(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル、及び式（Ｉ）［式中、Ｃは、例えば（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）であり：ここでＡ及びＢは、（ｉ）及び（ｉｉ）より独立して選択され；Ｒ２ａ〜Ｒ３ｂは、水素及びフッ素より独立して選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、例えば、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、（ａ）、及び（ｂ）より独立して選択され；ここでＷは、Ｏ又はＳであり；Ｒ４は、例えば、水素、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルであり；ＨＥＴ−１は、例えば、Ｃ連結５員ヘテロアリール環であり；ＨＥＴ−２は、例えば、Ｎ連結５員の全部又は一部不飽和の複素環式環である］に示すような化合物は、抗菌剤として有用であり；その製造の方法とそれらを含有する医薬組成物を記載する。
2005507386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル
【化１】
2005507386.tif 000181
［（Ｉ）において、式中、
Ｃは、ビアリール部分Ｃ’−Ｃ”を表し：
【化２】
2005507386.tif 000182
｛ここでＣ’とＣ”は、独立して、中央の断片Ｃが以下のＤ〜Ｌ基：
【化３】
2005507386.tif 000183
（ここでＤ〜Ｌ基は、Ａ及びＢ環へいずれの方向で付いていてもよい）のいずれか１つにより表されるアリール若しくはヘテロアリール環であり｝；
Ａ及びＢは、
【化４】
2005507386.tif 000184
｛ここでｉ）及び／又はｉｉ）は、（Ｉ）に示されるように、３位によりＣ基へ連結し、（Ｉ）に示されるように、５位において−ＣＨ２−Ｒ１ａ及び−ＣＨ２−Ｒ１ｂにより置換される｝より独立して選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＯＳｉ（トリ（１−６Ｃ）アルキル）｛ここで、この３つの（１−６Ｃ）アルキル基は、すべての可能な（１−６Ｃ）アルキル基より独立して選択される｝、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、
【化５】
2005507386.tif 000185
｛ここでＷは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２若しくは−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ、ジ、トリ、及びペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり（ここで、ｐは、０、１、又は２である）；
ここでａ）において、ＨＥＴ−１は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される２〜４のヘテロ原子を含有するＣ連結５員ヘテロアリール環であって、該環は、利用可能な炭素原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１又は２の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されてもよい（但し、該環は、それにより四級化しない）；
又は
ＨＥＴ−１は、２又は３の窒素ヘテロ原子を含有するＣ連結６員ヘテロアリール環であって、該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく（但し、該環は、それにより四級化しない）；
ここでｂ）において、
ＨＥＴ−２は、（ｉ）１〜３のさらなる窒素へテロ原子、又は（ｉｉ）Ｏ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子のいずれかを随意のさらなる窒素へテロ原子とともに含有するＮ連結５員の全部又は一部不飽和の複素環式環であって；該環は、Ｃ原子上でオキソ若しくはチオキソ基により置換されてもよい；及び／又は該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい（但し、該環は、それにより四級化しない）；又は
ＨＥＴ−２は、全部で（連結ヘテロ原子を含み）３つまでの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結６員ジヒドロヘテロアリール環であり、該環は、適切なＣ原子上でオキソ又はチオキソにより置換される、及び／又は該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく（但し、該環は、それにより四級化しない）；
そしてそれぞれの場合において、ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２上、又はＲ４中の置換基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、１、２、３又はそれ以上のＦ、Ｃｌ、又はＣＮで置換されていてもよく；
ここでｃ）において、
Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、及び−ＳＯ２Ｒ１１であり（ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、以下に定義される通りである）；
Ｒ６は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２であり（ここでＲ１２及びＲ１３は、以下に定義される通りである）；
Ｒ７は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２若しくは−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ、ジ、トリ、及びペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり（ここで、ｐは、０、１、又は２である）；
Ｒ８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３つまでのハロゲン原子、及び−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、及び、１、２、３以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、及び（１−４Ｃ）アルキル（１、２、３以上のハロゲン原子で置換されてもよい）より独立して選択されるか、又はどのＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）基でも、Ｒ１４及びＲ１５は、さらに、それらへ付く窒素原子と一緒に、未置換又は置換ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル基を形成してもよい）より独立して選択される置換基により置換されてもよい）であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、及び、１、２、３以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、及び（１−４Ｃ）アルキル（１、２、３以上のハロゲン原子で置換されてもよい）より独立して選択されるか、又はどのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基でも、Ｒ１２及びＲ１３は、さらに、それらへ付く窒素原子と一緒に、未置換又は置換ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル基を形成してもよい｝より独立して選択される；
但し、Ｃ基がＩ基又はＪ基であって、Ａ基及びＢ基の両方がオキサゾリジノンであり、そして、Ｃ中のピリジル基へ連結しているオキサゾリジノン（Ａ又はＢ）が、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基のいずれかである置換基（それぞれ、Ｒ１ａ−ＣＨ２又はＲ１ｂ−ＣＨ２）を担う場合、Ｃ中のフェニル基へ連結したオキサゾリジノン（Ｂ又はＡ）は、アセトアミドメチル基（それぞれ、Ｒ１ｂ−ＣＨ２又はＲ１ａ−ＣＨ２）により置換されない］。
【請求項２】
ＣがＤ基であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２は、請求項１に定義される通りである）より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項３】
ＣがＤ基であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２は、請求項１に定義される通りである）より独立して選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項４】
Ａ及びＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項５】
ＣがＤ基であり；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１は、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり、ＨＥＴ−２は、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルである）より独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項６】
ＣがＤ基であり；Ａ又はＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１は、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり、ＨＥＴ−２は、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルである）より独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項７】
ＨＥＴ−２が、メチル又はトリフルオロメチルにより置換される１，２，３−トリアゾール−１−イルである、請求項５又は６に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項８】
Ｃが、Ｅ、Ｊ、及びＩ基より選択され；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１は、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり、ＨＥＴ−２は、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルである）より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項９】
Ｃが、Ｅ、Ｊ、及びＩ基より選択され；Ａ及びＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１は、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり、ＨＥＴ−２は、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルである）より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
ＨＥＴ−２が、メチル又はトリフルオロメチルにより置換される１，２，３−トリアゾール−１−イルである、請求項８又は９に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１１】
Ｃが、Ｅ、Ｊ、及びＩ基より選択され；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの１つがフッ素であり、他は水素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１は、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり、ＨＥＴ−２は、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルである）より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１２】
Ｃが、Ｅ、Ｊ、及びＩ基より選択され；Ａ及びＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの１つがフッ素であり、他は水素であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２（ここでＨＥＴ−１は、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり、ＨＥＴ−２は、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルである）より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１３】
ＨＥＴ−２が、メチル又はトリフルオロメチルにより置換される１，２，３−トリアゾール−１−イルである、請求項１１又は１２に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１４】
（５Ｓ，５Ｓ’）−Ｎ−（３−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，２'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ，５’ＲＳ）−３−｛４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
（５Ｒ，５ＲＳ’）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；及び
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
より選択される化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１６】
温血動物において抗菌効果を生じさせるための方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
医薬品として使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、温血動物において抗菌効果を生じさせるために用いる医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと製剤的に許容される希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
下記の方法（ａ）〜（ｄ）の１つを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの製造法：
（ａ）標準化学を使用することによって、本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、又はその中へ置換基を導入することによる；
（ｂ）式（ＩＩ）：
【化６】
2005507386.tif 000186
（式中、Ｘは、パラジウムカップリングに有用な脱離基である）の化合物の２分子の２つのアリール−Ｘ若しくはヘテロアリール−Ｘ結合が、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合に置き換わる反応による；
（ｃ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＩＩ）カルバメートを、適切に置換されたオキシランと反応させて未配置（undeveloped）アリール位でオキサゾリジノン環を形成させることによる；
【化７】
2005507386.tif 000187
又は、カルバメートをイソシアネート又はアミンに置き換える、及び／又はオキシランを同等の試薬：Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−保護化されていてもよい）ＣＨ２Ｒ１ａ（ここでＸは変位可能基である）に置き換えるという、変法による；
（ｄ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＶ）の、未配置アリール位でイソオキサゾリン環を形成する反応による；
【化８】
2005507386.tif 000188
又は、オキシム（ＩＶ’）の酸化による以外のやり方で反応中間体（酸化ニトリル：ＩＶ”）：
【化９】
2005507386.tif 000189
を入手するという、変法による。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗生化合物、特に、置換オキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン環を含有する抗生化合物に関する。さらに本発明は、その製造法、その製造に有用な中間体、治療剤としてのその使用、及び、それを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化（evolution）により、現在利用可能な抗菌剤が効かない菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば，ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリアは、処置することが難しく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置に臨床的に有効な主たる抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性と聴器毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これら薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis を含むある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性出現も増加しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物が当該技術分野で記載されてきた（例えば、Walter A. Gregory et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 及び 1989, 32 (8), 1673-81 中；Chung-Ho Park et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165 中）。既知の抗菌剤への細菌耐性は、例えば、（ｉ）それまで活性があったファーマコフォア（pharmacophore）を無効又は余剰にする、細菌中の活性結合部位の進化、及び／又は（ｉｉ）あるファーマコフォアを化学的に非活性化する手段の進化、及び／又は（ｉｉｉ）流出（efflux）経路の進化によって発現する場合がある。故に、好ましい薬理学的プロフィールがある新しい抗菌剤を見出すこと、特に新しくてより強力なファーマコフォアを含有する化合物への現今のニーズが依然として存在している。
【０００６】
我々は、ＭＲＳＡ及びＭＲＣＮＳを含むグラム陽性病原体と、特に、バンコマイシン及び／又はリネゾリドへの耐性を示す様々な菌株、及びアミノグリコシドと臨床使用β−ラクタムの両方へ耐性である E. faecium 菌株、さらにまた H. influenzae、M. catarrhalis、マイコプラズマ種、及びクラミジア菌株のような偏好性グラム陰性株に対して有用な活性を有する、２つの置換オキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン環を含有する、潜在的に二重薬作用発生性（bipharmacophoric）の抗生化合物のクラスを発見した。用語「二重薬作用発生性」は、２つの置換オキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリンファーマコフォアが、複数のファーマコフォア結合部位へ独立的に結合する場合があることを意味し、ここでこの部位は類似しても異なってもよく、ここでこの類似するか又は異なる部位は、単一の微生物内で同時に占有されても同時でなく占有されてもよく、また、この類似するか又は異なる部位への異なる結合様式の相対的な重要性は、異なる属の２つの微生物の間で変動してよい。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する
【０００８】
【化１】
2005507386.tif 000003
【０００９】
［（Ｉ）において、式中、
Ｃは、ビアリール部分Ｃ’−Ｃ”であり：
【００１０】
【化２】
2005507386.tif 000004
【００１１】
｛ここでＣ’とＣ”は、独立して、中央の断片Ｃが以下のＤ〜Ｌ基：
【００１２】
【化３】
2005507386.tif 000005
【００１３】
（ここでＤ〜Ｌ基は、Ａ及びＢ環へいずれの向き（orientation）で付いていてもよい）のいずれか１つにより表されるアリール若しくはヘテロアリール環であり｝；
Ａ及びＢは、
【００１４】
【化４】
2005507386.tif 000006
【００１５】
｛ここでｉ）及び／又はｉｉ）は、（Ｉ）に示されるように、３位によりＣ基へ連結し、（Ｉ）に示されるように、５位において−ＣＨ２−Ｒ１ａ及び−ＣＨ２−Ｒ１ｂにより置換される｝より独立して選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＯＳｉ（トリ（１−６Ｃ）アルキル）｛ここで、この３つの（１−６Ｃ）アルキル基は、独立して、すべての可能な（１−６Ｃ）アルキル基より選択される｝、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、
【００１６】
【化５】
2005507386.tif 000007
【００１７】
｛ここでＷは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２若しくは−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ、ジ、トリ、及びペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり（ここで、ｐは、０、１、又は２である）；
ここでａ）において、ＨＥＴ−１は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される２〜４のヘテロ原子を含有するＣ連結５員ヘテロアリール環であって、該環は、利用可能な炭素原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１又は２の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されてもよい（但し、該環は、それにより四級化しない）；
又は
ＨＥＴ−１は、２又は３の窒素ヘテロ原子を含有するＣ連結６員ヘテロアリール環であって、該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく（但し、該環は、それにより四級化しない）；
ここでｂ）において、
ＨＥＴ−２は、（ｉ）１〜３のさらなる窒素へテロ原子、又は（ｉｉ）Ｏ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子のいずれかを随意のさらなる窒素へテロ原子とともに含有するＮ連結５員の全部又は一部不飽和の複素環式環であって；該環は、Ｃ原子上でオキソ若しくはチオキソ基により置換されてもよい；及び／又は該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されてもよい（但し、該環は、それにより四級化しない）；又は
ＨＥＴ−２は、全部で（連結ヘテロ原子を含み）３つまでの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結６員ジヒドロヘテロアリール環であり、該環は、適切なＣ原子上でオキソ又はチオキソにより置換される、及び／又は該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、及びシアノより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく（但し、該環は、それにより四級化しない）；
そしてここでそれぞれの場合に、ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２上、又はＲ４中の置換基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、１、２、３以上のＦ、Ｃｌ、又はＣＮで置換されていてもよく；
ここでｃ）において、
Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより置換されてもよい）、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、及び−ＳＯ２Ｒ１１であり（ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、以下に定義される通りである）；
Ｒ６は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２であり（ここでＲ１２及びＲ１３は、以下に定義される通りである）；
Ｒ７は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２若しくは−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ、ジ、トリ、及びペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり（ここで、ｐは、０、１、又は２である）；
Ｒ８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３つまでのハロゲン原子、及び−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、及び、１、２、３以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、及び（１−４Ｃ）アルキル（１、２、３以上のハロゲン原子で置換されてもよい）より独立して選択されるか、又はどのＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）基でも、Ｒ１４及びＲ１５は、さらに、それらへ付く窒素原子と一緒に、未置換又は置換ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル基を形成してもよい）より独立して選択される置換基により置換されてもよい）であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、及び、１、２、３以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、及び（１−４Ｃ）アルキル（１、２、３以上のハロゲン原子で置換されてもよい）より独立して選択されるか、又はどのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基でも、Ｒ１２及びＲ１３は、さらに、それらへ付く窒素原子と一緒に、未置換又は置換ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル基を形成してもよい｝より独立して選択される；
但し、Ｃ基がＩ基又はＪ基であって、Ａ基及びＢ基の両方がオキサゾリジノンであり、そして、Ｃ中のピリジル基へ連結しているオキサゾリジノン（Ａ又はＢ）が、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基のいずれかである置換基（それぞれ、Ｒ１ａ−ＣＨ２又はＲ１ｂ−ＣＨ２）を担う場合、Ｃ中のフェニル基へ連結したオキサゾリジノン（Ｂ又はＡ）は、アセトアミドメチル基（それぞれ、Ｒ１ｂ−ＣＨ２又はＲ１ａ−ＣＨ２）により置換されない］。
【００１８】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する
［ここで、Ｄ〜Ｌ基において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは：
フェニル環へ付くときは、独立して水素又はフッ素であり；そして
チエニル若しくはピリジル環へ付くときは、水素であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、
【００１９】
【化６】
2005507386.tif 000008
【００２０】
｛ここでＷは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（ジ（１−４Ｃ）アルキル）、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル若しくは−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり（ここで、ｐは、０、１、又は２である）；
ここでａ）において、ＨＥＴ−１は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される２〜４のヘテロ原子を含有するＣ連結５員ヘテロアリール環であって、該環は、利用可能な炭素原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１又は２の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されてもよい（但し、該環は、それにより四級化しない）；
又は
ＨＥＴ−１は、２又は３の窒素ヘテロ原子を含有するＣ連結６員ヘテロアリール環であって、該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく（但し、該環は、それにより四級化しない）；
ここでｂ）において、
ＨＥＴ−２は、（ｉ）１〜３のさらなる窒素へテロ原子、又は（ｉｉ）Ｏ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子のいずれかを随意のさらなる窒素へテロ原子とともに含有するＮ連結５員の全部又は一部不飽和の複素環式環であって；該環は、Ｃ原子上でオキソ若しくはチオキソ基により置換されてもよい；及び／又は該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されてもよい（但し、該環は、それにより四級化しない）；又は
ＨＥＴ−２は、全部で（連結ヘテロ原子を含み）３つまでの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結６員ジヒドロヘテロアリール環であり、該環は、適切なＣ原子上でオキソ又はチオキソにより置換される、及び／又は該環は、利用可能なＣ原子上で（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１、２、又は３の置換基により、及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく（但し、該環は、それにより四級化しない）；
そしてここでそれぞれの場合に、ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２上、又はＲ４中の置換基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、１以上のＦ、Ｃｌ、又はＣＮで置換されていてもよく；
ここでｃ）において、
Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより置換されてもよい）、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、及び−ＳＯ２Ｒ１１であり（ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、以下に定義される通りである）；
Ｒ６は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２であり（ここでＲ１２及びＲ１３は、以下に定義される通りである）；
Ｒ７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アミノ、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（１−８Ｃ）アルキルアリール、又はモノ、ジ、トリ、及びペルハロ（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３つまでのハロゲン原子、及び−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フェニル、及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される）より独立して選択される置換基により置換されてもよい）であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、アルキル、及びアリールより独立して選択されるか、又はどのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基でも、Ｒ１２及びＲ１３は、さらに、それらへ付く窒素原子と一緒に、未置換又は置換ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル基を形成してもよい｝より独立して選択される］。
【００２１】
本明細書において、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される２〜４のヘテロ原子を含有するＣ連結５員ヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１と、２又は３の窒素ヘテロ原子を含有するＣ連結６員のヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１は、全部不飽和の環系である。
【００２２】
本明細書において、Ｎ連結５員の複素環式環としてのＨＥＴ−２は、該環中にある程度の不飽和があれば、全部又は一部不飽和の複素環式環であってよい。
Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、Ｓ−Ｓ結合はない）より独立して選択される２〜４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環の例は、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、及び１，２，３−チアジアゾールである。
【００２３】
３つまでの窒素ヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール環系の例は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、及び１，３，５−トリアジンである。
【００２４】
（ｉ）１〜３のさらなる窒素へテロ原子、又は（ｉｉ）Ｏ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子のいずれかを随意のさらなる窒素へテロ原子とともに含有するＮ連結５員の全部又は一部不飽和の複素環式環の例には、例えば、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール（好ましくは，１，２，３−トリアゾール−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、及びテトラゾール（好ましくは、テトラゾール−２−イル）、及びフラザンが含まれる。
【００２５】
全部で（連結ヘテロ原子を含み）３つまでの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結６員ジヒドロヘテロアリール環の例には、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、及びピリジンのジヒドロ型（versions）が含まれる。
【００２６】
ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２中のハロゲン置換アルキル置換基の例は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルである。
ハロゲン置換アルキル基としてのＲ８の例は、トリフルオロメチルである。
【００２７】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の構造が含まれる。例えば、（１−４Ｃ）アルキルには、プロピル及びイソプロピルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖型だけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖型だけに特定される。本明細書において、用語「アルケニル」及び「シクロアルケニル」には、すべての位置及び幾何異性体が含まれる。本明細書において、用語「アリール」は、未置換の炭素環式芳香族基、特に、フェニル、１及び２−ナフチルである。
【００２８】
以下に続くのは、本明細書において言及される特定の置換基及び基の特別で適切な意義である。これらの意義は、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ述べられる分子種（species）は、本発明の特別で独立した側面を表す。
【００２９】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、アセチル及びプロピオニルが含まれ；（１−５Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びペントキシカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、及びプロピルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、及びエチルプロピルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが含まれ；（１−８Ｃ）アルキルアリールの例にはベンジルが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、及びブロモが含まれる。
【００３０】
適切な製剤的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（さほど好ましくないが）臭酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸とともに形成される塩である。別の側面において、適切な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸といった、塩基性の塩である。帯電した官能基（functions）の数とカチオン若しくはアニオンの原子価に依存して、１以上のカチオン若しくはアニオンが存在する場合がある。好ましい製剤的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００３１】
しかしながら、製造の間に塩の単離を促進するには、製剤的に許容されるかどうかにかかわらず、選択された溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明の化合物は、ヒト若しくは動物の体内で分解して本発明の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理及び／又は薬物動態プロフィールを改変させるか又は改善するために使用される場合があり、プロドラッグを生じるように誘導化することができる適切な基若しくは置換基を親化合物が含有するときに形成することができる。プロドラッグの例には、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【００３２】
当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られていて、例えば：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００３３】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で加水分解されて元のアルコールを生成する製剤的に許容されるエステルである。
【００３４】
単数若しくは複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含む）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルと、エステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチル若しくはアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル、及びジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、及び、環窒素原子からベンゾイル環の３若しくは４位へメチレン連結基により連結したモルホリノ若しくはピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここで、ＲＡは、例えば、置換されていてもよいベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は置換されていてもよいフェニルである）が含まれ；こうしたエステル中のフェニル基の適切な置換基には、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
【００３５】
さらなる in vivo 加水分解可能エステルには、ホスホロアミドエステルと本発明の化合物も含まれ、ここではフリーヒドロキシ基が、独立して、式（ＰＤ１）：
【００３６】
【化７】
2005507386.tif 000009
【００３７】
のホスホリル（ｎｐｄは１である）若しくはホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを生じる。
そのようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基の片方又は両方が、（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物はそれ自身が興味深い化合物でもある）、フェニル、又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の基により置換されてもよい）により独立して保護される、式（ＰＤ１）の基を含有する化合物が含まれる。
【００３８】
このように、（ＰＤ１）のような基を含有するプロドラッグは、適切なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の適切に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ若しくはジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応に続く、酸化（必要ならば）及び脱保護化により製造することができる。
【００３９】
本発明の化合物がいくつかのフリーヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基（functionality）へ変換されないそれらの基は、保護して（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を使用して）、後に脱保護してもよい。また、酵素法を使用して、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化してもよい。
【００４０】
in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を形成し得る場合、これは、慣用技術により達成される。このように、例えば、式（ＰＤ１）の基を含有する化合物は、イオン化（一部又は全部）して、適切な数の対イオンとともに塩を生じる。従って、例えば、本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルのプロドラッグが２つの（ＰＤ１）基を含有するならば、全体の分子中には４つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、そのそれぞれが適切な塩を生じる場合がある（即ち、全体の分子は、例えば、一、二、三、又は四ナトリウム塩を生じる場合がある）。
【００４１】
本発明の化合物は、オキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン環の両方のＣ−５位にキラル中心を有する。製剤的に活性なジアステレオマーは、式（ＩＡ）：
【００４２】
【化８】
2005507386.tif 000010
【００４３】
のものである。
本発明には、上記に図示される純粋ジアステレオマー（本明細書では、「ビス（５Ｒ）」として記載される）、又はビス（５Ｒ）及びビス（５Ｓ）ジアステレオマーの混合物、例えばラセミ混合物、又は一方の環が５Ｒ配置を有し、他方が５Ｓを有するジアステレオマー（「（５Ｒ，５’Ｓ）及び（５Ｓ，５’Ｒ）」）が含まれる。鏡像異性体の混合物（ビス（５Ｒ）＋ビス（５Ｓ）の混合物、又は（５Ｒ，５’Ｓ）＋（５Ｓ，５’Ｒ）の混合物）を使用するならば、同量の製剤的に活性な鏡像異性体と同じ効果をもたらすためには、より多い量（鏡像異性体の比率に依存して）が必要とされる。上記に図示される鏡像異性体は、（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、及びＢの性質に依存して）概してビス（５Ｒ）鏡像異性体であるが、ある種の化合物は、（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ、及びＢの性質に依存して）例えば、ビス（５Ｓ）鏡像異性体、又は（５Ｒ，５’Ｓ）鏡像異性体である。理解を助けるために、以下の実施例１及び２を示す；ここでの側鎖の性質により、好ましい化合物（示されるような）は、それぞれビス（５Ｓ）及びビス（５Ｒ）鏡像異性体になる。
【００４４】
実施例１：（５Ｓ，５Ｓ’）−Ｎ−（３−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，２'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド
【００４５】
【化９】
2005507386.tif 000011
【００４６】
実施例２：酢酸（５Ｒ，５Ｒ’）−３−［４’−（５−アセトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，２'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【００４７】
【化１０】
2005507386.tif 000012
【００４８】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、他のキラル中心を有する場合がある。本発明には、抗菌活性を保有する、すべてのそうした光学異性体及びジアステレオマーとラセミ混合物が含まれると理解すべきである。当該技術分野では、光学活性形態を製造する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割による、キラル合成による、酵素分割による、生物変換による、又はクロマトグラフィー分離による）と、以下に記載のように抗菌活性を決定する方法がよく知られている。
【００４９】
本発明は、抗菌活性を保有する本発明の化合物のすべての互変異性形態に関する。
本発明のある化合物が非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得るとも理解すべきである。本発明には、抗菌活性を保有するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解すべきである。
【００５０】
本発明のある化合物が多型を示す場合があること、そして本発明には抗菌活性を保有するすべてのそうした形態が含まれるとも理解すべきである。
上記に述べたように、我々は、ほとんどの一般的に使用される抗生物質に対して耐性であることが知られている微生物を含む広範囲のグラム陽性病原体に抗する十分な活性と、H. influenzae、M. catarrhalis、マイコプラズマ、及びクラミジア菌株のような偏好性のグラム陰性病原体に抗する活性をともに有する一連の化合物を発見した。以下の化合物は、好ましい製剤及び／又は物理及び／又は薬物動態の特性を保有する。
【００５１】
ＣがＤ〜Ｌ基のいずれか１つより選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、本発明の別個の独立した側面を表す。
【００５２】
本発明の特に好ましい化合物は、置換基のＡ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂと上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義、又は以下の意義（これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい）のいずれかを有する、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを含む。
【００５３】
１つの態様において、Ｃ基がＤ基（２つのフェニル環）である、本明細書の式（Ｉ）に記載の化合物が提供される。
別の態様において、Ｃ基がＥ基であり、Ｒ２ａが水素である、本明細書の式（Ｉ）に記載の化合物が提供される。
【００５４】
別の態様において、Ｃ基がＨ基であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが水素である、本明細書の式（Ｉ）に記載の化合物が提供される。
別の態様において、Ｃ基が本明細書に記載のＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、及びＪより選択される基である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５５】
別の態様において、Ｃ基が本明細書に記載のＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、及びＬより選択される基である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様において、Ｃ基が本明細書に記載のＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨより選択される基である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５６】
さらなる態様において、Ｃ基が本明細書に記載のＤ、Ｅ、Ｇ、及びＩより選択される基である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらなる態様において、Ｃ基が本明細書に記載のＤ、Ｅ、Ｊ、及びＩより選択される基である、式（Ｉ）の化合物が提供される。好ましくは、ＣがＤ又はＥである。
【００５７】
１つの態様において、好ましくは、Ａ及びＢの両方がオキサゾリジノン環である。
別の態様において、好ましくは、Ａ又はＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環である。
【００５８】
別の態様において、好ましくは、Ａ及びＢの両方がイソオキサゾリン環である。
好ましくは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが水素であり、Ｒ３ａ又はＲ３ｂの一方が水素であって他方がフッ素である。より好ましくは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がフッ素である。
【００５９】
別の態様において、Ｒ２ａ及びＲ３ａは両方ともフッ素であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは両方とも水素である。
さらなる態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、３つのフッ素原子が中央のフェニル環に存在している化合物を提供するように選択される。
【００６０】
１つの態様において、ＣがＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、又はＬであるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂはいずれも水素である。
１つの側面において、Ｃ基がＩ基又はＪ基であり、Ａ及びＢの両方がオキサゾリジノンである場合、Ｃ中のフェニル基へ連結したオキサゾリジノンはメチルアセトアミドにより置換されない。さらなる側面において、Ｃ基がＩ基又はＪ基であり、Ａ及びＢの両方がオキサゾリジノンであり、Ｃ中のフェニル基へ連結したオキサゾリジノン（Ｂ又はＡ）がアセトアミドメチル基（それぞれ、Ｒ１ｂ−ＣＨ２又はＲ１ａ−ＣＨ２）により置換される場合、Ｃ中のピリジル基へ連結したオキサゾリジノン（Ａ又はＢ）は、上記に定義される
【００６１】
【化１１】
2005507386.tif 000013
【００６２】
より選択される置換基（それぞれ、Ｒ１ａ−ＣＨ２又はＲ１ｂ−ＣＨ２）を担う。
１つの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、及び
【００６３】
【化１２】
2005507386.tif 000014
【００６４】
｛ここで、Ｗ、Ｒ５、及びＲ６は、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、水素、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（ジ（１−４Ｃ）アルキル）、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニル（ここで、ｐは、０、１、又は２である）より選択され；Ｒ７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アミノ、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（１−８Ｃ）アルキルアリール、及びモノ、ジ、トリ、及びペルハロ（１−８Ｃ）アルキルより選択される｝より独立して選択される。
【００６５】
別の態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、及び
【００６６】
【化１３】
2005507386.tif 000015
【００６７】
｛ここで、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に定義される通りであり、特にここでＲ４は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロアルキル（特にシクロプロピル）、又はハロアルキル（特にジクロロメチル）である｝より独立して選択される。
【００６８】
別の態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、及び
【００６９】
【化１４】
2005507386.tif 000016
【００７０】
｛ここで、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に定義される通りであり、特にここでＲ４は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシである｝より独立して選択される。
【００７１】
Ｒ５の意義（これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい）は、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルである。より特別には、Ｒ５が水素である。
【００７２】
１つの側面において、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、アルキル、及びアリールより独立して選択されるか、又はどのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基でも、Ｒ１２及びＲ１３は、さらに、それらへ付く窒素原子と一緒に、未置換又は置換ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル基を形成してもよい；そして、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、フェニル、及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される。
【００７３】
好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＨＮ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２より独立して選択される。
【００７４】
より好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−ＨＮ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２より独立して選択される。
１つの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯＭｅ、及び−ＮＨＣＯＯＭｅより独立して選択される。
【００７５】
さらなる態様において、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＳＭｅ）、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＯＯＭｅ）、及び−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＯＣＯＭｅ）より選択され、Ｒ１ｂは、ＨＥＴ−２である。
【００７６】
さらなる態様において、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＳＭｅ）、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＯＯＭｅ）、及び−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＯＣＯＭｅ）より選択され、Ｒ１ｂは、−ＨＮ−ＨＥＴ−１である。
【００７７】
別の態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方とも−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＯＭｅ）又はＨＥＴ−２（特に、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イル）である。
【００７８】
さらなる態様において、Ｒ１ａは、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に、−ＮＨＣＯＭｅ）であり、Ｒ１ｂは、ＨＥＴ−２（特に、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イル）である。
【００７９】
さらなる態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、アセトアミド、１，２，３−トリアゾール−１−イル、メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、及びイソオキサゾリルアミノより独立して選択される。
【００８０】
１つの態様において、ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２は未置換である。置換されるとき、好ましい置換基は、（１−４Ｃ）アルキル、特にメチル、及びトリフルオロメチルより選択される。
【００８１】
好ましいのは、５員環としてのＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２、特に、イソオキサゾール、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１と、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２である。
【００８２】
１つの側面において、１，２，３−トリアゾール−１−イルとしてのＨＥＴ−２は、好ましくは、メチル又はトリフルオロメチルにより置換される。
好ましい種類（class）の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であるかのいずれかであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯＭｅ、及び−ＮＨＣＯＯＭｅより独立して選択される、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００８３】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であるかのいずれかであり；
Ｒ１ａがヒドロキシであり、Ｒ１ｂがＨＥＴ−２、特に１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）である、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００８４】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であるかのいずれかであり；
Ｒ１ａがアセトアミドであり、Ｒ１ｂがＨＥＴ−２、特に１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）である、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００８５】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は両方ともフッ素であるかのいずれかであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１と、１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２より独立して選択される、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００８６】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか、又は一方がフッ素であるかのいずれかであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１と、１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２より独立して選択される、式（Ｉ）のものである。
【００８７】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方とも水素であり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素であるか又はフッ素であるかのいずれかであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１と、１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２より独立して選択される、式（Ｉ）のものである。
【００８８】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂの１つがフッ素であって、他が水素であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯＭｅ、及び−ＮＨＣＯＯＭｅより独立して選択される、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００８９】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂの１つがフッ素であって、他が水素であり；
Ｒ１ａがヒドロキシであり、Ｒ１ｂが、ＨＥＴ−２、特に１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）である、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００９０】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂの１つがフッ素であって、他が水素であり；
Ｒ１ａがアセトアミドであり、Ｒ１ｂが、ＨＥＴ−２、特に１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）である、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００９１】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノン環であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂの１つがフッ素であって、他が水素であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１と、１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２より独立して選択される、２つの中央フェニル環がある式（Ｉ）のものである。
【００９２】
別の好ましい種類の化合物は、Ａ及びＢの一方がオキサゾリジノン環であり、他方がイソオキサゾリン環であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂの１つがフッ素であって、他が水素であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨ−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１と、１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてもよい）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２より独立して選択される、式（Ｉ）のものである。
【００９３】
本発明の化合物には、実施例に記載の各個別の化合物、特に、
（５Ｓ，５Ｓ’）−Ｎ−（３−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，２'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ，５’ＲＳ）−３−｛４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
（５Ｒ，５ＲＳ’）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；及び
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
が含まれる。
【００９４】
製法の部：
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供する。以下の方法のいくつかの間で特定の置換基をその望まれない反応を防ぐために保護することが必要とされる場合があることを理解されたい。熟練した化学者は、そのような保護化必要とされるときと、そのような保護基を適所に導入し、後に除去する方法を理解する。
【００９５】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般テキストの１つ、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」Theodora Green 著（出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）を参照のこと。保護基は、問題となる保護基の除去に適切であると文献に記載されているか、又は熟練化学者に知られている簡便な方法によって除去してよく、そうした方法は、分子中の他のところにある基をほとんど妨害せずに当該保護基の除去をもたらすように選択される。
【００９６】
従って、例えば、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましい場合がある。
【００９７】
アミノ若しくはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような適切な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【００９８】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような適切な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【００９９】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
【０１００】
本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法でも製造することができる。そうした方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準法（例えば、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（ウィリー・インターサイエンス） Jerry March）により入手することができる。そうした出発材料の製法は、付帯の非限定的な実施例内に記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量の範囲内にある、例示に類似した方法により入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（これは、必要な出発材料を生じるために適用してよい）の製法に関する情報はまた、特定の特許出願公報に見出される場合があり、これらの関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に援用される；例えば、ＷＯ９４−１３６４９；ＷＯ９８−５４１６１；ＷＯ９９−６４４１６；ＷＯ９９−６４４１７；ＷＯ００−２１９６０；ＷＯ０１−４０２２２。
【０１０１】
熟練の有機化学者は、上記の文献、その付帯の実施例、そしてまた本明細書の実施例に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料と生成物を入手することができるだろう。例えば、熟練化学者は、２つの中央フェニル基が存在する（即ち、Ｃ基がＤ基である場合）式（Ｉ）の化合物についての本明細書の教示を適用し、Ｃ基が上記に記載のＥ〜Ｌ基のいずれかである化合物を製造することができるだろう。同様に、以下に例示される方法において、熟練化学者は、その教示を必要に応じて適用し、Ａ及びＢ環の両方がイソオキサゾリンである化合物と、Ａ及びＢ環の一方がイソオキサゾリンであり、他方がオキサゾリジノンである化合物を製造することができるだろう。
【０１０２】
このように、本発明はまた、本発明の化合物とその製剤的に許容される塩及び in vivo 加水分解可能エステルを以下のように方法（ａ）〜（ｄ）（ここで、諸変数は、特に断らなければ、上記に定義される通りである）により製造することができることを提供する：
ａ）本発明の化合物中の置換基を修飾するか、又は本発明の他の化合物中へ置換基を導入することによって（例えば、「有機官能基変換論（Comprehensive Organic Functional Group Transformations）」（ペルガモン），Katritzky, Meth-Cohn & Rees を参照のこと）；例えば：ヒドロキシ基は、シリルオキシ基；アシルアミノ若しくはチオアシルアミノ基、例えばアセトアミド基（アミド窒素原子上で置換又は保護されていてもよい）；アシルオキシ基、例えばアセトキシ基；ヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上で置換又は保護されていてもよい）、例えばイソオキサゾール−３−イルアミノ基又は１，２，５−チアジアゾール−３−イルアミノ基；窒素により連結したヘテロシクリル基（連結窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素上で置換されていてもよい）、例えば４位置換されていてもよい１，２，３−トリアゾール−１−イル基；又はアミジノ基、例えば１−（Ｎ−シアノイミノ）エチルアミノ基へ変換することが可能であり；ヒドロキシ基のそうした変換は、直接的に（例えば、アシル化又は光延反応により）、又は１以上の誘導体（例えば、メシレート又はアジド）を介して起こり；アシルオキシ基は、ヒドロキシ基へ、又はヒドロキシ基から（直接的に、又はヒドロキシ基を介して）入手することができる基へ変換することができる；
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基へ、又はヒドロキシ基から（直接的に、又はヒドロキシ基を介して）得られる基へ変換することができる；
アシルアミノ基又はチオアシルアミノ基は、別のアシルアミノ基又はチオアシルアミノ基；ヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上で置換又は保護されていてもよい）；窒素により連結したヘテロシクリル基（連結窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素上で置換されていてもよい）、例えば４位置換されていてもよい１，２，３−トリアゾール−１−イル基；又はアミジノ基へ変換することが可能であり；アシルアミノ基のそうした変換は、直接的に、又はアミノ基のような１以上の誘導体を介して起こる；
ヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上で置換又は保護されていてもよい）は、アミノ窒素原子の再官能化（refunctionalisation）により（例えば保護化又は脱保護化により）、新たな環置換基の導入により、又は既存の環置換基の再官能化により、別のヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上で置換又は保護されていてもよい）へ変換することが可能である；又は
窒素により連結したヘテロシクリル基（連結窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素上で置換されていてもよい）は、新たな環置換基の導入によるか、又は既存の環置換基の再官能化により、例えば４位置換１，２，３−トリアゾール−１−イル基の４位置換基を修飾することによって、窒素により連結した別のヘテロシクリル基（連結窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素上で置換されていてもよい）へ変換することができる。
【０１０３】
例えば、ヒドロキシ基の置換されていてもよいトリアゾール基への変換についての方法より引用する例を以下のスキームに例示し：
【０１０４】
【化１５】
2005507386.tif 000017
【０１０５】
そして、非常に穏和な条件の下で進行する位置選択的（regioselective）方法の範囲から引用される例を、水性アルコール溶液中、周囲温度で、アジド及び末端アルキンのＣｕ（Ｉ）触媒による環付加により４位置換１，２，３−トリアゾールをもたらすことを示す、以下のスキームにより例示する（V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, 及び K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599）：
【０１０６】
【化１６】
2005507386.tif 000018
【０１０７】
ｂ）２分子の式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、パラジウムカップリングに有用な脱離基、例えば、ボロネート（boronate）、トリメチルスズ、ヨード、及びブロモである）の反応により、この２つのアリール−Ｘ又はヘテロアリール−Ｘ結合が、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合に置き換わる。こうした方法は今日よく知られていて、例えば、S. P. Stanforth,「ビアリール合成における触媒交差カップリング反応（Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis）」 Tetrahedron, 54 1998, 263-303 を参照のこと。
【０１０８】
【化１７】
2005507386.tif 000019
【０１０９】
脱離基Ｘは、式（ＩＩ）の２つの分子において同じでも異なってもよい。例えば、
【０１１０】
【化１８】
2005507386.tif 000020
【０１１１】
同様に、この化学は、式（ＩＩ）の２つの似ていない分子、例えば、Ａ環がＢ環と同じでない分子へ適用し得て、ここではＸを適切に選択して、２つの異なるアリール−Ｘ又はヘテロアリール−Ｘ結合がアリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合に置き換わる非対称カップリングが可能になる。例えば、
【０１１２】
【化１９】
2005507386.tif 000021
【０１１３】
さらに、この化学はまた、式（ＩＩ）の２つの似ていない分子、例えば、Ｃ’環がＣ’’環と同じでない分子へ適用し得て、ここではＸを適切に選択して、２つの異なるアリール−Ｘ又はヘテロアリール−Ｘ結合がアリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合に置き換わる非対称カップリングが可能になる。例えば、
【０１１４】
【化２０】
2005507386.tif 000022
【０１１５】
ｃ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＩＩ）カルバメートの適宜に置換されたオキシランとの、未配置（undeveloped）アリール位でオキサゾリジノン環を生じる反応による。
【０１１６】
【化２１】
2005507386.tif 000023
【０１１７】
カルバメートをイソシアネート又はアミンに置き換える、及び／又はオキシランを同等の試薬：Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−保護化されていてもよい）ＣＨ２Ｒ１ａ（ここでＸは変位可能基である）に置き換える、この方法の変法も当該技術分野でよく知られている。例えば、
【０１１８】
【化２２】
2005507386.tif 000024
【０１１９】
（ｄ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＶ）の、未配置アリール位でイソオキサゾリン環を生じる反応による。
【０１２０】
【化２３】
2005507386.tif 000025
【０１２１】
オキシム（ＩＶ’）の酸化による以外で反応中間体（酸化ニトリル：ＩＶ”）：
【０１２２】
【化２４】
2005507386.tif 000026
【０１２３】
を入手する、この方法の変法も当該技術分野でよく知られている。例えば、適宜置換ビフェニルカルボキシアルデヒドオキシムの、適宜置換アリル誘導体の存在下での酸化により、必要とされる構造のイソオキサゾリンを生じる。
【０１２４】
【化２５】
2005507386.tif 000027
【０１２５】
保護基の除去、製剤的に許容される塩の生成、及び／又は in vivo 加水分解可能エステルの生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。さらに、これらの工程に関する詳細、例えば in vivo 加水分解可能エステルプロドラッグの製法は、例えば、そうしたエステルに関する上記の部分に提供した。
【０１２６】
本発明の化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、適切な反応工程の不斉導入により生じる）を使用して上記の手順の１つを行うことによって、又は標準法を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又はジアステレオマー（生成する場合）のクロマトグラフィー分離によって入手することができる。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術も有用であり得る。
【０１２７】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手することができる。
【０１２８】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒト若しくは動物の身体の療法による治療の方法に使用の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【０１２９】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を生じる方法が提供され、該方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３０】
本発明はまた、医薬品として使用の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル；及び、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ヒトのような温血動物に抗菌効果を生じさせるために用いる医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３１】
本発明の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節においては、「本発明の化合物」）を、ヒトを含む哺乳動物の治療的（予防を含む）処置に、特に、感染症を治療することに使用するためには、通常、標準的な調剤法（pharmaceutical practice）に従って医薬組成物としてそれを製剤化する。
【０１３２】
故に、別の側面において、本発明は、本発明の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩と、製剤的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口、直腸、又は非経口投与により治療することが望まれる疾患状態に対して標準的なやり方で投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当該技術分野で知られた手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤、（脂質）乳剤、分散性散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤（又はスプレー剤）、点眼剤、及び無菌の注射可能な水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤の形態へ製剤化することができる。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌トリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬剤を含有しても、又はそれと一緒に投与（同時的、連続的、又は別々に）してもよい。これらには、カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネムが含まれ、治療有効性を拡げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌と抗微生物剤への耐性菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過性亢進タンパク質（ＢＰＩ）産物又は発散ポンプ阻害剤を含有しても、又はそれと一緒に投与してもよい。
【０１３５】
本発明の適切な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、本発明の化合物の１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは化合物の１００ｍｇ〜１ｇを含有する錠剤又はカプセル剤である。特に好ましいのは、本発明の化合物の５０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲において含有する錠剤又はカプセル剤である。
【０１３６】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内注射に適したもの、例えば、０．１％ｗ／ｖ〜５０％ｗ／ｖ（１ｍｇ／ｍｌと５００ｍｇ／ｍｌの間）の本発明の化合物を含有する注射剤である。
【０１３７】
各患者は、例えば、本発明の化合物の０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日静脈内、皮下、又は筋肉内用量を服用してよく、組成物は、１日につき１〜４回投与される。別の態様において、本発明の化合物の５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量が投与される。この静脈内、皮下、及び筋肉内用量は、ボーラス注射の手段により与えられる場合がある。あるいは、静脈内用量は、ある時間にわたる連続注入により与えてもよい。あるいは、各患者は、１日非経口用量にほぼ同等であり得る１日経口用量を服用してよく、組成物は、１日につき１〜４回投与される。
【０１３８】
静脈内投薬される医薬組成物は、有利にも（例えば、安定性を高めるために）、適切な殺菌剤、抗酸化剤又は還元剤、又は適切な金属イオン封鎖剤を含有してよい。
上記と別の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造特性においては、本明細書に記載される本発明の化合物の代替的な好ましい態様も適用される。
【０１３９】
抗菌活性
本発明の製剤的に許容される化合物は、病原菌に抗する活性をスクリーニングするために使用される標準的なグラム陽性微生物に対する良好な in vitro 活性スペクトルを有する有用な抗菌剤である。注目すべきことに、本発明の製剤的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株、及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、並びにヘモフィルス及びモラクセラ菌株に抗する活性を示す。化合物の抗菌スペクトル及び力価は、標準試験系において決定することができる。
【０１４０】
本発明の化合物の（抗菌）特性はまた、慣用の試験において、例えば標準技術を使用する、温血哺乳動物への化合物の経口及び／又は静脈内投薬によって、in vivo で例証及び評価してよい。
【０１４１】
以下の結果を、標準的な in vitro 試験系で得た。この活性を、１０４ＣＦＵ／スポットの接種サイズでの寒天希釈技術により決定される最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して記載する。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性である。
【０１４２】
ブドウ球菌は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量と３７℃のインキュベーション温度、２４時間（メチシリン耐性の発現の標準的な試験条件）を使用して、寒天で試験した。
連鎖球菌及び腸球菌は、５％線維素除去ウマ血液を補充した寒天で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量、及び５％二酸化炭素の雰囲気において３７℃のインキュベーション温度、４８時間で試験した（血液は、いくつかの試験微生物の増殖のために必要とされる）。偏好性グラム陰性微生物は、ヘミン及びＮＡＤを補充したミュラー・ヒントン（Mueller-Hinton）ブロスにおいて、３７℃で２４時間嫌気的に増殖させ、５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルの接種量で試験した。
【０１４３】
例えば、実施例１の化合物について以下の結果を得た：
【０１４４】
【表１】
2005507386.tif 000028
【０１４５】
以下に記載の特定の中間体、及び／又は参考実施例は本発明の範囲内にあり、有用な活性を保有する場合もあり、本発明のさらなる特徴として提供される。
以下に、本発明を以下の実施例により、限定されずに例示するが、ここで特に断らなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理手順は濾過により残存固形物を除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、周囲温度、即ち、典型的には１８〜２６℃の範囲で、他に述べなければ空気を排除せずに行なった。あるいはまた、当業者は、不活性気体下で行なってよい；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は化合物を精製するために使用し、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）一般に、本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトル技術により確定した［一般に、プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計、又は２５０ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ２５０分光計を使用して決定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの下方磁場の百万分率（δスケール）として報告し、ピーク多重度を以下ように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで作動するプラットフォーム分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓにより供給）を使用して得て、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを適宜収集した］；旋光度は、パーキン・エルマー旋光計を使用し、０．１Ｍメタノール溶液について、２０℃、５８９ｎｍで決定した；
（ｖｉ）それぞれの中間体は、後続の段階に必要とされる標品にまで精製し、十分詳細に特性決定し、帰属構造が正しいことを確定した；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価し、適宜、赤外線分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により同一性を決定した；
（ｖｉｉ）以下の略号を使用する場合がある：
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは中速液体クロマトグラフィーである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムである；ＭＳは質量分析法である；ＥＳＰはエレクトロスプレーである；ＥＩは電子衝撃である；ＣＩは化学イオン化である；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化である；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＭｅＯＨはメタノールである；ホスホリルは（ＨＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり；ホスフィリルは（ＨＯ）２−Ｐ−Ｏ−であり；Ｂｌｅａｃｈ（漂白剤）は「Ｃｏｒｏｘ」、６．１５％次亜塩素酸ナトリウムである；
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する。
【０１４６】
以下に、いくつかの頻繁に使用される中間体の合成に続き、実施例の合成を記載する。
［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール
【０１４７】
【化２６】
2005507386.tif 000029
【０１４８】
４−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシム（１６２ｇ，７８９．９ミリモル）及びアリルアルコール（１３０．５ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）へ加えてから、漂白剤（５３０５ｍｌ）を加えた。この反応物を０℃へ冷やし、３時間撹拌した。沈殿を採取し、水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄して所望生成物（１３７ｇ）を得た。
【０１４９】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (dd, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.49 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 4.92 (t, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.62 (d, 2H)。
【０１５０】
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
【０１５１】
【化２７】
2005507386.tif 000030
【０１５２】
［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（８４．３ｇ，３２８ミリモル）を無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）へ加えた後で、トリエチルアミン（６４．１ｍｌ，４５９．２ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やしてから、塩化メタンスルホニル（３０．６５ｍｌ，３９６ミリモル）を滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌してから、重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）でのさらなる抽出の後で、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（１１０ｇ）を得た。
【０１５３】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.08 (s, 3H); 3.27 (dd, 1H); 3.47 (dd, 1H); 4.37 (m, 2H); 5.02 (m, 1H); 7.53 (m, 4H)。
【０１５４】
５−アジドメチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
【０１５５】
【化２８】
2005507386.tif 000031
【０１５６】
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（５５ｇ，１６４．２ミリモル）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）へ加えた後で、アジ化ナトリウム（２１．４ｇ，３２８．４ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃まで６時間加熱してから、塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）へ加えた後で、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（５２ｇ）を得た。
【０１５７】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.61 (m, 2H); 4.96 (m, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.71 (d, 2H)。
【０１５８】
［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン
【０１５９】
【化２９】
2005507386.tif 000032
【０１６０】
５−アジドメチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（５２ｇ，１８４．４ミリモル）をジクロロメタン：メタノール：水  １６：５：１（４４０ｍｌ）に溶かした後で、２００グラムのポリスチレン結合トリフェニルホスフィン樹脂（１グラムにつき１．６ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）で洗浄してから、溶媒を真空で濃縮して所望生成物（４７ｇ）を得た。
【０１６１】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.75 (m, 2H); 3.25 (dd, 1H); 3.44 (dd, 1H); 4.69 (m, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.68 (d, 2H)。
【０１６２】
Ｎ−［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０１６３】
【化３０】
2005507386.tif 000033
【０１６４】
［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン（１０ｇ，３９．１ミリモル）及びトリエチルアミン（８．２ｍｌ，５８．６ミリモル）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）へ加え、０℃へ冷やした。次いで、塩化アセチル（３．０ｍｌ，４３．６ミリモル）を滴下し、この反応物を３時間撹拌した後で酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。沈殿を採取し、水（２ｘ１００ｍｌ）と、最後にエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して所望生成物（６．９ｇ）を得た。
【０１６５】
NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H); 3.13 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.47 (dd, 1H); 4.76 (m, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 8.16 (t, 1H)。
【０１６６】
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０１６７】
【化３１】
2005507386.tif 000034
【０１６８】
５−アジドメチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（１２．３ｇ，４３．６ミリモル）及びビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（２３．６ｍｌ，２１８．１ミリモル）をジオキサン（２００ｍｌ）へ加え、１００℃まで加熱し、６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した後で、エチルエーテル（２００ｍｌ）を加えた。沈殿を採取し、エチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させて所望生成物（８．８ｇ）を得た。
【０１６９】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.31 (dd, 1H); 3.62 (dd, 1H); 4.68 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 8.17 (d, 1H)。
【０１７０】
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０１７１】
【化３２】
2005507386.tif 000035
【０１７２】
［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン（１０ｇ，３９．１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３３．９ｍｌ，１９５．３ミリモル）を無水メタノール（１００ｍｌ）へ加えた後で、Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（１４．９ｇ，５０．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、酢酸エチルを加えた。沈殿を採取し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して所望生成物（４．４９ｇ）を得た。
【０１７３】
NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 3.28 (dd, 1H); 3.59 (dd, 1H); 4.58 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.86 (s, 1H)。
【０１７４】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール
【０１７５】
【化３３】
2005507386.tif 000036
【０１７６】
４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（５５．７ｇ，２６５．３ミリモル）及びアリルアルコール（４４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）へ加えてから漂白剤（１７９１ｍｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌した後で、テトラヒドロフラン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（６６ｇ）を得た。
【０１７７】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 5.05 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.81 (t, 1H)。
【０１７８】
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
【０１７９】
【化３４】
2005507386.tif 000037
【０１８０】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（３０ｇ，１１２．４ミリモル）を無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）へ加えた後で、トリエチルアミン（２１．８ｍｌ，１５７．３ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やした後で、塩化メタンスルホニル（１０．４ｍｌ，１３４．８ミリモル）を滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌してから、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）でのさらなる抽出の後で、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（３８．７ｇ）を得た。
【０１８１】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.99 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.76 (t, 1H)。
【０１８２】
５−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
【０１８３】
【化３５】
2005507386.tif 000038
【０１８４】
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（３８．６ｇ，１１１．９ミリモル）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）へ加えた後で、アジ化ナトリウム（１４．５ｇ，２２３．８ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃まで５時間加熱してから、塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）へ加えた後で、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（３１ｇ）を得た。
【０１８５】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.6 (m, 2H); 4.99 (m, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.82 (t, 1H)。
【０１８６】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン
【０１８７】
【化３６】
2005507386.tif 000039
【０１８８】
５−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（３１ｇ，１０６．２ミリモル）をジクロロメタン：メタノール：水  １６：５：１（２１５ｍｌ）に溶かした後で、１００グラムのポリスチレン結合トリフェニルホスフィン樹脂（１グラムにつき１．６ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）で洗浄してから、溶媒を真空で濃縮して所望生成物（２７．９ｇ）を得た。
【０１８９】
NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (m, 2H); 3.26 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.82 (t, 1H)。
【０１９０】
Ｎ−［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０１９１】
【化３７】
2005507386.tif 000040
【０１９２】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン（９ｇ，３３．８ミリモル）及びトリエチルアミン（７ｍｌ，５０．８ミリモル）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）へ加え、０℃へ冷やした。次いで、塩化アセチル（２．８ｍｌ，４０．６ミリモル）を滴下し、この反応物を３時間撹拌した後で、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。沈殿を採取し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して所望生成物（５ｇ）を得た。
【０１９３】
NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (s, 3H); 3.15 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.48 (dd, 1H); 4.81 (m, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.82 (t, 1H), 8.16 (m, 1H)。
【０１９４】
１−［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０１９５】
【化３８】
2005507386.tif 000041
【０１９６】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン（９ｇ，３３．８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２１．８ｍｌ，１６９．５ミリモル）を無水メタノール（１００ｍｌ）へ加えた後で、Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（１２．９ｇ，４３．９ミリモル）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌してから、酢酸エチルを加えた．沈殿を採取し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して所望生成物（３．８９ｇ）を得た。
【０１９７】
NMR (DMSO-d6) δ: 2.05 (s, 3H); 3.07 (dd, 1H); 3.4 (dd, 1H); 4.38 (m, 2H); 4.97 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.62 (t, 1H), 7.67 (s, 1H)。
【０１９８】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
【０１９９】
【化３９】
2005507386.tif 000042
【０２００】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（６０ｇ，３２２ミリモル）をメタノール（７００ｍｌ）へ加えてから、水（７００ｍｌ）を加えた後で、塩酸ヒドロキシルアミン（２８ｇ，４０３ミリモル）を加えた。水（２００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２０．５ｇ，１９３．２ミリモル）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。次いで、水（５００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過し、水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄して所望生成物（６０ｇ）を得た。
【０２０１】
NMR (DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H); 8.09 (t, 2H), 8.72 (s, 1H); 11.84 (s, 1H)。
【０２０２】
［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール
【０２０３】
【化４０】
2005507386.tif 000043
【０２０４】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（６０ｇ，２９８．５ミリモル）及びアリルアルコール（４９．７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）へ加えてから、漂白剤（２０１６ｍｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌した後で、テトラヒドロフラン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（３８．８ｇ）を得た。
【０２０５】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.2 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 4.8 (m, 1H); 5.02 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.8 (s, 1H)。
【０２０６】
メタンスルホン酸３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
【０２０７】
【化４１】
2005507386.tif 000044
【０２０８】
［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（３８．８ｇ，１５０．５ミリモル）を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）へ加えた後で、トリエチルアミン（２９．２ｍｌ，２１０．７ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やした後で、塩化メタンスルホニル（１２．３ｍｌ，１８０．６ミリモル）を滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌してから、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）でのさらなる抽出の後で、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（３０．５ｇ）を得た。
【０２０９】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.24 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０２１０】
５−アジドメチル−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
【０２１１】
【化４２】
2005507386.tif 000045
【０２１２】
メタンスルホン酸３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（３０．５ｇ，９０．７７ミリモル）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）へ加えた後で、アジ化ナトリウム（１１．８ｇ，１８１．５ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃まで５時間加熱してから、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）へ加えた後で、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（１５ｇ）を得た。
【０２１３】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.24 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０２１４】
［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン
【０２１５】
【化４３】
2005507386.tif 000046
【０２１６】
５−アジドメチル−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（４．４ｇ，１１５．６ミリモル）をジクロロメタン：メタノール：水  １６：５：１（８８ｍｌ）に溶かした後で、２５グラムのポリスチレン結合トリフェニルホスフィン樹脂（１ｇにつき１．６ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン（５０ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）で洗浄してから、溶媒を真空で濃縮して所望生成物（３ｇ）を得た。
【０２１７】
NMR (DMSO-d6) δ: 1.55 (s, 2H); 2.76 (m, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.43 (dd, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０２１８】
Ｎ−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０２１９】
【化４４】
2005507386.tif 000047
【０２２０】
５−アジドメチル−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（３ｇ，１０．６ミリモル）及びチオ酢酸（１０ｍｌ）を合わせ、５２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮してから、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して所望生成物（１．８ｇ）を得た。
【０２２１】
NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (s, 3H); 3.12 (dd, 1H); 3.22 (t, 2H); 3.41 (dd, 1H); 4.53 (m, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.09 (dd, 2H); 8.82 (s, 1H)。
【０２２２】
１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０２２３】
【化４５】
2005507386.tif 000048
【０２２４】
５−アジドメチル−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（１ｇ，３．５ミリモル）及びビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（１ｍｌ）をジオキサン（２ｍｌ）と合わせ、Ｓｍｉｔｈ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２５℃で９００秒間、マイクロ波放射にかけた。この反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過し、酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄して所望生成物（４１７ｍｇ）を得た。
【０２２５】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.36 (dd, 1H); 3.62 (dd, 1H); 4.6 (m, 2H); 5.25 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.8 (s, 1H)。
【０２２６】
１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０２２７】
【化４６】
2005507386.tif 000049
【０２２８】
［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン（３．４ｇ，１３．３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．８ｍｌ，６６．３ミリモル）を無水メタノール（２５ｍｌ）へ加えた後で、Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（５．１ｇ，１７．３ミリモル）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌してから、酢酸エチルを加えた。沈殿を採取し、水で（２ｘ２５ｍｌ）洗浄して所望生成物（７９３ｍｇ）を得た。
【０２２９】
NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (s, 3H); 3.10 (dd, 1H); 3.36 (dd, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.92 (d, 1H); 8.55 (d, 1H)。
【０２３０】
［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール
【０２３１】
【化４７】
2005507386.tif 000050
【０２３２】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム（４０．２ｇ，１９５．２ミリモル）及びアリルアルコール（３２．４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）へ加えてから、漂白剤（１３１８ｍｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌した後で、テトラヒドロフラン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（１９ｇ）を得た。
【０２３３】
NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 3.27 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 4.85 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.08 (d, 1H)。
【０２３４】
メタンスルホン酸３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル  エステル
【０２３５】
【化４８】
2005507386.tif 000051
【０２３６】
［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（１０．７ｇ，４０．６ミリモル）を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）へ加えた後で、トリエチルアミン（７．９ｍｌ，５６．９ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やした後で、塩化メタンスルホニル（３．８ｍｌ，４８．７ミリモル）を滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌してから、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）でのさらなる抽出の後で、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（９ｇ）を得た。
【０２３７】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H); 3.57 (dd, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.05 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.32 (d, 1H)。
【０２３８】
５−アジドメチル−３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
【０２３９】
【化４９】
2005507386.tif 000052
【０２４０】
メタンスルホン酸３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（９ｇ，２６．４ミリモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）へ加えた後で、アジ化ナトリウム（３．４ｇ，５２．８ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃まで５時間加熱してから、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）へ加えた後で、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望生成物（７．４ｇ）を得た。
【０２４１】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (dd, 1H); 3.3 (dd, 1H); 3.42 (d, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.78 (s, 1H)。
【０２４２】
［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン
【０２４３】
【化５０】
2005507386.tif 000053
【０２４４】
５−アジドメチル−３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（５ｇ，１７．４ミリモル）をジクロロメタン：メタノール：水  １６：５：１（８８ｍｌ）に溶かした後で、２０グラムのポリスチレン結合トリフェニルホスフィン樹脂（１ｇにつき１．６ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン（５０ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）で洗浄してから、溶媒を真空で濃縮して所望生成物（４．３ｇ）を得た。
【０２４５】
NMR (DMSO-d6) δ: 2.55 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H); 3.2 (dd, 1H); 4.46 (m, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.12 (d, 1H)。
【０２４６】
Ｎ−［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０２４７】
【化５１】
2005507386.tif 000054
【０２４８】
［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン（２．１ｇ，８ミリモル）及びトリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２ミリモル）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）へ加え、０℃へ冷やした。次いで、塩化アセチル（０．６７０ｍｌ，９．６ミリモル）を滴下し、この反応物を３時間撹拌した後で、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。沈殿を採取し、水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄して所望生成物（１．２ｇ）を得た。
【０２４９】
NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H); 3.3 (m, 2H); 3.55 (dd, 1H); 4.8 (m, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.35 (d, 1H), 8.2 (t, 1H)。
【０２５０】
１−［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０２５１】
【化５２】
2005507386.tif 000055
【０２５２】
５−アジドメチル−３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール（５００ｍｇ，１．７４ミリモル）及びビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（１ｍｌ）をジオキサン（２ｍｌ）と合わせ、Ｓｍｉｔｈ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２５℃で９００秒間、マイクロ波放射にかけた。この反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過し、酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄して所望生成物（２３４ｍｇ）を得た。
【０２５３】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.28 (dd, 1H); 3.59 (dd, 1H); 4.66 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (s, 1H)。
【０２５４】
１−［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０２５５】
【化５３】
2005507386.tif 000056
【０２５６】
［３−（５−ブロモ−チエン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン（２．２ｇ，８．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（７．３ｍｌ，４２ミリモル）を無水メタノール（５０ｍｌ）へ加えた後で、Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．２ｇ，１０．９ミリモル）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌してから、酢酸エチルを加えた。沈殿を採取し、水で（２ｘ２５ｍｌ）洗浄して所望生成物（７９３ｍｇ）を得た。
【０２５７】
NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 4.55 (m, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.33 (d, 1H), 7.83 (s, 1H)。
【０２５８】
［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート
【０２５９】
【化５４】
2005507386.tif 000057
【０２６０】
（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５．４ｇ，５６．４ｍＭ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（８．００ｇ，７８．９ｍＭ）を加え、この溶液を脱気した。塩化メタンスルホニル（７．７５ｇ，６７．７ｍＭ）を滴下し、この反応物を０℃で４時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンを使用して化合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させて明橙色の固形物（２１．２４ｇ）を得た。
【０２６１】
MS (ESP): C10H11BrN2O5S に対して 352 (MH+)。
NMR (DMSO-d6) δ: 3.27 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.28 (t, 1H); 4.54 (dq, 2H); 5.05 (m, 1H); 8.07-8.09 (m, 2H); 8.53 (s, 1H)。
【０２６２】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６３】
【化５５】
2005507386.tif 000058
【０２６４】
［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート（２１．２４ｇ，５６．４ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（７．３３ｇ，１１３ｍＭ）を加え、この反応物を７５℃で１６．５時間加熱した。この混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムに次いで水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で蒸発させて明黄色の固形物（１６．８ｇ）を得た。
【０２６５】
NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (dq, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.93 (m, 1H); 8.08 (m, 2H); 8.51 (s, 1H)。
【０２６６】
（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６７】
【化５６】
2005507386.tif 000059
【０２６８】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．６０ｇ，１８．７ｍＭ）を１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）に溶かした。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（１０．３ｇ，１１２ｍＭ）を加え、この黄色の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。この褐色の溶液を濃縮し、酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせて所望生成物（４．３６ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
【０２６９】
MS (ESP): C11H10BrN5O2 に対して 324 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 4.23 (m, 1H); 4.53 (dd, 1H); 5.09-5.11 (m, 2H); 5.40 (m, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.30 (dd, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.74 (d, 1H)。
【０２７０】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０２７１】
【化５７】
2005507386.tif 000060
【０２７２】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．６０ｇ，１８．７ｍＭ）をチオ酢酸（１０ｍｌ）に溶かして黄色の溶液を得た。この溶液を脱気し、室温で２０時間撹拌した。この濃厚なスラリーを濃縮し、所望生成物をアセトン（１００ｍｌ）から結晶させて生成物（３．２５ｇ）を明黄色の固形物として得た。
【０２７３】
MS (ESP): C11H12BrN3O3 に対して 315 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H); 3.453-3.46 (m, 2H); 3.86 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 8.08 (s, 2H); 8.25 (t, 1H); 8.52 (s, 1H)。
【０２７４】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７５】
【化５８】
2005507386.tif 000061
【０２７６】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．６０ｇ，１８．７ｍＭ）をアセトニトリル：水（１００：１０ｍｌ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（５．４２ｇ，２０．７ｍＭ）を加えた。この反応混合物を脱気し、室温で４８時間撹拌した。この明黄色の液体を濃縮し、酢酸エチルに次いで酢酸エチル中の６％メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせて所望生成物（４．５４ｇ）を明黄色の固形物として得た。
【０２７７】
MS (ESP): C9H10BrN3O2 に対して 272 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.7 (s, 2H); 2.85 (dq, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.65 (m, 1H); 8.05-8.10 (m, 2H); 8.51 (m, 1H)。
【０２７８】
（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７９】
【化５９】
2005507386.tif 000062
【０２８０】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．５４ｇ，１６．７ｍＭ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（５．８６ｇ，２０．９ｍＭ）を加え、この反応物を氷浴中で０℃へ冷やした。トルエンスルホン酸２−（２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン）ヒドラジド（５．８６ｇ，２０．９ｍＭ）を加えて橙色の溶液を得た。この反応物を室温までゆっくり温めながら一晩撹拌した。所望生成物（４．１０ｇ）が黄色の固形物として沈殿し、これを濾過した。
【０２８１】
MS (ESP): C12H12BrN5O2 に対して 338 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.99 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.78-4.80 (m, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H)。
【０２８２】
（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８３】
【化６０】
2005507386.tif 000063
【０２８４】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０．０ｇ，２９．１ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶かした。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（９．４ｍｌ，８７．２ミリモル）を加え、この混合物を１００℃まで２４時間加熱した。この溶液を冷やし、ジクロロメタン中の１〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７．２ｇの所望生成物を得た。
【０２８５】
MS (ESP): C12H11IN4O2 に対して 370.96 (MH+)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (dd, 1H); 4.22 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.16 (s, 1H)。
【０２８６】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８７】
【化６１】
2005507386.tif 000064
【０２８８】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８．０ｇ，２３．２ミリモル）をアセトニトリル（１６０ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（７．３ｇ，２７．９ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空での濃縮により揮発物質を除去し、生じた残渣を水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の間に分画した。水層をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗製材料を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールを溶出液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望生成物（６．０ｇ）を得た。
【０２８９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (br s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.83 (dd, 1H); 4.04 (t, 1H); 4.61 (m, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.72 (d, 2H)。
【０２９０】
（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９１】
【化６２】
2005507386.tif 000065
【０２９２】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．０ｇ，１８．９ミリモル）をメタノール（１５０ｍｌ，ｃ＝０．１Ｍ）に溶かし、０℃へ冷やした。ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍｌ，７５．４ミリモル）を加え、この反応物を０℃で５分間撹拌し；次いで、トルエンスルホン酸２−（２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン）ヒドラジドを加え、この反応物を一晩撹拌した。揮発物質を真空で濃縮し、ジクロロメタンを加え、いくらかの生成物を溶液から結晶させ；残る残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールを溶出液として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせ、５．５ｇの所望生成物を得た。
【０２９３】
MS (ESP) :C13H13IN4O2 に対して 384.98 (MH+)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H); 3.86 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.86 (s, 1H)。
【０２９４】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９５】
【化６３】
2005507386.tif 000066
【０２９６】
［（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート（２７ｇ，６８ミリモル）をジメチルアセトアミド（３００ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（１３．１ｇ，２０２ミリモル）を慎重に加え、この溶液を８０℃まで３時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン中の０〜１％メタノールを溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーにより、所望生成物（１９ｇ）を得た。
【０２９７】
MS (ESP): C10H9IN4O2 に対して 344.93 (MH+)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (重複 m, 3H); 4.12 (t, 1H); 4.89 (m, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.74 (d, 2H)。
【０２９８】
［（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート
【０２９９】
【化６４】
2005507386.tif 000067
【０３００】
［（５Ｒ）−３−フェニル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート（４１ｇ，１５２ミリモル）をクロロホルム／アセトニトリル（２５０／２５０ｍｌ）に溶かした。トリフルオロ酢酸銀（５０ｇ，２２８ミリモル）を加えた後で、ヨウ素（５８ｇ，２２８ミリモル）を少しずつ加えた。この反応物を一晩撹拌した後で、ヨウ化銀を濾過して除き、濾液を５％チオ硫酸ナトリウム（２ｘ５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）、塩水の溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を蒸発させて所望生成物（３２ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０１】
MS (ESP): C11H12INO5S に対して 397.93 (MH+)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (s, 3H); 3.80 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.49 (m, 2H); 5.00 (m, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.74 (d, 2H)。
【０３０２】
［（５Ｒ）−３−フェニル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート
【０３０３】
【化６５】
2005507386.tif 000068
【０３０４】
W. A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673-1681 (1989)。
【０３０５】
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０６】
【化６６】
2005507386.tif 000069
【０３０７】
M. B. Gravestock, ＷＯ９９／６４４１７。
【０３０８】
［（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  アセテート
【０３０９】
【化６７】
2005507386.tif 000070
【０３１０】
W. A. Gregory et al, J. Med. Chem., 33, 2569-2578 (1990)。
【０３１１】
［（５Ｒ）−３−フェニル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  アセテート
【０３１２】
【化６８】
2005507386.tif 000071
【０３１３】
W. A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673-1681 (1989)。
【０３１４】
実施例
実施例１：（５Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ−（３−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
【０３１５】
【化６９】
2005507386.tif 000072
【０３１６】
（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４ｍＭ，アップジョン  ＷＯ９４−１３６４９を参照のこと）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１２９ｍｇ，０．４ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）及びトリエチルアミン（２１０ｍｇ，２ｍＭ）の混合物中で撹拌し、泡立ち窒素により脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０４ｍＭ）を加え、全体を７０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷やし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。ジクロロメタン中の０〜１００％酢酸エチルに次いでジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの極性が増加する勾配液で溶出させる、１０ｇのシリカＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムでのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせ、少量のメタノールでの摩砕の後で、所望生成物（４７ｍｇ）を得た。
【０３１７】
MS (ESP): C24H24F2N4O6に対して 503 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 6H); 3.43 (t, 4H); 3.79 (dd, 2H); 4.18 (t, 2H); 4.76 (m, 2H); 7.44 (重複 m, 4H); 7.59 (m, 2H); 8.22 (t, 2H)。
【０３１８】
実施例２：酢酸（５Ｒ，５’Ｒ）−３−［４’−（５−アセトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０３１９】
【化７０】
2005507386.tif 000073
【０３２０】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（３．７９ｇ，１０ｍＭ）より出発すること以外は実施例１の手順を本質的に使用し、クロマトグラフィーの後で表題化合物（０．９４ｇ）を得た。
【０３２１】
MS (ESP): C24H22F2N2O8に対して 505 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.05 (s, 6H); 3.89 (dd, 2H); 4.21 (t, 2H); 4.28 (dd, 2H); 4.35 (dd, 2H); 4.98 (m, 2H); 7.47 (重複 m, 4H); 7.60 (m, 2H)。
【０３２２】
この化合物の中間体は以下のように製造した：
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（４０ｇ，０．１８９Ｍ，アップジョン  ＷＯ９４−１３６４９を参照のこと）を窒素下の乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中で撹拌することによって懸濁した。トリエチルアミン（２１ｇ，０．２０８Ｍ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ，４．９ｍＭ）を加えた後で、無水酢酸（２０．３ｇ，０．１９９Ｍ）を３０分にわたり滴下し、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、２％リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて所望生成物（４９．６ｇ）をオイルとして得た。
【０３２３】
MS (ESP): C12H12FNO4 に対して 254 (MH+)．
NMR (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H)。
【０３２４】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１５．２ｇ，６０ｍＭ）を窒素下でクロロホルム（１００ｍｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物に溶かし、トリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ，７７ｍＭ）を加えた。激しく撹拌した溶液へヨウ素（１８．０７ｇ，７１ｍＭ）を３０分にわたり少しずつ加え、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。反応が完全でなかったので、さらなる分量のトリフルオロ酢酸銀（２．６４ｇ，１２ｍＭ）を加え、撹拌を１８時間続けた。濾過の後で、この混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（３％，２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）へ加え、有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物をイソヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁し、十分なジエチルエーテルを加え、１時間撹拌しながら、褐色の不純物を溶かした。濾過により所望生成物（２４．３ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０３２５】
MS (ESP): C12H11FINO4 に対して 380 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H)。
【０３２６】
実施例３：（５Ｒ，５’Ｒ）−４，４’−ビス−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル
【０３２７】
【化７１】
2005507386.tif 000074
【０３２８】
酢酸（５Ｒ，５’Ｒ）−３−［４’−（５−アセトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（９４０ｍｇ，１．８６ｍＭ）をメタノール（７０ｍｌ）及びジクロロメタン（６０ｍｌ）の混合物中で撹拌し、炭酸カリウム（６００ｍｇ，４．３４ｍＭ）を加え、撹拌を周囲温度で２０分間続けた。最少量の酢酸の添加による中和の後で、この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機溶媒を蒸発させて水性懸濁液を得た。固形物を濾過し、水と少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて所望生成物（７４０ｍｇ）を得た。
【０３２９】
MS (ESP): C20H18F2N2O6に対して 421 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.59 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.88 (dd, 2H); 4.13 (t, 2H); 4.73 (m, 2H); 5.21 (t, 2H); 7.47 (s, 4H); 7.61 (dd, 2H)。
【０３３０】
実施例４：（５Ｓ，５’Ｓ）−４，４’−ビス−（５−イソオキサゾール−３−イルアミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル
【０３３１】
【化７２】
2005507386.tif 000075
【０３３２】
Ｎ−（５Ｒ，５’Ｒ）−（３−｛４’−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソオキサゾール−３−イルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．２ｍＭ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を希アンモニア水で処理し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの極性が増加する勾配液で溶出させる、１０ｇのシリカＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムでのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせて表題生成物（３９ｍｇ）を得た。
【０３３３】
MS (ネガティブ ESP): C26H22F2N6O6 +HCOOH に対して 597 (M-H-)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.46 (t, 4H); 3.86 (dd, 2H); 4.21 (t, 2H); 4.91 (m, 2H); 6.01 (d, 2H); 6.55 (t, 2H); 7.44 (重複 m, 4H); 7.61 (dd, 2H); 8.39 (d, 2H)。
【０３３４】
この化合物の中間体は以下のように製造した：
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（３０ｇ，７９ｍＭ）をメタノール（８００ｍｌ）及びジクロロメタン（２４０ｍｌ）の混合物において周囲温度で２５分間、炭酸カリウム（１６．４ｇ，０．１１９ｍＭ）で処理してから、酢酸（１０ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）の添加により直ちに中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶かし、この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。濾過と蒸発により所望生成物（２３ｇ）を得た。
【０３３５】
MS (ESP): C10H9FINO3 に対して 338 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ : 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H)。
【０３３６】
メタンスルホン酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（６．０７ｇ，１８ｍＭ）を窒素下にトリエチルアミン（２．５４ｇ，２５ｍＭ）で処理し、塩化メタンスルホニル（２．４７ｇ，２２ｍＭ）を０℃で３０分にわたり滴下した。０℃で２時間撹拌した後で、この混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、塩酸（２Ｎ，１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（５％，１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。蒸発後の残渣を最少量のジクロロメタンに溶かし、過剰のイソヘキサンを加えて所望生成物（７．０５ｇ）を沈殿させた。
【０３３７】
MS (ESP): C11H11FINO5S に対して 416 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (s, 3H); 3.81 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.46 (dd, 1H); 4.53 (dd, 1H); 5.01 (m, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H)。
【０３３８】
Ｎ−（５Ｒ）−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３９】
【化７３】
2005507386.tif 000076
【０３４０】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に窒素下で懸濁した水素化ナトリウム（オイル中６０％，９．０４ｍＭ）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−イソオキサゾール−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ，９．０４ｍＭ）を周囲温度で滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（２．５ｇ，６．０２ｍＭ）をゆっくり加え、この混合物を７５℃まで２時間加熱した。冷やした後で、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５％，３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させ、ジクロロメタンで溶出させる５０ｇのシリカ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。適切な分画を合わせて表題化合物（１．７３ｇ）を得た。
【０３４１】
MS (ESP): C18H19FIN3O5 に対して 504 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (s, 9H); 3.84 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.99 (dd, 1H); 4.99 (m, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.79 (d, 1H)。
【０３４２】
Ｎ−（５Ｒ）−［３−（３−フルオロ−４−トリメチルスタンニル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４３】
【化７４】
2005507386.tif 000077
【０３４４】
無水ジオキサン（１５０ｍｌ）中のＮ−（５Ｒ）−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ｇ，２．８６ｍＭ）を泡立ち窒素により脱気し、ヘキサメチル二スズ（やや過剰のモル当量）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液に続き、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１モル当量）を加えた。この混合物を１１０℃で２０時間加熱し、冷やし、セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。イソヘキサン中０％〜１００％ジクロロメタンの勾配液で溶出させる５０ｇのシリカ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせて所望生成物（１．２ｇ）を得た。
【０３４５】
NMR (DMSO-d6) δ: 0.33 (s, 9H); 1.50 (s, 9H); 3.86 (dd, 1H); 4.00 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.28 (dd, 1H); 5.02 (m, 1H); 6.87 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H); 7.43 (重複 m, 2H); 8.82 (d, 1H)．
【０３４６】
Ｎ−（５Ｒ，５’Ｒ）−（３−｛４’−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソオキサゾール−３−イルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４７】
【化７５】
2005507386.tif 000078
【０３４８】
Ｎ−（５Ｒ）−［３−（３−フルオロ−４−トリメチルスタンニル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ，１ｍＭ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２モル当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、泡立ち窒素により脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５モル当量）を加え、この混合物を窒素下に７０℃で１８時間加熱した。冷やした後で、フッ化カリウムの溶液（１０％，１０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分撹拌した。水（５０ｍｌ）での希釈の後で、有機材料を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。ジクロロメタン中の０〜１００％酢酸エチルの極性が増加する勾配液で溶出させる、２０ｇのシリカＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムでのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせて表題生成物（１９１ｍｇ）を得た。
【０３４９】
NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (s, 18H); 3.91 (dd, 2H); 4.01 (dd, 2H); 4.38 (重複 m, 4H); 5.04 (m, 2H); 6.86 (d, 2H); 7.49 (m, 4H); 7.60 (dd, 2H); 8.81 (d, 2H)。
【０３５０】
実施例５：（（５Ｒ，５’ＲＳ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５’−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル  アセテート
【０３５１】
【化７６】
2005507386.tif 000079
【０３５２】
［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  アセテート（５００ｍｇ，１．３２ｍＭ，アップジョン  ＷＯ９４−１３６４９を参照のこと）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィニル）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３２ｍｇ，０．０４ｍＭ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９６ｍＭ）に続き、ピナコールボラン（０．５７ｍＬ，３．９６ｍＭ）を加えた。この混合物を窒素下に６５℃で撹拌した。約１６時間後、水（６００μＬ）、炭酸カリウム（５４７ｍｇ，３．９６ｍＭ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，０．０７ｍＭ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィニル）ビフェニル（７９ｍｇ，０．２６ｍＭ）、及び［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（２８０ｍｇ，１．０９ｍＭ，ファルマシア・アンド・アップジョン  ＷＯ９８−０７７０８を参照のこと）を加え、生じた混合物を６５℃で約３６時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルで残渣を精製し、３８ｍｇの所望生成物を得た。
【０３５３】
MS (APCI): C22H21FN2O6 に対して 429 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (s, 3H); 3.25 (dd 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.53-3.56 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.29-4.37 (m, 2H); 4.76 (m, 1H); 4.99-5.04 (m, 2H); 7.49 (dd, 1H); 7.63-7.67 (m, 4H); 7.78 (d, 2H)。
【０３５４】
実施例６：Ｎ−［（（５Ｓ，５’ＲＳ）−３−｛４’−｛５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０３５５】
【化７７】
2005507386.tif 000080
【０３５６】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（８００ｍｇ，２．０１ｍＭ）、（５ＲＳ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（７４６ｍｇ，２．０１ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８３ｍｇ，０．０８０ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（３７ｍｇ，０．１６ｍＭ）を窒素下に置いた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、この溶液を６５℃で１６時間加熱した。追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４２ｍｇ，０．０４ｍＭ）及びトリ−２−フリルホスフィン（１８ｍｇ，０．０８ｍＭ）を加え、この溶液を６５℃でさらに２５時間撹拌した。この溶液を冷やし、シリカゲルに直に吸着させ、純粋な酢酸エチルでクロマトグラフ処理して８７０ｍｇの所望生成物を得た。
【０３５７】
MS (APCI): C28H37N3O5Si に対して 524 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.86(s,3H); 3.22 (dd, 1H); 3.45-3.47 (m, 3H); 3.73-3.83 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.78 (m, 2H); 7.61-7.80 (m, 8H); 8.28 (t, 1H)。
【０３５８】
中間体は以下のように製造した：
（５ＲＳ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０３５９】
【化７８】
2005507386.tif 000081
【０３６０】
（５ＲＳ）−［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（６．０ｇ，０．０２３Ｍ，ファルマシア・アンド・アップジョン  ＷＯ９８−０７７０８を参照のこと）、トリエチルアミン（３．９ｍＬ，０．０２８Ｍ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５６ｇ，４．５８ｍＭ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）中で合わせた。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ジクロロメタン中１Ｍ，２６ｍＬ，０．０２８Ｍ）の溶液を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた混合物を水へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させた。この粗製材料を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、８．４ｇの所望生成物を得た。
【０３６１】
MS (APCI): C10H10BrNO2 に対して 371 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 3.18 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.72 (m, 2H); 4.80 (m, 1H); 7.60-7.68 (m, 4 H)。
【０３６２】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
この化合物の製法については実施例８を参照のこと。
【０３６３】
実施例７：Ｎ−［（（５Ｓ，５’ＲＳ）−３−｛４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０３６４】
【化７９】
2005507386.tif 000082
【０３６５】
Ｎ−［（（５Ｓ，５’ＲＳ）−３−｛４’−｛５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（７９０ｍｇ，１．５１ｍＭ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液へテトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液の１．５ｍｌを加えた。この溶液を室温で４５分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えると、固形の生成物が沈殿した。この固形物をアセトンから再結晶して表題生成物（１５３ｍｇ）を得た。
【０３６６】
MS (APCI): C22H23N3O5 に対して 410 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.43-3.49, (m, 3H); 3.53-3.56 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.72-4.80 (m, 2H); 5.02, (t, 1H); 7.63-7.85 (m, 8H); 8.27 (t, 1H)。
【０３６７】
実施例８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（５Ｒ，５’ＲＳ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート
【０３６８】
【化８０】
2005507386.tif 000083
【０３６９】
Ｎ−（５Ｒ）−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８０ｍｇ，１．１５ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８ｍｇ，０．０５２ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２１ｍｇ，０．０９０ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（６ｍｌ）を加えた。生じた紫色の溶液を１００℃で加熱した。数分のうちに溶液が褐色になり、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（７３３ｍｇ，１．６１ｍＭ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液を加えた。この溶液を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷やし、シリカゲルに吸着させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるクロマトグラフ処理して所望生成物（６３６ｍｇ）を得た。
【０３７０】
MS (APCI): C34H43FN4O7Si-C5H9O2 (BOC基) に対して 567 (M+1-100)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.07 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.52 (s, 9H); 3.23 (dd, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.75 (dq, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.03 (dd, 1H); 4.27-4.34 (m, 2H); 4.81 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 6.89 (br s, 1H); 7.48-7.78 (m, 7H); 8.65 (d, 1H)。
【０３７１】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
（５ＲＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０３７２】
【化８１】
2005507386.tif 000084
【０３７３】
（５ＲＳ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３．０ｇ，８．１０ｍＭ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（２８５ｍｇ，０．４１ｍＭ）を窒素下に置いた。無水ジオキサン（３０ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃まで加熱した。ヘキサメチル二スズ（３．００ｇ，９．１６ｍＭ）を加え、生じた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。この溶液を冷やし、溶媒を蒸発させた。ヘキサンに次いで５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して所望生成物（３．４ｇ）を得た。
【０３７４】
NMR (DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.24 (s, 9H); 0.83 (s, 9H); 3.18 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.72 (m, 2H); 4.78 (m, 1H); 7.54-7.62 (m, 4 H)．
【０３７５】
実施例９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（５Ｒ，５’ＲＳ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート
【０３７６】
【化８２】
2005507386.tif 000085
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（５Ｒ，５’ＲＳ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート（６２０ｍｇ，０．９３ｍＭ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．００ｍｌ，１．００ｍＭ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。水（約５０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。７５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して所望生成物（４７７ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３７８】
MS (APCI): C28H29FN4O7 に対して 553 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (s, 9H); 4.99 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.54-3.57 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.03 (dd, 1H); 4.27-4.34 (m, 2H); 4.76 (m, 1H); 5.01-5.08 (m, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.48-7.79 (m, 7H); 8.85 (d, 1H)。
【０３７９】
実施例１０：（５Ｓ，５’ＲＳ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（イソオキサゾール−３−イルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３８０】
【化８３】
2005507386.tif 000086
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（５Ｒ，５’ＲＳ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート（４７４ｍｇ，０．８６ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、７５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して所望生成物（２２７ｍｇ）を得た。
【０３８２】
MS (APCI): C23H21FN4O5に対して 453 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (dd, 1H); 3.43-3.55 (m, 5H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.92-5.02 (m, 2H); 6.03 (d, 1H); 6.59 (t, 1H); 7.46-7.78 (m, 7H); 8.42 (d, 1H)。
【０３８３】
実施例１１：（５Ｒ，５’Ｒ）−４，４’−ビス−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル
【０３８４】
【化８４】
2005507386.tif 000087
【０３８５】
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４２５ｍｇ，１．０ミリモル）、２−ブロモ−５−シアノ−チアゾール（１８９ｍｇ，１．０ミリモル）、及びヨウ化銅（Ｉ）の撹拌混合物へゆっくりした窒素流を２０分間パージしてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。この撹拌した反応混合物を窒素の雰囲気下に７０℃で５時間維持した。この撹拌した反応混合物を水性フッ化カリウム（１０％，２０ｍｌ）で処理してから、３０分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理した。沈殿を濾過により単離して不純生成物の分画Ａを得た。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、シリカゲル（５００ｍｇ）で処理し、減圧下で蒸発させると自由運動性の（free-running）固形物が残った。この固形物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン−メタノール（０％〜１０％メタノール勾配液）で溶出させて不純生成物のさらなる分画Ｂを得た。分画Ａ及びＢをＤＭＳＯ（全量６ｍｌ）に溶かし、合わせ、逆相ｈｐｌｃにより精製して所望生成物（１８ｍｇ）を得た。
【０３８６】
MS (ESP): C24H20F2N8O4に対して 523 (MH+)．
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (dd, 2H); 4.26 (t, 2H); 4.86 (d, 4H); 5.18 (m, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.78 (s, 2H); 8.19 (s, 2H)。
【０３８７】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３８８】
【化８５】
2005507386.tif 000088
【０３８９】
ジオキサン（５０ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．３９ｇ，１３．９ミリモル）及びヘキサメチル二スズ（５ｇ，１５．３ミリモル）の混合物を窒素の雰囲気下にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８７ｍｇ，０．６９ミリモル）で処理してから、窒素の雰囲気下に９０℃で９０分間撹拌した。シリカゲル（５ｇ）を加えてから、溶媒を減圧下で除去した。残留粉末をシリカゲルカラム（１００ｇ）の頂上に置き、溶出（ジクロロメタン中１％メタノール〜ジクロロメタン中２．５％メタノールの勾配液）させて所望生成物（４．５４５ｇ）を得た。
【０３９０】
MS (ESP): C15H19FN4O2Sn に対して 423, 425, 427 (MH+)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.32 (s, 9H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.18 (s, 1H)。
【０３９１】
実施例１２：（５Ｒ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３９２】
【化８６】
2005507386.tif 000089
【０３９３】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２８３ｍｇ，０．５ミリモル）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ，０．５ミリモル）溶液を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去してから、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。これを水（５０ｍｌ）で洗浄し、分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過してから、シリカ（２ｍｌ）上で真空濃縮した。次いで、これをクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ；０〜６％メタノール／ジクロロメタン）にかけて１５０ｍｇ（６６％）の所望化合物を得た。
【０３９４】
MS (ESP+): C23H22FN5O4 に対して (M+H)+ 452.28．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.03 (t, 1H); 5.17 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.62-7.66 (m, 3H); 7.77 (d, 2H); 7.90 (s, 1 H)。
【０３９５】
この化合物の中間体は以下のように製造した。
３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０３９６】
【化８７】
2005507386.tif 000090
【０３９７】
［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（４．４４ｇ，１７ミリモル）をトリエチルアミン（２．９ｍｌ，１９ミリモル）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に溶かした。生じた溶液を０℃へ冷やしてから、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの１Ｍジクロロメタン（１９ｍｌ）溶液を５分にわたり滴下した。４−ジメチルアミノピリジン（０．４２３ｇ，３．４ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。第二分量の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１９ｍｌ）／ジクロロメタンとトリエチルアミン（２．９ｍｌ，１９ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。この反応混合物を真空で濃縮してから、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に再び溶かし、水（２００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル（５ｍｌ）上で真空濃縮した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて５．４０５ｇ（８４％）の所望化合物を白色の結晶として得た。
【０３９８】
MS (APCI): C16H24BrNO2Si に対して (M+H)+370 及び 372．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 3H); 0.02 (s, 3H); 0.78 (s, 9H); 3.13 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.66 (dd, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.59 (dd, 4 H)。
【０３９９】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０４００】
【化８８】
2005507386.tif 000091
【０４０１】
３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５．４０３ｇ，１４．６ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液をアルゴンの雰囲気下に置いた。ヘキサメチル二スズ（５．２６ｇ，１６ミリモル）に続きビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．５１２ｇ，０．７３ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に９０℃で９０分間撹拌した。溶媒を真空で除去してから、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に再び溶かした。シリカゲル（５ｍｌ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて４．８９３ｇ（７４％）の所望化合物を無色のオイルとして得た。
【０４０２】
MS (APCI): C13H33NO2SiSn に対して (M+H)+452.23, 453.24, 454.24, 455.24, 456.24, 457.24, 458.24 及び 460.25．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.05 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.30 (s, 9H); 0.84 (s, 9H); 3.17 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.60-3.77 (m, 2H); 4.76 (m, 1H); 7.59 (dd, 4 H)。
【０４０３】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４０４】
【化８９】
2005507386.tif 000092
【０４０５】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４３６ｍｇ，０．９６ミリモル）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３８６ｍｇ，０．９６ミリモル）、及び２−トリフリルホスフィン（２２ｍｇ，０．０９６ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５０ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。第二分量の５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４３６ｍｇ，０．９６ミリモル）、２−トリフリルホスフィン（２２ｍｇ，０．０９６ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５０ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、この反応混合物を９０℃でさらに２０時間撹拌した。シリカゲル（２ｇ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：３０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２８３ｍｇ（５２％）の所望化合物を得た。
【０４０６】
MS (ESP+): C29H36FN5O4Si に対して (M+H)+ 566.39．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 2.25 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.70-3.80 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 5.05 (m, 3H); 5.16 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1 H); 7.62-7.66 (m, 3H); 7.77 (d, 2H); 7.90 (s, 1 H)。
【０４０７】
実施例１３：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４０８】
【化９０】
2005507386.tif 000093
【０４０９】
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（１６４ｍｇ，０．３ミリモル）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（１Ｍ；０．３ｍｌ，０．３ミリモル）溶液を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去してから、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ；０〜６％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって白色の固形物を得た。これを水（５０ｍｌ）で洗浄して３７．９ｍｇ（２９％）の所望化合物を得た。
【０４１０】
MS (ESP+): C22H22FN3O5 に対して (M+H)+ 428.24．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (s, 3H); 3.26 (dd, 1H); 3.46 (m, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.81 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.78 (m, 2H); 5.03 (t, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.62-7.68 (m, 4H); 7.77 (d, 2H); 8.28 (t, 1 H)。
【０４１１】
この化合物の中間体は、以下のように製造した。
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４１２】
【化９１】
2005507386.tif 000094
【０４１３】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４２７ｍｇ，０．９４ミリモル）、Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（３５５ｍｇ，０．９６ミリモル）、及び２−トリフリルホスフィン（２２ｍｇ，０．０９４ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４９ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。第二分量の５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４２７ｍｇ，０．９４ミリモル）、２−トリフリルホスフィン（２２ｍｇ，０．０９４ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４９ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、この反応混合物を９０℃でさらに２０時間撹拌した。シリカゲル（２ｇ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：３０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって１７０ｍｇ（３３％）の所望化合物を得た。
【０４１４】
MS (ESP+): C28H36FN5O5Si に対して (M+H)+ 542.42．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.46 (m, 2H); 3.49 (dd, 1H); 3.70-3.83 (m, 3H); 4.20 (t, 1H); 4.80 (m, 2H); 7.45 (dd, 1H); 7.62-7.66 (m, 4 H); 7.77 (d, 2H); 8.28 (t, 1 H)。
【０４１５】
実施例１４：Ｎ−［（３−｛２−フルオロ−４’−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４１６】
【化９２】
2005507386.tif 000095
【０４１７】
Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アセトアミド（６００ｍｇ，１．５ミリモル）、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３１９ｍｇ，１．０ミリモル）、及び２−トリフリルホスフィン（２３ｍｇ，０．１ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５２ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。シリカゲル（０．５ｇ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によってオフホワイトの固形物を得た。これをジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）に溶かし、２０％アセトニトリル／水〜７０％アセトニトリル／水の勾配液を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにより精製して３．７ｍｇの所望化合物を得た。
【０４１８】
MS (ESP+): C22H22FN3O5 に対して (M+H)+ 428.31．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (s, 3H); 3.16 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H); 3.49 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.89 (q, 1H); 4.14 (t, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.23 (br s, 1H); 7.53-7.59 (m, 2H); 7.61-7.67 (m, 3H); 7.70-7.73 (d, 2H); 8.15 (t, 1 H)。
【０４１９】
以下の実施例は、上記の実施例１４に類似した手順により製造した：
実施例１５：Ｎ−［（３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−｛（５Ｒ）−５［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４２０】
【化９３】
2005507386.tif 000096
【０４２１】
収量＝５１ｍｇ．
MS (APCI): C25H24F2N6O4に対して (M+H)+ 511.2．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.17 (dd, 1H); 3.29 (t, 2H); 3.50 (dd, 1H); 3.94 (q, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.79 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.50-7.62 (m, 5H); 7.89 (s, 1H); 8.15 (t, 1H)。
【０４２２】
実施例１６：Ｎ−［（３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−｛（５Ｒ，Ｓ）−５−アセトアミドメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４２３】
【化９４】
2005507386.tif 000097
【０４２４】
収量＝１０ｍｇ．
MS (APCI): C24H24F2N4O4に対して (M+H)+ 471.2．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (s, 6H); 3.17 (dd, 2H); 3.29 (t, 4H); 3.50 (dd, 2H); 4.80 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 6H); 8.16 (t, 2H)。
【０４２５】
これらの化合物の中間体は以下のように製造した。
［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタンスルフォネート
【０４２６】
【化９５】
2005507386.tif 000098
【０４２７】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（７．６６８ｇ，２８ミリモル）をトリエチルアミン（４．６８ｍｌ，３５ミリモル）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に溶かした。生じた溶液を０℃へ冷やしてから、塩化メタンスルホニル（２．３８ｍｌ，３１ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから室温まで温めた。水（１００ｍｌ）を加えてから、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから、真空で濃縮して９．８５ｇの所望化合物を得た。
【０４２８】
MS (APCI): C11H11BrFNO4S に対して (M+H)+352.08 及び 354.08．
【０４２９】
５−（アジドメチル）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０４３０】
【化９６】
2005507386.tif 000099
【０４３１】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタンスルフォネート（９．８５ｇ，２８ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（２．７３ｇ，４２ミリモル）を加え、この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮してからキシレン（２０ｍｌ）と共沸させた。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから真空で濃縮して８．０４６ｇの所望化合物を得た。
【０４３２】
MS (APCI): C10H8BrFN4O に対して (M+H)+299.0 及び 301.0．
NMR (CDCl3) δ: 3.09-3.14 (dd, 1H); 3.31-3.41 (m, 2H); 3.49-3.52 (dd, 1H); 4.88 (m, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1 H)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (dd, 1H); 3.49-3.46 (m, 3H); 4.98 (m, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.83 (dd, 1 H)。
【０４３３】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルアミン
【０４３４】
【化９７】
2005507386.tif 000100
【０４３５】
５−（アジドメチル）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（８．０４６ｇ，２６．９ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物に溶かした。トリフェニルホスフィン（８．４８ｇ，３２．３ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（４００ｍｌ）上に注いだ。生成物を１０％〜２０％水／アセトニトリルで溶出させてから、凍結乾燥させて２．６７ｇの所望化合物を得た。
【０４３６】
MS (APCI): C10H10BrFN2O に対して (M+H)+273.0 及び 275.0．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (m, 2H); 3.26 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.25-3.50 (br s, 2H); 4.72 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.78 (t, 1 H)。
【０４３７】
Ｎ−｛［３−（ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０４３８】
【化９８】
2005507386.tif 000101
【０４３９】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルアミン（１．５８３ｇ，５．８ミリモル）をピリジン（４．７ｍｌ，５８ミリモル）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に溶かした。無水酢酸（２．７４ｍｌ，２９ミリモル）を加え、この反応混合物を窒素の雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えてから、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから、シリカゲル（１ｇ）上で真空濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ；４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて１．３０３ｇの所望化合物を得た。
【０４４０】
MS (APCI): C12H12BrFN2O2 に対して (M+H)+ 315.0 及び 317.0．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H); 3.47 (dd, 1H); 4.79 (m, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.83 (t, 1 H)); 8.16 (t, 1 H)。
【０４４１】
Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０４４２】
【化９９】
2005507386.tif 000102
【０４４３】
Ｎ−｛［３−（ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アセトアミド（１．３０３ｇ，４．１３ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液をアルゴンの雰囲気下に置いた。ヘキサメチル二スズ（１．４９ｇ，４．５５ミリモル）に続きビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．２１６ｇ，０．３１ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に９０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去してから、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に再び溶かした。シリカゲル（５ｍｌ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて１．２０１ｇ（７３％）の所望化合物を白色の固形物として得た。
【０４４４】
MS (APCI): C15H21FN2O2Sn に対して (M+H)+ 397.21, 398.21, 399.21, 400.21, 401.15, 402.15 及び 403.15．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.36 (s, 9H); 1.83 (s, 3H); 3.13 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H); 3.45 (dd, 1H); 4.76 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.77 (br d, 1H); 7.53 (dd, 1 H)); 8.15 (t, 1 H)。
【０４４５】
実施例１７：Ｎ−｛［（５Ｓ）−（２，２’−ジフルオロ−４’−｛５−［４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０４４６】
【化１００】
2005507386.tif 000103
【０４４７】
１−（｛３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４２７ｍｇ，１．０ミリモル）、Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（２５４ｍｇ，０．６７ミリモル）、及び２−トリフリルホスフィン（１６ｍｇ，０．０６７ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３５ｍｇ，０．０３３ミリモル）を加え、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ；０％〜５０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて１９ｍｇ（５％）の所望化合物を得た。
【０４４８】
MS (ESP+): C25H24F2N6O4に対して (M+H)+ 511.30．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 3.32 (m, 1H); 3.46 (m, 2H); 3.64 (dd, 1H); 3.81 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.60 (m, 2H); 4.79 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.47-7.66 (m, 6H); 7.88 (s, 1 H); 8.28 (t, 1 H)。
【０４４９】
以下の実施例は、上記の実施例１７に類似した手順により製造した：
実施例１８：１−（［３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−［（５Ｒ，Ｓ）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０４５０】
【化１０１】
2005507386.tif 000104
【０４５１】
収量＝４９ｍｇ．
MS (ESP+): C26H24F2N8O2に対して (M+H)+ 519.32．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 6H); 3.33 (m, 2H); 3.63 (dd, 2H); 4.61 (m, 4H); 5.19 (m, 2H); 7.62 (m, 6H); 7.88 (s, 2H)。
【０４５２】
この化合物の中間体は以下のように製造した。
１−｛［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０４５３】
【化１０２】
2005507386.tif 000105
【０４５４】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルアミン（０．８５６ｇ，３．１ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍｌ，１２．５ミリモル）及び乾燥メタノール（１０ｍｌ）の混合物に溶かした。Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（１．１６ｇ，３．１ミリモル）を加え、この反応混合物を窒素の雰囲気下に１６時間撹拌した。シリカゲル（４ｍｌ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：６０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して０．８３４ｇ（７８％）の所望化合物を白色の固形物として得た。
【０４５５】
MS (APCI): C13H12BrFN4O に対して (M+H)+339.0 及び 341.0．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H); 3.27 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 4.57 (m, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.82 (t, 1 H); 7.86 (s, 1 H)。
【０４５６】
１−（｛３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０４５７】
【化１０３】
2005507386.tif 000106
【０４５８】
１−｛［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３３ｇ，３．９ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液をアルゴンの雰囲気下に置いた。ヘキサメチル二スズ（１．４１ｇ，４．３ミリモル）に続きビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１３８ｇ，０．２ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去してから、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に再び溶かした。シリカゲル（５ｍｌ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して０．８５５ｇ（５２％）の所望化合物を白色の固形物として得た。
【０４５９】
MS (APCI): C16H21FN4OSn に対して (M+H)+421.34, 422.34, 423.34, 424.34, 425.34 及び 426.44．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.36 (s, 9H); 2.23 (s, 3H); 3.27 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 4.58 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.34 (q, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (dd, 1 H); 7.86 (s, 1 H)。
【０４６０】
実施例１９：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４６１】
【化１０４】
2005507386.tif 000107
【０４６２】
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（４１６ｍｇ，０．７４ミリモル）を室温でジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．８２ｍｌ，０．８２ミリモル）溶液を加え、この反応混合物を３００分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してからシリカ（２ｍｌ）上で真空濃縮した。これをクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ；０〜６％メタノール／ジクロロメタン）により精製して１２５ｍｇ（３８％）の所望化合物を得た。
【０４６３】
MS (ESP+): C22H21F2N3O5に対して (M+H)+ 446.27．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.45 (m, 3H); 3.51-3.59 (m, 2H); 3.81 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.76-4.81 (m, 2H); 5.04 (t, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.53-7.58 (dd, 2H); 7.59-7.66 (m, 3H); 8.28 (t, 1H)。
【０４６４】
以下の実施例は、上記の実施例１９に類似した手順により製造した：
実施例２０：（５Ｒ）−３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４６５】
【化１０５】
2005507386.tif 000108
【０４６６】
収量＝２９ｍｇ（７％）．
MS (ESP+): C23H21F2N5O4に対して (M+H)+ 470.31．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.45 (dd, 1H); 3.51-3.59 (m, 2H); 3.95 (q, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.76-4.82 (m, 3H); 5.04 (t, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.52-7.64 (m, 5H); 7.91 (s, 1H)。
【０４６７】
実施例２１：（５Ｒ）−３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４６８】
【化１０６】
2005507386.tif 000109
【０４６９】
収量＝１３７ｍｇ（４８％）．
MS (ESP+): C22H19F2N5O4に対して (M+H)+ 456.28．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.51-3.59 (m, 2H); 3.98 (q, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.04 (t, 1H); 5.20 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.52-7.64 (m, 5H); 7.80 (d, 1H); 8.21 (d, 1H)。
【０４７０】
実施例２２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（５Ｒ）−３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート
【０４７１】
【化１０７】
2005507386.tif 000110
【０４７２】
収量＝１８６ｍｇ（６７％）．
MS (ESP+): C28H28F2N4O7に対して (M+H)+ 571.27．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (s, 9H); 3.25 (dd, 1H); 3.47 (dd, 1H); 3.51-3.60 (m, 2H); 3.94 (q, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.34 (d, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.05 (t, 1H); 5.07 (m, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.55-7.58 (m, 2H); 7.59-7.66 (m, 3H); 8.85 (d, 1H)。
【０４７３】
実施例２３：（５Ｒ）−３−｛２’−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４７４】
【化１０８】
2005507386.tif 000111
【０４７５】
収量＝７６ｍｇ（２３％）．
MS (ESP+): C20H19FN2O5 に対して (M+H)+ 387.24．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.51-3.57 (m, 2H); 3.59-3.63 (m, 1H); 3.70-3.74 (m, 1H); 3.91 (q, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.72-4.82 (m, 2H); 5.04 (t, 1H); 5.25 (t, 1H); 7.57-7.61 (m, 2H); 7.64-7.67 (m, 3H); 7.71-7.75 (m, 2H)。
【０４７６】
実施例２４：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛２’−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４７７】
【化１０９】
2005507386.tif 000112
【０４７８】
収量＝１４９ｍｇ（６１％）．
MS (ESP+): C22H22FN3O5 に対して (M+H)+ 428.31．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.85 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 3.42-3.48 (m, 3H); 3.50-3.58 (m, 2H); 3.81 (q, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.75-4.88 (m, 2H); 5.03 (t, 1H); 7.56-7.60 (m, 2H); 7.63-7.67 (m, 3H); 7.68-7.70 (m, 2H); 8.27 (t, 1H)。
【０４７９】
実施例２５：｛３−［２，２’−ジフルオロ−４’−（５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝メタノール
【０４８０】
【化１１０】
2005507386.tif 000113
【０４８１】
収量＝４５ｍｇ（６０％）．
MS (ESP+): C20H18F2N2O4に対して (M+H)+ 389.25．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (dd, 2H); 3.47 (dd, 2H); 3.51-3.59 (m, 4H); 4.79 (m, 2H); 5.04 (t, 2H); 7.59-7.67 (m, 6H)。
【０４８２】
実施例１９〜２５の中間体は、以下のように製造した。
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０４８３】
【化１１１】
2005507386.tif 000114
【０４８４】
［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（７．５１８ｇ，２７．４ミリモル）をトリエチルアミン（４．５９ｍｌ，３３．０ミリモル）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に溶かした。生じた溶液を０℃へ冷やしてから、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの１Ｍジクロロメタン（３０．２ｍｌ）溶液を３０分にわたり滴下した。４−ジメチルアミノピリジン（０．６７ｇ，５．４８ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。この反応混合物を水（２００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して９．２６３ｇ（８７％）の所望化合物を無色のオイルとして得た。
【０４８５】
MS (ESP+): C16H23BrFNO2Si に対して (M+H)+388 及び 390．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 3.19 (dd, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.68-3.78 (m, 2H); 4.82 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.47 (t, 1H)。
【０４８６】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０４８７】
【化１１２】
2005507386.tif 000115
【０４８８】
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５．４０３ｇ，１４．６ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液をアルゴンの雰囲気下に置いた。ヘキサメチル二スズ（５．２６ｇ，１６ミリモル）に続き、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物（ＩＩ）（０．５１２ｇ，０．７３ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に９０℃で９０分間撹拌した。溶媒を真空で除去してから、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に再び溶かした。シリカゲル（５ｍｌ）を加え、この混合物を真空で濃縮した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて４．８９３ｇ（７４％）の所望化合物を無色のオイルとして得た。
【０４８９】
MS (APCI): C13H32FNO2SiSn に対して (M+H)+471, 472, 473, 474 及び 475．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.05 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.35 (t, 9H); 0.83 (s, 9H); 3.17 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.68-3.77 (m, 2H); 4.79 (m, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.47-7.53 (m, 2H)。
【０４９０】
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４９１】
【化１１３】
2005507386.tif 000116
【０４９２】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（３７８ｍｇ，１．０ミリモル）とヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ，０．２ミリモル）を乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）に溶かし、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ミリモル）に続き、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５２５ｍｇ，１．１ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）溶液を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、不溶性の材料を濾過して除いた。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから、シリカゲル（２ｇ）上で真空濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：２５％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４１６ｍｇ（７４％）の所望化合物を得た。
【０４９３】
MS (ESP+): C28H35F2N3O5Si に対して (M+H)+ 560.38．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.42-3.51 (m, 3H); 3.72 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.84 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.52-7.68 (m, 5H); 8.28 (t, 1 H)。
【０４９４】
以下の中間体の実施例は、上記の中間体の実施例に使用した手順に類似した手順により製造した。
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４９５】
【化１１４】
2005507386.tif 000117
【０４９６】
収量＝５１２ｍｇ（８８％）．
MS (ESP+): C29H35F2N5O4Si に対して (M+H)+ 584.42．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 2.71 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.72 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.95 (q, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.79 (d, 2H); 4.84 (m, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.51-7.68 (m, 5H); 7.91 (s, 1H)。
【０４９７】
以下の中間体の実施例は、０．４ミリモルのヨウ化銅（Ｉ）と０．１ミリモルのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用する以外は上記の実施例に類似した手順により製造した。
【０４９８】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４９９】
【化１１５】
2005507386.tif 000118
【０５００】
収量＝３５５ｍｇ（６２％）．
MS (ESP+): C28H33F2N5O4Si に対して (M+H)+ 570.40．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.72 (d, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.99 (q, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.20 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.51-7.68 (m, 5H); 7.80 (d, 1H); 8.21 (d, 1H)。
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート
【０５０２】
【化１１６】
2005507386.tif 000119
【０５０３】
収量＝３３３ｍｇ（４９％）．
MS (ESP+): C34H42F2N4O7Si に対して(M+H)+ 685.46．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.52 (s, 9H); 3.24 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.72 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.01-4.07 (m, 2H); 4.30 (t, 1H); 4.84 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.50-7.66 (m, 6H); 8.85 (d, 1H)。
【０５０４】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５０５】
【化１１７】
2005507386.tif 000120
【０５０６】
収量＝４２２ｍｇ（８４％）．
MS (ESP+): C26H33FN2O5Si に対して(M+H)+501.36．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.71 (dd, 2H); 3.78 (dd, 1H); 3.91 (q, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.83 (m, 1H); 5.26 (br s, 1H); 7.56-7.70 (m, 5H); 7.73 (d, 2H)。
【０５０７】
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０５０８】
【化１１８】
2005507386.tif 000121
【０５０９】
収量＝３１０ｍｇ（５７％）．
MS (ESP+): C28H36FN3O5Si に対して(M+H)+501.36．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.45-3.51 (m, 3H); 3.71 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.83 (m, 1H); 7.56-7.71 (m, 7H); 8.28 (t, 1H)。
【０５１０】
３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］｝−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０５１１】
【化１１９】
2005507386.tif 000122
【０５１２】
収量＝１２８ｍｇ．
MS (ESP+): C32H46F2N2O4Si2に対して (M+H)+ 617.48．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 6H); 0.08 (s, 6H); 0.85 (s, 18H); 3.24 (dd, 2H); 3.9 (dd, 2H); 3.72 (dd, 2H); 3.79 (dd, 2H); 4.84 (m, 2H); 7.59-7.67 (m, 6H)。
【０５１３】
実施例２６：（５Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ−（３−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル−アセトアミド
【０５１４】
【化１２０】
2005507386.tif 000123
【０５１５】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（０．３６ｇ，１ｍＭ）、Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（０．４０ｇ，１．２ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３７ｇ，０．０４０ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０１９，０．０８０ｍＭ）をフラスコ中へ秤量し、脱気した。１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）を加え、この反応物を９０℃で２１時間加熱した。この黒色の混合物を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）で希釈し、セライトに通して濾過し、パッドを通して移動する褐色のバンドを採取した。この溶液へ水を加えると、明褐色の固形物が沈殿することを引き起こした。この混合物を２時間の冷蔵後に濾過して所望生成物（０．０３７ｇ）を褐色の固形物として得た。
【０５１６】
MS (ESP): C24H26N4O6 に対して 467 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.77 (s, 6H); 3.37 (t, 4H); 3.72 (t, 2H); 4.10 (t, 2H); 4.67-4.69 (m, 2H); 7.55 (d, 4H); 7.65 (d, 4H); 8.20 (t, 2H)。
【０５１７】
実施例２７：（５Ｒ，５’Ｒ）−３−［２，２’−ジフルオロ−４’−（５−［４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル−１−イルメチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５１８】
【化１２１】
2005507386.tif 000124
【０５１９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．４０ｇ，１．００ｍＭ）及び（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５３ｇ，１．２０ｍＭ）より出発すること以外は実施例２６と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物（０．５０ｇ）を褐色の固形物として得た。
【０５２０】
MS (ESP): C26H24F2N8O4に対して 551 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 6H); 3.95 (dd, 2H); 4.30 (t, 2H); 4.80 (d, 4H); 5.16 (m, 2H); 7.41 (dd, 2H); 7.49 (m, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.90 (s, 2H)。
【０５２１】
実施例２７の中間体は以下のように製造した：
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５２２】
【化１２２】
2005507386.tif 000125
【０５２３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．１２ｇ，１２．７ｍＭ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．４５ｇ，０．０５ｍＭ）をフラスコに入れ、脱気した。ジオキサン（５０ｍｌ）に続きヘキサメチル二スズ（５．００ｇ，１５．３ｍＭ）を加え、この反応物を脱気した。この橙色〜褐色の混合物を９０℃で２０時間加熱し、冷やし、シリカゲル中へ吸着させた。５０％ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによりこの残渣を精製した。適切な分画を合わせて所望生成物（３．９１ｇ）を褐色の固形物として得た。
【０５２４】
MS (ESP): C16H21FN4O2Sn に対して 440 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.09 (t, 9H); 2.00 (s, 3H); 3.65 (dd, 1H); 4.00 (t, 1H); 4.53 (d, 2H); 4.88 (m, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.64 (s, 1H)。
【０５２５】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５２６】
【化１２３】
2005507386.tif 000126
【０５２７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５０ｇ，１．８１ｍＭ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸銀（０．５２ｇ，２．３５ｍＭ）を加えた。ヨウ素（０．５５ｇ，２．１７ｍＭ）を１．５時間にわたり加え、反応混合物を一晩撹拌した。１６時間後、固形物を濾過により除去し、追加のトリフルオロ酢酸銀（０．３８ｇ，１．７２ｍＭ）及びヨウ素（０．２７ｇ，１．０６ｍＭ）を加えた。さらに２４時間後、この反応混合物を濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄した。このメタノール濾液を真空下で濃縮して０．３１ｇの表題生成物を得た。
【０５２８】
MS (ESP): C13H12FIN4O2 に対して 403 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H); 7.88 (s, 1H)。
【０５２９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５３０】
【化１２４】
2005507386.tif 000127
【０５３１】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．７７ｇ，３．５７ｍＭ；Ｄｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＷＯ  ０１９４３４２を参照のこと）の無水メタノール（２５ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２０ｍＬ，１８．３５ｍＭ）を加えた。この溶液を０℃へ冷やし、Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．２８ｇ，４．５８ｍＭ）を加えた。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、２％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルでクロマトグラフ処理して０．７１ｇの表題生成物を得た。
【０５３２】
MS (ESP): C13H13FN4O2 に対して 277 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０５３３】
実施例２８：（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−｛４’−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５３４】
【化１２５】
2005507386.tif 000128
【０５３５】
（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３９ｇ，１．００ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３７ｇ，０．０４０ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０１９９ｇ，０．０８０ｍＭ）をフラスコ中へ秤量し、脱気した。１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）を加え、このフラスコを脱気した。（５Ｒ）−５−（｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．７１ｇ，１．５０ｍＭ）を加え、このフラスコを脱気した。この反応物を９０℃で２２時間撹拌した。この黒色の混合物をシリカゲル上へ吸着させ、酢酸エチルを使用してクロマトグラフ処理して油状の固形物（１．７８ｇ）を得て、これをＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−１％トリフルオロ酢酸）を使用して精製した。この逆相精製の間に保護のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を偶発的に除去して生成物（０．９８ｇ）をそのまま明黄色の固形物として得た。
【０５３６】
MS (APCI ネガティブ): C22H21N5O5に対して 436 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.44 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.73 (t, 1H); 3.79 (t, 1H); 3.98 (t, 1H); 4.14 (t, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.72 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.54-7.57 (m, 4H); 7.63 (s, 1H); 8.04 (s, 1H)。
【０５３７】
中間体の（５Ｒ）−５−（｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、実施例２９に記載されている；中間体の（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、実施例１の前に記載した中間体の１つである。
【０５３８】
実施例２９：（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（４’−｛（５Ｒ）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５３９】
【化１２６】
2005507386.tif 000129
【０５４０】
（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３４ｇ，１．００ｍＭ）より出発すること以外は実施例２８と本質的に同じ手段を使用して、表題化合物（０．０１６ｇ）を白色の固形物として得た。
【０５４１】
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 2.18 (s, 3H); 3.76-3.87 (m, 4H); 4.11 (t, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.72 (d, 2H); 5.06 (m, 2H); 7.49-7.52 (m, 2H); 7.59-7.66 (m, 6H); 7.83 (s, 1H)。
【０５４２】
実施例２９の中間体は、以下のように製造することができる：
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５４３】
【化１２７】
2005507386.tif 000130
【０５４４】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．４５ｇ，５．６６ｍＭ）より出発すること以外は（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（上記）について記載の手順を使用して、ヘキサンに次いで２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーの後で、表題化合物（１．５９ｇ）を白色の固形物として得た。
【０５４５】
MS (ESP): C19H33NO3SiSn に対して 471 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.21 (s, 9H); 0.75 (s, 9H); 3.68-3.75 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 4.05 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 7.41-7.48 (m, 4H)。
【０５４６】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５４７】
【化１２８】
2005507386.tif 000131
【０５４８】
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．００ｇ，１．００ｍＭ）を塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．７６ｇ，７．５２ｍＭ）及びトリエチルアミン（０．７６ｇ，７．５２ｍＭ）を加え、この溶液を脱気した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの１Ｎ塩化メチレン（７ｍｌ）溶液を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この黄色の溶液を水で希釈し、塩化メチレン（３ｘ２００ｍｌ）を使用して生成物を抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して所望生成物（２．５４ｇ）を明黄色の固形物として得た。
【０５４９】
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.74 (s, 9H); 3.69-3.73 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 4.06 (t, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.67 (d, 2H)。
【０５５０】
実施例３０：（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２’−フルオロ−４’−｛（５Ｒ）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５５１】
【化１２９】
2005507386.tif 000132
【０５５２】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．４３ｇ，１．００ｍＭ）より出発して（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．６６ｇ，１．５０ｍＭ）を加えること以外は実施例２８と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物（０．０２５ｇ）を白色の固形物として得た。
【０５５３】
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 2.17 (s, 3H); 3.82-3.87 (m, 2H); 4.11-4.23 (m, 2H); 4.68-4.73 (m, 4H); 5.03-5.09 (m, 2H); 7.31-7.45 (m, 2H); 7.52-7.70 (m, 4H); 7.60-7.62 (d, 2H); 7.81-7.82 (m, dH)。
【０５５４】
実施例３１：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０５５５】
【化１３０】
2005507386.tif 000133
【０５５６】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（０．３８ｇ，１．００ｍＭ）より出発して（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．７３ｇ，１．５０ｍＭ）を加えること以外は実施例２８と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物（０．３３４ｇ）を明黄色の固形物として得た。
【０５５７】
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.74 (s, 9H); 1.79 (s, 3H); 3.38-3.39 (t, 2H); 3.70-3.83 (m, 4H); 4.10-4.14 (m, 2H); 4.70-4.76 (m, 2H); 7.37-7.42 (m, 3H); 7.56 (t, 2H); 8.20 (t, 1H)。
【０５５８】
実施例３１の中間体は、以下のように製造することができる：
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５５９】
【化１３１】
2005507386.tif 000134
【０５６０】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．９７ｇ，４．３７ｍＭ）より出発すること以外は（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンについての記載と本質的に同じ手順を使用して、ヘキサンに次いで２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーの後で、表題化合物（１．７５ｇ）を白色の固形物として得た。
【０５６１】
MS (ESP): C19H32FNO3SiSn に対して 489 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.27 (s, 9H); 0.74 (s, 9H); 3.69-3.76 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 4.06 (t, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.27 (d, 1H): 7.34-7.39 (m, 2H)。
【０５６２】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５６３】
【化１３２】
2005507386.tif 000135
【０５６４】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ，１．０ｍＭ）より出発すること以外は（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（上記）について使用した手順と本質的に同じ手順を使用して、５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーの後で、表題化合物（１．９４ｇ）を明黄色の固形物として得た。
【０５６５】
MS (ESP): C16H23FINO3Si に対して 452 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 3.69-3.72 (m, 2H); 3.84 (d, 1H); 4.08 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.78 (t, 1H)。
【０５６６】
実施例３２：（５Ｒ）−３−｛２−フルオロ−４’−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５６７】
【化１３３】
2005507386.tif 000136
【０５６８】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（４’−｛（５Ｒ）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０１６ｇ，０．０３０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に懸濁し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎテトラヒドロフラン（０．０３ｍｌ）溶液を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この濁った懸濁液を濃縮し、白色の残渣とした。
【０５６９】
MS (APCI ネガティブ): C23H22FN5O5に対して 468 (MH+)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (s, 3H); 3.65 (t,1H); 3.71 (dd, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.29-4.34(m, 2H); 4.74-4.77 (m, 1H); 4.82-4.83 (d, 2H); 5.15-5.18 (m, 1H); 7.61-7.62 (d, 2H); 7.70-7.76 (m, 6H); 7.94 (s, 1H)。
【０５７０】
実施例３３：（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（４’−｛（５Ｒ）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５７１】
【化１３４】
2005507386.tif 000137
【０５７２】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（４’−｛（５Ｒ）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０２５ｇ，０．０４３ｍＭ）で出発すること以外は実施例３２についての記載と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物を白色の残渣として得た。
【０５７３】
MS (ESP): C23H23N5O5 に対して 448 (MH-)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.26 (s, 3H); 3,59-3.68 (dq, 2H); 3.78 (t, 1H); 3.95-4.02 (m, 2H); 4.12 (t, 1H); 4.28-4.33 (q, 1H); 4.72-4.73 (m, 1H); 4.80-4.81 (d, 2H); 5.16-5.19 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.56-7.60 (m, 4H); 7.70-7.72 (d, 2H); 7.93 (s, 1H)。
【０５７４】
実施例３４：（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５７５】
【化１３５】
2005507386.tif 000138
【０５７６】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．７０ｇ，１．６ミリモル）、（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５ｇ，１．２９ミリモル）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０６ｇ，０．２６ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１３ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、３回脱気した。次いで、この混合物を９０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。この反応がまだ完了していないことをＬＣＭＳが示したので、それを冷やし、追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１３ミリモル）を加え、この混合物を脱気し、１１０℃まで３時間、２５℃で４０時間、再加熱した。この溶液を真空で濃縮し、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２ｇの所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０５７７】
MS (ESP) C29H37N5O4Si に対して 548.45 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 0.05 (d, 6 H); 0.83 (s, 9H); 2.24 (s, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 4.77 (m, 4H); 5.12 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.58 (m, 4H); 7.74 (m, 6H); 7.88 (s, 1H)。
【０５７８】
実施例３４の出発材料は、以下のように製造した：
１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０５７９】
【化１３６】
2005507386.tif 000139
【０５８０】
１−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．７ｇ，１２．１ミリモル）及びｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を３回脱気した。ヘキサメチル二スズ（５ｇ，１５．３ミリモル）を加え、この溶液を脱気した。この溶液を撹拌し、９０℃まで１６時間加熱した。この黒色の反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。メタノール層を真空で濃縮してから、ジクロロメタン中の１．５〜３％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４．６ｇの表題化合物を得た。
【０５８１】
MS (ESP) C15H20N4OSn に対して 393.06 (M+2H+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 9H); 3.25 (dd, 1H); 3.59 (dd, 1H); 4.64 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 7.56 (s, 4H); 7.72 (s, 1H); 8.14 (s, 1H)。
【０５８２】
実施例３５：（５Ｒ）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３−｛４’−［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５８３】
【化１３７】
2005507386.tif 000140
【０５８４】
１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３３ｇ，０．８４ミリモル）、（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２６ｇ，０．７ミリモル）、及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０３３ｇ，０．１４ミリモル）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、３回脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０６４ｇ，０．０７ミリモル）を加え、この溶液を３回脱気した。この溶液を撹拌し、１１０℃まで３時間、次いで２５℃で４０時間加熱した。この反応がまだ完了していないことをＬＣＭＳが示したので、追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０９ｇ，０．１ミリモル）を加え、この混合物を脱気してから、９０℃まで６時間、２５℃で１２時間加熱した。この混合物を真空で濃縮してから、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．０５ｇの所望生成物を得た。
【０５８５】
MS (ESP) C24H22N8O3 に対して 471.31 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.68 (s, 2H); 4.86(d, 2H); 5.17 (m, 2H); 7.6 (d, 2H) 7.75 (m, 8H); 8.17 (d, 2H)。
【０５８６】
実施例３６：（５Ｒ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５８７】
【化１３８】
2005507386.tif 000141
【０５８８】
１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３３ｇ，０．８４ミリモル）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２７ｇ，０．６９ミリモル）、及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０３３ｇ，０．１４ミリモル）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、３回脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０６４ｇ，０．０７ミリモル）を加え、この溶液を３回脱気した。この溶液を撹拌し、１１０℃まで３時間、次いで２５℃で４０時間加熱した。この反応がまだ完了していないことをＬＣＭＳが示したので、追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０９ｇ，０．１ミリモル）を加え、この混合物を脱気してから、９０℃まで６時間、２５℃で１２時間、加熱した。この混合物を真空で濃縮してから、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２２３ｇの所望生成物を得た。
【０５８９】
MS (ESP) C25H23FN8O3 に対して 503.23 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.63 (dd, 1H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.67 (m, 2H) 4.78 (d, 2H); 5.17 (m, 2H); 7.40 (dd, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.65 (mm, 7H); 7.89 (s, 1H); 8.16 (s, 1H)。
【０５９０】
実施例３７：（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５９１】
【化１３９】
2005507386.tif 000142
【０５９２】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．５ｇ，１．１ミリモル）、（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．４９ｇ，１．３２ミリモル）、及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０５１ｇ，０．２２ミリモル）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、３回脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１ｇ，０．１１ミリモル）を加え、この溶液を３回脱気した。この溶液を撹拌し、９０℃まで１８時間加熱した。この混合物を真空で濃縮してから、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２４ｇの所望生成物を得た。
【０５９３】
MS (ESP) C28H35N5O4Si に対して 534.42 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 0.06 (d, 6H); 0.83 (s, 9H); 3.22 (dd, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.73 (dd, 2H); 4.80 (重複 m, 4H); 5.16 (m, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.75 (m, 7H); 8.19 (m, 1H)。
【０５９４】
実施例３８：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０５９５】
【化１４０】
2005507386.tif 000143
【０５９６】
１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．６２ｇ，１．５８ミリモル）、Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（０．５ｇ，１．３２ミリモル）、及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０８ｇ，０．３４ミリモル）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、３回脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１６ｇ，０．１８ミリモル）を加え、この溶液を３回脱気した。この溶液を撹拌し、９０℃まで１８時間加熱した。この混合物を真空で濃縮してから、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２０ｇの所望生成物を得た。
【０５９７】
MS (ESP) C24H23FN6O4 に対して 479.32 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.85 (s, 3H); 3.36 (重複 m, 1H); 3.44 (t, 2H); 3.63 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.67 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.69 (mm, 7H); 8.16 (s, 1H); 8.25 (t, 1H)。
【０５９８】
実施例３９：（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５９９】
【化１４１】
2005507386.tif 000144
【０６００】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２ｇ，０．３７ミリモル）を２５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム・３Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ，０．４０ミリモル）を固形物として加え、この反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水へ注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。生じた黄色のオイルを、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．０２５ｇの所望生成物を得た。
【０６０１】
MS (ESP) C23H23N5O4 に対して434.32 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s,3H); 3.21 (dd, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.72 (重複 m, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.00 (t, 1H); 5.12 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.75 (m, 7H); 7.88 (s, 1H)。
【０６０２】
実施例４０：（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６０３】
【化１４２】
2005507386.tif 000145
【０６０４】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２４ｇ，０．４５ミリモル）を２５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム・３Ｈ２Ｏ（０．１３８ｇ，０．４９５ミリモル）を固形物として加え、この反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水へ注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。生じた黄色のオイルを、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．０５ｇの所望生成物を得た。
【０６０５】
MS (ESP) C22H21N5O4に対して 420.30 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (dd, 1H); 3.42 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.87 (d, 2H); 4.99 (t, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.75 (m, 8H); 8.19 (s, 1H)。
【０６０６】
実施例４１：Ｎ−｛［（５Ｓ，５’ＲＳ）−３−（２−フルオロ−４’−｛５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０６０７】
【化１４３】
2005507386.tif 000146
【０６０８】
（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（３３６ｍｇ，１．００ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０３９ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（１９ｍｇ，０．０８２ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、アルゴン下に置いた。無水Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍｌ）を加えると、生じた紫色の溶液が数分のうちに褐色になった。４−メチル−１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４８６ｍｇ，１．２０ｍＭ）を加えた（そして、この溶液を再び脱気した）。この溶液を９０℃でほぼ２４時間加熱した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液へ水を加えると、粗生成物が沈殿した。この粗製材料を、極性エンドキャップ（polar endcapping）付きエーテル連結フェニル相カラム（２５０ｘ５０ｍｍ，１０μ）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。移動相は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルであった。１００ｍｌ／分の流速で３５分にわたり有機相を２０〜９５％へ増加させた。試料採取は、２５４ｎｍでモニターした。全量９７ｍｇの所望生成物を得た。
【０６０９】
MS (ESP): C25H25FN6O4 に対して 493 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.30 (dd, 1H); 3.43-3.45 (m 重複 with 水, 2H); 3.62 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.54-4.62 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.60-7.74 (m, 6H); 7.86 (s, 1H); 8.26 (t, 1H)。
【０６１０】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
４−メチル−１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０６１１】
【化１４４】
2005507386.tif 000147
【０６１２】
１−｛［３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．７８ｇ，５．５５ｍＭ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１９５ｍｇ，０．２８ｍＭ）を加え、この溶液を脱気した。ヘキサメチル二スズ（２．００ｇ，６．１０ｍＭ）を加え、生じた溶液を９０℃でほぼ２０時間加熱した。この反応混合物をシリカゲル上へ吸着させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフ処理して１．８３ｇの所望生成物を得た。
【０６１３】
MS (APCI): C16H22N4OSn に対して 405, 406, 407 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.28 (s, 9H); 2.21 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.56 (dd, 1H); 4.54-4.57 (m, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.56 (s, 4H); 7.84 (s, 1H)。
【０６１４】
実施例４２：（５Ｒ，５’ＲＳ）−３−（２−フルオロ−４’−｛５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６１５】
【化１４５】
2005507386.tif 000148
【０６１６】
（５Ｒ，５’ＲＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−フルオロ−４’−｛５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９０ｍｇ，０．１６ｍＭ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ  ＴＨＦ（０．２ｍｌ，０．１９ｍＭ）溶液を加えた。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルへ注ぎ、水で洗浄した。相を分離させ、有機相を真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｃ８カラム（１００ｘ２１．２ｍｍ，５μ）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。移動相は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルであった。２０ｍｌ／分の流速で１４分にわたり２０〜５０％へ有機相を増加させ、２８０ｎｍの波長をモニターして５９ｍｇの表題生成物を得た。
【０６１７】
MS (APCI): C23H22FN5O3 に対して 452 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H); 3.30 (dd, 1H); 3.56-3.76 (重複 m, 3H); 3.86 (dd, 1H); 4.14 (t, 1H); 4.54-4.62 (m, 2H); 4.74 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.60-7.67 (m, 4 H); 7.72 (d, 2H); 7.83 (s, 1H)。
【０６１８】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
（５Ｒ，５’ＲＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−フルオロ−４’−｛５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６１９】
【化１４６】
2005507386.tif 000149
【０６２０】
（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１８０ｍｇ，０．４０ｍＭ）及び４−メチル−１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９４ｍｇ，０．４８ｍＭ）より出発すること以外は、実施例４１の手順を使用した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。水を加えると生成物が沈殿し、これをシリカゲルに吸着させ、５０％酢酸エチル／ジクロロメタンでクロマトグラフ処理して９５ｍｇの表題生成物を得た。
【０６２１】
MS (APCI): C29H36FN5O4Si に対して 566 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 2.17 (s, 3H); 3.24 (溶媒と重複, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.70-3.86 (重複 m, 3H); 4.12 (t, 1H); 4.49-4.57 (m, 2H); 4.76 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 7.41, (dd, 1H); 7.55-7.68 (m, 6 H); 7.81 (s, 1H)。
【０６２２】
実施例４３：（５Ｒ，５’ＲＳ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６２３】
【化１４７】
2005507386.tif 000150
【０６２４】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４１２ｍｇ，１．０６ｍＭ）及び５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５７９ｍｇ，１．２７ｍＭ）より出発すること以外は、実施例４１についての記載と本質的に同じ手順を使用して、生成物をシリルエーテルとして得た。０．１％トリフルオロ酢酸を含む水／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを移動相として使用する逆相クロマトグラフィーによる精製によって、シリル保護基を同時に除去して８４ｍｇの表題生成物を得た。
【０６２５】
MS (ESP): C22H20FN5O4 に対して 438 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.24 (dd, 1H); 3.45 (dd, 1H); 3.49-3.59 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.88-4.89 (m, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.21 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.56-7.66 (重複 m, 4H); 7.76-7.79 (重複 m, 3H); 8.2 (s, 1H)。
【０６２６】
実施例４４：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０６２７】
【化１４８】
2005507386.tif 000151
【０６２８】
フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１Ｍ，０．６９ｍｌ，０．６９ｍＭ）溶液を、Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（３００ｍｇ，０．５７ｍＭ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液へ加えた。ほぼ２時間後、酢酸エチルを加え、生じた懸濁液を濾過した。濾過ケークを水と酢酸エチルで洗浄して１４０ｍｇの表題生成物を得た。
【０６２９】
MS (ESP): C22H23N3O4 に対して 410 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H); 3.41-3.49 (m, 3H); 3.50-3.53 (m, 2H); 3.79 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.70-4.77 (m, 2H); 5.00 (m, 1H); 7.64-7.78 (重複 m, 8H); 8.26 (t, 1H)。
【０６３０】
この化合物の中間体は以下のように製造した：
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０６３１】
【化１４９】
2005507386.tif 000152
【０６３２】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（４７６ｍｇ，１．２０ｍＭ）及び（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３７０ｍｇ．１．００ｍＭ）より出発すること以外は実施例４１の手順を使用して、９０℃で７時間後に所望生成物を得た。９０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、３９８ｍｇの表題生成物を得た。
【０６３３】
MS (APCI): C28H37N3O5Si に対して 524 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.83 ((s, 9H); 1.84 (s, 3H); 3.20 (dd, 1H); 3.40-3.47 (m, 3H); 3.68-3.81 (重複 m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.72-4.80 (m, 2H); 7.64-7.78 (m, 8H); 8.26 (t, 1H)。
【０６３４】
（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０６３５】
【化１５０】
2005507386.tif 000153
【０６３６】
（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの（５Ｒ）−［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノールからの製法は、ラセミ化合物について実施例６に示したものと同じであった。表題生成物を９９％の収率で得た。分析データも、ラセミ化合物のそれから識別不能であった。
【０６３７】
ラセミの［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール混合物を、ヘキサン中３０％イソプロパノールを１００ｍＬ／分の流速で使用するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム（５００ｍｍｘ５０ｍｍ，１０μ）を使用して分離した。この分離は、２５４ｎｍでモニターした。最初のピークをＲ配置と帰属した。［αＤ］＝−１２６．８°。
【０６３８】
絶対立体化学の帰属は、回転の符号と類似化合物の溶出の順序の比較により行なった（D.P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29(29), 3555-3558; C. Ticozzi 及び A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421-7424)。
【０６３９】
実施例４５：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０６４０】
【化１５１】
2005507386.tif 000154
【０６４１】
表題化合物の製法は、Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（２００ｍｇ，０．３８ｍＭ）を出発材料として使用する以外は、実施例４４に示すものと同様であった。この粗生成物をＮ−メチル−ピロリジノン及び水から再結晶して４１ｍｇの表題生成物を得た。
【０６４２】
MS (ESP): C22H23N3O4 に対して 410 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H); 3.41-3.49 (m, 3H); 3.50-3.53 (m, 2H); 3.79 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.70-4.77 (m, 2H); 5.00 (br s, 1H); 7.64-7.78 (重複 m, 8H); 8.26 (t, 1H)。
【０６４３】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［（５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０６４４】
【化１５２】
2005507386.tif 000155
【０６４５】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（４７６ｍｇ，１．２０ｍＭ）及び（５Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３７０ｍｇ，１．００ｍＭ）より出発すること以外は実施例４１の手順を使用して、９０℃でほぼ２０時間の後で、所望生成物を得た。９０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、２８４ｍｇの表題生成物を得た。
【０６４６】
MS (APCI): C28H37N3O5Si に対して 524 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.83 ((s, 9H); 1.84 (s, 3H); 3.26 (dd, 1H); 3.40-3.47 (m, 3H); 3.70-3.81 (重複 m, 3H); 4.17 (t, 1H); 4.74-4.77 (m, 2H); 7.64-7.78 (m, 8H); 8.26 (t, 1H)。
【０６４７】
（５Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０６４８】
【化１５３】
2005507386.tif 000156
【０６４９】
（５Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの（５Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノールからの製法は、ラセミ化合物について実施例６に示したものと同じであった。表題生成物を９７％の収率で得た。分析データも、ラセミ化合物のそれから識別不能であった。
【０６５０】
ラセミの［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール混合物を、ヘキサン中３０％イソプロパノールを１００ｍＬ／分の流速で使用するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム（５００ｍｍｘ５０ｍｍ，１０μ）を使用して分離した。この分離は、２５４ｎｍでモニターした。第二のピークをＳ配置と帰属した。［αＤ］＝＋１０３．８°．
【０６５１】
絶対立体化学の帰属は、回転の符号と類似化合物の溶出の順序の比較により行なった（D.P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29(29), 3555-3558; C. Ticozzi 及び A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421-7424)。
【０６５２】
実施例４６：（５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４’−５−［（４−メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−［（イソオキサゾール−３−イルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジノン−２−オン
【０６５３】
【化１５４】
2005507386.tif 000157
【０６５４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−｛５−［（４−メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート（４１ｍｇ，０．０６７ｍＭ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。ほぼ３０分後、この溶液を真空下で濃縮して３３ｍｇの表題化合物を得た。
【０６５５】
MS (ESP): C26H24FN7O4 に対して 518 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 3.30(dd, 1H); 3.43-3.50 (m, 2H); 3.62 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.54-4.62 (m, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 6.01 (s, 1H); 7.43-7.49 (m, 2H); 7.60-7.64 (m, 3H); 7.23 (d, 2H); 7.87 (s, 1H); 8.39 (s, 1H)。
【０６５６】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−｛５−［（４−メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）カルバメート
【０６５７】
【化１５５】
2005507386.tif 000158
【０６５８】
４−メチル−１−（｛３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７２９ｍｇ，１．８０ｍＭ）及びＮ−（５Ｒ）−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５５ｍｇ，１．５０ｍＭ）より出発すること以外は実施例４１の手順を使用した。極性エンドキャップ付きエーテル連結フェニル相カラム（２５０ｘ５０ｍｍ，１０μ）を使用する逆相クロマトグラフィーによる精製の後で、全量２６９ｍｇの表題生成物を得た。移動相は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水／０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルであった。１００ｍｌ／分の流速で３５分にわたり２０〜９５％へ有機相を増加させ、試料採取は、２８０ｎｍでモニターした。
【０６５９】
MS (ESP): C31H32FN7O6 に対して 618 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (s, 9H); 2.08 (s, 3H); 3.32 (dd, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.27-4.33 (m, 2H); 4.56-4.63 (m, 2H); 5.06 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.62-7.75 (重複 m, 6H); 7.75 (s, 1H); 8.55 (d, 1H)。
【０６６０】
実施例４７：［３−（４’−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート
【０６６１】
【化１５６】
2005507386.tif 000159
【０６６２】
［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（０．２５ｇ，０．５５ミリモル）、Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（０．２５ｇ，０．６６ミリモル）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０２６ｇ，０．１１ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０５ｇ，０．５５ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、３回脱気した。この混合物を９０℃まで加熱し、５時間撹拌してから、２５℃で１２時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを溶出液とするシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１２ｇの所望生成物を黄色がかった白色のフォームとして得た。
【０６６３】
MS (ESP) C30H40N3O8P に対して 490.21 [(M+3H+-(2t-Bu)](計算質量＝489.43)、及び 602.35 (MH+)．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.4 (d, 18H); 1.84 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.44 (t, 2H); 3.57 (dd, 1H); 3.81 (dd, 1H); 3.99 (m, 2H); 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.76 (m, 6H); 8.26 (t, 1H)。
【０６６４】
実施例４７の中間体は、以下のように製造した：
［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート
【０６６５】
【化１５７】
2005507386.tif 000160
【０６６６】
［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（２．５ｇ，９．８ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした。この溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイト（３．３ｍｌ，１１．７ミリモル）及び１Ｈ−テトラゾール（１．２ｇ，１７．６ミリモル）を連続的に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、この溶液を０℃へ冷やし、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％；３．６ｇ，１４．７ミリモル）を加えた。１．５時間後、この反応物を室温まで温めた；重亜硫酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を約５分撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後で、水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールを溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、４．１ｇの所望生成物を生じた。
【０６６７】
MS (ESP) C18H27BrNO5P に対して 336.06 (M-2tBu+3H+) (計算値＝336.08)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (d, 18H); 3.22 (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.98 (m, 2H); 4.93 (m, 1H); 7.64 (q, 4H)。
【０６６８】
実施例４８：［３−（４’−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ジハイドロゲンホスフェート
【０６６９】
【化１５８】
2005507386.tif 000161
【０６７０】
［３−（４’−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（９５ｍｇ，０．１６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１時間撹拌してから、真空で濃縮した。ジクロロメタンを加え、揮発物質を真空で除去した。ジクロロメタンで２回、ジエチルエーテルで５回これを繰り返した。所望生成物に対応する、薄黄色の固形物（７８ｍｇ）を得た。
【０６７１】
MS (ESP) C22H24N3O8P に対して 490.21 (MH+)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H); 3.28 (dd, 1H); 3.44 (t, 2H); 3.54 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 3.94 (m, 2H); 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.76 (m, 6H); 8.26 (t, 1H)。
【０６７２】
［３−（４’−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ジソジウムホスフェート
【０６７３】
【化１５９】
2005507386.tif 000162
【０６７４】
［３−（４’−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  二水素ホスフェート（７８ｍｇ）を水（１５ｍｌ）に懸濁した。飽和重炭酸ナトリウムの溶液を使用して、約ｐＨ３．５から約ｐＨ７．５へｐＨをゆっくり調整した。凍結乾燥により水分を除去すると、１３０ｍｇの白色の固形物（所望生成物＋過剰の重炭酸ナトリウム）を生じた。
【０６７５】
実施例４９：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０６７６】
【化１６０】
2005507386.tif 000163
【０６７７】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（５００ｍｇ，１．２６ｍＭ）、［３−（５−ブロモチエン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（３３０ｍｇ，１．２６ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１３０ｍｇ，０．１２６ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（５８ｍｇ，０．２５２ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
【０６７８】
MS (APCI): C20H21N3O5S に対して 416 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H); 3.18-3.51 (m, 6H); 3.80 (t, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.73 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.25 (t, 1H)。
【０６７９】
実施例５０：（５Ｒ）−３−（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６８０】
【化１６１】
2005507386.tif 000164
【０６８１】
（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１４ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０６８２】
MS (APCI): C20H19N5O4S に対して 426 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.18-3.57 (m, 5H); 3.94 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.53 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.18 (s, 1H)。
【０６８３】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール
【０６８４】
【化１６２】
2005507386.tif 000165
【０６８５】
［３−（５−ブロモチエン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（３．７ｇ，１４．１０ｍＭ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（５９３ｍｇ，０．８４７ｍＭ）を窒素下に置いた。無水ジオキサン（５０ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃まで加熱した。ヘキサメチル二スズ（５．００ｇ，１５．５３ｍＭ）を加え、生じた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。この溶液を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して所望生成物（２．５ｇ）を得た。
【０６８６】
MS (APCI): C11H17NO2SSn に対して 347 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.36 (s, 9H); 3.19 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.49 (br t, 2H); 4.70 (m, 1H); 4.98 (t, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.41 (d, 1H)。
【０６８７】
実施例５１：（５Ｒ）−３−（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６８８】
【化１６３】
2005507386.tif 000166
【０６８９】
（５Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２２ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
【０６９０】
MS (APCI): C21H21N5O4S に対して 440 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 3.18-3.56 (m, 4H); 3.91 (dd, 1H); 4.26 (t, 1H); 4.76 (m, 3H); 5.01 (t, 1H); 5.11 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.87 (s, 1H)。
【０６９１】
実施例５２：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０６９２】
【化１６４】
2005507386.tif 000167
【０６９３】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（２７３ｍｇ，０．７２ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２５０ｍｇ，０．７２ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（７５ｍｇ，０．０７２ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（３４ｍｇ，０．１４５ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
【０６９４】
MS (APCI): C20H20N3O5SF に対して 434 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (s, 3H); 3.19-3.52 (m, 6H); 3.79 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.76 (m, 2H); 5.01 (m, 1H); 7.41-7.44 (m, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.87 (t, 1H); 8.24 (t, 1H)。
【０６９５】
実施例５３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６９６】
【化１６５】
2005507386.tif 000168
【０６９７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２８０ｍｇ，０．７２ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２５０ｍｇ，０．７２ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（７５ｍｇ，０．０７２ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（３４ｍｇ，０．１４５ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
【０６９８】
MS (APCI): C20H18N5O4SF に対して 444 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.19-3.52 (m, 6H); 3.95 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 5.20 (m, 1H); 7.36-7.40 (m, 2H); 7.54-7.59 (m, 2H); 7.77 (s, 1H); 7.86 (t, 1H); 8.18 (s, 1H)。
【０６９９】
実施例５４：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７００】
【化１６６】
2005507386.tif 000169
【０７０１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２３２ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
【０７０２】
MS (APCI): C21H20N5O4SF に対して 458 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 3.18-3.52 (m, 4H); 3.92 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.69-4.84 (m, 3H); 5.01 (t, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.37-7.40 (m, 2H); 7.57-7.67 (m, 2H); 7.84-7.94 (m, 2H)。
【０７０３】
実施例５５：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７０４】
【化１６７】
2005507386.tif 000170
【０７０５】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１９５ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
【０７０６】
MS (APCI): C18H17N2O5SF に対して 393 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.19-3.72 (m, 9H); 3.88 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.75 (m, 2H); 7.40 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.86 (t, 1H)。
【０７０７】
実施例５６：Ｎ−（｛（（５Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（アセチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝チエン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル｝アセトアミド
【０７０８】
【化１６８】
2005507386.tif 000171
【０７０９】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（５００ｍｇ，１．２６ｍＭ）、Ｎ−｛［３−（５−ブロモチエン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アセトアミド（３８２ｍｇ，１．２６ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１３０ｍｇ，０．１２６ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（５８ｍｇ，０．２５２ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
【０７１０】
MS (APCI): C22H24N4O5S に対して 457 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (s, 6H); 3.13-3.52 (m, 6H); 3.80 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 8.15 (t, 1H); 8.25 (t, 1H)。
【０７１１】
実施例５７：Ｎ−（５Ｒ）−３−（５−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝ピリド−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミド
【０７１２】
【化１６９】
2005507386.tif 000172
【０７１３】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（１８１ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
【０７１４】
MS (APCI): C19H20N4O5S に対して 417 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1,83 (s, 3H); 3.21-3.52 (m, 6H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.76 (m, 2H); 5.03 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 2H); 8.26 (t, 1H); 8.74 (m, 1H)。
【０７１５】
実施例５８：（５Ｒ）−３−（５−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝ピリド−２−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７１６】
【化１７０】
2005507386.tif 000173
【０７１７】
（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１８７ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（９９ｍｇ）を得た。
【０７１８】
MS (APCI): C19H18N6O4S に対して 427 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.19-3.52 (m, 4H); 4.06 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.17 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.74 (d, 1H)。
【０７１９】
実施例５９：（５Ｒ）−３−（５−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］チエン−２−イル｝ピリド−２−イル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７２０】
【化１７１】
2005507386.tif 000174
【０７２１】
（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１９５ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）チエン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
【０７２２】
MS (APCI): C19H18N6O4S に対して441 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H); 3.19-3.52 (m, 4H); 4.02 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.15 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.73 (d, 1H)。
【０７２３】
実施例６０：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリド−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０７２４】
【化１７２】
2005507386.tif 000175
【０７２５】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（３００ｍｇ，０．７６ｍＭ）、［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（１９４ｍｇ，０．７６ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（７８ｍｇ，０．０７６ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（３５ｍｇ，０．１５２ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（８３ｍｇ）を得た。
【０７２６】
MS (APCI): C21H22N4O5 に対して 411 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.85 (s, 3H); 3.25-3.58 (m, 6H); 3.81 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.77 (m, 2H); 5.01 (m, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8.25 (t, 1H); 8.98 (d, 1H)。
【０７２７】
実施例６１：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリド−５−イル｝フェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７２８】
【化１７３】
2005507386.tif 000176
【０７２９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２３６ｍｇ，０．５８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．５８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ，０．０５８ｍＭ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ，０．１１６ｍＭ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
【０７３０】
MS (APCI): C22H21N6O4F に対して 453 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 3.25-3.54 (m, 4H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.84 (m, 1H); 5.01 (m, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.83 (d, 1H)。
【０７３１】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
｛３−［５−（トリメチルスタンニル）ピリド−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール
【０７３２】
【化１７４】
2005507386.tif 000177
【０７３３】
［３−（５−ブロモピリド−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（３．６ｇ，１４．０ｍＭ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（９８２ｍｇ，１．４ｍＭ）を窒素下に置いた。無水ジオキサン（５０ｍｌ）を加え、この懸濁液を９０℃で加熱した。ヘキサメチル二スズ（５．００ｇ，１５．４ｍＭ）を加え、生じた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。この溶液を冷やし、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して所望生成物（２．０ｇ）を得た。
【０７３４】
MS (APCI): C12H18N2O2Sn に対して 341 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 0.33 (s, 9H); 3.36 (dd, 1H); 3.43 (dd, 1H); 3.54 (m, 2H); 4.74 (m, 1H), 4.98 (m, 1H); 7.92 (dd, 1H); 8.10 (dd, 1H); 8.98 (d, 1H)。
【０７３５】
実施例６２：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５’−｛５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２’−ビチエン−５−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０７３６】
【化１７５】
2005507386.tif 000178
【０７３７】
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アセチルＮ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ヨードチエン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝（２３３ｍｇ，０．５０ｍＭ）、４−（トリメチルスタンニル）ピリジン（１４３ｍｇ，０．６０ｍＭ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ，０．０８９ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１７０ｍｌ）をフラスコに入れた。これらの固形物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の５５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題化合物（５１ｍｇ）を得た。この化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かしてから、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで再蒸発させて所望生成物（２８ｍｇ）を固形物として得た。
【０７３８】
融点：２５７−２６０℃．
MS (APCI): C20H22N4O6 に対して 479 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (s, 3H); 3.06 (br t, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.74 (t, 1H); 4.46 (m, 1H); 6.08 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 7.86 (br t, 1H)。
【０７３９】
この反応に使用するカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アセチルＮ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ヨードチエン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝は、Ｎ−（（５Ｓ）−［３−（５−ヨードチエン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミドのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基での保護化により製造することができる［Riedl, Bernd; Haebich, Dieter; Stolle, Andreas; Wild, Hanno; Endermann, Rainer; Bremm, Klaus Dieter; Kroll, Hein-Peter; Labischinski, Harald; Schaller, Klaus; Werling, Hans-Otto.「抗菌剤としての３−ヘテロアリール−２−オキサゾリジノンの製法（Preparation of 3-heteroaryl-2-oxazolidinones as antibacterials）」ＥＰ  ６９３４９１  Ａ１（１９９６）］。
【０７４０】
以下の実施例は、上記の実施例１９に類似した手順により製造した。
実施例６３：（５Ｓ）−３−｛２，２’−ジフルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（イソオキサゾール−３−イルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７４１】
【化１７６】
2005507386.tif 000179
【０７４２】
収量＝２２ｍｇ．
MS (ESP+): C23H20F2N4O5に対して (M+H)+ 471.31．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.20 (dd, 1H); 3.41-3.52 (m, 4H); 3.57 (dd, 1H); 3.85 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.91 (m, 1H); 6.03 (d, 1H); 6.59 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.48-7.57 (m, 3H); 7.59-7.65 (m, 2H); 8.33 (d, 1H)。
【０７４３】
実施例６４
以下に、ヒトでの治療若しくは予防に使用される、本発明の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を例示する。
【０７４４】
（ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                        ５００
ラクトース  Ｐｈ．Ｅｕｒ                        ４３０
クロスカルメロースナトリウム                      ４０
ポリビニルピロリドン                              ２０
ステアリン酸マグネシウム                          １０
（ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                        １００
ラクトース  Ｐｈ．Ｅｕｒ                        １７９
クロスカルメロースナトリウム                      １２
ポリビニルピロリドン                                ６
ステアリン酸マグネシウム                            ３
（ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                          ５０
ラクトース  Ｐｈ．Ｅｕｒ                        ２２９
クロスカルメロースナトリウム                      １２
ポリビニルピロリドン                                ６
ステアリン酸マグネシウム                            ３
（ｄ）錠剤ＩＶ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                            １
ラクトース  Ｐｈ．Ｅｕｒ                          ９２
クロスカルメロースナトリウム                        ４
ポリビニルピロリドン                                ２
ステアリン酸マグネシウム                            １
（ｅ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ                                          １０
ラクトース  Ｐｈ．Ｅｕｒ                        ３８９
クロスカルメロースナトリウム                    １００
ステアリン酸マグネシウム                            １
（ｆ）注射剤Ｉ
化合物Ｘ                                        ５０％  ｗ／ｖ
等張水溶液                                    １００％へ
（ｇ）注射剤ＩＩ（例、ボーラス）
化合物Ｘ                                        １０％  ｗ／ｖ
等張水溶液                                    １００％へ
（ｈ）注射剤ＩＩＩ
化合物Ｘ                                          ５％  ｗ／ｖ
等張水溶液                                    １００％へ
（ｉ）注射剤ＩＶ（例、注入）
化合物Ｘ                                          １％  ｗ／ｖ
等張水溶液                                    １００％へ
【０７４５】
緩衝剤、製剤的に許容される界面活性剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、又はエタノールのようなオイル若しくは共溶媒、滑り剤（二酸化シリコンのような）、又はシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−デキストリン又はスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）のような錯化剤を使用して製剤化に役立ててよい。また、所望されるならば、例えば、本発明の化合物のリン脂質（（ホスホ）コリン誘導体のような）との抱合によりミセル乳濁剤を生じさせて水溶性の改善を達成してよい。
【０７４６】
註：上記の製剤は、例えば、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science & Practice of Pharmacy）」第Ｉ巻及びＩＩ巻（A.R.Gennaro (監修)ら、編；出版社：マックパブリッシングカンパニー、イーストン、ペンシルヴェニア州；第１９版−１９９５年）及び「製薬学−剤形設計の科学（Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design）」（M.E.Aulton 監修；出版社：チャーチルリビングストン；初版−１９８８年）に記載のような製剤技術分野でよく知られている慣用手順により得ることが可能である。錠剤（ａ）〜（ｄ）は、慣用手段により、例えば酢酸フタル酸セルロースの腸溶コーティング剤を施して（ポリマー）外皮化してよい。
【０７４７】
実施例６５：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７４８】
【化１７７】
2005507386.tif 000180
【０７４９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３４２ｍｇ，０．８８ｍＭ）、｛３−［５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（３００ｍｇ，０．８８ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（９１ｍｇ，０．０８８ｍＭ，０．１当量）、及びトリ−２−フリルホスフィン（４１ｍｇ，０．１７６ｍＭ，０．２当量）をフラスコに入れた。フラスコの内容物を脱気し、窒素下に置いた。無水ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この混合物を９０℃で５時間加熱してから、室温へ冷やした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出）により精製して表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
【０７５０】
MS (APCI): C21H19N6O4F に対して 439 (M+1)．
NMR (DMSO-d6) δ: 3.42-3.54 (m, 4H); 3.96 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (brs, 1H); 5.20 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98-8.07 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.82 (brs, 1H)．
【国際公開パンフレット】
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2005507386.tif 000191
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【国際調査報告】
2005507386.tif 000314
2005507386.tif 000315
2005507386.tif 000316