(57)【要約】本発明は、親水性の特性の非イオン界面活性剤の中から選択される２つ以下の主要な添加剤を含む系中の、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）  【化１】2005516945.tif 000005（式中、Ａｒは、場合によって、一つまたはいくつかのＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、またはＯＨにより置換された、芳香族またはヘテロ芳香族基である）の少なくとも一つのアゼチジン誘導体と、場合によって、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強することができる他の活性素が組み合わされたものを含有し、上記の添加剤は一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および、場合によっては、アゼチジン誘導体の効果を増強する活性素を可溶化し、そしてコロイド系を形成できるものであり、場合によって製剤を安定化する第二の親油性添加剤を配合してなる、安定な医薬組成物に関する。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体を含有する該医薬組成物は、該誘導体のカンナビノイド受容体に対する高親和性のために特に有効である。
2005516945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性の特性の非イオン性界面活性剤から選ばれる、多くとも２つの主要添加剤を含有する系中の、一般式
【化１】
2005516945.tif 000004
（式中、Ａｒは、場合によって、１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＯＨ基で置換された芳香族またはヘテロ芳香族基である）の少なくとも一つのアゼチジン誘導体と、
場合によって、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強することができる他の活性配合成分が組み合わされたものを含有し、
上記の添加剤は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および、場合によって、アゼチジン誘導体の効果を増強する活性配合成分を可溶化し、そしてコロイド系を形成することができるものであり、
場合によって、親油性の性質で製剤を安定化する第二の添加剤を追加してなる、
安定化された医薬組成物。
【請求項２】
・請求項１記載の一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の少なくとも１つのアゼチジン誘導体、
・場合によって、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強することができる他の活性配合成分、
・一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および場合によって該アゼチジン誘導体の有効性を増強する活性配合成分を可溶化し、そしてコロイド系を形成することができる、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤、
・場合によって、１０未満のＨＬＢ（親水性親油性比）を有しそして該組成物を安定化させる、親油性の特性を有する界面活性剤、
・場合によって、安定剤、保存剤、粘性の調節を可能にする薬剤、または例えば官能特性を変性できる薬剤から選ばれる追加の添加剤、
を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
・請求項１記載の一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の少なくとも１つのアゼチジン誘導体、
・請求項１記載のアゼチジン誘導体を可溶化し得る、そしてコロイド系を形成することができる、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤、
・場合によって、１０未満のＨＬＢを有しそして該組成物を安定化させる、親油性の特性を有する界面活性剤、
・場合によって、安定剤、保存剤、粘性の調節を可能にする薬剤、または例えば官能特性を変性できる薬剤から選ばれる追加の添加剤、
を含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の芳香族基がフェニルまたはナフチル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヘテロ芳香族基がピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および場合によって、該アゼチジン誘導体の効果を増強する活性配合成分を可溶化し、そしてコロイド系を形成することができる、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤が、ＨＬＢが１０〜２０であるポリエチレングリコールおよび飽和脂肪酸のグリセリドから選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールおよび飽和脂肪酸のグリセリドが、ポリエチレングリコールおよび６〜１８の炭素原子を有する飽和脂肪酸のグリセリドである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
グリセリドが天然または合成由来であり得る、請求項６または７記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物を安定化させる親油性の特性を有する賦形剤が、１０未満のＨＬＢを有する、ポリエチレングリコールおよび不飽和脂肪酸のグリセリド、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸のエステル、または脂肪酸およびソルビトールのエステルから選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
系がラブラゾル（Labrasol(R)）、ゲルシレ（Gelucire(R)）またはラブラフィル／ラブラゾル（Labrafil(R)／Labrasol(R)）の組み合わせから成る多くとも２つの賦形剤を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１で定義されるアゼチジン由来の活性配合成分が、組成物全体の０.０１〜７０重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載のアゼチジン誘導体を可溶化し、そしてコロイド系を形成することができる、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤が、組成物中の賦形剤の総重量に比較して２０〜１００％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
場合によって、製剤を安定化させる親油性の特性を有する薬剤が組成物中の賦形剤の総重量に比較して０.１〜６０％の量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法であって、
場合によって、固体または半固体の添加剤の場合には、必要であれば加熱した後、主要添加剤を混合し、そして必要であれば、追加の添加剤と混合し、そして請求項１で定義されるアゼチジン誘導体、および、場合によって、請求項１で定義される一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強することができる活性配合成分を添加し、そして攪拌を維持し、均一混合物を得る上記の製造方法。
【請求項１５】
請求項３記載の組成物および請求項１で定義されるアゼチジン誘導体の効果を増強することができる活性配合成分を含有する組成物を含むプレゼンテーション・キット。
【請求項１６】
請求項３記載の組成物およびシブトラミンを含有する組成物を含む、請求項１５記載のプレゼンテーション・キット。
【請求項１７】
請求項３記載の組成物および脳におけるドーパミン作動性神経伝達を活性化する薬剤を
含有する組成物を含む、請求項１５記載のプレゼンテーション・キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアゼチジン誘導体の安定な製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に記載の医薬組成物において使用するアゼチジン誘導体は、以下の一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化１】
2005516945.tif 000003
（式中、
Ａｒは、場合によって、１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはＯＨ基で置換された芳香族またはヘテロ芳香族基である）で示され得る。
【０００３】
上述のアゼチジン誘導体の定義において、芳香族基はフェニルまたはナフチル基、ヘテロ芳香族基はピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリル基、そしてハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を特に意味すると理解される。
【０００４】
特許出願WO00／15609、WO01／64633、WO01／64634およびWO99／01451において、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体およびそれらの適用が記載されている。特にこれらのアゼチジン誘導体は、カンナビノイド受容体およびとりわけＣＢ１型受容体に対する高親和性のために著しく有利である。
【０００５】
望ましくないことに、アゼチジン誘導体はごくわずかしか水に溶解しない生成物である。今までは一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体を特に経口経路で、とりわけセルロース、ラクトースおよび他の賦形剤を含有する製剤において錠剤の形式で投与すると考えられていた。しかし、かかる製剤は極度に低い生物学的利用能のために、これらの水溶性の乏しい生成物に十分に効果的に適するとは限らない。
【０００６】
多数の文献は、可溶化するために、および／または疎水性の有効成分の生物学的利用能を高めるための適切な系を記載する。しかし試された該系は、上述で定義した安定でかつ生物学的に利用可能なアゼチジン誘導体を含有しそして該アゼチジン誘導体を有効濃度で可溶化する医薬組成物の製造には、これまでに効果的でないことが証明されている。
【０００７】
特に、J. Pharm Sciences, 89(8), 967(2000)およびPharmaceutical Technology Europe, p. 20, September 2000は、水にほとんど溶けないか、中鎖トリグリセリドにほとんど溶けない有効成分の製剤に言及している。しかし、ミグリオール（Miglyol(R)）を基剤とする製剤に関して実施した試験は、それらの生物学的利用能の観点から不十分な結果しか得られなかった。
【０００８】
さらに国際出願WO95／24893は、疎水性の有効成分の製剤およびそれらの生物学的利用能の増大を意図する可消化油、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤を含有する組成物を記載する。望ましくない、上述のアゼチジン誘導体はこの種類の製剤において生物学的利用能が過少であることが実証されている。特に、ミグリオール（Miglyol(R)）／カプリオール（Capryol(R)）／クレモホール（Cremophor(R)）系におけるそのようなアゼチジン誘導体の製剤は、薬物動態学的な観点からインビボで不適切であることも実証されている。
【発明の開示】
【０００９】
親水性の性質の非イオン性界面活性剤から選ばれる多くとも２つの主要添加剤を含む系中の、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の誘導体と、場合によって、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強することができる他の活性配合成分が組み合わされたものを含有し、この添加剤は一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および、場合によって、アゼチジン誘導体の効果を増強する活性配合成分を可溶化し、そしてコロイドを形成することができるものであり、場合によって第二の親油性で製剤を安定化する添加剤を配合してなる、化学的および物理的に安定な医薬組成物の製造が可能であることが、現在見いだされており、そしてそれは本発明の主題である。
【００１０】
本発明によれば、好ましい組成物は、
・一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の少なくとも１つの有効成分、
・場合によって、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強し得る他の有効成分、
・一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および、場合によって、該アゼチジン誘導体の効果を増強する有効成分を可溶化し、そしてコロイド系を形成することができる、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤、
・場合によって、１０未満のＨＬＢ（親水性親油性比）を有しそして該組成物を安定化させる、親油性の特性を有する界面活性剤、
・場合によって、安定剤、保存剤、粘性の調節を可能にする薬剤、または例えば官能特性を変性できる薬剤から選ばれる追加の添加剤、
を含有する。
【００１１】
本発明によれば、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および場合によって、該アゼチジン誘導体の効果を増強する効果を可溶化し、そしてコロイド系の形成を生じ得る、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤は、低温（Ｔ℃＜６０℃）で融解する固体もしくは半固体の薬剤、またはＨＬＢが１０〜２０である液体の薬剤例えばポリエチレングリコールおよび飽和脂肪酸のグリセリドから選ばれ得る。
【００１２】
上述の定義において、飽和脂肪酸は６〜１８の炭素原子を有し得る、そしてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および飽和脂肪酸のかかるグリセリドは天然または合成由来であり得ると理解される。
【００１３】
例として、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤はラブラゾル（Labrasol(R)）［カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド］およびゲルシレ（Gelucire(R)）製品：ゲルシレ４４／１４、ゲルシレ５０／１３［ラウロイル（またはステアロイル、パルミトイル）マクロゴール−３２グリセリド］といった薬剤から選ばれ得る。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様によれば該組成物は、１０未満のＨＬＢを有しそして該組成物を安定化させる、親油性の特性を有する界面活性剤もまた含有し得る。この薬剤は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体、および、必要によって添加される有効成分の可溶化を増大することができる薬剤から選ばれ得る。本発明によれば、この薬剤は
ポリエチレングリコールおよび脂肪酸特に不飽和脂肪酸のグリセリド、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸のエステル、または脂肪酸およびソルビトールのエステルから選ばれ得る。上述の脂肪酸は６〜１８の炭素原子を有し得ると理解される。
【００１５】
例として、該薬剤はオレイン酸、ラブラフィル（Labrafil(R)）製品［オレオイル（またはリネオイル）マクロゴール−８グリセリド］例えばラブラフィルＭ１９４４ＣＳ、カプリオール（Capryol）９０(R)（ポリエチレングリコールモノカプリレート）またはスパン（Span）２０(R)（ソルビトールモノラウレート）から選ばれ得る。本リストは制限なく与えられるものである。
【００１６】
上述した賦形剤としては、ラブラゾル(R)、ゲルシレ(R)またはラブラフィル(R)／ラブラゾル(R)の組み合わせがより特に好ましい。
【００１７】
或る種の治療例えば肥満症に対して、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体を、摂食量の低下において相乗効果を生じるシブトラミンと同時に投与することが有利であり得ることもまた実証されている（しかし本願の出願日までに開示されてはいない）。
【００１８】
シブトラミンおよびその有効性は以下の文献に記載されている：WO90／061110; D. H. RYAN 他、Obesity Research, 3(4), 553(1995); H. C. JACKSON 他、British Journal of
Pharmacology, 121, 1758(1997); G. FANGHANEL 他、Inter. J. Obes., 24(2), 144(2000); G. A. BRAY 他、Obes. Res., 7(2), 189(1999)。
【００１９】
さらに、他の治療例えば統合失調症または神経性疾患例えばパーキンソン症候群の治療に対して、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体を、脳におけるドーパミン作動性神経伝達を活性化する１つまたはそれ以上の薬剤と同時に投与することが有利であり得る。これらの併用は特に運動障害において、ドーパミン作動性単独療法（レボドパ、ドーパミン作動性アゴニストおよび酵素阻害剤）の効果を増強でき、そして副作用を減少できる。
【００２０】
ドーパミン作動性アゴニストとしては特に以下の製品が挙げられる：ブロモクリプチン（ノバルティス）、カベルゴリン（ファルマシア社）、アドロゴリド（アボット研究所）、ＢＡＭ−１１１０（マルコ製薬株式会社）、デュオドパ（Duodopa(R)）（ネオファーマ）、Ｌ−ドーパ、ドパドス（ネオファーマ）、ＣＨＦ１５１２（キエージ）、ニューロセル−ＰＤ（ダイアクリン社）、ＰＮＵ−９５６６６（ファルマシア＆アップジョン）、ロピニロール（グラクソスミスクライン・ビーチャム）、プラミペキソール（ベーリンガー・インゲルハイム）、ロチゴチン（ディスカバリー・セラピューティクス、ローマン・セラピー・システム）、スフェラミン（チタン・ファーマシューティカルズ）、ＴＶ１２０３（テバ・ファーマシューティカル）、ウリジン（ポリファルマ）。
【００２１】
加えて、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体以外で、そしてその効果を増強することができる有効成分を含有する該組成物は、前述の段落で定義した製品を含み得るし、そしてかかる組成物は本発明の範囲内に属すると理解される。
【００２２】
本発明によれば、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の有効成分は組成物全体の０.０１〜７０重量％である。組成物全体の０.０５〜５０重量％であるのが好ましく、そして０.１〜２０重量％であるのがさらにより好ましい。
【００２３】
投与量は、治療する症状の程度または特質によって変わり得ると理解される。従って、本発明に記載の組成物中の有効生成物の量は、処方できる適切な投与量として決定される
ものである。結果として、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の量は、混合物中のその溶解度の相関として、そしてまた患者の治療に適切な投与量の相関として変化する。
【００２４】
ヒトにおいて経口経路により投与する１日量は一般的に、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の０.１〜１００mgである。最も適切な投与量を選ぶためには、患者の体重、患者の通常の健康状態、患者の年齢および治療の有効性に影響し得るすべての要素を考慮すべきであると理解される。有効生成物を０.１〜５０mg含有する投薬単位として該組成物を調製するのが好ましい。
【００２５】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体としては、以下の生成物がより特に好ましい：
・１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン
・Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド
・Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
・Ｎ−｛１−[ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド
・Ｎ−｛１−[ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イル−メチルスルホンアミド。
【００２６】
これらの生成物を含有する本発明に記載の組成物は特に好ましいと理解される。
【００２７】
一方、第二の有効成分を投入するのであれば、その添加する生成物がシブトラミンである場合には該組成物は０.２〜１５mg含有し得る。しかし、この量は場合によって低下し得るものであり、そして０.２〜１０mgで変化し得る。
【００２８】
添加する生成物がＬ−ドーパである場合には、該組成物はこの第二の有効成分を１００〜３００mg、好ましくは２５０mg含有し得る。
【００２９】
コロイド系の形成を生じ得る親水性の特性を有する非イオン界面活性剤は、該組成物中に存在する賦形剤の総重量と比較して２０〜１００％、好ましくは４０〜１００％、そしてより特定的には６０〜１００％存在し得る。
【００３０】
場合によって、該組成物は１０未満のＨＬＢを有する親油性の薬剤もまた含有し、低いＨＬＢを有するこの薬剤の量は、該組成物中に存在する賦形剤の総重量と比較して０.１〜６０％、より好ましくは１〜４０％存在し得る。
【００３１】
該組成物が或る種の追加の添加剤をさらに含有する場合には、後者は安定剤、保存剤、粘性の調節を可能にする薬剤、または例えば官能特性を変性できる薬剤であり得る。
【００３２】
安定剤は例えば、特にα−トコフェロール、アスコルビルパルミテート、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、プロピルガレートまたはリンゴ酸から選ばれる酸化防止剤であり得る。
【００３３】
保存剤は例としてメタ重亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、エタノールまたはグリセリンから選ばれ得る。
【００３４】
粘性の調節を可能にする薬剤としては、例えばレシチン、リン脂質、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムまたはグリセリンが言及され得る。
【００３５】
該組成物の官能特性を変性できる薬剤は、例としてリンゴ酸、フマル酸、グリセリン、バニリンまたはメントールである。
【００３６】
かかる添加剤を使用する場合には、後者は組成物全体の０.００１〜５重量％であり得る。
【００３７】
本発明によれば、該医薬組成物は、場合によって、主要な賦形剤（固体または半固体の賦形剤の場合には必要であれば加熱後）を混合し、そしてその後、必要であれば追加の添加剤を加えて混合し、次いで一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体および妥当な場合には一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の有効性を増強し得る有効成分を添加し、そして均一混合物を得るために攪拌を維持することにより得られ得る。
【００３８】
この工程の使用は以下の実施例でより詳しく記載する。
【００３９】
本発明に記載の該組成物は液体、固体または半ペースト状の状態で提供され得る。
【００４０】
それらは硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤の形態で、または経口液剤の形態での提供に特に適する。
【００４１】
本発明に記載の該組成物は、物理的にも化学的にも良好な安定性のために、そしてそれらが一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の経口投与において提供する生物学的利用能の増大のために、特に有利である。
【００４２】
特に好ましいのは、
・一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の少なくとも１つの有効成分、
・一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体を可溶化し得る、そしてコロイド系を形成することができる、親水性の特性を有する非イオン界面活性剤、
・場合によって、１０未満のＨＬＢを有しそして該組成物を安定化させる、親油性の特性を有する界面活性剤、
・場合によって、安定剤、保存剤、粘性の調節を可能にする薬剤、または例えば官能特性を変性できる薬剤から選ばれる追加の添加剤、
を含有する組成物である。
【００４３】
本発明の他の選択肢によれば、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の少なくとも１つの有効成分を含有する上述で定義した好ましい組成物は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強し得る有効成分の投与の前、同時または後に投与し得る。
【００４４】
一方で上述で定義した本発明に記載の好ましい組成物を、そして他方では一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の有効性を増強し得る有効成分を含有する組成物を含有するプレゼンテーション・キットもまた本発明の範囲内に属すると理解される。該プレゼンテーション・キットは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の効果を増強し得る組成物として、シブトラミンを含有する組成物または脳におけるドーパミン作動性神経伝達を活性化する薬剤を含有する組成物を含み得ることもまた理解される。
【００４５】
以下の実施例は本発明に記載の組成物を例示するが、制限を与えるものではない。
【実施例１】
【００４６】
ラブラゾル１４.４ｇおよびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（９.６ｇ）をビーカー中で１５分間電磁撹拌して、６０／４０（ｍ／ｍ）比のラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物を室温（２０℃）で調製した。非常に良好な混和性が観察された。１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２００mgを別のビーカーに投入し、そしてラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの６０／４０の混合物を用いて２０ｇに調整して、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン１０mg／ｇの最終濃度を得た。３成分のその混合物を室温で２時間機械的に攪拌し続け（３００rpm）、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジンの完全溶解を得た。得られた溶液を密封ガラスバイアル中に１ｇ分画に分配した後、５℃で保管した。
良好な化学的および物理的安定性が５℃で１箇月間実証された。
ミグリオール８１２(R)中の１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジンの組成物と比較して、少なくとも２.５倍の薬物動態学的指標の増大が観察された。
【実施例２】
【００４７】
実施例１で上述した製法を実施したが、ラブラゾル１６.８ｇおよびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（７.２ｇ）から出発して、７０／３０（ｍ／ｍ）比でラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物を製造し、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２００mgを含有する組成物を調製し、ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの７０／３０の混合物を用いて２０ｇに調整して、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン１０mg／ｇの最終濃度を得た。
十分な化学的および物理的安定性が５℃で１箇月間実証された。
この組成物を実施例１の組成物と比較してインビトロモデルで試験した。組成物４００mgを、胃液をシミュレートした培養液２０ml中でインキュベートした（アメリカ薬局方参照）。３７℃で２時間インキュベートした後、２μmフィルター上で濾過後高速液体クロマトグラフィー分析を実施し、該製剤のコロイド安定性を決定した。
この組成物の性質は実施例１の組成物の性質と同等であった。
【実施例３】
【００４８】
実施例１で上述した製法を実施したが、ラブラゾル１９.２ｇおよびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（４.８ｇ）から出発して、８０／２０（ｍ／ｍ）比でラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物を製造し、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２００mgを含有する組成物を調製し、ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの８０／２０の混合物を用いて２０ｇに調整して、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン１０mg／ｇの最終濃度を得た。
十分な化学的および物理的安定性が５℃で１箇月間実証された。
この組成物を実施例１の組成物と比較してインビトロモデルで試験した。組成物４００mgを、胃液をシミュレートした培養液２０ml中でインキュベートした（アメリカ薬局方参照）。３７℃で２時間インキュベートした後、２μmフィルター上で濾過後高速液体クロマトグラフィー分析を実施し、該製剤のコロイド安定性を決定した。
この組成物の性質は実施例１の組成物の性質と同等であった。
【実施例４】
【００４９】
実施例１で上述した製法を実施したが、ラブラゾル２１.６ｇおよびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（２.４ｇ）から出発して、９０／１０（ｍ／ｍ）比でラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物を製造し、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２００mgを含有する組成物を調製し、ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの９０／１０の混合物を用いて２０ｇに調整して、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン１０mg／ｇの最終濃度を得た。
十分な化学的および物理的安定性が５℃で１箇月間実証された。
この組成物を実施例１の組成物と比較してインビトロモデルで試験した。組成物４００mgを、胃液をシミュレートした培養液２０ml中でインキュベートした（アメリカ薬局方参照）。３７℃で２時間インキュベートした後、２μmフィルター上で濾過後高速液体クロマトグラフィー分析を実施し、該製剤のコロイド安定性を決定した。
この組成物の性質は実施例１の組成物の性質と同等であった。
【実施例５】
【００５０】
実施例１で上述した製法を実施したが、ラブラゾル２４ｇのみから出発して、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２００mgを含有する組成物を調製し、ラブラゾルを用いて２０ｇに調整して、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン１０mg／ｇの最終濃度を得た。
十分な化学的および物理的安定性が５℃で１箇月間実証された。
この組成物を実施例１の組成物と比較してインビトロモデルで試験した。組成物４００mgを、胃液をシミュレートした培養液２０ml中でインキュベートした（アメリカ薬局方参照）。３７℃で２時間インキュベートした後、２μmフィルター上で濾過後高速液体クロマトグラフィー分析を実施し、該製剤のコロイド安定性を決定した。
この組成物の性質は実施例１の組成物の性質と同等であった。
【実施例６】
【００５１】
実施例１で上述した製法を実施したが、ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物の代わりに２４ｇのゲルシレ４４／１４から出発した。ゲルシレ４４／１４は約５５℃で事前に融解した。１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２００mgをビーカーに投入し、そしてゲルシレ４４／１４を用いて２０ｇに調整して、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン１０mg／ｇの最終濃度を得た。２成分のその混合物を５０−５５℃で１時間電磁攪拌し続け（３００rpm）、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジンの完全溶解を得た。その塊を硬カプセル剤中に分配し、凍結室中−２０℃で一晩保管した。次いで、硬カプセル剤の被包を、内部に充填した固体の塊からカッターを用いて分離した。その試料を密封ガラスバイアル中５℃で保管した。
十分な化学的および物理的安定性が５℃で１箇月間実証された。
この組成物を実施例１の組成物と比較してインビトロモデルで試験した。組成物４００mgを、胃液をシミュレートした培養液２０ml中でインキュベートした（アメリカ薬局方参照）。３７℃で２時間インキュベートした後、２μmフィルター上で濾過後高速液体クロマトグラフィー分析を実施し、該製剤のコロイド安定性を決定した。
この組成物の性質は実施例１の組成物の性質と同等であった。
【実施例７】
【００５２】
ラブラゾル３０ｇおよびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（２０ｇ）をビーカー中で１５分間電磁撹拌することにより、６０／４０（ｍ／ｍ）比のラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物を室温（２０℃）で調製した。非常に良好な混和性が観察された。１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２０mgを１０mlのメスフラスコ中に投入した。ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの６０／４０の混合物の必要量を用いて１０mlに調整した後、３成分のその混合物を室温で２時間電磁攪拌し続け（５００rpm）、１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジンの完全溶解を得た。得られた溶液を密封ガラスバイアル中に２.５ml分画に分配した後、５℃で保管した。
この製剤を１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−３−[（３，５−ジフルオロフ
ェニル）（メチルスルホニル）メチレン]アゼチジン２mg／mlの濃度で使用し、投与量１mg／kgで経口投与後のサルにおいて薬物動態学的調査を実施した。これを実施するために、この溶液をリンゴジュースで１０倍に希釈し、その動物への投与を容易にした。希釈後得られた乳濁液は少なくとも１時間物理的および化学的に安定であった。
【実施例８】
【００５３】
ラブラゾル３０ｇおよびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（２０ｇ）をビーカー中で１５分間電磁撹拌することにより、６０／４０（ｍ／ｍ）比のラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物を室温（２０℃）で調製した。非常に良好な混和性が観察された。Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド２０mgを１０mlのメスフラスコ中に投入した。ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの６０／４０の混合物の必要量を用いて１０mlに調整した後、３成分のその混合物を室温で２時間電磁攪拌し続け（５００rpm）、Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの完全溶解を得た。得られた溶液を密封ガラスバイアル中に２.５ml分画に分配した後、５℃で保管した。
この製剤をＮ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド２mg／mlの濃度で使用し、投与量１mg／kgで経口投与後のサルにおいて薬物動態学的調査を実施した。これを実施するために、この溶液をリンゴジュースで１０倍に希釈し、その動物への投与を容易にした。希釈後得られた乳濁液は少なくとも１時間物理的および化学的に安定である。
【実施例９】
【００５４】
ラブラゾル３０ｇおよびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（２０ｇ）をビーカー中で１５分間電磁撹拌することにより、６０／４０（ｍ／ｍ）比のラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ混合物を室温（２０℃）で調製した。非常に良好な混和性が観察された。Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド１０mgを１０mlのメスフラスコ中に投入した。ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの６０／４０の混合物の必要量を用いて１０mlに調整した後、３成分のその混合物を室温で２時間電磁攪拌し続け（５００rpm）、Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イル−メチルスルホンアミドの完全溶解を得た。得られた溶液を密封ガラスバイアル中に２.５ml分画に分配した後、５℃で保管した。
この製剤をＮ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド１mg／mlの濃度で使用し、投与量１mg／kgで経口投与後のラットにおいて薬理学的調査を実施した。
【実施例１０】
【００５５】
実施例９で上述した製法を実施したが、Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド３０mgから出発して、ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの６０／４０の混合物を用いて１０mlに調整し、Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド３mg／mlを含有する溶液を調製した。
この製剤をＮ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド３mg／mlの濃度で使用し、投与量３mg／kgで経口投与後のラットにおいて薬理学的調査を実施した。
【実施例１１】
【００５６】
実施例９で上述した製法を実施したが、Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド５０mgから出発して、ラブラゾル／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳの６０／４０の混合物を用いて５mlに調整し、Ｎ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド１０mg／mlを含有する溶液を調製した。
この製剤をＮ−｛１−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド１０mg／mlの濃度で使用し、投与量１０mg／kgで経口投与後のラットにおいて薬理学的調査を実施した。
【国際調査報告】
2005516945.tif 000006
2005516945.tif 000007
2005516945.tif 000008
2005516945.tif 000009