(57)【要約】  下記式(Ｉ)の化合物から選択される化合物並びに場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩、並びに前記を含むマトリックスメタロプロテアーゼ１３型の特異的阻害剤として有用な医薬生成物ある：  【化１】2005509626.tif 000074［式中、Ｗ1はＯ、Ｓまたは−ＮＲ3（ここでＲ3は水素、アルキル、ＯＨまたはＣＮを表し）を表し、Ｗ2は水素、ＣＦ3、ＮＨ2、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環から選択される基を表し（前記基は場合によって置換されている）、またはＷ1およびＷ2は一緒になって式−Ｎ＝Ｘ4−Ｗ3−（本明細書中で定義されたとおりである）を形成し、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は場合によって置換されたＮまたはＣを表し、ｎは０〜８であり、Ｚは−ＣＲ12Ｒ13を表し（Ｒ12およびＲ13は本明細書中で定義されたとおりである）、Ａは環系を表し、基Ｒ2は水素または本明細書中で定義される種々の化学基を表し、ｑは０〜７であり、Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは環系を表す］。
2005509626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物から選択される化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【化１】
2005509626.tif 000040
式中、
Ｗ1は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3基を表し、ここでＲ3は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
Ｗ2は、
水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、５員もしくは６員の単環ヘテロアリール、および５員もしくは６員の単環ヘテロシクロアルキル［これらの基の各々は場合によって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、および−ＳＲ4（式中、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される１〜４つの基（同一または互に独立して異なっていてもよい）で置換される］
から選択される基を表し；
またはＷ1およびＷ2は一緒になって式Ｎ−Ｘ4＝Ｗ3の基を形成し（該窒素原子は基Ｗ1の代わりに結合し、基Ｗ3は基Ｗ2の代わりに結合する）、ここで、Ｗ3は窒素原子または基−ＣＲ5を表し、Ｒ5は、
水素原子、
−ＯＲ6、−ＳＲ6（ここでＲ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル［これらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2（ここでｐは０〜４までの整数である）から選択される基で置換される］；
から選択され；
Ｘ4は窒素原子または基−ＣＲ7を表し、ここでＲ7は水素、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、−ＳＲ8、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され［ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換され、ｐは上記で定義したとおりであり、さらにＲ8およびＲ9（同一または互に独立して異なっている）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3（同一または互に独立して異なっている）は、窒素原子または炭素原子を表し、該炭素原子は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
−Ｓ（Ｏ）n1Ｒ4（式中、ｎ１は０〜２までの整数を表し、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）および
−ＮＲ10Ｒ11、ここで、Ｒ10およびＲ11（同一または互いに独立して異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表すか、またはＲ10およびＲ11は、それらと結合している窒素原子と一緒に５員もしくは６員環を形成し、該環は場合によって窒素および酸素から選択される第二のヘテロ原子を含み、さらに場合によって（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されうる
から選択される１つの基によって場合によって置換され；
ただし、基Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の３つが同時に窒素原子を表さないことを条件とし；
ｎは０〜８までの整数であり；
Ｚは−ＣＲ12Ｒ13を表し、ここでＲ12およびＲ13（同一または互に独立して異なっている）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4から選択される基を表すか（Ｒ4は上記で定義されたとおりである）、または−ＣＲ12Ｒ13は一緒にカルボニル基を形成し、さらにｎが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｚは場合によって１つもしくは２つの単独または共役多重結合を含み、および／またはｎが２または２より大きいとき、上記−ＣＲ12Ｒ13の１つは酸素、Ｓ（Ｏ）n2（ｎ２は０〜２までの整数）、−ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基で代替されるものであってもよく；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらの基は５員もしくは６員の単環式基または２つの５員もしくは６員の単環で構成された二環式基であり；
基Ｒ2（同一でもそれぞれ独立して異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ6−Ｒ16およびトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓｉ−Ｏ−から選択され、ここで各アルキルは同一または互に独立して異なっていて、さらにここで
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ基、または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｒ10およびＲ11は上記で定義したとおりであり；
Ｒ14およびＲ15（同一または互に独立して異なる）は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子または硫黄原子（場合によって１つまたは２つの酸素原子で置換される）を表し；
Ｒ16は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される基を表し、これらの基の各々は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択される１〜４つの基（同一または互に独立して異なっていてもよい）で場合によって置換され；
ｑは０〜７までの整数であり；
Ｒ1は、
水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ここで
アルキル、アルケニルおよびアルキニルの基は、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4（Ｒ4は上記で定義したとおりである）から選択される１〜３つの基（同一または互に独立して異なっていてもよい）で場合によって置換される、および
下記式の基：
【化２】
2005509626.tif 000041
｛式中、
ｍは０〜８までの整数であり；
Ｙは−ＣＲ18Ｒ19を表し、該Ｒ18およびＲ19（同一または互に独立して異なる）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−ＯＲ4、−ＳＲ4および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4から選択される基を表し（ここでＲ4は上記で定義したとおりである）、さらに、ｍが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｙは場合によって１つもしくは２つの単独または共役多重結合を含み、および／またはｍが２または２より大きいとき、該−ＣＲ18Ｒ19の１つは、酸素、−Ｓ（Ｏ）n3（ｎ３は０〜２までの整数である）、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基で代替されていてもよく；
Ｂはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらの基は５員もしくは６員の単環式基、または２つの５員もしくは６員の単環で構成された二環式基であり；
ｒは０〜７までの整数であり；
基Ｒ17（同一または互に独立して異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）k−ＯＲ14、−（ＣＨ2）k−ＳＲ14、−（ＣＨ2）k−ＳＯＲ14、−（ＣＨ2）k−ＳＯ2Ｒ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ6−Ｒ16、および−（ＣＨ2）k−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ20［式中、Ｘ5、ｋ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ6およびＲ16は上記で定義されたとおりであり、さらに、Ｒ20は、−Ｔ−ＯＲ14、−Ｔ−ＮＲ10Ｒ11、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11（ここでＴは直鎖または分枝（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｒ14、Ｒ10およびＲ11は上記で定義したとおりである）から選択される基を表す］から選択される｝、
から選択される基を表し；
ただし、Ｗ1が−ＮＲ3を表すとき、Ｗ2は水素原子を表し、Ｘ1およびＸ2は各々−ＣＨ基を表し、Ｘ3は窒素原子を表し、ｎは０であり、Ａはフェニル基を表し、ｑは１であり、Ｒ1は水素原子を表し、さらにＲ2は上記フェニル環上のパラ位に結合した基−（ＣＨ2）k−ＣＯ2Ｒ14を表し、ｋは１〜６までの整数であることを条件とし、
さらにまた、式(Ｉ)の化合物は２−アミノ−６−フェニルエチニル−３Ｈ−プテリジン−４−オンではないことを条件とするが、さらに、
アリール基は、５〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または二環式系を指し、二環式系の場合、該環の１つは特徴として芳香族であり、他方の環は芳香族でも部分的に水素添加されてあってもよく、
ヘテロアリール基は、上記に述べたアリール基であって、１〜４つの炭素原子が酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子で代替されてあるものを指し、
シクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を含む単環式または二環式系を指し、この系は飽和または部分的に不飽和であるが芳香族としての特徴をもたず、
ヘテロシクロアルキル基は上記で述べたシクロアルキル基であって、１〜４つの炭素原子が、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子によって代替されたものを指すものとする。
【請求項２】
Ｗ1は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3基を表し、ここでＲ3は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
Ｗ2は
水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、５員もしくは６員の単環ヘテロアリール、および５員もしくは６員の単環ヘテロシクロアルキル［ここで、これらの基の各々は場合によって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、および−ＳＲ4（式中、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される１〜４つの基（同一または互に独立して異なっていてもよい）で置換される］
から選択される基を表し；そして、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項３】
下記式(ＩＡ)：
【化３】
2005509626.tif 000042
［式中、
Ｗ3は窒素原子または基−ＣＲ5を表し、ここでＲ5は、
水素原子、
−ＯＲ6、−ＳＲ6（ここでＲ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル、ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換され、ｐは０〜４までの整数である
から選択され；
Ｘ4は窒素原子または基−ＣＲ7を表し、ここでＲ7は水素、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、−ＳＲ8、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換され、ｐは上記で定義されたとおりであり、さらにＲ8およびＲ9（同一または互に独立して異なっている）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；そして、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは上記で定義したとおりである］
で表される化合物である請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オ
キシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｗ2は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表し；
Ｗ1は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｘ1は−ＣＨ基を表し；
Ｘ2は−ＣＨ基または窒素原子を表し；
Ｘ3は−ＣＨ基を表し；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｗ2は水素原子、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表し；
Ｗ1は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｘ1は窒素原子または−ＣＨ基を表し；
Ｘ2は−ＣＨ基を表し；
Ｘ3は−ＣＨ基を表し；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項６】
下記式(ＩＡ)：
【化４】
2005509626.tif 000043
［式中、
Ｗ3は−ＣＲ5を表し、ここでＲ5は水素原子またはメチル基を表し；
Ｘ4は窒素原子または−ＣＲ7を表し、ここでＲ7は水素原子またはメチル基を表し；
ｎは１〜４までの整数であり；そして、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである］
で表される化合物である請求項３に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項７】
Ｗ2は基（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｗ1は酸素原子を表し；
Ｘ1は−ＣＨ−基を表し；
Ｘ2は−ＣＨ基−を表し；
Ｘ3は−ＣＨ−基を表し；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項８】
Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、ベンゾ−１,２,５−オキサジアゾリルおよびインドリルから選択される基を表し；
ｑは０〜４までの整数であり；
基Ｒ2（同一でも異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15および−Ｘ6−Ｒ16から選択され、ここで、
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ基を表し；
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｒ14およびＲ15（同一または互に独立して異なっている）は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｘ6は酸素原子を表し；
Ｒ16はフェニル基を表し、このフェニル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つまたは２つ以上の基（同一または互に独立して異なっていてもよい）で場合によって置換され；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは式(Ｉ)で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項９】
Ａは、フェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択される基を表し；
ｑは０〜４までの整数であり；
基Ｒ2（同一または互に独立して異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15および−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15から選択され、ここで、
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ基を表し；
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｒ14およびＲ15（同一または互に独立して異なっている）は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは式(Ｉ)で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１０】
Ａは、フェニル、イミダゾリル、１Ｈ[１,２,３]トリアゾリルおよび１Ｈ[１,２,４]トリアゾリルから選択される基を表し；
ｑは０〜２までの整数であり；
基Ｒ2（同一または互に独立して異なっていてもよい）は、水素、−ＯＲ14、−Ｘ6−Ｒ16およびトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓｉ−Ｏ−（ここで各アルキルは同一または互に独立して異なっている）から選択され、ここで、
Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｘ6は単結合を表し；
Ｒ16はフェニル基を表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは式(Ｉ)で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１１】
ｎが１である請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１２】
Ｚが−ＣＲ12Ｒ13を表し、ここでＲ12およびＲ13がそれぞれ水素を表す請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１３】
Ａがフェニル基または１−イミダゾリル基を表し、該基が式(Ｉ)の化合物で定義した１つの基Ｒ2で場合によって置換されてある請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１４】
Ａがフェニル基を表し、このフェニル基が式(Ｉ)の化合物で定義した１つの基Ｒ2で場合によって置換されている請求項１３に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１５】
Ａ、Ｒ2およびｑが一緒になってパラ−メトキシフェニル基を表す請求項１３に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１６】
Ｒ1が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは下記式：
【化５】
2005509626.tif 000044
［式中、
ｍは０〜３までの整数であり；
Ｙは−ＣＲ18Ｒ19を表し、ここでＲ18およびＲ19（同一または互に独立して異なる）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニルから選択される基を表し、さらにこの場合、ｍが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｙは場合によって１つの多重結合を含み、および／またはｍが２または２より大きいとき、前記−ＣＲ18Ｒ19の１つは、酸素、−Ｓ（Ｏ）n3（ｎ３は０〜２までの整数である）および−ＮＨから選択される基で代替されていてもよく；
Ｂはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、ベンゾ−１,２,５−オキサジアゾリル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を表し；
ｒは０〜３までの整数であり；
基Ｒ17（同一または互に独立して異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15から選択され、ここで、
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または基−ＮＨ−を表し；
Ｒ14およびＲ15（同一または互に独立して異なっている）は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである］の基を表す、請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１７】
Ｒ1が下記式：
【化６】
2005509626.tif 000045
［式中、
ｍは０〜３までの整数であり；
Ｙは−ＣＲ18Ｒ19を表し、ここでＲ18およびＲ19（同一または互に独立して異なる）は、水素およびメチルから選択される基を表し、さらにこの場合、ｍが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｙは場合によって１つの二重結合を含み、および／またはｍが２または２より大きいとき、上記−ＣＲ18Ｒ19の１つは、酸素、−Ｓ（Ｏ）n3（ｎ３は０〜２までの整数である）および−ＮＨ−から選択される基で代替されていてもよく；
Ｂはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択される基を表し；
ｒは０〜３までの整数であり；
基Ｒ17（同一または互に独立して異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15から選択され、ここで、
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または基−ＮＨを表し；
Ｒ14およびＲ15（同一または互に独立して異なっている）は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである］の基を表す、請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１８】
Ｗ2は酸素原子を表し、Ｗ1は直鎖または分枝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ1は下記式：
【化７】
2005509626.tif 000046
［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ17、ｍおよびｒは式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］の基を表す、請求項２に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項１９】
Ｒ1は下記式：
【化８】
2005509626.tif 000047
［式中、ｍは１であり、Ｙはメチレン基を表し、Ｂはフェニル基を表し、このフェニル基は１つの基Ｒ17で場合によって置換され、このＲ17は基（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14を表し、ここでｋおよびＲ14は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］の基を表す、請求
項１８に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項２０】
Ｗ3は基−ＣＲ5を表し（ここでＲ5は水素原子である）、Ｘ4は窒素原子を表し、そしてＲ1は下記式：
【化９】
2005509626.tif 000048
［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ17、ｍおよびｒは式(ＩＡ)の化合物で定義したとおりである］の基を表す、請求項３に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項２１】
Ｒ1は下記式
【化１０】
2005509626.tif 000049
［式中、ｍは１であり、Ｙはメチレン基を表し、Ｂはフェニル基を表し、このフェニル基は１つの基Ｒ17で場合によって置換されており、このＲ17は基−（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14を表し、ここでｋおよびＲ14は式(ＩＡ)の化合物で定義されたとおりである］の基を表す、請求項２０に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項２２】
Ｒ1は下記式
【化１１】
2005509626.tif 000050
［式中、ｍは１であり、Ｙはメチレン基を表し、Ｂはフェニル基を表し、ｒは１であり、Ｒ17は、（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）k−ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）k−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ20から選択される基を表し、ここで、ｋ、Ｒ10、Ｒ11およびＲ14は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｒ20は基−Ｔ−ＮＲ10Ｒ11を表し、ここでＴは直鎖または分枝（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン鎖を表し、そしてＲ10およびＲ11は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］の基を表す、請求項１に記載の化合物、場合によってその光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩。
【請求項２３】
以下から選択される請求項１に記載の化合物：
メチル4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-ベンゾエート、
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸、
4-{6-[3-(4-メトキシ‐フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸、
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸、
4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸、
4-ベンジル-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
4-ベンジル-7-[(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-4H-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
メチル4-{7-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-キナゾリン-4-イルメチル}-ベンゾエート、
4-[5-オキソ-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-5H-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル]-安息香酸、
4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-フェニルエチニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸、
3-(4-フルオロベンジル)-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(4-フルオロベンジル)-6-[3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
メチル4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート、
3-(4-フルオロベンジル)-6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
tert-ブチル4-{6-(3-ビフェニル-4-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-ベンゾエート、
tert-ブチル4-[6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート、
4-[6-(3-イミダゾル-1-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸-トリフルオロ-酢酸、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(3-イミダゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
2-ジメチルアミノ-エチル4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート、
4-(6-{3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-プロパ-1-イニル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸、
N,N-ジメチル-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸アミド、
1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-3-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
N-エチル-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸アミド、
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3-クロロ-ベンジル)-6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-6-(3-フェニル-プロ
パ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸アミド、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、および
3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン。
【請求項２４】
下記式(II)：
【化１２】
2005509626.tif 000051
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式(Ｉ)の化合物と同じ定義を有し、Ｔ1は水素、ハロゲン、メシレート、トリフレート、ホルミル、アセチルおよびエステルを表す］の化合物を出発物質として用いる請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
Ｔ1がハロゲン、メシレート基またはトリフレート基を表すときは、式(II)の化合物をパラジウムを触媒とするアルキニル化条件下に塩基の存在で下記式(III)：
【化１３】
2005509626.tif 000052
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ2、ｑおよびｎは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］の化合物で処理し、下記式(Ｉ)：
【化１４】
2005509626.tif 000053
の化合物を得るか；
または、Ｔ1が水素原子を表すときは、式(II)の化合物をヨウ素で処理して対応する中
間化合物のヨウ化物を反応の場で生成させ、該ヨウ化物を単離または精製することなく、塩基の存在でパラジウムを触媒とするアルキニル化条件下に上記で述べた式(III)の化合物で直接処理して式(Ｉ)の化合物を得るか；
または、Ｔ1がヨウ素原子を表すときは、式(II)の化合物を塩基の存在でパラジウムを触媒とするアルキニル化条件下に２−トリメチルシリルアセチレンで処理して下記式(IVa)：
【化１５】
2005509626.tif 000054
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］の化合物を得；続いて
極性溶媒中で式(IVa)の化合物を強塩基で処理して下記式(IV)：
【化１６】
2005509626.tif 000055
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］の遊離アルシン化合物を得るか；
または、Ｔ1がアセチル基を表すときは、先ず初めに式(II)の化合物を不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミンと−７８℃で処理してエノラートとし、二番目にジエチルクロロホスフェートと、続いてリチウムジイソプロピルアミンで処理して再び下記式(IV)：
【化１７】
2005509626.tif 000056
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］の化合物を得；そして
トリフェニルホスフィンおよびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2の存在下で、塩基性条件下に上記式(IV)の化合物を下記式(Ｖ)：
【化１８】
2005509626.tif 000057
［Ａ、Ｚ、Ｒ2、ｑおよびｎは上記で定義したとおりであり、Ｇは脱離基を表す］の化合
物と縮合させ、下記式(Ｉ)：
【化１９】
2005509626.tif 000058
を得るか；
または、Ｔ1がエステル基を表すときは、式(II)の化合物を還元剤で処理して対応する下記式(VI)：
【化２０】
2005509626.tif 000059
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］の相当するアルデヒド化合物を得；続いて
（１）上記式(VI)の化合物を塩基性条件下でジアゾメチルトリメチルシランと、またはジアゾメチルジエトキシホスホネートと縮合させ、塩基性処理後に下記式(IV)（上記で定義したとおりである）：
【化２１】
2005509626.tif 000060
の化合物を得；
そして上記式(IV)の化合物を上記で述べた下記式(Ｖ)：
【化２２】
2005509626.tif 000061
［式中、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｑ、ｎおよびＧは上記で定義したとおりである］の化合物に添加し、式(Ｉ)の化合物を得るか；
（２）または、上記式(VI)の化合物を非プロトン性溶媒中でトリフェニルホスフィンの存在下でテトラブロモメタンと反応させて下記式(VII)：
【化２３】
2005509626.tif 000062
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］の化合物を得；そして、
不活性溶媒中で強塩基を用いて処理するか、またはトリフェニルホスフィンおよび亜鉛の存在下でブチルリチウムと処理することによって式(VII)の化合物を脱ハロゲン化して上記で定義した式(IV)の化合物を得、そして上記式(IV)の化合物を先の工程で定義した式(Ｖ)の化合物と反応させて本発明の化合物を構成する下記一般式(Ｉ)：
【化２４】
2005509626.tif 000063
の化合物を得、これを必要によっては一般的な精製技術にしたがって精製し、これを必要によって一般的な分離技術にしたがってそれらの種々の異性体に分離し、さらにこれを必要によって医薬的に許容できる酸または塩基を用いてその付加塩に変換することを含む上記の製造方法。
【請求項２５】
下記式(II／Ａ)
【化２５】
2005509626.tif 000064
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式(Ｉ)の化合物と同じ定義を有し、Ｔ'1は水素、ハロゲン、メシレートおよびトリフレートから選択される基を表す］の化合物を出発物質として用いる請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
式（II／ａ）の化合物をジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にジメチルフォルムアミド中で下記式(III)：
【化２６】
2005509626.tif 000065
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ2、ｑおよびｎは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］の化合物と縮合させ、下記式(Ｉ)：
【化２７】
2005509626.tif 000066
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、R1、R2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは請求項１で述べたとおりである］の化合物を得る、
ことを含む上記の製造方法。
【請求項２６】
出発物質として下記式（II／Ａ）：
【化２８】
2005509626.tif 000067
［式中、Ｗ1は酸素原子を表し、Ｗ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘ1は−ＣＨ基を表し、Ｘ2は窒素原子または−ＣＨ基を表し、Ｘ3は−ＣＨ基を表し、Ｔ1はヨウ素原子またはトリフレート基を表し、さらにＲ1は下記式：
【化２９】
2005509626.tif 000068
（式中、Ｙはメチレン基を表し、ｍは１であり、Ｂはフェニル基を表し、Ｒ17は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、そしてｒは１である）の基を表す］の化合物を、
試薬としての下記式(III)：
【化３０】
2005509626.tif 000069
［式中、Ｚはメチレン基を表し、ｎは１であり、Ａはフェニル基であり、ｑは０または１であり、そしてＲ2は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物の特定のサブグループを構成する下記式(I／Ａ)：
【化３１】
2005509626.tif 000070
［式中、Ｗ2、Ｘ2、Ｒ2、ｑおよびＲ17は上記で請求項１で述べたとおりである］の化合物を得る
ことを含む請求項２に記載の化合物の製造方法。
【請求項２７】
下記式(IV)：
【化３２】
2005509626.tif 000071
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1およびＲ2は請求項１で述べたとおりである）の中間体化合物。
【請求項２８】
下記式(VI)：
【化３３】
2005509626.tif 000072
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＲ1は請求項１で述べたとおりである）の中間体化合物。
【請求項２９】
下記式(II／Ａ)：
【化３４】
2005509626.tif 000073
［式中、
Ｗ1は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3基を表し、ここでＲ3は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
Ｗ2は以下から選択される基を表し：
水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、５員もしくは６員の単環ヘテロアリール、および５員もしくは６員の単環ヘテロシクロアルキル、ここで、これらの基の各々は場合によって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、および−ＳＲ4（式中Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される１〜４つの基（同一または互に独立して異なっていてもよい）で置換され；
Ｔ1はハロゲン原子を表し；さらに、
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］の中間体化合物。
【請求項３０】
マトリックスメタロプロテアーゼタイプ１３の阻害が必要とされる疾患に罹患した生体に、該疾患の緩和に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む上記疾患の治療方法。
【請求項３１】
関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、年齢性黄斑変性および癌から選択される疾患に罹患した生体に、該疾患の緩和に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む上記疾患の治療方法。
【請求項３２】
活性成分として請求項１に記載の化合物の有効量を単独でまたは１つもしくは２つ以上の医薬的に許容できる賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３３】
活性成分として請求項１に記載の化合物の有効量を１つもしくは２つ以上の医薬的に許容できる賦形剤または担体とともに含む、請求項３１の方法において有用な医薬組成物。
【請求項３４】
マトリックスメタロプロテアーゼタイプ１３の阻害療法を必要とする疾患の治療のための医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
疾患が関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、年齢性黄斑変性および癌であることを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
疾患が関節炎であることを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
疾患が変形性関節症であることを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【請求項３８】
疾患が慢性関節リウマチであることを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なアルキニル化縮合環ピリミジン化合物に関する。前記は、マトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）阻害剤療法を必要とする愁訴を治療する医薬生成物の製造に有用である。これらの医薬生成物は、特にある種の炎症性症状（例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節症）の治療に、ある種の増殖性症状（例えば癌）の治療と同様に有用である。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリックス組織（例えば軟骨、腱および関節）の再生に関与する酵素である。ＭＭＰは細胞外マトリックス組織の破壊をもたらすが、前記破壊は非病的な生理学的状態では同時に生じる再生によって代償される。
【０００３】
正常な生理学的条件下では、これら極めて攻撃性の強いペプチダーゼの活性はＭＭＰを阻害する特殊化されたタンパク質（例えばメタロプロテアーゼの組織性インヒビター（ＴＩＭＰ））によって制御されている。
【０００４】
ＭＭＰおよびＴＩＭＰの局所平衡は細胞外マトリックスの再生に必須である。この平衡の変更はそのインヒビターに対して過剰な活性ＭＭＰを生じ、軟骨の病的な破壊を誘発し、このような状態は特に慢性関節リウマチおよび変形性関節症で観察される。
【０００５】
病的な状況では、リウマチ性疾患（例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節症）の場合のように関節軟骨の不可逆的分解が生じる。これらの病的変化では、軟骨分解過程が優勢であり、組織が破壊され機能の低下をもたらす。
【０００６】
少なくとも２０種の異なるマトリックスメタロプロテアーゼが今日までに特定され、これらは４群に分類される（それぞれ、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメライシンおよび膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ））。
【０００７】
マトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）はコラゲナーゼ型ＭＭＰであり、変形性関節症で軟骨細胞が軟骨の破壊を誘導するその病的過程において観察される主要なコラゲナーゼを構成する。
【０００８】
従来技術では細胞外マトリックス組織の再生における不均衡（例えば関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、年齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌）を防止および／または修正するために、新規なＭＭＰ阻害剤、より具体的にはＭＭＰ−１３阻害剤が必要とされている。
【０００９】
ＭＭＰ阻害化合物は公知である。これらＭＭＰ阻害剤の大半（例えばMontana and Baxter(2000)またはClark et al.(2000)で記載されたもの）はただ１つのＭＭＰに対して選択的ではない。
【００１０】
さらにまた、従来技術では細胞外マトリックスの破壊および癌に附随する病的状態の治療に用いることができる治療薬剤の種類を豊富にするために、マトリックスメタロプロテアーゼ−１３に対して活性を有する新規な阻害剤が希求されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
特許出願WO9826664は新規な抗真菌化合物として用いられるキナゾリノン化合物について記載している。米国特許5,389,631号は、フィブリノゲンレセプター拮抗物質として同族体である新規なジオキソキナゾリンおよびジオキソベンゾジアゼピンアミノ酸誘導体について記載している。前記は、血液のフィブリノゲンの抑制および血小板の凝集阻害が関与する病態の治療に用いることができる。米国特許4,818,819号および4,902,796号は、抗癌剤製造のための中間化学物質であるピリド［2,3-d］ピリミジンのいくつかのアルケニル誘導体を製造する方法を開示している。
【００１２】
本出願の化合物は新規であり、ＭＭＰ−１３の強力な阻害剤である。したがって前記は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、年齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本出願人らは、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である新規なアルキニル化縮合環ピリミジン化合物、より具体的には選択的なＭＭＰ−１３阻害剤である化合物を特定した。
【００１４】
より具体的には本発明は下記式(Ｉ)の化合物、並びに場合によってそれらの光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基との付加塩に関する：
【化１】
2005509626.tif 000003
式中、
Ｗ1は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3基を表し、ここでＲ3は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
【００１５】
Ｗ2は、
水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、５員もしくは６員の単環ヘテロアリール、および５員もしくは６員の単環ヘテロシクロアルキル［これらの基の各々は場合によって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、および−ＳＲ4（式中、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される１〜４つの基（同一でもそれぞれ異なっていてもよい）で置換される］
から選択される基を表し；
【００１６】
またはＷ1およびＷ2は一緒になって式Ｎ−Ｘ4＝Ｗ3を形成し（ここで窒素原子は基Ｗ1の代わりに結合し、基Ｗ3は基Ｗ2の代わりに結合する）、ここで、Ｗ3は窒素原子または基−ＣＲ5を表し、Ｒ5は、
水素原子、
−ＯＲ6、−ＳＲ6（ここでＲ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル［これらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2（ここでｐは０〜４までの整数である）から選択される基で置換される］
から選択され；
Ｘ4は窒素原子または基−ＣＲ7を表し、ここでＲ7は水素、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、−ＳＲ8、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され［ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換され、ｐは上記で定義されたとおりであり、さらにＲ8およびＲ9（同一またはそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］；
【００１７】
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3（同一またはそれぞれ互いに異なっている）は、窒素原子または炭素原子を表し、該炭素原子は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
−Ｓ（Ｏ）n1Ｒ4（式中、ｎ１は０〜２までの整数を表し、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）および
−ＮＲ10Ｒ11［式中、Ｒ10およびＲ11（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表すか、またはＲ10およびＲ11は、それらと結合している窒素原子と一緒に５員もしくは６員環を形成し、該環は場合によって窒素および酸素から選択される第二のヘテロ原子を含み、さらに場合によって（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されうる］
から選択される１つの基によって場合によって置換され：
【００１８】
ただし、基Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の３つが同時に窒素原子を表さないことを条件とし；
ｎは０〜８までの整数であり；
Ｚは−ＣＲ12Ｒ13を表し、ここでＲ12およびＲ13（同一またはそれぞれ互いに異なっている）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4から選択される基を表す（Ｒ4は上記で定義されたとおりである）か、または−ＣＲ12Ｒ13は一緒にカルボニル基を形成し、さらにｎが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｚは場合によって１つもしくは２つの単独または共役多重結合を含み、および／またはｎが２または２より大きいとき、前記−ＣＲ12Ｒ13の１つは酸素、Ｓ（Ｏ）n2（ｎ２は０〜２までの整数）、−ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基で代替されるものであってもよく；
【００１９】
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらの基は５員もしくは６員の単環式基または２つの５員もしくは６員の単環で構成された二環式基であり；
【００２０】
基Ｒ2（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−Ｘ5（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ1
5、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ6−Ｒ16およびトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓｉ−Ｏ−から選択され、ここで各アルキルは同一またはそれぞれ互いに異なっていて、さらにここで
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ基、または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｒ10およびＲ11は上記で定義したとおりであり；
Ｒ14およびＲ15（同一またはそれぞれ互いに異なる）は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、酸素原子または硫黄原子（場合によって１つまたは２つの酸素原子で置換される）を表し；
Ｒ16は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される基を表し、これらの基の各々は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択される１〜４つの基（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）で場合によって置換され；
【００２１】
ｑは０〜７までの整数であり；
Ｒ1は、
水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル［ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4（Ｒ4は上記で定義したとおりである）から選択される１〜３つの基（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）で場合によって置換される］、および
【００２２】
下記式の基：
【化２】
2005509626.tif 000004
｛式中、
ｍは０〜８までの整数であり；
Ｙは−ＣＲ18Ｒ19を表し、前記Ｒ18およびＲ19（同一またはそれぞれ互いに異なる）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−ＯＲ4、−ＳＲ4および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4から選択される基を表し（ここでＲ4は上記で定義したとおりである）、さらに、ｍが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｙは場合によって１つもしくは２つの単独または共役多重結合を含み、および／またはｍが２または２より大きいとき、前記−ＣＲ18Ｒ19の１つは、酸素、−Ｓ（Ｏ）n3（ｎ３は０〜２までの整数である）、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基で代替されていてもよく；
【００２３】
Ｂはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらの基は５員もしくは６員の単環式基、または２つの５員もしくは６員の単環で構成された二環式基であり；
ｒは０〜７までの整数であり；
基Ｒ17（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、−
ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）k−ＯＲ14、−（ＣＨ2）k−ＳＲ14、−（ＣＨ2）k−ＳＯＲ14、−（ＣＨ2）k−ＳＯ2Ｒ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｘ6−Ｒ16、および−（ＣＨ2）k−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ20［式中、Ｘ5、ｋ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ6およびＲ16は上記で定義されたとおりであり、さらに、Ｒ20は、−Ｔ−ＯＲ14、−Ｔ−ＮＲ10Ｒ11、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11（ここでＴは直鎖または分枝（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｒ14、Ｒ10およびＲ11は上記で定義したとおりである）から選択される基を表す］から選択される｝
から選択される基を表し；
【００２４】
ただし、式（Ｉ）でＷ1が−ＮＲ3を表すとき、Ｗ2は水素原子を表し、Ｘ1およびＸ2は各々−ＣＨ基を表し、Ｘ3は窒素原子を表し、ｎは０であり、Ａはフェニル基を表し、ｑは１であり、Ｒ1は水素原子を表し、さらにＲ2は前記フェニル環上のパラ位に結合した基−（ＣＨ2）k−ＣＯ2Ｒ14を表し、ｋは１〜６までの整数であることを条件とし、
さらにまた、式(Ｉ)の化合物は２−アミノ−６−フェニルエチニル−３Ｈ−プテリジン−４−オンではないことを条件とする。
【００２５】
第一の実施態様にしたがえば、本発明は式(Ｉ)の化合物に関し、式中、
Ｗ1は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3基を表し、ここでＲ3は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
Ｗ2は、
水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、５員もしくは６員の単環ヘテロアリール、および５員もしくは６員の単環ヘテロシクロアルキル［ここで、これらの基の各々は場合によって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、および−ＳＲ4（式中、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される１〜４つの基（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）で置換される］
から選択される基を表し；そして
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは上記で定義したとおりである。
【００２６】
第二の実施態様にしたがえば、本発明は下記式(ＩＡ)に対応する式(Ｉ)の化合物に関する：
【化３】
2005509626.tif 000005
式中、
Ｗ3は窒素原子または基−ＣＲ5を表し、ここでＲ5は、
水素原子、
−ＯＲ6、−ＳＲ6（ここでＲ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル［ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換され、ｐは０〜４までの整数である］
から選択され；
Ｘ4は窒素原子または基−ＣＲ7を表し、ここでＲ7は水素、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、−ＳＲ8、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され［ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換され、ｐは上記で定義されたとおりであり、さらにＲ8およびＲ9（同一または互いに異なっている）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］；そして、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００２７】
本発明は特に以下の定義を有する式(Ｉ)の化合物に関する：
Ｗ2は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表し；
Ｗ1は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｘ1は−ＣＨ基を表し；
Ｘ2は−ＣＨ基または窒素原子を表し；
Ｘ3は−ＣＨ基を表し；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００２８】
本発明はまた特に以下の定義を有する式(Ｉ)の化合物に関する：
Ｗ2は水素原子、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表し；
Ｗ1は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｘ1は窒素原子または−ＣＨ基を表し；
Ｘ2は−ＣＨ基を表し；
Ｘ3は−ＣＨ基を表し；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００２９】
ある実施態様では、本発明は下記式(ＩＡ)の化合物に関する：
【化４】
2005509626.tif 000006
式中、
Ｗ3は−ＣＲ5を表し、ここでＲ5は水素原子またはメチル基を表し；
Ｘ4は窒素原子または−ＣＲ7を表し、ここでＲ7は水素原子またはメチル基を表し；
ｎは１〜４までの整数であり；そして
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は特に以下の定義を有する式(Ｉ)の化合物に関する：
Ｗ2は基（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｗ1は酸素原子を表し；
Ｘ1は−ＣＨ−基を表し；
Ｘ2は−ＣＨ基−を表し；
Ｘ3は−ＣＨ−基を表し；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００３１】
本発明はまた下記の定義を有する式(Ｉ)の化合物に関する：
Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、ベンゾ−１,２,５−オキサジアゾリルおよびインドリルから選択される基を表し；
ｑは０〜４までの整数であり；
基Ｒ2（同一でも異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15および−Ｘ6−Ｒ16から選択され、ここで、
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ基を表し；
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｒ14およびＲ15（同一またはそれぞれ互いに異なっている）は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｘ6は酸素原子を表し；
Ｒ16はフェニル基を表し、このフェニル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つまたは２つ以上の基（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）で場合によって置換され；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００３２】
本発明はまた下記の定義を有する式(Ｉ)の化合物に関する：
Ａは、フェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択される基を表し；
ｑは０〜４までの整数であり；
基Ｒ2（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15および−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15から選択され、ここで、
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ基を表し；
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｒ14およびＲ15（同一またはそれぞれ互いに異なっている）は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００３３】
本発明はまた下記の定義を有する式(Ｉ)の化合物に関する：
Ａは、フェニル、イミダゾリル、１Ｈ−[１,２,３]トリアゾリルおよび１Ｈ−[１,２,４]トリアゾリルから選択される基を表し；
ｑは０〜２までの整数であり；
基Ｒ2（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、−ＯＲ14、−Ｘ6−Ｒ16およびトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓｉ−Ｏ−（ここで各アルキルは同一またはそれぞれ互いに異なっている）から選択され、ここで、
Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｘ6は単結合を表し；
Ｒ16はフェニル基を表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００３４】
本発明の好ましい置換基Ａはフェニル基または１−イミダゾリル基であり、前記は式(Ｉ)の化合物で定義した１つの基Ｒ2で場合によって置換される。
【００３５】
本発明の特別な実施態様の好ましい置換基Ａはフェニル基であり、前記は式(Ｉ)の化合物で定義した１つの基Ｒ2で場合によって置換される。
【００３６】
本発明の特に好ましい化合物は、Ａ、Ｒ2およびｑが一緒になってパラ−メトキシフェニル基を表す式(Ｉ)の化合物である。
【００３７】
本発明の好ましい化合物はｎが１である式(Ｉ)の化合物である。
【００３８】
更に好ましい本発明の好ましい化合物は、Ｚが基−ＣＲ12Ｒ13（式中Ｒ12およびＲ13は各々水素原子を表す）を表す式(Ｉ)の化合物である。
【００３９】
本発明はまた、Ｒ1が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは下記式の基を表す式(Ｉ)の化合物に関する：
【化５】
2005509626.tif 000007
式中、
ｍは０〜３までの整数であり；
Ｙは−ＣＲ18Ｒ19を表し、ここでＲ18およびＲ19（同一またはそれぞれ互いに異なる）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニルから選択される基を表し、さらにこの場合、ｍが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｙは場合によって１つの多重結合を含み、および／またはｍが２または２より大きいとき、前記−ＣＲ18Ｒ19の１つは、酸素、−Ｓ（Ｏ）n3（ｎ３は０〜２までの整数である）および−ＮＨから選択される基で代替されていてもよく；
【００４０】
Ｂはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、ベンゾ−１,２,５−オキサジアゾリル、ナフチルおよびインドリルから選択される基を表し；
ｒは０〜３までの整数であり；
基Ｒ17（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15から選択され、ここで、
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または基−ＮＨ−を表し；
Ｒ14およびＲ15（同一またはそれぞれ互いに異なっている）は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００４１】
本発明はまた、Ｒ1が下記式の基を表す式(Ｉ)の化合物に関する：
【化６】
2005509626.tif 000008
式中、
ｍは０〜３までの整数であり；
Ｙは−ＣＲ18Ｒ19を表し、ここでＲ18およびＲ19（同一またはそれぞれ互いに異なる）は、水素およびメチルから選択される基を表し、さらにこの場合、ｍが２または２より大きいとき、炭化水素鎖Ｙは場合によって１つの二重結合を含み、および／またはｍが２または２より大きいとき、前記−ＣＲ18Ｒ19の１つは、酸素、−Ｓ（Ｏ）n3（ｎ３は０〜２までの整数である）および−ＮＨ−から選択される基で代替されいてもよく；
【００４２】
Ｂはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択される基を表し；
ｒは０〜３までの整数であり；
基Ｒ17（同一でもそれぞれ互いに異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14、−Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15から選択され、ここで、
ｋは０〜３までの整数であり；
Ｘ5は酸素原子、硫黄原子または基−ＮＨを表し；
Ｒ14およびＲ15（同一またはそれぞれ互いに異なっている）は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2、Ｚ、ｎおよびｑは式(Ｉ)で定義したとおりである。
【００４３】
さらにまた本発明の他の好ましい化合物は式(Ｉ)の化合物で、この場合、Ｗ2は酸素原子を表し、Ｗ1は直鎖または分枝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ1は下記式の基を表し：
【化７】
2005509626.tif 000009
式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ17、ｍおよびｒが式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである。
【００４４】
本発明の好ましい置換基Ｒ1は下記式の基である：
【化８】
2005509626.tif 000010
式中、ｍは１であり、Ｙはメチレン基を表し、Ｂはフェニル基を表し、このフェニル基は１つの基Ｒ17で場合によって置換され、このＲ17は基（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14を表す（式中、ｋおよびＲ14は式(Ｉ)の化合物で定義されたとおりである）。
【００４５】
さらにまた本発明の他の好ましい化合物は式(ＩＡ)の化合物で、この場合、Ｗ1およびＷ2は一緒になって式Ｎ−Ｘ4＝Ｗ3を形成し、式中Ｗ3は基−ＣＲ5を表し（ここでＲ5は
水素原子を表す）、Ｘ4は窒素原子を表し、さらにＲ1は下記式の基を表し：
【化９】
2005509626.tif 000011
式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ17、ｍおよびｒは式(ＩＡ)の化合物で定義したとおりである。
【００４６】
さらにまた本発明の他の好ましい化合物は式(ＩＡ)の化合物で、この場合、Ｒ1は下記式の基を表し：
【化１０】
2005509626.tif 000012
式中、ｍは１であり、Ｙはメチレン基を表し、Ｂはフェニル基を表し、このフェニル基は１つの基Ｒ17で場合によって置換されており、このＲ17は基−（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14を表す（式中、ｋおよびＲ14は式(ＩＡ)の化合物で定義されたとおりである）。
【００４７】
本発明の好ましい置換基Ｒ1は下記式の基であり：
【化１１】
2005509626.tif 000013
式中、ｍは１であり、Ｙはメチレン基を表し、Ｂはフェニル基を表し、ｒは１であり、Ｒ17は、−（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＨ2）k−ＯＲ14、−（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）k−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ20から選択される基を表し、ここで、ｋ、Ｒ10、Ｒ11およびＲ14は式(Ｉ)の化合物で定義されたとおりであり、Ｒ20は基−Ｔ−ＮＲ10Ｒ11を表す（ここでＴは直鎖または分枝（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン鎖を表し、さらにＲ10およびＲ11は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである）。
【００４８】
より具体的には、本発明は式(Ｉ)の以下の化合物に関する：
メチル4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-ベンゾエート、
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸、
4-{6-[3-(4-メトキシ‐フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸、
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸、
4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸、
4-ベンジル-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
4-ベンジル-7-[(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-4H-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
メチル4-{7-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-キナゾリン-4-イルメチル}-ベンゾエート、
4-[5-オキソ-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-5H-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル]-安息香酸、
4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-フェニルエチニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸、
【００４９】
3-(4-フルオロベンジル)-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(4-フルオロベンジル)-6-[3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
メチル4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート、
3-(4-フルオロベンジル)-6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
tert-ブチル4-[6-(3-ビフェニル-4-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート、
【００５０】
tert-ブチル4-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-ベンゾエート、
4-[6-(3-イミダゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸-トリフルオロ-酢酸、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(3-イミダゾル-1-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
2-ジメチルアミノ-エチル4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート、
4-(6-{3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-プロパ-1-イニル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸、
N,N-ジメチル-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸アミド、
1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-3-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
N-エチル-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸アミド、
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3-クロロ-ベンジル)-6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
【００５１】
3-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-6-(3-フェニル-プロ
パ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1
-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸アミド、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、
3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン、および
3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン。
【００５２】
前記好ましい化合物の光学異性体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容できる酸または塩基とのその付加塩並びに本発明の種々の実施態様は本発明の必須の部分を構成する。
【００５３】
本発明はまた、活性成分として式(Ｉ)の化合物の有効量を１つまたは２つ以上の医薬的に許容できる賦形剤または担体とともに含む医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明のまた別の実施態様は、マトリックスメタロプロテアーゼ、より具体的にはマトリックスメタロプロテアーゼタイプ１３の阻害療法を必要とする疾患の治療を目的とする医薬生成物を製造するために、式(Ｉ)の化合物を使用することに関する。
【００５５】
本発明はまた、マトリックスメタロプロテアーゼ、より具体的にはマトリックスメタロプロテアーゼタイプ１３の阻害療法を必要とする疾患に罹患した生体を治療する方法に関する。前記方法は、有効量の式(Ｉ)の化合物をその必要がある患者に投与することを含む。
【００５６】
本発明の好ましい治療の方法は以下から選択される疾患の治療である：関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、年齢性黄斑変性および癌。
【００５７】
本発明によって提供される化合物は式(Ｉ)で定義される化合物である。式(Ｉ)では、以下が適用されると理解される。
【００５８】
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝基を指し、そのような基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００５９】
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基は２〜６個の炭素原子および１つまたは２つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝基を指し、そのような基の例にはビニル、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル-ブテン−１−イル、ヘキセニルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６０】
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基は２〜６個の炭素原子および１つまたは２つ以上の三重結合を含む直鎖または分枝基を指し、そのような基の例にはエチニル、プロピニル、３−ブチン−１−イル、２−メチル-ブチン−１−イル、ヘキシニルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６１】
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は酸素原子と結合した上記に述べたアルキル基を指し、そのような化合物の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６２】
モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノは、上記で定義した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基１つによって置換されたアミノ基を指し、そのような基の例にはメチルアミノ、イソブチルアミノ、エチルアミノが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６３】
ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノは、上記で定義した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基２つによって置換されたアミノ基を指し、各アルキル基は同一またはそれぞれ異なる。そのような基の例にはジメチルアミノ、ジエチルアミノが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６４】
アリール基は５〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または二環式系を指し、二環式の場合はその環の一方は特徴として芳香族であり、他方の環は芳香族でも部分的に水素添加されてあってもよい。そのような基の例にはフェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６５】
ヘテロアリール基は、１〜４つの炭素原子が、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子で代替されている上記に記載したアリール基を指す。そのような基の例にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、[１,２,３]トリアゾリル、[１,２,４]トリアゾリルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６６】
シクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を含む単環式または二環式系を指し、この系は飽和されてあるか、または部分的に不飽和であるが、ただし芳香族の特徴はもたない。そのような基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６７】
ヘテロシクロアルキル基は、１〜４つの炭素原子が酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子で代替されている上記に定義したシクロアルキル基を指す。
【００６８】
二環式基は縮合した２つの単環式基または架橋された２つの単環式基を指す。
【００６９】
トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、トリハロゲノ基を含む上記で定義したアルキル基を指す。そのような基の例はトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルであるが、ただしこれらに限定されない。
【００７０】
（Ｃ1−Ｃ7）アシル基は、カルボニル基と結合した上記で定義したアルキル基またはフェニル基を指す。そのような基の例はアセチル、エチルカルボニル、ベンゾイルであるが、ただしこれらに限定されない。
【００７１】
多重結合は二重結合または三重結合を指す。
【００７２】
ハロゲン原子はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００７３】
光学異性体とはラセミ化合物、鏡像体およびジアステレオマーを指す。
【００７４】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容できる塩に関する。医薬的に許容できる塩の概要は以下の文献で見出されるであろう：J. Pharm. Sci. 1977, 66:1-19。
【００７５】
医薬的に許容できる酸は無毒な鉱物酸または有機酸を指す。とりわけ列挙されるものは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、硝酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピリビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などであるが、ただしこれらに限定されない。
【００７６】
医薬的に許容できる塩基は無毒な鉱物塩基または有機塩基を指す。とりわけ列挙されるものは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、水酸化第四アンモニウムなどであるが、ただしこれらに限定されない。
【００７７】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。前記方法では、下基式(II)の化合物が出発物質として用いられる：
【化１２】
2005509626.tif 000014
式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式(Ｉ)の化合物と同じ定義を有し、さらにＴ1は水素、ハロゲン、メシレート、トリフレート、ホルミル、アセチルおよびエステルから選択される基を表す。
【００７８】
式(II)の化合物はＴ1によってそれぞれ以下のように処理される：
Ｔ1がハロゲン原子、メシレート基またはトリフレート基を表すときは、式(II)の化合物をパラジウムを触媒とするアルキニル化条件下に塩基の存在において下記式(III)の化合物で処理し：
【化１３】
2005509626.tif 000015
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ2、ｑおよびｎは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］、
下記式(Ｉ)の化合物を得るか：
【化１４】
2005509626.tif 000016
【００７９】
またはＴ1が水素原子を表すときは、式(II)の化合物をヨウ素で処理して対応するヨウ化物の中間化合物を反応の場で生成させ、前記ヨウ化物を単離または精製することなく、パラジウムを触媒とするアルキニル化条件の下で塩基の存在下において上記で述べた式(III)の化合物で直接処理して式(Ｉ)の化合物を得るか；
またはＴ1がヨウ素原子を表すときは、式(II)の化合物をパラジウムを触媒とするアルキニル化条件の下で塩基の存在において２−トリメチルシリルアセチレンで処理して下記式（IVa）の化合物を得：
【化１５】
2005509626.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］、続いて
【００８０】
式(IVａ)の化合物を極性溶媒中において強塩基で処理して下記式(IV)の遊離アルシン化合物を得るか：
【化１６】
2005509626.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］、
またはＴ1がアセチル基を表すときは、先ず初めに式(II)の化合物を不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミンと−７８℃で処理してエノラートとし、二番目にジエチルクロロホスフェートと、続いてリチウムジイソプロピルアミンと処理して下記式(IV)の化合物を得：
【００８１】
【化１７】
2005509626.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］、
そしてトリフェニルホスフィンおよびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2の存在下で塩基性条件下に前記式(IV)の化合物を下記式(Ｖ)の化合物と縮合させ：
【化１８】
2005509626.tif 000020
［Ａ、Ｚ、Ｒ2、ｑおよびｎは上記で定義したとおりであり、Ｇは脱離基を表す］、下記式(Ｉ)を得るか：
【化１９】
2005509626.tif 000021
【００８２】
または、Ｔ1がエステル基を表すときは、式(II)の化合物を還元剤で処理して対応する下記式(VI)のアルデヒド化合物を得：
【化２０】
2005509626.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］、続いて、
【００８３】
（１）前記式(VI)の化合物を塩基性条件下でジアゾメチルトリメチルシランと、またはジアゾメチルジエトキシホスホネートと縮合させ、塩基性処理後に下記式(IV)の化合物（上記で定義したとおりである）を得：
【化２１】
2005509626.tif 000023
【００８４】
そして前記式(IV)の化合物を上記で述べた下記式(Ｖ)の化合物に添加し：
【化２２】
2005509626.tif 000024
［式中、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｑ、ｎおよびＧは上記で定義したとおりである］、
式(Ｉ)の化合物を得るか；
【００８５】
（２）または、前記式(VI)の化合物を非プロトン性溶媒中でトリフェニルホスフィンの存在下でテトラブロモメタンと処理して下記式(VII)の化合物を得：
【化２３】
2005509626.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記で定義したとおりである］、
そして、不活性溶媒中で強塩基を用いて処理するか、またはトリフェニルホスフィンおよび亜鉛の存在下でブチルリチウムと処理することによって式(VII)の化合物を脱ハロゲン化して上記で定義した式(IV)の化合物を得、そして前記式(IV)の化合物を先の工程で示した式(Ｖ)の化合物と反応させて下記一般式の化合物を得：
【化２４】
2005509626.tif 000026
【００８６】
前記式(Ｉ)の化合物は、必要によって一般的な精製技術にしたがって精製され、必要によって一般的な分離技術にしたがってそれらの種々の異性体に分離され、さらに必要によって医薬的に許容できる酸または塩基を用いてその付加塩に変換される。
【００８７】
下記式(IV)の化合物は式(Ｉ)の化合物の製造に有用な新規な中間体である：
【化２５】
2005509626.tif 000027
式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＲ1は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである。
【００８８】
下記式(VI)の化合物もまた式(Ｉ)の化合物の製造に有用な新規な中間体である：
【化２６】
2005509626.tif 000028
式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＲ1は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである。
出発物質として用いられる式(II)の化合物は、それぞれ下記のように表される２つの群（II／ＡおよびII／Ｂの化合物）に区別することができる。
【００８９】
式(II／Ａ)の化合物：
【化２７】
2005509626.tif 000029
式中、
Ｗ1は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3基を表し、ここでＲ3は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
Ｗ2は、
水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、５員もしくは６員の単環ヘテロアリール、および５員もしくは６員の単環ヘテロシクロアルキル［ここで、これらの基の各々は場合によって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、および−ＳＲ4（式中Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される１〜４つの基（同一でもそれぞれ異なっていてもよい）で置換される］
から選択される基を表し；
Ｔ1は、水素、ハロゲン、メシレート、トリフレート、ホルミル、アセチルおよびエステルから選択される基を表し；さらに、
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである。
【００９０】
式(II／Ｂ)の化合物：
【化２８】
2005509626.tif 000030
式中、
Ｗ3は窒素原子または基−ＣＲ5を表し、ここでＲ5は、
水素原子、
−ＯＲ6、−ＳＲ6（ここでＲ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される）、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル［ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換され、ｐは両
端を含む０〜４までの整数である］
から選択され；
Ｘ4は窒素原子または基−ＣＲ7を表し、ここでＲ7は水素、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ8、−ＳＲ8、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され［ここでこれらの基の各々は場合によって−（ＣＨ2）p−ＯＨおよび−（ＣＨ2）p−ＮＨ2から選択される基で置換
され、ｐは上記で定義されたとおりであり、さらにＲ8およびＲ9（同一または互いに異なっている）は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］；
Ｔ1は、水素、ハロゲン、メシレート、トリフレート、ホルミル、アセチルおよびエステルから選択される基を表し；さらに、
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである。
【００９１】
本発明の有利な実施態様では、式(Ｉ)の化合物の製造方法は以下の工程を含む：
出発物質として下記式(II／Ａ)：
【化２９】
2005509626.tif 000031
【００９２】
［式中、Ｗ1は酸素原子を表し、Ｗ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘ1は−ＣＨ基を表し、Ｘ2は窒素原子または−ＣＨ基を表し、Ｘ3は−ＣＨ基を表し、Ｔ1はヨウ素原子またはトリフレート基を表し、Ｒ1は下記式の基を表し：
【化３０】
2005509626.tif 000032
（式中、Ｙはメチレン基を表し、ｍは１であり、Ｂはフェニル基を表し、Ｒ17は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりで、ｒは１である）］の化合物を、
試薬として下記式(III)の化合物と反応させ、
【００９３】
【化３１】
2005509626.tif 000033
［式中、Ｚはメチレン基を表し、ｎは１であり、Ａはフェニル基であり、ｑは０または１であり、Ｒ2は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである］
下記式(Ｉ／ａ)の化合物を生成する（前記化合物は式(Ｉ)の化合物の特定のサブグループを構成する）
【００９４】
【化３２】
2005509626.tif 000034
［式中、Ｗ2、Ｘ2、Ｒ2、ｑおよびＲ17は上記で定義したとおりである］。
【００９５】
下記式(II／Ａ)の化合物はまた式(Ｉ)の化合物の製造に有用な新規な中間体である：
【化３３】
2005509626.tif 000035
式中、
Ｗ1は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3基を表し、ここでＲ3は水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
Ｗ2は、
水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、５員もしくは６員の単環ヘテロアリール、および５員もしくは６員の単環ヘテロシクロアルキル［ここで、これらの基の各々は場合によって、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4、および−ＳＲ4（式中Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される１〜４つの基（同一でもそれぞれ異なっていてもよい）で置換される］
から選択される基を表し；
Ｔ1はハロゲン原子を表し；さらに、
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである。
【００９６】
式(II／Ａ)の化合物は下記のスキーム１に示す合成方法で得ることができる。
【化３４】
2005509626.tif 000036
【００９７】
式(II／A1)および(II／A2)の化合物において、置換基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1およびＴ1は式(II／Ａ)の化合物で定義したとおりである。化合物Ｘ−Ｗ2において、Ｗ2は上記で定義したとおりであり、Ｘは脱離基である。
【００９８】
前記出発物質（II／A1）は、市販の生成物であっても当業者に周知の一般的な有機合成方法にしたがって入手してもよい。
【００９９】
別の好ましい実施態様では、式(II／Ａ)の化合物（式中、Ｗ1は酸素原子または硫黄原子を表す）は、下記のスキーム２で示した合成方法で得ることができる。
【０１００】
【化３５】
2005509626.tif 000037
【０１０１】
第一の工程では、化合物（II／A3）の酸性官能基は通常の有機化学反応において第一アミンとの反応によってアミド基に変換され、化合物（II／A4）が生成される。続いてＷ1が酸素原子であるかまたは硫黄原子であるかによって、前記の中間体を１,１'−カルボニルジイミダゾールまたは１,１'−チオカルボニルジイミダゾールを用いて無水のテトラヒドロフラン中で処理し、式(II／A5)の化合物を生成する。前記化合物をスキーム１で述べた条件と同じ条件下で処理し、式(II／Ａ)の化合物を得る。
【０１０２】
式(II／Ｂ)の化合物は下記スキーム３および４に示す合成方法で生成される。
【０１０３】
【化３６】
2005509626.tif 000038
【０１０４】
【化３７】
2005509626.tif 000039
【０１０５】
スキーム３では、式(II／B5)の化合物は基質（II／B2）から得られる。前記基質は市販ルートで入手するか、または通常の有機合成によって生成される。前記化合物（II／B2）をアルキルＮ−シアノイミデートで処理して式(II／B4)の化合物を生成する。炭酸セシウムなどの塩基の存在下で非プロトン性溶媒中でハロゲン化物を用いて４位のＮＨを置換することによって、式(II／B5)の化合物を生成する。前記化合物は、式(Ｉ)の化合物の一般的な製造方法において出発物質として用いられる式(II)の化合物の特定のサブグループを表す。
【０１０６】
スキーム４では、化合物（II／B10）は化合物（II／B1）から出発して得られる。前記化合物（II／B1）は第一の工程においてベンジルイソチオシアネートで処理され、チオカルボニル誘導体（II／B3）が生成される。この化合物をヒドラジン水化物の存在下で還流アルコール中で加熱して対応するヒドラジン（II／B6）を生成する。前記ヒドラジンを酸塩化物またはオルトエステルとの反応によって順次環状化して式（II／B8）の化合物を生
成する。続いてこの化合物を通常の処理によって脱ベンジル化し、Ｎ４−脱ベンジル化原子を塩基性媒体中でハロゲン化物（例えばジメチルホルムアミド中で炭酸セシウムの添加）によって置換して、式（II／B10）の生成物が得られる。前記化合物（II／B10）は、式(Ｉ)の化合物の一般的な製造方法において出発物質として用いられる式(II)の化合物の特定のサブグループを表す。
【０１０７】
スキーム４では、式（II／B11）の化合物は式（II／B1）の化合物から出発して得られる。式（II／B1）の化合物は、工程１において上記で述べた式（II／B3）の化合物に変換される。続いてこの化合物（II／B3）は、出発のチオールの酸化を開始させるために過酸化物の存在下でアルコール性溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）で処理される。それによって得られたアミノケトン（II／B6）は、アルコール性溶媒（例えばイソプロパノール）を用い酸の存在下で容易に環状化され、式（II／B9）の化合物を生じる。前記化合物を脱ベンジル化し、続いて上記で述べたようにＮ４において置換して式（II／B11）の生成物を得る。式（II／B11）の化合物は、式(Ｉ)の化合物の一般的な製造方法において出発物質として用いられる式(II)の化合物の特定のサブグループを表す。
【０１０８】
一般的には、本発明の化合物の異性体は、光学異性体（例えば鏡像体およびジアステレオマー）であると理解される。より具体的には、本発明の化合物の純粋な鏡像体は、鏡像体の混合物形から出発することによって分離することができる。前記混合物をそれ自体純粋な鏡像体である遊離可能なラセミ化合物分離剤と反応させることにより、対応するジアステレオマーを得ることができる。続いて前記ジアステレオマーは、当業者に周知の分離技術（例えば結晶化またはクロマトグラフィー）にしたがって分離される。続いて前記分離剤を通常の有機合成技術を用いて除去し純粋な鏡像体が得られる。
【０１０９】
ジアステレオマー混合物の形態で存在する本発明の化合物は、一般的な分離技術（例えばクロマトグラフィー）を用いて純粋な形態として単離される。
【０１１０】
上記で述べたように、本発明の式(Ｉ)の化合物はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、より具体的には酵素ＭＭＰ−１３の阻害剤である。
【０１１１】
この観点から、ＭＭＰ−１３阻害療法を必要とする疾患または愁訴の治療を目的とする前記阻害剤の使用が推奨される。例えば、本発明の化合物の使用は、細胞外マトリックス組織の破壊が生じる任意の病変、特に関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、年齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌のような病変の治療のために推奨される。
【０１１２】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物、その異性体、そのＮ−オキシド、または医薬的に許容できる酸もしくは塩基とのその付加塩を単独で含むか、または１つもしくは２つ以上の医薬的に許容できる不活性で無毒な賦形剤または担体とともに含む医薬組成物に関する。
【０１１３】
本発明の医薬組成物の中ではとりわけ、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮、膣内、直腸、鼻腔、舌下、口腔内、眼内または呼吸器系投与に適したものが挙げられるであろう。
【０１１４】
非経口的注入を目的とする本発明の医薬組成物には特に滅菌水溶液また非水溶液、分散液、懸濁液および乳液、並びに注射可能な溶液または分散液を再構成するための滅菌粉末が含まれる。
【０１１５】
経口投与を目的とする固形の本発明の医薬組成物には特に、錠剤または糖衣丸、舌下錠、カシェ剤、ゼラチンカプセルおよび顆粒が含まれ、経口、鼻腔、口内または眼内投与を目的とする液体形の医薬組成物には特に乳液、溶液、懸濁液、点眼薬、シロップおよびエアゾールが含まれる。
【０１１６】
直腸または膣投与用医薬組成物は好ましくは座薬であり、さらに経皮投与用医薬組成物には特に粉剤、エアゾール、クリーム、軟膏、ジェルおよび貼付薬が含まれる。
【０１１７】
上記に記載した医薬組成物は本発明の例示であって、本発明をいかなる意味でも制限するものではない。
【０１１８】
医薬的に許容できる不活性で無毒な賦形剤または担体には、非制限的な例として、希釈剤、溶媒、保存料、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、リターダント、滑沢剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、芳香剤などが含まれる。
【０１１９】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、投与ルート、使用される医薬組成物、疾患の性質および重篤度、並びに併用治療の実施にしたがって変動する。投与量は、１回または２回以上の投与で１日当たり２mg〜１ｇの範囲である。組成物は当業者に一般的な方法で調製され、一般的には０.５重量％〜６０重量％の活性物資（式(Ｉ)の化合物）および４０重量％〜９９.５重量％の医薬的に許容できる賦形剤または担体を含む。
【０１２０】
以下の実施例は本発明の例示であり、本発明を一切制限するものではない。
【０１２１】
用いられる出発物質は公知の生成物であるか、または公知の実施方法にしたがって調製される生成物である。種々の調製物によって本発明の化合物の製造に有用な合成中間体が得られる。これらの中間体のいくつかは新規な化合物である。実施例と生成物の項に記載されている化合物の構造は、通常の分光光度法による技術（赤外分光分析、核磁気共鳴、質量分析法など）にしたがって決定した。
【０１２２】
生成物と実施例の項では以下のように規定される：
−ＤＭＦはジメチルホルムアミドを指す；
−ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す；
−ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指す；
−ＴＯＴＵは、Ｏ−［(エトキシカルボニル)シアノメチルアミノ］−Ｎ−Ｎ−Ｎ'−Ｎ'−テトラメチルウロニウムフルオロボレートを指す；
−ＥＤＡＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを指す；さらに
−ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを指す。
【実施例】
【０１２３】
調製物Ａ：4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
工程１：メチル4-[(2-アミノ-5-ヨード-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾエート
15ｇ（74.4mmol）のメチル4-(アミノメチル)ベンゾエートヒドロクロリドの攪拌溶液に、300mLのジメチルホルムアミドおよび10.3mL（7.53ｇ，74.4mmol）のトリエチルアミンを室温で添加し、続いて10.06ｇ（74.4mmol）の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物、19.6ｇ（74.4mmol）の2-アミノ-5-ヨード安息香酸および14.3ｇ（74.4mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドを加えた。室温で一晩攪拌した後、前記混合物を濃縮し、残留物を300mLのジクロルメタンに溶解した。有機相を150mLのH2O、150mLの塩酸（１Ｎ）および150mLのH2Oで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。残留物を170mLのアセトニトリルで再結晶化し、ろ過した後に19.6ｇの所望の生成物を得た（収量：70％）。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.8 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 6.5-6.6 (m, 3H); 7.3-7.45 (m, 3H); 7.8-7.95 (m, 3H); 8.9 (t, 1H)
純度 (HPLC): 99.1 ％
【０１２４】
工程２：メチル4-(6-ヨード-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-ベンゾエート
工程１で得られた化合物21.35ｇ（52mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（400mL）中の溶液に、9.3ｇ（57.2mmol）の1,1'-カルボニルジイミダゾールを添加した。前記溶液を一晩60℃に加熱した。冷却後、沈殿物をろ過し、乾燥させて19.6ｇの所望の生成物を得た（収量：68.3％）。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.8 (s, 3H); 5.1 (s, 2H); 6.95-7.05 (m, 1H); 7.35-7.45
(m, 2H); 7.8-7.90 (m, 2H); 7.9-8.0 (m, 1H); 8.2 (s, 1H); 11.6 (bs, 1H)
純度 (HPLC): 99.5 ％
【０１２５】
工程３：メチル4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-ベンゾエート
工程２で得た化合物11ｇ（25.2mmol）および110mLの乾燥DMFの攪拌懸濁物に、5.22ｇ（37.8mmol）の炭酸カリウムを室温で添加した。15分後、7.85mL（17.9ｇ、126mmol）のヨードメタンを添加した。反応混合物を２時間攪拌し、沈殿物をろ過し、ジクロルメタン／メタノールの混合物に溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物に一致する沈殿物を得た（10.1ｇ；収量：89％）。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.5 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.1 (d, 1H) ; 8.3 (s, 1H)
純度 (HPLC): 96.7 ％
【０１２６】
工程４：4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
工程３で得られた化合物3.0ｇ（6.66mmol）、30mLのジオキサン、120mLの水および0.56ｇ（13.3mmol）のLiOH，H2Oの混合物を１時間還流して加熱した。冷却し濃塩酸で酸性化した後、得られた沈殿物をろ過し、ジオキサン／エーテル中で再結晶化して所望の生成物1.85ｇを得た（収量：64.2％）。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.5 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 7.30 (d, 1H) ; 7.40 (d, 2H);
7.85 (d, 2H); 8.1 (d, 1H) ; 8.30 (s, 1H); 12.9(bs, 1H)
純度 (HPLC): 98.0 ％ 
【０１２７】
調製物Ｂ：4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,4-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸
工程１：5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メトキシピリジン-4-カルボン酸
化合物5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メトキシピリジン-4-カルボン酸は文献（J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1996, 18:2221-2226）に記載された方法を用いて調製した。
【０１２８】
工程２：メチル4-{[(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンゾエート
工程１で得た化合物９ｇ（33.5mmol）、320mLのジクロルメタン、11ｇ（33.5モル）のTOTUおよび6.1ｇ（36.9mmol）のメチル-(4-アミノメチル)ベンゾエートを攪拌し、さらに
０℃に冷却し、続いて11.6mL（8.6ｇ、67mmol）のジイソプロピルアミンを添加した。前記混合物を０℃で15分攪拌し、さらに室温で一晩攪拌した。反応混合物を200mLのNH4OH、
200mLの水、200mLの塩酸（10％）、200mLの水、200mLのNaHCO3および200mLの水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに真空下で濃縮した。残留物をジクロルメタン／エーテル中で結晶化して10.5ｇの所望の生成物を得た（収量73.3％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH : 95/5 v/v Rf = 0.60 
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 1.50 (s, 9H); 3.90 (2s, 6H); 4.60 (d, 2H); 6.70 (s, 1H); 7.0 (bs, 1H); 7.4 (d, 2H); 8.0 (d, 2H); 8.75 (bs, 1H); 8.9 (s, 1H)
【０１２９】
工程３：メチル4-[(5-アミノ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-アミノメチル]-ベンゾエート
工程２で得た化合物4.8ｇ（11.5mmol）のジクロルメタン（100mL）中の溶液に20mLのトリフルオロ酢酸を添加した。前記反応物を40℃で１時間加熱し、続いて真空下で濃縮した。残留物をジクロルメタンおよび水の混合物に採取し、続いて水酸化ナトリウムで塩基性にした。デカンテーションにより分離させた後、有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに真空下で濃縮して所望の生成物に一致する黄色の沈殿物3.5ｇを得た（収量97％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0.40 
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 4.7 (s, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.75-6.85 (m, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.75 (s, 2H); 8.0 (d, 2H)
【０１３０】
工程４：メチル4-(6-メトキシ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-ベンゾエート
工程３で得た化合物2.5ｇ（7.9mmol）の乾燥THF（110mL）中の溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール２ｇ（12.4mmol）を添加した。前記反応混合物を60℃で24時間加熱した。冷却後、50mLの水を添加し、混合物を０℃で30分攪拌した。沈殿物をろ過し、さらに水、メタノールおよびジクロルメタンで連続的に洗浄して所望の生成物2.38ｇを得た（収量：88.3％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0.45
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.80 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 5.10 (s, 2H); 7.2 (s, 1H);
7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.25 (s, 1H); 11.6 (s, 1H)
【０１３１】
工程５：メチル4-(6-メトキシ-１-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-ベンゾエート
工程４で得た化合物2.38ｇ（７mmol）および52mLの乾燥DMFを溶解するまで攪拌および加熱した。25℃に冷却後、1.45ｇ（10mmol）の炭酸カリウムおよび2.2mL（5.7ｇ，35mmol）のヨードメタンを添加した。前記混合物を室温で30分攪拌し、続いて真空下で濃縮した。残留物を水で処理し、沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄してからジクロルメタンに溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で濃縮した。生成物をエーテル中で結晶化して所望の生成物2.0ｇを得た（収量：80％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf = 0.95
純度 (HPLC): 98.5 ％
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.50 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.50 (s, 1H)
【０１３２】
工程６：4-(6-ヒドロキシ-１-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸
工程５で得た化合物1.4ｇ（3.93mmol）および14mLの臭化水素酸を1時間加熱して還流させた。冷却後、30mLの水を添加し、沈殿物をろ過し、水およびメタノールで洗浄して1.1ｇの所望の生成物を得た（収量：85.5％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v Rf = 0.10
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm) 3.50 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.05 (s, 1H); 7.40 (d, 2H);
7.90 (d, 2H); 8.20 (s, 1H); 10.4-13.0 (bs, 2H)
【０１３３】
工程７：4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸
工程６で得た化合物1.2ｇの乾燥ピリジン（14mL）中の溶液を攪拌し、０℃に冷却してから1.5mL（2.52ｇ、９mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。前記反応物を０℃で30分攪拌し、続いて30mLの水およびジクロルメタンで反応を停止させた。有機層を水、塩酸（10％）および水で洗浄した。濃縮した後、残留物をジクロルメタン／エーテル混合物中で結晶化して所望の生成物0.5ｇを得た（収量：30％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v Rf = 0.55
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.55 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.10 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 12.9 (bs, 1H)
【０１３４】
調製物Ｃ：メチル4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-ベンゾエート
工程１：4-ベンジル-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
41.3ｇ（141.3mmol）の4-ベンジル-7-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン（WO 00/66584に記載されたように生成）のCH2Cl2（500mL）中の溶液に、25ｇ（148.3mmol）のトリフルオロメチルスルホニルクロリドを攪拌しながら添加した。続いて、内部温度を15〜20℃に維持しながら22.5ｇ（222.5mmol）のトリエチルアミンを1滴ずつ添加した。添加が完了した後、室温で4時間攪拌を継続した。溶解しない固形物をろ過によって除去した後、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗固形物33.1ｇを得た。前記固形物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／AcOEt：25／75（v/v））で精製して22.5ｇの所望の化合物を得た(収量：37.5％)。
TLC：CH2Cl2／MeOH：95／5（v/v）Rf＝0.45
【０１３５】
工程２：7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
工程１で得た化合物10.0ｇ（23.5mmol）および塩化アルミニウム18.8ｇ（141mmol）の無水ベンゼン（200mL）中の懸濁物を攪拌しながら50℃で１時間30分加熱した。冷却した後、得られた前記混合物を水／氷上に注ぎ入れた。攪拌し均一化した後、溶解しない固形物をろ過によって単離し、中性pHになるまで数回水で洗浄し乾燥させ、最後にCH2Cl2で1回洗浄して7.95ｇ（99％）の所望の生成物を得た。
TLC：CH2Cl2／MeOH：95／5（v/v）Rf = 0.10
【０１３６】
工程３：メチル4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-ベンゾエート
工程２で得た化合物7.9ｇ（24.3mmol）のDMF（100mL）中の攪拌溶液に炭酸セシウム7.93ｇ（24.3mmol）を、続いて5.56ｇ（24.3mmol）のメチル4-（ブロモメチル）ベンゾエートを添加した。前記混合物を一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を水並びにジクロルメタンおよび酢酸エチル間で分配した。２つの相で溶解しない生成物の最初の部分（5.9ｇ）をろ過によって得て、続いてメタノール中で再結晶化して純粋な標題化合物4.85ｇを得た。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して4.5ｇの粗生成物を得て、これをメタノール中で再結晶化して純粋な化合物2.2ｇを得た。有機相から集めた残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後で、追加部分2.5ｇが最終的に得られた（ジクロルメタン／メタノール（v/v））。全体で9.55ｇ（収量：81.5％）の所望の生成物が得られた。
TLC：CH2Cl2／CH3OH：95／5（98/2 v/v）Rf = 0.35
【０１３７】
調製物Ｄ：4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-安息香酸
工程１：tert-ブチル-4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-ベンゾエート
本生成物は、調製物Ｃの工程１で得られた化合物1.0ｇ（2.99mmol）およびtert-ブチル-4-(ブロモメチル)ベンゾエート0.81ｇ（2.99mmol）を用い、調製物Cの工程３の方法にしたがって生成される（収量：0.95ｇ，60.5％）。
【０１３８】
工程２：4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-安息香酸
工程１で得られた化合物0.27ｇ（0.515mmol）のジクロルメタン（30mL）中の懸濁物に2.7mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で16時間攪拌を続けた。前記反応混合物を水に注ぎいれ、得られた混合物を15分攪拌した。生じた沈殿物をろ過し、中性pHになるまで水で洗浄し真空下で50℃で乾燥させて0.21ｇの所望の生成物を得た。
TLC：ジクロルメタン／メタノール：90／10（v/v）Rf = 0.30
【０１３９】
実施例１：メチル4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-ベンゾエート
調製物Ａの工程３で得た化合物1.5ｇ（3.33mmol）のトリエチルアミン（110mL）中の攪拌懸濁物に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（10mL）中の3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イン（文献：J. Prakt. Chem., 1966, 33:84-95に記載されている）0.6ｇ（４mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（47mg、0.06mmol）およびCuI（26mg、0.13mmol）を添加した。前記混合物を3時間にわたって60℃に加熱した（不完全な反応）。続いて前記混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.130mgの所望の生成物を得た（収量6％）。前記生成物をジクロルメタン／メタノールの混合物中で結晶化した。
TLC: CH2Cl2／アセトン 99／1（v/v）Rf = 0.9
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm); 3.5 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.8 (s, 5H) ; 5.2 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.35 (s, 2H); 7.45 (m, 3H); 7.85 (d, 1H); 7.9 (d, 2H); 8.0 (s, 1H)
IR: 2361, 1702, 1656, 1612, 1508, 1475, 1279, 1249, 117, 1102, 958, 805 cm-1
Mp = 168.5 ℃
純度 (HPLC): 97.9 ％
【０１４０】
実施例２：4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸
調製物Ａの工程４で得られた化合物0.68ｇ（1.56mmol）の乾燥DMF（6.8mL）中の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン1.2mL（0.8ｇ、6.24mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）56.8mg（0.078mmol）、触媒量のCuIおよび3-フェニル-1-プロピン0.273mL（0.253ｇ、2.18mmol）を連続して添加した。前記反応混合物を約４時間にわたって50℃で加熱した。続いて、前記混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロルメタン／メタノール：90／10（v/v））で精製し、ジクロルメタン／エーテルの混合物中で結晶化させた後で0.270ｇの所望
の生成物（収量：40.8％）を得た。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf= 0.50
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm); 3.5 (s, 3H); 3.9 (s, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.20-7.50 (m, 8H); 7.80 (m, 3H); 8.05 (s, 1H); 12.8 (bs, 1H);
IR: 2894, 1700, 1660, 1616, 1508, 1314, 1295, 1097, 825, 795, 747 cm-1
Mp =258 ℃
純度 (HPLC): 98.6 ％
【０１４１】
実施例３：4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸
本化合物は、実施例２に記載した方法にしたがい試薬として3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニルを用いて得られた。粗生成物をジオキサン中で結晶化して所望の化合物を得た。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf = 0.50
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm); 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.8 (s, 2H); 5.15 (s, 2H);
6.9 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.40 (m, 3H); 7.85 (m, 3H); 8.00 (s, 1H); 12.85 (bs,
1H);
IR: 2646, 1687, 1659, 1508, 1477, 1422, 1325, 1242, 1177, 1040, 950, 812cm-1
Mp = 262 ℃
純度 (HPLC): 95.4 ％
【０１４２】
実施例４：4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸
調製物Ｂの化合物0.1ｇ（0.22mmol）の乾燥DMF（１mL）中の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.2mL（0.14ｇ、1.1mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）９mg（0.012mmol）、触媒量のCuIおよび3-フェニル-1-プロピン0.046mL（0.043ｇ、1.1mmol）を連続して添加した。前記反応物を一晩室温で攪拌し、続いて水およびCH2Cl2を添加した。有機層を分離し、塩酸（10％）および水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに真空下で濃縮した。残留物をジクロルメタン／エーテルの混合物中で結晶化させて所望の生成物0.040ｇを得た（収量：43％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf = 0.50
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm); 3.6 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.20-7.50 (m, 7H); 7.80-7.95 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 12.8 (bs, 1H)
IR: 1720, 1695, 1678, 1612, 1490, 1279, 1100, 759, 732 cm-1
Mp = 236.2 ℃
純度 (HPLC): 96.7 ％
【０１４３】
実施例５：4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸
本化合物は、調製物Ｂの化合物および3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-インを用い実施例４に記載した方法にしたがって得られる。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf = 0.60
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm); 3.60 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.9-7.0 (m, 2H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.45-7.50 (m, 2H); 7.80-7.90 (m, 3H); 8.90
(s, 1H); 12.9 (bs, 1H)
IR: 1721, 1670, 1511, 1477, 1421, 1325, 1245, 1178, 1037, 792 cm-1
Mp = 262 ℃
純度 (HPLC): 95.9 ％
【０１４４】
実施例６：4-ベンジル-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]
キナゾリン-5-オン
調製物Ｃの工程１で得られた化合物1.5ｇ（3.53mmol）のDMF（12mL）中の懸濁物に、窒素の不活性雰囲気下で、3-フェニルプロパ-1-イン0.574ｇ（4.94mmol）、トリエチルアミン1.45ｇ（14.4mmol）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）0.1ｇを添加した。前記反応混合物を続いて攪拌し、さらに50℃で５時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、さらに混合物を数回AcOEtで抽出した。有機相を水およびブライン
で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらに濃縮して1.5ｇの粗固形物を得た。前記固形物でシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン／メタノール：98.5／1.5（v/v））を実施して0.25ｇの灰色の固体（TLCで純粋）を得た（収量：18％）。サンプルをメタノール中で再結晶化した。
Mp = 238 ℃
N. M. R. DMSO 1H δ(ppm): 3.85 (s, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.25-7.45 (m, 8H); 7.6 (d,
1H); 7.65-7.75 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.5 (s, 1H) ; 8.7 (s, 1H)。
【０１４５】
実施例７：4-ベンジル-7-[(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
本化合物は、同じ基質（調製物Ｃ、工程１）および3-（4-メトキシフェニル）-プロパ-1-イン0.48ｇを用い実施例６に記載した方法にしたがって得られた。粗生成物はシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン／メタノール：98／２（v/v））で精製した。得られた固体を沸騰AcOEtで処理して0.15ｇの灰色の固体（TLCで純粋）を得た（収量：15％）。
Mp = 267 ℃
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 3.8 (s, 2H); 3.8 (s, 3H); 5.5 (s, 2H); 6.9 (d, 2H) ; 7.2-7.35 (m, 5H); 7.6 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)。
【０１４６】
実施例８：メチル4-{7-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-ベンゾエート
本化合物は、調製物Ｃ工程３の化合物、3-（4-メトキシフェニル）-プロパ-1-イン1.1ｇおよびN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン2.72ｇを用い実施例６に記載した方法にしたがって得られた。粗生成物はシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン／メタノール：98／２（v/v））で精製した。得られた固体を沸騰AcOEtで処理して1.5ｇの灰色の固体（TLCで純粋）を得た（収量：59％）。
Mp = 249 ℃
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 3.79 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 5.56 (s, 2H); 6.89 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.44 (s, 1H); 8.7 (s,1H)。
【０１４７】
実施例９：4-[5-オキソ-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル]-安息香酸
本化合物は、調製物Ｄの化合物（0.195ｇ）、3-フェニルプロパ-1-イン0.067ｇおよびN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン0.215ｇを用い実施例６に記載した方法にしたがって得られた。粗生成物はシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン／メタノール：90／10続いて85／15（v/v））で精製し、所望の生成物と一致する、0.14ｇの灰色の固体（TLCで純粋）を得た（収量：77％）。
Mp = 262 ℃
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.96 (s, 2H); 5.42 (s, 2H); 7.27 (t, 1H); 7.37 (t, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.02 (d, 1H); 8.18-8.22 (m, 2H); 9.53 (s, 1H); 12.5-13.2 (m, 1H)。
【０１４８】
実施例10：4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-フェニルエチニル)-1,4-ジヒドロ-2Ｈ-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
本化合物は、調製物Ａ工程４の化合物（0.59ｇ、1.35mmol）、1-フェニルエタ-1-イン0.193ｇ（1.89mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.050ｇ、触媒量のCuIおよびN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン0.700ｇ（5.4mmol）を用い実施例５に記載した方法にしたがって得られた。粗生成物をジクロロメタン中で結晶化によって精製
し、0.55ｇの灰色の固体（TLCで純粋）を得た（収量：100％）。
Mp = 260 ℃
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.55 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 7.36-7.50 (m, 5H); 7.50-7.65 (m, 3H); 7.82-7.99 (m, 3H); 8.16 (s, 1H); 12.7-13.1 (m, 1H)。
【０１４９】
実施例11：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
5-ヨード-2-メチルアミノ-安息香酸20.0ｇ（72.2mmol）および酢酸70mLを丸底フラスコに導入する。カリウムイソシアネート11.7ｇ（144.0mmol）を添加する。前記混合物を80〜85℃で18時間維持し、その後室温に冷却する。水を添加して生成物を沈澱させろ過する。前記生成物を熱酢酸エチルで再度スラリー化し、さらにろ過する。以下のような生成物が得られる：
質量: 12.3 ｇ 収量: 77 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 302.9[M]+
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.38 (s, 3H); 7.23 (m, 1H); 8.02 (m, 1H), 8.17 (1H,m)
【０１５０】
工程２：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-ヨード-１-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
先行する工程で得た6-ヨード-1-H-キナゾリン-2,4-ジオン0.5ｇ（1.6mmol）をジメチルホルムアミド10mLに溶解し、炭酸セシウム1.0ｇ（3.2mmol）を添加する。前記混合物を10分攪拌してから3,4-ジフルオロベンジルブロミド0.38ｇ（1.8mmol）を添加する。室温で一晩攪拌を継続する。水（30mL）を添加し、生成物をろ過する。熱酢酸エチルで固形生成物をスラリー化し、ろ過して下記を得る：
質量: 0.49 ｇ 収量: 68 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 429.0[M]+
CHN 分析:C16H11F2IN2O2 0.13 H2O  計算値: C, 44.64; H, 2.65; N, 6.51。実測値: C, 44.25 ; H, 2.35 ; N, 6.32。
【０１５１】
工程３：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
DMF（15mL）中の3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-ヨード-１-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン0.45ｇ（1.1mmol）およびジイソプロピルエチルアミン0.56ｇ（4.4mmol）に、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（触媒）を、続いてCuI（触媒）を添加する。3-フェニル-プロピン0.18ｇ（1.3mmol）を添加し、前記混合物を70℃に６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。水を添加し、さらに混合物を30分攪拌する。固形物をろ過しEtOAc中で粉末化し、さらにろ過する。フラッシュクロマトグラフィーで精製する（溶離液EtOAc／ヘキサン）。
質量: 0.13 ｇ 収量 : 8 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 417.2 [M]+
CHN 分析: C25H18F2N2O2 0.54 H2O
計算値: C, 70.46; H, 4.51; N, 6.57。
実測値: C, 70.07; H, 4.36 ; N, 6.58。
【０１５２】
実施例12：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：1-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-オール
4-フルオロベンズアルデヒド5.0ｇ（40.3mmol）のTHF（20mL）溶液（-78℃）をアルキニルマグネシウムクロリドの溶液（48.1mmol、THF中の0.5M溶液96.3mL）の滴下により処理する。添加が完了した後、混合物を室温に温め、一晩攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、生成物を１：１のEtOAc／Et2O（２ｘ）で抽出する。有機抽出物を一緒
にし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、続いて乾燥させる（MgSO4）。５％EtOAc／ヘキサンの溶離液を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色の油を得る。
質量: 4.8 ｇ 収量 : 80 ％
MS: m/z (APCI, AP+)151.1 [M]+
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 2.41 (1H, d, J = 6.1); 2.68(1H, d, J = 2.2); 5.45(1H,
m), 7.03-7.09 (2H, m); 7.50-7.56 (1H,m)
【０１５３】
工程２：1-フルオロ-4-プロパ-2-イニル-ベンゼン
-78℃に冷却したジクロルメタン（20mL）中の4-(フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-オール4.7ｇ（31.3mmol）の溶液に、4.4ｇ（37.6mmol）のEt3SiHを1度に、続いて5.3ｇ（37.6mmol）のBF3Et2Oを1滴ずつ２分間にわたって添加する。前記溶液をさっと-20℃に温め、続いて再度-78℃に冷却して１時間攪拌した。続いて前記混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、前記溶液をEtOAc（２×）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させる（MgSO4）。EtOAc／ヘキサン溶離液によりフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
質量: 3.1 ｇ 収量 : 74 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 135.1[M]+
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm):) 2.19 (1H,m); 2.68 (1H, d, J = 2.2); 3.57 (2H, m), 7.01-7.09 (2H, m); 7.29-7.33 (2H, m)
【０１５４】
工程３：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
DMF（15mL）中の3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン0.5ｇ（1.06mmol）およびジイソプロピルエチルアミン0.52ｇ（4.2mmol）に、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（触媒）を、続いてCuI（触媒）を添加する。1-フルオロ-4-プロパ-2-イニル-ベンゼン0.15ｇ（1.3mmol）を添加し、前記混合物を70℃に6時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。水を添加し、さらに混合物を30分攪拌する。固形物をろ過し熱EtOAc中で粉末化し、さらにろ過する。フラッシュクロマトグラフィーで精製する（溶離液EtOAc／ヘキサン）。
質量: 0.075 ｇ 収量 : 36 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 435.2[M]+
CHN 分析：計算値：C, 69.12; H, 3.94; N, 6.45。実測値：C, 68.82; H, 3.59; N, 6.12。
【０１５５】
実施例13：3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：3-(4-ブロモ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
実施例１の工程１の6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン0.5ｇ（1.6mmol）を10mLのジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸セシウム1.0ｇ（3.2mmol）を添加する。前記混合物を10分攪拌し、その後4-ブロモベンジルブロミド0.45ｇ（1.8mmol）を添加する。室温で一晩攪拌を継続する。水（30mL）を添加し、生成物をろ過する。固体生成物を熱酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して以下が得られる：
質量: 0.52 ｇ 収量: 69 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 470.9[M]+
CHN 分析: 計算値 C, 40.79; H, 2.57; N, 5.95。実測値：C, 40.43; H, 2.41; N, 5.89。
【０１５６】
工程２：3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
DMF（15mL）中の3-(4-ブロモ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオ
ン0.50ｇ（1.06mmol）およびジイソプロピルエチルアミン0.54ｇ（4.2mmol）に、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（触媒）を、続いてCuI（触媒）を添加する。3-フェニル-プロピン0.15ｇ（1.3mmol）を添加し、混合物を70℃に6時間加熱する。前記混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。水を添加し、さらに混合物を30分攪拌する。固形物をろ過し熱EtOAc中で粉末化し、さらにろ過する。THFに溶解し、THF溶離液を用いてシリカゲルプラグからろ過する。固形物を熱EtOAc中で粉末化しろ過する。
質量: 0.11 ｇ 収量: 23 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 461.2[M]+
CHN 分析：計算値：C, 65.37; H, 4.17; N, 6.10。実測値：C, 65.66; H, 4.09; N, 6.08。
【０１５７】
実施例14：tert-ブチル-4-[6-(3-ビフェニル-4-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート
工程１：tert-ブチル-4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-ベンゾエート
実施例11の工程１の6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン7.8ｇ（25.8mmol）を60mLのジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸セシウム9.8ｇ（30.1mmol）を添加する。前記混合物を10分攪拌してから4-ブロモメチル-安息香酸tert-ブチルエステル8.4ｇ（30.1mmol）を添加する。室温で一晩攪拌を継続する。水（100mL）を添加し、生成物をろ過する。熱酢酸エチルで固形生成物をスラリー化し、ろ過して下記を得る：
質量: 7.1 ｇ 収量: 56 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 437.0 (492-tert-ブチル) [M]+
CHN 分析：計算値：C, 51.23; H, 4.40; N, 5.69。実測値：C, 51.13; H, 4.32 ; N, 6.04。
【０１５８】
工程２：1-ビフェニル-4-イル-プロパ-2-イン-1-オール
4-フェニルベンズアルデヒド5.0ｇ（27.4mmol）のTHF（20mL）溶液（-78℃）をアルキニルマグネシウムクロリドの溶液（60.0mmol、THF中の0.5M溶液120mL）の滴下により処理する。添加が完了した後、混合物を室温に温め、一晩攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、生成物を１：１のEtOAc／Et2O（２×）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、続いて乾燥させる（MgSO4）。EtOAc／ヘキサン溶離液によるフラッシュクロマトグラフィーを実施し、続いてEtOAc／ヘキサンから結晶化させることによって精製し白色固体を得る。
質量: 4.6 ｇ 収量: 81 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 149.0[M]+
CHN 分析：計算値：C, 86.51; H, 5.81。実測値：C, 86.11; H, 5.77。
【０１５９】
工程３：4-プロパ-2-イニル-ビフェニル
-78℃に冷却したジクロルメタン（20mL）中の1-ビフェニル-4-イル-プロパ-2-イン-1-オール3.0ｇ（14.4mmol）の溶液に、2.2ｇ（18.7mmol）のEt3SiHを1度で、続いて2.7ｇ（18.7mmol）のBF3Et2Oを1滴ずつ２分間かけて添加する。前記溶液をさっと-20℃に温め、
続いて再度-78℃に冷却して１時間攪拌した。続いて前記混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、前記溶液をEtOAc（２×）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させる（MgSO4）。EtOAc／ヘキサン溶離液によりフラッシュクロマトグラフィーで精製する。低温溶融固体を得る。
重量：0.5ｇ、収量18％；
MS:m/z（APCI, AP＋）191.1［M］+
【０１６０】
工程４：tert-ブチル-4-[6-(3-ビフェニル-4-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-2,4-ジオ
キソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート
DMF（15mL）中の4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸tert-ブチルエステル0.50ｇ（1.0mmol）およびジイソプロピルエチルアミン0.52ｇ（4.0mmol）に、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（触媒）を、続いてCuI（触媒）を添加する。4-プロパ-2-イニル-ビフェニル0.25ｇ（1.3mmol）を添加し、前記混合物を70℃に6時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。水を添加し、さらに混合物を30分攪拌する。固形物をろ過し熱EtOAc中で粉末化し、さらにろ過する。THFに溶解し、さらにTHF溶離液を用いてシリカゲルプラグを通過させてろ過する。熱EtOAc中で固形物を粉末化しろ過する。
質量: 0.21 ｇ 収量: 38 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 555.2[M]-
CHN 分析：計算値：C, 77.68; H, 5.79; N, 5.03。実測値：C, 77.68; H, 5.62; N, 4.78。
【０１６１】
実施例15：tert-ブチル-4{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-ベンゾエート
実施例14の工程１の3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン1.0ｇ（2.0mmol）およびDMF（15mL）中のジイソプロピルエチルアミン1.0ｇ（8.4mmol）に、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（触媒）を、続いてCuI（触媒）を添加する。1-フルオロ-4-プロパ-2-イニル-ベンゼン0.44ｇ（3.3mmol）を添加し、前記混合物を70℃に6時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。水を添加し、さらに混合物を30分攪拌する。ろ過し、減圧下で乾燥させる。
質量: 0.11 ｇ 収量: 11 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 497.2[M]-
CHN 分析：計算値：C, 72.28; H, 5.46; N, 5.62。実測値：C, 72.38; H, 5.83; N, 5.29。
【０１６２】
実施例16：4-(6-{3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-プロパ-1-イニル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
工程１：4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンズアルデヒド
20mLのTHF中の4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド3.0ｇ（24.5mmol）を4.8ｇ（31.9mmol）のtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シランで、続いて6.2ｇ（47.8mmol）のジイソプロピルエチルアミンおよびイミダゾール（触媒）で処理する。得られた混合物を一晩室温で攪拌する。１：１のEtOAc／Et2Oで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液(３×)で洗浄し、続いて乾燥させる（MgSO4）。EtOAc／ヘキサン溶離液を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
質量: 4.8 ｇ 収量: 83 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 263.0[M]+
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 0.0 (6H, s); 0.75 (9H, s); 6.67-6.71 (2H, m); 7.52-7.56 (2H,m); 9.64 (1H, s)
【０１６３】
工程２：1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-プロパ-2-イン-1-オール
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンズアルデヒド3.3ｇ（13.9mmol）のTHF（20mL）溶液（-78℃）をアルキニルマグネシウムクロリドの溶液（18.2mmol、THF中の0.5M溶液36.4mL）の滴下により処理する。添加が完了した後、混合物を室温に温め、一晩攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、生成物を１：１のEtOAc／Et2O（２×）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、続いて乾燥させる（MgSO4）。EtOAc／ヘキサン溶離液によるフラッシュクロマトグラフィーおよびその後のEtOAc／ヘキサンでの結晶化によって白色固体を得る。
質量: 3.1 ｇ 収量: 85 ％
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 0.0 (6H, s); 0.78 (9H, s); 1.89 (1H, d, J = 6.1); 2.46(1H, d, J = 2.2); 5.21-5.22 (1H, m); 6.62-6.66 (2H, m); 7.20-7.24 (2H, m)
【０１６４】
工程３：tert-ブチル-ジメチル-(４-プロパ-2-イニル-フェノキシ)-シラン
-78℃に冷却したジクロルメタン（20mL）中の1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-プロパ-2-イン-1-オール3.0ｇ（11.4mmol）の溶液に、1.6ｇ（13.7mmol）のEt3SiHを1度で、続いて1.9ｇ（13.7mmol）のBF3Et2Oを1滴ずつ２分間かけて添加する。前記溶液をさっと-20℃に温め、続いて再度-78℃に冷却して2.5時間攪拌した。続いて前記混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、前記溶液をEtOAc（２×）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させる（MgSO4）。EtOAc／ヘキサン溶離液によりフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色の油を得る。
質量: 0.57 ｇ 収量: 20 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 247.0[M]+
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm):) 0.0 (6H, s); 0.79 (9H, s); 1.98 (1H, m); 3.35 (2H, m); 6.58-6.62 (2H, m); 7.00-7.02 (2H, m)
【０１６５】
工程４：4-(6-{3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-プロパ-1-イニル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
DMF（15mL）中の4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸0.65ｇ（1.5mmol）およびジイソプロピルエチルアミン0.77ｇ（6.0mmol）に、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（触媒）を、続いてCuI（触媒）を添加する。tert-ブチル-ジメチル-(４-プロパ-2-イニル-フェノキシ)-シラン0.5ｇ（2.0mmol）を添加し、前記混合物を70℃に6時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。水を添加し、さらに混合物を30分攪拌する。ろ過し、減圧下で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液EtOAc／ヘキサン）によって精製する。
質量: 0.097 ｇ 収量 : 12 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 555.3[M]+ 
CHN 分析：C32H34N2O5Si 0.21 H2O 計算値：C, 68.82; H, 6.21; N, 5.02。実測値：C, 68.42; H, 6.14; N, 4.97。
【０１６６】
実施例17：メチル4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート
工程１：メチル4-[(5-ヨード-2-メチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾエート
DMF（200mL）中の5-ヨード-2-メチルアミノ-安息香酸（13.4ｇ、48.3mmol）、EDAC-HCｌ（11.1ｇ、57.9mmol）、HOBT（7.8ｇ、57.9mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（7.5ｇ、57.9mmol）を4-アミノメチル-安息香酸メチルエステルヒドロクロリド（11.7ｇ、57.9mmol）で処理する。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、さらに20分攪拌する。固形物をろ過し、続いて熱EtOAcで粉末化し、冷却してろ過する。
質量: 14.5 ｇ 収量: 71 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 424.2 [M]+
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 2.7 (3H, d, J = 4.8); 3.80 (3H, s); 4.43 (2H, d, J = 5.8) ; 6.46 (1H, m); 7.39-7.41 (2H, m); 7.51-7.54 (1H, m); 7.73-7.74 (1H, m); 7.86-7.90 (3H, m); 9.03(1H, m)。
【０１６７】
工程２：メチル4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-ベンゾエート
THF（20mL）中の4-[(5-ヨード-2-メチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステル（3.4ｇ、8.0mmol）およびピリジン（10mL）にトリフォスゲン（2.4ｇ、8
.0mmol）を一部分ずつ添加する。添加が完了した後、混合物を1.5時間還流で加熱する。冷却し、氷上に注ぎいれる。NaHCO3の飽和水溶液で前記溶液を塩基性にする。得られた固形物をろ過し、熱EtOAcで粉末化する。
質量: 2.4 ｇ 収量: 66 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 451.0[M]+
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.30 (3H, s); 3.82 (3H, s); 4.72 (2H, s); 7.09 (1H, d,
J = 8.79); 7.54-7.57 (2H, m); 7.51-7.54(1H, m); 7.89-7.93 (2H, m); 8.23(1H, m)。
【０１６８】
工程３：メチル4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート
DMF（200mL）中の4-(６-ヨード-1-メチル2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル（19.6ｇ、44.9mmol）およびジイソプロピルエチルアミン23.2ｇ（179.6mmol）に、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（1.0ｇ、触媒）を、続いてCuI（0.4ｇ、触媒）を添加する。7.3ｇ（62.9mmol）の3-フェニル-プロピンを添加し、前記混合物を70℃に6時間加熱する。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌する。水を添加し、さらに混合物を30分攪拌する。ろ過し、減圧下で乾燥させる。EtOAcから固化させる。
質量: 5.0 ｇ 収量: 27 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 425.1[M]+
CHN 分析：計算値 C, 73.96; H, 5.06; N, 6.39。実測値：C, 73.60; H, 5.11; N, 6.37。
【０１６９】
実施例18：2-ジメチルアミノ-エチル4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾエート
DMF（10mL）中の4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸（0.72ｇ、1.7mmol）、EDAC-HCl（0.43ｇ、2.2mmol）、HOBT（0.29ｇ、2.2mmol）の混合物をエタノールアミン（0.19ｇ、2.2mmol）で処理する。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、１：１のEtOAc／Et2O（２×）で抽出する。一緒にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×）で洗浄し乾燥させる（MgSO4）。得られた油をEtOAcに溶解し、飽和メタノールHClで処理する。濃縮によって固形物が得られる。この固形物をEtOAc中で粉末化しろ過する。
質量: 0.21 ｇ 収量: 23 ％
MS: m/z (APCI, AP+) 496.2[M]+
CHN 分析: C30H29N3O4 0.25 H2O 計算値：C, 67.16; H, 5.73; N, 7.83。実測値：C, 66.77; H, 5.56; N, 7.64。
【０１７０】
実施例19：N,N-ジメチル-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンズアミド
工程１：4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンゾイルクロリド
実施例12で得られた化合物（4.0ｇ、9.4mmol）のジクルロメタン（150mL）中の攪拌懸濁物に、窒素雰囲気下で4滴のN,N-ジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリル（0.9mL、10.4mmol）を添加した。前記混合物を室温で4時間攪拌した。前記懸濁物は部分的に清
澄化した。さらに1.8mL（20.8mmol）の塩化オキサリルを添加し、反応物は直ちに清澄化した。前記反応物をさらに１時間攪拌し、続いて真空下で濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテルに再溶解し、再度真空下で濃縮した。得られた黄色の固体を窒素下で保存し、さらに精製することなく使用した。
【０１７１】
工程２：N,N-ジメチル-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4
-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンズアミド
工程１で得られた化合物（0.5ｇ、1.1mmol）のジクルロメタン（50mL）中の溶液に、エーテル中のジメチルアミン（10mL）を添加し、室温で16時間攪拌を継続した。前記反応混合物を１MのHClおよびジクロロメタンで分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮して0.4ｇの所望の生成物を得た。
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 8.30 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 7H), 7.12 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.07 (bs, 3H), および 2.94 (bs, 3H)
MS: M++1 = 452.2 Da
Mp = 171-173 ℃
純度 (HPLC): 100 ％
【０１７２】
実施例20：1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-3-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は実施例19の工程２の方法にしたがって（ただしピペリジンを使用）白色固体として得られる。
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 8.30 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 7H), 7.12 (d,1H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.32 (bs, 2H), および 1.64 (bs, 6H)
MS: M++1 = 492.3 Da
純度 (HPLC): 100 ％
【０１７３】
実施例21：N-エチル-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンズアミド
本化合物は実施例19の工程２の方法にしたがって（ただしエチルアミンを使用）白色固体として得られる。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 8.37 (bt, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.41-7.32 (m, 6H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.24 (q, 2H), および 1.08 (t, 3H)
MS: M++1 = 452.3 Da
純度 (HPLC): 100 ％
【０１７４】
実施例22：1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
実施例19の工程２の方法で、ジメチルアミンをN-メチルピペラジンに置き換え、さらに反応物を濃縮し飽和重炭酸ナトリウムで粉末化するとき、標題の化合物が灰色固体として得られる。
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 8.30 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 7H), 7.13 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (bs, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (bs, 2H),
2.52 (bs, 4H), および 2.36 (s, 3H)
MS: M++1 = 507.3 Da
【０１７５】
実施例23：N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ベンズアミド
本化合物は実施例19の工程２の方法にしたがって（ただしジエタノールアミンを使用）得られる。標題の化合物は灰色の固体として単離される。
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 8.29 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 7H), 7.12 (d,1H), 5.26 (s, 2H), 3.94 (bs, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (bs, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (bs, 2H), および 2.93 (bs, 2H)
MS: M++1 = 512.3 Da
【０１７６】
実施例24：3-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
実施例19の工程１で得られた化合物0.5ｇ（1.1mmol）のテトラヒドロフラン中の溶液を、テトラヒドロフラン（50mL）中の水素化アルミニウムリチウム0.047ｇ（1.2mmol）の懸濁液に一滴ずつ添加した。添加が完了した後、灰色の懸濁液を室温に温め、攪拌を4時間継続した。この反応混合物を真空下で濃縮し、さらに注意深く１MのHClおよび酢酸エチルで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状の黄色固体を得た。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン（1：1））によって標題の化合物（0.25ｇ）を白色固体として得た。
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 8.30 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41-7.25 (m, 7H), 7.11 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.64 (bs, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), および 1.56 (bs, 1H)
MS: M++1 = 411.2 Da
Mp = 161-164 ℃
純度 (HPLC): 100 ％
【０１７７】
実施例25：3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：3-(3-クロロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン（0.300ｇ、0.993mmol）のDMF（８mL）中の懸濁物に、炭酸セシウム（0.971ｇ、2.98mmol）を添加した。室温で30分攪拌した後、DMF（2mL）中の3-クロロベンジルブロミド（0.128mL、0.993mmol）の溶液を前記反応混合物に一滴ずつ添加し、一晩攪拌した。室温で24時間攪拌した後、白色の固形物（セシウム塩）をろ過し、溶液を濃縮した。得られた懸濁物を10mLの酢酸エチルで希釈し、再度ろ過した。ろ液を濃縮し、10mLのジエチルエーテルで粉末化して0.25ｇ（59％）の白色固形物を得た。
MP: 164-166 ℃
MS (APCI+): m/z 427.0 (MH+)
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.51 (s, 3H, NCH3), 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 7.26-7.37 (m, 4H, ArH), 7.37 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, J = 8.78, 2.20 Hz, 1H, ArH), 8.27 (d, J
= 2.20 Hz, 1H, ArH)。
【０１７８】
工程２：3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
3-(3-クロロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン（0.224ｇ、0.525mmol）、CuI（0.010ｇ、0.053mmol）およびPd(PPh3)4（0.030ｇ、0.026mmol）（窒素で５分パージ）の無水ジオキサン（10mL）中の混合物に、3-フェニル-1-プロピン（0.098mL、0.79mmol）を、続いてジイソプロピルアミン（0.147mL、1.05mmol）を添加した。窒素雰囲気下で、前記反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチル（20mL）を添加し、白色固体（H2N（I-Pr）2Br）をセリットからろ過した。ろ液を濃縮し、生成物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、さらに濃縮した。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して黄色の油を得た。10mLのジエチルエーテルで粉末化して0.200ｇ（91.7％）の白色固体を得た。
MP: 164-166 ℃;
C25H19N2O2Cl1に対する分析：計算値 C, 71.23; H, 4.72; N, 6.65。実測値：C, 70.85; H, 4.39; N, 6.45。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.50 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 2H, CCH2Ar), 5.10 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.22-7.47 (m, 10H, ArH), 7.82 (dd, J = 8.78, 2.20, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 2.20 Hz, 1H, ArH); MS (APCI+): m/z 413.1(MH-)。
【０１７９】
実施例26：3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程１の方法にしたがって得られるが、ただし3-フルオロベンジルブロミドおよび先行する工程１で得られた化合物が用いられる。
質量: 0.30 ｇ; 収量 = 75 ％
MP = 153-155 ℃
MS (APCI+) :m/z 408.9 (MH+)
N. M. R :DMSO 1H δ(ppm): 3.51 (s, 3H, NCH3), 5.10 (s, 1H, NCH2Ar), 7.05-7.30 (m, 3H, ArH), 7.31-7.35 (m, 2H, ArH), 8.06 (dd, J = 8.78, 2.20 Hz, 1H, ArH), 8.26 (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH)
【０１８０】
工程２：3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし3-フェニル-1-プロピンが用いられる。
質量: 0.24 ｇ 収量 = 83 ％
MP: 143-144 ℃
C25H19N2O2F1に対する分析：計算値 C, 74.09; H, 4.91; N, 6.91。実測値：C, 73.69; H, 4.61 ; N, 6.78。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.50 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 2H, CCH2Ar), 5.12 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.14-7.41 (m, 9H, ArH), 7.46 (d, J = 8.54 Hz, 1H, ArH), 7.81 (dd, J = 8.78, 1.95 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 2.20 Hz, 1H, ArH); MS (APCI+): m/z 397.1 (MH-)。
【０１８１】
実施例27：3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：3-(4-クロロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程１の方法にしたがって得られるが、ただし4-クロロベンジルブロミドが用いられる。
質量: 0.40 ｇ 収量 = 94 ％
MS (APCI+): m/z 424.9 (MH-)
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm):) 3.51 (s, 3H, NCH3), 5.08 (s, 1H, NCH2Ar), 7.27-7.34 (m, 4H, ArH), 7.31-7.35 (m, 2H, ArH), 8.06 (dd, J = 8.78, 2.20 Hz, 1H, ArH), 8.26
(d, J = 2.20 Hz, 1H, ArH)。
【０１８２】
工程２：3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし3-フェニル-1-プロピンおよび先行する工程１で得られる化合物が用いられる。
質量: 0.10 ｇ 収量 = 74 ％
MP: 175-176 ℃
C25H19N2O2Cl1に対する分析：計算値 C, 70.57; H, 4.33; N, 6.18。実測値 C, 70.86; H, 4.56; N, 6.58
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.51 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 2H, CCH2Ar), 5.09 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.24-7.47 (m, 10H, ArH), 7.80 (dd, J = 6.59, 2.20 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 2.20 Hz, 1H, ArH); MS (APCI+): m/z 413.1 (MH-)。
【０１８３】
実施例28：4-[6-(3-イミダゾル-1-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；トリフルオロ酢酸との化合物
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし1-プロパ-2-イニル-１H-イミダゾールが用いられる。
質量: 0.24 ｇ 収量 = 96 ％
純度 (HPLC) = 98.2 ％
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.52 (s, 3H, NCH3), 5.17 (s, 2H, CCH2Ar), 5.42 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.40 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J = 8.78 Hz, 2H, ArH), 7.84-7.89(m, 4H, ArH), 8.14 (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH)
MS (APCI+): m/z 415.3 (MH+)。
【０１８４】
実施例29：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(3-イミダゾル-1-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程１の方法にしたがって得られるが、ただし3,4-ジフルオロベンジルブロミドが用いられる。
【０１８５】
工程２：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(3-イミダゾル-1-イル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし1-プロパ-2-イニル-１H-イミダゾールおよび先行する工程１の化合物が用いられる。
質量: 0.26 ｇ 収量 = 93 ％
MP: 163-165 ℃
純度 (HPLC) = 98.4％
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.50 (s, 3H, NCH3), 5.08 (s, 2H, CCH2Ar), 5.19 (s, 2H,
NCH2Ar), 6.96 (s, 1H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.30-7.41 (m, 3H, ArH), 7.48 (d,
J = 8.78 Hz, 1H, ArH), 7.81-7.85 (m, 2H, ArH), 8.05 (d, J = 2.20 Hz, 1H, ArH)。MS (APCI+): m/z 407.3 (MH+)。
【０１８６】
実施例30：6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし1-クロロ-4-プロパ-2-イニル-ベンゼンが用いられる。
質量: 0.20 ｇ 収量 = 63 ％
MP: 163-165 ℃
純度 (HPLC) = 99.04％
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.50 (s, 3H, NCH3), 3.91 (s, 2H, CCH2Ar), 5.08 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.30-7.47 (m, 7H, ArH), 7.82 (dd, J = 6.59, 1.95 Hz,1H, ArH), 8.02 (d, J = 1.95 Hz, 2H, ArH)
MS (APCI+): m/z 449.1 (MH+)。
【０１８７】
実施例31：3-(3-クロロ-ベンジル)-6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし1-クロロ-4-プロパ-2-イニル-ベンゼンが用いられる。
質量: 0.03 ｇ 収量 = 31 ％
MP: 169-171 ℃
C25H18N2O2Cl2に対する分析：計算値 C, 65.44; H, 4.19; N, 6.10。実測値 C, 65.06; H, 3.96; N, 5.89。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.50 (s, 3H, NCH3), 3.91 (s, 2H, CCH2Ar), 5.10 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.30-7.47 (m, 9H, ArH), 7.82 (dd, J = 6.34, 2.20 Hz, 1H, ArH), 8.03 (d
, J = 1.95 Hz, 2H, ArH)
MS (APCI+): m/z 448.4 (MH+)。
【０１８８】
実施例32：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし1-プロパ-2-イニル-1H-[1,2,3]トリアゾールが用いられる。
質量: 0.20 ｇ 収量 = 70 ％
MP: 167-169 ℃
純度 (HPLC) = 95.2 ％。
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.54 (s, 3H, NCH3), 5.07 (s, 2H, CCH2Ar), 5.62 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.30-7.37 (m, 3H, ArH), 7.48 (d, J = 8.78 Hz, 1H, ArH), 7.78 (s, 1H, ArH); 7.84 (dd, J = 6.59, 2.20 Hz, 1H, ArH), 8.06 (s, 1H, ArH), 8.29 (s, 1H, ArH)。
MS (APCI+): m/z 408.2(MH+)。
【０１８９】
実施例33：3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし1-プロパ-2-イニル-1H-[1,2,4]トリアゾールが用いられる。
質量: 0.25 ｇ 収量= 88 ％
MP: 185-187 ℃
C21H15N5O2F2に対する分析：計算値 C, 59.4; H, 4.10; N, 16.3。実測値：C, 59.7; H, 3.75; N, 16.1
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.54 (s, 3H, NCH3), 5.07 (s, 2H, CCH2Ar), 5.41 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.32-7.35 (m, 3H, ArH), 7.47 (d, J = 8.54 Hz, 1H, ArH), 7.85 (dd, J = 8.78, 2.20 Hz, 1H, ArH); 8.02-8.05 (m, 2H, ArH), 8.67 (s, 1H, ArH)
MS (APCI+): m/z 408.1 (MH+) 
【０１９０】
実施例34：3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし1-プロパ-2-イニル-1H-[1,2,4]トリアゾールが用いられる。
重量: 0.20 ｇ 収量= 71 ％
MP: 171-172 ℃
C21H15N5O2Cl2に対する分析：計算値 C, 55.6; H, 3.75; N, 15.3。実測値：C, 55.7; H,
3.56; N, 14.9
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.51 (s, 3H, NCH3), 5.08 (s, 2H, CCH2Ar), 5.41 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.29-7.32 (dd, J = 8.54, 1.95 Hz, 1H, ArH), 7.48 (d, J = 8.54 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J = 8.30 Hz, 1H, ArH); 7.59 (s, 1H, ArH), 7.84 (dd, J = 8.54, 1.
95 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H, ArH), 8.67 (s, 1H, ArH)，
MS (APCI+):m/z 441.1 (MH-)。
【０１９１】
実施例35：3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は、実施例25の工程２の方法にしたがって得られるが、ただし3-フェニル-1-プロピンが用いられる。
質量: 0.10 ｇ 収量 = 34 ％
MP: 185-187 ℃
HPLC = 95.2 ％ 純度
N. M. R: DMSO 1H δ(ppm): 3.50 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 2H, CCH2Ar), 5.09 (s, 2H,
NCH2Ar), 7.30-7.60 (m, 7H, ArH), 7.82 (dd, J = 6.83, 1.95 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 2.20 Hz, 1H, ArH)
MS (APCI+): m/z 440.2 (MH+)。
【０１９２】
実施例36：3-(4-フルオロベンジル)-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：2-アミノ-N-(4-フルオロベンジル)-5-ヨード-ベンズアミド
4-フルオロ-ベンジルアミンヒドロクロリド（6.15ｇ、38mmol）およびトリエチルアミン（3.84ｇ、38mmol）のDMF（150mL）中の攪拌溶液に、連続してHOBT（5.14ｇ、38mmol）、2-アミノ-5-ヨード安息香酸（10ｇ、38mmol）およびEDAC（7.29ｇ、38mmol）を室温で添加した。前記の温度で一晩攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解した、得られた有機相を連続して水、塩酸（１N）および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮して所望の生成物を固体として得る。
重量：13.2ｇ    収量：94％
【０１９３】
工程２：3-(4-フルオロ-ベンジル)-6-ヨード-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１で得られた化合物（13.2ｇ、35.6mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（300mL）中の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール（6.36ｇ、39.2mmol）を添加する。得られた混合物を攪拌しながら60℃に24時間加熱する。1,1'-カルボニルジイミダゾール（6.36ｇ）を添加し、前記溶液を攪拌しさらに24時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を500mLの水中で粉末化する。ろ過し乾燥させて白色固体を得る。
重量：11.7ｇ    収量：83％
【０１９４】
工程３：3-(4-フルオロ-ベンジル)-6-ヨード-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程２で得られた化合物（11.7ｇ、29.5mmol）のDMF（110mL）中の攪拌懸濁物に、炭酸カリウム（6.12ｇ、44.3mmol）を、さらに15分後にヨードメタン（20.9ｇ、147mmol）を添加する。前記混合物を室温で1.5時間攪拌し、ろ液を蒸発させ、残留物を水およびジクロルメタンで分配する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を白色固体として得る。
重量12ｇ        収量99％
【０１９５】
工程４：3-(4-フルオロベンジル)-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程３で得られた化合物（0.5ｇ、1.21mmol）およびジメチルホルムアミド（５mL）中のN-エチル,N,N-ジ-イソプロピルアミン（0.625ｇ、4.84mmol）に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（42mg）を、続いてCuI（触媒）を窒素雰囲気下で添加する。3-フェニル-プロパ-1-イン（0.198ｇ、1.7mmol）を添加し、混合物を50℃に1.5時間加熱する。前記混合物を冷却し、水を添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ろ過し乾燥させて0.58ｇの粗固形物を得る。クロマトグラフィー（溶離液ジクロルメタン70／シクロヘキサン30）で精製する。
質量: 0.37 ｇ 収量: 77 ％
サンプルをメタノール中で再結晶
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm):; 3.57 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 5.22 (s, 2H); 6.92-7.02 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.31-7.44 (m, 4H); 7.47-7.56 (m, 2H); 7.69 (d, 1H); 8.30 (s, 1H)。
MP= 160 ℃
純度 (HPLC): 99 ％
【０１９６】
実施例37：3-(4-フルオロベンジル)-6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メ
チル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
本化合物は実施例36の工程1から工程４の方法にしたがって得られるが、ただし工程4で3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イン（以下の文献に記載されている：J. Prakt. Chem., 1966, 33:84-95）が3-フェニル-プロパ-1-インの代わりに用いられる。サンプルをメタノール中で再結晶化する。
収量: 25 ％
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 3.58 (s, 3H); 3.77 (s, 2H); 3.81 (s, 2H); 5.22 (s, 2H); 6.89 (d, 2H); 6.94-7.01 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.49-7.54 (m, 2H); 7.68 (d, 1H); 8.29 (s, 1H)。
MP = 136 ℃
純度 (HPLC): 98％
【０１９７】
実施例38：3-(4-フルオロベンジル)-6-[3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-プロパ-1-イニル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１：3-(4-フルオロベンジル)-6-[2-トリメチルシリル-エチン-1-イル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
実施例36の工程３の方法にしたがって調製した化合物（2.0ｇ、4.87mmol）およびジメチルホルムアミド（20mL）中のN-エチル,N,N-ジ-イソプロピルアミン（2.52ｇ、4.84mmol）攪拌溶液に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（170mg、触媒）を、続いてCuI（触媒）を窒素雰囲気下で添加する。2-トリメチルシリルアセチレン（0.67ｇ、6.8mmol）を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌する。前記混合物を冷却し、水を添加し、得られた混合物を30分攪拌する。ろ過し乾燥させて粗生成物を得る。
重量：1.8ｇ  収量：97％
【０１９８】
工程２：3-(4-フルオロベンジル)-6-(エチン-1-イル)-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程１で得られた化合物（0.5ｇ、1.31mmol）のメタノール（200mL）中の攪拌溶液に水酸化ナトリウム溶液（１M、1.44mL）を添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、不溶の固形物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。残留物を水およびジクロルメタンで分配し、有機相を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を白色固体として得る。
重量：0.4ｇ  収量100％
【０１９９】
工程３：3-(4-フルオロベンジル)-6-[3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-プロピン-1-イル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
工程２で得られた化合物（0.3ｇ、0.97mmol）およびトリエチルアミン（0.39ｇ、3.88mmol）のベンゼン（５mL）中の溶液に、連続してビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（34mg、触媒）および4-メトキシベンゾイルクロリド（0.23ｇ、1.36mmol）を添加する。前記混合物を70℃で攪拌しながら1.5時間加熱し、冷却し水およびジクロルメタンで分配する。有機相を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を白色固体（0.45ｇ）として得る。クロマトグラフィー（溶離液ジクロルメタン）で精製する。
質量: 0.2 ｇ  収量: 46 ％
N. M. R: CDCl3 1H δ(ppm): 3.61 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 6.93-7.03 (m, 3H); 7.21-7.28 (m, 2H); (d, 1H); 7.49-7.57 (m, 2H); 7.92 (d, 1H); 8.18 (d, 2H); 8.54 (s, 1H)。
MP = 240 ℃
純度 (HPLC) = 96％
【０２００】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例39：本発明のＭＭＰ−１３阻害化合物のin vitro活性の評価
本発明の式(Ｉ)の化合物のマトリックスメタロプロテアーゼ−１３に対する阻害活性を、本発明の化合物がＭＭＰ−１３によるペプチド基質のタンパク質分解を阻害する能力をテストすることによって判定する。本検査で用いたペプチド基質は以下のペプヂドである：Ac-Pro-Leu-Gly-チオエステル-Leu-Leu-Gly-OEt。
【０２０１】
本発明の式(Ｉ)の化合物の阻害活性はＩＣ50として表現される（ＩＣ50は、検討されているマトリックスメタロプロテアーゼの活性の50％を阻害する阻害剤の濃度である）。
【０２０２】
本発明の検査を実施するために、以下を含む100μL容積の反応媒体を調製する：50mMのＨＥＰＥＳ緩衝液、10mMの塩化カルシウムおよび１mMの5,5'-ジチオビス-（2-ニトロ安息香酸）（DTNB）並びに100μMの基質。pHは7.0に調整する。
【０２０３】
2.0％のＤＭＳＯ溶液に含まれる阻害剤化合物の濃度を増加させながら、ヒトＭＭＰ−１３の触媒ドメイン2.5nMを前記検査サンプルに添加する。検査サンプルに存在する阻害剤の濃度は100μM〜0.5nMの範囲である。基質ペプチドのタンパク質分解の測定は、マイクロプレート読み取り用分光光度計を用い実験室の温度で405nmでの吸収を測定することによってモニターする。測定は連続して10〜15分実施される。
【０２０４】
ＩＣ50値は、コントロールに対する触媒活性のパーセントをＸ軸に、阻害剤の濃度をＹ軸に表した曲線から計算する。
【０２０５】
実施例１〜３０の化合物のＭＭＰ−１３に対するＩＣ50は全て10μM以下であった。
ＭＭＰ−１３の阻害について上記で述べた検査を応用し、式（Ｉ）の化合物のマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ１４を阻害する能力の測定にも用いた。得られた結果は、本発明の化合物は、検査した他のマトリックスメタロプロテアーゼに対して同じ化合物が示すＩＣ50よりも１００倍低いＩＣ50値をＭＭＰ−１３に対して有することを示した。
【国際調査報告】
2005509626.tif 000075
2005509626.tif 000076
2005509626.tif 000077
2005509626.tif 000078