(57)【要約】本発明は、コアがＡＰＩを含み、シェルがたとえばシェル中のＡＰＩの拡散を制御することによって実質的に放出を支配するコア−シェル剤形または単位を含む。シェルは放出抑制ポリマーおよび放出調節ポリマーの粒子を含む。シェルは実質的に不浸透性であるが、放出調節ポリマーは活性化されると放出調節ポリマー中の拡散を可能にするために適する。コアは、シェルとコアのＡＰＩを含む部分との間に緩衝領域を含むことがある。剤形は複数の単位を含むことがある。本発明の剤形は粉体組成を調節することによって時間的尺度を調節することができ、ほぼゼロ次放出である放出プロフィルを提供することができる。本発明は三次元印刷などのそのような剤形を製造する方法をさらに含む。
2005524702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの単位を有する剤形であって、該単位がさらに
少なくとも一つの活性製薬成分を含むコア、および
該コアを囲むシェルであって、水に実質的に不溶であるが水以外の溶媒に室温で可溶性である放出抑制ポリマーおよび放出調節ポリマーをさらに含むシェル
を含む、剤形。
【請求項２】
前記シェル中の放出調節ポリマーのうち少なくともいくつかは、別個の粒子の形態で存在し、該粒子は、他の粒子と接触している、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記シェル中の放出調節ポリマーのうち少なくともいくつかは、部分的に蛇行する連続的な経路の形態で存在し、該経路がより広い部分およびより狭い部分を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記シェル中の放出調節ポリマーのうち少なくともいくつかは、部分的に三次元的に相互接続した網目状の形態で存在する、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記シェルには微視的欠陥が実質的に存在しない、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記シェルが少なくとも１００ミクロンの厚さを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記シェルが約８００ミクロンの厚さを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記シェル中の放出調節ポリマーの少なくともいくつかは、平均粒径寸法を有する別個の粒子の形態で存在し、該シェルが該平均粒径寸法の少なくとも３倍の厚さを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
前記放出抑制ポリマーおよび放出調節ポリマーが、前記剤形からの活性製薬成分の放出プロフィルの所望の時間的尺度によって決定される比率で前記シェル中に存在する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
前記シェル中の放出調節ポリマーが、該シェル中の放出調節ポリマーおよび放出抑制ポリマーを合わせた合計の２０体積％から６０体積％の範囲にある、請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
前記放出抑制ポリマーが実質的に体液によって影響を受けない、請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
前記放出抑制ポリマーが水に対して実質的に不浸透性である、請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記放出抑制ポリマーが疎水性である、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記放出抑制ポリマーが、少なくとも一つの非水溶媒に可溶性である少なくとも一つの成分を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記放出抑制ポリマーがエタノールに可溶性である少なくとも一つの成分を有する、請求項１４に記載の剤形。
【請求項１６】
請求項１に記載の剤形であって、前記放出抑制ポリマーが、以下：
ポリビニルアセテート約８０％、ポリビニルピロリドン約１９％、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシリカ約１％未満との混合物、その他のポリビニルアセテート、エチルセルロースおよびポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩化物からなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１７】
前記放出抑制ポリマーは、活性製薬成分が熱損傷を被る温度よりも低いガラス転移点を可塑剤無添加状態で有する少なくとも一つの成分を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１８】
前記放出抑制ポリマーは、活性製薬成分が熱損傷を被る温度よりも低いガラス転移点を可塑剤添加状態で有する少なくとも一つの成分を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１９】
水と接触すると前記放出調節ポリマー中の水溶液の拡散が可能になる、請求項１に記載の剤形。
【請求項２０】
水と接触すると前記放出調節ポリマーがゲルを形成することができる、請求項１に記載の剤形。
【請求項２１】
水のｐＨによってほとんど影響されずに前記放出調節ポリマーが水を吸収する、請求項１に記載の剤形。
【請求項２２】
前記放出調節ポリマーが親水性である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２３】
体液と接触すると放出調節ポリマーが少なくともわずかに分解または溶解する、請求項１に記載の剤形。
【請求項２４】
前記放出調節ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリレート−メタクリレートエステル共重合体、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、ゲランガム、ローカストビーンガム、グアーガム、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項２５】
シェルが均一なシェル壁厚さを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項２６】
シェルが変化するシェル壁厚さを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項２７】
シェルが非薬剤物質を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項２８】
前記剤形が三次元印刷によって作製され、三次元印刷された剤形が滴間距離、線間距離および粉体層厚さの寸法増分を有し、シェルが少なくとも滴間距離一つ、線間距離一つまたは粉体層厚さ一つ分の厚さを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項２９】
前記剤形が三次元印刷によって作製され、三次元印刷された剤形が滴間距離、線間距離および粉体層厚さの寸法増分を有し、シェルが少なくとも滴間距離二つ、線間距離二つまたは粉体層厚さ二つ分の厚さを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３０】
前記シェルが可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３１】
前記可塑剤および放出抑制ポリマーが同じ溶媒に可溶性である、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３２】
前記可塑剤がエタノールに可溶性である、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３３】
前記可塑剤がクエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、カルボン酸エステル類およびリン酸エステル類からなる群より選択される、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３４】
前記放出抑制ポリマー中に分散したミセルの形で前記可塑剤がシェル中に存在する、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３５】
コアがシェルに閉じ込められた放出抑制ポリマーおよび放出調節ポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３６】
前記コアが、前記シェルに含まれるように放出抑制ポリマーおよび放出調節ポリマーを含み、該コアが該コア中の放出調節ポリマーに対する放出抑制ポリマーのコア比を有し、シェルがシェル中の放出調節ポリマーに対する放出抑制ポリマーのシェル比を有し、コア比が実質的にシェル比と同じである、請求項１に記載の剤形。
【請求項３７】
前記コアが非結合粉体粒子を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３８】
前記コアが活性製薬成分によって互いに結合した粉体粒子を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３９】
少なくともコアの一部がコアバインダ物質をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４０】
コア中において、放出調節ポリマー粒子が粒子内に吸収されたＡＰＩを含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４１】
前記コアが、該コア中のボイド体積に等しい水の体積中に、体温で溶液中に含まれ得るより多くの活性薬剤成分を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４２】
前記コアが、該コア中のボイド体積に等しい水の体積中に、体温で溶液中に含まれ得る量以下の活性製薬成分を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４３】
コアがコア領域の立方ミリメートルあたり約０．３４ミリグラム以下の活性製薬成分を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４４】
前記活性製薬成分が水溶性である、請求項１に記載の剤形。
【請求項４５】
前記活性製薬成分が、塩酸プソイドエフェドリン、メトプロロール、マレイン酸ｄ−クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、カフェイン、マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、アミノフィリンおよびクエン酸オルフェナドリンからなる群からの少なくとも一つの物質を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４６】
前記コアが活性製薬成分を含む中心領域、および中心領域を囲む緩衝領域を含み、緩衝領域が少なくとも部分的に多孔性を有し非薬剤成分を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４７】
前記剤形からの活性製薬成分の放出において所望の遅延時間を提供するために緩衝領域の大きさが設定される、請求項４６に記載の剤形。
【請求項４８】
初期の爆発的な活性製薬成分放出を防ぐために緩衝領域の大きさが設定される、請求項４６に記載の剤形。
【請求項４９】
前記緩衝領域が少なくとも２００マイクロメートルの厚さを有する、請求項４６に記載の剤形。
【請求項５０】
前記緩衝領域が前記シェル中に含まれると同じ放出調節ポリマーおよび同じ放出抑制ポリマーを含み、前記緩衝領域が緩衝領域中の放出調節ポリマーに対する放出抑制ポリマーの緩衝領域比を有し、該シェルが該シェル中の放出調節ポリマーに対する放出抑制ポリマーのシェル比を有し、緩衝領域比がシェル比と実質的に同じである、請求項４６に記載の剤形。
【請求項５１】
前記剤形が三次元印刷によって作製され、三次元印刷された剤形が粒子間距離、線間距離および粉体層厚さの寸法増分を有し、緩衝領域が少なくとも粒子間距離一つ、線間距離一つまたは粉体層厚さ一つ分の厚さを有する、請求項４６に記載の剤形。
【請求項５２】
前記単位が直角プリズムの形状を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項５３】
前記単位が円筒形の形状を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項５４】
少なくとも一つのさらなる単位をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項５５】
前記さらなる単位が単位間結合物質を含む結合構造によって前記単位に結合している、請求項５４に記載の剤形。
【請求項５６】
前記単位間結合物質が水に可溶性である、請求項５５に記載の剤形。
【請求項５７】
単位間結合物質が特定のｐＨの水溶液に可溶性である、請求項５５に記載の剤形。
【請求項５８】
前記さらなる単位が前記第一の単位と実質的に同一である、請求項５４に記載の剤形。
【請求項５９】
前記少なくとも一つのさらなる単位が前記第一の単位と異なる、請求項５４に記載の剤形。
【請求項６０】
前記少なくとも一つのさらなる単位がシェルを含まない、請求項５４に記載の剤形。
【請求項６１】
前記単位を封じ込めるカプセルをさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項６２】
前記コアが２０％を超えるボイド率を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項６３】
単位または剤形が５％未満のボイド率を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項６４】
剤形を作製する方法であって、
実質的に水に不溶であるが別の溶媒に可溶性である、放出抑制ポリマーの粒子および放出調節ポリマーの粒子を含む粉体の層を堆積させる工程；
選ばれた場所の粉体上に該放出抑制ポリマー用の溶媒を含むシェルバインダ液のパターンを堆積させる工程；
選ばれた場所の粉体上にＡＰＩ含有液のパターンを堆積させる工程；
所望の形状を製造するのに上記の工程を十分な回数反復する工程であって、該シェルバインダ液および該ＡＰＩ含有液が層によって異なる工程、
該剤形を乾燥させる工程、および
該剤形から非結合粉体を分離する工程
を包含する方法。
【請求項６５】
さまざまな層中の選ばれた場所のパターンが、前記ＡＰＩ含有液を受け取った領域があり、その領域がシェルバインダ液を受け取った領域によって完全に囲まれているようなパターンである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記シェルバインダ液が、放出抑制ポリマーが可溶性である溶媒である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記シェルバインダ液が、放出抑制ポリマーおよび可塑剤が可溶性である溶媒である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記シェルバインダ液がエタノールである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記シェルバインダ液が可塑剤をさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記可塑剤がクエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、カルボン酸エステル類およびリン酸エステル類からなる群より選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記シェルバインダ液が、エタノール−水混合液約８５重量％とともにクエン酸トリエチル約１５重量％を含み、エタノール−水混合液が水約２５重量％およびエタノール約７５重量％を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記シェルバインダ液が、該シェルバインダ液の粘度を所望の値に増大するために適する増粘剤をさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
請求項６４に記載の方法であって、前記シェルバインダ液を堆積させる工程を、
シェルバインダ液を受け取るボクセルの全体積（ｍｌ）当たりのシェルバインダ液（ｍｌ）が少なくとも０．５であるボクセル体積当たりの液滴体積で実施する、方法。
【請求項７４】
請求項６４に記載の方法であって、前記シェルバインダ液を堆積させる工程を、
シェルバインダ液を受け取るボクセルの全体積（ｍｌ）当たりのシェルバインダ液（ｍｌ）が約０．５５であるボクセル体積当たりの液滴体積で実施する、方法。
【請求項７５】
前記シェルが少なくとも部分的に少なくとも二つの隣接する液滴を含むように、前記シェルバインダ液を堆積させる工程を実施する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７６】
前記シェルが少なくとも部分的に少なくとも二本の隣接する線を含むように、前記シェルバインダ液を堆積する工程を実施する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７７】
前記シェルが少なくとも部分的に少なくとも二層の隣接する粉体層を含むように、シェルバインダ液を堆積する工程を実施する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７８】
シェルが少なくとも二つの隣接する液滴または二本の隣接する線または二層の隣接する粉体層を含むように、シェルバインダ液を堆積させる工程を実施する、請求項６４の方法。
【請求項７９】
前記シェル中の放出抑制ポリマーがガラス転移点を有する請求項６４に記載の方法であって、前記剤形を該ガラス転移点より高い温度まで加熱する工程をさらに包含する方法。
【請求項８０】
前記シェル中の可塑剤を有する放出抑制ポリマーがガラス転移点を有する請求項６４に記載の方法であって、前記剤形を該ガラス転移点より高い温度まで加熱することをさらに包含する方法。
【請求項８１】
請求項６４に記載の方法であって、ここで
前記シェルバインダ液の堆積工程を、シェルバインダ液を受け取るボクセルの全体積（ｍｌ）当たりのシェルバインダ液（ｍｌ）が少なくとも０．５である、ボクセル体積当たりの液滴体積で実施し、かつ
該シェルが少なくとも１つの隣接する液滴または少なくとも２つの隣接する線または少なくとも２つの隣接する粉体を含むように、該シェルバインダ液の堆積工程を実施する、
方法。
【請求項８２】
前記シェル中の放出抑制ポリマーのガラス転移点より高い温度まで前記剤形を加熱する工程をさらに包含する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＡＰＩ含有液が粒子を互いに接着させることができるバインダ物質を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＡＰＩ含有液がバインダ物質を含まない、請求項６４に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＡＰＩ含有液が塩酸プソイドエフェドリンおよび水である、請求項６４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＡＰＩ含有液が塩酸プソイドエフェドリン約５０重量％、ポリビニルピロリドン約５重量％、界面活性剤約０．０１重量％および水である、請求項６４に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＡＰＩ含有液が塩酸プソイドエフェドリン、メトプロロール、マレイン酸ｄ−クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、カフェイン、マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、アミノフィリンおよびクエン酸オルフェナドリンからなる群からの少なくとも一つの物質を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＡＰＩ含有液を少なくとも部分的に乾いた状態まで乾燥させ、別の粉体層の作製前に粉体上にＡＰＩ含有液を再び堆積させる工程をさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項８９】
前記放出調節ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アクリレート−メタクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、ゲランガム、ローカストビーンガム、グアーガム、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項９０】
前記放出抑制ポリマーがポリビニルアセテート約８０％、ポリビニルピロリドン約１９％およびラウリル硫酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素約１％未満の混合物、その他のポリビニルアセテート、エチルセルロースおよびポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩化物からなる群より選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項９１】
前記放出抑制ポリマーがポリビニルアセテート約８０％、ポリビニルピロリドン約１９％およびラウリル硫酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素約１％未満の混合物であり、放出調節ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６４に記載の方法。
【請求項９２】
前記粉体が、約８０：２０から約４０：６０の範囲の前記放出調節ポリマーに対する放出抑制ポリマーの体積比で放出調節ポリマーおよび放出抑制ポリマーを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項９３】
前記コアと前記シェルとの間にＡＰＩ含有液体もシェルバインダ液も受け取らない粉体を残す工程をさらに包含する、請求項６４に記載の方法。
【請求項９４】
前記剤形を圧縮する工程をさらに包含する、請求項６４に記載の方法。
【請求項９５】
一つ以上の単位をカプセル中に封じ込める工程をさらに包含する、請求項６４に記載の方法。
【請求項９６】
コアを作製する工程、および放出抑制ポリマーを含み放出調節ポリマーの粒子を含むシェルでコアを被覆する工程を包含する、剤形を作製する方法。
【請求項９７】
請求項６４に記載の方法によって作製された、剤形。
【請求項９８】
三次元印刷を包含する方法によって製造された、請求項１に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の技術分野）
本発明は、全体として拡散支配剤形に関し、さらに詳しくは活性製薬成分の拡散支配放出を可能とするシェル剤形を含む三次元印刷ポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
徐放性製剤放出には少なくとも二つの重要な物理的機構、すなわち浸食および拡散がある。浸食では体液への溶解または体液による分解によるなど、活性製薬成分（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ；ＡＰＩ）および賦形剤の剤形からの物理的除去が関与する。浸食支配剤形では、放出終了時に剤形は無傷の固体単位として実質的にもはや存在しない。
【０００３】
徐放性薬物放出に時々使用される別の物理的機構は拡散である。拡散には剤形からのＡＰＩの通過が関与し、剤形の非ＡＰＩ物質は実質的に剤形中に残る。拡散は濃度勾配および拡散係数によって支配される。拡散支配剤形からのＡＰＩの放出終了時に剤形は患者への投与時点と大体同じ全体的寸法を保持するが、ＡＰＩは拡散によって剤形から外へ出てしまう。そのような剤形は、原寸法をほぼ保持したまま患者の消化管を完全に通過することがある。拡散支配剤形の例として、ＡＰＩを含む内部および放出バリヤであるコーティングを有する経口剤形が作られた。放出バリヤは水および消化液に対しては透過性であったが、一方これらの液体に溶解性ではなかった。患者が剤形を経口服用すると、水が放出バリヤ中を拡散して剤形内のＡＰＩを溶解し始める。溶解したＡＰＩが次に放出バリヤ中を拡散して患者の消化器系に出て行った。放出バリヤは一般に水または対象水溶液に対して所望の透過性を有する単一の物質であり、一般に約５０マイクロメートル未満の厚さを有していた。通常、拡散支配放出には放出バリヤが巨視的な欠陥を実質的にまったくもたないことが必要であった。あらかじめ製造した錠剤の表面上に不溶性物質および微粉化した砂糖を含む塗膜を堆積させることによって、微多孔性を有する放出バリヤであるこれの変化形が作られた。最終的には砂糖を溶出して微多孔膜を作製し、剤形内部の内容物の拡散を制御した。
【０００４】
剤形の表面のすべてではなくて部分的に被覆する拡散バリヤを含む剤形もあった。このような剤形ではバリヤは完全には拡散を制御しなかった。
【０００５】
拡散が関与する別の徐放性剤形は浸透圧ポンプとして知られる仕組みであった。ＡＰＩを含むコア、定められた形の出口オリフィスを有する選択的非透過性塗膜、および湿ると膨潤してＡＰＩをオリフィス経由で絞り出す吸湿性塩または他の物質からそのような仕組みを構築した。
【０００６】
現在まで、拡散支配剤形の製造方法は複数の製造プロセス、内側部分を製造するプロセスのほか、放出を制御する塗膜または放出バリヤを塗布するプロセスを含んでいた。たとえばあらかじめ作製した剤形の外側に液体層を作り出し、液体を自然乾燥、流動床またはパンコーティングで乾燥することによって、放出バリヤの塗布を実施した。この方法には複数工程の製造シーケンスが関与し、製造シーケンスは二つの著しく異なる種類の製造プロセス、および一般にそれらの製造プロセスのそれぞれで異なる原料を使用することを含んでいた。多段階浸透圧ポンプの場合、この種の剤形は既に説明した複数工程の製造方法、および定められた形状の出口オリフィス以外に欠陥がまったくないフィルムを必要とするほか、正確なサイズのオリフィスを必要とすることが欠点であった。
【０００７】
図１Ａおよび１Ｂに三次元印刷法を例示する。三次元印刷（３ＤＰ）は剤形を作るために時として使用されてきた。特定の場所に特定の量および組成の物質を配分する３ＤＰの能力によって、他の剤形製造技法では実現できなかった精密さで剤形を設計し製造することができるようになった。三次元印刷は、たとえば、「経口剤形において薬理学的に不活性な物質内に危険なコアを包み込むなどのドラッグデリバリーデバイスの方法および形（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ａ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ｅｎｃａｓｉｎｇ  ａ  ｈａｚａｒｄｏｕｓ  ｃｏｒｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｉｎｅｒｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ａｎ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」と題する係属中の米国特許出願第０９／８６１，４８０号明細書中に開示されているように、コア−シェル構造を有する剤形を作るために使用されてきた。コア−シェル剤形はまたＡＡＰＳ、２０００年１０月号の「医薬品のＣＡＤ／ＣＡＭ処理プロセスにおけるポリマーの利用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ＣＡＤ／ＣＡＭ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」中に記述されている。これらの開示は本発明の課題を解決しない。たとえばＡＡＰＳの開示は拡散を制御するためにシェルを使用したが、このシェルには孔がないわけではなく、放出プロフィルを厳密に再現性よく制御する能力がなかった。
【０００８】
ほとんどの業界において多くの３ＤＰ印刷部品中に多孔性が存在したが、実は多くの用途では固体の部分が望まれる部分であったから、多くの場合多孔性が存在すると不利とみなされてきた。剤形の場合、多孔性が有用なことがある。しかし、拡散支配剤形の場合、厳密に制御できる場合だけ多孔性は有用となると考えられる。３ＤＰを使用して拡散支配剤形を作製するための一つの方法は、所望の拡散係数を実現するために制御可能な多孔性を有するシェルを作製することと考えられるが、それは困難であった。もう一つの方法は基本的に巨視的な欠陥および多孔性のまったくないシェルを作製し、次に制御した量の多孔性または拡散係数を導入するかまたは創出することである。しかし、３ＤＰによって欠陥のまったくないシェルを作製することも実現できなかった。本発明以前には、十分に連続的（固体）で、剤形からの拡散によって正確に放出を制御する部分となり得る剤形シェルを三次元印刷によって作製することはできなかった。さらに詳しく説明すると、製品の他の部分を多孔性に保ちながら、十分に固形のシェルを作製することは困難であった。したがって従来、一段製造法および剤形の精密設計は３ＤＰによってともに実現可能であったかもしれないが、この二つを拡散支配剤形の作製に利用することは基本的にできなかった。
【０００９】
拡散によって支配される剤形の場合、自然な放出プロフィルは放出ＡＰＩ合計量が放出開始からの時間の平方根に比例する、すなわち、Ｑ＝ｋ＊ｔ０．５である。このような剤形の放出速度はこの関数の導関数、すなわちｒ＝ｋ’＊ｔ−０．５であり、時間とともに減少する放出関数である。しかし、多くのＡＰＩの場合、望ましい放出プロフィルはほぼ一定の放出速度、すなわちゼロ次放出でＡＰＩを放出することであろう。ほとんどの場合に、拡散支配剤形はゼロ次放出プロフィルに十分に近い放出プロフィルを提供することがなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、一段製造方式で拡散支配剤形を作ること、すなわち一段法によってほぼ同時にコアもシェルも作製できることが望ましい。単一の粉体だけを使用するが、それでもコア特性と異なるシェル特性を実現できる粉体ベースの製造方法を提供することが望ましい。剤形の他の部分が多孔性を有するときでも、実質的に固形の非多孔性シェルを含む三次元印刷剤形を作製することが望ましい。シェル中の拡散によってＡＰＩの放出を正確に制御できるようなシェルを含む三次元的に印刷された剤形を提供することが望ましい。製造方法で使用する粉体組成の単なる調整によって、剤形の放出プロフィルの時間尺度の調整を可能にするような製造方法が望ましい。拡散支配剤形からのほぼゼロ次の放出プロフィルを提供することも望ましい。説明する型の拡散支配剤形は、制御して放出することが難しかった高度に水溶性のＡＰＩに対して特に有用である。これらの全てを達成するために適切な製法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、コアがＡＰＩを含み、たとえばシェル中のＡＰＩの拡散制御によってシェルが実質的に放出を支配するコア−シェル単位または剤形を含む。シェルは放出抑制ポリマーおよび放出抑制ポリマー内に分散した放出調節ポリマーを含む。シェルはまた放出抑制ポリマーとともに混和された可塑剤を含むことがある。乾燥時にはシェルは実質的に連続的であり漏れ経路はないが、水性の液体で濡れると既知の拡散係数を有するようになる。コアは、シェルとＡＰＩ含有コア中心部との間にＡＰＩが含まれない緩衝領域を備えることがある。望むなら、剤形は特定の条件下で互いに結合したり、互いに離れたりする複数の単位を含むことがある。本発明の剤形はほぼゼロ次の放出プロフィルを提供することができる。本発明は二種類のポリマーの比率の調整によって、放出プロフィルの時間的尺度の調整を可能にする。本発明は、たとえば一段法で剤形全体を作製することに適する三次元印刷によってそのような剤形を製造する方法をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、拡散支配経口剤形のコアおよびシェル構成を含む。コアは活性製薬成分（ＡＰＩ）を含み、シェルは実質的にＡＰＩの放出を支配する。シェルは、放出抑制ポリマーと放出調節ポリマーとの組み合わせを含む。シェルは、放出抑制ポリマーと混合された可塑剤をさらに含むことがある。コアは、シェルとＡＰＩ含有コアとの間に緩衝領域をさらに含むことがある。本発明の別の様相は一段法、たとえば三次元印刷（３ＤＰ）によって剤形を製造できることである。本発明の別の実施形態によると、剤形は特定の状況下で結合しあったり離れたりする複数の個別の単位を含む。本発明のまた別の実施形態はゼロ次放出プロフィルを有する剤形である。
【００１３】
図２に示すように、本発明は少なくとも一つの単位１００を備える剤形を含む。単位１００はコア１１０およびシェル１２０を含み、シェル１２０はコア１１０を完全に囲む。図２に例示する剤形例はほぼ立方体の形状である。図３は、図２に示す剤形の断面である。
【００１４】
コア１１０は粉体粒子を含み、活性製薬成分（ＡＰＩ）を含む。コアに含まれるＡＰＩの量は、特定のＡＰＩの治療有効性によって選ばれるＡＰＩの所望の服用量によって選ばれる。この量はＡＰＩの性質に依存して広範に変化する。
【００１５】
本明細書中の他の部分で説明するように、粉体粒子はそれぞれ自体の組成を有する少なくとも二種類の異なる粒子を含み、これらの粒子は互いに混ぜ合わされている。コア中の粉体粒子は、放出抑制ポリマーの粒子２３０および放出調節ポリマーの粒子２４０を含む。コア１１０中の粒子２３０、２４０のいくらか、あるいはすべてが互いにまたは他のどの粒子にも結合していなくてもよい。
【００１６】
あるいは、コア１１０中の粒子２３０および２４０は少なくとも部分的に少なくともある程度互いに結合していてもよい。結合部は粉体粒子２３０、２４０の間に堆積した物質の形をとってもよく、図３に示すように粒子の間の空間を少なくとも部分的に占め、くびれ部２６０を形成してどちらかの種類の粉体粒子２３０、２４０を一つ以上の隣接粒子２３０、２４０に連結する。これはオプションであるが、この物質は粒子を囲みまたは粒子に接着して部分的に粒子間の空間を占めることによって粒子を結びつけるコアバインダ物質であってよい。この物質は、ＡＰＩであってもよい。この物質は、コアバインダ物質であって同時にＡＰＩであってもよい。
【００１７】
コア中にはコア全体に分布する細孔があってもよく、あるいは実質的に固体であって５％未満などごくわずかな多孔性しかなくてもよい。放出調節ポリマー粒子など、粉体粒子が部分的にＡＰＩを内部に吸収していてもよい。放出調節ポリマー粒子中に吸収されたＡＰＩが、コア中に存在するＡＰＩの主要な形である場合もある。本明細書中の他の部分で緩衝領域の可能な存在に関連して説明するように、ＡＰＩおよびオプションのコアバインダ物質は、実質的にコア１１０全体に含まれていることもあり、またはコア１１０全体よりは少ない部分に含まれていることもある。
【００１８】
ＡＰＩは水溶性、すなわち消化液などの体液に溶解性であってもよい。たとえば、水溶性が非常に高いＡＰＩは室温で５００ｍｇ／ｃｃより大きな溶解性をもつ。しかし、ＡＰＩはその程度まで溶解性である必要はない。ＡＰＩの水溶解性は広い範囲にわたってよい。コア、またはＡＰＩを含むコア部分など任意の領域において、粉体粒子が占めていない凝集空間体積があり、この凝集体積をボイド体積（ｖｏｉｄ  ｖｏｌｕｍｅ）と呼ぶ。コアのこのボイド体積に対して、水中のＡＰＩの溶解性の既知のデータを使用して、室温または体温のどちらか指定の温度でコアのボイド体積と等しい水の体積中に溶解できるＡＰＩの量がある。本剤形において、コア中に含まれるＡＰＩの量は水のボイド体積中に溶解できるＡＰＩの量以下のことがある。
【００１９】
あるいは、コア中に含まれるＡＰＩの量はそのような量より大きいこともある。本明細書の他の部分で説明するように、この選択は剤形からのＡＰＩの放出プロフィルおよび剤形の製造に使用する製造法の細部に影響を及ぼすことがある。剤形中のＡＰＩの量は特定のＡＰＩの治療用量によって決定され、広い範囲で変化する。実施例中で説明する剤形では比較的高用量のＡＰＩを使用しているが、その他のＡＰＩではコア体積単位あたりもっと少ない量を含有していてもよい。
【００２０】
図３（ａ）および図３（ｂ）に詳しく示すシェル１２０は、あらゆる方向でコア１１０を囲んでいる。シェルがＡＰＩを含めて拡散によるシェル中の物質の通過を調節するようにシェル１２０を構築する。したがって、少なくとも患者への剤形投与の時点では、シェル１２０は実質的に連続的であり、ピンホールまたは巨視的な欠陥（２または３ミクロンのオーダーの）は実質的にまったくない。シェル１２０は水または水溶液で濡れると所望の拡散特性になる組成を含む。シェル１２０はＡＰＩをまったく含まなくても、または実質的にまったく含まなくても、コアよりも多く含んでも、あるいはそれらの中間の任意の量を含んでもよい。
【００２１】
シェルは放出抑制ポリマーおよび放出調節ポリマーを含む。シェルを形成するこれらの物質の一つの可能な構成を図３（ａ）に示す。放出調節ポリマーはシェル１２０中に識別可能な粒子２５０として存在し、粒子間の連結によって２８０ａのような通路を形成する。
【００２２】
あるいは図３（ｂ）に示すように、放出調節ポリマーは狭い部分と広い部分とを有する蛇行経路２８０ｂとしてシェル１２０中に存在する。放出調節ポリマーは三次元的に相互接続した網目として存在してもよく、その断面も図３（ｂ）に示す。放出抑制ポリマーは実質的に連続的な放出抑制ポリマー相２９０として存在し、放出調節ポリマー粒子２５０または他の形の放出調節ポリマーを完全にまたは部分的に取り込む。放出抑制ポリマーは放出調節ポリマー粒子２５０または他の形の放出調節ポリマーの周りを囲み、接着し、または実質的に接触し、それによって放出調節ポリマーを取り込んで連続構造を作り、シェル１２０を形成する。
【００２３】
シェル中に識別可能な粒子として放出調節ポリマーが存在すると、シェル中の放出調節ポリマー粒子２５０は、シェル１２０の厚さより若干少ない全寸法を有し、それによってシェル１２０が放出調節ポリマー粒子２５０を部分的にまたは全体的に取り込むことを可能にする。放出調節ポリマー粒子２５０の最大外形寸法は、たとえばシェル１２０の厚さの３分の１より小さい。少なくともいくつかの例においては、放出調節ポリマー粒子２５０が互いに接触し、または互いに非常に近くまで接近して、少なくともいくつかの粒子２５０のつながりではシェル１２０の一方の側から反対側へさまざまな放出調節ポリマー粒子２５０中を通って、なんらかの連続的な経路２８０ａができる。そのような経路２８０ａを図３（ａ）に示す。
【００２４】
あるいは図３（ｂ）に示すように、放出調節ポリマーは狭い部分と広い部分とを含む蛇行経路２８０ｂとして存在する。経路２８０が三次元的に相互接続した網目を形成することがある。もちろんこれらの可能な幾何構造の経路のどれかまたは全てがシェル１２０中に同時に共存することがある。
【００２５】
放出調節ポリマーが水に接触すると、経路２８０に沿って水および水性ＡＰＩ溶液がシェル１２０中を拡散できるような状態に経路が変化することがある。放出調節ポリマーは水に接触すると水和することがある。たとえば放出調節ポリマーは水または体液に接触すると、ジェルを形成して放出ポリマー中を水および水溶液が拡散することを可能にすることがある。放出調節ポリマーによる水の吸収が接触した水または水溶液のｐＨにほぼ依存しないことがある。放出調節ポリマーは親水性であってよい。
【００２６】
シェル１２０中に存在するその他のポリマーは放出抑制ポリマーである。放出抑制ポリマーは連続相２９０としてシェル中に存在する。放出抑制ポリマーは実質的に水および水溶液を透過せず、実質的に水に溶けない。しかし、放出抑制ポリマーは他の溶媒に溶けてもよい。本明細書の他の箇所で説明するように、放出抑制ポリマーは一定の製造方法を可能にするために十分な程度にエタノールおよびその他のアルコール類などの溶媒に溶けてもよい。放出抑制ポリマーは疎水性であってもよい。
【００２７】
放出抑制ポリマーは単独で５０℃未満のガラス転移点を有することがある。あるいは可塑剤が存在すると、放出調節ポリマーと可塑剤との組合せによってガラス転移点が５０℃未満になるように放出抑制ポリマーを選んでもよい。そのような転移点を有することは巨視的な欠陥のないシェルを実現する上で有用である。クラックを生じることなく圧縮操作に対して変形できるように、単独または可塑剤存在下で十分に柔軟であるように放出抑制ポリマーを選ぶ。
【００２８】
単位または剤形の所望の放出プロフィルの時間尺度を実現するために、シェル中の放出抑制ポリマーと放出調節ポリマーとの比率を選ぶ。たとえば放出調節ポリマーをより多く含むと、一般により速い全放出プロフィル時間スケールとなる。近似でしかないが、一般に放出抑制ポリマーはシェルの少なくとも４０体積％を構成することがある。
【００２９】
シェル中の放出調節ポリマーに対する放出抑制ポリマーの比率は、コア中の放出調節ポリマーに対する放出抑制ポリマーの比率と実質的に同じこともあり、または与えられた放出プロフィルに適合するように設計された任意の比率のこともある。
【００３０】
シェル１２０はまた可塑剤を含むことがある。さらに詳しくは、シェル中の放出抑制ポリマーは可塑剤を含むことがある。可塑剤は、たとえばポリマー鎖の緩和の原因となって柔らかさおよび柔軟性を付与するためにポリマーに加えられる化合物である。可塑剤はポリマーに取り込まれて、ポリマー分子間の自由空間を増大させることによって、ポリマーの加工性、柔軟性または伸展性を増大させる。自由空間が増大すると放出抑制ポリマーの分子運動の自由度が増大し、したがって放出抑制ポリマー粒子間でより良好な溶解が起こり、放出抑制ポリマーを含む連続相２９０が生成する。
【００３１】
可塑剤は重合体物質のこともあり、低分子量または中分子量の液体または、時には低融点の固体のこともある。可塑剤は、ポリマーのガラス転移点を可塑剤がない場合より引き下げる。可塑剤はシェル中に任意の形態で存在する。可塑剤は明確な可塑剤領域中に存在しないことがあり、たとえ明確な領域中に存在したとしても、図に示すものよりはるかに小さい大きさの尺度なので、図３には可塑剤を特に示していない。可塑剤は放出抑制ポリマー中に散在するミセルまたは微小な滴の形態で存在することがある。可塑剤はエタノールまたはその他のアルコール類などの溶媒に溶けることがある。
【００３２】
可塑剤を含む材料はもろくなく、それゆえ脆性によってシェル中にクラックが生成する可能性を低くするので、放出抑制ポリマー中に可塑剤化合物が存在すると、クラック、巨視的な多孔性、巨視的な欠陥などのないシェルを実現するために有用である。可塑剤の必要性は、放出抑制ポリマーが可塑剤なしでどれくらい曲げやすいかに依存する。必要ないと思われる場合に可塑剤を使用することもあるが、可塑剤がない場合に高いガラス転移点を有する放出抑制ポリマーは可塑剤を必要とすることがある。低いガラス転移点を有する放出抑制ポリマーは可塑剤を必要としないこともある。
【００３３】
放出抑制ポリマーと可塑剤との組合せが所望のガラス転移点を有するように放出抑制ポリマーおよび可塑剤ならびに可塑剤濃度（存在する場合）を選ぶ。活性製薬成分（ＡＰＩ）が劣化しない最高許容温度より低いガラス転移点となるように選ぶことがある。シェル中の放出抑制ポリマーと可塑剤との組合せのガラス転移点はコア中の放出抑制ポリマーのガラス転移点より低いことがある。起こり得る圧縮動作に対して放出抑制ポリマーと可塑剤とがクラックを生成することなく変形するように、十分に曲げやすいように放出抑制ポリマーおよび可塑剤、ならびに適切な可塑剤濃度を選ぶ。
【００３４】
シェル領域は単位中の至る所で実質的に均一な壁の厚さ（その局所表面に垂直な厚さ）を有することがある。あるいは、単位中の至る所でシェルの壁の厚さが均一でないようにシェルを設計することがある。たとえば、直角プリズム形を有する単位中で三つの直交方向のそれぞれで個別のシェルの壁の厚さがあるかもしれない。任意の所定の壁の中でシェルの厚さは均一のこともあり、一定でないように設計することさえある。いずれにせよ依然として本発明を実施することができる。本明細書の他の部分で考察するように、たとえば厚さが製造工程に関連する特性距離（滴間距離、線間距離または層の厚さ）のほぼ小さな整数倍であるなど、実現できるシェルの壁の厚さが制約されることがある。さまざまな壁に対して小さな整数倍数は同じこともあり、互いに異なることもある。小さな整数は小さくてもよく、２または１のことさえある。一般に、本発明のシェルの厚さは小さく、１００マイクロメートル以下のこともあり、あるいは大きく、１０００マイクロメートル以上のこともある。
【００３５】
ポリマーの耐久性に関しては、シェルの材料および構築に関して少なくとも二つのオプションがある。一つのオプションは、患者への剤形の投与の時点でシェルには実質的に欠陥がなく、放出調節ポリマーが水性液体に接触してゲルになっても、放出期間中にシェルが実質的に無傷のままであるように、シェルの材料を選びシェルを製造することである。別のオプションは、剤形の投与の時点でシェルには実質的に欠陥がないが、少なくともシェルの一成分が体液に接触すると問題の徐放期間中に、若干劣化しやすいようにシェル材料を選びシェルを製造することである。たとえば、放出調節ポリマーを体液に接触すると劣化するようにする。どちらを選ぶかは所望の放出プロフィルの詳細に依る。
【００３６】
すでに触れたように、コアのＡＰＩ含有部分はコア全体より小さいことがある。単位または剤形の断面図である図４にこれを示す。たとえば、コア１１０の中心部３１０だけにＡＰＩを含むことがある。本発明はコア中に緩衝領域３２０をさらに含むことがある。緩衝領域３２０はシェル１２０の内部にあり、全方向または少なくともいくつかの方向でコアのＡＰＩ含有部分３１０をシェル１２０から隔てている。緩衝領域３２０はＡＰＩ含有領域３１０を完全に囲むことがある。緩衝領域３２０は粉体粒子を含むこともあるが、ＡＰＩをまったく含まないこともあり、またオプションとしてその他のいかなるバインダ物質も含まないことがある。緩衝領域の粉体粒子は互いに結合していないこともあり、またはたとえば非ＡＰＩ含有物質によって少なくとも部分的に互いに結合していることもある。緩衝領域の粉体粒子は、コアの他の部分と実質的に同じ放出抑制ポリマーに対する放出調節ポリマーの比率を有してもよい。患者へのＡＰＩの投与の時点とＡＰＩの任意の相当量が剤形から放出され始める時点との間の所望の遅延時間を作り出すために有用であるように緩衝領域の寸法を選ぶ。あるいは、本明細書の他の部分で説明するように、溶出に関する考慮にもとづいて緩衝領域の寸法を選ぶこともある。
【００３７】
緩衝領域またはコア全体またはコアの任意の部分に、粉体粒子の少なくとも一部の間にボイド空間が存在することがある。あるいは、緩衝領域またはコア全体またはコアの任意の部分に、粉体粒子およびその他の物質を一緒に充填して、５％未満のボイドを有する密度を実現することがある。
【００３８】
剤形は、コア１１０およびすでに説明したシェル１２０の構成だけを有する単一単位１００だけからなることがある。あるいは図５に例示するように、剤形は単位間結合領域４４０によって一つ以上のその他の単位に結合して剤形４００を形成する複数の単位１００を含むことがある。単位間結合領域４４０は粉体粒子および単位間結合物質を含むことがある。単位間結合領域の粉体粒子は、コアまたはシェルの比率と実質的に同じ放出抑制ポリマーに対する放出調節ポリマーの比率を有することがある。単位間結合物質は、任意の水性液体との接触によって個別の単位１００を互いに離れさせるため、または胃液のｐＨまたは腸内液のｐＨなどの特定のｐＨの液体との接触によって単位を互い離れさせるために適する物質である。
【００３９】
剤形が複数の単位１００を含む場合、個別単位は互いに同一のこともあり、または互いに異なることもある。単位が互いに異なると、単位間の差異はたとえば単位中に含まれるＡＰＩの大きさ、形状、組成、単位中に含まれるＡＰＩ量、単位からのＡＰＩの放出特性など、任意の一つ以上の単位の特性中にある。単位がすべて説明したコア−シェル構造を有するわけではないということもあり得る。たとえばいくつかの単位がシェルをもたない構造を有し、ＡＰＩをより早く放出することがある。少なくとも一つの単位がコア中に緩衝領域を有し、その他の少なくとも一つの単位が緩衝領域をもたないことがあり得る。もちろん、異なる単位が異なるＡＰＩを含むこともあり得る。三つの直交方向にそれぞれ二単位かける二単位かける二単位の形で配置され、各単位が少なくともほぼ同一の大きさおよび形状を有する八つの単位１００を含む剤形４００を図５に例示する。
【００４０】
剤形全体または個々の単位または単位の集団は直角プリズム形状を有し、立方体のこともある。その他の可能な形状は円筒形およびその他の形状を含む。剤形の全体的な寸法および形状は、単一単位でも複数単位でも患者の嚥下しやすさによって選ぶ。
【００４１】
一単位、複数の非結合単位または複数の単位を含む組み立てた剤形４００のどれかをゼラチンカプセルなどのカプセルでさらに封じることができる。カプセルは、たとえば単位または剤形のまわりをゆるやかに包む。ゼラチンカプセルは、たとえば嚥下しやすさを改善する。複数の単位をカプセル内に封じることによって、互いに結合することなく単に一緒に包装してもよい。
【００４２】
（材料）
放出調節粉体粒子はヒドロキシプロピルメチルセルロースのこともあり、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むこともある。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は医薬用添加剤であり、水と接触するとジェルを形成するが非常に緩慢にしか分解しない。ＨＰＭＣは親水性である。可能な放出調節ポリマーのその他の例はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）や、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースや、キサンタムガム、ローカストビーンガム、アルギン酸誘導体、ゲランガム、グアーガム、トラガントなどの天然ヒドロゲルや、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、およびポリビニルピロリドンである。
【００４３】
放出抑制ポリマーはコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）のこともあり、またコリドンを含むこともある。コリドン（バスフ社（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、シュリーブポート（Ｓｈｒｅｖｅｐｏｒｔ）、ルイジアナ（ＬＡ））は剤形に有用なポリマーであり、８０％のポリビニルアセテートおよび１９％のポリビニルピロリドンを含む（残りは界面活性剤、安定剤またはその他の物質である）。コリドンはエタノールに溶ける。この物質を放出抑制ポリマーとして使用すると、可塑剤は必要でないかもしれない。ただし、依然として可塑剤を使用してもよい。可能な放出抑制ポリマーの別の例は、商品名がユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯおよびユードラジットＲＬＰＯであるポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物である。ユードラジット（登録商標）ＲＳＰＯは薬剤製剤に用いられる低透過ｐＨ非依存性ポリマーであり、ロームアメリカ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ）（デグッサ−ヒュルス（Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｈｕｌｓ）社、ピスケタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）、ニュージャージー（ＮＪ））から入手できる。ユードラジットＲＳＰＯを放出抑制ポリマーとして使用すると、可塑剤を必要とすることがある。可能な放出抑制ポリマーのその他の例は、ポリビニルアセテートおよびエチルセルロースである。
【００４４】
ユードラジットＲＳＰＯおよびコリドンとの使用に適する可塑剤の例はクエン酸トリエチルである。適切な可塑剤のその他の例はトリアセチン、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチルおよびクエン酸アセチルトリブチルである。可能な可塑剤のさらにその他の例はカルボン酸エステル類およびリン酸エステル類であるが、これらには限定されない。放出抑制ポリマーの所望の可撓性またはガラス転移点降下を実現するに十分な量の可塑剤の堆積を可能とするため、エタノールまたは別のアルコールなどの選ばれた溶媒に十分に溶けるように可塑剤を選ぶ。
【００４５】
ＡＰＩは少なくともやや水溶性である。水が拡散境界中を透過した後、ＡＰＩが拡散境界中を外へ拡散するために水溶性は有用である。ＡＰＩは、単位からの所望のＡＰＩ投与量に関連する溶解性を最小限の水溶解性として有する。水溶性の非常に高いＡＰＩの例として、室温で５００ｍｇ／ｃｃを超える水溶解性を有するＡＰＩを選ぶ。この水溶解度は非常に水溶性のＡＰＩである塩酸プソイドエフェドリンの大体の溶解度である。しかし、このような溶解性の値は必要ではない。その他、可能な興味あるＡＰＩにはメトプロロール、マレイン酸ｄ−クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、カフェイン、マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、アミノフィリンおよびクエン酸オルフェナドリンがある。
【００４６】
液体用の粘度調整剤として使用することができる一つの物質は、ポリビニルピロリドン（アイエスピーテクノロジーズ（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ニューミルフォード（Ｎｅｗ  Ｍｉｌｆｏｒｄ）、コネティカット（ＣＴ））である。
【００４７】
（製造方法）
説明した剤形を製造する一つの方法は三次元印刷（３ＤＰ）である。３ＤＰは、大部分のその他の製造方法では不可能なほど正確に製品の局所構造的な特徴および組成を確定する能力を提供する。
【００４８】
図１に例示する三次元印刷は、製品を製造するために必要な回数反復する一組の工程を含む。工程の組の開始時に粉体を層の形に作製する。ローラー伸展またはスラリー堆積などのその他の方法によって粉体を堆積する。次に粉体層に液滴を堆積させて、粉体粒子を粉体粒子同士および他の結合粉体粒子と結合する。各粉体層で、たとえばソフトウェアによってプリントヘッドの二軸運動でプリントヘッドなどからの液滴堆積のタイミングを調整して、堆積する液滴の所望のパターンを製造する。
【００４９】
本出願のような用途の場合、同じ粉体層上に第二の液体、望むならさらに第三の液体の滴を適切なパターンで堆積することがある。こうした状況では、さまざまな液体の相対的な配置を正確に決定するために位置決めまたは調整を実行することがある。滴という用語は球形の滴だけではなく、当業で知られている任意のさまざまな可能な堆積流体形状または構造を含むと理解される。一つの層上でこの液体堆積過程が完了した後、別の粉体層を伸展し、液体堆積を繰り返し、完全な三次元物体が構築され終わるまで反復する。
【００５０】
各印刷層の印刷パターンは、一般に他の層の印刷パターンとは異なり、各印刷パターンを適切に選択して所望の目的物の適正な部分を形成する。インクジェットプリントヘッドに似た少量液滴の堆積に適する堆積装置によって液体を堆積する。たとえば、堆積装置は微小バルブのこともあり、または当業で知られているように、圧電オンデマンド滴プリントヘッドまたは連続ジェットプリントヘッドまたはその他の種類のプリントヘッドのこともある。
【００５１】
印刷中に非結合粉体は結合形状を支え、後では粉体堆積層を支える。印刷過程終了時に、非結合および非捕捉粉体を除去し、結合形状だけを残す。特定の目的のために必要なら、非結合粉体を除去する前または後で加熱することがある。
【００５２】
一般に、バルクの物質上に堆積する液体は純液体のこともあり、または懸濁液の形で固体粒子を含むこともあり、あるいは可溶化された活性製薬成分（ＡＰＩ）を含むこともある。堆積される液体の一つの可能な目的は、製造する剤形にＡＰＩを配布することであり、そのような液体をＡＰＩ含有液と呼ぶ。堆積される液体の別の可能な目的は、粉体粒子を互いに結合させることである。任意の堆積された液体がこれらの機能または部分的な機能のどちらかまたは両方の働きをする。
【００５３】
粒子の結合はいくつかの機構のどれかによって起こる。一つの機構は堆積された液体が少なくとも粉体のどれかの溶媒である場合である。この場合には堆積された液体は実際には粉体粒子または粉体粒子の一部を溶解する。堆積された液体中の溶媒が蒸発すると粒子は再固化して結合し合う。この結合機構では粉体粒子は完全に溶解しなくてよい。溶媒が実質的に蒸発するとき、溶解した物質が任意の未溶解の物質とともに実質的に固体の塊を形成するに十分な溶解が起こりさえすればよい。
【００５４】
別の機構は、堆積された液体が単に固体粒子群のまわりで固化し、それによって固体粒子を結合することである。さらに別の機構は、堆積された液体が溶解した接着性の物質を含み、堆積された液体の揮発性の部分が蒸発するとき後に残される接着性物質がそれによって粒子を結合させることである。溶解した物質は結合物質のこともあり、または結合物質を含むこともある。溶解した物質がＡＰＩのこともある。溶解した物質がポリマーのことも、またポリマーを含むこともある。溶解した物質は可塑剤のこともあり、または可塑剤を含むこともある。
【００５５】
製造方法は、単位または剤形の目的とするコア領域中へのＡＰＩ含有液の堆積を含むことがある。ＡＰＩ含有液は単に剤形中にＡＰＩを配置する手段として機能することもあり、または結合剤として機能することもある。ＡＰＩ含有液は粉体粒子と相互作用すると、粉体粒子の少なくとも一部分に吸収される。
【００５６】
製造方法は、単位または剤形の目的とするシェル領域中へのシェル結合剤液の堆積を含むことがある。シェルバインダ液はコア中に堆積されるＡＰＩをまったく含まないこともある。本明細書中の他の部分で説明するように、シェルバインダ液は可塑剤を含むことがあり、また放出抑制ポリマーの溶媒のこともある。
【００５７】
複数単位剤形を製造する場合、製造方法は単位または剤形の目的とする単位間結合領域への単位間バインダ液の堆積を含むことがあり、単位間バインダ液は単位間結合物質を含むことがある。
【００５８】
一般的な３ＤＰ装置を図１に例示する。この装置は、第一の運動軸、第一の運動軸に対して垂直なこともある第二の運動軸および液体堆積装置を備えるプリンターを含む。堆積装置は粉体床に対して移動することができ、一つの液体または複数の液体の滴を粉体層上に堆積することができる。
【００５９】
三次元印刷は、三つの異なる一般的には直交方向のそれぞれで空間記述子を有する。三次元印刷では、滴または滴に似た流体単位で流体を塗布する。連続して滴を塗布して、プリントヘッドの運動に対応する線を作製することがある。それらの滴の間の間隔が滴間間隔である。一つの線の完成後、先に塗布した線に隣接して、先に堆積した線からある距離だけ離して別の線を塗布することがあり、この距離が線間距離である。一つの粉体層上の印刷が終了した後、別の粉体層を堆積することがあり、各粉体層は層の厚さを有する。粉体層の厚さが第三の記述子である。
【００６０】
三次元印刷では、高速軸方向の運動の一つの滴間間隔、低速軸方向の運動の一つの線間距離、および垂直方向の一つの層の厚さによってボクセルまたは単位体積を定義することがある。この単位体積のいくらかは粉体粒子によって占められ、単位体積の残りは空の空間であり、この空間の集まりがボイド体積である。
【００６１】
飽和度パラメータは、この単位体積のボイド体積のどれだけ多くが、その特定のボクセルに与えられた滴または流体単位中に配布された液体によって占められるかを記述する。飽和度パラメータはボクセル中の空の空間体積に対する分配された流体体積の比である。三次元印刷では、一般に１．０よりわずかに小さいか、またはほぼ等しい値であるように飽和度パラメータを選ぶ。極端に小さな飽和度パラメータは製造部品の構造完成度の低下をもたらす傾向がある。極端に大きな飽和剤パラメータは液体を塗布した場所以外への液体の過度の流出をもたらす傾向がある。本願においては、飽和パラメータはシェルの場合欠陥のないシェルをもたらすものにもとづいて選び、必要なら１．０を超えることがある。
【００６２】
本発明においては、３ＤＰで使用する層を形成するために堆積する粉体は放出抑制ポリマー粒子および放出調節ポリマー粒子をともに含むことがある。粉体は、堆積層内の至る所で実質的に同一のことがある。粉体層中の至る所で、堆積される粉体は、たとえば、二つの種類のポリマー（放出抑制および放出調節）の間で実質的に同じ比率を有することがある。これは最終的にシェル部分になる局所領域でも、最終的にコア部分になる局所領域でも、および最終的に単位間結合領域（単位間結合領域が存在する場合）部分になる局所領域でも、伸展された粉体の組成は同じであることを意味する。
【００６３】
剤形からのＡＰＩの放出プロフィルの全体的な時間尺度を決定するために、放出抑制粒子と放出調節粒子との比率を選ぶ。放出調節ポリマーの比率をより大きくすると、放出プロフィルの全体的な時間的尺度はより速くなる。種々の場所における種々の組成の粉体の堆積を含む粉体伸展のさらに詳細な種類が、米国特許第５，９３４，３４３号、同第６，２１３，１６８号および同第６，３３６，４８０号明細書中に説明されている。
【００６４】
説明してきたように、本発明の剤形のシェルは粉体層上にシェルバインダ液を堆積することによって作製される。放出抑制ポリマーの少なくとも部分的な溶解およびそれに続く再固化によってシェルを形成するために、放出抑制ポリマーがシェルバインダ液に十分に可溶性であるようにシェルバインダ液を選ぶ。シェルバインダ液に使用する一般的な溶媒はエタノール、その他のアルコール類、またはかなりの割合のエタノールを含む混合物である。
【００６５】
説明したように、あるポリマー物質の使用には可塑剤の使用を伴うことがある。可塑剤はシェルの目的とする位置の粉体上に堆積されるシェルバインダ液中に含まれる。シェルバインダ液中の溶媒が可塑剤の溶媒であるように、シェルバインダ液中の可塑剤および溶媒を選び、製造される剤形の特定の場所に可塑剤を配布する。シェルバインダ液中に含まれる溶媒中に可塑剤が十分に溶けるようにシェルバインダ液中の可塑剤および溶媒を選び、シェルバインダ液が堆積される場所で放出抑制ポリマーの所望の可撓性を実現するために十分な可塑剤を放出抑制ポリマーに配布する。三次元印刷過程中に、シェルバインダ液が放出抑制ポリマーの粒子の少なくとも一部分を溶解し、次いでシェルバインダ液中の溶媒が蒸発すると、放出抑制ポリマーおよび可塑剤がともに溶液から析出し、溶媒の蒸発後に一緒に残される。
【００６６】
シェルバインダ液はまた、シェルバインダ液中に溶解している剤によってシェルバインダ液の所望の粘度を作り出すために適する粘度調整剤を含むことがある。適当な増粘剤はポリビニルピロリドンを含む。
【００６７】
一般的なシェルバインダ製剤は、それ自体、水−エタノールを２５：７５の比率（重量比）で含む溶媒８５重量％中に１５重量％のクエン酸トリエチル（可塑剤である）を溶解したものである。エタノールおよびその他の有機溶剤は約２５ダイン／ｃｍ以下のような比較的低い表面張力を有することが知られ、もっと高い表面張力を有する液体と比べて正確に制御して堆積することが困難である。本発明の実施においては、堆積装置は微小バルブ、圧電性液滴オンデマンドプリントヘッド、連続ジェット偏向プリントヘッド、または当業で知られているその他の種類の堆積装置またはプリントヘッドである。液体の表面張力が低い場合でも、末端が平面状のオリフィスを有するミクロ弁を用いて、オリフィスの端面においてある程度連続的に液だまりが存在するようにすれば、長時間の中断なしで堆積を実行するかぎり、正確に液体を堆積することができることを見いだした。そのような堆積用技法が「三次元印刷用装置、システムおよび方法」と題する出願中の米国特許出願第１０／１８９，７９９号明細書中に説明されている。
【００６８】
３ＤＰ中に粉体層上に堆積する別の液体は剤形１００のコア１１０中に堆積させようとするＡＰＩ含有液である。ＡＰＩ含有液は、単位のコア中に配置させようとするＡＰＩを含む。オプションとして、ＡＰＩ含有液はバインダ物質をさらに含むことがある。オプションとして、ＡＰＩ含有液は粘度調整剤および／または界面活性剤をさらに含むことがある。コア中の堆積のために使用できるＡＰＩ含有液の組成は、ＡＰＩとして５０重量％の塩酸プソイドエフェドリン、５％のポリビニルピロリドン、界面活性剤として０．０１％のツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０であり、残りは水である。ＡＰＩ塩酸プソイドエフェドリンは非常に水溶性である。その他の非常に水溶性であるＡＰＩを含むその他の使用できるＡＰＩを、本明細書中の他の部分で説明する。
【００６９】
ある場合には、一回の印刷パスでコア領域中に堆積できる量のＡＰＩ含有液中に含まれる量のＡＰＩをコア領域に堆積することが望ましいことがある。このような場合、印刷は一回の印刷パスだけを含み、続いて次の粉体層を伸展する。その他の場合には、一回の印刷パスで堆積できる量より多い量のＡＰＩをコア中に堆積することが望ましいことがある。この場合、コア領域をマルチパス印刷することがある。すなわち最初のパスで粉体層の適切な領域上にＡＰＩ含有液を堆積し、その領域を少なくとも部分的に乾燥させ、同じ領域に再びＡＰＩ含有液を堆積することを所望の回数反復し、それから次の粉体層を伸展する。これによって一回のパスで堆積することができるよりも多量のＡＰＩを堆積できる。
【００７０】
粉体層上に堆積することがあるさらにもう一つの液体は単位間バインダ液である。単位間バインダ液は単位間結合物質を含む。単位間バインダ液にはＡＰＩをまったく含まれないことがある。
【００７１】
シェルの壁の厚さ（剤形内のシェルの壁全体または個々の場所のシェルの壁について）の選択は、とくに三次元印刷特有のパラメータに関連することがある。三次元印刷によって印刷できる基本的な特性として、層（堆積した粉体層に対応する）、線（印刷の高速軸方向に沿ったパスなど）および滴がある。
【００７２】
隣接する小さな整数の滴中にシェルバインダ液を堆積することによってシェルの一方向の厚みを作製し、隣接する小さな整数の線の中にシェルバインダ液を堆積することによってシェルの別方向の厚みを作製し、隣接する小さな整数の層を結合することによってシェルのさらに別の方向の厚さを作製するようにシェルを印刷することができる。一般に小さな整数は互いに異なってもよい。粉体層の厚さ、線間距離および滴間距離のすべてが必ずしも互いに等しくないことがあってもよく、この場合三つの異なるシェルの厚さもまた正確には互いに等しくないことを意味する。
【００７３】
あるいは、粉体層の厚さ、線間距離および滴間距離を互いに実質的に等しくなるように選んでもよい。一般に、小さな整数は単位内の場所によって異なってもよい。特定の方向の間隔を基本的特性寸法の倍数として記述する整数は、非常に小さくてよく、たとえば２である。整数の絶対的な最小値は１であり、ある条件下では値１でも欠陥やピンホールがない放出バリヤを製造するに十分なことがある。しかし値２を使えば信頼性をより高めることができる。もっと大きな整数を使えば信頼性はさらに高くなるが、シェル用に利用する空間はＡＰＩの配置には利用できなくなるので、剤形内の空間の利用に影響する。
【００７４】
説明した方法を使用すれば、コアなど剤形のその他の部分が多孔性を含んでいても、実質的に固体で連続的でピンホールがないシェルを三次元印刷によって製造できることが分かる。実質的に固体で連続的でピンホールがないシェルを製造するということは、シェル中の拡散、ひいては剤形からのＡＰＩの放出がシェル中の放出調節ポリマー粒子の挙動および量によって決まることを意味する。
【００７５】
通常の３ＤＰでは、３ＤＰ終了時の製品は大抵多孔性を含むが、本発明の剤形では、剤形のその他の部分（すなわちコア）が多孔性であっても、選ばれた場所（すなわちシェル）に実質的に多孔性がないようにできる。放出抑制ポリマーの溶媒である液体の堆積を使用することによって、放出抑制ポリマーの粒子の少なくとも部分的な溶解およびそれに続く再固化の過程が起り、実質的に連続的なシェルが部分的に実現され得る。
【００７６】
飽和パラメータはボクセルに割り当てられた堆積シェルバインダ液量をボクセル中の粉体粒子間の空の体積（ボイド空間）の総量で割った比である。実質的に連続的なシェルを実現するために有用な別の方策は、ほぼ１またはわずかに１を上回るようなかなり大きな飽和パラメータを有するシェルバインダ液を堆積することである。
【００７７】
堆積するシェルバインダ液量を記述する類似のパラメータは、滴中のシェルバインダ液の体積と滴を分配するボクセルの全体積との比である。このパラメータを使えば粒子の実際の充填比率を知る必要はなく、三次元印刷機の運転条件により直接的に関係する。（粉体の一般的な状況は充填率約５０％であり、ボイド率が１００％−５０％すなわち５０％であることを意味するので、全ボクセル体積１ミリリットルあたりシェルバインダ液体積０．５０ミリリットルでシェルバインダ液を堆積すると、粉体充填率５０％の場合、飽和度パラメータは１である。同じ粉体充填率の場合、全ボクセル体積１ミリリットルあたり０．５０ミリリットルよりわずかに多いシェルバインダ液を堆積すると、飽和度パラメータは１より若干大きくなる。）
実質的に連続的シェルを実現するために有用なさらに別の方策は、全方向にシェルが少なくとも二ボクセル単位の厚さをもつ、すなわち、少なくとも二滴間距離または二線間距離または二粉体層厚さをもつようにパターン中にシェルバインダ液を堆積することである。一ボクセル厚さのシェルの場合に欠陥のないシェルを確実に製造しようとすれば、二ボクセル厚さのシェルの場合に必要な飽和度パラメータより大きな飽和度パラメータが必要になる。
【００７８】
これはオプションであるが、実質的に連続的なシェルを実現するために有用な別の方策は、シェルバインダ液中の溶媒が蒸発するとき放出抑制ポリマーと可塑剤とが一緒に固化して互いに緊密に混和するように、シェルバインダ液中に可塑剤を使用することである。可塑剤はポリマーの脆性を改善し欠陥を修復しやすくする。
【００７９】
さらに単位を印刷した後、適当な時間の間にある温度まで加熱して、放出抑制ポリマーと可塑剤との硬化を促進してもよい。放出抑制ポリマーと可塑剤との組合せのガラス転移点より高いが、一方（望むなら）ＡＰＩが熱的に劣化する温度より低く、可塑剤を含まない放出抑制ポリマーのガラス転移点より低い温度など、放出抑制ポリマーと可塑剤との混合物を硬化するために適する温度で加熱を実行する。
【００８０】
実質的に連続的であるシェルを実現するために、これらの技法をすべて一緒に使用することもあり、あるいはこれらの技法のすべてより少ないいくつかのサブセットを任意の組合せで使用することもある。
【００８１】
特定の空間にＡＰＩ含有液またはシェルバインダ液を堆積しないことによって作製される緩衝領域が存在するように剤形を印刷することができる。どのような個別の堆積液の流出が起こっても、たとえそれが堆積した液体の流出の結果としてであっても、コア中に堆積したＡＰＩ含有液がシェルバインダ液と出会わないようにこの緩衝領域を剤形中に設計することがある。
【００８２】
あるいは、緩衝領域を設計して、剤形からのＡＰＩの放出プロフィルに所望の遅延特性をもたせることがある。適切なパターンで小さな整数の滴間距離、線間距離および粉体層の厚さの中にＡＰＩ含有液またはシェルバインダ液を堆積しないことによって、すべての方向でコアの中心領域を囲み、またすべての方向でシェルに囲まれるように緩衝領域を作製することがある。
【００８３】
剤形の投与の時点では互いに結合しているが、剤形の投与後に互いに離れる複数の単位を剤形が含むことを望むと、本発明のさらに別の可能性が生じる。そのような剤形の製造にはこれまでに説明した作用がすべて関与し、粉体層上の適当な場所にさらに第三の液体を堆積することが関与する。この第三の液体を単位間結合液と呼ぶことがある。この液体の堆積は、シェルバインダ液およびＡＰＩ含有液の堆積と適切に調整され位置決めされる。本明細書中の他の部分で説明するように、単位間バインダ物質は水に可溶性のことも、または特定のｐＨ範囲の水溶液だけに可溶性のこともある。
【００８４】
三次元印刷による製造の後段の工程の一つは、製造中の品物を加熱することである。溶媒などの揮発性物質の蒸発を速めるために加熱を実行することがある。シェルが若干柔らかくなり、シェル中の欠陥が硬化過程によって修復されやすくなる温度に加熱することによってシェルをより欠陥のないものにするために、加熱を実行することがある。詳しくは、放出抑制ポリマー（可塑剤が存在するなら可塑剤と共に）が、活性製薬成分が劣化しない最高許容温度よりも低いガラス転移点を有する場合に加熱を実施することができ、放出抑制ポリマー（可塑剤が存在するなら可塑剤と共に）のガラス転移点よりは高いが、活性製薬成分の劣化温度よりは低い温度へ剤形を加熱することができる。
【００８５】
可塑剤が存在する場合、可塑剤を含む放出抑制ポリマー、すなわちシェル中に存在する組合せのガラス転移点よりは高いが、コア中など剤形中の他の場所に存在する可塑剤を加えていない放出抑制ポリマーのガラス転移点よりは低い温度で加熱を実行することができる。このように、シェル中ではポリマーの硬化および存在する可能性のある欠陥の修復が起るが、コア中では起らない。乾燥を目的としてまたは欠陥の修復を目的として、あるいはこれら二つを同時に目的として加熱工程を用いることが可能である。単位の回収および塵埃除去の前または後のどちらかで、あるいは回収および塵埃除去の前後の両方で加熱を実行することがある。
【００８６】
さらに別のオプションとして、本発明の剤形の製造は、三次元印刷終了後に剤形の圧縮を含んでもよい。圧縮によって大部分の粒子間ボイド空間を取り除き最終的な剤形寸法内に含まれるより大きな量のＡＰＩを堆積できるので、たとえば、嚥下の容易さなどの制約にもとづいて圧縮を選ぶことがある。圧縮は、たとえば米国特許出願番号第１０／２８４，４３０号明細書中に説明されているように、三次元印刷した単位または剤形を金型中に置いてラムで圧縮することによって実行する。
【００８７】
たとえば、単位または剤形中の至る所でボイド率を５％未満にするなどのために圧縮を実施する。ポリマーまたはポリマーと可塑剤との適切な選択によって放出バリヤを圧縮過程中に生じる著しい変形に耐え、新しいクラック、ピンホールまたは欠陥をまったく生成しないよう十分に柔軟にすることができる。
【００８８】
（患者に投与されると剤形はどのように機能するか）
剤形が互いに結合した複数の単位を含む場合、患者に投与されると、剤形は投与時または投与後に個別の単位に分かれる。たとえば、剤形は任意の液体、あるいは詳しくは胃液、または詳しくは腸液あるいはその他の種類の液に接触すると、液体のｐＨなどによって決定付けられるように分かれる。
【００８９】
水または体液に接触すると、シェル中の放出調節ポリマーは水または体液を吸収する。ＡＰＩの存在しないシェルへの水または体液の吸収には一定期間の時間が必要である。これによって、単位または剤形は、ＡＰＩの初期の爆発的な放出を回避することができる。爆発的な放出は時によっては好ましくない現象であり、他の種類の剤形では起こることが知られている。放出調節ポリマーは、たとえば、水または体液を吸収するとゲルになることができる。その結果、シェル中に一方向または両方向に液体の拡散を可能にする経路が形成される。消化液などの体液、またはそのような液体の成分がシェル中を単位の内部へ通過する。
【００９０】
単位が緩衝領域を含む場合、そのような液体はまたシェルを通過した後、ＡＰＩに行き当たる前に緩衝領域を通過しなければならない。剤形からのＡＰＩの初期放出の遅延を提供するために役立つように緩衝領域を設計し大きさを設定する。（本明細書中の他の部分で説明するように、緩衝領域の大きさの設定に使用される別の因子は、特定の印刷条件下で起こる流出の程度である。）本明細書中の他の部分で説明するように、もし望むなら数時間の遅延時間を実現できる。遅延時間が存在すると特定のＡＰＩにとってはそれだけで望ましい。さらに、剤形中の複数の単位の使用について説明したように、遅延時間が存在すると個々の剤形のさまざまな放出プロフィルの組合せとして、剤形全体に対して所望の全放出プロフィルを得るために有用である。
【００９１】
コアにしみ込む液体がＡＰＩに出会うと、液体はＡＰＩを溶解して剤形のコア領域中にＡＰＩ含有水溶液を形成する。次にＡＰＩ含有水溶液はシェル中を外へ拡散し、それによって患者の消化器系に放出される。
【００９２】
本明細書中の他の部分で説明するように、ＡＰＩを含むコアまたはコアの一部分などの任意の領域には、粉体粒子によって占められていない空間の合計体積があり、ボイド体積と呼ばれる。ボイド体積に対して、特定のＡＰＩの既知の溶解度データと共に、室温または体温のどちらかなど特定の温度でボイド体積に等しい体積の水に溶解できるＡＰＩの量がある。本剤形において、コアに含まれるＡＰＩ量は、ボイド体積の水に溶解できるＡＰＩの量以下でよい。この場合コア中の液体のＡＰＩ濃度は、液体がコア中に拡散した直後の時間にその最大値で始まり、次いで時間が進みコアからのＡＰＩの拡散が起こるにつれて減少する。
【００９３】
あるいは、コア中のＡＰＩの量は、コア中のボイド体積を占めることができる量の水に溶解できる量より多くてもよい。この場合水または体液がコアに入ると、水または液体はシェル内でＡＰＩの飽和濃度を有するＡＰＩ水溶液を作り出し、ある量の固体ＡＰＩがコア中に残るということが可能である。次いで、コアからのＡＰＩの拡散が起るにつれて未溶解のＡＰＩの一部がさらに溶け、残る固体ＡＰＩがすべて溶けるまで、ある期間コア領域中にはＡＰＩ飽和水溶液が存在し、その結果放出プロフィルの一部分の間で、この水溶液が基本的に拡散を推進する供給源として一定のＡＰＩ濃度を有する。この状況によって、少なくともコア中に未溶解の固体ＡＰＩが残存するかぎり、ほぼゼロ次放出プロフィルを実現することができる。
【００９４】
本明細書中の他の部分で説明するように、時間の経過につれてシェル中の放出調節ポリマーのまたは溶解または劣化に変化があり、シェル中の拡散係数が大きくなることがある。そのような機構および設計によって、放出プロフィルの後段でおそらくＡＰＩ濃度の減少または拡散路長の増大により拡散放出が遅くなり始めるとき、ＡＰＩの放出促進を助けることができる。これによってそうでない場合と比較してゼロ次により近い放出プロフィルの維持を助ける。拡散を駆動するＡＰＩ濃度がすでに減少した放出の後段で、このような増大した拡散係数が放出速度を高め、それによって次第に減少する放出の自然な傾向に対処することができる。
【００９５】
患者に投与された後、拡散支配剤形は一般にＡＰＩだけが剤形から出て行くように設計されているので、単位はほぼ剤形の原寸法を保持して患者の消化器系中をすべて通過することができる。
【００９６】
言及したように、剤形は互いに同一でない複数の単位を含むことがある。たとえば、さまざまな単位が同じＡＰＩを有するが、たとえば壁の厚さが異なるために異なる放出プロフィルをもつ結果となる。または壁をもたないために急速放出型となることもあり、またはいくつかの単位が遅延時間を有することもある。この場合、剤形全体からの全放出プロフィルは個々の単位の放出プロフィルの合計または重ね合わせとして計算することができる。たとえば、全放出プロフィルは、ゼロ次以外の何かであってもよい。全放出プロフィルは、たとえばＡＰＩの血中濃度の所望の時間履歴を与えるように選ばれる。
【００９７】
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明するが、本発明は決してこれらの実施例に限定されない。これらの実施例は、物質評価、剤形の構築、剤形のインビトロ試験、および剤形のインビボ試験のさまざまな工程を説明する。
【実施例】
【００９８】
（実施例１）
（滴下試験）
候補材料の迅速スクリーニングのために、滴下試験を用いてバインダ液候補と粉体候補との間の相互作用を理解した。この試験は粉体候補物質層上にバインダ液候補物質の液滴を落下させ、視覚的に相互作用を観測することを含んだ。この試験では主な観察は浸入速度など粉体中へのバインダの浸入の定性的な観察であった。液滴の落下は手動で行ない、落下する液滴は三次元印刷中に実際にプリントヘッドから堆積される液滴よりかなり大きかったが、観察はそれでも定性的に有用であった。コア−シェル構造の構築については、次の粉体堆積工程前にコアバインダおよびシェルバインダをともに粉体に吸収する必要がある。浸入速度が遅いと相互作用が起こるには時間が不足する。浸入速度が極端に速いと、液を堆積することを意図していない局所的な領域に好ましくない流出を引き起こし、やはりいくらか不利である。
【００９９】
さまざまな異なるグレードのエチルセルロース（ＥＣ）、ユードラジットＲＳＰＯおよびコリドンＳＲに対して滴下試験を実施した。滴下試験によって、塩酸プソイドエフェドリン（ＰＥＨ）水溶液（ＡＰＩ含有液）とコリドンＳＲ以外の放出抑制ポリマーとの相互作用は、印刷の間に液体が粉体層に吸収されるためには遅すぎることが判明した。これはコリドンＳＲ以外のポリマーが水性バインダとの相互作用を妨げる疎水性をある程度有するという事実に関係があるかもしれない。とくにＥＣおよびユードラジットＲＳＰＯの場合には、粉体へのＰＥＨ水溶液の浸入は数時間経っても観測されなかった。ＥＣおよびＨＰＭＣの滴下試験によると、同じカテゴリーの異なる等級のポリマーの間では浸入時間の差異が明らかではなかった。ポリマーの分子量の影響よりも粒径の影響が顕著であった。大径粒子では小径粒子より浸入時間が短かった。３０％および５０％の粉体床へ微結晶性セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ  ３０１）またはスプレードライしたリン酸二カルシウム（フジカリン（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）Ｓ）を添加すると、浸入が明らかにかなり改善されることも観測した。しかし、三つのカテゴリーの物質中の第三カテゴリー、コリドンＳＲは滴下試験において比較的短い（良い）浸入時間（分のオーダー）を示した。したがって、二成分ポリマー粉体混合物中の放出抑制ポリマー用材料としてコリドンを選んだ。
【０１００】
最終的なシェルバインダ液に似ているエタノール性の液体についても滴下試験を実施した。観察によると、試験対象ポリマー中への高エタノール含量エタノール性バインダの浸入は、ＰＥＨ含有液の浸入よりはるかに速く、確実に三次元印刷用に十分な浸入速度であった。これらのエタノール性液体の吸収は非常に速く、飽和度パラメータのようなパラメータをさらに若干変化させて流出を制御することも可能であったが、粉体を通しての液体の過度の流出をもたらすことがあった。シェルバインダ液に関しては、滴下試験によって少なくともいくつかのポリマー粒子用の溶媒であるシェルバインダ液を選んだ。
【０１０１】
（実施例２）
（線およびリボンなどの基本的形状の印刷）
滴下試験による若干の物質スクリーニング後に、さまざまな組合せの物質、流速ならびに滴間距離および線間距離を使用して、単純な線およびリボンなどの基本的な形状を粉体床に印刷することによって、物質および工程特性評価をさらに実施した。基本的な形状の印刷を行うこの試験によって、滴下試験で観察したものよりもさらに詳しく粉体と液体との間の相互作用を示すことに加えて、幾何学的な変形（膨潤または歪み）をもっとも引き起こしにくいバインダ溶液を見分け、特定の液体について適切な構造完成度を得るために最適な滴間距離および線間距離ならびに層の厚さを識別することができた。これらの線およびリボン試験を実施した粉体はユードラジットＲＳＰＯまたはコリドンＳＲのそれぞれであった。たとえ粉体が最終的に剤形を作製するために使用された粉体そのものではなかったとしても、最終的に剤形作製用に使用した粉体に得られた一般的な知見を適用できると考えられる。＜０．００７５インチ（１９０マイクロメートル）のオリフィスを有するノズルを使用した。三つの異なる液体を使用した。
【０１０２】
さまざまな滴間距離を用いて、ユードラジットＲＳＰＯ粉体に個別の線を印刷した。この試験によって、エタノール−水（７５：２５）溶液に１５％ＴＥＣを加えると線幅が減少し、エタノール−水−ＴＥＣバインダへ６％ＲＳＰＯを追加するとさらに減少することが示された。これらの組成の変化によって堆積される液体の粘度が増大したので、これらの結果は基本的に粘度のより高いバインダを使用すると流出が減少し、ひいては線幅が減少することを示した。６００マイクロメートルの滴間距離で単一の線を印刷すると、０．７５ｇ／分および１．０ｇ／分の流速に対して線の最終的な寸法は、それぞれほぼ０．４ｍｍおよび０．５ｍｍであった。これらの結果にもとづき、シェルの厚さを妥当な小さな値（嚥下しやすさと、ＡＰＩ堆積用にかなりの体積を維持したいという願望に沿った単位の大きさと一致する）に保つために、シェルほとんどの単位または剤形中で、シェルの厚さを滴間距離二つ分、線間距離二つ分または層の厚さ二層分だけであるようにシェルを印刷すると決定した。この場合、流速を明記する本明細書の他のすべての説明中におけるように、１／８００秒の時間間隔で液を堆積した。
【０１０３】
リボンは互いに隣接し、互いに結合した線の集まりである。リボン試験の目的は、線間距離を最適化することであった。３００から６００マイクロメートルの範囲の滴間距離（ＤＤＳ）も評価した。乾燥後、リボンの寸法および重量を測定した。試料を目視で検査し、定性的に強度および完成度を評価した。
【０１０４】
線試験に使用したと同じ液体を使用し、ユードラジットＲＳＰＯ粉体上に同じように印刷することによってリボン試験を実施した。リボン試験の結果は以下の通りであった。
【０１０５】
・バインダ液が印刷領域の下に浸透したため、リボンはより接近した線間距離を有し、より厚くなった。線間距離が増大すると欠陥（クラックおよび孔）の数が増大した。
【０１０６】
・ＰＥＨ含有水溶液で印刷すると、この液で起るポリマー粒子間の限定された結合に起因して、もっとも弱いリボンが得られた。この液を使用するとまた、線間距離が小さいときに膨潤および変形が最も少なかった。これもまたおそらくポリマー粒子との最小限の相互作用によると考えられる。しかし、この液はコア用に意図されたものであり、コアでは粒子相互の結合はいずれにせよ重要でない。
【０１０７】
・１５％ＴＥＣおよび６％ユードラジットＲＳＰＯを含むシェルバインダ液を使用すると、ユードラジットＲＳＰＯを含まないシェルバインダ液よりも顕著に多くのクラックおよびかたまりを有する強いリボンができた。ユードラジットＲＳＰＯを含むシェルバインダ液特有の増大した粘度によるポリマー粒子の不十分な溶解によって欠陥が生成した可能性がある。
【０１０８】
・さまざまな線間距離および滴間距離の組合せに対する結果を、図６中のパラメータマップに示す。図６に報告したデータの場合、粉体上に堆積したシェルバインダ液は溶解ＴＥＣ含有エタノール−水混合溶媒であり、粘度増強剤を含まない。印刷される対象粉体はコリドンＳＰであった。リボンの品質を判定するための定性的基準には、欠陥の数、リボンの強度および粉体床からの印刷リボン回収の容易さがある。行間距離および滴間距離の適切な組合せの範囲は、試験した三つの異なる液体に対して同じ程度だった。このテストの結果、滴間距離として４００マイクロメートル、線間距離としても４００マイクロメートルを使用すると決定した。層の厚さもまた４００マイクロメートルを選んだ。
【０１０９】
（実施例３）
（フィルム中の拡散または漏出試験）
候補組成物のフィルムまたは膜の拡散挙動、とくに剤形からのＡＰＩの拡散に影響を及ぼすピンホールおよび類似の欠陥の有無の特性を把握するためにこの実験を実施した。眼に見えるピンホールの有無は目視によっても若干は評価できるかもしれないが、より直接的で最終的な用途により密接に関係するピンホールの検査には、フィルムを液に暴露してフィルム中の物質移動を測定することを行った。したがってこの試験では、選んだ物質、シェルバインダ液の指定の流速および粉体の一層または二層のどちらかを使用して、３ＤＰによって先に説明したリボンと同じように平面フィルムを印刷した。粉体として使用する物質は単一物質、すなわち放出抑制ポリマーだけであり、本明細書の他の部分で実際の剤形を作るために説明する二つの異なる種類のポリマーの組合せではなかった。印刷および回収の後、漏れがないようにフィルムの周辺部を固定して、フィルムの一方の面をＡＰＩ含有液に、反対側の面を胃液のシミュレーション液に接触させた。図７に装置を示す。被験物質を固定してＡＰＩ含有液に接触した装置を、フィルムが装置の底にあり、装置内に含まれる気泡がすべて確実にフィルムから浮かび去るような配置で溶解セル内の液体（溶出溶媒）中に沈めた。この実験配置では、装置から外側の液体（溶出溶媒）へのＡＰＩの唯一の放出経路は、フィルムそのものを通る拡散または漏れであった。フィルムの供給側の液体は単純な溶液であり、液体の他にはどのような固体の溶質も含んでいなかったことが明らかである。すなわち、溶液は飽和していなかった。
【０１１０】
この実験によって、比較的小さな流速で印刷した粉体一層フィルムは常に漏れるが、粉体二層フィルムまたはより大きな流速で印刷した粉体一層フィルムは完成度を維持すると判定した。実際に剤形を構築する場合に欠陥がないことを確実に信頼できるように、二層の厚さのフィルムを使用してシェルを造ると決定した。
【０１１１】
粉体としてのコリドンＳＲの使用に関しては、ＰＶＡｃのエタノール中の溶解度が高いためシェル領域でコリドンＳＲのポリマー主成分、すなわちＰＶＡｃはエタノール性シェルバインダ液によって融着する。その後の５０℃で１２時間の乾燥過程によってＰＶＡｃを効果的に硬化させた。ＰＶＡｃは可塑剤を加えていない状態でも低いガラス転移点（３５℃）を有し、不浸透性の障壁を形成して、ＨＰＭＣが粉体に含まれる場合に水和したＨＰＭＣを通って起る放出以外の放出を完全に妨害する。コリドンＳＲに関しては、コリドンＳＲ中の水溶性の副成分、すなわち１９％量存在するＰＶＰ  Ｋ３０（ポリビニルピロリドン、分子量３０，０００ダルトン）の存在によって、拡散または放出調節挙動を示す可能性を考慮した。そこで関連実験として、コリドンＳＲ粉体だけを使用して、ＨＰＭＣなどの放出調節ポリマーをまったく含まないいくつかの単位を製造した。これらの剤形では剤形からの放出は２４時間以内にまったく観測されなかった。これによって、ＰＶＰ  Ｋ３０は本発明の剤形中のＡＰＩの放出の仕組みにまったく関与しないことが示唆された。コリドンおよびＨＰＭＣが関与する本発明の剤形においては、ＡＰＩはＨＰＭＣの経路または網目だけを通って放出されると結論した。
【０１１２】
（実施例４）
（インビトロ溶解試験に関する試験手順）
剤形または単位を製造して液体溶解溶媒中に溶解することによって、インビボ条件にできるだけ近くシミュレーションしたインビトロ溶解データを得た。実際の患者の消化管中の正確な条件を予測することはできないので、溶出溶媒のｐＨ、溶解セル中のパドル撹拌速度および（使用する場合には）溶解試験中に剤形を沈めておくために働くおもりの有無を変えることを含めて、さまざまな溶解条件下で製剤を試験した。任意の時点で試験される単位の数を溶解室の大きさによって変えた。
【０１１３】
ユー・エス・ピー装置ＩＩ（ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ）法および水または水溶液を溶出溶媒として使用して、８室溶出試験装置（ＶＫ７０００、ヴァンケルインダストリーズ社（ＶａｎＫｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ケアリー（Ｃａｒｙ）、ノース・キャロライナ（ＮＣ））中で溶出試験を実施した。使用した溶出溶媒は、剤形のｐＨ感作性を評価するためにｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびｐＨ６．０および７．４のリン酸緩衝液を含んでいた。溶出溶媒の温度は３７±０．５℃に制御した。パドル速度は、この変数の影響を試験するために１５０ｒｐｍに変えた時以外は１分あたり５０回転であった。インビボ−インビトロの相関を目的として、二つの＃００ゼラチンカプセル（ジェルキャップス（Ｇｅｌｃａｐｓ））のそれぞれに４つの単位をカプセル化した８単位を使用していくつかの試験を実施したことを除けば、溶解試験には単一の単位を使用した。単一の単位および８つの単位での検討には、２００ｍＬおよび９００ｍＬの溶解槽をそれぞれ使用した。大部分の試験では、浮上しないように剤形を溶解槽中のステンレス鋼のかごに入れたが、その他の試験では剤形が浮上するに任せた。
【０１１４】
これらの変数のどの変化に対しても、溶解速度に大きな差異はなかった。１．２から７．４のｐＨ範囲内でのｐＨに対する溶解の低感作性に関して、ｐＨ低感作性は製剤用に使用した活性成分および物質のｐＨ低感作性から生じた。さまざまな溶解条件に対するこれらの製剤の低感作性は、本発明の剤形の放出プロフィルが患者の胃の内部の食物の有無に対して敏感ではないことを示唆する。
【０１１５】
パドル回転速度に対する放出プロフィルの低感作性は、製造した剤形からのＡＰＩの放出が拡散によって支配されているという説明を支持すると考えられる。８時間製剤（公称（ｎｏｍｉｎａｌ））の場合に、パドル速度を１分あたり５０回転から１５０ｒｐｍに増大させたとき、本質的に放出プロフィルにまったく変化がなかった。パドル回転速度に対する放出プロフィルの低感作性は、本条件ではＡＰＩ放出中のＨＰＭＣの浸食が非常に少ないかまたはまったくないことを示唆すると考えられる。
【０１１６】
（実施例５）
（剤形の製造）
実施例の剤形の製造は３ＤＰ機で実施される。使用した粉体は、コリドンＳＲ（バスフ社、シュリーブポート、ルイジアナ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、置換型２９１０（ファルマコート６０３（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３）、信越化学工業）の指定した比率の混合物であった。コリドンＳＲは分子量４５０，０００ダルトンのポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）８０％、分子量３０，０００ダルトンのポリビニルピロリドン１９％、および界面活性剤として少量のラウリル硫酸ナトリウムおよび安定剤として二酸化ケイ素の混合物である。コリドンが放出抑制ポリマーであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが放出調節ポリマーであった。作製作業の前にツインシェルブレンダを使用してこれらの二つの物質を１５分間混和した。三つの異なる比率（重量比）、すなわちコリドンＳＲ−ＨＰＭＣ比８０：２０、７０：３０および６０：４０を使用した。最も遅い放出を生むように比８０：２０、最も速い放出を生むように比６０：４０を製剤した。比４０：６０を用いても若干のデータを採取した。
【０１１７】
層の厚さ４００マイクロメートル、滴間距離４００マイクロメートルおよび線間距離４００マイクロメートルの基本寸法を使用して、三次元印刷を実施した。１／８００秒間隔で液滴を堆積し、１／８００秒ごとに４００ミクロン、すなわち０．３２ｍ／秒の速度でプリントヘッドを動かした。
【０１１８】
液滴の連続する堆積間隔ごとにまたは液滴堆積周波数８００Ｈｚの可能な液滴位置でバインダ液を堆積したとき、確実に欠陥のないシェルを生じるシェルバインダ液の流速は、遅くとも１．８ｇ／分であった。シェルバインダ液の密度は１．０７ｇ／ミリリットルであり、これは個々の液滴の体積が３．５×１０−１１ｍ３であることを意味する。ボクセルの全体積は６．４×１０−１１ｍ３であった。これらの二つの量の比は、ボクセル全体積ミリリットルあたりシェルバインダ液０．５５ミリリットルである。粉体の充填密度は必ずしも既知ではなかったが、充填密度が５０％の一般的な値なら、飽和パラメータは１より若干大きくなる（すなわち、約１．１）。
【０１１９】
シェルバインダ液は、クエン酸トリエチル（スペクトラムケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））約１５重量％、およびエタノール−水混合物８５重量％であった。エタノール−水混合物は、エタノール約７５重量％および水２５重量％を含んでいた。クエン酸トリエチルは可塑剤として存在した。
【０１２０】
シェルバインダ流速１．８ｇ／分でシェル領域を作製した。ミクロバルブを通し、次に内径０．００３インチ（７６マイクロメートル）または０．００４インチ（１０２マイクロメートル）のノズルを通してシェルバインダ液を堆積した。その他のシェルバインダ液流速も試験したが、１．８ｇ／分がピンホールのない連続的シェルを形成するために十分な飽和度を提供することを見いだした。
【０１２１】
コアに堆積するＡＰＩ含有液は、塩酸プソイドエフェドリン約５０重量％、ポリビニルピロリドン（分子量１７，０００ダルトン、バスフ社）約５重量％、界面活性剤約０．１重量％で、組成物の残りは水であった。界面活性剤はツイーン２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）（スペクトルケミカルズ）であった。ミクロバルブおよびそれから内径０．００７５インチ（１９０マイクロメートル）のノズルを通してＡＰＩ含有液を堆積した。指定された条件下ですべてのボクセルで滴を堆積したとき、ＡＰＩ含有液の流速を２．１ｇ／分で制御した。上記のような寸法で、この液体でコア中に印刷した単位は塩酸プソイドエフェドリン７．５ｍｇを含むことができた。これは８個の単位の集合が６０ｍｇを含有することを意味する。このＡＰＩは比較的高投与量ＡＰＩである。印刷された単位はほぼ立方体で、４．６ｍｍの外側全長を有する。単位はシェルの厚さ０．８ｍｍを有するコア−シェル構造を有した。コアは側長２．８ｍｍを有した。立方体の各辺が２．８ｍｍのコア体積中に７．５ｍｇのＡＰＩを含有させるということは、コア領域のｍｍ３あたりのＡＰＩは０．３４ｍｇのＡＰＩ体積濃度である。
【０１２２】
作製した剤形を５０℃で１２時間オーブン乾燥し、ふるいを使用して手作業で塵埃除去して、過剰な非結合粉体粒子を除去した。
【０１２３】
（実施例６）
（剤形の物理安定性）
溶解特性に対する高温および湿気の影響を決定するために、１２時間製剤に対して安定性試験を実施した。開放容器および閉鎖容器中で２５℃、相対湿度６０％、および４０℃、相対湿度７５％で剤型を保存した。１週間後、２週間後および４週間後に試料の溶出試験を実施した。４週間の貯蔵期間後に開放容器条件の試料のそれぞれについて、放出特性の有意な変化は観測されなかった。製剤の優れた物理安定性は、製造時に剤形がさらされた乾燥条件から生じる。製造方法の一部であるその死につつある工程は、５０℃、１２時間の暴露であり、コリドンＳＲのポリマー主成分、すなわち可塑剤を加えない状態でも低いガラス転移点（４２から４５℃）を有するポリビニルアセテートを効果的に硬化させた。ガスクロマトグラフ法を使用して１２時間製剤（公称値）（乾燥工程後）中のエタノール残留量も評価し、１．２％未満であることを見いだした。
【０１２４】
（実施例７）
（二つのポリマーの比率の調整による放出プロフィルの全時間的尺度の調整を含むインビトロ溶解）
本明細書中の他の部分で説明するように単位を製造して、本明細書中の他の部分で説明するインビトロ溶出試験手順を使用して試験した。三つの異なる比の粉体成分を使用した。８時間（公称値）の期間にわたってほぼゼロ次で放出される放出プロフィルを提供することを目的として、コリドン：ＨＰＭＣ比６０：４０を考えた。１２時間（公称値）放出プロフィルを提供するために比７０：３０を考えた。１６時間（公称値）放出プロフィルを提供するために比８０：２０を考えた。コリドン：ＨＰＭＣ比４０：６０によって、さらに速い約４時間の放出プロフィルも実現した。図８はこれらの所望の時間範囲が実現されたことを示す。図には示していないが、異なる時間に製造された剤形の間の再現性は良好であった。
【０１２５】
さまざまな製剤のインビトロ放出プロフィルを図８に示す。三つの製剤の全体的なインビトロ放出速度はそれぞれの対応する標的放出速度に近かった。観測された放出プロフィルを標的プロフィルと比較するために使用するＦ２統計は、三つの製剤のすべてに対して５０％より高く、観測プロフィルと標的ゼロ次放出プロフィルとの間の相似性を示した。さらに、三つの製剤の溶出プロフィル中のあらゆるデータポイントが、１６時間（公称値）製剤の１６時間のデータポイントを除けば、対応する標的放出から１０％未満の逸脱しか示さなかった。１６時間（公称値）製剤を除くと、その他の二つの製剤は標的時間内にほとんど１００％近い薬剤を放出することができた。１６時間（公称値）の製剤の場合、薬剤が１２時間後の最大７５％までほぼゼロ次速度論に従って放出されることが分かる。１２時間と１６時間との間の放出速度は、この期間の間には検体を採取しなかったのでわからない。
【０１２６】
説明したばかりのデータを得るための別の実験として、説明した単位または剤形中のコアと本質的に同一なＡＰＩ含有コアだけを含み、コアのまわりのシェルがないいくつかの剤形を製造した。この実験の目的は、コア自体は迅速な放出体であることを確認して、得られた放出プロフィルはとにかく完全にまたはほとんど完全にシェルの特性および挙動によって本当に得られることを確認することであった。予想したように、コアだけの剤形はＡＰＩを非常に速く放出した。したがってシェルが放出プロフィルを決定する支配因子である。
【０１２７】
図８に放出プロフィルを示す剤形は、剤形のその他の設計ではしばしば起こる時には好ましくない特徴である初期の爆発的な放出を示さなかったことが明らかである。この説明に限定する意図はないが、シェルがＡＰＩを含まないという事実が、シェル中のＨＰＭＣが水和して拡散を支援する経路を形成するにはある程度の時間がかかるという事実とともに、他の剤形の設計ではしばしば起こる初期の爆発的な放出特性を回避するために役立つと考えられる。図８に放出プロフィルを示す剤形は緩衝領域（緩衝領域を含む剤形に対する結果は次の実施例に示す）を含まなかったが、緩衝領域がなくても、それでも初期の爆発的な放出をまったく示さなかった。この検討における剤形のシェルは０．８ｍｍの厚さで、従来のフィルムコーティング法によって得られるシェルよりはるかに厚かった。その結果、シェル中のＨＰＭＣが水和過程を完了して、ガラス状態からゴム状態に転移し、ＡＰＩが剤形から外へ拡散できるようになるにはかなりの時間がかかった。この説明に限定する意図はないが、シェル中のこの時間依存性水和過程が、従来の貯蔵型徐放剤形で見られる初期の爆発的な放出を除くために役立ったと考えられる。
【０１２８】
（実施例８）
（緩衝領域が存在するときの放出開始の遅延を例示するインビトロ溶出）
本明細書中の他の部分で説明するように、緩衝領域を有する単位および緩衝領域のない単位の両方を製造した。剤形中に緩衝領域を含むとき、緩衝領域はシェル自体と同じくすべての方向に二ボクセル単位（二滴間距離、二線間距離、二粉体層厚さ）または約８００マイクロメートルの厚さを有した。緩衝領域を有する単位および緩衝領域のない単位の両方の放出プロフィルを溶出装置中で測定して、図９に示す。緩衝領域のない単位からの放出と比較すると、厚さ８００マイクロメートルの緩衝領域を使用することによって、放出開始に数時間の遅延が生じたことが分かる。緩衝領域が遅延の原因となる理由の一部は、緩衝領域が水和するために必要とする時間である。コリドンＳＲ：ＨＰＭＣ比６０：４０を有する製剤でこのデータを採取した。この剤形からの薬物放出は少なくとも３時間の間完全に止められた。
【０１２９】
（実施例９）
（インビボ研究）
先に説明したように作製した塩酸プソイドエフェドリンを含む剤形を被験者に投与した。剤形の投与に続き、指定時間に被験者の血中ＡＰＩ濃度を測定した。
【０１３０】
インビボ研究は、一用量、ランダム、オープンレーベル、四方向クロスオーバー試験であった。２１から２８才の間で１９８３年のメトロポリタン身長および体重表の理想体重±１５％の範囲に入る健康な成人男子１０名を医療検査後、この研究に登録した。被検者は投薬前の少なくとも１２時間、各相の診察場所に収容され、投与３６時間後の血液試料採取後に帰宅させた。
【０１３１】
本発明の剤形を服用する被検者に対しては、＃００ゼラチンカプセルに製剤４単位を手で挿入し、二カプセルを各被験者に投与した。参照製剤として、被検者に同じ活性製薬成分６０ｍｇを含むスーダフェッド（Ｓｕｄａｆｅｄ）直接放出錠（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ）（グラクソウェルカム（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ）、南アフリカ）も投与した。対照標準として使用した剤形は、患者に投与された後、短時間内に含有するＡＰＩを全て放出した。
【０１３２】
乱数表を使用して４つの製剤の投薬計画を策定した。各被検者を１０時間の絶食後ＰＥＨ６０ｍｇの一用量を受け取る４つのシーケンスの一つにランダムに割り当てた。被検者は投薬後４時間まで絶食を続け、それから標準昼食を供された。研究の各相の間、薬剤投与直前（０ｈ）および投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０，３．０、４．０、６．０、８．０、１０、１２、１６、２０、２４、３０および３６時間後に各被検者から静脈血試料７ｍｌを採取した。試料はあらかじめ冷却したＬｉ−ヘパリンを入れた試験管に移した。２０００ｒｐｍ、１５分間の遠心分離後に血漿試料を集め、分析時まで−８０℃で貯蔵した。バリデーション済みのＬＯＱ１．５５ｎｇ／ｍＬのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用してプソイドエフェドリン血漿濃度を分析した。
【０１３３】
表１
三つの試験製剤および参照製剤の薬物動態学的パラメータの平均値（％ＲＳＤ）
【０１３４】
【表１】
2005524702.tif 000003
【０１３５】
＊  全ての製剤のＣｍａｘは互いにかなり異なった。全ての製剤のＴｍａｘは１２時間および１６時間製剤を除いて互いにかなり異なった。データは両側Ｔ検定を使用して９５％ＣＩで解析した。
＊＊  基準製剤のＡＵＣに対する試験製剤のＡＵＣ（∞）の比から求められる相対的バイオアベイラビリティ
三つの試験製剤および参照製剤に対する血漿濃度−時間曲線を図１０に示す。血漿プロフィルは、インビトロ溶出プロフィルに一致する製剤間の明らかな差異を示した。同じ製剤の血漿レベルデータの変動は小さく、剤形の再現性のよいインビボ性能を示唆した。血漿濃度−時間曲線から計算した薬物動態学的パラメータを表１に示した。薬物放出の持続時間が延びると試験製剤のＣｍａｘ値は予想通り減少した。異なる製剤のＣｍａｘ値はまた互いにかなり異なった。１２時間および１６時間製剤に対するＴｍａｘ値には有意差がなかったが、それでも両方とも８時間製剤および直接放出参照製品より有意に長かった。放出持続時間が８時間（公称値）放出から１２時間（公称値）放出、さらに１６時間（公称値）放出に延びると、相対的バイオアベイラビリティはわずかに減少した。
【０１３６】
薬物動態学的解析にはＬＯＱを上回る血漿プソイドエフェドリン濃度を使用した。ＳＡＳシステム統計学プログラム（ＳＡＳ研究所、ケアリー（Ｃａｒｙ）、ノースカロライナ（ＮＣ）、米国（ＵＳＡ））と、ＴＰＤ（カナダ治療薬管理局（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ））のＰＫＶＡＲＭ  ＳＡＳマクロとを使用して、薬物動態学的パラメータを計算した。ＳＡＳとＴＰＤ（カナダ治療薬管理局）のＡＮＯＶＳＭ．ＳＡＳマクロとを使用して、全ての製剤の間のＣｍａｘの分散分析比較に対する９０パーセント信頼区間、時間０からｔおよび時間０から無限の間の血漿濃度−時間曲線の下の面積ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）を計算した。台形法を使用してＡＵＣ（０−ｔ）を計算した。以下の式によってＡＵＣ（０−ｔ）を時間無限大に外挿することによって、ＡＵＣ（０−∞）を求めた。
【０１３７】
ＡＵＣ（０−∞）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃ（ｔ）／Ｋｅ
上式中Ｃ（ｔ）は時間ｔにおけるプソイドエフェドリンＨＣｌの血漿濃度、Ｋｅは半対数血漿薬物濃度−時間プロフィルの終了相の直線回帰による勾配の負の値として計算した除去速度定数である。試験製剤の相対的バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）は、基準製剤のＡＵＣ（０−∞）に対する試験製剤のＡＵＣ（０−∞）値の比であった。各被検者に対してＦｒｅｌ値を計算し、１０人の被検者の算術平均を使用して各試験製剤のＦｒｅｌを表した。
【０１３８】
各被検者個人に対する吸収プロフィルを、ワグナー−ネルソン（Ｗａｇｎｅｒ＆Ｎｅｌｓｏｎ、１９６４年）法を使用してデコンボルーションした：
【０１３９】
【数１】
2005524702.tif 000004
【０１４０】
平均吸収用量および平均累積溶解薬量データを使用してインビボ−インビトロ相関を決定した。直線回帰を使用して相関の程度を吟味した。回帰分析後、切片値とゼロとの間の差を決定し、ｔ検定を使用して勾配と１との間の差異を決定した。
【０１４１】
図１１に示すように、三つの製剤の累積インビトロ放出プロフィルは、ワグナー−ネルソン法を使用して求めた対応するインビボ吸収プロフィルと良好な一致を示した。三つの試験製剤のインビトロ放出プロットとインビボ吸収プロットとはほとんど重ね合わせ可能であり、活性成分の吸収が主に剤形の放出速度に依存することを示した。インビボおよびインビトロデータの線形回帰分析によって、有意な線形インビボ−インビトロ相関が示唆された。三つの試験製剤の勾配はすべて１に近く、インビボおよびインビトロ放出速度が同程度であることを示唆した。あるいは、参照製剤からの活性成分の放出は小さな勾配値が示すように吸収速度を上回るくらい迅速だった。さらに、三つの試験製剤の切片はすべて原点に近く、活性成分が投与後すぐに吸収されることを物語った。
【０１４２】
（その他の考察ならびに要約および特長）
三次元印刷によって作製することができるコア−シェル構造を使用して拡散支配剤形を開発することに成功した。剤形はほぼゼロ次放出プロフィルを有する。粉体全体の作製に使用する二種類のポリマー粉体の比率を調節することによって、放出プロフィルの時間的尺度を簡単に変えることができる。放出持続期間（公称値）８時間、１２時間および１６時間、および４時間、の製剤を実証した。ポリマー粉体ブレンド中のＨＰＭＣの割合とともに、薬物放出用の拡散経路の増大により、製剤の放出速度は増大した。剤形のシェル以外の部分が多孔性のときでも欠陥のないシェルを作製した。説明した製造方法は確実で再現性高く剤形を製造し、インビトロおよびインビボ試験において予測どおりの放出プロフィルを示した。説明した製造方法は、剤形の一部分を一段階操作で作製し、別の操作で別の部分を作るのではなく、一つの粉体原料だけを使用して実質的に一工程で剤形全体を製造した。
【０１４３】
望むなら、放出抑制ポリマーの粒子および水溶性物質の粒子を含む粉体床上に三次元印刷を実施することも可能である。たとえば、ラクトースまたはマンニトールを使用してもよいだろう。これによってミクロ多孔質膜（キム（Ｋｉｍ）の「徐放性剤形設計（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ）」中に説明されているものに似ている）ができるが、一工程製造技法である別の方法を用いる。また、そのような膜は堆積法によって作られたキムの膜より実質的に厚くなる。
【０１４４】
別の可能性は、開示した三次元印刷法以外の方法によって、放出抑制ポリマーおよび放出調節ポリマーの組合せをシェルの形で塗布することである。そのような代替法にはより多くの個別製造工程が含まれるが、確かに可能である。たとえば、二つの粉体の組み合わせをおそらくキャリヤ液体または溶媒とともにコーティングまたは複数のコーティング層として塗布することができると考えられる。加熱および／または溶媒の使用によってコーティング、とくに放出抑制ポリマーを硬化することができると考えられる。
【０１４５】
本明細書中に引用した全ての特許および特許出願ならびに出版物は、参照としてそれらの全体が援用される。本発明の例示された実施形態の上記の説明は、すべてを説明することも開示した形そのものに本発明を限定することも意図しない。本明細書においては、説明を目的として本発明の特定の実施形態および実施例を説明したが、当業者が認識するように、さまざまな等価な変更が可能である。必要なら本発明の諸様相を変更して、上記で説明したさまざまな特許および出願の方法、装置および概念を使用して、本発明のさらに別の実施形態を提供することができる。上記の詳細な説明を考慮して、本発明に対してこれらおよびその他の変更を施すことができる。一般に以下の請求項において、使用する用語は本発明を本明細書中で開示した特定の実施形態および請求項に限定すると解釈するべきではなく、請求項のもとで機能するすべての剤形を含むと解釈するべきである。したがって本発明は本開示によって限定されず、本発明の範囲は以下の請求項によってのみ定められる。
【０１４６】
本明細書中では説明を目的として本発明の特定の実施形態を説明してきたが、前述の文言によって、本発明の精神および範囲から逸脱することなくさまざまな変更を施すことができることが理解されよう。したがって、本発明は添付する請求項によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１Ａおよび１Ｂに先行技術による三次元印刷方法を例示する。
【図２】図２に、本発明の原理による、ほぼ立方形として示される一単位、あるいは一単位だけを含む剤形のコアおよびシェル構造の等角投影図を例示する。
【図３Ａ】図３（ａ）は図２の断面図であり、シェルが本発明の原理による識別可能な粒子の形態で存在する放出調節ポリマーを含む本発明の一つの実施形態を例示する。
【図３Ｂ】図３（ｂ）は、本発明の原理による相互接続した網目状の形状を有する放出調節ポリマーを例示する。
【図４】図４は、コアとシェルとの間に緩衝領域をさらに含む本発明の原理による本発明の剤形の断面を例示する。
【図５】図５は、ほぼ立方配置で互いに結合する八つの単位を含む本発明の原理による剤形を例示する。
【図６】図６は、本発明の原理によるリボン試験においてさまざまな品質の結合および構造完成度につながる滴間距離および線間距離の組合せを例示する。
【図７】図７は、本発明の原理による３ＤＰによって作製したフィルム中の拡散試験に使用した装置を例示する。
【図８】図８は、本発明の剤形からのＡＰＩの放出の時間変化を例示するグラフであり、本発明の原理による放出の４つの異なる時間的尺度を有する。
【図９】図９Ａおよび９Ｂは本発明の剤形からのＡＰＩの放出を例示するグラフであり、緩衝領域の有無を比較し、剤形が本発明の原理による緩衝領域を含むとき遅延時間が存在することを例示する。
【図１０】図１０は、本発明の原理によって剤形を投与されたヒトの血漿中のＡＰＩ濃度の時間変化の形で、インビボ試験から得た結果を例示するグラフである。
【図１１−１】図１１Ａ−１１Ｄは、本発明の原理によるインビボ放出とインビトロ放出との間の比較を例示する。
【図１１−２】図１１−１のつづき。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【国際調査報告】
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