(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、非置換または置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、互いに独立して、水素、非置換もしくは置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ、またはハロゲンであり、Ｙ1およびＹ2は、互いに独立して、水素もしくは保護基であるか、またはＹ1およびＹ2は一緒に保護架橋を形成し、そしてＸ1は、水素、有機基、またはカチオンである）の化合物の製造方法であって、式（II）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上記定義されたとおりであり、そしてＺ1は、離脱基である）の化合物を、触媒有効量のパラジウム触媒の存在下で、式（III）（式中、Ｒ6は、水素、臭素、塩素、ヨウ素、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＣｌ、−Ｂ（ＯＨ）2、または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノもしくはジエステルであり、Ｙ3およびＹ4は、それぞれ保護基であるかまたはＹ3およびＹ4は、一緒に保護架橋を形成し、そしてＸ1は、上記定義されたとおりである）の化合物と反応させて、式（IV）の化合物を形成し、そして所望であれば、基Ｙ3およびＹ4を、基Ｙ1およびＹ2（ただし、Ｙ1およびＹ2は水素である）に変換する方法。
2005503393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005503393.tif 000038
（式中、Ｒ1は、非置換または置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、互いに独立して、水素、非置換もしくは置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ、またはハロゲンであり、
Ｙ1およびＹ2は、互いに独立して、水素もしくは保護基であるか、またはＹ1およびＹ2は、一緒に保護架橋を形成し、そして
Ｘ1は、水素、有機基、またはカチオンである）
の化合物の製造方法であって、式：
【化２】
2005503393.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上記定義されたとおりであり、そして
Ｚ1は、離脱基である）
の化合物を、触媒有効量のパラジウム触媒の存在下で、式：
【化３】
2005503393.tif 000040
（式中、Ｒ6は、水素、臭素、塩素、ヨウ素、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＣｌ、−Ｂ（ＯＨ）2、または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステルであり、
Ｙ3およびＹ4は、それぞれ保護基であるか、またはＹ3およびＹ4は、一緒に保護架橋を形成し、そして
Ｘ1は、上記定義されたとおりである）
の化合物と反応させて、式：
【化４】
2005503393.tif 000041
の化合物を形成し、そして所望であれば、基Ｙ3およびＹ4を、基Ｙ1およびＹ2（ここで、Ｙ1およびＹ2は、水素である）に変換する方法。
【請求項２】
Ｒ1が、イソプロピルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ5が、水素であり、そしてＲ4が、４位で結合したフッ素である、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｙ1およびＹ2が、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニルもしくはシリル基であり、またはＹ1とＹ2とが、一緒に非置換もしくは置換されているアルキレンもしくはシリル基を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｙ1およびＹ2が、互いに独立して、水素であるか、または一緒に式：
【化５】
2005503393.tif 000042
（式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはフェニルであり、そして
Ｒ9およびＲ10は、互いに独立して、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはフェニルである）
の基を形成する、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｘ1が、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはカチオンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｘ1が、カチオン、特にナトリウムである、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ6が、水素、臭素、塩素、もしくはヨウ素、特にヨウ素または水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
Ｚ1が、臭素、塩素、ヨウ素、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＣｌ、−Ｂ（ＯＨ）2、または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステル、特に、臭素、−Ｂ（ＯＨ）2または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
式（２）の化合物として、式：
【化６】
2005503393.tif 000043
（式中、Ｚ1は、臭素、−Ｂ（ＯＨ）2、または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステルである）
の化合物を使用し、そして式（３）の化合物として、式：
【化７】
2005503393.tif 000044
（式中、Ｒ6は、水素、臭素、塩素、またはヨウ素、特に水素またはヨウ素であり、
Ｘ1は、請求項１について定義されたとおりであり、そして
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルまたはフェニルである）
の化合物を使用する、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒として、式：
【化８】
2005503393.tif 000045
（式中、Ｌは、電子供与体特性を有する中性リガンドであり、Ｚは、陰イオン性リガンドであり、Ｄは、置換基を示し、そしてｐは、０〜５の整数であり、アリル基上の置換基の数を定義する）
の化合物、または式：
【化９】
2005503393.tif 000046
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ11′、およびＲ12′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、フェニル、またはハロゲンであり、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13′、およびＲ14′は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、または非置換もしくは置換されているフェニルであり、そして
フェニル環ＡおよびＢは、非置換かまたは置換されている）
の化合物、または式：
【化１０】
2005503393.tif 000047
（式中、（ｉ）Ｒ15およびＲ16は、Ｒ17およびＲ18、ならびにＲ19およびＲ20と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているキノリレン環系を形成し、そしてＲ21およびＲ22は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（ii）Ｒ17およびＲ18は、Ｒ19およびＲ20、ならびにＲ21およびＲ22と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているナフチレン環系を形成し、そしてＲ15およびＲ16は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（iii）Ｒ17およびＲ18は、Ｒ19およびＲ20と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そしてＲ15、Ｒ16、Ｒ21、およびＲ22は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（iv）Ｒ19およびＲ20は、Ｒ21およびＲ22と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そしてＲ15、Ｒ16、Ｒ17、およびＲ18は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（ｖ）Ｒ15およびＲ16は、Ｒ17およびＲ18と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そしてＲ19およびＲ20は、Ｒ21およびＲ22と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そして
ＬおよびＺは、上記定義したとおりであるが、ただし、Ｒ15およびＲ16が非置換または置換されているキノリレンまたはピリジレン環系を形成しない場合に、Ｒ15およびＲ16は一緒に、水素または有機基の代わりに、窒素原子と一緒になって環を形成する非置換または置換されているアルキレンを形成してもよい）
の化合物を使用する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒として、式（８）または（１０）の化合物を使用する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒として、式（１０）の化合物を使用する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
式（４）の化合物の製造に続いて、基Ｙ3およびＹ4を、基Ｙ1およびＹ2（ここで、Ｙ1およびＹ2は、水素である）に変換し、そしてＸ1が、水素または有機基であるとき、Ｘ1をカチオンに変換する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
式：
【化１１】
2005503393.tif 000048
（式中、２個のＲ′基は、同じまたは異なった意味を有し、そして水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、または非置換もしくは置換されているフェニルであるか、あるいは２個のＲ′基は、一緒にＣ1〜Ｃ8アルキレン基を形成する）
の化合物。
【請求項１６】
２個のＲ′基が、同じまたは異なった意味を有し、そして水素、ベンジル、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、または２個のＲ′基が、一緒にＣ4〜Ｃ8アルキレン基を形成する、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化１２】
2005503393.tif 000049
（式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはフェニルであり、そして
Ｘ1は、非置換またはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体の製造方法および新規な中間体に関するものである。
【０００２】
下記の式（１）のインドール誘導体は、薬学的活性成分として知られている（例えば、ＵＳＡ−Ａ−４  ７３９  ０７３）かまたはその製造における重要な前駆体である。重要なインドール誘導体は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、即ち、コレステロールの生合成の阻害薬であるフルバスタチン（fluvastatin）であり、これは高リポタンパク血症および動脈硬化症の治療において使用されている。
【０００３】
式（１）のインドール化合物の公知の製造方法は、すべての場合に、方法の収率および経済的実効可能性の項目で必要条件に適合しない。
【０００４】
したがって、本出願の基礎をなす問題は、これらの化合物を、良好な経済的実効可能性と相まって、できるだけ高い収率で得ることができる手段による、式（１）のインドール化合物の新規な製造方法を提供することである。
【０００５】
したがって、本発明の主題は、式：
【０００６】
【化１３】
2005503393.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ1は、非置換または置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、互いに独立して、水素、非置換もしくは置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ、またはハロゲンであり、
Ｙ1およびＹ2は、互いに独立して、水素もしくは保護基であるか、またはＹ1およびＹ2は、一緒に保護架橋を形成し、そして
Ｘ1は、水素、有機基、またはカチオンである）
の化合物の製造方法であって、
【０００８】
式：
【０００９】
【化１４】
2005503393.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上記定義されたとおりであり、そして
Ｚ1は、離脱基である）
の化合物を、触媒有効量のパラジウム触媒の存在下で、式：
【００１１】
【化１５】
2005503393.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ6は、水素、臭素、塩素、ヨウ素、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＣｌ、−Ｂ（ＯＨ）2、または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステルであり、
Ｙ3およびＹ4は、それぞれ保護基であるかまたはＹ3およびＹ4は、一緒に保護架橋を形成し、そして
Ｘ1は、上記定義されたとおりである）
の化合物と反応させて、式：
【００１３】
【化１６】
2005503393.tif 000006
【００１４】
の化合物を形成し、そして所望であれば、基Ｙ3およびＹ4を、基Ｙ1およびＹ2（ただし、Ｙ1およびＹ2は水素である）に変換する方法である。
【００１５】
Ｒ1について、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基として、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソー、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、もしくはオクチルが、考慮に入れられる。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基が、好ましい。Ｒ1は、好ましくはプロピル、特にイソプロピルである。
【００１６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5について、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基として、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソー、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチル、ヘキシル、ヘプチルもしくはオクチルが、考慮に入れられる。上記のアルキル基は、非置換かまたは例えば、フッ素のようなハロゲンによって置換されていてよい。対応するＣ1〜Ｃ4アルキル基が、好ましい。
【００１７】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5について、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基として、特にＣ1〜Ｃ4アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシが、考慮に入れられる。
【００１８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5について、ハロゲンとして、例えば、フッ素または塩素、特にフッ素が、考慮に入れられる。
【００１９】
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ5は、好ましくは水素である。Ｒ4は、好ましくはフッ素、特に４-位で結合したフッ素である。
【００２０】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4についての保護基として、この目的のために通例である基を使用することができる。通常の保護基は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、Th.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons、第2版、1991年刊(特に、第118-142頁）に示されている。
【００２１】
保護基Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4として好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニルまたはシリル基であり、Ｙ1とＹ2とが一緒にまたはＹ3とＹ4とが一緒に、非置換もしくは置換されているアルキレンまたはシリル基を形成する保護架橋も考慮に入れられる。記載されるＣ1〜Ｃ4アルキルカルボニル基の例には、メチル−およびエチル−カルボニルが含まれる。シリル基として、例えば、式−ＳｉＲ3（式中、Ｒ基は、同じ意味または異なった意味を有していてよく、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキル、または非置換もしくは置換されているフェニルであり、そして上記のフェニル基は、それぞれ、例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、またはハロゲンによって更に置換されていてよい）の基が、考慮に入れられる。保護架橋について記載したアルキレン基およびシリル基は、例えば、上記定義されたとおりのＲ基の１個または２個によって置換されていてよい。
【００２２】
式：
【００２３】
【化１７】
2005503393.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはフェニルであり、そして
Ｒ9およびＲ10は、互いに独立して、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはフェニルであり、
上記のフェニル基のそれぞれについて、例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、またはハロゲンによって更に置換されていることが可能である）
の基が、保護架橋として特に好ましい。このフェニル基は、好ましくは非置換である。
【００２５】
Ｒ7およびＲ8は、好ましくは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、またはフェニル、特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、またはフェニルである。Ｒ7およびＲ8は、特に好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルである。
【００２６】
Ｒ9およびＲ10は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、またはフェニル、特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはベンジルである。Ｒ9およびＲ10は、特に好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルである。
【００２７】
好ましい保護基は、式（５ａ）のものである。
【００２８】
Ｙ1およびＹ2は、特に好ましくは、互いに独立して、水素であるかまたは一緒に、式（５ａ）もしくは（５ｂ）の基、特に式（５ａ）の基を形成する。更に特に、Ｙ1およびＹ2は、水素である。
【００２９】
Ｘ1について、有機基として、例えば、非置換または置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニル基が、考慮に入れられる。非置換もしくは置換されているＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、Ｃ3〜Ｃ12アルキニル、またはフェニル基を特に記載される。Ｘ1の場合に、好ましいのは非置換または置換されているアルキル基、特にＣ1〜Ｃ12アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル基である。記載されるアルキル基の置換基の例は、例えば、非置換フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ハロゲンもしくはヒドロキシによって、フェニル環において更に置換されているフェニルである。記載されるＸ1の例には、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ニトロベンジルおよびヒドロキシベンジルが、含まれる。Ｘ1は、特に好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にブチル、および好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３０】
基Ｘ1が、カチオンであるとき、このカチオンは、例えば、ナトリウムまたはカリウム、特にナトリウムであってよい。
【００３１】
Ｘ1は、好ましくは、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはカチオンである。特に好ましくは、Ｘ1は、ナトリウムまたはカリウム、特にナトリウムのようなカチオンである。
【００３２】
Ｚ1は、好ましくは、臭素、塩素、ヨウ素、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＣｌ、−Ｂ（ＯＨ）2、または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステルである。特に好ましくは、Ｚ1は、臭素、塩素もしくはヨウ素、特に臭素、または−Ｂ（ＯＨ）2もしくは−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステルである。臭素が、特に関心のあるものである。
【００３３】
Ｒ6およびＺ1について、−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−またはジ−エステルとして、環式および非環式エステルの両方が、考慮に入れられる。−Ｂ（ＯＨ）2から誘導された適切なモノ−またはジ−エステルは、例えば、式−Ｂ（ＯＲ′）2（式中、２個のＲ′基は、同じまたは異なった意味を有していてよく、そして水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、または非置換もしくは置換されているフェニルであるか、あるいは２個のＲ′基は、一緒に、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン基を形成する）のものである。記載されるフェニル基の置換基の例には、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトロが、含まれる。Ｒ′基は、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、エチルおよび特にメチルが、好ましい。２個のＲ′基が、一緒に、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン基、特にＣ4〜Ｃ8アルキレン基を形成することも特に好ましい。記載されるこのようなアルキレン基の例は、式−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−の基である。
【００３４】
Ｒ6は、好ましくは、水素、臭素、塩素、またはヨウ素、特に水素またはヨウ素、好ましくは水素である。
【００３５】
式（２）の化合物として、式：
【００３６】
【化１８】
2005503393.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｚ1について前記の意味および好ましい定義が、適用される）
の化合物が好ましく使用される。Ｚ1は、特に、臭素、−Ｂ（ＯＨ）2、または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステル、好ましくは臭素である。
【００３８】
式（３）の化合物として、式：
【００３９】
【化１９】
2005503393.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＸ1について前記の意味および好ましい定義が、適用される）
の化合物が好ましく使用される。Ｒ6は、特に好ましくは、水素、臭素、塩素、またはヨウ素、特に水素である。Ｒ7およびＲ8は、特に好ましくは、互いに独立して、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、またはフェニルである。式（７）の化合物を式（６）の化合物と一緒に使用することが、更に特に好ましい。
【００４１】
式（２）の化合物は、例えば、適切な化合物（ここで、Ｚ1は水素である）をハロゲン化することによって得ることができる。このハロゲン化は、一般的に慣用の方法にしたがって実施することができる。臭素化について、例えば、Houben-Weyl著、Methoden der organischen Chemie、第5/4巻、第233頁以降、Georg Thieme出版社、Stuttgart、1960年刊を記載される。臭素化のために、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのような、不活性、好ましくはハロゲン化溶媒中の、元素状臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド、または二臭化トリフェニルホスフィンが、適切である。臭素化は、一般的に−５〜２５℃の温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミドの場合に約４０〜８５℃で実施される。Ｚ1が、水素である出発化合物は、公知であるかまたは公知の方法、例えば、ＵＳ−Ａ−４  ７３９  ０７３に示されている方法と同様にして得ることができる。Ｚ1が、−Ｂ（ＯＨ）2または−Ｂ（ＯＨ）2から誘導されたモノ−もしくはジ−エステルである、式（２）の化合物は、公知の方法と同様にして得ることができる（例えば、Ｚ1が、臭素である式（２）の化合物から出発する）。
【００４２】
式（３）の化合物は、公知である（例えば、ＵＳ−Ａ−４  ８０８  ６２１から）かまたは公知の方法と同様にして得ることができる。
【００４３】
パラジウム触媒として、好ましくは、オレフィンパラジウム錯体化合物が使用される。
【００４４】
記載されるこのようなパラジウム触媒の例には、式：
【００４５】
【化２０】
2005503393.tif 000010
【００４６】
（式中、Ｌは、電子供与体特性を有する中性リガンドであり、Ｚは、陰イオンリガンドであり、Ｄは、置換基を示し、そしてｐは、０〜５の整数であり、アリル基上の置換基の数を定義する）
の化合物および式：
【００４７】
【化２１】
2005503393.tif 000011
【００４８】
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ11′、およびＲ12′は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、フェニル、またはハロゲンであり、
【００４９】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13′、およびＲ14′は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、または非置換もしくは置換されているフェニルであり、そして
フェニル環ＡおよびＢは、非置換かまたは置換されている）
の化合物および式：
【００５０】
【化２２】
2005503393.tif 000012
【００５１】
（式中、（ｉ）Ｒ15およびＲ16は、Ｒ17およびＲ18、ならびにＲ19およびＲ20と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているキノリレン環系を形成し、そしてＲ21およびＲ22は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（ii）Ｒ17およびＲ18は、Ｒ19およびＲ20、ならびにＲ21およびＲ22と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているナフチレン環系を形成し、そしてＲ15およびＲ16は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（iii）Ｒ17およびＲ18は、Ｒ19およびＲ20と一緒にそしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そしてＲ15、Ｒ16、Ｒ21、およびＲ22は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（iv）Ｒ19およびＲ20は、Ｒ21およびＲ22と一緒に、そしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そしてＲ15、Ｒ16、Ｒ17、およびＲ18は、互いに独立して、水素または有機基であり、あるいは
（ｖ）Ｒ15およびＲ16は、Ｒ17およびＲ18と一緒にそしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そしてＲ19およびＲ20は、Ｒ21およびＲ22と一緒にそしてそれらが結合している原子と一緒に、非置換または置換されているフェニレン環を形成し、そして
ＬおよびＺは、上記定義したとおりである。ただし、Ｒ15およびＲ16が、非置換もしくは置換されているキノリレンまたはピリジレン環系を形成しない場合に、Ｒ15およびＲ16は、水素または有機基である代わりに、窒素原子と一緒になって環を形成する非置換または置換されているアルキレンを一緒に形成してもよい）
の化合物が含まれる。
【００５２】
Ｌは、電子供与体特性を有する中性リガンドである。適切なリガンドは、例えば、第三級ホスフィン型のホスフィンリガンドである。
【００５３】
適切な第三級ホスフィンには、好ましくは、３〜４０個、特に３〜１８個の炭素原子が含まれる。これは、好ましくは、式：
【００５４】
【化２３】
2005503393.tif 000013
【００５５】
（式中、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ16アリール、Ｃ7〜Ｃ16アラルキル、またはＣ2〜Ｃ15ヘテロアリールアルキルであり、これらの基について、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6〜Ｃ16アリール、−ＮＯ2、ＳＯ3-、アンモニウム、およびハロゲンからなる群から選択された置換基によって置換されることが可能である）
に対応する。基Ｒ23およびＲ24は、一緒に、非置換またはＣ1〜Ｃ6アルキル置換、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル置換、−ＮＯ2置換もしくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ置換されているテトラ−またはペンタ−メチレン（これらは、１個または２個の二価１，２−フェニレン基に縮合されている）であってよく、Ｒ25は、上記定義したとおりである。
【００５６】
Ｃ1〜Ｃ20アルキルとしてのＲ23、Ｒ24、およびＲ25は、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、ｔｅｒｔ−ノニル、デシル、ウンデシルもしくはドデシルである。
【００５７】
Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキルとしてのＲ23、Ｒ24、およびＲ25は、例えば、シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５８】
Ｃ2〜Ｃ11ヘテロシクロアルキルとしてのＲ23、Ｒ24、およびＲ25には、好ましくは、４個または５個の炭素原子ならびに群Ｏ、Ｓ、およびＮからの１個または２個のヘテロ原子が含まれる。例には、オキシラン、アジリン、１，２−オキサチオラン、ピラゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェンから誘導された置換基が、含まれる。
【００５９】
Ｃ6〜Ｃ16アリールとしてのＲ23、Ｒ24、およびＲ25は、例えば、単環式、二環式、または三環式、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、またはアントリルである。
【００６０】
Ｃ2〜Ｃ15ヘテロアリールアルキルとしてのＲ23、Ｒ24、およびＲ25は、好ましくは、ヘテロアリール、単環式であるか、または別の複素環もしくはアリール基、例えばフェニルに縮合し、好ましくは、１個または２個、窒素の場合は４個以下の、群Ｏ、Ｓ、およびＮからのヘテロ原子を含有するような基である。記載されるこのようなヘテロアリール基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ビピリジン、ピコリルイミン、γ−ピラン、γ−チオピラン、フェナントロリン、ピリミジン、ビピリミジン、ピラジン、インドール、クマロン、チオナフテン、カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ジチアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、キノリン、イソキノリン、アクリジン、クロメン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、トリアジン、チアントレン、プリン、およびテトラゾールが、含まれる。Ｃ2〜Ｃ15ヘテロアリールアルキルは、好ましくは、例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を、炭素鎖の長さに依存して、可能な場合に末端位であるが、その代わりに隣接位（１−位）またはα−位（２−位）に置換する、前記の複素環からなる。Ｃ7〜Ｃ16アラルキルとしてのＲ23、Ｒ24、およびＲ25は、好ましくは７〜１２個の炭素原子、例えば、ベンジル、１−もしくは２−フェネチルまたはシンナミルを含有する。
【００６１】
好ましくは、また立体的要求基（sterically demanding radical）Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25、例えば、環式または分枝の、特にα，α−二分枝および更に特にα−分枝のアルキル基である。
【００６２】
特に好ましいのは、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25が、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−もしくは３−ペンチル、１−、２−、３−もしくは４−ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはベンジルであるこれらの化合物（８）または（１０）、例えば、（イソ−Ｃ3Ｈ７）３Ｐ、（Ｃ5Ｈ９）３Ｐ、（Ｃ6Ｈ11）3Ｐ、および（Ｃ6Ｈ5）3Ｐである。
【００６３】
式（１０）の化合物の置換基について、有機基として、例えば、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ16アリール、またはＣ2〜Ｃ15ヘテロシクリルが、考慮される。このような基の例として、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25について上記した対応する基を参照してもよい。記載されるこのような基の置換基の例には、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ6〜Ｃ16アリール、特にフェニルまたはナフチル（Ｃ6〜Ｃ16アリール、特にフェニルまたはナフチルは、非置換かまたはハロゲン、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、ハロ−置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、例えばトリフルオロメチル、スルホ、シアノ、およびニトロによって置換されている）、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、または臭素、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−もしくはフルオレニル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、スルホ、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシホスホリル、またはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニル、ニトロおよびシアノが含まれる。
【００６４】
Ｃ1〜Ｃ20アルキルとして好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキルとして好ましいのは、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキル置換されているシクロヘキシル、特に、非置換シクロヘキシルである。Ｃ6〜Ｃ16アリールとして好ましいのは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルであり、これらの基について、前記のように置換されることが可能である。
【００６５】
式（１０）における非置換または置換されているキノリレン環系として、例えば、有機基について前記のように置換されていてよいキノリン−１，８−エン環系が、考慮される。好ましくは、対応する非置換環系である。
【００６６】
式（１０）における非置換または置換されているピリジレン環系として、例えば、有機基について前記のように置換されていてよいピリジン−１，２−イレン環系が、考慮される。好ましいのは、対応する非置換環系である。
【００６７】
式（１０）における非置換または置換されているナフチレン環系として、例えば、有機基について前記のように置換されていてよいナフチル−１，８−エン環系が、考慮される。好ましいのは、対応する非置換環系である。
【００６８】
式（１０）における非置換または置換されているフェニレン環系として、例えば、有機基について前記のように置換されていてよいオルト−フェニレンが、考慮される。好ましいのは、対応する非置換フェニレンである。
【００６９】
Ｒ15およびＲ16が、非置換もしくは置換されているキノリレンまたはピリジレン環系を形成せず、そしてＲ15およびＲ16が、水素または有機基である代わりに、一緒に非置換または置換されているアルキレン（これは、窒素原子と一緒に環を形成する）を形成することができる場合に、このアルキレンは、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン、特にＣ3〜Ｃ6アルキレン、および好ましくはペンタメチレン（この場合に、ピペリジン環が形成される）である。
【００７０】
陰イオンリガンドは、例えば、ヒドリドイオン（Ｈ-）または例えば、プロトンの除去により無機酸および有機酸から誘導されたリガンド、例えば、ハロゲン化物（Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、およびＩ-）またはオキシ酸もしくはその誘導体の陰イオン、例えば、ＳｎＣｌ3-、ＳｎＣｌ5-、ＢＦ4-、Ｂ（アリール）４-、ＰＦ6-、ＳｂＦ6-、もしくはＡｓＦ6-である。
【００７１】
オキシ酸の陰イオンは、例えば、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、過臭素酸塩、過ヨウ素酸塩、アンチモン酸塩、ヒ酸塩、硝酸塩、炭酸塩、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸の陰イオン、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸塩、モノ−、ジ−、もしくはトリ−クロロ−または−フルオロ−酢酸塩、スルホン酸塩、例えば、メシラート、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ｎ−ブタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキル−、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−もしくはハロ−置換されている、特にフルオロ−、クロロ−もしくはブロモ−置換されている、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、例えば、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート、ｐ−メトキシ−もしくはｐ−エトキシ−ベンゼンスルホン酸塩、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸塩または２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸塩である。
【００７２】
特に好ましい陰イオンリガンドは、Ｈ-、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、ＢＦ4-、ＰＦ6-、ＳｎＣｌ3-、ＳｂＦ6-、ＡｓＦ6-、ＣＦ3ＳＯ3-、Ｃ6Ｈ5−ＳＯ3-、４−メチル−Ｃ6Ｈ5−ＳＯ3-、３，５−ジメチル−Ｃ6Ｈ5−ＳＯ3-、２，４，６−トリメチル−Ｃ6Ｈ5−ＳＯ3-および４−ＣＦ3−Ｃ6Ｈ5−ＳＯ3-、酢酸塩ならびにシクロペンタジエニル（Ｃｐ-）である。特に好ましいのは、酢酸塩、Ｃｌ-、Ｂｒ-、またはＩ-である。更に特に好ましいのは酢酸塩である。
【００７３】
適切な置換基Ｄは、カップリング反応の条件下で変化しないままである。この置換基は、所望のように選択することができる。適切な置換基Ｄは、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＯ2、カルボキシ、カルバモイル、スルホ、スルファモイル、アンモニオ、アミジノ、シアノ、ホルミルアミノ、ホルムアミド、およびハロゲンからなる、官能基もしくは誘導官能基の群から選択されるか、または飽和もしくは不飽和の脂肪族、シクロ脂肪族もしくはヘテロシクロ脂肪族基、炭素環式もしくは複素環式アリール基、縮合した炭素環式、複素環式もしくは炭素環式−複素環式基（これらは、次いで、所望により、更にこれらの基と組み合わせることができ、そして上記の官能基または誘導官能基によって置換されていてよい）である。
【００７４】
上記の置換基および基は、また、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−、および−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−の群からの１個以上の二価の基によって中断されていてよい。
【００７５】
Ｄについて、脂肪族基として、例えば、Ｃ1〜Ｃ20アルキルとしてＲ15、Ｒ16、およびＲ17について前記した基が、考慮される。
【００７６】
Ｄについて、シクロ脂肪族基として、例えば、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキルとしてＲ15、Ｒ16、およびＲ17について前記した基が、考慮される。
【００７７】
Ｄについて、ヘテロシクロ脂肪族基として、例えば、Ｃ2〜Ｃ11ヘテロシクロアルキルとしてＲ15、Ｒ16、およびＲ17について前記した基が、考慮される。
【００７８】
Ｄについて、炭素環式または複素環式アリール基として、例えば、Ｃ6〜Ｃ16アリール、Ｃ7〜Ｃ16アラルキル、およびＣ2〜Ｃ15ヘテロアリールアルキルとしてＲ15、Ｒ16、およびＲ17について前記した基が、考慮される。
【００７９】
基Ｄは、特に好ましくは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、または上記のように置換されていてよいフェニルである。
【００８０】
好ましくは、指数ｐは、値０、１、または２、特に０の値を有する。
【００８１】
アリル基に置換基を有する適切なオレフィンパラジウム錯体化合物（８）は、下記の構造式：
【００８２】
【化２４】
2005503393.tif 000014
【００８３】
（式中、ＺおよびＬは、定義されたとおりであり、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリイソプロピルシクロホスフィンおよびハロゲン、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素である）
によって示される。
【００８４】
しかしながら、アリル基の置換基は、また、互い結合して、下記の構造：
【００８５】
【化２５】
2005503393.tif 000015
【００８６】
に従った多核橋架け錯体を形成することができる。
【００８７】
パラジウムに結合しているアリル基上に置換基を有さず（指数ｐはゼロである）、Ｌが、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリイソプロピルシクロホスフィン基であり、そしてＸが、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素である、オレフィンパラジウム錯体化合物（８）が、好ましい。
【００８８】
式（８）の化合物に加えて、式：
【００８９】
【化２６】
2005503393.tif 000016
【００９０】
（式中、Ｄ、Ｘ、およびｐについて上記の意味および好ましい定義が、適用される）
のものが、考慮される。式（８ａ）の化合物は、リガンドと一緒に添加され、パラジウム錯体が、その場で形成される。
【００９１】
式（８）および（８ａ）の適切なパラジウム触媒は、公知である（例えば、ＷＯ−Ａ−９９／４７４７４から）かまたは公知のパラジウム触媒と同様にして得ることができる。
【００９２】
記載される式（９）の化合物のフェニル環ＡおよびＢの置換基の例には、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、フェニル、およびハロゲンが含まれる。これらの置換基として、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシルのようなＣ5〜Ｃ8シクロアルキル、またはフェニルが、好ましい。
【００９３】
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ11′、およびＲ12′は、好ましくは、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシルのようなＣ5〜Ｃ8シクロアルキル、またはフェニルである。
【００９４】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13′、およびＲ14′は、好ましくは、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシルのようなＣ5〜Ｃ8シクロアルキル、または非置換もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル置換されているフェニルである。
【００９５】
Ｘについて、陰イオンリガンドＺについて前記の意味および好ましい定義が、考慮される。
【００９６】
式（９）のパラジウム触媒は、公知である（例えば、ＥＰ−Ａ−０  ６９０  ０４６から）かまたは公知のパラジウム触媒と同様にして得ることができる。
【００９７】
式（１０）の適切なパラジウム錯体化合物は、下記の構造式：
【００９８】
【化２７】
2005503393.tif 000017
【００９９】
（式中、Ｒ15、Ｒ16、Ｚ、およびＬについて前記の意味および好ましい定義が、適用される）
によって示される。これらの式において、好ましくは、Ｒ15およびＲ16は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルであり、Ｌは、Ｐ（フェニル）3またはＰ（イソプロピル）3であり、そしてＺは、ＯＡｃである。
【０１００】
式（１０）の化合物に加えて、式：
【０１０１】
【化２８】
2005503393.tif 000018
【０１０２】
（式中、置換基について前記の意味および好ましい定義が、適用される）
のものが、考慮される。
【０１０３】
式（１２）の化合物は、リガンドと一緒に添加され、パラジウム錯体が、その場で形成される。
【０１０４】
式：
【０１０５】
【化２９】
2005503393.tif 000019
【０１０６】
の適切な化合物が特に好ましい。
【０１０７】
式（１０）の化合物は、公知の方法と同様にして得ることができる。例えば、これらは、式：
【０１０８】
【化３０】
2005503393.tif 000020
【０１０９】
（式中、置換基は上記定義されたとおりである）
の化合物と、式：
【０１１０】
【化３１】
2005503393.tif 000021
【０１１１】
（式中、Ｚは、上記定義されたとおりである）
のパラジウム塩との、適切な溶媒、特にハロゲン化された、好ましくは塩素化された炭化水素（クロロホルムまたは塩化メチレンのような、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキルが、好ましい）中で、例えば０〜５０℃、特に２０〜３０℃の温度での反応、および得られる錯体（一般的に、特にＺが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニルである場合に、Ｚによって橋架された式（１２）の二量体化合物が、得られる）の単離によって得ることができる。
【０１１２】
次いで、得られる化合物を、リガンド
【０１１３】
【化３２】
2005503393.tif 000022
【０１１４】
（ただし、上記の意味が、適用される）
と、場合により、触媒反応のために使用される反応混合物中で直接その場で反応させることができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル中で、例えば、０〜５０℃、特に２０〜３０℃の温度で実施される。次いで、得られる錯体を、直接または単離した後に使用することができる。
【０１１５】
式（１０）の化合物の製造のための出発物質は、公知であるかまたは公知の方法と同様にして得ることができる。
【０１１６】
パラジウム触媒として、式（８）、（８ａ）、（１０）、および（１２）のもの、特に式（１０）および（１２）のものが特に好ましい。式（１０）のものが、特に関心のあるものである。
【０１１７】
式（２）の化合物と式（３）の化合物とのカップリング反応のための反応条件は、文献に記載されており、そしていわゆるスズキおよびヘック（Heck）カップリング反応について公知である反応条件に対応する。
【０１１８】
本発明に従った方法は、初期チャージとして式（２）の化合物もしくは式（３）の化合物を使用することにより、または両方の化合物を導入することにより実施することができる。
【０１１９】
用語「触媒量」は、好ましくは、使用する基質の量を基準にして、０．０００１〜１５モル％、特に０．０１〜１０モル％、更に特に０．１〜１０モル％の量を意味する。
【０１２０】
式（２）の化合物に対する式（３）の化合物の、カップリング反応における反応相手のモル比は、一般的に、０．５：１〜１：１０の範囲内であり、０．５：１〜１：５の範囲内の比が、好ましい。１：１〜１：２の比が、特に好ましい。この反応は、冷却から溶媒の沸騰温度まで、特に室温から溶媒の沸騰温度（還流条件）までの範囲内の温度で実施される。２５〜１７０℃、特に５０〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度が、好ましい。適切な溶媒は、通例のものであり、特に相対的に高沸点溶媒、例えば、非極性非プロトン性溶媒、例えばキシレンもしくはトルエンまたは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドである。得ることができる反応生成物は、それ自体公知の方法で製造し、単離することができる。通例の精製方法、例えば、溶媒の除去および場合によりそれに続く分離工程、例えば、精密蒸留、再結晶、分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取ガスクロマトグラフィーなどを記載される。
【０１２１】
式（４）の化合物の製造に続いて、基Ｙ3およびＹ4を、基Ｙ1およびＹ2（ただし、Ｙ1およびＹ2は、水素である）に変換することができる。保護基の除去は、一般的な方法で、例えば、塩基性または酸性条件下での反応により実施することができる。保護基の除去は、好ましくは、式（４）の化合物の製造の後で実施される。
【０１２２】
Ｘ1が、水素または有機基であるとき、Ｘ1は、例えば加水分解によりカチオンに変換することができる。
【０１２３】
この加水分解は、例えば、エステルの従来の塩基性加水分解によって実施することができる。この目的のために、式（４）の化合物を、無機塩基、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化カリウムまたは特に水酸化ナトリウム約１モルで、水と水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、またはテトラヒドロフランのような低級アルコールまたはエーテルとの混合物中で、例えば、０〜８０℃の温度で処理する。この操作を、塩基の理論的量よりも僅かに少ない量で実施し、次いで水と混和性でない有機溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによる抽出の手段によって過剰のエステルを除去することも可能であり、次いで凍結乾燥を実施することができる。遊離酸を形成するために、エステルを酸性媒体中で加水分解することもでき、この加水分解のために、それ自体公知の方法にしたがって実施することが可能である。加水分解は、好ましくは、式（４）の化合物の製造に続いて、好ましくは水酸化ナトリウムを使用して実施される。
【０１２４】
使用する式（３）の化合物の光学的純度に依存して、式（１）の化合物を、ラセミ化合物の形でまたは立体異性的純粋化合物の形で得ることができる。立体異性的純粋化合物は、ここでおよびこれ以降、少なくとも６０％、特に８０％、好ましくは９０％の純度である化合物として理解されるべきである。このような化合物は、特に好ましくは、立体異性的純粋形で少なくとも９５％、好ましくは９７．５％、更に特に９９％である。
【０１２５】
例えば、式（３）の対応する立体異性的純粋化合物を使用するとき、式（１）の化合物は、純粋形で、特に、下記：
【０１２６】
【化３３】
2005503393.tif 000023
【０１２７】
に示される（３Ｒ，５Ｓ）立体配置で得ることができる。
【０１２８】
記載される別の立体異性体には、対応する（３Ｒ，５Ｒ）、（３Ｓ，５Ｓ）および（３Ｓ，５Ｒ）立体配置のものが含まれる。
【０１２９】
式（３）の化合物としてラセミ化合物を使用するとき、式（１）の化合物の製造に続いて、ラセミ化合物の分離を実施することができる。ラセミ化合物は、例えば、エナンチオマーを分離するための公知の方法により、例えば、キラル担体上での分取クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の手段により、または光学的純粋沈殿剤、例えば、Ｄ−（−）もしくはＬ−（−）−マンデル酸または（＋）−もしくは（−）−１０−ショウノウスルホン酸とのエステル化および結晶化により、光学的純粋対掌体に分離することができる。
【０１３０】
本発明は、式：
【０１３１】
【化３４】
2005503393.tif 000024
【０１３２】
（式中、Ｒ′について前記の意味および好ましい定義が、適用される）
の化合物に関する。２個のＲ′基は、好ましくは同じまたは異なった意味を有し、そして水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルまたは非置換もしくは置換されているフェニルであるか、または２個のＲ′基は一緒にＣ1〜Ｃ8アルキレン基を形成する。
【０１３３】
フェニル基の置換基の例として、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトロを記載される。Ｒ′基は、好ましくは水素、ベンジル、またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、エチルまたは特にメチルが、好ましい。２個のＲ′基が、一緒に、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン基、特にＣ4〜Ｃ8アルキレン基を形成することも好ましい。このようなアルキレン基の例として、式−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−の基を記載される。
【０１３４】
本発明は、式：
【０１３５】
【化３５】
2005503393.tif 000025
【０１３６】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、およびＸ1について前記の意味および好ましい定義が、適用される）
の化合物にも関する。Ｒ7およびＲ8は、特に互いに独立して、水素、非置換もしくはフェニル置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルまたはフェニル、特にＣ1〜Ｃ4アルキルまたはベンジル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｘ1は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【実施例】
【０１３７】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【０１３８】
実施例１
２−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール
【０１３９】
【化３６】
2005503393.tif 000026
【０１４０】
ＴＨＦ２００mL、クロロベンゼン２００mL及び３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール２０ｇ（７８．９５mmol）を、錨型攪拌機、温度計、および窒素供給源を取り付けた１．５リットルのスルホン化フラスコの中に導入し、この混合物を攪拌しながら３℃まで冷却した。次いで、ピリジニウムブロミドペルブロミド２６．５８ｇ（７８．９５mmol）を添加し、攪拌を３℃で１．２５時間実施した。その後、１０分間かけて、５％炭酸水素ナトリウム溶液６８０ｇを、滴下した。相を分離し、水相をクロロベンゼン１５０mLで３回抽出した。合わせた有機相を、５％炭酸水素ナトリウム溶液３４０mLで２回そして水２２０mLで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発によって濃縮した。この褐色残渣を塩化メチレン１２５mL中に溶解させ、９４％エタノール１２５mLを添加し、そして塩化メチレンを常圧で留去した。この溶液を室温にまでゆっくり、次いで３℃に冷却し、沈殿物を濾取し、氷冷した９４％エタノール１０mLで３回洗浄し、ＲＴ／１２５Ｔで一晩乾燥させた。１１０〜１１１．５℃の融点を有するベージュ色結晶を得た。元素分析：実測値４．９５％  Ｈ；６１．２３％  Ｃ；４．０４％  Ｎ；２２．９％  Ｂｒ；５．６７％  Ｆ。理論値：４．５５％  Ｈ；６１．４６％  Ｃ；４．２２％  Ｎ；２４．０５％  Ｂｒ；５．７２％  Ｆ．
【０１４１】
実施例２
１−イソプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０１４２】
【化３７】
2005503393.tif 000027
【０１４３】
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液５．５mLを、−７８℃の温度で、乾燥テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル（体積比１：１）の混合物６０mL中の上記のインドール臭化物（２．６５ｇ）の溶液に添加した。攪拌を、−７８℃の温度で１５分間実施した。次いで、ジエチルエーテル（２mL）中の２−エトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４mL）の溶液を添加した。反応混合物を、約２．５時間かけて室温にまで加熱し、次いでジエチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで蒸発によって濃縮した。所望の生成物を、黄色みを帯びた結晶（３．０ｇ、１００％）の形で得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.27 (s, 12H); 1.69 (d, J = 7.0, 6H); 5.08-5.20 (m, 1H); 7.05-7.12 (m, 3H); 7.21-7.26 (m, 1H); 7.44-7.49 (m, 2H); 7.55-7.61 (m, 2H).
【０１４４】
実施例３
（４Ｒ，６Ｓ）−３−［６−（２−ヨード−ビニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４５】
【化３８】
2005503393.tif 000028
【０１４６】
テトラヒドロフラン（１８mL）中の上記のアルデヒド（９９０mg）およびＣＨＩ３（２．２６ｇ）の溶液を、０℃の温度でアルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（３６mL）中の乾燥ＣｒＣｌ２（２．８３ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、水を添加して、反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出を実施した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗製生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯエチル  １：１）によって精製した。ビニルヨウ化物（４７０mg、３２％）を、黄色の油状物として得た（Ｅ／Ｚの比  ７：３）。
1H-NMR (CDCl3): 1.21-1.39 (m, 1H); 1.40 (s, 〜3H); 1.44 (s, 6.3H); 1.45 (s, 〜3H); 1.46 (s, 2.7H); 1.53 (s, 0.3H); 1.56-1.78 (m, 1H); 2.29 (dd, J = 15.4, 6.3, 0.7H); 2.32 (dd, J = 15.0, 6.2, 0.3H); 2.44 (dd, J = 15.3, 7.1, 1H); 4.21-4.38 (m, 〜2H); 6.23 (dd, J = 7.3, 7.3, 0.3H, Z); 6.34 (dd, J = 7.9. 0.9, 0.3H, Z); 6.39 (dd, J = 14.7, 0.9, 0.7H, E); 6.52 (dd, J = 14.7, 5.6, 0.7H, E).
【０１４７】
実施例４
［４Ｒ，６Ｓ］−｛６−［２−（１−イソプロピル−３−（４-フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−ビニル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化３９】
2005503393.tif 000029
【０１４９】
水（６mL）、Ｋ３ＰＯ４（４２７mg）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８mg）［ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］を、ジメトキシエタン（６mL）中のボロナート（３０３mg）およびヨウ化ビニル（４５８mg）の溶液に添加した。反応混合物を、アルゴン下で６０℃の温度で４０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水の中に注ぎ、ＡｃＯエチルで抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯエチル  ５：１）によって精製した。所望の生成物（２３５mg、４６％）を、黄色みを帯びた泡状物として得た（Ｅ／Ｚの比  ７：３）。
1H-NMR (CDCl3): 1.43 (s, 3H); 1.46 (s, 9H); 1.51 (s, 3H); 1.55-1.63 (m, 2H); 1.67 (d, J = 7.0, 6H); 2.04 (dd, J = 15.0, 5.0, 0.3H); 2.20 (dd, J = 15.0, 7.8, 0.3H); 2.31 (dd, J = 15.4, 6.2, 0.7H); 2.46 (dd, J = 15.2, 7.0, 0.7H); 3.78-3.89 (m, 0.3H); 4.18-4.34 (m, 1H); 4.43-4.48 (m, 0.7H); 4.68-4.80 (m, 0.3H); 4.78-4.90 (m, 0.7H); 5.67 (dd, J = 16.4, 5.9, 0.7H); 5.74 (dd, J = 11.4, 8.2, 0.3H); 6.53 (d, J = 11.1, 0.3H); 6.62 (d, J = 16.1, 0.7H); 7.04-7.23 (m, 4H); 7.37-7.46 (m, 2H); 7.52-7.56 (m, 1.4H); 7.67 (d, J = 8.0, 0.6H).
【０１５０】
実施例５〜１６
下記の実施例において、下記の化合物に対して参照されている。
【０１５１】
ａ）出発物質
【０１５２】
【化４０】
2005503393.tif 000030
【０１５３】
化合物Ａ１：Ｘ＝Ｂｒ
化合物Ａ２：Ｘ＝Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］
化合物Ｂ１：Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3；Ｒ3＝Ｃ（ＣＨ3）3；Ｙ＝Ｈ
化合物Ｂ２：Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3；Ｒ3＝Ｃ（ＣＨ3）3；Ｙ＝Ｉ
【０１５４】
ｂ）パラジウム触媒
【０１５５】
【化４１】
2005503393.tif 000031
【０１５６】
化合物Ｃ１：Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3；Ｘ＝ＯＡｃ
化合物Ｄ１：Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3；Ｘ＝ＯＡｃ；Ｌ＝Ｐ（フェニル）3
化合物Ｅ１：Ｘ＝Ｂｒ；Ｌ＝Ｐ（イソプロピル）3
化合物Ｆ１：ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（フルカ社（Fluka）から市販されている）
【０１５７】
一般的方法手順：
化合物Ａ（１モル当量）および化合物Ｂ（化合物Ａ基準で１．２モル当量）を、下記の表１（ａ）〜１（ｃ）に示したそれぞれの溶媒中に溶解させた（１０％溶液）。これに、塩基およびパラジウム触媒も添加した。反応混合物を、表に示す温度まで加熱した。示した反応時間の後、転化率および収率をＨＰＬＣの手段によって決定した。その結果および反応条件を、下記の表１（ａ）〜１（ｃ）に示した。収率はＨＰＬＣの手段によって決定した。
【０１５８】
一般的に使用した略語：
Ａｃ：アセチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
【０１５９】
【表１】
2005503393.tif 000032
2005503393.tif 000033
【０１６０】
実施例１７
エリトロ−（±）−Ｅ−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６１】
【化４２】
2005503393.tif 000034
【０１６２】
５mLの丸底フラスコ内で、エリトロ−（±）−Ｅ−（６−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム８mgを、アセトニトリル１．５mL中に溶解させ、水０．１mLを添加し、そしてこの透明な溶液を室温で２４時間攪拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発によって濃縮した。ベージュ色の固体０．１ｇを得、これは、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、およびＮＭＲによって、ＵＳ４  ７３９  ０７３、実施例５と同様にしてｔｅｒｔ−ブチルエステルの形で参照として製造された生成物に対応していた。
【０１６３】
実施例１８
エリトロ−（±）−（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩
【０１６４】
【化４３】
2005503393.tif 000035
【０１６５】
磁気攪拌機、温度計、隔膜、注射器、および窒素供給源を取り付けた１０mLの三つ口丸底フラスコ内で、エリトロ−（±）−Ｅ−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４９ｇを、O. Tempkin、Tetrahedron 31、10659(1997)にしたがって加水分解し、薄ベージュ色の粉末０．３５ｇ（理論値の７７％）を得た。このＮＭＲは、市販のものに対応していた。
【０１６６】
［パラジウム触媒の製造実施例］
【０１６７】
【化４４】
2005503393.tif 000036
【０１６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン０．６７ｇを、クロロホルム３０mL中のＰｄ（ＯＡｃ）２  １ｇの溶液にゆっくり添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで濾過した（シリカ）。得られた黄色溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物をヘキサン数mL中に懸濁させた。この黄色懸濁液を遠心分離し、得られた黄色の粉末を真空下で乾燥させた。記号式
【０１６９】
【化４５】
2005503393.tif 000037
【０１７０】
の化合物を、定量的収率で得た。この二量体をテトラヒドロフラン１０mL中に溶解させ、トリフェニルホスフィン１当量を添加した。次いで、反応混合物を１時間攪拌した。得られた懸濁液を真空下で濃縮し、白色の粉末をヘキサンで洗浄した。所望の生成物を、黄色みを帯びた粉末の形で９０％収率で得た。
1H NMR (δ in CDCl3): 7.75 及び 7.35 (2m, 15, PPh3); 6.93 (d), 6.8 (t), 6.34 (m) (4, 芳香族-H); 4.02 (d, 2.05 Hz, 2, CH2N); 2.79 (d, 2.34 Hz, 6, NMe2); 1.27 (s, 3, OAc)
31P NMR (δ in CDCl3): 43
【０１７１】
製造について、Ryabovら、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.、1983年、第1503-1508頁も参照。
【国際公開パンフレット】
2005503393.tif 000050
2005503393.tif 000051
2005503393.tif 000052
2005503393.tif 000053
2005503393.tif 000054
2005503393.tif 000055
2005503393.tif 000056
2005503393.tif 000057
2005503393.tif 000058
2005503393.tif 000059
2005503393.tif 000060
2005503393.tif 000061
2005503393.tif 000062
2005503393.tif 000063
2005503393.tif 000064
2005503393.tif 000065
2005503393.tif 000066
2005503393.tif 000067
2005503393.tif 000068
2005503393.tif 000069
2005503393.tif 000070
2005503393.tif 000071
2005503393.tif 000072
2005503393.tif 000073
2005503393.tif 000074
2005503393.tif 000075
2005503393.tif 000076
2005503393.tif 000077
2005503393.tif 000078
2005503393.tif 000079
2005503393.tif 000080
2005503393.tif 000081
2005503393.tif 000082
2005503393.tif 000083
2005503393.tif 000084
2005503393.tif 000085
【国際調査報告】
2005503393.tif 000086
2005503393.tif 000087
2005503393.tif 000088