(57)【要約】本発明は、合成工程の後、塩基性アルコール媒体における再結晶を行う、スチリルイソオキサゾール、スチリルピラゾール及びスチリルイソチアゾール誘導体を合成する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）： 
【化１】
2005538991.tif 000025
（式中：
フェニル環の第２、３、４、５又は６位のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なって、以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−ＯＨ；基−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳｅＨ、−ＳｅＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＣＮ（ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）；基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”及びＲ’’’は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）から選択され；
Ｘ及びＹは、以下：（ＮＲ４，Ｎ）（ピラゾール環）、（Ｏ，Ｎ）（イソオキサゾール環）、（Ｓ，Ｎ）（イソチアゾール環）から選択される一対の原子を表し、Ｒ４は以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；基ＣＨ２−ＯＲ５、基Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基から選択される）から選択され；
ヘテロ環は、ピラゾール環の場合にはその３位又は５位を介して、イソオキサゾール環及びイソチアゾール環の場合にはその５位を介してフェニル環に結合される；
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選択される整数を表す；
イソオキサゾール環、ピラゾール環又はチオキサゾール環（ｔｈｉｏｘａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）の３位又は４位のＺは、以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−ＯＨ；基−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳｅＨ、−ＳｅＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＣＮ（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）；基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”及びＲ’’’は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）から選択される基を表す）
に対応する誘導体を合成する方法であって、該方法は下記式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、上記式（Ｉ）と同じ定義を有する）：
【化２】
2005538991.tif 000026
（Ａ及びＢは、ＡとＢの一方がＨであり、もう一方が−ＯＨになるように選択される）に対応する生成物を、式（Ｉ）の生成物を得るために塩基の存在下にてアルコール中で処理することを包含する、少なくとも１つの工程を含むことを特徴とする。
【請求項２】
下記の条件：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がフェニル環の３位、４位又は５位にある；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−ＯＨ；基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基を表す）；基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ”が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される基を表す）から選択される；
-Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝Ｎ；
ｎ＝０；
Ｚが、ヘテロ環の３位にある；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される基を表す；の少なくとも１つを満たすことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記の条件：
Ａ＝ＯＨ、Ｂ＝Ｈ
を満たすことを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
下記の条件：
式：
【化３】
2005538991.tif 000027
によって表されるヘテロ環が５−イソオキサゾールのＺ置換誘導体である；
３位のＲ１がｔｅｒｔ−ブチル基である；
４位のＲ２が水酸基である；
５位のＲ３がｔｅｒｔ−ブチル基である；
３位のＺがメチル基である；
の少なくとも１つを満たすこと特徴とする請求項２又は請求項３に記載の方法。
【請求項５】
生成物（Ｉ）が、（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
脱水及び結晶化が行われるアルコールが、エタノール、メタノール又はイソプロピルアルコールであることを特徴とする、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項７】
アルコールに添加される塩基が、水溶液の形態である水酸化ナトリウムであることを特徴とする、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項８】
水酸化ナトリウム水溶液が、０．１Ｍ〜５Ｍ、有利には０．５Ｍ〜４Ｍ、より有利には１Ｍ〜３Ｍの濃度を有する溶液であることを特徴とする、前記いずれかの請求急行に記載の方法。
【請求項９】
以下の工程：
還流下のアルコール中での生成物（ＩＩ）の溶解；化合物（Ｉ）の沈殿までの塩基の添加；沈殿物が溶解するまで、還流下のままでのアルコールの添加；（Ｉ）の結晶化を生じる溶液の冷却；結晶の濾過および洗浄；
を含むことを特徴とする、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘ＝Ｏ及びＹ＝Ｎである、請求項３に定義される式（ＩＩ）の化合物の調製工程を含み、アルデヒド（ＩＩＩ）及びヘテロ環（ＩＶａ）のリチウム塩を誘導体（ＩＩａ１）を得るために反応させる：
【化４】
2005538991.tif 000028
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、式（ＩＩ）と同じ定義を有する）
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
（Ｘ，Ｙ）が（Ｓ，Ｎ）又は（ＮＲ４，Ｎ）を表し、Ｒ４が式（ＩＩ）と同じ定義を有する、請求項３に定義される式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を含み、フェニルオキシラン（Ｖ）誘導体を以下のスキーム：
【化５】
2005538991.tif 000029
に従い、５−イソチアゾール誘導体のリチウム塩（Ｘ＝Ｓ及びＹ＝Ｎである化合物（ＩＶ））又は５−ピラゾール誘導体のリチウム塩（（Ｘ，Ｙ）＝（ＮＲ４，Ｎ）である化合物（ＩＶ））と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スチリルイソオキサゾール、スチリルピラゾール及びスチリルイソチアゾール誘導体を合成するための新規方法に関する。
【０００２】
本発明の主題は、特に、合成工程とそれに続く脱水及び精製としてはたらく、塩基性アルコール媒体（ｍｅｄｉｕｍ）からの再結晶における、スチリルイソオキサゾール、スチリルピラゾール及びスチリルイソチアゾールファミリーの化合物を製造するための方法である。この方法は、特に（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾール（５−［β−（４‘−ヒドロキシ−３’，５‘−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）エテニル］−３−メチルイソオキサゾールとも呼ばれる）の製造に関する。
【背景技術】
【０００３】
スチリルイソオキサゾール、スチリルピラゾール及びスチリルイソチアゾール化合物、ならびに特に（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールは、特許ＥＰ０  ２４５  ８２５に記載されている。５−リポキシゲナーゼ及びシキクロオキシゲナーゼ阻害剤であるこれらの化合物は、薬学的組成物において使用され得る。また、それらは、日焼け止め特性をも有している。特に、それらは炎症、関節炎、潰瘍、アレルギー、喘息、乾癬、哺乳類における心臓血管状態（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔａｔｅｓ）の処置のための薬学的処方の組成物中に加えることが可能である。また、それらは、紫外線に対する防御のための組成物中にも使用される。
【０００４】
特許ＥＰ０  ２４５  ８２５に記載される、スチリルイソオキサゾール誘導体の合成は、３つのアプローチ（ａｐｐｒｏａｃｈ）に従って行われ得る。特に、（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールの場合、以下の３つの合成スキームが可能である：
Ｉ  アルデヒド（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド）及び３，５−ジ−メチルイソオキサゾールトリフェニルホスホニウム間のウィッティッヒ反応
【０００５】
【化１】
2005538991.tif 000002
【０００６】
ＩＩ  以下：
−アルデヒド（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド）及び３，５−ジメチルイソオキサゾールのリチウム塩間の反応とそれに続くシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
−シリカゲルカラム上での精製の後、収率４９％で所望の化合物を得るために、メタノール中の塩酸との第１工程の結果生じた生成物の処理を含む第２工程
を含む２ステップ法。
【０００７】
【化２】
2005538991.tif 000003
【０００８】
ＩＩＩ  第３のアプローチは、アルデヒド（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド）とイソオキサゾールの３−カルボキシレート誘導体との反応を包含する。濃縮の後、脱水及び脱炭酸を行う。
【０００９】
【化３】
2005538991.tif 000004
【００１０】
同じ合成スキームは、スチリルピラゾール及びスチリルイソチアゾール誘導体を得ることを可能にする。
【００１１】
従来技術の方法がスチリルイソオキサゾール、スチリルピラゾール及びスチリルイソチアゾール誘導体を得ることを可能にする一方、純粋な生成物を得るために、いくつもの工程及び／又はクロマトグラフィーによる精製の使用を必要とするという不利益を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本出願人は、限られた数の工程を含む、スチリルイソオキサゾール、スチリルピラゾール及びスチリルイソチアゾール誘導体を調製する方法を開発すること、ならびに複雑及び／又は高価な精製工程の使用を要することなく、十分な純度を有する生成物を得ることを可能にすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明による合成方法は、下記式（Ｉ）
【００１４】
【化４】
2005538991.tif 000005
【００１５】
（式中：
フェニル環の２、３、４、５又は６位のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なって、以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−ＯＨ；基−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、ＳｅＨ、−ＳｅＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＣＮ（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）；基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”及びＲ’’’は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）；
Ｘ及びＹは、以下：（ＮＲ４，Ｎ）（ピラゾール環）、（Ｏ，Ｎ）（イソオキサゾール環）、（Ｓ，Ｎ）（イソチアゾール環）から選択される一対の原子を表し、Ｒ４は以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；基ＣＨ２−ＯＲ５、基Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基から選択される）から選択される；
ヘテロ環は、ピラゾール環の場合その３位又は５位を介して、イソオキサゾール環及びイソチアゾール環の場合その５位を介してフェニル環に結合される；
ｎは０、１、２、３、４、５及び６から選択される整数を表し；
イソオキサゾール環、ピラゾール環又はイソチアゾール環の３位又は４位のＺは、以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−ＯＨ；基−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳｅＨ、−ＳｅＲ’、―Ｃ（Ｏ）Ｒ’、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＣＮ（ここでＲ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）；基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”及びＲ’’’は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される基を表す）から選択される基を表す
に対応する化合物の調製に適用される。
【００１６】
本発明において用いられる用語、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖、分岐鎖又は環状基のいずれかを意味する。
【００１７】
ヘテロ環は、下記式：
【００１８】
【化５】
2005538991.tif 000006
【００１９】
によって表され、本発明によれば、以下：
【００２０】
【化６】
2005538991.tif 000007
【００２１】
から選択される基を表す。
【００２２】
好ましくは、本発明による方法は、上記式（Ｉ）に対応する生成物の調製に適用され、ここで、以下：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がフェニル環の３位、４位又は５位にある；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、以下：水素原子；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−ＯＨ；基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基を表す）；基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ”は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される基を表す）から選択される；
Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝Ｎ；
ｎ＝０；
Ｚはヘテロ環の３位にある、
Ｚは、以下：Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される基を表す；
の１以上の条件を満たす。
【００２３】
有利には、以下：
式：
【００２４】
【化７】
2005538991.tif 000008
【００２５】
によって表されるヘテロ環が、５−イソオキサゾールのＺ置換誘導体である；
３位のＲ１はｔｅｒｔ−ブチル基である；
４位のＲ２は水酸基である；
５位のＲ３はｔｅｒｔ−ブチル基である；
３位のＺはメチル基である；
の少なくとも１つの条件を満たす。
【００２６】
さらにより好ましくは、本発明は、（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールの調製に適用される。
【００２７】
本発明の主題である方法は、式（Ｉ）の生成物を得るために塩基の存在下でアルコール中で、下記式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、上記式（Ｉ）と同じ定義を有する）：
【００２８】
【化８】
2005538991.tif 000009
【００２９】
Ａ及びＢは、ＡとＢの一方がＨ、もう一方が−ＯＨになるように選択される；
に対応する生成物を処理することを包含する、少なくとも１つの工程を含むことを特徴とする。
【００３０】
式（Ｉ）（式中、ｎ＝０）の誘導体の場合、該方法は、特許ＥＰ０  ２４５  ８２５においてＷａｒｎｅｒｔ  Ｌａｍｂｅｒｔによって開発されたものと、共通の中間体を介する経路を含むことにおいて類似するが、工程の数、処理及び精製において、それとは異なる。実際、アルコール（ＩＩ）は、以下：１）ヒドロキシル（ＩＩ）の脱水、２）生成物（Ｉ）の結晶化及び、それによってカラムクロマトグラフィーを回避することを可能にするマザーリカー（ｍｏｔｈｅｒ  ｌｉｑｕｏｒ）における不純物の除去の二つの目的を有する、塩基性アルコール媒体における処理に供される。アルコール媒体からの再結晶は、必要に応じて、生成物（Ｉ）を得るためにこの方法を完了することができる。
【００３１】
従来技術の方法に比べると、本発明による方法は、以下：より良い収率、工程数が少ないこと、より良い工業規模における実現可能性
の有利な点によって区別ができる。
【００３２】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）と同じ定義を有する）：
【００３３】
【化９】
2005538991.tif 000010
【００３４】
に対応する。
【００３５】
このバリアント（ｖａｒｉａｎｔ）は、Ａ＝ＯＨ、Ｂ＝Ｈの場合を表す。
【００３６】
有利には、本発明のバリアントによれば、Ｘ＝Ｏ及びＹ＝Ｎの場合、式（ＩＩａ）の化合物は、アルデヒド（ＩＩＩ）及びヘテロ環（ＩＶａ）のリチウム塩の反応を包含する方法によって調製される：
【００３７】
【化１０】
2005538991.tif 000011
【００３８】
より詳しくは、ｎ＝０の場合、式（ＩＩ）の化合物は、アルデヒド（ＩＩＩａ）及び５−メチルイソオキサゾール誘導体（ＩＶａ）のリチウム塩の反応を包含する方法によって調製される：
【００３９】
【化１１】
2005538991.tif 000012
【００４０】
（Ｘ，Ｙ）が（Ｓ，Ｎ）又は（ＮＲ４，Ｎ）（Ｒ４は上記と同じ定義を有する）を表す場合、下記スキームによれば、フェニルオキシラン誘導体（Ｖ）と５−イソオキサゾール誘導体（Ｘ＝Ｓ及びＹ＝Ｎを有する化合物（ＩＶ））のリチウム塩及び５−ピラゾール誘導体（（Ｘ，Ｙ）＝（ＮＲ４，Ｎ）の化合物（ＩＶ））のリチウム塩との反応によって、標的分子（ＩＩａ）を得ることが可能である。そのような合成は、特に、Ｒａｍａｃｃｉｏｔｔｉ，Ａｌｅｓｓｉｏ；Ｆｉａｓｃｈｉ，Ｒｉｔａ；Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ｅｌｉｏ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；１９９６；１１０１−１１０４に記載される：
【００４１】
【化１２】
2005538991.tif 000013
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物が下記式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記式（Ｉ）と同じ定義を有する）に対応する場合：
【００４３】
【化１３】
2005538991.tif 000014
【００４４】
生成物（ＩＩｂ）は、以下に特徴付けられる方法によって有利に調製される：
Ｘ＝Ｏ及びＹ＝Ｎの場合、アルデヒド（ＶＩ）をヘテロ環（ＶＩＩ）のリチウム塩と反応させる：
【００４５】
【化１４】
2005538991.tif 000015
【００４６】
（Ｘ，Ｙ）が１対の原子（ＮＲ４，Ｎ）（Ｒ４は上記に定義される通りである）を表す場合、この手順は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．：  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｐｉｎｇ  Ｌｕｅ  及びＫｕｎｉｈｉｋｏ  Ａｋｕｔａｇａｗａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５，１３（１９８９），４２５３−４２６２によって記載される保護方法を用いて、本質的には上記のスキームに従って行われる。ピラゾール環のＮＨ官能基を、Ｎ−アルキル化を回避するためにホルムアルデヒドで保護する。結果として生じたＮ−保護ピラゾールを、リチウム塩を得るためにｎ−ブチルリチウムで処理する（これは、アルデヒド（ＶＩ）の存在下で、式（ＩＩｂ）の生成物を得ることを可能にする）。
【００４７】
Ｘ＝Ｓ及びＹ＝Ｎの場合、生成物（ＩＩｂ）は、以下の論文に記載された方法によって得られる：Ａ．Ｊ．  Ｌａｙｔｏｎ及びＥ．  Ｌｕｎｔ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃ  １９６８，  ６１１−６１４ならびにＡｓｈｔｏｎ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ  及びａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２７，１０，１９８４，  １２４５−１２５３。イソチアゾール（ＶＩＩＩ）を、リチウム塩を得るために、ｎ−ブチルリチウムと反応させる（これは、アルデヒド（ＶＩ）の存在下で、式（ＩＩｂ２）の生成物に対応するように、５−アルキル化を可能にする）。
【００４８】
【化１５】
2005538991.tif 000016
【００４９】
有利には、本発明によれば、上記方法は、ｎ＝０の場合に適用される。
【００５０】
有利には、本発明によれば、塩基性アルコール媒体における生成物（ＩＩ）の処理は、脱水及び結晶化が起きるアルコールが、エタノール、メタノール又はイソプロピルアルコールであることを特徴とする。さらに有利には、アルコールに添加される塩基は、水溶液の形態である水酸化ナトリウムである。好ましくは、この水酸化ナトリウム水溶液は、０．１Ｍ〜５Ｍ、有利には０．５Ｍ〜４Ｍ、より有利には１Ｍ〜３Ｍの濃度を有する溶液である。
【００５１】
好ましくは、以下の工程：還流下におけるアルコール中に生成物（ＩＩ）を溶解する工程、化合物（Ｉ）が沈殿するまで塩基を添加する工程；還流下のままで、該沈殿が溶解するまでアルコールを添加する工程；（Ｉ）の結晶を引き起こす、溶液の冷却工程；結晶を濾過及び洗浄する工程
を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
実施例
Ｉ  （Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールの合成
１．１ 反応スキーム
【００５３】
【化１６】
2005538991.tif 000017
【００５４】
１．２試薬
試薬の量は、下記第１表に示される。
【００５５】
【表１】
2005538991.tif 000018
【００５６】
１．３手順
ｎ−ブチルリチウム（１００ｍｌ）を、−７８℃まで冷却されたＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３，５−ジメチル−イソオキサゾール（２５ｇ）溶液に（４５分間にわたって）滴下する。−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の溶液の中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７．７２４ｇ）を、３時間にわたって滴下する。添加の最後に、反応混合物を、−７８℃で攪拌しながら、２時間３０分放置する。
【００５７】
反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによってモニターする。
【００５８】
【表２】
2005538991.tif 000019
【００５９】
アルデヒドが消費された時、以下の処理を行う：
−真空下での蒸発による溶媒（ＴＨＦ／ヘキサン）の濃縮
−２００ｍｌの酢酸エチル中の媒体の溶解
−１００ｍｌ  Ｈ２Ｏでの２度の洗浄（水相ｐＨ７）
−真空下での濃縮
本発明の方法の第２部は、以下の工程：
ａ）再結晶／脱水  ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ  ２Ｍ
−エタノール１００ｍｌの添加、混合溶液を攪拌しながら加熱する工程
−生成物（Ｉ）が沈殿するまで２Ｍ  ＮａＯＨ（およそ１００ｍｌ）を添加する工程
−（Ｉ）の溶解が得られるまでエタノールを添加する工程
−１００ｍｌのＨ２Ｏ及び１００ｍｌのヘキサンで結晶を濾過及び洗浄する工程
を含む。
【００６０】
出発材料に対して５０％〜８６％の間で変動する全収率で、（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールを得る。
【００６１】
ｂ）必要に応じて、その後ＥｔＯＨ（８ｍｌ／ｇ）を用いた再結晶を行う
得られた質量：２３．２ｇ／全収率：５８％
ＩＩ  −  （Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールの解析
２．１構造研究
（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールの構造式：
【００６２】
【化１７】
2005538991.tif 000020
【００６３】
２．１．１赤外スペクトル
およそ１％の（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールを含むＫＢｒペレットに対して、４０００〜４００ｃｍ−１で赤外スペクトルを行う。
観察された主要なピークは、以下：
３５００ｃｍ−１：νＯ−Ｈ
２８５０−２９５０ｃｍ−１：νＣ−Ｈ  （ｔＢｕ，ＣＨ３，ＣＨ）
１６４０，１５７０及び１４４０ｃｍ−１：νＣ＝Ｃ及びνＣ＝Ｎ
１２３０及び１１００ｃｍ−１：ν＝Ｃ−Ｏ
９６０ｃｍ−１：νＮ−Ｏ
ＩＲスペクトルは、予想された構造と一致する。
【００６４】
２．１．２  ＮＭＲスペクトル
重水素化クロロホルム中の溶液に対して、２００ＭＨｚのスペクトロメーターを用いて１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを行う。
【００６５】
溶媒ピーク（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）：ＴＭＳ：０ｐｐｍ；Ｈ２Ｏ：１．５５ｐｐｍ；ＣＨＣｌ３：７．２４ｐｐｍ
この化合物に対するピークを、下記第２表において解析する。
【００６６】
【表３】
2005538991.tif 000021
【００６７】
ＮＭＲスペクトルは、予想された構造と一致する。
【００６８】
２．１．３  質量スペクトル
マトリクスとしてＮＢＡ（３―ニトロベンジルアルコール）を用いた“ＦＡＢポジティブ”イオン化において、質量スペクトルを行う。
【００６９】
以下のイオンが観察される（第３表）。
【００７０】
【表４】
2005538991.tif 000022
【００７１】
質量スペクトルは、予想された構造と一致する。
【００７２】
２．１  同定
２．２．１  融点
様々なバッチに対して、融点を計測し、結果を下記第４表にまとめる：
【００７３】
【表５】
2005538991.tif 000023
【００７４】
（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールの融点は、１８５−１９３℃の範囲にあることが観察される。
【００７５】
バッチＤＧ０１Ｖ２０．２は別として、全てのバッチは、粉末の存在にかかわらず、９５％より高い純度を有する。
【００７６】
２．２．２  ＴＬＣ
ＴＬＣ解析を、以下の条件下で行う：
−Ｆ２５４  シリカプレート
−試料：ＭｅＯＨ中において０．４ｍｇ／ｍｌでの１００μｌの溶液
−１％でのコントロール：０．０２ｍｇ／ｍｌでの２０μｌの溶液
−５％でのコントロール：０．０２ ｍｇ／ｍｌでの１００μｌの溶液
−フォーカシング：ＭｅＯＨ
−溶出：ヘキサン９０／１０酢酸エチル
−移動：およそ５ｃｍ
−発色（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）：ＵＶ  ２５４ｎｍ及び０．５Ｍ  ＨＣｌ（９５％のＥｔＯＨ）中の５％ＦｅＣｌ３の溶液
−結果：
Ｘ  ２５４ｎｍ：（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールは、Ｒｆ：０．３０にて、強度の高いスポットを有する。分解生成物も、同様にＲｆ：０．３４にてスポットを有する。
【００７７】
Ｘ  発色剤ＦｅＣｌ３：プレートのオレンジ色のバックグラウンド上に、同じＲｆにて（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールに対して、橙褐色スポットを得る。
【００７８】
２．２  アッセイ
２．３．１  乾燥減量
乾燥減量は、水及び有機溶媒の含有量を測定することを可能にする。可能であれば、オーブンにおいて１００〜１０５℃にて３時間又は一定重量が得られるまで、１ｇに対して測定される。
【００７９】
１ｇのオーダーで計量された試料を、前もって乾燥させた結晶化ディッシュに導入し、その後、後者を自動温度調節されたオーブンに、１００〜１０５℃にて３時間置く。結晶化ディッシュを、デシケーター内で室温まで冷却する。この結晶化ディッシュを計量し、下記式によって損失を％として計算する：
【００８０】
【数１】
2005538991.tif 000024
【００８１】
ここで、Ｗ：計量され、導入された量
ｍ：オーブン中で加熱した後の質量
２．３．２ＨＰＬＣアッセイ
原理：
アイソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）ＨＰＬＣ技術は、２つの合成前駆物質、未知の合成不純物及びＵＶ照射による生成物の分解との関係において、特異的な条件のもとで、（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールのアッセイを可能にする。
【００８２】
方法：
（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールの純度を、外部の検量線による、アイソクラティックＨＰＬＣによって測定し、乾燥物質と比較して表す。
【００８３】
手順
材料：
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８，５μｍ，１００Ａ°，１２５×４ｍｍ＋プレカラム（４×４ｍｍ）
移動相：２５０  Ｈ２Ｏ＋７５０ＭｅＯＨ（ＨＰＬＣ溶媒）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
室温
検出器：２４０ｎｍ
注入量：２５μｌ
インテグレーター（ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）：ＳＴ＝２５分，ＣＳ＝２．５，ＳＰ＝４００，Ｎｏｉｓｅ＝２，Ｓｅｎｓｅ＝４０，Ａｔｔ＝４
Ｍｅｒｃｋ  ｃｈａｉｎ：  Ｌ−６２００Ａ型ポンプ
注入器  ＡＳ−２０００Ａ型
検出器  Ｌ−４２５０型
インテグレーター（ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）  Ｄ−２５００型
（Ｅ）−５−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−３−メチルイソオキサゾールコントロールを合成し、実験室において精製及び乾燥した。
【００８４】
結果：
ＨＰＬＣ解析は、本発明の方法によって得られた生成物の純度が、９８％より高いということの確認を可能にする。
【国際調査報告】
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