(57)【要約】  本発明は、特定のN-(インドール-2-カルボニル)-β-アラニンアミド化合物の製造において有用な新規方法と新規中間体を提供し、このとき前記化合物は、高コレステロール血症、高血糖症、インスリン過剰血症、高脂質血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性心筋症、感染症、組織虚血、および心筋虚血等の疾患の処置に対して有用な、ならびに腫瘍増殖を抑制する上で有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2005514460.tif 000051
で示される化合物。
【請求項２】
構造式
【化２】
2005514460.tif 000052
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のN-(インドール-2-カルボニル)-β-アラニンアミド化合物の製造において有用な新規方法と新規中間体を提供し、このとき前記化合物は、高コレステロール血症、高血糖症、インスリン過剰血症、高脂質血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性心筋症、感染症、組織虚血、および心筋虚血等の疾患の処置に対して有用な、ならびに腫瘍増殖を抑制する上で有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
インスリンの早期発見および糖尿病の処置におけるその後の広範囲の使用にも関わらず、またもっと後のスルホニルウレア〔例えば、クロルプロパミド(商標)(ファイザー)、トルブタミド(商標)(アップジョン)、アセトヘキサミド(商標)(E.I.リリー)、トラザミド(商標)(アップジョン)、およびビグアミド(例えば、フェンフォルミン(商標)(チバ・ガイギー)やメトフォルミン(商標)(G.D.サール))〕の発見および経口血糖降下薬としての使用にも関わらず、糖尿病を処置するための治療処方計画は、依然として満足できるものとは言えない。インスリンの使用は、合成血糖降下薬が効力を示さない糖尿病患者の約10%(1型糖尿病、インスリン依存性の真性糖尿病)において必要であるが、インスリンの使用には複数日用量(通常は自己注射によって)が必要とされる。インスリンの適切な用量を決定するには、尿または血液中の糖レベルを頻繁に概算する必要がある。過剰用量のインスリンの投与は低血糖症を引き起こし、その影響は、軽い血糖異常から昏睡にまでわたる(死に至ることさえある)。非インスリン依存性の真性糖尿病(2型糖尿病)の処置は通常、規定食、運動、経口剤(例えばスルホニルウレア)、およびより深刻な場合にはインスリンの組み合わせからなる。しかしながら、臨床的に有効な血糖降下薬は他の副作用を有することがあり、したがってそれらの使用は制約を受ける。いずれにしても、これら薬剤のうちの1つの薬剤がある個別のケースにおいてうまく適用できない場合でも、他の薬剤がうまく適用できることがある。副作用がほとんどないか、あるいは他の薬剤がうまく適用できない場合でも適切に効力を発揮するような血糖降下薬が絶えず求められているのは明らかである。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は動脈の疾患であり、米国と西ヨーロッパにおける死亡の主要な原因であることが明らかになっている。アテローム性動脈硬化の発症から閉塞性心疾患へと進んでいく一連の病理学的繋がりについてはよく知られている。この繋がりにおける最も初期の段階は、頚動脈、冠状動脈、および大脳動脈における、並びに大動脈における“脂肪層(fatty streaks)”の形成である。これらの障害は、沈積脂質(主として平滑筋細胞内に、および動脈と大動脈の脈管内膜層のマクロファージ中に見られる)が存在するために黄色を呈する。脂肪層内に見られるコレステロールのほとんどはさらに、脂質を含んでいて、細胞外脂質で取り囲まれた堆積した脈管内膜平滑筋細胞、コラーゲン、エラスチン、およびプロテオグリカンからなる、いわゆる“線維性プラーク(fibrous plaque)”を生じる、と見なされている。これらの細胞とマトリックスとが一緒になって、細胞残屑とさらに余分な細胞脂質のより深い沈積物(遊離のエステル化コレステロールを主として含む)を覆う線維性キャップを形成する。線維性プラークが徐々に形成され、そのうちに石灰化されて壊死状態になると思われ、いわゆる“複雑な傷害(complicated lesion)”(動脈の閉塞、および進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である壁性血栓症や動脈筋痙攣の起こしやすさを表わしている)へと進行する。
【０００４】
疫学的な証拠により、アテローム性動脈硬化症による心疾患(CVD)を引き起こす上で、高脂質血症が主要な危険因子として明確に立証された。ここ数年、医療専門家は、CVDの予防に必須の処置として、血漿のコレステロールレベル(特に、低密度リポタンパク質コレステロールのレベル)を低下させることに重点を置いている。いわゆる“正常な”コレステロールの上限は、現在では、従来認識されていたレベルよりかなり低いことが知られている。その結果、大部分の欧米人が現在特に危険な状態にあると認識されている。このような独立危険因子としては、耐糖能異常、左心室肥大、高血圧症、および男性であること(being male)などがある。心疾患が糖尿病患者の間で特に広く見られるが、これは、少なくとも一部は欧米人に複数の独立危険因子が存在するからである。したがって、一般の人々における、そして特に糖尿病患者における高脂質血症の適切な処置が医学的に極めて重要である。
【０００５】
高血圧症(高い血圧)は、人間集団において、種々の他の障害(例えば、腎動脈狭窄、褐色細胞腫、または内分泌障害)への二次的な徴候として生じる病気である。しかしながら、高血圧症はさらに、原因となる物質もしくは障害が不明であるような多くの患者においても見られることが実証されている。このような本態性高血圧症は、肥満症、糖尿病、およびトリグリセリド過剰血症等の障害と関連していることが多いけれども、これら障害間の関係は解明されていない。さらに、多くの患者は、疾患もしくは障害の他の徴候が全くなくても高血圧症の徴候を示す。
【０００６】
周知のように、高血圧症は、心不全、腎不全、および卒中の直接的な原因となり、これらの病気はいずれも短期間において死に至らしめることがある。高血圧症はさらに、アテローム性動脈硬化症や冠状動脈性心臓病(これらの病気は患者の体を徐々に弱め、長期間経過後に死に至ることがある)の発現の一因となる。
【０００７】
本態性高血圧症の正確な病因は解明されていないが、多くの因子が当該疾患の発症の原因になっているものと考えられる。このような因子としては、ストレス、抑制不能の感情、無秩序なホルモン放出(レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系)、腎不全による過剰な塩分と水、血管収縮を引き起こす脈管構造の壁厚化(wall thickening)と肥大、および遺伝性素因などがある。
【０００８】
上記のような因子を考慮して本態性高血圧症の処置がなされている。したがって、広範囲のβ遮断薬、血管収縮薬、およびアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤などが開発され、血圧降下薬として市販されている。このような薬剤を使用する高血圧症の処置は、短い時間間隔での死亡(short-interval deaths)〔例えば、心不全、腎不全、および脳出血(卒中)〕を防止する上で有益であることが実証されている。しかしながら、長期間にわたっての高血圧症によってアテローム性動脈硬化症(すなわち心疾患)が発症するという問題はそのまま残っている。このことは、高い血圧は下げられるけれども、本態性高血圧症の根底にある原因はこの処置に対して反応を示さない、ということを意味している。
【０００９】
高血圧症はさらに、血液中のインスリンレベルの増大(インスリン過剰血症として知られている病気)と関連している。インスリンは、その主要な作用が、グルコースの利用、タンパク質の合成、および中性脂肪の形成と貯蔵を促進することにあるペプチドホルモンであり、さらに、特に血管細胞の増殖を促進し、腎臓におけるナトリウムの保持を高めるように作用する。こうした後者の機能はグルコースのレベルに影響を及ぼすことなく果たすことができ、高血圧症の公知の原因となっている。例えば、末梢脈管構造が増殖すると末梢毛細血管の収縮を引き起こすことがある。一方、ナトリウムの保持により血液の量が増大する。したがって、インスリン過剰血症においてインスリンのレベルを下げることにより、高いインスリンレベルによって引き起こされる異常な血管増殖と腎臓におけるナトリウムの保持を防止することができ、これにより高血圧症を軽減することができる。
【００１０】
心臓肥大は、突然死、心筋梗塞、および鬱血性心不全の発生に対する重大な危険因子である。これらの心臓性事象は、少なくともある程度は、虚血や再潅流(外来患者のセッティングと周術期のセッティングの両方において起こりうる)の後の、心筋障害に対する感受性の増大による。現在、有害な心筋周術期結果(特に、周術期の心筋梗塞)を防止または最小限に抑える上で、まだ対処できていない医療面での要望がある。心臓手術と非心臓手術は共に、心筋梗塞または死亡に対する相当なリスクが付きものであり、非心臓手術を受ける約7百万人の患者が危険にさらされると考えられる(周術期の死亡および深刻な心臓病合併症の発生率は、場合によっては20〜25%にもなる)。さらに、冠状動脈バイパス手術を受ける毎年40万人の患者のうち、周術期の心筋梗塞が5%の割合で発生し、死亡が1〜2%の割合で起こる。現在、この分野においては、周術期の心筋虚血による心臓組織への損傷を少なくするか、あるいは心臓の抵抗性を虚血性エピソードにまで高めるような商業的薬物療法はない。このような療法は救命処置であり、入院を少なくし、生活水準を高め、そして高リスク患者の全体的な医療コストを減少させると思われる。虚血と再潅流の後に見られる心筋障害の原因となるメカニズムは充分には解明されていない。しかしながら、ラットの肥大心臓において、虚血前におけるグリコーゲンの減少が、虚血後の向上した左心室機能回復と関連している、ということが報告されている(M.F.Allard,et al.Am.J.Physiol.,267,H66-H74,(1994))。
【００１１】
肝臓でのグルコース産生は、2型糖尿病の療法に対する重要な標的である。肝臓は、吸収後の(食を断った)状態における血漿グルコースレベルの主要な調整器官であり、2型糖尿病患者における肝臓でのグルコース産生速度は正常な個体と比較してかなり高い。同様に、食後の(食物が供給された)状態(このとき肝臓は、血漿グルコースの全体としての供給に対してバランスをとるようにより小さな役割を有する)においては、肝臓でのグルコース産生が2型糖尿病患者では異常に高い。
【００１２】
グリコーゲン分解は、肝臓でのグルコース産生を妨害する上での重要な標的である。肝臓は、グリコーゲン分解(グルコースポリマーであるグリコーゲンの分解)とグルコース新生(2-炭素前駆体と3-炭素前駆体からのグルコースの合成)によってグルコースを産生する。幾つかの一連の証拠は、2型糖尿病においては、グリコーゲン分解が肝臓でのグルコース産生に対して重要な寄与をすることがある、ということを示している。第一に、吸収後の正常な人間では、肝臓でのグルコース産生量の最大75%までがグリコーゲン分解により生じると推定されている。第二に、肝臓のグリコーゲン貯蔵症〔エールズ病(グリコーゲンホスホリラーゼの欠乏)を含む〕に罹患した患者は偶発性の低血糖症を示す。こうした知見は、グリコーゲン分解が肝臓でのグルコース産生に対する重要なプロセスになることがある、ということを示している。
【００１３】
グリコーゲン分解は、グリコーゲンホスホリラーゼ酵素の組織特異的なイソ型によって、肝臓、筋肉、および脳において触媒される。この酵素はグリコーゲン巨大分子を開裂し、これによりグルコース-1-リン酸と短くなった新たなグリコーゲン巨大分子を放出する。現在までに2種類のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が報告されている。すなわち、グルコースとグルコース類縁体〔J.L.Martin,et al.,Biochemistry,30,10101,(1991)〕およびカフェインと他のプリン類縁体〔P.J.Kasvinsky,et al.,J.Biol.Chem.,253,3343-3351および9102-9106(1978)〕である。これらの化合物およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は一般に、肝臓でのグルコース産生を減少させることによって、および血糖を低下させることによって2型糖尿病の処置に対して有用である可能性が高い、と主張されている。例えば、“T.B.Blundell,et al.,Diabetologia,35(Suppl.2),569-576(1992)”およびMartinらによる上記文献を参照。
【００１４】
最近、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、とりわけPCT国際出願公開番号WO97/31901に、ならびに本発明の譲受人に譲渡された米国特許第6,107,329号、第6,277,877号、および第6,297,269号に開示されている。本発明の譲受人に譲渡された米国特許第6,107,329号、第6,277,877号、および第6,297,269号(これら特許の全開示内容を参照により本明細書に含める)は、5-クロロ-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-ジヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(式(I)の化合物として後記)を含めた新規の置換N-(インドール-2-カルボニル)-β-アラニンアミド化合物；前記化合物の特定の誘導体；前記化合物と前記誘導体の製造法；このような化合物またはこのような誘導体を含んだ医薬組成物；および、グリコーゲンホスホリラーゼ依存性の疾患もしくは疾病に対する処置を必要とする哺乳類に、このような化合物、このような医薬組成物、またはこのような誘導体を投与することによってグリコーゲンホスホリラーゼ依存性の疾患もしくは疾病を処置する方法；を開示している。
【００１５】
本発明は、上記米国特許第6,107,329号、第6,277,877号、および第6,297,269号に開示のN-(インドール-2-カルボニル)-β-アラニンアミド〔5-クロロ-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-ジヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(I)を含む〕の製造において有用な改良された方法；前記化合物に関連した特定の中間体；およびこのような中間体を製造する上で有用な方法；に関する。
【００１６】
これらの改良法(詳細については後述)は、例えば、ヒトへの投与を意図した最終生成物を製造する上でコストを低減できること、このような最終生成物を製造する際に生じる不純物を最小限に抑えることができること、およびこのような最終生成物の製造時に必要とされる合成工程の数を減らせることを含めて、上記の従来技術に開示の方法を凌ぐ特定の利点をもたらす。
【００１７】
(発明の概要)
本発明は、特定のN-(インドール-2-カルボニル)-β-アラニンアミド化合物の製造において有用な新規の方法と中間体を提供し、前記化合物は、高コレステロール血症、高血糖症、インスリン過剰血症、高脂質血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性心筋症、感染症、組織虚血、および心筋虚血等の疾患の処置に対して有用な、ならびに腫瘍増殖を抑制する上で有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である。
【００１８】
(発明の詳細な説明)
本発明は、特定のN-(インドール-2-カルボニル)-β-アラニンアミドの製造において有用な新規の方法と中間体を提供する。さらに詳細には、本発明は、化合物5-クロロ-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-ジヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(I)を製造するための新規方法を提供する。本発明はさらに、上記化合物の製造において有用な中間体、およびこのような中間体の製造法を提供する。
【００１９】
本発明の1つの態様においては、構造式(I)
【００２０】
【化１】
2005514460.tif 000002
の化合物の製造法が提供され、前記製造法は、
(a)  構造式(Ia)
【００２１】
【化２】
2005514460.tif 000003
の化合物と3-ピロリンとをカップリングさせて構造式(Ib)
【００２２】
【化３】
2005514460.tif 000004
のアミド誘導体を得る工程；および
(b)  工程(a)において形成されるアミド誘導体(Ib)を酸化して構造式(I)の化合物を得る工程；
を含む。
【００２３】
工程(a)に記載のカップリング反応においては、前記の米国特許第6,107,329号、第6,277,877号、および第6,297,269号に開示されている方法に従って製造した構造式(Ia)
【００２４】
【化４】
2005514460.tif 000005
の化合物と3-ピロリンとをカップリングさせて構造式(Ib)
【００２５】
【化５】
2005514460.tif 000006
の化合物を得る。
【００２６】
このようなカップリング反応は、当業者に公知の標準的な合成手順に従って行うことができる。例えば、このようなカップリング反応は、非プロトン性の反応不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン)中にて、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、2-エチルオキシ-1-エチルオキシ-カルボニル-1,2-ジヒドロキノン(EEDQ)、CDI/HOBT、プロパンホスホン酸無水物(PPA)、またはシアン化ジエチルホスホリル等の存在下で、そして所望により第三アミン塩基〔例えば、トリエチルアミンまたはN,N’-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)〕の存在下で、適切なカップリング剤〔例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)〕を使用して行うことができる。このようなカップリング反応は、一般には、約0℃から使用する溶媒のほぼ還流温度までの温度範囲にて行う。好ましい実施態様においては、カップリング反応は、EDCと触媒量のHOBTを使用して、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基から選択される有機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン中にて周囲温度で行う。このようなカップリング反応においては、ヒューニッヒ塩基を使用するのが特に好ましい。出発物質である3-ピロリンは市販品として入手することができる。
【００２７】
工程(b)に記載の酸化反応は、当業者に公知の、オレフィンをcis-ジオールに転化させるための合成手順に従って行うことができる。このような酸化反応は、反応不活性の極性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびアルキルエーテル等)中にて、塩化ルテニウム(III)と補助酸化剤としての過ヨウ素酸ナトリウム、AgO(J.Org.Chem.,61,4801(1996))、四酸化オスミウム、またはN-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)を含めた触媒を使用して行うことができる。好ましい実施態様においては、化合物(Ib)の化合物(I)への酸化は、テトラヒドロフラン中にて、触媒作用のある四酸化オスミウムおよびN-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)を使用して行う(Rosenberg,et al.,J.Med.Chem.,33,1962(1990))。
【００２８】
工程(b)の生成物は、当業者によく知られている手順に従って単離するのが好ましい。
他の態様においては、本発明は、構造式(I)
【００２９】
【化６】
2005514460.tif 000007
の化合物の製造法を提供し、前記製造法は、
(a)  構造式(Ia)
【００３０】
【化７】
2005514460.tif 000008
の化合物と(3aR,6aS)-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキソロ-[4,5-c]ピロール,p-トルエンスルホン酸塩(IVi)
【００３１】
【化８】
2005514460.tif 000009
とをカップリングさせて構造式(IIa)
【００３２】
【化９】
2005514460.tif 000010
のアセトニド誘導体を得る工程；および
(b)  工程(a)において形成されるアセトニド誘導体を開裂させて構造式(I)の化合物を得る工程；
を含む。
【００３３】
化合物(Ia)と化合物(IVi)とをカップリングさせてアセトニド誘導体(IIa)を形成させることは、化合物(Ib)に関して前述した方法に従って行うことができる。カップリング反応は、ヒューニッヒ塩基の存在下にてEDCとHOBTを使用して行うのが好ましい。HOBTは触媒量にて、すなわち1当量未満の量にて使用することができる。カップリング工程においては通常約0.05〜約0.50当量の範囲の量を使用することができるが、HOBTは、酸(Ia)の約0.15〜約0.25モル当量という触媒量比(catalytic ratio)にて使用するのが一般には好ましい。アセトニド(IIa)はその後の開裂工程において直接使用することができるが、色と純度の点でより良好なものを得るためには、このような開裂工程の前にアセトニド(IIa)を単離するのが好ましい場合がある。より極性の低いアセトニド(IIa)を単離すると、より極性の高い不純物の追い出しが可能となり、脱保護工程の後に、より極性の高い基質(I)が結晶化によって単離され、これによって存在することのあるより極性の低い不純物の追い出しが可能となる。
【００３４】
アセトニド(IIa)の化合物(I)への転化は、一般的に知られている方法に従って〔例えば、単離したアセトニド(IIa)を無機酸(例えば、塩酸もしくは臭化水素酸)または有機酸(例えば、メタンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸)で処理することによって(いずれも水の存在下にて)〕行うことができる。
【００３５】
これとは別に、化合物(I)はさらに、アセトニド(IIa)の生成およびその場での開裂によって適切に製造することもできる。アセトニド(IIa)を適切な溶媒中に溶解して得る溶液の作製は、大まかに前述したように行うことができる。アセトニド(IIa)の化合物(I)へのその場転化(実施例5において後述)はさらに、公知の方法に従って〔例えば、アセトニド(IIa)の溶液を無機酸水溶液(例えば、塩酸や臭化水素酸)で処理することによって、あるいは水性条件下にて有機酸(例えば、メタンスルホン酸やp-トルエンスルホン酸)で処理することによって〕適切に行うこともできる。このようにして得られる化合物(I)は、公知の調製法に従って単離することができる。
【００３６】
本発明の他の態様においては、構造式(I)
【００３７】
【化１０】
2005514460.tif 000011
の化合物の製造法が提供され、前記製造法は、
(a)  構造式(Ia)
【００３８】
【化１１】
2005514460.tif 000012
の化合物とcis-3,4-ジヒドロキシピロリジン,p-トルエンスルホン酸塩(Vi)
【００３９】
【化１２】
2005514460.tif 000013
とをカップリングさせて構造式(IIIa)
【００４０】
【化１３】
2005514460.tif 000014
のエタノール溶媒和物を得る工程；および
(b)  工程(a)において形成されたエタノール溶媒和物を脱溶媒和して構造式(I)の化合物を得る工程；
を含む。
【００４１】
化合物(Ia)のカップリングによってエタノール溶媒和物(IIIa)を形成させることは、化合物(Ib)とアセトニド(IIa)の製造に関して前述したカップリング方法に従って行うことができる。カップリング反応は、第三アミン塩基(例えばトリエチルアミン)またはヒューニッヒ塩基の存在下にてEDCとHOBTを使用して行うのが好ましい。ヒューニッヒ塩基を使用するのが特に好ましい。
【００４２】
エタノール溶媒和物を非プロトン性溶媒(例えば、酢酸エチルやトルエン)中に溶解し、該溶液を蒸留して残留エタノールを除去し、約1%〜約3%の範囲の水の濃度が達成されるように該溶液を水で処理し、そして該水溶液を還流温度(この温度にて化合物(I)の結晶化が起こり始める)にまで加温することによって、エタノール溶媒和物(IIIa)を脱溶媒和して化合物(I)を形成させることができる。還流の前に水溶液に種結晶を加えるのが一般には好ましい。還流時間は数時間〜１日以上であってよく、好ましいのは約8時間〜約20時間である。結晶化が実質的に完了したら、過剰の水を共沸蒸留(好ましくは大気圧にて)によって除去し、次いでスラリーを約5℃〜約30℃(好ましくはほぼ室温)に冷却し、この時点で、標準的な方法(例えば濾過)に従って化合物(I)の単離を行う。
【００４３】
さらに他の態様においては、本発明は構造式(I)
【００４４】
【化１４】
2005514460.tif 000015
の化合物の製造法を提供し、前記製造法は、構造式(Ia)
【００４５】
【化１５】
2005514460.tif 000016
の化合物とcis-3,4-ジヒドロキシピロリジン遊離塩基(V)
【００４６】
【化１６】
2005514460.tif 000017
とをカップリングさせて構造式(I)の化合物を得ることを含む。
【００４７】
化合物(Ia)とcis-3,4-ジヒドロキシピロリジン遊離塩基(V)とをカップリングさせて化合物(I)を形成させることはさらに、化合物(Ib)、アセトニド(IIa)、またはエタノール溶媒和物(IIIa)の製造に関して前述したカップリング方法に従って行うこともできる。cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン(V)の遊離塩基は、例えば実施例18に開示の方法を含めて、後記にて詳細に説明している幾つかの合成法に従って製造することができる。このようにして製造される構造式(I)の化合物は、当業者によく知られている標準的な手順に従って単離するのが好ましい。
【００４８】
本発明の他の態様は、化合物(I)の製造に有用な中間体である化合物(V)とその酸付加塩を製造するのに有用な合成法を提供する。これらの代表的な合成法を、スキーム1〜7にて下記に詳しく説明する。cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン,p-トルエンスルホン酸塩(Vi)は工業的に得ることができる。
【００４９】
1つの態様においては、本発明は、下記のスキーム1に略記した工程を含む、化合物(V)またはその酸付加塩を製造する上で有用な方法を提供する。
【００５０】
【化１７】
2005514460.tif 000018
スキーム1に示すように、非プロトン性溶媒中にて有機塩基もしくはブレンステッド塩基の存在下で、3-ピロリン出発物質(アルドリッチケミカル社、ウィスコンシン州ミルウォーキー)をBOC-無水物で保護する。保護されたN-BOC-3-ピロリン生成物(Va)の混合物を、公知の方法〔例えば、四酸化オスミウムによる酸化、触媒作用を有する四酸化オスミウムと補助酸化剤との併用、塩化ルテニウム(III)/過ヨウ素酸ナトリウム(Shing,T.K.M.,et al.,Angew.Chem.Eur.J.,2,50(1996),またはShing,T.K.M.,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,33,2312(1994))、過マンガン酸カリウム、または類似の試剤の使用、および当業者によく知られている条件〕に従って対応するジオール(Vb)に酸化する。引き続き(Vb)のBOC保護基を、反応不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはアセトニトリル)の存在下にて適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸やメタンスルホン酸など)で処理することによって除去して(V)を形成させることができる。
【００５１】
化合物(V)は、遊離塩基の形態で、またはその酸付加塩の形態で単離するのが好ましく、このような酸付加塩は公知の方法に従って製造することができる。このような酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、および4-メチルベンゼンスルホン酸塩(p-トルエンスルホン酸塩)等の酸付加塩がある。このような酸付加塩は、化合物(V)と適切な共役酸とを反応させることによって容易に製造することができる。所望する塩が一塩基酸の塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トシラート、酢酸塩など)、二塩基酸の水素形(例えば、硫酸水素塩やコハク酸塩など)、または三塩基酸の二水素形(例えば、リン酸二水素塩やクエン酸など)である場合は、少なくとも1モル当量の(通常は1モル過剰の)酸を使用する。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸塩、またはリン酸水素塩等の塩が要求される場合は、一般には、適切で且つ化学量論的当量の酸を使用する。通常は遊離塩基と酸を共溶媒中にて混合すると、所望の酸付加塩が溶媒から析出して沈殿する。あるいは母液を濃縮することによって、または非溶媒を加えることで生じる促進効果によって所望の酸付加塩を単離することができる。化合物(V)の特に好ましい酸付加塩はp-トルエンスルホン酸塩(Vi)と塩酸塩の酸付加塩を含む。
【００５２】
化合物(V)またはその酸付加塩を製造するのに使用できる他の方法は、下記のスキーム2に略記されている方法を含む。
【００５３】
【化１８】
2005514460.tif 000019
スキーム2に示すように、反応不活性溶媒〔例えば、エーテル(テトラヒドロフランやメチルtert-ブチルエーテル)または他の適切な溶媒〕中にて適切な還元剤(例えばホウ水素化ナトリウム)の存在下でジブロモジケトン出発物質を還元してsyn-アルコールとanti-アルコールの混合物〔(VIa)と(VIa’)〕を得る。次いで適切な塩基(例えば重炭酸ナトリウム)の存在下にて、ベンジルアミンを使用してアルコールを環化してジオール(VIb)を得る。添加剤(例えばヨウ化カリウム)を使用すると、環化の速度が促進されることが明らかになっている。例えば、“Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York,337-339(1989)”を参照。
【００５４】
引き続き標準的な方法〔例えば、アルコールやエーテル等の反応不活性溶媒中にて、炭素担持パラジウム等の触媒を使用して行う水素化〕によって(VIb)のベンジル保護基を取り除いて化合物(V)を形成させることができ、次いで必要に応じて酸付加塩を形成させることができる。
【００５５】
化合物(V)またはその酸付加塩の製造において使用できるさらに他の方法は、下記のスキーム3に示されている方法を含む。
【００５６】
【化１９】
2005514460.tif 000020
スキーム3においては、メソ酒石酸をベンジルアミンで環化してジオール(VIIb)を得る。このような環化反応は通常、反応不活性溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、または酢酸エチル)中にて一般には周囲温度以上の温度で行う。例えば、“March,Advanced Organic Chemistry,第4版.,Wiley Interscience,420(1992)”を参照。当業者には周知のことであるが、カルボン酸からのこのようなアミド結合の形成は、カップリング剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-カルボニルジイミダゾール、またはエチル-1,2-ジヒドロ-2-エトキシ-1-キノリンカルボキシレート(EEDQ))を加えることによって促進させることができる。次いで、三フッ化ホウ素の存在下にて公知の還元剤(例えば、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、またはホウ水素化ナトリウム)を使用することによってジオール(VIIb)をジオール(VIb)に還元する。
【００５７】
引き続き、(VIb)のベンジル保護基を標準的な方法〔例えば、適切な溶媒(例えば、アルコールやエーテル)中にて触媒(例えば炭素担持パラジウム)を使用して行う水素化〕によって取り除いて化合物(V)を形成させることができ、次いで必要であれば酸付加塩を形成させる。
【００５８】
化合物(V)またはその酸付加塩を製造する上で有用なさらに他の方法は、スキーム4に示す工程を含む。
【００５９】
【化２０】
2005514460.tif 000021
スキーム4においては、ブタンテトラオール出発物質を、標準的な条件下(例えば、臭化水素酸と酢酸による処理)にて、あるいは“Talekar,D.G.,et al.,Indian J.Chem.,SectB.25B(2),145-51(1986)”もしくは“Lee,E.,et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,23,3395-3396(1999)”に記載の方法によってジアセテート(VIIIa)に転化させる。次いでジアセテート(VIIIa)を、適切な塩基(例えば重炭酸ナトリウム)の存在下にてベンジルアミンで環化して(VIb)を得る。前述したように、必要であれば、あるいは必要に応じて、環化を促進するための添加剤(例えばヨウ化カリウム)を使用することができる。
【００６０】
引き続き、(VIb)のベンジル保護基を標準的な方法〔例えば、適切な溶媒(例えば、アルコールやエーテル)中にて触媒(例えば炭素担持パラジウム)を使用して行う水素化〕によって取り除いて化合物(V)を形成させることができ、次いで必要であれば酸付加塩を形成させる。
【００６１】
化合物(V)またはその酸付加塩を製造する上で有用なさらに他の方法は、スキーム5に示す工程を含む。
【００６２】
【化２１】
2005514460.tif 000022
スキーム5においては、当業者に公知の条件(例えば、過酸化水素とギ酸、またはm-クロロペルオキシ安息香酸と水)を使用して(E)-1,4-ジクロロ-2-ブテンをジヒドロキシル化してジオール(IXa)を得る。次いでジオール(IXa)を、適切な塩基(例えば重炭酸ナトリウム)の存在下にてベンジルアミンで環化してジオール(VIb)を得る。前述したように、必要であれば、あるいは必要に応じて、環化を促進するための添加剤(例えばヨウ化カリウム)を使用することができる。
【００６３】
引き続き、(VIb)のベンジル保護基を標準的な方法〔例えば、反応不活性溶媒(例えば、アルコールやエーテル)中にて触媒(例えば炭素担持パラジウム)を使用して行う水素化〕によって取り除いて化合物(V)を形成させることができ、次いで必要であれば酸付加塩を形成させる。
【００６４】
化合物(V)またはその酸付加塩を製造する上で有用なさらに他の方法は、スキーム6に示す工程を含む。
【００６５】
【化２２】
2005514460.tif 000023
スキーム6においては、当業者に公知の合成法に従って(Z)-1,4-ジクロロ-2-ブテンをジヒドロキシル化してジオール(IXa)を得る。例えば、このような酸化は、反応不活性の非プロトン性溶媒(例えばアセトニトリル)中にて、またはハロゲン化炭化水素溶媒(例えば、クロロホルム、塩化メチレン、もしくは四塩化炭素)中にて過ヨウ素酸ナトリウムとルテニウム塩との混合物を使用して行うことができる。必要に応じて、あるいは必要とされる場合は、反応不活性溶媒を含んだ溶媒混合物(例えば、アセトニトリルと酢酸エチル)も使用することができる。好ましい実施態様においては、酸化反応は、アセトニトリル/酢酸エチルの冷却した溶媒混合物中にて、塩化ルテニウム(III)水和物と過ヨウ素酸ナトリウムを使用して行う。次いで適切な塩基(例えば重炭酸ナトリウム)の存在下にて、ベンジルアミンを使用してジオール(IXa)を環化してジオール化合物(VIb)を得る。前述したように、必要であれば、および/または必要に応じて、環化を促進するための添加剤(例えばヨウ化カリウム)を使用することができる。
【００６６】
引き続き、(VIb)のベンジル保護基を標準的な方法〔例えば、適切な溶媒(例えば、アルコールやエーテル)中にて触媒(例えば炭素担持パラジウム)を使用して行う水素化〕によって取り除いて化合物(V)を形成させることができ、次いで必要であれば酸付加塩を形成させる。
【００６７】
化合物(V)またはその酸付加塩を製造するさらに他の方法は、スキーム7に示す工程を含む。
【００６８】
【化２３】
2005514460.tif 000024
スキーム7に概略的に示すように、非プロトン性溶媒中にて有機塩基もしくはブレンステッド塩基の存在下でアミノジオール出発物質をBOC-無水物で保護する。次いで、BOC保護されたジオール(XIa)を、当業者に一般的に知られている方法によってジアルデヒド(XIb)に酸化する。例えば、ジオール(XIa)は、強力な酸化剤(例えば、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、二酸化マンガン、またはジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の水溶液))を使用して酸化することができる。これとは別に、(XIa)の(XIb)への酸化は、亜クロム酸銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、および酸化銅などの試剤を使用する接触脱水素反応によって行うことができる。さらなる例については、例えば“March,Advanced Organic Chemistry,第2版,Wiley-Interscience,1992”を参照。次いでピナコールカップリングによって、ジアルデヒド(XIb)をBOC保護されたジオール(Vb)に環化することができる。このようなカップリングを行う公知の方法は、活性金属(例えば、ナトリウム、マグネシウム、またはアルミニウム)を使用する直接的な電子移動を含んでもよいし、あるいは三塩化チタンを使用することによる直接的な電子移動を含んでもよい。(Vb)のBOC基は、前述の適切な酸で処理することによって取り除くことができる。
【００６９】
化合物(V)は、遊離塩基の形態で、あるいはその酸付加塩の形態で単離するのが好ましく、このような酸付加塩は前述のように製造することができる。
本発明の他の態様は、下記の化合物(IV)およびその酸付加塩を製造するのに有用な合成法を提供し、化合物(IV)とその酸付加塩は、化合物(I)の製造において有用な中間体でもある。このような合成法の代表的なものを下記のスキーム8〜10にて詳細に示す。
【００７０】
1つの態様においては、化合物(IV)またはその酸付加塩は、スキーム8に示す工程に従って製造することができる。
【００７１】
【化２４】
2005514460.tif 000025
スキーム8に示すように、リボースを、そのアセトニド誘導体(XIIa)を形成させることによって保護する。このようなアセトニドの形成は、種々の方法にて(例えば、“Greene,T.W.,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley-Interscience,(1991)”に記載の方法に従って)行うことができる。例えば、保護ジオール(XIIa)の形成は、ヨウ素の存在下でアセトンを使用して行うことができる。(XIIa)の(XIIb)への酸化は、過ヨウ素酸ナトリウムを含めた試剤を使用してメタノール中にて行うことができる。(XIIb)の還元は、公知の方法に従って〔例えば、酸(例えば酢酸)の存在下にて水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化ナトリウムを使用することによって〕行うことができる。アミン(IVc)は、塩化メチレンまたは類似の反応不活性溶媒中にて(XIIb)をベンジルアミンで処理することによって製造される。
【００７２】
次いで(IVc)のベンジル保護基を標準的な方法〔例えば、適切な溶媒(例えばアルコールやエーテル)中にて触媒(例えば炭素担持パラジウム)を使用して行う水素化〕に従って取り除いて化合物(IV)を形成させることができる。
【００７３】
化合物(IV)は、遊離塩基の形態にて、あるいはその酸付加塩の形態にて単離するのが好ましく、このような酸付加塩は前述のように製造することができる。化合物(IV)の特に好ましい酸付加塩はp-トルエンスルホン酸塩(IVi)と塩酸塩である。
【００７４】
化合物(IV)またはその酸付加塩を製造するためのさらに他の方法は、スキーム9に示す工程を含む。
【００７５】
【化２５】
2005514460.tif 000026
スキーム9に示すように、標準的な手順を使用してメソ-エリスリトールを保護して、ジピバロイル誘導体(XIIIa)を形成させる。このような保護は、強い有機塩基(例えばピリジン)の存在下にて塩化ピバロイルを使用して行うのが好ましい。こうして得られるジオール(XIIIa)は、アセトン中にて(XIIIa)をトシル酸で処理することによって、あるいは2,2-ジメトキシプロパン(DMP)で処理することによってアセトニド(XIIIb)を形成させることにより保護することができる。引き続き(XIIIb)のPiv-基を標準的な方法(例えば、“Greene,T.W.,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley-Interscience,(1991)に記載の方法)”に従って取り除いて、脱保護された誘導体(XIIIc)を形成させることができる。(XIIIb)の脱保護は、例えば、水性溶媒(例えばアルコール)中にて強い無機塩基(例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム)を使用して行うことができる。適切な非反応性溶媒中にて塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下でジオール(XIIIc)をメシラート活性化することにより、化合物(XIIId)が得られる。塩基(例えば有機アミン)の存在下で(XIIId)をベンジルアミンで環化することにより、(IVc)が得られる。引き続き(IVc)のベンジル保護基を標準的な方法〔例えば、適切な溶媒(例えば、アルコールやエーテル)中にて触媒(例えば炭素担持パラジウム)を使用して行う水素化〕に従って取り除いて化合物(IV)を形成させることができる。
【００７６】
化合物(IV)は、遊離塩基の形態にて、あるいはその酸付加塩の形態にて単離するのが好ましく、このような酸付加塩は前述のように製造することができる。
他の態様においては、本発明は、化合物(IV)またはその好ましいp-トルエンスルホン酸付加塩(IVi)を製造するための、一般的に好ましいとされている方法を提供する。
【００７７】
【化２６】
2005514460.tif 000027
N-ベンジルマレイミドのジオール(VIIb)への酸化は、当業者に公知の合成法に従って行うことができる。このような酸化は例えば、反応不活性の非プロトン性溶媒(例えばアセトニトリル)またはハロゲン化炭化水素溶媒(例えば、クロロホルム、塩化メチレン、または四塩化炭素)中にて、過ヨウ素酸ナトリウムとルテニウム塩との混合物を使用して行うことができる。必要に応じて、あるいは必要とされる場合は、反応不活性の非プロトン性溶媒(例えば、アセトリトリルや酢酸エチル)を含む溶媒混合物も使用することができる。好ましい実施態様においては、酸化反応は、アセトニトリル/酢酸エチル溶媒混合物中にて周囲温度未満で、塩化ルテニウム(III)水和物と過ヨウ素酸ナトリウムを使用して行う。
【００７８】
アセトニド(IVb)の形成は、当業者に公知の合成法に従って行うことができる。このような保護は例えば、酸触媒(例えば、硫酸、p-トルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸)の存在下にて、ジオール(VIIb)とアセトン、2,2-ジメトキシプロパン、またはこれらの混合物とを縮合させることによって行うことができる。好ましい実施態様においては、保護反応は、2,2-ジメトキシプロパン中にて触媒量のメタンスルホン酸を使用してジオール(VIIa)を縮合させることによって行う。
【００７９】
アセトニド(IVb)の(IVc)への還元は、当業者に公知の合成法に従って行うことができる。このような還元は例えば、非プロトン性の反応不活性溶媒(例えば、トルエンやジエチルエーテル)中にて、水素化ホウ素錯体または水素化アルミニウム錯体〔例えば、BH3・THF、BH3・エーテラート、またはRed-Al(登録商標)(水素化ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム；ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチケミカル社)を含む〕を使用して行うことができる。好ましい実施態様においては、保護されたアセトニド(IVb)の(IVc)への還元は、トルエン中にてRed-Alを使用して行う。
【００８０】
(IVc)の脱保護は、当業者に公知の合成法に従って行うことができる。例えば、極性プロトン性溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中にて、非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中にて、あるいはこのような溶媒の混合物中にてパラジウム塩またはパラジウム錯体(例えば、Pd(OH)2やPd/C)を使用する方法。これとは別に、このような脱保護は、水素移動条件下(すなわち、Pd/Cをシクロヘキサンと共に使用する)で行うことができる。好ましい実施態様においては、脱保護反応は、メタノール中にてPd(OH)2/Cを使用して行う。
【００８１】
次いで脱保護した生成物(IV)を、その好ましいp-トルエンスルホン酸付加塩(IVi)の形態で単離する。p-トルエンスルホン酸付加塩は、前述のように製造することもできるし、あるいは工業的に得ることもできる。
【００８２】
(実験の部)
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。しかしながら、理解しておかなければならないことは、下記の実施例は単に例示のために記載されており、これらの実施例によって本発明が限定されることはない、という点である。
【００８３】
cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン,p-トルエンスルホン酸塩(Vi)は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチケミカル社のファインケミカル事業部から購入した。
(実施例1)
5-クロロ-N-[(1S,2R)-3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(Ib)
【００８４】
【化２７】
2005514460.tif 000028
(αR,βS)-β-[[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ]-α-ヒドロキシ-ベンゼンブタン酸(Ia)(前述の米国特許第6,107,329号、第6,277,877号、および第6,297,269号に開示の方法に従って製造)の5.00g(0.0134ミリモル)サンプルと3-ピロリン(1.11g,0.015ミリモル)(ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチケミカル社)を、100mlのテトラヒドロフラン中にて20℃〜25℃の温度でスラリー状にした。混合物を0.6g(0.33当量)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)で処理し、混合物を0℃〜5℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.08ml,2.1当量)を、0℃〜5℃にて15分で混合物に加えた。次いで−10℃〜−6℃で、混合物を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(2.78g,1.1当量)で処理した。反応混合物を約20℃に加温し、周囲温度で約24時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)と酢酸エチル(50ml)で処理して二相混合物を得た。層が安定してから有機層を分離し、減圧蒸留によって濃縮して固体を得た。合計で5.1g(収率92.7%)の高純度の表記生成物が単離された。
【００８５】
(実施例2)
5-クロロ-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-ジヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(I)
【００８６】
【化２８】
2005514460.tif 000029
(Ib)の1.59g(3.75ミリモル)サンプル、N-メチルモルホリンN-オキシド(413mg,3.52ミリモル)、および四酸化オスミウム(3.6g,0.352ミリモル)を15mlのテトラヒドロフラン中にて混合し、得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で2回、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルで逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色用の活性炭と共に攪拌し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残量物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル:メタノール(9:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー処理を行った。生成物を含有するフラクションを合わせ、脱色用の活性炭で処理し、溶媒を蒸発除去して泡状物を得た。この泡状物をヘキサン中で一晩すりつぶして505mg(収率25%)の黄褐色固体(融点150〜155℃)を得た。
【００８７】
(実施例3)
5-クロロ-N-[(1S,2R)]-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)-3-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-5H-1,3-ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(IIa)
【００８８】
【化２９】
2005514460.tif 000030
25g(0.067モル)の(Ia)と(IVi)(22.2g,0.0704モル)を125mlのジクロロメタンと125mlのテトラヒドロフラン中にて20℃〜25℃で攪拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(23.4ml,0.134モル)を20℃〜25℃にて15分で混合物に加えた。本反応溶液を0℃〜−10℃に冷却し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(14.2g,0.0741モル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(10.0g,0.074モル)で処理した。反応混合物を−6℃〜−10℃で約30分攪拌した。反応混合物を約45分で周囲温度に加温し、約2時間攪拌した。反応混合物を50%水酸化ナトリウム水溶液で処理して約10のpHとし、得られた二相混合物を静置した。減圧でのロータリー・エバポレーションによって有機層を濃縮して油状物を得た。合計で31g(収率88%)の表記化合物が単離された。
【００８９】
(実施例4)
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-アミド(I)
【００９０】
【化３０】
2005514460.tif 000031
10mlのテトラヒドロフランと10mlの水との混合物中に2.0gサンプルのアセトニド(IIa)を溶解した。6N塩酸でpHを1.8に調節し、溶液を加熱還流した。一晩還流した後、50%水酸化ナトリウム水溶液でpHを約7〜8に調節し、テトラヒドロランを除去するために混合物を常圧蒸留した。層を分離し、有機層を10mlの水で洗浄し、合わせた有機層に25mlのヘプタンを加えた。生成した白色結晶質の沈殿物を約1時間攪拌し、濾過によって捕集し、ヘプタンで洗浄した。この固体を減圧にて一晩乾燥して1.7gの表記化合物を得た。
【００９１】
(実施例5)
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-アミド(I)
【００９２】
【化３１】
2005514460.tif 000032
(Ia)の10g(0.027モル)サンプル、(IVi)の8.88g(0.028モル)サンプル、および0.06g(0.044モル)のHOBTを50mlのテトラヒドロフラン中にて混合し、生成したスラリーを−10℃〜−5℃に冷却した。合計で4.15g(0.032モル)のヒューニッヒ塩基と5.66g(0.03モル)のEDCを加え、得られた溶液を周囲温度で約12時間攪拌した。本溶液を50mlの水で希釈し、1.5mlの濃塩酸を使用してpHを約1.7に調節した。反応混合物を約10時間加熱還流した。pHを50%水酸化ナトリウム水溶液で6.5〜7.5に調節し、本溶液の体積を、約90℃のポット温度(a pot temperature)での常圧蒸留によって減少させた。合計で100mlの酢酸エチルを加え、有機層を50mlの水で洗浄し、有機層を50mlのトルエンで希釈した。本混合物を一晩還流し、周囲温度で約10時間攪拌し、濾過した。残留固体を減圧にて約45℃の温度で乾燥して10.4g(収率86.6%)の表記生成物を得た。
【００９３】
(実施例6)
5-クロロ-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-ジヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド,エタノラート(IIIa)
【００９４】
【化３２】
2005514460.tif 000033
(Ia)の53kg(142.2モル)サンプルを35ガロンのN,N-ジメチルホルムアミド中に懸濁した。本混合物を酢酸エチル(70ガロン)で処理し、0℃〜5℃に冷却した。冷却した混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(36.6kg,284.3モル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(30kg,156.4モル)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(24kg,156.38モル)で順次処理した。反応混合物をcis-3,4-ジヒドロキシピロリジン,p-トルエンスルホネート(Vi)(41.1kg,149.3モル)で処理し、0℃〜5℃で約30分攪拌した。反応混合物を周囲温度に加温し、約6時間攪拌した。反応混合物を水(175ガロン)で処理し、約1時間攪拌し、静置した。水性層を分離し、酢酸エチルで2回(2×35ガロン)洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液で3回(70ガロンの水中23.8kgの重炭酸ナトリウムにて2回、および35ガロンの水中11.9kgの重炭酸ナトリウムにて1回)洗浄した。酢酸エチル溶液を、20ガロンの酢酸エチルおよび35ガロンの水と混合し、約30分攪拌し、静置した。酢酸エチル層を分離し、脱色用活性炭(0.55kg)で処理し、約15分攪拌した。本混合物を濾過して活性炭を除去し、溶液を減圧にて濃縮して約80ガロンの体積にした。エタノール(4×55ガロン)を使用する蒸留によって酢酸エチルを置き換え、このとき約110ガロンの最終体積にて高粘度の白色スラリーが形成された。生成物を周囲温度で約18時間攪拌した。合計で83.2kgの表記化合物が、エタノール湿潤ケークとして濾過によって単離された。
【００９５】
(実施例7)
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-アミド(I)
【００９６】
【化３３】
2005514460.tif 000034
(IIIa)の74kgサンプルと88ガロンの酢酸エチルを混合し、生成したスラリーを、完全な溶液が得られるようになるまで周囲温度で攪拌した。約44ガロンの留出物が捕集されるまで(留出物の屈折率=1.3716)、混合物を常圧蒸留によって濃縮した。約40℃未満に冷却すると高粘度の白色スラリーが形成された。スラリーに水(6.1リットル)を加えてほぼ透明な溶液とし、次いでヘキサン(54ガロン)を2〜3時間で加えた。得られたスラリーを周囲温度で約2.5日攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(8ガロン)で洗浄し、窒素気流で吹き込み乾燥した。固体を酢酸エチル中に溶解し、溶液を周囲温度で約11日攪拌すると、固体生成物が徐々に形成された。固体を濾過し、30℃〜45℃で減圧乾燥して表記化合物(30.9kg,収率71.6%)を得た。
【００９７】
(実施例8)
cis-3,4-ジヒドロキシ-2,5-ピロリジンジオン(VIIb)
【００９８】
【化３４】
2005514460.tif 000035
N-ベンジルマレイミド(50.0kg)を125リットルのアセトニトリルと859リットルの酢酸エチル中に溶解して得た溶液を、0.499kgの塩化ルテニウム(III)水和物を352リットルの水中に混合して得た水性混合物と混合し、得られた反応混合物を約5℃に冷却した。反応温度を3℃〜5℃に保持しつつ、攪拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム(74.4kg)を反応溶液に少量ずつ加えた。添加が完了したら、チオ硫酸ナトリウム(45kg)を38リットルの水中に溶解して得た水溶液で反応をクエンチし、得られたスラリーを約20分粗砕処理した。吸引濾過によって無機塩を除去し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて水で洗浄し、静置した。水性層を酢酸エチルで抽出し、生成物を多く含んだ有機層を合わせ、塩化ナトリウム(8kg)の水(72リットル)溶液で洗浄した。約75℃での常圧蒸留によって有機抽出物を濃縮し、室温に冷却し、2〜4時間粗砕処理した。5℃〜15℃に冷却したスラリーにヘキサン(360リットル)を加え、粗砕処理を約1時間続けた。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、酢酸エチルで、次いでヘキサンで洗浄し、約40℃〜約45℃の温度で減圧乾燥して表記化合物(42.0kg,収率71%)を白色固体として得た。
【００９９】
(実施例9)
(3aR,6aS)-ジヒドロ-2-ジメチル-5-(フェニルメチル)-4H-1,3-ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4,6(5H)-ジオン(IVb)
【０１００】
【化３５】
2005514460.tif 000036
58.6kgの(IVa)を117.2リットルの2,2-ジメトキシプロパン中に混合して得たスラリーに1.72リットルのメタンスルホン酸を加え、反応が完了するまで、反応混合物を室温で6〜9時間攪拌した。合計で322リットルのジイヒプロピルエーテルを反応混合物に加え、得られたスラリーを粗砕処理した。−10℃〜−15℃に冷却した後、粗砕処理をさらに2時間続けた。沈殿した固体を濾過によって捕集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、40℃〜45℃で約12時間減圧乾燥して表記化合物(57.8kg,収率84%)を得た。
【０１０１】
(実施例10)
(3aR,6aS)-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-5-(フェニルメチル)-4H-1,3-ジオキソロ-[4,5-c]ピロール(IVc)
【０１０２】
【化３６】
2005514460.tif 000037
合計で56.1kgの(IVb)と563リットルのトルエンを混合し、ほぼ完全な溶液が得られるまで本混合物を50℃〜60℃で加温した。得られた溶液を濾過して微量の不溶物を除去し、本溶液を、277.6kgのRed-Al〔水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムのトルエン中65重量%溶液〕を141リットルのトルエン中に溶解して得た溶液に加えた。得られた溶液を約4時間加熱還流し、ほぼ室温に冷却した。この反応溶液に、50%水酸化ナトリウム水溶液224リットルを623リットルの水中に溶解して得た溶液を、内部温度を10℃〜30℃に注意深く保持しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を約20分攪拌し、層を安定化させた。有機層を74ガロンずつの水で2回洗浄し、乾燥し、常圧蒸留によってトルエンを除去し、メタノールで置き換えた。得られた油状物(収率93%)を次の工程に直接使用した。
【０１０３】
(実施例11)
(別の製造法)
(3aR,6aS)-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-5-(フェニルメチル)-4H-1,3-ジオキソロ-[4,5-c]ピロール(IVc)
【０１０４】
【化３７】
2005514460.tif 000038
47.5kgの(IVb)を378.5リットルのテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液を蒸留によって約3/4の体積に濃縮し、冷却し、含水量に関してサンプリングした。温度を10℃〜20℃に保持しつつ、合計で263kgのボラン-テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中2M)を窒素雰囲気下にて約1.0kg/分の割合で加えた。反応混合物を室温で約4時間攪拌してから、温度を10℃〜20℃に保持しながら、238.5mlのメタノールを加えることによって反応をクエンチした。メタノールを加えた後、混合物を室温で約1時間、そして35℃〜45℃で約2時間攪拌し、次いで還流温度にし、この時点で、55℃〜65℃の温度での常圧蒸留により反応混合物を約145リットルに濃縮することによって、テトラヒドロフランをメタノールで置き換えた。混合物を30℃〜50℃に冷却し、473リットルのメタノールを加え、前述のように常圧蒸留を行うことによって再び約145リットルの最終体積に濃縮した。濃縮物をほぼ室温に冷却し、約1リットルの水を加えた。こうして得られた表記化合物の溶液を次の工程に直接使用した。
【０１０５】
(実施例12)
(3aR,6aS)-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキソロ-[4,5-c]ピロール,p-トルエンスルホネート(IVi)
【０１０６】
【化３８】
2005514460.tif 000039
(IVc)の195リットルサンプルと7.1kgの炭素担持20%水酸化パラジウム(50%の水で湿潤)とを水素化容器中で混合し、本混合物を約50psigにて約20℃で約10時間水素化した。反応完了後、混合物を濾過して触媒を除去し、濾過ケークをメタノールで充分に洗浄した。常圧蒸留によって反応混合物を約80リットルの体積に濃縮し、288リットルのメチルエチルケトンを加えた。常圧蒸留によって本溶液の体積を約133リットルに減少させ、溶液を濾過した。得られた溶液を、34.6kgのp-トルエンスルホン酸を102リットルのメチルエチルケトン中に溶解して得た溶液で約1時間にわたって処理し、本混合物を10℃〜20℃で約5時間粗砕処理した。スラリーを0℃〜5℃に冷却し、さらに2時間粗砕処理した。沈殿した生成物を濾過によって捕集し、低温のメチルエチルケトンで洗浄し、40℃〜45℃で減圧乾燥して表記化合物(44.8kg,収率74%)を白色結晶質固体として得た。
【０１０７】
(実施例13)
3,4-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース(XIIa)
【０１０８】
【化３９】
2005514460.tif 000040
磁気攪拌棒を備えた500mlフラスコにD-リボース(20.0g,0.13モル)を仕込んだ。アセトン(200ml)を加え、攪拌を開始した。ヨウ素(0.01g,0.40ミリモル)を加え、透明な褐色溶液が得られるまで本溶液を室温で攪拌した。チオ硫酸ナトリウム(0.50g,3.16ミリモル)を加え、溶液が無色になるまでスラリーを攪拌した。スラリーに珪藻土(5.00g)を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧にて濃縮し、25.0g(収率99%)の表記化合物を高粘度の黄色油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく直接使用した。
【０１０９】
薄層クロマトグラフィー分析(酢酸エチル；シリカゲル；リンモリブデン酸で視認)は4つのスポットを示した：Rf=0.89,0.72主要(生成物),0.38,および0.00。
【０１１０】
【化４０】
2005514460.tif 000041
(実施例14)
3,4-O-イソプロピリデン-2-ヒドロキシ-5-メトキシフラン(XIIb)
【０１１１】
【化４１】
2005514460.tif 000042
還流冷却器、機械的攪拌機、および温度制御器を装備した三つ口フラスコに、(XIIa)(20.0g,0.11モル)と無水メタノール(500ml)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(44.8g,0.21モル)を加え、本混合物を攪拌し、約40℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、珪藻土(10g)を加え、スラリーを濾過した。濾液を濃縮して高粘度油状物とし、これを300mlの塩化メチレン中に溶解した。得られた濾液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)、2%チオ硫酸ナトリウム水溶液(200ml)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(200ml)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して13.2g(収率66%)の表記化合物を黄色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく直接使用した。
【０１１２】
薄層クロマトグラフィー分析(酢酸エチル/ヘキサン(1:1)；シリカゲル；リンモリブデン酸で視認)は2つのスポットを示した：Rf=0.82,0.66主要(生成物)。
【０１１３】
【化４２】
2005514460.tif 000043
(実施例15)
cis-3,4-O-イソプロピリデン-N-ベンジル-ピロリジン(IVc)
【０１１４】
【化４３】
2005514460.tif 000044
均圧滴下ロート、機械的攪拌機、および温度計を装備した三つ口フラスコに塩化メチレン(400ml)を仕込んだ。ホウ水素化ナトリウム(7.20g,0.19モル)を加え、攪拌を開始し、氷浴でスラリーを約5℃に冷却した。酢酸(37.1g,0.62モル)を約45分で滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温に加温し、室温にて約2時間攪拌した。ベンジルアミン(7.10g,0.07モル)を加え、次いで直ちに(XIIb)(12.0g,0.63モル)を30mlの塩化メチレン中に溶解して得た溶液を加えた。本溶液を室温で一晩攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)で反応をクエンチし、得られた二相混合物を約30分激しく攪拌した。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン(200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)と10%塩化ナトリウム水溶液(200ml)で順次洗浄した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。これにより、14.5g(収率98.6%)の表記化合物が黄色油状物として得られた。
【０１１５】
薄層クロマトグラフィー分析(20%酢酸エチル/ヘキサン；シリカゲル；リンモリブデン酸で視認)は2つのスポットを示した：Rf=0.36主要(生成物),0.02。
【０１１６】
【化４４】
2005514460.tif 000045
(実施例16)
cis-3,4-ジヒドロキシ-N-ベンジル-ピロリジン塩酸塩(VIb)
【０１１７】
【化４５】
2005514460.tif 000046
還流冷却器と磁気攪拌棒を装備した丸底フラスコに(IVd)(5.00g,0.02モル)を加えた。エタノール(10ml)を加え、攪拌を開始した。濃塩酸(7ml,0.09モル)を加え、本溶液を加熱還流した。約4時間後に溶液を室温に冷却し、減圧にて濃縮して高粘度の油状物を得た。エタノール(10ml)を加え、得られた溶液を室温で攪拌した。酢酸イソプロピル(35ml)を滴下すると、生成物が結晶化した。スラリーを一晩攪拌し、濾過し、濾過ケークを酢酸イソプロピル(20ml)で洗浄した。濾過ケークを、減圧(約30mmHg)にて室温で一晩乾燥して、2.7g(収率56%)の表記化合物をオフホワイト色の固体(融点122〜123℃)として得た。
【０１１８】
【化４６】
2005514460.tif 000047
(実施例17)
cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン(V)
【０１１９】
【化４７】
2005514460.tif 000048
(VIb)の3.34kgサンプルを1.8リットルの酢酸エチル中に溶解し、669gの10%Pd/C(50%の水で湿潤)を9ガロンのメタノール中に混合して得た混合物に加えた。得られた混合物を、約50psiの圧力で約73時間攪拌して水素化した。濾過によって触媒を除去し、濾過ケークをメタノールですすぎ洗いした。濾液を減圧にて濃縮して1.98kgの琥珀色高粘度油状物(一部が結晶化した)を得た。この油状残留物に約2リットルのイソプロパノールを加え、懸濁液を共沸蒸留して微量の残留水を除去した(このとき約1リットルの蒸留物が捕集された)。さらに1リットルのイソプロパノールを加え、得られた懸濁液を周囲温度で約48時間攪拌した。本混合物を濾過し、捕集した固体を420mlのイソプロパノールで洗浄し、生成物を周囲温度で減圧乾燥して826gの表記遊離塩基を吸湿性の白色固体(融点108〜119℃)として得た。濃縮した濾液からさらに97gの生成物が得られた。
【０１２０】
【化４８】
2005514460.tif 000049
元素分析結果。C4H9NO2に対する計算値:C,46.59;H,8.80;N,13.58。実測値:C,46.62;H,9.36;N,13.43。
【０１２１】
(実施例18)
5-クロロ-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-ジヒドロキシ-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(I)
【０１２２】
【化４９】
2005514460.tif 000050
6.1リットルのジメチルホルムアミドと4ガロンの酢酸エチルとの混合物中に3.05kg量の(Ia)を溶解した。反応溶液を0℃〜5℃に冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(1.38kg)で、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.72kg)で処理した。内部温度を約5℃に保持しながら、合計で884.4gのcis-3,4-ジヒドロキシピロリジン遊離塩基(V)を加え、反応混合物を周囲温度で約15時間攪拌した。反応混合物を10℃〜15℃に冷却し、39リットルの水で反応をクエンチした。下側の生成物層を取り出し、水性層を約2ガロンの酢酸エチルで洗浄した。有機層と生成物層を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液で3回洗浄した(1回は、1.37kgの重炭酸ナトリウムを4ガロンの水中に溶解して得た溶液で洗浄し、次いで2回は、687gの重炭酸ナトリウムを2ガロンの水中に溶解して得た溶液で洗浄した)。有機層を脱色用活性炭で処理し、濾過し、残留物を1ガロンの酢酸エチルで洗浄した。濾液を約2ガロンの体積に濃縮し、16リットルのエタノールで希釈し、次いで減圧にて約8リットルの体積に濃縮した。さらに10リットルのエタノールを加え、得られた懸濁液を一晩攪拌した。さらに10リットルのエタノールを加え、本混合物を濾過した。捕集した固体を3リットルのエタノールで洗浄し、約35℃の温度で減圧乾燥して2.47kgの表記化合物を得た。
【国際調査報告】
2005514460.tif 000053
2005514460.tif 000054