(57)【要約】構造式（Ｉ）の新規化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作動薬であり、ＣＢ１受容体により媒介される疾病の治療、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（多発性硬化症およびギヤン−バレー症候群、ならびにウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む）、脳血管障害、および頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、および統合失調症の治療において向精神薬として有用である。本化合物は、物質乱用障害の治療、肥満または摂食障害の治療、ならびに喘息、便秘、慢性腸偽閉塞および肝硬変の治療にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉ：
【化１】
2005528366.tif 000149
（式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、および
（５）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（２）シクロヘテロアルキル、
（３）アリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）−ＯＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、および
（７）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択され、この場合、各アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、および
（２）Ｃ１〜４アルキル
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）−ＯＲｃ、
（６）−ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−ＯＣＯＯＲｃ、
（８）−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−ＮＲｃ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１３）アリール、および
（１４）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、ならびにアリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｃ２〜４アルケニル、
（４）Ｃ２〜４アルキニル、
（５）−ＯＲｄ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＲｃＲｄ
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立して選択された１から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ａは、Ｒ４が結合している同じ炭素原子が組み込まれている、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された１から２個のヘテロ原子を場合によっては含有する３〜８員の単環式飽和環であり、この場合、前記環は、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａは、
（１）−ＯＲｃ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（６）−ＳＲｃ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｉ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２１）−ＣＲｃ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）ＣＦ３、
（２３）−ＯＣＦ３、
（２４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（２５）シクロヘテロアルキル、および
（２６）オキソ
から独立して選択され、
各Ｒｂは、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）ヘテロアリール、および
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各ＲｅおよびＲｆは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された０から２個のへテロ原子を含有する５から７員の環を形成しており；
各Ｒｇは、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリールＣ１〜４アルキル、
（６）ヘテロアリール、
（７）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、および
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ
から独立して選択され；
各Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（９）−ＯＲｅ、
（１０）−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｆ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１２）−ＳＲｅ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｆ、
（１５）−ＮＲｅＲｆ、
（１６）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｅＲｆ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１９）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２１）−ＣＮ、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２３）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２５）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、
（２６）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２７）−ＣＦ３、および
（２８）−ＯＣＦ３
から独立して選択され；
各Ｒｉは、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ２〜１０アルケニル、
（３）Ｃ２〜１０アルキニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択され、
各Ｒｉは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、１および２から選択され；ならびに
ｎは、１、２および３から選択されるが；但し、
Ｒ１およびＲ２が、アリールであり、Ａが、シクロブチルである時には、そのシクロブチル基は、非置換であるか、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されたＲａ置換基で置換されておらず、ならびにアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されたＲｈ置換基で置換されていないかのいずれかであることを条件とし；ならびに
Ａが、シクロプロピルである時には、そのシクロプロピル基は、ビス２，２−ジクロロシクロプロピルでないことを条件とし；ならびに
Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである時には、Ｒａは、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄおよび−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されないことを条件とする）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）Ｃ１〜４アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル−、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル、および
（５）ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、１個のＲａ置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ２が、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）−ＯＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、および
（８）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択され、この場合、各アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ３が、
（１）水素、
（２）メチル、および
（３）エチル
から選択され、
Ｒ４が、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）−ＯＲｃ、
（４）−ＮＲｃＲｄ、
（５）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ６が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）ヒドロキシル、
（４）ハロゲン、および
（５）−ＣＮ
から選択され、この場合、メチルは、１から３個のＲａ置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａが、
（１）−ＯＲｃ、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（４）−ＳＲｃ、
（５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（９）−ＣＯ２Ｒｉ、
（１０−ＣＮ、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
（１４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（１５）シクロヘテロアルキル、および
（１６）オキソ
から独立して選択され、
各Ｒｂが、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）アリール、および
（４）ヘテロアリール
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄが、
（１）水素、
（２）Ｃ２〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄが、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈが、ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（７）−ＯＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（９）−ＳＲｅ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（１１）−ＮＲｅＲｆ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（１８）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、
（１９）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２０）−ＣＦ３、および
（２１）−ＯＣＦ３
から独立して選択される、
請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）イソプロピル、
（２）イソブチル、
（３）ｎ−プロピル、
（４）シクロプロピル、
（５）シクロブチル、
（６）シクロペンチル、
（７）シクロヘキシル、
（８）ピペリジニル、
（９）フェニル、および
（１０）ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、１個のＲａ置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されており；
（１）シクロブチル、
（２）シクロペンチル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピロリジニル、
（５）ピリミジニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ジヒドロインドール、
（８）ジヒドロキノリニル、
（９）ベンゾトリアゾリル、
（１０）チオフェニル、
（１１）インドリル、
（１２）インダゾリル、
（１３）ピロリジニル、
（１４）ピリダジニル、
（１５）トリアゾリル、
（１６）アザインドリル、
（１７）シクロブチルメトキシ、
（１８）フェニル、
（１９）ピリジル、
（２０）−ＮＲｃＲｄ、および
（２１）−ＣＯ２Ｒｄ
この場合、各アルキルは、１または２個のＲａ置換基で場合によっては置換されており、各フェニルまたはピリジルは、独立して１から３個のＲｂ置換基を伴い；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）プロピル、
（５）ブチル、
（６）ペンチル、
（７）イソプロピル、
（８）−ＯＨ、
（９）−Ｏ−アリール、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ−アリール、
（１２）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（１３）フェニル、および
（１４）ピリジル、
から選択され、この場合、メチルは、Ｒａから独立して選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されており、フェニル、アリールおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ６が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）ヒドロキシ、
（４）ハロゲン、および
（５）−ＣＮ
から選択され；
各Ｒａが、
（１）−ＯＲｃ、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、および
（５）−ＣＯ２Ｒｉ
から独立して選択され；
各Ｒｂが、
（１）Ｒａ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）プロピル、
（５）フェニル、
（６）ベンジル、および
（７）ピリジル
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄが、
（１）水素、
（２）Ｃ２〜１０アルキル、
（３）アリール、および
（４）ヘテロアリール
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄが、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈが、ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、および
（９）−ＯＣＦ３
から独立して選択される、請求項３に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、
（１）フェニル、
（２）４−フルオロフェニル、
（３）２−クロロフェニル、
（４）３−クロロフェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）３−シアノフェニル、
（７）４−シアノフェニル、
（８）４−メチルフェニル、
（９）４−イソプロピルフェニル、
（１０）４−ビフェニル、
（１１）４−ブロモフェニル、
（１２）４−ヨードフェニル、
（１３）２，４−ジクロロフェニル、および
（１４）２−クロロ−４−フルオロフェニル
から独立して選択され；
Ｒ４が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）プロピル、
（５）ブチル、
（６）ペンチル、
（７）イソプロピル、
（８）−ＯＨ、
（９）−Ｏ−フェニル、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ−フェニル、
（１２）−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、
（１３）フェニル、および
（１４）ピリジル
から選択され、この場合、メチルおよびアルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、フェニルおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａが、
（１）−Ｏ−アリール、
（２）−ＯＨ、
（３）ブロモ、
（４）クロロ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、
（６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
（７）−ＣＯ２−アルキル
から独立して選択され：
各ＲｃおよびＲｄが、
（１）水素、
（２）エチル、
（３）プロピル、
（４）ブチル、および
（５）フェニル
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄが、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項６】
Ａが、（Ｒｂから独立して選択された１、２または３個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチエニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、（オキソおよびＲｂから独立して選択された１または２個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
（１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（２−ピリジル）−ピペリジン−３−カルボキサミド；
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
（７）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−３−ベンゾイル−シクロペンタン−カルボキサミド；
（８）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（９）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−３−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１０）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−シクロペンタノン−３−カルボキサミド；
（１２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１３）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアゼチジン−２−カルボキサミド；
（１５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−カルボキサミド；
（１６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（１７）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド；
（１８）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（（３，５−ジクロロ）ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（１９）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（（３，５−ジクロロ）ベンゼンスルホニル）−２−メチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（２０）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（３−ピリジル）−シクロペンタン−カルボキサミド；
（２３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−オキソピロリジン−５−カルボキサミド；
（２４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−５−カルボキサミド；
（２５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボキサミド；
（２７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（２８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（３２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）シクロペンタンカルボキサミド；
（３７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
（４１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキサミド；
（４２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−カルボキサミド；
（４３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−アミノシクロヘキサンカルボキサミド；
（４４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−アミノシクロペンタンカルボキサミド；
（４５）Ｎ−［２−（３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４６）Ｎ−［２−（３−フルオロピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４７）Ｎ−［２−（２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４８）Ｎ−［２−（４−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；および
（４９）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（５０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
（５２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペタンカルボキサミド；
（５４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（６１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（６３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６５）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
（６６）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
（６７）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６８）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−シクロブタンカルボキサミド；
（６９）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−メチルシクロブタンカルボキサミド；
（７０）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−エチルシクロブタンカルボキサミド；
（７１）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−プロピルシクロブタンカルボキサミド；
（７２）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ベンジルシクロブタンカルボキサミド；
（７３）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−イソプロピルシクロブタンカルボキサミド；
（７４）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−３−アゼチジン−３−カルボキサミド；
（７５）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−アゼチジンカルボキサミド；
（７６）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−２−エチルアゼチジン−２−カルボキサミド（異性体１）；
（７７）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−２−エチルアゼチジン−２−カルボキサミド（異性体２）；
（７８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（７９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（９４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（９５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（９６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（９７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１００）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１０１）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド；
（１０２）塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
（１０３）塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−エチルアゼチジンカルボキサミド（異性体１）；
（１０４）塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−エチルアゼチジンカルボキサミド（異性体２）；
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項９】
（１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
（３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペタンカルボキサミド；
（５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（１２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（３２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（３５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３９）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド；
（４０）塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１０】
下記構造式：
【化２】
2005528366.tif 000150
（式中、
Ｒ１は、
（１）アリール、および
（２）ピリジル
から選択され、この場合、アリールおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、
（１）アリール、および
（２）ピリジル
から選択され、この場合、アリールおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、および
（２）Ｃ１〜４アルキル
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｃ２〜４アルケニル、
（４）Ｃ２〜４アルキニル、
（５）−ＯＲｃ、
（６）ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−ＯＣＯＯＲｃ、
（８）−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−ＮＲｃ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１３）アリール、および
（１４）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ａは、Ｒ４が結合している同じ炭素原子が組み込まれている、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された１から２個のヘテロ原子を場合によっては含有する３〜８員の単環式飽和環であり、この場合、前記環は、オキソおよびＲｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａは、
（１）−ＯＲｃ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（６）−ＳＲｃ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｉ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２１）−ＣＲｃ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）ＣＦ３、
（２３）−ＯＣＦ３、
（２４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（２５）シクロヘテロアルキル、および
（２６）オキソ
から独立して選択され、
各Ｒｂは、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）ヘテロアリール、および
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各ＲｅおよびＲｆは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された０から２個のへテロ原子を含有する５から７員の環を形成しており；
各Ｒｇは、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリールＣ１〜４アルキル、
（６）ヘテロアリール、
（７）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、および
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ
から独立して選択され；
各Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（９）−ＯＲｅ、
（１０）−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｆ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１２）−ＳＲｅ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｆ、
（１５）−ＮＲｅＲｆ、
（１６）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｅＲｆ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１９）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２１）−ＣＮ、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２３）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２５）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、
（２６）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２７）−ＣＦ３、および
（２８）−ＯＣＦ３
から独立して選択され；
各Ｒｉは、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ２〜１０アルケニル、
（３）Ｃ２〜１０アルキニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択され、
各Ｒｉは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、１および２から選択され；ならびに
ｎは、１、２および３から選択されるが；但し、
Ｒ１およびＲ２が、アリールであり、Ａが、シクロブチルである時には、そのシクロブチル基は、非置換であるか、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されたＲａ置換基で置換されておらず、ならびにアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されたＲｈ置換基で置換されていないかのいずれかであることを条件とし；ならびに
Ａが、シクロプロピルである時には、そのシクロプロピル基は、ビス２，２−ジクロロシクロプロピルでないことを条件とし；ならびに
Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである時には、Ｒａは、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄおよび−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されないことを条件とする）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で、各々、場合によっては置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、
（１）水素、
（２）メチル、および
（３）エチル
から選択され、
Ｒ４が、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）−ＯＲｃ、
（４）−ＮＲｃＲｄ、
（５）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａが、
（１）−ＯＲｃ、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（４）−ＳＲｃ、
（５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（９）−ＣＯ２Ｒｉ、
（１０−ＣＮ、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
（１４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（１５）シクロヘテロアルキル、および
（１６）オキソ
から独立して選択され、
各Ｒｂが、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）アリール、および
（４）ヘテロアリール
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄが、
（１）水素、
（２）Ｃ２〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄが、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈが、ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（７）−ＯＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（９）−ＳＲｅ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（１１）−ＮＲｅＲｆ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（１８）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、
（１９）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２０）−ＣＦ３、および
（２１）−ＯＣＦ３
から独立して選択される、
請求項１１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、
（１）フェニル、
（２）４−フルオロフェニル、
（３）２−クロロフェニル、
（４）３−クロロフェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）４−シアノフェニル、
（７）４−メチルフェニル、
（８）４−イソプロピルフェニル、
（９）４−ビフェニル、
（１０）４−ブロモフェニル、
（１１）４−ヨードフェニル、
（１２）２，４−ジクロロフェニル、および
（１３）２−クロロ−４−フルオロフェニル
から独立して選択され；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−アリール、
（５）−ＮＨ２、
（６）−ＮＨ−アリール、
（７）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（８）フェニル、および
（９）ピリジル
から選択され、この場合、メチルは、Ｒａから独立して選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されており、フェニル、アリールおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａが、
（１）−ＯＲｃ、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および
（５）−ＣＯ２Ｒｉ
から独立して選択され：
各Ｒｂが、
（１）Ｒａ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）プロピル、
（５）フェニル、
（６）ベンジル、および
（７）ピリジル
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄが、
（１）水素、
（２）Ｃ２〜１０アルキル、
（３）アリールおよび、
（４）ヘテロアリール
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄが、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈが、ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、および
（９）−ＯＦＨ３
から独立して選択される、
請求項１２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、フェニルおよび４−クロロフェニルから独立して選択され；
Ｒ４が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−フェニル、
（５）−ＮＨ２、
（６）−ＮＨ−フェニル、
（７）−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、
（８）フェニル、および
（９）ピリジル
から選択され、この場合、メチルおよびアルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、フェニルおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａが、
（１）−Ｏ−アリール、
（２）−ＯＨ、
（３）ブロモ、
（４）クロロ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、
（６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
（７）−ＣＯ２−アルキル
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄが、
（１）水素、
（２）エチル、
（３）プロピル、
（４）ブチル、および
（５）フェニル
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄが、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１３に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１５】
Ａが、（オキソおよびＲｂから独立して選択された１、２または３個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチエニルから成る群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、（オキソおよびＲｂから独立して選択された１または２個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
（１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（２−ピリジル）−ピペリジン−３−カルボキサミド；
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
（７）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−３−ベンゾイル−シクロペンタン−カルボキサミド；
（８）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（９）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−３−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１０）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−シクロペンタノン−３−カルボキサミド；
（１２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１３）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアゼチジン−２−カルボキサミド；
（１５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−カルボキサミド；
（１６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（１７）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド；
（１８）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（（３，５−ジクロロ）ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（１９）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（（３，５−ジクロロ）ベンゼンスルホニル）−２−メチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（２０）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（３−ピリジル）−シクロペンタン−カルボキサミド；
（２３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−オキソピロリジン−５−カルボキサミド；
（２４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−５−カルボキサミド；
（２５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボキサミド；
（２７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（２８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（３２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）シクロペンタンカルボキサミド；
（３７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
（４１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキサミド；
（４２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−カルボキサミド；
（４３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−アミノシクロヘキサンカルボキサミド；
（４４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−アミノシクロペンタンカルボキサミド；
（４５）Ｎ−［２−（３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４６）Ｎ−［２−（３−フルオロピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４７）Ｎ−［２−（２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４８）Ｎ−［２−（４−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；および
（４９）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１８】
（１）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド；
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（３−ピリジル）−シクロペンタン−カルボキサミド；
（４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
（６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキサミド；
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−カルボキサミド；
から選択される、請求項１７に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
【請求項２０】
請求項８に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
【請求項２１】
肥満の恐れがある人の肥満の予防において、前記の人に約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇの請求項１に記載の化合物を投与することを含む予防方法。
【請求項２２】
肥満の恐れがある人の肥満の予防において、前記の人に約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇの請求項８に記載の化合物を投与することを含む予防方法。
【請求項２３】
カンナビノイド−１受容体により媒介される疾病の治療において、そうした治療が必要な患者に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む治療方法。
【請求項２４】
前記のカンナビノイド−１受容体により媒介される疾病が、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、および過剰な食物摂取を随伴する他の摂食障害から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記のカンナビノイド−１受容体により媒介される疾病が、過剰な食物摂取を随伴する摂食障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満、神経性大食症および強迫性摂食障害から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
カンナビノイド−１受容体により媒介される疾病についてのそうした治療が必要なヒトの患者における治療に有用な薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記のカンナビノイド−１受容体により媒介される疾病が、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、および過剰な食物摂取を随伴する他の摂食障害から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記のカンナビノイド−１受容体により媒介される疾病が、過剰な食物摂取を随伴する摂食障害である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満、神経性大食症および強迫性摂食障害から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
肥満の危険がある人における肥満予防用の薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マリファナ（大麻（カンナビス・サティバ・エル／Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．））およびその誘導体は、何世紀にもわたり医薬および娯楽目的に使用されてきた。マリファナおよびハシシュの主活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であると決定された。詳細な研究により、Δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイドファミリーの他のメンバーの生物学的作用は、ＣＢ１およびＣＢ２と呼ばれる二つのＧ蛋白結合受容体を通して発生することが明らかになった。ＣＢ１受容体は、主として中枢神経系および末梢神経系において見出され、より少ない程度ではあるが、幾つかの抹消器官においても見出される。ＣＢ２受容体は、主としてリンパ組織および細胞において見出される。アラキドン酸から誘導されたカンナビノイド受容体についての内在性リガンドは、三つ確認されている（アナンダミンド、２−アラキドノイルグリセロール、および２−アラキドニルグリセロールエーテル）。各々が、鎮静、低体温、腸管不動、抗痛覚、無痛、カタレプシー、抗嘔吐、および食欲刺激を含む、Δ９−ＴＨＣに類似した活性を有する作動薬である。
それぞれのカンナビノイド受容体についての遺伝子が、それぞれ、マウスにおいて破壊された。ＣＢ１−／−受容体ノックアウトマウスは、正常で受精可能のようであった。それらは、Δ９−ＴＨＣの作用に対して抵抗力があり、モルヒネの強化特性および禁断症候群の重症度に関して強力な低下を示した。それらは、運動活性低下および痛覚麻痺も示した。ＣＢ２−／−受容体ノックアウトマウスも、健康で受精可能であった。それらは、投与されたΔ９−ＴＨＣの中枢神経系媒介作用に対して抵抗力がなかった。免疫細胞活性化に対する影響は多少あり、免疫系機能におけるＣＢ２受容体の役割が強化された。
Δ９−ＴＨＣへの過剰な暴露は、過食症、精神病、低体温、記憶喪失および鎮静を導き得る。カンナビノイド受容体に対する特異的合成リガンドが開発され、下記カンナビノイド受容体の特性付けに役立った：ＣＰ５５，９４０（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８，２４７，１０４６−１０５１）；ＷＩＮ５５２１２−２（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９３，２６４，１３５２−１３６３）；ＳＲ１４１７１６Ａ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５０，２４０−２４４；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５，５６，１９４１−１９４７）；およびＳＲ１４４２８（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２８８，５８２−５８９）。カンナビノイド受容体リガンドについての薬理学および治療上の可能性が再考された（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９８，８，３０１−３１３；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ａ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｅｄ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ  １９９９，Ｖｏｌ．３４，１９９−２０８；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，１５２９−１５３８；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．２０００，２１，２１８−２２４）。逆作動薬または拮抗薬として特性付けされたＣＢ１モジュレータが、少なくとも一つはある：Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）、現時点で摂食障害の治療について臨床検査中。人間用の医薬品としての使用に適する薬物動態学的特性および薬力学的特性を有する強力で低分子量のＣＢ１モジュレータが、いまだ必要とされている。
ＣＢ１受容体モジュレータ（ＣＢ１逆作動薬など）での喘息の治療は、（モルモットの肺において）シナプス前カンナビノイドＣＢ１受容体が、ノルアデレナリン放出の阻害を媒介するという所見に支えられている（Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４３１（２），２３７−２４４）。
ＣＢ１受容体モジュレータでの肝硬変の治療は、ＣＢ１受容体モジュレータが、四塩化炭素で肝硬変を誘発したラットにおいて観察される低血圧を逆転させ、上昇した腸間膜血流および門脈圧を低下させるであろうという所見に支えられている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７−８３２）。
米国特許第５，６２４，９４１号および同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願国際公開公報第９８／４３６３６号、同第９８／４３６３５号および同第０２／０７６９４５号、ならびに欧州特許出願第６５８５４６号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有する置換ピラゾールを開示している。
ＰＣＴ出願国際公開公報第９８／３１２２７号および同第９８／４１５１９号も、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有する置換ピラゾールを開示している。
ＰＣＴ出願国際公開公報第９８／３７０６１号、同第００／１０９６７号および同第００／１０９６８号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するジアリールエーテルスルホンアミドを開示している。
ＰＣＴ出願国際公開公報第９７／２９０７９号および同第９９／０２４９９号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するものとしてアルコキシ−イソインドロンおよびアルコキシ−キノロンを開示している。
米国特許第５，５３２，２３７号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するＮ−ベンゾイル−インドール誘導体を開示している。
米国特許第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号および同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するアミノアルキルインドール誘導体を開示している。
ＰＣＴ国際公開公報第０１／５８８６９号は、呼吸によるおよび呼吸によらない白血球活性化に関連した疾患の治療に有用なピラゾール、ピロールおよびイミダゾールカンナビノイド受容体モジュレータを開示している。
Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ，Ｉｎｃ．に譲渡されたＰＣＴ国際公開公報第０１／０９１２０号は、下記構造式：
【化３】
2005528366.tif 000002
（式中、Ｂ１、Ｂ２およびＲ１は、水素であり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ｍは、１であり、ＬはＣ３〜７シクロアルキルである）
の一置換シクロアルキルアミド、ならびに肥満およびＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連した他の疾患の治療のためのニューロペプチドＹ  Ｙ５受容体リガンドとしてのそれらの使用に関する。
Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに譲渡されたＰＣＴ国際公開公報第９６／３３１５９号は、下記構造式：
【化４】
2005528366.tif 000003
（式中、Ｒ６は、水素または低級アルキルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素であり、Ｙは、単結合であり、Ｒ３およびＲ４は、フェニルである）
の四置換シクロブチルアミド、ならびにコレステロール生合成抑制のためのスクアレンシンターゼおよびプロテインファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
Ｅ．Ｉ．Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  Ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡されたＰＣＴ国際公開公報第９８／３３７６５号は、下記構造式：
【化５】
2005528366.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、フェニルであり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、フェニルである）
のビス（２，２−ジクロロシクロプロピル）アミド、ならびに真菌性植物病原体に起因する植物の病気を防除するための殺真菌薬としてのそれらの使用に関する。
Ｌａｃｋら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ，Ｖｏｌ．１３９，ｐ２４８−５８，１９６３は、次の二つの化合物を開示している：
【化６】
2005528366.tif 000005
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレータであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体により媒介される疾病の治療、予防および抑制に有用である。詳細には、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体をモジュレートするためのこれらの化合物の使用に関する。それ故、本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（多発性硬化症およびギヤン−バレー症候群、ならびにウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む）、脳血管障害、および頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、および統合失調症の治療において向精神薬として有用である。本化合物は、物質乱用障害、特に、アヘン剤、アルコール、マリファナおよニコチンに対する物質乱用障害の治療にも有用である。本化合物は、過剰な食物摂取を抑制することによる摂食障害、結果として生じる肥満、およびそれらに随伴する合併症の治療にも有用である。本発明の化合物は、便秘症および慢性腸偽閉塞の治療、ならびに喘息および肝硬変の治療にも有用である。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の要約）
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗および／または逆作動薬であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体により媒介される疾病の治療、予防および抑制に有用である、下記一般式Ｉ：
【０００４】
【化７】
2005528366.tif 000006
の置換アミドおよびそれらの医薬適合性の塩に関する。本発明は、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体に選択的に拮抗させるためのこれら新規化合物の使用に関する。それ故、本発明の化合物は、それ故、本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（多発性硬化症およびギヤン−バレー症候群、ならびにウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む）、脳血管障害、および頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、および統合失調症の治療において向精神薬として有用である。本化合物は、物質乱用障害、特に、アヘン剤、アルコール、マリファナおよニコチン（喫煙停止を含む）に対する物質乱用障害の治療にも有用である。本化合物は、過剰な食物摂取に随伴する肥満または摂食障害およびそれらに随伴する合併症の治療にも有用である。本化合物は、便秘症および慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。本化合物は、肝硬変の治療にも有用である。本化合物は、喘息の治療にも有用である。
【０００５】
本発明は、これらの状態の治療、およびこれらの状態の治療に有用な薬物を製造するための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、式Ｉの化合物と他の現在利用可能な医薬品の併用によるこれらの状態の治療にも関する。
【０００６】
本発明は、構造式Ｉの新規化合物にも関する。
【０００７】
本発明は、活性成分として本化合物のうちの一つを含む医薬調合物にも関する。
【０００８】
本発明は、さらに、本発明の化合物の調製方法に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明の方法に使用される化合物は、下記構造式Ｉ：
【０００９】
【化８】
2005528366.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、および
（５）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（２）シクロヘテロアルキル、
（３）アリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）−ＯＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、および
（７）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択され、この場合、各アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、および
（２）Ｃ１〜４アルキル
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）−ＯＲｃ、
（６）−ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−ＯＣＯＯＲｃ、
（８）−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−ＮＲｃ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１３）アリール、および
（１４）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、ならびにアリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｃ２〜４アルケニル、
（４）Ｃ２〜４アルキニル、
（５）−ＯＲｄ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＲｃＲｄ
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立して選択された１から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ａは、Ｒ４が結合している同じ炭素原子が組み込まれている、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された１から２個のヘテロ原子を場合によっては含有する３〜８員の単環式飽和環であり、この場合、前記環は、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており；
各Ｒａは、
（１）−ＯＲｃ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（６）−ＳＲｃ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｉ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２１）−ＣＲｃ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）ＣＦ３、
（２３）−ＯＣＦ３、
（２４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（２５）シクロヘテロアルキル、および
（２６）オキソ
から独立して選択され、
各Ｒｂは、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）ヘテロアリール、および
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル
から独立して選択され；
各ＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各ＲｅおよびＲｆは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択されるか、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された０から２個のへテロ原子を含有する５から７員の環を形成しており；
各Ｒｇは、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリールＣ１〜４アルキル、
（６）ヘテロアリール、
（７）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、および
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ
から独立して選択され；
各Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
（９）−ＯＲｅ、
（１０）−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｆ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１２）−ＳＲｅ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｆ、
（１５）−ＮＲｅＲｆ、
（１６）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｅＲｆ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１９）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２１）−ＣＮ、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２３）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２５）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、
（２６）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２７）−ＣＦ３、および
（２８）−ＯＣＦ３
から独立して選択され；
各Ｒｉは、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ２〜１０アルケニル、
（３）Ｃ２〜１０アルキニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立して選択され、
各Ｒｉは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、１および２から選択され；ならびに
ｎは、１、２および３から選択される）
およびそれらの医薬適合性の塩によって表される。
【００１０】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、および
（５）ヘテロアリール
から選択され、この場合、各アルキルは、Ｒａから独立して選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。
【００１１】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜４アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル−、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル、および
（５）ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、１個のＲａ置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。
【００１２】
この実施態様の一つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）イソプロピル、
（２）イソブチル、
（３）ｎ−プロピル、
（４）シクロプロピル、
（５）シクロブチル、
（６）シクロペンチル、
（７）シクロヘキシル、
（８）ピペリジニル、
（９）フェニル、および
（１０）ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、１個のＲａ置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている。
【００１３】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ１は、アリールおよびピリジルから選択され、この場合、アリールおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００１４】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ１は、フェニルであり、この場合、フェニルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００１５】
一つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）４−フルオロフェニル、
（３）２−クロロフェニル、
（４）３−クロロフェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）３−シアノフェニル、
（７）４−シアノフェニル、
（８）４−メチルフェニル、
（９）４−イソプロピルフェニル、
（１０）４−ビフェニル、
（１１）４−ブロモフェニル、
（１２）４−ヨードフェニル、
（１３）２，４−ジクロロフェニル、および
（１４）２−クロロ−４−フルオロフェニル
からに選択される。
【００１６】
もう一つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）フェニル、および
（２）４−クロロフェニル
から選択される。
【００１７】
本発明のさらにもう一つの実施態様において、Ｒ２は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）−ＯＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、および
（８）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択され、この場合、各アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている。
【００１８】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）シクロブチル、
（２）シクロペンチル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピロリジニル、
（５）ピリミジニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ジヒドロインドール、
（８）ジヒドロキノリニル、
（９）ベンゾトリアゾリル、
（１０）チオフェニル、
（１１）インドリル、
（１２）インダゾリル、
（１３）ピロリジニル、
（１４）ピリダジニル、
（１５）トリアゾリル、
（１６）アザインドリル、
（１７）シクロブチルメトキシ、
（１８）フェニル、
（１９）ピリジル、
（２０）−ＮＲｃＲｄ、および
（２１）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択され、この場合、各アルキルは、１または２個のＲａ置換基で場合によっては置換されており、各フェニルまたはピリジルは、独立して１から３個のＲｂ置換基を伴う。
【００１９】
本発明のもう一つのクラスにおいて、Ｒ２は、フェにルであり、この場合、フェニルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００２０】
一つのサブクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）４−フルオロフェニル、
（３）２−クロロフェニル、
（４）３−クロロフェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）３−シアノフェニル、
（７）４−シアノフェニル、
（８）４−メチルフェニル、
（９）４−イソプロピルフェニル、
（１０）４−ビフェニル、
（１１）４−ブロモフェニル、
（１２）４−ヨードフェニル、
（１３）２，４−ジクロロフェニル、および
（１４）２−クロロ−４−フルオロフェニル
から選択される。
【００２１】
本発明のこのクラスのもう一つのサブクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）フェニル、および
（２）４−クロロフェニル
から選択される。
【００２２】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ３は、
（１）水素、
（２）メチル、および
（３）エチル
から選択される。
【００２３】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ３は、メチルおよびエチルから選択される。
【００２４】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、メチルである。
【００２５】
本発明のこの実施態様のもう一つのクラスにおいて、Ｒ３は、水素である。
【００２６】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）−ＯＲｃ、
（４）−ＮＲｃＲｄ、
（５）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（６）アリール、および
（７）ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００２７】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ４は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）プロピル、
（５）ブチル、
（６）ペンチル、
（７）イソプロピル、
（８）−ＯＨ、
（９）−Ｏ−アリール、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ−アリール、
（１２）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｄ、
（１３）フェニル、および
（１４）ピリジル、
から選択され、この場合、メチルは、Ｒａから独立して選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されており、フェニル、アリールおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００２８】
本発明のこの実施態様のサブクラスにおいて、Ｒ４は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−フェニル、
（５）−ＮＨ２、
（６）−ＮＨ−フェニル、
（７）−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、
（８）フェニル、および
（９）ピリジル
から選択され、この場合、メチルおよびアルキルは、Ｒａから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されており、フェニルおよびピリジルは、Ｒｂから独立して選択された１、２、３または４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００２９】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ６は、水素である。Ｒ６が水素である時、構造式Ｉは、下記構造式ＩＡ：
【００３０】
【化９】
2005528366.tif 000008
として表すことができる。
【００３１】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ６は、
（１）Ｃ１〜４アルキル、
（２）Ｃ２〜４アルケニル、
（３）Ｃ２〜４アルキニル、
（４）−ＯＲｄ、
（５）ハロゲン、および
（６）−ＣＮ
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立して選択された１から４個の置換基で場合によっては置換されている。
【００３２】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ６は、
（１）メチル、
（２）ヒドロキシ、
（３）ハロゲン、および
（４）−ＣＮ
から選択され、この場合、メチルは、１から３個のＲａ置換基で場合によっては置換されている。
【００３３】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、Ｒ６は、
（１）メチル、
（２）ヒドロキシ、
（３）ハロゲン、および
（４）−ＣＮ
から選択される。
【００３４】
本発明の一つの実施態様において、Ａは、（オキソおよびＲｂから独立して選択された１、２、３または４個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ２が、アリールであり、Ａが、シクロブチルである時、そのシクロブチル基は、非置換であるか、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されたＲａ置換基で置換されておらず、ならびにアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されたＲｈ置換基で置換されていないかのいずれかであることを条件とする。
【００３５】
本発明のもう一つの実施態様において、Ａは、（オキソおよびＲｂから独立して選択された１、２または３個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチエニルから成る群より選択される。
【００３６】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、Ａは、（オキソおよびＲｂから独立して選択された１または２個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択される。
【００３７】
本発明のこのクラスの一つのサブクラスにおいて、Ａは、（オキソおよびＲｂから独立して選択された１または２個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択されるが、但し、Ａが、シクロプロピルである時、そのシクロプロピル基は、ビス２，２−ジクロロシクロプロピルでないことを条件とする。
【００３８】
本発明のこの実施態様のもう一つのクラスにおいて、Ａは、（Ｒｂから独立して選択された１個の基で、各々、場合によっては置換されている）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択されるが、但し、Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである時、Ｒａは、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄおよび−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから成る群より選択されないことを条件とする。
【００３９】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒａは、
（１）−ＯＲｃ、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（４）−ＳＲｃ、
（５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（９）−ＣＯ２Ｒｉ、
（１０−ＣＮ、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
（１４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（１５）シクロヘテロアルキル、および
（１６）オキソ
から選択される。
【００４０】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒａは、
（１）−ＯＲｃ、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、および
（５）−ＣＯ２Ｒｉ
から選択される。
【００４１】
本発明のこのクラスの一つのサブクラスにおいて、Ｒａは、
（１）−Ｏ−アリール、
（２）−ＯＨ、
（３）ブロモ、
（４）クロロ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、
（６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
（７）−ＣＯ２−アルキル
から選択される。
【００４２】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒｂは、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）アリール、および
（４）ヘテロアリール
から選択される。
【００４３】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒｂは、
（１）Ｒａ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）プロピル、
（５）フェニル、
（６）ベンジル、および
（７）ピリジル
から選択される。
【００４４】
本発明のもう一つの実施態様において、ＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）Ｃ２〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から選択されるか、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、ＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）Ｃ２〜１０アルキル、
（３）アリール、および
（４）ヘテロアリール
から選択されるか、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数を含む）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択された０から２個の追加のへテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成しており、
各ＲｃおよびＲｄは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
本発明のこのクラスの一つのサブクラスにおいて、ＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）エチル、
（３）プロピル、
（４）ブチル、および
（５）フェニル
から独立して選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、非置換であってもよいし、またはＲｈから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒｇは、
（１）Ｃ１〜１０アルキル、および
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ
から選択される。
【００４８】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）−ＯＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（９）−ＳＲｅ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（１１）−ＮＲｅＲｆ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（１８）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、
（１９）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（２０）−ＣＦ３、および
（２１）−ＯＣＦ３
から選択される。
【００４９】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１〜４アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、および
（９）−ＯＣＦ３
から選択される。
【００５０】
本発明の方法、使用および組成物に利用することができる構造式Ｉの特定の新規化合物には、
（１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（２−ピリジル）−ピペリジン−３−カルボキサミド；
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
（７）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−３−ベンゾイル−シクロペンタン−カルボキサミド；
（８）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（９）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−３−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１０）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−シクロペンタノン−３−カルボキサミド；
（１２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−４−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１３）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアゼチジン−２−カルボキサミド；
（１５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−カルボキサミド；
（１６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（１７）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド；
（１８）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（（３，５−ジクロロ）ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（１９）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（（３，５−ジクロロ）ベンゼンスルホニル）−２−メチルピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド；
（２０）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（３−ピリジル）−シクロペンタン−カルボキサミド；
（２３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−オキソピロリジン−５−カルボキサミド；
（２４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−５−カルボキサミド；
（２５）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２６）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボキサミド；
（２７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（２８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（３２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）シクロペンタンカルボキサミド；
（３７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（３９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
（４１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキサミド；
（４２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−カルボキサミド；
（４３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−アミノシクロヘキサンカルボキサミド；
（４４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−アミノシクロペンタンカルボキサミド；
（４５）Ｎ−［２−（３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４６）Ｎ−［２−（３−フルオロピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４７）Ｎ−［２−（２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（４８）Ｎ−［２−（４−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；および
（４９）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（５０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
（５２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペタンカルボキサミド；
（５４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（６１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（６３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６５）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
（６６）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
（６７）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（６８）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−シクロブタンカルボキサミド；
（６９）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−メチルシクロブタンカルボキサミド；
（７０）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−エチルシクロブタンカルボキサミド；
（７１）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−プロピルシクロブタンカルボキサミド；
（７２）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ベンジルシクロブタンカルボキサミド；
（７３）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−イソプロピルシクロブタンカルボキサミド；
（７４）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−３−アゼチジン−３−カルボキサミド；
（７５）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−アゼチジンカルボキサミド；
（７６）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−２−エチルアゼチジン−２−カルボキサミド（異性体１）；
（７７）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ブトキシカルボニル−２−エチルアゼチジン−２−カルボキサミド（異性体２）；
（７８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（７９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（８９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（９４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
（９５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（９６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
（９７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（９９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１００）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１０１）Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド；
（１０２）塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
（１０３）塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−エチルアゼチジンカルボキサミド（異性体１）；
（１０４）塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−エチルアゼチジンカルボキサミド（異性体２）；
およびそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物の一つのサブクラスには、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がメチルである化合物が挙げられる。このサブクラスの特定の化合物には、
（１）ｃｉｓ−Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド；
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド；
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１−（３−ピリジル）−シクロペンタン−カルボキサミド；
（４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
（６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキサミド；および
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−カルボキサミド；ならびに
それらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００５２】
構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレータである。詳細には、構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬である。
【００５３】
「作動薬」は、受容体に結合し、収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化などの応答を引き起こす化合物（ホルモン、神経伝達物質または合成化合物）である。「拮抗薬」は、作動薬の作用を減弱する化合物である。「逆作動薬」は、受容体に対して作用するが、特定の受容体の作動薬により生じるのとは反対の作用を生じる化合物である。
【００５４】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、それらの組み合わせであってもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５５】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、それらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、へプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５６】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、それらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５７】
「シクロアルキル」は、（各々、炭素原子を３から１０個有する）単環式または二環式または架橋した飽和炭素環を意味する。この用語は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に融合した単環式の環も包含する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５８】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環式または二環式の芳香族環を意味する。この用語には、結合点が芳香族部分にある、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロヘテロアルキルに融合したアリール基も包含する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式または二環式の芳香族環を意味し、この場合、各環は、原子を５から６個含有する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピラダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルおよびこれらに類するものが挙げられる。ヘテロアリール環は、１個以上の炭素原子上で置換されていてもよい。
【００６０】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式もしくは二環式または架橋した飽和環を意味し、この場合、前記環は、各々、原子を３から１０個有し、結合点は、炭素または窒素であり得る。この用語は、結合点が、非芳香族部分上にある、アリールまたはヘテロアリールに融合した単環式複素環も包含する。「シクロヘテロアルキル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルおよびこれらに類するものが挙げられる。この用語には、窒素により結合されている２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリジジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの、芳香族でない部分的に不飽和の単環式の環も包含される。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換され得る。
【００６１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００６２】
いずれかの変項（例えば、Ｒ１、Ｒｄなど）が、いずれかの成分または式Ｉにおいて１回以上出現する時、各出現時におけるその定義は、その他すべての出現時におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変項の組み合わせは、そうした組み合わせが結果として安定な化合物を生じる場合のみ、許容される。
【００６３】
本開示全体を通して使用されている標準的な命名法のもとでは、指定された副鎖の末端位置が先ず記載され、その後、隣接する官能基が結合点に向かって記載されている。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は、
【００６４】
【化１０】
2005528366.tif 000009
に相当する。
【００６５】
本発明の化合物を選択する際、様々な、化学構造の結合度および安定性についてのよく知られている原理に従って様々な置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）が選択されことは、通常の当業者にはご理解いただけよう。
【００６６】
用語「置換されている」は、指名された置換基による多重置換度を包含すると考えられよう。多重置換部分が開示されているまたは特許請求の範囲に記載されている時、その置換化合物は、開示されているまたは特許請求の範囲に記載されている置換基部分の一つ以上により、一回または複数回、独立して置換されていてもよい。「独立して置換されている」とは、それらの（２個以上の）置換基が同じであてもよいし、異なっていてもよいことを意味する。
【００６７】
式Ｉの化合物は、一つ以上の不斉中心を含有することができ、それ故、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。本発明は、式Ｉの化合物のそうした異性体形すべてを包含するものとする。
【００６８】
本明細書に記載されている化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、また、特に別様に指示されていなければ、ＥとＺ両方の幾何異性体を包含するものとする。
【００６９】
互変異性体は、その化合物の一つの原子からその化合物の別の原子への急速なプロトンシフトを受ける化合物と定義される。本明細書に記載されている化合物の一部は、水素の結合点が異なる互変異性体として存在し得る。そうしたものの一例は、ケト−エノール互変異性体として知られているケトンおよびそのエノール形であり得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。実例として、この定義に包含される互変異性体には、次のものが挙げられるが、それに限定されない：
【００７０】
【化１１】
2005528366.tif 000010
【００７１】
式Ｉの化合物は、例えば適する溶媒（例えば、ＭｅＯＨもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物）からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。こうして得られたエナンチオマーの対は、適便な手段より、例えば、分割剤として光学活性アミンを使用することにより、またはＨＰＬＣカラムを用いて、個々の立体異性体に分離することができる。
【００７２】
あるいは、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体特異的合成により得ることができる。
【００７３】
さらに、本発明の化合物の結晶形の中には、多形として存在し得るものもあり、そうした場合も本発明に包含されると考える。加えて、本発明の化合物の一部は、水または通常の有機溶媒と溶媒和化合物を形成することができる。そうした溶媒和化合物は、本発明の範囲に包含される。
【００７４】
本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な調合物として投与するのが一般には好ましい。多数の適便な方法のうちのいずれによってラセミ混合物をそれらの個々のエナンチオマーに分離してもよい。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤での誘導に続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。
【００７５】
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩基には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンの塩、置換アミンの塩（天然置換アミンを含む）、環状アミンの塩、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。用語「医薬適合性の塩」は、溶解特性または加水分解特性を変性するための剤形の場合に使用することができるか、持続放出またはプロドラッグの調合の際に使用することができる、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシレート、ホウ酸塩、臭化メチル塩、臭化物、硝酸メチル塩、エデト酸カルシウム塩、硫酸メチル塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシレート、パモ酸塩（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グルコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレソルシネート、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩およびこれらに類するものなどのすべての許容可能な塩をさらに包含する。
【００７６】
本明細書中で用いられる場合、式Ｉの化合物への言及が、医薬適合性の塩も包含することは、ご理解いただけよう。
【００７７】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレータであり、それ故、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（多発性硬化症およびギヤン−バレー症候群、ならびにウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む）、脳血管障害、および頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、ならびに統合失調症の治療において向精神薬として有用である。本化合物は、物質乱用障害、特に、アヘン剤、アルコール、マリファナおよニコチンに対する物質乱用障害の治療にも有用である。本化合物は、過剰な食物摂取に随伴する肥満または摂食障害およびそれらに随伴する合併症の治療にも有用である。本発明の化合物は、便秘症および慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。本発明の化合物は、肝硬変の治療にも有用である。本発明の化合物は、喘息の治療にも有用である。
【００７８】
化合物「の投与」および／または「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグをその必要がある個体に供給することを意味するものとご理解いただきたい。
【００７９】
本治療法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、そうした治療または予防が必要な患者に有効な量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行われる。本発明の方法の予防的投与の必要性は、よく知られている危険因子を用いて決定される。個々の化合物の有効な量は、最終分析においてその症例の担当医師により決定されるが、治療される的確な疾病、その疾病およびその患者が罹患している他の疾病または状態の重症度、他の薬物について選択された投与形路およびその患者が当時に必要とする可能性がある治療などの因子、ならびに医師の判断での他の因子に依存する。
【００８０】
これらの疾病または疾患における本化合物の有用性は、動物疾病モデルにおいて証明することができ、それらは、文献に報告されている。下記は、そうした動物疾病モデルの例である：ａ）ラットにおける食物摂取の抑制およびその結果としての体重減少（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８，６３，１１３−１１７）；ｂ）マーモセットにおける甘味食物摂取の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．１９９８，９，１７９−１８１）；ｃ）マウスにおけるスクロースおよびエタノール摂取の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４−１０６）；ｄ）ラットにおける運動活性および環境馴化の増進（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４−３３２：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，１５１：２５−３０）；ｅ）マウスにおける自発歩行活動（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２２７，５８６−５９４）；ｆ）マウスにおけるアヘン剤自己投与の減少（Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１−４０４）；ｇ）喘息の様々な期についてのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支反応亢進（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら，「α４−インテグリンは、ヒツジにおいて抗原誘発性遅発性気管支反応および持続性気道反応亢進を媒介する（α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）およびＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，「モルモットの白血球補充現象および気管支反応亢進におけるＶＬＡ−４インテグリンの役割（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＬＡ−４  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｕｎｅａ−ｐｉｇ）」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）参照）；ｈ）四塩化炭素により誘発された進行性肝硬変における血管拡張状態の介在（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１、７（７），８２７−８３２）；ｉ）カニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発性便秘は、緩下剤の評価に有益である（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７−９）；ｊ）小児慢性腸偽閉塞の神経病理学および小児慢性腸偽閉塞の神経病理学に関連した動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８）。
【００８１】
本発明の化合物は、肥満に随伴する、肥満に起因するまたは肥満の結果生じる状態の治療または予防にも有用である。本化合物は、左心室肥大の危険性を低下させるなど、肥満の二次的な結果の危険性を低下させるために有用である。
【００８２】
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、勿論、治療される状態の重症度の性質、式Ｉの特定の化合物およびその投与形路に伴って変化する。それは、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変化する。一般に、その日用量の範囲は、１回量または分割量で、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇの範囲に存する。一方、場合によってはこれらの範囲外の投薬量の使用も必要とされることがある。
【００８３】
静脈内投与用の組成物が用いられる使用については、適する投薬範囲は、１日に体重１ｋｇにつき式Ｉの化合物、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇから１０ｍｇ）である。
【００８４】
経口用組成物が用いられる場合、適する投薬範囲は、例えば、１日に式Ｉの化合物約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。経口投与のためには、好ましくは、本組成物は、０．０１から１０００ｍｇ、好ましくは、治療する患者に対する投薬量を対症的に調整するために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供される。
【００８５】
目の疾病の治療のためには、許容可能な眼病用調合物中の式Ｉの化合物の０．００１から１重量％溶液または懸濁液を含む眼部投与用の眼病用製剤を使用することができる。
【００８６】
本発明のもう一つの側面は、式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の場合などの用語「組成物」は、活性成分（複数を含む）、および担体を構成する不活性成分（複数を含む）（医薬適合性の賦形剤）を含む生成物、ならびに何らかの二つ以上の成分の併用、複合または凝集の結果、または一つ以上の成分の解離の結果、または一つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果、直接または間接的に生じるあらゆる生成物を包含するものと考える。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の活性成分（複数を含む）、および医薬適合性の賦形剤を混合することによって作られるあらゆる組成物を包含する。
【００８７】
適するいずれの投与形路を利用して、有効な投薬量の本発明の化合物を哺乳動物、特にヒトに供給してもよい。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、肺経路、経鼻経路およびこれらに類するものを利用することができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物、またはその医薬適合性の塩を含み、医薬適合性の担体および場合によっては他の治療成分を含有することもできる。「医薬適合性」とは、その担体、希釈剤または賦形剤が、その調合物の他の成分に適合性でなければならず、その処方に有害であってはならないという意味である。詳細には、用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。
【００８９】
本組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、経眼投与（眼科系投与）、肺投与（エーロゾル吸入）、または経鼻投与に適する組成物を包含するが、いずれの所定の症例においても最も適する経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野においてよく知られているいずれの方法によって調製してもよい。
【００９０】
吸入による投与については、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーからのエーロゾルスプレー剤押し出しの形で適便に送達される。本化合物は、調合することができる粉末として提供することもでき、その粉末組成物は、吸入剤粉末吸入用装置を利用して吸入することができる。吸入に好ましい送達系は、フッ化炭化水素または炭化水素などの適する噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として調合することができ定量吸入（ＭＤＩ）用エーロゾル、および追加の賦形剤を伴うまたは伴わない式Ｉの化合物の乾燥粉末として調合することができる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用エーロゾルである。
【００９１】
式Ｉの化合物の適する局所調合物には、経皮装置、エーロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、粉剤およびこれらに類するものが挙げられる。本発明の化合物を含有する局所医薬組成物は、医薬適合性のビヒクルとの混合物で約０．０５重量％から約５重量％の本活性化合物を含む。本発明の化合物の投与に有用な経皮パッチには、通常の当業者によく知られているものが挙げられる。経皮送達系の形で投与するための投薬量の投与は、勿論、その薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的である。
【００９２】
実際の使用では、式Ｉの化合物は、通常の調剤技術に従い、製薬用担体との均質混合中の活性成分として配合することができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）に望ましい製剤の形態に依存して多種多様な形態をとることができる。経口用剤形用の組成物を調製する際、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口用液体剤形の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するもの；または例えば、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口用固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびこれらに類するものなどの担体といった通常のあらゆる製薬用媒体の利用することができ、固体経口製剤は、液体製剤より好ましい。投与を容易さから、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口用単位剤形の代表であり、この場合、固体の製薬用担体が勿論利用される。所望される場合には、錠剤は、標準的な水性または非水系の技術によりコーチングすることができる。
【００９３】
上で述べた一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号および同第４，００８，７１９号に記載されているものなどの制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。
【００９４】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々、所定量の活性成分を含有するカプセル（持効性調合物および持続放出性調合物を含む）、ピル、カシェ剤、粉末または錠剤などの個別単位として、エリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップおよび乳剤を含む、水性液、非水系の液体、水中油乳剤または油中水乳剤中の溶液または懸濁液として提供することができる。こうした組成物は、いずれの調剤法によって調製してもよいが、すべての方法は、一つ以上の必須成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粒子状固体担体またはそれら両方と均一且つ均質に混合し、その後、必要な場合にはその生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によっては一つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適する機械で圧縮することによって作成することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。望ましくは、各錠剤は、０．０１から１０００ｍｇ、詳細には、治療する患者への投薬量を対症的に調整するために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ミリグラムの活性成分を含有し、カシェ剤またはカプセルは、各々、約０．０１から１０００ｍｇ、詳細には、治療する患者への投薬量を対症的に調整するために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ミリグラムの活性成分を含有する。
【００９５】
本発明の化合物の投与に適するさらなる手段には、閉鎖法を伴うまたは伴わない、注射、静脈内ボーラスまたは注入、腹腔内、皮下、筋肉内および局所的手段が挙げられる。
【００９６】
上に記載した本化合物のいずれかと医薬適合性の担体を含む医薬組成物は、本発明のよい例である。
【００９７】
上に記載した本化合物のいずれかと医薬適合性の担体とを配合することにより製造される医薬組成物も、本発明のよい例である。上に記載した本化合物のいずれかと医薬適合性の担体とを配合することを含む医薬組成物の製造方法は、本発明の実例である。
【００９８】
用量は、一日一回量で投与してよいし、全日用量を一日二、三または四回の分割量で投与してもよい。さらに、投与するために選択された個々の化合物の特性に基づき、それより少ない頻度（例えば、週一回、週二回、月一回など）でその用量を投与してもよい。単位投薬量は、勿論、投与頻度が少ないほど相応に多くなる。
【００９９】
経鼻経路、経皮経路経由で、肛門もしくは膣坐剤によって、または継続的静脈内溶液によって投与する時の薬剤投与は、勿論、その薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的である。
【０１００】
下記は、式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である：
注射用懸濁液（筋肉内注射用）  ｍｇ／ｍＬ
式Ｉの化合物                  １０
メチルセルロース                ５．０
Ｔｗｅｅｎ  ８０                ０．５
ベンジルアルコール              ９．０
塩化ベンズアルコニウム          １．０
全量１ｍＬにするための注射用蒸留水
錠剤                        ｍｇ／錠
式Ｉの化合物                  ２５
微結晶性セルロース          ４１５
ポビドン                      １４．０
α−デンプン                  ４３．５
ステアリン酸マグネシウム        ２．５
５００
カプセル                    ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物                  ２５
粉末ラクトース              ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム        １．５
６００
エーロゾル                        キャニスターあたり
式Ｉの化合物                        ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ  液体濃縮物            １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ        ４．０２５ｇ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ      １２．１５ｇ
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾病または状態の治療／予防／抑制または改善に有用な他の薬物と併用することができる。そうした他の薬物は、それらが通常使用される経路および量で式Ｉの化合物ともに同時にまたは順次投与することができる。式Ｉの化合物を一つ以上の他の薬物と同時に使用する時には、式Ｉの化合物に加えてそうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて一つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。式Ｉの化合物と併用することができる他の活性成分の例には、抗精神病薬、認識増強薬、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬、セロトニン再取り込み阻害剤、および他の抗肥満薬が挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらは、別々に投与してもよいし、または同一医薬組成物で投与してもよい。
【０１０１】
本発明は、ＣＢ１受容体モジュレータ媒介疾患の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者またはＣＢ１受容体モジュレータ媒介疾患を発現する危険性がある患者に、ＣＢ１受容体モジュレータおよび一つ以上の活性成分をそれら協力して有効な緩和をもたらすような量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる側面において、ＣＢ１受容体モジュレータおよび一つ以上の活性成分を、少なくとも一つの医薬適合性の担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
故に、本発明のさらなる側面に従って、ＣＢ１受容体媒介疾患の治療または予防用の薬物を製造するためのＣＢ１受容体モジュレータおよび一つ以上の活性成分の使用を提供する。本発明のさらなるまたは別の側面では、従って、ＣＢ１受容体媒介疾患の治療または予防において同時に、別々にまたは順次使用するための併用剤としてＣＢ１受容体モジュレータおよび一つ以上の活性成分を含む製品を提供する。こうした併用剤は、例えば、ツインパックの形でありうる。
【０１０４】
肥満、神経性大食症および強迫性摂食障害を含む摂食障害の治療または予防のために、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併用できることは、ご理解いただけよう。
【０１０５】
本発明は、摂食障害の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物および食欲抑制剤をそれらが協力して緩和をもたらすような量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１０６】
本発明の化合物との併用において有用な適する食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクルエキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェンイソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、フェボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メトアンフェプラモン、メトアンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン、ならびにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０７】
特に適するクラスの食欲抑制薬は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体、ならびにそれらに医薬適合性の塩である。
【０１０８】
本発明の化合物と併用において有用な特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミン、ならびにそれらに医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１０９】
肥満の治療または予防のために、本発明の化合物を選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と併用することもできることは、ご理解いただけよう。
【０１１０】
本発明は、肥満の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物およびＳＳＲＩをそれらが協力して有効な緩和もたらすような量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１１１】
本発明の化合物との併用において有用な適する選択的セロトニン再取込み阻害剤には、フロキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびイミプラミン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１１２】
肥満の治療または予防のために本発明の化合物をオピオイド拮抗薬と併用することもできることは、ご理解いただけよう。
【０１１３】
本発明は、肥満の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物およびオピオイド拮抗薬をそれらが協力して有効な緩和をもたらすような量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１１４】
本発明の化合物との併用において有用な適するオピオイド拮抗薬には、ナルトレキソン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１１５】
肥満の治療または予防のために本発明の化合物を別の抗肥満薬と併用することもできることは、ご理解いただけよう。
【０１１６】
本発明は、肥満の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物および別の抗肥満薬をそれらが協力して有効な緩和をもたらす量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１１７】
本発明の化合物との併用において有用な適する抗肥満薬には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：１）米国特許第５，５３６，７１６号に開示され具体的に記載されているものなどの成長ホルモン分泌促進薬；２）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５など、ならびに米国特許第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号および同第２００２／０２２６３７号ならびにＰＣＴ出願国際公開公報第０１／５６５９２号および同第０２／３２８８８号に開示されているものなどの成長ホルモン分泌促進薬受容体作動薬／拮抗薬；３）Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩまたは国際公開公報第９９／６４００２号および同第００／７４６７９号に開示されているものなどのメラノコルチン作動薬；４）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ならびにＰＣＴ出願国際公開公報第０１／９９１７５２号、同第０１／７４８４４号、同第０２／１２１６６号、同第０２／１１７１５号および同第０２／１２１７８号に開示されているものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬；５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬株式会社／武田薬品工業株式会社）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａなど、ならびに米国特許出願第５，７０５，５１５号および米国特許第５，４５１，６７７号ならびにＰＣＴ特許公開国際公開公報第９４／１８１６１号、同第９５／２９１５９号、同第９７／４６５５６号、同第９８／０４５２６号、同第９８／３２７５３号、同第０１／７４７８２号および同第０２／３２８９７号に開示されているものなどのβ−３作動薬；６）５ＨＴ−２作動薬；７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５など、ならびに米国特許第３，９１４，２５０号ならびにＰＣＴ出願国際公開公報第０２／３６５９６号、同第０２／４８１２４号、同第０２／１０１６９号、同第０１／６６５４８号、同第０２／４４１５２号、同第０２／５１８４４号、同第０２／４０４５６号および同第０２／４０４５７号に開示されているものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作動薬；８）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、ならびにＰＣＴ特許出願国際公開公報第０１／９６３０２号、同第０１／６８６０９号、同第０２／５１２３２号、同第０２／５１８３８号および同第０２／０９０３５５号に開示されているものなどのオレキシン拮抗薬；９）メラニン凝集ホルモン拮抗薬；１０）Ｔ−２２６２６９（武田薬品工業株式会社）、ならびにＰＣＴ特許出願国際公開公報第０１／８２９２５号、同第０１／８７８３４号、同第０２／０６２４５号、同第０２／０４４３３号、同第０２／５１８０９号および同第０２／０８１３４号ならびに特開平１３−２２６２６９に開示されているものなどのメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；１１）メラニン凝集ホルモ��２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作動薬／拮抗薬；１２）ガラニン拮抗薬；１３）ＣＣＫ作動薬；１４）ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５，７３９，１０６号に記載されているものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬；１５）ＧＬＰ−１作動薬；１６）副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン作動薬；１７）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ０１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４など、ならびに米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３３５，３４５号および同第６，３４０，６８３号、欧州特許第０１０１０６９１号および同第０１０４４９７０号ならびにＰＣＴ特許公開国際公開公報第９７／１９６８２号、同第９７／２０８２０号、同第９７／２０８２１号、同第９７／２０８２２号、同第９７／２０８２３号、同第９８／２７０６３号、同第００／６４８８０号、同第００／６８１９７号、同第００／６９８４９号、同第０１／０９１２０号、同第０１／１４３７６号、同第０１／８５７１４号、同第０１／８５７３０号、同第０１／０７４０９号、同第０１／０２３７９号、同第０１／０２３７９号、同第０１／２３３８８号、同第０１／２３３８９号、同第０１／４４２０１号、同第０１／６２７３７号、同第０１／６２７３８号、同第０１／０９１２０号、同第０２／２２５９２号、同第０２／４８１５２号および同第０２／４９６４８号に開示されているものなどのＮＰＹ  ５拮抗薬；１８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびに米国特許第６，００１，８３６号ならびにＰＣＴ特許公開国際公開公報第９６／１４３０７号、同第０１／２３３８７号、同第９９／５１６００号、同第０１／８５６９０号、同第０１／８５０９８号、同第０１／８５１７３号および同第０１／８９５２８号に開示されているものなどのＮＰＹ  １拮抗薬；１９）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ；２０）ヒオペラミド（ｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、ならびにＰＣＴ出願国際公開公報第０２／１５９０５号に記載および開示されているもの、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体およ���関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ．Ｓ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、およびプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作動薬；２１）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；２２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラストなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；２４）ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送抑制薬；２５）シブトラミンまたはフェンフルラミンなどの非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送抑制薬；２６）ＰＣＴ出願国際公開公報第０１／８７３３５号および同第０２／０８２５０号に開示されているものなどのグレリン拮抗薬；２７）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；２８）米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号ならびにＰＣＴ国際公開公報第９６／２３５１３号、同第９６／２３５１４号、同第９６／２３５１５号、同第９６／２３５１６号、同第９６／２３５１７号、同第９６／２３５１８号、同第９６／２３５１９号および同第９６／２３５２０号に開示されているものなどのレプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベジン受容体サブタイプ３）作動薬；３０）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ならびにＰＣＴ出願国際公開公報第９４／０９１３４号、同第９８／２２１２８号および同第９９／４３８１３号に開示されているものなどのＣＮＴＦ誘導体；３２）ＰＣＴ出願国際公開公報第０１／２７０６８号および同第０１／６２３４１号に開示されているものなどのモノアミン再取込み阻害剤；３３）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、ならびにＰＣＴ特許出願国際公開公報第９９／００１２３号に開示されているものなどのＵＣＰ−１（アンカップリングプロテイン−１）、２または３活性化剤；３４）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、ならびにＰＣＴ出願国際公開公報第０２／１５８４５号および特開２０００−２５６１９０に開示されているものなどの甲状腺ホルモンβ作動薬；３５）ＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤；３６）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシ��トランスフェラーゼ１）阻害剤；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤：３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；３９）糖質コルチコイド拮抗薬；４０）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレイル−エストロンなどのアシル−エストロゲン；４１）オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、ならびにＰＣＴ出願国際公開公報第０１／７７０９４号に開示されているものなどのリパーゼ阻害剤；４２）脂肪酸輸送体阻害剤；４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；４４）グルコース輸送体阻害剤；４５）ホスフェート輸送体阻害剤；４６）米国特許出願第６，３６５，６３３号ならびにＰＣＴ特許出願国際公開公報第０１／２７０６０号および同第０１／１６２３４１号に開示されているものなどのセロトニン再取込み阻害剤；４７）Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；および／または４８）Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））。
【０１１８】
本発明の化合物との併用において有用な具体的なＮＰＹ５拮抗薬は、
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（７）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびに
これらの医薬適合性の塩およびエステルからなる群より選択される。
【０１１９】
「肥満」は、体脂肪が過剰にある状態である。肥満の操作定義は、平方メートルでの身長あたりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、他の点では健康な人が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、または少なくとも一つの共存症に罹患している人が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満の人」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する、他の点では健康な人または２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する少なくとも一つの共存症に罹患している人である。「肥満の危険性がある人」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、他の点では健康な人または２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する少なくとも一つの共存症に罹患している人である。
【０１２０】
アジア人では、肥満に随伴する危険度上昇が、より低い肥満指数（ＢＭＩ）で発生する。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重減少を必要とする、または体重減少によって改善される少なくとも一つの肥満誘発性共存症または肥満関連共存症に罹患している人が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含むアジア諸国において、「肥満の人」は、体重減少を必要とする、または体重減少によって改善される少なくとも一つの肥満誘発性共存症または肥満関連共存症に罹患している、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上の人を指す。アジア諸国において、「肥満の危険性がある人」とは、２３ｋｇ／ｍ２より大きく２５ｋｇ／ｍ２より小さいＢＭＩを有する人である。
【０１２１】
本明細書中で用いられる場合、用語「肥満」は、肥満についての上記定義のすべてを包含するものとする。
【０１２２】
肥満誘発性共存症または肥満関連共存症には、糖尿病、非インスリン依存性ＩＩ型糖尿病、耐糖能低下、空腹時糖低下、インスリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、身体的形態異常性障害、変形性関節炎、腰痛、月経痛および不妊症が挙げられるが、これらに限定されない。特に、共存症には、抗血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸症、糖尿病、および他の肥満関連状態が挙げられる。
【０１２３】
（肥満および肥満関連障害の）「治療」とは、本発明の化合物を投与して、肥満の人の体重を減少または維持させることを指す。治療の一つの成果は、肥満の人の体重を、本発明の化合物の投与直前のその人の体重と比較して減少させることであり得る。治療のもう一つの成果は、節食、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重回復を防止することであり得る。治療のもう一つの結果は、肥満関連疾患の発生および／または重症度を低下させることであり得る。本治療は、その人による食物もしくはカロリー摂取量の減少（全食物摂取量の減少を含む）、または炭水化物もしくは脂肪などの食事の特定の成分の摂取量の減少；および／または栄養分吸収の抑制；および／または代謝率低下の抑制；および体重減少を、その必要がある患者に適切にもたらすことができる。本治療は、代謝率低下の抑制よりむしろ、もしくは代謝率低下の抑制に加えて、代謝率上昇などの代謝率の変化をもたらすこと；および／または体重減少によって通常生じる代謝耐性の最小化をもたらすこともできる。
【０１２４】
（肥満および肥満関連疾患の）「予防」とは、本発明の化合物を投与して、肥満の危険性のある人の体重を減少または維持させることを指す。予防の一つの成果は、肥満の危険性のある人の体重を、本発明の化合物の投与直前のその人の体重と比較して減少させることであり得る。予防のもう一つの成果は、節食、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重回復を防止することであり得る。予防のもう一つの成果は、肥満の危険性がある人において肥満が発症する前に治療を行った場合、肥満の発生が予防されることであり得る。予防のもう一つの成果は、肥満の危険性がある人において肥満が発症する前に治療を行った場合、肥満関連疾患の発生および／または重症度が低下することであり得る。さらに、既に肥満した人において治療を開始した場合、こうした治療によって、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣障害、心臓血管疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症など（しかし、これらに限定されない）の肥満関連疾患の発生、進行または苦しさを予防することができる。
【０１２５】
本明細書における肥満関連疾患は、肥満に随伴する、肥満に起因する、または肥満の結果生じる。肥満関連疾患の例には、過食および大食、高血圧、糖尿病、高血漿中インスリン濃度およびインスリン耐性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症、胆石症、胆石、心臓疾患、心臓リズム異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー・ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、成長ホルモン分泌不全患者、正常変異低身長、ターナー症候群、および代謝活性の低下または全除脂肪体重のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費の低下を示す他の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病の子供）が挙げられる。肥満関連疾患のさらなる例は、Ｘ症候群としても知られている代謝症候群、インスリン耐性症候群、性および生殖機能不全（不妊症、男性の性機能低下および女性の多毛症など）、胃腸運動障害（肥満関連胃食道逆流など）、呼吸器障害（肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）など）、心臓血管疾患、炎症（全身性の脈管系炎症など）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、および腎臓癌である。本発明の化合物は、左心室肥大の危険性を低下させるなど、肥満の二次的な結果の危険性を低下させるためにも有用である。
【０１２６】
本明細書中で用いられる場合、用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ。Ｉ型糖尿病としても知られている）と非インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ。ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用率を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠如の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリンに依存しない糖尿病（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）（すなわち、インスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ））は、多くの場合、正常またはそれ以上のインスリンレベルであるにもかかわらず発生し、組織がインスリンに適切に反応することができない結果であるように見える。ＩＩ型糖尿病の大部分が、肥満症でもある。本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病とＩＩ型糖尿病の両方の治療に有用である。本化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療に特に有用である。本発明の化合物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防にも有用である。
【０１２７】
偏頭痛の治療または予防のために、本発明の化合物が、エルゴタミンまたは５ＨＴ１作動薬、具体的にはスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンもしくはリザトリプタンなどの他の抗偏頭痛薬と併用できることは、ご理解いただけよう。
【０１２８】
うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物が他の抗うつ薬または抗不安薬と併用できることは、ご理解いただけよう。
【０１２９】
適するクラスの抗うつ薬には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬ならびに非定型抗うつ薬が挙げられる。
【０１３０】
適するノルエピネフリン再取込み阻害剤には、第三アミン三環系および第二アミン三環系が挙げられる。第三アミン三環系の適する例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。第二アミン三環系の適する例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１３１】
適する選択的セロトニン再取込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミンおよびセルタリン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１３２】
適するモノアミン阻害剤には、イソカルボキシアジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１３３】
適するモノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤には、モクロベミドおよびその医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１３４】
本発明において有用な適するセロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤には、ベンラファキシンおよびそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１３５】
適するＣＲＦ拮抗薬には、国際特許明細書国際公開公報第９４／１３６４３号、同第９４／１３６４４号、同第９４／１３６６１号、同第９４／１３６７６号および同第９４／１３６７７号に記載されている化合物が挙げられる。
【０１３６】
適するニューロキニン−１受容体拮抗薬は、本質的にはペプチド性であってもよいし、または非ペプチド性であってもよいが、非ペプチド性ニューロキニン−１受容体拮抗薬の使用が好ましい。好ましい実施態様において、ニューロキニン−１受容体拮抗薬は、ＣＮＳ浸透性ニューロキニン−１受容体拮抗薬である。加えて、便宜上、経口活性ニューロキニン−１受容体拮抗薬の使用が好ましい。投薬を助長するために、ニューロキニン−１受容体拮抗薬が長時間作用型ニューロキニン−１受容体拮抗薬であることも好ましい。本発明において有用な特に好ましいクラスのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、経口活性であり、長時間作用性である化合物である。
【０１３７】
本発明において有用なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８５，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号；欧州特許公開第０  ３６０  ３９０号、同第０  ３９４  ９８９号、同第０  ４２８  ４３４号、同第０  ４２９  ３６６号、同第０  ４３０  ７７１号、同第０  ４３６  ３３４号、同第０  ４４３  １３２号、同第０  ４８２  ５３９号、同第０  ４９８  ０６９号、同第０  ４９９  ３１３号、同第０  ５１２  ９０１号、同第０  ５１２  ９０２号、同第０  ５１４  ２７３号、同第０  ５１４  ２７４号、同第０  ５１４  ２７５号、同第０  ５１４  ２７６号、同第０  ５１５  ６８１号、同第０  ５１７  ５８９号、同第０  ５２０  ５５５号、同第０  ５２２  ８０８号、同第０  ５２８  ４９５号、同第０  ５３２  ４５６号、同第０  ５３３  ２８０号、同第０  ５３６  ８１７号、同第０  ５４５  ４７８号、同第０  ５５８  １５６号、同第０  ５７７  ３９４号、同第０  ５８５  ９１３号、同第０  ５９０  １５２号、同第０  ５９９  ５３８号、同第０  ６１０  ７９３号、同第０  ６３４  ４０２号、同第０  ６８６  ６２９号、同第０  ６９３  ４８９号、同第０  ６９４  ５３５号、同第０  ６９９  ６５５号、同第０  ６９９  ６７４号、同第０  ７０７  ００６号、同第０  ７０８  １０１号、同第０  ７０９  ３７５号、同第０  ７０９  ３７６号、同第０  ７１４  ８９１号、同第０  ７２３  ９５９号、同第０  ７３３  ６３２号および同第０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開国際公開公報第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号、同第９７／２１７０２号および同第９７／４９７１０号、同第９８／２４４３８号から同第９８／２４４４１号、９８／２４４４２号から同第９８／２４４５号、同第０２／１６３４３号および同第０２／１６３４４号；ならびに英国特許公開第２  ２６６  ５２９号、同第２  ２６８  ９３１号、同第２  ２６９  １７０号、同第２  ２６９  ５９０号、同第２  ２７１  ７７４号、同第２  ２９２  １４４号、同第２  ２９３  １６８号、同第２  ２９３  １６９号および同第２  ３０２  ６８９号に充分に記載されている。
【０１３８】
本発明において有用な具体的なニューロキニン−１受容体拮抗薬には、次のものが挙げられる：
（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；または
それらの医薬適合性の塩。
【０１３９】
適する非定型抗うつ薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１４０】
適するクラスの抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ａ不完全作動薬ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬が挙げられる。
【０１４１】
適するベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１４２】
適する５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬または拮抗薬には、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体不完全作動薬ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１４３】
適する副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、本明細書で既に論じたものが挙げられる。
【０１４４】
本明細書中で用いられる場合、用語「物質乱用障害」は、生理的依存を含むまたは含まない物質依存または乱用を包含する。これらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、催眠鎮静薬またはベンゾジアゼピン、ならびに他の（または未知の）物質および上記のものすべての組み合わせである。
【０１４５】
特に、この用語「物質乱用障害」には、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うまたは伴わない鎮静性、催眠性または不安除去性禁断症状；鎮静性、催眠性または不安除去性禁断譫妄；および他の物質に起因する禁断症状が挙げられる。ニコチン禁断症状の治療についての言及が喫煙中止に随伴する症状の治療を含むことは、ご理解いただけよう。
【０１４６】
他の「物質乱用障害」には、投薬停止中に発症する物質誘発性不安障害；投薬停止中に発症する物質誘発性気分障害；および投薬停止中に発症する物質誘発性睡眠障害が挙げられる。
【０１４７】
ＣＢ１受容体モジュレータと通常の抗精神病薬の併用によって躁病の治療における効果が増進されることは、ご理解いただけよう。そうした併用は、作用を迅速に発現して躁病発作を治療することが期待されるため、「必要に応じて」処方することができる。さらに、そうした併用は、使用する抗精神病薬の用量をその抗精神病薬の有効度を妥協することなく減少させることができるため、有害な副作用の危険性を最小にすることができる。そうした併用のさらなるなおの利点は、ＣＢ１受容体モジュレータの作用に起因して、急性失調症、運動障害、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができることである。
【０１４８】
故に、本発明のさらなる側面に従って、躁病の治療または予防用薬物を製造するためのＣＢ１受容体モジュレータおよび抗精神病薬の使用を提供する。
【０１４９】
本発明は、躁病の治療または予防ための、そうした治療が必要な患者または躁病を発病する危険性がある患者にＣＢ１受容体モジュレータおよび抗精神病薬をそれらが協力して有効な緩和をもたらす量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１５０】
本発明のさらなる側面において、ＣＢ１受容体モジュレータおよび抗精神病薬を少なくとも一つの医薬適合性の担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
ＣＢ１受容体モジュレータおよび抗精神病薬が、躁病の治療または予防のために同時に、別々にまたは順次使用するための併用剤として存在し得ることは、ご理解いただけよう。こうした併用剤は、例えば、ツインパックの形でありうる。
【０１５２】
本発明のさらなるまたは別の側面では、従って、躁病の治療または予防において同時に、別々にまたは順次使用するための併用剤としてＣＢ１受容体モジュレータおよび抗精神病薬を含む製品を提供する。
【０１５３】
本発明の併用剤を使用する時、ＣＢ１受容体モジュレータおよび抗精神病薬が同じ医薬適合性の担体中にあることもでき、そのため同時に投与することもできることは、ご理解いただけよう。それらは、同時に服用することができる適便な経口剤形のように、別の製薬用担体中にあることもできる。用語「併用」は、化合物を別個の剤形で提供し、順次投与する場合も指す。従って、例として、抗精神病薬を錠剤として投与し、その後、適切な時間内にＣＢ１受容体モジュレータを、錠剤、または速溶解性経口剤形などの経口剤形として投与することができる。「速溶解性経口調合物」とは、患者の舌に乗せると約１０秒以内に溶解する経口送達形を意味する。
【０１５４】
軽躁病の治療または予防におけるＣＢ１受容体モジュレータと抗精神病薬の併用は、本発明の範囲に包含される。
【０１５５】
通常の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレータの併用によって統合失調症の治療における効果が増進されることは、ご理解いただけよう。そうした併用は、作用を迅速に発現して精神分裂症状を治療することが期待されるため、「必要に応じて」処方することができる。さらに、そうした併用は、抗精神病薬の有効度を妥協することなくＣＮＳ剤の用量を減少させることができるため、有害な副作用の危険性を最小にすることができる。そうした併用のさらなるなおの利点は、ＣＢ１受容体モジュレータの作用に起因して、急性失調症、運動障害、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができることである。
【０１５６】
本明細書中で用いられる場合、用語「統合失調症性障害」は、妄想性、解体性、緊張性、未分化型および残存型統合失調症；分裂病様障害；分裂情動性障害；妄想障害；短期精神病障害；共有精神病障害；物質誘発性精神病障害；および特に別様に指定されていない精神病障害を包含する。
【０１５７】
精神病障害に一般に随伴する他の状態には、自傷行動（例えば、レッシュ−ナイハン症候群）および自殺の真似が挙げられる。
【０１５８】
ＣＢ１受容体モジュレータとの併用において有用な適する抗精神病薬には、フェノチアジン類、チオキサンテン類、複素環式ジベンズアゼピン類、ブチロフェノン類、ジフェニルブチルピペリジン類およびインドロン類の抗精神病薬が挙げられる。フェノチアジンの適する例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適する例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの適する例には、クロザピンおよびオラザピンが挙げられる。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、ミリンドロンである。他の抗精神病薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。抗精神病薬が、ＣＢ１受容体モジュレータと併用される時、医薬適合性の塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリドンであることができるのは、ご理解いただけよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般に、塩の形態では使用されない。
【０１５９】
ＣＢ１受容体モジュレータとの併用において有用な他のクラスの抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特に、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、ならびにムスカリン性ｍ１受容体作動薬が挙げられる。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の一例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の一例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリン性ｍ１受容体作動薬の一例は、キサノメリンである。
【０１６０】
ＣＢ１受容体モジュレータとの併用において有用なもう一つのクラスの抗精神病薬は、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、その例には、ＭＤＬ１００９０７およびファナンセリンが挙げられる。５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を兼備すると考えられるセロトニンドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）も、ＣＢ１受容体モジュレータとの併用において有用であり、その例には、オランザピンおよびジペラジドンが挙げられる。
【０１６１】
なお、さらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬は、本発明のＣＢ１受容体モジュレータとともに好適に利用するこができる。本発明における使用に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許明細書第０  ５７７  ３９４号および国際特許明細書第９５／０８５４９号、同第９５／１８１２４号、同第９５／２３７９８号、同第９６／０５１８１号および同第９８／４９７１０（出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０）に記載されている種類の化合物から選択される。そうした化合物の調製は、前述の公報に充分に記載されている。
【０１６２】
本発明において有用な特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬には、以下のものが挙げられる：
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；
またはそれらの医薬適合性の塩。
【０１６３】
ＣＢ１受容体モジュレータと通常の抗喘息薬の併用によって喘息の治療における効果が増進されることは、ご理解いただけよう。
【０１６４】
故に、本発明のさらなる側面に従って、喘息の治療または予防用の薬物を製造するためのＣＢ１受容体モジュレータおよび抗喘息薬の使用を提供する。
【０１６５】
本発明は、喘息の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物および抗喘息薬をそれらが協力して有効な緩和をもたらす量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１６６】
本発明の化合物との併用において有用な適する抗喘息薬には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：（ａ）ナタリツマブならびに米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開公報第９７／０３０９４号、同第９７／０２２８９号、同第９６／４０７８１号、同第９６／２２９６６号、同第９６／２０２１６号、同第９６／０１６４４号、同第９６／０６１０８号、同第９５／１５９７３号および同第９６／３１２０６号に記載されている化合物などのＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイドおよび副腎皮質ホルモン；（ｃ）ブロモフェニルアミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニルアミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンおよびこれらに類するものなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）：（ｄ）β２−作動薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリンおよびピルブテロールなど）、テオフィリン、コルモリンナトリウム、アトロピン、臭化イパラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルーカスト、モンテルーカスト、プランルーカスト、イラルーカスト、ポビルーカストおよびＳＫＢ−１０６，２０３など）、およびロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトンおよびＢＡＹ−１００５など）を含む非ステロイド系抗喘息薬：（ｅ）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよびアトロピンなど）を含む抗コリン作動薬；（ｆ）ケモカイン受容体（特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３）の拮抗薬；（ｇ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｈ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロレン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサールおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（ｉ）セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｊ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３およびこれらに類するもの）などの抗糖尿病薬；（ｋ）インターフェロンベータ（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）の製剤；（ｌ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグなどの他の化合物、ならびにそれらの医薬適合性の塩。
【０１６７】
通常の抗便秘薬とＣＢＩ受容体モジュレータの併用によって便秘の治療における効果が増進されることは、ご理解いただけよう。
【０１６８】
故に、本発明のさらなる側面に従って、便秘の治療または予防用の薬物を製造するためのＣＢ１受容体モジュレータおよび抗便秘薬の使用を提供する。
【０１６９】
本発明は、便秘の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物および抗便秘薬をそれらが協力して有効な緩和をもたらす量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１７０】
通常の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレータの併用によって慢性腸偽閉塞の治療における効果が増進されることは、ご理解いただけよう。
【０１７１】
故に、本発明のさらなる側面に従って、慢性腸偽閉塞の治療または予防用の薬物を製造するためのＣＢ１受容体モジュレータおよび抗便秘薬の使用を提供する。
【０１７２】
本発明は、慢性腸偽閉塞の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物および抗便秘薬をそれらが協力して有効な緩和をもたらす量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１７３】
本発明の化合物と併用において有用な適する抗便秘薬には、浸透圧剤、緩下薬および洗浄緩下薬（または湿潤剤）、増量剤および刺激物質、ならびにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７４】
特に適するクラスの浸透圧剤には、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、ホスフェートおよび硫酸塩、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７５】
特に適するクラスの緩下薬および洗浄緩下薬には、マグネシウムおよびドクサートナトリウム、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７６】
特に適するクラスの増量剤には、オオバコ、メチルセルロースおよびカルシウムポリカルボフィル、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７７】
特に適する種類の刺激物質には、アントロキノンおよびフェノールフタレイン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７８】
通常の抗硬変薬とＣＢ１受容体モジュレータの併用によって肝硬変の治療における効果を増進させることができることは、ご理解いただけよう。
【０１７９】
故に、本発明のさらなる側面に従って、肝硬変の治療または予防用の薬物を製造するためのＣＢ１受容体モジュレータおよび抗硬変薬の使用を提供する。
【０１８０】
本発明は、肝硬変の治療または予防のための、そうした治療が必要な患者に本発明の化合物および抗硬変薬をそれらが協力して有効な緩和をもたらす量で投与することを含む治療または予防方法も提供する。
【０１８１】
本発明の化合物との併用において有用な適する抗硬変薬には、副腎皮質ホルモン、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタレート類似体、プロスタグランジン類似体ならびに他の抗炎症薬および代謝拮抗物質（アザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシン、ナプロキセンおよび６−メルカプトプリンなど）、ならびにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８２】
本発明の方法は、他のＣＢ受容体またはＧ蛋白結合受容体に優先して選択的にＣＢ１受容体に拮抗する非毒性で治療に有効な量の本発明の化合物をそうした治療が必要な患者に投与することによる、ＣＢ１受容体のモジュレーション方法およびＣＢ１受容体媒介疾患の治療方法を包含する。
【０１８３】
用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって探求される、組織、系、動物または人の生物学的または医学的応答（治療する疾患の症状の緩和を含む）を惹起することとなる構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規治療法は、当業者に知られている疾患のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒトを包含する。
【０１８４】
式Ｉの化合物の第二活性成分に対する重量比は、変化させることができ、各成分の有効量に依存する。一般に、各々の有効量が使用されることとなる。従って、例えば、式Ｉの化合物をβ−３作動薬と併用する時、式Ｉの化合物のβ−３作動薬に対する重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００となる。式Ｉの化合物と他の活性成分の併用も、一般には前述の範囲内であるが、各々の場合、各々の活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１８５】
後続の図式および実施例において使用されている略記：
ａｑ．：水性（水溶液）
ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化−エレクトロスプレー（質量スペクトル用語）
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
ブライン：飽和食塩水
ＣＤＣｌ３：クロロホルム、重水素化物
セライト：商標ＣＥＬＩＴＥの珪藻土
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−メチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇまたはｇｍ：グラム
ｈまたはｈｒ：時間
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトル
ｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
本発明の化合物は、付随する図式に図示されている手順によって調製することができる。
【０１８６】
図式１
【０１８７】
【化１２】
2005528366.tif 000011
【０１８８】
図式１では、適切な置換アミンＡを標準的なアミド結合生成条件下でアリールカルボン酸Ｂと反応させて、アミドＣを生じる。
【０１８９】
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。これらの実施例は、本発明を制限しない。それらは本発明を実施に至らせる方法を提案するだけのものである。当業者は、彼らには簡単にわかる本発明の他の実施法を見出すことができる。しかし、それらの方法も本発明の範囲内であると考える。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９０】
一般手順
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ５０ｍｍカラムを利用して、４．５分かけて１０％から９５％Ｂ、その後、０．５分間９５％Ｂでの溶媒傾斜（溶媒Ａ＝水中０．０６％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）を用い、２．５ｍＬ／分で溶離するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣに結合したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量分析器を使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００または５００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用い、指示されたとおりＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤ中で得た。化学シフトは、リフェレンスとして溶媒ピークを使用し、δとして報告され、結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１９１】
参考例１
【０１９２】
【化１３】
2005528366.tif 000012
【０１９３】
塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン・塩酸塩の二つのジアステレオマー（アルファおよびベータ）の調製は、開示されている（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，７１７）。ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎについての計算値  ２９３、実測値  ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間２．５分）。ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎについての計算値  ２９３、実測値  ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間２．２分）。
【０１９４】
参考例２
【０１９５】
【化１４】
2005528366.tif 000013
【０１９６】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸・メチルエステル
−７８℃で２５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のフェニル酢酸メチル（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）および臭化４−クロロベンジル（１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した（トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジドを使用しても、同様の結果を得ることができる）。その反応物を一晩放置して室温に温めた。揮発物をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６−７．１０（ｍ，９Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
アセトニトリル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸メチル（段階Ａ、２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム・一水和物（８．８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で三日間攪拌した後、ロータリーエバポレータでの濃縮により揮発物を除去し、残留物を水（３００ｍＬ）とヘキサン／エーテル（１：１、２００ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、ｐＨ＝２．３に酸性化して、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４−７．１０（ｍ，９Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１９８】
段階Ｃ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド
０℃で塩化メチレン（１２５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸（段階Ｂ、１４ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（５０μＬ）および塩化オキサリル（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応物を一晩放置して室温に温め、濃縮乾固させて、粗製塩化アシルを得、これをさらに精製せずに使用した。塩化メチレン中のその粗製塩化アシルの溶液（２５０ｍＬ）に、０℃の塩酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン（１１ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの、３０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈して、水、硫酸水素ナトリウム希薄水溶液およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、粗製生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４−７．１（ｍ，９Ｈ），４，３８（ｂｒ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０４（３．６分）。
【０１９９】
段階Ｄ  ４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
０℃で無水テトラヒドロフラン中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド（段階Ｃ、１６ｇ、５３ｍｍｏｌ、トルエンとの共沸により乾燥させたもの）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、３５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、その反応をメタノール（５ｍＬ）および２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）で停止させた。ロータリーエバポレータでの濃縮により揮発物を除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２回、２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．０２（ｍ，９Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
段階Ｅ  ４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール
０℃でメタノール（１００ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン（段階Ｄ、１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。ロータリーエバポレータでの濃縮により揮発物を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、粗製生成物を得、それを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、溶離が速い方の純粋な異性体、およびその溶離が速い方の異性体とそれより溶離が遅い異性体の両方を含有する混合物を生じた。溶離が速い方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−７．００（ｍ，９Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）。
【０２０１】
段階Ｆ  ４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン
０℃で酢酸エチル（１００ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール（段階Ｅ、溶離が速い方の異性体、９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの、５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。室温で１時間攪拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３−７．０（ｍ，９Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。
【０２０２】
段階Ｇ  ２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン（段階Ｆ、１２ｇ、３４ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（１１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、生成物をエーテル（２回、１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサンで溶離することにより精製して、表題化合物を得た。
【０２０３】
段階Ｈ  ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の２−アジド−４−（４−クロロフェニル−フェ）−３フェニルブタン（段階Ｇ、７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱気し、バルーンを用いて水素を充填した。１日攪拌した後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−６．８８（ｍ，９Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３，２０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。
【０２０４】
段階Ｉ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン（ジアステレオマーα）
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（段階Ｈ、７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間、酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液（１００ｍＬ）で処理した（ジオキサン中４Ｍの塩化水素を使用しても、同様の結果を得ることができる）。その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２０５】
参考例３
【０２０６】
【化１５】
2005528366.tif 000014
【０２０７】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン
段階Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
１２時間、窒素下で攪拌することにより、マグネシウムのサンプル（２０ｇ、０．８２ｍｏｌ）を活性化し、無水エーテル（１００ｍＬ）を添加して、固体材料を覆った。その混合物を０℃に冷却し、４００ｍＬの無水エーテル中の塩化４−クロロベンジル（４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。室温で１時間攪拌した後、上記溶液のサンプル（３２ｍＬ）を、注射器により、０℃で１００ｍＬのエーテル中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキシド（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で２時間攪拌した後、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサンからヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．０２（ｍ，９Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【０２０８】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン
酢酸エチル中の塩化水素の代わりにジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）を使用したことを除き、参考例２の段階ＦからＩに記載した段階に従って、段階Ａの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール、１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２０９】
参考例４
【０２１０】
【化１６】
2005528366.tif 000015
【０２１１】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）
段階Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン
−７８℃で１００ｍＬの塩化メチレン中の塩酸３−ピリジルアセトン（Ｗｉｂａｕｄ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖ．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９５２，７１，７９８）（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンジル（９．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化セシウム・一水和物（３９ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｇ）を添加した。その反応物を一晩放置して室温に温め、得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２１２】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）
参考例２の段階ＥからＩに記載の手順に従って、段階１の生成物（４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン）を表題化合物に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２分）。
【０２１３】
参考例５
【０２１４】
【化１７】
2005528366.tif 000016
【０２１５】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  ５：１の混合物）
段階Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
０℃でメタノール（２５ｍＬ）および塩化メチレン（２５ｍＬ）中の３−フルオロフェニル酢酸（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンと共沸して、粗製３−フルオロフェニル酢酸メチル（５．６ｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。参考例２の段階Ａに記載の手順に従って臭化４−クロロベンジル（４．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、上で得られた粗製３−フルオロフェニル酢酸メチルを表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．８８（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋（３．９分）。
【０２１６】
段階Ｂ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド
０℃で５０ｍＬの塩化メチレン中の塩酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン（２．０ｇ。２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（段階１、２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応混合物をメタノール（５ｍＬ）の添加により反応停止させ、得られた混合物をシリカゲル（５０ｇ）とともに濃縮した。その材料をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルから１０％酢酸エチル／へキサン中のメタノール（２Ｍ）中２％のアンモニアで溶離して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９０（ｍ，８Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
【０２１７】
段階Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール
参考例２の段階ＤからＥに記載の手順に従って、段階２の生成物（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオンアミド）（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジアステレオマーの５：１混合物としての表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２−６．７８（ｍ，８Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）。
【０２１８】
段階Ｄ  ２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン
１０ｍＬの塩化メチレン中の４−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール（段階３、０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびアジ化亜鉛ジピリジン錯体（Ｖｉａｕｄ，Ｍ．Ｃ．；Ｒｏｌｌｉｎ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，１３０）（０．７２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃のアゾジカルボン酸ジエチル（０．７３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、得られた混合物をシリカゲル（２０ｇ）とともに濃縮して、シリカゲルカラムに充填し、それを、ヘキサン中２％のエーテルから２％エーテル／へキサン中のメタノール（２Ｍ）中２％のアンモニアで溶離して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−６．８５（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０２１９】
段階Ｅ  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  ５：１の混合物）
参考例２の段階ＨからＩに記載の段階に従って、段階Ｄの生成物（２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン）（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２−６．９０（ｍ，７Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０２２０】
参考例６から７のアミンは、参考例５に記載の手順に従って調製したが、段階Ａにおいて３−フルオロフェニル酢酸の代わりに適切なピリジル誘導体を使用した。
【０２２１】
参考例６
【０２２２】
【化１８】
2005528366.tif 000017
【０２２３】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）ブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．６分）。
【０２２４】
参考例７
【０２２５】
【化１９】
2005528366.tif 000018
【０２２６】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）
参考例５の段階Ｂで塩化ジメチルアルミニウムの代わりにトリメチルアルミニウムを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
参考例８
【０２２８】
【化２０】
2005528366.tif 000019
【０２２９】
２−アミノ−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニルブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）
参考例４の段階Ａにおいて臭化４−クロロベンジルおよび３−ピリジルアセトンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチルピリジン（Ｗｅｉｄｍａｎｎ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３８）およびフェニルアセトンを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
参考例９
【０２３１】
【化２１】
2005528366.tif 000020
【０２３２】
１−メチルシクロブタンカルボン酸
段階Ａ  １−メチルシクロブタンカルボン酸エチル
−７８℃で２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のシクロブタンカルボン酸エチル（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、２３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させた後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離して、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１２（ｑ，２Ｈ），２．５−１．８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｂ  １−メチルシクロブタンカルボン酸
水（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の１−メチルシクロブタンカルボン酸エチル（段階Ａ、１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム・一水和物（２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、ｐＨ＝２までの２Ｍ塩酸で反応を停止させ、得られた混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離して、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．５−１．８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
参考例１０
【０２３５】
【化２２】
2005528366.tif 000021
【０２３６】
１−エチルシクロブタンカルボン酸
表題化合物は、参考例９に記載したものと同じ手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｑ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【０２３７】
参考例１１
【０２３８】
【化２３】
2005528366.tif 000022
【０２３９】
１−プロピルシクロブタンカルボン酸
表題化合物は、参考例９に記載したものと同じ手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０２４０】
参考例１２
【０２４１】
【化２４】
2005528366.tif 000023
【０２４２】
１−イソプロピルシクロブタンカルボン酸
表題化合物は、参考例９に記載したものと同じ手順に従って調製したが、段階Ａでヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを使用し、ジオキサンおよび水中の水酸化リチウムの代わりにジメチルスルホキシド中の水酸化カリウムを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７−１．７（ｍ，７Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）。
【０２４３】
参考例１３
【０２４４】
【化２５】
2005528366.tif 000024
【０２４５】
１−ベンジルシクロブタンカルボン酸
表題化合物は、参考例９に記載したものと同じ手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２６−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
参考例１４
【０２４７】
【化２６】
2005528366.tif 000025
【０２４８】
１−フェニルシクロブタンカルボン酸
水（５０ｍＬ）および濃塩酸（５０ｍＬ）中の１−フェニルシクロブタンカルボニトリル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、生成物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、その酢酸エチル溶液を水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。その水性抽出物を濃塩酸（ｐＨ＝２）で中和し、生成物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を白色の固体として得た（０．６６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．１８（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２４９】
参考例１５
【０２５０】
【化２７】
2005528366.tif 000026
【０２５１】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアゼチジン−３−カルボン酸
段階Ａ  １−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸メチル
０℃でメタノール（１０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（０．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色い色が持続されるまでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１０分間攪拌し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１５（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５２】
段階Ｂ  １−ｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアゼチジン−３−カルボン酸
表題化合物は、参考例１０のために記載した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸塩の代わりに１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸メチルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１２（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），１．８２（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０２５３】
参考例１６
【０２５４】
【化２８】
2005528366.tif 000027
【０２５５】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エチルアゼチジン−２−カルボン酸
表題化合物は、参考例１５に記載の手順に従って調製したが、段階Ａで１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸の代わりに１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。
【０２５６】
参考例１７
【０２５７】
【化２９】
2005528366.tif 000028
【０２５８】
塩酸Ｎ−｛［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル］プロピル｝アミン（ジアステレオマーαおよびβ）
段階Ａ  １−（３−ブロモフェニル）アセトン
０℃で２００ｍＬのエーテル中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、臭化３−ブロモベンジルマグネシウム（０．２５Ｍ、２００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、その反応混合物をヘキサンと塩化アンモニウム飽和水溶液とで分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
段階Ｂ  ３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−ブロモフェニルアセトン（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。
【０２６０】
段階Ｃ；  ３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノン
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−クロロベンジル（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および水酸化セシウム・一水和物（５．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３．５時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
段階Ｄ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノール
メタノール（５０ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノン（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。沈殿を濾過して除去し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を二つの別のジアステレオマーとして生じた。溶離が速い方のジアステレオマー（ジアステレオマーα）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｍ），１．０２（ｄ，３Ｈ）。溶離が遅い方のジアステレオマー（ジアステレオマーβ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．４０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，１Ｈ）、３．０４（ＡＢｑ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ）。
【０２６２】
段階Ｅ：２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン
０℃で酢酸エチル（８０ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノール（溶離が速い方のジアステレオマー、０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの、０．４２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。室温で０．５時間攪拌した後、有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、粗製スルホネートを得、それをさらに精製せずに使用した。従って、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のそのスルホネートおよびアジ化ナトリウム（０．８３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）に注入して、生成物をエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させ、残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサンで溶離することにより精製して、表題化合物（ジアステレオマーα）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）。
【０２６３】
溶離が速い方のジアステレオマーについて記載したものと同じ手順に従って、溶離が遅い方のジアステレオマーを表題化合物のもう一方のジアステレオマー（ジアステレオマーβ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｑ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
段階Ｆ：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン（ジアステレオマーα、０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート（０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．０２５ｇ）を添加した。その混合物を脱気し、バルーンを用いて水素を充填した。１日攪拌した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（珪藻土）に通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物のジアステレオマーαを得た。
【０２６５】
ジアステレオマーαについて記載したものと同じ手順に従って、２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンのジアステレオマーβを表題化合物のジアステレオマーβに転化させた。
【０２６６】
段階Ｇ：
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］アミン（ジアステレオマーαおよびβ）
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン（ジアステレオマーα、０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（５ｍＬ）で処理した。その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物のジアステレオマーαを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０２６７】
ジアステレオマーαについて記載したものと同じ手順に従って、２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンのジアステレオマーβを表題化合物のジアステレオマーβに転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０２６８】
参考例１８
【０２６９】
【化３０】
2005528366.tif 000029
【０２７０】
塩酸Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−２−シアノ−１−メチル］プロピル｝アミン
段階Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブタノン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のα−アセチルフェニルアセトニトリル（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化４−クロロベンジル（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサン中５％の酢酸エチルで溶離することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−６．９（ｍ，９Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｎａ）＋（３．０分）。
【０２７１】
段階Ｂ  Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブチリデン］−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブタノン（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルスルフィンアミド（０．７４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンテトラエトキシド（４．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で６時間、そして７５℃で１８時間攪拌した後、充分に攪拌したブライン溶液（５０ｍＬ）にその反応混合物を注入した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、濾液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、その残留物を、ヘキサン中１０から２０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
【０２７２】
段階Ｃ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド
０℃でメタノール（２５ｍＬ）中のＮ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブチリデン］−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４分）。
【０２７３】
段階Ｄ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチルプロピル］アミン｝塩酸塩
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド（０．５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍの塩化水素（２５ｍＬ）に添加した。３０分間攪拌した後、その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物をジアステレオマー（αおよびβ）の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（主ジアステレオマー：２．０分；副ジアステレオマー：２．１分）。
【０２７４】
参考例１９
【０２７５】
【化３１】
2005528366.tif 000030
【０２７６】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン・塩酸塩
段階Ａ  １−ブロモ−３−｛［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン
−７８℃で２００ｍＬのエーテル中の１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（８．８ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、４０ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、１００ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、その反応物を放置して０℃に温め、塩化アンモニウム希薄水溶液（２００ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中５から１０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２７７】
段階Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロパン
−７８℃で２５ｍＬのエーテル中の１−ブロモ−３−｛［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−クロロベンジルマグネシウム（エーテル中０．２５Ｍ、２１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を３．５時間にわたって放置して−１０℃に温め、−１０℃で塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）により反応停止させた。有機層を分離し、水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中５から１０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．０２（ＡＢｑ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２７８】
段階Ｃ：塩酸Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロパン（０．３８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（２０ｍＬ）を添加した。１時間攪拌した後、その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０２７９】
参考例２０
【０２８０】
【化３２】
2005528366.tif 000031
【０２８１】
塩酸Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン
段階Ａ  ３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ］ブタン
表題化合物は、参考例１９の段階ＡおよびＢにのために記載したものと同じ手順に従って調製したが、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．０（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ＡＢｑ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ）。
【０２８２】
段階Ｂ  ３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ］ブタン
−７８℃で１５ｍＬの塩化メチレン中の３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ］ブタン（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄（１．１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２．５時間にわたって放置して室温に温めた。充分に攪拌した重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）に注意深く移し入れることによって反応を停止させた。その混合物をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサン中４から２０％の酢酸エチルで溶離することにより精製して、主ジアステレオマー１つとその対応する脱水生成物の不純物幾つかとして表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）。
【０２８３】
段階Ｃ：塩酸Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン
酢酸エチル（１ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ］ブタン（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４ｍＬ）を添加した。２時間攪拌した後、その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（３．１分）。
【０２８４】
参考例２１から２８のアミンは、参考例１に記載したものと同じ手順によって調製した：
参考例２１
【０２８５】
【化３３】
2005528366.tif 000032
【０２８６】
２−アミノ−３，４−ジフェニルブタン・塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎについての計算値  ２２５、実測値  ｍ／ｅ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０２８７】
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎについての計算値  ２２５、実測値  ｍ／ｅ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２８８】
参考例２２
【０２８９】
【化３４】
2005528366.tif 000033
【０２９０】
３−アミノ−１，２−ジフェニルペンタン・塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎについての計算値  ２３９、実測値  ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
【０２９１】
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎについての計算値  ２３９、実測値  ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０２９２】
参考例２３
【０２９３】
【化３５】
2005528366.tif 000034
【０２９４】
１−アミノ−１，２，３−トリフェニルプロパン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎについての計算値  ２８７、実測値  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２９５】
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎについての計算値  ２８７、実測値  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２９６】
参考例２４
【０２９７】
【化３６】
2005528366.tif 000035
【０２９８】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン・塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値  ２５９、実測値  ｍ／ｅ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２９９】
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値  ２５９、実測値  ｍ／ｅ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０３００】
参考例２５
【０３０１】
【化３７】
2005528366.tif 000036
【０３０２】
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニルブタン・塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値  ２５９、実測値  ｍ／ｅ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０３０３】
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値  ２５９、実測値  ｍ／ｅ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
【０３０４】
参考例２６
【０３０５】
【化３８】
2005528366.tif 000037
【０３０６】
２−アミノ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルブタン・塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２についての計算値  ２８３、実測値  ｍ／ｅ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０３０７】
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２についての計算値  ２８３、実測値  ｍ／ｅ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０３０８】
参考例２７
【０３０９】
【化３９】
2005528366.tif 000038
【０３１０】
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／β  １：２の混合物）  
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値  ２５９、実測値  ｍ／ｅ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９／２．０分）。
【０３１１】
参考例２８
【０３１２】
【化４０】
2005528366.tif 000039
【０３１３】
２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／β  ２：５の混合物）  
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．７分）。
【０３１４】
参考例２９から３０のアミンは、参考例３２に記載の手順に従って調製した。
【０３１５】
参考例２９
【０３１６】
【化４１】
2005528366.tif 000040
【０３１７】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）  
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０３１８】
参考例３０
【０３１９】
【化４２】
2005528366.tif 000041
【０３２０】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）  
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０３２１】
参考例３１
【０３２２】
【化４３】
2005528366.tif 000042
【０３２３】
２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−３−フェニルブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）
段階Ａ  ４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
−７８℃で２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のフェニルアセトン（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および塩化４−シアノベンジル（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化セシウム・一水和物（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ）を添加した。その反応物を６時間にわたって放置して室温に温め、得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中２０から５０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
【０３２４】
段階Ｂ  ２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−３−フェニルブタン・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  １０：１の混合物）
参考例２の段階ＥからＩに記載の手順に従って、段階Ａの生成物（４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を表題化合物に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０３２５】
参考例３２
【０３２６】
【化４４】
2005528366.tif 000043
【０３２７】
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン・塩酸塩（３つの異性体）
段階Ａ  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
参考例５の段階Ａの手順に従ったが、３−フルオロフェニル酢酸の代わりに４−クロロフェニル酢酸を使用し、４−クロロベンジルの代わりに臭化２，４−クロロベンジルを使用して、４−クロロフェニル酢酸のサンプル（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を表題化合物に転化させた（６．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３２８】
段階Ｂ  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール
−４０℃で５０ｍＬのエーテル中の３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（６．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２時間にわたって放置して室温に温めた。−１０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の添加により反応を停止させて、その混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４−６．９（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３２９】
段階Ｃ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール（段階Ｂ、０．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕活性化モレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、クロロクロム酸ピリジニウム（０．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、ＣＥＬＩＴＥ珪藻土（４ｇ）を添加し、その後、エーテル１００ｍＬを添加した。得られた混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、それをエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、トルエンと共沸させて、表題化合物得、それをさらに精製せずに使用した。
【０３３０】
段階Ｄ  Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド
６ｍＬのＴＨＦ中の３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール（段階Ｃ、０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、チタンテトラエトキシド（１．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、充分に攪拌したブライン溶液（５０ｍＬ）にその反応混合物を添加した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中１０％のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３，７８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３／１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０３３１】
段階Ｅ  Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（３つの異性体）
−６０℃で６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（段階Ｄ、０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、０．９０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。−６０℃で６時間攪拌した後、その反応物を一晩放置して室温に温めた。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、残留物を、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、溶離が速い方の純粋なエナンチオマー１つ、およびそれより遅く同時に抽出されるジアステレオマーの１：１混合物として表題化合物を得た。メチルグリニャール試薬の付加は、一方のスルフィンアミドジアステレオマーに対して明らかに立体選択的であった。
【０３３２】
溶離が速い方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。
【０３３３】
溶離が遅い方の異性体（１：１）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３／７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２１／７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０６／７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９９／６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７９／６．７５（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０７／２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０／２．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．３２／０．９５（ｓ，９Ｈ），１．４９／１．１０（ｄ，３Ｈ）。
【０３３４】
段階Ｆ  塩酸２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン（３つの異性体）
５ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（段階Ｆ、溶離が速い方の異性体、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を一つの純粋な異性体として得た。
【０３３５】
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０３３６】
それより遅く同時に溶離する二つの異性体を同じやり方で処理して、表題化合物の他の二つの異性体を得た。異性体２および３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７／２．８分）。
【０３３７】
参考例３３
【０３３８】
【化４５】
2005528366.tif 000044
【０３３９】
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル−）−３−（４−クロロフェニル）ブタン・塩酸塩（異性体１、２および３）
表題化合物は、参考例４０の手順に従って調製したが、臭化２，５−ジクロロベンジルの代わりに臭化４−クロロ−２−フルオロベンジルを使用した。
【０３４０】
異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０３４１】
異性体２および３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５／２．６分）。
【０３４２】
参考例３４
【０３４３】
【化４６】
2005528366.tif 000045
【０３４４】
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン・塩酸塩
段階Ａ  ２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
０℃で１０ｍＬのＴＨＦ中の２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Ｎｅｗｍａｎら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７，６９，７１８）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、２Ｍの塩酸（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。ロータリーエバポレータで揮発物を除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４分）。
【０３４５】
段階Ｂ  ２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド
参考例５の段階Ｄに記載の手順に従って、２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（段階Ａ、０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を表題化合物に転化させた（０．２９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３分）。
【０３４６】
段階Ｃ  ２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン
−２０℃で４ｍＬのＴＨＦ中の２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド（段階Ｂ、０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２時間にわたって放置して室温に温めた。水酸化リチウム・一水和物（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２Ｌの水を添加した。室温で３０分間攪拌した後、２Ｍの塩酸の添加により反応を停止させた（最終ｐＨ＝２）。ロータリーエバポレータで揮発物を除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、酸化トリエチルホスフィンで汚染された表題化合物（０．４３ｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），５．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０３４７】
参考例３５
【０３４８】
【化４７】
2005528366.tif 000046
【０３４９】
２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン・塩酸塩
段階Ａ  ３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル
２０ｍＬのトルエン中のジ（４−クロロフェニル）ケトン（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で加熱しながら、一晩ゆっくりと溶媒を蒸発させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル３０ｇとともに濃縮した。その材料をシリカゲルカラムに充填し、それを６：３：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルで溶離して、表題化合物を得た。
【０３５０】
段階Ｂ  ３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および塩酸２Ｍ水溶液（１ｍＬ）中の３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル（段階Ａ、３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．３０ｇ）の懸濁液を脱気し、バルーンを用いて水素を充填した。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を５０ｍＬのエーテルに溶解し、２０ｇのシリカゲルとともに濃縮した。その材料をシリカゲルカラムに充填し、それをヘキサン中１０％のエーテルで溶離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３，０７（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１分）。
【０３５１】
段階Ｃ  ３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸
１：１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１５ｍＬ）中の３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（段階Ｂ、０．７８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・一水和物（０．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を塩酸２Ｍ水溶液（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ）。
【０３５２】
段階Ｄ  Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカルバメート
０℃で４ｍＬのＴＨＦ中の３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸（段階Ｃ、０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸エチル（０．３１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．３５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させ、残留物をアリル系アルコール（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）に溶解した。８０℃で一晩攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０３５３】
段階Ｅ  ２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン・塩酸塩
０℃で１．５ｍＬのＴＨＦ中のＮ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカルバメート（段階Ｄ、０．２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルシラン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）と２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）とで分配した。水性層を分離し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した（最終ｐＨ＞１２）。生成物をエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、併せた抽出物を水酸化ナトリウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥ（珪藻土）に通して濾過した。ジオキサン中４Ｍの塩化水素（２ｍＬ）の添加後、濾液を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０３５４】
参考例３６
【０３５５】
【化４８】
2005528366.tif 000047
【０３５６】
２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン・塩酸塩（二つのジアステレオマー）
段階Ａ  ２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Ｎｉｃｏｌａｅｓｃｕら，Ｒｅｖ．Ｒｏｕｍ．Ｃｈｉｍ．１９７９，２４，１３７）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色い色が持続されるまでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を添加した。濃縮によって表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
【０３５７】
段階Ｂ  ２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン・塩酸塩（二つのジアステレオマー）
参考例５の段階ＢからＥに記載の手順に従って、段階Ａの生成物（２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル）（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を表題化合物に転化させた。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【０３５９】
参考例３７
【０３６０】
【化４９】
2005528366.tif 000048
【０３６１】
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン・塩酸塩
段階Ａ  ２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
表題化合物は、実施例２の段階Ａに記載の手順に従って調製したが、フェニル酢酸メチルの代わりに４−クロロフェニル酢酸メチルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７，３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３６２】
段階Ｂ  ３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール
エーテル（２０ｍＬ）中の２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃の臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、８．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２時間にわたて放置して室温に温めた。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注入し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１７（ＡＢｑ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３６３】
段階Ｃ  Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド
−１０℃で酢酸（０．７ｍＬ）中の３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（段階Ｂ、１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（０．３１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃で１５分間、そして室温で２時間攪拌した後、その反応混合物を氷（２０ｇ）に注入し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をブライン／重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１９（ＡＢｑ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．９３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０３６４】
段階Ｄ  塩酸２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン
エタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中のＮ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド（段階Ｃ、１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にチオ尿素（０．３４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃で一晩攪拌して、白色の沈殿を得た。その沈殿を濾過により除去し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄して、濾液を水酸化ナトリウム希薄水溶液で希釈し、ヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を水酸化ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物をジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、５ｍＬ）に吸収させ、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：（遊離アミン）δ７．２２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
参考例３８
【０３６６】
【化５０】
2005528366.tif 000049
【０３６７】
２−アミノ−５−メチル−３−フェニルへキサン・塩酸塩
段階Ａ  ４−メチル−２−フェニルペンタン酸
３．６ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の０．２５ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）フェニル酢酸の溶液を氷浴で冷却し、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミン（４ｍＬ）を添加した。１５分後、０．２３ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）のヨウ化イソブチルを添加し、冷却浴を取外した。その反応物を一晩攪拌した後、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで一回抽出した。水性層を１．２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じ、それを精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｄ，６Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３６８】
段階Ｂ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミド
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２滴のＤＭＦ中の０．２３４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の４−メチル−２−フェニルペンタン酸の溶液に、０．１２ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加した。その溶液を１時間攪拌し、濃縮した。残留物を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３中の０．１４２ｇの塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの混合物に添加した。４時間攪拌した後、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４および０．９６（２ｄ，６Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３６９】
段階Ｃ  ５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノン
１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の７５ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミドの溶液に、１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．４５ｍＬ）を添加した。その反応物を１時間室温で攪拌し、１．２ＮのＨＣｌで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物にした。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（２ｄ，６Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３７０】
段階Ｄ  ５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノール
１ｍＬのＭｅＯＨ中の６６ｍｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）の５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノンの溶液を、１６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。１．５時間後、１．２ＮのＨＣｌで反応停止させて、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、粗製表題化合物を生じ、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（２ｄ，６Ｈ），１．０−１．８（ｍ，４Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３７１】
段階Ｅ  ２−アジド−５−メチル−３−フェニルへキサン
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６０ｍｇの５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノールの溶液に、０．１６３ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび９６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のアジ化亜鉛ピリジンを添加した。その反応混合物を氷浴で冷却し、９８ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを添加した。冷却浴を取り外し、その溶液を３時間攪拌した。その反応混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土のパッドに通して濾過し、そのパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（２ｄ，６Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３７２】
段階Ｆ  ２−アミノ−５−メチル−３−フェニルへキサン
１ｍＬのＭｅＯＨおよび２滴の１．２Ｎ  ＨＣｌ中の３２ｍｇの２−アジド−５−メチル−３−フェニルへキサンの溶液に、４ｍｇのＰｔＯ２を添加し、その溶液をＨ２雰囲気下で２時間攪拌した。その反応物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土のパッドに通して濾過し、そのパッドをＭｅＯＨですすいだ。併せた濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３７３】
参考例３９
【０３７４】
【化５１】
2005528366.tif 000050
【０３７５】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例２のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａでフェニル酢酸メチルの代わりに３，５−ジフルオロフェニル酢酸メチル（３，５−ジフルオロフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから調製したもの）を使用し、段階ＥでＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムの代わりにＴＨＦ中のトリ（ｓ−ブチル水素化ホウ素リチウムを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３９分）。
【０３７６】
参考例４０
【０３７７】
【化５２】
2005528366.tif 000051
【０３７８】
塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例２のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａでフェニル酢酸メチルの代わりに３−ブロモフェニル酢酸メチル（３−ブロモフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから調製したもの）を使用し、段階ＥでＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムの代わりにＴＨＦ中のトリ（ｓ−ブチル水素化ホウ素リチウムを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０３７９】
参考例４１
【０３８０】
【化５３】
2005528366.tif 000052
【０３８１】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン
５ｍＬのＤＭＦ中の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３．０ｍｇ、２．８μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ、９．０μｍｏｌ）および水（０．１ｍＬ）を添加した。窒素下、１２０℃で６時間加熱した後、別のバッチのシアン化亜鉛（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ、９．０μｍｏｌ）および水（０．０５ｍＬ）を添加し、さらに１８時間加熱を継続した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６−７．３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０３８２】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例２の段階Ｉのために記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０３８３】
参考例４２
【０３８４】
【化５４】
2005528366.tif 000053
【０３８５】
塩酸Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタニルフェニル）ブタン
１５ｍＬの無水ジオキサン中の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４０の中間体、１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチル二錫（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下、９５℃で７．５時間加熱した後、その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、１０％フッ化カリウム水溶液およびブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０３８６】
段階Ｂ  ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
０℃で５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタニルフェニル）ブタン（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブトキシクロライド（新に調製したもの、０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２時間にわたって放置して室温に温め、得られた混合物を２ｇのシリカゲルとともに濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０３８７】
段階Ｃ  塩酸Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例２の段階Ｉのために記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８２分）。
【０３８８】
参考例４３
【０３８９】
【化５５】
2005528366.tif 000054
【０３９０】
塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミンおよび塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−ブタンおよび２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヨードフェニル）−ブタン
０℃で７ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４０の中間体、２．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、３．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、その反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、１０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、その反応物を放置して０℃に温め、得られた混合物の半分を、−４０℃で１０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（５．０ｇ、ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その反応混合物を２時間にわたって放置して室温に温め、エーテル（１００ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をチオ硫酸ナトリウム希薄水溶液（２ｘ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡＣで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を１：１混合物として生じた。
【０３９１】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミンおよび塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例２の段階Ｉのために記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３８／３８６／（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０３９２】
参考例４４
【０３９３】
【化５６】
2005528366.tif 000055
【０３９４】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
段階Ａ  ２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル
ＤＬ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（５．０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのクロロホルムに溶解し、コンデンサおよび添加漏斗を装備したオーブン乾燥済み三つ首フラスコに入れた。氷酢酸（０．２６７ｍＬ、４．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、亜硝酸イソアミル（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加しながら、反応をゆっくりと還流（７３℃）に持っていった。反応を３０分間還流させ、その後、０℃に冷却した。その反応混合物を低温１Ｎ硫酸溶液、冷水、低温重炭酸ナトリウム飽和水溶液、そして再び冷水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカートリッジ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１００：１から５０：１）を使用する傾斜溶離）によって精製して、黄色い油（ＴＬＣによると均一、Ｒｆ＝０．４８（４：１  ヘキサンＥｔＯＡｃ））を生じた。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）。
【０３９５】
段階Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロブチルメトキシプロパン酸メチル
圧力管内の５ｍＬのベンゼン中の５００ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（段階Ａから得られたもの）および１．０５ｍＬ（５当量；１１．１ｍｍｏｌ）のシクロブタンメタノールの溶液に、１０ｍｇ（１ｍｏｌ％）のＲｈ２（ＯＡｃ）４触媒を添加した。その管を封止し、９０℃で１．５時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、その粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させて、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（１００：１から５０：１）を使用する傾斜溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、表題化合物を透明な油として生じた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５３（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｓｅｐ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，２Ｈ）。
【０３９６】
段階Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン−２−オン
０℃、無水条件下で、６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（７３２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化ジメチルアルミニウム（７．５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍの溶液）を添加した。その溶液を１時間にわたって放置して室温に温めた。その時点で、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の２−シクロブチルメトキ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（５３１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、段階Ｂから得られたもの）の溶液を一滴ずつ添加した。その反応物を一晩、室温で攪拌させておいた。この時、ＴＬＣは、反応の完了を示した。その反応物を、ｐＨ＝８のリン酸緩衝液（２５ｍＬ、約３ｍＬ／ｍｍｏｌのＭｅ２ＡｌＣｌ）の添加により処理し、室温で３０分間攪拌させておいて、クロロホルム（７５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０：１から５：１）を使用する傾斜溶離）によって精製して、Ｗｅｉｎｅｒｂアミドを透明な油として得た。この精製材料（４２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、オーブン乾燥させたフラスコに注入して、窒素下で０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍの溶液１．４ｍＬ）をその溶液に一滴ずつ添加した。その反応物を放置して室温に温めた。４時間後、ＴＬＣは、完全な反応を示した。その溶液のｐＨを約３にするために充分な１０％クエン酸で反応を停止させた。水性層をエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：１から５０：１）によって精製して、２５０ｍｇの表題化合物を透明な油として生じた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５５（４：１  ヘキサンＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓｅｐ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３９７】
段階Ｄ  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
０．５ｍＬのＣＨＣｌ３中の３−シクロブチルメトキシ−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２４７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、段階Ｃから得られたもの）の溶液を、室温でＮＨ４ＯＡｃ（７１５ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加し、一晩攪拌させておいた。２．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加して、３０分間攪拌させておくことにより、その反応を停止させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと水とで分配した。水性層をさらに二回エーテルで洗浄した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および揮発分除去後に得られた粗製生成物の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）を使用して溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色い油として生じた（ＴＬＣによると均一、Ｒｆ＝０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ））。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．１５（ｄ  ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０３９８】
参考例４４に記載の手順に従い、しかし段階Ｂにおていシクロブチルメタノールの代わりに適切なアルコールを使用して、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−プロピルオキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−ペンチルオキシ−ブタン、および２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルメトキシ−ブタンを調製した。
【０３９９】
参考例４５
【０４００】
【化５７】
2005528366.tif 000056
【０４０１】
塩酸２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン
段階Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジン−Ｎ−イル−プロパン酸エチル
急速に攪拌しながら、塩酸ＤＬ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４０ｍＬのエタノールおよび炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、２０ｍＬのエタノールに溶解した１，４−ジブロモブタン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を一晩還流させた。減圧下で揮発分を除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。水性層を再びＥｔＯＡｃで三回抽出した。有機層を併せ、ｔｉｅｈ水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および揮発分の除去後に得られた粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油として得た（ＴＬＣによると均一、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中、Ｒｆ＝０．５５）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８２．１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０２】
段階Ｂ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン−２−オン
表題化合物は、（二つの段階で）使用したエステルが、３−（４−クロロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−プロパン酸エチル（段階Ａからのもの）であったことを除き、参考例２の段階Ｃの手順に従って調製した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５２（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｌ．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０３】
段階Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オンオキシム
エタノール（２ｍＬ）に溶解した４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、段階Ｂからのもの）の溶液に、ピリジン（６３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（７８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２４時間還流させ、この時、ＬＣ／ＭＳは、すべての出発原料の消失を示した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、３３％炭酸カリウム水溶液で処理し、クロロホルムで５回抽出した。有機層を合わせ、ガラスウールで濾過して、炭酸カリウムで乾燥させた。焼結ガラスを通過させた後に得られた濾液を濃縮してそのオキシムを得た（ＴＬＣによると均一、９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でＲｆ＝０．３）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６７（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０４】
段階Ｄ  塩酸２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン
室温で、１．８ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オンオキシム（１７３ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、段階Ｃからのもの）の溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（０．７７８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その混合物を２０時間還流させた。硫酸ナトリウム飽和水溶液（０．１ｍＬ）の添加により反応を停止させ、一晩攪拌した。この混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土のパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この材料の質量スペクトルは、非常に乱雑な感じだったので、その乱雑を片付ける試みとして、（エーテル溶液でのＨＣｌ（ガス）の添加により）ＨＣｌ塩を調製した。ＮＭＲによると、還元アミノ化によって、アミンの二つのジアステレオマー対の〜１：１混合物が生じた。このＨＣｌ塩は、どちらかと言えば粘着性であり、処理が難しく、そのためさらに精製せずに次のカップリング実験に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５３（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５６，１．５９（２ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０４０５】
参考例４６
【０４０６】
【化５８】
2005528366.tif 000057
【０４０７】
３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
段階Ａ  ２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および臭化４−クロロベンジル（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、−１０℃に冷却した。この混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍの溶液）を一滴ずつゆっくりと添加した。−１０℃と５℃の間では、ビスアルキル化に対してモノアルキル化がほぼ排他的に発生した。水で反応停止させた後、有機層をＥｔＯＡｃで三回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および揮発分の除去後に得られた粗製生成物を、傾斜溶離（ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明な黄色の液体として生じた（ＴＬＣによると均一、４：１  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２中でＲｆ＝０．４）。ＮＭＲによると、この化合物は、〜４：１のケト型：エノール型比で存在する。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０８，２．１８（２ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ），５．１４，５．１７（２ｓ，２Ｈ），７．０５−７．３９（ｍ，９Ｈ）。
【０４０８】
段階Ｂ  ３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、段階Ａから得られたもの）を、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（２．４２ｍＬ）と氷酢酸（１．６ｍＬ）の冷却混合物に添加した。この溶液に、〜１０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で４０時間攪拌した。６ＭのＨＣｌの添加（ｐＨ１まで）により、過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを破壊した。揮発分の除去後に得られた残留物を最小量の水に吸収させ、エーテルで抽出した。固体ＫＯＨを使用して、水性層をｐＨ１０に塩基性化した。その後、この層を塩化ナトリウムで飽和し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのエーテルおよびＥｔＯＡｃのさらなる分析は、所望の生成物がＥｔＯＡｃ層にあることを示唆している。この材料をさらに精製せずに次のカップリング反応に使用した。プロトンＮＭＲスペクトルは、二対のジアステレオマーが比率〜１：１で得られることを示し、それは、ＴＬＣによると均一である（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でＲｆ＝０．４）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１８（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７，１．２９（２ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），５．００−５．１８（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，９Ｈ）。
【０４０９】
参考例４７
【０４１０】
【化５９】
2005528366.tif 000058
【０４１１】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
段階Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル
オーブン乾燥させたフラスコの中で、シクロペンチル酢酸メチル（３．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）と臭化４−クロロベンジル（４．７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。その溶液を−４０℃に冷却し、温度を−４０℃で維持しながら、１時間かけてヘキサン中１ＭのＮａＨＭＤＳ溶液２３ｍＬをゆっくりと添加した。その後、その溶液をさらに３時間、−４０℃で攪拌した。ｐＨを〜３．５にするために充分な１０％クエン酸溶液を用いて−４０℃で反応を停止させた。水性層をエーテルで三回抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を使用する傾斜溶離（０から１％ＥｔＯＡｃ）］によって精製した。これにより、薄褐色の油（メチルエステルピークの積分に基づき、３：１の表題化合物：シクロペンチル酢酸メチル比である）を得た。所望の生成物のＴＬＣ：２０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．３４。出発原料からの表題化合物の完全な分離は、この場合、それらがＴＬＣで重なったＲｆを有するので実質的でない。従って、この混合物を次の段階に持ち越した。
【０４１２】
段階Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸
段階Ａからのメチルエステルの混合物（３．４１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌの３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル−−段階Ａで得られた推定３：１混合物）を１０ｍＬのＤＭＳＯおよび４ｍＬの蒸留水に溶解した。その後、ＫＯＨ粉末（３．２５ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を一晩、室温で攪拌した。翌日、２ＮのＨＣｌでそのｐＨを２にした。水性層をエーテルで３回抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、揮発分を蒸発させることによって、その酸の混合物を油として生じた。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）。
【０４１３】
段階Ｃ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド
段階Ｂで得られた酸の混合物（３．２１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌの所望の酸  −−  段階Ｂからの３：１混合物という仮定に基づく）を７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。厳密に攪拌しながら、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．０６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５６ｍＬ、３１．９０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノピリジン）を順次添加した。室温で一晩、攪拌を継続した。翌日、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で処理して、相を分離した。水性層を再びＥｔＯＡｃで二回抽出した。併せた有機層を水で三回洗浄し、その後、飽和ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラム、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を使用する傾斜溶離（１００：１から２０：１）］によって精製して、油として表題化合物を汚染無く生じた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９５．９（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９５．９（Ｍ＋１）。
【０４１４】
段階Ｄ  ４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド（５１４ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、段階Ｃから得られたもの）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、オーブン乾燥させたフラスコに窒素下で注入した。その溶液を０℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（エーテル中１Ｍ）を一滴ずつ添加した。氷浴を取り外し、その反応物を放置して室温に温め、合計４時間攪拌した。ＴＬＣは、ほぼ完全な反応を示した。その溶液のｐＨを３にするために充分な１０％クエン酸でその反応を停止させた。水性層をエーテルで３回抽出し、その抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｍＬのシリカ；１００：１から５０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３５１ｍｇの表題化合物を油として生じた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４９（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１５】
段階Ｅ  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン（段階Ｄから得られたもの）を出発原料として使用したことを除き、参考例２の段階Ｄの手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５１．９（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｑ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６および３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０４１６】
段階Ａにおいてシクロペンチル酢酸メチルの代わりに適切なエステルを使用し、参考例４７に記載の手順に従って、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−ブタンおよび２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ブタンも調製した。
【０４１７】
参考例４８
【０４１８】
【化６０】
2005528366.tif 000059
【０４１９】
２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
段階Ａ  ２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル
４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物を、さらに沈殿が生じなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のへキサンを使用してシリカゲルで精製して、表題化合物の異性体、２−（２−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジルを非晶質固体として得た。等量のエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２を含有する溶媒混合物でさらに溶離することにより、表題化合物を非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２５１（ｓ，２Ｈ０，７．２６７−７．３９０（ｍ，５Ｈ），７．７２３（ｓ，１Ｈ），７．７８５（ｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
段階Ｂ  ２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸
水酸化パラジウム（炭素上２０％、８００ｍｇ）を、１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル（段階Ａ，８．６８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｐａｒｒ振盪機を用い、水素雰囲気下、室温、４５ｐｓｉで一晩その混合物を水素化した。触媒をＣＥＬＩＴＥ珪藻土の層に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、固体を得、それを真空下、５０℃で３６時間乾燥させることによって、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．３（ｓ，２Ｈ），７，７５（ｓ，１Ｈ０，８．０１６（ｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
段階Ｃ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド
塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、０．０５ｍＬのＤＭＦを含有する１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸（段階Ｂ、１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。激しい泡立ちが観察された。この混合物を室温で４時間攪拌し、−７８℃に冷却した。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を３分かけてゆっくりと添加した。その後、その混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その後、その反応混合物を、さらに沈殿が出現しなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、溶媒としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を非晶質固体をして生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２５２（ｓ，３Ｈ０，３．８１２（ｓ，３Ｈ），５．３７９（ｓ，２Ｈ），７．７５３＆７．７６１（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
【０４２２】
段階Ｄ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））プロピオンアミド
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１５ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド（段階Ｃ、１．１９ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。さらに３０分攪拌した後、５ｍＬのＴＨＦ中の臭化４−クロロベンジル（１．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、５．５時間攪拌した。この混合物を、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１８６（ｓ，３Ｈ），３．２３４−３．２６７（ｍ，１Ｈ），３．４５３−３．５０６（ｍ，１Ｈ），３．５８２（ｓ，３Ｈ），６．１４５−６．１８８（ｍ，１Ｈ），７．０４８−７．２７９（ｍ，４Ｈ），７．７２６（ｓ，１Ｈ），７．９５４（ｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
段階Ｅ  ２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
段階Ｄの生成物、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））プロピオンアミドを、参考例２の段階ＤからＥおよび参考例５の段階Ｄに記載の手順に従って、表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１９−１．２４６（ｄ’ｓ  ３Ｈ），３．２５３−４．７５４（ｍ，４Ｈ０，６．８６６−７．２９９（ｄ’ｓ，４Ｈ），７．３１３，７．６１８，７．６３，＆７．７０６（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
【０４２４】
段階Ｆ  ２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
酸化白金（１４ｍｇ）を、４ｍＬのＭｅＯＨ中の２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン（段階Ｅ、１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水素充填バルーンを使用して水素雰囲気下で３時間、室温で、この混合物を水素化した。触媒をＣＥＬＩＴＥ珪藻土の層に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０８５−１．１７４（ｄ’ｓ  ３Ｈ），３．２２０−３．３６１（ｍ，２Ｈ），３．５１７−３．５６３（ｍ，１Ｈ），４．３７９−４．４３１（ｍ，１Ｈ），６．６７９−７．１７９（ｄ’ｓ，４Ｈ），７．２９７，７．４０，７．５９２＆７．６０７（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
【０４２５】
参考例４９
【０４２６】
【化６１】
2005528366.tif 000060
【０４２７】
２−アミノ−３−（１−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
表題化合物は、参考例４８に記載の手順に従って調製したが、段階Ａにおいて１，２，３−トリアゾールの代わりに１，２，４−トリアゾールを使用した。ＥｔＯＡｃ中２０％のヘキサンで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、そのアジドを分離した。
【０４２８】
参考例５０
【０４２９】
【化６２】
2005528366.tif 000061
【０４３０】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）ブタン
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４０の中間体、０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラメチル錫（０．４１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．３８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２−６．８（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．４分）。
【０４３１】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例２の段階Ｉのために記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０４３２】
参考例５１
【０４３３】
【化６３】
2005528366.tif 000062
【０４３４】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５に記載の手順に従って調製したが、段階Ａでフルオロフェニル酢酸の代わりに３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０４３５】
参考例５２
【０４３６】
【化６４】
2005528366.tif 000063
【０４３７】
塩酸Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ５−クロロ−２−メチルピリジン
２００ｍＬの無水ＤＭＦ中の２，５−ジクロロピリジン（１５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラメチル錫（１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１１０℃で７２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）に注入した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）とエーテル（５００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中２から１０％のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ，ｌＨ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０４３８】
段階Ｂ  ４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
１５ｍＬの無水エーテル中の５−クロロ−２−メチルピリジン（段階Ａ、１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル中１．８Ｍ、７．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物を冷却して０℃に戻し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキシド（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中１０から４０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【０４３９】
段階Ｃ  ２（Ｓ）−アジド−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニルブタン
５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニル−２−ブタノール（段階Ｂ、０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、得られた混合物をシリカゲル（１０ｇ）とともに濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに充填した。ヘキサン中５から１５％のＥｔＯＡｃでの溶離によって表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。
【０４４０】
段階Ｄ  塩酸Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン
ＥｔＯＡｃ中の塩化水素の代わりにジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）を使用したことを除き、参考例２に記載の手順に従って、段階Ｃの生成物（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４４１】
参考例５３
【０４４２】
【化６５】
2005528366.tif 000064
【０４４３】
塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ
３−ブロモフェニルアセトン
０℃で１００ｍＬの無水エーテル中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に臭化３−ブロモベンジルマグネシウム（エーテル中０．２５Ｍ、２００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩放置して室温に温め、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の添加により反応停止させた。有機層を分離し水性層をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させて、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０４４４】
段階Ｂ  ３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン
１００ｍＬの四塩化炭素中の５−クロロ−２−メチルピリジン（参考例５２の段階Ａ、６．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１２．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱して穏やかに還流させ（浴温９０℃）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．７４ｇ）を３０分かけて数回で添加した。この温度で５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液／チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）中２から１５％のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、６０％）を得、それを次の反応のために直ちに使用した。従って、−７８℃で３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルアセトン（段階Ａ、６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ）の激しく攪拌した混合物に、水酸化セシウム・一水和物（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩放置してゆっくりと室温に温めた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中５から４０％のＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０４４５】
段階Ｃ  ３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノール
−７８℃で５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン（段階Ｂ、６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリ（ｓ−ブチル）水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。その反応物を０℃に冷却して、２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）を注意深く添加し、得られた混合物をヘキサン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配した。水性層を分離し、有機層を２Ｍの塩酸（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた水性抽出物を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＞１２）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を生じた。
【０４４６】
段階Ｄ  塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン
段階Ｃの生成物（５．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、参考例５２の段階ＣからＤに記載の手順に従って、表題化合物に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４４７】
参考例５４
【０４４８】
【化６６】
2005528366.tif 000065
【０４４９】
塩酸Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例４２に記載の手順に従って調製したが、段階Ａで２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタンの代わりに２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（５−クロロ−２−ピリジル）ブタン（参考例５３の段階Ｄの中間体）を使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０４５０】
参考例５５
【０４５１】
【化６７】
2005528366.tif 000066
【０４５２】
塩酸Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ５−ブロモ−３−ピリジルアセトン
４００ｍＬのトルエン中の３，５−ジブロモピリジン（５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（２６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２時間、１００℃で加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、約１００ｍＬに濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムに充填し、それをヘキサン中０から６０％のＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４５３】
段階Ｂ  ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノール
表題化合物は、参考例５３の段階ＢからＣに記載の手順に従って調製したが、２−ブロモメチル−５−クロロピリジンの代わりに塩化４−クロロベンジルを使用し、３−ブロモフェニルアセトンの代わりに５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを使用した（段階Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。
【０４５４】
段階Ｃ  塩酸Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例３１の段階Ｂのために記載した手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０４５５】
参考例５６
【０４５６】
【化６８】
2005528366.tif 000067
【０４５７】
塩酸Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フロオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５５のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化４−フルオロベンジルを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４５８】
参考例５７
【０４５９】
【化６９】
2005528366.tif 000068
【０４６０】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ５−シアノ−３−ピリジルアセトン
表題化合物は、参考例５５のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａで３，５−ジブロモピリジンの代わりに５−ブロモニコチノニトリル（５−ブロモ−３−シアノピリジン）を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０４６１】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα／β  ５：１）
表題化合物は、参考例４のために記載した手順に従って調製したが、３−ピリジルアセトンの代わりに５−シアノ−３−ピリジルアセトンを使用した（段階Ａ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０４６２】
参考例５８
【０４６３】
【化７０】
2005528366.tif 000069
【０４６４】
塩酸Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例６６のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化４−フルオロベンジルを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４６５】
参考例５９
【０４６６】
【化７１】
2005528366.tif 000070
【０４６７】
塩酸Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５８のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−フルオロベンジルの代わりに塩化３，４−ジフルオロベンジルを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４６８】
参考例６０
【０４６９】
【化７２】
2005528366.tif 000071
【０４７０】
塩酸Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５８のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−フルオロベンジルの代わりに塩化３−クロロベンジルを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０４７１】
参考例６１
【０４７２】
【化７３】
2005528366.tif 000072
【０４７３】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ５−クロロ−３−ピリジルアセトン
表題化合物は、参考例５０のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａで３，５−ジブロモピリジンの代わりに３，５−ジクロロピリジンを使用し、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの代わりに２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４７４】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５５の段階ＢからＣのために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンの代わりに５−クロロ−３−ピリジルアセトンを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０４７５】
参考例６２
【０４７６】
【化７４】
2005528366.tif 000073
【０４７７】
塩酸Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例７０のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化４−フルオロベンジルを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４７８】
参考例６３
【０４７９】
【化７５】
2005528366.tif 000074
【０４８０】
２−アミノ−３−（５−クロロ−３−ピリジル）−５−メチルハン（−ｍｅｔｈｙｌｈａｎｅ）・塩酸塩（ジアステレオマーα／β  ６：１）
表題化合物は、参考例６１のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−クロロベンジルの代わりに１−ヨード−２−メチルプロパンを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４８１】
参考例６４
【０４８２】
【化７６】
2005528366.tif 000075
【０４８３】
塩酸Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα／β  ６：１）
表題化合物は、参考例６１のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−クロロベンジルの代わりに（ブロモメチル）シクロブタンを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４８４】
参考例６５
【０４８５】
【化７７】
2005528366.tif 000076
【０４８６】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ３−シアノフェニルアセトン
表題化合物は、参考例５５のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａで３，５−ジブロモピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの代わりに２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０４８７】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５５のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンの代わりに３−シアノフェニルアセトンを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４８８】
参考例６６
【０４８９】
【化７８】
2005528366.tif 000077
【０４９０】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ５−フルオロ−３−ピリジルアセトン
表題化合物は、参考例５５のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａで３，５−ジブロモピリジンの代わりに３−フルオロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸から調製したもの）を使用し、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの代わりに２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４９１】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５５の段階ＢからＣのために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンの代わりに５−フルオロ−３−ピリジルアセトンを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０４９２】
参考例６７
【０４９３】
【化７９】
2005528366.tif 000078
【０４９４】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５０のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａで２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタンの代わりに２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例６４の段階Ｂの中間体）を使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３分）。
【０４９５】
参考例６８
【０４９６】
【化８０】
2005528366.tif 000079
【０４９７】
塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
段階Ａ  ３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトン
表題化合物は、参考例５５のために記載した手順に従って調製したが、段階Ａで３，５−ジブロモピリジンの代わりに１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼンを使用し、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの代わりに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０４９８】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５５の段階Ｂのために記載した手順に従って調製したが、５−ブロモ−３−ピリジルアセトンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトンを使用した（段階Ａ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【０４９９】
参考例６９
【０５００】
【化８１】
2005528366.tif 000080
【０５０１】
塩酸Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例６８のために記載した手順に従って調製したが、段階Ｂで塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化４−フルオロベンジルを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０５０２】
参考例７０
【０５０３】
【化８２】
2005528366.tif 000081
【０５０４】
２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４−（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパン酸エチル
オーブン乾燥させたフラスコ内、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１．１ｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．２５ｍｍｏｌ）を４オングストロームのモレキュラーシーブの攪拌懸濁液に添加した。室温で３０分攪拌した後、２．８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）のインドリンを一滴ずつ添加した。室温で一時間後、２．９ｍＬ（２６．２５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルを一滴ずつ添加した。１．５時間後、固体を濾過し、残留物を大量のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機部分を水で３回洗浄し、その有機材料をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた。その後、その粗製材料を７５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、オーブン乾燥させた丸底フラスコに窒素雰囲気下で充填して、−７８℃に冷却し、その後、２６．２５ｍＬのＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液で処理した。その溶液を−７８℃３０分間攪拌させておき、その後、そのエノレートを、５．４ｇ（２６．２５ｍｍｏｌ）の臭化ｐ−クロロベンジル（２５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液）で反応停止させた。その反応物を一晩放置して室温に温めた。翌日、水で反応を停止させた。水性層を大量のＥｔＯＡｃで三回抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を黄色の油として生じた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２２（２０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０５】
段階Ｂ  Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパンアミド
オーブン乾燥させたフラスコ内、窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ３）２ＡｌＣｌの１Ｍ溶液１１．７５ｍＬを、０℃で１．１５ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの攪拌懸濁液に、添加漏斗によって添加した。室温に温めた後、１０ｍＬ中９７０ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロフェニル）−２−インドリンプロパン酸エチルの溶液を添加漏斗によって添加した。室温で５時間攪拌した後、３５ｍＬ、ｐＨ＝８のリン酸緩衝溶液を添加し、得られた溶液を３０分間激しく攪拌した。相を分離し、水性層をクロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。褐色の油を回収した。その粗製材料を次の段階に持ち越した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１２（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３，６１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｂ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０６】
段階Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オン
オーブン乾燥させたフラスコ内、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ中のＣＨ３ＭｇＢｒの１Ｍ溶液２．８ｍＬを、２５ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパンアミド（９６５ｍｇ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。その溶液を、４時間、攪拌しながら放置して、室温に温めた。その後、約２０ｍＬの水を添加した。その溶液を５０ｍＬのエーテルで三回抽出した。併せた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、褐色の油を生じ、それをさらに精製せずに次の段階に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０１（Ｍ＋１）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３，５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０５０７】
段階Ｄ  ４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オンメトオキシム
無水エタノール中の４７２ｍｇ（１．５７３ｍｍｏｌ）の段階Ｃの生成物および２６３ｍｇ（３．１４７ｍｍｏｌ）の塩酸メトキシルアミンの溶液を、２５５μＬ（３．１４７ｍｍｏｌ）のピリジンで処理した。その溶液を２時間室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水とエーテルとで分配した。その水をエーテルで再び抽出した。その後、抽出物を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗製材料を得た。Ｅ異性体とＺ異性体の両方を次の段階に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３０（Ｍ＋１）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７７（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（２ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５および３．８９（２ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８および６．４７（２ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０５０８】
段階Ｅ  ２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４−（クロロ）フェニルブタン
窒素雰囲気下、水コンデンサを装備したオーブン乾燥済フラスコ内で、１．５ｍＬ
無水ＴＨＦ中の３０１ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロフェニル）−３−インドリニルブタン−２−オンメトオキシムの溶液を、室温で３．７ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦで処理した。その後、その溶液を２日間７５℃に加熱した。その後、その溶液を０℃に冷却し、泡立ちが収まるまで氷のかけらで処理した。その後、５００μＬの２０％  ＫＯＨを添加し、その溶液を４５℃で２時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、エーテルで３回抽出した。併せた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗製アミンを生じ、それをさらに精製せずに次の実験で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３，１．１４（２ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．３４８および６．３８（２ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．２４（ｍ，５Ｈ）
参考例７１
【０５０９】
【化８３】
2005528366.tif 000082
【０５１０】
２−アミノ−３−インドール−Ｎ−イル−４−（クロロ）フェニルブタン
この化合物は、段階Ａ中に、水酸化リチウム・一水和物とモレキュラーシーブを併用する代わりに水素化ナトリウムを塩基として使用したことを除き、参考例７０に類似した手法で調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２についての計算値  ２９９、実測値  ｍ／ｅ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０５１１】
参考例７２
【０５１２】
【化８４】
2005528366.tif 000083
【０５１３】
２−アミノ−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニル）アミノ−４−（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、参考例７０に類似した手法で調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ２についての計算値  ２８９、実測値  ｍ／ｅ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０５１４】
参考例７３
【０５１５】
【化８５】
2005528366.tif 000084
【０５１６】
２−アミノ−３−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−４−（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、参考例７０に類似した手法で調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３についての計算値  ３００、実測値  ｍ／ｅ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【０５１７】
参考例７４
【０５１８】
【化８６】
2005528366.tif 000085
【０５１９】
２−アミノ−３−（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、（ベンズイソオキサゾール−３−イル）酢酸エチルで出発することを除き、参考例７０に類似した手法で調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏについての計算値  ３００、実測値  ｍ／ｅ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０５２０】
参考例７５
【０５２１】
【化８７】
2005528366.tif 000086
【０５２２】
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（４つの異性体の混合物）
段階Ａ  １−フェニルアセトン
０℃でエーテル（３００ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（９．９ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（エーテル中の１Ｍ溶液９７ｍＬ）を添加した。その濁った白色の反応混合物を２時間室温に温め、その後、１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）を注意深く添加することにより反応停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製材料を、０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１３５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９５分）。
【０５２３】
段階Ｂ  ４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン
１−フェニルアセトン（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、フラスコ内で、溶媒を用いずに粉末水酸化カリウム（１６７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ％、５ｍｇ）と混合した。この混合物を室温で９０分間攪拌した後、１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（１９８μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その反応混合物を一晩攪拌した後、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水性層を分離し、２Ｎの塩酸でｐＨ７に中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。併せた有機洗液をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。その粗製材料を、０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６１分）。
【０５２４】
段階Ｃ  ４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（５ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）中の４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン（３０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。２Ｍの炭酸ナトリウム溶液に注入することにより反応を停止させ、ＥｔＯＡｃに抽出した。水性層に加塩し、再抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を４つの異性体の混合物として得、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２２分）。
【０５２５】
参考例７６
【０５２６】
【化８８】
2005528366.tif 000087
【０５２７】
４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
例７５の段階ＡからＣに記載の手順を使用し、段階Ｂにおいて１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンをアルキル化剤として使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９０および２．０３分）。
【０５２８】
参考例７７
【０５２９】
【化８９】
2005528366.tif 000088
【０５３０】
３−［２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）プロピル］ベンゾニトリル
実施例６５に記載の手順を使用し、段階Ｂにおいて３−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルおよび１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを反応体として使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８７分）。
【０５３１】
参考例７８
【０５３２】
【化９０】
2005528366.tif 000089
【０５３３】
塩酸Ｎ−［２−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例３８に記載の方法によって得たが、ヨウ化イソブチルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを使用した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．２分、ｍ／ｅ＝２４４。
【０５３４】
参考例７９
【０５３５】
【化９１】
2005528366.tif 000090
【０５３６】
２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
段階Ａ  （２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチル
８ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸エチルの溶液を−７８℃の浴で冷却し、０．７３ｍＬ（４．３４ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸および０．６ｍＬ（５．３６ｍｍｏｌ）の２，６ルチジンを添加した。１５分後、２ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、１０分間攪拌した。この溶液に、０．３６ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロインドリンを添加し、ゆっくりと室温に温まるように一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させ、エーテルで抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜を使用してフラッシュカラムで精製して、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），６．４−７．１（ｍ，４Ｈ）。
【０５３７】
段階Ｂ  ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルへキサン−２−オン
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．５４ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルの溶液に、１．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよび１．４ｍＬのトリエチルアミンを添加した。その混合物を氷浴で冷却し、トルエン中１Ｍの塩化ジエチルアルミニウム１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温にゆっくりと温まるように一晩攪拌し、その後、１．２ＮのＨＣｌに注入することによって注意深く反応を停止させた。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、アミドにし、それを精製せずに使用した。このアミドを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、２．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムを添加した。１時間後、その溶液を１．２のＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、５から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの傾斜を使用するクロマトグラフに付して、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ）６．４−７．１（ｍ，４Ｈ）。
【０５３８】
段階Ｃ  ２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
２ｍＬのエタノール中の０．１８５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルへキサン−２−オンの溶液に、０．１３５ｇの塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよび０．１３ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）のピリジンを添加した。２時間攪拌した後、その溶液を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、異性体の混合物として０．２ｇのＯ−メチルオキシムを得た。この混合物を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３（１．５ｍＬ）を添加した。気体の発生が収まったら、反応物を５０℃の浴内で加熱した。２時間後、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３をさらに１．５ｍＬ添加し、一晩加熱を継続した。その反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで反応停止させて、濃縮した。残留物を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。１５分間攪拌した後、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として単離し、それを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．２４分、ｍ／ｅ＝２３３。
【０５３９】
参考例７０の方法によって以下のアミンを合成した。
【０５４０】
参考例８０
【０５４１】
【化９２】
2005528366.tif 000091
【０５４２】
３−クロロブチル−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｅ＝２５９。
【０５４３】
参考例８１
【０５４４】
【化９３】
2005528366.tif 000092
【０５４５】
２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．７４分、ｍ／ｅ＝２４８。
【０５４６】
参考例８２
【０５４７】
【化９４】
2005528366.tif 000093
【０５４８】
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸、１．０７ｇ（１１ｍｍｏｌ）の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、５．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＰｙＢＯＰおよび３．４ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を生じ、それを、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃを溶媒として使用してシリカゲルで精製して、２．０１ｇの所望のアミドを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），７．３５−８．２（ｍ，４Ｈ）。
【０５４９】
段階Ｂ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
−７８℃で１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の２．０ｇ（９ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの溶液に、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。２５分間攪拌した後、２ｍＬの無水ＴＨＦ中の２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の臭化４−クロロベンジルの溶液を添加した。得られた反応混合物を放置して室温に温め、６時間攪拌した。この反応を停止させ、７５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、各１０ｍＬのブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させた後、溶媒を除去することにより粗製生成物を生じ、それを、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを溶媒として使用してシリカゲルで精製して、所望の生成物を固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ），６．９−８．２（ｍ，８Ｈ）。
【０５５０】
段階Ｃ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン
０℃で１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１．７３ｇ（５ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミドの溶液に、エーテル中２．５Ｍの臭化メチルマグネシウム４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温に温まるように４時間攪拌した。１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌの添加により反応を停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去することにより粗製ケトンを得、それをヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製して、所望のケトンを生じた。
【０５５１】
段階Ｄ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
０℃でＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア８．５ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）中の１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オンの溶液に、４ｍＬ（９６４ｍｍｏｌ）の氷酢酸を添加し、その後、４１０ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、残留物を、２Ｎのアンモニアメタノール溶液５％とＣＨ２Ｃｌ２  ９５％の混合物を使用してシリカゲルで精製して、所望のアミンをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．０分、ｍ／ｅ＝３０１。
【０５５２】
参考例８３
【０５５３】
【化９５】
2005528366.tif 000094
【０５５４】
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）−１−メチルプロピルアミン
表題化合物は、参考例８２に記載の方法により調製したが、段階Ａにおいて２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸の代わりにチオフェン−３−酢酸を使用した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．１９分、ｍ／ｅ＝２６６。
【０５５５】
参考例８４
【０５５６】
【化９６】
2005528366.tif 000095
【０５５７】
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−ブタン−２−オン
表題化合物は、参考例３８の段階ＡからＣに記載の手順に従って、２−チオフェン酢酸から得た。
【０５５８】
段階Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
このアミンは、参考例８２の段階Ｄの方法によって合成した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．１８分、ｍ／ｅ＝２６６。
【０５５９】
参考例８５
【０５６０】
【化９７】
2005528366.tif 000096
【０５６１】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン
表題化合物は、参考例８４に記載の方法に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｅ＝３１３。
【０５６２】
参考例８６
【０５６３】
【化９８】
2005528366.tif 000097
【０５６４】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
段階Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ブタン−２−オン
表題化合物は、参考例２の段階ＡからＤの手順に従って、インダゾール−１−イル−酢酸から得た。
【０５６５】
段階Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
表題化合物は、参考例８８の段階Ｃの手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．２４分、ｍ／ｅ＝３００。
【０５６６】
参考例８７
【０５６７】
【化９９】
2005528366.tif 000098
【０５６８】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
段階Ａ  ４−クロロ−１−メチルインドール
１００ｍＬフラスコ内ｄ、０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを乾燥へキサンで二回洗浄した。その固体を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁させ、１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の４−クロロインドールを一滴ずつ添加した。１５分後、０．５ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加し、その溶液を一晩攪拌した。１．２ＮのＨＣｌで反応を停止させ、エーテルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、浴温を３０℃未満に保ちながら濃縮した。残留物を、５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜を使用してフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７−７．３（ｍ，４Ｈ）。
【０５６９】
段階Ｂ  １−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトン
１５ｍＬの乾燥トルエン中の０．８５２ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１−メチルインドールの溶液に、０．８５ｍＬ（７．７３ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロペニルおよび２．３ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のトリブチル錫メトキシドを添加した。その溶液を１００℃に加熱した。１５分後、０．２４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルおよび０．１４ｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加し、加熱を継続した。２時間後、その溶液を冷却し、ＣＥＬＩＴＥ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を約５ｍＬに濃縮した。この溶液を、５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜を使用してシリカカラムで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７−７．３（ｍ，４Ｈ）。
【０５７０】
段階Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オン
８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１３５ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、２ｍＬのＴＨＦ中の６０５ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトンの溶液を添加した。その混合物を４５分間攪拌し、この間に水素化ナトリウムが溶解して、黄橙色の溶液が生じた。その反応物を氷浴で冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の６６０ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の臭化４−クロロベンジルを添加した。冷却浴を取り外し、溶液を１．５時間攪拌した。１．２ＮのＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、１０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜を使用するクロマトグラフに付して、所望の生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，ｌＨ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）。
【０５７１】
段階Ｄ  ３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
表題化合物は、参考例７９の段階Ｃの手順に従うことで、４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．４分、ｍ／ｅ＝３１３。
【０５７２】
参考例８８
【０５７３】
【化１００】
2005528366.tif 000099
【０５７４】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピラジン−３−イル）プロピルアミン
段階Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（ピラジン−３−イル）−ブタン−２−オン
この化合物は、参考例８７の段階ＢからＣの手順により３−ヨードピリダジンから合成した。
【０５７５】
段階Ｂ  Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミン
４ｍＬのジクロロエタン中の３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロフェニル）−３−（ピラジン−３−イル）−ブタン−２−オンの溶液を、２３４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン、０．１６ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４８８ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。その反応物を一晩攪拌した後、水とＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮し、残留物を３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用してフラッシュカラムで精製して、所望のアミンを単離した。
【０５７６】
段階Ｃ  ３（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の３００ｍｇのＮ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミンの溶液を７０℃の浴で一晩加熱し、その後、１００℃の浴で６時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を１ＮのＮａＯＨで反応停止させ（ｐＨ１０まで）、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２を使用して分取ＴＬＣで精製して、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）を単離し、出発原料も回収した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｅ＝２６２。
【０５７７】
参考例８９
【０５７８】
【化１０１】
2005528366.tif 000100
【０５７９】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
段階Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリジン−５−イル）−ブタン−２−オン
表題化合物は、段階Ｂでジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの代わりに２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを使用したことを除き、参考例８７の段階ＢからＣの方法に従って５−ブロモピリジンから得た。
【０５８０】
段階Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
表題化合物は、参考例３０の段階ＥからＩに記載の手順により調製した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｅ＝２６２。
【０５８１】
参考例９０
【０５８２】
【化１０２】
2005528366.tif 000101
【０５８３】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ  １−（３−シアノフェニル）アセトン
表題化合物は、参考例８８の段階Ｂの手順により、３−ブロモベンゾニトリルおよび酢酸イソプロペニルから調製した。
【０５８４】
段階Ｂ  ３−（３−シアノフェニル）−４−シクロブチル−ブタン−２−オン
１８ｍＬのアセトニトリル中の１．４５ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）の１−（３−シアノフェニル）アセトンの溶液に、１．１ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）の臭化シクロブチルおよび５．９１ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。その溶液を６０℃の浴で一晩加熱した後、冷却して、濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜を使用してフラッシュカラムで精製して、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−２．２（ｍ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．７（ｍ，４Ｈ）。
【０５８５】
段階Ｃ  ２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
このアミンは、参考例２の段階ＥからＩの方法に従うことにより調製した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．４８分、ｍ／ｅ＝２２９。
【０５８６】
参考例９１から９３の化合物は、参考例９０に記載の手順によって得た。
【０５８７】
参考例９１
【０５８８】
【化１０３】
2005528366.tif 000102
【０５８９】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．８分、ｍ／ｅ＝２１５。
【０５９０】
参考例９２
【０５９１】
【化１０４】
2005528366.tif 000103
【０５９２】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．７分、ｍ／ｅ＝２４３。
【０５９３】
参考例９３
【０５９４】
【化１０５】
2005528366.tif 000104
【０５９５】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｅ＝２５７。
【０５９６】
参考例９４
【０５９７】
【化１０６】
2005528366.tif 000105
【０５９８】
２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ  ２−（３−シアノフェニル）−４−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−２−オン
表題化合物は、参考例９０の段階ＡからＢの方法により合成した。
【０５９９】
段階Ｂ  ２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
表題化合物は、段階Ｇにおいてジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加しなかったことを除き、参考例２の段階ＥからＧの方法によって得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．７２分、ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ−９９）。
【０６００】
参考例９５
【０６０１】
【化１０７】
2005528366.tif 000106
【０６０２】
塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］アミン（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参考例５５に記載したものと同じ手順に従って調製したが、段階Ａで３．５−ジブロモピリジンの代わりに３−ブロモチオアニソールを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６８分）。
【０６０３】
（実施例１）
一次元アミドライブラリーの自動合成
以下の一次元、単一、純化合物ライブラリーの合成は、Ｍｙｒｉａｄ  Ｃｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。すべての反応容器は、使用前に１２時間、窒素流のもと、１２０℃で乾燥させた。すべての溶媒は、使用前に少なくとも１２時間、シーブを用いて乾燥させた。塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン（α異性体）の適切な保存溶液は、（塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン（α異性体）に対して）０．０５当量のジメチルアミノアミノピリジンを添加したピリジン中で、使用直前に調製し、様々なカルボン酸は、使用直前にＤＭＳＯに溶解した。反応体とカップリング試薬の相対量を表１に記載する。この自動合成法により調製した本発明の化合物を表２に記載する。
【０６０４】
【表１】
2005528366.tif 000107
【０６０５】
手順
乾燥させた１０ｍＬフリットＭｙｒｉａｄ反応容器１９２個のうちの一つの容器に、適切な様々な酸のサブユニット（１．０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、ＤＭＳＯ中０．２Ｍ）を添加し、その多様な酸の一つ一つの名が１９２個の反応容器すべてに対して挙げられるまで、残りの１９１の反応についてこれを繰り返した。その後、窒素下で１９２個の反応容器各々に、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカクテル（０．８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、重水素化クロロホルム中各０．２５Ｍ）を添加した。最後に、その１９２個の反応容器の各々に、塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン（α異性体）（０．６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、ピリジン中０．２Ｍ）を添加した。その後、その反応物を、窒素散布攪拌（３０分ごとに１ｓパルスの窒素）しながら、室温（２０〜２５℃）で４時間、その後、６５℃で１６時間熟成させた。その粗製反応物をＨＰＬＣ−ＭＳ方法１により分析した。
【０６０６】
分析ＬＣ法１：
カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ−１８Ａ、３０ｍｍｘ４．６ｍｍ、５．０μｍ
溶離剤Ａ：水中０．１％のＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ
傾斜：３．３分で５％Ｂから９５％Ｂ、０．３分で５％Ｂに傾斜逆行
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
注入量：未希釈の粗製反応混合物５ｕＬ
検出：２２０および２５４ｎｍでのＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化方式、質量スキャン範囲（１００〜７００）
ＥＬＳＤ：光散乱検出器
１９２個の粗製反応物すべてを、ＵＶベースの検出（分取法２）を利用する分取ＨＰＬＣにより精製した。その後、回収した画分の純度をＬＣ−ＭＳ（分析法３）により分析した。９０％より高い純度であることがわかった画分を風袋計量済４０ｍＬＥＰＡバイアルにプールして、凍結乾燥させた。
【０６０７】
分取ＬＣ法２：
カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ−１８Ａ、１００ｍｍｘ２１．２ｍｍ、１０μｍ
溶離剤Ａ：水中０．１％のＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ
注入前平衡：１０分
注入後保持：０．０分
傾斜：６．０分で１０％Ｂから１００％Ｂ、１００％Ｂでさらに２．０分間保持、１．５分で１００％Ｂから１０％Ｂに傾斜逆行。
【０６０８】
流量：２５ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
注入量：未希釈の粗製反応混合物１．５ｍＬ
検出：２２０および２５４ｎｍでのＵＶ
分析ＬＣ法３：
カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ−１８Ａ、３０ｍｍｘ２．０ｍｍ、３．０μｍ
溶離剤Ａ：水中０．１％のＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ
傾斜：２．０分で５％Ｂから９５％Ｂ、０．１分で５％Ｂに傾斜逆行
流量：１．７５ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
注入量：未希釈の画分５ｕＬ
検出：２２０および２５４ｎｍでのＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化方式、質量スキャン範囲（１００〜７００）
ＥＬＳＤ：光散乱検出器
凍結乾燥パラメータ
初期凍結設定温度：−７０℃で１時間
乾燥期コンデンサ設定温度：−５０℃
乾燥期の表：
【０６０９】
【表２】
2005528366.tif 000108
【０６１０】
表２．表２の化合物を自動合成により調製した（下記化合物は、ラセミ体であり、それらの構造は、単に相対的な立体化学を意味する）。
【０６１１】
【表３】
2005528366.tif 000109
2005528366.tif 000110
2005528366.tif 000111
2005528366.tif 000112
2005528366.tif 000113
2005528366.tif 000114
2005528366.tif 000115
【０６１２】
（実施例２７）
【０６１３】
【化１０８】
2005528366.tif 000116
【０６１４】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド
０℃で塩化メチレン（１ｍＬ）中のフェニルシクロペンタンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、一滴のジメチルホルムアミドと塩化オキサリル（０．０２５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、真空下で乾燥させて、得られた粗製塩化アシルをさらに精製せずに使用した。その粗製塩化アシルを１ｍＬの塩化メチレンに溶解し、１ｍＬの塩化メチレン中の塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン（参考例２）（ジアステレオマーα、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、それを１０％酢酸エチルで溶離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ）６．９０（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．６５（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．４分）。
【０６１５】
（実施例２８）
【０６１６】
【化１０９】
2005528366.tif 000117
【０６１７】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例２７に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７０（ｍ，３Ｈ），１．６−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。
【０６１８】
（実施例２９）
【０６１９】
【化１１０】
2005528366.tif 000118
【０６２０】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、１−（３−ピリジル）シクロプロパンカルボン酸（Ｗｉｌｔ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｉｐ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，６１６の手順に従って調製したもの）（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を実施例２７に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−６．９５（ｍ，７Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．０８（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【０６２１】
（実施例３０）
【０６２２】
【化１１１】
2005528366.tif 000119
【０６２３】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、１−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｗｉｌｔ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｉｐ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，６１６の手順に従って調製したもの）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を実施例２７に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７，５２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．０−１．２（ｍ，１８Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋（４．７分）。
【０６２４】
（実施例３１および３２）
【０６２５】
【化１１２】
2005528366.tif 000120
【０６２６】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーＩおよびＩＩ）
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、２−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（Ｗ．Ｋ．Ｈａｇｍａｎｎら，ＰＣＴ特許出願国際公開公報第２００１／１２１８３Ａ１（２００１年２月２２日）に記載の手順に従って調製したもの；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １３４（１４）：１９３７３７ｎ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例２７に記載の手順に従って反応させて、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を生じ、それを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、溶離が速い方の異性体と溶離が遅い方の異性体を得た。
【０６２７】
溶離が速い方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５−１．９２（ｍ，５Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。
【０６２８】
溶離が遅い方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５−６．９０（ｍ，１２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。
【０６２９】
（実施例３３）
【０６３０】
【化１１３】
2005528366.tif 000121
【０６３１】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド
段階Ａ  １−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸・メチルエステル
０℃で塩化メチレン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色い色が持続されるまでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンとの共沸により乾燥させて、対応するメチルエステル（５．５ｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。従って、０℃で５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の水素化カリウム（鉱物油中３５％、３．７ｇ、３２ｍｍｏｌ、ヘキサンで２回洗浄して油を除去したもの）の懸濁液に、４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の粗製メチルエステル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。泡立ちが静まったら、反応物を室温で１５分間攪拌した。その後、その反応混合物を０℃に冷却し、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１，４−ジブロモブタン（３．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中１から５％の酢酸で溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０６３２】
段階Ｂ  １−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸・メチルエステル（段階Ａ、２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの水中の水酸化カリウム（１．９ｇ、３３ｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）と塩酸飽和水溶液（２Ｎ、５０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０６３３】
段階Ｃ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（段階Ｂ、０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例２７に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０−６．７５（ｍ，１０Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．５分）。
【０６３４】
（実施例３４）
【０６３５】
【化１１４】
2005528366.tif 000122
【０６３６】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド
段階Ａ  ４−ピリジル酢酸メチル
酢酸エチル（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）中の塩酸４−ピリジル酢酸メチル（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５ｍＬの水中の炭酸ナトリウム（６．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間室温で攪拌した後、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。
【０６３７】
段階Ｂ  ４−ピリジル酢酸ベンジル
−１０℃で無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ピリジル酢酸メチル（段階Ａ、２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３．４ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（シクロヘキサン中２Ｍ、１６ｍＬ、３３ｍＬ）を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。ロータリーエバポレータで揮発物を除去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈して、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、残留物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離されるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０６３８】
段階Ｃ  １−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル
実施例３３の段階Ａに記載の手順に従って、４−ピリジル酢酸ベンジル（段階Ｂ、０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を水素化カリウムおよび１，４−ブロモブタンと反応させて、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０６３９】
段階Ｄ  １−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボン酸
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル（段階Ｃ、０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（１０％  ｗ／ｗ、７５ｍｇ）を添加した。その混合物を脱気し、バルーンを使用して水素を充填した。一晩攪拌した後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて、表題化合物を生じた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋（０．８分）。
【０６４０】
段階Ｅ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、１−（４−ピリジル）シクロペンタンカルボン酸（段階Ｄ）を実施例２７に記載の手順に従って反応させて、５０から１００％水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶離される逆相ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．８−０．８（ｍ，１１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０６４１】
（実施例３５）
【０６４２】
【化１１５】
2005528366.tif 000123
【０６４３】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド
段階Ｂにおてい４−ピリジル酢酸塩の代わりに３−ピリジル酢酸塩を使用し、実施例３４の段階ＢからＥのために記載した手順に従って、表題化合物をエナンチオマーの混合物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０６４４】
（実施例３６および３７）
【０６４５】
【化１１６】
2005528366.tif 000124
【０６４６】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド（エナンチオマーＡおよびＢ）
ヘキサン中１５％のエタノールで溶離されるＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラムでのクロマトグラフィーによって実施例３５の生成物をその純粋なエナンチオマーに分離した。
【０６４７】
溶離が速い方のエナンチオマー（エナンチオマーＡ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１５％エタノール／へキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０６４８】
溶離が遅い方のエナンチオマー（エナンチオマーＢ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝６．４分（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１５％エタノール／へキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０６４９】
（実施例３８）
【０６５０】
【化１１７】
2005528366.tif 000125
【０６５１】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）シクロペンタン−カルボキサミド
０．５ｍＬの塩化メチレン中のＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド（実施例３７、溶離が遅い方のエナンチオマーＢ、９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％、５．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよび水（２：２：１、２ｍＬ）に溶解して、逆相半分取ＨＰＬＣカラムに充填し、７５％水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）から１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）の傾斜で溶離して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
【０６５２】
（実施例３９）
【０６５３】
【化１１８】
2005528366.tif 000126
【０６５４】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド
段階Ａ  １−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル
実施例３４の段階ＢからＤのために記載した手順に従って表題化合物をエナンチオマーの混合物として生じたが、段階Ｂにおてい２−ピリジル酢酸塩の代わりに３−ピリジル酢酸塩を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０６５５】
段階Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド
アセトニトリル（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル（段階Ａ、０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム・一水和物（０．２４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間、そして５０℃で一晩攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させた。残留物をトルエンと共沸させ、塩化メチレン（６ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁させて、塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン（ジアステレオマーα、参考例２、０．４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶離し、水およびブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。ヘキサン中１５から２０％酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（２−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
【０６５６】
（実施例４０）
【０６５７】
【化１１９】
2005528366.tif 000127
【０６５８】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド
段階Ａ  １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル
４−ピリジル酢酸メチルの代わりに５−ブロモ−３−ピリジル酢酸メチルを使用し、実施例３４の段階ＡからＣのために記載した手順に従って表題化合物を調製して、後続の反応に使用した。
【０６５９】
段階Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド
メタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル（段階１４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム・一水和物（１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンと共沸させて、その粗製酸をリチウム塩として得、それをさらに変化させずに使用した。そのリチウム塩を２ｍＬの塩化メチレンに懸濁させて、塩酸Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン（ジアステレオマーα、３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸トリス（ピロリジニル）ホスホニウム（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１分）。
【０６６０】
（実施例４１）
【０６６１】
【化１２０】
2005528366.tif 000128
【０６６２】
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１−（４−クロロフェニルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド
１ｍＬの塩化メチレン中の塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン（ジアステレオマーα、参考例１）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸トリス（ピロリジニル）ホスホニウム（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、６：１ヘキサン／エーテルで溶離して、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．３−１．２（ｍ，１０Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（５．０分）。
【０６６３】
表３の化合物は、１−（４−クロロフェニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに適切なカルボン酸を使用し、実施例４１に記載の手順に従って調製した。
【０６６４】
【表４】
2005528366.tif 000129
【０６６５】
表４の化合物は、一晩、室温でジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）と反応させて、対応するアミンの塩酸塩を生じることにより、化合物４３および４４から調製した（それぞれ実施例４５および４６）。
【０６６６】
【表５】
2005528366.tif 000130
【０６６７】
表５の化合物は、塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミンの代わりに参考例４から８の適切なアミンを使用し、実施例４１に記載の手順に従って調製することができる。
【０６６８】
【表６】
2005528366.tif 000131
【０６６９】
表６の化合物は、塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミンおよび１−（４−クロロフェニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに適切なアミンおよびカルボン酸を使用し、実施例４１に記載の手順に従って調製した。
【０６７０】
【表７】
2005528366.tif 000132
2005528366.tif 000133
2005528366.tif 000134
2005528366.tif 000135
2005528366.tif 000136
【０６７１】
表７の化合物は、塩酸Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミンおよび１−（４−クロロフェニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに適切なアミンのエナンチオマーおよび適切なカルボン酸を使用し、実施例４１に記載の手順に従って調製した。
【０６７２】
【表８】
2005528366.tif 000137
2005528366.tif 000138
2005528366.tif 000139
2005528366.tif 000140
【０６７３】
表８の化合物は、（１）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、（２）溶離剤の組成（４から１５％エタノール／へキサン）、（３）流量（６から９ｍＬ／分）および（４）注入量（２００から２０００μＬ）を適切に変更し、実施例３７に記載の手順に従って対応するラセミ材料（表６）から単一のエナンチオマーとして単離した。
【０６７４】
【表９】
2005528366.tif 000141
2005528366.tif 000142
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【０６７５】
（実施例１０３）
【０６７６】
【化１２１】
2005528366.tif 000146
【０６７７】
Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド
段階Ａ  １−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸メチル
２０ｍＬのアセトニトリル中のメチルスルホニル酢酸メチル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジヨードプロパン（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、その反応物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中２０から５０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸メチルを得た（１．０ｇ、７９％）。δ３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０６７８】
段階Ｂ  Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド
２ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬの水中の１−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム・一水和物（４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンと共沸して、粗製１−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸リチウムを得、それをさらに精製せずに使用した。従って、その粗製リチウム塩を２ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させ、塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロリン酸トリス（ピロリジニル）ホスホニウム（０．４１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）とエーテル（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中２０から４０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５−２．６３（ｍ，７Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋（３．５分）。
【０６７９】
（実施例１０４）
【０６８０】
【化１２２】
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【０６８１】
塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド
段階Ａ  Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１０３に記載の手順に従って、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアゼチジン−３−カルボン酸（参考例１２）および塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．９６（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｑ，９Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），０，９３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｎａ）＋（３．９分）。
【０６８２】
段階Ｂ  塩酸Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−３−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド（段階Ａ、０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のサンプルに、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をエーテルと研和し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．０８（ｑ，２Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０６８３】
表９の化合物は、実施例１０４に記載したとおりジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）との反応させて対応するアミンの塩酸塩を生じることにより、化合物７８および７９から調製した。
【０６８４】
【表１０】
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【０６８５】
（実施例１０７）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性の決定は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）。全アッセイ量は、２５０μＬ（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液＋５μＬの試験化合物溶液＋５μＬの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）である。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は、０．６ｎＭである。結合バッファは、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｃａ＃Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａからのもの）を含有する。結合反応を開始させるために、５μＬの放射リガンド溶液を添加し、その混合物を、３０℃で１．５時間、振盪機で穏やかに振盪しながらインキュベートする。９６ウエルハーベスターを使用し、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタに通して濾過することにより、結合を停止させる。シンチレーションカウンタを使用して、結合している放射性標識を定量する。様々な化合物についての見掛けの結合親和性をＩＣ５０値から計算する（ＤｅＢｌａｓｉら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １０：２２７−２２９，１９８９）。
【０６８６】
ＣＢ２受容体についての結合アッセイは、ＣＨＯ細胞において発現された組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。
【０６８７】
（実施例１０８）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性化は、ＣＨＯ細胞において発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）。いずれの試験化合物の作動薬活性または逆作動薬活性を判定するためにも、５０μＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞浮遊液を、９６ウエルプレート内で、試験化合物および７０ｕＬのアッセイバッファ（０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび５．１μＭのホルスコリンを含有）と混合する。そのアッセイバッファは、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補充したアール緩衝塩類溶液から成る。その混合物を室温で３０分間インキュベートし、０．５ＭのＨＣｌを３０μＬ／ウエル添加することにより停止させる。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ＦｌａｓｈｐｌａｔｅおよびｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを使用して、全細胞内ｃＡＭＰレベルを定量する。
【０６８８】
試験化合物の拮抗薬活性を判定するために、反応混合物に０．５ｎＭの作動薬ＣＰ５５９４０も含め、ＣＰ５５９４０効果の反転を定量する。あるいは、ＣＰ５５９４０についての一連の用量応答曲線を、各用量応答曲線における試験化合物の濃度を上昇させながら実行する。
【０６８９】
ＣＢ２受容体についての機能アッセイは、ＣＨＯ細胞において発現された組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。
【０６９０】
本発明を、本発明のある特定の実施態様を参照しながら記載し説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更、変形および置換を本発明において成すことができることは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、上に示した本発明の化合物についてのいずれかの適用に関する治療を受けている哺乳動物の応答が変化した結果として、本明細書において上で記載したような特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能であり得る。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または製薬用担体が存在するか否か、ならびに調合のタイプおよび利用される投与方式に従って、および依存して変化し得、そうした予想される結果の変化または相違は、本発明の目的および実施に従って考えられるものである。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義され、そうした特許請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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