(57)【要約】カンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、ビタミンEおよびシクロスポリンAなどの、立体障害のあるアルコールおよびフェノールを含有する医薬品の水溶性ホスホノオキシメチルエーテルの製造法。特に、水溶性ホスホノオキシメチル誘導体の調製法は、式（i）および式（ii）の段階を含む、ここで、R-OHはアルコールまたはフェノールを含有する薬物を表し、nは1または2の整数を表し、R1は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンであり、R2は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンである。2005514431.tif 000018
2005514431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の段階を含む、水溶性ホスホノオキシメチル誘導体の調製法：
第一段階
2005514431.tif 000014
第二段階
2005514431.tif 000015
（式中、R-OHはアルコールまたはフェノールを含有する薬物を表し、nは1または2の整数を表し、R1は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンであり、R2は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンである）。
【請求項２】
R-OHがカンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、ビタミンE、またはシクロスポリンAを表す、請求項1記載の方法。
【請求項３】
nが1である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
R1およびR2が水素、ナトリウム、カリウム、リチウム、プロトン化アミン、およびプロトン化アミノ酸からなる群より独立に選択される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
第一段階において、R-OHを塩基および適当な溶媒存在下、モル過剰のブロモクロロメタンと反応させる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
第一段階において、R-OHを塩基および適当な溶媒存在下、モル過剰のヨードクロロメタンと反応させる、請求項1記載の方法。
【請求項７】
塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属水素化物である、請求項5記載の方法。
【請求項８】
塩基が水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
溶媒がアプロティック溶媒または非プロトン性酸素含有溶媒である、請求項5記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
R-OH 1モルあたり少なくとも約1.5モルの塩基が存在する、請求項5記載の方法。
【請求項１２】
R-OH 1モルあたり少なくとも約10モルのブロモクロロメタンが存在する、請求項5記載の方法。
【請求項１３】
2,6-ジイソプロピルフェノール1モルあたり約10モルから約30モルのブロモクロロメタンが存在する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
R-OHが2,6-ジイソプロピルフェノールである、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
第一段階の反応温度が約25℃から約65℃である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
第二段階において、適当な極性アプロティック溶媒中、R-O-CH2Clをモル過剰のリン酸および塩基と反応させる、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも約3モルのリン酸を1モルのR-O-CH2Clと混合する、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
R-O-CH2Cl 1モルあたり約3モルから約10モルのリン酸が存在する、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
第二段階の反応温度が100℃未満である、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
反応温度が約25℃から約80℃である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
極性アプロティック溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはN-メチルピロリドンからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
【請求項２２】
塩基がアルキルアミンもしくはピリジンまたは置換ピリジン誘導体である、請求項16記載の方法。
【請求項２３】
塩基がトリエチルアミンである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
第二段階のpHを最初は約1から約2に維持し、次いで約8から約11.5に調節する、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
以下の段階を含む、水溶性ホスホノオキシメチル誘導体の調製法：
2,6-ジイソプロピルフェノールをブロモクロロメタンと反応させてO-クロロメチル-ジイソプロピルフェノールを生成する段階
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；次いで
O-クロロメチル-ジイソプロピルフェノールをリン酸と反応させてホスホノ-O-メチル2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩を生成する段階
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。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、2001年12月21日出願の米国特許仮出願第60/341,867号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、立体障害のある（hindered）芳香族ヒドロキシル基含有医薬品の水溶性プロドラッグの新規調製法に関する。特に、本発明はカンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、ビタミンEおよびシクロスポリンAなどの、立体障害のあるアルコールおよびフェノールを含有する医薬品の水溶性ホスホノオキシメチルエーテルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
医薬品を患者にうまく送達することは疾患の治療において非常に重要である。しかし、公知の性質を有する多くの臨床薬の水溶性が非常に低いため、それらの使用は制限されている。水溶性が低いため、これらの薬物は界面活性剤を含む共溶媒の薬学的媒体中で製剤化されなければならない。これらの界面活性剤はヒトにおいて、これら薬物の臨床上の安全性を制限し、したがって多数の疾患の治療を制限するような、重度の副作用をもたらすことが明らかにされている。
【０００４】
例えば、カンプトテシンは中国の喜樹、カンレンボク（Camptotheca  accuminata）の樹皮から単離された天然物である。これは、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、大腸癌および胃癌ならびに悪性黒色腫などの主な腫瘍のタイプを含むいくつかのインビボ動物モデルにおいて強い抗腫瘍活性を有することが明らかにされている。カンプトテシンの重大な欠点は、その水溶性が非常に低いことである。生物学的試験のためには、化合物を強有機溶媒（DMSO）に溶解するか、または薬物をTween80：食塩水中の懸濁液として製剤化する必要がるが、これはヒトの治療には望ましくない薬物製剤である。最近米国において、中等度の水溶性を有する二つのカンプトテシン類縁体が、進行性卵巣癌（ハイカムチン(Hycamtin)）および結腸直腸癌（カンプトサール(Camptosar)）の治療用に認可された。
【０００５】
カンプトテシンと同様の問題を有する他の薬物には、シクロスポリンA（CsA）、プロポフォール、エトポシドおよびビタミンE（αトコフェロール）がある。カンプトテシンと同様、CsAはその構造中に、立体障害のあるアルコール、この場合は二級アルコールを有している。CsAはCremophorEL/エタノール混合物中で製剤化される。
【０００６】
立体障害のある低水溶性フェノールの例は、麻酔薬のプロポフォールである。プロポフォールは臨床で静脈内に使用するために水中油型(o/w)乳剤として製剤化される。プロポフォールは水溶性が低いだけでなく、注射部位で疼痛を引き起こす。疼痛はリドカインなどで軽減する。さらに、プロポフォールは乳剤として製剤化されるため、他の薬物を製剤に加えることが困難かつ疑わしく、油滴サイズの増大など製剤の物理的変化が肺塞栓症などを引き起しうる。
【０００７】
米国特許第6,204,257号は、カンプトテシンおよびプロポフォールなどの、水溶性型のアルコールおよびフェノールを含有する薬物を記載している。カンプトテシンに関して、化合物は遊離酸型のカンプトテシンのホスホノオキシメチルエーテルおよびその薬学的に許容される塩である。酸および塩の水溶性は薬学的製剤の調製を容易にする。
【０００８】
しかし、米国特許第6,204,257号に記載の、水溶性型のアルコールおよびフェノールを含有する薬物の製造法は複雑で、高価かつ発癌性の試薬を使用する。例えば、O-ホスホノオキシメチルプロポフォールの合成には、下記の反応スキームに概説されたような6段階が必要である。
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【０００９】
より短く、発癌性のまたは高価な試薬を使用しない方法が望ましい。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、アルコールおよびフェノールを含有する薬物の水溶性ホスホノオキシメチル誘導体、特にホスホノ-O-メチル2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩の新規調製法に関する。
【００１１】
本発明は、下記の段階を含む水溶性ホスホノオキシメチル誘導体を調製することを特に目的とする：
第一段階
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第二段階
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（式中、R-OHはアルコールまたはフェノールを含有する薬物を表し、nは1または2の整数を表し、R1は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンであり、R2は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンである）。
【００１２】
好ましい態様において、2,6-ジイソプロピルフェノールをブロモクロロメタンと反応させてO-クロロメチル-ジイソプロピルフェノールを生成する。
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O-クロロメチル-ジイソプロピルフェノールをリン酸と反応させてホスホノ-O-メチル2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩を生成する。
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【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、アルコールおよびフェノールを含有する薬物の水溶性ホスホノオキシメチル誘導体、特にホスホノ-O-メチル2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩の新しい調製法に関する。そのようなホスホノオキシメチル誘導体は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第6,204,257号に記載されている。本発明の方法は2段階しか必要とせず、先行技術の方法の発癌性かつ高価な原材料を必要としない。さらに、クロマトグラフィーが不要である。本方法により、最大85％、典型的には約40％から85％の高収率で産物が得られる。
【００１４】
本明細書に記載の発明は、式Iで表される、アルコールおよびフェノールを含有する医薬品の水溶性ホスホノオキシメチル誘導体の新しい調製法に関する。
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【００１５】
式IはROHの誘導体であるが、ここでROHはカンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、ビタミンEおよびシクロスポリンAなどの、アルコールまたはフェノールを含有する薬物を表す。好ましくはROHは、プロポフォールなどのフェノールを含有する医薬品である。同様に、固有の低水溶性のために注射用型が不可能である薬物もいくつか含まれる。これらには、ダナゾール、メチルテストステロン、ヨードキノール、アトバクオン、およびフルコナールが非制限的に含まれる。
【００１６】
nという用語は1または2の整数、好ましくは1を表す。Ｒ1は水素または、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムを含むアルカリ金属イオン、または、プロトン化アミンもしくはプロトン化アミノ酸、または、任意の他の薬学的に許容されるカチオンである。Ｒ2は水素または、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムを含むアルカリ金属イオン、または、プロトン化アミンもしくはプロトン化アミノ酸、または、任意の他の薬学的に許容されるカチオンである。
【００１７】
式Iの誘導体は下記の反応スキームに従って調製することができる：
第一段階
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第二段階
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（式中、R-OHはアルコールまたはフェノールを含有する薬物を表し、nは1または2の整数を表し、R1は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンであり、R2は水素、アルカリ金属イオン、または薬学的に許容されるカチオンである）。
【００１８】
第一段階において、R-OHを、塩基およびテトラヒドロフラン（THF）存在下、大過剰のブロモクロロメタンと反応させる。次いで、得られた生成物を適当な溶媒中で過剰のリン酸および塩基と反応させる。
【００１９】
前述のスキームの一例は、出発原料として2,6-ジイソプロピルフェノールを用いて説明することができる。第一段階において、2,6-ジイソプロピルフェノールをブロモクロロメタンと反応させてO-クロロメチル-ジイソプロピルフェノールを生成する。
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【００２０】
第二段階において、O-クロロメチル-ジイソプロピルフェノールをリン酸と反応させてホスホノ-O-メチル2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩を生成する。
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【００２１】
より具体的には、第一段階において、2,6-ジイソプロピルフェノールを、塩基および適当な溶媒の、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）の存在下、大モル過剰のブロモクロロメタンと反応させて、O-クロロメチル-2,6-ジイソプロピルフェノールを得る。反応温度は約20℃から約100℃、好ましくは約25℃から約65℃でありうる。
【００２２】
塩基は、好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属水素化物である。適当なアルカリ金属水酸化物および水素化物には水素化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００２３】
塩基の量は、2,6-ジイソプロピルフェノール1モルに対して塩基少なくとも約1.5モルである。ブロモクロロメタンの量は2,6-ジイソプロピルフェノール1モルに対してブロモクロロメタン少なくとも約10モル、好ましくは約10モルから約30モルである。ブロモクロロメタンはヨードクロロメタンと置換され得ることが企図される。
【００２４】
THFは、グリコールエーテルなどの強い溶解力を有する非プロトン性（non-protic）酸素含有溶媒などの他の適当な溶媒で置き換えることができる。
【００２５】
第二段階において、適当な溶媒中、O-クロロメチル-2,6-ジイソプロピルフェノールをモル過剰のリン酸および塩基と反応させる。少なくとも約3、好ましくは約3から約10、典型的には約6モルのリン酸および塩基を1モルのO-クロロメチル-2,6-ジイソプロピルフェノールと混合する。反応温度は100℃未満、典型的には約25℃から約80℃である。
【００２６】
適当な溶媒には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、またはN-メチルピロリドン（NMP）などの、極性アプロティック（aprotic）溶媒が含まれる。溶媒は、生成物のトリエチルアンモニウム塩を可溶化できなければならない。塩基は好ましくはアルキルアミンまたはピリジンもしくは置換ピリジン誘導体である。より好ましくは、塩基はトリエチルアミンである。
【００２７】
次いで、溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、例えばHClで酸性化して、pHを、約1から約2まで、好ましくは約1.5とする。遊離酸型の生成物をMTBE中に抽出する。
【００２８】
次いで、溶媒を減圧下などで除去する。残渣を水に溶解し、pHを適当な試薬、例えばNaOHで、約8から約11.5に調節し、溶液をトルエンなどの適当な溶媒で抽出する。次いで、溶液を濃縮してもよい。イソプロパノールまたは他の適当な溶媒を加えてもよく、次いで生成物を沈殿または再結晶させる。適当な溶媒には、アセトン、アセトニトリル、アルコール、THF、またはジオキサンなどの極性かつ水混和性の有機溶媒が含まれ、ホスホノ-O-メチル2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩を得る。
【００２９】
実施例1
段階1：
四頸500mL丸底フラスコに、撹拌機、窒素注入口、冷却器（condenser）および温度計を取り付けた。これに2,6-ジイソプロピルフェノール（17.8g、0.10モル）、THF（200mL）、水酸化ナトリウムペレット（8.0g、0.20モル）、およびブロモクロロメタン（387g、3.0モル、194mL）を加えた。反応混合物を64℃に加熱し、GCで測定して2,6-ジイソプロピルフェノールがなくなるまで2〜3時間維持した。25℃まで冷却後、懸濁液をろ過し、ろ過ケークをTHFで洗浄した。THFを回転蒸散法（rotary evaporation）により除去し、得られた油状物を減圧下で蒸留（0〜1torr、沸点=80℃）し、O-クロロメチル2,6-ジイソプロピルフェノールを得た（16.9g、0.074モル、収率75％）。
【００３０】
段階2：
温度制御熱電対を取り付けた四頸1L丸底フラスコをマントルヒーター内に配置した。フラスコにアセトニトリル（300mL）と、続いてトリエチルアミン（48.7mL、0.349モル）および85％リン酸（18.7mL、0.318モル）を加えた。次いで、O-クロロメチル2,6-ジイソプロピルフェノール（12g、0.0529モル）を加え、反応溶液を65℃で2時間加熱した。反応は、TLCおよびHPLCで測定される出発原料の消失により完了したと考えられた。溶液を冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（500mL）に溶解し、8N HClでpH=1.5まで酸性化した。この溶液をMTBE（500mL）で三回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で一回洗浄し、有機層をセライトを通してろ過した。残渣に水（60mL）および20％NaOH溶液を加え、pH=8.6とした。この溶液をトルエン（50mL）で二回洗浄した。水溶液を減圧下で元の量の半分まで濃縮し、イソプロパノール（315mL）を加えた。混合物を70℃まで加熱し、生成物を溶解した後、0℃まで冷却した。結晶化した白色固体を吸引ろ過により単離し、イソプロパノール（45mL）で一回洗浄し、減圧乾燥器（30インチHg、45℃）内で48時間乾燥して、白色固体を得た（13.1g、0.039モル、収率75％）。
【００３１】
実施例2
段階1：
2,6-ジイソプロピルフェノール（20kg、FW（式量）=178、112モル、1当量）をテトラヒドロフラン（108kg、FW=72、1,498モル、13.3当量）中のブロモクロロメタン（347kg、FW=129、2,682モル、24当量）および水酸化ナトリウム（11kg、FW=40、280モル、2.5当量）と、還流点で約1.5時間反応させる。20℃まで冷却後、反応混合物を水（87kg）で反応停止する。有機層を回収し、15％塩化ナトリウム水溶液（78kg）で二回洗浄する。層を分離した後、有機層を再度回収し、溶媒を有機層から蒸留して粗油状物を得る。粗油状物を単蒸留により蒸留して、精製クロロメチル(2,6-ジイソプロピルフェニル)エーテル（FW=227）を淡黄色油状物で得る。
【００３２】
段階2：
クロロメチル(2,6-ジイソプロピルフェニル)エーテル（20kg、FW=227、88.20モル、1当量）をアセトニトリル（200kg、FW=41、4,872モル、55当量）中のリン酸（81kg、85％、FW=98、705モル、8当量）およびトリエチルアミン（89kg、FW=101、883モル、10当量）と、約75℃で3時間反応させる。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。得られたスラリーを水に溶解する。混合物のpHを濃塩酸で1.5に調節する。酸性化混合物をトルエンで二回抽出する。二回分の有機抽出物を混合し、水で一回洗浄する。有機溶液を減圧下で濃縮する。得られた油状物を米国薬局方（USP）の精製水と混合する。混合物のpHを50％水酸化ナトリウム水溶液で11に調節する。水性混合物をトルエンで二回洗浄する。次いで、水性混合物を元の量の約40％から50％まで減圧下で部分濃縮する。濃縮した水性溶液にイソプロピルアルコール（525kg）を70℃で加え、次いで0℃に冷却して、生成物を結晶化させる。固体をろ取し、減圧下で乾燥して、ホスホノ-O-メチル-2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩（C13H19Na2O5P、FW=332）を得る。
【００３３】
実施例3
段階1：
四頸500mL丸底フラスコに、撹拌機、窒素注入口、冷却器および温度計を取り付けた。これに2,6-ジイソプロピルフェノール（8.9g、0.05モル）、THF（100mL）および水酸化ナトリウムペレット（4.0g、0.10モル）を加えた。得られた緑色懸濁液を60℃〜65℃まで加熱し、1時間維持した。反応混合物を30℃まで冷却し、ブロモクロロメタン（100mL、199g、1.54モル）を加え、加熱を再開した。GCで測定して2,6-ジイソプロピルフェノールがなくなるまで、反応混合物を64℃で2〜3時間維持した。25℃まで冷却後、懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ過ケークをTHFで洗浄した。THFを回転蒸散法で除去し、得られた油状物を減圧下で蒸留（0torr〜1torr、沸点=80℃）し、O-クロロメチル2,6-ジイソプロピルフェノールを得た（9.6g、0.042モル、収率85％）。
【００３４】
段階2：
温度制御熱電対を取り付けた四頸1L丸底フラスコをマントルヒーター内に配置した。フラスコにアセトニトリル（300mL）と、続いてトリエチルアミン（48.7mL、0.349モル）および85％リン酸（18.7mL、0.318モル）を加えた。次いで、O-クロロメチル2,6-ジイソプロピルフェノール（12g、0.0529モル）を加え、反応溶液を65℃で2時間加熱した。TLCおよびHPLCで測定される出発原料の消失により、反応が完了したと考えた。溶液を冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（500mL）に溶解し、8N HClでpH=1.5まで酸性化した。この溶液をMTBE（500mL）で三回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で一回洗浄し、有機層を、セライトを通してろ過した。TEA（1当量）を加え、溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水（60mL）および20％NaOH溶液を加え、pH=8.6とした。この溶液をトルエン（50mL）で二回洗浄した。水溶液を減圧下で濃縮した。水（30ml）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。アセトン（300mL）を滴加した。得られた混合物を冷蔵庫で一晩冷却した。次いで、混合物を氷浴中で1時間冷却し、次いで固体をろ過した。白色固体を減圧乾燥器（30インチHg、45℃）内で48時間乾燥して、白色固体を得た（7.50g、0.023モル、収率43％）。
【００３５】
実施例4
2,6-ジイソプロピルフェノールを水酸化ナトリウムおよびTHF存在下、ブロモクロロメタンで処理し、O-クロロメチル-2,6-ジイソプロピルフェノールを収率85％で得、これを減圧蒸留で精製した。アセトニトリル中、O-クロロメチル-2,6-ジイソプロピルフェノールをリン酸およびトリエチルアミンで処理した後、溶媒を除去し、メタノールに溶解し、pHを調節し、アセトンで沈殿させて、ホスホノ-O-メチル2,6-ジイソプロピルフェノール2ナトリウム塩を収率85％で得た。
【００３６】
本発明を、本発明を実施するための現在好ましい様式を含む特定の例に関して記載してきたが、当業者であれば、前述の系および技術には本発明の目的および範囲内に含まれる多くの改変および置換があることを理解すると思われる。
【国際調査報告】
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