(57)【要約】【解決手段】  ゲル生成性成分、可塑剤、重合体改質剤および水を含有する咀嚼可能なソフトカプセル用のマトリックス調合物を提供する。この重合体改質剤は、カルボン酸であってよく、あるいはカプセル調合物の物理的および／または化学的性質を変化させるような他の有機化合物であってよい。また、感覚器官への刺激と処理能率とが改善された咀嚼可能なソフトカプセルを提供する。活性物質は、この投与形態を使用して使用者へと伝達される。この咀嚼可能なソフトカプセルを形成する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合体、オリゴマー、モノマー、重合体加水分解物またはこれらの混合物からなる少なくとも一種のゲル生成性成分、
少なくとも一種の可塑剤、
少なくとも一種の重合体改質剤、および
水を含有するマトリックスを含む、咀嚼に適した咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２】
前記可塑剤がポリオールである、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３】
前記可塑剤が、グリセリン、ソルビトール、マルティトール、キシリトールおよびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４】
前記重合体改質剤が酸である、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項５】
前記重合体改質剤が、カルボン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、これらの塩類、およびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項６】
前記重合体改質剤がクエン酸である、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項７】
前記重合体改質剤が、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、これらの塩類およびこれらのバッファからなる群より選択された少なくとも二種類のカルボン酸の混合物を含む、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項８】
前記ゲル生成性成分が、約２０から約２５０の範囲内のブルームを示すゼラチンまたはゼラチン加水分解物である、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項９】
前記ゲル生成性成分が、約６０から約８０の範囲内のブルームを示すゼラチンまたはゼラチン加水分解物である、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１０】
更に活性成分を含有する、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１１】
前記活性成分が、ＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤、抗てんかん剤、抗生物質、うっ血除去薬 、抗アレルギー剤および栄養補助食品からなる群より選択されている、請求項１０記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１２】
前記マトリックスが、約２０重量％から約５０重量％の水分を含有する、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１３】
前記マトリックスが、約２５重量％から約３５重量％の水分を含有する、請求項１記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１４】
重合体、オリゴマー、モノマー、重合体加水分解物またはこれらの混合物からなる第一のゲル生成性成分、第一の可塑剤、重合体改質剤、水および活性成分を含有するマトリックス、および
第二のゲル生成性成分および第二の可塑剤を含有するシース
を含む、咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１５】
前記第一のゲル生成性成分が、部分加水分解されたゼラチンである、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１６】
前記ゼラチンが約２０から約２５０の範囲内のブルームを示す、請求項１５記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１７】
前記ゼラチンが約４０から約８０の範囲内のブルームを示す、請求項１５記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１８】
前記第二のゲル生成性成分がゼラチンである、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項１９】
前記ゼラチンが、約８０から約２５０の範囲内のブルームを示す、請求項１８記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２０】
前記ゼラチンが、約１００から約１５０の範囲内のブルームを示す、請求項１８記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２１】
前記重合体改質剤が酸である、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２２】
前記重合体改質剤が、カルボン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、これらの塩類、およびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２３】
前記重合体改質剤がクエン酸である、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２４】
前記重合体改質剤が、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびグリコール酸からなる群より選択された少なくとも二種のカルボン酸の混合物からなる、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２５】
前記マトリックスが、約２０重量％から約８０重量％の前記第一のゲル生成性成分を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２６】
前記マトリックスが、約３０重量％から約７０重量％の前記第一のゲル生成性成分を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２７】
前記マトリックスが、約５重量％から約４０重量％の前記第一の可塑剤を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２８】
前記マトリックスが、約１０重量％から約３０重量％の前記第一の可塑剤を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項２９】
前記マトリックスが、約０．１重量％から約１０重量％の前記重合体改質剤を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３０】
前記マトリックスが、約０．２５重量％から約５重量％の前記重合体改質剤を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３１】
前記マトリックスが、約２０重量％から約５０重量％の水を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３２】
前記マトリックスが、約２５重量％から約３５重量％の水を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３３】
前記シースが、約６０重量％から約９５重量％の前記第二のゲル生成性成分を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３４】
前記シースが、約５％から約４０％の前記第二の可塑剤を含有する、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３５】
前記活性成分が、ＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤、抗てんかん剤、抗生物質、うっ血除去薬 、抗アレルギー剤および栄養補助食品からなる群より選択されている、請求項１４記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３６】
マトリックスを含有する咀嚼可能なソフトカプセルであって、前記マトリックスが、約２０重量％から約８０重量％の、重合体、オリゴマー、モノマー、重合体加水分解物またはこれらの混合物からなるゲル生成性成分、約５重量％から約４０重量％の可塑剤、約０．１重量％から約１０重量％の重合体改質剤、約２０重量％から約５０重量％の水、および活性成分を含有する、咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３７】
更にシースを有しており、前記シースが、約６０重量％から約９５重量％のゲル生成性重合体、および約５重量％から約４０重量％の可塑剤を含有する、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３８】
前記重合体改質剤が酸である、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項３９】
前記重合体改質剤が、カルボン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、これらの塩類およびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４０】
前記重合体改質剤がクエン酸である、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４１】
前記重合体改質剤が、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびこれらの塩類およびこれらのバッファからなる群より選択された少なくとも二種のカルボン酸の混合物からなる、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４２】
前記ゲル生成性成分が、炭化水素、カルボポリマー（carbopolymer)、多糖類、澱粉、化工澱粉、アルギン酸塩、シドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、タンパク質、ゼラチンおよびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４３】
前記活性成分が、ＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤、抗てんかん剤、抗生物質、うっ血除去薬 、抗アレルギー剤および栄養補助食品からなる群より選択されている、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４４】
前記ゲル生成性成分が、約２０から約２５０のブルームを示すゼラチンである、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４５】
前記ゲル生成性成分が、約４０から約８０のブルームを示すゼラチンである、請求項３６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４６】
マトリックスおよびシースを含む咀嚼可能なソフトカプセルであって、
前記マトリックスが、ゼラチン、重合体改質剤、可塑剤、水および活性成分を含有しており、前記ゼラチンが、約２０から約２５０のブルームを示し、前記重合体改質剤がカルボン酸であり、前記可塑剤がポリオールであり、
前記シースがゼラチンおよび可塑剤を含有しており、このゼラチンが約８０から約２５０のブルームを示し、この可塑剤がポリオールである、咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４７】
前記マトリックスが０．１重量％から約１０重量％の前記カルボン酸を含有する、請求項４６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４８】
前記カルボン酸が、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、これらの塩類およびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項４６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項４９】
前記カルボン酸がクエン酸である、請求項４６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項５０】
前記ポリオールが、グリセリン、ソルビトール、マルティトール、キシリトールおよびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項４６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項５１】
前記活性成分が、ＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤、抗てんかん剤、抗生物質、うっ血除去薬 、抗アレルギー剤および栄養補助食品からなる群より選択されている、請求項４６記載の咀嚼可能なソフトカプセル。
【請求項５２】
重合体、オリゴマー、モノマー、重合体加水分解物またはこれらの混合物からなるゲル生成性成分を重合体改質剤と混合し、
この混合されたゲル生成性成分と重合体改質剤とを、流動性のマトリックスを生成させるのに充分な時間インキュベートし、
このマトリックスをカプセル収容することで咀嚼可能なソフトカプセルを形成する、咀嚼可能なソフトカプセルを製造する方法。
【請求項５３】
前記重合体改質剤が酸である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記重合体改質剤が、カルボン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、これらの塩類およびこれらの混合物からなる群より選択されている、請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
前記重合体改質剤がクエン酸である、請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
前記マトリックスが、約０．１重量％から約１０重量％の重合体改質剤を含有する、請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
前記マトリックスが、約０．２５重量％から約５重量％の重合体改質剤を含有する、請求項５２記載の方法。
【請求項５８】
前記混合工程において、更に水および可塑剤を前記ゲル生成性成分へと添加する、請求項５２記載の方法。
【請求項５９】
前記ゲル生成性成分が、約２０から約２５０の範囲内のブルームを示すゼラチンである、請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
前記ゲル生成性成分が、約４０から約８０の範囲内のブルームを示すゼラチンである、請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
前記カプセル収容工程において前記マトリックスをシースと結合し、前記シースがゲル生成性重合体および可塑剤を含有する、請求項５２記載の方法。
【請求項６２】
前記インキュベーション工程を約４時間から約７２時間行う、請求項５２記載の方法。
【請求項６３】
前記の混合されたゲル生成性成分と重合体改質剤との温度を、前記インキュベーション工程の間、約４０℃から約７５℃の範囲内で保持する、請求項５２記載の方法。
【請求項６４】
更に前記マトリックスを前記カプセル収容工程の前に冷却する、請求項５２記載の方法。
【請求項６５】
更に前記咀嚼可能なソフトカプセルの水分含量を約５重量％から約２０重量％の範囲内に調整する、請求項５２記載の方法。
【請求項６６】
経口用量の活性成分を投与するための咀嚼可能なソフトカプセルを形成する方法であって、
ゼラチン成分、可塑剤、重合体改質剤および水を共に混合してマトリックスを生成させ、ここで前記ゼラチン成分が約２０から約２５０の範囲内のブルームを示し、前記可塑剤がポリオールを含み、前記重合体改質剤がカルボン酸を含む工程、
前記マトリックスをインキュベートする工程、
前記マトリックスを冷却する工程、
このマトリックスをシース内にカプセル収容し、ここで前記シースが、可塑剤と、約８０から約２５０の範囲内のブルームを示すゼラチンを含有する工程
を有する方法。
【請求項６７】
前記マトリックスの温度を、前記インキュベーション工程の間、約４０℃から約７５℃の範囲内に保持する、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記インキュベーション工程を、約４時間から約７２時間の間実施する、請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
前記マトリックスが、約０．１から約１０重量％のカルボン酸を含有する、請求項６６記載の方法。
【請求項７０】
カプセルマトリックスとシースとを有する咀嚼可能なソフトカプセルであって、
前記カプセルマトリックスが、
親水性重合体、オリゴマー、重合体加水分解物またはこれらの混合物からなる少なくとも一種のゲル生成性成分、
少なくとも一種の可塑剤、
少なくとも一種の重合体改質剤、および
水を含有しており、
前記シースが、
親水性重合体、オリゴマー、重合体加水分解物またはこれらの混合物からなる少なくとも一種のゲル生成性成分、
少なくとも一種の可塑剤、
少なくとも一種の重合体改質剤、および
乾燥前で約２０％から約５０％かつ乾燥後で約５％から約２０％の水を含有しており、
前記カプセルが回転金敷機によって調製されている、咀嚼可能なソフトカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に咀嚼可能（チュアブル）なマトリックス組成物に関するものである。また、本発明は、咀嚼可能なソフトカプセルおよびその調製方法に関するものであり、特に制御可能で咀嚼可能な粘稠度を有する咀嚼可能なソフトカプセルに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
咀嚼可能な投与形態は、咀嚼可能な錠剤のような固形物や、チューインガム、成形ゲルや咀嚼可能なソフトカプセルのような弾性の半固形分として製造されている。弾性半固形の形態は口腔内での感触が良く、消費者に受け入れられ易いけれども、咀嚼可能なソフトカプセルは、完全に消化可能であり、活性成分を正確な量だけ送達できるという利点を更に有している。
【０００３】
充填物やマトリックスをカプセル収容するシース（さや、外皮）の形をしたソフトカプセルは、医薬品、ビタミン、栄養補助食品や他の材質を経口投与するために一般に使用されている投与形態の一つである。これらのソフトカプセルのうちのあるタイプのものは、使用者によって咀嚼されるように設計されている。咀嚼可能なソフトカプセルや咀嚼可能ソフトゲルは、伝統的に、シース内のカプセル収容されている充填物によってカプセルを膨潤させる代わりに、使用者がカプセルを咀嚼することで充填物を口腔内へと放出させるように設計されてきた。咀嚼可能なカプセルは、鎮痛剤、ビタミン、ミネラルおよび冷治療薬を投与するのに特に適している。充填物が放出された後には、使用者が破壊されたシースを咀嚼し、これが部分的にあるいは完全に分散されるようにする。あるいは、シースに、嚥下用に作られていない咀嚼可能なガムベース材料が包含されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
咀嚼可能なソフトカプセルによって有効な投与システムが得られるけれども、カプセルが感覚器官を刺激する性質のために消費者の受け入れは限られている。この性質は、時には、革やゴムのような感じと批判されるものであり、また充填物が放出された後に、断片化したシースを消費するときにある消費者が困難を覚えるというものである。最近のソフトカプセルは、シースと充填物との間で、テクスチャーと口腔内感覚とに顕著な差異があるという不利益を有している。更に、これらは時間が経過すると硬化する。
本発明の課題は、これらの問題点と限界とを克服することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般に投与伝達系として有用なソフトカプセルに関するものである。このソフトカプセルは、経口投与形態として使用したときに、咀嚼可能カプセルにとって望ましい粘稠度、テクスチャーおよび他の感覚器官刺激性が見られる。咀嚼に適したこのカプセルは、一般に、ゲル生成性重合体、可塑剤、重合体改質剤および水も含有する。また、このカプセルは、使用者へと伝達されるべき活性成分を含んでおり、必要に応じて、香料、甘味料、および／または味覚隠蔽剤を含有してよい。
【０００６】
一実施形態においては、本ソフトカプセルは、一般にシース内にカプセル収容されたマトリックスを含む。このマトリックスは、ゲル生成性重合体、第一の可塑剤、水および重合体改質剤からなる。このシースは、第二のゲル生成性重合体および第二の可塑剤からなる。活性成分は、マトリックス内に収容することができる。第一および第二のゲル生成性重合体のうち一方または双方は、所定範囲のブルームを示すゼラチンであってよい。
【０００７】
特定の一実施形態においては、マトリックスが、約０から約２５０の範囲内のブルームを有するゼラチンを含む。シースは、約８０から約２５０の範囲内のブルームを示すゼラチンを含む。
【０００８】
他の実施形態においては、ソフトカプセルが、約０から約８０の範囲内のブルームを有するゼラチンからなるマトリックスと、約１００から約１５０の範囲内のブルームを有するシースとを有する。
【０００９】
更に他の実施形態においては、マトリックスが、約２０から約２５０の範囲内のブルームを有するゼラチンを含む。
【００１０】
更に他の実施形態においては、マトリックスが、約４０から約８０の範囲内のブルームを有するゼラチンを含む。
【００１１】
本発明のソフトカプセルのマトリックスを形成するのに使用する重合体改質剤は、一般に、カルボン酸を含む。一実施形態においては、本ソフトカプセルのマトリックスの生成に使用する重合体改質剤は、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびこれらの組み合わせから選択する。
【００１２】
ソフトカプセルのマトリックスおよび／またはシースを形成するのに使用する可塑剤としてはポリオールが挙げられる。他の実施形態においては、ソフトカプセルは、グリセリン、ソルビトール、マルティトール、キシリトールおよびこれらの組み合わせから選択された可塑剤を使用して形成される。
【００１３】
ソフトカプセルを製造する方法も本発明に包含される。この方法には、一般的に、ゲル生成性重合体を、重合体改質剤と配合する工程；この配合されたゲル生成性重合体と重合体改質剤とをインキュベートすることによってマトリックスを生成させる工程；および、このマトリックスをカプセル収容することで咀嚼可能なソフトカプセルを形成する工程を有する。
【００１４】
一実施形態においては、経口用量の活性成分を投与するための咀嚼可能なソフトカプセルを生成させる方法を提供し、この方法は、ゼラチン、可塑剤、重合体改質剤および水を混合してマトリックスを生成させる工程；このマトリックスをインキュベートする工程；このマトリックスを冷却する工程；およびこのマトリックスをシース内にカプセル収容する工程を有する。本実施形態においては、ゼラチンは約０から約２５０の範囲内のブルームを示し、可塑剤はポリオールを含む。また、この重合体改質剤はカルボン酸を含み、シースは、可塑剤と、約８０から約２５０の範囲内のブルームを示すゼラチンを含む。
【００１５】
これらの実施形態および他の実施形態とその利点とは、本発明によって意図されるものであり、以下詳細に記載する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明が提供する咀嚼可能なソフトゲル組成物は、現在の技術の結果である、マトリックスとカプセル外皮またはシースとの間のテクスチャーの主要な相違に関する使用者の伝統的な不満を最小限とし、あるいは減少させるものである。従って、本発明は、カプセル全体に対して、均一で、制御可能な口腔内感触を有する咀嚼可能なソフトゲル組成物を記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
このソフトゲルは、ゲル生成性重合体およびそのオリゴマーや加水分解物を含有する親水性マトリックスから、マトリックスのテクスチャー、粘度および融点を制御可能な重合体改質剤の存在下に製造される。更に、このシースは、ゲル生成性重合体組成物と共に、重合体改質剤および可塑剤を含有する。このような組み合わせによって、マトリックスと外皮との間の構造的類似性によって、外皮とマトリックスとの間の質量移動が低減された安定な組成物が得られるという利点がある。
【００１８】
治療薬、診断薬、および／または食餌成分を伝達するための咀嚼可能な投与形態として使用するのに適した感覚器官刺激性を示すソフトカプセルを、本明細書に記載する。このソフトカプセルの感覚器官刺激性、例えばテクスチャーや咀嚼性は、カプセル調合物中に重合体改質剤を含有させることによって向上する。更に、この重合体改質剤は、カプセルマトリックスおよび／またはシースを形成する重合体を生成するためのゲル生成性重合体の物理的および／または化学的特性を向上させ、これによってソフトカプセルの処理を容易とする。このソフトカプセルは、一般に、親水性かつ水溶性のマトリックスを含み、マトリックスは一種以上の活性成分を含有ししており、親水性かつ水溶性のシース内にカプセル収容されている。このマトリックスとシースとは、一般に、同様の材質からなっているが、その組成は本発明によって意図されている変異を含む。
【００１９】
本明細書においては使用する際には、「ゲル生成性重合体」「ゲル生成性成分（composition)」という用語は、水または水性媒体中に適切に溶解または分散させたときに、ゲルを生成しえるあらゆる天然または合成重合性材料または重合体の部分加水分解物を意味する。ゲル生成性成分の例としては、異なる源からの異なる種類のゼラチン類のようなタンパク質が挙げられる。特定例としては、酸または石灰牛骨ゼラチン、豚骨ゼラチン、豚皮ゼラチン、牛皮ゼラチンおよび魚類ゼラチンがある。ゲル生成性成分の他の例としては多糖類性のものがある。特定例としては、アルギン酸ナトリウムおよびカルシウム、天然および化工澱粉および澱粉加水分解物、ペクチンおよびアミロペクチン、およびヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、およびこれらの塩類がある。ゲル生成性成分は、親水性重合体単独であってよく、あるいはその反復単位、そのオリゴマーまたは加水分解物との混合物であってよい。本明細書で使用する際には、「活性成分」という用語は、治療、診断、または栄養補助剤、例えば医薬品、ビタミン、ミネラル、果実抽出物、ハーブ、および口腔内または胃腸管内での局所的作用あるいは全身性の作用を意図した他のカプセル収容される材料を含むことを意図しており、また、所望の作用効果を補助するために本分野で当業者に既知であるこれらの組み合わせを含むことを意図している。本用途において有用な活性成分の例としては、サルブタモール、テオフィリンのような抗喘息薬；フェニトインなどの抗てんかん薬；パラセタモール、ナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、メロキシカムおよびセレコキシブのような鎮痛剤；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；アンモキシシリンのようなベータラクタム抗生物質；アジスロマイシン、およびクラリスロマイシンのようなマクロリド抗生物質；鉄、カリウム、カルシウム、マグネシウム補助食品およびこれらの塩類のようなミネラル補助食品；およびビタミンＣ、Ｂ複合体、Ａ、Ｅ，、ＫおよびＤのようなビタミン；および他の栄養補助食品が挙げられる。
【００２０】
本明細書では、「重合体改質剤」という用語は、薬剤学上許容される化合物であって、適切な製造条件下において、本明細書に記載されたゲル生成性重合体あるいはソフトゲル調合物で一般に既知のゲル生成性重合体の一種以上の物理的および／または化学的性質を変化させることができ、これによって処理時のカプセル調合物の性能を向上させ、および／または、得られたカプセル製品の性能および／または物理的性質を向上させることができるものをいう。
【００２１】
本発明の重合体改質剤は、本発明のソフトカプセル内に包含されており、本カプセル調合物中に含有されているゲル生成性重合体の物理的および／または化学的性質のうち一種以上を変化させる。例えば、この重合体改質剤によって、マトリックス調合物中のゲル生成性重合体の融点を低くすることができる。この融点が低下すると、ゲル生成性重合体を液体状態に維持するのに必要な熱量が少なくなり、これによって調合物を処理するのに必要なエネルギーコストと時間とを減らし、熱感受性の薬剤または製剤を包含させることが可能となる。
【００２２】
ゲル生成性重合体の融点を低下させる可能性に加えて、重合体改質剤によって、カプセル調合物中に見られるゲル生成性組成物のうち一種以上の粘度を低下させることができ、これによって処理中に一層容易に流れ易い調合物（流動性組成物）を提供することができる。更に、カプセルの製造を、このような性質変更によって容易にすることができる。また、ゲル改質剤によって、ゲル貯蔵の際のゲルの硬化を防止し、口中での咀嚼可能製品の崩壊と溶解とを促進することができる。
【００２３】
重合体改質剤が有する第三の作用例は、カプセル調合物の一種以上のゲル生成性重合体の分子量を低減させることである。このような低減によって、また、カプセル製造時および最終的に得られたカプセル製品との双方において、ゲル生成性重合体の他の物理的性質に影響を与える傾向がある。
【００２４】
また、本発明の重合体改質剤によって、最終的に得られたソフトカプセルのテクスチャーや咀嚼性を向上させることができる。このカプセルのテクスチャーは、重合体改質剤がない場合に比べて、「革のような感触」が少なくなる傾向があり、これによってカプセルの使用者に対して口腔の感触が一層受け入れられやすくなる。
【００２５】
明細書中のこれまでの例は、重合体改質剤がカプセル調合物および最終的に得られたカプセル製品に及ぼす影響について記載したものであるけれども、これらの例は、例示のためにのみ与えられたものであり、本発明の範囲を制限するものではない。これらの特定の作用効果の可能性は、本発明の範囲内に入るカプセル調合物において必ず生ずる必要はない。実際のところ、これらのおよび／または他の作用効果も、カプセル調合物へと重合体改質剤を含有させることによって実現することができ、これによってソフトカプセルを咀嚼させやすくすることができる。
【００２６】
ソフトゲルカプセルは、一般的には、Ｊ．Ｐ  スタンレー（Ｓｔａｎｌｅｙ）によって、「工業薬学の理論と実際：The theory and
Practice of Industrial Pharmacy」［L. Lachman, 8編集；Lea and Febiger (出版社)；フィラデルフィア(1976年)］において記載された回転ダイ（金敷）プロセスによって製造されており、この記載の全体を本明細書において参照することによって包含する。本発明の方法においては、例えばゼラチン調合物のようなゲル生成性重合体の溶融物を、ドラム上の容器内へと供給し、二つの離間されたゼラチンのシートまたはリボンを半溶融状態で形成する。これらのリボンをローラーの周囲に供給し、対向するダイキャビティを備える一対のローラーダイスのニップ中へと、互いに近づくような角度でともに供給する。カプセル収容されるべき活性成分を含有するマトリックスを、これらのリボンのくさび形ジョインダーへと供給する。
【００２７】
これらのゼラチン製リボンをダイスの間で連続的に搬送し、ダイキャビティの内側でシートの間でマトリックスの一部を捕捉する。次いで、これらのシートをともにプレスし、各ダイのまわりで裁断し、シートの相対向するエッジがともに流れて、捕捉された医薬品の周りで連続的なゼラチン製のシースを形成するようにする。このゼラチン製シートの一部を、カプセルを形成するセグメントから裁断し、次いでリサイクルのために回収する。次いで、非常に柔軟なカプセルを乾燥してシースの一体性を向上させ、後の配布および消費のためにパッケージングする。
【００２８】
本発明の咀嚼可能なソフトカプセルは、一般に、ゲル生成性成分、重合体改質剤、可塑剤および水を、混合しながらあるいは混合せずに配合することによって生成させ、一方でこの混合物の熱を約４０℃から約７５℃の範囲内に維持する。次いで、このマトリックス混合物を約４時間から約７２時間の間インキュベートし、この一方で混合物の温度を約４０から約７５℃の範囲内に維持する。次いで、このマトリックス混合物を約３０℃から約４０℃の範囲内の温度へと冷却する。次いでこのマトリックス混合物をカプセル収容する。次いで、このカプセルも約５〜約２５℃の範囲内の温度へと空冷する。また、このカプセルを乾燥し、最終水分含量を約５から約２０重量％の範囲内とする。また、最終水分含量は、約５から約１０％の範囲内であってよい。乾燥前に、マトリックスは、約２０から約５０重量％の水を含有していてよい。また、乾燥前には、水分含量は２５〜３５重量％であってよい。活性成分は、もし化学的および物理的に安定な場合には、ゲル物質を調製する最初の段階から添加しておくことができる。不安定な活性成分は、好ましくはカプセル収容前の最終段階で添加することができ、これによって劣化の可能性を最小限とすることができる。ゲル生成性組成物の性能は、部分的に、少なくともゼラチンの場合には「ブルーム」として表現される粘着強度によって影響を受ける。このブルーム値は、直径０．５インチのプランジャーを、１０℃で１７時間保持された６．６７％のゼラチンゲル中へと４ｍｍ移動させるのに必要なグラム単位の重量を測定することによって決定される。
【００２９】
咀嚼可能なソフトゲルカプセルは、咀嚼時に使用者の口腔内で短時間に少なくとも部分的に分散あるいは溶解するように設計されており、これによって咀嚼可能な物体を嚥下できる。したがって、上記した性質に加えて、カプセルの残りの部分は、活性成分が放出された後に溶解する傾向がなければならない。また、これらは、「口腔内での感触」が良好でなければならない。本明細書においては、「口腔内での感触」は咀嚼しやすさを意味する。カプセルを咀嚼することは快いものでなければならず、あるいは少なくとも膨潤組成物をもたらすような不快な感触を与えるものであってはならない。
【００３０】
驚くべきことに、これらの望ましい特性を有する咀嚼可能なソフトカプセルを、ゲル生成性組成物の一種以上の特性を変化させる重合体改質剤を適切な量含有するカプセル組成物から製造できることを発見した。このようなカプセル組成物は、下記に例示するが、所望の口腔内感触と溶解性とを示す咀嚼可能なソフトカプセルを製造できることを発見した。
【００３１】
一実施形態においては、本発明による乾燥前のマトリックス組成物は、次の成分を、掲記した百分率比で含有する。
【００３２】
【表１】
2005529128.tif 000002
【００３３】
上記した実施形態のゲル生成性重合体は、約０から約２５０の範囲内のブルームを示すゼラチンであってよい。可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、マルティトール、キシリトール、またはこれらの混合物のようなポリオールであってよい。重合体改質剤は、モノ、ジまたはポリカルボン酸であってよい。更に特定的には、重合体改質剤は、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸またはこれらの酸の二種以上の組み合わせであってよい。
【００３４】
本実施形態においては、カプセルは、次の成分を掲記の範囲で含有するシート組成物（乾燥前）を含有していてよい。
【００３５】
【表２】
2005529128.tif 000003
【００３６】
このマトリックス調合物においては、ゲル生成性重合体はゼラチンでっあてよい。このゼラチンは、約８０から約２５０の範囲内のブルームを示していて良い。このシース調合物の可塑剤は、ポリオールであってよく、例えば、グリセリン、ソルビトール、マルティトール、キシリトールまたはこれらの組み合わせのようなポリオールであってよい。
他の実施形態においては、マトリックス調合物が、乾燥後に次の成分を掲記の範囲内で含有する。
【００３７】
【表３】
2005529128.tif 000004
【００３８】
更に、マトリックス調合物は、ゲル生成性重合体としてゼラチンを含有していてよい。この場合には、ゼラチンは、約０から約８０の範囲内のブルームを含有していてよい。同様に、可塑剤はポリオールであってよく、ポリオールは上記したリストから選択されたものであってよい。また、重合体改質剤は、例えば上記のリストに記載したようなカルボン酸であってよい。
この実施形態においては、カプセル調合物は、次の成分を掲記の範囲内で含有するシースを含んでいてよい。
【００３９】
【表４】
2005529128.tif 000005
【００４０】
このシース調合物のゲル生成性重合体は、約１００から約１７５の範囲内のブルームを示すゼラチンであってよい。
【００４１】
異なる百分率比を上記範囲内から選択することによって、シース成分の百分率比の合計を１００％になるようにできることを理解するべきである。他の成分も使用する場合には、この添加成分の割合も含めることができるように、上記した範囲内で各成分の百分率比を調整する。
【００４２】
マトリックスおよびシースの双方を含むカプセル調合物の場合には、マトリックスは、第一のゲル生成性重合体および第一の可塑剤を含有していてよく、シースは第二のゲル生成性重合体および第二の可塑剤を含有していてよい。特定の調合物によっては、第一および第二のゲル生成性重合体は、その化学組成、ブルーム値および／または量において、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。同様に、第一の可塑剤および第二の可塑剤は、その組成および／または量において同一であってよく、異なっていてもよい。
【００４３】
上記した混合物から生成させた咀嚼可能なソフトカプセルは、貯蔵や次の使用のために乾燥した後に、掲記した重量部で次の成分を含有する。
【００４４】
【表５】
2005529128.tif 000006
【実施例】
【００４５】
（実施例１〜５）
次の実施例には、許容された実務に沿った種々のマトリックス調合物の製造および試験を記載する。
【００４６】
ゼラチン、ゼラチン加水分解物およびグリセリンを混合し、終夜、約６５℃に加熱した。次いで、クエン酸を添加し、この物を成形し、２０℃で低湿度（２０〜３０％）下で乾燥し、全水分含量が約１０％に到達するようにした。乾燥した試料の硬度、水分含量および他のテクスチャー分析を試験した。硬度は約１〜１００グラムの力の範囲内であり、丸い球状プローブを備えたテクスチャー分析機を使用した。次の例の調合物は、本発明のある面を説明する目的で記載するものであり、本発明の範囲を制限する意図ではない。各成分の最適な百分率比は、全体の調合物の含量と、各成分の選択とに依存する。しかし、最も望ましい調合物の評価および選択は、いったん本分野の当業者が本明細書の開示を理解した上であれば、当業者の能力の範囲内である。
【００４７】
表６に示す各化合物に対する値は、各化合物の重量部を示しており、またこれについて得られた硬度を示している。
【００４８】
【表６】
2005529128.tif 000007
【００４９】
硬度は乾燥後に測定した。上記した量は、重量比率である。水は、水分の百分率比が一定となり、乾燥前重量の約２８％となるように調整した。完全ゲル加水分解物は、ブルームがゼロの加水分解ゼラチンである（本明細書では、「加水分解物」という用語は、この用語が使用される文脈に示されるように、部分あるいは完全加水分解物を意味している。）
【００５０】
（実施例６：咀嚼可能なソフトカプセル組成物）
本発明による咀嚼可能なソフトカプセル組成物は、次のマトリックスとシースとを含んでいて良い。
【００５１】
【表７】
2005529128.tif 000008
【００５２】
（実施例７：マトリックス特性に対する重合体改質剤の作用効果）
１４．６％のゼラチン（６０〜８０ブルーム）、１４．６％のグリセリン、１４．６％の「SORBITOL SPECIAL(登録商標)」(SPI POLYOLS,
Inc. デラウエア州ニューキャッスル)、40％の水分(乾燥前）および１．４８％のクエン酸を含有するゲルマトリックスを、この混合物を６０℃で約２時間加熱することによって製造した。この処理したマトリックスは、２９℃の融点を有していた。２４時間インキュベートした後、この同じマトリックスは２５．３℃の融点を有しており、その粘度は、コーンおよびプレート流量計（英国、レザーヘッド、ＴＡインストルメンツ社）で測定したところ、初期値の５２％にまで低下していた。
【００５３】
（実施例８：  マトリックスおよびシース組成物と製造方法）
マトリックス組成は以下のとおりである。
ゼラチン（６０〜８０ブルーム）            ９．６８
ゼラチン加水分解物                      ２９．０５
クエン酸                                  １．８０
スクラロース                              ０．１５
グリセリン                              ２１．２８
水                                      ２５．１２
色素および香料を加えて１００．００
【００５４】
ゼラチンとゲル加水分解物とは、水中に、可塑剤の存在下に、約６０℃で溶解させた。この重合体改質剤を物に添加し、この物構造を、６０℃で１２時間インキュベートすることによって改質した。上記したマトリックスの組成は、０．３９の水分活性を有していた。インキュベーション後、回転金敷機を用いて、次のゲルシース組成によって、カプセル収容を実施した。
ゼラチン（１００ブルーム）              ３９．９２
クエン酸                                  １．００
SOBITOL SPECIAL](登録商標)            １９．５７
グリセリン                                １９．５７
水                                        ２４．９５
色素                                      ０．００４
【００５５】
カプセルをタンブル乾燥機によって乾燥し、ここで冷空気を最初に用いてカプセル固体を凝結させ、その殻の形を一体に保持した。次いで、トンネル乾燥機を用いて乾燥を完了させた。乾燥したカプセルは、水分含量９．８％であり、硬いテクスチャー（硬度ピークは９１．９グラム力）を有していた。これは、「ＴＡ−ＸＴ２」テクスチャー分析機（Texture
Technologies,  ニューヨーク州スカースデール)を用いて、室温で直径0.25インチのプローブを用いて２バイトテクスチャープロファイル分析で測定した）。
【００５６】
（実施例９：マトリックスおよびシース組成物および製造方法）
マトリックス組成物は以下の通りである。
ゼラチン（６０〜８０ブルーム）        ９．０３
ゼラチン加水分解物                    ２７．０９
クエン酸                                １．７９
スクラロース                            ０．１４
グリセリン                            ３６．１８
水                                    ２５．５６
色素および香料を加えて１００．００
【００５７】
ゼラチンとゲル加水分解物とを水中に可塑剤の存在下に約６０℃で溶解させた。この重合体改質剤をこの物に添加し、この物の構造を、６０℃で１２時間インキュベートさせることで改質した。インキュベーション後，次のゲルシース組成物を用いて、カプセル収容を回転金敷機を用いて実施した。
ゼラチン（１００ブルーム）              ３９．９２
クエン酸                                  １．００
SOBITOL SPECIAL](登録商標)            １９．５７
グリセリン                              １９．５７
水                                        ２４．９５
色素                                      ０．００４
【００５８】
カプセルをタンブル乾燥機によって乾燥し、ここで冷空気を最初に用いてカプセル固体を凝結させ、その殻の形を一体に保持した。次いで、トンネル乾燥機を用いて乾燥を完了させた。乾燥したカプセルは、水分含量１０％であり、柔らかいテクスチャー（硬度ピークは２２．７グラム力）を有していた。これは、「ＴＡ−ＸＴ２」テクスチャー分析機を用いて、室温で直径0.25インチのプローブを用いて２バイトテクスチャープロファイル分析で測定した）。
【００５９】
（実施例１０：  溶液中に活性成分を含有する咀嚼可能なソフトカプセルマトリックス）
単位用量当たり６．２５ｍｇの抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミンを含有する咀嚼可能なソフトカプセル調合物を、実施例９および１０記載の方法を用いて製造した。ここで、この活性成分は、重合体改質剤によってインキュベートした後に充填マトリックス中へと含有させた。
【００６０】
このマトリックスは、９％のゼラチン（６０〜８０ブルーム）、２６．９％のゼラチン加水分解物、２６．９％のグリセリン、９％の「SOBITOL SPECIAL」、１．８％のクエン酸、２４．７％の水および１％未満の甘味料、色素、香料からなる。
【００６１】
（実施例１１：活性成分を懸濁液として含有する咀嚼可能なソフトカプセルマトリックス）
単位用量当たり８０ｍｇの鎮痛解熱活性成分であるパラセタモールを含有する咀嚼可能ソフトカプセルマトリックスを、実施例９および１０記載の方法を用いて製造した。ここで、この活性成分は、重合体改質剤によってインキュベートした後に充填マトリックス中へと含有させた。このマトリックスは、８．１％のゼラチン（６０〜８０ブルーム）、２４．４％のゼラチン加水分解物、３１．８％のグリセリン、１．６％のクエン酸および１０．８％のパラセタモールを被覆粉末として含有する。
【００６２】
上の記載を読むことによって本分野の当業者に特定の変更および改善がもたらされるであろう。このような変更と改善とは、特許請求の範囲内に適切に入るものであることは理解されなければならない。
【国際調査報告】
2005529128.tif 000009
2005529128.tif 000010
2005529128.tif 000011