(57)【要約】本発明は、式(I)[式中の全ての可変部分は本明細書中で定義されているとおりである]の化合物、それを含有する医薬組成物、それの調製方法及びそれの医薬としての使用を提供する。【化１】2005516916.tif 000101
2005516916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005516916.tif 000089
[式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4は同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
及び、
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるが；
ここで、YがCHである場合は、R3は-NR7Ayではない]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
pが、0、1又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
pが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
各R1が同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-S(O)nR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10OR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
各R1が同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、Het、-OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)nR9、-NR7R8、-NR7Ay及び-NHHetからなる群から独立して選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、Ay、Het、-OR7、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Het及び-R10NR7R8からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、-NR7R8及びHetからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
YがNである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
YがCHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR4が同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7及び-R10NR7R8からなる群から各々独立して選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R3及びR4が各々Hである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、フラン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン及びキノキソリンからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、フラン、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
qが、0、1及び2からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
qが1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
各R5が同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-NR7Ay、-NHR10Ay、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
各R5が同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
下記：
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-N-(4-{2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)アミン；
N-(4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-N-シクロペンチルアミン；
N-シクロペンチル-2,3-ビス[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-(2-メトキシエチル)-2,3-ビス{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-ブチル-2,3-ビス[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロプロピル-2,3-ビス[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
7-モルホリン-4-イル-2,3-ビス(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン；
N-イソブチル-2,3-ビス[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-ベンジル-2,3-ビス[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-イソプロピル-2,3-ビス[2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン；
4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン；
N-イソプロピル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
2-(5-ブロモ-2-フリル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
及び、
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
さらに製薬上許容される担体又は希釈剤を含有する、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を含有する、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療する方法であって、当該動物に治療有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
前記ヘルペスウイルス感染症が、単純ヘルペスウイルス1、単純ヘルペスウイルス2、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7及びヒトヘルペスウイルス8からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患を予防又は治療する方法であって、当該動物に治療有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
YがNであり、R3及びR4がHである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
式(IX)：
【化２】
2005516916.tif 000090
で表される化合物を、式(X)：
【化３】
2005516916.tif 000091
で表される化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
YがNであり；R3が、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8(ここで、R7及びR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHではない)、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；及び、R4がHである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
式(XVI)：
【化４】
2005516916.tif 000092
で表される化合物を、式(X)：
【化５】
2005516916.tif 000093
で表される化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
YがNである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
式(XX)：
【化６】
2005516916.tif 000094
で表される化合物を、式(X)：
【化７】
2005516916.tif 000095
で表される化合物と反応させた後、酸化的芳香族化に付すことを含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
式(XXII)：
【化８】
2005516916.tif 000096
[式中、X1は、クロロ、ブロモ又はヨードである]
で表される化合物を、式(XXIV)：
【化９】
2005516916.tif 000097
[式中、M2は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa及びMg-ハライドからなる群から選択される（ここで、はアルキル又はシクロアルキルであり、ハライドはハロである）]
で表される化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２９】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
式(XXIX)：
【化１０】
2005516916.tif 000098
で表される化合物を、式(XXX)：
【化１１】
2005516916.tif 000099
[式中、Z-は対イオンである]
で表される1-アミノピリジニウム塩と反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項３０】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
式(XXXVI)：
【化１２】
2005516916.tif 000100
で表される化合物を適切な環形成試薬と反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項３１】
さらに、式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体に変換するステップを含む、請求項25〜30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
さらに、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を式(I)で表される別の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体に変換するステップを含む、請求項25〜31のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３３】
治療で使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３４】
動物におけるヘルペスウイルス感染症の予防又は治療で使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３５】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患の予防又は治療で使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３６】
動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための医薬を調製するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患を予防又は治療するための医薬を調製するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための医薬の調製において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それら化合物を含有する医薬製剤、及び、それら化合物の治療における使用に関する。さらに詳細には、本発明は、ヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
DNAウイルスの中で、ヘルペス群のDNAウイルスは、ヒトにおける最も一般的なウイルス性疾患の原因である。上記群には、単純ヘルペスウイルス1型及び2型(HSV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)及びヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)が含まれる。HSV-1とHSV-2は、ヒトの最も一般的な感染因子の一部である。これらのウイルスの大部分は、宿主の神経細胞内で生存し続けることができる。これらのウイルスにいったん感染すると、感染している個体は、感染の臨床症状の再発のリスクを有し、これは、肉体的にも精神的にも苦痛であり得る。
【０００３】
単純ヘルペスウイルス(HSV-1及びHSV-2)は、口唇ヘルペスと陰部ヘルペスの原因因子である。HSVの感染は、しばしば、皮膚、口及び/又は生殖器の広範囲にわたる消耗性の病変によって特徴づけられる。初感染は症状を示さないこともあるが、以前に当該ウイルスに冒された個体が感染した場合よりも重症となる傾向がある。HSVが眼に感染すると、角膜炎又は白内障になることがあり、それによって、宿主の視力は危険にさらされる。新生児における感染、免疫不全患者における感染、又は、感染の中枢神経系への侵入は、致命的になり得る。米国だけで4000万人がHSV-2に感染しており、2007年までには6000万人に増加すると予想される。HSV-2に感染しているヒトの80%以上が自分がキャリアであることに気づかずに当該ウイルスを拡散し、HSV-2に感染していると診断されたヒトの20%未満が経口治療を受ける。最終的には、治療を受けるのは感染しているヒトの5%未満である。同様に、世界で5億3000万人がHSV-1ウイルスを保有し、症状を有するヒトの81%が治療を受けないでいる。HSV感染症に対する治療法は存在せず、いったん感染したら、感染している個体は当該ウイルスを休眠状態でを一生保有する。前記ウイルスの潜伏状態からの再活性化は、断続的に起こり、ストレス、環境要因及び/又は宿主の免疫系の低下によって誘発され得る。現在は、バラシクロビル(VALTREX(登録商標))及びアシクロビル(ZOVIRAX(登録商標))などのヌクレオシド類似体を使用するのが、急激に発生した陰部ヘルペスウイルスを抑えるための標準的な治療法である。
【０００４】
VZVは、水痘と帯状疱疹を引き起こすヘルペスウイルスである。水痘は、免疫のない宿主が罹る一次疾患であり、幼い子供では、通常、水疱疹と発熱を特徴とする軽症の病気である。帯状疱疹は、以前にVZVに感染した大人で発症する再発症状である。帯状疱疹の臨床症状は、神経痛と、その分布が片側性で皮節性である小胞を有する皮膚の発疹を特徴とする。炎症が広がると、麻痺や痙攣が起こる場合がある。髄膜が冒されると、昏睡状態になり得る。VZVは、移植を目的として免疫抑制剤を投与された患者又は悪性の腫瘍形成を治療するために免疫抑制剤を投与された患者において重大な問題であり、また、AIDS患者においても、免疫系が正常に機能しないことにより、深刻な合併症になる。
【０００５】
他のヘルペスウイルスと同様に、CMVに感染すると、ウイルスと宿主は一生のつきあいとなる。妊娠期間中の母親の感染の結果として起こる生まれつきの感染は、例えば、死産若しくは重度障害(小頭症、肝脾腫大症、黄疸、精神遅滞疾患)、失明を引き起こす網膜炎、又は、程度は軽いが、発育障害、並びに、胸部及び耳への感染に対する罹病性などの臨床結果を引き起こし得る。例えば、悪性腫瘍、移植後の免疫抑制剤での治療又はヒト免疫不全ウィルスの感染の結果として免疫不全状態にある患者におけるCMVの感染は、網膜炎、肺炎、胃腸障害及び神経疾患を引き起こし得る。CMVの感染は、さらに、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症などを包含する心血管の疾患及び病状と関連する。
【０００６】
EBVによって引き起こされる主な疾患は、急性又は慢性の伝染性単核球症(腺熱)である。EBV又はEBVが関連している別の疾患の例としては、先天性又は後天性の細胞性免疫欠陥を患っているヒトでしばしば発症するリンパ増殖性疾患、特に若年の少年で発症するX連鎖リンパ増殖性疾患、EBV-関連B細胞腫瘍、ホジキン病、鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸腺腫及び口腔毛状白板症(oral hairy leukoplakia)などを挙げることができる。EBV感染症は、肺も含めた上気道及び下気道の様々な上皮細胞に由来する腫瘍に関連していることも明らかとなっている。EBV感染症は、慢性疲労症候群及び多発性硬化症などを包含する別の疾患及び病状にも関連している。
【０００７】
HHV-6は、子供の突発性発疹(infantum subitum)、及び、それぞれ、腎臓移植患者と骨髄移植患者の腎臓拒絶反応及び間質性肺炎の原因因子であることが示されているが、おそらく、多発性硬化症などの他の疾患にも関連している可能性がある。骨髄移植患者にいて幹細胞の総数が減少するという証拠も存在する。HHV-7は、疾患未確定の病原体である。
【０００８】
B型肝炎ウイルス(HBV)は、全世界的に非常に注目されているウイルス性病原体である。このウイルスは、原発性肝細胞癌に病因として関連しており、世界の肝臓癌の80%の原因であると考えられている。HBVによる感染の臨床症状は、頭痛、熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振及び腹痛に及ぶ。このウイルスの複製は、通常、免疫応答によって制御され、ヒトは数週間から数ヶ月を要して回復するが、このウイルスによる感染症はより重症であることがあり、その場合、上記で概説した永続的な慢性肝疾患となる。
【０００９】
Mitsuderaらに対する米国特許第5,498,774号及び欧州特許第0404190号は、農薬として有用な、一般式(I)：
【化１】
2005516916.tif 000003
【００１０】
[式中、Qは置換されていないか又は置換されている橋頭に窒素原子を有する縮合ヘテロ環式基であり、Xは水素原子であるか、又は、C、O、S若しくはNを介して結合している基であり、Yは電子求引基である]
で表される縮合ヘテロ環式化合物又はその塩に関する。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の第一の態様により、式(I)：
【化２】
2005516916.tif 000004
【００１２】
[式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4は同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
及び、
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるが；
ここで、YがCHである場合は、R3は-NR7Ayではない]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１３】
第二の態様により、本発明は、式(I)の化合物を含有する医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、さらに、製薬上許容される担体又は希釈剤を含有し得る。前記医薬組成物は、さらに、抗ウイルス薬を含有し得る。一実施形態において、前記医薬組成物は、さらに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を含有する。
【００１４】
第三の態様により、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療する方法を提供する。前記方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。前記ヘルペスウイルス感染症は、単純ヘルペスウイルス1、単純ヘルペスウイルス2、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7及びヒトヘルペスウイルス8からなる群から選択され得る。
【００１５】
第四の態様により、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患を予防又は治療する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【００１６】
第五の態様により、本発明は、式(I)の化合物(ここで、前記式中、YはNであり、R3及びR4はHである)を調製する方法を提供する。当該方法は、式(IX)：
【化３】
2005516916.tif 000005
【００１７】
で表される化合物を、式(X)：
【化４】
2005516916.tif 000006
【００１８】
で表される化合物と反応させることを含んでなる。
【００１９】
第六の態様により、本発明は、式(I)の化合物(ここで、前記式中、YはNであり；R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8(ここで、R7及びR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHではない)、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；及び、R4はHである)を調製する方法を提供する。当該方法は、式(XVI)：
【化５】
2005516916.tif 000007
【００２０】
で表される化合物を、式(X)：
【化６】
2005516916.tif 000008
【００２１】
で表される化合物と反応させることを含んでなる。
【００２２】
第七の態様により、本発明は、式(I)の化合物(ここで、前記式中、YはNである)を調製する方法を提供する。当該方法は、式(XX)：
【化７】
2005516916.tif 000009
【００２３】
で表される化合物を、式(X)：
【化８】
2005516916.tif 000010
【００２４】
で表される化合物と反応させた後、酸化的芳香族化に付すことを含んでなる。
【００２５】
第八の態様により、本発明は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。当該方法は、式(XXII)：
【化９】
2005516916.tif 000011
【００２６】
[式中、X1は、クロロ、ブロモ又はヨードである]
で表される化合物を、式(XXIV)：
【化１０】
2005516916.tif 000012
【００２７】
[式中、M2は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa又はMg-ハライドであり、その際、Raはアルキル又はシクロアルキルであり、ハライドはハロである]
で表される化合物と反応させることを含んでなる。
【００２８】
第九の態様により、本発明は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。当該方法は、式(XXIX)：
【化１１】
2005516916.tif 000013
【００２９】
で表される化合物を、式(XXX)：
【化１２】
2005516916.tif 000014
【００３０】
[式中、Z-は対イオンである]
で表される1-アミノピリジニウム塩と反応させることを含んでなる。
【００３１】
第十の態様により、本発明は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。当該方法は、式(XXXVI)
【化１３】
2005516916.tif 000015
【００３２】
で表される化合物を適切な環形成試薬と反応させることを含んでなる。
【００３３】
別の態様において、本発明は、放射能標識された式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。一実施形態において、本発明は、トリチウム化された式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、治療で使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、ヘルペスウイルス感染症の予防又は治療で使用するための、式(I)の化合物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、動物、例えばヒトにおけるヘルペスウイルス感染症の予防又は治療で使用するための、式(I)の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、動物、例えばヒトにおけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患の予防又は治療で使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患の予防又は治療で使用するための、式(I)の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、動物、例えばヒトにおけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、動物、例えばヒトにおけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患を予防又は治療するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」又は「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。同様に、式(IX)の化合物、式(XVI)の化合物、式(XX)の化合物、式(XXII)の化合物、式(XXIX)の化合物及び式(XXXVI)の化合物などの単離可能な中間体に関して、「式(数字)の化合物」という表現は、当該式で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」及び「アルキレン」は、1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルなどを挙げることができる。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンなどを挙げることができる。「アルキル」及び「アルキレン」には、置換されているアルキルと置換されているアルキレンも包含される。本明細書で使用されるアルキル又はアルキレン基は、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ及びハロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。トリフルオロメチルなどのようなペルハロアルキルは、特定のアルキル基の1つである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、(特に規定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合は有さない、非芳香族の炭素環式環を意味する。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを挙げることができる。「シクロアルキル」には、置換されているシクロアルキルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルキルは、場合により、置換可能ないずれかの炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル及びプロペニルなどを挙げることができる。「アルケニル」には、置換されているアルケニルも包含される。本明細書で使用されるアルケニル基は、場合により、置換可能ないずれかの炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、(特に規定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、3つ以下の炭素-炭素二重結合を有する、非芳香族の炭素環式環を意味する。「シクロアルケニル」の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを挙げることができる。「シクロアルケニル」には、置換されているシクロアルケニルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルケニルは、場合により、置換可能ないずれかの炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、エチニル及びプロピニルなどを挙げることができる。「アルキニル」には、置換されているアルキニルも包含される。本明細書で使用されるアルキニル基は、場合により、置換可能ないずれかの炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ及びハロからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００４８】
用語「アリール」は、5〜12個の炭素原子を有し、少なくとも1個の芳香族環を有する、単環式炭素環式基及び縮合二環式炭素環式基を意味する。特定のアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル及びナフチルなどを挙げることができる。「アリール」には、置換されているアリールも包含される。アリール環は、場合により、ハロ、アルキル(ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキルなどを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいアリール基としては、限定するものではないが、フェニル及び置換されているフェニルなどを挙げることができる。
【００４９】
用語「ヘテロ環式(heterocyclic)」又は「ヘテロ環(heterocycle)」は、特定された数の環員(例えば、炭素原子及びヘテロ原子N及び/又はO及び/又はS)を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環式非芳香族基及び縮合二環式非芳香族基を意味する。特定のヘテロ環式基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。「ヘテロ環式」には、置換されているヘテロ環式も包含される。本明細書で使用されるヘテロ環式基は、場合により、ハロ、アルキル(ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキルなどを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいヘテロ環式基としては、限定するものではないが、置換されているか又は置換されていない、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジン並びにそれらの置換されている変異体などを挙げることができる。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、特定された数の環員(例えば、炭素原子及びヘテロ原子N及び/又はO及び/又はS)を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式基及び芳香族縮合二環式基を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールなどを挙げることができる。「ヘテロアリール」には、置換されているヘテロアリールも包含される。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、場合により、ハロ、アルキル(ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキルなどを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいヘテロアリール基としては、限定するものではないが、置換されているか又は置換されていない、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール及びピリミジン並びにそれらの置換されている変異体などを挙げることができる。
【００５１】
ヘテロ環式基及びヘテロアリール基に関連して用いられている用語「員(members)」(及び、その変形表現、例えば、「員の(membered)」)は、当該環を形成している、炭素及びヘテロ原子(N、O及び/又はS)の全原子を意味する。従って、6員ヘテロ環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「場合により(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する
本発明は、式(I)：
【化１４】
2005516916.tif 000016
【００５３】
[式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子ち一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4は同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
及び、
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるが；
ここで、YがCHである場合は、R3は-NR7Ayではない]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００５４】
一実施形態において、式(I)の化合物は、pが0、1又は2であるとして定義される。より特定的には、pは1又は2である。本発明の一実施形態において、式(I)の化合物は、pが1であるとして定義される。本発明の一実施形態において、式(I)の化合物は、pが2であるとして定義される。
【００５５】
R1は、ピラゾロピリジン環のC-4位、C-5位、C-6位及び/又はC-7位のいずれかに位置することができる。
【００５６】
pが1又はそれ以上である本発明の一実施形態において、少なくとも1つのR1は、アリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいる(例えば、少なくとも1つのR1は、Ay、Het、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)Ay、-C(O)Het、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7Ay、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het及び-R10NR7Ayからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される)。別の実施形態において、式(I)の化合物は、少なくとも1つのR1がヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含むとして定義される(例えば、少なくとも1つのR1が、Het、-OHet、-OR10Het、-C(O)Het、-C(O)NHR10Het、-S(O)nHet、-NHHet、-NHR10Het、-R10Het、-R10O-C(O)Het及び-R10C(O)NHR10Hetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される)。さらに別の実施形態において、式(I)の化合物は、いずれのR1もアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含まないとして定義される(例えば、各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR7、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-R10シクロアルキル、-R10O-C(O)R9、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される)。別の実施形態において、R1はヘテロアリール部分もヘテロ環式部分も含まないが、アリール部分は含み得る(例えば、各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-C(O)R9、-C(O)Ay、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHR10Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される)。
【００５７】
式(I)の化合物の1つのクラスには、2つの隣接するR1基がそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しているとして定義される化合物が含まれる。「隣接する2つのR1基」は、2つのR1基が隣接する炭素原子に結合していることを意味する。2つの隣接するR1基がそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成している場合、各R1基は、同一であっても又は異なっていてもよく、アルキル、-OR7、-NR7R8及び-S(O)nR9からなる群から選択される。例えば、一実施形態において、2つの隣接するR1基は-OR7であって、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、例えば、
【化１５】
2005516916.tif 000017
【００５８】
のようなヘテロ環式基を形成している。
【００５９】
別の実施形態において、2つの隣接するR1基はアルキルであって、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、例えば、
【化１６】
2005516916.tif 000018
【００６０】
のようなシクロアルキル基を形成している。
【００６１】
別の実施形態において、隣接する2つのR1基はそれぞれ-OR7及び-NR7R8として定義され、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、例えば、
【化１７】
2005516916.tif 000019
【００６２】
のようなヘテロ環基を形成している。
【００６３】
別の実施形態において、隣接する2つのR1基はそれぞれ-S(O)nR9及び-NR7R8として定義され、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、例えば、
【化１８】
2005516916.tif 000020
【００６４】
のようなヘテロ環基を形成している。
【００６５】
上記例から、当業者は、さらなる実施形態について容易に確認することができる。
【００６６】
特定の一実施形態において、2つの隣接するR1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成していない。
【００６７】
一実施形態において、各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-S(O)nR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10OR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。より特定的には、各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、Ay、Het、-OR7、-C(O)Het、-C(O)NR7R8、-C(O)NHR10Het、-S(O)nR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10OR9及びシアノからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。pが1又はそれ以上である特定の一実施形態において、各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、Het、-OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)nR9、-NR7R8、-NR7Ay及び-NHHetからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。一実施形態において、R1は-NR7R8である。
【００６８】
より具体的には、式(I)の特定の化合物は、pが1又はそれ以上であり、各R1が同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-NH2、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、-N(アルキル)(アルキル)、フェニル、Het、-O-アルキル、-N(アルキル)-O-アルキル、-NHAy、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)及び-S-アルキルからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択されるとして定義される。より特定的には、R1は、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル及びピロリドンからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。
【００６９】
特定のR1基の具体的な例は、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、-NH2、-NH-メチル、-N(CH3)2、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロプロピル、-NH-イソプロピル、-NH-ブチル、-NH-フェニル、-N(CH2)2OCH3、ピロリジン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、チオメトキシ、チオエトキシ、チオイソプロポキシ及びピロリジンからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。
【００７０】
一実施形態において、R7及びR8は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-C(O)R9、-R10-シクロアルキル、-R10OR9、-R10NR9R11及び-R10CO2R9からなる群から各々独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから各々独立して選択される。より特定的には、R7及びR8は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル及び-R10-シクロアルキルからなる群から各々独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから各々独立して選択される。一実施形態において、R7及びR8は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される。
【００７１】
R9及びR11の定義における基-R10(OR10)wは、PEG-様鎖を意味する。一実施形態において、R9及びR11は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル及び-R10-シクロアルキルからなる群から各々独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから各々独立して選択される。より特定的には、R9及びR11は、各々同一であるか又は異なっていて、H及びアルキルからなる群から各々独立して選択される。
【００７２】
一実施形態において、R10はアルキル又はシクロアルキルである。一実施形態において、R10はアルキルである。別の実施形態において、式(I)の化合物には、R2がアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含まない(又は、一実施形態において、R2はヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分は含まないがアリール部分は含み得る)として定義される化合物が含まれる。特定の実施形態には、R2がアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含まない化合物が含まれる。R1についての上記教示に基づいて、当業者は、アリール部分、ヘテロ環部分又はヘテロアリール部分を含んでいるか又は含まないR2を定義する適切な基の一覧を容易に決定することができる。
【００７３】
一実施形態において、R2は、Ay、Het、-OR7、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Het及び-R10NR7R8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特定の一実施形態において、R2は、Het、-NR7R8、-NHHet及び-NHR10Hetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特定の一実施形態において、式(I)の化合物は、R2が-NR7R8及びHetからなる群から選択されるとして定義される。
【００７４】
より具体的には、一実施形態において、R2は、-NH2、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、-N(アルキル)(アルキル)、Het、-O-アルキル、-N(アルキル)-O-アルキル及び-S-アルキルからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。
【００７５】
特定のR2基の具体的な例は、-NH2、シクロペンチルアミン、シクロプロピルアミン、n-ブチルアミン、ピロリジン、-NCH2CH2OCH3、-S-メチル、S-エチル及びO-ブチルからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。
【００７６】
式(I)の化合物の1つのクラスにおいて、YはCHである。式(I)の化合物の別の好ましいクラスにおいて、YはNである。
【００７７】
別の実施形態において、式(I)の化合物には、R3及びR4の少なくとも1つがアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含む(又は、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分は含むがアリール部分は含まない)として定義される化合物が含まれる。別の実施形態には、R3及びR4のいずれもアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含まない(又は、R3及びR4のいずれもヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分は含まないがアリール部分は含み得る)式(I)の化合物が含まれる。R1についての上記教示に基づいて、当業者は、アリール部分、ヘテロ環部分及び/又はヘテロアリール部分を含んでいるか又は含まないR3及びR4を定義する適切な基の一覧を容易に決定することができる。
【００７８】
一実施形態において、R3は、H、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7及び-R10NR7R8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。より特定的には、R3は、H、ハロ、アルキル、-OR7及び-NR7R8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特定の一実施形態において、R3はH又はアルキルである。一実施形態において、R3はHである。特定の一実施形態において、YがCHである場合、R3は-NR7Ayではない。
【００７９】
一実施形態において、R4は、H、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7及び-R10NR7R8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。より特定的には、R4は、H、ハロ、アルキル、-OR7及び-NR7R8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。一実施形態において、R4はH又はアルキルである。一実施形態において、R4はHである。
【００８０】
上記式(I)中の
【化１９】
2005516916.tif 000021
【００８１】
は、本明細書中においては、環Ａと称する。
【００８２】
環Ａは、5〜10員を有する(N、O及びSから選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる)ヘテロ環式基又はヘテロアリール基である。
【００８３】
環Ａは、結合可能なヘテロ原子などの結合可能ないずれかの原子を介して、ピラゾロピリジン核に結合し得る。一実施形態において、環Ａは、少なくとも1つのN原子を有し、Nを介して、ピラゾロピリジン核に結合している。
【００８４】
環Ａとして適している5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基の例は、フラン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン及びキノキソリンからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。
【００８５】
一実施形態において、環Ａは、9員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基である。特定の一実施形態において、環Ａは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基である。
【００８６】
一実施形態において、式(I)中の環Ａは、フラン、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される。
【００８７】
特定の一実施形態において、qは、0、1及び2からなる群から選択される。一実施形態において、qは0である。一実施形態において、qは1である。
【００８８】
R5は、前記ヘテロ環式環又はヘテロアリール環の適する任意の位置に存在し得る。R5は、炭素原子に結合し得るか又は適切なヘテロ原子(即ち、N)に結合し得る。当業者は、1つ又は複数の置換基R5が結合するための適する位置を容易に確認することができる。
【００８９】
式(I)の化合物の1つのクラスには、少なくとも1つのR5が、アリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分(一実施形態において、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分)を含むとして定義される化合物が含まれる。式(I)の化合物の別のクラスには、いずれのR5もアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分(一実施形態において、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分)を含まないとして定義される化合物が含まれる。R1についての上記教示に基づいて、当業者は、アリール部分、ヘテロ環部分又はヘテロアリール部分を含んでいるか又は含まないR5を定義する適切な基の一覧を容易に決定することができる。
【００９０】
一実施形態において、各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-NR7Ay、-NHR10Ay、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。より特定的には、各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-NR7R8、-NR7Ay、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。特定の一実施形態において、各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。式(I)の化合物のいくつかの特定の実施形態は、R5が、ハロ(例えば、フルオロ又はクロロなど)、アルキル(例えば、メチルなど)、O-アルキル(例えば、O-メチル、O-イソブチル、及び
【化２０】
2005516916.tif 000022
【００９１】
など)、O-アリル、シアノ、-NH-CH3、-N(CH3)2、ニトロ及びアジドからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択されるとして定義される。
【００９２】
本発明が、上記で定義されて具体的に記載された特定の基の全ての組合せ及びサブセットを包含することは、理解されるべきである。
【００９３】
式(I)の化合物の具体的な例としては、限定するものではないが、
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-N-(4-{2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)アミン；
N-(4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-N-シクロペンチルアミン；
N-シクロペンチル-2,3-ビス[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-(2-メトキシエチル)-2,3-ビス{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-ブチル-2,3-ビス[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロプロピル-2,3-ビス[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
7-モルホリン-4-イル-2,3-ビス(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン；
N-イソブチル-2,3-ビス[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-ベンジル-2,3-ビス[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-イソプロピル-2,3-ビス[2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン；
4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン；
N-イソプロピル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
2-(5-ブロモ-2-フリル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
及び、
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
並びに、それらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体などを挙げることができる。
【００９４】
本発明の化合物がその製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の形態でも同様に用いることができるということは、当業者であれば理解できるであろう。式(I)の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣習的な塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。適切な酸塩のより具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸(palmoic)塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸(steroic)塩及びタンニン酸塩などを挙げることができる。一実施形態において、式(I)の化合物は、メシラート塩の形態にある。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明化合物及びその製薬上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。適切な塩基塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩及びプロカイン塩などを挙げることができる。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質(式(I)の化合物)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体を意味する。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール又は酢酸などを挙げることができる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、動物(特に、哺乳動物、例えば、ヒト)に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、式(I)の化合物のエステル又はアミドなどを意味する。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, Burger’s 5th Edition, Vol 1： Principles And Practice などを参照されたい。
【００９７】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製するための方法は、当技術分野では一般的である。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles And Practice などを参照されたい。
【００９８】
当業者には明らかなように、後述する式(I)の化合物の調製方法において、特定の中間体は、当該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の形態であることができる。上記用語は、式(I)の化合物の調製方法で用いられる任意の中間体に適用された場合、式(I)の化合物に関して上記で記載したのと同じ意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製する方法は、当技術分野では公知であり、式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製する方法に類似している。
【００９９】
一部の式(I)で表される化合物及び式(I)の化合物の調製方法で用いる中間体は、立体異性体の形態で存在し得る(例えば、それらは、1個以上の不斉炭素原子を有し得るか又はシス-トランス異性を示し得る)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明には、さらに、式(I)で表される化合物の個々の異性体が、1個以上のキラル中心が逆になっているそれら異性体との混合物として包含される。同様に、式(I)の化合物が当該式で示されている形態以外の互変異性体の形態で存在し得ることは理解される。これらの互変異性体も同様に本発明の範囲内に包含される。
【０１００】
本発明は、さらに、例えば、症状の再発の抑制などの、動物(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)におけるウイルス性疾患の予防又は治療などの医療で使用するための式(I)の化合物を提供する。式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス性疾患の治療又は予防において特に有用である。ヘルペスウイルス感染症には、例えば、単純ヘルペスウイルス1(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV-2)、サイトメガロウイルス(CMV)(免疫抑制薬で処置されている臓器移植患者におけるCMVを包含する)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV-7)及びヒトヘルペスウイルス8(HHV-8)などが含まれる。このように、本発明の化合物は、また、ヘルペスウイルス感染症の症状又は影響を治療又は予防する上でも有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、動物(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)におけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患、特に、潜在ヘルペスウイルス感染症(latent herpes virus infections)に関連する病状又は疾患の治療又は予防において有用である。「ヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患」は、ヘルペスウイルス感染症自体は除いて、ヘルペスウイルス感染症の存在に起因している病状又は疾患、例えば、EBV感染症に関連する慢性疲労症候群、及び、EBVやHHV-6などのヘルペスウイルス感染症に関連しているとされている多発性硬化症などを意味する。そのような病状又は疾患のさらなる例については、上記の背景技術の節に記載してある。
【０１０２】
これらの病状及び疾患に加えて、本発明の化合物は、ヘルペスウイルス感染症に関連している心血管の疾患及び病状を治療又は予防するためにも使用することができ、特に、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患及び再狭窄(特に、血管形成術後の再狭窄(RFA))を治療又は予防するために使用することができる。再狭窄は、血管壁への損傷(例えば、バルーン血管形成術又は別の外科手術及び/若しくは診断手技などによって引き起こされる損傷)の後に発症し得る血管の狭窄であって、処置された血管の血管壁における平滑筋細胞の過度の増殖によって特徴づけられる。血管形成術後の再狭窄を患っている多くの患者において、ウイルス感染症、特に、CMV及び/又はHHV-6によるウイルス感染症が、冠血管の平滑筋細胞の増殖において極めて重要な役割を演じていると考えられている。再狭窄は、多くの種類の外科手術及び/又は診断手技の後で、例えば、移植手術、静脈移植術及び冠状動脈バイパス移植術などの後で発症し得、及び、最も一般的には、血管形成術の後で発症し得る。
【０１０３】
インビトロとインビボの両方でなされた研究により、再狭窄が多因子過程であることを示す証拠が得られている。数種類のサイトカインと増殖因子は、協調して、血管平滑筋細胞(SMC)の移動及び増殖を刺激し、並びに、細胞外間質物質の産生を刺激し、これらが堆積して血管を塞ぐ。さらに、増殖抑制因子(growth suppressors)は、SMCの増殖及び細胞外間質物質の産生を阻害するように作用する。
【０１０４】
さらに、式(I)の化合物は、B型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)並びにHIVの治療及び予防においても有用であり得る。
【０１０５】
本発明は、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるウイルス感染症、特に、ヘルペスウイルス感染症を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、用語「予防(prophylaxis)」は、感染の予防、感染している患者における症状の発現の予防、感染している患者における症状の再発の予防、又は、患者におけるウイルス感染の症状、病状又は疾患の程度又は頻度の低減を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、用語「治療(treatment)」は、患者におけるウイルス感染の症状、病状又は疾患の部分的若しくは全面的な消失又は疾患の程度の低減、又は、患者内に存在しているウイルスの消失若しくは低減を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量(therapeutically effective amount)」は、式(I)の化合物を投与する患者において、上記で記載した疾患、病状又は感染を治療又は予防するのに充分な式(I)の化合物の量を意味する。例えば、ヘルペスウイルス感染症を治療するための式(I)の化合物の治療有効量は、患者においてヘルペスウイルス感染症を治療するのに充分な量である。
【０１０９】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患を治療又は予防する方法も提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。一実施形態において、本発明は、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性疲労症候群又は多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。上記方法は、ヘルペスウイルスの潜伏感染に関連する慢性疲労症候群及び多発性硬化症を治療又は予防するのに特に有用である。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患又は再狭窄(特に、血管形成術などの手術後の再狭窄)などの心血管の病態を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、該動物に治療上有効な抗ウイルス量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１１】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるB型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１２】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるヒト乳頭腫ウイルスを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１３】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるHIVを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１４】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるウイルス感染症、特に、ヘルペスウイルス感染症を治療又は予防するための医薬の調製における式(I)の化合物の使用；ヘルペスウイルス感染症に関連する病状又は疾患を治療するための医薬の調製における式(I)の化合物の使用；及び、B型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス又はHIVを治療又は予防するための医薬の調製における式(I)の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、慢性疲労症候群又は多発性硬化症を治療又は予防するための薬剤の調製における式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、本発明は、再狭窄又はアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患を治療又は予防するための医薬の調製における式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１１５】
式(I)の化合物は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。そのような医薬組成物は、好都合には、生理学的に許容される1種以上の担体又は希釈剤と混合して、慣習的な方法で使用するために提供し得る。
【０１１６】
本発明の化合物は生の化学薬品として治療目的に投与することもできるが、当該活性成分を医薬組成物として提供するのがより好ましい。前記医薬組成物は、式(I)の化合物と一緒に、さらに、製薬上許容される1種以上の担体又は希釈剤を含み得る。そのような担体又は希釈剤は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
【０１１７】
従って、本発明は、さらに、式(I)の化合物を含有する医薬組成物又は医薬製剤を提供する。一実施形態において、当該医薬製剤は、さらに、製薬上許容される1種以上の担体又は希釈剤と、場合により、治療用及び/又は予防用の別の成分を含有する。
【０１１８】
そのような製剤には、経口投与、非経口投与(皮下投与(例えば、注射又はデポー錠剤による)、皮内投与、硬膜内投与、筋肉内投与(例えば、デポー製剤による)及び静脈内投与などを包含する)、直腸内投与及び局所投与(経皮投与、口腔内投与及び舌下投与などを包含する)に適する製剤があるが、最も適する投与経路は、例えば、レシピエントの状態、年齢及び障害、並びに、治療しようとするウイルス感染症又は疾患などに依存し得る。前記製剤は、好都合には、単位投与形態で提供し得、調剤の技術分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。全ての調製方法には、1種以上の副成分からなる担体と本発明化合物(「活性成分」)を一緒にするステップが含まれる。一般に、前記製剤は、当該活性成分を、液体担体又は微粉砕固体担体又は液体担体と微粉砕固体担体の両方と均質に且つ緊密に混合することにより調製され、次いで、必要な場合には、得られた生成物を所望の剤形に成形する。経口投与に適する製剤は、各々が所定量の活性成分を含有している、カプセル剤(ソフトゲルカプセルを包含する)、カシェ剤若しくは錠剤(例えば、特に小児に投与するための、咀嚼錠)などの個々の単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液剤若しくは溶液剤として；又は、水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして、提供し得る。当該活性成分は、大型丸剤、舐剤又はペースト剤としても提供し得る。
【０１１９】
錠剤は、場合により1種以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成形することにより製造し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態(free-flowing form)にある活性成分を、場合により、結合剤(例えば、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン糊又はポリビニルピロリドンなど)、増量剤(例えば、乳糖、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトールなど)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカなど)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はナトリウムデンプングリコレートなど)又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)などの別の慣習的な賦形剤と混合した状態で、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することにより調製することができる。前記錠剤は、場合により、コーティングするか又は刻み目を付けてもよく、中に含まれている活性成分を徐々に放出するか又は制御放出するように製剤してもよい。前記錠剤は、当技術分野でよく知られている方法に従ってコーティングし得る。
【０１２０】
あるいは、本発明の化合物は、例えば、水性又は油性の懸濁液剤、溶液剤、エマルション、シロップ剤又はエリキシル剤などの経口用液体調製物に組み入れてもよい。さらに、本発明化合物を含有する製剤は、使用する前に水又は別の適切なビヒクルで再構成される乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用脂など；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムなど；非水性ビヒクル(これは、食用油を包含し得る)、例えば、扁桃油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールなど；及び、保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸などの慣習的な添加剤を含有し得る。そのような調製物は、さらに、例えば、慣習的な坐剤基剤(例えば、カカオバター又は別のグリセリドなど)を含有する坐剤として製剤してもよい。液体調製物は、経口投与用のソフトゲルカプセル剤、例えば、慣習的なソフトゲル賦形剤(例えば、ポリエチレングリコールなど)を含有するソフトゲルカプセル剤として製剤してもよい。
【０１２１】
非経口投与用の製剤には、水性及び非水性の無菌注射液(これは、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、及び、当該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る)；及び、水性及び非水性の無菌懸濁液(これは、懸濁化剤及び濃稠化剤を含有し得る)などがある。
【０１２２】
上記製剤は、1回分の服用量を含む容器又は複数回分の服用量を含む容器(例えば、密封したアンプル又はバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、上記製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、上記した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。直腸内投与用の製剤は、カカオバター、硬質脂肪又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐剤として提供し得る。
【０１２３】
局所投与(例えば、皮膚)用又は鼻腔内投与用の製剤には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤及び油剤などが挙げられる。そのような製剤に適する担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びそれらの組合せなどがある。
【０１２４】
口内(例えば、頬側又は舌下)における局所投与用の製剤には、芳香性基剤、例えば蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性成分を含有するトローチ剤、並びに、基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムの中に活性成分を含有するパステル剤などが挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物は、デポー剤としても製剤することができる。そのような長期間にわたり作用する製剤は、植込み(例えば、皮下又は筋肉内)によって、又は、筋肉内注射によって投与し得る。つまり、例えば、本発明の化合物を、適切な高分子材料若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)又はイオン交換樹脂と一緒に製剤し得るか、又は、低溶解性誘導体として、例えば、低溶解性塩として製剤し得る。
【０１２６】
上記で特に言及した成分に加えて、上記製剤は、当該製剤の型を顧慮して、当技術分野で慣習的な別の物質を含有し得る。例えば、経口投与に適する製剤は、芳香剤を含有し得る。
【０１２７】
治療で使用するのに必要な本発明化合物の量が、治療しようとする病状の種類及び患者の年齢と状態によって変わるということ、並びに、治療で使用するのに必要な本発明化合物の量は、最終的には付き添っている医師又は獣医の判断によるということは理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人ヒトの治療に用いられる投与量は、典型的には、1日当たり0.02〜5000mgの範囲、好ましくは、1日当たり100〜1500mgの範囲である。所望の投与量は、好都合には、単一用量として提供し得るか、又は、適切な間隔をあけて投与される分割された用量として、例えば、1日当たり、2つ、3つ、4つ又はそれ以上の分割された用量として提供し得る。本発明の製剤は、0.1〜99%の活性成分を含有し得るが、錠剤とカプセル剤では30〜95%の活性成分を含有するのが都合がよく、液体調製物では3〜50%の活性成分を含有するのが都合がよい。
【０１２８】
本発明で使用する式(I)の化合物は、別の治療薬、例えば、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬及び/又は別の抗ウイルス薬などと組合せて使用することができる。従って、本発明は、さらなる態様において、ウイルス感染症の治療における、別の治療薬と式(I)の化合物の組合せの使用を提供する。本発明の化合物と組合せ得る特定の抗ウイルス薬としては、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ドコサノール、ミリバビル(miribavir)、アンプレナビル、ラミブジン、ジドブジン及びアバカビルなどを挙げることができる。本発明の化合物と組合せるのに好ましい抗ウイルス薬には、アシクロビル、ファムシクロビル及びバラシクロビルなどが挙げられる。従って、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物とアシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬の組合せ；ウイルス感染症の治療におけるそのような組合せの使用、及び、ウイルス感染症を治療するための医薬の調製におけるそのような組合せの使用；並びに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬と式(I)の化合物を投与することを含んでなるウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【０１２９】
式(I)の化合物を別の治療薬と組合せて使用する場合、それら化合物は、任意の都合のよい投与経路により、順次に投与し得るか又は同時に投与し得る。
【０１３０】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供し得る。従って、上記組合せと、場合により製薬上許容される担体又は希釈剤を一緒に含有する医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別個の医薬製剤又は併用医薬製剤(combined pharmaceutical formulation)に含ませて、順次に又は同時に投与し得る。
【０１３１】
同一の製剤中で組合せる場合、当該2種類の化合物は安定でなければならないこと、当該2種類の化合物は互いに且つ製剤中の他の成分と適合性でなければならないこと、そうした上で、当該2種類の化合物は投与用に製剤し得ることは理解されるであろう。別々に製剤する場合、それらは、当技術分野においてそのような化合物に関して知られている方法で、都合のよい任意の製剤で提供し得る。
【０１３２】
式(I)の化合物を上記ウイルス感染症に対して活性を有する第二の治療薬と組合せて使用する場合、各化合物の投与量は、それら化合物を単独で使用した場合の投与量とは異なり得る。当業者は、適切な投与量を容易に認識できる。
【０１３３】
式(I)[式中、YはNであり、R3及びR4はHである]の化合物は、好都合には、下記反応図式(1)に概説してある調製方法により調製することができる。
【化２１】
2005516916.tif 000023
【０１３４】
上記式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
p'は、0、1、2又は3であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
YはNであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4はHであり；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
Rgは、上記で定義されているとおりのAy又はHetであり；
M3は、B(OH)2、B(ORa)2、B(Ra)2、Sn(Ra)3、Zn-ハライド、Zn-Ra又はMg-ハライドであり；
Raは、アルキル又はシクロアルキルであり；
他の全ての可変部分は上記で定義されているとおりである。
【０１３５】
一般に、式(I)[式中、YはNであり、R3及びR4はHである(全ての式及び他の全ての可変部分は反応図式(1)に関連して上記で定義されている)]の化合物を調製する方法は、以下のステップ：
(a)  ピコリンを式(II)のエステルと反応させて式(III)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(III)の化合物をヒドロキシルアミン源と反応させて式(IV)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(IV)の化合物をアシル化剤又はスルホニル化剤と反応させて式(V)の化合物を調製するステップ；
(d)  式(V)の化合物を転移させて式(VI)の化合物を調製するステップ；
(e)  式(VI)の化合物をアシル化して式(VII)の化合物を調製するステップ；
(f)  少なくとも1つのR1がハロゲンである場合(即ち、式(VII-A)の化合物)、下記のいずれか一方のステップ：
(1)  式(VII-A)の化合物のハロゲンをアミンで置き換えて式(VII)の化合物を調製するステップ；又は、
(2)  式(VII-A)の化合物を式Rg-M3の金属化合物と反応させて式(VII)の化合物を調製するステップ；
(g)  式(VII)の化合物を式(CH3)2NCH(ORa)2のジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて式(IX)の化合物を調製するステップ；
及び、
(h)  式(IX)の化合物を式(X)の化合物と反応させて式(I)の化合物を調製するステップ；
を含む。
【０１３６】
より特定的には、式(I)[式中、YはNであり、R3及びR4はHである]の化合物は、式(IX)の化合物を式(X)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化２２】
2005516916.tif 000024
【０１３７】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１３８】
この反応は、適切な溶媒中で、場合により(特に、該アミジンが塩形態にある場合)塩基の存在下に、式(IX)の化合物を式(X)の化合物と混合し、得られた反応物を50〜150℃に加熱することにより容易に実施することができる。典型的な溶媒としては、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール、並びに、N,N-ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。前記塩基は、典型的には、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基である。一実施形態において、前記溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、前記塩基は炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基である。
【０１３９】
式(IX)の化合物は、好都合には、式(VII)の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタール(ここで、Raはアルキル又はシクロアルキルである)と反応させることにより調製することができる。
【化２３】
2005516916.tif 000025
【０１４０】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１４１】
この方法で用いるための典型的なジメチルホルムアミドジアルキルアセタール化合物としては、限定するものではないが、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及びジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタールなどを挙げることができる。前記反応は、場合により加熱しながら、式(VII)の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと混合することにより実施する。
【０１４２】
式(VII-A)[式中、少なくとも1つのR1はハロゲンである]の化合物に関して、式(VII)の化合物は、2種類の一般的方法により調製することができる。第一の方法では、式(VII-A)の化合物のハロゲンをアミン求核化合物で置き換えることにより、式(VII-A)の化合物から式(VII)の化合物を調製する。
【化２４】
2005516916.tif 000026
【０１４３】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１４４】
典型的には、この置き換えは、式(VII-A)の化合物を、-NHR10Ay、-NR7Ay、Het、-NHHet、-NHR10Het及び-NR7R8からなる群から選択されるアミン求核化合物と混合し、場合により反応物を加熱することにより実施する。前記反応は、さらにまた、文献(Wolfe, J.P.；Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144)に記載されている手順を適応させて実施することもできるが、その際、式(VII-A)の化合物を、適切な溶媒中で、アミン、パラジウム(0)又はニッケル(0)源及び塩基で処理する。適するパラジウム(0)源としては、限定するものではないが、酢酸パラジウム(II)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などを挙げることができる。この反応で用いるための典型的な塩基としては、例えば、ナトリウムt-ブトキシド及び炭酸セシウムなどを挙げることができる。トルエンは適する溶媒の例である。
【０１４５】
第二の方法では、式(VII-A)の化合物を、式Rg-M3[式中、RgはAy又はHetであり、M3はB(OH)2、B(ORa)2、B(Ra)2、Sn(Ra)3、Zn-ハライド、Zn-Ra又はMg-ハライドであり、ここで、Raはアルキル又はシクロアルキルであり、ハライドはハロである]の金属化合物とカップリングさせることにより、式(VII)の化合物に変換する。この一般的方法は、好都合には、不活性溶媒中、パラジウム(0)触媒の存在下で、場合により加熱することにより実施することができる。一実施形態において、この反応は、等モル量の式(VII-A)の化合物を式Rg-M3の金属化合物と反応させるか、又は、場合により、過剰量の前記金属化合物を添加することにより実施する。前記パラジウム触媒は、典型的には、式(VII-A)の化合物に比較して1〜10mol%の量で存在させる。使用し得るパラジウム触媒としては、限定するものではないが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、及び、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドなどを挙げることができる。前記反応で使用するための不活性溶媒としては、限定するものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。
【０１４６】
式Rg-M3の金属化合物がアリールボロン酸若しくはエステル又はアリールボリネートである場合、前記反応は、より好都合には、塩基を前記金属化合物と等しい割合又は前記金属化合物より多い割合で添加することにより行う。
【０１４７】
式Rg-M3の金属化合物は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、当業者に公知の方法を用いて、単離された化合物として調製し得るか若しくはその場で生成させ得る(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147； Stille, J. Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1986, 25, 508； Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)。
【０１４８】
式(VII)の化合物(式(VII-A)の化合物も含めて)は、好都合には、アシル化法を用いて、式(VI)の化合物から調製することができる。
【化２５】
2005516916.tif 000027
【０１４９】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１５０】
典型的には、前記アシル化は、場合により酸又はルイス酸触媒の存在下、不活性溶媒中で、場合により加熱しながら、式(VI)の化合物をアシル化剤で処理することにより実施する。典型的なアシル化剤は、当業者が容易に決定することができる。特定のアシル化剤の1つは無水酢酸である。ルイス酸触媒も当業者には知られている。この反応で使用するための特定のルイス酸触媒の1つは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。適する溶媒はトルエンである。
【０１５１】
式（VI)の化合物は、好都合には、式(V)のアジリン化合物を転移させることにより調製する。
【化２６】
2005516916.tif 000028
【０１５２】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１５３】
式(V)のアジリンは、式(V)のアジリンを適切な溶媒に溶解させた溶液を約160〜200℃の温度で加熱することにより転移させることができる。適切な不活性溶媒としては、限定するものではないが、1-メチル-2-ピロリジノン及び1,2,4-トリクロロベンゼンなどを挙げることができる。式(V)のアジリンを式(VI)の化合物に転移させるための特定の方法では、式(V)の化合物を、塩化第一鉄(FeCl2)又は塩化第二鉄(FeCl3)と反応させる。この反応は、典型的には、不活性溶媒中で加熱しながら実施する。この反応のための特定の溶媒は、1,2-ジメトキシエタンなどである。
【０１５４】
典型的には、式(V)のアジリンは、塩基の存在下でアシル化剤又はスルホニル化剤で処理することにより、式(IV)の対応するオキシム化合物から調製する。
【化２７】
2005516916.tif 000029
【０１５５】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１５６】
典型的なアシル化剤又はスルホニル化剤としては、限定するものではないが、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロリド及びトルエンスルホニルクロリドなどを挙げることができる。典型的な塩基としては、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンなどを挙げることができる。上記反応は、クロロホルム、ジクロロメタン又はトルエンなどの不活性溶媒中で実施し得る。
【０１５７】
式(IV)のオキシム化合物は、適切な溶媒中で、場合により塩基を用いて、式(III)のケトン化合物をヒドロキシルアミン源で処理することにより容易に調製される。
【化２８】
2005516916.tif 000030
【０１５８】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。   典型的には、上記ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン塩酸塩であり、上記塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。適する溶媒としては、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの低級アルコールなどを挙げることができる。
【０１５９】
式(III)のケトン化合物は、塩基の存在下で、ピコリンを式(II)のエステルで処理することにより調製することができる。
【化２９】
2005516916.tif 000031
【０１６０】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１６１】
適する塩基の例は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。式(III)のケトンなどのケトン化合物は、当業者には公知の方法及び/又は文献(Cassity, R.P.；Taylor, L.T.；Wolfe, J.F. J. Org. Chem. 1978, 2286)に記載されている方法を用いて容易に調製することができる。式(II)の化合物は、市販されているか、又は、慣習的な方法で調製することができる。
【０１６２】
式(I)の特定の化合物を調製するための前記方法に加えて、本発明は、前記調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに用いる特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(1)に記載されている。
【０１６３】
本発明のさらに別の実施形態において、式(I)[式中、YはNであり；R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8(ここで、R7及びR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHではない)、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；及び、R4はHである]の化合物は、好都合には、下記反応図式(2)に概説してある調製方法により調製することができる。
【化３０】
2005516916.tif 000032
【０１６４】
上記式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
YはNであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8(ここで、R7及びR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHではない)、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
R4はHであり；
環Ａは、5〜10員を有するヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
及び、
M1は、Li、Mg-ハライド又はセリウム-ハライドである。
【０１６５】
一般に、式(I)[式中、YはNであり；R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8(ここで、R7及びR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHではない)、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；及び、R4はHである]の化合物を調製する方法は、以下のステップ：
(a)  式(VI)の化合物をホルミル化して式(XIII)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(XIII)の化合物を式(XIV)の化合物と反応させて式(XV)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(XV)の化合物を酸化して式(XVI)の化合物を調製するステップ；
及び、
(d)  式(XVI)の化合物を式(X)の化合物と反応させて式(I)の化合物を調製するステップ；
を含む。
【０１６６】
より特定的には、式(I)の化合物は、式(XVI)の化合物を式(X)の化合物を反応させることにより調製することができる。
【化３１】
2005516916.tif 000033
【０１６７】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(2)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１６８】
この方法は、適切な溶媒中で、場合により塩基の存在下に、式(XVI)の化合物を式(X)の化合物と混合することにより容易に実施することができる。この反応は、50〜150℃に加熱してもよいし、又は、周囲温度で実施してもよい。典型的な溶媒としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどの低級アルコールなどを挙げることができる。典型的な塩基としては、例えば、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基などを挙げることができる。別の実施形態において、上記溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、上記塩基は炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基である。
【０１６９】
式(XVI)の化合物は、好都合には、式(XV)の化合物を酸化することにより調製することができる。
【化３２】
2005516916.tif 000034
【０１７０】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(2)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１７１】
好ましい酸化剤としては、限定するものではないが、不活性溶媒中の二酸化マンガンなどを挙げることができる。適する不活性溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド及びエーテルなどを挙げることができる。
【０１７２】
式(XV)の化合物は、好都合には、式(XIII)の化合物を式(XIV)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化３３】
2005516916.tif 000035
【０１７３】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(2)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１７４】
式(XIV)の化合物内の特定の金属(M1)としては、限定するものではないが、リチウム、ハロゲン化マグネシウム(II)及びハロゲン化セリウム(III)などを挙げることができる。式(XIV)の化合物は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、当業者に公知の方法により調製することもできる。
【０１７５】
式(XIII)の化合物は、好都合には、ホルミル化法により式(VI)の化合物から調製することができる。
【化３４】
2005516916.tif 000036
【０１７６】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(2)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１７７】
典型的には、上記ホルミル化は、フィルスマイヤー-ハーク反応により実施する。フィルスマイヤー-ハーク試薬は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、その場で調製することもできる。典型的な反応条件としては、限定するものではないが、場合により反応物を50〜150℃に加熱しながら、式(VI)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンの予混溶液で処理することなどを挙げることができる。
【０１７８】
式(VI)の化合物は、上記反応図式(1)で記載した調製方法により調製する。
【０１７９】
式(I)の特定の化合物を調製するための前記方法に加えて、本発明は、前記調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに用いる特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(2)に記載されている。
【０１８０】
式(I)[式中、YはNである]の化合物は、好都合には、下記反応図式(3)に概説してある調製方法により調製することができる。
【化３５】
2005516916.tif 000037
【０１８１】
上記式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
YはNであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay,-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4は同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
及び、
M1は、Li、Mg-ハライド又はセリウム-ハライドであり、ここで、ハライドはハロである。
【０１８２】
一般に、式(I)[式中、YはNである]の化合物を調製する方法は、以下のステップ：
(a)  式(XIII)の化合物を式(XVIII)の化合物と反応させて式(XIX)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(XIX)の化合物を酸化して式(XX)の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  式(XX)の化合物を式(X)の化合物と反応させた後、酸化的芳香族化に付して式(I)の化合物を調製するステップ；
を含む。
【０１８３】
より特定的には、式(I)の化合物は、式(XX)の化合物を式(X)の化合物と反応させた後、酸化的芳香族化に付すことにより調製することができる。
【化３６】
2005516916.tif 000038
【０１８４】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(3)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１８５】
上記縮合は、好都合には、不活性溶媒中で、場合により塩基の存在下、式(XX)の化合物を式(X)の化合物で処理することにより実施する。前記反応は、50〜150℃に加熱してもよいし、又は、周囲温度で実施してもよい。適する不活性溶媒としては、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどの低級アルコールなどを挙げることができる。上記塩基は、典型的には、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基である。別の実施形態において、上記溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、上記塩基は炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基である。当該反応により、ジヒドロピリミジン中間体が生成する。
【０１８６】
好都合には、同じ反応容器内で、酸化剤を添加することにより、ジヒドロピリミジン中間体を酸化して式(I)の化合物とすることができる。前記反応は、50〜150℃に加熱してもよいし、又は、周囲温度で実施してもよい。典型的には、酸化剤は、酸素(O2)、炭素担持パラジウム又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンなどである。
【０１８７】
式(XX)の化合物は、好都合には、式(XIX)の化合物を酸化することにより調製することができる。
【化３７】
2005516916.tif 000039
【０１８８】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(3)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１８９】
式(XIX)の化合物を酸化するのに適する酸化剤としては、限定するものではないが、二酸化マンガンなどを挙げることができる。前記酸化反応は、典型的には、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド及びエーテルなどの不活性溶媒中で実施する。
【０１９０】
式(XIX)の化合物は、好都合には、式(XIII)の化合物を式(XVIII)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化３８】
2005516916.tif 000040
【０１９１】
上記式中、M1は、リチウム、ハロゲン化マグネシウム(II)及びハロゲン化セリウム(III)などの金属であり、他の全ての可変部分は反応図式(3)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１９２】
式(XVIII)の化合物は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、当業者に公知の方法により調製することもできる。式(XIII)の化合物は、反応図式(1)及び(2)に関連して上記で説明した方法を用いて調製することができる。
【０１９３】
式(I)の特定の化合物を調製するための前記方法に加えて、本発明は、前記調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに用いる特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(3)に記載されている。
【０１９４】
式(I)[式中、YはCH又はNである]の化合物は、好都合には、下記反応図式(4)に概説してある調製方法により調製することができる。
【化３９】
2005516916.tif 000041
【０１９５】
上記式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
YはN又はCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4は同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
X1は、クロロ、ブロモ又はヨードであり；
及び、
M2は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa又はMg-ハライドであり、ここで、Raはアルキル又はシクロアルキルであり、ハライドはハロである。
【０１９６】
一般に、式(I)[式中、全ての式及び可変部分は反応図式(4)に関して上記で定義されている]の化合物を調製する方法は、以下のステップ：
(a)  式(VI)の化合物をハロゲン化して式(XXII)の化合物を調製するステップ；
及び、
(b)  式(XXII)の化合物を式(XXIV)の化合物と反応させて式(I)の化合物を調製するステップ；
を含む。
【０１９７】
より特定的には、式(I)[式中、YはN又はCHである]の化合物は、式(XXII)の化合物を式(XXIV)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化４０】
2005516916.tif 000042
【０１９８】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(4)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１９９】
この反応は、不活性溶媒中、パラジウム(0)触媒又はニッケル(0)触媒の存在下で実施することができる。この反応は、場合により、約50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、前記反応は、等モル量の式(XXII)の化合物と式(XXIV)のヘテロアリール-金属化合物を反応させることにより実施するが、当該反応は、過剰量の式(XXIV)の化合物の存在下で実施することもできる。前記パラジウム触媒又はニッケル触媒は、典型的には、式(XXII)の化合物に比較して1〜10mol%の量で存在させる。適するパラジウム触媒の例としては、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドなどを挙げることができる。適する溶媒としては、限定するものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。式(XXIV)のヘテロアリール-金属化合物がアリールボロン酸若しくはエステル又はアリールボリネートである場合、上記反応は、より好都合には、塩基を式(XXIV)の化合物と等しい割合又は式(XXIV)の化合物より多い割合で添加することにより行う。式(XXIV)のヘテロアリール-金属化合物は、商業的供給元から入手することもできるし、又は、当業者に公知の方法を用いて、単離された化合物として調製し得るか若しくはその場で生成させ得る(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147； Stille, J. Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1986, 25, 508； Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)。
【０２００】
式(XXII)の化合物は、ハロゲン化法により、式(VI)の化合物から調製することができる。
【化４１】
2005516916.tif 000043
【０２０１】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(4)に関して上記で定義されているとおりである。
【０２０２】
典型的には、上記ハロゲン化反応は、適切な溶媒中で、式(VI)の化合物をハロゲン化剤と接触させることにより実施する。適するハロゲン化剤としては、限定するものではないが、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、三臭化トリアルキルアンモニウム、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ヨウ素及び一塩化ヨウ素などを挙げることができる。適する溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン及びジエチルエーテルなどを挙げることができる。
【０２０３】
式(I)の特定の化合物を調製するための前記方法に加えて、本発明は、前記調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに用いる特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(4)に記載されている。
【０２０４】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、好都合には、下記反応図式(5)に概説してある調製方法により調製することができる。
【化４２】
2005516916.tif 000044
【０２０５】
上記式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4は同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
及び、
Z-は、対イオンである。
【０２０６】
一般に、式(I)の化合物は、以下のステップ：
(a)  式(XXV)の化合物を式(XXVI)のアルキンと反応させた後、脱シリル化反応に付して式(XXVII)の化合物を得るステップ；
(b)  式(XXVII)の化合物を式(XXVIII)の化合物と反応させて式(XXIX)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(XXIX)の化合物を式(XXX)の1-アミノピリジニウム塩と反応させて式(I)の化合物を調製するステップ；
を含んでなる方法により調製し得る。
【０２０７】
前記調製方法にとって前記ステップの順序は重要ではなく、従って、これらのステップは、当業者により適切な任意の順序で実施することができる。
【０２０８】
より特定的には、式(I)の化合物は、式(XXIX)の化合物を式(XXX)の1-アミノピリジニウム塩と反応させることにより調製することができる。
【化４３】
2005516916.tif 000045
【０２０９】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(5)に関して上記で定義されているとおりである。
【０２１０】
上記のような付加環化反応は、一般に、[3+2]双極子付加環化反応として知られている。好都合には、前記反応は、不活性溶媒中で等モル量の反応体(即ち、式(XXVII)の化合物及び式(XXVIII)の化合物)を混合し、適切な塩基を添加することにより実施し得る。得られた混合物を、次いで、反応体の1つが消失することにより反応が完了したと判断されるまで20〜100℃で撹拌する。適する溶媒としては、限定するものではないが、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。好ましい塩基としては、非求核性アミン、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどを挙げることができる。式(XXX)の化合物は、アミノ化ピリジン誘導体であって、市販されているか、又は、好都合には、適切なピリジンをO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン、O-(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸などのアミノ化剤と反応させることにより調製することができる。
【０２１１】
式(XXIX)のアルキニル化合物は、公知化合物であるか、又は、文献に記載されている方法若しくは有機合成の当業者に知られている方法で調製することができる。
【０２１２】
式(I)の特定の化合物を調製するための前記方法に加えて、本発明は、前記調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに用いる特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(5)に記載されている。
【０２１３】
さらに別の実施形態において、式(I)の化合物は、好都合には、下記反応図式(6)に概説してある調製方法により調製することができる。
【化４４】
2005516916.tif 000046
【０２１４】
上記式中、
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するR1基が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成しており；
各R7及びR8は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは、5員若しくは6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)nNR7R8、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
R3及びR4は同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、5〜10員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
及び、
Z-は、対イオンである。
【０２１５】
一般に、式(I)の化合物は、以下のステップ：
(a)  式(XXXI)の化合物を式(XXXII)のアルキンと反応させて式(XXXIII)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(XXXIII)の化合物を式(XXX)の1-アミノピリジニウム塩と反応させて式(XXXIV)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(XXXIV)の化合物を酸化して式(XXXV)の化合物を調製するステップ；
(d)  式(XXXV)の化合物を臭素化して式(XXXVI)の化合物を調製するステップ；
及び、
(e)  式(XXXVI)の化合物を環形成試薬で処理して式(I)の化合物を調製するステップ；
を含んでなる方法により調製し得る。
【０２１６】
より特定的には、式(I)の化合物は、式(XXXVI)の化合物を環形成試薬と反応させることにより調製することができる。
【化４５】
2005516916.tif 000047
【０２１７】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(6)に関して上記で定義されているとおりである。
【０２１８】
α-ハロカルボニル成分と環形成試薬の反応は、ヘテロ環合成の当業者にはよく知られている(Heterocyclic Chemistry 4th Ed., J.A. Joule and K. Mills, Blackwell Science 2000など)。そのような反応の例としては、限定するものではないが、チアゾール化合物を得るためのα-ハロカルボニル成分とチオホルムアミド又は高級チオアミド化合物との反応、イミダゾール化合物を得るためのα-ハロカルボニル成分とアミジン化合物との反応、及び、オキサゾール化合物を得るためのα-ハロカルボニル成分とアミド化合物との反応などを挙げることができる。適する環形成試薬の例としては、限定するものではないが、チオ尿素、アセトアミド及びベンズアミジンなどを挙げることができる。
【０２１９】
式(XXXVI)の化合物は、式(XXXV)の化合物を臭素化することにより調製することができる。
【化４６】
2005516916.tif 000048
【０２２０】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(6)に関して上記で定義されているとおりである。
【０２２１】
臭素化は、有機合成の当業者に知られている数種類の臭素化法のいずれかを用いて実施することができる。酢酸中において式(XXXV)の化合物を臭素で処理することは、特定の臭素化法の1つの例である。
【０２２２】
式(XXXV)の化合物は、式(XXXIV)の化合物を酸化することにより調製することができる。
【化４７】
2005516916.tif 000049
【０２２３】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(6)に関して上記で定義されているとおりである。
【０２２４】
適する酸化剤としては、限定するものではないが、不活性溶媒中における、二酸化マンガンなどを挙げることができる。適する不活性溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド及びエーテルなどを挙げることができる。
【０２２５】
式(XXXIV)の化合物は、式(XXXIII)の化合物を式(XXX)の1-アミノピリジニウム塩と反応させることにより調製することができる。
【化４８】
2005516916.tif 000050
【０２２６】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(6)に関して上記で定義されているとおりである。
【０２２７】
上記のような付加環化反応は、一般に、[3+2]双極子付加環化反応として知られている。好都合には、前記反応は、不活性溶媒中で等モル量の反応体(XXXIII)及び(XXX)を混合し、適切な塩基を添加することにより実施し得る。得られた混合物を、次いで、反応体の1つが消失することにより反応が完了したと判断されるまで20〜100℃で撹拌する。適する溶媒としては、限定するものではないが、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。好ましい塩基としては、非求核性アミン、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどを挙げることができる。
【０２２８】
式(XXXIII)のアセチレン化合物は、公知化合物であるか、又は、文献に記載されている方法若しくは有機合成の当業者に知られている方法で調製することができる。
【０２２９】
式(I)の特定の化合物を調製するための前記方法に加えて、本発明は、前記調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに用いる特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(6)に記載されている。
【０２３０】
上記調製方法はいずれも、場合により、さらに式(I)の化合物をその製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体に変換するステップを含み得る。そのような変換方法は、当業者にはよく知られている。
【０２３１】
当業者には明らかなように、当技術分野でよく知られている技術を用いて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換し得る。例えば、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するための一方法は、(a)式(I-A)の化合物を酸化して式(I-B)の化合物を調製し、次いで、(b)場合により、式(I-B)の化合物を、式R2[式中、R2は、-NR7R8、-OR7、Nを介して結合しているHet、-NHHet、NHR10Het、OHet及び-OR10Hetである]の酸素又はアミン求核化合物と反応させて、式(I)[式中、R2は、-NR7R8、-OR7、Nを介して結合しているHet、-NHHet、NHR10Het、OHet及び-OR10Hetである]の化合物を生成させることを含む。
【化４９】
2005516916.tif 000051
【０２３２】
上記式中、
n'は、1又は2であり；
R2は、-NR7R8、-OR7、Nを介して結合しているHet、-NHHet、-NHR10Het、-OHet及び-OR10Hetからなる群から選択され；及び、
他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２３３】
より特定的には、式(I)[式中、R2は、-NR7R8、-OR7、Nを介して結合しているHet、-NHHet、-NHR10Het、-OHet及び-OR10Hetからなる群から選択される]の化合物は、式(I-B)の化合物(即ち、式中のR2が-S(O)n'R9(ここで、n'は、1又は2である)である式(I)の化合物)を式R2[式中、R2は、-NR7R8、-OR7、Nを介して結合しているHet、-NHHet、-NHR10Het、-OHet又は-OR10Hetである]の酸素又はアミン求核化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、溶媒などを用いずにそのままで行うこともできるし、又は、適切な溶媒中で行ってもよく、また、50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、前記溶媒は、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどの低級アルコールであるか、又は、N,N-ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランなどの溶媒である。場合により、塩基を用いて、当該反応を促進することもできる。典型的には、前記塩基は、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基であることができる。
【０２３４】
式(I-B)の化合物は、好都合には、不活性溶媒中で、場合により塩基の存在下、式(I-A)の化合物(即ち、式中のR2が-S(O)nR9(ここで、nは0である)である式(I)の化合物)を酸化剤と反応させることにより調製することができる。典型的には、前記酸化剤は、3-クロロ過安息香酸などの過酸であり、これは、場合により重炭酸ナトリウムなどの塩基と一緒に使用する。前記酸化剤と前記サブストレートの間の化学量論を注意深くモニタリングすることにより、スルホキシド(n=1)とスルホン(n=2)の間での生成物の分配を制御することができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン及びクロロホルムなどを挙げることができる。式(I-A)の化合物が酸化され得る窒素を含んでいる場合、前記酸化反応は酸性条件下で行うのが好ましい場合がある。当該溶液を酸性化するのに酢酸などを添加することができる。
【０２３５】
式(I-A)[式中、R2=SR9]の化合物は、上記方法により、式(XVI)の化合物、式(IX)の化合物及び式(XX)の化合物からなる群から選択される化合物と式(X-A)の化合物(即ち、式中のR2が-SR9である式(X)の化合物)の反応から調製することができる。必要とされる式(X-A)の化合物は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、当業者に公知の方法により調製することもできる。
【０２３６】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するするのに特に有用な別の方法は、式(I-C)の化合物(即ち、式中のR2がフルオロである式(I)の化合物)をアミン求核化合物(置換されていないか又は置換されているアミン、複素環及びヘテロアリール、特に、Nを介して結合しているものなどを包含する)と反応させ、得られた混合物を場合より50〜150℃に加熱して、式(I-D)の化合物(即ち、式中のR2がHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択される式(I)の化合物)を調製することを含む。
【化５０】
2005516916.tif 000052
【０２３７】
上記式中、R2'は、Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択され、他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２３８】
この方法は、式(I-C)の化合物を、アミン単独中で混合するか、又は、適切な溶媒中で過剰のアミンと混合して、式(I-D)の化合物を生成させることにより実施することができる。典型的には、前記溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどの低級アルコールである。適する別の溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド及び1-メチル-2-ピロリジンなどを挙げることができる。
【０２３９】
さらに別の例として、式(I-E)の化合物は、2つの方法のいずれかを用いて、式(I-F)の化合物に変換し得る。
【化５１】
2005516916.tif 000053
【０２４０】
上記式中、M3は、B(OH)2、B(ORa)2、B(Ra)2、Sn(Ra)3、Zn-ハライド、Zn-Ra又はMg-ハライドであり、Rgは、Ay又はHetであり、他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２４１】
上記方法は、式(VII-A)の化合物の式(VII)の化合物への変換についての反応図式(1)に関連して上記で記載されている反応及び条件を用いて実施することができる。従って、本発明は、式(I-E)の化合物を式(I-F)の化合物に変換する方法を提供し、当該方法は、(1)式(I-E)の化合物のハロゲンをアミンで置き換えることを含むか；又は、(2)式(I-E)の化合物を式Rg-M3[式中、M3は、B(OH)2、B(ORa)2、B(Ra)2、Sn(Ra)3、Zn-ハライド、Zn-Ra又はMg-ハライドである]の金属化合物とカップリングさせることを含んでなる。
【０２４２】
さらに別の例として、慣習的な脱メチル化技術を用いて、式(I-G)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-O-メチルである式(I)の化合物)を式(I-H)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-OHである式(I)の化合物)に変換することができる。さらに、式(I-H)の化合物は、場合により、式(I-J)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-OR10である式(I)の化合物)に変換することができる。例えば、前記変換は、以下のように図式的に表される。
【化５２】
2005516916.tif 000054
【０２４３】
上記式中、q'は、0〜4であり；Meはメチルであり、他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２４４】
上記脱メチル化反応は、適切な溶媒中、-78℃〜室温までの温度で、式(I-G)の化合物をルイス酸で処理して式(I-H)の化合物を生成させることにより実施することができる。典型的には、前記溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエンなどの不活性溶媒である。前記ルイス酸は、三臭化ホウ素又はトリメチルシリルヨージドなどであり得る。
【０２４５】
場合により、式(I-H)の化合物は、アルキル化反応により、さらに、式(I-J)の化合物に変換することができる。前記アルキル化反応は、適切な溶媒中で、式(I-H)の化合物を、式R10-ハロ[式中、R10は上記で定義されているとおりである]のハロゲン化アルキルで処理して、式(I-J)の別の化合物を形成させることにより実施することができる。前記反応は、好ましくは、塩基の存在下、場合により50〜200℃に加熱しながら、実施する。前記反応は、N,N-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドなどの溶媒中で実施し得る。典型的には、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどである。さらに、当業者には明らかなように、前記アルキル化反応は、光延条件(Mitsunobu conditions)下で行うことができる。
【０２４６】
さらにまた、前記反応方法を用いて、式中の少なくとも1つのR1が-OMeである式(I)の化合物を、式中の少なくとも1つのR1が-OR10である式(I)の化合物に変換することもできる。別の実施形態において、R3又はR4が-OMeである場合に前記方法を用いて同様の変換を行い、式中のR3又はR4が-OHである式(I)の化合物又は式中のR3又はR4が-OR10である式(I)の化合物が調製される。
【０２４７】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する方法のさらに別の例として、式(I-K)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5がハロである式(I)の化合物)を式(I-L)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が、Ay、Het又は窒素-結合置換基である式(I)の化合物)に変換し得る。例えば、式(I-K)の化合物の式(I-L)の化合物への前記変換は、以下のように図式的に表される。
【化５３】
2005516916.tif 000055
【０２４８】
上記式中、
q'は、0〜4であり；
R5'は、Ay、-NHR10Ay、-NR7Ay、Het、-NHHet、-NHR10Het及び-NR7R8からなる群から選択され；
M4は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2及び-Sn(Ra)2からなる群から選択され、ここで、Raはアルキル又はシクロアルキルであり；及び、
他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２４９】
式(I-K)の化合物の式(I-L)の化合物への変換は、式H-R5'の化合物と一緒に加熱するか、又は、式(I-K)の化合物を式R5'-M4[式中、M4は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2又は-Sn(Ra)2であり、ここで、Raはアルキル又はシクロアルキルである]の化合物とカップリングさせることにより行う。この反応は、不活性溶媒中、パラジウム(0)源の存在下で実施することができる。この反応は、場合により、50〜150℃に加熱してもよい。好ましくは、前記反応は、等モル量の式(I-K)の化合物と式R5'-M4の化合物を反応させることにより実施する。当該反応は、過剰量の式R5'-M4の化合物の存在下で実施することもできる。前記パラジウム(0)触媒は、好ましくは、式(I-K)の化合物に比較して1〜25mol%の量で存在させる。適するパラジウム触媒の例としては、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)及びビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドなどを挙げることができる。適する溶媒としては、限定するものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。式R5'-M4の化合物がボロン酸若しくはエステル又はボリネートである場合、上記反応は、より好都合には、塩基を式R5'-M4の化合物と等しい割合又は式R5'-M4の化合物より多い割合で添加することにより行う。式R5'-M4の化合物は、商業的供給元から入手することもできるし、又は、当業者に公知の方法を用いて、単離された化合物として調製し得るか若しくはその場で生成させ得る(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147； Stille, J. Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1986, 25, 508； Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)。
【０２５０】
さらに別の例において、式(I-K)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5がハロである式(I)の化合物)は、式(I-N)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-NH2である式(I)の化合物)に変換される。場合により、式(I-N)の化合物は、次いで、式(I-O)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-NR7R8(ここで、R7及びR8が両方ともHであることはない)である式(I)の化合物)に変換する。例えば、前記変換は、以下のように図式的に表される。
【化５４】
2005516916.tif 000056
【０２５１】
上記式中、q'は0〜4であり、他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２５２】
式(I-K)の化合物を式(I-N)の化合物に変換する上記方法は、式(I-K)の化合物を、パラジウム(0)源と塩基と適切なリガンドの存在下でイミンと反応させ、次いで、加水分解して式(I-N)の化合物を得ることにより実施する。J. Wolfe ら, Tetrahedron Letters 38：6367-6370 (1997) を参照されたい。典型的には、前記イミンはベンゾフェノンイミンであり、前記パラジウム(0)源はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記塩基はナトリウムt-ブトキシドであり、前記リガンドはラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルである。適切な溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
【０２５３】
適切な溶媒中、塩基の存在下で、場合により加熱しながら行う式(I-N)の化合物と式R7-ハロゲンの化合物の反応を用いて、式(I-O)の化合物を調製することができる。典型的には、前記塩基は、トリエチルアミン又はピリジンであり、前記溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドなどである。アニリンを用いて行う当業者によく知られている別の変換を用いて、式(I-N)の化合物を式(I-O)の化合物に変換することができる。
【０２５４】
式(I-O)のさらに別の化合物は、ケトン又はアルデヒドを用いて式(I-N)の化合物を還元的にアミノ化することにより得ることができる。A. Abdel-Magidら, J. Org. Chem. 61：3849-3862(1996)を参照されたい。典型的には、ジクロロエタンなどの不活性溶媒中で、酢酸などの酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式(I-N)の化合物をアルデヒド又はケトンで処理する。
【０２５５】
さらにまた、前記反応方法を用いて、式中の少なくとも1つのR1がハロである式(I)の化合物を式中の少なくとも1つのR1が-NH2である式(I)の化合物に変換することもできる。別の実施形態において、R3又はR4がハロである場合に前記方法を用いて同様の変換を行い、式中のR3又はR4が-NH2である式(I)の化合物又は式中のR3又はR4が-NR7R8(ここで、R7及びR8が両方ともHであることはない)である式(I)の化合物が調製される。
【０２５６】
先に記載したように、式(I-K)の化合物を式(I-O)の化合物に直接的に変換する方法では、式(I-K)の化合物をアミンと一緒に加熱して、ハロゲンを熱的に置換する。
【０２５７】
式(I)の化合物がR1はC-7には位置しないとして定義される実施形態において、式(I-P)の化合物は式(I-Q)の化合物に変換し得る。例えば、式(I-P)の化合物は、脱プロトン反応/求電子剤クエンチプロトコルにより、式(I-Q)の化合物に変換することができる。例えば、式(I-P)の化合物をn-ブチルリチウムなどの塩基と反応させた後、求電子剤と反応させることにより、式(I-Q)の化合物が得られる。
【化５５】
2005516916.tif 000057
【０２５８】
上記式中、p'は0〜2であり、Eは、ハロ、アルキル、R10シクロアルキル、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay及び-S(O)nR9から選択され、他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２５９】
この調製方法で使用することができる求電子剤としては、限定するものではないが、ハロゲン(E=ヨード、ブロモ、クロロ)、ハロゲン化アルキル(E=メチル、ベンジルなど)；アルデヒド(E=CH(OH)R10)；ジメチルホルムアミド(E=CHO)；ジアルキルジスルフィド(E=SMe、SEt、S-イソプロピルなど)；二酸化炭素(E=CO2H)；ジメチルカルバモイルクロリド(E=C(O)NMe2)などを挙げることができる。
【０２６０】
典型的には、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中の式(I-P)の化合物を、-78℃で、非求核性塩基で処理する。この反応を、その後、求電子剤を加えてクエンチする。適する非求核性塩基としては、限定するものではないが、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウムテトラメチルピペリジドなどを挙げることができる。
【０２６１】
さらに、式(I)[式中、R1はC-7には位置しない]の化合物は、脱プロトン反応/求電子剤クエンチ/求核置換プロトコルによって、式(I)の別の化合物に変換することができる。例えば、先の反応図式に示されているように、式(I-P)の化合物をn-ブチルリチウムなどの塩基と反応させた後、求電子性ハロゲン化剤でクエンチすることにより、式(I-Q)[式中、Eはハロゲンである]の化合物が得られる。式(I-Q)[式中、Eはハロゲンである]の化合物を、適切な溶媒中で、場合により加熱しながら、場合により塩基の存在下、求核剤(Z1)で処理することにより、式(I-R)の化合物が得られる
【化５６】
2005516916.tif 000058
【０２６２】
上記式中、p'は0〜3であり、Z1は、-NHR10Ay、-NR7Ay、Het、-NHHet、-NHR10Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-S(O)nR9(ここで、nは0である)及びシアノからなる群から選択され、他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２６３】
この反応で使用する溶媒としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。前記塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムt-ブトキシド又は炭酸カリウムなどであり得る。
【０２６４】
別の例として、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するための1つの方法は、(a)式(I-S)[式中、R1は-SR15であり、R15は、アルキル、シクロアルキル又はAyであって、C-7に位置している]の化合物を酸化して式(I-T)の化合物を調製すること、及び、次いで、(b)場合により、式(I-T)の化合物を、-NHR10Ay、-NR7Ay、Het、-NHHet、-NHR10Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-S(O)nR9(ここで、nは0である)及びシアノからなる群から選択される求核剤Z1と反応させて式(I-U)の化合物を調製することを含む。
【化５７】
2005516916.tif 000059
【０２６５】
上記式中、p'は0〜3であり；Z1は、-NHR10Ay、-NR7Ay、Het、-NHHet、-NHR10Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-S(O)nR9(ここで、nは0である)及びシアノからなる群から選択され；R15は、アルキル、シクロアルキル又はAyであり；及び、他の全ての可変部分は上記調製方法のいずれかで定義されているとおりである。
【０２６６】
本明細書の開示及びそれに含まれている実施例に基づいて、当業者は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を式(I)の別の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体に容易に変換することができる。
【０２６７】
本発明は、さらに、放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物も提供する。放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、慣習的な技術を用いて調製することができる。例えば、放射能標識された式(I)の化合物は、適切な触媒の存在下、式(I)の化合物をトリチウムガスと反応させて放射能標識された式(I)の化合物を生成させることにより調製することができる。好ましい一実施形態において、式(I)の化合物をトリチウム化する。
【０２６８】
放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス感染症を治療又は予防するための化合物を同定するためのアッセイにおいて有用である。従って、本発明は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス感染症を治療又は予防するための活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法を提供し、当該方法は、放射能標識された式(I)の化合物又はビオチニル化された式(I)の化合物を標的タンパク質に特異的に結合させるステップを含んでなる。より特定的には、適切なアッセイ方法には、競合結合アッセイを含むと考えられる。放射能標識された式(I)の化合物は、当技術分野で慣習的な方法に従うアッセイで用いることができる。
【実施例】
【０２６９】
以下に示す実施例は、本発明を例証する実施形態であって、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、特許請求の範囲によって定義されるものである。試薬は、市販されているか、又は、文献に記載されている手順に従って調製する。実施例の番号は、下記表に記載されている化合物を示している。1H-NMRスペクトル及び13C-NMRスペクトルは、それぞれ、300又は400MHz、及び、75又は100MHzで、Varian Unity Plus-NMR分光光度計を用いて得た。19F-NMRは282MHzで記録した。質量スペクトルは、Atmospheric Chemical Ionization(APCI)又はElectrospray Ionization(ESI)のいずれかを用いて、Micromass Ltd.(Altrincham, UK)製のZMD質量分析計又はMicromass Platformで得た。分析用薄層クロマトグラフィーを用いて、単離不可能ないくつかの中間体又は不安定で十分なキャラクタリゼーションができないいくつかの中間体の純度を確認すると共に、反応の進行を追跡した。特に指定していない限り、分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行った。特に指定していない限り、いくつかの化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーでは、Merck Silica gel 60(230-400メッシュ)を使用し、また、指定されている溶媒を加圧下で使用した。特に指定していない限り、全ての化合物は、その遊離塩基形態でキャラクタリゼーションを行った。所々、対応する塩酸塩を生成させて固体を得たが、その場合は、その旨表示してある。
【０２７０】
実施例(1)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化５８】
2005516916.tif 000060
【０２７１】
(a)  2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-ピリジニル)エタノンオキシム
テトラヒドロフラン(300mL)中の6-クロロ-2-ピコリン(14.5mL，132.3ミリモル)とイソニコチン酸エチル(20.0g，132.3ミリモル)の冷溶液(0℃)に、圧力均一化漏斗(pressure equalizing funnel)を用いて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(280mL，テトラヒドロフラン中1.0M，278ミリモル)を1時間かけて滴下して加えた。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの添加が完了した時点で、冷浴を除去し、得られた溶液を45℃で15時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、メタノールを添加した。得られた溶液を濃縮して、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-ピリジニル)エタノンをシロップ状物として得たが、これを、さらに精製することなく使用した。このシロップ状物(11.7g，50ミリモル)をメタノール(200mL)に溶解させた。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(17.5g，250ミリモル)を添加し、次いで、水酸化ナトリウム溶液(10g，30mLの水中250ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、得られたスラリーに水を添加した。白色の沈澱物が生成し、これを濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-ピリジニル)エタノンオキシム(10.5g，85%)を白色の固体として得た。
【０２７２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.6(broad s, 1H), 8.65(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.58(t, 1H), 7.22(m, 2H), 4.40(s, 2H)； MS m/z 248(M+1)。
【０２７３】
(b)  7-クロロ-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
1,2-ジメトキシエタン(40mL)中の2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-ピリジニル)エタノンオキシム(6.0g，24ミリモル)の溶液に、0℃で、無水トリフルオロ酢酸(3.4mL，24ミリモル)を添加したが、その際、添加中の温度を10℃未満に維持した。無水トリフルオロ酢酸の添加が完了した後、反応物を室温まで昇温させた。次いで、得られた溶液を4℃まで冷却し、1,2-ジメトキシエタン(15mL)中のトリエチルアミン(6.7mL，48ミリモル)の溶液を0.5時間かけて添加した。得られた混合物を室温まで昇温させて、1.5時間撹拌した。この混合物に塩化鉄(II)(50mg)を添加し、反応物を75℃で15時間加熱した。反応混合物を水(300mL)に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して、固体残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、7-クロロ-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.8g，50%)を黄褐色の固体として得た。
【０２７４】
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.62(m, 2H), 7.93(m, 2H), 7.76(dd, 1H), 7.42(m, 2H), 7.24(m, 1H)； MS m/z 230(M+1)。
【０２７５】
(c)  1-[7-クロロ-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン
アセトニトリル(50mL)中の7-クロロ-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.0g，8.7ミリモル)の溶液に、室温で、無水酢酸(2.0mL，21ミリモル)を添加した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(5.3mL，42ミリモル)を滴下して加え、得られた溶液を80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを滴下して加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5：95 メタノール/ジクロロメタン)で精製して、1-[7-クロロ-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(1.53g，65%)を赤色の泡状物として得た。
【０２７６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.82(m, 2H), 8.45(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.54(t, 1H), 7.25(d, 1H), 2.26(s, 3H)； MS m/z 272(M+1)。
【０２７７】
(d)  1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン
トルエン(10mL)中の1-[7-クロロ-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(0.68g，2.5ミリモル)の溶液に、ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(100mg，0.15ミリモル)、炭酸セシウム(1.2g，3.8ミリモル)、シクロペンチルアミン(1.5mL，12.5ミリモル)及び酢酸パラジウム(II)(25mg，0.1ミリモル)を順次添加した。得られた混合物を90℃で24時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーにより反応が完了したと判断した。溶液を室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、水相を、再度、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(0.64g，80%)を黄色の泡状物として得た。
【０２７８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.80(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.50(t, 1H), 6.20(d, 1H), 6.06(d, 1H), 4.0(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.6-2.2(m, 8H)； MS m/z 321(M+1)。
【０２７９】
(e)  N-シクロペンチルグアニジン塩酸塩
この化合物は、Bannard，R.A.B.；Casselman，A.A.；Cockburn，W.F.；及び、Brown，G.M.(Can. J. Chem. 1958，36，1541-1549)の方法を改変することにより調製した。2-メチル-2-チオプソイド尿素スルフェート(13.9g，50.0ミリモル)を水(40mL)に溶解させた溶液に、シクロペンチルアミン(14.8mL，150ミリモル)を添加した。得られた混合物を、55℃に20分間加熱し、次いで、2.5時間還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、メタノールと共沸させた。水(〜100mL)を添加し、Amberlite IRA 400(Cl−)樹脂を加えた。得られた混合物を1時間撹拌した後、濾過により樹脂を除去した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、メタノールと共沸させた。残渣をメタノール/アセトンから再結晶させて、N-シクロペンチルグアニジン塩酸塩(7.0g，86%)を白色の微細固体として得た。
【０２８０】
1H-NMR(D2O)：δ 3.62(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.52-1.32(m, 6H)； 13C-NMR(D2O)：δ 156.23, 53.11, 32.15, 23.13； MS m/z 128(M+1)。
【０２８１】
(f)  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)中の1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(0.3g，0.94ミリモル)の溶液を還流温度で3日間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(7:3 酢酸エチル/アセトン)で精製して、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペン-1-オン(0.23g，65%)を色の付いたシロップ状物として得たが、これは、さらに精製することなく次のステップで使用した。テトラヒドロフラン(10mL)中の1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペン-1-オン(0.10g，0.27ミリモル)の溶液に、シクロペンチルグアニジン塩酸塩(0.06g，0.38ミリモル)を添加した後、カリウムt-ブトキシド(0.085g，0.76ミリモル)を添加した。得られた混合物を還流温度で12時間加熱した。室温まで冷却して水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:9 メタノール/ジクロロメタン)で精製して、標題化合物(89mg，75%)を白色の固体として得た。
【０２８２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.64(d, 2H), 8.04(d, 1H), 7.58(m, 3H), 7.28(t, 1H), 6.32(d, 1H), 6.02(d, 1H), 5.95(d, 1H), 5.03(d, 1H), 4.22(m, 1H), 3.97(m, 1H), 1.2-2.2(m, 16H)； MS m/z 440(M+1)。
【０２８３】
実施例(2)：  N-シクロペンチル-3-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化５９】
2005516916.tif 000061
【０２８４】
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペン-1-オン(実施例(1)で得たもの，0.13g，0.35ミリモル)の溶液に、シクロペンチルグアニジン塩酸塩(0.06g，0.38ミリモル)を添加した後、カリウムt-ブトキシド(0.085g，0.76ミリモル)を添加した。得られた混合物を還流温度で12時間加熱した。室温まで冷却して水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:20 メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(100mg，75%)を黄色の固体として得た。
【０２８５】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.72(d, 2H), 8.13(d, 1H), 7.65(m, 3H), 7.35(t, 1H), 6.43(d, 1H), 6.10(d, 1H), 6.05(d, 1H), 5.10(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.05(d, 3H), 1.2-2.2(m, 8H)； MS m/z 386(M+1)。
【０２８６】
実施例(3)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化６０】
2005516916.tif 000062
【０２８７】
(a)  2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-ピリジニル)エタノンオキシム
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、6-クロロ-2-ピコリン(9.3g，73ミリモル)及びニコチン酸メチル(10.0g，73ミリモル)から、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-ピリジニル)エタノンをシロップ状物として得た。実施例(1)で記載したように、このシロップ状物(10g，70ミリモル)をヒドロキシルアミン塩酸塩(24.3g，350ミリモル)で処理した後、水酸化ナトリウム溶液(14g，30mLの水中350ミリモル)を添加して、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-ピリジニル)エタノンオキシム(14.4g，80%)を白色の固体として得た。
【０２８８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.84(d, 1H), 8.40(dd, 1H), 8.00(m, 1H), 7.50(t, 1H), 7.2-7.4(m, 3H), 4.26(s, 2H)； MS m/z 248(M+1)。
【０２８９】
(b)  7-クロロ-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-ピリジニル)エタノンオキシム(9.6g，39ミリモル)から、7-クロロ-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.8g，50%)を黄褐色の固体として得た。
【０２９０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.20(d, 1H), 8.64(dd, 1H), 8.44(dt, 1H), 7.56(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.0(s, 1H), 6.96(d, 1H)； MS m/z 230(M+1)。
【０２９１】
(c)  1-[7-クロロ-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、7-クロロ-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1.5g，6.5ミリモル)から、1-[7-クロロ-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(1.4g，60%)を泡状物として得た。
【０２９２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.90(broad s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.00(dt, 1H), 7.50(m, 2H), 7.20(d, 1H), 2.21(s, 3H)； MS m/z 272(M+1)。
【０２９３】
(d)  1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、1-[7-クロロ-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(0.95g，3.5ミリモル)から、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(0.78g，70%)を黄色の泡状物として得た。
【０２９４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.88(s, 1H), 8.73(m, 1H), 8.01(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.44(m, 2H), 6.17(d, 1H), 6.05(d, 1H), 4.00(m, 1H), 2.23(s, 3H),1.6-2.2(m, 8H)； MS m/z 321(M+1)。
【０２９５】
(e)  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルメチル)-4-ピリミジニル]-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(0.56g，1.8ミリモル)から、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルメチル)-4-ピリミジニル]-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(192mg，2つのステップを通して25%)を白色の固体として得た。
【０２９６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.90(s, 1H), 8.63(m, 1H), 8.05(d, 1H), 7.95(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.3(m, 2H), 6.30(d, 1H), 6.0(m, 1H), 5.35(d, 1H), 4.25(m, 2H), 3.98(m, 1H), 1.5-2.2(m, 16H)； MS m/z 440(M+1)。
【０２９７】
実施例(4)：  N-シクロペンチル-N-(4-{2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)アミン
【化６１】
2005516916.tif 000063
【０２９８】
(a)  4-エチニル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン
4-ヨード-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(2.0g，8.1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(1.4mL，10.1ミリモル)、ヨウ化銅(I)(80mg，0.4ミリモル)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(140mg，0.24ミリモル)を添加した。得られた溶液に(トリメチルシリル)アセチレン(1.4mL，10.1ミリモル)を滴下して加えた。(トリメチルシリル)アセチレンの添加が完了した後、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを添加し、得られた混合物を濾過して沈澱物を除去した。得られた溶液を濃縮してシロップ状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1.76g(99%)の2-(メチルスルファニル)-4-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジンを得た。2-(メチルスルファニル)-4-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(1.76g，8.0ミリモル)をメタノール(60mL)に溶解させた。この溶液に、フッ化カリウム(467mg，8.0ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、1.0g(83%)の4-エチニル-2-(メチルスルファニル)ピリミジンを白色の固体として得た。
【０２９９】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.51(d, 1H), 7.06(d, 1H), 3.34(s, 1H), 2.56(s, 3H)； MS m/z 151(M+1)。
【０３００】
(b)  2-(メチルスルファニル)-4-{[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]エチニル}ピリミジン
4-ヨード-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(1.76g，7.1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(1.2mL，8.5ミリモル)、ヨウ化銅(I)(70mg，0.4ミリモル)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(150mg，0.21ミリモル)を添加した。テトラヒドロフラン中の4-エチニル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(1.0g，7.1ミリモル)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1.35g(69%)の2-(メチルスルファニル)-4-{[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]エチニル}ピリミジンを白色の固体として得た。
【０３０１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.57(d, 2H), 7.19(d, 2H), 2.59(s, 6H)； MS m/z 275(M+1)。
【０３０２】
(c)  2,3-ビス[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
2-(メチルスルファニル)-4-{[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]エチニル}ピリミジン(0.1g，0.37ミリモル)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた。この溶液に、1-アミノピリジニウムヨージド(81mg，0.37ミリモル)及び1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.056mL，0.37ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生じた赤みがかった懸濁液を減圧下に濃縮した。この残渣に酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、95mg(71%)の2,3-ビス[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを固体として得た。
【０３０３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.64(d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.31(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.13(d, 1H), 7.00(t, 1H), 2.59(s, 3H), 2.37(s, 3H)； MS m/z 367(M+1)。
【０３０４】
(d)  N-シクロペンチル-N-(4-{2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)アミン
2,3-ビス[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.35g，0.96ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で0℃に冷却した。この溶液に、ジクロロメタン中の3-クロロペルオキシ安息香酸(824mg，57-86%)を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。追加のジクロロメタンを添加し、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、泡状物を得た。この泡状物をシクロペンチルアミンに溶解させ、60℃に2時間加熱した。得られた混合物を濃縮して固体とし、これを、アセトニトリルから再結晶させて、210mg(50%)のN-シクロペンチル-N-(4-{2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)アミンを固体として得た。
【０３０５】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.52(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.29(t, 1H), 6.90(m, 2H), 6.62(d, 1H), 5.23(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.20(broad s, 1H), 1.8-2.1(m, 4H), 1.4-1.8(m, 12H)； MS m/z 441(M+1)。
【０３０６】
実施例(5)：  N-(4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-N-シクロペンチルアミン
【化６２】
2005516916.tif 000064
【０３０７】
N-シクロペンチル-N-(4-{2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)アミン(140mg，0.32ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた。この溶液を-78℃に冷却し、次いで、n-ブチルリチウム(0.99mL，1.6ミリモル，ヘキサン中1.6M)を滴下して加えた。生じた黒ずんだ溶液を-78℃で20分間撹拌し、次いで、四塩化炭素(2mL)を添加した。反応物をさらに20分間撹拌した後、水を加えてクエンチし、室温まで昇温させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、80mg(53%)のN-(4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-N-シクロペンチルアミンを泡状物として得た。
【０３０８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.37(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.06(d, 1H), 7.04(m, 1H), 6.62(d, 1H), 5.21(d, 1H), 5.15(d, 1H), 4.32(m, 1H), 4.10(m, 1H), 1.4-2.1(m, 16H)； MS m/z 475(M+1)。
【０３０９】
実施例(6)：  N-シクロペンチル-2,3-ビス[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化６３】
2005516916.tif 000065
【０３１０】
(a)  N-(4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-N-シクロペンチルアミン(60mg，0.13ミリモル)をシクロペンチルアミン(4mL)に溶解させた。この溶液に、ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(31mg，0.05ミリモル)、炭酸セシウム(61mg，0.18ミリモル)及び酢酸パラジウム(II)(6mg，0.03ミリモル)を順次添加した。得られた混合物を90℃で24時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーにより反応が完了したと判断した。溶液を室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで再度抽出した。有機相を一緒にして脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、20mg(30%)のN-シクロペンチル-2,3-ビス[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを泡状物として得た。
【０３１１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.38(d, 1H), 8.02(broad s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.33(t, 1H), 6.93(s, 1H), 6.59(d, 1H), 6.07(d, 1H), 6.03(m, 1H), 5.21(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.00(m, 1H), 1.4-2.2(m, 24H)； MS m/z 524(M+1)。
【０３１２】
実施例(7)：  N-(2-メトキシエチル)-2,3-ビス{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化６４】
2005516916.tif 000066
【０３１３】
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,3-ビス[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.72g，2.0ミリモル)の-78℃の溶液に、ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液(2.9mL，5.9ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を15分間撹拌した後、四塩化炭素(5mL)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、ブラインでクエンチし、酢酸エチル(25mL)で3回抽出した。有機相を一緒にしてブライン(25mL)で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:9 アセトン/ジクロロメタン)で精製して、260mg(32%)の7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを得た。7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.098g，0.24ミリモル)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。この溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.13g，0.73ミリモル)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮した。7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.027g，0.062ミリモル)に2-メトキシエチルアミン(2mL)を添加し、反応物を密封管内で100℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。残渣を、1:1のアセトン/ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、15mg(49%)のN-(2-メトキシエチル)-2,3-ビス{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを得た。
【０３１４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.41(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.05(m, 1H), 6.65(d, 1H), 6.33(t, 1H), 6.09(d,1H), 5.57(m, 1H), 5.42(t, 1H), 3.37-3.80(m, 21H)； MS m/z 494(M+1)。
【０３１５】
実施例(8)：  N-ブチル-2,3-ビス[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化６５】
2005516916.tif 000067
【０３１６】
実施例(7)に記載したように、7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンをn-ブチルアミンで処理することにより、N-ブチル-2,3-ビス[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを調製した。
【０３１７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.35(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.30(t, 1H), 6.93(m, 1H), 6.57(d, 1H), 6.40(d, 1H), 6.20(d, 1H), 5.17(m, 1H), 5.08(m, 1H), 3.34-3.46(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.35-1.66(m, 10H), 0.90-1.00(m, 9H)； MS m/z 488(M+1)。
【０３１８】
実施例(9)：  N-シクロプロピル-2,3-ビス[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化６６】
2005516916.tif 000068
【０３１９】
実施例(7)に記載したように、7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンをシクロプロピルアミンで処理することにより、N-シクロプロピル-2,3-ビス[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを調製した。
【０３２０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.47(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.86(d,1H), 7.37(t, 1H), 7.04(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.36(s, 1H), 5.53(s, 1H), 5.39(s, 1H), 2.62-2.90(m, 3H), 0.77-0.96(m, 8H), 0.56-0.70(m, 4H)； MS m/z 440(M+1)。
【０３２１】
実施例(10)：  7-モルホリン-4-イル-2,3-ビス(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化６７】
2005516916.tif 000069
【０３２２】
実施例(7)に記載したように、7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンをモルホリンで処理することにより、7-モルホリン-4-イル-2,3-ビス(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを調製した。
【０３２３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.43(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.19(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.34(d, 1H), 4.01(t, 4H), 3.80(m, 8H), 3.67(m, 8H), 3.49(m, 4H)； MS m/z 530(M+1)。
【０３２４】
実施例(11)：  N-イソブチル-2,3-ビス[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化６８】
2005516916.tif 000070
【０３２５】
実施例(7)に記載したように、7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンをイソブチルアミンで処理することにより、N-イソブチル-2,3-ビス[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンピリジンを調製した。
【０３２６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.35(d, 1H), 8.09(d,1H), 7.59(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.94(bs, 1H), 6.57(m, 1H), 6.16(t, 1H), 6.00(d, 1H), 5.26(bs, 1H), 5.17(bs, 1H), 3.25(t, 3H), 3.18(t, 3H), 2.00-2.15(m, 1H), 1.85-1.95(m, 2H), 0.90-1.10(m, 18H)； MS m/z 488(M+1)。
【０３２７】
実施例(12)：  N-ベンジル-2,3-ビス[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化６９】
2005516916.tif 000071
【０３２８】
実施例(7)に記載したように、7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンをベンジルアミンで処理することにより、N-ベンジル-2,3-ビス[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを調製した。
【０３２９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.37(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.16-7.40(m, 16H), 7.12(t, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.63(d, 1H), 6.48(t, 1H), 5.96(d, 1H), 5.58(bs, 1H), 5.46(1H), 4.65(d, 2H), 4.38-4.62(m, 4H)； MS m/z 590(M+1)。
【０３３０】
実施例(13)：  N-イソプロピル-2,3-ビス[2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化７０】
2005516916.tif 000072
【０３３１】
実施例(7)に記載したように、7-クロロ-2,3-ビス[2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンをイソプロピルアミンで処理することにより、N-イソプロピル-2,3-ビス[2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを調製した。
【０３３２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.39(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.36(d, 1H), 6.96(m, 1H), 6.60(d, 1H), 6.06(d, 1H), 5.99(d, 1H), 5.08(m, 1H), 4.99(m, 1H), 4.05-4.25(m, 2H), 3.80-3.99(m, 1H), 1.42(d, 6H), 1.30(d, 6H), 1.24(m, 6H)； MS m/z 446(M+1)。
【０３３３】
実施例(14)：  2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ-[1,5-a]ピリジン
【化７１】
2005516916.tif 000073
【０３３４】
(a)  4-[(2-フルオロ-4-ピリジニル)エチニル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン
4-ヨード-2-フルオロピリジン(1.09g，4.9ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(0.9mL，6.5ミリモル)、ヨウ化銅(I)(80mg，0.4ミリモル)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(60mg，0.32ミリモル)を添加した。得られた溶液に、テトラヒドロフラン中の4-エチニル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(実施例(4)，0.75g，4.9ミリモル)を滴下して加えた。4-エチニル-2-(メチルスルファニル)ピリミジンの添加が完了した後、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮してシロップ状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、溶媒を除去した後、0.84g(70%)の4-[(2-フルオロ-4-ピリジニル)エチニル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジンを白色の固体として得た。
【０３３５】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.61(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.17(m, 2H), 2.64(s, 3H)； 19F-NMR(CDCl3)：δ -66.82； MS m/z 246(M+1)。
【０３３６】
(b)  2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
4-[(2-フルオロ-4-ピリジニル)エチニル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(740mg，3.0ミリモル)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。この溶液に、1-アミノピリジニウムヨージド(670mg，3.0ミリモル)及び1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.460mL，3.0ミリモル)を0℃で添加し、得られた混合物を室温まで昇温させ、室温で2日間撹拌した。生じた赤みがかった懸濁液を減圧下に濃縮した。残渣に、酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、550mg(55%)の2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを固体として得た。
【０３３７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.62(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.47(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.06(dt, 1H), 6.83(d, 1H), 2.53(s, 3H)； 19F-NMR(CDCl3)：δ -67.12； 13C-NMR(CDCl3)：δ 173.16, 164.23(d, JCF 239.7Hz), 159.67, 156.97, 150.17(d, JCF 3.1Hz), 148.29(d, JCF 15.3Hz), 146.73,(d, JCF 8.3Hz), 141.07, 129.08, 127.10, 122.05(d, JCF 3.8Hz), 119.80, 114.82, 114.56, 110.07(d, JCF 38.1Hz), 107.96； MS 338 m/z(M+1)。
【０３３８】
実施例(15)：  4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン
【化７２】
2005516916.tif 000074
【０３３９】
2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.18g，0.53ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、得られた溶液を氷浴内で0℃に冷却した。この溶液に、ジクロロメタン中の3-クロロペルオキシ安息香酸(230mg，57-86%)を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。追加のジクロロメタンを加え、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、泡状物を得た。この泡状物をイソプロピルアミンに溶解させ、50℃に2時間加熱した。得られた混合物を濃縮して固体とし、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、90mg(48%)の標題化合物を固体として得た。
【０３４０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.56(d, 1H), 8.31(m, 2H), 8.19(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.40(t, 1H), 7.33(broad s, 1H), 7.02(t, 1H), 6.45(d, 1H), 5.20(m, 1H), 4.20(m, 1H), 1.31(d, 5H)； 19F-NMR(CDCl3)：δ -67.68； MS m/z 349(M+1)。
【０３４１】
実施例(16)：  N-イソプロピル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化７３】
2005516916.tif 000075
【０３４２】
4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン(80mg，0.23ミリモル)を圧力容器内でイソプロピルアミン(10mL)に溶解させ、得られた溶液を120℃で4日間加熱した。得られた混合物を濃縮して固体とし、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、50mg(56%)の標題化合物を固体として得た。
【０３４３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.53(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.15(two d, 2H), 7.35(t, 1H), 6.96(t, 1H), 6.82(d, 1H), 6.65(s, 1H), 6.50(d, 1H), 5.08(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.25(m, 1H), 3.94(m, 1H), 1.33(d, 6H), 1.25(d, 6H)； MS m/z 388(M+1)。
【０３４４】
実施例(17)： 3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化７４】
2005516916.tif 000076
【０３４５】
(a)  2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
ジクロロメタン(100mL)中の2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1.81g，5.36ミリモル)の冷溶液(0℃)に、3-クロロペルオキシ安息香酸(1.39g，70%，5.63ミリモル)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮して、1.84gの2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(純度90%)を緑がかった灰色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の反応へ進めた。
【０３４６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.92(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.54(d, 1H), 8.38(d, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 2.87(s, 3H)； 19F-NMR(DMSO-d6)：δ -68.05； MS m/z 354(M+1)。
【０３４７】
(b)  N-シクロプロピル-4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
シクロプロピルアミン(4mL，57.7ミリモル)中の2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(430mg，90%，〜1.1ミリモル)の溶液を密封ガラス管内で45℃で6時間加熱した。減圧下に余分なシクロプロピルアミンを除去して、粗製N-シクロプロピル-4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(370mg，97%)を得た。少量の前記粗物質をクロマトグラフィー(19:1のジクロロメタン/アセトンから9:1のジクロロメタン/アセトン)に付して、生成物を薄黄色の固体として得た。
【０３４８】
Rf 0.26(9:1 ジクロロメタン/アセトン)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 8.52(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.32(s, 1H), 6.98(t, 1H), 6.48(d, 1H), 5.69(br, 1H), 2.81(m, 1H), 0.83(m, 2H), 0.61(m, 2H)； MS m/z 347(M+1)。
【０３４９】
(c)  N-シクロプロピル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
イソプロピルアミン(3mL，35.2ミリモル)中のN-シクロプロピル-4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(206mg，0.595ミリモル)の溶液をスチール製ボンベ内で150℃で16時間加熱した。窒素流下、余分なイソプロピルアミンを除去した。得られた粗物質をエーテルを用いて摩砕することにより、N-シクロプロピル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン(185mg，80%)を黄褐色の固体として得た。
【０３５０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.60(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.14(m, 2H), 7.32(t, 1H), 6.93(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.62(s, 1H), 6.55(d, 1H), 5.62(br, 1H), 4.60(d, 1H), 3.87(m, 1H), 2.85(m, 1H), 1.29(d, 3H), 1.22(d, 3H), 0.86(m, 2H), 0.63(m, 2H)； MS m/z 386(M+1)。
【０３５１】
(d)  3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
テトラヒドロフラン(15mL)中のN-シクロプロピル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン(178mg，0.462ミリモル)の冷溶液(-78℃)に、n-ブチルリチウム(866μL，ヘキサン中1.6M，1.39ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、四塩化炭素(179μL，1.85ミリモル)を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮して、粗製4-{7-クロロ-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミンを得た。この物質をイソプロピルアミン(3mL，35.2ミリモル)中に入れ、スチール製ボンベ内で120℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、窒素流下、余分なイソプロピルアミンを除去した。分取HPLCにより、3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(10mg，5%)を黄色の固体として得た。
【０３５２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.10-8.07(m, 2H), 7.87(d, 1H), 7.35(t, 1H), 6.85(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.51(d, 1H), 6.06(d, 1H), 5.94(d, 1H), 5.68(br, 1H), 4.16(br, 1H), 3.93-3.79(m, 2H), 2.85(m, 1H), 1.40(d, 6H), 1.25(d, 6H), 0.87(m, 2H), 0.64(m, 2H)； MS m/z 443(M+1)。
【０３５３】
実施例(18)：  N-シクロペンチル-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化７５】
2005516916.tif 000077
【０３５４】
(a)  4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン
ジクロロメタン(10mL)中の2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(200mg，0.59ミリモル)の冷溶液(0℃)に、m-クロロペルオキシ安息香酸(154mg，70%，0.62ミリモル)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮して、緑色の泡状物を得た。これをイソプロピルアミンに溶解させ、密封加圧ガラス管内で45℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、窒素流下、余分なイソプロピルアミンを除去して、粗製4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン(204mg，99%)を得た。
【０３５５】
Rf 0.25(9:1 ジクロロメタン/アセトン)； MS m/z 349(M+1)。
【０３５６】
(b)  N-シクロペンチル-N-(4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-2-ピリジニル)アミン. 
シクロペンチルアミン(2mL，20.3ミリモル)中の粗製4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン(204mg，0.586ミリモル)の溶液を密封ガラス管内で135℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に余分なシクロペンチルアミンを除去した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチルから100%の酢酸エチル)に付して、N-シクロペンチル-N-(4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-2-ピリジニル)アミン(155mg，64%)を得た。
【０３５７】
Rf 0.16(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 8.49(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.13-8.08(m, 2H), 7.29(t, 1H), 6.89(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.63(s, 1H), 6.46(d, 1H), 5.23(br, 1H), 4.86(d, 1H), 4.21(m, 1H), 3.93(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.70-1.42(m, 6H), 1.27(d, 6H)； MS m/z 414(M+1)。
【０３５８】
(c)  4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン
実施例(17)で記載した方法と同様の方法で、N-シクロペンチル-N-(4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-2-ピリジニル)アミン(155mg，0.375ミリモル)、n-ブチルリチウム(700μL，ヘキサン中1.6M，1.12ミリモル)及び四塩化炭素(145μL，1.50ミリモル)から、4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミンを形成させた。フラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチルから1:2のヘキサン/酢酸エチル)に付して、サンプル(65mg，39%)を得た。
【０３５９】
Rf 0.20(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 8.40(d, 1H), 8.14-8.11(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.66(s, 1H), 6.46(d, 1H), 5.11(d, 1H), 4.79(d, 1H), 4.21(m, 1H), 3.98(m, 1H), 1.98(m, 2H), 1.74-1.44(m, 6H), 1.30(d, 6H)； MS m/z 448(M+1)。
【０３６０】
(d)  N-シクロペンチル-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
実施例(17)で記載した方法と同様の方法で、4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン(30mg，0.067ミリモル)及びシクロペンチルアミン(1mL，10ミリモル)から、N-シクロペンチル-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(2mg，6%)を黄色の固体として形成させた。
【０３６１】
Rf 0.22(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 8.09-8.05(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.34(t, 1H), 6.86(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.07(d, 1H), 6.01(d, 1H), 5.85(br, 1H), 5.20(br, 1H), 4.21(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.93(m, 1H), 2.15(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.84-1.51(m, 12H), 1.29(d, 6H)； MS m/z 497(M+1)。
【０３６２】
実施例(19)：  3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化７６】
2005516916.tif 000078
【０３６３】
(a)  N-シクロペンチル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
実施例(17)で記載した方法と同様の方法で、2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(410mg，1.16ミリモル)及びシクロペンチルアミン(4mL，40.5ミリモル)から、粗製N-シクロペンチル-4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(385mg)を形成させ、その260mg(0.694ミリモル)をイソプロピルアミン(3mL，35.2ミリモル)に溶解させ、スチール製ボンベ内で150℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、窒素流下、余分なイソプロピルアミンを除去して、N-シクロペンチル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン(170mg，2ステップ工程に対して52%)をベージュ色の固体として得た。
【０３６４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.50(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.13-8.08(m, 2H), 7.32(t, 1H), 6.92(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.62(s, 1H), 6.47(d, 1H), 5.26(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.34(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.79-1.51(m, 6H), 1.22(d, 6H)； MS m/z 414(M+1)。
【０３６５】
(b)  4-{7-クロロ-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
実施例(17)で記載した方法と同様の方法で、N-シクロペンチル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン(166mg，0.401ミリモル)、n-ブチルリチウム(753μL，ヘキサン中1.6M，1.20ミリモル)及び四塩化炭素(155μL，1.60ミリモル)から、4-{7-クロロ-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(140mg，78%)を形成させた。
【０３６６】
Rf 0.21(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 8.36(d, 1H), 8.19(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.36(m, 1H), 7.13(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.52(d, 1H), 5.25-5.21(br, 2H), 4.35(m, 1H), 3.89(m, 1H), 2.18-2.04(m, 2H), 1.80-1.50(m, 6H), 1.22(d, 6H)。
【０３６７】
(c)  3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
実施例(17)で記載した方法と同様の方法で、4-{7-クロロ-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(35mg，0.0781ミリモル)及びイソプロピルアミン(2mL，23.5ミリモル)から、3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(5mg，14%)を黄色の固体として形成させた。
【０３６８】
Rf 0.22(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 8.48(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.36(t, 1H), 6.84(d, 1H), 6.75(s, 1H), 6.45(d, 1H), 6.07(d, 1H), 5.92(d, 1H), 4.61(br, 1H), 4.29(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.74(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.76-1.55(m, 6H), 1.39(d, 6H), 1.25(d, 6H)； MS m/z 471(M+1)。
【０３６９】
実施例(20)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化７７】
2005516916.tif 000079
【０３７０】
実施例(17)で記載した方法と同様の方法で、4-{7-クロロ-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(35mg，0.0781ミリモル)及びシクロペンチルアミン(2mL)から、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(15mg，38%)を形成させた。
【０３７１】
Rf 0.20(39:1 ジクロロメタン/メタノール)； 1H-NMR(CDCl3)：δ 8.13(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.30(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.60(s, 1H), 6.42(d, 1H), 6.03,(d, 1H), 5.99(d, 1H), 5.13(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.32(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.15-1.91(m, 4H), 1.81-1.50(m, 12H), 1.21(d, 6H)； MS m/z 497(M+1)。
【０３７２】
実施例(21)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化７８】
2005516916.tif 000080
【０３７３】
(a)  2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2-フリル)エタノン
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、エチル2-フロネート(6.3g，45ミリモル)及び6-クロロピコリン(5.7g，45ミリモル)から、標題化合物をケトン及びエノールの互変異性体の混合物として調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2-フリル)エタノン(4.7g，47%)を固体として得た。
【０３７４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.02(s, 1H), 7.82(t, 1H), 7.57(d, 1H), 7.39(d, 2H), 6.73(m, 1H), 4.35(s, 2H)； MS m/z 222(M+1)。
【０３７５】
(b)  2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2-フリル)エタノンオキシム
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2-フリル)エタノン(4.5g，20ミリモル)から標題化合物を調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2-フリル)エタノンオキシム(2.7g，56%)を固体として得た。
【０３７６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 11.4(s, 1H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.75(m, 1H), 6.52(m, 1H), 4.1(s, 2H)； MS m/z 237(M+1)。
【０３７７】
(c)  7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
実施例(1)で記載した方法と同様の方法で、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2-フリル)エタノンオキシム(2.7g，11ミリモル)から標題化合物を調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、1g(40%)の7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを固体として得た。
【０３７８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.55(broad s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.51(dd, 1H)； MS m/z 219(M+1)。
【０３７９】
(d)  3-ブロモ-7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
7-クロロ-2-(2-フリル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.23g，1.05ミリモル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。N-ブロモスクシンイミド(0.19g，1.05ミリモル)を添加した。反応物を1時間撹拌した。反応溶液を等容積(10mL)の飽和塩化アンモニウム水溶液及びエーテルに注いだ。エーテル層を収集し、減圧下に溶媒を除去して粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、0.3g(96%)の3-ブロモ-7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを固体として得た。
【０３８０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.63(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.58(dd, 1H)； MS m/z 298(M+1)。
【０３８１】
(e)  N-[3-ブロモ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル]-N-シクロペンチルアミン
3-ブロモ-7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.3g，1ミリモル)をトルエン(10mL)に溶解させた。2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.048g，0.06ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(0.01g，0.04ミリモル)及び炭酸セシウム(0.82g，2.6ミリモル)を添加した。シクロプロピルアミン(0.5mL)を添加して、反応物を85℃の油浴内で4時間加熱した。2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.048g，0.06ミリモル)及び酢酸パラジウム(II)(0.01g，0.04ミリモル)を再度添加し、得られた反応物を105℃の油浴内で4時間加熱した。反応混合物を等容積(10mL)の飽和塩化アンモニウム水溶液及びエーテルに注いだ。エーテル層を収集し、減圧下に溶媒を除去して、粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、0.25g(72%)のN-[3-ブロモ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル]-N-シクロペンチルアミンを固体として得た。
【０３８２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.6(broad s, 1H), 7.24(1H), 7.10(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.57(m, 1H), 5.94(m, 1H), 4.0(m, 1H), 2.19-2.09(m, 2H), 1.88-1.77(m, 4H), 1.77-1.64(m, 2H)； MS m/z 345, 348(M+1)。
【０３８３】
(f) 2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸
乾燥ジエチルエーテル(20mL)中のn-ブチルリチウム(3.2mL，2.5M，8.0ミリモル)の溶液を撹拌しながら、それに、-78℃で、乾燥エーテル(10mL)中の2-フルオロ-4-ヨードピリジン(1.5g，6.7ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌した。ホウ酸トリブチル(2.4mL，2.01g，8.7ミリモル)を添加し、反応混合物を室温まで2時間かけて昇温させた。水(5mL)を添加した後、2N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を添加して固体を溶解させた。有機相を分離し、水相を6N塩酸を用いてpH3に酸性化した。生じた白色の固体を濾過により収集し、減圧下に乾燥させて、0.74g(78%)の標題化合物を得た。
【０３８４】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.65(broad s, 2H), 8.21(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.37(d, 1H)。
【０３８５】
(g)  N-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
N-[3-ブロモ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル]-N-シクロペンチルアミン(0.2g，0.6ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させた。この溶液に、2-フルオロ-4-ピリジニルボロン酸(0.09g，0.64ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.020g，0.03ミリモル)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(580μL)を添加した。得られた溶液を75℃の油浴内で一晩加熱した。反応混合物に水を添加し、得られた生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して固体とした。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(7:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、50mg(24%)のN-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを固体として得た。
【０３８６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.1(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.24(1H), 7.03(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.5(m, 1H), 6.01(m, 2H), 4.0(m, 1H), 2.19-2.09(m, 2H), 1.88-1.77(m, 4H), 1.77-1.64(m, 2H)； MS m/z 363(M+1)。
【０３８７】
(h)  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン.
N-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(0.05g，0.02ミリモル)をシクロペンチルアミン(1mL)に溶解させ、135℃の油浴内で4日間加熱した。減圧下にアミンを除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(7:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、25mg(42%)のN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを得た。
【０３８８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.1(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.17(t, 1H), 6.94(d, 1H), 6.69(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.00(d, 1H), 5.95(d, 1H), 4.6(br d, 1H), 4.0(m, 1H), 3.92(m, 1H), 2.19-2.09(m, 2H), 2.03-1.95(m, 2H), 1.88-1.43(m, 8H), 1.32-1.22(m, 2H)； MS m/z 428(M+1)。
【０３８９】
実施例(22)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化７９】
2005516916.tif 000081
【０３９０】
(a)  2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-メチル-2-フリル)エタノン
テトラヒドロフラン(300mL)中の6-クロロ-2-ピコリン(25.8mL，236ミリモル)及び3-メチル-2-フロ酸メチル(33.08g，236ミリモル)の冷溶液(0℃)に、圧力均一化漏斗を用いて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(472mL，テトラヒドロフラン中1.0M，472ミリモル)を1時間かけて滴下して加えた。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの添加が完了した時点で、冷浴を除去し、得られた溶液を室温で15時間撹拌した。この溶液を濃縮し、メタノールを添加して反応をクエンチし、その結果、黄色の固体が沈澱した。この沈澱物を濾過により収集し、少量の冷メタノールで洗浄して、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-メチル-2-フリル)エタノン(52.2g，94%)を黄色の固体として得た。
【０３９１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.61(t, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.36(s, 2H), 2.37(s, 3H)； MS m/z 236(M+1)。
【０３９２】
(b)  2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-メチル-2-フリル)エタノンオキシム
メタノール(500mL)中の2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-メチル-2-フリル)エタノン(52.2g，221ミリモル)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76.96g，1.11mol)を添加し、次いで、水酸化ナトリウム(44.3g，1.11mol)の水溶液を添加した。得られた懸濁液を還流温度で2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、撹拌しながら残渣に水を添加した。20分間撹拌した後、白色の固体が沈澱した。この固体を濾過により収集し、水で洗浄して、2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-メチル-2-フリル)エタノンオキシム(29.0g，52%)を白色の固体として得た。
【０３９３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.54(t, 1H), 7.31(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.28(s, 1H), 4.34(s, 2H), 2.22(s, 3H)； MS m/z 273(M+1)。
【０３９４】
(c)  7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
1,2-ジメトキシエタン(200mL)中の2-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-(3-メチル-2-フリル)エタノンオキシム(24.5g，97.7ミリモル)の溶液に0℃で無水トリフルオロ酢酸(14.5mL，103ミリモル)を添加したが、その際、温度は10℃未満に維持した。無水トリフルオロ酢酸の添加が完了した後、反応物を15℃まで昇温させた。得られた溶液を、次いで、0〜5℃まで冷却し、1,2-ジメトキシエタン(30mL)中のトリエチルアミン(28.6mL，205ミリモル)の溶液を0.5時間かけて添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。この混合物に塩化鉄(II)(0.62g，4.9ミリモル)を添加し、反応物を75℃で15時間加熱した。反応物を濃縮し、次いで、酢酸エチル及び水を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(14.6g，64%)を黄色の油状物として得た。
【０３９５】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.52(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.92(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.42(d, 1H), 2.49(s, 3H)； MS m/z 233(M+1)。
【０３９６】
(d)  7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)が入っている乾燥フラスコをオキシ塩化リン(8.8mL，94ミリモル)で処理した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(14.6g，63ミリモル)を添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。水及びジクロロメタンを添加して反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。少量のメタノールから結晶化させて、7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(12.4g，76%)を桃色の結晶質化合物として得た。
【０３９７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.58(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.48(t, 1H), 7.21(d, 1H), 6.51(d, 1H), 2.56(s, 3H)； MS m/z 261(M+1)。
【０３９８】
(e)  1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
テトラヒドロフラン(200mL)中の7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(11.56g，44.3ミリモル)の溶液に、-78℃で、臭化エチニルマグネシウム(133mL，テトラヒドロフラン中0.5M，66.5ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、固体残渣、1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(12.29g，97%)とした。
【０３９９】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.97(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.16(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.42(d, 1H), 6.18(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.6(d, 1H), 2.46(s, 3H)； MS m/z 287(M+1)。
【０４００】
(f)  1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(12.29g，42.9ミリモル)をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、二酸化マンガン(112g，1.29mol)を添加した。このスラリーを室温で2時間撹拌した。濾過により二酸化マンガンを除去し、濾液を濃縮して固体とした。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して、1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(7.53g，62%)を白色の固体として得た。
【０４０１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.37(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.19(d, 1H), 6.41(d, 1H), 3.12(s, 1H), 2.20(s, 3H)； MS m/z 285(M+1)。
【０４０２】
(g)  4-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
ナトリウムエチラート溶液(21%T，0.5mL，1.43ミリモル)をエタノールに添加し、次いで、シクロペンチルグアニジン塩酸塩(323mg，1.98ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液に1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(313mg，1.10ミリモル)を添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶させた。4-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(280mg，65%)を黄色の固体として得た。
【０４０３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.50(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.06(d, 1H), 6.41(d, 1H), 6.36(d, 1H), 5.10(d, 1H), 4.35(m, 1H), 2.12(s, 3H), 2.08(m, 2H), 1.78-1.53(m, 6H)； MS m/z 394(M+1)。
【０４０４】
(h)  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
シクロペンチルアミン(10mL)中の4-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(150mg，0.38ミリモル)の溶液に、ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(76mg，0.12ミリモル)、炭酸セシウム(247mg，0.76ミリモル)及び酢酸パラジウム(II)(17mg，0.076ミリモル)を添加した。得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:7 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、147mg(87%)のN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミンを黄色の固体として得た。
【０４０５】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.07(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.31(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.25(d, 1H), 6.04(d, 1H), 6.00(d, 1H), 5.06(d, 1H), 4.36(m, 1H), 3.98(m, 1H), 2.08(m, 4H), 2.05(s, 3H), 1.81-1.52(m, 12H)； MS m/z 443(M+1)。
【０４０６】
実施例(23)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化８０】
2005516916.tif 000082
【０４０７】
(a)  4-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン
実施例(22)で記載した方法と同様の方法で、1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(500mg，1.76ミリモル)から、4-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン(182mg，28%)を淡黄色の固体として得た。
【０４０８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.66(broad d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.41(m, 2H), 5.75(s, 1H), 2.81(m, 1H), 2.12(s, 3H), 0.80(m, 2H), 0.59(m, 2H)； MS m/z 366(M+1)。
【０４０９】
(b)  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
実施例(22)で記載した方法と同様の方法で、4-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン(80mg，0.22ミリモル)から、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(20mg，21%)を黄色の泡状物として得た。
【０４１０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.12(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.31(t, 1H), 6.43(d, 1H), 6.32(d, 1H), 6.05(d, 1H), 6.00(d, 1H), 5.35(s, 1H), 4.00(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.13(m, 2H), 2.06(s, 3H), 1.81-1.66(m, 6H), 0.86(m, 2H), 0.62(m, 2H)； MS m/z 415(M+1)。
【０４１１】
実施例(24)：  N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化８１】
2005516916.tif 000083
【０４１２】
実施例(22)で記載した方法と同様の方法で、4-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン(92mg，0.25ミリモル)から、N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(75mg，77%)を黄色の固体として得た。
【０４１３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.17(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.38(t, 1H), 6.46-6.36(m, 4H), 5.44(s, 1H), 2.89(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.09(s, 3H), 0.91(m, 4H), 0.77(m, 2H), 0.66(m, 2H)； MS m/z 387(M+1)。
【０４１４】
実施例(25)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化８２】
2005516916.tif 000084
【０４１５】
(a)  7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)が入っている乾燥フラスコをオキシ塩化リン(6.0mL，64.5ミリモル)で処理した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(9.4g，43ミリモル，実施例(21))を先の溶液に添加し、2.5時間撹拌した。水及びジクロロメタンを添加して反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。少量のメタノールから結晶化させて、7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(8.4g，79%)を淡黄色の結晶質化合物として得た。
【０４１６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.57(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.51(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.22(d, 1H), 6.66(m, 1H)； MS m/z 247(M+1)。
【０４１７】
(b)  1-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール  テトラヒドロフラン(100mL)中の7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(3.36g，13.6ミリモル)の溶液に、-78℃で、臭化エチニルマグネシウム(32.7mL，テトラヒドロフラン中0.5M，16.3ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、固体残渣、1-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(3.63g，98%)とした。
【０４１８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.98(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.16(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.55(m, 1H), 6.16(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.63(s, 1H)； MS m/z 273(M+1)。
【０４１９】
(c)  1-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
1-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(3.63g，13.3ミリモル)をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、二酸化マンガン(34.7g，399ミリモル)を添加した。このスラリーを室温で2時間撹拌した。濾過により二酸化マンガンを除去し、濾液を濃縮して、固体、1-[7-クロロ-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(1.99g，55%)とした。
【０４２０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.54(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.21(d, 1H), 6.58(m, 1H), 3.35(s, 1H)； MS m/z 271(M+1)。
【０４２１】
(d)  4-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
シクロペンチルグアニジン塩酸塩(1.53g，9.38ミリモル)及び炭酸カリウム(0.78g，5.63ミリモル)を80mLのエタノールに添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に、1-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(1.27g，4.69ミリモル)を添加し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル及び水を添加した。相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、4-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(520mg，30%)を黄色の固体として得た。
【０４２２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.28(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.04(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.62(d, 1H), 6.53(m, 1H), 5.16(d, 1H), 4.35(m, 1H), 2.07(m, 2H), 1.77-1.52(m, 6H)； MS m/z 380(M+1)。
【０４２３】
(e)  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
4-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(200mg，0.53ミリモル)を5mLのシクロペンチルアミンに溶解させた。この溶液を100℃で一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。酢酸エチルを添加して反応混合物を希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(206mg，91%)を黄色の固体として得た。
【０４２４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.20(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.32(t, 1H), 6.92(d, 1H), 6.59(m, 2H), 6.05(m, 2H), 5.11(d, 1H), 4.43(m, 1H), 4.04(m, 1H), 2.14(m, 4H), 1.87-1.56(m, 12H)； MS m/z 429(M+1)。
【０４２５】
実施例(26)：  3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化８３】
2005516916.tif 000085
【０４２６】
4-[7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(100mg，0.26ミリモル)及びシクロプロピルアミン(5mL)をスチール製ボンベ内に入れた。100℃で3日間加熱した後、反応物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(3:7 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(34mg，32%)を黄色の泡状物として得た。
【０４２７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.15(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.30(t, 1H), 6.86(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.52(m, 1H), 6.36(d, 1H), 6.32(s, 1H), 5.14(d, 1H), 4.36(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.08(m, 2H), 1.76-1.52(m, 6H), 0.86(m, 2H), 0.75(m, 2H)； MS m/z 401(M+1)。
【０４２８】
実施例(27)：  2-(5-ブロモ-2-フリル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化８４】
2005516916.tif 000086
【０４２９】
(a)  2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
ジクロロメタン中の7-クロロ-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(2.0g，8.06ミリモル)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.01g，11.28ミリモル)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮した後、酢酸エチルから再結晶させて、2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(2.1g，80%)を白色の固体として得た。
【０４３０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.50(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 7.47(t, 1H), 7.20-7.18(m, 2H), 6.54(d, 1H)； MS m/z 325(M+1)。
【０４３１】
(b)  1-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例(25)で記載した方法と同様の方法で、2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(2.54g，7.8ミリモル)から、1-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オールを得た。実施例(25)で記載したように、ジクロロメタン中の1-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オールの溶液に二酸化マンガンを添加した。1-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(0.86g，2つのステップで32%)を黄色の固体として得た。
【０４３２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.53(d, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.22(d, 1H), 6.51(d, 1H), 3.36(s, 1H)； MS m/z 349(M+1)。
【０４３３】
(c)  4-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
実施例(25)で記載した方法と同様の方法で、1-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(0.85g，2.43ミリモル)から、4-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(0.81g，73%)を淡黄色の固体として得た。
【０４３４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.24(m, 2H), 7.25(t, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.88(d,1H), 6.66(d,1H), 6.46(d, 1H), 5.15(d, 1H), 4.35(m, 1H), 2.07(m, 2H), 1.77-1.52(m, 6H)； MS m/z 458(M+1)。
【０４３５】
(d)  2-(5-ブロモ-2-フリル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
実施例(25)で記載した方法と同様の方法で、4-[2-(5-ブロモ-2-フリル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(200mg，0.56ミリモル)から、2-(5-ブロモ-2-フリル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(190mg，86%)を黄色の泡状物として得た。
【０４３６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.16(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.28(t, 1H), 6.83(d, 1H), 6.62(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.04(d, 1H), 6.01(d, 1H), 5.20(b, 1H), 4.37(m, 1H), 4.00(m, 1H), 2.18-2.04(m, 4H), 1.84-1.55(m, 12H)； MS m/z 507(M+1)。
【０４３７】
実施例(28)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【化８５】
2005516916.tif 000087
【０４３８】
(a)  4-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-ブチン-2-オール
2-フルオロ-4-ヨードピリジン(3.0g，13ミリモル)、3-ブチン-2-オール(2.1mL，26ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.9g，1.3ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.5g，2.6ミリモル)、トリエチルアミン(5.4mL，39ミリモル)及び無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液を75℃に4時間加熱した。反応が完了したと判断された時点で、混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製して、4-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-ブチン-2-オール(1.4g，66%)を橙色の油状物として得た。
【０４３９】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.21(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.20(s, 1H), 5.62(d, 1H), 4.61(m, 1H), 1.36(d, 3H)。
【０４４０】
(b)  1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノール
4-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-ブチン-2-オール(1.4g，8.5ミリモル)、アミノピリジニウムヨージド(2.2g，9.8ミリモル)、1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(1.9mL，12.7ミリモル)及びアセトニトリル(20mL)の溶液を室温で12〜16時間撹拌した。反応が完了したと判断された時点で、混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に浮遊させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノール(1.0g，46%)をベージュ色の固体として得た。
【０４４１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.79(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.04(m, 1H), 5.57(m, 1H), 5.03(m, 1H), 1.56(d, 3H)。
【０４４２】
(c) 1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノン
1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノール(0.1g，0.4ミリモル)、酸化マンガン(IV)(0.17g，1.95ミリモル)及び塩化メチレン(10mL)の溶液を、室温で72時間撹拌した。反応が完了したと判断された時点で、混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を濃縮して、1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノン(97mg，98%)を淡黄色の固体として得た。
【０４４３】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.92(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.23(m, 1H), 2.71(s, 3H)。
【０４４４】
(d)  2-ブロモ-1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノン
酢酸(20mL)中の1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノン(580mg，2.27ミリモル)の溶液に、臭素(0.12mL，2.27ミリモル)を添加した。80℃で30分間加熱した後、得られた溶液を室温まで冷却した。酢酸エチルを添加して反応混合物を希釈した。得られた混合物を水で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮した後、酢酸エチルから再結晶させて、2-ブロモ-1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノン(478mg，64%)を黄色の固体として得た。
【０４４５】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.51(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.06(t, 1H), 4.76(s, 2H)； MS m/z 334(M+1)。
【０４４６】
(e)  3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の2-ブロモ-1-[3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]エタノン(250mg，0.75ミリモル)の溶液に、チオアセトアミド(67mg，0.90ミリモル)を添加した。60℃で3時間加熱した後、反応物を室温まで冷却した。水酸化アンモニウム溶液を用いてpHを9に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮により、3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(220mg，95%)を淡黄色固体として得た。
【０４４７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.56(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.89(m, 1H), 2.76(s. 3H)； MS m/z 311(M+1)。
【０４４８】
(f)  N-シクロペンチル-4-[2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジンアミン
シクロペンチルアミン(5mL)中の3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(220mg，0.71ミリモル)及び炭酸カリウム(98mg，0.71ミリモル)の溶液を、100℃で12日間加熱した。室温まで冷却した後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮したのち、フラッシュクロマトグラフィー(1:9 メタノール/クロロホルム)に付して、N-シクロペンチル-4-[2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジンアミン(265mg，100%)を油状物として得た。
【０４４９】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.49(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.74(t, 1H), 6.59(d, 1H), 6.43(s, 1H), 5.44(d, 1H), 3.79(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.92-1.42(m, 8H)； MS m/z 376(M+1)。
【０４５０】
(g)  4-[7-クロロ-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリジンアミン
テトラヒドロフラン(10mL)中のN-シクロペンチル-4-[2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジンアミン(138mg，0.37ミリモル)を-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，0.75mL，1.22ミリモル)を滴下して加えた。-78℃で20分間撹拌した後、得られた溶液に四塩化炭素(1mL)を添加した。反応物を-78℃でさらに20分間撹拌した後、水でクエンチした。反応混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(1:19 メタノール/ジクロロメタン)に付して、4-[7-クロロ-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリジンアミンを褐色の油状物として得た。
【０４５１】
(h)  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
先の反応から得た4-[7-クロロ-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリジンアミンにシクロペンチルアミンを添加し、得られた混合物を80℃に3日間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(1:19 メタノール/ジクロロメタン)に付して、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン(20mg，2つのステップに対して12%)を褐色の泡状物として得た。
【０４５２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.09(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.15(t, 1H), 6.98(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.45(s, 1H), 5.60(d, 1H), 4.80(b, 1H), 3.94(m, 1H), 3.87(m, 1H), 2.76(s, 3H), 1.98-1.45(m, 16 H)； MS m/z 459(M+1)。
【０４５３】
実施例(29)： 生物活性
以下の実施例において、「MEM」は最小必須培地(Minimal Essential Media)を意味し；「FBS」はウシ胎児血清(Fetal Bovine Serum)を意味し；「NP40」及び「Igepal」は界面活性剤(detergents)であり；「MOI」は感染多重度(Multiplicity of Infection)を意味し；「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し；「MgCl2」は塩化マグネシウムを意味し；「dATP」はデオキシアデノシン5’-三リン酸を意味し；「dUTP」はデオキシウリジン5’-三リン酸を意味し；「dCTP」はデオキシシチジン5’-三リン酸を意味し；「dGTP」はデオキシグアノシン5’-三リン酸を意味し；「GuSCN」はグアニジニウムチオシアネートを意味し；「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を意味し；「TE」はトリス-EDTAを意味し；「SCC」は塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウムを意味し；「APE」は酢酸アンモニア、リン酸アンモニア、EDTAの溶液を意味し；「PBS」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し；及び、「HRP」は西洋ワサビペルオキシダーゼを意味する。
【０４５４】
(a)組織培養及びHSV感染
ベロ76細胞を、Earle塩、L-グルタミン、8%FBS(Hyclone、A-1111-L)及び100単位/mLのペニシリン-100μg/mLのストレプトマイシンを加えてあるMEM中で維持した。アッセイ条件用に、FBSを2%まで低減した。細胞を、HSV-1又はHSV-2(MOI=0.001)の存在下に37℃で45分間インキュベーションした後、5×104細胞/ウェルの密度で96-ウェル組織培養プレートに播種した。前記ウェルに試験化合物を加え、前記プレートを37℃で40〜48時間インキュベーションした。細胞溶解物を以下に示すように調製した：培地を除去し、1% Igepal CA 630又はNP-40を加えてある150μL/ウェルの0.2N NaOHで置き換えた。蒸発を防止するために、加湿したチャンバー内で、プレートを室温で最長14日までインキュベーションした。
【０４５５】
(b)検出DNAの調製
検出プローブ用に、HSV UL-15配列の、ゲル精製し、ジゴキシゲニンで標識した710塩基対PCRフラグメントを用いた。PCR条件には、0.5μM プライマー、180μM dTTP、20μM dUTP-ジゴキシゲニン(Boehringer Mannheim 1558706)、200μM dATP、200μM dCTP、200μM dGTP、1X PCR Buffer II(Perkin Elmer)、2.5mM MgCl2、0.025単位/μL AmpliTaq Gold ポリメラーゼ(Perkin Elmer)、及び、100μL当たり5ngのゲル精製HSV DNAが含まれていた。伸張条件は、95℃で10分間、次いで、95℃で1分間、55℃で30秒間、及び、72℃で2分間を30サイクルであった。増幅は、72℃での10分間のインキュベーションで完了させた。プライマーは、HSV1 UL15オープンリーディングフレーム(ヌクレオチド 249-977)のセクションにまたがる728塩基対のプローブを増幅するものを選択した。一本鎖転写物をPromega M13 Wizardキットを用いて精製した。最終的な生成物は、6M GuSCN、100mM EDTA及び200μg/mLニシン精子DNAの混合物と1:1で混合して、4℃で保存した。
【０４５６】
(c)キャプチャープレート(capture plates)の調製
キャプチャーDNAプラスミド(pUC中のHSV UL13部位)を、Xba-Iで切断して線状化し、95℃で15分間変性させ、直後に、Reacti-Bind DNA Coating Solution(Pierce, 17250, TEバッファーで1:1稀釈, pH8)中に、1ng/μLで稀釈した。75μL/ウェルをCorning(#3922又は9690)白色96-ウェルプレートに添加し、室温で4時間以上インキュベーションした後、300μL/ウェルの0.2X SSC/0.05% Tween-20(SSC/Tバッファー)で2回洗浄した。次いで、前記プレートを、150μL/ウェルの0.2N NaOH、1% IGEPAL及び10μg/mLニシン精子DNAと一緒に室温で一晩インキュベーションした。
【０４５７】
(d)ハイブリダイゼーション
27μLの細胞溶解物を45μLのハイブリダイゼーション溶液(最終濃度：3M GuSCN, 50mM EDTA, 100μg/mLサケ精子DNA, 5X Denhardt’s溶液, 0.25X APE, 及び5ngのジゴキシゲニン標識検出プローブ)と混合した。APEは、1.5M NH4-アセテート、0.15M一塩基リン酸アンモニウム及び5mM EDTAをpH6.0に調節したものである。鉱油(50μL)を添加して、蒸発を防止した。ハイブリダイゼーションプレートを95℃で10分間インキュベーションしてDNAを変性させ、次いで、42℃で一晩インキュベーションした。ウェルを300μL/ウェルのSSC/Tバッファーで6回洗浄した後、室温で30分間、75μL/ウェルの抗-ジゴキシゲニン-HRP-コンジュゲート抗体(Boehringer Mannheim 1207733, TE中1:5000)と一緒にインキュベーションした。ウェルを、300μL/ウェルのPBS/0.05% Tween-20で6回洗浄した後、75μL/ウェルのSuperSignal LBA基質(Pierce)を添加した。プレートを室温で30分間インキュベーションし、Wallac Victorリーダーで化学発光を測定した。
【０４５８】
(e)結果
HSV-1に関して、以下の結果が得られた。
【表１】
2005516916.tif 000088
【０４５９】
上記結果は、本発明化合物がヘルペスウイルス感染症の治療及び予防に有用であることを示している。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月10日(2004.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-N-(4-{2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)アミン；
N-(4-{7-クロロ-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-N-シクロペンチルアミン；
N-シクロペンチル-2,3-ビス[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-(2-メトキシエチル)-2,3-ビス{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-ブチル-2,3-ビス[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロプロピル-2,3-ビス[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
7-モルホリン-4-イル-2,3-ビス(2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン；
N-イソブチル-2,3-ビス[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-ベンジル-2,3-ビス[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-イソプロピル-2,3-ビス[2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン；
4-[2-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-イソプロピル-2-ピリミジンアミン；
N-イソプロピル-4-{2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-3-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-イソプロピル-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[2-(イソプロピルアミノ)-4-ピリジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メチル-2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
2-(5-ブロモ-2-フリル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
及び、
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン；
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３】
動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための医薬の調製において使用するための、請求項1に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【国際調査報告】
2005516916.tif 000102
2005516916.tif 000103
2005516916.tif 000104
2005516916.tif 000105
2005516916.tif 000106