(57)【要約】複素環式化合物の合成に適した、R1基の一方若しくは両方、またはR4基によって固体ポリマー担体に結合している一般式Iの固体に担持させた新規中間体を開示する。そのような中間体生成物の製造法も開示し、複素環式化合物の合成に関して固相で簡単かつ迅速な方法における前記中間体生成物の使用も開示する。【化１】2005528437.tif 000031
2005528437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
R1基の一方若しくは両方によって、またはR4基によって固体ポリマー担体に結合している、一般式I：
【化１】
2005528437.tif 000019
｛式中、R1によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
前記R1基は、１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル（たとえばメチル、エチル）、環に３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル）、１個以上のヘテロ原子を含む複素環式化合物、ベンジル基から選択される同一または異なる基を表し；二つのR1基は、一緒になって１個以上の窒素原子を含有する複素環に含まれていてもよい；
R2は、Hまたは１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチルを表し；
R4は、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)、またはOR5を表し；
R4が非置換若しくは置換の(単数または複数の)芳香環、非置換若しくは置換の(単数または複数の)複素環式芳香環であるとき、R3はH、アルキル、非置換若しくは置換の芳香環、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環、またはCOOR5を表し；
R4がOR5であるとき、R3はCN、COOR5、NCOR5、NCOOR5、またはCOR5であり；
前記R5基は同一でも異なっていてもよく、H、アルキル、ベンジル、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)を表し；
R4によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
R1及びR2は上記定義の通りであり；
R3は、COOR5とCOR5を除いて上記定義の通りであり；
R4＝OR5、ここでR5はHを除いて上記定義の通りである｝
の化合物である、複素環式化合物の合成に適した中間体生成物。
【請求項２】
一方または両方のR1基によって固体ポリマー担体に結合している、請求項１に記載の式Iの中間体(プロペノン類)の製造法であって、
反応性二級アミンをもつポリマー担体は、以下の反応に従って製造され、これによって式IV：
【化２】
2005528437.tif 000020
｛式中、Yは、アルキル、ベンジル、トリチル若しくは[OCH2CH2]nであってもよいスペーサー基であり、R1は請求項１の定義の通りであり、XはNH2、ハロゲン若しくはトリフレートであり；XがNH2であるとき、Aはハロゲン若しくはトリフレートであり、Xがハロゲン若しくはトリフレートであるとき、AはNH2である｝
の生成物を得て、次いで式IVの生成物を、一般式II：
【化３】
2005528437.tif 000021
｛式中、R7基は、C1〜C6アルキル、３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル、ベンジル基、ヘテロ原子を含む環式化合物から選択される同一または異なる基であり；２個のR7基は一緒になって炭素環または複素環の一部であってもよく、
前記R8基は同一または異なっていてもよく、直鎖、分岐または環式アルキル鎖、ベンジル基及び置換基をもつアルキル鎖から選択され、この二つのR8基は一緒になって炭素環の一部であってもよい｝
のN-二置換カルボキサミドアセタールと、一般式III：
【化４】
2005528437.tif 000022
｛式中、R3、R4は請求項１の定義の通りである｝
に従った、ケト官能基に隣接してメチレンまたはメチル基をもつ物質とに反応させて、これによってR1基の一方または両方によってポリマー担体に結合した式Iの化合物を得る、前記方法。
【請求項３】
一方または両方のR1基によって固体ポリマー担体に結合している、請求項１に記載の式Iの中間体(プロペノン類)の製造法であって、
反応性二級アミンをもつポリマー担体は、以下の反応に従って製造され、これによって式V：
【化５】
2005528437.tif 000023
｛式中、Yは請求項２の定義の通りであり、R10は二級アミンであり、B及びDは、互いに反応したときに共有結合を形成する官能基であり、ｎ＝０であるとき、Bは脱離基である｝
の生成物を得て、次いで式Vの生成物を、一般式II：
【化６】
2005528437.tif 000024
｛式中、R7及びR8は請求項２の定義の通りである｝
のN-二置換カルボキサミドアセタールと、一般式III：
【化７】
2005528437.tif 000025
｛式中、R3、R4は請求項１の定義の通りである｝
に従った、ケト官能基に隣接するメチレンまたはメチル基をもつ物質とに反応させて、R1基の一方または両方によってポリマー担体に結合した式Iの化合物を得る、前記方法。
【請求項４】
R4基によって固体ポリマー担体に結合している、請求項１に記載の式Iの中間体(プロペノエート類)の製造法であって、
反応性X末端基をもつ一般式VI：
【化８】
2005528437.tif 000026
｛式中、X及びYは請求項２の定義の通りである｝
のポリマー担体と、一般式VII：
【化９】
2005528437.tif 000027
｛式中、R3は請求項１の定義の通りであり、R9はH、アルキル、ベンジルまたはフェニルである｝
の化合物と反応させて、式VIII：
【化１０】
2005528437.tif 000028
の生成物を得て、次いで式VIIIの生成物を一般式II：
【化１１】
2005528437.tif 000029
｛式中、R7及びR8は請求項２の定義の通りである｝
のN-二置換カルボキサミドアセタールと反応させて、これによってR4基によって固体ポリマー担体と結合した式Iの化合物を得る、前記方法。
【請求項５】
R1基の一方若しくは両方によって、またはR4基によって固体ポリマー担体に結合している一般式I：
【化１２】
2005528437.tif 000030
｛式中、R1によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
前記R1基は、１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチル、エチル、環に３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル、１個以上のヘテロ原子を含む複素環式化合物、ベンジル基から選択される同一または異なる基を表し；二つのR1基は、一緒になって１個以上の窒素原子を含有する複素環に含まれていてもよい；
R2は、Hまたは１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチルを表し；
R4は、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)、またはOR5を表し；
R4が非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)であるとき、R3はH、アルキル、非置換若しくは置換の芳香環、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環、またはCOOR5を表し；
R4がOR5であるとき、R3はCN、COOR5、NCOR5、NCOOR5、またはCOR5であり；
前記R5基は同一または異なっていてもよく、H、アルキル、ベンジル、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)を表し；
及びR4によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
R1及びR2は上記定義の通りであり；
R3は、COOR5とCOR5を除いて上記定義の通りであり；
R4＝OR5、ここでR5はHを除いて上記定義の通りである｝
の化合物である複素環式化合物を合成するための中間体生成物の使用であって、
ここで、一般式Iの固体に担持させた中間体化合物（solid supported intermediate compound）と二求核試薬(dinucleophile)(すなわち互いに隣接するか若しくは１個以上の炭素原子によって隔てられたN、C、O及びSから選択される二つの求核原子をもつ物質)とを短時間反応させることにより、該中間体化合物を反応させ、溶媒を蒸発させた後、高収率及び高純度で所望の複素環式化合物を生成させる、前記使用。
【請求項６】
前記反応を加熱下で実施する、請求項２〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記加熱はマイクロ波を使用することによって誘導させる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が結合する固体ポリマー担体は、１〜２%のジビニルベンゼンで少し架橋させ、場合によりポリエチレングリコールで架橋させたポリスチレンビーズである、請求項２〜４及び６〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記固体ポリマー担体が、ハロゲン及びトリフレートまたはNH2で官能基化されたポリスチレンビーズである、請求項２及び８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリスチレンビーズが、式Vの定義のBで官能基化されている、請求項３及び８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリスチレンビーズがハロゲンまたはヒドロキシルで官能基化されている、請求項４及び８に記載の方法。
【請求項１２】
一般式IIIに従ってケト官能基に隣接するメチレンまたはメチル基をもつ物質が、置換アセトフェノンまたはベータケトエステルである、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１３】
一般式IIIに従った物質が、N-置換グリシンエステルまたは置換酢酸エステルである、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
式IIの前記二置換カルボキサミドアセタールがジメチルホルムアミドジアセタールである、請求項２〜１２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物の合成に適した、固体に担持させた新規な中間体生成物、及び、そのような中間体生成物の製造法に関する。本発明は、高収率及び高純度で構造的多様性の高い複素環化合物を合成するための、固相上での単純で迅速な方法における前記中間体の使用にも関する。
【０００２】
種々のヘテロ原子及び置換パターンをもつ、種々の環サイズの高度に官能基化した複素環式化合物は、これらの物質の多くの固有の生物学的特性により、医薬及び農業分野では非常に重要である。
【０００３】
一般に医化学、特にコンビナトリアルケミストリーにおいては、ほんの幾つかの反応段階の後で利用可能な種々のシントン(synthon)または種々の骨格(scafflold)が非常に重要である。そのようなシントンを生産する試薬の例としては、N,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(DMFDEA)がある。Abdulla、R.F.；Brinkmeyer,R.V.,Tetrahedron，1979年、35巻、1675〜1735頁を参照されたい。エステルまたはケト官能基に隣接する活性化メチルまたはメチレン基とDMFDEAとの間の縮合反応により、ジメチルアミノプロペノエート(A)またはジメチルアミノプロペノン(B)が形成する。図１を参照されたい。
【０００４】
【化１】
2005528437.tif 000003
【０００５】
このジメチルアミノ部分が優れた離脱基として機能するこれらの中間体は、たとえばStanovnik,B.；Steve,J.,Synlett，2000年、８巻、1077〜1091頁に記載された慣用の加熱法のもと、溶液中での反応で使用されている。次いで、この中間体は二求核試薬(dinucleophile)と反応して種々の複素環を形成することができた。DMFDEAを用いて活性化アルキルアミノプロペノン類またはアルキルアミノプロペノエート類を形成できた出発物質の利用可能性は大きく；これらのタイプの中間体からそのあとに続く段階で形成できる、非常に多様性をもつ利用可能な複素環式化合物の数は、かなり多い。これらの中間体からの複素環式化合物の形成は、カスケードまたはドミノ型反応(Tietze,L.F.,Chem.Rev.,1996年、115〜136頁を参照されたい)を介して起き、このことは、これが同じ反応条件下で起きている二つ以上の新規結合の形成を含むことを意味する。従来の多段階反応と比較してこの種の反応の好都合な点としては、技術的に簡便化されていること、中間体仕上げ処理(work-up)が不要なこと、廃棄物の取り扱いが少ないこと、且つ精製コストが安いということがある。これらは全て、コンビナトリアル・ライブラリーの合成を実施する際には考慮すべき重要な因子である。
【０００６】
マイクロ波加熱(microwave  heating)は、1986年より有機合成で使用されてきており、たとえばGedye,R；Smith,F.；Westaway,K.；Ali.H；Baldisera,L.；Laberge,L.；Rousell,J；Tetrahedron  Lett.1986年、27巻、279〜282頁を参照されたい。マイクロ波加熱では、従来の加熱に比べて反応時間が短い。さらに、反応の収率が高いことが多く、反応条件を最適化するための時間は、慣用の加熱法と比較してできるだけ短くされている。
【０００７】
本発明は、一つの側面において、複素環式化合物の合成に好適な、請求項１に定義の一般式Iの新規中間体生成物に関する。
もう一つの側面では、本発明は、請求項２に定義の式Iの中間体の製造法に関する。さらなる側面では、本発明は、請求項３に定義の式Iの中間体の製造法に関する。
【０００８】
さらなる側面では、本発明は、請求項４に定義の式Iの中間体の製造法に関する。もう一つの側面に従って、本発明は、請求項５に定義の複素環式化合物の合成に関して一般式Iの中間体生成物の使用に関する。
【０００９】
より詳細には、本発明は、中間体化合物が、(単数または複数の)R1基の一方若しくは両方、またはR4基によって固体ポリマー担体(solid  polymeric  support)に結合している一般式I：
【００１０】
【化２】
2005528437.tif 000004
【００１１】
｛式中、R1によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
前記R1基は、１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチル、エチル、環に３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル、１個以上のヘテロ原子を含む複素環式化合物、ベンジル基から選択される同一または異なる基を表し；二つのR1基は、一緒になって１個以上の窒素原子を含有する複素環に含まれていてもよい；
R2は、Hまたは１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチルを表し；
R4は、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)、またはOR5を表し；
R4が非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)であるとき、R3はH、アルキル、非置換若しくは置換の芳香環、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環、またはCOOR5を表し；
R4がOR5であるとき、R3はCN、COOR5、NCOR5、NCOOR5、またはCOR5であり；
前記R5基は同一または異なっていてもよく、H、アルキル、ベンジル、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、一つ以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)を表し；
及びR4によってポリマー担体に結合しているとき、
R1及びR2は上記定義の通りであり；
R3は、COOR5とCOR5を除いて上記定義の通りであり；
R4＝OR5、ここでR5はHを除いて上記定義の通りである｝
をもつ、複素環式化合物の合成に適した中間体生成物に関する。
【００１２】
溶液中で多くの物質を製造するとき、続く精製では、多大な時間を必要とする。しかしながら、本発明に従って、マイクロ波支援加熱と一緒に簡単なオートメーションを可能にする固相方法によると、高純度の複素環式化合物を高収率で得るという予想外の好都合な点と、上記の従来法による溶液で複素環式化合物を製造する際には必須である時間のかかる精製工程を省略できる可能性とが生じる。さらに、本発明の方法では、大過剰の試薬を、樹脂に結合した担体との反応に使用することによって、反応を完了させることができた。次いで余剰の試薬は簡単な濾過によって除去することができた。さらに、本発明に従った固相合成でマイクロ波加熱を使用することによって、不均一系での反応時間は、他の加熱方法と比較して相当短くすることができる。
【００１３】
本発明に従った中間体生成物は、二求核試薬との反応による複素環式化合物の製造で用いるのに適しており、以下の図２では、本発明に従った中間体、3-ジメチルアミノプロペノエートと種々の二求核試薬との反応によって製造した複素環式化合物の例を示す。
【００１４】
【化３】
2005528437.tif 000005
【００１５】
以下の図３では、本発明に従った中間体生成物、3-ジメチルアミノプロペノンと種々の二求核試薬との反応により製造した複素環式化合物の例を示す。
【００１６】
【化４】
2005528437.tif 000006
【００１７】
本化合物が結合する固体ポリマー担体は、以下の：
a)１〜２%のジビニルベンゼンにより少し架橋され、場合によりポリエチレングリコールによりグラフト化され、及び場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはハロ基により官能基化されているビーズ、ペレット、ディスク、繊維、ゲルまたは粒子、たとえばセルロースビーズ、プレグラスビーズ(pre-glass  bead)、シリカゲル、ポリプロピレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ポリスチレンビーズ；並びに
b)低分子量非架橋ポリスチレン及びポリエチレングリコールなどの溶解性担体であってもよい。固体担体(solid  support)なる用語は、本発明においては樹脂またはビーズと互換可能に使用し、且つ同じものを意味するものとする。プロペノエート類に関しては、カルボン酸からアルキルまたはベンジルエステルを形成し得る任意の樹脂（たとえばポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂、たとえばメリーフィールド(Merrifield)樹脂(ベンジルクロリドハンドル)、ワング(Wang)樹脂(ベンジルアルコールハンドル)、テンタゲル(Tentagel)PHB(ベンジルアルコールハンドル)、PAMアンカーをもつ樹脂、リンク(Rink)樹脂及びPEGA樹脂など）が適当な樹脂の例である。プロペノン類に関しては、ジアルキルアミンハンドルをもつ任意の樹脂、ジアルキルアミン若しくはベンジルアルキルアミンハンドルを形成しうる任意の樹脂（たとえばメリーフィールド樹脂(塩素をアルキルアミンで置換)、リンク樹脂(一級アミンをメチルヨーダイドでメチル化)、アミノメチル樹脂、トリスアミン樹脂、SASRIN樹脂、ベーリング(Behring)樹脂、PAM樹脂、N-メチルアミノメチル樹脂HCl）が固体担体として使用するのに適切な樹脂の例である。
【００１８】
本発明に従った中間体を製造する方法において、一般式II：
【００１９】
【化５】
2005528437.tif 000007
【００２０】
｛式中、二つのR7基は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル、ベンジル基、１個以上のヘテロ原子を含む複素環式化合物などの環式化合物から選択される同一または異なる基であり；R7基は適切にはメチル、エチルである｝
のN-二置換カルボキサミドアセタールは、反応体として使用するのに好適である。この二個のR7基は一緒になって、炭素環または複素環、たとえばイミダゾールの一部であってもよい。この二つのR8基は、直鎖、分岐、若しくは環式アルキル鎖、置換されたそのようなアルキル鎖、ベンジル基から選択される同一または異なる基である。R8基は、適切には、Me、Etである。この二つのR8基は、一緒になって、炭素環、たとえば1,3-ジオキサンなどの一部であってもよい。
【００２１】
一方または両方のR1基によって前記ポリマー担体に結合している式Ｉの中間体(プロペノン類)の製造法において、反応性の二級アミンをもつポリマー担体は、以下の反応に従って製造され、これによって式IV：
【００２２】
【化６】
2005528437.tif 000008
【００２３】
｛式中、Yはアルキル、ベンジル、トリチル若しくは[OCH2CH2]nであってもよいスペーサー基であり、R1は請求項１の定義の通りであり、XはNH2、ハロゲン若しくはトリフレートである｝
の生成物が得られる。XがNH2であるとき、Aはハロゲン若しくはトリフレートであり、Xがハロゲン若しくはトリフレートであるとき、AはNH2であり、次いで式IVの生成物を、上記一般式IIのN-二置換カルボキサミドアセタールと、一般式III：
【００２４】
【化７】
2005528437.tif 000009
【００２５】
｛式中、R3、R4は請求項１の定義の通りである｝に従った、ケト官能基に隣接してメチレンまたはメチル基をもつ物質とを反応させて、これによってR1基の一方または両方によってポリマー担体に結合した式Iの化合物が得られる。
【００２６】
一方または両方のR1基によって固体ポリマー担体に結合している式Iの中間体(プロペノン類)を製造するもう一つの方法において、反応性二級アミンをもつポリマー担体は、以下の反応に従って製造し、それによって、式V：
【００２７】
【化８】
2005528437.tif 000010
【００２８】
｛式中、Yは上記定義の通りであり、R10は二級アミンであり、B及びDは、互いに反応したときに共有結合を形成する官能基であり、ここでn＝０であるとき、Bは離脱基である｝
の生成物が得られ、次いで式Vの生成物を、上記定義の一般式IIのN-二置換カルボキサミドアセタールと、上記定義の一般式IIIに従ったケト官能基に隣接するメチレンまたはメチル基をもつ物質とに反応させて、それによって、一方または両方のR1基によってポリマー担体に結合している式Iの化合物が得られる。
【００２９】
R4基によって固体ポリマー担体に結合している式Iの中間体(プロペノエート類)の製造方法において、反応性X末端基をもつ一般式VI：
【００３０】
【化９】
2005528437.tif 000011
【００３１】
｛式中、X及びYは請求項２の定義の通りである｝
のポリマー担体を一般式VII：
【００３２】
【化１０】
2005528437.tif 000012
【００３３】
｛式中、R3は請求項１の定義の通りであり、R9はH、アルキル、ベンジルまたはフェニルである｝
の化合物と反応させ、これによって式VIII：
【００３４】
【化１１】
2005528437.tif 000013
【００３５】
の生成物を得て、次いで式VIIIの生成物を、上記定義の通り一般式IIのN-二置換カルボキサミドアセタールと反応させ、これによってR4基によって固体ポリマー担体に結合している式Iの化合物を得る。
【００３６】
本発明に従った中間体を製造する上記方法において、反応は加熱によって実施するのが好適である。この加熱は、適切にはマイクロ波を使用して誘導する。温度は通常、100〜250℃である。閉鎖容器中で反応を実施することが適切なことが多い。
【００３７】
本発明に従った中間体生成物は、この中間体化合物と二求核試薬（すなわち、互いに隣接しているか、または１個以上の炭素原子によって隔てられている、N、C、O及びSから選択される二つの求核原子をもつ物質）とを、短時間、溶媒中で加熱し、溶媒を蒸発させた後、高収率及び高純度で所望の複素環式化合物を生成することによって、一般式Iの固体に担持させた中間体化合物を二求核試薬と反応させる複素環式化合物の合成で有用である。
【００３８】
この加熱は、マイクロ波と、100〜250℃の有用な温度とを使用することにより適切に誘導する。必要な反応時間は短く、適切には30分未満である。
固体担体に結合したジアルキルアミノプロペノエート類は、二段階反応で二求核試薬と反応させ、ジアルキルアミノ基の置換の後に、エステルを開裂させるエステル官能基への求核攻撃が続く。
【００３９】
固体担体に結合したジアルキルアミノプロペノン類は、二求核試薬とは幾らか異なった方法で反応する。ケト官能基との縮合反応の後に、ジアルキルアミノ基の置換が続く。
ジアルキルアミノプロペノン類及びジアルキルアミノプロペノエート類からの複素環形成。この中間体を、ヒドラジン、アミジン、ジケト基質及び2-アミノ-ピリジンなどの多くの二求核試薬と反応させて、イソキサゾール、ピラゾール、クロモン(chromone)、ピリミジン、ピラノン、ピリミドン、ピラノン、ピリミドン及び置換4H-基のキノリジン-4-オンを形成し、これら全ては、重要なドラッグライク(druglike)化合物として非常に重要である。記載の生成物の多くは、文献の中で、生物学的活性を誘導することが記載されている。
【００４０】
二求核試薬(dinucleophile)は、互いに隣接するか、または一つ以上の炭素原子によって隔てられている二つの求核原子をもつ任意の物質である。この求核原子は、N、C、O、Sから選択される。適切な二求核試薬の例としては、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、置換ヒドラジン、置換アミジン、2-アミノピリジン、2-ピリジノアセトニトリル、2-アミノピラゾリン、2-アミノピリダジン、置換1,3-ジケトヘキサン及びシクロヘキサン、2-アミノチアゾール並びに3-アミノ-2-ピラゾリン-5-オンがある。幾つかの二求核試薬の例を、以下に例示する。
【００４１】
【化１２】
2005528437.tif 000014
【００４２】
固相に結合させたジアルキルアミノプロペノエート類の合成
基質が固体樹脂に結合している中間体生成物の形成は、二段階反応で実施することができ、この例を図４に示す。
【００４３】
【化１３】
2005528437.tif 000015
【００４４】
図４は、第一段階で固体担体、メリーフィールド樹脂と馬尿酸(1)との間の反応と、形成した生成物(2)とDMFDEA(3)との反応とについて示し、これによって中間体生成物(4)を与える。Magic  angle  spinning  NMR（MAS-NMR）分析(Wehler，T.；Westman, J.Tetrahedron  Lett.1996年、37巻、4771〜4774頁)をプロトコル開発用に使用した。段階１でカルボン酸基質と固相樹脂との間にエステル結合が形成した。樹脂ハンドル(resin  handle)中のメチレン基(PhCH2Cl)由来のピーク面積と、固相のベンジルエステルメチレン基(PhCH2OCO)由来のピーク面積とを比較することによって、収率を決定することができた。この実施例において、メリーフィールド樹脂を、200℃で10分間のマイクロ波加熱下、DMF中で炭酸セシウムと一緒にN-アシル化グリシン誘導体(馬尿酸)で処理した。MAS-NMR分析及び元素分析から、約１mmol/g(収率80%)の充填量であることが判明し、これは、文献に記載のものと同一範囲であるが、反応時間は約100倍も短い。メリーフィールド樹脂は、高充填能及び高熱安定性により使用に適していた。この樹脂を洗浄した後、DMF2.5ml中の５当量のDMFDEAと混合し、180℃で10分間マイクロ波に露出して、本発明に従ったジメチルアミノプロペノエート中間体生成物４を形成した。
【００４５】
固相に結合させたジアルキルアミノプロペノン類の合成
固相に結合させたジアルキルアミノプロペノン類を製造するための合成法の例を図５に示す。
【００４６】
【化１４】
2005528437.tif 000016
【００４７】
この合成の第一段階では、メリーフィールド樹脂を150℃で10分間のマイクロ波加熱下で、水中のメチルアミンで処理して、固体樹脂上にベンジルメチルアミン(13)を形成させる。洗浄後、この樹脂をDMF中で、180℃で10分間のマイクロ波加熱下、５当量の4-フェノキシアセトフェノンと一緒に５当量のDMFDEAで処理して、中間体生成物(14)、つまり三成分反応において本発明により固体に担持させたベンジルメチルアミノプロペノンを形成した。
【００４８】
次いで、本発明に従った中間体生成物を、適切な溶媒中、たとえば180℃で10分間、固体に担持させた中間体と二求核試薬と反応させることによって、複素環の合成に使用した。
【００４９】
以下の図６では、固相に結合させたジアルキルアミノプロペノエート類による複素環の合成例について示す。
【００５０】
【化１５】
2005528437.tif 000017
【００５１】
以下の図７では、固相に結合させたジアルキルアミノプロペノン類による複素環の合成例について示す。
【００５２】
【化１６】
2005528437.tif 000018
【００５３】
本発明を以下の実施例によって説明するが、以下の実施例は単に説明の目的のために示すものであって、本発明の範囲をいかなる方法にも限定するものではない。
【実施例】
【００５４】
マイクロ波を利用した反応を、Personal  Chemistry製の機器であるシングルモード・マイクロ波キャビティ中で実施した。NMRスペクトルは、CDCl3またはDMSO-d6中、25℃でブルカー(Bruker)を使用し300MHz(1H)/75MHz(13C)またはバリアン(Varian)600MHz装置にMAS-NMR分析用のナノプローブを付けて記録した。記録した全てのNMRスペクトルは、仮定した構造と一致し、選択されたデータのみを報告する。元素分析は、Mikrokemi  AB、Uppsala、スウェーデンによって実施した。全ての出発試薬は、入手可能な最高グレード(AldrichまたはLancaster)のものであり、精製せずに使用した。反応は閉鎖容器で実施し、場合により、反応の間、圧力を５〜20バールにした。
【００５５】
N-ベンゾイルグリシンのメリーフィールド樹脂へのカップリング(2)：
200mgのメリーフィールド樹脂(1.25mmol/g担持能(loading capacity))を2.5mLのDMFに膨潤させ、1.25mmol(５当量)N-ベンゾイルグリシン(馬尿酸)(1)及び1.25mmolのCa2CO3を添加し、この反応混合物を200℃で10分間加熱した。次いでこの反応混合物を加圧空気により室温に冷却した。次いで残渣をDMF、水及びDCMで数回洗浄した。樹脂をデシケーター中、減圧下で乾燥した。MAS-NMR分析は、化合物２が約80%の収率(約1.0mmol/g充填)であることを示した。１H  NMR(CDCl3)：δ4.24(COCH2NCO)、5.11(PhCH2CO)，7.3-7.4(4H，芳香族)，7.8(1H，芳香族)。元素分析：0.96mmol/g担持量を与える1.35重量%であった。
【００５６】
メリーフィールド樹脂のメチルアミノ化(methylamination)(13)：
200mgのメリーフィールド樹脂(1.25mmol/g担持能)を、水中2.0mLメチルアミン(40%w/w)(過剰)で、150℃で５分間処理した。次いでこの反応混合物を加圧空気によって室温に冷却した。この残渣を水、DCM及びMeOHで数回洗浄すると、化合物13が得られた。元素分析：約1.08mmol/g担持量を与える1.52重量%であった。
【００５７】
固体担体上のN-ベンゾイルグリシン由来のジメチルアミノプロペノエート類(4)：
250mgの固体に担持させたN-ベンゾイルグリシンベンジルエステル２(約0.25mmol)をDMF2.5mL中に膨潤させ、1.57mmolのDMFDEAを添加し、この反応混合物を180℃で10分間加熱した。次いでこの反応混合物を加圧空気により室温に冷却した。残渣をDMF、水及びDCMで数回洗浄した。この樹脂をデシケーター中、減圧下で乾燥した。MAS-NMR分析は、化合物４を示したが、解像度が低く収率は測定しなかった。
【００５８】
固体担体上の4-フェノキシアセトフェノン由来のベンジルメチルアミノプロペノン類(14)：
固体担体上の200mgのベンジルメチルアミン13(約0.2mmol)を2.0mLのDMFに懸濁させ、214μLのDMFDEAと155μLの4-フェノキシアセトフェノンを添加し、この反応混合物を180℃で10分間加熱した。次いでこの反応混合物を加圧空気により室温に冷却した。残渣をDMF、水及びDCMで数回洗浄した。この樹脂をデシケーター中、減圧下で乾燥した。MAS-NMR分析は、化合物14を示したが、分解能が低く収率は測定しなかった。
【００５９】
固体担体上のエチル4-ニトロベンゾイルアセテート由来のベンジルメチルアミノプロペノン類(19)：
化合物１９の合成のため、固体担体上の200mgのベンジルメチルアミン１３を上記の通りエチル4-ニトロベンゾイルアセテートで処理した。MAS-NMR分析は化合物１９を示したが、分解能が低く、収率は測定しなかった。
【００６０】
3-(ベンゾイル)アミノ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(6)：
固体に担持させた化合物４(100mg)を、酢酸0.5mL中の2-アミノピリジン(5)6.6mg(0.07mmol)に添加した。この溶液をマイクロ波に180℃で10分間露出し、次いで室温に冷却した。酢酸を蒸発させると、生成物６が14.2mg得られ、総収率は77%であり、LC/MS分析をベースとして96%純度であった。構造は、1H  NMR(300MHz，CDCl3)により確認した：δ7.16(dt，1H，ArH)，7.45-7.65(m，4H，ArH)，7.75(dd，1H，ArH)，7.95(dd，2H，ArH)，8.84(s，1H，NH)，8.95(dd、1H，ArH)，9.75(s，1H，ピリミジン-H)。
【００６１】
3-(ベンゾイル)アミノ-1-シアノ-4H-キノリジン-4-オン(17)：
固体に担持させた化合物４(100mg)を酢酸0.5mL中の5.6μLの2-ピリジル-アセトニトリル(15)(0.05mmol)に添加した。この溶液を180℃で10分間、マイクロ波に露出し、次いで室温に冷却した。酢酸を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、シリカプラグで濾過した。未精製物の分析から94%のLC/MS純度であった。溶媒を蒸発させると生成物17が13.3mg得られ、総収率は92%であった。構造は1H  NMR(300MHz，CDCl3)で確認した：δNMR7.02(ddd，1H，ArH)，7.32-7.42(m，4H，PhH)，7.77(m，2H，ArH)，7.81(dt，1H，ArH)，8.88(s，1H，ArH)、8.92(dt，1H，ArH)，9.11(s，1H，キノリジン-4-オン)。
【００６２】
3-(ベンゾイル)アミノ-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン(18)：
固体に担持させた化合物４(100mg)を、酢酸0.5mg中の7.0mgの5,5ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン(16)に添加した。この溶液を180℃で10分間、マイクロ波に露出し、次いで室温に冷却した。酢酸を蒸発させると、生成物18が14.8mg得られ、総収率95%で、LC/MS分析をベースとする純度は98%であった。構造は1H  NMR(300MHz，CDCl3)で確認した：δ1.2(s，6H，CH3)，2.48(s，2H，CH2)，2.78(s，2H，CH2)，7.5-7.7(m，3H，ArH)，7.92(m，2H，ArH)、8.59(s，1H，NH)，8.83(s，1H，CH)。
【００６３】
(4-フェノキシ)フェニルイソキサゾール(23)：
固体に担持させた化合物14(200mg)をヒドロキシルアミン塩酸塩(20)0.1mmol(0.5当量)とEtOH２mLと混合した。この混合物を180℃で10分間、マイクロ波に露出し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。生成物23を単離すると、収率81%であり、LC/MS分析をベースとして純度87%であり、1H  NMR(300MHz，CDCl3)でキャラクタリゼーションした：δ6.44(d，1H，J=1.9Hz，イソキサゾール)，7.04(m，4H，ArH)，7.17(dt，1H，ArH)，7.38(m，2H，ArH)，7.76(m，2H，ArH)、8.25(d，1H，J＝1.9Hz，イソキサゾール)。
【００６４】
1-フェニル-5-(4-フェノキシフェニル)-ピラゾール(24)：
固体に担持させた化合物１４(200mg)を、フェニルヒドラジン(21)0.1mmol(0.5当量)と酢酸２mLと混合した。この混合物を180℃で10分間、マイクロ波に露出し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。生成物24を単離すると収率81%、純度93%であり、1H  NMR(300MHz，CDCl3)でキャラクタリゼーションした：δ6.48(d，1H，J＝1.9Hz，ピラゾール)，6.91(dd，2H，ArH)，7.03(m，2H，ArH)，7.18(dd，2H，ArH)，7.3-7.4(m，8H，ArH)、7.71(d，1H，J=1.9Hz，ピラゾール)。
【００６５】
エチル(1-フェニル-3-(4-ニトロ)-フェニルピラゾール-4-カルボキシレート(25)：
固体に担持させた化合物１９(200mg)を、溶媒としてEtOHを使用して化合物２４に関して記載の通り処理した。EtOHを蒸発させると、生成物25が収率92%及び純度91%で得られた。構造は1H  NMR(300MHz，CDCl3)で確認した：δ1.28(t，3H，CH3CH2)，4.25(q，2H，CH2CH3)，7.20(m，2H，ArH)，7.35(m，3H，ArH)，7.51(d，2H，ArH)、8.21(d，2H，ArH)，8.23(s，1H，ピラゾール)。
【００６６】
エチル2-(4-ピリジル)-4-(4-ニトロフェニル)-ピリミジン-5-カルボキシレート(26)：
DMF２mL中の固体に担持させた化合物１９(200mg)を、0.1mmol(約0.5当量)の4-アミジノピリジン塩酸塩(22)及び0.15mmolのKOHで処理し、180℃で10分間マイクロ波に露出し、次いで室温に冷却した。この溶媒を蒸発させた。生成物(26)を91%純度で94%(32.7mg)単離した。構造を1H  NMR(300MHz，CDCl3)でキャラクタリゼーションした：δ1.22(t，3H，CH3CH2)，4.28(q，2H，CH2CH3)，7.54(m，3H，PhH)，7.85(m，2H，PhH)，8.35(dd，2H，ピリジル)、8.56(dd，2H，ピリジル)，9.31(s，1H，ピリミジン)。
【００６７】
本発明に従って、固相上に活性化アミノプロペノエート類及びアミノプロペノン類を提供し、この中間体生成物を約30分の総反応時間で非常に多種多様の複素環のコンビナトリアル合成で使用して、高純度及び高〜優れた（high to excellent）収率で生成物を得ることができる。このアプローチによって得られた一つの主な利点は、精製の必要がないということである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月1日(2005.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
R1基の一方若しくは両方によって、またはR4基によって固体ポリマー担体に結合している、一般式I：
【化１】
2005528437.tif 000032
｛式中、R1によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
前記R1基は、１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル（たとえばメチル、エチル）、環に３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル）、１個以上のヘテロ原子を含む複素環式化合物、ベンジル基から選択される同一または異なる基を表し；二つのR1基は、一緒になって１個以上の窒素原子を含有する複素環に含まれていてもよい；
R2は、Hまたは１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチルを表し；
R4は、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)、またはOR5を表し；
R4が非置換若しくは置換の(単数または複数の)芳香環、非置換若しくは置換の(単数または複数の)複素環式芳香環であるとき、R3はH、アルキル、非置換若しくは置換の芳香環、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環、またはCOOR5を表し；
R4がOR5であるとき、R3はCN、COOR5、NCOR5、NCOOR5、またはCOR5であり；
前記R5基は同一でも異なっていてもよく、H、アルキル、ベンジル、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)を表し；
R4によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
R1及びR2は上記定義の通りであり；
R3は、COOR5とCOR5を除いて上記定義の通りであり；
R4＝OR5、ここでR5はHを除いて上記定義の通りである｝
の化合物である、複素環式化合物の合成に適した中間体生成物。
【請求項２】
一方または両方のR1基によって固体ポリマー担体に結合している、請求項１に記載の式Iの中間体(プロペノン類)の製造法であって、
反応性二級アミンをもつポリマー担体は、以下の反応に従って製造され、これによって式IV：
【化２】
2005528437.tif 000033
｛式中、Yは、アルキル、ベンジル、トリチル若しくは[OCH2CH2]nであってもよいスペーサー基であり、R1は請求項１の定義の通りであり、XはNH2、ハロゲン若しくはトリフレートであり；XがNH2であるとき、Aはハロゲン若しくはトリフレートであり、Xがハロゲン若しくはトリフレートであるとき、AはNH2である｝
の生成物を得て、次いで式IVの生成物を、一般式II：
【化３】
2005528437.tif 000034
｛式中、R7基は、C1〜C6アルキル、３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル、ベンジル基、ヘテロ原子を含む環式化合物から選択される同一または異なる基であり；２個のR7基は一緒になって炭素環または複素環の一部であってもよく、
前記R8基は同一または異なっていてもよく、直鎖、分岐または環式アルキル鎖、ベンジル基及び置換基をもつアルキル鎖から選択され、この二つのR8基は一緒になって炭素環の一部であってもよい｝
のN-二置換カルボキサミドアセタールと、一般式III：
【化４】
2005528437.tif 000035
｛式中、R3、R4は請求項１の定義の通りである｝
に従った、ケト官能基に隣接してメチレンまたはメチル基をもつ物質とに反応させて、これによってR1基の一方または両方によってポリマー担体に結合した式Iの化合物を得る、前記方法。
【請求項３】
一方または両方のR1基によって固体ポリマー担体に結合している、請求項１に記載の式Iの中間体(プロペノン類)の製造法であって、
反応性二級アミンをもつポリマー担体は、以下の反応に従って製造され、これによって式V：
【化５】
2005528437.tif 000036
｛式中、Yは請求項２の定義の通りであり、R10は二級アミンであり、B及びDは、互いに反応したときに共有結合を形成する官能基であり、ｎ＝０であるとき、Bは脱離基である｝
の生成物を得て、次いで式Vの生成物を、一般式II：
【化６】
2005528437.tif 000037
｛式中、R7及びR8は請求項２の定義の通りである｝
のN-二置換カルボキサミドアセタールと、一般式III：
【化７】
2005528437.tif 000038
｛式中、R3、R4は請求項１の定義の通りである｝
に従った、ケト官能基に隣接するメチレンまたはメチル基をもつ物質とに反応させて、R1基の一方または両方によってポリマー担体に結合した式Iの化合物を得る、前記方法。
【請求項４】
R1基の一方若しくは両方によって、またはR4基によって固体ポリマー担体に結合している一般式I：
【化１２】
2005528437.tif 000039
｛式中、R1によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
前記R1基は、１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチル、エチル、環に３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル、１個以上のヘテロ原子を含む複素環式化合物、ベンジル基から選択される同一または異なる基を表し；二つのR1基は、一緒になって１個以上の窒素原子を含有する複素環に含まれていてもよい；
R2は、Hまたは１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル、たとえばメチルを表し；
R4は、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)、またはOR5を表し；
R4が非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)であるとき、R3はH、アルキル、非置換若しくは置換の芳香環、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環、またはCOOR5を表し；
R4がOR5であるとき、R3はCN、COOR5、NCOR5、NCOOR5、またはCOR5であり；
前記R5基は同一または異なっていてもよく、H、アルキル、ベンジル、非置換若しくは置換の芳香環(単数または複数)、１個以上のヘテロ原子をもつ非置換若しくは置換の複素環式芳香環(単数または複数)を表し；
及びR4によって前記ポリマー担体に結合しているとき、
R1及びR2は上記定義の通りであり；
R3は、COOR5とCOR5を除いて上記定義の通りであり；
R4＝OR5、ここでR5はHを除いて上記定義の通りである｝
の化合物である複素環式化合物を合成するための中間体生成物の使用であって、
ここで、一般式Iの固体に担持させた中間体化合物（solid supported intermediate compound）と二求核試薬(dinucleophile)(すなわち互いに隣接するか若しくは１個以上の炭素原子によって隔てられたN、C、O及びSから選択される二つの求核原子をもつ物質)とを短時間反応させることにより、該中間体化合物を反応させ、溶媒を蒸発させた後、高収率及び高純度で所望の複素環式化合物を生成させる、前記使用。
【請求項５】
前記反応を加熱下で実施する、請求項２又は３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記加熱はマイクロ波を使用することによって誘導させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が結合する固体ポリマー担体は、１〜２%のジビニルベンゼンで少し架橋させ、場合によりポリエチレングリコールで架橋させたポリスチレンビーズである、請求項２、３、５、又は６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記固体ポリマー担体が、ハロゲン及びトリフレートまたはNH2で官能基化されたポリスチレンビーズである、請求項２又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリスチレンビーズが、式Vの定義のBで官能基化されている、請求項３又は７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリスチレンビーズがハロゲンまたはヒドロキシルで官能基化されている、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
一般式IIIに従ってケト官能基に隣接するメチレンまたはメチル基をもつ物質が、置換アセトフェノンまたはベータケトエステルである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１２】
式IIの前記二置換カルボキサミドアセタールがジメチルホルムアミドジアセタールである、請求項２〜１１のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2005528437.tif 000040
2005528437.tif 000041
2005528437.tif 000042