(57)【要約】本発明は、アジスロマイシンの１回限りの投与量を投与することによる人の呼吸器感染症の治療法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
人の呼吸器感染症の治療方法であって、その治療を必要とする人に、アジスロマイシンの１回限りの投与量を投与し、該投与量が約３５ｍｇ／ｋｇ体重以上であることを含む方法。
【請求項２】
投与量が約３５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与量が約４０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
人が１６才以上の成人である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
呼吸器感染症が急性中耳炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
人の呼吸器感染症の治療方法であって、その治療を必要とする人に、アジスロマイシンの１回限りの投与量を投与し、該投与量が約０．７〜３．５ｇの範囲であることを含む方法。
【請求項７】
呼吸器感染症が急性中耳炎である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与量が約０．７〜１．５ｇの範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
投与量が約１．５〜３．１ｇの範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
投与量が約１．５〜１．９ｇの範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与量が約２．１〜３．１ｇの範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
人が１６才以上の成人である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
人におけるmef A遺伝子を含む肺炎連鎖球菌分離株に起因する呼吸器感染症の治療方法であって、その治療を必要とする人に、アジスロマイシンの１回限りの投与量を投与し、該投与量が約３５ｍｇ／ｋｇ体重以上であることを含む方法。
【請求項１４】
投与量が約３５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
投与量が約４０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１回限りの投与量のアジスロマイシンを投与することによって呼吸器感染症を治療する方法に関する。
発明の背景
アジスロマイシンは、エリトロマイシンＡから誘導される広範囲な抗微生物化合物である９ａ−アザ−９ａ−メチル−９−デオキソ−９ａ−ホモエリトロマイシンＡのU.S.A.N.（一般名）である。アジスロマイシンはBright（米国特許第４，４７４，７６８号）およびKobrehel等（米国特許第４，５１７，３５９号）によって別々に発見された。これらの特許には、アジスロマイシンおよびその特定の誘導体が抗バクテリア性を有し、従って抗生物質として有用であることが開示されている。アジスロマイシンは次の米国特許（参照することによって全てここに記載されたものとする）に記載の手順に従って製造、配合および投与される：米国特許第６，２６８，４８９号；第４，９６３，５３１号；第５，６３３，００６号；第５，６８６，５８７号；第５，６０５，８８９号；第６，０６８，８５９号；第４，３２８，３３４号；および第５，４９８，６９９号。
【０００２】
アジスロマイシンは感染症、特に呼吸器感染症、さらに詳しくは気管支道、肺および洞の呼吸器感染症を治療するために投与される。しばしば、アジスロマイシンは急性中耳炎に処方される。急性中耳炎は中耳と呼ばれる室内における鼓膜の後ろの領域についての炎症である。急性中耳炎は、膿、液および中耳内の炎症を生じる感染症である。
【０００３】
急性中耳炎は様々な病原体、例えばM. カタルハリス（M. catarrhalis）、 肺炎連鎖球菌およびインフルエンザ菌によって引き起こされる。急性中耳炎は乳児および子供において特に一般的である。アジスロマイシンは、米国では５日管理方式としておよびヨーロッパでは３日管理方式として合計治療投与量３０ｍｇ／ｋｇ体重で急性中耳炎の治療に処方されてきた。感染症を完全に治療するための投薬回数が多い処方には、特に患者が小児においては、順守問題が生じてきた。大人でも、投薬回数が多い管理方式の順守は忘れることや他の理由で十分ではない。１回限りの投与量のアジスロマイシンを投与することによる感染症、特に急性中耳炎のような微生物感染症の治療法は、治療期間を著しく短縮し、そして順守の点で患者にとって大きな利点がある。
【０００４】
抗生物質による治療に絶えずつきまとう問題は耐性微生物菌株の出現である。治療耐性菌株が生じる危険性の少ない微生物感染症の治療法が望ましい。１回限りの投与量のアジスロマイシンによる治療はそのようなリスクを減じると考えられる。炎症細胞はアジスロマイシンの感染部位への輸送モードを提供し、そして感染部位でのアジスロマイシンの貯蔵庫となる。その結果、アジスロマイシンは広範囲の組織での高いかつ持続した濃度、および感染部位での特に高い濃度を特徴とする。感染部位の初期濃度をより高くすることによるアジスロマイシンでの１回限りの投与量での治療は、初めに存在する病原体のあまり敏感でない下位個体数が確定するのを妨げる助けをする。また、１回限りの投与量で治療する管理方式は患者による順守が大いに期待され、これはそれほど敏感でない菌株の出現を減じるのに役立つはずである。
【０００５】
トラコーマクラミジアによる非淋菌性尿道炎および子宮頸管炎の治療のためのアジスロマイシンの１回限りの投与量の投与は処方されており、これは米国食品医薬品局によって認可された治療法である。人の呼吸器感染症をアジスロマイシンの１回限りの投与量で治療することは試験されてきた。例えば、Stan Block等は、６ヶ月から１２才の乳児および子供の急性中耳炎における１回限りの投与量のアジスロマイシン（３０ｍｇ／ｋｇ）について報告している。S. Block等、「Single-Dose Azithromycin (30mg/kg) in Acute Otitis Media」。Arguedasは、乳児および子供におけるアジスロマイシンを用いる急性中耳炎の１回限りの投与量による治療について報告している。Arguedas, A、「Single-Dose therapy in otitis media」。第９回臨床微生物学および感染性疾患ヨーロッパ会議Poster Presentationのポスタープレゼンテーション、ドイツ、ベルリン、１９９９年３月２１〜２４日、Clin. Microbiol. Infect. 1999:5(Supp.3月3日)：28(アブストラクト)。アジスロマイシン２ｇの１回限りの経口投与量は、米国特許第６，０６８，８５９号で報告されている胃腸の副作用試験において健康な男性患者に投与された。これらの報告にもかかわらず、感染症が治癒するようなアジスロマイシンの１回限りの投与量で、急性中耳炎のような呼吸器感染症を治療する方法が求められている。
発明の概要
本発明は、呼吸器感染症の治療を必要とする人に、アジスロマイシンを約３５ｍｇ／ｋｇ体重以上の１回限りの投与量で投与することを含む、人の呼吸器感染症の治療法を提供することによってこれらの求めに応えるものである。別の態様では、本発明は、呼吸器感染症の治療を必要とする人に、アジスロマイシンを約０．７〜３．５ｇの１回限りの投与量で投与することを含む、人の呼吸器感染症の治療法に関する。別の態様は、呼吸器感染症の治療を必要とする人に、アジスロマイシンを約３５ｍｇ／ｋｇ体重以上の１回限りの投与量で投与することを含む、人におけるmef A遺伝子を含む肺炎連鎖球菌分離株に起因する呼吸器感染症の治療法に関する。
詳細な説明
本発明は、呼吸器感染症の治療を必要とする人にアジスロマイシンの１回限りの投与量を投与することによって、人の呼吸器感染症を治療する方法を提供する。患者は１６才以上の成人、１６才未満の子供、または１２才以下の幼児でもよい。「１回限りの投与量」とは、２８日以上に１回だけ投与する投薬量を意味する。投薬量は１回限りの投薬量形態、例えば１つのカプセルまたは錠剤で投与しても、あるいは分割されて、例えば、同時またはほぼ同時に摂取される多数のカプセルまたは錠剤のような１つ以上の投薬量形態からなっていてもよい。カプセル、錠剤、経口投与用液体懸濁液、または静脈内投与用液体のようなどのような投薬量形態を用いてもよい。
【０００６】
本発明の「１回限りの投与量」は直後放出のための配合であり、調整放出、持続放出または遅延のための配合ではない。例えば、本発明に従って投与される経口投与アジスロマイシンの１回限りの投与量は、アジスロマイシンの合計量が、好ましくは、摂取後最初の１５分で患者の体重１ｋｇ当たり４ｍｇ以上のアジスロマイシンとなるような速度、より好ましくは、摂取後最初の６時間で体重１ｋｇ当たり４０ｍｇ以上のアジスロマイシンとなるような速度で人の胃腸管に放出されるような形である。
【０００７】
アジスロマイシンはその薬学的に許容される塩の形で、そしてまた無水並びに水和の形、例えば２水和物および１水和物の形でも用いることができる。そのような形はいずれも本発明の範囲に入る。用いられるアジスロマイシンは２水和物が好ましく、これは公開ヨーロッパ特許出願０  ２９８  ６５０  Ａ２に開示されている。
【０００８】
本発明の方法では、人の呼吸器感染症は、アジスロマイシンを約３５ｍｇ／ｋｇ体重以上の１回限りの投与量で投与することによって治療される。１回限りの投与量は、好ましくは約３５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約４０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。他の態様では、１回限りの投与量は約３５〜４０ｍｇ／ｋｇ、約４０〜４５ｍｇ／ｋｇ、約４５〜５０ｍｇ／ｋｇ、または約５０〜６０ｍｇ／ｋｇである。別の態様では、アジスロマイシンの１回限りの投与量は約０．７〜３．５ｇの投与量、好ましくは約０．７〜１．５ｇ、または約１．５〜３．１ｇの投与量で投与される。さらに好ましくは、投与量は１．５〜１．９ｇ、より好ましくは約２．１〜３．１ｇの範囲である。別の態様では、１回限りの投与量は、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０および３．１ｇよりなる群から選択される。
【０００９】
本発明の方法は様々な病原体に起因するまたは仲介される感染症の治療に用いうる。好ましくは、病原体は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、M. カタルハリスおよび化膿連鎖球菌から選択され、より好ましくは肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌およびM. カタルハリスから選択される。本発明は、好ましくは、これらの特定病原体の１つに起因するまたは仲介される急性中耳炎ような呼吸器感染症の治療に関する。
実施例
１．０  １回限りの投与量のアジスロマイシンでの小児試験
試験は、診断上鼓室穿刺を受けた小児患者の中耳炎の治療に、アジスロマイシンの１回限りの３０ｍｇ／ｋｇ投与量を用いて行った。６ヶ月から１２才の子供で試験を行った。培養によりベースラインにあると認定された病原体を有する患者のうち８１％は１回限りの投与量治療によって治癒した。治癒とは、２４〜２８日の臨床評価で急性中耳炎の全ての徴候および症状が完全に解消されていることと定義した。治癒速度はM. カタルハリス（１０／１０；１００％）が最高であり、肺炎連鎖球菌（６７／７６；８８％）およびインフルエンザ菌（２８／４４；６４％）が続いた。
【００１０】
１２人の子供はマクロライド系抗生物質耐性の肺炎連鎖球菌分離株に感染していることが分かった。５人の子供はerm B遺伝子を含む分離株に感染していた。これら５人の患者のうち２人だけは２８日で治癒した。７人の子供はmef A遺伝子を含む分離株に感染していた。これら７人の患者のうち６人は２８日で治癒した。治癒しなかった患者は、ベースライン分離株が得られた耳における疾患は緩和しつつあったが、反対の耳から４日目に取り出された異なる肺炎連鎖球菌分離株を有していた。肺炎連鎖球菌分離株がmef A遺伝子を含んでいることが分かった患者における高い効果は予想外かつ意外であった。
【００１１】
２．０  １回限りの投与量のアジスロマイシンでの動物試験
アジスロマイシンでの実験室的試験は、感染部位での濃度を決定しかつ効果を生じるのが薬剤投与間隔管理方式ではなく薬剤の合計量であることを示している。肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、E.ハエカリス（ E. faecalis）または化膿連鎖球菌に感染した急性のネズミのモデルは、ＰＤ５０測定（表１参照）法で測定したような１回限りの経口投与量として投与したとき、アジスロマイシンが効果の点ですぐれていることを示した。
【００１２】
表１．  ネズミにおけるアジスロマイシンの効果への投与量管理方式の影響
【００１３】
【表１】
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インフルエンザ菌の治療に対するＰＤ５０における改善は特に顕著であった。中耳感染症のアレチネズミモデルでは、インフルエンザ菌54A1100および54A1218の２つの異なる菌株が、１回限りの投与量として投与したアジスロマイシンで、２または３日にわたって投与された同じ合計投与量と同様に効果的に治療されたことが示された（表２参照）。これらの実験では、コロニー形成単位（ＣＦＵ）は時間ポイント当たりの５匹のアレチネズミの水疱洗浄液から評価される。ＥＤ５０値は、水泡洗浄液から回収しうるＣＦＵが未治療動物の５０％である投与量を表す。
【００１４】
表２．  アレチネズミ中耳感染症モデルにおけるアジスロマイシンの効果への投与量管理方式の影響
【００１５】
【表２】
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生体内滅殺速度論は、１日投与治療管理方式が病原体を最も速く根絶し（図１）、そして54A1100の場合は、完全な除去をもたらす唯一の投与管理方式であることを証明した。従って、１回限りの投与量治療はより長期の治療よりも有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、中耳感染症のアレチネズミモデルにおけるインフルエンザ菌の根絶を示す図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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