[1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-プロピオンアミド、
【０２２４】
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２５】
1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２６】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
【０２２７】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
【０２２８】
1-｛4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
4-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
【０２２９】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、
【０２３０】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸 3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-メタンスルホンアミド。
【０２３１】
さらなる推奨実施形態においては、本発明は粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することに関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、式７で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-｛5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル｝-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３２】
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３３】
1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アセトアミド、
【０２３４】
1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
N-[1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-プロピオンアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３５】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３６】
1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-アミド、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-｛[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
【０２３７】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
【０２３８】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-｛[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル｝-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-｛6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル｝-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-｛4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル｝-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、
【０２３９】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-｛4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル｝-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸 3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-｛3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド｝-フェニル)-メタンスルホンアミド。
本発明でとりわけ好ましいのは、粘液分泌過多の治療用の吸入可能な医薬組成物を調製するためにｐ３８キナーゼ阻害剤を使用することであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤が、以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２４０】
実施例１：
【化１０】
2005528374.tif 000011
【０２４１】
実施例２：
【化１１】
2005528374.tif 000012
【０２４２】
実施例３：
【化１２】
2005528374.tif 000013
【０２４３】
実施例４：
【化１３】
2005528374.tif 000014
【０２４４】
実施例５：
【化１４】
2005528374.tif 000015
【０２４５】
実施例６：
【化１５】
2005528374.tif 000016
【０２４６】
実施例７：
【化１６】
2005528374.tif 000017
【０２４７】
本発明には、式１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、４、５、５ａ、６及び７で表される化合物の製薬学的に許容される誘導体の使用も含まれる。「製薬学的に許容される誘導体」とは、本発明の化合物の製薬学的に許容される塩又はエステル、あるいは患者への投与時に、本発明の化合物、それらの薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性な残渣を（直接的にもしくは間接的に）提供することが可能な他のすべての化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物とは、酵素的又は化学的に代謝されうるいずれかの本発明の化合物であると解釈されるべきである。例えば、式１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、４、５、５ａ、６及び７のヒドロキシル化した誘導体又は酸化させた誘導体化合物が挙げられる。
本願明細書で前述した、化合物の製薬学的に許容される塩とは製薬学的に許容される無機及び有機の酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。この他の酸で、蓚酸などのそれ自体は製薬学的に許容できなくても、本発明の化合物やその製薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製することに使用できる。適切な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ1-4アルキル）4+塩が含まれる。
【０２４８】
本発明の範囲において、生理学的に許容される塩という表現は、製薬学的に許容される塩として解釈すべきである。
本発明のもう１つの態様は、少なくとも１種のｐ３８キナーゼ阻害剤が治療学的な有効量で含まれる、粘液分泌過多を治療するための吸入に適した医薬組成物に関する。
本発明の吸入性薬剤には、吸入性の粉末、噴射剤含有定量噴霧エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入性溶剤が含まれる。本発明の吸入性粉末は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を生理的に許容される賦形剤と任意で混合して含有する。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入性溶剤という定義には、濃縮液又は直ぐに使用可能な無菌の吸入性溶剤も含まれる。本発明の範囲内で使用できる処方については本願明細書の次のパートで詳細に説明する。
吸入性医薬組成物中には、一回の投与で約１００〜１００００μｇ、好ましくは１０００〜９０００μｇ、より好ましくは１５００〜８０００μｇのｐ３８キナーゼ阻害剤が投与されるようににｐ３８キナーゼ阻害剤を含有するとよい。本発明の範囲における推奨医薬組成物は、単回投与でｐ３８キナーゼ阻害剤を約２０００〜約７０００μｇ、好ましくは２５００〜６０００μｇ投与できるようにする。好ましくは、約３０００〜約５５００μｇのｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に一日１回又は２回投与することが好ましい。
【０２４９】
Ａ）吸入性粉末：
本発明で使用できる吸入性の粉末は、ｐ３８キナーゼ阻害剤を単独で又は生理的に許容される適当な賦形剤との混合物の何れかとして含むことができる。
ｐ３８キナーゼ阻害剤が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下に記載する生理的に許容される賦形剤を使用して、本発明による吸入性粉末を調製することができる：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が特に好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による該吸入性粉末の範囲内において、賦形剤の最大平均粒子径は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切であると考えられる場合もあろう。これらのより微細な賦形剤も、本願明細書中で前に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的に本発明による吸入性粉末を調製するためには、微細化した、平均粒径が好ましくは０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜６μｍの活性ｐ３８キナーゼ阻害剤を、賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによって本発明の吸入性粉末を製造する方法は従来から知られている。
【０２５０】
ｐ３８キナーゼ阻害剤に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、又はＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段を使って投与することができる。生理的に許容される賦形剤を任意で一緒に用いたｐ３８キナーゼ阻害剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えば「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）」という名前で知られている吸入器を用いて、又は例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することもできる。好ましくは、ｐ３８キナーゼ阻害剤に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用される、カプセル（所謂インハレット(inhalettes)を製造するためのもの)内に充填する。
図１に、カプセルに充填した本発明の医薬調合品を投与するための特に好ましい吸入器を示す。
【０２５１】
この吸入器「Handyhaler」は、２つの窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、かつスクリーンハウジング４を介して固定されスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に接続し、かつ２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と接続し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、カプセルシャンバー６のまわりの中心領域で、スクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置する、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３とによって特徴付けられる。
空気は主にヒンジ近傍のデッキ３とベース１の間に流入する。この領域ではデッキの幅の方が狭いので、空気が流入するスリットとなる。その後、空気が逆流し、導入管からカプセルチャンバー６に入り込む。この空気の流れはさらにフィルター及びフィルターホルダを通ってマウスピースに流れる。一部の少量の空気がマウスピースとデッキとの間に入り、フィルターホルダとデッキの間を通って本流へと合流する。製造上の公差があるので、フィルターホルダとデッキとの間の実際のスリット幅によっては上記の空気の流れにはいくらか不確定なこともある。新しいツール又は再生ツールの場合は、吸入器の流動抵抗値は目標とする値から少しはずれることもある。このずれを修正するために、デッキにはカプセルシャンバー６のまわりの中心領域で、かつスクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置するところに、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３がある。これらの穴１３を通って空気はベースから空気流の主流へと流れ、吸入器の流動抵抗をわずかに下げる。平均流動抵抗が目標値に一致するようにツール内に適切なインサートを設けることによって穴１３の実際の直径を選択することができる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入性粉末を２個以上のカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルに充填すべき吸入性粉末の量は１〜５０ｍｇ、好ましくは３〜４５ｍｇ、特に好ましくは５〜４０ｍｇであるとよい。本発明によれば、前記した単回投与の際のｐ３８キナーゼ阻害剤の投与量をまとめて一緒にこれらのカプセル内に収容するか、別々に収容する。
【０２５２】
B) 噴射剤ガス推進式吸入エアロゾル：
本発明で使用可能な噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に溶解状態又は分散状態でｐ３８キナーゼ阻害剤を含むことができる。吸入エアロゾルを調製するのに使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物、及び、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。
本発明で使用可能な噴射剤推進吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明で使用可能な噴射剤推進吸入エアロゾルには、ｐ３８キナーゼ阻害剤を５質量％まで含有させることができる。本発明で使用可能な噴射剤推進吸入エアロゾルには、ｐ３８キナーゼ阻害剤を、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％で含ませることができる。
【０２５３】
ｐ３８キナーゼ阻害剤が分散状態で存在する場合、該有効成分粒子の平均粒子径は１０μｍまでが好ましく、さらに好ましくは０．１〜５μｍ、より好ましくは１〜５μｍである。
本発明で使用可能な本発明の噴射剤推進吸入エアロゾルは、当分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様として、上記のような噴射剤推進エアロゾルを投与するのに適した１種又はそれより多くの吸入器と組み合わせた、噴射剤推進エアロゾル状態の医薬組成物を調製するための、本発明によるＰ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
更に本発明は、適切なバルブが取り付けられれば好適な吸入器内で使用でき、かつ本発明による上記の噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を含有する、カートリッジを作成するための、本発明によるｐ３８キナーゼ阻害剤の使用にも関する。適当なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガスを含有する吸入性エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【０２５４】
Ｃ）噴射剤を含まない吸入性溶剤：
噴射剤を含まない吸入性溶液及び懸濁液を調製するには、本発明によるｐ３８キナーゼ阻害剤の使用が特に好ましい。使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては、水を単独で用いるか、又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、その最大値は７０容量％まで、より好ましくは６０容量％まで、最も好ましくは３０容量％までである。残りの容量は水で構成される。ｐ３８キナーゼ阻害剤を含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５になるように調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つと一緒になって酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物またはこれらの化合物類を含んでもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウム基準の含有量は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、さらに好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌの範囲となる吸入性溶剤が好ましい。
【０２５５】
本発明で使用できる噴射剤無しの吸入性溶剤には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコールと、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、１種またはそれより多くの活性物質と共に薬理的に好適な溶媒中で処方して、該活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は保存剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、該添加剤には、等張剤として例えば塩化ナトリウムなどの薬理的に許容される塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調節に使用されていないのであればアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。保存剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記の保存剤は、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
【０２５６】
好ましい処方物は、溶剤としての水およびｐ３８キナーゼ阻害剤のほかには、塩化ベンズアルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の範囲において使用可能な噴射剤を含まない吸入性溶剤は、特に、治療上の投与量にあたる少量の液体処方物を数秒間以内に霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、より好ましくは１０〜３０μＬの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満のエアロゾルを、該エアロゾルのうちで吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成することのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するためのこの種の装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）という名称で知られている。
【０２５７】
このネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を有効に利用して、ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む本発明の吸入性エアロゾルを生成することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜１５ｃｍ及び幅２〜４ｃｍ未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルから医薬処方物の所定の量を噴霧して、吸入性エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部分と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器のみから実質的になり、
−  上部ハウジング部分に固定され、かつ一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定されており、上部ハウジング部分に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部分に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部分と
によって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示されている装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動できる。特に図１乃至図４、とりわけ図３及びそれに関連する説明部分に言及されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜６０ＭＰａ（約５０〜６００ｂａｒ）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００ｂａｒ）の圧力を及ぼす。１回のスプレーで、容積は好ましくは１０〜５０μＬ、特に好ましくは１０〜２０μＬ、最も好ましい容積は１５μＬである。
【０２５８】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を施されていることが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を持つバルブ本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を引用する。
バルブ本体は、例えば、しっかり結合された２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本又はそれより多くの微細構造により作成された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部に接続している。ノズル出口端部には、深さ２〜１０μｍで幅５〜１５μｍ、好ましくは深さが４．５〜６．５μｍで、長さが７〜９μｍの少なくとも１個の丸い又は丸くない開口部がある。
複数のノズル開口部、好ましくはノズル開口部が２つある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に伸びてもよいし、あるいはノズル開口方向において互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度がよい。ノズルの開口部は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、最も好ましくは３０〜７０μｍの間隔をおいて配置される。５０μｍの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズルの開口部近傍で一致することになる。
【０２５９】
液状医薬処方物は、６００ｂａｒまでの、好ましくは２００〜３００ｂａｒの入口圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を介して霧化され吸入性のエアロゾル状態になる。このエアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は、２０μｍまで、好ましくは３〜１０μｍである。
ロック機構には、機械エネルギーを保存するバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部分が下部ハウジング部分内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び動力取出しフランジには、単一又は多数のＶ字型ギアがある。
互いに噛合する表面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、もともと径方向に弾性変形しうるプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネを偏向させた後、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩むのを防止する。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結されている。ロック機構を作動するためには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に動かし、好ましくは噴霧器内に移動させ、これによって変形性リングはリング状平面で変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に示されている。
【０２６０】
バネハウジングの上から下部ハウジング部分が軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部分は下部ハウジング部分と相対的に回転し、下部ハウジング部分はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は３６０度分の整数度、例えば１８０度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部分における動力取出し部分が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧容器に送られる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込んでおき、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル処方物が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始する。結果として、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状態で噴霧器のノズルから離れる。
構成の更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これら特許出願を本願明細書に引用する。
【０２６１】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには噴霧器の動作によって動かされる他の部品も同様に、例えば射出成型によって、好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
本願出願に添付した図２ａ／図２ｂは、ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂと同一のものであり、本発明による水性エアロゾル処方物の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を示す。
図２ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、図２ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部分（５１）はポンプハウジング（５２）を含み、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持している。この中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止されている。上部ハウジング部分の内部には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさっている。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部分内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に接続している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【０２６２】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部分（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。この貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、このストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部分に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）はスピンドル用に配置されている。
上記のネブライザーは、本発明により使用可能なエアロゾル処方物を噴霧して、吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
本発明により使用可能な噴射剤無しの吸入溶剤を、上記方法（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の達成で、許容差が２５％以下、好ましくは２０％以下で、放出される量が規定量に一致すべきである。好ましくは、処方の５〜３０ｍｇ、最も好ましくは処方の５〜２０ｍｇが、規定された質量として１回ごとのスプレーの作動で放出されることが好ましい。
【０２６３】
しかしながら、本発明により使用可能な噴射剤無しの吸入溶剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の固定式ネブライザーを用いて噴霧することも可能である。
従って、更なる本発明の態様では、上記のような噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物を投与するのに適した装置、好ましくは「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物を調製するための、本発明によるＰ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。好ましくは、本発明は、噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を調製するための、Ｐ３８キナーゼ阻害剤の本発明による使用に関するものであり、「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」という名前で知られている装置と組み合わせて該溶液又は懸濁液にｐ３８キナーゼ阻害剤が含有されることを特徴とする。さらに、本発明は上記の吸入用装置、好ましくは「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」を本発明により使用することに関するものであり、該装置が前述したような本発明による噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を収容していることを特徴とする。
【０２６４】
本発明の範囲において使用可能な噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」用に設計された上記の溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作成できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性のエアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる上記のような噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を投与するのに適した装置と組み合わせた、該噴射剤無し吸入溶液又は懸濁液状態における、Ｐ３８キナーゼ阻害剤の本発明による使用に関するもので、該装置が、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性のエアロゾルを生成する、エネルギー駆動の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする。
以下の実施例は、本発明の範囲を以下に述べる実施形態に限定することなしに、例として本発明をより詳細に説明するものである。
【実施例】
【０２６５】
処方例
吸入性粉末（カプセル充填）
１）
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２）
2005528374.tif 000019
３）
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４）
2005528374.tif 000021
【０２６６】
５）
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６）
2005528374.tif 000023
７）
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８）
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９）
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１０）
2005528374.tif 000027
【図面の簡単な説明】
【０２６７】
【図１】カプセルに充填した本発明の医薬調合品を投与するための特に好ましい吸入器を示す。
【図２ａ】本発明による水性エアロゾル処方物の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが偏向した状態の長手方向断面図を示す。
【図２ｂ】本発明による水性エアロゾル処方物の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが緩んだ状態の長手方向断面図を示す。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【国際調査報告】
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