(57)【要約】本開示は、腎機能障害を有する患者におけるアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を用いた末期腎臓疾患の予防方法に関する。カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾールカルボン酸および３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはそれらの製薬上許容される塩などのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬が有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含有する組成物を投与することを含む、腎機能障害を有する患者での末期腎不全を予防する方法。
【請求項２】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が糖尿病患者である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が腎臓移植患者である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含有する組成物を投与することを含む、腎機能障害を有する患者での腎臓疾患進行を遅延させる方法。
【請求項１０】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が糖尿病患者である請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が腎臓移植患者である請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含有する組成物を投与することを含む、腎機能障害を有する患者での末期腎臓疾患発生を遅延させる方法。
【請求項１８】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が糖尿病患者である請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が腎臓移植患者である請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含有する組成物を投与することを含む、心不全の臨床徴候はないが腎機能障害を有する患者における心不全での入院を低減させる方法。
【請求項２６】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が糖尿病患者である請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が腎臓移植患者である請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は、強力な血管収縮剤である。レニン−アンギオテンシンカスケードでそれが発生することで、血漿、２−グロブリン、アンギオテンシノゲンに対するレニンの酵素作用により、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）が産生される。次に、ＡＩがアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってオクタペプチドホルモンＡＩＩに変換される。ＡＩＩは、高血圧における原因因子であることが示唆されている。従って、ＡＩＩの産生を阻害するＡＣＥ阻害薬およびＡＩＩの機能を阻害するＡＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧の治療において有用である。これら化合物の心不全治療における効力についても、研究が進められている。
【０００３】
パルスらの報告には（Pals, et al., Circulation Research, 29,673 (1971)）、内因性血管収縮剤ホルモンＡＨの１位にサルコシン残基および８位にアラニン残基を導入することで、脊髄を取ったラットの血圧に対するＡＨの効果を遮断する（オクタ）ペプチドが得られると記載されている。この類縁体である［Ｓａｒ１，Ａｌａ８］ＡＩＩ（当初「Ｐ−１１３」と称され、後に「サララシン」と称されている）は、ＡＩＩの作用の最も強力な競合拮抗薬の一つであることが認められている。ただし、ほとんどのいわゆるペプチド−ＡＩＩ−拮抗薬と同様に、それも自体で作働薬作用を有する。サララシンは、（高）血圧が循環ＡＩＩに依存する場合に、哺乳動物およびヒトにおいて動脈血圧を降下させることが明らかになっている（Pals etal., Circulation Research, 29,673 (1971); Streeten and Anderson, Handbook of Hypertension, Vol. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers B. V., p. 246 (1984)）。しかしながら、作働薬特性のためにサララシンは、血圧がＡＩＩによって維持されない場合に、昇圧効果を誘発する。ペプチドであることから、サララシンに対する薬理効果は比較的短期間であり、非経口投与後にのみ明瞭になるものであって、経口投与では効果がない。サララシンなどのペプチドＡＩＩ遮断薬の治療上の使用はそれが経口的に効果がなく、作用期間が短いことでかなり制限されるが、それの主要な用途は医薬標準としてである。
【０００４】
一部の公知の非ペプチド抗高血圧剤は、アンギオテンシンＩからＡＩＩへの変換を行うアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）という名称の酵素を阻害することで作用する。カプトプリルおよびエナラプリルは、市販のＡＣＥ阻害薬（ＡＣＥＩ類）である。実験的および臨床的証拠によれば、高血圧患者の約４０％がＡＣＥＩ治療に対して不応である。しかしながら、フロセミドまたはヒドロクロロチアジドなどの利尿薬をＣＥＩと併用投与すると、高血圧患者の大半の血圧が効果的に正常化する。利尿薬投与によって、血圧調節における非レニン依存状態がレニン依存状態に変わる。ＡＩＩ拮抗薬化合物は異なる機序によって、すなわちアンギオテンシン変換酵素を阻害するのではなくＡＩＩ受容体を遮断することによって作用するが、いずれの機序においても、レニン−アンギオテンシンカスケードの妨害が関与する。ＡＣＥＩであるマレイン酸エナラプリルと利尿剤であるヒドロクロロチアジドの組み合わせ剤が、メルク社（Merck & Co.）から商標名バセレチック（Vaseretic；登録商標）で市販されている。利尿薬を最初に投与する段階的手法または物理的組み合わせのいずれかでの、利尿薬とＡＣＥＩとの使用による高血圧の治療に関係する刊行物には、キートンらの報告（Keeton, T. K. and Campbell, W. B., Pharmacol. Rev., 31: 81 (1981)）およびワインバーガーの報告（Weinberger, M. H., Medical Clinics N. America, 71: 979 (1987)）などがある。利尿薬をサララシンと併用投与しても、抗高血圧効果が高くなっている。
【０００５】
ロサルタンカリウム（ロサルタン）は、１９９２年８月１１日に発行された米国特許第５１３８０６９号に開示され、デュポン社（E. I. du Pont de Nemours）に譲渡された種類のＡＩＩ受容体拮抗薬における第１の抗高血圧薬を代表するものである。ロサルタンは、高血圧治療において有用なＡＴ１受容体サブタイプに選択的である強力な経口活性ＡＩＩ拮抗薬であることが明らかになっている。デュポン社に対して発行された米国特許第５２１００７９号には、ロサルタンの使用が慢性腎不全治療において有用であることが開示されている。
【０００６】
さらに、ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬は、１）高尿酸血症治療［米国特許第５２６０３２２号は２０１１年１０月に失効する］；２）Ｎ−ＳＡＩＤ誘発腎不全の予防［米国特許第５１５５１１８号は２００９年１０月に失効する］；３）腎臓移植患者および心臓移植患者などの移植患者の生存率上昇［ＷＯ９７／０２０３２］；４）インシュリン感受性の向上［米国特許第５９６２５００号は２０１５年３月に失効する］；および５）細胞外基質蓄積を阻害しながらでの糸球体濾過速度の維持［米国特許第５５１２５８０号］において有用であることが開示されている。
【０００７】
アンギオテンシンＩ変換酵素阻害薬によるレニン−アンギオテンシン系の妨害によって、明白な腎障害を有するＩ型糖尿病患者および非糖尿病患者のいずれにおいても、腎臓疾患の進行がかなり遅くなる（1. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456-62；およびMaschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334: 939-45；およびThe GISEN Group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, nondiabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-63参照）。しかしながら、多くの国において慢性腎不全の主要原因であるＩＩ型糖尿病において特に重要な目標である最終段階の腎臓疾患自体の予防または遅延については解明されていない。
【０００８】
腎障害を有するＩＩ型糖尿病患者での試験を行って、その欠点を調べた。その試験の主目的は、プラシーボ投与患者（従来の抗高血圧療法を行っている患者または行っていない患者）と比較して、単独または従来の抗高血圧療法との併用でのロサルタンが、血清クレアチニン濃度の倍化、末期腎臓疾患または死亡を経験するＩＩ型糖尿病患者数を減らすか否かを確認することにあった。さらに、プラシーボと比較したロサルタンの効果を、心血管罹患率および死亡率の複合、蛋白尿および腎臓疾患進行（血清クレアチニン濃度の逆数の傾き）という二次エンドポイントで評価した。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む組成物を用いて、腎機能障害患者における末期腎不全を予防する方法に関する。本発明の第２の実施形態は、腎機能障害患者における腎臓疾患進行を遅延させる方法である。本発明の第３の実施形態は、腎障害患者における末期腎臓疾患の発生を遅延させる方法である。本発明のさらに別の態様は、心不全の臨床徴候はないが、腎機能障害を有する患者における心不全での入院を低減させる方法である。
【００１０】
図面の簡単な説明
図１
動脈血圧谷値（収縮期圧、拡張期圧および平均血圧）（符号：Ｐはプラシーボを示し；Ｌはロサルタンを示し；＋ＣＴは従来療法併用を示す。平均追跡調査期間は３．４年（４２ヶ月）であった）。
【００１１】
図２
ロサルタン療法およびプラシーボ療法における血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患または死亡という複合一次エンドポイントを有する患者のパーセントに関するカプラン−マイヤー曲線（符号：Ｐはプラシーボを示し；Ｌはロサルタンを示し；＋ＣＴは従来療法併用を示す。平均追跡調査期間は３．４年（４２ヶ月）であった）。
【００１２】
試験の最後の数ヶ月では、ロサルタン曲線とプラシーボ曲線は収束する傾向があった。そのような収束は、一次エンドポイントの一つの構成要素、すなわち血清クレアチニン濃度倍化に対して特異的である（図３Ａ）。Ｉ型糖尿病患者でも以前に認められている［Lewis］このパターンは、プラシーボ群と比較して、４０ヶ月まで事象なしの状態であったロサルタン群の患者の方がリスクが高い（すなわち、基底線血清クレアチニンおよび尿蛋白濃度が相対的に高い）ためであると考えられる。
【００１３】
図３
ロサルタン療法およびプラシーボ療法での一次複合エンドポイントの個々の構成要素を有する患者のパーセントについてのカプラン−マイヤー曲線。図３Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ、血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患および末期腎臓疾患もしくは死亡の複合エンドポイントを有する患者のパーセントを示す。Ｐはプラシーボを示し；Ｌはロサルタンを示し；＋ＣＴは従来療法併用を示す。平均追跡調査期間は３．４年（４２ヶ月）であった）。
【００１４】
図４
ロサルタン療法およびプラシーボ療法において心不全で入院した患者のパーセントについてのカプラン−マイヤー曲線。曲線は、初回入院までの時間を表す。その後の心不全による入院は評価しなかった。Ｐはプラシーボを示し；Ｌはロサルタンを示し；＋ＣＴは従来療法併用を示す。平均追跡調査期間は３．４年（４２ヶ月）であった）。
【００１５】
図５
蛋白尿における基底線からの変化。
【００１６】
蛋白尿を初回午前検体での尿中アルブミン：クレアチニン比として測定した（符号：Ｐはプラシーボを示し；Ｌはロサルタンを示し；＋ＣＴは従来療法併用を示す。平均追跡調査期間は３．４年（４２ヶ月）であった）。
【００１７】
図６
各種基底線小群での一次複合エンドポイント、末期腎臓疾患エンドポイントおよび複合末期腎臓疾患もしくは死亡エンドポイントに対するロサルタンの効果。各小群について、ロサルタンでのハザード比をプロットしている。横方向の線分は９５％信頼区間を表す（符号：ｓＣｒは血清クレアチニンを示し；ＥＳＲＤは末期腎臓疾患を示し；ＳＢＰは拡張期圧を示し；ＵＡ：ＣＲは尿中アルブミン：クレアチニン比を示し；ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンを示し；ＣＣＢはカルシウムチャンネル遮断薬（ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル拮抗薬）を示し；ＡＣＥＩ／ＡＩＩＡはアンギオテンシンＩ変換酵素阻害薬／アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を示し；Ｐはプラシーボを示し；Ｌはロサルタンを示す）。
【００１８】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含有する組成物を投与することを含む、腎機能障害を有する患者での末期腎不全を予防する方法。
【００１９】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル（candesartan cilexetil）、エプロサルタン（eprosartan）、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ���酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される上記の方法。
【００２０】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される上記の方法。
【００２１】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む上記の方法。
【００２２】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である上記の方法。
【００２３】
前記患者が糖尿病患者である前記の方法。
【００２４】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である前記の方法。
【００２５】
前記患者が腎臓移植患者である前記の方法。
【００２６】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含有する組成物を投与することを含む、腎機能障害を有する患者での腎臓疾患進行を遅延させる方法。
【００２７】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される上記の方法。
【００２８】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される上記の方法。
【００２９】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む上記の方法。
【００３０】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である上記の方法。
【００３１】
前記患者が糖尿病患者である前記の方法。
【００３２】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である前記の方法。
【００３３】
前記患者が腎臓移植患者である前記の方法。
【００３４】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を投与することを含む、腎機能障害を有する患者での末期腎臓疾患発生を遅延させる方法。
【００３５】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される上記の方法。
【００３６】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される上記の方法。
【００３７】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む上記の方法。
【００３８】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である上記の方法。
【００３９】
前記患者が糖尿病患者である前記の方法。
【００４０】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である前記の方法。
【００４１】
前記患者が腎臓移植患者である前記の方法。
【００４２】
治療上有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を投与することを含む、心不全の臨床徴候はないが腎機能障害を有する患者における心不全での入院を低減させる方法。
【００４３】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩ）拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、３−（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４′［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２カリウム、２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボン酸メチル、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリジン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸／エチルエステル／カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸，７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［［２′１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２′−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸２カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される上記の方法。
【００４４】
前記アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸および３−（２′−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される上記の方法。
【００４５】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む前記組成物がヒドロクロロチアジドを含む上記の方法。
【００４６】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンカリウムまたはロサルタンカリウムを含む組成物である上記の方法。
【００４７】
前記患者が糖尿病患者である前記の方法。
【００４８】
前記患者がＩＩ型糖尿病患者である前記の方法。
【００４９】
前記患者が腎臓移植患者である前記の方法。
【００５０】
末期腎不全では、最終的に患者の腎臓死に至る。多くの国で患者寿命は、腎臓移植および透析による人工的手段によって延長することができる。しかしながら、これらの選択肢を行うことができない国々では、末期腎臓疾患では、末期腎不全のために患者は死亡する。
【００５１】
腎機能障害は、蛋白尿（血漿アルブミンが３００ｍｇ／ｇクレアチニンであるか、あるいは２４時間尿蛋白レベルが≧５００ｍｇ（０．５ｇ／日）であり、血清クレアチニン値が１．３〜３．０ｍｇ／ｄＬ（６０ｋｇより重い男性での下限は１．５ｍｇ／ｄＬ）である患者）と定義される。
【００５２】
本発明の化合物は、当業界で報告されている手順を用いて製造することができるＡＴ１選択的アンギオテンシンＩＩ拮抗薬である。さらに、多くの市販のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を以下に示す。
【００５３】
【表１】
2005501815.tif 000002
【００５４】
本発明で有用な化合物は、経口投与、静脈投与、非経口投与、皮下投与などで投与することができる。その化合物の好ましい投与形態は、経口投与である。用量は、使用されるアンギオテンシンＩＩ拮抗薬の効力によって決まる。用量範囲は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約６００ｍｇである。現在市販されているアンギオテンシンＩＩ拮抗薬は、下記の用量で承認されている。
【００５５】
【表２】
2005501815.tif 000003
【００５６】
用量範囲約６．２５ｍｇ〜約２５ｍｇでヒドロクロロチアジド（ＨＣＴｚと略する）とともにアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含む組成物も、本発明の範囲に含まれる。現在市販されているそのような組成物の例を以下に挙げる。
【００５７】
【表３】
2005501815.tif 000004
【００５８】
以上、ある特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明および例示したが、当業者には、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールについての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、上記の本発明の化合物でいずれかの適応症の治療を受ける患者における応答性の変動の結果として、本明細書に記載のような特定の用量以外の有効用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬化合物に応じて、または医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される剤型および投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予測される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【実施例】
【００５９】
実施例
試験計画
この三重盲検・無作為・プラシーボ対照試験で、ＩＩ型糖尿病および腎障害を有する患者１５１３名におけるロサルタンの腎臓保護効果を評価した。本明細書に報告の結果は、平均追跡調査期間３．４年を代表するものである。
【００６０】
患者
本試験には、ＩＩ型糖尿病および腎障害と診断された年齢３１〜７０歳の男性および女性患者が参加した。後者の腎障害は、初日午前検体からの２回の尿中アルブミン：クレアチニン比が＞３００ｍｇ／ｇ（３４ｍｇ／ｍｍｏｌ）（または２４時間尿蛋白が≧５００ｍｇ（０．５ｇ／日））であり、２回の血清クレアチニン値が１．３〜３．０ｍｇ／ｄＬ（１１５〜２６５μｍｏｌ／Ｌ）（体重が６０ｋｇより重い男性で下限値は１．５ｍｇ／ｄＬ（１３３μｍｏｌ／Ｌ）である）であると定義される（Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. The losartan renal protection study-rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan). Journal of the Renin Angiotensin Aldosterone System 2000; 1 (4): 328-35参照）。Ｉ型糖尿病または腎動脈狭窄などの非糖尿病性腎臓疾患と診断された場合、患者は試験から除外した。登録以前の１ヶ月以内での心不全、心筋梗塞または冠動脈バイパス移植術、６ヶ月以内での脳血管発作または経皮経腔的冠動脈形成術あるいは１年以内での一過性虚血発作の履歴のある患者は除外した。
【００６１】
治療
６週間のスクリーニング期間中、高血圧患者は、その患者の標準的な抗高血圧療法を継続して受けた。しかしながら、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害薬またはアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を服用した患者では、スクリーニング期間開始時にそれらの薬剤を中止し、治験担当医師の裁量で別の非盲検療法（利尿薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、α−もしくはβ−遮断薬および／または中枢作用性薬剤）に置き換えた。患者は、基底線蛋白尿のレベルによって階層分けし（尿中アルブミン：クレアチニン比が２０００ｍｇ／ｇ（２２６ｍｇ／ｍｍｏｌ）より高いかそれ以下であるか）、従来の抗高血圧療法のバックグラウンドで１日１回のロサルタン５０ｍｇまたは条件を合わせたプラシーボのいずれかに無作為に割り付けた。４週間の動的治療後、座位血圧測定谷値が１４０／＜９０ｍｍＨｇという目標値より高かった場合には、被験薬をロサルタン（１日１回１００ｍｇ）またはプラシーボで増やした。さらに８週間後、上記薬剤（アンギオテンシンＩ変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を除く）によるさらなる抗高血圧療法を加えるか、あるいは用量増加して、目標の座位血圧谷値を得た。
【００６２】
試験を通じて患者には、ＨｂＡ１ｃおよび絶食時血清糖濃度の通常の測定などの糖尿病治療のための標準的な医療ケアを行った。３ヶ月に１回または必要に応じてそれより頻繁に試験来院を計画して、座位血圧谷値管理、臨床検査値における変化、有害な経験およびエンドポイントをモニタリングした。盲検試験療法を早期に中止した患者については、試験終了まで３ヶ月ごとに追跡調査を行って、一次および二次エンドポイント、血圧管理および臨床検査測定値を調べた。臨床来院に戻ることができなかった患者には電話連絡を行って、透析、腎臓移植または死亡のエンドポイントを調べた。
【００６３】
転帰の評価基準  一次効力パラメータは、血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患または死亡の一次事象までの時間の複合エンドポイントとした。末期腎臓疾患は、慢性透析または腎臓移植と定義した。事前のニ次エンドポイントである心血管罹患率および死亡率は、心筋梗塞、卒中、心不全もしくは不安定狭心症による入院、冠動脈または末梢血管再循環ならびに心血管関連の原因による死亡の複合したものとした。一次および二次の両方の複合エンドポイントも、事前に決定した。他の二次エンドポイントには、蛋白尿における血清クレアチニン濃度の逆数の勾配および変化によって評価される腎臓疾患の進行などがあった（Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann J Jr. A simple method of estimating progression of chronic renal failure. Lancet 1976; 2: 1326-8参照）。独立の盲検エンドポイント委員会が、無作為化から試験終了までに生じる全ての可能な臨床的エンドポイントを決定した。
【００６４】
統計解析  一次および二次臨床的エンドポイントの解析は、包括解析原理に基づいたものとした。無作為化した患者全員を、無作為化から試験終了日まで参加させた（追跡調査ができなかった患者３名を除く）。支持的なプロトコール当たり解析によって、選択／除外基準に違反した患者を除外し、試験投薬の永久的中止から１４日後に患者を削除した。層化因子としての蛋白尿の基底線レベルなどのコックス回帰モデルを用いて、危険リスク比（プラシーボと比較したロサルタン）および９５％信頼区間を求めた（Cox DR. Regression models and life tables (with discussion). Journal of the Royal Statistical Society 1972 ; 34 Series B:187-220参照）。このリスク低減は、１００％×（１−危険比）として計算した。非致死的エンドポイントの解析では、死亡した患者は削除されたものと見なした。事象曲線は、カプラン−マイヤー法に基づいたものである（Kaplan EL and Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association1958; 53: 457-81参照）。カプラン−マイヤー曲線の下のサンプル量は、各種時点での危険集合の量、すなわちある事象がまだ生じていない十分に追跡調査された患者の数を表す。コックスモデルにおける時間依存共変量として治療時平均動脈血圧を加え、そのモデルからのロサルタンの推定効果と一次解析からのものとを比較することで、血圧管理における群間差の影響を調べた。
【００６５】
蛋白尿症における腎臓の進行および変化の解析は、治療時アプローチに基づいたものとした。腎機能の場合、血清クレアチニン濃度逆数の勾配を、線形ランダム効果モデルを用いて２つの治療群間で比較した。蛋白尿における変化を、各時点での治療および基底線蛋白尿レベルなどの項を有する混合効果モデルを用いて、２つの治療群間で比較した（The mixed procedure. In: SAS Institute Inc., SAS/STAT&commat; software; changes and enhancements through release 6.12. Carey, NC: SAS Institute Inc.; 1977. P573-701参照）。
【００６６】
オブライエン−フレミング型消費（spending）関数に基づいた停止境界線を用いる中間解析のため、臨界ｐ値０．０４８が一次仮説に必要であった（O′Brien PC and Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979; 35: 549-56参照）。他の転帰については、統計的有意差を示すのに０．０５未満のｐ値を検討した。全ての統計的検定は両側検定とした。
【００６７】
結果  アンギオテンシンＩ変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を除く従来の抗高血圧療法のバックグラウンドにて、１日１回ロサルタンまたはプラシーボの投与を受けるように、患者１５１３名を無作為化した。ロサルタンの用量は１日１回５０〜１００ｍｇとし、患者の７１％に１００ｍｇを投与した。基底線特徴は、２つの治療群で同様であった（第１表）。患者の追跡調査は平均３．４年間行った。第２表に、試験治療からの中止の主要な理由を挙げてある。ロサルタン群と比較して、プラシーボ群の方が、試験治療を中止した患者が多かった。透析、移植または死亡に関して、患者全員の状況（連絡が取れなくなったロサルタン群の患者３名を除く）を確認した。
【００６８】
【表４】
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2005501815.tif 000006
【００６９】
上記データの説明  ｎ（％）患者数（パーセント）
±値は、平均標準偏差である。
＋ＣＴは、従来療法の併用を示す。
ＡＣＥｉはアンギオテンシンＩ変換酵素阻害薬を示す。
＊肥満指数は、身長（ｍ）の２乗で体重（ｋｇ）を割った値として計算した。
†ｍｇ／ｍｍｏｌに変換するために０．１１３を掛ける。
‡μｍｏｌ／Ｌに変換するために８８．４を掛ける。
§ｍｍｏｌ／Ｌに変換するために０２５８６を掛ける。
‖ｍｍｏｌ／Ｌに変換するために０１１２９を掛ける。
¶ｍｍｏｌ／Ｌに変換するために１を掛ける。
＊＊μｍｏｌ／Ｌに変換するために５９．４８を掛ける。
††ｍｍｏｌ／Ｌに変換するために０．６２０６を掛ける。
全てのパラメータについてｐ＝ＮＳ（有意差なし、ロサルタン対プラシーボ）。
【００７０】
【表５】
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【００７１】
血圧  基底線の期間中、９３．５％の患者に対して抗高血圧療法が行われた（ロサルタン群で９２％、プラシーボ群で９５％）。試験中に、血圧谷値は徐々に低下した（図１）。基底線での収縮期／拡張期血圧の谷値は、平均でプラシーボ群において１５３／８２ｍｍＨｇであり、ロサルタン群において１５２／８２ｍｍＨｇであった（平均動脈血圧は１０６．０と１０５．５であり、ｐ＝０．３８であった。脈拍圧は、７０．８と６９．４であり、ｐ＝０．１３であった）。１年後において値は平均で、１５０／８０および１４６／７８（１０３．１と１００．９、ｐ＜０．００１；６９．８と６７．８、ｐ＝０．０４７）であり、２年後において１４４／７７および１４３／７７（９９．７と９９．１、ｐ＝０．３８；６７．１と６６．２、ｐ＝０．３７）であり、試験終了後において１４２／７４および１４０／７４（９６．８と９５．９、ｐ＝０．５９；６７．４と６６．７、ｐ＝０．７７）であった。
【００７２】
第３表は、この試験の間に使用された種々の従来の高血圧薬のリストである。
【００７３】
【表６】
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【００７４】
一次転帰  包括解析によって、血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患または死亡という一次複合エンドポイントに達したのは、ロサルタン投与を受けた患者で３２７名（４３．５％；１５．９／１００患者追跡調査年数）であり、プラシーボ投与を受けた患者で３５９名（４７．１％；１８．１／１００患者追跡調査年数）であった（図２）。ロサルタン治療によって、一次複合エンドポイントで１６％のリスク低下が生じた（ｐ＝０．０２４）。血圧に関する補正を行った後には、そのリスク低下は実質的に変化していなかった（１５％、ｐ＝０．０３４）。さらに、プロトコールを通じて治療を受けた患者の場合（プロトコール当たり解析）、ロサルタンでは一次複合エンドポイントにおいて２２％のリスク低下が得られた（ｐ＝０．００８）。
【００７５】
一次エンドポイントの個々の構成要素の解析を表４に示してある。血清クレアチニン濃度倍化のリスクは、ロサルタンによって２５％低下した（ｐ＝０．００６）（図３Ａ）。ロサルタンにより、末期腎臓疾患のリスクも２８％低下した（ｐ＝０．００２）（図３Ｂ）。約２０％の患者が死亡し、２群間で差はなかった（ｐ＝０．８８２）。しかしながら理解すべき点として、末期腎臓疾患エンドポイントに到達しているか否かとは無関係に、全ての死亡が一致（tallied）事象であるという点で、末期腎臓疾患および死亡は、２つの競合するエンドポイントである可能性がある。図３Ｃに示したように、この組み合わせエンドポイントのリスクは２０％低下した（ｐ＝０．０１）。
【００７６】
【表７】
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【００７７】
二次転帰  ロサルタン＋従来療法と心血管罹患率および死亡率の複合エンドポイントに関しては、プラシーボ＋従来療法との間で有意差はなかった。約１／３の患者が、致死的または非致死的心血管事象を有していた（ロサルタン群で２４５名およびプラシーボ群で２６６名、リスク低下＝９％、ｐ＝０．２６）。リスクが３２％低下した心不全による入院（ロサルタン群で患者８９名とプラシーボ群で１２７名）を除き、ほとんどの心血管構成要素で有意差は生じなかった（ｐ＝０．００５）（図４）。心不全がすでにあって無作為化された患者は８８名であった（各群４４名）。これらの患者をその構成要素の解析から除外した場合でも、２つの治療群間で心不全による入院に有意差はあった。ロサルタンとプラシーボとの間で心筋梗塞数に差があったが、その差は統計的有意差に達していなかった（ロサルタン群で患者５０名とプラシーボ群で患者６８名、リスク低下＝２８％、ｐ＝０．０８）。
【００７８】
ロサルタン（＋従来療法）によっても、蛋白尿（尿中アルブミン：クレアチニン比）に平均３５％の低下があったが、プラシーボ群（＋従来療法）では、その比は上昇する傾向があった（ｐ＝０．０００１、群間での全体的治療効果）（図５）。血清クレアチニン濃度逆数による評価で、ロサルタンによって腎機能低下率が低くなった（勾配中位値は、ロサルタンで−０．０５６ｄＬ／ｍｇ／年であり、プラシーボで−０．０６９である。ｐ＝０．０１）。従って、ロサルタンは、プラシーボと比較して、腎機能損失速度を１８％遅延させた。
【００７９】
小群解析  一次複合エンドポイントに対するロサルタンの効果は、図６に示した多くの所定の小群間でかなり再現された。末期腎臓疾患および末期腎臓疾患もしくは死亡の複合エンドポイントに対するロサルタンの効果は、各種の所定小群間で一貫した有用性も示した。ロサルタンは、基底線血清クレアチニン濃度および蛋白尿（尿中アルブミン：クレアチニン比）がそれぞれ２．０ｍｇ／ｄＬ（１７７μｍｏｌ／Ｌ）および２０００ｍｇ／ｇ（２２６ｍｇ／ｍｍｏｌ）より高い患者において特に有用であるように思われた。さらに、白人およびアジア人では、ロサルタンからかなりの効果が得られた。さらに、カルシウムチャンネル拮抗薬の基底線使用によって、ロサルタンの有用な応答に変化はなかった。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】動脈血圧谷値（収縮期圧、拡張期圧および平均血圧）を示す図である。
【図２】ロサルタン療法およびプラシーボ療法における血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患または死亡という複合一次エンドポイントを有する患者のパーセントに関するカプラン−マイヤー曲線を示す図である。
【図３Ａ】ロサルタン療法およびプラシーボ療法での一次複合エンドポイントの個々の構成要素を有する患者のパーセントについてのカプラン−マイヤー曲線を示す図であり、図３Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ、血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患および末期腎臓疾患もしくは死亡の複合エンドポイントを有する患者のパーセントを示す。
【図３Ｂ】ロサルタン療法およびプラシーボ療法での一次複合エンドポイントの個々の構成要素を有する患者のパーセントについてのカプラン−マイヤー曲線を示す図であり、図３Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ、血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患および末期腎臓疾患もしくは死亡の複合エンドポイントを有する患者のパーセントを示す。
【図３Ｃ】ロサルタン療法およびプラシーボ療法での一次複合エンドポイントの個々の構成要素を有する患者のパーセントについてのカプラン−マイヤー曲線を示す図であり、図３Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ、血清クレアチニン濃度倍化、末期腎臓疾患および末期腎臓疾患もしくは死亡の複合エンドポイントを有する患者のパーセントを示す。
【図４】ロサルタン療法およびプラシーボ療法において心不全で入院した患者のパーセントについてのカプラン−マイヤー曲線を示す図である。
【図５】蛋白尿における基底線からの変化を示す図である。
【図６】各種基底線小群での一次複合エンドポイント、末期腎臓疾患エンドポイントおよび複合末期腎臓疾患もしくは死亡エンドポイントに対するロサルタンの効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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