(57)【要約】式(I)[式中、R2は式(a)又は(b)の基であり、R5はフェニル、ヘテロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルカノイル又は-NR6R7であり、R1、X、R3、R4、R6及びR7は明細書及び特許請求の範囲で与えられている意味を有する]で表されるピロリドンカルボキサミド、式(I)で表される塩基性化合物の薬学上利用可能な酸付加塩、式(I)で表される酸性化合物の塩基との薬学上利用可能な塩、式(I)で表されるヒドロキシ又はカルボキシ基含有化合物の薬学上利用可能なエステル並びにそれらの水和物及び溶媒和物は、ニューロペプチドY(NPY)とニューロペプチド受容体サブタイプの一つ(NPY-Y5)の相互作用を阻害し、関節炎、糖尿病、並びに、特に、摂食障害及び肥満を予防及び治療するのに特に適している。上記化合物は、公知方法で調製することができ、ガレン(galenic)投与形態に変換することができる。
2005521651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005521651.tif 000011
[式中、
R1は、フェニル(ここで、フェニルは、場合により、該フェニル基内で、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより一置換又は二置換されている)、ベンジル、フェニルエチル若しくはα-ヒドロキシフェニルエチルであるか；ナフチル若しくはナフチルメチルであるか；チエニル-アルキル、フリル-アルキル、ピリジル-アルキル、1-アルキルピロリジン-2-イル-アルキル、ピロリジノ-アルキル若しくはモルホリノ-アルキルであるか；又は、シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、場合により、縮合ベンゼン環を有していてもよい)であり；
R2は、式：
【化２】
2005521651.tif 000012
で表される基であり；
Xは、-CH2-、-CO-、-O-又は-NR3-であり；
R3は、水素又はアルキルであり；
R4は、水素又はアルコキシであり；
R5は、フェニル、ヘテロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルカノイル又は-NR6R7であり；
R6は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであり；
及び、
R7は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアシルである]
で表されるピロリドンカルボキサミド、式(I)で表される塩基性化合物の薬学上利用可能な酸付加塩、式(I)で表される酸性化合物の塩基との薬学上利用可能な塩、ヒドロキシル基又はカルボキシル基を含んでいる式(I)で表される化合物の薬学上利用可能なエステル、及び、それらの水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
R1が、フェニル、4-トリル、2,5-ジメチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メチル-5-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(2-チエニル)エチル、2-インダニル又は2-モルホリノエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、シクロヘプチル、2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-チエニルメチル、2-フラニルメチル、4-クロロベンジル、3-フルオロフェニル、2,4-ジメトキシベンジル又は2-クロロベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、2-ナフチル、ナフタレン-1-イルメチル、4-ジメチルアミノフェニル、2-ピロリジン-1-イルエチル、1-メチルピロリジン-2-イルエチル、4-イソプロピルフェニル又は3,5-ビストリフルオロメチルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、2,5-ジメチルフェニル、2-イソプロピルフェニル又は2-メチル-5-メトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、ビフェニル-4-イル、4-メトキシフェニル、4-フェノキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、4-フェニルアミノフェニル、4-[N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル、4-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)フェニル、4-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノフェニル、4-[N-エチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-[N-メチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-アセチルフェニル、9H-フルオレン-2-イル、9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル又は9-エチルカルバゾール-3-イルである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、4-(N-エトキシカルボニルメチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-エチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-メチル-N-フェニルアミノフェニル、4-(N-シクロプロピルメチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-イソブチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル、4-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル、4-(3-メチルブチリルアミノ)フェニル、4-(シクロプロパンカルボニルアミノ)フェニル、4-(3-フルオロベンゾイルアミノ)フェニル又は4-[(フラン-2-カルボニル)アミノ]フェニルである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、ビフェニル-3-イル、9H-フルオレン-1-イル、2-メトキシジベンゾフラン-3-イル、4-(N-イソプロピル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-ベンジル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-アセチルアミノフェニル、4-ベンゾイルアミノフェニル、4-フェニルアセチルアミノフェニル、4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)アミノ]フェニル又は4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニルである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル、4-[N-エチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-[N-メチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-フェニルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、4-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)フェニル、4-(N-エトキシカルボニルメチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-エチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-メチル-N-フェニルアミノ)フェニル又は2,4-ジメトキシベンジルである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-ジエチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルイソプロピルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.[(4-{[1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[エチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-ベンジル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(ビフェニル-4-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.[(4-{[1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-[4-(イソブチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド。
【請求項１１】
rac.N-[4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド。
【請求項１２】
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノフェニル]-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド。
【請求項１３】
治療用活性化合物として使用するための請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか1項に記載されている化合物を含有するガレン(galenic)投与形態を有する医薬。
【請求項１５】
関節炎、糖尿病、並びに、特に、摂食障害及び肥満を予防若しくは治療するための、又は、相当する医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化３】
2005521651.tif 000013
[式中、R1は、請求項１で与えられている意味を有する]
で表されるピロリジンカルボン酸又はその反応性誘導体を、式：
【化４】
2005521651.tif 000014
[式中、R2は、請求項１で与えられている意味を有する]
で表されるアミン又はその反応性誘導体と反応させ、所望により、場合により得られる立体異性体混合物を分割することを特徴とする、前記調製方法。
【請求項１７】
請求項１で定義されている式(I)[式中、R2は式(b)の基であり、R5は-NR6R7であり、R7はアシルである]の化合物を調製する方法であって、式中のR7が水素である対応する化合物をアシル化し、所望により、場合により得られる立体異性体混合物を分割することを特徴とする、前記調製方法。
【請求項１８】
[(4-ニトロフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
[(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
シクロプロピルメチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミン；
N-シクロプロピルメチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン；
イソブチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミン；
N-イソブチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン；
[(4-ニトロフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル；
[(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル；
ベンジル(4-ニトロフェニル)フェニルアミン；
及び、
N-ベンジル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン；
から選択される、請求項１６で定義されている式(IV)の化合物又はその対応するニトロ前駆体。
【請求項１９】
rac.1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-ナフタレン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.5-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
及び、
rac.1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
から選択される、請求項１６で定義されている式(III)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリドンカルボキサミド誘導体に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式(I)：
【化１】
2005521651.tif 000003
【０００３】
[式中、
R1は、フェニル(ここで、フェニルは、場合により、該フェニル基内で、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより一置換又は二置換されている)、ベンジル、フェニルエチル若しくはα-ヒドロキシフェニルエチルであるか；ナフチル若しくはナフチルメチルであるか；チエニル-アルキル、フリル-アルキル、ピリジル-アルキル、1-アルキルピロリジン-2-イル-アルキル、ピロリジノ-アルキル若しくはモルホリノ-アルキルであるか；又は、シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、場合により、縮合ベンゼン環を有していてもよい)であり；
R2は、式：
【化２】
2005521651.tif 000004
【０００４】
で表される基であり；
Xは、-CH2-、-CO-、-O-又は-NR3-であり；
R3は、水素又はアルキルであり；
R4は、水素又はアルコキシであり；
R5は、フェニル、ヘテロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルカノイル又は-NR6R7であり；
R6は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであり；
及び、
R7は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアシルである]
で表されるピロリドンカルボキサミド、式(I)で表される塩基性化合物の薬学上利用可能な酸付加塩、式(I)で表される酸性化合物の塩基との薬学上利用可能な塩、ヒドロキシル基又はカルボキシル基を含んでいる式(I)で表される化合物の薬学上利用可能なエステル、及び、それらの水和物又は溶媒和物に関する。
【０００５】
式(I)のピロリドンカルボキサミド類は、少なくとも1つの不斉炭素原子を有するので、それらは、光学的に純粋なエナンチオマーとして、ラセミ化合物などのエナンチオマー混合物として、又は、適切な場合には、光学的に純粋なジアステレオマーとして、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーラセミ化合物として、若しくは、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物として存在することができる。
【背景技術】
【０００６】
国際公開第01/07409A1号は、上記式(I)と一部重複する一般式で表されるカルバゾール誘導体に関するが、上記式(I)に包含される個々の化合物については具体的に言及しておらず、さらに、上記式(I)の化合物に関する充分に具体的な一般的な情報を全く含んでいない。
【発明の開示】
【０００７】
本明細書の冒頭において定義されている化合物は、新規であり、有益な薬力学的性質を有することを特徴とする。それら化合物は、ニューロペプチドY(NPY)とニューロペプチド受容体サブタイプの一つ(NPY-Y5)の相互作用を阻害し、関節炎、糖尿病、並びに、特に、摂食障害及び肥満を予防及び治療するのに特に適している。
【０００８】
本発明は、上記化合物自体及び治療用の活性成分としての上記化合物；上記化合物を調製するための方法及び中間体；上記化合物の中の1種を含有する医薬；さらに、関節炎、糖尿病、並びに、特に、摂食障害及び肥満を予防及び治療するための上記化合物の使用、又は、相当する医薬を製造するための上記化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組合せにおいて、1〜8個の炭素原子、好ましくは、1〜6個の炭素原子、特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。これらの基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、異性のペンチル類、異性のヘキシル類及び異性のオクチル類などであり；メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びイソブチルなどが好ましい。
【００１０】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組合せにおいて、3〜8個の炭素原子、好ましくは、3〜6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を表し、ここで、該シクロアルキルは、例えばアルキル基(例えば、メチル)によって置換されていてもよく、また、縮合ベンゼン環を有していてもよい。場合によりアルキルで置換されているシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり；縮合ベンゼン環を有しているシクロアルキルの例は、1-インダニル及び2-インダニルなどである。
【００１１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組合せにおいて、1つ又は2つの水素原子、好ましくは1つの水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている上記アルキル基を表す。例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルなどがある。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組合せにおいて、酸素架橋基を介して結合している上記アルキル基を表す。例としては、メトキシ及びエトキシなどがある。
【００１３】
用語「アルカノイル」は、単独で又は組合せにおいて、CO架橋基を介して結合している上記アルキル基を表す。例としては、アセチル、3-メチルブチリル及び2,2-ジメチルプロピオニルなどがある。
【００１４】
用語「アリール」は、単独で又は組合せにおいて、フェニル基又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を表し、ここで、該アリール基は、最大4つまでの、好ましくは、1つ〜3つの、特に好ましくは、1つ又は2つの置換基を有することができる。そのような置換基の例は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシ及びジアルキルアミノなどである。特に好ましい置換基は、アルキル及びアルコキシである。そのようなアリール基の例は、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、メトキシメチルフェニル、ジメチルアミノフェニル及びフェニルアミノフェニルなどである。
【００１５】
用語「アラルキル」は、単独で又は組合せにおいて、少なくとも1つの水素原子が上記アリール基で、特に、フェニル基又はナフチル基で置き換えられている上記アルキル基を表し、ここで、該アリール基は、アルキル基又はアルコキシ基などの1つ以上の置換基を有することができる。そのようなアラルキル基の例は、ベンジル、フェネチル及び2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルなどである。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組合せにおいて、互いに独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子、好ましくは、1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる5個〜10個の環員、好ましくは、5個又は6個の環員を有する芳香族の単環式、二環式又は三環式のヘテロ環式環系を表す。そのようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル及びカルバゾリルなどである。これらのヘテロアリール基は、適切な置換基で置換されていてもよく、好都合には、一置換、二置換又は三置換されていてもよく、その際、該置換基は、主として、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はアリール基である。例としては、2-ピリジル、2-チエニル及び4,6-ジメチル-2-ピリミジニルなどがある。
【００１７】
用語「アシル」は、単独で又は組合せにおいて、CO架橋基を介して結合している上記で記載したようなシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基又は上記で記載したようなアルカノイル基を表す。例としては、先に述べたように、アセチル、3-メチルブチリル及び2,2-ジメチルプロピオニル、並びに、シクロプロパンカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、2-メトキシベンゾイル、4-メトキシベンゾイル、3-フルオロベンゾイル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル及びフラン-2-カルボニルなどがある。
【００１８】
用語「薬学上利用可能な塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な効果及び特性を損なわず且つ生物学的に又はその他に関して望ましくないことのない塩に関する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸、好ましくは、塩酸を使用するか、又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸などの有機酸を使用して、遊離塩基から形成される。遊離酸は、無機塩基又は有機塩基と塩を形成することができる。無機塩基との好ましい塩は、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などである。有機塩基との好ましい塩は、限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン類、全ての天然置換アミン類を包含する置換アミン類、環状アミン類、及び、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂などとの塩である。式(I)の化合物は双性イオンとして存在することもできる。
【００１９】
本発明は、ヒドロキシル基又はカルボキシル基を含んでいる式(I)で表される化合物の薬学上適切なエステルも包含する。「薬学上適切なエステル」は、式(I)の化合物において、対応する官能基が誘導体化されて、生体内で再度その活性形態に転換されるようなエステル基を形成することを意味する。一方において、COOH基をエステル化することができる。この種類の適するエステルの例は、アルキルエステル及びアラルキルエステルである。この種類の好ましいエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル及びベンジルエステル、並びに、(R/S)-1-[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチルエステルである。エチルエステル及び異性ブチルエステルが特に好ましい。他方において、OH基をエステル化することができる。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル基、メチルチオメチルエステル基及びピバロイルオキシメチルエステル基並びに同様なエステル基などの生理学的に許容され且つ代謝的に不安定なエステル基を含んでいる。
【００２０】
R1についての好ましい可能な意味は、フェニル、4-トリル、2,5-ジメチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メチル-5-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(2-チエニル)エチル、2-インダニル及び2-モルホリノエチルである。R1についての好ましい可能な別の意味は、シクロヘプチル、2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-チエニルメチル、2-フラニルメチル、4-クロロベンジル、3-フルオロフェニル、2-クロロベンジル及び2,4-ジメトキシベンジル、並びに、2-ナフチル、ナフタレン-1-イルメチル、4-ジメチルアミノフェニル、2-ピロリジン-1-イルエチル、1-メチルピロリジン-2-イルエチル、4-イソプロピルフェニル及び3,5-ビストリフルオロメチルフェニルである。
【００２１】
R1についての特に好ましい可能な意味は、2,5-ジメチルフェニル、2-イソプロピルフェニル及び2-メチル-5-メトキシフェニルである。
【００２２】
R2についての好ましい可能な意味は、ビフェニル-4-イル、4-メトキシフェニル、4-フェノキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、4-フェニルアミノフェニル、4-[N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル、4-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)フェニル、4-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノフェニル、4-[N-エチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-[N-メチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-アセチルフェニル、9H-フルオレン-2-イル、9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル及び9-エチルカルバゾール-3-イルである。R2についての好ましい可能な別の意味は、4-(N-エトキシカルボニルメチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-エチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-メチル-N-フェニルアミノフェニル、4-(N-シクロプロピルメチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-イソブチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル、4-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル、4-(3-メチルブチリルアミノ)フェニル、4-(シクロプロパンカルボニルアミノ)フェニル、4-(3-フルオロベンゾイルアミノ)フェニル及び4-[(フラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル、並びに、ビフェニル-3-イル、9H-フルオレン-1-イル、2-メトキシジベンゾフラン-3-イル、4-(N-イソプロピル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-ベンジル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-アセチルアミノフェニル、4-ベンゾイルアミノフェニル、4-フェニルアセチルアミノフェニル、4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)アミノ]フェニル及び4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニルである。
【００２３】
R2についての特に好ましい可能な意味は、9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル、4-[N-エチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-[N-メチル-N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)アミノ]フェニル、4-フェニルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、4-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)フェニル、4-(N-エトキシカルボニルメチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-エチル-N-フェニルアミノ)フェニル、4-(N-メチル-N-フェニルアミノ)フェニル及び2,4-ジメトキシベンジルである。
【００２４】
式(I)で表される好ましい化合物の代表的な例は：
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-ジエチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルイソプロピルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.[(4-{[1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[エチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-ベンジル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(ビフェニル-4-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.[(4-{[1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-[4-(イソブチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
である。
【００２５】
式(I)で表される好ましい化合物の別の代表的な例は：
rac.N-[4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
並びに、
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノフェニル]-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
である。
【００２６】
式(I)の化合物は、本発明に従い、式(III)[式中、R1は本明細書の冒頭で記載した意味を有する]で表されるピロリドンカルボン酸(下記反応図式参照)又はその反応性誘導体を式(IV)[式中、R2は本明細書の冒頭で記載した意味を有する]で表されるアミン又はその反応性誘導体と反応させることにより調製することができる。得られるいずれの立体異性体混合物(例えば、ラセミ化合物など)も、必要に応じて、一般的な慣習的方法により分割することができる。
【００２７】
対応する式(III)のピロリドンカルボン酸を調製するために、例えば、下記合成経路を取ることができ、その際、下記反応図式に記載されている置換基及び添え字は、特に別途示されていない限り、最初に記載された意味を有する。この合成経路では、水、ジオキサン又はエタノールなどの溶媒中で、昇温条件下、アニリンなどの式(II)のアミンをイタコン酸と反応させる(Buzas et al., Chim Ther 7, 398-403, 1972)。
【化３】
2005521651.tif 000005
【００２８】
式(I)の化合物は、式(III)のピロリドンカルボン酸を式(IV)のアミンと反応させることにより調製することができる。この目的のために、必要に応じてトルエンなどの適切な溶媒中で、式（III)のピロリドンカルボン酸をSOCl2又はPOCl3などのハロゲン化剤を用いて対応する酸塩化物に適切に変換する。次いで、式(III)で表されるピロリドンカルボン酸の該反応性誘導体を、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式(IV)のアミンと反応させる。
【００２９】
変形プロセスにおいては、式(III)のピロリドンカルボン酸を、DMFなどの溶媒中、付加的にEDC、DCC又はBOPなどのカップリング剤の存在下、必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式(IV)のアミンと反応させる。
【００３０】
式(I)[式中、R2は式(b)で表される基であり、R5は-NR6R7であり、R7はアシルである]の化合物は、例えば塩化アセチル、塩化イソバレリル、塩化シクロプロピルカルボニル、塩化ベンゾイル、塩化フェニルアセチル、塩化2-メトキシベンゾイル、塩化ピペロニロイル、塩化ピバロイル、塩化4-メトキシベンゾイル及び塩化3-フルオロベンゾイルなどを用いて、rac.N-(4-アミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドなどの式中のR7が水素である対応する化合物をアシル化することによって調製することもできる。
【００３１】
式(III)のピロリドンカルボン酸で知られているのは数種類しかないが、それらは、当業者によく知られているそれ自体公知の方法で、例えば上記方法(Buzas et al., Chim Ther 7, 398-403, 1972)を用いて、調製することができる。さらに、下記実施例の中には式(III)で表される特定のピロリドンカルボン酸の調製に関する情報を含んでいるものもある。
【００３２】
さらにまた、式(IV)のアミンの幾つかは公知であるか、又は、それ自体公知の方法で調製することができる。下記実施例の中には式(IV)で表される特定のアミンの調製に関する情報を含んでいるものもある。
【００３３】
式(III)及び式(IV)の出発化合物並びに式(IV)の化合物のニトロ前駆体は、それらが新規である範囲において、本発明の主題の一部を構成する。従って、式(IV)で表される下記化合物及びそれらのニトロ前駆体、特に：
[(4-ニトロフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
[(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
シクロプロピルメチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミン；
N-シクロプロピルメチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン；
イソブチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミン；
N-イソブチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン；
[(4-ニトロフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル；
[(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル；
ベンジル(4-ニトロフェニル)フェニルアミン；
及び、
N-ベンジル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン；
並びに、式(III)で表される下記化合物：
rac.1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-ナフタレン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
rac.5-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸；
rac.1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
及び、
rac.1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸；
は、本発明の主題の一部である。
【００３４】
冒頭で述べたように、式(I)の化合物並びにそれらの薬学上利用可能な塩及びエステルは、新規であり、有益な薬理学的特性を有している。特に、それらは、ニューロペプチドY(NPY)とニューロペプチド受容体サブタイプの一つ(NPY-Y5)の相互作用を阻害する。NPYは、膵臓ポリペプチドファミリーに属する調節性36アミノ酸ペプチドである。NPYは、中枢神経系及び抹消神経系において最も広く存在する神経ペプチドであり、栄養摂取、不安、鬱状態、概日リズム、性機能、生殖、記憶機能、偏頭痛、痛み、てんかん発作、血圧、脳出血、ショック、睡眠障害及び下痢症などに顕著で複合的な作用を有する。
【００３５】
NPYは、Gタンパク質を用いてアデニル酸シクラーゼを活性化する異質な少なくとも5種類のNPY受容体サブタイプ(即ち、Y1〜Y5)と相互作用する。最も顕著な作用の1つは、脊椎動物における栄養摂取の誘発である。個々のNPY受容体を選択的に活性化及び遮断することを含む最近の研究により、食欲誘発シグナル(appetite-inducing signal)に関与しているのは主としてNPY-Y5受容体であることが示された。
【００３６】
肥満は、工業化された世界において重要で且つ増大している問題である。肥満は、インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病)、高血圧症、心臓の冠状動脈疾患及び血中脂質異常症(dyslipidemia)などの様々な疾患に関連し、そのような病気に冒された人々の平均余命及び生活の質に影響を与える。このような理由により、食習慣に影響を及ぼす医薬活性物質が必要とされている。NPY-Y5受容体は、対応する薬理学的な治療のための標的となり得るものである。低分子量の化合物を用いてこの受容体を阻害することは、上記疾患を予防又は治療するための魅惑的な可能性を示している。
【００３７】
式(I)の化合物並びにそれらの薬学上利用可能な塩及びエステルは、ニューロペプチドYとニューロペプチドY5受容体サブタイプの相互作用を阻害する特性を有するので、関節炎、糖尿病、並びに、特に、摂食障害及び肥満を予防及び治療するのに適している。
【００３８】
本発明の新規化合物の有益な薬力学的性質は、以下に記載されている方法を用いて実証することができる。
【００３９】
マウスNPY-Y5受容体cDNAのクローニング
公表された配列に基づいて作製した特定のプライマーとPfu DNAポリメラーゼ(Stratagene)を用いて、マウス脳cDNAからマウスNPY-Y5(mNPY-Y5)受容体のコーディングを含んでいる全長cDNAを増幅した。増幅産物を、EcoRI及びXhoI制限部位を用いて、哺乳動物発現ベクターpcDNA3にサブクローニングした。陽性のクローンの配列を決定し、公表されている配列を含んでいる1つのクローンを安定な細胞クローンを調製するために選択した。
【００４０】
安定なトランスフェクション
製造元の指示に従ってリポフェクトアミン試薬(Gibco BRL)を使用して、ヒト胎児腎293(HEK293)細胞を10μgのmNPY5 DNAでトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後、Geneticin選抜(1mg/mL)を開始し、数個の安定なクローンを単離した。単離したクローンの1つを用いて、さらに薬理学的なキャラクタリゼーションを行った。
【００４１】
放射性リガンド競合結合
組換えマウスNPY-Y5受容体(mNPY-Y5)を発現するヒト胎児腎細胞(HEK293)を、低張のトリスバッファー(5mM, pH7.4, 1mM MgCl2)中で凍結/解凍を3回行うことにより破壊した後、ホモジナイズし、72000Gで15分間遠心した。沈澱物を、25mMのMgCl2、250mMのショ糖、0.1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル及び0.1mMの1,10-フェナントロリンを含有しているトリスバッファー(pH7.4)で2回洗浄し、次いで、同じバッファーに再懸濁させ、アリコートに分けて-80℃で保管した。タンパク質は、ウシ血清アルブミン(BSA)を標準として使用してローリー法により決定した。
【００４２】
非標識化被検化合物を含有するDMSO溶液を増加する量で含有する10μLのDMSO溶液、100pMの125I-標識ペプチドYY(PYY)及び5μgのタンパク質を含有する250μLの25mM HEPESバッファー(pH7.4, 2.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1％ウシ血清アルブミン及び0.01％アジ化ナトリウム)中で競合結合分析を行った。22℃で1時間インキュベーションした後、グラスファイバー製フィルターで濾過することにより、未結合リガンドから結合したリガンドを分離した。1μMの非標識化PYYの存在下で非特異的結合を決定した。特異的結合は、結合全体と非特異的結合の差として定義される。IC50値は、125I-で標識されたニューロペプチドYの50％に取って代わる拮抗物質の濃度として定義される。この濃度は、結合値のlogit/log変換を行った後、直線回帰分析により決定する。
【００４３】
上記試験において、本発明による好ましい化合物は1000nM未満のIC50値を示し、特に好ましい化合物は100nM未満のIC50値を示し、極めて好ましい化合物は50nM未満のIC50値を示す。
【００４４】
被検化合物として式(I)で表される代表的な化合物を使用して上記試験で得られた結果は下記表にまとめられている。
【表１】
2005521651.tif 000006
2005521651.tif 000007
2005521651.tif 000008
【００４５】
全ての当業者によく知られている方法を用いて、本発明化合物を投与に適する医薬形態とすることができる。そのような投与形態の例は、錠剤、ラッカー被覆錠剤(lacquered tablet)、糖衣錠、カプセル剤及び注射用溶液剤などである。 これらの医薬投与形態を製造するのに適している賦形剤及び補助剤も同様に全ての当業者によく知られている。これらの投与形態は、本発明の1種以上の化合物に加えて、追加的な薬理学的に活性な化合物も含有することができる。
【００４６】
担当医は、患者の特定の要件に応じて、本発明化合物の投与量又は本発明化合物を含有する投与形態の投与量を調節しなければならない。一般に、患者の体重1kg当たり、0.1〜20mg、好ましくは、0.5〜5mgの一日用量の本発明化合物が適切である。
【実施例】
【００４７】
以下の実施例は、本発明を明瞭にするためのものであるが、しかし、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００４８】
実施例１  (R1はフェニルである)
0.5mLの塩化メチレン/DMF(9:1)に溶解させた20.5mg(0.1mmol)のrac.5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸(Buzasら, Chim Ther 7, 398-403, 1972)を、固相カップリング試薬(DCC, ローディング1.7mmol/g)に添加した。この混合物を5分間振盪し、その後、0.5mLの塩化メチレン/DMF(9:1)に溶解させた13.6mg(0.1mmol)のN,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンを添加して、得られた混合物を室温で一晩振盪した。次いで、固体を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残渣を1mLの塩化メチレンに溶解させ、次いで、その溶液にメチルイソシアネートポリスチレン(1.8mmol/g)(固相捕捉剤)を添加した。これを室温で12時間振盪した後、濾過した。次いで、濾液にトリス(2-アミノエチル)アミンポリスチレン(3.4mmol/g)を添加し、これを室温で12時間振盪した後、濾過した。濾液を蒸発させ、それにより、18mgの無色のrac.N-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミドが得られた。MS(M+H) 324.3, MS(M-H) 322.5。
【００４９】
実施例２  (R1はフェニルである)
以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて実施例１と同様にして調製した：
(a)  4-フェノキシアニリンから、rac.N-(4-フェノキシフェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 373.3, MS(M-H) 371.4；
(b)  2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミンから、rac.N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 369.3；
(c)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5；
(d)  2-アミノフルオレンから、rac.N-(9H-フルオレン-2-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H9) 369.3, MS(M-H) 367.4；
(e)  3-アミノビフェニルから、rac.N-(ビフェニル-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 357.2, MS(M-H) 355.4；
(f)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 402.3, MS(M-H) 400.5；
(g)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5；
(h)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 372.2, MS(M-H) 370.5；
(i)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 398.2, MS(M-H) 396.3。
【００５０】
実施例３  (R1はベンジルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-ベンジル-5-オキソ-1-ピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-ベンジル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-ベンジル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 430.4, MS(M-H) 428.5；
(a3)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-ベンジル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 412.1, MS(M-H) 410.3；
(b)  実施例３(a)に関して必要とされたrac.1-ベンジル-5-オキソ-1-ピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンとイタンコン酸から、Buzasら(Chim Ther 7, 398-403 (1972))によって公表されたプロトコルと同様にして調製した。
【００５１】
実施例４  (R1は2,5-ジメチルフェニルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソ-1-ピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  4'-アミノアセトフェノンから、rac.N-(4-アセチルフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 351.3, MS(M-H) 349.5；
(a2)  3-アミノビフェニルから、rac.N-(ビフェニル-3-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 385.3, MS(M-H) 383.4；
(a3)  3-アミノ-2-メトキシジベンゾフランから、rac.N-(2-メトキシジベンゾフラン-3-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 429.2, MS(M-H) 427.4；
(a4)  2-アミノ-9-フルオレノンから、rac.N-(9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 411.2, MS(M-H) 409.4；
(a5)  2-アミノフルオレンから、rac.N-(9H-フルオレン-2-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5；
(a6)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5；
(a7)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 430.4, MS(M-H) 428.5；
(a8)  N-(4-アミノフェニル-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 444.4, MS(M-H) 442.5；
(a9)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 400.3, MS(M-H) 398.5；
(a10)  N,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 352.3, MS(M-H) 350.5；
(a11)  p-メトキシアニリンから、rac.N-(4-メトキシフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 339.2, MS(M-H) 337.4；
(a12)  N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-p-フェニレンジアミンから、rac.N-{4-[エチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 396.4, MS(M-H) 394.5；
(a13)  4-アミノ-N-エチル-N-イソプロピルアニリンから、rac.N-[4-(エチルイソプロピルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 394.4, MS(M-H) 392.5；
(a14)  4-アミノ-N,N-ジエチルアニリンから、rac.N-(4-ジエチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 380.4, MS(M-H) 378.5；
(a15)  1-アミノ-9-フルオレンから、rac.N-(9H-フルオレン-1-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5；
(a16)  4-アミノビフェニルから、rac.N-(ビフェニル-4-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 385.3, MS(M-H) 383.4；
(a17)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル(実施例４(b2))から、rac.[(4-{[1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；MS(M+H) 486.4, MS(M-H) 484.5；
(a18)  N-シクロプロピルメチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(c2))から、rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 454.15, MS(M-H) 454.5；
(a19)  N-イソブチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(d2))から、rac.N-[4-(イソブチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 456.4, MS(M-H) 454.5；
(a20)  N-メチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(e2))から、rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 414.3, MS(M-H) 412.5；
(a21)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル(実施例４(f2))から、rac.5-[(4-{[1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル；MS(M+H) 528.5；
(a22)  N-ベンジル-N-フェニル-1,4-ジアミン(実施例４(g2))から、rac.N-[4-(ベンジルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 490.3, MS(M-H) 488.5；
(a23)  N-イソプロピル-N-フェニル-1,4-ジアミン(実施例４(h2))から、rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5；
(a24)  N-エチル-N-フェニル-1,4-ジアミン(実施例４(i2))から、rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 428.4, MS(M-H) 426.5。
【００５２】
(b)  実施例４(a)に関して必要とされたrac.2,5-ジメチルフェニル-5-オキソ-1-ピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに2,5-ジメチルアニリンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００５３】
(b1)  実施例４(a17)において必要とされた[(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチルは、以下のようにして調製した。
【００５４】
300mgの4-ニトロジフェニルアミンを3mLのDMFに溶解させた溶液に、62mgの水素化ナトリウム分散液(60%)を添加し、次いで、178μLのブロモ酢酸エチルを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、50℃で4時間撹拌した後、冷却し、3mLのトルエンで希釈した。得られた溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ペンタン/トルエン)で精製した。これにより、197mgの純粋な[(4-ニトロフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチルが得られた。
【００５５】
(b2)  実施例４(b1)に記載されているようにして得られた197mgの[(4-ニトロフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチルを2mLのメタノールに溶解させた後、20mgのパラジウム/炭担持触媒を添加し、得られた混合物を室温で3時間水素化した。反応混合物を濾過した後、濾液を蒸発させて、173mgの[(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチルを得た。MS(M+H) 271.1。
【００５６】
(c1)  ブロモ酢酸エチルの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを使用した以外は、実施例４(b1)と同様にして、シクロプロピルメチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミンを調製した。
【００５７】
(c2)  実施例４(c1)の生成物を使用した以外は、実施例４(b2)と同様にして、N-シクロプロピルメチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミンを調製した。MS(M+H) 239.3。
【００５８】
(d1)  ブロモ酢酸エチルの代わりに3-ブロモ-2-メチルプロパンを使用した以外は、実施例４(b1)と同様にして、イソブチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミンを調製した。
【００５９】
(d2)  実施例４(d1)の生成物を使用した以外は、実施例４(b2)と同様にして、N-イソブチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミンを調製した。MS(M+H) 241.3。
【００６０】
(e1)  ブロモ酢酸エチルの代わりにヨウ化メチルを使用した以外は、実施例４(b1)と同様にして、メチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミンを調製した。
【００６１】
(e2)  実施例４(e1)の生成物を使用した以外は、実施例４(b2)と同様にして、N-メチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミンを調製した。MS(M+H) 199.3。
【００６２】
(f1)  ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモペンタン酸エチルを使用した以外は、実施例４(b1)と同様にして、[(4-ニトロフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチルを調製した。
【００６３】
(f2)  実施例４(f1)の生成物を使用した以外は、実施例４(b2)と同様にして、[(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチルを調製した。MS(M+H) 313.2。
【００６４】
(g1)  ブロモ酢酸エチルの代わりに臭化ベンジルを使用した以外は、実施例４(b1)と同様にして、ベンジル(4-ニトロフェニル)フェニルアミンを調製した。
【００６５】
(g2)  実施例４(g1)の生成物を使用した以外は、実施例４(b2)と同様にして、N-ベンジル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミンを調製した。MS(M+H) 275.3。
【００６６】
(h1)  ブロモ酢酸エチルの代わりに2-ブロモプロパンを使用した以外は、実施例４(b1)と同様にして、イソプロピル(4-ニトロフェニル)フェニルアミンを調製した。
【００６７】
(h2)  実施例４(h1)の生成物を使用した以外は、実施例４(b2)と同様にして、N-イソプロピル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミンを調製した。MS(M+H) 227.3。
【００６８】
(i1)  ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモエタンを使用した以外は、実施例４(b1)と同様にして、エチル(4-ニトロフェニル)フェニルアミンを調製した。
【００６９】
(i2)  実施例４(i1)の生成物を使用した以外は、実施例４(b2)と同様にして、N-エチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミンを調製した。MS(M+H) 213.3。
【００７０】
実施例５  (R1はインダン-2-イルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  3-アミノビフェニルから、rac.N-(ビフェニル-3-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5；
(a2)  3-アミノ-2-メトキシジベンゾフランから、rac.N-(2-メトキシジベンゾフラン-3-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 441.2, MS(M-H) 439.5；
(a3)  2-アミノ-9-フルオレノンから、rac.N-(9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 423.2, MS(M-H) 421.4；
(a4)  2-アミノフルオレンから、rac.N-(9H-フルオレン-2-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 409.3, MS(M-H) 407.5；
(a5)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 470.4, MS(M-H) 468.5；
(a6)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5；
(a7)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 456.3, MS(M-H) 454.5；
(a8)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 412.3, MS(M-H) 410.5；
(a9)  1-アミノ-9-フルオレンから、rac.N-(9H-フルオレン-1-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 409.3, MS(M-H) 407.5；
(a10)  4-アミノビフェニルから、rac.N-(ビフェニル-4-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5；
(a11)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 438.4, MS(M-H) 436.3；
(a12)  N,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 364.3, MS(M-H) 362.1；
(a13)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル(実施例３(a22)を参照されたい)から、rac.({4-[(1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボニル)アミノ]フェニル}フェニルアミノ)酢酸エチル；MS(M+H) 498.3, MS(M-H) 496.5；
(a14)  N-シクロプロピルメチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例３(a23)を参照されたい)から、rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 466.4, MS(M-H) 464.5；
(a15)  N-イソブチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(d2))から、rac.N-[4-(イソブチルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 468.3, MS(M-H) 466.5；
(a16)  N-メチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(e2))から、rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 426.3, MS(M-H) 424.5；
(a17)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル(実施例４(f2))から、rac.5-({4-[(1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボニル)アミノ]フェニル}フェニルアミノ)ペンタン酸エチル；MS(M+H) 540.4, MS(M-H) 538.5；
(a18)  N-ベンジル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(g2))から、rac.N-[4-(ベンジルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 502.3, MS(M-H) 500.5；
(a19)  N-イソプロピル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(h2))から、rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 454.4, MS(M-H) 452.5；
(a20)  N-エチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(i2))から、rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 440.3, MS(M-H) 438.5。
【００７１】
(b)  実施例５(a)に関して必要とされたrac.1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにインダン-2-アミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００７２】
実施例６  (R1は2-ナフチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-ナフタレン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  4-フェノキシアニリンから、rac.N-(4-フェノキシフェニル)-1-ナフタレン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 423.4, MS(M-H) 421.3；
(a2)  N,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-ナフタレン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 374.3, MS(M-H) 372.5。
【００７３】
(b)  実施例６(a)に関して必要とされたrac.1-ナフタレン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに2-ナフチルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００７４】
実施例７  (R1は2-イソプロピルフェニルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 444.4, MS(M-H) 442.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 472.2, MS(M-H) 470.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 414.3, MS(M-H) 412.5；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 440'.4, MS(M-H) 438.3；
(a6)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル(実施例３(a22)を参照されたい)から、rac.[(4-{[1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；MS(M+H) 500.3, MS(M-H) 498.5；
(a7)  N-シクロプロピルメチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例３(a23)を参照されたい)から、rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 468.4, MS(M-H) 466.5；
(a8)  N-イソブチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(d2))から、rac.N-[4-(イソブチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 470.4, MS(M-H) 468.5；
(a9)  N-メチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(e2))から、rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 428.4, MS(M-H) 426.5；
(a10)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル(実施例４(f2))から、rac.5-[(4-{[1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル；MS(M+H) 542.4, MS(M-H) 540.6；
(a11)  N-ベンジル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(g2))から、rac.N-[4-(ベンジルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 504.3, MS(M-H) 502.5；
(a12)  N-イソプロピル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(h2))から、rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 456.4, MS(M-H) 454.5；
(a13)  N-エチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(i2))から、rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5。
【００７５】
(b)  実施例７(a)に関して必要とされたrac.1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００７６】
実施例８  (R1は2-フェニルエチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  4-フェノキシアニリンから、rac.N-(4-フェノキシフェニル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 401.3, MS(M-H) 399.5；
(a2)  N,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 352.3, MS(M-H) 350.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5；
(a4)  3-アミノビフェニルから、rac.N-(ビフェニル-3-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 385.2, MS(M-H) 383.4；
(a5)  2-アミノ-9-フルオレノンから、rac.N-(9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 411.3, MS(M-H) 409.4；
(a6)  2-アミノフルオレンから、rac.N-(9H-フルオレン-2-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5；
(a7)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5；
(a8)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5；
(a9)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 400.3, MS(M-H) 398.5；
(a10)  4-アミノビフェニルから、rac.N-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド, MS(M+) 385.4, MS(M-H) 383.4；
(a11)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 426.3, MS(M-H) 424.4。
【００７７】
(b)  実施例８(a)に関して必要とされたrac.5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００７８】
実施例９  (R1は5-メトキシ-2-メチルフェニルである)
(a)  以下の化合物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 446.4, MS(M-H) 444.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 460.4, MS(M-H) 458.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 474.0, MS(M-H) 472.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 442.6, MS(M-H) 440.3；
(a6)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル(実施例３(a22)を参照されたい)から、rac.[(4-{[1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；MS(M+H) 502.3, MS(M-H) 500.5；
(a7)  N-シクロプロピルメチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例３(a23)を参照されたい)から、rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 470.4, MS(M-H) 468.5；
(a8)  N-イソブチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(d2))から、rac.N-[4-(イソブチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 472.3, MS(M-H) 470.5；
(a9)  N-メチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(e2))から、rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5；
(a10)  [(4-アミノフェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル(実施例４(f2))から、rac.5-[(4-{[1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]ペンタン酸エチル；MS(M+H) 544.5, MS(M-H) 542.6；
(a11)  N-ベンジル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(g2))から、rac.N-[4-(ベンジルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 506.3, MS(M-H) 504.5；
(a12)  N-イソプロピル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(h2))から、rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5；
(a13)  N-エチル-N-フェニルフェニレン-1,4-ジアミン(実施例４(i2))から、rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 444.4, MS(M-H) 442.5。
【００７９】
(b)  実施例９(a)に関して必要とされたrac.1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに5-メトキシ-2-メチルアニリンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００８０】
実施例１０  (R1はモルホリノエチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  2-アミノフルオレンから、rac.N-(9H-フルオレン-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 406.4, MS(M-H) 404.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 467.3, MS(M-H) 4465.5；
(a3)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 435.5, MS(M-H) 433.3。
【００８１】
(b)  実施例１０(a)に関して必要とされたrac.1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに4-(2-アミノエチル)モルホリンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００８２】
実施例１１  (R1はチエン-2-イルエチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 436.3, MS(M-H) 434.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 450.3, MS(M-H) 448.4；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 464.5, MS(M-H) 462.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 406.2, MS(M-H) 404.4；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 432.2, MS(M-H) 430.2。
【００８３】
(b)  実施例１１(a)に関して必要とされたrac.5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに2-チオフェンエチルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００８４】
実施例１２  (R1は2-ピリジン-2-イルエチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 431.3, MS(M-H) 429.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 445.3, MS(M-H) 443.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 459.3, MS(M-H) 457.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 401.3, MS(M-H) 399.5；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 427.5, MS(M-H) 425.4。
【００８５】
(b)  実施例１２(a)に関して必要とされたrac.5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに2-(2-アミノエチル)ピリジンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００８６】
実施例１３  (R1はp-トリルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 416.4, MS(M-H) 414.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 430.4, MS(M-H) 428.4；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 386.3, MS(M-H) 384.4；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 412.1, MS(M-H) 410.3。
【００８７】
(b)  実施例１３(a)に関して必要とされたrac.5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにp-トルイジンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００８８】
実施例１４  (R1はm-メトキシフェニルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 432.2, MS(M-H) 430.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 446.4, MS(M-H) 444.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 460.3, MS(M-H) 458.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 402.2, MS(M-H) 400.4；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 428.2, MS(M-H) 426.3。
【００８９】
(b)  実施例１４(a)に関して必要とされたrac.1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにm-アニシジンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【００９０】
実施例１５  (R1はシクロヘプチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 422.5, MS(M-H) 420.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 436.6, MS(M-H) 434.0；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 450.6, MS(M-H) 448.6；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 392.4, MS(M-H) 390.5；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 418.5, MS(M-H) 426.3。
【００９１】
(b)  実施例１５(a)に関して必要とされたrac.1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにシクロヘプチルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 226.1, MS(M-H) 224.1。
【００９２】
実施例１６  (R1はナフタレン-1-イルメチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-ナフタレン-1-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-ナフタレン-1-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 466.3, MS(M-H) 464.3；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-ナフタレン-1-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 480.4, MS(M-H) 478.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-ナフタレン-1-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 494.4, MS(M-H) 492.5。
【００９３】
(b)  実施例１６(a)に関して必要とされたrac.1-ナフタレン-1-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに1-ナフチルメチルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 270.1, MS(M-H) 268.1。
【００９４】
実施例１８  (R1は2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 446.4, MS(M-H) 444.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 460.6, MS(M-H) 458.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 475.6, MS(M-H) 472.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 442.6, MS(M-H) 440.3。
【００９５】
(b)  実施例１８(a)に関して必要とされたrac.1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 250.1, MS(M-H) 248.1。
【００９６】
実施例１８  (R1はm-トリルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 430, MS(M-H) 428.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 444.6, MS(M-H) 442.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-5-オキソ-1-N-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 386.3, MS(M-H) 384.5。
【００９７】
(b)  実施例１８(a)に関して必要とされたrac.5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにm-トルイジンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 220.1, MS(M-H) 218.1。
【００９８】
実施例１９  (R1は2-チエニルメチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.5-オキソ-1-(2-チエニルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(Maybridge)から調製した：
(a1)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 418.1, MS(M-H) 416.2。
【００９９】
実施例２０  (R1は2-フリルメチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(2-フリルメチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(Maybridge)から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 406.3, MS(M-H) 404.5；
(a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 420.5, MS(M-H) 418.5；
(a3)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 434.6, MS(M-H) 432.5；
(a4)  N-フェニル-1,4-フェニレンジアミンから、rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 376.3, MS(M-H) 474.5；
(a5)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 401.9, MS(M-H) 400.1。
【０１００】
実施例２１  (R1はp-クロロベンジルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(4-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(Maybridge)から調製した：
（a1)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 446.1, MS(M-H) 444.1。
【０１０１】
実施例２２  (R1はp-ジメチルアミノフェニルである)
(a)  実施例１と同様にして、適切なアミンを用いて、rac.1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸を式(I)で表される生成物に変換することができる；
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-4,6-ジメチル-2-ピリミジンアミンから、rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 445.2, MS(M-H) 443.5；
（a2)  N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジン-アミンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 459.4, MS(M-H) 457.5。
【０１０２】
(b)  実施例２２(a)に関して必要とされたrac.1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりにN,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 249.1, MS(M-H) 247.1。
【０１０３】
実施例２３  (R1は2-ピロリジン-1-イルエチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.5-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  N-(4-アミノフェニル)-N-エチル-4,6-ジメチル-2-ピリミジンから、rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 451.2, MS(M-H) 449.3。
【０１０４】
(b)  実施例２３(a)に関して必要とされたrac.5-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに1-(2-アミノエチル)ピロリジンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 227.1, MS(M-H) 225.1。
【０１０５】
実施例２４  (R1は1-メチルピロリジン-2-イルエチルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
（a1)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 433.4, MS(M-H) 431.3。
【０１０６】
(b)  実施例２４(a)に関して必要とされたrac.1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 241.2, MS(M-H) 239.1.
実施例２５  (R1は4-イソプロピルフェニルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(4-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 440.4, MS(M-H) 438.3。
【０１０７】
(b)  実施例２５(a)に関して必要とされたrac.1-(4-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに4-イソプロピルアニリンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 248.1, MS(M-H) 246.1。
【０１０８】
実施例２６  (R1は3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
（a1)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 534.4。
【０１０９】
(b)  実施例２６(a)に関して必要とされたrac.1-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。
【０１１０】
実施例２７  (R1は3-フルオロフェニルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
（a1)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 416.1, MS(M-H) 414.2。
【０１１１】
(b)  実施例２７(a)に関して必要とされたrac.1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに3-フルオロアニリンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 224.2, MS(M-H) 222.1.
実施例２８  (R1は2-クロロベンジルである)
(a)  以下の生成物は、下記に挙げてあるアミンを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(2-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸から調製した：
(a1)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールから、rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 446.2, MS(M-H) 444.2。
【０１１２】
(b)  実施例２８(a)に関して必要とされたrac.1-(2-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、ベンジルアミンの代わりに2-クロロベンジルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 254.1, MS(M-H) 252.1。
【０１１３】
実施例２９  (エナンチオマー的に純粋な化合物)
実施例７(a5)で記載されているようにして調製したrac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドは、溶媒の勾配(n-ヘキサン＋0.5％酢酸/イソプロパノール＋0.5％酢酸)を用いるLichroCART(R,R) Whelk-01カラムにおけるHPLCによって、2種類のエナンチオマー：
(a)  (R)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
及び
(b)  (S)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
に分割することができる。
【０１１４】
実施例３０  (エナンチオマー的に純粋な化合物)
以下のラセミ化合物は、実施例２９と同様にして、対応するエナンチオマーに分割することができる：
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-ジエチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-フラン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルイソプロピルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェネチルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.[(4-{[1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-シクロヘプチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[エチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-クロロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(4-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-ベンジル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(ビフェニル-4-イル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(イソプロピルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-フェニルアミノフェニル)-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノ]フェニル}-5-オキソ-1-m-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチルアミノ]フェニル}-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.[(4-{[1-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボニル]アミノ}フェニル)フェニルアミノ]酢酸エチル；
rac.N-[4-(シクロプロピルメチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-[4-(エチルフェニルアミノ)フェニル]-1-インダン-2-イル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド。
【０１１５】
実施例３１  (R1は2,5-ジメチルフェニルである)
(a)  50mgのrac.N-(4-アミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドを0.5mLの塩化メチレンに溶解させた溶液に、29μLのヒューニッヒ塩基及び1当量の下記に挙げてある酸塩化物を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/エタノール(8:2)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。蒸発させた生成物のフラクションから、いずれの場合も、約30mgの生成物が得られた。この方法を用いて、以下の化合物を調製した：
(a1)  塩化アセチルを用いて、rac.N-(4-アセチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 366.3, MS(M-H) 364.4；
(a2)  塩化イソバレリルを用いて、rac.N-[4-(3-メチルブチリルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 408.3, MS(M-H) 406.4；
(a3)  塩化シクロプロピルカルボニルを用いて、rac.N-[4-(シクロプロパンカルボニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 392.3, MS(M-H) 390.4；
(a4)  塩化ベンゾイルを用いて、rac.N-(4-ベンゾイルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 428.3, MS(M-H) 426.4；
(a5)  塩化フェニルアセチルを用いて、rac.N-(4-フェニルアセチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5；
(a6)  塩化2-メトキシベンゾイルを用いて、rac.N-[4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 458.2, MS(M-H) 456.5；
(a7)  塩化ピペロニロイルを用いて、rac.N-{4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 472.3, MS(M-H) 470.5；
(a8)  塩化ピバロイルを用いて、rac.N-[4-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 408.3, MS(M-H) 406.4；
(a9)  塩化4-メトキシベンゾイルを用いて、rac.N-[4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 458.2, MS(M-H) 456.4；
(a10)  塩化3-フルオロベンゾイルを用いて、rac.N-[4-(3-フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 446.3, MS(M-H) 444.4；
(a11)  塩化2-フロイルを用いて、rac.N-{4-[(フラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；MS(M+H) 418.4, MS(M-H) 416.4。
【０１１６】
(b)  実施例３１(a)において必要とされたrac.N-(4-アミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドは、以下のようにして調製した。
【０１１７】
(b1)  2gの1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソ-1-ピロリジン-3-カルボン酸(実施例４(b))を28mLの塩化メチレンに溶解させた溶液に、1.18gのp-ニトロアニリン、1.95gのN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC HCl)、2.22mLのヒューニッヒ塩基及び1.04gの4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンを連続的に添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した後、酢酸エチル中に入れ、中性になるまで水で洗浄した。有機相を蒸発させることにより、2.5gのrac.N-(4-ニトロフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドを得た。MS(M+H) 354.1, MS(M-H) 352.3。
【０１１８】
(b2)  実施例３１(b1)に記載したようにして得た2.5gのrac.N-(4-ニトロフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドを、70mLのメタノール及び70mLの塩化メチレンに溶解させた後、0.5gのパラジウム/炭素担持触媒を添加し、得られた混合物を、室温で一晩水素化させた。反応混合物を濾過した後、濾液を蒸発させて、2.3gのrac.N-(4-アミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドを得た。MS(M+H) 324.3, MS(M-H) 322.4。
【０１１９】
実施例３２  (エナンチオマー的に純粋な化合物)
以下のラセミ化合物は、実施例２９と同様にして、対応するエナンチオマーに分割することができる：
rac.N-(4-アセチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(3-メチルブチリルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(シクロプロパンカルボニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-ベンゾイルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(4-フェニルアセチルアミノフェニル)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)アミノ]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(3-フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-{4-[(フラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-オキソ-1-p-トリルピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド。
【０１２０】
実施例３３  (エナンチオマー的に純粋な化合物)
以下のラセミ化合物は、実施例２９と同様にして、対応するエナンチオマーに分割することができる：
rac.N-[4-(イソブチルフェニルアミノ)フェニル]-1-(2-イソプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド；
及び、
rac.N-[4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルアミノフェニル]-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド。
【０１２１】
実施例３４  (R1は2,4-ジメトキシベンジルである)
(a)  3-アミノ-9-エチルカルバゾールを用いて、実施例１と同様にして、rac.1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸からrac.N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミドを調製した。MS(M+H) 472.4, MS(M-H) 470.2。
【０１２２】
(b)  実施例３４(a)に関して必要とされた1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸は、2,4-ジメトキシベンジルアミンを用いた以外は、実施例３(b)と同様にして調製した。MS(M+H) 280.1, MS(M-H) 278.1。
【０１２３】
実施例Ａ
式(I)の化合物は、以下の組成を有する錠剤を製造するための活性化合物として、それ自体公知の方法で使用することができる。
【表２】
2005521651.tif 000009
【０１２４】
実施例Ｂ
式(I)の化合物は、以下の組成を有するカプセル剤を製造するための活性化合物として、それ自体公知の方法で使用することができる。
【表３】
2005521651.tif 000010
【国際調査報告】
2005521651.tif 000015
2005521651.tif 000016
2005521651.tif 000017
2005521651.tif 000018
2005521651.tif 000019
2005521651.tif 000020
2005521651.tif 000021
2005521651.tif 000022
2005521651.tif 000023
2005521651.tif 000024