(57)【要約】本発明は、過敏症および炎症に関連する疾患、特に過敏性皮膚疾患の治療のためのアミノ糖とベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモールとの組み合わせに関する。アミノ糖は好ましくは単糖誘導体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;および、
ii)アミノ糖
を含む化学複合体。
【請求項２】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストが、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセテドリン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エタフェドリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、メトキシフェナミンオルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルブタモール(アルブテロール)、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、それらの誘導体および塩からなる群から選択される請求項１の化学複合体。
【請求項３】
アミノ糖が、単糖のアミノ糖誘導体、二糖またはオリゴ糖のアミノ糖誘導体、多糖のアミノ糖誘導体、それらの誘導体および塩からなる群から選択されるアミノ糖誘導体である請求項１または２の化学複合体。
【請求項４】
該アミノ糖誘導体の分子量が5000 ダルトン未満、好ましくは4000 ダルトン未満、より好ましくは3000 ダルトン未満である請求項３の化学複合体。
【請求項５】
該アミノ糖がグルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、その誘導体および塩からなる群から選択される単糖のアミノ糖誘導体である請求項１または２の化学複合体。
【請求項６】
該アミノ糖誘導体がグルコサミン、ガラクトサミンおよびマンノサミンからなる群から選択される糖を含む請求項２または３の化学複合体。
【請求項７】
該アミノ糖がN-アセチル化されている請求項１から６のいずれかの化学複合体。
【請求項８】
該アミノ糖が硫酸塩または塩酸塩である請求項１から７のいずれかの化学複合体。
【請求項９】
アミノ糖がグルコサミン硫酸である請求項１から８のいずれかの化学複合体。
【請求項１０】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖とが以下のモル比で存在する請求項１から９のいずれかの化学複合体：約1:10000 〜 10000:1、好ましくは約1:1000 〜 1000:1、例えば約 1:100 〜 100:1、例えば約 1:10 〜 10:1、また約1:5 〜 5:1、例えば約 1:2 t〜 2:1。
【請求項１１】
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;
ii)アミノ糖;および所望により、
iii)１または複数の許容される賦形剤または担体、
を含む組成物。
【請求項１２】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストが、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセテドリン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エタフェドリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、メトキシフェナミン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルブタモール(アルブテロール)、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、それらの誘導体および塩からなる群から選択される請求項１１の組成物。
【請求項１３】
該アミノ糖が、単糖のアミノ糖誘導体、二糖またはオリゴ糖のアミノ糖誘導体、多糖のアミノ糖誘導体、それらの誘導体および塩からなる群から選択されるアミノ糖誘導体である請求項１１または１２の組成物。
【請求項１４】
該アミノ糖誘導体の分子量が5000 ダルトン未満、好ましくは4000 ダルトン未満、より好ましくは3000 ダルトン未満である請求項１３の組成物。
【請求項１５】
該アミノ糖が、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、その誘導体および塩からなる群から選択される単糖のアミノ糖誘導体である請求項１１または１２の組成物。
【請求項１６】
該アミノ糖誘導体が、グルコサミン、ガラクトサミンおよびマンノサミンからなる群から選択される糖を含む請求項１２または１３の組成物。
【請求項１７】
該アミノ糖がN-アセチル化されている請求項１１から１６のいずれかの組成物。
【請求項１８】
該アミノ糖が硫酸塩または塩酸塩である請求項１１から１７のいずれかの組成物。
【請求項１９】
アミノ糖がグルコサミン硫酸である請求項１１から１８のいずれかの組成物。
【請求項２０】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖とが以下のモル比で存在する請求項１１から１９のいずれかの組成物：約1:10000 〜 10000:1、好ましくは約1:1000 〜 1000:1、例えば約 1:100 〜 100:1、例えば約 1:10 〜 10:1、また約1:5 〜 5:1、例えば約 1:2 〜 2:1。
【請求項２１】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖とを含む複合体を含む請求項１１の組成物。
【請求項２２】
さらにベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖以外の１または複数の治療上活性な薬剤を含む請求項８から１３のいずれかの組成物。
【請求項２３】
経口製剤、局所製剤、経皮製剤、および非経口製剤からなる群から選択される形態の請求項８から１４のいずれかの組成物。
【請求項２４】
哺乳類、例えばヒトの免疫調節用の医薬の調製のためのベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせの使用。
【請求項２５】
免疫調節が過敏症および／または炎症反応の治療である請求項２４の使用。
【請求項２６】
免疫調節が、過敏性皮膚疾患、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、乾癬、IgE媒介アレルギー反応、喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、痛風、骨関節炎、疼痛および癌からなる群から選択される疾患および障害に関連する請求項２５の使用。
【請求項２７】
医薬が請求項１１から２２のいずれかの組成物を含む請求項２４から２６のいずれかの使用。
【請求項２８】
医薬が請求項１から１０のいずれかの化学複合体を含む請求項２４から２６のいずれかの使用。
【請求項２９】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖とがともに単一製剤に含まれるかあるいはそれぞれが別々の製剤に含まれる請求項２４から２８のいずれかの使用。
【請求項３０】
医薬が、経口製剤、局所製剤、経皮製剤および非経口製剤からなる群から選択される形態である請求項２４から２９のいずれかの使用。
【請求項３１】
医薬がさらに１または複数の治療上活性な薬剤を含む請求項２４から３０のいずれかの使用。
【請求項３２】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストおよびアミノ糖を含む化学複合体またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける免疫調節の方法。
【請求項３３】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける過敏症および／または炎症反応の抑制のための請求項２８の方法。
【請求項３４】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける過敏性皮膚疾患の治療または予防のための請求項３２の方法。
【請求項３５】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおけるアトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性湿疹および／または乾癬の治療または予防のための請求項３２の方法。
【請求項３６】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおけるIgE 媒介アレルギー性反応および／または症状の治療または予防のための請求項３２の方法。
【請求項３７】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける喘息、アレルギー性鼻炎、および／またはアナフィラキシーの治療または予防のための請求項３２の方法。
【請求項３８】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける自己免疫疾患および／または慢性炎症性疾患の治療または予防のための請求項３２の方法。
【請求項３９】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、痛風または骨関節炎の治療または予防のための請求項３２の方法。
【請求項４０】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける疼痛の軽減のための請求項３２の方法。
【請求項４１】
哺乳類にベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩あるいは該組み合わせまたは該塩を含む化学複合体を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける癌の治療または予防のための請求項３２の方法。
【請求項４２】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせが請求項１から１０のいずれかの化学複合体である請求項３２の方法。
【請求項４３】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせが請求項１１から２３のいずれかの組成物である請求項３２の方法。
【請求項４４】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩がともに単一製剤に含まれるかあるいはそれぞれが別々の製剤に含まれる、請求項３２の方法。
【請求項４５】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせが、経口、局所、経皮、または非経口投与あるいはそれらの組み合わせによって投与される請求項３２の方法。
【請求項４６】
別々の製剤が同時にまたは同時ではなく投与される請求項３９の方法。
【請求項４７】
別々の製剤がさらに１または複数の治療上活性な物質を含む請求項４６の方法。
【請求項４８】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせがともに単一製剤に含まれる請求項４４の方法。
【請求項４９】
単一製剤がさらに１または複数の治療上活性な物質を含む請求項４８の方法。
【請求項５０】
i)ベータ-2アドレナリン受容体およびアミノ糖を揮発性溶媒または揮発性溶媒の混合物に溶解する工程;および、
ii)該好適な溶媒を除去して含水量を多くとも5重量％とする工程、を含む、
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;および
ii)アミノ糖、
を含む複合体の調製方法。
【請求項５１】
揮発性溶媒が水、水-混和性揮発性有機溶媒およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項５０の方法。
【請求項５２】
溶媒が噴霧乾燥または凍結乾燥によって除去される請求項５０または５１の方法。
【請求項５３】
含水量が多くとも3重量％、好ましくは多くとも約2重量％、より好ましくは多くとも約1重量％、さらに好ましくは多くとも約0.5 重量％、もっとも好ましくは多くとも約0.2 重量％である請求項５０から５２のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における過敏症および炎症反応の抑制および治療のための化学複合体(chemical complex)および／または医薬組成物の形態に好適に製剤されたベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのクラスの薬剤が過敏症および炎症反応の治療に利用できる。これらのなかでも、副腎皮質ステロイドはもっとも広く使用されている有効な薬剤の１群である。副腎皮質ステロイドは主に様々なクラスの免疫細胞の機能と増殖を非選択的に阻害することによりその薬理作用を発揮し、その結果過敏症および炎症反応が抑制される。残念ながら、副腎皮質ステロイドには多数の重篤な副作用が伴い、例えば、免疫抑制、骨粗鬆症および皮膚萎縮症が挙げられる。 
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬は過敏症および炎症反応の治療に広範に用いられているもう１つの群の薬剤である。この群の薬剤も、特に長期使用した場合に重篤な副作用をともなう。
【０００４】
過敏症とは、基質(抗原)に対して誇大な免疫応答にて体が反応する、反応性が変化した状態として定義される。
【０００５】
超過敏反応は多数の疾患の基礎をなす。なかでも、アレルギー症状および自己免疫症状は非常に重要である。過敏性疾患は、テキスト「Clinical Medicine (Kumar、P. and Clark、M.: "Clinical Medicine"、3rd edition、p. 147-150、1994、Bailliere Tindall、London)」において分類されている。過敏症は、I型超過敏反応(IgE媒介アレルギー反応)として分類され、喘息、湿疹(アトピー性皮膚炎)、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーを含む疾患において重要な役割を果たすことが知られている。II型超過敏反応は細胞表面または組織結合型抗体(IgGおよびIgM)によって起こり、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群およびアジソン悪性貧血の発病に重要な役割を果たしている。III型超過敏反応(免疫複合体)は、自己抗原または外来抗原、例えばある種の細菌、真菌および寄生虫によって起こる。III型超過敏反応はエリトマトーデス、関節リウマチおよび糸球体腎炎を含む疾患において重要な役割を果たしている。IV型超過敏反応(遅延型)は細胞または組織に結合した抗原によって起こる。このタイプの過敏症は例えば、移植片対宿主病、ライ病、接触性皮膚炎および虫さされによる反応などの多数の症状において重要な役割を果たしている。
【０００６】
さらに癌は超過敏反応を伴う症状であると考えられる。癌はその前駆体に対する様々な程度のフィデリティーを示す細胞の制御不能な増殖によって起こる。これら癌細胞は悪性腫瘍を形成し、腫瘍は増大し、隣接組織へ拡大し、血液およびリンパ系を介して体の別の部分へと転移する。様々な重度の様々な形態の癌が存在する。癌のほとんどのタイプには現在有効な治療法が無い。
【０００７】
一般に、癌を含む過敏症および炎症性疾患の治療には長期投与が必要である。したがって、癌を含む過敏症および炎症反応の治療薬、特に既存の薬剤よりも良好な安全特性を有する薬剤が求められている。
【０００８】
アミノ糖は炎症反応に有効であることが一般に認識されている。アミノ糖は以前はムコ多糖として知られていたグリコサミノグリカンのインビボ生成の構成単位である。グリコサミノグリカンは、多数の哺乳類、脊椎動物および無脊椎動物の両方の様々な組織における構成要素であり、したがって哺乳類に投与した際に有害な反応をともなわないようである。グリコサミノグリカンの重要な例としては、結合組織におけるコンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、皮膚組織におけるデルマタン硫酸および皮膚組織および滑液（synovial joint fluid)におけるヒアルロン酸が挙げられる。
【０００９】
アミノ糖またはグリコサミノグリカンの高(薬理学的)用量での骨関節炎患者への投与の結果、症状がいくらか緩和され、現在ではアミノ糖の軟骨保護薬（chondroprotective agents）としての使用は広く認識されている(Gaby AR、Natural treatments for osteoarthritis、Alternative medicine review、volume 4、No 5、1999、pages 330-334)。例えば、アミノ糖およびグリコサミノグリカンの炎症の緩和のための使用は国際特許出願WO98/48816号に記載されている。米国特許第6046179号はN-アセチルグルコサミンの結腸投与による炎症性腸疾患の治療に関する。
【００１０】
交感神経模倣薬は、部分的または完全にノルアドレナリンまたはアドレナリンの作用を模倣する薬剤である。これらはアルファ- および／またはベータ-アドレナリン受容体に直接作用するかあるいは間接的に通常ノルアドレナリンの放出を引き起こすことによってシナプス前終末に作用する。アドレナリン受容体刺激の効果は様々である。ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストは気管支拡張を引き起こすことが知られている１群の薬剤であり、喘息の治療に広く用いられている。国際特許出願WO 95/19336号は、フェニルエタノールアミンエーテルのベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとしての、気管支炎、アレルギー性気管支炎および喘息性気管支炎（astma bronchiale）における使用に関する。
【００１１】
欧州特許第069042号は、ムコ多糖および水にほとんど溶けないがサルブタモールなどの水混和性有機溶媒には溶解する薬剤を含む、医薬組成物に関する。該薬剤は、ムコ多糖の粒子上または粒子間に付着する微結晶または微粒子として存在する。
【発明の開示】
【００１２】
（発明の概要）
このたび本発明者は、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせが有意に過敏症および炎症反応を抑制することを見いだした。
【００１３】
既存の治療薬、例えば、副腎皮質ステロイドや非ステロイド性抗炎症薬と異なり、本発明による化学複合体および組成物はその成分のすべてが生物体起源であり、生物体にとって非毒性および良好に耐容性であることが認められているため、重篤な副作用を伴わないという利点を有する。本発明者は、本発明による複合体および該複合体を含む組成物によって示される非常に良好な治療係数は、複合体の個々の成分の使用よりも優れたものであり、これは相乗効果と生物体への毒性負荷が低いことによるという仮説を打ち出した。
【００１４】
かかる組み合わせはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストおよびアミノ糖を含む化学複合体の形態にて好適に提供される。明らかに、該組み合わせは医薬組成物、食品サプリメントまたは化粧品の形態で提供してもよい。さらに本発明者が認識したように、本発明によるアミノ糖は単糖、オリゴ糖および多糖のアミノ糖誘導体でもよい。しかし、アミノ糖は好ましくは分子量5000未満である。
【００１５】
したがって、本発明者はベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせの治療活性を認識し、このため該組み合わせは活性な治療薬と見なされる。
【００１６】
したがって、本発明は以下を含む化学複合体または医薬組成物を提供する:
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;および、
ii)アミノ糖;および所望により、
iii)医薬上許容されるキャリアまたは担体。
【００１７】
本発明による化学複合体および医薬組成物は一般に過敏症および炎症反応を伴う疾患の治療に利用される。一般に組み合わせはi) 免疫調節に利用され、より具体的にはii)過敏性疾患、例えば、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性（脂漏性）湿疹および／または 乾癬の治療または予防; ii) IgE媒介アレルギー反応および症状、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、および／またはアナフィラキシーなどの治療または予防; iv)自己免疫障害、例えば、糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、痛風または骨関節炎の症状の治療または予防; v)疼痛の軽減; vi)癌の治療または予防に利用される。
【００１８】
本発明の重要な態様は、上記i)からvi)の疾患の治療のための製品の調製のためのベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせの使用に関する。
【００１９】
さらなる態様は独立に哺乳類、例えばヒトにおける上記i)からvi)の疾患の治療方法に関し、該方法は、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせ、その医薬上許容される塩、または該組み合わせまたは該塩を含む複合体を該哺乳類へ投与することを含む。
【００２０】
さらに、本発明のさらなる態様は、
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;および、
ii)アミノ糖
を含む複合体の調製方法に関し、該方法は以下の工程を含む:
i)該ベータ-2アドレナリン受容体と該アミノ糖を、揮発性溶媒または揮発性溶媒の混合物に溶解させる工程;および、
ii)該好適な溶媒を含水量が多くとも5重量％となるまで除去する工程。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明者は、本明細書においてベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせがマウスにおけるアラキドン酸耳炎症試験において炎症を有意に減少させることを示すデータを提供する。この炎症の減少はこの組み合わせによる方が個々の化合物の一方によるよりも良好であり、一般に用いられているステロイドよりもはるかに良好である。
【００２２】
本発明者によって、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせの、単一の成分のそれぞれと比較して非常に良好な治療係数は、組成物の成分の間の相乗効果によるという仮説が提案される。都合のよいことに、これによって驚くべき良好な治療効果を保持しつつ、低用量での使用が可能となる。
【００２３】
本発明は少なくとも部分的にはアミノ糖とベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとの、それぞれ単独の成分と比較しての相乗活性に基づく。この相乗活性により以前は治療用量においては毒性が高く、所望の効果を達成するためには高用量が要求されたため、治療薬として用いられていなかったベータ-2アドレナリン受容体アゴニストの使用が可能となる。
【００２４】
本発明によると、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせは化学複合体の形態で提供してもよく;該複合体と所望により医薬上許容される賦形剤を含む組成物の形態で提供してもよく;あるいはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせを含む医薬組成物の形態で提供してもよい。
【００２５】
特定の理論に拘束されるわけではないが、好ましくは、該組み合わせは２つの薬剤の均一な混合物を得るために化学複合体の形態で提供すると、結果として得られる治療効果によい影響が与えられる。
【００２６】
かかる化学複合体は新規であり、驚くべきことに有効な抗-過敏症および抗-炎症効果を驚くべく安全特性をもって提供する。したがって本発明の化学複合体または組成物は実質的に活性用量において非毒性であり、非常に治療上有効である。
【００２７】
本発明の化学複合体または組成物は生物体に投与された際に薬理効果、例えば、免疫調節、超過敏反応の抑制、IgE媒介アレルギー反応の抑制、自己免疫反応の抑制、疼痛の減少および癌の抑制などを提供する。
【００２８】
したがって、本発明は以下を含む化学複合体に関する: 
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;および、
ii)アミノ糖。
【００２９】
「化学複合体」の語は、以下のIUPACによる定義を含むものである:
「２以上の成分となる分子的実体(イオン性または非荷電)を含む緩い結合によって形成される分子的実体、または対応する化学種。成分間の結合は通常共有結合よりも弱い」(IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition (1997))
【００３０】
したがって「化学複合体」の語は、それぞれの成分の分子が混合され、互いに弱く結合している、成分のあらゆる組み合わせを意味する。「化学複合体」の語は、必ずしもイオン性またはそれ以外の成分間の結合である必要はない。それはまた、複合体の成分間の共有結合を含むものでもない。さらに「化学複合体」の語は、成分の一方または両方が粒子の形態である組み合わせを含むものではない。しかし、本発明の化学複合体は100 % 純粋でなくてもよく成分のいくらかが粒子の形態で存在してもよい。即ち、各成分の好ましくは10%未満が化学複合体中で粒子の形態であってもよい。より好ましくは粒子の形態であるのは5%未満、2.5%未満あるいは1%未満である。したがって本発明による組成物または化学複合体は粒状形態における成分の一方を10%未満含むものでもよい。
【００３１】
本発明の複合体は当業者に明白な様々な方法にしたがって調製することが出来る。以下の手順はかかる方法の非限定的な例示である：
成分間のモル比が正しくなるように適当な量調整された複合体の成分を適当な溶媒、例えば水、有機溶媒またはその混合物に溶解、分散または懸濁する。好適な有機溶媒の非限定的な例は、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、ヘキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物である。
【００３２】
溶媒は複合体に好適な技術、例えばこれらに限定されないが、蒸発、減圧蒸発、噴霧乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥または回転蒸発（spin flash）乾燥によって除去する。あるいは、複合体を沈降およびそれに続く遠心分離またはろ過によって得てもよい。
【００３３】
本明細書において、「アミノ糖」の語は、単糖(アルドースおよびケトース)およびその対応する糖アルコール(アルジトール)、例えば、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、ヘプトースおよびオクトースの１または複数のアミノ誘導体を意味する。アルドース、ケトース、またはアルジトールは、アノマー位置を含むいずれかの位置でアミノ基によって置換された１または複数のヒドロキシ基を有する。アミノ糖はしたがってアルドース、ケトース、またはアルジトールのデオキシアミノ誘導体である。該用語はまた、複数のヒドロキシ基がアミノ基によって置換されているポリアミノ糖も意味する(例えば、ジデオキシジアミノ-、トリデオキシトリアミノ-誘導体)。
【００３４】
さらに、「アミノ糖」の語は、少なくとも１つの該単糖を含む二糖、オリゴ糖および多糖のアミノ誘導体も意味する。したがって、二糖、オリゴ糖および多糖の場合、アミノ基はグリコシド化の位置にあってもよい。好ましくは、二糖、オリゴ糖および多糖において、アミノ基はグリコシド化位置にない方がよい。
【００３５】
アミノ糖のアミノ基はアルキル化、アリール化またはアシル化されていてもよく、あるいはその遊離のアミン形態(NH2)として存在してもよい。同様に、ヒドロキシル基は所望により保護または誘導体化、例えばアルキル化、アリール化またはアシル化されていてもよく、あるいはその遊離のヒドロキシル形態で存在してもよい。
【００３６】
アミノ糖のアミンは、有機酸または鉱酸を用いて当業者に公知のようにその四級アンモニウム塩として存在してもよい。さらに、アミノ糖のその他の官能基も塩の形態であってもよい。同様に、アミノ糖のプロドラッグ誘導体も本発明者の考えるところである。プロドラッグ形態は当業者に公知のようにアミノ基またはその他のアミノ糖に存在する官能基の誘導体化の結果である。
【００３７】
さらに、アミノ糖は１または複数のアミノ基によっていずれかの位置にて置換されたヒドロキシ基およびさらに以下によって置換された１または複数のヒドロキシ基を有していてもよい：水素(デオキシ糖)、チオール(チオ糖)、ハロゲン(デオキシハロ糖)、無水糖(オキシランまたはオキセタン（oxetane）を形成するヒドロキシルによる分子内置換を介して調製できる糖)、カルボニル基。
【００３８】
さらに「アミノ糖」の語は、上記のアミノ糖であって所望により置換されていてよいものをいう。
【００３９】
「所望により置換されていてよい」の語は、１または複数の水素原子の置換であって、置換基と称される別の原子、化学基または化学部分による置換を意味する。置換基の例としては、カルボキシル、ホルミル、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルホノ、スルファニル、C1-6-アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アミノ、モノ-およびジ(C1-6-アルキル)アミノ;カルバモイル、モノ-およびジ(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ-およびジ(C1-6-アルキル)アミノ- C1-6-アルキル-アミノカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1-6-アルカノイルオキシ、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン-C1-6-アルキル、トリハロゲン-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシル、オキソ、C1-6-カルボキシル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニル、などが挙げられ、ここでアリールおよびヘテロアリールはC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンで1-5回置換されていてもよい置換基を表す。一般に上記置換基はさらに所望により置換されることが多い。
【００４０】
「ハロゲン」の語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４１】
本発明の特に好適な態様において、アミノ糖はアノマーの、2-、3-、4-、または6-位、典型的には2-、3-、または4-位において硫酸化またはリン酸化されている。別の本発明の好適な態様においてアミノ糖はN-アセチル化されている。
【００４２】
さらに、好適な態様の組み合わせには、硫酸化またはリン酸化され、その塩の形態においてNa+; K+; Mg++; Ca++;またはNH4+を対イオンとして有するアミノ糖が含まれる。
【００４３】
本発明による特に好適なアミノ糖はグルコサミン、ガラクトサミンおよびマンノサミン、その誘導体および塩からなる群から選択される単糖のアミノ誘導体である。典型的には、単糖のアミノ誘導体は例えば以下のような塩の形態であってもよい：硫酸塩および塩酸塩またはN-アセチル化塩、例えば、グルコサミン硫酸、グルコサミン塩酸、N-アセチルグルコサミン、ガラクトサミン硫酸、ガラクトサミン塩酸、N-アセチルガラクトサミン、マンノサミン硫酸、マンノサミン塩酸、N-アセチルマンノサミン、およびその他の当業者に公知のアミノ糖。
【００４４】
好適な態様においてアミノ糖は、少なくとも１または複数の上記の単糖のアミノ誘導体を含む二糖、オリゴ糖および多糖である。アミノ糖がオリゴ糖または多糖である態様において、該オリゴ糖または多糖は好ましくは例えば以下を含む単量体の糖を含む：D-グルクロン酸、L-イズロン酸、D-ガラクツロン酸、D-ガラクトース、およびフコース、これらはそれぞれ所望によりスルホン化または当業者に公知の保護基によってO-置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の好適な態様において化学複合体および組成物は複数のアミノ糖を含む。
【００４６】
好ましくはアミノ糖は上記単糖のアミノ誘導体である。アミノ糖がオリゴ糖および多糖である態様において分子量は好ましくは5000 ダルトン未満、好ましくは4000 ダルトン未満、より好ましくは3000 ダルトン未満である。
【００４７】
本発明のアミノ糖成分は 天然、合成または半合成アミノ糖を含むものであってよく、化学的に修飾されていてもよいが、その機能を保持するものである。かかる化学修飾には、これらに限定されないが、エステル化、硫酸化、ポリ硫酸化、アセチル化およびメチル化が含まれる。
【００４８】
上述のように、本発明はアミノ糖とベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせに関する。「ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト」の語は、ベータ-2アドレナリン受容体またはその部分を刺激する能力のあるあらゆる成分を意味する。ベータ-2アドレナリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性は最終的には参照としてサルメテロールを用いる当業者に公知の方法によって調べることが出来る。好ましくは、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストは、ベータ-2アドレナリン受容体拮抗性(agonism)についての好適な試験においてサルメテロールの活性の少なくとも 10%を有するものであればいずれでもよい。好ましくは、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストは、ベータ-2アドレナリン受容体拮抗性に好適な試験においてサルメテロールの活性の少なくとも20%、より好ましくは少なくとも40%、例えば、少なくとも50%、60%、75%、80%、85%、90%を有する。
【００４９】
例示的には、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストは以下からなる群から選択される：バンブテロール(bambuterol)、ビトルテロール、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセテドリン(dioxethedrine)、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エタフェドリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン(isoetarine)、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、メトキシフェナミン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール(eproterol)、リミテロール、リトドリン、サルブタモール(アルブテロール)、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、トレトキノール(tretoquinol)、ツロブテロール、その誘導体、塩およびエナンチオマー。
【００５０】
興味深い態様において、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストは、テルブタリン硫酸、サルブタモール硫酸またはフォルモテロールフマル酸二水和物である。
【００５１】
本発明によると、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストは好ましくは、当業者に公知の最も有効な単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの最適混合物の形態である。
【００５２】
上述のように２つの薬剤の組み合わせは驚くべき有効な過敏症および炎症反応の抑制のための治療薬を提供する。適切な治療効果は、部分的には２つの薬剤を好適なモル比または質量比を提供することによって調整される。
【００５３】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖とのモル比は約1:10000 〜 10000:1、好ましくは約1:1000 〜 1000:1、例えば約1:500 〜 500:1、例えば 1:100 〜 100:1、約 1:50 〜 50:1、または約 1:40 〜 40:1、あるいは約 1:30 〜 30:1、例えば約 1:25 〜 25:1、約 1:20 〜 20:1、約 1:18 〜 18:1、約 1:16 〜 16:1、約 1:14 〜 14:1、または約 1:12 〜 1:12、あるいは約 1:10 〜 10:1、例えば約 1:9 〜 9:1、約 1:8 〜 8:1、約 1:7 〜 7:1、約 1:6 〜 6:1、あるいは1:5 〜 5:1、例えば1:4 〜 4:1、例えば1:3 〜 3:1、例えば1:2 〜 2:1である。
【００５４】
別の定義によると、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との比は質量比で表すことも出来る。ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との質量比は約 1:10000 〜 10000:1、好ましくは 約 1:1000 〜 1000:1、例えば約 1:500 〜 500:1、例えば 1:100 〜 100:1、約 1:50 〜 50:1、または約 1:40 〜 40:1、あるいは約 1:30 〜 30:1、例えば約 1:25 〜 25:1、約 1:20〜 20:1、約 1:18 〜 18:1、約 1:16 〜 16:1、約 1:14 〜14:1、または約 1:12 〜1:12、あるいは約 1:10 〜10:1、例えば約 1:9 〜 9:1、約 1:8 〜 8:1、約 1:7 〜 7:1、約 1:6 〜 6:1、あるいは1:5 〜 5:1、例えば1:4 〜 4:1、例えば、1:3 〜 3:1、例えば1:2 〜2:1である。
【００５５】
哺乳類、例えばヒトへの投与のために、化学複合体を直接投与してもよく、最終的にはカプセルなどにて提供してもよい。より便宜に、複合体を化学複合体および所望により１または複数の許容される賦形剤を含む組成物に製剤してもよい。あるいは、２つの薬剤の組み合わせを化学複合体として提供せずに組成物中に製剤してもよい。
【００５６】
したがって、本発明の重要な態様は以下を含む組成物に関する:
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;
ii)アミノ糖;および所望により、
iii)１または複数の許容される賦形剤または担体。
【００５７】
組成物の「ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト」および「アミノ糖」は上記のように定義されることを理解されたい。１つの態様において、本明細書において定義する化学複合体の形態において組成物はベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせを含む。したがってアミノ糖は、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、その誘導体および塩からなる群から選択すればよく、例えば、アミノ糖はN-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサミンまたはN-アセチルマンノサミンであってもよい。好ましい組成物は、グルコサミン硫酸、グルコサミン塩酸 および／またはN-アセチルグルコサミンを含む。さらに組成物におけるベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖とのモル比または質量比は上記のように複合体について定義したとおりでよい。
【００５８】
「組成物」の語は、化粧用組成物、医薬組成物、栄養組成物、例えば、食品サプリメントおよび、薬用化粧品および栄養補助食品の分野の組成物を意味する。
【００５９】
本発明によると、上記化学複合体または組成物は、該複合体および該組成物の治療作用を強化、向上、増強または延長させるために別の治療上活性な薬剤と組み合わせてもよい。したがって本発明によると、組成物または複合体はさらに１または複数の治療上活性な薬剤を含んでいてもよい。
【００６０】
本発明による組成物は、経口、局所、経皮または非経口投与、好ましくは経口または局所投与用に製剤すればよい。本発明の好適な態様において、組成物は経口投与に用いられる。本発明の別の好適な態様において、組成物は局所投与に用いられる。
【００６１】
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストおよびアミノ糖はともに単一の製剤に含めてもよいし、それぞれ独立に別々の製剤としてもよい。別々の製剤は同時に投与してもよいし、同時でなくてもよい。前述のように、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストおよびアミノ糖は単一の製剤に含まれる。
【００６２】
本発明の化学複合体または医薬組成物の活性成分は１つの医薬品として投与される必要はないが、もちろん個々の化合物または医薬組成物として投与してもよい。
【００６３】
上記製剤に加えて、本発明の組成物はまた、持効性製剤として製剤してもよい。かかる持効性製剤は移植により投与してもよいし(例えば皮下または筋肉内に)、筋肉内注射してもよい。したがって、例えば、組成物は好適なポリマーまたは疎水剤材料(例えば許容される油中乳剤)またはイオン交換樹脂とともに製剤してもよく、やや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として製剤してもよい。
【００６４】
経口、局所、経皮、または非経口投与用の医薬組成物は例えば、固体、半固体または液体組成物の形態であってよく、常套の薬学技術にしたがって製剤すればよい。例えば、「Remington: The science and practice of pharmacy」 20th ed. Mack Publishing、Easton PA、2000 ISBN 0-912734-04-3 および 「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」、edited by Swarbrick、J. & J. C. Boylan、Marcel Dekker、Inc.、New York、1988 ISBN 0-8247-2800-9を参照されたい。
【００６５】
本発明による使用のための組成物における医薬上許容される賦形剤の種類ならびにその最適濃度は、選択されたベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト、選択されたアミノ糖、選択された投薬形態の種類および投与方法に基づいて決定される。しかし、製薬業界の当業者であれば、ガイダンス、例えば、「Remington: The science and practice of pharmacy」20th ed. Mack Publishing、Easton PA、2000 ISBN 0-912734-04-3を見いだすことができよう。医薬上許容される賦形剤とは、組成物を投与される個体に対して実質的に無毒な物質である。かかる賦形剤は好適には国の医薬機関による要求を満たすものである。公式薬局方、例えば、英国薬局方、アメリカ合衆国薬局方およびヨーロッパ薬局方により周知の医薬上許容される賦形剤の基準が定められている。
【００６６】
局所、経粘膜および経皮組成物、例えば粘膜または皮膚への投与のために、本発明による組成物は、常套の非毒性の医薬上許容される担体および賦形剤、例えば、ミクロスフィアおよびリポソームを含んでいてもよい。
【００６７】
本発明による使用のための局所、経粘膜および経皮組成物には数々の固体、半固体および液体組成物が含まれる。特に重要な組成物としては例えば、ペースト、軟膏、親水性軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、ローション、塗布薬、溶解錠(resoriblet)、坐薬、浣腸、腟坐薬、成形腟坐薬、膣カプセル、膣錠剤、シャンプー、ゼリー、ソープ、スティック、スプレー、散剤、フィルム、フォーム、パッド、スポンジ(例えば、コラーゲンスポンジ)、パッド、包帯剤(例えば、吸収性創傷包帯剤)、水薬、救急絆、絆創膏および経皮送達システムが挙げられる。
【００６８】
局所、経粘膜および経皮組成物のための医薬上許容される賦形剤には、溶媒、緩衝剤、保存料、保湿剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤、乳化剤、懸濁剤、ゲル化剤、軟膏基剤、坐薬基剤、浸透促進剤、香料、皮膚保護剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および湿潤剤が含まれる。
【００６９】
本発明による使用のための経口組成物には数々の固体、半固体および液体組成物が含まれる。特に重要な組成物は例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、非被覆錠、即効型錠剤、徐放性錠剤、胃耐性錠剤、口内分散性錠剤、発泡性錠剤、咀嚼錠、軟カプセル、硬カプセル、徐放性カプセル、胃耐性カプセル、非被覆顆粒、発泡性顆粒、経口用液体調製用顆粒、被覆顆粒、胃耐性顆粒、徐放性顆粒、経口投与用散剤および経口用液体調製用散剤である。
【００７０】
医薬上許容される賦形剤には、溶媒、緩衝剤、保存料、保湿剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤、乳化剤、懸濁剤、ゲル化剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、被覆剤および湿潤剤が含まれる。
【００７１】
典型的な溶媒は以下を含む群から選択すればよい：水、アルコール、植物油または魚油(例えば、アーモンド油、ヒマシ油、カカオ脂、ココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ケシ実油、ナタネ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、および茶油などの食用油)、鉱物油、脂肪油、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、液体ポリアルキルシロキサンおよびそれらの混合物。
【００７２】
典型的な緩衝剤は以下を含む群から選択すればよい：クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸水素酸、ジエチルアミンなど。
【００７３】
典型的な保存料は以下を含む群から選択すればよい：パラベン、例えば、メチル、エチル、プロピルp-ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドクス、MDM ヒダントイン、ヨードプロピニルブチルカーバメート、EDTA、塩化ベンザルコニウム、およびベンジルアルコール、または保存料の混合物。
【００７４】
典型的な保湿剤は以下を含む群から選択すればよい：グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、尿素、およびそれらの混合物。典型的なキレート剤はこれらに限定されないが、EDTAナトリウムおよびクエン酸である。典型的な抗酸化剤は以下を含む群から選択すればよい：ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、システイン、およびそれらの混合物。好適な乳化剤は以下を含む群から選択すればよい：天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム; 天然リン脂質、例えば、ダイズレシチン; ソルビタンモノオレエート誘導体; 羊毛脂;羊毛アルコール;ソルビタンエステル; モノグリセリド;脂肪アルコール、脂肪酸エステル(例えば、脂肪酸トリグリセリド);およびそれらの混合物。
【００７５】
好適な懸濁剤は以下を含む群から選択すればよい：セルロースおよびセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アカシアゴム、アラビアゴム、トラガカント、およびそれらの混合物。
【００７６】
好適なゲル基剤および増粘成分は以下を含む群から選択すればよい：流動パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイダル・シリカまたはアルミニウム、亜鉛ソープ、グリセロール、プロピレングリコール、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸マグネシウム-アルミニウム、カルボポール（Carbopol(登録商標)）、親水性ポリマー、例えば、デンプンまたはセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、水-膨潤性親水コロイド、カラゲナン、ヒアルロン酸(例えば、所望により塩化ナトリウムを含有していてもよいヒアルロン酸ゲル)、およびアルギン酸、例えば、プロピレングリコールアルギン酸。
【００７７】
典型的な軟膏基剤は以下を含む群から選択すればよい：蜜ろう、パラフィン、セタノール、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸ソルビタンエステル(Span)、ポリエチレングリコール、および脂肪酸ソルビタンエステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween)。
【００７８】
典型的な疎水性軟膏基剤は以下を含む群から選択すればよい：パラフィン、植物油、動物性脂肪、合成グリセリド、ろう、ラノリン、および液体ポリアルキルシロキサン。典型的な親水性軟膏基剤はこれに限定されないが、固体マクロゴール(ポリエチレングリコール)である。
【００７９】
好適な粉末成分は以下を含む群から選択すればよい：アルギン酸、コラーゲン、ラクトース、傷に塗布された場合にゲルを形成することができる(液体/創傷滲出液を吸収する)粉末。
【００８０】
好適な希釈剤および崩壊剤は以下を含む群から選択すればよい：ラクトース、スクロース、エムデクス(emdex)、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、デンプンおよび微晶質セルロース。
【００８１】
好適な結合剤は以下を含む群から選択すればよい：スクロース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコール。
【００８２】
典型的な湿潤剤は以下を含む群から選択すればよい：ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80。
【００８３】
好適な滑沢剤は以下を含む群から選択すればよい：滑石粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化ケイ素、プレシロール(precirol)およびポリエチレングリコール。
【００８４】
好適な被覆剤は以下を含む群から選択すればよい：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルプロピリドン、エチルセルロースおよびアクリル酸ポリメチル。
【００８５】
典型的な坐薬基剤は以下を含む群から選択すればよい：油剤カカオ、ソリドゥス脂およびポリエチレングリコール。
【００８６】
本発明者は、本発明の複合体および組成物の治療効果を、部分的には該複合体および組成物を投与した際にアラキドン酸誘発性炎症マウス耳の炎症が軽減したことを観察することによって認識した。この試験モデルは通常抗炎症薬のスクリーニングおよび評価に用いられている方法である。
【００８７】
したがって、広い意味で、本発明の化学複合体または組成物は免疫調節効果を提供する。さらに本発明者は、炎症反応の病因において類似しているアラキドン酸誘発性炎症マウス耳において引き起こされる多数の疾患または症状が本発明の複合体および組成物によって有効に治療されることを認識した。かかる疾患および症状は概して、超過敏反応および炎症反応を伴うものと関連している。より具体的にいうと、本発明の化学複合体または組成物は、超過敏反応の抑制、炎症反応の抑制、IgE媒介アレルギー反応の抑制、自己免疫反応の抑制、疼痛の減少および癌の抑制を提供する。
【００８８】
同様に、本発明のさらなる態様は哺乳類、例えばヒトにおける免疫調節方法に関し、該方法は該哺乳類に有効量のベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせまたはその医薬上許容される塩、あるいはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖とを含む化学複合体またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
【００８９】
本明細書において用いる場合、「有効量」の語は、所望の応答を得るための用量の力価を測定することができる当業者によって決定される有効な用量を意味する。用量を考慮する際の因子としては、効能、バイオアベイラビリティ、所望の薬物動態学/薬力学プロフィール、治療する症状、患者に関連する因子(例えば、体重、健康状態、年齢など)、同時投与される薬剤の存在(例えば、抗凝固剤)、投与時期、または医薬分野で公知のその他の因子などが含まれる。
【００９０】
さらに本発明のさらなる態様は過敏性疾患または炎症の治療方法に関し、該方法は本発明の上記化学複合体または組成物を哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含む。
【００９１】
本明細書において用いる場合、「治療」の語は、炎症、過敏症、癌または疼痛に関する疾患であると診断された患者における症状の治療または症状の悪化の予防に関する。
【００９２】
本発明によると、本発明の複合体または組成物の治療作用は、超過敏反応または炎症反応を伴う疾患と関係がある。したがって、本発明の複合体または組成物の治療作用は、超過敏反応、例えば、感染(ウイルス、細菌、真菌、寄生虫)、風邪およびインフルエンザ、接触性皮膚炎、虫さされ、アレルギー性血管炎、術後反応、移植拒絶(移植片対宿主病)などを伴う症状および疾患の治療と関係がある。
【００９３】
本発明のさらなる態様は本発明の複合体の自己免疫障害の治療のための使用に関する。同様に、本発明はさらに、自己免疫障害の治療または予防方法に関し、該方法は本発明の化学複合体または組成物を哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含む。典型的には、自己免疫障害は、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫溶血性貧血、グレーブス病、重症筋無力症、１型糖尿病、炎症性筋障害、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、自己免疫副腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、全身性進行性硬化症(強皮症)、シェーグレン症候群、エリトマトーデス、原発性血管炎、関節リウマチ、若年性関節炎、混合結合組織疾患、乾癬、天疱瘡、類天疱瘡、および疱疹状皮膚炎である。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、IgE 媒介アレルギー性反応または症状の治療または予防方法に関し、該方法は、本発明の化学複合体または組成物を哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含む。治療作用はIgE媒介アレルギー反応および症状、一般に例えば、喘息、湿疹(例えば、アトピー性皮膚炎)、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシーに関係がある。
【００９５】
さらに、本発明の化学複合体または組成物は疼痛に関係するあらゆる症状の治療または予防方法に用いられる。本出願人は、治療作用は免疫調節に関係があり、おそらく超過敏反応に対する抑制効果に関係があるという仮説を提案する。
【００９６】
さらに、本発明の化学複合体または組成物はあらゆるタイプのあらゆる段階の癌の治療または予防に利用できる。本発明者は抗癌効果は本発明の複合体および組成物の免疫調節と腫瘍抑制効果との組み合わせによるという仮説を提案する。
【００９７】
本発明のさらなる態様は哺乳類、例えばヒトの免疫調節のための医薬の調製のためのベータ-2アドレナリン受容体アゴニストとアミノ糖との組み合わせの使用に関する。免疫調節は典型的には、過敏症の抑制および炎症反応の抑制を導く。免疫調節は以下からなる群から選択される疾患および障害に関係する：過敏性皮膚疾患、例えば、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性湿疹および／または乾癬; IgE媒介アレルギー反応、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎またはアナフィラキシー;自己免疫疾患、例えば、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、痛風または骨関節炎;疼痛および癌。
【００９８】
したがって本発明の化学複合体または組成物は様々な組織の炎症、例えば前立腺の炎症、特に前立腺炎によって引き起こされる疾患の治療または予防に好適である。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、
i)ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト;および、
ii)アミノ糖、
を含む複合体の調製方法に関し、該方法は以下の工程を含む:
i)該ベータ-2アドレナリン受容体および該アミノ糖を揮発性溶媒または揮発性溶媒混合物に溶解する工程;および、
ii)該好適な溶媒を除去して含水量を多くとも5重量％とする工程。
【０１００】
原則として、過剰の溶媒および溶媒混合物を本発明による複合体の調製に用いればよい。好適な溶媒または溶媒混合物は、室温、高温、大気圧または減圧下の蒸発により、あるいは噴霧乾燥または凍結乾燥により実質的に除去されるものである。さらに、溶媒および溶媒混合物は、室温または所望により過熱下でベータ-2アドレナリン受容体およびアミノ糖を溶解または少なくとも部分的に溶解するのに好適なものであるべきである。本発明の好適な態様において、ベータ-2アドレナリン受容体およびアミノ糖は好適な溶媒または好適な溶媒混合物に完全に溶解する。不溶のベータ-2アドレナリン受容体およびアミノ糖が溶液中に残らないのが好ましい。
【０１０１】
したがって、本発明によると、揮発性溶媒は、水、水-混和性揮発性有機溶媒およびそれらの混合物からなる群から選択される。好適な水-混和性有機溶媒は以下からなる群から選択される：メタノール、エタノール、プロパノール、イソ-プロパノール、ブタノール、イソ-ブタノール、tert-ブタノール、アセトン、酢酸、アセトニトリル、エーテル、クロロホルムおよびジクロロメタン。さらに好適な溶媒は疎水性および親水性物質の両方を溶解させることが出来る有機溶媒に関し、例えば以下からなる群から選択される有機溶媒である：ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド。さらにその他の、共沸混合物溶媒も好ましい。
【０１０２】
上述のように、複合体の調製方法は、実質的に乾燥した、固体形態であってIUPAC定義による化学複合体である複合体を得るために溶媒の除去工程を含む。すなわち、含水量の低い複合体および／または成分が分子レベルで緩く結合していて互いに混合している複合体を形成させるための工程である。水分は残余の水および／または残余の水混和性有機溶媒である。したがって、本発明の興味深い態様において、含水量は多くとも3重量％、好ましくは多くとも約 2重量％、より好ましくは多くとも約 1重量％、さらに好ましくは多くとも約 0.5 重量％、もっとも好ましくは多くとも約 0.2 重量％である。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例は本発明の化学複合体の調製を説明する。
一般方法実施例1-164:
ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストおよびアミノ糖誘導体は可能な限り少量の溶媒に溶解する。溶媒を噴霧乾燥または凍結乾燥によって除去する。溶媒が除去された後、複合体は白から黄色がかった粉末である。
溶媒は水:エタノールであり、その組み合わせはいずれのv/v %におけるものでもよい。
【０１０４】
複合体はいずれのタイプの製品にも好適であり、製品としては、例えば、医薬品、食品サプリメントおよび化粧品が挙げられる。かかる製品の非限定的な例は、上述の錠剤、カプセル、軟膏およびローションである。
【０１０５】
実施例1 〜 32:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:10000 (mol/mol)
【表１】
2005529151.tif 000002
2005529151.tif 000003
2005529151.tif 000004
【０１０６】
実施例 33 〜 51:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:6496 (mol/mol)
【表２】
2005529151.tif 000005
2005529151.tif 000006
【０１０７】
実施例 52 〜 73:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:832 (mol/mol)
【表３】
2005529151.tif 000007
2005529151.tif 000008
【０１０８】
実施例 74 〜 91:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:405 (mol/mol)
【表４】
2005529151.tif 000009
2005529151.tif 000010
【０１０９】
実施例 92 〜 115:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:130 (mol/mol)
【表５】
2005529151.tif 000011
2005529151.tif 000012
【０１１０】
実施例116 〜 124:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:19 (mol/mol)
【表６】
2005529151.tif 000013
【０１１１】
実施例125 〜137:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:1 (mol/mol)
【表７】
2005529151.tif 000014
【０１１２】
実施例138 〜 143:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 5:1 (mol/mol)
【表８】
2005529151.tif 000015
【０１１３】
実施例144 〜 148:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 50:1 (mol/mol)
【表９】
2005529151.tif 000016
【０１１４】
実施例149 〜153:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 500:1 (mol/mol)
【表１０】
2005529151.tif 000017
【０１１５】
実施例154 〜 159:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1000:1 (mol/mol)
【表１１】
2005529151.tif 000018
【０１１６】
実施例160 〜 164:ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 10000:1 (mol/mol)
【表１２】
2005529151.tif 000019
【０１１７】
一般方法実施例165-176:
一定量のベータ-2アドレナリン受容体アゴニストおよびアミノ糖誘導体を硬ゼラチンカプセルに移す。
【０１１８】
実施例165 〜 170: カプセル 500 mg、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:1000 (mol/mol)
【表１３】
2005529151.tif 000020
【０１１９】
実施例171 〜 176: カプセル 750 mg、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/アミノ糖誘導体モル比 1:53(mol/mol)
【表１４】
2005529151.tif 000021
【０１２０】
実施例177
目的
本研究の目的は３種類の用量の２つの本発明の化学複合体をマウスにおけるアラキドン酸誘発性耳炎症試験において全身投与した場合の効果を評価することである。かかる試験は抗炎症薬のスクリーニングおよび評価に一般に用いられる方法である。デキサメタゾンを参照化合物として用いた。
【０１２１】
被験物および媒体
被験物は実施例33および実施例92にしたがって調製した本発明の複合体である(以下、化合物33および化合物92と称する)。化合物33、化合物92およびデキサメタゾンはAstion A/S、Denmarkから得た。
【０１２２】
動物
試験はM & B A/S、DK-8680 Ryから得た雌性 BALB/ca マウスにおいて行った。順化期間の最初、マウスの体重は20 g (+/- 5g)の範囲であった。
【０１２３】
飼育室
研究は除菌空気を与えた動物飼育室内で行った。飼育室の温度は21 - 23℃に設定し、相対湿度は30%以上とした。飼育室を照明し、12時間明期、12時間暗期のサイクルとした。照明時刻は06.00から18.00までとした。 
動物はMacrolon ３型ケージ(40x25x14 cm)で、ケージあたり10匹にて飼育した。ケージは少なくとも週に１回清掃し、寝わらを交換した。
【０１２４】
寝わら
寝わらはTapvei Oy、73620 Kortteinen、Finlandから得たおがくず(Tapvei 4HV)とした。
【０１２５】
飼料
Chr. Petersen、DK- 4100 Ringstedから得た完全ペレットげっ歯類飼料「Altromin 1324」を自由に与えた。
【０１２６】
飲料水
動物に飼育品質の飲料水のボトルから自由に水を与えた。飲料水は毎日交換した。
【０１２７】
動物の無作為化および分配
動物は到着した日に無作為に8匹のマウスの群に分けた。
【０１２８】
体重
動物は投与日に体重を測定した。
【０１２９】
方法
被験物質および参照化合物を腹腔内に体重1 kg あたり20 mlの容積でアラキドン酸の耳への投与の30分前に投与した。
全ての群の右耳をアセトン中100 mg/ml の20 μl アラキドン酸で処理した。
用量は以下の通り：
【０１３０】
【表１５】
2005529151.tif 000022
【０１３１】
アラキドン酸投与の1時間後、マウスを屠殺し、耳を先端部からパンチバイオプシーナイフ (8 mm 直径)を用いて切り取り、計量した。
【０１３２】
平均体重および標準偏差を計算した。相対耳浮腫を各マウスの右耳と左耳との重量差で評価し、左耳のパーセントとして表した。媒体処理群と比較した相対耳浮腫のパーセント阻害を被験物質処理群および参照化合物処理群について計算した。
【０１３３】
臨床徴候
すべての目視できる健康障害およびあらゆる挙動変化の徴候を研究期間中毎日記録した。正常とのあらゆる違いを発症時間、持続時間および強度に関して記録した。
【０１３４】
統計学
媒体処理群ならびに被験物質処理群および参照化合物処理群との間の相対耳浮腫の相違を、非パラメトリック統計分析方法である、Mann-Whitney U 検定を用いて有意差について検定した。有意であるとの要求レベルはp<0.05とした。
すべての統計分析は、統計ソフトウェアパッケージAnalyse-it v. 1.62を用いて行った。
【０１３５】
結果
臨床徴候
アラキドン酸は右耳に炎症を引き起こし、約 30分後には目視できた。右耳は鮮赤色であり左耳は淡色であることが明らかに観察された。被験物はいくらか右耳における反応を妨げた。被験物質に関連する有害反応は観察されなかった。
【０１３６】
耳浮腫
様々な濃度の被験物が下表に示すように相対浮腫を阻害した。
【０１３７】
【表１６】
2005529151.tif 000023
【０１３８】
化合物92および化合物33は、用量依存的にかつすべての用量において統計的に有意に耳浮腫を阻害した。参照化合物であるデキサメタゾンは驚くべきことに耳浮腫を阻害しなかった。これは作用の開始がより遅いためである。したがって、このデータは化合物92および化合物33がデキサメタゾンよりも作用の開始が速いことを示す。
【０１３９】
結論
データは全身投与した化合物92および化合物33が、デキサメタゾンより作用開始が速い強力なアラキドン酸誘発性耳浮腫の阻害剤であることを示す。
【０１４０】
実施例178
目的
本研究の目的は一定用量の本発明の複合体の効果を、対応する用量の複合体の成分の効果と比較して評価することである。すべての化合物はマウスにおけるアラキドン酸誘発性耳炎症試験において全身投与した。かかる試験は抗炎症薬のスクリーニングおよび評価のために一般に用いられている方法である。メチルプレドニゾロンを参照化合物として用いた。
【０１４１】
被験物および媒体
被験物は実施例92にしたがって調製した本発明の複合体(以下、化合物92と称する)およびその成分であるサルブタモールとグルコサミン硫酸である。物質はAstion A/S、Denmarkから得た。
【０１４２】
動物
試験はM & B A/S、DK-8680 Ryから得た雌性 BALB/ca マウスにおいて行った。順化期間の最初、マウスの体重は20 g (+/- 5g)の範囲であった。
【０１４３】
飼育室
研究は除菌空気を与えた動物飼育室内で行った。飼育室の温度は21 - 23℃に設定し、相対湿度は30%以上とした。飼育室を照明し、12時間明期、12時間暗期のサイクルとした。照明時刻は06.00から18.00までとした。 
動物はMacrolon ３型ケージ(40x25x14 cm)で、ケージあたり10匹にて飼育した。ケージは少なくとも週に１回清掃し、寝わらを交換した。
【０１４４】
寝わら
寝わらはTapvei Oy、73620 Kortteinen、Finlandから得たおがくず(Tapvei 4HV)とした。
【０１４５】
飼料
Chr. Petersen、DK- 4100 Ringstedから得た完全ペレットげっ歯類飼料「Altromin 1324」を自由に与えた。
【０１４６】
飲料水
動物に飼育品質の飲料水のボトルから自由に水を与えた。飲料水は毎日交換した。
【０１４７】
動物の無作為化および分配
動物は到着した日に無作為に10匹のマウスの群に分けた。
【０１４８】
体重
動物は投与日および研究の最後に体重を測定した。
【０１４９】
方法
被験物質および参照化合物を腹腔内に体重1 kg あたり20 mlの容積でアラキドン酸の耳への投与の30分前に投与した。
全ての群の右耳をアセトン中100 mg/ml の20 μl アラキドン酸で処理した。
用量は以下の通り：
【０１５０】
【表１７】
2005529151.tif 000024
【０１５１】
アラキドン酸投与の1時間後、マウスを屠殺し、耳を先端部からパンチバイオプシーナイフ (8 mm 直径)を用いて切り取り、計量した。
【０１５２】
平均体重および標準偏差を計算した。相対耳浮腫を各マウスの右耳と左耳との重量差で評価し、左耳のパーセントとして表した。媒体処理群と比較した相対耳浮腫のパーセント阻害を被験物質処理群および参照化合物処理群について計算した。
【０１５３】
臨床徴候
すべての黙視できる健康障害およびあらゆる挙動変化の徴候を研究期間中毎日記録した。正常とのあらゆる違いを発症時間、持続時間および強度に関して記録した。
【０１５４】
統計学
媒体処理群ならびにその他の群との間の相対耳浮腫の相違を、非パラメトリック統計分析方法である、Mann-Whitney U 検定を用いて有意差について検定した。有意であるとの要求レベルはp<0.05とした。
同様に、化合物92処理群および対応する量のサルブタモールおよびグルコサミン硫酸でそれぞれ処理された群の間の相違を、化合物92が、化合物92と同じ用量のその成分よりも有意に良好であることを確認するために有意差について検定した。
すべての統計分析は、統計ソフトウェアパッケージAnalyse-it v. 1.62を用いて行った。
【０１５５】
結果
臨床徴候
アラキドン酸は右耳に炎症を引き起こし、約 30分後には目視できた。右耳は鮮赤色であり左耳は淡色であることが明らかに観察された。被験物はいくらか右耳における反応を妨げた。被験物質に関連する有害反応は観察されなかった。
【０１５６】
耳浮腫
様々な濃度の被験物が下表に示すように相対浮腫を阻害した。
【０１５７】
【表１８】
2005529151.tif 000025
【０１５８】
化合物92は統計的に有意に耳浮腫を阻害した。グルコサミン硫酸は中程度に耳浮腫を阻害したが統計的に有意ではなく、サルブタモールは有意に耳浮腫を阻害した。化合物92を投与された群において相対耳浮腫は、対応する用量のグルコサミン硫酸およびサルブタモールをそれぞれ投与された群より71%および40%低かった。これらの差は統計的に有意でありそれぞれ、p<0.0001およびp=0.0076であった。化合物92は対応する用量のグルコサミン硫酸とサルブタモールの阻害の和と比べて高レベルの阻害を達成したため、このデータは相乗効果を示す。
化合物92を用いるとメチルプレドニゾロンより41%耳浮腫が低く、この差は有意であった(p=0.0021)。
【０１５９】
結論
データは全身投与した化合物92が強力なアラキドン酸誘発性耳浮腫の阻害剤であり、驚くべき強い阻害が複合体の成分の間の相乗効果により達成されることを示す。
【０１６０】
実施例179
ある女性(70歳)は強い筋肉疼痛に6年間苦しめられており、長い間イブプロフェンおよびセレコクシブを含む様々な鎮痛剤による治療を受けてきたが、あまり成果は上がっていなかった。昨年彼女は連続的にグルコサミン硫酸サプリメントを１日1500 mg摂取したが、彼女の症状はわずかに改善しただけであった。彼女は次ぎにグルコサミン硫酸の代わりに実施例 56に記載の本発明の複合体(1500 mg/日)による治療を受けた。２日後、彼女はアミノ糖のみを摂取した場合と比較して有意な改善を感じることが出来た。２週間後彼女は６年間で初めて症状から解放された。これは治療を終了した後も6週間続いた。有害作用は観察されなかった。
【０１６１】
実施例180
68歳のある男性は膝の骨関節炎に8年間苦しめられており、長い間ジクロフェナク、コデインおよびロフェコキシブを含む様々な鎮痛剤による治療を受けてきたが、あまり成果は上がっていなかった。彼も推奨用量の様々な形態のグルコサミンを摂取したが、効果はほとんど上がらなかった。次ぎに彼は実施例 56 に記載の本発明の複合体(1500 mg/日)による治療を受けた。４日後、彼は彼の主な症状である歩行に関連する膝の疼痛についてかなりの改善を感じた。改善は続き、２週間後、彼は完全に症状から解放された。改善は全治療期間10週間持続し、その後治療を終了した。有害作用は観察されなかった。
【国際調査報告】
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