(57)【要約】微溶性のＰＤＥ ４阻害剤を投与するための局所的薬剤学的製剤が記載される。意外なことに良好な全身の生物学的利用能がこの剤形で観察される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与に適している１つ又はそれ以上の薬剤学的なキャリヤー及び／又は付形剤と共に活性薬剤学的成分を含んでいる局所適用可能な薬剤学的製剤において、
活性薬剤学的成分が、ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのピリジン残基のＮ−オキシド又はその塩からなっている群から選択される化合物であることを特徴とする、局所適用可能な薬剤学的製剤。
【請求項２】
ロフルミラストが式Ｉ
【化１】
2005529930.tif 000003
［式中、
Ｒ１はジフルオロメトキシであり、
Ｒ２はシクロプロピルメトキシであり、かつ
Ｒ３は３，５−ジクロロピリド−４−イルである］で示される化合物である、請求項１記載の局所適用可能な薬剤学的製剤。
【請求項３】
軟膏剤（例えば溶液性軟膏、懸濁性軟膏）、クリーム、ゲル又は泥膏の群から選択される半固体の剤形である、請求項１記載の局所的薬剤学的製剤。
【請求項４】
経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）である、請求項１記載の局所的薬剤学的製剤。
【請求項５】
ＰＤＥ ４阻害剤の使用により処置可能又は予防可能であると考えられる疾患の全身療法のための皮膚投与用の局所的薬剤学的製剤を製造するための、ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド又はその塩の使用。
【請求項６】
ＰＤＥ ４阻害剤の使用により処置可能又は予防可能であると考えられる皮膚の障害を処置するための皮膚投与用の局所的薬剤学的製剤を製造するための、ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド又はその塩の使用。
【請求項７】
ＰＤＥ ４阻害剤の使用により処置可能又は予防可能であると考えられる皮膚病に罹っているヒトを含めたほ乳動物を処置する方法において、
化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド及びその塩の群から選択される治療上有効でありかつ薬理学的に適した量の活性薬剤学的成分を、前記障害を有するほ乳動物に投与し、その際に活性薬剤学的成分を請求項１記載の発明の局所的薬剤学的製剤で投与し、かつ投与を皮膚投与により行うことを特徴とする、ほ乳動物を処置する方法。
【請求項８】
皮膚病が乾癬（尋常性）、有毒性及びアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域におけるそう痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性及び拡張性の膿皮症、内因性及び外因性のざ瘡、酒さ性ざ瘡又は他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚障害である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＰＤＥ ４阻害剤の使用により処置可能又は予防可能であると考えられる疾患に罹っているヒトを含めたほ乳動物を処置する方法において、
化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド及びその塩の群から選択される治療上有効でありかつ薬理学的に適した量の活性薬剤学的成分を、前記障害を有するほ乳動物に投与し、その際に活性薬剤学的成分を請求項１記載の発明の局所的薬剤学的製剤で投与し、かつ投与を皮膚投与により行うことを特徴とする、ほ乳動物を処置する方法。
【請求項１０】
疾患が、多様な病因の急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルゲン誘発性の）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）又は関節炎型の障害（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎状態）である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
眼に使用するための剤形である、請求項１記載の局所適用可能な薬剤学的製剤。
【請求項１２】
点眼剤を含んでいる、請求項１１記載の局所適用可能な薬剤学的製剤。
【請求項１３】
キャリヤー及び／又は付形剤中の活性薬剤学的成分の懸濁剤を含んでいる、請求項１１記載の局所適用可能な薬剤学的製剤。
【請求項１４】
眼軟膏剤を含んでいる、請求項１１記載の局所適用可能な薬剤学的製剤。
【請求項１５】
ＰＤＥ ４阻害剤の使用により処置可能又は予防可能であると考えられる眼の障害に罹っているヒトを含めたほ乳動物を処置する方法において、
化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド及びその塩の群から選択される治療上有効でありかつ薬理学的に適した量の活性薬剤学的成分を、前記障害を有するほ乳動物に投与し、その際に活性薬剤学的成分を請求項１１記載の発明の局所的薬剤学的製剤で投与することを特徴とする、ほ乳動物を処置する方法。
【請求項１６】
前記疾患がアレルギー性結膜炎、細菌類、ウイルス類又は真菌類により引き起こされる結膜炎、眼内レンズ移植後の炎症状態、視神経の炎症（視神経炎）、角膜炎、ドライアイ症候群（乾性角膜炎）、ブドウ膜炎、緑内障、網膜浮腫、色素性網膜炎又は糖尿病性網膜症である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
アレルギー性結膜炎、細菌類、ウイルス類又は真菌類により引き起こされる結膜炎、眼内レンズ移植後の炎症状態又はブドウ膜炎が含まれる、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤学的技術の分野に関するものであり、かつ活性成分として微溶性のＰＤＥ ４阻害剤を含んでいる局所適用可能な薬剤学的製剤を記載するものである。本発明は付加的に、局所適用可能な薬剤学的製剤を製造する方法及び皮膚、眼及び気道の障害を処置するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（とりわけ４型）は目下、炎症性障害、特に気道の障害、例えば喘息又は気道閉塞（例えば、ＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患）を処置するための活性成分の新世代として特別な関心が寄せられている。幾つかのＰＤＥ ４阻害剤は目下、活性成分Ｎ−（３，５−ジ−クロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト；roflumilast）を含んでいる経口投与用の剤形を含め、前進した臨床試験を受けている。ベンズアミド構造を有するこの化合物及び他の化合物及び環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としてのその使用はWO 95/01338に記載されている。これらの活性成分は皮膚の特定の障害（例えば、皮膚病）の処置についてもWO 95/01338に提案されている。WO 00/53182には、多発性硬化症の処置のためのロフルミラスト又はそのＮ−オキシドの使用が提案されている。
【０００３】
皮膚の障害を処置するためには、局所適用に適している薬剤学的製剤中の前記の活性薬剤学的成分を提供することが望ましい。しかしながら、当業者が知っているように、局所適用のための剤形の提供は、極端に困難であることが判明しているとしてさしつかえないか又は目的が極めて低い溶解度を有する活性成分を投与することである場合には不可能である。ゆえに、例えば、WO 95/01338に記載されているＰＤＥ ４阻害剤Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト）について見出された水への溶解度は、２１℃で０．５３ｍｇ／ｌであるに過ぎない。
【０００４】
意外なことに、微溶性のＰＤＥ ４阻害剤ロフルミラストを含んでいる局所適用可能な薬剤学的製剤が、局所の皮膚適用に関して皮膚病の処置において極めて良好な効果を示すことが現在見出されている。完全に意外なことに、局所効果に加えて、経口剤形の全身効果に匹敵する卓越した全身効果も見出される。
【０００５】
それゆえ本発明の第一の態様は、局所投与されることができ、かつ局所投与に適している１つ又はそれ以上の薬剤学的なキャリヤー及び／又は付形剤と共に活性薬剤学的成分を含んでいる薬剤学的製剤であり、その際に前記の活性薬剤学的成分はロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド及びその塩からなる群から選択される化合物である。
【０００６】
ロフルミラスト(roflumilast)は、式Ｉ
【０００７】
【化１】
2005529930.tif 000002
［式中、
Ｒ１はジフルオロメトキシであり、
Ｒ２はシクロプロピルメトキシであり、かつ
Ｒ３は３，５−ジクロロピリド−４−イルである］で示される化合物のＩＮＮである。
【０００８】
この化合物は化学名Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト）を有する。ロフルミラストのＮ−オキシドは化学名３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル １−オキシド）ベンズアミドを有する。
【０００９】
式Ｉのこの化合物、その塩、Ｎ−オキシド、その塩及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ） ４阻害剤としてのこれらの化合物の使用は国際特許出願明細書WO 95/01338に記載されている。
【００１０】
式Iの化合物に適している塩は−置換に依存して−全ての酸付加塩であるがしかし、特に塩基との全ての塩である。薬剤学的技術において通常使用される無機及び有機の酸及び塩基の薬理学的に許容される塩を特に挙げることができる。例えば、工業的規模で本発明の化合物を製造するための方法の最初の産物でありうる薬理学的に許容されない塩は当業者に公知の方法により薬理学的に許容される塩へ変換される。一方では、適しているものは、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、その際に酸は、等モルの量比又はそれとは異なる量比で−その際に酸が一塩基性又は多塩基性であるかに依存しており、かつどの塩が望ましいかに依存している−塩を製造するのに使用される。
【００１１】
他方では、塩基との塩も特に適している。挙げることができる塩基性塩の例はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウム塩であり、その際にもう一度、塩基は等モルの量比又はそれとは異なる量比で塩を製造するのに使用される。
【００１２】
本発明の薬剤学的製剤中の活性薬剤学的成分の割合（完成した薬剤学的製剤の質量に対する質量％；ｗ／ｗ）は通常０．００１〜５０質量％である。活性薬剤学的成分の割合は好ましくは１質量％までである。
【００１３】
局所投与に適している薬剤学的なキャリヤー及び／又は付形剤は好ましくは、本発明によれば皮膚投与のための薬剤学的製剤（＝外皮用剤；dermatologicals）に関連した当業者に公知の常用のキャリヤー及び／又は付形剤である。挙げることができる例は粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー、油、軟膏剤、油脂性軟膏、クリーム、泥膏、ゲル、フォーム又は溶液及び経皮吸収治療システムを製造するのに適しているキャリヤー及び／又は付形剤である。
【００１４】
本発明の局所的薬剤学的製剤は当業者に熟知されている方法により製造されることができる。
【００１５】
常用の外皮用剤及びその製造及び個々の薬剤学的製剤のための好ましいキャリヤー及び／又は付形剤は、例えば、教本"Pharmazeutische Technologie"(Sucker, Fuchs, Speiser, Georg Thieme Verlag, 1978, 629頁以降)に記載されている。
【００１６】
本発明の第一の実施態様において、本発明の局所的薬剤学的製剤は半固体の剤形である。挙げることができる例は特に、軟膏剤（例えば溶液性軟膏、懸濁性軟膏）、クリーム、ゲル又は泥膏である。
【００１７】
水中油型又は油中水型の乳剤は通常はクリームと呼ばれる。油性相に主に使用されるのは、脂肪アルコール、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール又はステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸又はステアリン酸、液体又は固体のパラフィン又はオゾケライト、液体ないし固体のろう、例えばイソプロピルミリステート、天然又は部分合成の脂肪、例えばココヤシ脂肪酸トリグリセリド、硬化油、例えば水素化された落花生油又はひまし油、又はグリセリンの脂肪酸部分エステル、例えばグリセリンモノステアレート又はグリセリンジステアレートである。適している乳化剤は、表面活性物質、例えば非イオン性界面活性剤、例えばポリアルコール又はそのエチレンオキシド付加物の脂肪酸エステル、例えばポリグリセリン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tween（Ｒ）: ICI)、ソルビタン脂肪酸エステル(Span（Ｒ）: ICI)、例えばソルビタンオレエート及び／又はソルビタンイソステアレート、ステロール、またポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル又は脂肪酸エステル、又はアニオン性界面活性剤、例えば脂肪アルコールスルフェートのアルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムセチルスルフェート又はナトリウムステアリルスルフェート、これらは通常前記の脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又はステアリルアルコールの存在で使用される、である。水相に、とりわけクリームが乾くのを防止する薬剤、例えばポリアルコール、例えばグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール、また防腐剤、香料等を添加することが可能である。
【００１８】
軟膏剤は、無水であってよく、かつ基剤として局所使用に適しており、かつ体温で液体であるパラフィン、特に低粘度パラフィン、また前記の天然又は部分合成の脂肪、例えばココヤシ脂肪酸トリグリセリド、硬化油、例えば水素化された落花生油又はひまし油、グリセリンの脂肪酸部分エステル、例えばグリセリンモノステアレート及びジステアレート、シリコーン、例えばポリジメチルシロキサン、例えばヘキサメチルジシロキサン又はオクタメチルトリシロキサン、及び、例えば、含水のクリームに関連して挙げられ、かつ吸水能を増大させる脂肪アルコール、及びステロール、羊毛脂、他の乳化剤及び／又は他の添加剤を含有していてよい。
【００１９】
ゲルの場合に、含水ゲルと、無水ゲルと、膨潤可能なゲル形成性材料からなる低含水量のゲルとの間で区別される。主に適しているのは無機又は有機の高分子をベースとする透明なヒドロゲルである。ゲル形成性を有する高分子の無機成分は、主として含水の又は吸水性のケイ酸塩、例えばケイ酸アルミニウム、例えばベントナイト、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、例えばVeegum（Ｒ） - Vanderbilt Exp. Corp.、又はコロイドシリカ、例えばAerosil（Ｒ） - Degussaである。使用される高分子有機物質の例は、天然、半合成又は合成のポリマーである。天然及び半合成のポリマーは、例えば、異なる炭水化物単位を有する多糖、例えばセルロース、デンプン、トラガカント、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸及びその塩、例えばアルギン酸ナトリウム及びその誘導体、低級アルキルセルロース、例えばメチルセルロース又はエチルセルロース、カルボキシ−又はヒドロキシ−低級−アルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースから誘導される。合成のゲル形成性ポリマーの単位は、例えば、不飽和の置換された脂肪族化合物、例えばビニルアルコール、ビニルピロリドン、アクリル酸又はメタクリル酸である。そのようなポリマーの挙げることができる例は、ポリビニルアルコール誘導体、例えばPolyviol（Ｒ） - Wacker、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon（Ｒ） - BASF又はPolyplasdon（Ｒ） - General Aniline、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、例えばRohagit S（Ｒ） - Rohm und Haasである。常用の添加剤、例えば防腐剤又は香料をゲルに添加することが可能である。
【００２０】
泥膏は前記の成分と、水分又は分泌物を結合させる仕事を果たす、分泌物吸収性の粉剤成分、例えば金属酸化物、例えば酸化チタン又は酸化亜鉛、またタルク及び／又はケイ酸アルミニウムとを有するクリーム又は軟膏剤である。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の局所的薬剤学的製剤は半固体の薬剤学的製剤であり、その際に付形剤の１つがポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール400である。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様において、本発明の局所的薬剤学的製剤は、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）、例えばPharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997、81頁以降に記載されているような系である。ＴＴＳｓは原則として、皮膚への医薬物質の定義された供給、ＴＴＳ中の医薬物質の全用量、全領域及び医薬物質の放出のためのそれとはおそらく異なる領域、医薬物質に対して不透過性であるカバーシート（バッキング層）、医薬物質レザバー、皮膚への医薬物質の供給を制御する制御要素、（感圧性の）粘着性層及び取り外すことのできる保護層により特徴付けられている。折に触れて１つを上回る機能について、１つの及び同じ要素、例えば適している粘着性マトリックスによるレザバー、制御及び粘着機能により満たされうることが可能である。薬剤学的技術の観点からは、ＴＴＳｓは制御機能が達成される様式に従って、すなわち皮膚への医薬物質の供給をどのように制御するかに従ってカテゴリー分けされる。ここで挙げられる例は、膜透過−制御放出を有するＴＴＳｓ（膜減速された薬物送達）、マトリックス拡散−制御放出を有するＴＴＳｓ及びマイクロレザバー溶液−制御放出を有するＴＴＳｓである。
【００２３】
膜透過−制御放出を有するＴＴＳｓは、レザバーから皮膚中への医薬物質の透過を制御するＰＶＡ−ＶＡコポリマー(Chronomer（Ｒ）)から構成されているポリマー膜により特徴付けられている。医薬物質は最初に固体粒子の形であるか又はレザバー中の分散液又は溶液として存在する。ポリマー膜は多様な様式（押出、カプセル封入、マイクロカプセル封入）でレザバーに結合されていてよい。マトリックス拡散−制御放出を有するＴＴＳｓは比較的により単純な構造を有する。それらは別個の制御要素を有していない。医薬物質の放出は、親油性又は親水性のポリマーマトリックス及び／又は粘着性層により制御される。ゲルの形のマトリックスを有するＴＴＳｓと固体ポリマーラミネートであるＴＴＳｓとの間で、マトリックスの特性に従って区別することが可能である。医薬物質レザバーは、マトリックス中に溶解された医薬物質により形成されるか（モノリシックな系）又は固体の医薬物質粒子の均質な分散液である。マトリックスＴＴＳは、医薬物質粒子を粘稠な液体又は半固体ポリマーと室温で混合し、引き続きポリマー鎖を架橋させることにより製造されることができる。さらなる可能性はまた医薬物質を高められた温度で軟化したポリマーと混合することであるか（ホットメルト技術）、又は２つの成分（有機溶剤中に溶解された）は一緒に混合され、溶剤はついで真空中で除去される（溶剤蒸発）。成形は、適している型中へ注ぐか、特別な装置（ナイフ）で塗布するか又は押出により可能である。マイクロレザバー溶液−制御放出を有するＴＴＳｓ（マイクロシールされた薬物送達、ＭＤＤ原理）の場合に、活性成分及びサイズ１０〜２００μｍを有している多数のマイクロコンパートメントが、レザバー及び送達−制御要素であるマトリックス中に埋め込まれている。マトリックスのために、これらのＴＴＳｓは実際にはマトリックス系に割り当てられる。製造のためには医薬物質は最初に、水及び透過促進剤として作用するイソプロピルパルミテート中の４０％ポリエチレングリコール４００と一緒に分散される。生じる分散液は、特別な高エネルギー分散技術を用いることにより、同時にカチオン重合を受ける粘稠なシリコーンエラストマー中へ配合される。医薬物質含有のマトリックスは、既に記載された方法でキャリヤーと組み合わされる前に、とりわけメルト又は押出技術により成形されることができる。医薬物質の物理化学的性質及び目的とされる遊離に依存して、ゆえに遊離の機構及び速度を修正するために、マトリックスを生物学的適合性のポリマーの層でカバーすることが可能である。
【００２４】
本発明の他の実施態様において本発明の局所的薬剤学的製剤は眼についての使用のための剤形（眼科用薬）である。この点について挙げることができる例は、眼浴又はアイローション、アイインサート、眼軟膏剤、アイスプレー、点眼剤、眼内注射用の製剤及び眼瞼軟膏剤である。好ましい実施態様において本発明の剤形は眼軟膏剤又は点眼剤である。点眼剤は好ましくは本発明によれば活性成分の水性又は油性の懸濁液を含んでいる。この点について使用される活性成分の粒径が１０μｍ未満が９０％であることが好ましい。
【００２５】
水性懸濁液の場合に、懸濁安定剤、例えば置換セルロース（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンが防腐剤（例えばクロロクレゾール、フェニル水銀化合物、フェニルエタノール、塩化ベンザルコニウム又は個々の成分の混合物）及び、適当な場合には等浸透圧性に調節するための塩化ナトリウムに加えて好ましくは使用される。油性点眼剤の場合に本発明により好ましくは使用されるのはひまし油、落花生油又は中鎖トリグリセリドである。眼軟膏剤の場合に本発明によれば次の性質：無菌又は極端に低い微生物含量、刺激のないこと、良好な活性、軟膏剤中の活性成分又はその溶液の良好な分配、柔軟性、眼球上へのごく薄い膜としての迅速な分散、眼への良好な接着、良好な安定性及び低い視力障害を有する軟膏基剤を使用することが可能である。炭素水素又はコレステロール含有の基剤は本発明によればそれゆえ好ましくは眼軟膏剤のために使用される。ワセリンの場合に流動パラフィンはコンシステンシーの理由で好ましくは添加される。良好な塗布を達成するために、本発明によれば限定された粘度の組成物を提供することが好ましい。３２℃での粘度は好ましくは１ ０００mPa.s未満であり、かつ降伏点は好ましくは３００mPa未満である。懸濁性軟膏の場合に、本発明によれば活性成分粒子の９０％が１０μｍ未満であることが好ましく、かつ９０μｍを上回る粒子が生じるべきではない。水／油乳剤性軟膏の場合には本発明によれば、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、チオメルサール又はフェニルエチルアルコールを添加することが好ましい。
【実施例】
【００２６】
本発明の剤形の製造
例１
次のもの５５０ｇを含有する：
ポリエチレングリコール４００  ４４０．００ｇ
Carbopol 934（Ｒ）                    ８．２５ｇ
ロフルミラスト                  １．３７５ｇ
水酸化ナトリウム溶液  十分な量
純水                          ５５０．００ｇまで
製造は約６０〜７０℃で挙げられた量のポリエチレングリコール中に活性成分を溶解させることにより行う。純水約９０ｇを添加し、かつ均質に混合し、Carbopol 934を高速撹拌機を用いてその中に均質に分散させる。ゆっくりと撹拌しながら、水酸化ナトリウム溶液を、６．５〜７．５のｐＨに達するまで添加する。残りの水を最終質量まで添加し、均質に混合する。
例２
次のもの５５０ｇを含有する：
ロフルミラスト                      １．６５ｇ
ポリエチレングリコール４００    ４４０．００ｇ
ポリエチレングリコール４０００    ５５０．０ｇまで
製造は、２つのポリエチレングリコールを７０℃に処理して澄明な融成物を得ることにより行う。活性成分を同様に添加して澄明な溶液を得る。製剤を、ゆっくりと撹拌しながら室温に冷却する。
例３
次のもの５５０ｇを含有する：
ロフルミラスト                            １．１０ｇ
Tego Care 150（Ｒ）                        ２７．５０ｇ
(Th. Goldschmidt)
ニュートラルオイル(Miglyol 812（Ｒ）)    １３７．５０ｇ
ポリエチレングリコール４００          ２７５．００ｇ
セトステアリルアルコール                １１．００ｇ
純水                                        ５５０ｇまで
製造を、ニュートラルオイル、セトステアリルアルコール及びTego Care 150の澄明な溶液を約７０℃で製造することにより行う。ロフルミラストが溶解されているポリエチレングリコールを、同様に高速撹拌機を用いて撹拌混入する。７０℃に加熱した水を脂質相に添加する。Turraxを均質化のために使用する。ついで製剤を冷たくなる（室温）まで撹拌する。
例４
次のもの１００ｇを含有する：
ロフルミラスト                        ０．２５ｇ
ニュートラルオイル(Miglyol 812（Ｒ）)  １６．００ｇ
グリセリンモノステアレート            ８．００ｇ
Cremophor A6（Ｒ） (BASF)                ４．００ｇ
ポリエチレングリコール４００        ６２．５０ｇ
純水                              １００．００ｇまで
製造を、全ての成分（水を除く）を一緒に約７０〜８０℃に加熱して澄明な溶液を得ることにより行う。ついで水を、撹拌しながら添加し、このようにして製造した製剤を、撹拌しながら室温に冷却する。
例５
次のもの１００ｇを含有する：
ロフルミラスト      ０．２５ｇ
流動パラフィン    １５．００ｇ
羊毛脂              ５．００ｇ
白色ワセリン          １００ｇまで
製造を、流動パラフィン、羊毛脂及び白色ワセリンの澄明な融成物を約８０℃で製造することにより行う。超微粉砕された活性成分を添加し、製剤を、室温に冷却されるまで撹拌する。
例６
ロフルミラスト    ０．１０ｇ
流動パラフィン  １０．００ｇ
羊毛脂            ５．００ｇ
白色ワセリン        １００ｇまで
製造を例５に類似して行う。
例７
ロフルミラスト                        ０．１０ｇ
ニュートラルオイル(Miglyol 812（Ｒ）)  １６．００ｇ
グリセリンモノステアレート            ８．００ｇ
Cremophor A6（Ｒ）(BASF)                 ２．００ｇ
ポリエチレングリコール４００        ６２．５０ｇ
純水                              １００．００ｇまで
製造を例４に類似して行う。
例８
ロフルミラスト                          ０．１０ｇ
ニュートラルオイル (Miglyol 812（Ｒ）)   １６．００ｇ
グリセリンモノステアレート              ８．００ｇ
Cremophor A6（Ｒ） (BASF)                  ４．００ｇ
ポリエチレングリコール４００          ６２．５０ｇ
純水                                １００．００ｇまで
製造を例４に類似して行う。
例９
眼軟膏剤の組成（１ ０００ｇについての量）
ロフルミラスト        １ｇ
セチルアルコール      ４ｇ
高粘度パラフィン  ２００ｇ
白色ワセリン      ７９５ｇ
製造：セチルアルコール、高粘度パラフィン及び白色ワセリンの澄明な融成物を約７０℃で製造する。超微粉砕されたロフルミラスト（１０μｍ未満の粒子９０％）を撹拌混入し、均質な分散液をUltra-Turraxを用いて製造する。懸濁液を、撹拌しながら室温に冷却し、適しているチューブに充填するのに使用する。
例１０
乳剤の形の点眼溶液の組成（１ ０００ｍｌについての量）
ロフルミラスト            １．５ｇ
中鎖トリグリセリド    １００．０ｇ
レシチン                １２．０ｇ
グリセリン              ２５．０ｇ
チオメルサール            ０．１ｇ
純水                 １ ０００ｍｌまで
製造：最初にロフルミラスト及びついでレシチンを、中鎖トリグリセリド及びグリセリン中に３０℃〜４０℃で溶解させる。激しく撹拌しながら純水を添加し、ついで分散相の液滴サイズが５００ｎｍ未満になるまで均質化する。チオメルサールを、撹拌することにより溶解させる。乳濁液を０．４５μｍフィルターでろ過し、適している容器中に分配する。
例１１
鼻軟膏剤の組成（１ ０００ｇについての量）
ロフルミラスト        １ｇ
セチルアルコール      ４ｇ
羊毛脂              ５０ｇ
高粘度パラフィン  ２００ｇ
白色ワセリン      ７４５ｇ
製造：セチルアルコール、高粘度パラフィン、羊毛脂及び白色ワセリンの澄明な融成物を約７０℃で製造する。超微粉砕されたロフルミラスト（１０μｍ未満の粒子９０％）を撹拌混入し、均質な分散液をUltra-Turraxを用いて製造する。懸濁液を、撹拌しながら室温に冷却し、適しているチューブに充填するのに使用する。
局所的薬剤学的製剤の薬物動力学の調査
本発明の局所的薬剤学的製剤の薬物動力学パラメーターと経口形との比較
例Ａ
［１４Ｃ］ロフルミラストを含有している、例７に相当する製剤及び例８に相当する製剤を、サイズ４ｃｍ２でラットの皮膚の毛を剃った領域（５匹の雄のウィスターラット）に適用した。放射能濃度を１ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ後に血漿中で及び尿（０〜２４ｈ）中で測定した（ｎ＝５）。用量は１．７ｍｇ／ｋｇであった。
結果：
例７の製剤：Cmax:0.214mg当量/l、AUC(0-24h):4.13(mg当量/l×h)
例８の製剤：Cmax:0.214mg当量/l、AUC(0-24h):3.99(mg当量/l×h)
１ｍｇ／ｋｇに標準化した結果は次の通りである：
例７の製剤：Cmax:0.126、AUC:2.43 
例８の製剤：Cmax:0.126、AUC:2.35
１ｍｇ／ｋｇの経口投与後の動力学的パラメーターとの比較：
Cmax:0.225mg当量/l、AUC(0-24h):3.10(mg当量/l×h)
AUC（例７の製剤）とAUC（経口）との比は７８％であり、かつAUC（例８の製剤）とAUC（経口）との比は７６％である。
【００２７】
尿での排泄の比較結果：
例７の製剤：用量の１９．４％
例８の製剤：用量の１８．０％
経口投与：用量の１８．４％
結論：
ラットへの［１４Ｃ］ロフルミラスト１．７ｍｇ／ｋｇの経皮投与後に、全放射能は皮膚を通して十分に輸送され、使用された製剤に関係なく４ｈ後に0.214mg当量/lの最大血漿レベルに達する。経皮投与後の全放射能、AUCs及び尿での排泄に基づいて経口投与後のそれとは取るに足るほど違わない。
例Ｂ
［１４Ｃ］ロフルミラストを含有している例５に相当する製剤を、サイズ４ｃｍ２でラットの皮膚の毛を剃った領域（雄のウィスターラット）に適用した。放射能濃度を、１ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ後に血漿中で及び尿（０〜２４ｈ）中で測定した（ｎ＝５）。用量は１．７７ｍｇ／ｋｇであった。
例５の製剤：Cmax:0.331mg当量/l、AUC(0-24h):4.99(mg当量/l×h)
１ｍｇ／ｋｇに標準化した結果は次の通りである：
例５の製剤：Cmax:0.187、AUC:2.82
１ｍｇ／ｋｇの経口投与後の動力学的パラメーターとの比較：
Cmax:0.225mg当量/l、AUC(0-24h):3.10(mg当量/l×h)
尿での排泄の比較結果：
例５の製剤：用量の２２．０％
経口投与：用量の１８．４％
結論：
これらのデータは、ロフルミラストが、例７又は８に相当する製剤からよりも、幾分より一層良好に例５の製剤から吸収されることを示している。投与後２４ｈ内の尿での排泄は２２％であり、これは例７又は８に相当する製剤の皮膚投与後の尿での排泄の範囲内でもある。経口投与との比較は、局所製剤の組成に関係なく、類似のCmax及びAUCs及び類似の尿での排泄が達成されることを示している。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の剤形は、ＰＤＥ ４阻害剤の使用により処置可能又は予防可能であると考えられる全ての疾患の処置及び予防に使用されることができる。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（とりわけ４型）は、一方では気管支治療剤として（それらの拡張させる効果のため並びに呼吸速度及び呼吸欲動を増大させるそれらの効果のために気道閉塞の処置のため）及び血管を拡張させる効果のために勃起機能不全を除去するため、しかし他方では特に障害、特に炎症性障害、例えばメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン(chemokines)、α−、β−及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼにより促進される、気道（喘息予防）、皮膚、中枢神経系、腸、眼及び関節の障害の処置のために適している。本発明の薬剤学的製剤は、それゆえヒト及び獣医学において例えば次の疾患の処置及び予防に使用されることができる：多様な病因の急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルゲン誘発性の）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病）、例えば乾癬（尋常性）、有毒性及びアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域におけるそう痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性(follicular)及び拡張性(extensive)膿皮症、内因性及び外因性のざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚障害；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節炎型の障害（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎状態）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、ショックのタイプ［敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム−陰性の敗血症、毒物ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］及び胃腸領域における全身性化された炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上部気道の領域（咽頭腔、鼻）及び隣接領域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性及び／又は慢性の異常な免疫反応に基づく障害、例えばアレルギー性の鼻炎／副鼻腔炎、慢性の鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、細菌類、ウイルス類又は真菌類により引き起こされる結膜炎、眼内レンズ移植後の炎症状態、視神経の炎症（視神経炎；neuritis nervi optici）、角膜炎、ドライアイ症候群（乾性角膜炎）、ブドウ膜炎、緑内障、網膜浮腫、色素性網膜炎、糖尿病性網膜症、及び鼻ポリープ；並びにＰＤＥ阻害剤により処置されることができる心臓性障害、例えば心不全、又はＰＤＥ阻害剤の組織−弛緩薬効果のために処置されることができる障害、例えば勃起機能不全又は腎結石と関係した腎臓及び尿管の疝痛；さもなければＣＮＳの障害、例えばうつ病又は動脈硬化性痴呆。
【００２９】
本発明の薬剤学的製剤は、皮膚の障害、例えば皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病）、例えば乾癬（尋常性）、有毒性及びアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域におけるそう痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性及び拡張性の膿皮症、内因性及び外因性のざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚障害の処置に特に適している。好ましくは乾癬及びアトピー性湿疹の処置における本発明の薬剤学的製剤の使用を挙げることができる。
【００３０】
それゆえ本発明はさらに、ＰＤＥ ４阻害剤の適用により処置可能又は予防可能であると考えられる皮膚の障害を処置するための皮膚投与用の局所的薬剤学的製剤を製造するための、ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド又はその塩の使用にも関する。好ましくはこの点について皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病）、例えば乾癬（尋常性）、有毒性及びアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域におけるそう痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性及び拡張性の膿皮症、内因性及び外因性のざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚障害を挙げることができる。
【００３１】
本発明はさらに、前記疾患の１つに罹っているヒトを含めたほ乳動物の処置方法に関する。前記方法は、化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド及びその塩の群から選択される活性薬剤学的成分の治療上有効でありかつ薬理学的に適した量が疾患を有するほ乳動物に投与され、その際に活性薬剤学的成分が本発明の局所的薬剤学的製剤で投与されることにより特徴付けられる。前記疾患は好ましくは皮膚の障害、例えば皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病）、例えば乾癬（尋常性）、有毒性及びアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域におけるそう痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性及び拡張性の膿皮症、内因性及び外因性のざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚障害である。前記方法は、投与が皮膚投与により、即ち皮膚又は粘膜への本発明の局所的薬剤学的製剤の適用により行われることにより特徴付けられる。
【００３２】
好ましい他の実施態様において本発明はＰＤＥ４阻害剤の使用により処置可能又は予防可能であると考えられる眼の障害に罹っているヒトを含めたほ乳動物の処置に関する。この眼の障害は好ましくはアレルギー性結膜炎、細菌類、ウイルス類又は真菌類により引き起こされる結膜炎、眼内レンズ移植後の炎症状態、視神経の炎症（視神経炎）、角膜炎、ドライアイ症候群（乾性角膜炎）、ブドウ膜炎、緑内障、網膜浮腫、色素性網膜炎及び糖尿病性網膜症の群から選択される。眼の障害は好ましくはアレルギー性結膜炎、細菌類、ウイルス類又は真菌類により引き起こされる結膜炎、眼内レンズ移植後の炎症状態又はブドウ膜炎である。前記方法は、投与が眼への本発明の製剤の適用により行われることにより特徴付けられる。
【００３３】
局所投与に関して意外なことに観察された良好な全身性の利用能が、本発明の薬剤学的製剤を付加的に全身療法、ひいてはＰＤＥ ４阻害剤の適用により処置可能又は予防可能であると考えられる他の全ての疾患、特に前記疾患の処置に適するようにする。
【００３４】
それゆえ本発明はさらに、ＰＤＥ ４阻害剤の適用により処置可能又は予防可能であると考えられる疾患の全身療法のための皮膚投与用の局所的薬剤学的製剤を製造するための、ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド又はその塩の使用にも関する。好ましくはこの点について多様な病因の急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルゲン誘発性の）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）、及び関節炎型の障害（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎状態）を挙げることができる。
【００３５】
本発明の薬剤学的製剤はさらに、前記疾患に罹っており、かつ経口投与されうる薬剤学的製剤を摂取するのに問題がある患者、例えば寝たきりの患者、集中医療の患者、嚥下困難を有する患者及び子供の群への投与に特に適している。
【００３６】
本発明はさらに、前記疾患の１つに罹っているヒトを含めたほ乳動物の処置方法に関する。前記方法は、化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストのＮ−オキシド及びその塩の群から選択される活性薬剤学的成分の治療上有効でありかつ薬理学的に適している量が疾患を有するほ乳動物に投与され、その際に活性薬剤学的成分が本発明の局所的薬剤学的製剤で投与されることにより特徴付けられる。前記疾患は好ましくは多様な病因の急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルゲン誘発性の）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）及び関節炎型の障害（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎状態）である。前記方法は、投与が皮膚投与により、即ち皮膚又は粘膜への本発明の局所的薬剤学的製剤の適用により行われることにより特徴付けられる。
【００３７】
本発明の剤形は個々の疾患の処置に常用の用量の活性薬剤学的成分を含んでいる。活性成分の用量はＰＤＥ阻害剤に常用のオーダーであり、その際に１日量を１つ又はそれ以上の用量単位で投与することが可能である。常用の用量は例えばWO 95/01338に開示されている。全身療法（経口）についての通常の用量は１ｋｇ及び１日当たり０．００１〜３ｍｇである。局所投与のための本発明により好ましい剤形は、１用量単位当たりロフルミラスト０．００５ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜２．５ｍｇ、特に好ましくはロフルミラスト０．１ｍｇ〜０．５ｍｇを含有する。本発明の薬剤学的製剤の例は、１用量単位当たりロフルミラスト０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ及び０．５ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
2005529930.tif 000004
2005529930.tif 000005
2005529930.tif 000006
2005529930.tif 000007
2005529930.tif 000008