(57)【要約】本発明は、グループＡの化合物、特にオピオイド、及びグループＢの化合物、特に抗ムスカリン薬及びその他の主に末梢に作用する物質のコンビネーションを増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法に関する。本発明はまた対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａのうちの少なくとも１個及び化合物Ｂのうちの少なくとも１個からなる有効物質コンビネーションを増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法において、化合物Ａは下記のグループａ）〜ｅ）から選ばれる：
グループａ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、トラマドール、Ｏ−デメチルトラマドール、又はＯ−デスメチル−Ｎ−モノデスメチル−トラマドールを含む；
グループｂ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルホルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・トラマドール、
・ヴィミノール(Viminol) 、
・ブトルファノール、
・デキストロモラミド、
・デゾシン、
・ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、
・ヒドロコドン、
・ヒドロモルホン、
・ケトベミドン、
・レボメタドン、
・レボメタジル−アセタート−（ｌ−α−アセチルメタドール（ＬＡＡＭ））、
・レボルファノール、
・モルフィン、
・ナロルフィン、
・オキシコドン、
・ペンタゾシン、
・ピリトラミド、
・アルフェンタニル、
・ブプレノルフィン、
・エトルフィン、
・フェンタニル、
・レミフェタニル、
・スフェンタニル
を含む；
グループｃ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【化１】
2005507387.tif 000015
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽
和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選
ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回
置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれ、
Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ相互に無関係にＨ又は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、
置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれる
か、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になって飽和Ｃ4-7 −シクロアルキル基（これは置換されていないか
又は１回又は多数回置換されている。）を形成し、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を含む：
グループｄ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩ
【化２】
2005507387.tif 000016
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽
和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選
ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＨ、ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｃｌ又はＦから選ばれ、そして
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：
及び（又は）
グループｅ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩＩ
【化３】
2005507387.tif 000017
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽
和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選
ばれる。）から選ばれ、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する、
但し、Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13はＨに相当し、Ｒ10又はＲ13のうちの一方がＨであり、他方がＯＣＨ3 である場合、ＸはＯＨであってはならない。｝
で表わされる６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：そして化合物Ｂうちの少なくとも１個は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、抗ムスカリン薬；アトロピン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテリン、エメプロニウム、トロスピウム、トルテロジン、ダリフェナシン及びα、α−ジフェニル酢酸−４−（Ｎ−メチル−ピペリジル）−エステル、デュロキセチン、イミプラミン及びデスモプレシンから選ばれる
ことを特徴とする、上記使用する方法。
【請求項２】
グループａ）における化合物Ａが、
トラマドール、（＋）−トラマドール、（＋）−Ｏ−デメチルトラマドール又は（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール、好ましくはトラマドール又は（＋）−トラマドール、特に（＋）−トラマドールから選ばれる、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
グループｂ）において化合物Ａが、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルモルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・ヴィミノール、
・ブトルファノール、
・デゾシン、
・ナロルフィン、
・ペンタゾシン、
・ブプレノルフィン、
好ましくは
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・チリジン、
・ブプレノルフィン、
から選ばれる、請求項１記載の使用する方法。
【請求項４】
グループｃ）における化合物Ａが式Ｉ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ4 Ｈ9 又はｔ−ブチル、特ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 から選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ2 及びＲ3 は相互に無関係にＨ又は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＨ、ＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、ｉ−プロピル又はｔ−ブチル、特にＨ又はＣＨ3 、好ましくはＲ3 ＝Ｈから選ばれるか、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になってＣ5-6 −シクロアルキル基（これは飽和又は不飽和の置換されていないか又は１回又は多数回置換されている、好ましくは飽和の置換されていない）、特にシクロヘキシルを形成するか、及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければならない。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換されて
いない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、置
換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれる、請求項１記載の使用する方法。
【請求項５】
一般式Ｉ（Ｒ3 ＝Ｈ）の化合物が相対配置Ｉａ
【化４】
2005507387.tif 000018
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式Ｉの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する、請求項４記載の使用する方法。
【請求項６】
化合物Ａが好ましくは塩酸塩としてつぎの群：
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタン−３−オール、
・（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１ＲＳ、２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−酢酸−３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルエステル、
・（１ＲＳ）−１−（１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール及び
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール
から選ばれる、請求項４又は５に記載の使用する方法。
【請求項７】
グループｄ）における化合物Ａが式ＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ＣＦ3 ，ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＯＨ、ＣＦ3 又はＣＨ3 から選ばれるか
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましく
はＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 か
ら選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれる、請求項１記載の使用する方法。
【請求項８】
一般式ＩＩの化合物が相対配置ＩＩａ
【化５】
2005507387.tif 000019
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する、請求項７記載の使用する方法。
【請求項９】
化合物Ａが好ましくは塩酸塩として次の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ、６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ、５Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ、５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から選ばれる、請求項７又は８に記載の使用する方法。
【請求項１０】
グループｅ）における化合物Ａが式ＩＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＦ又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましく
はＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 か
ら選ばれることを特徴とする。｝
で表わされる化合物から選ばれる、請求項１記載の使用する方法。
【請求項１１】
一般式ＩＩＩの化合物が相対配置ＩＩＩａ
【化６】
2005507387.tif 000020
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する、請求項１０記載の使用する方法。
【請求項１２】
化合物Ａが好ましくは塩酸塩として次の群：
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−フルオロ−シクロヘキシル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン、
・（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン
から選ばれる、請求項１０又は１１に記載の使用する方法。
【請求項１３】
化合物Ｂがダリフェナシン、デュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはデュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはオキシブチニン又はトルテロジンから選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１４】
化合物Ａのうちの少なくとも１個及び化合物Ｂのうちの少なくとも１個からなる有効物質コンビネーションにおいて、化合物Ａは下記のグループａ）〜ｅ）から選ばれる：
グループａ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、トラマドール、Ｏ−デメチルトラマドール、又はＯ−デスメチル−Ｎ−モノデスメチル−トラマドールを含む；
グループｂ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルホルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・トラマドール、
・ヴィミノール(Viminol) 、
・ブトルファノール、
・デキストロモラミド、
・デゾシン、
・ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、
・ヒドロコドン、
・ヒドロモルホン、
・ケトベミドン、
・レボメタドン、
・レボメタジル−アセタート−（ｌ−α−アセチルメタドール（ＬＡＡＭ））、
・レボルファノール、
・モルフィン、
・ナロルフィン、
・オキシコドン、
・ペンタゾシン、
・ピリトラミド、
・アルフェンタニル、
・ブプレノルフィン、
・エトルフィン、
・フェンタニル、
・レミフェタニル、
・スフェンタニル
を含む；
グループｃ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【化７】
2005507387.tif 000021
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽
和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選
ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれ、
Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ相互に無関係にＨ又は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、
置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれる
か、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になって飽和Ｃ4-7 −シクロアルキル基（これは置換されていないか
又は１回又は多数回置換されている。）を形成し、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を含む：
グループｄ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩ
【化８】
2005507387.tif 000022
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽
和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選
ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＨ、ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ−Ｃ1-4 −
アルキル、Ｃｌ又はＦから選ばれ、そして
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：
及び（又は）
グループｅ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩＩ
【化９】
2005507387.tif 000023
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽
和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選
ばれる。）から選ばれ、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する、
但し、Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13はＨに相当し、Ｒ10又はＲ13のうちの一方がＨであり、他方がＯＣＨ3 である場合、ＸはＯＨであってはならない。｝
で表わされる６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：そして化合物Ｂうちの少なくとも１個は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、抗ムスカリン薬；アトロピン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテリン、エメプロニウム、トロスピウム、トルテロジン、ダリフェナシン及びα、α−ジフェニル酢酸−４−（Ｎ−メチル−ピペリジル）−エステル、デュロキセチン、イミプラミン及びデスモプレシンから選ばれる
ことを特徴とする、上記コンビネーション。
【請求項１５】
グループａ）における化合物Ａが、
トラマドール、（＋）−トラマドール、（＋）−Ｏ−デメチルトラマドール又は（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール、好ましくはトラマドール又は（＋）−トラマドール、特に（＋）−トラマドールから選ばれる、請求項１４載の有効物質コンビネーション。
【請求項１６】
グループｂ）において化合物Ａが、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルモルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・ヴィミノール、
・ブトルファノール、
・デゾシン、
・ナロルフィン、
・ペンタゾシン、
・ブプレノルフィン、
好ましくは
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・チリジン、
・ブプレノルフィン、
から選ばれる、請求項１４記載の有効物質コンビネーション。
【請求項１７】
グループｃ）における化合物Ａが式Ｉ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 
又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ4 Ｈ9 又はｔ−ブチル、特ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 から選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ2 及びＲ3 は相互に無関係にＨ又は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＨ、ＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、ｉ−プロピル又はｔ−ブチル、特にＨ又はＣＨ3 、好ましくはＲ3 ＝Ｈから選ばれるか、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になってＣ5-6 −シクロアルキル基（これは飽和又は不飽和の置換されていないか又は１回又は多数回置換されている、好ましくは飽和の置換されていない）、特にシクロヘキシルを形成するか、及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければならない
。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換されて
いない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、置
換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれる、請求項１４記載の有効物質コンビネーション。
【請求項１８】
一般式Ｉ（Ｒ3 ＝Ｈ）の化合物が相対配置Ｉａ
【化１０】
2005507387.tif 000024
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式Ｉの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する、請求項１７記載の有効物質コンビネーション。
【請求項１９】
化合物Ａが好ましくは塩酸塩としてつぎの群：
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタン−３−オール、
・（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１ＲＳ、２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−酢酸−３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルエステル、
・（１ＲＳ）−１−（１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール及び
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール
から選ばれる、請求項１７又は１８に記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２０】
グループｄ）における化合物Ａが式ＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ＣＦ3 ，ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＯＨ、ＣＦ3 又はＣＨ3 から選ばれるか
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましく
はＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 か
ら選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれる、請求項１４記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２１】
一般式ＩＩの化合物が相対配置ＩＩａ
【化１１】
2005507387.tif 000025
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する、請求項２０記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２２】
化合物Ａが好ましくは塩酸塩として次の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ、６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ、５Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ、５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から選ばれる、請求項２０又は２１に記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２３】
グループｅ）における化合物Ａが式ＩＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＦ又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましく
はＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 か
ら選ばれることを特徴とする。｝
で表わされる化合物から選ばれる、請求項１４記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２４】
一般式ＩＩＩの化合物が相対配置ＩＩＩａ
【化１２】
2005507387.tif 000026
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する、請求項２３記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２５】
化合物Ａが好ましくは塩酸塩として次の群：
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−フルオロ−シクロヘキシル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン、
・（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン
から選ばれる、請求項２３又は２４に記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２６】
化合物Ｂがダリフェナシン、デュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはデュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはオキシブチニン又はトルテロジンから選ばれる、請求項１４〜２５のいずれか１つに記載の有効物質コンビネーション。
【請求項２７】
請求項１４〜２６のいずれか１つに記載の有効物質コンビネーション及び場合により適当な添加物及び（又は）助剤を含有する、好ましくは増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループＡの化合物、特にオピオイド、及びグループＢの化合物、特に抗ムスカリン薬及びその他の主に末梢に作用する物質のコンビネーションを増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法及び対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿失禁は不随意な尿排出である。これは膀胱内の圧力が尿道（尿管）の閉鎖に必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部膀胱圧（たとえば排尿筋不安定性による）が原因で切迫性失禁及びとりわけ低下した括約筋（Sphinkter)圧（たとえば出産又は外科手術後）が原因でストレス性失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、その収縮は尿排泄を生じ、括約筋（Sphinkter)とは尿道の括約筋である。これはこの失禁タイプの混合型及びいわゆる溢流性失禁又は反射性失禁（たとえば脊髄損傷後）を生じさせる。したがってたとえば尿失禁、尿意及び増加された頻尿は良性前立腺増殖症のすべての起こりうる症状である。このような相互にからみあうことについての詳細はChutka, D.S.及び Takahahsi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595 から明らかである。
【０００３】
尿意は膀胱容量に適合する場合（又は膀胱容量を超えた場合）、尿排泄（排尿）を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった、時には痛みさえある、いわゆる尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱結核が原因になりうる。しかしまだすべての原因が説明されていない。
【０００４】
増加した尿意及び尿失禁は極めて不愉快なものとして感じられ、それ故にこの症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らかに要求がある。
【０００５】
驚くべきことに、増加した尿意及び特に尿失禁は下方の尿路の反射に関与する物質を用いて薬物療法で治療される（Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47)。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、たとえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アドレナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、たとえばエストラジオールである。
【０００６】
適用される治療薬及び治療方法（特に抗ムスカリン薬及びその他の末梢に作用する物質に関して）は、K.E. Andersson等、“The pharmacological treatment of urinary inconstinence”, BJU International (1999), 84, 923-947 による概要記事から明らかである。
【０００７】
特定のジアリールメチルピペラジン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して国際特許出願公開（ＷＯ）第９３／１５０６２号明細書に記載されている。同様にトラマドールに関してリズミカルな膀胱収縮のラット実験で膀胱機能への積極的な効果が検出された（Nippon-Shinyaku 、国際特許出願（ＷＯ）第９８／４６２１６号明細書）。更に文献にオピオイドの副作用（尿保持）を特徴づけるための試験が開示されている。これから弱いオピオイド、たとえばジフェノキシレート（Flower等、1987 J. Urol 138:735-738) 及びメペリジン（Doyle and Briscoe, 1976 Br J Urol 48:329-335) によって、混合されたオピオイドアゴニスト／−アンタゴニスト、たとえばブプレノルフィン（Malinovsky等、1998 Anesth Analg 87:546-461; Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69:348-353）、ペタゾシン（Shimizu 等  (2000) Br.J. Pharmacol. 131 (3):610-616)及びナルブプヒン（Malinovsky等、1998  上記の箇所）によって、並びに強いオピオイド、たとえばモルフィン（Malinovsky等、1998  上記の箇所; Kotani und Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep; 48 (1): 31)及びフェンタニル（Malinovsky等、1998  上記の箇所）によって膀胱機能への影響に対していくつかの知見が明らかである。勿論これらの試験はほとんど鎮痛的に作用する濃度で行われている。
【０００８】
ここで問題となる症状の場合、一般に極めて長期の薬物療法の適用が問題であり、鎮痛剤が適用された多くの状態と反対に極めて不愉快な、しかも持続する状態にこれに該当するヒトが直面してることを配慮しなければならない。したがってこれに該当するヒトが１つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換したがらないので、この際───鎮痛剤におけるより以上に───副作用を回避することに注意を払わねばならない。また持続性尿失禁治療の際に鎮痛作用も大いに望ましくない。
【０００９】
したがって本発明の課題は、増加した尿意、増加した排尿回数又は尿失禁の治療に有用であり、有効な薬用量で好ましくは同時に公知技術から周知の作用に比べて僅かな副作用及び（又は）鎮痛作用を示す、特に尿失禁の治療に相乗効果を示す物質又は物質コンビネーションを見出すことである。
【００１０】
驚くべきことに、本発明者は、グループＡの化合物［これはオピオイド及びその他の中枢に作用する物質（これはオピオイドレセプターと入れ替わって作用し、その効果をナロキソンによって拮抗させることができる。）、又は特に、オピアートレセプター、特にμ−レセプターを介して作用する物質を含む。］及びグループＢの化合物［ムスカリンアンタゴニスト、及びその他の主に末梢に作用する、尿失禁で周知の有効物質を含む。］からなるコンビネーションが膀胱機能に優れた作用を有することを見出した。更にこのコンビネーションは（明らかに予想以上に）極めて僅かな薬用量ですでに有効であるので、組み合わされる有効物質を少量の薬用量で使用することができることが分かった。それによって治療に使用する場合、より多くの不可欠な薬用量で以前に生じた副作用は明らかに減少し、一方治療効果はこのコンビネーションによって末梢の、膀胱又は膀胱筋肉に主に直接作用する、抗ムスカリン作用及び中枢オピオイド作用又μ−レセプター作用から十分に得られる。
【００１１】
したがって本発明の対象は、化合物Ａのうちの少なくとも１個及び化合物Ｂのうちの少なくとも１個からなる有効物質コンビネーションを増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法において、化合物Ａは下記のグループａ）〜ｅ）から選ばれる：
グループａ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、トラマドール、Ｏ−デメチルトラマドール、又はＯ−デスメチル−Ｎ−モノデスメチル−トラマドールを含む；
グループｂ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルホルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・トラマドール、
・ヴィミノール(Viminol) 、
・ブトルファノール、
・デキストロモラミド、
・デゾシン、
・ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、
・ヒドロコドン、
・ヒドロモルホン、
・ケトベミドン、
・レボメタドン、
・レボメタジル−アセタート−（ｌ−α−アセチルメタドール（ＬＡＡＭ））、
・レボルファノール、
・モルフィン、
・ナロルフィン、
・オキシコドン、
・ペンタゾシン、
・ピリトラミド、
・アルフェンタニル、
・ブプレノルフィン、
・エトルフィン、
・フェンタニル、
・レミフェタニル、
・スフェンタニル
を含む；
グループｃ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【００１２】
【化１３】
2005507387.tif 000002
【００１３】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれ、
Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ相互に無関係にＨ又は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれるか、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になって飽和Ｃ4-7 −シクロアルキル基（これは置換されていないか又は１回又は多数回置換されている。）を形成し、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を含む：
グループｄ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩ
【００１４】
【化１４】
2005507387.tif 000003
【００１５】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＨ、ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｃｌ又はＦから選ばれ、そして
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：
及び（又は）
グループｅ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩＩ
【００１６】
【化１５】
2005507387.tif 000004
【００１７】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する、
但し、Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13はＨに相当し、Ｒ10又はＲ13のうちの一方がＨであり、他方がＯＣＨ3 である場合、ＸはＯＨであってはならない。｝
で表わされる６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：そして化合物Ｂうちの少なくとも１個は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、抗ムスカリン薬；アトロピン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテリン、エメプロニウム、トロスピウム、トルテロジン、ダリフェナシン及びα、α−ジフェニル酢酸−４−（Ｎ−メチル−ピペリジル）−エステル、デュロキセチン、イミプラミン及びデスモプレシンから選ばれる
ことを特徴とする、上記使用する方法である。
【００１８】
驚くべきことに上記物質のコンビネーションが増加された尿意又は尿失禁の治療に重要である特定の生理学的パラメーターに確かに積極的な影響を与えることが明らかとなった。これらの変化のそれぞれ個々のものは該当する患者の病像で明らかな緩和を意味することができる。
【００１９】
本発明の範囲において、アルキル基又はシクロアルキル基は飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の、分枝状又は非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか又は１回又は多数回置換されていてよい。）を意味することができる。その際、Ｃ1-2 −アルキルはＣ１−又はＣ２−アルキルを、Ｃ1-3 −アルキルはＣ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキル、Ｃ1-4 −アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキル、Ｃ1-5 −アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを、Ｃ1-6 −アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキル、Ｃ1-7 −アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキル、Ｃ1-8 −アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキル、Ｃ1-10−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキル、及びＣ1-18−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−，Ｃ１３−，Ｃ１４−、Ｃ１５−，Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを意味する。更にＣ3-4 −シクロアルキルはＣ３−又はＣ４−シクロアルキル、Ｃ3-5 −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ3-6 −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ3-7 −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキル、Ｃ4-5 −シクロアルキルはＣ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ4-6 −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ4-7 −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ5-6 −シクロアルキルはＣ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ5-7 −シクロアルキルはＣ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを意味する。シクロアルキルに関しては、その概念は飽和シクロアルキル（炭素原子１又は２個がヘテロ原子Ｓ，Ｎ又はＯによって置き換えられている）も含む。しかしこのシクロアルキルの概念に、特にシクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり環中のヘテロ原子のない、１回又は多数回、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルが含まれる。アルキル基又はシクロアルキル基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロペニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 又はＣＨ2 ＯＨならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００２０】
アルキル及びシクロアルキルに関連して、その他に明記しない限り、“置換された”という概念は、本発明の範囲でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＮＨ2 、ＳＨ又はＯＨによる少なくとも１回（場合により更にそれ以上の）水素基の置換を意味し、この場合“多数回置換された”又は“置換された”とは、異なる及び同一の原子に多数回同一又は異なる置換基の置換が行われることを意味する。これはたとえば３回、たとえばＣＦ3 の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2 の場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。この場合特に好ましくい置換基はＦ、Ｃｌ及びＯＨである。シクロアルキルに関して水素基はＯＣ1-3 −アルキル又はＣ1-3 −アルキル（それぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＦ3 、メトキシ又はエトキシによって置換されていてもよい。
【００２１】
（ＣＨ2 ）3-6 なる概念は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −及び−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −を意味し、（ＣＨ2 ）1-4 は−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −及び−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −等を意味する。（ＣＨ2 ）4-5 なる概念は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −及び−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −を意味する。
【００２２】
アリール基は環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１個の芳香族環を有しなる環系を意味する。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンセニル−，フルオレニル−，テトラリニル−又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル−又はアントラセニル−残基であって、これらは置換されていないか又は１回又は多数回置換されていてよい。
【００２３】
ヘテロアリール基は、少なくとも１個の不飽和環を有するヘテロ環状環系を意味し、この環系は窒素原子、酸素原子及び（又は）イオウ原子から選ばれたヘテロ原子１個以上を有し、１回又は多数回置換されていてもよい。たとえばヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンより成る群から選ばれる。
【００２４】
その際、アリール及びヘテロアリールに関連して、“置換された”とは、Ｒ23、ＯＲ23、ハロゲン、好ましくはＦ及び（又は）Ｃｌ、ＣＦ3 、ＣＮ，ＮＯ 2、ＮＲ24Ｒ25、Ｃ1-6 アルキル（飽和）、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ3-8 シクロアルコキシ、Ｃ3-8 シクロアルキル又は2-6 アルキレンによるアリール又はヘテロアリールの置換を意味する。
【００２５】
この場合、残基Ｒ23はＨ、Ｃ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-6 アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はＣ1-3 アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しこのアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
基Ｒ24及びＲ25は同一か又は相違し、Ｈ、Ｃ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-6 アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はＣ1-3 アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しこのアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
又は
基Ｒ24及びＲ25は一緒になってＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＲ26ＣＨ2 ＣＨ2 又は（ＣＨ2 ）3-6 を意味し、
基Ｒ26はＨ、Ｃ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-6 アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はＣ1-3 アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しこのアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
【００２６】
“塩”なる概念は、本発明の有効物質のそれぞれ形態を示し、この際これはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。これは有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン相互作用を経て錯化された錯体を意味する。
【００２７】
（特にカチオン又は塩基との）生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１個の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１個のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に──特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合───許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたＮＨ4 + との塩、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２８】
（特にアニオン又は酸との）生理学的に許容し得る塩の概念は本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１個の本発明の化合物───ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている────と少なくとも１個のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に──特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合───許容し得る。特にこれは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に──特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合───許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１ｂ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、ａ−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩が特に好ましい。
【００２９】
本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び（又は）糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。
【００３０】
グループｃ）の化合物及びその製造法はドイツ特許公開第４４２６２４５号公報又は米国特許第６２４８７３７号明細書から公知である。グループｄ）の化合物及びその製造法はドイツ特許公開第１９５２５１３７号公報又は米国特許第５７３３９３６号明細書又は米国  ＲＥ３７３５５Ｅから公知である。
【００３１】
本発明の使用方法にとって、グループａ）における化合物Ａは、
トラマドール、（＋）−トラマドール、（＋）−Ｏ−デメチルトラマドール又は（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール、好ましくはトラマドール又は（＋）−トラマドール、特に（＋）−トラマドールから選ばれるのが好ましい実施態様である。
【００３２】
本発明の使用方法にとって、グループｂ）において化合物Ａは、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルモルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・ヴィミノール、
・ブトルファノール、
・デゾシン、
・ナロルフィン、
・ペンタゾシン、
・ブプレノルフィン、
好ましくは
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・チリジン、
・ブプレノルフィン、
から選ばれるのが好ましい実施態様である。
【００３３】
本発明の使用方法にとって、グループｃ）における化合物Ａは式Ｉ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ4 Ｈ9 又はｔ−ブチル、特ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 から選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ2 及びＲ3 は相互に無関係にＨ又は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＨ、ＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、ｉ−プロピル又はｔ−ブチル、特にＨ又はＣＨ3 、好ましくはＲ3 ＝Ｈから選ばれるか、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になってＣ5-6 −シクロアルキル基（これは飽和又は不飽和の置換されていないか又は１回又は多数回置換されている、好ましくは飽和の置換されていない）、特にシクロヘキシルを形成するか、及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければならない
。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換されて
いない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、置
換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれるのが、好ましい実施態様である。
【００３４】
この際グループｃ）の化合物に関して、一般式Ｉ（Ｒ3 ＝Ｈ）の化合物が相対配置Ｉａ
【００３５】
【化１６】
2005507387.tif 000005
【００３６】
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式Ｉの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する場合特に好ましい。
この場合、化合物Ａが好ましくは塩酸塩としてつぎの群：
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタン−３−オール、
・（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１ＲＳ、２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−酢酸−３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルエステル、
・（１ＲＳ）−１−（１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール及び
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール
から選ばれるて、使用されるのが特に好ましい。
【００３７】
本発明の使用方法にとって、グループｄ）における化合物Ａが式ＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ＣＦ3 ，ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＯＨ、ＣＦ3 又はＣＨ3 から選ばれるか
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましく
はＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 か
ら選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれるのが好ましい実施態様である。
【００３８】
この場合、一般式ＩＩの化合物は相対配置ＩＩａ
【００３９】
【化１７】
2005507387.tif 000006
【００４０】
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在するのが特に好ましい。
【００４１】
この際、化合物Ａが好ましくは塩酸塩として次の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ、６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ、５Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ、５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から選ばれて、使用されるのが特に好ましい。
【００４２】
本発明の使用方法にとって、グループｅ）における化合物Ａは式ＩＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＦ又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 から選ばれることを特徴とする。｝
で表わされる化合物から選ばれるのが好ましい実施態様である。
【００４３】
この際一般式ＩＩＩの化合物は相対配置ＩＩＩａ
【００４４】
【化１８】
2005507387.tif 000007
【００４５】
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在するのが特に好ましい。
この際化合物Ａは好ましくは塩酸塩として次の群：
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−フルオロ−シクロヘキシル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン、
・（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン
から選ばれるて、使用されるのが特に好ましい。
【００４６】
化合物Ｂがダリフェナシン、デュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはデュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはオキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるのが特に好ましい使用方法である。
【００４７】
本発明の使用方法がほんの僅かな副作用を示す場合でも、たとえば依存性の特定の形態を回避するために化合物Ａ及びＢのコンビネーションと共にまたモルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用するのも有利である。
【００４８】
本発明の別の対象は、化合物Ａのうちの少なくとも１個及び化合物Ｂのうちの少なくとも１個からなる有効物質コンビネーションにおいて、化合物Ａは下記のグループａ）〜ｅ）から選ばれる：
グループａ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、トラマドール、Ｏ−デメチルトラマドール、又はＯ−デスメチル−Ｎ−モノデスメチル−トラマドールを含む；
グループｂ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルホルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・トラマドール、
・ヴィミノール(Viminol) 、
・ブトルファノール、
・デキストロモラミド、
・デゾシン、
・ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、
・ヒドロコドン、
・ヒドロモルホン、
・ケトベミドン、
・レボメタドン、
・レボメタジル−アセタート−（ｌ−α−アセチルメタドール（ＬＡＡＭ））、
・レボルファノール、
・モルフィン、
・ナロルフィン、
・オキシコドン、
・ペンタゾシン、
・ピリトラミド、
・アルフェンタニル、
・ブプレノルフィン、
・エトルフィン、
・フェンタニル、
・レミフェタニル、
・スフェンタニル
を含む；
グループｃ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【００４９】
【化１９】
2005507387.tif 000008
【００５０】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれ、
Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ相互に無関係にＨ又は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、
置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-4 −アルキルから選ばれるか、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になって飽和Ｃ4-7 −シクロアルキル基（これは置換されていないか又は１回又は多数回置換されている。）を形成し、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を含む：
グループｄ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩ
【００５１】
【化２０】
2005507387.tif 000009
【００５２】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選ばれる。）から選ばれ、
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＨ、ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｃｌ又はＦから選ばれ、そして
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する。｝
で表わされる置換された６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：
及び（又は）
グループｅ）：これは場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；示された形で又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式ＩＩＩ
【００５３】
【化２１】
2005507387.tif 000010
【００５４】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ7 （Ｒ7 は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽
和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-3 −アルキルから選
ばれる。）から選ばれ、
Ｒ9 〜Ｒ13はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ14、ＯＣＦ3 、ＳＲ14、ＮＲ17Ｒ18、ＳＯＣＨ3 、ＳＯＣＦ3 
、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯＯＲ14、ＮＯ2 、ＣＯＮＲ17Ｒ18、分枝状
又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回又は多数回置換されて
いるＣ1-6 −アルキル、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているフェニ
ルから選ばれ、
この際Ｒ14はＣ1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベン
ジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多数回置換
されている。）、ＰＯ（Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル）2 、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5 −アルキル）
、ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −（Ｃ1-3 −アルキル）、ＣＯ（Ｃ1-5 −アルキル）、ＣＯ−
ＣＨＲ17−ＮＨＲ18、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ15［Ｒ15はオルト−ＯＣＯＣ1-3 −アルキ
ル又はメタ−又はパラ−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ16）2 （Ｒ16はＣ1-4 −アルキル又は４−モル
ホリノである。）である。］から選ばれ、
この場合、残基Ｒ14、Ｒ15及びＲ16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和
又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されていてよい；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ相互に無関係にＨ、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の
、置換されていないか又は１回又は多数回置換されているＣ1-6 −アルキル；フェニ
ル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は１回又は多
数回置換されている。）から選ばれる；
あるいは
Ｒ9 及びＲ10又はＲ10及びＲ11は一緒になってＯＣＨ2 Ｏ−，ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−，ＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−，ＣＨ＝ＣＨＯ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ−、ＯＣ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−、（
ＣＨ2 ）4 −又はＯＣＨ＝ＣＨＯ−環を形成する、
但し、Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13はＨに相当し、Ｒ10又はＲ13のうちの一方がＨであり、他方がＯＣＨ3 である場合、ＸはＯＨであってはならない。｝
で表わされる６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含む：そして化合物Ｂうちの少なくとも１個は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある；その酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、抗ムスカリン薬；アトロピン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテリン、エメプロニウム、トロスピウム、トルテロジン、ダリフェナシン及びα、α−ジフェニル酢酸−４−（Ｎ−メチル−ピペリジル）−エステル、デュロキセチン、イミプラミン及びデスモプレシンから選ばれる
ことを特徴とする、上記コンビネーションである。
【００５５】
有効物質コンビネーションにとって、グループａ）における化合物Ａは、
トラマドール、（＋）−トラマドール、（＋）−Ｏ−デメチルトラマドール又は（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール、好ましくはトラマドール又は（＋）−トラマドール、特に（＋）−トラマドールから選ばれるのが特に好ましい。
【００５６】
有効物質コンビネーションにとって、グループｂ）において化合物Ａは、
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・ジフェノキシレート、
・エチルモルフィン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・ペチジン（メペリジン）、
・チリジン、
・ヴィミノール、
・ブトルファノール、
・デゾシン、
・ナロルフィン、
・ペンタゾシン、
・ブプレノルフィン、
好ましくは
・コデイン、
・デキストロプロプキシフェン、
・ジヒドロコデイン、
・メプタジノール、
・ナルブフィン、
・チリジン、
・ブプレノルフィン、
から選ばれるのが特に好ましい。
【００５７】
有効物質コンビネーションにとって、グループｃ）における化合物Ａは式Ｉ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ4 Ｈ9 又はｔ−ブチル、特ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 から選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ2 及びＲ3 は相互に無関係にＨ又は飽和の、置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル、好ましくはＨ、ＣＨ3 ，Ｃ2 Ｈ5 、ｉ−プロピル又はｔ−ブチル、特にＨ又はＣＨ3 、好ましくはＲ3 ＝Ｈから選ばれるか、又は
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になってＣ5-6 −シクロアルキル基（これは飽和又は不飽和の置換されていないか又は１回又は多数回置換されている、好ましくは飽和の置換されていない）、特にシクロヘキシルを形成するか、及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければならない
。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換されて
いない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、置
換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれるのが特に好ましい。
【００５８】
この際、グループｃ）の化合物にとって、一般式Ｉ（Ｒ3 ＝Ｈ）の化合物が相対配置Ｉａ
【００５９】
【化２２】
2005507387.tif 000011
【００６０】
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式Ｉの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する場合特に好ましい。
【００６１】
この場合、化合物Ａが好ましくは塩酸塩としてつぎの群：
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタン−３−オール、
・（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１ＲＳ、２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１、２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−酢酸−３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルエステル、
・（１ＲＳ）−１−（１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
・（２ＲＳ、３ＲＳ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール及び
・（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール
から選ばれる場合特に好ましい。
【００６２】
有効物質コンビネーションにとって、グループｄ）における化合物Ａが式ＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＯＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ1 はＣ1-4 −アルキル、ＣＦ3 ，ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＯＨ、ＣＦ3 又はＣＨ3 から選ばれるか
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましく
はＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 か
ら選ばれる。｝
で表わされる化合物から選ばれる場合、特に好ましい。
この際、グループｄ）の化合物にとって、一般式ＩＩの化合物が相対配置ＩＩａ
【００６３】
【化２３】
2005507387.tif 000012
【００６４】
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する場合、特に好ましい。
この際、化合物Ａが好ましくは塩酸塩として次の群：
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，３Ｒ、６Ｒ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ、５Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１ＲＳ，２ＲＳ、５ＲＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−フェノール
から選ばれる場合特に好ましい。
【００６５】
有効物質コンビネーションにとって、グループｅ）における化合物Ａが式ＩＩＩ
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ又はＨ、特にＦ又はＨから選ばれるか、
及び（又は）
Ｒ9 〜Ｒ13（この場合残基Ｒ9 〜Ｒ13のうちの３又は４個はＨに相当しなければないらな
い。）は相互に無関係にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 又は飽和の、置換され
ていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-4 −アルキル；ＯＲ14又はＳＲ14（Ｒ14は飽和の、
置換されていない、分枝状又は非分枝状Ｃ1-3 −アルキルから選ばれる。）、
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＣＨ3 又はＳＣＨ3 から選ばれ
るか、
あるいはＲ12及びＲ11は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−環を形成し、
特に
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましくはＯＨ
、ＣＦ2 Ｈ、ＯＲ14又はＳＣＨ3 、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ
又はＯＣＨ3 から選ばれるか、
又は
Ｒ9 及びＲ13がＨに相当し、Ｒ11がＯＨ、ＯＣＨ3 、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相
当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一方もう一つはＯＨ、ＯＣＨ3 
、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌに相当するか、
又は
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ11はＣＦ3 、ＣＦ2 Ｈ、Ｃｌ又はＦ
、好ましくはＦから選ばれるか、
又は
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ9 又はＲ13のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＯＨ、ＯＣ2 Ｈ5 又はＯＣ3 Ｈ7 から選ばれ、
特に好ましくは
Ｒ9 、Ｒ11及びＲ13がＨに相当する場合、Ｒ10又はＲ12のうちの１つもＨに相当し、一
方もう一つはＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＯＲ14又はＳＲ14、好ましく
はＯＨ又はＯＲ14、特にＯＨ又はＯＣ1-3 −アルキル、好ましくはＯＨ又はＯＣＨ3 か
ら選ばれることを特徴とする。｝
で表わされる化合物から選ばれる場合、特に好ましい。
【００６６】
この際、グループｅ）の化合物にとって、一般式ＩＩＩの化合物が相対配置ＩＩＩａ
【００６７】
【化２４】
2005507387.tif 000013
【００６８】
を有するジアステレオマーの形で、特にその他のジアステレオマーに比べて又は純粋なジアステレオマーに比べてこれらのジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で存在するか
及び（又は）
式ＩＩＩの化合物が（＋）−対掌体の形で、特にラセミ化合物の（−）−対掌体に比べて又は純粋な（＋）−対掌体に比べて（＋）−対掌体の高い割合を有する混合物の形で存在する場合、特に好ましい。
【００６９】
この際、化合物Ａが好ましくは塩酸塩として次の群：
・（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−フルオロ−シクロヘキシル）−フェノール、
・（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール又は
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール、
・（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン、
・（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−ジメチルアミン
から選ばれ場合、特に好ましい。
【００７０】
本発明の有効物質コンビネーションの一般的な特に好ましい形で、式化合物Ｂはダリフェナシン、デュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはデュロキセチン、オキシブチニン又はトルテロジンから選ばれるか、好ましくはオキシブチニン又はトルテロジンから選ばれる。
【００７１】
本発明の別の対象は本発明の有効物質コンビネーション及び場合により適当な添加物及び（又は）助剤を含有する、好ましくは増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬である。
【００７２】
本発明の範囲の適当な添加物及び（又は）助剤は、当業者にとって公知技術から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、咀嚼錠、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。溶解された形で、キャリヤーホイルの形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形でのデポ製剤の形の使用は、適する経皮適用製剤に対する例である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合にしたがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応において、特に“１日１回”調合物の形（１日１回しか服用する必要がない）での対応する徐放性製剤が特に好ましい。
【００７３】
更に、少なくとも０．０５〜９０．０％の有効物質を含有する医薬、特に副作用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。通常、一般式Ｉで表される化合物少なくとも１つを体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。しかしまた体重１ｋｇあたり０．０１〜５ｍｇ、特に０．０３〜２ｍｇ、好ましくは０．０５〜１ｍｇ投与するのが同様に好ましくかつ通常である。
【００７４】
助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
【００７５】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。
【００７６】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質を医薬用担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又は薬学的に許容し得るゴム（gummi)、及び医薬用希釈剤、たとえば水と混合して有効物質を均一に分散して含有する固形の調合物を生じさせる。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
【００７７】
本発明の使用方法がほんの僅かな副作用を示す場合でも、たとえば依存性の特定の形態を回避するために化合物Ａ及びＢのコンビネーションと共にまたモルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用するのも有利である。
【００７８】
更に本発明は化合物Ａ及びＢのコンビネーションを、特に治療上（それぞれ）有効な投薬量で使用する、増加した尿意又は尿失禁を治療方法にも関する。
【００７９】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の対象はこれに限定されない。
【００８０】
実施例
例１：麻酔された未熟ラットの膀胱内圧測定テストシステム
Kimura等（（１９９６）、Int. J. Urol. 3:218-227)の方法にしたがって未熟な雌性ラットの膀胱内圧測定試験を行う。麻酔され、酸素供給された(ventilierten)ラットを開腹し、尿管をつなげる。尿を腎臓から導く。カテーテルを膀胱に挿入し、固定する。このリズミカルな自発的活動が収縮の形で示されるまでこのカテーテルを介して生理食塩水を注入ポンプを用いて膀胱に注入する。この収縮は連結された圧力センサー(Druckaufnehmer)を介して記録することができる。テスト物質を安定な出発値が得られた後に累積法で静脈内投与する。膀胱機能の影響は、自発収縮の抑制によって示される。その際１０分間収縮が起こらないことを抑制に関するパラメーターとみなす。
【００８１】
本例で、化合物Ａ（（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール；塩酸塩）を投薬量０．１ｍｇ／ｋｇ（静脈内i.v.）で、投薬量０．０３ｍｇ／ｋｇ（静脈内i.v.）の化合物Ｂ（オキシブチン）と組み合わせて、このコンビネーションの作用を個々の物質と比較する。個々の物質とコンビネーションは収縮度合の阻害率を示す（排尿発生／分）。データを次表に示す。
2005507387.tif 000014
ここに挙げた物質及びコンビネーションすべてについて、ラットでの自発収縮の抑制を測定することができる。
【００８２】
試験された物質のコンビネーションは膀胱調節に良好な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適している。
【００８３】
例２：非経口投与形態
トラマドール２０ｇ及びトルテロジン１ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついでＮａＣｌの添加によって等張条件に調整する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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