(57)【要約】医薬有効成分として少なくとも１種の有効成分Ａおよび少なくとも１種の有効成分Ｂを含有してなる組合せ製品が記載されており、この場合の有効成分Ａは直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤であり、有効成分Ｂは脂質低下剤である。２種の有効成分ＡおよびＢは同時に、あるいは連続的に、即ち、機能的単位の形状でまたは互いに別個の形状で投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分として少なくとも１種の有効成分Ａおよび少なくとも１種の有効成分Ｂを含んでなる組合せ製品であって、該有効成分Ａが直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤であり、該有効成分Ｂが脂質低下剤であることを特徴とする組合せ製品。
【請求項２】
疾患処置用である請求項１記載の組合せ製品。
【請求項３】
２種の有効成分ＡおよびＢを互いに別個に、取分け連続的に投与することを特徴とする請求項１または２のいずれか一つに記載の組合せ製品。
【請求項４】
有効成分ＡおよびＢが機能的単位として、取分け、混合物、調合物または配合物の形状で存在することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の組合せ製品。
【請求項５】
有効成分ＡおよびＢが互いに（空間的に）別個に、取分け、部品のキットとして存在することを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組合せ製品。
【請求項６】
該脂質低下剤（有効成分Ｂ）が（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（ｂ）スクアレンシンターゼ阻害剤；（ｃ）胆汁酸吸収阻害剤（“胆汁酸封鎖剤”）；（ｄ）フィブリン酸およびその誘導体；（ｅ）ニコチン酸およびその類似体；および（ｆ）ω３−脂肪酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の組合せ製品。
【請求項７】
該脂質低下剤（有効成分Ｂ）がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、取分けスタチン群、好ましくは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチン、およびそのそれぞれの塩、水和物、アルコラート、エステルおよび互変異性体の群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の組合せ製品。
【請求項８】
該脂質低下剤（有効成分Ｂ）がアトルバスタチンまたはその塩、水和物、アルコラート、エステルもしくは互変異性体であることを特徴とする請求項７に記載の組合せ製品。
【請求項９】
該脂質低下剤（有効成分Ｂ）がセリバスタチンまたはその塩、水和物、アルコラート、エステルもしくは互変異性体であることを特徴とする請求項７に記載の組合せ製品。
【請求項１０】
該直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤（有効成分Ａ）が、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2005501846.tif 000011
［式中、Ｒ１は飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員の、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環であり、このヘテロ環は窒素原子を介して結合していてもよく、またこのヘテロ環には同一または異なって３個までの、
―アミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝の任意にハロゲン−、アシルオキシ−、アリールチオ−もしくはヘテロアリールチオ−置換したアシル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の炭素原子４個までのアルキルが任意に置換したＣ６〜１０アリール、またはＮＯ、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
―窒素原子を介して該分子の残りの部分に結合する式ＲＩＮＣＯＲＩＩで示される基
（式中、ＲＩおよびＲＩＩはそれらが結合するアミド基と一緒になって５員ないし７員のヘテロ環を形成し、該へテロ環は飽和または部分的に不飽和でもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群からさらなるヘテロ原子を含有してもよく、またオキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンからなる群からの１〜５個のさらなる置換基を有するか、またはＣ６〜１０アリール環に融合するかまたは２個の炭素原子が酸素原子を介して共に任意に結合するＣ３〜８シクロアルキル環に融合していてもよい）；
―−ＯＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＳＯ２−フェニルからなる群からの基であって、該フェニル環が任意に置換されていてもよい；
―式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲIIIＲＩＶで示される基
（式中、ＸはＯまたはＳである；
ＲIIIおよびＲＩＶは互いに同一または異なって、Ｈ、任意に置換基を有するＣ１〜６アルキル、任意に置換基を有するＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意に置換基を有するヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意に置換基を有するＣ２〜６アルケニル、任意に置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６−アルキル、任意に置換基を有するヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキル基が任意に置換したフェニル、またはＣ１〜６アルキル基を介して窒素原子に任意に結合した飽和の５員ないし７員のヘテロ環、または任意に置換基を有するＣ３〜８シクロアルキルからなる群からの基である；ただし、Ｒ３およびＲ４が共にＨであることはない；または
ＲIIIおよびＲＩＶはそれらが結合する窒素原子と共に５員ないし７員の飽和のヘテロ環を形成し、該へテロ環はＮ、Ｏ、Ｓの群からのさらなるヘテロ原子を任意に含有するか、および／または任意に置換基を有するか、またはフェニル環に融合していてもよい）；
―式ＮＲＶＳＯ２ＲＶＩで示される基
（式中、ＲＶおよびＲＶＩはそれらが結合するヘテロ原子と共に５員ないし７員のヘテロ環を形成し、該へテロ環は飽和であっても部分的に不飽和であってもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの１個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、また任意に置換基を有していてもよい）；
―炭素原子１０個までの直鎖もしくは分枝のアルケニルまたはアルキニルまたは炭素原子２０個までの直鎖もしくは分枝のアルキルであり、これらはそれ自体任意に、ヒドロキシル、アミノ、アジド、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、アルコキシ、炭素原子５個までのアルコキシカルボニルまたはアシルアミノ、炭素原子６〜１０個のアリール、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香族へテロ環、ハロゲン、シアノ、炭素原子６個までのジアルキルアミノ、炭素原子６個までのアルキルアミノおよび／または炭素原子３〜８個のシクロアルキルにより、あるいは式−ＯＲ４で示される基（式中、Ｒ４は炭素数５までの直鎖または分枝のアシルである）により置換されていてもよい；
―飽和または部分的不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、１個以上の置換基、即ち、アミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、スルホンアミノ、直鎖もしくは環状もしくは分枝のアシル、アシルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルにより任意に置換されていてもよく、および／または炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝もしくは環状のアルキルにより任意に置換されており、該アルキルはアミノ、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、直鎖もしくは環状もしくは分枝のアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、フェニル、アルキルスルホンアミノ、アルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、ハロゲンにより置換されていてもよい；
―３〜８員環であって、飽和、不飽和または部分的に不飽和であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からの１〜４個のヘテロ原子を含んでなり、またＮを介して結合してもよく、好ましくはイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、トリアゾリル、ピロール、ピリジン、チオモルホリノ、ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、または式：
【化２】
2005501846.tif 000012
（式中、ｎは１または２である）で示される基であり；また該環は１個以上の、環構成員として２個の酸素原子を含んでなり、３〜８員環と二環性単位またはスピロ単位を形成する５員または６員環により、および／またはヒドロキシル、シアノ、直鎖もしくは分枝アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル（それぞれが炭素原子６個までを有する）により任意に置換されており、ただし、アルキル、アシルおよびアルコキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、直鎖もしくは分枝アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアシルアミノ（それぞれが炭素原子５個までを有する）により任意に置換されていてもよい；
―以下の式で示される基：
【化３】
2005501846.tif 000013
（式中、ａ、ｂおよびｂ'は同一または異なって、０、１、２または３の数値である；
Ｒ５は水素または炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルである；
ｃは１または２の数値である；また、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または炭素原子１０個までの直鎖もしくは分枝のアルキル（該アルキルは炭素原子３〜８個のシクロアルキルにより、またはハロゲンが任意に置換した炭素原子６〜１０個のアリールにより任意に置換されている）、またはハロゲンが任意に置換した炭素原子６〜１０個のアリール、または炭素原子３〜７個のシクロアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は窒素原子と共に５員ないし７員の飽和へテロ環を形成し、該へテロ環はさらに酸素原子または−ＮＲ８基（式中、Ｒ８は水素、炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキル、または式：
【化４】
2005501846.tif 000014
で示される基であるか、またはベンジルまたはフェニルである（該環系はハロゲンにより任意に置換されている））を任意に含んでなる）；
―式−ＳＯ３Ｈまたは−Ｓ(Ｏ)ｄＲ９で示される基
（式中、ｄは１または２の数値である；
Ｒ９は炭素原子１〜１０個の直鎖もしくは分枝のアルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、炭素原子６〜１０個のアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環であり、環系はハロゲンにより、またはそれぞれ炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアルコキシにより任意に置換されていてもよい）；
―式ＰＯ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)で示される基
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素、炭素原子８個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたは炭素原子３〜８個のシクロアルキル、炭素原子６〜１０個のアリールまたはベンジルである）；
―３〜８個の環構成員を有するオキシシクロアルキルまたは式−ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ２)２、−Ｃ＝ＮＨ(ＮＨ２）、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２または (ＣＯ)ｅＮＲ１２Ｒ１３で示される基
（式中、ｅは０または１の数値である；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素、炭素原子１４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたは炭素原子３〜１４個のシクロアルキル、炭素原子６〜１０個のアリールまたはＮ、Ｏ、Ｓからの５個までのヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の３員ないし１０員環であり、当該基は炭素原子６〜１０個のアリール、へテロ環、炭素原子３〜７個のシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノまたは直鎖もしくは分枝のアルコキシ、アシルまたはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）により任意に置換されていてもよい；
また、ｅが１の場合、
Ｒ１２およびＲ１３はまたそれらが結合する窒素原子を包含して、Ｎ、Ｏ、Ｓからの３個までのヘテロ原子を有する５員または６員環を形成し、該環はヒドロキシル、アルコキシまたはアルキル（それぞれ炭素原子８個までを有する）により３個まで任意に置換されていてもよい；
また、ｅが０の場合、
Ｒ１２およびＲ１３はまた炭素原子１４個までの直鎖、分枝もしくは環状のアシル、ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルまたはアシルオキシアルキル（それぞれ炭素原子６個までを有する）または式−ＳＯ２Ｒ１４で示される基（式中、Ｒ１４は炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルである）でもよい；
ただし、ｅが０である場合、Ｒ１２およびＲ１３は共に水素であることはない）；
―プリン残基であって、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子５個までのモノアルキルアミノ、それぞれの場合に炭素原子５個までのジアルキルアミノ、炭素原子５個までのアルキル、および／または炭素原子５個までのアルコキシにより３個まで任意に置換されていてもよい；
が任意に置換している；
Ｒ２およびＲ３は、二重結合を包含して、Ｎ、Ｓおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する６員の飽和または芳香族へテロ環またはフェニル環を形成し、該環は同一または異なって、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、直鎖もしくは分枝のアシル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル（それぞれの場合に炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、アジド、ハロゲン、フェニルまたは炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝のアルキルにより任意に３個まで置換されており、該アルキルはさらにヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、それぞれ炭素原子５個までのアルコキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい；
ＡはフェニルまたはＳ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香族または飽和のへテロ環であり、それぞれが同一または異なって、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニルまたは炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝のアルキルにより任意に３個まで置換されており、該アルキルはさらにヒドロキシル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子５個までを有する）により置換されているか、および／または式−(ＣＯ)ｆ−ＮＲ１５Ｒ１６で示される基（式中、ｄは０または１の数値であり；Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、水素、フェニル、ベンジル、またはそれぞれ炭素原子５個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアシルである）により置換されている；]
で示される化合物およびその異性体および塩およびそのＮ−オキシドから選択されることを特徴とする請求項１ないし９のいずれかに記載の組合せ製品。
【請求項１１】
該直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤が式（Ｉａ）：
【化５】
2005501846.tif 000015
［式中、Ｒｉは飽和もしくは不飽和の任意に置換基を有するＣ３〜８シクロアルキルであるか、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からの１〜４個のヘテロ原子を含んでなり、任意に置換基を有していてもよい飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の３〜８員のヘテロ環であるか、または該分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する式ＲiiiＮＣＯＲiiii（式中、ＲiiiおよびＲiiiiはそれらが結合するアミド基と共に、さらに酸素原子を任意に含んでなり、さらにオキソ、Ｃ１〜４アルキルの群からの１〜５個の置換基を有してもよい、またはフェニル環と融合していてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環を形成する）で示される基であるか、または４−ピリジニルまたは３−ピリジニルである；
ＲiiはＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であるか、または
ＲiおよびＲiiが一緒になって、式：
【化６】
2005501846.tif 000016
で示される基を形成する］
で示される化合物から選択されることを特徴とする請求項１０記載の組合せ製品。
【請求項１２】
Ｒiが任意に置換基を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロプロピルまたは１−（フルオロメチル）シクロプロピル基であるか、または任意に置換基を有するモルホリノ、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、４−ピリジニルまたは３−ピリジニル、トリアゾリルまたはチオモルホリノであり；
ＲiiがＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であるか、または
ＲiおよびＲiiが一緒になって、式：
【化７】
2005501846.tif 000017
で示される基を形成することを特徴とする請求項１１記載の組合せ製品。
【請求項１３】
Ｒiがシクロプロピル基、１−ヒドロキシルシクロプロピル基、モルホリノ、４−ピリジニルまたは３−ピリジニルであり；
ＲiiがＨまたはＮＨ２であるか、または
ＲiおよびＲiiが一緒になって、式：
【化８】
2005501846.tif 000018
で示される基を形成することを特徴とする請求項１１記載の組合せ製品。
【請求項１４】
直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の効力増大のための脂質低下剤の使用。
【請求項１５】
請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の製造方法であって、少なくとも１種の脂質低下剤と少なくとも１種の直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤とを、適切ならば常用の賦形剤および添加剤と共に、適切な投与形態に変換することを特徴とする方法。
【請求項１６】
心臓血管系障害の処置用医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１７】
高血圧の処置用医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１８】
血栓塞栓症および虚血の処置用医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１９】
性的機能障害の処置用医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２０】
動脈硬化症の処置用医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２１】
骨粗しょう症の処置用医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２２】
抗炎症作用を有する医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２３】
中枢神経系障害の処置用医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２４】
請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物が有機硝酸またはＮＯ供与体との組合せで、または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せで使用される請求項１６ないし２３のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は少なくとも１種の脂質低下剤と可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激し得る少なくとも１種の化合物とを含有してなる新規組合せ製品（combination product）に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の一つは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する酸化窒素（ＮＯ）と共に、このものはＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼはグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日まで開示されているこの系統群の代表は、その構造的特徴により、またリガンドのタイプにより、二つの群に分けることができる：即ち、ナトリウム排泄性ペプチドにより刺激され得る粒子グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは２つのサブユニットからなり、高い可能性として１個のヘテロ二量体あたり１個のヘムを含み、それが調節部位の一部となる。後者は活性化メカニズムにとって非常に重要である。ＮＯはヘムの鉄原子に結合し、酵素の活性を著しく増大させることができる。ＣＯもヘムの中心鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによるよりも明らかに弱い。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生とそれによるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびタンパクキナーゼの調節を経て、グアニル酸シクラーゼは様々な生理過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集と接着、および神経細胞シグナル伝達において、また上記過程の障害を原因とする疾患において、重要な役割を演じる。
【０００４】
有機硝酸など、その作用がＮＯの放出に基づくものである化合物は、今日まで専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されている。ＮＯは生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合して可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。その副作用に加えて、耐性の発生がこの処置様式の決定的な欠点の一つである。
【０００５】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接刺激する、即ち、ＮＯの事前の放出なしに刺激する数種の物質が近年記載されている；例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール（ＹＣ−１、Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、脂肪酸（Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279）、ヘキサフルオロリン酸ジフェニルヨードニウム（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリクイリチゲニン（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）などである。
【０００６】
加えて、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４は可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのピラゾロピリジン誘導体について記載している。
【０００７】
今回見出されたことは、驚くべきことに、上記の直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の作用が、脂質低下剤とこれら可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤とを組合せて投与することにより増強することができるということである。
【０００８】
本発明はさらに可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激により影響を受け得る疾患の処置における、直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の作用を増強するための脂質低下剤の使用に関する。
【０００９】
この方式においては、例えば、直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の量、または脂質低下剤の量を低減することが可能であるが、これらは疾患の処置に必要であり、また結果として副作用の可能性を低減する。
【００１０】
従って、本発明は、
活性成分Ａとして少なくとも１種の直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤；および
活性成分Ｂとして少なくとも１種の脂質低下剤
とを含有してなる組合せ製品に関する。
【００１１】
本発明を目的として使用する場合、“組合せ製品”という術語は２種類の有効成分ＡおよびＢが同時にまたは連続して（即ち、互いに別個に）投与し得ることを意味する。
【００１２】
従って、本発明によると、“組合せ製品”という術語は、成分ＡおよびＢを１つの機能単位で、即ち、真の組合せとして（例えば、混合物、調合物または配合物として）、あるいは（空間的に）別個に並列しているものとして、即ち、いわゆる部品のキットとして包含することを意味する。
【００１３】
従って、本発明はまたさらに少なくとも１種の直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤および少なくとも１種の脂質低下剤を含有してなる組合せ製品による、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激により影響を受ける疾患の組合せ療法に関する。
【００１４】
上述のように、本発明の組合せ製品の投与は、即ち、本発明の組合せ療法の実施は、有効成分ＡおよびＢを同時に投与することからなる。この場合、有効成分ＡおよびＢは、上記のように、１つの機能単位で（即ち、真の組合せとして、例えば、混合物、調合物または配合物として）、あるいは（空間的に）別個に並列しているものとして（即ち、いわゆる部品のキットとして）存在し得る。
【００１５】
本発明の好適な態様において、有効成分ＡおよびＢは互いに別々に、特に連続的に投与する。この投与では、例えば、直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の投与前に、一日用量の脂質低下剤を数日間（例えば、１週間あるいは１〜４日間）投与することにより実施することができる。
【００１６】
例えば、重度の高コレステロール血症の患者であって、その上昇したコレステロールレベルをすでに脂質低下剤により恒常的に処置している患者では、すでに始めている脂質低下剤療法の範囲内で、直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤を投与することが可能である。この場合には従って、脂質低下剤の投与は直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の投与前およびそれと並行して継続することができる。
【００１７】
本発明の好適な態様において、本発明組合わせ剤の有効成分ＡおよびＢは連続的に、好ましくは直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の投与前に、即ち、投与に先立って脂質低下剤を投与する。
【００１８】
このことと関連して、特定の治療法と結び付けようとするものではないが、脂質低下剤を同時に、連続して、または並行して投与することで得られる直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の作用の改善は、脂質低下剤が酸化窒素（ＮＯ）を生成することにより損傷した内皮機能を改善するという事実により恐らく説明することができる（Current Opinion in Lipidology, 1997, Vol.8, pages 362-368; Circulation 1998, 97, pages 1129-1135）。直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤がＮＯとの組合せにおいて相乗作用を示すということを示すことが可能であった（参照例：ＷＯ００／０６５６９、図１）。
【００１９】
本発明によると、脂質低下剤は以下の群から選択することができる：
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
スクアレンシンターゼ阻害剤；
胆汁酸吸収阻害剤（胆汁酸アニオン交換体または胆汁酸キレート化剤ともいう）；
フィブリン酸およびその誘導体；
ニコチン酸およびその類似体；および
ω３−脂肪酸。
【００２０】
上記脂質低下剤のさらに詳細については、これに関連した文献“脂質低下剤についての新展望”（Gilbert R. Thompson & Rissitaza P. Naoumova, Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), pages 715-727; 本文献の全内容を特に参照により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００２１】
これら上記のものの内、本発明において好適な脂質低下剤はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。これに関連する略号“ＨＭＧ−ＣｏＡ”は“３−ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａ”を意味する。
【００２２】
さらに、本発明において特に好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はバスタチンの物質群に属し、通常は文献上簡便であるために単に“スタチン”という。
【００２３】
本発明においてさらに特に好適なスタチンは以下のとおりである：
アトルバスタチン（atorvastatin）（市販品入手可能；登録商標名リピトール（Lipitor）；パーク−デイビス）
セリバスタチン（cerivastatin）（市販品入手可能；登録商標名リポベイ（Lipobay）またはベイコール（Baycol）；バイエル）
フルバスタチン（fluvastatin）（市販品入手可能；登録商標名レスコール（Lescol）；ノバルティス）
ロバスタチン（lovastatin）（市販品入手可能；登録商標名メバコール（Mevacor）；メルク）
プラバスタチン（pravastatin）（市販品入手可能；登録商標名リポスタット（Lipostat）；ブリストル−マイヤーズスクイブ）
シンバスタチン（simvastatin）（市販品入手可能；登録商標名ゾコール（Zocor）；メルク）
ピタバスタチン（pitavastatin）（ニスバスタチン（nisvastatin）ともいう；ＮＫ−１０４；系統名：［Ｓ−［Ｒ＊,Ｓ＊−（Ｅ）］］−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）
ダルバスタチン（dalvastatin）
メバスタチン（mevastatin）
ジヒドロコンパクチン（dihydrocompactin）
コンパクチン（compactin）；および
ロスバスタチン（rosuvastatin）（市販品入手可能；登録商標名クレストール（Crestor）；アストラゼネカ；系統名：（＋）−（３Ｒ,５Ｓ）ビス（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸）
およびそれぞれのその塩、水和物、アルコレート、エステルおよび互変異性体。
【００２４】
これらの内特に好適なのは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチン、およびそのそれぞれの塩、水和物、アルコラート、エステルおよび互変異性体である。
さらにこれらの内特に好適なのは、セリバスタチンおよびアトルバスタチン、およびそのそれぞれの塩、水和物、アルコラート、エステルおよび互変異性体である。
【００２５】
さらに詳細な上記スタチン類については、文献（Drugs of the Future 1994, 19(6), pages 537-541 and 1995, 20(6), page 611 and 1996, 21(6), page 642）（本文献それぞれの内容すべてを参照により本明細書の一部とする）にて考察されている。
【００２６】
本発明が目的とする“塩”という術語は、それぞれの場合に、各化合物の生理的に許容し得る塩を意味する。これらは、例えば、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸の塩であり、取分け、塩酸、臭化水素酸または硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸または安息香酸との塩、またはその混合塩である。しかし、常用の塩基との塩も可能であり、かかる塩の例示としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンまたはメチルピペリジン）およびその混合塩などである。
【００２７】
本発明により使用し得るスタチン塩の例は、フルインドスタチン（fluindostatin）（フルバスタチンの一ナトリウム塩）である；ピタバスタチンの一カリウム塩およびカルシウム塩；および（＋）−（３Ｒ,５Ｓ）ビス（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（ロスバスタチン、ＺＤ４５２２またはＳ４５２２；シオノギまたはアストラゼネカ）のカルシウム塩である。本発明により使用し得るスタチン塩のさらなる例は、セリバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチンそれぞれの一ナトリウムおよび一カリウム塩、およびカルシウム塩である。
【００２８】
さらに好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＥＰ−Ａ−０３２５１３０およびＥＰ−Ａ−０−４９１２２６に記載されている（これらの内容を参照により本明細書の一部とする）。ＥＰ−Ａ−０３２５１３０は置換ピリジンに関係し、またＥＰ−Ａ−０−４９１２２６は置換ピリジルジヒドロキシへプテン酸誘導体とその塩につき記載し、特に、セリバスタチンをその発明の特に好適なものとしている（ＥＰ−Ａ−０−４９１２２６の請求項６）。
【００２９】
同様に、本発明により好適とされるのは、ＷＯ−Ａ−９９／１１２６３（その開示を参照により本明細書の一部とする）に記載されたスタチン類である。
同じように本発明により好適とされるのは、公表文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.5, No.2, pages 437-444 (1997)）（その開示前文を参照により本明細書の一部とする）に記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤についてのさらなる総説は Pharmazie in unserer Zeit, Vo.28, No.3, pages 147-1152 (1999)に提出されている。
【００３０】
本発明において好適な上記の胆汁酸吸収阻害剤（胆汁酸封鎖剤）は、コレスチラミン（cholestyramine）(市販品入手可能；登録商標名：ケストラン（Qestran）；ブリストル−マイヤースクイブ）およびコレスチポール（colestipol）（市販品入手可能；登録商標名：コレスチド（Colestid）;ファルマシア・アンド・アップジョン）である（参照：Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), pages 715-727）。
【００３１】
本発明において好適な上記のフィブリン酸誘導体は、シプロフィブレート（ciprofibrate）（市販品入手可能；登録商標名：モダリム（Modalim）；サノフィ・ウインスロップ）、フェノフィブレート (fenofibrate)（市販品入手可能；登録商標名：リパンチル（Lipantil）；ファニエ（Fournier））、ゲムフィブロジル（市販品入手可能；登録商標名：ロピド（Lopid）；パーク・デービス）、ベザフィブレート (bezafibrate) およびクロフィブレート（clofibrate）（参照：Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), pages 715-727）である。
【００３２】
上記ニコチン酸の内、好適なものは本発明においてはアシピモックス（acipimox）（市販品入手可能；登録商標名：オルベタム（Olbetam）；ファルマシア・アンド・アップジョン）である（参照：Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), pages 715-727）。
上記ω３−脂肪酸の内、好適なものは本発明においてはマキセパ（masxepa）（セブン・シーズが販売）（このものに関連しては、Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), pages 715-727 参照）。
【００３３】
本発明によると、直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤は、好ましくは、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４に記載された化合物から選択される。これら公開公報の内容は特に参照により本発明の一部とする。
【００３４】
取分け好ましいのは、以下の式（I）で示される直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤およびその異性体および塩およびそのＮ−オキシドを使用することである：
【化１】
2005501846.tif 000002
【００３５】
［式中、Ｒ１は飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員の、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環であり、このヘテロ環は窒素原子を介して結合していてもよく、またこのヘテロ環には同一または異なって３個までの、
―アミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝の任意にハロゲン−、アシルオキシ−、アリールチオ−もしくはヘテロアリールチオ−置換したアシル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の炭素原子４個までのアルキルが任意に置換したＣ６〜１０アリール、またはＮＯ、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
【００３６】
―窒素原子を介して該分子の残りの部分に結合する式ＲＩＮＣＯＲＩＩで示される基
（式中、ＲＩおよびＲＩＩはそれらが結合するアミド基と一緒になって５員ないし７員のヘテロ環を形成し、該へテロ環は飽和または部分的に不飽和でもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群からさらなるヘテロ原子を含有してもよく、またオキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンからなる群からの１〜５個のさらなる置換基を有するか、またはＣ６〜１０アリール環に融合するかまたは２個の炭素原子が酸素原子を介して共に任意に結合するＣ３〜８シクロアルキル環に融合していてもよい）；
―−ＯＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＳＯ２−フェニルからなる群からの基であって、該フェニル環が任意に置換されていてもよい；
【００３７】
―式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲIIIＲＩＶで示される基
（式中、ＸはＯまたはＳである；
ＲIIIおよびＲＩＶは互いに同一または異なって、Ｈ、任意に置換基を有するＣ１〜６アルキル、任意に置換基を有するＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意に置換基を有するヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意に置換基を有するＣ２〜６アルケニル、任意に置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６−アルキル、任意に置換基を有するヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキル基が任意に置換したフェニル、またはＣ１〜６アルキル基を介して窒素原子に任意に結合した飽和の５員ないし７員のヘテロ環、または任意に置換基を有するＣ３〜８シクロアルキルからなる群からの基である；ただし、Ｒ３およびＲ４が共にＨであることはない；または
ＲIIIおよびＲＩＶはそれらが結合する窒素原子と共に５員ないし７員の飽和のヘテロ環を形成し、該へテロ環はＮ、Ｏ、Ｓの群からのさらなるヘテロ原子を任意に含有するか、および／または任意に置換基を有するか、またはフェニル環に融合していてもよい）；
【００３８】
―式ＮＲＶＳＯ２ＲＶＩで示される基
（式中、ＲＶおよびＲＶＩはそれらが結合するヘテロ原子と共に５員ないし７員のヘテロ環を形成し、該へテロ環は飽和であっても部分的に不飽和であってもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの１個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、また任意に置換基を有していてもよい）；
【００３９】
―炭素原子１０個までの直鎖もしくは分枝のアルケニルまたはアルキニルまたは炭素原子２０個までの直鎖もしくは分枝のアルキルであり、これらはそれ自体任意に、ヒドロキシル、アミノ、アジド、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、アルコキシ、炭素原子５個までのアルコキシカルボニルまたはアシルアミノ、炭素原子６〜１０個のアリール、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香族へテロ環、ハロゲン、シアノ、炭素原子６個までのジアルキルアミノ、炭素原子６個までのアルキルアミノおよび／または炭素原子３〜８個のシクロアルキルにより、あるいは式−ＯＲ４で示される基（式中、Ｒ４は炭素数５までの直鎖または分枝のアシルである）により置換されていてもよい；
【００４０】
―飽和または部分的不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、１個以上の置換基、即ち、アミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、スルホンアミノ、直鎖もしくは環状もしくは分枝のアシル、アシルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルにより任意に置換されていてもよく、および／または炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝もしくは環状のアルキルにより任意に置換されており、該アルキルはアミノ、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、直鎖もしくは環状もしくは分枝のアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、フェニル、アルキルスルホンアミノ、アルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、ハロゲンにより置換されていてもよい；
【００４１】
―３〜８員環であって、飽和、不飽和または部分的に不飽和であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からの１〜４個のヘテロ原子を含んでなり、またＮを介して結合してもよく、好ましくはイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、トリアゾリル、ピロール、ピリジン、チオモルホリノ、ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、または式：
【化２】
2005501846.tif 000003
（式中、ｎは１または２である）で示される基であり；また該環は１個以上の、環構成員として２個の酸素原子を含んでなり、３〜８員環と二環性単位またはスピロ単位を形成する５員または６員環により、および／またはヒドロキシル、シアノ、直鎖もしくは分枝アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル（それぞれが炭素原子６個までを有する）により任意に置換されており、ただし、アルキル、アシルおよびアルコキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、直鎖もしくは分枝アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアシルアミノ（それぞれが炭素原子５個までを有する）により任意に置換されていてもよい；
【００４２】
―以下の式で示される基：
【化３】
2005501846.tif 000004
【００４３】
（式中、ａ、ｂおよびｂ'は同一または異なって、０、１、２または３の数値である；
Ｒ５は水素または炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルである；
ｃは１または２の数値である；また、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または炭素原子１０個までの直鎖もしくは分枝のアルキル（該アルキルは炭素原子３〜８個のシクロアルキルにより、またはハロゲンが任意に置換した炭素原子６〜１０個のアリールにより任意に置換されている）、またはハロゲンが任意に置換した炭素原子６〜１０個のアリール、または炭素原子３〜７個のシクロアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は窒素原子と共に５員ないし７員の飽和へテロ環を形成し、該へテロ環はさらに酸素原子または−ＮＲ８基（式中、Ｒ８は水素、炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキル、または式：
【化４】
2005501846.tif 000005
で示される基であるか、またはベンジルまたはフェニルである（該環系はハロゲンにより任意に置換されている））を任意に含んでなる）；
【００４４】
―式−ＳＯ３Ｈまたは−Ｓ(Ｏ)ｄＲ９で示される基
（式中、ｄは１または２の数値である；
Ｒ９は炭素原子１〜１０個の直鎖もしくは分枝のアルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、炭素原子６〜１０個のアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環であり、環系はハロゲンにより、またはそれぞれ炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアルコキシにより任意に置換されていてもよい）；
―式ＰＯ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)で示される基
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素、炭素原子８個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたは炭素原子３〜８個のシクロアルキル、炭素原子６〜１０個のアリールまたはベンジルである）；
【００４５】
―３〜８個の環構成員を有するオキシシクロアルキルまたは式−ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ２)２、−Ｃ＝ＮＨ(ＮＨ２）、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２または (ＣＯ)ｅＮＲ１２Ｒ１３で示される基
（式中、ｅは０または１の数値である；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素、炭素原子１４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたは炭素原子３〜１４個のシクロアルキル、炭素原子６〜１０個のアリールまたはＮ、Ｏ、Ｓからの５個までのヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の３員ないし１０員環であり、当該基は炭素原子６〜１０個のアリール、へテロ環、炭素原子３〜７個のシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノまたは直鎖もしくは分枝のアルコキシ、アシルまたはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）により任意に置換されていてもよい；
【００４６】
また、ｅが１の場合、
Ｒ１２およびＲ１３はまたそれらが結合する窒素原子を包含して、Ｎ、Ｏ、Ｓからの３個までのヘテロ原子を有する５員または６員環を形成し、該環はヒドロキシル、アルコキシまたはアルキル（それぞれ炭素原子８個までを有する）により３個まで任意に置換されていてもよい；
また、ｅが０の場合、
Ｒ１２およびＲ１３はまた炭素原子１４個までの直鎖、分枝もしくは環状のアシル、ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルまたはアシルオキシアルキル（それぞれ炭素原子６個までを有する）または式−ＳＯ２Ｒ１４で示される基（式中、Ｒ１４は炭素原子４個までの直鎖もしくは分枝のアルキルである）でもよい；
ただし、ｅが０である場合、Ｒ１２およびＲ１３は共に水素であることはない）；
【００４７】
―プリン残基であって、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子５個までのモノアルキルアミノ、それぞれの場合に炭素原子５個までのジアルキルアミノ、炭素原子５個までのアルキル、および／または炭素原子５個までのアルコキシにより３個まで任意に置換されていてもよい；
が任意に置換している；
【００４８】
Ｒ２およびＲ３は、二重結合を包含して、Ｎ、Ｓおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する６員の飽和または芳香族へテロ環またはフェニル環を形成し、該環は同一または異なって、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、直鎖もしくは分枝のアシル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル（それぞれの場合に炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、アジド、ハロゲン、フェニルまたは炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝のアルキルにより任意に３個まで置換されており、該アルキルはさらにヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、それぞれ炭素原子５個までのアルコキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい；
【００４９】
ＡはフェニルまたはＳ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香族または飽和のへテロ環であり、それぞれが同一または異なって、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子６個までを有する）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニルまたは炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝のアルキルにより任意に３個まで置換されており、該アルキルはさらにヒドロキシル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝のアシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル（それぞれ炭素原子５個までを有する）により置換されているか、および／または式−(ＣＯ)ｆ−ＮＲ１５Ｒ１６で示される基（式中、ｄは０または１の数値であり；Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、水素、フェニル、ベンジル、またはそれぞれ炭素原子５個までの直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアシルである）により置換されている；]。
【００５０】
本発明にて取分け好適なのは、下記式（Ｉａ）で示される直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤を使用することである：
【化５】
2005501846.tif 000006
【００５１】
［式中、Ｒｉは飽和もしくは不飽和の任意に置換基を有するＣ３〜８シクロアルキルであるか、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からの１〜４個のヘテロ原子を含んでなり、任意に置換基を有していてもよい飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の３〜８員のヘテロ環であるか、または該分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する式ＲiiiＮＣＯＲiiii（式中、ＲiiiおよびＲiiiiはそれらが結合するアミド基と共に、さらに酸素原子を任意に含んでなり、さらにオキソ、Ｃ１〜４アルキルの群からの１〜５個の置換基を有してもよい、またはフェニル環と融合していてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環を形成する）で示される基であるか、または４−ピリジニルまたは３−ピリジニルである；
ＲiiはＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であるか、または
ＲiおよびＲiiが一緒になって、式：
【化６】
2005501846.tif 000007
で示される基を形成する］。
【００５２】
本発明によると、上記式（Ｉａ）において、
Ｒiが任意に置換基を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロプロピルまたは１−（フルオロメチル）シクロプロピル基であるか、または任意に置換基を有するモルホリノ、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、４−ピリジニルまたは３−ピリジニル、トリアゾリルまたはチオモルホリノであり；
ＲiiがＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であるか、または
ＲiおよびＲiiが一緒になって、式：
【化７】
2005501846.tif 000008
で示される基を形成する化合物を使用することが好ましい。
【００５３】
本発明によると、上記式（Ｉａ）において、
Ｒiがシクロプロピル基、１−ヒドロキシルシクロプロピル基、モルホリノ、４−ピリジニルまたは３−ピリジニルであり；
ＲiiがＨまたはＮＨ２であるか、または
ＲiおよびＲiiが一緒になって、式：
【化８】
2005501846.tif 000009
で示される基を形成する化合物を使用することが好ましい。
【００５４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物はその塩の形状でも存在し得る。一般に、本明細書では有機または無機の塩基または酸との塩について考察する。
生理的に許容し得る塩が本発明の目的にとって好ましい。本発明化合物の生理的に許容し得る塩とは、本発明物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩でもよい。特に好適な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００５５】
生理的に許容し得る塩は遊離のカルボキシル基をもつ本発明化合物の金属塩またはアンモニウム塩でもよい。取分け好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩、およびアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリ−エチルアミン、ジ−もしくはトリ−エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジンまたはエチレンジアミンなどから誘導されるアンモニウム塩である。
【００５６】
本発明の化合物は像および鏡像（エナンチオマー）としての関係で、あるいは像および鏡像の関係なし（ジアステレオマー）に、立体異性体の形状で存在していてもよい。本発明はこのエンチオマーおよびジアステレオマーの両方に関係し、またそのそれぞれの混合物にも関係する。ラセミ体はジアステレオマー同様に既知の方法、例えば、クロマトグラフィー分離法により立体異性体純度の成分に分離することができる。本発明化合物に存在する二重結合はシスまたはトランスの立体配置を採り得る（ＺまたはＥ型）。
さらに、一部の化合物は互変異性体の形状でも存在し得る。これは当業者既知であり、かかる化合物も同様に本発明に包含される。
本発明化合物はさらに本発明の特定の化合物によっては、その分子に結合する一定数の水分子と水和物を形成して存在する。
【００５７】
特に断りのない限り、置換基は本発明の目的上、一般に以下の意味を有する：
「アルキル」とは一般に炭素原子１〜２０個の直鎖または分枝の炭化水素基である。列挙し得る例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、およびイソオオクチル、ノニル、デシル、ドデシル、エイコシルなどである。
【００５８】
「アルケニル」とは一般に炭素原子２〜２０個を有し、１個以上の、好ましくは１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基である。列挙し得る例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルなどである。
【００５９】
「アルキニル」とは一般に炭素原子２〜２０個を有し、１個以上の、好ましくは１個または２個の三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基である。列挙し得る例は、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニルおよび２−ヘキシニルなどである。
「アシル」とは一般にカルボニル基を介して結合する炭素原子１〜９個を有する直鎖または分枝の低級アルキルである。列挙し得る例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルなどである。
【００６０】
「アルコキシ」とは一般に酸素原子を介して結合する炭素原子１〜１４個を有する直鎖または分枝の炭化水素基である。列挙し得る例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシなどである。“アルコキシ”と“アルキルオキシ”という術語は同義語として用いられる。
「アルコキシアルキル」とは一般に８個までの炭素原子を有し、８個までの炭素原子を有するアルコキシが置換しているアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」は例えば以下の式により表すことができる。
【００６１】
【化９】
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【００６２】
この場合のアルキルは、一般に炭素原子１〜１３個の直鎖または分枝の炭化水素基である。以下のアルコキシカルボニル基を例示し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。
【００６３】
「シクロアルキル」とは一般に炭素原子３〜８個の環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが好ましい。列挙し得る例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどである。
【００６４】
「シクロアルコキシ」とは本発明の目的の場合、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。該シクロアルキル基は一般に８個までの炭素原子を有する。列挙し得る例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。“シクロアルコキシ”と“シクロアルキルオキシ”という術語は同義語として使用する。
「アリール」は一般に炭素原子６〜１０個の芳香族基である。フェニルおよびナフチルが好適なアリール基である。
「ハロゲン」は本発明の目的の場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
【００６５】
「ヘテロ環」とは本発明の目的の場合、一般に、飽和、不飽和または芳香族の３員ないし１０員の、例えば、５員または６員のヘテロ環であり、該へテロ環はＳ、Ｎおよび／またはＯ系統からの３個までのヘテロ原子を含有してなり、窒素原子の場合にはそれを介して結合し得るものである。列挙し得る例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好適である。“ヘテロアリール”（または“ヘタリール”）という術語は芳香族へテロ環基を意味する。
【００６６】
上記の２種の有効成分ＡおよびＢとは別に、本発明の組合せ製品は、それらが効能効果の範疇で矛盾せず、直接可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の作用と脂質低下剤の作用を損なわない限り、他の有効成分を含んでもよい。特に、本発明の組成物に有機硝酸またはＮＯ供与体（即ち、ｃＧＭＰの合成を促進する化合物）または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物を加えることが可能である。
【００６７】
有機硝酸およびＮＯ供与体とは、本発明の目的の場合、一般に、ＮＯまたはＮＯ種の放出によりその治療効果を発揮する物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドニ硝酸エステル、イソソルビド一硝酸エステル、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
【００６８】
本発明はさらに環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せ製品を包含する。これらは、取分けホスホジエステラーゼ１、２'および５の阻害剤である；ビーボおよびライフシュナイダー（Beavo and Reifsnyder）の命名法（１９９０）TiPS 11, pages 150-155。これらの阻害剤は本発明化合物の作用を増強し、所望の薬理効果を増大させる。
【００６９】
これらの好適に存在する他の有効成分は、有効成分ＡおよびＢ同様に、Ａおよび／またはＢとの真の混合物として存在するか、またはさもなければ空間的に別個のものとして存在し得る。その投与は有効成分Ａおよび／またはＢとの関連で、並行して、または同時にまたは連続的に実施し得る。
【００７０】
本発明組合せ製品中に好適に存在する他の有効成分は、例えば、以下のとおりである：
勃起能力を改善する他の有効成分、例えば、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、例えば、シルデナフィル（sildenafil）（ＥＰ−Ｂ−０４６３７５６）、ＩＣ３５１（ＷＯ９５／１９９７８）またはバルデナフィル（vardenafil）（ＷＯ９９／２４４３３）、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、ヨヒンビンまたはバソマックス（Vasomax;登録商標）（ゾナゲン（Zonagen））；またはＷＯ−Ａ−９８／５２５６９に記載の物質（これら文献の内容を参照により本明細書の一部とする）；またはプロスタグランジンＥ１；またはセレトニン・アンタゴニスト；
適用とする心臓血管系分野からの有効成分；
適用とするＣＮＳおよび脳分野からの有効成分；
ビタミン類；
ミネラル；
微量成分。
【００７１】
常套のすべての投与形態が、２種の有効成分ＡおよびＢを（適切な場合にはその他の有効成分と共に）投与するそれぞれの場合に適当である。投与は、好ましくは、経口、経舌、舌下、鼻内、経皮、頬内、静脈内、直腸内、吸入、または非経口により実施する。投与は、好ましくは、経口、舌下または鼻内で実施する。経口投与が特に好適である。
さらに、投与を空間的に別個に、または異なる時点で行う場合には、２種の有効成分ＡおよびＢを異なる投与形態で投与することが可能である。
【００７２】
２種の有効成分ＡおよびＢは、共にまたは空間的に別個に、それぞれの場合に、不活性、非毒性、医薬的に適切な担体または溶剤を用いて、例えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、顆粒剤、エーロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤および溶液剤など、常用の剤形に変換することができる。これらの場合、治療上の有効成分ＡおよびＢはそれぞれ全混合物の約０.５〜９０重量％の濃度で、即ち、既定の投与量範囲に到達するのに十分な量で存在すべきである。
【００７３】
該剤形は、例えば、２種の有効成分ＡおよびＢを有機溶媒および／または担体により、適切な場合には乳化剤および／または分散剤を用いて製造するが、例えば、希釈剤として水を用いる場合には、適切な場合に、有機溶媒および補助溶媒を用いることができる。
【００７４】
ヒト用に経口投与で投与する用量は、有効かつ価値のある結果を得るために、それぞれの有効成分ＡまたはＢとして、体重あたり０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇ、取分け０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０.００１ｍｇ／ｋｇないし５ｍｇ／ｋｇである。
【００７５】
それにもかかわらず、本明細書に示した量を変更することも適切な場合には必要である；特に、体重および投与ルートの性質、または組合せ製品に対する個々人の挙動、剤形の性質、および投与を実施する時間または間隔などに左右される。従って、ある場合には、上記の最少量よりも少なくしても十分であり、また他の場合には、上記の上限を超えなければならないこともあり得る。
比較的大量を投与する場合には、これら単回用量の過半を一日に分散して投与することが賢明である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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