(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）に従った化合物、これらのプロドラッグ、これらの医薬適合性の塩又はこれらのプロドラッグの医薬適合性の塩を提供する。更に特に、本発明は、プロゲステロン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト又はアンタゴニストである、高アフィニティ非ステロイド性化合物を提供する。    【化２１】2005528382.tif 000026
2005528382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉに従った化合物、これらのプロドラッグ、これらの医薬適合性の塩又はこれらのプロドラッグの医薬適合性の塩。
【化１】
2005528382.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ（１〜４Ｃ）アルキル（１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換されている）、Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル及びＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ＯＨ、Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｓ（１〜４Ｃ）アルキル及びＯＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ（Ｙ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ置換（１〜４Ｃ）アルキル及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択され、
Ｒ７はＨであり又はＲ７は、全て、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル及び（２〜４Ｃ）アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ及び（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル及び（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ１５はＨであり又はＲ１５は、全て、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（６〜１０Ｃ）アリール、１，４−ビスアリール、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル及びカルボキシ（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１７は、全て、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２及びＮＲ１８からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ及び（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、Ｈ及び（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ＣＨ２（６〜１０Ｃ）アリール、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃ）アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は、Ｈ及び（１〜６Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２であり、並びに、
ｎは、１、２又は３である。
但し、（ｉ）ＸがＯであり、Ｒ１〜Ｒ５がＨであり、Ｒ８〜Ｒ１０がＨでありそしてＲ６がエチル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であるとき、Ｒ７はＨではなく、
（ｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ１〜Ｒ５がＨであり、Ｒ８〜Ｒ１０がＨでありそしてＲ６がメチルであるとき、Ｒ７はメチルではなく、
（ｉｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ１〜Ｒ５がＨであり、Ｒ８〜Ｒ１０がＨでありそしてＲ６がＨであるとき、Ｒ７はＨ又はエチル又は（ＣＯ）ＣＨ３ではない］
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｒ１１及びＲ１２が、独立に、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル及び（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ又はハロゲンから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２からなる群から選択される、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、Ｈ又はＣ（Ｙ）Ｒ１５から選択され、Ｒ１５が、１個若しくは２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された（１〜４Ｃ）アルキル又はＨである、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯ又はＣＨ２であり、Ｒ２がＨ、ハロゲン及びＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ１５が、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された（１〜２Ｃ）アルキルである、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル及び（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルからなる群から選択される、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ１５が、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されたメチルであり、ＹがＯ又はＳである、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨであり、ＸがＯである、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ又はハロゲンであり、Ｒ３及び／又はＲ４が、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（２〜４Ｃ）アルケニル及びＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５及び／又はＲ１０が、独立に、Ｈ又はハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｏ、Ｓ及びＮＣＨ３からなる群から選択される、請求項１及び１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８及びＲ９がＨである、請求項１、１０及び１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がＨ又はＣ（Ｙ）Ｒ１５であり、Ｒ１５が、１個若しくは２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された（１〜４Ｃ）アルキル又はＨである、請求項１及び１０〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＯ又はＳであり、Ｒ１５が１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたメチルである、請求項１及び１０〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
治療で使用するための、請求項１から１４の何れか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体調節化合物及び治療に於けるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体は、遺伝子タンパク質の調節に含まれる構造的に関係するタンパク質の種類である。ステロイド受容体は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を含む、これらの受容体の小集合である。このような因子による遺伝子の調節は、細胞内受容体及び遺伝子転写に影響を与える方法で、受容体に選択的に結合する能力を有する対応するリガンドを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体調節剤（プロゲスタゲン）は、女性の健康に於いて重要な役割を演じることが知られている。ＰＲ受容体のための天然のリガンドは、ステロイドホルモンプロゲステロンであるが、リガンドとして機能もする合成化合物が製造されてきた（例えば、Ｊｏｎｅｓら、米国特許第５，６８８，８１０号明細書参照）。
【０００４】
プロゲスタゲンは、ホルモン系避妊のために及びＨＲＴに於いて、現在広く使用されている。プロゲスタゲンの他の重要な臨床的応用は、婦人科障害（例えば、子宮内膜症、月経障害、不正子宮出血、重い月経前症候群）、乳癌及びＩＶＦの間の黄体サポートの治療である。ＰＲアゴニストは産児制限配合物中に使用され、他方、ＰＲアンタゴニストは、避妊、ホルモン依存性癌、ホルモン置き換え（ｈｏｒｍｏｎｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）療法、子宮内膜症などで使用することができる。
【０００５】
現在のステロイド性プロゲスタゲンは、非常に安全であり、非常に耐性であることが証明されている。しかしながら、ときには、単独で又はエストロゲン系化合物と組み合わせて、これらのステロイド性プロゲスタゲンに起因する副作用（例えば、乳房圧痛、頭痛、鬱病及び体重増加）が報告されてきた。
【０００６】
１種の受容体のためのステロイド性リガンドは、しばしば、他のステロイド性受容体との交差反応性を示す。多くのプロゲスタゲンは、また、例えば、グルココルチコイド受容体と結合する。非ステロイド性プロゲスタゲンは、ステロイドとの分子構造的類似性を有しておらず、それで、物理化学的特性、薬物動力学的（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えば、ＣＮＳ対末梢）に於ける差異を予想することができ、そして更に重要なことは、非ステロイド性プロゲスタゲンは、他のステロイド性受容体との交差反応性を全く又は殆ど示さないかも知れない。それで、非ステロイド性プロゲスタゲンは、これらの面に於いて異なった得点を得るであろう。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、プロゲステロン受容体活性を調節する非ステロイド性化合物を提供する。更に特に、本発明は、プロゲステロン受容体の、アゴニスト、部分的アゴニスト又はアンタゴニストである、高アフィニティ非ステロイド性化合物を提供する。好ましくは、これらの化合物は、プロゲステロン受容体に対して高度に特異性である。本発明に従って、一般式Ｉを有する化合物、これらのプロドラッグ又はこの化合物若しくはこのプロドラッグの医薬適合性の塩が提供される。
【０００８】
【化２】
2005528382.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ（１〜４Ｃ）アルキル（１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換されている）、Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル及びＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ＯＨ、Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｓ（１〜４Ｃ）アルキル及びＯＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ（Ｙ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ置換（１〜４Ｃ）アルキル及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択され、
Ｒ７は、全て、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル及び（２〜４Ｃ）アルキニルからなる群から選択され又はＲ７はＨであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ及び（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル又は（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル及び（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ１５はＨであり又はＲ１５は、全て、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（６〜１０Ｃ）アリール、１，４−ビスアリール、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル及びカルボキシ（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１７は、全て、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２及びＮＲ１８からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ及び（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、Ｈ及び（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ＣＨ２（６〜１０Ｃ）アリール、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃ）アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は、Ｈ及び（１〜６Ｃ）アルキルからなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２であり、そして
ｎは、１、２又は３である。
【０００９】
但し、（ｉ）ＸがＯであり、Ｒ１〜Ｒ５がＨであり、Ｒ８〜Ｒ１０がＨでありそしてＲ６がエチル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であるとき、Ｒ７はＨではなく、
（ｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ１〜Ｒ５がＨであり、Ｒ８〜Ｒ１０がＨでありそしてＲ６がメチルであるとき、Ｒ７はメチルではなく、そして
（ｉｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ１〜Ｒ５がＨであり、Ｒ８〜Ｒ１０がＨでありそしてＲ６がＨであるとき、Ｒ７はＨ又はエチル又は（ＣＯ）ＣＨ３ではない］
本発明の定義で使用されるとき、用語（１〜４Ｃ）アルキルは、１から４個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１０】
本発明の定義で使用されるとき、用語（１〜６Ｃ）アルキルは、１から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルを意味する。（１〜５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１〜４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００１１】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１２】
用語（１〜６Ｃ）アルコキシは、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル単位は、前記定義されたのと同じ意味を有する。（１〜２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００１３】
用語（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルは、そのアルコキシ基が、１から６個の炭素原子を含有し、そして前記定義されたのと同じ意味を有する、アルコキシカルボニル基を意味する。（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルが好ましい。
【００１４】
用語（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルは、そのアルキル基が、１から４個の炭素原子を含有し、そして前記定義されたのと同じ意味を有する、アルキルスルホニル基を意味する。（１〜２Ｃ）アルキルスルホニルが好ましい。
【００１５】
用語（６〜１０Ｃ）アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はインデニルのような６から１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、これは、１個又は２個以上の、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択された置換基によって置換されていてよく、アルキル単位は前記定義されたのと同じ意味を有する。好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００１６】
用語（６〜１０）アリールスルホニルは、そのアリール基が、６から１０個の炭素原子を含有し、そして前記定義されたのと同じ意味を有する、アリールスルホニル基を意味する。フェニルスルホニルが好ましい。
【００１７】
用語（２〜４Ｃ）アルケニルは、エテニル及び２−ブテニルのような、２〜４個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルケニル基を意味する。
【００１８】
用語（２〜４Ｃ）アルキニルは、エチニル及びプロピニルのような、２〜４個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキニル基を意味する。
【００１９】
用語アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、そのアルキル基が、１から４個の炭素原子を含有し、そして前記定義されたのと同じ意味を有する、アミノアルキル基を意味する。アミノ（１〜２Ｃ）アルキル基が好ましい。
【００２０】
用語ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルは、そのアルキル基が、１から４個の炭素原子を含有し、そして前記定義されたのと同じ意味を有する、ヒドロキシアルキル基を意味する。ヒドロキシ（１〜２Ｃ）アルキル基が好ましい。
【００２１】
用語１，４−ビスアリールは、第二のフェニル基が第一のフェニル基の４位に結合している、２個のフェニル基を意味する。
【００２２】
用語カルボキシ（１〜４Ｃ）アルキルは、そのアルキル基が、１から４個の炭素原子を含有し、そして前記定義されたのと同じ意味を有する、カルボキシアルキル基を意味する。カルボキシ（１〜２Ｃ）アルキル基が好ましい。
【００２３】
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２４】
用語医薬適合性の塩は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応など無しに、ヒト及び／又は動物の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な利益／リスク比に相応する、これらの塩を表す。医薬適合性の塩は当該技術分野で公知である。これらは、本発明の化合物の最終的単離及び精製の間に又は別に、遊離塩基官能基を、塩酸、リン酸若しくは硫酸のような適切な無機酸と又は例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などのような有機酸と反応させることによって得ることができる。酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのような有機又は無機塩基と反応させることができる。
【００２５】
本発明を目的として、用語トランスは、縮合多環式化合物を命名するとき、式Ｉ中の位置１の環置換基が、位置１４ｂにおける環化した環システムへの環結合からみて、該環の他方の側に配置されているような相対的立体化学を意味すると理解される。その結果、位置１の置換基は、位置１４ｂを占める橋頭水素原子と、環システムの同じ側に存在することとなる。更に、用語トランスの使用は、種々の線図、図面及び反応図式中の表示から当業者に明らかである。
【００２６】
プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで前記式の親化合物に急速に転換される化合物を表す。
【００２７】
式Ｉの化合物は、立体化学異性体の混合物として存在し、絶対立体化学（１Ｓ，１４ｂＲ）が好ましい。
【００２８】
好ましい化合物は、Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２及びＮＲ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル及び（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルからなる群から選択される）からなる群から選択される、これらの化合物である。
【００２９】
Ｒ１及びＲ５がＨであり、そしてＲ３及びＲ４が、独立に、Ｈ又はハロゲンから選択される、式Ｉに従った化合物が、特に好ましい。
【００３０】
Ｘは、好ましくは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２、更に好ましくはＯ又はＣＨ２である。他の興味ある化合物は、Ｒ６がＨ又はＣ（Ｙ）Ｒ１５であり、そしてＲ１５がＨ又は（１〜４Ｃ）アルキル、好ましくは（１〜２Ｃ）アルキルであり、アルキル基が、１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換されている、これらの化合物である。
【００３１】
また、Ｒ２がＨ、ハロゲン又はＮＯ２である化合物も好ましい。Ｒ２がＨ又はＦであるものが、最も好ましい。
【００３２】
最も好ましい化合物は、Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２が、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル又は（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルであるこれらの化合物が最も好ましい。
【００３３】
また、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ１５が、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されたメチルであり、そしてＹがＯ又はＳである化合物、更に特に、Ｒ４がＨであり、そしてＸがＯであるこれらの化合物が非常に好ましい。一般式Ｉに於いて、上記に特定された推奨の幾つか又はそれ以上を組み合わせて有する化合物が、非常に好ましい。
【００３４】
追加の好ましい化合物は、Ｒ２がＨ又はハロゲンであり、Ｒ３及び／又はＲ４が、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（２〜４Ｃ）アルケニル及びＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、そしてＲ５及び／又はＲ１０が、独立に、Ｈ又はハロゲンから選択されるものである。
【００３５】
Ｘが、Ｏ、Ｓ及びＮＣＨ３からなる群から選択される化合物が、更に好ましい。
【００３６】
また、Ｒ８及びＲ９がＨである化合物が好ましい。
【００３７】
Ｒ６がＨ又はＣ（Ｙ）Ｒ１５であり、そしてＲ１５がＨ又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子によって場合により置換された（１〜４Ｃ）アルキルである化合物が更に好ましい。
【００３８】
また、ＹがＯ又はＳであり、そしてＲ１５が１個又は２個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたメチルである化合物も好ましい。
【００３９】
【化３】
2005528382.tif 000004
【００４０】
本発明の化合物を合成するための一連の工程を、反応図式ＩからＸＶＩＩＩに示す。反応図式のそれぞれに於いて、Ｒ基は、実施例に記載した置換パターン及び式Ｉに対応する。
【００４１】
（構造１１のような）四環式テンプレートを、反応図式Ｉに記載したような日常的合成方法によって構成した。適切に置換されたフェノール、チオフェノール又はアニリンによる２−フルオロニトロフェニルの求核性芳香族置換によって、それぞれ、ジアリールエーテル、チオエーテル又はアミン１が得られた。Ｘ＝ＣＨ２の場合に、構造１は市販されていた。ＳｎＣｌ２によるニトロ基の還元によって、アニリン誘導体２が生成された。５−クロロバレリルクロリドによるアニリン官能基のアシル化によって、アミド３が得られた。続く閉環は、１５０℃でＰＰＡによるアミドの処理によって達成された。ナトリウムメトキシドによるイミン構造４の処理によって、分子内環化が起き、四環式システム５が得られた。トリクロロアセチルクロリドとのエナミン官能基の反応によって、トリクロロアセチル誘導体６が生成された。トリクロロアセチル官能基は、ナトリウムメトキシドによる処理で、メチルエステル誘導体７に転換された。ボランによる不飽和カルボキシラート７のアルケン官能基の続く還元によって、構造８のようなシス異性体が排他的に得られた。トランス異性体９へのエピマー化は、ナトリウムメトキシドによる８の処理で達成された。このエステルの鹸化によって、カルボキシラート１０が得られ、これは続いて、古典的なクルチウス反応によってアミン官能基に転換され、トランス−１−アミノ−テトラヒドロピリド−ジベンゾ（オキサ／チア／ジ（ｏｘ／ｏｔｈｉ／ｏｄｉ）アゼピン誘導体１１が得られた。このラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ（ＯＪカラム（２５×０．４６ｃｍ））により、その純粋なエナンチオマーに分離された。
【００４２】
四環式化合物（１１）を、反応図式ＩＩ及びＩＩＩに於ける出発物質として使用した。反応図式ＩＩに於いて、種々の異なった日常的合成方法（即ち、酸クロリド、無水物、カップリング試薬と共のカルボン酸又はアミド化）によって達成された、構造１１のアミン官能基のアシル化が示される。得られたアミド構造１２は、続く変性の標的であった。五硫化リンによる構造１２のようなアミドの処理によって、チオアミド１３が得られた。水素化ナトリウムの存在下でのアルキル化剤による１２中のアミドのアルキル化によって、構造１４が得られた。構造１５は、トリフルオロアセトニトリルのようなニトリル誘導体での処理による、１１のアミン官能基のアミジン生成によって製造された。
【００４３】
【化４】
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【００４４】
反応図式ＩＩＩに、重炭酸ナトリウムの存在下でのクロロギ酸エステルとの反応による、１１から出発するウレタン構造１６の生成を記載する。イソチオシアン酸エステルによる構造１１の処理によって、チオ尿素誘導体１７が得られた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下でのアルデヒドによる、構造１１のアミン官能基の還元的アルキル化によって、構造１８が得られた。２−メトキシエチルブロミドによるアミン官能基のアルキル化によって、構造２６が得られた。構造２７は、ブロモ酢酸ｔ−ブチルによる処理によって得られた。
【００４５】
【化５】
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【００４６】
コア構造上の直接求電子芳香核置換によって、種々の選択的（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）芳香核置換誘導体が得られた（反応図式ＩＶからＶ）。
【００４７】
【化６】
2005528382.tif 000007
【００４８】
反応図式ＩＶには、触媒量のＨＣｌの存在下でＮ−クロロスクシンイミドによる、Ｒ３がＣｌである１２の塩素化が記載されている。この結果、２種の異なった置換構造１９Ａ及び１９Ｂが生成し、これらは容易に分離された。これに対し、同一条件下でのＮ−ブロモスクシンイミドによる１２の臭素化により、構造２０を有する化合物のみが生成された。クロロ化合物（１２）の還元的脱ハロゲン化は、Ｐｄ／Ｃ及びＨＣｌの存在下で水素による処理によって達成され、ヒドロ誘導体２１が生成した。硝酸による構造１２のニトロ化によって、完全に選択的にモノ置換誘導体２２が得られた。
【００４９】
Ｎ−クロロスクシンイミドによる構造２１（反応図式Ｖ）上の直接塩素化によって、２種の位置異性体２３Ａ及び２３Ｂが得られ、この２種の化合物は、クロマトグラフィー方法によって容易に分離された。
【００５０】
【化７】
2005528382.tif 000008
【００５１】
反応図式ＶＩに示されるように、エタノール中でのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏによる、２２のような構造のニトロ官能基の還元によって、アニリン誘導体２４が得られた。このアニリン官能基のスルホン化又はアシル化によって、構造２５のような置換化合物が得られた。
【００５２】
【化８】
2005528382.tif 000009
【００５３】
反応図式ＶＩＩに概説するように、Ｋ２ＣＯ３によるジクロロ化合物１９Ｂの処理によって、対応するアミン２８が生成し、続くギ酸エチルによるホルミル化によって、構造２９が得られた。
【００５４】
【化９】
2005528382.tif 000010
【００５５】
反応図式ＶＩＩＩ及びＩＸに、ブロモ誘導体３６（式中、Ｒ４＝Ｂｒ）の合成を記載する。ｐ−トルエンスルホン酸による、アミン及びサリチルアルデヒドの混合物の処理によるイミン生成並びに続くエーテル化による閉環によって、三環式中間体３１が得られた。
【００５６】
【化１０】
2005528382.tif 000011
【００５７】
反応図式ＩＸに、化合物３１のような三環式中間体から出発して化合物３６を合成するための一連の工程を記載する。グルタル酸無水物による三環式イミン３１の処理によって、四環化合物３２が得られた。ＤＰＰＡ及びアルコールによるクルチウス転位によって、ウレタン構造３３が生成した。アミド官能基の還元は、ＴＨＦ中でボランを適用することによって達成された。酢酸中のＨＢｒによるウレタン構造３４の処理によって、アミン３５が得られた。トリフルオロ酢酸無水物によるアミン官能基のアシル化によって、対応するアミド３６が得られた。
【００５８】
【化１１】
2005528382.tif 000012
【００５９】
反応図式Ｘに於いて出発物質として、ブロモ誘導体３６を使用した。スチレ（Ｓｔｉｌｌｅ）反応によって、アセチル官能基を有する化合物（構造３７）又はビニル官能基を有する化合物（構造３９）を得た。ＣｕＣＮによるブロモ誘導体３６の処理によって、対応するシアノ化合物３８を得た。化合物４０は、パラジウム触媒及びメチル亜鉛クロリドによるネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）反応によって合成した。ＣｕＩ及びＮａＯＭｅによるブロモ誘導体３６の処理によって、メトキシ誘導体４１を得た。
【００６０】
【化１２】
2005528382.tif 000013
【００６１】
化合物４６の合成は、ブロモ誘導体３６について記載した経路と同様に進行した。三環式中間体４５は、反応図式ＸＩに記載したものとは異なる方法で合成した。この合成は、エーテル化で開始し、続いてニトロ官能基を還元し、そしてアミン４３をホルミル化した。次いで、ＰＰＡで処理して、三環式化合物４５への閉環を実施した。
【００６２】
【化１３】
2005528382.tif 000014
【００６３】
ブロモ誘導体４６を、反応図式ＸＩＩに於いて出発物質として使用した。ここで、ビニル誘導体（構造４９）及びアセチル誘導体（構造４７）は、スチレ反応によって生成させた。ニトリル官能基を、ＣｕＣＮでの処理によって導入した。ベンジルアミンを、ブフバルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応によって導入し、続くこの生成物の水素化によってアミン５１を生成させた。塩化プロピオニルとの反応によって、対応するアミド（構造５２）を得た。
【００６４】
【化１４】
2005528382.tif 000015
【００６５】
Ｒ５≠Ｈの誘導体の合成を、反応図式ＸＩＩＩ及びＸＩＶに記載する。三環式中間体が、イミン生成及び続くエーテル化による閉環によって得られた。
【００６６】
【化１５】
2005528382.tif 000016
【００６７】
シアノ誘導体５６、メチル誘導体５７及びジクロロ誘導体５８は、反応図式Ｘに記載されているように、それぞれ、ＣｕＣＮ、メチル亜鉛クロリド又はＮＣＳで化合物５５を処理することによって得られた。
【００６８】
【化１６】
2005528382.tif 000017
【００６９】
フルオロ誘導体６１（Ｒ５及び／又はＲ１０＝Ｆ）に向かう合成経路は反応図式ＸＶに示され、Ｒ５≠Ｈである誘導体に向かう合成経路（反応図式ＸＩＩＩ）と同様である。この場合に、エーテル化による閉環は、マイクロ波を使用することによって達成された。
【００７０】
【化１７】
2005528382.tif 000018
【００７１】
Ｘ＝Ｎ−Ｍｅである誘導体（構造６７、６８及び６９）は、反応図式ＸＶＩに従って合成した。三環式中間体６５は、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとＮ−メチルアニリンとをカップリングさせ、続いてニトロ官能基を還元し、アミンをホルミル化することによって合成した。中間体６５に向かう閉環は、ＰＰＡによる処理によって達成された。化合物６５から化合物６６を合成するための一連の工程は、反応図式ＩＸに記載されている。化合物６６のアミン官能基を、アシル化してアミド６７を得るか又はアルキル化して化合物６８を得た。続く鹸化によって、化合物６９を得た。
【００７２】
【化１８】
2005528382.tif 000019
【００７３】
Ｘ＝Ｎ−Ｈである誘導体に向かう経路は、分子内縮合によって得られた三環式アミド７２を経て進行した。ＬｉＡｌＨ４による還元及び続くＭｎＯ２による酸化によって、三環式中間体７４を得た。対応するアミド７５は、反応図式ＩＸに記載されているようにして合成した。
【００７４】
【化１９】
2005528382.tif 000020
【００７５】
反応図式ＸＶＩＩＩに示されるように、四環式中間体７８の生成に於いて３−メチルグルタル酸無水物を適用し、続いてウレタン生成することによって、異性体８０、８１及び８２の混合物が得られた。酢酸中でＨＢｒで処理し、続いてアシル化し、異性体を分離することによって、アミド８６、８７及び８８が生成した。
【００７６】
【化２０】
2005528382.tif 000021
【００７７】
受容体結合を決定するための方法並びにインビトロ及びインビボアッセイに於いて、化合物の生物学的活性を決定するための方法は、公知である。一般的に、発現された受容体は、本発明の化合物で処理され、官能性応答の結合又は刺激若しくは阻害が測定される。
【００７８】
官能性応答を測定するために、プロゲステロン受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をエンコードする、単離されたＤＮＡを、適切な宿主細胞内で発現させる。このような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であり得るが、他の細胞も適している。好ましくは、この細胞は哺乳動物起源のものである。
【００７９】
組換えプロゲステロン受容体−発現細胞系を構成するための方法は、当該技術分野で公知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）、コールド・スプリング・ハーバー、最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をエンコードするＤＮＡの発現によって達成される。
【００８０】
部位特異的突然変異誘発、追加の配列の連結反応、ＰＣＲ及び適切な発現システムの構成は、全て、現在では当該技術分野で公知である。所望のタンパク質をエンコードするＤＮＡの一部又は全部は、好ましくは連結反応の容易性のために制限部位を含めるために、標準的固相技術を使用して合成的に構成することができる。含有されたコーディング配列の転写及び翻訳のための適切な制御要素は、ＤＮＡコーディング配列によって与えることができる。公知のように、細菌のような原核細胞宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、トリ細胞等々のような真核細胞宿主を含む、広範囲の種々の宿主と適合性である発現システムが、現在利用可能である。
【００８１】
次いで、受容体を発現する細胞を、本発明の化合物と接触させて、官能性応答の結合又は刺激若しくは阻害を観察する。
【００８２】
また、発現した受容体を含有する、単離された細胞質ゾルを、本発明の化合物の結合を測定するために使用することができる。
【００８３】
結合の測定のために、放射性又は蛍光標識した化合物を使用することができる。参照化合物として、天然ホルモン又は受容体に結合する他の化合物を使用することができる。その代わりとして、競合結合アッセイを同様に実施することができる。
【００８４】
他のアッセイには、受容体媒介天然標的遺伝子ｍＲＮＡ、即ち、遺伝子のプロモーター領域内の受容体の結合を介して受容体により調節される遺伝子の調節を決定することによる、本発明のプロゲステロン受容体アゴニスト化合物のためのスクリーニングが含まれる。標的遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、受容体への結合への本発明の化合物の阻害又は刺激効果に依存して、減少又は増加する。
【００８５】
曝露された細胞内のｍＲＮＡレベルの直接測定に加えて、ＤＮＡをエンコードする受容体でのトランスフェクションに加えてレポーター遺伝子をエンコードする第二ＤＮＡでトランスフェクションされ、受容体の結合に応答するその発現が、特定のレポーター遺伝子のプロモーター内の応答配列に向かう細胞を使用することができる。このような応答配列は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｂｅａｔｏ，Ｍ、Ｃｈａｌｅｐａｋｉｓ，Ｇ、Ｓｃｈａｕｅｒ，Ｍ、Ｓｌａｔｅｒ，ＥＰ（１９８９年）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第５巻、第７３７〜４７頁に記載されている、古典的ホルモン応答配列であってよく又はそれらが新規な応答配列に結合されるような方式で構成することができる。一般的に、レポーター遺伝子発現は、プロゲステロン受容体結合に反応する全ての応答配列によって調節することができる。適切なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリ性ホスファターゼ、ホタルのルシフェラーゼ及びグリーン蛍光タンパク質である。
【００８６】
プロゲステロン受容体上の活性アゴニスト化合物を選択するために、１０−５Ｍでの試験は、（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（Ｏｒｇ２０５８）を参照として使用するときの最大活性の３０％よりも大きい活性にならなくてはならない。プロゲステロン受容体上のアンタゴニスト化合物を選択するために、１０−５Ｍでの試験は、（６β，１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４’，５’−ジヒドロ−６−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（Ｏｒｇ３１７１０）を参照として使用するときの最大活性の１０％より大きい活性にならなくてはならない。他の規準は、ＥＣ５０値であり、それは＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍでなくてはならない。
【００８７】
当業者は、望ましいＥＣ５０値が、試験する本発明の化合物に依存することを認めるであろう。例えば、１０−５Ｍよりも小さいＥＣ５０を有する化合物は、一般的に薬物選択のための候補と考えられる。好ましくは、この値は１０−７Ｍよりも小さい。しかしながら、より高いＥＣ５０を有するが、特定の受容体に対して選択的である化合物は、なお薬物選択のための候補であり得る。
【００８８】
基本的に、可能な受容体活性についての情報をもたらし得る、哺乳動物細胞（細胞系又は初代培養）に於ける全てのトランス活性化アッセイを、効能のあるリガンドを選択する目的のために使用することができる。異なった器官に由来する細胞による、幾つかの細胞系を使用することの追加の価値は、リガンドの潜在的組織特異性上の情報が得られることである。この目的のためにしばしば使用される細胞の例は、ＣＨＯ細胞の他に、とりわけ、Ｔ４７Ｄ細胞、ＭＣＦ７細胞、ＥＣＣ−１細胞、ヒラ細胞、子宮内膜細胞の初代培養及び下垂体細胞である。
【００８９】
本発明は、更に、一般式Ｉを有する化合物又はそれらの塩を含有する薬物組成物にある。
【００９０】
そうして、本発明に従った化合物を治療で使用することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、プロゲスタゲンが使用されるこれらの処方で、臨床的に適用することができる。
【００９２】
それで、本発明は、女性に於けるプロゲステロン受容体媒介健康状態、更に特に、乳癌、卵巣癌及び子宮癌のようなホルモン依存性癌；子宮内膜症及び受胎力調節を変調するための薬物の製造のための、一般式Ｉを有する化合物の使用にある。本発明は、また、本発明の化合物を投薬することによる、上記特定した状態の治療に関する。
【００９３】
本明細書に於いて、また、活性成分としても参照される、式Ｉの化合物又はそれらの医薬適合性の塩の適切な投薬経路は、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射又は腹腔内注射、経口及び鼻腔内投薬である。好ましくは、この化合物は経口で投薬することができる。活性成分又はそれらの薬物組成物の投薬の正確な用量及び処方は、必然的に、達成すべき治療効果（例えば、不妊症の治療、避妊、子宮内膜症）に依存し、そして特定の化合物、投薬の経路並びに薬物を投薬すべき個々の被検者の年齢及び状態によって変化する。
【００９４】
一般的に、非経口投薬は、吸着に一層依存性である他の投薬方法よりも低い用量を必要とする。しかしながら、ヒトのための用量には、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０００１から２５ｍｇが含有される。望ましい用量は、１回の用量として若しくは一日中の適切な間隔で投薬される多数回サブ用量として又は女性受容者の場合には月経周期中の適切な（１日の）間隔で投薬すべき用量として表すことができる。投薬の用量及び処方は、女性受容者と男性受容者との間で異なってよい。
【００９５】
そうして、本発明は、また、医薬適合性の補助剤及び場合により他の治療薬との混合物中に、式Ｉに従った化合物を含む薬物組成物に関する。補助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、それらの受容者に有害でないと言う意味で、「許容され」なくてはならない。
【００９６】
薬物組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所（経皮、頬側及び舌下を含む）、膣若しくは非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投薬又は移植片を経る投薬のために適しているものが含まれる。この組成物は、薬学の技術分野で公知である全ての方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ等、レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（第１８版、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９０年刊、特に、第８部、薬物製剤及びそれらの製造（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）参照）に記載されているもののような方法を使用して製造することができる。
【００９７】
このような方法には、活性成分を全ての補助剤と関連状態にすることが含まれる。アクセサリー成分とも呼ばれる補助剤（群）には、充填材、バインダー、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、矯味・矯臭剤及び湿潤剤のような、当該技術分野で一般的なもの（Ｇｅｎｎａｒｏ、前掲）が含まれる。
【００９８】
経口投薬のために適している薬物組成物は、丸剤、錠剤若しくはカプセル剤のような分離した用量単位として又は散剤若しくは顆粒剤として又は水剤若しくは懸濁剤として提供することができる。活性成分は、また、大型丸剤又はペースト剤として提供することができる。この組成物は、更に、直腸投薬のための坐剤又は浣腸の中に加工することができる。
【００９９】
本発明には、更に、前記のように使用するための組成物の使用のための説明書を含む、包装材料と組み合わせた前記のような薬物組成物が含まれる。
【０１００】
非経口投薬のために、適切な組成物には、水性及び非水性滅菌注射剤が含まれる。この組成物は、単位用量又は複用量容器、例えば、密封バイアル及びアンプル中で提供され、使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、凍結乾燥状態で貯蔵することができる。
【０１０１】
鼻腔内吸入による投薬のために適している組成物又は配合物には、計量用量加圧エーロゾル、ネブライザー又はインサフレーターの手段によって発生させることができる微細なダスト又はミストが含まれる。
【０１０２】
本発明の誘導体も、放出速度調節膜によって包まれた、活性物質のコアからなるデバイスの形で投薬することができる。このような移植片は、皮下で又は局所的に適用すべきであり、比較的長期間に亘って、例えば、数週間から数年間に亘って、ほぼ一定の速度で活性成分を放出する。このような移植可能な薬物デバイスの製造方法は、例えば、欧州特許第０，３０３，３０６号明細書（ＡＫＺＯ．Ｎ．Ｖ．）に記載されているように、当該技術分野で公知である。
【０１０３】
本発明を下記の実施例によって例示する。
【実施例】
【０１０４】
（実施例１）
トランス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝Ｏである、反応図式Ｉの構造１１）
５−フルオロ−２−フェノキシニトロベンゼン
Ｃｓ２ＣＯ３（１２．１ｇ、６２．９ミリモル）を、４００ｍＬのＴＨＦ中のフェノール（５．９ｇ、６２．９ミリモル）の溶液に、Ｎ２下で添加した。１５分間攪拌した後、５０ｍＬのＴＨＦ中の２，５−ジフルオロニトロベンゼン（６．８２ｍＬ、６２．９ミリモル）を添加した。得られた混合物を４０℃に２５時間加熱した。反応は、ＨＰＬＣによって２，５−ジフルオロニトロベンゼンの消失を検出することにより追跡した。水及び酢酸エチルを添加し、続いて酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×）、水及び食塩水で逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理して、過剰のフェノールを除去した。トルエン／酢酸エチル９５：５によって溶離して、標題化合物（１２．６ｇ、８６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
５−フルオロ−２−フェノキシアニリン
一般的方法１：構造１のニトロ化合物の、構造２のアニリンへの還元。
【０１０６】
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８８．０ｇ、３９０ミリモル）を、４５０ｍＬのエタノール中の５−フルオロ−２−フェノキシニトロベンゼン（２２．３ｇ、９５．７ミリモル）の溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、４０℃で３０分間攪拌し、更に冷却下で２時間攪拌した。エタノールを、減圧下で蒸発によって除去し、そして３００ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機層を水及び冷１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。このエマルジョンをデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製化合物を暗褐色油（１９．６ｇ、１００％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）ペンタンアミド
一般的方法２：構造２のアニリンの、構造３のアミドへのアシル化。
【０１０８】
１３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩化５−クロロペンタノイル（１３．０ｍＬ、１００ミリモル）の溶液を、３０分間で、８８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び７ｍＬのピリジン中の５−フルオロ−２−フェノキシアニリン（１９．６ｇ、９５．７ミリモル）の溶液に、＜２５℃で添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、１００ｍＬの氷水を０℃で添加した。室温で１８時間攪拌した後、２個の層を分離した。有機層を冷２Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製化合物を褐色油（３１．０ｇ、１００％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
８−フルオロ−１１−（４−クロロブチル）ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
一般的方法３：構造３のアミドの、構造４のイミンへの閉環
ＰＰＡ（１９０ｇ、８４％）を、５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）ペンタンアミド（３１．０ｇ、９５．７ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を、１５０℃で２．５時間攪拌し、続いて５０℃に冷却した。５００ｍＬの酢酸エチル及び３００ｍＬの氷水を添加した。この混合物を１時間攪拌した。有機層を冷１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製化合物を黒色油（２６．３ｇ、９０％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
一般的方法４：構造４のイミンの、構造５の四環への閉環
４５ｍＬのメタノール中の８−フルオロ−１１−（４−クロロブチル）ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（２６．３ｇ、８６．６ミリモル）の溶液を、１１５ｍＬのメタノール中のナトリウムメトキシド（９．６ｇ、１７７ミリモル）の溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を還流で５時間加熱し、室温にまで冷却し、一晩攪拌した。水及びＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この混合物を５００ｍＬの水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、そしてこの粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。トルエンで溶離して、標題化合物を褐色油（１６．５ｇ、７７％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
７−フルオロ−１−（トリクロロアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
一般的方法５：構造５のエナミンの、構造６のトリクロロアセチル誘導体への転化
塩化トリクロロアセチル（８．７５ｍＬ、７８．５ミリモル）を、１２５ｍＬのトルエン中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１６．５ｇ、６１．９ミリモル）の溶液に、Ｎ２下で添加した。１５分間攪拌した後、トリエチルアミン（７．７ｍＬ）を１５分間かけて添加した。得られた褐色懸濁液を、１２０℃に７５分間加熱した。５℃まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を添加した。１時間攪拌した後、この混合物を５００ｍＬの水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム冷飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製化合物を黒色フォーム（１９．１ｇ、７５％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
メチル  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート
一般的方法６：構造６のトリクロロアセチル化合物の、構造７のメチルエステルへの転化
６０ｍＬのメタノール中のナトリウムメトキシド（７．６４ｇ、１４１．６ミリモル）の溶液を、６０ｍＬのメタノール中の７−フルオロ−１−（トリクロロアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１９．１ｇ、４６．４ミリモル）の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、そして還流で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を７００ｍＬの氷水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黒色フォーム（１３．９ｇ、９２％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
メチル  シス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート
一般的方法７：構造７の不飽和カルボキシラートの、構造８の飽和カルボキシラートへの還元
ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、４０ｍＬ、４０．０ミリモル）を、４５分間で、８４ｍＬのＴＨＦ中のメチル  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート（１４．０ｇ、４２．８ミリモル）の溶液に、Ｎ２下で（Ｔ＜５℃）添加した。得られた混合物を２０℃で１０５分間攪拌した。０℃まで冷却した後、２０ｍＬの酢酸を２時間で添加した。この反応混合物を５００ｍＬの氷水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。ヘプタン／酢酸エチル７：３で溶離して、標題化合物を明褐色フォーム（１０．０ｇ、７１％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
メチル  トランス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート
一般的方法８：構造８のシス−カルボキシラートの、構造９のトランス−カルボキシラートへのエピマー化
ナトリウムメトキシド（１．００ｇ、１．８５モル）を、１００ｍＬのメタノール中のメチル  シス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、３０．６ミリモル）の懸濁液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を還流で４．５時間加熱した。冷却した後、透明な褐色溶液を７００ｍＬの氷水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（９．１ｇ、９１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
トランス−３−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸
一般的方法９：構造９のカルボキシラートの、構造１０のカルボン酸への鹸化
６５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを、２８０ｍＬのジオキサン及び１１０ｍＬの水中のメチル  トランス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート（９．１０ｇ、２７．８ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱した。冷却した混合物を、１．５Ｌの氷水及び１００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌの中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル１：３から結晶化させて、標題化合物（５．３ｇ、６１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
トランス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝Ｏである、反応図式Ｉの構造１１）
一般的方法１０：構造１０のカルボン酸の、構造１１のアミンへのアミノ化
２．６０ｍＬのトリエチルアミンを、５分間で０℃でＮ２下で、３０ｍＬのアセトン及び１ｍＬの水中のトランス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（４．０ｇ、１２．８ミリモル）の懸濁液に添加した。更に、１．８０ｍＬのクロロギ酸エチルを添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。８ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２６．３ミリモル）を、得られたエマルジョンに添加し、攪拌を０℃で２．５時間続けた。この混合物を５００ｍＬの水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、粗製化合物を得た。この粗製生成物を９０ｍＬの１，２−ジクロロプロパン中に溶解させ、そして１００℃で４時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で蒸発させた。この残渣を４５ｍＬのメトキシエタノール中に溶解させた。６ｍＬの水中の水酸化ナトリウム（２．７２ｇ、８４．７ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を１２０℃に２．５時間加熱し、その後これを冷却し、４００ｍＬの氷水中に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、そしてアルミナ上でクロマトグラフィー処理した。トルエン／酢酸エチル３：７で溶離して、標題化合物を褐色油（１．４５ｇ、３４％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（実施例２）
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝Ｓである、反応図式Ｉの構造１１）
５−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン
この化合物を、一般的方法１によって室温で製造して、５−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン（６．８ｇ、７７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（フェニルチオ）フェニル］ペンタンアミド
この化合物を、一般的方法２によって製造して、５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（フェニルチオ）フェニル］ペンタンアミド（１１．０ｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
８−クロロ−１１−（４−クロロブチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
この化合物を、一般的方法３によって製造して、８−クロロ−１１−（４−クロロブチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを黒色タール（４．０ｇ、４５％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン
この化合物を、一般的方法４により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエンで溶離して、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピンを赤褐色油（１．２ｇ、４７％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
７−クロロ−１−（トリクロロアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン
この化合物を、一般的方法５によって製造して、７−クロロ−１−（トリクロロアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピンを黒色タール（１．６ｇ、９３％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
メチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法６によって製造して、メチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボキシラートを黒色フォーム（１．２ｇ、９４％）として得た。
【０１２３】
メチル  シス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法７によって製造して、メチル  シス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボキシラートを褐色フォーム（１．０ｇ、１００％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
メチル  トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法８によって製造して、メチル  トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボキシラート（０．７７ｇ、７３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボン酸
この化合物を、一般的方法９によって製造して、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−カルボン酸（０．２４ｇ、３２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝Ｓである、反応図式Ｉの構造１１）
この化合物を、一般的方法１０によって製造して、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−アミンを褐色固体（１６５ｍｇ、７５％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（実施例３）
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝Ｏである、反応図式Ｉの構造１１）
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）ペンタンアミド
この化合物を、一般的方法２によって製造して、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）ペンタンアミドを褐色油（２４．１ｇ、１００％）として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ，７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
８−クロロ−１１−（４−クロロブチル）ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
この化合物を、一般的方法３によって製造して、８−クロロ−１１−（４−クロロブチル）ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンを濃褐色で緑色を帯びた油（２１．６ｇ、９４％）として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９０（ｍ，４Ｈ），２，９６（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．０４−７．４８（７  ａｒＨ）。（ｍ／ｚ）＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
この化合物を、一般的方法４により、続いてアルミナ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエンで溶離して、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを暗褐色油（３．９２ｇ、８３％）として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．０，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
７−クロロ−１−（トリクロロアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
この化合物を、一般的方法５によって製造して、７−クロロ−１−（トリクロロアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを黒色タール（５．７０ｇ、＞１００％粗製）として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．０，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），７．０４−７．３７（７  ａｒＨ）。（ｍ／ｚ）＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
メチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法６により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン／酢酸エチル９：１で溶離して、メチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート（２．７５ｇ、６５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．０，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０．１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
メチル  シス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法７によって製造して、メチル  シス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートを黄褐色フォーム（１０．２ｇ、１００％）として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．０，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０．１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，２Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
メチル  トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法８によって製造して、メチル  トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラート（９．５ｇ、９３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸
この化合物を、一般的方法９によって製造した。ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル１：３から結晶化させて、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（３．８９ｇ、５１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝Ｏである、反応図式Ｉの構造１１）
この化合物を、一般的方法１０によって製造した。エーテルから結晶化させて、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミンを灰白色固体（２．９７ｇ、６８％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例４）
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２である、反応図式Ｉの構造１１）
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（フェニルメチル）フェニル］ペンタンアミド
この化合物を、一般的方法２によって製造して、５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（フェニルメチル）フェニル］ペンタンアミドを灰白色固体（２．９０ｇ、１００％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
３−クロロ−６−（４−クロロブチル）−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン
この化合物を、一般的方法３によって製造して、３−クロロ−６−（４−クロロブチル）−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｘ＝ＣＨ２及びｎ＝４である、反応図式Ｉ、構造４）を黒色タール（２．６０ｇ、９７％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
７−クロロ−２，３，４，１０−テトラヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン
この化合物を、一般的方法４により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエンで溶離して、７−クロロ−２，３，４，１０−テトラヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピンを橙褐色油（０．８９ｇ、３９％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
７−クロロ−１−（トリクロロアセチル）−２，３，４，１０−テトラヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン
この化合物を、一般的方法５によって製造して、７−クロロ−１−（トリクロロアセチル）−２，３，４，１０−テトラヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピンを暗褐色フォーム（１．３４ｇ、９９％）として得た。
【０１４０】
メチル  ７−クロロ−２，３，４，１０−テトラヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法６によって製造して、メチル  ７−クロロ−２，３，４，１０−テトラヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキシラートを暗褐色フォーム（１．０１ｇ、９５％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
メチル  シス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法７によって製造して、メチル  シス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキシラートを暗褐色フォーム（１．００ｇ、９８％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
メチル  トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキシラート
この化合物を、一般的方法８によって製造して、メチル  トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキシラート（０．９３ｇ、９３％）を得た。
【０１４３】
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボン酸
この化合物を、一般的方法９によって製造した。ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル１：３から結晶化させて、トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボン酸（３．８９ｇ、５１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２である、反応図式Ｉの構造１１）
この化合物を、一般的方法１０によって製造して、トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−アミン（１０４ｍｇ、８６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（実施例５）
トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
一般的方法１１：構造１１のアミンの、構造１２のトリフルオロアミドへのＮ−アシル化
トリフルオロ酢酸無水物（１ｍＬ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２ｍＬのピリジン中のトランス−７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（０．６ｇ、２．１ミリモル）に添加した。得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。この褐色溶液を、１００ｍＬの氷水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。得られた固体にジエチルエーテルを添加し、還流で３０分間加熱した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、還流で３０分間加熱した。沈殿を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しそして乾燥させて、トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミドを、灰白色固体（０．２ｇ、２５．６％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例６）
トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｓである、反応図式ＩＩの構造１３）
この化合物を、一般的方法１１により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン→トルエン／酢酸エチル９５：５で溶離し、続いてエーテルから結晶化させて、トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−イル）アセタミドを、灰白色固体（３．０ｍｇ、１２％）として得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例７）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
逐次的に、トリフルオロ酢酸エチル（１．４１ｍＬ、１１．８ミリモル）及びトリエチルアミン（６２８μＬ、４．５ミリモル）を、１１．８ｍＬのメタノール中のトランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（２９１ｍｇ、０．９７ミリモル）に添加した。得られた混合物を５０℃に１８時間加熱した。沈殿が生成した。この混合物を減圧下で蒸発させて、揮発性試薬を除去し、そして５ｍＬのメタノールを添加した。３０分間攪拌した後、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドを、灰白色固体（３３０ｍｇ、８６％）として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．０，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，２Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例８）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝ＣＨ２である、反応図式ＩＩの構造１２）
この化合物を、一般的方法１１により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン→トルエン／酢酸エチル９５：５で溶離して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（３４．０ｍｇ、１２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例９）
トランス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝ＣＨ２である、反応図式ＩＩの構造１２）
この化合物を、トランス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−アミンマレアートから出発して、一般的方法１１により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン→トルエン／酢酸エチル９：１で溶離して、トランス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（３．６ｍｇ、７６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
（実施例１０）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミンマレアート（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）、５０μＬのピリジン及び２５μＬの無水酢酸を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を、５％重炭酸ナトリウム水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（９．０ｍｇ、６５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例１１）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２−フルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＨ２Ｆ、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）を、１ｍＬのフルオロ酢酸エチル中に溶解させた。得られた混合物を還流で２時間加熱した。蒸発させ、続いてメタノールから結晶化させて、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２−フルオロアセタミド（４．７ｍｇ、３９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例１２）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−４−フェニルベンズアミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
一般的方法１２：構造１１のアミンの、構造１２のアミドへのＮ−アシル化
ＤＩＰＥＡ（１８．６μＬ、０．１４ミリモル）及び塩化４−フェニルベンゾイル（１５．２ｍｇ、０．０７ミリモル）を、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミンマレアート（９．６ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。シリカ上での追加のクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９：１→トルエン／酢酸エチル１：１で溶離）によって、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−４−フェニルベンズアミド（４．６ｍｇ、４４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
表１に記載した下記のアミドを、本質的に一般的方法１２により、適切な出発物質を使用して製造した。実施例１５のために、ＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを使用し、化合物をジエチルエーテルから結晶化させた。
【０１５４】
【表１】
2005528382.tif 000022
【０１５５】
（実施例１６）
トランス−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＨ２ＮＨ２、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アミノ］カルボニル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
一般的方法１３：構造１１のアミンの、構造１２のアミドへのＮ−アシル化
ＤＩＰＥＡを、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）に、ＨＡＴＵ（１２．５ｍｇ、０．０３ミリモル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１０．３ｍｇ、０．０３ミリモル）と共に添加した（ｐＨ＝９）。得られた混合物を３時間攪拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、［［［（トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アミノ］カルボニル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１４．３ｍｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
トランス−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＨ２ＮＨ２、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
２ｍＬの酢酸エチル中のトランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アミノ］カルボニル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）を、ＨＣｌガスで０℃で２時間パージした。この混合物を減圧下で蒸発させて、トランス−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（９．２ｍｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（実施例１７）
トランス−４−［（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アミノ］−２，２，３，３−テトラフルオロ−４−オキソブタン酸（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ２ＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）
テトラフルオロコハク酸無水物（５．３５μＬ、０．０５ミリモル）を、１ｍＬのジオキサン中のトランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ジオキサンを、減圧下で蒸発によって除去し、酢酸エチル及び２％クエン酸を添加した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、トランス−４−［（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アミノ］−２，２，３，３−テトラフルオロ−４−オキソブタン酸（１０．６ｍｇ、５１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（実施例１８）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）メタンチオアミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝Ｈ、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１３）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）ホルムアミド
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）を、１ｍＬのギ酸エチル中に溶解させた。得られた混合物を還流で１８時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させて、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）ホルムアミド（１２．０ｍｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）メタンチオアミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝Ｈ、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１３）
一般的方法１４：構造１２のアミドの、構造１３のチオアミドへのスルホニル化
五硫化リン（５ｍｇ、０．０１ミリモル）を、ジオキサン中のトランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）ホルムアミド（５ｍｇ、０．０１５ミリモル）に添加した。得られた混合物を還流で３時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。トルエン／酢酸エチル８５：１５で溶離して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）メタンチオアミド（２．８ｍｇ、５１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
表２に記載した下記のチオアミドを、本質的に一般的方法１４により、適切な出発物質を使用して製造した。これらを実施例１９から２７として参照する。
【０１６１】
【表２】
2005528382.tif 000023
【０１６２】
（実施例２８）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ７＝ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１４）
水素化ナトリウム（１．６ｍｇ、油中６０％）を、１ｍＬのＤＭＦ中のトランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）に添加した。１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（２．４７μＬ、０．０４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。蒸発させた後、粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィーによって精製した。トルエン／酢酸エチル７：３で溶離して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセタミド（１４ｍｇ、９０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（実施例２９）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセチミドアミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１５）
トリフルオロアセトニトリルを、２ｍＬのＴＨＦ中のトランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液に、２時間で添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発させた後、粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。トルエンで溶離して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセチミドアミド（７．１４ｍｇ、５５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例３０）
トランス−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸クロロメチルエステル（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１６＝ＣＨ２Ｃｌ、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩＩの構造１６）
一般的方法１５：構造１１のアミンの、構造１６のカルバマートへのＮ−アシル化
１００μＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、２５０μＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（９．５ｍｇ、０．０３ミリモル）及びクロロギ酸クロロメチル（６４．２μＬ、０．４２ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。続いて、酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、トランス−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸クロロメチルエステル（９．９ｍｇ、８８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
（実施例３１）
トランス−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸２−ブロモエチルエステル（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩＩの構造１６）
この化合物を、一般的方法１５によって製造して、トランス−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸２−ブロモエチルエステル（収率８０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例３２）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）チオウレア（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１７＝ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩＩの構造１７）
一般的方法１６：イソチオシアン酸イソブチル（３．３５ｍｇ、０．０３ミリモル）を、１ｍＬのＴＨＦ中のトランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（５ｍｇ、０．０２ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。メタノールから結晶化させて、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−Ｎ’−（２−メチルプロピル）チオウレア（１ｍｇ、１２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
表３に記載した下記のチオウレアを、本質的に一般的方法１６により、適切な出発物質を使用して製造した。これらを実施例３３から３５として参照する。
【０１６８】
【表３】
2005528382.tif 000024
【０１６９】
（実施例３６）
トランス−Ｎ−（２−メチルプロピル）−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１８＝ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩＩの構造１８）
一般的方法１７：構造１１のアミンの、構造１８のＮ−アルキルへのＮ−アルキル化
１０分間攪拌した後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１１ｍｇ、０．０５ミリモル）を、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）及びイソブチルアルデヒド（３．４５ｍｇ、０．０３ミリモル）に添加した（ｐＨ＝約４）。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を、蒸発させ、そしてシリカ上でクロマトグラフィー処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール８：２で溶離して、トランス−Ｎ−（２−メチルプロピル）−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１３ｍｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
（実施例３７）
トランス−Ｎ−プロピル−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１８＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩＩの構造１８）
この化合物を、一般的方法１７によって製造して、トランス−Ｎ−プロピル−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１０ｍｇ、９７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例３８Ａ及びＢ）
トランス−Ｎ−（７，８−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（実施例３８Ａ）（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＶの構造１９Ａ）
トランス−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（実施例３８Ｂ）（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＶの構造１９Ｂ）
Ｎ−クロロスクシンイミド（６．８７ｍｇ、０．０５ミリモル）及び０．５μＬの１Ｎ  ＨＣｌを、１０２μＬのアセトン中の、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応は観察されなかった。この反応を同じ条件下で繰り返した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、粗製化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、トランス−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（３．６ｍｇ、１７％）及びトランス−Ｎ−（７，８−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１．６ｍｇ、７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例３９）
トランス−Ｎ−（８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＶの構造２０）
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．２ｍｇ、０．０５ミリモル）及び０．５μＬの１Ｎ  ＨＣｌを、５１２μＬのアセトン中の、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、トランス−Ｎ−（８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドを白色固体（３１ｍｇ、１００％）として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｂ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例４０）
トランス−Ｎ−（２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＶの構造２１）
１０ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％を、５ｍＬのＤＭＦ中のトランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に添加した。この懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で２日間振盪させた。この混合物を濾過し、水の中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、トランス−Ｎ−（２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（８９ｍｇ、９８％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８５（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ，１Ｈ），６．８４−７．３０（８  ａｒＨ）。（ｍ／ｚ）＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
（実施例４１）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−８−ニトロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＶの構造２２）
硝酸（５０μＬ、１．１０ミリモル）を、０℃で、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２１０ｍｇ、０．５３ミリモル）の懸濁液に添加した。攪拌した後、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、トランス−Ｎ−（７−クロロ−８−ニトロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２１９ｍｇ、９０％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６４−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．６０（ｄｑ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１−９．２１（６  ＡｒＨ）。（ｍ／ｚ）＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例４２Ａ及びＢ）
トランス−Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（実施例４２Ａ）（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式Ｖの構造２３Ａ）
トランス−Ｎ−（８−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（実施例４２Ｂ）（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式Ｖの構造２３Ｂ）
Ｎ−クロロスクシンイミド（８．５２ｍｇ、０．０６ミリモル）及び０．６７μＬの１Ｎ  ＨＣｌを、１ｍＬのアセトン中の、トランス−Ｎ−（２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２１ｍｇ、０．０６ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして蒸発させた。この粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。ヘプタン／酢酸エチル８：２で溶離して、２種の化合物を得、その１種は、トランス−Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（９．８ｍｇ、４１％）であった。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
６，８−ジクロロ置換化合物を含有する８−クロロ置換化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、トランス−Ｎ−（８−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１．２ｍｇ、５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．０，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３３（７  ａｒＨ），８．０７（ｂｒ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（実施例４３）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−８−［ビス（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｓ（Ｏ）２Ｐｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＶＩの構造２５）
トランス−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
８０μＬの３６％ＨＣｌ及びＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ、２．６６ミリモル）を、１０ｍＬのエタノール中のトランス−Ｎ−（７−クロロ−８−ニトロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２１５ｍｇ、０．４９ミリモル）に添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解させた。この溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し（Ｓｎ塩が生成した）、続いてデカライトを添加し、この混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、標題化合物（１９４ｍｇ、８２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−８−［ビス（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｓ（Ｏ）２Ｐｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＶＩの構造２５）
一般的方法１８：構造２５のアミンの、構造２６のアミドへのＮ−アシル化
塩化ベンゼンスルホニル（５μＬ、０．０４ミリモル）を、Ｎ２下で、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２５μＬのトリエチルアミンの混合物中の、トランス−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（５．０ｍｇ、０．０１ミリモル）に添加した。得られた混合物を４０℃で４時間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、粗製化合物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。トルエン／酢酸エチル１：０→０：１（勾配）で溶離して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−８−［ビス（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（７．３ｍｇ、８３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例４４）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−８−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＶＩの構造２５）
この化合物を、一般的方法１８により、適切な出発物質を使用して製造して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−８−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（６．８ｍｇ、９２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例４５）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ１２＝Ｓ（Ｏ）２Ｐｈ、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＶＩの構造２５）
塩化ベンゼンスルホニル（１０μＬ、０．０８ミリモル）を、Ｎ２下で、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２μＬ（１．１当量）のトリエチルアミン中の、トランス−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（５．０ｍｇ、０．０１ミリモル）に添加した。得られた混合物を３５℃で４時間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、粗製化合物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。トルエン／酢酸エチル１：０→０：１（勾配）で溶離して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２．４ｍｇ、３２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（実施例４６）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ１２＝Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｒ１５＝ＣＦ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＶＩの構造２５）
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．５５ｍｇ、０．０９ミリモル）を、５℃でＮ２下で、１ｍＬのＴＨＦ及び６μＬ（１．１当量）のトリエチルアミン中の、トランス−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１０．８ｍｇ、０．０３ミリモル）に添加した。得られた混合物を５０℃で７２間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー処理した。ヘプタン／酢酸エチル１：０→０：１（勾配）で溶離して、標題化合物（２．７ｍｇ、１５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例４７）
トランス−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＨ３である、反応図式ＩＶの構造１９Ｂ）
アセトン（１５ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１５＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｏである、反応図式ＩＩの構造１２）（０．６３ｇ、１．８４ミリモル）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４６ｍｇ、１．８４ミリモル）及び６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３．１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。第二の量のＮ−クロロスクシンイミド（２４６ｍｇ、１．８４ミリモル）を添加し、続いてこの反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×）、１０％ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。この固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／エタノール＝９／１）によって精製した。続いてＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１３７ｍｇ、３６．４％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．３６（ｍ，６  ＡｒＨ）。
【０１８３】
（実施例４８）
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈである、反応図式ＩＩＩの構造２６）
ＤＭＦ（４００μＬ）中のトランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（８４ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液に、臭化２−メトキシエチル（３７μＬ、０．３９ミリモル）及びトリエチルアミン（４７μＬ、０．３６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。冷却した後、酢酸エチルを添加した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。この粗製化合物をＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物（３２ｍｇ、３２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例４９）
１，１−ジメチルエチル  トランス−２−［（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−イル）アミノ］アセタート（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈである、反応図式ＩＩＩの構造２７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−アミンのＨＢｒ塩（２００ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１９μＬ、１．３ミリモル）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（８９μＬ、０．６ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。この反応混合物を水の中に注いだ後、これを酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この粗製生成物をシリカ上でヘプタン／酢酸エチル８：２で精製して、純粋な生成物（９０ｍｇ、４１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例５０）
トランス−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）ホルムアミド（反応図式ＶＩＩの構造２９）
トランス−６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（反応図式ＶＩＩの構造２８）
Ｋ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、３．９ミリモル）を、メタノール（２８ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（３２２ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を還流温度で２時間攪拌し、その後メタノールを減圧下で除去した。残留する生成物に水を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、粗製標題化合物（２６６ｍｇ、１００％）を得た。
【０１８６】
トランス−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）ホルムアミド（反応図式ＶＩＩの構造２９）
ギ酸エチル中のトランス−６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１２２ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液を、還流温度で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留する生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物（４０ｍｇ、３０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
（実施例５１）
トランス−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３６）
２−［（２，６−ジブロモフェニル）イミノメチル］フェノール（式中、Ｒ２＝Ｈである、反応図式ＶＩＩＩの構造３０）
一般的方法１９：アミン及びアルデヒドからの構造３０のイミンの生成
トルエン（１８０ｍＬ）中の、２，６−ジブロモアニリン（９ｇ、３５．９ミリモル）、サリチルアルデヒド（２．７９ｍＬ、３５．９ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を、ディーン−シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置内で還流で２時間加熱した。幾らかのトリエチルアミンを添加した後、この反応混合物を蒸発させて、粗製化合物２−［（２，６−ジブロモフェニル）イミノメチル］フェノール（１４ｇ、１００％）を得た。
【０１８８】
９−ブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＶＩＩＩの構造３１）
一般的方法２０：構造３１へのエーテル化による閉環
３５０ｍＬのＤＭＳＯ中の２−［（２，６−ジブロモフェニル）イミノメチル］フェノール（１４．１ｇ、３５．９ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ、７１．８ミリモル）及び１８−クラウン−６（９５ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。得られた混合物を１４０℃で１．５時間攪拌し、次いで環境温度まで一晩放冷させた。この混合物を氷水の中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。この有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、続いて乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空中で溶媒を除去して、粗製９−ブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（９．７９ｇ、９９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２７４＋２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
トランス−６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３２）
一般的方法２１：構造３２の四環の生成になる、グルタル酸無水物の環式アミンへの付加
グルタル酸無水物（５．２２ｇ、４５．８ミリモル）を、キシレン（９ｍＬ）中の９−ブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（９．２９ｇ、３３．９ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。この混合物を１４０℃に７２時間加熱した。等部のエーテル及び酢酸エチルを添加し、その後生成物を濾過によって集めた。この結晶を５０℃で減圧下で乾燥させて、標題化合物を１種の異性体（５．５ｇ、３９％、トランス）として得た。溶離剤を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水性層に３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって、ｐＨをｐＨ２に調節した。この水性層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、そして乾燥させた。減圧下で酢酸エチルを除去した後、異性体の混合物が得られた（６．１ｇ、４７％）。データ：（ｍ／ｚ）＝３８８＋３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（トランス−６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２である、反応図式ＩＸの構造３３）
一般的方法２２：クルチウス転位及び続く構造３３のカルバマートの生成
トルエン（１８５ｍＬ）中のトランス−６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（５．１ｇ、１３．１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．６ミリモル）及びＤＰＰＡ（３．６７ｍＬ、１７．０ミリモル）を添加した。この反応混合物を還流で１時間加熱した。続いて、３−ペンタノール（２．８ｍＬ、２６．２ミリモル）を添加し、攪拌を１１０℃で１．５時間続けた。冷却した後、反応混合物を氷水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、粗製標題化合物（７．４ｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７３＋４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
（トランス−６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ及びＲ２２＝ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２である、反応図式ＩＸの構造３４）
一般的方法２３：アミド官能基のボラン還元による構造３４の生成
ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６０ｍＬ、６０ミリモル）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のトランス−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（７．４ｇ、１３．１ミリモル）の攪拌した溶液に、滴下により添加した。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌した。続いて、塩酸（１Ｎ水溶液）を、ガスの発生が終わるまで、滴下により添加した。この混合物に、水酸化ナトリウムの溶液（２Ｎ水溶液）を添加して、ｐＨを８に調節した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を、水及び食塩水で逐次的に洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）後、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製標題化合物（７ｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５９＋４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
トランス−６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イルアミン（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３５）
一般的方法２４：構造３５のアミンになる、アミド官能基の加水分解
酢酸（１００ｍＬ）及び臭化水素（４８％、５０ｍＬ）の混合物を、トランス−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステルに添加し、１００℃で１時間攪拌した。冷却した後、この反応混合物を冷１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）４×、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。この粗製化合物を、シリカ上でトルエン／アセトン９：１で精製して、標題化合物（２．４ｇ、５３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４５＋３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
トランス−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３６）
一般的方法２５：構造３６のトリフルオロアセトアミドを生成する、アミンへのトリフルオロ酢酸無水物の付加
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物中の、トランス−６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イルアミン（２．４ｇ、６．９５ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ、３５．４ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を環境温度で０．５時間攪拌した。続いて、氷浴中で冷却下に水を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そしてトルエン（２×）でストリッピングして、標題化合物（１．５４ｇ、５０％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５９−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），４．４０−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．７０−７．２８（ｍ，７  ＡｒＨ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１０，１  ＮＨ）。（ｍ／ｚ）＝４４１＋４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例５２）
トランス−Ｎ−（６−アセチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ２＝Ｈである、反応図式Ｘの構造３７）
一般的方法２６：ブロミドの構造３７のアセチルへの転化
（１−エトキシビニル）−トリブチルスズ（１８２μＬ、０．５４ミリモル）を、トルエン（１２ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ、９μモル）の溶液に、Ｎ２下で添加した。この反応混合物を還流で加熱し、３時間攪拌した。３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を室温でゆっくり添加し、反応混合物を更に１０分間攪拌した。次いで、これを水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして溶媒を蒸発させた。この粗製生成物を精製し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、続いて３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させた。ＨＰＬＣで精製した後、標題化合物を得た（４９ｍｇ、２７％）。データ：１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝３，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２，４．１Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３４（７  ＡｒＨ）。
【０１９５】
（実施例５３）
トランス−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−６−カルボニトリル（式中、Ｒ２＝Ｈである、反応図式Ｘの構造３８）
一般的方法２７：ブロミドの、構造３８のシアノ誘導体への転化
シアン化銅（Ｉ）（１４２ｍｇ、１．６ミリモル）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２８ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（７００ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液に添加し、２００℃に加熱し、１９０℃で２４時間攪拌した。室温で水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。シリカ上でヘプタン／酢酸エチル１：１で精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、７５％）を得た。データ：１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．３７（７  ＡｒＨ）。
【０１９６】
（実施例５４）
トランス−Ｎ−（６−エテニル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ２＝Ｈである、反応図式Ｘの構造３９）
一般的方法２８：ブロミドの、構造３９のビニル誘導体への転化
トルエン（３ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及びビニルトリブチルスズ（３８μＬ、０．１３ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１１０℃に加熱し、１１０℃で２時間攪拌した。室温にまで冷却した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして溶媒を蒸発させた。ＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物を得た（２３ｍｇ、５２％）。データ：１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１２，４，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８，１．８，１Ｈ），７．０７−７．３１（７  ＡｒＨ），７．５５（ＮＨ，１Ｈ）。
【０１９７】
（実施例５５）
トランス−Ｎ−（２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ２＝Ｈである、反応図式Ｘの構造４１）
ヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）を、ディーン・シュタルク装置内で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。続いて、メタノール中のＮａＯＭｅの溶液（１．２ｍＬ、１．２ミリモル）を添加し、攪拌を１３５℃で４時間続けた。冷却した後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。ＳＰＥ−カラム上で及びＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物（１１ｍｇ、１３％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１，８７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２，３．２，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），（Ａｒ）６．６６（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，４Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１９８】
（実施例５６）
トランス−Ｎ−（６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３６）
２−［（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）イミノメチル］フェノール（式中、Ｒ２＝Ｆである、反応図式ＶＩＩＩの構造３０）
この化合物を一般的方法１９によって製造して、粗製標題化合物（１５．２ｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３７２＋３７４＋３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
９−ブロモ−７−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＶＩＩＩの構造３１）
この化合物を一般的方法２０によって製造した。反応混合物を氷水の中に注いだ後、濾過によって９−ブロモ−７−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（６．７ｇ、６４％）を集めた。データ：（ｍ／ｚ）＝２９２＋２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
トランス−６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３２）
この化合物を一般的方法２１によって製造して、標題化合物を唯一の異性体の結晶として得た（４．２ｇ、４５％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４０６＋４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（トランス−６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３３）この化合物を一般的方法２２によって製造して、標題化合物（４．６ｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３５＋４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（トランス−６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３４）
この化合物を一般的方法２３によって製造した。生成物（１．２ｇ、３０％）を、ジエチルエーテルからの結晶化によって得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４２１＋４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
トランス−６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３５）
この化合物を一般的方法２４によって製造して、ＳＰＥカラム上で精製した後、純粋な標題化合物（２．１ｇ、７２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３６３＋３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
トランス−Ｎ−（６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３６）
この化合物を一般的方法２５によって製造して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣによって精製した後、７９ｍｇ（９１％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，Ｊ＝５．０，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．３３−４．３５（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．３４（６  ＡｒＨ），（ｂｒ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４５９＋４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例５７）
トランス−Ｎ−（６−アセチル−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ２＝Ｆである、反応図式Ｘの構造３７）
この化合物を一般的方法２６によって製造して、ＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物（１０３ｍｇ、４２．９％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．２，１Ｈ），４．４４−４．４７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．３２（６  ＡｒＨ），８．５−８．５８（ｂｒ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例５８）
トランス−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−６−カルボニトリル（式中、Ｒ２＝Ｆである、反応図式Ｘの構造３８）
この化合物を一般的方法２７によって製造した。ＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物（７８ｍｇ、５５．７％、トランス）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝２．０，１Ｈ），４．５５−４．５７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．３６（６  ＡｒＨ），７．４７−７．５６（ｂｒ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例５９）
トランス−Ｎ−（６−エテニル−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ２＝Ｆである、反応図式Ｘの構造３９）
この化合物を一般的方法２８によって製造して、ＨＰＬＣで精製した後、標題化合物（１４１ｍｇ、５３％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．２７−４．３０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．８２−４，８７（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４７（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），５．６４−５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．１，１Ｈ），６．８１−７．３２（６  ＡｒＨ＋１Ｈ），７．４９−７．５７（ｂｒ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例６０）
トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−６−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）アセタミド（式中、Ｒ２＝Ｆである、反応図式Ｘの構造４０）
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（３００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液に、フェロセンＰｄＣｌ２（１０ｍｇ、１４μモル）を添加し、この反応混合物を１０分間攪拌した。メチル亜鉛クロリド（０．８１ｍＬ）を滴下により添加し、その後この反応混合物を６０℃に加熱した。３時間後に、フェロセンＰｄＣｌ２（２０ｍｇ、２８μモル）及びメチル亜鉛クロリド（０．３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を８０℃で更に１時間加熱した。水を室温で添加し、この反応混合物をエーテル及び水で抽出した。エーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発性物質を減圧下で除去した。ＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物を得た（１０８ｍｇ、３９％）。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．２７−４．２９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０−７．３２（６  ＡｒＨ），７．６３−７．７０（ｂｒ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例６１）
トランス−Ｎ−（７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩの構造４６）
４−ブロモ−２−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（反応図式ＸＩの構造４２）
Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．３ミリモル）を、５０ｍＬのＴＨＦ中のフェノール（１ｇ、１０．６ミリモル）の溶液にＮ２雰囲気下で添加した。１５分間攪拌した後、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（２．８１ｇ、１０ミリモル）を添加した。得られた混合物を、還流で加熱し、一晩還流下で攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、続いて酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、粗製化合物（３．２ｇ、７５％）を得た。
【０２１０】
５−ブロモ−２−フェノキシベンゼンアミン（反応図式ＸＩの構造４３）
鉄粉末（３ｇ、５３．４ミリモル）及び酢酸（１０ｍＬ）を、６０℃の水（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（３．１ｇ、９．５ミリモル）の攪拌した懸濁液に添加した。この反応混合物を８０℃に加熱し、３０分間攪拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を濾過し、トルエンで抽出した。このトルエン溶液を水（３×）及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、粗製化合物（２．３ｇ、８７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２６４＋２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
Ｎ−（５−ブロモ−２−フェノキシフェニル）ホルムアミド（反応図式ＸＩの構造４４）
一般的方法２９：構造４４のホルムアミドを生成する、アミンへのギ酸の付加
５−ブロモ−２−フェノキシベンゼンアミン（６８．４ｇ、２６０ミリモル）及びギ酸（１８０ｍＬ）の混合物を、還流で加熱し、２時間攪拌した。生成物を濾過によって捕集し、５０℃で減圧下で乾燥させて、灰白色結晶として化合物を得た（６０ｇ、７９％）。データ：（ｍ／ｚ）＝２９２＋２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（反応図式ＸＩの構造４５）
一般的方法３０：構造４５の誘導体になる、ＰＰＡによる閉環
ＰＰＡ（２０７．５ｇ）を、Ｎ−（５−ブロモ−２−フェノキシフェニル）ホルムアミド（２０ｇ、６８．７ミリモル）に添加し、この反応混合物を、激しく攪拌しながら２時間１４０℃に加熱した。室温にまで冷却した後、この反応混合物を氷水の中に注いだ。この混合物を濾過し、固体を水及び２５％アンモニアで洗浄し、５０℃で減圧下で乾燥させて、標題化合物（９．９ｇ、５２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２７４＋２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
トランス−７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３２）
グルタル酸無水物（５．４８ｇ、４８．１ミリモル）を、キシレン（２０ｍＬ）中の８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（８．１ｇ、２９．６ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２をこの反応混合物に添加し、これを２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３×）で抽出した。全ての水性層を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、トランス及びシスの混合物としての標題化合物（９．７ｇ、８５％）が得られた。データ：（ｍ／ｚ）＝３８８＋３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
トランス−（７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２である、反応図式ＩＸの構造３３）
一般的方法２２を適用することによりそしてアルコールとして３−ペンタノールを使用することにより、標題化合物を得た（６．０ｇ、９９％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４７０＋４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
トランス−（７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２である、反応図式ＩＸの構造３４）
ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５５ｍＬ、５５ミリモル）を、ＴＨＦ（６３ｍＬ）中のトランス−（７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−エチルプロピルエステル（６．０１ｇ、１２．７ミリモル）の攪拌した溶液に、滴下により添加した。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌した。続いて、水を添加し、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この粗製生成物を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチル１：１でクロマトグラフィー処理して、標題化合物をシス及びトランスの混合物として得た。この混合物に酢酸エチルを添加し、純粋なトランス生成物（１．４１ｇ、２４．２％）を、濾過によって集めることができた。データ：（ｍ／ｚ）＝４５９＋４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
トランス−７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３５）
この化合物を一般的方法２４によって製造して、標題化合物（１．０５ｇ、９９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３４５＋３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
トランス−Ｎ−（７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩの構造４６）
この化合物を一般的方法２５によって製造して、標題化合物（７６ｍｇ、９２％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５８−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），６．８３−７．２８（７  ＡｒＨ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４４１＋４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例６２）
トランス−Ｎ−（７−アセチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＩの構造４７）
（１−エトキシビニル）トリブチルスズ（９０μＬ、０．２３ミリモル）を、トルエン（６ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３ｍｇ、４．３μモル）の溶液に、Ｎ２下で添加した。この反応混合物を１４０℃まで加熱し、３時間攪拌した。室温にまで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４５０μＬ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この粗製化合物を、ヘプタン／酢酸エチル１：１でクロマトグラフィー処理した。ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４３ｍｇ、４７％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．５４（ｍ，１０Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例６３）
トランス−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル（反応図式ＸＩＩの構造４８）
この化合物を一般的方法２７によって生じさせて、標題化合物（４９１ｍｇ、５０％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５８−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６．１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），４，４７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．５３（ｍ，７  ＡｒＨ），９．１８（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例６４）
トランス−Ｎ−（７−エテニル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＩの構造４９）
この化合物を一般的方法２８によって生じさせて、標題化合物（１５ｍｇ、３４％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５９−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１８．４，１Ｈ），６．６０（ｑ，１Ｈ），６．８４−７．２６（ｍ，７  ＡｒＨ），９．１７（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例６５）
トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−７−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル］アセタミド（反応図式ＸＩＩの構造５０）
ＤＭＥ（１６ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（７−ブロモ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（０．５ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．５ｍｇ、１３．５μモル）、２−（ジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ）ビフェニル（２５ｍｇ、８０μモル）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２１８ｍｇ、２．３ミリモル）及びベンジルアミン（２４３ｍｇ、２．３ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を７５℃に加熱し、この温度で４８時間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この粗製生成物を、ヘプタン／酢酸エチル８：２でクロマトグラフィー処理し、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２１ｍｇ、３２％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５４−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．９０−７．３３（１２  ＡｒＨ，１ＮＨ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例６６）
トランス−Ｎ−（７−アミノ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＩの構造５１）
エタノール（１６ｍＬ）中のトランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−７−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル］アセタミド（９４４ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１１１ｍｇ）及びジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液（７７８μＬ、３．１１ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を、３バールで６時間水素化した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、エタノールで希釈した。ダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）に通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した後、揮発性物質を真空中で除去した。この粗製生成物の一部をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２９ｍｇ、５３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例６７）
トランス−Ｎ−［２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−７−［（１−オキソプロピル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＩの構造５２）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（７−アミノ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、塩化プロピオニル（１１μＬ、０．１３ミリモル）及びトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗製生成物をシリカ上で及びＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２７ｍｇ、４８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例６８）
トランス−Ｎ−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＩＩの構造５５）
４−ブロモ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチレンアミノ］フェノール（反応図式ＸＩＩＩの構造５３）
５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（９．８ｇ、４８ミリモル）及び４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ、４８ミリモル）を、エタノール（４００ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合物を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。続いて、エタノールを蒸発させ、標題化合物を得た（１７．４ｇ、１００％）。
【０２２５】
３−ブロモ−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（反応図式ＸＩＩＩの構造５４）
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチレンアミノ］フェノール（１７．４ｇ、４８．５ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．４ｇ、９７．１ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を、１４０℃で１時間攪拌した。水を４５℃で添加した。生成物を濾過によって、灰白色固体として集めた。この固体を水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解させ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発性物質を蒸発させて、標題化合物（１４．３ｇ、９５．５％）を得た。
【０２２６】
トランス−１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１２−Ｂｒ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３２）
この化合物を一般的方法２１によって製造して、シス及びトランス１／１の混合物（１６．４ｇ、８３．６％）として結晶を得、そして溶離液の抽出の後、またシス及びトランス１／１の混合物（１．９１ｇ、９．７％）として得た。
【０２２７】
トランス−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１２−Ｂｒ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ（ＣＨ３）２である、反応図式ＩＸの構造３３）
トルエン中のトランス−１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（１８．３ｇ、４３．３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１０．８ｍＬ、７７．９ミリモル）及びＤＰＰＡ（１２．２ｍＬ、５６．３ミリモル）を添加した。この反応混合物を還流で３時間加熱した。１００℃で、２−プロパノール（６．６ｍＬ、８６．５ミリモル）を添加し、攪拌を１１０℃で３時間続けた。この反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、異性体シス及びトランス２０：８０の混合物としての粗製標題化合物（２５．４ｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７９＋４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
トランス−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１２−Ｂｒ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ（ＣＨ３）２である、反応図式ＩＸの構造３４）
ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１６．５ｍＬ、２１６．５ミリモル）を、ＴＨＦ中のトランス−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（２５．４ｇ、４３．３ミリモル）の攪拌した溶液に、滴下により添加した。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌した。この混合物にガスの発生が終わるまで、水を添加した。更なる水を添加し、生成物を濾過によって集めた。この固体を４０℃で減圧下で４８時間乾燥させて、トランス（８６％）及びシス（１６％）の混合物として結晶を得た。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、異性体、シス／トランス＝１／２の混合物として粗製生成物（９．５ｇ、４７．２％）を得た。上記の結晶にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、純粋なトランス異性体（５．９ｇ、２９．３％）を濾過によって集め、減圧下で乾燥させた。溶離液を濃縮してシス及びトランス生成物の混合物（７．９ｇ、３９．２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６５＋４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
トランス−１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１２−Ｂｒ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＶＩＩＩの構造３５）
酢酸（３０ｍＬ）及び臭化水素（４８％、１５ｍＬ）の混合物を、トランス−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（５．９ｇ、１２．７ミリモル、純粋なトランス異性体）に添加し、１００℃で窒素下で１時間攪拌した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。有機層を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、標題化合物（４．０ｇ、８３％）を得た。
【０２３０】
トランス−Ｎ−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＩＩの構造５５）
この化合物を一般的方法２５によって製造して、標題化合物（２．４５ｇ、９０％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１３．４，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），６．７３−７．４９（６  ＡｒＨ），９．２１（ｄ，Ｊ＝１０，１  ＮＨ）。（ｍ／ｚ）＝４７５＋４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例６９）
トランス−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１２−カルボニトリル（反応図式ＸＩＶの構造５６）
この化合物を一般的方法２７によって製造して、標題化合物（４．７ｍｇ、３．５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１３．２，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），６．７７−７．７０（７  ＡｒＨ），９．２６（ｄ，Ｊ＝９．６，１  ＮＨ）。
【０２３２】
（実施例７０）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＶの構造５７）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、フェロセンＰｄＣｌ２（５ｍｇ、７μモル）を添加し、この反応混合物を５分間攪拌した。メチル亜鉛クロリドを滴下により添加し、その後この反応混合物を６０℃に加熱し、６０℃で一晩攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。シリカ上で及びＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物を得た（１３．２ｍｇ、１９％）。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６０−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１３．２，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．６９−７．１０（６  ＡｒＨ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）。
【０２３３】
（実施例７１）
トランス−Ｎ−（１２−ブロモ−６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＶの構造５８）
アセトン中のトランス−Ｎ−（１２−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の懸濁液に、ＮＣＳ（２８．７ｍｇ、０．２１ミリモル）及び６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ、２．４ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を一晩攪拌した。ＮＣＳの第二部分（２８．７ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加し、攪拌を一晩続けた。ＮＣＳの更なる量（２８．７ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加し、攪拌を５時間続けた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この粗製生成物をＨＰＬＣによって精製した後、３種の化合物、トランス−Ｎ−（１２−ブロモ−６，７−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＩＩＩの構造５３）（１３．９ｍｇ、１３％）、トランス−Ｎ−（１２−ブロモ−７，８−ジクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（１５．７ｍｇ、１４．１％）及びトランス−Ｎ−（１２−ブロモ−６，７，８−トリクロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（２０．４ｍｇ、１７．８％）が得られた。データ（構造５３）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１６−７．５５（６  ＡｒＨ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６，１  ＮＨ）。
【０２３４】
（実施例７２）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ５＝１１−Ｆ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＸＶの構造６１）
４−ブロモ−２−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチレンアミノ］フェノール（式中、Ｒ５＝３−Ｆ及びＲ１０＝Ｈである、反応図式ＸＶの構造５９）
２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５５ｍＬ、５ミリモル）を、エタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（０．７２ｇ、５ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。数分以内に、固体が生成し、追加量のエタノール（１０ｍＬ）を添加した。固体を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物（１．０９ｇ、８１％）を得た。
【０２３５】
８−クロロ−４−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（式中、Ｒ５＝４−Ｆ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＸＶからの構造６０）
ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）及びジエチルアミン（１．２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチレンアミノ］フェノール（１．０９ｇ、４．１ミリモル）の溶液を、マイクロ波オーブン内で１６０℃で加熱した。５分後に、この反応混合物を放冷し、水を添加した。濾過及び乾燥によって、標題化合物（０．５９ｇ、５７％）を得た。
【０２３６】
トランス−７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１１−Ｆ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３２）
キシレン（１．３ｍＬ）中の８−クロロ−４−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．５９ｇ、２．４ミリモル）及びグルタル酸無水物（０．３６ｇ、３．２ミリモル）の溶液を、１４０℃で攪拌した。７２時間後に、この反応混合物を室温にまで冷却し、エーテルを添加した。濾過によって固体物質を得た。この固体を酢酸エチル中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。この水性抽出液に、３Ｎ塩酸を、ｐＨ３まで添加し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、標題化合物（０．４４ｇ、５０％）を得た。
【０２３７】
トランス−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１１−Ｆ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ（ＣＨ３）２である、反応図式ＩＸの構造３３）
一般的方法２２を、トランス−７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（０．４４ｇ、１．２ミリモル）に適用し、３−ペンタノールの代わりに２−プロパノールを使用して、トランス−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（０．６３ｇ、８２％）を得た。
【０２３８】
トランス−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１１−Ｆ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ（ＣＨ３）２である、反応図式ＩＸの構造３４）
一般的方法２３を、トランス−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（０．６３ｇ、０．９８ミリモル）に適用して、粗製標題化合物を得た。ヘプタン／酢酸エチル＝４／１によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１４ｇ、３５％）を得た。
【０２３９】
トランス−７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１１−Ｆ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＶＩＩＩの構造３５）
一般的方法２４を、トランス−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸１−メチルエチルエステル（０．１４ｇ、０．３５ミリモル）に適用して、粗製標題化合物を得た。ヘプタン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス−７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（０．１４ｇ、３５％）を得た。
【０２４０】
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ５＝１１−Ｆ及びＲ１０＝Ｈである、反応図式ＸＶの構造６１）
トランス−７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（９４ｍｇ、０．２９ミリモル）を使用して、一般的方法２５に従った製造によって、粗製標題化合物を得た。この化合物を、ヘプタン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、続いてトルエン／酢酸エチル＝９／１によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５８ｍｇ、４８％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）１．６０−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３，９，１Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）。
【０２４１】
（実施例７３）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１４−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ５＝１４−Ｆ及びＲ１０＝Ｈである、反応図式ＸＶの構造６１）
２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５４ｍＬ、５ミリモル）から出発して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドのために実施例７２に記載した手順に従って製造して、粗製標題化合物を得た。この化合物を、ヘプタン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、トルエン／酢酸エチル＝９／１によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び最後にアセトニトリルからの結晶化により精製して、標題化合物（１３６ｍｇ、全体収率６％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）１．５７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），６．９５−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）。
【０２４２】
（実施例７４）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１２−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ５＝１２−Ｆ及びＲ１０＝Ｈである、反応図式ＸＶの構造６１）
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５５ｍＬ、５ミリモル）から出発して、トランス−Ｎ−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドのために実施例７２に記載した手順に従って製造して、粗製標題化合物を得た。この化合物を、ヘプタン／酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び５０ｍＬ／分の流量で３０分でアセトニトリル／水→アセトニトリルの勾配を使用するルナ（Ｌｕｎａ）カラム（１０ｕ  Ｃ（１８（２），２５０×５０ｍｍ）上でのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６２ｍｇ、全体収率３％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）１．５９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９８−２，０６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，３，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，３Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）。
【０２４３】
（実施例７５）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１２，１３−ジフルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝１２−Ｆ、Ｒ１０＝１３−Ｆである、反応図式ＸＶの構造６１）
４−ブロモ−２−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチレンアミノ］フェノール（式中、Ｒ５＝４−Ｆ、Ｒ１０＝５−Ｆである、反応図式ＸＶの構造５９）
２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．５６ｍＬ、５ミリモル）を、エタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（０．７２ｇ、５ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。数分以内に、固体が生成し、追加量のエタノール（１０ｍＬ）を添加した。固体を濾過によって単離し、乾燥させて、所望生成物（１．１７ｇ、８２％）を得た。
【０２４４】
８−クロロ−２，３−ジフルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（式中、Ｒ５＝３−Ｆ、Ｒ１０＝２−Ｆである、反応図式ＸＶの構造６０）
ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチレンアミノ］フェノール（１．１７ｇ、４．１ミリモル）の溶液を、マイクロ波オーブン内で１６０℃で加熱した。５分後に、この反応混合物を放冷し、水を添加した。濾過及び乾燥によって、標題化合物（１．０３ｇ、９５％）を得た。
【０２４５】
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１２，１３−ジフルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ５＝１２−Ｆ及びＲ１０＝１３−Ｆである、反応図式ＸＶの構造６１）
中間体８−クロロ−４−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（反応図式ＸＶの構造６０）からのトランス−Ｎ−（７−クロロ−１１−フルオロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（式中、Ｒ５＝１１−Ｆ、Ｒ１０＝Ｈである反応図式ＸＶの構造６１）の製造のための実施例７２に記載した手順を、８−クロロ−２，３−ジフルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（式中、Ｒ５＝３−Ｆ及びＲ１０＝２−Ｆである、反応図式ＸＶの構造６０）（１．０３ｇ、３．８７ミリモル）に適用した。粗製生成物を、トルエン／酢酸エチル＝９／１によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４４ｍｇ、全体収率３％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１２，４．５，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）。
【０２４６】
（実施例７６）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩの構造６７）
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−フェニルフェニルアミン（反応図式ＸＶＩの構造６２）
４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、０．１１モル）及びＫ２ＣＯ３（１５．７ｇ、０．１１モル）を、Ｎ−メチルアニリン（３７ｍＬ、０．３４モル）中に溶解させ、続いて１８０℃に加熱した。５時間後に、この反応混合物を室温にまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、クエン酸水溶液（５％、５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。残留する油をシリカ上で（シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、９／１、ｖ／ｖ）クロマトグラフィー処理して、〜３０％の出発物質を含有する標題化合物を得た。続いて、この化合物を冷ヘキサン中で攪拌し、得られた赤色結晶を濾過すると、純粋な結晶性生成物（１６．５ｇ、５７％収率）が得られた。データ：融点：５９〜６２℃、Ｒｆ０．６５（シクロヘキサン／酢酸エチル、４／１、ｖ／ｖ）。
【０２４７】
４−クロロ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（反応図式ＸＶＩの構造６３）
エタノール（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−フェニルフェニルアミン（１２．５ｇ、４６．３ミリモル）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３７．５ｇ、０．１７モル）を添加した。この溶液を４０℃に加熱し、６時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、冷却した（０℃）ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカカラムに適用し、ヘプタン／酢酸エチル（８／２、ｖ／ｖ）で溶離して、標題化合物（９．３ｇ、８７％収率）を得た。データ：Ｒｆ０．６５（ヘプタン／酢酸エチル、７／３、ｖ／ｖ）。（ｍ／ｚ）＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルフェニルアミノ）フェニル］ホルムアミド（反応図式ＸＶＩの構造６４）
４−クロロ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（９．３ｇ、４０．１ミリモル）を、ギ酸（６０ｍＬ）中に溶解させ、還流で加熱した。２時間後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。残留する油をシリカ上で（シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、９／１、ｖ／ｖ）クロマトグラフィー処理して、純粋な標題化合物（１０．４ｇ、１００％収率）を得た。データ：Ｒｆ０．２５（ヘプタン／酢酸エチル、３／１、ｖ／ｖ）。（ｍ／ｚ）＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン（反応図式ＸＶＩの構造６５）
三つ口フラスコに、ＰＰＡ（１５０ｇ）を添加し、これを続いて１２０℃に加熱し、激しく攪拌した。ＰＯＣｌ３を９０分かけて滴下により添加し（注意：発泡）、その後、ホルムアミド（１０．４ｇ、４０．１ミリモル）を反応混合物に４個の連続する部分として添加した。この反応混合物を１２０℃で２時間攪拌し、次いで室温にまで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を反応混合物に注意深く添加し、この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の更なる添加によって、ｐＨ〜８まで中和した。続いて、酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、塩を濾過によって除去した。有機層を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、８／２、ｖ／ｖ）により精製して、純粋な３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン（８．８ｇ、９１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−４−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｍｅ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３２）
キシレン（２．５ｍＬ）中の３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン（１．０ｇ、４．１ミリモル）及びグルタル酸無水物（０．６４ｇ、５．６ミリモル）の溶液を、１４０℃で攪拌した。４８時間後に、この反応混合物を室温にまで放冷し、エーテルを添加した。濾過によって標題化合物（１．１ｇ、７２％）を固体として得た。
【０２５１】
トランス−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−４−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｍｅ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ３である、反応図式ＩＸの構造３３）
一般的方法２２を、トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−４−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸（１．１ｇ、３．０ミリモル）に適用し、アルコールとしてメタノールを使用して、粗製標題化合物（１．４ｇ、１００％）を得、これを更に精製することなく、次の合成工程で使用した。
【０２５２】
トランス−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｍｅ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ３である、反応図式ＩＸの構造３４）
一般的方法２３を、トランス−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−４−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（１．４ｇ、１００％）に適用して、粗製標題化合物を得た。この残渣をエーテルと共に粉砕して、標題化合物（０．６７ｇ、６１％）を固体として得た。
【０２５３】
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−アミン（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｍｅ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３５）
一般的方法２４を、トランス−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（０．６７ｇ、１．８ミリモル）に適用して、粗製標題化合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の溶液として得た。５℃で１６時間貯蔵すると、固体物質が生成した。この固体を単離し（０．１５ｇ、２１％）、母液を濃縮した。残渣をエーテルで処理した。得られた固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、追加の標題化合物（０．３２ｇ、５６％）を得た。標題化合物の両方の量を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２５４】
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩの構造６７）
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−アミン（０．２５ｇ、０．６９ミリモル）を使用して、一般的方法２５に従った製造によって、粗製標題化合物を得た。この残渣を、エーテルと共に粉砕して、標題化合物（０．１７ｇ、６０％）を固体として得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６２−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄｑ，Ｊ＝５．０，５．０，１２．４，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ，１  ＮＨ），６．７１−７．２７（ｍ，７  ＡｒＨ）。
【０２５５】
（実施例７７）
トランス−［（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アミノ］酢酸（反応図式ＸＶＩの構造６９）
エチル  トランス−［（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アミノ］アセタート（反応図式ＸＶＩの構造６８）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イルアミン（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（５６μＬ、０．５１ミリモル）及びトリエチルアミン（１０７μＬ、０．７６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を６０℃に加熱し、５時間攪拌した。この混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下で除去した。この粗製生成物をヘプタン／酢酸エチル８：２によりシリカ上で精製して、８０ｍｇ（８０％）の標題化合物を得た。
【０２５６】
トランス−［（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アミノ］酢酸（反応図式ＸＶＩの構造６９）
ジオキサン（１ｍＬ）中のエチル  トランス−［（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アミノ］アセタート（３５ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５０μＬ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１．５時間攪拌した。これを水（２５ｍＬ）で希釈し、その後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨをｐＨ２に調節した。この混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。この粗製生成物をＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物（４ｍｇ、１２％）を得た。データ（ｍ／ｚ）＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例７８）
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩＩの構造７５）
２−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸（反応図式ＸＶＩＩの構造７０）
ペンタノール（２５０ｍＬ）中の、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２０ｇ、１１４ミリモル）及びアントラニル酸（１７．４ｇ、１２７ミリモル）の溶液を、ディーン・シュタルク装置内で１２０℃に加熱した。銅（１２６ｍｇ、２ミリモル）を添加し、続いて炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で０．５時間及び１４０℃で２時間攪拌した。続いて、水及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、生成物を溶解させた。次いで、ｐＨをｐＨ５に調節し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させた。得られた生成物にエタノールを添加した。エタノール混合物の濾過によって、標題化合物（１４．４ｇ、４３％）を集めた。
【０２５８】
２−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］安息香酸（反応図式ＸＶＩの構造７１）
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の２−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸（１２．８ｇ、４３．７ミリモル）の溶液に、スルフィドコール（ｓｕｌｆｉｄｅ  ｃｏａｌ）上の白金５％を添加した。この反応混合物を、２バールで５時間水素化した。ダイカライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄しそして減圧下で溶媒を除去した後、標題化合物（１１．８ｇ、１００％）を得た。
【０２５９】
８−クロロ−５，１０−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（反応図式ＸＶＩＩの構造７２）
キシレン（１５０ｍＬ）中の２−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］安息香酸（１１．８ｇ、４５ミリモル）の溶液を、ディーン・シュタルク装置内で還流で加熱した。この反応混合物を還流温度で３１時間攪拌した。真空中でキシレンを除去した後、標題化合物を得た。未だ、出発物質が存在していた。それで、この生成物を再びキシレン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、ディーン・シュタルク装置内で攪拌を還流温度で一晩続けた。減圧下でキシレンを除去した後、標題化合物（１２．４ｇ、５０．６ミリモル）を得た。
【０２６０】
８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン（反応図式ＸＶＩＩの構造７３）
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を０℃まで冷却し、その後ＬｉＡｌＨ４（６．７ｇ、１７７ミリモル）を少しずつ添加した。続いて、８−クロロ−５，１０−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（１２．４ｇ、４５ミリモル）を少しずつ添加し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を還流で加熱し、還流温度で一晩攪拌した。この混合物を０℃まで冷却した後、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を滴下により添加した。攪拌を１５分間続け、その後、反応混合物をダイカライトに通して濾過した。減圧下で揮発性物質を除去して、粗製生成物を得た。トルエン及び酢酸エチルの混合物を、この粗製生成物に添加した。固体物質（５．４ｇ、５２％）を濾過によって集め、続いて一晩４０℃で減圧下で乾燥させた。
【０２６１】
８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン（反応図式ＸＶＩＩの構造７４）
ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍＬ）中の８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジアゼピン（８．７５ｇ、３７．９ミリモル）の溶液に、ＭｎＯ２（１４．５ｇ、１６６ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ダイカライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製生成物をエタノール（２５０ｍＬ）中に溶解させ、その後２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物をダイカライトに通して濾過、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をエタノール（３５０ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させて、標題化合物（８．９ｇ、３８．９ミリモル）を得た。
【０２６２】
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｈ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３２）
この化合物を一般的方法２１によって製造し、反応混合物の酸／塩基抽出の後、粗製標題化合物（４．４ｇ、３４％）を得た。
【０２６３】
トランス−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｈ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ３である、反応図式ＩＸの構造３３）
この化合物を一般的方法２２によって製造した。アルコールとしてメタノールを使用して、粗製標題化合物（４３７ｍｇ、＞１００％）を得た。
【０２６４】
トランス−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｈ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ２２＝ＣＨ３である、反応図式ＩＸの構造３４）
この化合物を一般的方法２３によって製造して、粗製標題化合物（０．５１ｇ、１００％）を得た。
【０２６５】
トランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−アミン（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｈ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３５）
エチレングリコール（６ｍＬ）中のトランス−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（０．５１ｇ、０．９５ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ（０．３７ｇ、６．６ミリモル）を添加した。この反応混合物を１００℃に加熱し、１４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却した後、水及び酢酸エチルを添加した。この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて、粗製生成物（３５０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２６６】
トランス−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩＩの構造７５）
メタノール（２２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ）中のトランス−７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−アミン（式中、Ｘ＝Ｎ（Ｈ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈである、反応図式ＩＸの構造３５）（３５０ｍｇ、１．１７ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル６：４によるシリカ上での精製の後で、標題化合物（９０ｍｇ、１９％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）。
【０２６７】
（実施例７９Ａ及びＢ）
（１α，２β，１４ｂα）−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩＩＩの構造８６）
（１α，２α，１４ｂα）−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩＩＩの構造８７）
Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）ホルムアミド（反応図式ＸＶＩＩＩの構造７６）
この化合物を５−クロロ−２−フェノキシベンゼンアミンから、一般的方法２９によって生じさせて、Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）ホルムアミド（２９．５ｇ、９４％）を得た。（ｍ／ｚ）＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（反応図式ＸＶＩＩＩの構造７７）
この化合物を一般的方法３０によって生じさせて、８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（２４．５ｇ、８９％）を得た。
【０２６９】
（ｍ／ｚ）＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
トランス−７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（反応図式ＸＶＩＩＩの構造７８）
この化合物を、３−メチルグルタル酸無水物（４）を使用することによって、一般的方法２１によって生じさせた。ジエチルエーテルからの結晶化によって、２種の異性体の混合物（１／１）（２．２ｇ、６６％）が得られた。（ｍ／ｚ）＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
トランス−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（反応図式ＸＶＩＩＩの構造７９）
この化合物を、アルコールとしてメタノールを使用することによって、一般的方法２２によって生じさせて、粗製標題化合物（２．６ｇ、＞１００％）を得た。（ｍ／ｚ）＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
トランス−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（反応図式ＸＶＩＩＩの構造８０、８１及び８２）
この化合物を一般的方法２３によって生じさせた。粗製生成物をヘプタン／酢酸エチル６：４によりクロマトグラフィー処理して、（１α，２β，１４ｂα）−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（反応図式ＸＶＩＩの構造８２）（３０１ｍｇ、１１％、トランス）並びに２種の他の異性体（１α，２α，１４ｂα）−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（反応図式ＸＶＩＩＩの構造８０）及び（１α，２α，１４ｂβ）−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（反応図式ＸＶＩＩＩの構造８１）の混合物（１．６ｇ、６３％、トランス及びシス）を得た。（ｍ／ｚ）＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
トランス−７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（反応図式ＸＶＩＩＩの構造８３及び８４）
この化合物を、（１α，２α，１４ｂα）−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（反応図式ＸＶＩＩの構造８０）及び（１α，２α，１４ｂβ）−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステル（反応図式ＸＶＩＩの構造８１）の混合物で出発して、一般的方法２４によって生じさせて、２種の異性体（１α，２α，１４ｂα）−７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（反応図式ＸＶＩＩの構造８３）及び（１α，２α，１４ｂβ）−７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（反応図式ＸＶＩＩの構造８４）の混合物（１．３ｇ、９６％）を得た。
【０２７４】
（１α，２β，１４ｂα）−７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（反応図式ＸＶＩＩの構造８５）
この化合物は、一般的方法２４によって、（１α，２β，１４ｂα）−（７−クロロ−２−メチル−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバミン酸メチルエステルから生じさせて、標題化合物（反応図式ＸＶＩＩからの構造８５）（１３０ｍｇ、５１％、トランス）を得た。
【０２７５】
（１α，２β，１４ｂα）−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩＩからの構造８６）
この化合物は、化合物８５から出発して、一般的方法２５によって生じさせて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣによって精製した後、（５３ｍｇ、３１％、トランス）が得られた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０２−１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，Ｊ＝２．２，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｔ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），６．６４−７．２７（７  ＡｒＨ）。（ｍ／ｚ）＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（１α，２α，１４ｂα）−Ｎ−（７−クロロ−２，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（反応図式ＸＶＩＩからの構造８７）
この化合物は、異性体８３及び８４の混合物で出発して、一般的方法２５によって生じさせて、生成物８７及び８８の混合物を得た。ＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物（１１５ｍｇ、１３％）が得られた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．００−１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．７３−１．７９（ｑ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１−７．３８（７  ＡｒＨ），９．０７−９．１２（ｄ，Ｊ＝９．８，ＮＨ）。（ｍ／ｚ）＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例８０）
トランス活性化に於けるプロゲステロン受容体−Ｂ活性
本発明の化合物の（抗）プロゲスタゲン活性（ＥＣ５０及び内因性活性）は、ヒトプロゲステロン受容体−Ｂ発現プラスミドで及びＭＭＴＶ−プロモーターがルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合しているレポータープラスミドで安定にトランスフェクションされた、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のインビトロバイオアッセイに於いて決定された。この細胞系は、名称ＣＨＯ−ＰＲＢ−ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ  １Ｅ２−Ａ２で知られている（Ｄｉｊｋｅｍａ  Ｒら（１９９８年）、Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、第６４巻、第１４７−５６頁）。細胞は、ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ）（英国、ペイズリー（Ｐａｉｓｌｅｙ））からのダルベッコの修正イーグル培地／栄養剤混合物Ｆ−１２（比１：１でＤＭＥＭ／ＨＡＭ  Ｆ１２）中で、ハイクロン社（Ｈｙｃｌｏｎｅ）（米国ユタ州）からの木炭処理した補充された規定された仔ウシ血清で培養した。
【０２７８】
本発明の化合物の抗プロゲスタゲン活性は、１ｎＭの（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの存在下で、酵素ルシフェラーゼのプロゲステロン受容体−Ｂによるトランス活性化の阻害によって決定され、参照抗プロゲスタゲンである（６β，１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４’，５’−ジヒドロ−６−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（その活性を、１００％と設定した）と比較された。アゴニストリガンドは、０．１ｎＭ  Ｏｒｇ２０５８によって誘導されるルシフェラーゼ活性のトランス活性化を阻害せず、一方、強い及び弱い抗プロゲスタゲンは、使用する用量レベルに依存してトランス活性化を阻害することができる。
【０２７９】
１００００から１００ｎＭの間のＥＣ５０でのプロゲスタゲン活性が、実施例１、３、５、９、１０、１２、１４、１５、１６、１７、１８、２７、２８、３０、３１、３６、３７、３９、４０、４２Ｂ、４３、４４、４８、４９、５０、５６、６４及び６７の化合物について見出された。実施例１１、１３、２１、２４、２９、３８Ａ、４５、４６、５５、６２、６８、６９、７０、７２、７４、７８及び７９Ｂの化合物は、１００から１０ｎｍの間のＥＣ５０を示し、一方、実施例６、７、８、１３（１Ｓ１４ｂＲ異性体）、１９、２０、２２、２３、２５、２６、３８Ｂ、４１、４２Ａ、４７、５１、５２、５３、５４、５７、５８、５９、６０、６１、６３、７１、７３、７５、７６及び７９Ａの化合物は、ＥＣ５０＜１０ｎＭを示した。（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンに対する内因性活性は、試験された全ての化合物に於いて＞１０％であった。
【０２８０】
１００００から１００ｎＭの間のＥＣ５０での抗プロゲスタゲン活性が、実施例５、９、１０、１５、２１、３２、３３、３５、３８Ａ、３９及び４１の化合物について見出された。実施例７、８、１１、２２（１Ｓ，１４ｂＲ異性体）、２９、４８及び４９の化合物は、１００から１０ｎｍの間のＥＣ５０を示し、一方、実施例１３（１Ｓ，１４ｂＲ異性体）は、ＥＣ５０＜１０ｎＭを示した。（６β，１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４’，５’−ジヒドロ−６−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オンに対する内因性活性は、試験された全ての化合物に於いて＞１５％であった。
【国際調査報告】
2005528382.tif 000027
2005528382.tif 000028
2005528382.tif 000029
2005528382.tif 000030