(57)【要約】本発明は塩酸ナルトレキソンの組成物および安定化方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制する安定化剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記安定化剤が１０−ヒドロキシナルトレキソン；１０−ケトナルトレキソン；２，２’ビスナルトレキソン（シュードナルトレキソン）；２，２’ビスナルトレキソンのオキシド；２，２’ビスナルトレキソンのジオキシド；ナルトレキソンおよび１０−ヒドロキシナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソンおよび１０−ケトナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソン−Ｎ−オキシド；１０−ヒドロキシナルトレキソン−Ｎ−オキシド；１０−ケトナルトレキソン−Ｎ−オキシド；ナルトレキソンのセミキノン；ナルトレキソンのフリーラジカルパーオキシド；ナルトレキソンのアルドール付加物；７，６位においてカップリングしたナルトレキソンのアルドール付加物；６，５位においてカップリングしたナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソンのエーテル連結付加物；ナルトレキソンおよび１０−ヒドロキシナルトレキソンのエーテル連結付加物；ナルトレキソンおよび１０−ケトナルトレキソンのエーテル連結付加物；脱水素化ナルトレキソン；ヒドロキシナルトレキソン；ケトナルトレキソン；これらの塩およびこれらの混合物よりなる群から選択される分解生成物の形成を抑制する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
下記成分：
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下；および、
安定化剤、
を含む医薬組成物であって、
該組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％を保持している上記組成物。
【請求項４】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９５％を保持している、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９９％を保持している、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における３ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％を保持している、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における６ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％を保持している、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解生成物の形成を抑制する安定化剤を含む医薬組成物であって、安定化剤がＢＨＴではない上記組成物。
【請求項９】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性の誘導体、亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル／ガレート、およびノルジヒドログアイアレティック酸、リン酸、ソルビン酸、安息香酸、エステル、誘導体および異性体化合物、アスコルビルパルミテート、これらの製薬上許容しうる塩、およびこれらの混合物よりなる群から選択される安定化剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記安定化剤がアスコルビン酸である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解生成物の形成を抑制する安定化剤の組み合わせを含む医薬組成物であって、組み合わせが製薬上許容しうる不活性のビーズの周囲に配置される上記組成物。
【請求項１２】
塩酸ナルトレキソンおよび塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制する水溶性安定化剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
下記成分：
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下；
安定化剤；および、
キレート形成剤；
を含む医薬組成物であって、
安定化剤およびキレート形成剤の少なくとも１つが塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制することができる上記組成物。
【請求項１４】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制するキレート形成剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記製薬上許容しうる安定化剤が有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性の誘導体、亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル／ガレート、およびノルジヒドログアイアレティック酸、リン酸、ソルビン酸、安息香酸、エステル、誘導体および異性体化合物、アスコルビルパルミテート、これらの製薬上許容しうる塩、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
キレート形成剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
キレート形成剤がＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）、ＥＤＴＡの塩、デスフェリオキサミンＢ、デフェロキサミン、ジチオカーブナトリウム、ペニシラミン、ペンテテートカルシウム、ペンテト酸のナトリウム塩、スクシマー、トリエンチン、ニトリロ３酢酸、トランスジアミノシクロヘキサン４酢酸（ＤＣＴＡ）、２−（２−アミノ−２−オキソクチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノジ酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノジ酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）、Ｎ（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）、グリシルグリシン、イミノジ酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、これらの混合物およびこれらの塩よりなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記安定化剤が組成物の約０．００１〜約１０重量％の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記塩酸ナルトレキソンが５ｍｇ以下の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記塩酸ナルトレキソンが１ｍｇ以下の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記塩酸ナルトレキソンが０．１ｍｇ以下の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を医薬組成物内に配合することを含む医薬組成物の製造方法であって、該安定化剤が塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制する上記方法。
【請求項２３】
前記安定化剤が１０−ヒドロキシナルトレキソン；１０−ケトナルトレキソン；２，２’ビスナルトレキソン（シュードナルトレキソン）；２，２’ビスナルトレキソンのオキシド；２，２’ビスナルトレキソンのジオキシド；ナルトレキソンおよび１０−ヒドロキシナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソンおよび１０−ケトナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソン−Ｎ−オキシド；１０−ヒドロキシナルトレキソン−Ｎ−オキシド；１０−ケトナルトレキソン−Ｎ−オキシド；ナルトレキソンのセミキノン；ナルトレキソンのフリーラジカルパーオキシド；ナルトレキソンのアルドール付加物；７，６位においてカップリングしたナルトレキソンのアルドール付加物；６，５位においてカップリングしたナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソンのエーテル連結付加物；ナルトレキソンおよび１０−ヒドロキシナルトレキソンのエーテル連結付加物；ナルトレキソンおよび１０−ケトナルトレキソンのエーテル連結付加物；脱水素化ナルトレキソン；ヒドロキシナルトレキソン；ケトナルトレキソン；これらの塩およびこれらの混合物よりなる群から選択される分解生成物少なくとも１種の形成を抑制する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を医薬組成物に配合することを含む医薬組成物の製造方法であって、該組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％を保持している上記方法。
【請求項２５】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を医薬組成物に配合することを含む医薬組成物の製造方法であって、該安定化剤が塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制し、安定化剤がＢＨＴではない上記方法。
【請求項２６】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性の誘導体、亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル／ガレート、およびノルジヒドログアイアレティック酸、リン酸、ソルビン酸、安息香酸、エステル、誘導体および異性体化合物、アスコルビルパルミテート、これらの製薬上許容しうる塩、およびこれらの混合物よりなる群から選択される安定化剤を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項２７】
前記安定化剤がアスコルビン酸である、請求項２６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２８】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を組み合わせて塩酸ナルトレキソン複合物を形成することを含む医薬組成物の製造方法であって、該安定化剤は塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制し、塩酸ナルトレキソン複合物が製薬上許容しうる不活性ビーズの周囲に配置される上記組成物。
【請求項２９】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および水溶性安定化剤を医薬組成物内に配合することを含む医薬組成物の製造方法であって、該安定化剤が塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制する上記方法。
【請求項３０】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下、安定化剤およびキレート形成剤を医薬組成物内に配合することを含む医薬組成物の製造方法であって、塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成が抑制される上記方法。
【請求項３１】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下およびキレート形成剤を医薬組成物内に配合することを含む医薬組成物の製造方法であって、該キレート形成剤が塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制する上記方法。
【請求項３２】
前記安定化剤が有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、並びに水溶性および脂溶性の誘導体、亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル／ガレート、およびノルジヒドログアイアレティック酸、リン酸、ソルビン酸、安息香酸、エステル、誘導体および異性体化合物、アスコルビルパルミテート、その製薬上許容しうる塩、およびその混合物よりなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
安定化剤を溶液中に分散または溶解することにより該安定化剤を含む懸濁液または溶液を形成した後に、該安定化剤を該塩酸ナルトレキソンと組み合わせる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記懸濁液または溶液が約３〜約５のｐＨを有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記懸濁液または溶液が約４のｐＨを有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ｐＨが調節されたｐＨである（定義付け？）、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記安定化剤が剤型の約０．００１〜約１０重量％の量である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
前記キレート形成剤がＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）、ＥＤＴＡの塩、デスフェリオキサミンＢ、デフェロキサミン、ジチオカーブナトリウム、ペニシラミン、ペンテテートカルシウム、ペンテト酸のナトリウム塩、スクシマー、トリエンチン、ニトリロ３酢酸、トランスジアミノシクロヘキサン４酢酸（ＤＣＴＡ）、２−（２−アミノ−２−オキソクチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノジ酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノジ酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）、Ｎ（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）、グリシルグリシン、イミノジ酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、これらの混合物およびこれらの塩よりなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩酸ナルトレキソンが５ｍｇ以下の量である、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
前記塩酸ナルトレキソンが１ｍｇ以下の量である、請求項２２に記載の方法。
【請求項４１】
前記塩酸ナルトレキソンが０．１ｍｇ以下の量である、請求項２２に記載の方法。
【請求項４２】
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解生成物少なくとも１種の形成を抑制するために組成物を安定化させる手段を含む医薬組成物。
【請求項４３】
下記成分：
塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下；および、
組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％を保持しているように該組成物を安定化させる手段、
を含む医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９５％を保持している、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９９％を保持している、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における３ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％を保持している、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における６ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％を保持している、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
不活性のコア、第１の層および第２の層を含む医薬組成物であって、第１の層はコアと第２の層の間にあり、第１の層は塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を含み、そして、第２の層は疎水性物質を含み、不活性のコア１個以上が剤型中に包含されることにより塩酸ナルトレキソン総量２０ｍｇ以下が与えられる上記組成物。
【請求項４９】
不活性のコア、第１の層、第２の層および第３の層を含む医薬組成物であって、第１の層はコアと第２の層の間にあり、第２の層は第１の層と第３の層の間にあり、第１の層は塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を含み、第２の層は第１の疎水性物質を含み、そして、第３の層は第２の疎水性物質を含み、不活性のコア１個以上が剤型中に包含されることにより塩酸ナルトレキソン総量２０ｍｇ以下が与えられる上記組成物。
【請求項５０】
塩酸オキシコドン約１０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満、および、安定化剤を含む医薬組成物。
【請求項５１】
塩酸オキシコドン約１０ｍｇを含む第１の成分、および、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物。
【請求項５２】
塩酸オキシコドン約２０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満、および、安定化剤を含む医薬組成物。
【請求項５３】
塩酸オキシコドン約２０ｍｇを含む第１の成分、および、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物。
【請求項５４】
塩酸オキシコドン約４０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満、および、安定化剤を含む医薬組成物。
【請求項５５】
塩酸オキシコドン約４０ｍｇを含む第１の成分、および、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物。
【請求項５６】
第２の成分が不活性コア、第１の層および第２の層を含み、第１の層はコアと第２の層の間にあり、第１の層は該塩酸ナルトレキソンおよび該安定化剤を含み、そして第２の層は疎水性物質を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
第２の成分が不活性コア、第１の層、第２の層および第３の層を含み、第１の層はコアと第２の層の間にあり、第２の層は第２の層と第３の層の間にあり、第１の層は塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を含み、第２の層は第１の疎水性物質を含み、そして、第３の層は第２の疎水性物質を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
第２の成分が該塩酸ナルトレキソン、該安定化剤および疎水性物質を含むマトリックスを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
重酒石酸ヒドロコドン約５〜２０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満、および、安定化剤を含む医薬組成物。
【請求項６０】
重酒石酸ヒドロコドン約５〜２０ｍｇを含む第１の成分、および、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を含む医薬組成物、およびその製造および使用の方法に関する。本出願は本明細書に参考として援用される２００２年３月１４日出願の米国仮特許出願６０／３６４，５２１号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
ナルトレキソンはオピオイド拮抗剤である。ナルトレキソンの化合物および合成方法は米国特許３，３３２，９５０号に記載されている。長期にわたり十分な量でモルヒネ、ヘロインまたは他のオピオイドと同時投与した場合、ナルトレキソンはオピオイドへの身体的依存性の発生率を低減し得る。
【０００３】
国際公開公報第０１／５８４５１号は放出可能な形態のオピオイドアゴニストおよび剤型が未損傷で投与される場合には実質的に放出されない封鎖されたオピオイド拮抗剤を含む経口剤型を開示している。
【０００４】
欧州特許０８８０３５２号はビスロキソンへのナロキソンの２量化を防止するナロキソンの安定化方法を記載している。
【０００５】
ナルトレキソンの薬理学的および薬物学的な性質は複数の動物実験および臨床試験において評価されている（例えばＧｏｎｚａｌｅｚ  Ｊ  Ｐ，ら．Naltrexone:A review of its Pharmacodynamic and Pharamcokineic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213参照）。経口投与の後、ナルトレキソンは急速（１時間以内）に吸収され、経口バイオアベイラビリティは５〜４０％の範囲である。ナルトレキソンの蛋白結合は約２１％であり、単回投与後の分布体積は１６．１Ｌ／ｋｇである。
【０００６】
塩酸ナルトレキソンはアルコール依存症の治療のため、および、外因性投与オピオイドのブロックのために、錠剤で市販（Ｒｅｖｉａ（登録商標），ＤｕＰｏｎｔ）されている（例えばＲｅｖｉａ， Physician’s Desk Reference. 51st ed., Montvale, NJ;「Medical Economics」 1997, 51:957-959参照）。Ｒｅｖｉａ５０ｍｇは２４時間まで２５ｍｇのＩＶ投与ヘロインの薬理学的作用をブロックするとされている。
【０００７】
許容できる医薬組成物のための条件の１つは、それが、組成物の製造と患者による使用の間の時間に渡って活性成分の実質的な分解を示さない程度に安定でなければならない点である。例えば多くの薬剤が加水分解を起こすことがわかっており、これは薬剤の分解の最も共通する経路の１つである。加水分解は例えば光、酸化およびｐＨにより影響を受ける場合がある。
【０００８】
塩酸ナルトレキソンはおそらくは熱、光および／または酸素により、保存中に分解する場合があることがわかっている。このような分解は塩酸ナルトレキソンが大量投与された場合よりも少量で投与された場合に塩酸ナルトレキソンの薬効により大きく影響すると考えられる。
【０００９】
塩酸ナルトレキソンの分解を抑制し、その安定性を維持する２０ｍｇ未満の量の塩酸ナルトレキソン組成物が当該分野で必要とされている。
【００１０】
本明細書において引用する全ての文書は、前述したものも含めて、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の目的は塩酸ナルトレキソンの組成物およびその安定化方法を提供することである。
【００１２】
本発明の特定の実施形態の目的は塩酸ナルトレキソンおよび製薬上許容しうる安定化剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の特定の実施形態の目的は塩酸ナルトレキソンを含む医薬組成物であって、組成物が塩酸ナルトレキソンの製造、保存および分注の間に十分な安定性を有するものを提供することである。
【００１４】
本発明の特定の実施形態の目的は塩酸ナルトレキソンを含む組成物および塩酸ナルトレキソンの分解生成物の形成を抑制する方法を提供することである。
【００１５】
これらの目的および他の目的は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を含む医薬組成物に部分的に関する本発明により達成される。特定の実施形態においては塩酸ナルトレキソンの量は０．００１ｍｇ超および２０ｍｇ未満であるか、または、その量は０．０１ｍｇ長および２０ｍｇ未満である。
【００１６】
特定の実施形態においては、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解生成物の形成を抑制する安定化剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
特定の実施形態においては、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を含む医薬組成物であって、組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における１ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９８％、最も好ましくは少なくとも約９９％を保持しているものに関する。
【００１８】
特定の実施形態においては、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を含む医薬組成物であって、組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における３ヶ月、好ましくは６ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９８％、最も好ましくは少なくとも約９９％を保持しているものに関する。
【００１９】
特定の実施形態においては、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および安定化剤を含む医薬組成物であって、組成物が４０±２℃および相対湿度７５±５％における９ヶ月、好ましくは１２ヶ月、より好ましくは１８ヶ月の保存の後に未分解形態の該塩酸ナルトレキソン少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９８％、最も好ましくは少なくとも約９９％を保持しているものに関する。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解を抑制する安定化剤を含む医薬組成物であって、安定化剤がＢＨＴではないものに関する。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解を抑制する安定化剤を含む医薬組成物であって、安定化剤と組み合わせた塩酸ナルトレキソンが製薬上許容しうる不活性のビーズ複数上に配置されるものに関する。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解を抑制する水溶性安定化剤を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下；、安定化剤、および、キレート形成剤を含む医薬組成物であって、安定化剤およびキレート形成剤の少なくとも１つが塩酸ナルトレキソンの分解を抑制するものに関する。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明は塩酸ナルトレキソン２０ｍｇ以下および塩酸ナルトレキソンの分解を抑制するキレート形成剤を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明は不活性のコア、第１の層および第２の層を含む医薬組成物であって、第１の層はコアと第２の層の間にあり、第１の層は塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を含み、そして、第２の層は疎水性物質を含み、不活性のコア１個以上が剤型中に（即ち、第１および第２の層とともに）包含されることにより塩酸ナルトレキソン総量２０ｍｇ以下が与えられる上記組成物に関する。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明は不活性のコア、第１の層、第２の層および第３の層を含む医薬組成物であって、第１の層はコアと第２の層の間にあり、第２の層は第１の層と第３の層の間にあり、第１の層は塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を含み、第２の層は第１の疎水性物質を含み、そして、第３の層は第２の疎水性物質を含み、不活性のコア１個以上が剤型中に（即ち、第１、第２、および第３の層とともに）包含されることにより塩酸ナルトレキソン総量２０ｍｇ以下が与えられる上記組成物に関する。
【００２７】
特定の実施形態において、本発明は塩酸ナルトレキソン、安定化剤および疎水性物質を含むマトリックスを含む医薬組成物に関する。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明は塩酸オキシコドン約１０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満、および、安定化剤を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明は塩酸オキシコドン約１０ｍｇを含む第１の成分、および、（ｉ）塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および（ｉｉ）安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は塩酸オキシコドン約２０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満、および、安定化剤を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
特定の実施形態において、本発明は塩酸オキシコドン約２０ｍｇを含む第１の成分、および、（ｉ）塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および（ｉｉ）安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物に関する。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明は塩酸オキシコドン約４０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満、および、安定化剤を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
特定の実施形態において、本発明は塩酸オキシコドン約４０ｍｇを含む第１の成分、および、（ｉ）塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および（ｉｉ）安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物に関する。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明は重酒石酸ヒドロコドン約５〜２０ｍｇ、塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および安定化剤を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
特定の実施形態において、本発明は重酒石酸ヒドロコドン約５〜２０ｍｇを含む第１の成分、および、（ｉ）塩酸ナルトレキソン約５．０ｍｇ未満および（ｉｉ）安定化剤を含む第２の成分を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた本明細書に記載した医薬組成物の製造方法に関する。
【００３７】
本発明はまた本明細書に記載した医薬組成物を患者に投与することを含む患者の治療方法に関する。
【００３８】
特定の実施形態において、塩酸ナルトレキソンを含む本発明の組成物は、大きく分解することなく室温（例えば、薬局および薬剤キャビネット中で通常遭遇する湿度および温度の条件下）において長時間にわたり保存することができる。
【００３９】
本発明の特定の実施形態において、本発明の塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤はマトリックス組成物に配合される。
【００４０】
本発明の特定の実施形態において、本発明の塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤はビーズ組成物中に配合される。
【００４１】
本発明の特定の実施形態において塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤の部分はマトリックス内にあり、および／または、塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤の部分はコーティングされた１個以上のビーズ内にある。
【００４２】
特定の実施形態において、安定化剤は水溶性安定化剤、水不溶性安定化剤またはこれらの混合物である。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明の塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤は、例えば国際公開公報第０１／５８４５１号に記載の通り封鎖され、後に未損傷のまま剤型が投与されれば実質的に放出されない。
【００４４】
本発明の組成物は、錠剤またはカプセルのような経口用の剤型を包含するが、これらに限定されない。本発明の組成物は当業者の知る何れかの所望の製薬用賦形剤を含んでよい。
【００４５】
「塩酸ナルトレキソン」という用語は塩酸ナルトレキソンの全ての形態、例えば水和された、または無水の形態を包含する意味を有する。
【００４６】
不活性ビーズに関する「の周囲に配置される（ｄｉｓｐｏｓｅｄ  ａｂｏｕｔ）」という用語は、ビーズの周囲に配置される物質が、物質とビーズとの間に中間層を有するか有することなく、不活性ビーズの少なくとも部分を被覆することを意味する。
【００４７】
全ての剤型の重要な特徴はその安定性に関連する。医薬品剤型の安定性は特定の容器および環境中に保存された場合の、その物理的、化学的、微生物学的、治療的、薬学的および毒性学的な特徴を維持することに関連する。
【００４８】
本発明の特定の実施形態の別の局面において、未分解の塩酸ナルトレキソンの量は、薬局および薬剤キャビネット中で通常遭遇する湿度および温度の条件下、例えば室温および３５〜６０％湿度で１年間保存された後に、その表示強度の９０％より高値、より好ましくは表示強度の９５％より高値である。即ち、塩酸ナルトレキソンを医薬品製剤中、例えば錠剤中に使用する場合に、室温（１５〜２５℃）および３５〜６０％湿度で１年間保存された後に、塩酸ナルトレキソンの少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％を保持している。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を含む医薬組成物に関する。好ましくは、安定化剤の含有は、分解生成物の形成を抑制することにより塩酸ナルトレキソンの分解を抑制する。本発明の目的のためには、塩酸ナルトレキソンの分解生成物には、例えば１０−ヒドロキシナルトレキソン；１０−ケトナルトレキソン；２，２’ビスナルトレキソン（シュードナルトレキソン）；２，２’ビスナルトレキソンのオキシド；２，２’ビスナルトレキソンのジオキシド；ナルトレキソンおよび１０−ヒドロキシナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソンおよび１０−ケトナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソン−Ｎ−オキシド；１０−ヒドロキシナルトレキソン−Ｎ−オキシド；１０−ケトナルトレキソン−Ｎ−オキシド；ナルトレキソンのセミキノン；ナルトレキソンのフリーラジカルパーオキシド；ナルトレキソンのアルドール付加物；７，６位においてカップリングしたナルトレキソンのアルドール付加物；６，５位においてカップリングしたナルトレキソンのアルドール付加物；ナルトレキソンのエーテル連結付加物；ナルトレキソンおよび１０−ヒドロキシナルトレキソンのエーテル連結付加物；ナルトレキソンおよび１０−ケトナルトレキソンのエーテル連結付加物；脱水素化ナルトレキソン；ヒドロキシナルトレキソン；ケトナルトレキソン；これらの塩およびこれらの混合物等が包含されるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明において使用される安定化剤は、例えば有機酸、カルボン酸、アミノ酸の塩（例えばシステイン、Ｌ−システイン、塩酸システイン、塩酸グリシンまたは２塩酸シスチン）、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化イオウ、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール並びにその水溶性および脂溶性の誘導体、例えばトコフェルソランまたは酢酸トコフェロール、亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、または、アルカリ金属、アルカリ土類金属および他の金属、ＰＨＢエステル、没食子酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル／ガレート、およびノルジヒドログアイアレティック酸、並びに低級脂肪酸、フルーツ酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、並びにそれらの塩、エステルおよび誘導体および異性体化合物、アスコルビルパルミテート、レシチン、モノおよびポリヒドロキシル化ベンゼン誘導体、エチレンジアミン４酢酸およびその塩、シトラコン酸、コニデンドリン、ジエチルカーボネート、メチレンジオキシフェノール、ケファリン、β，β’−ジチオプロピオン酸、ビフェニルおよび他のフェニル誘導体、製薬上許容しうるそれらの塩、およびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態においては、安定化剤はＢＨＴである。別の好ましい実施形態においては、安定化剤はアスコルビン酸である。アスコルビン酸の全てまたは部分は金属またはアンモニウムのアスコルビン酸塩、例えばナトリウム、カリウムおよび／またはヨウ素のアスコルビン酸塩で置き換えることができる。アスコルビン酸ナトリウムが好ましい。
【００５１】
特定の実施形態においては、安定化剤は、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性の誘導体、亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル／ガレート、およびノルジヒドログアイアレティック酸、リン酸、ソルビン酸、安息香酸、エステル、誘導体および異性体化合物、アスコルビルパルミテート、これらの製薬上許容しうる塩、およびこれらの混合物よりなる群から選択される。
【００５２】
一般的に、塩酸ナルトレキソンの分解を効果的に抑制する何れかの量が許容される。組成物に含有される安定化剤の好ましい濃度は塩酸ナルトレキソン組成物の総重量の約０．００１〜約１０重量％；約０．００１〜約５重量％；約０．０１〜約２重量％；または約０．０２５〜約２重量％の範囲であることができる。本発明は安定化剤の複合物、特に上記した安定化剤の複合物の使用も包含する。
【００５３】
特定の実施形態において、安定化剤を溶液中に溶解または分散した後に安定化剤を塩酸ナルトレキソンと混合する。その後、安定化剤の溶液または分散液のｐＨを調節して安定化された塩酸ナルトレキソン組成物とすることが必要となり得る。特定の好ましい実施形態においては、安定化剤の溶液または分散液のｐＨは約３〜約５、好ましくは約４に調節する。
【００５４】
多くの酸化および分解の反応を包含する多くの反応は溶液中に存在する金属イオンの痕跡量により触媒される。多くの薬剤は金属イオンにより触媒される酸化および加水分解の反応を介して分解される。従って金属イオンの存在はこれらの薬剤の分解を大きく加速する。従って、キレート形成剤もまた塩酸ナルトレキソンの分解を抑制する際に有用である。
【００５５】
特定の実施形態においては、キレート形成剤は本発明の組成物中に包含される。特定の実施形態において、キレート形成剤は本発明の安定化剤に加えて、またはその代わりに使用してよい。本発明に従って使用するキレート形成剤は、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）、ＥＤＴＡの塩、デスフェリオキサミンＢ、デフェロキサミン、ジチオカーブナトリウム、ペニシラミン、ペンテテートカルシウム、ペンテト酸のナトリウム塩、スクシマー、トリエンチン、ニトリロ３酢酸、トランスジアミノシクロヘキサン４酢酸（ＤＣＴＡ）、２−（２−アミノ−２−オキソクチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノジ酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノジ酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）、Ｎ（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）、グリシルグリシン、イミノジ酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、これらの混合物およびこれらの塩を包含するが、これらに限定されない。好ましくは、キレート形成剤は安定であり、広範な種類の金属イオンと強力な金属鎖体を形成する。更にまた、キレート形成剤は完全に非毒性であり、そのキレート形成作用を除いて身体に対して薬理学的作用を有さないことが望ましい。
【００５６】
キレート形成剤は約０．００１〜約１０重量％；約０．００１〜約５重量％；または約０．０２５〜約２重量％の量で存在することができる。最も好ましくは、キレート形成剤の濃度は塩酸ナルトレキソン組成物の総重量の約０．０１〜約１重量％である。
【００５７】
本発明はまた、（ａ）水溶液中で塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を複合化すること；（ｂ）場合によりキレート形成剤を添加すること；および、（ｃ）工程（ｂ）の形成物を乾燥して固体またはゲルの医薬組成物を形成すること、を含む医薬組成物の製造方法も提供する。好ましくは、塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤は剤型中に配合されるべき粒子組成物として製造される。特定の実施形態においては、水溶液の代わりに、またはこれに加えて有機溶液を使用することができる。
【００５８】
特定の実施形態において、塩酸ナルトレキソンを含む粒子組成物は顆粒として調製される。顆粒は医薬組成物の当業者のよく知る操作法の何れかにより形成してよい。例えば、１つの好ましい方法においては、顆粒は塩酸ナルトレキソン、安定化剤および担体を水とともに湿式顆粒化することにより形成してよい。
【００５９】
特定の実施形態において、塩酸ナルトレキソンを含む粒子組成物はビーズ、マイクロスフェア、シード、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、および他のマルチ粒子状の系のようなコーティングされた物質として調製する。好ましくは、塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤でコーティングされた物質は、例えば、塩酸ナルトレキソンおよび安定化剤を水に溶解し、次に溶液を基体、例えばヌパリエル３０／３５ビーズ上にウスター（Ｗｕｓｔｅｒ）インサートを使用して噴霧することにより調製する。場合により、別の成分を添加した後にビーズをコーティングすることにより、ナルトレキソンのビーズへの結着を促進したり、かつ／または、溶液の着色を行うなどする。例えば、着色料（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．より入手できる市販品）を用いるか、用いることなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む生成物を溶液に添加し、そして溶液を混合（例えば約１時間）した後にこれを基体に適用してよい。得られたコーティングされた物質はその後、場合により、本明細書に記載するバリアー剤でオーバーコーティングしてよい。
【００６０】
塩酸ナルトレキソンを含むスフェロイドもまた、例えばスフェロイド化剤を上記した顆粒または基体組成物に添加することにより調製してよい。
【００６１】
特定の実施形態において、塩酸ナルトレキソン組成物は更に拡散バリアーコーティングを含むことができる。特定の実施形態においては、拡散バリアーコーティングは腸溶性コーティングである。腸溶性コーティングにはセルロースアセテートフタレートまたはセルロースアセテートトリメラテートのようなアニオン系重合体が含まれる。市販のアニオン系重合体の一例はオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄである。腸溶性コーティングに包含できる他の任意の成分は本明細書に記載する可塑剤および接着防止剤または滑沢剤、例えばタルク、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、セバシン酸ジブチル、水酸化アンモニウム、オレイン酸、コロイド状シリカ、これらの混合物などである。特定の実施形態においては、拡散バリアーコーティングは塩酸ナルトレキソン組成物に適用される場合がある別のコーティングを通過する塩酸ナルトレキソンの移行を防止する。
【００６２】
本明細書に記載した安定化された塩酸ナルトレキソン組成物を含む医薬組成物は何れかの従来より使用されている手段により製造できる。例えば上記した安定化剤の１種以上を塩酸ナルトレキソンに添加し、その後、賦形剤、潤滑剤および錠剤崩壊剤のような製薬用補助剤を添加する。
【００６３】
本発明の組成物が更に潤滑剤を含む特定の実施形態において、本発明において使用するための潤滑剤は例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびパルミチン酸マグネシウムを包含する。本発明の医薬品および方法において使用される任意の潤滑剤は本発明の安定化剤と適合する物質である。一般的に、潤滑剤は安定化剤成分または薬剤成分の何れかの機能を大きく妨害する可能性のある基を含まない。
【００６４】
一般的に潤滑剤の量は約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％である。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は更に製薬上許容しうる担体を含む。本発明の組成物中に使用できる担体はまた、安定化剤と適合性があり、組成物中のその機能を妨害しないような物質でなければならない。一般的に、本発明において使用される担体は、例えば、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、マンニトール、これらの混合物等である。経口剤型の製剤にために使用してよい製薬上許容しうる担体および賦形剤のその他の例は、参考として本明細書に援用されるHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。
【００６６】
特定の実施形態においては、本発明の組成物は更に制御放出コーティングを含み得る。このような制御放出コーティングは、例えば以下に列挙するようなアルキルセルロース重合体、アクリル系重合体またはこれらの混合物を含んでよい。
【００６７】
アルキルセルロース重合体
セルロース性の物質および重合体、例えばアルキルセルロースは本発明のビーズをコーティングするために非常に適する疎水性物質を与える。例えば好ましいアルキルセルロース重合体の一例はエチルセルロースであるが、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロース重合体も単独または組み合わせて本発明の疎水性コーティングの全体または部分として容易に使用され得ることは当業者に理解される。
【００６８】
エチルセルロースの市販の水性分散液の一例はＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）である。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）はエチルセルロースを、水非混和性の有機溶媒に溶解し、次にこれを界面活性剤および安定化剤の存在下で水中に乳化することにより調製する。ホモゲナイズしてサブミクロンの液滴を生成した後、有機溶媒を真空下に蒸発させ、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は製造段階では擬似ラテックスに配合しない。即ち、これをコーティングとして使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を適当な可塑剤と緊密に混合して使用することが必要となる。
【００６９】
エチルセルロースの別の水性分散液はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）として市販されている。この製品は製造工程中に分散液に可塑剤を配合することにより調製される。重合体、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定化剤（オレイン酸）のホットメルトを均質混合物として調製し、これを次にアルカリ性溶液で希釈することにより基体に直接適用できる水性分散液を得る。
【００７０】
アクリル系重合体
本発明の別の好ましい実施形態においては、制御放出コーティングを含む疎水性物質は、例えばアクリル酸とメタクリル酸の共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アクリルアミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメチルアクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（無水メタクリル酸）、およびグリシジルメタクリレート共重合体を含むがこれらに限定されない製薬上許容しうるアクリル系重合体である。
【００７１】
特定の好ましい実施形態においては、アクリル系重合体はアンモニオメタクリレート共重合体１種以上よりなる。アンモニオメタクリレート共重合体は当該分野でよく知られており、第４アンモニウム基が低含量であるアクリル酸とメタクリル酸のエステルの完全重合した共重合体としてＮＦＸＶＩＩ中に記載されている。
【００７２】
所望の溶解特性を得るために、異なる物理的性質、例えば中性（メタ）アクリル酸エステルに対する第４アンモニウム基のモル比の異なるアンモニオメタクリレート共重合体２種以上を配合する必要がある場合がある。
【００７３】
特定のメタクリル酸エステル型重合体は本発明において使用してよいｐＨ依存性コーティングの調製のために有用である。例えば、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃからオイドラギット（登録商標）として市販されているメタクリル酸共重合体または重合体メタクリレートとしても知られている、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよび他の中性メタクリル酸エステルから合成された共重合体のファミリーが存在する。オイドラギット（登録商標）には数種類が存在する。例えばオイドラギット（登録商標）Ｅは酸性媒体中で膨潤して溶解するメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギット（登録商標）Ｌは約ｐＨ＜５．７では膨潤せず、ｐＨ＞６で可溶性となるメタクリル酸共重合体である。オイドラギット（登録商標）Ｓは約ｐＨ＜６．５では膨潤せず、ｐＨ＞７で可溶性となる。オイドラギット（登録商標）ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳは水膨潤製であり、これらの重合体により吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、オイドラギット（登録商標）ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳによりコーティングされた剤型はｐＨ非依存性である。
【００７４】
コーティングが疎水性物質の水性分散液を含む本発明の実施形態においては、疎水性物質の水性分散液中に可塑剤の有効量を含有させることは、除放性コーティングの物理的特性を更に改善する。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移点を有し、そして通常のコーティング条件下では可撓性の膜を形成しないため、エチルセルロースコーティング含有除放性コーティングをコーティング材料として使用する前にこれに可塑剤を配合することは好ましいことである。一般的に、コーティング溶液中に含有される可塑剤の量は膜形成物質の濃度に基づくものであり、例えば最も頻繁には膜形成物質の約１〜約５０重量％の量である。しかしながら可塑剤の濃度は特定のコーティング溶液および適用方法による慎重な実験の後に適切に決定することができるのみである。
【００７５】
エチルセルロースのための適当な可塑剤の例は水不溶性可塑剤、例えばセバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンを包含するが、他の水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ひまし油等）も使用してよい。クエン酸トリエチルが本発明のエチルセルロースの水性分散液のための特に好ましい可塑剤である。
【００７６】
本発明のアクリル系重合体のための適当な可塑剤の例は、例えばクエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチルＮＦ  ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチルおよびおそらくは１，２−プロピレングリコールである。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリル系膜から形成された膜の弾性を増強するために適することがわかっている他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油およびトリアセチンを包含する。クエン酸トリエチルが本発明のエチルセルロースの水性分散液のための特に好ましい可塑剤である。
【００７７】
上記成分のほかに、本発明の組成物は適量の他の物質、例えば製薬分野で従来から使用されている顆粒化補助剤、着色料、フレーバー剤および滑沢剤も含有してよい。これらの付加的な材料の量は所望の組成物に所望の作用を付与するために十分なものとする。
【００７８】
一般的にその量は、薬剤および安定化剤に関して上記した量に適合するものとし、即ち、それらは組成物の残余を構成するものとする。
【００７９】
本発明により製造される医薬品製剤の最終形態は多様であり得る。即ち、錠剤、カプレット、カプセル、サシェ剤等が挙げられる。錠剤、カプレットおよびカプセルが好ましい。
【００８０】
本発明の特定の実施形態においては、組成物はフィルムコーティングされている。例えば、顆粒をフィルムコーティングした後に塩酸ナルトレキソンの単位用量に分割する（例えばゼラチンカプセル中に充填する）か、または、圧縮成型して錠剤としてよい。同様に、本発明により調製した錠剤をフィルムコーティングしてよい。一般的に、フィルムコーティングは実質的に親水性重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そして組成物からの薬剤の放出に影響しない。好ましく使用されるフィルムコーティングは平滑で良好な外観を有し、顔料や他のコーティング添加物を保持することができ、非毒性、不活性で粘着性のない強力な連続フィルムを形成できる。
【００８１】
本発明のナルトレキソン組成物を配合する錠剤またはカプセルは一般的に塩酸ナルトレキソン０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは本明細書の記載に従って調製した塩酸ナルトレキソンを０．０６ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約４ｍｇ含有する。
【００８２】
本発明の塩酸ナルトレキソン組成物は一般的に米国特許６，２７７，３８４号；米国特許５，５１２，５７８号；５，４７２，９４３号；５，５８０，８７６号；または５，７６７，１２５号に記載される塩酸ナルトレキソンの代替となりえる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
以下の実施例は本発明の種々の局面を説明するものである。これらは請求項を限定するものではない。
【実施例１】
【００８４】
実施例１においては、表１Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．１２５ｍｇ組成物を製造した。
（表１Ａ）
【表１】
2005531515.tif 000002
【００８５】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌおよびプラスドンＣ−３０を水に溶解する。溶液をアビセルＰＨ−１０２に添加し、その間、コリート（ｃｏｌｌｅｔｅ）ボウル中で混合する。
２．乾燥：顆粒をグラット（グラット）ＧＰＣＧ１５内に入れ、５％の混合レベルとなるまで乾燥する。
３．ミリング：コーミル（コーミル）を通して乾燥顆粒をミリングする。
４．顆粒をアビセルＰＨ−１０２、カーボシルおよびアクジゾルの第２の分量と混合する。
５．ステアリン酸マグネシウムを用いて混合物に潤滑化する。
６．圧縮：ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）ＲＢ２錠剤圧縮機を用いて潤滑化された混合物を圧縮成型する。
【００８６】
１年まで３ヶ月間隔にわたり温度２５±２℃および相対湿度６０±５％における実施例１の組成物の安定性を調べ、表１Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１Ｂ）
【表２】
2005531515.tif 000003
【００８７】
１年まで３ヶ月間隔で温度３０±２℃および相対湿度６０±５％における実施例１の組成物の安定性を調べ、表１Ｃに示す以下の結果を得た。
（表１Ｃ）
【表３】
2005531515.tif 000004
【００８８】
６ヶ月の期間にわたり温度４０±２℃および相対湿度７５±５％における実施例１の組成物の安定性を調べ、表１Ｄに示す以下の結果を得た。
（表１Ｄ）
【表４】
2005531515.tif 000005
【００８９】
１年まで３ヶ月間隔で温度２５±２℃および相対湿度６０±５％における実施例１の組成物の安定性を調べ、表１Ｅに示す以下の結果を得た。
（表１Ｅ）
【表５】
2005531515.tif 000006
【００９０】
６ヶ月の期間にわたり温度４０±２℃および相対湿度７５±５％における実施例１の組成物の安定性を調べ、表１Ｆに示す以下の結果を得た。
（表１Ｆ）
【表６】
2005531515.tif 000007
【実施例２】
【００９１】
実施例２においては、表２Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．５ｍｇ組成物を製造した。
（表２Ａ）
【表７】
2005531515.tif 000008
【００９２】
方法
実施例１に記載したものと同様の方法を用いて実施例２のナルトレキソンＨＣｌ組成物を製造した。
【００９３】
１年まで３ヶ月間隔で温度２５±２℃および相対湿度６０±５％における実施例２の組成物の安定性を調べ、表２Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２Ｂ）
【表８】
2005531515.tif 000009
【００９４】
１年まで３ヶ月間隔で温度３０±２℃および相対湿度６０±５％における実施例２の組成物の安定性を調べ、表２Ｃに示す以下の結果を得た。
（表２Ｃ）
【表９】
2005531515.tif 000010
【００９５】
６ヶ月の期間にわたり温度４０±２℃および相対湿度７５±５％における実施例１の組成物の安定性を調べ、表２Ｄに示す以下の結果を得た。
（表２Ｄ）
【表１０】
2005531515.tif 000011
【実施例３】
【００９６】
実施例３においては、表３Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．５ｍｇ組成物を製造した。
（表３Ａ）
【表１１】
2005531515.tif 000012
【００９７】
方法
実施例１に記載したものと同様の方法を用いて実施例３のナルトレキソンＨＣｌ組成物を製造した。
【実施例４】
【００９８】
実施例４においては、ステアリン酸マグネシウムの代わりにステアリン酸を用い、そして、表４Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．５ｍｇ組成物を実施例３に記載の通り製造した。
（表４Ａ）
【表１２】
2005531515.tif 000013
【実施例５】
【００９９】
実施例５においては、安定化剤としてチオ硫酸ナトリウムを添加し、そして、表５Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．５ｍｇ組成物を実施例３に記載の通り製造した。
（表５Ａ）
【表１３】
2005531515.tif 000014
【実施例６】
【０１００】
実施例６においては、安定化剤としてメタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、そして、表６Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．５ｍｇ組成物を実施例３に記載の通り製造した。
（表６Ａ）
【表１４】
2005531515.tif 000015
【実施例７】
【０１０１】
実施例７においては、安定化剤としてコハク酸を添加し、そして、表７Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．５ｍｇ組成物を実施例３に記載の通り製造した。
（表７Ａ）
【表１５】
2005531515.tif 000016
【実施例８】
【０１０２】
実施例８においては、実施例３〜７を４０℃７５％相対湿度の保存条件下で２ヶ月間保存した。
【表１６】
2005531515.tif 000017
【表１７】
2005531515.tif 000018
【０１０３】
結果によればメタ重亜硫酸ナトリウムの添加はナルトレキソン含量の維持において、特定の他の組成の変更よりも有意により効果的であった。チオ硫酸ナトリウムが順位では次に良好であり、その次がコハク酸であった。
【０１０４】
関連物質の生成もまた、重亜硫酸ナトリウムにより良好に低減できたが、チオ硫酸ナトリウムおよびコハク酸と全く同様の性能ではなかった。
【０１０５】
潤滑剤をステアリン酸マグネシウムからステアリン酸に変更してもナルトレキソンアッセイ値は有意に増大せず、実際は関連物質をほぼ２倍に増加させた。
【実施例９】
【０１０６】
実施例９においては、表９Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ制御放出ビーズを製造した。
（表９Ａ）
【表１８】
2005531515.tif 000019
【０１０７】
ビーズ製造方法
１．ナルトレキソンＨＣｌおよびオパドライクリア（Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ）を水に溶解する。薬剤溶液をウスターインサートを用いて流動層コーター中でノンパレイユビーズ上に噴霧する。
２．オイドラギットＬ３０Ｄ、クエン酸トリエチルおよびグリセリルモノステアレートを水に分散する。分散液を流動層コーター中で薬剤担持ビーズ上に噴霧する。
３．オイドラギットＲＳ３０Ｄ、クエン酸トリエチルおよびカーボシルを水に分散する。分散液を流動層コーター中でビーズ上に噴霧する。
４．オパドライクリアを水に溶解する。溶液を流動層コーター中でビーズ上に噴霧する。
５．ビーズを２４時間４０℃で硬化する。
【０１０８】
２ヶ月の期間にわたり開放容器中における温度４０℃および相対湿度７５％での実施例９の組成物の安定性を調べ、表９Ｂに示す以下の結果を得た。
（表９Ｂ）
【表１９】
2005531515.tif 000020
【実施例１０】
【０１０９】
実施例１０においては、更に安定化剤としてＢＨＴを含有し、以下の表１０Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ制御放出ビーズを実施例９に記載の通り製造した。
（表１０Ａ）
【表２０】
2005531515.tif 000021
【０１１０】
１ヶ月の期間にわたり開放容器中における温度４０℃および相対湿度７５％での実施例１０の組成物の安定性を調べ、表１０Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１０Ｂ）
【表２１】
2005531515.tif 000022
【実施例１１】
【０１１１】
実施例１１においては、更に安定化剤としてアスコルビン酸ナトリウムおよびキレート形成剤としてＥＤＴＡを含有し、以下の表１１Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ制御放出ビーズを実施例９に記載の通り製造した。
（表１１Ａ）
【表２２】
2005531515.tif 000023
１ヶ月の期間にわたり開放容器中における温度４０℃および相対湿度７５％での実施例１１の組成物の安定性を調べ、表１１Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１１Ｂ）
【表２３】
2005531515.tif 000024
【実施例１２】
【０１１２】
実施例１２においては、更に安定化剤としてアスコルビン酸を含有し、以下の表１２Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ制御放出ビーズを実施例９に記載の通り製造した。
（表１２Ａ）
【表２４】
2005531515.tif 000025
１ヶ月の期間にわたり開放容器中における温度４０℃および相対湿度７５％での実施例１２の組成物の安定性を調べ、表１２Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１２Ｂ）
【表２５】
2005531515.tif 000026
【実施例１３】
【０１１３】
実施例１３においては、更に安定化剤として没食子酸プロピルおよびキレート形成剤としてＥＤＴＡを含有し、以下の表１３Ａに記載した組成を有するナルトレキソンＨＣｌ制御放出ビーズを実施例９に記載の通り製造した。
（表１３Ａ）
【表２６】
2005531515.tif 000027
【０１１４】
１ヶ月の期間にわたり開放容器中における温度４０℃および相対湿度７５％での実施例１３の組成物の安定性を調べ、表１３Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１３Ｂ）
【表２７】
2005531515.tif 000028
【実施例１４】
【０１１５】
実施例１４においては、表１４Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ２．０ｍｇ組成物を製造した。
（表１４Ａ）
【表２８】
2005531515.tif 000029
【０１１６】
方法
１．ミリング：スクリーニングミル（フィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ））を用いてステアリルアルコールをミリングする。
２．ブレンディング：周囲温度で対流ミキサー（Ｖ−ブレンダー、インテンシファイアーバー付属）を用いて全成分をブレンドする。
３．７５〜１００℃の温度に設定した加熱ビットを用いてブレンド物を直径約１ｍｍの紐状に押し出し、長さ約１ｍｍの円筒状ペレットに切断する。
【０１１７】
安定性データ
製造終了時の総ナルトレキソン関連物質＝２．０７％。１０−ケトナルトレキソン＝ＮＤ。
【実施例１５】
【０１１８】
実施例１５においては、表１５Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ２．０ｍｇ組成物を製造した。
（表１５Ａ）
【表２９】
2005531515.tif 000030
【０１１９】
方法
実施例１６に記載したものと同様の方法を用いて実施例１５のナルトレキソンＨＣｌ組成物を製造した。
【０１２０】
安定性データ
製造終了時の総ナルトレキソン関連物質＝０．１８％。１０−ケトナルトレキソン＝ＮＤ。
【実施例１６】
【０１２１】
実施例１６においては安定化剤としてＢＨＴを含有する以下の表１６Ａに記載の組成を有するナルトレキソンＨＣｌ２．０ｍｇ組成物を製造した。
（表１６Ａ）
【表３０】
2005531515.tif 000031
【０１２２】
方法
１．ミリング：スクリーニングミル（フィッツミル）を用いてステアリルアルコールをミリングする。
２．ミリング：乳鉢と乳棒を用いてブチルヒドロキシトルエンをミリングする。
３．ブレンディング：周囲温度で対流ミキサー（Ｖ−ブレンダー、インテンシファイアーバー付属）を用いて全成分をブレンドする。
４．７５〜１００℃の温度に設定した加熱ビットを用いてブレンド物を直径約１ｍｍの紐状に押し出し、長さ約１ｍｍの円筒状ペレットに切断する。
５．カプセル化：ペレットをハードゼラチンカプセルにカプセル化する。
【０１２３】
安定性データ
【表３１】
2005531515.tif 000032
【実施例１７】
【０１２４】
実施例１７においては安定化剤としてＢＨＴを含有する以下の表１７Ａに記載の組成を有するナルトレキソンＨＣｌ２．０ｍｇ組成物を製造した。
（表１７Ａ）
【表３２】
2005531515.tif 000033
【０１２５】
方法
実施例１６に記載したものと同様の方法を用いて実施例１７のナルトレキソンＨＣｌ組成物を製造した。
【０１２６】
安定性データ
実施例１７により製造した組成物につき、２５℃／６０％相対湿度および４０℃／％ＲＨの保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表１７Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１７Ｂ）
【表３３】
2005531515.tif 000034
【実施例１８】
【０１２７】
実施例１８においては、表１８Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ１．０ｍｇ、ヒドロコドン１０．０ｍｇの組成物を製造した。
（表１８Ａ）
【表３４】
2005531515.tif 000035
【０１２８】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドンおよびポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロースに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート（Ｃｏｌｅｔｔｅ））中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：周囲条件下でほぼ平衡水分量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット（Ｇｌａｔｔ））中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル（ＣｏＭｉｌ））を用いて顆粒をミリングする。
４．圧縮：ミリングされた顆粒をシングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）Ｆ３）を用いて圧縮成型する。
【０１２９】
安定性
実施例１８により製造した組成物につき、５０℃２週間、および、４０℃／７５％ＲＨ１ヶ月の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表１８Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１８Ｂ）
【表３５】
2005531515.tif 000036
【実施例１９】
【０１３０】
実施例１９においては、安定化剤としてアスコルビン酸を含有する表１９Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ１．０ｍｇ、ヒドロコドン１０．０ｍｇの組成物を製造した。
（表１９Ａ）
【表３６】
2005531515.tif 000037
【０１３１】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン、アスコルビン酸、およびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロースに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：６．１％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル）を用いて顆粒をミリングする。
４．圧縮：ミリングされた顆粒をシングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて圧縮成型する。
【０１３２】
安定性データ
実施例１９により製造した組成物につき、５０℃２週間、および、４０℃／７５％ＲＨ１ヶ月の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、実施例１８の結果と比較した表１９Ｂに示す以下の結果を得た。
（表１９Ｂ）
【表３７】
2005531515.tif 000038
【実施例２０】
【０１３３】
実施例２０においては、安定化剤としてアスコルビン酸を含有する表２０Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．５ｍｇ、ヒドロコドン５．０ｍｇおよびアセトアミノフェン２５０ｍｇの組成物を製造した。
（表２０Ａ）
【表３８】
2005531515.tif 000039
【０１３４】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン、アスコルビン酸、およびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロースに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：６．１％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル）を用いて顆粒をミリングする。
４．ブレンディング：ミリングされた顆粒をＣｏｍｐａｐＬおよびステアリン酸マグネシウムにブレンドする。
５．圧縮：シングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて錠剤を圧縮成型する。
【０１３５】
安定性データ
実施例２０により製造した組成物につき、５０℃２週間、および、４０℃／７５％ＲＨ１ヶ月の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表２０Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２０Ｂ）
【表３９】
2005531515.tif 000040
【実施例２１】
【０１３６】
実施例２１においては、安定化剤としてＢＨＴを含有する表２１Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ１．０ｍｇ、ヒドロコドン１０．０ｍｇの組成物を製造した。
（表２１Ａ）
【表４０】
2005531515.tif 000041
【０１３７】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、ブチルヒドロキシトルエンおよびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロースおよび重酒石酸ヒドロコドンに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：２．９％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル）を用いて顆粒をミリングする。
４．圧縮：ミリングされた顆粒をシングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて圧縮成型する。
【０１３８】
安定性データ
実施例２１により製造した組成物につき、５０℃２週間、および、４０℃／７５％ＲＨ１ヶ月の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、実施例１８の結果と比較した表１９Ｂに示す結果を得た。
【表４１】
2005531515.tif 000042
【実施例２２】
【０１３９】
実施例２２においては、安定化剤としてアスコルビン酸を含有する表２２Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．１２５ｍｇ、ヒドロコドン５．０ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの組成物を製造した。
（表２２Ａ）
【表４２】
2005531515.tif 000043
【０１４０】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、アスコルビン酸およびポビドンＫ３０を水に溶解する。溶液を微結晶セルロースおよび重酒石酸ヒドロコドンに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：４．６％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル）を用いて顆粒をミリングする。
４．ブレンディング：ミリングされた顆粒の一部をＤＣアセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
５．圧縮：シングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて最終ブレンド物を圧縮成型する。
【０１４１】
安定性データ
実施例２２により製造した組成物につき、５０℃２週間の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表２２Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２２Ｂ）
【表４３】
2005531515.tif 000044
【実施例２３】
【０１４２】
実施例２３においては、安定化剤としてアスコルビン酸を含有する表２３Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．１２５ｍｇ、ヒドロコドン５．０ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの組成物を製造した。
（表２３Ａ）
【表４４】
2005531515.tif 000045
【０１４３】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、アスコルビン酸、ＥＤＴＡおよびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロースおよび重酒石酸ヒドロコドンに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：４．６％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル）を用いて顆粒をミリングする。
４．ブレンディング：ミリングされた顆粒の一部をＤＣアセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
５．圧縮：シングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて最終ブレンド物を圧縮成型する。
【０１４４】
安定性データ
実施例２３により製造した組成物につき、５０℃２週間の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表２３Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２３Ｂ）
【表４５】
2005531515.tif 000046
【実施例２４】
【０１４５】
実施例２４においては、安定化剤としてＢＨＴを含有する表２４Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．１２５ｍｇ、ヒドロコドン５．０ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの組成物を製造した。
（表２４Ａ）
【表４６】
2005531515.tif 000047
【０１４６】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、ブチルヒドロキシトルエンおよびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロースおよび重酒石酸ヒドロコドンに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：４．３％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．スクリーニング：ハンドスクリーンを通して乾燥した顆粒をスクリーニングする。
４．ブレンディング：スクリーニングされた顆粒の一部をＤＣアセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
５．圧縮：シングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて最終ブレンド物を圧縮成型する。
【０１４７】
安定性データ
実施例２４により製造した組成物につき、５０℃２週間の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表２４Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２４Ｂ）
【表４７】
2005531515.tif 000048
【実施例２５】
【０１４８】
実施例２５においては、安定化剤としのＢＨＴ、および、ＥＤＴＡを含有する表２５Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．１２５ｍｇ、ヒドロコドン５．０ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの組成物を製造した。
（表２５Ａ）
【表４８】
2005531515.tif 000049
【０１４９】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、ブチルヒドロキシトルエン、ＥＤＴＡおよびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロースおよび重酒石酸ヒドロコドンに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：３．６％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．スクリーニング：ハンドスクリーンを通して乾燥した顆粒をスクリーニングする。
４．ブレンディング：スクリーニングされた顆粒の一部をＤＣアセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
５．圧縮：シングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて最終ブレンド物を圧縮成型する。
【０１５０】
安定性データ
実施例２５により製造した組成物につき、５０℃２週間の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表２５Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２５Ｂ）
【表４９】
2005531515.tif 000050
【実施例２６】
【０１５１】
実施例２６においては、安定化剤としてＢＨＴを含有する表２６Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．１２５ｍｇ、ヒドロコドン５．０ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの組成物を製造した。
（表２６Ａ）
【表５０】
2005531515.tif 000051
【０１５２】
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、ブチルヒドロキシトルエンおよびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロース、アセトアミノフェンおよび重酒石酸ヒドロコドンに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：２．９％の水分含有量となるまで５０℃〜７５℃の導入口温度で流動床乾燥機（グラット）中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル）を用いて乾燥した顆粒をミリングする。
４．ブレンディング：ミリングされた顆粒の一部をＤＣアセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
５．圧縮：シングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて最終ブレンド物を圧縮成型する。
【０１５３】
安定性データ
実施例２６により製造した組成物につき、５０℃２週間の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表２６Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２６Ｂ）
【表５１】
2005531515.tif 000052
【実施例２７】
【０１５４】
実施例２７においては、安定化剤としてのＢＨＴ、およびＥＤＴＡを含有する表２７Ａに記載する組成を有するナルトレキソンＨＣｌ０．１２５ｍｇ、ヒドロコドン５．０ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの組成物を製造した。
（表２７Ａ）
【表５２】
2005531515.tif 000053
方法
１．顆粒化：ナルトレキソンＨＣｌ、ブチルヒドロキシトルエン、ＥＤＴＡおよびポビドンＫ３０を水に溶解／分散する。溶液／分散液を微結晶セルロース、アセトアミノフェンおよび重酒石酸ヒドロコドンに添加し、その間、高剪断顆粒化装置（コリート）中で周囲温度で混合する。
２．乾燥：３．５％の水分含有量となるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥する。
３．ミリング：スクリーニングミル（コーミル）を用いて乾燥した顆粒をミリングする。
４．ブレンディング：ミリングされた顆粒の一部をＤＣアセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
５．圧縮：シングルパンチ錠剤圧縮機（マネスティＦ３）を用いて最終ブレンド物を圧縮成型する。
【０１５５】
安定性データ
実施例３０により製造した組成物につき、５０℃２週間の保存条件下でのナルトレキソンの安定性を調べ、表２７Ｂに示す以下の結果を得た。
（表２７Ｂ）
【表５３】
2005531515.tif 000054
【０１５６】
本発明の多くの他の変更が当業者には自明であり、これは添付した請求項の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2005531515.tif 000055