(57)【要約】本発明者らは、利尿薬を含む第２の薬剤とともに１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む組成物を提供する。第２の薬剤は、第１の薬剤と１１βＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができる分子を含んでもよい。このような組成物を、個体の認識能力、特に、言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶（またはその組み合わせ）の改善または軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を含む組成物。
【請求項２】
前記第１の薬剤が１１β−ＨＳＤ１の転写、翻訳、発現、合成、または活性の阻害剤を含むか、前記第１の薬剤が１１β−ＨＳＤ１のレベルを低下させることができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１の薬剤が、カルベノキソロン、１１−オキソプロゲストロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシ−プレグン−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスト−４−エン−３，１１，２０−トリオン、および３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第１の薬剤が、カルベノキソロンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第２の薬剤が、前記第１の薬剤と前記１１β−ＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができ、好ましくは、前記１１β−ＨＳＤ２に対する前記第１の薬剤の拮抗作用をダウンレギュレートすることができる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記第２の薬剤が鉱質コルチコイド受容体に結合することができない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記第２の薬剤が腎臓の鉱質コルチコイド過剰を防止することができる、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記第２の薬剤がピラジン−カルボニル−グアニジンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記第２の薬剤が、アミロライド（３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（ジアミノメチレン）ピラジンカルボキサミド）またはその塩もしくはエステル、好ましくは塩酸アミロライド、より好ましくは一塩酸アミロライド二水和物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第２の薬剤がアルドステロンアンタゴニストを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第２の薬剤が、アンドロスタジエン−スピロ−フランを含む、請求項１〜５または１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第２の薬剤が、スピロノラクトン（１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン）またはその塩もしくはエステル、好ましくは酢酸スピロノラクトン、またはエプレレノンを含む、請求項１〜５、１０、または１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と共に請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
徐放性処方物として提供される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善する方法で使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記個体がＩＩ型糖尿病を罹患している、前記用途のための請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に１１β−ＨＳＤ１アンタゴニストを投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善する方法に使用するための、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤。
【請求項１９】
１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤と同時または連続的に抗カリウム排出性利尿薬を投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善する方法で使用するための、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤。
【請求項２０】
抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に１１β−ＨＳＤ１アンタゴニストを投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法で使用するための、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤。
【請求項２１】
１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤と同時または連続的に抗カリウム排出性利尿薬を投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法に使用するための、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤。
【請求項２２】
言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善するための組成物の調製のための、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤の使用。
【請求項２３】
軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療または予防のための組成物の調製のための、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤の使用。
【請求項２４】
前記第１の薬剤が請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の特徴を有するか、前記第２の薬剤が請求項５〜請求項１２のいずれか１項に記載の特徴を有する、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
言語連想制御試験での評価により前記言語流暢性が有意に改善されるか、レイ聴覚言語学習試験での評価により前記言語記憶が有意に改善されるか、ウェクスラー記憶尺度での評価により前記論理的記憶が有意に改善される、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤と抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤とを含むキット。
【請求項２７】
前記第１の薬剤および前記第２の薬剤が個別の容器に存在する、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記第１の薬剤が請求項１〜４のいずれか１項に記載の特徴を有するか、前記第２の薬剤が請求項２〜１２のいずれか１項に記載の特徴を有する、請求項２６または２７に記載のキット。
【請求項２９】
言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善するための個体への前記薬剤の投与に関する説明書をさらに含む、請求項２６、２７、または２８に記載のキット。
【請求項３０】
軽度認識障害個体への前記薬剤の投与に関する説明書をさらに含む、請求項２６、２７、または２８に記載のキット。
【請求項３１】
１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と混合するステップを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の調製方法。
【請求項３２】
前記第１の薬剤が請求項２〜４のいずれか１項に記載の特徴を有するか、前記第２の薬剤が請求項５〜１２のいずれか１項に記載の特徴を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３４】
個体の軽度認識障害を治療または予防するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３５】
抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせの任意の１つまたは複数を改善する方法。
【請求項３６】
抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に、１１β−ＨＳＤ１アンタゴニストを含む第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法。
【請求項３７】
前記第１の薬剤が請求項２〜４のいずれか１項に記載の特徴を有するか、前記第２の薬剤が請求項５〜１２のいずれか１項に記載の特徴を有する、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を個体に投与するステップを含む、請求項３３〜３７のいずれか１項記載の方法または使用。
【請求項３９】
前記第１の薬剤を約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の速度で投与する、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項４０】
前記第２の薬剤を約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の速度で投与する、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項４１】
前記個体がＩＩ型糖尿病を罹患している、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項４２】
肝インスリン抵抗、脂肪組織インスリン抵抗、筋肉インスリン抵抗、糖質コルチコイド増強神経毒性に起因する神経喪失または機能障害、肥満症、および上記病態の任意の組み合わせからなる群から選択される病態を罹患したヒト患者または患畜の治療方法であって、薬学的活性量の１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む薬物を、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に前記患者または患畜に投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
表２に記載された、任意の１つまたは複数の目的のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患の治療方法および診断方法ならびに当該方法で使用するための分子および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
軽度認識障害（ＭＣＩ）は、しばしば加齢に関連する認識、詳細には記憶機能の障害である。障害の程度および型は、軽度認識障害患者が二次記憶試験（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｅｓｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ）では欠損を示すが、他の認識ドメインを判定する標準的な試験に対しては正常であるという点で軽度認識障害を痴呆と区別する。したがって、軽度認識障害は、痴呆（特にアルツハイマー型痴呆）の初期段階と異なる臨床障害と定義されるので、特に治療介入の標的とすることができる。
【０００３】
軽度認識障害の記憶喪失の根本にある原因は同定されていないので、治療ストラテジーの同定は容易ではなかった。ほとんどの軽度認識障害患者はアルツハイマー病に特徴的な神経病理学的特徴を有すると考える研究者もいるが、軽度認識障害と診断された患者の多くは典型的にはアルツハイマー病が進行しないので、共有し得る他の特徴にもかかわらず、軽度認識障害はアルツハイマー病と異なる根本にある病態生理学的特徴を有することが示唆される。
【０００４】
多数のアルツハイマー病治療が提案されているが、病因に関するコンセンサスは存在せず、存在したとしてもこれらの治療が軽度認識障害にも有効であるか明らかではない。提案された治療は、記憶を改善するか神経の変性速度および神経の死を遅延させるためのコリン作動性アンタゴニスト（Ａｓｔｈａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．６０：７６−２８２，１９９６）、エストロゲン、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、神経成長因子、またはカルシウム遮断薬などの種々の薬剤の使用を含む。
【０００５】
あるいは、アルツハイマー病は、自己免疫疾患に類似した炎症疾患であると仮定されており、治療として抗炎症薬の投与が提案されている。この仮説に基づいた現行の臨床研究には、プレドニゾン、合成コルチゾールアゴニスト（例えば、Ａｉｓｅｎ，Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １２：１−６，１９９８；Ａｉｓｅｎ，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  ４３：１４３−１４９，１９９７；ａｎｄ  Ａｉｓｅｎ，Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２８：８３８８，１９９６を参照のこと）を使用した研究が含まれる。後者の理論と明らかに対照的に、痴呆患者は糖質コルチコイドであるコルチゾール（ヒドロコルチゾン）の生理学的レベルの顕著な増加を示し得ることも認められている（例えば、Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．１４３：３，１９８６；Ｍａｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  １２  ：１６１−１６３，１９９１を参照のこと）。さらに、糖質コルチコイドレベルの増加は病因で役割を果たし得ることが示唆されている。
【０００６】
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ００／３２２６０号（ＷＯ０１／３７８４０として公開）には、軽度認識障害の治療方法においてコルチゾールのその受容体への結合を阻害する薬剤の使用が記載されている。さらに、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９６／０２１３４号（ＷＯ９７／０７７８９として公開）には、神経機能障害または喪失および認識障害を含む種々の障害の治療のための１１−βＨＳＤ１阻害剤の使用が記載されている。この明細書は、これらの各出願の開示を参照することにより組み込むものとする。
【発明の開示】
【０００７】
驚いたことに、個体の認識能力を改善するために、他の分子、特に、利尿薬、特に、抗カリウム排出性利尿薬を１１βーＨＳＤ１のアンタゴニストまたは阻害剤と組み合わせて使用することができることが見出された。特に、本明細書中に開示された組み合わせを使用して、軽度認識障害を罹患した個体の認識を改善することができる。
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を含む組成物を提供する。
【０００９】
好ましくは、第１の薬剤は１１β−ＨＳＤ１の転写、翻訳、発現、合成、または活性の阻害剤を含むか、第１の薬剤は、１１β−ＨＳＤ１レベルを低下させることができる。好ましくは、第１の薬剤は、カルベノキソロン、１１−オキソプロゲストロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシ−プレグン−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスト−４−エン−３，１１，２０−トリオン、および３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンからなる群から選択される。
【００１０】
好ましくは、第１の薬剤はカルベノキソロンを含む。好ましくは、第２の薬剤が、第１の薬剤と１１β−ＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができ、好ましくは、１１β−ＨＳＤ２に対する第１の薬剤の拮抗作用をダウンレギュレートすることができる。
【００１１】
好ましくは、第２の薬剤は鉱質コルチコイド受容体に結合することができない。好ましくは、第２の薬剤は腎臓の鉱質コルチコイド過剰を防止することができる。好ましくは、第２の薬剤がピラジン−カルボニル−グアニジンを含む。
【００１２】
好ましくは、第２の薬剤は、アミロライド（３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（ジアミノメチレン）ピラジンカルボキサミド）またはその塩もしくはエステル、好ましくは塩酸アミロライド、より好ましくは一塩酸アミロライド二水和物を含む。好ましくは、第２の薬剤はアルドステロンアンタゴニストを含む。好ましくは、第２の薬剤は、アンドロスタジエン−スピロ−フランを含む。好ましくは、第２の薬剤は、スピロノラクトン（１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン）またはその塩もしくはエステル、好ましくは酢酸スピロノラクトン、またはエプレレノンを含む。
【００１３】
本発明の第２の態様によれば、薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と共に記載の組成物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１４】
本発明の第３の態様によれば、徐放性処方物（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として提供される、記載されたとおりの組成物を提供する。
【００１５】
本発明の第４の態様として、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善する方法で使用する、記載されたとおりの組成物を提供する。
【００１６】
本発明の第５の態様として、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法で使用する、記載されたとおりの組成物を提供する。
【００１７】
非常に好ましい実施形態では、個体はＩＩ型糖尿病を罹患している。
【００１８】
第６の態様では、本発明は、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に、１１β−ＨＳＤ１アンタゴニストを投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善する方法で使用するための１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を提供する。
【００１９】
本発明の第７の態様では、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤と同時または連続的に、抗カリウム排出性利尿薬を投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善する方法で使用するための抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤を提供する。
【００２０】
本発明の第８の態様によれば、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に、１１β−ＨＳＤ１アンタゴニストを投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法で使用するための１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を提供する。
【００２１】
本発明の第９に態様によれば、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤と同時または連続的に抗カリウム排出性利尿薬を投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法で使用するための抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤を提供する。
【００２２】
本発明の第１０の態様によれば、言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善するための組成物の調製のための抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤の使用を提供する。
【００２３】
本発明の第１２の態様として、軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療または予防のための組成物の調製のための抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤の使用を提供する。
【００２４】
好ましくは、第１の薬剤は記載されたとおりの特徴を有する。好ましくは、第２の薬剤は記載されたとおりの特徴を示す。
【００２５】
好ましくは、言語連想制御試験（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｗｏｒｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）での評価により言語流暢性が有意に改善されるか、レイ聴覚言語学習試験（Ｒｅｙ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ−Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ）での評価により言語記憶が有意に改善されるか、ウェクスラー記憶尺度（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｃａｌｅ）での評価により論理的記憶が有意に改善される。
【００２６】
本発明の第１２の態様によれば、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤および抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤を含むキットを提供する。
【００２７】
好ましくは、第１の薬剤および第２の薬剤が個別の容器に存在する。好ましくは、第１の薬剤は記載されたとおりの特徴を有する。好ましくは、第２の薬剤は記載されたとおりの特徴を示す。
【００２８】
キットは、言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善するための個体への薬剤の投与に関する説明書をさらに含んでもよい。あるいはまたはそれに加えて、キットは、軽度認識障害個体への薬剤の投与に関する説明書をさらに含んでもよい。
【００２９】
本発明の第１３の態様によれば、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と混合するステップを含む記載の組成物の調製方法を提供する。好ましくは、第１の薬剤は記載されたとおりの特徴を有する。好ましくは、第２の薬剤は記載されたとおりの特徴を示す。
【００３０】
本発明の第１４の態様によれば、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせを改善するための、記載されたとおりの組成物の使用を提供する。
【００３１】
本発明の第１５の態様によれば、個体の軽度認識障害を治療または予防するための記載の組成物の使用を提供する。
【００３２】
本発明の第１６の態様によれば、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶またはその組み合わせの任意の１つまたは複数を改善する方法を提供する。
【００３３】
本発明の第１７の態様によれば、抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に１１β−ＨＳＤ１アンタゴニストを含む第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法または予防方法を提供する。
【００３４】
好ましくは、第１の薬剤は記載されたとおりの特徴を有する。好ましくは、第２の薬剤は記載されたとおりの特徴を示す。好ましくは、本方法は、治療有効量の記載の組成物を個体に投与するステップを含む。第１の薬剤を約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の速度で投与することができる。第２の薬剤を約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の速度で投与することができる。好ましい実施形態では、個体はＩＩ型糖尿病を罹患している。
【００３５】
薬学的または治療有効量は、動物、ヒト、または個体に所望の効果が得られる組成物の量である。実際の量は、当業者に公知の多数の因子によって変化する。本明細書中に記載のガイダンスおよび当分野の知識を使用して、薬学的有効量の決定は、医師の通常の技術の範囲内である。特定の適用のためにデザインした薬学的有効量を、投与を容易にするための単位用量としてパッケージングすることができる。
【００３６】
本発明の第１８の態様によれば、表２に記載された、任意の１つまたは複数の目的のための記載の組成物の使用を提供する。
【００３７】
本発明の他の態様によれば、肝インスリン抵抗、脂肪組織インスリン抵抗、筋肉インスリン抵抗、糖質コルチコイド増強神経毒性に起因する喪失または機能障害、肥満症、および上記病態の任意の組み合わせからなる群から選択される病態を罹患したヒト患者または患畜の治療方法において、薬学的活性量の１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む薬物を、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明は、利尿薬と組み合わせた１１β−ＨＤＳ１を拮抗することができる薬剤の使用が個体の認識能力の改善に有効であるという驚くべき発見に基づく。特に、本発明者らは、このような組み合わせが軽度認識障害の治療に有用であることを見出した。さらに、本発明者らは、このような組み合わせ治療が安全であることを見出した。本発明者らは、カルベノキソロンのみの投与により８人のＩＩ型糖尿病患者のうち３人がナトリウム貯留により使用停止となる（１人が低カリウム血症により入院）一方で、アミロライドとの投与により使用停止はないことを見出した。
【００３９】
本発明者らはまた、ＩＩ型糖尿病を罹患した患者への利尿剤と組み合わせた１１β−ＨＤＳ１を拮抗することができる薬剤の投与により認識能力が向上することを見出した（実施例３を参照のこと）。したがって、本明細書中に記載の方法および組成物は、ＩＩ型糖尿病個体の認識能力の改善に有用である。
【００４０】
特に有効な治療は、抗カリウム排出性利尿薬の使用を含む。認識能力の改善および軽度認識障害の治療では、本明細書中に記載の方法および組成物により、好ましくは、記憶障害および／または記憶機能の任意のさらなる衰退の速度または範囲を改善することができる。さらに、好ましくは、本明細書中に記載の方法および組成物は、言語流暢性、言語記憶、論理的記憶、または記憶能力の改善または好ましくは軽度認識障害患者（ＩＩ型糖尿病に罹患しているまたは罹患していない）におけるさらなる記憶障害の予防または遅延に有効である。
【００４１】
したがって、本明細書中に記載の方法および組成物が、特に軽度認識障害を罹患した個体の改善に適切である一方で、これらを「正常な」個体（すなわち、軽度認識障害を罹患していない個体）の認識能力の改善に適切に使用することができる。このような個体には、ＩＩ型糖尿病を罹患した個体が含まれ得る。したがって、本明細書中に記載の方法および組成物は、軽度認識障害を罹患した患者ならびに正常な個体の言語流暢性および／または言語記憶および／または論理的記憶を改善することが見出された。
【００４２】
したがって、これらの目的のための第１および第２の薬剤（好ましくはこれら両方を含む組成物の形態）の使用を提供する。好ましい実施形態では、第１の薬剤は１１β−ＨＤＳ１のアンタゴニストを含み、第２の薬剤は、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む。適切には、第２の薬剤は、第１の薬剤と１１β−ＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができる薬剤である。
【００４３】
第１および第２の薬剤は、好ましくは独立して、以下の活性の１つ、いくつか、または全てを含む。利尿活性、ナトリウム利尿活性、抗カリウム排出性利尿活性、抗アルドステロン活性、抗高血圧活性、抗アンドロゲン活性、および陽性変力活性。好ましい実施形態では、第１および第２の薬剤は、独立して、以下の活性の１つ、いくつか、または全てを含む。カリウム節約型利尿活性、抗カリウム排出性利尿活性、および抗アルドステロン活性。非常に好ましい実施形態では、第２の薬剤のみが列挙した活性のいくつかまたは全てを含む。
【００４４】
用語「治療」は、軽減；緩和；症状または損傷、患者により高い耐性を示す病変または病態の縮小；変性または衰退速度の遅延；変性の終点の衰弱を小さくすること；患者の身体または精神の健康の改善；またはいくつかの場合、痴呆発症の予防などの任意の客観的または主観的パラメーターを含む損傷、病変、または病態を首尾よく治療または改善する任意の徴候（ｉｎｄｉｃｉａ）をいう。
【００４５】
症状の治療または改善は、身体検査、神経心理学試験、および／または精神鑑定の結果を含む客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。例えば、本明細書中に記載の方法および組成物は、記憶試験の能力の改善および／または認識衰退の速度または範囲の遅延または予防によって患者の軽度認識障害を首尾よく治療する。
【００４６】
遺伝子発現における「発現」は、本明細書中で、遺伝子を転写および翻訳して遺伝子産物（ＲＮＡまたはタンパク質）を産生するプロセスをいうために使用する。したがって、多数のレベル（転写、転写後プロセシング、翻訳、および翻訳後修飾などが含まれる）の任意の１つまたは複数にについて、発現を阻害することができる。転写または翻訳を含む遺伝子発現を調整する薬剤には、例えば、内因性遺伝子をダウンレギュレートまたはノックアウトする薬剤（動物の全体または一部で起こる多能性細胞中の遺伝子をノックアウトする薬剤が含まれる）が含まれる。
【００４７】
１１β−ＨＳＤ１の「合成または活性」の阻害は、タンパク質産生または一旦産生されたタンパク質の少なくとも１つの生物活性を防止またはダウンレギュレートするためのタンパク質レベルでの１１β−ＨＳＤ１の阻害をいう。
【００４８】
本明細書中に記載の方法および組成物を、下記の他の目的にも使用することができる。例えば、これらを使用して、心血管疾患に罹患した個体のリスクを軽減することができる。「心血管疾患リスク」は、動物を１つまたは複数の心血管疾患または病変の罹患に曝す承認された危険因子にしたがって測定したリスクである。心血管疾患（ＣＶＤ）には、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）および脳卒中が含まれる。リスク自体の測定は、主に統計を使用し、本明細書の文脈では、リスクの増大または減少のそれぞれの指標として、統計分析によってＣＶＤリスクの増減に寄与すると認められる因子の有無として得られる。
【００４９】
さらに、本明細書中に記載の方法および組成物は、個体に投与した場合に個体のアテローム潰瘍防御（ａｔｈｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）脂質プロフィールの確立に有効であり得る。「アテローム潰瘍」プロフィールは、アテローム性動脈硬化症の病因を予防、相殺、または改善するプロフィールである。
【００５０】
１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤および抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤を、同時（すなわち、一度に）投与することができる。この目的のために、両薬剤の混合物を投与することができるか、個別の第１の薬剤を個別の第２の薬剤と共に同時に個体に投与することができる。同時投与するために両薬剤を含む組成物を投与するか、個別の組成物（一方は第１の薬剤を含み、他方は第２の薬剤を含む）を個体に同時に投与することができる。
【００５１】
第１の薬剤および第２の薬剤を、連続的に（すなわち、同時ではない）投与することができる。一方の薬剤を投与し、その後他方を投与することができる。各薬剤のその後の投与を続けることができる。薬剤を入れ替えるか、同一または異なる投薬量の同一の薬剤を２回またはそれ以上で連続して投与することができる。したがって、Ａ１−Ａ２、Ａ２−Ａ１、Ａ１−Ａ２−Ａ１、Ａ２−Ａ１−Ａ２、Ａ１−Ａ２−Ａ１−Ａ２、Ａ２−Ａ１−Ａ２−Ａ１（Ａ１は第１の薬剤であり、Ａ２は第２の薬剤である）などの投薬計画が予想される。
【００５２】
他で記載しない限り、本発明の実施には、当業者の能力の範囲内である化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、および免疫学の従来技術を使用する。このような技術は、文献で説明されている。例えば、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ  Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｏｏｋｓ  １−３，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃｈ．９，１３，ａｎｄ  １６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）；Ｂ．Ｒｏｅ，Ｊ．Ｃｒａｂｔｒｅｅ，ａｎｄ  Ａ．Ｋａｈｎ，１９９６，ＤＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；Ｊ．Ｍ．Ｐｏｌａｋ  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ  Ｏ’Ｄ．ＭｃＧｅｅ，１９９０，Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ（Ｅｄｉｔｏｒ），１９８４，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｉｒｌ  Ｐｒｅｓｓ；およびＤ．Ｍ．Ｊ．Ｌｉｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．Ｄａｈｌｂｅｒｇ，１９９２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照のこと。これらの一般的な文章はそれぞれ本明細書中で参考として組み込まれる。
【００５３】
軽度認識障害（ＭＣＩ）
用語「軽度認識障害（ＭＣＩ）」は、典型的には、臨床痴呆評価（ＣＤＲ）が０．５で特徴付けられ（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１４０：５６６−５７２，１９８２を参照のこと）、記憶障害によってさらに特徴付けられるが、他の認識ドメインの機能は損なわれていない記憶および認識障害のカテゴリーをいう。記憶障害は、好ましくは、「パラグラフ試験」などの試験を使用して測定する。軽度認識障害と診断された患者は、しばしば遅延型想起能力の障害が認められる。
【００５４】
軽度認識障害は、典型的には、加齢に関連し、一般に、４５歳またはそれ以降の患者で生じる。
【００５５】
用語「痴呆」は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９４（「ＤＳＭ−ＩＶ」）で定義された最も広い意味での精神状態をいう。ＤＳＭ−ＩＶは、「痴呆」を、記憶障害を含む複数の認識の欠損によって特徴付けられると定義し、原因の推定によって種々の痴呆を列挙している。ＤＳＭ−ＩＶは、痴呆および関連する精神障害のこのような診断、分類、および治療のための一般に承認された基準を記載する。
【００５６】
軽度認識障害は、記憶障害を含むが、他の認識ドメインは正常に機能する心または精神の欠損として発症し得る。したがって、種々の軽度認識障害の診断手段および治療成功の評価（すなわち、軽度認識障害の成功および範囲を本明細書中に記載の方法および組成物で処置する）を使用することができ、いくつかの例示的手段を本明細書中に記載する。これらの手段には、下記の古典的、主観的心理学鑑定、および神経心理学試験が含まれ得る。
【００５７】
本明細書中に記載の方法および組成物には、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤の使用が含まれ、使用に適切なこのような薬剤の例を記載する。さらに、第１の薬剤と組み合わせた利尿薬および抗カリウム排出性利尿薬を含む適切な第２の薬剤の例を記載する。しかし、日常的手順を使用して、本明細書中に記載の方法の実施のためのこれらの特徴を示し得るさらなる化合物および組成物を同定することができることが証明される。
【００５８】
軽度認識障害の診断
軽度認識障害を、パラグラフ試験などの記憶試験の欠損に関連するＣＤＲ０．５として分類される軽度の認識障害と特徴付ける。軽度認識障害患者は、完全に正しく判断する（ｏｒｉｅｎｔ）が、軽度の一貫した健忘症を示す。
【００５９】
問題の解決および判断などの記憶以外の認識ドメインの障害が疑わしく、仮に存在する場合、さらに、軽度認識障害患者は共同体または家庭で機能障害を示さない。軽度認識障害スコアを有する患者は、標準的な痴呆試験で正常なスコアを示す。
【００６０】
本明細書中に記載する方法および組成物を使用した、種々の軽度認識障害の発症診断手段および治療有効性の評価手段が存在する。これらには、ＣＤＲを決定するための精神鑑定の実施、記憶試験の実施、および痴呆診断の排除に使用される痴呆についての精神鑑定の実施が含まれる。これらの試験の結果を、下記の他の客観的身体試験と組み合わせて考慮することができる。これらの手段はまた、軽度認識障害患者の記憶の改善または記憶障害もしくは認識の衰退の減少もしくは減退における本明細書中に記載の方法および組成物の有効性の評価に有用である。実施者は、本明細書中に記載の方法および組成物を実施するための指標として軽度認識障害の存在を診断するための科学文献および特許書類に定義されている記載されているか経験的基準の任意の組を使用することができ、関連する症状および病態のいくつかの例示的診断ガイドラインおよび例を以下に記載する。主観的および客観的基準を使用して、特定のＧＲアンタゴニスト、薬学的処方物、投薬量、治療計画、または投与計画の成功を測定および評価することができる。軽度認識障害の特徴（症状）およびその診断基準は、例えば、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３  ３０８，１９９９．ａ．Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  ＭＣＩに記載されている。
【００６１】
軽度認識障害を、個体が軽度認識障害に罹患しているかどうかを決定するための主観的診断または客観試験の基準を使用した形式的精神評価によって診断することができる。本明細書中に記載の方法および組成物を、好ましくは軽度認識障害段階の初期（初期段階）、最も好ましくは疾患の初期徴候で実施する。これは、特に、アルツハイマー病に進行するリスクを有し得る軽度認識障害患者（例えば、アポリポタンパク質Ｅｓ４遺伝子型を保有する患者）の場合に重要である（例えば、Ｔｉｅｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４５：１４９−１５４，１９９６を参照のこと）。
【００６２】
心理学または精神医学分野で周知且つ承認されている任意の多数の客観的試験または基準を使用して、軽度認識障害を診断および評価することができる。客観的試験を使用して、個体が記憶機能障害または痴呆を罹患しているかどうかを決定し、特定のＧＲアンタゴニスト、薬学的処方物、投薬量、治療計画、または投与計画の成功を測定および評価することができる。例えば、認識能力および記憶の変化の測定は、軽度認識障害患者の診断および治療評価に役立つ。当分野で公知の任意の試験を使用することができる。
【００６３】
軽度認識障害の診断のための１つの基準は、例えば、Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１４０：５６６−５７２，１９８２およびＭｏｒｒｉｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３：２４１２−２４１４，１９９３に記載のように、患者のＣＤＲが０．５であることである。ＣＤＲの決定では、典型的には、患者を、以下の６つの認識および挙動カテゴリーに評価および関連付ける。記憶、見当識（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）、判断および問題解決、コミュニティアフェアーズ（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ａｆｆａａｉｒｓ）、家庭および趣味、および個人医療（ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃａｒｅ）。
【００６４】
評価には、患者、または好ましくは患者を良く知る確証者によって提供される過去の情報が含まれ得る。患者を評価してこれらの各領域に関連付け、全てを採点した（０、０．５、１．０、２．０、または３．０）。採点０は正常と見なされる。採点１．０は、軽度の痴呆に相当すると見なされる。ＣＤＲが０．５の患者は、軽度の一貫性健忘症（事象の部分的記憶および「良性」健忘症）と特徴付けられる。患者は完全に正しく判断し、同一と相違の決定および他の問題の解決技術の障害も共同体、家庭、または個人医療に関する機能の障害もほとんど認められない。
【００６５】
記憶試験
軽度認識障害の特質は、記憶試験に対する能力の欠陥である。したがって、好ましくは、本明細書中に記載の方法および組成物により、下記のように記憶試験に対する能力が改善される。
【００６６】
ウェクスラー記憶尺度または対合関連記憶試験（ｐａｉｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｔａｓｋ）などの当分野で公知の試験によって記憶を測定することができる。スコアがこの試験の教育および年齢を調整したカットオフ以下である場合、患者はこのような試験において能力の欠陥を示すと見なされる。軽度認識障害は、典型的には、特に記憶試験の構成要素として扱うことができる遅延型想起記憶機能の障害によって特徴付けられる。例えば、記憶機能障害を、最大スコアが２５である修正ウェクスラー記憶尺度由来の論理的記憶ＩＩサブスケール（Ｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｍｏｒｙ  ＩＩ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）（遅延型パラグラフ想起）に対する教育カットオフまたはそれ以下の採点によって立証することができる。当分野で公知の方法を使用して年齢および教育調整カットオフを決定する（例えば、Ｉｖｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｃ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  ６（Ｓｕｐｐｌ）：ｌ−３０  ａｎｄ  ４９−８２，１９９２；Ｉｖｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌｔ  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ  ３：１９９１；Ｉｖｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．１０：２６２−２７６，１９９６を参照のこと）。これらのカットオフの例は、以下である。ａ）１６年間またはそれ以上の教育を受けた者については８以下、ｂ）８〜１５年間教育を受けた者については４以下、ｃ）０〜７年間教育を受けた者については２以下。例えば、教育および年齢集団の標準から１、好ましくは１．５、またはそれ以上の標準偏差値の選択によりカットオフ値を決定することができる。
【００６７】
本明細書の目的のために、プラシーボ群のメンバーと比較して本明細書中に記載の方法および組成物を使用して治療した患者の能力との間または同一の患者に行ったその後の試験との間の正常性の方向に統計的に有意差がある場合に、記憶、流暢性などが「改善」される。本明細書の目的のために、統計的有意性を、≦０．１のｐ値、好ましくは≦０．０５のｐ値、より好ましくは≦０．０３のｐ値、最も好ましくは≦０．０１のｐ値で示す。
【００６８】
軽度認識障害を診断するために、患者を非痴呆にも分類しなければならない。したがって、軽度認識障害の診断には、痴呆の神経心理学的評価が含まれる。痴呆の基準は、例えば、前出のＤＳＭ−ＩＶに記載されている。実施者は痴呆を評価するための任意の基準または手段を使用することができるが、ＤＳＭ−ＩＶは、痴呆および関連する精神病（アルツハイマー病および多発脳梗塞性痴呆が含まれる）のこのような診断、分類、および治療のための一般的に承認された標準を記載する。
【００６９】
本明細書中に記載の方法および組成物で使用されるこのような基準のいくつかの例を以下に記載する。
【００７０】
痴呆の１つの客観的試験は、Ｆｏｌｓｔｅｉｎの「Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ  ｓｔａｔｅ．Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．」Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８，１９７５）に記載のいわゆる精神状態小試験（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）である。ＭＭＳＥは、全般的な知能低下の存在を評価する。Ｆｏｌｓｔｅｉｎ「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓ．」Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２０：４５−５７，１９９７もまた参照のこと。ＭＭＳＥは、アルツハイマー病および多発脳梗塞性痴呆で認められる痴呆の発症および全般的な知能低下の存在を評価するための長期にわたり認識されている手段である。例えば、Ｋａｕｆｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０：５５−６３，１９９８；Ｂｅｃｋｅ，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓＡｓｓｏｃＤｉｓｏｒｄ．１２：５４−５７，１９９８；Ｅｌｌｉｓ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５：３６０−３６５，１９９８；Ｍａｇｎｉ，Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．８：１２７−１３４，１９９６；Ｍｏｎｓｃｈ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．９２：１４５−１５０，１９９５を参照のこと。ＭＭＳＥは、１〜３０で採点する。
【００７１】
ＭＭＳＥは、基本的な認識能力（例えば、いわゆるＩＱ試験）を評価しない。その代わり、知的技術を試験する。「正常な」知的能力を有する者は、ＭＭＳＥ客観試験でのスコアは「３０」である（しかし、ＭＭＳＥスコアが３０の者は、ＩＱ試験で「正常」よりかなり下のスコアの可能性もある）。したがって、個体のＭＭＳＥスコアが３０の場合に本明細書中に記載の方法および組成物を適切に投与する。１回の試験での投与のスコアが３０未満でも「正常な」個体の可能性があるので、この試験の「正常」の指標は、３回の投与のこの試験のうち少なくとも１回の試験スコアが３０であると見なす。
【００７２】
痴呆、特にアルツハイマー病の他の評価手段は、アルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）または標準化アルツハイマー病評価尺度（ＳＡＤＡＳ）と呼ばれる変形形態である。アルツハイマー病および認識の衰退によって特徴付けられる関連障害の臨床薬試験における有効な測定として一般的に使用されている。ＳＡＤＡＳおよびＡＤＡＳ−Ｃｏｇはアルツハイマー病を診断するためにデザインされていなかった；これらは、痴呆の症状の特徴づけに有用であり、痴呆の進行の比較的感度の高い指標である（例えば、Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４８：１５１１−１５１７，１９９７；およびＳｔａｎｄｉｓｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４４：７１２−７１６，１９９６を参照のこと）。軽度認識障害の存在の評価は、主観的診断および客観的試験の組み合わせを使用することもできる。例えば、家族歴ならびに患者および他の個体によって提供された歴を、軽度認識障害の構成要素として使用することができる。
【００７３】
軽度認識障害の診断において他の試験を考慮することもできる。１つの研究では（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｎｕｅｒｏｌ．５６：３０３−３０８，１９９９）、患者および確証された供給源から病歴を得た行動神経学者によって患者を診察し、Ｓｈｏｒｔ  Ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｕｓ、ハチンスキーの虚血スコア、および神経学的検査を含む種々の試験を行った。他の収集されたデータには、自立生活の記録（Ｒｅｃｏｒｄ  ｏｆ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｌｉｖｉｎｇ）、老年者うつ病評価尺度、およびさらなる家族歴情報ならびに化学群、全血球計算値、ビタミンＢ、２、葉酸レベル、甲状腺刺激ホルモンレベルなどの臨床試験が含まれていた。この研究では、診断目的で使用される第１の試験組は、修正ウェクスラー成人知能尺度（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ａｄｕｌｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ  Ｒｅｖｉｓｅｄ）、修正ウェクスラー記憶尺度、聴覚言語学習試験、および広範囲達成試験３（Ｗｉｄｅ−Ｒａｎｇｅ  Ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ  ｔｅｓｔ−ＩＩＩ）を含んでいた。研究目的で使用した第２の試験組は、精神状態小試験、痴呆評価尺度（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、Ｆｒｅｅ  ａｎｄ  Ｃｕｅｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  ｔｅｓｔ、ボストン命名試験（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、口頭言語連想制御試験（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｗｏｒｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）、および分類流暢性手順（ｃａｔｅｇｏｒｙ  ｆｌｕｅｎｃｙ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）を含んでいた。
【００７４】
言語流暢性、言語記憶、および論理的記憶
１つの実施形態によれば、利尿薬（好ましくは、抗カリウム排出性利尿薬）を含む第２の薬剤と組み合わせた１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤の個体への投与により、個体の言語流暢性、言語記憶、および論理的記憶の任意の１つまたは複数を改善することができる。個体は、ＩＩ型糖尿病を罹患しているまたは罹患していない個体でよい。
【００７５】
言語流暢性、言語記憶、および論理的記憶を、当分野で公知の種々の試験によって評価することができる。適切な試験には、例えば、以下の表１に示す試験が含まれる。
【００７６】
【表１】
2005528395.tif 000002
【００７７】
好ましい実施形態では、言語流暢性を言語連想制御試験によって評価し、言語記憶をレイ聴覚言語学習試験によって評価する。好ましい実施形態では、論理的記憶をウェクスラー記憶尺度によって評価する。
言語連想制御試験
【００７８】
好ましい実施形態では、言語流暢性を言語連想制御試験によって評価する。言語連想制御試験は、しばしば「口頭言語連想制御試験」（ＣＯＷＡＴ）または言語流暢性試験として公知であり、本明細書中でこれらの用語を交換可能に使用する。
【００７９】
このような試験では、特定の文字（Ｃ、Ｆ、Ｌ）について（それぞれ）１分間できるだけ多くの単語を患者に書かせる。試験者は、被験体に被験体自身の名前や数値以外の与えられたアルファベット文字から始まる全単語をできるだけ挙げさせる。スコアは、各１分間で３回の作業で被験体が挙げた全ての正しい単語の合計である。被験体の年齢、性別、および教育によってスコアを訂正することができる。エラー数（例えば、本人の名前）および繰り返しも評価し、計上する。典型的にはこの手順を５分間で完了し、言語および実行／前端（ｆｒｏｎｔａｌ）技術を試験するためにデザインする。
【００８０】
言語連想制御試験は、Ｌｅｚａｋ，１９７６（ＬＥＺＡＫ，Ｍ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９７６）に記載されている。
【００８１】
好ましくは、本明細書中に記載の方法および組成物により、関連認識スコア（すなわち、好ましくは言語連想制御試験によって得られたスコア）の変化率によって測定したところ言語流暢性を増大することができる。
【００８２】
好ましくは、このような試験によって評価したところ、本明細書中に記載の方法および組成物の使用によって、言語流暢性は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上増加する。能力の増大または認識スコアの変化を、本明細書中に記載の方法および組成物を投与した個体または個体群の平均スコアを投与していない個体または個体群の平均スコアと比較して同定することができる。好ましくは、投与前後の個体を比較する。
【００８３】
認識スコアの増加率を、特に、（組成物を使用したＣＯＷＡＴのスコア）−（プラシーボを使用したＣＯＷＡＴのスコア）／（プラシーボを使用したＣＯＷＡＴのスコア）×１００％として評価することができる。好ましい実施形態では、増加率を、（第１の薬剤および第２の薬剤を使用したＣＯＷＡＴのスコア）−（プラシーボおよび第２の薬剤を使用したＣＯＷＡＴのスコア）／（プラシーボおよび第２の薬剤を使用したＣＯＷＡＴのスコア）×１００％として評価する。特に、増加率を、（カルベノキソロンおよびアミロライドを使用したＣＯＷＡＴのスコア）−（プラシーボおよびアミロライドを使用したＣＯＷＡＴのスコア）／（プラシーボおよびアミロライドを使用したＣＯＷＡＴのスコア）×１００％として評価することができる。
【００８４】
好ましい実施形態では、言語流暢性の増加率は、少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは１１％、またはそれ以上である。
【００８５】
レイ聴覚言語学習試験
好ましい実施形態では、言語記憶を、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴまたはＡＶＬＴ）によって評価する。言語記憶はまた、「聴覚記憶」としても公知であり、本明細書中で２つの用語を交換可能に使用する。
【００８６】
レイ聴覚言語学習試験は、Ｒｅｙ  Ａ．Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ  １９６４．Ｐａｒｉｓ：Ｐｒｅｓｓｅｓ  ＵｎｉｖｅｒｓａｉｒｅｓおよびＭｉｃｈａｅｌ  Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒｅｙ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ：Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ＲＡＶＬＴ），Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，１６２０４  Ｎ．Ｆｌｏｒｉｄａ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｌｕｔｚ，ＦＬ  ３３５４９に詳述されている。
【００８７】
レイ聴覚言語学習試験は、７〜８９歳の言語の学習および記憶を評価することができる。レイ聴覚言語学習試験は、長い年月にわたって進化しており、この試験のいくつかの変形形態が出現しているが、本明細書中に記載の方法および組成物にしたがって任意の異なる変形形態を使用して、言語記憶の改善を評価することができる。特に好ましい試験の変形形態は、下記の標準的な形式である。
【００８８】
標準的なレイ聴覚言語学習試験形式は、１５個の単語から始まり、これを試験者が１秒間に１単語の速度で声に出して読み上げる。受験者の作業は、受験者が思い出すことができる全ての単語を任意の順序で繰り返すことである。この手順を全部で５回行う。ついで、試験者は、第２の１５個の単語のリストを提示し、受験者に１回だけ想起させる。この直後に、個体に最初のリストからできるだけ多くの単語を思い出させるように要求する。
【００８９】
したがって、試験は、１５個の単語リストを想起させる５回の提示、第２の１５個の単語リストの提示、および第６の想起試験からなる。これにより、即時記憶スパンを測定する。３０分後、１時間後、または数日後に保持を試験することができる。
【００９０】
レイ聴覚言語学習試験は、言語の学習および記憶（前方向抑制、逆方向抑制、保持、記銘対想起、および主観的構築が含まれる）の評価に有用である。この試験は、短時間であり、単純で理解しやすく、児童、青年、および成人に適切であるので、幅広く支持されつつある。
【００９１】
好ましくは、本明細書中に記載の方法および組成物により、関連認識スコア（すなわち、好ましくはレイ聴覚言語学習試験によって得られたスコア）の変化率によって測定したところ言語記憶を増大することができる。
【００９２】
好ましくは、このような試験によって評価したところ、本明細書中に記載の方法および組成物の使用によって、言語記憶は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上増加する。能力の増大または認識スコアの変化を、本明細書中に記載の方法および組成物を投与した個体または個体群の平均スコアを投与していない個体または個体群の平均スコアと比較して同定することができる。好ましくは、投与前後の個体を比較する。
【００９３】
認識スコアの増加率を、特に、（組成物を使用したＲＡＶＬＴのスコア）−（プラシーボを使用したＲＡＶＬＴのスコア）／（プラシーボを使用したＲＡＶＬＴのスコア）×１００％として評価することができる。好ましい実施形態では、増加率を、（第１の薬剤および第２の薬剤を使用したＲＡＶＬＴのスコア）−（プラシーボおよび第２の薬剤を使用したＲＡＶＬＴのスコア）／（プラシーボおよび第２の薬剤を使用したＲＡＶＬＴのスコア）×１００％として評価する。特に、増加率を、（カルベノキソロンおよびアミロライドを使用したＲＡＶＬＴのスコア）−（プラシーボおよびアミロライドを使用したＲＡＶＬＴのスコア）／（プラシーボおよびアミロライドを使用したＲＡＶＬＴのスコア）×１００％として評価することができる。
【００９４】
このような実施形態では、言語記憶の増加率は、好ましくは少なくとも５％、好ましくは少なくとも７％、好ましくは少なくとも１０％である。
【００９５】
論理的記憶
好ましくは、本明細書中に記載の方法および組成物により、関連認識スコア（すなわち、好ましくはウェクスラー記憶尺度によって得られたスコア）の変化率によって測定したところ論理的記憶を増大することができる。
【００９６】
好ましくは、このような試験によって評価したところ、本明細書中に記載の方法および組成物の使用によって、論理的記憶は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上増加する。能力の増大または認識スコアの変化を、本明細書中に記載の方法および組成物を投与した個体または個体群の平均スコアを投与していない個体または個体群の平均スコアと比較して同定することができる。好ましくは、投与前後の個体を比較する。
【００９７】
認識スコアの増加率を、特に、（組成物を使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）−（プラシーボを使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）／（プラシーボを使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）×１００％として評価することができる。好ましい実施形態では、増加率を、（第１の薬剤および第２の薬剤を使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）−（プラシーボおよび第２の薬剤を使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）／（プラシーボおよび第２の薬剤を使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）×１００％として評価する。特に、増加率を、（カルベノキソロンおよびアミロライドを使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）−（プラシーボおよびアミロライドを使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）／（プラシーボおよびアミロライドを使用したウェクスラー記憶尺度のスコア）×１００％として評価することができる。
【００９８】
いずれかの認識機能についての上記認識スコアの増大の評価方法を、個体に適用することができる。したがって、特定の個体に関して上記のように計算した認識スコアの増加が認められる。さらに、認識スコア増加の評価方法を、群また集団に適用することができ、この場合、群または集団の平均認識スコアの正の変化として増加が認められるか、群または集団中の全個体の認識スコアの変化の平均を正の値として同定することができる。
【００９９】
アゴニストおよびアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法および組成物は、酵素活性またはタンパク質活性の遮断に依存する。
【０１００】
酵素またはタンパク質の活性を増大することができる薬剤を、その活性のアゴニストという。同様に、アンタゴニストは、酵素またはタンパク質の活性を低下させる（すなわち、阻害剤）。したがって、本明細書中に記載の方法および組成物中の第１の薬剤は、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである（すなわち、１１β−ＨＳＤ１の活性を減少または低下させることができる）。さらに、いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤と１１β−ＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができる（好ましくは、１１β−ＨＳＤ２に対する第１の薬剤の拮抗効果をダウンレギュレートすることができる）ものである。
【０１０１】
さらに、第２の薬剤は、例えば、鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストまたは鉱質コルチコイド受容体調節標的遺伝子産物（アミロライド感受性ナトリウムチャネルまたはＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼなど）としての作用により、１１β−ＨＳＤ１活性低下の副作用を防止することができる。
【０１０２】
本明細書中で使用される、用語「アンタゴニスト」を、酵素に結合して酵素活性を阻害する化合物を言うために一般に使用する。しかし、本明細書中で使用されるこの用語は、広範に分子の活性を阻害する任意の薬剤をいうことが意図され、必ずしも酵素への結合によらない。したがって、これには、１１β−ＨＳＤ１のタンパク質などの発現、１１β−ＨＳＤ１などの分子の生合成、または１１β−ＨＳＤ１の活性のモジュレーターの発現に影響を与える薬剤が含まれる。阻害される特異的活性は、酵素または分子に特徴的な任意の活性（例えば、１１β−ＨＳＤ１のデヒドロゲナーゼ活性）であり得る。このような活性のためのアッセイは、当分野で公知である。
【０１０３】
アンタゴニストは、関連分子（例えば、１１β−ＨＳＤ１分子）上の１つまたは複数の部位に結合するか競合して１つまたは複数のその活性（デヒドロゲナーゼ活性が含まれる）を低下することができる。好ましくは、このような結合により、分子と他の物質（ｅｎｔｉｔｙ）との間の相互作用が遮断される。しかし、アンタゴニストは、必ず触媒部位に直接結合する必要は無く、その結合により酵素または分子の活性が低下する限り、例えば、隣接部位、別のタンパク質（例えば、酵素と複合体化するタンパク質）、または細胞上もしくは細胞中の他の物質に結合することができる。
【０１０４】
１１β−ＨＳＤ１などの酵素のアンタゴニストを考慮する場合、アンタゴニストには、酵素の基質または酵素に結合することができる酵素のフラグメントを含み得る。さらに、天然またはペプチド合成によって得られた基質の全部またはフラグメントを使用して、酵素上の結合部位について基質と競合させることができる。あるいはまたはさらに、酵素に結合することができる免疫グロブリン（例えば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体）を使用することができる。アンタゴニストには、結合相互作用を妨害することができるペプチドまたは他の小分子も含まれ得る。アンタゴニストの他の例は、以下により詳細に記載されており、当業者にも明らかである。
【０１０５】
１１β−ＨＳＤ１などの酵素の活性の阻害を、細胞中の酵素の発現レベルの低下によって達成することもできる。例えば、細胞を、アンチセンス化合物（例えば、１１β−ＨＳＤ１  ｍＲＮＡに特異的な配列を有するオリゴヌクレオチド）で処理することができる。
【０１０６】
本明細書中で使用される用語「アンタゴニスト」には、一般に、原子または分子（分子は無機であっても有機であってもよい）（生体エフェクター分子および／または生体エフェクター分子などの薬剤をコードする核酸、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ウイルス、ウイルス様粒子、ヌクレオチド、リボヌクレオチド、ヌクレオチドの合成アナログ、リボヌクレオチドの合成アナログ、修飾ヌクレオチド、修飾リボヌクレオチド、アミノ酸、アミノ酸アナログ、修飾アミノ酸、修飾アミノ酸アナログ、ステロイド、プロテオグリカン、脂質、脂肪酸、および炭水化物）などの薬剤が含まれるが、これらに限定されない。薬剤は、溶液または懸濁液（例えば、結晶形態、コロイド形態、または他の特定の形態）中に存在し得る。薬剤は、単量体、二量体、オリゴマーなどまたは複合体の形態であり得る。
【０１０７】
用語「アンタゴニスト」および「薬剤」は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド（構造タンパク質、酵素、サイトカイン（インターフェロンおよび／またはインターロイキンなど）、抗生物質、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体またはその有効部分（Ｆｖフラグメントなど）（抗体またはその一部は天然であるか、合成されているか、ヒト化されたものでもよい）、ペプチドホルモン、受容体、シグナル伝達分子もしくは他のタンパク質が含まれるが、これらに限定されない）；以下に定義される核酸（オリゴヌクレオチドもしくは修飾オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、人工または天然の染色体（例えば、酵母人工染色体）もしくはその一部、ＲＮＡ（ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、またはリボザイムが含まれる）、またはペプチド核酸（ＰＮＡ）が含まれるが、これらに限定されない）；ウイルスまたはウイルス様粒子；ヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはその合成アナログ（修飾または未修飾）；アミノ酸またはそのアナログ（修飾または未修飾）；非ペプチド（例えば、ステロイド）ホルモン；プロテオグリカン；脂質；または炭水化物を含むことも意図される。ポリペプチドの活性部位に結合してこれを塞ぐことによって正常な生物活性を防止するように触媒部位に基質を接近不可能にする小分子（無機および有機化合物が含まれる）も含まれる。小分子の例には、小ペプチドまたはペプチド様分子が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
アンタゴニストまたは薬剤は、関連酵素を切断するプロテアーゼを含み得る。プロテアーゼの例には、アミノペプチダーゼＭ、カルボキシペプチダーゼＰ、カルボキシペプチダーゼＹ、カスパーゼ１、４、５、カスパーゼ２、３、７、カスパーゼ６、８、９、キモトリプシン、第Ｘａ因子、ペプシン、ＴＥＶ、トロンビン、トリプシンなどが含まれる。
【０１０９】
１１β−ＨＳＤ１活性の調整
１１β−ＨＳＤ１活性を調整することができる薬剤（１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである薬剤が含まれる）は、当分野で周知である。
【０１１０】
Ｍｏｎｄｅｒ  Ｃ，Ｗｈｉｔｅ  ＰＣ．「１１ｂ−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ．」Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  １９９３；４７：１８７−２７１は、１９９３年にこのような阻害剤の広範囲のリストを提供している。本明細書中の表４に記載のこのリストは、本明細書中で参照することにより組み込まれる。１１β−ＨＳＤ１のレダクターゼ活性の阻害剤（１１−オキソプロゲストロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシ−プレグン−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスト−４−エン−３，１１，２０−トリオン、および３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンが含まれる）が特に好ましい。
【０１１１】
カルベノキソロン
特に好ましい実施形態では、第１の薬剤は、カルベノキソロンである１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む。
【０１１２】
カルベノキソロンを、８時間毎に１００ｍｇの速度またはおよそこの速度で好ましくは４週間またはそれ以上にわたり投与することが好ましい。
【０１１３】
好ましくは、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５ｍｇ／ｋｇ／日もしくは１０ｍｇ／ｋｇ／日までまたはおよそこれらの量のカルベノキソロンを個体に投与する。非常に好ましい実施形態において、約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の速度でカルベノキソロンを個体に投与する。
【０１１４】
カルベノキソロンならびに１１−βＨＳＤ１の他のアンタゴニストおよび阻害剤ならびにその投与様式は、例えば、甘草、グリシルリジン酸、およびカルベノキソロンが公知の阻害剤であることならびに皮下注射された場合に高血圧を発症する用量未満でのグリシルリジン酸とカルベノキソロンとの融合物のラットの側脳室への投与（このような化合物を皮下、経口、および注入によって投与することが示されている）を示すＷａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎｅ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｍａｎ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  １１−ｏｘｏｓｔｅｒｏｉｄ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８０（１１）：３１５５−５９（１９９５）；Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｅｎｔｒａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｃａｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎｅ，」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６３（６  Ｐｔ  １）：Ｅ１１２５−Ｅ１１３０（１９９２）に記載されている；Ｗｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｉｑｕｏｒｉｃｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  １１  ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｃｔｉｏｎ，」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３２（６）：２２８７−９２（１９９３）も参照のこと。なおさらに、Ｈｏｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  １１β−Ｈｙｄｒｏｘｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｄ  ｉｎ  Ｓａｉｂｏｋｕ−Ｔｏ，ａ  Ｈｅｒｂａｌ  Ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  Ｓｔｅｒｏｉｄ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  Ａｓｔｈｍａ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４６：３０５−３０９（１９９４）、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  １１β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇ  Ｋｉｄｎｅｙ  ｂｙ  Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ，Ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｏｔｈｅｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，」Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ  ４９（１）：８１−８５（１９９４）、および  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｒａｐｅｆｒｕｉｔ  ｊｕｉｃｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｆｌａｖｅｎｏｉｄｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  １１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，」  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ５９：６２−７１（１９９６）は、公知の方法（投与量および投与経路両方に関して）で投与することができるなおさらなる阻害剤（「健康食品店および薬局において錠剤形態で販売されている」フラボノイドおよびハーブまたはハーブ成分など）を記載している。さらに、Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  １１  ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｎａ＋  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，」  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｓ  ２２（４）：７９３−８０１（１９９６）は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのプロゲステロン代謝産物を記載しており、プロゲステロンはまた、投与量および投与経路に関して、当業者が難なく投与することができる物質である。
【０１１５】
１１β−ＨＳＤ１活性の抗体モジュレーター
１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤は、抗体を含み得る。
【０１１６】
本明細書中で使用される、「抗体」は、完全な抗体または選択した標的に結合することができる抗体フラグメント（Ｆｖ、ＳｃＦｖ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）2が含まれる）、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、操作した抗体（キメラ抗体、ＣＤＲグラフティング抗体、およびヒト化抗体が含まれる）、およびファージディスプレイまたは別の技術を使用して産生された人為的に選択された抗体をいう。小フラグメント（ＦｖおよびｓｃＦｖなど）は、その小さなサイズおよびそれによる優れた組織分布による診断および治療に適用するための有利な特性を有する。
【０１１７】
１１βＨＳＤ１の抗体アンタゴニストを、動物の血清から得るか、モノクローナル抗体またはそのフラグメントの場合、細胞培養で産生することができる。確立された手順にしたがって組換えＤＮＡ技術を使用して、細菌または好ましくは哺乳動物細胞培養において抗体を産生することができる。選択された細胞培養系は、好ましくは、抗体産物を分泌する。
【０１１８】
したがって、本発明者らは、タンパク質をコードする第２のＤＮＡ配列に適切なオープンリーディングフレームで連結されたシグナルペプチドをコードする第１のＤＮＡ配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセットを含むハイブリッドベクターで形質転換された宿主（例えば、大腸菌または哺乳動物細胞）を培養するステップと、前記タンパク質を単離するステップとを含む１１βＨＳＤ１の抗体アンタゴニストの産生プロセスを記載する。
【０１１９】
任意選択的に、哺乳動物血清（例えば、ウシ胎児血清）または微量元素および成長を維持する補助物質（例えば、正常なマウス腹腔滲出細胞などの支持細胞、脾臓細胞、骨髄マクロファージ、２−アミノエタノール、インスリン、トランスフェリン、低密度リポタンパク質、オレイン酸など）を補足した習慣的に標準的な培養培地（例えば、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）またはＲＰＭＩ１６４０培地）である適切な培養培地にてインビトロでのハイブリドーマ細胞または哺乳動物宿主細胞を増殖させる。細菌細胞または酵母細胞である宿主細胞の増殖も、当分野で公知の適切な培養培地（例えば、細菌については、培地ＬＢ、ＮＺＣＹＭ、ＮＺＹＭ、ＮＺＭ、Ｔｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ、ＳＯＢ、ＳＯＣ、２  ｘ  ＹＴ、またはＭ９最少培地培地、酵母については、ＹＰＤ、ＹＥＰＤ、最少培地、または完全最少ドロップアウト（ｄｒｏｐｏｕｔ）培地）で同様に行う。
【０１２０】
インビトロ産生により、比較的純度の高い抗体調製物が得られ、大量の所望の抗体を得るためにスケールアップすることが可能である。細菌細胞、酵母細胞、または哺乳動物細胞の培養技術は当分野で公知であり、例えば、（エアリフトリアクターまたは連続撹拌リアクターにおける）均一な懸濁培養または（例えば、中空糸膜、マイクロカプセル、アガロースビーズ、またはセラミックカートリッジにおける）固定化もしくは捕獲細胞培養が含まれる。
【０１２１】
インビボで哺乳動物細胞の増殖によって、大量の所望の抗体を得ることもできる。この目的のために、所望の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を、組織適合哺乳動物に注射して抗体産生腫瘍を成長させる。任意選択的に、注射前に炭化水素、特にプリスタン（テトラメチル−ペンタデカン）などの鉱物油で動物を感作する。１〜３週間後、これらの哺乳動物の体液から抗体を単離する。例えば、適切な骨髄腫細胞とＢａｌｂ／ｃマウス由来の抗体産生脾臓細胞との融合によってハイブリドーマ細胞を得るか、所望の抗体を産生するハイブリドーマ細胞株Ｓｐ２／０由来のトランスフェクション細胞を、任意選択的にプリスタンで前処理したＢａｌｂ／ｃマウスに腹腔内注射し、１〜２週間後、この動物から腹水を採取する。
【０１２２】
上記および他の技術は、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，（１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７；米国特許第４，３７６，１１０号；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（１９８８）  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（本明細書中で参照することにより組み込まれる）で考察されている。組換え抗体分子の調製技術は、上記引例および例えば欧州特許第０６２３６７９号；欧州特許第０３６８６８４号、および欧州特許第０４３６５９７号（本明細書中で参照することにより組み込まれる）にも記載されている。
【０１２３】
細胞培養上清を、好ましくは免疫ブロッティングによる所望の抗体を発現する細胞の免疫蛍光染色、酵素免疫アッセイ（例えば、サンドイッチアッセイまたはドットアッセイ）、または放射性免疫アッセイによって所望の抗体についてスクリーニングする。
【０１２４】
抗体単離のために、培養上清中または腹水中の免疫グロブリンを、例えば、硫酸アンモニウムでの沈殿、ポリエチレングリコールなどの含水材料に対する透析、または選択膜による濾過などによって濃縮することができる。必要および／または所望する場合、慣習的なクロマトグラフィ法（例えば、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィ、ＤＥＡＥ−セルロースによるクロマトグラフィ、および／または（免疫）アフィニティクロマトグラフィ（例えば、１１β−ＨＳＤ１分子またはプロテインＡを使用したアフィニティクロマトグラフィ））によって抗体を精製する。
【０１２５】
組換えＤＮＡテクノロジーを使用して、１１β−ＨＳＤ１の抗体アンタゴニストを改良することができる。したがって、診断または治療への適用においてその免疫原性を減少させるためのキメラ抗体を構築することができる。さらに、ＣＤＲグラフティング（欧州特許第０２３９４００号（Ｗｉｎｔｅｒ））および、任意選択的に、フレームワーク修飾（欧州特許第０２３９４００号（国際特許出願ＷＯ９０／０７８６１号（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）に概説））による抗体のヒト化によって免疫原性を減少させることができる。
【０１２６】
本発明者らは、１１βＨＳＤ１のモノクローナル抗体アンタゴニストを分泌するハイブリドーマ細胞も記載する。好ましいハイブリドーマ細胞は、遺伝的に安定であり、所望の特異性の１１βＨＳＤ１のモノクローナル抗体アンタゴニストを分泌し、解凍および再クローニングによって凍結培養物から活性化することができる。
【０１２７】
本発明者らは、適切な哺乳動物（例えば、Ｂａｌｂ／ｃマウス）を精製１１β−ＨＳＤ１分子、精製１１β−ＨＳＤ１分子を含む抗原性キャリア、または１１β−ＨＳＤ１を保有する細胞で免疫化し、免疫化哺乳動物の抗体産生細胞を適切な骨髄腫細胞株の細胞と融合し、融合で得たハイブリッド細胞をクローン化し、所望の抗体を分泌する細胞クローンを選択することを特徴とする、１１β−ＨＳＤ１分子に指向するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株の調製プロセスを記載する。例えば、１１β−ＨＳＤ１を保有する細胞で免疫化されたＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓細胞を、骨髄腫細胞株ＰＡＩまたは骨髄腫細胞株Ｓｐ２／０−Ａｇ１４の細胞と融合し、得られたハイブリッド細胞を、所望の抗体の分泌についてスクリーニングし、正のハイブリドーマ細胞をクローン化する。
【０１２８】
適切なアジュバントを含む１１β−ＨＳＤ１を発現するヒト腫瘍起源の１０〜１０７個および１０８個の細胞を数回（例えば、４〜６回）、数ヶ月（例えば、２〜４ヶ月）にわたり皮下および／または腹腔内に注射することによってＢａｌｂ／ｃマウスを免疫化し、最後の注射から２〜４日後に免疫化マウスから脾臓細胞を採取し、融合プロモーター（好ましくは、ポリエチレングリコール）の存在下で骨髄腫細胞株ＰＡＩの細胞と融合することを特徴とする、ハイブリドーマ細胞株の調製プロセスが好ましい。好ましくは、約３０％〜約５０％の分子量が約４０００のポリエチレングリコールを含む溶液中で骨髄腫細胞を３〜２０倍過剰の免疫化マウス由来の脾臓細胞と融合する。融合後、細胞を、選択培地（例えば、ＨＡＴ培地）を一定間隔で補足した上記の適切な培養培地中で拡大する。
【０１２９】
本発明者らはまた、細胞内での１１β−ＨＳＤ１レベルの調節のために細胞内で操作することができる細胞内抗体を提供する。細胞内抗体は、当分野で公知のように、発現ベクターから細胞内で発現するｓｃＦｖ抗体であることが有利である。
【０１３０】
高等生物細胞において抗原認識で機能する細胞内抗体または細胞内発現抗体（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）が証明されている（Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．＆  Ｂｉｏｃｃａ，Ｓ．（１９９７）Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｌａｎｄｅｓ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇで概説）。この相互作用は、細胞質、核、または分泌経路で首尾よく阻害された細胞タンパク質の機能に影響を与えることができる。この有効性は、植物生物工学におけるウイルス耐性で証明されており（Ｔａｖｌａｄｏｒａｋｉ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：４６９−４７２）、ＨＩＶウイルスタンパク質（Ｍｈａｓｈｉｌｋａｒ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  ＥＭＢＯ  Ｊ  １４：１５４２−５１；Ｄｕａｎ，Ｌ．＆  Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｒ．Ｊ．（１９９４）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２２：５４３３−８；Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １：６６７−７３；Ｌｅｖｙ−Ｍｉｎｔｚ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０：８８２１−８８３２）および癌遺伝子産物（Ｂｉｏｃｃａ，Ｓ．，Ｐｉｅｒａｎｄｒｅｉ−Ａｍａｌｄｉ，Ｐ．＆  Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９７：４２２−７；Ｂｉｏｃｃａ，Ｓ．，Ｐｉｅｒａｎｄｒｅｉ−Ａｍａｌｄｉ，Ｐ．，Ｃａｍｐｉｏｎｉ，Ｎ．＆Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．（１９９４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮＹ）１２：３９６−９；Ｃｏｃｈｅｔ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５８：１１７０−６）への細胞内抗体結合へのいくつかの適用が報告されている。
【０１３１】
抗カリウム排出性利尿薬
本明細書中に記載の方法および組成物によれば、第２の薬剤は利尿薬を含み得る。好ましくは、利尿薬は、カリウムイオンの排出を増加させることなくナトリウムイオンの排出を選択的に増大させるものである。
【０１３２】
したがって、好ましい実施形態では、第２の薬剤は、抗カリウム排出性利尿薬を含む。「カリウム保持性利尿薬」としても公知の抗カリウム排出性利尿薬は、遠位尿細管中でのナトリウムのカリウムおよび水素イオンへの交換を遮断してカリウム排出をほとんど増加させること無くナトリウムおよび塩素の排出を増大させることができる薬物クラスを含む。
【０１３３】
非常に好ましい実施形態では、第２の薬剤は、１１β−ＨＳＤ１に対する第１の薬剤の阻害（好ましくはダウンレギュレート、最も好ましくはこのような阻害を逆行させる）を調整することができる。好ましくは、第２の薬剤は、鉱質コルチコイド受容体に結合することができず、より好ましくは、第２の薬剤は、鉱質コルチコイド受容体を遮断することができない。
【０１３４】
第２の薬剤は、カリウム節約型利尿効果を有する任意の分子または原子であり得る。このような薬剤の例は、当分野で公知である、以下にさらに記載のものが含まれる。本明細書中に記載の方法および組成物における第２の薬剤として使用することができるカリウム節約型利尿薬のさらなる例には、トリアムテリン（トリアムテレンとしても公知）、トリメトプリムおよびテトロキソプリム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｓｐａｒｉｎｇ  ｒｅｎａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｇａｂｒｉｅｌｓ  Ｇ，Ｓｔｏｃｋｅｍ  Ｅ，Ｇｒｅｖｅｎ  Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｎ  ８６：７０−７８  ２０００）、ならびにレプチン（Ｈｕｍａｎ  ｌｅｐｔｉｎ  ｈａｓ  ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｊａｃｋｓｏｎ  ＥＫ，Ｌｉ  Ｐ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４１：Ｆ３３３−Ｆ３３８  １９９７）が含まれる。第２の薬剤は、代わりにまたは加えて、トリアムテレンまたはカンレノ酸カリウムを含み得る。
【０１３５】
アミロライド
アミロライドは、Ｅ．Ｃｒａｇｏｅに付与された米国特許第３，３１３，８１３号に開示されている。本明細書中に記載の方法および組成物でも使用することができるアミロライドの塩、エステル、および誘導体は、米国特許第５，２６０，０９１号に記載されている。
【０１３６】
好ましくは、第２の薬剤は、塩化アミロライドを含む。塩化アミロライド（抗カリウム排出性利尿薬）は、他の公知のカリウム保持薬または利尿薬と化学的に関連のないピラジン−カルボニル−グアニジンである。これは、中程度の塩基（ｐＫａ８．７）の塩である。これは、一塩酸３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（ジアミノメチレン）ピラジンカルボキサミド二水和物として化学的にデザインされ、分子量は３０２．１２である。実験式は、Ｃ6Ｈ8ＣｌＮ7Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏである。
【０１３７】
ＭＩＤＡＭＯＲ（塩化アミロライド）は、５ｍｇの無水塩酸アミロライドを含む錠剤として経口で利用可能である。各錠剤は、以下の有効成分を含む。リン酸カルシウム、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ１０、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびデンプン。
【０１３８】
アミロライドの他の形態を、本明細書中に記載の方法および組成物で使用することができる。例えば、アミロライド−チアジドは、米国特許第４，８９８，７２９に記載されている。アミロライド組成物を、米国特許第３，３１３，８１３号に開示の手順によって調製することができる。アミロライドの塩（クエン酸アミロライド）の合成および使用は、米国特許第４，１９０，６５５号に記載されている。この特許はまた、本明細書中に記載された方法および組成物で使用することができる一定の薬学的組成物を記載している。
【０１３９】
好ましくは、アミロライドを、約１０ｍｇ／日の速度で好ましくは４週間またはそれ以上にわたり個体に投与する。
【０１４０】
好ましくは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９ｍｇ／ｋｇ／日もしくは１ｍｇ／ｋｇ／日までまたはおよそこれらの量のアミロライドを個体に投与する。非常に好ましい実施形態では、約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の速度でアミロライドを個体に投与する。
【０１４１】
アルドステロンアンタゴニスト
本明細書中に記載された方法および組成物のいくつかの態様では、第２の薬剤は、アルドステロンアンタゴニスト（抗アルドステロン薬またはアルドステロン遮断薬としても公知）を含む。本明細書中に記載の方法および組成物での使用に適切な好ましいアルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトンであるエプレレノンまたはカンレノ酸カリウムである。
【０１４２】
アルドステロンの好ましいアンタゴニストは、通常の受容体活性を誘発することなくアルドステロン受容体部位を塞ぐものである。この競合結合反応は、アルドステロン分子のこのような受容体と結合して活性を誘発する能力を低下させる。本明細書中で使用される、「アルドステロンアンタゴニスト」は、アルドステロンの受容体媒介活性を抑制する化合物および副腎皮質によって合成または分泌されるアルドステロンの量を減少させる化合物（メスピレノン（ｍｅｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）など）をいう。しかし、好ましい実施形態では、アルドステロンアンタゴニストは、アルドステロンの受容体媒介活性を抑制するものである。
【０１４３】
第２の薬剤は、一般に、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを含み得る。
【０１４４】
スピロラクトン
１つの実施形態では、第２の薬剤は、スピロラクトン、好ましくはスピロノラクトンであるアルドステロンアンタゴニストを含む。
【０１４５】
体内のアルドステロン活性を阻害することができる多数の薬物（スピロラクトンが含まれる）が同定されている。したがって、第２の薬剤は、スピロラクトンを適切に含むことができる。用語「スピロラクトン」は、ラクトン環（すなわち、環状エステル）がスピロ配置中の別の環構造に結合する（すなわち、ラクトン環は他の環と１つの炭素原子を共有する）ことを示す。ステロイドに結合したスピロラクトンは、薬学的観点から最も重要なスピロラクトンクラスであり、広く一般に、薬学分野では単純にスピロラクトンという。本明細書中で使用される、「スピロラクトン」は、スピロ配置を介してステロイド構造またはステロイド誘導体に結合したラクトン構造を含む分子をいう。
【０１４６】
スピロラクトン
有効なアルドステロンアンタゴニストとして機能する１つの特定のスピロラクトンは、スピロノラクトンと呼ばれ、非常に好ましい実施形態では、本明細書中に記載の方法および組成物は、第２の薬物としてスピロノラクトンを使用することが好ましい。
【０１４７】
スピロノラクトンは、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ（Ｓｋｏｋｉｅ，ＩＩＩ）から商標名「アルダクトン」および「アルダクタジド」として抗圧薬および利尿薬として市販されている。スピロノラクトンは、化学者によって一般的に使用されている名称であり、正式な化学名は、１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテートである。この化合物、その活性、ならびに合成および精製様式は、多数の米国特許（米国特許第３，０１３，０１２号（Ｃｅｌｌａ  ａｎｄ  Ｔｗｅｉｔ  １９６１）および同第４，５２９，８１１号（Ｈｉｌｌ  ａｎｄ  Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  １９８５）が含まれる）に記載されている。
【０１４８】
スピロラクトンは、認識機能を低下させるという副作用を有することが知られている（Ｙａｕ  ＪＬＷ，Ｎｏｂｌｅ  Ｊ  ａｎｄ  Ｓｅｃｋｌ  ＪＲ（１９９９）．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２７７：４５−４８）。しかし、本明細書中に記載の方法および組成物によれば、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤とスピロノラクトンとの組み合わせにより認識能力（言語流暢性、言語記憶、および論理的記憶のうち任意の１つまたは複数が含まれる）を改善することができる。したがって、このような組み合わせを、認識能力の改善および軽度認識障害の治療に使用することができる。
【０１４９】
スピロノラクトンを使用してアルドステロン活性を抑制する場合、主に腎臓および尿の形成を介して身体によって流動物およびナトリウムの排出が促進される。これら両方の効果は、高血圧患者の高血圧の制御を補助する。したがって、スピロノラクトンを使用して、アルドステロンの過剰な分泌による高血圧を治療する。成人における最小降圧有効量は、約５０ミリグラム（ｍｇ）／日であり、投薬量はしばしばこれを上回り、２００〜４００ｍｇ／日の投薬量が慢性治療に一般的である。スピロノラクトンが代謝されて非常に急速に分泌されるので、典型的な投与は、１日あたり４回摂取する２５〜１００ｍｇを含む丸薬を含む。このような投薬量を、本明細書中に記載の方法および組成物によるスピロノラクトン投与のためのガイドラインとして使用することができる。
【０１５０】
スピロノラクトンは、アルドステロン様構造を有する合成ステロイドであり、アルドステロン受容体との競合アンタゴニストとして作用する。これらの受容体のうち最も重要なものは、尿細管の遠位に存在する。したがって、スピロノラクトンは、ナトリウムおよび水の再吸収を阻害する一方で、カリウムおよびマグネシウム代謝を節約する。スピロノラクトンはまた、抗アンドロゲンである。
【０１５１】
したがって、スピロノラクトンの主な効果には、以下の任意または全てが含まれる。鉱質コルチコイド受容体への競合結合によるアルドステロンの競合的拮抗作用；ナトリウム再吸収の阻害ならびにカリウム、Ｈ＋イオン、およびカルシウムの排出の低下；ナトリウムの枯渇に関連するレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の刺激；Ｅ２プロスタグランジンの合成の増加およびトロンボキサンＡ２形成の減少（Ｐｒｏｓｔ  Ｌｅｕｋｏ  Ｍｅｄ  １９８６；２４：１０３−１０９）。遠位尿細管に対する作用は、血中アルドステロン濃度および遠位尿細管レベルに対するナトリウム濃度に依存する。スピロノラクトンの二次効果には、任意または全ての以下が含まれる。１７Ｏｈ−テストステロン合成の遮断による男性ホルモン性反作用；プロゲステロン率の増加；ライディヒ細胞および腎臓上部皮質に対する有望な作用（Ｊ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  １９７８；１１９：３７５）；および肝ミクロソームによる酵素発現の誘導。
【０１５２】
スピロノラクトンを含む処方物の例には、ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標）１００  ＴＡＢＬＥＴＳ、ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標）２５  ＴＡＢＬＥＴＳ、ＡＬＤＡＺＩＤＥ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳ、ＲＯＬＡＢ−ＳＰＩＲＯＮＯＬＡＣＴＯＮＥ  ２５  Ｔａｂｌｅｔｓ、ＳＰＩＲＡＣＴＩＮ  １００  ＴＡＢＬＥＴＳ、ＳＰＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳ、（登録商標）、およびＴＥＮＳＩＮ  ＴＡＢＬＥＴＳ（Ｓｅａｒｌｅ）が含まれる。
【０１５３】
スピロノラクトンおよびその使用は、種々の書類（米国特許第６，１５０，３４７号、同第６，０９３，７０８号、同第５，６６８，１２５号、同第５，６６８，１２４号、同第５，５２９，９９２号、および同第５，５０６，２２２号が含まれる）に記載されている。「脂質プロフィール」には、血液中に存在する脂質レベルである。脂質プロフィールは、通常、総コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、トリグリセリド、および計算された低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールが含まれる。脂質プロフィールは、少なくとも１つまたは複数のトリグリセリドレベルおよびＨＤＬコレステロールレベルを含む。
【０１５４】
エプレレノン
他の実施形態では、第２の薬剤は、アルドステロンアンタゴニスト、好ましくは選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト（ＳＡＲＡ）を含む。好ましくは、第２の薬剤は、エプレレノン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を含む。
【０１５５】
エプレレノンは、９，１１−エポキシステロイドを含む；エプレレノンの正式名は、水素メチル９，１１α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−７α，２１−ジカルボン酸γ−ラクトンである。エプレレノンは、エポキシメキシレノンとしても公知である。エプレレノンの合成方法は、米国特許第４，５５９，３３２号、同第６，３３５，４４１号、同第６，３３１，６２２号、同第６，２５８，９４６号、同第６，１８０，７８０号、および同第５，９８１，７４４号に記載されている。これらの書類は、本明細書中に記載の方法および組成物での使用に適切なエプレレノンに関連する多数の化合物も記載している。
【０１５６】
エプレレノンおよびその効果は、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｄｅｌｙａｎｉ，Ｒｉｃａｒｄｏ  Ｒｏｃｈａ，Ｃｈｙｕｎｇ  Ｓ．Ｃｏｏｋ，Ｄｗａｉｎ  Ｓ．Ｔｏｌｂｅｒｔ，Ｓｔｕａｒｔ  Ｌｅｖｉｎ，Ｂａｒｂａｒａ  Ｒｏｎｉｋｅｒ，Ｄｉａｎｅ  Ｌ．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｙｕｅｎ−ｌｕｎｇ  Ｌ．Ｓｉｎｇ，Ｂｒｉａｎ  Ｗｈｅｌｉｈａｎ（２００１），Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ：Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＳＡＲＡ），Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３，ｐｐ．１８５？２００に記載されている。エプレレノンは、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｓ，Ｄｕｑｕａｉｎｅ  Ｄ，Ｈａｎ  Ｚ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｅｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００１；３７：３０３Ａ，Ｇｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００１  ＶＯＬ．１０  ＮＯ．３，６６にも記載されている。
【０１５７】
１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型
１１β−ＨＳＤ１は、当分野で公知であり（Ａ．Ｋ．Ａｇａｒｗａｌ，Ｃ．Ｍｏｎｄｅｒ，Ｂ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，ａｎｄ  Ｐ．Ｃ．Ｗｈｉｔｅ．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｔ  ｃＤＮＡ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  １１ｂ−ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１８９３９−１８９４３，１９８９）、一般に、脂肪組織および肝臓で発現する。
【０１５８】
１１β−ＨＳＤ１の構造およびこれをコードするヒト遺伝子は公知である（ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＭ＿００５５２５．１  ＧＩ：５０３１７６４）。１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型をコードするヒトｃＤＮＡクローンを、予め単離したラット１１−ＨＳＤ  ｃＤＮＡクローンとのハイブリッド形成によって精巣ｃＤＮＡライブラリーから単離した（Ｔａｎｎｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１６６５３−１６６５８，１９９１）。ｃＤＮＡは、２９２アミノ酸のタンパク質と推定される８７６ヌクレオチドのオープンリーディングフレームを含んでいた。配列は、アミノ酸レベルでラット１１−ＨＳＤと７７％同一であった。ヒトｃＤＮＡのヒト／ハムスターハイブリッド細胞パネル（７２）へのハイブリッド形成によって、１１β−ＨＳＤ１遺伝子が第１染色体に局在した。プローブとしてｃＤＮＡを使用した第１染色体特異的ライブラリーからの遺伝子の単離によって局在を確認した。遺伝子は６個のエクソンからなり、少なくとも９ｋｂ長である。
【０１５９】
そのデヒドロゲナーゼ活性を含む１１β−ＨＳＤ１の活性は当分野で公知であり、これらの活性の決定アッセイも公知である。１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストまたは阻害剤を、候補分子の１１β−ＨＳＤ１への接触および適切なアッセイにおける関連活性の検出（例えば、標準的なデヒドロゲナーゼ活性アッセイにおけるデヒドロゲナーゼ活性の検出）によって同定することができる。
【０１６０】
１１β−ＨＳＤ１発現を調整する薬剤
遺伝子発現の調整は、多数のインビボおよびインビトロ法において達成可能であることが当業者に公知である。アンチセンス技術および直接遺伝子操作は、遺伝子発現の調整での使用で公知である。したがって、本発明者らは、天然もしくは修飾ヌクレオチドまたはその両方を組み込むことができるアンチセンス核酸、リボザイム（ハンマーヘッドリボザイムが含まれる）、相同組換えおよび１１β−ＨＳＤ１の遺伝子発現レベルの他の低下技術などによる遺伝子ノックアウトの使用を開示する。さらに、本発明者らは、１１β−ＨＳＤ１活性の一定の阻害剤およびこのような阻害剤として使用することができる化合物の決定方法を開示する。
【０１６１】
投与
第１および／または第２の薬剤またはこれらを含む組成物を、薬学的組成物の形態で従来の医学的アプローチによって送達することができる。本明細書中の文脈における薬学的組成物は、少なくとも１１β−ＨＳＤ１の阻害剤またはアンタゴニストを含む物質と、有効成分として利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤との組成物である。
【０１６２】
有利には、組成物は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤と、第１の薬剤と１１β−ＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができる第２の薬剤との組み合わせを含む。好ましくは、第２の薬剤は、１１−βＨＳＤ２の第１の薬剤との拮抗作用をダウンレギュレートすることができるか、鉱物コルチコイド受容体の活性化またはこれらの副作用を阻害することができる。
【０１６３】
薬学的組成物の有効成分は、例えば、心血管疾患の緩和において優れた治療活性を示すことが意図される。最適な治療応答が得られるように投薬計画を調整することができる。例えば、いくつかに分割した用量を毎日投与するか、この用量を治療状況の必要条件によって示されるように比例的に減少させることができる。
【０１６４】
活性化合物を、経口、静脈内（水溶性の場合）、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、または直腸経路または移植（例えば、徐放性分子の使用）などによって従来の様式で投与することができる。投与経路に依存して、有効成分は、酵素、酸、および有効成分を不活化し得る他の天然の条件から有効成分を保護するための材料でコーティングする必要があり得る。
【０１６５】
非経口投与以外によって組み合わせ物を投与するために、その不活化を防止する物質でコーティングするか同時に投与する。例えば、組み合わせ物をアジュバント中で投与するか、酵素阻害剤と同時投与するか、リポソーム中で投与することができる。アジュバントをその最も広い意味で使用し、インターフェロンなどの任意の免疫刺激化合物が含まれる。本明細書中で意図されるアジュバントには、レゾルシノール、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなど）が含まれる。酵素阻害剤には、膵臓トリプシンが含まれる。
【０１６６】
リポソームには、水−油−水型ＣＧＦ乳濁液および従来のリポソームが含まれる。
【０１６７】
活性化合物を、非経口または腹腔内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物または油の分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含む。
【０１６８】
注射に適切な薬学的形態には、滅菌水溶液（水溶液である場合）または分散液および滅菌注射液または分散物の即席の調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は滅菌されていなければならず、シリンジで容易に投与できる範囲までの流動物でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、その安定な混合物、および植物油を含む溶媒または分散液であり得る。レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の例えば必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤（ｓｕｐｅｒｆａｃｔａｎｔ）の使用によって適切な流動性を維持することができる。
【０１６９】
種々の抗菌薬および抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびシルメロサル（ｔｈｉｒｍｅｒｏｓａｌ）など）によって微生物作用を予防することができる。多くの場合、等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物での使用によって注射用組成物の吸収を延長することができる。
【０１７０】
上記の種々の他の成分への適切な溶媒中の必要量の活性化合物の組み込みおよび必要に応じてその後の濾過滅菌によって滅菌注射液を調製する。一般に、基本的な分散媒および上記の必要とする他の成分を含む滅菌媒介物への滅菌有効成分の組み込みによって分散物を調製する。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分の粉末およびその予め濾過滅菌した溶液由来の任意のさらなる所望の成分が得られる真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。
【０１７１】
ポリペプチドの組み合わせ物が上記のように適切に保護される場合、組み合わせ物を、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用キャリアと共に経口投与することができるか、硬質または軟質ゼラチンカプセル中に封入することができるか、打錠することができるか、食品に直接組み込むことができる。治療薬の経口投与のために、活性化合物を賦形剤に組み込むか、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、およびウエハースなどの形態で使用することができる。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬量が得られるような量である。
【０１７２】
錠剤、トローチ、丸薬、およびカプセルなどはまた、以下を含み得る。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、ウインターグリーン油、またはチェリーフレーバーなどの香料を添加することができる。単位投薬形態がカプセルである場合、上記型の材料に加えて、液体キャリアを含むことができる。
【０１７３】
コーティングとしてまたは単位形態の物理的形態を改変するために種々の他の材料が存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、シェラック、糖、またはその両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香料を含み得る。勿論、任意の単位投薬形態の調製で使用される任意の材料は、薬学的に純粋であり、使用量で実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物を、徐放性調製物および処方物に組み込むことができる。
【０１７４】
本明細書中で使用される、「薬学的に許容可能なキャリアおよび／または希釈剤」には、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗生物質、および抗真菌薬、等張剤、および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒質および薬剤の仕様は、当分野で周知である。任意の従来の媒質または薬剤が有効成分と不適合である以外は、治療組成物でのその使用が意図される。補足的有効成分を組成物に組み込むこともできる。
【０１７５】
投与を容易にし、且つ投薬量を均一にするために単位投薬形態の非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書中で使用される、「単位投薬形態」は、治療すべき哺乳動物被験体のための単回用量として適合した物理的に個別の単位をいう。各単位は、必要な薬学的キャリアと組み合わせた所望の治療効果を得るために計算された所定量の活性材料を含む。新規の単位投薬形態の仕様は、以下によって予想され、且つ直接依存する。（ａ）活性材料の固有の特徴および達成すべき特定の治療効果および（ｂ）身体の健康が損なわれる罹患状態の生きた被験体の疾患の治療のための活性材料などの混合分野特有の制限。
【０１７６】
便利且つ有効な投与のために、単位投与形態で有効量の有効主成分を適切な薬学的に許容可能なキャリアと混合する。補助的な有効成分を含む組成物の場合、前記成分の常用量および投与様式の基準によって投薬量を決定する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤および利尿薬または抗カリウム排出性利尿薬（本明細書中に詳述）を含む第２の薬剤を、薬学的組成物の形態で得ることができる。
【０１７８】
第１および第２の薬剤を含む組成物を単独で投与することが可能であるが、薬学的処方物として有効成分を処方することが好ましい。したがって、本発明者らはまた、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む薬学的組成物開示する。本発明者らはまた、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬と組み合わせた投与に適切な１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む薬学的組成物を開示する。本発明者らは、さらに、記載の第１の薬剤と組み合わせた、投与に適切な利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬を含む薬学的組成物を開示する。
【０１７９】
このような薬学的組成物は、記載の症状の治療または緩和のために、好ましくは記載の組成物の形態での個体への第１もしくは第２の薬剤またはその両方の送達に有用である。
【０１８０】
組成物は、任意選択的に利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬、またはそのフラグメント、ホモログ、変異型、もしくは誘導体、構造的に関連する化合物、もしくはいずれかの酸性塩を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含み得る。薬学的組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアと共に有効量の第１および／または第２の薬剤、そのフラグメント、ホモログ、変異型、もしくは誘導体を含む。「有効量」は、記載の疾患（例えば、軽度認識障害（ＭＣＩ））の少なくとも１つの症状の緩和に十分な量である。さらに、言語流暢性および／または言語記憶および／または論理的記憶を考慮する場合、「有効量」は、場合に応じて言語流暢性、言語記憶、または論理的記憶の改善に十分な量である。
【０１８１】
有効量は、治療または緩和すべき特定の疾患または症候群、ならびに他の要因（患者の年齢および体重、どのように疾患などが進行したか、患者の身体全体の健康、症状の重症度、ならびに第１および／または第２の薬剤またはその変異型もしくは誘導体が単独または他の治療と組み合わせて投与されたかどうかが含まれる）に応じて変化する。
【０１８２】
適切な薬学的に許容可能なキャリアは当分野で周知であり、薬学的処方物の所望の投与形態および投与様式によって変化する。例えば、これらには、希釈剤または賦形剤（充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、および潤滑剤など）が含まれ得る。典型的には、キャリアは、固体、液体、または蒸発可能なキャリアまたはその組み合わせである。各キャリアは、処方物中の他の成分と適合可能であり、且つ患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。キャリアは、宿主に投与した場合に副作用（例えば、免疫応答）を誘発することなく生物学的に許容可能でなければならない。
【０１８３】
本明細書中に開示の薬学的組成物には、局所投与および経口投与に適切なものが含まれ、罹患組織が主に皮膚または表皮である場合（例えば、乾癬、湿疹、および他の表皮疾患）、局所用処方物が好ましい。局所用処方物には、治療すべき皮膚表面との直接的接触によって組成物を外部から適用する薬学的形態が含まれる。局所適用のための従来の薬学的形態には、浸液（ｓｏａｋ）、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スティック、スプレー、エアゾール、浴剤、および溶液などが含まれる。種々の送達体によって局所治療薬を送達させるが、送達体の選択は重要であり、一般に、治療すべき疾患が急性または慢性のいずれであるかどうかに関連する。例として、急性皮膚増殖疾患を、一般に、水溶性乾燥調製物で治療し、慢性皮膚増殖疾患を水和調製物で治療する。浸液は、急性湿性湿疹の最も簡単な乾燥方法である。ローション（粉末を含む水性懸濁液）および溶液（溶媒中に溶解された薬物）は、毛で覆われている間擦領域に理想的である。軟膏または油中水滴型乳濁液は、最も有効な水和剤であり、乾性鱗状発疹に適切であるが、ベタベタしており、病変部位によっては望ましくない場合がある。必要に応じて、特に病変への薬剤組成物の浸透を増加させることが望ましい場合、これらを包帯と組み合わせて適用することができる。クリームまたは水中油滴型乳濁液およびゲルは吸収性を示し、美容上患者に最も受け入れられる。（Ｇｕｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄ．，ｐ．１５９３−１５９５０（１９９６））。クリーム処方物には、一般に、石油、ラノリン、ポリエチレングリコール、鉱物油、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール、酢酸トコフェロール、ミリスチン酸イソプロピル、ラノリンアルコール、シメチコン、カルボメン、メチルクロリソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン、シクロメチコン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにその混合物が含まれる。
【０１８４】
局所適用のための他の処方物には、シャンプー、石鹸、および振り混ぜるローション（ｓｈａｋｅ  ｌｏｔｉｏｎ）など、特に、頭皮などの下にある皮膚上の残余物の遊離のために処方された処方物が含まれる（Ａｒｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ，ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｉｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：２８３８（１９９３））。
【０１８５】
一般に、局所用処方物中の組成物の濃度は、約０．５〜５０重量％、好ましくは約１〜３０重量％、より好ましくは約２〜２０重量％、最も好ましくは約５〜１０重量％の組成物の量である。使用濃度を、最初は濃度範囲のうちの高い濃度で開始し、治療を継続するにつれて、濃度を減少させるか、処方物の適用頻度を減少させることができる。多くの場合、局所適用を１日２回適用する。しかし、より多い用量の１日１回の適用またはより少ない用量のより高頻度の適用が有効であり得る。角質層は、貯蔵所として作用し、長期にわたり生きた皮膚層に薬物を段階的に浸透させることができる。
【０１８６】
局所適用では、所望の薬理学的効果を得るために、患者の皮膚に十分量の有効成分を浸透させなければならない。皮膚への薬物の吸収は薬物の性質および送達体の挙動などの機能であると一般に理解されている。３つの主要な可変要因（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）は、異なる局所用薬物もしくは異なる送達体中の同一の薬物の吸収速度もしくは流動速度の相違；送達体中の薬物の濃度、角質層と送達体との間の薬物の分配係数および角質層中の薬物の拡散係数からなる。治療を有効にするために、薬物は、皮膚のバリア機能を担う角質層を通過しなければならない。一般に、インビトロで高い皮膚浸透性を示す局所処方物は、インビボで有用である。Ｏｓｔｒｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０：１１７５−１１７９（１９７１）は、局所的に適用したステロイドのインビボ効率は、採取したヒト皮膚へのインビトロでのステロイド浸透速度に比例することを証明した。
【０１８７】
皮膚表面から表皮角化細胞への活性化合物の浸透を増大させるために、皮膚科学的に許容可能且つ薬剤と適合する皮膚浸透増強剤を処方物に組み込むことができる。活性化合物の皮膚への吸収を増大させる皮膚増強剤により、有効な治療に必要な薬剤の量が減少し、処方物の効果がより長く持続する。皮膚浸透増強剤は、当分野で周知である。例えば、ジメチルスルホキシド（米国特許第３，７１１，６０２号）；オレイン酸、１，２−ブタンジオール界面活性剤（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７３：１１５３−１１５６（１９８４））；エタノールとオレイン酸またはオレイルアルコールとの組み合わせ（欧州特許第２６７，６１７号）、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール（ＷＯ８７／０３４９０号）；デシルメチルスルホキシドおよびＡｚｏｎｅ．ＲＴＭ（Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２１：１６５−１７３（１９９６））；アルコール、スルホキシド、脂肪酸、エステル、Ａｚｏｎｅ．ＲＴＭ．、ピロリドン、尿素、およびポリオール（Ｋａｌｂｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５１：６１９−６３７（１９９６））。
【０１８８】
１，８−シネオール、メントン、リモネン、およびネロリドールなどのテルペン；（Ｙａｍａｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＆  Ｐｈａｒｍｏｃｏｌｏｇｙ，４７：９７８−９８９（１９９５））；Ａｚｏｎｅ．ＲＴＭ．およびトランスクトール（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１３：５４２−５４６（１９９６））；ならびにオレイン酸、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５１：７４１−７４４（１９９６））は、有効成分の皮膚浸透を改善することが公知である。
【０１８９】
薬剤または組成物の浸透レベルを、当業者に公知の技術によって決定することができる。例えば、活性化合物の放射性標識およびその後の皮膚によって吸収された放射性標識化合物量の測定により、当業者は、任意のいくつかの試験化合物の皮膚浸透の決定方法を使用して組成物の吸収レベルを決定することができる。皮膚浸透研究に関する刊行物には、Ｒｅｉｎｆｅｎｒａｔｈ，Ｗ  Ｇ  ａｎｄ  Ｇ  Ｓ  Ｈａｗｋｉｎｓ．Ｔｈｅ  Ｗｅａｎｉｎｇ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ  Ｐｉｇ  ａｓ  ａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｓｗｉｎｅ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍ．Ｅ．Ｔｕｍｂｌｅｓｏｎ，Ｅｄ．）Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８６およびＨａｗｋｉｎｓ，Ｇ．Ｓ．Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ  ｏｆ  インビトロ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｉｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｂ  Ｗ  Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ａｎｄ  Ｗ  Ｇ  Ｒｅｉｆｅｎｒａｔｈ，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９９０，ｐｐ．６７−８０；およびＷ．Ｇ．Ｒｅｉｆｅｎｒａｔｈ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ，１１０：３−９（１９９５）が含まれる。
【０１９０】
いくつかの適用のために、ポリオールなどの当分野で公知の処方物を使用した長期作用形態の薬物または組成物を投与することが好ましい。薬物の治療すべき領域への送達効率を増加させるために、薬物を、経皮パッチ（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ，Ｈ．Ｅ．，ｉｎ  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎｏｒｄｉｃａ  ４：１１７（１９９２）；Ｔｈａｃｈａｒｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ，ｉｎ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １６：１４５−１４８（１９９５）；Ｎｉｅｄｎｅｒ  Ｒ．，ｉｎ  Ｈａｕｔａｒｚｔ  ３９：７６１−７６６（１９８８））に組み込むか、当分野で公知の方法によって包帯に組み込むことができる。
【０１９１】
任意選択的に、本明細書中に記載の局所用処方物は、さらなる賦形剤（例えば、メチルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸、または第四級アンモニウム化合物などの防腐剤；ＥＤＴＡなどの安定剤、ブチルヒドロキシトルエンまたはブチル化ヒドロキシアニソールなどの抗酸化剤、およびクエン酸およびリン酸などの緩衝液）を有することができる。
【０１９２】
薬学的処方物を、錠剤、カプセル、または溶液形態の経口処方物で投与することができる。有効量の経口処方物を、疾患症状が緩和されるまで毎日１〜３回患者に投与する。薬剤の有効量は、患者の年齢、体重、および条件に依存する。一般に、１日あたりの薬剤の経口用量は、１２００ｍｇ未満且つ１００ｍｇ超である。好ましい１日あたりの薬剤の経口用量は、約３００〜６００ｍｇである。経口処方物は、単位投薬形態であることが都合がよく、薬学分野で公知の任意の方法によって調製することができる。組成物を、適切な薬学的に許容可能なキャリアと共に任意の所望の投薬形態に処方することができる。典型的な単位投薬形態には、錠剤、丸薬、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、座剤が含まれる。一般に、薬剤の組成物を液体キャリアまたは細かく砕いた固体キャリアまたはその両方と均一且つ十分に混合する（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことおよび必要に応じて製品に成形することによって処方物を調製する。有効成分を、液体、粉末、錠剤、またはカプセルの形態の種々の基剤に組み込んで、疾患治療に有効な量の有効成分を得ることができる。
【０１９３】
本明細書中に記載の使用に適切な他の治療薬は、意図する目的に有効な任意の適合可能な薬物または薬剤処方物に相補的な薬剤であり得る。組み合わせ効果が達成されるように、併用療法で使用される処方物を、他の治療と同時または連続的に投与することができる。
【０１９４】
代謝症候群
本明細書中に記載の方法および組成物は、任意の下記の代謝症候群の症状の治療に適切である。
【０１９５】
代謝症候群は、合衆国および世界の両方における主な医療および公衆衛生問題の１つとして発生している。これは、高血圧、高トリグリセリド血症、および高血糖によって特徴付けられ、肥満によって悪化し、環状動脈性心臓病の危険因子を構成する。本明細書中に記載の方法および組成物は、個体のアテローム潰瘍脂質プロフィールの促進に適切である。
【０１９６】
冠状動脈性心臓病は、心臓発作（心筋梗塞）、心不全、または胸痛（狭心症）のいずれかとして発症する病態である。これは、冠状動脈の狭窄および硬化に起因する（アテローム動脈硬化症）。アテローム性動脈硬化症の主な特徴の１つは、冠状動脈壁内のコレステロールの蓄積である。冠状動脈性心臓病の危険因子は、アテローム性動脈硬化症の根本にある原因である。冠状動脈アテローム性動脈硬化症の主な原因は以下の３つである。ＬＤＬコレステロールの上昇、喫煙、および代謝症候群。これらのうち、ＬＤＬコレステロールがアテローム性動脈硬化症の主な原因である。血中ＬＤＬレベルが増加した場合、アテローム性動脈硬化症が発症し、持続する。しかし、喫煙および代謝症候群は、主な危険因子を構成する。
【０１９７】
代謝症候群は、冠状動脈性心臓病リスクを概して非常に増大させる各危険因子から構成される。この症候群を発症させる代謝危険因子は、高トリグリセリド、小さなＬＤＬ粒子、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、高血中グルコース、血液凝固体質（血栓症）、および慢性炎症である。凝固物に取り込まれると、ＬＤＬコレステロールが上昇した場合、これらの危険因子によってアテローム性動脈硬化症の発症が加速される。ＬＤＬコレステロールレベルが非常に低い場合、代謝症候群の危険因子のアテローム潰瘍発生に対する影響は低くなり得るが、一旦ＬＤＬレベルが上昇すると、これらの他の危険因子は、アテローム性動脈硬化症を増大させると考えられる。
【０１９８】
本明細書中に記載の方法および組成物の個体への投与により、血漿トリグリセリドレベルが減少する。あるいはまたは加えて、このような投与により、ＨＤＬコレステロールレベルが増大する。さらにまたはあるいは、血清アポｃＩＩＩレベルの減少、ＰＰＡＲαレベルの増加、ＰＰＡＲγレベルの増加、またはその全ては、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬と組み合わせた１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤の個体への投与に起因する。
【０１９９】
代謝症候群患者の多くは、ＩＩ型糖尿病（成人発症糖尿病）をさらに発症する。ＩＩ型糖尿病は、７．０ｍｍｏｌ／ｌまたはそれ以上の空腹時血漿グルコースレベルによって特徴付けられる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどは、血中グルコースを糖尿病範囲に上昇させる２つの代謝異常を有する。第１の異常は、インスリン抵抗性であり、他の異常は膵臓によるインスリン産生の欠損である。
【０２００】
ＩＩ型糖尿病は、典型的には、インスリン抵抗性が軽度から中程度のインスリン分泌の欠損と組み合わされた場合に発症する。したがって、インスリン抵抗性は、グルコースの取り込みおよび利用を促進するインスリンの正常な作用を妨害する組織の代謝障害である。これは、通常、ＩＩ型糖尿病の発症の何年も前に発症する。インスリン抵抗性と代謝症候群の危険因子とは密接に関連する。この関連の性質は、完全に理解されていない。１つの要因は、組織の脂肪（脂質）の過負荷のようである。インスリン抵抗性患者は、通常、脂肪組織（脂肪組織）から放出された遊離脂肪酸レベルが高い。過剰な脂肪酸が筋肉に侵入した場合、脂質の過剰負荷が起こり、これによりインスリン抵抗性が誘導される。他の因子もインスリン抵抗性に寄与し得るが、組織の脂質過負荷が主な因子のようである。この過負荷は種々の方法で代謝症候群の冠状動脈危険因子を生じさせるようである。
【０２０１】
血中ＬＤＬコレステロールレベルの上昇は、一般に、代謝症候群の不可欠な構成要素ではないと見なされる。しかし、代謝症候群の他の成分がアテローム潰瘍発生因子として作用し始めることができる前に存在されなければならない主要な独立した危険因子である。代謝症候群の種々の構成要素が存在する世界各国の集団では、血中ＬＤＬレベルが非常に低い場合、アテローム硬化性冠状動脈性心臓病は比較的稀である。集団研究では、ＬＤＬレベルが上昇し始めた場合に限り、冠状動脈性心臓病の発症が増加し始める。さらに、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブリン酸（ｆｉｂｒａｔｅ）の投与を含むＬＤＬコレステロールを低下させる介入により、冠状動脈性心臓病の罹患率が減少する。血中ＬＤＬレベルとインスリン抵抗性との間の関連は、あまり詳細に研究されていない。明らかに、インスリン抵抗性以外の多数の因子が、ＬＤＬ上昇に寄与する。しかし、肝臓が脂肪過負荷の場合、肝臓によるリポタンパク質の産生が増加するようである；アポリポタンパク質Ｂを含むリポタンパク質のこの過剰産生により、ＬＤＬレベルがいくらか上昇する。例えば、肥満症の者は痩せた者よりもＬＤＬコレステロールレベルが高い。したがって、代謝症候群から上昇したＬＤＬを完全に除去することができない。
【０２０２】
代謝症候群により特徴的な血中脂質の他の異常が存在する。典型的には、その名称を１つの群にまとめた３つの異常が存在する（三脂質異常症）。これらには、トリグリセリドの上昇、小さなＬＤＬ粒子、および低ＨＤＬコレステロールレベルが含まれる。三脂質異常症は、アテローム潰瘍発生リポタンパク質表現型またはアテローム潰瘍発生脂質代謝異常とも呼ばれる。アテローム潰瘍発生脂質代謝異常の各構成要素は、独立してアテローム性動脈硬化症を促進するようである。トリグリセリドの上昇は、外観上ＬＤＬとアテローム潰瘍発生性が同様の残存リポタンパク質の存在を示す。小さなＬＤＬは、正常なサイズのトリグリセリドよりも容易に動脈壁に紛れ込むので、アテローム潰瘍発生が増大する。
【０２０３】
低ＨＤＬは、おそらく、いくつかの方法でアテローム性動脈硬化症を促進する。１つの注目すべき例は、動脈壁から過剰なコレステロールを除去する（コレステロールの逆輸送）ＨＤＬの能力である；ＨＤＬが低い場合、コレステロールの逆輸送は遅延する。
【０２０４】
第４の異常は、しばしば三脂質異常症に伴う。これは、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）の上昇である。本発明者らは、血漿アポリポタンパク質Ｂ濃度を減少させる、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤の組成物および組み合わせを提供する。
【０２０５】
ａｐｏＢは、ＬＤＬの主要なリポタンパク質であり、且つトリグリセリドが豊富なリポタンパク質である。総ａｐｏＢ１レベルは、アテローム潰瘍発生脂質代謝異常の存在についての単一の最良の指標であると考える研究者もいる。確かに、総ａｐｏＢレベルが高い場合、患者の冠状動脈性心臓病のリスクは増加する。インスリン抵抗性患者は、しばしばアテローム潰瘍発生脂質代謝異常である。肝臓が脂肪過負荷である場合、ａｐｏＢ含有リポタンパク質を過剰産生する。これによりトリグリセリドが上昇する場合、残存リポタンパク質、総ａｐｏＢ、および小ＬＤＬが増加する。これら全ては、過剰な脂肪に対処して除去しようとする肝臓によって代償性反応を示す。
【０２０６】
さらに、インスリン抵抗性の存在下で重要な肝酵素である肝リパーゼも増大する。この酵素は、ＨＤＬを分解して、インスリン抵抗性に関連する低ＨＤＬに寄与する。
【０２０７】
副腎によって産生される糖質コルチコイドホルモン（コルチゾール、コルチコステロン）もまた、インスリン抵抗性を引き起こす能力を有する。この作用は、副腎皮質ステロイドの過剰産生に起因するクッシング病などのクッシング症候群患者で最も劇的に認められる。クッシング症候群患者は、インスリン抵抗性が現れ、多数がＩＩ型糖尿病を発症する。さらに、疾患治療において天然または合成の糖質コルチコイドを投与された患者もまたインスリン抵抗性を示す。
【０２０８】
最近、新規且つ重要な制御レベルの糖質コルチコイド作用（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）によるプレ受容体代謝）が明らかとなった。１１β−ＨＳＤは、活性な生理学的１１−ヒドロキシ糖質コルチコイド（ほとんどの哺乳動物中のコルチゾール、ラットおよびマウス中のコルチコステロン）のその不活性な１１−ケト形態（コルチゾン、１１−デヒドロコルチコステロン）への相互交換を触媒する。異なる遺伝子の産物である１１β−ＨＳＤの２つのイソ型が存在する（５，６）。１１β−ＨＳＤ２型は、腎臓および結腸でコルチコステロンを迅速に不活化し、それによりインビボで他の非選択性硬質コルチコイド受容体から糖質コルチコイドを排除する高親和性デヒドロゲナーゼである。しかし、酵素が特に豊富な肝臓が行うように（１０，１１）、白色脂肪組織は単独で１１β−ＨＳＤ１型を発現する（９）。
【０２０９】
１１β−ＨＳＤ−１は、ほとんどのインタクトな細胞（肝細胞（１２）、脂肪細胞（１３）、ニューロン（１４）、およびエキソビボでの単離肝臓（１５）が含まれる）における主なレダクターゼである。この反応方向は、遊離循環不活性１１−ケトステロイドから細胞内に活性な糖質コルチコイドを再生する。ターゲッティングして破壊された１１βＨＳＤ−１遺伝子についてホモ接合性のマウスは生存可能であり、繁殖し、通常の寿命である（１６）。しかし、１１βＨＳＤ−１ヌルマウスは、不活性１１−デヒドロコルチコステロンからコルチコステロンを再生することができず、この酵素が固有の１１β−レダクターゼであることを示す。顕著には、ヌル動物は、ストレス時に糖質コルチコイド応答が弱められ、慢性高脂肪食によって誘導される高血糖に抵抗性である（１６）。血漿コルチコステロンレベルが適度に上昇したとしてもこれが起こる。結果により、１１βＨＳＤ−１−レダクターゼ活性がインビボでの肝内糖質コルチコイド作用の重要な増幅因子であることが示唆される。興味深いことに、１１βＨＳＤ−１活性の組織特異的変化は、肥満Ｚｕｃｋｅｒラット（４）およびヒト（２；５４）の肥満症およびインスリン抵抗性の発症に関連している。
【０２１０】
代謝症候群では、脂質代謝異常は、高トリグリセリド血症ならびにＶＬＤＬ1が上昇するが、「心保護」ＨＤＬコレステロールが減少するによる異常なリポタンパク質およびコレステロールプロフィールによって特徴付けられる（１７）。血漿脂質プロフィールを、主に肝臓中の遺伝子発現によって決定する。さらに、脂質の代謝、合成、凝縮（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）、および排出に関連する多数の肝タンパク質の発現および活性は、糖質コルチコイド感受性を示す。しかし、肝脂質代謝の病因における糖質コルチコイドの正確な役割は、明らかでなく、全体的な影響は、ステロイド濃度、他のホルモンレベル（特に、インスリン）、および食事に明らかに依存する。実際、多くの研究では、短期治療および／または非生理学的レベルの糖質コルチコイドが使用されており、細胞内糖質コルチコイド代謝変化の僅かな効果の任意の外挿が困難である。さらに、糖質コルチコイドはまた、脂質代謝を調節する他の重要な転写因子を調節し、特に、ペルオキシソーム増幅物因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）を誘導する重要な間接的効果を有する（１８，１９）。ＰＰＡＲαは、空腹への酸化的適合を駆動し（２０，２１）、低脂血症フィブリン酸薬の分子標的として作用する（２２，２３）。
【０２１１】
糖質コルチコイドの広範な抗炎症効果および代謝効果により、種々の疾患の治療で使用される。糖質コルチコイド治療のための一般的な指標には、眼病、肝疾患、悪性血友病、固形腫瘍、消化管疾患、最も顕著には、免疫媒介および炎症媒介疾患が含まれる。しかし、糖質コルチコイド投与は、副作用に関連し、このような治療での使用は制限され得る。脂質プロフィールの調節障害および代謝症候群は、糖質コルチコイド投与の一般的な副作用である。
【０２１２】
代謝症候群は、合衆国および世界の両方における主な医療および公衆衛生問題の１つとして発生している。これは、高血圧、高トリグリセリド血症、および高血糖によって特徴付けられ、肥満によって悪化し、環状動脈性心臓病の危険因子を構成する。
【０２１３】
冠状動脈性心臓病は、心臓発作（心筋梗塞）、心不全、または胸痛（狭心症）のいずれかとして発症する病態である。これは、冠状動脈の狭窄および硬化に起因する（アテローム動脈硬化症）。アテローム性動脈硬化症の主な特徴の１つは、冠状動脈壁内のコレステロールの蓄積である。冠状動脈性心臓病の危険因子は、アテローム性動脈硬化症の根本にある原因である。冠状動脈アテローム性動脈硬化症の主な原因は以下の３つである。ＬＤＬコレステロールの上昇、喫煙、および代謝症候群。これらのうち、ＬＤＬコレステロールがアテローム性動脈硬化症の主な原因である。血中ＬＤＬレベルが増加した場合、アテローム性動脈硬化症が発症し、持続する。しかし、喫煙および代謝症候群は、主な危険因子を構成する。
【０２１４】
代謝症候群は、冠状動脈性心臓病リスクを概して非常に増大させる各危険因子から構成される。この症候群を発症させる代謝危険因子は、高トリグリセリド、小さなＬＤＬ粒子、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、高血中グルコース、血液凝固体質（血栓症）、および慢性炎症である。凝固物に取り込まれると、ＬＤＬコレステロールが上昇した場合、これらの危険因子によってアテローム性動脈硬化症の発症が加速される。ＬＤＬコレステロールレベルが非常に低い場合、代謝症候群の危険因子のアテローム潰瘍発生に対する影響は低くなり得るが、一旦ＬＤＬレベルが上昇すると、これらの他の危険因子は、アテローム性動脈硬化症を増大させると考えられる。
【０２１５】
代謝症候群患者の多くは、ＩＩ型糖尿病（成人発症糖尿病）をさらに発症する。ＩＩ型糖尿病は、７．０ｍｍｏｌ／ｌまたはそれ以上の空腹時血漿グルコースレベルによって特徴付けられる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどは、血中グルコースを糖尿病範囲に上昇させる２つの代謝異常を有する。第１の異常は、インスリン抵抗性であり、他の異常は膵臓によるインスリン産生の欠損である。
【０２１６】
ＩＩ型糖尿病は、典型的には、インスリン抵抗性が軽度から中程度のインスリン分泌の欠損と組み合わされた場合に発症する。したがって、インスリン抵抗性は、グルコースの取り込みおよび利用を促進するインスリンの正常な作用を妨害する組織の代謝障害である。これは、通常、ＩＩ型糖尿病の発症の何年も前に発症する。インスリン抵抗性と代謝症候群の危険因子とは密接に関連する。この関連の性質は、完全に理解されていない。１つの要因は、組織の脂肪（脂質）の過負荷のようである。インスリン抵抗性患者は、通常、脂肪組織（脂肪組織）から放出された遊離脂肪酸レベルが高い。過剰な脂肪酸が筋肉に侵入した場合、脂質の過剰負荷が起こり、これによりインスリン抵抗性が誘導される。他の因子もインスリン抵抗性に寄与し得るが、組織の脂質過負荷が主な因子のようである。この過負荷は種々の方法で代謝症候群の冠状動脈危険因子を生じさせるようである。
【０２１７】
血中ＬＤＬコレステロールレベルの上昇は、一般に、代謝症候群の不可欠な構成要素ではないと見なされる。しかし、代謝症候群の他の成分がアテローム潰瘍発生因子として作用し始めることができる前に存在されなければならない主要な独立した危険因子である。代謝症候群の種々の構成要素が存在する世界各国の集団では、血中ＬＤＬレベルが非常に低い場合、アテローム硬化性冠状動脈性心臓病は比較的稀である。集団研究では、ＬＤＬレベルが上昇し始めた場合に限り、冠状動脈性心臓病の発症が増加し始める。さらに、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブリン酸（ｆｉｂｒａｔｅ）の投与を含むＬＤＬコレステロールを低下させる介入により、冠状動脈性心臓病の罹患率が減少する。血中ＬＤＬレベルとインスリン抵抗性との間の関連は、あまり詳細に研究されていない。明らかに、インスリン抵抗性以外の多数の因子が、ＬＤＬ上昇に寄与する。しかし、肝臓が脂肪過負荷の場合、肝臓によるリポタンパク質の産生が増加するようである；アポリポタンパク質Ｂを含むリポタンパク質のこの過剰産生により、ＬＤＬレベルがいくらか上昇する。例えば、肥満症の者は痩せた者よりもＬＤＬコレステロールレベルが高い。したがって、代謝症候群から上昇したＬＤＬを完全に除去することができない。
【０２１８】
代謝症候群により特徴的な血中脂質の他の異常が存在する。典型的には、その名称を１つの群にまとめた３つの異常が存在する（三脂質異常症）。これらには、トリグリセリドの上昇、小さなＬＤＬ粒子、および低ＨＤＬコレステロールレベルが含まれる。三脂質異常症は、アテローム潰瘍発生リポタンパク質表現型またはアテローム潰瘍発生脂質代謝異常とも呼ばれる。アテローム潰瘍発生脂質代謝異常の各構成要素は、独立してアテローム性動脈硬化症を促進するようである。トリグリセリドの上昇は、外観上ＬＤＬとアテローム潰瘍発生性が同様の残存リポタンパク質の存在を示す。小さなＬＤＬは、正常なサイズのトリグリセリドよりも容易に動脈壁に紛れ込むので、アテローム潰瘍発生が増大する。
【０２１９】
低ＨＤＬは、おそらく、いくつかの方法でアテローム性動脈硬化症を促進する。１つの注目すべき例は、動脈壁から過剰なコレステロールを除去する（コレステロールの逆輸送）ＨＤＬの能力である；ＨＤＬが低い場合、コレステロールの逆輸送は遅延する。
【０２２０】
第４の異常は、しばしば三脂質異常症に伴う。これは、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）の上昇である。ａｐｏＢは、ＬＤＬの主要なリポタンパク質であり、且つトリグリセリドが豊富なリポタンパク質である。総ａｐｏＢ１レベルは、アテローム潰瘍発生脂質代謝異常の存在についての単一の最良の指標であると考える研究者もいる。確かに、総ａｐｏＢレベルが高い場合、患者の冠状動脈性心臓病のリスクは増加する。インスリン抵抗性患者は、しばしばアテローム潰瘍発生脂質代謝異常である。肝臓が脂肪過負荷である場合、ａｐｏＢ含有リポタンパク質を過剰産生する。これによりトリグリセリドが上昇する場合、残存リポタンパク質、総ａｐｏＢ、および小ＬＤＬが増加する。これら全ては、過剰な脂肪に対処して除去しようとする肝臓によって代償性反応を示す。
【０２２１】
さらに、インスリン抵抗性の存在下で重要な肝酵素である肝リパーゼも増大する。この酵素は、ＨＤＬを分解して、インスリン抵抗性に関連する低ＨＤＬに寄与する。
【０２２２】
副腎によって産生される糖質コルチコイドホルモン（コルチゾール、コルチコステロン）もまた、インスリン抵抗性を引き起こす能力を有する。この作用は、副腎皮質ステロイドの過剰産生に起因するクッシング病などのクッシング症候群患者で最も劇的に認められる。クッシング症候群患者は、インスリン抵抗性が現れ、多数がＩＩ型糖尿病を発症する。さらに、疾患治療において天然または合成の糖質コルチコイドを投与された患者もまたインスリン抵抗性を示す。
【０２２３】
最近、新規且つ重要な制御レベルの糖質コルチコイド作用（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）によるプレ受容体代謝）が明らかとなった。１１β−ＨＳＤは、活性な生理学的１１−ヒドロキシ糖質コルチコイド（ほとんどの哺乳動物中のコルチゾール、ラットおよびマウス中のコルチコステロン）のその不活性な１１−ケト形態（コルチゾン、１１−デヒドロコルチコステロン）への相互交換を触媒する。異なる遺伝子の産物である１１β−ＨＳＤの２つのイソ型が存在する（５，６）。１１β−ＨＳＤ２型は、腎臓および結腸でコルチコステロンを迅速に不活化し、それによりインビボで他の非選択性硬質コルチコイド受容体から糖質コルチコイドを排除する高親和性デヒドロゲナーゼである。しかし、酵素が特に豊富な肝臓が行うように（１０，１１）、白色脂肪組織は単独で１１β−ＨＳＤ１型を発現する（９）。
【０２２４】
１１β−ＨＳＤ−１は、ほとんどのインタクトな細胞（肝細胞（１２）、脂肪細胞（１３）、ニューロン（１４）、およびエキソビボでの単離肝臓（１５）が含まれる）における主なレダクターゼである。この反応方向は、遊離循環不活性１１−ケトステロイドから細胞内に活性な糖質コルチコイドを再生する。ターゲティングして破壊された１１βＨＳＤ−１遺伝子についてホモ接合性のマウスは生存可能であり、繁殖し、通常の寿命である（１６）。しかし、１１βＨＳＤ−１ヌルマウスは、不活性１１−デヒドロコルチコステロンからコルチコステロンを再生することができず、この酵素が固有の１１β−レダクターゼであることを示す。顕著には、ヌル動物は、ストレス時に糖質コルチコイド応答が弱められ、慢性高脂肪食によって誘導される高血糖に抵抗する（１６）。血漿コルチコステロンレベルが適度に上昇したとしてもこれが起こる。結果により、１１βＨＳＤ−１−レダクターゼ活性がインビボでの肝内糖質コルチコイド作用の重要な増幅因子であることが示唆される。興味深いことに、１１βＨＳＤ−１活性の組織特異的変化は、肥満Ｚｕｃｋｅｒラット（４）およびヒト（２；５４）の肥満症およびインスリン抵抗性の発症に関連している。
【０２２５】
代謝症候群では、脂質代謝異常は、高トリグリセリド血症ならびにＶＬＤＬ1が上昇するが「心保護」ＨＤＬコレステロールが減少するによる異常なリポタンパク質およびコレステロールプロフィールによって特徴付けられる（１７）。血漿脂質プロフィールを、主に肝臓中の遺伝子発現によって決定する。さらに、脂質の代謝、合成、凝縮（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）、および排出に関連する多数の肝タンパク質の発現および活性は、糖質コルチコイド感受性を示す。しかし、肝脂質代謝の病因における糖質コルチコイドの正確な役割は、明らかでなく、全体的な影響は、ステロイド濃度、他のホルモンレベル（特に、インスリン）、および食事に明らかに依存する。実際、多くの研究では、短期治療および／または非生理学的レベルの糖質コルチコイドが使用されており、細胞内糖質コルチコイド代謝変化の僅かな効果の任意の外挿が困難である。さらに、糖質コルチコイドはまた、脂質代謝を調節する他の重要な転写因子を調節し、特に、ペルオキシソーム増幅物因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）を誘導する重要な間接的効果を有する（１８，１９）。ＰＰＡＲαは、空腹への酸化的適合を駆動し（２０，２１）、低脂血症フィブリン酸薬の分子標的として作用する（２２，２３）。
【０２２６】
糖質コルチコイドの広範な抗炎症効果および代謝効果により、種々の疾患の治療で使用される。糖質コルチコイド治療のための一般的な指標には、眼病、肝疾患、悪性血友病、固形腫瘍、消化管疾患、最も顕著には、免疫媒介および炎症媒介疾患が含まれる。しかし、糖質コルチコイド投与は、副作用に関連し、このような治療での使用は制限され得る。脂質プロフィールの調節障害および代謝症候群は、糖質コルチコイド投与の一般的な副作用である。
【０２２７】
他の用途
本明細書中に開示の組成物および治療方法を、他の目的のために使用することができる。
【０２２８】
例えば、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤および利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤を含む組成物を使用して、下記の表２に記載の任意の目的を達成または促進することができる。さらに、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的な１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤の個体への投与により、任意のこれらの目的を達成することができる。
【０２２９】
【表２】
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【０２３０】
さらなる態様
本明細書中に記載の方法および組成物のさらなる態様は、以下の節中のパラグラフに記載されており、そのいくつかに番号を付けている。本発明は下記のこれらの各態様を含むと理解すべきである。
【０２３１】
パラグラフ１．抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストを含む第１の薬剤を含む組成物。
【０２３２】
パラグラフ２．前記第１の薬剤が１１β−ＨＳＤ１の転写、翻訳、発現、合成、または活性の阻害剤を含むか、前記第１の薬剤が１１β−ＨＳＤ１レベルを低下させることができる、パラグラフ１に記載の組成物。
【０２３３】
パラグラフ３．前記第１の薬剤が、カルベノキソロン、１１−オキソプロゲストロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシ−プレグン−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスト−４−エン−３，１１，２０−トリオン、および３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンからなる群から選択される、パラグラフ１またはパラグラフ２に記載の組成物。
【０２３４】
パラグラフ４．前記第１の薬剤がカルベノキソロンを含む、前記パラグラフのいずれか１つに記載の組成物。
【０２３５】
パラグラフ５．前記第２の薬剤が、前記第１の薬剤と前記１１β−ＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができ、好ましくは、前記１１β−ＨＳＤ２に対する前記第１の薬剤の拮抗作用をダウンレギュレートすることができる、前記パラグラフのいずれか１つに記載の組成物。
【０２３６】
パラグラフ６．前記第２の薬剤が鉱質コルチコイド受容体に結合することができない、前記パラグラフのいずれか１つに記載の組成物。
【０２３７】
パラグラフ７．前記第２の薬剤が腎臓の鉱質コルチコイド過剰を防止することができる、パラグラフ５に記載の組成物。
【０２３８】
パラグラフ８．前記第２の薬剤がピラジン−カルボニル−グアニジンを含む、前記パラグラフのいずれか１つに記載の組成物。
【０２３９】
パラグラフ９．前記第２の薬剤が、アミロライド（３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（ジアミノメチレン）ピラジンカルボキサミド）またはその塩もしくはエステル、好ましくは塩酸アミロライド、より好ましくは一塩酸アミロライド二水和物を含む、前記パラグラフのいずれか１つに記載の組成物。
【０２４０】
パラグラフ１０．前記第２の薬剤がアルドステロンアンタゴニストを含む、パラグラフ１〜パラグラフ５のいずれか１つに記載の組成物。
【０２４１】
パラグラフ１１．前記第２の薬剤が、アンドロスタジエン−スピロ−フランを含む、パラグラフ１〜パラグラフ５またはパラグラフ１０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２４２】
パラグラフ１２．前記第２の薬剤が、スピロノラクトン（１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン）またはその塩もしくはエステル、好ましくは酢酸スピロノラクトン、またはエプレレノンを含む、パラグラフ１〜パラグラフ５、パラグラフ１０、またはパラグラフ１１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２４３】
パラグラフ１３．薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と共に前記パラグラフのいずれか１つに記載の組成物を含む薬学的組成物。
【０２４４】
パラグラフ１４．徐放性処方物として提供される、前記パラグラフのいずれか１つに記載の組成物。
【０２４５】
パラグラフ１５．任意の１つまたは複数の表２に記載の目的のための、パラグラフ１〜パラグラフ１４のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【０２４６】
パラグラフ１６．パラグラフ５〜パラグラフ１２のいずれか１つに記載の第２の薬剤と同時または連続的にパラグラフ１〜パラグラフ４のいずれか１つに記載の第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、または論理的記憶の任意の１つまたは複数を改善する方法。
【０２４７】
パラグラフ１７．治療有効量のパラグラフ１〜パラグラフ１４のいずれか１項に記載の組成物を個体に投与するステップを含む、パラグラフ１６に記載の方法。
【０２４８】
パラグラフ１８．パラグラフ５〜パラグラフ１２のいずれか１つに記載の第２の薬剤と同時または連続的にパラグラフ１〜パラグラフ４のいずれか１つに記載の第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法。
【０２４９】
パラグラフ１９．治療有効量のパラグラフ１〜パラグラフ１４のいずれか１項に記載の組成物を個体に投与するステップを含む、パラグラフ１８に記載の治療方法。
【０２５０】
パラグラフ２０．個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療のための言語流暢性、言語記憶、または論理的記憶を改善する方法で使用するためのパラグラフ１〜パラグラフ１４のいずれか１つに記載の組成物。
【０２５１】
パラグラフ２１．軽度認識障害を治療するための組成物の調製または言語流暢性、言語記憶、もしくは論理的記憶を改善するための組成物の調製のためのパラグラフ５〜パラグラフ１２のいずれか１つに記載の第２の薬剤と組み合わせたパラグラフ１〜パラグラフ４のいずれか１つに記載の第１の薬剤の使用またはパラグラフ１〜パラグラフ１４のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【０２５２】
パラグラフ２２．前記第１の薬剤を約４．５ｍｇ／ｋｇ／日の速度で投与する、パラグラフ１５〜パラグラフ２１のいずれか１つに記載の方法、使用、または第１のもしくは医学的使用。
【０２５３】
パラグラフ２３．前記第２の薬剤を約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の速度で投与する、パラグラフ１５〜パラグラフ２２のいずれか１つに記載の方法、使用、または第１のもしくは医学的使用。
【０２５４】
パラグラフ２４．言語連想制御試験での評価により前記言語流暢性が有意に改善されるか、レイ聴覚言語学習試験での評価により前記言語記憶が有意に改善されるか、ウェクスラー記憶尺度での評価により前記論理的記憶が有意に改善される、パラグラフ１５〜パラグラフ２３のいずれか１つに記載の方法、使用、または第１のもしくは第２の医学的使用。
【０２５５】
パラグラフ２５．軽度認識障害個体に薬剤を投与するための装置と共に、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤および抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤を含むキット。
【０２５６】
本発明者らは、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と共に１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む組成物を開示する。別の実施形態では、本発明者らは、第１の薬剤と前記１１βＨＳＤ２との間の相互作用を調整する（好ましくは、拮抗する）ことができる第２の薬剤と共に、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む組成物を開示する。
【０２５７】
好ましくは、第１の薬剤は１１β−ＨＳＤ１の転写、翻訳、発現、合成、または活性の阻害剤を含むか、第１の薬剤は１１β−ＨＳＤ１レベルを低下させることができる。より好ましくは、第１の薬剤は、カルベノキソロン、１１−オキソプロゲストロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシ−プレグン−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスト−４−エン−３，１１，２０−トリオン、および３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンからなる群から選択される。好ましい実施形態では、第１の薬剤はカルベノキソロンである。
【０２５８】
好ましくは、第２の薬剤が、前記第１の薬剤と前記１１β−ＨＳＤ２との間の相互作用を調整することができ、好ましくは、前記１１β−ＨＳＤ２に対する前記第１の薬剤の拮抗作用をダウンレギュレートすることができる。より好ましくは、第２の薬剤は腎臓の鉱質コルチコイド過剰を防止することができる。好ましい実施形態では、第２の薬剤は、抗カリウム排出性利尿薬を含む。好ましくは、第２の薬剤はピラジン−カルボニル−グアニジンを含む。
【０２５９】
好ましい実施形態では、第２の薬剤は、アミロライド（３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（ジアミノメチレン）ピラジンカルボキサミド）を含む。第２の薬剤は、アミロライドの塩もしくはエステル、好ましくは塩酸アミロライド、より好ましくは一塩酸アミロライド二水和物を含み得る。
【０２６０】
第２の薬剤は、代わりまたは加えて、アルドステロンアンタゴニストを含む。好ましくは、第２の薬剤は、アンドロスタジエン−スピロ−フランを含む。好ましい実施形態では、第２の薬剤は、スピロノラクトン（１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン）またはその塩もしくはエステル、好ましくは酢酸スピロノラクトンを含む。
【０２６１】
本発明者らは、薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と共にこのような組成物を含む薬学的組成物を開示する。好ましくは、組成物は、徐放性処方物として提供される。
【０２６２】
本発明者らは、個体の言語流暢性、言語記憶、または論理的記憶、および／または表２に記載の目的の任意の１つまたは複数を改善するためのこのような組成物の使用を開示する。
【０２６３】
本発明者らは、さらに、上記の第２の薬剤と同時または連続的に上記の第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の言語流暢性、言語記憶、または論理的記憶を改善する方法を開示する。好ましくは、前記方法は、治療有効量の記載の組成物を個体に投与するステップを含む。
【０２６４】
本発明者らは、さらに、上記の第２の薬剤と同時または連続的に上記の第１の薬剤を個体に投与するステップを含む、個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）を治療する方法を開示する。
【０２６５】
好ましくは、前記方法は、治療有効量の記載の組成物を個体に投与するステップを含む。
【０２６６】
本発明者らは、個体の言語流暢性、言語記憶、または論理的記憶を改善する方法または個体の軽度認識障害（ＭＣＩ）を改善する方法での使用のための記載の組成物を開示する。
【０２６７】
本発明者らは、さらに、軽度認識障害の治療のための組成物の調製または言語流暢性、言語記憶、または論理的記憶を改善するための組成物の調製のための上記の第２の薬剤と組み合わせた上記の第１の薬剤の使用または組成物の使用を開示する。
【０２６８】
好ましくは、第１の薬剤を、８時間毎に１００ｍｇで好ましくは４週間またはそれ以上にわたり投与する。好ましくは、第２の薬剤を、１０ｍｇ／日で、好ましくは４週間またはそれ以上にわたり投与する。
【０２６９】
最も好ましくは、前記方法などにより、言語連想制御試験での評価により前記言語流暢性が有意に改善されるか、レイ聴覚言語学習試験での評価により前記言語記憶が有意に改善されるか、ウェクスラー記憶尺度での評価により前記論理的記憶が有意に改善される。
【０２７０】
本発明者らは、さらに、軽度認識障害個体への前記薬剤の投与に関する説明書と共に、１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤および利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤を含むキットを開示する。
【０２７１】
本発明者らはまた、肝インスリン抵抗、脂肪組織インスリン抵抗、筋肉インスリン抵抗、糖質コルチコイド増強神経毒性に起因する喪失または機能障害、肥満症、および上記病態の任意の組み合わせからなる群から選択される病態を罹患したヒト患者または患畜の治療方法において、薬学的活性量の１１β−ＨＳＤ１のアンタゴニストである第１の薬剤を含む薬物を、利尿薬、好ましくは抗カリウム排出性利尿薬を含む第２の薬剤と同時または連続的に患者または患畜に投与するステップを含む方法を開示する。
【実施例１】
【０２７２】
１１β−ＨＳＤ１の発現
ヒト海馬、小脳、および前頭皮質の死後切片（ｎ＝３〜４／領域）を、倫理的承認および関係者の同意を得てＥｄｉｎｂｕｒｇｈ  Ｂｒａｉｎ  Ｂａｎｋから得た。被験体は、ＣＮＳ障害の証拠はない。
【０２７３】
被験体は、肺癌、食道癌、または心不全（２）で死亡し、生前または死後にＣＮＳ障害の証拠のない女性２人および男性２人（平均年齢７７歳（６７歳から８６歳まで））である。脳切片を採取し、以前に広範に記載のように処理する（Ｓｅｃｋｌ  ＪＲ，Ｄｉｃｋｓｏｎ  ＫＬ，Ｙａｔｅｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋ  Ｇ（１９９１）．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｎｄ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５６１：３３２−３３７）。
【０２７４】
結果を、図１に示す。
【０２７５】
ｐＧＥＭ３にサブクローン化したｐｈ１１β−ＨＳＤ１の９００ｂｐのＨｉｎｄＩＩＩ−Ｓｓｔ１フラグメント（Ｔａｎｎｉｎ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ  ，１９９１  ２６６：１６６５３−８）からインビトロで転写した35Ｓ−ＵＴＰ標識アンチセンスｃＲＮＡプローブを使用して、凍結片中の１１β−ＨＳＤ１  ｍＲＮＡを検出する。切片を、４％パラホルムアルデヒドで後固定し、アセチル化し（０．２５％無水酢酸を含む０．１Ｍトリエタノールアミン（ｐＨ８．０））、リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、等級付けられたアルコール（ｇｒａｄｅｄ  ａｌｃｏｈｏｌ）で脱水し、風乾する。以前に記載のように（Ｙａｕ  ｅｔ  ａｌ；，１９９９  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，７０：２８２−２８７）、ｃＲＮＡプローブとのハイブリッド形成を行った。スライドを脱水し、写真乳剤（ＮＴＢ−２，Ｋｏｄａｋ，ＵＫ）に浸し、４℃で６時間感光させ、現像し、１％ピロニンで対比染色する。コントロール切片を、同様に標識したセンスＲＮＡプローブとハイブリッド形成させる。
【０２７６】
１１β−ＨＳＤ１  ｍＲＮＡを、海馬ニューロン（歯状回およびｃｏｍｕ  ａｍｍｏｎｉｓ）、前頭皮質、および小脳の顆粒細胞層中の35Ｓ標識ｃＲＮＡを使用したインサイチューハイブリッド形成によって検出する。同様に標識した「センス」コントロールＲＮＡではシグナルは検出されない。
【０２７７】
したがって、１１β−ＨＳＤ１  ｍＲＮＡは、ヒトの脳、特に海馬および前頭皮質で発現する。
【実施例２】
【０２７８】
カルベノキソロンおよびアミロライドの投与に対する認識能力の増大
１０人の健常な薬物治療していない男性（６５．５＋／−ＳＤ５．５歳）を、カルベノキソロン（８時間ごとに１００ｍｇを４週間経口投与）＋アミロライド（毎日１０ｍｇを経口投与）とプラシーボ（８時間後とに４週間経口投与）＋アミロライド（毎日１０ｍｇを経口投与）とを比較する無作為の二重盲検のクロスオーバー試験に参加させた。各研究期間は、４週間である。
【０２７９】
８週間の洗浄期間（ｗａｓｈｕｏｕｔ）によって、２つの相を分離する。カルベノキソロンまたはプラシーボの順番を無作為にし、被験体および試験者には施した処置を伏せる。参加者に、カルベノキソロンの潜在的副作用（体重増加および足の浮腫が含まれる）に注意するように依頼し、血圧および血漿電解質を毎週モニターする。丸薬の計数および高速液体クロマトグラフィによる血漿中のカルベノキソロンの検出によって服薬遵守を評価する。
【０２８０】
各相後、言語流暢性、言語記憶、視覚空間記憶、注意および処理速度、ならびに知能を試験する。
【０２８１】
結果を、図２に示す。
【０２８２】
アミロライドと共にカルベノキソロンを投与した患者は、言語流暢性の改善が見出された（言語連想制御試験；４４／１１に対して４１／１２、平均／ＳＤ、ｐ＜０．０１）。さらに、患者は、言語記憶の改善が見出された（レイ聴覚言語学習試験：ＡＮＯＶＡによってｐ＜０．０３）。カルベノキソロン＋アミロライドを使用した場合の副作用は報告されていない。血圧、血漿ナトリウムおよびカリウムレベルは、研究のコントロール相とカルベノキソロン（＋アミロライド）相との間で相違しない。
【０２８３】
患者は、論理的記憶の改善も認められた。
【０２８４】
データは、（カルベノキソロン＋アミロライドを使用したスコア）−（プラシーボ＋アミロライドを使用したスコア）／（プラシーボ＋アミロライドを使用したスコア）×１００として各個体について計算した認識スコアの変化率についての平均＋／−ＳＥＭである。Ｐ値は、２群の絶対データの比較をいう。マン−ホイットニーＵ検定およびフリードマンノンパラメトリックＡＮＯＶＡを使用して統計分析を行う。
【０２８５】
ちょうど４週間の健常な男性へのカルベノキソロンの投与により、海馬および前頭皮質に関連する認識機能局面が改善された。これは、脳小区域内の１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンからのコルチゾールの再生の減少を反映した可能性が最も高い。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害により、ヒトの年齢関連認識機能障害の予防／改善するための刺激的な新規の治療標的が得られる。
【実施例３】
【０２８６】
ＩＩ型糖尿病患者におけるカルベノキソロンおよびアミロライドの投与に対する認識能力の増大
世界保健機関の基準による女性３人および男性９人を含む１２人のＩＩ型糖尿病患者（平均年齢５２〜７０歳（平均６０．１歳））を、カルベノキソロン（８時間ごとに１００ｍｇを６週間経口投与）＋アミロライド（毎日１０ｍｇを経口投与）とプラシーボ（８時間後とに６週間経口投与）＋アミロライド（毎日１０ｍｇを経口投与）とを比較する無作為の二重盲検プラシーボ制御クロスオーバー試験に参加した。
【０２８７】
８週間の洗浄期間（ｗａｓｈｕｏｕｔ）によって、２つの相を分離する。カルベノキソロンまたはプラシーボの順番を無作為にし、被験体および試験者には施した処置を伏せる。
【０２８８】
各相後、言語流暢性、言語記憶、視覚空間記憶、注意および処理速度、ならびに知能を試験する。
【０２８９】
結果を、以下の図３に示す。
【０２９０】
アミロライドと共にカルベノキソロンを投与した患者は、言語記憶の改善が見出された（レイ聴覚言語学習試験、ｐ＜０．０１）。
【０２９１】
【表３】
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【０２９２】
引例
【表４Ａ】
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【表４Ｂ】
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【表４Ｃ】
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【表４Ｄ】
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【表４Ｅ】
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【表４Ｆ】
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【表４Ｇ】
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【表４Ｈ】
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【０２９３】
本明細書中で言及した各出願および特許ならびに上記の各出願および特許で引用または参照した各書類（各出願および特許の実施時の書類（「引例」）が含まれる）ならびに各出願および特許ならびに任意の引例で引用または言及された任意の製品の任意の製造者の説明書もしくはカタログは、本明細書中で参照することにより組み込まれる。さらに、本明細書中で引用される全ての書類および本明細書中で引用された書類で引用または参照された全ての書類、本明細書中で引用または言及された任意の製品の任意の製造者の説明書もしくはカタログは、本明細書中で参照することにより組み込まれる。
【０２９４】
本発明の記載の方法および系の種々の修正形態および変形形態は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく、当業者に自明である。特定の好ましい実施形態に関して本発明を説明しているが、特許請求の範囲に記載の本発明をこのような特定の実施形態に過度に制限しないと理解すべきである。実際、分子生物学分野または関連分野の当業者に自明である本発明の実施のための記載の様式の種々の修正形態は、特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２９５】
【図１】ヒト脳における１１βＨＳＤ１  ｍＲＮＡの発現を示す図である。「海馬ニューロン」の画像は、ヘマトキシリン（核）で対比染色した同定海馬ニューロン（矢印；ＣＡ３部分）上の銀粒子（ｓｉｌｖｅｒ  ｇｒａｉｎｓ）としての１１β−ＨＳＤ１  ｍＲＮＡを示す顕微鏡写真である。細胞体上の暗銀色粒子に留意のこと。
【図２】カルベノキソロンとアミロライドとの混合物の投与に対する認識能力の増加率を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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