(57)【要約】感覚異常および／または知覚異常を処置する必要のある被験者に治療有効量の１種もしくはそれ以上の抗痙攣剤誘導体をカリウム補助剤と共に投与することを含んでなるその処置および／または予防のための共同療法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2005508373.tif 000008
［式中、
ＸはＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４およびＲ５は結合されてベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である場合には、Ｒ２およびＲ３並びに／またはＲ４およびＲ５は一緒になって下記式ＩＩ：
【化２】
2005508373.tif 000009
のメチレンジオキシ基であることができ、
ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは相異なりそして水素、低級アルキルであるか、またはアルキルでありそして結合されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］
の化合物およびカリウム補助剤を用いる共同療法を含んでなる、感覚異常または知覚異常を処置する必要のある被験者におけるその処置方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物の量が１日当たり約１０〜６５０ｍｇである、請求項２の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物の量が１日当たり１回もしくは２回での約２５〜３２５ｍｇである、請求項３の方法。
【請求項５】
カリウム補助剤の量が１日当たり約１０ｍｅｑ〜約５０ｍｅｑの範囲内である、請求項１の方法。
【請求項６】
カリウム補助剤の量が１日当たり約２０ｍｅｑ〜約４０ｍｅｑの範囲内である、請求項５の方法。
【請求項７】
治療有効量の式Ｉ：
【化３】
2005508373.tif 000010
［式中、
ＸはＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４およびＲ５は結合されてベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である場合には、Ｒ２およびＲ３並びに／またはＲ４およびＲ５は一緒になって下記式ＩＩ：
【化４】
2005508373.tif 000011
のメチレンジオキシ基であることができ、
ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは相異なりそして水素、低級アルキルであるか、またはアルキルでありそして結合されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］
の化合物およびカリウム補助剤を用いる共同療法を含んでなる、感覚異常または知覚異常を予防する必要のある被験者におけるその予防方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物がトピラメートである請求項７の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物の量が１日当たり約１０〜６５０ｍｇである、請求項８の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物の量が１日当たり１回もしくは２回での約２５〜３２５ｍｇである、請求項９の方法。
【請求項１１】
カリウム補助剤の量が１日当たり約１０ｍｅｑ〜約５０ｍｅｑの範囲内である、請求項７の方法。
【請求項１２】
カリウム補助剤の量が１日当たり約２０ｍｅｑ〜約４０ｍｅｑの範囲内である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
治療有効量の式Ｉ：
【化５】
2005508373.tif 000012
［式中、
ＸはＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４およびＲ５は結合されてベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である場合には、Ｒ２およびＲ３並びに／またはＲ４およびＲ５は一緒になって下記式ＩＩ：
【化６】
2005508373.tif 000013
のメチレンジオキシ基であることができ、
ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは相異なりそして水素、低級アルキルであるか、またはアルキルでありそして結合されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］
の化合物およびカリウム補助剤を用いる共同療法を含んでなる、感覚異常または知覚異常の発生または重篤度を減少する必要のある被験者におけるその減少方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１３の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物の量が１日当たり約１０〜６５０ｍｇである、請求項１４の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物の量が１日当たり１回もしくは２回での約２５〜３２５ｍｇである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
カリウム補助剤の量が１日当たり約１０ｍｅｑ〜約５０ｍｅｑの範囲内である、請求項１３の方法。
【請求項１８】
カリウム補助剤の量が１日当たり約２０ｍｅｑ〜約４０ｍｅｑの範囲内である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
トピラメート、カリウム補助剤および薬剤学的に許容可能な担体を含んでなる薬剤組成物。
【請求項２０】
トピラメート、カリウム補助剤および薬剤学的に許容可能な担体を混合することにより製造される薬剤組成物。
【請求項２１】
トピラメート、カリウム補助剤および薬剤学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる薬剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００１年１１月６日に出願された米国暫定出願第６０／３３２，７７０号の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、感覚異常および知覚異常を処置する必要のある被験者に治療有効量の抗痙攣剤誘導体およびカリウム補助剤（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）を投与することを含んでなる感覚異常および／または知覚異常の処置および予防のための共同療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2005508373.tif 000002
【０００５】
の化合物は、動物試験で非常に有効な抗痙攣剤である構造的に新規な抗癲癇化合物である（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）。これらの化合物は３つの米国特許により保護される（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。これらの化合物の１種であるトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）として知られるスルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースは人間の癲癇の臨床試験で単純性もしくは複合性部分発作および二次的に発生する発作の処置における付加的療法としてまたは単独療法として有効であることが示され（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８参照）、そして最近では単純性および複合性部分癲癇のある患者における発作並びに一次的または二次的に発生する発作のある患者における発作の処置用に米国、欧州および世界のほとんどの他の市場で販売されている。
【０００６】
式Ｉの化合物は最初はマウスにおける従来の最大電気衝撃発作（ＭＥＳ）試験で抗痙攣活性を有することが見出された（非特許文献３参照）。その後の研究が、式Ｉの化合物はラットにおけるＭＥＳ試験でも非常に有効であることを示した。トピラメートは癲癇の数種の齧歯動物モデルにおいて（非特許文献９参照）、そして起きた癲癇の動物モデルにおいて（非特許文献１０参照）発作を効果的に妨げることも見出された。
【０００７】
感覚異常は、明白な刺激なしの、陽性感覚異常として、より特に皮膚のひりひり、むずむずまたは焼けるような感覚として定義される。知覚異常は、通常は無毒である刺激に関連する不快な感覚現象である。疼痛感覚異常および知覚異常はしばしば糖尿病性神経障害に関連しており、或いは疾病の薬理学的処置の有害な副作用の結果でありうる。それらは、栄養性神経障害、アルコール性神経障害、癌性神経障害およびアミロイド性神経障害を包含するがそれらに限定されない別の神経障害にも関連する。それらはまた、視床発作、脊髄疾病（例えば多発性硬化症、脊髄外傷）を包含するがそれらに限定されない別の中枢神経系疾病、閉塞性末梢血管疾病、並びに血液透析にも関連する。
【０００８】
癲癇、片頭痛および双極性障害を包含する種々の障害のためにトピラメートで処置された患者で見られる有害事象または副作用の一つは感覚異常である。感覚異常の重篤度は軽度から重度までの範囲であり、そして最も重度の場合には処置の停止をもたらしうる。トピラメートに関連する別の有害事象は療法の開始直後に最も顕著である傾向がありそして連続的トピラメート投与では数週間で減ずる傾向があるが、感覚異常が自然に減少する傾向はあまりないようであり、数ヶ月間にわたり持続することがあったり或いは持続性になりうる。
【０００９】
薬理学的処置の副作用として感覚異常を経験する患者では、感覚異常は軽度の場合には典型的には未処置のままにされ、そしてそれより中度または重度の場合には三環式抗欝剤または鎮痛薬（麻酔性鎮痛薬を含む）で薬理学的に処置される。感覚異常の最も重度の場合には、患者はしばしば薬剤処置を停止されるであろう。
【００１０】
非特許文献１１は、緑内障のためにアセトアゾールアミドで処置されている患者におけるカリウム補助剤の除去時の感覚異常の発生に対する無影響を記載している（非特許文献１１参照）。非特許文献１２は、疼痛のある脚の感覚異常を伴う疼痛のある低カリウム血症に罹っている患者をスピロコラクトンと組み合わせた静脈内塩化カリウムで処置して血清カリウムの安定化、感覚異常の消失並びに筋肉機能およびＥＣＧの正常化をもたらした症例研究を記載している（非特許文献１２参照）。非特許文献１３およびその中の引用文献は、患者の四肢における麻痺（肢のわずかな麻痺もしくは虚弱化）および／または疼痛感覚異常を生ずる硬膜カテーテル中への塩化カリウムの偶発的灌流の影響の症例研究を記載している（非特許文献１３参照）。
【特許文献１】
米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，２４２，９４２号明細書
【特許文献１】
米国特許第５，３８４，３２７号明細書
【非特許文献１】
マリヤノフ（ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ），Ｂ．Ｅ．、ノルテイ（ＮＯＲＴＹ），Ｓ．Ｏ．、ガルドッキ（ＧＡＲＤＯＣＫＩ），Ｊ．Ｆ．、シャンク（ＳＨＡＮＫ），Ｒ．Ｐ．およびドッジソン（ＤＯＤＧＳＯＮ），Ｓ．Ｐ．著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、３０、８８０−８８７
【非特許文献２】
マリヤノフ（ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ），Ｂ．Ｅ．、コスタンゾ（ＣＯＳＴＡＮＺＯ），Ｍ．Ｊ．、シャンク（ＳＨＡＮＫ），Ｒ．Ｐ．、シュプスキー（ＳＣＨＵＰＳＫＹ），Ｊ．Ｊ．、オルテゴン（ＯＲＴＥＧＯＮ），Ｍ．Ｅ．、およびボート（ＶＡＵＧＨＴ）Ｊ．Ｌ．著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９３、３、２６５３−２６５６
【非特許文献３】
シャンク（ＳＨＡＮＫ），Ｒ．Ｐ．、ガルドッキ（ＧＡＲＤＯＣＫＩ），Ｊ．Ｆ．、ボート（ＶＡＵＧＨＴ）Ｊ．Ｌ．、デービス（ＤＡＶＩＳ），Ｃ．Ｂ．、シュプスキー（ＳＣＨＵＰＳＫＹ），Ｊ．Ｊ．、ラッファ（ＲＡＦＦＡ），Ｒ．Ｂ．、ドッジソン（ＤＯＤＧＳＯＮ），Ｓ．Ｊ．、ノルテイ（ＮＯＲＴＹ），Ｓ．Ｏ．、マリヤノフ（ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ），Ｂ．Ｅ．著、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９４、３５、４５０−４６０
【非特許文献４】
マリヤノフ（ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ），ＢＥ、コスタンゾ（ＣＯＳＴＡＮＺＯ），ＭＪ、ノルテイ（ＮＯＲＴＹ），ＳＯ、グレコ（ＧＲＥＣＯ）ＭＮ、シャンク（ＳＨＡＮＫ），ＲＰ、シュプスキー（ＳＣＨＵＰＳＫＹ），ＪＪ、オルテゴン（ＯＲＴＥＧＯＮ），ＭＰ、ボート（ＶＡＵＧＨＴ）ＪＬ著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、１３１５−１３４３
【非特許文献５】
Ｅ．フォート（ＦＡＵＧＨＴ）、Ｂ．Ｊ．ウィルダー（ＷＩＬＤＥＲ）、Ｒ．Ｅ．ラムゼイ（ＲＡＭＳＥＹ）、Ｒ．Ａ．レイフェ（ＲＥＩＦＥ）、Ｌ．Ｄ．クラマー（ＫＲＡＭＥＲ）、Ｇ．Ｗ．プレジャー（ＰＬＥＤＧＥＲ）、Ｒ．Ｍ．カリム（ＫＡＲＩＭ）他著、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献６】
Ｓ．Ｋ．サクデオ（ＳＡＣＨＤＥＯ）、Ｒ．Ｃ．サクデオ（ＳＡＣＨＤＥＯ）、Ｒ．Ａ．レイフェ（ＲＥＩＦＥ）、Ｐ．リム（ＬＩＭ）およびＧ．プレジャー（ＰＬＥＤＧＥＲ）著、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献７】
Ｔ．Ａ．グラウサー（ＧＬＡＵＳＥＲ）著、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９９、４０（Ｓ５）、Ｓ７１−８０
【非特許文献８】
Ｒ．Ｃ．サクデオ（ＳＡＣＨＤＥＯ）著、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  １９９８、３２、３３５−３４６
【非特許文献９】
Ｊ．ナカムラ（ＮＡＫＡＭＵＲＡ）、Ｓ．タムラ（ＴＡＭＵＲＡ）、Ｔ．カンダ（ＫＡＮＤＡ）、Ａ．イシイ（ＩＳＨＩＩ）、Ｋ．イシハラ（ＩＳＨＩＨＡＲＡ）、Ｔ．セリカワ（ＳＥＲＩＫＡＷＡ）、Ｊ．ヤマダ（ＹＡＭＡＤＡ）、およびＭ．ササ（ＳＡＳＡ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９４、２５４、８３−８９
【非特許文献１０】
Ａ．ワウクイアー（ＷＡＵＱＵＩＥＲ）およびＳ．ゾウ（ＺＨＯＵ）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．  １９９６、２４、７３−７７
【非特許文献１１】
クリチュロウ（Ｃｒｉｔｃｈｌｏｗ），Ａ．Ｓ．他著、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２８９、（１９８４）、ｐ．２１
【非特許文献１２】
ルドルフ（Ｒｕｄｏｌｐｈ），Ｊ．他著、Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｋｌｉｎｉｋ、９４（７）、（１９９９）、ｐｐ．３９１−３９４
【非特許文献１３】
クルカ（Ｋｕｌｋａ），Ｐ．Ｊ．他著、Ｄｅｒ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔ、４８（１２）、（１９９９）、ｐｐ．８９６−８９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
治療有効量の１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤を含んでなる共同療法が感覚異常および知覚異常の予防および／または処置において有用であることが今回見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、治療有効量のカリウム補助剤および下記式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2005508373.tif 000003
【００１４】
［式中、
ＸはＯまたはＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下で定義されている通りである］
の化合物を用いる共同療法を含んでなる、感覚異常および／または知覚異常の処置および／または予防方法に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、治療有効量のカリウム補助剤および下記式Ｉ：
【００１６】
【化３】
2005508373.tif 000004
【００１７】
［式中、
ＸはＯまたはＣＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下で定義されている通りである］
の化合物を用いる共同療法を含んでなる、感覚異常および／または知覚異常の発生および／または重篤度の減少方法である。
【００１８】
本発明の実例は、薬剤学的に許容可能な担体、１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤を含んでなる薬剤組成物である。本発明の実例は、１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤および薬剤学的に許容可能な担体を混合することにより製造される薬剤組成物である。本発明の実例は、１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤および薬剤学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる薬剤組成物の製造方法である。
【００１９】
本発明の別の態様は、トピラメート誘発性感覚異常または知覚異常の予防のための上記の薬剤組成物のいずれかの使用である。
好ましい態様の詳細な記述
ここで使用される場合には、用語「感覚異常」は患者のいずれかの場所での、より特に四肢、すなわち腕および脚における、ひりひり、「ピンや針の刺激」、焼けるような、疼痛および電気感触を包含するがそれらに限定されない不快な自発的感触として定義されるであろう。
【００２０】
ここで使用される場合には、用語「知覚異常」は通常は無毒の刺激により発生する患者のいずれかの場所での、より特に四肢、すなわち腕および脚における、ひりひり、「ピンや針の刺激」、焼けるような、電気感触および疼痛を包含するがそれらに限定されない不快な感触として定義されるであろう。
【００２１】
ここで使用される場合には、用語「カリウム補助剤」はいずれかの薬剤学的に許容可能なカリウム源を包含するであろう。適当な例は、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、燐酸カリウムなどを包含する。
【００２２】
用語「予防」は前もって予期しそして対策を講じることを意味する。より特に本発明で使用される場合には、予防はカリウム補助剤と同時にトピラメート処置を開始することによりトピラメートを用いる処置中の感覚異常または知覚異常の開始を予防することを意味するであろう。
【００２３】
ここで使用される場合には、用語「被験者」は処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
【００２４】
ここで使用される場合には、用語「共同療法」は１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物をカリウム補助剤と共に投与することによる処置を必要とする被験者の処置を意味し、ここで１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤はいずれかの適当な手段により、同時に、連続的に、別個にまたは単一製薬調剤中で投与される。１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤が別個の薬用量形態で投与される場合には、各化合物に関する１日当たりの投与される薬用量数は同一もしくは相異なりうる。１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤は同一もしくは相異なる投与法式により投与することができる。適する投与方法の例は経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、および皮下（ｓｃ）である。活性化合物を、脳内、心室内、脳室内、鞘内、嚢内、脊椎内および／または頭蓋内もしくは脊椎内針および／またはカテーテルを介する伝達により投与される脊椎周囲方式を包含するがそれらに限定されない方法で神経系に直接投与することもできる。１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤は同時または交互処方に従い、療法の過程中の同一もしくは相異なる時点で、同時に分割形態もしくは単一形態で投与することができる。
【００２５】
ここで使用される場合の用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により試験される動物または人間の組織系統中で、処置する疾病または障害の症状の軽減を包含する生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。より特に、１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤の投与を含んでなる共同療法に関する本発明では、「治療有効量」は組み合わせ効果が所望する生物学的または医学的応答を引き出すために一緒に服用される剤の組み合わせの量を意味するであろう。例えば、式Ｉの化合物およびカリウム補助剤の投与を含んでなる共同療法の治療有効量は一緒にまたは連続的に服用される場合に治療上有効な組み合わせ効果を有する式Ｉの化合物の量およびカリウム補助剤の量であろう。さらに、当業者は上記の例のように治療有効量を用いる共同療法の場合には式Ｉの化合物の量および／またはカリウム補助剤の量は個別には治療上有効であってもよくまたはなくてもよいことを認識するであろう。
【００２６】
投与しようとする最適な薬用量および薬用量処方は当業者により容易に決めることができ、そして投与方式、調剤の強度および疾病状態の進行度により変動するであろう。さらに、患者の性別、年齢、体重、食事、身体運動、投与時間および合併症を包含する処置しようとする特定患者に関連する因子が薬用量および／または処方を調節するための必要条件となるであろう。
【００２７】
ここで使用される場合の用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの生成物を包括することを意味する。
【００２８】
本発明の薬剤組成物を製造するためには、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を製薬学的担体と従来の製薬混和技術に従い密に混合し、この担体は投与に所望される調剤の形態によって広範囲の形態をとることができ、例えば静脈内殺菌性注射用調剤は適当な溶解剤を用いて製造されるであろう。単位薬用量は約１５〜２００ｍｇの活性成分を含有するであろう。錠剤は下記の不活性成分の幾つかまたは全てを含有する：水和ラクトース、予備ゲル化された澱粉、微結晶性セルロース、グリコール酸ナトリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄、およびポリソルベート８０。
【００２９】
本発明のスルファミン酸エステル類は下記式Ｉ：
【００３０】
【化４】
2005508373.tif 000005
【００３１】
［式中、
ＸはＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４およびＲ５は結合されてベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である場合には、Ｒ２およびＲ３並びに／またはＲ４およびＲ５は一緒になって下記式ＩＩ：
【００３２】
【化５】
2005508373.tif 000006
【００３３】
のメチレンジオキシ基であることができ、
ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは相異なりそして水素、低級アルキルであるか、またはアルキルでありそして結合されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］
の化合物である。
【００３４】
Ｒ１は特に水素または炭素数約１〜４のアルキル、例えばメチル、エチルおよびイソ−プロピルである。本明細書中のアルキルは直鎖状および分枝鎖状アルキルを包含する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のためのアルキル基は炭素数約１〜３のものでありそしてメチル、エチル、イソ−プロピルおよびｎ−プロピルを包含する。ＸがＣＨ２である場合には、Ｒ４およびＲ５は一緒になって６−員のＸ−含有環に縮合したベンゼン環を形成することができ、すなわち、Ｒ４およびＲ５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００３５】
式Ｉの化合物の特別な群は、Ｘが酸素でありそしてＲ２およびＲ３並びにＲ４およびＲ５の両者が一緒になって式ＩＩのメチレンジオキシ基であり、ここでＲ６およびＲ７が両者とも例えば両者とも水素であるか、両者ともアルキルであるかまたは一緒になってスピロシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、特にＲ６およびＲ７がメチルの如きアルキルであるものである。式Ｉの化合物の第二群は、ＸがＣＨ２でありそしてＲ４およびＲ５が一緒になってベンゼン環を形成するものである。式Ｉの化合物の第三群は、Ｒ２およびＲ３の両者が水素であるものである。
【００３６】
式Ｉの化合物は下記の方法により合成することができる：
（ａ）例えばカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの如き塩基の存在下での約−２０°〜２５℃の温度におけるそして例えばトルエン、ＴＨＦ、またはジメチルアミドの如き溶媒中での式ＲＣＨ２ＯＨ（ここでＲは下記式ＩＩＩ：
【００３７】
【化６】
2005508373.tif 000007
【００３８】
の部分である）のアルコールと式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１のクロロスルファミン酸エステルとの反応、
（ｂ）式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌのクロロ硫酸エステルを製造するための例えばトリエチルアミンまたはピリジンの如き塩基の存在下での約−４０°〜２５℃の温度における例えばジエチルエーテルまたは塩化メチレンの如き溶媒中での式ＲＣＨ２ＯＨのアルコールと式ＳＯ２Ｃｌ２の塩化スルフリルの反応。
【００３９】
式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌのクロロ硫酸エステルを次に約４０°〜２５℃の温度において例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルの如き溶媒中で式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させて式Ｉの化合物を製造することができる。（ｂ）に関する反応条件はＴ．ツチヤ（Ｔｓｕｃｈｉｙａ）他によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７８、３３６５にも記載されている。
（ｃ）Ｍ．ヘダヤツラー（Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈ）によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、２４５５に記載されているように、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルの如き溶媒中でのクロロ硫酸エステルＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌと例えばナトリウムアジドの如き金属アジドとの反応が式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３を生成する。アジド硫酸エステルを次に、例えば貴金属およびＨ２を用いる接触水素化によりまたは銅金属と共に例えばメタノールの如き溶媒中で加熱することにより、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物に還元することができる。
【００４０】
式ＲＣＨ２ＯＨの出発物質は商業的にまたは当該技術で既知のようにして得られうる。例えば、Ｒ２およびＲ３並びにＲ４およびＲ５が同一であり且つ式ＩＩのものである式ＲＣＨ２ＯＨの出発物質はＲ．Ｆ．ブラディー（Ｂｒａｄｙ）のＣａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７０、１４，３５の方法によりまたは約２５℃の温度における例えばハロカーボン、例えば塩化メチレンの如き溶媒中での例えば塩酸の如きプロトン酸または例えば塩化亜鉛の如きルイス酸の存在下でのＲ６ＣＯＲ７ケトンまたはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトースとの反応により得られうる。トリメチルシリルエノールエーテル反応はＧ．Ｌ．ラルソン（Ｌａｒｓｏｎ）他によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３、３８、３９３５に記載されている。
【００４１】
さらに、式ＲＣＯＯＨおよびＲＣＨＯのカルボン酸およびアルデヒドを標準的還元技術、例えばＨ．Ｏ．ハウス（Ｈｏｕｓｅ）により「最新合成反応（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」、２版、４５〜１４４頁（１９７２）に記載されたような例えばジエチレングリコールジメチルエーテル、ＴＨＦまたはトルエンの如き不活性溶媒中での約０°〜１００℃の温度における水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウムまたはボラン−ＴＨＦ錯体との反応、により式ＲＣＨ２ＯＨの化合物に還元することができる。
【００４２】
式Ｉの化合物は米国特許第４，５１３，００６号明細書、第５，２４２，９４２号明細書および第５，３８４，３２７号明細書に開示された方法によっても製造することができ、それらは引用することにより本発明の内容となる。
【００４３】
式Ｉの化合物は種々の個別異性体並びにそれらのラセミ体、例えば６−員環のＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の、図の平面の下および上での、種々のアルファおよびベータ結合を包含する。好ましくは、式ＩＩのメチレンジオキシ基の酸素は６−員環の同じ側に結合される。
【００４４】
治療有効量の１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物およびカリウム補助剤の投与を含んでなる共同療法が感覚異常または知覚異常を処置または予防する能力は、以下でさらに詳細に記載される症例研究に基づく。
【実施例１】
【００４５】
主題強調症例研究（Ａｎｅｃｄｏｔａｌ  Ｃａｓｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ）
塩化カリウム並びに食料−オレンジジュースおよびバナナ−補充剤が感覚異常およびその重篤度を減ずる際に有効であった。持続的感覚異常を訴える患者に２０−４０ｍｅｑ／日の塩化カリウムが処方され、それが感覚異常の抑制を生じた。
【実施例２】
【００４６】
トピラメートにより誘発された感覚異常に対するカリウム補助剤の効果を評価するオープン−ラベルシリーズ（Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ  Ｓｅｒｉｅｓ）
研究の目的は、カリウム補助剤が片頭痛のある患者においてトピラメート療法による感覚異常を軽減または予防できるかどうかを決めることである。
研究設計の概観
これは、単一施設における外来患者のオープン−ラベル予備研究である。片頭痛予防のためにトピラメートを服用しておりそして以下に略記されている選択基準に合致する２０−２５人の患者を研究において登録した。登録されるためには、患者がトピラメート療法に起因する少なくとも中度の重篤度の肢端感覚異常を経験することが必要である。登録時に、患者は経口的塩化カリウム補助剤が処方され、そして感覚異常の重篤度は以下に記載されている予め決められた間隔で再評価した。
登録に関する包含／除外基準
包含基準：
１）．片頭痛の診断、
２）．片頭痛の予防のための単独でのまたは他の剤に加えてのトピラメートを用いる療法、
３）．感覚異常が中度、重度、または猛烈度と分類される、トピラメート療法に起因する持続性感覚異常、
４）．年齢が１８〜７０歳の間の両性の患者。患者が妊娠年齢の女性である場合には、彼女は（ａ）少なくとも１年間にわたる閉経後でなければならず、或いは（ｂ）子宮摘出もしくは管結紮があるか、もしくはそうでなくても妊娠不能でなければならず、或いは（ｃ）研究登録前の少なくとも１ヶ月間にわたり下記の避妊方法：ホルモン避妊薬、殺精子薬および障壁、子宮内装置、結婚／相手の不妊、の一つを実践していなければならず、或いは（ｄ）禁欲を実践しなければならず且つ禁欲を続けるかまたは許容可能な避妊方法（以上で挙げられた）を使用して性行動を始めることに同意しなければならない。（ｃ）または（ｄ）の場合には、被験者は研究登録の１週間以内に陰性妊娠試験（尿または血清）を有していなければならない。
除外基準
１）．トピラメート包装品差込み書類中の注意、警告または禁忌に基づくトピラメート療法の禁忌。
２）．塩化カリウム療法に対する医学的禁忌。
３）。妊娠または授乳中の女性。
４）．炭酸脱水酵素抑制剤を服用している被験者。
薬用量および投与：
片頭痛の予防用にトピラメートをすでに服用している患者では、塩化カリウムはＢＩＤ服用量として与えられる１日当たり１６ミリ当量の服用量で開始され、そして１−２週間にわたり臨床的応答に応じて滴定される。
データ分析：
処置前の感覚異常の重篤度を塩化カリウム補助療法の開始後２日目、１週間目、２週間目および１ヶ月目（最終診療）の重篤度と比較することにより効果を評価する。感覚異常は下記の目盛りに基づき等級化される：
０−なし
１−軽度
２−中度
３−重度
４−猛烈度。
【００４７】
適切な記述統計法を使用する。患者人口統計、共存する神経学的および精神医学的診断並びに同時投薬に関する追加データを集める。
【００４８】
生命徴候、運動試験、有害事象の評価および、適宜、臨床研究試験の評価により、耐性および安全性を評価する。研究投薬前および療法終了時に、妊娠可能な女性に関しては妊娠試験を行なう。
有害事象
全ての有害事象（ＡＥ）を研究薬品の投与後２４時間の期間にわたり報告する。研究生成物投与の最終的服用後３０日間の期間内に起きる重大な有害事象（ＳＡＥ）もこの工程に従い取り扱う。インフォームドコンセントの署名時と研究薬品の最初の服用との間に起きる医学的事象はＣＲＦおよび基礎書類（ｓｏｕｒｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ）の医学歴部分に文書化される。
【００４９】
全てのＡＥは、重大さ、重篤度、または研究療法に関する推定関係に関わらず、医学用語を用いて書類中およびＣＲＦに記録される。可能であるならいつでも、徴候および症状が共通病因による場合には診断が行なわれる（例えば、咳、鼻水、くしゃみ、咽頭痛、および頭部鬱血は「上部呼吸器感染症」として報告すべきである）。研究者は研究療法に対するＡＥの関係に関する彼らの意見をＣＲＦに記録する。ＡＥに関して必要な全ての測定値が基礎書類に記録される。
【００５０】
自発的にまたは一般的な非指示的質問（例えば、「最終診療以降にあなたの健康はどうでしたか？」）に対する回答に応じて処置発生性ＡＥを報告するように被験者は勧められる。被験者により伝えられたかまたは世話人もしくは臨床研究者により気づかれた各々の処置−発生性ＡＥに関しては、研究者はＣＲＦのＡＥ頁を完成させるための全ての情報を得る。
【実施例３】
【００５１】
患者は群発性頭痛のある３９歳の女性であった。患者はトピラメートを１５０ｍｇ／日で服用していた。彼女は感覚異常を訴えた。患者に塩化カリウムを２０ｍＥｑ／日で与えた。９日間以内に、彼女の感覚異常が和らいだことが観察された。
【実施例４】
【００５２】
患者は片頭痛がありそしてトピラメートを１５０ｍｇ／日で服用していた４３歳の女性であった。彼女は感覚異常を訴えそして塩化カリウムが２０ｍＥｑ／日で与えられた。約１ヵ月後に、彼女の感覚異常が和らいだことが観察された。
【実施例５】
【００５３】
患者は片頭痛がありそしてトピラメートを２００ｍｇ／日で服用していた５４歳の女性であった。彼女は感覚異常を訴えそして塩化カリウムが２０ｍＥｑ／日で与えられた。約２ヵ月後に、彼女の感覚異常が和らいだことが観察された。
【実施例６】
【００５４】
患者は片頭痛がありそしてトピラメートを１２５ｍｇ／日で服用していた２１歳の女性であった。彼女は感覚異常を訴えそして塩化カリウムが２０ｍＥｑ／日で与えられた。約１ヵ月後に、彼女の感覚異常が和らいだことが観察された。
【実施例７】
【００５５】
患者は片頭痛がありそしてトピラメートを５０ｍｇ／日で服用していた５９歳の女性であった。彼女は感覚異常を訴えそして塩化カリウムが２０ｍＥｑ／日で与えられた。約１ヵ月後に、彼女の感覚異常が和らいだことが観察された。
【００５６】
そこで、感覚異常または知覚異常の処置または予防のために、１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物をカリウム補助剤と組み合わせて共同療法として投与することができる。好ましくは、式Ｉの化合物はトピラメートである。好ましくは、式Ｉの化合物は１０〜６５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の薬用量で、より好ましくは２５〜３２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の薬用量で、１日に１回または２回投与される。好ましくは、カリウム補助剤は約１０ｍｅｑ／日〜約５０ｍｅｑ／日の範囲内の薬用量で投与され、より好ましくは、カリウム補助剤は約２０ｍｅｑ／日〜約４０ｍｅｑ／日の範囲内の薬用量で投与される。
【００５７】
以上の詳記は本発明の原理を、説明目的のために提供されている実施例を用いて、教示するものであるが、本発明の実践は特許請求の範囲およびそれの同等物の中に入る通常の変動、応用および／または改変の全てを包括することは理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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