(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2005514381.tif 000009〔式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ０、ＸおよびＹは明細書中で定義したとおりである。〕で示される化合物、およびそれらの製造を提供する。式（Ｉ）の化合物は、たとえば神経系障害の処置における医薬として有用である。
2005514381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１】
2005514381.tif 000006
〔式中、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１であり、そして
Ａは、ヒドロキシであり、
Ｘは、水素であり、そして
Ｙは、水素であるか、または
Ａは、ＸまたはＹと一重結合を形成し；
Ｒ０は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１［式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである。］または−ＣＯＲ２［式中、Ｒ２は水素もしくは（Ｃ１−４）アルキルである。］であり、そして
Ｒは、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６であり、ここで、Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、２−ピリジルまたは２−チエニルであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＲ６は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ'は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ''は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいは
Ｒ'およびＲ''は、一体となって−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、
ここで、ｐは、０、１または２であり、この場合においてｎおよびｐの一方は０ではなく、
ただし、ｍが１であり、ｎが０であり、Ａはヒドロキシであり、ＸおよびＹはともに水素であり、ＲはＣＯＯＥｔであり、そしてＲ'およびＲ''は一体となって−（ＣＨ２）２−を形成する場合、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシでないものとする。〕
で示される化合物。
【請求項２】
遊離塩基または酸付加塩の形態の（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロインドール−１−カルボン酸メチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１において定義された式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ）Ａがヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化２】
2005514381.tif 000007
〔式中、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ'およびＲ''は請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2005514381.tif 000008
〔式中、Ｒ０は請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させる工程、あるいは
ｂ）ＡがＸまたはＹとともに一重結合を形成する式Ｉの化合物の製造のために、Ａがヒドロキシである式Ｉの化合物を脱水する工程、
ならびに、得られる式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収する工程
を含んでなる方法。
【請求項４】
医薬として使用するための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置における使用のための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬担体または希釈剤とともに、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置における、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置のために設計される医薬組成物の製造のための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療上有効量の遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
同時的または逐次的投与のための、治療上有効量の遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物および第二医薬物質を含んでなる組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規アセチレン誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１】
2005514381.tif 000003
〔式中、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１であり、そして
Ａは、ヒドロキシであり、
Ｘは、水素であり、そして
Ｙは、水素であるか、または
Ａは、ＸまたはＹと一重結合を形成し；
Ｒ０は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１［式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである。］または−ＣＯＲ２［式中、Ｒ２は水素もしくは（Ｃ１−４）アルキルである。］であり、そして
Ｒは、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６であり、ここで、Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、２−ピリジルまたは２−チエニルであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＲ６は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ'は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ''は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいは
Ｒ'およびＲ''は、一体となって−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、
ここで、ｐは、０、１または２であり、この場合においてｎおよびｐの一方は０ではなく、
ただし、ｍが１であり、ｎが０であり、Ａはヒドロキシであり、ＸおよびＹはともに水素であり、ＲはＣＯＯＥｔであり、そしてＲ'およびＲ''は一体となって−（ＣＨ２）２−を形成する場合、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシでないものとする。〕
で示される化合物を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物およびそれらの塩に存在する不斉炭素原子のため、該化合物は、光学活性の形態または光学異性体の混合物の形態、たとえばラセミ混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの塩の製造方法であって、
ａ）Ａがヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化２】
2005514381.tif 000004
〔式中、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ'およびＲ''は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2005514381.tif 000005
〔式中、Ｒ０は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させる工程、あるいは
ｂ）ＡがＸまたはＹとともに一重結合を形成する式Ｉの化合物の製造のために、Ａがヒドロキシである式Ｉの化合物を脱水する工程、
ならびに、得られる式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収する工程
を含んでなる方法を提供する。
【０００５】
工程ａ）の反応は、常套の方法にしたがって、たとえば実施例１（ステップｅ）、２（ステップｄ）、５（ステップｂ）および８において記載されているように行われ得る。
【０００６】
工程ｂ）の脱水反応は、ＡがＸと一重結合を形成する式Ｉの化合物およびＡがＹと一重結合を形成する式Ｉの化合物の混合物をもたらし、続いて、これらは、常套の方法にしたがって、たとえば実施例６、９および１０において記載されているように分離される。
【０００７】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、常套の方法にしたがって、たとえば実施例１（ステップｆおよびｇ）、４および７において記載されているように、別の式Ｉの化合物に変換され得る。
【０００８】
上記の方法にしたがう反応混合物の後処理、およびかくして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって行われ得る。
【０００９】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造され得、そしてその逆もあり得る。
【００１０】
光学的に純粋な式Ｉの化合物は、対応するラセミ体から周知の手順にしたがって得られ得る。かわって、光学的に純粋な出発物質が使用され得る。
【００１１】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、既知であるか、または常套の手順を用いて既知化合物から得られ得る。
【００１２】
上記の方法にしたがって得られる式Ｉの化合物は、慣用的方法で他の式Ｉの化合物に変換され得る。
【００１３】
得られた酸付加塩は、自体公知の方法で他の酸付加塩または遊離塩基に変換され得る。
【００１４】
式Ｉの化合物（それらの酸付加塩を含む）は、また、水和物の形態で得られ得るか、または結晶化に使用された溶媒を含み得る。
【００１５】
式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される酸付加塩（以後、本発明の剤と称する）は、価値の高い薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
【００１６】
特に、本発明の剤は、ヒト代謝調節型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）で顕著かつ選択的な調節性、とりわけアンタゴニスト様作用を示す。これは、たとえば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996) にしたがって細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト誘導性上昇の阻害の測定のようにさまざまな方法を用いて、またはT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996) およびそれらの中で引用された文献に記載されているようにイノシトールリン酸代謝回転のアゴニスト誘導性上昇がどの程度まで阻害されるかの測定により、組換えヒト代謝調節型グルタミン酸レセプター、とりわけたとえばｍＧｌｕＲ５のようなそのＰＬＣ共役型サブタイプにて、インビトロで測定され得る。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は、米国特許第５,５２１,２９７号において記載されている。選択された本発明の剤は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現している組換え細胞において測定されるキスカレート誘導（quisqualate-induced）イノシトールリン酸代謝回転の阻害に関して約１ｎＭ〜約５０μＭのＩＣ５０値を示す。
【００１７】
したがって、本発明の剤は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置に有用である。
【００１８】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害とは、たとえば癲癇、脳虚血、とりわけ急性虚血、目の虚血性疾患、筋スパスム、たとえば局所または全身の痙縮および、特に痙攣または疼痛である。
【００１９】
ｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害は、たとえば神経系の急性、傷害性および慢性変性プロセス、たとえばパーキンソン病、老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神病、たとえば統合失調症および不安、うつ病、疼痛、そう痒および薬物乱用、たとえばアルコールおよびニコチン乱用およびコカイン使用障害である。
【００２０】
上記の障害の処置における本発明の剤の有用性は、以下に示すものを含む標準的試験の範囲内で確認され得る：
【００２１】
不安における本発明の活性は、マウスにおけるストレス誘導性高熱のような標準的モデルにおいて実証され得る［cf. A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261］。約０.１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で、本発明の剤はストレス誘導性発熱を反転（reverse）させる。
【００２２】
約４〜約５０ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で、本発明の剤は、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘導性痛覚過敏の反転を示す［cf. J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) および C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)］。
【００２３】
上記のすべての適応症に関して、適当な用量は、もちろん、たとえば、使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物において満足な結果が約０.５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日用量で得られることが示される。比較的大型の動物、たとえばヒトにおいて、指示される１日用量は、１日に４回までの分割用量または徐放形態で簡便に投与される約５〜１５００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１０００ｍｇの化合物の範囲である。
【００２４】
前記にしたがって、本発明は、また、たとえばグルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置おいて、医薬として使用するための本発明の剤を提供する。
【００２５】
本発明は、また、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置における、本発明の剤の使用を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される神経系障害の処置のために設計された医薬組成物の製造のための本発明の剤の使用を提供する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５により全体的にまたは部分的に介在される障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする温血生物に治療上有効量の本発明の剤を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２８】
さらに、本発明は、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤とともに本発明の剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、単独またはかなりの量の医薬上許容される担体とともに薬理学的活性成分の有効量を含んでなる、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸、たとえば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、たとえば筋肉内もしくは静脈内投与のための組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢、および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置されるべき疾患および投与様式に依存する。
【００３０】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は、たとえば、単位投与形態、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【００３１】
本発明の剤は、たとえばクリーム剤、ゲル剤などの形態で局所的に、またはたとえばドライパウダーの形態で吸入により投与され得る。
【００３２】
本発明の剤を含んでなる組成物の例には、たとえば本発明の剤の固体分散体、水性溶液、たとえば可溶化剤を含有するもの、マイクロエマルションおよび懸濁液が含まれる。組成物は、適当なバッファーにより、たとえば３.５〜９.５の範囲のｐＨに緩衝化され得る。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、たとえば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣化プロセスにより製造される。
【００３４】
本発明の剤は、単独で、または上記の病状の処置において有効な他の薬剤と組み合わせて投与され得る。
【００３５】
疼痛の適用のために、本発明の剤は、鎮痛剤（オピエート）と、またはロフェコキシブ（Rofecoxib）（Vioxx（登録商標））、セレコキシブ（Celecoxib）（Celebrex（登録商標））またはルミラコキシブ（Lumiracoxib）（Prexige（登録商標））のような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて使用され得る。
【００３６】
ニコチン使用障害（nicotine use disorder）の適用のために、本発明の剤はブプロピオン（bupropione）（Zyban（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
【００３７】
好適な本発明の剤としては、遊離塩基または医薬上許容される塩の形態の（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 メチルエステルが挙げられる。
【００３８】
当該化合物は、３０ｎＭのＩＣ５０濃度でｈｍＧｌｕ５発現細胞においてキスカレート誘導性イノシトールリン酸代謝回転を阻害する。同じ化合物を用いると、０.９２±０.０９℃のストレス誘導性高熱が、０.１ｍｇ／ｋｇで０.５６±０.０６℃に、１ｍｇ／ｋｇで０.４２±０.０６℃に、そして１０ｍｇ／ｋｇで０.１８±０.０５℃に減少した（それぞれの場合においてｐ＜０.００１）。
【００３９】
下記の非限定的実施例は本発明を説明する。
【００４０】
実施例１：（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 メチルエステル
【００４１】
ａ）  １Ｌのテトラヒドロフラン中の１,５,６,７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（３８.４ｇ、２８.１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６６ｇ；３０２ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブチレート（６ｇ；６２.５ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流する。室温にて冷却後、反応混合物をブライン（１Ｌ）に注ぎ、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×５００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させる。５１ｇの黄色がかったオイルを単離し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（６００ｇ；溶離液 ヘキサン／酢酸エチル ８：２ ｖ／ｖ）。白色の結晶として３０.５ｇ（９２％）の１,５,６,７−テトラヒドロ−インドール−４−オン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離する（融点８４〜８６℃）。
【００４２】
ｂ）  １Ｌのメタノール中の１,５,６,７−テトラヒドロ−インドール−４−オン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｇ；２５５ｍｍｏｌ）および１５ｇの活性炭担持５％Ｐｔ（５ｇずつ３回に分けて添加される；２４時間、４８、７２時間）を、９２時間の撹拌下で室温にて水素化する（１ｂａｒ）。混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。残渣の褐色がかったオイルをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、黄色がかったオイルとして（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（４１.３ｇ；収率＝６７％）。
【００４３】
ｃ）  −６０℃に冷却したＴＨＦ（３２０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１.５４ｍｌ；１７.６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２.２８ｍｌ；３２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下する。５分後、ＴＨＦ（６４ｍｌ）中の（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.９６ｇ；１６.４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を−６０℃にて１００分間撹拌する。トリエチルアミン（１１.２ｍｌ；８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして冷却槽をはずし、そして反応混合物をさらに６０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で洗浄する。水相を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして所望の化合物を含有するフラクションを回収し、そして真空中で蒸発させると、（３ａＲＳ,７ａＲＳ）−４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.５１ｇ；収率＝６５％）を得る。
【００４４】
ｄ１）  ４ｇの（３ａＲＳ,７ａＲＳ）−４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２００ｍｌのヘキサン−エタノール ８０：２０（ｖ／ｖ）に溶かす。この溶液を、５ｃｍ×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（Daicel Chemical Industries）にポンプを介して注入する。このクロマトグラフィーは室温にて１００ｍｌ／分の流速で行われ、そしてＵＶ検出は２１０ｎｍで行われる。移動相は、ヘキサン−エタノール ８０：２０（ｖ／ｖ）の混合液からなる。アプライされたクロマトグラフィーの条件下で、（＋）−エナンチオマーが１１〜１８分の間に回収された最初のフラクションから単離され、そして（−）−エナンチオマーは、第二のフラクションから、２０〜４０分の間に回収される。総計２７ｇのラセミ体の６回のインジェクション後、対応するエナンチオマーを含有するフラクションを合わせると、１２.５５ｇの（＋）−エナンチオマーおよび１２.２３ｇの（−）−エナンチオマーを得、それぞれ、９９％および９９.９％のエナンチオ純度（enantiomeric purity）である。エナンチオ純度は、分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（０.４×２５ｃｍ）；移動相、ヘキサン−エタノール ９０：１０（ｖ／ｖ）で測定される。（−）−（３ａＲ,７ａＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（[α]Ｄ＝−１１１.６）；− （＋）−（３ａＳ,７ａＳ）−４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（[α]Ｄ＝＋１０５.２）。
【００４５】
ｄ２ａ）  代わって、（−）−（３ａＲ,７ａＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが下記の手順を介して得られ得る：
５０ｍｌのＴＢＭＥおよび３０ｇ（３４.８ｍｍｏｌ）のビニル酢酸中の１１.７６ｇ（４７.１６ｍｍｏｌ）の（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、０.５ｇのＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ（Novozyme 435）由来の固定化リパーゼを添加し、そして混合物を室温にて２４時間撹拌する。混合物の濾過後に、溶媒を除去し、そして得られる油性残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。当該アセテート  （３ａＳ,４Ｒ,７ａＳ）−４−アセトキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、９９％を超える光学純度、４７％の収率で単離される（ＧＣ、[α]Ｄ２０＝＋５４.６°  ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。回収されたアルコール  （３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、５１％収率かつ＞９５％ｅｅで単離される（ＧＣ、[α]Ｄ２０=−４１.３°  ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。ＭＰＬＣでのさらなる精製により、９９.５％純度かつ９９.５％ｅｅで該アルコールが得られる。
【００４６】
ｄ２ｂ）  当該アルコール  （３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１ｃ）に記載したようにケトンに酸化すると、（−）−（３ａＲ,７ａＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００４７】
ｅ）  −２０℃に冷却したＴＨＦ（１６８ｍｌ）中の１−エチニル−３−メチル−ベンゼン（３.２４８ｇ；２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（１７.５ｍｌ；２８ｍｍｏｌ；ヘキサン中１.６Ｍ）の溶液を添加する。反応混合物を−２０℃にて２時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の（−）−４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.３４６ｇ；１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を、さらに０〜５℃に撹拌する。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（９００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×９０ｍｌ）で洗浄する。水相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で乾燥する。残渣をシリカゲル（３００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして所望の化合物を含有するフラクションを集め、そして真空中で蒸発させると、（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４.２７ｇ；収率＝８５％）を得る。1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6):δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.5 (d, J=5 Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.25-3.1 (m, 1H), 2.6-2-45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.9-1.4 (m, 7H), 1.36 (s, 9H), 1.13-0.98 (m, 1H)。
【００４８】
ｆ）  （−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４.２７ｇ；１２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２４０ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液に溶かし、そして室温にて６時間撹拌する。加水分解の終了（ＴＬＣ）後、溶媒を真空中で蒸発させると、（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール 塩酸塩（３.３９ｇ；収率＝９３％）を得る。融点＝１８１〜１８３℃。
【００４９】
ｇ）  （−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール 塩酸塩（３.３８ｇ；１１.６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７４ｍｌ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（３.６ｍｌ；２５.５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５℃に冷却する。クロロ蟻酸メチル（１.２ｍｌ；１５.０８ｍｍｏｌ）を滴下する。添加の終了後、冷却槽をはずし、そして溶液を２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）で希釈し、そしてブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を、シリカゲル（２４０ｇ）、溶離液 トルエン／アセトン ９：１ ｖ／ｖのカラムクロマトグラフィーにかける。所望の化合物を含有するフラクションを集め、そして真空中で蒸発させると、３.３９ｇの（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 メチルエステルを得る（収率＝９０％）。融点＝１１０〜１１２℃。[α]Ｄ＝−２０.６（ｃ＝１、メタノール）。
【００５０】
同じ手順にしたがって、下記の化合物が得られる：
【００５１】
実施例１ａ：（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル 
融点＝１１８〜１２１℃。
【００５２】
実施例１ｂ：（−）−（３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
融点＝１９５.５〜１９６.５℃。
【００５３】
実施例１ｃ：（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.88-2.11 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.40 (m, 1H)。
【００５４】
実施例１ｄ：（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｎａ）。
【００５５】
実施例１ｅ：（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３５６（Ｍ＋１）。
【００５６】
実施例１ｆ：（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｒ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３５６（Ｍ＋１）。
【００５７】
実施例１ｇ：（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルエチニル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸−（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３イル）エステル
1H NMR (400MHz; CHCl3): 7.39 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.27 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (s, 1H), 2.2-1.9 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.07 (m, 1H)。
【００５８】
実施例１ｈ：（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３２８.２ [Ｍ＋１]、融点＝１２３〜１２４℃。
【００５９】
実施例１ｉ：（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３３２.２、融点＝１１５〜１１６℃。
【００６０】
実施例１ｊ：（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール
NMR (CDCl3): 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.35 (bs, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 1H)。ＨＰＬＣ：１ピーク、９９％。
【００６１】
実施例２：（±）−（３ａＲＳ,７ａＲＳ）−４−フェニルエチニル−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステルおよび（±）−（ＲＳ）−４−フェニルエチニル−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
【００６２】
４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル（１.０ｇ、３.１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２.２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０.８７７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で４時間加熱する。暗色の混合物を０℃に冷却し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理し、次いで１０％クエン酸水溶液で酸性化する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させる。残渣を、ヘキサンおよびジエチルエーテル（４：１ ｖ／ｖ）でシリカゲルクロマトグラフィーにかける。最初の生成物を含有するフラクションは、黄色がかったオイルとして（±）−（ＲＳ）−４−フェニルエチニル−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル（１０ｍｇ、１％）を与えた。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 4.24-3.97 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J=7 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H)。ＥＳ−ＭＳ（＋）：２９６.１。２つの生成物の混合物（４７５ｍｇ、５０％）の回収後、第三の生成物を含有するフラクションは、黄色がかったオイルとして（±）−（３ＲＳ,７ａＲＳ）−４−フェニルエチニル−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル（６４ｍｇ、７％）を与えた。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.01-3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.37-1.82 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.27 (t, J=7 Hz, 3H)。ＥＳ−ＭＳ（＋）：２９６.２。
【００６３】
同じ合成手順にしたがって、下記の実施例が行われ得る：
【００６４】
実施例２ａ：（±）−（３ＲＳ,７ａＲＳ）−２,２,２−トリフルオロ−１−（４−フェニルエチニル−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３２０.３（Ｍ＋１）、Ｒｆ＝０.６２（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１）。
【００６５】
実施例２ｂ：（±）−（ＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３１０.２（Ｍ＋１）、Ｒｆ＝０.５５（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１）。
【００６６】
実施例２ｃ：（±）−（３ＲＳ,７ａＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３１０.２（Ｍ＋１）、Ｒｆ＝０.５９（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１）。
【００６７】
実施例２ｄ：（±）−（３ＲＳ,７ａＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３３０.２（Ｍ＋１）、Ｒｆ＝０.５６（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１）。
【００６８】
実施例２ｅ：（±）−（３ＲＳ,７ａＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３１４.２（Ｍ＋１）、Ｒｆ＝０.４２（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ２：１）。
【００６９】
実施例２ｆ：（±）−（３ＲＳ,７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３１４.２（Ｍ＋１）。
【００７０】
実施例２ｇ：（±）−（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３３６.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７１】
実施例２ｈ：（±）−（３ＲＳ,７ａＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３４８.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７２】
実施例２ｉ：（±）−（ＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２,３,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３４８.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７３】
実施例３：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステル
【００７４】
ａ）  ３.５Ｌのテトラヒドロフラン中の７１６ｇの酢酸 （±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＲＳ）−２−ベンジル−１,３−ジオキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルエステル［ＣＡＮ １５３２５５−２７−７、J.Chem.Soc. Perkin Trans I (1993), 1925-1929参照］の溶液を、３.５Ｌのテトラヒドロフラン中の３００ｇの水素化アルミニウムリチウムに５０℃にて滴下する。その後、混合物を１時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却する。３００ｍｌの水、続いて３００ｍｌの１５％水酸化ナトリウム水溶液および再び６００ｍｌの水を、最大１５℃にて添加する。濾過後、約５５０ｇのやや褐色がかった、（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＳＲ）−２−ベンジル−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オールからなる結晶性オイルを得る。融点 ６９〜７１℃。
【００７５】
ｂ）  １０２０ｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＳＲ）−２−ベンジル−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オールおよび５６０ｇのシュウ酸二水和物を１８Ｌの水に溶かし、次いで、２００ｇの活性炭担持１０％パラジウムを用いて１００℃、１００ａｔｍにて１６時間水素化する。触媒の濾過後、溶液を６Ｌの容積まで濃縮し、そして４.５Ｌのジクロロメタンを添加する。８１０ｇの水酸化カリウムペレットを少しずつ添加し、次いで、クロロ蟻酸エチルを、３０℃を超えない温度にて滴下する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、蒸発させると、やや褐色がかったオイルとして８２７ｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステルを得る；ＧＣによる純度：９８.５％。
【００７６】
ｃ）  ３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の６.６ｇの塩化オキサリルに、−６０℃にて、７.４ｇのジメチルスルホキシドを添加し、次いで１５分間撹拌する。５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０ｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＳＲ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステル、続いて２３ｇのトリエチルアミンを−６０℃にて添加し、そして室温まで昇温させる。懸濁液を濾過し、４００ｍｌの酢酸エチルを濾液に添加し、そして混合物を４００ｍｌの水で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、粗製褐色オイルとして９.９ｇの（±）−（３ａＲＳ,７ａＳＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステルを得る。ＥＳ−ＭＳ（−）：２１０（Ｍ−１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ：単一ピーク。
【００７７】
ｄ）  １０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２.１ｇの（±）−（３ａＲＳ,７ａＳＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステルを、−１０℃にて、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムフェニルアセチリドに１０分以内に添加する。室温にて１６時間後、１００ｍｌの飽和塩化アンモニア水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）にてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかける。２.２ｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステルを、褐色のオイルとして得る。ＥＳ−ＭＳ（＋）：３１４（Ｍ＋１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ：単一のピーク。
【００７８】
同じ手順にしたがって、下記の化合物が得られる：
【００７９】
実施例３ａ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３２８（Ｍ＋１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ：単一のピーク。
【００８０】
実施例３ｂ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：単一のピーク、３５０（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８１】
実施例３ｃ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−（３−シアノ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：単一のピーク、３６１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８２】
実施例３ｄ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３４４（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ：単一のピーク。
【００８３】
実施例３ｅ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３３２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ：単一のピーク。
【００８４】
実施例４：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【００８５】
ａ）  粗製（±）−（３ａＲＳ,７ａＳＲ）−４−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、精製することなく４ステップの手順で製造する：（３ａＳＲ,７ａＲＳ）−４−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 エチルエステルから出発する：１）トルエン／ｐ−ＴｓＯＨ中のエチレングリコールでのケタール形成。２）１００℃にて密閉チューブにおけるＭｅＯＨ中ＫＯＨを用いるエチルカルバメートの除去。３）室温にてアセトン中４Ｎ水性塩酸を用いるケタールの除去。４）ジクロロメタン中でＢＯＣ無水物、Ｋ２ＣＯ３を用いるｔｅｒｔ−ブチル カルバメートの形成。
【００８６】
ｂ）  実施例３ｄ）に記載した（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルへの反応。ＥＳ−ＭＳ（＋）：３４２（Ｍ＋１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ：単一のピーク。
【００８７】
同じ手順にしたがって、下記の化合物が得られる：
【００８８】
実施例４ａ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳ−ＭＳ（＋）：３５６（Ｍ＋１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ：単一のピーク。
【００８９】
実施例５：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 メチルエステル
【００９０】
ａ）１ｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、酢酸エチル中約１Ｎ ＨＣｌで室温にて１８時間処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。分取的ＨＰＬＣによる精製。（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−４−オールが得られる。
【００９１】
ｂ）５ｍｌのジクロロメタン中の６０ｍｇの（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−４−オール、２５ｍｇのクロロ蟻酸メチルおよび２５０ｍｇポリマー担持ヒューニッヒ塩基（Hunig's base）を室温にて１８時間撹拌し、次いで濾過し、そして蒸発させ、続いて分取的ＨＰＬＣで精製すると、（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 メチルエステルを得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９２】
同じ手順にしたがって、下記の化合物が得られる：
【００９３】
実施例５ａ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９４】
実施例５ｂ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９５】
実施例５ｃ：（±）−（３ａＲＳ,４ＲＳ,７ａＳＲ）−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）、３８３（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９６】
実施例６：（±）−（（１ＳＲ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 メチルエステルおよび（±）−（（１ＲＳ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
【００９７】
ａ）  ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−メチルアミノ−シクロヘキサ−２−エノン（１.３５ｇ、１０.８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ ５５９９８−７４−８）およびトリエチルアミン（４.５ｍｌ、３２.４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ蟻酸メチル（２.５ｍｌ、３２.４ｍｍｏｌ）を０℃に１５分かけて添加する。４５分後、反応混合液をジクロロメタンで希釈し、そしてクエン酸（１０％ ｗ／ｖ）で３回洗浄する。有機相を真空中で濃縮し、そして残渣を水／メタノール（１：１ ｖ／ｖ、２０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（３.０ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）で１５分間処理する。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水およびジクロロメタンの間で分液操作し、そして真空中で濃縮後、混合液を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル（１００ｇ）でクロマトグラフィーにかける。当該生成物  メチル−（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−カルバミン酸 メチルエステルは、淡橙色オイルとして得られる。NMR (400MHz; CDCl3): 5.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.00 (quint., J=6.5 Hz, 2H)。
【００９８】
ｂ）  メタノール（２０ｍｌ）中のメチル−（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−カルバミン酸 メチルエステル（４１２ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ、１ｂａｒ）で水素化する。濾過後、粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル（３０ｇ）のクロマトグラフィーにかける。メチル−（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸 メチルエステルは無色のオイルとして得られる。NMR (400MHz; CDCl3): 4.23 (br, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (br,s, 3H), 2.57-2.34 (m, 3H), 2.21 (td, J=14 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.80 (qd, J=12.5 Hz, J=3.5 Hz, 1H), 1.6 (m, 1H)。
【００９９】
ｃ）  リチウム ｍ−トリルアセチリドとのメチル−（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸 メチルエステルの反応は、実施例１のように行われる。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（グラジエント ４：１から１：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、標題の化合物  （±）−（（１ＳＲ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 メチルエステル（収率２４％）が最初に溶出され（Ｒｆ＝０.６２（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２４.２（Ｍ＋Ｎａ）＋）、続いて（±）−（（１ＲＳ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 メチルエステル（収率５０％、Ｒｆ＝０.４９（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２４.２（Ｍ＋Ｎａ）＋）が溶出される。
【０１００】
同じ手順にしたがって、下記の化合物が得られる：
【０１０１】
実施例６ａ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：４４４.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０２】
実施例６ｂ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：４４４.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０３】
実施例６ｃ：（±）−[（１ＲＳ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−５,５−ジメチル−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６８.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０４】
実施例６ｄ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５２.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０５】
実施例６ｅ：（±）−[（１ＲＳ,３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５６.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０６】
実施例６ｆ：（±）−[（１ＲＳ,３ＲＳ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２８.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０７】
実施例６ｇ：（±）−[（１ＲＳ,３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２８.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０８】
実施例６ｈ：（±）−[（１ＲＳ,３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３４０.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０９】
実施例６ｉ：（±）−[（１ＲＳ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３４０.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１１０】
実施例６j：（±）−[（１ＲＳ,３ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
Ｒｆ＝０.３１（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：１）。
【０１１１】
実施例６ｋ：（±）−[（１ＲＳ,３ＳＲ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル
Ｒｆ＝０.２２（ＴＬＣ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １：１）。
【０１１２】
実施例６ｌ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２９４.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１３】
実施例６ｍ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
融点 １５２〜１５５℃。
【０１１４】
実施例６ｎ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２４.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１５】
実施例６ｏ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸 エチルエステル
融点 １０６〜１０７℃。
【０１１６】
実施例６ｐ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−[３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２８.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１７】
実施例６ｑ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−[３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル
融点 １２１〜１２３℃。
【０１１８】
実施例６ｒ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−[３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３４０.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１９】
実施例６ｓ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−Ｎ−[３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミドＨＰＬＣ−ＭＳ：３４０.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２０】
実施例６ｔ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−Ｎ−[３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２７６.２（Ｍ＋１）、２９８.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２１】
実施例６ｕ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−[３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３４０.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２２】
実施例６ｖ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−Ｎ−[３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル]−アセトアミド
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２８８.２（Ｍ＋１）、３１０.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２３】
実施例６ｗ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−Ｎ−[３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル]−アセトアミド
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２８８.２（Ｍ＋１）、３１０.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２４】
実施例６ｘ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−[３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６８.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２５】
実施例６ｙ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−[３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６８.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２６】
実施例６ｚ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５２.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２７】
実施例６ａａ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５２.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２８】
実施例６ａｂ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５６.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２９】
実施例６ａｃ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５６.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３０】
実施例６ａｄ：（±）−（１ＲＳ,３ＲＳ）−[３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３１４.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３１】
実施例６ａｅ：（±）−（１ＲＳ,３ＳＲ）−[３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 メチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３１４.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３２】
実施例７：（±）−（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−２−エニル）−カルバミン酸 エチルエステルおよび（±）−３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸 エチルエステル
【０１３３】
１５ｍＬのトルエン中の１００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシ−３−フェニルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸 エチルエステル（ジアステレオ異性体混合物２）を、１０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理し、そして１２０℃で６時間撹拌する。冷却および５０ｍｌの酢酸エチルの添加後、生成物を、少量の炭酸水素ナトリウムを含有する水、および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして石油エーテルおよび酢酸エチルの３：１混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。カラムから出てくる最初の生成物は、（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−２−エニル）−カルバミン酸 エチルエステル（収率、２３％）であり、続いて（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸 エチルエステル（収率：４８％）である。
【０１３４】
ラセミ体１：1H-NMR (400 MHz): デルタ = 7.41 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.04 (s, 1H); 4.63 (broad s, 1H); 4.35 (broad s, 1H); 4.10 (q, 2H); 2.20 (s, 2H); 1.90 (m, 1H); 1.70, (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.23 (t, 3H)。
ラセミ体２：1H-NMR (400 MHz): デルタ = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.19 (s, 1H); 4.68 (broad s, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.92 (broad s, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.28 (broad s, 2H); 2.12, 1.85, 1.59 (3m, 3H); 1.23 (t, 3H)。
【０１３５】
実施例８：（±）−メチル−（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸 エチルエステル
【０１３６】
２２ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の（３−フェニルエチニル−シクロヘキサ−３−エニル）−カルバミン酸 エチルエステルを、２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍＬのＴＨＦに溶かす。８ｍｇ（０.１６５ｍｍｏｌ）の油中ＮａＨ６０％分散体を添加し、そして混合物をアルゴン下で室温にて９０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、そして０.５ｍｌのＴＨＦ中の１６マイクロリットルのＭｅＩを滴下する。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を再び０℃に冷却し、氷を添加し、そして粗生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして石油エーテルおよび酢酸エチルの４：１混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにかける。収率：４３％。
1H-NMR (400 MHz): デルタ = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.18 (s, 1H); 4.22 (broad m, 1H); 4.15 (q, 2H); 2.8 (broad s, 3H); 2.35 (broad s, 4H); 1.80-1.60 (m, 1H); 1.15 (t, 3H)。
【０１３７】
実施例９：（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１３８】
ａ）  （±）−（４ａＲＳ,８ａＳＲ）−オクタヒドロ−キノリン−５−オンオキサレート（１.５０ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に、固体の炭酸カリウムを添加する。数分間撹拌後、クロロ蟻酸エチル（０.７１ｍｌ、７.４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温にて３時間撹拌する。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮すると、１.２２ｇ（８８％）の（±）−（４ａＲＳ,８ａＳＲ）−５−オキソ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステルを得る。1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.28 (t, 3H), 1.40 1.70 (m, 3H), 1.72-1.90 (m, 1H), 2.0-2.20 (m, 3H), 2.30-2.48 (m, 3H), 2.55 (td, 1H), 3.32 (td, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.12 (q, 2H)。
【０１３９】
ｂ）  ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（±）−（４ａＲＳ,８ａＳＲ）−５−オキソ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル（０.３７２ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムフェニルアセチリド溶液（３.３０ｍｌ、３.３０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液）を−５０℃にて添加する。次いで、反応混合物を−５０℃にて１.５時間撹拌し、次いで、室温まで昇温する。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：３ ｖ／ｖ）を用いて粗生成物（０.８６０ｇ）を精製すると、（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル（０.１４４ｇ、２６.７％）を得る。
【０１４０】
同じ手順にしたがって、下記の化合物が得られる：
【０１４１】
実施例９ａ：（±）−[（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル]−フラン−２−イル−メタノン
NMR (DMSO-D6, 500MHz): 7.84 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.41 (m, 1H)。
【０１４２】
実施例９ｂ：（±）−[（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル]−フラン−２−イル−メタノン
NMR (DMSO-D6, 500MHz): 7.83 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)。
【０１４３】
実施例９ｃ：（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
NMR (CDCl3): 7.42 (d,J=1.1Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 1H)。
【０１４４】
実施例９ｄ：（±）−[（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン
ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋１=４０３.１
【０１４５】
実施例９ｅ：（±）−[（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル]−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋１＝４１６.２
【０１４６】
実施例１０：（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステルおよび（±）−（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１４７】
ａ）  ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリメチルシリルアセチレン（１.５４ｍｌ、１０.８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサンのｎ−ブチルリチウム（６.７５ｍｌ、１０.８ｍｍｏｌ；ヘキサン中１.６Ｍ）の溶液を０℃にて添加する。反応混合物を０℃にて４５分間撹拌し、次いで、室温にて２０時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン グラジエント０−４０％ ｖ／ｖ）を用いて粗生成物（２.０ｇ）を精製すると、（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステルを得る（１.４８、８４％）；1H NMR (400MHz; CDCl3): 1H NMR 0.1 (s-overlap, 9H), 1.05 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 6H), 1.60-1.95 (m, 4H), 2.80-3.0 (m,1H), 3.25-3.50 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.95(m, 2H)。さらなるクロマトグラフィーのフラクションは、すべて、（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステルおよび（±）−（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステルの不定の混合物を含有する。
【０１４８】
ｂ）  ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の、（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステルおよび（±）−（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル（０.２７２ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）の混合物（約５：１）、１−ブロモ−３−クロロ−ベンゼン（０.１６１ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１６ｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.０２ｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.１２７ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０％）（１０ｍｇ）を合わせ、そしてアルゴン雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で濃縮すると、粗製オイルを得る。粗製オイル（０.１８１ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン グラジエント０−３０％）を用いて精製し、そして所望の化合物を含有するフラクションを集め、そして真空中で蒸発させると、最初の生成物  （±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル（１４０ｍｇ、４６％）  1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.28 (t, 3H), 1.28-1.50 (m, 2H), 1.50-2.00 (m, 7H), 2.0-2.20 (m, 3H), 3.08 (m,1H), 3.55 (tm, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 7.24-7.40 (m, 4H) および第二の生成物（±）−（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル（３０ｍｇ、１０％）  1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.29 (t, 3H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.58 -2.00 (m, 8H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.16-7.30 (m, 4H) を得る。
【０１４９】
同じ手順にしたがって、下記の化合物が得られる：
【０１５０】
実施例１０ａ：（±）−（４ａＲＳ,５ＳＲ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル
1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.39-1.56 (m, 2H), 1.56-1.98 (m, 8H), 1.98-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H)。
【０１５１】
実施例１０ｂ：（±）−（４ａＲＳ,５ＲＳ,８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 エチルエステル
1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.56-2.20 (m, 8H), 2.20-2.44 (m, 3H), 2.85-3.19 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.69-3.84 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 7.05-7.27 (m, 4H)。
【０１５２】
実施例１１：（±）−エチル−（（１ＳＲ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロペンチル）−カルバミン酸 メチルエステルおよび（±）−エチル−（（１ＳＲ,３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロペンチル）−カルバミン酸 メチルエステル
【０１５３】
ａ）  ＴＨＦ中のエチルアミンの溶液（２.０Ｍ、６０ｍｍｏｌ）中の３−メトキシ−シクロペント−２−エノン（８００ｍｇ、７.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２００μｌ）を添加し、そして混合物を７０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を、アセトンとともにシリカゲルを通して濾過する。得られる固体をジクロロメタン／エーテルで結晶化させると、白色の結晶として３−エチルアミノ−シクロペント−２−エノンを得る。融点：１３６〜１３６.５℃。
【０１５４】
ｂ）  ４ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＤＭＦ中の３−エチルアミノ−シクロペント−２−エノン（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて２０分間撹拌した後、クロロ蟻酸メチル（６１５μｌ、８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして真空中で濃縮する。残渣をブラインおよびジクロロメタンで分液操作する。有機抽出液を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル（３０ｇ）でクロマトグラフィーにかけると、エチル−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−カルバミン酸 メチルエステルを得、これをジクロロメタン／エーテルで再結晶する。融点：６８〜６８.５℃。
【０１５５】
ｃ）  エチル−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−カルバミン酸 メチルエステル（４００ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ）を、メタノール中にてＰｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）で水素化すると、黄色がかったオイルとして（±）−エチル−（（Ｒ,Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−カルバミン酸 メチルエステルを得る。
【０１５６】
ｄ）  （±）−エチル−（（Ｒ,Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−カルバミン酸 メチルエステルとリチウム ｍ−トリルアセチリドの反応を、実施例１のように行う。溶離液としてヘキサン／アセトン（５：１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、ともに淡黄色のオイルとして、標題の化合物  （±）−エチル−（（１ＳＲ,３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロペンチル）−カルバミン酸 メチルエステル［Ｒｆ＝０.４８（ＴＬＣシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２４.２（Ｍ＋Ｎａ）＋］が最初に溶出し、続いて（±）−エチル−（（１ＳＲ,３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロペンチル）−カルバミン酸 メチルエステル［Ｒｆ＝０.３９（ＴＬＣシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２４.２（Ｍ＋Ｎａ）＋］が溶出する。
【国際調査報告】
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