(57)【要約】本発明は、一般に、癌を治療する組成物および方法、特に、ＭＵＣ１増殖因子レセプタまたはその配位子と相互作用（例えば、結合）できる組成物および癌の治療方法に関する。本発明はまた、癌または腫瘍形成に特徴付けられる症状にかかりやすいか該症状を示す患者を治療するためのこのような組成物のアッセイまたは使用に関する。癌または腫瘍形成を治療または予防するのに有用な本発明の他の組成物には、ホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体および機能性等価組成物が挙げられる。本発明はまた、ある場合には、キットに包装できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を含む、組成物：
【化１】
2005507876.tif 000061
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｇは、炭素原子から成り、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２】
以下の構造を含む、組成物：
【化２】
2005507876.tif 000062
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｚは、少なくとも３個の炭素原子を含有し、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項３】
以下の構造を含む、組成物：
【化３】
2005507876.tif 000063
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ３は、分枝アルキル基または少なくとも６個の炭素原子を含有する、
組成物。
【請求項４】
以下の構造を含む、組成物：
【化４】
2005507876.tif 000064
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そして
Ｘは、ハロゲンを含有する、
組成物。
【請求項５】
以下の構造を含む、組成物：
【化５】
2005507876.tif 000065
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そして
Ｅは、分枝立体配置の少なくとも２個の環状基を含有する、
組成物。
【請求項６】
以下の構造を含む、組成物：
【化６】
2005507876.tif 000066
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そして
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５の少なくとも２個は、飽和部分を経由して相互連絡されている、
組成物。
【請求項７】
以下の構造を含む、組成物：
【化７】
2005507876.tif 000067
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そして
Ｚは、少なくとも１個の炭素原子を含有する、
組成物。
【請求項８】
以下の構造を含む、組成物：
【化８】
2005507876.tif 000068
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｃｙは、非芳香族環状構造を含有する、
組成物。
【請求項９】
以下の構造を含む、組成物：
【化９】
2005507876.tif 000069
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ａｋは、アルキル基を含有し、そして
Ｃｙは、環状構造を含有する、
組成物。
【請求項１０】
以下の構造を含む、組成物：
【化１０】
2005507876.tif 000070
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ４は、多縮合環状構造を含有する、
組成物。
【請求項１１】
以下の構造を含む、組成物：
【化１１】
2005507876.tif 000071
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｘは、ハロゲンを含有する、
組成物。
【請求項１２】
以下の構造を含む、組成物：
【化１２】
2005507876.tif 000072
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ別個に、少なくとも１個の炭素原子を含有する、
組成物。
【請求項１３】
以下の構造を含む、組成物：
【化１３】
2005507876.tif 000073
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｅは、少なくとも２個の縮合環状構造を含有する、
組成物。
【請求項１４】
以下の構造を含む、組成物：
【化１４】
2005507876.tif 000074
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１は、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ５は、以下の単位を含む構造を含有し：
【化１５】
2005507876.tif 000075
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の少なくとも１個は、Ｊで置換されている、
組成物。
【請求項１５】
以下の構造を含む、組成物：
【化１６】
2005507876.tif 000076
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１は、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ５は、以下の単位を含む構造を含有し：
【化１７】
2005507876.tif 000077
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項１６】
以下の工程を含む、方法：
ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状にかかりやすいか該症状を示すヒト患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を治療する工程：
【化１８】
2005507876.tif 000078
ここで、Ｔは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル基を含有し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
該患者は、それ以外は、ヘッジホッグの異常発現により特徴付けられる癌の治療を指示されていない、
方法。
【請求項１７】
以下の工程を含む、方法：
ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状にかかりやすいか該症状を示すヒト患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を治療する工程：
【化１９】
2005507876.tif 000079
ここで、Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
該患者は、それ以外は、ヘッジホッグの異常発現により特徴付けられる癌の治療を指示されていない、
方法。
【請求項１８】
以下の構造を含む、組成物：
【化２０】
2005507876.tif 000080
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｇは、−ＣＨ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｅは、少なくとも２個の縮合環状構造を含有する、
組成物。
【請求項１９】
以下の構造を含む、組成物：
【化２１】
2005507876.tif 000081
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２０】
以下の工程を含む、方法：
ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状にかかりやすいか該症状を示すヒト患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を治療する工程：
【化２２】
2005507876.tif 000082
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
該患者は、それ以外は、ヘッジホッグの異常発現により特徴付けられる癌の治療を指示されていない、
方法。
【請求項２１】
以下の構造を含む、組成物：
【化２３】
2005507876.tif 000083
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ハロゲンを含有し、
Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であり、そして
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２２】
以下の構造を含む、組成物：
【化２４】
2005507876.tif 000084
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ハロゲンを含有し、
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２３】
以下の構造を含む、組成物：
【化２５】
2005507876.tif 000085
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｚは、Ｈおよび−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であり、そして
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２４】
以下の構造を含む、組成物：
【化２６】
2005507876.tif 000086
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｘは、ハロゲンを含有し、
Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であり、そして
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２５】
以下の構造を含む、組成物：
【化２７】
2005507876.tif 000087
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｘは、ハロゲンを含有し、
Ｚは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル基を含有し、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２６】
以下の構造を含む、組成物：
【化２８】
2005507876.tif 000088
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｘは、ハロゲンを含有し、
Ｒ３は、少なくとも２個のハロゲン原子を含む構造を含有し、そして
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２７】
以下の構造を含む、組成物：
【化２９】
2005507876.tif 000089
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２８】
以下の構造を含む、組成物：
【化３０】
2005507876.tif 000090
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であり、そして
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項２９】
以下の構造を含む、組成物：
【化３１】
2005507876.tif 000091
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項３０】
以下の構造を含む、組成物：
【化３２】
2005507876.tif 000092
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であり、そして
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項３１】
以下の構造を含む、組成物：
【化３３】
2005507876.tif 000093
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１個は、Ｔで置換されており、Ｔは、少なくとも１個の炭素原子を含有する、
組成物。
【請求項３２】
以下の構造を含む、組成物：
【化３４】
2005507876.tif 000094
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基である、
組成物。
【請求項３３】
以下の構造を含む、組成物：
【化３５】
2005507876.tif 000095
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｅは、少なくとも２個の環状基を含有し、そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項３４】
以下の構造を含む、組成物：
【化３６】
2005507876.tif 000096
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１は、少なくとも２個のハロゲン原子を含む構造を含有し、そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項３５】
以下の構造を含む、組成物：
【化３７】
2005507876.tif 000097
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、そして
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項３６】
以下の構造を含む、組成物：
【化３８】
2005507876.tif 000098
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも１個は、Ｊと相互結合されている、
組成物。
【請求項３７】
以下の工程を含む、方法：
ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状にかかりやすいか該症状を示すヒト患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を治療する工程：
Ａｋ−Ａａ−Ｃｙ
ここで、Ａｋは、アルキル基であり、
Ｃｙは、環状構造を含み、
Ａａは、天然アミノ酸から成り、そして
該患者は、それ以外は、該組成物による治療を指示されていない、
方法。
【請求項３８】
以下の工程を含む、方法：
ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状にかかりやすいか該症状を示すヒト患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を治療する工程：
Ｃｙ１−Ａａ−Ｃｙ２
ここで、Ｃｙ１およびＣｙ２は、それぞれ別個に、環状構造を含み、
Ａａは、天然アミノ酸から成り、そして
該患者は、それ以外は、該組成物による治療を指示されていない、
方法。
【請求項３９】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化３９】
2005507876.tif 000099
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ別個に、少なくとも３個の共有結合を形成できる少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項４０】
以下の工程を含む、方法：
ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状にかかりやすいか該症状を示すヒト患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を治療する工程：
【化４０】
2005507876.tif 000100
ここで、Ｃｙは、少なくとも７員の環状構造を含み、
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ、少なくとも１個の原子を含有し、そして
該患者は、それ以外は、該組成物による治療を指示されていない、
方法。
【請求項４１】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化４１】
2005507876.tif 000101
ここで、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【請求項４２】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化４２】
2005507876.tif 000102
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ４０は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８およびＧ９は、それぞれ別個に、少なくとも３個の共有結合を形成できる少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｅは、少なくとも２個の環状基を含有する、
組成物。
【請求項４３】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化４３】
2005507876.tif 000103
ここで、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６およびＧ７は、それぞれ別個に、少なくとも３個の共有結合を形成できる少なくとも１個の原子を含有し、そして
Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有する、
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本非仮出願は、２００１年９月５日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６０／３１７，３０２号（これは、Ｃ．Ｂａｍｄａｄらによる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の表題である）および２００２年５月１日に出願された米国仮特許出願第６０／３７６，７３２号（これは、Ｃ．Ｂａｍｄａｄらによる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の表題である）から、米国連邦法典の第３５章の第１１９（ｅ）条に基づいて、利益を主張している。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、癌を治療する組成物および方法、特に、ＭＵＣ１増殖因子レセプタまたはその配位子と相互作用できる組成物およびそれを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
腫瘍形成を促進する多くの生体分子相互作用には、細胞内または細胞間情報伝達を媒介できる細胞表面タンパク質が関与している。これらの腫瘍マーカーは、一般に、細胞表面上のタンパク質であり、これらは、細胞が新生物状態へと形質変換する結果として、排他的に発現され、過剰発現され得るか、変化した発現パターンを示し得る。ある種の腫瘍マーカーの表面濃度は、癌の進行と相関している。例えば、インテグリン細胞表面レセプタα−ｖ−β−３（αｖβ３）および細胞接着分子ビトロネクチンの間の相互作用は、血管形成に関係しており、黒色腫細胞でのα−ｖ−β−３の高い濃度は、好ましくない予後と相関している。
【０００４】
癌と結合した細胞表面レセプタは、重要な種類の治療標的となる。多くの製薬会社は、これらの細胞表面レセプタに結合し阻害する化合物について薬剤ライブラリをスクリーニングすることに積極的に関与している。例えば、乳癌を治療するのに使用される重要な薬剤は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎである。この薬剤は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（これは、乳癌の約３０％で過剰発現される細胞表面レセプタである）に結合し阻害できると考えられている。
【０００５】
他の細胞表面レセプタであるＭＵＣ１は、ヒトの多くの腫瘍（乳癌の約８０％または９０％および他のヒトの腫瘍（例えば、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、および多分脳腫瘍）のかなりの割合を含めて）において、異常に発現されると考えられているので、興味深い。健康な分泌上皮では、ＭＵＣ１は、上皮の頂端境界部に群がっていると考えられ、細胞の他の部分では、あまり発現されない。しかしながら、腫瘍細胞では、このレセプタは、一般に、主に頂端境界部ではなく、細胞表面の大部分にわたって均一に過剰発現される。また、乳癌に罹った女性は、血液中を流れるＭＵＣ１レセプタのレベルが高くなり得ると考えられている。血清中を流れるＭＵＣ１レセプタのレベルは、それゆえ、乳癌患者において乳癌を追跡するために（例えば、その病気の再発を確認するために）、測定できる。しかしながら、この方法は、一般に、診断手段として使用するには変動が大きくかつ非感受性である。
【０００６】
今まで、ＭＵＣ１レセプタと腫瘍形成との間の機械的連関は、よく理解されていなかった。繰り返し単位の数（これは、人によって変わり得る）と癌に対する感受性とを相関させる試みは、一般に、失敗している。ＭＵＣ１レセプタのグリコシル化と癌との間の潜在的な関連の研究では、矛盾し一貫していない結果が得られている。重要なことに、今まで、ＭＵＣ１レセプタの細胞外部分に対する官能性配位子は、同定されていない。
【０００７】
ＭＵＣ１レセプタの作用の生物学的機構およびいかにしてＭＵＣ１レセプタが腫瘍形成を誘発できるかを理解せずには、このレセプタの疾患関連機能を妨害する治療法を設計または確認することは不可能である。実際、現在使用中であるか、または本発明者が知っている限りで、臨床試験において使用中である薬剤のうち、ＭＵＣ１レセプタを標的にすることが知られているものはない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、ＭＵＣ１増殖因子レセプタまたはその配位子が関与している相互作用を阻害できる組成物、およびＭＵＣ１に関連した癌の症状を示すかそれに影響されやすい患者を治療する方法に関する。本願の主題は、ある場合には、相関した生成物、特定の問題に対する代替解決法、および／または単一のシステムまたは物品の複数の異なる用途を包含する。
【０００９】
本明細書中では、特定の疾患を予防または治療する組成物を被験体に投与するいくつかの方法が開示されている。本発明のこのような各局面では、本発明は、具体的には、特定の疾患を治療または予防する際に使用する組成物だけでなく、特定の疾患を治療または予防する医薬品を製造するための組成物の使用を包含することが理解できるはずである。本発明のある局面では、本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアを包含する。
【００１０】
本発明は、選択した群の患者を治療する方法を包含する。本明細書中で記述した全ての組成物は、記述した各方法で有用であることが理解できるはずである。
【００１１】
また、本発明では、組合せアプローチが包含され、ここで、種々の疾患段階での治療に有効な組成物に特徴的であると確認された構造上の特徴は、ＭＵＣ１に関連した癌の治療に有用な広範囲の組成物を確認するために、広範囲の構造ホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能性等価組成物の組合せ合成に対する基礎として、使用される。それゆえ、１実施形態では、本発明は、組成物１〜５１のいずれか１種を提供して、複数の組成物が得られる組合せ合成を実行する工程を包含する。次いで、癌の治療（特に、本明細書中で開示された癌の治療）における有効性を決定するために、複数の組成物が関与しているアッセイを実行できる。組成物１〜５１はまた、医薬品化学技術を使用して、変えることができる。
【００１２】
本発明の他の局面は、組成物１〜５１のいずれかを含む組成物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する製薬製剤を提供する。１実施形態では、この組成物は、組成物１〜５１のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能性等価組成物を包含する。本明細書中の全ての構造では、原子の位置は、もし表示されていないなら、適当な水素を有する炭素である。
【００１３】
本発明はまた、本発明の組成物およびそれらのホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能性等価組成物のいずれか１種を投与することにより、ＭＵＣ１に関連した癌の予防または治療を促進する工程を包含する方法を提供する。
【００１４】
他の局面では、本発明は、本発明の組成物およびそれらのホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能性等価組成物のいずれか１種と、ＭＵＣ１の異常発現により特徴付けられる癌を治療するのにこれらの組成物を使用する説明書とを含むキットを提供する。
【００１５】
１局面では、本発明は、組成物を包含する。一組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００１６】
【化４４】
2005507876.tif 000002
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｇは、炭素原子のみを有する基であり得るが、これは、必要に応じて、他の原子と組み合わせられ（例えば、メトキシ）、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の各々は、Ｈであり得、Ｇは、メチルまたはメトキシであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、環状芳香族または２個〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得、そしてＲ４は、−ＮＨＲ５であり得、この場合、Ｒ５は、必要に応じて置換された環状芳香族であり得る。
【００１７】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００１８】
【化４５】
2005507876.tif 000003
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｚは、少なくとも３個の炭素原子を含有し、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する。−Ｏ−Ｚは、描写しているように、それが発する環の利用できる頂点のいずれかに結合できる。この解釈は、本明細書中において他の同様に描写した構造にも適用される。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ１は、環状芳香族を含有し、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、環状芳香族を含有する。
【００１９】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００２０】
【化４６】
2005507876.tif 000004
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ３は、分枝アルキル基または少なくとも６個の炭素原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、それぞれ、Ｈであり得、Ｒ１は、芳香族基であり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、環状芳香族を含有し、そしてＲ４は、環状芳香族または２個の縮合環を含有するか、または２個のハロゲンで置換された１個〜４個の炭素原子を有するアルキルであり得る。
【００２１】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００２２】
【化４７】
2005507876.tif 000005
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そしてＸは、ハロゲンを含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、それぞれ、Ｈであり得、Ｒ１は、芳香族基であり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、アルキル基であり得、これは、１実施形態では、分枝しており、Ｑは、化学結合であり得、Ｘは、塩素であり得、Ｙ１は、塩素であり得、そしてＹ１は、水素であり得る。
【００２３】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００２４】
【化４８】
2005507876.tif 000006
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そしてＥは、分枝立体配置の少なくとも２個の環状基を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ１は、芳香族基であり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、環状構造のアルキル基であり得、Ｑは、化学結合であり得、Ｅは、少なくとも２個の芳香族基を含有し、そして１実施形態では、ジフェニルメチルであり得る。
【００２５】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００２６】
【化４９】
2005507876.tif 000007
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そしてＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５の少なくとも２個は、飽和部分を経由して相互連絡されている。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５の各々は、Ｈ、Ｒ１３、ハロゲン（１実施形態では、臭素）または１個〜４個の炭素原子を有するアルキル（１実施形態では、メチル）であり得、Ｒ３は、１個〜５個の炭素を有するアルキルであり得、Ｑは、化学結合であり得、Ｌ２およびＬ３の少なくとも２個は、（１実施形態では、酸素を含む部分を介して）結合でき、そしてＬ１、Ｌ４およびＬ５の各々は、Ｈまたはメチルであり得る。
【００２７】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００２８】
【化５０】
2005507876.tif 000008
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、そしてＺは、少なくとも１個の炭素原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、１個〜８個の炭素を有するアルキルであり得、Ｑは、化学結合であり得、Ｚは、メチルまたはエチルであり得る。
【００２９】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００３０】
【化５１】
2005507876.tif 000009
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＣｙは、非芳香族環状構造を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり得、そしてＣｙは、シクロヘキシルであり得る。
【００３１】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００３２】
【化５２】
2005507876.tif 000010
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、Ａｋは、アルキル基を含有し、そしてＣｙは、環状構造を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１は、芳香族であり得、Ｒ３は、３個〜９個の炭素を含有し、Ｃｙは、芳香族であり得、そしてＡｋは、２個〜４個の炭素を含有する。
【００３３】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００３４】
【化５３】
2005507876.tif 000011
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈ、メチルおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ４は、多縮合環状構造を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１は、芳香族であり得、Ｒ３は、アルキル（これは、１実施形態では、分枝している）であり得、Ｒ４は、アダマンタンであり得る。
【００３５】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００３６】
【化５４】
2005507876.tif 000012
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＸは、ハロゲンを含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１は、芳香族であり得、Ｒ３は、アルキル（これは、１実施形態では、分枝している）であり得、Ｘは、臭素または塩素であり得る。
【００３７】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００３８】
【化５５】
2005507876.tif 000013
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＺ１およびＺ２は、それぞれ別個に、少なくとも１個の炭素原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１は、芳香族（必要に応じて、ジハロ芳香族）であり得、Ｒ３は、５個〜７個の炭素原子を含有し（１実施形態では、分枝してないアルキル）、Ｚ１およびＺ２は、メチルまたはエチルであり得る。
【００３９】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００４０】
【化５６】
2005507876.tif 000014
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＥは、少なくとも２個の縮合環状構造を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１は、芳香族であり得、Ｒ３は、アルキル（これは、１実施形態では、分枝している）であり得、Ｅは、ナフタレニルであり得る。
【００４１】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００４２】
【化５７】
2005507876.tif 000015
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１は、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ５は、以下の単位を含む構造を含有し：
【００４３】
【化５８】
2005507876.tif 000016
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の少なくとも１個は、Ｊで置換できる。１実施形態では、Ｊは、化学結合であり得、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ１は、芳香族であり得、Ｒ１１〜Ｒ２０の各々は、Ｊ以外は、Ｈまたはメチルまたはハロゲンであり得る（１実施形態では、各々は、Ｈであり得る）。１実施形態では、Ｊは、少なくとも５個の原子を含有する。
【００４４】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００４５】
【化５９】
2005507876.tif 000017
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１は、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ５は、以下の単位を含む構造を含有し：
【００４６】
【化６０】
2005507876.tif 000018
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＪは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ｊは、化学結合であり得、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンまたはメチルであり得、Ｒ１は、芳香族であり得、Ｒ１１〜Ｒ２０の各々は、Ｈまたはメチルまたはハロゲンであり得る（１実施形態では、各々は、Ｈであり得る）。１実施形態では、Ｊは、少なくとも５個の原子を含有する。
【００４７】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００４８】
【化６１】
2005507876.tif 000019
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｇは、−ＣＨ３およびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＥは、少なくとも２個の縮合環状構造を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ３は、アルキルまたは芳香族であり得、Ｅは、２個の縮合環状基を含有する（１実施形態では、これらの環状構造の１個は、芳香族であり得る）。
【００４９】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００５０】
【化６２】
2005507876.tif 000020
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＪは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ３は、１個〜７個の炭素を有するアルキルであり得るか、または芳香族であり得、Ｅは、２個の縮合環状基を含有する（１実施形態では、これらの環状構造の１個は、芳香族であり得る）。Ｊは、１個〜８個の炭素を含有する。
【００５１】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００５２】
【化６３】
2005507876.tif 000021
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ハロゲンを含有し、Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であるか、または非末端ヘテロ原子を含まず、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ別個に、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ａｋは、５個〜７個の炭素を有するアルキルであり得、Ｒ４は、芳香族であり得、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、ハロゲンであり得るが、異なり得る。
【００５３】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００５４】
【化６４】
2005507876.tif 000022
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲンを含有し、Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ３は、５〜７個の炭素を有するアルキルであり得、Ｊは、化学結合であり得、Ｒ１１〜Ｒ１５のうち少なくとも３個は、Ｈであり得（１実施形態では、Ｒ１１およびＲ１３の各々は、３個より多い炭素原子を有する酸素含有アルキルであり得、そして別の実施形態では、Ｒ１３は、３個より多い炭素原子を有するアルキルであり得、そしてＲ１１は、Ｈであり得る）。
【００５５】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００５６】
【化６５】
2005507876.tif 000023
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｚは、Ｈおよび−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択でき、Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であるか、または非末端ヘテロ原子を含み得ず、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ａｋは、３個〜７個の炭素を有するアルキルであり得（これは、１実施形態では、非分枝である）、Ｒ４は、芳香族であり得、そしてＺは、Ｈまたはエチルであり得る。
【００５７】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００５８】
【化６６】
2005507876.tif 000024
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｘは、ハロゲンを含有し、Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であるか、または非末端ヘテロ原子を含み得ず、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ａｋは、３個〜７個の炭素を有するアルキルであり得（これは、１実施形態では、非分枝である）、Ｒ４は、芳香族であり得、そしてＸは、塩素であり得る。
【００５９】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００６０】
【化６７】
2005507876.tif 000025
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはハロゲンからなる群から選択でき、Ｘは、ハロゲンを含有し、Ｚは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル基を含有し、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｚは、３個〜７個の炭素を有するアルキルであり得（これは、１実施形態では、非分枝である）、Ｒ４は、芳香族であり得、そしてＸは、塩素または臭素であり得る。
【００６１】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００６２】
【化６８】
2005507876.tif 000026
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｘは、ハロゲンを含有し、Ｒ３は、少なくとも２個のハロゲン原子を含む構造を含有し、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、少なくとも２個のハロゲンを含有するアルキル（必要に応じて、少なくとも２個のハロゲンを含有する芳香族）であり得、Ｒ４は、芳香族であり得、そしてＸは、塩素または臭素であり得る。
【００６３】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００６４】
【化６９】
2005507876.tif 000027
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、２個〜７個の炭素を有するアルキルであり得、Ｊは、化学結合であり得、Ｒ１３は、メトキシであり得、他のＲ基は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得る。
【００６５】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００６６】
【化７０】
2005507876.tif 000028
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であるか、または非末端ヘテロ原子を含み得ず、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ａｋは、３個〜５個の炭素を有するアルキルであり得、Ｒ４は、芳香族であり得る。Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得る。
【００６７】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００６８】
【化７１】
2005507876.tif 000029
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ３は、３個〜５個の炭素を有するアルキルであり得、Ｊは、化学結合であり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得る。Ｒ１３は、メトキシであり得、他のＲ基は、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり得る。
【００６９】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００７０】
【化７２】
2005507876.tif 000030
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基であるか、または非末端ヘテロ原子を含み得ず、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１〜Ａ４およびＲ２１〜Ｒ２７の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ａｋは、３個〜５個の炭素を有するアルキルであり得、Ｒ４は、芳香族であり得、そしてＲ２は、メチルまたはエチルであり得る。
【００７１】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００７２】
【化７３】
2005507876.tif 000031
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１個は、Ｔで置換され得、Ｔは、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ｊは、化学結合であり得、Ａ１〜Ａ４およびＲ２１〜Ｒ２７の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり得、Ｊは、化学結合であり得、Ｔで置換されていないＲ１１〜Ｒ１５の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲン（１実施形態では、Ｈ）であり得、そしてＴは、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ（１実施形態では、メトキシ）であり得る。
【００７３】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００７４】
【化７４】
2005507876.tif 000032
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＡｋは、非ヘテロ原子アルキル基であるか、または非末端ヘテロ原子を含み得ない。１実施形態では、Ａ１〜Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ１は、芳香族であり得（これは、１実施形態では、ハロゲンで置換されている）、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ａｋは、４個〜９個の炭素を有するアルキルであり得る。
【００７５】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００７６】
【化７５】
2005507876.tif 000033
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｅは、少なくとも２個の環式基を含有し、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。
【００７７】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００７８】
【化７６】
2005507876.tif 000034
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、Ｒ１は、少なくとも２個のハロゲン原子を含む構造を含有し、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。
【００７９】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００８０】
【化７７】
2005507876.tif 000035
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択でき、そしてＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。１実施形態では、Ａ１〜Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ１は、芳香族であり得（これは、１実施形態では、メトキシで置換されている）、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｙ１〜Ｙ４は、それぞれ、１個がハロゲンであり得ることを除いて、Ｈまたはメチルであり得る。
【００８１】
他の組の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００８２】
【化７８】
2005507876.tif 000036
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも１個は、Ｊと相互連絡され得る。１実施形態では、Ａ１〜Ａ４の各々は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり得、Ｒ１は、芳香族であり得（これは、１実施形態では、少なくとも１つの位置において、ハロゲンで置換されている）、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ３は、２個〜５個の炭素を有するアルキルであり得、Ｒ１１〜Ｒ１８は、Ｊが結合する１個を除いて、Ｈまたはメチルであり得る。Ｊは、化学結合またはＮであり得る。
【００８３】
他の組の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、構造Ａｋ−Ａａ−Ｃｙを有し、ここで、Ａｋは、アルキル基であり得、Ａａは、アミノ酸を含み、そしてＣｙは、環状構造を含む。一組の実施形態では、Ａａは、グリシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニンから選択される。
【００８４】
他の組の実施形態では、この組成物は、構造Ｃｙ１−Ａａ−Ｃｙ２を有し、ここで、Ａａは、アミノ酸を含み、そしてＣｙ１およびＣｙ２は、それぞれ独立して、環状構造を含む。一組の実施形態では、Ａａは、プロリンおよびフェニルアラニンから選択される。
【００８５】
他の組の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００８６】
【化７９】
2005507876.tif 000037
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有し、そしてＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる少なくとも１個の原子を含有する。他の組の実施形態では、Ｒ１１〜Ｒ１５の各々は、Ｈであり得、Ｒ３０およびＲ３１の各々は、芳香族を含有し、Ｇ１は、Ｎであり得、そしてＧ２〜Ｇ６の各々は、ＣおよびＧ６であり得る。
【００８７】
他の組の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００８８】
【化８０】
2005507876.tif 000038
ここで、Ｒ基の各々は、独立して、原子を含有する。一組の実施形態では、Ｒ５０〜Ｒ５４の各々は、Ｈであり得、Ｒ４０，４１，４３，４４の各々は、Ｈであり得、Ｒ４２は、ｔ−ブトキシまたはエトキシであり得、Ｒ３０は、環状構造（１実施形態では、７員環）であり得る。
【００８９】
他の組の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００９０】
【化８１】
2005507876.tif 000039
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ４０は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有し、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８およびＧ９は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる少なくとも１個の原子を含有し、そしてＥは、少なくとも２個の環式基を含有する。一組の実施形態では、Ｇ５およびＧ２は、Ｎであり得、そして残りの全てのＧ基は、Ｃであり得、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の各々は、Ｈまたはメチルであり得、Ｒ４０は、芳香族（１実施形態では、ベンゼンまたは置換ベンゼン）であり得、Ｅは、ナフタレンを含有する。
【００９１】
他の組の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００９２】
【化８２】
2005507876.tif 000040
ここで、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有し、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６およびＧ７は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる少なくとも１個の原子を含有し、そしてＪは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有する。一組の実施形態では、Ｇ５は、Ｎであり得、Ｇ１〜Ｇ６の各々は、Ｃであり得、Ｇ７は、Ｎであり得、Ｒ６１は、Ｈであり得、Ｊは、少なくとも１個のＣを含有し、Ｒ７０〜Ｒ７４の各々は、Ｒ７２がアルコキシであり得ること以外は、Ｈまたはメチルであり得る。Ｒ６０は、少なくとも１個のハロゲンを含有し、そして３個以下の炭素を有するハロゲン化アルキル、または芳香族（これは、１実施形態では、少なくとも２個の縮合環を含有する）であり得る。
【００９３】
１局面では、本発明は、少なくとも部分的には、方法により規定される。本発明のある実施形態では、この方法は、ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状に感受性であるかまたは該症状を示すヒト患者に、本明細書中で開示した組成物のいずれかを用いて該患者を治療する工程を包含する。一組の実施形態では、該患者は、ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状に感受性であるが、該症状を示さない。他の組の実施形態では、該患者は、ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる癌の症状を示す。該方法のある実施形態では、該患者は、それ以外は、ヘッジホッグの異常発現により特徴付けられる癌の治療が指示されていない。
【００９４】
一組の実施形態では、前記方法は、患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与する工程を包含する：
【００９５】
【化８３】
2005507876.tif 000041
ここで、Ｑは、化学結合またはアルキル基を含有し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。一組の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の各々は、Ｈであり得、Ｑは、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１は、Ｈまたは芳香族基であり得、Ｒ１１〜Ｒ１３の各々は、Ｈであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ４は、アルキル（１実施形態では、直鎖）、芳香族（これは、１実施形態では、少なくとも２個の芳香族基を含有し、必要に応じて、分枝立体配置である）であり得る。
【００９６】
他の組の実施形態では、前記方法は、患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与する工程を包含する：
【００９７】
【化８４】
2005507876.tif 000042
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｊは、化学結合または少なくとも１個の原子を含有し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。一組の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の各々は、Ｈであり得、Ｒ３は、環状基またはアルキルであり得、これは、直鎖アルキルであり得、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１１〜Ｒ１５の各々は、Ｈまたはメチルであり得、Ｊは、化学結合、ＮＨＣＯまたはＣＨ−フェニルを含有する。
【００９８】
他の組の実施形態では、前記方法は、患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与する工程を包含する：
【００９９】
【化８５】
2005507876.tif 000043
ここで、Ｃｙは、少なくとも７員の環状構造を含み、そしてＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ、少なくとも１個の原子を含有する。一組の実施形態では、Ｒ３０およびＲ３１の各々は、芳香族であり得、そしてＲ３２は、Ｈまたはハロゲンであり得る。
【０１００】
他の組の実施形態では、前記方法は、患者に、以下の構造を含む組成物の治療有効量を投与する工程を包含する：
【０１０１】
【化８６】
2005507876.tif 000044
ここで、Ｔは、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル基を含有し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、少なくとも１個の原子を含有する。一組の実施形態では、Ｔは、少なくとも２個の炭素原子を含有し、Ｒ１１〜Ｒ１５の各々は、Ｈまたはメチルであり得、そしてＲ２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ１およびＲ４の各々は、芳香族であり得、これは、ハロゲン化され得、Ｒ１は、ベンゼンまたは置換ベンゼンであり得る。
【０１０２】
他の局面では、本発明は、本明細書で記述した実施形態のいずれかを製造する方法に関する。さらに他の局面では、本発明は、本明細書中で記述した実施形態のいずれかを使用する方法に関する。
【０１０３】
本発明の各局面では、組成物であれ、薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物であれ、組成物を製造または使用する方法であれ、一組の実施形態は、本明細書中で開示されているが、具体的には以下の構造（これらは、実施例の章で記述したスクリーニングアッセイによれば、ＭＵＣ１の異常な発現により特徴付けられる治療で有効ではないことが立証されている）のいずれかまたは全てを除く組成物を包含する：
【０１０４】
【化８７】
2005507876.tif 000045
2005507876.tif 000046
本発明の他の利点、新規な特徴および目的は、添付の図面（これらは、概略図であり、縮尺で描かれているとは意図されない）と関連して考慮したとき、本発明の非限定的な実施形態の以下の詳細な説明から明らかとなる。図面では、種々の図で図示された各々の同じ要素またはほぼ同じ要素は、典型的には、単一の番号で表わされている。明瞭にするために、本発明を当業者に理解させるのに図示する必要がない場合、各図では、全ての要素が表示されている訳ではなく、また、示された本発明の各実施形態の全ての要素が表示されている訳ではない。本明細書および本明細書中で参考として援用されている文献が矛盾した開示を含む場合、本明細書を優先するべきである。
【０１０５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般に、癌治療のための組成物および方法に関し、特に、ＭＵＣ１増殖因子レセプターまたはそのリガンドに関する相互作用を阻害し得る組成物、およびＭＵＣ１関連の癌の症状を示すかまたはＭＵＣ１関連の癌に感受性の患者を治療するための方法に関する。本発明はまた、癌または腫瘍形成に感受性であるかまたは癌または腫瘍形成の症状を示す患者を治療するための、このような組成物のアッセイまたは使用に関する。癌または腫瘍形成の治療または予防に有用な本発明の他の組成物は、ホモログ、アナログ、誘導体、エナンチオマーまたは機能的等価物を含む。別の局面において、本発明は、細胞増殖（ＭＵＣ１関連腫瘍のような腫瘍に関連する増殖を含む）を阻害するために有用な種々の組成物（例えば、薬物）の発見に関する。本発明の組成物は、疾患の治療のための組成物の使用のための指示書を含むキット中に提供され得る。このような組成物を同定し、そしてまた、どの組成物が種々の段階の疾患プロセスにおいて効果的であるかを同定するためにスクリーニングするためのアッセイが実施され得る。
【０１０６】
本発明はまた、１つの局面において、腫瘍形成状態または健康なレセプターのクラスター形成が崩壊した状態に感受性であるかまたはこのような状態の症状を示す患者を治療するための方法を包含する。
【０１０７】
本発明はまた、癌とは異なる状態（本発明のいくつかの実施形態において、癌とは無関係であり得る状態を含む）の患者の治療を提供する。すなわち、本発明の組成物が、異なる状態の治療について既知である場合、本発明はまた、同定された癌の治療のための組成物の使用を包含する。本発明はまた、投薬量、送達技術もしくは送達ビヒクル、他の薬学的組成物と組み合わせること、もしくは他の薬学的組成物と組み合わせないこと、投与速度、投与のタイミング、または他の因子が、癌とは異なる状態の治療のための組成物の使用とは異なる治療を包含する。
【０１０８】
別のセットの実施形態において、本発明は、特に、本発明の特定の方法に従って有用な薬物によって、かつては治療されることがなかった患者集団（異常な細胞増殖、癌または腫瘍（特に、ＭＵＣ１関連の癌）に罹患していない患者またはそれらに対する感受性を示していない患者を含む）に向けられる。言い換えれば、この治療は好ましくは、本発明に従って有用な任意の薬物による治療を必要とする症状をさもなくば有さない患者集団に向けられる。
【０１０９】
Ｂａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１２４８４（０４／１２／０１付けで出願され、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」の発明の名称である（国際特許公開ＷＯ  ０１／７８７０９（２００１年１０月２５日付け公開）））、Ｂａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０１９９７（０１／２５／００付けで出願され、「Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」の発明の名称である（国際特許公開ＷＯ  ００／４３７９１（２０００年７月２７日付け公開）））、およびＢａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０１５０４（０１／２１／００付けで出願され、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ−Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｎ  Ｎｏｎ−Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」の発明の名称である（国際特許公開ＷＯ  ００／３４７８３（２０００年７月２７日付け公開）））はすべて、本明細書中で参考として援用される。また、以下を本明細書中で参考として援用する：Ｂａｍｄａｄらによる、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４４７８２（１１／２７／０１付けで出願され（公開ＷＯ０２／０５６０２２（０７／１８／０２付けで公開）、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍａｒｋｅｒｓ，Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」との発明の名称である）；米国特許出願番号０９／６３１，８１８（０８／０３／００付けで出願され、「Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」の発明の名称である）；米国仮特許出願番号６０／２１３，７６３（０６／２３／００付けで出願され、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」の発明の名称である）；Ｂａｍｄａｄらによる米国仮特許出願番号６０／２４８，８６６（１１／１５／００付けで出願され、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」の発明の名称である）；Ｂａｍｄａｄらによる米国仮特許出願番号６０／２４８，８６５（１１／１５／００付けで出願され、「Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」の発明の名称である）；Ｃ．Ｂａｍｄａｄらによる米国仮特許出願番号６０／３１７，３０２（２００１年９月５日付けで出願され、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の発明の名称である）；およびＣ．Ｂａｍｄａｄらによる米国仮特許出願番号６０／３７６，７３２（２００２年５月１日付けで出願され、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ���  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の発明の名称である）。Ｃ．Ｂａｍｄａｄらによる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の発明の名称である、本明細書と同日付で出願された出願もまた参考として援用される。
【０１１０】
用語「ＭＵＣ１増殖因子レセプター」（「ＭＧＦＲ」）とは、ＭＵＣ１レセプターの、リガンド（例えば、増殖因子）と相互作用して細胞増殖または腫瘍形成を促進する部分をいう。ＭＧＦＲ領域は、細胞表面の近くに位置し、そしてＭＵＣ１増殖因子レセプター（「ＰＳＭＧＦＲ」）の一次配列のほとんどまたは全てにより規定され得る。本発明の結果は、ＭＧＦＲ領域が、細胞からＩＢＲを遊離させる腫瘍形成に関連した部位において、ＭＵＣ１の切断の際にリガンドに接近可能である機構と一致している。
【０１１１】
用語「鎖間結合領域」（「ＩＢＲ」）とは、ＭＵＣ１レセプターの、他のＭＵＣ１レセプターの相同領域または相補領域と強力に結合して、ＭＵＣ１に、例えば、それぞれのレセプターのＩＢＲを介して他のＭＵＣ１レセプターと凝集（すなわち、自己凝集）する能力を与え得る部分をいう。特定のＭＵＣ１レセプターのこの自己凝集特性は、ある健康な細胞において以前に観察されたあるＭＵＣ１レセプターのクラスター形成に寄与し得る。
【０１１２】
用語「切断されたＩＢＲ」とは、ＭＧＦＲ分子から、切断事象に起因して遊離され、細胞表面に結合したままのセグメントの後ろ側に残っているＩＢＲ（またはその一部）をいう。このＩＢＲの切断された部分の遊離は、酵素的切断事象または他の切断事象に起因し得る。本明細書中で使用される場合、「細胞の表面における」ＩＢＲとは、放出も切断もされていない細胞表面レセプターまたはその一部に結合したＩＢＲをいう。目的の切断されたＩＢＲは、「疾患に関連する切断」、すなわち、腫瘍形成または癌を生じ得るタイプの切断である。
【０１１３】
用語「定常領域」（「ＣＲ」）は、ＩＢＲと１：１の比で存在し、健康な細胞または腫瘍形成細胞において切断された場合に放出されるＭＵＣ１の部分の一部を形成する、ＭＵＣ１の任意の非反復配列である。
【０１１４】
用語「反復」は、当該分野における通常の意味を有する。
【０１１５】
用語「ＭＵＣ１増殖因子レセプターの一次配列」（ＰＳＭＧＦＲ）は、ＭＧＦＲのほとんどまたは全てを規定するペプチド配列（ＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＰＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡ）である。
【０１１６】
用語「ＭＵＣ１増殖因子レセプターの伸長した配列」（ＥＳＭＧＦＲ）は、ＰＳＭＧＦＲの全てとＰＳＩＢＲの近位末端の９アミノ酸とを規定するペプチド配列（ＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＰＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦ）である。
【０１１７】
ＰＳＩＢＲは、ＩＢＲのほとんどまたは全てを規定するペプチド配列（ＧＦＬＧＬＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥ）である。
【０１１８】
用語「分離」とは、細胞からの物理的分離、例えば、ＭＵＣ１の細胞に固定された部分が、もはやこの細胞に固定されない状況を意味する。例えば、ＭＵＣ１の一部の切断の場合、切断された部分は、細胞から離れて自由に移動する場合に「分離され」、その後、例えば、体液中で検出され得るか、この部分が切断される細胞（例えば、別の細胞、リンパ節など）から離れた位置に固定され得る。
【０１１９】
用語「凝集体」（名詞）とは、宿主系に対する中間体補助物ありまたはなしで、互いに固定された複数の細胞表面レセプターまたはそのフラグメント（例えば、ＭＵＣ１）をいう。これは、細胞表面における健康なレセプターの自己凝集；互いに結合した切断されたレセプターまたはフラグメントの自己凝集；細胞表面に結合したレセプターまたはフラグメントに結合した切断されたレセプターまたはフラグメント；および細胞に結合されているか切断されているかにかかわらず、宿主系に対する中間体補助物を介して互いに固定されたレセプターまたはフラグメントを含む。「宿主系に対する中間体補助物」としては、合成種（例えば、ポリマー、デンドリマーなど）、または天然に存在する種（これは、単に宿主系に天然では存在せず、宿主系の外部供給源由来の宿主系に加えられる）が挙げられる。これは、疾患関連の凝集を生じ得る宿主系（例えば、増殖因子）に天然で存在する中間体の結果である凝集を除外する。「凝集する」（動詞）または「凝集」とは、凝集体（名詞）の形成プロセスを意味する。
【０１２０】
「コロイド」は、本明細書中で使用される場合、ナノ粒子（すなわち、非常に小さく自己懸濁可能な粒子（無機粒子、ポリマー性粒子および金属粒子を含む））を意味する。代表的に、コロイド粒子は、あらゆる次元の断面が２５０ｎｍ未満のもの、より代表的には、あらゆる次元の断面が１５０または１００ｎｍ未満のもの、そして好ましくは、１０〜３０ｎｍのものであり、そして金属（例えば、金コロイド粒子）、非金属、結晶またはアモルファスであり得る。本明細書中で使用される場合、この用語は、生化学の分野で通常使用される定義を含む。
【０１２１】
用語「癌」は、本明細書中で使用される場合、以下を含み得るがこれらに限定されない：胆管癌；膀胱癌；脳の癌（グリア芽細胞腫および髄芽細胞腫を含む）；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃癌；造血性新生物（急性リンパ性白血病および骨髄性白血病を含む）；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ関連白血病および成人Ｔ細胞白血病性リンパ腫；上皮内新形成（ボーエン病およびパジェット病を含む）；肝臓癌；肺癌；リンパ腫（ホジキン病およびリンパ性リンパ腫を含む）；神経芽細胞腫；口腔癌（扁平上皮癌を含む）；卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉細胞から生じる癌を含む）；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含む）；皮膚癌（黒色腫、カポージ肉腫、基底細胞癌（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、および扁平上皮癌を含む）；精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ（奇形腫、絨毛癌）、間質腫瘍、および生殖細胞腫瘍のような、胚の腫瘍を含む）；甲状腺癌（甲状腺癌および髄様癌を含む）；ならびに腎臓癌（腺癌およびウィルムス腫を含む）。通常遭遇される癌としては、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、および脳の癌が挙げられる。
【０１２２】
用語「癌の治療」は、本明細書中で使用される場合、化学療法、放射線療法、アジュバント治療、または前述の方法の任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。変動し得る治療の局面としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：投薬量；投与のタイミングまたは持続期間または治療；そして、他の治療（これもまた、投薬量、タイミングまたは持続期間が変動し得る）と組み合わせられてもそうでなくともよい。癌に対する別の治療は外科手術であり、これは、単独で、または前述の任意の治療方法との組み合わせのいずれかにおいて利用され得る。医学分野の当業者は、患者に適切な治療を決定し得る。
【０１２３】
「癌または腫瘍形成の予防のための薬剤」とは、例えば、本明細書中に記載されるような、癌または腫瘍形成に関連する任意のプロセスを相殺し得る任意の薬剤をいう。例えば、ＭＧＦＲと相互作用する（またはこれに結合する）薬剤は、ＭＧＦＲとのその相互作用によって腫瘍形成を促進する薬剤と、ＭＧＦＲとの相互作用を軽減または防止し得る。
【０１２４】
「細胞表面レセプター鎖間結合領域の切断を減少させる薬剤」とは、本明細書中において使用される場合、薬剤の存在下で起こる、ＭＧＦＲとＩＢＲとの間のＭＵＣ１レセプターの切断を防止または減少する任意の組成物である。本明細書中に開示される組成物は、細胞表面レセプター鎖間結合領域の切断を減少させることによって機能し得るか、またはＭＧＦＲ領域を改変し得る。ＭＧＦＲとＩＢＲとの間のレセプターの切断は、膜結合性または可溶性の１種以上の酵素の活性によって引き起こされ得る。これらの酵素のうちのいくつかは、レセプターの切断の直接の原因である。他の酵素は、例えば、切断部位をマスクし得るかまたは切断部位に結合する認識エピトープを変化させ得る、糖基またはリン酸のような部分で、ＭＵＣ１を改変することによって、切断に影響を与え得る。他の酵素は、例えば、特定の位置に関連する切断のための認識モチーフを切断し得る糖基またはリン酸のような部分で、ＭＵＣ１を改変することによって、特定の位置での切断を促進し得る。細胞表面レセプターＩＢＲの切断を減少させ得る薬剤を選択するための１つの例示的な方法は、上記のもののような、切断に影響を与える酵素をまず同定すること、次いで、種々の薬剤およびそのアナログを、これらの酵素の活性を変化させる能力について試験またはスクリーニングすることである。別の例示的な方法は、類似の酵素（例えば、同じファミリー由来であるかまたは相同性の構造を有する）の活性に影響を与えることが既知である薬剤を、ＭＵＣ１の切断の関連部位を変化する能力について試験すること、およびこれらの薬剤のアナログを同様に試験することである。別の例として、薬剤は、酵素およびＭＵＣ１レセプターを含む無細胞アッセイにおいてスクリーニングされ得、そして切断の速度または位置が、任意の適切な技術（例えば、抗体プロービング、ポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）など）によって決定および測定され得る。別の例として、ＭＵＣ１に影響を与え得る酵素を最初に同定せずに、種々の薬剤が、ＭＵＣ１を提示する細胞に対して、その薬剤がＭＵＣ１の切断部位または切断の速度を変化させる能力について、スクリーニングされ得る。例えば、種々の薬剤が、ＭＵＣ１を提示する全細胞を含むアッセイにおいて、スクリーニングされ得る；次いで、細胞上清の凝集電位が、ＭＵＣ１の切断された部分に結合したままのＩＢＲの量（すなわち、ＭＧＦＲとＩＢＲとの間の切断の程度）の指標として、測定され得る。別の例示的な技術において、種々の薬剤が、細胞上清がまず除去され、そして細胞残渣がＭＧＦＲタンパク質のアクセス可能性について（例えば、ＭＧＦＲに対する標識抗体を使用して）試験される、ＭＵＣ１を提示する全細胞を含むアッセイにおいてスクリーニングされ得る。本発明において使用するために適切な種々の薬剤が、任意の適切な技術によって選択および同定され得、例えば、これらの薬剤は、分子ライブラリーのような市販の供給源から同定され得るか、または同じ機能的能力を有する公知の薬剤に基づいて合理的に設計され得、そしてスクリーニングアッセイを使用して、活性について試験される。
【０１２５】
「ＭＵＣ１レセプターの切断を減少させる薬剤」とは、ＭＵＣ１レセプターの任意の位置での切断を防止または減少し得る、任意の組成物である。このような薬剤は、癌を有する被検または癌を発生させる危険のある被験体を治療するために使用され得る。なぜなら、ＭＵＣ１レセプターの切断が防止される場合、癌に関連する機能的レセプターであるＭＧＦＲのアクセス可能性が、減少または防止されるからである。このような薬剤は、任意の適切ない技術によって選択され得る。例えば、薬剤は、候補薬剤に細胞を曝露し、そして上清中に存在する切断されたＭＵＣ１レセプターの量を、コントロールに対して決定することによって、選択され得る。
【０１２６】
「被験体」または「患者」は、本明細書中で使用される場合、任意の哺乳動物（好ましくは、ヒト）をいい、そして好ましくは、ＭＵＣ１の異常発現に関連した腫瘍形成または癌に感受性であり得る哺乳動物をいう。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはげっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、またはモルモット）が挙げられる。当然ながら、一般に本発明は、ヒトでの使用に関する。
【０１２７】
「サンプル」は、本明細書中で使用される場合、被験体から得られた任意の細胞、体組織、または体液のサンプルである。好ましくは体液であり、この体液としては、例えば、リンパ、唾液、血液、尿などが挙げられる。本明細書中に記載される種々の方法において使用される組織および／または細胞のサンプルは、組織生検（パンチ生検および細胞切屑、針生検を含む）；または吸引もしくは他の適切な方法による血液もしくは他の体液の収集を含むがこれらに限定されない標準的な方法を通して、獲得され得る。
【０１２８】
本明細書中において使用される場合、用語「ヘッジホッグ」とは、発生の間に特定のパターン化プロセスを媒介する、シグナリング（ｓｉｎｇｌｉｎｇ）分子のヘッジホッグファミリーのメンバーをいう。例えば、ヘッジホッグファミリーのメンバーは、左右の非対称性、中枢神経系の極性、器官発生、および軟骨形成を制御する。ヘッジホッグ遺伝子は、神経組織、骨および軟骨の形成および修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓および原始腸管から生じる他の器官の調節、造血機能の調節、または皮膚および毛髪の成長の調節に関与する。本発明は、ＭＵＣ１の異常な発現から生じる癌に関し、そして例えば、ヘッジホッグの主要な経路を標的化することによるヘッジホッグの阻害には関しない。本発明の化合物は、現在、ヘッジホッグを阻害することが公知ではない。
【０１２９】
本発明を理解するために必要な任意のさらなる定義は、上で参照された、国際特許出願番号ＷＯ０２／０５６０２２から参照され得る。
【０１３０】
本発明は、一般に、鎖間結合領域によって特徴付けられる細胞表面レセプターのクラスの異常な発現によって特徴付けられる、癌に関連する組成物および癌の治療の方法を包含する。癌の１つのこのようなセットは、ＭＵＣ１の異常な発現によって特徴付けられる癌である。本明細書中の本発明の記載の大部分は、ＭＵＣ１を異常に発現する細胞を包含する。これらの例において、記載は例示的であるとみなされること、および本発明の原理は、類似の機構によって機能する他の細胞表面レセプターに適用されることがまた、理解されるべきである。本明細書中の開示を考慮して、当業者は、この機構または類似の機構によって機能する他の細胞表面レセプターを容易に同定し得、そして本発明を、これらのレセプターの異常な発現によって特徴付けられる癌に適用し得る。本発明は、細胞表面レセプター（ＭＵＣ１によって例示される）の異常な発現を包含する、本発明者らによって明らかにされた新規な機構に基づく。
【０１３１】
細胞表面レセプターであるＭＵＣ１（これは、腫瘍マーカーである）は、多くのヒト癌（約８０％または９０％の乳房腫瘍、ならびに他のヒト腫瘍（例えば、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、およびおそらく、脳の癌）のかなりの割合が挙げられる）において異常に発現される。ＭＵＣ１レセプターの細胞外部分は、少なくとも１つの酵素によって切断または「除去（ｓｈｅｄ）」され得、そしていくつかの場合においては、血流中に放出され得る。ＭＵＣ１レセプターの切断は、１つより多くの部位において起こり得、そして切断部位は、癌の傾向に関連し得る。腫瘍細胞の表面では、ＭＵＣ１の発現パターンは、健常細胞上でのパターンと異なり得る。上皮における細胞のような健常な細胞において、ＭＵＣ１レセプターは、しばしば、その細胞の先端の境界においてクラスター化する。対照的に、腫瘍細胞においては、これらのレセプターは、発現または過剰発現され得、そしてこの細胞の表面にわたって比較的均一に分布し得る。本発明の１つの局面は、ＭＵＣ１の特定の領域（すなわち、ＩＢＲ）が、他のＭＵＣ１レセプターの相同領域に強力に結合し得るか、またはこの領域と同一であり得るという発見を特徴とする。すなわち、いくつかのＭＵＣ１レセプターは、他のＭＵＣ１レセプターと、それぞれのレセプターのＩＢＲを介して凝集する（すなわち、自己凝集する）能力を有する。特定のＭＵＣ１レセプターのこの自己凝集特性は、いくつかの健常細胞において以前に観察された、いくつかのＭＵＣ１レセプターのクラスター化に寄与し得る。ＭＵＣ１レセプターのＩＢＲ部分の自己凝集の発見は、本発明が証拠を支持する以下の機構モデルと一致する。この機構モデルにおいて、（１）レセプターのクラスター化は、健常な状態に関連する。なぜなら、凝集したＩＢＲタンパク質は、機能的レセプターとして働くＭＵＣ１レセプターの細胞外部分への、増殖因子のようなリガンドの接近をブロックし得るからである；クラスター化はまた、シグナル伝達リガンドへの細胞内領域の接近をブロックし得る；そして（２）ＭＵＣ１レセプターが、ＩＢＲの放出を引き起こす位置で切断される場合、レセプターをクラスター化させて維持する重要な力が失われ得、次いで、レセプターは、細胞内または細胞膜内で自由に移動し得るか、あるいは増殖因子または他の細胞表面レセプターのような改変酵素または分泌されたリガンドと相互作用し得る；これらの相互作用は、新たな多量体化（例えば、二量化）状態を包含し得、これは、いくつかの場合において、細胞増殖シグナル伝達カスケードを誘発し得る。
【０１３２】
この機構モデルは、ＭＵＣ１依存性腫瘍を有する被験体またはこのような腫瘍を発生させやすい被験体において、ＭＵＣ１レセプターの、除去される部分は、このレセプターのＩＢＲ領域を含み、種々のリガンドまたは増殖因子との相互作用のために、このレセプターのＭＧＦＲ部分をアクセス可能なままにすることを示唆する。従って、１つの診断ツールは、除去されるＭＵＣ１レセプターの部分のＩＢＲ領域の検出からなる。
【０１３３】
このモデルはまた、ＩＢＲ領域の除去後に細胞表面に結合したままである、ＭＵＣ１レセプターの部分（ＭＧＦＲ（ＭＵＣ１増殖因子レセプター））が、細胞増殖を誘発し得るリガンドに対するレセプターとして機能し得る機構と一致する。この機構は、本明細書中で、以下を示すことにより実証される：（１）リガンドと、ＭＵＣ１レセプター（ＭＧＦＲ）のこの部分との間の相互作用が、いくつかの場合において、細胞増殖を誘発すること；および（２）ＭＵＣ１レセプターのこの部分の、リガンドとの相互作用をブロックすることは、細胞増殖をブロックし得ること。ＭＵＣ１レセプターが細胞表面全体にわたって均一に発現される腫瘍細胞株が、ＭＵＣ１レセプターのＭＧＦＲ部分に対して惹起される抗体で処理される場合、細胞増殖の速度は、大いに増強され得る。ＭＵＣ１レセプターのＭＧＦＲ部分に対するリガンドの結合は、レセプターが二量化することを可能にし得る。従って、１つの効果的な治療ストラテジーは、レセプターのＭＧＦＲ部分を、例えば、単量体組成物でブロックすることであり得、これは、二量化または引き続くシグナル伝達カスケードを防止し得る。例えば、ＭＵＣ１レセプターのＭＧＦＲ部分に対して惹起される単鎖抗体または一価抗体は、抗癌治療剤として機能することが可能であり得る。
【０１３４】
ＭＵＣ１は、本明細書中で以下のように称される、いくつかの領域を含む（細胞表面に最も近い領域から開始して細胞から次第に離れる順序で列挙される）。少なくとも１つの米国仮特許出願（「先の出願」）において、ＭＵＣ１の少なくとも１つの領域が、異なって定義された。以下の定義が取って代わることが理解される。当業者は、本発明を、その全ての局面において、先の出願において、および本願において、ならびに本願に対する先の出願の関係において、異なって言及されるＭＵＣ１の部分の記載から理解する。ＰＳＭＧＦＲは、先の出願において、ＦＬＲ領域またはＦＬＲペプチドと称された。ＰＳＩＢＲは、先の出願において、ＣＭ領域またはＣＭペプチドと称された。
【０１３５】
本発明の１つの局面は、ＭＵＣ１の異常な発現によって特徴付けられる癌または腫瘍であると診断されたか、あるいはこれらの癌または腫瘍の危険がある被験体を治療するための方法に関する。本発明の治療は、本明細書中に記載されるような組成物または「薬剤」の使用を包含する。すなわち、本発明の１つの局面は、ＭＵＣ１の異常な発現によって特徴付けられる癌または腫瘍の治療のために有用な、一連の組成物または薬剤を包含する。これらの組成物はまた、キットにパッケージされ得、このキットは、必要に応じて、このような状態の治療のための組成物の使用指示書を備える。本発明のこれらおよび他の実施形態はまた、本明細書中に記載される技術ならびに組成物および組成物の組み合わせのいずれかによる、癌または腫瘍の治療の促進を包含し得る。
【０１３６】
本発明の１つの局面は、必要に応じて薬学的に活性なキャリアと共に、以下に示される組成物（１〜５１の番号を振られる）のいずれかを含む組成物を含む薬学的調製物を提供する：
【０１３７】
【化８８】
2005507876.tif 000047
2005507876.tif 000048
2005507876.tif 000049
2005507876.tif 000050
2005507876.tif 000051
１実施形態では、この組成物は、組成物１〜５１のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能的に等価な組成物を包含する。本発明の他の局面は、癌（特に、ＭＵＣ１に関連した癌）を治療するのに有用な前記組成物のいずれかを提供する。１実施形態では、特に好ましい組成物は、組成物１９、２１、３７、４１、４３および４５〜５１である。
【０１３８】
１局面では、本発明は、以下でさらに記述するように、少なくとも部分的には、特定の構造を有する組成物により規定される。これらの構造では、「化学結合」との用語は、任意の種類の化学結合（例えば、共有結合、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス結合、金属配位子結合、与格（ｄａｔｉｖｅ）結合、疎水性相互作用など）を意味する。全ての組成物は、本明細書中で記述した治療方法に有用であることが理解できるはずである。
【０１３９】
これらの構造では、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子には、炭素族の原子（例えば、炭素、ケイ素またはゲルマニウム）、窒素族の原子（例えば、窒素、リンまたはヒ素）またはホウ素族の原子（例えば、ホウ素、アルミニウムまたはガリウム）が挙げられる。ある実施形態では、本発明の構造内で見られる少なくとも３個の共有結合を形成できる原子は、炭素、窒素、ケイ素およびリンであり、ある実施形態では、これらの原子は、炭素および窒素である。
【０１４０】
「ハロゲン」または同等に「ハロゲン原子」との用語は、化学分野で使用される通常の意味を有する。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチンが挙げられる。好ましくは、本発明で使用されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の１種またはそれ以上が挙げられる。本発明のある実施形態では、この構造内で見られるハロゲン原子は、フッ素、塩素および臭素；フッ素および塩素；塩素および臭素、または１種類のハロゲン原子である。
【０１４１】
本明細書中で使用する「飽和」結合とは、化学分野で使用される通常の意味を有する。飽和部分は、その構造内に、いずれの二重結合、三重結合またはそれより高次の化学結合も有しない。飽和部分は、その部分が原子間で単結合だけを含む限り、任意の立体配置で、任意の数または種類の原子（例えば、酸素原子、炭素原子、窒素原子、水素原子またはハロゲン原子）を含有できる。例えば、飽和部分は、脂肪族構造または環状構造であり得る。飽和部分は、１つまたはそれ以上の点で、親構造に結合され得る。飽和部分の例には、以下が挙げられる：
【０１４２】
【化８９】
2005507876.tif 000052
各々は、１つの点で、親構造に結合される、または：
【０１４３】
【化９０】
2005507876.tif 000053
これは、１つより多い点で、親構造に結合される（この例では、エーテル連鎖を使用する）。これらの構造では、「Ａｋ」とは、下記のように、アルキル基を意味する。一例として、これらの構造内のアルキル基は、二重結合または三重結合が存在しない限り、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し得、そして直鎖または分枝であり得る。このアルキル基はまた、水素原子だけを含有し得るか、ハロゲン原子も含有し得る。
【０１４４】
逆に、「不飽和」部分とは、その構造内で、少なくとも１個の高次化学結合、すなわち、その構造内の２個の原子間で、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する部分である。不飽和部分は、ある場合には、例えば、アルカジエンまたはアルケニンのように、その構造内で、１個より多い二重結合および／または三重結合を含有し得る。
【０１４５】
本明細書中で使用する「アルキル」とは、有機化学分野で使用される通常の意味を有する。アルキル基または脂肪族基は、典型的には、任意数の炭素原子（例えば、１個と２０個の間の炭素原子、１個と１５個の間の炭素原子、１個と１０個の間の炭素原子、または１個と５個の間の炭素原子）を含有する。ある実施形態では、このアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも２個の炭素原子、少なくとも３個の炭素原子、少なくとも４個の炭素原子、少なくとも５個の炭素原子、少なくとも６個の炭素原子、少なくとも７個の炭素原子、または少なくとも８個の炭素原子を含有する。典型的には、アルキル基は、非環式構造である。ある実施形態では、このアルキル基は、メチル基またはエチル基である。
【０１４６】
これらの炭素原子は、そのアルキル部分内にて、任意の立体配置（例えば、直鎖（すなわち、ｎ−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはウンデシル））または分枝鎖（例えば、ｔ−ブチル基またはイソアルキル基（例えば、イソプロピル、イソブチル、イソペンタニルまたはイソヘキシル）））で配列され得る。このアルキル部分は、例えば、アルケン、アルキン、アルカジエン、アンカジイン、アルケニンなどのように、その構造内で、任意数の二重結合または三重結合を含有し得るか、または二重結合または三重結合を含有し得ない。
【０１４７】
このアルキル基は、任意数の置換基を含有し得る。例えば、このアルキル基は、置換基として、ハロゲン、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなど）、アミン（例えば、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン、例えば、ジメチルアミンエチル基）、または水酸化物を含有し得る。一例として、もし、このアルキル基がメチル基であるなら、そのメチル基は、置換されて、例えば、ハロゲン化メチル基（例えば、クロロメチル、ブロモメチルまたはヨードメチル）を形成し得る。本発明のある実施形態では、１個より多い置換基が存在し得る。例えば、このアルキル基は、２個またはそれ以上のハロゲン原子（例えば、２個の塩素原子、または塩素と臭素）、１個のハロゲンおよび１個のアルコキシ基などを有し得る。
【０１４８】
本発明のある実施形態では、このアルキル基はまた、そのアルキル基内で置換された１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子（例えば、アミン（例えば、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン）にあるもの）または酸素原子（例えば、エーテル部分にあるもの））を含有し得る。しかしながら、本発明の他の実施形態では、このアルキル基の主鎖は、ヘテロ原子を含有せず、炭素原子を含む。本明細書中で使用する「ヘテロ原子」とは、アルキル基の結合性に影響を与えることなく、そのアルキル基内の炭素原子を置き換えることができる原子を意味する；これらには、典型的には、酸素原子および窒素原子が挙げられる。ハロゲン原子および水素原子は、ヘテロ原子とは見なされない；例えば、塩素原子は、アルキル基の結合性に影響を与えることなく、そのアルキル基内の水素原子を置き換えることができる。本明細書中で使用する「非ヘテロ原子アルキル基」とは、その炭素位置において炭素以外のいずれの原子も含有しないアルキル基である。ある構造は、非末端ヘテロ原子を含まないとして定義される。本明細書中で使用する「非末端」原子とは、ある構造内において、１より多い原子価を有する少なくとも２個の異なる原子に結合された原子である（例えば、この原子は、２個の非水素原子および非ハロゲン原子に結合される）。例えば、−ＣＨ２−ＯＨ内の酸素および−ＣＨ２−ＮＨ２内の窒素原子は、１より多い原子価を有する２個の異なる原子に結合されず、それゆえ、非末端ヘテロ原子ではない。
【０１４９】
同様に、本明細書中で使用する「環状」構造とは、有機化学分野で使用される通常の意味を有し、すなわち、少なくとも１個の原子環を含有しかつ１個より多い原子環を含有し得る構造である。言い換えれば、環構造は、末端を有しない少なくとも１個の原子鎖を有する。この鎖は、例えば、環を形成するために配列された３個、４個、５個、６個、７個またはそれ以上の原子を有し得る。この鎖内の原子は、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ケイ素原子、または少なくとも２個の異なる原子に結合できる任意の他の原子であり得る。
【０１５０】
本発明のある実施形態では、この環構造には、１個またはそれ以上の置換基が存在し得る。これらの置換基は、アルキル部分に関連して先に記述したように、任意の置換基（例えば、ハロゲン、アルコキシ、アミン、水酸化物など）であり得る。ある実施形態では、これらの置換基はまた、先に記述したように、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基など）であり得る。
【０１５１】
この環状構造は、ある実施形態では、１個またはそれ以上のヘテロ原子を有し得る。例えば、この環状構造には、１個またはそれ以上のヘテロ原子を有するシクロヘキサン環またはシクロペンタン環（例えば、以下のもの）が挙げられ得る：
【０１５２】
【化９１】
2005507876.tif 000054
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。このシクロヘキサン環内で置換された原子は、少なくとも３個の共有結合を形成でき、もし、４個の共有結合を形成できるなら、第四の共有結合は、任意の原子に結合され得る。
【０１５３】
この環状構造は、飽和環状構造（例えば、シクロヘキシル構造またはシクロペンチル構造）または不飽和環状構造（例えば、シクロヘキセニル構造または芳香族構造）であり得る。芳香族構造の例には、例えば、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、トリル、ピリジニル、フラニル、ピロリルなどが挙げられる。「非芳香族環状構造」とは、その環状構造の芳香族性が存在しない構造である（例えば、飽和環状構造、シクロアルケニル部分など）
一組の実施形態では、この芳香族構造には、ベンゼン環が挙げられる。もし、ベンゼン環に置換基（例えば、先に述べたように、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基など）が存在しているなら、それらは、そのベンゼン環の結合点に対して、任意の位置（すなわち、任意のオルト、メタまたはパラ位置）に位置し得る。もし、１個より多い置換基が存在しているなら、これらの置換基は、そのベンゼン環内の任意の利用できる点で位置し得る。例えば、もし、２個の置換基が存在しているなら、それらは、オルト位置とメタ位置（すなわち、２，３または２，５位置）、オルト位置とパラ位置、２個のオルト位置、２個のメタ位置、またはメタ位置とパラ位置で位置し得る。
【０１５４】
一組の実施形態では、この芳香族基は、非置換芳香族基（例えば、フェニル基またはナフチル基）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、ハロフェニル基またはジハロフェニル基（例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；またはｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、メチルフェニル基またはジメチルフェニル基（例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル；２，３−ジメチルフェニル；２，４−ジメチルフェニル；２，５−ジメチルフェニル）である。他の組の実施形態では、この芳香族基は、アルキルフェニル基（例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル；２−フェニルエチルまたはベンジル）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、ハロメチルフェニル（例えば、３−クロロ−２−メチルフェニル）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、アルコキシフェニル基またはジアルコキシフェニル基（例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロポキシフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル；または２，４−ジメトキシフェニル）である。一組の実施形態では、この芳香族基は、他の原子環と縮合される。第二の環は、芳香族または非芳香族であり得る。例には、以下が挙げられる：
【０１５５】
【化９２】
2005507876.tif 000055
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。
【０１５６】
もし、この環状構造が１個より多い原子環を有するなら、これらの環は、その部分内にて、任意の様式で分布され得る。例えば、２個の環は、共通の原子を共有せず、１個だけの共通の原子を共有し得（例えば、スピロ構造）、または１個より多い原子を共有し得る（例えば、二環式構造またはプロペラン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｅ）構造）。もし、２個の環が２個の原子間で少なくとも１個の共通の化学結合を共有するなら、これらの環は、「縮合している」と見なされ得る。
【０１５７】
縮合環系の一例には、以下の構造がある：
【０１５８】
【化９３】
2005507876.tif 000056
ここで、５員環は、二環式配列で、６員環に縮合され、そしてＧは、先に述べたように、それぞれ少なくとも３個の共有結合を有する原子を表わす。ある実施形態では、一方または両方の環は、芳香族であり得る。一例として、両方の環が芳香族であるとき、５員環上への単一の窒素置換により、例えば、インドール環（例えば、以下のもの）が生じ得る：
【０１５９】
【化９４】
2005507876.tif 000057
さらに、この構造には、同様に、他の置換基または環式環（例えば、シクロヘキシル部分）が置換され得る。
【０１６０】
もし、数個の環が互いに共に縮合されるなら、これらの環は、「多縮合された」と見なされ得る。多縮合化合物の一例には、以下のアダマンタン構造がある：
【０１６１】
【化９５】
2005507876.tif 000058
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。
【０１６２】
本明細書中で使用するように、２個の環状基が「分枝立体配置」であるとき、これらの２個の環状基は、共通部分の異なる分枝上にある。言い換えれば、これらの２個の環状基は、互いに対して連続して配列されない。すなわち、その部分内の環状構造のいずれかを除去しても、自動的に、他の環状構造がその部分の残りから連絡切断される訳ではない。この一例は、以下のジフェニルメチル部分により図示される：
【０１６３】
【化９６】
2005507876.tif 000059
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。
【０１６４】
一組の実施形態では、この組成物は、置換尿素部分を含有する。この置換尿素部分は、少なくとも７員の少なくとも１個の環状構造を含む。ある場合には、この環状構造は、置換環状構造であり得、例えば、その構造は、アゼパン部分またはシクロペンタン構造を含み得るか、シクロアルコン（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｎｅ）部分（すなわち、その環状環の要素に二重結合した酸素原子）を含み得る。
【０１６５】
「アミノ酸」とは、生化学分野で使用される通常の意味を有する。アミノ酸は、典型的には、以下の構造を有する：
【０１６６】
【化９７】
2005507876.tif 000060
この構造では、Ｒは、任意の適当な部分であり得る。例えば、Ｒは、水素原子、メチル基またはイソプロピル基であり得る。本明細書中で使用する「天然アミノ酸」は、自然に通例見られる２０種のアミノ酸（すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）である。同様に、非天然アミノ酸とは、そのＲ基が天然アミノ酸の１つに相当しないアミノ酸である。
【０１６７】
１つの実施形態において、この組成物は、本発明の組成物（例えば、組成物１〜５１）のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびその機能的に等価な組成物をさらに含有する。この組成物の、このようなホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびその機能的に等価な組成物は、癌（特に、ＭＵＣ１関連癌）を検出または治療することができる、上記の任意のアッセイにおいて使用され得る。「機能的に等価」とは、一般に、ＭＵＣ１関連癌を有する患者またはＭＵＣ１関連癌に対して感受性の患者を治療し得る組成物のことをいう。当業者は、このようなホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体および機能的に等価な組成物を調製する様式でその条件を操作し得ることが理解される。
【０１６８】
親組成物とほぼ同程度に効果的か、または親組成物より効果的であるホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体または機能的に等価な組成物もまた、本発明の方法における使用のために企図される。そのような組成物はまた、ＭＵＣ−１の異常な発現によって特徴付けられる癌に対する、好ましくは副作用が限定された、効力および特異性を増大させるために、本明細書中に記載のアッセイによってスクリーニングされ得る。そのような組成物の合成は、当該分野で通常行われるような、代表的な化学的改変方法によって達成され得る。
【０１６９】
本発明の別の局面は、本発明の組成物のいずれかを提供する工程、およびその組成物に対して組合せ合成を実施して、好ましくは、その組成物のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能的に等価な組成物を得る工程を包含する方法を提供する。ホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体または機能的に等価な組成物を用いてアッセイを行い、ＭＵＣ−１の異常な発現によって特徴付けられる癌を阻害する際のその有効性を決定し得る。組合せ合成は、本明細書中に記載される複数の組成物をこの組合せ合成に供する工程を包含し得る。
【０１７０】
別の局面は、本発明の任意の組成物を被験体に投与する方法を提供する。投与される場合、本発明のこれらの組成物は、薬学的に受容可能な量で、そして薬学的に受容可能な組成物として適用される。このような調製物は、塩、緩衝剤、保存剤、適合性のキャリアまたは他の治療的成分を、慣習的に含み得る。周知のキャリアの例としては、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然セルロースおよび改変セルロース、ポリアクリルアミド、アガロースならびに磁鉄鉱が挙げられる。キャリアの性質は、可溶性または不溶性のいずれかであり得る。当業者は、慣習的な実験のみを用いて、他の適切なキャリアを識別するか、またはそのような適切なキャリアを判断し得る。
【０１７１】
いくつかの場合において、本発明は、本発明の組成物を、１種類以上の補助的な成分からなり得る適切なキャリアと会合または接触させる工程を包含する。最終的な組成物は、任意の適切な技術、例えば、組成物を均一かつ親密に液体キャリア、微細に分割した固体キャリアまたは両方、必要に応じて１つ以上の処方物成分（例えば、緩衝剤、乳化剤、希釈剤、賦形剤、乾燥剤、抗酸化剤、保存剤、結合剤、キレート剤、または安定剤）と会合させ、次いで必要であれば、生成物を形成することによって調製され得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に受容可能な塩として提示され得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、調製した組成物の塩（例えば、その組成物内に見出される特定の置換基および望ましい処理様式に依存して、酸または塩基を有する）のことをいう。薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩）；またはアルカリ土類塩（例えば、ベリリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩）として調製され得る。塩の形成に使用され得る適切な塩基の例としては、アンモニウム塩、またはミネラル塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）が挙げられる。塩の形成に用いられ得る適切な酸の例としては、無機酸または鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、カルボン酸、モノ炭化水素酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、亜硫酸一水素、亜リン酸など）が挙げられる。他の適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、スクシニル酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、サリチル酸、ギ酸、ナフタレン−２−スルホン酸など）が挙げられる。なお他の適切な酸としては、アミノ酸（例えば、アルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など）が挙げられる。
【０１７３】
一般に、薬学的に受容可能はキャリアは、当業者に周知である。本明細書で用いられる場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、活性成分の生物学的活性の効果をほとんど妨害しない、無毒性の物質のことをいう。薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、希釈剤、乳化剤、充填剤、塩類、緩衝剤、賦形剤、乾燥剤、抗酸化剤、保存剤、結合剤、バルク剤、キレート剤、安定剤、溶解剤、および他の当該分野で周知の物質が挙げられる。適切な処方物成分の例としては、希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、カオリン、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および粉砕剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ））；結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）；時間遅延物質（例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロール）；懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン）；分散剤または加湿剤（例えば、レシチンまたは他の天然に存在するリン脂質）；または濃化剤（例えば、セチルアルコールまたは密蝋）が挙げられる。本発明の組成物は、固体形態、半固体形態、液状形態またはガス状形態（例えば、錠剤、カプセル、エリキシル、散剤、顆粒、軟膏、溶液、坐薬（ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ）、吸入剤または注射可能剤）で処方物中に処方され得る。本発明の組成物は、任意の適切な送達方法（例えば、経口投与、非経口投与または外科的投与）で送達され得る。本発明はまた、本発明の組成物の局所的投与（例えば、移植）を含む。
【０１７４】
調製物としては、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル（ｅｔｈｙｌｏｌｉａｔｅ））である。水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁物が挙げられ、生理食塩水および緩衝化媒体を含む。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸化リンガー油、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体補填剤および栄養補填剤、電解質補助剤（例えば、リンガーブドウ糖ベースのビヒクル）などが挙げられる。保存剤および他の添加物はまた、例えば、抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤、および不活性気体などを提示し得る。当業者は、これらの薬学的組成物の調製のための種々のパラメータを、過度の実験を使わずに容易に決定し得る。
【０１７５】
本発明の組成物は、単独で投与されても本発明の他の組成物または他の組成物と組合せて投与されても良い。例えば、１つの実施形態において、本発明の組成物は、細胞表面レセプター（例えば、α−Ｖ−β−３細胞表面レセプター）をブロックする薬剤と組合せて投与される。
【０１７６】
本発明の方法に従って、本発明の組成物は、長時間にわたって漸次の注入によって注射することによって、または任意の他の医療的に受容可能な様式で投与され得る。任意の医療的に受容可能な方法は、組成物の患者への投与に用いられ得る。選択した特定の様式は、もちろん、要因（例えば、選択した特定の薬物、治療される被験体の状態の重篤度、または治療的効果のために必要とされる用量）に依存する。本発明の方法は、一般的にいうと、医療的に受容可能な投与の任意の様式を用いて実施され得、これは臨床学的に受容不可能な有害な効果を生じることなく、活性組成物の有効レベルを生じる任意の様式を意味する。
【０１７７】
投与は、治療されるべき状態に依存して、局所性（すなわち、特定の領域、特定の生理学的系、特定の組織、特定の器官、または特定の細胞型）または全身性であり得る。例えば、組成物は、非経口注射投与、移植投与、経口投与、膣内投与、直腸投与、頬側投与、肺投与、局所的投与、経鼻投与、経皮的投与、外科的投与、またはこの組成物によって標的へのアクセスが達成される任意の他の投与方法によって投与され得る。本発明に用いられ得る非経口様式の例としては、静脈内、皮内、皮下、腔内、筋肉内、腹腔内、硬膜外またはくも膜下腔内が挙げられる。移植様式の例としては、任意の移植可能または注射可能な薬物送達系が挙げられる。経口投与は、いくつかの治療のために好ましくあり得る。なぜならば、患者および投与スケジュールにとって都合が良いからである。経口投与に適切な組成物は、分散単位（例えば、カプセル、丸薬、カシェー剤、錠剤、またはトローチ剤）として提示され得、各々、所定量の活性組成物を含む。他の経口組成物としては、水性懸濁物または非水性液体懸濁物（例えば、シロップ、エリキシルまたはエマルジョン）が挙げられる。
【０１７８】
本発明の組成物は、一般に、何らかの潜在的に有害な副作用を回避するかまたは最少にしながらも、最大の量の投薬量で与えられ得る。この組成物は、単独で、または他の化合物（例えば、癌を治療するために用いられ得る他の化合物）とのカクテルにおいて、有効量で投与され得る。有効量は一般に、被験体内のＭＵＣ１関連癌を阻害するに十分な量である。
【０１７９】
当業者は、本明細書中に記載されるアッセイのうちのいずれかを使用してこの組成物の能力をスクリーニングすることによって、この組成物の有効量がどれほどであるかを決定し得る。この有効量はもちろん、以下のような要因に依存する：治療される状態の重篤度；個々の患者のパラメーター（年齢、身体状態、サイズおよび体重を含む）；並行して行われる治療；治療頻度；または投与形態。これらの要因は、当業者に周知であり、そして単なる慣用実験にすぎない実験を用いて扱われ得る。最大用量が使用されること、すなわち、堅実な医療判断による最大の安全用量が使用されることが一般に好ましい。
【０１８０】
投薬量は、必要に応じて本発明のアッセイの結果と組合わせた、実験モデルの結果に基づいて評価され得る。一般に、活性化合物の１日経口予防用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日である。１日あたり１回または数回の投与での１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量は、適切な結果を生じ得る。特定の被験体の応答がこのような用量では不十分である場合には、さらにより多い用量（または異なる、より局在した送達経路による、有効な、より多い用量）が、患者の耐性が許容する程度まで用いられ得る。１日あたり複数回用量もまた、この組成物の適切な全身レベルを達成するために、いくつかの場合には意図される。
【０１８１】
本発明の組成物を被験体へと投与する際に、投薬量、投薬スケジュール、投与経路などは、これらの組成物の他の既知の活性に影響を与えるように選択され得る。例えば、量、投薬スケジュールおよび投与経路は、本明細書中に記載されるように選択され得、それによって、ＭＵＣ１関連癌の阻害または治療についての治療有効レベルが提供されるが、代替治療についてのさらなる治療有効レベルは提供されない。
【０１８２】
本発明についての使用に適切な他の送達系としては、時間放出送達系、遅延放出送達系、持続放出送達系または制御放出送達系が挙げられる。このような系は、多くの場合、本発明の活性化合物の反復投与を回避し得、被験体および医師に対する便宜を増す。多くの型の放出送達系が入手可能であり、そして当業者に公知である。これらとしては、例えば、以下が挙げられる：ポリマーベースの系（例えば、ポリ乳酸および／またはポリグリコール酸、ポリ無水物、ならびにポリカプロラクトン）；脂質ベースである非ポリマー系（ステロール（例えば、コレステロール、コレステロールエステル）、および脂肪酸または中性脂肪（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド）を含む）；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠；または部分融合移植物。特定の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：この組成物が、マトリクス内にある形態で含まれる腐食系または活性成分が放出速度を制御する拡散系。この処方物は、例えば、マイクロスフェア、ヒドロゲル、ポリマーレザバ、コレステロールマトリクス、またはポリマー系として存在し得る。いくつかの実施形態では、この系は、活性化合物の持続放出または制御放出が、例えば、この処方物の拡散または腐食／分解速度の制御を通して生じるのを可能にし得る。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系もまた、本発明のいくつかの実施形態で用いられ得る。
【０１８３】
長期放出移植物の使用は、いくつかの場合、特に適切であり得る。「長期放出」とは、本明細書中で用いられる場合、この移植物が、治療レベルのこの組成物を少なくとも３０日間または少なくとも４５日間にわたって、好ましくは少なくとも６０日間または少なくとも９０日間にわたって、あるいはいくつかの場合にはさらにより長期にわたって、送達するように構築および配置されることを意味する。長期放出移植物は、当業者に周知であり、そして上記の放出系のいくつかを包含する。
【０１８４】
本発明はまた、癌の治療のための組成物の使用についての指示書を必要に応じて備えるキット中に包装された、ＭＵＣ１の異常な発現によって特徴付けられる癌の治療に有用な上記の組成物のうちのいずれかを提供する。すなわち、このキットは、癌または腫瘍に関連して本明細書中に開示された任意の生物学的機構または化学的機構における関与についてのこの組成物の使用の説明を含み得る。このキットは、癌の症状とは対照的に、病理を治療する際のＭＵＣ１の異常な発現によって特徴付けられる癌の活性の説明をさらに備え得る。すなわち、このキットは、本明細書中で議論されるような組成物の使用の説明を備え得る。このキットはまた、本発明の２種以上の組成物の組合わせの使用についての指示書を備え得る。薬物を任意の適切な技術（例えば、経口、静脈内、脊髄点滴、ポンプもしくは移植可能な送達デバイスを介して脳脊髄液へと直接的に、または別の公知の薬物送達経路を介して）によって投与することについての指示書もまた、備え得る。本発明はまた、本明細書中に記載の技術および組成物および組成物の組合わせのうちのいずれかによる、ＭＵＣ１の異常な発現によって特徴付けられる癌の治療の促進を包含する。
【０１８５】
本発明の組成物は、いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖、癌、または腫瘍（特に、ＭＵＣ１関連癌）の治療を促進し得るか、または上記のように、付随する細胞増殖、癌、または腫瘍（特に、ＭＵＣ１関連癌）の治療についての指示書を包含する。別の局面では、本発明は、本発明の組成物、ならびに、それらのホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体および機能的に等価な組成物のいずれか１つの投与を介して癌の予防または治療を促進する工程を包含する方法を提供し、ここで、この組成物は、ＭＵＣ１関連癌を治療し得る。本明細書中で使用される場合、「促進される」とは、細胞増殖、癌または腫瘍の治療に関して本発明の組成物に関連した、教育方法、病院指示書および他の臨床的指示書、製薬産業活動（薬品販売を包含する）、ならびに任意の宣伝活動または他の促進活動（任意の形態の書面による連絡、口頭による連絡および電子的連絡を含む）を含むビジネスを行う全ての方法を包含する。「指示書」は、促進の構成要素を規定し得、そして代表的には、本発明の組成物の包装上の、またはこの包装に関連した、書面による指示書を包含し得る。指示書はまた、任意の様式で提供される、任意の口頭の指示書または電子的指示書を包含し得る。「キット」は、代表的に、本発明の組成物、またはそれらのホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体および機能的に等価な組成物の任意の１つまたは組合わせ、ならびに指示書を包含する包装を規定するが、本発明の組成物、およびこの指示書がこの特定の組成物と関連させられるべきであると臨床専門家が明確に認識するような様式でこの組成物に関連して提供される任意の形態の指示書もまた、包含し得る。
【０１８６】
本明細書中で記載されるキットはまた、１以上の容器を備え得、この容器は、化合物（例えば、記載されるような、種、シグナル伝達実体、生体分子および／または粒子）を含み得る。このキットはまた、この化合物を混合、希釈および／または投与することについての指示書を備え得る。このキットはまた、１以上の溶媒、界面活性剤、保存剤および／もしくは希釈剤（例えば、正常生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）または５％デキストロース）を含む他の容器ならびにこれらの成分を混合するため、希釈するため、またはサンプルに対してもしくはこのような治療の必要な患者に対して投与するための容器を備え得る。
【０１８７】
このキットの組成物は、任意の適切な形態として（例えば、液体の溶液として、または乾燥粉末として）提供され得る。提供される組成物が乾燥粉末である場合、この粉末は、適切な溶媒（これもまた提供され得る）の添加によって再構成され得る。液体形態の組成物が使用される実施形態では、この液体形態は、濃縮され得るかまたはそのまま使用され得る。この溶媒は、この化合物およびその使用形態または投与形態に依存する。薬物組成物のために適切な溶媒は、周知であり、そして文献において利用可能である。この溶媒は、この化合物およびその使用形態または投与形態に依存する。
【０１８８】
このキットは、１セットの実施形態では、１以上の容器手段（例えば、バイアル、チューブなど）を密封して収容するように区画分けされた搬送手段を備え得、この容器手段の各々は、この方法において用いられるべき別個の要素のうちの１つを含む。例えば、この容器手段のうちの１つは、アッセイにおけるポジティブコントロールを含み得る。さらに、このキットは、他の成分（例えば、このアッセイにおいて有用な緩衝剤）のための容器を備え得る。
【０１８９】
本発明のこれらの実施形態および他の実施形態の機能および利点は、以下の実施例から、より完全に理解される。以下の実施例は、本発明の利点を例示することを意図しているが、本発明の完全な範囲を例示していない。
【実施例】
【０１９０】
（実施例１）
この実施例は、ＭＵＣ１レセプターおよび／またはそのリガンドを含む相互作用を阻害し得る化合物を同定する、高スループットの薬物スクリーニングを例示する。溶解物を、ＭＵＣ１＋胸部腫瘍癌から調製する。薬物スクリーニングアッセイにおいて、以下に記載されるように、この溶解物は、ＭＵＣ１レセプターのＭＧＦＲ部分と相互作用する、リガンドおよび／または補助レセプターを提供する。図１は、薬物スクリーニングアッセイの例示である。
【０１９１】
細胞培養フラスコからの細胞ペレット（Ｔ４７Ｄ細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１３３＿ＭＵＣ１＋胸部腫瘍細胞株）と約７５％コンフルエントである）を、各実験について調製した。この細胞ペレットを、必要に応じて、使用前に−２０℃にて凍結させる。この細胞を、４℃にて遠心分離でペレット化し、そしてその細胞を妨害しながら、上清を取り除く。
【０１９２】
次いで、細胞ペレットを、リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、そしてさらなる冷却生理食塩水に再懸濁する。細胞数を測定し、そしてその容量を、その細胞ペレットが約１００万個の細胞を含むように調整する。
【０１９３】
細胞を２ｍＬの生理食塩水中に再懸濁し、次いで、３０秒間超音波処理して細胞を溶解する。次いで、その溶解物を分離し、そして遠心分離でペレット化する。次いで、細胞溶解物の可溶性タンパク質を含有する上清を取り除き、保存する。
【０１９４】
ＭＵＣ１レセプターのＭＧＦＲ部分を掲示するコロイドを、以下のように調製する。６ｍＬのＡｕｒｏ色素Ｆｏｒｔｅ金コロイドを、Ｂａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０１９９７（０１／２５／００出願）（表題「Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」（国際特許公開ＷＯ  ００／４３７９１（２０００年７月２７日公開）））およびＢａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０１５０４（１０／２１／００出願）（表題「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ−Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｎ  Ｎｏｎ−Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」（国際特許公開ＷＯ  ００／３４７８３（２０００年７月２７日公開）））に記載される方法を使用して、このコロイドが自己アセンブリした単層（ＳＡＭ）（約３％  ＮＴＡ−Ｎｉ２＋を示す）を保有するように誘導体化する。
【０１９５】
このコロイドを２４個のアリコートに分離する。各々は、２００μｌを含んでいる。これらのアリコートのうちの２３個に、２０μｌのヒスチジンタグ化一次配列（ＰＳ）ＭＧＦＲペプチド（ＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＰＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＨＨＨＨＨＨ）を、１００マイクロモーラーの濃度にて加え、これらのアリコートを、室温にて約１０分間インキュベートする。残りのアリコートに、ネガティブコントロールペプチドである、ヒスチジンタグ化ＧＲＧＤＳペプチド（ＨＨＨＨＨＨＳＳＳＳＧＳＳＳＳＧＳＳＳＳＧＧＲＧＤＳＧＲＧＤＳ）溶液２０μｌを、１００マイクロモーラーの濃度にて加える。
【０１９６】
そのコロイドを、約１５分間遠心分離する。次いで、その上清を取り除き、そしてそのコロイドペレットを、１００μｌのリン酸化緩衝液中に再懸濁する。
【０１９７】
薬物スクリーニングを、以下のように行う。各サンプルウェルに、６５μｌの溶解物および５μｌの薬物を加える。次いで、約３０μｌのヒスチジンタグ化ＰＳＭＧＦＲ掲示コロイドを、このウェルに加える。このウェルの観察を、デジタルカメラを使用して記録する。このプレートを、約１時間の期間にわたって観察し、そして色の差を記録する。
【０１９８】
ポジティブコントロールは、紫色または青色になるが、ネガティブコントロールは、ピンク色のままである。薬物がＰＳＭＧＦＲにもＭＧＦＲにも結合しないかまたはリガンドがＭＧＦＲに結合する場合、そのウェルは、紫色／青色になる。反対に、薬物がＭＧＦＲとそのリガンドとの間の相互作用を阻害する場合、そのウェルはピンク色のままである。従って、この例は、ＭＵＣ１薬物スクリーニングアッセイを行うための１つの方法を例示する。
【０１９９】
（実施例２）
この実施例において、細胞を、本発明の実施形態における細胞増殖アッセイにおいて計数する。
【０２００】
細胞（例えば、Ｔ４７Ｄ細胞またはＫ２９３細胞）を、約２５％のコンフルエントになるまで、１００μＬの適切な培地の９６ウェルプレート中に配置する。この細胞を培地中で一晩置いた後、細胞を（三連で）計数し、０時間での細胞数を決定する。この目的のために、培地を取り除き、そして細胞を規定容量のトリプシンで分離する。
【０２０１】
次いで、細胞を、計数チャンバ（例えば、血球計）を使用して計数する。残りのウェルに、５μｌの特定の化合物（またはコントロール（例えば、ジメチルスルホキシド））を三連で加える。４８時間の培養後、この培地を取り除き、次いで細胞を、トリプトシンで分離し、そして計数チャンバを使用して再度計数して、４８時間での細胞数を獲得する。
【０２０２】
図２は、ＭＵＣ１＋細胞の増殖に対する、本発明の特定の組成物の阻害性効果を示すグラフである。この実施形態において使用されるＭＵＣ１＋細胞は、Ｔ４７Ｄ細胞（胸部腫瘍細胞株）であり、コントロール細胞は、胚性腎臓細胞株由来のＫ２９３細胞であった。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態が、本明細書中で記載および例示されてきたが、当業者は、種々の他の手段および構造を、その機能を果たしかつ／または本明細書中に記載される結果もしくは利点を得るために容易に想定し、そしてこのような変更または改変の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書中に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、および配置が例示であることを意味し、そして実際のパラメータ、寸法、材料、および配置が、本発明の教示が使用される特定の適用に依存していることを容易に理解する。当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または、もはや日常的に過ぎない実験を使用して、それらを確認することができる。従って、前出の実施形態は例のみによって示され、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内で、本発明は、詳細に記載された場合以外にも、実施され得ることが理解されるべきである。本発明は、本明細書中で記載される各個々の特徴、システム、材料および／または方法に関する。さらに、このような特徴、システム、材料および／または方法が相互に矛盾していない場合、このような特徴、システム、材料および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせが、本発明の範囲内に含まれる。
【０２０４】
特許請求の範囲（および上記明細書）において、全ての他動詞句（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  ｐｈｒａｓｅ）（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」など）は、開放形である（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）（すなわち、含むが限定されないことを意味する）ことが、理解されるべきである。他動詞句「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のみが、米国特許審査基準の２１１１．０３節に記載されるように、それぞれ、閉鎖他動詞句または半閉鎖他動詞句である。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
本発明の非限定的な実施形態は、添付の図面を参照して、一例として、記述されている。
【図１】図１は、ＭＵＣ１レセプタの薬剤スクリーニングアッセイを図示している。
【図２】図２は、本発明の組成物が細胞増殖アッセイにおいてＭＵＣ１＋腫瘍細胞を有することの効果を図示しているグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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