(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安、疼痛及び他の神経障害のような、アデノシンＡ2受容体系に関連する疾患の治療用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加塩の使用に関する。
2005516006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ2受容体系に関連する疾患の処置用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【化１】
2005516006.tif 000015
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ1／Ｒ2は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペラジニル（非置換であるか、又は低級アルキル、フェニル若しくはオキソによりモノ若しくはジ置換されている）から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩の使用。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用を含み、そして上記化合物が、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害用の心臓保護剤として有用でありうる、使用。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項４】
化合物が
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ウレア、
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
〔１，４〕オキサゼパン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−シクロヘプチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレア
である請求項３記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項６】
化合物が、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド及び
１−（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア
である請求項５記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
式（IA）：
【化２】
2005516006.tif 000016
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−である、請求項７記載の式IAの化合物。
【請求項９】
化合物が、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
である、請求項８記載の式IAの化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項７記載の式IAの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
である請求項１０記載の式IAの化合物。
【請求項１２】
式（IB）：
【化３】
2005516006.tif 000017
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ12は、低級アルキルであり、かつ
Ｒ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキル（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項１３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１２記載の式IBの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、又は
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
である、請求項１３記載の式IBの化合物。
【請求項１５】
請求項７〜１４記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（２）：
【化４】
2005516006.tif 000018
で示される化合物を、クロロギ酸フェニルと反応させ、次に式（3A）又は（3B）：
【化５】
2005516006.tif 000019
で示される化合物と反応させて、式（IA）又は（IB）：
【化６】
2005516006.tif 000020
〔式中、Ｒ及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＲ11及びＲ21は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、〔１，４〕オキサゼパン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン又は３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−フェニル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；そしてＲ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そしてｎは、上記と同義である）により置換されている）から選択される複素環を形成し；そしてＲ12は、アルキルであり、そしてＲ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキルである（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）〕で示される化合物にすること；あるいは
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により、又は同等の方法により製造される、請求項７〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項７〜１４のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１８】
アデノシン受容体に関連する疾患の治療のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
疾患の治療のための請求項７〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項７〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
本明細書に後述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンＡ2受容体系に関連する疾患の治療用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
2005516006.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ1／Ｒ2は、相互に独立に、水素、低級アルキル、テトラヒドロピラン−４−イル又はシクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ若しくはヒドロキシよりなる群から選択される、１個若しくは２個の置換基により置換されている）であるか、あるいはＲ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペラジニル（非置換であるか、又は低級アルキル、フェニル若しくはオキソによりモノ若しくはジ置換されている）から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩の使用に関する。このような疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用を含む。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害用の心臓保護剤として有用であろう。本発明による最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体拮抗作用に基づき、かつ中枢神経系の障害を含むものであって、例えば、アルツハイマー病、ある種のうつ病、薬物嗜癖、神経保護およびパーキンソン病並びにＡＤＨＤの治療又は予防である。
【０００４】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見い出された。具体的には、本発明の化合物は、Ａ2A受容体に対する良好な親和性と、Ａ1及びＡ3受容体に対する高い選択性を持つ。
【０００５】
アデノシンは、特異的な細胞表面受容体と相互作用することにより、広範な生理機能を調節する。薬物の標的としてのアデノシン受容体の可能性は、１９８２年に最初に概説された。アデノシンは、構造と代謝の両方で、生物活性ヌクレオチドのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に関連し；生化学的メチル化剤のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に関連し；そして構造で、補酵素のＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａ；並びにＲＮＡに関連している。アデノシンとこれらの関連化合物は共に、細胞内代謝の多くの側面の調節において、及び種々の中枢神経系活動の調整において重要である。
【０００６】
アデノシンの受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体として分類され、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を開始させる。これらの機構は、受容体共役Ｇタンパク質に依存する。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、古典的にはアデニル酸シクラーゼエフェクター系を特徴とするが、これは、ｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして利用する。Ｇiタンパク質と共役したＡ1及びＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるが、一方Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質と結合して、アデニル酸シクラーゼを活性化することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化と、カリウム及びカルシウムの両イオンチャネルの調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの結合に加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、そのためカルシウムイオンチャネルを活性化する。
【０００７】
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、種々の種（イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローン化され、哺乳動物種の間では９０〜９５％の配列同一性であった。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローン化された。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローン化され、ヒトＡ1及びＡ2A受容体とのヒトＡ2B受容体の相同性は４５％であった。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローン化された。
【０００８】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの調節において相補的役割を果たすことが提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散して、局所的に作用することにより、アデノシン受容体を活性化して、酸素要求量を低下させる（Ａ1）か、又は酸素供給量を増加させ（Ａ2A）、そして組織内のエネルギー供給量：要求量の均衡を回復させる。両方のサブタイプの作用は、組織に利用可能な酸素の量を増加させること、及び酸素の短期間の不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血、低血圧及び発作のような外傷性障害において損傷を防止することである。
【０００９】
更に、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞へのアデノシン受容体作動物質の結合によって、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウムの濃度の上昇が起こり、そしてこれが、炎症性メディエーターの抗原誘導性分泌を増強したことが知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を果たす。
【００１０】
アデノシンは、神経調節物質（neuromodulator）であり、生理的脳機能の多くの側面を調節することができる。エネルギー代謝とニューロン活動の間の重要な接点である内因性アデノシンは、行動状況と（病理）生理状態によって変化する。エネルギーの要求量の上昇とエネルギーの利用可能性の低下（低酸素、低血糖、及び／又は過剰なニューロン活動など）という条件下では、アデノシンは、強力な保護フィードバック機構を提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン舞踏病）、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、又は依存症のような、多数の神経及び精神疾患における治療的介入のための有望な標的となる。神経伝達物質放出の増加は、低酸素、虚血及び発作のような外傷に続いて起こる。これらの神経伝達物質は、最終的には神経変性や神経死の原因になり、そしてこれが、個体の脳損傷又は脳死を引き起こす。よってアデノシンの中枢阻害作用を模倣するアデノシンＡ1作動物質は、神経保護剤として有用でありうる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、そしてニューロン発火を阻害する、内因性抗痙攣物質として提案されている。よってアデノシン作動物質は、抗てんかん剤として使用することができる。アデノシン拮抗物質は、ＣＮＳの活動を刺激し、そして認知増強物質として有効であることが証明されている。選択的Ａ2a拮抗物質は、種々の形態の痴呆（例えば、アルツハイマー病における）、及び神経変性障害（例えば、脳卒中）の治療において治療可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体拮抗物質は、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を変化させて、円滑で充分に協調性の運動を制御することにより、パーキンソン病の症状の可能性ある治療法を提供する。アデノシンはまた、鎮静、催眠、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、及び薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）にかかわる幾つかの生理的過程にも関係している。よってアデノシン受容体で作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進薬、抗鬱薬としての、及び薬物濫用を治療するための治療可能性を持つ。これらはまた、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）の治療にも使用することができる。
【００１１】
心血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内因性アデノシンのレベルは、虚血及び低酸素に応答して上昇し、そして外傷の間から後にかけて心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体で作用することにより、アデノシンＡ1作動物質は、心筋の虚血及び再灌流により引き起こされる損傷に対して保護することができる。アドレナリン作動性機能に及ぼすＡ2a受容体の調節作用は、冠状動脈疾患及び心不全のような種々の障害に密接な関係があろう。Ａ2a拮抗物質は、急性心筋虚血中のような抗アドレナリン作動性応答の増強が望まれる状況では、治療的に有用であろう。Ａ2a受容体での選択的拮抗物質はまた、上室性不整脈を停止させるアデノシンの有効性を増強することができる。
【００１２】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流量を含む、腎機能の多くの側面を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎保護剤として見込みがある。更に、アデノシンＡ3及び／又はＡ2B拮抗物質は、喘息及び他のアレルギー反応の治療において、又は糖尿病及び肥満の治療において有用であろう。
【００１３】
多数の文献、例えば、以下の刊行物には、アデノシン受容体に関する最新の知識が報告されている：
【００１４】
【表１】
2005516006.tif 000004
【００１５】
更に、WO 01/57008は、ベンゾチアゾリル尿素誘導体及びプロテインキナーゼインヒビターとしてのその使用を報告している。これらの化合物は、過増殖性疾患において、特に癌及び脈管形成の過程において重要な、チロシンキナーゼのインヒビターとして有用である。式（IA）及び（IB）の下記化合物は、WO 01/57008に包含されていない。
【００１６】
したがって、本発明はまた、式（IA）：
【００１７】
【化８】
2005516006.tif 000005
【００１８】
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ11及びＲ21は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり；そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される新規な化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【００１９】
本発明はまた、式（IB）：
【００２０】
【化９】
2005516006.tif 000006
【００２１】
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ12は、低級アルキルであり、かつ
Ｒ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキルであり（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−である〕で示される新規な化合物に関する。
【００２２】
式ＩＡの新規化合物は、Ｘが−Ｏ−である、例えば、下記の化合物である：
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド。
【００２３】
式ＩＡの新規化合物もまた、Ｘが−ＣＨ2−である、例えば下記の化合物である：
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド。
【００２４】
式ＩＢの新規化合物は、Ｘが−Ｏ−である、例えば、下記の化合物である：
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア。
【００２５】
本発明の目的は、式（IA）又は（IB）の化合物それ自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患の治療用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用法、それらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）のようなアデノシン系の調節に基づく病気の制御又は予防における、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用に対する、式（Ｉ）の化合物の使用法である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害用の心臓保護剤として有用であろう。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体拮抗活性に基づくもの、そして中枢神経系の障害を含むもの、例えば、アルツハイマー病、ある種のうつ病、薬物嗜癖、神経保護及びパーキンソン病並びにＡＤＨＤの治療又は予防である。
【００２６】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２８】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２９】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００３０】
Ａ2a受容体に関連する疾患に対する使用のための本出願の好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
〔１，４〕オキサゼパン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−シクロヘプチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレア。
【００３１】
Ａ2a受容体に関連する疾患に対する使用のための本出願の好ましい化合物は、Ｘが−ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
１−（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア。
【００３２】
本発明の式（IA）又は（IB）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば下に述べられる方法により調製することができるが、この方法は、
ａ）式（２）：
【００３３】
【化１０】
2005516006.tif 000007
【００３４】
で示される化合物をクロロギ酸フェニルと反応させ、次に式（3A）又は（3B）：
【００３５】
【化１１】
2005516006.tif 000008
【００３６】
で示される化合物と反応させることにより、式（IA）又は（IB）：
【００３７】
【化１２】
2005516006.tif 000009
【００３８】
〔式中、Ｒ及びＸは、上記と同義であり、そしてＲ11及びＲ21は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、〔１，４〕オキサゼパン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン又は３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−フェニル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；そしてＲ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そしてｎは、上記と同義である）により置換されている）から選択される複素環を形成し；そしてＲ12は、アルキルであり、そしてＲ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキルである（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）〕で示される化合物にすること；あるいは
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
【００３９】
式（IA）及び（IB）の化合物は、変法ａ）により、及び以下のスキーム１により調製することができる。スキーム２は、式（２）の中間体化合物の調製法を示す。３７の実施例により、式（IA）及び（IB）の化合物の調製に関して更に詳細に説明される。
【００４０】
【化１３】
2005516006.tif 000010
【００４１】
〔ここで、置換基は、上記と同義である〕。
【００４２】
式（IA）又は（IB）の化合物の調製
ジクロロメタン中の式（２）の化合物（例えば、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン）の溶液に、続けてピリジンとクロロギ酸フェニルを加え、生じた溶液を周囲温度で４５分間撹拌する。次に式（3A）又は（3B）の化合物（例えば、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン）を加え、この混合物を周囲温度で約１５分間及び４０℃で２．５時間撹拌する。周囲温度に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離して乾燥する。
【００４３】
式（２）の出発化合物の調製は、以下のとおりEP 00113219.0に記述されている：
【００４４】
【化１４】
2005516006.tif 000011
【００４５】
〔ここで、１〜５の数は、以下の意味を持つ：
１  モルホリン又はピペリジン、塩基、Ｐｄ触媒、
２  Ｈ2とＰｄ−Ｃ、又はＨ2とラネーニッケル、又はＴｉＣｌ3、又はＦｅ、
３  Ｐｈ（ＣＯ）ＮＣＳ、
４  ＮａＯＭｅ、
５  Ｂｒ2〕。
【００４６】
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり、そしてＲ3は、ピペリジン−１−イル又はモルホリニルである。
【００４７】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィーあるいはこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製方法により行うことができる。適切な分離及び単離法の具体的な説明は、本明細書の以下の調製法及び実施例を参照することにより行うことができる。しかし、当然ながら他の同等な分離又は単離法も使用することができる。
【００４８】
式（IA）又は（IB）の化合物の塩
式（IA）又は（IB）の化合物の塩基性基は、対応する酸付加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論量の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような適切な酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解して、類似の溶媒中で酸を加える。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から取りだすことができる。
【００４９】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような適切な塩基での処理によって、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に利用しうる付加塩は、有用な薬理活性を持つ。具体的には、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、そしてアデノシンＡ2A受容体に対する高い親和性と、Ａ1及びＡ3受容体に対する良好な選択性を持つことが見い出されている。
【００５１】
本化合物は、後述の試験により詳細に調べた。
【００５２】
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で組換えにより発現させた。細胞を回収し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズして再び遠心分離により洗浄した。最終の洗浄した膜ペレットは、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含むトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら, 1997, Br J Pharmacol 121, 353；１nM）結合アッセイを９６ウェルプレートで、緩衝液Ａ  ２００μlの最終容量中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシン  ＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で行った。非特異結合は、キサンチンアミンコンジェナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて決定した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で実施して、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心分離の前に室温で１時間インキュベートし、次にパッカード・トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンターを用いて結合リガンドを測定した。ＩＣ50値は、非線形曲線当てはめプログラムを用いて計算し、そしてＫi値は、チェン・プルソフの等式（Cheng-Prusoff equation）を用いて計算した。
【００５３】
好ましい化合物は、ｐＫi＞７．５を示す。
【００５４】
【表２】
2005516006.tif 000012
【００５５】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも行える。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造用の薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に処理することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００５７】
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、またその製造方法も同様であるが、この方法は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩と、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に投与剤形にすることを特徴とする。
【００５９】
本発明により、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用のような、アデノシン受容体拮抗作用に基づく病気の制御又は予防において有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する医薬の製造のために有用であろう。
【００６０】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、ある種のうつ病、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
【００６１】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、それぞれの特定の症例における個々の要求に対して調整しなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、一般式（Ｉ）の化合物を１日に約０．０１mg〜約１０００mgで、又は薬学的に許容しうるその塩を対応する量で変化させることができる。１日の投与量は、単回用量として、又は分割用量で投与することができ、そして更に、上限値は、指示されているときにはこれを上まわってもよい。
【００６２】
【表３】
2005516006.tif 000013
【００６３】
製造手順
１．項目１、２、３及び４ならびに顆粒を精製水とともに混合する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６４】
【表４】
2005516006.tif 000014
【００６５】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６６】
以下の調製法及び実施例は、本発明を説明するが、その範囲を限定しようとするものではない。
【００６７】
実施例１
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
ジクロロメタン（１５ml）中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミド（２６５mg、１．０mmol）の溶液に、続けてピリジン（０．２４ml、３．０mmol）及びクロロギ酸フェニル（０．１５ml、１．２mmol）を加え、生じた溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。次に（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（４９０mg、３．６mmol）を加え、この混合物を周囲温度で１５分間及び４０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ml）を加え、有機相を分離し、乾燥して、溶媒を真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：メタノールを含むジクロロメタン（０〜５％の勾配））により、標題化合物を白色の結晶（１３５mg、収率３５％）として得た。ＭＳ：m/e＝３９１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６８】
実施例１の一般方法により、実施例２〜３７の化合物を調製した。
【００６９】
実施例２
１−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア
テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アミンを使用して、標記化合物を収率６２％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７０】
実施例３
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−エンド−オールを使用して、標記化合物を収率４９％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７１】
実施例４
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−スピロ−〔３−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）〕ピペリジンを使用して、標記化合物を収率４３％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７２】
実施例５
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−スピロ−〔３−（２−ピロリジノン）〕ピペリジンを使用して、標記化合物を収率４０％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７３】
実施例６
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
１−（２−プロピル）−ピペラジンを使用して、標記化合物を収率６２％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７４】
実施例７
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
１−フェニル−ピペラジンを使用して、標記化合物を収率５３％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７５】
実施例８
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（４−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メタノールを使用して、標記化合物を収率６％で明褐色の固体として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７６】
実施例９
１−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
シクロヘキシル−メチル−アミンを使用して、標記化合物を収率７３％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７７】
実施例１０
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカンを使用して、標記化合物を収率３８％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７８】
実施例１１
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカンを使用して、標記化合物を収率４８％で白色の結晶として調製した。ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７９】
実施例１２
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンを使用して、標記化合物を収率４７％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８０】
実施例１３
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカンを使用して、標記化合物を収率４０％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８１】
実施例１４
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジンを使用して、標記化合物を収率２１％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８２】
実施例１５
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジンを使用して、標記化合物を収率５３％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８３】
実施例１６
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、〔１−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として調製した。続くトリフルオロ酢酸での脱保護、及び標準条件下でのメタンスルホニルクロリド／ピリジンとの反応によって、標題化合物を白色の結晶として総収率４４％で得た。ＭＳ：m/e＝４８２（〔Ｍ−Ｈ+〕-）。
【００８４】
実施例１７
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド１−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド〕
ピペリジン−４−カルボン酸アミドを使用して、標記化合物を収率４４％で白色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８５】
実施例１８
４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−メチル−３−オキソ−ピペラジンを使用して、標記化合物を収率８４％で黄色の固体として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８６】
実施例１９
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカンを使用して、標記化合物を収率５２％でベージュ色の結晶として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８７】
実施例２０
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジンを使用して、標記化合物を収率７０％で白色の固体として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８８】
実施例２１
１−（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア
４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及びシクロヘキシルアミンを使用して、標記化合物を収率７３％で白色の固体として調製した。ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８９】
実施例２２
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−ベンジルピペリジンを使用して、標記化合物を収率８０％で白色の固体として調製した。ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９０】
実施例２３
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
（ｃｉｓ）−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率２４％）として調製した。融点２０１〜２０４℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９１】
実施例２４
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率４４％）として調製した。融点１８９〜１９２℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９２】
実施例２５
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
（ｃｉｓ）−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率３９％）として調製した。融点１９８〜２００℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９３】
実施例２６
（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
カンフィジンを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率７５％）として調製した。融点１８５〜１８９℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９４】
実施例２７
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
（ｔｒａｎｓ）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を灰白色の固体（収率４４％）として調製した。融点１５８〜１６２℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９５】
実施例２８
〔１，４〕オキサゼパン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
〔１，４〕オキサゼパンを使用して、標記化合物を淡黄色の固体（収率５７％）として調製した。融点１７１〜１７２℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９６】
実施例２９
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
（ｃｉｓ）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の固体（収率６６％）として調製した。融点１６９〜１７１℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９７】
実施例３０
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンを使用して、標記化合物を白色の固体（収率６９％）として調製した。融点１６４〜１７０℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９８】
実施例３１
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタンを使用して、標記化合物を淡黄色の結晶（収率５１％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９９】
実施例３２
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
（ｔｒａｎｓ）−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の固体（収率４８％）として調製した。融点２１１〜２１３℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１００】
実施例３３
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率６７％）として調製した。融点１４９℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０１】
実施例３４
３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア
（４−テトラヒドロピラニル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の固体（収率５６％）として調製した。融点２４０〜２４２℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０２】
実施例３５
１−シクロヘプチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
シクロヘプチル−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の固体（収率７０％）として調製した。融点１９８〜２００℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０３】
実施例３６
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
シクロペンチル−メチル−アミンを使用して、標記化合物を白色の固体（収率４８％）として調製した。融点１１０〜１２５℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０４】
実施例３７
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレア
シクロペンチルアミンを使用して、標記化合物を白色結晶（収率５７％）として調製した。融点１９１〜１９４℃。Ｍ／Ｓ：ｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０５】
実施例１〜２２の中間体の調製法
実施例３８
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン
ジクロロメタン（２０ml）中の１，４−ジベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン（１．０ｇ、３．４mmol）をクロロギ酸１−クロロエチル（０．４８ml、４．３mmol、ジクロロメタン１．５mlに溶解）で処理して、生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した。真空で溶媒を除去して、生じた残渣をメタノール（２０ml）中で４０分間還流した。真空で揮発性成分の除去後、標題化合物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（９：１：０．１、次に４：１：０．１、続いて３：１：０．１）により、収率４０％で褐色の樹脂状物として単離した。ＭＳ  ２０６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０６】
実施例３９
１，４−ジベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンは、
１，４−ジベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 20, 2545-2551）から、標準条件下テトラヒドロフラン中での水素化アルミニウムリチウム還元により、収率８１％で調製した。ＭＳ  ２９６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
実施例４０
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカンは、
３，３−テトラメチレングルタルイミドから、標準条件下テトラヒドロフラン中での水素化アルミニウムリチウム還元により調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、１０：２：０．１）により、標題化合物を無色の油状物として得た（収率９４％）。ＭＳ  １４０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
実施例４１
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカンは、
３，３−ペンタメチレングルタルイミドから、標準条件下テトラヒドロフラン中での水素化アルミニウムリチウム還元により調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、１０：２：０．１）により、標題化合物を明黄色の油状物として得た（収率＞９５％）。ＭＳ  １５４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０９】
実施例４２
（ｔｒａｎｓ）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミン
標題化合物は、（ｔｒａｎｓ）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミンから、標準条件下の水酸化ナトリウム水溶液中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応、及びこれに続く標準条件下のＴＨＦ中での水素化アルミニウムリチウムでの還元により調製した。
【０１１０】
特に異なる説明がなければ、他のＮ−メチル化アミン類は、同じ方法で調製した。
【０１１１】
実施例４３
（ｃｉｓ）−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−メチル−アミン
標題化合物は、（ｃｉｓ）−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルから、標準条件下の水素化アルミニウムリチウム還元により、収率９１％で調製した。
【０１１２】
実施例４４
（ｃｉｓ）−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（ｔｒａｎｓ）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９００mg、３．６mmol）をジクロロメタン（３０ml）に溶解して、ジエチルアミノ−三フッ化硫黄（１ml、７．２mmol）で処理した。室温で１時間後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５．３ｇ、７．２mmol）を加え、更に１時間撹拌を続けた。層を分離し、水相をジクロロメタン各２０mlで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、標題化合物を明黄色の結晶（収率１４％）（融点１０５〜１０７℃）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１３】
実施例４５
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチル−アミン
標題化合物を、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカンから、標準条件下の硫酸での脱保護により調製）及びメチルアミンから、標準条件下の還元的アミノ化（メタノール中のＰｄ水酸化物、１気圧水素）により収率〜５０％で調製した。エタノール／ジエチルエーテルからの塩酸塩の再結晶により、分析用の純粋な物質を得た。明褐色の固体、融点１３７〜１４４℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
実施例４６
８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン
１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン−８−オン（９．０ｇ、５６mmol）及び（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（１９ｇ、１１２mmol）をジクロロメタン（１８０ml）中で室温で２時間反応させた。この混合物を水（３００ml）中に注ぎ入れ、層を分離して、水相をジクロロメタン（５０ml）で２回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発させた。減圧下でヴィグリュー（vigreaux）カラムでの蒸留により、標題化合物を無色の液体（６．０ｇ、６０％）（１３〜１４mbarで沸点６５〜７２℃、ＭＳ：m/e＝１８６（Ｍ+））として得た（〜３０％の８−フルオロ−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−７−エン、ＭＳ：m/e＝１５８（Ｍ+）が混入）。
【０１１５】
実施例４７
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン
標題化合物を、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−６−オン（J. Polymer Sci. 1990, 28, 3251-60）から、標準条件下の水素化アルミニウムリチウム還元により、収率８４％で調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ+）。
【０１１６】
実施例４８
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタンは、
US 3,954,766（1976年）に公開された手順により調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１２（Ｍ+）。
【０１１７】
実施例４９
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
標題化合物を、（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オンから、標準条件下の水素化アルミニウムリチウム還元により、収率８８％で調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９７（Ｍ+）。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月9日(2004.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ2受容体系に関連する疾患の処置用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【化１】
2005516006.tif 000021
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ1／Ｒ2は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペラジニル（非置換であるか、又は低級アルキル、フェニル若しくはオキソによりモノ若しくはジ置換されている）から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩の使用。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用を含み、そして上記化合物が、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害用の心臓保護剤として有用でありうる、使用。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項４】
化合物が
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド〕、
１−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ウレア、
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
〔１，４〕オキサゼパン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−シクロヘプチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレア
である請求項３記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項６】
化合物が、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド及び
１−（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア
である請求項５記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
式（IA）：
【化２】
2005516006.tif 000022
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−である、請求項７記載の式IAの化合物。
【請求項９】
化合物が、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
である、請求項８記載の式IAの化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項７記載の式IAの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
である請求項１０記載の式IAの化合物。
【請求項１２】
式（IB）：
【化３】
2005516006.tif 000023
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ12は、低級アルキルであり、かつ
Ｒ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキル（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項１３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１２記載の式IBの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、又は
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
である、請求項１３記載の式IBの化合物。
【請求項１５】
請求項７〜１４記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（２）：
【化４】
2005516006.tif 000024
で示される化合物を、クロロギ酸フェニルと反応させ、次に式（3A）又は（3B）：
【化５】
2005516006.tif 000025
で示される化合物と反応させて、式（IA）又は（IB）：
【化６】
2005516006.tif 000026
〔式中、Ｒ及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＲ11及びＲ21は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、〔１，４〕オキサゼパン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン又は３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−フェニル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；そしてＲ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そしてｎは、上記と同義である）により置換されている）から選択される複素環を形成し；そしてＲ12は、アルキルであり、そしてＲ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキルである（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）〕で示される化合物にすること；あるいは
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により、又は同等の方法により製造される、請求項７〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項７〜１４のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１８】
アデノシン受容体に関連する疾患の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項７〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005516006.tif 000027
2005516006.tif 000028
2005516006.tif 000029
2005516006.tif 000030