(57)【要約】式（Ｉ）の複素環置換した三環式化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩が開示されている：【化１】2005529841.tif 000099ここで、ｎ１およびｎ２は、別個に、０〜２である；Ｈｅｔは、必要に応じて置換した単環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族基である；Ｂは、アルキルまたは必要に応じて置換したアルケニルである；Ｒ２２は、−ＣＯＲ２３またはカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミドまたはアミノ酸誘導体である；Ｒ２３は、ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；必要に応じて置換したシクロアルキル；シクロアルキル−アルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；または−ＣＯＯＨおよび／または−ＳＯ３Ｈ置換アルキルである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書中で定義したとおりである。
2005529841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005529841.tif 000089
ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフロオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から別個に選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＲ１８、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＯＲ３２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３３ＣＯＯＲ３２、−ＮＲ３３ＣＯＯＲ３２、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３３ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３ＣＯＲ３２、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３ＣＯＲ３２、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここで、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、アリール、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、チオおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；
ｎは、１、２、３または４である；
ｎ１およびｎ２は、別個に、０〜３であるが、但し、両方共に０になることはない；
Ｈｅｔは、５〜１４個の原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１〜１３個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から構成され、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択され、ここで、環窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環メンバーにより、Ｂに結合され、ここで、該Ｈｅｔ基は、１〜４個の置換基Ｗで置換され、Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＨＣＯＲ２６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；Ｒ２１−アリール；アリールであって、ここで、隣接炭素は、メチレンジオキシ基と共に、環を形成する、アリール；およびＲ２１−ヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から別個に選択される；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−またはシスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から別個に選択される；
Ｒ１６およびＲ１６ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ２１は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ３０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）２、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ２９（＝ＮＯＲ２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ２２は、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＯＲ２７である；
Ｒ２３は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；ハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；アリール；アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ２Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または
【化２】
2005529841.tif 000090
であって、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈ、アルキルまたはＲ３７置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から別個に選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択される；
Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から別個に選択される；
Ｒ２６は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである；
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＮＲ１８Ｒ１９およびカルボキシで置換されている、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ２９およびＲ３０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から別個に選択される；
Ｒ３１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；ハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；アリール；アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ３２は、Ｒ３５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３５−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３５−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｒ３５−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニルまたはＲ３５−アリールであり、ここで、Ｒ３５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏおよび＝ＮＯＲ２８からなる群から選択される１個または２個の置換基である；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルからなる群から別個に選択される、
化合物。
【請求項２】
ｎ１およびｎ２の合計が、３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から別個に選択され、Ｒ２およびＲ８が、それぞれ、水素であり、Ｒ９が、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、そしてＲ３が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７または−ＮＲ４Ｒ５からなる群から別個に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔが、ピリジル、Ｗ−置換ピリジル、キノリルまたはＷ−置換キノリルであり、Ｗが、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ２６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｒ２１−アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ２１が、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２および−ＣＲ２９（＝ＮＯＲ２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２２が、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１または−ＣＯＯＲ２７であり、Ｒ２３が、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アリール；またはアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下：
次式の化合物：
【化３】
2005529841.tif 000091
であって、ここで、ＷおよびＲ２２は、以下の表：
【表１】
2005529841.tif 000092
2005529841.tif 000093
で定義したとおりである、化合物、
および次式の化合物：
【化４】
2005529841.tif 000094
であって、ここで、Ｗは、以下の表：
【表２】
2005529841.tif 000095
で定義したとおりである、化合物、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項９】
トロンビンレセプタを阻害する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性梗塞、血栓塞栓発作、末梢血管病、炎症性疾患、呼吸器疾患、脳虚血または癌を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
次式の化合物からなる群から選択される、化合物：
【化５】
2005529841.tif 000096
であって、ここで、ＷおよびＺは、以下の表：
【表３】
2005529841.tif 000097
2005529841.tif 000098
で定義したとおりである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において、種々の活性を有することが知られており、トロンビンレセプタは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞型に存在していることが知られている。従って、トロンビンレセプタアゴニストは、血栓症、炎症、アテローム性動脈硬化症および繊維増殖症だけでなく、トロンビンおよびそのレセプタが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であると予想される。
【０００２】
トロンビンレセプタアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプタ上のアミノ酸の置換基が関与している構造活性研究に基づいて、同定されている。Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６），ｐ．４８７９〜４８８７では、強力なトロンビンレセプタアンタゴニストであるとして、テトラペプチドおよびペンタペプチド（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）が開示されている。ペプチドトロンビンレセプタアンタゴニストはまた、ＷＯ  ９４／０３４７９（これは、１９９４年２月１７日に公開された）でも開示されている。
【０００３】
カンナビノイドレセプタは、Ｇ−タンパク質結合レセプタのスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプタおよび主に末梢のＣＢ２レセプタに分類される。これらのレセプタは、アデニル酸シクラーゼおよびＣａ＋２およびＫ＋の流れを変調することにより、それらの生物学的作用を発揮する。ＣＢ１レセプタの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ２レセプタは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。そういうものとして、選択的ＣＢ２レセプタ結合剤は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺や消化管の炎症障害、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）に関連した疾患の制御の際に、治療有用性を有すると予想される（Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５）。
【０００４】
ヒンバシンは、次式のピペリジンアルカロイドであり、これは、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして同定されている：
【０００５】
【化６】
2005529841.tif 000003
（＋）−ヒンバシンの全合成は、Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，１１８（１９９６），ｐ．９８１２〜９８１３に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉにより表わされるトロンビンレセプタアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩に関する：
【０００７】
【化７】
2005529841.tif 000004
ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフロオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から別個に選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＲ１８、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＯＲ３２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３３ＣＯＯＲ３２、−ＮＲ３３ＣＯＲ３２、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３３ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３ＣＯＯＲ３２、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３ＣＯＲ３２、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここで、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、アリール、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、チオおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；
ｎは、１、２、３または４である；
ｎ１およびｎ２は、別個に、０〜３であるが、但し、両方共に０になることはない；
Ｈｅｔは、５〜１４個の原子の単環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１〜１３個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択され、ここで、環窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環メンバーにより、Ｂに結合され、ここで、該Ｈｅｔ基は、１〜４個の置換基Ｗで置換され、Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＨＣＯＲ２６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；
Ｒ２１−アリール；アリールであって、ここで、隣接炭素は、メチレンジオキシ基と共に、環を形成する；およびＲ２１−ヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から別個に選択される；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−またはシスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から別個に選択される；
Ｒ１６およびＲ１６ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ２１は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ３０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）２、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ２９（＝ＮＯＲ２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ２２は、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＯＲ２７である；
Ｒ２３は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；ハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている；アリール；アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈから別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；または
【０００８】
【化８】
2005529841.tif 000005
であって、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈ、アルキルまたはＲ３７置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から別個に選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択される；
Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から別個に選択される；
Ｒ２６は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである；
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＮＲ１８Ｒ１９およびカルボキシで置換されている；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ２９およびＲ３０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から別個に選択される；
Ｒ３１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；ハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている；アリール；アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、該置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈから別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ３２は、Ｒ３５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３５−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３５−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｒ３５−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニルまたはＲ３５−アリールであり、ここで、Ｒ３５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏおよび＝ＮＯＲ２８からなる群から別個に選択される１個または２個の置換基である；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルからなる群から別個に選択される。
【０００９】
本発明はまた、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血小板凝集、血液凝固、癌、炎症性疾患または呼吸器疾患を治療する際に式Ｉの化合物を使用する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性発作、血栓塞栓発作、末梢血管病、脳虚血、癌、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、可逆性気道閉塞、慢性の喘息または気管支炎を治療する際に式Ｉの化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、列挙した疾患のうちの１つより多い疾患を同時に治療する際に有用であり得ると考えられる。
【００１０】
他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００１１】
さらに他の局面では、本発明は、以下の構造式により表わされる新規化合物に関する：
【００１２】
【化９】
2005529841.tif 000006
ここで、ＷおよびＺは、以下の表で定義したとおりである：
【００１３】
【表４】
2005529841.tif 000007
2005529841.tif 000008
2005529841.tif 000009
（詳細な説明）
本発明は、置換した三環式のヒンバシン誘導体に関し、これは、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化活性、抗再狭窄活性および抗血液凝固活性の１つまたはそれ以上を有する。本発明の化合物で治療される血栓症関連疾患には、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性発作および血栓塞栓発作、末梢血管病、他の心臓血管疾患、脳虚血、炎症性疾患、神経変性疾患および癌だけでなく、トロンビンおよびそのレセプタが病理学的役割を果たす他の障害が挙げられる。トロンビンレセプタアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプタ（ＰＡＲ）アンタゴニストとして、知られている。
【００１４】
本発明の化合物はまた、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプタに結合し、炎症性疾患または呼吸器疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性疾患の1つ以上）および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性の喘息または気管支炎）を治療する際に有用である。
【００１５】
式Ｉの構造における変数の好ましい定義は、以下のとおりである：
ｎ１およびｎ２の合計は、好ましくは、２〜３、さらに好ましくは、３である。ｎ１が１であり、そしてｎ２が２であるか、またはｎ１が０であり、そしてｎ２が３である式Ｉの化合物は、特に好ましい。
【００１６】
Ｒは、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１個の置換基である。
【００１７】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から別個に選択される；さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ２は、Ｈである。
【００１８】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７または−ＮＲ４Ｒ５であり、さらに好ましくは、Ｈ、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００１９】
Ｈｅｔは、好ましくは、ピリジルまたはキノリルであり、これは、炭素原子環メンバーにより、Ｂに結合され、そしてＷから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００２０】
Ｗは、好ましくは、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ２６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｒ２１−アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００２１】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）５−であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する。
【００２２】
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２３】
Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００２４】
Ｂは、好ましくは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２５】
Ｒ１６は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
Ｒ２１は、好ましくは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２および−ＣＲ２９（＝ＮＯＲ２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である。
【００２７】
Ｒ２２は、好ましくは、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１または−ＣＯＯＲ２７である。
【００２８】
Ｒ２３は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；以下からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル：ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アリール；およびアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ２３は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルであり、特に、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびベンジルである。
【００２９】
Ｒ２７は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルである。
【００３０】
Ｒ２８は、好ましくは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３１】
Ｒ３１は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、さらに好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、特に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである。
【００３２】
特に定義しない限り、「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、同様に、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００３３】
フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルとは、その末端炭素が１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）を意味する。ハロアルキルとは、１〜３個のハロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。
【００３４】
「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合を有する１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の三重結合を有する１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が２個の他の変数と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。ハロアルケニルとは、１〜３個のハロ原子で置換されたアルケニル鎖を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置および異性体を含む。ハロシクロアルキルとは、１〜３個のハロ原子で置換されたシクロアルキル環を意味する。
【００３６】
Ｈｅｔ上の置換基としての「ヘテロシクロアルキル」とは、４〜７個の原子の飽和環を意味し、これは、３〜４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ７−からなる群から選択され、炭素原子を介して、その分子の残りの部分に結合されている。ヘテロシクロアルキル基の例には、２−アゼチジニル、２−ピロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロ−２−フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホリニルおよび２−チオモルホリニルがある。
【００３７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。
【００３８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成するとき、その形成された環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、このピペラジニル環はまた、その４−位置窒素で、Ｒ７基により置換され得る。
【００３９】
「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、２個の異なる炭素原子上の２個の水酸基で置換されたアルキル鎖を意味する。
【００４０】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の原子の単環式、二環式またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味し、これは、２〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択されるが、但し、それらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた、環窒素がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されて四級アミンを形成する化合物と同様に、含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）は、考慮される。Ｗ−置換ヘテロアリールは、置換した環の炭素原子が上で定義した置換基を有するこのような基、または隣接炭素原子がアルキレン基またはメチレンジオキシ基と共に環を形成するこのような基を意味する。
【００４２】
「Ｈｅｔ」との用語は、すぐ上で定義したような単環式、二環式およびベンゾ縮合ヘテロアリール基だけでなく、三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）またはフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７）により、例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環メンバーにより、Ｂ基に結合される（例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル，３−ピリジルまたは２−キノリルである）。
【００４３】
隣接炭素原子がアルキレン基と環を形成するヘテロアリール基の例には、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキシノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンがある。
【００４４】
Ｒ２２が−ＣＯＲ２３であり、そしてＲ２３が、
【００４５】
【化１０】
2005529841.tif 000010
であるとき、この基は、アミノ酸のアシルラジカルである。
【００４６】
【化１１】
2005529841.tif 000011
は、アラニン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン（ｔｒｙｔｏｐｈａｎ）、メチオニン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、またはチロシンから選択される天然に生じるアミノ酸である。
【００４７】
上記記載（ここで、例えば、Ｒ４およびＲ５は、置換基の群から別個に選択されると言われている）は、Ｒ４およびＲ５が別個に選択されるが、また、Ｒ４およびＲ５変数が分子内で１回より多く現れる場合、それらの出現例が別個に選択されることを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が、存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。
【００４８】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し得、従って、全ての異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体を含めて）は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）で、（＋）−異性体および（−）−異性体を含む。異性体は、光学的に純粋な出発物質または光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式Ｉの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、従来の技術を使用して、調製され得る。
【００４９】
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下の立体配置を有する：
【００５０】
【化１２】
2005529841.tif 000012
絶対立体配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【００５１】
当業者は、式Ｉのある種の化合物について、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示し得ることを認識している。
【００５２】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形態と等価である。
【００５３】
本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル基を有する化合物）は、酸性である。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩も、含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知の方法（例えば、下記の方法）により、調製される。下記の一般手順および実施例では、以下の略語が使用される：Ｅｔは、エチルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｂｎは、ベンジルであり、Ａｃは、アセチルであり、ＡｃＯＨは、酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ｒｔは、室温であり、Ｄａｖｉｓ試薬は、（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）−オキサジリジンであり、ＬＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、４−ジメチルアミノピリジンは、ＤＭＡＰであり、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンは、ＤＢＵであり、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドは、ＤＣＣであり、そしてヨウ化トリメチルシリルは、ＴＭＳＩである。
【００５５】
式Ｉ−Ａの化合物（ここで、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔは、Ｗ−置換ピリジルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々水素であり、Ｒ２は、メチルであり、そしてＲ２２は、−ＣＯ２Ｅｔである）は、図式１で示したように、調製できる：
図式１：
【００５６】
【化１３】
2005529841.tif 000013
アルデヒド１は、２段階変換により、ジエン酸２に変換された。この酸は、塩化オキサリルを使用して、その酸塩化物に変換され、これは、次いで、アルコール３とカップリングされて、エステル４が得られた。このアルキンは、シス−アルケン５に選択的に還元され、これは、熱環化すると、生成物６が得られた。ジベンジル化に続く二重結合還元により、三環式酸７が得られた。この酸は、その酸塩化物を介して、アルデヒドＩＩＢに変換され、これは、ホスホネートＩＩＩとカップリングされて、Ｉ−Ａが得られた。
【００５７】
式Ｉ−Ａの化合物では、そのカルバミン酸エチル基は、図式２で示すように、切断でき、アミンＩＡ−１が得られ、これは、多種多様な求電子試薬（例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルムなど）で処理でき、アミド、スルホンアミド、尿素およびカーバメートなどが得られる。
【００５８】
図式２：
【００５９】
【化１４】
2005529841.tif 000014
式ＩＩＢのアルデヒドはまた、図式３で示すように、ホスホネート８とカップリングでき、Ｉ−Ａ３が得られ、これは、カーバメートＩ−Ａ４に変換できる。Ｉ−Ａ３およびＩ−Ａ４の両方は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化などのような方法を使用して、多様なアナログに変換できる（図式４）。
【００６０】
図式３：
【００６１】
【化１５】
2005529841.tif 000015
図式４：
【００６２】
【化１６】
2005529841.tif 000016
臭化アリールＩ−Ａ３はまた、図式５で示すように、アニリンＩ−Ａ５に変換でき、これは、多くの容易に利用できる求電子試薬（例えば、塩化物、スルホンアミド、イソシアネートなど）で処理でき、対応する誘導体Ｉ−Ａ６が得られる。
図式５：
【００６３】
【化１７】
2005529841.tif 000017
そのラクトン部分のα−位置は、官能化でき、例えば、Ｒ３が水素である式Ｉ−Ａの化合物は、Ｄａｖｉｓ試薬（（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）−オキサジリジン）およびＬＨＭＤＳで処理することにより、Ｒ３がＯＨである対応する化合物に変換できる。
【００６４】
当業者に公知の類似の方法を使用して、他の必要に応じて置換したＨｅｔ基および他の「Ｒ」変数を含有する化合物を調製できる。当業者はまた、これらの方法が光学活性化合物またはラセミ化合物を調製するのに同等に適用できることを認識している。
【００６５】
Ｒ９が水素である式Ｉの化合物は、酸化剤（例えば、ＳｅＯ２）と共に加熱することにより、Ｒ９がヒドロキシである対応する化合物に変換できる。
【００６６】
ＷがアリールまたはＲ２１−アリールである式ＩＩＩのホスホネートは、トリフルオロメチル−フェニル置換化合物ＩＩＩａを調製するすぐ下の方法と類似の方法により、調製できる。
【００６７】
【化１８】
2005529841.tif 000018
市販のヒドロキシピリジン誘導体は、無水トリフリック酸を使用して、対応するトリフレートに変換され、これは、次いで、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、Ｐｄ（０）の存在下で、市販のボロン酸とカップリングされる。得られた生成物は、ｎ−ブチルリチウムで処理することに続いてクロロリン酸ジエチルでクエンチすることにより、そのホスホネートに変換される。
【００６８】
上記方法の出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順により調製される。
【００６９】
上記方法に関与していない反応基は、通常の保護基（これは、反応後に、標準的な手順により除去できる）との反応中に、保護できる。以下の表Ａは、一部の典型的な保護基を示す：
（表Ａ）
【００７０】
【表５】
2005529841.tif 000019
【実施例】
【００７１】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物を調製する実施例である。
【００７２】
（調製１）
【００７３】
【化１９】
2005529841.tif 000020
工程１：
【００７４】
【化２０】
2005529841.tif 000021
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル３−メチルエステル（３５．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）溶液に、−７８℃で、１Ｍ  ＤＩＢＡＬ（３６５ｍｌ、３６５ｍｍｏｌ、２．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液をゆっくりと加え、その混合物を、１．５時間攪拌した。その反応を、１リットルの飽和Ｒｏｃｅｌｌｅ塩の水溶液の添加によりクエンチし、有機層を分離した。その水層を２×２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブライン５００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた粗製物を４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、オイルとして、１７ｇ（５５％）のアルコールを得た。
【００７５】
上記アルコール（１７．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）溶液に、ｒｔで、ＮａＨＣＯ３（１５．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４６．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その懸濁液を４５分間攪拌した。これには、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）と、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（７０ｇ、２８２ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＨＣＯ３（１５．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（６００ｍＬ）中の溶液とを加えた。その混合物を、２層が透明になるまで、激しく攪拌した。その有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を各３００ｍｌのＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１５．３ｇ（９１％）のオイルを得た。ＨＲＭＳ：１８４．０９６６（ＭＨ＋）。
【００７６】
工程２：
【００７７】
【化２１】
2005529841.tif 000022
６０％ＮａＨ（４．３５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液に、０℃で、ホスホノ酢酸トリエチル（２０ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。これに、工程１の生成物（１５．３ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液６００ｍｌの添加によりクエンチして、ＴＨＦを蒸発させ、その水性スラリーをＥｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１９．９ｇ（９４％）のオイルを得た。ＭＳ：２５４（ＭＨ＋）。
【００７８】
工程３：
【００７９】
【化２２】
2005529841.tif 000023
ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（各々１００ｍｌ）中の工程２の生成物（１９．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１３．３ｇ、２３７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その混合物を、ｒｔで、２時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を各２００ｍｌのＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１７．０ｇ（９６％）の淡黄色固形物を得た。ＨＲＭＳ：２２６．１０８３（ＭＨ＋）。
【００８０】
工程４：
【００８１】
【化２３】
2005529841.tif 000024
ジエン酸（１７．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に、ｒｔで、塩化オキサリル（１３．２ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＦ（１２０μｌ、１．６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、濃縮し、そして無水トルエン１００ｍｌと共に蒸発させて、その酸塩化物を得た。
【００８２】
上記酸塩化物のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（９２５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、工程３の生成物（１５．４ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１２．７ｍｌ、９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その混合物を、０℃で、１．５時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（６００ｍｌ）で希釈した。その溶液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）およびブライン２００ｍＬで洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、２０ｇ（７８％）の樹脂を得た。ＨＲＭＳ：４１２．１７６４（ＭＨ＋）。
【００８３】
工程５：
【００８４】
【化２４】
2005529841.tif 000025
工程４の生成物（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、キノリン（７００μｌ、５．９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１．０ｇ、１０重量％）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）懸濁液を、１気圧のＨ２下にて、２．５時間攪拌した。他のバッチの工程４の生成物１０ｇを、同様に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒で還元した。これらのバッチを合わせ、セリットで濾過し、蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）に再溶解した。それを、１Ｎ  ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２０ｇの樹脂を得、これを、工程６にて、直ちに、ディールス−アルダー反応に使用した。ＨＲＭＳ：４１４．１９１９（ＭＨ＋）。
【００８５】
工程６：
【００８６】
【化２５】
2005529841.tif 000026
工程５（２０．０ｇ）のトルエン５００ｍｌ溶液を、圧力容器中にて、１８５℃で、６時間加熱した。それをｒｔまで冷却し、ＤＢＵ（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、０．２当量）で１時間処理し、濃縮し、そして２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１１．３ｇ（５６％）の環化エキソ生成物を得た。ＨＲＭＳ：４１４．１９２３（ＭＨ＋）。
【００８７】
工程７：
【００８８】
【化２６】
2005529841.tif 000027
工程６の生成物（１１．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ、１０重量％）のＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）懸濁液を、その反応が完結するまで、１気圧のＨ２下にて、攪拌した。それをセリットで濾過し、濃縮し、そしてＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）に再溶解した。これに、ＰｔＯ２（９００ｍｇ）を加え、その懸濁液を、５０気圧のＨ２下にて、パール容器中で、振盪した。その混合物をセリットで濾過し、そして濃縮して、８．５ｇの樹脂を得た。ＨＲＭＳ：３２６．１００（ＭＨ＋）。
【００８９】
工程８：
工程７の生成物（４１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ｒｔで、塩化オキサリル（２２５μｌ、２．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、ＤＭＦ（１滴）を加えた。その溶液を、ｒｔで、１時間攪拌し、その時点で、気体は発生しなかった。それを濃縮し、そして無水トルエンと共沸蒸留して、その酸塩化物を得た。この酸塩化物を６ｍｌの無水トルエンに溶解し、０℃まで冷却し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、続いて、Ｂｕ３ＳｎＨ（５２０μｌ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、濃縮し、そして５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、３６０ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＭＳ：３１０．１（ＭＨ＋）。
【００９０】
（調製２）
【００９１】
【化２７】
2005529841.tif 000028
３−ホルミル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、対応するアミン類似物について上で記述した手順と類似の手順を使用して、その三環式アルデヒドに変換した。
【００９２】
（調製３）
【００９３】
【化２８】
2005529841.tif 000029
反応図式：
【００９４】
【化２９】
2005529841.tif 000030
このホスホネート（３．４９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ（１１．３ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）溶液を加えた。１０分間攪拌した後、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（３．４ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、調製１（１．７５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を、Ｎ２下にて、１時間攪拌した。この反応混合物を５％酒石酸水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色発泡体として、１．８０ｇ（７０％）の表題化合物が得られた。
【００９５】
【化２９Ａ】
2005529841.tif 000031
（調製４）
【００９６】
【化３０】
2005529841.tif 000032
調製３（０．２７０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（６２４μｌ、４．４ｍｍｏｌ、７．５当量）を加え、その混合物を還流状態まで加熱した。６時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、２０９ｍｇのアミンを得た（９２％）。
【００９７】
上記生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（９７μｌ、０．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびクロロギ酸２−メトキシエチルエステル（６８μｌ、５．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた；その混合物を、Ｎ２下にて攪拌しつつ、ｒｔまでゆっくりと暖めた。１時間後、この混合物を水（３０ｍｌ）上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。３％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、１８３ｍｇの表題化合物が得られた（６９％）。
【００９８】
【化３０Ａ】
2005529841.tif 000033
（調製５）
【００９９】
【化３１】
2005529841.tif 000034
工程１：
【０１００】
【化３２】
2005529841.tif 000035
このチオピランエナルは、ＭｃＧｉｎｎｉｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４０４（１９４１），４０７の手順に従って、調製した。
【０１０１】
工程２：
【０１０２】
【化３３】
2005529841.tif 000036
６０％ＮａＨ（６．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（２００ｍｌ）懸濁液に、０℃で、ジエチルホスホノ酢酸メチル（２９ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この溶液を、次いで、工程１の生成物（１５．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に移し、そして０℃で、１時間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）の添加によりクエンチして、ＴＨＦを蒸発させた。その水相をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブライン（各２００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた残留物を５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１３．０ｇ（５８％）のオイルを得た。
【０１０３】
【化３３Ａ】
2005529841.tif 000037
工程３：
【０１０４】
【化３４】
2005529841.tif 000038
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（各５０ｍｌ）中の工程２の生成物（１３．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１１．９ｇ、２１２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を、ｒｔで、１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブライン（各３００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１１．６６ｇ（９７％）の淡黄色固形物を得た。
【０１０５】
【化３３Ｂ】
2005529841.tif 000039
工程４：
【０１０６】
【化３５】
2005529841.tif 000040
４（５．２ｇ）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（５２０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、１気圧のＨ２下にて、攪拌した。４５分後、触媒の他の部分（５００ｍｇ）を加え、その混合物を、さらに、３０分間攪拌した。この混合物をセリットパッドで濾過し、そして蒸発させて、５．２ｇ（９９％）の所望アルケンを得た。
【０１０７】
【化３５Ａ】
2005529841.tif 000041
工程５：
【０１０８】
【化３６】
2005529841.tif 000042
工程３の生成物（２．４５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（３．２７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（３５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。これに、工程４のアルコール３．２７ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を、０℃で、５時間、そしてｒｔで、１時間攪拌した。その溶液をＥｔ２Ｏ（３５０ｍｌ）で希釈し、そしてクエン酸水溶液（２×２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌおよびブライン２００ｍｌで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物を６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、２．１ｇ（４１％）の樹脂を得た。
【０１０９】
【化３６Ａ】
2005529841.tif 000043
工程６：
【０１１０】
【化３７】
2005529841.tif 000044
工程５の生成物（２．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（５０ｍｌ）溶液を、封管中にて、２００℃で、６時間加熱した。その溶液をｒｔまで冷却し、そしてＤＢＵ（１７８μｌ、１．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）と共に、１時間攪拌し、濃縮し、そして１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１．４４ｇ（６９％）の所望エキソ生成物を得た。
【０１１１】
【化３７Ａ】
2005529841.tif 000045
工程７：
【０１１２】
【化３８】
2005529841.tif 000046
工程６の生成物（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１Ｍ溶液４．２ｍｌ）を加えた。その溶液を、−７８℃で、３０分間、そして０℃で、３０分間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。その水相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、その有機層をＫ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、５００ｍｇ（８９％）の酸を得た。
【０１１３】
【化３８Ａ】
2005529841.tif 000047
工程８：
【０１１４】
【化３９】
2005529841.tif 000048
工程７の生成物（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＰｔＯ２（２５０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、４０ＰｓｉのＨ２下にて、パール容器中で、１．５日間振盪した。その触媒をセリットパッドで濾過により除き、その溶液を濃縮し、得られた残留物をＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２混合物（０．５：２：９７．５ｖ／ｖ／ｖ／）に溶解し、そして短ＳｉＯ２カラムで濾過して、樹脂として、４００ｍｇ（７９％）の還元生成物を得、これは、放置すると、固化した。
【０１１５】
【化３９Ａ】
2005529841.tif 000049
工程９：
工程８の生成物（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（９４μｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（１滴）を加えた。その溶液を、ｒｔで、１時間攪拌し、そして濃縮して、粗酸塩化物を得、これをトルエン（３ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いて、Ｂｕ３ＳｎＨ（９４μｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、濃縮し、そして２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として、７３ｍｇ（８０％）のアルデヒドを得た。
【０１１６】
【化３９Ｂ】
2005529841.tif 000050
（調製６）
【０１１７】
【化４０】
2005529841.tif 000051
工程１：
【０１１８】
【化４１】
2005529841.tif 000052
δ−バレロラクタムをＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２８．４４ｍｌ、１．１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を滴下した。その混合物を３０分間攪拌し、次いで、クロロギ酸エチル（６．４９ｍｌ、１．０５当量）を加え、この混合物をｒｔまで暖めた。水を加え、その有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、１１．５７ｇのオイルを得た。
【０１１９】
【化４１Ａ】
2005529841.tif 000053
工程２：
【０１２０】
【化４２】
2005529841.tif 000054
工程１の生成物をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（６５ｍｌ、１当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下し、得られた混合物を３０分間攪拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ］−５−クロロピリジンのＴＨＦ（７３ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を１０分間攪拌し、そしてｒｔまで暖めた。水を加え、その有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、１２．０ｇのオイルが得られた。
【０１２１】
【化４２Ａ】
2005529841.tif 000055
工程３：
【０１２２】
【化４３】
2005529841.tif 000056
ボランジメチルスルフィド錯体（５．８２ｍｌ、１．０５当量）をＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却した。（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（２２．５６ｍｌ、２．３２当量）を滴下し、その混合物を、０℃で、１時間、そしてｒｔで、２時間攪拌した。この混合物を−３５℃まで冷却し、エチルプロピオレート（６．２ｍｌ、１当量）を滴下した；その混合物を、−３５℃で、４５分間、そしてｒｔで、３時間攪拌した。アセトアルデヒド（４８ｍｌ）を加え、この混合物を、４０〜４１℃で、一晩加熱した。減圧下にて、揮発性有機成分を慎重に除去して、その生成物とα−ピネンとの混合物（ＮＭＲにより１：２．３）２９ｇを得た。この生成物について特徴的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、以下を含む：
【０１２３】
【化４３Ａ】
2005529841.tif 000057
工程４：
【０１２４】
【化４４】
2005529841.tif 000058
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９２ｍｇ、１０％）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．５７ｇ、２０％）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。その混合物を、Ｎ２下にて、１０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中の工程２の生成物（８ｇ）および工程３の生成物（２０ｇ、１．５当量）の混合物を加えた。次いでＫＦ（４．６ｇ）を加え、そしてその混合物を、５５℃で、一晩加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、最後に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去することに続いて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、６ｇ（８９％）の無色オイルが得られた。
【０１２５】
【化４４Ａ】
2005529841.tif 000059
工程５：
工程４から得た生成物を、ＭｅＯＨとＴＨＦ（６６ｍｌ）の１：１混合物に溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５２ｍｌ）の溶液を加え、その混合物を、出発物質が残留しなくなるまで、２．５時間攪拌した。
【０１２６】
この混合物を、２Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、５ｇの固形物を得た。
【０１２７】
【化４４Ｂ】
2005529841.tif 000060
（実施例１）
【０１２８】
【化４５】
2005529841.tif 000061
ホスホネート（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、２．５ＭのＢｉＬｉのヘキサン溶液（１７０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、その混合物を、３０分間攪拌した。これに、調製５（５３ｍ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を加え、その混合物を、０℃で、１時間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）の添加によりクエンチして、ＴＨＦを蒸発させ、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、９０ｍｇ（９１％）の樹脂を得た。ＨＲＭＳ：４７４．１７２１。
【０１２９】
実施例１のチオピラン化合物は、以下の手順により、対応するスルホキシド（１Ａ）およびスルホン（１Ｂ）に変換できる：
【０１３０】
【化４６】
2005529841.tif 000062
実施例１Ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（５０μｌ、５当量）およびＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その混合物を、ｒｔで、一晩攪拌した。酢酸を蒸発させ、得られた残留物をＮａＨＣＯ３−Ｎａ２ＳＯ３混合水溶液（２５ｍＬ）に取り込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして薄層クロマトグラフィーで精製して、１１ｍｇのスルホキシド異性体１、４ｍｇのスルホキシド異性体２および３６ｍｇのスルホンを得た。
【０１３１】
スルホキシド異性体１：ＨＲＭＳ：４９０．１６６１（ＭＨ＋）；
スルホキシド異性体２：
【０１３２】
【化４６Ａ】
2005529841.tif 000063
（実施例２）
一般手順：
【０１３３】
【化４７】
2005529841.tif 000064
このホスホネート（２当量）のＴＨＦ溶液に、０℃で、ヘキサン中の２．５Ｍ  ＢｕＬｉ（２当量）を加えた。約２時間攪拌した後、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２．０当量）を加え、続いて、アルデヒドのＴＨＦ（１．０当量）溶液を加えた。その混合物を、ｒｔで、３０分間攪拌し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０１３４】
この一般方法により、次式の化合物を調製した：
【０１３５】
【化４８】
2005529841.tif 000065
ここで、ＷおよびＺは、以下の表で定義したとおりである：
【０１３６】
【表６】
2005529841.tif 000066
2005529841.tif 000067
（実施例３）
【０１３７】
【化４９】
2005529841.tif 000068
実施例２Ｄ（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ（０．９５ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加えた；その混合物を、−７８℃で、３０分間、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。これに、（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を、ｒｔまで暖めつつ、一晩攪拌した。それをＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発させ、その水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして２％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにかけて、９４ｍｇの樹脂を得た。ＨＲＭＳ：４９５．２２９１（ＭＨ＋）
（実施例４）
一般手順：
【０１３８】
【化５０】
2005529841.tif 000069
カーバメートおよびヨウ化トリメチルシリル（５当量）の溶液を、約５時間還流し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、そのアミンを得た。
【０１３９】
上記アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液をＥｔ３Ｎ（５当量）および酸塩化物（３当量）で処理し、その反応に続いて、薄層クロマトグラフィーにかけた。この反応が完結した後、それを標準的な水性ワークアップにかけ、その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーで精製して、そのアミドを得た。
【０１４０】
このアミンは、多くの求電子試薬（例えば、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメートおよびアルデヒドなど）で同様に処理し、適切な誘導体が得られ得る。次式の化合物は、この経路で処理した：
【０１４１】
【化５１】
2005529841.tif 000070
ここで、ＷおよびＲ２２は、以下の表で定義したとおりである：
【０１４２】
【表７】
2005529841.tif 000071
2005529841.tif 000072
2005529841.tif 000073
（実施例５）
【０１４３】
【化５２】
2005529841.tif 000074
一般手順：
調製３または４の生成物およびＷ−Ｂ（ＯＨ）２（ここで、Ｗは、必要に応じて置換したフェニルまたはヘテロアリールである）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５〜１０ｍｏｌ％）のＰｈＭｅ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：２：１ｖ／ｖ／ｖ）溶液を、１００℃で、その反応が完結するまで加熱した。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。これらの化合物は、さらに誘導体化できる。
【０１４４】
この方法を使用して、次式の化合物を調製した：
【０１４５】
【化５３】
2005529841.tif 000075
ここで、Ｒ２３およびＷは、以下の表で定義したとおりである：
【０１４６】
【表８】
2005529841.tif 000076
2005529841.tif 000077
（実施例６）
【０１４７】
【化５４】
2005529841.tif 000078
調製３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）および２−トリブチルスタニルピリジン（１１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物をＮ２で５分間泡立たせ、次いで、圧力チューブ中にて、１００℃まで加熱した。１６時間後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。２％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに続いて、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、３０ｍｇ（３０％）の生成物が得られた。ＨＲＭＳ：４６２．２４０１（ＭＨ＋）
類似の手順を使用して、以下の化合物６Ａを調製した：
【０１４８】
【化５５】
2005529841.tif 000079
（実施例７）
【０１４９】
【化５６】
2005529841.tif 000080
調製３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍｌ）溶液に、ピロリジン（３６μｌ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）、リン酸カリウム（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０６５当量）および２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１３当量）を加えた。その混合物をＮ２で５分間泡立たせ、次いで、圧力チューブ中にて、１００℃まで加熱した。１６時間後、この混合物を水（１５ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する薄層クロマトグラフィーで調製物を精製すると、１０ｍｇの固形物が得られた。ＨＲＭＳ：４５４．２６９６（ＭＨ＋）
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１５０】
【化５７】
2005529841.tif 000081
（実施例８）
【０１５１】
【化５８】
2005529841.tif 000082
調製３（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）に、ベンゾフェノンイミン（５５０μｌ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、リン酸カリウム（１．５１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。その混合物をＮ２で５分間泡立たせ、次いで、圧力チューブ中にて、４時間にわたって、１００℃まで加熱した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のこの残留物に、濃ＨＣｌ水溶液（５４５μｌ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その混合物を、ｒｔで、攪拌した。１６時間後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、そしＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。２％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５５０ｍｇ（６３％）の表題化合物が得られた。ＭＳ：４００（ＭＨ＋）
実施例８の化合物を求電子試薬（例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートなど）で処理して、以下の化合物を得た。
【０１５２】
【化５９】
2005529841.tif 000083
ここで、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６は、以下の表で定義したとおりである：
【０１５３】
【表９】
2005529841.tif 000084
（実施例９）
調製６の生成物および調製１、調製３および実施例５の一般手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１５４】
【化６０】
2005529841.tif 000085
ここで、Ｗは、以下の表で定義したとおりである：
【０１５５】
【表１０】
2005529841.tif 000086
本発明はまた、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましくは、この組成物中では、式Ｉの１種または２種の化合物、さらに好ましくは、式Ｉの１種の化合物が存在している。式Ｉの化合物は、任意の通常の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液または溶液）で投与され得る。これらの処方および薬学的組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤ならびに通常の技術を使用して、調製され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で相溶性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【０１５６】
上で列挙した疾患または状態を処置するための式Ｉの化合物の１日用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重については、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬物／日であり、これは、単回用量または２〜４回に分けた用量で与えれる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存している。
【０１５７】
以下の処方は、本発明の投薬形態の一部を例示している。各々では、「活性化合物」との用語は、式Ｉの化合物を示す。
【０１５８】
（実施例Ａ−錠剤）
【０１５９】
【表１１】
2005529841.tif 000087
製造方法：
適切なミキサー中にて、１０〜１５分間にわたって、品目番号１および２を混合する。この混合物を品目番号３で顆粒化する。もし必要なら、湿った顆粒を粗い篩い（例えば、１／４インチ、０．６３ｃｍ）に通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、もし必要なら、篩い分けし、そして品目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。品目番号５を加え、１〜３分間混合する。この混合物を、適切な錠剤機にて、適切な大きさおよび重量に圧縮する。
【０１６０】
（実施例Ｂ−錠剤）
【０１６１】
【表１２】
2005529841.tif 000088
製造方法：
適切なブレンダー中にて、１０〜１５分間にわたって、品目番号１、２および３を混合する。品目番号４を加え、１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機にて、適切なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により、決定できる。
【０１６２】
（トロンビンレセプタアンタゴニストのためのインビトロ試験手順）
（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。その容器をトリチウムラインに装着し、液体窒素中で凍結し、そして脱気した。次いで、そのフラスコにトリチウムガス（３４２ｍＣｉ）を加え、これを、室温で、２時間攪拌した。この反応が完結すると、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、そして濾過して、その触媒を除去した。回収した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、そして凍結乾燥して、不安定なトリチウムを除去した。その固形ペプチドを水に再溶解し、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化したペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．１％ＴＦＡ水溶液０．５ｍｌに溶解し、そして以下の条件を使用して、ＨＰＬＣで精製した：カラム、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配、３０分間で１００／０〜４０／６０の（Ａ／Ｂ）；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでのＵＶ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学純度は、ＨＰＬＣで分析した場合、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性で１４．９ｍＣｉのバッチを得た。
【０１６３】
（血小板膜の調製）
Ｎｏｒｔｈ  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）から得た血小板濃縮物２０単位から、４８時間以内の収集で、Ｎａｔａｒａｊａｎらの方法（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４５：１４５〜１５１（１９９５））の改変を使用して、血小板膜を調製した。全ての工程は、認可されたバイオハザード安全条件下にて、４℃で、実行した。血小板を、１００×ｇで、４℃で、２０分間遠心分離して、赤血球を除去した。その上澄み液をデカントし、そして３０００×ｇで、１５分間遠心分離して、血小板をペレット状にした。血小板を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５  ｍＭ  ＥＤＴＡに再懸濁して、２００ｍｌの全容量にし、そして４４００×ｇで、１０分間遠心分離した。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ  ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡに再懸濁して、約３０ｍｌの最終容量にし、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中にて、２０ストロークで、ホモジナイズした。膜を４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍＬの２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオトレイトールに再懸濁し、そして１０ｍｌアリコートを液体Ｎ２中で凍結し、そして−８０℃で保存した。膜調製を完結するために、アリコートを解凍し、プールし、そして５ストロークのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズした。膜をペレット化し、そして１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡで３回洗浄し、そして２０〜２５ｍＬ  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯに再懸濁した。膜のアリコートを液体Ｎ２中で凍結し、そして−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヶ月間、安定であった。２０単位の血小板濃縮物から、典型的には、２５０ｍｇの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５〜２７５（１９５１））で決定した。
【０１６４】
（高処理能力トロンビンレセプタ放射性リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプタアンタゴニストを、Ａｈｎらのトロンビンレセプタ放射性リガンド結合アッセイ（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１：３５０〜３５６（１９９７））の改変を使用して、スクリーニングした。このアッセイは、９６ウェルＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）にて、２００μｌの最終アッセイ容量で、実行した。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中にて、それぞれ、０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭまで希釈した。試験化合物のストック溶液（１００％ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を、１００％ＤＭＳＯ中にて、さらに希釈した。特に明記しない限り、各ウェルに、希釈化合物溶液１０μｌおよび放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中で１０ｎＭの最終濃度）９０μｌを加え、そして１００μｌの膜（４０μｇのタンパク質／ウェル）を加えることにより、その反応を開始した。この結合は、５％ＤＭＳＯによっても、それ程阻害されなかった。化合物を、３つの濃度（０．１、１および１０μＭ）で試験した。それらのプレートを覆い、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒにて、室温で、１時間にわたって、穏やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートを、０．１％ポリエチレンイミン中にて、少なくとも１時間にわたって、浸漬した。インキュベートした膜を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して収穫し、そして３００μｌの氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡで、４回、迅速に洗浄した。各ウェルに、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を加え、それらのプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒで数えた。その特異的結合は、全結合−非特異的結合として定義され、これは、過剰の（５０μＭ）未標識ｈａＴＲＡＰの存在下にて、観察した。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの化合物がトロンビンレセプタに結合することによって阻害される％は、以下の関係から計算した：
阻害％＝
全結合−試験化合物の存在下での結合  ×  １００
全結合−非特異的結合
（物質）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）から特注合成した。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ  ＆  Ｇ  Ｍｏｕｎｄ、Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ  Ｏｈｉｏから購入した。このガスを引き続いて装填し、そしてＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．で保存した。Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ．ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０シンチレーションカクテルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から得た。
【０１６５】
（カニクイザル全血薬剤投与および血液収集におけるエキソビボ血小板凝集のプロトコル）
椅子に座らせた意識のあるカニクイザルを３０分間平衡化する。試験薬剤を注入するために、上腕静脈に、針カテーテルを挿入する。他の上腕静脈または伏在静脈には、他の針カテーテルを挿入し、そして血液サンプリングに使用する。その化合物を経口投与する実験では、１本のカテーテルだけを使用する。真空採血管（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅ）（これは、抗凝固剤として、トロンビン阻害剤ＣＶＳ  ２１３９（１００μｇ／０．１ｍｌ生理食塩水）を含有する）にて、ベースライン血液試料（１〜２ｍｌ）を集める。次いで、薬剤を、３０分間にわたって、静脈内から注入する。この薬剤注入中の５、１０、２０、３０分および薬剤注入が終了した３０、６０、９０分後に、血液試料（１ｍｌ）を集める。ＰＯ実験では、これらの動物に、胃管栄養法カニューレを使用して、この薬剤を投薬する。投薬の０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０分後、血液試料を集める。この血液０．５ｍｌを全血凝集に使用し、そして他の０．５ｍｌを、薬剤またはその代謝物の血漿濃度を決定するために使用する。この血液試料を下記のように収集した直後に、凝集を実行する。
【０１６６】
（全血凝集）
血液試料０．５ｍｌを生理食塩水０．５ｍｌに加え、そしてＣｈｒｏｎｏｌｏｇ全血血小板凝集計にて、３７℃まで暖める。同時に、そのインピーダンス電極を、生理食塩水中にて、３７℃まで暖める。この血液試料を、攪拌棒と共に、加熱ブロックウェルに入れ、このインピーダンス電極を血液試料に入れ、収集ソフトウェアを開始する。このソフトウェアをベースラインが安定化するまで実行し、次いで、２０Ω較正検査を実行する。２０Ωは、このコンピューターソフトウェアで作成されるグラフの４ブロックに等しい。調節可能容量ピペット（５〜２５μｌ）により、アゴニスト（ｈａＴＲＡＰ）を加え、その凝集曲線を１０分間記録する。アゴニストに続く６分の最大凝集は、記録した値である。
【０１６７】
（インビトロ血小板凝集手順）
Ｂｅｄｎａｒらの方法（Ｂｅｄｎａｒ、Ｂ．、Ｃｏｎｄｒａ、Ｃ．、Ｇｏｕｌｄ、Ｒ．Ｊ．、ａｎｄ  Ｃｏｎｎｏｌｌｙ、Ｔ．Ｍ．、Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．、７７：４５３−４６３（１９９５））に従って、血小板凝集研究を実行した。健康なヒト被験体（これは、少なくとも７日間、アスピリンを摂取しなかった）から、抗凝固剤としてＡＣＤを使用する静脈穿刺により、血液を得た。富血小板血漿は、１５℃で、１００×ｇで、１５分間にわたって遠心分離することにより、調製した。血小板を３０００×ｇでペレット化し、そして緩衝化生理食塩水（これは、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび２０μｇ／ｍｌアピラーゼを含有する）中で、２回洗浄して、凝集を阻止した。凝集は、室温で、緩衝化生理食塩水（これは、０．２ｍｇ／ｍｌヒトフィブリノーゲンを補充した）中にて、実行した。試験化合物および血小板を、９６ウェルの平底プレートにて、６０分間プレインキュベートした。０．３μＭ  ｈａＴＲＡＰまたは０．１Ｕ／ｍｌトロンビンを加えることにより、そしてＬａｂ  Ｌｉｎｅ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ（７速）を使用して、この混合物を急速にボルテックスすることにより、凝集を開始した。凝集割合は、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒにて、４０５ｎｍで、光透過率の増加として、モニターした。
【０１６８】
（インビボ抗腫瘍手順）
Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４，８（１９８８），ｐ．９０９〜９１４で報告された手順に従って、ヌードマウスにおけるヒト乳癌モデルの試験を行う。
【０１６９】
上記試験手順を使用して、インビトロトロンビンレセプタアンタゴニストアッセイにおいて、本発明の化合物は、ＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプタの５０％阻害が観察された濃度）が約１〜約２０００ｎＭの範囲であることが分かり、好ましい化合物は、約１〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有していた。
【０１７０】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改変および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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