(57)【要約】【化１】2005524669.tif 000110  式（１）の複素環式アミドまたはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ［式中：Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-または-C(R7)=C(R6)-S-であり；Ｒ６およびＲ７は、たとえば水素、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルカノイルから選択され；Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；ｎは、０、１または２であり；Ｒ１は、たとえばハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシから選択され；ｒは、１または２であり；Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；Ｒ２およびＲ３は、たとえば水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロサイクリルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；Ｒ４は、たとえば水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキルおよびC1-4アルカノイルから選択され；Ｒ８は、たとえばヒドロキシ、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、(R9)(R10)N-および-COOR9から選択され；Ｒ９およびＲ１０は、たとえば水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）から選択され；Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される］は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもち、したがってグリコーゲンホスホリラーゼ活性亢進に関連する疾病状態の処置に有用である。これらの複素環式アミド誘導体の製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物を記載する。
2005524669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2005524669.tif 000104
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ
［式中：
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-または-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルカノイルから選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、-S(O)bC1-4アルキル（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
あるいは、ｎが２である場合、２個のＲ１基はそれらが結合しているＡの炭素原子と一緒に４〜７員環を形成していてもよく、これらは独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の異種原子を含有してもよく、１または２個のメチル基で置換されていてもよく；
ｒは、１または２であり；ｒが１である場合、基
【化２】
2005524669.tif 000105
は炭素（２）における置換基であり、ｒが２である場合（これにより６員環が形成される）、同基は炭素（２）または（３）における置換基であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、アリール、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8、-SObR8（ｂは０、１または２である）、ならびに式ＢおよびＢ’の基：
【化３】
2005524669.tif 000106
（ｙは０または１であり、ｔは０、１、２または３であり、ｕは１または２である；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素における置換基ではない）；あるいは
ＮＲ２Ｒ３は、４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成していてもよく、これらは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子をさらに含有してもよく、-CH2-は-C(=O)-で交換されていてもよく、ＮまたはＳ原子は酸化されてそれぞれＮ−オキシドまたはＳＯもしくはＳＯ２を形成していてもよく、環は独立してハロ、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、シアノ(C1-4)アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロサイクリル、（ヘテロサイクリル）C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3−6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル、-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1−4アルキル)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-および-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9’（ｗは１、２または３である）、ならびに-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9’R10’)（ｗは１、２または３である）；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、および-C(=O)O(C1-4)アルキルから選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、C1-4アルコキシおよびヘテロサイクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、独立して水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択される］；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
viii)  2-クロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
ix)  2,3-ジクロロ-5-[N-(6-フルオロ-1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
x)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-メトキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
xi)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【請求項２】
請求項１に記載の下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、（ヘテロサイクリル）C1-4アルキル、アリール、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【請求項３】
請求項１または２に記載の下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素においてC1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、フェニルおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、C2-4アルケニル、およびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される。
【請求項４】
Ｙが-NR2R3である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項５】
ＹがOR3である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が一緒に-S-C(R6)=C(R7)-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が一緒に-C(R7)=C(R6)-S-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項８】
Ａがフェニレンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項９】
Ａがヘテロアリーレンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１０】
ＺがＣＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１１】
式（１Ｂ）の化合物：
【化４】
2005524669.tif 000107
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１２】
請求項１に記載の下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1R,2R)-1-{[(メチルオキシ)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-((1S,2S)-1-{[(3(R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-3-カルバモイルプロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(3-チエニルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(5-ニトロフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-(アクリロイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(3-ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(プロプ-2-エン-1-イルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-ジニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-[(1S,2S)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-(1R,2R)-1-[((3R)-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[メチル(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-(1R,2R)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[アセチル(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[N-(カルボキシメチル)-N-(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-((1S,2S)-1-{[(2(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-カルバモイルアセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1S,2S)-1-[(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[2-(カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[2-(t-ブトキシカルボニル)アセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-((1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-((1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物を療法により処置する方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する際の医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病の処置に使用する医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、式（２）の酸：
【化５】
2005524669.tif 000108
またはその活性誘導体と、式（３）のアミン：
【化６】
2005524669.tif 000109
を反応させ、次いで必要ならば
ｉ）式（１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式アミド誘導体、その医薬的に許容できる塩類およびインビボ加水分解性エステルに関する。これらの複素環式アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもち、したがってグリコーゲンホスホリラーゼ活性亢進に関連する疾病状態の処置に有用であり、よってヒトなどの温血動物の処置方法に有用となりうる。本発明はまた、それらの複素環式アミド誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
肝臓は吸収後状態の血糖を調節する主要臓器である。さらに、食後血糖値への関与において果たす役割は小さいが、外因性血漿グルコース源に対する肝臓の応答は正常血糖維持能にとって重要である。肝グルコース排出量（ＨＧＯ）は、ＩＩ型糖尿病患者、特にＦＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）の患者にみられる高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度の維持に重要な役割を果たすと考えられる（Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794；Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262；De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318 - 355；Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13）。
【０００３】
現在の経口抗糖尿病療法はＦＰＧ濃度を正常な非糖尿病範囲内にすることができず、高いＦＰＧ（およびglycHbA1c）濃度は大血管疾患（Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658；Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240；Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39）および小血管疾患（DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986）の両方にとってリスク因子であるので、高いＦＰＧ濃度の低下および正常化は依然としてＩＩ型糖尿病における処置目標である。
【０００４】
一夜絶食した後のＨＧＯの７４％がグリコーゲン分解に由来し、残りは糖新生前駆体に由来すると推定されている（Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163）。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲン分解によるグルコース−１−リン酸の生成に重要な酵素であり、それ故、肝臓および他の組織、たとえば筋肉および神経組織におけるグルコースにも重要な酵素である。
【０００５】
肝グリコーゲンホスホリラーゼａ活性は、ｄｂ／ｄｂマウスおよびｆａ／ｆａラットを含めた糖尿病動物モデルにおいて上昇する（Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597）。
【０００６】
肝グリコーゲンホスホリラーゼをクロロインドール系阻害薬（CP91149およびCP320626）で阻害すると、肝細胞におけるグルカゴン刺激によるグリコーゲン分解とグルコース排出の両方とも低下することが示された（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8；Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）。さらに、ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおいてこれらの化合物で処理した後に血漿グルコース濃度が用量依存性で低下する。
【０００７】
意識のある状態のイヌにおける他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬Bay K 3401の存在下および不存在下でのグルカゴン攻撃試験も、Ｉ型およびＩＩ型両方の糖尿病の場合のように循環グルカゴン濃度が上昇している場合はそれらの薬剤の潜在有用性を示す。Bay R 3401の存在下では、グルカゴン攻撃後に肝グリコーゲン排出量および動脈血漿グルコースが有意に低下した（Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868）。
【０００８】
本発明の複素環式アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもち、したがってＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血および肥満症、特にＩＩ型糖尿病の処置に有用であると期待される。
【０００９】
本発明の１態様によれば、式（１）の化合物：
【００１０】
【化１】
2005524669.tif 000003
【００１１】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグが提供される：
式中：
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-または-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルカノイルから選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、-S(O)bC1-4アルキル（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
あるいは、ｎが２である場合、２個のＲ１基はそれらが結合しているＡの炭素原子と一緒に４〜７員環を形成していてもよく、これらは独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の異種原子を含有してもよく、１または２個のメチル基で置換されていてもよく；
ｒは、１または２であり；ｒが１である場合、基
【００１２】
【化２】
2005524669.tif 000004
【００１３】
は炭素（２）における置換基であり、ｒが２である場合（これにより６員環が形成される）、同基は炭素（２）または（３）における置換基であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、アリール、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8、-SObR8（ｂは０、１または２である）、ならびに式ＢおよびＢ’の基：
【００１４】
【化３】
2005524669.tif 000005
【００１５】
（ｙは０または１であり、ｔは０、１、２または３であり、ｕは１または２である；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素における置換基ではない）；あるいは
ＮＲ２Ｒ３は、４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成していてもよく、これらは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子をさらに含有してもよく、-CH2-は-C(=O)-で交換されていてもよく、ＮまたはＳ原子は酸化されてそれぞれＮ−オキシドまたはＳＯもしくはＳＯ２を形成していてもよく、環は独立してハロ、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、シアノ(C1-4)アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロサイクリル、（ヘテロサイクリル）C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3−6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル、-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1−4アルキル)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-および-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9’（ｗは１、２または３である）、ならびに-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9’R10’)（ｗは１、２または３である）；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、および-C(=O)O(C1-4)アルキルから選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、C1-4アルコキシおよびヘテロサイクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、独立して水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
viii)  2-クロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
ix)  2,3-ジクロロ-5-[N-(6-フルオロ-1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
x)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-メトキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
xi)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、式（１）の化合物：
【００１７】
【化４】
2005524669.tif 000006
【００１８】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
式中：
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-または-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ａは０〜２である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノおよびC1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノから選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルフィノ、スルホ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルコキシから選択され、かつ
Ｒ１は、式Ａ’およびＡ”のものであり：
【００１９】
【化５】
2005524669.tif 000007
【００２０】
（ｘは０または１であり、ｐは０、１、２または３であり、ｓは１または２である；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素における置換基ではない）；
ｒは、１または２であり；ｒが１である場合、基
【００２１】
【化６】
2005524669.tif 000008
【００２２】
は炭素（２）における置換基であり、ｒが２である場合（これにより６員環が形成される）、同基は炭素（２）または（３）における置換基であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されており、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、シアノ(C1-4)アルキル、４−ブタノリジル、５−ペンタノリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル基、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されている（ただし、２個のＲ８基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）］、-COR8、-SObR8（ｂは０、１または２である）、ならびに式ＢおよびＢ’の基：
【００２３】
【化７】
2005524669.tif 000009
【００２４】
（ｙは０または１であり、ｔは０、１、２または３であり、ｕは１または２である；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素における置換基ではない）；
｛Ｒ８は、独立して下記のものから選択される：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、ヘテロサイクリル（炭素または窒素において水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、（ヘテロサイクリル）C1-4アルキル（ヘテロサイクリルは、炭素または窒素において水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、アリール（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、シクロ(C3-8)アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ(C1-4)アルキル、アミノ(C1-4)アルキル（窒素において、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-N(OH)CHO、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9および-CH2COOR9、-CH2CONR9R10、-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9（ｕは１、２または３である）；
［Ｒ９およびＲ１０は、独立して下記のものから選択される：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、４−ブタノリジル、５−ペンタノリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル基、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、アリール（水素、ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、およびＲ１３で置換されたC1-4アルキル；
（Ｒ１３は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)d（ｄは０、１または２である）、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11および(R11)(R12)N-から選択される；
｛Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルS(O)ｅ（ｅは０、１または２である）から選択される｝）；
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員環を形成し、その環は炭素においてオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、スルホ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)ｆ(C1-4)アルキル（ｆは０、１または２である）、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、(R11)(R12)N-から選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、前記に定めたものである］｝；
ただし、Ｒ１が式Ａ’またはＡ”のものである場合、Ｒ２およびＲ３は式ＢまたはＢ’の基を含まず、Ｒ２またはＲ３が式ＢまたはＢ’のものである場合、Ｒ１は式Ａ’またはＡ”の基を含まず、したがって式（１）の化合物はＡ’、Ａ”、ＢおよびＢ’のうち１つだけを含むことができる；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
viii)  2-クロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
ix)  2,3-ジクロロ-5-[N-(6-フルオロ-1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
x)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-メトキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
xi)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【００２５】
Ａがヘテロアリーレンである場合、環Ａをピペリジノン環に結合させている橋頭原子は異種原子であってもよいことを理解すべきである。したがって、Ａがヘテロアリーレンである場合
【００２６】
【化８】
2005524669.tif 000010
【００２７】
の定義には下記の構造が含まれる：
【００２８】
【化９】
2005524669.tif 000011
【００２９】
Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０（前記および後記に定義）中のアルキルまたはシクロアルキル基上の任意置換により、アルキルまたはシクロアルキル基上に２個のヒドロキシ置換基または１個のヒドロキシ置換基および異種原子で連結した第２の置換基（たとえばアルコキシ）がある場合、これら２個の置換基はアルキルまたはシクロアルキル基上の同一炭素原子上における置換基ではないことを理解すべきである。
【００３０】
他の態様において、本発明は前記に定めた式（１）の化合物または医薬的に許容できる塩に関する。
他の態様において、本発明は前記に定めた式（１）の化合物またはそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物の適切なプロドラッグの例は、式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルである。したがって他の態様において、本発明は前記に定めた式（１）の化合物またはそのインビボ加水分解性エステルに関する。
【００３１】
前記に定めたある式（１）の化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する可能性がある場合、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつそのような光学活性形またはラセミ形をその定義に含むことを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割により実施できる。前記活性も、後記に述べる実験室標準法により評価できる。
【００３２】
本発明の範囲において式（１）の化合物またはその塩が互変異性現象を示す可能性があり、本明細書に記載した式は可能性のある互変異性形の１つを表わすにすぎないことを理解すべきである。本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつ互変異性形をいずれも含み、記載した式に用いたいずれか１つの互変異性形のみに限定すべきではないことを理解すべきである。本明細書に記載した式は可能性のある互変異性形の１つを表わすにすぎず、本明細書に示すことができた式だけでなく、記載した化合物の可能性のあるすべての互変異性形が本明細書に含まれると理解すべきである。
【００３３】
式（１）の化合物またはその塩が溶媒和された形および溶媒和されない形、たとえば水和された形で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつそのようなすべての溶媒和形を含むと理解すべきである。
式（１）の化合物が多形性を示す可能性があり、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつそのようなすべての形態を含むことも理解すべきである。
【００３４】
本発明は、前記に定めた式（１）の化合物およびその塩に関する。医薬組成物中に用いる塩類は医薬的に許容できる塩類であるが、他の塩類は式（１）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類の製造に有用となりうる。本発明の医薬的に許容できる塩類には、たとえば前記に定めたそのような塩類を形成するのに十分なほど塩基性である式（１）の化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、たとえば医薬的に許容できるアニオンを与える無機酸または有機酸との塩類、たとえばハロゲン化水素（特に塩酸または臭化水素酸、それらのうち塩酸が特に好ましい）との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸との塩が含まれる。適切な塩類には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩が含まれる。さらに式（１）の化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容できる塩類は医薬的に許容できるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。そのような無機塩基または有機塩基との塩類には、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、またはたとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００３５】
本発明化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明化合物を与えるプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、本発明化合物の物理的プロフィールおよび／または薬物動態プロフィールを変更または改善するために使用でき、親化合物がプロドラッグを誘導形成できる適切な基または置換基をもつ場合に形成できる。プロドラッグの例には、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【００３６】
多様な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。たとえば下記を参照：
a)  Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編(Academic Press, 1985);
b)  A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編, Chapter 5 “プロドラッグの設計と利用（Design and Application of Prodrugs）”, H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); ならびに
e)  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００３７】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルの例は、たとえばヒトまたは動物の体内で開裂して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。
【００３８】
カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物のいずれのカルボキシ基においても形成できる。
【００３９】
ヒドロキシに適した医薬的に許容できるエステルには、インビボ加水分解によるエステル分解の結果として親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホロアミダイト系環状エステルを含む）およびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに特に適したインビボ加水分解性エステル形成基には、C1−10アルカノイル、たとえばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル；C1−10アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、たとえばエトキシカルボニル；ジ-(C1−4)アルキルカルバモイルおよびN-(ジ-(C1−4)アルキルアミノエチル)-N-(C1−4)アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）；ジ-(C1−4)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、(C1-4)アルキルアミノメチルおよびジ-((C1-4)アルキル)アミノメチル、ならびに環窒素原子から連結基メチレンを介してベンゾイル環の３または４位に結合したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の重要なインビボ加水分解性エステルには、たとえばRAC(O)O(C1-6)アルキル-CO-が含まれ、ここでRAはたとえばベンジルオキシ-(C1−4)アルキルまたはフェニルである。そのようなエステル中のフェニル基上の適切な置換基には、たとえば4-(C1−4)ピペラジノ-(C1−4)アルキル、ピペラジノ-(C1−4)アルキルおよびモルホリノ-(C1-C4)アルキルが含まれる。
【００４０】
本明細書において総称”アルキル”には、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえばｔ−ブチルは分枝鎖形のみに特定される。たとえば”C1-4アルキル”には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ、”C1-6アルキル”には、”C1-4アルキル”の例、ならびにさらにペンチル、2,3-ジメチルプロピル、3-メチルブチルおよびヘキシルが含まれる。同様な取決めが他の総称にも適用され、たとえば”C2-4アルケニル”にはビニル、アリルおよび1-プロペニルが含まれ、”C2-6アルケニル”の例には”C2-4アルケニル”の例、ならびにさらに1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルブツ-2-エニル、3-メチルブツ-1-エニル、1-ペンテニル、3-ペンテニルおよび4-ヘキセニルが含まれる。”C2-4アルキニル”の例にはエチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニルが含まれ、”C2-6アルキニル”の例には”C2-4アルキニル”の例、ならびにさらに3-ブチニル、2-ペンチニルおよび1-メチルペンツ-2-イニルが含まれる。
【００４１】
用語”ヒドロキシC1-4アルキル”には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。用語”ヒドロキシエチル”には、1-ヒドロキシエチルおよび2-ヒドロキシエチルが含まれる。用語”ヒドロキシプロピル”には、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピルおよび3-ヒドロキシプロピルが含まれ、同様な取決めがヒドロキシブチルなどの用語にも適用される。用語”ジヒドロキシC1-4アルキル”には、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルが含まれる。用語”ジヒドロキシプロピル”には、1,2-ジヒドロキシプロピルおよび1,3-ジヒドロキシプロピルが含まれる。同様な取決めがジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルなどの用語にも適用される。
【００４２】
用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。用語”ジハロC1-4アルキル”には、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルが含まれる。用語”トリハロC1-4アルキル”には、トリフルオロメチルが含まれる。
【００４３】
”５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体”の例は、1,3-ジオキソラン-4-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル、1,3-ジオキサン-2-イルである。
【００４４】
”C1-4アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。”C1-6アルコキシ”の例には、”C1-4アルコキシ”の例、ならびにさらにブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシおよび1,2-(メチル)2プロポキシが含まれる。”C1-4アルカノイル”の例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれる。”C1-6アルカノイル”の例には、”C1-4アルカノイル”の例、ならびにさらにブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよび1,2-(メチル)2プロピオニルが含まれる。”C1-4アルカノイルオキシ”の例は、ホルミルオキシ、アセトキシおよびプロピオノキシが含まれる。”C1-6アルカノイルオキシ”の例には、”C1-4アルカノイルオキシ”の例、ならびにさらにブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシおよび1,2-(メチル)2プロピオニルオキシが含まれる。”N-(C1-4アルキル)アミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”N-(C1-6アルキル)アミノ”の例には、”N-(C1-4アルキル)アミノ”の例、ならびにさらにペンチルアミノ、ヘキシルアミノおよび3-メチルブチルアミノが含まれる。”N,N-(C1-4アルキル)2アミノ”の例には、N-N-(メチル)2アミノ、N-N-(エチル)2アミノおよびN-エチル-N-メチルアミノが含まれる。”N,N-(C1-6アルキル)2アミノ”の例には、”N,N-(C1-4アルキル)2アミノ”の例、ならびにさらにN-メチル-N-ペンチルアミノおよびN,N-(ペンチル)2アミノが含まれる。”N-(C1-4アルキル)カルバモイル”の例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。”N-(C1-6アルキル)カルバモイル”の例は、”N-(C1-4アルキル)カルバモイル”の例、ならびにさらにペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルおよび1,2-(メチル)2プロピルカルバモイルである。”N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル”の例は、N-N-(メチル)2カルバモイル、N-N-(エチル)2カルバモイルおよびN-メチル-N-エチルカルバモイルである。”N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル”の例は、”N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル”の例、ならびにさらにN,N-(ペンチル)2カルバモイル、N-メチル-N-ペンチルカルバモイルおよびN-エチル-N-ヘキシルカルバモイルである。”N-(C1-4アルキル)スルファモイル”の例は、N-(メチル)スルファモイルおよびN-(エチル)スルファモイルである。”N-(C1-6アルキル)スルファモイル”の例は、”N-(C1-4アルキル)スルファモイル”の例、ならびにさらにN-ペンチルスルファモイル、N-ヘキシルスルファモイルおよび1,2-(メチル)2プロピルスルファモイルである。”N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル”の例は、N-N-(メチル)2スルファモイル、N-N-(エチル)2スルファモイルおよびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルである。”N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル”の例は、”N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル”の例、ならびにさらにN,N-(ペンチル)2スルファモイル、N-メチル-N-ペンチルスルファモイルおよびN-エチル-N-ヘキシルスルファモイルである。
【００４５】
”シアノ(C1-4)アルキル”の例は、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピルである。”C5-7シクロアルキル”の例は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。”C3-8シクロアルキル”および”C3-7シクロアルキル”の例には、”C5-7シクロアルキル”、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロオクチルが含まれる。”C3-6シクロアルキル”の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４６】
用語”アミノC1-4アルキル”には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピルおよびアミノブチルが含まれる。用語”アミノエチル”には、1-アミノエチルおよび2-アミノエチルが含まれる。用語”アミノプロピル”には、1-アミノプロピル、2-アミノプロピルおよび3-アミノプロピルが含まれ、同様な取決めがアミノエチルおよびアミノブチルなどの用語にも適用される。
【００４７】
”C1-4アルコキシC1-4アルコキシ”の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシおよびメトキシエトキシが含まれる。”ヒドロキシC1-4アルコキシ”の例は、ヒドロキシエトキシおよびヒドロキシプロポキシである。”ヒドロキシプロポキシ”の例は、1-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシプロポキシおよび3-ヒドロキシプロポキシである。
【００４８】
”C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”、”C1-4アルキルS(O)ｃ（ｃは０〜２である）”、”C1-4アルキルS(O)d（ｄは０〜２である）”、”C1-4アルキルS(O)ｅ（ｅは０〜２である）”、”C1-4アルキルS(O)ｆ（ｆは０〜２である）”の例には、独立してメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルが含まれる。
【００４９】
”C3-6シクロアルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルチオ、シクロブチルスルフィニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルチオ、シクロペンチルスルフィニルおよびシクロペンチルスルホニルが含まれる。
【００５０】
”アリールS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルが含まれる。”ベンジルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニルおよびベンジルスルホニルが含まれる。”ヘテロサイクリルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、ピリジルチオ、ピリジルスルフィニル、ピリジルスルホニル、イミダゾリルチオ、イミダゾリルスルフィニル、イミダゾリルスルホニル、ピリミジニルチオ、ピリミジニルスルフィニル、ピリミジニルスルホニル、ピペリジルチオ、ピペリジルスルフィニルおよびピペリジルスルホニルが含まれる。
【００５１】
”C1-6アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”C1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。”C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ”の例には、メチルスルホニル-N-メチルアミノ、エチルスルホニル-N-メチルアミノおよびプロピルスルホニル-N-エチルアミノが含まれる。”C1-6アルキルスルホニルアミノ”の例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびプロピルスルホニルアミノが含まれる。”C1-6アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。
【００５２】
任意置換基が”０、１、２または３”個の基から選択される場合、この定義には、すべての置換基が特定した基のうち１つから選択されるか、または置換基が特定した基のうち２以上から選択されることを含むと理解すべきである。同様な取決めが”０、１または２”個の基および”１または２”個の基から選択される置換基にも適用される。
【００５３】
”ヘテロサイクリル”は、５〜７個の原子を含み、そのうち１、２、３または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の、置換されていてもよい単環式環であり、これらは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合し、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の適切な基の例は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、2-オキサゾリジノニル、5-イソオキサゾロニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、3-オキソピラゾリン-5-イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルである。
【００５４】
適切な”ヘテロサイクリル”は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルおよび1,2,4-オキサジアゾリルである。
【００５５】
好都合な”ヘテロサイクリル”は、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニルおよびピペラジニルである。
【００５６】
飽和または部分飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した任意置換基は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基である。飽和または部分飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した他の置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００５７】
不飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した任意置換基は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択される１、２または３個の置換基である。不飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した他の置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００５８】
”（ヘテロサイクリル）C1-4アルキル”の例は、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、1,3,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチルおよびピペラジニルエチルである。
【００５９】
”アリール”の例は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルである。
”アリールC1-4アルキル”の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
”アリール”基に適した任意置換基は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択される１、２または３個の置換基である。”アリール”基に適した他の置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００６０】
”ヘテロアリーレン”は、ヘテロアリールのジラジカルである。ヘテロアリール基は、５〜７個の原子を含み、そのうち１、２、３または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、アリール単環式環である。ヘテロアリーレンの例は、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、チエニレンおよびフリレンである。
【００６１】
ヘテロアリール基に適した任意置換基は、別途定義しない限り、独立してハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択される１、２または３個の置換基である。”ヘテロアリール”基に適した他の置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００６２】
Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒおよびｎの好ましい意味は下記のものである。そのような意味を前記および後記に定める定義、特許請求の範囲、態様または具体例のいずれについても適宜使用できる。
【００６３】
本発明の１態様においては式（１）の化合物が提供され、他の態様においては式（１）の化合物の医薬的に許容できる塩類が提供され、他の態様においては式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルが提供され、他の態様においては式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩類が提供される。
【００６４】
式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルの具体例は、Ｙがカルボキシ基を含む式（１）の化合物のそのようなエステルである。適切なエステルは、カルボキシ基について前記に述べたものである。
【００６５】
本発明の１態様においては、ＺがＣＨである前記式（１）の化合物が提供される。
本発明の他の態様において、Ｚは窒素である。
本発明の１態様においては、Ｒ４とＲ５が一緒に-S-C(R6)=C(R7)-である前記式（１）の化合物が提供される。
本発明の他の態様において、Ｒ４とＲ５は一緒に-C(R7)=C(R6)-S-である。
【００６６】
本発明の他の態様において、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、クロロ、ブロモまたはメチルから選択される。
特に、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはクロロから選択される。
より好ましくは、Ｒ６およびＲ７のうち一方はクロロである。
１態様において、Ｒ６およびＲ７のうち一方はクロロであり、他方は水素である。
他の態様において、Ｒ６およびＲ７は両方ともクロロである。
【００６７】
本発明の１態様において、Ａはフェニレンである。
本発明の他の態様において、Ａはヘテロアリーレンである。
好ましくは、Ａはフェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレンおよびフリレンから選択される。
【００６８】
１態様において、Ａがヘテロアリーレンである場合、橋頭位置に窒素がある。他の態様において、Ａがヘテロアリーレンである場合、異種原子は橋頭位置にはない。好ましい（より安定な）橋頭位置が下記に示すとおりであることは自明であろう：
【００６９】
【化１０】
2005524669.tif 000012
【００７０】
本発明の１態様において、ｎは０または１である。
１態様において、好ましくはｎは１である。
他の態様において、好ましくはｎは０である。
ｎが２である場合、２個のＲ１基はそれらが結合しているＡの炭素原子と一緒に４〜７員環を形成し、これらは独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の異種原子を含有してもよく、そのような環は２個のＯ原子を含む５または６員環（すなわち環状アセタール）が好都合である。２個のＲ１基が一緒にそのような環状アセタールを形成している場合、好ましくはそれは置換されていない。より好ましくは２個のＲ１基は一緒に基-O-CH２-O-である。
【００７１】
本発明の他の態様において、Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
他の態様において、Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-S(O)bC1-4アルキル（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【００７２】
他の態様において、Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-S(O)bMe（ｂは０、１または２である）、メチルおよびメトキシから選択される。
【００７３】
他の態様において、Ｒ１はC1-4アルキルである。
好ましくは、Ｒ１はハロおよびC1-4アルコキシから選択される。
本発明の他の態様において、好ましくはＲ１はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび-O-CH２-O-から選択される。
【００７４】
本発明の１態様において、ｒは１であり、ｒが１である場合、基
【００７５】
【化１１】
2005524669.tif 000013
【００７６】
は炭素（２）における置換基であり、したがってｒが１である場合の例は下記のものである：
【００７７】
【化１２】
2005524669.tif 000014
【００７８】
本発明の他の態様において、ｒは２であり、ｒが２である場合、基
【００７９】
【化１３】
2005524669.tif 000015
【００８０】
は炭素（２）における置換基であり、したがってｒが２である場合の例は下記のものである：
【００８１】
【化１４】
2005524669.tif 000016
【００８２】
本発明の他の態様において、ｒは２であり、ｒが２である場合、基
【００８３】
【化１５】
2005524669.tif 000017
【００８４】
は炭素（３）における置換基であり、したがってｒが２である場合の例は下記のものである：
【００８５】
【化１６】
2005524669.tif 000018
【００８６】
本発明の１態様において、Ｙは-NR2R3である。
本発明の他の態様において、Ｙは-OR3である。
ヘテロサイクリルとしてのＲ２およびＲ３に適した基は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。
【００８７】
ヘテロサイクリルとしてのＲ２およびＲ３に、より適した基は、ピリジル、ピリミジニルおよびイミダゾリルである。
ヘテロサイクリルとしてのＲ２およびＲ３にさらに適した基は、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。
本発明の１態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して前記の式ＢおよびＢ’の基から選択される。
【００８８】
本発明の１態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキル、アリール、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【００８９】
本発明の他の態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【００９０】
本発明の他の態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素においてC1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、フェニルおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、C2-4アルケニル、およびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される。
【００９１】
１態様において、Ｒ９およびＲ１０のうち一方は水素であり、他方はヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択される。好ましくは、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)としてのＲ９およびＲ１０は下記のものから選択される：オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、1,3,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチルおよびピペラジニルエチル；
複素環は可能な原子において独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、さらに複素環がヘテロアリール環である場合、さらに適切な任意置換基はニトロ、アミノ、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択され、および／またはいずれかの複素環が酸化されて−ＣＨ２−が−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、および／または環硫黄原子が酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
【００９２】
本発明の他の態様において、Ｒ２は水素、アセチルおよびC1-4アルキルから選択される。
本発明の他の態様において、ＹはＮＲ２Ｒ３であり、ＮＲ２Ｒ３は４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成しており、これらは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子をさらに含有してもよく、-CH2-は-C(=O)-で交換されていてもよく、ＮまたはＳ原子は酸化されてそれぞれＮ−オキシドまたはＳＯもしくはＳＯ２を形成していてもよく、環は独立してハロ、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
４〜７員環として適切なＮＲ２Ｒ３の基は、モルホリノ、2,5-ジオキソモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルである。
【００９３】
本発明のさらに他の態様において、Ｒ３は下記のものから選択される：水素、1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシプロピル、シアノメチル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシアセチル、カルボキシメチル、ホルミル、アセチル、カルバモイルアセチル、カルバモイルメチル、メトキシアセチル、メトキシプロパノイル、アセトキシアセチル、メタンスルホニル、クロロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、モルホリノメチルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ニトロフリルカルボニル、N,N-ジメチルカルバモイル、4-メチルピペラジノカルボニル、N-エチルカルバモイル、N-アリルカルバモイル、N-ジニトロフェニルカルバモイル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロフラン-2-オン-5-イルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、アクリロイル、2-(t-ブトキシカルボニル)メチルカルボニル、アミノアセチル、1-アミノ-1-カルボキシプロパノイル、クロロアセチル、ヒドロキシアセチル、カルバモイルアセチル、カルバモイルメチル、メトキシアセチル、メトキシプロパノイル、アセトキシアセチル、ヒドロキシピペリジノアミノアセチル、ヒドロキシピロリジニルアミノアセチル、N-メチル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-ベンジル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノアセチル、N,N-ビス(ヒドロキシエチル)アミノアセチル、N,N-ビス(ヒドロキシプロピル)アミノアセチル、(1-アミノ-1-カルボニルアミノ)エチルカルボニル、1-ヒドロキシ-1-カルボキシエチルカルボニル、t-ブトキシカルボニルメチル、1,3-ジヒドロキシイソプロプ-2-イルカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(カルバモイル)プロパノイル、N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノアセチル、チエニルメチル、テトラゾリルメチル、[2-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]メチル、N-(t-ブトキシカルボニル)アミノアセチルおよびN-(アミノカルボニル)-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノアセチル。
【００９４】
本発明のさらに他の態様において、Ｒ３は下記のものから選択される：トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシアセチル、ホルミル、アセチル、メタンスルホニル、モルホリノメチルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ニトロフリルカルボニル、N,N-ジメチルカルバモイル、4-メチルピペラジノカルボニル、N-エチルカルバモイル、N-アリルカルバモイル、N-ジニトロフェニルカルバモイル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロフラン-2-オン-5-イルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、アクリロイル、2-(t-ブトキシカルボニル)メチルカルボニル、アミノアセチル、1-アミノ-1-カルボキシプロパノイル、クロロアセチル、ヒドロキシアセチル、カルバモイルアセチル、カルバモイルメチル、メトキシアセチル、メトキシプロパノイル、アセトキシアセチル、N-メチル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-ベンジル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノアセチル、N,N-ビス(ヒドロキシエチル)アミノアセチル、N,N-ビス(ヒドロキシプロピル)アミノアセチル、(1-アミノ-1-カルボニルアミノ)エチルカルボニル、1-ヒドロキシ-1-カルボキシエチルカルボニル、t-ブトキシカルボニルメチル、1,3-ジヒドロキシイソプロプ-2-イルカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(カルバモイル)プロパノイルおよびN-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノアセチル。
【００９５】
好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、ハロまたは水素であり；
Ｒ７は、ハロまたは水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキル、アリール、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
viii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(6-フルオロ-1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ix)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-メトキシインダン-2-イル)カルバモイル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
x)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【００９６】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキル、アリール、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2-クロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール。
【００９７】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素またはクロロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【００９８】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり；
Ｒ７は、水素またはハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-OR3であり；
Ｒ３は、水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(6-フルオロ-1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-メトキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【００９９】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【０１００】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり；
Ｒ７は、水素またはハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-OR3であり；
Ｒ３は、水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
2-クロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール。
【０１０１】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２は、水素またはC1-4アルキルであり；
Ｒ３は、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、フェニルおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシで置換されていてもよい）、C2-4アルケニルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される。
【０１０２】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２は、水素またはC1-4アルキルであり；
Ｒ３は、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、フェニルおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシで置換されていてもよい）、C2-4アルケニルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【０１０３】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、ハロまたは水素であり；
Ｒ７は、ハロまたは水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキル、アリール、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
viii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(6-フルオロ-1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ix)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-メトキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
x)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【０１０４】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキル、アリール、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
ii)  2-クロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール。
【０１０５】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素またはクロロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【０１０６】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり；
Ｒ７は、水素またはハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-OR3であり；
Ｒ３は、水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【０１０７】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【０１０８】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり；
Ｒ７は、水素またはハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-OR3であり；
Ｒ３は、水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【０１０９】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２は、水素またはC1-4アルキルであり；
Ｒ３は、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、フェニルおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシで置換されていてもよい）、C2-4アルケニルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される。
【０１１０】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；
Ｙは、-NR2R3であり；
Ｒ２は、水素またはC1-4アルキルであり；
Ｒ３は、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、フェニルおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシで置換されていてもよい）、C2-4アルケニルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される。
【０１１１】
本発明の他の好ましい態様においては、式（１Ａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【０１１２】
【化１７】
2005524669.tif 000019
【０１１３】
式中：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-または-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり；
Ｒ７は、水素またはハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２は、水素またはC1-4アルキルであり；
Ｒ３は、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、フェニルおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシで置換されていてもよい）、C2-4アルケニルおよびフェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択される。
【０１１４】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-または-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、ハロまたは水素であり；
Ｒ７は、ハロまたは水素であり；
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Meおよび（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、アミノ(C1-4)アルキル［窒素において、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1−4アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル（-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよい）、５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、ハロ(C1-4)アルキル、ジハロ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-4アルキル、アリール、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’および-CH2OCOR9；
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して水素、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、-C(=O)OtBu、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に、および／またはＲ９’とＲ１０’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成し、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはその環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の水素原子のうち一方または両方がメチルで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
【０１１５】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-S-C(R6)=C(R7)-であり；
Ｒ６は、ハロまたは水素であり；
Ｒ７は、ハロまたは水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシから選択され、かつＲ１は、式Ａ’またはＡ”のものであり：
【０１１６】
【化１８】
2005524669.tif 000020
【０１１７】
（ｘは０または１であり、ｐは０、１、２または３であり、ｓは１または２である；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素における置換基ではない）；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、シアノ(C1-4)アルキル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されている（ただし、２個のＲ８基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
｛Ｒ８は、独立して下記のものから選択される：水素、ヒドロキシ、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリノ、ピリジル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、シクロ(C3-8)アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ(C1-4)アルキル、アミノ(C1-4)アルキル（窒素において、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-CH2CONR9R10、および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；
［Ｒ９およびＲ１０は、独立して下記のものから選択される：水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、およびＲ１３で置換されたC1-4アルキル；
（Ｒ１３は、下記のものから選択される：C1-4アルコキシ、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、C1-4アルキルS(O)d(C1-4)アルキル（ｄは０、１または２である））；
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員環を形成してもよく、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、スルホ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルキルS(O)ｆ(C1-4)アルキル（ｆは０、１または２である）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい］｝；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ii)  5-[N-(1-アミノインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iii)  5-[N-(1-アセトアミドインダン-2-イル)カルバモイル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
iv)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メタンスルホンアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
v)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアミノ)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vi)  2,3-ジクロロ-5-{N-[1-(メチルアセトアミド)インダン-2-イル]カルバモイル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
vii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
viii)  2,3-ジクロロ-5-[N-(6-フルオロ-1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
ix)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-メトキシインダン-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール；
x)  2,3-ジクロロ-5-[N-(1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-2-イル)カルバモイル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール。
【０１１８】
他の好ましい式（１）の化合物クラスは下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
Ｚは、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に-C(R7)=C(R6)-S-であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシから選択され、かつＲ１は、式Ａ’またはＡ”のものであり：
【０１１９】
【化１９】
2005524669.tif 000021
【０１２０】
（ｘは０または１であり、ｐは０、１、２または３であり、ｓは１または２である；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素における置換基ではない）；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、-NR2R3または-OR3であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して下記のものから選択され：水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、シアノ(C1-4)アルキル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されている（ただし、２個のＲ８基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）］、-COR8および-SObR8（ｂは０、１または２である）；
｛Ｒ８は、独立して下記のものから選択される：水素、ヒドロキシ、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、シクロ(C3-8)アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ(C1-4)アルキル、アミノ(C1-4)アルキル（窒素において、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリールおよびアリール(C1-4)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル（ｃは０、１または２である）、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、および-CH2COOR9、-CH2CONR9R10、-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；
［Ｒ９およびＲ１０は、独立して下記のものから選択される：水素、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ただし２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素における置換基ではない）、C2-4アルケニル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル（ニトロ、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、およびＲ１３で置換されたC1-4アルキル；
（Ｒ１３は、下記のものから選択される：C1-4アルコキシ、フリル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル（炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、モルホリノ、フリル(C1-4)アルキル（フリルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、チエニル(C1-4)アルキル（チエニルは、炭素において１または２個のニトロ基で置換されていてもよい）、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、フェニル（ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピラジニル、ピペラジニル、C1-4アルキルS(O)d(C1-4)アルキル（ｄは０、１または２である））；
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員環を形成してもよく、その環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、スルホ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルキルS(O)ｆ(C1-4)アルキル（ｆは０、１または２である）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい］｝；
ただし、式（１）の化合物は下記のものではない：
i)  2-クロロ-5-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール。
【０１２１】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は下記のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1R,2R)-1-{[(メチルオキシ)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-((1S,2S)-1-{[(3(R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-3-カルバモイルプロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(3-チエニルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(5-ニトロフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-(アクリロイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(3-ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
【０１２２】
2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(プロプ-2-エン-1-イルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-ジニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-[(1S,2S)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-(1R,2R)-1-[((3R)-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[メチル(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-(1R,2R)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[アセチル(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[N-(カルボキシメチル)-N-(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
【０１２３】
N-((1S,2S)-1-{[(2(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-カルバモイルアセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1S,2S)-1-[(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[2-(カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[2-(t-ブトキシカルボニル)アセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-((1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-((1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド。
【０１２４】
本発明の他の態様において、さらに好ましい本発明化合物は下記のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド；
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド。
【０１２５】
本発明の他の態様は、式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造する方法を提供する；本方法（Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒおよびｎは、別途明記しない限り式（１）において定めたものである）は、式（２）の酸：
【０１２６】
【化２０】
2005524669.tif 000022
【０１２７】
またはその活性誘導体と、式（３）のアミン：
【０１２８】
【化２１】
2005524669.tif 000023
【０１２９】
を反応させ、次いで必要ならば
ｉ）式（１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する
ことを含む。
【０１３０】
前記反応の具体的反応条件は下記のとおりである：
方法ａ）式（２）の酸と式（３）のアミンを、適切な結合試薬の存在下で互いに結合させることができる。適切な結合試薬としては、当技術分野で既知の標準的なペプチド結合試薬、たとえばカルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を、所望により触媒、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で、所望により塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン、たとえば２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンの存在下に使用できる。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。この結合反応は、−４０〜４０℃の温度で実施するのが好都合である。
【０１３１】
適切な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物、および活性エステル、たとえばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらのタイプの化合物とアミンの反応は当技術分野で周知であり、たとえばそれらを前記の塩基の存在下に、前記の適切な溶媒中で反応させることができる。この反応は、−４０〜４０℃の温度で実施するのが好都合である。
【０１３２】
ＺがＣＨである式（２）の化合物は、反応経路１に従って製造できる：
【０１３３】
【化２２】
2005524669.tif 000024
【０１３４】
式（２ａ）の化合物は市販されており、または既知化合物であり、または当技術分野で既知の方法により製造される。
Ｘが窒素である式（２）の化合物は、式（４）の化合物から下記により製造できる：
【０１３５】
【化２３】
2005524669.tif 000025
【０１３６】
まずオキソ基をハロゲン化剤、たとえばＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３により、不活性有機溶媒、たとえばジクロロメタン中、周囲温度から還流までの温度範囲で、塩素または臭素に変換し（たとえばNucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6参照）、次いで塩素基または臭素基をシアニド塩、たとえばシアン化カリウムにより、不活性有機溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中、所望により触媒、たとえば１８−クラウン−６の存在下で、シアニドに置換し（たとえばJ. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126参照）、最後にこのシアノ基を、たとえば塩化水素水溶液などの酸水溶液で加水分解してカルボキシ基にする（たとえばChem. Pharm. Bull. 1986, 34(9), 3635-43参照）。
【０１３７】
あるいは、Ｘが窒素である式（２）の化合物は下記により製造できる。式（４）の化合物と(Cl3CCO)2OおよびCl3CCO2Hを、塩化マグネシウムの存在下で溶媒としてのCl3CCO2Hを用いて反応させて、式（５）の化合物を形成する：
【０１３８】
【化２４】
2005524669.tif 000026
【０１３９】
次いで式（５）の化合物を、たとえば水酸化ナトリウム水溶液により周囲温度から還流までの温度範囲で加水分解する（たとえばJ Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2参照）。
【０１４０】
式（４）の化合物は、式（６）および（７）の化合物からクルチウス転移について既知の条件を用いて製造できる（Tetrahedron 1999, 55, 6167）：
【０１４１】
【化２５】
2005524669.tif 000027
【０１４２】
式（８）および（９）の化合物：
【０１４３】
【化２６】
2005524669.tif 000028
【０１４４】
を、それぞれ式（６）および（７）の化合物に変換する。この変換は自然に起きるか、あるいは酸または塩基で誘導できる。
式（８）および（９）の化合物は、式（１０）または（１１）の化合物にカルボキシ基を導入することにより製造できる：
【０１４５】
【化２７】
2005524669.tif 000029
【０１４６】
これらの式中、Ｐ’はアミノ保護基、たとえばブトキシカルボニルである。
下記により式（１０）または（１１）の化合物にカルボキシ基を導入する。アルキルリチウム試薬、たとえばｎ−ブチルリチウムを、不活性溶媒、たとえばＴＨＦ中、低温、たとえば−１０〜−７８℃で反応させ、次いで適宜下記のいずれかの方法で式（８）または（９）の化合物を形成する：
ａ）得られた化合物を二酸化炭素と反応させる；あるいは
ｂ）−１０℃から周囲温度までの温度範囲でＤＭＦと反応させることにより、対応するアルデヒドを形成し、このアルデヒドを標準試薬により酸化してカルボキシにして、式（８）または（９）の化合物を得る。
【０１４７】
式（１０）および（１１）の化合物は、式（１２）および（１３）の化合物：
【０１４８】
【化２８】
2005524669.tif 000030
【０１４９】
から、クルチウス反応について既知の条件を用いて製造できる。
式（１２）および（１３）の化合物は、対応するアルデヒドを標準的な酸化試薬、たとえばマンガン酸カリウムまたは過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することにより製造できる。
【０１５０】
式（１２）および（１３）の化合物のアルデヒド前駆体は、当技術分野で既知の標準法により製造できる。たとえば式（１２）または（１３）の化合物の多くは、適宜なＲ６およびＲ７を式（１４）または（１５）の化合物に適宜導入することにより製造できる：
【０１５１】
【化２９】
2005524669.tif 000031
【０１５２】
たとえばＲ６およびＲ７が両方ともクロロである場合、式（１４）または（１５）の化合物を塩素化試薬、たとえば塩素により、塩化アルミニウムまたは塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下に、不活性有機塩素化溶媒、たとえばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で塩素化し、次いで塩基水溶液、たとえば水酸化ナトリウム水溶液で処理することができる。モノ塩素化化合物も同様な方法で形成できる。
【０１５３】
式（２ｂ）の化合物は、反応経路２に示すように製造することもできる：
【０１５４】
【化３０】
2005524669.tif 000032
【０１５５】
式（１０）の化合物から式（１６）の化合物への変換は、誘導オルトリチウム化反応により（J. Org. Chem, 2001, volume 66, 3662-3670）、たとえばｎ−ブチルリチウムおよび(CHO)N(アルキル)2を用いて実施できる。式（１０）の化合物中の保護基Ｐ’は、この反応に適した誘導性の基でなければならず、たとえば-CO2tBuであってよい。式（１６）の化合物とLCH2CO2R（Ｌは脱離基である）を反応させ、標準法により保護基Ｐ’を別のＰ”（たとえば-COアルキル）で交換すると、式（１７）の化合物が得られる。これを塩基、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドで環化することができる。
【０１５６】
ＹがＯＲ３である式（３）の化合物は市販されており、または既知化合物であり、または当技術分野で既知の方法により製造される。ＹがＮＲ２Ｒ３である場合、式（３）のアミンは反応経路３に従って製造できる：
【０１５７】
【化３１】
2005524669.tif 000033
【０１５８】
式（３ａ）の化合物は市販されており、または既知化合物であり、または当技術分野で既知の方法により製造される。たとえば式（４）の第一級アミン（ＲはＨまたは適切な保護基である）から出発して、Ｒ１および／またはＲ２の一方または両方を、アシル化（たとえばアセトキシ酢酸および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩−ＥＤＡＣとの反応）、アルキル化、還元アルキル化、スルホン化または関連方法により導入し、続いて適宜Ｏ−脱保護することができる。あるいは、Ｒ１および／またはＲ２の一方または両方は、こうして予め導入した基の官能基を還元、酸化、加水分解（たとえばアセトキシ基をヒドロキシ基に変換）、求核置換、アミド化もしくは関連方法、またはこれらの方法の組合わせにより修飾し、続いて適宜Ｏ−脱保護することにより得ることができる。そのような修飾に式（１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換する修飾が含まれることは自明であろう。
【０１５９】
【化３２】
2005524669.tif 000034
【０１６０】
あるいは式（３）のアミンは、式（３ａ）の化合物の製造について記載した方法を式（２０）の化合物（ＷはＮＨ２であるか、または１もしくは２個の適切な保護基を含む窒素原子である）に適用することにより得ることができる。
【０１６１】
【化３３】
2005524669.tif 000035
【０１６２】
式（３）の化合物（ｒ＝１であり、Ａはヘテロアリーレンである）は、適切に官能化したシクロアルキル縮合複素環式化合物から製造できる。たとえばＡがピリジンである場合：
【０１６３】
【化３４】
2005524669.tif 000036
【０１６４】
式（３ｂ）および（３ｃ）の化合物は、対応するピリジノン位置異性体から反応経路４に従って製造できる：
【０１６５】
【化３５】
2005524669.tif 000037
【０１６６】
工程１は、文献既知の化合物について実施される（１９９５，１４．特開平７−０７０１３６）。工程２、３、４、５、６、７および８は、当技術分野で既知の標準法により実施できる。
【０１６７】
ブロモピリジノン異性体（２１ａ、２１ｂおよび２１ｃ）：
【０１６８】
【化３６】
2005524669.tif 000038
【０１６９】
を、反応経路４に記載した手段で対応する（３）の複素環形に変換できることは自明であろう。これらのブロモピリジノン類は対応するピリジノンから、当技術分野で既知の標準法により製造できる。ピリジノン（２２ａ、２２ｂおよび２２ｃ）は文献既知であるか、または当技術分野で既知の方法により製造できる。
【０１７０】
【化３７】
2005524669.tif 000039
【０１７１】
前記の反応経路４に示した方法は、１個より多い窒素原子を含む他の６員複素環式化合物にも適用できる。
同様な方法で、Ａが橋頭窒素原子を含むヘテロアリーレンである式（３）の化合物を、適切に官能化された適宜なシクロアルキル縮合複素環式化合物から製造できることは自明であろう。
【０１７２】
ＮＲ１Ｒ２としてのＹの形成および修飾について前記に述べた方法を、式（２）の酸に結合させる前の式（３）の化合物またはそのような結合の生成物のいずれにも同様に適用できることは自明であろう。
【０１７３】
本発明化合物における各種の環置換基のうちあるもの、たとえばＲ１を、前記プロセスの前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入し、あるいは一般的な官能基修飾により生成することができ、したがってこれらが本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応により、式（１）のある化合物を他の式（１）の化合物に変換できる。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法の試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入、たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用いるアシル基導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下で鉄と共に加熱処理することによるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１７４】
本明細書に述べた反応のうちあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいことも自明であろう。保護が必要または望ましい例、および保護に適した方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明については、たとえばT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べた反応のうちあるものにおいてはその基を保護することが望ましいであろう。
【０１７５】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえば下記のアシル基である：アルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイル。前記保護基の脱保護条件は選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸による処理により除去でき、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基は、カーボン上パラジウムなどの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンによる処理、またはヒドラジンによる処理により除去できる。
【０１７６】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえば下記のアシル基である：アルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジル。前記保護基の脱保護条件は選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去できる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、カーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。
【０１７７】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去でき、あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸による酸処理により除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。
【０１７８】
保護基は合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の常法により除去できる。
式（１）の化合物の製造における特定の中間体は新規であり、本発明の他の態様をなす。
【０１７９】
前記のように、本発明において定めた化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつ。この特性は、たとえば下記の方法で評価できる。
アッセイ法
本発明化合物の活性は、グリコーゲン合成の指令、すなわちグルコース−１−リン酸から無機リン酸の放出を伴うグリコーゲンへの変換における、化合物の阻害作用を測定することにより判定される；ＥＰ  ０  ８４６  ４６４  Ａ２に記載。これらの反応は９６ウェル−マイクロプレート方式で１００μｌの体積において行われた。無機リン酸形成による光学濃度の変化を、620nMにおいてLabsystems iEMS Reader MFで一般法により測定した（Nordlie R.C and Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625）。この反応は、50mM HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)；4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸)、2.5mM MgCl2、2.25mMエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸、100mM KCl、2mM D-(+)-グルコース、pH7.2、0.5mMジチオトレイトール含有：アッセイ緩衝液中で、0.1mg のIII型グリコーゲン、0.15ugのウサギ筋肉由来グリコーゲンホスホリラーゼａ(GPa)および0.5mMのグルコース−１−リン酸を用いて行われる。GPaを2.5 mg ml-1のIII型グリコーゲンと共にアッセイ緩衝液中で３０分間プレインキュベートする。40mlの酵素溶液を25mlのアッセイ緩衝液に添加し、25mlの2mMグルコース−１−リン酸を添加して反応開始する。被験化合物を10mlの10% DMSO（アッセイ緩衝液中）中に調製し、アッセイにおける最終濃度を1% DMSOとする。アッセイ緩衝液中において10mlの10% DMSOの存在下でGPaの非阻害活性を測定し、30mMのCP320626の存在下で最大阻害を測定する（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8；Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）。３０分後、下記の溶液50mlの添加により反応停止する：12ug ml-1の酸性モリブデン酸アンモニウム（3.48% H2SO4中、1%のラウリル硫酸ナトリウムを含有）および10ug ml-1のアスコルビン酸。室温で３０分後、620nmで吸光度を測定する。
【０１８０】
阻害薬の被験濃度10mMまたは100mMでアッセイを行う。これらの一方または両方の濃度で有意の阻害を示す化合物は、阻害薬の試験濃度範囲を広げてＩＣ５０、すなわち酵素反応を５０％阻害すると推定される濃度をさらに評価することができる。
【０１８１】
活性を下記により計算する：
阻害% = (1−(化合物OD620−完全阻害OD620)/ (非阻害OD620−完全阻害OD620))×100
OD620 = 620nMにおける光学濃度
前記アッセイ法で試験した場合の本発明化合物の一般的なＩＣ５０値は、100mM〜1nMである。
【０１８２】
あるいは本発明化合物の活性は、化合物がグリコーゲン分解に与える阻害作用を測定することにより判定され、グリコーゲンからのグルコース−１−リン酸の生成を多酵素結合アッセイ法によりモニターする：ＥＰ  ０  ８４６  ４６４  Ａ２に記載、Pesceらの一般法（Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171 - 1717）。これらの反応は３８４ウェル−マイクロプレート方式で５０μｌの体積において行われた。補因子ＮＡＤからＮＡＤＨへの変換による蛍光の変化を励起340nM、発光465nmで、Tecan Ultra Multifunctional Microplate Readerにより測定する。この反応は、50mM HEPES、3.5mM KH2PO4、2.5mM MgCl2、2.5mMエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸、100mM KCl、8mM D-(+)-グルコース、pH7.2、0.5mMジチオトレイトール含有；アッセイ緩衝液中で行われる。ヒト組換え肝グリコーゲンホスホリラーゼa (hrl GPa) 20nMを、アッセイ緩衝液中で6.25mMのNAD、1.25mgのIII型グリコーゲン（試薬緩衝液中1.25 mg ml-1）と共に３０分間プレインキュベートする。共役酵素であるホスホグルコムターゼおよびグルコース−６−リン酸ジヒドロゲナーゼ（Sigma）を試薬緩衝液中にウェル当たり0.25単位の最終濃度で調製する。20mlのhrl GPa溶液を10mlの化合物溶液に添加し、20ulの共役酵素溶液の添加により反応開始する。被験化合物を10ml の5% DMSO（アッセイ緩衝液中）中に最終濃度1% DMSO（アッセイ緩衝液中）に調製する。GPaの非阻害活性を10mlの5% DMSO（アッセイ緩衝液中）の存在下で測定し、5mg ml-1のN-エチルマレイミドの存在下で最大阻害を測定する。３０℃で６時間後、励起340nM、発光465nmで相対蛍光単位(RFU)を測定する。
【０１８３】
阻害薬の被験濃度10mMまたは100mMでアッセイを行う。これらの一方または両方の濃度で有意の阻害を示す化合物は、阻害薬の試験濃度範囲を広げてＩＣ５０、すなわち酵素反応を５０％阻害すると推定される濃度をさらに評価することができる。
【０１８４】
活性を下記により計算する：
阻害% = (1−(化合物RFU−完全阻害RFU)/ (非阻害RFU−完全阻害RFU))×100
前記アッセイ法で試験した場合の本発明化合物の一般的なＩＣ５０値は、100mM〜1nMである。たとえば実施例１０は4.5mmのＩＣ５０をもつことが認められた。
【０１８５】
本発明化合物の阻害活性をラット初代肝細胞において試験した。ラット肝細胞をSegranの一般的方法であるコラゲナーゼ潅流法により単離した（P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83）。Nunclon ６ウェル培養プレート上、DMEM（ダルベッコの改変イーグル培地）中で、10%のウシ胎仔血清、NEAA（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（(100単位/100ug)/ml）を含有する高濃度グルコースと共に４〜６時間、細胞を培養した。次いで、ウシ胎仔血清を含有しないDMEM溶液中で、10nMのインスリンおよび10nMのデキサメタゾンと共に、肝細胞を培養した。１８〜２０時間の培養後、細胞を洗浄し、2.5mMのCaCl2および1%のゼラチンを含有するクレブス・ヘンゼライト炭酸水素塩緩衝液を添加することにより、実験を開始した。被験化合物を添加し、５分後、細胞を25nMグルカゴンで攻撃した。３７℃、95%O2/5%CO2で６０分間のインキュベーション後、クレブス・ヘンゼライト溶液を分離し、クレブス・ヘンゼライト溶液のグルコース濃度を測定した。
【０１８６】
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式（１）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１８７】
本発明の組成物は経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤）、吸入投与用（たとえば微細に分割した散剤または液体エアゾル剤として）、吹入投与用（たとえば微細に分割した散剤として）、または非経口投与用（たとえば静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与用坐剤として）に適した剤形であってよい。
【０１８８】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の通常の医薬賦形剤を用いて常法により得ることができる。たとえば経口用組成物は、１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１８９】
錠剤配合物に適した医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルゲン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル、および酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングされなくてもよく、消化管内での崩壊とそれに続く有効成分の吸収を改変するために、あるいは安定性および／または外観を改良するために、コーティングされてもよい。いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を使用する。
【０１９０】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
【０１９１】
水性懸濁剤は一般に、微細な粉末状の有効成分を、たとえば下記の１種類以上の沈殿防止剤と共に含有する：カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、および酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有してもよい。
【０１９２】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより調製できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。風味のよい経口製剤を得るために、前記のような甘味剤、および着香剤を添加できる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０１９３】
水を添加して水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は既に前記に例示されている。追加賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、あるいはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルもしくは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）およびこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。乳剤は甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１９５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合してもよく、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１９６】
医薬組成物は無菌注射用水性または油性懸濁剤の剤形であってもよく、これらは前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて既知の方法で調製できる。無菌注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性希釈剤または溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１９７】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有するエアゾル剤として有効成分を分配するように調整した一般的な加圧エアゾル剤の形であってよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾル器具は計量された量の有効成分を分配するように調整するのが好都合である。
【０１９８】
配合物に関する詳細な情報については、Chapter 25.2，Volume 5，Comprehensive Medicinal Chemistry (編集長Corwin Hansch), Pergamon Press 1990を参照されたい。
１種類以上の賦形剤と混和して単一剤形を製造する有効成分の量は、処置される受容者および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば全組成物の約５〜約９８重量％の好都合な量の賦形剤と配合した０．５ｍｇ〜２ｇの有効薬剤を含有するであろう。単位剤形は一般に１〜５００ｍｇの有効薬剤を含有するであろう。投与経路および投与様式に関する詳細な情報については、Chapter 25.3，Volume 5，Comprehensive Medicinal Chemistry (編集長Corwin Hansch), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１９９】
式（１）の化合物は、普通は温血動物に５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与され、これが普通は療法有効量となるであろう。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するであろう。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの１日量を使用する。しかし１日量は、処置される受容者、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量はその患者を処置する担当者が決定する。
【０２００】
本明細書に記載するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明対象のほか、１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような併用療法は、処置の各成分の同時、逐次または個別の投与により達成できる。同時処置は単一錠剤または別個の錠剤において行うことができる。たとえば真性糖尿病の化学療法には、下記の主カテゴリーの処置を含めることができる：
１）インスリンおよびインスリン類似体；
２）インスリン分泌促進薬：スルホニル尿素（たとえばグリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide））および食物グルコース調節薬（たとえばレパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含む；
３）インスリン増感薬：PPARgアゴニスト（たとえばピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含む；
４）肝グルコース産生を抑制する薬剤（たとえばメトホルミン（metformin））；
５）腸からのグルコース吸収を低下させるように設計した薬剤（たとえばアカルボース（acarbose））；
６）持続性高血糖症の合併症を処置するために設計された薬剤；
７）抗肥満症薬（たとえばシブトラミン（sibutramine）およびオルリスタット（orlistat））；
８）抗異脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（スタチン類、たとえばプラバスタチン（pravastatin）；PPARaアゴニスト（フィブラート類、たとえばゲムフィブロジル（gemfibrozil）；胆汁酸封鎖薬（コレスチラミン（cholestyramine）；コレステロール吸収阻害薬（植物スタノール類、合成阻害薬）；胆汁酸吸収阻害薬（IBATi）ならびにニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性配合物）；
９）抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬（たとえばアテノロール（atenolol）、インデラール（inderal）；ACE阻害薬（たとえばリシノプリル（lisinopril）；カルシウムアンタゴニスト（たとえばニフェジピン（nifedipine）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン（candesartan）、αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえばフロセミド（furosemide）、ベンズチアジド（benzthiazide））；
１０）止血調節薬、たとえば抗血栓薬、線維素溶解活性化薬および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害薬；VIIa因子阻害薬；抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリン；ならびに
１１）抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえばアスピリン）ならびにステロイド系抗炎症薬（たとえばコルチゾン）。
【０２０１】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物を療法により処置する方法に使用するための、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０２０２】
本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する際の医薬として使用するための、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０２０３】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０２０４】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病を処置する際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０２０５】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を生じる方法であって、動物に有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２０６】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する方法であって、動物に有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２０７】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、動物に有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２０８】
前記のように、特定の細胞増殖性疾患を治療または予防処置するために必要な投与量は、処置される受容者、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量が想定される。
【０２０９】
式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての用途のほか、新規療法薬の探索の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物について細胞周期活性阻害薬の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的道具としても有用である。
【０２１０】
他の前記医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別態様および好ましい態様も適用される。
【実施例】
【０２１１】
本発明を限定ではない以下の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)温度を摂氏（℃）で示す；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度、および不活性ガス、たとえばアルゴン下で実施された；
(ii)有機溶液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を用いて減圧下に（(600-4000パスカル；4.5-30 mmHg）、最高６０℃の浴温で実施された；
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；Bond Elutカラムと述べた場合、これは粒度４０ミクロンのシリカ１０ｇ、２０ｇまたは５０ｇを収容したカラムを意味し、シリカは６０ｍｌの使い捨て注射器に収容され、バリアン（米国カリフォルニア州ハーバー・シティー）から”Mega Bond Elut SI”の名称で入手される多孔質ディスクにより支持される；”Mega Bond Elut”は商品名である；Biotageカートリッジと述べた場合、これはKP-SIL（商標）シリカ、60m、粒度32〜63mMを意味する：提供：Biotage、Dyax Corp.の１部門、1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA；
(iv)一般に反応経過をＴＬＣにより追跡し、反応時間は説明のためのものにすぎない；
(v)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の材料が必要な場合は製造を繰り返した；
(vi)ＮＭＲデータを示した場合、それは300 MHzで過重水素化（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（DMSO-δ6)）を溶剤として用いて測定し、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示した主判定プロトンについてのデルタ値の形である；他の溶剤（文中に指示する）には重水素化クロロホルムCDCl3が含まれる；
(vii)化学記号はそれらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
(viii)減圧を絶対圧としてパスカル（Pa）で示す；加圧をゲージ圧としてバールで示す；
(ix)溶媒比を容量／容量（v/v）で示す；
(x)質量分析（ＭＳ）は、電子エネルギー７０電子ボルトで化学イオン化（ＣＩ）方式により直接暴露プローブを用いて実施された；指示した場合、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った；ｍ／ｚ値を示す；一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、別途記載しない限り、引用した数値は（Ｍ−Ｈ）-である；
(xi)下記の略号を用いた：
SM    出発物質；
EtOAc    酢酸エチル；
MeOH    メタノール；
EtOH    エタノール；
DCM    ジクロロメタン；
HOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
DIPEA    ジ-イソプロピルエチルアミン；
EDCI    1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩；
Et2O    ジエチルエーテル；
THF    テトラヒドロフラン；
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド；
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
EDAC    1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩；
TFA  トリフルオロ酢酸；
DMTMM    4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DMA    N,N-ジメチルアセトアミド。
【０２１２】
実施例１：2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２１３】
【化３８】
2005524669.tif 000040
【０２１４】
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(方法8, 240 mg, 0.5 mmol)、ギ酸(50 mL, 1.4 mmol)、DIPEA (174 mL, 1.0 mmol)およびHOBT (67 mg, 0.5 mmol) をDCM (5 ml)に溶解し、５分間撹拌し、EDCI (120 mg, 0.625 mmol)を添加し、反応物を１時間撹拌した。ギ酸(50 mL, 1.4 mmol)およびEDCI (240 mg, 1.25 mmol)を添加し、反応物を２時間撹拌し、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去した。残留物をEtOAc (20 mL)に溶解し、水(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(2：1 EtOAc：ヘキサン)により精製して、表題化合物(175mg, 89%)を白色泡状物として得た；
1H NMR 2.86 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 12.36 (s, 1H); MS m/z 394。
【０２１５】
実施例２：2,3-ジクロロ-N-((1R,2R)-1-{[(メチルオキシ)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２１６】
【化３９】
2005524669.tif 000041
【０２１７】
DIPEA (180 mL, 1.05 mmol)、HOBT (68 mg, 0.5 mmol)、メトキシ酢酸,(0.5 mmol, 38 mL)およびEDAC (120 mg, 0.63 mmol)を、N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法8, 240 mg, 0.5 mmol)の、無水DCM (7 mL)中における懸濁液に添加した。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去した。残留物をEtOAc (10 mL)に溶解し、水(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をSiO2上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1：1 EtOAc：イソヘキサン)により精製した；溶媒を減圧下での蒸発により除去し、乾燥させて、表題化合物(44 mg, 20%) を白色固体として得た；
1H NMR 2.88 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.87 (dd, 2H), 4.73 (m 1H), 5.51 (t, 1H), 7.17 (m, 5H), 8.26 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.36 (s, 1H); MS m/z 439。
【０２１８】
以下の例は実施例２と同様な方法でN-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法8)および適宜な市販カルボン酸を用いて製造された：
【０２１９】
実施例３：N-((1S,2S)-1-{[(3(R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-3-カルバモイルプロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例４：2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例５：2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例６：N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例７：N-{(1R,2R)-1-[(2-カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例５５：2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２２０】
【化４０】
2005524669.tif 000042
【０２２１】
【表１】
2005524669.tif 000043
【０２２２】
以下の例は実施例２の方法でN-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法9)および適宜な市販カルボン酸を用いて製造された：
実施例８：2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例９：2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例１０：2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(3-チエニルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例１１：2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(5-ニトロフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例１２：2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例１３：N-[(1S,2S)-1-(アクリロイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例１４：2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(3-ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例１５：N-[(1S,2S)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例１６：N-[(1S,2S)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２２３】
【化４１】
2005524669.tif 000044
【０２２４】
【表２】
2005524669.tif 000045
【０２２５】
実施例１７：2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２２６】
【化４２】
2005524669.tif 000046
【０２２７】
N-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法9, 240 mg, 0.5 mmol)およびEt3N (101 mg, 1.0 mmol)の、DCM (4 mL)中における溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(54 mg, 0.5 mmol)の、DCM (1 mL)中における溶液を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、飽和NaHCO3 (1 mL)、水(1 mL)、ブライン(1 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(50 mg, 23%)を泡状物として得た；
1H NMR 2.81 (s, 6H), 2.83 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 8.6 (d, 1H), 12.37 (s, 1H); MS m/z 437。
【０２２８】
実施例１８：2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２２９】
【化４３】
2005524669.tif 000047
【０２３０】
N-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法9, 240 mg, 0.5 mmol)およびEt3N (101 mg, 1.0 mmol)の、DCM (4 mL)中における溶液に、4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロリド(100 mg, 0.5 mmol)の、DCM (1 mL)中における溶液を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、飽和NaHCO3 (1 mL)、水(1 mL)、ブライン(1 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(110 mg, 45%)を泡状物として得た；
MS m/z (M-H)- 491。
【０２３１】
以下の例は、下記の方法でN-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(方法9)および適宜な市販イソシアナートを用いて製造された：
N-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(0.5 mmol)およびEt3N (1.0 mmol)を乾燥THF(5 mL)に溶解し、適宜なイソシアナート(1.0 mmol)を添加し、反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。EtOAc(15 mL) を添加し、混合物を水(2 x 5 mL)、ブライン(5 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物を泡状物として得た；
実施例１９：2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例２０：2,3-ジクロロ-N-((1S,2S)-1-{[(プロプ-2-エン-1-イルアミノ)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例２１：2,3-ジクロロ-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-ジニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２３２】
【化４４】
2005524669.tif 000048
【０２３３】
【表３】
2005524669.tif 000049
【０２３４】
実施例２２：2,3-ジクロロ-N-[(1S,2S)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２３５】
【化４５】
2005524669.tif 000050
【０２３６】
N-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(方法9, 240 mg, 0.5 mmol)、ギ酸(50 mL, 1.4 mmol)、DIPEA (174 mL, 1.0 mmol)およびHOBT (67 mg, 0.5 mmol) をDCM (5 ml)に溶解し、５分間撹拌し、EDCI (120 mg, 0.625 mmol)を添加し、反応物を１時間撹拌した。ギ酸(50 mL, 1.4 mmol)およびEDCI (240 mg, 1.25 mmol)を添加し、反応物を２時間撹拌し、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去した。残留物をEtOAc (20 mL)に溶解し、水(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(2：1 EtOAc：ヘキサン)により精製して、表題化合物(180mg, 97%)を白色泡状物として得た；
1H NMR 2.86 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 12.36 (s, 1H); MS m/z 394。
【０２３７】
実施例２３：N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２３８】
【化４６】
2005524669.tif 000051
【０２３９】
N-[(1S,2S)-1-{[(3(R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-3-カルバモイルプロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例3, 290 mg, 0.5 mmol)をTFA (3 mL)に溶解し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、粗製物質をクロロホルム(3 x 5 mL)と共沸するとガムが得られた。このガムをエーテル(5 mL)で摩砕処理し、固体を濾過により採集し、エーテル(2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(270 mg, 91%)を黄色固体として得た；
1H NMR 1.24 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.50 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (br, 3H), 8.66 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 12.36 (s, 1H); MS m/z 502 (M+Na)+。
【０２４０】
実施例２４：N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２４１】
【化４７】
2005524669.tif 000052
【０２４２】
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例４, 200 mg, 0.4 mmol)をTHF (2 mL)および水(2 mL)に溶解し、NaOH (100 mg)を添加し、この懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した。ｐＨ１になるまで2N HClを添加し、水相をEtOAc (3 x 5 mL)で抽出した。有機相を合わせて水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEt2Oで摩砕処理し、濾過および乾燥させて、表題化合物(133 mg, 69%)を褐色固体として得た；
1H NMR 2.45 (obs m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.26 (obs dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.52 (t, 1H), 7.18 (m, 5H), 8.43 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 12.39 (s, 1H); MS m/z 483。
【０２４３】
実施例２５：2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２４４】
【化４８】
2005524669.tif 000053
【０２４５】
N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例6; 632 mg, 1.36 mmol)をTHF (10 mL)、MeOH (10 mL)に溶解し、次いでK2CO3(100 mg)を添加し、この懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。水(50 mL)を添加し、水相をEtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機相を合わせて水(2 x 50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、粗生成物を摩砕処理し(EtOAc：イソヘキサン，1：10)、濾過し、イソヘキサン(5 mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(428 mg, 74%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.86 (dd, 1H), 3.25 (obs dd, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.51 (t, 1H), 7.17 (m, 5H), 8.13 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.35 (s, 1H); MS m/z 424。
【０２４６】
実施例２６：2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２４７】
【化４９】
2005524669.tif 000054
【０２４８】
5-カルボキシ-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(方法4, 236 mg, 1.0 mmol)、N-[(1S,2S)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メタンスルホンアミド(226 mg, 1.0 mmol)、DIPEA (174 μL, 1.0 mmol)およびHOBT (135 mg, 1.0 mmol)を、DCM (10 mL)に溶解し、約５分間撹拌した。EDCI (240 mg, 1.25 mmol)を添加し、反応物を２０時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、EtOAc (25mL)を添加し、混合物を水(2 x 10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(430mg, 97%)を泡状物として得た；
1H NMR 2.83 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 12.41 (s, 1H); MS m/z (M-H)- 442。
【０２４９】
実施例２７：2,3-ジクロロ-N-{(1S,2S)-1-[メチル(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２５０】
【化５０】
2005524669.tif 000055
【０２５１】
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)(メチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法10, 100 mg, 0.22 mol)およびモルホリン(100 mg, 12.6 mmol)をDCMに溶解し、周囲温度で２０時間撹拌し、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去した。EtOAc (10 mL)を添加し、混合物を水(2 x 5 mL)、ブライン(5 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(60 mg, 54%)を淡黄褐色粉末として得た；
1H NMR 2.36 (m, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.9-3.55 (m, 7H), 4.8 (m, 1H), 5.96 (dd, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.26 (m, 3H), 8.62 (dd, 1H); MS m/z 507。
【０２５２】
実施例２８：N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２５３】
【化５１】
2005524669.tif 000056
【０２５４】
実施例２９と同様な方法でN-{(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル-2-カルボキサミド(方法8)およびブロモアセトアミドを用いて製造した；
1H NMR 2.69 (s, 1H), 2.8 (dd, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.36 (s, 1H); MS m/z (M-H)- 422。
【０２５５】
実施例２９：N-(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２５６】
【化５２】
2005524669.tif 000057
【０２５７】
DIPEA (520 mL, 3.0 mmol)およびブロモ酢酸t-ブチル(150 mL, 1.0 mmol)を、N-{(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル-2-カルボキサミド(方法8, 479 mg, 1.0 mmol)の、CH3CN (15 mL)中における溶液に添加した。得られた懸濁液を６０℃で約２時間撹拌した。冷却した時点で揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をEtOAc (20 mL)に溶解し、水(2 x 20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：イソヘキサン1：1)により精製して、表題化合物(100 mg, 21%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.49 (s, 9H), 1.87 (brs, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.62 (d, 2H), 3.65 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); MS m/z 480。
【０２５８】
実施例３０：N-[(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２５９】
【化５３】
2005524669.tif 000058
【０２６０】
N-(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例29; 100 mg, 0.21 mmol)をDCM (10 mL)に溶解した。TFA (1 mL)を添加し、反応物を周囲温度で６時間撹拌した。減圧下で蒸発させ、CHCl3(2 x 10 mL)と共蒸発させ、乾燥させて、表題化合物(85mg, 36%)を白色粉末として得た；
1H NMR 2.71 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.29 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 11.62 (s, 1H); MS m/z (M-H)- 422。
【０２６１】
実施例３１：N-(1R,2R)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２６２】
【化５４】
2005524669.tif 000059
【０２６３】
TFA (1 mL)を、[アセチル((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]酢酸1,1-ジメチルエチル(方法18, 40 mg, 0.08 mmol)の、DCM (5 mL)中における溶液に添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(35 mg, 94%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.49 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 8.60 (d, 1H), 12.43 (s, 1H); MS m/z 466, 349。
【０２６４】
実施例３２：N-{(1R,2R)-1-[アセチル(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２６５】
【化５５】
2005524669.tif 000060
【０２６６】
塩化アセチル(17 mL, 0.24 mmol)を、N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例28, 100 mg, 0.24 mmol)の、THF (10 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をEtOAc (50 mL)に溶解し、水(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：イソヘキサン 1：2)により精製して、表題化合物(50 mg, 45%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.49 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.29 (brs, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.70 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 12.10, (s, 1H); MS m/z 487。
【０２６７】
実施例３３：N-{(1R,2R)-1-[N-(カルボキシメチル)-N-(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２６８】
【化５６】
2005524669.tif 000061
【０２６９】
炭酸カリウム(20 mg)およびMeOH (1 mL)を、[[(アセチルオキシ)アセチル]((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]酢酸(方法19, 120 mg, 0.23 mmol)の、THF (5 mL) 中における溶液に添加し、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物を水に溶解し、ｐＨ２．０に酸性化し、次いでEtOAc (3 x 10 mL)中へ抽出した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(110 mg, 100%) を白色固体として得た；
1H NMR 3.07 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.82 (m, 3H), 5.96 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 8.67 (d, 1H), 12.40 (s, 1H); MS m/z 482。
【０２７０】
実施例３４：2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２７１】
【化５７】
2005524669.tif 000062
【０２７２】
DIPEA (180 mL, 1.05 mmol)、HOBT (68 mg, 0.5 mmol)、(2S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(CAS Reg. No: [21461-84-7], 0.5 mmol, 65 mg)およびEDAC (120 mg, 0.63 mmol)を、N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法21, 223 mg, 0.5 mmol)の、無水DCM (7 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をEtOAc (5 mL)に溶解し、水(2 x 5 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物を摩砕処理し(EtOAc：ヘキサン, 1：10)、濾過により採集し、ヘキサン(2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させて表題化合物(112 mg, 56%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.46 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 8.55 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.85 (s, 1H); MS m/z 444, 446。
【０２７３】
以下の例は実施例３４と同様な方法でN-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法21)および適宜な市販カルボン酸を用いて製造された：
実施例３５：2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(ホルミルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例３６：2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例３７：N-[(1R,2R)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例３８：2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例３９：N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例４０：N-((1S,2S)-1-{[(2(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-カルバモイルアセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例４１：N-{(1S,2S)-1-[(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例４２：N-{(1R,2R)-1-[2-(カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例５６：N-{(1R,2R)-1-[2-(t-ブトキシカルボニル)アセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例５７：2-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２７４】
【化５８】
2005524669.tif 000063
【０２７５】
【表４】
2005524669.tif 000064
【０２７６】
【表５】
2005524669.tif 000065
【０２７７】
実施例４３：N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２７８】
【化５９】
2005524669.tif 000066
【０２７９】
N-((1S,2S)-1-{[(2(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-カルバモイルアセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例40, 251 mg, 0.46 mmol)をトリフルオロ酢酸(4 mL)に溶解し、周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、粗製物質をクロロホルム(3 x 5 mL)と共沸させるとガムが得られた。このガムをエーテル(5 mL)で摩砕処理し、固体を濾過により採集し、エーテル(2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(239 mg, 93%)を褐色固体として得た；
1H NMR 2.75 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.50 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 8.56 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.83 (s, 1H); MS m/z 468, 469。
【０２８０】
実施例４４：N-{(1R,2R)-1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２８１】
【化６０】
2005524669.tif 000067
【０２８２】
N-{(1S,2S)-1-[(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例41; 366 mg, 0.75 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加し、反応物を周囲温度で７時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、粗製固体をクロロホルム(3 x 5 mL)と共沸させ、エーテル(5 mL)で摩砕処理し、濾過により採集し、エーテル(2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(200 mg, 53%)を褐色固体として得た；
1H NMR 2.90 (dd, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 8.08 (br, 3H), 8.58 (d, 1H), 8.84 (d, 1H); MS m/z 389, 391。
【０２８３】
実施例４５：2-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２８４】
【化６１】
2005524669.tif 000068
【０２８５】
2-(ベンジルアミノ)エタノール(160 mg, 1.06 mmol)を、2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法23; 216 mg, 0.53 mmol)およびEt3N (500 mL, 3.60 mmol)の、無水THF (5 mL)中における溶液に添加し、反応物を室温で約１６時間、次いで５０℃でさらに１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をEtOAc (10 mL)に溶解し、H2O (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、残留物を摩砕処理し(EtOAc：イソヘキサン, 1：5)、濾過により採集し、イソヘキサン(10 mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(100 mg, 36%)を褐色固体として得た；
1H NMR 2.58 (t, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.09 (dd, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.23 (m, 9H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.81 (s, 1H); MS m/z 523, 525。
【０２８６】
以下の例は実施例４５と同様な方法で2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミドおよび適宜な市販アミンを用いて製造された：
実施例４６：2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例４７：2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例４８：N-((1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例４９：2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例５０：2-クロロ-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例５１：N-((1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２８７】
【化６２】
2005524669.tif 000069
【０２８８】
【表６】
2005524669.tif 000070
【０２８９】
実施例５２：N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２９０】
【化６３】
2005524669.tif 000071
【０２９１】
N-{(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-イル)-2-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(方法21, 225 mg, 0.5 mmol)、DIPEA (216 mL, 1.5 mmol)およびブロモアセトアミド(70 mg, 0.5 mmol)を電子レンジ内で１８０℃に３分間加熱した。EtOAc (30 mL)を添加し、混合物を水(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：MeOH 19：1)により精製して、表題化合物(52 mg, 27%)を白色泡状物として得た；
1H NMR 2.68 (s, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.24 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.83 (s, 1H); MS m/z 389, 391。
【０２９２】
実施例５３：N-[(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２９３】
【化６４】
2005524669.tif 000072
【０２９４】
DIPEA (350 mL, 2.0 mmol)およびブロモ酢酸t-ブチル(90 mL, 0.7 mmol)を、N-{(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-イル)-2-カルボキサミド (方法21, 300 mg, 0.7 mmol)の、CH3CN (10 mL)中における溶液に添加した。得られた懸濁液を６０℃で約２時間撹拌した。冷却した時点で、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をEtOAc (10 mL)に溶解し、水(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：イソヘキサン 1：1)により精製して、表題化合物(30 mg, 10%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.45 (s, 9H), 2.11 (br s, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.60 (m, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 11.35 (s, 1H); MS m/z 446, 448。
【０２９５】
実施例５４：N-{(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２９６】
【化６５】
2005524669.tif 000073
【０２９７】
N-[(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例53, 100 mg, 0.22 mmol)をDCM (5mL)に溶解した。TFA (1 mL)を添加し、反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。減圧下での蒸発、CHCl3(2 x 10 mL)との共蒸発および乾燥により、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(110 mg, 99%)を灰色粉末として得た；
1H NMR 3.1 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.73 (s, 2H), 12.02 (s, 1H), 13.9 (s, 1H); MS m/z (M-H)- 388, 390。
【０２９８】
実施例５８：2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０２９９】
【化６６】
2005524669.tif 000074
【０３００】
N-{(1R,2R)-1-[(2-アセトキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例39; 393 mg, 0.92 mmol)をTHF (5 mL)、MeOH (5 mL)に溶解し、次いでK2CO3(50 mg)を添加し、この懸濁液を周囲温度で４時間撹拌した。水(10 mL)を添加し、水相をEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。有機相を合わせて水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、粗生成物を摩砕処理し(EtOAc：イソヘキサン, 1：5)、濾過し、イソヘキサン(5 mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(257 mg, 72%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.86 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.88 (dd, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.50 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 8.10 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.81 (s, 1H); MS m/z 391, 393。
【０３０１】
実施例５９：2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３０２】
【化６７】
2005524669.tif 000075
【０３０３】
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法8, 602 mg, 1.6 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(0.25 mL, 1.8 mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.14 mL, 1.8 mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.25ml, 1.8mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.14ml, 1.8mmol)を添加した後、１時間撹拌した。得られたスラリーに水(15 mL)を添加した後、濾過して、表題生成物(532 mg, 73%)をクリーム色固体として得た；
1H NMR 2.88 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 12.38 (s, 1H); MS m/z 442。
【０３０４】
実施例６０：N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３０５】
【化６８】
2005524669.tif 000076
【０３０６】
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法8, 350 mg, 0.73 mmol)を、N-α-t-Boc-L-アスパラギン酸α-t-ブチルエステル(232 mg, 0.80 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(123 mg, 0.80 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(154 mg, 0.80 mmol)、4-メチルモルホリン(0.18 mL, 1.6 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル(20 mL)および水(10 mL)に溶解し、層を分離させた後、2M HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。蒸発により白色固体が得られ、これをジクロロメタン(5 mL)およびトリフルオロ酢酸(5 mL)に溶解し、この溶液を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、エーテル(2 x 10 ml)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(210 mg, 48%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.85 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.94 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.45 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (m, 4H), 8.64 (d, 1H), 8.73 (d, 1H); MS m/z 481。
【０３０７】
以下の例は実施例６０と同様な方法で、アミン成分としてのN-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法8)またはN-{ (1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-イル)-2-カルボキサミド(方法21)、および適宜保護されたカルボン酸を（脱保護前）出発物質として用いて製造された：
実施例６１：N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３０８】
【化６９】
2005524669.tif 000077
【０３０９】
1H NMR 2.84 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 8.59 (m, 1H), 12.36 (s, 1H); MS m/z 452。
【０３１０】
実施例６２：N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
実施例６３：N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-クロロ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３１１】
【化７０】
2005524669.tif 000078
【０３１２】
【表７】
2005524669.tif 000079
【０３１３】
実施例６４：2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３１４】
【化７１】
2005524669.tif 000080
【０３１５】
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(方法8, 223 mg, 0.5 mmol)をTHF (4 mL)に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。Et3N (223 mL, 1.6 mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(43 mL, 0.55 mmol)を添加し、反応物を０℃で５分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を添加し、相を分離させ、水相をEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。有機画分を合わせてH2O (20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相調製用HPLCにより精製して、表題化合物(30 mg, 15%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.83 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 4.55 (m ,1H), 4.96 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.87 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 11.90 (s, 1H); MS m/z 410, 412。
【０３１６】
方法１
3-クロロ-5-メトキシカルボニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール
【０３１７】
【化７２】
2005524669.tif 000081
【０３１８】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%) (5 ml, 25.9 mmol)をMeOH (5 ml)で希釈し、窒素下で−２５℃に冷却した。4-クロロ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1.1 g, 7.5 mmol)およびアジド酢酸メチル(3.0 g, 26.1 mmol)の、MeOH (20 ml)中における溶液を、温度を−２５℃に維持しながら滴加した。添加が終了した時点で、約１６時間かけて溶液を５℃に高めた。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(250 ml)に添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせて０℃で濃縮した。残留物をキシレン(30 ml)に装入し、この溶液をキシレン(120 ml)に還流下で滴加した。溶液を３０分間加熱還流した後、冷却および濃縮した。表題化合物を結晶化 (EtOAc／イソヘキサン)、およびBond Elutカラム上でイソヘキサン中5〜50% EtOAcの勾配溶媒を用いるクロマトグラフィーの混合により精製した(640 mg, 40%)；
NMR (CDCl3) 9.1 (1H, br), 7.1 (2H, s), 3.9 (3H, s); m/z 214.3。
【０３１９】
方法２および２ａ
以下の化合物を、方法１の方法で適宜な出発物質を用いて製造した：
方法２：2,3-ジクロロ-5-メトキシカルボニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール
方法２ａ：2-クロロ-5-メトキシカルボニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０３２０】
【表８】
2005524669.tif 000082
【０３２１】
1 アルデヒド： DE 2814798；
2 アルデヒド： Gronowitz et al. Tetrahedron Vol.32 1976 p.1403。
【０３２２】
方法３
5-カルボキシ-3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール
【０３２３】
【化７３】
2005524669.tif 000083
【０３２４】
3-クロロ-5-メトキシカルボニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(方法1; 0.61 g, 2.83 mmol) をMeOH (10 ml)に装入し、加熱還流した。水酸化リチウム水溶液(2.0 M, 3.0 ml, 6.0 mmol)を４５分かけて少量ずつ添加した。混合物を３０分間加熱還流した後、冷却および濃縮した。水(20 ml)を添加し、溶液を塩酸水溶液(2.0 M, 3.0 ml)で中和した。溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて濃縮して、表題化合物を黄色固体(0.57 g, 100%)として得た；
NMR: 12.4 (1H, br), 7.4 (1H, s), 7.0 (1H, s); m/z 200.3。
【０３２５】
方法４および４ａ
以下の化合物を、方法３の方法で出発物質として方法２および２ａを用いて製造した：
方法４：5-カルボキシ-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール
方法４ａ：5-カルボキシ-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０３２６】
【表９】
2005524669.tif 000084
【０３２７】
方法５
cis-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシインダン
【０３２８】
【化７４】
2005524669.tif 000085
【０３２９】
cis-1-アミノ-2-ヒドロキシインダン(12.0g, 80.5mmol)をDCM (500 ml)およびトリエチルアミン(22.4 ml, 161mmol)に溶解した。DCM (50 ml)中のジ炭酸ジ-t-ブチル(22.0g, 100mmol)を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで蒸発させた。EtOAc (200 ml)を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカ上で4：1 イソヘキサン：EtOAcを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(17.9 g, 90%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.42 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.10 (m, 4H)。
【０３３０】
方法６
trans-2-アミノ-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン
【０３３１】
【化７５】
2005524669.tif 000086
【０３３２】
cis-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシインダン(方法5; 14.0g, 56.2mmol)を、DCM (200 ml)およびトリエチルアミン(11.8 ml, 84.3mmol)に溶解した。DCM (20 ml)に溶解したメタンスルホニルクロリド(7.1g, 61.9mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、EtOAc (250 ml)を添加した。水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機溶液を蒸発させて、cis-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-2-メタンスルホニルオキシインダン(9.7g, 98%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.45 (s, 9H), 3.15 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.45 (d, 1H)。
【０３３３】
cis-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]-2-メタンスルホニルオキシインダン(18.1g, 55.3mmol)を乾燥ジメチルアセトアミド(100 ml)に溶解した。ナトリウムアジド(5.4g, 83.0mmol)を添加し、混合物を９０℃に６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(150 ml)で希釈し、水(6 x 200 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。活性炭上10%パラジウムを添加し、混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。セライトによる濾過、続いて蒸発により、表題化合物(2.6g, 98%)を白色固体として得た；
1H NMR: 1.45 (s, 9H), 2.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.30 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 7.1 (m, 5H)。
【０３３４】
方法７
2,3-ジクロロ-5-(N-{(1R,2R)-1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール
【０３３５】
【化７６】
2005524669.tif 000087
【０３３６】
5-カルボキシ-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(方法4, 2.36 g, 10.0 mmol)、trans-2-アミノ-1-{N-[(1,1-ジメチルエトキシ)]カルボニルアミノ}インダン(方法6; 2.5g, 10.0mmol)、DIPEA (1.7 ml, 10.0mmol)およびHOBT (1.35g, 10.0mmol)をDCM (75 ml)中、室温で２分間撹拌した。EDCI (2.4g, 12.5mmol)を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する間に生成物が沈殿した。反応物を濾過し、DCM (2 x 25 ml)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(3.7 g, 80%)を淡緑色粉末として得た；
1H NMR 1.40 (s, 9H), 2.81 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 12.36 (幅広い s, 1H); m/z 463.7/465.7。
【０３３７】
方法８
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３３８】
【化７７】
2005524669.tif 000088
【０３３９】
2,3-ジクロロ-5-(N-{1-[ (1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(方法7; 3.7g, 7.9mmol)をDCM (75 ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(10 ml)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を濾過し、単離した固体をDCMで洗浄して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(3.1g, 82%)を淡緑色粉末として得た；
1H NMR 3.05 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 8.60 (broad s, 3H), 8.80 (d, 1H), 12.5 (broad s, 1H)。
【０３４０】
方法９
N-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３４１】
【化７８】
2005524669.tif 000089
【０３４２】
表題化合物を方法８と同様な方法で製造した；
1H NMR 3.05 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 8.60 (broadい s, 3H), 8.80 (d, 1H), 12.5 (broad s, 1H)。
【０３４３】
方法１０
2,3-ジクロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)(メチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３４４】
【化７９】
2005524669.tif 000090
【０３４５】
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-(メチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法11; 300 mg, 0.79 mmol)およびトリエチルアミン(167 μL, 1.2 mmol)をDCM (5 mL)に溶解し、クロロアセチルクロリド(73 μL, 0.9 mmol)を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、EtOAc (15 mL)を添加した。混合物を水(10 mL)、ブライン(10 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(310 mg, 86%)を淡褐色泡状物として得た；
1H NMR 2.73 (d, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 8.65 (m, 1H); MS m/z 456。
【０３４６】
方法１１
2,3-ジクロロ-N-[(1R,2R)-1-(メチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３４７】
【化８０】
2005524669.tif 000091
【０３４８】
((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチルカルバミン酸t-ブチル(方法12; 900 mg, 1.87 mmol)をDCM (20 mL)に溶解し、TFA (2 mL)を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をイオン交換クロマトグラフィー(MeOH：水 1：1、次いでMeOH：水：NH4OH 1：1：0.05)により精製し、蒸発させた後、表題化合物(300 mg, 32%)を灰白色粉末として得た；
1H NMR 2.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.04 (m, 1H), 12.37 (s, 1H); MS m/z 380。
【０３４９】
方法１２
((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチルカルバミン酸t-ブチル
【０３５０】
【化８１】
2005524669.tif 000092
【０３５１】
5-カルボキシ-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール(方法4, 472 mg, 2.0 mmol)、[(1R,2R)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メチルカルバミン酸t-ブチル(方法13; 524 mg, 2.0 mmol)、DIPEA (348 μL, 2.0 mmol)、HOBT (270 mg, 2.0 mmol)およびEDCI (480 mg, 2.5 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、周囲温度で２０時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をEtOAc (50 mL)に溶解し、水(3 x 25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(900 mg, 93%)を淡褐色泡状物として得た；
1H NMR 1.29 (m, 9H), 2.66 (s, 3H), 2.9-3.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.23-7.34 (m, 4H), 8.65 (m, 1H); MS m/z 480。
【０３５２】
方法１３
[(1R,2R)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メチルカルバミン酸t-ブチル
【０３５３】
【化８２】
2005524669.tif 000093
【０３５４】
メタンスルホン酸(1R,2S)-1-[(t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル(方法14; 3.0g, 8.8mmol)およびナトリウムアジド(2.3 g, 35.2 mmol)を乾燥DMA (30 mL)中で９０℃に７時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(100 mL)を添加した。混合物を水(6 x 25 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。カーボン上10%パラジウム(400 mg)を添加し、この有機溶液を水素雰囲気下で４時間撹拌し、セライトで濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc、次いでDCM：MeOH 9：1)により精製して、表題化合物(1.2 g, 55%)を淡褐色の油として得た；
1H NMR 1.45 (m, 9H), 2.6 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 7.26 (m, 4H); MS m/z 264。
【０３５５】
方法１４
メタンスルホン酸(1R,2S)-1-[(t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル
【０３５６】
【化８３】
2005524669.tif 000094
【０３５７】
[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メチルカルバミン酸t-ブチル(方法15; 3.0 g, 11.4 mmol)を乾燥THF (40 mL)に１０℃で溶解した。メタンスルホニルクロリド(1.44 g, 12.55 mmol)の、乾燥THF (10 mL)中における溶液を添加し、反応物を周囲温度に高めて３０分間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、酢酸エチル(100 mL)を添加した。混合物を水(2 x 50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：ヘキサン)により精製して、表題化合物(3.1g, 80%)を無色シロップとして得た；
1H NMR 1.46 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 7.28 (m, 4H); MS m/z 342。
【０３５８】
方法１５
[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メチルカルバミン酸t-ブチル
【０３５９】
【化８４】
2005524669.tif 000095
【０３６０】
メチル[(1R,2S)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバミン酸t-ブチル(方法16; 4.0 g, 11.5 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解し、4-トルエンスルホン酸を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和NaHCO3(50 mL)、水(100 mL)を添加し、酢酸エチル(100 mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(3.0 g, 99%)を油として得た；
1H NMR 1.45 (s, 9H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 7.03-7.3 (m, 4H)。
【０３６１】
方法１６
メチル[(1R,2S)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバミン酸t-ブチル
【０３６２】
【化８５】
2005524669.tif 000096
【０３６３】
[(1R,2S)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバミン酸t-ブチル(方法17; 4.0 g, 12.0 mmol)を乾燥DMA (25 mL)に５℃で溶解した。60%水素化ナトリウム(575 mg, 14.4 mmol)を添加し、反応物を５℃で３０分間撹拌し、周囲温度に高め、さらに３０分間撹拌した。ヨウ化メチル(896 μL, 14.4 mmol)を添加し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を水(100 mL)に注入し、酢酸エチル(2 x 50ml)で抽出した。有機抽出液を水(6 x 25 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(4.1 g, 97%)を油として得た；
1H NMR 1.4-1.9 (m, 6H), 1.5 (s, 9H), 2.7 (dd, 3H), 2.85-3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.7-4.0 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 5.5-5.85 (m, 1H), 7.2 (s, 4H)。
【０３６４】
方法１７
[(1R,2S)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバミン酸t-ブチル
【０３６５】
【化８６】
2005524669.tif 000097
【０３６６】
[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバミン酸t-ブチル(方法15, 7.0 g, 28.1 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.7 g, 56.2 mmol)をDCM (50 mL)に溶解した。4-トルエンスルホン酸ピリジニウム塩(100 mg)を添加し、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水(2 x 50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(8.9 g, 95%)を油として得た；
1H NMR 1.25-1.85 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.85-3.1 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.35-5.1 (m, 3H), 6.8 (dd, 1H), 7.2(s, 1H)。
【０３６７】
方法１８
[アセチル((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]酢酸1,1-ジメチルエチル
【０３６８】
【化８７】
2005524669.tif 000098
【０３６９】
塩化アセチル(7 mL, 0.1 mmol)を、N-(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例29, 50 mg, 0.1 mmol)の、THF (5 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をEtOAc (5 mL)に溶解し、水(2 x 5 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：イソヘキサン 1：1)により精製して、表題化合物(168 mg, 76%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.40 (s, 9H), 2.75 (dd, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 9.70 (s, 1H); MS m/z 522。
【０３７０】
方法１９
[[(アセチルオキシ)アセチル]((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]酢酸
【０３７１】
【化８８】
2005524669.tif 000099
【０３７２】
TFA (3 mL)を、[[(アセチルオキシ)アセチル]((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]酢酸1,1-ジメチルエチル(方法20, 130 mg, 0.25 mmol)の、DCM (10 mL)中における溶液に添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(130 mg, 99%)を白色固体として得た；
1H NMR 2.20 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 11.14, (s, 1H); MS m/z 524。
【０３７３】
方法２０
[[(アセチルオキシ)アセチル]((1R,2R)-2-{[(2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]酢酸1,1-ジメチルエチル
【０３７４】
【化８９】
2005524669.tif 000100
【０３７５】
アセトキシ酢酸(34 mg, 0.3 mmol)およびDMTMM (81 mg, 0.3 mmol)を、N-(1R,2R)-1-[(t-ブトキシカルボニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(実施例29, 140 mg, 0.3 mmol)の、THF (10 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で７時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をEtOAc (10 mL)に溶解し、水(2 x 5 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(145 mg, 83%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.45 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 9.70 (s, 1H); MS m/z 580。
【０３７６】
方法２１
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３７７】
【化９０】
2005524669.tif 000101
【０３７８】
((1R,2R)-2-{[(2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバミン酸t-ブチル(方法22, 10.6 g, 24.5 mmol)をDCM (200 mL)に懸濁し、TFA (20 mL)を添加し、反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去し、残留物をDCM (50 mL)で摩砕処理し、次いで濾過および乾燥させて、表題化合物(10.9 g, 100 %)をトリフルオロ酢酸塩として得た；
1H NMR 3.03 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 4.7 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 8.55 (s, 3H), 8.68 (d, 1H), 11.9 (s, 1H); MS m/z (M-NH3)+ 315, 317。
【０３７９】
方法２２
((1R,2R)-2-{[(2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバミン酸t-ブチル
【０３８０】
【化９１】
2005524669.tif 000102
【０３８１】
2-クロロ-5-カルボキシ-6H-チエノ[3,2-b]ピロール(方法4a, 5.0 g, 25.0 mmol)、trans-2-アミノ-1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン(方法6, 6.25 g, 25.0 mmol)、DIPEA (4.35 mL, 25.0 mmol)およびHOBT (3.4 g, 25.0 mmol)をDCM (200 mL)に溶解し、５分間撹拌した。EDCI (6.0 g, 31.0 mmol)を添加し、反応物を２４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。EtOAc (150 mL)を添加し、混合物を濾過し、水(2 x 200 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下での蒸発により除去して、表題化合物(10.6g, 98%)を褐色固体として得た；
1H NMR 1.38 (s, 9H), 2.81 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 11.82 (s, 1H)。
【０３８２】
方法２３
2-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド
【０３８３】
【化９２】
2005524669.tif 000103
【０３８４】
Et3N (3 mL, 21.6 mmol)を、N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(方法21, 3.11 g, 6.98 mmol)の、無水ジクロロメタン(55 mL)中における懸濁液に添加し、周囲温度で５分間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、クロロアセチルクロリド(611 mL, 7.68 mmol)を添加し、反応物を０℃に高め、この温度で３時間撹拌した。NaHCO3(50 mL)を添加し、相を分離させ、水相をTHF (2 x 50 mL)で抽出した。有機画分を合わせて水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物を摩砕処理し(THF：イソヘキサン, 1：5)、濾過により採集し、ヘキサン(20 mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.92 mg, 68%)を褐色固体として得た；
1H NMR 2.88 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 4.11 (dd, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.20 (m ,5H), 8.55 (d, 2H), 8.73 (d, 1H), 11.84 (s, 1H); MS m/z 408, 410。
【国際調査報告】
2005524669.tif 000111
2005524669.tif 000112
2005524669.tif 000113