(57)【要約】以下の式、Ｄ−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’であって、Ｄ、Ａ、及びＲ’が本明細書で定義されるものである式の、置換ヘテロアリールアルカン酸が開示されている。これらの化合物は、糖尿病から生じる慢性合併症を治療するのに有用である。また、この化合物を含有する医薬組成物と、この化合物を用いた治療方法、並びにこの化合物の合成方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式  Ｄ−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、
ただしＤは、下記の式からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、
【化１】
2005521642.tif 000201
Ｙは−Ｚ−Ａｒであり、
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又は任意選択でＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ａｒは、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、当該アリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって、各Ｒ７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、及びＮ（Ｒ１７）２であって各Ｒ１７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される最大５個の基で任意選択で置換された、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と、
ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、当該ヘテロアリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ２７、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、及びＮ（Ｒ２７）２であって、各Ｒ２７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、及びＮ（Ｒ３７）２であって各Ｒ３７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換された、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基とを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、−ＳＲ１５、又はＯＲ１５であり、Ｒ１５が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２で一置換、二置換、又は三置換されたものであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、又はベンゾイルであって、そのフェニル部分が任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２で一置換、二置換、又は三置換されたものであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はアリールであって、アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２から独立に選択される最大３個の基で置換されたものであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、当該アリール部分が任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２で一置換、二置換、又は三置換されたものであり、
Ａは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキルで置換されあるいはハロゲンで一置換又は二置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、
Ｒ’は、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イルメチル、あるいは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであってＮ−モルホリノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで任意選択で置換されたでものである、化合物。
【請求項２】
Ａｒが、
（Ａ）フェニル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ぞれぞれのフェニル部分が任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換された、フェニル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｂ）１個の窒素、酸素、又はイオウ、あるいは２個の窒素でありその一方が酸素又はイオウで置換可能なもの、あるいは３個の窒素でありその１つが酸素又はイオウで置換可能なものを有する複素５員環であって、１個又は２個のフルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルで置換され、あるいはベンゾと縮合し、あるいはピリジル、フリル、又はチエニルの１つで置換され、前記フェニル又はベンゾ環が任意選択で、ヨード、シアノ、ニトロ、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルの１つ、あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルの１つ又は２つ、あるいは１個のヒドロキシ又は１個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシと共に２個のフルオロ又は２個のトリフルオロメチル、あるいは１個又は好ましくは２個のフルオロ及び１個のトリフルオロメチル、あるいは３個のフルオロで置換され、前記ピリジル、フリル、又はチエニルが任意選択で３位でフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された、複素５員環、
（Ｃ）１〜３個の窒素原子、あるいは１個又は２個の窒素原子及び１個の酸素又はイオウを有する複素６員環であって、１個又は２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はフェニルで置換され、あるいはベンゾと縮合し、あるいはピリジル、フリル、又はチエニルの１つで置換され、前記フェニル又はベンゾが任意選択で、ヨード又はトリフルオロメチルチオの１つ、あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルの１つ又は２つで置換され、前記ピリジル、フリル、又はチエニルが任意選択で、その３位でフルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換され、前記ベンゾ縮合複素５員環又は６員環が、その複素５員環又は６員環で、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、又はトリフルオロメチルの１つで任意選択で置換された、複素６員環、
（Ｄ）１個又は２個の窒素原子を含有する６員芳香基、チオフェン、又はフランと縮合したオキサゾール又はチアゾールであって、それぞれが任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、又はメチルスルフィニルの１つで置換されたもの、
（Ｅ）トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの１つ、あるいはフルオロ又はクロロの２つで任意選択で置換されたイミダゾロピリジン又はトリアゾロピリジン、
（Ｆ）フルオロ、クロロ、又はトリフルオロメチルの１つで任意選択で置換されたチエノチオフェン又はチエノフラン、
（Ｇ）クロロ又はトリフルオロメチルの１つで任意選択で置換されたチエノトリアゾール、
（Ｈ）ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；又はチエノイソチアゾール
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、Ａｒが式ＩＩの置換フェニル又は式ＩＩＩの置換ベンゾチアゾールであり、
【化２】
2005521642.tif 000202
ただしＲ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７が独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はニトロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、Ａｒが下記の式であり、
【化３】
2005521642.tif 000203
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７が独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが下記の式
【化４】
2005521642.tif 000204
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ及びＺがいずれもメチレンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが下記の式
【化５】
2005521642.tif 000205
であり、ただし各Ｒ３が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが下記の式であり、
【化６】
2005521642.tif 000206
ただし各Ｒ３が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、当該フェニル部分が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基で置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが下記の式であり、
【化７】
2005521642.tif 000207
ただしＥ、Ｇ、及びＫは、Ｅ、Ｇ、及びＫの１つ及び１つのみがイオウである場合に、イオウ又はＣ−Ｒ３を表し、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが下記の式であり、
【化８】
2005521642.tif 000208
ただしＲ５は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルであり、各フェニル部分が任意選択で、独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、あるいはモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基で一置換、二置換、又は三置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが下記の式であり、
【化９】
2005521642.tif 000209
ただしＲ５及びＲ５’は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルを表し、各フェニル部分が任意選択で、１個又は２個の独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄが下記の式であり、
【化１０】
2005521642.tif 000210
Ｅ及びＧは、Ｅ及びＧの１つ及び１つのみがイオウである場合に、イオウ又はＣ−Ｒ３を表し、
各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄが下記の式である、請求項１５に記載の化合物。
【化１１】
2005521642.tif 000211
【請求項１７】
Ｄが下記の式であり、
【化１２】
2005521642.tif 000212
各Ｒ３が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄが下記の式であり、
【化１３】
2005521642.tif 000213
各Ｒ３が独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノである、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、又はアミノである、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の３つがフルオロであり、その他が水素である、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つがトリフルオロメチルである、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２がトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４がフッ素を表し、Ｒ１３が水素である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４がフッ素を表し、Ｒ１３が水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ’が水素である、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
［６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
［２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
［２，６−ジエチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
［２，６−ジフェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
［２，６−ジプロピル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
［２，４，６−トリメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
［４−エチル−２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
［２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
［２−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
［２−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
［６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
［６−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
［６−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
［２−フェノキシ−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
［３−メチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
［４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
［４−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チアゾル−４−イル］−酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
糖尿病から生じる慢性合併症を予防し又は緩和する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５４】
前記合併症が、糖尿病性白内障、網膜症、及び神経障害からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
血清尿酸レベルを低下させるための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項５６】
有効な量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、痛風を治療し又は予防するための方法。
【請求項５７】
薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤と共に、式Ｉの化合物及びＡＣＥ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項５８】
下記の式の化合物であって、
【化１４】
2005521642.tif 000214
ただしＲＡ１がシアノ又は−Ｎ（Ｒｅ）２を表し、各Ｒｅは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３が独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、−ＳＲ１５、又は−ＯＲ１５であり、Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもので一置換、二置換、又は三置換されたものである、化合物。
【請求項５９】
下記の式の化合物であって、
【化１５】
2005521642.tif 000215
ただしＲｅが独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３が独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、−ＳＲ１５、又は−ＯＲ１５であり、Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アリールは任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもので一置換、二置換、又は三置換されたものである、化合物。
【請求項６０】
下記の式の化合物であって、
【化１６】
2005521642.tif 000216
ただしＨａｌがハロゲンであり、
ＲｅがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３が独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、−ＳＲ１５、又は−ＯＲ１５であり、Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アリールは任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもので一置換、二置換、又は三置換されたものである、化合物。
【請求項６１】
Ｈａｌがブロモである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
下記の式の化合物であって、
【化１７】
2005521642.tif 000217
ただしＲｅがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３が独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、−ＳＲ１５、又は−ＯＲ１５であり、Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アリールは任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもので一置換、二置換、又は三置換されたものである、化合物。
【請求項６３】
下記の式の化合物であって、
【化１８】
2005521642.tif 000218
Ａは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキルで置換されあるいはハロゲンで一置換又は二置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、
ＲｅはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、−ＳＲ１５、又は−ＯＲ１５であり、Ｒ１５が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもので一置換、二置換、又は三置換されたものである、化合物。
【請求項６４】
下記の式の化合物であって、
【化１９】
2005521642.tif 000219
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは同じか又は異なるものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールを表し、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換され、
Ｒｃ２及びＲｃ２’が同じか又は異なるものであり、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノを表す、化合物。
【請求項６５】
Ｒｃ２及びＲｃ２’がクロロである、前記請求項に記載の化合物。
【請求項６６】
下記の式の化合物であって、
【化２０】
2005521642.tif 000220
ただしＲ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは同じか又は異なるものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールを表し、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換され、
Ａｒは、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、当該アリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって、各Ｒ７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、及びＮ（Ｒ１７）２であって各Ｒ１７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される最大５個の基で任意選択で置換された、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と、
ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、当該ヘテロアリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ２７、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、及びＮ（Ｒ２７）２であって、各Ｒ２７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、及びＮ（Ｒ３７）２であって各Ｒ３７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換された、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基とを表す、化合物。
【請求項６７】
下記の式の化合物であって、
【化２１】
2005521642.tif 000221
ただしＲ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは同じか又は異なるものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールを表し、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換され、
各Ｒｅが独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物。
【請求項６８】
下記の式の化合物であって、
【化２２】
2005521642.tif 000222
ただしＲ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは同じか又は異なるものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールを表し、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換され、
各Ｒｅが独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項６９】
下記の式の化合物であって、
【化２３】
2005521642.tif 000223
ただしＲ５ａ及びＲ５ｂは同じか又は異なるものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールを表し、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換され、
各Ｒｅが独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項７０】
下記の式の化合物であって、
【化２４】
2005521642.tif 000224
ただしＲ５ａ及びＲ５ｂは同じか又は異なるものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールを表し、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換され、
各Ｒｅが独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項７１】
下記の式の化合物であって、
【化２５】
2005521642.tif 000225
ただしＲＦ１がハロゲン又はＲ５であり、
ＲＦ２がハロゲンであり、
ＲＦ３がヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃが独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換された、化合物。
【請求項７２】
ＲＦ１及びＲＦ２がいずれもクロロである、前記請求項に記載の化合物。
【請求項７３】
下記の式の化合物であって、
【化２６】
2005521642.tif 000226
ただしＲＦ３がシアノ又は２−ベンゾチアゾリルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃが独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換された、化合物。
【請求項７４】
下記の式の化合物であって、
【化２７】
2005521642.tif 000227
ただしＲＦ３がビニル、ホルミル、又はシアノであり、
ＲｅがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃが独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換された、化合物。
【請求項７５】
下記の式の化合物であって、
【化２８】
2005521642.tif 000228
ただしＲｅがＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲｅがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃが独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換された、化合物。
【請求項７６】
下記の式の化合物であって、
【化２９】
2005521642.tif 000229
Ａが、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキルで置換されあるいはハロゲンで一置換又は二置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、
ＲｅがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃが独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択された最大３個の基で置換された、化合物。
【請求項７７】
下記の式の化合物であって、
【化３０】
2005521642.tif 000230
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又は任意選択でＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ａｒは、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、当該アリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって、各Ｒ７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、及びＮ（Ｒ１７）２であって各Ｒ１７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される最大５個の基で任意選択で置換された、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と、
ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、当該ヘテロアリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ２７、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、及びＮ（Ｒ２７）２であって、各Ｒ２７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、及びＮ（Ｒ３７）２であって各Ｒ３７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換された、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基とを表し、
Ａは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキルで置換されあるいはハロゲンで一置換又は二置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールであり、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＮ（Ｒ７）２であって各Ｒ７が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される最大３個の基で置換された、化合物。
【請求項７８】
［６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩エチル（又はメチル）エステル、
［２，６−ジエチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル、
［２，６−ジフェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
［２，６−ジフェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル、
５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
２，４，６−トリメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
２，６−ジメチル−４−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
２−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
２−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
６−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
６−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル、
２−フェノキシ−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル、
［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸、
［４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル、
［４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル、
［４−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸メチルエステル、又は
薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年１１月１５日出願の米国仮出願第６０／３３６，０５５号及び２００２年５月７日出願の米国仮出願第６０／３７８，６２６号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヘテロアリールアルカン酸及びその誘導体に関する。より具体的には、本発明は、アルドースレダクターゼを阻害して尿酸レベルを低下させることが可能な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病合併症の治療には、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）を使用することがよく知られている。この合併症は、神経や腎臓、網膜、水晶体などの組織に含まれるグルコースのレベルが上昇することによって生じ、このグルコースがポリオール経路に侵入してアルドースレダクターゼによりソルビトールに変換される。ソルビトールは細胞膜を容易には横断しないので、ある特定の細胞内に蓄積され、その結果、浸透圧が変化し、ピリジンヌクレオチドの酸化還元状態が変化し（すなわちＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比の上昇）、ミオイノシトールの細胞内レベルが激減する。糖尿病合併症に関連するこれらの生化学的変化は、アルドースレダクターゼの阻害剤によって制御することができる。
【０００４】
非生理的に上昇した血漿尿酸レベルによる尿酸含有沈着物（トロフィ（ｔｒｏｐｈｉ）とも呼ばれる）は、全身の様々な組織で生じる傾向があり、痛風及び痛風性関節炎と呼ばれる病態をもたらす。そのような状態における尿酸含有沈着物は、軟骨、骨、滑液包、腱、骨隆起を覆う結合組織、並びに皮下領域及び腎臓領域で生じる可能性がある。血液尿酸レベルの上昇は、骨髄性白血病、骨髄性異形成、悪性貧血、乾癬、糖尿病、及び腎臓病を含めたいくつかのその他の病態でも生じる。
【０００５】
急性痛風はコルヒチンに応答する。非ステロイド系抗炎症薬も急性の発作に有用である。長期にわたる治療は、尿酸排泄薬を与えることによって尿酸過剰血症を予防することを目的とする。痛風患者には、尿酸腎結石を形成する傾向がある。
【０００６】
痛風の治療は、抗炎症薬の投与、食事内容の改善、及び尿酸形成を低減させる薬物の使用、並びに腎臓による尿酸排泄を高める薬物の使用からなる。後者の薬物は尿酸排泄薬であり、そのいくつかは、尿酸の輸送とその他の有機陰イオンの輸送の両方の競合的阻害剤として働く。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
尿酸輸送系に特異的な特徴の１つとは、尿細管機能の最終的な活動は尿酸の再吸収であるが、分子がネフロン内を通過する間に分泌され再吸収されることである。分泌及び再吸収のメカニズムは、近位細管に沿って大きく変化し、Ｓ１及びＳ３域では再吸収が主に行われるがＳ２域では分泌が主に行われる。この双方向輸送の結果、尿酸輸送を阻害する薬物は、尿酸の排泄を増加させるのではなく減少させる可能性がある。そのような作用は明らかに、治療上の有用性を損なうものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、アルドースレダクターゼと相互に作用しかつアルドースレダクターゼを阻害するヘテロアリールアルカン酸を提供する。そのような化合物は、アルドースレダクターゼに対して親和性が高いことが好ましい。そのような化合物は、酵素に対する選択性も高いことが好ましい。この化合物は、酵素に対して親和性が高くかつ選択性も高いことがより好ましい。
【０００９】
広範な態様において、本発明は、式Ｉの化合物
Ｄ−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’      Ｉ
又は薬学的に許容されるその塩を提供し、ただしＤは、下記の式からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、
【化１】
2005521642.tif 000002
Ｙは−Ｚ−Ａｒであり、
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又は任意選択でＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ａｒは、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、このアリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７及びＮ（Ｒ７）２であって、各Ｒ７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７及びＮ（Ｒ１７）２であって各Ｒ１７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される最大５個の基で任意選択で置換された、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と、
ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、このヘテロアリール部分が、
（１）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ２７、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７及びＮ（Ｒ２７）２であって、各Ｒ２７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、及び
（２）フェニル、ピリジル、フリル、及びチエニルであって、このそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７及びＮ（Ｒ３７）２であって各Ｒ３７が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるものから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換されたもの
から独立に選択される１個、２個、又は３個の基で任意選択で置換された、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基とを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、−ＳＲ１５又はＯＲ１５であり、Ｒ１５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７及びＮ（Ｒ７）２で一置換、二置換、又は三置換されたものであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、又はベンゾイルであって、このフェニル部分が任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７及びＮ（Ｒ７）２で一置換、二置換、又は三置換されたものであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールアルキル、又はアリールであって、各アリールが任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７及びＮ（Ｒ７）２から独立に選択される最大３個の基で置換されたものであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、このアリール部分が任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７及びＮ（Ｒ７）２で一置換、二置換、又は三置換されたものであり、
Ａは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキルで置換されあるいはハロゲンで一置換又は二置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、
Ｒ’は、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イルメチル、あるいはＮ−モルホリノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００１０】
別の態様では、本発明は、そのような化合物を調製するための方法を提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物はアルドースレダクターゼを阻害する。アルドースレダクターゼは、糖尿病に罹っている個体で高レベルのソルビトールを生成するのに極めて重要であるので、糖尿病に関連する様々な合併症を予防しかつ／又は治療するには、アルドースレダクターゼの阻害剤が有用である。したがって本発明の化合物は、アルドースレダクターゼを阻害することができるので、糖尿病合併症の治療に有効である。
【００１２】
このため別の態様では、本発明は、糖尿病が原因で生じる慢性の合併症を予防し又は緩和する方法を提供する。これらの方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物、好ましくはヒトに、有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。典型的な合併症には、糖尿病性白内障、網膜症、腎症、及び神経障害が含まれる。
【００１３】
他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバント又は担体と一緒に、１つ又は複数の式Ｉの化合物を含有する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、アルドースレダクターゼに対する化合物の親和性及び選択性を決定するためのアッセイで、標準物質として使用することができる。
【００１５】
式Ｉの化合物は、抗高血糖作用も持ち、したがって高血糖症の治療に有用である。したがって本発明の一態様は、本発明の医薬組成物で、高血糖症に関連する合併症を予防しかつ／又は軽減することである。
【００１６】
式Ｉの化合物は、血清トリグリセリドのレベルを低下させる。血清トリグリセリドのレベルは、糖尿病患者の場合にしばしば上昇するが、このレベルは、非糖尿病患者でも頻繁に上昇して、様々な疾患及び障害、例えば心臓病を引き起こす。本発明の組成物は血清トリグリセリドのレベルを低下させることができるので、治療、すなわち糖尿病患者と非糖尿病患者の両方でトリグリセリドのレベル上昇を予防しかつ／又は緩和するのに有用である。
【００１７】
このため本発明の化合物及び組成物は、抗高脂血剤及び／又は抗高血糖剤として使用することができる。式Ｉの化合物は、その他のグルコース又は脂質低下剤並びにその他の糖尿病の合併症を治療するのに特に与えられる薬剤と併せて与えることができる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、抗血管形成作用を示す。したがって本発明の化合物及び組成物を使用して、異常な血管増殖を示す様々な疾患を治療することができる。本発明によれば、この化合物又は組成物は、血管増殖の阻止、すなわち血管形成の阻止を必要とする哺乳動物に投与することができる。そのような疾患の例は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、角膜血管新生、翼状片、及び血管形成に依存すると考えられる任意の新生物（癌）である。本発明の化合物の投与は特定の形態に限定されず、全身に、又は適切な点眼剤として目に局所的に投与することができる。式Ｉの化合物は、その他の知られている抗血管形成剤を用いた併用療法で投与することができる。
【００１９】
式Ｉの化合物は、哺乳動物の創傷の治癒を促進させることもわかった。好ましい態様で、これらの化合物は、糖尿病の哺乳動物の創傷治癒を促進させるのに有用である。したがってこれらの化合物は、哺乳動物の、好ましくはヒトの、より好ましくは糖尿病に罹っているヒトの創傷治療に用いることができる。
【００２０】
好ましい態様で、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらに別の態様で、本発明は、（ａ）上記列挙され、（ｂ）糖尿病合併症、高血糖症、又は高トリグリセリド血症に関連し、又は（ｃ）血管増殖の阻害が示される、障害又は疾患のいずれかを治療する医薬組成物を調製するための、式Ｉの化合物又は組成物の使用を提供する。
【００２２】
治療上有効な用量でＡＣＥ阻害剤を長期投与することは、ある特定の患者には有害であり又は副作用をもたらす可能性があり、例えば腎機能が著しく低下し、高カリウム血症、好中球減少症、血管運動神経性浮腫、発疹、又は下痢をもたらす可能性があり、あるいは乾いた咳を引き起こす可能性がある。式ＩなどのＡＲＩの投与は、著しく有益な治療上の効果を得るのに十分な、酵素アルドースレダクターゼを阻害するのに必要とされる用量で、悪影響を及ぼし又は副作用を引き起こす可能性もある。本発明は、式Ｉのインドール酢酸又はＡＣＥ阻害剤の投与に関連した問題の可能性を低下させるが、この問題は、通常なら、これら薬剤の１種類のみを投与することによって生じ得るものである。さらに糖尿病合併症は、複雑なメカニズム、又は構造上の変化をもたらす生化学的変化のカスケードを開始するいくつかのメカニズムを含む。これらは多様な患者集団をもたらす可能性がある。したがって本発明は、特定の患者集団の求めに応じて治療を計画することが可能な、さらにもう一つの利点を提供する。
【００２３】
したがって本発明は、薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤と共に式Ｉの化合物及びＡＣＥ阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。さらに本発明は、糖尿病及び高血圧症及び／又はうっ血性心不全に関連した合併症を含む、グルコースの血漿レベルの上昇に関連する疾患又は障害の治療方法を企図するものである。これらの方法は、そのような治療を必要とする患者、例えば糖尿病又は高血圧症に罹っている患者、あるいはこれらの疾患のいずれかに罹り易い患者に対し、有効な量の式Ｉの化合物をＡＣＥ阻害剤と併せて投与することを含む。
【００２４】
別の態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトの血液尿酸レベルを低下させる方法を提供する。
【００２５】
本発明の化合物は、尿酸レベルの上昇に関連する様々な疾患のいずれか、例えば痛風を治療するのに使用することができる。したがって広範な態様では、本発明は、血清尿酸レベルを低下させる方法を提供する。関連する態様では、本発明は、痛風を予防し又は治療する方法を提供する。血液尿酸レベルを低下させる本発明の方法は、血中尿酸の低下を必要とする哺乳動物に、有効な量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００２６】
別の態様で、本発明はさらに、本発明の化合物を調製するのに有用な方法及び中間体を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
上述のように、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ただしこの式でＤは、様々な置換ヘテロアリール基から選択されるものである。
【００２８】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。より好ましいＲ’基はヒドロキシ、メトキシ、及びエトキシである。Ｒ’がヒドロキシ又はエトキシである化合物が特に好ましい。
【００２９】
その他の好ましい化合物は、Ｙがフェニル基又はベンジル基であり、各フェニル部分が任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７又はＮ（Ｒ７）２であってＲ７が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであるものから独立に選択される最大３個の置換基で置換されたものである。
【００３０】
さらにその他の好ましい化合物は、Ｙがナフチル基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルの１つ又は２つで任意選択で置換されたものである。
【００３１】
その他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｙが、
１個の窒素、酸素、又はイオウ、あるいは２個の窒素でありその一方が酸素又はイオウで置換可能なもの、あるいは３個の窒素でありその１つが酸素又はイオウで置換可能なものを有する複素５員環であって、１個又は２個のフルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルで置換され、あるいはベンゾと縮合し、あるいはピリジル、フリル、又はチエニルの１つで置換され、前記フェニル又はベンゾが任意選択で、ヨード、シアノ、ニトロ、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルの１つ、あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルの１つ又は２つ、あるいは１個のヒドロキシ又は１個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシと共に２個のフルオロ又は２個のトリフルオロメチル、あるいは１個又は好ましくは２個のフルオロ及び１個のトリフルオロメチル、あるいは３個のフルオロで置換され、前記ピリジル、フリル、又はチエニルが任意選択で３位でフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された、複素５員環であり；
１〜３個の窒素原子、あるいは１個又は２個の窒素原子及び１個の酸素又はイオウを有する複素６員環であって、１個又は２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はフェニルで置換され、あるいはベンゾと縮合し、あるいはピリジル、フリル、又はチエニルの１つで置換され、前記フェニル又はベンゾが任意選択で、ヨード又はトリフルオロメチルチオの１つ、あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルの１つ又は２つで置換され、前記ピリジル、フリル、又はチエニルが任意選択で、その３位でフルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された、複素６員環であり；
前記ベンゾ縮合複素５員環又は６員環が任意選択で、その複素５員環又は６員環でフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで置換され；
１個又は２個の窒素原子を含有する６員芳香基、チオフェン、又はフランと縮合したオキサゾール又はチアゾールであって、それぞれが任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、又はメチルスルフィニルの１つで置換されたものであり；
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの１つ、あるいはフルオロ又はクロロの１つで任意選択で置換されたイミダゾロピリジン又はトリアゾロピリジンであり；
フルオロ、クロロ、又はトリフルオロメチルの１つで任意選択で置換されたチエノチオフェン又はチエノフランであり；
クロロ又はトリフルオロメチルの１で任意選択で置換されたチエノトリアゾールであり；
ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；又はチエノイソチアゾール
であるものを含む。
【００３２】
その他のさらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｙがベンゾチアゾリルであり、又はより好ましくは１、２、又は３個の基で任意選択で置換されたベンゾチアゾル−２−イル基であるものである。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、Ａが上述のように任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３であり、より好ましくはメチルであるものを含む。
【００３４】
その他の好ましい化合物は、Ｚが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであるものである。この態様で、より好ましい化合物は、Ａｒが式ＩＩの置換フェニル又は式ＩＩＩの置換ベンゾチアゾールであるものであり、
【化２】
2005521642.tif 000003
ただしＲ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアセチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３６】
その他の好ましい化合物は、ＺがＣ１〜Ｃ６アルキレンであるものである。
【００３７】
式ＩＩ又はＩＩＩのＡｒ基を有する特に好ましい化合物は、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はニトロであるものを含む。
【００３８】
化合物の別の好ましい群は、Ｚが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであるものである。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ａの化合物と呼ぶ。この群で、より好ましい化合物は、Ａｒが下記の式であり、
【化３】
2005521642.tif 000004
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ａ．１の化合物と呼ぶ。
【００３９】
式ＩＩＩ−Ａ．１の好ましい化合物は、Ｄが下記の式から選択されるものを含む。
【化４】
2005521642.tif 000005
【００４０】
ＩＩＩ．Ａ．１のその他の好ましい化合物は、Ａ及びＺが共にメチレンであるものを含む。
【００４１】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものが含まれる。特に好ましいＩＩＩ．Ａ．１の化合物は、Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであるものを含む。
【００４２】
ＩＩＩ．Ａ．１で、特に好ましい群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ａ．２とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化５】
2005521642.tif 000006
ただし各Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４３】
またＩＩＩ．Ａ．１で、別の特に好ましい群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ａ．３とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化６】
2005521642.tif 000007
ただし各Ｒ３が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのフェニル部分が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基で置換される。ＩＩＩ．Ａ．３で特に好ましいＤ基は、下記の通りである。
【化７】
2005521642.tif 000008
【００４４】
ＩＩＩ．Ａ．１で、別の特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ａ．４とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化８】
2005521642.tif 000009
ただしＥ、Ｇ、及びＫの１つ及び１つのみがイオウであることを条件に、Ｅ、Ｇ、及びＫがイオウ又はＣ−Ｒ３を表し、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００４５】
ＩＩＩ．Ａ．１で、さらに別の特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ａ．５とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化９】
2005521642.tif 000010
ただしＲ５が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルであり、各フェニル部分は任意選択で、独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、あるいはモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基で一置換、二置換、又は三置換される。より好ましくは、ＩＩＩ．Ａ．５の化合物のＤは下記の式である。
【化１０】
2005521642.tif 000011
【００４６】
式ＩＩＩ．Ａ．５で、好ましい群の化合物には、Ｒ５が独立にＣ１〜Ｃ３アルキルであり、あるいは１個のＲ５がフェニル又はフェニルアルキルであり別の２個のＲ５基が独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであるものが含まれる。特に好ましいＩＩＩ．Ａ．５の化合物は、各Ｒ５がＣ１〜Ｃ２アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００４７】
ＩＩＩ．Ａ．１で、別の好ましい群の特定の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ａ．６とされる化合物は、Ｄが下記の式であるものを含み、
【化１１】
2005521642.tif 000012
ただしＲ５及びＲ５’が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルを表し、各フェニル部分は、１個又は２個の独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で任意選択で置換されたものである。より好ましくは、ＩＩＩ．Ａ．６の化合物のＤが、下記の式である。
【化１２】
2005521642.tif 000013
【００４８】
式ＩＩＩ．Ａ．６の特に好ましい群の化合物は、
（ａ）Ｒ５とＲ５’の両方が独立に、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、より好ましくはメチルであり、
（ｂ）Ｒ５及びＲ５’の一方が水素であり、他方がＣ１〜Ｃ２アルキルであり、より好ましくはメチルであり、
（ｃ）Ｒ５とＲ５’の両方が水素であり、
（ｄ）Ｒ５がフェニル又はベンジルであり、Ｒ５’が水素であり、
（ｅ）Ｒ５’がフェニル又はベンジルであり、Ｒ５が水素であるものである。
【００４９】
ＩＩＩ．Ａ．１で、好ましい特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ａ．７とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化１３】
2005521642.tif 000014
ただしＥ及びＧの一方及び一方のみがイオウであることを条件としてＥ及びＧがイオウ又はＣ−Ｒ３を表すものであり、各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００５０】
より好ましいＩＩＩ．Ａ．７の化合物は、Ｄが下記の式のものである。
【化１４】
2005521642.tif 000015
【００５１】
ＩＩＩ．Ａ．７の別のより好ましい群の化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化１５】
2005521642.tif 000016
各Ｒ３が独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである。
【００５２】
ＩＩＩ．Ａ．７で、特に好ましい化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化１６】
2005521642.tif 000017
各Ｒ３が独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。
【００５３】
本発明の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ａ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノであるものである。
【００５４】
本発明のより好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ａ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、又はアミノであるものである。
【００５５】
本発明の特に好ましい化合物、具体的には式ＩＩＩ．Ａ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４のうち３つがフルオロであり、その他が水素であるものである。
【００５６】
本発明のその他の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ａ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つがトリフルオロメチルである。
【００５７】
本発明の好ましい群の化合物、特に式ＩＩＩ．Ａ．１〜７のものは、Ｒ１２がトリフルオロメチルであるものである。
【００５８】
本発明の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ａ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４がフッ素を表し、Ｒ１３が水素であるものある。
【００５９】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４がフッ素を表しＲ１３が水素であるものが含まれる。
【００６０】
本発明のその他の好ましい化合物は、Ｒ’が水素であるものである。
【００６１】
本発明のより好ましい化合物は、Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものである。
【００６２】
別の好ましい群の化合物は、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであるものである。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ｂの化合物と呼ぶ。この群で、より好ましい化合物は、Ａｒが下記の式であり、
【化１７】
2005521642.tif 000018
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７が独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ｂ．１の化合物と呼ぶ。
【００６３】
式ＩＩＩ．Ｂ．１の特定の化合物は、Ｄが下記の式から選択されるものを含む。
【化１８】
2005521642.tif 000019
【００６４】
ＩＩＩ．Ｂ．１のその他の特定の化合物は、Ａ及びＺが共にメチレンであるものを含む。
【００６５】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。ＩＩＩ．Ｂ．１の特に好ましい化合物は、Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであるものを含む。
【００６６】
ＩＩＩ．Ｂ．１で、特に好ましい群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｂ．２とされる化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化１９】
2005521642.tif 000020
各Ｒ３が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるものである。
【００６７】
またＩＩＩ．Ｂ．１で、別の特に好ましい群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｂ．３とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化２０】
2005521642.tif 000021
ただし各Ｒ３が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのフェニル部分が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基で置換される。
【００６８】
ＩＩＩ．Ｂ．１で、別の特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｂ．４とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化２１】
2005521642.tif 000022
ただしＥ、Ｇ、及びＫの１つ及び１つのみがイオウであることを条件にＥ、Ｇ、及びＫがイオウ又はＣ−Ｒ３を表し、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００６９】
ＩＩＩ．Ｂ．１で、さらに別の特定の群化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｂ．５とされる化合物は、Ｄが下記のものであり、
【化２２】
2005521642.tif 000023
ただし各Ｒ５が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、あるいはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルであり、各フェニル部分が任意選択で、独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、あるいはモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基で一置換、二置換、又は三置換されたものである。
【００７０】
ＩＩＩ．Ｂ．１で、好ましい群の特定の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｂ．６とされる化合物は、Ｄが下記の式であるものを含み、
【化２３】
2005521642.tif 000024
ただしＲ５及びＲ５’は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルを表し、各フェニル部分が任意選択で、１個又は２個の独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたものである。
【００７１】
ＩＩＩ．Ｂ．１で、好ましい特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｂ．７とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化２４】
2005521642.tif 000025
Ｅ及びＧの１つ及び１つのみがイオウであることを条件に、Ｅ及びＧがイオウ又はＣ−Ｒ３を表し、各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００７２】
ＩＩＩ．Ｂ．７のより好ましい化合物は、Ｄが下記の式のものである。
【化２５】
2005521642.tif 000026
【００７３】
ＩＩＩ．Ｂ．７で、別のより好ましい群の化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化２６】
2005521642.tif 000027
各Ｒ３が独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物を含む。
【００７４】
ＩＩＩ．Ｂ．７で、特に好ましい化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化２７】
2005521642.tif 000028
各Ｒ３が独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。
【００７５】
本発明の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｂ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノであるものである。
【００７６】
本発明のより好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｂ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、又はアミノであるものである。
【００７７】
本発明の特に好ましい化合物、具体的には式ＩＩＩ．Ｂ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４のうち３つがフルオロであり、その他が水素であるものである。
【００７８】
本発明のその他の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｂ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つがトリフルオロメチルであるものである。
【００７９】
本発明の好ましい群の化合物、特に式ＩＩＩ．Ｂ．１〜７のものは、Ｒ１２がトリフルオロメチルであるものである。
【００８０】
本発明の好ましい化合物、具体的には式ＩＩＩ．Ｂ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４がフッ素を表し、Ｒ１３が水素であるものである。
【００８１】
別の好ましい群の化合物は、Ｚが結合であるものである。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ｃの化合物と呼ぶ。この群で、より好ましい化合物は、Ａｒが下記の式であり、
【化２８】
2005521642.tif 000029
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７が独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ｃ．１の化合物と呼ぶ。
【００８２】
式ＩＩＩ．Ｃ．１の特定の化合物は、Ｄが下記の式から選択されるものを含む。
【化２９】
2005521642.tif 000030
【００８３】
ＩＩＩ．Ｃ．１のその他の特定の化合物は、Ａ及びＺが共にメチレンであるものを含む。
【００８４】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ’が水素又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。ＩＩＩ．Ｃ．１の特に好ましい化合物は、Ｒ’が水素又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであるものを含む。
【００８５】
ＩＩＩ．Ｃ．１で、特に好ましい群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｃ．２とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化３０】
2005521642.tif 000031
各Ｒ３が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８６】
またＩＩＩ．Ｃ．１で、別の特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｃ．３とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化３１】
2005521642.tif 000032
ただし各Ｒ３が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのフェニル部分が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基で置換されたものである。
【００８７】
ＩＩＩ．Ｃ．１で、さらに特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｃ．４とされる化合物は、Ｄが下記のものであり、
【化３２】
2005521642.tif 000033
ただしＥ、Ｇ、及びＫの１つ及び１つのみがイオウであることを条件として、Ｅ、Ｇ、及びＫがイオウ又はＣ−Ｒ３を表し、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００８８】
ＩＩＩ．Ｃ．１で、さらに別の特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｃ．５とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化３３】
2005521642.tif 000034
ただし各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、あるいはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルであり、各フェニル部分は任意選択で、独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、あるいはモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基で一置換、二置換、又は三置換される。
【００８９】
ＩＩＩ．Ｃ．１で、好ましい群の特定の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｃ．６とされる化合物は、Ｄが下記の式であるものを含み、
【化３４】
2005521642.tif 000035
ただしＲ５及びＲ５’は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルを表し、各フェニル部分が任意選択で、１個又は２個の独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたものである。
【００９０】
ＩＩＩ．Ｃ．１で、好ましい特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｃ．７とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化３５】
2005521642.tif 000036
Ｅ及びＧの１つ及び１つのみがイオウであることを条件に、Ｅ及びＧがイオウ又はＣ−Ｒ３を表し、各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００９１】
ＩＩＩ．Ｃ．７のより好ましい化合物は、Ｄが下記の式のものである。
【化３６】
2005521642.tif 000037
【００９２】
ＩＩＩ．Ｃ．７で、別のより好ましい群の化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化３７】
2005521642.tif 000038
各Ｒ３が独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物を含む。
【００９３】
ＩＩＩ．Ｃ．７で、特に好ましい化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化３８】
2005521642.tif 000039
各Ｒ３が独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。
【００９４】
本発明の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｃ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノであるものである。
【００９５】
本発明のより好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｃ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立に、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、又はアミノであるものである。
【００９６】
本発明の特に好ましい化合物、具体的には式ＩＩＩ．Ｃ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４のうち３つがフルオロであり、その他が水素であるものである。
【００９７】
本発明のその他の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｃ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つがトリフルオロメチルであるものである。
【００９８】
本発明の好ましい群の化合物、特に式ＩＩＩ．Ｃ．１〜７のものは、Ｒ１２がトリフルオロメチルであるものである。
【００９９】
本発明の好ましい化合物、具体的には式ＩＩＩ．Ｃ．１〜７のものは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４がフッ素を表し、Ｒ１３が水素であるものである。
【０１００】
別の好ましい群の化合物は、Ｚが酸素であるものである。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ｄの化合物と呼ぶ。この群で、より好ましい化合物は、Ａｒが下記の式であり、
【化３９】
2005521642.tif 000040
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７が独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。この群の化合物を、式ＩＩＩ．Ｄ．１の化合物と呼ぶ。
【０１０１】
式ＩＩＩ．Ｄ．１の特定の化合物は、Ｄが下記の式から選択されるものを含む。
【化４０】
2005521642.tif 000041
【０１０２】
ＩＩＩ．Ｄ．１のその他の特定の化合物は、Ａ及びＺが共にメチレンであるものを含む。
【０１０３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。ＩＩＩ．Ｄ．１の特に好ましい化合物は、Ｒ’がヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであるものを含む。
【０１０４】
ＩＩＩ．Ｄ．１で、特に好ましい群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｄ．２とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化４１】
2005521642.tif 000042
ただし各Ｒ３が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０５】
またＩＩＩ．Ｄ．１で、別の特に好ましい群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｄ．３とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化４２】
2005521642.tif 000043
ただし各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのフェニル部分が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基で置換される。
【０１０６】
ＩＩＩ．Ｄ．１で、さらに特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｄ．４とされる化合物は、Ｄが下記のものであり、
【化４３】
2005521642.tif 000044
ただしＥ、Ｇ、及びＫの１つ及び１つのみがイオウであることを条件として、Ｅ、Ｇ、及びＫがイオウ又はＣ−Ｒ３を表し、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【０１０７】
ＩＩＩ．Ｄ．１で、さらに別の特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｄ．５とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化４４】
2005521642.tif 000045
ただし各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、あるいはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルであり、各フェニル部分は任意選択で、独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、あるいはモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基で一置換、二置換、又は三置換される。
【０１０８】
ＩＩＩ．Ｄ．１で、好ましい群の特定の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｄ．６とされる化合物は、Ｄが下記の式であるものを含み、
【化４５】
2005521642.tif 000046
ただしＲ５及びＲ５’が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ、又はフェニルを表し、各フェニル部分が任意選択で、１個又は２個の独立に選択されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたものである。
【０１０９】
ＩＩＩ．Ｄ．１で、好ましい特定の群の化合物、すなわち以下で式ＩＩＩ．Ｄ．７とされる化合物は、Ｄが下記の式のものであり、
【化４６】
2005521642.tif 000047
Ｅ及びＧの１つ及び１つのみがイオウであることを条件に、Ｅ及びＧがイオウ又はＣ−Ｒ３を表し、各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【０１１０】
ＩＩＩ．Ｄ．７のより好ましい化合物は、Ｄが下記の式のものである。
【化４７】
2005521642.tif 000048
【０１１１】
ＩＩＩ．Ｄ．７で、別のより好ましい群の化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化４８】
2005521642.tif 000049
各Ｒ３が独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである。
【０１１２】
ＩＩＩ．Ｄ．７で特に好ましい化合物は、Ｄが下記の式であり、
【化４９】
2005521642.tif 000050
各Ｒ３が独立に、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。
【０１１３】
本発明の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｄ．１〜７のものは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０が独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノであるものである。
【０１１４】
本発明のより好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｄ．１〜７のものは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０が独立に、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、又はアミノであるものである。
【０１１５】
本発明の特に好ましい化合物、具体的には式ＩＩＩ．Ｄ．１〜７のものは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０のうち３つがフルオロであり、その他が水素であるものである。
【０１１６】
本発明のその他の好ましい化合物、特に式ＩＩＩ．Ｄ．１〜７のものは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、及びＲ１０の少なくとも１つがトリフルオロメチルであるものである。
【０１１７】
本発明の好ましい群の化合物、特に式ＩＩＩ．Ｄ．１〜７のものは、Ｒ１０がトリフルオロメチルのものである。
【０１１８】
本発明の好ましい化合物、具体的には式ＩＩＩ．Ｄ．１〜７のものは、Ｒ８、Ｒ９’、及びＲ１０がフッ素を表すものある。
【０１１９】
上述のように本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な中間体を提供する。したがって本発明は、式Ａ−１〜Ａ−６、及びＡ−８の中間体化合物を提供し、
【化５０】
2005521642.tif 000051
ただし各Ｒｅは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２０】
また本発明は、式Ｂ−３、Ｂ−４、及びＢ−６の中間体化合物も提供し、
【化５１】
2005521642.tif 000052
ただしＲｅはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
また本発明は、式Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、及びＣ−６の中間体化合物も提供し、
【化５２】
2005521642.tif 000053
ただしＨａｌはクロロ又はブロモである。
【０１２２】
また本発明は、式Ｄ−５及びＤ−６の中間体化合物も提供し、
【化５３】
2005521642.tif 000054
ただし各Ｒｅは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２３】
また本発明は、式Ｅ−１及びＥ−２の中間体化合物も提供し、
【化５４】
2005521642.tif 000055
ただし各Ｒｅは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２４】
また本発明は、式Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、及びＦ−８の中間体化合物も提供し、
【化５５】
2005521642.tif 000056
ただしＨａｌは独立にクロロ又はブロモである。
【０１２５】
また本発明は、式Ｇ−２、Ｇ−３、及びＧ−４の中間体化合物も提供し、
【化５６】
2005521642.tif 000057
ただし各ＲｅはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２６】
また本発明は、式Ｈ−２、Ｈ−３、及びＨ−４の中間体化合物も提供し、
【化５７】
2005521642.tif 000058
ただしＲｅはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。
【０１２７】
中間体化合物構造の上記構造及び下記のスキームで示される構造のそれぞれにおいて、置換基Ｒ３、Ａ、及びＡｒは、式Ｉに関して述べた定義と同様に定義される。上記中間体構造及び下記のスキームで使用される置換基Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、独立に、式Ｉに関しＲ５について述べられた定義を持つ。上記中間体構造及びスキームにおけるベンゾチアゾール環のＲ及びＲ’基は、式ＩのＡｒ基が持つことのできる置換基のいずれかの０又は１〜４個を意味する。
【０１２８】
本発明の以下の化合物は、本発明により包含される化合物について読者が理解するように示すものである。
・［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸
・［６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸
・［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸
・［２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２，６−ジエチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２，６−ジフェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２，６−ジプロピル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２，４，６−トリメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［４−エチル−２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［６−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［６−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［２−フェノキシ−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
・［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸
・［３−メチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸
・［４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸
・［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸
・［４−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸
・［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸
・［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸
・［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チアゾル−４−イル］−酢酸
【０１２９】
以下の本発明の実施例及びその他の記述でさらに記載される上記化合物は例示的なものであり、本発明により企図される化合物の範囲をいかなる方法によっても限定するものではない。
【０１３０】
式Ｉの化合物を、単独で、あるいは同様の又は異なる生物学的活性を有するその他の化合物と組み合わせて、治療が必要な患者又は被験体に投与する。さらに、ＡＣＥ阻害剤及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、その他の化合物と組み合わせて使用してもよい。例えば本発明の化合物及び組成物は、併用療法で投与することができ、すなわち単回剤形又は複数回の剤形として同時に投与することができ、あるいは互いに数時間又は数日以内に個別の剤形として投与することができる。そのような併用療法の例には、式Ｉの組成物及び化合物を、高血糖症、高脂血症、及び糖尿病合併症の治療に使用されるその他の薬剤と共に投与することが含まれる。
【０１３１】
併用療法での使用に適切な化合物には、以下のものが含まれる。
高血糖症に対して：
インスリン
メトホルミン
トログリタゾン
ピオグリタゾン
ロシグリタゾン
ダルグリタゾン
グリピジドやグリメピリドなどのスルホニル尿素
レパグリニド
アカルボースやミグリトールなどのαグルコシダーゼ阻害剤
糖尿病合併症に対して：
ＡＣＥ阻害剤：カプトプリル、エナラプリル、リジノプリル、オマプリラト
カンデサルタンやロサルタン、イルベサルタン、ヴァルサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＴ１受容体）
ＭＭＰ阻害剤
タンパク質キナーゼＣ阻害剤
抗高脂血症に対して：
アトルバスチンやシンバスチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンなどのスタチン
フェノフィブラートやベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジルなどのフィブラート
【０１３２】
特に逆の指示がない限り、フェニルやアミノなどの基が例えば２個又は３個の置換基で置換されると言う場合、その置換基は同じか又は異なるものであることが理解される。例として「ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ」は、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−エチルアミノなどを含む。別の非限定的な例として、「ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノのうち最大３つで任意選択で置換されたフェニル」には、フェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−アミノ−３−ブチル−５−ニトロフェニル、３−ブロモ−４−プロポキシフェニル、２−エチルアミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルなどが含まれる。さらに、全ての置換体は、置換可能な位置で親部分に結合することが理解される。当業者なら、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルやフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル基上の置換可能な位置が、容易に理解されよう。
【０１３３】
「アルキル」という用語を単独で、又は「ハロアルキル」や「アルキルスルホニル」などのその他の用語の中で使用する場合、１個から約１２個の炭素原子を有する線状の、すなわち直鎖状の基と、分枝鎖状の基が含まれる。好ましいアルキル基は、１個から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。より好ましいものは、１個から約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓｅｃ−ペンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましいアルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、３−ペンチルである。本明細書で使用するＣ１〜Ｃ６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。好ましい例はメチル及びエチルである。
【０１３４】
「アルキルスルホニル」は、上述のように定義されたアルキルがスルホニル基に結合したもの、すなわち式−ＳＯａ（アルキル）を含む。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルが含まれる。
【０１３５】
「アルキルスルフィニル」という用語には、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、１〜１０個の炭素原子の線状又は分枝状アルキル基を含有する基が含まれる。
【０１３６】
「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ１個のアルキル基及び２個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合された、１〜６個の炭素原子の１個又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノやＮ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノでよい。
【０１３７】
「アルキルチオ」という用語には、２価のイオウ原子に結合された、１〜１０個の炭素原子の線状又は分枝状アルキル基を含有する基が含まれる。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【０１３８】
「シクロアルキル」という用語には、３〜１０個の炭素原子を有する基が含まれる。より好ましいシクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基、すなわちＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。この例には、シクロプロピルやシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの基が含まれる。
【０１３９】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル」という用語では、Ｃ３〜７シクロアルキル基が、アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を介してアルキル親分子部分に結合する。この用語にはシクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが包含されるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書で使用される「カルボキスアミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂの基であって、ただしＲａ及びＲｂが同じか又は異なるものであり水素又はアルキルを表すものを意味する。好ましいカルボキスアミド基は、Ｒａ及びＲｂが共に水素であるものである。
【０１４１】
「アルケニル」という用語には、２個から約１０個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の基が含まれる。そのような基は、鎖に沿った任意の適切な点で生ずる可能性のある、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。アルケニル基の例には、エテニルやプロペニルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
「アルキニル」という用語には、２個から約１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の基が含まれる。炭素−炭素三重結合は、鎖に沿った任意の適切な点で生じる可能性がある。アルキニル基の例には、エチニルやプロピニルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
「アルコキシ」は、酸素橋によって親分子部分に結合した、上記定義したアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが含まれるが、これらに限定されない。より好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びイソブトキシが含まれる。
【０１４４】
本明細書で使用する「アルカノイル」及び「アシル」は、カルボニル橋によって結合された、上記定義したアルキル基、すなわち−ＣＯ（アルキル）を指す。その例には、アセチル、プロピオニル、及びブチリルが含まれる。
【０１４５】
「アリール」という用語は、環構造に炭素原子のみ含有する芳香基を指すのに使用する。したがって「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は任意選択で、他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合し又はその他の方法で結合することができる。アリール基の例は、例えばフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダニル、及びビフェニルである。好ましいアリール基には、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含めたナフチル、及びアセナフチルが含まれる。より好ましいアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。本明細書のアリール基は、非置換のものであり、あるいは示したように１つ又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されたものである。したがってそのようなアリール基は、任意選択で、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのうち１、２、３、又は４個で置換される。
【０１４６】
「ハロアルキル」という用語は、１個又は複数のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである（例えば−ＣｖＦｗであり、ただしｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロアルキル基はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、特に好ましいものはトリフルオロメチル、パーフルオロプロピル、及びジフルオロメチルである。
【０１４７】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」は、親基に酸素橋を介して結合された、上記定義したハロアルキル基を表すものである。好ましいハロアルコキシ基は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，３−トリフルオロプロポキシ、及びパーフルオロイソプロポキシである。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【０１４８】
「ヘテロアリール」という用語には、１〜４個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロモノサイクリル基であって、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］；１〜５個の窒素原子を含有する芳香族縮合ヘテロサイクリル基であって、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］；酸素原子を含有する芳香族５〜６員複素単環基であって、例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなど；酸素原子を含有する縮合芳香族ヘテロサイクリル基であって、例えばベンゾフラニル［例えばベンゾフル−２−イル、ベンゾフル−３−イルなど］、及びベンゾピラニル［例えばベンゾピラン−２−イル、ベンゾピラン−３−イルなど］；イオウ原子を含有する芳香族５〜６員複素単環基であって、例えば２−チエニル、３−チエニルなど；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員複素単環基であって、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］など；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する芳香族縮合ヘテロサイクリル基［例えばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど］；１〜２個のイオウ原子及び１〜３個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員複素単環基であって、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−ジアジアゾリルなど］など；１〜２個のイオウ原子及び１〜３個の窒素原子を含有する芳香族縮合ヘテロアリール基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］などが含まれる。この用語は、ヘテロアリール基がアリール基あるいは飽和環又は部分飽和環と縮合している基も包含する。そのような縮合二環基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−クロメン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリンなどが含まれる。
【０１４９】
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の非芳香環を含有する安定な５〜７員単環系又は７〜１０員二環系を意味するものであり、すなわち前記環が、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とからなるものである。ヘテロシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル二環系は、ベンゼン環と縮合することができる。複素環内の窒素は、任意選択で４級化することができる。ヘテロシクロアルキル基内のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロシクロアルキル内のＳ及びＯ原子の総数が１以下の場合も好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、アゼチジニル、２Ｈ−ピロリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明の化合物の窒素及びイオウ含有基、例えばＤ基内のイオウ及び窒素原子を酸化して、対応するＮオキシド、スルホキシド、及びスルホン含有化合物を得ることができる。したがって本発明は、そのような全ての化合物を包含する。
【０１５１】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を有することができる。そのような化合物は、１つ又は複数の立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えばラセミ体、光学的に活性な形態、又は鏡像異性体に富む立体異性体の混合物でよい。望むなら、単一の鏡像異性体、すなわち光学的活性な形態を、既知の手順によって、例えば不斉合成によって、光学的に活性な出発材料からの合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化；鏡像異性体として純粋な又は鏡像異性体に富む分割試薬による誘導体化の後に所望の異性体を分離すること；又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマログラフィなど、従来の方法で実現することができる。
【０１５２】
無毒性の薬学的に許容される塩には、塩酸や硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸の塩、又はギ酸やクエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸などの有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。当業者なら、広く様々な無毒性の薬学的に許容される付加塩が理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
【０１５３】
本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者なら、無毒性の薬学的に許容される付加塩及び式Ｉにより包含される化合物のアシル化プロドラッグの調製に使用することのできる、様々な合成方法が理解されよう。
【０１５４】
一般式Ｉの化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及び賦形剤を含有する単位用量製剤として、経口的、局所的、非経口的、吸入又は噴霧により、又は直腸から投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技法を含む。さらに、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬品製剤が提供される。一般式Ｉの１つ又は複数の化合物は、１つ又は複数の無毒性の薬学的に許容される担体及び／又は希釈液及び／又はアジュバント、また望む場合にはその他の活性成分と結合した状態で存在することができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態にすることができ、例えば錠剤やトローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末の又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、シロップ、又はエリキシルなどにすることができる。
【０１５５】
経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物製造分野で知られている任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、医薬品として上質で口当たりの良い調剤を得るために、甘味剤、香料、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、この錠剤を製造するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と共に、混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムや炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈液；コーンスターチやアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプンやゼラチン、アカシアなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムやステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤でよい。錠剤は被覆されていないものでよく、又は錠剤は、胃腸管内で崩壊及び吸収が遅延するように既知の技法で被覆することができ、それによって長期にわたり持続する作用が得られる。例えばモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
【０１５６】
経口使用に向けた製剤は、活性成分を、例えば炭酸カルシウムやリン酸カルシウム、カオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分を、水又は油媒体、例えばピーナツ油や流動パラフィン、オリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして存在させてもよい。
【０１５７】
水性懸濁液は、この水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムやメチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムなどの懸濁剤であり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生ずるホスファチドでよく、例えばレシチンであり、又はステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物でよい。水性懸濁液は、例えばエチルやｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香料、及びスクロースやサッカリンなどの１つ又は複数の甘味料を含有してもよい。
【０１５８】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油に懸濁させることによって、あるいは流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって、配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋や固形パラフィン、セチルアルコールなどを含有することができる。口当たりの良い経口調剤を得るために、上述のような甘味料及び香料を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１５９】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒により、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ又は複数の防腐剤との混合物中に活性成分が得られる。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に述べたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料や香料、着色剤を存在させてもよい。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油やラッカセイ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、アカシアガムやトラガカントガムなどの自然に生ずるガム、また天然に生ずるホスファチドであって、例えば大豆、レシチン、さらに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステルであって、例えばモノオレイン酸ソルビタンであり、また前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であって、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンは、甘味料及び香料を含有してもよい。
【０１６１】
シロップ及びエリキシルは、グリセロールやプロピレングリコール、ソルビトール、スクロースなどの甘味料と共に配合することができる。そのような配合物は、粘滑剤、防腐剤、香料及び着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌した注射用の水性又は油性懸濁液の形態でよい。この懸濁液は、上述の適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従い配合することができる。滅菌した注射用調剤は、例えば１，３−ブタンジオールに溶かした溶液など、無毒性の非経口的に許容可能な希釈液又は溶媒に溶かした滅菌注射液又は懸濁液でもよい。使用することができる許容可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンガー液、及び等張食塩水がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な物質の調製おいてその用途を見出している。
【０１６２】
一般式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与のため、坐薬の形で投与してもよい。これらの組成物は、薬物と適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができるが、この賦形剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸に入ると溶けて薬物を放出することになる。そのような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１６３】
一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体に含ませて非経口的に投与することができる。薬物は、使用される賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させ又は溶解することができる。局所麻酔薬、防腐剤、緩衝剤などのアジュバントを、賦形剤に溶解できることが有利である。
【０１６４】
例えば痛風の治療に関し、本発明の化合物を投与することは特定の形態に限定されず、全身に又は適切な点眼剤として目に局所的に投与することができる。本発明の化合物は、他の既知の乏尿剤と組み合わせて併用療法で投与することができる。また本発明の化合物は、骨髄性白血病、骨髄性形成異常、悪性貧血、乾癬、糖尿病、及び腎疾患の治療に有用な化合物と共に投与することができる。
【０１６５】
投薬レベルは、１日につき体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ程度であることが、上述の状態を治療するには有効である（１日につき患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単位剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び特定の投与形態に応じて様々に異なる。単位剤形は一般に、活性成分を約１ｍｇから約１０００ｍｇの間で含有することになる。
【０１６６】
しかし任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事内容、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ、治療を受けている特定の疾患の重症度を含めた様々なファクタに応じて決まることが理解されよう。
【０１６７】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使用することによって調製することができる。この化合物を合成するための一般的な方法を、以下に示す。所望の目的化合物に必要な置換基の性質が、好ましい合成方法をしばしば決定することが理解される。これらの方法の全ての変更可能な群は、以下に特に定義されていない場合、概略的な説明で述べられている通りである。特定の実施例のより詳細な手順を、以下の実験セクションで示す。
【０１６８】
調製方法
式ＩのＤが、４，５又は６位に置換基（Ｒ３）がある７−アザインドールであり、Ｚがメチレンであり、Ａｒが置換ベンゾチアゾールである本発明の化合物は、以下に述べる一般スキームＡを使用して、対応する置換２−アミノピリジンから都合よく調製することができる。この方法では、所望の２−アミノピリジンＡ−１を塩化ピバロイル及びトリエチルアミンでアシル化して、ピリジンＡ−２を得る。その後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２当量）で処理し、ヨウ化メチルでアルキル化することにより、メチルピリジン誘導体Ａ−３が得られる。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２当量）でジアニオンを形成した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのホルミルカチオン当量で反応を停止させ、酸の水溶液で処理することにより、所望の置換アザインドールＡ−４が得られる。３−アセトニトリル誘導体Ａ−６は、典型的な場合、グラミンＡ−５を介して調製される。弱酸溶液、例えば酢酸をエタノールに溶かしたものに含まれるアザインドール部分を、水性ホルムアルデヒド及びジメチルアミンをアルコール溶媒に溶かしたもので処理する。次いで３−（ジメチルアミノ）メチルインドール生成物を、高温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かしたシアン化ナトリウム又はカリウムで処理することにより、３−アセトニトリル置換インドール中間体を得る。
【０１６９】
ニトリルＡ−６を、アセトニトリルやテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒に溶かした水素化ナトリウムやブチルリチウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理し、その後、ブロモ酢酸エチル又はｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル化剤で処理することにより、所望のＮ−アルキル化生成物Ａ−８が得られる。あるいは相間移動触媒を、２相溶媒系に使用することができる。そのようなアルキル化の概略は、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．、Ｉｎｄｏｌｅｓ；Ｃｈａｐｔｅｒ  １１、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９６に記載されている。適切な２−アミノチオフェノール塩酸塩Ａ−９との縮合により、ベンゾチアゾール中間体Ａ−１０が得られる。これらの反応は、高温のアルコール溶媒中で最もよく実施されるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドンなどのその他の溶媒を使用することができ、又はこの反応は、溶媒が全くない状態で実施することができる。この変換に有用な反応条件の範囲は、既に記述されている（米国特許第５，７００，８１９号）。様々な置換２−アミノチオフェノールを調製するための一般的方法も周知である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、１０８、及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４、４２、１２６４）。一般に、最良の合成方法は、出発材料の利用可能性や合成の容易さなどのファクタによって決定される。アルカン酸部分Ａ−１０の脱保護は、当業者に一般的な方法により実施することができ、それによって目的化合物Ａ−１１が得られる。この脱保護に使用される方法は、保護基のタイプに応じて異なる。そのような保護基とこの保護基の脱保護を行う方法に関する記述は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｙ  Ｙｏｒｋ、１９９１に見出すことができる。メチル又はエチルエステルを使用する場合、その除去のために、水酸化ナトリウム水溶液をエタノール又はジメトキシエタンに溶かしたものを従来から使用している。
【０１７０】
【化５８】
2005521642.tif 000059
【０１７１】
Ａ−４が置換４，５又は６−アザインドールであるその他の例は、４，５又は６−アザインドールを置換７−アザインドールＡ−４の代わりに使用する以外、同じ方法を使用して調製することができる。これらのアザインドール中間体を調製するための合成方法は、文献に見出すことができる（Ｈａｎｄｓ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６、７、８７７；Ｓａｋａｍｏｔｏ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９２、１２、２３７９；Ｍａｃｏｒ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９０、３１、８０５；Ｍａｈａｄｅｖａｎ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２、２９、３５９；Ｄｏｒｍｏｙ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３、４９、２８８５；Ｍｅａｄｅ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３３、３０３；Ｔａｋａｏ他、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．１９８７、３５、１８２３）。
【０１７２】
一般に、式ＩのＤが、環の窒素に結合したＡ、３位で結合したＹ、及び４及び／又は５位で結合した基Ｒ３で置換されたピロールである本発明の化合物は、一般的な方法Ｂを使用して調製することができる。この方法で、置換された臭化又はヨウ化２−アミノビニルＢ−１は、トリエチルアミンをハロゲン化溶媒に溶かしたようなアミン塩基を使用して、臭化物Ｂ−２で処理し、それによってアルキル化生成物Ｂ−３を得る。次に行われるパラジウム触媒を用いた環化によって、３−酢酸又はエステル置換ピロールＢ−４が得られる。例えばアセトニトリルなどの極性非プロトン溶媒に水素化ナトリウムやブチルリチウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを溶かした強塩基による処理の後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル化剤で処理することにより、所望のＮ−アルキル化生成物Ｂ−６が得られる。適切な２−アミノチオフェニール塩酸塩Ａ−９との縮合により、ベンゾチアゾール中間体Ｂ−７が得られる。これらの反応は、高温のアルコール溶媒中で、又は全く溶媒が存在しない状態で、最もよく実施される。エステル中間体の脱保護により、目的化合物Ｂ−８が得られる。
【０１７３】
【化５９】
2005521642.tif 000060
【０１７４】
式ＩのＤがピリジンであり、Ａｒがベンゾチアゾリルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ及びＲ５ｃがそれぞれピリジン環の位置２、６、及び４を表す本発明の化合物は、従来通り、以下に示す一般スキームＣを使用して、置換ピリジンから調製することができる。
【０１７５】
【化６０】
2005521642.tif 000061
【０１７６】
この方法では、ピリジンジエステル又は二塩基酸Ｃ−１を、Ｅｔ２ＯやＴＨＦなどの適切な溶媒に溶かした水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）などの水素化物還元剤で処理することにより、ピリジンジオールＣ−２が得られる。このジオールを、純粋な塩化チオニル又はＴＨＦやＤＭＦなどの適切な極性非プロトン溶媒に溶かした塩化チオニルに曝すことによって、二塩化ピリジンＣ−３が得られる。次に、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏに溶かしたシアン化カリウムやシアン化ナトリウムなどのシアン化塩で処理することにより、ビスニトリルＣ−４が得られる。あるいはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ法を使用して、ピリジンジオールＣ−２からピリジンビスニトリルＣ−４を得ることができる（Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔ．；Ｕｅｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｎａｇｉｏ，Ｃ．；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｋａｋｕ，Ｈ．；Ｉｔｏ，Ｓ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９、４０、７３５５）。Ｃ−４と適切な２−アミノチオフェノール塩酸塩との縮合により、ベンゾチアゾール中間体Ｃ−６が得られる。これらの反応は、高温のアルコール溶媒中で、又は全く溶媒がない状態で、最もよく実施される。この変換に有用な反応条件の範囲については既に記述されている（米国特許第５，７００，８１９号）。様々な置換２−アミノチオフェノールを調製するための一般的方法も周知である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
１９９１、３４、１０８及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４、４２、１２６４）。
【０１７７】
ニトリル中間体Ｃ−６を塩酸水溶液（ＨＣｌ）で処理することによって、目的化合物が得られる。
【０１７８】
市販されていない場合、ピリジンビスエステルＢ−８は、下記のスキームＤに示すＨａｎｔｚｓｃｈジヒドロピリジン法を使用して、十分に調製することができる。そのような方法の適用範囲に関する記述は、Ｓａｕｓｉｎｓ，Ａ．；Ｄｕｂｕｒｓ，Ｇ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８８、２７、２６９及びＳｔｏｕｔ，Ｄ．Ｍ；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８２、８２、２２３に見出すことができる。
【０１７９】
【化６１】
2005521642.tif 000062
【０１８０】
方法Ｄでは、βケトエステルＤ−１（市販されているもの、又はＬｉ，Ａｎ−Ｈｕ；Ｍｏｒｏ，Ｓ．；Ｍｅｌｍａｎ，Ｎ．；Ｊｉ，Ｘｉａｏ−ｄｕｏ；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、３１８６に記載されている手順に従って調製したもの）及び酢酸アンモニウムをエタノールなどの極性溶媒に溶かしたものから調製したエナミンエステルＤ−２と、βケトエステルＤ−３とを、アルデヒドＲ５ｃ−ＣＨＯ（Ｄ−４）をＥｔＯＨなどの適切なプロトン性溶媒に溶かしたものと共に混合して、ジヒドロピリジンＤ−５を生成する。ピリジンＤ−６への酸化は、広く様々な方法を使用して実現することができる。１つの都合のよい方法では、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用する。その他の酸化手順は、試薬として使用されあるいはクレイ又はシリカに吸着されるＭｎＯ２、ＫＭｎＯ４、ＨＮＯ３、又はＰＣＣの使用を含む。これらの方法に関する記述は、Ｖａｎｄｅｎ  Ｅｙｎｄｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｄ’ｏｒａｚｉｏ，Ｒ．；Ｖａｎ  Ｈａｖｅｒｂｅｋｅ，Ｙ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４、５０、２４７９、及びＳａｕｓｉｎｓ，Ａ．；Ｄｕｂｕｒｓ，Ｇ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８８、２７、２９１に見出すことができる。Ｒ５ｃが水素である例は、Ｒ５ｃがアンチピリン（４−（２，３−ジメチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン））又は２−ピロールである方法Ｄを使用することによって調製することができ、ジヒドロピリジン中間体Ｄ−５をＨＣｌ水溶液で処理することによって目的とするピリジン生成物Ｄ−６を調製することができる。これらの手順に関する記述は、Ｖａｎｄｅｎ  Ｅｙｎｄｅ，Ｊ−Ｊ．；Ｍａｙｅｎｃｅ、Ａ．；Ｍａｑｕｅｓｔｉａｕ，Ａ．；Ａｎｄｅｒｓ，Ｅ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９４、３７、８１５；Ｓａｕｓｉｎｓ，Ａ．；Ｄｕｂｕｒｓ，Ｇ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８８、２７、２６９；Ｓｔｏｕｔ，Ｄ．Ｍ．；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８２、８２、２２３に見出すことができる。
【０１８１】
あるいは、置換ピリジンビスエステル中間体は、スキームＥに示す４−オキソ−ピランジカルボン酸エステルＥ−１から調製することができる。出発置換ピランは様々な方法から調製することができる。１つの都合のよい方法は、Ｙａｍａｔｏによって記述されている（Ｙａｍａｔｏ，Ｍ．；Ｋｕｓｕｎｏｋｉ，Ｙ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１、２９、１２１４）。置換ピランＥ−１をアンモニア又はアンモニア水溶液で処理することにより（Ｃｌｉｆｆｔｏｎ，Ｍ．Ｄ．；Ｌｏｏｋｅｒ，Ｊ．Ｈ．；Ｐｒｏｋｏｐ，Ｒ．Ｌ．、Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９、４４、３４０８）、４−ヒドロキシピリジンＥ−２が得られる。その後に、フェノールからＲ５ｃ置換基を官能化することは、様々な既知の方法を使用して実施することができる。例えば４−ハロピリンへの変換が、Ｃｈａｍｂｅｒｓにより記述されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９、４４、３４０８；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｄ．；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．；Ｍｕｓｇｒａｖｅ，Ｗ．Ｋ．Ｒ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４、３５７３、及び米国特許第４，７９７，１４９号）。エーテルは、ヒドロキシピリジンＥ−２を炭酸カリウムやハロゲン化アルキルなどの塩基で処理することによって、４位で形成することができる。そのような反応はＨｅｄｇｅにより記述されている（Ｈｅｄｇｅ，Ｓ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、５７２６）。
【０１８２】
【化６２】
2005521642.tif 000063
【０１８３】
式Ｉの化合物で、Ｄが置換ピリジンであり、Ｒ５ａが置換アルキル、アリール、アミノアルキル、又はエーテルであり、Ａｒがベンゾチアゾリルであるものは、以下に示す一般スキームＦを使用して、ニコチン酸誘導体Ｆ−１から都合よく調製することができる。
【０１８４】
【化６３】
2005521642.tif 000064
【０１８５】
市販されており又は既知の方法を使用して調製されるニコチン酸誘導体Ｆ−１は、ボランメチルスルフィドなどの還元剤で還元することにより、アルコールＦ−２を得ることができる。Ｒ５ａ置換基は、特定の基に応じて様々な方法を使用して導入することができる。一般に、マグネシウム、リチウム、ホウ素、亜鉛、又はスズを使用する金属カップリング反応が都合よい。例えば保護基が必要とされる可能性があり、プロセスを最適化するために特定の順序のステップ又は試薬の使用を変更することが必要とされる可能性がある（Ｌｏｈｓｅ，Ｏ．；Ｔｈｅｖｅｎｉｎ，Ｐ．；Ｗａｌｄｖｏｇｅｌ，Ｅ．Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９９、４５）。その後、ＴＨＦ中塩化チオニルで処理することにより、塩化物Ｆ−４が得られ、これをシアン化ナトリウム又はカリウムなどのシアン化塩で処理することにより、ニトリルＦ−５に変換することができる。アセトニトリルやＤＭＦなどの酸素を含まない極性溶媒触媒中、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロニッケル（ＩＩ）ジクロライド（Ｃｌ２Ｎｉ（ｄｐｐｆ））を使用した、遷移金属で触媒されたアリル−トリ−ｎ−ブチルスズとのクロスカップリングにより、アリル中間体Ｆ−６が得られる。既に述べた条件を使用して２−アミノチオフェノール塩酸塩Ｆ−７と縮合させることにより、ベンゾチアゾールＦ−８を得る。還元的オゾン分解で始まり、その後にルテニウム／過ヨウ素酸混合物が用いられる２段階酸化では、目的とするカルボン酸Ｆ−９が得られる。
【０１８６】
同様に、式Ｄのその他の化合物で、Ｄが置換ピリジンであり、Ｒ５ｂが置換アルキル、アリール、アミノアルキル、又はエーテルであり、Ａｒがベンゾチアゾリルであるものは、一般スキームＦで既に述べたニコチン酸誘導体を使用した下記の一般スキームＧを使用して、都合よく調製することができる。
【０１８７】
【化６４】
2005521642.tif 000065
【０１８８】
この一般的方法では、塩酸をメタノールに溶かすなど既知の方法を使用したニトリルＧ−１のエステル化によって、エステルＧ−２が得られる。オゾンによる酸化的切断の後、硫化ジメチル（ＤＭＳ）で処理することにより、アルデヒドＧ−３が得られる。その後のニトリルＧ−４への変換は、ヒドロキシルアミン及び無水フタル酸を使用した２段階手順により都合よく実施される（Ｗａｎｇ，Ｅ．Ｃ．；Ｌｉｎ，Ｇ．Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．１９９８、３９、４０４７）。中間体Ｇ−４は、既に述べた一般的方法を使用して、目的化合物Ｇ−５に容易に変換される。
【０１８９】
Ｄが置換ピリジンである式Ｉのある特定の化合物を調製するための別の方法は、以下に述べる一般的方法Ｈを使用して調製することができる。この方法では、既知の方法（Ｔｉｎｇｏｌｉ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、６０９７；Ｋａｏ他、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９１、２８、１３１５；Ｂｏｈｌｍａｎｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５７、９０、２２６５；Ｓｉｎｇｈ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８、５４、９３５；Ｉｎｏｕｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７、１、１１３；Ｙａｍａｕｃｈｉ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ、１９９７、３４、９３；Ｋｒａｐｃｈｏ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７、３４、２７；Ｏｋａｄａ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９７、４６、１２９）を使用して調製された置換ニコチン酸又はエステルＨ−１を、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）又は臭化物で臭素化し、それによって臭化物Ｈ−２を得る。あるいは、臭化物Ｈ−２は、Ｄｏｅｈｎｅｒの一般的手順を使用して直接調製することができる（米国特許第４，９２５，９４４号、１９９０）。次いでカルボキス環状酸又はエステル部分は、既知の方法を使用した何らかの方法で同族体化し又は変更することができ、それによってエステル中間体Ｈ−３を得ることができる。使用する特定のステップは、所望のＡ基に左右されることが理解される。その後の側鎖Ｚ−Ａｒの導入は、遷移金属触媒カップリング反応を使用して都合よく実施され、その場合、パラジウム又はニッケル触媒を使用してホウ素、スズ、マグネシウム、又は亜鉛側鎖中間体をカップリングし、それによってカップリング生成物Ｈ−４を得る。ＺがメチレンでありＡｒが複素環であってニトリルから容易に得られるものである場合、臭化物Ｈ−３は、所望のシアノアセテートとカップリングし、その後、脱炭酸することができる（Ｈａｒｔｗｉｇ他、Ｊ．ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、４６４１）。最後に、エステルを加水分解して、目的化合物Ｈ−５を得る。
【０１９０】
【化６５】
2005521642.tif 000066
【０１９１】
当業者なら、以下の実施例で示されるように本発明により包含される化合物を生成するため、出発材料及び反応条件を様々にすることができ、反応順序を変えることができ、追加のステップを使用することができることを理解するであろう。場合によっては、上記変換のいくつかを実現するために、ある特定の反応性官能基の保護が必要になる可能性がある。一般に、そのような保護基の必要性、並びにそのような保護基を結合し除去するのに必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。
【０１９２】
本願で述べる、特許を含めた全ての論文及び参考文献の開示を、参照により本明細書に援用する。
【０１９３】
本発明の化合物の調製を、以下の実施例によりさらに示すが、これらは、本発明の範囲又は精神が、そこに記載されている特定の手順及び化合物に限定されると解釈するものではない。
【実施例】
【０１９４】
「実施例１」
［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸の調製
【０１９５】
【化６６】
2005521642.tif 000067
【０１９６】
パート１：２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド
２，３，５，６−テトラフルオロアニリン（２００ｇ、１．２１モル）の無水ピリジン（１０３ｍＬ、１．２７モル）溶液を、無水酢酸（１２０ｍＬ、１．２７モル）で処理し、１２０℃で２時間加熱する。室温に冷却した後、この溶液を氷冷水（５００ｍＬ）に添加する。得られた沈殿物をろ過し、酢酸エチルに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮する。固体物質をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリドを白色の結晶性固体として得る（２０６ｇ、８２％）。融点１３５〜１３７℃；Ｒｆ  ０．４８（ヘプタン溶液に溶かした５０％酢酸エチル）；
2005521642.tif 000068
【０１９７】
【化６７】
2005521642.tif 000069
【０１９８】
パート２：２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド
炎で乾燥させた４つ口の５，０００ｍＬ丸底フラスコに、五硫化リン（１９８ｇ、０．４５モル）を投入し、無水ベンゼンで希釈する（３，０００ｍＬ、０．３４Ｍ）。２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド（１８５ｇ、０．８９モル）を一度に添加し、薄黄色の懸濁液を加熱して、穏かに３時間還流する。この溶液を０℃に冷却し、ろ過する。不溶性の物質をエーテルで洗浄し（２×２５０ｍＬ）、一緒になったろ液を１０％ＮａＯＨ水溶液で抽出する（７５０ｍＬ、５００ｍＬ）。水層を０℃に冷却した後、濃塩酸（ｐＨ２〜３）で慎重に酸性化する。沈殿生成物をろ過により収集し、水で洗浄する（５００ｍＬ）。黄橙色の物質を酢酸エチル（１，０００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４及び活性炭（３ｇ）で乾燥し、シリカの短パッド（５０ｇ）でろ過し、濃縮する。得られた固体をヘプタン（５００ｍＬ）で粉砕し、ろ過して、２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリドを得る（１７４．９ｇ、８８％）。融点：１０３〜１０４℃；Ｒｆ  ０．６７（ヘプタンに溶かした５０％酢酸エチル）；
2005521642.tif 000070
【０１９９】
【化６８】
2005521642.tif 000071
【０２００】
パート３：４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール
オーバーヘッドスターラを備えた、炎で乾燥させた５，０００ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（１５．９ｇ、０．６６モル）を投入し、無水トルエンで希釈する（３，０００ｍＬ、０．２Ｍ）。懸濁液を０℃に冷却し、２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド（１３４ｇ、０．６０モル）で一度に処理する。溶液を、１時間にわたり室温に温め、次いで加熱して穏かに還流する。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を慎重に添加し、この混合物をさらに２時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、氷水（２，０００ｍＬ）に添加する。溶液を酢酸エチル（１，５００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１，０００ｍＬ）で洗浄する。有機層を濃縮乾固し、ヘプタンで希釈し、続けて水（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１，０００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール（１１６．８ｇ、９６％）を淡褐色固体として得る。融点：９１〜９２℃；Ｒｆ  ０．５６（ヘプタンに溶かした３０％酢酸エチル）；
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【０２０１】
【化６９】
2005521642.tif 000073
【０２０２】
パート４：２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩
４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール（２５．０ｇ、１２３ミリモル）をエチレングリコール（３１０ｍＬ、０．４Ｍ）及び３０％ＮａＯＨ水溶液（３１０ｍＬ、０．４Ｍ）に溶かした溶液を、窒素流を使用して脱気し、その後加熱して、穏かに３時間還流する（１２５℃）。この溶液を０℃に冷却し、濃塩酸（約２００ｍＬ）を使用してｐＨ３〜４に酸性化する。溶液をエーテル（７５０ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１３５ｇ、０．５モル％）で処理する。濃縮乾固した後、粗生成物を無水メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサンに溶かしたＨＣｌ溶液（３７ｍＬ、４Ｎ、１４８ミリモル）で処理する。得られた混合物を濃縮乾固し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、ろ過することによって、２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１９．３ｇ、７３％）を淡褐色固体として得たが、これはさらに精製せずに使用されるものである。融点１２１〜１２４Ｃ；Ｒｆ  ０．４３（ヘプタンに溶かした３０％酢酸エチル）；Ｃ６Ｈ５ＣｌＦ３ＮＳに関する元素分析  理論値：Ｃ  ３３．４２；Ｈ  ２．３４；Ｎ  ６．５０；Ｓ  １４．８７  実測値：Ｃ  ３３．４５；Ｈ  ２．２７；Ｎ  ６．４８；Ｓ  １４．９６
【０２０３】
【化７０】
2005521642.tif 000074
【０２０４】
パート５：Ｎ−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｇ、０．１６４モル）及びトリエチルアミン（２９．６ｍＬ、０．２１３モル）をジクロロメタン（２００ｍＬ、０．８Ｍ）に溶かした溶液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（２６．２ｍＬ、０．２１３モル）で慎重に処理する。２時間撹拌した後、その溶液をＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出して濃縮する。得られた油は、酢酸エチルを使用して、シリカゲルのプラグでろ過する。ろ液を濃縮し、ヘプタンで粉砕することにより、Ｎ−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１８．３ｇ、５４％）を白色の結晶性固体として得る。融点５９〜６２℃；Ｒｆ  ０．３１（ヘキサン中に２５％の酢酸エチル）；
2005521642.tif 000075
【０２０５】
【化７１】
2005521642.tif 000076
【０２０６】
パート６：Ｎ−（６−エチル−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２４．０ｇ、０．１１６モル）をジエチルエーテル（６００ｍＬ、０．２Ｍ）に溶かした溶液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１４４ｍＬ、１．７Ｍ、ペンタン中）で処理する。添加終了後、この溶液を−２０℃に２時間温め、ヨウ化メチル（２３ｍＬ、０．３７２モル）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温に温める。一晩撹拌した後、この反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。得られた溶液を、シリカゲルの短パッドでろ過し、濃縮し、ヘプタンから再結晶させることにより、Ｎ−（６−エチル−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１７．６ｇ、６９％）をオフホワイトの結晶性固体として得る。融点７２〜７５℃；Ｒｆ  ０．４３（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）；
2005521642.tif 000077
【０２０７】
【化７２】
2005521642.tif 000078
【０２０８】
パート７：６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ−（６−エチル−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１７．６ｇ、０．０８０モル）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９９ｍＬ、１．７Ｍ  ペンタン溶液）で処理する。１時間撹拌した後、溶液を−３０℃に４時間温め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９．８ｍＬ、０．２６モル）で処理する。さらに１０分間撹拌した後、この懸濁液を、予め−２０℃に冷却した６Ｎ  ＨＣｌに対し、温度が約０℃になるような速度で慎重に添加する。添加終了後、水層を引き続き酢酸エチルで洗浄し、加熱して、３６時間穏かに還流する。得られた溶液を０℃に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０〜１２になるよう塩基性にする。次いで溶液をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた薄い橙色の固体を、酢酸エチルの３０％へキサン溶液でシリカゲルのプラグに通し、ヘプタンから再結晶させて、６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．７６ｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得る。融点１１７〜１２０℃；Ｒｆ  ０．５７（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）；
2005521642.tif 000079
【０２０９】
【化７３】
2005521642.tif 000080
【０２１０】
パート８：６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミン
４０重量％ジメチルアミン水溶液（９．８ｍＬ、５８ミリモル）及び酢酸（２．３ｍＬ、５３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（３．９ｍＬ、５３ミリモル）で処理し、３０分間撹拌する。６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン（６．７ｇ、４６ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かしたものを添加し、得られたスラリを３０分間撹拌して、１６時間１００℃に加熱する。室温に冷却した後、溶液を水で希釈し、ｐＨ１１まで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、薄黄色の固体が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィ（クロロホルム中に２０％のメタノール）による精製で、６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（８．２２ｇ、８８％）がオフホワイトの結晶性固体として得られる。融点９３〜９５℃；Ｒｆ  ０．３０（クロロホルム中に５０％のメタノール）；
2005521642.tif 000081
【０２１１】
【化７４】
2005521642.tif 000082
【０２１２】
パート９：６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（６．７ｇ、３３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、シアン化カリウム（２．５ｇ、４７ミリモル）を水（１６ｍＬ）に溶かした第２の溶液と混合する。酢酸（２ｍＬ）をこの混合物に１滴ずつ添加し、得られた黄色溶液を１１０℃に３時間加熱する。室温に冷却後、この溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、薄黄色の固体が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）による精製で、６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（５．６９ｇ、９３％）がオフホワイトの固体として得られる。融点１６３〜１７０℃；Ｒｆ  ０．３０（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）
2005521642.tif 000083
【０２１３】
【化７５】
2005521642.tif 000084
【０２１４】
パート１０：３−シアノメチル−６−エチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
６−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１．５ｇ、８．１ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（９５％、０．３４ｇ、８．１ミリモル）で処理する。１時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（１．２ｍＬ、１０．５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を室温に温めて、７時間撹拌する。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出する（３×）。合わせられた有機抽出物を濃縮して、濃厚な油にする。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中に２０〜３０％の酢酸エチル）による精製で、３−シアノメチル−６−エチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．２ｇ、５５％）が黄色固体として得られる。融点５２〜５４℃；Ｒｆ  ０．１９（ヘキサン中に２５％の酢酸エチル）
2005521642.tif 000085
【０２１５】
【化７６】
2005521642.tif 000086
【０２１６】
パート１１：［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
密閉反応容器に入れた、３−シアノメチル−６−エチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．５４ｇ、２．５３ミリモル）、２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（０．５０ｇ、１．９ミリモル）、及びＢＨＴ（１０ｍｇ）の溶液を１２０℃に９時間加熱する。室温に冷却した後、得られたスラリをシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中に２０〜３０％の酢酸エチル）で精製することにより、［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．７ｇ、８６％）が得られる。融点１１４〜１１５℃；Ｒｆ  ０．２４（ヘキサン中に２５％の酢酸エチル）
2005521642.tif 000087
【０２１７】
【化７７】
2005521642.tif 000088
【０２１８】
パート１２：［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸
［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．４７４ｇ、１．１０ミリモル）及びＢＨＴ（２ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ、１Ｍ）に溶かした溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ、５ミリモル）で処理する。３０分間撹拌した後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（３×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、層状パッドのセライト、木炭、及びフロリジルでろ過することにより、［６−エチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸（０．２５ｇ、５６％）が得られる。融点１５５〜１５７℃；Ｒｆ  ０．６３（クロロホルム中に５０％のメタノール）
2005521642.tif 000089
【０２１９】
「実施例２」
［６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸の調製
【０２２０】
【化７８】
2005521642.tif 000090
【０２２１】
パート５で６−エチル−ピリジン−２−イルアミンの代わりに６−メチル−ピリジン−２−イルアミンを使用する他は、実施例１で述べた方法と同様にして、［６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸を調製する。融点２３０℃（ｄｅｃ．）；Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム中に５０％のメタノール）；
2005521642.tif 000091
【０２２２】
「実施例３」
［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸の調製
【０２２３】
【化７９】
2005521642.tif 000092
【０２２４】
パート８で６−エチル−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに７−アザインドールを使用する他は、実施例１（パート１〜４、８〜１２）で述べた方法と同様にして、［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸を調製する。
2005521642.tif 000093
【０２２５】
「実施例４」
２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩の調製
【０２２６】
【化８０】
2005521642.tif 000094
【０２２７】
パート１：３，５−ビス−クロロメチル−２，６−ジメチル−ピリジン
水素化リチウムアルミニウム（９５％）（６．７ｇ、１６８ミリモル）と無水ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）との氷冷した混合物に、２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（３１．５ｇ、１２５ミリモル）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液を、窒素流中でカニューレにより添加する。添加終了後、反応混合物を４０℃に０．５時間温める。０℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を窒素流中でゆっくりと添加する。得られた固形分をろ過し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、メタノール（７００ｍＬ）に懸濁させて温め、穏かに還流する（１時間）。残留するアルミニウム塩を熱ろ過し、熱メタノール（２００ｍＬ）で洗浄する。ろ液を濃縮し、減圧乾燥することにより、５−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル−メタノールが白色固体として得られ、これをさらに精製せずに後続のステップで使用する。Ｒｆ  ０．１６（クロロホルム中に１０％のメタノール）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２に関する理論値：１６７．１；実測値１６８．０（Ｍ＋１）＋
【０２２８】
５−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル−メタノール（１２５ミリモル）を塩化チオニル（５０ｍＬ、６８５ミリモル）で処理し、室温で３時間撹拌する。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去する。水（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和する。沈殿生成物をろ過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄して減圧乾燥することにより、３，５−ビス−クロロメチル−２，６−ジメチル−ピリジンが白色固体（１９．９ｇ、７８％）として得られる。融点１０８〜１０９℃；Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル中に５０％のｎ−ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎに関する理論値：２０３．０；実測値２０４．０（Ｍ＋１）＋
【０２２９】
【化８１】
2005521642.tif 000095
【０２３０】
パート２：５−シアノメチル−２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル
３，５−ビス−クロロメチル−２，６−ジメチル−ピリジン（１８．０ｇ、８８．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ、０．８Ｍ）溶液を０℃に冷却し、シアン化カリウム（１２．４ｇ、１９０ミリモル）を水（３５ｍＬ）に溶かした溶液で処理する。冷却浴を除去し、４時間後に氷冷Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）を添加する。得られた固形分をろ過し、氷冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏから再結晶させることによって、５−シアノメチル−２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリルが明褐色の薄片として得られる（１０．９ｇ、６７％）。融点６５〜６７℃；Ｒｆ  ０．２３（酢酸エチル中に２０％のｎ−ヘプタン）；
2005521642.tif 000096
【０２３１】
【化８２】
2005521642.tif 000097
【０２３２】
パート３：２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−アセトニトリル
テフロン（登録商標）スクリューキャップガラス圧力容器内で、５−シアノメチル−２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル（１．５ｇ、８．１ミリモル）、２−アミノ−３，４，６−トリフルオロ−ベンゼンチオール塩酸塩（２．６ｇ、１２．２ミリモル）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（２０ｍｇ）、及び酢酸（０．５６ｍＬ、９．８ミリモル）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ、０．８Ｍ、窒素で脱気）に溶かした溶液を９０℃に温め、一晩撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出し（２×３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカ上での中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）による精製で（ヘプタン中に１０〜９０％の酢酸エチル）、２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−アセトニトリルが白色固体として得られる（１．１ｇ、３８％）。Ｒｆ  ０．３７（ヘプタン中に２０％の酢酸エチル）；
2005521642.tif 000098
【０２３３】
【化８３】
2005521642.tif 000099
【０２３４】
パート４：２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩
窒素中、２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル−メチル）−ピリジン−３−イル−アセトニトリル（０．５０ｇ、１．４３ミリモル）を５０％塩酸（ＨＣｌ）（８ｍｌ、０．２Ｍ）に溶かした溶液を温め（９０℃浴）、一晩撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ５にする。固形分をろ過し、酢酸エチルで水性抽出する（５×３０ｍＬ）。固体及び抽出物を合わせ、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．０５％ＨＣｌ）で精製することにより、２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸が白色固体として得られる（０．４０ｇ、７５％）。融点２１１℃（分解）
2005521642.tif 000100
【０２３５】
「実施例５」
［２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−酢酸塩酸塩の調製
【０２３６】
【化８４】
2005521642.tif 000101
【０２３７】
パート１：２，６−ジエチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
テフロン（登録商標）スクリューキャップガラス圧力容器内の、メチル−３−オキソ−ペンタノエート（３．１５ｇ、２４．２ミリモル）、メチル−３−アミノ−ペンタノエート（３．１５ｇ、２４．３ミリモル）、及び４−アンチピリンカルボキスアルデヒド（５．００ｇ、２３．１ミリモル）を２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）と混合した混合物を、一晩撹拌しながら１００℃に加熱する。室温に冷却した後、容器の内容物を、メタノール（１００ｍＬ）及び濃塩酸（４．０ｍＬ、４８ミリモル）が入っているフラスコに移し、その混合物を９０℃で６時間撹拌する。内容物を５０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗製物質を、シリカ上での中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）による精製で（ヘプタン中に５〜５０％の酢酸エチル）、生成物を白色固体として得る（２．１ｇ、３６％）；Ｒｆ  ０．５５（ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）；
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【０２３８】
【化８５】
2005521642.tif 000103
【０２３９】
パート２：［２，６−ジエチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸塩酸塩
パート１で、２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりに２，６−ジエチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを使用する他は、実施例４で述べた方法と同様にして、２，６−ジエチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル）酢酸塩酸塩を調製する。融点１４３〜１４５℃；Ｒｆ  ０．０５（クロロホルム中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000104
【０２４０】
「実施例６」
［２，６−ジフェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸塩酸塩の調製
【０２４１】
【化８６】
2005521642.tif 000105
【０２４２】
パート１で、２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりに２，６−ジフェニル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを使用する他は、実施例４で述べた方法と同様にして、２，６−ジフェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸を調製する。融点８４〜８６℃；Ｒｆ  ０．２５（クロロホルム中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000106
【０２４３】
「実施例７」
［２，６−ジプロピル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸塩酸塩の調製
【０２４４】
【化８７】
2005521642.tif 000107
【０２４５】
パート１で、２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりに２，６−ジプロピル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを使用する他は、実施例４で述べた方法と同様にして、２，６−ジプロピル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸を調製する。融点９８〜１００℃；Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000108
【０２４６】
「実施例８」
５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル酢酸塩酸塩の調製
【０２４７】
【化８８】
2005521642.tif 000109
【０２４８】
パート１で、２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりにピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを使用する他は、実施例４で述べた方法と同様にして、５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸を調製する。融点１９６〜１９７℃；Ｒｆ  ０．３１（ジクロロメタン中に２５％のメタノール）；
2005521642.tif 000110
【０２４９】
「実施例９」
２，４，６−トリメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩の調製
【０２５０】
【化８９】
2005521642.tif 000111
【０２５１】
パート１で、２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりに２，４，６−トリメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを使用する他は、実施例４で述べた方法と同様にして、２，４，６−トリメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩を調製する。融点２１６〜２１７℃；Ｒｆ  ０．０８（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000112
【０２５２】
「実施例１０」
２，６−ジメチル−４−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル酢酸塩酸塩の調製
【０２５３】
【化９０】
2005521642.tif 000113
【０２５４】
パート１で、２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの代わりに２，６−ジメチル−４−エチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを使用する他は、実施例４で述べた方法と同様にして、２，６−ジメチル−４−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸を調製する。融点１９３〜１９５℃；Ｒｆ  ０．０９（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000114
【０２５５】
「実施例１１」
２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル酢酸塩酸塩の調製
【０２５６】
【化９１】
2005521642.tif 000115
【０２５７】
パート１：５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル−メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ、４．４Ｍ）に５，６−ジクロロニコチン酸（２５．３ｇ、１３２ミリモル）を混合したスラリを０℃に冷却し、窒素流中シリンジにより２Ｍのボランジメチルスルフィド／ＴＨＦ（１００ｍＬ、２００ミリモル）で慎重に処理する。１時間後、冷却浴を除去する。一晩撹拌した後、再び０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で慎重に反応を停止させる。反応体積を減圧下で減少させ、５０％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する（２×１５０ｍＬ）。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をＭＰＬＣ（ｎ−ヘプタン中に３０〜９０％の酢酸エチル）で精製することにより、５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル−メタノールが白色固体として得られる（１９．１ｇ、８１％）。Ｒｆ  ０．５７（ｎ−ヘプタン中に２５％の酢酸エチル）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯに関する理論値：１７７．０；実測値１７８．０（Ｍ＋１）＋
【０２５８】
【化９２】
2005521642.tif 000116
【０２５９】
パート２：５−クロロ−６−エチル−ピリジン−３−イル−メタノール
５，６−ジクロロニコチン酸（２１．４６ｇ、１１２ミリモル）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンジクロロニッケル（ＩＩ）（（Ｎｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２）（２．００ｇ、３．６ミリモル））をＴＨＦ（６０ｍＬ、１．９Ｍ）に溶かした溶液を０℃に冷却し、窒素中で撹拌しながら、シリンジによりゆっくりと塩化エチルマグネシウム（２．８Ｍ、１０７ｍＬ、３００ミリモル）で処理する。反応混合物を５５℃に３時間温め、０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でｐＨ５に酸性化する。減圧下で濃縮した後、溶液を再生し、酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し濃縮する。溶液を減圧下で除去することにより、粗製の５−クロロ−６−エチル−ニコチン酸が淡褐色のガラス状物質として得られ（ＥＳＩ−ＬＣＭ  ｍ／ｚ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２に関する理論値：１８５．０；実測値１８６．０（Ｍ＋１）＋）、これをさらに精製せずに使用する。
【０２６０】
この粗生成物のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液を、窒素流中でカニューレにより、水素化リチウムアルミニウム（９５％、６．７ｇ、１６８ミリモル）と無水ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）との氷冷混合物に添加する。添加終了後、反応混合物を４０℃に０．５時間温め、次いで０℃に冷却する。水をゆっくりと添加し、得られた固形分をろ過し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、メタノール（７００ｍＬ）に懸濁させ、温めて穏かに還流する（１時間）。残留するアルミニウム塩を熱ろ過し、熱メタノール（２００ｍＬ）で洗浄する。得られた生成物をＭＰＬＣ（ｎ−ヘプタン中に１０〜３０％の酢酸エチル）で精製することにより、５−クロロ−６−エチル−ピリジン−３−イル−メタノールが黄色の油として得られる（３．２６ｇ、１７％）。Ｒｆ  ０．２１（ｎ−ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000117
【０２６１】
【化９３】
2005521642.tif 000118
【０２６２】
パート３：３−クロロ−５−クロロメチル−２−エチル−ピリジン
５−クロロ−６−エチル−ピリジン−３−イル−メタノール（４．００ｇ、２３．３ミリモル）を塩化チオニル（５０ｍＬ、６８５ミリモル）で処理し、室温で３時間撹拌する。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去する。水（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和する。沈殿生成物をろ過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することにより、３−クロロ−５−クロロメチル−２−エチル−ピリジンが淡褐色の油として得られる（４．３ｇ、９７％）。Ｒｆ  ０．５４（ｎ−ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000119
【０２６３】
【化９４】
2005521642.tif 000120
【０２６４】
パート４：５−クロロ−６−エチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル
３−クロロ−５−クロロメチル−２−エチル−ピリジン（４．０３ｇ、２１ミリモル）のジメチルホルムアミド（２６ｍＬ、０．８Ｍ）溶液を０℃に冷却し、シアン化カリウム（１．４８ｇ、２２．７ミリモル）を水（１０ｍＬ）に溶かした溶液で処理する。４時間後、溶液を５０％ＮａＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩化リチウム水溶液で洗浄し、ＭＰＬＣ（ヘプタン中に３０〜９０％の酢酸エチル）で精製することにより、５−クロロ−６−エチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリルが淡褐色の油として得られる（３．４２ｇ、９０％）。Ｒｆ  ０．２９（ｎ−ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000121
【０２６５】
【化９５】
2005521642.tif 000122
【０２６６】
パート５：５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル
５−クロロ−６−エチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル（３．００ｇ、１６．６ミリモル）及びアリル−トリ−ｎ−ブチルスズ（５．４ｍＬ、１７．４ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ、０．５Ｍ）及びジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶かした溶液を、脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（０．３８ｇ、０．５５ミリモル）で処理する。この混合物を８５℃で２時間温める。室温に冷却した後、溶液を１０％フッ化カリウム水溶液（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。固形分をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で濯ぐ。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をＭＰＬＣ（ｎ−ヘプタン中に２５〜９０％の酢酸エチル）で精製することにより、５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリルが黄色の油として得られる（２．４３ｇ、７９％）。Ｒｆ  ０．２８（ｎ−ヘプタン中に５０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000123
【０２６７】
【化９６】
2005521642.tif 000124
【０２６８】
パート６：２−（５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール
テフロン（登録商標）スクリューキャップガラス圧力容器で、５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル（０．７０ｇ、３．７６ミリモル）、２−アミノ−３，４，６−トリフルオロ−ベンゼンチオール塩酸塩（１．２ｇ、５．６４ミリモル）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（２０ｍｇ）、及び酢酸（０．２５ｍＬ、４．５１ミリモル）を２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ、０．８Ｍ、窒素で脱気）に溶かした溶液を９０℃に温め、一晩撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出し（２×１５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカ上で中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）により精製することで（ヘプタン中に２０〜４０％の酢酸エチル）、２−（５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾールが黄色の油として得られる（１．１４ｇ、８７％）。Ｒｆ  ０．３８（ｎ−ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000125
【０２６９】
【化９７】
2005521642.tif 000126
【０２７０】
パート７：２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド
２−（５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール（０．５０ｇ、１．４４ミリモル）を、５０％のメタノールを含むジクロロメタン（５ｍＬ、０．２Ｍ）混液に溶かした溶液を、−７８℃に冷却し、オゾンで処理する。溶液が青色になった後（３０分）、窒素でパージし、硫化ジメチル（０．１４ｍＬ、１．９ミリモル）で処理する。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中に５０％の酢酸）で精製することにより、２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒドが黄色の油として得られる（０．４３ｇ、８７％）。Ｒｆ  ０．２７（ｎ−ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000127
【０２７１】
【化９８】
2005521642.tif 000128
【０２７２】
パート８：２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩
２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド（０．３５ｇ、１．０ミリモル）をアセトニトリル及び酢酸エチル（１：１、９ｍＬ、０．１Ｍ）に溶かした溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４４ｇ、２．０６ミリモル）をＨ２Ｏ（６ｍＬ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）に溶かした溶液で処理する。冷却浴を除去し、１時間後に水（２０ｍＬ）を添加し、褐色混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中に５〜１０％のメタノール）で精製することにより、２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩が黄色のガラス状物質として得られる（０．１７ｇ、４２％）。Ｒｆ  ０．１９（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）、
2005521642.tif 000129
【０２７３】
「実施例１２」
２−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩の調製
【０２７４】
【化９９】
2005521642.tif 000130
【０２７５】
パート１：６−ベンジル−５−クロロ−ピリジン−３−イル−メタノール
５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル−メタノール（５．０ｇ、２８．１ミリモル）及びテトラベンジルスズ（１４．０ｇ、２９ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ、０．７Ｍ）に溶かした溶液を、窒素中で脱気し、ＰｄＰ（Ｐｈ３）４（１．３ｇ、１．２ミリモル）で処理する。溶液を１２５℃に４８時間温め、室温に冷却し、５０％ＫＦ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、４０分間撹拌する。水（５０ｍＬ）を添加し、固形分をろ過して酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をＭＰＬＣ（ｎ−ヘプタン中に３０〜９０％の酢酸エチル）で精製することにより、６−ベンジル−５−クロロ−ピリジン−３−イル−メタノールが白色固体として得られる（４．２５ｇ、６４％）。Ｒｆ  ０．２７（ｎ−ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯに関する理論値：２３３．１；実測値  ２３４．０（Ｍ＋１）＋
【０２７６】
【化１００】
2005521642.tif 000131
【０２７７】
パート２：２−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩
パート２で、６−エチル−５−クロロ−ピリジン−３−イル−メタノールの代わりに６−ベンジル−５−クロロ−ピリジン−３−イル−メタノールを使用する他は、実施例１１で述べた方法と同様にして、２−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩を調製する。融点１７５℃（ｄｅｃ．）；Ｒｆ  ０．３０（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）、
2005521642.tif 000132
【０２７８】
「実施例１３」
２−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩の調製
【０２７９】
【化１０１】
2005521642.tif 000133
【０２８０】
パート１：５−クロロ−６−フェニル−ピリジン−３−イル−メタノール
５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル−メタノール（１０．０ｇ、５６．２ミリモル）、フェニルボロン酸（７．５ｇ、６１．５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２０．２ｇ、１４５ミリモル）を、Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）及びジメトキシエタン（１４０ｍＬ、０．４Ｍ）に溶かした溶液を、脱気してテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．２ミリモル）で処理し、温めて、窒素中で４時間穏かに還流する。室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、固形分をろ過して酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。ろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をＭＰＬＣ（ｎ−ヘプタン中に３０〜９０％の酢酸エチル）で精製することにより、５−クロロ−６−フェニル−ピリジン−３−イル−メタノールが淡黄色固体として得られる（１２．０ｇ、９７％）。Ｒｆ  ０．２４（ｎ−ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000134
【０２８１】
【化１０２】
2005521642.tif 000135
【０２８２】
パート２：２−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩
パート２で、６−エチル−５−クロロ−ピリジン−３−イル−メタノールの代わりに６−フェニル−５−クロロ−ピリジン−３−イル−メタノールを使用する他は、実施例１１で述べた方法と同様にして、２−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩を調製する。融点１１０℃（ｄｅｃ．）；Ｒｆ  ０．３４（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）、
2005521642.tif 000136
【０２８３】
「実施例１４」
６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩の調製
【０２８４】
【化１０３】
2005521642.tif 000137
【０２８５】
パート１：５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル
５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル（１．３０ｇ、６．９８ミリモル）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（６．９ｍＬ、２８ミリモル）を無水メタノール（１６ｍＬ、０．４Ｍ）に溶かした溶液を温めて、穏かに還流し、窒素中で一晩撹拌する。冷却後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をＭＰＬＣ（ｎ−ヘプタン中に２５〜９０％の酢酸エチル）で精製することにより、５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステルが透明な油として得られる（１．２１ｇ、７９％）。Ｒｆ  ０．３９（ｎ−ヘプタン中に５０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000138
【０２８６】
【化１０４】
2005521642.tif 000139
【０２８７】
パート２：６−エチル−５−（２−オキソ−エチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル
５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル（１．００ｇ、４．５６ミリモル）をメタノールの５０％ジクロロメタン溶液（２５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶かした溶液を−７８℃に冷却し、オゾンで処理する。溶液が青色になった後（３０分）、窒素でパージして硫化ジメチル（１．７ｍＬ、２３ミリモル）で処理する。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中に５０％ｓの酢酸エチル）により精製することで、６−エチル−５−（２−オキソ−エチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステルが透明な油として得られる（０．７８ｇ、７８％）。Ｒｆ  ０．２６（ｎ−ヘプタン中に５０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000140
【０２８８】
【化１０５】
2005521642.tif 000141
【０２８９】
パート３：５−シアノメチル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル
６−エチル−５−（２−オキソ−エチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル（０．７７ｇ、３．４６ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２６ｇ、３．８０ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８０ミリモル）をアセトニトリル（９ｍＬ、０．４Ｍ）に溶かした溶液を、室温で２時間、窒素中で撹拌する。無水フタル酸（０．５５ｇ、３．７１ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で１６時間温める。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン中に２０〜５０％の酢酸エチル）により精製することで、５−シアノメチル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステルが透明な油として得られる（０．６０ｇ、８０％）。Ｒｆ  ０．３１（ｎ−ヘプタン中に５０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000142
【０２９０】
【化１０６】
2005521642.tif 000143
【０２９１】
パート４：６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル
密閉反応容器に入れた、５−シアノメチル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル（０．５１ｇ、２．３４ミリモル）、２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（０．５４ｇ、２．５３ミリモル）、及びＢＨＴ（１０ｍｇ）の混合物を、９時間、１２０℃に加熱する。室温に冷却した後、得られたスラリをシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中に１０〜３０％の酢酸エチル）で精製することにより、６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸−メチルエステルが黄色の油として得られる（０．７０ｇ、７９％）。Ｒｆ  ０．３６（ｎ−ヘプタン中に５０％の酢酸エチル）、
2005521642.tif 000144
【０２９２】
【化１０７】
2005521642.tif 000145
【０２９３】
パート５：６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩
６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸−メチルエステル（０．２７ｇ、０．７１ミリモル）のＤＭＥ（５ｍＬ、０．１Ｍ）溶液を、窒素中で０℃に冷却し、０．４Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、１．２ミリモル）で処理する。２時間撹拌した後、溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出して（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．０５％  ＨＣｌ）による精製で、６−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩が白色固体として得られる（０．２１ｇ、８０％）。融点２２０℃（ｄｅｃ．）；Ｒｆ  ０．２１（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）、
2005521642.tif 000146
【０２９４】
「実施例１５」
６−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩の調製
【０２９５】
【化１０８】
2005521642.tif 000147
【０２９６】
パート１で、５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステルの代わりに５−アリル−６−フェニル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステルを使用する他は、実施例１４で述べた方法と同様にして、６−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩を調製する。融点２０５〜２０７℃（ｄｅｃ．）；Ｒｆ  ０．２３（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）、
2005521642.tif 000148
【０２９７】
「実施例１６」
６−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩
【０２９８】
【化１０９】
2005521642.tif 000149
【０２９９】
パート１で、５−アリル−６−エチル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステルの代わりに５−アリル−６−ベンジル−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステルを使用する他は、実施例１４で述べた方法と同様にして、６−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸塩酸塩を調製する。融点１８５℃（ｄｅｃ．）；Ｒｆ  ０．２７（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）、
2005521642.tif 000150
【０３００】
「実施例１７」
２−フェノキシ−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル）−酢酸塩酸塩の調製
【０３０１】
【化１１０】
2005521642.tif 000151
【０３０２】
パート１：５−クロロ−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル−メタノール
フェノール（５．４０ｇ、５７．３８ミリモル）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、窒素流中でカニューレにより、９５％の水素化ナトリウム（３．４０ｇ、１３４．６ミリモル）を無水アセトニトリル／ＤＭＦ（２００ｍＬ、３：１（ｖ／ｖ））に懸濁させた懸濁液に添加し、０℃に冷却する。添加終了後、溶液を１５分間撹拌し、ジクロロニコチン酸（１０．００ｇ、５２．０８ミリモル）をアセトニトリル／ＤＭＦ（３０ｍＬ、３：１（ｖ／ｖ））に溶かしたものを、同じカニューレにより加える。混合物を温めて穏かに還流し、一晩撹拌する。冷却後、水（４００ｍＬ）を添加し、反応内容物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。橙色の固形分をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥させ、これをさらに精製せずに使用する（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮＯ３に関する理論値：２４９．０；実測値２５０．０（Ｍ＋１）＋）。
【０３０３】
【化１１１】
2005521642.tif 000152
【０３０４】
パート２：２−フェノキシ−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル）−酢酸塩酸塩
実施例１４で述べた方法と同様にして、２−フェノキシ−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル）−酢酸塩酸塩を調製する。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓに関する理論値：４３０．０；実測値４３１．０（Ｍ＋１）＋
【０３０５】
「実施例１８」
［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸の調製
【０３０６】
【化１１２】
2005521642.tif 000153
【０３０７】
パート１：３，４−ビス−クロロメチル−２，５−ジメチル−チオフェン
気状の塩酸を飽和させた濃塩酸（７５ｍＬ）にトリオキサン（７２．４ｇ、８０４ミリモル）を溶かした溶液を、２，５−ジメチル−チオフェン（３０．５ｍＬ、２６７ミリモル）に撹拌しながら１滴ずつ添加する。２時間後、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する（３×）。有機層を合わせ、希塩酸、水、５％メタ重亜硫酸ナトリウム、水、希水酸化ナトリウム、及び水で連続して洗浄する。減圧下で溶媒を除去した後、得られた固体をヘプタンで再結晶させることによって、３，４−ビス−クロロメチル−２，５−ジメチル−チオフェンがオフホワイトの固体として得られる（４５．９％、８２％）。融点６８〜７０℃；Ｒｆ  ０．５４（酢酸エチル中に１０％のヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ４．６０（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）
【０３０８】
【化１１３】
2005521642.tif 000154
【０３０９】
パート２：（４−シアノメチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル
シアン化カリウム（１３．２ｇ、２０３ミリモル）をＤＭＦ（６６ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、３，４−ビス−クロロメチル−２，５−ジメチル−チオフェン（１０．０ｇ、４８．０ミリモル）のＤＭＦ（３４ｍＬ）溶液で慎重に処理する。室温に温めて１８時間撹拌した後、溶液を１時間４０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルム及び飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈する。クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。得られた残留物をヘプタンで粉砕し、減圧ろ過し、減圧炉内で一晩乾燥させることにより、（４−シアノメチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル（８．６ｇ、９４．６％）がオフホワイトの固体として得られる。融点１２３．５〜１２５．５℃；Ｒｆ  ０．３３（ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．６５（ｓ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）
【０３１０】
【化１１４】
2005521642.tif 000155
【０３１１】
パート３：［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−アセトニトリル
（４−シアノメチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル（１．９０ｇ、１０．０ｍｌ）及び２−アミノ−３，４，６−トリフルオロ−ベンゼンチオール塩酸塩（２．１６ｇ、１０．０ミリモル）をＥｔＯＨ（２２ｍＬ）に溶かした溶液を加熱して、４４時間還流する。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に１０〜３０％の酢酸エチル）により精製する。酢酸エチル及びヘプタンで再結晶させることによりさらに精製すると、［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−アセトニトリルが白色粉末として得られる（１．１ｇ、３１．２％）。融点１４５〜１４６℃；Ｒｆ  ０．５４（ヘプタン中に３０％の酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．９５〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０３１２】
【化１１５】
2005521642.tif 000156
【０３１３】
パート４：［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸
２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］アセトニトリル（１．０ｇ、２．８４ミリモル）を濃塩酸（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、加熱して４８時間還流する。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で一部濃縮し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。得られた残留物を、酢酸エチルとヘプタンの混合物で再結晶させることにより、［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸が白色粉末として得られる（４００ｍｇ、３８％）。融点１７０〜１７１℃；Ｒｆ  ０．４４（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000157
【０３１４】
「実施例１９」
［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸の調製
【０３１５】
【化１１６】
2005521642.tif 000158
【０３１６】
パート１：（５−シアノメチル−チオフェン−２−イル）−アセトニトリル
塩化水素ガス流を、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、１４５．４ｍＬ、１．９４モル）及び濃塩酸（３５．６ｍＬ、４３３ミリモル）の撹拌溶液に飽和するまで添加する。添加終了後、この混合物を３０℃に冷却し、チオフェン（４７．５ｍＬ、５９３ミリモル）をシリンジから滴下して該混合物を処理する。２０分撹拌した後、油状の褐色層を残留混合物から分離し、水で洗浄する（５×）。合わせた有機層をセライトでろ過し（ジクロロメタンで濯ぐ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することによって、８０．８ｇの２，５−ビス−クロロメチル−チオフェンが粗製混合物として得られ、これをさらに精製せずに使用する。
【０３１７】
シアン化ナトリウム（９７．７ｇ、１．９９モル）の無水ＤＭＦ（６５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２，５−ビス−クロロメチル−チオフェン（８４．７ｇ、４６８ミリモル）で一度に処理する。反応混合物を、２４時間撹拌しながら室温に温め、次いでさらに０．５時間、４０℃に加熱する。室温に冷却した後、クロロホルム（３００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぐ。分離後、水層をクロロホルムで抽出する（３×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を蒸留により精製することで、（５−シアノメチル−チオフェン−２−イル）−アセトニトリルが淡褐色の油として得られる（１９．２ｇ、２５．３％）。沸点１６０〜１６５℃、０．７５ｍｍＨｇ；Ｒｆ  ０．２６（ヘプタン中に１５％の酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．９３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）
【０３１８】
【化１１７】
2005521642.tif 000159
【０３１９】
パート２：［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸
パート３で、（４−シアノメチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルの代わりに（５−シアノメチル−チオフェン−２−イル）−アセトニトリルを使用する他は、実施例１８で述べた方法と同様にして、［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸を調製する。融点１３２〜１３３℃；Ｒｆ  ０．４２（塩化メチレン中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000160
【０３２０】
「実施例２０」
［２−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸の調製
【０３２１】
【化１１８】
2005521642.tif 000161
【０３２２】
パート１：５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（２５．２ｇ、１７７ミリモル）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液を濃硫酸（１５ｍＬ）で処理し、加熱して７２時間穏かに還流する。この溶液を一部濃縮し、水（５００ｍＬ）に注いで、Ｅｔ２Ｏで抽出する（３×）。合わせた抽出物をＮａ２ＣＯ３水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物の減圧蒸留によって、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた（２５．６ｇ、８５％）。沸点９８〜９９℃／９〜１０ｍｂａｒ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２３】
【化１１９】
2005521642.tif 000162
【０３２４】
パート２：４−クロロメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２０．３ｇ、０．１１９モル）のクロロメチルメチルエーテル（２６５ｍＬ、３．３モル）溶液を塩化亜鉛（１６．３ｇ、１１９ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌する。混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を蒸留することにより、所望の生成物４−クロロメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルと３，４−ビス−クロロメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物（３：１、２５．９ｇ）が、無色の油として得られ、これをさらに精製せずに使用する。沸点１４５〜１７５℃／９ｍｂａｒ
【０３２５】
【化１２０】
2005521642.tif 000163
【０３２６】
パート３：４−シアノメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
パート２からの４−クロロメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル混合物（２５．６ｇ）をＤＭＦ（３５０ｍＬ）に溶かした溶液を、シアン化カリウム（２０ｇ、０．３１２モル）で処理し、２時間撹拌しながら７０℃に加熱する。室温に冷却した後、溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出する（２×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中に１０％の酢酸エチル）で精製することにより、４−シアノメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られる（４．７ｇ、１８．８％；２ステップ）。融点５５〜５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．６３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２７】
【化１２１】
2005521642.tif 000164
【０３２８】
パート４：４−シアノメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
４−シアノメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２１．３ｇ、１０２ミリモル）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、重炭酸ナトリウム（１８．８ｇ、２２４ミリモル）を水（１６０ｍＬ）に溶かした第２の溶液で処理し、加熱して５時間還流する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈してエーテルで抽出する。水層を濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿をろ過し、水で洗浄して減圧乾燥することにより、オフホワイトの粉末として酸が１２．４ｇ（６７．２％）得られる。融点１９６〜１９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）
【０３２９】
【化１２２】
2005521642.tif 000165
【０３３０】
パート５：（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル
４−シアノメチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１２．３ｇ、６７．９ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（７．５ｍＬ、１０Ｍ、７４．７ミリモル）をシリンジから滴下して処理する。混合物を加熱して２時間穏かに還流する。冷却後、混合物の反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に３０〜５０％の酢酸エチル）で精製することにより、（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルが白色固体として得られる（４．７ｇ、４１．４％）。融点６６〜６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３１】
【化１２３】
2005521642.tif 000166
【０３３２】
パート６：
（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル（４．７ｇ、２８．１ミリモル）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液中に、ＨＣｌガスをバブリングする。２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に１０％の酢酸エチル）で精製することにより、（５−メトキシメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステルが無色の油として得られる（２．６、４３．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）
【０３３３】
【化１２４】
2005521642.tif 000167
【０３３４】
パート７：（５−クロロメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル
（５−メトキシメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．２ｇ、１０．１ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を−６５℃に冷却し、シリンジを介して三塩化ホウ素（１０．１ｍＬ、１．０Ｍ、１０．１ミリモル）で１滴ずつ処理する。混合物をそのまま０℃にし、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することによって、（５−クロロメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステルが橙色の油として得られる（２．２ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）
【０３３５】
【化１２５】
2005521642.tif 000168
【０３３６】
パート８：（５−シアノメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル
（５−クロロメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．６ｇ、１２．１ミリモル）及びシアン化カリウム（１．７ｇ、２５．４ミリモル）をＤＭＦ（３３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１４時間撹拌し、次いで０．５時間、５０℃に温める。冷却後、この混合物を、ＣＨＣｌ３と飽和ＮａＣｌ水溶液との混合物に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル）で精製することにより、（５−シアノメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステルが得られる（１．１ｇ、４３．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．８３（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）
【０３３７】
【化１２６】
2005521642.tif 000169
【０３３８】
パート９：［２−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸
ベンゾチアゾール環の形成で、（４−シアノメチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルの代わりに（５−シアノメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステルを使用する他は、実施例１で述べた方法と同様にして、［２−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸を調製する。エステルの加水分解によって、目的とする最終化合物が得られた。
【０３３９】
「実施例２１」
［４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸の調製
【０３４０】
【化１２７】
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【０３４１】
パート１：２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３］ジオキソラン
４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１７５ｇ、９１６ミリモル）、エチレングリコール（７１．１ｇ、１．１５モル）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１９ｇ、１．０ミリモル）をトルエン（２５０ｍＬ）に混合した混合物を、ディーンスターク装置を使用して加熱して７時間還流する。冷却後、溶液をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物を蒸留することによって、２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３］ジオキソランが無色液体として得られる（２１０．６ｇ、９８％）。沸点１３３〜１４３／１１〜１４ｍＢａｒ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、３．９５−４．１８（ｍ，４Ｈ）
【０３４２】
【化１２８】
2005521642.tif 000171
【０３４３】
パート２：
２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３］ジオキソラン（４９．０ｇ、２０８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３７５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２．５Ｍ、２５０ミリモル）で１滴ずつ処理する。添加終了後、溶液を１５分間撹拌し、反応が終了するまで溶液に二酸化炭素をバブリングする。混合物をそのまま室温にし、水を添加する。水層を分離し、有機層を水で抽出する（２×）。合わせた水層を濃塩酸で酸性化する。得られた沈殿物をろ過し、次に水及びヘプタンで洗浄することにより、５−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸が白色固体として得られる（２０．６ｇ、６３％）。融点１７１〜１７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）
【０３４４】
【化１２９】
2005521642.tif 000172
【０３４５】
パート３：
ホウ水素化ナトリウム（１２．５ｇ、３３０ミリモル）を水（１５０ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、５−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸（２０．６ｇ、１３２ミリモル）を一度に加える。室温に温めて４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を減圧ろ過する。ろ液を濃縮し、得られた水溶液をエーテルで洗浄する（２×）。水層を濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出する（３×）。合わせたエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮することにより、５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−カルボン酸が白色固体として得られる（１４．６ｇ、７０％）。融点１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）
【０３４６】
【化１３０】
2005521642.tif 000173
【０３４７】
パート４：
５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−カルボン酸（１４．５ｇ、９１．７ミリモル）、濃Ｈ２ＳＯ４（５．２ｍＬ、９３．５ミリモル）、及びメタノール（２５０ｍＬ）の混合物を加熱して、３．５時間還流する。冷却後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、及び水で続けて洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を蒸留して精製することにより、５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルが透明な油として得られる（８．８ｇ、５６％）。沸点１５５〜１５７℃／６〜７ｍｂａｒ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３４８】
【化１３１】
2005521642.tif 000174
【０３４９】
パート５：５−クロロメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（８．８ｇ、５１．１ミリモル）及びトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６．２ミリモル）をジクロロメタン（１３５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（４．１ｍＬ、５６．２ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して処理する。１時間撹拌した後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に１０％の酢酸エチル）で精製することにより、５−クロロメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルがコハク色の油状物として得られる（４．５ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０３５０】
【化１３２】
2005521642.tif 000175
【０３５１】
パート６：５−シアノメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
シアン化カリウム（３．２ｇ、４８．５ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、５−クロロメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４ｇ、２３．１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液で処理する。室温で１４時間撹拌した後、混合物を０．５時間、５０℃に温める。冷却後、溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出する（３×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、５−シアノメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルが得られる（４．４ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０３５２】
【化１３３】
2005521642.tif 000176
【０３５３】
パート７：５−シアノメチル−チオフェン−３−カルボン酸
５−シアノメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４ｇ、２２．１ミリモル）及びＮＨＣＯ３（４．１ｇ、４８．６ミリモル）を水（３５ｍＬ）及びエタノール（３５ｍＬ）に溶かした溶液を加熱して、４時間還流する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄する。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出する（４×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮することにより、５−シアノメチル−チオフェン−３−カルボン酸が淡黄色固体として得られる（２．７ｇ、７３％）。融点１５４〜１５９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）
【０３５４】
【化１３４】
2005521642.tif 000177
【０３５５】
パート８：（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−アセトニトリル
５−シアノメチル−チオフェン−３−カルボン酸（２．７ｇ、１６．１ミリモル）のＴＨＦ（９５ｍＬ）溶液を、ボランジメチルスルフィド（１．７８ｍＬ、１０．０Ｍ、１７．８ミリモル）で１滴ずつ処理する。添加終了後、溶液を温めて１時間還流する。冷却後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に３０〜５０％の酢酸エチル）で精製することにより、（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−アセトニトリルが白色固体として得られる（１．７ｇ、６９％）。融点４５〜４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，１Ｈ）
【０３５６】
【化１３５】
2005521642.tif 000178
【０３５７】
パート９：（４−メトキシメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル
（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル（１．７ｇ、１１．１ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、塩化水素ガスをバブリングする。２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に１０％の酢酸エチル）で精製することにより、（４−メトキシメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステルが無色の油として得られる（０．７０ｇ、３１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）
【０３５８】
【化１３６】
2005521642.tif 000179
【０３５９】
パート１０：（４−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル
（４−メトキシメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（０．７０ｇ、３．５０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、三塩化ホウ素（３．５０ｍＬ、１．０Ｍ、３．５０ミリモル）を滴下して処理する。室温で３０分間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する（３×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に５〜１０％の酢酸エチル）で精製することにより、（４−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステルが無色の油として得られる（０．５８ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）
【０３６０】
【化１３７】
2005521642.tif 000180
【０３６１】
パート１１：（４−シアノメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル
（４−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（０．５８ｇ、２．８３ミリモル）及びシアン化カリウム（０．３９ｇ、５．９５ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１４時間撹拌し、次いで０．５時間、５０℃に加熱する。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で反応停止させ、ＣＨＣｌ３で抽出する（３×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中に１０％の酢酸エチル）で精製することにより、（４−シアノメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステルが無色の油として得られる（０．４３ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）
【０３６２】
【化１３８】
2005521642.tif 000181
【０３６３】
パート１２：［４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸
標題の化合物を、実施例１又は実施例４で使用した手順と同様にして調製する。クロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中に５％のメタノール）で精製することにより、［４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸が得られる（１８０ｍｇ、４９％）。融点１４４〜１４６℃；Ｒｆ  ０．３６（ジクロロメタン中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000182
【０３６４】
「実施例２２」
［４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸の調製
【０３６５】
【化１３９】
2005521642.tif 000183
【０３６６】
ベンゾチアゾール環の形成で、２−アミノ−３，４，６−トリフルオロ−ベンゼンチオール塩酸塩の代わりに２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゼンチオール塩酸塩を使用する他は、実施例１８で既に述べた方法と同様にして、［４−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸を調製する。融点１３１〜１３２℃；Ｒｆ  ０．３５（塩化メチレン中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000184
【０３６７】
「実施例２３」
［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸の調製
【０３６８】
【化１４０】
2005521642.tif 000185
【０３６９】
ベンゾチアゾール環の形成で、（４−シアノメチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルの代わりに（２−シアノメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルを使用する他は、実施例１で述べた方法と同様にして、［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸を調製する。単離の過程で少量の位置異性体が得られた。融点１４２〜１４４℃；Ｒｆ  ０．３０（塩化メチレン中に１０％のメタノール）；
2005521642.tif 000186
【０３７０】
「実施例２４」
［４−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸の調製
【０３７１】
【化１４１】
2005521642.tif 000187
【０３７２】
［４−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸を実施例１で述べた方法と同様にして調製し、ベンゾチアゾール環の形成では、（４−シアノメチル−２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルの代わりに（４−シアノメチル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−アセトニトリルを使用する。単離の過程で、少量の位置異性体が得られた（６％）。
2005521642.tif 000188
【０３７３】
「実施例２４Ａ」
［６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３７４】
「実施例２４Ｂ」
［３−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３７５】
「実施例２４Ｃ」
２，６−ジメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸ハイドロクロライドエチル（又はメチル）エステル
【０３７６】
「実施例２４Ｄ」
［２，６−ジエチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル酢酸メチルエステル
【０３７７】
「実施例２４Ｅ」
［２，６−ジフェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３７８】
「実施例２４Ｆ」
［２，６−ジプロピル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
【０３７９】
「実施例２４Ｇ」
５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３８０】
「実施例２４Ｈ」
２，４，６−トリメチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３８１】
「実施例２４Ｉ」
２，６−ジメチル−４−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３８２】
「実施例２４Ｊ」
２−エチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３８３】
「実施例２４Ｋ」
２−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３８４】
「実施例２４Ｌ」
２−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３８５】
「実施例２４Ｍ」
６−フェニル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３８６】
「実施例２４Ｎ」
６−ベンジル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル
【０３８７】
「実施例２４Ｏ」
２−フェノキシ−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル
【０３８８】
「実施例２４Ｐ」
［２，５−ジメチル−４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸エチル（又は）メチルエステル
【０３８９】
「実施例２４Ｑ」
［５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸
【０３９０】
「実施例２４Ｒ」
［４−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０３９１】
「実施例２４Ｓ」
［４−（５−トリフルオロメチベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３９２】
「実施例２４Ｔ」
［２−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸エチル（又はメチル）エステル
【０３９３】
「実施例２４Ｕ」
［４−メチル−５−（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【０３９４】
「実施例２５〜１８８」
下記の式ＩＡで表される実施例２５〜１８８の化合物を、本質的にスキーム及び実施例１〜２４で既に述べた手順に従って調製する。様々な置換基Ａ、Ｚ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ’ａ、Ｒ’ｂ、Ｒ’ｃ、Ｒ’ｄを、表１に定義する。
【０３９５】
【表１−１】
2005521642.tif 000189
【表１−２】
2005521642.tif 000190
【表１−３】
2005521642.tif 000191
【表１−４】
2005521642.tif 000192
【表１−５】
2005521642.tif 000193
【表１−６】
2005521642.tif 000194
【表１−７】
2005521642.tif 000195
【表１−８】
2005521642.tif 000196
【０３９６】
「実施例１８９」
本発明の代表的な化合物を、ヒトアルドースレダクターゼ阻害剤としてのその有効性、選択性、及び効力について試験する。化合物の有効性又はアルドースレダクターゼ阻害作用は、Ｂｕｔｅｒａ他のＪ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、７５７に記載されているものと同様の方法を使用して試験する。このアッセイを使用して、ヒトアルドースレダクターゼ（ｈＡＬＲ２）活性を５０％（ＩＣ５０）阻害するのに必要とされる濃度を決定する。
【０３９７】
場合により、第２のアッセイでは、アルデヒドレダクターゼ（ｈＡＬＲ１）、すなわち構造的に関係のある酵素を阻害する能力について、いくつかの同じ化合物を試験することができる。使用される試験方法は、本質的にＩｓｈｉｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９：１９２４に記載されているものである。このアッセイを使用して、ヒトアルデヒドレダクターゼ活性を５０％（ＩＣ５０）阻害するのに必要とされる濃度を決定することができる。
【０３９８】
これらのデータから、ｈＡＬＲ１：ｈＡＬＲ２の比を求めることができる。アルドースレダクターゼの阻害剤として、試験化合物は高い有効性を持つことが望ましいので、低いｈＡＬＲ２  ＩＣ５０値が求められる。一方、アルデヒドレダクターゼの阻害剤として、試験化合物が高い有効性を持つことは望ましくなく、したがって高いｈＡＬＲ１  ＩＣ５０値が求められる。したがって、ｈＡＬＲ１：ｈＡＬＲ２の比を使用して、試験化合物の選択性を決定することができる。この選択性の重要性は、Ｋｏｔａｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：６８４、１９９７に記載されている。
【０３９９】
本発明の代表的な化合物の、アルドースレダクターゼを阻害する能力を、表２に示す。
【０４００】
【表２−１】
2005521642.tif 000197
【表２−２】
2005521642.tif 000198
【０４０１】
結果は、本発明の代表的な化合物が優れた有効性を持つことを示している。そのような化合物は、糖尿病性白内障や網膜症、神経障害など、糖尿病から生じる慢性合併症の治療に有用である。したがって本発明の一態様は、本発明の化合物でそのような合併症を治療することであり、その治療には、予防と緩和の両方が含まれる。これらの化合物は、例えば糖尿病性白内障、網膜症、腎障害、及び神経障害の治療に有用である。
【０４０２】
第３の任意選択的な組の実験では、ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経におけるソルビトールの蓄積を、化合物がノーマライズし又は軽減することができるかどうかについて、アッセイを行うことができる。その効力の決定に使用される試験方法は、本質的にＭｙｌａｒｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４：１０８、１９９１に記載されているものである。
【０４０３】
「実施例１９０」
チンパンジーにおける尿酸排泄作用
実施例１４の化合物を、４ｍｇ／ｋｇの単回用量としてとしてチンパンジーに経口投与した。４匹に投薬したが、１匹については（Ｃｈｉｍｐ＃４）、知覚麻痺に対する有害反応によりこの動物を調査から早く外す必要があったため、完全なデータが収集されなかった。残りの３匹から得たデータは、この化合物の明らかな尿酸排泄作用を示している。平均すると、全ての動物に投薬してから約１２時間後、血中尿酸レベルは最大約４４％低下したことが観察された（表１）。それに伴って、尿に関する尿酸データ（表２）では、投薬後の最初の２４時間で、尿酸の尿中排泄が増加したことを示している。これらのデータは、血液中で観察された尿酸濃度の低下が、尿酸の尿中排泄が高められた結果であることを示唆している。したがってこのデータは、実施例１４の化合物が強力な尿酸排泄薬であることを実証している。
【０４０４】
【表３】
2005521642.tif 000199
【０４０５】
【表４】
2005521642.tif 000200
【０４０６】
本発明と、それを作製しかつ使用する手法及びプロセスについて、関係する当業者がそれらを作製し使用することができるように、完全に、明確に、簡潔に、かつ正確な用語で述べてきた。上記事項は本発明の好ましい実施形態を示すものであり、請求項に示される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく変更を加えることができることが、理解されよう。本発明であると見なされる対象を特に指摘しかつ明確に主張するために、以下の特許請求の範囲で本明細書を締めくくる。
【国際調査報告】
2005521642.tif 000231
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