(57)【要約】  活性成分と菓子組成物を含む剤形。一実施形態では、剤形は、その重さの相対標準偏差が１％未満であり、少なくとも１つの表面を有する。別の実施形態では、剤形は、活性成分と菓子組成物を含み、少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下である。活性成分を薬剤的に活性な成分とすることができる
2005509604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性成分及び菓子組成物を含む剤形であって、
重さの相対標準偏差が１％未満であり、少なくとも１つの表面を有することを特徴とする剤形。
【請求項２】
少なくとも１つの活性成分及び菓子組成物を含む剤形であって、
少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、
前記剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であることを特徴とする剤形。
【請求項３】
前記剤形の重さの相対標準偏差が１％未満であることを特徴とする請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
前記剤形の重さの相対標準偏差が０．５％未満であることを特徴とする請求項１または３に記載の剤形。
【請求項５】
前記菓子組成物が、脂肪、アモルファス糖ガラス、及びフォンダントからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項６】
前記菓子組成物がゼラチン系組成物を含まないことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項７】
前記菓子組成物がゲル系組成物を含まないことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項８】
前記菓子組成物がアモルファス糖ガラス成分を含み、前記剤形が自由成形面を有していないことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項９】
前記剤形の全ての表面が、約２００〜３００光沢単位の表面光沢を有することを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項１０】
前記剤形が２つ以上の表面を有し、任意の２つの前記表面間の光沢の差が約２０光沢単位以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項１１】
任意の２つの前記表面間の光沢の差が約１５光沢単位以下であることを特徴とする請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
任意の２つの前記表面間の光沢の差が約１０光沢単位以下であることを特徴とする請求項１０に記載の剤形。
【請求項１３】
前記剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であることを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記剤形が、最大消光角度において約０〜４０グレースケール単位の平均偏光透過率を有することを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項１５】
前記菓子組成物がアモルファス糖ガラス成分を含み、前記剤形が自由成形面を有していないことを特徴とする請求項１に記載の剤形。
【請求項１６】
前記活性成分が薬剤的に活性な成分であることを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項１７】
前記剤形が、前記活性成分を含む粒子を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項１８】
前記粒子が、約５０μｍ〜約２０００μｍの平均粒度を有することを特徴とする請求項１７に記載の剤形。
【請求項１９】
前記粒子の少なくとも一部がコーティングされた粒子であることを特徴とする請求項１７に記載の剤形。
【請求項２０】
前記剤形が単一体であることを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項２１】
前記剤形の表面に継目が存在しないことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項２２】
前記菓子組成物がアモルファス糖ガラス成分を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【請求項２３】
前記剤形が、０．５μｍ〜５．０μｍの直径を有する孔を実質的に含まないことを特徴とする請求項１または２に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、菓子組成物を含む医薬品組成物などの剤形に関する。詳細には、本発明は、少なくとも１つの活性成分と、脂肪、アモルファス糖ガラス（amorphous sugar glass）、またはフォンダントなどの菓子組成物とを含む剤形に関する。
【０００２】
２．背景
特に、小児及び老人に対するドラッグデリバリーシステムのデザインで重要な課題は、患者が投薬計画に従い易いようにするために活性医薬成分の不快な味及び／または舌触りを覆い隠す味の良い剤形を形成することにある。菓子組成物は、このような所望の製品の実現に大きな可能性を与えるが、これまで菓子組成物の利用は著しく限定されてきた。
【０００３】
製菓産業と製剤産業を規定する規則が相当異なっていることから、これらの産業間で設備及び方法を直接移転することができない。菓子組成物の利点をドラッグデリバリーシステムに適用したい製剤開発者は、製剤の「医薬品の製造及び品質管理に関する基準（ＧＭＰ）」及び製品の品質基準の面における大きな課題を克服しなければならない。
【０００４】
例えば、菓子製造施設は、製剤業界に必要な原料のトレーサビリティにおける厳密な基準を満たす、または複数の薬物活性成分を処理している間に相互汚染を防止するようにはデザインされていないのが普通である。あらゆる製剤に関連した処置には、高純水源、空気が遮断された処理装置、及び現場の分析用検査室が不可欠である。このようなシステムを設置し、運転できるようにするには、相当のコストがかかり複雑である。
【０００５】
現在用いられている殆どの商業用の菓子製造工程は、大量生産かつ低コストの主目的に一致し、かつ美的特性、一貫性、均一性、用量の精度、及び外観を二次的に考慮してデザインされている。医薬剤形の場合、均一で一貫性があって美的外観を備えた製品である高精度の医薬剤形を確実に繰り返し製造できる比較的低コストで大量の商業規模の製造工程が必要である。
【０００６】
例えば、現在用いられている一般的な菓子製造工程では、バッチの使用しなかった部分を後のバッチでリサイクルできるため、効率を低下させることなく、製造工程でスクラップが高率で生成される。医薬製造工程は、ＧＭＰが日常的に廃棄物を再利用する、すなわちバッチを混ぜることが考慮されていない。
【０００７】
医薬剤形は、薬物の用量の均一性を確実に達成するべく、個々の用量単位における質量のばらつきが最少でなければならない。多くの菓子製造工程は、医薬製造工程に必要な高い精度及び再現性を求められないでデザインされているため、大きなばらつきが伴う。例えば、一般的なロープ状菓子成形工程では、封入空気による重さのばらつき、ロープの引張り強さ、粘度、及び温度による柔軟性のばらつきが生じる。従来の菓子の切断及び包装工程では、ロープの流れ及び太さのばらつきによって製品の重さの大きなばらつきが生じる。押出し菓子組成物は、流速の変化によって個々の重さがばらつき、中心充填ポンピング動作における脈動によって、中心充填内容物にばらつきが生じる。更に、一定量を充填することができない菓子堆積工程には、重さの大きなばらつきが付きものである。一定量を充填できないのは、個々の重さが、温度や材料の因子によって粘度が変化し易い測定用量のポンピングの再現性に依存するためである。
【０００８】
製品の美観が、これら２つの産業間での別の違いである。例えば、一般的な菓子堆積工程で、３面のみが精度が高い成形面で必然的に１面が自由成形面となる製品が形成される。このような製品では、自由成形面の方が残りの成形面よりも表面の光沢が優れている。一般に医薬製品には、製造工程の高い精度を示す均一で一貫した外観が要求される。従って、製造工程が、剤形の全ての表面に均一な高い精度を提供できるのが好ましい。
【０００９】
現在の菓子製造方法で製造された製品は、医薬剤形には許容されない高いレベルのチッピング、クラック、変形、または破壊のない従来のパッケージング工程に適合するようにデザインされていない。例えば、一般的なロープ成形工程では、冷却段階及びフォールディング段階で空気が入り、ロープ成形段階でガラスに機械的応力が加わる。このような欠陥により、製品の高い脆弱性、均一性の低下、及び美観を損なう最終製品における歪みの線や気泡が現れる。具体的には、歪みの領域が、製品の保存期限を短くする結晶形成の核となり得る。更に、気泡により、重さのばらつきが生じ、製品の一貫性及び美しさが損なわれる。
【００１０】
菓子のコアのチョコレートコーティングは、冷たい型にチョコレートを充填してチョコレートを凝固させ、次いで余分なチョコレートを排出し、次いでその内部に材料を充填する。別法では、溶けているチョコレートの中にコア材料を漬けて底部を形成し、次いでチョコレートで覆われていない部分、すなわち上面及び側面を溶けているチョコレートで化粧掛けし、次いで余分なチョコレートを滴り落とす。コーティングの程度が、原料、温度、及び湿度などによって変化するチョコレートの粘度に依存するため、このような工程では、本質的に重さのばらつきが大きくなる。従って、これらの工程を医薬剤形に適用することができない。これらのタイプの組成物の利点を医薬に適用できるようにするために、あらゆるタイプの中心充填物に正確で一貫したレベルでチョコレートコーティングを確実に再現性をもって形成できる製造工程が要望されている。
【００１１】
本発明の１つの目的は、重量の相対標準偏差が１％未満であり、少なくとも１つの表面を有する、活性成分及び菓子組成物を含む剤形を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、活性成分と菓子組成物を含む剤形であって、その最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下である剤形を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、当業者であれば、ここに記載する本発明の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００１４】
発明の要約
一実施形態では、本発明の剤形は、少なくとも１つの活性成分及び菓子組成物を含み、少なくとも１つの表面を有し、剤形の重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満である。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの活性成分及び菓子組成物を含み、少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下である。
【００１６】
別の実施形態では、前記剤形の重さの相対標準偏差が０．５％未満である。
【００１７】
別の実施形態では、菓子組成物は、脂肪、アモルファス糖ガラス、及びフォンダントからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む。
【００１８】
別の実施形態では、菓子組成物はゼラチン系組成物を含まない。
【００１９】
別の実施形態では、菓子組成物はゲル系組成物を含まない。
【００２０】
別の実施形態では、菓子組成物がアモルファス糖ガラス成分を含み、剤形が自由成形面を有していない。
【００２１】
別の実施形態では、剤形の全ての表面が、約２００〜３００光沢単位の表面光沢を有する。
【００２２】
別の実施形態では、剤形は２つ以上の表面を有し、任意の２つの表面間の表面光沢の差が約２０光沢単位以下である。
【００２３】
別の実施形態では、任意の２つの表面間の表面光沢の差が約１５光沢単位以下である。
【００２４】
別の実施形態では、任意の２つの表面間の表面光沢の差が約１０光沢単位以下である。
【００２５】
別の実施形態では、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下である。
【００２６】
別の実施形態では、剤形は、最大消光角度において約０〜４０グレースケール単位の平均偏光透過率を有する。
【００２７】
別の実施形態では、菓子組成物がアモルファス糖ガラス成分を含み、剤形が自由成形面を有していない。
【００２８】
別の実施形態では、活性成分は薬剤的に活性な成分である。
【００２９】
別の実施形態では、剤形は、活性成分を含む粒子を含む。
【００３０】
別の実施形態では、粒子は、約５０μｍ〜約２００μｍの平均粒度を有する。
【００３１】
別の実施形態では、粒子の少なくとも一部はコーティングされた粒子である。
【００３２】
別の実施形態では、剤形は単一体である。
【００３３】
別の実施形態では、剤形の表面に継目が存在しない。
【００３４】
別の実施形態では、剤形の重さの相対標準偏差が１％未満である。
【００３５】
別の実施形態では、菓子組成物はアモルファス糖ガラス成分を含む。
【００３６】
別の実施形態では、剤形は、０．５μｍ〜５．０μｍの直径を有する孔を実質的に含まない。
【００３７】
別の実施形態では、本発明の剤形は、ゲル系組成物やゼラチン系組成物を含む。
【００３８】
別の実施形態では、本発明の剤形は、アモルファス糖ガラス成分を含み、自由成形面を有していない。
【００３９】
別の実施形態では、全ての剤形の表面が、約２００〜３００光沢単位の表面光沢を有する。
【００４０】
別の実施形態では、剤形は２つ以上の表面を有し、任意の２つの表面間の表面光沢の差が、約２０光沢単位以下、好ましくは約１５光沢単位以下、最も好ましくは約１０光沢単位以下である。
【００４１】
別の実施形態では、剤形は、最大消光角度において約０〜４０グレースケール単位の平均偏光透過率を有する。
【００４２】
別の実施形態では、活性成分は薬剤的に活性な成分である。
【００４３】
本発明の詳細な説明
ここで用いられる用語「剤形」は、例えば、以下に示す活性成分などのある種の活性成分を所定量（すなわち、用量）含むようにデザインされた任意の固体、半固体、または液体組成物を指す。好適な剤形は、経口投与、口腔内投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、または粘膜デリバリーのためのデリバリーシステム、または皮下埋め込み、または他の埋め込みドラッグデリバリーシステムを含む医薬デリバリーシステム、またはミネラル、ビタミン及び他の栄養素、口腔ケア剤（oral care agents）及び香料をデリバリーするための組成物とすることができる。本発明の剤形は、好ましくは固体であるが、液体または半固体成分を含むこともできる。特に好適な実施形態では、剤形は、薬剤的に活性な成分を人体の胃腸管に送達するための経口投与系である。別の好適な実施形態では、剤形は、薬剤的に不活性な成分を含む経口投与「プラセボ」系であり、例えば、特定の薬剤的に活性な成分の安全性や効果を試験するために臨床試験で使用する目的で用いられるような特定の薬剤的に活性な剤形と同じ外観を有するようにデザインされている。
【００４４】
本発明の剤形は成形されなければならない。この剤形は、少なくとも１つの活性成分及び菓子組成物を含む。
【００４５】
本発明に好適な活性成分として、例えば、医薬品、ミネラル、ビタミン及び他の栄養素、口腔ケア剤、香料（flavorants）、及びこれらの混合物が挙げられる。好適な医薬品には、鎮痛薬、抗炎症薬、抗関節炎症薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗生物質、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮吐薬、抗鼓腸薬、抗真菌薬、鎮痙薬、食欲抑制薬、気管支拡張薬、心血管薬、中枢神経作用薬、中枢神経興奮薬、うっ血除去薬、利尿薬、去痰薬、胃腸薬、頭痛薬、酔い止め、粘液溶解薬、筋弛緩剤、骨粗鬆症製剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸薬、睡眠薬、尿路薬、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００４６】
好適な口腔ケア剤には、口臭予防剤、歯漂白剤、歯鉱化剤、虫歯予防剤、局所麻酔薬、及び粘膜保護剤などが含まれる。
【００４７】
好適な香料には、メントール、ペパーミント、ミント香料、フルーツ香料、チョコレート、バニラ、風船ガム香料、コーヒー香料、リキュール香料、及びこれらの組み合わせなどが含まれる。
【００４８】
好適な胃腸医薬品の例には、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、及びジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウムなどの制酸薬；ビサコジル、カスカラサグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、及びデヒドロコール酸、及びこれらの混合物などの刺激性緩下薬；ファモタジン（famotadine）、ラニチジン、シメタジン（cimetadine）、及びニザチジンなどのＨ２受容体拮抗薬；オメプラゾールまたはランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；スクラフレート（sucraflate）及びミソプロストールなどの胃腸細胞保護薬；プルカロプリド（prucalopride）などの胃腸運動促進薬；クラリトロマイシン、アモキシリン、テトラサイクリン、及びメトロニダゾールなどのＨ．ピロリに対する抗生物質；ジフェノキシレート及びロペラミドなどの下痢止め薬；グリコピロレート；オンダンセトロンなどの鎮吐薬；メサラミンなどの鎮痛剤が含まれる。
【００４９】
本発明の一実施形態では、活性物質は、ビサコジル、ファモタジン（famotadine）、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド（prucalopride）、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬、及び薬剤的に許容される塩、エステル、異性体、及びこれらの混合物から選択することができる。
【００５０】
別の実施形態では、活性物質は、鎮痛剤、抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）解熱剤から選択される。この中には、例えばイブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体、例えばインドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク及びトルメチンなどの酢酸誘導体、例えばメフェナミック酸（mefanamic acid）、メクロメフェナミック酸（meclofenamic acid）及びフルフェナム酸などのフェナミック酸（fenamic acid）誘導体、例えばジフルニサル及びフルフェニサル（flufenisal）などのビフェニルカルボニル（biphenylcarbodylic）酸誘導体、例えばピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、及びメロキシカム（meloxicam）などのオキシカム（oxicams）が含まれる。特に好適な実施形態では、活性物質は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、薬剤的に許容されるこれらの塩及び誘導体、及びこれらの組み合わせなどのプロピオン酸誘導体ＮＡＳＩＤから選択される。本発明の別の実施形態では、活性物質は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン（cyclobenzaprine）、メロキシカム（meloxicam）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、及び薬剤的に許容されるこれらの塩、エステル、異性体、及びこれらの混合物から選択することができる。本発明の別の実施形態では、活性物質は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン（cyclobenzaprine）、メロキシカム（meloxicam）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、及び薬剤的に許容されるこれらの塩、エステル、異性体、及びこれらの混合物から選択することができる。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、活性物質は、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン（phenylpropanolamine）、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェクソフェナディン（fexofenadine）、ロラタジン（loratadine）、デスロラチジン（desloratidine）、セチリジン（cetirizine）、及びこれらの混合物、薬剤的に許容されるこれらの塩、エステル、異性体、及びこれらの混合物から選択することができる。
【００５２】
限定するものではないがジメチコーン及びシメチコンを含む好適なポリジメチルシロキサンの例が、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号、及び同第６，１０３，２６０号に開示されている。ここで用いる用語「シメチコン」は、限定するものではないがジメチコーン及びシメチコンを含むポリジメチルシロキサンの広いクラスを指す。
【００５３】
治療効果のある量の活性成分すなわち処方成分が剤形に含まれている。この量は、経口投与されると所望の治療反応を生成し、当業者が容易に決定することができる。このような量を決定する際には、投与される特定の活性成分、その活性成分のバイオアベイラビリティ特性、投与計画、患者の年齢及び体重、及び当分野で知られている他の因子を考慮しなければならない。好ましくは、剤形は活性成分を少なくとも８５ｗｔ％含む。好適な一実施形態では、コアは活性成分を少なくとも８５ｗｔ％含む。
【００５４】
活性成分すなわち処方成分は、任意の形態で剤形に含めることができる。例えば、活性成分は、剤形内に、例えば溶解するなどして分子レベルで分散させたり、コーティングされた粒子の形態またはコーティングされていない粒子の形態で含めることができる。活性成分が粒子の形態の場合、一般に粒子は（コーティングされている、コーティングされていないにかかわらず）、約１μｍ〜２０００μｍの平均粒度を有する。好適な一実施形態では、このような粒子は、約１μｍ〜３００μｍの平均粒度を有する結晶である。別の好適な実施形態では、このような粒子は、約５０μｍ〜２０００μｍ、好ましくは約約５０μｍ〜１０００μｍ、最も好ましくは約１００μｍ〜８００μｍの平均粒度を有する顆粒またはペレットである。
【００５５】
活性成分の味が不快であり、かつ剤形を飲み込む前に口内で噛み砕かなければならない場合、活性成分を当分野で周知の方法で味を隠すコーティングでコートすることができる。好適な味を隠すコーティングの例が、米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、及び同第５，４８９，４３６号に開示されている。市販されている味を隠す活性成分を用いることもできる。例えば、コアセルベーションプロセスによってエチルセルロースまたは他のポリマーでカプセル化されたアセトアミノフェン粒子を本発明に用いることができる。コアセルベーションカプセル化アセトアミノフェンは、オハイオ州バンダリアに所在のユーランド・アメリカ社（Eurand America, Inc.）またはオハイオ州デイトン（Dayton）に所在のサーカ社（Circa Inc.）から購入することができる。
【００５６】
本発明の剤形は、例えば、保存薬や、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸塩、サッカリン、及びスクラロースなどの強力甘味料や、ジヒドロアルコン（dihydroalcones）、グリチルリジン、モネリン（Ｍｏｎｅｌｌｉｎ（商標））、ステビオシド、及びタリン（Ｔａｌｉｎ（商標））などの甘味料や、香料、抗酸化剤、界面活性剤、及び着色剤を含む薬剤的に許容される補助薬も含むことができる。
【００５７】
活性成分の変更された放出が望ましい実施形態では、活性成分は、当分野で周知のとおり、放出変更コーティングでコーティングすることができる。市販の放出が変更された活性成分を用いることもできる。例えば、コアセルベーションプロセスによって放出変更ポリマーで被包されたアセトアミノフェン粒子を、上記したように本発明に用いることができる。
【００５８】
活性成分すなわち処方成分は、水、胃酸、または腸液などの液体に接触した時に溶けるのが好ましい。好適な実施形態では、活性成分の溶解特性が、活性成分を含む即時放出錠剤についてのＵＳＰ明細書に一致する。活性成分が動物の体循環に吸収されるのが望ましい実施形態では、活性成分すなわち処方成分は、水、胃液、または腸液などの液体に接触した時に溶けるのが好ましい。一実施形態では、活性成分の溶解特性が、活性成分を含む即時放出錠剤についてのＵＳＰ明細書に一致する。例えば、アセトアミノフェン錠剤の場合、ＵＳＰ２４には、ｐＨ５．８ リン酸バッファーにおいて、ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて、５０ｒｐｍで、剤形に含まれていたアセトアミノフェンの少なくとも８０％が、投与後３０分以内に放出されたと明記されている。また、ＵＳＰ２４に、ｐＨ７．２ リン酸バッファーにおいて、ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて、５０ｒｐｍで、剤形に含まれていたイブプロフェンの少なくとも８０％が、投与後６０分以内に放出されたと明記されている。ＵＳＰ２４の２０００年版のｐ１９−２０および８５６（１９９９年）を参照されたい。別の実施形態では、活性成分の溶解特性が、例えば、制御、維持、延長、遅滞、長期化、及び遅延などについて変更される。
【００５９】
ここで用いる用語「菓子組成物」は、甘味成分を含む食用製品を指す。一般に菓子組成物には、砂糖、シロップ、または蜂蜜で製造された製剤、及びキャンディやペーストリーなどの甘味食物が含まれる。好適な菓子組成物は当分野で周知であり、ハードキャンディ（例えば、アモルファス糖ガラス、タフィー、ファッジ、フォンダント、ジェリー、グミ（gummis）、パステイル（pasteils）、キャラメル、タフィー、ヌガー、及びチューインガム）などの「糖菓」、チョコレート（例えば、ミルクチョコレート、ブラックチョコレート、セミスイートチョコレートを含む）などの「脂肪系菓子」、及び例えばチョコレート配合コーティング、ホワイトチョコレートなどのパステル配合コーティングなどのコーティングなどが含まれる。
【００６０】
好適な甘味成分には、スクロース、グルコース（デキストロース）、フルクトースなどの糖や、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール、キシリトール、及びマルチトールなどの糖アルコールや、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸塩、サッカリン、及びスクラロースなどの強力甘味料や、ジヒドロアルコン（dihydroalcones）、グリチルリジン、モネリン（Ｍｏｎｅｌｌｉｎ（商標））、ステビオシド、及びタリン（Ｔａｌｉｎ（商標））などの他の甘味料が含まれる。
【００６１】
別の実施形態では、菓子組成物は、例えばミルクチョコレート、ブラックチョコレート、セミスイートチョコレートを含むチョコレートなどの脂肪系菓子組成物や、例えばチョコレート配合コーティング、及びホワイトチョコレートなどのパステル配合コーティングを含むコーティングなどから選択することができる。このような実施形態では、脂肪系菓子組成物は、約２５℃〜約８０℃、例えば、約２５℃〜４０℃、約３４℃〜３７℃、または約４０℃〜８０℃の温度で溶け始めることができ、好適な低融点材料を含む。当業者であれば、組成物の融点が脂肪成分の固体−脂肪指数（solid-fat indices）によって変化することを理解できよう。固体−脂肪指数（ＳＦＩ）は、様々な温度における脂肪混合物の液状脂肪の割合に関連してその脂肪混合物を特徴付ける方法である。ＩＵＰＡＣ法２.１４１「脂肪の膨張度の決定（Determination of the Dilatation of Fats）」に、この指数を測定するための方法が詳述されている。
【００６２】
菓子組成物が２５℃〜４０℃の範囲の温度で溶け始める実施形態では、好適な低融点材料には、ラウリン酸カカオ脂代替品、非ラウリン酸カカオ脂代替品、ヤシ油、パーム核油、それらの誘導体などのラウリン酸（短鎖脂肪酸）脂肪、カカオ脂、パーム油、大豆油、綿実油、及びそれらの誘導体などの非ラウリン酸（長鎖脂肪酸）脂肪などのトリグリセリド；カカオ脂同等物；モノグリセリド、ジグリセリド；リン脂質；ポリエチレングリコールなどの水溶性ポリマーが含まれる。一実施形態では、低融点材料は、パーム核油及びヤシ油から選択される。
【００６３】
菓子組成物が４０℃〜８０℃の範囲の温度で溶け始める実施形態では、好適な低融点材料には、カルナウバ蝋、鯨蝋、密蝋、カンデリ蝋、シェラック蝋、微結晶性蝋、及びパラフィン蝋などの蝋や、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド及びその誘導体、及びスクロースエステルなどの水溶性ポリマーが含まれる。
【００６４】
更に別の実施形態では、菓子組成物はフォンダントとすることができる。このような実施形態では、菓子組成物は、少なくとも９０％が結晶である結晶性炭水化物（crystalline carbohydrate）を含む。この結晶性炭水化物は、約２μｍ〜約１５μｍの粒度を有し、通常は約５％〜１５％、例えば１０％〜１２％の水分を含む。
【００６５】
好適な実施形態では、菓子組成物は、脂肪、アモルファス糖ガラス、及びフォンダントから選択されされる少なくとも１つの成分を含む。
【００６６】
本発明の剤形は、成形に適した任意の形状を有することができる。例えば、一実施形態では、剤形は切頭円錐の形状にすることができる。別の実施形態では、剤形は、立方体、ピラミッド、またはプリズムなどの多面体として形成することもできるし、円錐、円筒、球、またはトーラスなどの平坦ではない表面を備えた空間図形のジオメトリを有するようにもできる。用いることができる典型的な形状には、言及することを以って本明細書の一部とする「ザ・エリザベス・カンパニー・錠剤デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（ペンシルベニア州マッキースポーツ（McKeesport）に所在のエリザベス・カーバイド・ダイ社（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.）のｐ７に記載されている以下に示す圧縮成形型から形成された錠剤形状が含まれる（錠剤の形状は、圧縮成形型の形状の逆になる）。
１．浅い凹形
２．標準の凹形
３．深い凹形
４．特別に深い凹形
５．変形されたボール状凹形
６．標準の凹形バイセクト
７．標準の凹形ダブルバイセクト
８．標準の凹形ヨーロピアンバイセクト
９．標準の凹形パーシャルバイセクト
１０．ダブルラジアス
１１．ベベル＆凹形
１２．フラットプレーン
１３．フラット‐フェイスド‐ベベルド‐エッジ（Ｆ.Ｆ.Ｂ.Ｅ）
１４．Ｆ.Ｆ.Ｂ.Ｅバイクセクト
１５．Ｆ.Ｆ.Ｂ.Ｅダブルバイセクト
１６．リング
１７．ディンプル
１８．長円形
１９．卵形
２０．カプセル
２１．長方形
２２．正方形
２３．三角形
２４．六角形
２５．五角形
２６．八角形
２７．菱形
２８．矢じり形
２９．弾丸形
３０．樽形
３１．半月形
３２．盾形
３３．ハート形
３４．アーモンド形
３５．ハウス／ホームプレート形
３６．平行四辺形
３７．台形
３８．数字の８／バーベル形
３９．ボウタイ形
４０．不等辺三角形
【００６７】
剤形の表面は実質的に平滑であり、幅、深さ、または高さにおいて顕微鏡レベルで約２０μｍ未満のオーダーの凹凸を有し得る。別法では、剤形の表面は、ざらつきを有することができ、幅、深さ、または高さにおいて、約２０μｍよりも大きい、例えば約５０μｍよりも大きい、約１００μｍよりも大きい、または約１０００μｍよりも大きい凹凸を有する。幅、深さ、または高さにおける凹凸は、最大で約３０，０００μｍ、例えば約２，０００μｍとすることができる。剤形の表面にざらつきがある実施形態では、剤形の外面は、エンボス（隆起）デザインまたはデボス（窪み）デザインを有することができる。例えば、コアの外面は、窪み、沈み彫り、文字、記号、または図形やロゴなどのバターンを有することができる。
【００６８】
本発明の一実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満である。ここで用いる「剤形の重さの相対標準偏差」は次のように決定することができる。３０個の剤形の重さを、化学天秤を用いて０．１ｍｇ単位で測定する。それぞれの試料についての３０個の個々の重さから、実施例５に示されているように、平均、試料の標準偏差、及び相対標準偏差（％ＲＳＤ）を算出した。相対標準偏差は、当分野で周知のように、標準偏差を平均値のパーセンテージとして表わした値である。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満であり、菓子組成物が、ゼラチン系組成物やゲル系組成物を含まない。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満であり、自由成形面を有しておらず、菓子組成物がアモルファス糖ガラス成分を含む。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満であり、剤形の全ての表面が、２００〜３００光沢単位の表面光沢を有する。ここで用いる「表面光沢」は、例４に示されている方法に従って決定された反射光の測度を指す。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満であり、任意の２つの剤形表面における表面光沢の違いが、約２０光沢単位以下、好ましくは約１５光沢単位以下、より好ましくは約１０光沢単位以下である。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満であり、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下である。
【００７４】
ここで用いる「平均偏光透過率」は、実施例６に示されている方法に従って測定される。簡単に述べると、平均偏光透過率を測定するためのシステムは、順に配置された光源、第１の偏光フィルター、試料、第２の偏光フィルター、及びデジタルカメラなどの検出器を含む。
【００７５】
ここで用いる「最大透過角度」は、試料を透過する光の量が最大となる偏光子の相対位置である。最大透過角度は、第１の偏光子と第２の偏光子との間の角度が約０度であることが分かっている。
【００７６】
ここで用いる「最大消光角度」は、試料を透過する光の量が最少となる偏光子の相対位置である。最大消光角度は、第１の偏光子と第２の偏光子との間の角度が約９０度±２０度であることが分かっている。最大消光角度は、異なった糖含有組成物が様々な程度に偏光された光の面を回転させるため、試料の組成によって異なる。１００％グルコース溶液では、平均すると約−１５度であり、この最大消光角度は第１の偏光子と第２の偏光子との間の角度が約７５度である。
【００７７】
偏光透過率は、透過した光の強度を２５６段階グレースケール値の検出イメージにプロットして測定される。平均偏光透過率は、ピーク透過率強度の領域の中間点におけるグレースケール値として定義される。最大透過角度における平均偏光透過率と最大消光角度における平均偏光透過率の差を、ここでは「相対均質指数（relative homogeneity index）」と呼ぶことにする。歪み線や気泡のない試料は高い相対均質指数を有し、歪み線や気泡を含む試料は低い相対均質指数を有する。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満であり、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であり、最大消光角度において約０〜４０グレースケール値の平均偏光透過率を有する。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下である。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であり、重さの相対標準偏差が１％未満、好ましくは０．５％未満、更に好ましくは０．５％未満である。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であり、菓子組成物がゼラチン系組成物やゲル系組成物を含まない。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であり、菓子組成物がアモルファス糖ガラス成分を含む。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、剤形は、２つ以上の表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であり、全ての表面が約２００〜３００光沢単位の表面光沢を有する。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、剤形は、２つ以上の表面を有し、自由成形面を有しておらず、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下であり、任意の２つの表面における表面光沢の差が約２０光沢単位以下、好ましくは約１５光沢単位以下、より好ましくは約１０光沢単位以下である。
【００８５】
別の実施形態では、剤形は、例えばアモルファス糖ガラスなどのハードキャンディとすることができる菓子組成物を含む。このような実施形態では、剤形の最大消光角度における平均偏光透過率が最大透過角度における平均偏光透過率以下である。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の剤形は、１つの分割されていない物品すなわち単一体、または例えば１個のハードキャンディに類似した製品である。
【００８７】
別の好適な実施形態では、本発明の剤形は、その表面に継目が存在しない。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の剤形は、０．５μｍ〜５．０μｍの直径を有する孔を実質的に含まない。この「実質的に含まない」は、剤形が、直径が０．５μｍ〜５．０μｍの孔を容量にして約０．０２ｃｃ／ｇ未満、好ましくは０．０１ｃｃ／ｇ未満、より好ましくは０．００５ｃｃ／ｇ未満しか含まないことを意味する。一般的な圧縮材料は、この程度の直径の孔を容量にして、約０．０２ｃｃ／ｇ含む。
【００８９】
孔の容量は、クアンタクロム・インスツルメンツ社（Quantachrome Instruments）のポアマスター（ＰｏｒｅＭａｓｔｅｒ） ６０水銀進入多孔度測定器とこれに関連した「ポロウィン（Ｐｏｒｏｗｉｎ）」として知られるコンピュータソフトウエアプログラムを用いて測定することができる。その方法は、クアンタクロム・インスツルメンツ・ポアマスター操作マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operation Manual）に記載されている。ＰｏｒｅＭａｓｔｅｒは、固体または粉末の孔の容量及び直径を、（ｉ）圧縮空気（最大５０ｐｓｉ（３４４．７５ｋＰａ））及び（ｉｉ）油圧発生器（最大６００００ｐｓｉ（４１３７００ｋＰａ））によって試料セルに圧力を加えて、濡れない液体（水銀）を進入させて測定する。この水銀の進入のために、試料セル（貫入計）における試料を空にする必要である。進入した容量は、圧力がかかった状態で水銀が外部から試料内に移動したときの容量の変化から測定する。水銀が進入しているときの対応する孔の直径（ｄ）を、いわゆる「ウォッシュバーン式（Washburn Equation）」：ｄ＝−（４γ（ｃｏｓθ））／Ｐで求めることができる。この式のγは液体水銀の表面張力であり、θは水銀と試料の表面との接触角であり、Ｐは加えた圧力である。
【００９０】
孔の容量の測定に用いた器具。
１．クアンタクロム・インスツルメンツ・ポアマスター ６０
２．０．０００１ｇの質量を測定可能な化学天秤
３．デシケーター
【００９１】
測定に用いた試薬
１．高純度窒素
２．３倍蒸留水銀
３．高圧流体（シェルケミカル社（Shell Chemical Co.）が販売するディラ（Ｄｉｌａ） ＡＸ）
４．液体窒素（水銀蒸気コールドトラップ用）
５．試料セル洗浄用のイソプロパノールまたはメタノール
６．セル洗浄用の液体洗剤
【００９２】
方法：
試料は、測定まで密封パッケージに入ったまま保存するか、またはデシケーター内に入れて保存する。真空ポンプのスイッチを入れて、水銀蒸気コールドトラップを液体窒素で満たし、圧縮ガスの供給を５５ｐｓｉ（３７９．２２５ｋＰａ）に調節し、器具のスイッチを入れ、少なくとも３０分間暖機運転する。空の貫入計のセルを、操作マニュアルに従って組み立て、その重さを記録する。セルを低圧ステーションに配置し、メニューから「排出と充填のみ（evacuation and fill only）」を選択して、次のように設定を行う。
細排出時間（Fine Evacuation time）：１分
細排出速度（Fine Evacuation rate）：１０
粗排出時間（Coarse Evacuation time）：５分
【００９３】
水銀が満たされたセルを外して重さを測る。次いでセルの水銀を水銀タンクに空けて、それぞれの試料からの２つの錠剤をセルに入れ、そのセルを再び組み立てる。セル及び試料の重さを測定して記録する。次いでセルを低圧ステーションに配置し、メニューから低圧オプションを選択して、次の設定を行う。
モード：低圧
細排出速度：１０
細排出：２００μＨｇまで
粗排出時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
向き：進入と排出
繰り返し：０
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【００９４】
次いで、データの収集を開始する。累積進入容量に対する圧力のプロットをスクリーン上に表示する。低圧分析が終了した後、セルを低圧ステーションから取り外し、再び重さを測定する。水銀の上の空間に油圧油を満たし、セルを組み立てて、高圧キャビティに配置する。次いで、以下の設定を行う。
モード：一定速度
モータ速度：５
開始圧力：２０
最終圧力：６０，０００
向き：進入と排出
繰り返し：０
油充填長さ：５
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【００９５】
次いで、データの収集を開始し、進入容量に対する圧力のグラフィックプロットをスクリーン上に表示する。高圧分析が終了したら、同じ試料の低圧及び高圧のデータファイルを合わせる。
【００９６】
図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、従来技術と本発明の違いを更に理解できるであろう。図１Ａにおいて、組成物１は、ニュージャージー州モーリス・プレーンに所在のワーナー・ランバート社（Warner-Lambert Co., Morris Plains, NJ）が販売するホールズ（Ｈａｌｌｓ（登録商標））ハードキャンディ組成物であり、組成物２は、菓子組成物がアモルファス糖ガラスである本発明に従った剤形である。図１Ａに示されているように、正常偏光光で見ると、組成物１と組成物２に差異はない。しかしながら、図１Ｂに示されているように、入射光に対して９０度フィルタリングされた偏光で見ると、組成物１は、そのガラス部分における歪みによる複屈折（すなわち屈折光）を示しているが、組成物２は、歪みがなく均一に見える。
【００９７】
本発明の剤形は、成形により製造される。幾つかの成形方法が当分野で知られているが、剤形は、熱硬化成形方法及び装置（言及することを以って本明細書の一部とする同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４５０号のｐ５７−６３に開示されている）、または熱サイクル成形方法及び装置（言及することを以って本明細書の一部とする米国特許出願第０９／９６６，４９７号のｐ２７−５１に開示されている）を用いて製造されるのが好ましい。
【００９８】
熱硬化成形方法では、剤形の成分を含む開始材料が成形チャンバ内に注入され、所望の形状に成形される。開始材料は、活性成分及び菓子組成物に加えて、その融点よりも高く活性成分の分解温度よりも低い温度の熱硬化性材料を含むのが好ましい。開始材料は、成形チャンバ内で冷却され、所定のペレット（すなわち型の形状を有する）に固化される。
【００９９】
この方法に従えば、開始材料は流動形態でなければならない。例えば、開始材料は、ポリマーマトリックスなどの溶解マトリックスに懸濁した固体粒子を含むことができる。開始材料は、完全な溶解状態またはペースト状とすることができる。開始材料は、溶解材料に溶けた活性成分を含むことができる。別法では、開始材料は、固定を溶媒中に溶解して形成され、開始材料が成形された後、その開始材料から溶媒が蒸発させられる。
【０１００】
熱硬化性材料は、約３７℃〜約２５０℃の範囲で流動可能であって約−１０℃〜約３５℃の範囲で固体または半固体である任意の食用材料とすることができる。ある実施形態では、熱硬化性材料は、菓子組成物の全てまたは一部を構成することができ、ある種の同様の材料は、熱硬化性材料及び菓子組成物の双方にとって有用である。好適な熱硬化性材料には、ポリアルキレングリコール、ポリエチレンオキシド及びその誘導体、及びスクロースエステルなどの水溶性ポリマー；カカオ脂などの脂肪、パーム核油、綿実油、ひまわり油、大豆油などの硬化植物油；遊離脂肪酸及びその塩；モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド、リン脂質；カルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微結晶蝋、及びパラフィン蝋などの蝋；チョコレートなどの脂肪含有混合物；アモルファスガラスの形態の糖、過飽和溶液中の糖；例えば「グミ（gummi）」菓子形態を形成するために用いられるような、水分が最大約３０％のゼラチンと他の親水コロイドとの混合物などの低水分ポリマー溶液が含まれる。特に好適な実施形態では、熱硬化性材料は、脂肪、モノグリセリド、及びジグリセリドの混合物である。
【０１０１】
米国特許出願第０９／９６６，４９７号の熱サイクル成形方法及び装置では、図４に示されている全体構造を有する熱サイクル成形モジュールが用いられている。熱サイクル成形モジュール２００は、周りに複数の型ユニット２０４が配置されたロータ２０２を含む。熱サイクル成形モジュールは、コアを形成するために流動性材料を保持するタンク２０６（図４を参照）を含む。加えて、熱サイクル成形モジュールには、型ユニットを急速に加熱及び冷却するための温度制御システムが設けられている。米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図５５及び図５６に、温度制御システム６００が示されている。
【０１０２】
この実施形態では、型ユニットは、米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２６Ｃに示されているような中間型組立体２１２と上部型組立体２１４を含み、これらの組立体が結合して剤形の所望の形状を有する型キャビティを形成する。ロータ２０２の回動により、対向した中間型組立体と上部型組立体が閉じる。タンク２０６で流動状態に加熱される剤形の成分を含む流動性材料が型キャビティ内に注入される。流動性材料の温度が下げられ、流動性材料が硬化して剤形にされる。型組立体が開いて、剤形が排出される。
【０１０３】
図２Ａに、本発明の剤形を形成するために用いることができるツーピース・ハードキャンディロゼンジ型の写真が示されている。図２Ａの型は、第１の型部品２及び第２の型部品４からなるツーピース・アルミニウム型である。型部品２及び型部品４はそれぞれ、鏡面仕上げされたキャビティを形成するキャビティ部分６及びキャビティ部分８を有する。型部品２及び４はそれぞれ、流動性材料を型に注入するための注入ポートを画定する注入ポート部分１２及び１４、並びに空気をベントするためのベントポート部分１６及び１８を有する。図２Ｂは、図２Ａに示されている型、及びその型から取り外されたロゼンジ剤形１０の写真である。
【０１０４】
本発明を、以下の実施例を用いて更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１０５】
実施例１：成形ハードキャンディ剤形
成形ハードキャンディロゼンジのバッチを次の要領で製造した。
【０１０６】
ハードキャンディプレクック調製物：
以下の材料を用いて調製物を作成した。
【０１０７】
【表１】
2005509604.tif 000003
【０１０８】
コーンシロップを計量して、風袋を測った非接着２クォート（約１．９Ｌ）ソースパンに入れる。次いで、そのソースパンに純水を加えて混合し、均質になるまでかき混ぜながら弱火で温める。この希釈したコーンシロップに乾燥グラニュー糖を加え、かき混ぜて液状スラリーにする。
【０１０９】
調理ステップ：
砂糖、水、及びコーンシロップの混合物をかき混ぜながら、この混合物が透明になって沸騰するまで、ガスコンロで強火で急速に加熱する。加熱を続け、混合物が１２０℃になったら中火にする。中火で加熱を続け、混合物が１４０℃になったら、着色剤を添加し、均一になるまでかき混ぜる。温度が１４５℃に達したら、コンロから外してこのバッチに香料を混ぜる。次いで、気泡が放散するようにかき混ぜないでこのバッチを少し冷やす。
【０１１０】
成形ステップ：
時々加熱してバッチを流体状に維持し、溶融しているキャンディベースを、蝶ねじで互いに保持されたツーピース金属型（図２Ａ及び図２Ｂを参照）に注入した。この型は、アルミニウムから形成されており、注入ポートと、余分なキャンディを型から排出するためのベントポートとを有する。平滑な光沢表面を有する成形剤形が得られるように、所望のロゼンジピースの形状の充填キャビティを研磨した。切断チップを有する１０ｃｃプラスチックシリンジである注入装置を用いて、キャンディベースを調理バッチから、成形装置の注入ポート内にキャンディベースを注入した。充填されたら、約２分間冷却して型を室温まで下げた。型を開けて剤形を取り出し、充填ポート及びベントポートの余分なハードキャンディのウェブを折った。
【０１１１】
実施例２：ハードキャンディ剤形
本発明に従った剤形を、ハードキャンディプレクックの構成成分を除いて、次に示すように実施例１の方法に従って形成した。
【０１１２】
【表２】
2005509604.tif 000004
【０１１３】
ここで、バッチをコンロから外した後、活性成分であるベンジダミンを香料と一緒に添加する。
【０１１４】
実施例３：ハードキャンディメントールロゼンジ剤形
本発明に従ったハードキャンディメントール剤形の市販スケールのバッチを、熱サイクル成形モジュール及び調製物を用いて次に示すように作成した。
【０１１５】
ハードキャンディプレクック調製物：
活性成分としてメントールを含む以下の材料を用いて調製物を作成した。
【０１１６】
【表３】
2005509604.tif 000005
【０１１７】
プレクック調製物のスクロース、コーンシロップ、及び水をバッチ方式で真空調理した。他の好適な方法には、半連続及び連続の真空調理法がある。菓子真空調理器は、英国ピーターバラ（Peterborough）に所在のＡＰＶベーカー社（APV Baker）、リヒテンシュタイン国・ケープ・コーラル（Cape Coral, FL）所在のロックナーハンセル社（Kloeckner-Hansel GmbH）、及びオランダ国ロッテルダム所在のホソカワ・ター・ブラークＢ．Ｖ．社（Hosokawa Ter Braak B. V.）が製造している。
【０１１８】
砂糖と水を真空調理器のシロップ調理パンに加え、約１１０℃に加熱して砂糖の結晶を完全に溶かす。次いで、コーンシロップを加え、この混合物を約１３８℃に加熱し、真空をかけて下側のパン（６２０ｍｍ）に移す。下側のパンに、着色剤、香料、及びメントールを加え、混合してバッチにする。
【０１１９】
流動状態の調理されたハードキャンディのバッチを、同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図４に２０６として示されているような加熱された供給タンクすなわち容器に移す。この調理されたハードキャンディのバッチを、容器内でかき混ぜないで約１２０℃に維持する。容器２０６を覆って約１５０ｐｓｉ（約１０３４ｋＰａ）または十分な圧力をかけて、流体ハードキャンディが次のように熱サイクル成形モジュールに流入するようにする。
【０１２０】
次いで、同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２６Ａに示されている特殊な構造を有する熱サイクル成形モジュールで剤形を形成する。この熱サイクル成形モジュールは、図２６Ｃに示されているような中間型組立体２１２と上部型組立体２１４を含み、これらの組立体が結合してハードキャンディの形状を有する型キャビティを形成する。ロータ２０２の回動により、対向した中間型組立体と上部型組立体が閉じる。流体の調理されたハードキャンディが、形成された型キャビティ内に注入される。
【０１２１】
型組立体は、約１２０℃〜約９０℃の範囲で熱サイクルし、サイクルが高温の範囲にあるときに高温の調理されたハードキャンディバッチ材料を受け取る。高温材料が型キャビティ内に充填されると、熱サイクルにより型の温度が低温範囲（例えば、６０℃〜９０℃）に下がり、バッチ材料が十分に凝固する温度に冷却され、バッチ材料が自重で流出しなくなる。硬化したら（例えば、１秒〜６０秒間）、型組立体が開いて、成形された剤形が熱サイクル成形モジュールからトレイに移送され、冷却されて完全に硬化される。
【０１２２】
室温（２２℃）に冷却されたら、成形されたハードキャンディロゼンジ剤形のバッチをまとめてパッケージングラインに移送することができる。
【０１２３】
実施例４：表面光沢の比較
市販の成形ロゼンジは、イリノイ州エルジンに所在のトライコー・システムズ社（TriCor Systems Inc.）が「ＴＲＩ ＣＯＲ ＭＯＤＥＬ ８０５Ａ／８０６Ｈ ＳＵＲＦＡＣＥ ＡＮＡＬＹＳＩＳ ＳＹＳＴＥＭ」という商品名で販売する器具を用いて、以下の変更点を除いて、言及することを以って本明細書の一部とする「トライコー・システムズ・ＷＧＬＯＳＳ ３．４モデル８０５Ａ／８０６Ｈ表面分析システム参照マニュアル（TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual）」（１９９６年）に記載されている方法に従って表面光沢について試験した。
【０１２４】
ＣＣＤカメラ検出器を備えたこの器具が、フラット散乱光源を利用し、錠剤試料を対照標準と比較し、６０度の入射光における平均光沢値を決定する。動作中に器具がグレースケールイメージを生成する。輝度の高いピクセルの出現が、その位置における光沢が高いことを示唆する。
【０１２５】
器具はまた、平均化するために類似の輝度のピクセルがグループに分けられる、光沢を定量するグルーピング法を利用したソフトウエアを含む。
【０１２６】
使用者が「フルスケールパーセント」設定または「理想パーセント」設定（または「試料グループパーセント」設定とも呼ぶ）を行い、１つのグループとして見なされそのグループ内に平均化される閾値よりも高い最も輝度の高いピクセル部分を指定した。ここで用いる「閾値」は、平均光沢値の計算に含まれない最大光沢値と定義した。また、試料の光沢のない領域またはバックグラウンドは、平均光沢値の計算から排除された。言及することを以って本明細書の一部とする２００２年３月１８日の時点でwww. colorcon. comで入手可能なＫ．フェグレイ(（K. Fegley）及びＣ．ベセイ（C. Vesey）著、「高光沢フィルムコーティングシステムの認知における錠剤形状の影響（The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems.）」に記載されている方法を用いて、異なった剤形形状による影響を最小化し、産業界で比較できる測定基準が報告された。（試料グループ５０％設定は、錠剤表面の粗さ測定値から類似データを最適に近似する設定として選択した。）
【０１２７】
初めに器具を較正用基準プレート（１９０‐２２８；２９４度標準；ノーマスク、回転：０、深さ：０）で較正し、次いでマクニール−ピーピーシー社（McNEIL-PPC, Inc.）が「エキストラ・ストレングス・タイレノール・ゲルキャップ（ＥＸＴＲＡ ＳＴＲＥＮＧＴＨ ＴＹＬＥＮＯＬ ＧＥＬＣＡＰＳ）」という商品名で販売するゲルコートカプレットを用いて標準表面光沢測定値を生成した。以下に示すように器具を設定し、２５ｍｍのフルビューマスク（full view mask）（１９０−２８０）を用いて、ゲルコートカプレットの１１２個の試料について平均光沢値を決定した。
回転：０
深さ：０．２５インチ（６．３５ｍｍ）
光沢閾値：９５
フルスケール％（理想％）：５０％
屈折率：１．５７
対照標準の平均表面光沢値を２６９と決定した。
【０１２８】
それぞれの試料の成形ロゼンジの各表面を、同様の方法で個別に試験した。堆積された試料について、「自由成形」面を「表面１」、反対側の表面を「表面２」とした。３１×３１ピクセル領域（約３１ｍｍ×３１ｍｍ、すなわち９．６１ｍｍ２の試料上の領域に一致する）を選択して気泡の影響を最小化した。ニュージャージー州モーリス・プレーンに所在のワーナー・ランバート社が販売するホールズ・プラス（ＨＡＬＬＳ ＰＬＵＳ（登録商標））ロゼンジを、従来の単一形成工程（uniplasting process）で製造されたロゼンジの例として選択した（試料Ａ）。ニュージャージー州グレン・ロックに所在のＪ．Ｂ．ウイリアムズ社（J. B. Williams Co.）が販売するセパコル（Ｃｅｐａｃｏｌ（登録商標））のど用ロゼンジ（試料Ｂ）、及びペンシルベニア州ハーシー（Hershey）に所在のハーシー・フーズ社（Hershey Foods Corp）が販売するジョリー・ランチャー（ＪＯＬＬＹ ＲＡＮＣＨＥＲ（登録商標））ハードキャンディ（試料Ｃ）を、従来の堆積法で製造されたロゼンジの例として選択した。実施例１の方法に従って製造した射出成形ロゼンジを試料Ｄとした。結果は以下の通りである。
【０１２９】
【表４】
2005509604.tif 000006
【０１３０】
この結果から、本発明に従ったロゼンジ型剤形では２つの面における表面光沢の差が小さいことが分かる。これとは対照的に、堆積によって成形された市販のロゼンジでは、自由成形面における表面光沢が、成形面における表面光沢よりも少なくとも２１光沢単位高い。ユニプラスト（Ｕｎｉｐｌａｓｔ（商標））パンチ成形によって成形されたロゼンジでは、２つの表面間の光沢差が、堆積によって形成されたロゼンジの２つの表面間の光沢差よりも小さい。
【０１３１】
実施例５：製品の重量のばらつきの比較
従来の菓子製造方法で形成された市販の様々なタイプの菓子における個々の重さのばらつきを以下のように測定した。各タイプの３０個の重さを、化学天秤を用いて０．１ｍｇ単位で測定した。各試料について３０個のそれぞれの重さから、平均、試料の標準偏差、及び相対標準偏差（ＲＳＤ％）を求めた。相対標準偏差は、当分野で周知のように、標準偏差を平均値のパーセンテージとして表わした値である。
【０１３２】
【表５】
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【０１３３】
実施例６：ハードキャンディガラスの歪みの視覚化及び定量
ハードキャンディガラスの試料を、その相対歪みを定量するために平面偏光下で見て写真を撮った。試料Ａは、ニュージャージー州モーリス・プレーンに所在のワーナー・ランバート社が販売するホールズ・プラス（ＨＡＬＬＳ ＰＬＵＳ（登録商標））ロゼンジとした。試料Ｂは、実施例１に従って製造された射出成形ロゼンジとした。試料Ｃは、フロリダ州ボニタ・スプリングスに所在のプレスティージ・ブランズ・インターナショナル社（Prestige Brands International, Inc.）が販売するクローラセプティック（Ｃｈｌｏｒａｓｅｐｔｉｃ（登録商標））ロゼンジとした。試料Ａ及び試料Ｃは、ユニプラスト（Ｕｎｉｐｌａｓｔ（商標））パンチで成形されたハードキャンディガラス製品の代表例である。一般に、射出成形ハードキャンディ及び堆積ハードキャンディには固有の歪みが存在しないが、パンチまたはローラで成形されたハードキャンディには、歪みビューア（strain viewer）で視認できる歪みが存在する。用いた器具は以下の通りである。
（１）カメラ：Ｃマウントアダプターを備えた１倍レンズが装着されたスカラー・ポータブル・ディジタル・マイクロスコープ（Ｓｃａｌａｒ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ） ＤＧ‐１。
（２）歪みビューア：８Ｗ蛍光ランプを含むポータブルライトボックス（Ａｐｏｌｌｏ‐モデルＬＢ１０１、ニューヨーク州ロンコンコマ、１１７７９）と、２つの５インチ×３インチ（１２７ｍｍ×７６．２ｍｍ）の直線偏光フィルターとを用いて組み立てたものである。この直線偏光フィルターは、３Ｍカンパニー（3M Company）から入手でき、例えば、ＨＮ３２：ニュートラル直線偏光子または歪み分析に適した他の偏光子を用いることができる。
【０１３４】
図３Ａ及び図３Ｂに示されているように、第１のフィルター３００を、セロハンテープでライトボックス３０２の中心に固定し、第２のフィルター３０４を第１のフィルター３０２に対して平行にその上方に手で保持した。分析する試料３０６及び試料３０８を、第２のフィルターの下側に位置するように第１のフィルター上に配置した。図３Ｂに示されているように、第１のフィルター３００の上方で平行を保ったまま、第２のフィルター３０４を回動させて光の透過率を調節した。
【０１３５】
別法では、歪みビューアは市販品であり、ストレインオプティック・テクノロジー社（Strainoptic Technologies, Inc.（ＰＡ１９５４、ノース・ウエールズ、モントゴメリー通り、１０８Ｗ））、シャープルズ・ストレス・エンジニアーズ社（Sharples Stress Engineers, LTD（英国、ＰＲ５ ６ＳＹ ランカシャー、ユニット２９ オールド・ミル・インダストリアル・エステート））から入手可能である。
【０１３６】
試料の写真はデジタルカメラに記録した。写真は、フィルターではなく試料のイメージに対して最大光透過角度及び最小光透過角度（最大消光）の両方において、第２のフィルターを介して撮影した。
【０１３７】
図４Ａ及び図４Ｂは、一対の偏光フィルターを通る最大光透過率及び最小光透過率で見たときのパンチ成形ハードキャンディ（試料Ａ）及び堆積ハードキャンディ（試料Ｂ）の典型的な写真イメージである。
【０１３８】
次いで、イメージ分析ソフトウエア（ＳＰＳＳ社が販売するシグマ・スキャン・プロ（Ｓｉｇｍａ Ｓｃａｎ Ｐｒｏ） ５）を用いて、ハードキャンディガラスで観察された歪みを定量的に特徴付ける。カラーイメージが同等の領域（気泡や割れのない領域）をグレースケールに変換して、０（黒）〜２５５（白）の値の範囲のピクセル要素のヒストグラムとして表示した。解像度のために、透過状態と消光状態のピークの分離を最大化するべく試料の照明及びデジタルイメージの露出を調節した。
【０１３９】
図５及び図６に示されているように、変換されたイメージがグレースケールピクセルのピーク状分布として表わされる。更に、偏光フィルターが最大光透過率（０°）の時と最大消光率（〜９０°）の時とでは、所定の試料のピーク最大値が異なる。図５に示されているクローラセプティック（Ｃｈｌｏｒａｓｅｐｔｉｃ（登録商標））ロゼンジ（試料Ｃ）などのドロップロールまたはパンチ成形されたハードキャンディ試料は、偏光が最大消光率に達してグレースケールピークが高い値にシフトすると輝く。これとは対照的に、射出成形されたハードキャンディ試料及び堆積されたハードキャンディ試料では、偏光が高い消光レベルに達すると、それらのイメージが暗くなり、グレースケールピークが小さい値にシフトする。
【０１４０】
本発明は特定の実施形態を用いて説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲内に明確に含まれる様々な変更形態や変形形態が可能であることが明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１Ａ】正常偏光光で見た従来技術の組成物及び本発明の組成物を示す図である。
【図１Ｂ】入射光に対して９０度フィルタリングされた偏光光で見た従来技術の組成物及び本発明の組成物を示す図である。
【図２Ａ】本発明の剤形の形成に用いることができるツーピース・ハードキャンディロゼンジ型の写真である。
【図２Ｂ】図２Ａに示されている型及びその型から取り出されたロゼンジ剤形の写真である。
【図３Ａ】最大透過角度における平均偏光透過率を測定するための装置の斜視図である。
【図３Ｂ】最大消光角度における平均偏光透過率を測定するための装置の斜視図である。
【図４Ａ】従来技術の方法によって製造されたハードキャンディと本発明の剤形とを比較する、最大光透過角度で撮影された典型的な写真イメージを示す図である。
【図４Ｂ】従来技術の方法によって製造されたハードキャンディと本発明の剤形とを比較する、最大消光角度で撮影された典型的な写真イメージを示す図である。
【図５】最大光透過角度及び最大消光角度の両方におけるクローラセプティック（Ｃｈｌｏｒａｓｅｐｔｉｃ（登録商標））のど用ロゼンジのグレースケール強度分布を示すグラフである。
【図６】最大光透過角度及び最大消光角度の両方における本発明の製品のグレースケール強度分布を示すグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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