(57)【要約】ｎが１〜４である、Ｒ1が場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニル、ヘテロ環、芳香族へテロ環、アリール又は水素である、及びＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素及び場合により置換されるＣ1-6アルキルから選ばれる、式Ｉに記載の化合物は新規である。それらは血栓状態及びフィブリン沈積に関連する他の病理の治療において有用である。
2005516972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉに記載の化合物：
【化１】
2005516972.tif 000156
｛式中：
ｎは１、２、３又は４である；
Ｒ1は
（ａ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキル基、
（ｂ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ2-6アルケニル基、
（ｃ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖の2-6アルキニル基、
（ｄ）アリール、
（ｅ）芳香族へテロ環、
（ｆ）へテロ環、及び
（ｇ）水素
から選ばれる；ここで、上記基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）中の場合による置換基は：Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）pＲ9、ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ハロ及びＮＨＳＯ2Ｒ9から選ばれる、及びここでｐは０、１又は２である；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素及び場合によりＯＲ9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
アリールは場合によりＲ11、ハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される６〜１４員の芳香族単環状又は融合ポリ環状炭素環状基であり、ここでＲ11は直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルである及びＲ12及びＲ13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
芳香族へテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香環であり、前記環は場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される；及び
ヘテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む３〜８員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される｝
若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
前記イミダゾールの置換パターンは以下の式ＩＤ1：
【化２】
2005516972.tif 000157
に示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記立体化学は以下の式ＩＡ：
【化３】
2005516972.tif 000158
に示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは２又は３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は水素、アリール又は場合によりＣ3-7シクロアルキル又はアリールにより置換されるＣ1-6アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は水素、アリール又は場合によりシクロヘキシル又はアリールにより置換されるＣ1-6アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は水素、フェニル、Ｃ1-5アルキル又はシクロヘキシル若しくはフェニルにより置換されるＣ1-3アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1は水素、アリール又はプロピルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1はプロピルである、請求項８又は請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素又はＣ1-3アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は全て水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸；
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸；
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸；
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸；及び
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
医薬として使用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患、及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受ける症状から選ばれる症状の治療用医薬として使用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの症状から選ばれる症状の治療用医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
上記医薬は血栓状態の治療用である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
上記治療の必要のある患者への請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む、血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの症状から選ばれる症状の治療方法。
【請求項２０】
以下の式Ｉに記載の化合物：
【化４】
2005516972.tif 000159
｛式中：
ｎは１、２、３又は４である；
Ｒ1は
（ａ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキル基、
（ｂ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ2-6アルケニル基、
（ｃ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ2-6アルキニル基、
（ｄ）アリール、
（ｅ）芳香族へテロ環、
（ｆ）へテロ環、及び
（ｇ）水素
から選ばれる；ここで、上記基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）中の場合による置換基は：Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）pＲ9、ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ハロ及びＮＨＳＯ2Ｒ9から選ばれる、及びここでｐは０、１又は２である；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素及び場合によりＯＲ9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
アリールは場合によりＲ11、ハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される６〜１４員の芳香族単環状又は融合ポリ環状炭素環状基であり、ここでＲ11は直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルである及びＲ12及びＲ13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
芳香族へテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香環であり、前記環は場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される；及び
ヘテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む３〜８員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される｝
又はその互変異性体の製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）以下の式ＩＩに記載の化合物：
【化５】
2005516972.tif 000160
｛式中：
Ｐ1は場合により置換されるＣ1-6アルキル基、場合により置換されるＣ4-7シクロアルキル基、場合により置換されるベンジル基又はトリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基である；及び
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びｎは式Ｉについて定義されるとおりである｝を調製し；そして
（ｉｉ）前記式ＩＩの化合物を、Ｐ1基の除去に好適な試薬又は試薬の組み合わせ物で処理する、
を含む前記方法。
【請求項２１】
以下の式Ｉに記載の化合物：
【化６】
2005516972.tif 000161
｛式中：
ｎは１、２、３又は４である；
Ｒ1は
（ａ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキル基、
（ｂ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ2-6アルケニル基、
（ｃ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ2-6アルキニル基、
（ｄ）アリール、
（ｅ）芳香族へテロ環、
（ｆ）へテロ環、及び
（ｇ）水素
から選ばれる；ここで、上記基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）中の場合による置換基は：Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）pＲ9、ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ハロ及びＮＨＳＯ2Ｒ9から選ばれる、及びここでｐは０、１又は２である；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立に水素及び場合によりＯＲ9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
Ｒ8は水素である；
Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
アリールは場合によりＲ11、ハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される６〜１４員の芳香族単環状又は融合ポリ環状炭素環状基であり、ここでＲ11は直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルである及びＲ12及びＲ13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
芳香族へテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香環であり、前記環は場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される；及び
ヘテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む３〜８員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される｝
又はその互変異性体の製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）以下の式ＩＶに記載の化合物：
【化７】
2005516972.tif 000162
｛式中：
Ｐ2は（場合により置換されるＣ1-6アルキル）オキシカルボニル基、（場合により置換されるＣ4-7シクロアルキル）オキシカルボニル基、（場合により置換されるベンジル）オキシカルボニル基又は（場合により置換されるフルオレニルメチル）オキシカルボニル基である；及び
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉについて定義されるとおりである｝を調製し；そして
（ｉｉ）前記式ＩＩの化合物を、Ｐ2基の除去に好適な試薬又は試薬の組み合わせ物で処理する
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＴＡＦＩａ阻害剤の阻害剤である、及び疾患の治療において有用である、一連の新規３−（イミダゾリル）−２−（３’−アミノ−ポリメチレンイミノ）プロピオン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
精巧な機構が血管損傷の事件において体を修復する及びそのようにしてホメオスタシスを維持するために哺乳類において発達している。損傷を受けた血管はその領域への血流を減少させるよう収縮し、血小板は凝集してその領域からの血液の損失を減少させ、及びフィブリノーゲンは切断されてフィブリンを生成し、それはその後重合し及び血餅を形成する。この血餅は血管損傷の領域を覆い、血液損失を避ける。重合したフィブリンはまたその後の修復プロセスを高める臨時のマトリックスを提供する。血管が一旦修復されたら、血餅は溶解する。血餅の形成を引き起こすプロセスは共凝集カスケードであり、及びその溶解を引き起こすプロセスはフィブリン溶解カスケードである。血液共凝集プロセスにおける不均衡は多くの及び異種類の疾患状態の起源にあると考えられており、それらは所望されないフィブリンの集積により関連付けられる。フィブリン集積のスケールはヒト体内における２の生化学カスケード間の繊細な平衡により決定される。共凝集及びフィブリン溶解の間の平衡を調節しうる剤はそれゆえこれらの疾患状態の治療において潜在的に価値がある。
【０００３】
研究は、共凝集及びフィブリン溶解がα−トロンビンの生成をとおして関連付けられるということを示している。α−トロンビンは血液共凝集カスケードの最終生成物であり、及びフィブリノーゲンのフィブリンへの変換を担う。共凝集を仲介することに加えて、α−トロンビンはまた血餅がセリンプロテアーゼプラスミンにより壊される速度を減少させる。α−トロンビンのこの抗フィブリン溶解作用を仲介するタンパク質はＴＡＦＩ（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（トロンビン活性化可能フィブリン溶解阻害剤））である。
【０００４】
ＴＡＦＩはヒト血漿中に見られる６０ｋＤａの糖タンパク質である。それはまたプロカルボキシペプチダーゼＢ、カルボキシペプチダーゼＢ、血漿カルボキシペプチダーゼＢ、カルボキシペプチダーゼＵ及びカルボキシペプチダーゼＲとしても知られる。共凝集カスケードの開始に続いて、それは活性化形、ＴＡＦＩａに変換され、それに際してそれは発展する血餅のフィブリンマトリックスに作用してその溶解を妨げる。ＴＡＦＩは不活性形で約７５ｎＭの濃度で正常血漿中を循環する。トロンビンは不活性チモーゲンを活性ＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）に変換し、それはトロンボモジュリンにより約１２５０倍に増大される反応である。一旦活性化されたら、ＴＡＦＩａは発展するフィブリン血餅からＣ−末端アルギニン及びリジン残基の両方を切断する。フィブリンマトリックスの表面からのこれらの二塩基アミノ酸の除去は、フィブリン溶解の鍵となる仲介者：組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）及びその基質でプラスミンの前駆体である、プラスミノーゲンの結合を阻害することにより血餅溶解を弱める。ｔＰＡ及びプラスミノーゲンの両方はＣ−末端リジン残基にしっかりと結合するクリングルドメインと呼ばれる構造モチーフを含む。これらの結合部位の除去はｔＰＡ、プラスミノーゲン及びフィブリンの間の三成分複合体の形成を妨げ、及びこれはプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を阻害し、したがって、血餅を速い崩壊から保護する。
【０００５】
ＴＡＦＩａ阻害剤の存在下では、ＴＡＦＩａは血餅のフィブリン溶解を阻害するために上記に示されるように発展するフィブリン血餅に作用することができないであろう。したがって、ＴＡＦＩａ阻害剤はフィブリン溶解を高める役割を果たすはずである。
【０００６】
共凝集及びフィブリン溶解の間の正常な平衡が共凝集に傾いて妨げられている病状においては、正常よりも大量のフィブリンが存在するであろうことが見られうる。このことは、患者が、血栓集積が関係している１以上の状態を発展するであろうことをより起こりうるものにさせる。そのような患者はプロ−フィブリン溶解剤での治療から恩恵を受けると予想されうる。ＭｃＫａｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７，  １７，  ４０１）はいくつかの化合物の膵臓起源のウシカルボキシペプチダーゼＢの競合阻害剤としての試験を開示した。阻害はウシカルボキシペプチダーゼＢの活性中心のチロシン及びグルタミン酸の、ブロモアセチル−Ｄ−アルギニン又はブロモアセトアミドブチルグアニヂンによる不可逆性のアルキル化からの保護における阻害剤効率により計測された。上記阻害剤はブラヂキニンポテンシエーターとしてはたらきうることが示唆される。膵臓起源のウシ酵素はヒト血漿中に見られるものとは非常に異なり、そのため一方の阻害剤が他方を阻害することは期待できないであろう。さらに、上記阻害剤は非常に異なる利用性に方向付けられている。したがって、この開示はＴＡＦＩａ阻害剤又はそれらの利用性の教示を提供しない。
【０００７】
Ｒｅｄｌｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．    Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ９６，  ２５３４）は血餅の形成における血漿カルボキシペプチダーゼＢ（ｐＣＰＢ又はＴＡＦＩ）の関連を教示する。血餅の溶解がｐＣＰＢの不在及び存在下で引き起こされ、それに際してｐＣＰＢの存在は血餅溶解を遅らせることが発見された。ｐＣＰＢが関連することを確認するために、２のコントロール反応；溶解実験がｐＣＰＢ及びジャガイモカルボキシペプチダーゼ阻害剤、ＰＣＩの存在下で繰り返された第一の反応、及び上記溶解反応がｐＣＰＢが除去された血漿の存在下で行われた第二の反応が行われた。両方の場合において、溶解は阻害されずに進んだ。
【０００８】
Ｂｏｆｆａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ２７３，  ２１２７）はグリコシル化、活性化、熱安定性及び酵素特性に関して血漿及び組換えＴＡＦＩ及びＴＡＦＩａを比較する。これらの競合阻害剤についての阻害定数が決定された：ε−アミノカプロン酸（ε−ＡＣＡ）、２−グアニヂノエチルメルカプト琥珀酸（ＧＥＭＳＡ）及びジャガイモカルボキシペプチダーゼ阻害剤（ＰＣＩ）。
【０００９】
多くのカルボキシペプチダーゼ（すなわち、ペプチドからＣ−末端アミノ酸を切断する酵素）がある。それらは、それらが切断するアミノ酸の型に因り、酸性、中性又は塩基性として分類されうる。塩基性カルボキシペプチダーゼはアルギニン、リジン及びヒスチヂンを切断する。ＴＡＦＩａは塩基性カルボキシペプチダーゼの特定のサブセットのメンバーである。本発明に関して、Ｒｅｄｌｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．及びＢｏｆｆａ  ｅｔ  ａｌ．により上記に開示された阻害剤は治療適用のために好適なＴＡＦＩａ阻害剤として考えるには弱すぎ、非特異的であり又はそうでなければ好適でない。さらに、血餅溶解におけるＴＡＦＩａの役割が説明される一方で、ＴＡＦＩａ阻害剤が疾患を治療するために使用されうるという示唆は全くない。
【００１０】
ＵＳ−Ａ−５９９３８１５は、Ｃ−末端リジン又はアルギニンが無傷のペプチドから切断されているそれらの障害を治療するために、ＴＡＦＩチモーゲンに結合し、それによりその活性化を阻害するペプチドの使用を教示する。好適な障害は関節炎、敗血症、血栓症、卒中、深層静脈血栓症及び心筋梗塞である。使用されるペプチドは抗体又は機能的に活性な断片である。上記ペプチドはｉｎ  ｖｉｖｏでフィブリン溶解を促進する量で使用されるべきである。
【００１１】
ＷＯ００／６６５５０及びＷＯ００／６６５５７はカルボキシペプチダーゼＵの阻害剤として有用な広いクラスの化合物を開示する。カルボキシペプチダーゼＵの阻害剤はフィブリン溶解を促進すると仮定され、及びそれゆえ上記化合物は血栓状態の治療において有用であるとして教示される。好適な分析の詳細が与えられるが、この主張を支持するデータはない。
【００１２】
ＷＯ００／６６１５２はカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤及びトロンビン阻害剤を含む調剤を開示する。好適なカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤はＷＯ００／６６５５０のものである。上記調剤は血栓状態の治療において主に有用であるとして教示される。
【００１３】
ＷＯ０１／１９８３６は血栓疾患の治療又は予防のために好適なカルボキシペプチダーゼＢ阻害剤として一連のフォスフォン酸エステル及びそのアナログを開示する。
【００１４】
ＷＯ０２／１４２８５はＴＡＦＩａの阻害剤である一連のα−イミダゾリルメチル−ω−アミノカルボン酸及びＮα−（ω−アミノアルキル）−ヒスチヂン誘導体を開示する。上記化合物はいくつかの状態の治療において潜在的に有用であると考えられている。
本発明はＴＡＦＩａ阻害剤のさらなるクラスを開示する。
【発明の開示】
【００１５】
発明の説明
第一の局面において、本発明は一般式Ｉに記載の化合物：
【化１】
2005516972.tif 000003
｛式中：
ｎは１、２、３又は４である；
Ｒ1は
（ａ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキル基、
（ｂ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ2-6アルケニル基、
（ｃ）場合により置換される直鎖又は有枝鎖のＣ2-6アルキニル基、
（ｄ）アリール、
（ｅ）芳香族へテロ環、
（ｆ）ヘテロ環、及び
（ｇ）水素；
から選ばれる；
【００１６】
ここで、上記基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）における場合による置換基は：Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）pＲ9、ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ハロ及びＮＨＳＯ2Ｒ9から選ばれ、及びｐは０、１又は２である；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素及び場合によりＯＲ9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
アリールは場合によりＲ11、ハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される６〜１４員の芳香族単環状または融合ポリ環状炭素環状基であり、ここで、Ｒ11は直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルであり、及びＲ12及びＲ13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のＣ1-6アルキルから選ばれる；
芳香族へテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香環であり、前記環は場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される；及び
ヘテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む３〜８員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１以上の基で置換される｝
若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
本明細書中で使用されるとき：
ｉ）ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を含む。
ｉｉ）ハロアルキルは２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロヂフルオロメチル及びトリクロロメチルの如き、モノハロアルキル、ポリハロアルキル及びペルハロアルキルを含む。
ｉｉｉ）別段の定めなき限り、アルキルは直鎖及び有枝鎖アルキルを含む。
【００１８】
一般式Ｉに記載の化合物において、Ｒ1基及びＣ（Ｒ2）（Ｒ3）（アミノ酸）基は共有結合を形成するために使用されうるイミダゾール環のどの原子でも結合されうること、及び上記一般式はＲ1基をＣ2−及びＮ3−位に、Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）（アミノ酸）基をＣ4−及びＣ5−位に限定するものとして解釈されるべきではないことが意図されることが理解されるであろう。さらに、２の基は両方がイミダゾール環の同じ原子に結合されえないこと、及びイミダゾール環の（Ｎ1といわれる慣習による）窒素原子の１のみが共有結合を形成するために使用されうることが理解されるであろう。したがって、可能性のある置換パターンは１，２−；１，４−；１，５−；２，４−及び２，５−である。上記イミダゾールが２，４−又は２，５−置換されたとき、Ｎ1−位で結合された水素原子がある。式Ｉに記載のいくつかの化合物は１超の互変異性形で存在しうる。一般式Ｉのイミダゾールが２−及び４−位で置換される場合、２，４−二置換イミダゾールは互変異性化し、対応する２，５−二置換イミダゾールを形成しうる。さらに、化合物がヒドロキシル基で置換される芳香族へテロ環を含む場合、それは「ケト」互変異性体として存在しうる。２−ヒドロキシピリヂン及び２−ピリドンの間の互変異性関係はこの現象の周知の例である。式Ｉの化合物の全ての上記互変異性体は、それらの混合物を含んで、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子（キラル中心）を含み、及びそれゆえエナンチオマー、ヂアステレオマー及びエピマーの如き、２以上の光学立体異性形で存在しうる。式Ｉの化合物が炭素−炭素二重結合を含む場合、シス（Ｚ）／トランス（Ｅ）立体異性がまた起こりうる。式Ｉの化合物の全ての上記個々の立体異性体及びラセミ体を含むそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
個々の立体異性体は、例えば、化合物の又はそれらの好適な塩若しくは溶媒和物の混合物の留分結晶化による又はクロマトグラフィーによるような、慣用の技術により混合物から分離されうる。特に、式Ｉの化合物の個々のエナンチオマーは、適切なように、好適なキラル支持を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．による又は好適な光学活性酸又は塩基での対応するラセミ体の反応により形成されたヂアステレオアイソマー塩の留分結晶化によるように、分割により調製されうる。個々のエナンチオマーはまた上記分割法により調製される対応する光学的に純粋な中間体からも得られうる。これらの一般的原理はＪ．  Ｊａｃｑｕｅｓ及びＡ．  Ｃｏｌｌｅｔ（“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｗｉｌｅｙ，  ＮＹ，  １９８１）によって及びＷ．  Ｌｉｕ（“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，  Ｄ．  Ａｇｅｒ（ｅｄ．），  Ｍ．  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ，  １９９９；チャプター８）によってより詳細に議論される。
【００２１】
式Ｉの化合物が酸性及び塩基性の機能基の両方を有することが理解されるであろう。それゆえ、一般式において示される非荷電形に加えて、それらは内部塩（双極性イオン）として存在しうる。さらに、それらは酸及び塩基と共に医薬として許容される塩を形成しうる。上記双極性イオン及び塩は本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、適切なように、式Ｉの化合物の溶液及び所望の酸又は塩基を共に混合することにより容易に調製されうる。上記塩は溶液から沈殿し及びろ過により回収されうる又は上記溶媒の蒸発により回復されうる。塩はまた式Ｉの化合物の溶液を適切なイオン交換樹脂で平衡化することによるような、イオン交換によっても調製されうる。イオン交換はまた医薬として許容されない酸又は塩基での塩の如き式Ｉの化合物の１の塩形を、他の塩形に変換するためにも使用されうる。これらの方法は一般的に本分野において周知である。好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、及び例は塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、重硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水素、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、琥珀酸、糖酸、ベンゾエート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート塩である。好適な塩基性塩は非毒性塩を形成する塩基から形成され、及び例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びヂエタノールアミン塩である。医薬として許容される塩の概略についてはＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １）を参照のこと。
【００２３】
式Ｉの化合物は医薬として許容される（水和物を含む）溶媒和物を形成しうる。これらの溶媒和物はまた本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
式Ｉの化合物は１以上の結晶形で存在しうる。これらの同質異像は、それらの混合物を含んで、また本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の範囲はさらに式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、上記に明確に再引用される１以上の機能基が、それらがｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に変換されるように改変されている上記化合物の医薬として許容される誘導体を含む。好適なプロドラッグはＤｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ  １９８３，  １９，  ４９９−５３８及びＡｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７５，  １０，  ３０６−３２６において議論される。
【００２６】
式Ｉの化合物の絶対立体化学は以下の式ＩＡ又は式ＩＢ中に示されるとおりでありうる。慣用により、ＩＡのキラル中心での絶対立体化学は‘Ｓ’といわれ、及びＩＢのそれは‘Ｒ’といわれる。式ＩＡの化合物は特に好ましい。
【化２】
2005516972.tif 000004
式Ｉの好ましい化合物は、イミダゾールがＣ2又はＣ4位でＣ（Ｒ2）（Ｒ3）（アミノ酸）基により置換され、それぞれ式ＩＣ及びＩＤの化合物を与えるものを含む。特に好ましいものは、Ｒ1がイミダゾール基のＣ4位で結合され及びＣ（Ｒ2）（Ｒ3）（アミノ酸）基がＣ2位で結合され、式ＩＣ1の２，４−二置換イミダゾールを与える又はＲ1がイミダゾール基のＮ1位で結合され及びＣ（Ｒ2）（Ｒ3）（アミノ酸）基がＣ4位で結合され、式ＩＤ1の１，４−二置換イミダゾールを与える、それらの式Ｉの化合物である。最も好ましいものは、Ｒ1がイミダゾール基のＮ1位で結合され及びＣ（Ｒ2）（Ｒ3）（アミノ酸）基がＣ4位で結合され、式ＩＤ1の１，４−二置換イミダゾールを与える、それらの式Ｉの化合物である。
【００２７】
【化３】
2005516972.tif 000005
好ましくは、ｎは２又は３である。より好ましくは、ｎは２である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ1は水素、アリール又は場合によりＣ3-7シクロアルキル基及びアリールから選ばれる基により置換されるＣ1-6アルキル基である。より好ましくは、Ｒ1は水素、アリール又は場合によりシクロへキシル及びアリールから選ばれる基により置換されるＣ1-6アルキル基である。１のさらにより好ましい態様においては、Ｒ1はフェニル、Ｃ1-5アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、シクロヘキシル−Ｃ1-3アルキル又は水素である。第二のさらにより好ましい態様においては、Ｒ1はアリール、プロピル又は水素である。最も好ましくは、Ｒ1はプロピルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素及びＣ1-3アルキルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素及びメチルから選ばれる。最も好ましくは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は全て水素である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立に水素及びＣ1-3アルキルから選ばれる。
より好ましくは、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立に水素及びメチルから選ばれる。
最も好ましくはＲ9及びＲ10は両方とも水素である。
【００３１】
アリールは場合により置換されるフェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルを含む。好ましくは、アリールは場合によりＲ11、ハロ、ＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＨＳＯ2Ｒ11、ＣＮ及びハロアルキルから選ばれる１〜３の基により置換されるフェニルである。より好ましくは、アリールはフェニルである。
【００３２】
好ましくは、芳香族へテロ環は、場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１〜３の基により置換される、フリール、チエニル、ピローリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサヂアゾリル、チアヂアゾリル、トリアゾリル、ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環である。より好ましくは、芳香族へテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環として定義され、前記へテロ環状基は場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１〜３の基により置換される。最も好ましくは、芳香族へテロ環は、それぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む、置換されない５又は６員の芳香環である。
【００３３】
好ましくは、ヘテロ環はそれぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む３〜８員の環であり、前記環は、場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１〜３の基により置換され、飽和又は部分的に飽和である。より好ましくは、ヘテロ環はそれぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む５又は６員環であり、前記環は場合によりＯＲ12、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ12、ＮＲ12ＣＯ2Ｒ11、Ｒ11、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＲ12、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13及びＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選ばれる１〜３の基により置換され、飽和又は部分的に飽和である。最も好ましくは、ヘテロ環はそれぞれ独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む、置換されない５又は６員環であり、前記環はオキシラニル、アゼチヂニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピローリヂニル、ヂオキソラニル、ヂヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピペリヂニル及びピペラジニルを含み、飽和又は部分的に飽和である。
【００３４】
本発明に係る好ましい化合物は：
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例２）；
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例４）；
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例５）；
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸（実施例６）；
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸（実施例８）；及び
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸（実施例９）
である。
【００３５】
特に好ましいものは（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例４）である。
【００３６】
式Ｉの化合物はＴＡＦＩａの阻害剤である。ＴＡＦＩａの阻害は、さらに以下に示される、Ｂｏｆｆａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ２７３，  ２１２７）の方法に基づいた分析を用いて行われうる。化合物の活性は計算されたＫｉ値により特徴付けられる。一般的に、本発明に係る化合物は１０μＭ以下のＫｉ値を有する。より優れた化合物は１μＭ以下又は１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。最も可能性のある化合物は２５ｎＭ以下のＫｉ値を有する。
【００３７】
式Ｉの化合物は他のカルボキシペプチダーゼ及び特にカルボキシペプチダーゼＮ（ＣＰＮ）よりＴＡＦＩａについて選択的である。ＣＰＮの所望されない阻害は臨床的使用における所望されない副作用の最もありうる原因であると考えられている。選択性はＣＰＮについてのＫｉに対するＴＡＦＩａについてのＫｉの割合として表されうる。
【００３８】
一般的に、本発明に係る化合物は少なくとも５の選択率を有する。より優れた化合物は少なくとも１０の選択率を有する。最も選択的な化合物は少なくとも５０の選択率を有する。
【００３９】
式Ｉの化合物は、以下に及び実施例及び調製の節中に示される、一般的な方法にしたがって調製されうる。これらの方法は本発明に係るさらなる局面を提供する。それにもかかわらず、当業者は、本発明に係る化合物が、本明細書中に示される方法の適合、及び／又は本分野において知られる多くの方法の適合により、本明細書中に示されるもの以外の方法により作出されうるということを理解するであろう。本明細書中で特に言及される合成変換法は、所望の物質が効率的に組み立てられうる順序でさまざまな異なる配列で行われうるということが理解されるべきである。当業者は与えられる標的物質の合成のための反応の最も効率的な配列について判断及び技能を実行するであろう。
【００４０】
感受性の機能基は本発明に係る物質の合成の間、保護され及び脱保護される必要がありうるということが当業者に明らかであろう。このことは、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３RD  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＮＹ，  １９９９）により示されるような慣用の技術により達成されうる。
【００４１】
式Ｉの化合物は式ＩＩ（式中、Ｐ1は低アルキル基、ベンジル基又は他のカルボキシル保護基である）の対応するエステルから調製されうる。
【化４】
2005516972.tif 000006
Ｐ1は好ましくはメチル又はエチルの如き低アルキル基であり、その場合、この段階についての好適な条件は１〜３日間ヂオキサン中でのＮａＯＨでの処理を含む。
【００４２】
式ＩＩの化合物は式ＩＩＩ（式中、Ｐ2は第三−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフルオレニルメチルオキシカルボニル基又は他のアミン保護基である）の対応する保護されたアミンから調製されうる。Ｒ8がＨである場合、上記調製は脱保護段階のみを含む。Ｒ8がＨ以外である場合、還元的アミン化反応の如き、さらなる段階がＲ8を導入するために必要である。
【化５】
2005516972.tif 000007
【００４３】
あるいは、式ＩＩＩの化合物はアミンの脱保護の前に対応する酸ＩＶに変換され、式Ｉの化合物を与えうる。
【化６】
2005516972.tif 000008
【００４４】
式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩの環状アミンとの反応により、式Ｖのイミダゾール酢酸誘導体から調製されることができ、ここで、Ｘは塩素、臭素若しくはヨー素原子の如き脱離基又はメタンスルフォン酸若しくはトリフルオロメタンスルフォン酸基である。
【化７】
2005516972.tif 000009
【００４５】
式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩのエステルの直接ハロゲン化により、式ＶＩＩの対応するヒドロキシ酸誘導体から調製されることができ、ここで、ＸはＢｒである。
【化８】
2005516972.tif 000010
【００４６】
式ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの化合物は既知である又は上記既知の化合物の調製について使用されるものと類似の方法により調製されうる。
【００４７】
式ＩＩＩの化合物はあるいは式Ｘの化合物との反応により式ＩＸのα−アミノイミダゾール酢酸誘導体から調製されることができ、ここで、ＹA及びＹBは塩素、臭素若しくはヨー素原子の如き脱離基又はメタンスルフォン酸若しくはトリフルオロメタンスルフォン酸基である。
【化９】
2005516972.tif 000011
【００４８】
式ＩＸの化合物は既知である又は上記既知の化合物の調製について使用されるものに類似の方法により調製されうる。ＹA及びＹBが同じであるとき、式Ｘの化合物は式ＸＩの対応するヂオールから調製されうる。ＹA及びＹBが異なる、式Ｘの化合物は好適な二機能性出発物質の合成により段階的な様式で調製されうる。
【化１０】
2005516972.tif 000012
【００４９】
式ＸＩの化合物は式ＸＩＩの対応するヂエステル又は式ＸＩＩＩのヒドロキシエステルから調製されうる。アスパラギン酸、グルタミン酸及びセリンの如きアミノ酸の誘導体及び／又はホモログであるこれらの化合物は、一般的に既知である又は既知の方法の単純な改変により入手可能である。
【化１１】
2005516972.tif 000013
【００５０】
この段階についての好適な条件はテトラヒドロフラン及びメタノール中の２ｅｑ  ＮａＢＨ4での処理を含む。
【００５１】
上記の変形において、式ＩＩＩの化合物は式ＸＩＶのアミノ−アルコール誘導体の分子内環状化により調製されうる。
【化１２】
2005516972.tif 000014
【００５２】
この段階についての好適な条件はヂクロロメタン中の１ｅｑの塩化メタンスルフォニル及び２ｅｑのトリエチルアミンでの処理を含む。
【００５３】
式ＸＩＶの化合物は式ＸＶの化合物の脱保護により調製されることができ、ここで、Ｐ3はベンジル、２−テトラヒドロピラニル又は他のアルコール保護基である。Ｒ7がＨであるとき、ヒドロキシ保護基は式ＸＶＩのオキサゾリヂンとして便利に保護されうる。
【化１３】
2005516972.tif 000015
【００５４】
オキサゾリヂン保護基は酸性加水分解により除去されうる。この段階についての好適な条件はヂオキサン中のＨＣｌでの処理を含む。
【００５５】
式ＸＶ及びＸＶＩの化合物は還元条件下での式ＸＶＩＩ又はＸＶＩＩＩのアルデヒドとの反応により式ＩＸのα−アミノイミダゾール−酢酸誘導体から調製されうる。
【化１４】
2005516972.tif 000016
【００５６】
この段階についての好適な条件はＴＨＦ及び／又はメタノール中の４ｅｑ  酢酸ナトリウム、３Å  ｍｏｌ  ふるい及び１〜４ｅｑのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムでの処理を含む。
【００５７】
式ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物は式ＸＩＸ及びＸＸのアルコールの酸化により調製されうる。
【化１５】
2005516972.tif 000017
【化１６】
2005516972.tif 000018
【００５８】
ヂクロロメタン中のクロロクロム酸ピリヂニウムの使用はこの段階に特に好ましい。
式ＸＩＸの化合物は式ＸＸＩＩＩのセリンホモログから中間体ＸＸＩ及びＸＸＩＩを介して調製されることができ、ここで、Ｐ4は、Ｐ3に対してオルト位のヒドロキシ保護基である。
【化１７】
2005516972.tif 000019
【００５９】
式ＸＸＩＩＩの化合物は一般的に既知である。
式ＸＸの化合物はＲ7がＨである式ＩＸのヂオールから調製されうる。
【化１８】
2005516972.tif 000020
この段階についての好適な条件は（ＭｅＯ）2ＣＭｅ2及びトルエンスルフォン酸での処理を含む。
【００６０】
Ｒ1がＨであるとき、上記イミダゾールをそのトリチル誘導体として保護することは必要であり又は便利でありうる。したがって、Ｒ1がＨであるとき、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ又はＸＸＶＩの化合物は上記方法により合成され、脱保護に際して式ＩＩＩの化合物を与える式ＸＸＶＩＩの化合物を提供しうる。
【化１９】
2005516972.tif 000021
【００６１】
このルートはまた、Ｒ1が上記イミダゾール環のＮ1位に結合した式Ｉに記載のいくつかの化合物の調製のために有用でありうる。Ｒ1がＨである式ＩＩＩの化合物はアルキル化され又はアリール化され、Ｒ1がＨ以外であり及びＮ1位で結合された式ＩＩＩの化合物を与えうる。
【化２０】
2005516972.tif 000022
【００６２】
Ｒ1がアルキル、アルケニル又はアルキニル基であるとき、それはアルキル化反応に導入されうる。この段階についての好適な条件はＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド中の１．１ｅｑの炭酸セシウム及び１．１ｅｑのアルキル化剤での又はＴＨＦ中のナトリウムヒドリド及び１．１ｅｑのアルキル化剤での処理を含む。好適なアルキル化試薬はＲ1−Ｃｌ、Ｒ1−Ｂｒ、Ｒ1−Ｉ、Ｒ1−ＯＳＯ2ＣＨ3及びＲ1−ＯＳＯ2ＣＦ3を含む。Ｒ1がアリール又は芳香族へテロ環であるとき、それはアリール化反応に導入されうる。この段階についての好適な条件は１．５ｅｑの酢酸銅、２ｅｑのピリヂン、空気及び４Ａ分子ふるいの存在下での２ｅｑのアリール−Ｂ（ＯＨ）2又は芳香族へテロ環−Ｂ（ＯＨ）2での処理を含む。
【００６３】
上記イミダゾールが２，４−又は２，５−二置換された式Ｉの化合物について、Ｎ1位で保護基を使用することはまた便利であり又は必要でありうる。
【００６４】
式Ｉの化合物は治療用剤として有用である。上記化合物は一般的に選択された経路による患者への投与にしたがうように調合されるであろう。さらなる局面においては、それゆえ、本発明は式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選択される医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。例えば、式Ｉの化合物は錠剤、カプセル、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で、経口で、頬で又は舌下で投与されうる。これらの調剤は香味又は着色剤を含みうる、及び即時の、遅延した、調節された、維持された、拍動性の又は制御された放出適用に適合されうる。
【００６５】
錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム及びグリシンの如き賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム及びいくつかの複合体珪酸塩の如き崩壊剤、及びポリヴィニルピローリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き潤滑剤が含まれうる。
【００６６】
同じ型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。この点における好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース及びその誘導体、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。
【００６７】
溶液、懸濁物及びエリキシル剤について、式Ｉの化合物はさまざまな甘味若しくは香味剤、着色料又は色素と、乳化及び／又は懸濁剤と、及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン並びにそれらの混合物の如き希釈剤と混合されうる。
【００６８】
式Ｉの化合物はまた溶液又は懸濁物で充填された軟らかい又は硬いゼラチンカプセルの形態でも投与されうる。上記カプセルは一般的にゼラチン、グリセリン、水及びソルビトールから成る。硬いカプセルはより少ない水しか含まないこと及びしたがって対応するより強い殻を有することにより軟らかいカプセルから区別される。上記カプセルにおける使用のために好適な追加の賦形剤はプロピレングリコール、エタノール、水、グリセロール及び食用油を含む。
【００６９】
式Ｉの化合物はまた非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室（心室）内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内又は皮内でも投与されうる。上記投与は単一のボーラス注入として又は短い若しくは長い期間の融合としてでありうる。上記非経口投与のために、上記化合物は水又は他の好適な溶媒若しくは溶媒の混合物中の滅菌溶液として好ましく調合される。上記溶液は上記溶液を血液と等張にするために塩、特に塩化ナトリウム、及び糖、特にグルコース又はマンニトール；上記溶液のｐＨが好ましくは３〜９であるように、酢酸、クエン酸、リン酸及びそれらのナトリウム塩の如き緩衝剤；及び保存剤の如き他の物質を含みうる。滅菌条件下での好適な非経口調剤の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。
【００７０】
式Ｉの化合物はまた鼻内で又は吸入により投与されることができ、及びヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の如き好適な駆出剤の使用を伴って又は伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又は噴霧器からの乾燥粉末吸入剤又はエーロゾルスプレイ提示の形態で便利にデリバリーされる。加圧エーロゾルの場合、投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又は噴霧器は、例えば、追加的に潤滑剤、例えば、トリオール酸ソルビタンを含みうる、エタノール及び溶媒の如き駆出剤の混合物を用いて、活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は粉吹き器における使用のための（例えば、ゼラチンから作出された）カプセル及びカートリッヂは式Ｉの化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
【００７１】
あるいは、式Ｉの化合物は坐剤又はペッサリーの形態で膣の又は直腸の経路により投与されうる、あるいは式Ｉの化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚で又は経皮でも投与されうる。
【００７２】
あるいは、式Ｉの化合物はジェル、ハイドロジェル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所的に投与されうる。好適な軟膏は、例えば、１以上の以下のもの：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された活性化合物を含みうる。好適なローション又はクリームは、例えば、１以上の以下のもの：鉱油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁された又は溶解された活性化合物を含みうる。
【００７３】
あるいは、式Ｉの化合物は眼の経路により投与されうる。眼の使用のために、上記化合物は、場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤を伴って、等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の微粉化された懸濁物として又は好ましくは等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の溶液として調合されうる。あるいは、それらはワセリンの如き軟膏中に調合されうる。
【００７４】
式Ｉの化合物はまたシクロデキストリンと共にも使用されうる。シクロデキストリンは薬物分子との封入体及び非封入体複合体を形成することが知られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用である。薬物との直接の複合体化の代わりに、上記シクロデキストリンは補助的添加物として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されうる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最も一般的に使用され、及び好適な例はＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８中に示される。
【００７５】
式Ｉの化合物はＴＡＦＩａの阻害剤であるので、それらはＴＡＦＩａの阻害が有益である病理において治療用剤として有用である。さらなる局面において、それゆえ、本発明は医薬としての使用のために式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供する。特に、本発明は血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの状態から選ばれる状態の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩又はプロドラッグの使用を提供する。血栓状態の治療のためのＴＡＦＩａ阻害剤の利用性は、共凝集を妨害しない一方でフィブリン溶解を促進するそれらの能力に由来する。ほとんどの臨床的に関連する状況においては、血栓形成はサブ−急性である、すなわち、血栓はゆっくり形成する。慣用の抗血栓剤は共凝集経路を妨げ、及びそのため血栓成長を妨げるが、避けられない結果としてそれらはまた血管損傷に対する血餅応答をも妨げ、それは増大した出血発生率をもたらす。フィブリン溶解を促進することにより、ＴＡＦＩａ阻害剤は血餅応答を妨げることなく発展する血栓の溶解を加速させる。したがって、本発明の１の好ましい態様は心筋梗塞、深層静脈血栓症、卒中、若年性卒中、大脳梗塞、大脳血栓症、大脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠状動脈症候群の他の形態、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺の塞栓症、心臓不整脈に二次的な塞栓事件から選ばれる血栓状態の治療及び外科的な血管再生又は介入後の心血管事件の予防のための、又は血液の血餅形成を減少させることにより器官移植の結果を改善し及びそのようにして器官機能を保持するための医薬の調製において、式Ｉの化合物若しくはその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。介入手術後の心血管事件は経皮的経管的冠状動脈形成術、移植、ステント設置、冠状動脈バイパス手術又は外科的血管再生又は介入の他の形態の如き介入後の再狭窄又は再閉塞の如き状態を含む。播種性血管内凝固症候群は共凝集プロセスの血管内活性化から生ずる全ての状態を含む。これは前共凝集物質の放出（例えば、産科救急、ヘビ咬傷、悪性衝突外傷）をとおして、血液の異常な接触（例えば、感染、やけど、対外循環、移植）により又は血液中の前共凝集物質の生成（輸血反応、白血病）をとおして急性的に；又は慢性的に（例えば、毒血症、悪性高血圧、重症肝硬変）起こりうる。深層静脈血栓症はまた、航空機のエコノミークラスシートに座っている者の如き、ある期間痙攣した状態に耐えることを強いられた患者において血餅が形成する、「エコノミークラス症候群」として知られるものをも含む。
【００７６】
アテローム性動脈硬化症の病態生理における血栓の形成の役割は近年いくつかの独立したグループにより注目されている。非閉塞性血栓は血流を制限し、心筋虚血及び狭心症を引き起こすのみでなく、不完全な内因性の溶解のために、アテローム性動脈硬化プロセスを高める凝固したプラーク物質として動脈壁に導入されうる。ＴＡＦＩａ阻害剤の長期投与は発展する血栓の溶解を促進し、及びそれゆえ、根底にある疾患の進行を減ずる一方で、狭心症の症状を緩和する安全な及び効果的な処置を提供する。
【００７７】
臨床的に安定な冠状動脈疾患における心筋虚血の慣用の処置は主に心臓仕事量を減少させる及び血流を高めるよう設計される。上記アプローチは明らかに心筋虚血を減少させ、したがって生活の質を高める。しかしながら、これらの策はさまざまな程度の血管傷害に応答する血管分岐の連続したリモデリングの慢性プロセスである冠状動脈アテローム性動脈硬化症の病原に対してほとんど効果を有しない。したがって、本発明の他の好ましい態様は末梢血管疾患、インスリン抵抗性及びシンドロームＸの結果としてのアテローム性動脈硬化症を含む、及びさらにアテローム性動脈硬化症から生ずる心筋虚血及び狭心症を含む、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症が心臓への血液供給を制限する、一次的な及び二次的な冠状動脈疾患の両方を含むととられる。冠状動脈疾患の一次的な妨害は冠状動脈疾患歴を有しないが１以上の危険因子を有する患者における心筋梗塞の如き虚血性合併症の開始を予防することを意味する。冠状動脈疾患の二次的な妨害は以前に心筋梗塞を有した患者の如き、確立された冠状動脈疾患を有する患者における虚血性合併症を予防することを意味する。シンドロームＸはしばしばいくつかの内部関連疾患を共にグループ化するために使用される用語である。シンドロームＸの初期段階はインスリン抵抗性、異常なコレステロール及びトリグリセリド値、肥満及び高血圧から成る。これらの状態の１はシンドロームＸの開始を診断するために使用されうる。上記疾患はその後１の状態と共に進行し、グループ内の他のものの発展を引き起こしうる。例えば、インスリン抵抗性は高脂質値、高血圧及び肥満に関連する。上記疾患はその後それぞれ追加の状態の発展をともなって段階的に進み、より深刻な疾患を発展する危険性を増大させる。これは糖尿病、腎臓疾患及び心疾患の発展に進行しうる。これらの疾患は卒中、心筋梗塞及び器官機能不全を引き起こしうる。アテローム性動脈硬化症はシンドロームＸを有する患者において一般的である。
【００７８】
ＴＡＦＩａ阻害剤はまた体内の癒着の形成を予防することにおいて有効である。ほとんどの外科的手順及び物理的外傷は組織間の腔への流血をもたらす。これらの部位で集まる血液はその後フィブリン−リッチ血栓を形成する血餅になる。これらの血栓は近隣の組織間の間隙の架橋となり、及び炎症性細胞及び線維芽細胞の蓄積のための病巣としてはたらく。侵略性の線維芽細胞は組織の癒着を強くするコラーゲン−リッチ細胞外マトリックスを下に置いてかたい結合を作出し、それはその後移動を制限しうる。癒着はそれらの位置にしたがって特徴付けられており、及び手術、例えば、腹部の、整形外科の、神経科の、心血管の及び眼の手術に続いて生じうる。手術又は外傷後のこの不適切な組織の癒着はさまざまな結果、例えば、「うずき及び痛み」、「刺すような痛み」、局所炎症、運動性における制限、痛み、腸閉塞及びときどき、最も重篤な場合においては死を引き起こしうる重要な問題である。婦人科手術の場合には、不妊が生じうる。さらに、フィブリン−リッチ血栓を形成する血餅は皮膚の傷及び再狭窄に関係している。理論に拘泥することなく、癒着形成は、フィブリン溶解における不全が高められた及び維持された血餅形成をもたらすとき高められうると考えられる。手術介入のとき及び／又は後のＴＡＦＩａ阻害剤での処置はフィブリン−リッチ血栓のフィブリン溶解を高めうる、及びそれゆえ血栓形成、付着成長及び安定化を阻害し、それにより癒着形成を阻害する。局所適用として局所的に又は体系的に与えられたＴＡＦＩａ阻害剤はある範囲の外科的手順において有益であることが見られうる。さらに、ＴＡＦＩａ阻害剤の投与は、これが内部出血を引き起こしている非手術の物理的外傷の他の形態から生ずる癒着を治療するために使用されうる。上記外傷の例は運動傷害又は体の裂け、切断、挫傷又は硬化をもたらすその他のものを含みうる。したがって、本発明の他の好ましい態様は癒着又は皮膚の傷の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
【００７９】
ＴＡＦＩａ阻害剤はまた腫瘍の成熟、進行及び転移の阻害においても有効である。理論に拘泥することなく、止血系が新生血管形成、第一の腫瘍からの細胞の流れ、血液供給の侵略、血管壁への癒着及び転移部位での成長を含む、いくつかのレベルの癌の病理で関連すると考えられる。ＴＡＦＩａ阻害剤の効率は固形腫瘍の周りのフィブリン沈積を減少させる能力から生じ、及びそれにより上記プロセスを阻害すると考えられる。したがって、本発明の他の好ましい態様は癌の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
【００８０】
ＴＡＦＩａ阻害剤はフィブリン溶解が寄与する因子である状態の治療において有効である。好適な線維症状態はのう胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の如き肺の線維性疾患、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋性形成異常及び線維性肺疾患、及び眼の手術中の眼内のフィブリン沈積を含む。したがって、本発明の他の好ましい態様は線維性疾患の治療又は予防のための、及び特にのう胞性線維症、肺の線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋性形成異常、線維性肺疾患及び眼の手術中の眼内のフィブリン沈積から選ばれる線維症状態の治療又は予防のための、医薬の調製における式Ｉの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
【００８１】
ＴＡＦＩａ阻害剤は炎症、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬及びアトピー性皮膚炎の如き炎症性疾患及びアルツハイマー病及びパーキンソン病の如き神経変性疾患の治療において有効である。したがって、本発明の他の好ましい態様は炎症、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬及びアトピー性皮膚炎の如き炎症性疾患及びアルハイマー病及びパーキンソン病の如き神経変性疾患の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
【００８２】
ＴＡＦＩａはブラヂキニンに結合し、及び破壊する（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，  ３４，  ５８１１）。高血圧、アンギナ、心不全、肺の高血圧、腎不全及び器官不全の如き、ブラヂキニンの値を維持する又は高めることから恩恵を受けることが知られる多くの状態がある。したがって、本発明の他の好ましい態様はブラヂキニンの値を維持する又は高めることから恩恵を受ける状態の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
【００８３】
さらなる局面において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの状態を治療する又は予防する方法を提供する。
【００８４】
本発明の１の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、血栓症、特に心筋梗塞、深層静脈血栓症、卒中、若年性卒中、大脳梗塞、大脳血栓症、大脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠状動脈症候群の他の形態、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺の塞栓症、心臓不整脈に二次的な塞栓事件を治療する又は予防する、並びに介入手術後の心血管事件を予防する方法を提供する。本発明による治療に好適な血栓状態を有する患者はＶ因子変異、抗トロンビンＩＩＩ欠損、ヘパリン共因子ＩＩ欠損、タンパク質Ｃ欠損、タンパク質Ｓ欠損及び真性赤血球増加症の如き高共凝集性に関連する状態を有する者、及びホモシスチン血症又はホモシスチン尿症を示す者を含む。
【００８５】
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する又は予防する方法を提供する。
【００８６】
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、癒着又は皮膚の傷を治療する又は予防する方法を提供する。
【００８７】
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、癌を治療する又は予防する方法を提供する。
【００８８】
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、のう胞性線維症、肺の線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋性形成異常、線維性肺疾患、及び眼の手術中の眼内のフィブリン沈積の如き線維症状態を治療する又は予防する方法を提供する。
【００８９】
本発明の他の好ましい態様は、治療として有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬若しくはアトピー性皮膚炎の如き炎症性疾患又はアルツハイマー病若しくはパーキンソン病の如き神経変性疾患を治療する又は予防する方法を提供する。
【００９０】
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、ブラヂキニンの値を維持する又は高めることから恩恵を受ける状態を治療する又は予防する方法を提供する。
【００９１】
治療に関する本明細書中の全ての引用は治療的な、緩和的な及び予防的な処置を含むことが理解されるべきである。投与される化合物の量及び投与頻度は、年齢、体重及び健康状態の如き患者の特性、並びに所望されるＴＡＦＩａ阻害の程度を考慮して、主治医により決定されるであろう。典型的な７０ｋｇの成人についての毎日の総用量は一般的に１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは５０ｍｇ〜７５０ｍｇであろう。総用量は単一の又は別々の用量として与えられうる。
【００９２】
本発明に係る化合物は単独で又は他の治療用剤と共に使用されうる。他の治療用剤と共に使用されるとき、上記２の剤の投与は同時であり又は連続でありうる。同時投与は両方の剤を含む単一の投与形態の投与及び実質的に同時の別々の投与形態での２の剤の投与を含む。連続投与は処置が提供される期間において重複がある、異なるスケジュールにしたがう２の剤の投与を含む。式Ｉの化合物が共投与されうる好適な剤は抗血小板剤、抗共凝集剤及びプロフィブリン溶解剤を含む、抗血栓薬を含む。
【００９３】
好適な抗血栓薬は：アスピリン、Ｐｌａｖｉｘ（商標）、チクロピヂン、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（商標））、画分化されていないヘパリン、ヒルヂン（Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ（商標））、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、ヂピリダモール、Ｒｅｏｐｒｏ（商標）、Ａｇｇｒａｓｔａｔ（商標）、及びＩｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（商標）を含む。式Ｉの化合物はまた抗高血圧剤と共に及びスタチン、例えば、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）の如き異常脂肪血症を治療するための剤と共にも投与されうる。共投与のためのさらなる好適な薬物クラスはＸ因子阻害剤及びアミオダロン又はヂゴキシンの如き抗不整脈剤を含む。したがって、さらなる局面において、本発明は血栓症の治療用医薬の調製のための抗血栓剤を伴う、式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。好ましい態様において、上記抗血栓剤はプロフィブリン溶解剤である。より好ましい態様においては、上記抗血栓剤は組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）である。
【００９４】
さらなる局面において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に抗血栓剤と共に投与することを含む、血栓症を治療する又は予防する方法を提供する。好ましい態様において、上記抗血栓剤はプロフィブリン溶解剤である。より好ましい態様においては、上記抗血栓剤は組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）である。
【００９５】
さらなる局面において、本発明は：
ａ）本明細書中に開示される式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む組成物；
ｂ）抗血栓剤及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む組成物；及び
ｃ）容器
を含むキットを提供する。
【００９６】
このキットの構成成分は別々に、同時に又は連続して投与されうる。
本発明はまた透析のための体内に留置するカテーテル、置換心臓弁又は動脈ステントの如き血管内装置上のコーティングとしての；及び血栓症、特に心筋梗塞、深層静脈血栓症、卒中、若年性卒中、大脳梗塞、大脳血栓症、大脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠状動脈症候群の他の形態、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺の塞栓症、心臓不整脈に二次的な塞栓事件を予防する、及び経皮的経管的冠状動脈形成術、移植、ステント設置、冠状動脈バイパス手術又は外科的血管再生又は介入の他の形態の如き介入手術後の再狭窄の如き心血管事件の予防のための、心臓、肺及び腎臓透析機械の如き体外血液循環装置上のコーティングとしての、式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用をも提供する。
【００９７】
本発明は血管内部分が式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグでコーティングされた血管内装置；及び患者の血液と接触することになる部分が式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグでコーティングされた、心臓、肺及び腎臓透析機械の如き体外血液循環装置を提供する。
【００９８】
本発明に係る化合物は、その利用性が発展する血栓及びＴＡＦＩａの間の反応を妨げることに基づく、ＴＡＦＩａ阻害剤である。本発明に係る化合物はまたＴＡＦＩａ及び発展する血餅の間の反応に関連する部位で、活性化されていないＴＡＦＩ分子に結合することができるということが発見されている。範囲及び利用性の点で上記に示されるＴＡＦＩａ阻害剤の使用はＴＡＦＩに結合するＴＡＦＩａ阻害剤を含む。
【００９９】
本発明はさらに以下の、非限定的な例により例示される。
融点はガラスキャピラリー管を用いてＧａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置に基づいて決定され、及び補正されていない。別段の定めなき限り、全ての反応は窒素気体下で、商業的に入手可能な無水物溶媒を用いて行われた。「０．８８アンモニア」とは商業的に入手可能な約０．８８比重の水性アンモニア溶液をいう。薄層クロマトグラフィーはガラスで背部をつけた前コーティングされたＭｅｒｋ  シリカゲル（６０  Ｆ２５４）プレート上で行われ、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーは４０〜６３μｍのシリカゲル（Ｍｅｒｋ  シリカゲル６０）を用いて行われた。イオン交換クロマトグラフィーは脱イオン水で前洗浄された特別なイオン交換樹脂を用いて行われた。プロトンＮＭＲスペクトルは特定された溶媒中でＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００スペクトロメーター上で計測された。ＮＭＲスペクトルにおいて、溶媒ピークから区別された交換不可能なプロトンのみが報告される。低分解マススペクトルは、サーモスプレイ陽イオン化を用いてＦｉｓｏｎｓ  Ｔｒｉｏ  １０００又はエレクトロスプレイ陽若しくは陰イオン化を用いてＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ上で記録された。高分解マススペクトルはエレクトロスプレイ陽イオン化を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ａｐｅｘ  ＩＩ  ＦＴ−ＭＳ上で記録された。燃焼分析はＥｘｅｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，  Ｕｘｂｒｉｄｇｅ，  Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘにより行われた。光学回転は特定された溶媒及び濃度を用いてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計を用いて２５℃で決定された。（＋）又は（−）光学異性体といわれる例の化合物は、好適な溶媒中で決定されるとき光学回転の徴候に基づいて割り当てられる。
【０１００】
略語及び定義
Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）          Ｊ．  Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ  ＆  Ｓｏｈｎｅ，
Ｇｅｒｍａｎｙからのろ過剤
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ                                から入手可能なイオン交換樹脂
ａｔｍ                          大気における圧（１ａｔｍ＝７６０  Ｔｏｒｒ＝
１０１．３ｋＰａ）
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）          Ｂｉｏｔａｇｅ，ＵＫからのＦｌａｓｈ  ７５シリカ                                ゲルカートリッヂを用いて行われるクロマトグラフィ                                ー
ＢＯＣ                          第三−ブチルオキシカルボニル基
ｂｒ                            広い
ｃ                              １００ｍｌ当たりのｇでの光学回転計測に使用される                                濃度（１ｍｇ／ｍｌはｃ０．１０である）
ｃａｔ                          触媒
ｄ                              二重項
ｄｄ                            二重項の二重項
Ｄｅｇｕｓｓａ（商標）１０１    Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ                                から入手可能な活性化炭素上の１０重量％パラヂウム                                、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１
Ｄｏｗｅｘ（商標）              Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ                                からの、イオン交換樹脂
ｅｅ                            エナンチオマーの超過
ＨＲＭＳ                        高分解マススペクトロスコピー（エレクトロスプレイ                                イオン化ボジティブスキャン）
Ｈｙｆｌｏ（商標）              Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ                                からの、Ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒｃｅｌ（商標）
ｌｉｑ                          液体
ＬＲＭＳ                        低分解マススペクトロスコピー（エレクトロスプレイ                                又はサーモスプレイイオン化ボジティブスキャン）
ＬＲＭＳ（ＥＳ-）               低分解マススペクトロスコピー（エレクトロスプレイ                                イオン化ネガティブスキャン）
ｍ                              多重項
ｍ／ｚ                          マススペクトルピーク
ＭＣｌ（商標）ゲル              Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ                                ｏｒａｔｉｏｎからの多孔性重合体、ＣＨＰ２０Ｐ                                  ７５〜１５０μｍ
ｐｓｉ                          一平方インチ当たりのポンド（１ｐｓｉ＝６．９ｋＰ                                ａ）
ｑ                              四重項
Ｒf                             ＴＬＣ上での保持因子
ｓ                              一重項
Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）          Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  Ｃ18シリカゲルカート                                リッヂ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
ｔ                              三重項
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
δ                              化学シフト
【実施例】
【０１０１】
実施例１
２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化２１】
2005516972.tif 000023
塩酸（５ｍｌ、６Ｍ）を水（３ｍｌ）中の調製４８からの酸（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を３時間攪拌した。上記溶液を水（１５ｍｌ）で希釈し、及び水：０．８８アンモニア（９５：５）を溶離液として用いてＤｏｗｅｘ（商標）  ５０ＷＸ８イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、７０ｍｇとして得た。
【化２２】
2005516972.tif 000024
【０１０２】
代替の方法：
水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍｌ、５Ｍ）を水（１５ｍｌ）中の調製４７からのエステル（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、及び上記混合物をその後室温で１８時間攪拌した。上記溶液を水：０．８８アンモニア（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてＤｏｗｅｘ（商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をベージュ色の泡沫、５０ｍｇとして得た。
【０１０３】
実施例２
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化２３】
2005516972.tif 000025
調製５５からの保護されたアミン（粗い）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の氷冷した溶液に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水中に懸濁し、その後エーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。上記水性溶液をＤｏｗｅｘ（商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂、及び水：０．８８アンモニア（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、４０ｍｇとして得た。
【化２４】
2005516972.tif 000026
【０１０４】
実施例３
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化２５】
2005516972.tif 000027
上記表題の化合物を実施例２中に示される手順にしたがって調製５６からの保護されたアミノ酸から６４％収率で褐色の泡沫として得た。
【化２６】
2005516972.tif 000028
【０１０５】
実施例４
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化２７】
2005516972.tif 000029
水（６０ｍｌ）中の調製４９からの保護されたアミン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラヂウム（２５０ｍｇ）の混合物を室温で３時間５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）で水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記残留物を水で洗浄した。上記ろ過物を凍結乾燥させ、上記表題の化合物を固体、５６０ｍｇとして得た。
【化２８】
2005516972.tif 000030
【０１０６】
代替の方法：
水酸化ナトリウム溶液（５０μｌ、５Ｍ）をヂオキサン（３ｍｌ）中の調製４６からのエステル（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、及び上記溶液を室温で１８時間攪拌し、その後減圧下で濃縮させた。上記生成物を水（４ｍｌ）中に溶解し、塩酸（３ｍｌ、６Ｍ）を添加し、及び上記溶液を室温で４時間攪拌した。上記溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、及び水：０．８８アンモニア（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてＤｏｗｅｘ（商標）ＷＸ８イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を水中に溶解し、シリカゲルをとおしてろ過し、及び上記ろ過物を凍結乾燥させ、上記表題の化合物をフィルム、２ｍｇとして得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）２６７［ＭＨ+］
【０１０７】
実施例５
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化２９】
2005516972.tif 000031
２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の調製５０からの保護されたアミン（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラヂウム（Ｄｅｇｕｓｓａ（商標）１０１）の混合物を５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）及び室温で１８時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を水：０．８８アンモニア（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いて、Ｄｏｗｅｘ（商標）イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を含む画分を減圧下で蒸発させた。上記残留物を水（５ｍｌ）中に溶解し、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物を淡黄褐色の固体、５４０ｍｇとして得た。
【化３０】
2005516972.tif 000032
【０１０８】
実施例６
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸
【化３１】
2005516972.tif 000033
上記表題の化合物を実施例５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製５１からの保護されたアミンから７６％収率で得た。
【化３２】
2005516972.tif 000034
【０１０９】
実施例７
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸
【化３３】
2005516972.tif 000035
上記表題の化合物を実施例５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製５２からの保護されたアミンから５９％収率で固体として得た。
【化３４】
2005516972.tif 000036
【０１１０】
実施例８
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
【化３５】
2005516972.tif 000037
上記表題の化合物を実施例５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製５３からの保護されたアミンから６８％収率でベージュ色の固体として得た。
【化３６】
2005516972.tif 000038
【０１１１】
実施例９
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
【化３７】
2005516972.tif 000039
塩酸（０．０５％、３０ｍｌ）中の調製５４からの保護されたアミン（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ（商標））の混合物を５０ｐｓｉ及び室温で４時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を水：０．８８アンモニア（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてＤｏｗｅｘ（商標）イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を含む画分を蒸発させ、及び上記残留物を水中に溶解し、その後凍結乾燥させて、上記表題の化合物をベージュ色の粉末、１９ｍｇとして得た。
【化３８】
2005516972.tif 000040
【０１１２】
実施例１０
（＋）−（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
【化３９】
2005516972.tif 000041
上記表題の化合物を実施例２中に示される手順にしたがって、調製５７からの保護されたイミダゾールから７４％収率で白色固体として得た。
【化４０】
2005516972.tif 000042
【０１１３】
調製１
メチル２−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化４１】
2005516972.tif 000043
塩化水素をメタノール（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液をとおして１０分間泡立たせ、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、上記残留物を氷冷した重炭酸ナトリウム溶液中に懸濁し、及び上記懸濁物をヂクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させて上記表題の化合物を油、６００ｍｇとして得た。
【化４２】
2005516972.tif 000044
【０１１４】
調製２
メチル２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化４３】
2005516972.tif 000045
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の調製１からのブロミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）−３−（−）−（第三−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピローリヂン（３２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間熱した。上記冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９４：６）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油を得た。この生成物を酢酸エチル中に溶解し、及び水（３×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した水性抽出物をその後ヂクロロメタン（３×２０ｍｌ）で再抽出し、及びこれらの混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を油、１８０ｍｇとして得た。
【化４４】
2005516972.tif 000046
【０１１５】
調製３
メチル（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化４５】
2005516972.tif 000047
臭化ｎ−プロピル（０．１７ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中のＮα−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチヂンメチルエステル（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、及び上記混合物を還流下で１８時間熱した。ＴＬＣ分析が出発物質が残っていることを示したので、追加の臭化ｎ−プロピル（０．１７ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物をさらなる８時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させた。上記残留物を水中に溶解し、及び上記溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留のオレンジ色の油をヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、２００ｍｇとして得た。
【化４６】
2005516972.tif 000048
【０１１６】
調製４
（−）−メチル（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化４７】
2005516972.tif 000049
１−ブロモ−３−メチルブタン（４．４４ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）中のＮα−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチヂンメチルエステル（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、及び上記混合物を還流下で１８時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させた。上記残留物を水中に懸濁し、及び上記懸濁物を炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、その後酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、２．８ｇとして得た。
【化４８】
2005516972.tif 000050
【０１１７】
調製５
（−）−メチル（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化４９】
2005516972.tif 000051
上記表題の化合物を調製４中に示される手順にしたがって、Ｎα−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチヂンメチルエステル及び臭化２−シクロヘキシルエチルから４６％収率で無色の油として得た。
【化５０】
2005516972.tif 000052
【０１１８】
調製６
（−）−メチル（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化５１】
2005516972.tif 000053
上記表題の化合物を調製４中に示される手順にしたがって、Ｎα−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチヂンメチルエステル及び臭化フェネチルから４１％収率で無色の油として得た。
【化５２】
2005516972.tif 000054
【０１１９】
調製７
（−）−メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化５３】
2005516972.tif 000055
９５％蟻酸（３ｍｌ）中の調製３からの保護されたアミン（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３日間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、及び上記残留物をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油、４０ｍｇとして得た。
【化５４】
2005516972.tif 000056
【０１２０】
調製８
二塩酸（＋）−メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化５５】
2005516972.tif 000057
塩化水素を５℃のヂエチルエーテル（８０ｍｌ）中の調製４からの保護されたアミン（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液をとおして２０分間泡立たせ、及び生ずる懸濁物を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、及びメタノール、その後ヂエチルエーテルで共沸させ、上記表題の化合物を粘着性の油、２．２ｇとして得た。
【化５６】
2005516972.tif 000058
【０１２１】
調製９
（＋）−メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化５７】
2005516972.tif 000059
塩化水素を５℃のヂエチルエーテル（１２０ｍｌ）中の調製５からの保護されたアミン（６．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液をとおして２０分間泡立たせ、及び生ずる懸濁物を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、及びメタノール、その後ヂエチルエーテルで共沸させ、無色のゴムを得た。これを最小限の容積の重炭酸ナトリウム溶液中に懸濁し、及びヂクロロメタン（４×３０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を無色の油、４．２５ｇとして得た。
【化５８】
2005516972.tif 000060
【０１２２】
調製１０
（＋）−メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化５９】
2005516972.tif 000061
塩化水素を５℃のヂエチルエーテル（１００ｍｌ）中の調製６からの保護されたアミン（５．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液をとおして泡立たせ、及び生ずる懸濁物を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、及びメタノール、その後ヂエチルエーテルで共沸させ、上記表題の化合物の塩酸塩を泡沫として得た。サンプル（５００ｍｇ）を水中に溶解し、その後重炭酸ナトリウムを用いて中和し、及びこの溶液をヂクロロメタン（６×１５ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮させ、及びヂエチルエーテルで共沸させ、無色の油、２５０ｍｇを得た。
【化６０】
2005516972.tif 000062
【０１２３】
調製１１
ヂメチル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタンヂオエート
【化６１】
2005516972.tif 000063
塩化水素を５℃のメタノール（１Ｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液をとおして３０分間泡立たせ、及び上記溶液を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解し、及び生ずる溶液を５％水性重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）、その後塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を無色の油、５４ｇとして得た。
【化６２】
2005516972.tif 000064
【０１２４】
調製１２
（−）−ベンジル（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート
【化６３】
2005516972.tif 000065
ボロヒドリドナトリウム（１３．７７ｇ、３６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）中の調製１１からのヂエステル（５４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を４５℃まで温めた。メタノール（１４ｍｌ）を添加し、発熱を引き起こし（６４℃まで）、及び上記混合物を４５分間攪拌した。追加のメタノール（２８ｍｌ）を５０〜５５℃の温度を維持するために一滴ずつ添加し、及び一旦添加が完了したら、上記反応をさらなる１時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）及び５％水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で希釈し、及びその後酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機溶液を塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヘキサンで結晶化させ、上記表題の化合物を無色の固体、４３ｇとして得た。
【化６４】
2005516972.tif 000066
【０１２５】
調製１３
（＋）−ベンジル（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ヂメチル−１，３−オキサゾリヂン−３−カルボキシレート
【化６５】
2005516972.tif 000067
ｐ−トルエンスルフォン酸一水和物（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（４００ｍｌ）中の調製１２からのアルコール（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）及び２，２−ヂメトキシプロパン（１００ｍｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）及び塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油を酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０〜１００：０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をヂエチルエーテルでさらに共沸させ、上記表題の化合物を無色の濃い油、１０．４ｇとして得た。
【化６６】
2005516972.tif 000068
【０１２６】
調製１４
（＋）−ベンジル（４Ｓ）−２，２−ヂメチル−４−（２−オキソエチル）−１，３−オキサゾリヂン−３−カルボキシレート
【化６７】
2005516972.tif 000069
クロロクロム酸ピリヂニウム（１３．９ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（１５０ｍｌ）中の調製１３からのアルコール（９．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を２．５時間攪拌した。ヂエチルエーテル（１５０ｍｌ）を添加し、及び上記混合物をさらなる５分間攪拌し、その後シリカゲルをとおしてろ過した。上記残留物をヂクロロメタン：ヂエチルエーテル（５０：５０、２００ｍｌ）で洗浄した。上記混合されたろ過物を減圧下で蒸発させ、及び上記残留のオレンジ色の油をヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜８０：２０）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、６．１ｇとして得た。
【化６８】
2005516972.tif 000070
【０１２７】
調製１５
（＋）−ベンジル（４Ｓ）−４−［２−（｛（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル｝−アミノ）エチル］−２，２−ヂメチル−１，３−オキサゾリヂン−３−カルボキシレート
【化６９】
2005516972.tif 000071
メタノール（１５ｍｌ）中の調製７からのイミダゾール（１．２８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（３０ｍｌ）中の調製１４からのアルデヒド（１．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．４８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３Å分子ふるい、続いてシアノボロヒドリドナトリウム（５７０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、及び上記混合物を５分間攪拌し、その後減圧下で濃縮させた。上記残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルの混合物中に懸濁し、上記懸濁物をＨｙｆｌｏ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を分離した。上記水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、及び混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９４：６）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を含む画分を減圧下で濃縮させ、上記残留物を０．５Ｍ塩酸中に５分間懸濁し、その後上記溶液を重炭酸ナトリウムを用いて中和した。この溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を無色の油、１．０ｇとして得た。
【化７０】
2005516972.tif 000072
【０１２８】
調製１６
（＋）−ベンジル（４Ｓ）−４−［２−（｛（１Ｓ）−１−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルエチル｝−アミノ）エチル］−２，２−ヂメチル−１，３−オキサゾリヂン−３−カルボキシレート
【化７１】
2005516972.tif 000073
メタノール（１０ｍｌ）中の調製８からのイミダゾール（１．５１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（３０ｍｌ）中の調製１４からのアルデヒド（１．３４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．５９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４Å分子ふるい、続いてシアノボロヒドリドナトリウム（６１０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、及び上記混合物を３０分間攪拌し、その後減圧下で蒸発させた。上記残留物を水中に懸濁し、上記懸濁物を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、及びＨｙｆｌｏ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を重炭酸ナトリウムを用いて中和し、その後酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．８：０：０．２〜９５．８：４：０．２）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、上記表題の化合物を無色の油、９３０ｍｇとして得た。
【化７２】
2005516972.tif 000074
【０１２９】
調製１７
（＋）−ベンジル（４Ｓ）−４−｛２−［（（１Ｓ）−２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メトキシ−カルボニルエチル）アミノ］エチル｝−２，２−ヂメチル−１，３−オキサゾリヂン−３−カルボキシレート
【化７３】
2005516972.tif 000075
ヂクロロメタン（２０ｍｌ）中の調製１４からのアルデヒド（３．９７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液をヂクロロメタン（８０ｍｌ）中の調製９からのイミダゾール（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８１ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記溶液を４０分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４．５５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を重炭酸ナトリウム溶液及び塩水（９０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．８：０．２〜９６．８：３：０．２）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をヂエチルエーテルで共沸させ、上記表題の化合物を薄黄色油、４．５ｇとして得た。
【化７４】
2005516972.tif 000076
【０１３０】
調製１８
（＋）−ベンジル（４Ｓ）−４−｛２−［（（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル）アミノ］エチル｝−２，２−ヂメチル−１，３−オキサゾリヂン−３−カルボキシレート
【化７５】
2005516972.tif 000077
上記表題の化合物を調製１７中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製１４からのアルデヒド及び調製１０からのイミダゾールから５６％収率で無色の油として得た。
【化７６】
2005516972.tif 000078
【０１３１】
調製１９
（＋）−ベンジル（４Ｓ）−４−［２−（｛（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）］エチル｝アミノ）エチル］−２，２−ヂメチル−１，３−オキサゾリヂン−３−カルボキシレート
【化７７】
2005516972.tif 000079
塩酸メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（１２．２ｇ、２７ｍｏｌ）を水中に懸濁し、及び上記溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、その後ヂクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させて、油、１１．１ｇを得た。上記油をヂクロロメタン（１６０ｍｌ）中に溶解し、ＭｇＳＯ4（２０ｇ）及びヂクロロメタン（４０ｍｌ）中の調製１４からのアルデヒド（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記混合物を室温で４０分間攪拌し、その後ろ過した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をろ過物に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、及び上記混合物をヂクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．８：０：０．２〜９５．８：４：０．２）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を黄色油、１８ｇとして得た。
【化７８】
2005516972.tif 000080
【０１３２】
調製２０
（＋）−メチル（２Ｓ）−２−［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化７９】
2005516972.tif 000081
塩化水素をヂオキサン（１０ｍｌ）中の調製１５からのエステル（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液をとおして２５分間泡立たせ、その後上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、上記残留の泡を水中に溶解し、及び上記溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、その後ヂクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機溶液を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．８：０：０．２〜９６：４：０．２）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をゴム、５２０ｍｇとして得た。
【化８０】
2005516972.tif 000082
【０１３３】
調製２１
（−）−メチル（２Ｓ）−２−［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化８１】
2005516972.tif 000083
ヂオキサン（３０ｍｌ）中の調製１６からのエステル（９３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液及び濃縮させた塩酸（１ｍｌ）を室温で１時間攪拌し、冷却し、水（１５ｍｌ）で希釈し、その後３５℃未満で減圧下で濃縮させ、ヂオキサンを除いた。上記残留物を水（１５ｍｌ）で希釈し、その後重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、及び上記混合物をヂクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．８：０：０．２〜９５．８：４：０．２）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、６３０ｍｇとして得た。
【化８２】
2005516972.tif 000084
【０１３４】
調製２２
（−）−メチル（２Ｓ）−２−［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化８３】
2005516972.tif 000085
上記表題の化合物を調製２１中に示される手順にしたがって、調製１７からのエステルから７７％収率で無色の油として得た。
【化８４】
2005516972.tif 000086
【０１３５】
調製２３
メチル（２Ｓ）−２−［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化８５】
2005516972.tif 000087
上記表題の化合物を調製２１中に示される手順にしたがって、調製１８からのエステルから８６％収率で無色の油として得た。
【化８６】
2005516972.tif 000088
【０１３６】
調製２４
（−）−メチル（２Ｓ）−２−［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化８７】
2005516972.tif 000089
上記表題の化合物を調製２１中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製１９からのエステルから４２％収率でヂエチルエーテルからの蒸発後の泡沫として得た。
【化８８】
2005516972.tif 000090
【０１３７】
調製２５
（−）−メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化８９】
2005516972.tif 000091
ヂクロロメタン（３ｍｌ）中の塩化メタンスルフォニル（９３μｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をヂクロロメタン（３０ｍｌ）中の調製２０からのアルコール（５２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４０μｌ、２．４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、上記残留物を重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルの間で分割し、及び上記相を分離した。上記水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、３５４ｍｇとして得た。
【化９０】
2005516972.tif 000092
【０１３８】
調製２６
（−）−メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化９１】
2005516972.tif 000093
上記表題の化合物を調製２５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製２１からのアルコールから７４％収率で無色の油として得た。
【化９２】
2005516972.tif 000094
【０１３９】
調製２７
メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化９３】
2005516972.tif 000095
上記表題の化合物を調製２５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製２２からのアルコールから９７％収率で無色の油として得た。
【化９４】
2005516972.tif 000096
【０１４０】
調製２８
（＋）−メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化９５】
2005516972.tif 000097
上記表題の化合物を調製２５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製２３からのアルコールから９１％収率で無色の油として得た。
【化９６】
2005516972.tif 000098
【０１４１】
調製２９
（−）−メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化９７】
2005516972.tif 000099
上記表題の化合物を調製２５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製２４からのアルコールから９１％収率でヂエチルエーテルからの蒸発後の泡沫として得た。
【化９８】
2005516972.tif 000100
【０１４２】
調製３０
（＋）−メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化９９】
2005516972.tif 000101
酢酸（１８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の調製２９からのイミダゾール（１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水中に懸濁した。上記懸濁物を重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、及びヂクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．８：０：０．２〜９３．８：６：０．２）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油を得た。これをヂエチルエーテル中に懸濁し、及び上記懸濁物を減圧下で濃縮させ、白色固体、４５８ｍｇを得た。
【化１００】
2005516972.tif 000102
【０１４３】
調製３１
（−）−メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化１０１】
2005516972.tif 000103
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の調製３０からのイミダゾール（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、臭化３−シクロヘキシルプロピル（４１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１８時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させ、及び上記残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分割した。上記相を分離し、上記水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、第一に、ヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の溶離勾配を用いて、第二に、トルエン：ヂエチルアミン（１００：０〜９７：３）の溶離勾配を用いて、及び第三に、ヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７．５：２．５）の溶離勾配を用いて、３の連続した段階で精製した。生ずる油をヂエチルエーテル中に懸濁し、及び上記懸濁物を減圧下で濃縮させ、上記表題の化合物を無色の油、４００ｍｇとして得た。
【化１０２】
2005516972.tif 000104
【０１４４】
調製３２
（−）−メチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１０３】
2005516972.tif 000105
圧縮された空気をヂクロロメタン（１５ｍｌ）中の調製３０からのイミダゾール（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ベンゼンホウ酸（２３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（２７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ピリヂン（０．１５ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）及び粉末化した４Å分子ふるい（４０ｍｇ）の混合物をとおして２２℃で６時間泡立たせた。上記空気流をその後停止し、及び上記混合物をさらなる１８時間室温で攪拌した。上記反応混合物を水（２０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びヂクロロメタン（５０ｍｌ）中のエチレンヂアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩（０．８ｇ）の溶液で希釈し、及び上記混合物を激しく２時間攪拌した。上記層を分離し、上記水相をヂクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機溶液を塩水（３×４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。残留の油をヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の溶離勾配を用いて２回、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をヂエチルエーテル中に懸濁し、及び上記懸濁物を減圧下で濃縮させ、上記表題の化合物を無色の油、１００ｍｇとして得た。
【化１０４】
2005516972.tif 000106
【０１４５】
調製３３
（−）−ヂメチル（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンヂオエート
【化１０５】
2005516972.tif 000107
ヂクロロメタン（２０ｍｌ）中の二炭酸  ヂ−第三−ブチル（１０．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液をヂクロロメタン（６０ｍｌ）中の塩化Ｌ−アスパラギン酸ヂメチルエステル（９．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．４ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液をヂクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヘキサンで粉砕し、上記表題の化合物を白色固体、１１ｇとして得た。
【化１０６】
2005516972.tif 000108
【０１４６】
調製３４
（＋）−ヂメチル（２Ｒ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンヂオエート
【化１０７】
2005516972.tif 000109
上記表題の化合物を調製３３中に示される手順にしたがって、塩化Ｄ−アスパラギン酸ヂメチルエステル及び二炭酸  ヂ−第三−ブチルから９４％収率で白色固体として得た。
【化１０８】
2005516972.tif 000110
【０１４７】
調製３５
ヂメチル（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンヂオエート
【化１０９】
2005516972.tif 000111
上記表題の化合物を調製３３中に示されるものと同様の手順にしたがって、Ｌ−グルタミン酸ヂメチルエステル及び二炭酸  ヂ−第三−ブチルから９４％収率で油として得た。
【化１１０】
2005516972.tif 000112
【０１４８】
調製３６
（−）−第三−ブチル（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート
【化１１１】
2005516972.tif 000113
ボロヒドリドナトリウム（８８０ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の調製３３からのエステル（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を４５℃まで温めた。乾燥メタノール（１ｍｌ）を添加し、上記混合物を２０分間攪拌し、さらなるメタノール（２ｍｌ）を５０〜５５℃の温度を維持するために一滴ずつ添加し、及び一旦添加が完了したら、上記反応を５０℃で１時間、その後室温で１８時間攪拌した。上記混合物を冷却し、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈し、及びその後酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をヘキサンで粉砕して、上記表題の化合物を白色固体、１．２５ｇとして得た。
【化１１２】
2005516972.tif 000114
【０１４９】
調製３７
（＋）−第三−ブチル（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート
【化１１３】
2005516972.tif 000115
上記表題の化合物を調製３６中に示される手順にしたがって、調製３４からのエステルから５９％収率で白色固体として得た。
【化１１４】
2005516972.tif 000116
【０１５０】
調製３８
（−）−第三−ブチル（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチルカルバメート
【化１１５】
2005516972.tif 000117
上記表題の化合物を調製３６中に示される手順にしたがって、調製３５からのエステルから７８％収率で無色の結晶として得た。
【化１１６】
2005516972.tif 000118
【０１５１】
調製３９
（−）−（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（メチルスルフォニル）オキシ］ブチルメタンスルフォネート
【化１１７】
2005516972.tif 000119
トリエチルアミン（１．６３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）中の調製３６からのヂオール（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の冷却した（−１０℃）懸濁物に添加した。塩化メタンスルフォニル（０．８３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、及び一旦添加が完了したら、上記反応をさらなる２時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留物をヘキサンで粉砕し、上記表題の化合物を白色固体、１．６ｇとして得た。
【化１１８】
2005516972.tif 000120
【０１５２】
調製４０
（＋）−（２Ｒ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（メチルスルフォニル）オキシ］ブチルメタンスルフォネート
【化１１９】
2005516972.tif 000121
上記表題の化合物を調製３９中に示される手順にしたがって、調製３７からのヂオールから、９１％収率で白色固体として得た。
【化１２０】
2005516972.tif 000122
【０１５３】
調製４１
（−）−（２Ｓ）−２−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（メチルスルフォニル）オキシ］ペンチルメタンスルフォネート
【化１２１】
2005516972.tif 000123
上記表題の化合物を調製３９中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製３８からのヂオールから、８５％収率で白色固体として得た。
【化１２２】
2005516972.tif 000124
【０１５４】
調製４２
（＋）−メチル（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１２３】
2005516972.tif 000125
調製３９からのメシレート（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（３０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を還流下で６日間熱した。上記冷却した混合物を重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で濃縮させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、１８０ｍｇとして得た。
【化１２４】
2005516972.tif 000126
【０１５５】
調製４３
（−）−メチル（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１２５】
2005516972.tif 000127
上記表題の化合物を調製４２中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製４０からのメシレート及びメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートから１６％収率で無色の泡沫として得た。
【化１２６】
2005516972.tif 000128
【０１５６】
調製４４
（−）−メチル（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ピペリヂニル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１２７】
2005516972.tif 000129
上記表題の化合物を調製４２中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製４１からのメシレート及びメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートから８％収率で無色の泡沫として得た。
【化１２８】
2005516972.tif 000130
【０１５７】
調製４５
メチル（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１２９】
2005516972.tif 000131
調製４２からの保護されたイミダゾール（２３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び９０％酢酸（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で９０分間攪拌した。上記冷却した溶液を減圧下で濃縮させ、上記残留物を水中に溶解し、及び生ずる溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。この水性混合物をヂクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機抽出物を塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９２：８）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油、９８ｍｇとして得た。
【化１３０】
2005516972.tif 000132
【０１５８】
調製４６
メチル（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１３１】
2005516972.tif 000133
臭化ｎ−プロピル（２５μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中の調製４５からのイミダゾール（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、及び上記反応混合物を還流下で１８時間熱した。ＴＬＣ分析が出発物質が残っていることを示したので、追加の臭化ｎ−プロピル（２５μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を還流下でさらなる１８時間熱した。ＴＬＣ分析が出発物質が残っていることを示したので、追加の臭化ｎ−プロピル（２５μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を還流下でさらなる１８時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させ、上記残留物を水中に溶解し、及び生ずる溶液をヂクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９２：８）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油、１８ｍｇとして得た。
【化１３２】
2005516972.tif 000134
【０１５９】
調製４７
メチル２−［（３Ｓ）−３−アミノピローリヂニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートビス（トリフルオロ酢酸）
【化１３３】
2005516972.tif 000135
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）をヂクロロメタン（４ｍｌ）中の調製２からの保護されたアミノ酸（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、及び上記残留物をヂクロロメタン（３×２０ｍｌ）で、その後ヂエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で共沸させ、上記表題の化合物をオレンジ色の油、４００ｍｇとして得た。
【化１３４】
2005516972.tif 000136
【０１６０】
調製４８
２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化１３５】
2005516972.tif 000137
水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ、２Ｍ）をヂオキサン（１０ｍｌ）中の調製２からのエステル（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水：０．８８アンモニア（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いてＤｏｗｅｘ（商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物、１６０ｍｇを得た。
【化１３６】
2005516972.tif 000138
【０１６１】
調製４９
（＋）−（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化１３７】
2005516972.tif 000139
水酸化ナトリウム溶液（０．７２ｍｌ、５Ｍ）をヂオキサン（１４ｍｌ）中の調製２５からのエステル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で７２時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水：０．８８アンモニア（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いて、Ｄｏｗｅｘ（商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体を得た。これをヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：０．５）の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、１４０ｍｇとして得た。
【化１３８】
2005516972.tif 000140
【０１６２】
調製５０
（＋）−（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピローリヂニル）−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化１３９】
2005516972.tif 000141
水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ、５Ｍ）をヂオキサン（１２ｍｌ）及び水（６ｍｌ）中の調製２６からのエステル（１７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水：０．８８アンモニア：メタノール（１００：０：０〜９０：５：５）の溶離勾配を用いて、Ｄｏｗｅｘ（商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、泡沫を得た。これを酢酸エチル／メタノール中に懸濁し、上記懸濁物をろ過し、及び上記ろ過物を減圧下で濃縮させ、及びエーテルで共沸させて、上記表題の化合物を無色の固体、１００ｍｇとして得た。
【化１４０】
2005516972.tif 000142
【０１６３】
調製５１
（＋）−（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−［１−（２−シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
【化１４１】
2005516972.tif 000143
上記表題の化合物を調製５０中に示される手順にしたがって、調製２７からのエステルから７８％収率で無色の泡沫として得た。
【化１４２】
2005516972.tif 000144
【０１６４】
調製５２
（＋）−（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
【化１４３】
2005516972.tif 000145
上記表題の化合物を調製５０中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製３１からのエステルから５４％収率で無色の泡沫として得た。
【化１４４】
2005516972.tif 000146
【０１６５】
調製５３
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
【化１４５】
2005516972.tif 000147
上記表題の化合物を調製５０中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製２８からのエステルから５８％収率で無色の泡沫として得た。
【化１４６】
2005516972.tif 000148
【０１６６】
調製５４
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−［１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸
【化１４７】
2005516972.tif 000149
水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍｌ、５Ｍ）をヂオキサン（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の調製３２からのエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水：０．８８アンモニア（１００：０〜９０：５）の溶離勾配を用いてＤｏｗｅｘ（商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を泡沫、６０ｍｇとして得た。
【化１４８】
2005516972.tif 000150
【０１６７】
調製５５
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートナトリウム
【化１４９】
2005516972.tif 000151
水酸化ナトリウム溶液（０．２２ｍｌ、５Ｍ）をヂオキサン（５ｍｌ）中の調製４２からのエステル（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。水（５ｍｌ）を添加し、上記混合物をさらなる２時間攪拌し、及び減圧下で蒸発させて、ペーストを得、それをさらなる精製なしに使用した。
【化１５０】
2005516972.tif 000152
【０１６８】
調製５６
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピローリヂニル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
【化１５１】
2005516972.tif 000153
ヂオキサン（１４ｍｌ）及び水（７ｍｌ）中の調製４３からのエステル（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（０．５１ｍｌ、５Ｍ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮させ、上記残留物を水で希釈し、及び生ずる溶液を塩酸を用いてｐＨ４まで酸性化した。重炭酸ナトリウム溶液をｐＨを６．５に合わせるために添加し、及び上記混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでの共沸後、上記表題の化合物を白色固体、１８０ｍｇとして得た。
【化１５２】
2005516972.tif 000154
【０１６９】
調製５７
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリヂニル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートナトリウム
【化１５３】
2005516972.tif 000155
上記表題の化合物を調製５５中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製４４からのエステルから粗生成物で得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）５８１［ＭＨ+］
【０１７０】
本発明に係る化合物はＢｏｆｆａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ２７３，  ２１２７中に開示されるものに基づいた、以下の分析を用いて試験されうる。化合物を活性化したＴＡＦＩ及びＴＡＦＩａの標準基質と共にインキュベートし、上記基質の加水分解速度を決定し、及び化合物の非存在下での加水分解速度と比較し、及び阻害の量をＫｉで表す。
【０１７１】
ＴＡＦＩａ阻害の分析
ｉ）ＴＡＦＩ活性化
ヒトＴＡＦＩ（組換え又は精製）を、２０μｌのストック溶液（３６０μｇ／ｍｌ）を１５０ｍＭ塩化ナトリウム及び０．０１％ＴＷＥＥＮ  ８０（ポリオキシエチレン−ソルビタン一オレイン酸）を含む５０μＬの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルフォン酸］）緩衝液ｐＨ７．６中で１０μｌのヒトトロンビン（１０ＮＩＨユニット／ｍｌ）、１０μｌのウサギトロンボモヂュリン（３０μｇ／ｍｌ）、６μｌの塩化カルシウム（５０ｍＭ）と共に２２℃で２０分間インキュベートすることにより活性化した。インキュベーション時間の終わりに、トロンビンを１０μＬのＰＰＡＣＫ（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン）（１００ｎＭ）の添加により中和した。生ずるＴＡＦＩａ溶液を氷上に５分間貯蔵し、及び最後に１７５μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈した。
【０１７２】
ｉｉ）Ｋｉ決定（ＴＡＦＩａ）
計算されたＫｉ
水中のいくつかの異なる希釈の試験化合物を作出した。２０μｌのそれぞれの希釈物に１５０μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液及び１０μｌのＴＡＦＩａを添加し、それをその後２４℃で１５分間前インキュベートした。それぞれの希釈物にその後２０μｌのフリールアクリロイル−アラニル−リヂン（ＦＡＡＬ）を標準の濃度で添加した。基質ターンオーバーを、上記反応混合物の吸収を３３０ｎｍで１５秒毎に３０分間読むことにより計測した。上記反応を２４℃で行い、及びサンプルをそれぞれの吸収計測の前に３秒間混合した。
試験化合物濃度に対する％阻害のグラフをその後プロットした；それからＩＣ50値を計算した。上記Ｋｉ値をその後Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した。
２のコントロール、ポジティブ及びネガティブをそれぞれの場合において、結果の正確さを確認するために使用した。第一のコントロールについて、上記分析を上記のように、ただし、試験化合物の希釈物ではなく２０μｌの水で行った。これは最小の阻害を示した。第二のコントロールについて、上記分析を上記のように、ただし、試験化合物の希釈物ではなく有効な量の非特異的カルボキシペプチダーゼ阻害剤で行った。これは最大の阻害を示した。上記２のコントロールがそれぞれ最小及び最大の阻害を示さなかったとき、結果は省かれ、及び上記試験化合物は再び分析された。
【０１７３】
上記分析を用いて、実施例の化合物はＴＡＦＩａの潜在的な及び選択的な阻害剤であることがわかった。試験された全ての化合物は２０μＭ未満のＫｉ値を有した。いくつかの化合物の特異的なＫｉ値は以下に詳述される：
【０１７４】
実施例の化合物：    Ｋｉ（ＴＡＦＩａ）
２                  ６０ｎＭ
４                  ２２ｎＭ
６                  ７ｎＭ
８                  １０ｎＭ
９                  ８ｎＭ
【０１７５】
ＣＰＮに対するＴＡＦＩａについての本発明に係る化合物の選択性は、ＣＰＮについての本発明に係る化合物のＫｉを計算し、その後それをＴＡＦＩａについてのＫｉと比較することにより決定された。上記ＫｉはＴＡＦＩａ  Ｋｉの計算についての分析を用いて、ただし、１０μｌのヒトＣＰＮを１０μｌのＴＡＦＩａについて置き換えて計算された。試験された本発明に係るそれらの化合物は＞５０：１の次数の、ＣＰＮに対するＴＡＦＩａについての強い選択性を示した。いくつかの化合物の特異的なＫｉ値及び計算された選択性は以下に詳述される：
【０１７６】
実施例の化合物：    Ｋｉ（ＣＰＮ）    選択性
４                  ＞１０μＭ        ＞４５０
６                  ＞１０μＭ        ＞１４００
【国際調査報告】
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