(57)【要約】式Ｉ【化１】2005531628.tif 000007の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩は、肺線維症の処置で用いられ得る。
2005531628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺線維化疾病の処置のための医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005531628.tif 000006
の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
肺線維化疾病が間質性肺疾病である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
肺線維化疾病が特発性肺線維症である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
肺線維症の処置での式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項５】
肺線維症に罹患しているヒト対象を処置する方法であって、該処置の必要な該ヒトに肺線維症に対して有効な用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項６】
肺線維症がアスベストにより誘導される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用、または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
肺線維症に罹患しているヒト対象への投与方法であって、医薬的有効用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩を該ヒト対象に１日１回３ヶ月を超える期間投することを含む、方法。
【請求項８】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、その医薬的に許容される酸付加塩の形である、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項９】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、そのモノメタンスルホン酸塩の形である、請求項８に記載の使用または方法。
【請求項１０】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、メシル酸塩のβ結晶形である、請求項９に記載の使用または方法。
【請求項１１】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの遊離塩２００から８００ｍｇに対応する、１日用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのメタンスルホン酸塩のβ結晶形が、成人に投与される、請求項１１に記載の使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、肺線維症の処置で使用するための医薬組成物の製造のための、「化合物Ｉ」（以下）またはその医薬的に許容される塩の使用、肺線維症の処置での化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩の使用、および肺線維症に罹患しているヒトを含む温血動物を処置する方法（該処置の必要な該動物に有効用量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与することによる）に関する。
【０００２】
肺は、様々な抗原、マイトジェン、金属、化学物質、および煙により刺激される。肺損傷後、急性炎症および組織修復機序が関与し、有害な刺激を停止させ、もし存在するなら、感染生物を取り除き、そして生存のため、ガス交換を行うために機能する重要な膜の修復を直後に開始させる。これにより、普通、器官は正常機能に結果的に戻る。しかしながら、炎症を繰り返し発症している慢性的組織損傷において、この他では上手く組織化された過程を含む、多くの制御機序が迂回される。継続的修復は、組織の異常、ゆがんだ基質沈着、間葉細胞増殖、および障害されたガス交換機能を有する、正常肺構造の変化となる。該全過程は、肺線維症として知られている。肺線維症は、非特異的炎症後局所性線維化、ならびに間質性肺炎を生じる特定過程に対する共通病理反応である。線維化変化は、機能不全を引き起こし、そして疾病（例えば、間質性肺炎、および気管支拡張症）として分類される。
【０００３】
肺の線維化は、５つの異なるパターン：気管支、間質、実質、胸膜、および血管で生じる。該異なるパターンが、機能的障害の種類を主に決定し、しばしば同時に存在する。
−気管支の線維化は、びまん性閉塞性気腫と関係する機能的変化を引き起こす。
−間質の線維化は、拡散障害を本質的に引き起こす。
−血管の線維化は、肺高血圧を生じる。
−胸膜の線維化は、実質の線維化の進行程度に伴い、ある程度の換気障害を引き起こす。
【０００４】
間質性肺疾病（ＩＬＤ）は、肺胞実質、肺胞上皮、毛細血管内皮、および該構造間の空間、ならびに血管周囲組織およびリンパ組織を含む、多数の状態を表す。この異質な群の異常は、類似の臨床的、Ｘ線撮影上、生理的、または病理的症状のため、総合して分類される。該異常は大抵、相当な罹患率および死亡率と関係し、そしてそれらの多くを最上に対処することについて一致する意見は、ほとんど存在しない。
【０００５】
２００より多くの既知の個々の疾病が、結合組織病（ＣＴＤ）を生じる原発性状態または多器官過程の有意な部分としてのびまん性実質性肺病変を特徴とするため、間質性肺疾病を分類するのは困難であるとされてきた。そのうち、コルチコステロイド治療に不応な末期線維化病変へと進行するものもある。しかしながら、それらの間で、線維化部分および線維化の分布の違いが存在する。
【０００６】
間質性肺疾病の典型的な例は、特発性肺線維症（ＩＰＥ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、および非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）の患者で見られる、肺サルコイドーシスを伴う線維症、および慢性型間質性肺炎を伴う線維症である。
【０００７】
本発明により網羅される全肺疾病の分類および意味は、Nagai et al. (Heterogeneity of pulmonary fibrosis; Curr. Opin. Pulm. Med. 2001, 7:262-71)、A-L. A. Katzenstein  (Idiopathic Pulmonary Fibrosis; Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 1998, 157:1301-15,)、およびH. Y. Reynolds (Interstitial Lung Diseases; Harrison's Principles of Internal Medicine  McGrwa-Hill edition-ISBN:0-07-020293-1; 14Th edition vol. 2, Chapter 259)（その内容は、引用により本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【０００８】
従って、原因および症状のバリエーションにもかかわらず、この異なる群の疾病は、共通するＸ線撮影上の特徴および生理的特徴を有する。
肺線維症の患者間の強い臨床的類似性は、共通病理特徴と平行している。サルコイドーシスまたは過敏性肺炎の様な特定の個々の疾病を示すか、もしくは少なくとも示唆する組織パターンが存在するが、ある種の病理特徴は、ほとんどの肺線維症患者に共有される。肺胞壁の肥厚を伴う、肺表面でのコラーゲン蓄積の増加が起こる。該コラーゲンの増加は、間質および肺胞空間での線維芽細胞数の増加と関係する。
【０００９】
多種多様な原因に関与する肺線維症の一般的特徴は、肺胞腔を限定する上皮細胞での変化である。肺線維症において、Ｉ型肺胞上皮細胞は失われ、肺胞表面は、肥厚ＩＩ型細胞で覆われている。最終的には、活動性肺線維症の患者、および線維化肺疾病の動物モデルでの一致所見は、線維化を生じている領域の数の増加した免疫および炎症細胞数の集積である。特定パターンの白血球は、線維化過程の病因および予後の両方に関係する。間質性肺線維症（ＩＰＦ）の患者は、一般的に好中球優勢型肺胞炎を示す。活動性肺線維症の間動員された免疫および炎症細胞が存在するという一貫した所見は、この過程の病因について共通して立てられた仮説（肺線維症は、初期炎症侵襲後の異常修復の結果である）に対する重要な支持を提供した。
【００１０】
肺線維症は、罹患率および死亡率の主な要因である。患者は、典型的には咳および呼吸困難の症状を示し、この場合、状態の進行、慢性的呼吸不全、および肺性心が大抵、続いて生じる。既知起源の肺線維症のある形態は予後良好であるが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、あるとしても希にしか自然寛解しない、進行性の状態である。多くの経過の中で、ＩＰＦ患者の５年生存率は、５０％未満であった。不幸なことに、熱心な研究にもかかわらず、ＩＰＦ治療結果は、乏しいままである。
【００１１】
ＩＰＦまたは原因不明の線維化肺胞は、複雑な肺異常であり、最も一般的な形の特発性間質性肺炎である。その病因、進行、および処置の理解を目的として、多くの基礎研究および臨床研究が成されてきたが、英文の報告において、肺悪性度とのＩＰＦの関係を確立した報告はわずかである。特発性肺線維症は、未知原因の肺疾病であると考えられ、実質の炎症（肺胞炎）および進行性間質の線維化を特徴とする。ＩＰＦは徐々に進行し、死に至る。ＩＰＦの推定普及は広範であり、人口１００，０００人当たり３から２９ケースの範囲である。該幅広さは、ＩＰＦの一貫した定義がないこと、およびその診断のための臨床的基準と組織学的基準の違いにより、一部引き起こされる。多くの患者は、６０代および７０代である。男性対女性の比は、約１：１から２：１の範囲である。
【００１２】
組織学的には、ＩＰＦは、正常の肺、活動性線維化、および蜂巣状変化の入り交じった（alternating）領域を有する、不均質な外観を特徴とする。病理変化は、半胸膜（sub-pleural）領域で判断され、そして斑点状の炎症を伴う。ＩＰＦの処置の伝統的柱は、他の炎症抑制剤と併用したコルチコステロイドであった。最近は、コルヒチンおよび他の抗線維薬が処置で用いられてきた。コルチコステロイドでの第１段階の治療は、非常に深刻な副作用にもかかわらず、１５％から２０％のみの応答率を提供する。細胞毒性薬でのより攻撃的な免疫抑制治療は、結果である死にささやか影響を与えるだけであった。
従って、現在までに、ＩＰＦの処置のための有効な治療は存在しない。
【００１３】
本発明は、肺線維症、特に間質の線維化、そして具体的には、特発性肺線維症の処置での代替治療の必要性に答える。
ここで、驚くべきことに、肺線維症が化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩で十分に処置され得ることが示された。
【００１４】
従って、本発明は、肺線維症を処置するための医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005531628.tif 000003
を有する４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００１５】
本発明は、具体的には、間質性線維症を処置するための医薬の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。
本発明は、最も具体的には、特発性肺線維症を処置するための医薬の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。
【００１６】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、または医薬的に許容される塩またはそのβ結晶形は、本明細書において化合物Ｉ（「イマチニブ」［国際的一般名］としても知られている）として言及される。
【００１７】
化合物Ｉの製造、および特に、抗腫瘍薬としてのその使用は、１９９３年１０月６日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ−Ａ−０  ５６４  ４０９の実施例２１、および多数の他国の均等出願および特許（例えば、ＵＳ特許番号５，５２１，１８４および日本国特許番号２７０６６８２）に記載されている。
【００１８】
化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸の様な無機酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、またはシュウ酸の様な脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンの様なアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸の様な芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸の様な芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸の様な複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−、または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸の様な脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−、またはナフタレン−２−スルホン酸との医薬的に許容される酸付加塩である。
【００１９】
化合物Ｉのモノメタンスルホン酸付加塩（以下「メシル酸化合物Ｉ」または「メシル酸イマチニブ」）、およびその好ましい結晶形が、１９９９年１月２８日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／０３８５４に記載されている。有効量の化合物Ｉを含有する可能な医薬製剤もＷＯ９９／０３８５４に記載されている。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「処置」は、治療的処置および予防的処置を意味する。
本明細書で用いられる用語「治療的」は、肺線維症の継続中の症状を処置する際の有効性を意味する。
用語「予防的」は、肺線維症の発症または再発の予防を意味する。
【００２１】
種、年齢、個々の状態、投与形態、および対象の臨床像に依存して、有効用量、例えば、１日用量約１００〜１０００ｍｇ、例えば、２００から８００ｍｇ、好ましくは、２００〜６００ｍｇ、特に４００ｍｇが体重約７０ｋｇの温血動物に投与される。切除不可能な肺線維症の成人患者に対して、開始用量１日当たり４００ｍｇが推奨され得る。１日当たり４００ｍｇでの治療に対する応答の評価後、不十分な応答の患者に対して、用量漸増が安全に考慮され得る。そして患者は、彼らが処置の効果を受け、かつ制限的毒性が存在しない限り、処置される。
【００２２】
本発明は、肺線維症のヒト対象に、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与する方法にも関し、これは、医薬的有効量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩をヒト対象に投与することを含む。好ましくは、１日１回３ヶ月を超える期間投与される。本発明は、特に、１日用量のメシル酸化合物Ｉ  １００から１０００ｍｇ、例えば、２００から８００ｍｇ、特に、４００〜６００ｍｇ、好ましくは、４００ｍｇが投与される方法に関する。
【００２３】
化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩が、肺線維症のより有効な予防または好ましい処置となることは、確立された試験モデルにより示され得る。化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩は、現行治療より有意に少ない副作用を示す。さらに、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩は、例えば、炎症（例えば、壁の炎症、間質の炎症、肺胞の炎症）、線維芽細胞増殖、肺コラーゲン蓄積、肺胞壁肥厚、間質リモデリング、または肺細胞外基質沈着、およびリモデリング、肺瘢痕化、蜂巣化の様な異なる態様の肺線維症において有効な作用を生じる。
【００２４】
化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩は、その思いがけない多機能活性、および異なる態様の肺線維症に対するその活性のため、肺線維症を予防または除去するための思いがけない高い効果を示す。
【００２５】
当該技術分野の技術者は、上記および下記で示される治療適応、および有利な効果（すなわち、良好な治療用量域（margin）、および本明細書で言及される他の利点）を証明するための関連試験モデルを選択することが十分にできる。医薬活性は、例えば、試験管内および生体内試験方法、または以下で本質的に記載される臨床研究において示される。例えば、生体内試験は、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩が、マウスにおいてアスベスト誘導性肺瘢痕化の形成を阻害すること、あるいはマウスにおいてバナジウム誘導性肺線維化を有意に低減させること（すなわち、線維芽細胞増殖の阻害、ヒドロキシプロリン蓄積の減少）を示し得る（同様のプロトコールは、Driscoll KE et al. in Toxico.l Appl. Pharmacol. (1992)116:30-7に記載される）。肺線維症を処置するための化合物Ｉの有効性を確かめるために用いられ得る、多くのトランスジェニックマウスが開発されてきた（概説として、Ho Y. S. (1994) Transgenic models for the study of lung biology and diseases; Am. J. Physiol. 266, L139-L353を参照）。次の実施例は、上記の本発明を説明するが、本発明の範囲をいずれの点でも制限することを意図するものではない。
【００２６】
実施例１：フェーズＩＩ、特発性肺線維症の患者に経口投与した化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の安全性および臨床作用の無作為化二重盲検プラシーボコントロール試験
コルチコステロイドでの処置に失敗した特発性肺線維症の患者の該試験の対象は、次のことである。
−ＩＰＦの患者において、経口投与した化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の安全性を、プラシーボと比較して評価すること。
−経口投与した化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の酸化、拡散、肺用量、運動負荷試験、および高分解能断層撮影を含む、肺機能の生物学上のマーカーおよび臨床上のマーカーへの作用をプラシーボと比較して評価すること。
【００２７】
試験計画：本試験は、特発性肺線維症の患者に経口投与した化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の安全性および臨床作用のフェーズＩＩ、無作為化二重盲検プラシーボコントロール試験を設計する。ＩＰＦの試験対象を、１日１回、化合物Ｉ遊離塩基６００ｍｇに対応する化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）、対プラシーボコントロールで４８週間処置する。
【００２８】
患者数および集団数：全体で３０人の患者を臨床試験に登録する（１５：活性薬物および１５：プラシーボ）。該試験集団は、ステロイド治療の十分な治療クールに応答しなかったＩＰＦの男性および女性外来患者からなる。
【００２９】
試験対象基準：炎症、新生物、サルコイドーシス、膠原血管病、または既知の線維化環境因子への曝露を示唆する臨床的特徴が存在しない場合、患者は、次の試験基準の全てを満たすと、該試験の登録に適格であるとされる。
１）スクリーニングの３ヶ月から４８ヶ月前に発症した、ＩＰＦと一致する臨床症状
２）過去１年以内に次のいずれか１つが示す悪化：％予測ＦＶＣの＞１０％減少、胸部Ｘ線写真での悪化、または休息時または労作時の呼吸困難の悪化
３）年齢２０から７９歳（両端を含む）（年齢２０〜５０歳の患者は、開胸またはＶＡＴＳ肺生検により適格であると診断されていなければならない）
４）確定または推定（probable）ＩＰＦを示す高分解能コンピューター断層走査撮影、かつ次の：
ａ）確定または推定ＵＩＰを示す開胸またはＶＡＴＳ肺生検
ｂ）他の状態（肉芽腫性疾病、および悪性腫瘍）、かつ異常肺機能検査での異常（ＦＶＣの低減、またはＤＬＣＯの減少、または休息時または労作時のガス交換障害）、かつ次の
−年齢＞５０歳
−他の不明な呼吸困難または労作の潜行性発現
−検査での両側肺底部の呼吸時ラ音
のうちの２つを除外するための非診断的経気管支生検
いずれかにより、なされ得る診断
５）ステロイドの十分な治療クール後、改善を示さないこと
６）ベースラインでの予測値の＞５０％および＜９０％のＦＶＣ
７）スクリーニング時の予測値の＞３０％のＤＬＣＯ
８）ベースラインのＰａＯ２＞６０ｍｍＨｇ（休息時、大気）
９）インフォームド・コンセントの書類を理解してサインし、かつ該試験の要求に応じられること
【００３０】
除外基準：次のいずれかを有する患者を試験から除外する。
１）肺線維症を引き起こすこと知られている、臨床上有意な環境への曝露歴
２）結合組織病の診断
３）スクリーニング時（気管支拡張薬投与後）のＦＥＶ１／ＦＶＣ比＜０．６
４）スクリーニング時、残気量＞１２０％予測
５）活動性感染の証拠
６）主席臨床試験医師の見解では、１年以内に患者が死亡しそうな、ＩＰＦ以外の何らかの状態
７）不安定または進行性の心臓疾病または神経性疾病の病歴
８）妊娠または授乳期
９）インターフェロンγまたはβ、またはエンドセリン受容体遮断薬での前処置
１０）処置の２８日以内での何らかの兆候に対する治験薬治療
【００３１】
スクリーニング時のクレアチニン＞１．５×ＵＬＮ
指定限界外の血液検査結果：スクリーニング時、ＷＢＣ＜２，５００／ｍｍ３、ヘマトクリット＜３０％または＞５９％、血小板＜１０００，０００／ｍｍ３
指定限界を超える次の肝機能検査基準のいずれか：スクリーニング時、総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、アスパラギン酸塩またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ、ＳＧＯＴまたはＡＬＴ、ＳＧＰＴ）＞３×ＵＬＮ；アルカリホスファターゼ＞３×ＵＬＮ、およびアルブミン＜３．０ｍｇ／ｄＬ
【００３２】
処置計画：処置計画は、化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）６００ｍｇ、経口、１日１回、４８週間である。薬物血中濃度評価が有利であろう。
試験期間／タイムライン：患者は、定期的に約６ヶ月間受ける。
【００３３】
評価基準：有効性を次の項目により判断する。
４８週での％予測ＦＶＣの変化
４８週での％予測ＤＬＣＯでのベースラインからの変化
４８週でのＡ−ａ勾配の休息時動脈血ガス評価でのベースラインからの変化
４８週での６分間の歩行で歩いたメートル数の変化
４８週でのＨＲＣＴスキャンのベースラインからの変化
４８週での呼吸困難（ＭＲＣ、ＢＤＩ／ＴＤＩ、およびＵＣＳＤ  ＳＯＢＱ）のベースラインからの変化
【００３４】
安全性：臨床評価を４週間毎に行う。臨床検査評価を試験部署の検査室で行う。それは、血小板数を含むＣＢＣ、肝臓の酵素濃度を含む血清化学特性、顕微鏡評価での尿検査、およびプロトロンビン／部分トロンボプラスチン時間を含む。
総合すると、これらの結果は、化合物Ｉが肺線維症の処置のための思いがけない効果を有することを示唆する。
【００３５】
実施例２：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩（必要に応じて、そのβ結晶形）のカプセル剤
活性物質として、化合物Ｉ（遊離塩基）１００ｍｇに対応する表題化合物（メシル酸化合物Ｉ）１１９．５ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。
【表１】
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カプセル剤を、該成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填することにより、製造する。
【００３６】
実施例３：アスベストに曝露したマウスでの化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）の使用を含む実験結果
アスベストへの曝露：我々の以前の刊行物（Lasky et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1998) 157:1652-7）において詳細に既に記載するように、８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、吸引チャンバーにおいて５時間、３日間連続してクリソタイルアスベスト１５ｍｇ／ｍ３に曝露させる。該アスベストへの曝露は、肺胞管分岐点での線維芽細胞増殖および形態計測学的に特徴的な病変を誘導する（Brody et al., Am Rev Respir Dis. (1981) 123:670-9）。擬似曝露（環境大気）の動物を対照として用いる。群は、ビークルで処置する擬似曝露；ビークルで処置するアスベスト曝露；および化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）で処置するアスベスト曝露を含む。該４群それぞれ由来の５匹のマウスを曝露後３０日で屠殺し、肺胞管分岐の面積を測定するために用いる。線維化病変を肺筋線維芽細胞および結合組織が主に占め、そしてそれらをアスベスト曝露の３０日後も維持するので、３０日の時間点を選択する。
【００３７】
化合物Ｉの投与：化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）を、曝露の前日に、化合物Ｉ遊離塩基１００ｍｇ／ｋｇの投薬量で１日１回、そしてその後は毎日、１４日間マウスに腹腔内投与する。対照マウスに同じ用量の薬物投与ビークル（ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ８０、および生理食塩水）を与える。
【００３８】
形態計測分析：３０日の時間点の曝露および対照動物由来のＨＥ染色切片を覆う。Ｖ１５０画像化ソフトウエアを利用するＰＣを接続した、ビデオカメラ付きのオリンパスの顕微鏡を用いて、分岐領域を測定する（Fermin et al., J Anat. (1995) 186:469-81）。既に記載（Perdue et al., J. Histochem. Cytochem. (1994) 42:1061-70）のように、５つの第１肺胞管分岐それぞれの領域全体および周辺長を測定する。分岐の根拠を、分岐軸を横断するために、第１肺胞側壁により線引すべきものであると定義する。個々の動物から得た測定値（５〜６測定値／動物）を、動物当たりの分岐領域面積および領域／周辺長の平均を得るために平均をとる。
【００３９】
結果：
【表２】
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アスベストへの曝露は、第１肺胞管分岐点での有意な線維化瘢痕を引き起こす（Ｐ＜０．００１）。化合物Ｉ（メシル酸イマチニブ）投与は、病変の大きさを４３％低減させる（Ｐ＝０．０２）。
該実施例は、本発明をその範囲を制限することなく説明する。
【国際調査報告】
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