(57)【要約】本発明は、早期陣痛、早産、月経困難症の治療および／または予防のための、そして帝王切開に先立つ陣痛を停止させるための式（ＩＩ）のチアゾリジンカルボキサミド誘導体に関する。ＧはＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロ−アルキルからなる群より選択され、前記シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロ−アルキルからなる群より選択され、前記（ヘテロ）シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、（ヘテロ）シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。Ｒ2はＨ、カルボキシ，アシル、アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、またはＣ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリールからなる群より選択される。
2005531524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経困難症、早期陣痛、早産の予防および／または治療のための、そして帝王切開に先立つ陣痛を停止させるための医薬品を調製するための
式ＩＩ、
【化１】
2005531524.tif 000150
（式中、
ＧはＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良く、
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは３〜８員環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記（ヘテロ）シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、（ヘテロ）シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良く、
Ｒ2はＨ、カルボキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、３−８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、またはＣ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリールからなる群より選択され、あるいは
Ｒ2およびＧがＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル環を形成しても良く、
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルからなる群より選択され、
ｎは０〜２の整数である）
によって表される化合物、ならびにその幾何異性体、その鏡像体として光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体の使用。
【請求項２】
Ｇがアリール基である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
プロスタグランジン受容体の抑制のための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
前記プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンＦ2α受容体である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）、
【化２】
2005531524.tif 000151
（Ｇ’はアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは３〜８員環ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基はシクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良く、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびｎは請求項１で定義されたとおりである）
によって表されるチアゾリジンカルボキサミド誘導体、ならびにその幾何異性体、その鏡像体として光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体。
【請求項６】
式（Ｉａ）、
【化３】
2005531524.tif 000152
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびｎは請求項１で定義されたとおりであり、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリールまたは−ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルからなる群より選択され、
ｍは０〜３の整数である）
を有する、請求項５に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体、ならびにその幾何異性体、その鏡像体として光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体。
【請求項７】
Ｒ1が、任意にアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、スルファニル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群より選択される少なくとも１つの部分で置換された、アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択される、請求項５または６に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ2がＣ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5（式中、ＡはＯであるか、または式、Ｎ−Ｂ−Ｒ6（式中、Ｂが結合、アミノ酸残基、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7、もしくはＳＯ2からなる群より選択される）の部分である）基であり、
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7が互いに独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリールまたはヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリールからなる群より選択され、あるいは
Ｒ6とＲ7、またはＲ5とＢ−Ｒ6は、それらが付着するそれぞれの窒素原子と共に任意に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成しても良い、
請求項５〜７のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ2がＣ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5（式中、ＡはＯであり、かつＲ5はＨであるか、またはＡはＮ−Ｂ−Ｒ6であって、Ｂが結合であり、かつＲ5およびＲ6が互いに独立してＣ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロシクロアルキルをはじめとするＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群より選択される）である、請求項８に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ2がフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イルからなる群より選択される、請求項７に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ1が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5−アルキルもしくはアリールからなる群より選択される基で置換されたフェニルであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5（式中、ＡはＯであり、かつＲ5はＨであるか、またはＡはＮ−Ｂ−Ｒ6であって、Ｂが結合であり、かつＲ5およびＲ6がそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項５〜９のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項１２】
Ｒ1がビフェニルまたはｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5（式中、ＡはＯであり、かつＲ5はＨであるか、またはＡはＮ−Ｂ−Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロアリール、もしくはＣ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシであり、Ｂが結合である）であり、Ｒ3がフッ素であり、ｍが０、１、または２のいずれかであり、ｎが０である、請求項１１に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項１３】
（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−２−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｓ）−２−［（｛３−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−プロペニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（２−フリルメチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−フェニル−２−｛［（３−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］スルホニル｝−１，３−チアゾリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−フェノキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１−オキシド−２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド１−オキシド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−ピリジニル｝−（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｓ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３−メチル−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（２−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−フリルメチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−フリルメチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（３’，４’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（２−エチルヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−｛［５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル］スルホニル｝−Ｎ−｛４−［（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
エチル｛４−［（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］−カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−１−ピペラジニル｝アセテート
メチル［［（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］−カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］（メチル）アミノ］アセテート
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（８−キノリニルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノベンジル）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−アミノベンジル）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（６−アミノ−３−ピリジニル）メチル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾジオキソ―ル−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（１−アゼパニル）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（｛［（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］−３−（フェニルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（｛［（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］−３−｛［５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル］−スルホニル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［（２Ｒ）−２−（アニリノメチル）ピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−（アニリノメチル）ピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル−スルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［（｛［（２−エチルヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−３−［（４−ヨードフェニル）−スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンズヒドリル−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンズヒドリル−３−（８−キノリニルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝メタンアミン
Ｎ−ベンジル−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−メチル｝フェニルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛２−［（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート
（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート
（３Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルＬ−バリネート
（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルＬ−バリネート
（３Ｓ）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピルＬ−バリネート
（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（｛［（３Ｓ）−３−（｛［３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
メチル２−メチル−２−（４−｛［２−（｛［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］スルホニル｝フェニル）プロパノエート
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−｛［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（３Ｓ）−３−フェニル−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（４−ビニルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルＬ−バリネート
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［フェニル（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項１４】
医薬品として使用するための請求項５〜１３のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
【請求項１５】
請求項５〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つのチアゾリジンカルボキサミド誘導体、およびその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
【化４】
2005531524.tif 000153
（式中、ＰＧ、Ｇ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｍ、およびｎは上で定義されたとおりである）のステップを含む、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）のチアゾリジンカルボキサミド誘導体を調製する方法。
【請求項１７】
【化５】
2005531524.tif 000154
（式中、Ｇ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｍ、およびｎは上で定義されたとおりである）のステップを含む、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）のチアゾリジンカルボキサミド誘導体を調製する方法。
【請求項１８】
式Ｖａ、
【化６】
2005531524.tif 000155
（式中、ＰＧはＨであり、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、およびｍは請求項６〜１３のいずれか一項で定義されたとおりであるが、ただしＲ2は水素であることはできない）の中間体化合物。
【請求項１９】
式ＶＩＩＩ、
【化７】
2005531524.tif 000156
（式中、Ｒ1は１，１’−ビフェニルまたはｔｅｒｔ−ブチルフェニル部分であり、Ｒ4およびｎは請求項６〜１３のいずれか一項で定義されたとおりである）の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、早期陣痛、早産、月経困難症の治療および／または予防のための、そして帝王切開に先立つ陣痛を停止させるための式（ＩＩ）のチアゾリジンカルボキサミド誘導体に関する。具体的には本発明は、プロスタグランジン受容体、特にプロスタグランジンＦ2α受容体の調節、特に活性または機能の抑制のための置換チアゾリジンカルボキサミド誘導体に関する。また本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の新しいチアゾリジンカルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
産科学の分野において最も重要な問題の１つは、周産期罹患および死亡の主要原因である早期陣痛および早産の管理である。
【０００３】
近年、ホルモンであるオキシトシンが、哺乳類、とりわけヒトで陣痛を開始させる上で主要な役割を演じることを示す強力な証拠が積み重ねられている。それによってオキシトシンが、子宮筋層を収縮させることで、そして子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成および放出を促進させることで、前記効果を直接的ならびに間接的に発揮することが想定される。これらのプロスタグランジンは、なおその上に、子宮頚部の成熟過程においても役割を演じているかも知れない。
【０００４】
分娩においては、子宮が収縮能を取得する間、高循環濃度のプロゲステロンによって子宮の静止状態が誘導されている。分娩のすぐ前に、血漿プロゲステロン濃度は低下し、子宮におけるオキシトシン受容体発現は顕著に増大し、子宮収縮性活性は増大する。分娩時には、２つの相互作用する正のフィードバック・ループの結果として、収縮は漸増型に上昇し、出産に帰結する。第１は局在性の子宮ループであり、子宮収縮に応答して子宮それ自体の中で、プロスタグランジンおよびその他の子宮収縮因子が生成され放出される。第２のループは視床下部が関与し、子宮収縮と膣および子宮頚部拡張に応答して視床下部の巨大細胞オキシトシンニューロンがそれらの活性を増大させ、脳下垂体後葉中のそれらの軸索終末からのオキシトシンの放出を引き起こし、放出されたオキシトシンが子宮に作用して、プロスタグランジンのさらなる生成を刺激し、また子宮の収縮にさらに寄与する（Ｊ．Ａ  ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）ら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１５７、ｐ．３４３〜３５９（１９９８））。
【０００５】
早期陣痛の治療のために、β2アドレナリン作用性作動薬またはオキシトシン拮抗薬として作用する硫酸マグネシウム、エタノールまたは治療薬の使用などのいくつかのアプローチが考察されている。
・硫酸マグネシウムの使用により、４〜８ｍｇ／ｄＬの治療域を超える血漿濃度が、心臓伝導と神経筋伝導の抑制、呼吸抑制および心停止を引き起こせることが観察されているため、とりわけ腎機能が損なわれている場合にこの薬剤は不適である。
・エタノールは早産を防止するのに効果的であるが、これに伴って胎児の呼吸困難の発生率が低下するわけではない。またエタノールは胎児に悪影響を及ぼすと思われる。
・β2アドレナリン作用性受容体は、概してそれが発現する細胞内（筋肉、心臓、子宮など）で抑制作用を引き起こす。β2アドレナリン作用性作動薬は、受容体の前記抑制作用を活性化するのに使用される。したがってβ2アドレナリン作用性作動薬は、交感神経模倣薬であり、それは特に子宮収縮性を抑制する。早期陣痛の治療のための既知のβ2アドレナリン作用性作動薬は、リトドリン、テルブタリン、およびアルブテロールである。
・オキシトシン拮抗薬：オキシトシン（ＯＴ）は、分娩中に哺乳類の子宮収縮を引き起こすペプチドホルモンである。オキシトシン（ＯＴ）受容体は妊娠経過中に劇的に増大する。ＯＴ受容体の濃度は、子宮の自発運動と相関関係があることが示されている。ここ２、３年の間にいくつかの論文が、オキシトシンホルモンが、ヒトをはじめとするいくつかの哺乳類種において陣痛の生理的発動因子であるかもしれないと提唱している。なおその上にオキシトシンは、子宮筋層を直接収縮させること、および子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成と放出を促進することのどちらかによって、２つの異なる部分で効果を発揮すると考えられている。したがってオキシトシンを遮断することで、子宮に対するオキシトシンの直接的（収縮性）および間接的（プロスタグランジン合成亢進）効果が達成されるかもしれない。
【０００６】
プロスタグランジン（ＰＧ）、具体的にはプロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）は、卵巣、卵管、子宮、精巣、肺、そしておそらくは目と心臓をはじめとするいくつかの組織の正常な生理において重要な役割を果たし、排卵、黄体融解、および分娩などの生殖機能に関連づけられている。プロスタグランジンＦ2αが妊娠マウスの卵巣黄体細胞中のＦＰ（プロスタグランジンＦ受容体）と相互作用して、黄体融解を誘発すると分娩が開始することは周知である（ユキヒコ・スギモト（Ｙｕｈｉｈｉｋｏ  Ｓｕｇｉｍｏｔｏ）ら著、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２７７号、ｐ．６８１〜６８７（１９９７））。ＰＧＦ2αの作用は、このＰＧに特異的なヘテロ三量体グアノシン三リン酸−結合タンパク質（Ｇタンパク質）−共役ロドプシンタイプ受容体である、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）によって仲介される（ユキヒコ・スギモト（Ｙｕｈｉｈｉｋｏ  Ｓｕｇｉｍｏｔｏ）ら著、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２７７号、ｐ．６８１〜８３（１９９８））。これらのプロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼの酵素活性によって生成されるエイコサノイド群に属する。プロスタグランジンはトロンボキサンと共に、エイコサノイドのプロスタノイド下位集団を構成する。プロスタグランジン（ＰＧ）は、発熱および炎症などの種々の生理過程を仲介する。アスピリンおよび関連薬剤は、ＰＧ生合成の抑制を通じて作用する。
【０００７】
ＰＧＦ2αは、様々な程度に身体のほとんど全ての組織によって合成され、顆粒膜黄体細胞死、子宮筋層平滑筋収縮、ライディッヒ細胞テストステロン合成制御、卵管繊毛拍動制御、気管支収縮、および骨代謝をはじめとするいくつかの異なるタイプの生理的機能の刺激物である。それらは胎児および母体の膜で合成され、子宮頚を成熟させて子宮筋層を収縮させる作用をする。ＰＧＦ2αは、子宮の収縮性を促進する主要なプロスタグランジンである。
【０００８】
特定のプロスタグランジン受容体（ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ4、およびＦＰ）は、ヒト子宮筋層で発現する。ＥＰ2およびＥＰ4受容体の活性化が平滑筋の弛緩を引き起こすのに対し、ＰＧＦ2α選択的受容体（ＦＰ受容体）の活性化は、収縮を引き起こす。確かにプロスタグランジンＦ2α受容体は、Ｇタンパク質−共役受容体を通じて作用し、ホスホリパーゼＣの活性化およびＩＰ3の増大と共役して、細胞内蓄積からＣａ2+を放出する。結果として起きる細胞内カルシウムの増大は、ミオシン軽鎖キナーゼの活性化を通じて平滑筋収縮の増大をもたらす。またＦＰ受容体が欠如しているマウスは正常な受精能を有するが、出産時の陣痛がないことが知られている。しかし帝王切開によって健康な子ネズミが生まれる。ＰＧＦ2αの最も重要な役割の１つは、生殖生態における黄体退行作用物質としてである。非妊娠状態では、黄体期の終わりに、ＰＧＦ2αの（子宮起原）脈動流血清レベルの増大は、顆粒膜黄体細胞のアポトーシス細胞死を引き起こす（マクラッケン（ＭｃＣｒａｃｋｅｎ）著、Ｒｅｓ．Ｒｅｐｒｏｄ．１６：１〜２（１９８４））。
【０００９】
最近、分娩の開始時、そして進行中の収縮性ＦＰ受容体の上方制御の証拠が示されている。また最近の報告では、オキシトシンがＣＯＸ−２の上方制御を通じて、ヒト子宮筋層細胞においてＰＧの生成を誘発することが示されている。このような機構が、子宮組織における分娩を促進するＰＧの持続性放出を説明するかも知れない。したがって選択的に収縮性ＦＰ受容体を遮断することによって、プロスタグランジン経路を妨害することが分娩の進行を遅らせるという、強力な証拠がある。したがってＰＧＦ2αとその受容体間の相互作用を遮断することができる化合物、すなわちＰＧＦ2α受容体拮抗薬は、早期陣痛を治療する上で現行の措置よりも効果的であると思われる。
【００１０】
出産開始にＰＧＦ2αが関与していることから、いくつかのアプローチが既に実施され、新しいＰＧＦ2α阻害剤が試験されている。インドメタシンは周知のプロスタグランジン阻害剤で既に試験されており、プロスタグランジンの可能な作動モードが研究されている（チャタジー（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ）Ａ著、プロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、１２（６）、ｐ．１０５３〜９（１９７６））。Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔｉｌ．、１１６（１）、ｐ．１０３〜１１１（１９９９）でウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）Ｂ．Ｊ．らは、フルニキシンメグルミンが、処置した動物において正常な１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＦ2αプロフィールを乱すが、プロスタグランジン合成を完全に止めたり、または陣痛の開始を遅らせたりしないことを観察した。マトス（Ｍａｔｔｏｓ）Ｒ．ら（Ｒｅｖ．Ｒｅｐｒｏｄ．、５（１）、ｐ．３８〜４５（２０００））は、プロスタグランジンＦ2αを抑制するかもしれないリノール、リノレン、エイコサペンタエン、およびドコサヘキサエン酸などの多価不飽和脂肪酸を使用している。
【００１１】
近年、ｐ３８阻害剤（４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−イミダゾール−２−イル］フェノール）として知られるフェノール誘導体が試験されて、前記化合物がＩＬ−１βによる刺激で誘発されるプロスタグランジンＦ2α生成およびＣＯＸ−２発現の双方を抑制することが観察されている（千葉中央区（Ｃｈｕｏ−ｋｕ  Ｃｈｉｂａ）著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２８８（５）、ｐ．１１５５〜１１６１（２００１））。
【００１２】
ツムラ  ＆  Ｃｏは、フタリド誘導体を活性の構成成分（ＪＰ−０１０５０８１８号公報）として使用することで、子宮平滑筋を弛緩させ、流産、早期分娩および機能不全によって引き起こされる腹痛の治療のために効果的である、プロスタグランジンＦ2α阻害剤を提唱した。テキサス大学システム（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）の評議委員会（Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｒｅｇｅｎｔｓ）は、彼らの特許（米国特許第６，２７１，２０１号）明細書において、プロスタサイクリンまたはプロスタグランジンＥ2生成に影響することなく、胎盤細胞をトロンボキサンおよびプロスタグランジンＦ2α生成を抑制するのに十分な薬理学的に有効量のインシュリン様成長因子Ｉで処置するステップを含む、トロンボキサンおよびＰＧＦ2αの胎盤細胞生成を調節する方法を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、早期陣痛、早産、月経困難症の治療および／または防止ための医薬組成物を調製するための、そして帝王切開に先立つ陣痛を停止させるための
式（ＩＩ）
【化１】
2005531524.tif 000003
のチアゾリジンカルボキサミド誘導体、ならびにその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体、特にプロスタグランジンＦ2α受容体（ＦＰ）の阻害剤である。
【００１４】
また本発明は、式（Ｉ）、
【化２】
2005531524.tif 000004
（式中、Ｇ’はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分である）の新しいチアゾリジンカルボキサミド誘導体に関する。
【００１５】
特に本発明は、式、（Ｉａ）、
【化３】
2005531524.tif 000005
の新しいチアゾリジンカルボキサミド誘導体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
現在、本発明の化合物が、プロスタグランジン受容体、特にプロスタグランジンＦ2α受容体（ＦＰ）機能のモジュレーターであることが分かっている。プロスタグランジンＦ2α受容体（ＦＰ）が本発明の化合物によって結合されると、ＰＧＦ2αはその受容体から遮断されることによって拮抗されるので、その生物学的または薬理学的効果を発揮できない。したがって本発明の化合物は、早期陣痛、早産の治療および防止において、そして帝王切開に先立つ陣痛を停止させるために有用である。
【００１７】
本発明の化合物は、排卵周期中の月経と関連した周期性疼痛として定義しても良い、月経困難症の治療においても有用である。疼痛はおそらくは、分泌子宮内膜中で生成されるプロスタグランジンの効果によって仲介される、子宮収縮および虚血に起因すると考えられる。子宮に対するプロスタグランジンＦ2αの双方の効果を遮断することにより、ＦＰ拮抗薬は月経困難症を治療するのに現行の療法よりも効果的である。
【００１８】
特に本発明の化合物は、哺乳類、とりわけヒトのプロスタグランジン関連障害の治療と防止に有用である。哺乳類の病的状態において、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＦ2αの機能に拮抗する方法を提供することが、本発明の目的である。前記プロスタグランジンとその受容体との結合に拮抗することにより、プロスタグランジンＦ2α関連障害を防止する、または処置する方法を開発することが、本発明の別の目的である。
【００１９】
以下の段落は、より広範な定義を提供する定義を明確に提示する場合を除いて、発明に従って化合物を作り上げる種々の化学物質部分の定義を提供し、明細書および請求項全体に均一に適用することを意図する。
【００２０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００２１】
「アリール」は、単環（例えばフェニル）または複数縮合環（例えばナフチル）を有する炭素原子６〜１４個の不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」は、ベンジル、フェネチルなどをはじめとする、アリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、単環ヘテロ芳香族、または二環または三環縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、プタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどをはじめとする、ヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００２５】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つまたは２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」は、２−フェニルビニルなどをはじめとする、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を指す。
【００２７】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、２−（３−ピリジニル）ビニルなどをはじめとする、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を指す。
【００２８】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１〜２つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。好ましいアルキニル基としては、
【化４】
2005531524.tif 000006
などが挙げられる。
【００２９】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」は、フェニルエチニルなどをはじめとする、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を指す。
【００３０】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」は、２−チエニルエチニルなどをはじめとする、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を指す。
【００３１】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は、単環（例えばシクロヘキシル）または複数縮合環（例えばノルボルニル）を有する炭素原子３〜８個の飽和炭素環基を指す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」は、３個までの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ（式中、Ｒは水素またはメチルと定義される）からなる群より選択されるヘテロ原子で置換される、上の定義に従ったＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００３３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどをはじめとする、シクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００３４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどをはじめとする、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００３５】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００３６】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボキシ」は、２−カルボキシエチルなどをはじめとする、カルボキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００３７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む）基を指す。
【００３８】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシル」は、２−アセチルエチルなどをはじめとする、アシル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００３９】
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロ−アリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む）基を指す。
【００４０】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルオキシ」は、２−（アセチルオキシ）エチルなどをはじめとするアシルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００４１】
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、または「アリール」または「ヘテロ−アリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む）を指す。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００４２】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシ」は、２−エトキシエチルなどをはじめとする、アルコキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む）基を指す。
【００４４】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシカルボニル」は、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどをはじめとする、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００４５】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、各Ｒ、Ｒ’は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロ−アリール」を含む）基を指す。
【００４６】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノカルボニル」は、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどをはじめとする、アミノカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００４７】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、各Ｒ，Ｒ’は独立に水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む）基を指す。
【００４８】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルアミノ」は、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどをはじめとする、アシルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００４９】
「ウレイド」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（式中、各Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立に水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ’およびＲ”はそれらが付着する窒素原子と共に、任意に３〜８員環ヘテロ−シクロアルキル環を形成できる）基を指す。
【００５０】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルウレイド」は、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどをはじめとする、ウレイド置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００５１】
「アミノ」は、−ＮＲＲ’（式中、各Ｒ、Ｒ’は、独立に水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’はそれらが付着する窒素原子と共に、任意に３〜８員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる）基を指す。
【００５２】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ」は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどをはじめとするアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００５３】
「アンモニウム」は、プラスに帯電した−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”（式中、各Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立に「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’はそれらが付着する窒素原子と共に、任意に３〜８員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる）基を指す。
【００５４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード原子を指す。
【００５５】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ2−Ｒ（式中、ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される）基を指す。
【００５６】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルオキシ」は、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどをはじめとする、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００５７】
「スルホニル」は、「−ＳＯ2−Ｒ」（式中、ＲはＨ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される）基を指す。
【００５８】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニル」は、２−（メチルスルホニル）エチルなどをはじめとする、スルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００５９】
「スルフィニル」は、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」（式中、ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される）基を指す。
【００６０】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルフィニル」は、２−（メチルスルフィニル）エチルなどをはじめとする、スルフィニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００６１】
「スルファニル」は、−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロ−アリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」などを含む）基を指す。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００６２】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルファニル」は、２−（エチルスルファニル）エチルなどをはじめとする、スルファニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００６３】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ2−Ｒ’基（式中、各Ｒ、Ｒ’は独立に水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である）を指す。
【００６４】
「Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルアミノ」は、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどをはじめとする、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００６５】
「置換または非置換」：個々の置換基の定義によって制約される場合を除いて、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」基などの上述の基は、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「シクロ−アルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される１〜５個の置換基で任意に置換できる。代案としては、前記の置換はまた、とりわけ近傍官能性置換基が関与する場合に、隣接する置換基が閉環する状況を含み、それによって保護基を得るための努力において例えばラクタム、ラクトン、環状酸無水物、そして例えば閉環によって形成するアセタール、チオアセタール、アミナールも形成することができる。
【００６６】
「薬学的に許容可能な塩または錯体」は、所望の生物学的活性を保持する、下に同定する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成する酸付加塩、および
酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸などの有機酸により形成する塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。前記化合物はまた、当業者には既知の薬学的に許容可能な第四級塩として投与でき、具体的には、式、−ＮＲ、Ｒ’、Ｒ”+Ｚ-（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立に水素、アルキル、またはベンジル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェートまたはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、およびジフェニルアセテートなど）をはじめとする対イオンである）の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００６７】
「薬学的に活性な誘導体」は、受容者への投与に際し、ここで開示する活性を直接的または間接的に提供できるあらゆる化合物を指す。
【００６８】
「鏡像体過剰率」（ｅｅ）は、それによって少なくとも約５２％のｅｅ程度の１鏡像体の過剰が生じる、不斉合成、すなわち非ラセミ体出発原料および／または試薬、または少なくとも１つのエナンチオ選択性ステップを含む合成が関与する合成によって得られる生成物を指す。
【００６９】
前記配合は、その互変異性体、その幾何異性体、その鏡像体として光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびにその薬学的に許容可能な塩も含む。式（Ｉ）の好ましい薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩などの、薬学的に許容可能な酸により形成する酸付加塩である。
【００７０】
本発明の第一の態様は、早期陣痛、早産、月経困難症の治療および／または防止のための、および帝王切開に先立つ陣痛を停止させるための医薬品の調製のための
式（ＩＩ）、
【化５】
2005531524.tif 000007
の化合物、ならびにその幾何異性体、その鏡像体として光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体の使用に存する。
【００７１】
式（ＩＩ）中の置換基は、次のように定義される。
Ｇは置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。
Ｒ1は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロ−アルキルからなる群より選択され、前記（ヘテロ）シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、（ヘテロ）−シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。
Ｒ2はＨ、カルボキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルオキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルウレイド、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルファニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルフィニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルオキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、または置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリールである。
代案としてＲ2およびＧは、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル環を形成しても良い。
Ｒ4は置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルからなる群より選択される。
ｎは０〜２の整数である。
【００７２】
一実施態様では、Ｇは例えばビフェニルのような置換または非置換フェニルなどのアリール基である。
【００７３】
式（ＩＩ）によって表される化合物は、早期陣痛の緊急対処および予防をはじめとする治療のために特に有用である。
【００７４】
本発明の一実施態様では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、調節、とりわけプロスタグランジン、そして特にプロスタグランジンＦ2αの活性の抑制に適している。したがって本発明の化合物はまた、プロスタグランジンＦ2αによって仲介される障害の治療および／または防止のために特に有用であると考えられる。前記治療には、プロスタグランジン機能の調節、とりわけ抑制または下方制御が関与する。
【００７５】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）、
【化６】
2005531524.tif 000008
（式中、Ｇ’は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い）の新しいチアゾリジンカルボキサミド誘導体に存する。
【００７６】
より好ましい化合物は、
式（Ｉａ）、
【化７】
2005531524.tif 000009
を有する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）はまた、幾何異性体、鏡像体をはじめとする光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびに薬理学的に許容可能な塩とその薬学的に活性な誘導体を含む。
【００７７】
式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の置換基は、次のように定義される。
Ｒ1は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロ−アルキルからなる群より選択され、前記（ヘテロ）シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、（ヘテロ）シクロ−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。
【００７８】
本発明によるより好ましい実施態様では、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、スルファニル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群より選択される１つまたはいくつかの置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択される。
【００７９】
Ｒ2はＨ、カルボキシ、アシル、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アミノカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ−カルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルオキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルウレイド、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルファニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルフィニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルオキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール，または置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８０】
好ましい実施態様では、Ｒ2はカルボキシ、アシル、置換または非置換アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルオキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアシルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルウレイド、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアルコキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルファニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルフィニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスルホニルオキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８１】
より具体的にはＲ2は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5基であることができる。
ＡはＯまたはＮ−Ｂ−Ｒ6である。
Ｂは結合、アミノ酸残基（例えばアラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、グリシン、メチオニン、トリプトファン、スレオニン、セリンなど）、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7、またはＳＯ2である。
【００８２】
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は互いに独立してＨ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリールもしくはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールもしくは−ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８３】
Ｒ5およびＢ−Ｒ6（特にＢが結合である場合）、そして同様にＲ6およびＲ7（Ｂが（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7である場合）は、それらが付着するそれぞれの窒素原子と共に任意に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
【００８４】
なおさらに好ましい実施態様では、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5（式中、ＡはＯであり、かつＲ5はＨであり、またはＡはＮ−Ｂ−Ｒ6であって、Ｂが結合であり、かつＲ5およびＲ6はそれぞれ互いに独立して置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、例えばＣ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアルコキシカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアルコキシカルボニルからなる群より選択される）である。
【００８５】
さらに好ましい実施態様では、Ｒ2は置換または非置換フェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イルである。
【００８６】
前記フェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イル部分は任意に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニルアミノからなる群より選択される少なくとも１つの置換基によって置換されても良い。最も好ましい置換基は、メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ヒドロキシ−メチル、カルボキシメチル、スルホニルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピペリジニルメチル、１−ピロリジニルメチル、（４−メチル−１−ピペラジニル）−メチル、エトキシ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−スルホニルオキシ−エトキシ、２−（ジメチル−アミノ）エトキシ、２−（４−モルホリニル）エトキシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、２−（１−ピペリジニル）エトキシ、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−カルボキシエチル、２−スルホニルオキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル、プロポキシ、３−メトキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、３−カルボキシプロポキシ、３−スルホニルオキシプロポキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、３−（４−モルホリニル）プロポキシ、３−（１−ピロリジニル）プロポキシ、３−（１−ピペリジニル）プロポキシ、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−カルボキシプロピル、３−スルホニルオキシプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（４−モルホリニル）プロピル、３−（１−ピロリジニル）−プロピル、３−（１−ピペリジニル）プロピル、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピルである。
【００８７】
Ｒ3は置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリールもしくは−ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、あるいはスルホニルからなる群より選択される。
【００８８】
ｍは０〜３の整数であり、ｎは０〜２の整数である。
【００８９】
Ｒ4は置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルからなる群より選択される。
【００９０】
特に好ましい実施態様では、Ｒ1は直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5−アルキルまたはアリールから選択される基によって置換されたフェニルであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5（式中、ＡはＯであり、かつＲ5はＨであるか、またはＡはＮ−Ｂ−Ｒ6であって、Ｂが結合であり、かつＲ5およびＲ6はそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される。
【００９１】
特により好ましい実施態様では、Ｒ1はビフェニルまたはｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル−Ａ−Ｒ5（式中、ＡはＯであり、かつＲ5はＨであるか、あるいはＡはＮ−Ｂ−Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ互いに独立してＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヘテロアリール、またはＣ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシであり、Ｂは結合である）であり、Ｒ3はフッ素であり、ｍは０、１、または２のいずれかであり、ｎは０である。
【００９２】
さらに別の特により好ましい実施態様では、Ｒ1はビフェニルまたはｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であり、Ｒ2はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニルオキシからなる群より選択される、１つまたはいくつかの置換基を運搬するピリド−２−イルであり、Ｒ3はフッ素であり、ｍは０、１、または２のいずれかであり、ｎは０である。
【００９３】
本発明の化合物は、特に、
（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−２−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｓ）−２−［（｛３−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−プロペニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（２−フリルメチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−フェニル−２−｛［（３−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］スルホニル｝−１，３−チアゾリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］アミノ｝−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−フェノキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１−オキシド−２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド１−オキシド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−ピリジニル｝−（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｓ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプト−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（３−メチル−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（２−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−フリルメチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−フリルメチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジニル］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（３’，４’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（２−エチルヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［（｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−｛［５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル］スルホニル｝−Ｎ−｛４−［（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
エチル｛４−［（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−フェニルプロピル］−１−ピペラジニル｝アセテート
メチル［［（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−フェニルプロピル］（メチル）アミノ］アセテート
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（８−キノリニルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−フェニルプロピル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノベンジル）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−アミノベンジル）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（６−アミノ−３−ピリジニル）メチル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（２−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（１−アゼパニル）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（｛［（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］−３−（フェニルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（｛［（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］−３−｛［５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル］スルホニル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［（２Ｒ）−２−（アニリノメチル）ピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−（アニリノメチル）ピロリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［（｛［（２−エチルヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−３−［（４−ヨードフェニル）−スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンズヒドリル−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンズヒドリル−３−（８−キノリニルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝メタンアミン
Ｎ−ベンジル−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−メチル｝フェニルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛２−［（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−エチル｝−２−ピリジニルカルバメート
（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート
（３Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルＬ−バリネート
（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルＬ−バリネート
（３Ｓ）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピルＬ−バリネート
３−（｛［（３Ｓ）−３−（｛［３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｓ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
メチル２−メチル−２−（４−｛［２−（｛［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］スルホニル｝フェニル）プロパノエート
（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−フェニル−プロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−｛［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
（３Ｓ）−３−フェニル−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（４−ビニルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−プロピルＬ−バリネート
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［フェニル（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
からなる群に属する。
【００９４】
本発明のなおさらに別の態様は、医薬品としての式（Ｉ）の新しい化合物の使用である。
【００９５】
本発明のなおさらに別の目的は、式（Ｉ）によって表される１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体を調製する方法である。
【００９６】
本発明で例証される１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体は、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手できる出発原料から調製しても良い。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤など）が示される場合、特に断りのない限りその他の実験条件も使用できるものとする。最適反応条件は使用される特定の反応体または溶剤によって異なっても良いが、当業者は日常的な最適化手順を使用してこのような条件を決定できる。
【００９７】
概して本発明の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体は、溶液相および固体相化学プロトコルの双方を使用して、いくつかの合成アプローチによって得ても良い。
【００９８】
下の図式１に示される一方法によれば、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｇ’、およびｎは上で定義されたとおり）によって表される１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体は、当業者には周知の標準溶液相化学プロトコルを使用して、対応するカルボン酸化合物（ＩＩＩ）、アミン（ＩＶ）、および塩化スルホニル（ＶＩ）から調製されても良い。式Ｖ（式中、ＰＧは適当なＮ保護基（Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなど）である）の中間体は、当業者には周知の標準アミドカップリング条件を使用して、対応するカルボン酸化合物（ＩＩＩ）およびアミン（ＩＶ）から得ることができる。Ｎ保護基の除去（例えばＰＧがＢｏｃであり、ＤＣＭ中の希釈ＴＦＡ、あるいはジオキサン／ＤＣＭ混合物中のＨＣｌを使用する場合）、およびそれに続く適当な塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジンなど）と併せた塩化スルホニル（ＶＩ）での処理によって、一般式（Ｉ）の生成物が生じる。
【化８】
2005531524.tif 000010
【００９９】
下の図式２に示す別の方法では、例えばショッテン−バウマン条件などの周知の標準溶液相化学プロトコルを使用して一般式（ＶＩＩＩ）の中間体を得て、１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸誘導体（ＶＩＩ）を塩化スルホニル（ＶＩ）と反応させても良い。後者は、当業者には周知の標準ペプチドカップリング条件を使用して、引き続いてアミン（ＩＶ）と反応させて、一般式（Ｉ）の生成物を得ることができる。
【化９】
2005531524.tif 000011
【０１００】
図式３に示すさらに別の方法では、１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸エステル誘導体（ＩＸ）を塩化スルホニル（ＶＩ）と反応させ、引き続いてＮａＯＨ、ＨＣｌ、三臭化ホウ素、ＫＯＳｉ（ＣＨ3）3などの標準試薬を使用して、エステル部分を鹸化し、対応するカルボン酸中間体（ＶＩＩＩ）を分離させても良い。次に後者を当業者に周知の標準アミドカップリング条件を使用して、アミン反応させて（ＩＶ）一般式（Ｉ）の生成物を得る。
【化１０】
2005531524.tif 000012
【０１０１】
図式１〜３に示されるラセミ体１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＩＸ）は、商業的供給元から得られ、あるいは文献に詳述される標準法によって市販の出発原料から調製される。
【０１０２】
Ｒ1が上で定義されたとおりである図式１〜３で示される塩化スルホニル（ＶＩ）は市販され、あるいは例えばＳＯ2Ｃｌ2、ＳＯＣｌ2、塩化ジメチルホスゲンイミニウムなどの塩素化剤による例えば対応するスルホン酸（Ｘ）の処理、あるいは例えばＣｌＳＯ3Ｈ（図式４参照）などのクロロスルホニル化試薬による適当な前駆物質（ＸＩ）の処理などの当業者には周知の標準法で調製される。
【化１１】
2005531524.tif 000013
【０１０３】
スルホン酸（Ｘ）および前駆物質（ＸＩ）は、商業的供給元から得られ、あるいは当業者には周知の標準法を使用して市販の出発原料から合成され、そのいくつかは図式５に例証され、以下の実施例で述べられる。したがって例えばパラジウム触媒の存在下で、ブロモベンゼンスルホネート（ＸＩＩ）をボロン酸（ＸＩＩＩ）と反応させて、スルホン酸（Ｘ）を得ても良い。代案としては、例えば塩化チオニルと引き続く２−メチル−１−プロパノールでの処理によって、ブロモベンゼンスルホネート（ＸＩＩ）を対応するスルホン酸エステル（ＸＩＶ）に転換しても良い。次にスルホン酸エステル（ＸＩＶ）は、例えばｎ−ブチルリチウムの存在下、ホウ酸トリイソプロピルを使用して、対応するボロン酸誘導体（ＸＶ）に変換できる。パラジウム（０）が触媒するボロン酸誘導体（ＸＶ）と適当な置換または非置換アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物との交差カップリングは、所望のスルホン酸（Ｘ）を与える。
【化１２】
2005531524.tif 000014
【０１０４】
Ｒ2およびＧ’が上で定義されたとおりである図式１〜３に示されるアミン化合物（ＩＶ）は、商業的供給元から得られ、あるいは下の図式に示し、以下の実施例で例証されるように当業者には周知の標準プロトコルを使用して、市販の出発原料から製造される。
【０１０５】
Ｒ2およびＧ’が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分である場合、例えば図式６に示す方法を使用して、アミン化合物（ＩＶ）を得ても良い。そこでは置換または非置換芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒド（ＸＶＩ）が市販のアミノアルコール（ＸＶＩＩ）と反応して、対応するイミン（ＸＶＩＩＩ）を形成し、続いて当業者には周知の標準条件を使用して、例えばグリニャール試薬、有機銅塩または有機リチウム試薬などのカルボアニオン化学種（ＸＩＸ）が添加される。得られる第二級アミン（ＸＸ）は、引き続いて以下の実施例で述べるように、例えば過ヨウ素酸を使用して、酸化開裂によって対応する第一級アミン類似体（ＩＶ）に転換できる。この方法は、以下の図式ｚで示すように、光学活性なアミノアルコール（ＸＶＩＩ*）を使用することで、光学的に純粋なアミン（ＩＶ*）の獲得も可能にする。
【化１３】
2005531524.tif 000015
【０１０６】
置換または非置換アリールおよびヘテロアリールアルデヒド（ＸＶＩまたはＸＶＩ*）は、商業的供給元から得られ、あるいは文献で詳述され当業者には周知の多数の妥当な方法の一つによって製造される。例証として、このような１つの方法を図式７に示し、以下の実施例で述べる。
【化１４】
2005531524.tif 000016
【０１０７】
その他の置換または非置換アリールおよびヘテロアリールアルデヒド（ＸＶＩ*）は、商業的供給元から得られ、あるいは文献で詳述され当業者には周知の多数の妥当な方法の一つによって製造される。例示して、このような１つの方法を図式８に示し、以下の実施例で述べる。
【化１５】
2005531524.tif 000017
【０１０８】
Ｒ2およびＧ’が置換または非置換アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロ環式部分である場合、例えば図式９に示す方法を使用して、アミン化合物（ＩＶ）を得ても良い。そこでは置換または非置換芳香族（ＸＶＩＩ*）が塩化アシル（ＸＶＩＩＩ*）と反応して、あるいは置換または非置換リチウム芳香族（ＸＸＸＸＩ*）がニトリル誘導体（ＸＸＸＸＩＩ*）と反応して、対応するケトン（ＸＩＸ*）を形成する。次にケトン（ＸＩＸ*）をヒドロキシルアミンで処理して、対応するオキシム（ＸＸＸＸＩＩＩ’）を得る。以下の実施例で述べるように、当業者には周知の標準条件を使用した引き続く適切な還元剤によるオキシム（ＸＸＸＸＩＩＩ’）の還元により、アミン化合物（ＩＶ）が入手できる。
【化１６】
2005531524.tif 000018
【０１０９】
Ｒ2およびＧ’が置換または非置換アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロ環式部分であるアミン（ＩＶ）は、下の図式１０で示すように、求核性置換後に、適切なアミン（ＸＸＸＸＶ）の処理によって化合物ＸＸＸＸＶＩを得ることで、ケトンＸＩＸ*から得ることができる。上の図式９に概要を示すように、引き続く処理に続いて、対応するアミンＩＶが純粋な化合物として分離された。
【化１７】
2005531524.tif 000019
【０１１０】
Ｒ2が一般構造Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ａ−Ｒ5の部分を示し、置換基ＡおよびＲ5が上で定義されたとおりである、図式１〜３に示すアミン化合物（ＩＶ）は市販され、あるいは例えば図式７〜９で例証され、以下の実施例で述べられる方法の１つを使用して得ても良い。特に好ましい方法は、いずれかの既知の官能基相互変換プロトコルを使用した、１官能性部分（Ｒ2）の異なるもの（Ｒ2’）への変換に存する。図式１１で示され、以下の実施例で述べられるように、これらの官能基相互変換は、遊離アミン（ＩＶ、ＩＶ’）、または適切に保護されたアミン（ＸＸＩＶ、ＸＸＩＶ’）、または１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物（Ｖ、Ｖ’）または（Ｉ、Ｉ’）のいずれかのレベルで達成できる。最良の合成ストラテジーの選択は、当業者には理解されるように、相互転換される官能基の性質、および必要な反応条件と対応する化合物中に存在する他の官能基との適合性に左右される。最も好ましい出発原料（ＩＶ）、および対応する誘導体（ＸＸＩＶ）、（Ｖ）、および（Ｉ）は、Ｒ2が−ＣＯＯＨおよび／または−ＣＨ2ＣＯＯＨ、すなわちα−および／またはβ−アミノ酸であるものであり、それらは商業的供給元から得られ、あるいは文献で述べられる多くの方法の１つによって製造される。そのいくつかは図式１１で例証される、酸化、還元、Ｏ−およびＮ−アルキル化、還元的アルキル化およびアミノ化、連鎖延長、光延反応、アシル化、デボシル化、ウィッティヒ反応、アシル化、スルホニル化、および官能基相互変換をもたらすあらゆるその他の適切な変換をはじめとする反応順序によって、Ｒが図式１１で定義されたとおりであるそれから誘導される中間体（ＸＸＶ）から、例えばＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、Ｇ’、およびＢが上で定義されたとおりである（ＸＸＶＩ）〜（ＸＸＸＶＩ）などの幅広い誘導体を得ることができる。図式１１に示す合成例は、Ｒ、Ｒ2、およびＧ’が上の記載および図式１１で定義されるとおりである一般構造（ＩＶ）、（ＸＸＩＶ）、（Ｖ）、および（Ｉ）の化合物に適用した官能基相互変換の概念を例証することを意図し、前記合成アプローチの範囲を制限するものではない。
【化１８】
2005531524.tif 000020
【０１１１】
上の図式、特に図式１〜３で概要を示す方法は、ラセミ体出発原料（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）および／または（ＩＸ）が使用される場合、一般式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１個、ほとんどの場合２個、そして場合によっては３個以上の不斉炭素原子の存在のために、通常、ジアステレオマーおよび／または鏡像体などの立体異性体の混合物を与える。純粋な立体異性体は、例えばフラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化などをはじめとする現行の分離法によって混合物から得ることができる。
【０１１２】
別の方法では、上の図式、特に図式１〜３で概要を示した合成のために、対応する光学的に純粋な出発原料（ＩＩＩ*）、（ＩＶ*）、（ＶＩＩ*）、および／または（ＩＸ*）を使用して、立体異性体のより複雑でない混合物から純粋立体異性体までを得ることができる。光学的に純粋なアミン（ＩＶ*）は商業的供給元から得られ、あるいは図式１２および以下の実施例で例証されるように、立体選択的化学合成、化学分割、酵素分割、またはそれらの組み合わせをはじめとする当業者には既知の現行の方法によって製造される。したがって光学的に純粋なアミン（ＩＶ*）は、例えば商業的供給元から、または文献（図式７〜９、実施例Ａ）で述べられる標準法により光学的に純粋な形態で得られる、例えばバリノールなどのキラル助剤（ＸＶＩＩ*）を使用することで、上の図式６に概要を示す方法を適合させることにより得ることができる。代案としては図式１２（実施例Ｂ）に示すように、適切なラセミ体前駆物質（ＩＶ）を酵素分割し、引き続いて上の図式１１で概要を示すような標準官能基相互変換方法によってその他のキラルアミン（ＩＶ’*）に変換することで、キラルアミン（ＩＶ*）を得ても良い。鏡像異性的に純粋なアミン（ＩＶ*）の獲得と同様に、光学的に純粋な１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ*）、（ＶＩＩ*）および／または（ＩＸ*）は、立体選択的化学合成、化学分割、酵素分割、またはそれらの組み合わせによって得ることができる。上述され、図式１１に示される例は、光学的に純粋な出発原料の調製を例証することを意図し、前記合成アプローチの範囲を制限するものではない。
【化１９】
2005531524.tif 000021
【０１１３】
図式１３に示すさらに別の方法では、カルボン酸中間体（ＶＩＩＩ）をアミン（ＩＶ）と反応させて、対応するカルボン酸中間体（Ｉａ）をもたらしても良い。カルボン酸化合物の無水混合物（Ｉａ）形成と、過剰なアンモニアによる処理後、第一級アミド化合物（Ｉｂ）が分離された。シアヌル酸塩化物による第一級アミド（Ｉｂ）の脱水によりニトリル誘導体（Ｉｃ）が入手でき、それは引き続いてヒドロキシルアミンで処理されてアミドオキシム（Ｉｄ）が得られた。次に標準アミドカップリング条件を使用して、アミドオキシム中間体（Ｉｄ）を適切なカルボン酸と反応させ、当業者には周知の条件を使用して加熱し最終化合物オキサジアゾールを環化、形成させて一般式（Ｉ）の生成物を得た。
【化２０】
2005531524.tif 000022
【０１１４】
これまでに概説した方法は、一般式（Ｉ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体の溶液相方法による合成について述べている。さらに別のアプローチでは、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｇ’、およびｎが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体が、例えば図式１〜１２に概説され、以下の実施例で述べられるような固体相プロトコルによって調製される。そこでは黒丸が、固体相合成中に対応する化合物が結合する樹脂ビーズを表す。したがって例えば当業者には周知の標準カルボジイミドが仲介するカップリング条件を使用して、適切にＮ保護された１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）を例えばカイゼルオキシム樹脂と反応させて、保護基の除去がそれに続く。得られる中間体は、塩基存在下で塩化スルホニル（ＶＩ）で処理され、一般式（ＸＸＸＩＸ）の樹脂結合中間体を与える。一般式（Ｉ）の最終化合物を得るために、樹脂への結合は、アミン（ＩＶ）によって、そして特定の場合は低百分率のＨＯＡｃなどの弱酸によって長時間処理して開裂される。式（Ｉ）のその他の誘導体は、図式１４の反応順序に対する既知の修正または変動を使用して調製される。上述のカイゼルオキシム樹脂に加えて、その他の適当な試薬、とりわけ当業者には既知の樹脂を一般式（Ｉ）の化合物の固体相合成のために用いることができる。
【化２１】
2005531524.tif 000023
【０１１５】
上に示す一般合成方法が、式（Ｉ）の化合物、および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用可能でない場合、当業者には既知の適当な調製方法を使用すべきである。概して式（Ｉ）のあらゆる個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基、および必要な中間体の容易な可用性に左右され、このような要素もまた当業者には理解される。全ての保護および脱保護方法については、フリップＪ．コシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９４、およびテオドラＷ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピーターＧ．Ｍ．ウォッツ（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９１を参照されたい。
【０１１６】
本発明の化合物は、適切な溶剤の蒸発からの結晶化によって、溶剤分子に結合して分離できる。塩基性中心を含有する式ＩＩの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、従来のやり方で調製しても良い。例えば遊離塩基溶液を無希釈のまたは適当な溶液中の適当な酸で処理して、得られる塩を濾過または真空下での反応溶剤の蒸発によって分離しても良い。式Ｉの化合物の溶液を適当な塩基で処理することで、類似したやり方で、薬学的に許容可能な塩基付加塩を得ても良い。イオン交換樹脂技術を使用して、双方のタイプの塩を形成または相互転換しても良い。
【０１１７】
本発明の最後の態様は、特に式（Ｉａ）の化合物を調製するために、図式１に示す方法で使用されるようなＧ’がフェニルである式（Ｖａ）の中間体化合物である。
【化２２】
2005531524.tif 000024
【０１１８】
前記式（Ｖａ）では、ＰＧはＨ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、およびｎは上で定義されたとおりであるが、ただしＲ2は水素であってはならない。
【０１１９】
また式（ＶＩＩＩ）、
【化２３】
2005531524.tif 000025
（式中、Ｒ1は１，１’−ビフェニルまたはｔｅｒｔ−ブチルフェニル部分であり、Ｒ4およびｎは上で定義されたとおりである）の中間体化合物は、本発明に含まれる。
【０１２０】
医薬品として用いられる場合、本発明のチアゾリジンカルボキサミド誘導体は、典型的に医薬組成物の形態で投与される。したがって式（ＩＩ）の化合物および薬理学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物もまた本発明の範囲内である。当業者は医薬組成物を調合するのに適当なこのようなキャリア、希釈剤または賦形剤化合物のあらゆる種類を承知している。
【０１２１】
本発明の化合物は、従来から用いられるアジュバント、キャリア、希釈剤または賦形剤と共に、医薬組成物の形態およびその単位服用量中に入れても良く、そのような形態中で全て経口用である錠剤または充填カプセルなどの固形物として、あるいは溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、またはそれらを充填したカプセルなどの液体として、あるいは（皮下用をはじめとする）非経口的のための滅菌注射溶液の形態で用いても良い。このような医薬組成物およびその単位服用量形態は、追加的活性化合物または基本的成分ありまたはなしで、成分を従来の比率で含んでも良く、このような単位服用量形態は、使用する意図される１日の服用量範囲と釣り合ったあらゆる適切な有効量の活性成分を含んでも良い。
【０１２２】
本発明のチアゾリジンカルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物は、医薬品技術分野で周知のやり方で調製でき、少なくとも１つの活性化合物を含む。概して本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は典型的に、治療する容態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、および個々の患者の応答、患者の症状の重症度などをはじめとする関連状況に照らして、医師が決定する。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内をはじめとする様々な経路によって投与できる。経口投与の組成物は、バルク液体溶液または懸濁液、または原末の形態をとることができる。しかしより一般的には、正確な投薬を助長するために、組成物は単位服用量形態で供される。「単位服用量形態」と言う用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単位投与量として適当な物理的に離散した単位を指し、各単位は適当な医薬品賦形剤と共に、所望の治療上の効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位服用量形態としては、液体組成物のプレフィルド、定量アンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合、丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物では、チアゾリジンカルボキサミド誘導体は通常、微量な構成成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残部は所望の投与形態の形成に役立つ種々のビヒクルまたはキャリアおよび加工助剤である。
【０１２４】
経口投与に適した液体形態は、緩衝液中の適当な水性または非水性ビヒクル、懸濁および分配剤、着色剤、香料などを含んでも良い。固体形態は、例えば以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含んでも良い。微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどのバインダー、澱粉または乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ着香料などの着香料。
【０１２５】
注射用組成物は、典型的に、技術分野で既知の注射用滅菌食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水またはその他の注射用キャリアをベースとする。上述のように、このような組成物中の式（Ｉ）のチアゾリジンカルボキサミド誘導体は、典型的に微量な構成成分で０．０５〜１０重量％の範囲であることが多く、残部は注射用キャリアなどである。
【０１２６】
上述の経口投与のための構成成分、または注射用組成物は単に代表的なものである。さらに別の材料ならびに加工技術などは、その内容を本願明細書に引用したレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の「医薬品化学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第１７版、１９８５、メルク出版（Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストン、ペンシルバニア（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｓｙｌｖａｎｉａ）の第８部に述べられる。
【０１２７】
本発明の化合物は、持続性放出形態で、または持続性放出薬剤デリバリシステムから投与することもできる。代表的な持続性放出材料の記述は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の「医薬品化学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」の引用文献中にもある。
【０１２８】
本発明の範囲を制限するものではない、いくつかの実施例の手段によって、下で本発明を例証する。付随の実施例において次の略語を以下で使用する。ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍｌ（ミリリットル）、μｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＭｓＣｌ（メチル塩化スルホニル）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＱＣｌ（塩化テトラブチルアンモニウム）、ｒｔ（室温）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＯＦ（オルトギ酸トリメチル）、ＴＭＡＤ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド）、ＴｏｓＣｌ（トルエン塩化スルホニル）。
【実施例】
【０１２９】
中間体１：一般式（ＩＶ）／（ＩＶ*）のアミンの調製；例（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メタンアミン
【化２４】
2005531524.tif 000026
方法Ａ：
ａ）イミン中間体（ＸＶＩＩＩ）／（ＸＶＩＩＩ*）形成のためのプロトコル；例（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［（Ｅ）−２−ピリジニルメチリデン］アミノ｝−１−ブタノール
【化２５】
2005531524.tif 000027
０℃で、乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０．３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＭｇＳＯ4（５０ｇ、４１５ｍｍｏｌ、４．１５ｅｑ）および置換アリールまたはヘテロアリールカルボキサルデヒド、例えば２−ピリジンカルボキサルデヒド（９．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応をＬＣ／ＭＳで経過観察した。この温度で混合物を２時間２５分撹拌した。ＭｇＳＯ4を濾過してＤＣＭを蒸発により除去し、例えば（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［（Ｅ）−２−ピリジニルメチリデン］アミノ｝−１−ブタノールである所望の生成物（ＸＶＩＩＩ*）を黄色がかった油として得た（１９．２３ｇ、定量的収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；主要互変異性体：０．８８（ｍ、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）；１．８８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）；３．０３（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；４．５１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．８５（ｍ、１Ｈ）；７．９６（ｍ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；８．６２（ｍ、１Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：１９３。
【０１３０】
ｂ）中間体（ＸＶＩＩＩ）／（ＸＶＩＩＩ*）シリル化のためのプロトコル；例（２Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−２−ピリジニルメチリデン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ブタンアミン
【化２６】
2005531524.tif 000028
例えば（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［（Ｅ）−２−ピリジニルメチリデン］アミノ｝−１−ブタノール（１００ｍｍｏｌ）である、先行ステップから得られるイミン（ＸＶＩＩＩ*）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（１５．３ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（１３．９ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を撹拌した溶液に添加した。反応をＬＣ／ＭＳで経過観察した。２時間３０分後、反応が完了した。溶剤を減圧中で除去し、残留物を５００ｍｌのＥｔ2Ｏ−シクロヘキサン（１：１）中に取り込んで固体相を濾過した。有機溶液を減圧中で濃縮し、例えば（２Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−２−ピリジニルメチリデン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ブタンアミンである所望の生成物を黄色がかった油として得た（２５．５ｇ、９６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；０．０（ｓ、９Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ3）3）；０．８９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）；１．９３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｍ、１Ｈ）；８．０（ｍ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｍ、１Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２６５。
【０１３１】
ｃ）グリニャール試薬の不斉付加；例（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ブタノール（ＸＸ）／（ＸＸ*）
【化２７】
2005531524.tif 000029
例えば（２Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−２−ピリジニルメチリデン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ブタンアミンである前ステップからのシリル化イミンを乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。磁気撹拌棒で混合物を撹拌しながら、ＴＨＦ（２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）中１Ｍのフェニルマグネシウムブロミド溶液を滴下して添加した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次に温度を室温にまで一晩で緩慢に上昇させた。反応混合物のサンプルを水性ＮａＨＣＯ3で急冷してＬＣ−ＭＳで分析し、Ｏ−シリル化生成物を検出した。一晩後に、混合物を１ＭのＨＣｌ（２５０ｍｌ）で急冷し、脱シリル化が完了するまで（１時間後、ＬＣ／ＭＳ分析）混合物を室温で撹拌した。５ＭのＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）を添加して、水性相をさらに酸性化した。水性相を３００ｍｌのシクロヘキサン／Ｅｔ2Ｏ（２：１）で洗浄し、次に０℃で６０ｍｌの５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にして有機生成物をＥｔ2Ｏで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）濃縮して、例えば（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ブタノールである所望の生成物（ＸＸ*）を黄色がかった油として得た（２２．９ｇ、８５％収率、ｄ．ｅ．＝９９％、1Ｈ  ＮＭＲによる測定）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；０．８１（ｍ、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）；１．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；３．２３〜３．６０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＯＨ）；４．８７（ｄ、１Ｈ、ＮＣＨＡｒ2）；６．９７（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）；７．１７（ｍ、５Ｈ、Ｈ芳香族）；７．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；８．４２（ｓ、１Ｈ、Ｈ芳香族、主要なジアステレオマー、９９．５％）、８．７０（ｓ、１Ｈ、Ｈ芳香族、微量のジアステレオマー、０．５％）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２７１。
【０１３２】
ｄ）アミン（ＸＸ）／（ＸＸ*）脱保護のためのプロトコル；例（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メタンアミン
【化２８】
2005531524.tif 000030
例えば２５ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（９／１）中の（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ブタノール（２．９ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）である前出のステップから得られる第二級アミン（ＸＸ）／（ＸＸ*）溶液に、４０％メチルアミン水溶液（１０．２ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）を添加した。溶液を撹拌しながら、水性過ヨウ素酸（２５ｍｌの水溶液中８．３ｇ）を０℃で緩慢に添加した。この濃稠な溶液を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳで経過観察した。一晩後、水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を濾過してＥｔ2Ｏで３回アミンを抽出した。次に有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ蒸発させて、例えば（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メタンアミンである所望の生成物（ＩＶ）／（ＩＶ*）を黄色がかった油として得た（２．１ｇ、９５％収率）。この粗第一級アミンをさらなる精製なしに使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）；５．２６（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨＡｒ2）；７．１５〜７．４４（ｍ、７Ｈ、Ｈ芳香族）；７．６２（ｍ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；８．５８（ｓ、１Ｈ、Ｈ芳香族）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：１８５。
【０１３３】
方法Ｂ：
ａ）アルデヒド中間体（ＸＶＩ*）形成のためのプロトコル；例５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（図式８）
【化２９】
2005531524.tif 000031
乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（５７．５ｇ、０．５２９ｍｏｌ）、４−塩化トシル（１１０ｇ、０．５８ｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１００ｍＬ）混合物をＮ2下で１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物をＲＴ（室温）に冷却し、水（３Ｌ）で希釈した。得られる沈殿物を濾過、洗浄、乾燥して粗［３−（４−トシルオキシ）］−６−メチルピリジン（１０２ｇ、７５％）を白色固形物として得た。粗生成物をいかなる精製もせずに次の反応に使用した。
【０１３４】
乾燥ＣＨＣｌ3（２Ｌ）中の［３−（４−トシルオキシ）］−６−メチルピリジン溶液（１００ｇ、０．３８ｍｏｌ）に、ＭＣＰＢＡ（５０％ｗ／ｗ、２００ｇ、０．５７ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を４時間還流し、ＲＴに冷却して固形物を濾過した。濾液を２０％のＮａ2ＣＯ3溶液（３×１Ｌ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮して、６−メチル−３−（４−トシルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（８５ｇ、８０％）を固形物として得た。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１３５】
９０℃に加熱した無水酢酸溶液（５００ｍＬ）に、６−メチル−３−（４−トシルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（８０ｇ）を２時間かけて小分けして添加した。反応混合物をＮ2下で１６時間還流した。無水酢酸を蒸留して除去した。得られる粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し（勾配石油エーテル／ＣＨ2Ｃｌ2、７：３〜３：７）、３−トシルオキシ−６−アセトキシメチルピリジン（５５ｇ、５７％）を液体として得た。
【０１３６】
１５０ｍＬの水中の３−トシルオキシ−６−アセトキシメチルピリジン（５０ｇ、０．１４８ｍｏｌ）とＮａＯＨ（２５ｇ、０．６２ｍｏｌ）との混合物を１５時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、濃ＨＣｌで中和した。溶剤を真空下で蒸発させて固形残留物を得て、それをエチルアセテート（７５０ｍＬ）中に懸濁し、撹拌しながら６０℃に３０分間加熱した。懸濁した材料を濾過し、濾液を濃縮して、５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（１５ｇ、８０％）を淡黄色の固形物として得た。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１３７】
イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（１４ｇ）とＭｎＯ2（１００ｇ）との混合物をＮ2下で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、固形物として粗生成物（１２ｇ）を得た。それをアセトン／アセトニトリル（各２５ｍＬ）中に懸濁し、固形残留物を濾過した。それを冷アセトン／アセトニトリル１：１混合物で洗浄し、純粋な５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサルデヒド（３ｇ）を固形物として得た。
【０１３８】
上のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサルデヒド（４ｇ、０．０３２ｍｏｌ）と、Ｋ2ＣＯ3（１４ｇ、０．０９７ｍｏｌ）との混合物をＮ2下で６０℃に２時間加熱した。塩化２−ジメチルアミノエチルを対応するＨＣｌ塩（９．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）から新たに調製し、それに０℃で２０％のＮａＯＨ溶液（２当量）を滴下して添加した。次にそれを６０℃で上の反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を同一温度で６時間撹拌した。完了時に反応混合物をＲＴに冷却し、固形物を濾過して濾液を真空下で濃縮し、予期された粗生成物を得た。次にそれをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム中０．１％〜２％の勾配メタノール）、例えば５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（３．２５ｇ、５１％）である所望のアルデヒド（ＸＶＩ*）を無色の液体として得た。
【０１３９】
ｂ）アミン（ＩＶおよびＩＶ*）調製のためのプロトコル；例［２−（｛６−［（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］ジメチルアミン
【化３０】
2005531524.tif 000032
方法Ａで述べられたステップａ）〜ｄ）を例えば５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドである前ステップからのアルデヒド（ＸＶＩ*）に適用し、例えば［２−（｛６−［（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］ジメチルアミンである所望のアミン（ＩＶ、ＩＶ*）を得た（１６５ｍｇ、９６％収率）。この粗第一級アミンをさらなる精製なしに使用した。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：２７１。
【０１４０】
中間体２：一般式（ＩＶ）のラセミ体アミン調製；例［（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］アミン；［（２−クロロピリジン−４−イル）（フェニル）メチル］アミン；５−［アミノ（フェニル）メチル］ピリジン−２−オール；５−［アミノ（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；［（１−メチルピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル］アミン
方法Ａ：
ａ）ケトン中間体（ＸＩＸ*）形成のためのプロトコル；例（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノン
【化３１】
2005531524.tif 000033
例えば６−クロロニコチン酸（３．１５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）であるカルボン酸を乾燥ＤＣＭ中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。塩化オキサリル（２．５８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（７７μＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間３０分、次にＲＴで一晩撹拌した。溶剤を蒸発させた。粗生成物をトルエン中に溶解し、溶剤を再度蒸発させて、例えば塩化６−クロロニコチノイル（２．８８６ｇ、８２％収率）である対応する酸塩化物（ＸＶＩＩＩ*）を得た。それをベンゼン（５０ｍＬ）中に溶解し、ＡｌＣｌ3（５．２４８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＲＴへの冷却後、水を添加した。２つの相が分離し、水性層をエチルアセテートで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮して例えば（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンである所望の生成物（ＸＩＸ*）を黄色がかった油として得た（３．８８４ｇ、６７％収率）。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；７．４１〜７．５７（ｍ、３Ｈ、Ｈ芳香族）；７．６４（ｍ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；７．７３〜７．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）；８．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）；８．７６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２１８。
【０１４１】
ｂ）オキシム中間体（ＸＸＸＸＩＩＩ*）形成のためのプロトコル；例（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンオキシム
【化３２】
2005531524.tif 000034
例えば（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノン（４３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）である先行ステップ（ＸＩＸ*）からのケトンをＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（１．０２７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４１７ｍｇ；６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。溶剤を除去した。得られた粗混合物をエチルアセテート（４０ｍＬ）中に溶解し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し蒸発させて例えば（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンオキシムである所望の生成物（ＸＸＸＸＩＩＩ*）を得た（４１３ｍｇ、８９％収率）。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；７．２２〜７．５２（ｍ、６Ｈ、Ｈ芳香族）；７．７５（ｍ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；８．４５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２３３。Ｍ-（ＥＳＩ-）：２３１。
【０１４２】
オキシムの第一級アミン中間体（ＩＶ）への還元のためのプロトコル；例［（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］アミン
【化３３】
2005531524.tif 000035
例えば（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンオキシム（３６８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）である先行ステップ（ＸＩＸ*）から得られたオキシムを氷酢酸（２０ｍＬ）中に溶解した。金属Ｚｎ（１．０３４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＲＴで小分けして添加した。反応をＬＣ−ＭＳで経過観察した。オキシム官能基の完全な還元後、反応混合物を濾過して溶剤を蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で３回洗浄した。次にこれをＭｇＳＯ4上で乾燥させて、濾過し蒸発させた。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１、２％のＮＨ4ＯＨ）によってさらに精製し、例えば［（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］アミンである所望の生成物（ＩＶ）を得た（１８８ｍｇ、５４％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；５．１８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮＨ2）；７．１４〜７．３２（ｍ、６Ｈ、Ｈ芳香族）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）；８．３７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２１９。
【０１４３】
方法Ｂ：
ａ）中間体（ＸＩＸ*）の芳香族置換のためのプロトコル；例えば（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンであるケトン中間体（ＸＩＸ*）を与える、例えばナトリウムアルコラート（ａｌｃｏｌａｔｅ）による（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンの芳香族置換
【化３４】
2005531524.tif 000036
ｂ）マイクロ波反応のための５ｍＬフラスコ中に、油中５５〜６５％のＮａＨ（１９２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いて例えばｔ−ブタノールであるアルコールを添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した。例えば（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）−メタノン（４３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）である中間体（ＸＩＸ*）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、あらかじめ調製したアルコラート溶液に添加した。この混合物をマイクロ波の下で１００℃で４０分間加熱した。反応完了時に、水およびエチルアセテートを添加した。相が分離し、水性相をエチルアセテートで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して蒸発させ、例えば（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）（フェニル）メタノン（１９１ｍｇ、３７％収率）である予期された生成物（ＸＩＸ*）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．６２（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）；６．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；７．４２〜７．５３（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）；７．５８（ｍ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；７．７１〜７．８０（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）；８．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）；８．３７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）。［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］+（ＥＳＩ+）：２００。Ｍ-（ＥＳＩ-）：２５５。
【０１４４】
第一級アミン中間体（ＩＶ）調製のためのプロトコル；例５−［アミノ（フェニル）メチル］ピリジン−２−オール
【化３５】
2005531524.tif 000037
例えば（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンである中間体（ＸＩＸ*）に方法Ａのステップｂ）およびｃ）で述べたプロトコルを適用し、例えば５−［アミノ（フェニル）メチル］ピリジン−２−オールである所望のアミン（ＩＶ）を得た（１６０ｍｇ、定量的収率）。ＺｎでのＡｃＯＨへの還元ステップ中にｔ−ブチル基は開裂して、対応するピリジン−２−オールが直接得られた。この粗第一級アミンをさらなる精製なしに使用した。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：２０１。
【０１４５】
方法Ｃ：
ｄ）中間体（ＸＩＸ*）の芳香族置換プロトコル；例えば（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンであるケトン中間体（ＸＩＸ*）を与える、例えば（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンのアミンによる芳香族置換
【化３６】
2005531524.tif 000038
マイクロ波反応のための５ｍＬフラスコ中に、例えば（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノン（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）である中間体（ＸＩＸ*）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）と、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン溶液（３ｍＬ、６ｅｑ）と共に入れた。この混合物をマイクロ波の下で１８０℃で１２０分間加熱した。反応完了時に、水をを添加した。水性溶液を５ＭのＮａＯＨでｐＨ８に塩基化した。次にこれをエチルアセテートで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、例えば（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンである予期された生成物（ＸＸＸＸＶＩ）を得た（８８ｍｇ、３９％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；３．１９（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ2）；６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；７．４０〜７．４９（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）；７．５３（ｍ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；７．６８〜７．７６（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）；８．０４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）；８．６０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２２７。
【０１４６】
第一級アミン中間体（ＩＶ）調製のためのプロトコル；例５−［アミノ（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化３７】
2005531524.tif 000039
例えば（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン−３−イル）（フェニル）メタノンである中間体（ＸＸＸＸＶＩ）に、方法Ａのステップｂ）およびｃ）で述べたプロトコルを適用し、例えば５−［アミノ（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンである所望のアミン（ＩＶ）を得た（１３６ｍｇ、８３％収率）。この粗第一級アミンをさらなる精製なしに使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）；２．９９（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ2）；５．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮＨ2）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；７．１０〜７．４１（ｍ、６Ｈ、Ｈ芳香族）；８．０９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２２８。
【０１４７】
方法Ｄ：
ａ）アミノケトン中間体（ＸＩＸ*）のｂｏｃ保護のためのプロトコル；例フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン
【化３８】
2005531524.tif 000040
【０１４８】
ｂ）例えば塩酸フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン（１．１２９ｇ、５ｍｍｏｌ）であるアミノケトン中間体ＸＩＸ*をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁した。ＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加して、得られる不均一な混合物を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を固形物として添加した。混合物を０℃で５分間、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了時。それを１ＮのＨＣｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過および蒸発後、例えばｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシレートである予期された生成物（ＸＩＸ*）を白色固形物として得た（１．３３３ｇ、９２％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．５９〜１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．７６〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；７．４１〜７．４９（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）；７．５５（ｍ、１Ｈ、Ｈ芳香族）；７．８８〜７．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ芳香族）。［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］+（ＥＳＩ+）：２３４。Ｍ-（ＥＳＩ-）：２８８。
【０１４９】
ｃ）オキシム中間体（ＸＸＸＸＩＩＩ*）形成のためのプロトコル；例ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2005531524.tif 000041
例えばｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシレート（１，０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）である中間体ＸＶＩＩＩ*から出発して方法Ａのステップｂ）で述べた手順に従って、例えばｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートである所望の生成物ＸＸＸＸＩＩＩ*を９４％の収率およびＨＰＬＣによる純度９７％で得た。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．４２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．３５〜１．５８（ｍ、２Ｈ）；１．５８〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ、主要な異性体）、２．６３〜２．８２（ｍ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ、微量の異性体）；４．１２（ｍ、２Ｈ）；７．２０〜７．５１（ｍ、５Ｈ、Ｈ芳香族）。［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］+（ＥＳＩ+）：２４９。Ｍ-（ＥＳＩ-）：３０３。
【０１５０】
ｄ）オキシム中間体ＸＸＸＸＩＩＩ*の第一級アミン（ＩＶ）への還元のためのプロトコル；例ｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
2005531524.tif 000042
例えばｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートであるオキシム中間体ＸＸＸＸＩＩＩ*をＭｅＯＨ中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加して、混合物を一晩３０バールのＨ2下に置いた。還元完了時に、溶液をセライトを通して濾過し、溶剤を蒸発させて粗第一級アミンを得た。これをＥｔ2Ｏ中に溶解し、１ＮのＨＣｌで３回抽出した。合わせた酸性画分をＥｔ2Ｏで１回洗浄した。次にそれを５ＮのＮａＯＨで塩基化した。塩基性水性相を３回エーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して蒸発させ、例えばｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７２９ｍｇ、６８％収率）である第一級アミンＩＶを得て、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；０．９３〜１．３０（ｍ、２Ｈ）；１．４２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．８２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．１０（ｍ、２Ｈ）；７．１９〜７．３５（ｍ、５Ｈ、Ｈ芳香族）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２９１。
【０１５１】
ｅ）ｂｏｃ基の第三級アミン（ＸＸＸＩＩ）への還元のためのプロトコル；例１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン
【化４１】
2005531524.tif 000043
例えばｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）である中間体ＸＸＸＩを乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＡｌＨ4（２６１ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応を還流下で一晩加熱した。反応完了時に水（５ｍＬ）、続いて１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）を滴下して加えて急冷した。このようにして得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させて粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２％ＮＨ4ＯＨ添加ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１）によってさらに精製して、例えば１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミンである第三級アミンＸＸＸＩＩを得た（４４４．６ｍｇ、６３％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．１２〜１．５３（ｍ、４Ｈ）；１．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；１．８３〜２．０３（ｍ、２Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８〜７．３５（ｍ、５Ｈ、Ｈ芳香族）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２０４。
【０１５２】
ｆ）例えば１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−フェニルメタンであるアミン中間体（ＸＸＸＩＩ）のキラル担体上のクロマトグラフィーによる鏡像体分離
例えば１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン（５．００ｇ）である中間体ＸＸＸＩＩの双方の鏡像体をキラルカラム（キラルセルＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；５μｍ粒度分布、キラル・テクノロジーズ・ヨーロッパ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ））上で分離した。３５回の注入に分けて、鏡像体（Ｒ）（２．３４４ｇ、ｒ．ｔ．＝５．８９７ｍｉｎ）と鏡像体（Ｓ）（２．５５２ｇ、ｒ．ｔ．＝７．８９８ｍｉｎ）をどちらもｅ．ｅ．＞９９．８％および９８％の収率で単離した（分析キラルセルＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒度分布、キラル・テクノロジーズ・ヨーロッパ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ）による測定）。（Ｓ）−２−置換ベンジルアミンを持つ生成物ＸＸＸＩＩは、（Ｒ）−２−置換ベンジルアミンを持つものよりも活性が高いことから、各鏡像体の絶対立体配置を最終生成物の生物学的活性との相関によって確立した。
【０１５３】
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン
一般的方法Ａに従って、２−クロロイソニコチン酸から出発して、標題の化合物を６２％の収率で得た。
【化４２】
2005531524.tif 000044
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．６９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）；５．０８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮＨ2）；７．１２〜７．３１（ｍ、６Ｈ、Ｈ芳香族）；７．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、Ｈピリジン）；８．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈピリジン）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：２１９。Ｍ-（ＥＳＩ-）：２１７。
【０１５４】
中間体３：一般式（ＸＸＶＩ）のアミノアルコール調製；例３−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（２−メチルフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール；３−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−プロパノール
方法Ａ：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５８５ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）懸濁液に、例えば乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（２，４−ジメチルフェニル）−β−アラニン（１．２５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）である対応するアミノ酸（ＸＸＶ）を添加した。反応混合物を不活性雰囲気下で撹拌し、氷浴内で０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解したヨウ素（１．６４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）溶液を３０分間かけて滴下して添加したところ、水素の活発な発生が起きた。ヨウ素の添加が完了し、ガスの発生が止んだ後、フラスコを加熱して１８時間還流させ、次に室温に冷却し、混合物が透明になるまで、メタノール（１００ｍｌ）を慎重に添加した。さらに３０分間の撹拌後、溶剤を除去して白色ペーストを得て、それに１５０ｍｌの２０％水性ＫＯＨを添加して溶解させた。溶液を４時間撹拌し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、例えば３−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−プロパノールである所望のアミノアルコール化合物（ＸＸＶＩ）を黄色がかった油として得た（０．８５ｇ、７４％）。
【化４３】
2005531524.tif 000045
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５５】
方法Ｂ：
例えばＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン（２７２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）であるアミノ酸（ＸＸＶ）に、水素化アルミニウムリチウム溶液（２．５ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃で緩慢に添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、０．６ｍｌの水、０．６ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ、および０．６ｍｌの水で急冷した。このようにして得られた懸濁液を濾過し、Ｎａ2ＳＯ4カートリッジで乾燥させ、減圧下で濃縮した。例えば３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−１−プロパノール（１３１ｍｇ、６９％）であるこの粗生成物（ＸＸＶＩ）を以下のステップで直接用いた。
【０１５６】
方法Ｃ：
酵素分割による一般式（ＩＶ*）／ＩＶ’*のアミンの調製；例（Ｓ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノールおよび（Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール
ａ）酵素分割：
エチル−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノエート（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）をリン酸塩緩衝液（１５ｍｌ、ｐＨ＝８．２）中に懸濁し、穏やかに撹拌してから、リパーゼＡｍａｎｏ  ＰＳ（３１３ｍｇ）を添加した。次に混合物を室温で撹拌し、必要ならば１ＮのＮａＯＨの添加によってｐＨを８．２に保った。鹸化をキラルＨＰＬＣ（カラムキラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ；ヘキサン／ＩＳＯＨ／ＴＥＡ９５：５：０．１）によってモニターし、Ｓ鏡像体の完全な消費の直前に反応を停止させた。混合物を濾過して、濾液に１ＮのＮａＯＨを添加した。次にそれをＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過、濃縮して２．７２ｇの純粋なＲ−エチル−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノエート（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８ｍｎ；ｅｅ＝９９％）；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８０（ｍ、２Ｈ）；４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．１０（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、３Ｈ））を得た。水性相を凍結乾燥して１ＮのＨＣｌ中に再溶解した。それをＳＣＸカートリッジを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ３：１中に懸濁し、濾過、濃縮して純粋なＳ−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパン酸を良好な白色粉末として得た（1Ｈ−ＲＭＮ（Ｄ2Ｏ）：７．４３（ｑ、１Ｈ）；７．００（ｍ、２Ｈ）；４．９３（ｓ、１Ｈ）；３．２５（ｓ、２Ｈ）；３．００（ｍ、２Ｈ）。酸の鏡像体純度は、ＴＭＳ−ジアゾメタンを用いたメチルエステル誘導体の調製、およびヘキサン／ＩＳＯＨ／ＴＥＡ９５：５：０．１を溶離液としたキラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）ＯＤ−Ｈカラムを使用したキラルＨＰＬＣ分析によって制御された。Ｒｔ（Ｓ鏡像体）＝１０．０ｍｉｎ；Ｒｔ（Ｒ鏡像体）＝９．４ｍｉｎ。上で述べたＳ−鏡像体のｅｅ＝９５．５％。
【０１５７】
ｂ）アルコールの還元
（Ｓ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール
【化４４】
2005531524.tif 000046
中間体２について述べたようにして一般的方法Ｃに従って、（Ｓ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパン酸から（Ｓ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノールを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３０（ｍ、１Ｈ）；６．８３（ｍ、２Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；３．８２（ｍ、２Ｈ）；１．９０（ｍ、４Ｈ）。
【０１５８】
（Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール
【化４５】
2005531524.tif 000047
中間体２について述べたようにして一般的方法Ｂに従って、エチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノエートから（Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノールを得た。
【０１５９】
方法Ｄ：
例えば３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン（１ｅｑ．）であるアミノ酸（ＸＸＶ）を乾燥ＴＨＦ（３０容積）中に溶解し、ＢＨ3ＤＭＳ（２．５ｅｑ）を添加した。次に混合物をＬＣ−ＭＳ分析による出発原料の完全な消滅まで、２時間から２４時間の間還流した。次にＭｅＯＨを緩慢に添加して反応を急冷し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に蒸発によって溶剤を除去し、１５ｍｌのＫＯＨ水溶液（２０％）を添加した。次に化合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ濾過してＤＣＭを除去した。例えば３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニンである所望の化合物（ＸＸＶＩ）の収率は７０〜９０％の間で変動した。
【化４６】
2005531524.tif 000048
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；１．５３（ｓ、９Ｈ）、３．６２〜３．６３（ｄ、２Ｈ）、５．３３〜５．４４（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｔ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０１６０】
同様にこれらの３つの方法の１つを使用して、適切な市販のアミノ酸（ＸＸＶ）から出発し、以下の関連アミノアルコール中間体（ＸＸＶＩ）を得た。
【０１６１】
３−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール：
一般的方法Ｂに従って３−（２，６−ジフルオロフェニル）−β−アラニンから出発し、標題の化合物を６０％の収率で得た。
【化４７】
2005531524.tif 000049
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．７１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０１６２】
３−アミノ−３−（２−メチルフェニル）−１−プロパノール：
一般的方法Ｂに従って３−（２−メチルフェニル）−β−アラニンから出発し、標題の化合物を８０％の収率で得た。
【化４８】
2005531524.tif 000050
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．０および３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．３８（ｍ、４Ｈ）。
【０１６３】
３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール：
一般的方法Ｂに従って３−（２−メトキシフェニル）−β−アラニンから出発し、標題の化合物を７０％の収率で得た。
【化４９】
2005531524.tif 000051
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、５Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．８および３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０１６４】
３−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−プロパノール：
一般的方法Ｂに従って３−（２，４−ジメチルフェニル）−β−アラニンから出発し、標題の化合物を８８％の収率で得た。
【化５０】
2005531524.tif 000052
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
【０１６５】
中間体４：市販されない第二級アミンの調製；例２−［（２−フリルメチル）アミノ］エタノール；メチル３−（メチルアミノ）プロパノエート
方法Ａ：
例えば２−フルフルアルデヒド（２ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）であるアルデヒド、および例えば２−アミノエタノール（１．６５ｇ、２７．０６ｍｍｏｌ）であるアミンを１：１ＴＭＯＦ：ＤＣＥの混合物（５０ｍｌ）に注いで反応混合物を０℃に冷却した。還元剤ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６．１８ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）を４回に分けて５分間かけて添加し、反応混合物を室温に徐々に加温して１６時間撹拌した。溶剤を反応減圧中で除去し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と飽和重炭酸塩溶液（５０ｍｌ）との間で分割した。分離後、有機層を飽和重炭酸塩溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧中で溶剤除去した。例えば２−［（２−フリルメチル）アミノ］エタノールである所望の第二級アミンを黄色がかった油（１．８２ｇ、６２％）として得た。
【化５１】
2005531524.tif 000053
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．７１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、ＣＨ2Ｏ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、６．１６（ｓブロード、ＣＨ＝、１Ｈ）、６．２５（ｓブロード、ＣＨ＝、１Ｈ）、７．３（ｓブロード、ＣＨ＝、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：１４２．５；Ｍ-（ＥＳＩ-）：１４０．１。
【０１６６】
方法Ｂ：
メチルアクリレート（３．１ｇ、１ｅｑ、３６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）中に溶解し、メチルアミン（１．６８ｇ、１．５ｅｑ、５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物撹拌し、４０℃に１２時間加熱した。溶剤を吸引しながら蒸発させ、黄色がかった油であるメチル３−（メチルアミノ）プロパノエート（３．６ｇ、８５．３％収率）を得た。
【化５２】
2005531524.tif 000054
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．５０（ｓ、ＣＨ3Ｎ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、２Ｈ）、３．６９（ｓ、ＣＨ3Ｏ、３Ｈ）。
【０１６７】
中間体５：市販されない塩化スルホニル（ＶＩ）および／またはスルホン酸（Ｘ）の調製；例４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；３’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；２’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル；ナトリウム４−（３−ピリジニル）ベンゼンスルホネート
【化５３】
2005531524.tif 000055
方法Ａ：
ａ）４−メトキシフェニルボロン酸：
乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の４−ブロモアニソールの溶液（１００ｇ、０．５３ｍｏｌ）にＢｕＬｉ（４９４ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）を−７８℃で緩慢に添加し２時間撹拌した。これにｎ−ブチルボラート（１４７ｇ、０．６４ｍｏｌ）を３０分かけて緩慢に添加し、ＲＴで１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（４００ｍｌ）で急冷し、１．５ＮＨＣｌで酸性化させて固形沈殿物を濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させて４−メトキシフェニルボロン酸（７５ｇ、９２％）を得た。
【０１６８】
ｂ）４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸
４−メトキシフェニルボロン酸（３５ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ナトリウム−４−ブロモベンゼン−スルホネート（５０ｇ、０．１９ｍｏｌ）、およびＮａ2ＣＯ3（２００ｇ）の混合物をトルエン（１０００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）に入れた。これにＰｄ（ＰＰｈ3）4（１１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を添加して、反応混合物をＮ2雰囲気下で１２時間還流した。反応混合物を冷却し、固形残留物を濾過してトルエンで洗浄し、６ＮのＨＣｌで酸性化した。固形物沈殿物を濾過し乾燥させて、４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸を得た（４５ｇ、８８％）。
【０１６９】
ｃ）４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル：
４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）と塩化チオニル（９０ｍｌ）との混合物にＤＭＦ（１ｍｌ）を添加して、反応混合物を６時間還流した。過剰な塩化チオニルを蒸留して除去し、粗原料をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＣＨＣｌ3、１：１）で精製して、４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル（３０ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；３．９（ＣＨ3Ｏ、ｓ、３Ｈ）、７．３１（ＡＢシステム、Ｊ＝６Ｈｚ、２ｘＨ7、２ｘＨ6）、７．９５（ＡＢシステム、Ｊ＝６Ｈｚ、２ｘＨ2、２ｘＨ3）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：２８３．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：２８１．６。
【０１７０】
同様に適切な市販のボロン酸および臭化アリールを使用して、上述したようなその他の関連塩化スルホニルを得た。
【化５４】
2005531524.tif 000056
【０１７１】
方法Ｂ：
ａ）イソブチル４−ブロモベンゼンスルホネート：
４−ブロモベンゼン塩化スルホニル（８５０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を２−プロパノール（４５ｍｌ、３ｅｑ）中に懸濁し、スラリーを１０℃未満に冷却した。反応温度を１０℃未満に保ちながら、ピリジン（３２ｍｌ、２ｅｑ）を小分けして添加した。反応完了後（約３時間）、１１ｍｌの氷酢酸、続いて２５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加した。層は分離し、濃い有機層を１２５ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液と１５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。濃いＭＴＢＥ溶液をヘキサンで溶剤交換して（すなわちＭＴＢＥの同時的蒸留およびヘキサンの添加）結晶化を引き起こした。結晶スラリーを、２５℃以下の減圧中で濾過して洗浄して乾燥させ、４８ｇのイソブチル４−ブロモベンゼンスルホネートを得た（８７％収率）。
【０１７２】
ｂ）４−（イソブトキシスルホニル）フェニルボロン酸：
２８０ｍｌのＴＨＦ中のイソブチル４−ブロモベンゼンスルホネート（５６ｇ、２００ｍｍｏｌ）溶液に、トリイソプロピルボラート（８４ｍｌ、１．８２ｅｑ）を添加して、反応混合物を−６５℃未満に冷却した。温度を−６５℃未満に保ちながら、冷却した溶液にｎ−ブチルリチウム（１４４ｍｌ、０．９ｅｑ、ヘキサン中１．０７Ｍ）を緩慢に添加した。反応混合物を少なくとも０．５時間撹拌し、次に１Ｍ硫酸（２００ｍｌ）で急冷した。反応混合物が約２０℃に暖まるまで放置した。層が分離し、３５ｇの４−（イソブトキシスルホニル）フェニルボロン酸を含有する濃い有機層（９２％の収率）をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１７３】
ｃ）ナトリウム４−（３−ピリジニル）ベンゼンスルホネート：
２３ｇ（９３．３ｍｍｏｌ）の４−（イソブトキシスルホニル）フェニルボロン酸を含有するＴＨＦ−ヘキサン−ＭＴＢＥ溶液を約７ｍｌ／ｇの濃度に濃縮した。約４．７ｇ（１９ｍｍｏｌ、０．２６ｅｑ）を含有するこの溶液の一部を１００ｍｌの脱気テトラヒドロフラン中に溶解した１５．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）の３−ヨードピリジン溶液に添加した。この溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５ｇ、０．６ｍｏｌ％）および脱気水性炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ、３ｅｑ）を添加した。反応混合物を約５０℃に加熱して、カップリング反応を開始させた。反応中、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１回の添加当たり０．５ｇ）と、４−（イソブトキシスルホニル）フェニルボロン酸（１回の添加当たり４．７ｇ、０．２６ｅｑ）を含有する濃い有機濃縮物とを何回かに分けて、全ての３−ヨードピリジンが消費されるまで添加した。反応混合物をさらに４時間、約５５℃にさらに加熱した。反応混合物を濾過してメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。生成物に富んだ水性溶液のｐＨを約４に調節して、トリチアシアヌル酸（１ｇ）で処理し、濾過して副生成物を含有するＰｄを除去した。生成物に富んだ水性溶液のｐＨを約７に調節し、固体ＮａＣｌ（１１８ｇ）で飽和させて、生成物の結晶化を開始させた。塩析された生成物を７０℃未満で減圧中で乾燥させた。再結晶化のために、乾燥した生成物を約７５℃で３５０ｍｌの１９０プルーフのエタノール中に溶解した。溶液を濾過して約１００ｍｌに濃縮し、約３０℃に冷却して結晶化を開始させた。約２００ｍｌのＭＴＢＥを添加して収率を最大化した。結晶スラリーを濾過し、洗浄して乾燥させ、７０℃未満の減圧中で１３．４ｇのナトリウム４−（３−ピリジニル）ベンゼンスルホネートを得た（７０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；７．４５（ＡＢシステム、Ｊ＝６Ｈｚ、２ｘＨ3、２ｘＨ4）、７．８（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ10）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｈ11）、８．８１（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｈ9）、９．１９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｈ7）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：２３６．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：２３４．２。
【０１７４】
上述のようにしてベンゼン酢酸、４−（クロロスルホニル）−α，α−ジメチル−、メチルエステルなどのその他の関連塩化スルホニルまたはスルホニル酸を得た。
【化５５】
2005531524.tif 000057
方法Ｃ：
ａ）２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチルエステル：
２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１．０４５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエン／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（９．５４ｍＬのヘキサン中２Ｍの溶液、１９．０８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶液を真空下で蒸発させて残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を無色になるまで蒸発させた（１．１ｇ、定量的収率）。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）δ７．２２〜７．３４（ｍ、５Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；１．５９（ｓ、６Ｈ）。
【０１７５】
ｂ）ベンゼン酢酸、４−（クロロスルホニル）−α，α−ジメチル−、メチルエステル：
２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチルエステル（１．１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解し、反応混合物を−７８℃に冷却した。１０ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解したクロロスルホン酸（２．０５ｍＬ、３０．８６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を２時間かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷を加えて反応を急冷し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させて油を得た（１ｇ，収率：５９％、ＨＰＬＣ純度：８４％）。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＨ2Ｃｌ2）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；１．５６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２７５．１５
【０１７６】
中間体６：一般式（Ｖ）のチアゾリジン中間体；例ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート
【化５６】
2005531524.tif 000058
市販の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。磁気撹拌棒をフラスコ内に入れ、溶液を活発に撹拌した。溶液を−２５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．０８４ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に添加した。次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のイソブチル−クロロホルメート（０．６１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下して活発に撹拌しながら１０分間かけて添加した。乾燥アセトン浴を使用して、反応の発熱を最適温度の−２５℃に維持した。クロロホルメートを完全に添加した後、反応混合物を−２５℃で３０分間撹拌し、その後、例えば（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０．７７８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）であるアミン（ＩＶ）／（ＩＶ*）を滴下して１０分間かけて添加した。反応混合物が徐々に室温に暖まるまで放置し、一晩撹拌した。溶剤を除去し、残留物をエチルアセテート（１５０ｍｌ）中に再溶解した。有機層を引き続いて飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）溶液、飽和重炭酸塩（１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。次に有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。例えばｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレートである生成物（Ｖ）を、最終的に白色フォームとして得た（１．５ｇ、９５％）。同一プロトコルに従って、市販の（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールまたは３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールからそれぞれ出発してして、対掌体の中間体であるｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート、ならびにラセミ体中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレートを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．７２（ｓ、９Ｈ）、２．１〜２．５５（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、３．２〜３．６（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．９〜４．２５（ｍ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｎ、４Ｈ）、５．４９（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８５（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、５Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：３６７．１。
【０１７７】
上に概説した中間体６の合成のための一般的方法に従って、市販の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）および適切な市販のアミン（ＩＶ）から出発して、以下の関連中間体（Ｖ）を得た。
【化５７】
2005531524.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．７（ｓ、９Ｈ）、３．２〜３．６（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｎ、４Ｈ）、５．１（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．５（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、５Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：３５３．４。
【化５８】
2005531524.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．４（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｓ、ＣＨ3Ｎ、６Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、２．９〜３．３（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３（ｓブロード、ＣＨ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、５Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：３８０．５。
【化５９】
2005531524.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．５（ｍ、９Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．３（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、６．１（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、７Ｈ）、７．６（ｍ、ＣＨ（Ｐｙｒ）、１Ｈ）、８．１（ｍ、ＣＨ（Ｐｙｒ）、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４００．２。
【化６０】
2005531524.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．５（ｍ、９Ｈ）、３．２〜３．４５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．３（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、６．１（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、７Ｈ）、７．６（ｍ、ＣＨ（Ｐｙｒ）、１Ｈ）、８．１（ｍ、ＣＨ（Ｐｙｒ）、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４００．２。ＣＨ（Ｐｙｒ）、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４００．５。
【化６１】
2005531524.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．５（ｓ、９Ｈ）、２．１〜２．５２（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、３．２５〜３．６（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．９〜４．１５（ｍ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｎ、４Ｈ）、５．４５（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．７５（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：３８５．５。
【化６２】
2005531524.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．７（ｓ、９Ｈ）、２．１〜２．５（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、３．２〜３．５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．９〜４．１５（ｍ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｎ、４Ｈ）、５．４０（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．５〜７．５（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４０３．２。
【化６３】
2005531524.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．６５（ｓ、９Ｈ）、２．１〜２．５５（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、３．２〜３．５６（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．９〜４．２７（ｍ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｎ、４Ｈ）、５．４６（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．６（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４０３．８。
【化６４】
2005531524.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．７（ｓ、９Ｈ）、２．１〜２．５（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、３．２〜３．６（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．９〜４．２５（ｍ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｎ、４Ｈ）、５．４７（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８５（ｓブロード、ＮＨ、１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、５Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：３６７．２。
【０１７８】
中間体７：例メチル３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキシレート
【化６５】
2005531524.tif 000067
市販の１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（ＩＸ）（３ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（４．９６ｇ、４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（５０ｍｌ）中の塩化スルホニル（４．１３ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌した。アミノメチルポリスチレン樹脂（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ／ｇ）を反応混合物に添加し、２時間撹拌した後、吸引して濾過した。有機溶液を塩化アンモニウム（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）の飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した（粗収率７０％）。ヘキサン中の１５％エチルアセテートで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の化合物、メチル３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキシレートを白色固形物として得た（２．９８ｇ、５０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．７〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、ＣＨ3Ｏ、３Ｈ）、３．８〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．２（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．５（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．４〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、９Ｈ）；Ｍ-（ＥＳＩ-）：３６２．５。
【０１７９】
中間体８：一般式（ＶＩＩＩ）のチアゾリジン中間体；例３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸
【化６６】
2005531524.tif 000068
方法Ａ：
撹拌したジオキサン（６０ｍｌ、１０容積）中の１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（ＶＩＩ）（６．０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）溶液、１Ｍの水性炭酸ナトリウム溶液（９０ｍｌ、１５容積）、および水（５０ｍｌ、８．３容積）を例えばジオキサン（５０ｍｌ、８．３容積、室温でのチアゾリジン投入量）中の［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル（１２．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）である塩化スルホニル（ＶＩ）溶液によってＲＴで５０分間処理した。得られた濃稠な白色懸濁液を（不十分に）２．５時間撹拌したところ、ＴＬＣ（シリカ、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％のＡｃＯＨ）がごく少量の塩化スルホニルが残っていることを示した。反応混合物を１０℃に冷却して濾過し、固形物を水（５０ｍｌ）で洗浄して濾過ケーキを一晩吸引乾燥させた。水（１６５ｍｌ）およびジオキサン（１６０ｍｌ）中で濡れた濾過ケーキ（３２ｍｇ）を撹拌し、約６０℃に加温して無色透明な溶液（約ｐＨ７）を得て、２ＭのＨＣｌ（１３ｍｌ）を添加しながら、ほぼこの温度で撹拌してｐＨを２にした。得られた懸濁液を１０℃に冷却しながら撹拌し、数分間エージングしてから濾過して固形物を水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸である一般構造（ＶＩＩＩ）の生成物を４５℃で減圧中で乾燥させ、１１．０１ｇ（７０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．６〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜３．９（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）５．４５（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．４〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、９Ｈ）；Ｍ-（ＥＳＩ-）：３４８．０。
【化６７】
2005531524.tif 000069
同一方法Ａに従って、ベンゼン酢酸、４−（クロロスルホニル）−α，α−ジメチル−、メチルエステルから出発して、化合物２−チアゾリジンカルボン酸、３−［［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］スルホニル］−を６３％の収率およびＨＰＬＣによる純度９３％で得た。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）δ７．８３（ｄ、Ｊｄ＝８．６７、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊｄ＝８．６７、２Ｈ）；５．４７（ｓ、１Ｈ）；３．７８〜３．９０（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；３．１９（ｔｄ、Ｊｔ＝６．０３、Ｊｄ＝１０．５５、１Ｈ）；２．８０（ｔｄ、Ｊｔ＝６．４１、Ｊｄ＝１０．５５、１Ｈ）；１．６１（ｓ、６Ｈ）
【０１８０】
方法Ｂ：
例えばメチル３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）である中間体６を含有する乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を製造した。フラスコを乾燥アセトン浴中で−２０℃に冷却した。乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の三臭化ボロン溶液（５．５５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をでＤＣＭ（５０ｍｌ）希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液（２×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧中で溶剤を除去した。例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸である一般構造（ＶＩＩＩ）の所望の生成物を白色粉末として分離した（１．８ｇ，９４％）。
【０１８１】
中間体９：一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のチアゾリジン中間体；例えば（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート；３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルネナート
【化６８】
2005531524.tif 000070
例えば（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドまたは３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（３．５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）である一般構造（ＸＸＶＩ）の中間体を０℃で乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＴＥＡ（２．２ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）、続いて１０ｍｌのＤＣＭ中のＭｓＣｌ（１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌと塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。例えば（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネートおよび３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネートである一般構造（ＸＸＶＩＩＩ）の粗生成物を次の反応で直接使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．０〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．８（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｓブロード、ＣＨ3、３Ｈ）、３．５〜４．２（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．０３（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．１５（ｓブロード、ＣＨ、１Ｈ）、７．２〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）。
【０１８２】
中間体１０：一般式（ＸＸＸＩ）のチアゾリジン中間体；例（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドおよびＮ−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
【化６９】
2005531524.tif 000071
ａ）例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドであるフタルイミドを使用した光延反応
例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、１．０ｅｑ、２．０７ｍｍｏｌ）である一般構造（ＸＸＶＩ）の中間体を窒素下で２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。次にフタルアミド（３９５ｍｇ、１．５ｅｑ、２．６９ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４７０ｍｇ、１．５ｅｑ、２．６９ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、１．５ｅｑ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１２時間振盪した。トリフェニルホスフィン樹脂を濾過して、ＴＨＦ溶液を減圧中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り込んで、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、次に水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上でシクロヘキサン／エチルアセテート（７／３）を溶出剤として使用して精製し、例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである所望の生成物を５７％の収率で白色油としてＨＰＬＣによる純度９６％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．１０〜２．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．５０９〜２．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、２．９０〜３．３０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、３．６９〜３．９３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．０６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、５．３２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．３９（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０５〜７．６７（ｍ、１６Ｈ、ＣＨ（Ａｒ））、７．７１〜７．８１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ（Ａｒ））；Ｍ+（ＥＳＩ+）：６１２．６；Ｍ-（ＥＳＩ-）：６１０．７１。
【０１８３】
ｂ）例えばＮ−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドのヒドラジン分解
例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０ｅｑ、０．６５ｍｍｏｌ）である前ステップからの中間体をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１５／１）混合物中に室温で溶解した。１．５ｍｌのヒドラジンを添加して反応を混合物を７０℃に１２時間加熱した。対応するフタルヒドラジド沈殿物を濾過し、ＤＣＭおよび有機溶剤ですすいで減圧中で濃縮した。残留物をエチルアセテート（２０ｍｌ）に取り込んで、炭酸水素ナトリウム溶液（１０％）で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に有機溶剤を減圧中で濃縮し粗化合物を得て、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、例えばＮ−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである所望の化合物を白色油として７０％の収率およびＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．４０（ｍ、２Ｈ、ＮＨ2）、２．４８〜２．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、２．８９〜２．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、３．２０〜３．５３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．７０〜３．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、５．１０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、５．２７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．４５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１９〜７．８８（ｍ、１４Ｈ、ＣＨ（Ａｒ））；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４８２．４７；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４８０．８８。
【０１８４】
中間体１１：一般式（ＸＶＩ）の置換アリールおよびヘテロアリールアルデヒド誘導体；例６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−ピリジンカルバルデヒド
【化７０】
2005531524.tif 000072
ａ）Ｎ−｛２−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＸＸＩＩＩ）：
２−ジメチルアミノエタノール（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を室温で、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ懸濁液に添加した（油は除去しなかった）。混合物を室温で２時間、６０℃で１時間撹拌した。次に市販の２，６−ジブロモピリジン（６．１６ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を室温で添加し、全体を室温で一晩撹拌した。粗混合物をいくらかのＥｔ2Ｏに中に溶解し、３０％のクエン酸で２回抽出した。合わせた水性相をＥｔ2Ｏで２回洗浄した。水性相を０℃で５ＮのＮａＯＨにより塩基化し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し蒸発させた。いくらかのＤＭＦが残留したので、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌを添加した。溶剤を蒸発させて、得られた固形物を４時間吸引した。それをＨ2Ｏ中に溶解し、５ＭのＮａＯＨで塩基化した。所望の生成物（塩基）をＥｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、所望の生成物（ＸＸＩＩＩ）であるＮ−｛２−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを得た（４．４３０９ｇ、１８．０７６ｍｍｏｌ、９０．４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．１６（ｓ、６Ｈ）；２．５３（ｍ、２Ｈ）；４．２３（ｍ、２Ｈ）；６．５８（ｍ、１Ｈ）；６．８８（ｍ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：２４５．２／２４７．２。
【０１８５】
ｂ）６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−ピリジンカルバルデヒド：
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を−７０℃で、前ステップからの生成物溶液である乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−｛２−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を−７０℃で１時間３０分間撹拌した。ギ酸エチル（Ｐ2Ｏ5上で新たに蒸留した）を−７０℃で添加し、反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。水を添加して反応を急冷した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し蒸発させて所望の生成物である６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−ピリジンカルバルデヒドを得た（１９２ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、９９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．２４（ｓ、６Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；４．４１（ｍ、２Ｈ）；６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；９．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０１８６】
実施例１：一般式（Ｉ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体溶液相合成のための一般プロトコル；例３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド；（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
ストラテジー１：
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３．２４ｇ、２．５ｅｑ、３２．１５ｍｍｏｌ）を例えば乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物（中間体８、４．５０ｇ、１ｅｑ、１２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を−２５℃に冷却した。次に乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のイソブチルクロロホルメート（１．８４ｇ、１．０５ｅｑ、１３．５０ｍｍｏｌ）溶液に、反応混合物を滴下して５分間かけて添加した。得られた混合物を−２５℃で３０分間撹拌し、その後、例えば乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである一般式（ＩＶ）または（ＩＶ*）のアミン（市販のまたは中間体２、２．１４ｇ、１．１ｅｑ、１４．１５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物が徐々に室温に暖まるまで放置し、室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残留物をエチルアセテート（２００ｍｌ）中に再溶解した。引き続いて有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）溶液、飽和重炭酸塩（１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである一般式（Ｉ）の粗生成物を白色固形物（６．２１ｇ、９６％）として得た。定組成条件（ヘキサン中の５０％エチルアセテート）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーから、例えば（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（極性のより高い化合物、３．１ｇ）、および（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（極性のより低い化合物、３．０ｇ）である一般式（Ｉ）の所望の２つの純粋なジアステレオマー分離が得られた。
【０１８７】
ストラテジー２：
ａ）Ｎ脱保護ステップのためのプロトコル
方法Ａ：
例えば無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレートである一般構造（Ｖ）の化合物（中間体６、０．７８８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を製造した。０℃でジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）を添加し、あるいは代案としてはＨ2ＳＯ4ｃｃトラップであらかじめ乾燥させたＨＣｌガスを反応に通過させてを緩慢に吹き込み、シクロヘキサン／エチルアセテート（１／１）を使用してＴＬＣによって脱保護をモニターし、パンカルディ溶液によって染色した。およそ４５分後にＴＬＣは残留出発材料を示さず、次に塩の分解を避けるために加熱せずに、ＤＣＭを減圧中で蒸発させた。次にＤＣＭ（２０ｍｌ）をさらに添加して、再度減圧中で蒸発させ、残留潜在性ＨＣｌを除去した（２〜３回）。例えばＮ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩である所望の生成物を白色固形物として分離し、さらなる精製および特性決定なしに次のステップで使用した。
【０１８８】
方法Ｂ：
６Ｌの四つ口フラスコ内に、例えばＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレートである一般構造（Ｖ）の化合物（中間体６、６０ｇ  ｇ、１５０．１８ｍｍｏｌ）を含有する溶液をアルゴン雰囲気下で（１２５０ｍｌ）入れた。−３０℃で濃ＨＣｌ溶液（６２７ｍＬ、７５０９ｍｍｏｌ）を緩慢に４０分間かけて添加した。反応混合物を−３０℃で３時間３０分間撹拌した。反応を−３０℃に保ち、ｐＨ＝５を得るように、１Ｌの１ＭのＮＡＯＨの溶液、続いて１２５０ｍＬの５ＭのＮａＯＨを添加した。フラスコ内に氷が形成したため、５ＭのＮａＯＨ溶液の最後の５０ｍＬは−１０℃で添加した。スラリーをＤＣＭ（５×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ほとんど乾燥するまで蒸発させた。例えば（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩である所望の生成物を分離し、さらなる精製なしに次のステップで使用したが、ラセミ化の形跡は示されなかった。
【０１８９】
ｂ）Ｎキャピングステップのためのプロトコル
方法Ａ：
例えばＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（６３６ｍｇ、１ｅｑ、２．１ｍｍｏｌ）である前ステップからの生成物の溶液に、例えば［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルである、一般構造（ＶＩ）の化合物（市販のまたは中間体４、５４３ｍｇ、１ｅｑ、２．１５ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＴＥＡ（１．７４ｇ、８ｅｑ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アミノメチルポリスチレン樹脂（２５０ｍｇ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した後、吸引して濾過した。溶液をクエン酸水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上で乾燥させて減圧中で蒸発させた。例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである一般構造（Ｉ）の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、定組成条件（ヘキサン中５０％のエチルアセテート）で溶出して、例えば（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（より極性の高い化合物、３００ｍｇ）および（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（より極性の低い化合物、３１０ｍｇ）である一般式（Ｉ）の所望の２つの純粋なジアステレオマーの分離を全収率６０％に対応して得た。
【０１９０】
方法Ｂ：
例えば乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の［１，１’−ビフェニル］−４−スルホン酸である一般構造（Ｘ）の化合物（市販のまたは中間体４、５０４ｍｇ、１ｅｑ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）中の塩化チオニル（５８０ｍｇ、２ｅｑ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に過剰な塩化チオニルを減圧中で蒸発させ、次に例えば［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルである一般式（ＶＩ）の粗生成物をＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（６３６ｍｇ、１ｅｑ、２．１ｍｍｏｌ）溶液に直接添加した。反応混合物に乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アミノメチルポリスチレン樹脂（２５０ｍｇ）を反応混合物に添加し１時間撹拌した後、吸引濾過した。溶液をクエン酸水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧中で蒸発させた。例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである一般構造（Ｉ）の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、定組成条件（ヘキサン中５０％のエチルアセテート）で溶出し、例えば（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（より極性の高い化合物、２８０ｍｇ）および（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（より極性の低い化合物、３００ｍｇ）である一般式（Ｉ）の所望の２つの純粋なジアステレオマーの分離を全収率５８％に対応して得た。
【０１９１】
方法Ｃ：
３Ｌの４四つ口フラスコ内で、（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を−３０℃で１８００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中にアルゴン下で溶解した。温度に達した際に、ＮＭＭ（１９８ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）、続いて（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを緩慢に添加した。次に例えば４４５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解した［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルである塩化スルホニルを−３０℃で３０分間かけて添加した。反応を一晩撹拌し、放置して室温に暖めた。溶剤を真空下で蒸発させて（水浴温度＝３５℃）、得られる桃色かがった油性固形物混合物を２ＬのＡｃＯＥｔ中に溶解し、この混合物を２×５００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて１００ｇの粗生成物を得た。キラルＨＰＬＣ（ＷｈｅｌｋＯ１（Ｓ、Ｓ）ヘキサン／ＥｔＯＨ  ５／５  ０．１％のＴＥＡ）によってラセミ化は検出されなかった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物である４１．４５ｇの（２Ｓ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドを白色固形物として収率５３．５％で得た。
【化７１】
2005531524.tif 000073
（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜３．１５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜３．６０〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．２〜５．３（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、５．３７（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、７．２〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４８３．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）４８１．１。
【化７２】
2005531524.tif 000074
（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜３．１５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６５〜３．８（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．６５〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｏ、２Ｈ）、５．２（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．２〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４８３．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）４８１．２。
【化７３】
2005531524.tif 000075
（２Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８５〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜３．１５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６５〜３．９（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．２〜５．３（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．２５〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４８３．０；Ｍ-（ＥＳＩ-）４８１．０。
【０１９２】
実施例２：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および市販の（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化７４】
2005531524.tif 000076
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．４〜２．９（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、ＣＨ2Ｏ、２Ｈ）、４．９（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．２（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．１〜７．９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４６９．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）４６７．１。
【０１９３】
実施例３：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メタンアミン（中間体１）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９６％で得た。
【化７５】
2005531524.tif 000077
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．５〜３．０（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、５．４２（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、６．０７（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．２（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．１〜７．８（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１６Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、８．５〜８．６（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１６．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）５１４．１。
【０１９４】
実施例４：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９２％で得た。
【化７６】
2005531524.tif 000078
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８〜２．１５（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．５〜２．９（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．１５（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．１〜７．９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５０１．３。
【０１９５】
実施例５：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３−フリル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（３−フリル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化７７】
2005531524.tif 000079
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．７〜２．２（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．５〜２．９（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．１２（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．２５〜６．３５（ｄ、ＣＨ（フリル）、１Ｈ）、６．９〜７．１（ｍ、ＣＨ（フリル）、１Ｈ）、７．３〜７．９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１０Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４７３．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４７１．１。
【０１９６】
実施例６：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９４％で得た。
【化７８】
2005531524.tif 000080
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．９５〜２．１５（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．５〜２．９（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．２８（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、５．２９（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、７．１〜７．９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１７．３。
【０１９７】
実施例７：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化７９】
2005531524.tif 000081
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８〜２．２（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．５５〜３．０（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．１〜５．２（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、５．２８（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、７．２〜７．９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１７．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１４．８。
【０１９８】
実施例８：Ｎ−［１−（１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９２％で得た。
【化８０】
2005531524.tif 000082
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．７〜２．２（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．４５〜３．０（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜３．９５（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．０〜５．１（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、５．２８（ｓ、ＣＨ、０．５Ｈ）、５．８７（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．８〜７．９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１２Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５２７．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５２５．０。
【０１９９】
実施例９：（２Ｓ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および市販の（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化８１】
2005531524.tif 000083
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．２７（ｓ、ＣＨ3、９Ｈ）、１．６５〜２．１５（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．４５〜２．９５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６〜３．９５（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．１〜５．２（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．３〜７．７（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、９Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４６３．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４６１．６。
【０２００】
実施例１０：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−［（４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および市販の（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化８２】
2005531524.tif 000084
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；０．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、ＣＨ3、６Ｈ）、１．６５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、ＣＨ2、１Ｈ）、２．１９（ｍ、ＣＨ2、１Ｈ）、２．５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｄｔ、Ｊ＝１２Ｈｚおよび５．６Ｈｚ、ＣＨ2Ｓ、１Ｈ）、３．６５〜３．８７（ｍ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ、４Ｈ）、５．２（ｔｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚおよび３．８Ｈｚ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．２５〜７．８（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、９Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４７７．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４７５．０。
【０２０１】
実施例１１：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９６％で得た。
【化８３】
2005531524.tif 000085
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜７．８６（ｍ、１３Ｈ）．；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５０１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４９９。
【０２０２】
実施例１２：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（２−メチルフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化８４】
2005531524.tif 000086
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．９２（ｍ、４Ｈ）、５．３１〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．８８（ｍ、１３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４９７；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４９５。
【０２０３】
実施例１３：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８７％で得た。
【化８５】
2005531524.tif 000087
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．００（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、０．４Ｈ）、３．９２（ｓ、１．８Ｈ）、３．９８（ｓ、１．２Ｈ）、４．０４（ｍ、０．６Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、０．６Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、０．４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１１。
【０２０４】
実施例１４：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８０％で得た。
【化８６】
2005531524.tif 000088
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｍ、０．５Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜７．９１（ｍ、１３Ｈ）．；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１７。
【０２０５】
実施例１５：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および３−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−プロパノール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９４．９％で得た。
【化８７】
2005531524.tif 000089
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、０．５Ｈ）、２．９９（ｍ、０．５Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３９１（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．９３（ｍ、９Ｈ）．；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１１。Ｍ-（ＥＳＩ-）：５０９。
【０２０６】
実施例１６：一般式（ＸＸＶＩＩＩ）中間体（中間体８）からの一般式（Ｉ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体溶液相合成のための一般プロトコル
以下をはじめとする第一級または第二級アミンによる一般構造（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（中間体９）中のメシレート基求核性置換のための方法。
【０２０７】
方法Ａ（第二級アミンによる置換）
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のメシレート誘導体（中間体８、１ｅｑ）およびＬｉＢｒ（１，５ｅｑ）をアセトニトリル／２−ブタノン（１：１）（例えば１０ｍｌの溶剤中の希釈溶液５００ｍｇ）混合物中に溶解し、室温で２０分間撹拌した。この溶液にＴＥＡ（１ｅｑ）と、１０ｍｌアセトニトリル／２−ブタノン（１：１）中の一般構造ＨＮＲ5Ｒ6（３〜４ｅｑ）のアミンとを添加した。反応混合物を加熱して、１６時間還流（８０℃）させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で蒸発させてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。一般式（Ｉ）の粗生成物を適切な勾配ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン：ＭｅＯＨを使用したＦＣ上で精製した。
【０２０８】
方法Ｂ（第一級アミンによる置換）
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のメシレート誘導体（中間体８、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ中に溶解した（例えば７６ｍｌのＴＨＦ中の７６０ｍｇの希釈溶液）。ヨウ化ナトリウム（１０ｅｑ）、無水炭酸カリウム（２ｅｑ）、および一般構造ＨＮＲ5Ｒ6のアミン（３．５ｅｑ）を添加して、反応混合物を室温で６日間振盪した。炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを濾過し、ＴＨＦを蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、Ａｍｅｂａ（アミノメチルベンジルアルデヒド）樹脂（２ｅｑ）をフラスコに添加した。反応を室温で一晩振盪した。樹脂を濾過して、溶剤を除去した。化合物をＬＣ−ＭＳによって分析した。純度が＜６０％の場合、ＭｅＯＨ中のアンバーリスト１５樹脂を使用して、化合物をさらに精製した。反応混合物を室温で２日間振盪した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄した。次に濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１／１）を一晩使用して、一般構造（Ｉ）の最終生成物を遊離した。
【０２０９】
実施例１７：（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（２−フリルメチル）（メチル）−アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）および２−フリル−Ｎ−メチルメタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８．２％で得た。
【化８８】
2005531524.tif 000090
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８５〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｓ、ＣＨ3Ｎ、３Ｈ）、２．４５〜３．００（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．６（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．２（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．７（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、ＣＨ（フリル）、１Ｈ）、６．５６（ｍ、ＣＨ（フリル）、１Ｈ）、７．０５〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１５Ｈ）、８．７（ｍ、ＮＨ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５７６．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５７３．８。
【０２１０】
実施例１８：（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−１−フェニル−プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびＮ，Ｎ−ジエチルアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８．６％で得た。
【化８９】
2005531524.tif 000091
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；１．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．７９〜２．８１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、６Ｈ）、３．０５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、１Ｈ）、３．０５〜３．５０（ブロード、Ｈ2Ｏ）、３．８１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．８６（ｔｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚおよび３．８Ｈｚ、ＣＨ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、ＣＨ2、２Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、５Ｈ）；７．５３（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、３Ｈ）、７．７６（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、２Ｈ）、７．９５（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、４Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５３８．０；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５３６．０。
【０２１１】
実施例１９：（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびＮ−メチル（フェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化９０】
2005531524.tif 000092
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．７５〜２．１（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｓ、ＣＨ3Ｎ、３Ｈ）、２．３〜２．９（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．６（ｓ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．９（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．０（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１９Ｈ）、８．６（ｍ、ＮＨ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５８６．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５８３．８。
【０２１２】
実施例２０：（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］−アミノ｝−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびＮ−メチル−２−（２−ピリジニル）エタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度１００％で得た。
【化９１】
2005531524.tif 000093
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；１．７５（ｍ、ＣＨ2、６Ｈ）、２．１８（ｓ、ＣＨ3、３Ｈ）、２．３６（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、ＣＨＳ、１Ｈ）、２．５５〜２．８５（ｍ、ＣＨ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、ＣＨＳ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、４．７０（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ、Ｈビニル）、７．１４〜７．２５（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、７Ｈ）；７．４０〜７．４９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、３Ｈ）、７．５０〜７．７０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、３Ｈ）、７．８３（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、４Ｈ）、８．３３（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：６０１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５９９
【０２１３】
実施例２１：（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）−アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）および２−（メチルアミノ）エタノールから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９４．３％で得た。
【化９２】
2005531524.tif 000094
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、ＣＨ3Ｎ、３Ｈ）、２．４５〜３．０５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、ＣＨ2Ｎ、４Ｈ）、３．７（ｍ、ＣＨ2Ｏ、２Ｈ）、３．７〜４．１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．１〜５．２５（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．２５〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）、８．５５（ｍ、ＮＨ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５４０．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５３７．９９。
【０２１４】
実施例２２：メチル［［（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］（メチル）アミノ］アセテート
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびメチル（メチルアミノ）アセテートから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８．９％で得た。
【化９３】
2005531524.tif 000095
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、ＣＨ3Ｎ、３Ｈ）、２．５〜３．０（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．４（ｓ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、ＣＨ3Ｏ、３Ｈ）、３．７〜４．０（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．１（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．２〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）、８．６（ｍ、ＮＨ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５６８．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５６５．８。
【０２１５】
実施例２３：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびピロリジンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９．２％で得た。
【化９４】
2005531524.tif 000096
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．１５〜２．４（ｍ、ＣＨ2、６Ｈ）、２．４５〜３．０５（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、２．５〜３．５（ｍ、ＣＨ2Ｎ、６Ｈ）、３．９〜４．２５（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．２（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．５（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．２〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）、８．５（ｍ、ＮＨ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５３６．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５３４．２。
【０２１６】
実施例２４：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９．６％で得た。
【化９５】
2005531524.tif 000097
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．２〜２．７（ｍ、ＣＨ2、２Ｈ）、２．４５〜３．００（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、２．７（ｓ、ＣＨ3Ｎ、３Ｈ）、２．９（ｓ、ＣＨ3Ｎ、３Ｈ）、３．５〜３．９（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．０〜４．２５（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．０（ｍ、ＣＨ、１Ｈ）、５．３（ｓ、ＣＨ，１Ｈ）、７．２〜８．０（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）、８．５（ｍ、ＮＨ、１Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１０．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５０８．１。
【０２１７】
実施例２５：Ｎ−［３−（１−アゼパニル）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびアゼパンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９．１％で得た。
【化９６】
2005531524.tif 000098
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５６４．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５６２．３。
【０２１８】
実施例２６：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−フェニル−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびピペリジンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９．５％で得た。
【化９７】
2005531524.tif 000099
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５０．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５４８．２。
【０２１９】
実施例２７：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびモルホリンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９．３％で得た。
【化９８】
2005531524.tif 000100
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５２．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５５０．２。
【０２２０】
実施例２８：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）−アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）および２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノールから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８２％で得た。
【化９９】
2005531524.tif 000101
Ｍ+（ＥＳＩ+）：６１６．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：６１４．９。
【０２２１】
実施例２９：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）−アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ａに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）および３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８５％で得た。
【化１００】
2005531524.tif 000102
Ｍ+（ＥＳＩ+）：６３０．４；Ｍ-（ＥＳＩ-）：６２８．２。
【０２２２】
実施例３０：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ｂに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）および２−アミノシクロヘキサノールから出発して標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化１０１】
2005531524.tif 000103
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５８０．６；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５７８．８。
【０２２３】
実施例３１：Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ｂに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）およびベンジルアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化１０２】
2005531524.tif 000104
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５７１．８；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５６９．９９。
【０２２４】
実施例３２：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］−アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１６に概説した一般的方法Ｂに従って、３−（｛［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（中間体９）および２−（２−ピリジニル）エタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９７．４％で得た。
【化１０３】
2005531524.tif 000105
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５８６．９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５８５．３。
【０２２５】
実施例３３：一般式（Ｉ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体固相合成のための一般プロトコル
ａ）装填ステップ
例えば乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（８．６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）である適切に保護された一般式（ＩＩＩ）の中間体溶液を乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に懸濁したカイゼルオキシム樹脂（１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に添加した。次にジイソプロピルカルボジイミド（４．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加して周囲温度で一晩振盪した。次に樹脂を吸引濾過して、ＮＭＰ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、そして最後にジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧中４０℃で乾燥させた。
【０２２６】
ｂ）Ｎ脱保護ステップ
先の装填ステップで得られた樹脂をジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２０％トリフルオロ酢酸溶液と共に３０分間振盪した後に、吸引濾過してＮＭＰ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、そして最後にジエチルエーテルのアリコートで順次洗浄し、減圧中室温で乾燥させた。
【０２２７】
ｃ）Ｎキャピングステップ
先の脱保護ステップからの樹脂を９６ウェルのフィルタプレート（およそ５０ｍｇの乾燥樹脂／ウェル；装填０．９３ｍｍｏｌ／ｇ；０．０４７ｍｍｏｌ）に移し、各ウェルを塩化スルホニル（ＶＩ）（０．１４０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、およびＮＭＰ（１ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．１４０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で一晩処理した。次にプレートをシールして周囲温度で一晩振盪した。その後樹脂のアリコートを濾過し、ＮＭＰ、ＤＣＭ、そして最後にジエチルエーテルのアリコートで順次洗浄した後、減圧中室温で乾燥させた。
【０２２８】
ｄ）開裂ステップ
アミン（ＩＶ）（例えば商業的供給元からの、あるいは中間体１または中間体２、０．０４２ｍｍｏｌ）を前ステップからのＤＣＭ（０．５〜１ｍｌ）中の官能性付与オキシム樹脂バッチ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、プレートをシールし周囲温度で週末いっぱい（約６６時間）振盪した。濾過後、得られた溶剤を減圧中で蒸発させて一般式（Ｉ）の生成物を得て、それをＨＰＬＣおよび質量分析法によって分析した。最終生成物上にＮ−Ｂｏｃ−保護基が存在する場合は、ＤＣＭ（３ｍｌ）中２５％ＴＦＡの溶液を粗化合物に添加して、周囲温度で４０分間撹拌した。次に溶剤を減圧中で除去して、これも一般式（Ｉ）である対応する最終的なＮ脱保護生成物を得た。
【０２２９】
実施例３４：Ｎ−ベンジル−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニル、およびベンジルアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９７％で得た。
【化１０４】
2005531524.tif 000106
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜４．１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、ＮＣＨ2Ａｒ、２Ｈ）、５．６（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．３〜８．１５（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１４Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４３９．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４３７．０。
【０２３０】
実施例３５：Ｎ−ベンジル−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン塩化スルホニル、およびベンジルアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９７．１％で得た。
【化１０５】
2005531524.tif 000107
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．１（ｓ、ＣＨ3、３Ｈ）、２．３〜２．８（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ、ＮＣＨ2Ａｒ、２Ｈ）、５．２（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．０〜７．６５（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、９Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４１９．８；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４１７．４。
【０２３１】
実施例３６：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および４−メトキシフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化１０６】
2005531524.tif 000108
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜４．１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．８（ｓ、ＣＨ3Ｏ、３Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、ＮＣＨ2Ａｒ、２Ｈ）、５．６（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．３〜８．１（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４６９．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４６７．４。
【０２３２】
実施例３７：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および２−チエニルメタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９４％で得た。
【化１０７】
2005531524.tif 000109
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．５５〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．６５〜４．０５（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．６〜４．８５（ｍ、ＮＣＨ2Ａｒ、２Ｈ）、５．５（ｓ、ＣＨ、２Ｈ）、６．９５〜８．０５（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１２Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４４５．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４４３．１。
【０２３３】
実施例３８：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニルおよび２−フリルメタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９２．２％で得た。
【化１０８】
2005531524.tif 000110
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．８〜４．３（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．６〜４．７５（ｍ、ＮＣＨ2Ａｒ、２Ｈ）、５．７（ｓ、ＣＨ、２Ｈ）、６．６（ｍ、ＣＨ（フリル）、２Ｈ）、７．４５〜８．３（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１０Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４２９．５；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４２７．５。
【０２３４】
実施例３９：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および（４−フルオロフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９２％で得た。
【化１０９】
2005531524.tif 000111
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６５〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜４．１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、ＮＣＨ2Ａｒ、２Ｈ）、５．６（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４５７．４；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４５５．２。
【０２３５】
実施例４０：Ｎ−ベンズヒドリル−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、およびベンズヒドリルアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８．５％で得た。
【化１１０】
2005531524.tif 000112
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．３〜２．９（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．５−３．９（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、５．３（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、６．２（ｓｘ２、ＮＣＨＡｒ、１Ｈ）、７．３〜８．１５（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１９Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１５．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１３．７。
【０２３６】
実施例４１：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸，カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８５％で得た。
【化１１１】
2005531524.tif 000113
Ｍ+（ＥＳＩ+）：４７１．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４６９．０。
【０２３７】
実施例４２：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および（２−メチルフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化１１２】
2005531524.tif 000114
Ｍ+（ＥＳＩ+）：４５３．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４５１．０。
【０２３８】
実施例４３：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８５％で得た。
【化１１３】
2005531524.tif 000115
Ｍ+（ＥＳＩ+）：４７５．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４７３．０。
【０２３９】
実施例４４：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９３．４％で得た。
【化１１４】
2005531524.tif 000116
Ｍ+（ＥＳＩ+）：４７５．４；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４７２．６。
【０２４０】
実施例４５：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および（２−メトキシフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８．５％で得た。
【化１１５】
2005531524.tif 000117
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６〜３．１（ｍ、ＣＨ2Ｓ、２Ｈ）、３．７〜４．１（ｍ、ＣＨ2Ｎ、２Ｈ）、３．８（ｓ、ＣＨ3Ｏ、３Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、ＮＣＨ2Ａｒ、２Ｈ）、５．６（ｓ、ＣＨ、１Ｈ）、７．３〜８．１（ｍ、ＣＨ（Ａｒ）、１３Ｈ）；Ｍ+（ＥＳＩ+）：４６９．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４６７．６。
【０２４１】
実施例４６：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および（２−クロロフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８５％で得た。
【化１１６】
2005531524.tif 000118
Ｍ+（ＥＳＩ+）：４７３．３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４７０．２。
【０２４２】
実施例４７：３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例３３に概説した一般固相法に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、１，１’−ビフェニル−４−塩化スルホニル、および（２−フルオロフェニル）メタンアミンから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度８８．６％で得た。
【化１１７】
2005531524.tif 000119
Ｍ+（ＥＳＩ+）：４５７．０３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４５５．４。
【０２４３】
実施例４８：一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体溶液相合成のための一般プロトコル；例Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド；３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
例えばＮ−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである一般式（ＸＸＸＩ）のチアゾリジン中間体（中間体１０）または（ＸＸＸＩＩ）を以下と反応させた。
適切な塩基または酸と共に酸塩化物Ｒ6ＣＯＣｌ、あるいはペプチドカップリング剤および任意に塩基と共にＲ6ＣＯＯＨ。
適切な塩基と共に塩化スルホニルＲ6ＳＯ2Ｃｌ。
イソシアネートＲ6ＮＣＯまたはトリホスゲンとそれに続くアミンＲ6Ｒ7ＮＨ。
適切な塩基と共にクロロホルメートＲ6ＯＣＯＣｌ。
【０２４４】
このようにして、例えばＮ−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（中間体９、５０ｍｇ、１．０ｅｑ、０．１０ｍｍｏｌ）を３０μｌトリエチルアミンの存在下、５ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。塩化アセチル（１０μｌ、１．１ｅｑ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で緩慢に添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に水性炭酸ナトリウム（１０％）（５ｍｌ）を添加してこれを加水分解し、化合物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧中で濃縮して粗化合物を得て、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）を使用してそれを直ちにフラッシュクロマトグラフィーで精製し、例えばＮ−［３−（アセチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の所望の化合物を白色ガムとして８０％の収率で、ＨＰＬＣによる純度９９．５％で得た。
【化１１８】
2005531524.tif 000120
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８０〜２．１０（ｍ、６Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2）、２．５４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、２．９７〜３．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．５０〜３．９０（ｍ、３Ｈ、ＮＨ、ＣＨ2Ｎ）、５．０〜５．１０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、５．２４（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、５．９８〜６．１１（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２５〜７．８９（ｍ、１４Ｈ、ＣＨ（Ａｒ））；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５２３．７１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５２２．０５。
【０２４５】
代案としては例えばＮ−［３−アミノ−１−フェニルプロピル］−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（中間体９，５０ｍｇ、１．０ｅｑ、０．１０ｍｍｏｌ）である一般構造（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）のチアゾリジン中間体を０℃で３０μｌのトリエチルアミン存在下、１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。メタン塩化スルホニル（１０μｌ、１．１ｅｑ、０．１１ｍｏｌ）を緩慢に添加して、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にこれを水性炭酸ナトリウム（１０％）で加水分解し、化合物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧中で濃縮して粗化合物を得て、溶出剤としてシクロヘキサン／エチル−アセテート（１／１）を使用して、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−フェニルプロピル｝−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである一般構造（ＸＸＸＩＩＩ）の所望の化合物を白色ガムとして９５％の収率で、ＨＰＬＣによる純度９９．６％で得た。
【化１１９】
2005531524.tif 000121
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８０〜２．１０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2）、２．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．０〜３．５０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2）、３．７０〜３．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、４．４５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．１３〜５．２１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、５．３５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．８６〜６．９４（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３５〜８．１０（ｍ、１４Ｈ、ＣＨ（Ａｒ））；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５６０．２１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５５８．４７。
【０２４６】
実施例４９：一般式（ＸＸＶＩＩ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体溶液相合成のための一般プロトコル；例３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−フェノキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、１．０ｅｑ、２．０７ｍｍｏｌ）である一般構造（ＸＸＶＩ）のチアゾリジン中間体を窒素下で２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。次にフェノール（２５２ｍｇ、１．５ｅｑ、２．６９ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４７０ｍｇ、１．５ｅｑ、２．６９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィンポリマー結合（１．０ｇ、１．５ｅｑ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間振盪した。トリフェニルホスフィン樹脂を濾過して、ＴＨＦ溶液を減圧中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り込んで、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、次に水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得て、溶出剤としてシクロヘキサン／エチルアセテート（８／２）を使用して、それをシリカゲル上で精製し、例えば３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［３−フェノキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである一般構造（ＸＸＶＩＩ）の所望の生成物を白色油として４０％の収率で、ＨＰＬＣによる純度９５．５％で得た。
【化１２０】
2005531524.tif 000122
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．２２〜２．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．４１〜２．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、２．７８〜２．８１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、３．５６−３．９３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｏ）、５．２１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、５．３１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．７９〜６．９２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ（Ａｒ）およびＮＨ）、７．２０〜７．８５（ｍ、１６Ｈ、ＣＨ（Ａｒ））；Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５９．３９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５５７．６１。
【０２４７】
実施例５０：３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−フェニルメタンアミン（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化１２１】
2005531524.tif 000123
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、０．５Ｈ），５．３１（ｓ、０．５Ｈ）、６．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５０；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５４８。
【０２４８】
実施例５１：３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および［（６−クロロピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］アミン（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化１２２】
2005531524.tif 000124
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、０．５Ｈ）、５．３６（ｓ、０．５Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）．Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５０；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５４８。
【０２４９】
実施例５２：３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および５−［アミノ（フェニル）メチル］ピリジン−２−オール（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化１２３】
2005531524.tif 000125
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１０Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、４Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、１１．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．Ｍ+（ＥＳＩ+）：５３２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５３０。
【０２５０】
実施例５３：３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および５−［アミノ（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
【化１２４】
2005531524.tif 000126
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、０．５Ｈ）、５．３９（ｓ、０．５Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｍ、０．５Ｈ）、８．０９（ｍ、０．５Ｈ）．Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５５８。
【０２５１】
実施例５４：３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（中間体８）および［２−（｛６−［（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］ジメチルアミン（中間体２）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化１２５】
2005531524.tif 000127
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６３（ｍ、７Ｈ）、２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、０．５Ｈ）、５．４９（ｓ、０．５Ｈ）、６．０２（ｓ、０．５Ｈ）、６．０５（ｓ、０．５Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｍ、２Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：６０３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：６０１。
【０２５２】
実施例５５：４−［（Ｓ）−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］（フェニル）メチル］−１−メチルピペリジニウムメタンスルホネート
実施例１に概説したストラテジーおよびプロトコルに従って、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
【化１２６】
2005531524.tif 000128
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）．Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５４；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５５２。
【０２５３】
実施例５６：ベンゼン酢酸，α，α−ジメチル−４−［［２−［［［（Ｒ）−フェニル−２−ピリジニルメチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリジニル］スルホニル］−，メチルエステル
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、２−チアゾリジンカルボン酸，３−［［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］スルホニル］−（中間体８）および（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メタンアミン（中間体１）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９１％で得た。
【化１２７】
2005531524.tif 000129
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ８．６３（ｓ、１Ｈ）；７．８２−７．９１（ｍ、３Ｈ）；７．３３−７．５１（ｍ、９Ｈ）；６．２（ｓ、１Ｈ）；５．６５（ｓ、１Ｈ）；３．８８（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；１．６（ｓ、６Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：５４０．１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５３８．０。
【０２５４】
実施例５７：生成物Ｉａの調製；例（｛［３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸
【化１２８】
2005531524.tif 000130
例えば３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸（１．７４７ｇ、５ｍｍｏｌ）である中間体ＶＩＩＩ（図式３）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られる溶液を−１０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．６４５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を緩慢に添加した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を慎重に添加した。反応混合物が室温に暖まるまで１時間放置し、室温でさらに１時間撹拌した。反応完了時に溶剤を蒸発させた。トルエンを添加し、蒸発させて残留塩化オキサリルを除去した。この過程を２回繰り返し、例えば塩化３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボニルである中間体ＸＸＸを黄色固形物として得た（１．８３９ｇ、定量的収率）。
【０２５５】
α−アミノフェニル酢酸（８３１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（２．７７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を０℃に冷却した。例えばＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した塩化３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボニルであるあらかじめ調製した酸塩化物ＸＸＸを滴下して添加した。反応混合物を０℃で１５分間、そして室温で一晩撹拌した。溶剤を濃縮し、得られた水性画分を５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をアセトン／Ｅｔ２Ｏ混合物中で再結晶し、例えば（｛［３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸であるカルボン酸ＩａをＨＰＬＣによる純度９７％で得た（９４３ｍｇ。３９％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、０．５Ｈ）、５．８２（ｓ、０．５Ｈ）、７．４４（ｍ、８Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、８．９１（ｍ、１Ｈ）、１３．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：４８３；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４８１。
【０２５６】
実施例５８：生成物Ｉｂの調製；例Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
【化１２９】
2005531524.tif 000131
例えば（｛［３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−（フェニル）酢酸（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）である化合物ＩａをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中のアンモニア（０．５Ｎ、３．１１ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（２１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（２９８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を最後に添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了時に、それをＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸、飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤の濾過および蒸発後に、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１〜０：１勾配）によって精製した。例えばＮ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである化合物ＩｂをＨＰＬＣによる純度９０％で分離した（３４９ｍｇ、８０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）．Ｍ+（ＥＳＩ+）：４８２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４８０。
【０２５７】
実施例５９：生成物Ｉｃの調製；例３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［シアノ（フェニル）−メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2005531524.tif 000132
例えばＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（３８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）である化合物Ｉｂの撹拌した溶液に、シアヌル酸塩化物（７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。一晩後、反応が完了した。水（３ｍＬ）を添加したところ、沈殿物が形成した。水性相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を５％水性重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ減圧下で濃縮した。淡黄色の固形物が分離され、フラッシュクロマトグラフィー（８：２〜１：１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して、例えば３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである生成物ＩｃをＨＰＬＣによる純度１００％で得た（２５７ｍｇ、６９％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、０．５Ｈ）、５．４１（ｓ、０．５Ｈ）、６．０６（ｍ、０．５Ｈ）、６．１７（ｍ、０．５Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、８Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：４６４；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４６２。
【０２５８】
実施例６０：生成物Ｉの調製；例３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
【化１３１】
2005531524.tif 000133
例えば３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである生成物Ｉｃの懸濁液およびエタノール（５ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（４６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（９２μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら緩慢に添加した。反応混合物を還流下で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。溶剤を除去し、得られた固形物を水中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して蒸発させ、例えばＮ−［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルエチル］−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである中間体Ｉｄを得て（２７２ｍｇ、定量的収率）、それを次のステップで直接使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；２．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、０．５Ｈ）、５．４０（ｓ、０．５Ｈ），）、５．６４（ｍ、１Ｈ）７．０５〜８．１７（ｍ、１４Ｈ、Ｈ芳香族）．Ｍ+（ＥＳＩ+）：４９７．Ｍ-（ＥＳＩ-）：４９５。
【０２５９】
例えば３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピオン酸（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）であるカルボン酸をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。得られる溶液を−１５℃に冷却した。ＮＭＭ（８４μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（３３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１５℃で３０分間撹拌した。例えばＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルエチル］−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）である中間体Ｉｄを滴下して添加した。混合物を一晩撹拌し、温度を室温にまで上昇させた。溶剤を蒸発させた。得られた油をＡｃＯＥｔ中に溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水性相をＡｃＯＥｔで２回に分けて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて例えば３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｅ）−２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである中間体Ｉｄ’を得て（１１８ｍｇ、８６％収率）、それを次のステップで直接使用した。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：６２５。Ｍ-（ＥＳＩ-）：６２３。
【０２６０】
例えば３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｅ）−２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパノイル）アミノ］−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルエチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである中間体Ｉｄ’（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン中に懸濁した。ピリジン（４６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で撹拌した。７時間後、反応が完了し溶剤を蒸発させた。粗残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、塩水で２回洗浄した。合わせた水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させた。形成したトリフルオロ酢酸エステル形態を加水分解するために、粗製油をＭｅＯＨ中で５時間撹拌した。溶剤の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２〜０：１への勾配）により所望の生成物を精製して、例えば３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］（フェニル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドである生成物ＩをＨＰＬＣによる純度１００％で得た（２５ｍｇ、３回のステップから２４％の収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｓ、０．５Ｈ）、５．４４（ｓ、０．５Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ+）：５５１；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５４９。
【０２６１】
実施例６１：生成物ＸＸＸの調製；例２−チアゾリジンカルボキサミド，３−［［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル−２−ピリジニルメチル］−
【化１３２】
2005531524.tif 000134
化合物、ベンゼン酢酸，α，α−ジメチル−４−［［２−［［［（Ｒ）−フェニル−２−ピリジニル−メチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリジニル］スルホニル］−、メチルエステル（実施例Ｘ）（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４を添加した（３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）。反応混合物を２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加して反応混合物を急冷した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。有機層をでＮａＨＣＯ3飽和、ＮａＣｌｓａｔで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧中で蒸発させて２−チアゾリジンカルボキサミド、３−［［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル−２−ピリジニルメチル］−を無色油として得た（４４ｍｇ、収率：８６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ８．０７（ｍ、２Ｈ）；７．８２−７．９７（ｍ、３Ｈ）；７．２８−７．５８（ｍ、９Ｈ）；６．２６（ｓ、１Ｈ）；３．８６（ｍ、２Ｈ）；３．３６（ｄ、２Ｈ）；３．６３５（ｍ、１Ｈ）；２．７１（ｍ、１Ｈ）；１．３６（ｓ，１Ｈ）Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１２．４．Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１０．３。
【０２６２】
化合物２−チアゾリジンカルボキサミド、３−［［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル−２−ピリジニルメチル］−（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２４時間撹拌して室温にした。飽和ＮａＨＣＯ3を添加して反応を急冷し、１時間撹拌した。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ（４０：６０）で精製して、化合物２−チアゾリジンカルボキサミド、３−［［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル−２−ピリジニルメチル］−をオレンジ色の油として得た（１４．８ｍｇ，収率：３６％、９８．１ＨＰＬＣ純度）。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＨ2Ｃｌ2）δ８．５８（ｍ、２Ｈ）；７．８３（ｔ、Ｊｔ＝８．２９、２Ｈ）；７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．１９〜７．４０（ｍ、９Ｈ）；６．１０（ｓ、１Ｈ）；５．４６（ｓ、１Ｈ）；３．９５〜４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．６５〜３．７８（ｍ、１Ｈ）；２．９２〜２．９９（ｍ、３Ｈ）；２．５５〜２．６４（ｍ、１Ｈ）；１．２５〜１．３７（ｍ、６Ｈ）．19Ｆ−ＲＭＮ（ＣＨ2Ｃｌ2）δ−１３８．６．Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１４．２；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１２．２
【０２６３】
実施例６２：（２Ｓ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（中間体６）および［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１６；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１４。
【化１３３】
2005531524.tif 000135
【０２６４】
実施例６３：（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（Ｒ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（中間体６）および２’−フルオロビフェニル−４−イル）塩化スルホニルから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５３４．６；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５３２．９。
【化１３４】
2005531524.tif 000136
【０２６５】
実施例６４：（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（中間体６）および［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５０１．６；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４９９．２。
【化１３５】
2005531524.tif 000137
【０２６６】
実施例６５：３−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（中間体６）および［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１９．９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１７．８
【化１３６】
2005531524.tif 000138
【０２６７】
実施例６６：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（中間体６）および２’−フルオロビフェニル−４−イル）塩化スルホニルから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５３７．９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５３５．９。
【化１３７】
2005531524.tif 000139
【０２６８】
実施例６７：（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（中間体６）および［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５０１．９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：４９９．５。
【化１３８】
2005531524.tif 000140
【０２６９】
実施例６８：一般式（Ｉ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド誘導体溶液相合成のための一般プロトコル；例（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート、（３Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルＬ−バリネート、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピルＬ−バリネート、（３Ｓ）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピルＬ−バリネート
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（２．４８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＦ：ＤＣＭ（１：１）中に溶解し、ＤＭＡＰ（８４６ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にＨＯＢｔ（９３７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ−Ｌ−バリン（１．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の５分間前保温した溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、５％のクエン酸、飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）１０：９０〜５０：５０のＦＣによって精製して所望の生成物（３Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネートを白色固形物として得た（３．０４ｇ、８９．４％）。
【０２７０】
化合物（３Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（３．０４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３３ｍＬ）中に０℃で溶解し、６６ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。反応を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に再溶解し、１０％のＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させて白色フォームを得た。フォームをＴＨＦ中に再溶解し、１ｅｑのメタンスルホン酸（３４５ｍｇ）を添加して、沈殿物を濾過し乾燥させて、所望の生成物（３Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルＬ−バリネートを白色固形物として得た（２．５３ｇ、８３．７％収率）。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：６３６．７；Ｍ-（ＥＳＩ-）：６３４．３。
【化１３９】
2005531524.tif 000141
【０２７１】
実施例６９：（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート
実施例６８に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、３−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（実施例６５）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：６１８．９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：６１６．５。
【化１４０】
2005531524.tif 000142
【０２７２】
実施例７０：（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−フェニルプロピルＬ−バリネート
実施例６８に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、（２Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（実施例１）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５８２．９；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５８１．３。
【化１４１】
2005531524.tif 000143
【０２７３】
実施例７１：（３Ｓ）−３−［（｛（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピルＬ−バリネート
実施例６８に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、（２Ｓ）−３−［（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（実施例６７）から出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９９％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：６００．８；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５９８．６。
【化１４２】
2005531524.tif 000144
【０２７４】
実施例７２：（２Ｓ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）プロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド
実施例１に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（中間体６）および［１，１’−ビフェニル］−４−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９８％で得た。
Ｍ+（ＥＳＩ+）：５１９．６；Ｍ-（ＥＳＩ-）：５１７．６。
【化１４３】
2005531524.tif 000145
【０２７５】
実施例７３：医薬品製剤の調製
製剤１−錠剤
式（ＩＩ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーとおよそ１：２の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤成形機内で２４０〜２７０ｍｇの錠剤に成形した（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物）。
【０２７６】
製剤２−カプセル
式（ＩＩ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物を乾燥粉末としておよそ１：１の重量比で澱粉希釈剤と混合した。混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセルあたり１２５ｍｇの活性１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物）に充填した。
【０２７７】
製剤３−液体
式（ＩＩ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物、ショ糖およびキサンタンガムを混和して、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩いを通過させ、次にあらかじめ調製した微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液（１１：８９）に混合した。安息香酸ナトリウム、香料、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加した。次に十分な水を添加した。
【０２７８】
製剤４−錠剤
式（ＩＩ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーとおよそ１：２の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤成形機内で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０−３００ｍｇの活性の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物）に成形した。
【０２７９】
製剤５−注射
式（ＩＩ）の１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド化合物を緩衝滅菌食塩水注射用水性溶媒中に溶解して、満足のいく濃度を提供した。
【０２８０】
実施例５１：生物学的アッセイ
式（ＩＩ）の化合物を以下の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）および生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）生物学的アッセイの対象とした。
【０２８１】
１）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用した、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ヒトプロスタグランジンＦ2α受容体上の競合的結合アッセイ
このアッセイから式（ＩＩ）の試験化合物のヒトプロスタグランジンＦ2α受容体に対する結合親和性が決定できる：
【０２８２】
ａ）プロスタグランジンＦ2α受容体の調製：
ヒトプロスタグランジンＦ2α受容体（完全長ｃＤＮＡ）をｐＣＥＰ４（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））ベクターにサブクローニングし、カルシウム−リン酸塩共沈法によって、ハイグロマイシン抵抗性遺伝子と共にＨＥＫ  ２９３  ＥＢＮＡ細胞に形質移入した。抗生物質抵抗性細胞を３７℃で、空気中５％のＣＯ2の加湿雰囲気中で、２％ウシ胎児血清、４ｍＭＬグルタミンおよび８ｍｌ／ｌのインシュリン−トランスフェリン−セレニウム−混合物（全てインビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））および３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地内で一定の淘汰圧下で培養した。収集の４８時間前、５ｍＭの酪酸ナトリウムを添加して受容体発現を亢進させた。細胞をリン酸緩衝食塩水で２回洗浄し、遠心分離により収集してペレット化した。
【０２８３】
製造元（ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ））に従って、４℃で細胞ペレットを２５０ｍＭショ糖、２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、プロテアーゼ阻害剤含有１ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、ダンス均質化によって溶解した。溶解産物を４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離し、上清を４℃で６０分間１６００００ｇで遠心分離した。膜ペレットを結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭＥＳｐＨ６．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、プロテアーゼ阻害剤含有１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁して、乾燥氷エタノール中で凍結して−８０℃に保存した。
【０２８４】
ｂ）試験化合物の結合親和性値の決定：
コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）ＮＢＳ  ９６ウェルプレート内で、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）による生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）競合的結合を実施した。簡単に述べると、１５〜３０μｇの精製した膜を含有する１００μｌの結合緩衝液、４ｍｇ／ｍｌのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＳＰＡビーズ、および１％ＤＭＳＯ中の１〜２ｎＭの3Ｈ  ＰＧＦ２−α（スキャッチャード分析により決定）を室温で２時間インキュベートした。１μＭの非放射性のプロスタグランジンＦ2α存在下で、非特定の結合を判定した。放射性のリガンド（作動薬）と競合させるために使用した化合物の（拮抗薬）濃度は、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭであった。マイクロベータプレートカウンターで放射性を計測し、反復性、非線形、曲線の当てはめプログラム「プリズム（Ｐｒｉｓｍ）」（（グラフパッド・ソフトウェア）ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を使用して結合データを分析した。
【０２８５】
ｃ）結果−考察：
試験した式（ＩＩ）によって表される化合物は、プロスタグランジンＦ2αの受容体に対する結合の１０μＭ未満の抑制（Ｋi値によって示される）を誘発した。式（ＩＩ）の好ましい化合物のヒトプロスタグランジンＦ2α受容体に対する結合親和性は、対応する抑制定数Ｋiによって下の表１に示される。表１に示す値から、式（ＩＩ）によって表される前記試験化合物は、プロスタグランジンＦ2α受容体に対する顕著な結合を示すと結論づけられる。
【０２８６】
【表１】
2005531524.tif 000146
【表２】
2005531524.tif 000147
表１．シンチレーション近接競合的結合アッセイ（放射性リガンドとしてのプロスタグランジンＦ2αに対する）で判定された、ヒトプロスタグランジンＦ2α受容体に対する一般式（ＩＩ）の試験化合物の結合親和性
【０２８７】
２）生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）機能アッセイ１：プロスタグランジンＦ2α受容体を発現するＨＥＫ／ＥＢＮＡ−細胞におけるプロスタグランジンＦ2α誘発ＩＰ３（イノシトール三リン酸）合成の抑制
【０２８８】
プロスタグランジンＦ2αとその受容体との相互作用は、子宮収縮をトリガーする過程に関与する、筋小胞体からのＣａ2+放出のための第２のメッセンジャーであるＩＰ３の合成をもたらす。以下で述べる本アッセイは、式（ＩＩ）の試験化合物による、プロスタグランジンＦ2α／プロスタグランジンＦ2α受容体が仲介するＩＰ３合成の抑制を示すために使用できる。
【０２８９】
ａ）材料：
２９３−ＥＢＮＡ細胞およびｐＣＥＰ４ベクターをインビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から、ウシ胎児血清をカンセラ（Ｃａｎｓｅｒａ）から、ハイグロマイシンＢをロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から、ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地、Ｌ−グルタミンをライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）から、［3Ｈ］イノシトールをパーキン・エルマー・ライフサイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）をシグマ（Ｓｉｇｍａ）から、ＡＧ１−Ｘ８クロマトグラフィーカラムをバイオラド（ＢｉｏＲａｄ）から、９６ウェル黒色／白色プレートをコーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）から購入した。
【０２９０】
ｂ）構築：
ヒトプロスタグランジンＦ2α受容体（ｈＦＰ）とラットプロスタグランジンＦ2α受容体（ｒＦＰ）のｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＥＰ４にサブクローニングして、ｐＣＥＰ４ｈＦＰｕｎｏおよびｐＣＥＰ４ｒＦＰをそれぞれ産生した。
【０２９１】
ｃ）細胞培養および形質移入：
２％ウシ胎児血清および４ｍＭのＬグルタミンを補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２培地内で、２９３−ＥＢＮＡ細胞を培養した。リン酸カルシウム沈殿法によって適切なプラスミドを用いて細胞を形質移入し、ハイグロマイシンＢ抵抗性について選択した。特定の［3Ｈ］ＰＧＦ2α結合を維持する能力について、生存コロニーをアッセイした。選択されたクローンを４ｍＭのＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、および２％ウシ胎児血清（１０％、細胞発現ｒＦＰ用）を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２培地内で維持した。
【０２９２】
ｄ）リン酸イノシトール測定：
細胞をＰＢＳ／ＥＤＴＡで脱離し、イノシトールを含まないＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で洗浄し、ポリ−Ｌ−リジンでプレコートした１２ウェルプレート内に、８００００細胞／ウェルで接種した。１％ウシ胎児血清、４ｍＭのＬ−グルタミン、および３００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補充した、イノシトールを含まないＤＭＥＭ−Ｆ１２中４μＣｉ／ｍｌのミオ−［3Ｈ］イノシトールで細胞を標識した。２４時間後（ｒＦＰ発現細胞）または４０時間後（ｈＦＰ発現細胞）に培地を除去して、２０ｍＭのＬｉＣｌを含有するアッセイ緩衝液（イノシトールを含まないＤＭＥＭ−Ｆ１２、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％のＢＳＡ）中で３７℃で１０分間細胞を予備培養した。次に作動薬用量応答のために、アッセイ緩衝液中で濃度が増大するＰＧＦ2αを用いて細胞を室温で１時間刺激した。化合物のＩＣ50判定のためには、３０ｎＭのＰＧＦ2α（ＥＣ50の約２倍）の添加に先だって、濃度が増大する試験化合物と共に細胞を室温で１０分間培養し、さらに１時間培養した。試験化合物それ自体の作動薬活性判定のためには、試験化合物を細胞に１０μＭおよび１μＭで室温において１時間にわたり添加した。
【０２９３】
上述の３つの実験過程において、１ｍｌの停止溶液（２．４％の過塩素酸）の１０分間にわたる添加によって反応を止めた。次に８００μｌを４００μｌの中和溶液（０．７２ＮのＫＯＨ、０．６ＭのＫＨＣＯ3）に入れてボルテックスし、少なくとも２時間４℃で沈降させた。２５００ｇで１５分間の遠心分離後、１ｍｌの上清をクロマトグラフィーカラムに装填して、続いて１０ｍｌの水で洗浄した。定量するＩＰ３を３ｍｌの溶出緩衝液（１Ｍギ酸アンモニウム、０．１Ｍギ酸）で溶出し、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ６０００ＴＡシンチレーション計数管上で放射性を計数して、リン酸化［3Ｈ］イノシトールの量を測定した。
【０２９４】
ｅ）結果および考察：
上述の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）生物学的アッセイを使用して、式（ＩＩ）のチアゾリジン化合物の活性を評価した。いくつかの実施例化合物の代表的な値を下の表２に示す。値は、プロスタグランジンＦ2α受容体が仲介するプロスタグランジンＦ2α誘発ＩＰ３合成に効果的に拮抗する、式（ＩＩ）の実施例化合物の能力を示す。表２に示す値から、概して２μＭ未満のＩＣ50値によって示されるように、前記実施例の式（ＩＩ）の試験化合物が、プロスタグランジンＦ2α受容体拮抗薬として確かに顕著な活性を示すことが導かれる。
【０２９５】
【表３】
2005531524.tif 000148
表２．一般式（ＩＩ）のチアゾリジン拮抗薬による、ヒトプロスタグランジンＦ2α受容体を発現するＨＥＫＥＢＮＡ細胞中のＩＰ３合成の抑制
【０２９６】
３）生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）機能アッセイ２：ＦＬＩＰＲ（登録商標）（蛍光イメージングプレートリーダー）での測定による、プロスタグランジンＦ2α受容体を発現するＨＥＫ／ＥＢＮＡ細胞におけるプロスタグランジンＦ2α誘発Ｃａ2+動態化の抑制
【０２９７】
ａ）ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）によるカルシウム動態化の測定
ポリ−Ｌ−リジンプレコート黒色／白色底部９６ウェルプレート内に、ＨＥＫ  ＥＢＮＡ細胞を細胞６００００個／ウェルで接種した。２４時間後、細胞を３７℃で４．５ｎＭのウシ胎児血清未含有ＤＭＥＭ−Ｆ１２中のＦｌｕｏ−４で１〜２時間負荷した。ＦＬＩＰＲ緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄した後の化合物のプロスタグランジンＦ2α用量応答または作動薬活性測定のために、濃度が増大するプロスタグランジンＦ2αまたは式（ＩＩ）の試験化合物で細胞を刺激した。次にＦＬＩＰＲ上で４分間カルシウム動態化を測定した。分子のＩＣ50判定のために、増大する濃度の試験化合物を洗浄ステップの３０分間前に細胞に添加した。ＦＬＩＰＲ緩衝液での洗浄後、増大する濃度の試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液中の細胞に添加して、カルシウム動態化を１分間測定した。次にプロスタグランジンＦ2αのＥＣ50の２倍の濃度で細胞を刺激し、カルシウム動態化を４分間測定した。
【０２９８】
ｂ）結果および考察：
上述の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）生物学的アッセイを使用して、式（ＩＩ）のチアゾリジン誘導体の活性を評価した。いくつかの実施例化合物の代表的な値を下の表３に示す。値は、プロスタグランジンＦ2α受容体が仲介するプロスタグランジンＦ2α誘発細胞内Ｃａ2+動態化に効果的に拮抗する、式（ＩＩ）の実施例化合物の能力を示す。表３に示すＩＣ50の値から、概して２μＭ未満のＩＣ50値によって示されるように、前記実施例の式（ＩＩ）の試験化合物が、プロスタグランジンＦ2α受容体拮抗薬として確かに顕著な活性を示すことが導かれる。
【０２９９】
【表４】
2005531524.tif 000149
表３．一般式（ＩＩ）のチアゾリジン拮抗薬による、ヒトプロスタグランジンＦ2α受容体を発現するＨＥＫ  ＥＢＮＡ細胞におけるＣａ2+動態化の抑制
【０３００】
生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）アッセイ：ラットにおける子宮収縮性活性の低下
ａ）非妊娠ラットにおけるＰＧＦ2αまたはフルプロステノール誘発子宮収縮
（ｉ）実験準備：
イタリア国カルコのチャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）からの非妊娠ＳＤ系雌ラット（体重２００〜３００ｇ）を使用した。実験の１８および２４時間前に、２５０μｇ／ｋｇのジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を腹腔内注射した。実験当日、ラットをウレタン麻酔して（１．０５ｇ／ｋｇ、腹腔内）、恒温手術台にのせた。次に気管を単離して、適当なポリエチレン（ＰＥ）チューブを挿管した。下腹部のレベルで正中切開を行い、１つの子宮角を露出し外科用絹糸により結紮して、その管末端を（卵巣近くで）閉鎖した。第１の結紮の約３ｃｍ後方で、子宮角壁を（子宮体の近くで）切開し、ＰＥ２４０チューブを管腔に挿入し外科用絹糸で固定した。内腔に０．２ｍｌの滅菌生理的食塩水溶液を満たした後、Ｐ２３ＩＤグールドステーサム（Ｇｏｕｌｄ  Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を通じて、オーストラリア国キャッスル・ヒルのマックラブＡＤインストルメント（ＭａｃＬａｂ，ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＰｔｙ  Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）からの増幅／記録システムにカテーテルを接続した。次に１本の頸静脈を単離して、米国ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ））からのプロスタグランジンＦ2αおよび（米国ミシガン州アンアーバーのケイマン・ケミカルズ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）からの（±）フルプロステノールまたは試験化合物を静脈内投与するための蝶形針に接続されたＰＥ６０カテーテルを挿管した。経口投与のために、食道にＰＥ９０カテーテルを挿管した。
【０３０１】
試験化合物の血漿レベルに関する情報を得るために、静脈内投与後、２、３０、９０、および２１０分、あるいは経口投与後、３０、６０、１２０、および２１０分後に、あらかじめＰＥ６０カテーテルを挿管した頚動脈から０．５ｍｌの血液サンプルを採取した。次に標準試験室手順によって血漿を得て、得られるサンプルを次に続く判定のために−２０℃で保存した。
【０３０２】
適当な安定化期間の後、プロスタグランジンＦ2α（１０分間の静脈内輸液による）またはフルプロステノール（静脈内大量瞬時投与による）の反復投与を３５分間毎に全部で９回実施した。第３のプロスタグランジンＦ2αまたはフルプロステノール注射から得られた収縮応答を１００％と設定した。プロスタグランジンＦ2αおよび（±）フルプロステノールの４回目の注射の５分前に、式（ＩＩ）の試験化合物（すなわちＦＰ拮抗薬）を５分間輸液として静注した。
【０３０３】
（ｉｉ）結果および考察：
プロスタグランジンＦ2αまたはフルプロステノールの各投与は一連の子宮収縮を誘発したので、オーストラリア国キャッスル・ヒルのパワーラブＡＤインストルメント（ＰｏｗｅｒＬａｂ  ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）からのウィンドウズソフトウェアＣｈａｒｔ  Ｖ４．０４によって、腔内子宮圧変化の曲線下面積（ＡＵＣ）を注射後３５分間の最初の１５分間（プロスタグランジンＦ2α誘発子宮収縮）、あるいは（フルプロステノールのために）３５分間全てを測定することにより、得られた収縮応答を定量した。各プロスタグランジンＦ2αまたはフルプロステノール注射後に判定されたＡＵＣの変動パーセントをプロスタグランジンＦ2αまたはフルプロステノールの３回目の注射によって得られたＡＵＣ（１００％に設定）との比較で計算した。試験化合物の効果は、各時点で、ビヒクルを単独で受容した群において対応する時点で得られたものとの比較で、試験化合物の各用量投与後の上記変動値の抑制パーセントとして表した。各用量群についてピーク効果で得られた抑制値から用量応答曲線をプロットし、可能ならば米国ワシントン州シアトルのマスソフト（Ｍａｔｈｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．（Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ））からのＳ−Ｐｌｕｓ  ２０００  ｖ．４．６統計ソフトウェアによって相対ＥＤ50値を計算した。
【０３０４】
例えば化合物（２Ｓ）−３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドは、３０ｍｇ／ｋｇの累積用量で、静注経路による投与の４０分後に２６％の子宮収縮抑制を引き起こした。
【０３０５】
ｂ）後期妊娠ラットにおける子宮の自発収縮
（ｉ）実験準備：
イタリア国カルコのチャールス・リバー（（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ））からの体重３５０〜４００ｇの後期妊娠（妊娠期間１９〜２１日間）ＳＤ系雌ラットをウレタン麻酔して（１．０５ｇ／ｋｇ、腹腔内）、恒温手術台にのせた。気管を単離し、適当なポリエチレン（ＰＥ）チューブを挿管した。下腹部のレベルで正中切開を行い、１つの子宮角を露出し外科用絹糸により結紮して、その管末端を（卵巣近くで）閉鎖した。上述の卵巣近くの最後の胎児に対応して、隣接する胎盤を傷つけないように注意しながら子宮角を切開し、米国カリフォルニア州モンロビアのラドノーティ（Ｒａｄｎｏｔｉ，（Ｍｏｎｒｏｖｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ））からのラテックスバルーン（空の状態で９ｍｍ長さ、容量０．１ｍｌ）を上部に有するＰＥ２４０チューブを管腔内に挿入し、外科用絹糸で固定した。ラテックスバルーンの内腔を０．１ｍｌの滅菌生理的食塩水溶液で満たした後、Ｐ２３ＩＤグールドステーサム（Ｇｏｕｌｄ  Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を通じて、オーストラリア国キャッスル・ヒルのマックラブＡＤインストルメント（ＭａｃＬａｂ，ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＰｔｙ  Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）からの増幅／記録システムにカテーテルを接続した。次に１本の頸静脈を単離して、ビヒクルまたは試験化合物を静脈内投与するための蝶形針に接続されたＰＥ６０カテーテルを挿管した。
【０３０６】
適当な安定化期間の後、１０分間の静脈内輸液によってビヒクルまたは増大する用量の試験化合物を投与した。各用量の投与に、３０分間の記録時間が続いた。
【０３０７】
（ｉｉ）結果および考察：
（オーストラリア国キャッスル・ヒルのパワーラブＡＤインストルメントからのウィンドウズソフトウェアＣｈａｒｔ  Ｖ４．０４によって、）経時的な腔内子宮圧変化の曲線下面積（ＡＵＣ）を評価することにより、子宮の自発収縮応答を定量した。子宮の自発収縮に対する試験化合物の効果は、試験化合物の最初の投与の１０分前のＡＵＣ（基底値）との比較で、試験化合物の各用量の投与の１０分後に計算されたＡＵＣの変動パーセントとして評価した。可能ならば（ピーク効果の）用量応答曲線をプロットし、（米国ワシントン州シアトルのマスソフト（Ｍａｔｈｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．（Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ））からのＳ−Ｐｌｕｓ  ２０００  ｖ．４．６統計ソフトウェアによって）相対ＥＤ５０値を計算した。
【０３０８】
例えば上で概説した実験において、化合物（２Ｓ）−３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドを静注経路（１０分間の輸液）で投与すると、累積用量３０ｍｇ／ｋｇにおいて、２８ｍｇ／ｋｇまたは２．８ｍｇ／ｋｇ／分の計算されたＥＤ50値で、＞５０％の子宮収縮の抑制が引き起こされる。
【国際調査報告】
2005531524.tif 000157
2005531524.tif 000158
2005531524.tif 000159
2005531524.tif 000160
2005531524.tif 000161