(57)【要約】約３：１〜約５：１のネルフィナビル対結合剤重量比を有する、高用量ネルフィナビル錠剤が記載される。高用量ネルフィナビル錠剤は、ネルフィナビル化合物及び結合剤の粒状混合物が造粒プロセスにおいて形成されそして錠剤の形態に加工される、プロセスにおいて製造される。造粒プロセスにおいては、混合物に水分が添加され機械的エネルギーが適用され、混合物が水分添加又は機械的エネルギーの適用なしに硬化される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３：１〜約５：１のネルフィナビル対結合剤重量比を有する、ネルフィナビル化合物及び結合剤を含む錠剤。
【請求項２】
上記ネルフィナビル化合物がネルフィナビルメシレートである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
上記ネルフィナビル化合物が、約６２５mgのネルフィナビル遊離塩基と等価なネルフィナビル用量を提供するのに充分な量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
上記ネルフィナビル化合物が、ネルフィナビルメシレートであり、約７３０mgの量で存在する、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
さらに、少なくとも１の賦形剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
総錠剤重量に基づいて、約１５〜約２０重量パーセントのクロスポビドン、約０．１〜約０．５重量パーセントの二酸化シリコン及び約０．５〜約１．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムの少なくとも１並びに被覆剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
高用量ネルフィナビル錠剤の製造方法であって、以下のステップ：
造粒プロセスにおいて、ネルフィナビル化合物及び結合剤の粒状混合物を形成すること；並びに
高用量ネルフィナビル錠剤を形成するために、上記粒状混合物を加工することを含み、
ここで、上記造粒プロセスが以下のステップ：
上記粒状混合物に水分を添加し、機械的エネルギーを適用すること；及び
少なくとも１の、上記混合物に水分が添加されず且つ機械的エネルギーが適用されない硬化ステップにおいて、上記粒状混合物を硬化させること、を含む、前記方法。
【請求項８】
上記少なくとも１の硬化ステップが、少なくとも約１分の硬化時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記ネルフィナビル化合物及び結合剤を、上記混合物の造粒前に乾燥混合することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
上記混合物中の上記ネルフィナビル化合物対結合剤重量比が、約３：１〜約５：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
約６０℃〜約８０℃の温度で上記粒状混合物を乾燥することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
約４〜約８パーセントLODの水分含量まで、上記粒状混合物を乾燥することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
上記粒状混合物を粉砕することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
上記粒状混合物を少なくとも１の賦形剤と混合することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
上記粒状混合物を、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン及びコロイド状二酸化シリコンから成る群から選ばれる少なくとも１の賦形剤と混合することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネルフィナビル錠剤の高用量形態及びそのような錠剤の製造方法を目的とする。より特別には、本発明は患者への丸剤による負荷を少なくするための、現在入手可能な錠剤よりも顕著に高い用量を有するネルフィナビル錠剤を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
HIV感染した個人が、該患者におけるウイルスの急速な増殖を防止または阻害するために、HIVプロテアーゼ阻害剤で治療されることができることが示された。HIVプロテアーゼ阻害剤は、ウイルス中の主要な酵素経路を遮断し、実質的にはウイルス負荷を減少させ、そして免疫系の定常的な破壊を遅らせる。ネルフィナビル化合物、特別にはネルフィナビルメシレート（ビラセプト（Viracept）(登録商標)）は、HIV感染患者の治療において有効なプロテアーゼ阻害剤であることが示された。ネルフィナビルメシレート、及びネルフィナビルの製造方法は、本明細書中に参考文献として援用されている、Dressmanらの米国特許第5,484,926号中に開示されている。ネルフィナビルメシレートのようなHIVプロテアーゼ阻害剤の製造のための中間体は、本明細書中に参考文献として援用されている、Babuらの米国特許第5,705,647号中に開示されている。
【０００３】
現在ネルフィナビルメシレートは、ネルフィナビルの遊離塩基250mgに等しい用量を提供する錠剤として入手可能である。したがって、１日２回の標準用量は1250mgであるため、患者は錠剤５個を１日２回服用する必要がある。一日１０個の錠剤というのは患者への顕著な丸剤負荷であるので、この高い丸剤負荷を軽減することは有益であり、服薬率を亢進させる。したがって、現在入手可能な250mg錠剤よりも高用量を提供するネルフィナビル錠剤の必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明の高用量ネルフィナビル錠剤は、ネルフィナビル化合物と結合剤を含む。本発明の錠剤は、ネルフィナビル：結合剤の重量比で約３：１〜約５：１を含む。好ましくは、ネルフィナビル：結合剤の重量比は約３．５：１より大きく約５：１未満であり、より好ましくは４：１である。ネルフィナビル化合物は、好ましくは約625mgのネルフィナビルの遊離塩基に等しいネルフィナビル用量を提供するのに充分な量で存在する。ネルフィナビル化合物は好ましくはネルフィナビルメシレートであり、好ましい結合剤は珪酸カルシウムである。ネルフィナビル化合物がネルフィナビルメシレートである場合、該化合物は好ましくは錠剤あたり約730mgの量で存在する。本発明の錠剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウム、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化シリコンから成る群から選ばれる、少なくとも１の賦形剤をさらに含み、そして好ましくは被覆される。各錠剤は好ましくは、錠剤の総重量に対して約１５〜約２０重量パーセントのクロスポビドン、約0.1〜約0.5重量パーセントの二酸化シリコン、及び約0.5〜約1.5重量パーセントのステアリン酸マグネシウムの少なくとも１を含む。好ましい錠剤は錠剤の総重量に対して約17.5重量パーセントのクロスポビドン、0.25重量パーセントの二酸化シリコン及び約1重量パーセントのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０００５】
被覆剤は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、好ましくは錠剤の重量に対して約１〜約３パーセント、より好ましくは錠剤の重量に対して約２パーセントの量で存在する。
【０００６】
本発明の方法は、造粒過程においてネルフィナビル化合物及び結合剤の粒状混合物を形成すること、並びに上記粒状混合物を高用量ネルフィナビル錠剤を形成するために加工することを含み、ここで、上記造粒過程は水分を加えること及び上記混合物に機械的エネルギーを加えること、そして上記混合物を、混合物に水分を加えず機械的エネルギーも加えられない、少なくとも１の硬化ステップにおいて硬化させることを含む。好ましくは、各硬化ステップについての硬化時間は、少なくとも約１分、より好ましくは約１分〜約３０分の硬化時間、さらにより好ましくは約１０分〜約１５分の硬化時間である。ネルフィナビル化合物及び結合剤は、混合物の造粒の前に乾燥混合されることができる。
【０００７】
造粒後、湿潤の粒状混合物は約６０℃〜８０℃の温度で、好ましくは約４〜約８パーセントLOD(乾燥による損失)の水分含量となるまで乾燥されることができる。乾燥された顆粒はその後好ましくは粉砕され、例えばステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化シリコンなどの少なくとも１の賦形剤と混合されることができる。好ましくは、粒状混合物は約0.024〜約0.045インチの大きさの孔を有する丸穴スクリーンで粉砕される。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、高用量ネルフィナビル錠剤及びそのような錠剤の製造方法を目的とする。本明細書中で使用されるように、「ネルフィナビル化合物」という用語はネルフィナビルの遊離塩基、（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−[２−ヒドロキシ−３−[（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ]−４−（フェニル−チオ−ブチ)]−３−イソキノリンカルボキサミド）又はネルフィナビルメシレート（（１，１−ジメンチレンチル）デカヒドロ−２−[２−ヒドロキシ−３−[（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ]−４−（フェニル−チオ−ブチ)]−３−イソキノリンカルボキサミドモノ−メタンスルホン）のような薬剤として許容可能な塩を意味する。「高用量」という用語は、２５０ｍｇ錠剤中で提供されるよりもより高い有効性を有する治療的用量を提供するネルフィナビル錠剤を指す。一般的には、１の錠剤中のネルフィナビル化合物の用量は、約５３１mg〜約７１９mg、好ましくは約５９３mg〜約６５６mgのネルフィナビルの遊離塩基に等しいだろう。より好ましくは、ネルフィナビル化合物の用量は、６２５mgのネルフィナビルの遊離塩基に等しい。すなわち、本発明の錠剤は、ネルフィナビルの遊離塩基の６２５mg用量と同じ治療的効果を提供するのに充分な量のネルフィナビル化合物を提供する。例えば、好ましいネルフィナビル化合物であるネルフィナビルメシレートについては、６２５mg用量のネルフィナビルの遊離塩基と同じ治療的効果を提供するのに必要な薬物量は、約７３０mgである。特記されない限り、本明細書において示されるすべての重量は、無水物質についてのものであることは注意すべきである。当業者は、存在することのできる残留水分又は溶媒を説明するために、錠剤中で使用される各成分の重量をいかに調整するかを理解するであろう。
【０００９】
本発明の錠剤は、ネルフィナビル化合物（「薬物」）及び約３対１〜約５対１の薬物／結合剤重量比の結合剤を含む。薬物／結合剤重量比は、好ましくは約３．５対１及び約５対１の間であり、より好ましくは約３．５対１〜約４．５対１の範囲、さらにより好ましくは約４対１である。好ましくは、ネルフィナビル化合物はネルフィナビルメシレートであり、結合剤は珪酸カルシウム（CaSiO3）である。結合剤としての珪酸カルシウムの使用は、高用量のネルフィナビル錠剤において、最適の溶解度及び結晶化度を提供する。
【００１０】
商業的に入手可能な低用量形態（２５０mg）のネルフィナビル錠剤は、約２対１の薬物／結合剤比を有する。本発明の錠剤のより高い薬物／結合剤比は加工中の水の吸収をより困難にする。結果として、薬物−結合剤マトリックス中への適切な水分の吸収を得るためには、造粒の間に少なくとも１の硬化ステップが必要である。硬化プロセス中の各硬化ステップの間には、水分は加えられず、機械的エネルギーも本明細書中で「硬化時間」と呼ばれる時間では適用されない。造粒の間の少なくとも１の硬化ステップは、硬化産物をさらに錠剤に加工することを可能とするのに必要な水分の吸収に適当な時間のものである。２５０mg錠剤中でのより大きな結合剤比率は、硬化せずに水分を吸収することを可能とするため、現在入手可能な２５０mgネルフィナビル錠剤においては、硬化時間は必要でない。したがって、本発明のプロセスとは対照的に、水の添加及び機械的エネルギー源、例えばチョッパー及び／又はインペラー（impeller）、の使用は、２５０mg錠剤の製造において継続的である。
【００１１】
１の実施態様において、本発明の高用量ネルフィナビル錠剤は以下のプロセスで製造される。所定のバッチサイズに対して必要なネルフィナビル化合物及び結合剤の量並びに残留水分及び／又は溶媒を説明する薬物／結合剤の重量比は最初に決定される。好ましくは、ネルフィナビル化合物及び結合剤は、塊を除去するために最初にふるい分けされる。
【００１２】
その後、ネルフィナビル化合物及び結合剤は混合され、湿式造粒法によって造粒される。薬物及び結合剤は造粒の前に乾燥混合されるか、又は造粒装置中で混合されることができる。好ましくは、造粒はハイシアー造粒機中で行われる。
【００１３】
造粒の間に、造粒機、例えばインペラー及び／又はチョッパー、の作用下において水が薬物／結合剤混合物に添加される。造粒プロセスはまた、ネルフィナビル化合物／結合剤混合物による水の適切な吸収を可能とする少なくとも１の硬化ステップを含む。硬化ステップの間は、水又は機械的エネルギーは混合物に加えられない、すなわち、水の添加及びいずれのインペラー及び／又はチョッパーの作用も停止される。硬化ステップのための時間、すなわち硬化時間、は典型的には少なくとも約１分、好ましくは約１〜約３０分、より好ましくは約１０〜１５分である。造粒プロセスは１以上の硬化ステップを含むことができる。好ましくは、造粒プロセスは１〜約６の硬化ステップ、より好ましくは１〜約３の硬化ステップを含む。造粒プロセスは、水分の添加なしに機械的エネルギーが加えられる、１以上のウェット・マッシング（wet massing）ステップを含むことができる。
【００１４】
造粒に続いて、造粒された薬物／結合剤混合物は錠剤に加工される。加工ステップは乾燥、ふるい分け、粉砕、賦形剤との混合、圧縮及び被覆を含むが、これらに限定されない。有用な賦形剤は、クロスポビドン、コロイド状二酸化シリコン、及びステアリン酸マグネシウムを含む（が、これらに限定されない）。
【実施例】
【００１５】
以下の制限されない実施例は、本発明の好ましい実施態様であり、その範囲が添付された請求項によって定義される本発明を制限するものと解釈してはならない。
【００１６】
実施例１
図１に示した製造プロセススキームを使用して、６２５mgのネルフィナビルの遊離塩基と等価の用量及び１４０．６kgの総重量を有する１１７，４９０個の錠剤のバッチを製造した。各錠剤は、平均して７３０．６mgの米国薬局方（U.S.Spec.）ネルフィナビルメシレート、１８２．７mgの珪酸カルシウム、１９６．７mgのクロスポビドン、NF（コリドン（Kollidon）、CF）、２．８mgのコロイド状二酸化シリコン、NF、及び１１．２mgのステアリン酸マグネシウム、NFを含み、総コア重量は平均して１１７３mgであった。各錠剤を,平均総錠剤重量１，１９６mgに対して２３．５mgのOradry Clear YS-2-19114-Aで被覆した。約４パーセントを超える残留水分が錠剤中に残らないように、加工において使用したいずれの水も本質的に加工中に除去した。
【００１７】
縁の丸いインペラー及び０．０３２インチ丸穴スクリーンを有するQuadro Comilを通したふるい分けの後、２１．４７kgの珪酸カルシウムを、Zanchetta Model Roto F900L造粒機の造粒ボウル中で２０メッシュのスクリーンを通してふるい分けした８８．６０kg（８５．８５kgの無水の及び溶媒を含まないものと等価）のネルフィナビルメシレートに加えた。薬物及び結合剤を高速に設定したインペラー及び低速に設定したチョッパーで約５分間混合した。その後、インペラーの速度を１分間低速に変えた。
【００１８】
その後、ネルフィナビルメシレート及び珪酸カルシウムの混合物を以下のように造粒した。５〜１０分の間、３〜６kg／分の速度で、３０kgの水を高速のインペラー及び低速のチョッパーによって混合物に加えた。そして水の添加を止め、ウェット・マッシングステップにおいて１分間、インペラーとチョッパーを減速した。インペラー及びチョッパーをその後停止し、そして湿潤の混合物を１０〜１５分の硬化時間の間、硬化させた。インペラーをその後低速に戻し、さらに６kgの水を１〜２分間にわたって添加した。その後チョッパーを作動させ、インペラーとチョッパーの両方を低速に設定して、さらに３kgの水を加えた。再び水の添加を止め、インペラー及びチョッパー速度を低速に設定して、３０秒間ウエット・マッシングステップを実施した。インペラー及びチョッパーを停止し、湿潤の混合物をさらに１０〜１５分間の硬化時間の間、硬化させた。インペラーとチョッパーを低速に設定して、約１分間の間さらに３．８kgの水を加えた。この後、インペラーとチョッパー速度を変えずに、約１分間のウエット・マッシングステップが続いた。
【００１９】
粒状混合物をその後、水分含量が６パーセントLODを目標として４〜８パーセントLODとなるまで、６０±５℃で乾燥した。そして乾燥混合物を縁の丸いインペラー、０．０３２インチ丸穴のスクリーン、及び０．２インチのスペーサーを有するQuadro Comil Model 196-Sで粉砕した。
【００２０】
乾燥され、粉砕された顆粒全体の約半分をその後、真空を用いて、３０立方フィートのV型ブレンダー中に入れ、２３．１１kgのクロスポビドン、NF（コリドンCL）をブレンダーに加えた。残った粒状混合物をその後ブレンダーに加え、併合した材料を３０分間混合した。１．３２kgのステアリン酸マグネシウム、NF、及び０．３２kgのコロイド状二酸化シリコン、NF、を混合し、ブレンダー中の他の成分に加える前に２０メッシュのステンレススチールスクリーンを通して、最終的な混合物を形成するために５分間混合した。
【００２１】
最終的な混合物をその後、白色の、楕円型の０．７５０×０．４２５インチ（１９．１×１０．８mm）の、片側に「V」、及びもう片側に「６２５」と刻印した錠剤コアに圧縮した。錠剤の重量は、１．１７３ｇを目標として、１．１４４ｇ〜１．２０２ｇの範囲であった。錠剤の厚さは、０．３３２インチ（８．４３mm）を目標として、０．３２２インチ（８．１８mm）〜０．３４２インチ（８．６９mm）の範囲であり、硬度は２８Kpを目標として２２Kp〜３４Kpの範囲であった。粉砕性は１．０パーセント以下であり、崩壊は１５分以内であった。
【００２２】
そして、錠剤コアをGlatt PC 1500 60"被覆機上で、精製水中２．７６kgのOpadry Clear YS-2-19114-Aで被覆し、乾燥した。錠剤は、商業的に入手可能な２５０mgネルフィナビル錠剤と生物学的に同等であることがわかった。
【００２３】
実施例２
本発明のネルフィナビルメシレート錠剤を、図２に示す製造プロセススキームを使用して製造した。ネルフィナビルメシレート及び珪酸カルシウムを５００リッターのビンブレンダー中で１５分間混合し、薬物／結合剤比が４：１のネルフィナビルメシレートと珪酸カルシウムの混合物６０kgを形成した。３．１パーセントの揮発性物質を説明するために、ネルフィナビルメシレートに補正係数を適用した。エアレーションが起こったかどうかを判定するために、混合した粉末の高さの変化をモニターしたが、顕著な変化は観察されなかった。混合した粉末をポリエチレンバッグで内張りしたファイバードラムに流し込んだところ、特徴的な流体様の流れを示した。
【００２４】
数分の流し込みのうちに１０パーセントを超える容量の減少を観察し、一夜の貯蔵の後にほぼ５０％の減少を観察した。粉末混合物が流し込みの間に通気され、容量の増加を引き起こしたと考えられる。そしてしたがって、混合物中の空気が貯蔵中にゆっくりと消散したため、容量が減少した。
【００２５】
粉末混合物を、側方充填機を介してツイン−スクリュー湿式造粒機（３４-mm Leistriz Granulator）中へ加えた。使用した型のスクリューデザインの構成要素を以下に説明する。スクリュー造粒機は、流れの方向に従って以下のセクション：スペーサー、第一輸送セクション、第一混合セクション、第二輸送セクション、第二混合セクション、第三輸送セクション、チョッパーセクション、スペーサーセクション、およびトルペード（torpedo）を含む。造粒のための水は、第一輸送セクション及び第一混合セクションにおいて注入した。造粒スクリューを３００rpmで、側方充填機を２００rpmで運転した。一貫して少なくとも１０kg／時間の湿潤の生成物を提供するために、粉末混合物の添加速度は７．８kg／時間、水を４７ml／分で注入した。
【００２６】
乾燥粉末混合物は、２．２パーセントLODの水分含量、０．１５g/mlのかさ密度、及び０．２５g/mlのタップ密度を有した。湿潤の顆粒は、２７．８８パーセントLODの水分含量、０．４５g/mlのかさ密度及び０．７５g/mlのタップ密度を有した。
【００２７】
造粒の間に、薬物／結合剤混合物を、１回は混合物が第二輸送セクションを通ったとき、１回はそれが第３輸送セクションを通ったときの２回硬化させた。
【００２８】
湿潤の顆粒をA及びBの２の部分に分けて６０℃の入り口温度、７５０cfm（ft３／m）の流動層ドライヤー（fluid-bed dryer）で湿度レベル４〜８パーセントLODまで乾燥した。A部分の最終湿度レベルは４．８１パーセントLODであり、B部分の最終湿度レベルは目標レベルの３．７パーセントLOD未満であった。両方の乾燥部分がさらに加工されたが、B部分は圧縮の研究のみに使用された。
【００２９】
乾燥された顆粒を、０．０３２インチスクリーン及び０．１５０インチスクリーンを備えた２３００rpmのインペラースピードのQuadro Comil 197Sを通した。
【００３０】
粉砕された顆粒を２５０リッターのビンブレンダーで最初にクロスポビドンと１５分、そして先に混合して塊をなくしたコロイド状二酸化シリコン及びステアリン酸マグネシウムの混合物とさらに１０分間混合することで、外部賦形剤と混合した。使用したクロスポビドン、二酸化シリコン、及びステアリン酸マグネシウムの量はそれぞれ、最終の錠剤製剤総重量に基づいて１６．４４パーセント、０．２３パーセント及び０．９４パーセントであった。
【００３１】
最終的な混合物を、０．７５０×０．４２５インチ（１９．１×１０．８mm）の楕円型の深い凹型パンチを使用して杵立数１９のKikusui Virgo 打錠機で圧縮した。打錠機を２２rpmの最低打錠スピード及び５５rpmのパドルフィーダーで運転した。プレ圧縮は０．９０トン（８１８kg）、そしてメイン圧縮は１．０トン（９０９kg）であった。
【００３２】
錠剤コアの１０キログラムバッチを、２４インチ穿孔パンを使用したAccela Cota 被覆システム中でOpadry透明フィルムで、２パーセントの理論的重量増加となるまで被覆した。パンスピードは１０rpmに維持し、スプレー速度が２０及び４０ml／分の間であった。被覆中のコアの水分損失の結果、重量の増加は見られなかった。
【００３３】
得られた６２５mg錠剤の溶解プロフィールを２５０mgの商業的錠剤と比較した。６２５mg錠剤の１７．１分の崩壊時間は２５０mg錠剤の１．７５分の崩壊時間よりも数倍長かった。しかしながら、ペプシンを含まない擬似胃液中における６２５mg錠剤の１５以内の溶解度は、２５０mg錠剤が７８パーセントであったのに比較して、６８パーセントであり、４５分以内では、２５０mg錠剤の溶解度が８９パーセントであったのに比較して、８８パーセントであった。
【００３４】
本発明は、本明細書中に開示された実施態様に限定されない。添付された請求項は、本発明の真の精神に含まれるそのような改変のすべてを包含することを意図される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、実施例１において使用したプロセスのフローダイアグラムである。
【図２】図２は、実施例２において使用したプロセスのフローダイアグラムである。
【図１】
2005521661.tif 000003
【図２】
2005521661.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月23日(2004.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネルフィナビル化合物及び結合剤を含む錠剤であって、約３：１〜約５：１のネルフィナビル化合物対結合剤比を有し、ここで、上記ネルフィナビル化合物が、約６２５mgのネルフィナビル遊離塩基と等価なネルフィナビル用量を提供するのに充分な量で存在する、前記錠剤。
【請求項２】
上記ネルフィナビル化合物が、ネルフィナビルメシレートであり、且つ約７３０mgの量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
少なくとも１の賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
上記ネルフィナビル対結合剤重量比が３．５対１より大きく、５対１より小さい、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
上記ネルフィナビル対結合剤重量比が約４対１である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
総錠剤重量に基づいて、約１５〜約２０重量パーセントのクロスポビドン、約０．１〜約０．５重量パーセントの二酸化シリコン及び約０．５〜約１．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムの少なくとも１並びに被覆剤をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
高用量ネルフィナビル錠剤の製造方法であって、以下のステップ：
造粒プロセスにおいて、ネルフィナビル化合物及び結合剤の粒状混合物を形成すること；並びに
高用量ネルフィナビル錠剤を形成するために、上記粒状混合物を加工することを含み、
ここで、上記造粒プロセスが以下のステップ：
上記粒状混合物に水分を添加し、機械的エネルギーを適用すること；及び
少なくとも１の、上記混合物に水分が添加されず且つ機械的エネルギーが適用されない硬化ステップにおいて、上記粒状混合物を硬化させること、を含む、前記方法。
【請求項８】
上記少なくとも１の硬化ステップが、少なくとも約１分間の硬化時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記少なくとも１の硬化ステップが、約１分間〜約３０分間の硬化時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
上記少なくとも１の硬化ステップが、約１０分間〜約１５分間の硬化時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
上記ネルフィナビル化合物及び結合剤を、上記混合物の造粒前に乾燥混合することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
上記混合物中の上記ネルフィナビル化合物対結合剤重量比が、約３：１〜約５：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
上記ネルフィナビル化合物対結合剤重量比が、約３．５：１より大きい、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記ネルフィナビル化合物対結合剤重量比が約４：１である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
上記ネルフィナビル化合物がネルフィナビルメシレートである、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
上記結合剤が珪酸カルシウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
約６０℃〜約８０℃の温度で上記粒状混合物を乾燥することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
約４〜約８パーセントLODの水分含量まで、上記粒状混合物を乾燥することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
上記粒状混合物を粉砕することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
約０．０２４インチ〜約０．０４５インチの孔サイズを有する丸穴スクリーンで、上記粒状混合物を粉砕することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
上記粒状混合物を少なくとも１の賦形剤と混合することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】
上記粒状混合物を、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン及びコロイド状二酸化シリコンから成る群から選ばれる少なくとも１の賦形剤と混合することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２３】
上記高用量ネルフィナビル錠剤が、約６２５mgのネルフィナビル遊離塩基と等価の量の上記ネルフィナビル化合物を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
上記粒状混合物が、上記ネルフィナビル化合物として約７３０mgのネルフィナビルメシレートを含む、請求項７に記載の方法。
【国際調査報告】
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