(57)【要約】  本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｒ１−Ｒ６およびＸは、明細書で示すものと同じ意味を有する）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩に関する。本発明の尿素誘導体は、ＶＲ１アンタゴニストとして優れた活性を有し、急迫性尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および／または炎症性障害の予防および処置に有用である。【化１】2005513154.tif 000109
2005513154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005513154.tif 000101
式中、Ｙは、
【化２】
2005513154.tif 000102
であり；
Ｘは、フェニルまたはナフチル（ここで、該フェニルおよびナフチルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）により置換されているＣ１−６アルキル、アリールまたは複素環式環であり
［ここで、該アリールおよび複素環式環は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあり、フェニル、ナフチル、ピリジル、カルバゾリル、フルオレニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾジオキソリル、インダゾリルおよびキノリルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ピペリジノ、フリル、チエニル、ベンジルオキシ、アニリノ、ナフチル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、Ｃ１−６アルキル置換フェノキシ、ピリジル、ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルオキシまたは１ないし３個の置換基により置換されていることもあるフェニルを表し、
ここで、置換基は、各々異なるかまたは同一であり、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ピリジル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ、チエニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＣ１−６アルキルアミノ、モノ、ジまたはトリハロゲン置換Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される］；
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
または、
Ｒ２およびＲ３は、共に−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、１、２、３または４を表す）を形成し、
または、
Ｒ１およびＲ３は、共に−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２または３を表す）を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンジルオキシ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキレンスルファモイル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレンオキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンジルオキシ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキレンスルファモイル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレンオキシであり、
または、
Ｒ４およびＲ５は、共に−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−を形成し；そして、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシである、
の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項２】
式中、Ｙが
【化３】
2005513154.tif 000103
であり；
Ｘが、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、該フェニルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）、またはＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるナフチルである
［ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルカノイルを表す］、
請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項３】
式中、Ｙが
【化４】
2005513154.tif 000104
であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；そして、
Ｒ３が水素である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項４】
式中、Ｙが
【化５】
2005513154.tif 000105
であり；
Ｘが、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、該フェニルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）またはＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるナフチルであり
［ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルカノイルを表し］、
Ｒ１が水素であり；そして、
Ｒ２およびＲ３が、共に−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、１、２、３または４を表す）を形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項５】
式中、Ｙが
【化６】
2005513154.tif 000106
であり；
Ｒ１およびＲ３が、共に−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２または３を表す）を形成し；そして、
Ｒ２が水素である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項６】
式中、Ｙが
【化７】
2005513154.tif 000107
であり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはＣ１−６アルコキシである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項７】
式中、Ｙが
【化８】
2005513154.tif 000108
であり；
Ｘが、フェニルまたはナフチル（ここで、該フェニルおよびナフチルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）により置換されているＣ１−６アルキル、アリールまたは複素環式環であり
［ここで、該アリールおよび複素環式環は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあり、フェニル、ナフチル、ピリジル、カルバゾリル、フルオレニル、チエニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリルおよびキノリルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ピペリジノ、フリル、チエニル、ベンジルオキシ、アニリノ、ナフチル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、Ｃ１−６アルキル置換フェノキシ、ピリジル、ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルオキシまたは１ないし３個の置換基により置換されていることもあるフェニル（ここで、置換基は、各々異なるかまたは同一であり、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ピリジル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ、チエニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＣ１−６アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）を表す］；そして、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはＣ１−６アルコキシである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項８】
該式（Ｉ）の尿素誘導体が、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［４'−（メチルスルファニル）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−（４'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）尿素；
Ｎ−（４'−アセチル−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
エチル３'−［（｛［２−（２ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸塩；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［２'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（２'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［３−（１−ナフチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（４',６−ジクロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２',５'−ジクロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２',４'−ジクロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３',４'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−（３'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）尿素；
Ｎ−［４'−（ベンジルオキシ）−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル］−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２',５'−ジメチル−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメトキシ）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］尿素；
Ｎ−（３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２',５'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；および
Ｎ−（３'−クロロ−４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項９】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、薬剤。
【請求項１１】
１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がＶＲ１アンタゴニストである、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１３】
尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および炎症性障害からなる群から選択される疾患の処置および／または予防のための、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、泌尿器系障害を処置または予防する剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および炎症性障害を処置または予防する剤。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の対象において、ＶＲ１活性に関連する障害または疾患を処置または予防するための方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を、該対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
該障害または疾患が、泌尿器系の障害または疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該障害または疾患が、尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および炎症性障害からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩が、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
薬剤の製造における、請求項１に記載の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
ＶＲ１活性に関連する障害または疾患を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩の使用。
【請求項２２】
該障害または疾患が、泌尿器系の障害または疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
該障害または疾患が、尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および炎症性障害からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
該尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩が、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に製剤される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトまたは動物において泌尿器系の障害を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な尿素誘導体に関する。本発明の尿素誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置に、特に急迫性尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および／または炎症性障害の処置に使用できる。
【０００２】
背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に均等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアヤコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）である。
【０００３】
なかんずく、「辛い」唐辛子の主要な刺激性成分であるカプサイシンは、Ｃ線維求心神経を脱感作させる特異的神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体またはＣ線維神経終末を含む求心感覚線維の神経終末に支配的に発現するバニロイド受容体（ＶＲ１）と相互作用する［Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D:  The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。ＶＲ１受容体は、最近クローニングされ [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルファミリーと構造的に関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選択的陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合は、ナトリウム、カルシウムおよび恐らくカリウムイオンをそれらの濃度勾配に沿って流れるようにし、初期脱分極および神経末端からの神経伝達物質の放出を引き起こす。従って、ＶＲ１は、病的状態または疾患において神経シグナルを誘起する化学および物理刺激の分子インテグレーター（integrator）と見ることができる。
【０００４】
ＶＲ１活性と、疼痛、虚血および炎症などの疾患との関連を示す豊富な直接または間接的証拠がある（例えば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。さらに、ＶＲ１が、脊髄反射経路に損傷または異常を有する患者の過活動膀胱に関与する反射シグナルを伝達することが立証された［De Groat WC:  A neurologic basis for the overactive bladder.  Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用して神経伝達物質を涸渇させることによる求心神経の脱感作は、脊髄傷害および多発性硬化症に伴う膀胱機能不全の処置において、有望な結果をもたらすと示された [(Maggi CA:  Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ:  Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia:  A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。
【０００５】
ＶＲ１受容体の拮抗は、神経伝達物質放出の遮断を導き、ＶＲ１活性に関連する症状および疾患の予防および処置に至ると思われる。
【０００６】
従って、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症、炎症性障害、急迫性尿失禁（ＵＵＩ）、および／または過活動膀胱を含む症状および疾患の予防および処置に使用できると期待される。
【０００７】
ＷＯ２０００／５０３８７は、一般式
【化１】
2005513154.tif 000003
式中、
ＸＰは酸素または硫黄原子であり；
ＡＰは−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、またはＲａ１ＣＯ−であり；
ここで、Ｒａ１は炭素数１ないし１８のアルキル基、炭素数２ないし１８のアルケニル基、または炭素数６ないし１０の置換または非置換アリール基であり；
Ｒｂは、水素原子、炭素数１ないし６のアルキル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、炭素数１ないし６のハロアルキル基またはハロゲン原子であり；
ＲＣは、水素原子、炭素数１ないし４のアルキル基、アミノアルキル、二酸モノエステルまたはアルキル酸であり；そして、
アスタリスク記号＊は、不斉炭素原子を示す、
で表される、バニロイドアゴニスト活性を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示している。
【０００８】
ＷＯ２０００／６１５８１は、一般式
【化２】
2005513154.tif 000004
式中、
（Ｒ'、Ｒ”）は、（Ｆ、Ｆ）、（ＣＦ３、Ｈ）または（ｉＰｒ、ｉＰｒ）を表す、
で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症および癌に有用な物質として開示している。
【０００９】
ＷＯ２０００／７５１０６は、一般式
【化３】
2005513154.tif 000005
式中、
Ｚは、
【化４】
2005513154.tif 000006
を表し（ここで、Ｒ９０は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルなどであり、Ｒ９１は、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシアミノカルボニルＣ１−６アルキルである）；そして、
Ｒ９０およびＲ９１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびニトロからなる群から独立して選択される；
で表される化合物を、哺乳動物におけるＭＭＰ介在性疾患の処置に有用な物質として開示している。
【００１０】
しかしながら、これらの引用文献のいずれも、医薬活性を有する単純な尿素誘導体を開示していない。
【００１１】
有効なＶＲ１拮抗活性を有する化合物の開発、およびＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置のための、特に急迫性尿失禁および／または過活動膀胱の処置のための、かかる化合物の使用が望まれてきた。
【００１２】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）:
【化５】
2005513154.tif 000007
式中、Ｙは、
【化６】
2005513154.tif 000008
であり；
Ｘは、フェニルまたはナフチル（ここで、該フェニルおよびナフチルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）により置換されているＣ１−６アルキル、アリールまたは複素環式環であり
［ここで、該アリールおよび複素環式環は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあり、フェニル、ナフチル、ピリジル、カルバゾリル、フルオレニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾジオキソリル、インダゾリルおよびキノリルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ピペリジノ、フリル、チエニル、ベンジルオキシ、アニリノ、ナフチル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、Ｃ１−６アルキル置換フェノキシ、ピリジル、ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルオキシまたは１ないし３個の置換基により置換されていることもあるフェニルを表し、
ここで、置換基は、各々異なるかまたは同一であり、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ピリジル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ、チエニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＣ１−６アルキルアミノ、モノ、ジまたはトリハロゲン置換Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される］；
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
または、
Ｒ２およびＲ３は、共に−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、１、２、３または４を表す）を形成し、
または、
Ｒ１およびＲ３は、共に−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２または３を表す）を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンジルオキシ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキレンスルファモイル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレンオキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンジルオキシ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキレンスルファモイル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレンオキシであり、
または、
Ｒ４およびＲ５は、共に−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−を形成し；そして、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシである、
の尿素誘導体、それらの互変体および立体異性体、およびそれらの塩を提供するものである。
【００１３】
式（Ｉ）の尿素誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１拮抗作用を示す。それ故に、それらはＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置にことさらに適し、特に急迫性尿失禁および／または過活動膀胱の処置に適する。
【００１４】
アルキル自体、そしてアルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルおよびアルカノイルアミノ中の「アルカ（コ）」および「アルキル」は、一般に炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、そして特に好ましくは１ないし３の、線状または分枝アルキル基を表し、例示的かつ好適に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１５】
アルコキシは、例示的かつ好適に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
アルカノイルは、例示的かつ好適に、アセチルおよびプロパノイルを表す。
【００１６】
アルキルアミノは、１または２の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的かつ好適に、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００１７】
アルキルアミノカルボニルまたはアルキルカルバモイルは、１または２の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的かつ好適に、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、例示的かつ好適に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。アルコキシカルボニルアミノは、例示的かつ好適に、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００１９】
アルカノイルアミノは、例示的かつ好適に、アセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２０】
アリールそれ自体、およびアリールアミノおよびアリールカルボニルにおけるアリールは、一般に炭素数６ないし１４、より好ましくは６ないし１０であり、１またはそれ以上の置換基により置換されていることもある、一ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、ビフェニル、フルオレノニルなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２１】
複素環式環は、炭素原子、並びに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし５個のヘテロ原子からなる、３ないし１５員環の基を表す。複素環式環基は、単環式、二環式または三環式の環系であり得、縮合または架橋環系を含んでもよく、部分的または完全に飽和であるか、または芳香族性であり得る。かかる環の例には、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インダゾリノリルなどが含まれる。
【００２２】
本発明はまた、ヒトまたは動物の対象において、ＶＲ１活性に関連する障害または疾患を処置または予防するための方法を提供するものである。その方法は、治療的有効量の式（Ｉ）で示す尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩を、該対象に投与することを含む。
【００２３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示す尿素誘導体、その互変体または立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩の、薬剤製造における使用を提供するものである。好ましくは、該薬剤は、ＶＲ１活性に関連する障害または疾患を処置または予防するのに適する。
【００２４】
本発明の化合物は、驚くべきことに、優れたＶＲ１活性を示す。従って、それらは、ＶＲ１関連疾患の処置に有用であり得る薬剤または医療用組成物の製造に適する。
【００２５】
ことさらに、本発明の尿素誘導体はＶＲ１を阻害するので、それらは、以下の疾患の処置および予防に有用である：
尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および炎症性障害。
【００２６】
ある実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中：
ＹがＩ−ｉであり；
Ｘが、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、該フェニルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）、またはＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるナフチルである
［ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルカノイルを表す］、
ものである。
【００２７】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中：
ＹがＩ−ｉであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；そして、
Ｒ３が水素である、
ものである。
【００２８】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中：
ＹがＩ−ｉであり；
Ｘが、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、該フェニルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）またはＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあるナフチルであり
［ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルカノイルを表し］、
Ｒ１が水素であり；そして、
Ｒ２およびＲ３が、共に−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、１、２、３または４を表す）を形成する、
ものである。
【００２９】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中：
ＹがＩ−ｉであり；
Ｒ１およびＲ３が、共に−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２または３を表す）を形成し、そして、
Ｒ２が水素である、
ものである。
【００３０】
あるいは、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式中：
ＹがＩ−ｉｉであり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはＣ１−６アルコキシである、
ものである。
【００３１】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中：
Ｙが
【化７】
2005513154.tif 000009
であり；
Ｘが、フェニルまたはナフチル（ここで、該フェニルおよびナフチルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもある）により置換されているＣ１−６アルキル、アリールまたは複素環式環であり
［ここで、該アリールおよび複素環式環は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３により置換されていることもあり、フェニル、ナフチル、ピリジル、カルバゾリル、フルオレニル、チエニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリルおよびキノリルからなる群から選択され］、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはＣ１−６アルコキシである、
ものである。
【００３２】
好ましい本発明の化合物は、以下のものである：
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）尿素；
【００３３】
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［４'−（メチルスルファニル）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−（４'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）尿素；
Ｎ−（４'−アセチル−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
エチル３'−［（｛［２−（２ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸塩；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［２'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（２'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［３−（１−ナフチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメチル）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（４',６−ジクロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
【００３４】
Ｎ−（２',５'−ジクロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２',４'−ジクロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３',４'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−（３'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）尿素；
Ｎ−［４'−（ベンジルオキシ）−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル］−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２',５'−ジメチル−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメトキシ）−１,１'−ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］尿素；
【００３５】
Ｎ−（３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２',５'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；および
Ｎ−（３'−クロロ−４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素。
【００３６】
好ましくは、本発明の薬剤は、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体および／または賦形剤をさらに含む。
【００３７】
発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されるわけではないが、下記方法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］のいずれかにより製造できる。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用する化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１またはそれ以上の置換基は、当業者に知られる保護基により有利に保護される。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
【００３８】
［方法Ａ］
【化８】
2005513154.tif 000010
【００３９】
ＸおよびＲ６が上記定義と同じである化合物［Ｉ−ａ］は、置換２−（２−アミノフェニル）エタノール［ＩＩ］（ここで、Ｒ６は上記定義と同じである）と式［ＶＩ］（ここで、Ｘは上記定義と同じである）のイソシアネートの反応により製造できる。
【００４０】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類等を含む溶媒中で実行し得る。
【００４１】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約３０℃ないし１００℃である。反応は、通常３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間、行い得る。
【００４２】
Ｘ、Ｒ４およびＲ５が上記定義と同じである化合物［Ｉ−ｂ］、［Ｉ−ｃ］および［Ｉ−ｄ］は、各々、置換ベンジルアミン類［ＩＩＩ］、置換テトラヒドロイソキノリン類［ＩＶ］および置換テトラヒドロ−ナフタレニルアミン類［Ｖ］を出発物質として使用して、化合物［Ｉ−ａ］と同じ方法により製造できる。
【００４３】
［方法Ｂ］
【化９】
2005513154.tif 000011
【００４４】
あるいは、化合物［Ｉ−ａ］（ここで、ＸおよびＲ６が上記定義と同じである）は、置換２−（２−アミノフェニル）エタノール［ＩＩ］と式［ＶＩＩ］（ここで、Ｘは上記定義と同じであり、Ｙはフェニルを表す）のカルバメートを反応させることにより製造できる。
【００４５】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類等を含む溶媒中で実行し得る。
【００４６】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約２０℃ないし１００℃である。反応は、通常３０分間ないし４０時間、好ましくは１ないし２４時間、行い得る。
【００４７】
Ｘ、Ｒ４およびＲ５が上記定義と同じである化合物［Ｉ−ｂ］、［Ｉ−ｃ］および［Ｉ−ｄ］は、各々、置換ベンジルアミン類［ＩＩＩ］、置換テトラヒドロイソキノリン類［ＩＶ］および置換テトラヒドロ−ナフタレニルアミン類［Ｖ］を出発物質として使用して、化合物［Ｉ−ａ］と同じ方法により製造できる。
【００４８】
［方法Ｃ］
【化１０】
2005513154.tif 000012
【００４９】
化合物［Ｉ−ａ］は、式［ＶＩＩＩ］（ここで、Ｘは上記定義と同じである）のアミンと１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）［ＩＸ］を反応させ、次いで置換２−（２−アミノフェニル）エタノール［ＩＩ］を反応混合物に添加することにより製造できる。反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類等を含む溶媒中で実行し得る。
【００５０】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約２０℃ないし５０℃である。反応は、通常３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間、行い得る。
【００５１】
Ｘ、Ｒ４およびＲ５が上記定義と同じである化合物［Ｉ−ｂ］、［Ｉ−ｃ］および［Ｉ−ｄ］は、各々、置換ベンジルアミン類［ＩＩＩ］、置換テトラヒドロイソキノリン類［ＩＶ］および置換テトラヒドロ−ナフタレニルアミン類［Ｖ］を出発物質として使用して、化合物［Ｉ−ａ］と同じ方法により製造できる。
【００５２】
置換２−（２−アミノフェニル）エタノール類［ＩＩ］、置換ベンジルアミン類［ＩＩＩ］、置換テトラヒドロイソキノリン類［ＩＶ］、置換テトラヒドロ−ナフタレニルアミン類［Ｖ］、イソシアネート類［ＶＩ］、カルバメート類［ＶＩＩ］、アミン類［ＶＩＩＩ］およびＣＤＴ［ＩＸ］は、市販されているか、または、既知技法の使用により、もしくは実施例に記載の方法により、製造できる。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、互変異性体および／または立体異性体（例えば、幾何異性体および配座異性体）を有し、それらの分離された異性体の各々および混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と、鉱酸もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基の反応により製造される塩が含まれる。かかる塩は、各々、酸付加塩および塩基付加塩として知られる。
【００５６】
酸付加塩を形成する酸には、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
【００５７】
塩基付加塩には、限定されないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定されないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基に由来するものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００５８】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基に応じて、低級アルキルエステルまたは既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成するように修飾され得る。それらのエステル、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
本発明の化合物は、限定されないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤および乳剤などの経口形態で投与し得る。それらはまた、限定されないが、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内などの、医薬分野の当業者に周知の非経腸形態で投与し得る。本発明の化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。
【００６０】
本発明の化合物の使用を伴う投薬法は、限定されないが、年齢、体重、性別、および受容者の健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、採用する投与形、採用する特定の化合物およびその塩などの様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
【００６１】
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に製剤される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、着香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
【００６２】
本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成において、有効成分を希釈剤と混合し得、あるいは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入し得る。担体は、媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であり得る希釈剤として役立ち得、あるいは、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【００６３】
経口投与のために、有効成分を、限定されないが、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定されないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギニン酸などの崩壊剤と；場合により、例えば、限定されないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−乳糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と、合わせ得る。
【００６４】
粉末形態では、担体は、細かく分割された固体であり得、それを細かく分割された有効成分と混合する。有効成分は、結合特性を有する担体と適切な割合で混合し得、錠剤を製造するのに望ましい形状とサイズに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本願の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびカカオバターである。
【００６５】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの、医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。
【００６６】
有効成分はまた、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解することができる。他の組成物は、細かく分割された有効成分を、水性デンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることにより作成できる。
【００６７】
製剤は、単位剤型であり得る。それは、ヒトまたは他の動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に別個の単位である。単位剤型は、１つのカプセル剤または錠剤であり得、あるいは数個のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位用量」は、予め定めた本発明の活性化合物の量であり、１またはそれ以上の賦形剤と共に、所望の治療効果を奏するように計算されたものである。単位用量中の有効成分の量は、含まれる特定の処置に従い、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上の範囲で変動し得、またはそれに合わせ得る。
【００６８】
典型的な本発明の経口投与量は、指示された効果のために使用するとき、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であることが、一般的に証明された。本発明の化合物は、一日量で一回投与してもよく、あるいは、総一日量を、一日に２回、３回またはそれ以上に分割された用量で投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。
【００６９】
実施例
本発明を実施例の形態で説明するが、それらは決して本発明の境界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
【００７０】
質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍ Ｘ ３０ｍｍ）を備えた Micromass Platform LC で、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流して記録した。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、東京化成工業株式会社、Arch corporation から購入した。
【００７１】
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした（ＷＯ２０００／２９５７７）。クローニングしたｈＶＲ１ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３ベクターで構築し、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびＣＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして含有する。形質移入体を、選択培地（１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco BRL)）中での限界希釈によりクローニングした。Ｃａ２＋流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を選択培地で維持し、３−４日毎に１−２.５ｘ１０５細胞／フラスコ（７５ｍｍ２）で植え継いだ。
【００７２】
（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用するＣａ２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００細胞の密度で３８４ウェルプレート（黒壁、透明底／Nalge Nunc International）に播いた。４８時間培養した後、培地を２μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes) および０.０２％ Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）に換え、細胞を６０分間２５℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体（vehicle）と２０分間２５℃でインキュベートした。細胞質Ｃａ２＋の流動を、ＦＤＳＳ−３０００（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）で、１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、６０秒間測定した。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【００７３】
［初代培養したラット後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生Ｗｉｓｔｅｒラット（５−１１日）を犠牲にし、後根神経節（ＤＲＧ）を取り出した。ＤＲＧを、０.１％トリプシン（Gibco BRL）を含むＰＢＳ（−）（Gibco BRL）と、３０分間３７℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加し、細胞を遠沈した。ＤＲＧ神経細胞をＨａｍ Ｆ１２／５％ＦＣＳ／５％ウマ血清（Gibco BRL）に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ（Falcon）の通過を繰り返して分散させた。培養プレートを３時間３７℃でインキュベートし、混入しているシュワン細胞を除去した。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆３８４ウェルプレート（Nunc）中、１ｘ１０４細胞／５０μｌ／ウェルで、２日間、５０ｎｇ／ｍｌ組換えラットＮＧＦ（Sigma）および５０μＭ５−フルオロデオキシウリジン（Sigma）の存在下で、さらに培養した。
【００７４】
（２）Ｃａ２＋流動アッセイ
ＤＲＧ神経細胞を、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭ ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probe）、０.０２％ＰＦ１２７（Gibco BRL）および１ｍＭプロベネシド（Sigma）と、４０分間３７℃でインキュベートした後、細胞を３回洗浄した。細胞をＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４８０ｎｍ、λｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）中で、ＶＲ１アンタゴニストまたは媒体（ジメチルスルホキシド）と、次いで１μＭカプサイシンとインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光の変化を２.５分間モニターした。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【００７５】
［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するための器官浴アッセイ］（アッセイ３）
雄のＷｉｓｔａｒラット（１０週齢）を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて犠牲にした。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成（１１２ｍＭ ＮａＣｌ、５.９ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２.５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１２ｍＭグルコース）の修正クレブス・ヘンゼライト液（ｐＨ７.４）に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993］。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、１ｇ負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を６０分間平衡化した。８０ｍＭ ＫＣｌに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、１５分間隔で測定した。ＫＣｌに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。１μＭカプサイシンによる刺激に先立ち、切片を化合物と共に３０分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調査した（媒体：８０％塩水、１０％ＥｔＯＨおよび１０％Ｔｗｅｅｎ８０）。同じ動物で作成された標本の１つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準（即ち、ＫＣｌ誘導収縮）に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
【００７６】
［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞株におけるＣａ２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を樹立し、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン（Gibco BRL）および０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ（等級Ｉ、Sigma）を添加したダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で維持した。懸濁した細胞を、３８４ウェル光学底黒色プレート（Nalge Nunc International）の各ウェルに３ｘ１０３／５０μｌ／ウェルで播いた。続いて４８時間細胞を培養し、プレートに接着させた。
【００７７】
（２）細胞内Ｃａ２＋レベルの測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストに媒介される細胞質Ｃａ２＋レベルの上昇を、蛍光Ｃａ２＋キレート化染料であるＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌの添加緩衝液（洗浄緩衝液中、１ｍＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１ｍＭシクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック（Molecular Probes））中、１時間、暗所でインキュベートした。プレートを４０μｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、３５μｌの洗浄緩衝液を、５μｌの試験化合物または基準としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−三リン酸（Molecular Probes）と共に、各ウェルに添加した。さらに１０分間暗所でインキュベートした後、２００ｎＭα,β−メチレンＡＴＰアゴニストを添加し、Ｃａ２＋流動を開始させた。蛍光強度を、ＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４１０ｎｍ、λｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）により２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。
【００７８】
［麻酔ラットにおけるカプサイシン誘導膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
【００７９】
（２）カテーテル移植
１.２ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹膜内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。同時に、鼠径部を切開し、２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（Novo Heparin, Aventis Pharma）を含む塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（Hibiki、サイズ５）を、総腸骨動脈に挿入した。
【００８０】
（３）膀胱計量（cystometric）調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に２.４ｍｌ／時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間の期間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。
【００８１】
（４）試験化合物の投与とカプサイシンによる膀胱刺激
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から２分後、エタノールに溶解したカプサイシン（Nacalai Tesque）１０μｇを動脈内投与した。
【００８２】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％以下の確率水準を、有意差と認めた。
【００８３】
ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入のＩＣ５０の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成により得られたままの化合物に相応し、従って、約４０ないし９０％の純度レベルに相応する。実用的な理由から、化合物を以下の通りに４つの活性等級にグループ分けする：
ＩＣ５０＝Ａ  ０.１μＭ＜Ｂ  ０.５μＭ＜Ｃ  １μＭ＜Ｄ
本発明の化合物はまた、上記の他のアッセイ（２）−（４）において、優れた選択性と強い活性を示す。
【００８４】
出発化合物の製造方法：
［出発化合物Ａ］
７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリノール
【化１１】
2005513154.tif 000013
【００８５】
アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（２.６６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）およびバニリン（３.０４ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）を、白金（酸化白金０.２ｇの還元により製造）のエタノール懸濁液（２０ｍｌ）に添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で、４時間撹拌した。触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を６Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２.０ｇ、１０％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で、１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を集め、エタノールで洗浄し、７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリノール（０／７５ｇ、２５％）を得た。
【００８６】
［出発化合物Ｂ］
６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリノール
【化１２】
2005513154.tif 000014
出発物質Ａと同じ方法で、バニリンの代わりにイソバニリン使用して、出発物質Ｂを製造した。６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリノール（０.０３ｇ、３５％）。
【００８７】
［出発化合物Ｃ］
７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン
【化１３】
2005513154.tif 000015
【００８８】
７−ニトロ−１−テトラロン（１.９１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（５.９ｍｌ、２０.０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１.０７ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.８ｍｌ、２０.０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中の混合物を、１６時間室温で撹拌した。テトラヒドロ・ホウ酸ナトリウム（０.５７ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに７時間室温で撹拌した。２Ｍ水性アンモニア（３０ｍｌ）を添加し、無機沈殿の濾過の後、ジエチルエーテルで抽出を実行した。有機層を２Ｍ ＨＣｌで抽出した。ＨＣｌ溶液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍ ＮａＯＨで処理した。ジエチルエーテルによる抽出を実行した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（０.２５ｇ、２０％）を得た。
【００８９】
［出発化合物Ｄ］
４−（アミノメチル）−１−メトキシ−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ベンゼン
【化１４】
2005513154.tif 000016
【化１５】
2005513154.tif 000017
【００９０】
工程１：３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（２.００ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２.１３ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁液（８０ｍｌ）に、塩化メトキシベンジル（２.１３ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ／水に溶解した。抽出をＡｃＯＥｔで実行し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、｛４−メトキシ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝メタノールを得た（定量的収量）。
【００９１】
工程２：トルエン（１８ｍｌ）中の｛４−メトキシ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール（１.００ｇ、３.７ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.６１ｇ、４.０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスフィニルアジド（１.１０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実行した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）に通し、濾液を減圧下で濃縮し、４−（アジドメチル）−１−メトキシ−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ベンゼン（１.００ｇ、９２％）を得、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９２】
工程３：４−（アジドメチル）−１−メトキシ−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ベンゼン（１.００ｇ、３.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３３ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（２.６３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）および水（０.２５ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣４−（アミノメチル）−１−メトキシ−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ベンゼンを、さらに精製せずに、方法Ａに従うイソシアネートとの反応に使用した。
【００９３】
［出発化合物Ｅ］
（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）メタンアミン
【化１６】
2005513154.tif 000018
【化１７】
2005513154.tif 000019
【００９４】
工程１：３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３.００ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１.６１ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍｌ）に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３.１２ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣の生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９５】
工程２：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシベンズアルデヒド（５.２５ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０.７５ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１−３：１）により精製し、（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）メタノール（４.５１ｇ、８５％）を得た。
【００９６】
工程３：トルエン（１８ｍｌ）中の（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）メタノール（１.００ｇ、３.７ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.６０ｇ、３.９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスフィニルアジド（１.０８ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実行した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）に通し、濾液を減圧下で濃縮し、［５−（アジドメチル）−２−メトキシフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１.０９ｇ、定量的）を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９７】
工程４：［５−（アジドメチル）−２−メトキシフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１.０９ｇ、３.７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ溶液（２０ｍｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１日、水素雰囲気下で撹拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）メタンアミンを得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【００９８】
［出発化合物Ｆ］
［３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタンアミン
【化１８】
2005513154.tif 000020
【化１９】
2005513154.tif 000021
【００９９】
工程１：３−ヒドロキシベンゾニトリル（５.００ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８.１４ｇ、６３.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍｌ）に、クロロジメチルエーテル（４.０６ｇ、５０.４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応温度を３０分間かけて室温に上昇させた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（４.２４ｇ、６２％）を透明な油状物として得た。
【０１００】
工程２：冷却（０℃）した水素化リチウムアルミニウム（０.８４ｇ、２２.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５０ｍｌ）に、３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（３.００ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ溶液を０℃で滴下して添加し、生じた沈殿を濾取した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。これを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、［３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタンアミン（１.７８ｇ、５８％）を得た。
【０１０１】
［出発化合物Ｇ］
８−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール
【化２０】
2005513154.tif 000022
【化２１】
2005513154.tif 000023
【０１０２】
工程１：メタノール（１００ｍｌ）中の７−メトキシ−１−テトラリン（５.００ｇ、２８.４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５.９２ｇ、８５.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２.９４ｇ、９３.６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実行した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム（５.５１ｇ、定量的）を得た。
【０１０３】
工程２：Ｐｄ／Ｃ（１０％）のメタノール懸濁液（１０ｍｌ）に、触媒量の酢酸および７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム（２.００ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。Ｐｄ触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実行した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（２.００ｇ、定量的）を得た。
【０１０４】
工程３：７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（０.２０ｇ、１.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍｌ）に、三臭化ホウ素（１.５ｍｌ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を０℃で添加した。反応混合物に水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実行した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、８−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（０.１８ｇ、９８％）を得た。
【０１０５】
［出発化合物Ｈ］
１−（３'−アミノ−１,１'−ビフェニル−４−イル）エタノン
【化２２】
2005513154.tif 000024
【０１０６】
撹拌した３−ブロモアニリン（０.３４４ｇ、２.００ｍｍｏｌ）および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０.０６９ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１.５ｍｌ）を添加した。４−アセチルフェニルボロン酸（０.６５６ｇ、４.００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲル（ＣＨＣｌ３）上の分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、１−（３'−アミノ−１,１'−ビフェニル−４−イル）エタノン（０.２５ｇ、６０％）を得た。
【０１０７】
［出発化合物Ｉ］
４−アミノ−１,１'−ビフェニル
【化２３】
2005513154.tif 000025
【０１０８】
工程１：ＤＭＦ中の［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０.０６９ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０.６３６ｇ、３.００ｍｍｏｌ）および４−ヨードニトロベンゼン（０.４９８ｇ、２.００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、フェニルボロン酸（０.２４３ｇ、２.００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）により精製し、４−ニトロ−１,１'−ビフェニル（０.２８ｇ、６９％）を得た。
【０１０９】
工程２：４−ニトロ−１,１'−ビフェニル（０.２７５ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０.０５０ｇ、１０％、５１.５％の水を有する）を添加し、混合物を、室温、水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、４−アミノ−１,１'−ビフェニル（０.２１ｇ、８８％）を得た。
【０１１０】
［出発化合物Ｊ］
３'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−３−アミン
【化２４】
2005513154.tif 000026
【０１１１】
ＤＭＦ中の３−ブロモアニソール（０.３７４ｇ、２.００ｍｍｏｌ）および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０.０６９ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１.５ｍｌ）を添加した。３−アミノフェニルボロン酸（０.５４８ｇ、４.００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲル（ＣＨＣｌ３、ＩＰＥ：ヘキサン＝１：１）上の分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、３'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−３−アミン（０.２８ｇ、９２％）を得た。
【０１１２】
［出発化合物Ｋ］
３−（２−チエニル）アニリン
【化２５】
2005513154.tif 000027
【０１１３】
ＤＭＦ中の［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０.０６９ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０.６３６ｇ、３.００ｍｍｏｌ）および２−ブロモチオフェン（０.３４３ｇ、２.００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、３−ニトロフェニルボロン酸（０.３３５ｇ、２.００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０.０５０ｇ、１０％、５１.５％の水を有する）を添加し、反応混合物を、室温、水素雰囲気で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、３−（２−チエニル）アニリン（０.３５ｇ、８６％）を得た。
【０１１４】
［出発化合物Ｌ］
２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
【化２６】
2005513154.tif 000028
【化２７】
2005513154.tif 000029
【０１１５】
工程１：ＴＨＦ／ＤＭＦ（３０ｍｌ、１：１）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液に、マロン酸ジメチル（２.０００ｇ、９.５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に温まらせ、さらに３０分間撹拌した。４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドを添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１−３：１）により精製し、ジメチル２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］マロン酸塩（１.７８４ｇ、５８％）を得た。
【０１１６】
工程２：ＤＭＳＯ／水（ＤＭＳＯ１０ｍｌ、水０.１０ｍｌ）中の２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］マロン酸塩（１.７８０ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０.４７ｇ、１１.１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却後、ＡｃＯＥｔを添加し、溶液を塩水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をエチルエーテル／ヘキサンで磨砕した。回収してメチル［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸塩（０.５４６ｇ、３７％）を得た。
【０１１７】
工程３：メチル［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸塩（０.５４６ｇ、２.０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍｌ）に、ＤＩＢＡＨの０.９Ｍヘキサン溶液（６.９０ｍｌ）を−７８℃で添加した。反応温度を０℃に上昇させ、２時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。ＳｉＯ２を混合物に添加し、さらに１時間撹拌を継続した。混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製の残渣（０.４５４ｇ、９３％）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１１８】
工程４：２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールのメタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０.０５０ｇ、１０％）を添加した。溶液を、室温、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを得た。得られた生成物をさらに精製せずに出発物質として使用した。
【０１１９】
［出発化合物Ｍ］
２−（５−フルオロ−２−アミノフェニル）エタノール
【化２８】
2005513154.tif 000030
【化２９】
2005513154.tif 000031
【０１２０】
工程１：ＤＭＳＯ（３.０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０.３００ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０.０２３ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ナトリウムフェノキシド三水和物（０.０１０ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。生じた混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、希ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）により精製し、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）エタノールを得た。
【０１２１】
工程２：ＥｔＯＨ／水（ＥｔＯＨ８ｍｌ、水０.４ｍｌ）中の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）エタノール（０.１２３ｇ、０.６６４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（０.３００ｇ、５.３７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０.１００ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ＡｃＯＥｔを添加し、セライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：２）により精製し、２−（５−フルオロ−２−アミノフェニル）エタノール（０.０９ｇ、８７％）を得た。
【０１２２】
他の出発物質は市販されているか、または文献で報告された方法に従って製造できる。
【０１２３】
実施例１−１；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（４−イソプロピルフェニル）尿素
【化３０】
2005513154.tif 000032
この実施例は、上述の方法Ａに従って実施した。
【０１２４】
１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−２−メトキシフェノール塩酸塩（５０.０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６.６８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−イソプロピルフェニルイソシアネート（３８.３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン溶液（１.４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃に温め、２０時間同じ温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１：２０）により精製し、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ'−（４−イソプロピルフェニル）尿素（２１ｍｇ、２５％）を得た。
ｍｐ１５６℃；
分子量３１４.３９
活性等級：Ａ
【０１２５】
実施例１−２；
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素
【化３１】
2005513154.tif 000033
この実施例は、一般方法Ａに従って実施した。
【０１２６】
２−（２−アミノフェニル）エタノール（３０.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロフェニルイソシアネート（４１.１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン溶液（２.０ｍＬ）を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿を回収し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素（４８.９ｍｇ、６９％）を得た。
ｍｐ１８８−１９０℃；
分子量３２５.２０
活性等級：Ａ
【０１２７】
実施例２−１；
Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３メトキシベンジル）尿素
【化３２】
2005513154.tif 000034
この実施例は、上述の方法Ｂに従って実施した。
【０１２８】
ＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−２−メトキシフェノール塩酸塩（５０.０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびフェニル４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イルカルバメート（８５.４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を実行した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝２：３）により精製し、Ｎ−（４'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（４−ヒドロキシ−３メトキシベンジル）尿素（６５.０ｍｇ、６４％）を得た。
ｍ.ｐ.１５３.４℃
分子量３８２.８５
活性等級：Ａ
【０１２９】
実施例２−２；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［３（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
【化３３】
2005513154.tif 000035
この実施例は、一般方法Ｂに従って実施した。
【０１３０】
２−（２−アミノフェニル）エタノール（８０.１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のフェニル３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバメート（１６５.３ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２.０ｍＬ）を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで磨砕し、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ'−［３（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素（７０.５ｍｇ、３７％）を得た。
ｍｐ１６０−１６１℃；
分子量３４０.３０
活性等級：Ａ
【０１３１】
実施例３−１；
Ｎ−（１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素
【化３４】
2005513154.tif 000036
この実施例は、一般方法Ｃに従って実施した。
【０１３２】
１,１'−ビフェニル−３−アミン（３７.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２.０ｍｌ）に、１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（３５.９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。２−（２−アミノフェニル）エタノール（３０.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水およびエチルアルコールで希釈し、生じた沈殿を回収し、洗浄し、Ｎ−（１,１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素（２０.８ｍｇ、２９％）を得た。
ｍｐ１９６−１９８℃
分子量３３２.４１
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３３
活性等級：Ａ
【０１３３】
実施例１ないし３のいずれかに類似の手法に従って、以下の化合物を合成し、試験した。
【表１】
2005513154.tif 000037
【０１３４】
【表２】
2005513154.tif 000038
【０１３５】
【表３】
2005513154.tif 000039
【０１３６】
【表４】
2005513154.tif 000040
【０１３７】
【表５】
2005513154.tif 000041
【０１３８】
【表６】
2005513154.tif 000042
【０１３９】
【表７】
2005513154.tif 000043
【０１４０】
【表８】
2005513154.tif 000044
【０１４１】
【表９】
2005513154.tif 000045
【０１４２】
【表１０】
2005513154.tif 000046
【０１４３】
【表１１】
2005513154.tif 000047
【０１４４】
【表１２】
2005513154.tif 000048
【０１４５】
【表１３】
2005513154.tif 000049
【０１４６】
【表１４】
2005513154.tif 000050
【０１４７】
【表１５】
2005513154.tif 000051
【０１４８】
【表１６】
2005513154.tif 000052
【０１４９】
【表１７】
2005513154.tif 000053
【０１５０】
【表１８】
2005513154.tif 000054
【０１５１】
【表１９】
2005513154.tif 000055
【０１５２】
【表２０】
2005513154.tif 000056
【０１５３】
【表２１】
2005513154.tif 000057
【０１５４】
【表２２】
2005513154.tif 000058
【０１５５】
【表２３】
2005513154.tif 000059
【０１５６】
【表２４】
2005513154.tif 000060
【０１５７】
【表２５】
2005513154.tif 000061
【０１５８】
【表２６】
2005513154.tif 000062
【０１５９】
【表２７】
2005513154.tif 000063
【０１６０】
【表２８】
2005513154.tif 000064
【０１６１】
【表２９】
2005513154.tif 000065
【０１６２】
【表３０】
2005513154.tif 000066
【０１６３】
【表３１】
2005513154.tif 000067
【０１６４】
【表３２】
2005513154.tif 000068
【０１６５】
【表３３】
2005513154.tif 000069
【０１６６】
【表３４】
2005513154.tif 000070
【０１６７】
【表３５】
2005513154.tif 000071
【０１６８】
【表３６】
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【０１６９】
【表３７】
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【０１７０】
【表３８】
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【０１７１】
【表３９】
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【０１７２】
【表４０】
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【０１７３】
【表４１】
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【０１７４】
【表４２】
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【０１７５】
【表４３】
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【０１７６】
【表４４】
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【０１７７】
【表４５】
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【０１７８】
【表４６】
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【０１７９】
【表４７】
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【０１８０】
【表４８】
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【０１８１】
【表４９】
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【０１８２】
【表５０】
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【０１８３】
【表５１】
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【０１８４】
【表５２】
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【０１８５】
【表５３】
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【０１８６】
【表５４】
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【０１８７】
【表５５】
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【０１８８】
【表５６】
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【０１８９】
【表５７】
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【０１９０】
【表５８】
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【０１９１】
【表５９】
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【０１９２】
【表６０】
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【０１９３】
【表６１】
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【０１９４】
【表６２】
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【０１９５】
【表６３】
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【０１９６】
【表６４】
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【国際調査報告】
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