(57)【要約】本発明は、ゼラチンカプセル中に密閉された充填材料を含む医薬剤型を提供し；該充填材料は、以下の：（ａ）水溶解性の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬、及び（ｂ）４０℃及び相対湿度７５％で６ヶ月間保持した密閉容器中で上記剤型を貯蔵した後において、前記ゼラチンカプセル中のゼラチンの架橋を阻害するのに十分な量の１級又は２級アミン化合物、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルシェル中に封入された充填剤材料を含む医薬剤型であって、ここで、上記充填剤材料が以下の：（ａ）水溶解性の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、及び（ｂ）少なくとも１つの薬剤として許容可能な１級アミン又は２級アミンを含むアミン物質を含み、ここで、上記カプセルシェルがゼラチンを含み、そしてここで、上記アミン物質が上記剤型の貯蔵における上記カプセルシェル中でのゼラチン架橋及び／又は薄膜形成を阻害するための充分量で存在する、前記医薬剤型。
【請求項２】
上記アミン物質が治療的及び栄養的に不活性である、請求項１に記載の剤型。
【請求項３】
上記アミン物質が以下の：トロメタミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エチレンＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、アミノ酸、ジエタノールアミン、ベネタミン、ベンザシン、ピペラジン、ヒドラバミン、及びイミダゾールから成る群から選ばれる化合物を含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項４】
上記アミン物質が、乾燥重量にもとづいて上記剤型の全アミン量の約１０％以下で存在する、請求項１に記載の剤型。
【請求項５】
上記充填材料が、以下の：亜硫酸化合物、フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤、甘味料、保存剤、湿潤剤、緩衝剤、フレーバー剤、着色剤、安定剤、香料、滑沢剤、結晶化阻害剤、接着剤、潤滑剤、及びシックナーから成る群から選ばれる少なくとも１つの薬剤として許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項６】
上記充填材料が、少なくとも１つの亜硫酸化合物をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項７】
上記少なくとも１つの亜硫酸化合物が、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウムから成る群から選ばれる、請求項６に記載の剤型。
【請求項８】
上記少なくとも１つの亜硫酸化合物が、乾燥重量にもとづいて上記剤型の約１０％以下の総亜硫酸量で存在する、請求項６に記載の剤型。
【請求項９】
以下の：α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、フマル酸塩、次亜リン酸、リンゴ酸、没食子酸アルキル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びメタ亜硫酸水素ナトリウムから成る群から選ばれる少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項１０】
上記少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤が、乾燥重量に基づいて上記剤型の約０．０１％〜約５％の総抗酸化剤量で存在する、請求項９に記載の剤型。
【請求項１１】
上記充填材料が、以下の：マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ、ネオテーム、アスパルテーム、ソルビトール、シュークロース、及び高フルクトースコーンシロップから成る群から選ばれる少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項１２】
上記充填材料が、以下の：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニル第二水銀硝酸塩、及びチメロサールから成る群から選ばれる少なくとも１つの保存剤を含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項１３】
上記充填材料が、以下の：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホサクシン酸ジオクチルナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシエチレン（８）、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）カストールオイル、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）水素化カストールオイル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、及びチロキサポールから成る群から選ばれる少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項１４】
上記充填材料が液体である、請求項１に記載の剤型。
【請求項１５】
上記充填材料が胃液と接触することによって自己乳化（self-emulsifying）する、請求項１に記載の剤型。
【請求項１６】
上記充填材料がさらに溶媒を含む、請求項１に記載の剤型。
【請求項１７】
上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬及び上記アミンが上記溶媒中に溶解している、請求項１６に記載の剤型。
【請求項１８】
上記溶媒が、乾燥重量に基づいて、上記剤型の約５％〜約９５％の量で存在する、請求項１６に記載の剤型。
【請求項１９】
上記溶媒が、グリコール成分又はグリコールエーテル成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２０】
上記溶媒が、約７５〜約１０００の平均分子量を有するグリコールエーテル成分を含む、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２１】
上記溶媒が、以下の：エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、及びテトラエチレングリコールジメチルエーテルから成る群から選ばれる少なくとも１つのグリコールエーテル化合物を含む、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２２】
上記溶媒が、以下の：プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール及びポリエチレングリコールから成る群から選ばれる少なくとも１つのグリコールを含む、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２３】
上記溶媒が、約１００〜約１０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを含む、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２４】
以下の：アルコール、オレイン酸トリグリセリド、リノレン酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ポリオキシエチレンカプリル酸グリセリド、ポリオキシエチレンカプリン酸グリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）カストールオイル、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル、脂肪酸の低級アルキルエステル、及び水から成る群から選ばれる少なくとも１つの共溶媒化合物をさらに含む、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２５】
請求項１に記載の剤型であって、ここで、上記シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が以下の式（Ｉ）：
【化１】
2005538994.tif 000014
｛式中、
Aは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロ環及び部分的に不飽和又は不飽和の炭素環から選ばれる置換基、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニル、及びピリダジノニル基から選ばれるヘテロ環基であり；
Xは、O、S又はCH2であり；
ｎは、０又は１であり；
R1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選ばれる、少なくとも１の置換基であり、場合により、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラジカルで置換され；
R2は、メチル、アミノ又はアミノカルボニルアルキルであり；
R3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリロキシ、アルキロキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリーロキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリーロキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、及びN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルであり、R3は、場合により、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラジカルで置換されており；そして、
R4は、ヒドリド及びハロから選ばれる。｝
により表される化合物である、前記剤型。
【請求項２６】
上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、以下の：セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−２−シクロペンテン−１−オン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−３−（２H)−ピリダジノン、並びにそれらの薬剤として許容可能な塩及びプロドラッグから成る群から選ばれる、請求項１に記載の剤型。
【請求項２７】
上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項１に記載の剤型。
【請求項２８】
上記セレコキシブが約１０〜約４００mgの量で存在する、請求項２７に記載の剤型。
【請求項２９】
上記カプセルシェルがハードカプセルシェルである、請求項１に記載の剤型。
【請求項３０】
上記カプセルシェルがソフトゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤型。
【請求項３１】
上記カプセルシェルが約０．１ml〜約２mlの充填容量を有する、請求項１に記載の剤型。
【請求項３２】
上記カプセルシェル及び／又は上記充填材料が、ゼラチンがそれと接触した場合にゼラチンの架橋を促進する少なくとも１つの物質をさらに含み、前記物質が上記薬物又は賦形剤物質であり、そして前記物質が独立して、又は１以上の他の物質とともに作用して前記架橋を促進する、請求項１に記載の剤型。
【請求項３３】
第１の前記カプセルシェル及び前記充填材料並びに第２の前記カプセルシェル及び前記充填材料を含み、当該第１の及び第２のカプセルシェル及び充填材料が実質的に同一であり、ここで、以下の：
（ａ）上記第１のカプセルシェル及び充填材料を第一のインビトロ溶出アッセイにおいて試験すること；
（ｂ）上記第２のカプセルシェル及び充填材料を、４０℃及び８５％の相対湿度に維持された閉じた容器中に４週間、貯蔵すること；そして
（ｃ）上記貯蔵の後に、上記第２のカプセルシェル及び充填材料を、第一のインビトロ溶出アッセイと同一の第二のインビトロ溶出アッセイにおいて試験すること；
において、上記第二の溶出アッセイにおいて４５分で溶出した上記シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の量が、上記第一の溶出アッセイにおいて４５分で溶出した上記シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の量の±１５パーセント以内であり；且つ、上記第一のインビトロ溶出アッセイが、剤型の製造後の適切な短い時間内で実施されることを特徴とする、請求項３２に記載の剤型。
【請求項３４】
上記アミン物質が、乾燥重量に基づいて、約０．５％〜約５％の総アミン量で存在するトロメタミン及び／又はエタノールアミンであり；ここで、上記充填材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はプロピレングリコールをさらに含み、ここで、上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、約１０〜約４００mgの量で存在するセレコキシブであり、そしてここで、上記カプセルシェルがソフトゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶解性の低い選択的COX-2阻害薬を含む充填材料を充填したゼラチンカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
コラーゲンの加水分解により得られる水溶性のタンパク質混合物であるゼラチンは、なかでも医薬及び食品産業において広く使用される。ゼラチンの一つの主要な適用は、ハード及びソフトの両方のゼラチンカプセルの調製にある。そのようなカプセルは、なかでもそれらの融通性（それらは固体、半固体、又は液体の形態の医薬製剤を含有することができる）及びそれらの迅速な溶出特性のゆえに望ましい。不運なことに、（ゼラチンカプセルに充填された液体又は粉末などの）ゼラチンを外層に含有する薬物剤型は、時間の経過にともなって溶出速度の低下を示し得る。この溶出速度の低下は特に、水溶解性の低い薬物又はその吸収が溶出速度により制限される薬物にとって、インビトロの溶出特性及び生物適合性に望ましくない且つ許容できない変化をもたらす。溶出プロファイルのそのような変化は、ゼラチンカプセルのシェルにおいて発生するゼラチンの架橋により引き起こされると考えられる。
【０００３】
本明細書中で参考文献として援用されているが、従来技術として認められていない、Singh et al., Alterration in Dissolution Characteristics of Gelatin-Containing Formulations, Pharmaceutical Technology, April 2002は、グリセリン、グリシン、及びヒドロキシルアミン塩酸塩を含むいくつかの作用物質が、ゼラチンカプセルの充填内容物に取り込まれた場合、ゼラチン架橋を制限可能であることを示唆する報告を記載している。不運なことに、カプセルシェルにおけるゼラチン架橋の問題に対する現存する方法は、満足できるものではなく、それはより長い棚もち及び実際の貯蔵、運搬、及び取り扱い条件を通じた安定性が望ましく；したがって、ゼラチンカプセルの架橋の問題に対する適切な解決を追求することが望ましい状況においては特にそうである。
【０００４】
ゼラチンカプセル中に充填材料を含む医薬剤型が調製されることができ、その剤型が過酷条件下での貯蔵後においてさえ安定な薬物溶出速度を提供可能であるすると、薬物、特別には水溶解性の低い薬物又はその吸収が溶出速度により制限される薬物の経口送達が顕著に進歩するであろう。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
ここに、本発明において、ゼラチンカプセルシェルに封入された充填材料を含み、該充填材料が、（ａ）水溶解性の低い選択的COX-2阻害薬、及び（ｂ）薬剤として許容可能な少なくとも１つの１級又は２級アミンを含むアミン物質を含む、医薬剤型が提供される。
【０００６】
望ましくは、上記剤型中のアミン物質は、ゼラチン架橋及び／又はカプセルシェル中の薄膜形成を阻害するのに充分な濃度で存在する。
【０００７】
本発明の剤型は、特に液体充填材料を有する剤型及びソフトゼラチンカプセルを有する剤型のために有用である。
【０００８】
本明細書において、「薄膜」という用語は、ゼラチンカプセルシェル中において形成された、薄く、堅くそしてゴム状になる傾向にある比較的水に不溶性の膜を意味する。薄膜形成の基礎となる一つのメカニズムがゼラチン架橋であることが現在わかっている。ゼラチン架橋と薄膜形成は、溶出速度の低下を引き起こす。したがって、本明細書に記載のとおり、カプセル製造後の適切に短い時間内での第１のカプセル及び過酷条件下（例えば、密閉容器中で４０℃及び相対湿度８５％において４週間）で貯蔵後の第２のカプセルの溶出速度は、薄膜形成及び／又はゼラチン架橋の評価方法を提供する。「カプセル形成後の適切に短い時間内」とは、その期間中の貯蔵条件に依存して、実質的な架橋及び／又は薄膜形成がまだおこっていそうもないような時間内、例えば、１週間以内、ということを意味する。
【０００９】
本明細書中の「薄膜に耐性の」とは、そのように記載されたゼラチンカプセルが、過酷条件下での貯蔵における薄膜形成の速度の遅さ、遅延、又は減少を形成又は示す傾向が低いということを意味する。同様に、「架橋の阻害」（又は「薄膜形成の阻害」）は、本明細書において提供される物質のみを欠く同様のカプセルにおける量に比較して速度の遅い、遅延した又は減少したゼラチン架橋の形成を意味する。
【００１０】
本発明による医薬剤型は、カプセル殻シェル中のゼラチン架橋及び薄膜形成の予想外の、そして驚くほど実質的な減少を示すことが見出された。結果として、そのような剤型は、過酷条件下での貯蔵後においてさえ、望ましいインビトロの溶出基準を一貫して満たすことが可能である。本発明は、慣用の剤型及び慣用のゼラチンカプセルシェルに対して顕著な改善を示す。
【００１１】
発明の詳細な説明
１の実施態様において本発明は、医薬剤型であって、ゼラチンカプセルシェルに封入された充填材料を含み、該充填材料が、（ａ）水溶解性の低い選択的COX-2阻害薬、及び（ｂ）少なくとも１つの薬剤として許容可能な１級又は２級アミンを含むアミン物質を含み、ここで、該アミン物質が貯蔵におけるゼラチンカプセルシェル中の架橋及び／又は薄膜形成を阻害するための充分量で存在する、上記医薬剤型を提供する。
【００１２】
ゼラチン架橋、薄膜形成及び薬物溶出
理論にとらわれることなく、発明者は、ゼラチンのアミノ酸残基が共有結合して不溶性物質を形成する過程によってゼラチン架橋が生じ得ると考える。その過程は、ゼラチンと接触することとなる低いレベルのアルデヒドの結果であることができる。ゼラチンカプセルの架橋は、カプセルシェルからの（活性化合物を含む）製剤の放出を遅らせることによって、製品の性能に大きく影響することができる。そして今度は、放出の遅れが血流中への化合物の吸収速度及び臨床での作用発生に影響を及ぼす。「軽い」架橋が剤型からの製剤の放出に必ずしも顕著な影響を与えない一方、「激しい」架橋は顕著な影響を有することができる。架橋が激しい場合、それは、ヒトにおける剤型からの製剤放出の遅れ、生物学的同等性の問題の可能性及び臨床での作用発生が遅れる可能性に導き得る。
【００１３】
本発明の剤型は、ゼラチン架橋（及び薄膜形成）の減少を示し、したがって、インビトロ溶出アッセイにかけたとき、過酷条件下での貯蔵中に、慣用の剤型よりも少ない溶出速度の変化を有利に示すことができる。本発明の剤型はまた、標準的な剤型よりもより均一な剤型間での薬物溶出速度を示す。
【００１４】
充填材料が、ゼラチンと接触した場合にゼラチンの架橋を促進させる少なくとも１の物質（該物質は、薬剤自体又は賦形剤であり、該物質は上記架橋を促進する１以上の他の物質と独立して、又は共同して作用する）をさらに含む、本発明の１の実施態様においては、（ａ）直ちに第一のインビトロ溶出アッセイにおいて第１の剤型を試験すること；（ｂ）最初の剤型と同一の第２の剤型を、４０℃及び７５％の相対湿度に維持された閉じた容器中に４週間、貯蔵すること；そして上記貯蔵の後に、（ｃ）上記第２の剤型を、第一のインビトロ溶出アッセイと同一の第二のインビトロ溶出アッセイにおいて試験することによって、第二の溶出アッセイにおいて４５分で溶出する薬物量は、第一の溶出アッセイにおいて４５分で溶出する薬物量の±１５％以内、そして好ましくは±１０％以内である。
【００１５】
ゼラチン架橋が溶出の遅れに導くことができるため、貯蔵時間に依存する溶出プロファイルの遅れは、そのような貯蔵中のゼラチン架橋の良い指標であることができる。溶出プロファイルを決定するために好適なインビトロの溶出アッセイは数多くある。実際、当業者は、追加のアッセイ又はそれらの改変を設計することができる。溶出タイプの２つの試験方法が開発され、本明細書中に示され、「I層（Tier I）」及び「II層（Tier II）」試験と名づけられた。
【００１６】
I層試験においては、ある剤型が、９００mLの０．０１N HCl＋１％Tween８０中を５０rpmの速度で回転する回転パドルを有するUSP装置II中に置かれる。典型的には、サンプルは１５、３０、４５、６０及び９０分で採取され、HPLCによって薬物含量についてアッセイされる。
【００１７】
II層試験は、酵素ペプシンを媒質に添加することを採用する。ヒトの胃の中で、ペプシンは架橋ゼラチンを消化する。媒質に添加されるペプシンの好適な量（７５０，０００単位／Ｌ）が決定され、Collaborative Development of Two-Tier Dissolution Testing for Gelatin Capsules and Gelatin-Coated Tablets using Enzyme-Containing Media, Stimuli to the Revision Process, Pharmacopeial Forum, Vol, 25, No.5, Sept.-Oct. 1998中に報告された。このように設計されたII層薬物放出試験は、ヒトにおける薬物放出プロファイルを適切に近似する薬物放出プロファイルを作成することが期待される。
【００１８】
「最初の」薬物放出プロファイルが、形成後の適切な短時間以内（すなわち、製剤化前の剤型が、温度又は相対湿度のような、ゼラチン架橋を起こすかも知れない条件に露出される）の各剤型について決定される。続いて、その後の時間点において引き出されたサンプルについてプロファイルが決定される。最初のものからその後の I層プロファイルへの変化（すなわち、溶出の遅れ）は、ゼラチン架橋によると推定される。そのような変化は、（ペプシンを含む） II層アッセイにおいては減少し、この減少は貯蔵によるゼラチン架橋の証拠であるとさらにみなされる。
【００１９】
充填材料
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬
本発明の剤型は、本明細書において選択的COX-2阻害薬とも呼ばれる、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む。好ましくは、COX-2阻害薬は、（たとえば、室温での水への溶解度が約１０mg/ml以下、そして好ましくは１mg/ml以下である）水溶解性の低い薬剤である。本発明において有用な好ましい選択的COX-2阻害薬、又は本発明において有用な塩又はプロドラッグがインビボにおいて変換されるものは、以下の式（I）：
【化１】
2005538994.tif 000002
｛式中、
Aは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロ環及び部分的に不飽和又は不飽和の炭素環から選ばれる置換基、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニル、及びピリダジノニル基から選ばれるヘテロ環基であり；
Xは、O、S又はCH2であり；
ｎは、０又は１であり；
R1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選ばれる、少なくとも１の置換基であり、場合により、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる、１以上のラジカルで置換され；
R2は、メチル、アミノ又はアミノカルボニルアルキルであり；
R3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリロキシ、アルキロキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリーロキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリーロキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、及びN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルであり、R3は、場合により、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラジカルで置換されており；そして、
R4は、ヒドリド及びハロから選ばれる。｝
により表される化合物である。
【００２０】
本発明の剤型は、以下の式（II）：
【化２】
2005538994.tif 000003
｛式中、
R5は、メチル基又はアミノ基であり；
R6は、水素又はC1-4アルキル基若しくはC1-4アルコキシ基であり、
X'は、N又はCR7であり、ここで、
R7は、水素又はハロゲンであり；
Y 及びZは、独立して、場合により１以上の位置においてオキソ、ハロ、メチル又はハロメチル基で置換される５〜６員環の隣接する原子を定義する炭素又は窒素原子である。｝
により表される選択的COX-2阻害薬、あるいは、その異性体、互変異性体、薬剤として許容可能な塩又はプロドラッグに関して特別に有用である。好ましいそのような５〜６員環は、シクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾール及び１を超える位置において置換されないピリジン環である。
【００２１】
例示的には、本発明の剤型は、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−２−シクロペンテン−１−オン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−３−（２H)−ピリダジノン、それらの薬剤として許容可能な塩及びプロドラッグのために好適である。本発明の剤型における使用のために特別に有用なバルデコキシブのプロドラッグは、パレコキシブであり、好ましくはパレコキシブナトリウムである。
【００２２】
本発明の剤型はまた、以下の式（III）：
【化３】
2005538994.tif 000004
｛式中、
X''は、O、S又はN-低級アルキルであり；
R8は、低級ハロアルキルであり；
R9は、水素又はハロゲンであり；
R10は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニルあるいは５又は６員環である含窒素ヘテロシクロスルホニルであり；
R11及びR12は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアリールである。｝
により表される化合物及び薬剤として許容可能なその塩のためにも有用である。
【００２３】
特別に有用な式（III）の化合物は、（S）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸であり、特別にはその水溶性の塩の形態、例えば、ナトリウム塩である。
【００２４】
上記薬物がセレコキシブである場合、剤型は、典型的には単位用量あたり約１０mg〜約１０００mgの治療的及び／又は予防的有効総量のセレコキシブを含む。上記薬物がセレコキシブ以外の選択的COX-2阻害薬である場合、単位用量あたりの薬物量は、約１０mg〜約１００００mgのセレコキシブに対して治療的に同等である。
【００２５】
対象のための薬物の治療的及び／又は予防的有効量が、なかでも対象の体重に依存することは理解されるであろう。治療剤又はその組成物が投与されることのできる本明細書における「対象」は、いずれの性及びいかなる年齢のヒト患者並びにいかなる非ヒト動物、特別にはネコ、イヌ又は馬などの家畜又はペットも含む。
【００２６】
対象が子ども又は小動物（犬など）である場合、例えば、約１０mg〜約１０００mgの好ましい範囲の比較的低用量のセレコキシブが治療的有効性と一致するであろう。対象がヒト成人又は大動物（馬など）である場合、治療的有効性は、比較的多量のセレコキシブを含む用量単位を必要とするであろう。ヒト成人に関しては、本発明の剤型における単位用量あたりの治療的有効量のセレコキシブは、典型的には約１０mg〜約４００mgである。特別に好ましい用量単位あたりのセレコキシブ量は、約１００mg〜約２００mg、例えば、約１００mg又は約２００mgである。
【００２７】
他の選択的COX-2阻害薬に関しては、単位用量あたりの薬物量は、その薬物について治療的に有効であると知られた範囲内であることができる。好ましくは、単位用量あたりの量は、この直前に示した用量範囲のセレコキシブと治療的な同等性を提供する範囲内である。
【００２８】
充填材料中のアミン物質
本発明の剤型中のアミン物質は、薬剤として許容可能ないかなる１級又は２級アミン化合物であることもできる。本明細書中の「１級又は２級アミン化合物」という用語は、薬剤として許容可能な賦形剤である１級及び２級アミンを含む。好ましくは、本発明の１級又は２級アミン化合物は、治療的又は栄養的に活性でない化合物である。好適な１級アミンの非制限的な例は、（知られておりそして本明細書中で「トリス」又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと呼ばれる）トロメタミン、エタノラミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エチレンN−メチル−D−グルカミン並びにL-アルギニン、L-リジン、及びグアニジンのようなアミノ酸を含む。好適な２級アミンの非制限的な例は、ジエタノールアミン、ベネタミン（すなわち、N−フェニルメチルベネゼンエタンアミン）、ベンザシン（すなわち、N，N−ジベンジルエチレンジアミン）、ピペラジン、ヒドラバミン（すなわち、N，N-ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、及びイミダゾールを含む。好ましくは、上記１級又は２級アミン化合物は、総アミン物質量で乾燥重量に基づいて剤型の約１０％以下、好ましくは約７％以下、そしてより好ましくは約５％以下、例えば、約０．１％〜約４％で本発明の剤型中に存在する。「乾燥重量に基づいて」とは、水の重量を除いた総重量を意味することは理解されるべきである。
【００２９】
第一に好ましい実施態様において、本発明の剤型中に存在する総アミン物質量の約５０％、好ましくは少なくとも約５５％、より好ましくは少なくとも約６０％、そしてさらに好ましくは少なくとも約６５％が、充填材料中に存在する。
【００３０】
充填材料中の亜硫酸化合物
本発明の剤型は、場合により、いずれかの薬剤として許容可能な亜硫酸化合物を含む。例示的な薬剤として許容可能な亜硫酸化合物は、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウム（次亜硫酸ナトリウム）を含む。場合により１以上の亜硫酸化合物が、乾燥重量に基づいて剤型の約１０％以下、例えば約０．０１％〜約５％、そして好ましくは約０．１％〜約２％の量で本発明の組成物中に存在する。その代わりに又はさらに、亜硫酸化合物はゼラチンカプセル壁中に存在することができる。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明の剤型中に存在するすべての亜硫酸化合物の少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、さらに好ましくは少なくとも約５５％、なおさらに好ましくは少なくとも約６０％、そしてもっと好ましくは少なくとも約７０％が、充填材料中に存在する。
【００３２】
他の賦形剤
場合により、本発明の充填材料は、いずれかの追加の薬剤として許容可能な賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤は、制限的でなく例示的に、希釈剤、崩壊剤、分散剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、滑沢剤、結晶化阻害剤、安定剤、抗酸化剤、好ましくない味又はにおいを遮断又は中和する物質、フレーバー剤、色素、香料、保存剤、及び剤型の外観を改善するために添加される物質を含むことができる。
【００３３】
そのような任意の追加の成分は、充填材料の他の成分と物理的及び化学的に適合性であるべきであり、且つ受容者に有害であってはならない。重要なことは、上で列記した受容者のクラスのいくつかが相互に重複することである。
【００３４】
本発明の充填材料は、場合により、少なくとも１の薬剤として許容可能なフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤をさらに含む。フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤は、「非フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤」、すなわちフリーラジカルスカベンジャーの性質を有さない抗酸化剤と対比される。好適なフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤の非制限的な実例は、α−トコフェロール（ビタミンE）、アスコルビン酸（ビタミンC）及びアスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸パルミチン酸塩を含むそれらの塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、フマル酸及びそれらの塩、次亜リン酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル及び没食子酸ラウリルなどの没食子酸アルキル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム並びにメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む。好ましいフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤は、没食子酸アルキル、ビタミンE、BHA及びBHTである。より好ましい少なくとも１のフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤は、没食子酸プロピルである。
【００３５】
場合により、１以上のフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤は、さらなる化合物の形成を実質的に減少させる有効総量として、典型的には充填材料重量の約０．０１％〜約５％、好ましくは約０．０１％〜約２．５％、より好ましくは約０．０１％〜約１％で、本発明の剤型中に存在する。
【００３６】
本発明の充填材料は、場合により、１つ以上の薬剤として許容可能な甘味料を含む。好適な甘味料の非制限的な例は、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルファムK、ネオテーム及びアスパルテームを含む。その代わりに又はそれに加えて、ソルビトール溶液、シロップ（ショ糖溶液）又は高フルクトースコーンシロップなどの粘ちょうな甘味料が使用可能であり、そして甘味効果に加えて粘性を高め、沈降を遅延させることが可能である。
【００３７】
本発明の充填材料は、場合により、フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤のほかに１つ以上の薬剤として許容可能な保存剤を含む。好適な保存剤の非制限的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニル第二水銀硝酸塩、チメロサールなどを含む。
【００３８】
本発明の充填材料は、場合により、１つ以上の薬剤として許容可能な湿潤剤を含む。界面活性剤、親水性ポリマー及び一定の粘土が、セレコキシブのような疎水性薬物の溶出及び／又は分散を助けるための湿潤剤として有用であることができる。好適な界面活性剤の非制限的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホサクシン酸ジオクチルナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシエチレン（８）、（GattefosseのLabrasol(商標)などの）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジグリセライド、ポリオキシエチレン（３５）カストールオイル、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）水素化カストールオイル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、（ICIのTween（商標）８０などの）ポリソルベート８０、（Gattefosse のLauroglycol(商標)などの）ラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール（tyloxapol）及びそれらの混合物を含む。
【００３９】
さらに、本発明の充填材料は場合により、１つ以上の薬剤として許容可能な緩衝剤、フレーバー剤、着色剤、安定剤、及び／又はシックナーを含む。緩衝剤は、製剤のpHを制御するために使用されることができ、それによって薬物の溶解性を調節することができる。フレーバー剤は、剤型をより美味しくすることによって患者の服薬率を高め、そして着色剤は製品により美しく及び／又は弁別的な外観を提供することができる。好適な着色剤の非制限的な例は、D＆C Red No.33、FD&C Red No.3、FD&C Red No.40、D&C Yellow No.10、及びC Yellow No.6を含む。
【００４０】
液体充填材料
好ましい実施態様において、選択的COX-2阻害薬を含む充填材料は液体の形態である。より好ましくは、充填材料は擬似胃液と接触することによって自己乳化（self-emulsify）する。
【００４１】
溶媒
本発明の充填材料は、好ましくはその中の薬物及び／又はいかなる追加の成分または賦形剤も溶解するのに好適な少なくとも１の溶媒を含む。
【００４２】
ｉ．グリコール及びグリコールエーテル
好ましい溶媒はグリコール又はグリコールエーテルである。好適なグリコールエーテルは、以下の式（Ｘ）：
【化４】
2005538994.tif 000005
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素又はＣ1-6アルキル、C1-6アルケニル、フェニル又はベンジル基であるが、Ｒ1及びＲ2の２以上が水素であることはなく；
ｍは、２〜約５の整数であり；そして、
ｎは、１〜約２０の整数である。｝
に適合するものを含む。ここで、Ｒ1及びＲ2のうちの一つがＣ1-4アルキル基であり、他方が水素またはＣ1-4アルキル基であることが好ましく；Ｒ1及びＲ2のうちの少なくとも１つがメチル又はエチル基であることがより好ましい。ｍは２であることが好ましい。ｎは１〜約４の整数であることが好ましく、より好ましくは２である。
【００４３】
充填材料中で溶媒として使用されるグリコールエーテルは、典型的には約７５〜約１０００、好ましくは約７５〜約５００、そしてより好ましくは約１００〜約３００の分子量を有する。重要なことは、本実施態様の充填材料中で使用されるグリコールエーテルは、薬剤として許容可能でなければならず、且つ本明細書中で処方される他のすべての条件に適合しなければならないということである。
【００４４】
本実施態様の充填材料中で使用されることのできるグリコールエーテルの非制限的な例は、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、及びそれらの混合物を含む。例えば、Flick(1998):Industrial Solvents Handbook, 5th ed., Noyes Data Corporation, Westwood, NJを参照のこと。特別に好ましいグリコールエーテル溶媒は、本分野において時にはＤＧＭＥ又はエトキシジグリコールと呼ばれるジエチレングリコールモノエチルエーテルである。それは、例えば、Gattefosse Corporationの商標Transcutol（商標）のもとに入手可能である。
【００４５】
充填材料中の溶媒として好適なグリコールは、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール及びポリエチレングリコールを含む。現在好ましい溶媒は、ポリエチレングリコール（PEG）である。
【００４６】
いずれの薬剤として許容可能なPEGも使用可能である。好ましくは、PEGは約１００〜約１０，０００、より好ましくは約１００〜約１，０００の平均分子量を有する。さらにより好ましくは、PEGは液体グレードである。本発明の溶媒液体中で使用可能なPEGの非制限的な例は、PEG-200、PEG-350、PEG-400、PEG-540、及びPEF-600を含む。例えば、Flick(1998),前掲引用書中392頁を参照のこと。現在好ましいPEGは、約３７５〜約４５０の平均分子量を有し、例としてPEG-400である。
【００４７】
PEG-400のようなPEGは、水溶解性の低い薬物のための溶媒として望ましい多くの性質を有する。例えば、セレコキシブの場合、薬物は非常に高濃度でPEG-400に溶解又は可溶化されることができ、非常に小容量の溶媒液体中に治療的有効用量を含む製剤を可能とする。これは、得られた溶液が内包される場合には、特に重要である。なぜなら、有効性のために比較的高用量を必要とするセレコキシブのような薬物の治療的有効用量でさえ含むように、飲み込むのに便利な大きさのカプセルが製造されうるからである。重要なことは、本明細書のこれ以降又はその他において共溶媒として同定される、エタノール、水、及び他の賦形剤が、所望により、本発明の充填材料中で溶媒として使用可能であることである。典型的には、１つ以上の溶媒が総量で、充填材料の重量の約５％〜約９５％、好ましくは約１０％〜約９０％、そしてより好ましくは約１５％〜約８５％で存在するであろう。
【００４８】
共溶媒
本実施態様の充填材料は、場合により、１つ以上の薬剤として許容可能な共溶媒を含む。好適な共溶媒の非制限的な例は、追加のグリコール、エタノール及びｎ−ブタノールなどのアルコール；大豆オイルなどのオレイン酸及びリノレン酸トリグリセリド；HulsのMiglyol（商標）812などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；Abietic のCapmul（商標）MCMなどのカプリル酸／カプリン酸モノグリセリド及びジグリセリド；GattefosseのLabarasol(商標)などのポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノグリセリド及びジグリセリドのようなポリオキシエチレンカプリル酸／カプリン酸グリセリド；ラウリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコール脂肪酸エステル；BASFのCremophor（商標）ELなどのポリオキシエチレン（３５）カストールオイル；GoldschmidtのTagat（商標）TOなどのトリオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル；ブチル酸エチル、カプリル酸エチル及びオレイン酸エチルなどの脂肪酸低級アルキルエステル；及び水を含む。
【００４９】
ゼラチンカプセル
本発明の剤型を製造するために、ハード及びソフトゼラチンカプセルを含むいずれの薬剤として許容可能なゼラチンカプセルも使用可能である。そのようなカプセルは、いずれかの好適な方法によって製造可能である。
【００５０】
ハードゼラチンカプセル
ハードゼラチンカプセルの非制限的な製造方法は、そのそれぞれが参考文献として本明細書中に援用されている以下の特許及び／又は出版物に記載されている。
【００５１】
Cordes への米国特許第３，６５６，９９７号。
Strampherらへの米国特許第４，２３１，２１１号。
Voegle への米国特許第４，２６３，２５１号。
Goutardらへの米国特許第４，４０３，４６１号。
Lukasへの米国特許第４，７０５，６５８号。
Hradeckyらへの米国特許第４，７２０，９２４号。
Harveyらへの米国特許第４，７５６，９０２号。
Yamamotoらへの米国特許第４，８８４，６０２号。
Jonesへの米国特許第４，８９２，７６６号。
Sansoへの米国特許第６，３５０，４６８号。
MackieへのPCT国際特許出願公開第WO８４／００９１９号。
KalidindiへのPCT国際特許出願公開第WO８５／０４１００号。
【００５２】
ｉｉ．ソフトゼラチンカプセル
好ましい実施態様において、カプセルシェルはソフトゼラチンカプセルである。そのようなシェルは、プレート法、真空法、又はロータリーダイ法を含むが、これらに限定されないいずれかの好適な方法によって製造可能である。例えば、以下の頁が参考文献として本明細書中に援用されている、（１）Ansel et al. (1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins Baltimore, MD, pp.176-182；及び（２）Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Mack Publishing Co. Easton. PA, pp.1646-1647を参照のこと。
【００５３】
ソフトゼラチンカプセルの好適な製造方法の非制限的な例は、そのそれぞれが参考文献として本明細書中に援用されている以下の特許及び出版物に記載されている。
【００５４】
Peschへの米国特許第３，５９２，９４５号。
Wittwer らへの米国特許第４，６０９，４０３号。
Brox への米国特許第４，７７４，９８８号。
Fischer らへの米国特許第４，８０４，５４２号。
Hermanへの米国特許第５，１４６，７５８号。
Wunderlichらへの米国特許第５，２５４，２９４号。
Takayanagiへの米国特許第６，２６０，３３２号。
Ishikawaらへの米国特許第６，２３８，６１６号、及び
HermanへのPCT国際特許出願公開第WO９２／１５８２８号。
【００５５】
本明細書中で使用されるとおり、本文が特に別記しないかぎり、「カプセルシェル」（及び「ゼラチンカプセルシェル」）という用語は、（協同してカプセルシェル全体を形成する）カプセルの半分のシェル及び（充填容積を定める）カプセルシェル全体を含む。そのような用語はまた、該シェルが作られる方法にかかわらず、ソフトゼラチンカプセルシェル及びハードゼラチンシェルを含む。
【００５６】
「密閉されたカプセルシェル」、「カプセルシェル中に密閉された」、「カプセルシェル中に密閉すること」などの用語は、充填容量を定める完全なカプセルシェルを意味し、そのような充填容量は充填材料を入れることができ、そのような充填材料が完全なカプセルシェルの中に封入され、そしてそのような封入が完全なカプセルシェルの外側の大気からの最小限よりは多い保護を充填材料に提供する。
【００５７】
利用性
本発明の剤型は、炎症、痛み及び／又は熱を含むがこれらに限られない特徴を有する、COX-2によって仲介される広く多様な障害の治療及び予防に有用である。そのような剤型は、COX-１を超えたCOX-２に対する選択性を有さない慣用のNSAIDよりも有害な副作用が顕著に少ないというさらなる利益を有する、関節炎の治療などにおける抗炎症剤として特に有用である。特別には、慣用のNSAIDに比べて、本発明の剤型は、胃腸上部の潰瘍及び出血を含む胃腸に対する毒性及び胃腸の刺激の可能性が低い。したがって、本発明の剤型は、胃潰瘍、胃炎、局所性胃腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、又は胃腸障害の再発歴；胃腸の出血、低プロトロンビン血症、血友病又は他の出血の問題などの貧血を含む凝固障害；腎臓病を有する患者；又は手術前の患者又は抗凝固剤を服用している患者などの、慣用のNSAIDが禁忌である場合に、そのような慣用のNSAIDの代替として特に有用である。
【００５８】
意図された剤型は、関節リューマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含むがこれらに限られない多様な関節の障害の治療に有用である。
【００５９】
そのような剤型は、喘息、気管支炎、月経性の急な腹痛、切迫早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイル感染、HIVにより誘導されたアポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝臓病、乾癬、湿疹、にきび、火傷、皮膚炎及び日焼けを含む紫外線照射による損傷を含む皮膚に関連した状態、並びに白内障手術又は屈折矯正手術などの眼科の手術のあとの術後炎症の治療に有用である。
【００６０】
そのような剤型は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸の状態を治療するために有用である。
【００６１】
そのような剤型は、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リューマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部の病気、多発性硬化症を含む白質の病気、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む傷害後に起こる腫脹、心筋虚血などの病気における炎症の治療に有用である。
【００６２】
そのような剤型は、非制限的に眼内炎、上強膜炎、網膜炎、虹彩炎、毛様体炎、脈絡膜炎、角膜炎、結膜炎、及び眼瞼炎のような炎症性の障害、網膜脈絡膜炎、虹彩毛様体炎、（ぶどう膜炎としても知られる）虹彩毛様体脈絡膜炎、角膜結膜炎、眼瞼結膜炎などの１を超える眼の部分の炎症性の障害；糖尿病性網膜症を含む、COX-2により仲介される他の網膜症；眼球の羞明；白内障又は角膜移植の手術後の術後外傷などを含む眼のいずれかの組織の急性外傷；術後の眼の炎症；術中の縮瞳；角膜移植片の拒絶；傷害又は感染後のものを含む眼、例えば網膜の血管新生；黄斑変性症；包状黄斑浮腫；水晶体後線維増殖症；血管新生緑内障；及び眼球の痛みを含む眼科の障害の治療に有用である。
【００６３】
そのような剤型は、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連するような肺の炎症、並びに骨粗鬆症に関連するような骨の再吸収の治療に有用である。
【００６４】
そのような剤型は、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆、神経変性、脳卒中、脳虚血及び脳外傷により引き起こされる中枢神経系の損傷のような一定の中枢神経系の障害の治療に有用である。この前後関係において、「治療」という用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、脳血管性痴呆症、若年性痴呆、アルコール性痴呆、及び老年性痴呆を含む痴呆の部分的又は全体の阻害を含む。
【００６５】
そのような剤型は、アレルギー性鼻炎、急性呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、及び肝臓病の治療において有用である。
【００６６】
そのような剤型は、術後痛、歯痛、筋肉痛、及びガンによる痛みを含むがこれらに限定されない痛みの治療に有用である。例えば、そのような剤型は、リューマチ熱、インフルエンザ及び普通の風邪を含む他のウイルス感染、腰及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び筋を違えること、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リューマチを含む関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、並びに手術及び歯科手技後の外傷を含む多様な状態における痛み、熱及び炎症からの解放に有用である。
【００６７】
そのような剤型は、血管の病気、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化症、心臓移植によるアテローム性動脈硬化を含むアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠状プラーク炎症、クラミジアにより誘導される炎症を含む細菌により誘導される炎症、ウイルスにより誘導される炎症、及び冠状動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術を含む血管再構築手順、ステント設置、動脈内膜切除又は動脈、静脈及び毛細管を含む侵襲性の手順に関連した炎症を含む、炎症に関連した冠血管障害の治療及び予防に有用である。
【００６８】
そのような剤型は、対象における血管新生に関連する障害の治療、例えば、腫瘍血管新生を阻害するために有用である。そのような剤型は、転移を含む腫瘍；角膜移植片拒絶、眼球の血管新生、傷害又は感染後の血管新生を含む網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、水晶体後線維網膜症及び血管新生緑内障などの眼科の状態；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；幼児性血管腫を含む血管腫、上咽頭の脂腺種並びに骨の無血管性壊死などの病理学的であるが、悪性でない状態；そして子宮内膜炎のような女性の生殖系の障害の治療において有用である。
【００６９】
そのような剤型は、結腸直腸癌、脳の癌、骨の癌、基底細胞癌のような上皮細胞由来の腫瘍（上皮癌）、腺癌、唇の癌、口の癌、食道がん、小腸癌、胃がん、結腸癌のような胃腸の癌、肝臓がん、膀胱がん、すい臓がん、卵巣がん、頚部癌、肺がん、乳がん、扁平上皮癌及び基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺がん、腎細胞癌、並びに体中の表皮細胞に影響を及ぼす他の知られた癌のような癌を含む良性及び悪性の腫瘍並びに異常増殖の予防及び治療に有用である。本発明の剤型が特に有用であると考えられる異常増殖は、胃腸の癌、バーレット食道癌、肝臓癌、膀胱癌、すい臓がん、卵巣がん、前立腺がん、頚部癌、肺癌、乳がん及び皮膚癌である。そのような剤型はまた、放射線療法によって起こる線維症の治療にも使用可能である。そのような剤型は、家族性腺腫性ポリープ症（FAP）を有する対象を含む腺腫性ポリープを有する対象を治療するのに使用可能である。さらに、そのような剤型は、FAPのリスクを有する対象においてポリープの形成を予防するために使用されることができる。
【００７０】
そのような剤型は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによってプロスタノイドによって誘導される平滑筋収縮を阻害し、それによって月経困難症、切迫早産、喘息及び好酸球に関連した障害の治療に使用可能である。それらはまた、特に閉経後の女性における骨の損失を減少させるために（すなわち、骨粗鬆症の治療）、そして緑内障の治療において使用可能である。
【００７１】
本発明の剤型の好ましい使用は、関節リューマチ及び骨関節炎の治療、（特に口腔手術後の痛み、一般的な手術後の痛み、整形手術後の痛み、及び骨関節炎の急性の発赤の）一般的な痛みの管理、アルツハイマー病の治療、並びに結腸癌の化学防御のためのものである。
【００７２】
ヒトの治療に有用であるだけでなく、本発明の剤型は、ペット動物、外来の動物、家畜など、特に哺乳動物の獣医学的治療に有用である。より特別には、本発明の剤型はウマ、イヌ及び  ネコにおけるCOX-2により仲介される障害の治療に有用である。
【実施例】
【００７３】
以下の非制限的な実施例は、例示の目的のためにのみ提供され、制限的なものと解するべきではない。
【００７４】
実施例１
３つの充填製剤、F１〜F３を表１に示すように調製した。各充填製剤の１ｍｌを数個の標準的（１級又は２級アミンを含まない）ソフトゼラチンカプセル（R.P.Scherer）のそれぞれに充填した。
【表１】
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【００７５】
充填されたカプセルを密閉容器に入れて、４０℃及び相対湿度７５％で２４週間の間貯蔵した。貯蔵の間、多様な時間においてカプセルを密閉容器から取り除いて、薄膜形成（すなわち、架橋）の有無について視覚による観察によって評価した。評価された各カプセルを、観察された薄膜に基づいて以下の基準により多数の指標に割り当てた：（１）＝薄膜なし；（２）＝薄く不完全な薄膜；（３）薄く完全な薄膜；（４）カプセルの圧縮を阻害する強靭で完全な薄膜；及び（５）厚く、強靭で重度の薄膜。薄膜形成の観察を表２に示す。
【００７６】
【表２】
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表２に示すとおり、（充填材料の約３重量％の量でトロメタミンを含む）充填製剤F１を含有するカプセルは、６ヶ月の貯蔵の間、薄膜形成を示さなかった。対照的に、（１級又は２級アミン化合物を含まない）充填製剤F2又はF3（０．５％トロメタミン）は、それぞれ２週間及び４週間の貯蔵で薄膜形成を示した。
【００７７】
実施例２
PEG４００及び４１４μg/mlのホルムアルデヒドを含む試験物質を調製した。試験物質の４つのアリコート、A１〜A４を引き出し、別々のバイアルに入れた。表３に示すように、グリシン、トロメタミン、エタノールアミン（又は追加の成分なし）から選ばれた１つの成分を、個別に各バイアルに５mg/mlの量で加えて試験サンプルA１〜A４をそれぞれ形成した。
【表３】
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【００７８】
各試験サンプルを３日間室温で貯蔵した。３日間の貯蔵後、HPLCを用いて各サンプル中のホルムアルデヒド濃度を測定した。各サンプル中に存在するホルムアルデヒド量（初期量に対する重量％）を表４に示す。
【表４】
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【００７９】
これらのデータは、１級アミンであるトロメタミン及びエタノールアミンが、貯蔵後にグリシンよりもより大きくホルムアルデヒドレベルを減少させたことを示す。理論にとらわれることなく、ホルムアルデヒドはゼラチン架橋を引き起こし及び／又は促進する化学物質であると考えられる。
【００８０】
実施例３
２つのソフトゼラチン製剤の架橋挙動を６ヶ月間にわたって調査した。以下に示すように（表５）、製剤３０（対照ロット）は、ジメチルアミノエタノール（「DMAE」）を含有し、亜硫酸を含まない。製剤１９（試験ロット）は、さらに充填材料中にメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む点以外は製剤３０と同様である。
【表５】
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【００８１】
どちらのソフトゼラチンカプセル製剤もインダクションシールされないヒドロキシプロピルエチレンボトル中に入れ、２５℃及び６０％RH又は４０℃及び７５％RHのいずれかにおいて貯蔵した。そのようなボトルを用いると、ボトル内のRHはボトル外のRHと容易に平衡化する（６０％又は７５％）。時々、薬物放出プロファイルによって推定されたソフトゼラチンサンプルの架橋程度についてカプセルを試験した。
【００８２】
製剤３０
２５℃／６０％相対湿度（「RH」）及び４０℃／７５％RHにおける対照製剤３０のI層（Tier I）薬物放出の結果を図１及び２に示し、同じロット及び条件でのII層薬物放出の結果を図３及び４に示す。早くも１ヶ月の貯蔵で、どちらの温度条件においてもI層薬物放出プロファイルが顕著に遅れた。この遅れは貯蔵時間にしたがって増加した。２５℃／６０％RH及び４０℃／７５％RHにおけるII層薬物放出プロファイルは、顕著であるが非常に減少した遅れを示す。
【００８３】
製剤１９
２５℃／６０％RHの条件についての製剤１９のI層薬物放出結果を図５に示す。６ヶ月を通じて薬物放出プロファイルに変化は観察されず、これは架橋が生じなかったことを示す。したがって、このサンプルについての類似のII層試験は行わなかった。図６は、４０℃／７５％RHにおける製剤１９のI層の結果を表す。６ヶ月の時点を除き、ほとんどの安定性時点において薬物放出プロファイルの変化は観察されなかった。II層の結果を図７に表す。I層及びII層の結果はこの６ヶ月のサンプルについて非常に類似しており、これは、薬物放出プロファイルの変化が架橋によるものでないということを示している。
【００８４】
これらのデータは、製剤３０中に重度の架橋があったことを示唆する。II層薬物放出プロファイルの変化（すなわち、遅れの減少）は、この製剤についてはI層の遅れた放出が架橋の結果であり、さらに、ヒトにおける顕著な薬物放出の遅れの可能性のあることを示唆している。メタ亜硫酸水素ナトリウムを含有する製剤１９は、ストリンジェントな貯蔵条件（４０℃／７５％RH）において、６ヶ月を通して測定可能な架橋を示さない。これらのデータは、この製剤へのメタ亜硫酸水素ナトリウムの添加が、架橋比率を顕著に低下させ、そして実際に架橋を完全に阻害することができることを実証している。理論にとらわれることなく、メタ亜硫酸水素ナトリウムは、メタ亜硫酸水素ナトリウムがアルデヒドと反応して亜硫酸水素付加産物を生成する過程によって、架橋を阻害すると考えられる。したがって、メタ亜硫酸水素ナトリウムは、有効にアルデヒドを除去し、それらがゼラチン中で架橋形成を促進できないようにすることができる。
【００８５】
実施例４
４つのソフトゼラチンセレコキシブ製剤を表６のように製造し、４０℃及び７５％相対湿度（「RH」）における薄膜形成について試験した。
【００８６】
亜硫酸の非存在下においては、完全な薄膜形成は、４０℃／７５％RHにおいてわずか２週間で現れた（製剤３０；架橋評点＝３）。
【００８７】
製剤（製剤２０）中のトリス濃度が５mg/ｇであると、４０℃／７５％RHでの１．５ヶ月の貯蔵による薄膜形成はおくれたが、完全に薄膜形成を阻害するには不十分であった。
【００８８】
製剤中のトリス濃度がより高いと（２６mg/ｇ、製剤５０）、４０℃／７５％RHでの６ヶ月の貯蔵によるゼラチン架橋は完全に阻害された。
【００８９】
製剤（製剤１９）中の４mg/gの低濃度のメタ亜硫酸水素ナトリウム（SMB）は、４０℃／７５％RHでの２ヶ月間の貯蔵による薄膜形成を防止するのに十分であることが明らかとなった。
【表６】
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【００９０】
実施例５
ゼラチンカプセルの充填材料中のトリス（ヒドロキシメチルアミノメタン）が薄膜形成を防止するメカニズムを解明するために、（表７に示した製剤X-60の）剤型を調製し、表８に示す２つの異なる条件下で貯蔵した。示した時点においてカプセルを取り出し、充填材料中及びカプセル中のトリス含量を定量した。表８に示すとおり、貯蔵時間がたつにつれ、最初の製剤に比べて、カプセル中のトリス含量は増加しそして充填材料中のトリス含量は減少した。
【表７】
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【００９１】
【表８】
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【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、実施例３に記載されたように、２５℃での貯蔵後の製剤３０のI層溶出速度を表すグラフである。
【図２】図２は、実施例３に記載されたように、４０℃での貯蔵後の製剤３０のI層溶出速度を表すグラフである。
【図３】図３は、実施例３に記載されたように、２５℃での貯蔵後の製剤３０のII層溶出速度を表すグラフである。
【図４】図４は、実施例３に記載されたように、４０℃での貯蔵後の製剤３０のII層溶出速度を表すグラフである。
【図５】図５は、実施例３に記載されたように、２５℃での貯蔵後の製剤１９のI層溶出速度を表すグラフである。
【図６】図６は、実施例３に記載されたように、４０℃での貯蔵後の製剤１９のI層溶出速度を表すグラフである。
【図７】図７は、実施例３に記載されたように、４０℃での貯蔵後の製剤１９のII層溶出速度を表すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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