(57)【要約】【課題】広範囲の物質または医薬特に大きな分子例えばポリペプチドまたは蛋白を輸送する改善された皮膚の浸透性及び能力を有する経皮医薬伝達系の提供。【解決手段】結晶化ホスファチジルコリン及び該ホスファチジルコリン内に捕捉された医薬分子を含む組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶化ホスファチジルコリン及び該ホスファチジルコリン内に捕捉された医薬分子を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
医薬分子がポリペプチドからなる請求項１の組成物。
【請求項３】
医薬分子が、オキシトシン、バソプレシン、インスリン、ソマトトロピン、カルシトニン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、フォリトロピン、ソマトスタチン、プロゲスチン及びこれらの任意のものの組み合わせからなる群から選ばれる請求項１の組成物。
【請求項４】
組成物が約８５％のホスファチジルコリンを含む請求項１の組成物。
【請求項５】
ホスファチジルコリンが大豆レシチンである請求項１の組成物。
【請求項６】
ポリエニルホスファチジルコリンをさらに含む請求項１−４の何れか１つの項の組成物。
【請求項７】
パルミチン酸アスコルビル及びリポ酸の１つ以上をさらに含む請求項１−５の何れか１つの組成物。
【請求項８】
非極性または結晶のホスファチジルコリン担体中の医薬を含む組成物を処方し、そして組成物を皮膚に適用することを特徴とする高分子医薬を局所的に投与する方法。
【請求項９】
組成物が約８５％のホスファチジルコリンを含む請求項８の方法。
【請求項１０】
ホスファチジルコリンが大豆レシチンである請求項８または９の方法。
【請求項１１】
ホスファチジルコリンがポリエニルホスファチジルコリンを含む請求項８−１０の何れか１つの方法。
【請求項１２】
高分子医薬がポリペプチドである請求項８の方法。
【請求項１３】
ポリペプチドが、オキシトシン、バソプレシン、インスリン、ソマトトロピン、カルシトニン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、フォリトロピン、ソマトスタチン、プロゲスチン及びこれらの任意のものの組み合わせからなる群から選ばれる請求項１２の方法。
【請求項１４】
ポリペプチドがソマトトロピンである請求項１２の方法。
【請求項１５】
ポリペプチドがインスリンである請求項１２の方法。
【請求項１６】
結晶または非極性のホスファチジルコリン担体及びインスリンからなる組成物を患者の皮膚に局所的に適用することからなることを特徴とする患者にインスリンを投与する方法。
【請求項１７】
ホスファチジルコリン担体が約８５％のホスファチジルコリンを含む請求項１６の方法。
【請求項１８】
ホスファチジルコリン担体がポリエニルホスファチジルコリンを含む請求項１７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的医薬伝達の組成物及び方法に関する。さらに特に、本発明は、ホスファチジルコリンを使用する局所的医薬伝達の組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮医薬伝達系は、適用の点で局所的に作用するかまたは身体の血液循環に入ることにより全身的に作用するようにデザインできる。これらの系では、伝達は、軟膏などの形の物質または医薬の直接的な局所適用により、または医薬を保持しそして時間でコントロールされるやり方でそれを皮膚に放出する貯めを有するパッチの付着により達成できる。
【０００３】
作用物質例えば医薬、痛みを軽減する化合物、ビタミン及び皮膚改善化合物のための経皮伝達系は、長年使用されてきた。しかし、これらの系は、代表的に、比較的小さい分子の経皮伝達にのみ有用であった。皮膚の孔の構造は、これらの小さい分子が拡散により表皮から真皮に通るのを可能にする。これらの皮膚伝達系例えばクリームは、鎮痛剤及び皮膚清浄化化合物を使用するのに開発されてきた。パッチを使用する経皮系は、ニコチン及びエストロゲンの治療に開発されている。エストラジオールの技術は、特許文献１に記述されている。しかし、大きな分子例えばインスリンは、皮膚を通して拡散できない。現在まで、これらの分子を表皮を通して輸送して皮膚の脈管構造を経て血流に入らせる有効かつ経済的な方法ではない。
【０００４】
小さい分子はともかく大きな分子をも含む分子が、リン脂質を水和することによる微粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、ミクロスフェア、リポソーム、脂質ベシクル、トランスファーソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）といろいろ呼ばれる球状のベシクル内に含まれるとき、皮膚を通して輸送できることが提案されている。得られる球状物は、水不溶性であり、そして医薬を伝達するために皮膚に適用される液体に基づく物質中に分散かつ懸濁される。特許文献２は「トランスファーソーム」を開示しており、それは、脂質及び界面活性剤とを含むベシクルであって、浸透圧が真皮を通してトランスファーソームを押し込む理論に基づいて経皮伝達を達成する。他の解決策が提案されており、孔を拡大するために衝撃波を発生する超音波装置の使用、皮膚を通して物質を押し込むための電流の使用、そして皮膚に刺して医薬を血流に伝達するためのミクロ針の使用を含む（非特許文献１参照）。
【０００５】
【特許文献１】米国特許６５２１２５０
【特許文献２】米国特許６１６５５００
【非特許文献１】Ｍｏｒｅ  Ｔｈａｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｃｈ：Ｎｅｗ  Ｗａｙｓ  ｔｏ  Ｔａｋｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｖｉａ  Ｓｋｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｔｉｍｅｓ，Ｊｕｌｙ  ２，２００２，Ｆ５ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
広範囲の物質または医薬を輸送する改善された皮膚の浸透性及び能力を有する経皮医薬伝達系がなお求められている。この問題は、大きな分子例えばポリペプチドまたは蛋白（皮膚の孔を容易に通過しない）からなる物質の経皮伝達において特に明らかである。この経皮医薬伝達系がない場合には、これらの物質を伝達する注射の使用は、痛み、複雑な投与及びそれらに含まれる一般的な侵襲性を生じ、結局従来の投与法にほかならない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、結晶化ホスファチジルコリン担体中に医薬を含む組成物を処方し、そして組成物を皮膚に適用することからなる経皮医薬伝達の組成物及び方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ホスファチジルコリンは、本発明の実施において高分子の局所的医薬伝達の担体として使用される。ホスファチジルコリンは、細胞膜二分子層の基本的な成分であり、血漿中を循環する主なリン脂質である。ホスファチジルコリンは、非常に吸収性であり、そして動物の細胞膜を通る油脂の移動を助けそして維持するのに必要なコリンを供給する。
【０００９】
本発明のホスファチジルコリン組成物（本明細書では「ＰＣ組成物」と略する）は、処方されてＰＣに可溶性の高分子を含み、次に高分子の経皮伝達のために皮膚に適用される。本発明のＰＣ組成物は、ポリペプチド例えばインスリン及びソマトロピン、プロスタグランディン、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲンなどを含むがこれらに限定されない、従来筋肉内、静脈内または経口で投与された高分子医薬の伝達に有効である。
【００１０】
特に長期にわたるかまたは生涯にわたって患者に与えられなければならないインスリンのような医薬にとって、局所的な伝達は、注射よりも投与経路として容易かつ楽であることが、本発明の利点である。その上、実質的な量の医薬が消化過程で破壊される経口投与とは異なり、局所的適用における医薬はむだになることがない。局所的適用は、経口または非経口の投与の医薬において代表的な周期的になされる投与なしに、所望の目標とする領域に医薬の安定した拡散を可能にする。
【００１１】
本発明の代表的なホスファチジルコリン組成物は、非極性であり、そして約８５％のホスファチジルコリンを含む。「ホスファチジルコリン」は、通常レシチンといわれる燐酸のコリンエステルに結合したステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸のジグリセリドの混合物を意味する。レシチンは食品業界で広く使用されているため、多くの市販のレシチン製品が利用でき、例えばＬｅｃｉｔｈｏｌ（商標）、Ｖｉｔｅｌｉｎ（商標）、Ｋｅｌｅｃｉｎ（商標）及びＧｒａｎｕｌｅｓｔｉｎ（商標）がある。本発明の組成物は、合成または天然のレシチン、またはこれらの混合物を含むことができる。天然の製品は、望ましい物理的特徴を示しそして経済的かつ無毒であるため、好ましい。
【００１２】
高分子医薬は、ホスファチジルコリン二分子層中に捕捉されるようになる条件下ＰＣ組成物と混合される。ホスファチジルコリンは、ポリペプチドのような高分子医薬を捕捉する二分子層を形成し、活性分子の安定性に助けになりそして浸透を増大させる。このＰＣ組成物は、局所的に適用されるべき担体−医薬の組み合わせを形成する。
【００１３】
特定の理論に束縛されることを望まないが、以下のメカニズムは、どのようにＰＣ組成物が作用して表皮を通って医薬を能率的に輸送し医薬の浸透を最大にするかを説明するものと思われる。液晶相のＰＣ組成物は、マルチラメラの形で緩く配列され、医薬はＰＣ組成物により形成される脂質二分子層内に結合かつ捕捉されている。これは、緩く配列されているが安定なＰＣ組成物担体−医薬複合体を形成する。表皮の上におかれたとき、担体−医薬複合体は、表皮を通って拡散し始める。ホスファチジルコリン分子鎖は、医薬分子鎖と緩く結合したまま残り、そして拡散したホスファチジルコリン分子は、それらが皮膚の層を通過するにつれ、医薬分子を「引きずり込む」。その上、ホスファチジルコリン分子は、緩く配列された担体−医薬複合体から分離し始め、そして真皮中に拡散し始める。ホスファチジルコリン分子が、担体−医薬複合体の結晶化したリン脂質二分子層構造から分離するのに従って、医薬分子が放出される。これらの医薬分子が放出されるにつれ、それらは真皮内にありそして皮膚の脈管構造に入って、それらは結果的に血流で作用する。従来あまりに大きくて表皮の孔中にそれら自身拡散できなかった医薬分子は、その代わり、ホスファチジルコリン担体により表皮に押し入り、ホスファチジルコリン担体は、表皮及び／または真皮の細胞内の脂質二分子層構造中に自然に入り拡散し、そしてその結果医薬分子へのそれらの結合を放すようにされ、それらを真皮内で自由にする。
【００１４】
好ましいＰＣ組成物は、結晶相中のホスファチジルコリンからなり、形成された脂質二分子層の流動性を増大する。ＰＣ組成物の剛性を低下させそのリン脂質二分子層を緩めることにより、大きな分子はその中に埋められそして細胞膜による担体−医薬組成物の浸透を助ける。皮膚は、医薬それ自体よりも、その上に適用される流体であるが構造を有しないＰＣ／担体−医薬組成物の脂質二分子層構造を浸透させるか、またはリポソームのような組織だったかつ配列されたベシクルに捕捉される。結晶化担体−医薬組成物の緩く充填された脂質二分子層は、細胞膜中に拡散し、その結果、医薬が血流に入り身体に作用できるように医薬を輸送する。ＰＣ組成物は、マルチラメラ液晶相であるか、またはマルチラメラ液体脂質ベシクルに転換できる水中の液晶相懸濁物である。
【００１５】
好ましい態様では、ホスファチジルコリンの非極性製品は、高分子医薬に加えて、処方されて補助的成分例えばリポ酸及びパルミチン酸アスコルビルを含む。補助的成分は、相乗的に作用して分解が最低になるのを助け、それゆえインスリンポリペプチド鎖の一体性を保存し、そして活性インスリンの経皮浸透を増大させて、皮膚の脈管構造により吸収される。
【００１６】
本発明の好ましいＰＣ組成物は、いくつかのポリエニルホスファチジルコリン（「ＰＰＣ」と略される）を含み、表皮の浸透を増大させる。「ポリエニルホスファチジルコリン」は、少なくとも１つが少なくとも２つの二重結合を有する不飽和脂肪酸例えばリノール酸である２つの脂肪酸置換基を有する任意のホスファチジルコリンを意味する。好ましいＰＰＣは、大豆レシチン（１１．７％のパルミチン酸、４．０％のステアリン酸、８．６％のパルミトール酸、９．８％のオレイン酸、５５．０％のリノール酸及び４．０％のリノレン酸の置換物を含みそして大豆油製造の副産物である）のような天然の生成物に見いだされるもののような置換物の混合物を含む。
【００１７】
或るタイプの大豆レシチンは、例えば、従来の食品グレードのレシチンより、最も多量のホスファチジルコリン種としてジリノオレオイルホスファチジルコリンを含むポリエニルホスファチジルコリンを高いレベルで含み、そして本発明のホスファチジルコリンインスリン組成物を処方するのに有用である。別に、従来の大豆レシチンは、高レベルのＰＰＣを含む大豆抽出物を添加することによってＰＰＣが強化される。本明細書で使用されるとき、たとえ用語が、通常の大豆の変種より高いＰＰＣレベルを示す天然の源から得られるレシチンを包含しているときでも、このタイプのホスファチジルコリンは、「ＰＰＣ強化」ホスファチジルコリンと呼ばれる。これらの製品は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ及び他のレシチン業者から市販されている。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎは、高度の不飽和を示す「Ｕ」の名称を有するその製品を販売しており、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃの製品は、主なＰＣ成分として約４２％のジリノオレオイルホスファチジルコリン及び約２４％のパルミトイルリノレイルホスファチジルコリン（１６：０−１８：２ＰＣ）を含む大豆抽出物である。
【００１８】
ＰＣ組成物は、いくつかの好ましい態様では経皮ポリペプチド伝達に使用されている。処方物を経皮的に使用して伝達されるポリペプチド医薬は、小さいもの例えばオシトシン及びバソプレシンノナペプチドまたは大きなもの例えばインスリン、ゴナドトロピン及びソマトロピンである。本発明のＰＣ組成物は、以下のものを含むが限定されない医薬を伝達する。オキシトシン、バソプレシン、インスリン、ソマトトロピン、カルシトニン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、フォリトロピン、ソマトスタチン、プロゲスチン及びこれらの任意のものの組み合わせ。これらの医薬は、種々の工業的な源から入手できる。例えば、インスリンは、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）、Ｎｏｖｏｌｉｎ（商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（商標）及びＩｎｕｔｒａｌ（商標）の商標名で市販されている。ソマトトロピンは、Ｇｅｎｔｒｏｐｉｎ（商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（商標）及びＳｅｒｏｓｔｉｎ（商標）の商標名で市販されている。これらの製品及び他のポリペプチドのいくつは、ブタの配列を含む。本発明の好ましい組成物は、好ましくは、組み換えヒトポリペプチドにより処方される。ＰＣインスリン組成物が市販の成分により処方されることが、本発明の利点である。
【００１９】
［実施例］
インスリン局所製品の制限されない１つの例は、０．７５％のメチルパラベンとＮＡＴ−８７２９（ＰＥＧ−４００を４０％でそしてＰ．Ｇ．を５％で含む）と表示される溶液として市販されている市販のホスファチジルコリン製品とを１時間以上混合して乳化することによって処方された。これに、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｆｌｕｉｄ  ２００−５または１０ｃｓｔ（１重量％）を徐々に添加し、処方物を混合し、次にＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｆｌｕｉｄ  １９０（１重量％）を徐々に添加し、そして処方物をさらに混合して原料インスリン担体を得た。局所投与前に、インスリンは、約３．８ｍｇ／ｍＬのレベルで添加されて、１ｍＬあたり約１００インスリン単位を提供する。
【００２０】
下垂体性成長ホルモン（ソマトトロピン）組成物の制限されない他の例は、抗酸化剤としてリポ酸及びパルミチン酸アスコルビルを添加された８５％のホスファチジルコリンについて処方された。ソマトトロピンは、ホスファチジルコリンに容易に分散しそしてその中で安定なままであった。成長ホルモンは、組成物が局所的に適用されたとき、皮膚に充分に浸透するように思われた。
【００２１】
前述が本発明に例示されそしてそれを制限するものではなく、そして上述の好ましい態様への種々の変化及び改変が当業者に明らかであることは、理解される。これらの変化及び改変は、本発明の趣旨及び範囲から離れることなくつくられ、それゆえこれらの変化及び改変が請求の範囲によりカバーされることを目的とする。
【国際調査報告】
2005531595.tif 000002