(57)【要約】本発明は、  式（Ｉ）：【化１】2005501027.tif 000042［式中：Ｘは、結合、酸素、ＮＲ３または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）であり；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基であり；Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１およびさらなる任意の置換基により置換されているか；あるいは、Ａｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族基であり；Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−または６−員のヘテロサイクリル基であり；Ｒ３は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである：ただし、Ｈｅｔがインドリルである場合、Ｒ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルである］で示される化合物および医薬として、特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
2005501027.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005501027.tif 000041
［式中：
Ｘは、結合、酸素、ＮＲ３または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１およびさらなる任意の置換基により置換されているか；あるいは、Ａｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基であり；
Ｈｅｔがインドリルである場合にＲ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルである以外は、Ｒ３は水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩：ただし；
ＸがＮＨであり、ＹがＣＨ２であり、Ｈｅｔがインドリルである場合、Ａｒ２は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル以外であるか；または
（２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン；
（２Ｒ）−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン；
１−ベンゾリル−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン以外の化合物。
【請求項２】
ＸがＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、チエニル、ナフチル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはオキサジアゾリル基である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ、（Ｃ１−４）アシルおよび（Ｃ１−４）アルキルアミドにより置換されていてもよい請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔがベンズイミダゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾキサゾリルである請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣＨ２である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
実施例１〜１４６いずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそのいずれか１つの医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン；（２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン；（２Ｒ）−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン；または１−ベンゾリル−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジンから選択される化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
多くの医薬的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ蛋白および／または第２メッセンジャーを含むシグナルトランスダクション経路に関係する蛋白により媒介される。
ヒト７回膜貫通Ｇ蛋白結合神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２のヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリペプチドは同定されており、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
オレキシン−１受容体に関するリガンド、例えばオレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主において見られ、限定するものではないが、鬱病；不安症；依存症；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性性機能不全；性的障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；譫妄；痴呆；重症精神遅滞およびジスキネジー、例えばハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群；生体リズムおよび日周期リズム障害；摂食障害、例えば拒食症、過食症、悪液質、および肥満症；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部の疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；脳下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進症；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺不全；視床下部副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；小人症；巨人症；末端肥大症；および神経疾患、神経痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に付随する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞症；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；頭部傷害、例えば外傷性頭部傷害に付随するクモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓病；耐糖能異常；片頭痛；痛覚過敏；痛み；痛みに対する感受性の増強または強調、例えば痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；悪心、嘔吐；過敏性腸症候群を含む内臓痛、片頭痛および狭心症に付随する症状；膀胱失禁例えば、急迫性尿失禁；麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；および疾病分類学的本質、例えば脱抑制−痴呆−パーキンソン筋萎縮症候群を含む神経変性障害；淡蒼球橋黒質変性症、癲癇および発作性疾患を含む病状を含む多くの生物学的機能を引き起こしうる。
【０００４】
実験により、リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（より詳細な説明は下記する）が、４時間の間、自由摂食ラットの食物摂取を刺激することが示されている。この増加は、ビヒクルを受けた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性レギュレーターであることを示唆している。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満症および糖尿病の治療に有用であり得る（Cell, 1998, 92, 573-585を参照）。
【０００５】
西洋化社会において、肥満症が有意に発生している。ＷＨＯの定義によると、３９個の研究における対象の平均３５％が過体重であり、さらに２２％が臨床的肥満であった。米国におけるすべての医療費の５．７％が肥満症の結果であると推定されている。２型糖尿病の約８５％は肥満であり、食餌療法および運動はすべての糖尿病で価値がある。西洋化した国の診断された糖尿病の発生率は、典型的には５％であり、同等の数が未診断であると推定される。両方の疾患の発生率は上昇しており、効果がないか、または心血管への影響を含む毒性の危険性を有しうる現在の治療の不適当性が示されている。スルホニル尿素またはインスリンでの糖尿病の治療は、低血糖を引き起こし、さらに、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こしうる。疾患の長期の合併症を減少させることを示す、２型糖尿病のための薬物治療は存在しなかった。インスリン感作剤は、多くの糖尿病に有用であるが、抗肥満効果を有しない。
【０００６】
また、ラット睡眠／ＥＥＧ研究により、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常な睡眠期間の開始時に、大部分は、逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、食欲を投与量に関連して増加させることが示された。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療において有用であり得る。
【０００７】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるＮ−アロイルサイクリックアミン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において見られる肥満症を含む肥満症および／または睡眠障害の治療における使用の可能性がある。加えて、これらの化合物は、発作、特に虚血性または出血性発作、および／または催吐応答の阻止に有用であり、すなわち、悪心および嘔吐の治療に用いることができる。
【０００８】
オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示しており、ＷＯ００／４７５７６はキノリニルシンナミド誘導体を開示している。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジンは、胃腸管の機能性および炎症性障害の治療に有用な化合物の調製における出発物質としてＥＰ８９９２７０に開示されている。また、その化合物は、ＥＰ６５５４４２の実施例６にも開示されている。ＥＰ６５５４４２は、タキキニンアンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体を開示している。また、１−ベンゾイル−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジンもそこに開示されている。
【０００９】
（２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジンおよび（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジンは、ＷＯ９８５７９５４において出発物質／中間体として用いられている。
（２Ｒ）−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジンは、ＷＯ００／３５９１５の調製４２により調製されるものとして開示されている。
【００１０】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
2005501027.tif 000003
［式中：
Ｘは、結合、酸素、ＮＲ３または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここにｎは１、２または３であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１およびさらなる任意の置換基により置換されているか；あるいは、Ａｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基であり；
Ｈｅｔがインドリルである場合にＲ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルである以外は、Ｒ３は水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩：ただし；
ＸがＮＨであり、ＹがＣＨ２であり、Ｈｅｔがインドリルである場合、Ａｒ２は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル以外であるか；または
（２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン；
（２Ｒ）−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン；または
１−ベンゾリル−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン以外である化合物を提供する。
【００１１】
好ましくは、Ａｒ２が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１基は、アミドカルボニルの結合位置に隣接して存在する。
【００１２】
好ましくは、Ｘは、結合、酸素またはＣＨ２、ＮＨまたはＮＭｅであり、さらに好ましくは、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＭｅであり、最も好ましくはＣＨ２である。
別法として、好ましくは、Ｘは、結合、酸素または（ＣＨ２）ｎであり、ここにｎは１または２である。
好ましくは、Ｙは、ＣＨ２である。
【００１３】
好ましくは、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−４）アルキルである。
Ｈｅｔは、５個まで、好ましくは１、２または３個までの任意の置換基を有していてもよい。
【００１４】
Ｈｅｔが置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基である場合の例は、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニルまたはベンゾチアゾリルである。加えて、Ｈｅｔは、インドリル、トリアゾロピリジニル、フロピリジニル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルまたはキノリニルであってもよい。さらに、Ｈｅｔは、オキサゾリルピリジニルまたはテトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾフラニルまたはテトラヒドロトリアゾロピリジニルでありうる。
好ましくは、Ｈｅｔは、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、トリアゾロピリジニル、キノリニルおよびテトラヒドロトリアゾロピリジニルであり、より好ましくはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルであり、さらにより好ましくはベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである。
【００１５】
Ａｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員のヘテロアリール基である場合、それはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであってもよい。
より具体的には、Ａｒ２の例は、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イソキサゾリルおよびチエニルである。
【００１６】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員のヘテロサイクリル基である場合、それはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであってもよい。付加的なヘテロサイクリル基は、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルでありうる。さらに、それはテトラゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルでありうる。
好ましくは、Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員のヘテロサイクリル基である場合、をれはオキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニルピラゾリルまたはピロリルであってもよい。
【００１７】
Ａｒ２が、置換されていてもよい二環式芳香族または二環式ヘテロ芳香族である場合の例としては、ナフチル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニルまたはキナゾリニルが挙げられる。加えて、Ａｒ２は、イソキノリニルまたはベンゾキサゾリルであってもよい。さらに、それはベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルでありうる。
【００１８】
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、チエニル、ナフチル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
より好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
さらにより好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニルまたは１，２，３−トリアゾリルである。
【００１９】
別法として、Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員のヘテロサイクリル基である。
さらにより好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピラゾリルピリミジニルまたはオキサジアゾリル基である。
【００２１】
Ｈｅｔ、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ３基に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；ＲａＲｂＮ−、ＲａＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＣＯＮ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲａＳＯ２ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ基を含み、ここに、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基であるか、または適当なＲａＲｂは、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数である。付加的な置換基は、（Ｃ１−４）アシル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、ここに、ｎは１〜４の整数である。加えて、置換基がＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−またはＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒａは、基の（ＣＨ２）ｎ部の少なくとも１つのＣＨ２と一緒になって、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒｂは、水素、（Ｃ１−４）アルキル基であるか、それが結合している窒素原子と一緒になって、第１の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンに縮合した第２の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する。
【００２２】
Ａｒ２に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎまたはＲａＲｂＮであり、より好ましくはハロゲン、シアノおよび（Ｃ１−４）アルキルである。付加的な置換基は、（Ｃ１−４）アシル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯ、（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニルおよび（Ｃ１−４）アルキルアミドである。
Ａｒ２に関するより好ましい置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ、（Ｃ１−４）アシルおよび（Ｃ１−４）アルキルアミドである。
【００２３】
Ｈｅｔに関する任意の好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アシル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯまたはＲａＲｂＮである。付加的な任意の置換基は、（Ｃ１−４）アルコキシまたはＣＦ３である。
Ｈｅｔに関するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、シアノ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アシルまたは（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２４】
Ｒ１に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯまたはＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎである。付加的な任意の置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アシルである。
Ｒ１に関するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯ、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシである。
【００２５】
Ｒ３に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯまたはＲａＲｂＮから選択されていてもよい。
ＨｅｔおよびＡｒ２基において、互いにオルト位に位置する置換基は、結合して環を形成してもよい。
【００２６】
具体的な式（Ｉ）で示される化合物は以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
【表１】
2005501027.tif 000004
【００２７】
付加的な式（Ｉ）で示される化合物は以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
【表２】
2005501027.tif 000005
【００２８】
【表３】
2005501027.tif 000006
【００２９】
【表４】
2005501027.tif 000007
【００３０】
【表５】
2005501027.tif 000008
【００３１】
【表６】
2005501027.tif 000009
【００３２】
【表７】
2005501027.tif 000010
【００３３】
【表８】
2005501027.tif 000011
【００３４】
【表９】
2005501027.tif 000012
【００３５】
【表１０】
2005501027.tif 000013
【００３６】
【表１１】
2005501027.tif 000014
【００３７】
【表１２】
2005501027.tif 000015
【００３８】
さらなる式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩から選択される：
【表１３】
2005501027.tif 000016
【００３９】
【表１４】
2005501027.tif 000017
【００４０】
【表１５】
2005501027.tif 000018
【００４１】
【表１６】
2005501027.tif 000019
【００４２】
【表１７】
2005501027.tif 000020
【００４３】
【表１８】
2005501027.tif 000021
【００４４】
【表１９】
2005501027.tif 000022
【００４５】
ハロゲン原子が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合、それはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
式（Ｉ）で示される化合物が、単独で、またはより大きな基、例えばアルコキシまたはアルキルチオの一部を形成する場合であっても、アルキル基を含有する場合、アルキル基は、直鎖、分枝鎖または環状あるいはその組み合わせであってもよく、好ましくは、それはメチルまたはエチルである。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、アリールなる用語は、５〜６員の環、例えばフェニル、または、少なくとも１つの環が芳香環である、７〜１２員の二環式環系、例えばナフチルを意味する。
本明細書で用いられる場合、二環式ヘテロアリールなる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である７〜１２員の二環式系、例えばベンズイミダゾリルまたはテトラヒドロベンズイミダゾリルを意味する。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＲまたはＳエナンチオマーとして存在し得ることは明らかであろう。本発明は、混合物を含むかかるすべての異性体をその範囲内に含む。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合、本発明は、その混合物を含むすべての可能性あるジアステレオマーをその範囲内に含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から１つを分離するか、または分割することができ、あるいはいずれの所定の異性体は、慣用的な方法によるか、または立体特異的もしくは不斉合成により得ることができる。
【００４８】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含むことは理解できるだろう。それらは本発明の範囲内に含まれる。
本発明の特定の化合物は、実施例に記載されるものおよびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を含み、それらは患者にに投与した場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を提供する能力（直接または間接的に）がある。
【００５０】
医薬において用いられる場合、式（Ｉ）で示される化合物は医薬上許容されなければならないことは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は当業者には明らかであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば式（Ｉ）で示される化合物の分離に用いることができ、それらは本発明の範囲内に含まれる。また、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、１つまたはそれ以上の酸等価物と酸付加塩を形成することができる。本発明は、すべての可能性ある化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物中に用いることを目的とするので、好ましくは、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量％）で提供されることは、容易に理解できるだろう。
【００５２】
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の製造方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物のいくらかの合成経路を詳細に説明する。
【００５３】
【化２】
2005501027.tif 000023
【００５４】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルが挙げられる。（ＩＩ）から（Ｉ）への変換は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。別法として、この工程は、Ｌ１がヒドロキシである場合、（ＩＩ）との反応において、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、ジイミド試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に置き換えて行うことができる。
保護基Ｐの例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロ酢酸およびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。脱保護条件は、代表的には、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム）および不活性溶媒中での触媒水素化分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウムを用いる）である。
式（Ｖ）で示される化合物は文献で公知のものであるか、または公知の方法により調製することができる。
【００５５】
【化３】
2005501027.tif 000024
【００５６】
【化４】
2005501027.tif 000025
【００５７】
保護基Ｐの例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロ酢酸およびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。脱保護条件は、代表的には、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム）および不活性溶媒中での触媒水素化分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウムを用いる）である。
ＡからＢへの変換は、高温で溶媒の非存在下、または通常は高温で硫酸もしくはポリリン酸のような酸の存在下で行うことができる。脱保護は、その系で、酸条件下で行うことができ、例えばＰがｔ−ブトキシカルボニルである場合は直接Ｃが得られる。
【００５８】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルが挙げられる。ＣからＤへの変換は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。別法として、この工程は、Ｌ１がヒドロキシである場合、Ｃとの反応において、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、ジイミド試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に置き換えて行うことができる。また、Ｌ１がヒドロキシである場合、反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）をトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と一緒に用いて行うことができる。
【００５９】
【化５】
2005501027.tif 000026
【００６０】
適当な還元剤は、メタノール中、外界温度で用いることができる、ボロヒドリドナトリウムを含む。
【００６１】
【化６】
2005501027.tif 000027
【００６２】
上記したスキームにおいて、官能基の相互変換；置換基の相互変換による、式（Ｉ）で示される一の化合物の他の式（Ｉ）で示される化合物への変換は本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物は、単独で、または少なくとも２個、例えば５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物ライブラリーは、当業者に公知の方法により、コンビナトリアル「分割および混合（split and mix）」法により、または液相もしくは固相化学を用いる複合パラレル合成（multiple parallel synthesis）により調製することができる。
かくして、本発明のさらなる態様により、少なくとも２個の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーを提供する。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば肥満症および糖尿病；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；クッシング症候群／クッシング病；視床下部副腎機能障害；小人症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；神経疾患、神経痛および下肢静止不能症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安症；依存症；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性性機能不全；性的障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；譫妄；痴呆；過食症および下垂体機能低下症の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に発作、特に虚血性または出血性発作の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、催吐応答の阻止に有用である。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に、２型糖尿病および睡眠障害に付随する肥満症を含む肥満症の治療に有用である。加えて、化合物は、発作、および／または催吐応答、すなわち、悪心および嘔吐の阻止に有用である。
【００６６】
本発明のさらなる態様はオレキシンアンタゴニストとしての；
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン；
（２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン；
（２Ｒ）−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン；または
１−ベンゾリル−２−［１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジンの使用である。
【００６７】
本発明に従って治療することができる他の疾患または障害は、生体リズムおよび日周期リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進症；片頭痛；痛覚過敏；痛み；痛みに対する感受性の増強または強調、例えば痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えばＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状を含む。
【００６８】
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造における、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジンの使用である。
【００７０】
治療において用いるために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、いずれの慣用的な方法、例えば経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸または経皮投与により投与することができ、医薬組成物はそれに応じて適応させる。
【００７１】
経口で投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、液体または固体、例えばシロップ、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、適当には、適当な液体担体（複数でも可）、例えば水性溶媒、例えば水、エタノールもしくはグリセリンまたは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールもしくは油中の活性成分の懸濁液または溶液で構成されるだろう。また、処方は、懸濁化剤、保存剤、フレーバーおよび／または着色剤を含有していてもよい。
錠剤の形態である組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に用いられるいずれの適当な医薬担体（複数でも可）、例えばステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製することができる。
【００７２】
カプセルの形態である組成物は、慣用的なカプセル化法、例えば活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製され、ついで、ハードゼラチンカプセル中に充填され；別法として、分散液または懸濁液は、いずれの適当な医薬担体（複数でも可）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製することができ、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。
【００７３】
典型的な非経口組成物は、適当な水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液で構成される。別法として、溶液は凍結乾燥し、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００７４】
経鼻投与用の組成物は、慣用的には、エアロゾル、滴剤、ゲルおおび粉末として処方することができる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰替品の形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回または複数回量で提供される。別法として、密封容器は、単回投与経鼻吸入器のような使い捨て投薬装置または定量バルブを装着したエアロゾルディスペンサーであってもよい。投与形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロカーボンであり得る噴射剤を含有するだろう。また、エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００７５】
バッカルまたは舌下投与に適した組成物は、活性成分が、担体、例えば糖、アカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンと一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ、トローチを含む。
直腸投与用の組成物は、慣用的には、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。
【００７６】
上記した障害または疾患の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、原則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇであってもよい。単位投与量は、１日の総投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであるように、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができ；かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される誘導体である場合、上記数量は、式（Ｉ）で示される親化合物として計算される。
上記した投与量範囲で式（Ｉ）で示される化合物を投与する場合、毒性効果は示されず／予想されない。
【００７７】
ヒトオレキシン−Ａは、下記アミノ酸配列を有する:
2005501027.tif 000028
【００７８】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンド活性化を阻害する化合物に関するスクリーニング法において用いることができる。
一般的には、かかるスクリーニング法は、その表面上でオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）からの細胞を含む。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて、細胞をトランスフェクトし、受容体を発現させる。ついで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。一のかかるスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載されているように、トランスフェクトされてオレキシン−１受容体を発現する黒色素胞の使用を含む。
【００７９】
別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡを、ゼノパス（Xenopus）卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現することを含む。ついで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、ついで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物に関してスクリーニングする場合に、シグナルの阻害を検出する。
【００８０】
別の方法は、標識オレキシン−１受容体リガンドと、その表面に受容体を有する細胞との結合の阻害を測定することにより、受容体の活性化を阻害する化合物をスクリーニングすることを含む。該方法は、オレキシン−１受容体をコードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトし、細胞がその表面に受容体を発現し、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。リガンドは、放射性標識を含んでいてもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することにより測定する。
【００８１】
さらなる別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を与えることにより、細胞内のカルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理能力スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００８２】
本明細書に示した、限定するものではないが、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００８３】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造法を説明する。記載Ｄ１〜Ｄ８３は本発明の化合物の中間体の調製法を説明する。
【００８４】
実施例において、１Ｈ ＮＭＲは、特記しない限りＣＤＣＩ３中の２５０ＭＨｚで測定した。
以下の略号を本明細書において用いる；
ＰｙＢｏｐは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
ＥＤＣ・ＨＣＬは、１−（３−ジメチルアミノプロプリル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンを意味する。
【００８５】
記載１：（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（２．６４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に、連続して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．３４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ（６．６０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を外界温度で６時間撹拌し、ついで、ジクロロメタン（１７０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２２ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、減圧下で蒸発させた。得られた無色油を、２０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物（２．４３ｇ、７７％）を無色の油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２７３（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として計算値２７２。
【００８６】
記載２：（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のベンゾフラン（０．３７ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、−３５℃で、３分間にわたってｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．３４ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−３５℃で１０分環撹拌し、ついで、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加え、得られた溶液を−３５℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）中に加え、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、１０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．３２ｇ、２６％）を黄色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３０（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４として計算値３２９。
【００８７】
記載３：（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン
ジエチレングリコール（２０ｇ）中の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１６ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１７０℃で３０分間加熱し、ついで、室温に冷却した。水酸化カリウム（０．４４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２００℃で１８時間加熱した。ついで、残渣を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１０ｍｇ、３６％）を金色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）実測値２１６（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１７ＮＯとして計算値２１５。
【００８８】
記載４：（ＲＳ）−２−［（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ジメチルホルムアミド（８．０ｍｌ）中の２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．９７ｇ）（Peschke, Bernd; Ankersen, Michael; Hansen, Birgit Sehested; Hansen, Thomas Kruse; Johansen, Nils Langeland; Lau, Jesper; Madsen, Kjeld; Petersen, Hans; Thogersen, Henning; Watson, Brett.   Eur. J. Med. Chem.  (1999),  34(5),  363-380）の混合物を、連続して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７６ｇ）、２−アミノフェノール（０．４３ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１．２９ｇ）をガムとして得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３５（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として計算値３３４。
【００８９】
記載５（ＲＳ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）−２−［（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．２５ｇ）、４−トルエンスルホン酸（０．０７ｇ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２３ｇ）を、１，３−ジクロロベンゼン（３０ｍｌ）中に合し、混合物を４８時間煮沸した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１％のジクロロメタン中のメタノール）に付して標題化合物（０．５０ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３１７（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として計算値３１６。
【００９０】
記載６：（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−ベンゾオキサゾール
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．５０ｇ）を冷却（氷浴）し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を氷冷しながら４時間撹拌し、飽和炭酸カリウム（２０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（０．１０ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１７（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏとして計算値２１６。
【００９１】
記載７：（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）メタノイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載の２の方法を用いて、５−フルオロベンゾフラン（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ、調製に関してはＷＯ９９／５１５７５を参照）から、淡黄色固体として（２．８１ｇ、８４％）標題化合物を調製した。
1H NMR δ: 1.20-1.60 (11H, m), 1.60 - 1.85 (2H, m), 1.90 (1H, ブロード m), 2.15 - 2.30 (1H, ブロード m), 3.20 - 3.40 (1H, ブロード m), 3.85 - 4.05 (1H, ブロード m), 5.20 - 5.70 (1H, ブロード m), 7.10 - 7.25 (1H, m), 7.25 - 7.4 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.45 - 7.75 (2H, m）
【００９２】
記載８：（ＲＳ）−２−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン
記載の３の方法を用いて、Ｄ７の（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）メタノイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）から、淡黄色ガムとして（０．７２ｇ、８９％）標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３４（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１６ＦＮＯとして計算値２３３。
【００９３】
記載９：（ＲＳ）−１−ベンゾフラン−２−イル−１−ピペリジン−２−イル−メタノン
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＤ２の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（０．８６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃に０．５時間加温した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）間で分配した。水層をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガム（０．５９ｇ、９９％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３０（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２として計算値２２９。
【００９４】
記載１０：（ＲＳ）−２−（１−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヘキサン（２．３ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｎのｎ−ブチルリチウムを、１０分にわたって、アルゴン雰囲気下−７５℃で、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のフロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）（H. Sliwa, Bull.Soc.Chim. France, 646, 1970）の撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を−７０℃で５分間撹拌し、ついで、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（１．４１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２分間にわたって加え、得られた溶液を−７０℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１％のジクロロメタン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色の固体（０．５１ｇ、３２％）として得た。
1H NMR δ: 1.25 - 1.55 (11H, m), 1.60 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 2.05 (1H, ブロード m), 2.15 - 2.40 (1H, ブロード m), 3.15 - 3.40 (1H, ブロード m), 3.80 - 4.15 (1H, ブロード m), 5.35 - 5.65 (1H, ブロード m), 7.30 (1H, ブロード m), 7.56 (1H, ブロード s), 8.08 (1H, ブロード m), 8.53 (1H, ブロード m）
【００９５】
記載１１：（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン
記載の３の方法を用いて、（ＲＳ）−２−（１−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｄ１０（０．５１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から、淡褐色ガム（０．２６ｇ、７４％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１７（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏとして計算値２１６。
【００９６】
記載１２：（ＲＳ）−２−（１−キノリン−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
鉱油（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）中に分散させた３０％の水素化カリウムを、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ブロモキノリン（１．１２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）（O. Sugimoto, Tet. Lett. 4, (1999), 7477-8）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下−７０℃で加えた。これにヘキサン（２．７ｍｌ、６．７５ｍｍｏｌ）中の２Ｎのｎ−ブチルリチウムを５分間にわたって滴下した。得られた混合物を、−７０℃で１０分間撹拌し、ついで、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（１．５７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を２分間にわたって加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を−２０℃に加温し、−２０℃で１０分間保持した。混合物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１０％のペンタン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色固体（１．２ｇ、６６％）として得た。
1H NMR δ: 1.2 -1.65 (12H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.20-2.50 (1H, m), 3.30-3.60 (1H, m), 3.85-4.20 (1H, m), 6.20-6.40 (1H, m), 7.50-7.90 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.20-8.35 (1H, m）
【００９７】
記載１３：（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−キノリン
記載の３の方法を用いて、Ｄ１２の（ＲＳ）−２−（１−キノリン−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）から、淡褐色ガム（０．０５３ｇ、６％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２２７（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２として計算値２２６。
【００９８】
記載１４：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアミド
ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４７ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（２．１８ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）（Mickelson, J. Med. Chem, 39(23) 4662 (1996)）、２Ｍのジメチルアミン（６．４５ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡橙色ガム（２．５ｇ、１００％）として得た。
1H NMR δ: 3.08 (6H, s), 6.70 (1H, m), 6.85 (2H, ブロード s), 7.33 (1H, dd, J = 2および8Hz), 8.2 (1H, dd, J = 2および8Hz）
【００９９】
記載１５：３−ジメチルアミノメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（１８．１ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウムを、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＤ１４の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアミド（１．２６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した冷却溶液にアルゴン雰囲気下、５分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間、ついで、室温でさらに２時間撹拌し、ついで、氷中で再び冷却し、水（３．２ｍｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（３．６ｍｌ）および水（３．２ｍｌ）を連続して滴下した。混合物を１０分間撹拌し、固体Ｎａ２ＳＯ４を加え、１０分間撹拌を続けた。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合した有機物を減圧下で蒸発させ、標題化合物を橙色固体（０．９ｇ、９１％）として得た。
1H NMR δ: 2.19 (6H, s), 3.29 (2H, ブロード s), 3.42 (2H, s), 4.50 (2H, ブロード s), 6.50-6.80 (3H, m）
【０１００】
記載１６：（ＲＳ）−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２イル）−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、連続して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍｌ）、ＨＡＴＵ（４．７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、０．２５時間撹拌した後、ピペリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（Beckettら、J.Med.Chem., 563,1969）（１．８３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、ついで、水で希釈した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物を黄色ガム（４．００ｇ、８５％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）実測値３７７（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値３７６。
【０１０１】
記載１７：（ＲＳ）−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−酢酸
メタノール／水（７５ｍｌ／２５ｍｌ）中のＤ１６の（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２イル）−酢酸メチルエステル（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水酸化ナトリウム（０．８５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間室温で撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水相を５ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をペンタンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体（３．１０ｇ、８２％）として得た。
1H NMR (D6-DMSO) δ: 0.98 (0.6H, m), 1.15-1.70 ( 5.4H, bm), 2.18 (0.4H, dd ),  2.38 (0.6H, dd, J = 6および15Hz), 2.70 (4.4H, m), 2.93 (0.6H, m), 3.17 (0.6H, d, J = 12Hz), 3.94 (0.4H, m), 4.40 (0.4H, d, J = 12Hz), 5.05 (0.6H, m), 7.27 (2H, m), 7.47 (2H, m), 12.20 (1H, bs）
【０１０２】
記載１８：（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸（１４０ｇ）中の２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Beckettら、J.Med.Chem., 563,1969）（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）および４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５．９５ｇ、４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で７時間加熱した。冷却した反応混合物を、過剰の固体炭酸カリウムおよび砕いた氷に注いだ。得られた塩基性の水溶液を酢酸エチル（２×）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル、酢酸エチルおよびペンタンでトリチュレートして、標題化合物を淡褐色固体（７．１４ｇ、６９％）として得た。
1H NMR (D6-DMSO) δ: 1.08 (1H, m), 1.27 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.70 (1H, m), 2.48 (1H, m, ＤＭＳＯにより分かり難い), 2.78 (2H, d, J = 7Hz), 2.88 (2H, m), 7.51 (2H, 見かけt, J = 6Hz）
【０１０３】
記載１９：（ＲＳ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Beckettら、J.Med.Chem., 563,1969）（１．６９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下１２０℃で４時間加熱した。さらに２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ）を加え、加熱をさらに２時間続けた。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％の酢酸エチル−ペンタン）に付して、黄色固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を淡褐色固体（０．３８ｇ、１５％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）実測値３５２（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２として計算値３５１。
【０１０４】
記載２０：（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・２ＨＣｌ
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＤ１９の２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理した。アルゴン雰囲気下室温で５時間撹拌した後、揮発物質を減圧下で除去して、標題化合物をガム（１００％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）実測値２５２（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３として計算値２５１。
【０１０５】
記載２１：（ＲＳ）−４，５−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸（１３０ｇ）中の２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Beckettら、J.Med.Chem., 563,1969）（６．７２ｇ、２８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（４．００ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で７．５時間加熱した。冷却した反応混合物を、過剰の固体炭酸カリウムおよび砕いた氷に注いだ。得られた塩基性水溶液を酢酸エチル（２×）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル、酢酸エチルおよびペンタンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体（４．２９ｇ、６２％）として得た。
1H NMR (D6-DMSO) δ: 1.08 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.72 (1H, m), 2.46 (1H, m, ＤＭＳＯにより分かり難い), 2.81 (2H, d, J = 7Hz), 2.90 (2H, m), 7.14 (1H,m), 7.24 (1H, m）
【０１０６】
記載２２：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．８２ｇ、鉱油中６０％の分散液、２０ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーにアルゴン雰囲気下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２−クロロ−エチルジメチルアミン・ＨＣｌ（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、ついで、８０℃で４８時間撹拌した。２ＮのＨＣｌおよび水を加え、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３〜１０％のメタノール−ジクロロメタン）に付して、２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（９００ｍｇ）および標題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
1H NMR  δ: 1.31 (3H, t. J = 7Hz), 2.29 (6H, s), 2.80 (2H, t, J = 6Hz), 4.30 (4H, m), 7.05 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.56 (1H, s）
【０１０７】
記載２３：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
メタノール／水（１５ｍｌ／１０ｍｌ）中のＤ２２の１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｎの水酸化ナトリウム（４ｍｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を２ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）で処理した。水を減圧下で除去した。ジクロロメタンを残渣に加え、無機物の固体を濾過により除去した。溶媒を除去し、減圧濾過して標題化合物を白色固体（３５０ｍｇ、６３％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）実測値２７８（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２として計算値２７７。
【０１０８】
記載２４：５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４２ｇ、鉱油中の６０％の分散液、１０ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーにアルゴン雰囲気下で滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。水を冷却混合物に加え、生成物をジエチルエーテル（２×）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％の酢酸エチル−ペンタン）に付して、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７６３ｍｇ、３３％）および標題化合物（９４３ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR δ: 3.94 (3H, s), 4.29 (3H, s), 7.13 (2H, m), 7.87 (2H, m）
【０１０９】
記載２５：５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
水（６５ｍｌ）中のＤ２４の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、２Ｎの水酸化ナトリウム（４ｍｌ）で処理し、混合物を１２０℃で２時間加熱した。水の容量を減圧下で２０ｍｌに減少させ、氷冷残渣を２ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）で処理した。濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体（８１０ｍｇ、９１％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）実測値２２２（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２として計算値２２１。
【０１１０】
記載２６：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸（１０ｇ）中のベンゼン−１，２−ジアミン（０．２３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１４０℃で４時間、ついで、１６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタン間で分配した。水相を９−１のジクロロメタン−メタノール（４×）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を約９％の出発ジアミンを含有する淡褐色泡沫体（０．３２８ｇ）として得た。
1H NMR δ: 1.30-2.10 (4H, bm), 2.80-3.60 (6H, bm, NHを含む), 7.20 (1H, m), 7.55 (1H, m）
【０１１１】
記載２７：（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸（９．５ｇ）中の４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．３６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタン間で分配した。水相を９−１のジクロロメタン−メタノール（４×）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物を淡褐色泡沫体（０．３９４ｇ）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３６（Ｍ−Ｈ）、Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３として計算値２３７。
【０１１２】
記載２８：（ＲＳ）−［１−（２，２，２−トリフルオロエタノイル）−ピペリジン−２−イル］酢酸エチルエステル
（ＲＳ）−ピペリジン−２−イル酢酸エチルエステル（Rhodesら、J.Am.Pharm.Assoc.,1956,45,746）（６．０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で−１０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．０ｍｌ）、ついで、トリフルオロ酢酸無水物（５．１ｍｌ）を撹拌溶液に加え、室温で１６時間撹拌を続けた。ついで、反応溶液をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム間で分配した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を油（４．２ｇ）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２６８（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３として計算値２６７。
【０１１３】
記載２９：  （Ｒ．Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
Ｄ２８の［１−（２，２，２−トリフルオロエタノイル）ピペリジン−２−イル］酢酸エチルエステル（１．３４ｇ）および２−アミノチオフェノール（１．５０ｇ）を、ポリリン酸（３０ｍｌ）中に懸濁させ、９０℃で２時間、激しく撹拌しながら加熱した。冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、１時間激しく撹拌した。ついで、水溶液を酢酸エチルで数回抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、標題化合物を油（１．２ｇ）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３２９（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２ＳＯとして計算値３２８。
【０１１４】
記載３０：  （ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチルベンゾチアゾール
Ｄ２９の１−（２−ベンゾチアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．２ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中に溶解し、５０℃で０．７５時間加熱した。冷却した後、反応溶液をジクロロメタンと水間で分配した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のジクロロメタン中の［９：１のＭｅＯＨ／濃アンモニア溶液］）に付して標題化合物（０．６８ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３３（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｓとして計算値２３２。
【０１１５】
記載３１：（ＲＳ）−１−ベンジル−２−ブロモメチルピペリジン
（ＲＳ）−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−メタノール（R.Sreekumarら、Tetrahedron Lett., 1998, 39 5151）（１０．０ｇ）を、文献の方法（Tetrahedron Lett,, 1999, 40, 7477-8）を用いて、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（１３．０ｇ）およびＮ−ブロモスクシニミド（９．４ｇ）で処理することにより、標題化合物（５．２ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２７０（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１８８１ＢｒＮとして計算値２６９。
【０１１６】
記載３２：（ＲＳ）−１−ベンジル−２−シアノメチルピペリジン
Ｄ３１の（ＲＳ）−１−ベンジル−２−ブロモメチルピペリジン（４．２ｇ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（５．０ｇ）で処理した。ついで、溶液をアルゴン雰囲気下８５℃で１８時間撹拌した。ついで、反応溶液を水（３００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油エーテル混合物）に付して、標題化合物（３．３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１５（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２として計算値２１４。
【０１１７】
記載３３：（ＲＳ）−２−（１−ベンジルピペリジン−２−イルメチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｄ３２の（ＲＳ）−１−ベンジル−２−シアノメチルピペリジン（１．０ｇ）を、エタノール（０．２８ｍｌ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解した。ついで、反応溶液を氷浴温度に冷却し、塩化水素ガスを溶液に１時間バブリングした。ついで、溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１−アミノピリジニウムヨウダイド（１．０ｇ）、ついで、過剰の炭酸カリウムおよびエタノール（３０ｍｌ）を加えた。ついで、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、８０−２０のジエチルエーテル−石油エーテル、ついで、９−１のジクロロメタン−メタノール）に付して標題化合物を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３０７（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２として計算値３０６。
【０１１８】
記載３４：（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび２−ピペリジン−２−イルメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｄ３３の（ＲＳ）−２−（１−ベンジルピペリジン−２−イルメチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２００ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解した。水酸化カリウム（０．１００ｇ）、ついで、硫化プラチナＩＶ（０．０２０ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間５０ｐｓｉで水素化した。懸濁液を蒸発させて、標題化合物の混合物（０．１８０ｇ）を得た。
【０１１９】
記載３５：（ＲＳ）−２−［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Beckettら、J.Med.Chem., 563,1969）（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）に付して、標題化合物を白色固体（２．６０ｇ、９０％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１８７（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として計算値２８６。
【０１２０】
記載３６：（ＲＳ）−２（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のベンゾフラン（０．９５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−４０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４．００ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。得られた混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤ３５の（ＲＳ）−２−［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１分間で加え、得られた溶液を−４０℃で２０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）に付して標題化合物（２．２ｇ、８４％）を得た。
1H NMR δ: 1.35 (9H, s), 1.44 (1H, m), 1.65 ( 5H, m), 2.94 (1H, dt, J = 3および13Hz), 3.17 (2H, m), 4.05 (1H, ブロード d), 4.89 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8Hz), 7.48 (1H, m), 7.57 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8Hz）
【０１２１】
記載３７：（ＲＳ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−ピペリジン−２−イル−エタノン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＤ３６の（ＲＳ）−２（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１．２０ｇ、９９％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２４４（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２として計算値２４３。
【０１２２】
記載３８：（ＲＳ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸およびＤ３７の（ＲＳ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−ピペリジン−２−イル−エタノンから、記載３５の方法と類似の方法に従って、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６３（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値４６２。
【０１２３】
記載３９：（ＲＳ）−４−ブロモ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
記載１８の方法を用いて、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から、淡褐色アモルファス固体（０．７０ｇ、８８％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値Ｍ−Ｈ２９２、Ｃ１３Ｈ１６７９ＢｒＮ３として計算値２９３。
【０１２４】
記載４０：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン中のＤ３の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸無水物（０．３６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を５〜１０分にわたって加えた。反応物を室温で６４時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、連続して、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、標題化合物を固体（７４０ｍｇ、９９％）として得た。
1H NMR δ: 1.50-1.90 (6H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.85-3.89 (0.66H, m), 4.51-4.54 (0.66H, m), 5.09-5-14 (0.66H, m), 6.48および6.50 (1H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m）
【０１２５】
記載４１：（ＲＳ）−１−（２−（３−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のＤ４０の（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−１２℃で、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の臭素（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を０．３時間にわたって滴下した。反応混合物を室温に戻し、１時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。再びジクロロメタン（３×）から蒸発させ、標題化合物を固体（８４０ｍｇ、９６％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３１０（ＭＨ＋−Ｂｒ）、Ｃ１６Ｈ１５７９ＢｒＦ３ＮＯ２として計算値３８９。
【０１２６】
記載４２：（ＲＳ）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−ピペリジン−２−イル−メチル）−ベンゾフラン−３−カルボニトリル
Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍｌ）中のＤ４１の（ＲＳ）−１−（２−（３−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３８７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４．５時間還流した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）、０．８８０アンモニア（３ｍｌ）および酢酸エチル（３×）で希釈した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を酢酸エチル（７５ｍｌ）中に溶解し、水（４×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３３７（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２として計算値３３６。
【０１２７】
記載４３：（ＲＳ）−モルホリン−３−イル−酢酸エチルエステル
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のＮ−クロロモルホリン（２４ｇ）を、エタノール（１３０ｍｌ）中の水酸化カリウム（２２．１ｇ、０．３７ｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、９０℃で２．５時間にわたって滴下した。８０℃で２時間加熱を続けた。室温で４８時間放置した後、混合物を濾過して無機物を除去し、溶媒を減圧濾過により除去した。残渣をジエチルエーテルとブライン間で分配し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色油をアセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶解した。トリチルアミン（２５ｍｌ）およびマロン酸モノエチル（２５ｇ）を加え、混合物を１６℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液とジエチルエーテル間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物を褐色油（３．５ｇ）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１７４（ＭＨ＋）、Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３として計算値１７３。
【０１２８】
記載４４：（ＲＳ）−（４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−モルホリン−３−イル）−酢酸エチルエステル
Ｄ４３の（ＲＳ）−モルホリン−３−イル−酢酸エチルエステル（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から、Ｄ１６に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物（１．４８ｇ、６６％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３９３（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓとして計算値３９２。
【０１２９】
記載４５：（ＲＳ）−（４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−モルホリン−３−イル）−酢酸
Ｄ４４の（ＲＳ）−（４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−モルホリン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．４６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、Ｄ１７に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物（１．３３ｇ、９９％）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３６３（Ｍ−Ｈ）、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４Ｓとして計算値３６４。
【０１３０】
記載４６：（ＲＳ）−２−（１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載１０の方法を用いて、フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．１４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）（ShiotaniおよびMorita, J.Het.Chem.,23,665,1986）から、淡黄色固体として（１．９７ｇ、６２％）標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３１（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として計算値３３０。
【０１３１】
記載４７：（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
記載の３の方法を用いて、Ｄ４６の（ＲＳ）−２−（１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）から、淡緑色ガム（０．７５ｇ、５９％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１７（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏとして計算値２１６。
【０１３２】
記載４８：（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ＲＳ）−２−（メトキシメチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）（ＷＯ０１／００２１４）および５−フルオロベンゾフラン（０．４２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）（ＷＯ９９／５１５７５）から、記載２の方法により、淡緑色ガム０．８１ｇ、５５％として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値５０５（ＭＮａ＋）、Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ６として計算値４８２。
【０１３３】
記載４９：（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｄ４８の（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）から、記載５２の方法により、淡黄色アモルファス固体（０．５７ｇ、９０％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３８３（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４として計算値３８２。
【０１３４】
記載５０：（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
９７％のフロ酸（０．１９ｇ、４ｍｍｏｌ）を、水（５ｍｌ）のＤ４９の（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）撹拌混合物に加えた。撹拌を続けながら、水（０．１５５ｇ）中の３７％のホルムアルデヒドを加えた。得られた混合物を１００℃で３．５時間加熱し、冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（０．５７ｇ、９６％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９７（ＭＨ＋）、Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４として計算値３９６。
【０１３５】
記載５１：（ＲＳ）−３−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチルピペラジン
（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、Ｄ５０記載の３の方法を用いて、黄色ガム（０．４３ｇ）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２４９（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏとして計算値２４８。
【０１３６】
記載５２：（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０１／００２１４）（５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の混合物を、４０℃で０．５時間加熱し、冷却して、蒸発させた。残った油をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム（８０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×）で再び抽出し、合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を油（３．６ｇ、１００％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３０８（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として計算値３０７。
【０１３７】
記載５３：（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中のＤ５２の（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（０．８５ｍｌの水中３７％ｗ／ｗ溶液、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を外界温度で０．７５時間撹拌した。トリアエトキシボロヒドリドナトリウム（２．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０．２５時間にわたって滴下し、得られた混合物を外界温度で１８時間撹拌した、反応物をジクロロメタン（３００ｍｌ）と１Ｍの水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）間で分配した。水溶液をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で再び抽出し、合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物を（３ｇ、９６％）ガムとして得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３２２、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として計算値３２１。
【０１３８】
記載５４：（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチル−エチルエステル
酢酸エチル（１８０ｍｌ）中のＤ５３の（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＴＰで１０％のＰｄ−Ｃ（１．４５ｇ、５０％の水性ペースト）で、６４時間水素化した。混合物を、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−メタノール混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物を白色固体（２．９ｇ、９２％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２８８（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４として計算値２８７。
【０１３９】
記載５５：（ＲＳ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル−メタノイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ５４の（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（２．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン（０．７４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から、記載の２の方法を用いて、標題化合物（１．８１ｇ、５２％）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３４５（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として計算値３４４。
【０１４０】
記載５６：（ＲＳ）−３−ベンゾフラン−２−イルメチル−１−メチル−ピペラジン
Ｄ５５の（ＲＳ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル−メタノイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、記載の３の方法を用いて標題化合物を得、さらに精製することなしに用いた。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３１（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏとして計算値２３０。
【０１４１】
記載５７：（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（（ＲＳ）−４−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノール
酢酸エチル（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中のＤ５０の（ＲＳ）−２−［１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＮＴＰで、１０％のＰｄ−Ｃ（０．４７ｇ、水中５０％ｗ／ｗペースト）で３．５時間水素化した。反応混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、メタノールでよく洗浄し、濾液を蒸発させて標題生成物（０．４１ｇ、９０％）を得た。
1H NMR δ: 2.05および2.70 (合わせて2H, m), 2.12および2.62 (合わせて2H, m), 2.24 (3H, s), 2.94および3.12 (2H, m), 3.28 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 6Hz), 6.69 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8および2Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8および4Hz）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２６５（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ２として計算値２６４。
【０１４２】
記載５８：（ＲＳ）−４−フルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（ＲＳ）−２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９３ｇ）を、１，２−ジアミノ−３−フルオロベンゼン（１．００ｇ）（Kirk,K.L, J.Org. Chem.,1969, 34, 384）で、記載１８に記載のように処理して、標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３４（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３として計算値３３３。
【０１４３】
記載５９：（ＲＳ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中のＤ１８の（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．５ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．９８ｍｌ）、ついで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３ｇ）で処理した。１８時間アルゴン雰囲気下室温で撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで、ＨＣｌ（２Ｍ）で洗浄した。水相を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物（２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５２（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２として計算値３５１。
【０１４４】
記載６０：（ＲＳ）−２−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４６ｇ、鉱油中の６０％の分散液）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下０℃で、Ｄ５９の（ＲＳ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、ついで、ヨウドメタン（０．７８ｍｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、さらに等量のヨウドメタン（０．３５ｍｌ）を加え、２４時間撹拌を続けた。さらに水素化ナトリウム（０．２３ｇ、鉱油中の６０％の分散液）およびヨウドメタン（０．３５ｍｌ）を加え、反応物をさらに２４時間撹拌した。水で希釈した後、水層をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（０．５ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２６６（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１９Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２として計算値３６５。
【０１４５】
記載６１：（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−１−メチル−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
記載６に記載のように、Ｄ６０の（ＲＳ）−２−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理して、標題化合物（０．３６３ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）：実測値２６６（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２Ｎ３として計算値２６５。
【０１４６】
記載６２：（ＲＳ）−２−［１−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載の２の方法を用いて、Ｄ５４の（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（１．６０ｇ）および５−クロロ−ベンゾフラン（０．８６ｇ、ＦＰ１．５３７．２０６）から、標題化合物（０．９８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２７９（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１９Ｈ２３３５ＣｌＮ２Ｏ４として計算値３７８。
【０１４７】
記載６３：３−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチル−ピペラジン
記載の３の方法を用いて、Ｄ６２の（ＲＳ）−２−［１−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９８ｇ）から、標題化合物（０．６１ｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２６５（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏとして計算値２６４。
【０１４８】
記載６４：（ＲＳ）−２−［１−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ５４の（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（１．００ｇ）および５，７−ジクロロ−ベンゾフラン（０．６５ｇ、ＦＰ１．５３７．２０６）から、記載の２の方法を用いて標題化合物（０．９４ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４１３（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ２２３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４として計算値４１２。
【０１４９】
記載６５：（ＲＳ）−３−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチル−ピペラジン
Ｄ６４の（ＲＳ）−２−［１−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｇ）から、記載の３の方法を用いて標題化合物（０．５３ｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１６３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏとして計算値２９８。
【０１５０】
記載６６：１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中のインドール（５．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（３．３ｇ、鉱油中６０％の分散液、８０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。０℃に冷却した後、２，２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１２．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を水中に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のジエチルエーテル−４０〜６０の石油エーテル）に付して標題化合物（１２．２ｇ、１００％）を得た。
1HNMR δ: 0.00 (9H, s), 0.96 (2H, t, J = 8Hz), 3.53 (2H, t, J = 8Hz), 5.55 (2H, s), 6.59 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, CHCl3によるｍ), 7.55 (1H, dd, J = 1および8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1および8Hz）
【０１５１】
記載６７：（ＲＳ）−２−｛１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＥ（５ｍｌ）中のＤ６６の１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（７４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた緑色の溶液を０〜５℃で１５分間撹拌し、ついで、ＤＭＥ（２．５ｍｌ）中のＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（９５２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温でさらに４５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機物を合し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のジエチルエーテル−ペンタン）に付して、標題化合物を無色の油（５１０ｍｇ、３７％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５９（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓｉとして計算値４５８。
【０１５２】
記載６８：（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール
Ｄ６７の（ＲＳ）−２−｛１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）から、記載３と類似の方法に従って標題化合物（１．１ｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
【０１５３】
記載６９：（ＲＳ）−２−［１−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−ベンゾフラン（３．６ｇ、Synth.Commun., 257, (1989)に記載の方法と類似の方法に従って調製した）およびＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（４．９ｇ）から、記載２の方法と類似の方法に従って、標題化合物（０．９６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３０８（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１９Ｈ２２７９ＢｒＮＯ４として計算値４０７。
【０１５４】
記載７０：（ＲＳ）−２−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン
Ｄ６９の（ＲＳ）−２−［１−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）から、記載３の方法と類似の方法に従って標題化合物（０．５３ｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２９４（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１６７９ＢｒＮＯとして計算値２９３。
【０１５５】
記載７１：（ＲＳ）−２−［１−（４−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−ベンゾフラン（３．６５ｇ、ＷＯ０１０９１１１）およびＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（５．１７ｇ）から、記載２の方法と類似の方法に従って、標題化合物（１．４５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３０８（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１９Ｈ２２７９ＢｒＮＯ４として計算値４０７。
【０１５６】
記載７２：（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン
Ｄ７１の（ＲＳ）−２−［１−（４−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４０ｇ）から、記載３の方法と類似の方法に従って標題化合物（０．９０ｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
【０１５７】
記載７３：（ＲＳ）−２−［１−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−ベンゾフラン（３９０ｍｇ）およびＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（８２０ｍｇ）から、記載２の方法と類似の方法に従って、標題化合物（３００ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２４４（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４として計算値３４３。
【０１５８】
記載７４：（ＲＳ）−２−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン
Ｄ７３（ＲＳ）−２−［１−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）から、記載３の方法と類似の方法に従って標題化合物（１８４ｍｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
【０１５９】
記載７５：２−［１−（４−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロ−ベンゾフラン（４５０ｍｇ）およびＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（９００ｍｇ）から、記載２の方法と類似の方法に従って標題化合物（５００ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２４８（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ４として計算値３４７。
【０１６０】
記載７６：（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン
Ｄ７５の（ＲＳ）−２−［１−（４−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）から、記載３の方法と類似の方法に従って、標題化合物（３１０ｍｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
【０１６１】
記載７７：（ＲＳ）−２−［１−（４，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，６−ジクロロ−ベンゾフラン（３９０ｍｇ）およびＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（６００ｍｇ）から、記載２の方法と類似の方法に従って、標題化合物（５６６ｍｇ）を調製した。
【０１６２】
記載７８：（ＲＳ）−３−（４，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチル−ピペラジン
Ｄ７７の（ＲＳ）−２−［１−（４，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノイル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ）から、記載３の方法と類似の方法に従って標題化合物（５２７ｍｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１６３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏとして計算値２９８。
【０１６３】
記載７９：（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ＲＳ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．８ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（７．３７ｇ）から、実施例４の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値１５９（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として計算値２５８。
【０１６４】
記載８０：（ＲＳ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル−メタノイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンゾフラン（２．２９ｇ）およびＤ７９の（ＲＳ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ）から、記載２の方法と類似の方法に従って、標題化合物（２．７ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１６（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）、Ｃ１８Ｈ２２１ＮＯ４として計算値３１５。
【０１６５】
記載８１：（ＲＳ）−２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピロリジン
Ｄ８０の（ＲＳ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル−メタノイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）から、記載３の方法と類似の方法に従って標題化合物（０．５７ｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
【０１６６】
記載８２：（ＲＳ）−２−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．８０ｇ）およびＤ１の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−ピペリジン（１．６２ｇ）から、記載２の方法と類似の方法に従って標題化合物（１．６０ｇ）を調製した。
【０１６７】
記載８３：（ＲＳ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン
Ｄ８２の（ＲＳ）−２−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６６ｍｇ）から、記載３の方法と類似の方法に従って標題化合物（４１０ｍｇ）を調製し、さらに精製することなしに用いた。
【０１６８】
実施例１：（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）−１−（（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−カルボニル）−ピペリジン
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−（４−（フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（１３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を外界温度で３０分間振盪させた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）で洗浄した。有機層を、直接、予備充填したシリカゲルカラムに入れ、酢酸エチルヘキサン混合物で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物（５０ｍｇ、２４％）を灰白色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３５（ＭＨ＋）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値４３４。
【０１６９】
実施例２：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５ｇ）を、連続して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（０．０８ｇ）およびジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の記載６のアミン（０．０４７ｇ）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％の酢酸エチル：ペンタン）に付して、標題化合物（０．０６ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３６（ＭＨ＋）：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４３５。
【０１７０】
実施例３：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
記載６のアミン（０．０４７ｇ）および２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（０．０４５ｇ）から、実施例２の方法に従って、標題化合物（０．０２ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４０３（ＭＨ＋）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３として計算値４０２。
【０１７１】
実施例４：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のＤ３の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン（０．１０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１０６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間振盪させた。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を直接、１０ｇの乾燥予備パックされたシリカゲルカートリッジに加えた。１０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチル勾配、ついで、１〜２０％の酢酸メチル中の酢酸エチル勾配で溶出して、標題化合物を無色のアモルファス固体（０．０５９ｇ、２８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.05 - 1.30 (1H, m), 1.35 - 1.80 (5H, m), 2.80 - 3.20 (3H, m), 3.53 (0.55 H, ブロード m), 3.81および3.93 (3H, 2 x s), 4.13 (0.45 H, ブロード m), 4.74 (0.45 H, ブロード m), 5.41 (0.55 H, ブロード m), 6.26および6.60 (1H, 2 x s), 6.85および6.95 (2H, 2 x t, J = 8.6 Hz), 7.10 - 7.55 (7H, m）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４１８（ＭＨ＋）Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２として計算値４１７。
【０１７２】
適当なアミンおよび酸から、実施例４に記載のものと類似の方法を用いて、表１の実施例５〜２２および９０〜９１の化合物を調製した。実施例１３の化合物は塩酸塩として調製した。
【０１７３】
【表２０】
2005501027.tif 000029
【０１７４】
【表２１】
2005501027.tif 000030
【０１７５】
【表２２】
2005501027.tif 000031
【０１７６】
実施例２３：（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−（２−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例４の方法を用いて、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．１７１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤ１１の（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、無色の固体（０．１２９ｇ、４９％）として標題化合物を調製した。
1H NMR  δ: 0.90 - 1.20 (1H, m), 1.30 - 1.85 (5H, m), 2.49および2.70 (3H, 2 x s), 2.80 - 3.20 (3H, m), 3.40 (0.45H, m), 4.10 (0.55H, m), 4.70 (0.55, m), 5.35 (0.45H, m), 6.34および6.65 (1H, 2 x s), 6.92および7.00 (2H, 2 x t, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, m), 7.35 - 7.50 (2H, m), 7.80 (1H, m), 8.23 (1H, m）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４３６（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４３５。
【０１７７】
実施例２４：（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（２−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）メタノン
実施例４の方法を用いて、４−（４−（フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１５９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤ１１の（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）無色の固体（０．１２ｇ、４８％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４１９（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として計算値４１８。
【０１７８】
実施例２５：（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−（２−キノリン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１の方法を用いて、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤ１３の２−ピペリジン−２−イルメチル−キノリン（０．０５３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、無色の固体（０．０３８ｇ、３７％）として標題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.90 (6H, m), 2.37および2.66 (3H, 2 x s), 2.90-3.30 (3.5H, m), 4.15 (0.5H, m), 4.45 (0.5H, m), 5.25 (0.5H, m), 7.05 (2H, m), 7.10 - 7.85 (6H, m), 7.90 (1H, m), 8.05 - 8.30 (1H, 2 x d, J = 8.4Hz）
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４４６（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３ＯＳとして計算値４４５。
【０１７９】
実施例２６：（ＲＳ）−１−ベンゾフラン−２−イル−１−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノン
実施例１の方法を用いて、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤ９の（ＲＳ）−１−ベンゾフラン−２−イル−１−ピペリジン−２−イル−メタノン（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、無色の固体（０．０７４ｇ、４３％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４４９（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値４４８。
【０１８０】
実施例２７：（ＲＳ）−１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ＰＰＡ（２ｇ）中のＤ１７の（ＲＳ）−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２イル）−酢酸（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１４０℃で３．５時間加熱した。この冷却した反応混合物を、砕いた氷およびＫ２ＣＯ３の混合物中に注いだ。塩基性の水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標題化合物を暗黄色ガム（７２ｍｇ、５２％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４３５（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４ＯＳとして計算値４３４。
【０１８１】
適当なベンゼン−１，２−ジアミンおよびＤ１７の（ＲＳ）−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２イル）−酢酸から、実施例２７に記載のものと類似の方法を用いて、下記表２の実施例２８〜３４の化合物を調製した。
【０１８２】
【表２３】
2005501027.tif 000032
【０１８３】
実施例３５：（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で２分間撹拌した。混合物をＳ１８の（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチル間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物を淡黄色固体（１．３５ｇ、９７％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７１（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４７０。
1H NMR  δ: 0.80-1.90 (6H + H2O, bm), 2.71および2.75(3H, 2Xs), 3.04 (IH, dt, J = 3および13Hz), 3.17 (0.8H, dd, J = 5および13Hz), 3.42-3.58 (1.8H, bm), 3.74 (0.2H, m), 4.43 (0.4H, m), 5.35 (1H, 0.8H, m), 6.75 (1.6H, t, J = 8Hz), 7.00-7.20 (3H, bm), 7.40-7.57 (1.4H, m), 11.30および12.38 (1H, 2Xbs）
【０１８４】
標題化合物（９００ｍｇ）をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル（過剰）中の１ＭのＨＣｌで処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートして白色固体（８０５ｍｇ）を得た。試料（４５０ｍｇ）を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（４２０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値４７１、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４７０。
【０１８５】
実施例３６：（ＲＳ）−１−［２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で２分間撹拌した。ついで、混合物をＤ２１の（ＲＳ）−４，５−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で洗浄し、ついで、酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体（１．６８ｇ、８５％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７１（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４７０。
【０１８６】
標題化合物（６５０ｍｇ）をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル（過剰）中の１ＭのＨＣｌで処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物の塩酸塩を白色固体（６１５ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値４７１（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４７０。
【０１８７】
実施例３７：（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−カルボン酸（６３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、８０％の純度）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｄ１８の（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物を淡黄色固体（３５０ｍｇ、３６％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４８６。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.80 (6H, bm), 2.92-3.30 (3H + DMSO, bm), 4.15 (0.4H, m), 4.40-4.60 (1H, bm), 4.73 (1H, d, J = 9Hz), 5.30 (0.6H, m), 6.20 (1H, m), 7.05-7.65 (6H, bm), 12.24および12.56 (1H, 2Xbs）
【０１８８】
標題化合物（３５０ｍｇ）をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル（過剰）中の１ＭのＨＣｌで処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、標題化合物の塩酸塩を白色固体（２１５ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値４８７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４８６。
【０１８９】
実施例３８：（ＲＳ）−１−［２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−カルボン酸（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８０％の純度）およびＤ２１の（ＲＳ）−４，５−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（３×）およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して橙色ガムを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２％のメタノール−ジクロロメタン）に付して、標題化合物を橙色粉末（１６０ｍｇ、３３％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値４８７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４８６。
【０１９０】
標題化合物（８０ｍｇ）をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル（過剰）中の１ＭのＨＣｌで処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の塩酸塩を淡橙色固体（６５ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４８６。
【０１９１】
実施例３９：（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温で０．５時間撹拌した。ついで、混合物をＤ２０（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・２ＨＣｌ（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌を続けた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（３×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標題化合物（８８ｍｇ、５７％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４５４（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏとして計算値４５３。
【０１９２】
実施例４０：（ＲＳ）−１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ１７の（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２イル）−酢酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１２０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２×）、ついで、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標題化合物を褐色ガム（２５ｍｇ、１３％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６５（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして計算値４６４。
【０１９３】
適当なカルボン酸または酸クロライドおよびＤ２１の（ＲＳ）−４，５−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから、実施例２に記載のものと類似の方法または実施例１または４に記載のものと類似の方法を用いて、表３の実施例４１〜５０および９２〜１０８の化合物を調製した。実施例４７、４８および４９の化合物を、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換した。実施例９６の化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。
【０１９４】
【表２４】
2005501027.tif 000033
【０１９５】
【表２５】
2005501027.tif 000034
【０１９６】
【表２６】
2005501027.tif 000035
【０１９７】
【表２７】
2005501027.tif 000036
【０１９８】
【表２８】
2005501027.tif 000037
【０１９９】
適当なカルボン酸およびＤ１８の（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから、実施例２または実施例４に記載のものと類似の方法を用いて、あるいは、適当な酸クロライドおよびＤ１８の（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから、実施例１に記載のものと類似の方法を用いて、表４の実施例５１〜５５および１０９〜１１２の化合物を調製した。実施例５５の化合物をジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換した。実施例１０９の化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。
【０２００】
【表２９】
2005501027.tif 000038
【０２０１】
【表３０】
2005501027.tif 000039
【０２０２】
実施例５６：（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ３５の（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（６８ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、１．７ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーにゆっくりと加えた。０．５時間後、ヨウドメタン（０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（９滴）、ついで、水（１００ｍｌ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％のペンタン−酢酸エチル）に付した。残ったＤＭＦを酢酸エチル／ジエチルエーテル中に溶解することにより除去し、水（２×）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を淡黄色固体（１４２ｍｇ、３４％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８５（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４８４。
【０２０３】
実施例５７：１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ２６の（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸から、実施例２に記載の方法と類似の方法により、標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８％のジクロロメタン中の［１０％の．８８０ＭｅＯＨ中のＮＨ３］）に付して、標題化合物を褐色ガムとして得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４２１（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４ＯＳとして計算値４２０。
【０２０４】
実施例５８：１−［（Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ２７の（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸から、実施例１に記載の方法と類似の方法により、標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８％のジクロロメタン中の［１０％のメタノール中の．８８０ＮＨ３］）に付して標題化合物をベージュの固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５７（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４５６。
【０２０５】
実施例５９：１−［（Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン
Ｄ２７の（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から、実施例２に記載の方法と類似の方法により、標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８％のジクロロメタン中の［１０％のメタノール中の．８８０ＮＨ３］）に付して、標題化合物をベージュの固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４０（ＭＨ＋）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏとして計算値４３９。
【０２０６】
実施例６０：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾチアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ３０の２−ピペリジン−２−イルメチルベンゾチアゾール（０．１３５ｇ）、ＨＡＴＵ（０．２２８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（０．１４４ｇ）を、乾燥ＤＭＦ中に溶解し、室温で１６時間振盪させた。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンとブライン間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、残渣を、ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を泡沫体（２２０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５２（ＭＨ＋）：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３ＯＳ２として計算値４５１。
【０２０７】
実施例６１：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾチアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−イル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ３０の２−ピペリジン−２−イルメチル−ベンゾチアゾール（０．１３５ｇ）および４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１３５ｇ）から、実施例６０に記載の方法を用いて標題化合物（０．２１０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３５（ＭＨ＋）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４ＯＳとして計算値４３４。
【０２０８】
実施例６２：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾチアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−イル）−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−メタノン
Ｄ３０の２−ピペリジン−２−イルメチル−ベンゾチアゾール（０．１３５ｇ）および２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（０．１２６ｇ）から、実施例６０に記載の方法を用いて標題化合物（０．１７０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１９（ＭＨ＋）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４１８。
【０２０９】
実施例６３および実施例６４：（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］−１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンおよび（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］−１−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピペリジン−１−イル）−メタノン
２−ピペリジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびＤ３４の２−ピペリジン−２−イルメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２２０ｇ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（０．３８０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（０．２４０ｇ）で実施例６０に記載の方法と類似の方法に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４％のメタノール−ジエチルエーテル）に付して、１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］−１−（２−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピペリジン−１−イル）−メタノンを無色の泡沫体（０．０７０ｇ）として得た（質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３６（ＭＨ＋）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５ＯＳとして計算値４３５）。溶出（１０％のメタノール−ジエチルエーテル）を続けて、１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを無色の泡沫体（０．２３０ｇ）（質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４０（ＭＨ＋）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５ＯＳとして計算値４３９）として得た。
【０２１０】
実施例６５ａおよびｂ：１−［（ＲＳ）−２−（（ＲＳ）−２−ベンゾフラン−２−イル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（分離したジアステレオマーとして）
メタノール中のＤ３８の（ＲＳ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ボロヒドリドナトリウム（５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで処理した。ジクロロメタン溶解性物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）に付して、標題化合物の２種のジアステレオマーを得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４７（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値４６４（最初に溶出されたジアステレオマー）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４７（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値４６４（第２に溶出されたジアステレオマー）
【０２１１】
実施例６６：（ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］メタノン
２−メチル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボニルクロライド（３８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＤ３９の（ＲＳ）−４−ブロモ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５分間にわたって滴下した。２０分後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン、ついで、１〜１０％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物を淡褐色アモルファス固体（６２０ｍｇ、８９％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１３（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２２７９ＢｒＦＮ４ＯＳとして計算値５１２。
【０２１２】
実施例６７：（ＲＳ）−１−［２−（４−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］メタノン
Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍｌ）中のＥ６６の（ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］メタノン（２１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水中に溶解し、酢酸エチル（２×）で抽出した。固体塩化ナトリウムを水相に加え、これをさらに酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン、ついで、１〜２０％のメタノール−酢酸エチル）に付した。さらにＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋、５〜９５％の０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、標題化合物を淡褐色アモルファス固体（５．３ｍｇ、３％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５ＯＳとして計算値４５９。
【０２１３】
実施例６８：（ＲＳ）−１−［２−（４−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］メタノン
無水１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＥ６６の（ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］メタノン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の脱酸素化した溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で２０時間還流した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、還流をさらに２４時間続けた。冷却して、水（１５ｍｌ）および５Ｎの塩酸（１０滴）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン、ついで、２〜５％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物を淡橙色固体（６２ｍｇ、３３％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７５（Ｍ−Ｈ）、Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして計算値４７６。
【０２１４】
実施例６９：（ＲＳ）−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
Ｎ−メチルピロリジノン（７ｍｌ）中のＥ３４の（ＲＳ）−１−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下、２００℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を水／酢酸エチルで希釈し、キーゼルゲルを通して濾過した。有機相を水（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％の１０％の．０．８８０アンモニアを含有するメタノール−ジクロロメタン）に付した。さらにＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋、５〜９５％の０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、標題化合物を淡褐色ガム（２ｍｇ、１％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５ＯＳとして計算値４５９。
【０２１５】
実施例７０：（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ３５の（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散液）の氷冷スラリーにゆっくりと加えた。さらに０．５時間撹拌した後、１−ヨウドプロパン（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで、水と酢酸エチル間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％の酢酸エチル−ペンタン、ついで、０〜５％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物を白色固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１３（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値５１２。
生成物をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル（過剰）中の１ＭのＨＣｌで処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物の塩酸塩を淡緑色固体（１７０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１３、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値５１２。
【０２１６】
実施例７１：（ＲＳ）−１−｛２−［５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ３５の（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散液）の氷冷スラリーにゆっくりと加えた。０．５時間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で０．５時間、ついで、１００℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物から揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水間で分配した。水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物を固体（３０６ｍｇ、６５％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値５２９（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値５２８。
生成物をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル（過剰）中の１ＭのＨＣｌで処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をメタノール−酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物の塩酸塩を白色固体（６６ｍｇ）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５２９（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値５２８。
【０２１７】
実施例７２：（ＲＳ）−１−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ３５の（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（３００ｍｇ）および（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンから、実施例７１に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物を白色固体（８８ｍｇ、２６％）として調製た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５４２（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ５ＯＳとして計算値５４１。
Ｅ７１の記載のように標題化合物の塩酸塩を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５４２（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ５ＯＳとして計算値５４１。
【０２１８】
実施例７３：（ＲＳ）−１−｛２−［５，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ３５の（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散液）の氷冷スラリーに、アルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。さらに０．５時間撹拌した後、２−ブロモエタノール（０．０４５ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で４８時間加熱したが、少量の生成物が形成した（ＭＳ）。炭酸カリウム（１．００ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）およびさらなる２−ブロモエタノール（０．５ｍｌ）を加え、１６時間加熱を続けた。冷却した反応混合物から揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物を白色固体（７８ｍｇ、２９％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１５（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値５１４。
【０２１９】
実施例７４および実施例７５：（ＲＳ）−１−［２−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンおよび（ＲＳ）−１−［２−（４，５−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ３６の（ＲＳ）−１−［２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散液）の氷冷スラリーにゆっくりと加えた。さらに０．５時間撹拌した後、ヨウドメタン（２６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、ついで、水と酢酸エチル間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋、５〜９５％の０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、標題化合物（ＮＯＥ実験に基づいて構造を割り当てた）を得た：
１−［２−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（７６ｍｇ）：
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８５（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４８４。
1H NMR δ: 0.75-1.85 (6H, bm), 2.42および2.72 (3H, s), 0.85-3.15 (2H, bm), 3.30 (1H, m), 3.42 (0.7H, m), 3.70および4.15 (3H, s), 4.25 (0.3H, m), 4.75 (0.3H, m), 5.10 (0.7H, m), 7.00 (3H, m), 7.35 (3H, m）
１−［２−（４，５−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（１０６ｍｇ）：
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８５（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４８４。
1H NMR δ: 0.75-1.90 (6H, bm), 2.25および2.70 (3H, s), 2.9-3.2 (2H, bm), 3.15-3.45 (1.7H, bm), 3.56および3.94 (3H, s), 4.25 (0.3H, m), 4.76 (0.3H, m), 5.09 (0.7H, m), 6.98 (3H, m), 7.08(1H, m), 7.36 (2H, m）
【０２２０】
実施例７６：（ＲＳ）−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸アミド
メタノール（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中のＤ４２の（ＲＳ）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−ピペリジン−２−イル−メチル）−ベンゾフラン−３−カルボニトリル（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．２５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと水間で分配し、ｐＨ１４に塩基性化した。水相をジクロロメタン（３×）で再び抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、固体（０．３４ｇ、９９％）を得た。ジクロロメタン中のこの物質の一部（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）を加えた。室温で１６時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、有機相を、直接、予備充填したシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル−メタノール混合物で溶出して、標題化合物をアモルファス固体（８ｍｇ、６％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７８（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値４７７。
【０２２１】
実施例７７：（ＲＳ）−２−（１−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸アミド
Ｄ４２の（ＲＳ）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−ピペリジン−２−イル−メチル）−ベンゾフラン−３−カルボニトリルおよび４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、Ｅ７６に記載のように標題化合物（７ｍｇ、５％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６１（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３として計算値４６０。
【０２２２】
実施例７８：（ＲＳ）−１−［３−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−モルホリン−４−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ４５の（４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−モルホリン−３−イル）−酢酸から、実施例２７に記載の方法に従って標題化合物（９３ｍｇ、３６％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７３（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４７２。
【０２２３】
実施例７９：（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−（２−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）メタノン
実施例４の方法を用いて、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤ４７の（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、無色の固体（９５ｍｇ、４３％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４３６（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４３５。
【０２２４】
実施例８０：（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）メタノン
実施例４の方法を用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤ４７の（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、無色の固体（１３０ｍｇ、６２％）として標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４１９（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として計算値４１８。
【０２２５】
実施例８１：（ＲＳ）−１−［２−（３−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
−１２℃に冷却した乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＥ１の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）−１−（（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−カルボニル）−ピペリジン（０．９０ｇ、２ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で、０．５時間にわたって、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の臭素（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を、外界温度で１．５時間加温し、ついで、さらに１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン（３×）から再び蒸発させた。得られたアモルファス固体をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出）に付して、標題化合物をアモルファス固体（０．２７ｇ、２５％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値５１３（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２７９ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値５１２。
【０２２６】
実施例８２：（ＲＳ）−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−ベンゾフラン−３−カルボニトリル
Ｎ−メチル−ピロリジノン（８ｍｌ）中のＥ８１の（ＲＳ）−１−［２−（３−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（９６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（８０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）中に注ぎ、ついで、キーゼルゲルを通して濾過した。濾液を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機物を水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、標題化合物を白色アモルファス固体（９４ｍｇ、３９％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４５９。
【０２２７】
実施例８３：（ＲＳ）−１−［２−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］メタノン塩酸塩
Ｄ５１の（ＲＳ）−３−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチルピペラジンから、実施例１の方法を用いて、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｏ２Ｓとして計算値４６７。
【０２２８】
実施例８４：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）］−メタノン
Ｄ５６の（ＲＳ）−３−ベンゾフラン−２−イルメチル−１−メチル−ピペラジン（０．８９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から、実施例１の方法を用いて、標題化合物（０．５３ｇ、３２％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４５０（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４４９。
【０２２９】
実施例８５：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン塩酸塩
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のＥ８４の（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）］−メタノン（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１−クロロエチルクロロホルメート（０．７７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を１〜２分にわたって加えた。５分後、反応混合物を外界温度に０．５時間で加温し、ついで、６５℃で４．５時間加熱した。加えて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間加熱を続けた。反応物を冷却し、蒸発させて、残渣をメタノール（２５ｍｌ）中で２．５時間還流した。冷却した反応物を蒸発させて、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）間で分配し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、残渣を、メタノールおよび酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（０．２３ｇ、５２％）を得た。試料をメタノール／ジクロロメタンに溶解し、過剰のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物をアモルファス固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４５８（ＭＮａ＋）、Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４３５。
【０２３０】
実施例８６：１−｛（ＲＳ）−２−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−メチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ５７の（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（（ＲＳ）−４−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールおよび５−（４−（フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例１の方法を用いて標題化合物（０．０４３ｇ、５９％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０６（ＭＮａ＋）、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値４８３。
【０２３１】
実施例８７：１−｛（ＲＳ）−２−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−メチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
Ｄ５７の（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（（ＲＳ）−４−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールおよび２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドから、実施例１の方法を用いて標題化合物（０．０３４ｇ、５０％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４５３（ＭＨ＋）、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４として計算値４５２。
【０２３２】
実施例８８：（ＲＳ）−１−［２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−エタノン
Ｅ８１の（ＲＳ）−１−［２−（３−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、実施例６８の方法を用いて、標題化合物（１２０ｍｇ、４１％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７７（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算値４７６。
【０２３３】
実施例８９ａおよび実施例８９ｂ：（Ｒ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンおよび（Ｓ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ３５の（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（３８０ｍｇ）を分離して、標題化合物（立体異性体ではない）を得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２５０ｍｍ×１９ｍｍｉ．ｄ．；１０ミクロン粒度）；移動相：ｎ−ヘキサン、ＨｉＰｅｒＳｉｏｌｖ：エタノール、９９．７％ｖ／ｖ〜１００％ｖ／ｖ、Ａｎａｌａｒ：トリエチルアミン、Ａｎａｌａｒ（９０：１０：０．２５ｖ／ｖ／ｖ）：予備混合：均一法；エタノール中のラセミ体２０ｍｇ／ｍｌの濃度で２．５ｍｌで注入、９９．７％ｖ／ｖ〜１００％ｖ／ｖ、Ａｎａｌａｒ。
早くに溶出されたエナンチオマー（１３２ｍｇ、＞９９．８％のｅ．ｅ．）：
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７１（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４７０。
遅くに溶出されたエナンチオマー（１７３ｍｇ、＞９９．８％のｅ．ｅ．）：
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７１（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算値４７０。
【０２３４】
適当なカルボン酸およびＤ５８の（ＲＳ）−４−フルオロ−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから、実施例２または実施例４に記載の方法と類似の方法を用いて、実施例１１３〜１１８の化合物を調製した。
【表３１】
2005501027.tif 000040
【０２３５】
実施例１１９：（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
ボロヒドリドナトリウム（１４５ｍｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）中のＥ６８の（ＲＳ）−１−［２−（４−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル］メタノン（３６５ｍｇ）の冷却した（０〜１０℃）溶液に２分間にわたって滴下した。室温でさらに２．５時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン、ついで、２〜１０％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物を（３２０ｍｇ）固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７９（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２Ｓとして計算値４７８。
【０２３６】
実施例１２０：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ３の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン（６４ｍｇ）および５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（７６ｍｇ）から、実施例２に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物（１００ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩＬＣ／ＭＳ）：実測値４５１（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして計算値４５０。
【０２３７】
実施例１２１：（ＲＳ）−１−［２−（３−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の塩素（２８ｍｇ）の溶液を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のＥ７９の（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−（２−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）メタノン（１７０ｍｇ）の冷却した（−１２℃）溶液に加えた。−１２℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン、ついで、０〜１０％のメタノール−酢酸エチル）に付して、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７０（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１３５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４６９。
【０２３８】
実施例１２２：（ＲＳ）−１−［２−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−カルボン酸（８４ｍｇ）およびＤ６１の（ＲＳ）−５，６−ジフルオロ−１−メチル−２−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８６ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法により、標題化合物（１５ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０１（ＭＨ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値５００。
【０２３９】
実施例１２３：（ＲＳ）−１−［２−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（２１１ｍｇ）およびＤ６３の３−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチル−ピペラジン（２００ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と類似の方法により、標題化合物（１３５ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値４８４（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３３５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４８３
【０２４０】
実施例１２４：（ＲＳ）−１−［２−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ１２３の１−［２−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（９５ｍｇ）から、実施例８５に記載の方法と類似の方法により、標題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋、５〜９５％の０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して標題化合物（５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７０（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１３５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４６９。
【０２４１】
実施例１２５：（ＲＳ）−１−［２−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（４９８ｍｇ）およびＤ６５の（ＲＳ）−３−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチル−ピペラジン（５３０ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と類似の方法により、標題化合物（８０ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値５１８（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２３５Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値５１７。
【０２４２】
実施例１２６：（ＲＳ）−１−［２−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ１２５の（ＲＳ）−１−［２−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（７２ｍｇ）から、実施例８５に記載の方法と類似の方法により、標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋、５〜９５％の０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して標題化合物（６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０４（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２０３５Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値５０３。
【０２４３】
実施例１２７：（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（１３０ｍｇ）を、Ｄ６８の（ＲＳ）−２−ピペリジン−２−イルメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（５２０ｍｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（５１２ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と類似の方法に従って調製した。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記アミド（１２５ｍｇ）の撹拌溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオライド（２．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認してから、反応混合物を水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のペンタン−酢酸エチル）に付し、ついで、分取ＴＬＣ（４０％の酢酸エチル−ペンタン）に付して標題化合物白色固体（２．５ｍｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４３４（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３ＯＳとして計算値４３３。
【０２４４】
実施例１２８：（ＲＳ）−５−［１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノイル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
Ｄ３の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン（６５ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸（３９ｍｇ）から、実施例２に記載の方法と類似の方法により標題化合物（６５ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３９１（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として計算値３９０。
【０２４５】
実施例１２９：（ＲＳ）−１−［２−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（４８８ｍｇ）およびＤ７０の（ＲＳ）−２−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン（５３０ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と類似の方法により標題化合物（４９０ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１３（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２７９ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値５１２。
【０２４６】
実施例１３０：（ＲＳ）−１−［２−（５−シアノ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ１２９の（ＲＳ）−１−［２−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（４２０ｍｇ）およびシアン化銅（Ｉ）から実施例６７に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（１９ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４５９。
【０２４７】
実施例１３１：（ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．８９ｇ）およびＤ７２の２−（４−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン（０．８８ｇ）から、実施例１に記載の方法と類似の方法により標題化合物（０．４５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１３（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２７９ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値５１２。
【０２４８】
実施例１３２：（ＲＳ）−１−［２−（４−シアノ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ１３１の（ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（４００ｍｇ）およびシアン化銅（Ｉ）から、実施例６７に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（８０ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値４５９。
【０２４９】
実施例１３３：（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−［２−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Ｄ７４の（ＲＳ）−２−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン（９２ｍｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１９０ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（１８ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩＬＣ／ＭＳ）：実測値４４９（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値４４８。
【０２５０】
実施例１３４：（ＲＳ）−１−［２−（４−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ７６の（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン（１５７ｍｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（６０ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩＬＣ／ＭＳ）：実測値４５３（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓとして計算値４５２。
【０２５１】
実施例１３５：（ＲＳ）−１−［２−（４−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ７６の（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペリジン（１５７ｍｇ）および４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６０ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（４５ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩＬＣ／ＭＳ）：実測値４３６（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２として計算値４３５。
【０２５２】
実施例１３６：（ＲＳ）−１−［２−（４，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（２４１ｍｇ）およびＤ７８の３−（４，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−メチル−ピペラジン（２６３ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（１０７ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１８（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２２３５Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値５１７。
【０２５３】
実施例１３７（ＲＳ）−１−［２−（４，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｅ１３６の（ＲＳ）−１−［２−（４，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（８７ｍｇ）から、実施例８５に記載の方法と類似の方法により標題化合物を調製した。（Ｓｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋、５〜９５％の０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して標題化合物（ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５０４（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２０３５Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓとして計算値５０３。
【０２５４】
実施例１３８：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ８１の（ＲＳ）−２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピロリジン（１１４ｍｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１４７ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（４５ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４２１（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値４２０。
【０２５５】
実施例１３９：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ８１の（ＲＳ）−２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピロリジン（１１４ｍｇ）および４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３７ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（２９ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４０４（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２として計算値４０３。
【０２５６】
実施例１４０：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ８３の２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン（１３３ｍｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１３６ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（４０ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４５１（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２ＯＳ２として計算値４５０。
【０２５７】
実施例１４１：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ８３の２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン（１３３ｍｇ）および４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（６ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４３４（ＭＨ＋）Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３ＯＳとして計算値４３３。
【０２５８】
実施例１４２：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−キノリン−８−イル−メタノン
Ｄ８３の２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン（１３３ｍｇ）および８−キノリンカルボン酸（１０９ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（４ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３８７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２ＯＳとして計算値３８６
【０２５９】
実施例１４３：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
Ｄ３の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン（１００ｍｇ）および５−フェニル−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（１２２ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（９０ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４１７（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓとして計算値４１６。
【０２６０】
実施例１４４：１−［（Ｓ）−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ２７の５，６−ジフルオロ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５３ｍｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−カルボン酸（２０５ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（６５ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７３（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４７２。
【０２６１】
実施例１４５：（ＲＳ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Ｄ３の（ＲＳ）−２−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジン（１０８ｍｇ）および２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（１０２ｍｇ）から、実施例２に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（３３ｍｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４０２（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として計算値４０１。
【０２６２】
実施例１４６ａおよび実施例１４６ｂ：（Ｒ）−１−［２−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンおよび（Ｓ）−１−［２−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン（実施例３２のエナンチオマー）
Ｅ３２の（ＲＳ）−１−［２−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンを、下記の方法を用いて分離して標題化合物（立体異性体ではない）を得た：
【０２６３】
分析的分離：１０μＬの希釈した試料（メタノール中の化合物を）４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、分析Chiral Cel ODカラムで分離した。Berger Analytical SFC（超臨界流体）装置を、下記パラメーター系で用いた：移動層＝９０％のＣＯ２：１０％の有機改質剤、有機改質剤＝９０％のメタノール：１０％のクロロホルムｖ／ｖ、３０００ｐｓｉ、２ｍＬ／分、４０℃、λ＝２５４ｎｍ。
エナンチオマーを６．４分および８．１分で溶出した。
【０２６４】
分取的分離：Prochrom Super C.20装置で規模を拡大した。装置パラメータを以下に示す：４０℃、２１ＭＰａ、４０ｇ／分ＣＯ２＋４．５ｍｌ／分、有機改質剤（上記した）、λ＝３００ｎｍ、Chiral Cel OD ２０×２５０ｍｍ、１０ミクロンのカラム。３０ｍｇのラセミ体を１サイクルあたりに導入した。試料濃度＝８７５ｍｇ／１３ｍｌ溶媒（試料溶媒＝５ｍｌのクロロホルムおよび８ｍＬのメタノール）、サイクル時間（ランタイム）＝１７分。エナンチオマーを、１０．２および１３．６分で溶出した。溶出時間は最大ピークで測定した。
【０２６５】
本発明は、上記した特定のおよび好ましい群のすべての組み合わせを範囲に含むことは理解される。
【０２６６】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定した。
【０２６７】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８スルフェートおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salts）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リシンでプレコートされた、Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを５％のＣＯ２中で、３７℃で一晩インキュベートした。
【０２６８】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を、プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（Tyrode's buffer）（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法（half log unit dilutions）（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、３．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法を用いて測定した。
【０２６９】
アッセイの日に、各々のウェルにプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を加え（Quadra, Tomtec）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０．１％のゼラチンを含有する１５０μｌのタイロード緩衝液（４回）（Denley Cell Wash）で洗浄した。各々のウェルに残った緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加え（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを、蛍光造影プレートリーダー（Fruorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの一の画像を取り（シグナル試験）、色素ローディング整合性を評価した。操作手順は、１秒間隔で取られた６０個の画像、ついで、５秒間隔で取られたさらに２４個の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間）、（ＦＬＩＰＲにより）アゴニストを加えた。各々のウェルから、ピーク蛍光を、アッセイ期間の全体にわたって測定し、１〜１９個を含む読み取りの平均をこの図から引いた。蛍光のピーク増加を、化合物濃度に対してプロットし、４個のパラメーターロジスティック適合（parameter logistic fit）（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417により開示されている）を用いて、反復曲線適合し、濃度効果値を得た。アンタゴニストＫｂ値を以下の等式を用いて計算した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの能力（ｎＭで表す）であり、ＩＣ５０はモルで表す］
【０２７０】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−１受容体で、＞７．０〜９．４の範囲のｐＫｂ値を有していた。
【０２７１】
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定した。
【０２７２】
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８スルフェートおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リシンでプレコートされた、Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを５％のＣＯ２中で、３７℃で一晩インキュベートした。
【０２７３】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を、プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、１０．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法を用いて測定した。
【０２７４】
アッセイの日に、各々のウェルにプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を加え（Quadra, Tomtec）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０．１％のゼラチンを含有する１５０μｌのタイロード緩衝液（４回）（Denley Cell Wash）で洗浄した。各々のウェルに残った緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加え（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを、蛍光造影プレートリーダー（Fruorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの一の画像を取り（シグナル試験）、色素ローディング整合性を評価した。操作手順は、１秒間隔で取られた６０個の画像、ついで、５秒間隔で取られたさらに２４個の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間）、（ＦＬＩＰＲにより）アゴニストを加えた。各々のウェルから、ピーク蛍光を、アッセイ期間の全体にわたって測定し、１〜１９個を含む読み取りの平均をこの図から引いた。蛍光のピーク増加を、化合物濃度に対してプロットし、４個のパラメーターロジスティック適合（parameter logistic fit）（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417により開示されている）を用いて、反復曲線適合し、濃度効果値を得た。アンタゴニストＫｂ値を以下の等式を用いて計算した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの能力（ｎＭで表す）であり、ＩＣ５０はモルで表す］
【０２７５】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−２受容体で、６．５〜８．４の範囲のｐＫｂ値を有していた。
【０２７６】
記載および特許請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれの後願に対しても優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせを指示することができる。これらは生成物、組成物、方法または使用の特許請求の範囲の形態であり得、本願の特許請求の範囲に限定されることなく、一例として含まれうる。
【国際公開パンフレット】
2005501027.tif 000043
2005501027.tif 000044
2005501027.tif 000045
2005501027.tif 000046
2005501027.tif 000047
2005501027.tif 000048
2005501027.tif 000049
2005501027.tif 000050
2005501027.tif 000051
2005501027.tif 000052
2005501027.tif 000053
2005501027.tif 000054
2005501027.tif 000055
2005501027.tif 000056
2005501027.tif 000057
2005501027.tif 000058
2005501027.tif 000059
2005501027.tif 000060
2005501027.tif 000061
2005501027.tif 000062
2005501027.tif 000063
2005501027.tif 000064
2005501027.tif 000065
2005501027.tif 000066
2005501027.tif 000067
2005501027.tif 000068
2005501027.tif 000069
2005501027.tif 000070
2005501027.tif 000071
2005501027.tif 000072
2005501027.tif 000073
2005501027.tif 000074
2005501027.tif 000075
2005501027.tif 000076
2005501027.tif 000077
2005501027.tif 000078
2005501027.tif 000079
2005501027.tif 000080
2005501027.tif 000081
2005501027.tif 000082
2005501027.tif 000083
2005501027.tif 000084
2005501027.tif 000085
2005501027.tif 000086
2005501027.tif 000087
2005501027.tif 000088
2005501027.tif 000089
2005501027.tif 000090
2005501027.tif 000091
2005501027.tif 000092
2005501027.tif 000093
2005501027.tif 000094
2005501027.tif 000095
2005501027.tif 000096
2005501027.tif 000097
2005501027.tif 000098
2005501027.tif 000099
2005501027.tif 000100
2005501027.tif 000101
2005501027.tif 000102
2005501027.tif 000103
2005501027.tif 000104
2005501027.tif 000105
2005501027.tif 000106
2005501027.tif 000107
2005501027.tif 000108
2005501027.tif 000109
2005501027.tif 000110
2005501027.tif 000111
【国際調査報告】
2005501027.tif 000112
2005501027.tif 000113
2005501027.tif 000114
2005501027.tif 000115
2005501027.tif 000116