(57)【要約】リセドロン酸ナトリウム及びリセドロン酸二ナトリウムの新規多形及び偽多形、それらの生成方法、並びにそれらを含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
6.0, 14.4, 19.6, 24.9, 及び25.4度（２θ）にあるＸ線ピークを特徴とする、Ｂ型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項２】
純粋なＢ型であり、約１重量％未満のＡ型結晶のリセドロン酸ナトリウムを含んで成る、請求項１に記載のＢ型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項３】
約０．５重量％未満のＡ型結晶のリセドロン酸ナトリウムを含んで成る、請求項２に記載の実質的に純粋なＢ型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項４】
Ａ型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、請求項２に記載の実質的に純粋なＢ型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項５】
約２０％未満のＢ型が、室温での２年間の保存の間にＡ型に変換される、請求項４に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項６】
７５％の相対湿度に、４０℃で少なくとも約３ヶ月間曝露された場合に、Ａ型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、Ｂ型結晶のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項７】
７５％の相対湿度に４０℃で少なくとも約５ヶ月間曝露された場合に、Ａ型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、請求項６に記載のリセドロン酸ナトリウムＢ型。
【請求項８】
７５％の相対湿度に４０℃で少なくとも約6ヶ月間曝露された場合に、Ａ型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、請求項７に記載のリセドロン酸ナトリウムＢ型。
【請求項９】
７５％の相対湿度に４０℃で少なくとも３ヶ月間曝露された場合に、最大約２０重量％のＢ型がＡ型に変態する、リセドロン酸ナトリウムＢ型。
【請求項１０】
７５％の相対湿度に４０℃で少なくとも３ヶ月間曝露された場合に、最大約１０重量％のＢ型がＡ型に変態する、請求項９に記載のリセドロン酸ナトリウムＢ型。
【請求項１１】
７５％の相対湿度に４０℃で少なくとも３ヶ月間曝露された場合に、最大約５重量％のＢ型がＡ型に変態する、請求項１０に記載のリセドロン酸ナトリウムＢ型。
【請求項１２】
約6.0, 14.4, 19.6, 24.9, 及び25.4度（２θ）にあるＸ線回折ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１３】
実質的に図４に示すようなＸ線回折図を特徴とする、請求項１２に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１４】
624, 951, 796, 912, 931, 1046, 1105, 1123, 1323, 及び1641cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１５】
実質的に図６に示すようなＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項１４に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１６】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法であって：
リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び約４０％〜約６０％ｖ／ｖの低級アルコール／水を含んで成る液体、の混合物を還流する段階、及び
生じた混合物から少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１７】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を冷却する段階、を更に含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
当該冷却が約５℃以下の温度への冷却である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約１：０．８〜約１：１．２である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約１：１〜約１：１．２である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
当該低級アルコールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
当該液体が本質的に約５０％エタノールと約５０％ｖ／ｖの水の混合物から成る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
当該液体が本質的に約５０％のメタノールと約５０％ｖ／ｖの水の混合物から成る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが純粋なＢ型である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが安定なＢ型である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法であって：
リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び約２０％〜約７０％ｖ／ｖのメタノール／水を含んで成る液体、の混合物を還流する段階、及び
生じた混合物から少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸塩を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項２９】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を冷却する段階、を更に含んで成る、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
当該冷却が約５℃以下の温度への冷却である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約１：０．８〜約１：１．２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
リセドロン酸とナトリウム塩基とのモル比が約１：１〜約１：１．２である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが純粋なＢ型である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが安定なＢ型である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
約8.5, 9.1, 9.5, 及び12.2±0.2度（２θ）にあるＸ線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項３８】
約14.3, 16.9, 19.7, 23.5, 28.8, 及び33.6±0.2度（２θ）にある追加のＸ線ピークを特徴とする、請求項３７に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項３９】
実質的に図７に示すようなＸ線回折図を特徴とする、請求項３８に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項４０】
ＢＢ型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項４１】
少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって：
ａ）約７０℃以上の温度の水中でリセドロン酸ナトリウム溶液を準備する段階、
ｂ）イソプロパノールを当該溶液に添加して固体／液体の懸濁液を入手する段階、
ｃ）当該懸濁液から当該固体を単離する段階、
ｄ）単離した固体をイソプロパノールの懸濁液中で少なくとも約１０時間還流する段階、及び
ｅ）当該懸濁液から少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項４３】
少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを、少なくとも約８０％の相対湿度を有する雰囲気に曝露する段階、を含んで成る方法。
【請求項４４】
少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが、少なくとも約１週間の期間曝露される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項４３に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項４６】
約6.5, 14.7, 21.2, 27.7, 及び32.4±0.2度（２θ）にあるＸ線回折ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸二ナトリウム塩。
【請求項４７】
実質的に図９に示すようなＸ線回折図を有する、請求項４６に記載のリセドロン酸二ナトリウム塩。
【請求項４８】
Ｂ１型と混合されたＢ型結晶のリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって：
リセドロン酸とナトリウム塩基の組み合わせを、約５％〜約２５％ｖ／ｖのエタノールを含んでなり、残りが本質的に水から成る液体中で還流する段階、及び
当該組み合わせからリセドロン酸ナトリウムＢ型を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項４９】
当該単離段階の前に、当該組み合わせを冷却する段階、を更に含んで成る、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
当該冷却が約５℃以下の温度への冷却である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１つＢ１型の特徴を有する結晶型のリセドロン酸二ナトリウムの生成方法であって：
リセドロン酸、少なくとも約２等量のナトリウム塩基、及び水とエタノールを５０／５０ｖ／ｖで含んで成る液体、の混合物を還流する段階、及び
当該混合物から、少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸二ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項５４】
単離段階の前に、当該組み合わせを冷却する段階、をさらに含んで成る、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
当該冷却がほぼ室温の温度への冷却である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
当該冷却が約５℃以下の温度への冷却である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
請求項５２に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項５９】
約5.6, 10. 3, 12.9, 26.5, 及び30.9±0.2度（２θ）にあるＸ線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項６０】
実質的に図１１に示すようなＸ線回折図を特徴とする、請求項５９に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項６１】
ＦＴＩＲ分光法において約615, 666, 1089, 1563, 及び1615cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項６２】
実質的に１３に示すようなＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項６１に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項６３】
少なくとも１つＣ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び、約３％ｖ／ｖエタノールを含んで成り、残りが体積当たり本質的に水から成る混合物である液体、の混合物を還流する段階、を含んで成る方法。
【請求項６４】
当該混合物をほぼ室温に冷却する段階、
少なくとも１つＣ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を更に含んで成る、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
少なくとも１つＣ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、約５℃以下の温度に当該混合物を更に冷却する段階、更に含んで成る、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
請求項６３に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＣ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項６８】
約9.9, 17.2, 22.1, 27.9, 及び29.2±0.2度（２θ）にあるＸ線回折ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項６９】
実質的に図１４に示すようなＸ線回折図を特徴とする、請求項６８に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項７０】
ＦＴＩＲ分光法において697, 807, 854, 955, 1187, 1218, 1576, 1646, 及び1719cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項７１】
実質的に図１６に示すようなＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項７０に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項７２】
少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び、エタノール、メタノール、及び最大約１１％ｖ／ｖの水を有するメタノールと水の混合物、から成る群から選択される液体、の混合物を還流する段階、を含んで成る方法。
【請求項７３】
当該混合物をほぼ室温の温度に冷却する段階、及び
少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を更に含んで成る、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、約５℃以下の温度に当該混合物を更に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
請求項７２に記載の方法によって生成される、少なくともつのＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項７６】
Ｂ型結晶を含んで成るリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、
リセドロン酸ナトリウムのＤ型結晶を、８０％〜１００％の相対湿度の雰囲気に曝露する段階、を含んで成る方法。
【請求項７７】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが純粋なＢ型である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
約8.4, 8.9, 13.6, 27.6, 及び27.9±0.2度（２θ）にあるＸ線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項７９】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが安定なＢ型である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
実質的に図１７に示すようなＸ線回折図を特徴とする、請求項７９に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項８１】
ＦＴＩＲ分光法において801, 890, 935, 1656, 及び1689cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項８２】
実質的に図１９に示すようなＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項８１に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項８３】
少なくとも１つＥ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び８０％ｖ／ｖの水を含んで成り、残りがメタノールである液体、の組み合わせを還流する段階、を含んで成る方法。
【請求項８４】
当該組み合わせをほぼ室温の温度に冷却する段階、
少なくとも１つＥ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを冷却する段階、
更に含んで成る、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
少なくとも１つＥ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を約５℃以下の温度に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
当該ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
請求項８３に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＥ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項８８】
Ｅ型結晶を含んで成るリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって：
ａ）リセドロン酸、水酸化ナトリウム、及び水、の組み合わせを還流する段階、
ｂ）当該組み合わせをほぼ室温の温度に冷却する段階、及び
ｃ）当該組み合わせから、Ｅ型を含んで成るリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項８９】
段階ｃの前に、当該組み合わせを約５℃以下の温度に更に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
約6.6, 8.4, 8.9, 12.2, 及び18.6±0.2度（２θ）にあるＸ線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９１】
実質的に図２０に示すようなＸ線回折図を特徴とする、請求項９０に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９２】
ＦＴＩＲ分光法において971, 1133, 及び1306cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９３】
実質的に図２２に示すようなＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項９２に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９４】
最大６０％の相対湿度を有する雰囲気において、Ａ型への変態に対して安定な、少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９５】
少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムＡ型、Ｂ型、又はこれらの混合物を１６０℃で加熱する段階、を含んで成る方法。
【請求項９６】
請求項９５に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９７】
約8.0, 9.9, 12.2, 15.2, 及び19.6±0.2度（２θ）にあるＸ線ピークを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９８】
実質的に図２３に示すようなＸ線回折図を特徴とする、請求項９７に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項９９】
ＦＴＩＲ分光法において724, 871, 1174, 及び1285cm-1にある吸収バンドを特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１００】
実質的に図２５に示すようなＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項９９に記載のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１０１】
少なくとも１つＧ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムＡ型とＥ型の混合物を、約１２０℃〜約１８０℃の温度に加熱する段階、を含んで成る方法。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＧ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１０３】
約6.9, 9.8, 10.9, 13.7, 16.0, 及び18.0±0.2度（２θ）のＸ線回折反射を特徴とする、結晶型のリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１０４】
少なくとも１つＨ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、約６０％〜約１００％の相対湿度を有する雰囲気において、リセドロン酸ナトリウムＣ型を曝露する段階、を含んで成る方法。
【請求項１０５】
当該雰囲気が少なくとも約８０％の相対湿度を有する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
請求項１０４に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＨ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１０７】
リセドロン酸ナトリウムＢ型を生成する方法であって：
ａ）水とエタノールの６０％ｖ／ｖ混合物の水酸化ナトリウム溶液と、リセドロン酸とを組み合わせる段階、ここで、組み合わされる水酸化ナトリウムの量は、リセドロン酸ベースで約１等量である、
ｂ）当該組み合わせを還流温度で還流時間加熱する段階、
ｃ）当該混合物をほぼ室温で冷却する段階、
ｄ）約５℃以下の温度に当該混合物を更に冷却する段階、及び
ｅ）リセドロン酸ナトリウムＢ型を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１０８】
リセドロン酸ナトリウムＢ型がリセドロン酸ナトリウムの純粋なＢ型である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
リセドロン酸ナトリウムＢ型がリセドロン酸ナトリウムの安定なＢ型である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び約２０％ｖ／ｖのイソプロパノールと水を含んで成る液体、の混合物を還流する段階、を含んで成る方法。
【請求項１１１】
当該混合物を、ほぼ室温の温度に冷却する段階、及び
少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を更に含んで成る、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する前に、当該混合物を約５℃以下の温度に更に冷却する段階、を更に含んで成る、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって：
ａ）リセドロン酸ナトリウム水溶液を還流する段階、
ｂ）当該溶液を冷却して、懸濁液を得る段階、及び
ｃ）当該懸濁液から、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１１４】
リセドロン酸ナトリウムＡ型の生成方法であって。リセドロン酸ナトリウムＥ型、リセドロン酸ナトリウムＧ型、又はリセドロン酸ナトリウムＥ型とＧ型の混合物を、少なくとも約８０％の相対湿度を有する雰囲気に、約１週間の期間曝露する段階、を含んで成る方法。
【請求項１１５】
リセドロン酸ナトリウムＡ型の生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムＥ型を６０℃で少なくとも約５時間インキュベートする段階、を含んで成る方法。
【請求項１１６】
リセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムＢ型又はＤ型、あるいはこれらの混合物を、ほぼ室温からほぼ還流温度の間の温度の水で処理する段階、を含んで成る方法。
【請求項１１７】
リセドロン酸ナトリウムがリセドロン酸ナトリウムＢ型である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
リセドロン酸ナトリウムがリセドロン酸ナトリウムＤ型である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムＡ型を、ほぼ室温からほぼ還流温度の間の温度の低級アルコールと水の１：１ｖ／ｖ混合物で処理する段階、を含んで成る方法。
【請求項１２０】
少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムがリセドロン酸ナトリウムの純粋なＢ型である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
当該低級アルコールがエタノールである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、ＢＢ型を含んで成るリセドロン酸ナトリウムを、ほぼ室温からほぼ還流温度の間にある温度のエタノール中で処理する段階、を含んで成る方法。
【請求項１２３】
請求項１２２に記載の方法によって生成される、少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウム。
【請求項１２４】
純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２５】
少なくとも約６０重量％のリセドロン酸ナトリウムＢ型が、当該組成物を少なくとも３ヶ月間４０℃、７５％の相対湿度で保存した場合に、Ａ型に変態せずに留まる、請求項１２４に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
少なくとも約６０重量％のリセドロン酸ナトリウムが、当該組成物を少なくとも６ヶ月間４０℃、７５％の相対湿度で保存した場合に、Ａ型に変態せずに留まる、請求項１２５に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
少なくとも約６０重量％のリセドロン酸ナトリウムＢ型が、当該組成物を少なくとも約２年間、約２５℃の温度で且つ７５％の相対湿度で、６ヶ月、４０℃で且つ７５％の相対湿度で保存した場合に、Ａ型に変態せずに留まる、請求項１２５に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
錠剤の形態の、請求項１２５に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
安定なリセドロン酸ナトリウムＢ型及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３０】
リセドロン酸ナトリウムＣ型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３１】
リセドロン酸ナトリウムＢ１型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３２】
リセドロン酸ナトリウムＤ型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３３】
リセドロン酸ナトリウムＢＢ型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３４】
リセドロン酸ナトリウムＥ型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３５】
リセドロン酸ナトリウムＦ型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３６】
リセドロン酸ナトリウムＧ型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３７】
リセドロン酸ナトリウムＨ型結晶及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３８】
骨粗鬆症を処置する方法であって、骨粗鬆症に苦しむ患者に対し、骨粗鬆症を処置するのに有効な量の、リセドロン酸ナトリウムの純粋なＢ型を投与する段階、を含んで成る方法。
【請求項１３９】
骨粗鬆症を処置する方法であって、骨粗鬆症に苦しむ患者に対し、骨粗鬆症を処置するのに有効な量の、リセドロン酸ナトリウムのＢ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｂ１型、ＢＢ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、及びＨ型のうちの少なくとも１つを投与する段階、を含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本願は、２００２年４月１１日に出願された仮出願番号第６０／３７２，４６５号；２００２年８月１６日に出願された第６０／４０４，１７４号、及び２００２年８月２２日に出願された仮出願番号第６０／４０５，６６８号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、リセドロン酸ナトリウムの新規多形及び偽多形並びにそれらの生成方法、に関する。本発明は更に、種々の多形又は偽多形のリセドロン酸ナトリウムを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
骨粗鬆症は、骨の鉱物の漸進的な損失を特徴とする疾患である。骨粗鬆症はまた、低骨量及び、骨の脆弱性の増大及び骨折の危険性の増大を招く構造上の悪化、を特徴とする。骨粗鬆症の処置における治療の目標は、カルシウム吸収を改善させ、そしてカルシウムの尿中排泄を減少させ、それにより二次性副甲状腺機能亢進症を逆転させることである。カルシウムのサプリメントは、確立された骨粗鬆症を維持するのに幅広く使用されているが、骨密度又は更なる骨折の危険性に対するカルシウムサプリメントの満足のいくプロスペクティブ研究はほとんどなかった。ビスホスホネート、例えばエチドロネート、パミドロネート、及びリセドロネートは、骨粗鬆症を処置するのに有用である。リセドロン酸ナトリウム[１−ヒドロキシ−２（３−ピリジニル）エチリデン]ビスホスホン酸一ナトリウム塩）、は、本発明の対象であり、これは骨粗鬆症の処置のために商品名Actonel（商標）のもと現在市販されている。
【０００４】
多くの薬理学的活性物質が、１以上の結晶形態で存在し得る。医薬として有用な化合物の新規な結晶形態の発見は、医薬品の性能特性を改善する機会を提供する。それは、製剤学者が、例えば標的の放出プロファイル又は他の所望の特徴を有する薬物の医薬剤形を設計するのに利用可能である材料のレパートリーを拡大させる。それがはっきりと有利であるのは、このレパートリーが有用な化合物の新規結晶形態の発見によって拡大したときである。多形の一般的概説及び多形の医薬としての利用については、G. M. Wall,Alarm Manuf. 3,33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58,911 (1969); and J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64,1269 (1975)を参照のこと（これらの全てが引用によって本明細書に組み入れられる）。
【０００５】
場合によっては、外来分子、例えば溶媒分子が、化合物の結晶構造中に普通に取り込まれることがある。厳密に言えば、そのような化合物は真の多形ではなく、しばしば偽多形と称される。
【０００６】
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかによって調製されうるリセドロン酸ナトリウムの固態の形態（すなわち、多形及び偽多形）に関する。当該多形及び偽多形は、塩が固形で得られる条件を調節することによって影響を受けることがある。ある多形（又は偽多形）から次のもので異なることがある固態の物理的特性には、例えば、粉砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬製品への処理の間の材料の取り扱いやすさに影響を及ぼす。粉末状の化合物の粒子が互いに容易に流れ去らないと、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発するのにその事実を考慮しなくてはならず、このことは、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用を必要とすることがある。
【０００７】
結晶構造に依存し得る医薬化合物の別の重要な固態の特性は、液体中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は治療的な結果をもたらすことがあり、これは、そのことが、経口投与された活性成分が患者の血流に達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体の薬物を調製する際の検討事項である。化合物の固態の形態はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
【０００８】
これらの実際上の物理的特徴は、単位胞内での分子の構造及び配置によって決定され、これは物質の特定の多形を限定する。多形は、無定形材料又は別の多形（又は偽多形）のものと区別される熱力学的特性をもたらしうる。熱力学的特性は、多形と偽多形とを識別するために使用されうる。多形間を区別するのに使用されうる熱力学的特性は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、及び示差熱分析（ＤＴＡ）のような技術によって研究室内で測定されうる。
【０００９】
特定の多形は、例えば固体13Ｃ  ＮＭＲ分析法及び赤外（ＩＲ）分光法によって検出可能でありうる、独特な分光分析データを持つことがある。
【００１０】
粉末に対するＸ線結晶学（粉末回折）は、異なる多形及び偽多形の結晶構造間を明確に区別するＸ線回折図を得るために使用されうる。
【００１１】
米国特許第６，４１０，５２０号（”第’５２０号特許”）は、一水和物及び２・１／２水和物（偽多形）としてのリセドロン酸ナトリウムの選択的結晶化を記載している。第１頁において、出願人は、引用無しに、「幾つかのbisphonic（原文）酸及びそれらの塩が水和物を形成することができ、リセドロン酸ナトリウムが３つの水和状態：一水和物、２・１／２水和物又は無水物で存在することが文献公知である」と述べている。当該刊行物はまた、一水和物及び２・１／２水和物がＸ線回折を含む種々の手段によって特徴付けられたとも述べている。しかしながら、本発明者は、当該一水和物について当該文献にはなんらそのような特徴的なデータが存在しないことに気が付いた。また、本発明者は、当該一水和物を生成する方法が示されているような従来技術における教示については知らない。
【００１２】
第’５２０号特許において、当該一水和物及び当該２・１／２水和物が好ましい形態であり、且つ当該２・１／２水和物が、一水和物結晶が２・１／２水和物の形態に変換する観察に基づいた処理条件のもとで熱力学的に好ましいと記載している。
【００１３】
第’５２０号特許はまた、当該一水和物が約５．０％〜約７．１％、更に好ましくは約５．６％〜約６．５％、そして最も好ましくは５．６％の含水量を有することも開示している。
【００１４】
本願は更に、当該２・１／２水和物が約１１．９％〜約１３．９％、更に好ましくは約１２．５％〜約１３．２％、そして最も好ましくは１２．９％の含水量を有することを開示する。当該一水和物及び当該２・１／２水和物は、更に１つの結晶Ｘ線結晶学、及び熱重量解析によって特徴付けられるが、Ｘ線の結果は開示しなかった。本発明者は、第’５２０号特許において開示されている形態についてのＸ線回折及びＴＧＡのデータを回収した。
【００１５】
第’５２０号特許において、当該２・１／２水和物の形態の調製方法は開示されている。また、約５０％〜約１００％の２・１／２水和物及び約５０％〜約０％の一水和物のリセドロン酸塩を含んで成る医薬組成物も開示されている。
【００１６】
第’５２０特許はまた、選択的に当該一水和物を生成するための方法も開示している。本発明者は、第’５２０号特許の実施例２を繰り返した。第’５２０特許の教示に従い我々が得た生成物は、Ｘ線解析によると、Ｂ型、Ａ型、ＢＢ型の混合物である。
【００１７】
本発明の要約
１つの側面において、本発明は、少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムであって、約6.0, 14.4, 19.6, 24.9, 及び25.4度の２θ値にあるＸ線回折ピーク、又は約624, 951, 796, 912, 931, 1046, 1105, 1123, 1323, 及び1641cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドを特徴とするものを提供する。
【００１８】
別の側面において、本発明は、純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型に関する。
【００１９】
別の側面において、本発明は、Ａ型への変態に対して安定なＢ型のリセドロン酸ナトリウムに関する。
【００２０】
他の側面において、本発明は、少なくとも１つＢ型、特に純粋なＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基、特に水酸化ナトリウム、及びアルコール、特にエタノールと水の混合物（４０〜６０％水、ｖ／ｖ、アルコール中）、メタノールと水の混合物（２０％〜７０％水、ｖ／ｖ、アルコール中）、又はイソプロパノールと水の混合物（４０％〜６０％水、ｖ／ｖ、アルコール中）との組み合わせを還流する段階を含む方法に関する。そのようにして生成したＢ型は、Ａ型への変態に対して安定である。
【００２１】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸ナトリウムＤ型を８０％〜１００％のＲＨの雰囲気に曝露する段階を含む方法に関する。そのようにして生成した生成物は、Ａ型への変態に対して安定である。
【００２２】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸ナトリウムＡ型をほぼ室温から還流温度の間の温度の低級アルコールで処理する段階を含む方法に関する。
【００２３】
更に別の側面において、本発明は、６０〜１００％ＲＨ、更に好ましくは８０％ＲＨの高い相対湿度にリセドロン酸ナトリウムＤ型を３〜２０日、更に好ましくは５〜１０日間の期間曝露することによる、リセドロン酸ナトリウムＢ型の調製方法を提供する。
【００２４】
更に別の側面において、本発明は、純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型を提供する。純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型は、約２重量％未満のＡ型を有する。
【００２５】
別の側面において、本発明は、安定なリセドロン酸ナトリウムＢ型を提供する。安定なＢ型は、高い相対湿度に曝露された場合であってもＡ型に変態しない。
【００２６】
更に別の側面において、本発明は、Ａ型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定であるＢ型結晶のリセドロン酸ナトリウムに関する。
【００２７】
更に別の側面において、本発明は、７５％ＲＨに、４０℃で少なくとも３ヶ月曝露した場合にＡ型結晶のリセドロン酸ナトリウムへの変態に対して安定な、Ｂ型結晶のリセドロン酸ナトリウムに関する。
【００２８】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供する。Ｂ１型は、約6.5, 14.7, 21.2, 27.7, 及び32.4度（２θ）の２θ値に特徴的なＸ線回折ピーク（反射）を有する。
【００２９】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸、少なくとも約２等量のナトリウム塩基、及びアルコール、特にエタノールと水（５〜２５％エタノール、ｖ／ｖ、アルコール中）の混合物である液体の組み合わせを還流する段階を含む方法に関する。当該方法は、室温又は５℃以下にする１又は複数の冷却段階を更に含むことがある。
【００３０】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸と少なくとも約２等量のナトリウム塩基の、水とエタノール（５０／５０ｖ／ｖ）の混合物中での懸濁液を還流し、当該懸濁液をほぼ室温の温度に冷却し、更に当該懸濁液を約５℃以下の温度に冷却し、そしてＢ１型の特徴を少なくとも１つ有するリセドロン酸ナトリウムを当該懸濁液から単離する段階、を含む方法に関する。
【００３１】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸、少なくとも約２等量のナトリウム塩基、及び水とエタノール（５０／５０ｖ／ｖ）を含んで成る液体、の混合物を還流し、そして少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを、当該混合物から単離する段階、を含む方法に関する。
【００３２】
更に別の側面において、本発明は、Ｂ１型と混合されたリセドロン酸ナトリウムＢ型を生成する方法であって、リセドロン酸及びナトリウム塩基の組み合わせを、約５％〜約２５％（ｖ／ｖ）のエタノールと本質的に水である残りから調製された液体中で還流し、そして当該組み合わせからリセドロン酸ナトリウムを単離する段階、を含む方法に関する。
【００３３】
更に別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムであって、約8.5, 9.1, 及び9.5, 度（２θ）の２θ値にあるＸ線回折ピーク（反射）を特徴とするものに関する。5.9, 16.7, 22.0, 24.7, 及び28.0度（２θ）にあるＸ線ピークは、ＢＢ型の追加の特徴である。
【００３４】
別の側面において、本発明は、リセドロン酸ナトリウムＢＢ型に関する。
【００３５】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、約７０℃以上の温度のリセドロン酸ナトリウムの水溶液を準備し、イソプロパノールを当該溶液に対して添加して固体／液体の懸濁液を入手し、当該懸濁液から当該固体を単離し、単離した固体をイソプロパノールの懸濁液中で少なくとも約１０時間還流し、そして少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを当該懸濁液から単離する段階、を含む方法に関する。
【００３６】
更に別の側面において、本発明は、少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを少なくとも約８０％の相対湿度を有する雰囲気に曝露する段階を含む方法に関する。
【００３７】
更に別の側面において、本発明は、少なくとも１つＣ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムであって、約5.6, 10. 3, 12.9, 26.5, 及び30.9度（２θ）にあるＸ線回折ピーク（反射）、又は約615, 666, 1089, 1563, 及び1615cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドによって特徴付けられるものに関する。
【００３８】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＣ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基（特に水酸化ナトリウム）及びアルコール又はアルコール−水の混合物、特に約３％ｖ／ｖのエタノールを有し、残りが水である、エタノール−水の混合物、の組み合わせを還流する段階、を含む方法に関する。当該方法は、１又は複数の冷却段階を含むことがあり、例えば、当該混合物を室温又は約５℃以下の温度に冷却する。
【００３９】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、約9.9, 17.2, 22.1, 27.9, 及び29.2度（２θ）にあるＸ線回折ピーク（反射）、又は約697, 807, 854, 955, 1187, 1218, 1576, 1646, 及び1719cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドによって特徴付けられ得るもの、に関する。
【００４０】
更に別の側面において、本発明は、少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基（特に水酸化ナトリウム）、及びアルコール又はアルコール／水の混合物、特にメタノール又はメタノールと水の混合物であって、１〜約１１％（ｖ／ｖ）の水から調製される混合物、の組み合わせを還流する段階、を含む方法に関する。当該方法は、当該リセドロン酸ナトリウムを単離する前に、１又は複数の冷却段階を含むことがあり、例えば室温又は約５℃以下の温度に冷却する。
【００４１】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＥ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムに関する。Ｅ型は、約8.4, 8.9, 13.6, 27.6, 及び27.9度の２θ値にあるＸ線回折ピーク（反射）、又は約801, 890, 935, 1656, 及び1689cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンド、を特徴とする。
【００４２】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＥ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸、ナトリウム塩基及び、最大約８０％（ｖ／ｖ）の水を含むエタノール及び最大約８０％（ｖ／ｖ）の水を含むメタノールから選択されるアルコール−水の混合物、の組み合わせを還流する段階、を含む方法に関する。当該方法は、当該リセドロン酸ナトリウムを単離する前に、１又は複数の冷却段階を含むことがあり、例えば、約５℃以下の温度に冷却する。
【００４３】
別の側面において、本発明は、少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムに関する。Ｆ型は、約6.6, 8.4, 8.9, 12.2, 及び18.6度の２θ値にあるＸ線回折ピーク（反射）、又は約971, 1133, 及び1306cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンド、によって特徴付けられ得る。Ｆ型は、高い相対湿度に曝露された場合にＡ型の２・１／２水和物への変態に対して安定である。
【００４４】
別の側面において、本発明は、Ｆ型を生成する方法であって、リセドロン酸ナトリウムＢ型及びＡ型を約１２０℃〜１８０℃の温度に約２〜約１０時間加熱する段階を含む方法に関する。
【００４５】
更に別の側面において、本発明は、少なくとも１つＧ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムに関する。Ｇ型は、約8.0, 9.9, 12.2, 15.2, 及び19.6度の２θ値にあるＸ線回折ピーク、又は約724, 871, 1174, 及び1285cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンド、によって特徴付けられる。
【００４６】
別の側面において、本発明は、Ｇ型の特徴を少なくとも１つ有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸Ａ型及びＥ型の組み合わせを、約１２０℃〜約１８０℃の温度に加熱する段階を含む方法、に関する。別の側面において、本発明は、Ｈ型を生成するための先に述べた方法であって、当該温度が約１６０℃であり、且つ加熱時間が約５〜約８時間の間である、方法に関する。
【００４７】
更に別の側面において、本発明は、少なくとも１つＨ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムに関する。Ｈ型は、約6.9, 9.8, 10.9, 13.7, 16.0, 及び18.0度の２θ値にあるＸ線回折ピーク（反射）を特徴とする。
【００４８】
別の側面において、本発明は、少なくと１つＨ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの生成方法であって、リセドロン酸ナトリウムＣ型を、高い相対湿度（＞６０％）に約３〜約２０日間曝露する段階を含む方法に関する。別の側面において、本発明は、Ｈ型を生成するための先に述べた方法であって、相対湿度（％）が＞８０％であり、且つ当該リセドロン酸ナトリウムが約７〜約１４日間曝露される、方法に関する。
【００４９】
別の側面において、本発明は、還流温度で、リセドロン酸と水酸化ナトリウムを水又はイソプロパノール若しくはエタノールの水溶液（例えば２０％、ｖ／ｖ、イソプロパノール及び水）を混合して少なくとも１つＡ型の特徴を有する生成物を生成せしめることによる、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法を提供し、ここで当該反応は少なくとも約１時間行われる。当該方法は更に、当該リセドロン酸ナトリウムを単離する前に、１又は複数の冷却段階を含み、例えば、約５℃以下に冷却する。
【００５０】
更に別の側面において、本発明は、６０〜１００％の相対湿度の高い相対湿度に、リセドロン酸ナトリウムＧ型を３〜１０日間曝露することによる、Ａ型の調製方法を提供する。別の側面において、本発明は、先に述べた方法に従いＡ型を生成する方法であって、ＲＨ（％）が約８０％超であり、且つ当該曝露が約７日間である、方法を提供する。
【００５１】
更に別の側面において、本発明は、６０〜１００％ＲＨ、更に好ましくは８０％ＲＨ、の高い相対湿度に、Ｅ型又はＧ型を３〜１０日間、更に好ましくは７日間曝露することによるＡ型の調製方法を提供する。
【００５２】
更に別の側面において、本発明は、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、ほぼ室温から還流温度の間の温度の水でリセドロン酸ナトリウムを処理する段階を含む方法に関する。
【００５３】
更に別の側面において、本発明は、６０〜１００％の相対湿度、更に好ましくは８０％の相対湿度の高い相対湿度に、Ｃ型を３〜２０日、更に好ましくは５〜１０日の期間曝露することによるＨ型の調製方法を提供する。
【００５４】
本発明の別の側面は、Ｅ型を３０〜１００℃の範囲の温度に加熱することによるＡ型の調製である。
【００５５】
更に別の側面において、本発明は、例えばカルシウムの恒常性又は骨密度に関連する障害の処置に必要な宿主に対する投与に適した、リセドロン酸ナトリウムのＡ，Ｂ，Ｂ１，ＢＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，及びＨ型のうちの１又は複数及び少なくとも１つ医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００５６】
更に別の側面において、本発明は、純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
別の側面において、本発明は、Ａ型への変態に対して安定な、リセドロン酸ナトリウムＢ型を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
更に別の側面において、本発明は、安定なリセドロン酸ナトリウムＢ型を含む医薬組成物を提供する。７５％ＲＨに対する、４０℃での約６ヶ月の期間の曝露によって、この組成物中の４０重量％未満のリセドロン酸ナトリウムがＡ型へと変態する。
【００５９】
本発明の詳細な説明
本明細書で使用する場合、リセドロン酸ナトリウム(risedronate sodium)及びリセドロン酸ナトリウム(sodium risedronate)は、リセドロン酸のナトリウム塩、すなわち、１−ヒドロキシ−２（３−ピリジニル）エチリデンビスホスホン酸一ナトリウム塩、を意味する。リセドロン酸ナトリウムは、実験式Ｃ7Ｈ10Ｎ7Ｐ2Ｎａ、を有する。
【００６０】
本文で特に求めない限り、本明細書で使用する場合のリセドロン酸ナトリウム(risedronate sodium)及びリセドロン酸ナトリウム(sodium risedronate)は、いずれかの特定の物理的状態にある材料を表さず、そして無定形材料並びに任意の結晶型の材料を含む。
【００６１】
測定量と一緒に本明細書で使用する場合、用語「約（ほぼ）」は、測定又は決定を行い、そして測定目的及び使用する測定装置の精度に見合った一定レベルのケアを行う当業者によって予想されうる測定量の変動を示唆する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「ナトリウム塩基」は、陽イオンとしてナトリウムを有する塩基を意味する。ナトリウム塩基の例は、ＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＨＣＯ3を含む。ＮａＯＨは好ましいナトリウム塩基である。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「低級アルコール」は、一般式ＲＯＨの化合物を意味し、ここで、Ｒは、最大６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００６４】
混合物である液体と関連して本明細書で使用する場合、ｖ／ｖ及び体積／体積は、液体を作るために混合される液体（例えばアルコール及び水）の体積比を意味する。このように、５０／５０（ｖ／ｖ）は、ほぼ等量の２つの液体を混合物を意味する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、ＴＧＡ減量は、最大約２００℃〜２２０℃の温度範囲に及ぶ、減量曲線（図を参照のこと）の変曲点での減量を算出することによって決定される。
【００６６】
略語「ＲＨ」及び「ＲＨ（％）」は通例の意味を有し、そして雰囲気の相対湿度（％）を表す。
【００６７】
用語「室温」は、約２５℃の温度を意味する。
【００６８】
本明細書に記載するＸ線回折データは、粉末回折法によって得られた。Ｘ線粉末回折データは、固体検出器を備えたＳＣＩＮＴＡＧ粉末Ｘ線回折装置モデルＸ’ＴＲＡを用いて当業界で知られている方法を使用することで得られた。１．５４１８Åの銅放射が使用された。丸いアルミニウム試料ホルダーを用い、これは丸いゼロバックグラウンドの水晶板を有しており、２５ｍｍｘ０．５ｍｍの孔を有していた。
【００６９】
Ｘ線回折解析は、あるリセドロン酸ナトリウムの結晶型を検出し、そして定量化するために使用されうる。Ｘ線回折解析を用いて、Ｂ型中約１重量％以下のＡ型の存在が検出されうる。
【００７０】
フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）は、多色放射及び得られたインターフェログラムのフーリエ変換を利用した、当業界で周知の解析技術である。本明細書で開示したＦＴＩＲスペクトルは、Perkin Elmer Spectrum 1 instrumentを用いて、試料のヌジョール液(nujol mulls)について記録された。
【００７１】
熱重量解析（ＴＧＡ）は、当業界で周知の熱解析技術であり、温度の関数として試料の重量変化を測定する。当該技術は、例えば、分解及び脱溶媒和の測定に特によく適している。本明細書で報告したＴＧＡの結果は、Mettler TG50を用いて得られた。試料のサイズは、約６〜約１５ｍｇの間であった。試料は、約２５℃から２５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で解析した。オーブンは、４０ｍｌ／分の流速で窒素ガスが充填された。１つの孔のある蓋で覆われた標準的なアルミニウムの坩堝を使用した。
【００７２】
本明細書で使用する場合、語句「少なくとも１つ「♯」型の特徴を有する」（ここで、「♯」は文字及びアラビア数字である（例えばＢ型、Ｂ１型等））は、少なくとも１つ「♯」型に特徴的なＸ線ピーク又は特徴的なＦＴＩＲ吸収バンドを示すリセドロン酸ナトリウムの結晶型を意味する。
【００７３】
リセドロン酸ナトリウムの結晶型（多形又は偽多形）と関連して本明細書で使用する場合、語句「実質的に２・１／２水和物型に変換しない」は、最大２０％の多形又は偽多形が２・１／２水和物（リセドロン酸ナトリウムＡ型）に変換又は転移することを意味する。
【００７４】
リセドロン酸ナトリウムＢ型と関連して本明細書で使用する場合、用語「純粋」は、リセドロン酸ナトリウム２・１／２水和物Ａ型を実質的に含まないＢ型を表す。実質的に含まないとは、例えばＸ線回折解析で決定した場合に、重量ベースで約１％未満を意味する。
【００７５】
Ｂ型と関連して本明細書で使用する場合、Ａ型への変態に対して安定とは、最大約２０％のＢ型が特定の条件下でＡ型に変態することを意味する。本発明の好ましい態様に従い生成した場合、２０％未満のＢ型が、７５％ＲＨに、４０℃で少なくとも３ヶ月の期間曝露されてＡ型に変態する。
【００７６】
Ａ型への変態に対するリセドロン酸ナトリウムの結晶型の安定性は、室温超の温度で少なくとも５０％の相対湿度（％）（ＲＨ又は％ＲＨ）に試料を一定期間曝露することによって測定される。約７５％ＲＨを有する雰囲気に対し、約４０℃で少なくとも３ヶ月の期間試料を曝露することによって、Ａ型への変態に対するリセドロン酸ナトリウムの結晶型の安定性を評価することが簡便である。当業者の経験は、これらの条件下で安定な医薬が少なくとも２年間室温で安定であることを教示する。故に、当業者は、正しいという合理的な予想で、４０℃／７５％ＲＨに、６ヶ月間曝露した場合にＡ型への変態に対して安定なＢ型が、４年の間室温で保存した場合にＡ型に実質的に変換しないことを見越している。
【００７７】
２・１／２水和物の参照材料は、第’５２０号特許の実施例１の手順に従い調製した。当該２・１／２水和物は、我々によってＡ型と命名され、そして市販の錠剤ＡＣＴＯＮＥＬ中に存在する結晶型として同定された。
【００７８】
第’５２０号特許の実施例１の手順に従い調製したＡ型の２・１／２水和物は、Ｘ線、ＦＴＩＲ、及びＴＧＡで特徴付けられた。
【００７９】
Ａ型の１つの特徴は、そのＸ線回折パターンである。Ａ型のＸ線回折図を図１に示し、そして得られたＴＧＡ曲線を図２に示す。Ａ型の２・１／２水和物は、8.9, 12.2, 24.6度（２θ）にあるＸ線ピーク及び12.9, 13.5, 15.4, 15.7, 27.8, 28.1, 31.3度（２θ）にある他のピークを特徴とする。ＴＧＡ曲線は、合計で１２〜１４％の減量について、多数の減量段階を示しており、これは、第’５２０号特許において報告された１１．９〜１３．９％の含水量の値と一致する。
【００８０】
Ａ型の別の特徴は、ＦＴＩＲ分光法におけるその吸収バンドである。Ａ型のＦＴＩＲスペクトルは、800, 889, 935, 1132, 1637, 1657, 1689cm-1に特徴的なピークを示す。
【００８１】
いわゆる一水和物型の調製のための第’５２０号特許の実施例１及び２の手順を繰り返し、そして我々の手で、Ｂ，ＢＢ及びＡ型を含む生成物を一貫してもたらした。ＢＢ型のＸ線粉末回折パターンは、Ａ型のものと異なる。ＴＧＡサーモグラムは、合計９．５〜１０．０％の減量につき、多数の減量段階を示し、これは、第’５２０号特許において報告された一水和物の５．０〜７．１％の値と一致しない。
【００８２】
１つの態様において、本発明は、単一の結晶Ｘ線解析によって一水和物であることが示されたＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供する。Ｂ型は、約５％〜約８％のＴＧＡの減量を示す。一水和物のＢ型のＴＧＡ減量段階は、５．６％の理論的な含水量を基に予想したものよりも大きく、恐らくこれはＴＧＡの減量段階がまた分解過程も反映するという事実に起因すると思われる。
【００８３】
Ｂ型の１つの特徴は、そのＸ線回折パターンである。Ｂ型は、約6.0, 14.4, 19.6, 24.9, 及び25.4度の２θ値にあるＸ線回折ピークを特徴とする。Ｂ型のＸ線回折図を図４に示す。リセドロン酸ナトリウムＢ型にとって基準のＸ線回折ピーク（反射）は、表Ｉにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【００８４】
Ｂ型の別の特徴は、そのＦＴＩＲにおける吸収バンドである。Ｂ型のＦＴＩＲスペクトルを図６に示す。Ｂ型に特徴的な吸収バンドは、624, 951, 796, 912, 931, 1046, 1105, 1123, 1323, 及び1641cm-1にあるものを含む。Ｂ型に特徴的なＦＴＩＲ吸収バンドは、表ＩＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【００８５】
別の態様において、本発明は、純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型を提供する。本発明の純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型も物理学的に安定であり、そして７５％〜１００％の相対湿度に１週間以上曝露された場合に；又は４０℃及び７５％ＲＨに６ヶ月間保存された場合に、Ａ型２・１／２水和物に実質的に変換（変態）しない。純粋なリセドロン酸ナトリウムは、約１重量％未満のＡ型を有する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、Ａ型への変態に対して安定なリセドロン酸ナトリウムＢ型を提供する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、ＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供する。ＢＢ型は、約９％〜約１１％のＴＧＡ減量を示す。
【００８８】
ＢＢ型の１つの特徴は、そのＸ線回折パターンである。ＢＢ型は、約8.5, 9.1, 及び12.2度（θ）の２θ値に特徴的なＸ線回折ピークを、そして14.3, 16.9, 19.7, 23.5, 28.8, 及び33.6度（２θ）にある他のピークを有する。ＢＢ型のＸ線回折図を図７に示す。リセドロン酸ナトリウムＢＢ型のＴＧＡ曲線を図８に示す。
【００８９】
別の態様において、本発明は、Ｂ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供する。Ｂ１型の１つの特徴は、そのＸ線回折図にある。Ｂ１型は、約6.5, 14.7, 21.2, 27.7, 及び32.4度（２θ）の２θ値にあるＸ線回折ピークを特徴とし、そして更に、14. 3, 16.9, 19.7, 23.5, 28.8, 及び33.6度（２θ）にあるＸ線回折ピークを特徴とする。Ｂ１型のＸ線回折図を図９に示す。Ｂ１型の特徴的なＸ線回折ピークは、表ＩＩにおいて、他のリセドロン酸ナトリウムの結晶型のものと一緒に収集される。Ｂ１型は二ナトリウム塩である。
【００９０】
Ｂ１のＴＧＡサーモグラムを図１０に示す。
【００９１】
別の態様において、本発明は、Ｃ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供する。Ｃ型は、約７％のＴＧＡ減量を示す。Ｃ型のＴＧＡ曲線を図１２に示す。Ｃ型は、約5.6, 10.3, 12.9, 16.5, 及び30.9の２θ値にあるＸ線回折ピークを特徴とする。Ｃ型の特徴的なＸ線ピークの一は、表ＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【００９２】
Ｃ型の別の特徴は、ＦＴＩＲ分光法におけるその吸収バンドである。リセドロン酸ナトリウムＣ型は、そのＦＴＩＲスペクトルを介して特徴付けられる。Ｃ型に特徴的な吸収バンドは、615, 666, 1089, 1563, 及び1625cm-1にあるものを含む。Ｃ型に特徴的なＦＴＩＲ吸収バンドは、表ＩＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【００９３】
Ｃ型は、８０％〜１００％の高い湿度の雰囲気において、室温で、好ましくは８０％の相対湿度で少なくとも１週間の間には実質的にＡ型に変換（変態）しない。
【００９４】
別の態様において、本発明は、Ｄ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムであって、最大約３％のＴＧＡ減量を示すものを提供する。Ｄ型のＴＧＡ曲線を図１５に示す。Ｄ型の１つの特徴は、そのＸ線回折パターンである。Ｄ型は、約9.9, 17.2, 22. 1, 27.9, 及び29.2度の２θ値にあるＸ線回折ピークを特徴とする。Ｄ型のＸ線回折図を図１４に示す。Ｄ型に特徴的なＸ線ピークの位置は、表ＩＩのリセドロン酸ナトリウムのほかの多形のものと一緒に収集される。
【００９５】
Ｄ型の別の特徴は、ＦＴＩＲにおけるその吸収バンドである。リセドロン酸ナトリウムＤ型を図１６に示す。Ｄ型に特徴的な吸収バンドは、697, 807, 854, 955, 1187, 1218, 1576, 1646, 及び1719cm-1にあるものを含む。Ｄ型のＦＴＩＲ吸収バンドは、表ＩＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【００９６】
Ｄ型は、８０％〜１００％の相対湿度の高湿度の雰囲気で、室温で、少なくとも一週間、Ａ型には実質的に変換（変態）しない。Ｄ型は、８０％〜１００％ＲＨの雰囲気に少なくとも約１週間曝露することによってＢ型に変換されうる。
【００９７】
更に別の態様において、本発明は、Ｅ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供し、これは、約8.4, 8.9, 13.6, 27.6, 及び27.9度の２θ値にあるＸ線回折ピーク及び９％〜１２％のＴＧＡ減量によって特徴付けられ得る。Ｅ型に特徴的な回折ピークの位置は、表ＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【００９８】
Ｅ型の別の特徴は、ＦＴＩＲ分光法におけるその吸収バンドである。Ｅ型のＦＴＩＲスペクトルを図１９に示す。Ｅ型に特徴的な吸収バンドは、801, 890, 935, 1656, 及び1689cm-1にあるものを含む。Ｅ型に特徴的なＦＴＩＲ吸収バンドは、表ＩＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【００９９】
別の態様において、本発明は、Ｆ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供し、これは、約４％〜約６％のＴＧＡ減量を示す。Ｆ型のＴＧＡ曲線を図２１に示す。
【０１００】
Ｆ型の１つの特徴は、そのＸ線回折パターンである。リセドロン酸ナトリウムＦ型は、約6.6, 8.4, 8.9, 12.2, 及び18. 6度の２θ値にあるＸ線回折ピークを特徴とする。Ｆ型のＸ線回折図を図２０に示す。Ｆ型に特徴的なＸ線ピークの位置は、表ＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【０１０１】
リセドロン酸ナトリウムＦ型は、更に、ＦＴＩＲ分光法によって更に特徴付けられ得る。Ｆ型のＦＴＩＲスペクトルを図２２に示す。Ｆ型に特徴的な吸収バンドは、971, 1133, 及び1306cm-1のものを含む。Ｆ型についてのＦＴＩＲ吸収の特徴的なバンドは、表ＩＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型と一緒に収集される。
【０１０２】
Ｆ型は、１週間の保存の間、最大１００％の相対湿度で、２・１／２水和物型に実質的に変換（変態）しない。８０％〜１００％ＲＨの高湿度の雰囲気において、Ｆ型は、１週間以上の保存の間にＢＢ型に変態する。
【０１０３】
更に別の態様において、本発明は、Ｇ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供し、これは、約９％〜約１１％のＴＧＡ減量を示す。Ｇ型のＴＧＡ曲線を図２４に示す。
【０１０４】
Ｇ型の１つの特徴は、そのＸ線回折パターンである。リセドロン酸ナトリウムＧ型は、約8.0, 9.9, 12.2, 15.2, 及び19.6度の２θ値にあるＸ線回折ピークを特徴とする。Ｇ型のＸ線回折図を図２３に示す。Ｇ型の特徴的な回折ピークは、表ＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型と一緒に収集される。
【０１０５】
Ｇ型の別の特徴は、ＦＴＩＲにおけるその吸収バンドである。リセドロン酸ナトリウムＧ型は、ＦＴＩＲ分光法によって更に特徴付けられ得る。Ｇ型のＦＴＩＲスペクトルを図２５に示す。Ｇ型の特徴的なＦＴＩＲ吸収バンドは、724, 871, 1174, 及び1285cm-1にあるものを含む。Ｇ型の特徴的なＦＴＩＲ吸収バンドは、表ＩＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【０１０６】
更に別の態様において、本発明は、Ｈ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを提供し、これは、約6.9, 9.8, 10.9, 13.7, 16.0, 及び18.0度の２θ値にあるＸ線回折ピークによって特徴付けられ得る。Ｈ型の特徴的なＸ線回折ピークは、表ＩＩにおけるリセドロン酸ナトリウムの他の結晶型のものと一緒に収集される。
【０１０７】
Ｈ型は更に、２２％のＴＧＡ減量を特徴とし、これは、５水和物の含水量に相当する。
【０１０８】
【表１】
2005529103.tif 000002
【０１０９】
【表２】
2005529103.tif 000003
【０１１０】
本発明の新規な結晶型（多形及び偽多形）は、複数の方法によって調製されうる。これらの方法は、還流法、アニーリング（熱）法及び加湿(humidification)法を含む。
【０１１１】
還流法は、Ｂ，ＢＢ，Ｂ１，Ｃ、Ｄ，又はＥ型のいずれかの特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが所望の場合に好ましい。還流法において、リセドロン酸は、対イオン（陽イオン）としてナトリウムを有する適当な塩基及び、水、アルコール、又はアルコールと水の混合物でありうる還流媒体と一緒に混合される。水酸化ナトリウムは、好ましいナトリウム塩基である。特定のアルコール及びアルコール−水の混合物の組成は、所望の型に従い選択される。以下の表（表ＩＩＩ）は、当業者に対し、適切な還流媒体を選択する際のガイダンスを提供する。還流媒体の組成は、体積／体積ベース（ｖ／ｖと省略）で表される。すなわち、５０％ｖ／ｖは、ほぼ等量の混合物を意味する。
【０１１２】
【表３】
2005529103.tif 000004
【０１１３】
概して、１〜２等量の水酸化ナトリウムが、リセドロン酸及び水、アルコール、又はアルコール−水の混合物と組み合わされる。還流媒体の総量は重要ではなく、例えば、使用するリセドロン酸１ｇ当たり約１５〜約２５ｍｌでありうる。好ましい態様において、選択した還流媒体の水酸化ナトリウム溶液は、還流媒体（リセドロン酸１ｇ当たり１２〜２２ｍＬが都合よい）のリセドロン酸懸濁液に対し添加される。当該混合物は、０．５〜３０時間、好ましくは３〜２４時間還流される。任意に、しかし好ましくは、当該混合物は続いて室温に冷却され、そして次に約５℃未満、最も好ましくは約０℃に冷却される。固体は分離され、そして任意の適当な手段、例えば、２つほど例を挙げると、濾過（重力又はサクション）又は遠心によって回収される。
【０１１４】
アニーリング（インキュベーティング）法は、Ｆ型及びＧ型が所望の場合に好ましい。アニーリングは、出発時のリセドロン酸ナトリウムを所望の温度に所望の時間、例えばオーブンを用いて曝露することによって達成されうる。当業者は、選択される温度に従い、アニーリング時間を調節することを知るだろう。低いアニーリング温度ほど、通常長いアニーリング時間を要する。
【０１１５】
本発明の実施において、少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムは、リセドロン酸、ナトリウム塩基、及び水と、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールから選択されるアルコールとの混合物である液体、の組み合わせを還流することによって生成されうる。
【０１１６】
特定の態様において、本発明は、還流温度で、水及びアルコール、好ましくはエタノール、メタノール、又はイソプロパノールの混合物中のリセドロン酸懸濁液と、アルコール及び水の混合物中の水酸化ナトリウム溶液とを混合することによって、Ｂ型が得られる方法を提供する。Ｂ型の特徴を有する生成物を生成せしめる当該反応は、０．５〜３０時間、更に好ましくは２０時間実施される。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、Ｂ型が、還流温度で、リセドロン酸と約１〜約１．５等量の水酸化ナトリウムを、水とエタノールの混合物（４０％〜６０％、特に５０％、ｖ／ｖ、水／エタノール、表ＩＩＩを参照のこと）中で組み合わされることによって得られ、ここで、当該混合は懸濁液である。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、還流温度で、水及びメタノールの混合物（２０％〜７０％、ｖ／ｖ、メタノール、表ＩＩＩを参照のこと）中のリセドロン酸懸濁液を、約１〜約１．５等量の水酸化ナトリウムとをアルコール及び水の混合物中で混合することによって、リセドロン酸少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが得られる方法を提供する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、還流温度で、水及びイソプロパノールの混合物（４０％〜６０％、ｖ／ｖ、イソプロパノール）である液体中のリセドロン酸懸濁液と、アルコール及び水の混合物中の水酸化ナトリウム溶液とを混合することによって、少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが得られる方法を提供する。
【０１２０】
更に別の態様において、本発明は、少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸ナトリウムを、ほぼ室温〜還流温度の間の低級アルコールで処理する段階を含む方法を提供する。処理は、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムと低級アルコールの組み合わせを、変態を達成するのに十分な時間振とうすることによって達成されうる。当業者は、例えば、Ｘ線回折解析を用いて、変態をモニタリングすることによる慣習的な実験によって、処理時間を最適化することを知るであろう。
【０１２１】
本発明の別の態様は、還流温度で、リセドロン酸と１等量の水酸化ナトリウムを、エタノールと水の混合物（５％〜２５％、ｖ／ｖ、水／エタノール）中で５〜２０時間、最も好ましくは１０時間混合することによって、Ｂ型が単独で、又はＢ１型と一緒に得られる方法を提供する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つＢ１型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸と、陽イオンとしてナトリウムを有する２等量の無機塩基、好ましくはＮａＯＨとを、５０／５０（ｖ／ｖ）のアルコール／水中で、５〜２０、好ましくは１０時間還流する段階を含む方法を提供する。適当な還流媒体を用いての、陽イオンとしてナトリウムを有する少なくとも約２等量の無機塩基（例えばＮａＯＨ）の使用は、Ｂ１の特徴を有する生成物がＢ型に優先して生成されることを保証する。
【０１２３】
本発明の別の側面は、還流温度で、リセドロン酸と水酸化ナトリウムとを、エタノール−水の混合物（３％水／エタノール、ｖ／ｖ）中で、１０〜３０時間、最も好ましくは約２０時間混合することによって、少なくとも１つＣ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが得られる方法を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが、還流温度で、リセドロン酸と水酸化ナトリウムとを、メタノール又はエタノール、あるいはメタノールと水の混合物（最大１１％の水、ｖ／ｖ）中で１０〜３０時間、最も好ましくは約２０時間混合することによって得られる方法を提供する。
【０１２５】
更に別の態様において、本発明は、還流温度で、リセドロン酸と水酸化ナトリウムとを、水又はアルコール、好ましくはエタノール又はメタノール、更に好ましくはエタノール／水の混合物（最大２０％ｖ／ｖエタノール）又はメタノール／水の混合物（最大２０％ｖ／ｖメタノール）である液体中で還流することによってＥ型が単独で、又はＡ型と一緒に得られる方法を提供する。Ｅ型の特徴を示す生成物を生成する当該反応は、少なくとも１時間行われる。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、高温、好ましくは７０℃の水のリセドロン酸ナトリウム溶液を準備し、そしてＩＰＡを当該溶液に対し添加して懸濁液を入手し、懸濁される固体を単離し、単離された沈殿を乾燥させ、そして乾燥した沈殿物をＩＰＡ中で還流温度で少なくとも約１０時間、特に約１７時間濁懸することによって、少なくとも１つＢＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが得られる方法を提供する。
【０１２７】
本発明の別の側面は、少なくとも１つＦ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが、Ｂ型とＡ型の混合物を、１００〜２００℃の範囲、最も好ましくは１２０〜１８０℃の範囲、最も好ましくは１６０℃の温度で加熱することによって得られる方法である。当該変換に必要な時間は温度に依存する。１６０℃で２〜１０時間の期間が使用され、好ましくは５〜８時間である。
【０１２８】
本発明の別の態様は、少なくとも１つＧ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが、Ａ型とＥ型の混合物を、１００〜２００℃の範囲、最も好ましくは１２０〜１８０℃の範囲、最も好ましくは１６０℃の温度で加熱することによって得られる方法である。変換に必要な時間は、温度に依存する。１６０℃で２〜１０時間の期間が使用され、好ましくは５〜８時間である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、少なくとも１つＨ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムが、６０〜１００％の範囲の相対湿度、好ましくは８０％の相対湿度の、高い相対湿度に、リセドロン酸ナトリウムＣ型を曝露することによって得られる方法である。変換に必要な期間は３〜２０日、好ましくは７〜１４日である。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、還流温度で、リセドロン酸と水酸化ナトリウムとを、イソプロパノール水溶液（８０〜１００％ｖ／ｖの水）中で混合することによる、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法を提供する。これらの条件下、Ａ型の特徴を示す生成物の形成は、通常約２時間以下で完了する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、Ｆ型を６０〜１００％ＲＨ、更に好ましくは８０％ＲＨの高い相対湿度に、３〜１０日、更に好ましくは７日の期間曝露することによる、ＢＢ型の調製方法を提供する。
【０１３２】
更に別の態様において、本発明は、Ｇ型を６０〜１００％の相対湿度、更に好ましくは８０％の相対湿度の高い相対湿度に、３〜１０日、更に好ましくは７日の期間曝露することによる、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法を提供する。
【０１３３】
更に別の態様において、本発明は、６０〜１００％ＲＨ、更に好ましくは８０％ＲＨの高い相対湿度に、Ｅ型又はＧ型のうちのいずれかの少なくとも１つの特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを、３〜１０日、更に好ましくは７日の期間曝露することによる、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法を提供する。
【０１３４】
本発明の別の態様は、少なくとも１つＤ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを、６０〜１００％ＲＨ、更に好ましくは８０％ＲＨの高い相対湿度に３〜２０日、更に好ましくは５〜１０日の期間曝露することによる、少なくとも１つＢ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製である。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、Ｃ型を、６０〜１００％ＲＨ、更に好ましくは８０％ＲＨの高い相対湿度に、３〜２０日、更に好ましくは５〜１０日の期間曝露することによる、少なくとも１つＨ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法を提供する。
【０１３６】
加湿法は、Ｈ型が所望とされる場合に好ましい。
【０１３７】
更に別の態様において、本発明は、Ｅ型を、３０〜１００℃の範囲、最も好ましくは５０〜８０℃の範囲、最も好ましくは６０℃の温度でインキュベートすることによる、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムの調製方法を提供する。変換に必要な時間は、温度に依存する。６０℃で１０〜３０時間の期間が使用され、好ましくは２０時間である。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つＡ型の特徴を有するリセドロン酸ナトリウムを生成する方法であって、リセドロン酸ナトリウムＢ型又はＤ型を、室温から最大ほぼ還流温度の水で処理する段階を含む方法を提供する。処理は、Ｂ型又はＤ型と水の混合物の、スラリー又は懸濁液としての振とうによってなされうる。リセドロン酸ナトリウムは、変態を達成するのに十分な時間処理される。当業者は、例えば、Ｘ線回折解析によって変態をモニタリングすることによる慣習的な実験によって、処理時間を最適化することを知るであろう。
【０１３９】
更に別の態様において、本発明は、リセドロン酸ナトリウムＢ，Ｂ１、ＢＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，又はＨ型のうちの少なくとも１つ及び少なくとも１つ医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、経口固体剤形である。
【０１４０】
更に別の態様において、本発明は、安定なリセドロン酸ナトリウムＢ型及び少なくとも１つ医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は経口固体剤形の形態である。
【０１４１】
錠剤は、標準的な製剤設計に従い調製され、そして錠剤のＢ型は、４０℃及び７５％ＲＨのストレス条件下で、５ヶ月安定であることが明らかとなった。錠剤のリセドロン酸ナトリウムＢ型の安定性は、特定の製剤に限定されない。
【０１４２】
更に別の態様において、本発明は、純粋なリセドロン酸ナトリウムＢ型及び少なくとも１つ医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、経口固体剤形の形態にある。
【０１４３】
本明細書に記載するいずれかの型のうちの少なくとも１つ特徴を有するリセドロン酸ナトリウムは、様々な医薬組成物及び、例えば骨粗鬆症で悩む患者を処置するのに有用な剤形へと調製されうる。
【０１４４】
本発明の医薬組成物は、リセドロン酸ナトリウムの本明細書に記載した１又は複数の多形を含む。活性成分に加えて、本発明のリセドロン酸ナトリウムの医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含むことがある。賦形剤は、様々な目的のために組成物に添加される。
【０１４５】
希釈剤は固体の医薬組成物の嵩を増大させ、そして患者及び介護者が取り扱いやすい組成物を含む医薬剤形を作り得る。固体の組成物の希釈剤には、例えば、微結晶性セルロース（例えばAvicel(商標)）、極微小のセルロース、ラクトース、デンプン、予めゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えば、Eudragit(商標)）、塩化カリウム、粉末セルロール、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【０１４６】
錠剤のような剤形に圧縮される固体の医薬組成物は、圧縮後に当該活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させるのを助けることを含む機能の賦形剤を含むことがある。固体の医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel(商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel(商標)）、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン（例えば、Kollidon(商標), Plasdone(商標)）、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンを含む。患者の胃における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、当該組成物に対する錠剤分解物質(disintegrant)の添加によって増大しうる。
【０１４７】
錠剤分解物質は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ac-Di-Sol(商標), Primellose(商標)）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon(商標), Polyplasdone(商標)）、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium)、粉末セルロース、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab(商標)）及びデンプンを含む。
【０１４８】
流動促進物質は、非圧縮型固体組成物の流動特性を改善し、そして投与の正確性を改善するために添加されうる。流動促進物質として機能しうる賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【０１４９】
剤形、例えば錠剤が、粉末組成物の圧縮によって作られるとき、当該組成物はパンチとダイからの圧縮にかけられる。幾つかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向があり、これは当該生成物に孔及び他のむらをもたらすことがある。潤滑剤が、接着を弱め、且つダイから生成物の放出を容易にするために上記組成物に添加されてもよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
【０１５０】
香味添加剤及び香味促進剤は、剤形を患者にとってより口当たりよくする。本発明の組成物に含まれ得る医薬製品の一般的な香味添加剤及び香味促進剤は、マルトール、バニリン、バニリンエチル、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【０１５１】
組成物はまた、それらの外観を改善し、そして／あるいは当該生成物及び単位剤形の識別を患者に容易にさせるために、任意の医薬として許容される着色剤を用いて着色されうる。
【０１５２】
賦形剤及び使用量の選択は、経験並びに当該分野の標準的な手法及び参考資料の考慮に基づき、製剤の専門家によって容易に決定されうる。
【０１５３】
本発明の固体の組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を含む。投与量には、経口、頬側、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入及び経眼投与に適した投与量を含む。任意の所定の場合において最も適した経路は処置される症状の性質及び深刻度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与量は都合よく単位剤形で提示されることがあり、そして医薬業界で周知な方法のいずれかによって調製されうる。
【０１５４】
剤形には、固体剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サチェット、トローチ及びロゼンジ並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルが含まれる。本発明の特に好ましい剤形は錠剤である。
【０１５５】
本発明は、以下の非限定的な実施例を用いて更に説明されうる。
【０１５６】
以下の実施例において、形成される特定の多形の同一性は、Ｘ線回折、そして適宜ＴＧＡ及びＦＴＩＲによって決定された。
【実施例】
【０１５７】
水性エタノール中でのＢ型結晶の調製
実施例１
水／エタノール（３２％ｖ／ｖ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液（１８．５ｍｌ）を、水／エタノール（３２％ｖ／ｖ）の混合物（１０５ｍｌ）中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し、１滴ずつ還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いて濾過し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で２４時間乾燥させ、８．７７ｇ（９１％）のリセドロン酸ナトリウムの結晶性のＢ型を生成させた。
【０１５８】
実施例２
水酸化ナトリウム（１．４７ｇ、１等量）の水（１００ｍｌ）溶液を一部、エタノール（１００ｍｌ）のリセドロン酸（１０．０ｇ）の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で更に１８時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いて濾過し、エタノール（１ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２７時間乾燥させ、９．３５ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１５９】
実施例３
水／エタノール（６０％ｖ／ｖ）（１２６ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、一部乾燥固体のリセドロン酸（８．３５ｇ）に対し室温で添加した。反応混合物を、続いて還流温度で１８時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、８．０４ｇ（８４％）のリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた（ＴＧＡによるＬＯＤは６．２２％）。
【０１６０】
実施例４
水／エタノール（５０％ｖ／ｖ）（３０ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、１等量）溶液を、一滴ずつ水／エタノール（５０％ｖ／ｖ）（１７０ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（１０．０ｇ）の懸濁液に対し、還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で、ｐＨが４．１０〜４．３０になるまで（約１時間）加熱した。反応混合物を室温に冷却した。追加の冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いて濾過で回収し、水／エタノール（１：１）（１ｘ２０ｍｌ）の混合物で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で１４時間乾燥させ、７．５０ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６１】
実施例５
水／エタノール（３９％ｖ／ｖ）（２０．５ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（３９％ｖ／ｖ）（１１６ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し室温で添加した。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、８．５０ｇ（８８％）のリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６２】
実施例６
水／エタノール（６０％ｖ／ｖ）（３１ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（６０％ｖ／ｖ）（１７８ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２０時間乾燥させ、７．５５ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６３】
水性メタノール中でのＢ型結晶の調製
実施例７
水／メタノール（２４％ｖ／ｖ）（１６．６ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／メタノール（２４％ｖ／ｖ）（９４ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１８．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で１９時間乾燥させ、８．６９ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６４】
実施例８
水／メタノール（３９％ｖ／ｖ）（２０．６ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／メタノール（３９％ｖ／ｖ）（１１７ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１８．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で１９時間乾燥させ、８．３０ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６５】
実施例９
水／メタノール（６０％ｖ／ｖ）（３１．３ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／メタノール（６０％ｖ／ｖ）（１７８ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２２時間乾燥させ、７．７５ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６６】
実施例１０
水／メタノール（７０％ｖ／ｖ）（４１．８ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／メタノール（７０％ｖ／ｖ）（２３７ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２３時間乾燥させ、６．５５ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６７】
水性２−プロパノール（ＩＰＡ）中でのＢ型結晶の調製
実施例１１
水／ＩＰＡ（４０％ｖ／ｖ）（２１ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／ＩＰＡ（４０％ｖ／ｖ）（１１９ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、ＩＰＡ（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２７時間乾燥させ、８．５３ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６８】
実施例１２
水／ＩＰＡ（６０％ｖ／ｖ）（３１ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／ＩＰＡ（６０％ｖ／ｖ）（１７８ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、ＩＰＡ（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２３時間乾燥させ、８．０９ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ型結晶を生成させた。
【０１６９】
水性エタノール中での結晶性Ｃ型の調製
実施例１３
水／エタノール（３％ｖ／ｖ）（１２．４ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（３％ｖ／ｖ）（７０ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２２時間乾燥させ、８．２０ｇ（８９％）のリセドロン酸ナトリウムの結晶性Ｃ型を生成させた。
【０１７０】
水性メタノール中での結晶性Ｄ型の調製
実施例１４
水／メタノール（１１％ｖ／ｖ）（１４ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／メタノール（１１％ｖ／ｖ）（８０ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２３時間乾燥させ、８．２０ｇ（９０％）のリセドロン酸ナトリウムの結晶性Ｄ型を生成させた。
【０１７１】
水性メタノール中での結晶性Ｅ型の調製
実施例１５
水／メタノール（８０％ｖ／ｖ）（６２．６ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／メタノール（８０％ｖ／ｖ）（３５５ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、メタノール（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、５．２７ｇ（５１％）のリセドロン酸ナトリウムの結晶性Ｅ型を生成させた。
【０１７２】
水性エタノール中での結晶性Ｅ型の調製
実施例１６
水／エタノール（８０％ｖ／ｖ）（６３ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（８０％ｖ／ｖ）（３５４．５ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２０時間乾燥させ、６．１７ｇのリセドロン酸ナトリウムの結晶性Ｅ型をＡ型と混合して生成させた。
【０１７３】
水中でのＥ型結晶の調製
実施例１７
水（１２．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水（７１ｍｌ）のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で１６時間攪拌した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で１９時間乾燥させ、６．０１ｇのリセドロン酸ナトリウムのＥ型結晶をＡ型結晶と混合して生成させた。
【０１７４】
水性２−プロパノール（ＩＰＡ）中でのＡ型結晶の調製
実施例１８
水／ＩＰＡ（８０％ｖ／ｖ）（６３ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／ＩＰＡ（８０％ｖ／ｖ）（３５４．５ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で１６時間攪拌した。更なる冷却を氷槽内で実施した。沈殿を続いてろ過し、ＩＰＡ（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、６．０９ｇのリセドロン酸ナトリウムのＡ型結晶を生成させた。
【０１７５】
リセドロン酸ナトリウムＢＢ型結晶の調製
実施例１９
水（２２０ｍＬ）中のリセドロン酸ナトリウム（１０．０ｇ）の懸濁液を７０℃に加熱し、そして２時間その温度で維持した。冷たい（０℃）のＩＰＡ（１６００ｍＬ）を一部熱い溶液に添加し、沈殿を得た。混合物を続いて氷槽内で１．５時間冷却した。沈殿を続いてろ過し、ＩＰＡ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で２５時間乾燥させ、８．８ｇ（９２％）のＢＢ型のリセドロン酸ナトリウムを生成せしめた。得られたリセドロン酸ナトリウムを我々はＩＰＡ（１５０ｍＬ）中で、還流温度で１７時間攪拌した。固体を続いて濾過により単離し、ＩＰＡ（２ｘ１７ｍＬ）で洗浄し、そして真空で、５０℃で２７時間乾燥させ、７．９ｇ（９０％）のリセドロン酸ナトリウムのＢＢ型結晶を生成させた。
【０１７６】
水性エタノール中でのＢ１型結晶の調製
実施例２０
水／エタノール（５０％ｖ／ｖ）（３０ｍＬ）の混合物中の水酸化ナトリウム（２．７７ｇ、２等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（５０％ｖ／ｖ）（１７０ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（１０．０ｇ）の懸濁液に対し還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で２４時間維持した。当該反応混合物を室温に冷却した。追加の冷却を、氷槽を用いて実施した。沈殿を濾過により回収し、エタノール（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で２４時間乾燥させ、７．８０ｇのリセドロン酸ナトリウムのＢ１型結晶を生成させた。
【０１７７】
Ｂ型とＢ１型の混合物の調製
実施例２１
水／エタノール（２４％ｖ／ｖ）（１６．５ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（２４％ｖ／ｖ）（９４ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、Ｂ１型とＢ型結晶の８．８４ｇ（９２％）のリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた（ＴＧＡによるＬＯＤは６．９％）。
【０１７８】
実施例２２
水／エタノール（６％ｖ／ｖ）（１３．３ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（６％ｖ／ｖ）（７５．５ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で４１時間乾燥させ、Ｂ１型とＢ型結晶の８．９６ｇ（９０％）のリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた（ＴＧＡによるＬＯＤは６．６５％）。
【０１７９】
実施例２３
水／エタノール（１１％ｖ／ｖ）（１４ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（１１％ｖ／ｖ）（８０ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で４１時間乾燥させ、Ｂ１型とＢ型結晶の８．６７ｇのリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた。
【０１８０】
実施例２４
水／エタノール（１６％ｖ／ｖ）（１５ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（１６％ｖ／ｖ）（８４．５ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で２１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、Ｂ１型とＢ型結晶の８．７３ｇ（９０％）のリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた（ＴＧＡによるＬＯＤは７．１％）。
【０１８１】
実施例２５
水／エタノール（２０％ｖ／ｖ）（１５．７ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、１等量）の溶液を、１滴ずつ水／エタノール（２０％ｖ／ｖ）（８９ｍｌ）の混合物中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対して還流温度で添加した。反応混合物を還流温度で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、Ｂ１型とＢ型結晶の８．７５ｇのリセドロン酸ナトリウム混合物を生成させた。
【０１８２】
エタノール中でのＤ型結晶の調製
実施例２６
１．２３ｇ（１等量）の水酸化ナトリウムを、エタノール（８３４ｍｌ）中のリセドロン酸（８．３５ｇ）の懸濁液に対し室温で添加した。反応混合物を還流温度で１３日間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。更なる冷却を氷槽を用いて実施した。沈殿を続いてろ過し、エタノール（１ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で４８時間乾燥させ、７．２８ｇのリセドロン酸ナトリウムＤ型結晶を生成させた。
【０１８３】
加熱による結晶型の調製
実施例２７
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｂ型とＡ型の混合物を、オーブン内で、栓のないビンにおいて１６０℃で５時間維持し、Ｆ型を生成させた。
【０１８４】
実施例２８
約１００ｍｇのリセドロン酸塩のＡ型とＥ型の混合物を、オーブン内で、栓のないビンにおいて１６０℃で５時間維持し、Ｇ型を生成させた。
【０１８５】
実施例２９
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｅ型を、オーブン内で、栓のないビンにおいて６０℃で２０時間維持し、Ｅ型とＡ型の混合物を生成させた。
【０１８６】
高い相対湿度での曝露による結晶型の調製
実施例３０
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｃ型を、８０％の調製した相対湿度（±５％）のペトリ皿に一週間広げておき、Ｃ型とＨ型の混合物を生成させた。
【０１８７】
実施例３１
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｄ型を、８０％の調製した相対湿度（±５％）のペトリ皿に一週間広げておき、Ｄ型とＢ型の混合物を生成させた。
【０１８８】
実施例３２
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｅ型を、８０％の調製した相対湿度（±５％）のペトリ皿に一週間広げておき、Ａ型と少量のＤ型を生成させた。
【０１８９】
実施例３３
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｆ型を、８０％の調製した相対湿度（±５％）のペトリ皿に一週間広げておき、ＢＢ型の混合物を生成させた。
【０１９０】
実施例３４
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｆ型を、８０％の調製した相対湿度（±５％）のペトリ皿に一週間広げておき、ＢＢ型の混合物を生成させた。
【０１９１】
実施例３５
約１００ｍｇのリセドロン酸塩Ｇ型を、８０％の調製した相対湿度（±５％）のペトリ皿に一週間広げておき、Ｇ型とＡ型の混合物を生成させた。
【０１９２】
【表４】
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【０１９３】
水、エタノール及びＩＰＡのスラリーによる多形変態、エタノール／水（１：１）中のリセドロン酸ナトリウム（Ａ）の２・１／２水和物のスラリーによるＢ型結晶の形成
実施例３６
リセドロン酸ナトリウム２・１／２水和物（１０．０ｇ）を水／エタノール（１：１、２００ｍｌ）の混合物中で攪拌した。懸濁液を還流温度で１９時間加熱し、そして次に室温に冷却した。固体をろ過し、エタノール（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させ、８．７８ｇのリセドロン酸ナトリウムＢ型結晶を生成させた。
Ｄ型からＡ型へ（還流温度の水中）
【０１９４】
実施例３７
リセドロン酸ナトリウムＤ型結晶（３．０ｇ）を水（３０ｍｌ）中で攪拌した。懸濁液を還流温度に加熱し、透明な溶液を得た。続いて、当該溶液を室温に冷却した。生じた沈殿をろ過し、水（１ｘ５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で２９時間乾燥させ、１．５８ｇのリセドロン酸ナトリウムＡ型結晶を生成させた。
【０１９５】
実施例３８
リセドロン酸ナトリウムＤ型結晶（２．０ｇ）を水（３０ｍｌ）中で、室温で１６時間攪拌した。固体を続いて濾過により回収し、水（１ｘ２ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で２３時間乾燥させ、０．２５ｇのリセドロン酸ナトリウムＡ型結晶を生成させた。
【０１９６】
母液を乾燥するまで蒸発させ、リセドロン酸ナトリウムＢ型結晶を生成させた。
【０１９７】
実施例３９
リセドロン酸ナトリウムＢ型結晶（２．０ｇ）を水（２０ｍｌ）中で攪拌した。懸濁液を還流温度に加熱し、透明な溶液を得た。続いて、当該溶液を室温に冷却した。追加の冷却を、氷槽を用いて実施した。生じた沈殿をろ過し、水（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で７２時間乾燥させ、０．５８ｇのリセドロン酸ナトリウムＡ型結晶を生成させた。
【０１９８】
実施例４０
リセドロン酸ナトリウムＢＢ型＞Ａ型結晶（２．０ｇ）を水（２５ｍｌ）中で攪拌した。懸濁液を還流温度で１８時間加熱し、濁った溶液を得て、そして当該濁った溶液を室温に冷却した。追加の冷却を、氷槽を用いて実施した。生じた沈殿をろ過し、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で２２時間乾燥させ、０．２２ｇのリセドロン酸ナトリウムＡ型結晶を生成させた。
【０１９９】
実施例４１
リセドロン酸ナトリウムＢＢ型＞Ａ型結晶（３．０ｇ）をエタノール（４５ｍｌ）中で攪拌した。懸濁液を還流温度で１８時間加熱した。生じた溶液を室温に冷却した。生じた沈殿をろ過し、水（１ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン内で、５０℃で２６時間乾燥させ、２．７１ｇのリセドロン酸ナトリウムＤ型結晶を生成させた。
【０２００】
実施例４２
リセドロン酸塩錠剤の安定試験
リセドロン酸ナトリウム活性成分を含む錠剤（約１２％ｗ／ｗの錠剤）を４０℃、７５％の相対湿度のsecuritainer中６ヶ月間維持した。錠剤中のリセドロン酸塩活性成分の結晶型（Ｘ線粉末回折データから検出）を以下の表に示す。
【０２０１】
【表５】
2005529103.tif 000006
【０２０２】
実施例４３
リセドロン酸塩錠剤の安定試験
リセドロン酸ナトリウム活性成分を含む錠剤（約１２％ｗ／ｗの錠剤）を、周囲温度のsecuritainer中４ヶ月間維持した。錠剤中のリセドロン酸塩活性成分の結晶型（Ｘ線粉末回折データから検出）を以下の表に示す。
【０２０３】
【表６】
2005529103.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】図１は、リセドロン酸ナトリウムＡ型２・１／２水和物のＸ線粉末回折図である。
【図２】図２は、リセドロン酸ナトリウムＡ型２・１／２水和物のＴＧＡ曲線である。
【図３】図３は、リセドロン酸ナトリウムＡ型２・１／２水和物のＦＴＩＲスペクトルである。
【図４】図４は、リセドロン酸ナトリウムＢ型のＸ線粉末回折である。
【図５】図５は、リセドロン酸ナトリウムＢ型のＴＧＡ曲線である。
【図６】図６は、リセドロン酸ナトリウムＢ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図７】図７は、リセドロン酸ナトリウムＢＢ型のＸ線粉末回折である。
【図８】図８は、リセドロン酸ナトリウムＢＢ型のＴＧＡ曲線である。
【図９】図９は、リセドロン酸ナトリウムＢ１型のＸ線粉末回折である。
【図１０】図１０は、リセドロン酸ナトリウムＢ１型のＴＧＡ曲線である。
【図１１】図１１は、リセドロン酸ナトリウムＣ型のＸ線粉末回折である。
【図１２】図１２は、リセドロン酸ナトリウムＣ型のＴＧＡ曲線である。
【図１３】図１３は、リセドロン酸ナトリウムＣ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１４】図１４は、リセドロン酸ナトリウムＤ型のＸ線粉末回折である。
【図１５】図１５は、リセドロン酸ナトリウムＤ型のＴＧＡ曲線である。
【図１６】図１６は、リセドロン酸ナトリウムＤ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１７】図１７は、リセドロン酸ナトリウムＥ型のＸ線粉末回折である。
【図１８】図１８は、リセドロン酸ナトリウムＥ型のＴＧＡ曲線である。
【図１９】図１９は、リセドロン酸ナトリウムＥ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２０】図２０は、リセドロン酸ナトリウムＦ型のＸ線粉末回折である。
【図２１】図２１は、リセドロン酸ナトリウムＦ型のＴＧＡ曲線である。
【図２２】図２２は、リセドロン酸ナトリウムＦ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２３】図２３は、リセドロン酸ナトリウムＧ型のＸ線粉末回折である。
【図２４】図２４は、リセドロン酸ナトリウムＧ型のＴＧＡ曲線である。
【図２５】図２５は、リセドロン酸ナトリウムＧ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２６】図２６は、リセドロン酸ナトリウムＨ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１】
2005529103.tif 000008
【図２】
2005529103.tif 000009
【図３】
2005529103.tif 000010
【図４】
2005529103.tif 000011
【図５】
2005529103.tif 000012
【図６】
2005529103.tif 000013
【図７】
2005529103.tif 000014
【図８】
2005529103.tif 000015
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2005529103.tif 000018
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2005529103.tif 000021
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2005529103.tif 000024
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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