(57)【要約】  本発明は、分子ファーマコフォアを同定する方法に関し、複数の変数（Ｖ１，Ｖ２，Ｖ３,.....Ｖｎ）を有する物質のディスクリプタを入力し、ディスクリプタに付与された効果（Ｒｐ）を入力するステップと、２変数の組に対する２変数変量を決定するステップと、変数対の２変数変量が２であるとき、正確に２つの変数を有する変数対（Ｖｉ，Ｖｊ）をファーマコフォアの活性因子に割り当てるステップと、３変数の組（Ｖｉ，Ｖｊ，Ｖｋ）に対する３変数変量を決定するステップと、２つまたはそれ以上の変数を有する共通の活性因子に割り当てるために、３変数変量から変数対候補を決定するとともに、変数対候補が共通の活性因子に割り当てられたとき、共通の活性因子以外に割り当てられなければならない変数を含む各変数対候補に対して変数群を決定するステップと、共通の活性因子を同定するために、変数群の一貫したクラスタを決定するステップと、を有する。
2005509937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファーマコフォアを同定する方法であって、
複数の変数（Ｖ１，Ｖ２，Ｖ３,.....Ｖｎ）を有する物質のディスクリプタを入力し、ディスクリプタに付与された効果（Ｒｐ）を入力するステップと、
２変数の組に対する２変数変量を決定するステップと、
変数対の２変数変量が２であるとき、正確に２つの変数を有する変数対（Ｖｉ，Ｖｊ）をファーマコフォアの活性因子に割り当てるステップと、
３変数の組（Ｖｉ，Ｖｊ，Ｖｋ）に対する３変数変量を決定するステップと、
２つまたはそれ以上の変数を有する共通の活性因子に割り当てるために、３変数変量から変数対候補を決定するとともに、変数対候補が共通の活性因子に割り当てられたとき、共通の活性因子以外に割り当てられなければならない変数を含む各変数対候補に対して変数群を決定するステップと、
共通の活性因子を同定するために、変数群の一貫したクラスタを決定するステップと、を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
ディスクリプタは、物質ライブラリの２値ディスクリプタであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、
２値ディスクリプタをデータ圧縮するステップを有することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１、２、または３に記載の方法であって、
効果は、標的分子に対してディスクリプタにそれぞれ割り当てられた、物質の効果であって、好適には２値符号化されていることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか一に記載の方法であって、
２変数変量を決定し、変数対を正確に２つの変数を有する活性因子に割り当てるために、
２変数（Ｖｉ，Ｖｊ）の組を形成するステップと、
２変数の各組に対して効果の表を形成するステップと、残りの変数と２変数の組の変量の順列とが表インデックスとして用いられ、
２変数の組に割り当てられた各表における異なる列を決定するステップと、
表の異なる列の数が２であるとき、変数対としての２変数の組を正確に２つの変数を有する活性因子に付与するステップと、を有することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
表の異なる列の数が１である場合の２変数の組の変数は、無関係として排除されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の方法であって、
表の異なる列の数が３以上である場合に限って、３変数変量が求められることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか一に記載の方法であって、
３変数変量を決定し、共通の活性因子に割り当てるために変数対候補を決定するために、
２変数（Ｖｉ，Ｖｊ）の組、およびさらなる変数（Ｖｋ）の第１効果のための第１の表を形成するステップと、
２変数（Ｖｉ，Ｖｊ）の組、およびさらなる変数（Ｖｋ）の第２効果のための第２の表を形成するステップと、
さらなる変数の異なる効果に関して、第１および第２の表の列関係を決定するステップと、
変数対候補および変数群を、同一の列関係を有する第１および第２の表から決定するステップと、を有することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
第１および第２の表がさらなる変数に関して実質的に同一であるとき、さらなる変数が無関係であるとして排除されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の方法であって、
一貫性のある変数対候補の変数群が、一貫性のあるクラスタにおいて同一であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか一に記載の方法であって、
無関係な変数を排除するために公差が認められ、２変数変量および／または３変数変量が形成されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか一に記載の方法であって、
一貫性のある解を与える自動的許容限界が、３次元パラメータ空間を調査する根拠として選択されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか一に記載の方法を実施するプログラム手段を有することを特徴とするコンピュータプログラム製品。
【請求項１４】
請求項１ないし１２のいずれか一に記載の方法を実施する手段を有することを特徴とするコンピュータシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、分子ファーマコフォア（薬理作用団）を同定する方法に関し、さらに対応するコンピュータプログラムおよびコンピュータシステムに関する。
【０００２】
実験データから分子ファーマコフォアを検索することは、新規な活性因子を模索する上で極めて重要なステップである。先行技術によれば、標的と呼ばれる先に定義された標的分子と、物質ライブラリからの膨大な数の規定された物質の反応を調べることにより、実験データを得ることが知られている。物質ライブラリにある物質は、標的との反応に基づいて分類されている。これらを分類する１つの潜在的方法として２値分類法があり、例えば、「反応なし」に対してロジック「０」を対応させ、「反応あり」に対してロジック「１」を対応させる。
【０００３】
活性因子を開発する上で、個々の物質およびその既知の化学構造に関する分類から薬理学的に関連性を有するサブユニット（ファーマコフォア）を同定することが極めて重要である。これは、化学的に明確で一貫したサブユニット分子である先導構造体（lead structure）を同定することを含む。標的との反応性に関連するサブユニット分子を、ファーマコフォアと呼び、とりわけ先導構造体という。サブユニット分子により反応が促進されたか、抑制されたかは関係がない。ファーマコフォアは、必ずしも、小さいサブユニット分子である必要はない。空間的に離れたサブユニット分子が協働して影響を与えることも十分に可能である。
【０００４】
生物学的または化学的なディスクリプタ、あるいは分子構造が入力ベクトルとして符号化される。効果プロファイルとは、分子構造に依存する先験的な未知の関数である。こうした理由から、この関数は、以下において構造効果因果関係（ＳＥＲ）という。入力変数が与える作用と、ＳＥＲを共同して創出する少数の作用因子とを結び付けることにより、その関数的形態からファーマコフォアを導出することができる（J. Bajorath, "Selected Concepts and Investigations in Compound Classification, Molecular Descriptor Analysis, and Virtual Screening", J. Chem. In. Comput. Sci., 2001, 41 233-2459を参照されたい。）。
【０００５】
ファーマコフォアが同定されると、系統的な変形により、薬理作用を有する物質を最適化することができる。同定されたファーマコフォアを系統的に最適化する方法は確立されている。
【０００６】
さまざまな方法を組み合わせて、ファーマコフォアを同定することができる。
【０００７】
1.）分子構造体（指紋）の構造的サブグループの定義付け、および個々の分子構造体に関する化学的および／または生物学的ディスクリプタの決定。ディスクリプタとは、分子固有の化学的変数（例えば、酸性度、水酸基の数など）または生物学的変数（例えば、毒性など）である。指紋は、２値ストリングの形態として符号化（コード化）される。ここでは、ストリング上の各位置により、分子サブグループが指定される。対応するサブグループが分子構造体内に存在する場合には、１が設定され、そうでなければ０が設定される。ファーマコフォアをうまく同定できるかどうかに際して、分子サブグループの選定が重要であることが経験的に分かっており、現在の研究の主題をなっている（米国特許第６，２４０，３７４号、および第６，２０８，９４２号を参照されたい）。指紋に関して、サブグループの有無だけでなく、分子の化学的構造におけるそれらの関係を符号化することができる。しかし、最適の一般的に利用可能な指紋を確立することは、ファーマコフォアを同定すること等価であって、まだ実現されていない。
【０００８】
2.）データ簡約法が指紋に対して適用される。その最も一般的なものは、主成分分析法（ＰＣＡ）およびクラスタ法である。その結果、極めて長いストリングを相当に短くでき、ファーマコフォアを同定する問題の複雑さが緩和される。この目的に合致する既知のすべての方法は、帰納的であって、効果構造体に対する情報をまったく含まないので、簡約の際、効果に関連する情報が削除されるというリスクがある。これを系統的に回避する方法は存在しない。
【０００９】
3.）指紋／ディスクリプタと薬理学的効果の間の構造効果関係を見い出すために、データマイニングに関して確立された手法が（簡約化された）記録データに適用される。
【００１０】
最も一般的な手法は、次の通りである。
・決定木
・相関ルール
・ニューラルネットワーク
【００１１】
決定木および相関ルールの複合的手法において、できるだけ少ない変数を用いて、構造効果関係を説明することを試みる。すなわち、こうした手法を用いて、効果に関係する構造的変数と効果に関連しない構造的変数を互いに区別することができる。この文脈において、原理的に、効果に正または負の寄与が認められる作用因子は、他の構造的変数の配分点によらず、効果に関係あるものとして同定されるということは好ましくない。数多くの作用因子の間で相互作用が生じる多くの場合、常に、全体的効果が強められるか、弱められる場合に限ってそれを同定することが可能となる。
【００１２】
構造化学的理由により、複雑な相互作用が作用因子の間で起こるすべての場合、この相互作用を上述の手法により特定することはできない。こうした場合、作用因子を構成する構造的変数の分類も検出されない。この手法のさらなる問題点は、作用因子間の複雑で多段階の相互作用を検出することは、本質的に不可能であるという点にある。
【００１３】
決定木および相関ルールとは異なり、ニューラルネットワークによれば、存在するデータを参照してＳＥＲを「核心的に」検出する。同様に、膨大な数の変数をもつ複雑な相互作用をマッピングすることができる。その重大な問題点は、形式的なＳＥＲしか提供され得ないという点にある。ＳＥＲを機能的に構築することに対する明確な情報を得ることはできない。その結果、ファーマコフォアの同定に対する貢献は、測定された変数の配分点間の内挿と同様、ＳＥＲを短く表現することに限定される。ニューラルネットワークは、設計上、ＳＥＲの構築に対して直接的に寄与することはできない。すなわち、化学的関連性を有するファーマコフォアの同定だけが極めて限定的に可能となる。第２の問題点は、ニューラルネットワークが相当の柔軟性を有するため、存在する高次元の記録データを用いたとき、ニューラルネットワークによる予測の信頼性が過剰適合に起因して著しく低減する点にある。
【００１４】
先験的知識を明確に統合することを可能にし、データからＳＥＲの機能構造体に対する情報を追加的に得る方法は、知られていない。
【００１５】
ところが最近になって、構築されたハイブリッドモデルの形態としてのニューラルネットワーク構造体に先験的知識を明確に統合できることを立証し、結果として得られる複雑な関係のモデル化において有効性が増大することを証明されるようになった（A. Schuppert, Extrapolability of Structured Hybrid Models: a Key to Optimization of Complex Processes, in: Proceedings of EquaDiff 99, Fielder Grueger, Sprekels Eds., World Scientific Publishing, 2000を参照されたい。）。
【００１６】
構築されたハイブリッドモデルは、先験的に事前定義されたＳＥＲ機能構造体にしたがって互いに連結されたニューラルネットワークを有する。ニューラルネットワークとして実現された作用因子は、同様に、存在するデータを参照しながら、構築されていないニューラルネットワークに対して訓練される。その結果として、過剰適合の問題が格段に低減されることが立証された。さらに、純粋なニューラルネットワークの場合には原理的に不可能であるが、構築されたハイブリッドモデルにより、データの外挿が可能となる。
【００１７】
求められているＳＥＲの機能構造体が事前に知られていないならば、ファーマコフォアを同定するために、構築ハイブリッドモデルを採用することができる。一般には、そういうことはないので、構築ハイブリッドモデルの使用に際しての対応する事前条件が合致しない。ところが、ＳＥＲの機能構造体の分類は、ファーマコフォアを検索する上でなお重要な要素である。
【００１８】
しかしながら、これまでのところ、利用可能なデータからＳＥＲの機能構造体を逆に決定することはできなかった。すなわち、先行技術において、所与の標的に対してファーマコフォアを信頼性高く同定するための手法が欠如していた。
【００１９】
したがって、本発明は、分子ファーマコフォアを同定する方法、およびこれに関連するコンピュータプログラムおよびコンピュータシステムを提供する目的においてなされたものである。
【００２０】
本発明の目的は、独立特許クレームの特徴をもってそれぞれ実現される。本発明の好適な実施形態は、従属特許クレームに開示されている。
【００２１】
本発明の好適な適用分野は、薬理学的効果を分析するために分子ファーマコフォアを同定する分野である。とりわけ、本発明によれば、薬理学的活性因子の開発を実質的に促進するとともに、そのコストを実質的に低減することができる。
【００２２】
本発明の利点は、とりわけ、測定された構造／効果データからＳＥＲの機能構造体を直接的に同定できることにある。
【００２３】
本発明の１つの好適な実施形態によれば、それぞれの記録データが「活性なし」状態および「活性あり」状態の２値表現で表されるようにデータ分類されていると仮定する。本発明のさらに好適な実施形態によれば、ファーマコフォアのそれぞれの作用因子は、同様に、「効果あり」および「効果なし」の２通りのみの状態にあるものと仮定する。作用因子は、ここでは「ブラックボックス」として考えられる。
【００２４】
本発明のさらに好適な実施形態によれば、効果を２通り以上に分けて、符号化（コード化）する。２値符号化と比較すると、この実施形態によれば、「活性なし」および「活性あり」の明確な結果だけでなく、さまざまな有効性の度合いを評価に組み込むことができる。これに対応して、同様に、それぞれの作用因子に対して２通り以上の状態を許容することができる。
【００２５】
本発明は、非変数群からなる明確に定義されたシステムがデータ内に配置された構築ハイブリッドモデルの特性が、ＳＥＲのそれぞれの機能構造体に関与する、という認識に基づいている。本発明の方法は、データからＳＥＲを再構築するために、（おそらく存在するだろう）非変数群がデータから排除されるという事実に基づいている（構築ハイブリッドモデル自体は以下の文献により知られている。A. Schuppert, Extrapolability of Structured Hybrid Models: a Key to Optimization of Complex Processes, in: Proceedings of EquaDiff 99, Fielder Grueger, Sprekels Eds., World Scientific Publishing, 2000）。
【００２６】
作用因子が「活性なし」および「活性あり」のただ２通りの状態にある場合、いかなる状況でも、作用因子の出力値は、変数が関係するときの各配分点としてロジック「０」となり、そうでない変数の各配分点として常に「１」となるように、それぞれの作用因子に関する入力変数の配分点をクラスタリング処理しておく必要がある。このように強制的に入力変数の配分点をクラスタリング処理することにより、ＳＥＲの中の非変数群の存在を直接的に示すことができる。
【００２７】
本発明の際立った利点は、ＳＥＲが特に木構造を有する場合、ＳＥＲの非変数群からなる事前設定されたシステムから、ＳＥＲの機能構造体を再構築できるという点にある。本発明の方法によれば、ＳＥＲの機能構造体を計算するために、個々の作用因子の入力−出力関係の正確な配分点、あるいは可能性のあるすべての機能構造体に関する組み合わせ変量を明確に計算する必要がない。このため、本発明の方法は、特に有効であり、計算上の煩雑さが比較的に少なく、複雑な問題を解決することができる。
【００２８】
図面を参照しながら、本発明の好適で例示的な実施形態について以下に説明する。
【００２９】
図１は、とりわけ薬理学的な応用に際しての本発明が基づく同定問題を示す。データベース１は、物質ライブラリにある物質に関するディスクリプタを格納している。ここではディスクリプタは、好適にも２値符号化され、物質の構造を記述している。また、こうしたディスクリプタは指紋とも呼ばれる。こうした指紋自体は、先行技術により知られている（J. Bajorath, Selected Concepts and Investigations in Compound Classification, Molecular Descriptor Analysis, and Virtual Screening, J. Chem. In. Comput. Sci., 2001, 41, 233-245を参照されたい。）。
【００３０】
データベース１のディスクリプタは、データベース１の出力端においてベクトルｘとして利用可能であり、決定すべき構造効果因果関係ＳＥＲ（ｘ）の効果メカニズムを用いて、効果プロファイル上にマップ化される。効果プロファイルは、実験的に決定されたデータを有し、データベース２に格納されている。効果プロファイルを決定するために、それぞれの物質が標的分子（標的ともいう）と反応するかどうか、実験を行って、個々のディスクリプタに関して、できるだけ多くについて決定する。
【００３１】
したがって、標的分子を用いて、ディスクリプタにより記述される物質について、Ｙ＝ＳＥＲ（ｘ）を効果プロファイル上にマップ化する。すると同定問題により、ＳＥＲの入力−出力変数から、すなわちディスクリプタと効果プロファイルから、ＳＥＲの構造を推定することができる。
【００３２】
図２に示すように、ファーマコフォアと呼ばれるものにより、ＳＥＲを表現することができる。ファーマコフォアは、１つまたはそれ以上の先導構造体を有していてもよい。
【００３３】
図２は、作用因子４，５，６，７を有するファーマコフォア３を示す。作用因子４は、変数Ｖ１，Ｖ３，Ｖ４，Ｖ５が入力される。作用因子５は、変数Ｖ６，Ｖ７，Ｖ８が入力される。作用因子６は、変数Ｖ９，Ｖ１０が入力される。作用因子４，５，６は、作用因子７の入力端と接続された出力端を含む。作用因子７の出力端は、全体的な効果、すなわち「活性あり」または「活性なし」を示す。
【００３４】
図３は、「構築ハイブリッドモデル」の一般的な構造の具体例を示す。入力変数と出力変数の間の関数的関係は、図３のグラフ関係により表現されている。黒い四角は量的に未知の関数を表す一方、白い四角は量的に既知の関係を表す。構築ハイブリッドモデルの利点が享受できるようにするためには、モデルが必ずしもすべての既知関係（白い四角）を含む必要はない。本発明は、ディスクリプタと、標的に関して決定された効果プロファイルとからＳＥＲを自動的に特定する上で、この知見を活用する。
【００３５】
図４は、本発明のさらに好適な実施形態の一例を示し、個々の作用因子はそれぞれ、ただ２通りの状態、すなわち「活性あり」または「活性なし」に相当するロジック「０」またはロジック「１」にあるものと仮定される。
【００３６】
図５は、本発明に係る方法の実施形態を示すフローチャートである。効果プロファイルが決定された物質ライブラリ中の物質のディスクリプタが、ステップ５０において供給される。これは、均一な長さｎを有する対応の分子構造体の２値ディスクリプタを含むファイルの形態として提供される。
【００３７】
各分子構造体に関し、活性分子または不活性分子のグループに対して、調査すべき効果を参照しながら、割当が事前に決定される。これらの割当は、効果プロファイルの形態により提供される。ステップ５０で供給された２値ディスクリプタは、ステップ５１において分散化、すなわちそれぞれの効果に割り当てられる。分散化とは、可能性のある長さを有する２値ストリングのそれぞれに対して、その関連する効果を知っておく必要があるということを意味する。
【００３８】
所与のデータに関し、もしそうでなければ、分子構造体内の比較的に少ない変量を用いて、記録データをクラスタリング処理するか、ニューラルネットワークによる内挿法を用いることにより、データ予備処理ステップにおいて人為的に分散化を実施する必要がある。クラスタリング処理することにより、各クラスタにおけるすべての分子構造体を、比較的に長さの短い（ｍ＜ｎ）２値ストリングで記述することができる。個々のクラスタにおいて、分散化を実現することは、全体的に集塊させることよりも容易である。分散化を実現するための別の可能性のある方法は、２値ディスクリプタから相関するサブストリングを系統的に排除することである。
【００３９】
ステップ５１で分散化した後、ステップ５２，５３，５４において、２変数変量、３変数変量、および１変数変量を計算する。これにより、データ群中の非変数グループからなる完全なシステムを計算することができる。ここで、２値ディスクリプタストリングを構成するすべての変数Ｖｉ，Ｖｊの組が形成される。変数Ｖｉ，Ｖｊの各組に対して、２変数変量ｖ２(i,j)と、３変数変量ｖ３(i,j;k)の２つの変数が計算される。
【００４０】
２変数変量ｖ２(i,j)は次のように計算される。
a)変数(i,j)の４通りのすべての配分点（(0,0),(0,1),(1,0),(1,1)）に対して、他のパラメータの各組み合わせのすべてに対して、システム全体の効果を求める。
b)残りの変数のすべての変量において、システム全体の効果が両方の配分点に対して常に同一となる場合に、配分点（例えば(0,0)）が別の配分点（例えば(0,1)）に相関するように、(i,j)の配分点間の効果−構造体の相関cor(k,l) k=1...4を計算する。エラーを含む記録データにおいては、正確に同定することではなく、残りの変数の変量における効果が同一となる事前設定された確率が要求される。そして配分kが相関する場合、上述のように、相関cor(k,l)は正確に１に設定され、そうでなければcor(k,l)は０に設定される。
c)次のステップにおいて、各クラスタが互いに相関する配分点だけを含むように、既知の方法を用いて、配分点をクラスタ化する。
d)２変数変量ｖ２(i,j)は決定されたクラスタ数である。
【００４１】
３変数変量ｖ３(i,j;k)は次のアルゴリズムに従って計算される。
a)変数の組(i,j)(i,j=1,...,n)の４つの配分点のそれぞれ、および追加的な変数kの２つの配分点のそれぞれに対して、残りの変数すべての変量に対する効果が求められる。
b)各組(i,j)および残りの変数すべての変量に対して、変数kの配分点が０から１までジャンプしたとき、効果がどのように変化するがチェックする。効果が変数(i,j)の配分点に依存するとき、k=0およびk=1に対して、(i,j)の配分点による同じグループの効果が存在するかどうかチェックする。
c)３変数変量ｖ３(i,j;k)は、残りの変数のすべての変量数であって、その効果は、k=0およびk=1の両方の場合において変数(i,j)の配分点に依存し、それぞれの場合において、異なるグループ分けがk=0およびk=1に対する効果に関して生じる。
【００４２】
加えて、変数kが変化したとき効果が変化する場合において、残りの変数の変量数を示す変量ｖ１(k)が計算される。
【００４３】
図６は、処理がステップ５２，５３，５４からどのように継続されるかを示す。
【００４４】
２変数変量ｖ２(i,j)および３変数変量ｖ３(i,j;k)を用いて、ＳＥＲの機能構造体を明確に同定することができる。この目的のため、まず無関係な変数を同定する。無関係変数と呼ばれるものが何であれ、これらの変数は、効果にまったく影響を与えない。変量ｖ１(k)を用いて、直ちに無関係変数を同定することができる。
ｖ１(k)＝０のとき、変数kは無関係であると考えられる。
【００４５】
すべての無関係変数が入力ストリングから排除される。そして（ステップ５６で）、２変数作用因子（2-EE）の組として、すでに構成された変数組が同定される。
ｖ２(i,j)＝２のとき、無関係な成分をまったく含まない変数組(i,j)は2-EEを構成する。
【００４６】
2-EEにすでに含まれないすべての変数に関し、より複雑な作用因子の中に含まれているかどうかチェックする。
【００４７】
この目的のため、次のアルゴリズムにしたがって処理が続けられる。
a)すべての(i,j)に対して、関連する３変数変量ｖ３(i,j;k)（k=1,...,n）を用いて、ｖ３(i,j;k)＝０となるような変数kに関するＭk(i,j)の組を求める。
b)それぞれの関連するクラスタ要素が同じＭk(i,j)の組を有する(i,j)の組からなるすべてのクラスタを求める。
c)同一のクラスタに属する組に生じるすべての変数が作用因子を構成する。
【００４８】
このアルゴリズムによれば、無関係変数を測定されたデータから同定し、ＳＥＲの機能構造体を直接的に決定することが可能となる。
【００４９】
データがノイズを含む場合、すなわち分子構造体に対する効果割当に誤差を有し得る場合、アルゴリズムを次のように修正することにより目的が達成される。
【００５０】
ステップ５５において、ｖ１＝０，ｖ２＝２，およびｖ３＝０かどうかをチェックするのではなく、むしろ誤差幅を許容する。すなわち、ｖ１が所定の閾値ｖ１ｃｒｉｔより小さい場合、変数は無関係であると考える。2-EEを同定する際の誤差の補償については、同定アルゴリズムの説明において説明した通りである。複合的な作用因子の同定に際しては、ｖ３(i,j;k)が所定の値ｖ３ｃｒｉｔより小さいＭk(i,j)のすべての変数kが設定されるようなステップにおいて誤差の補償が実現される。
【００５１】
このアルゴリズムは、ＳＥＲの機能構造体をデータから直ちに構成する直接的な方法である。可能性のある構造体についてデータとの適合性をテストする間接的な方法とは異なり、好適にも結果が整合性を有していなければならないという事実により、臨界的パラメータｖ１ｃｒｉｔ，ｖ２ｃｒｉｔ，ｖ３ｃｒｉｔの最適な選択が支持される。これは、すなわち、
・すべての変数が１つの作用因子に正確に割り当てられる必要があり、あるいは無関係変数にとして定義される必要があるということ、
・割り当てに際して重複がないということ、を意味する。
【００５２】
すべてのテスト結果によれば、整合性を有する構造体を導き出す変数が選択されたとき、常に正確な構造体が形成されることをこれまで実証してきた。すなわち、整合性をテストすることは、見出されるＳＥＲの機能構造体の有効性をチェックするための有力なテスト方法である。
【００５３】
図６に示すフローチャートのステップ５８において、同定された作用因子の整合性についてチェックする。整合性がなければ、ステップ５９において、測定誤差補正のための修正パラメータが選択される。ステップ５５、および／またはステップ５６、および／またはステップ５７が再度実施され、それにより得られた結果をステップ５８で再び整合性チェックにかける。整合性を有していれば、作用因子の同定は終了する。
【００５４】
図７ないし図１１を参照しながら、本発明に係る方法の好適な具体的実施例について、以下説明する。
【００５５】
図７は、まず、この方法を実施するために必要な実験データを得るための手順を示す。図７に示す方法は、自動実験装置により、ほとんど完全に自動的に実施される。
【００５６】
ステップ７０において、インデックスｐが初期化される。すなわちｐ＝０である。
【００５７】
ステップ７１において、ディスクリプタデータベース（図１のデータベースを参照されたい。）にアクセスして、物質ライブラリから物質Ｓｐのディスクリプタが呼び出される。全体として、データベース内にはｑ組のディスクリプタが格納されている。
【００５８】
ステップ７２において、対応する物質Ｓｐが標的分子と反応するかどうか、すなわち、特定の効果を有するかどうか、実験により確かめられる。反応が生じた場合、ステップ７３において、物質ＳｐのディスクリプタのためのデータフィールドＲｐが１に設定され、そうでなければステップ７４において、データフィールドＲｐが０に設定される。
【００５９】
そして、ステップ７５において、インデックスｐの値を１つ繰り上げる。繰り上げられたインデックスに対して、すなわち次の物質に対して、ステップ７１、ステップ７２、およびステップ７３またはステップ７４を同様に行う。
【００６０】
実験により得られた結果、すなわち効果プロファイルは、図８に示す表８０に蓄積される。表８０は、物質Ｓ１，Ｓ２，Ｓ３,.....Ｓｐのそれぞれに対して変数Ｖ１，Ｖ２，Ｖ３,.....Ｖｎを有するディスクリプタを含む。さらに、これらのディスクリプタのそれぞれに、実験において反応が生じたかどうかを示す２値符号化されたデータフィールドＲｐが付与される。物質Ｓ１が実験中に標的と反応したかどうかに依存して、０または１の値を有するデータフィールドＲ１が表８０の第１行にある物質Ｓ１に対するディスクリプタに付与される。すなわち、表８０は、分散化したデータを含んでいる（図５のステップ５１を参照されたい。）。
【００６１】
図９は、２変数変量（図９のステップ５２を参照されたい。）を計算する方法の実施形態のフローチャートを示す。
【００６２】
ステップ９０において、変数ＶｉおよびＶｊ（ｉはｊでない。）からなる２変数の可能性のあるすべての組が形成される。数多くのｎ個の変数Ｖ１，Ｖ２，Ｖ３，.....Ｖｎを有する２値ディスクリプタを用いた場合、異なる変数ＶｉおよびＶｊの可能性のあるすべての対が決定される。
【００６３】
ステップ９１において、ステップ９０で決定された２変数からなる組のそれぞれに対して、表が形成される。この表の構造を図１０に示す。
【００６４】
図１０は表１００を示し、ここで変数ＶｉおよびＶｊの可能性のある配分点が列インデックスとして機能する。２変数ＶｉおよびＶｊに対して２値ディスクリプタを用いると仮定すると、４つの配分点の対(0,0),(0,1),(1,0),(1,1)が存在する。図１０に示すこうした表１００は、ｉ＝１，ｊ＝２のときの２変数の組のときの具体例である。
【００６５】
残りの変数の可能性のある配分点は、表１００中の列インデックスとして表示される。インデックスがｉでもｊでない変数のすべては、ここでは「残りの変数」という。図１０を検討するための具体的ケースにおいて、残りの変数とはＶ３，Ｖ４，.....Ｖｎである。したがって、これらの残りの変数に関する特定の配分点は、表１００の各行に割り当てられる。
【００６６】
表１００の特定の行および列にあるセルの内容は次のように得られる。
【００６７】
各行の残りの変数の配分点に対して、各列の２変数ＶｉおよびＶｊの組に対して、表８０（図８参照）にアクセスして、変数Ｖ１，Ｖ２，.....Ｖｎの配分点に対するデータフィールドの値Ｒｐを求める。データフィールドのこの値ｍＲｐが表１００の各セルに記入される。
【００６８】
図１０に示す表１００に相当する表が、図９に示すステップ９１において、２変数ＶｉおよびＶｊの組のそれぞれに対して形成された後、ステップ９２において、これらの表のそれぞれに対して異なる列が決定される。
【００６９】
ステップ９３において、各表に対して、検討対象である表の異なる列が１であるかどうかチェックし、すなわち特定の２変数ＶｉおよびＶｊの組に割り当てられた表が同一の列を有するかどうかチェックする。そうであるならば、ステップ９４において、各変数ＶｉおよびＶｊは無関係であることが明白となる。
【００７０】
そうでなければ、検討対象である表に対して、異なる列の数が２つであるかどうかチェックする。そうであるならば、ステップ９６において、各変数ＶｉおよびＶｊは、正確に２つの入力値を有する活性因子であると判定される。
【００７１】
そうでなければ、ステップ９７において、３変数変量が形成される。ステップ９１で形成されたすべての表に対して、ステップ９３および、適当ならばステップ９５が実施され、この時点で、できる限り無関係な変数を排除するか、あるいは活性因子の変数にぴったりの２つの入力値を付与する。このように無関係としてすでに排除された変数、または活性因子にぴったりの２つの入力値が付与された変数に対しては、ステップ９７の３つの変量を決定する必要はない。したがって、ステップ９７においては、ステップ９４で無関係として排除されず、ステップ９６で活性因子にぴったりの２つの入力値が付与されなかった変数について、３変数変量を決定する必要がある。
【００７２】
図１１は、３変数変量を決定するための実施形態を示す（図９のステップ９７を参照されたい。）。
【００７３】
ステップ１１０において、表１００の形態を有する表（図１０を参照されたい。）は、それぞれの２変数ＶｉおよびＶｊの各組のために形成され、とりわけ変数Ｖｋには「０」が付与されている。したがって、このような表がすべての３変数Ｖｉ，Ｖｊ，Ｖｋの組み合わせに対して形成され、Ｖｋは常に０が付与される。
【００７４】
ステップ１１１において、２変数ＶｉおよびＶｊの各組に対応する表が形成され、このとき、とりわけＶｋ＝１が配分される。
【００７５】
ステップ１１２において、ＶｉおよびＶｊの特定の組に対して、すなわち特定のｉおよびｊに対して、相当する２つの表、すなわちＶｋ＝０（ステップ１１０）とした表とＶｋ＝１（ステップ１１１）とした表が同一であるかどうか、チェックされる。同一であるならば、ステップ１１３において変数Ｖｋが無関係であるとして、これを排除することができる。
【００７６】
同一でなければ、ステップ１１４において、検討中の２つの表に対して、列関係が決定される。列関係を決定する手順は、表中の特定の列に関して、その列の要素および同じ表の異なる列で同じ行にある要素の間にどのような関係があるか、すなわちこれらの要素が同一関係か非同一関係にあるかを判断する。こうした同一または非同一関係は、ステップ１１４おいて、各表におけるすべての列に関して判断される。
【００７７】
２変数ＶｉおよびＶｊと同じ組に属するＶｋ＝０およびＶｋ＝１における１組の表において、これらの列関係が同じであるかどうか、ステップ１１５でチェックする。列関係が同じでない場合、ステップ１１６において、決定的な結論が出されることはない。列関係が同じである場合、活性因子は２つまたそれ以上の変数を有し得るが、ステップ１１７において、２変数ＶｉおよびＶｊは同じ活性因子に付与される変数候補の組であるということが導かれる。また、ステップ１１７において、変数ＶｉおよびＶｊが適用可能な変数候補の組であるならば、変数Ｖｋは変数ＶｉおよびＶｊの活性因子とは異なる活性因子に属する必要があるということが導かれる。
【００７８】
図１１に示す方法によれば、変数候補の組ＶｉおよびＶｊのリスト、および変数候補の各組に対する一連の変数Ｖｋの組が得られ、このとき、変数候補の各組が適用可能である場合、変数Ｖｋは他の活性因子に付与される。特定の変数候補の組にそれぞれ付与された一連の変数Ｖｋの統合組において、同一変数組に関する矛盾のないクラスタが求められる。これにより、求められるファーマコフォアの構造が直接的に得られる。
【００７９】
図１２は、図１１に示す方法を特定の用途に適用することにより得られた対応結果を示す。この特定の用途において、関連する３６０の３変数が１０２４の記録データから抽出された。記録データの各ディスクリプタは、１０の異なる変数（Ｖ１，Ｖ２，.....Ｖ１０）を有し、変数Ｖ２は無関係であると同定された。変数Ｖ９および変数Ｖ１０は、ぴったりの２変数を有する１つの活性因子に属すると同定された（図９のステップ９６を参照されたい）。
【００８０】
無関係な変数および２つの活性因子の変数を排除した後、２変数ＶｉおよびＶｊの組は、関連する残りの変数組が候補として残る。これらは、図１２の上側の表に図示されている。
【００８１】
図１２の下側の表において、図１２の上側の表の対応する行、すなわち特定の変数候補の組ＶｉおよびＶｊに属する一連の変数Ｖｋが各行に与えられる。図１２の下側の表において、ゼロは常に空白を示す。残りの変数の分布が下側の表Ｍk(i,j)から次のように同定される。
作用因子２：１３４５
作用因子３：６７８
【００８２】
対応するクラスタが図１２に示す表において「ｘ」でマークされている。クラスタに対応し、活性因子４，５，６，７を有するファーマコフォアが図１３に図示されている。変数Ｖ１，Ｖ３，Ｖ４，Ｖ５，に対する活性因子の配分点は、図１２の上側の表から明らかであり、活性因子５の配分点はＭk(i,j)のために形成されたクラスタから得られる。変数Ｖ９およびＶ１０には正確な２つの入力値が活性因子に付与され、変数Ｖ２は全体的効果、すなわち活性因子７の出力に影響を与えないため、変数Ｖ２には活性因子に付与されない。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、薬理学的な構造効果関係の同定方法を示す基本的な図である。
【図２】図２は、ファーマコフォアの形式的構造の具体例を示す。
【図３】図３は、構築ハイブリッドモデルの具体例を示す。
【図４】図４は、作用因子が有する構造効果関係の具体例であって、２値入力値／出力値の挙動を示す。
【図５】図５は、ディスクリプタのさまざまな変数の計算を示すフローチャートである。
【図６】図６は、作用因子の同定を示すフローチャートである。
【図７】図７は、標的分子に対する物質ライブラリの物質を実験的に決定する方法を示すフローチャートである。
【図８】図８は、物質ライブラリにある物質のディスクリプタ、および実験的に決定された反応に関する表である。
【図９】図９は、２変数決定の実施形態を示すフローチャートである。
【図１０】図１０は、図９による２変数決定を示す表である。
【図１１】図１１は、３変数決定を示すフローチャートである。
【図１２】図１２は、構造効果関係を示すさらなる具体例を示す。
【図１３】図１３は、共通の有効物質に付与された変数対候補を含む表、および一貫したクラスタを含む変数対候補の群からなる表である。
【符号の説明】
【００８４】
１，２  データベース、３  ファーマコフォア、４，５，６，７  活性因子、８０，１００  表。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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