(57)【要約】トリアルキルホスホノカルボキシレート（例えば、トリエチルホスホノアセテート）をハロゲン化アシル（例えば、塩化アセチル）と反応させることによりβ−ケトホスホネートを製造する方法において、エステル形成の後に、脱炭酸、次いで精製を伴う反応において、精製工程まで反応混合物から除去されない単一溶媒中で反応を行うことを含む改良。この目的のための好適な溶媒には、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン）が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリアルキルホスホノカルボキシレートをハロゲン化アシルと反応させることによりベータ−ケトホスホネートを製造する方法において、
前記反応が、第一の中間体エステル形成工程、第二の脱炭酸工程および第三の精製工程を経て進行し、前記反応が、前記第三の精製工程まで除去されない単一溶媒中で行われる方法。
【請求項２】
前記溶媒が、ハロゲン化芳香族炭化水素である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、モノクロロベンゼンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第一の工程が、塩基の存在下で行われる請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、第三級アミンである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、トリエチルアミンである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記トリアルキルホスホノカルボキシレートが、トリエチルホスホノアセテート又はトリメチルホスホノアセテートである請求項１〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ハロゲン化アシルが、塩化アセチル又は塩化イソブチリルである請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ハロゲン化アシルが、塩化ヒドロシンナモイル、塩化バレリル又は塩化カプロイルである請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータ−ケトホスホネートおよび特にベータ−ケトホスホネートを製造するための改良方法に関する。本発明は、前述の方法を経て製造されるベータ−ケトホスホネートにも関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ベータ−ケトホスホネートは、Horner-Wadworth-Emmons反応によるα，β−不飽和カルボニル化合物の合成における有用な中間体として知られており、金属の液／液抽出において用いられることも知られている。
【０００３】
一般に、ベータ−ケトホスホネートは、ジアルキルメチルホスホネートのアニオンをカルボン酸エステル又はカルボン酸ハロゲン化物と低温（例えば、−７０℃）で反応させて製造される。本発明は、トリアルキルホスホノカルボキシレートを、そのマグネシウム「エノラート」を経てハロゲン化アシルと室温（例えば、２０℃）で反応させることによりベータ−ケトホスホネートを都合よく製造する方法に関する。この反応は３つの工程、即ち、中間体エステル形成、脱炭酸及び精製で行われる。従来、反応の第一工程は、ホスホノカルボキシレートの溶媒としてジクロロメタンを用いて実施されてきた。この溶媒は、第一工程（エステル形成）の終わりに除去されなければならないが、第三工程（精製）の初めと終わりそれぞれで再度添加され、次いで再度除去される。ジクロロメタンの添加、除去、添加及び除去の必要性は、この反応を工業的規模で行うことを不経済にしている。
【０００４】
本出願人は、ジクロロメタン溶媒をハロゲン化芳香族炭化水素により置き換えることで、反応の第一工程の終わりに溶媒を除去する必要がなくなり、第二工程における脱炭酸された生成物の加水分解を低減し、且つ第三工程の終わりに得られるベータ−ケトホスホネートの純度及び収率が改善されるということを意外にも見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、トリアルキルホスホノカルボキシレートをハロゲン化アシルと反応させることによるベータ−ケトホスホネートの製造方法において、前記反応は、第一の中間体エステル形成工程、第二の脱炭酸工程および第三の精製工程を経て進行し、前記反応は、第三の精製工程まで除去されない単一溶媒中で行われる前記方法を提供する。
【０００６】
好ましくは、本発明の方法に用いられる溶媒は、ハロゲン化芳香族炭化水素である。特に好ましい溶媒は、モノクロロベンゼンである。
ジクロロメタン（沸点４０℃）の代わりにモノクロロベンゼン（沸点１３２℃）を使用することは、この方法を本質的に安全にし（この溶媒は反応の熱だめとして働く）、ならびに工業的に適用可能である。より多くの溶媒を添加したり、又は第二の脱炭酸工程における粗生成物を乾燥する必要がなくなる。この溶媒は、反応の終わり及び水性ワークアップ手順において除去（例えば、減圧蒸留によって）される。
【０００７】
第一の中間体エステル形成工程は、出発トリアルキルホスホノカルボキシレートのマグネシウムエノレートを経て都合よく進行する。この第一の工程は、典型的には塩基の存在下で行われ、中間体エステルを精製する次の加水分解を伴う。
トリアルキルホスホノカルボキシレートとしては、トリエチルホスホノアセテート又はトリメチルホスホノアセテートが適当であり得る。それは、塩化マグネシウムの作用によって、対応するマグネシウム「エノレート」に都合よくなり得る。
塩基は、トリエチルアミンのような第三級アミンが好ましい。
ハロゲン化アシルは、塩化アセチル又は塩化イソブチリルであり得る。他のハロゲン化アシルには、塩化ヒドロシンナモイル（塩化３−フェニルプロピオニル）、塩化バレリル（塩化ペンタノイル）及び塩化カプロイル（塩化ヘキサノイル）が含まれる。
中間体エステルを形成する加水分解は、塩酸のような希鉱酸の使用により達成され得る。
【０００８】
第二の脱炭酸工程は、少量の水を中間体エステルのクロロベンゼン溶液に添加し、次いで混合物を１００〜１１０℃に加熱することにより達成され得る。脱炭酸の副生物として形成される余剰の水およびアルコールは、この工程で反応器から蒸留される。
次いで、第二の脱炭酸工程の生成物は、減圧蒸留されて溶媒が除去され、典型的には高純度（９８％以上の純度）および高収率（９５％以上の収率）をもたらす。
【０００９】
本発明は、上記方法により得られるベータ−ケトホスホネートをさらに提供する。
【００１０】
本発明の好ましい態様は、以下の実施例として記載される。
【実施例】
【００１１】
実施例１：ジエチル−２−オキソプロピルホスホネートの調製
塩化マグネシウム（３１．７ｇ）およびクロロベンゼン（５５０ｇ）を反応容器へ投入した。次いで、トリエチルホスホノアセテート（７４．７ｇ）を２０℃で１０分かけて添加した。続いて、トリエチルアミン（８４．２ｇ）を２０℃で２０分かけてこの混合物に添加し、次いで２０℃で３０分間攪拌した。次いで、塩化アセチル（３４．９ｇ）を２０℃で４５分かけてこの反応混合物に添加し、２０℃で更に３０分間攪拌した。この反応混合物に５００ｇの１Ｍ塩酸を１０分かけて添加して急冷し、２０℃で１時間攪拌した。有機相と水相とが分離され、中間体エステルを含む有機層を反応器から取り除いた。
この有機層を水９ｇと一緒に蒸留用反応器へ投入した。この混合物を、４時間で１１０℃に加熱するか、又は３１Ｐ−ＮＭＲにより測定される生成物純度が９８％を超えるまで加熱した。
この有機混合物を水性洗浄工程にかけた。生成物を含む有機層が分離され、クロロベンゼン溶媒が減圧蒸留により除去され、表題の化合物が高収率かつ高純度で残された。
【００１２】
実施例２：ジエチル−２−オキシ−（３−メチル）ブチルホスホネートの調製
塩化マグネシウム（１９．０ｇ）およびクロロベンゼン（３３０ｇ）を反応容器へ投入した。次いで、トリエチルホスホノアセテート（４４．８ｇ）を２０℃で１０分かけて添加した。続いて、トリエチルアミン（５０．５ｇ）を２０℃で２０分かけてこの混合物に添加し、次いで２０℃で３０分間攪拌した。次いで、塩化イソブチリル（２４．５ｇ）を２０℃で４０分かけてこの反応混合物に添加し、２０℃で更に３０分間攪拌した。この反応混合物に３００ｇの１Ｍ塩酸を１０分かけて添加して急冷し、２０℃で１時間攪拌した。有機相と水相とが分離され、中間体エステルを含む有機層を反応器から取り除いた。
この有機層を水９ｇと一緒に蒸留用反応器へ投入した。この混合物を、４時間で１１０℃に加熱するか、又は３１Ｐ−ＮＭＲにより測定される生成物純度が９８％を超えるまで加熱した。
この有機混合物を水性洗浄工程にかけた。生成物を含む有機層が分離され、クロロベンゼン溶媒が減圧蒸留により除去され、表題の化合物が高収率かつ高純度で残された。
【００１３】
実施例３：ジメチル−２−オキシ−（４−フェニル）ブチルホスホネートの調製
塩化マグネシウム（１９．０ｇ）およびクロロベンゼン（３００ｇ）を反応容器へ投入した。次いで、トリメチルホスホノアセテート（３６．４ｇ）を２０℃で１０分かけて添加した。続いて、トリエチルアミン（５０．５ｇ）を２０℃で２０分かけてこの混合物に添加し、次いで２０℃で３０分間攪拌した。次いで、塩化ヒドロシンナモイル（３７．１ｇ）を２０℃で４０分かけてこの反応混合物に添加し、２０℃で更に３０分間攪拌した。この反応混合物に３００ｇの１Ｍ塩酸を１０分かけて添加して急冷し、２０℃で１時間攪拌した。有機相と水相とが分離され、中間体エステルを含む有機層を反応器から取り除いた。
この有機層を水６ｇと一緒に蒸留用反応器へ投入した。この混合物を、４時間で１１０℃に加熱するか、又は３１Ｐ−ＮＭＲにより測定される中間体エステルの脱炭酸が完結するまで加熱した後、冷却した。
生成物を含む有機層が分離され、クロロベンゼン溶媒が減圧蒸留により除去され、表題の化合物が高収率かつ高純度で残された。
【国際公開パンフレット】
2005503443.tif 000002
2005503443.tif 000003
2005503443.tif 000004
2005503443.tif 000005
2005503443.tif 000006
2005503443.tif 000007
2005503443.tif 000008
2005503443.tif 000009
2005503443.tif 000010
【国際調査報告】
2005503443.tif 000011