(57)【要約】  本発明は、医薬組成物及びプロスタグランジンアゴニスト、特にＥＰ2受容体選択的アゴニストの投与方法に関するものであって、脊椎動物、特に哺乳動物において骨の修復及び治癒を促進し、そして骨量を回復又は増大させるのに有用である。本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニストは、患者が、遅延性の又は非癒合性の骨折、骨欠損、脊椎固定、骨内植、頭蓋顔面の再建、及び骨折の危険性のある骨の部位を有するような状態の治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ2受容体選択的アゴニストの治療上有効量を、患者に１日１回、約７日又はそれ以上の期間、局所投与することからなる患者の骨折、骨損傷又は骨欠損の治療方法。
【請求項２】
アゴニストを、
１）骨成長が必要な部位又はその近く、又は骨折、骨損傷もしくは骨欠損の部位又はその近くへの医薬上許容しうる緩衝液中の直接注射、又は
２）骨成長が必要な部位又はその近く、又は骨折、骨損傷もしくは骨欠損の部位又はその近くへのカテーテル
によって投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
放出制御製剤中のＥＰ2受容体選択的アゴニストの治療上有効量を患者に局所投与することからなる患者の骨折、骨損傷又は骨欠損の治療方法であって、その際、
アゴニストを、アゴニストの不溶性塩の油性懸濁液にて投与する；
アゴニストを、骨膠製剤にて投与する；
アゴニストをポロキサマー含有親水性マトリックス中にて投与する；
アゴニストを放出制御生体分解性脂肪小胞にて投与する；
アゴニストを放出制御生体分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）微小粒子にて投与する；
アゴニストをポリアニオン多糖類製剤にて投与する；
アゴニストを高粘度の液体の担体物質又は低粘度の液体担体物質にて投与する；
アゴニストを炭酸アパタイト又はヒドロキシアパタイト製剤及び生体適合性のカルシウム供給源にて投与する；
アゴニストをコラーゲン含有担体製剤にて投与する；又は
アゴニストをトロンビン、フィブリン又はそこから誘導される合成ペプチド製剤にて投与する、
上記の方法。
【請求項４】
脂肪小胞がリポソームであり；ポリアニオン多糖類がヒアルロン酸もしくはカルボキシメチルセルロースであり；又は高粘度液体担体物質がスクロースアセテートイソブチレートである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
骨成長が必要な部位又はその近く、又は骨折、骨損傷もしくは骨欠損の部位又はその近くへの直接注射によってアゴニストを投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＥＰ2受容体選択的アゴニストが、
Ａ）式Ｉ
【化１】
2005513030.tif 000014
〔式中：
Ｂは、Ｎであり；
Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルであり、上記Ａ部分は、場合により炭素上で独立してヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲンによりモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｑは、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ3−Ｃ8）アルキレン−（この−(Ｃ3−Ｃ8)アルキレン−は、場合によりフルオロ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（ここで、２つあるＷは互いに独立している）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−、又は
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキシアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミド、カルボキシアミドオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、又は−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイルオキシであり、その際、上記Ｗのアルキル基は、場合により炭素上で１〜３個のフッ素により置換されており；
Ｘは、場合により酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり；この環は、場合により独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はカルバモイルでモノ又はジ置換されており；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又はオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、この（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンは、場合によりモノ不飽和であり、そしてここで、Ｋは、場合により独立してフルオロ、メチル又はクロロでモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2、−Ａｒ1−Ｓ−Ａｒ2又は−Ａｒ1−Ｏ−Ａｒ2であり、その際、Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環であるか、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が２つ縮合してなる二環式環であり；
上記Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2部分は、場合により、部分が単環式ならば１個の環上、又は部分が二環式ならば１個又は両方の環上の炭素上で、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3から独立して選ばれる３個までの置換基で置換され、その際、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、場合により独立して炭素上でハロゲン又はヒドロキシによりモノ
、ジ又はトリ置換されており；そして
Ｖは、結合又は場合により独立してヒドロキシ又はフルオロによりモノ又はジ置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンである〕の化合物、プロドラッグ、又は該化合物もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩、又は
Ｂ）式II
【化２】
2005513030.tif 000015
〔式中：Ａは、ＳＯ2又はＣＯであり；
Ｇは、Ａｒ、Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2、Ａｒ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ｒ1Ｒ2−アミノ、オキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒで置換されたアミノ、又はＡｒ(Ｃ1−Ｃ4)アルキレン及びＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである）で置換されたアミノであり、Ｒ1及びＲ2は、別々であってもよく、独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選ばれるか、又はＲ1及びＲ2は、アミノ基の窒素原子と一緒になって５又は６員アザシクロアルキルを形成し、このアザシクロアルキルは、場合により酸素原子を含み、そして場合により独立して２つまでのオキソ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ又はクロロによりモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｑは、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（このアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ4−Ｃ8）アルキレン−（このアルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−（このアルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−Ｘ−（このアルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（このアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｘ−Ｗ（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（このアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（ここで、２つあるＷは互いに独立しており、これらのアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（これらのアルキレン及びこのエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−（これらのアルキレン及びこのエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレン及びこのエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（これらのアルキレン及びこのエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、又は
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレン及びこのエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）であり、
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ1−Ｃ9）アルキレン、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンチオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又はオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、この（Ｃ1−Ｃ9）アルキレンは、場合によりモノ不飽和であり、そしてＫが結合でない時、Ｋは、場合により独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシ又はメチルでモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｍは、−Ａｒ3、−Ａｒ4−Ｖ1−Ａｒ5、−Ａｒ4−Ｓ−Ａｒ5、−Ａｒ4−ＳＯ−Ａｒ5、−Ａｒ4−ＳＯ2−Ａｒ5又は−Ａｒ4−Ｏ−Ａｒ5であり；
Ａｒは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が２つ縮合してなる二環式環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、これらの部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；又はＡｒは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する完全に飽和の５〜７員環であり；
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が二つ縮合してなる二環式環、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、これらの部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１又もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；
上記Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2部分は、該部分が単環式ならば１個の環上の、該部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の、又は該部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5から独立して選ばれる部分当たり３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5は、それぞれ独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる場合により１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が二つ縮合してなる二環式環、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、これらの部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；
上記Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5部分は、該部分が単環式ならば１個の環上の、該部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の、又は該部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51から独立して選ばれる部分当たり３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51は、独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキシアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミド、カルボキシアミドオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、又は−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイルオキシであり、その際、上記Ｗアルキル基は、場合により炭素上で１〜３個のフッ素により置換されており；
Ｘは、場合により酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり；この環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はカルバモイルで独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51は、アルキル、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン部分を含む場合、場合により炭素上でハロゲン又はヒドロキシにより独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；そして
Ｖ及びＶ1は、それぞれ独立して結合、場合によりヒドロキシ又はフルオロにより独立してモノ又はジ置換されたチオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ、オキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンである〕の化合物、そのプロドラッグ、又は該化合物もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩
である、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉ又は式IIの化合物が、
７−[（２'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[４−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−[（２'−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[５−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−チオフェン−２−イルメチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
（３−｛[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−メチル｝−フェニル）−酢酸；
７−｛[３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−プロピル−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
５−（３−｛[３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
７−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
５−（３−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
Ｎ−[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−Ｎ−[６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル]−メタンスルホンアミド；
トランス−（４−｛（[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ブトキシ）−酢酸；
トランス−Ｎ−[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−Ｎ−[６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル]−メタンスルホンアミド；
トランス−５−（３−｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
トランス−[３−（｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル]−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−シクロヘキシル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−４−イル）−ベンジル）
−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ベンゾフラン−２−イルメチル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ベンゼンスルホニル−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
トランス−（３−（（（３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；及び
（３−（（（２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；それらのプロドラッグ、又はこれらの化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＥＰ2受容体選択的アゴニストが、
７−[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
３−（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸、又はその医薬上許容しうる塩である、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項９】
ＥＰ2受容体選択的アゴニスト及び生体適合性、生物分解性のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーを含んでなる、ＥＰ2受容体選択的アゴニストの持続放出のための放出制御された微小粒子医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＰ2受容体選択的アゴニストが、
Ａ）式Ｉ
【化３】
2005513030.tif 000016
〔式中：
Ｂは、Ｎであり；
Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルであり、上記Ａ部分は、場合により炭素上で独立してヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲンによりモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｑは、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ3−Ｃ8）アルキレン−（この−（Ｃ3−Ｃ8）アルキレン−は、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（ここで、２つあるＷは互いに独立している）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−、又は
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキシアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミド、カルボキシアミドオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、又は−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイルオキシであり、その際、上記Ｗのアルキル基は、場合により炭素上で１〜３個のフッ素により置換されており；
Ｘは、場合により酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり；この環は、場合により独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はカルバモイルでモノ又はジ置換されており；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又はオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、この（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンは、場合によりモノ不飽和であり、そしてここで、Ｋは、場合により独立してフルオロ、メチル又はクロロでモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2、−Ａｒ1−Ｓ−Ａｒ2又は−Ａｒ1−Ｏ−Ａｒ2−であり、その際、Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環であるか、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が２つ縮合してなる二環式環であり；
上記Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2部分は、場合により、該部分が単環式ならば１個の環上、又は部分が二環式ならば１個又は両方の環上の炭素上で、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3から独立して選ばれる３個までの置換基で置換され、その際、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、場合により独立して炭素上でハロゲン又はヒドロキシによりモノ、ジ又はトリ置換されており；そして
Ｖは、結合又は場合により独立してヒドロキシ又はフルオロによりモノ又はジ置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンである〕の化合物、そのプロドラッグ、又は該化合物もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩、又は
Ｂ）式II
【化４】
2005513030.tif 000017
〔式中：
Ａは、ＳＯ2又はＣＯであり；
Ｇは、Ａｒ、Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2、Ａｒ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ｒ1Ｒ2−アミノ、オキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒで置換されたアミノ、又はＡｒ(Ｃ1−Ｃ4)アルキレン及びＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである）で置換されたアミノであり、Ｒ1及びＲ2は、別々であってもよく、独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選ばれるか、又はＲ1及びＲ2は、アミノ基の窒素原子と一緒になって５又は６員アザシクロアルキルを形成し、このアザシクロアルキルは、場合により酸素原子を含み、そして場合により独立して２つまでのオキソ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ又はクロロによりモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｑは、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ4−Ｃ8）アルキレン−（このアルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−（このアルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−Ｘ−（このアルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｘ−Ｗ（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（ここで、２つあるＷは互いに独立しており、これらのアルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（これらのアルキレン及びエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−（これらのアルキレン及びエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレン及びエテニレンは、それぞれ場合によりフルオ
ロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（これらのアルキレン及びエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、又は
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（これらのアルキレン及びエテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）であり、
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ1−Ｃ9）アルキレン、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンチオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又はオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、該（Ｃ1−Ｃ9）アルキレンは、場合によりモノ不飽和であり、そしてＫが結合でない時、Ｋは、場合により独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシ又はメチルでモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｍは、−Ａｒ3、−Ａｒ4−Ｖ1−Ａｒ5、−Ａｒ4−Ｓ−Ａｒ5、−Ａｒ4−ＳＯ−Ａｒ5、−Ａｒ4−ＳＯ2−Ａｒ5又は−Ａｒ4−Ｏ−Ａｒ5であり；
Ａｒは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が２つ縮合してなる二環式環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、これらの部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；又はＡｒは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する完全に飽和の５〜７員環であり；
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が二つ縮合してなる二環式環、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、これらの部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；
上記Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2部分は、該部分が単環式ならば１個の環上の、部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の又は部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5から独立して選ばれる部分当たり３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が二つ縮合してなる二環式環、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、これらの部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；
上記Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5部分は、該部分が単環式ならば１個の環上の、該部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の、又は該部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51から独立して選ばれる部分当たり３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51は、独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキシアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミド、カルボキシアミドオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、又は−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイルオキシであり、その際、上記Ｗアルキル基は、場合により炭素上で１〜３個のフッ素により置換されており；
Ｘは、場合により酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり；この環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はカルバモイルで独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51は、アルキル、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン部分を含む場合、場合により炭素上でハロゲン又はヒドロキシにより独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；そして
Ｖ及びＶ1は、それぞれ独立して結合、場合によりヒドロキシ又はフルオロにより独立してモノ又はジ置換されたチオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ、オキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンである〕の化合物、そのプロドラッグ、及びその化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩
である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
式Ｉ又は式IIの化合物が、
７−[（２'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[４−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−[（２'−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[５−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−チオフェン−２−イルメチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
（３−｛[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−メチル｝−フェニル）−酢酸；
７−｛[３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
７−｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−プロピル−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
５−（３−｛[３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
７−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
５−（３−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
Ｎ−[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−Ｎ−[６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル]−メタンスルホンアミド；
トランス−（４−{（[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ブトキシ）−酢酸；
トランス−Ｎ−[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−Ｎ−[６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル]−メタンスルホンアミド；
トランス−５−（３−｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
トランス−[３−（｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル]−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−シクロヘキシル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−
アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−４−イル）−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ベンゾフラン−２−イルメチル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ベンゼンスルホニル−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
トランス−（３−（（（３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；及び
（３−（（（２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；それらのプロドラッグ、又はその化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ＥＰ2受容体選択的アゴニストが、
７−[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
３  −（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸、又はその医薬上許容しうる塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が、骨折、骨損傷又は骨欠損の部位又はその近くに局所的に投与される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
アゴニストが、約７〜約２８日の期間にわたって放出される、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物及びプロスタグランジンアゴニスト、特にＥＰ2受容体選択的アゴニストの投与方法に関する。これらは、脊椎動物、特に哺乳動物において骨の修復及び治癒を促進し、そして骨量を回復又は増大させるのに有用である。本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニストは、患者が、遅延性の又は非癒合性の骨折(delayed or non-union fracture)、骨欠損、脊椎固定(spinal fusion)、骨内植(bone in-growth)、頭蓋顔面の再建(cranial facial reconstruction)、及び骨折の危険性のある骨の部位を有するような状態の治療に有効である。
【背景技術】
【０００２】
米国National Osteoporosis Foundationは、現在２５００万人のアメリカ人が骨粗鬆症に罹っており、骨折の危険性が高まっていると推定している。６０歳を超える世界的な人口が、２０２０年までに約５億４千万人から１０億人を超えるまで増加するに伴い、骨粗鬆症で苦しむ女性と男性の数は上昇する。骨粗鬆症の予防及び治療に承認された療法では、若年成人レベルまでに骨量を回復することができない。現在の治療は、骨折を約５０％ほどしか減少させることができず、このため多数の骨粗鬆症の骨折は、骨粗鬆症によらない骨折と同様に依然として生じる。米国では毎年７９０万人が骨格の骨折で苦しんでおり、そのうちの１５０万人は骨粗鬆症に直接に起因しており、健康管理の費用は１３８億ドルになっている。さらに、骨折の約１０％では、癒合の遅延があり、全体の約１％では、長期間の障害を防止するために積極的な医学的介入が必要な非癒合となる。５０歳以上の股関節部の骨折患者の平均２４％は、骨折の後１年以内に死亡している。従って、骨折を治療し、骨の癒合を保証する改善された療法が必要である。骨の間隙をふさぐため、毎年約４２５,０００件の骨移植が実施されている。これらの方法のうち、約５０％は椎体間固定移植及び椎弓根固定を含めた脊椎固定用である。残りの５０％は、遅延性又は非癒合性の骨折、股関節部の骨折、股関節部全体の修正及び脛骨のプラトー骨折に分けられる。遅延癒合性又は非癒合性の骨折(delayed union or nonunion fractures)にとっての現在の最も標準的な療法は、骨移植であり、腸骨稜から骨を得、損傷部位に移植する方法である。治癒率は高いがかなりの欠点があり、その方法では骨を取った部位の疼痛、手術時間の延長、失血の増加、及び感染の危険性増加が生じる。また、自家移植片の有用性は、特に骨粗鬆症を伴う患者又は以前に移植を受けたことがある患者では、入手可能な組織が不十分であるため制限されうる。また、同種移植片の代用品、例えば脱塩された骨物質（ＤＭＢ）は、一般的に使用されるが、また、これは、感染の危険性、一貫しない性能、供給の制限、そして乏しい誘導能力を伴う。脊椎固定や骨折治癒において骨の癒合を改善し、骨移植の必要を低減し、そして骨折の非癒合の発生率を低減する治療は、有意な医学的利益を有することが期待される。
【０００３】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、全身又は局所的に骨格に投与したときに骨量を有意に高めることがわかった。しかし、ＰＧＥ2は、下痢、嗜眠及び潮紅を含めた重度の副作用のため治療上の選択肢としては許容されない。ＥＰ−１又はＥＰ−３ではなく、ＰＧＥ2受容体のＥＰ−２の受容体サブタイプは、ＰＧＥ2の局所的な骨同化作用活性を担っており（例えば、公示された国際特許出願、ＷＯ９８／２７９７６参照）、そしてＥＰ−１及びＥＰ−３の受容体サブタイプは、いくつかの好ましくない副作用に介在することがわかった。
従って、ＥＰ−２の選択的受容体アゴニストは、骨形成を高め、骨治癒を改善するが、ＰＧＥ2の好ましくない副作用を有しない。しかし、当分野では、医薬組成物及び骨形成を促進し、骨の治癒を改善するＥＰ−２の選択的受容体アゴニストを投与する方法が必要である。
【０００４】
公示された国際特許出願公開ＷＯ９９／１９３００及びＷＯ９８／２８２６４は、プロスタグランジンアゴニスト及び局所適用（例えば、骨折又は骨切りの部位に）によって、骨折及び骨切りを治療し、治癒を促進するためのその使用を開示している。
【０００５】
Abstract,“CP-463,755, A Non-prostanoid EP2 Receptor Agonist, Stimulates Fracture Healing in a Rat Remoral Fracture Model,”American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2000は、手術後、３、４及び５日目に、ＣＰ−４６３,７５５の０又は５mgをラットの骨折部位に経皮的に注射したことを開示している。この要約によれば、データから、ラットにおいてＣＰ−４６３,７５５が仮骨形成を促進したことがわかった。
【０００６】
S.C. Miller and S.C. Marks, Jr., Bone 14, 143-151 (1993)は、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）によるイヌ下顎骨の骨膜表面における新たな骨形成の局所的促進を研究し、そして骨膜下、ほぼ下顎骨皮質側方に植え込まれた浸透圧性ミニポンプ及び放出制御ペレットによる送出と比較した。
S.C. Marks, Jr. and S.C. Miler, J. Oral Pathol. 17:500-505 (1988)は、週当たり５００〜２０００μｇの用量で３週間ＰＧＥ１を局所注入すると、イヌ下顎骨における歯槽骨の劇的な局所的形成が起こることを報告した。
【０００７】
M-S. Shih and R. W. Norrdin, Am. J. Vet. Res. 48: 828-830 (1986)では、成体ビーグル犬の肋骨を外科的に横断骨折し、そして０.５ｍｌの１０％エタノールトリス−緩衝液媒体又は０.５ｍｌのＰＧＥ1（１０％エタノールトリス−緩衝液中に０.２ｍｇのＰＧＥ1を含有する）を、１日２回１０日間骨折部位に直接注射した。ＰＧＥ1の投与は、骨折部位及びその反対側に相当する部位に隣接する骨膜外皮において骨基質形成を誘発することが結論付けられた。
M-S. Shih and R. W. Norrdin, Calcif. Tissue Int. (1986) 39: 191-197は、手術後１日２回１０日間、ビーグル犬の脛骨の欠損部位に注射したＰＧＥ1（１０％エタノール中０.２mg／kg）の効果を研究した。局所的にＰＧＥ1を摂取したイヌでは、骨膜及び皮質の骨内膜の骨形成がより多く、存在する類骨の量が高められていたことがわかった。
【０００８】
R. Yang, T. Liu and S. Lin-Shiau, Calcif. Tissue lnt., 52:57-61 (1993)は、骨内経路を経て左脛骨の骨幹端にプロスタグランジンＥ２を１４日間毎日注射する効果を研究した。この文献によれば、この投薬処方計画では、骨幹端中における小柱骨が有意に増加する結果となった。
K. Notoya 等, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 290: 1054-1064 (1999)は、生体内での骨格の再生及び骨修復に局所的に適用された持続性マイクロカプセル中の新規な骨芽細胞分化促進する化合物であるＴＡＫ−７７８の効果を検定した。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、以下：ＥＰ2受容体選択的アゴニストの治療上有効量を、患者に１日１回、約７日以上の期間局所投与することからなる患者の骨折、骨損傷又は骨欠損の治療方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、アゴニストを１日１回、約７〜約１４日間投与する上記の方法を提供する。さらにより詳しくは、本発明は、アゴニストを１日１回、約１４日間投与する上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、アゴニストを１日１回、約１４〜約２１日間投与する上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、アゴニストを１日１回、約１４〜約２８日間投与する上記の方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、アゴニストの治療上有効量が約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間にある上記の方法を提供する。さらにより詳しくは、本発明は、アゴニスト
の量が約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の間にある上記の方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、アゴニストを、医薬上許容しうる緩衝液中の直接注射によって骨成長が必要な部位又はその近くに投与する上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、アゴニストを医薬上許容しうる緩衝液中の直接注射によって骨折、骨損傷又は骨欠損の部位又はその近くに投与する上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、アゴニストをカテーテルによって骨成長が必要な部位又はその近くに投与するこのような方法を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、放出制御製剤中のＥＰ2受容体選択的アゴニストの治療上有効量を患者に局所投与することからなる患者の骨折、骨損傷又は骨欠損の治療方法であって、その際、
アゴニストをアゴニストの不溶性塩の油性懸濁液にて投与する；
アゴニストを骨膠製剤にて投与する；
アゴニストをポロキサマー含有親水性マトリックスにて投与する；
アゴニストを放出制御生体分解性脂肪小胞にて投与する；
アゴニストを放出制御生体分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）微小粒子にて投与する；
アゴニストをポリアニオン多糖類製剤にて投与する；
アゴニストを高粘度の液体の担体物質又は低粘度の液体担体物質にて投与する；
アゴニストを炭酸アパタイト又はヒドロキシアパタイト製剤及び生体適合性のカルシウム供給源にて投与する；
アゴニストをコラーゲン含有担体製剤にて投与する；又は
アゴニストをトロンビン、フィブリン又はそこから誘導される合成ペプチド製剤にて投与する
方法を提供する。
【００１１】
より詳しくは、本発明は、脂肪小胞がリポソームである上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、ポリアニオン多糖類がヒアルロン酸又はカルボキシメチルセルロースである上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、高粘度液体担体物質がスクロースアセテートイソブチレートである上記の方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、アゴニストが約３日以上の期間放出される上記の方法を提供する。さらにより詳しくは、本発明は、アゴニストが約７〜約２８日の期間にわたって放出される上記の方法を提供する。また、本発明は、アゴニストが約７〜約１４日の期間にわたって放出される上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、アゴニストが約１２〜約１４日の期間にわたって放出される上記の方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は、アゴニストを、骨成長が必要な部位又はその近くに直接注射によって投与する上記の方法を提供する。より詳しくは、本発明は、アゴニストを、骨折、骨損傷又は骨欠損の部位又はその近くに直接注射によって投与する上記の方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、ＥＰ2受容体選択的アゴニストが、式ＩもしくはIIの化合物、そのプロドラッグ、又は化合物もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩（変数は、以下の詳細な説明にて定義されている）である、上記の方法を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、ＥＰ2受容体選択的アゴニスト及び生体適合性の生体分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーを含んでなる、ＥＰ2受容体選択的アゴニストの持続放出のための放出制御微小粒子医薬組成物を提供する。
より詳しくは、本発明は、ＥＰ2受容体選択的アゴニストが、式ＩもしくはIIの化合物、そのプロドラッグ、又は、化合物もしくはプロドラッグの医薬上許容しうる塩（式中、変数は、発明の詳細な説明にて定義された通りである）である上記の組成物を提供する。
より詳しくは、本発明は、組成物が、骨折、骨損傷又は骨欠損の部位又はその近くに局所的に投与される上記の組成物を提供する。より詳しくは、本発明は、アゴニストが約７
〜約２８日の期間にわたって放出される上記の組成物を提供する。
【００１４】
また、本発明は、哺乳動物にＥＰ2受容体選択的アゴニストを投与することからなる哺乳動物において低い骨量を呈する状態を治療する組成物及び方法に関する。本発明によれば、組成物は局所的に投与される。本発明の組成物及び方法によって治療される低い骨量を呈する状態には、骨粗鬆症、骨粗鬆症の骨折、骨欠損、幼児期特発性骨喪失、歯槽骨喪失、下顎骨喪失、骨折、骨切り術、歯周炎を伴う骨喪失、骨粗鬆症の患者における骨折の危険性の高い骨格部位の補綴内植及び局所的な骨の保護が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
閉経後の女性と６０歳を超える男性を治療することが好ましい。また、年齢に関係なく、有意に低下した骨量を有する人、すなわち若い人の通常レベルより標準偏差が１.５以上低い人を治療することが好ましい。
【００１６】
また、「続発性骨粗鬆症」の治療方法は、本発明の方法の範囲内に包含される。「続発性骨粗鬆症」には、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを包含する）におけるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症により誘発された骨粗鬆症、固定化により誘発された骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症及び免疫抑制により誘発された骨粗鬆症が包含される。前記治療は、「続発性骨粗鬆症」にかかっている前記脊椎動物、例えば哺乳動物に、ＥＰ2受容体選択的アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ2受容体選択的アゴニストもしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物の「続発性骨粗鬆症」に有効な治療量を投与することによって実施される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを包含する）において、骨移植を強化する、脊椎骨の骨結合を誘発する、長骨延長を増す、顔面の再建、上顎の再建又は下顎の再建後の骨の治癒を高める方法であって、前記脊椎動物、例えば顔面の再建、上顎の再建又は下顎の再建を受けた哺乳動物に、ＥＰ2受容体選択的アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ2受容体選択的アゴニストもしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物の骨強化量を投与することからなる前記方法に関する。
【００１８】
「低い骨量を呈する状態」という表現は、骨量のレベルが、世界保健機構“Assessment
of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group, World Health Organization Technical Series 843”による基準で定義された年齢により特定される標準より低い状態のことである。原発性及び続発性骨粗鬆症は、「低い骨量を呈する状態」に包含される。続発性骨粗鬆症には、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症により誘発された骨粗鬆症、固定化により誘発された骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症及び免疫抑制により誘発された骨粗鬆症が包含される。また、歯周疾患、歯槽骨喪失、骨切り術後の及び幼児期特発性の骨喪失が包含される。
【００１９】
また、「低い骨量を呈する状態」という表現には、長期間の骨粗鬆症の合併症、例えば脊柱弯曲、体高喪失及び補綴手術が包含される。また、「低い骨量を呈する状態」という表現は、骨粗鬆症を含めて上記されたこのような疾患を発症する可能性が平均よりもかなり高いことが知られている脊椎動物、例えば哺乳動物（例えば閉経後の女性及び６０歳を超えた男性）のことである。
【００２０】
他の骨量増大又は強化使用には、骨の回復、骨折の治癒速度を高める、骨移植手術を完全に置き換える、成功した骨移植、顔面再建、上顎の再建、下顎の再建、頭蓋顔面の再建、補綴の内植、脊椎骨の骨結合、長骨延長及び脊椎固定後の骨の治癒速度を高めることが包含される。
【００２１】
また、本発明の医薬組成物は、整形外科用のデバイス、例えば脊椎固定ケージ、脊椎固定装置、内側及び外側の骨固定デバイス、ネジ及びピンと組合わせて使用することができる。
【００２２】
用語「骨量」は、実際には単位面積当たりの骨量に相当し、これをしばしば（厳密には正しくはないが）骨無機質密度（ＢＭＤ）と称することは当業者に知られている。
本明細書に使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」は、防止的な（例えば予防の）、緩和的な及び治癒的な治療を包含する。
用語「有効量」は、特定の疾患もしくは状態もしくは特定の疾患もしくは状態の症状を改善する、弱めるもしくは取り除く、又は特定の疾患もしくは状態もしくは特定の疾患もしくは状態の症状の発症を防止するもしくは遅らせる化合物又は化合物の組合せの量を意味する。
用語「患者」は、動物、例えばヒト、伴侶動物、例えばイヌ、ネコ及びウマ、並びに家畜例えばウシ、ブタ及びヒツジを意味する。特に好ましい患者は、雄及び雌の両方を含めた哺乳動物であり、ヒトはさらにより好ましい。
【００２３】
本明細書に使用される用語「医薬上許容しうる」は、担体、媒体、希釈剤、賦形剤及び／又は塩が製剤の他の成分と適合しなければならず、その受容者に対して有害ではあってはならないことを意味する。
「プロドラッグ」なる表現は、投与後に、いくつかの化学的又は生理学的プロセスを経て生体内で薬物を放出する薬物前駆体である化合物のことである（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨになると又は酵素作用により所望の薬物形態に変換される）。典型的なプロドラッグは、開裂して対応する薬物化合物を放出する。
「医薬上許容しうる塩」なる表現は、アニオンを含んでなる非毒性アニオン塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び４−トルエンスルホン酸塩（ただし、これらに限定されない）のことである。また、その表現は、非毒性カチオン塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化されたベンザチン（Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン及びトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）（ただし、これらに限定されない）を指す。
【００２４】
本発明の組成物及び方法は、骨を形成し、その結果、骨折率を減少させる。本発明は、骨形成を高めて、骨粗鬆症及び関連する骨の障害を防止、遅延及び／又は退縮させる組成物及び方法を提供することによって当分野に有意な貢献をする。
【００２５】
〔発明の詳細な説明〕
すべてのＥＰ2受容体選択的アゴニストは、本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニストとして使用することができる。好ましいＥＰ2受容体選択的アゴニストには、以下：
（ｉ）式Ｉ
【化１】
2005513030.tif 000002
〔式中：
Ｂは、Ｎであり；
Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルであり、前記Ａ部分は、場合により炭素上で独立してヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲンによりモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｑは、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ3−Ｃ8）アルキレン−（前記−（Ｃ3−Ｃ8）アルキレン−は、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（式中、２つの場合のＷは、互いに独立している）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−、又は
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキシアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミド、カルボキシアミドオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、又は−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイルオキシであり、その際、前記Ｗのアルキル基は、場合により炭素上で１〜３個のフッ素により置換されており；
Ｘは、場合により酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり；前記環は、場合により独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はカルバモイルでモノ又はジ置換されており；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又はオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、前記（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンは、場合によりモノ不飽和であり、そしてＫは、場合により独立してフルオロ、メチル又はクロロでモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2、−Ａｒ1−Ｓ−Ａｒ2又は−Ａｒ1−Ｏ−Ａｒ2−であり、その際、Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環であるか、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、独立した部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が２つ縮合してなる二環式環であり；
前記Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2部分は、場合により、部分が単環式ならば１個の環上、又は部分が二環式ならば１個又は両方の環上の炭素上で、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3から独立して選ばれる３個までの置換基で置換され、その際、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、場合により独立して炭素上でハロゲン又はヒドロキシによりモノ、ジ又はトリ置換されており；そして
Ｖは、結合又は場合により独立してヒドロキシ又はフルオロによりモノ又はジ置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンである〕
の化合物、そのプロドラッグ、及び化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩、
【００２６】
（ii）式II
【化２】
2005513030.tif 000003
〔式中：Ａは、ＳＯ2又はＣＯであり；
Ｇは、Ａｒ、Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2、Ａｒ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ｒ1Ｒ2−アミノ、オキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒで置換されたアミノ、又はＡｒ(Ｃ1−Ｃ4)アルキレン及びＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである）で置換されたアミノであり、Ｒ1及びＲ2は、別々であってもよく、独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選ばれるか、又はＲ1及びＲ2は、アミノ基の窒素原子と一緒になって５又は６員アザシクロアルキルを形成し、前記アザシクロアルキルは、場合により酸素原子を含み、そして場合により独立して２つまでのオキソ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ又はクロロによりモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｑは、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（前記アルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ4−Ｃ8）アルキレン−（前記アルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−（前記アルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン−Ｘ−（前記アルキレンは、場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（前記アルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（前記アルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｘ−Ｗ（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（前記アルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（ここで、２つの場合のＷは、互いに独立しており、前記アルキレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（前記アルキレン及び前記エテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ5）
アルキレン−（前記アルキレン及び前記エテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エテニレン−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（前記アルキレン及び前記エテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（前記アルキレン及び前記エテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）、又は
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（前記アルキレン及び前記エテニレンは、それぞれ場合によりフルオロ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる４個までの置換基で置換されている）であり、
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ1−Ｃ9）アルキレン、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンチオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又はオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、前記（Ｃ1−Ｃ9）アルキレンは、場合によりモノ不飽和であり、そしてＫが結合でない時、Ｋは、場合により独立してクロロ、フルオロ、ヒドロキシ又はメチルでモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｍは、−Ａｒ3、−Ａｒ4−Ｖ1−Ａｒ5、−Ａｒ4−Ｓ−Ａｒ5、−Ａｒ4−ＳＯ−Ａｒ5、−Ａｒ4−ＳＯ2−Ａｒ5又は−Ａｒ4−Ｏ−Ａｒ5であり；
Ａｒは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が２つ縮合してなる二環式環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、前記部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；又はＡｒは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する完全に飽和の５〜７員環であり；
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が二つ縮合してなる二環式環、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、前記部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；
前記Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2部分は、部分が単環式ならば１個の環上の、部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の又は部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5から独立して選ばれる部分当たり３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が二つ縮合してなる二環式環、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、前記部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；
前記Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5部分は、部分が単環式ならば１個の環上の、部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の又は部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51から独立して選ばれる部分当たり３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51は、独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキシアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミド、カルボキシアミドオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルボキシアミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、又は−モノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンカルバモイルオキシであり、その際、前記Ｗアルキル基は、場合により炭素上で１〜３個のフッ素により置換されており；
Ｘは、場合により酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり；前記環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はカルバモイルで独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51は、アルキル、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン部分を含む場合、場合により炭素上でハロゲン又はヒドロキシにより独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；そして
Ｖ及びＶ1は、それぞれ独立して結合、場合によりヒドロキシ又はフルオロにより独立してモノ又はジ置換されたチオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ、オキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンである〕
の化合物、そのプロドラッグ、及び化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩、
【００２７】
（iii）式III
【化３】
2005513030.tif 000004
〔式中：
Ｂは、Ｎ又はＣ(Ｑ1)であり、その際、Ｑ1は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｌは、ｎ−プロピレニル−Ｘ−又はＣＨ2−メタフェニレン−ＣＨ2であり、その際、Ｘは、フラニル、チエニル、チアゾリル又はテトラヒドロフラニルであり、前記ＣＨ2−メタフェニレン−ＣＨ2又はＸは、場合により芳香族炭素上で独立して１〜３個のクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルによりモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｒは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾリル；５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ2−Ｃ5）アルカノイルであり；
Ｒ3は、独立してＨ、フルオロ又はメチルであり；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ7）アルキルであるか、又はＲ4及びＲ1は、一緒になって５〜９員炭素環式環を形成し、前記アルキルは、場合によりモノ不飽和であり、そして場合により１〜３個のフルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルで独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、Ｇ−スルホニル又はＧ−カルボニルであり、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルは、場合により炭素上でヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルにより独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；
Ｚは、メチレン、エチレン、プロピレン又はエテニレンであり；
Ｇは、Ａｒ、Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2、Ａｒ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ｒ12Ｒ13−アミノ、オキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、Ａｒで置換されたアミノ、又はＡｒ(Ｃ1−Ｃ4）アルキレン及びＲ11で置換されたアミノであり、その際、Ｒ11は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり、Ｒ12及びＲ13は、別々であってもよく、独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選ばれ、又はＲ12及びＲ13は、それらが付いた窒素原子と一緒になって５又は６員アザシクロアルキルを形成し、前記アザシクロアルキルは、場合により酸素原子を含み、場合により２個までのオキソ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ又はクロロで置換されており；
Ａｒは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が２つ縮合してなる二環式環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、前記部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；又はＡｒは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する完全に飽和の５〜７員環であり；
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が二つ縮合してなる二環式環、又は場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、独立して部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、前記部分的に又は完全に飽和の環、二環式環又は三環式環は、場合により炭素上で置換された１もしくは２個のオキソ基、又は硫黄上で置換された１もしくは２個のオキソ基を有し；
前記Ａｒ、Ａｒ1及びＡｒ2部分は、部分が単環式ならば１個の環上の、部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の又は部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16から独立して選ばれる部分当たり３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；そして
Ｖは、結合、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ、オキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり、Ｖが結合でないときは、場合によりヒドロキシ又はフルオロで独立してモノ又はジ置換されている〕
の化合物、そのプロドラッグ、及び化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩、並びに
【００２８】
（iv）式IV
【化４】
2005513030.tif 000005
〔式中、
Ａは、水素又はヒドロキシであり；
Ｂは、プロピレン、プロペニレン又はプロピニレンであり；
Ｑは、プロピレン、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、チアゾリル、ピリジル、フェニル又はチエニルであり；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル又は５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリルであり；
Ｋは、エチレン又はエテニレンであり；
Ｌは、結合又は−ＣＯ−であり；
【００２９】
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ1−Ｖ−Ａｒ2−、−Ａｒ1−Ｓ−Ａｒ2又は−Ａｒ1−Ｏ−Ａｒ2であり、その際、Ａｒ及びＡｒ1は、
（１）それぞれ独立して、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５及び／又は６員環が２つ縮合してなる二環式環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５及び／又は６員環が２つ縮合してなる二環式環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５及び／又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、前記部分的に飽和の又は完全に飽和の環は、いずれも場合により炭素上で置換された１又は２個のオキソ基を有し；又は
【００３０】
（２）それぞれ独立して、完全に飽和の５〜８員環；のいずれかであり、
Ａr2は、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和の、完全に飽和の又は完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５及び／又は６員環が２つ縮合してなる二環式環、又は独立して、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の５及び／又は６員環が３つ縮合してなる三環式環であり、前記部分的に飽和の又は完全に飽和の環は、いずれも場合により炭素上で置換された１又は２個のオキソ基を有し；
前記Ａｒ及びＡｒ1部分は、完全に不飽和の５〜８員環の時に、二環式環又は三環式環であり、そして前記Ａｒ2部分は、それぞれ部分が単環式ならば１個の環上の、部分が二環式ならば１個もしくは両方の環上の又は部分が三環式ならば１、２もしくは３個の環上の炭素又は窒素上で、場合により、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3から独立して選ばれる３個までの置換基により置換されており、その際、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ7）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノカルボニルアミノ、又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ−、ジ−Ｎ,Ｎ'−もしくはトリ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−(Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換されたアミノカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、ヒドロキシスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキル、アルケニル、アルキレン又はアルケニレン部分を含む時は、場合により直鎖又は分枝であり、そして場合により、炭素上でハロゲン又はヒドロキシにより独立してモノ、ジ又はトリ置換されており；そして
Ｖは、結合、−ＣＯ−又は場合によりヒドロキシもしくはフルオロで独立してモノもしくはジ置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンである〕
の化合物、そのプロドラッグ、及び化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩が包含される。
【００３１】
式Ｉの化合物の好ましいサブグループは、
７−[（２'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[４−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−[（２'−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；
７−｛[５−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−チオフェン−２−イルメチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
（３−｛[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−メチル｝−フェニル）−酢酸；
７−｛[３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−プロピル]−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸；
５−（３−｛[ ３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
７−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
５−（３−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
Ｎ−[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−Ｎ−[６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル]−メタンスルホンアミド；
トランス−（４−｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ブトキシ）−酢酸；
トランス−Ｎ−[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−Ｎ−[６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル]−メタンスルホンアミド；
トランス−５−（３−｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；及び
トランス−[３−（｛[３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル]−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル]−酢酸から選ばれる化合物、そのプロドラッグ、及び化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩が含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物の好ましいサブグループには、
７−[（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ]−ヘプタン酸；及び
７−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸から選ばれる化合物又はその医薬上許容しうる塩が含まれる。
【００３３】
式IIの化合物の好ましいサブグループには、
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−シクロヘキシル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−
アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−４−イル）−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ベンゾフラン−２−イルメチル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（ベンゼンスルホニル−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
トランス−（３−（（（３−（３,５−ジクロロ−フェニル）−アリル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；及び
（３−（（（２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；から選ばれるこれらの化合物、それらのプロドラッグ、及び化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩からなる。
【００３４】
式IIの好ましい化合物は、（３−（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸のナトリウム塩である。
【００３５】
式IIIの化合物の好ましいサブグループは、
Ｂが、Ｎであり；Ｒは、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又はテトラゾリルであり；Ｚは、エチレニルであり；Ｒ1及びＲ2は、それぞれＨであり；そしてＬは、ＣＨ2−メタフェニレン−ＣＨ2又はｎ−プロピレン−Ｘ−である化合物、そのプロドラッグ、及び化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩からなる。
【００３６】
式IIIの化合物のさらなる好ましいサブグループには、
Ｒ5が、場合によりヒドロキシ又はフルオロでモノ、ジ又はトリ置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルホニル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル；及びＧ−スルホニルから選ばれ、その際、Ｇは、場合により炭素又は窒素上でクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルによりモノ、ジ、又はトリ置換されたフェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル又はピリミジルである：それらの化合物、それらのプロドラッグ、並びに化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩が含まれる。
【００３７】
式IVの化合物の好ましいサブグループは、
トランス−７−（２−（２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタン酸；
トランス−７−（２−（２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタン酸；
トランス−７−（２−（２−（３,５−ジクロロフェニル）−ビニル−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタン酸；
トランス−７−（２−（２−（３−クロロフェニル−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタン酸；
トランス−７−（２−オキソ−５−（２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−シクロペンチル）−ヘプタン酸；
トランス−７−（２−（２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタン酸；
エチルトランス−７−（２−（２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−５−オキソシクロペンチル）−ヘプタノエート；
エチルトランス−７−（２−（２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタノエート；
エチルトランス−７−（２−（２−（３,５−ジクロロフェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタノエート；
エチルトランス−７−（２−（２−（３−クロロフェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタノエート；
エチルトランス−７−（２−オキソ−５−（２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−シクロペンチル）−ヘプタノエート；
エチルトランス−７−（２−（２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタノエート；
トランス−３−（２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン；
トランス−３−（２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン；
トランス−３−（２−（３,５−ジクロロ−フェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン；
トランス−３−（２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン；
トランス−３−（２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン；及び
トランス−３−（２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン；から選ばれるそれらの化合物、それらのプロドラッグ、並びに化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩からなる。
【００３８】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、並びに化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩は、公示された国際特許出願ＷＯ９８／２８２６４に記載された合成方法論に従って製造することができ、それは参照により本明細書に組み込まれている。
式IIの化合物、そのプロドラッグ、並びに化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩は、公示された国際特許出願ＷＯ９９／１９３００に記載された合成方法論に従って製造することができ、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００３９】
式IIIの化合物、そのプロドラッグ、並びに化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩は、公示された欧州特許出願ＥＰ０９１１３２１に記載された合成方法論に従って製造することができ、それは参照により本明細書に組み込まれている。
式IVの化合物、そのプロドラッグ、並びに化合物及びプロドラッグの医薬上許容しうる
塩は、公示された国際特許出願ＷＯ９８／５８９１１に記載された合成方法論に従って製造することができ、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４０】
本発明の組成物及び方法に使用することができる他のＥＰ2受容体選択的アゴニストには、式
【化５】
2005513030.tif 000006
（式中、Ｒは定義された通りである）の化合物が包含され、そして化合物は、米国特許第５,６９８,５９８号に開示されたように製造され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４１】
本発明の組成物及び方法に使用することができるさらに他のＥＰ2受容体選択的アゴニストには、式
【化６】
2005513030.tif 000007
（式中、種々の置換基は、定義された通りである）の化合物が包含され、そして化合物は、欧州特許出願公開ＥＰ０８６０４３０に開示されたように製造され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４２】
本発明の組成物及び方法に使用することができるさらに他のＥＰ2受容体選択的アゴニストには、式
【化７】
2005513030.tif 000008
（式中、種々の置換基は、定義された通りである）の化合物が包含され、そして化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９５／１９９６４に開示されたように製造され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４３】
本発明の組成物及び方法に使用することができるさらなる他のＥＰ2受容体選択的アゴニストには、式
【化８】
2005513030.tif 000009
（式中、種々の置換基は、定義された通りである）の化合物が包含され、そして化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９９／２５３５８に開示されたように製造され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４４】
本発明の組成物及び方法に使用することができるさらなる他のＥＰ2受容体選択的アゴニストには、式
【化９】
2005513030.tif 000010
（式中、種々の置換基は、定義された通りである）の化合物が包含され、そして化合物は、欧州特許出願０９７４５８０及び米国特許第６,２３５,７８０号に開示されたように製造され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４５】
本発明の組成物は、脊椎動物、例えば哺乳動物そして特にヒトにおける骨形成を刺激し、骨量を高める剤として治療上の使用に適応させた全てのものである。骨形成は、骨粗鬆症及び骨関連の障害の発症と密接に関係があるため、これらの組成物は、骨におけるそれらの作用により、骨粗鬆症を防止する、抑制する及び／又は回復させる。また、これらの組成物は、骨折、骨損傷又は骨欠損が存在する骨格領域に骨の再成長を促進するのに有用である。例えば、骨欠損は、骨中の腫瘍によって生じる又は発生することがある。また、例えば、これらの組成物は、骨移植が必要な骨格領域に、骨の再成長を促進するのに有用である。
【００４６】
脊椎動物、例えば哺乳動物（特にヒト及び特に女性）における低い骨量を呈する状態（例えば骨粗鬆症）を治療する及び／又は骨折、骨損傷又は骨欠損を治療する際の医薬としての本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニスト及びその組成物の有用性は、受容体結合アッセイ及びサイクリックＡＭＰアッセイを包含する慣用のin vitroアッセイならびにin vivoアッセイ、例えば骨折治癒アッセイ（それらの全ては後述する）におけるそれらの活性によって示される。また、このようなアッセイは、本発明の組成物の活性を相互に、そして他の知られている化合物及び組成物の活性と比較できる手段を提供する。これらの比較結果は、このような疾患の治療の際、脊椎動物、例えばヒトを含めた哺乳動物における用量レベルを決定するのに有用である。
【００４７】
組換え型ヒトＥＰ2受容体を安定して過剰発現する２９３−Ｓ細胞系統におけるｃＡＭＰ上昇の測定
公示された配列（１、２）に基づくオリゴヌクレオチドプライマー及びテンプレートとして初代ヒト腎臓細胞（ＥＰ2）からのＲＮＡを用いて、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によって、ヒトＥＰ2受容体の完全なオープンリーディングフレームを表すｃＤＮＡを生成する。ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３のマルチクローニングサイトにクローニングし(Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121)、リン酸カルシウム共沈法により２９３−Ｓヒト胎生期腎臓細胞をトランスフェクションするのに使用した。Ｇ４１８−耐性コロニーを増やし、[3Ｈ]ＰＧＥ2の特異的結合について試験した。さらに、高レベルの[3Ｈ]ＰＧＥ2の特異的結合を示すトランスフェクタントをScatchard分析によって特徴づけて、ＰＧＥ2についてのＢｍａｘ及びＫｄｓを測定した。化合物のスクリーニングに選ばれた系列は、ＰＧＥ2（ＥＰ2受容体サブタイプ）について細胞当たり約３３８,４００の受容体及びＫｄ＝１２ｎＭを有する。親の２９３−Ｓ細胞における両受容体の構成表現は無視できる。細胞は、ウシ胎児血清（最終的に１０％）及びＧ４１８（最終的に７００μg／ml）を補充されたＲＰＭＩ中に維持した。
【００４８】
２９３−Ｓ／ＥＰ2におけるｃＡＭＰの反応は、細胞を、Ｃａ++及びＭｇ++欠乏ＰＢＳ１ｍｌ中で培養フラスコから激しくたたいて分離し、無血清ＲＰＭＩを１×１０6細胞／ｍｌの最終濃度になるように加え、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を１ｍＭの最終濃度になるように加えて測定した。細胞懸濁液１ミリリットルを直ちにそれぞれ２ｍｌのねじ蓋マイクロ遠心機に等分し、蓋をはずして３７℃、５％ＣＯ2、９５％相対湿度で１０分間インキューベートした。次いで最終的なＤＭＳＯ又はエタノール濃度が１％になるように試験化合物を１：１００の希釈度で細胞に加えた。化合物を加えた直後、管にカバーをし、２回ひっくり返して混合し、そして３７℃で１２分間インキューベートした。次いで、１００℃で１０分間のインキュベーションにより試料を溶解し、そして直ちに５分間氷冷した。細胞砕片を１０００ｘｇで５分間遠心分離によって沈殿させ、澄んだライセートを新たな管へ移した。商業的に入手可能なｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットＲＩＡ(NEK-033, DuPont/NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118)を使用し、澄んだライセートをｃＡＭＰ ＲＩＡアッセイ緩衝液（キット中に含まれる）中に１:１０で希釈した後、ｃＡＭＰ濃度を測定した。通常、１ログ増加分で６〜８つの濃度の試験化合物を用いて細胞を処理した。ＥＣ50の計算は、計算機で用量応答曲線の直線部分の線形回帰分析を使用して実施した。
【非特許文献１】Regan, J.W. Bailey, T.J. Pepperl, D.J. Pierce, K.L. Bogardus, A.M. Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. and Gil, D.W. 1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogically Defined EP2 Subtype. Mol. Pharmacology 46:213-220.
【非特許文献２】Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K., and Adam, M. 1994 Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol.269, 16:11873-11877.
【００４９】
プロスタグランジンＥ2受容体に対する結合についてのアッセイ
膜の調製：全ての操作を４℃で実施した。プロスタグランジンＥ2タイプ２の受容体（
ＥＰ2）を発現するトランスフェクション細胞を収穫し、そして緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ Pefablocペプチド、(Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN)、１０μＭ Phosporamidonペプチド、(Sigma, St. Louis, MO)、１μＭペプスタチンＡペプチド、(Sigma, St. Louis, MO)、１０μＭエラスタチナールペプチド、(Sigma, St. Louis, MO)、１００μＭアンチパインペプチド、(Sigma, St. Louis, MO）中にｍｌ当たり２００万個の細胞を懸濁した。Branson Sonifier (Model #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT)を用いて１５秒の群発波で２回超音波処理して細胞を溶解した。未溶解の細胞及び砕片を１００ｘｇで１０分間の遠心分離によって除去した。次いで、膜を４５,０００ｘｇで３０分間遠心分離して回収した。沈殿した膜をｍｌ当たり３〜１０ｍｇのタンパク質濃度になるように再懸濁し、タンパク質濃度はBradford (Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248(1976))の方法によって測定した。次いで、再懸濁した膜を凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。
【００５０】
結合アッセイ：上記調製した冷凍された膜を解凍し、上の緩衝液Ａ中でｍｌ当たり１ｍｇのタンパク質濃度になるように希釈した。膜標品１体積を、試験化合物又は緩衝液０.０５体積及び緩衝液Ａ中の３ｎＭの3Ｈ−プロスタグランジンＥ2(#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL)１体積と合わせた。混合物（総体積２０５μＬ）を２５℃で１時間インキューベートした。次いで、（Tomtecハーベスター（Model Mach 11/96, Tomtec, Orange, CT）を使用して）タイプＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルタ(#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD）を通した濾過により膜を回収した。結合した3Ｈ−プロスタグランジンＥ2を有する膜をフィルタで捕捉し、緩衝液及び未結合の3Ｈ−プロスタグランジンＥ2はフィルタを通過させて廃棄物にした。次に各試料を、３ｍｌの（50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 10mM MgCl2, 1mM EDTA)で３回洗浄した。次いで、フィルタをマイクロウェーブオーブン中で加熱して乾燥させた。膜に結合した3Ｈ−プロスタグランジンの量を測定するため、乾燥したフィルタをシンチレーション液入りのプラスチックバッグ中に置き、LKB 1205 Betaplateリーダー（Wallac, Gaithersburg, MD）でカウントした。ＩＣ50は、特異的に結合した3Ｈ−プロスタグランジンＥ2の５０％を置き換えるのに必要な試験化合物の濃度から決定した。
【００５１】
完全長のＥＰ2受容体を、Regan等, Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220に開示されたように製造した。この完全長の受容体を使用してＥＰ2受容体を発現する２９３Ｓの細胞を製造した。
ヒトＥＰ2プロスタグランジンＥ2受容体を発現する２９３Ｓ細胞は、当業者によく知られている方法で生成した。典型的には、公示された完全長の受容体の５'及び３'末端に対応するＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）プライマーを上記開示された周知の方法に従って製造し、そして供給源としてヒト肺（ＥＰ2について）からの全ＲＮＡを用いるＲＴ−ＰＣＲ反応に使用した。ＰＣＲ生成物をＴＡオーバーハング法によりｐＣＲ２.１（Invitrogen, Carlsbad, CA)中にクローニングし、クローニングされた受容体の同定は、ＤＮＡ塩基配列決定によって確認した。
２９３Ｓ細胞(Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.)を、ｐｃＤＮＡ３中にクローニングされた受容体を用いてエレクトロポレーションによりトランスフェクションした。受容体を発現する安定な細胞系統は、トランスフェクション細胞のＧ４１８の選択法により確立した。
受容体の最大数を発現するクローン細胞系統は、競合相手として非標識化ＰＧＥ2を使用する全細胞3Ｈ−ＰＧＥ2結合アッセイに従って選んだ。
【００５２】
骨折治癒アッセイ
小動物における局所又は全身投与後の骨折治癒における効果についてのアッセイ
生後３ヵ月のSprague-Dawleyラットにケタミンで麻酔をかけた。右脛骨の近位部分の前
内側面上に１cmの切り口を作った。
以下は、脛骨の骨折技術を記載する：切り口を骨まで通し、そして脛骨粗面の遠位面に対して４mm近位、前方隆線に対して２mm内側に１mmの穴をあけた。骨髄内の釘打ち法を、０.８mmのステンレス鋼管で行った（最大荷重３６.３Ｎ、最大剛性６１.８Ｎ／mm、骨と同じ条件下で試験した）。骨髄管のリーミングは行わなかった。特別に設計された調節可能な鈍いあご部を有する鉗子を用いて三点曲によって脛腓骨接合部より２mm上に標準化された閉鎖骨折を作成した。軟組織の損傷を最小限にするため、骨折が移動しないように注意した。皮膚をモノフィラメントナイロン縫合糸で閉じた。
【００５３】
以下は、ラットにおける大腿骨の骨折技術を記載する：生後３ヵ月のSprague-Dawleyラットに、ケタミン及びキシラジンを用いてそれぞれ１００及び１０mg／kgの用量で麻酔をかけた。膝蓋骨に対してちょうど側面部に１cmの切り口を作り、膝蓋骨を横に押して大腿骨顆を露出させた。Kirschnerワイヤー（直径０.０４５”）を、顆間部分を通して骨髄内管に導入した。Kirschnerワイヤーは、膝関節に突き出ないし、又は膝蓋骨の運動を妨げない。皮膚の切り口を閉じた。留めた大腿骨中央の骨幹を、落下した重りによって駆動する三点曲装置によって骨折させた。操作は、無菌条件下で実施した。全ての骨折のＸ線写真を、釘打ち直後に撮り、そして明記された骨幹領域以外で骨折した又は釘の位置がずれたラットは、除外した。残りの動物を骨折治癒を試験する時点につき各サブグループ当たり１０〜１５匹の動物のグループにランダムに分け、１つのグループの動物には、ビヒクル投与を毎日受けさせ、他のグループには、骨折部位への局所注入又は全身投与（経口、皮下、腹腔等）によって種々の用量で１０〜８０日間、化合物による治療を毎日受けさせた。
【００５４】
治療期間の間、種々の時点で、各グループから１０〜１５匹のラットをケタミンで麻酔し、放血致死させた。脛腓骨又は大腿骨の両方の骨を切開により取り出し、全ての軟組織を取り除いた。全ての骨をＸ線写真に撮った。骨試料を、生体力学的試験又は組織学的試験のためさらに処理した。
【００５５】
組織学的分析：折れた骨の組織学的分析についての方法は、Mosekilde及びBak（The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description, Bone, 14:19-27, 1993）によって以前に公示されている。簡潔に言えば、骨折面を、骨折線の各側に対して８mmのこぎりで切り、メチルメタクリレート中に脱灰せずに埋め込み、そして厚さ８μｍのReichert-Jong Polycutミクロトーム上で正面部分を切断した。Masson-Trichromeで染色された中央正面部分（両方の脛骨及び腓骨を含む）は、治療に伴う及び治療なしの骨折治癒に対する細胞及び組織の反応を可視化するのに用いた。シリウスレッドで染色した部分は、仮骨構造の特性を示すため、そして骨折部位での網状骨と層板骨とを区別するために用いた。以下、（１）骨折において皮質骨末端間の最短距離として測定される骨折間隙、（２）仮骨長さ及び仮骨直径、（３）仮骨領域の全骨体積、（４）仮骨領域内部の組織面積当たりの骨組織、（５）仮骨中の線維組織及び（６）仮骨中の軟骨領域：の測定を実施した。
【００５６】
生体力学的分析：生体力学的分析の方法は、以前にBak及びAndreassen（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats, Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989）によって公示されている。簡潔に言えば、全ての骨折のＸ線写真を、生体力学的試験の前に撮る。回復している骨折の機械的性質を、破壊的な３又は４点曲又は捻り法によって分析する。最大荷重、剛性、最大荷重のエネルギー、最大荷重の撓み及び最大応力を測定する。
【００５７】
大きい動物における局所又は全身投与後の骨折治癒における効果についてのアッセイ
骨折技術：研究では約２歳の雌又は雄ビーグル犬を麻酔下で使用する。橈骨の横方向の骨折を、Lenehan 等（Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: 
Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985）に記載のように、三点曲でゆっくりとした連続的な荷重によって施した。骨折部位を通してワイヤーを引っ張り、骨が完全に解剖学的に破壊されるようにした。その後、骨折部位へのプロスタグランジンアゴニストの局所送出は、骨折部位への毎日の注射によって、遅延放出ペレットによって供給される化合物の遅延放出によって、適切な製剤、例えばペーストゲル溶液又は懸濁液での化合物の投与によって又は全身投与（例えば経口、腹腔内、筋内又は静脈内）によって１０、１５又は２０週間実施する。
【００５８】
組織学的分析：折れた骨の組織学的分析方法は、Peter等 (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate
on fracture healing and bone remodeling in dogs, J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996）及びMosekilde and Bak（The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats：A Histological Description, Bone, 14:19-27, 1993）によって以前に公示されている。簡潔に言えば、致死させた後、骨折面を骨折線の各側に対して３cmのこぎりで切り、メチルメタクリレート中に脱灰せずに埋め込み、そして厚さ８μｍの正面部分でReichert-Jung Polycutミクロトーム上で切断した。Masson-Trichromeで染色された中央正面部分（両方の脛骨及び腓骨を含む）は、治療に伴う及び治療なしの骨折治癒に対する細胞及び組織の反応を可視化するのに用いた。シリウスレッドで染色した部分は、仮骨構造の特性を示すため、そして骨折部位での網状骨と層板骨とを区別するために用いた。以下、（１）骨折において皮質骨末端間の最短距離として測定される骨折間隙、（２）仮骨長さ及び仮骨直径、（３）仮骨領域の全骨体積、（４）仮骨領域内部の組織面積当たりの骨組織、（５）仮骨中の線維組織及び（６）仮骨中の軟骨領域の測定を実施した。
【００５９】
生体力学的分析：生体力学的分析方法は、Bak 及び Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats, Calcif Tissue lnt 45:292-297, 1989）及びPeter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs, J. Orthop. Res. 14：74-70, 1996)によって以前に公示されている。簡潔に言えば、全ての骨折のＸ線写真を、生体力学的試験の前に撮る。回復している骨折の機械的性質を、破壊的な３又は４点曲又は捻り法によって分析する。最大荷重、剛性、最大荷重のエネルギー、最大荷重の撓み及び最大応力を測定する。
【００６０】
組合せ及び逐次的な治療プロトコール
用語「第２の活性剤」は、以下において骨折治癒、骨修復及び／又は骨粗鬆症を治療するために有用である医薬化合物又は剤、前記化合物又は剤のプロドラッグ、又はこのような化合物、剤又はプロドラッグの医薬上許容しうる塩をひとまとめにして指す。「第２の活性剤」のように単数形での用語の使用は、以下において前記第２の活性剤から選ばれる医薬剤のことである。第２の活性剤は、前述の特性を１つよりも多く共有する医薬剤であることができる。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニスト及び第２の活性剤を含んでなる医薬組成物に関する。このような組成物は、以下において「組合せ組成物」としてひとまとめにして引用する。
また、本発明は、本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニスト及び第２の活性剤を、同じ医薬組成物の一部として一緒に又は別々に投与する、哺乳動物において骨折治癒骨損傷又は欠損、骨修復及び／又は骨粗鬆症を治療するための治療方法に関する。このような方法は、以下において本発明の「組合せ治療」としてひとまとめにして引用する。組合せ治療には、本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニスト及び第２の活性剤を同じ医薬組成物の一部として一緒に投与する治療方法及びこれらの２つの剤を同時に又はいずれかの順序で逐次的に別々に投与する方法が含まれる。
さらなる本発明は、本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニスト及び第２の活性剤を含んでなる医薬キットを提供する。このようなキットは、以下において本発明の「キット」として引用することができる。
【００６２】
すべての同化剤、成長ホルモン、成長ホルモン分泌促進剤、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び再吸収抑制剤、例えばラソホキシフェンは、本発明の組合せ組成物、組合せ治療及びキットにおける第２の活性剤として使用することができる。
以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者によって変更することができる。例えば、無損傷の雄もしくは雌のラットもしくはイヌ又は性ホルモン欠乏の雄（睾丸摘出）もしくは雌（卵巣摘出）のラットを使用することができる。さらに、異なる年齢（例えば生後１２ヵ月）の雄又は雌のラットを、研究に使用することができる。動物は、無損傷であるか又は去勢することができ（卵巣摘出又は睾丸摘出する）、そして本発明の化合物のようなＥＰ2受容体選択的アゴニストを、一定期間（例えば数日又は６０日）異なる用量（例えば１、３又は６mg／kg／日）で局所投与し、続いて一定期間（例えば２週間〜２ヵ月）、異なる用量（例えば１、５、１０mg／kg／日）で第２の活性剤を全身投与するか、又は一定期間（例えば２週間〜２ヵ月）、異なる用量で局所性のＥＰ2受容体選択的アゴニスト及び全身性の第２の活性剤の両方を用いて組合せ治療することができる。去勢されたラットでは、手術後翌日に（骨喪失を防止するために）、又は骨喪失がすでに生じた時に（骨量を回復させるために）治療を始めることができる。ラットをケタミン麻酔下で致死させる。同様の終了点まで骨折治癒アッセイに上記した通りに測定する。
【００６３】
ＥＰ2受容体選択的アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記アゴニストもしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩の本発明医薬組成物の投与は、本発明の組成物を局所的に（例えば、骨折、骨切り術又は整形手術の部位に）供給するすべての方法を経て行うことができる。これらの方法には、閉鎖性外科処置中の経皮的、非経口の及び他の投与経路又は開放性外科処置中の直接局所適用が含まれる。
本発明の化合物は、非経口的に（例えば、静脈内筋内、経皮的、皮下、直腸又は骨髄内注射）投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば開放創に局所投与することができる。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、本発明の組成物の局所投与又は適用（例えば、骨折、損傷、欠損又は骨切り術の部位に）によって骨折、骨損傷又は骨欠損及び骨切り術の治療及び治癒の促進に使用することができる。局所投与又は適用には、例えば皮膚を通した直接注射、手術中の直接適用、インプラント、カテーテル及び当分野で入手可能な他の手段が含まれる。局所投与では、投与部位のアゴニストの濃度が、患者の身体中に循環しているアゴニスト濃度と比べて高められていることがわかる。
【００６５】
本発明の組成物は、例えば骨折、骨損傷又は骨欠損の部位又はその近くに（骨折、骨損傷又は骨欠損の部位及び／又は骨折、骨損傷又は骨欠損の部位のすぐ近くを含む）適切な溶媒（例えば油性溶媒、例えばラッカセイ油）中の化合物を注射することによって、又は開放性手術の場合には、適切なビヒクル、担体又は希釈剤、例えば骨ろう、脱塩骨粉末、ポリマー骨セメント、骨シーラント等中の組成物を局所適用することによって骨折、骨損傷又は骨欠損の部位に適用される。別法として、局所適用は、適切な担体又は希釈剤中の組成物の溶液又は分散液を慣用的に整形手術に使用される固形又は半固形インプラント、例えばダクロン−メッシュ、ゲル−フォーム及びキール骨又は人工器官の表面に適用するか又はその中に配合することによって実施することができる。
本発明のＥＰ−２の受容体選択的アゴニストの骨成長治療について治療上有効量は、約０.００１〜約１００mg／kg／日の範囲であり、特に好ましい量は約０.０１〜約１０mg／kg／日である。
【００６６】
当然のことながら、いずれの場合においても、投与する組成物の量及びタイミングは、治療する患者、苦痛の厳しさ、投与方法及び処方する医師の判断に左右される。従って、患者によって違うため、上記の用量はガイドラインであり、医師は活性化合物の用量を滴定して、医師が患者に適当であると考える治療（例えば骨量増大）を実施することができる。所望の治療の程度を考える際、医師は、骨量開始レベル、患者の年齢、先に存在する疾患の存在だけでなく他の疾患（例えば心臓血管疾患）の存在といったような様々な因子のバランスをとらなければならない。
【００６７】
多くの患者、例えば彼（女）の股関節部に怪我をしてそれを修復するために手術を受ける患者は、本発明の方法の治療により利益を得る。本発明の組成物は、外科的に修復された股関節部における骨折治癒を高め、そしてまた、例えば骨粗鬆症によって弱められた患者のもう一方の股関節部を強化するのに使用することができる。このような状況では、本発明の組成物を患者の外科的に修復された股関節部に局所的に投与し、そして他の組成物、例えば経口製剤を、患者の骨粗鬆症を治療するために全身投与する。
【００６８】
本発明の組成物及び方法に使用されるＥＰ2受容体選択的アゴニストは、一般に少なくとも１つの本発明化合物を医薬上許容しうるビヒクル又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物は、任意の慣用の形態、例えば非経口、直腸又は経皮的剤形で別々に又は一緒に投与することができる
非経口投与では、ゴマ油又は落花生油中又は水性プロピレングリコール中の溶液だけでなく対応する水溶性塩の滅菌水溶液も使用することができる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化することができ、そして液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にする。これらの水溶液は、特に骨折部位又はその近くの静脈内、筋内、皮下、腹腔内及び骨髄内の注射に特に適している。この点について、使用する滅菌水性媒体は、いずれも当業者によく知られた標準技術によって容易に入手可能である。
経皮的（例えば局所）投与では、他の点について上記の非経口液と同じ希釈した滅菌の水性又は部分的に水性の溶液（通常、約０.１％〜５％の濃度）を調製する。
特定量の活性成分を有する種々の医薬組成物を製造する方法は、知られているか、又は当業者にとっては本開示を考察して明らかである。医薬組成物の製造方法の例について、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第19版(1995)を参照のこと。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、本発明に使用されるＥＰ2受容体選択的アゴニストを合計０.１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％含有することができる。いずれの場合も、投与する組成物又は製剤は、治療する患者の疾患／状態、例えば骨折を治療するのに有効量のＥＰ2受容体選択的アゴニストの量を含む。
【００７０】
ＥＰ2受容体選択的アゴニストは、適当な緩衝液、例えば２％グリシン又は別の医薬上許容しうる緩衝液、例えば生理食塩水、エタノール又は他の医薬上許容しうる５％アルコール、２０％β−シクロデキストリン及び当分野で知られている他のものに溶解し、生成した溶液のｐＨ及び張度が当業者に知られているような注射に許容しうる範囲内であるように注意することによって哺乳動物に投与するために処方することができる。一般に、注射によるこのような単純な溶液の投与は、注射部位からアゴニストが急速に吸収される結果となる。
【００７１】
上記の単純な急速に吸収される溶液に加えて、ＥＰ2受容体選択的アゴニストは、注射用の持続放出製剤に処方することができる。いくつかのこのような製剤のアプローチが、Sustained-Release injectable Products, eds. J. Senior and M. Radomsky (Denver, Colorado: Interpharm Press, 2000)に記載されている。これらの製剤のアプローチには、油性製剤、リポソーム、ポリマーミクロスフィア、注射可能なヒドロゲル及び凝固する注射剤の使用が含まれる。これらの製剤のアプローチにより、局在化された貯留物からアゴニストが持続吸収される結果となる。これらのアプローチによって製造された製剤は貯留物内でアゴニストを保持して、一定期間にわたって徐々にそれを放出することことができる。これらの製剤は、身体的な分配、製剤マトリックスからのアゴニストの拡散、漸進的な侵食及び製剤マトリックス自体の溶解を含めた種々のメカニズムによってこの持続性放出を行う。これらの製剤のいくつかは、投与する特定のアゴニストに応じて一定期間にわたって単一又は複数の注射を必要とすることがある。また、これらの製剤は、特定の適用又は使用のため、当分野で入手可能な方法を用いて改良することができる。さらに、最初に骨折、骨損傷又は骨欠損又はそのための治療をした数日後に最初の製剤を投与することが好ましい。これらの製剤中の成分は、商業的に入手可能であるか又は文献の方法により容易に製造される。
【００７２】
例えば、アゴニスト又はその不溶性塩の油性又は水性懸濁液は、注射後、貯留物として残り、アゴニストが貯留物の油性相と身体の水性相との間で分配されるにつれ、徐々にアゴニストを放出する傾向がある。このような油の例としては、ゴマ油又はラッカセイ油が含まれる。不溶性塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ベンザチン、ベネタミンが含まれる。
【００７３】
別の例において、アゴニストが親水性マトリックス（例えばポロキサマー）中に処方される場合、注射後、アゴニストは、粘性ポロキサマー貯留物から周囲の体液にゆっくりと拡散する。別の例において、アゴニストが脂肪小胞（例えばリポソーム）内にカプセル化される場合、リポソームの脂質層を通した漸進的な拡散だけでなくリポソームの分解によって注射部位で放出される。別の例において、アゴニストが固体微小粒子、例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＨ）中のミクロスフィア中に処方される場合、アゴニストは、固体ミクロスフィアからゆっくりと拡散する。また、ＰＬＧＨミクロスフィアは、水性身体環境中で加水分解によって減成し、残っているアゴニストの任意の部分を放出し、最終的には消失する。ＰＬＧＨミクロスフィアの製剤について方法は、例えばM. Radomsky, L. Liu and T. Iwamoto, “Synthetic Polymers for Nanosphere and Microsphere Products,”in Sustained-Release Injectable Products, eds. J. Senior and M. Radomsky (Denver, Colorado: Interpharm Press, 2000), 第181-202頁において当分野で知られており、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００７４】
以下は、本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニストの持続放出製剤のさらなる説明及び例を提供する。
本発明は、局所的に注射されたＥＰ2アゴニストの持続放出のためのポロキサマーの使用に関する。ポロキサマーは、ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）のブロックコポリマーである。ポリ（エチレンオキシド）は、通常、１０〜８０質量％、好ましくは６０〜８０％のレベルでコポリマー中に存在する。ポロキサマーの分子量は、１,０００〜３０,０００、好ましくは１０,０００〜２０,０００の範囲である。きわめて高い分子量のポロキサマーが、好ましい。ポロキサマーは、１０〜４０質量％、好ましくは２０〜３０％の範囲の濃度で水性ビヒクル中に溶解しなければならない。好ましいビヒクルは、水である。代替ビヒクルとしては、好ましくは５〜１０ｍＭの濃度でｐＨ７〜９を有する生理学上適合しうる緩衝液が含まれる。本明細書で使用しているように、用語「ＥＰ2アゴニスト」は、プロスタグランジン−Ｅ2受容体選択的アゴニストの遊離酸形態又は例えばナトリウム塩を含めたそのすべての塩のことである。ビヒクル中のＥＰ2アゴニストの濃度は、約１〜約２００mg／mL、好ましくは約５〜約１５０mg／mL、さらにより好ましくは約５〜約５０mg／mLの範囲であることができる。
【００７５】
〔実施例１〕
ポロキサマー４０７、ＭＷ１２,６００（商標名Pluronic(R) F127, BASF chemicals）２.５ｇを撹拌により水７.５ｇ中に溶解した。ＥＰ2アゴニスト０.５ｇを加え、撹拌して懸濁又は溶解した。
【００７６】
〔実施例２〕
ポロキサマー３３８、ＭＷ１４,６００（商標名Pluronic(R) F108, BASF chemicals）２.０ｇを撹拌により水８.０ｇ中に溶解した。ＥＰ2アゴニスト１.０ｇを加え、撹拌して懸濁又は溶解した。
さらに、本発明は、局所的に注射されたＥＰ2アゴニストの持続放出のためのポリアニオン多糖類の使用に関する。本発明の方法に使用するための好ましいポリアニオン多糖類には、ヒアルロン酸（ＨＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルアミロース（ＣＭＡ）、コンドロイチン−６−スルフェート、デルマチンスルフェート、ヘパリン及びヘパリンスルフェート又はそれらの組合せが含まれる。ＨＡは、特に好ましい（ヒアルロン酸及び成長因子を用いた骨成長の促進方法については、例えば、参照により本明細書に組み込まれた公示された国際特許出願ＷＯ９７／３２５９１を参照のこと）。本明細書で使用しているように、用語「ＨＡ」は、ヒアルロン酸及びそのヒアルロン酸誘導体又は塩のいずれかを意味し、例えばヒアルロン酸ナトリウムが含まれる。ポリアニオン多糖類は、水又は生理学上適合しうる緩衝液を含めた溶媒中に溶解することができる。好ましい溶媒は、ｐＨ３〜８の範囲で５〜５０ｍＭのリン酸塩又はクエン酸塩緩衝液である。溶媒中のポリアニオン多糖類の好ましい濃度は、約１〜約１０％（w／w）、より好ましくは約２％〜約７％（w／w）である。本明細書で使用しているように、用語「ＥＰ2アゴニスト」は、プロスタグランジン−Ｅ2受容体選択的アゴニストの遊離酸形態又はすべてのその塩のことであり、例えばナトリウム塩が包含される。ＥＰ2アゴニストは、ポリアニオン多糖類ビヒクル中に約１〜約２００mg／ml、好ましくは約５〜約１５０mg／ml、さらにより好ましくは約５〜約５０mg／mlの濃度で溶解しなければならない。ＥＰ2アゴニストが、ポリアニオン多糖類ビヒクル、例えばヒアルロン酸又はＣＭＣ中で投与される場合、最適な結果を得るには、このような製剤を複数回投与する必要がありうる。また、最初の骨折、骨損傷又は骨欠損の数日後に、最初の製剤を投与することが好ましいといえる。
【００７７】
〔実施例３〕
ＨＡ０.２ｇを、撹拌によって１０ｍＭ、ｐＨ４のクエン酸塩緩衝液９.８ｇ中に溶解した。ＥＰ2アゴニスト（遊離酸）０.５ｇを加え、撹拌によってビヒクル中に懸濁した。
【００７８】
〔実施例４〕
ＨＡ０.２ｇを、撹拌によって２５ｍＭ、ｐＨ７.４のリン酸緩衝液９.８ｇ中に溶解した。ＥＰ2アゴニスト（ナトリウム塩）０.５ｇを加え、そして撹拌によりビヒクル中に溶解した。
さらに、本発明は、局所的に注射されたＥＰ2アゴニストの持続放出のための高い粘度の液体担体物質（ＨＶＬＣＭ）の使用に関する。一実施態様において、ＨＶＬＣＭは、粘度を下げる水溶性の又は水混和性の溶媒、例えばエタノール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、グリコフロール、フレオン、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチレンカーボネート、ブチレングリコール、Ｎ−（βヒドロメチル）ラクトアミド、ジオコラン及び他のアミド、エステル、エーテル又はアルコールと混合してより低粘度の液体担体物質（ＬＶＬＣＭ）を形成する。好ましい溶媒は、エタノールである。ＨＶＬＣＭは、ステアリン酸エステル、ステアリン酸アミド及び他の長鎖脂肪酸アミド、長鎖脂肪族アルコール又は長鎖エステルであることができる。好ましいＨＶＬＣＭは、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）であり、スクロース分子は、２個の酢酸及び６個イソ酪酸部分でエステル化されている。ＨＶ
ＬＣＭは、通常、送出制御組成物中に１０〜９５質量％、より典型的には８０〜９５質量％の範囲の量で存在する。組成物は、場合により所望の組成物の性質を改良する添加剤を含む。適切な添加剤の限定されない例としては、生体分解性のポリマー、生物分解性でないポリマー、天然又は合成油、炭水化物又は炭水化物誘導体、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、無機塩、界面活性剤及び有機化合物、例えば糖、及び有機塩、例えばクエン酸ナトリウムが含まれる。本明細書で使用しているように、用語「ＥＰ2アゴニスト」は、プロスタグランジン−Ｅ2受容体選択的アゴニストの遊離酸形態又はすべてのその塩のことであり、例えばナトリウム塩が含まれる。ＥＰ2アゴニストは、ＬＶＬＣＭビヒクル中に約１〜約２００mg／ml、好ましくは約５〜約１５０mg／ml、さらにより好ましくは約５〜約５０mg／mlの濃度で溶解しなければならない。ＥＰ2アゴニストを、ＬＶＬＣＭ又はＨＶＬＣＭビヒクル、例えばＳＡＩＢ中に投与する場合、最適の結果を得るには、このような製剤を複数回投与する必要があるかもしれない。また、最初の骨折、骨損傷又は骨欠損の数日後に最初の製剤を投与することが好ましいといえる。
【００７９】
〔実施例５〕
ＳＡＩＢ９ｇを撹拌によってエタノール１ｇ中に溶解した。ＥＰ2アゴニスト０.５ｇを加え、撹拌して懸濁又は溶解した。
【００８０】
〔実施例６〕
ＳＡＩＢ８ｇを撹拌によって炭酸プロピレン２ｇ中に溶解した。ＥＰ2アゴニスト１ｇを加え、撹拌して懸濁又は溶解した。
また、本発明は、局所的に注射されたＰＧＥ2アゴニスト送出のための炭酸化アパタイト（ＣＡ）及び／又はヒドロキシアパタイト及び生体適合性のカルシウム供給源を含む骨内注射可能な組成物の使用に関する。カルシウムイオンの供給源としては、例えば硫酸カルシウム（ＣＳ）、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム及び炭酸カルシウムが含まれる。ＣＡ又はヒドロキシアパタイトは、約３０〜３００μｍ間の粒径を有することができるが、約７０〜２５０μｍの範囲が好ましい。本発明の特に好ましい形態では、組成物は、ヒドロキシアパタイト１０質量％〜９０質量％、カルシウム塩９０質量％〜１０質量％、及び２０質量％までのＥＰ2アゴニストを含み、残りは蒸留水又は生理食塩水である。好ましい実施態様において、比率は、ＣＡ又はヒドロキシアパタイト１部対ＣＳの３〜３.５部分であることができる。好ましい設定可能な組成物では、組成物の３０〜７０質量％、好ましくは５０〜６０質量％は、蒸留水であり、残りは固形成分である。
【００８１】
〔実施例７〕
ＣＳの３.２５部に対してヒドロキシアパタイト１部、及び５％ＥＰ2アゴニストを含んで成る組成物を約６０％の蒸留水と混合し、微細な液体ペーストを製造した。
さらに、本発明は局所的に注射されたＥＰ2アゴニストの持続放出のためのコラーゲン含有担体製剤の使用に関する（コラーゲンを使用する骨補修の方法については、例えば参照により本明細書に組み込まれた米国特許第４,７８９,６６３号参照）。担体は、少なくとも５％、しかし好ましくは少なくとも１０％の非繊維状コラーゲン及び５〜２０％のＥＰ2アゴニストを含む。担体製剤の残りの（追加の）部分は、任意の生体適合性物質、例えば繊維状コラーゲン、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム又はその混合物であることができる。本発明に有用な非繊維状（変性）コラーゲンは、溶液として、ゲルとして又は固形物として使用され、溶解した後は非特異的な塊状である。非繊維状コラーゲンの好ましい供給源は、溶液中のコラーゲン（ＣＩＳ）である。アテロペプチド非繊維状コラーゲンの使用が好ましいが、必須なわけではない。ＥＰ2アゴニストをコラーゲン含有担体製剤中で投与する場合、最適な結果を得るには、このような製剤を一定期間にわたって複数回投与することが必要でありうる。また、最初の骨折、損傷又は欠損の数日後に最初の製剤を投与することが好ましい。
【００８２】
商業的に入手可能であり、本発明のＥＰ2アゴニストを処方するために使用することができる別の送出系には、α−ＢＳＭ(R)が含まれ、それはETEX Corporationによって開発された生物模倣性の吸熱的に硬化するアパタイト性リン酸カルシウム骨代用物質である。それは、ヨーロッパではBioBon(R)の名称の下でMerck Biomaterial GmBHによって販売されている。本発明のＥＰ2アゴニストを処方するための別の送出系は、Norian(R)SRS(R)であり、それは、Norian Corporationによって開発された注射可能なリン酸カルシウム骨セメントである。一般にポリメチルアクリレート（ＰＭＭＡ）セメントを含めた骨セメントは、本発明のＥＰ2アゴニストを処方するために使用することができる。また、一般に、骨膠は、このような製剤を製造するために使用することができる。本発明のＥＰ2アゴニストを処方するために商業的に入手可能な別の送出系は、Biosyntechによって開発されたBST-Gel(R)である。それは、室温で液体であり、体温でゲルとなる水性ベースのイオン性多糖類ゲルである。特に、それは多糖類キトサンをベースとする。本発明のＥＰ2アゴニストは、骨折、損傷又は欠損の部位でゆっくり放出するために、タンパク質、例えばトロンビン、フィブリン、又はこのようなタンパク質から誘導された合成ペプチド中に配合することができる。
【００８３】
本発明のＥＰ2受容体選択的アゴニストの即時放出及び持続放出性の局所、好ましくは注射製剤には、多くの場合、経口又は全身投与により生じる潮紅及び下痢といったような副作用の減少が含まれる。注射用遅延放出製剤のような持続放出製剤のさらなる利点は、原因となる細胞が位置する局所部位で高レベルのアゴニスト濃度の持続が保証され、そしておそらく局所性の骨同化に必要な複数の注射が取り除かれることが含まれる。他の利点としては、即時放出製剤から生じる注射部位の刺激といったような副作用の減少が含まれうる。
【００８４】
本発明は、別々に投与されることができる活性成分を組合せて治療することによる骨の補修及び治癒の増進に関する態様を有するため、また、本発明は、キット形態の別々の医薬組成物を合わせることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：ＥＰ2受容体選択的化合物、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ2受容体選択的化合物の又は前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩、及び上記のような第２の活性剤からなる。キットは、個々の組成物を含む容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケットからなるが、しかし、個々の組成物は、単一の分割されてない容器内に含まれていてもよい。通常、キットには、個々の成分を投与するための方針が含まれている。キット形態は、個々の成分を異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で、異なる用量間隔で投与するのが好ましい場合、又は処方する医師が組合せの個々の成分の滴定を所望する場合、特に有益である。
【００８５】
ラット骨膜の注射モデルにおける水溶液中の試験化合物の評価
Ｉ．ラット骨膜の注射モデル
生後３週間の雄Sprague-Dawleyラットを使用した。換気フード中にある誘導室中でラットにイソフルランを吸入（２〜３分）させて麻酔をかけた。各ラットの右後肢を剃り、洗浄した。試験溶液で予め満たしたハミルトンシリンジ付きの２６Ｇ針を局所注射に用いた。溶液を大腿骨の骨幹前方中央領域の骨膜下に５〜１０μｌの体積で種々の日数注射した。１５日目に、ラットを致死させ、分析のため大腿骨を回収した。骨膜骨の誘導をＸ線撮影法、二重エネルギーＸ線吸光光度法（dual-energy X-ray absorptiometry)（ＤＥＸＡ）及び／又は末梢性定量的コンピュータ断層撮影（peripheral quantitative computed tomography)（ｐＱＣＴ）、及び組織形態計測を用いて評価した（Michael E, Joyce, Anita B. Roberts, Michael B. Sporn, and Mark Bolander, “Transforming growth factor-β and the initiation of chondrogenesis and osteogenesis in the rat femur,”The Journal of Cell Biology 110:2195-2207 (1990))。
【００８６】
II. 研究のプロトコール及び結果
雄Spray-Dawleyラットの右大腿骨にそれぞれ１、３、７及び１４日間、ビヒクル又は試験化合物を注射した。溶液は、約７.８〜７.９のｐＨでビヒクルとして２％グリシンを用いて調製した。全てのラットを１５日目に致死させ、分析のため右大腿骨を回収した。試験化合物を用いた１日又は３日の治療では、骨膜の骨形成の結果は得られなかった。Ｘ線撮影法によれば、７日間試験化合物を注射した右大腿骨の前面に過剰の石灰化した塊があることを示し始めた。この変化は、治療１４日後、有意になった。ＤＥＸＡによって評価された所定の部位の骨面積及び骨無機質含量（ＢＭＣ）は、ビヒクルで治療したものと比較すると試験化合物で治療したラットにおいて有意に高められた（表Ｉ）。試験化合物は、（３−（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩であった。
【００８７】
【表１】
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【００８８】
III. 研究プロトコール及び試験化合物による結果
各ラットの右大腿骨に、それぞれ３、７及び１４日間、試験化合物を注射した。各ラットの左大腿骨に、それ自体の対照として役立つビヒクルを注射した。溶液は、ｐＨ約７.８〜７.９でビヒクルとして２％グリシンを用いて調製した。薬物濃度は、８０mg／mlであった。注射体積は、５μｌ／ラット／日（０.４mg／ラット／日）であった。全てのラットを１５日目に致死させ、分析のため左右両方の大腿骨を回収した。Ｘ線撮影法によって評価したところ、試験化合物で３日治療を受けた８本の大腿骨は、局所的な骨形成増加の形跡を示さなかった。８本の大腿骨のうちの２本は、試験化合物で７日治療を受け、石灰化領域の増加を示し始めた。試験化合物で１４日治療を受けた全ての大腿骨（ｎ＝８）は、対照と比較して、石灰化領域が局所的に高められたことを示した。試験化合物は、７−｛[２−（３,５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル]−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸であった。
【００８９】
イヌモデルにおける骨治癒の増進
骨折又は再建手術後、部分的骨喪失及び非癒合を治すことは臨床的に複雑である。近年、治療されないままであれば自然には治らない部分欠損の種々の前臨床モデルにおいて骨形態形成タンパク質（ＢＭＰのもの）が詳細に試験されている。これらのモデルは、ＢＭＰのもの及び他の骨誘導剤の骨誘導能力を特徴づける際に極めて重要であることが立証されている。以下は、１１±１kgの生後１３ヵ月の雄ビーグル犬における骨の治癒を評価するために用いた尺骨の部分欠損モデルの説明である。
手術１週間前にビーグル犬を駆虫剤で処理し、手術前７２及び２４時間に２用量のBaypamun(Bayer)を与えた。イヌを、８匹の動物の４グループに分けた。
【００９０】
グループＡ：手術後２４、４８及び７２時間に２つのヘリスタットプレカットスポンジ（HELISTAT；２,５×５cm）を充填した欠損領域にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）２mlを注射した。
グループＢ：手術後２４時間及び３日連続（２４、４８及び７２時間）２つのヘリスタットプレカットスポンジ（HELISTAT；２,５×５cm）を充填した欠損領域に試験化合物の製剤１００mgを注射した。
【００９１】
グループＣ：手術後２４時間に始めて７日連続、２つのヘリスタットプレカットスポンジ（HELISTAT；２,５×５cm）を充填した欠損領域に試験化合物の製剤１００mgを注射した。
グループＤ：手術後２４時間及びその後１４日間毎日、２つのヘリスタットプレカットスポンジ（HELISTAT；２,５×５cm）を充填した欠損領域に試験化合物の製剤１００mgを注射した。
【００９２】
試験化合物は、（３−（（（４−tert−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩であった。
全身麻酔下の動物を用いて、前肢を準備し、滅菌した布で覆った。側面に長さ約１０cmの切り口を作り、尺骨を骨膜外に露出させた。骨膜を切断し、切り口の近位及び遠位の部分へ移動させた。次いで、振子鋸を用いて中央に１.５cmの部分欠損を作った。橈骨及び残りの骨間膜は、無傷のままにした。欠損部位を生理食塩水で灌注して骨砕片を除去した。治癒及び後の皮膚注射を妨げないように欠損末端から約１.５cm離して配置された２本の２.０mmの皮質ネジで骨固定を行った。つくられた両方の骨末端は、しっかりと安定しており、橈骨は、回復過程中、重さを支える骨として役立った。
【００９３】
次いで、その部位に上記の２つのヘリスタットスポンジを充填した。特に２.５×５cmのサイズの２つのヘリスタットスポンジを丸めて円筒形にし、それをフィブリンネット及び２本の再吸収性縫合糸で外側から固定した。そのため、後の皮膚注射はより大きい吸収領域を有した。軟組織は、スポンジを補助する層中に注意深く密閉した。針が反対側の橈骨に達してから約５mm引き戻すようなやり方で皮膚の縫合糸マーカーを介して注射剤を投与した。注射当たり総体積は、２mlであり、ＰＢＳ中のビヒクル（ＰＢＳ）又は試験化合物のいずれかを含む。手術後、動物に全体重を支える活動度を与え、水と食物を自由に摂らせた。手術直後そしてその後研究が終わるまで２週間毎に前肢のＸ線写真を撮った。Ｘ線写真は、０〜６のスケールに等級分けした（表Ａ）。
【００９４】
【表２】
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【００９５】
イヌを手術後１２週で致死させ、尺骨を注意深く切り取り、組織学的分析のため１０％緩衝化ホルマリン中で固定した。予想通り、対照のイヌはいずれも欠損を再び橋かけすることはなく、欠損は臨界サイズの欠損であることを確認した（表Ｂ）。さらに、手術後４〜１２週の間にＸ線写真における有意な進行が観察されないため、研究の終了時に永続的に癒合しないことが表明された。３回注射グループでは、いずれの欠損も研究の終了時に再橋かけをしていなかった。しかし、新しい骨の誘発は、全てのイヌで観察され、その結果骨誘導反応及び骨膜反応の両方が生じた。１匹のイヌでは、欠損の中央で骨形成を示したが、それは骨末端まで続かなかった。組織学的の分析では、新しく形成された骨の完全な石灰化が確認された。Ｘ線撮影の評価では、このグループのイヌは２〜３の評点を示した。
【００９６】
７回注射のグループでは、３回注射のグループと同様、いずれのイヌも十分な再橋かけを示さなかった。骨内膜及び骨膜の両方の骨形成が欠損領域中で観察された。Ｘ線撮影の評価は、イヌの１匹が評点４の高さであることを示した。組織学的分析では、新しく形成された骨は、十分に石灰化され、軟骨原基の形跡がなく骨形成が行われたことを示唆していることが確認された。
最後の１４回注射のグループでは、Ｘ線及び組織学の両方により８匹のイヌのうち２匹で完全な再橋かけが示された。両動物では、良い形状の形の新しく形成された骨が示しされ、それは両尺骨の骨末端と融合していた。他の３匹のイヌでは欠損領域及び周囲の骨膜において大量の新しい骨形成が示されたが、欠損は完全にふさがれていなかった。３匹のイヌは、比較的あまり骨形成を示さず、不応答動物と判断された。この主な理由は、試験化合物の比較的制御されてない適用であるといえる。治癒された骨の組織学的分析によれば密度の高い小柱からなる新しい骨は、類骨層及び骨芽細胞及び破骨細胞の両活性骨細胞で覆われていることがわかった。また、新しく形成された骨の間によく発達した骨髄があった。
【００９７】
【表３】
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【国際調査報告】
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