(57)【要約】本発明は、新規な抗コリン作用薬とｐ３８キナーゼ阻害剤とを基礎にした新規な医薬組成物、その調製方法、および該組成物の呼吸器疾患の治療における使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の式Ａで表される抗コリン作用薬と、１種以上のｐ３８キナーゼ阻害剤（Ｂ）とを組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物であって、任意で鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよく、任意で溶媒和物又は水和物の状態であってもよく、また、製薬学的に許容される賦形剤と一緒であってもよい医薬組成物。
【化１】
2005538066.tif 000030
（式中、Ｘ-はアニオン（対イオン）であり、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、蓚酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択されるアニオンを示す。）
【請求項２】
前記有効成分Ａ及びＢが、単一処方中に一緒に存在するか２つの別々の処方に存在するかのいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＡにおいてＸ-が塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンから選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＡにおいてＸ-が臭化物イオンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、米国特許第5,716,972号、同5,686,455号、同5,656,644号、同5,593,992号、同5,593,991号、同5,663,334号、同5,670,527号、同5,559,137号、同5,658,903号、同5,739,143号、同5,756,499号、同6,277,989号、同6,340,685号及び同 5,716,955号、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されている化合物の群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、米国特許第6,277,989号、同6,340,685号、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されている化合物の群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式１で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化２】
2005538066.tif 000031
（式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらに炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルコキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はＮＲ15を含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される付加的な置換基で独立して置換されていてもよいものを表し；
Ｙは酸素又は硫黄を表し；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−イル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の位置の置換基としては、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14であり；
Ｚは酸素又は硫黄を表し；
ｎは１〜１０の整数；
ｍは０又は１もしくは２の整数；
ｍ’は１又は２の整数；
ｍ”は０又は１〜５の整数；
ｖは０又は１もしくは２の整数；
Ｒ2は−C(H)(A)(R22)；
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルを表し；
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し；
Ｒaは、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルで、これらの部位はそれぞれ任意で置換基を有していてもよく；
Ｒbは、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルで、これらの部位はそれぞれ任意で置換基を有していてもよく；
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8を表し；
Ｒ5は、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル又はNR7R17で、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き；
Ｒ6は水素、製薬学的に許容できるカチオン、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又は炭素数１〜１０のアルカノイルを表し；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR15を含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ8は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14で、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルで、これらの部位は任意で置換基を有していてもよく；
Ｒ12は水素又はＲ16；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR9を任意で含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキルを表し；
Ｒ16は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロ置換アルキル又は炭素数３〜７のシクロアルキルを表し；
Ｒ18は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキルを表す。）
【請求項８】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式２で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化３】
2005538066.tif 000032
（式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し；
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。）
【請求項９】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化４】
2005538066.tif 000033
（式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、前記アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ前記アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種以上の置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1は、
【化５】
2005538066.tif 000034
であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2を表し；
ｍは１；
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキルを表し；
ｎは０、１又は２；
Ｚ3は窒素を表し；
Ｘ2は、CH又はCH2を表し；
Ａｒは、Ｘ2に直接結合している１個又は２個のフェニル部位からなり、前記１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記の置換基によって置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、前記アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ前記アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種以上の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。）
【請求項１０】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式４で表される化合物又はその生理的に許容される酸又は塩であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化６】
2005538066.tif 000035
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基で、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく；
Ｑは、以下に示す群：
ｄ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m、およびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｅ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｆ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択され；
Ｒ1は、以下に示す群：
（ｇ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｈ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
（ｉ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｊ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいもの；
（ｋ）シアノ、ならびに
（ｌ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択され；
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ3は、以下に示す群： 
ｇ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
ｈ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、及び、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、ハロゲン、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ9−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｉ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｊ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル； 
ｋ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｌ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択され；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝酸素又は硫黄である。）
【請求項１１】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式５で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化７】
2005538066.tif 000036
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖によって置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；あるいは、
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよく；
Ｚは、ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらが、ハロゲンと、炭素数１〜６のアルキルと、炭素数１〜６のアルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、Ｃ1-6アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシの１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンで、これらが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミンを表し；
Ｒ1は、ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこのパラグラフ上記に記載の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）ニトリル、あるいは
ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄。）
【請求項１２】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式５ａで表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化８】
2005538066.tif 000037
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであって、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルキル、分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルコキシ、分岐もしくは分岐していない炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよいもの；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいものを表し；
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これら前記Ｚがそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記に定義されているようなものである複素環Ｃ1-3アシル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が炭素数１〜６のアルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールがそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、このパラグラフ前記のヘテロアリール及び複素環を有する、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜３のアシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mであり；
Ｒ1は、ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はそれぞれ独立してピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）ニトリル、あるいは
ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合している。）
【請求項１３】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式６で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化９】
2005538066.tif 000038
（式中、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリール；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し；
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、前記炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキルもしくは炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mに共有結合している第２もしくは第３アミン；あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mを表し；
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、炭素数３〜１０のシクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニル；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ニトリル、ハロゲン；あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、前記炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニル；あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
ＯＲ6；あるいは、
ニトロ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2を表し；
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐されていないアルキニルで、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；あるいは、
アロイルを表し；
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【請求項１４】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式７で表される化合物又はその製薬学的に許容される誘導体であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【化１０】
2005538066.tif 000039
（式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し；
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリール；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇは、１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；  
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ又は炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子が炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し；
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜１０のアルキルは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)m；あるいは、
ＯＲ6、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜６のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜６のアシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し；
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ20は独立して部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【請求項１５】
Ａ：Ｂの質量比が１：３００〜２０：１、好ましくは１：２００〜１０：１の範囲であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
単回投与で前記有効成分のＡ及びＢを組み合わせた投与量が約１００〜１００００μｇ、好ましくは１０００〜９０００μｇとなることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、吸入に適した処方の状態で存在することを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、吸入性粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を使用しない吸入性溶液又は懸濁液の中から選択される処方であることを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール、塩の中から選択される生理的に許容される好適な賦形剤又はこれら賦形剤相互の混合物と一緒に、ＡとＢとを含む吸入性粉末であることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記賦形剤の最大平均粒径が２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１９に記載の吸入性粉末。
【請求項２１】
前記組成物が、その成分として前記有効成分Ａ及びＢのみを含有する吸入性粉末であることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１９、２０又は２１に記載の吸入性粉末を含有するカプセル。
【請求項２３】
前記組成物が、Ａ及びＢが溶解又は分散状態で含有されている噴射剤含有吸入性エアロゾルであることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、噴射剤を使用しない吸入性溶液又は懸濁液であることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２２に記載のカプセルを、吸入器、好ましくはハンディーヘイラーに収容しての使用。
【請求項２６】
ＷＯ91/14468による吸入器又はＷＯ97/12687の図６ａ及び図６ｂに記載されているような吸入器で霧状にするための、請求項２４に記載の吸入性溶液の使用。
【請求項２７】
ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動の自立型又は持運び可能なネブライザーに入れて霧状にするための、請求項２６に記載の吸入性溶液の使用。
【請求項２８】
炎症性又は閉塞性気道疾患の治療用の医薬品を調製するために、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を基にした新規な医薬組成物、その調製方法、及び該医薬組成物の呼吸器系疾患の治療への使用に関する。
本発明は、新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物、その調製方法、及び該医薬組成物の呼吸器系疾患の治療への使用に関する。
驚くべきことに、一般式Ａで表される１種以上の抗コリン作用薬、好ましくは１種の抗コリン作用薬を、１種以上、好ましくは１種のｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂと一緒に使用すると、上下気道疾患の治療において、とりわけアレルギー性又は非アレルギー性鼻炎の治療において、予期していなかった有利な治療効果が、詳細に言うならば、相乗効果が見られることがわかった。この相乗効果のおかげで本発明の医薬品の組み合わせは、通常の単剤治療においてそれぞれの化合物を使用する場合に比べて、投与量を少なくして用いることができる。
この２種類の活性物質を単一の有効成分処方物にして同時に投与する場合においても、また別々の処方にして連続的に投与する場合においても、上記の効果は見出される。本発明によれば、この２つの活性物質成分は単一の処方にして同時に投与する方が好ましい。
【０００２】
本発明の範囲において、抗コリン作用薬Ａという用語は、下記式で表される化合物を指す。
【０００３】
【化１】
2005538066.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｘ-はアニオン（対イオン）であり、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、蓚酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択されるアニオンを示す。）
好ましくは、上記式中、
Ｘ-がアニオン（対イオン）であり、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択されるアニオン、さらに好ましくは臭化物イオンを示す塩Ａが適用される。
より好ましくは、上記式中、
Ｘ-がアニオン（対イオン）であり、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオンおよびメタンスルホン酸イオンからなる群から選択されるアニオン、さらに好ましくは臭化物イオンを示す塩Ａが適用される。
なかでも、Ｘ-が臭化物イオンである式Ａの抗コリン作用薬がとりわけ重要である。
式Ａで表される塩については、国際特許出願WO02/32899により公知である。
本件特許出願の範囲において、下記式のカチオンについての記載は、Ａ’という番号を用いて表す。化合物Ａを言及する際は、当然のことながらカチオンＡ’についても含む。
【０００５】
【化２】
2005538066.tif 000003
【０００６】
本件特許出願の範囲において化合物Ａを言及する場合、当然のことながら化合物Ａの塩および／または溶媒和物も含まれる。
【０００７】
本発明の範囲において適用可能なｐ３８キナーゼ阻害剤については、当分野では公知である。本発明の範囲において、ｐ３８キナーゼ阻害剤（以後「Ｂ」とする）とは、例えば米国特許第5,716,972号、同5,686,455号、同5,656,644号、同5,593,992号、同5,593,991号、同5,663,334号、同5,670,527号、同5,559,137号、同5,658,903号、同5,739,143号、同5,756,499号、同6,277,989号、同6,340,685号及び同 5,716,955号、ＰＣＴ出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921及びWO 01/27089、DE19842833ならびにJP2000‐86657に開示されている化合物から選択される化合物を指し、これらの開示はすべて引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
【０００８】
本発明の医薬組成物にとってとりわけ注目に値するのは、米国特許第6,277,989号、同6,340,685号、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されているｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂである。
本発明の推奨実施形態は、ＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、ＷＯ99/01131に開示されているような式１で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
【０００９】
【化３】
2005538066.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらに炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルコキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はＮＲ15を含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される付加的な置換基で独立して任意に置換されていてもよいもの；
【００１１】
Ｙは、酸素又は硫黄；
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−イル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で任意で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の位置の置換基としては、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14であるもの；
Ｚは、酸素又は硫黄；
ｎは、１〜１０の整数；
ｍは、０又は１もしくは２の整数；
ｍ’は、１又は２の整数；
ｍ”は、０又は１〜５の整数；
ｖは、０又は１もしくは２の整数；
Ｒ2は、−C(H)(A)(R22)；
【００１２】
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキル；
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル；
Ｒaは、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルで、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒbは、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルで、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8；
Ｒ5は、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル又はNR7R17で、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き；
Ｒ6は水素、製薬学的に許容できるカチオン、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又は炭素数１〜１０のアルカノイル；
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR15を含んでいてもよい複素環を形成し；
Ｒ8は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14で、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよいもの；
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル；
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜４のアルキルから選択されるもの；
【００１３】
Ｒ11は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルで、これらの部位が任意で置換基を有していてもよいもの；
Ｒ12は水素又はＲ16；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択される付加的なヘテロ原子又はNR9を任意で含んでいてもよい複素環を形成するもの；
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキル；
Ｒ16は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロ置換アルキル又は炭素数３〜７のシクロアルキル；
Ｒ18は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキル。）
【００１４】
前記式１で表される化合物において、Ｒ2は置換アルキル誘導体である。この鎖における第１のメチレンの炭素が第３級炭素で１つの水素部位を有することがわかる。このエチレン基は２個の付加的置換基であるＲ22部位と−C(H)(A)(R22)であるＡ部位とを有する。Ａ及びＲ22のどちらも、炭素数１〜１０の未置換アルキル部位であってはいけない。
推奨実施形態の１つは、Ｒ2が−C(AA1)(A)部位であり、式中AA1はＲ22部位であるが、具体的には本願明細書に詳述されているようにアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である。
Ａは、置換されていてもよい炭素数１３〜７のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環、あるいはＡは炭素数１〜１０の置換アルキル部位であることが好適である。
【００１５】
Ａがアリール、ヘテロアリール及び複素環の場合、環は独立して１回又はそれより多く置換されていてもよく、好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル、ハロゲン、CF3等の炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、(CR10R20)tOR11、(CR10R20)tNR12R14で特にアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、(CR10R20)tS(O)m R18であって式中ｍが０、１又は２、ＳＨ、NR10C(Z)R3（例えばＮＨＣＯ（Ｃ1-10アルキル））、あるいはNR10S(O)mR8（例えばＮＨＳＯ2（Ｃ1-10アルキル））によって１〜３回置換されていることが好ましい。
好ましくは、ｔは０、又は１〜４の整数である。
Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、下記に定義されているように置換基Ｒ22を有する。
Ａが置換されていてもよい複素環である場合、環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル環が好ましい。
Ａが置換されていてもよいアリール部位である場合、フェニル環であると好ましい。
Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、下記の定義に記載の通りである。
【００１６】
Ａが炭素数１〜１０の置換アルキル部位である場合、アルキル鎖は直鎖でも分岐していてもよい。鎖は独立して１回又はそれより多く置換され、好ましくは、フッ素、塩素、臭素又は沃素等のハロゲン、CF3等の炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、メトキシ又はエトキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OR11、S(O)mR18（式中、ｍは０、１又は２）、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)R11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14又はNR23C(Z)OR10によって１〜３回置換されていることが好ましい。
Ａは、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル又は炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、メチレン又はエチレン部位である炭素数１〜２のアルキルであり、さらに好ましくは、上記の基のいずれか１個で置換したメチレンの部位である。
好ましくは、Ａが炭素数１〜１０のアルキルである場合、Ｒ11が好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルであるＯＲ11、NR13R14、OC(Z)R11又はC(Z)OR11で置換されているとよい。
Ａは、Ｒ11が水素であるＯＲ11で置換されているとさらに好ましい。
【００１７】
Ｒ22は炭素数１〜１０のアルキル鎖であることが好適であり、この鎖は直鎖でも分岐していてもよく、独立して１回又はそれより多く任意で置換されていてもよく、好ましくは、フッ素、塩素又は沃素等のハロゲン、炭素数１〜１０のハロ置換アルキル、メトキシ又はエトキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換の炭素数１〜１０のアルコキシ、OR11、S(O)mR18、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)OR11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14、NR23C(Z)OR10、置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、フェニル等の置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい複素環によって、１〜３回置換されていると好ましい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環部位上の任意の置換基については、本願明細書中後述のとおりである。
【００１８】
第１の結合基、即ち、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14及びC(=NOR6)R11の形で炭素を含む置換基Ｒ22が、アルキル鎖における唯一の炭素であってもよいことを記しておく。そのため、Ｒ22基は例えばカルボキシ、アルデヒド又はアミドでもよいし、カルバモイルメチル又はアセトアミドメチル等のメチレン単位の置換基でもよい。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換もしくは未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル等の炭素数１〜３のアルキレン、又は上記の部位の１種によって置換されているメチレン又はエチレン部位であるか、あるいは上述のごとく、炭素原子を含むこの置換基はカルボキシなどのアルキル鎖の第１メチレン単位の置換基、C(O)OR11、C(O)NR13R14でもよく、あるいはＲ22はベンジル又はフェネチル等の置換されていてもよいアリール基であることが好ましい。言い換えるならば、Ｒ22は置換されていてもよいアルキル基、あるいはＲ22はC(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14又はC(=NOR6)R11となりうる。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換又は未置換のアルキル基、より好ましくはメチレン又はエチレン部位といった炭素数１〜２のアルキレン鎖、さらに好ましいのはメチレンである。
アルキル鎖は、ＯＲ11（式中、Ｒ11は好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルである）、S(O)mR18（式中ｍは０でＲ18は炭素数１〜６のアルキル）、あるいは置換されていてもよいアリール、即ちベンジル又はフェネチル部位によって置換されていることが好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ22はフェニル、ベンジル、CH2OH又はCH2-O-アリールである。
【００１９】
Ａ及びＲ22のいずれか一方又は両方が、Ｃ1-6アルキルＯＲ11（式中、Ｒ11は水素）、即ちCH2CH2OHにおけるようにヒドロキシ部位を含むことが好ましい。
ＡＡ1がアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である場合、これが炭素数１〜６の直鎖でも分岐であってもよいアルキル基であると好適である。これは、構造式R-C(H)(COOH)(NH2)のコアーアミノ酸の中のＲ基を意味する。残基Ｒとは、例えば、アラニンのCH3、バリンの(CH3)2CH-、ロイシンの(CH3)2CH-CH2-、フェニルアラニンのフェニル-CH2 、メチオニンのCH3-S-CH2-CH2-等である。一般に確認されているすべての主要アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、さらにはタンパク質中には存在しない他の天然アミノ酸であるβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジエンコル酸及びβ−シアノアラニン等又は哺乳類由来ではない他の天然アミノ酸がこのグループに含まれるがこれらに限定されるものではない。
ＡＡ1は、フェニルアラニン又はアラニンの残基が好ましい。
好ましくは、Ａがヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルキルであり、かつＲ22が炭素数１〜１０のアルキル又はヒドロキシ置換の炭素数１〜１０のアルキルである。
【００２０】
さらに推奨される実施形態では、本発明は、ＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、ＷＯ99/01131に開示されている下記の化合物、
1-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール、
trans-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)‐5-[(2-メトキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール、
1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール、
(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5-(4-ピリジル)-イミダゾールから選択されることを特徴とする。
【００２１】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、米国特許第6,277,989号に開示されているような式２で表される化合物、
【００２２】
【化４】
2005538066.tif 000005
【００２３】
（式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に任意で有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し、
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。）
又は、その製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、米国特許第6,277,989号に開示されているような式２で表される化合物又はその製薬学的に許容できる塩から選択されることを特徴とする。
（式中、
Ｒ1は水素、
Ｒ2はハロゲン、ｍは０、１又は２、ｌは１又は２、
Ａｒは４−ピリジルを表す。）
【００２４】
とりわけ推奨される実施形態では、本発明は、ＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、米国特許第6,277,989号に開示されている下記の化合物、
2-フェニル-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-メチルフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(3-メトキシアニリル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-ニトロキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ）-6-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-7-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(3-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(2-イソブチルアミノ)-キナゾリン及び
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メチルメルカプトベンジルアミノ)-キナゾリン
ならびにその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
【００２５】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、米国特許第6,340,685号に開示されているような式３ａ、３ｂ、３ｃ又は３ｄで表される化合物及びその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
【００２６】
【化５】
2005538066.tif 000006
【００２７】
（式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種以上の置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ1は、
【００２８】
【化６】
2005538066.tif 000007
【００２９】
であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2；
ｍは１；
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキル；
ｎは０、１又は２；
Ｚ3は窒素を表し；
Ｘ2は、CH又はCH2を表し；
【００３０】
Ａｒは、Ｘ2に直接結合している１個又は２個のフェニル部位からなり、１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記の置換基によって任意に置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種以上の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。）
【００３１】
とりわけ推奨される実施形態の１つとして、本発明は、ＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが米国特許第6,340,685号に開示されている下記化合物、
4-(2,6-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,3-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,5-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-カルボキシメチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,4-ジクロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[trans-3-(トリフルオロメチル)-シンナモイル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-ベンゾメチルベンゾイルピペラジル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-トリフルオロメチルベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンズヒドリル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-trans-1-シンナミルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-ベンジルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルチオベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-ナフチルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-ジエチルアミノベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(ビフェニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-キノリニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-1-(2-プロピル)-インドール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド  及び
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドから選択されることを特徴とする。
【００３２】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される化合物及びその生理学的に許容できる酸又は塩から選択されることを特徴とする。
【００３３】
【化７】
2005538066.tif 000008
【００３４】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基で、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく；
【００３５】
Ｑは、以下に示す群：
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択されるもの；
【００３６】
Ｒ1は、以下に示す群：
（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
【００３７】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいもの；
【００３８】
（ｅ）シアノ、ならびに
（ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択されるもの；
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択されるもの；
【００３９】
Ｒ3は、以下に示す群： 
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
【００４０】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、及び、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、ハロゲン、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ9−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
【００４１】
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル； 
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択されるもの；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
【００４２】
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択されるもの；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択されるもの；
ｍ＝０、１、２；
ｒ＝０、１、２；
ｔ＝０、１、２；
Ｘ＝Ｏ又はＳである。）
【００４３】
推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであることを特徴とする。
本発明におけるより好ましいサブジェネリックな態様は、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式４で表される化合物であり、式中Ａｒ2がナフチルであることを特徴とする、ＡとＢとを含有する医薬組成物に関する。
本発明におけるさらに推奨されるサブジェネリックな態様は、ＡとＢとを含有する医薬組成物であって、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂがすぐ前のパラグラフに記載のような式４の化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がチオフェン又はピラゾール；
Ａｒ2が１−ナフチル；
Ｌが、炭素数１〜６の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳによって置換されていてもよく、前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって任意で置換されていてもよく；
Ｒ1が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル及びシクロヘキシルから選択され；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（それぞれ上記に記載のように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、上記のように置換されていてもよいシクロプロピル又はシクロペンチルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００４４】
本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様は、ＡとＢとを含有する医薬組成物であって、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂがすぐ前のパラグラフに記載されているような式４の化合物であって、式中Ａｒ1がピラゾールであることを特徴とする。
本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様は、ＡとＢとを含有する医薬組成物であって、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂがすぐ前のパラグラフに記載されているような式４の化合物から選択され、式中Ｌが炭素数１〜５の飽和炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、かつ前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよいことを特徴とする。
特に推奨されるＬの実施形態は、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、炭素数３〜５のアセチレン又はメチルアミノで、それぞれ本願明細書に記載のごとく置換されていてもよい。
さらに特に推奨されるＬの実施形態は、置換されていてもよいエトキシである。
【００４５】
以下の化合物は式４で表される化合物の代表例であり、本発明の組成物における成分Ｂとして特に注目の化合物である。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４６】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４７】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４８】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００４９】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５０】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５１】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-iso-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５２】
1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５３】
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５４】
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５５】
1-[5-ｔ−ブチル-2-iso-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-iso-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５６】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５７】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５８】
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００５９】
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
及びこれらの生理学的に許容される酸又は塩。
【００６０】
とりわけ推奨される本発明の実施形態は、ＡとＢとを含有する医薬組成物であって、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/43384に開示されているような式４で表される以下の化合物から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６１】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６２】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６３】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-iso-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００６４】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(trans-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【００６５】
本発明の範囲において特に推奨されるｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂは、式４で表される下記の化合物、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、又は
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素である。
【００６６】
別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物、及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【００６７】
【化８】
2005538066.tif 000009
【００６８】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖によって置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
【００６９】
Ｙは単結合、又は部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって任意で置換されていてもよく；
Ｚは、ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらが、ハロゲンと、炭素数１〜６のアルキルと、炭素数１〜６のアルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシの中から１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンで、これらは、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミン；
【００７０】
Ｒ1は、（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこのパラグラフ上記に記載の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；
【００７１】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキル；
【００７２】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニル；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
【００７３】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
【００７４】
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、炭素数１〜３の１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
上記において、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄。）
【００７５】
本発明の別の推奨実施形態はＡとＢとを含有する医薬組成物であって、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。
【００７６】
別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであって、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、ＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、チオフェン及びピラゾールから選択され；
Ｘが、０〜２個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノによって置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルキルもしくは炭素数５〜７のシクロアルケニル、あるいはＸがフェニル、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ1が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、あるいは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロプロピルもしくはシクロヘキシルを表し；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルであり、これらはそれぞれが上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、又は、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルであり、これらも上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。
【００７７】
さらに好ましい実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾールであり；
Ｘが、１個のオキソ基又は０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノで置換されていてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニル、あるいはＸがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよいことを特徴とする。
【００７８】
また、さらに好ましい実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−又は単結合であり；
Ｚが、フェニル、イミダゾール、フラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピリジン、あるいはアミノ窒素が、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)mからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミンを表すことを特徴とする。
【００７９】
さらに別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、ピラゾール環がＲ3で置換されていてもよい５−ｔ‐ブチル−ピラゾール−３−イルを表し；
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルを表し、それぞれが前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、あるいはアルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルを表し、これらも前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。
さらに別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される化合物から選択され、式中、ピリジニルが３−ピリジニルの位置を介してＡｒ1に結合していることを特徴とする。
【００８０】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５で表される以下に示す化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８１】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８２】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【００８３】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、    
2-アセチルアミノ N-(5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８４】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８５】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-{6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
【００８６】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、及び
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド。
【００８７】
好ましくは、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素、 
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]尿素。
【００８８】
さらに別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤ＢがＷＯ00/55139に開示されているような式５ａで表される化合物及び製薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。
【００８９】
【化９】
2005538066.tif 000010
【００９０】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；あるいは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
【００９１】
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記に定義されているようなものである複素環Ｃ1-3アシル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【００９２】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が炭素数１〜６のアルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、このパラグラフ前記のヘテロアリール及び複素環を有する、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【００９３】
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜３のアシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mであり；
Ｒ1は、（ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；
【００９４】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキル；
【００９５】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し；
Ｒ3は、（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
【００９６】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
【００９７】
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニル、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
【００９８】
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合している。）
【００９９】
別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。
別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１〜３個でそれぞれ独立して置換されているチオフェン又はピラゾールであり；
Ｘが、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ又は炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（これらはそれぞれ分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜７のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、フェニル、インダニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール又はピペラジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
【０１００】
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がＯ又はＮで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１０１】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいか；あるいは
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールの１〜３個で置換されていてもよく、それぞれがさらにハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいか；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が、アロイル、炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、ピリジニルＣ1-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-3アルキル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル；
【０１０２】
Ｒ1は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で任意に置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S及びNHからなる群から選択される基で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜５の分岐又は分岐していないアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニル；あるいは、
１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル；
【０１０３】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3はフェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１０４】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニルからなる群から選択される縮合アリールであって、前記縮合アリールが、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、からなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；あるいは、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル；あるいは、
【０１０５】
Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく；
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され；
Ｘが、１個の−Ｙ−Ｚに直接結合していることを特徴とする。
【０１０６】
さらに別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾール；
Ｘが、１個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいもの；
Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環を表し、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されているもの；あるいは、
【０１０７】
Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよく；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が
炭素数１〜６のアルキル、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル；
【０１０８】
Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がO、S及びNHからなる群からそれぞれ独立して選択される基で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキルで置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニル；あるいは、
１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル；
【０１０９】
Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基は、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、フェニルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、NH2C(O)又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチル；あるいは、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよいことを特徴とする。
【０１１０】
別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）0-3−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ3）−又は単結合；
Ｘが、１個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよいシクロヘキセニル；あるいは、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいもの；
【０１１１】
Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚがそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノカルボニルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよく；あるいは、
【０１１２】
Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が
炭素数１〜３のアルキル、ピリジニルＣ1-2アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-2アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していない炭素数１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキル；
【０１１３】
Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基；
Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３の分岐又は分岐していないアルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルであることを特徴とする。
【０１１４】
さらに別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が５−ｔ−ブチル−ピラゾール−３−イルであり、ピラゾール環が１〜２個のＲ2又はＲ3で独立して置換され；
Ｘがシクロヘキセニル；あるいは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく；
【０１１５】
Ｚが、フェニル；ピリジニル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚはそれぞれ、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ又はNH2C(O)‐の１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシＣ1-3アルキル、又は窒素原子がピリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜３のアシル又はニトリルＣ1-4アルキルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ；あるいは、
ＺがニトリルＣ1-4アルキル；
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルコキシ、Ｃ1-2チオアルキル、Ｃ1-2チオアルキルＣ1-3アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニル；あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルであることを特徴とする。
【０１１６】
さらに別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表され、式中Ｘがピリジニルである化合物から選択されることを特徴とする。
さらにまた別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表され、式中ピリジニルが３−ピリジニル位置を介してＡｒ1に結合している化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式５ａで表される以下の化合物及び製薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１１７】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルホリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-diメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１１８】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１１９】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２０】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチル-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２１】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２２】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２３】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２４】
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２５】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２６】
1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２７】
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２８】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１２９】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【０１３０】
別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式５ａで表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３１】
1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３２】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３３】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３４】
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３５】
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３６】
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１３７】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【０１３８】
別の実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、ＷＯ00/55139に開示されているような式６で表される化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１３９】
【化１０】
2005538066.tif 000011
【０１４０】
（式中、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリール；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環；あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されているもの；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく；
【０１４１】
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよいもの；
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１４２】
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキルもしくは炭素数１〜５のアルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mに共有結合している第２もしくは第３アミン；あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)m；
【０１４３】
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、炭素数３〜１０のシクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１４４】
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニル；あるいは、
【０１４５】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基；あるいは、
ニトリル、ハロゲン；あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
【０１４６】
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニル；あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
ＯＲ6；あるいは、
ニトロ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2；
【０１４７】
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１４８】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているもの；あるいは、
【０１４９】
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
【０１５０】
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐されていないアルキニルで、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；あるいは、
アロイル；
【０１５１】
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル；
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニル；
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【０１５２】
別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；あるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル；あるいは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オコソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていることを特徴とする。
【０１５３】
さらなる推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5の基で置換されていてもよく；
Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙが単結合、又は炭素原子の１つがO、N又はS(O)mで置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の炭素数１〜４の炭素鎖であって、該炭素鎖において、Ｙが、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
【０１５４】
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
ニトリル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル又はNH2C(O)；
【０１５５】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的に任意でハロゲン化されていてもよい炭素数３〜６のアルキルであって、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；
【０１５６】
Ｒ2が独立して、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、フェニルスルホニル又はニトリル；
Ｒ3は独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルで、それぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノの１〜３個で置換されているもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシ；あるいは、
【０１５７】
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-、R26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４の分岐もしくは分岐されていないアルキニル炭素鎖で、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいもの；ならびに
Ｒ23及びＲ24は一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよい、ことを特徴とする。
【０１５８】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
Ａｒがナフチル；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれが独立して炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが単結合、又は炭素原子の１つがO、N又はSで置換されていてもよい炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖においてＹは１個のオキソ基によって独立して置換されていてもよく；
【０１５９】
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニルを表し、それぞれが、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルを表し、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシ；
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜５のアルキルであって、該アルキルが、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシの０〜３個の置換基を有するフェニルで置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、および、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル基を３個それぞれ独立して有するシリル；
【０１６０】
Ｒ2がそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリル；
Ｒ3がそれぞれ独立してフェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリルで、これらそれぞれが、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換された炭素数２〜４のアルキニル；ならびに
Ｒ23及びＲ24は一緒になってモルホリニルを形成してもよい、ことを特徴とする。
【０１６１】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ａｒが１−ナフチル；
Ｘがフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル；
Ｙが単結合、又は-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-又は-NH-；
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニルで置換されていてもよい炭素数３〜５のアルキル；あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルで、これらが１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ＣＮ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又はメチル置換の２−テトラヒドロフラニル；あるいは、
トリメチルシリル；
【０１６２】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル又はピラゾリルで、いずれも、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキルで置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換された炭素数２〜４のアルキニル；
Ｒ23及びＲ24は水素、又はＲ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよく；ならびにＲ26がモルホリノ、であることを特徴とする。
【０１６３】
さらに推奨される実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式６で表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル又はナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され；
Ｘが、イミダゾリル又はピリジニル；
Ｙが、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-；
Ｚが、モルホリノ；
Ｒ1がそれぞれ独立して、ｔ−ブチル、sec-ブチル、ｔ−アミル又はフェニル；
Ｒ2が塩素、
Ｒ3が独立してメチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、モルホリノ又はモルホリノカルボニル、であることを特徴とする。
【０１６４】
さらに推奨される実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式６で表される化合物から選択され、式中、Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式６で表される化合物から選択され、式中、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合していることを特徴とする。
好ましくは、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式６で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１６５】
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-尿素、
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６６】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-尿素、
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６７】
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素、
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６８】
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６９】
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７０】
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル、
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
5-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-イソフタル酸ジメチルエステル、
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７１】
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-尿素、
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸メチルエステル、
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-ベンゾチアゾル-6-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(2,5-ジエトキシ-4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンズアミド、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-尿素、
【０１７２】
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-N-フェニル-ベンズアミド、
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-ブチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド、
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７３】
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７４】
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７５】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
【０１７６】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
及びこれらの製薬学的に許容される誘導体。
【０１７７】
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１７８】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０１７９】
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１８０】
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-[4-t-ブチル-2-(3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド、
3-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ベンズアミド、及び
4-t-ブチル-2-{3-[4-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド。
【０１８１】
より好ましくは、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式６で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１８２】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、及び
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド。
【０１８３】
別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、ＷＯ00/55139に開示されているような式７で表される化合物及びそれらの製薬学的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１８４】
【化１１】
2005538066.tif 000012
【０１８５】
（式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し；
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリール；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環；あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環であり、Ｇは、１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され；
【０１８６】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく；
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルアミノ鎖（それぞれ分岐もしくは分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニル；あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
【０１８７】
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、該炭素鎖において、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、炭素数１〜３のアシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１８８】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アロイル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で、独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル又は炭素原子１〜６のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子が炭素数１〜３のアシル、炭素数１〜６のアルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し；
【０１８９】
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記の炭素数１〜１０のアルキルは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルカニル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１９０】
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１９１】
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいもの；あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであって、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい前記シクロアルケニル基；あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲン；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリル；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し；
【０１９２】
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、炭素数１〜６のアシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)m；あるいは
ＯＲ6、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜６のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜６のアシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表し；
【０１９３】
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
【０１９４】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているもの；あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
【０１９５】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜６の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し；
【０１９６】
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつＲ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し；
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
Ｒ18は独立して、水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し；
【０１９７】
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ21は独立して、水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し；
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表し、前記炭素数１〜６のアルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記炭素数１〜６のアルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいもの；
あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは０、１又は２；
Ｗは酸素又は硫黄である。）
【０１９８】
推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｅが、-CH2-、-NH-又は-O-を表し；
Ｗが酸素を表し；
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；あるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモイル；あるいは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよいことを特徴とする。
【０１９９】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｅが-NH-を表し；
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5基で任意に置換されていてもよく、
【０２００】
Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが単結合、又は炭素数１〜４の飽和、不飽和炭素鎖であって、炭素鎖において１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの炭素数１〜４のアルキルによって独立して置換されていてもよく；
【０２０１】
Ｚがフェニル；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらそれぞれが、ニトリル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、フェニル又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらにこれらの置換基それぞれがハロゲン、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ニトリル、ニトリルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、又はアミノＣ1-6アルキルもしくはＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し；
【０２０２】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜６のアルキルは、炭素数３〜６のシクロアルキル、オキソ、フェニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、上記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているもの；あるいは、
オキソ；あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基は独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリルを表し；
【０２０３】
Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル−S(O)m又はフェニル−S(O)m；あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；あるいは、
窒素原子が炭素数１〜３のアルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子が炭素数１〜３のアルキル、アリールＣ0-3アルキル、炭素数１〜３のアシル、Ｃ1-4アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表し；
【０２０４】
Ｒ3が独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであって、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）アルキル−アミノの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ；あるいは、
【０２０５】
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-2アルコキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４の分岐もしくは分岐していないアルキニル炭素鎖で、該炭素鎖においてメチレン基の１つが酸素で置換されていてもよく、また該アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル１個以上で置換されていてもよいアルキニル炭素鎖；あるいは、
炭素数１〜３のアシルを表し；ならびに、
Ｒ23及びＲ24が一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよいことを特徴とする。
【０２０６】
さらなる推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ａｒがナフチルを表し；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく；
Ｙが単結合、又は炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖中、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はSによって置換されていてもよく、またＹがニトリル又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
Ｚがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、これらそれぞれが、炭素数１〜２のアルキル又は炭素数１〜２のアルコキシ１〜２個で置換されていてもよいもの；あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル、ニトリルＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し；
【０２０７】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜５の分岐もしくは分岐していないアルキルであって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記炭素数１〜５のアルキルは、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニルで置換されていてもよく、上記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであって、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているもの；あるいは、
オキソ；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数２〜４のアルキニルであって、１個又はそれより多くのメチレン基が酸素で置換されていてもよく、かつ、アルキニルが１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニル；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキル基を３個有するシリルを表し；
【０２０８】
Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ、臭素、塩素、フッ素、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル−S(O)m、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいエチル−S(O)m又はフェニル−S(O)m；あるいは、
Ｒ2が、窒素原子が炭素数１〜３のアルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、ニトリル、ニトロ又はアミノを表し;
【０２０９】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであって、これらはそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシの１〜３個で置換されていてもよいもの；あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、  
ピロルジニル又はピロリルで置換されている炭素数２〜４のアルキニル；あるいは
炭素数１〜３のアシルを表し；
Ｒ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよいことを特徴とする。
【０２１０】
別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、２−ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒが１−ナフチルを表し；
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し；
Ｙが単結合、又は-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-を表し；
Ｚがモルホリノ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、Ｃ1-3アルコキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル又はニトリルＣ1-3アルキルを表し；
【０２１１】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個又はそれより多くの炭素原子が独立して酸素又は窒素で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキルであって、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、炭素数１〜３のアルコキシで置換されていてもよいフェニルを置換基として任意に有するもの；あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルであって、１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又は、メチルで置換された２−テトラヒドロフラニル；あるいは、
トリメチルシリル；あるいは、
プロピニル置換ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン−２−イルオキシを表し；
Ｒ2は、窒素原子が炭素数１〜３のアルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、臭素、塩素、フッ素、ニトリル、ニトロ、アミノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチルスルホニル、又はフェニルスルホニルを表し;
【０２１２】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール又はピラゾリルであって、それぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜２のアルキルで置換されていてもよいもの；あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシ；あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル；あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ；あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-；あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニル；あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換されている炭素数２〜４のアルキニル；あるいは
炭素数１〜２のアシルを表し；
Ｒ23及びＲ24が水素、又はＲ23及びＲ24は一緒になってモルホリノを形成してもよく；ならびに、
Ｒ26がモルホリノであることを特徴とする。
【０２１３】
別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが式７で表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル又は２−ナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
Ｘが、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し；
Ｙが単結合、又はCH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-を表し；
Ｚがモルホリン−４イル、ジオキソラン−２イル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−５イル、メトキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメトキシエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はシアノエチルを表し；
【０２１４】
Ｒ1がそれぞれ独立して、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−アミル、フェニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、２，２−ジエチルプロピオニル又はシクロヘキサニルを表し；
Ｒ2が、塩素、ニトロ、アミノ、ニトリル、メチルスルホニルアミノ、ジアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（メチルスルホニル）アミノ、メチルスルホニル又はトリハロメチルスルホニルを表し；
Ｒ3が独立して、メチル、炭素数１〜３のアルコキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、NH2C(O)メトキシ、アセチル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリノ又はモルホリノカルボニルであることを特徴とする。
【０２１５】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、Ｘがピリジニルである式７で表される化合物から選択されることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合している式７で表される化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式７で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２１６】
1-(4-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸 3-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル、
1-(6-t-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２１７】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
1,3-ビス-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素、
1-{5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２１８】
1-{5-t-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジ-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-尿素、
【０２１９】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
フラン-2-カルボン酸 (4-t-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２０】
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-クロロ-5-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸イソプロピルエステル、
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２１】
1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
2-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド、
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２２】
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
【０２２３】
1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[6-t-ブチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２４】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
N-[1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド、
【０２２５】
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２６】
1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２２７】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２２８】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２２９】
1-{4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
4-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
【０２３０】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、
【０２３１】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸 3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド。
【０２３２】
さらなる推奨実施形態においては、本発明はＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、式７で表される以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-{5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３３】
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３４】
1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
【０２３５】
1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
N-[1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３６】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３７】
1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２３８】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２３９】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、
【０２４０】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸 3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド。
本発明でとりわけ好ましいのは、ＡとＢとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂが、以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容できる誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２４１】
実施例１：
【化１２】
2005538066.tif 000013
【０２４２】
実施例２：
【化１３】
2005538066.tif 000014
【０２４３】
実施例３：
【化１４】
2005538066.tif 000015
【０２４４】
実施例４：
【化１５】
2005538066.tif 000016
【０２４５】
実施例５：
【化１６】
2005538066.tif 000017
【０２４６】
実施例６：
【化１７】
2005538066.tif 000018
【０２４７】
実施例７：
【化１８】
2005538066.tif 000019
【０２４８】
実施例８：
【化１９】
2005538066.tif 000020
【０２４９】
本発明の範囲において、前記のｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂについて言及する際は、製薬学的に許容される、存在可能ないずれの酸付加塩も含まれる。Ｂから形成することができる生理学的又は製薬学的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸の塩の中から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。
本発明の範囲において、前記のｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂには、存在可能ないずれのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の形も含まれる。化学式Ｂの化合物が塩基の塩の形で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩が特に推奨される。
本発明によるＡとＢとの医薬品の組み合わせは、非経口又は経口で、あるいは吸入での投与が推奨されるが、特に後者が好ましい。経口又は非経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は溶剤及び錠剤にして投与することができる。本発明で推奨しているように吸入の場合は、好適な吸入用粉末を適切なカプセル（インハレット(inhalettes)）に充填して適当な粉末吸入器を用いて投与することで用いることができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルを施用することで薬剤の吸入を行うこともできる。ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアロゾルが挙げられる。また、ＡとＢとからなる医薬品組み合わせを含む好適な溶液を用いて薬剤を吸入することもできる。
本発明の範囲において、生理学的に許容される塩とは、製薬学的に許容される塩と解釈すべきものである。
【０２５０】
そこで、本発明のもう１つの態様はＡとＢとの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
さらに別の本発明の態様は、１種以上の塩Ａと１種以上の化合物Ｂとを含む吸入に適した医薬組成物に関するものであり、ＡとＢとは任意であるが溶媒和物又は水和物の形であってもよい。これらの有効成分は単一処方物中で併用してもよいし、又は別々の２つの処方物にそれぞれ含有させてもよい。本発明では、有効成分ＡとＢとを単一調剤に含有させた医薬組成物が推奨される。
本発明の別の態様は、治療上有効量であるＡとＢとに加えて、製薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。さらに本発明の別の態様は、治療上有効量であるＡとＢとの他に、製薬学的に許容される担体又は賦形剤のいずれも含まない医薬組成物に関する。
また、本発明は、治療的な観点からｐ３８キナーゼ阻害剤での治療に禁忌が示されないことを前提として、ＡとＢを同時又は順次に投与することによる上下気道疾患の治療、とりわけ喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は肺高血圧の治療のために、治療に有効な量のＡとＢとを含む医薬組成物を調製するためにＡとＢとを使用することに関する。好ましくは、本発明は、治療的な観点からｐ３８キナーゼ阻害剤での治療に禁忌が示されないことを前提として、ＡとＢを同時又は順次に投与することによる、肺高血圧に関連する可能性のある喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために、治療に有効な量のＡとＢとを含む医薬組成物を調製するために前述のＡとＢとを使用することに関するものである。肺高血圧を治療するために、治療に有効な量のＡとＢとを含む医薬組成物を調製するために前述のＡとＢとを使用することも、同様に重要である。
【０２５１】
さらに、本発明は、治療的な観点からｐ３８キナーゼ阻害剤での治療に禁忌が示されないことを前提として、ＡとＢを同時又は順次に投与することによる炎症性又は閉塞性気道疾患の治療、とりわけ喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は肺高血圧の治療のために、前記のＡの医薬組成物とＢの医薬組成物との組み合わせを治療上有効な投与量で同時又は順次に使用することに関する。好ましくは、本発明は、治療的な観点からｐ３８キナーゼ阻害剤での治療に禁忌が示されないことを前提として、ＡとＢを同時又は順次に投与することによる、肺高血圧に関連する可能性のある喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために、前記のＡの医薬組成物とＢの医薬組成物との組み合わせを治療上有効な投与量で前記のように使用することに関するものである。肺高血圧を治療するために、前記Ａの医薬組成物とＢの医薬組成物との組み合わせを治療上有効な投与量で使用することも、同様に重要である。
【０２５２】
本発明によるＡとＢとの有効成分の組み合わせにおいて、成分Ａ及びＢは、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、又はラセミ化合物の形で存在することができる。
本発明による有効成分の組み合わせにおいて使用できる２種の有効成分ＡとＢとの割合は調節可能である。有効成分Ａ及びＢは、溶媒和物又は水和物又の形で存在することができる。化合物Ａ及びＢの選択次第では本発明の範囲で採用可能な質量比は、様々な化合物における分子量の差異とそれぞれの効能の違いを基準として変わってくる。基本的には、本発明の薬剤の組み合わせにおいては、化合物ＡとＢの質量比が１：３００〜２０：１、好ましくは１：２００〜１０：１の範囲で含有されるとよい。化合物Ａと、ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂとして式１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、４、５、５ａ、６又は７で表される化合物から選択される化合物とを含む、特に推奨される薬剤の組み合わせにおいては、Ａ’とＢが１：１００〜５：１、より好ましくは１：８０〜１：１の割合で存在するＡ：Ｂの質量比が最も好ましい。
【０２５３】
ＡとＢとの組み合わせを含む本発明による医薬組成物は、通常、一回の投与で約１００〜１００００μｇ、好ましくは１０００〜９０００μｇ、より好ましくは１５００〜８０００μｇ、さらには約２０００〜約７０００μｇ、より好ましくは約２５００〜６０００μｇの投与量中にＡとＢとが一緒に存在するように投与される。例えば、約３０００〜約５５００μｇの本発明によるＡとＢとの組み合わせを、それを必要とする患者に一日１回又は２回投与することが好ましい。
例えば、本発明によるＡとＢとの組み合わせには、一回の投与での投与量の合計が約2500μｇ、2550μｇ、2600μｇ、2650μｇ、2700μｇ、2750μｇ、2800μｇ、2850μｇ、2900μｇ、2950μｇ、3000μｇ、3050μｇ、3100μｇ、3150μｇ、3200μｇ、3250μｇ、3300μｇ、3350μｇ、3400μｇ、3450μｇ、3500μｇ、3550μｇ、3600μｇ、3650μｇ、3700μｇ、3750μｇ、3800μｇ、3850μｇ、3900μｇ、3950μｇ、4000μｇ、4050μｇ、4100μｇ、4150μｇ、4200μｇ、4250μｇ、4300μｇ、4350μｇ、4400μｇ、4450μｇ、4500μｇ、4550μｇ、4600μｇ、4650μｇ、4700μｇ、4750μｇ、4800μｇ、4850μｇ、4900μｇ、4950μｇ、5000μｇ、5050μｇ、5100μｇ、5150μｇ、5200μｇ、5250μｇ、5300μｇ、5350μｇ、5400μｇ、5450μｇ、5500μｇ、5550μｇ、5600μｇ、5650μｇ、5700μｇ、5750μｇ、5800μｇ、5850μｇ、5900μｇ、5950μｇ、6000μｇ、6050μｇ、6100μｇ、6150μｇ、6200μｇ、6250μｇ、6300μｇ、6350μｇ、6400μｇ、6450μｇ、6500μｇ、6550μｇ、6600μｇ、6650μｇ、6700μｇ、6750μｇ、6800μｇ、6850μｇ、6900μｇ、6950μｇ、7000μｇ、7050μｇ、7100μｇ、7150μｇ、7200μｇ、7250μｇ、7300μｇ、7350μｇ、7400μｇ、7450μｇ、7500μｇ等となるように、Ａ’とｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂの量が含まれる。上記に提案した１回の投与における投与量は、実際に記載の数値に限定すると解釈するのではなく、単に投与量の例を意図するにすぎない。上記の数値の約±２５μｇの範囲内で上下する投与量も、上に挙げた数値の一例としてカバーされるものであることは言うまでもない。これらの投与量の範囲において、有効成分Ａ’とＢとが前記に規定した質量比で存在すればよい。
【０２５４】
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明によるＡとＢとの組み合わせにおいて、Ａ’とｐ３８キナーゼ阻害剤Ｂとが、16.5μｇのＡ’と2500μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と3000μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と3500μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と4000μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と4500μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と5000μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と5500μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と6000μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と6500μｇのＢ、16.5μｇのＡ’と7000μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と2500μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と3000μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と3500μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と4000μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と4500μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と5000μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と5500μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と6000μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と6500μｇのＢ、33.1μｇのＡ’と7000μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と2500μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と3000μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と3500μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と4000μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と4500μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と5000μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と5500μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と6000μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と6500μｇのＢ、49.5μｇのＡ’と7000μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と2500μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と3000μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と3500μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と4000μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と4500μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と5000μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と5500μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と6000μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と6500μｇのＢ、82.6μｇのＡ’と7000μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と2500μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と3000μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と3500μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と4000μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と4500μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と5000μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と5500μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と6000μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と6500μｇのＢ、165.1μｇのＡ’と7000μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と2500μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と3000μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と3500μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と4000μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と4500μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と5000μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と5500μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と6000μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と6500μｇのＢ、206.4μｇのＡ’と7000μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と2500μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と3000μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と3500μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と4000μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と4500μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と5000μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と5500μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と6000μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と6500μｇのＢ、412.8μｇのＡ’と7000μｇのＢというそれぞれの投与量で含まれているとよい。
【０２５５】
Ａが臭化物を指す有効成分の組み合わせを本発明のＡとＢとの推奨される組み合わせとして用いる場合、１回の投与における有効成分Ａ'及びＢの量を例として挙げたが、１回の投与で与えられるＡ及びＢの量は下記に相当する。即ち、20μｇのＡと2500μｇのＢ、20μｇのＡと3000μｇのＢ、20μｇのＡと3500μｇのＢ、20μｇのＡと4000μｇのＢ、20μｇのＡと4500μｇのＢ、20μｇのＡと5000μｇのＢ、20μｇのＡと5500μｇのＢ、20μｇのＡと6000μｇのＢ、20μｇのＡと6500μｇのＢ、20μｇのＡと7000μｇのＢ、40μｇのＡと2500μｇのＢ、40μｇのＡと3000μｇのＢ、40μｇのＡと3500μｇのＢ、40μｇのＡと4000μｇのＢ、40μｇのＡと4500μｇのＢ、40μｇのＡと5000μｇのＢ、40μｇのＡと5500μｇのＢ、40μｇのＡと6000μｇのＢ、40μｇのＡと6500μｇのＢ、40μｇのＡと7000μｇのＢ、60μｇのＡと2500μｇのＢ、60μｇのＡと3000μｇのＢ、60μｇのＡと3500μｇのＢ、60μｇのＡと4000μｇのＢ、60μｇのＡと4500μｇのＢ、60μｇのＡと5000μｇのＢ、60μｇのＡと5500μｇのＢ、60μｇのＡと6000μｇのＢ、60μｇのＡと6500μｇのＢ、60μｇのＡと7000μｇのＢ、100μｇのＡと2500μｇのＢ、100μｇのＡと3000μｇのＢ、100μｇのＡと3500μｇのＢ、100μｇのＡと4000μｇのＢ、100μｇのＡと4500μｇのＢ、100μｇのＡと5000μｇのＢ、100μｇのＡと5500μｇのＢ、100μｇのＡと6000μｇのＢ、100μｇのＡと6500μｇのＢ、100μｇのＡと7000μｇのＢ、200μｇのＡと2500μｇのＢ、200μｇのＡと3000μｇのＢ、200μｇのＡと3500μｇのＢ、200μｇのＡと4000μｇのＢ、200μｇのＡと4500μｇのＢ、200μｇのＡと5000μｇのＢ、200μｇのＡと5500μｇのＢ、200μｇのＡと6000μｇのＢ、200μｇのＡと6500μｇのＢ、200μｇのＡと7000μｇのＢ、250μｇのＡと2500μｇのＢ、250μｇのＡと3000μｇのＢ、250μｇのＡと3500μｇのＢ、250μｇのＡと4000μｇのＢ、250μｇのＡと4500μｇのＢ、250μｇのＡと5000μｇのＢ、250μｇのＡと5500μｇのＢ、250μｇのＡと6000μｇのＢ、250μｇのＡと6500μｇのＢ、250μｇのＡと7000μｇのＢ、500μｇのＡと2500μｇのＢ、500μｇのＡと3000μｇのＢ、500μｇのＡと3500μｇのＢ、500μｇのＡと4000μｇのＢ、500μｇのＡと4500μｇのＢ、500μｇのＡと5000μｇのＢ、500μｇのＡと5500μｇのＢ、500μｇのＡと6000μｇのＢ、500μｇのＡと6500μｇのＢ、500μｇのＡと7000μｇのＢ。
【０２５６】
本発明によるＡとＢとの有効成分の組み合わせは、吸入又は鼻から投与することが好ましい。そのためには、成分Ａ及びＢは、吸入可能な形態で利用できなければならない。吸入可能な調剤としては、吸入性粉末、噴射剤を含有する定量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入溶剤が挙げられる。有効成分Ａ及びＢの組み合わせを含有する本発明による吸入粉末は、該有効成分のみからなるもの、または有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物からなるものでもよい。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入性溶剤としては、濃縮物または直ぐに使用できる無菌の吸入性溶剤も含まれる。本発明の調剤は、有効成分Ａ及びＢの組み合わせを一緒にして１つの処方に含有させてもよいし、または２つの別々の処方にして含有させてもよい。本発明の範囲において使用可能な処方については、本願明細書の次のパートでさらに詳細に説明する。
【０２５７】
Ａ）本発明による有効成分Ａ及びＢの組み合わせを含む吸入性粉末：
本発明による吸入性粉末は、Ａ及びＢのみを含むか、又は生理的に許容される適当な賦形剤と混合して含むかのいずれでもよい。
有効成分Ａ及びＢが生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入性粉末を調製することができる：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が特に好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による吸入性粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒子径は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切であると考えられる場合もあろう。これらのより微細な賦形剤も、本願明細書中で前に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的に本発明による吸入性粉末を調製するためには、平均粒径が好ましくは０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜５μｍに微細化した有効成分Ａ及びＢを、賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによる本発明の吸入性粉末の製造方法は従来から公知である。本発明の吸入性粉末は、ＡとＢの両方を含む単一の粉末混合物の状態、またはＡもしくはＢのみを含む別々の吸入粉末の状態のいずれかに調製し、投与することができる。
【０２５８】
本発明の吸入性粉末は、従来から公知の吸入器を用いて投与することができる。Ａ及びＢに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器を用いて、又はＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段で投与することができる。生理的に許容される賦形剤を任意であるが一緒に用いてもよい、ＡとＢとを含む本発明の吸入性粉末は、例えば「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）」という名前で知られている吸入器を用いて、又は、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することもできる。好ましくは、ＡとＢとに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する、カプセル（所謂インハレット(inhalettes)を生成するためのもの)内に充填する。
図１に、インハレット内の本発明の医薬品組み合わせを投与するための特に好ましい吸入器を示す。
【０２５９】
図１の吸入器は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、かつスクリーンハウジング４を介して固定されているスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に接続し、かつ２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と接続し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、スクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置する、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３とによって特徴づけられる。
空気は主にヒンジ近傍のデッキ３とベース１の間から吸入器に流入する。この領域ではデッキの幅の方が狭いので、空気が流入するスリットが形成される。その後、空気が逆流し、導入管からカプセルチャンバー６に入り込む。この空気の流れはさらにフィルター及びフィルターホルダを通ってマウスピースに流れる。一部の少量の空気がマウスピースとデッキとの間に入り、フィルターホルダとデッキの間を通って本流へと合流する。製造上の公差があるので、フィルターホルダとデッキとの間の実際のスリット幅によっては上記の空気の流れにはいくらか不確定なこともある。ツール類が新しいか再生したものであるかによっては、吸入器の流動抵抗値は目標とする値から少々ずれることもある。このずれを修正するために、デッキには、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、かつスクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置するところに、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３がある。これらの穴１３を通って空気はベースから空気流の主流へと流れ、吸入器の流動抵抗をわずかに下げる。平均流動抵抗が目標値と一致するようにツール内に適切なインサートを設けることによって穴１３の実際の直径を選択することができる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入性粉末をカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルの吸入性粉末の充填量は１〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、より好ましくは５〜１０ｍｇであるとよい。本発明によれば、前記した単回投与の際のＡ’及びＢの投与量を一緒に、または別々にしてカプセル内に収容する。
【０２６０】
Ｂ）本発明の有効成分Ａ及びＢの組み合わせを含む、噴射剤ガス推進式吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に有効成分Ａ及びＢを溶解又は分散させて含むことができる。Ａ及びＢは別々の処方又は単一調剤中に存在させることができ、その中でＡ及びＢが両方とも溶解または分散されているか、あるいはどちらか一方の成分のみが溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物、及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
本発明の噴射剤推進式吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガスを含有した吸入エアロゾルには、有効成分Ａ及び／又はＢを５質量％まで含有させることができる。本発明のエアロゾルには、有効成分Ａ及び／又はＢを、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜1.5質量％で含ませることができる。
有効成分Ａ及び／又はＢが分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は１０μｍまでが好ましく、さらに好ましくは０．１〜５μｍ、より好ましくは１〜５μｍである。
【０２６１】
前述の本発明による噴射剤推進式吸入エアロゾルは、当分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤推進式エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、前述のような噴射剤推進式エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、前述の本発明による噴射剤ガスを含有したエアロゾルを収容したことを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブをつけて適当な吸入器にいれて使用でき、かつ本発明による上記の噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。適当なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入性エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【０２６２】
Ｃ）本発明の有効成分Ａ及びＢの組み合わせを含む、噴射剤を使用しない吸入性溶液又は懸濁液：
本発明による有効成分の組み合わせは、噴射剤を使わない吸入性溶液及び懸濁液の状態で使用することが特に好ましい。使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては、水を単独で用いるか、又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、その最大値は７０容量％まで、より好ましくは６０容量％まで、最も好ましくは３０容量％までである。残りの容量は水で構成される。Ａ及びＢを別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５になるように調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つと一緒になって酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物またはこれらの化合物類を含んでもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウム基準の含有量は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、さらに好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌの範囲となる吸入性溶剤が好ましい。
【０２６３】
本発明による噴射剤なしの吸入性溶剤には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコールと、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、１種またはそれより多くの活性物質と共に薬理的に好適な溶媒中で処方して、該活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は保存剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、該添加剤には、等張剤として例えば塩化ナトリウムなどの薬理的に許容される塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調節に使用されていないのであればアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。保存剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記の保存剤は、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
【０２６４】
好ましい処方物は、溶剤としての水および有効成分ＡとＢとの組み合わせのほかに、塩化ベンズアルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を使用しない吸入性溶剤は、特に、治療上の投与量にあたる少量の液体処方物を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、より好ましくは１０〜３０μＬの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満のエアロゾルを、該エアロゾルのうちで吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成することのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するためのこの種の装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）という名称で知られている。
【０２６５】
このネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を効果的に利用して、有効成分Ａ及びＢの組み合わせを含む本発明の吸入性エアロゾルを生成することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜１５ｃｍ及び幅２〜４ｃｍ未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルから医薬処方物の所定の量を噴霧して、吸入性エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部分と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器のみから実質的になり、
−  上部ハウジング部分に固定され、かつ一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定されており、上部ハウジング部分に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部分に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部分、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示されている装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動できる。特に図１乃至図４、とりわけ図３及びそれに関連する説明部分に言及されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜６０ＭＰａ（約５０〜６００ｂａｒ）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００ｂａｒ）の圧力を及ぼす。１回のスプレーでの量は好ましくは１０〜５０μＬ、特に好ましくは１０〜２０μＬで、最も好ましくは１５μＬである。
【０２６６】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を施されていることが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を持つバルブ本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を引用する。
バルブ本体は、例えば、しっかり結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本又はそれより多くの微細構造により作成された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ２〜１０μｍで幅５〜１５μｍ、好ましくは深さが４．５〜６．５μｍで、長さが７〜９μｍの少なくとも１個の丸い又は丸くない開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に伸びてもよいし、あるいはノズル開口方向において互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度がよい。ノズルの開口部は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、最も好ましくは３０〜７０μｍの間隔をおいて配置される。５０μｍの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズルの開口部近傍で一致することになる。
【０２６７】
液状医薬調剤は、６００ｂａｒまでの、好ましくは２００〜３００ｂａｒの入口圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入性エアロゾル状態になる。このエアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は、２０μｍまで、好ましくは３〜１０μｍである。
ロック機構には、機械エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部分が下部ハウジング部分内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
互いに噛合する表面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形しうるプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネを偏向させた後、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結されている。ロック機構を作動するためには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させ、これによって変形性リングはリング状平面で変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に示されている。
【０２６８】
バネハウジングの上から下部ハウジング部分が軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部分は下部ハウジング部分に対して相対的に回転し、下部ハウジング部分はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は３６０度分の整数度、例えば１８０度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部分における動力取出し部分が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込んでおき、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状態となって噴霧器のノズルから離れる。
構成の更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これら特許出願を本願明細書に引用する。
【０２６９】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
本願出願に添付した図２ａ／図２ｂは、ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂと同一のものであり、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を示す。
図２ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、図２ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部分（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持している。この中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止されている。上部ハウジング部分の内部には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさっている。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部分内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に接続している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【０２７０】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部分に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部分（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。この貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、このストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部分に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）はスピンドル用に配置されている。
上記のネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧して、吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
本発明の処方物を、上記方法（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の達成で、許容差が２５％以下、好ましくは２０％以下で、放出される量が規定量に一致するとよい。好ましくは、５〜３０ｍｇ、最も好ましくは５〜２０ｍｇの処方物が、規定された量として１回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
【０２７１】
しかしながら、本発明の処方物は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の固定式ネブライザーを用いて噴霧することも可能である。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物の投与に適した装置、好ましくは「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明は、「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」という名前で知られている装置と関連させた、有効成分Ａ及びＢの本発明による組み合わせを特徴とする、噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、前述したような本発明の噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を収容していることを特徴とする、上記の吸入用装置、好ましくは「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」に関するものである。
有効成分Ａ及びＢを単一の調剤に含む吸入性溶液が本発明では推奨される。この調剤という用語には、例えばＷＯ00/23037に開示されているような２個のチャンバーを有するカートリッジ内に成分ＡとＢの両方が収容されているものも含まれる。この公報全体を本願に引用するものである。
【０２７２】
本発明による噴射剤無しの吸入性溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」用に設計された上記の溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作成できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる前述のような噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を投与するのに適した装置と組み合わせた、該噴射剤無し吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、該装置が、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする。
以下の実施例は、本発明の範囲を以下に述べる実施形態に限定することなしに、例として本発明をより詳細に説明するものである。
【実施例】
【０２７３】
処方例
吸入性粉末：
１）
【表１】
2005538066.tif 000021
２）
【表２】
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３）
【表３】
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４）
【表４】
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【０２７４】
５）
【表５】
2005538066.tif 000025
６）
【表６】
2005538066.tif 000026
７）
【表７】
2005538066.tif 000027
８）
【表８】
2005538066.tif 000028
９）
【表９】
2005538066.tif 000029
【図面の簡単な説明】
【０２７５】
【図１】インハレットに充填した本発明の医薬品組み合わせを投与するための特に好ましい吸入器を示す。
【図２ａ】本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが偏向した状態の長手方向断面図を示す。
【図２ｂ】本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））の、バネが緩んだ状態の長手方向断面図を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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