(57)【要約】アトルバスタチンカルシウムは、［（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−ｂ，ｄジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウムという化学名で知られている物質であり、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として知られ、抗高コレステロール血症剤として使用されている。アトルバスタチンは、経口投与のための医薬製剤、例えば錠剤やカプセル、粉末等としてアトルバスタチンを簡便に処方できることから、カルシウム塩として調製されるのが普通である。アトルバスタチンカルシウムは、アモルファス形または複数種の結晶形（ＦｏｒｍＩ、ＦｏｒｍＩＩ、ＦｏｒｍＩＩＩ、ＦｏｒｍＩＶ）の１つで存在することができる。アトルバスタチンカルシウムは、非常に可溶性の低い物質で、またその結晶形は、アモルファス形に比べて溶解しにくいことがわかっており、身体内におけるアトルバスタチンの生物学的利用能の点で問題を生じる可能性がある。本発明は、以下の式（Ｉ）の構造をもつアトルバスタチンの合成における中間体、またはアトルバスタチンラクトースを非晶質アトルバスタチンカルシウムに変換する新規な方法に関する。Ａはジヒドロキシ基に対する共有保護基または独立保護基を示し、Ｂはカルボン酸保護基を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）以下の式（Ｉ）
【化１】
2005503997.tif 000006
（式中、Ａはジヒドロキシ基に対する共有保護基または独立保護基を示し、Ｂはカルボン酸保護基を示す）
の構造をもつ中間体化合物を非ヒドロキシル溶媒中に含む溶液を提供するステップ；
ｂ）上記ジヒドロキシ基の脱保護を実行するステップ；
ｃ）上記カルボン酸保護基の脱保護を実行するステップ；
（ステップｂ）とステップｃ）の順序は逆でもよい）
ｄ）上記溶液を初期体積の約半分以下に濃縮するステップ；
ｅ）上記濃縮溶液の体積を上回る水を添加するステップ；
ｆ）水とわずかに混和するか全く混和せず、かつ、アトルバスタチンカルシウムが全くまたは実質的に溶解しない溶媒を、ステップｅ）で添加された水の体積と同一またはそれ以上の体積用いて添加するステップ；
ｇ）必要に応じて混合操作を行い、２層を分離するステップ；
ｈ）水層を中和するステップ；
ｉ）アトルバスタチンカルシウムを製薬的に許容できる塩の形態へ変換するステップ；および
ｊ）上記製薬的に許容できる塩の形態へ変換されたアトルバスタチンカルシウムの沈殿を形成するステップ
を含む非晶質形のアトルバスタチンの調製方法。
【請求項２】
上記ステップａ）において、以下の式（ＩＩ）
【化２】
2005503997.tif 000007
の構造をもつ中間体化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、炭素原子数が１〜３のアルキル、またはフェニルであるか、あるいはＲ１及びＲ２が、ｎが４または５である（−ＣＨ２）ｎ−として統合されるものであり、
Ｂが、
ａ）Ｏ−Ｒ３（Ｒ３は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝のアルキル（第３ブチル、第３アミル、またはα，α−ジメチルベンジル）、ないしは３〜６員環のシクロアルキル基である）、
ｂ）以下の式
【化３】
2005503997.tif 000008
（Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数３〜７のシクロアルキル、アリールまたはアラルキルであるか、Ｒ４及びＲ５が一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、また炭素原子数１〜４のアルキルにより置換されていてもよい、４〜６員の炭化水素結合基を形成している）
の基である中間体化合物を含む溶液が提供される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記ステップａ）において、以下の式（ＩＩＩ）
【化４】
2005503997.tif 000009
の構造をもつ中間体化合物を含む溶液が提供される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）におけるジヒドロキシ基の脱保護が、酸を添加すること、及び上記溶液を５〜４０℃で放置または混合することにより実行される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップｃ）におけるカルボキシル基の脱保護が、塩基を添加して溶液のｐＨを８〜１３の範囲に調整すること、及び上記溶液を５〜４０℃で放置または混合することにより実行される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ステップｄ）で、上記溶液が初期体積の１５〜５０％まで濃縮される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ステップｅ）で、濃縮溶液の体積に対して０．６〜３倍の水が添加される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ステップｅ）で、濃縮溶液の体積に対して０．６〜１．５倍の水が添加される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前のステップｅ）で添加された水の１〜５倍量の上記溶媒がステップｆ）で添加される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ステップｈ）における水層の中和が、水層に酸を添加してｐＨを６．５〜８の範囲に調整することによって実行される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ステップｉ）における変換が、上記中和水溶液を３０〜４０℃まで加熱し、その後、予め３０〜４０℃まで加熱した対応する塩の水溶液を添加することによって実行される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
上記対応する塩を添加した後に、上記溶液を、混合操作を行いながら１０〜３０℃の範囲の温度に保持する請求項１から３、１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
上記塩がカルシウム塩である請求項１から３、１１、１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
上記沈殿ステップｊ）は、溶液の温度を２〜１５℃の範囲に調整して、製薬的に許容できる塩の形態で非晶質アトルバスタチンカルシウムの沈殿を生成させるステップを含む請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
上記沈殿ステップｊ）は、アトルバスタチンカルシウムが実際上またはまったく溶解せず、かつ水と混和しない有機溶媒を添加するステップを含む請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
上記沈殿ステップｊ）は、溶液を濃縮するステップを含む請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
形成された沈殿をろ別し、沈殿を水で洗浄し、沈殿を乾燥することにより、非晶質アトルバスタチンカルシウムを生成させるステップｋ）をさらに含む請求項１から３、１４から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
非ヒドロキシル溶媒中でラクトン形のアトルバスタチンを提供するステップ；
ラクトン環を開環する反応を行うステップ；および
その後に、請求項１に記載のステップｄ）からｊ）として定義されたステップを実行するステップ；
を含む非晶質形のアトルバスタチンカルシウムの調製方法。
【請求項１９】
塩基を添加し、溶液を４０〜６０℃の温度で加熱することによって、上記ラクトン環が開環される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｄ）〜ｆ）及びｈ）〜ｋ）に関連する請求項６から１７に定義された処理ステップのいずれかひとつが実行される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１または請求項１８に対応した非晶質形のアトルバスタチンカルシウムを調製するステップ、および上記アトルバスタチンカルシウムを製薬的に許容できる基剤と混合するステップを含む、非晶質形のアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤の調製方法。
【請求項２２】
非晶質アトルバスタチンがカルシウム塩の形態で調製される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）カルシウムは、［（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−ｂ，ｄ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウムという化学名で知られている物質であり、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として知られ、抗高コレステロール血症剤として使用されている。アトルバスタチン及び鍵となる中間体の調製方法は、米国特許番号：５，００３，０８０；５，０９７，０４５；５，１０３，０２４；５，１２４，４８２；５，１４９，８３７；５，１５５，２５１；５，２１６，１７４；５，２４５，０４７；５，２４８，７９３；５，２８０，１２６；５，３４２，９５２；５，３９７，７９２に開示されている。アトルバスタチンは、経口投与のための医薬製剤、例えば錠剤やカプセル、粉末等としてアトルバスタチンを簡便に処方できることから、カルシウム塩として調製されるのが普通である。
【０００１】
アトルバスタチンカルシウムは、アモルファス（無定形）形または複数種の結晶形（ＦｏｒｍＩ、ＦｏｒｍＩＩ、ＦｏｒｍＩＩＩ、ＦｏｒｍＩＶ）の１つで存在することができ、これらはＰＣＴ特許出願ＷＯ−Ａ−９７／３９５８とＷＯ−Ａ−９７／３９５９で開示されている。多数の医薬物質におけるアモルファス形は、結晶形に比べ、異なる溶解特性及び生物学的利用能のパターンをもつ（Ｋｏｎｎｏ  Ｔ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９０，  ３８：  ２００３−２００７）。生物学的利用能は、いくつかの治療効能に対して、医薬製剤中で使用されるための物質の形を決定する鍵となるパラメーターのひとつである。アモルファス物質の結晶化及び調製の方法はそれぞれ、時に実行することが困難であり、また、生成物がアモルファス−結晶混合物、すなわちアモルファス形の代わりに結晶形を与えるので、結晶形を同時に形成することなく非晶質形を調製することができる方法、すなわち結晶形から非晶質形への変換を可能にする方法に対する絶えまない要望がある。
【０００２】
アトルバスタチンカルシウムは、非常に可溶性の低い物質で、またその結晶形は、アモルファス形に比べて溶解しにくいことがわかっており、身体内におけるアトルバスタチンの生物学的利用能の点で問題を生じる可能性がある。以前に開示された方法によるアモルファスアトルバスタチンカルシウムの生産は一貫して再現することができなかったことがわかっており、したがってアトルバスタチンカルシウムの結晶形からアモルファス形への変換を行う方法が開発されている。ＰＣＴ特許明細書ＷＯ−Ａ−９７／３９６０において記載された方法は、非ヒドロキシル溶媒（ｎｏｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で結晶形のアトルバスタチンカルシウムを溶解するステップを含み、上記溶媒を除去した後にアモルファスアトルバスタチンカルシウムが生成する。好適な非ヒドロキシル溶媒は、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロフランとトルエンとの混合物からなる群より選択される。上述した方法の主要な欠点は、自然に優しくない溶媒を使用することである。類似した方法は、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ−Ａ−００／７１１１６に記載されており、例えばテトラヒドロフランのような非ヒドロキシル溶媒中で結晶形のアトルバスタチンカルシウムを溶解するステップを含んでいる。アトルバスタチンカルシウムが沈殿できるように、アトルバスタチンカルシウムの溶液に対して非極性有機溶媒が加えられたり、非極性有機溶媒に対してアトルバスタチンカルシウムの溶液が加えられる。形成された沈殿は濾別される。
【０００３】
アトルバスタチンカルシウムの合成は難しく、したがって最終生産物のコストは高い。したがって、アトルバスタチンカルシウムの調製方法における合成ステップの数を最小化すること、また、このようにして収率を向上させることが目的である。
【０００４】
本発明は、下記に示す式（Ｉ）の構造をもつ中間体複合体（化合物）を、アトルバスタチンラクトンと、種々の結晶形のアトルバスタチンカルシウム、またはアトルバスタチンカルシウムのアモルファス形結晶および結晶形結晶の混合物とを事前に形成させる必要なしに、非晶質、特にアモルファスのアトルバスタチンカルシウムに変換する方法を提供する。さらに、本発明は、ラクトン形のアトルバスタチンを、種々の結晶形、またはアモルファス形及び結晶形の混合物としてアトルバスタチンカルシウムを中間的に生成させることなく、非晶質、特にアモルファスのアトルバスタチンカルシウムへ変換する方法も提供する。さらにまた、本発明、非晶質形、特にアモルファス形で直接調製されたアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤の調製方法も提供する。
【０００５】
したがって、本発明の第１の特徴は、以下の中間体化合物から、アトルバスタチンラクトンまたは結晶形のアトルバスタチンカルシウムそれぞれへの事前の変換なしに、非晶質のアトルバスタチンカルシウムを直接調製するための新規な方法を提供するものである。上記方法は、以下のステップ
ａ）以下の式（Ｉ）
【０００６】
【化５】
2005503997.tif 000002
【０００７】
（式中、Ａはジヒドロキシ基に対する共有保護基または独立保護基を示し、Ｂはカルボン酸保護基を示す）
の構造をもつ中間体化合物を非ヒドロキシル溶媒中に含む溶液を提供するステップ；
ｂ）上記ジヒドロキシ基の脱保護を実行するステップ；
ｃ）上記カルボン酸保護基の脱保護を実行するステップ；
（ステップｂ）とステップｃ）の順序は逆でもよい。
【０００８】
ｄ）上記溶液を初期体積の約半分以下に濃縮するステップ；
ｅ）上記濃縮溶液の体積を上回る水を添加するステップ；
ｆ）水とわずかに混和するか全く混和せず、アトルバスタチンカルシウムが全くまたは実質的に溶解しない溶媒を、ステップｅ）で加えられた水の体積と同一またはそれ以上の体積用いて添加するステップ；
ｇ）必要に応じて混合操作を行い、２層を分離するステップ；
ｈ）水層を中和するステップ；
ｉ）ジヒドロキシカルボン酸形のアトルバスタチンを製薬的に許容できる（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩の形態へ変換するステップ；および
ｊ）上記製薬的に許容できる塩の形態へ変換されたアトルバスタチンの沈殿を形成するステップ
を含む。
【０００９】
式（Ｉ）の構造をもつ中間体化合物の調製は、ＥＰ  ０  ３３０  １７２とＷＯ  ９９／２０４９２に記載されている。両文献はともに、ここで参照文献として援用される。上記中間体化合物は、好ましくは以下の式（ＩＩ）
【００１０】
【化６】
2005503997.tif 000003
【００１１】
の構造を有し、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、炭素原子数１〜３のアルキル、またはフェニルであるが、あるいはＲ１及びＲ２が、ｎが４または５である（−ＣＨ２）ｎ−として統合されるものであり、
Ｂが、
ａ）Ｏ−Ｒ３（Ｒ３は、炭素原子１〜８の直鎖または分枝のアルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、またはα，α−ジメチルベンジル）、ないしは３〜６員環のシクロアルキル基である）
ｂ）以下の式
【００１２】
【化７】
2005503997.tif 000004
【００１３】
（Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル等のような炭素原子数３〜７のシクロアルキル、もしくはベンジルまたはフェニル等のようなアリールまたはアラルキルであるか、Ｒ４及びＲ５が一緒になって、１つ以上のＯ等のヘテロ原子を含んでいてもよく、また炭素原子数１〜４のアルキルにより置換されていてもよい４〜６員の炭化水素結合基、例えば−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（Ｒ６）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｒ６）−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（Ｒ６）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ６）−（ここで、Ｒ６は炭素原子数１〜４のアルキルである）を形成している）
の基である。
【００１４】
出発物質として使用される中間体化合物の特定例は、以下の式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化８】
2005503997.tif 000005
【００１６】
の構造をもつ化合物である。
【００１７】
さらに、本発明の第２の特徴は、ラクトン形のアトルバスタチンを非晶質形のアトルバスタチンカルシウムへ変換する方法に関する。この代替方法においては、ラクトン形のアトルバスタチンは非ヒドロキシル溶媒中で提供され、ラクトン環を開環するの反応が行われ、その後、本発明の第１の特徴に関して上述したステップｄ）からｊ）として定義されたステップが実行される。
【００１８】
本発明の詳細については以下の実施の形態に記載する。
【００１９】
上記方法にしたがえば、式（Ｉ）の中間体化合物、とりわけ式（ＩＩ）の中間体化合物、さらに特により特定の保護基によって定義された式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、溶液中で提供される。上記溶液が中間体化合物の合成の過程において提供されるか、もしくは、上記化合物が、適当な量、例えば１００〜３００ｍｌ（中間体濃度の最大から８０ｇ／Ｌ）の、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、またはこれらの溶媒の混合物；上記溶媒とトルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリルとの１：０．０１〜１：１．０の体積比の混合物；等のような非ヒドロキシル溶媒中で溶解される。その後、中間体化合物の側鎖（３−位、５−位）におけるヒドロキシル基の脱保護が実行される。この脱保護は、無機酸（例えば希塩酸または硫酸）、トリフルオロ酢酸、蟻酸、プロパン酸、パラトルエンスルホン酸等のような酸が加えられることによって好適に実行される。中間体化合物に加えられる酸の量は、モル比にして、１：０．０５〜１：０．２の間（一塩基酸に対して）であり、１：０．０９〜１：０．１の間であることが好ましい。結果として得られる溶液は、それぞれ中間体化合物（Ｉ）（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって検出できなくなるまで、好ましくは、溶液を撹拌するか、激しく撹拌する（ａｇｉｔａｔｉｎｇ）か、あるいは振とうすることにより溶液を混合しながら、５〜４０℃の温度、好ましくは室温に保たれる。その後、カルボン酸基の脱保護（Ｒ３、例えばｔｅｒｔ−ブチルのような）が実行される。これは、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような適当な塩基を溶液に加えて溶液のｐＨを８〜１３の範囲、好ましくは９〜１２の範囲に調整することで実行される。結果として得られる溶液は、ヒドロキシル基が脱保護されてカルボン酸基が保護された中間体化合物が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により検出されなくなるまで、好ましくは溶液を撹拌するか、激しく撹拌するか、あるいは振とうすることにより溶液を混合しながら、５〜４０℃の温度、好ましくは室温に保たれる。
【００２０】
上記溶液は、その後、例えば真空蒸発によって、初期の体積の半分以下、好ましくは初期体積の１５〜５０％、より好ましくは初期体積の１／４まで濃縮される。濃縮溶液は、濃縮溶液の体積を上回る体積、好ましくは濃縮溶液の体積の０．６〜３倍の体積の水で希釈される。この溶液に対して、先に加えた水の体積とほぼ同一またはそれ以上の体積、好ましくは先に加えた水の体積の１〜５倍の体積、より好ましくは先に加えた水の体積の２〜３倍の体積の、水とわずかに混和するか全く混和せず、かつ、アトルバスタチンカルシウムが全くまたは実質的に溶解しない溶媒を用いて、添加される。好適な溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、エーテル、ジイソプロピルエーテルなどである。このましくは、結果として得られた溶液は、撹拌、激しい撹拌、振とうなどで激しく混合され、その後で層が分離される。そのあと、水層を、酸、例えば上述した塩酸等の無機酸によって慎重に中和し、その間は好ましくは撹拌振とうなどで混、好ましくは高速の撹拌、激しい撹拌、振とうなどで混合し、水層のｐＨを好ましくはｐＨ６．５〜８の範囲、更に好ましくはｐＨ６．８〜７．５の範囲に調整する。
【００２１】
その後、このようにして得られたジヒドロキシカルボン酸形のアトルバスタチンが、製薬的に許容できる塩の形態に変換される。最も好ましい塩の形態はカルシウム塩である。この変換は、上記の結果として得られた中和溶液を３０〜４０℃の温度、好ましくは約３５℃で加熱することによって行うことができる。この、撹拌、激しい撹拌、振とうなどで高速混合された溶液に対して、予め３０〜４０℃、好ましくは約３５℃で加熱された０．０５〜０．５Ｍ、好ましくは０．１〜０．３Ｍの対応する塩の水溶液が添加される。アトルバスタチンの好ましいカルシウム塩の形態のアトルバスタチンを得るために、適当なカルシウム塩、好ましくは酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、塩化カルシウム、またはヨウ化カルシウムが使用される。中間体開始化合物へ添加される塩の量は、モル比にして、１：１〜１：１．５５、好ましくは１：１．１３〜１：１．１３５であることが好ましい。添加が完了したのち、混合物は、好ましくは撹拌、激しい撹拌、または振とうのような混和操作を行いながら、好適な期間、たとえば０．５〜３時間好ましくは約１〜２時間、１０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度に保たれることが好ましい。
【００２２】
その後、上記製薬的に許容でき塩の形態に変換されたアトルバスタチンの沈殿が形成される。この終了のために、結果として得られた溶液を、例えば２〜１５℃好ましくは４〜１０℃まで冷却することができる。溶液を冷却する代わりに、アトルバスタチンカルシウムは、アトルバスタチンカルシウムがわずかに溶解するかまたは実際上溶解しない水混和性有機溶媒の添加によって沈殿させることもできる。
【００２３】
さらなる代替例として、アトルバスタチンカルシウムは、たとえば真空蒸発によって上記溶液を濃縮することによって沈殿させてもよい。
【００２４】
望ましい非晶質形のアトルバスタチンカルシウムを得るために、形成された沈殿を適切な手段によって得ることができ、それゆえ、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥することができる。
【００２５】
出発物質がラクトン形のアトルバスタチンである場合、ラクトン化合物（上述した文献にしたがって得ることが出来る）は、対応する溶液として提供される。なおまた、上記溶液をラクトン化合物の合成過程で提供してもよく、ラクトン化合物を適当な量、例えば１００〜３００ｍｌのテトラヒドロフランのような非ヒドロキシル溶媒に溶解してもよい。
【００２６】
その後、ラクトン環を開環する反応が行われる。この反応は、上述したＮａＯＨのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物のような塩基を加えることで適切に行われる。ラクトンに加えられる塩基は、モル比にして、１：０．２〜１：０．６の間で、好ましくは１：０．２９〜１：０．５７の間である。結果として得られる溶液は、適当な温度、適切には４０〜６０℃、好ましくは約５０℃までに加熱され、薄層クロマトグラフィーにより検出できなくなるまで、適切な期間、この温度に保たれる。
【００２７】
その後、上記溶液は濃縮され、上述した中間体化合物（Ｉ）から非晶質物質を調製する処理がなされる（上述したステップｄ）からｊ）を参照のこと）。
【００２８】
本発明の第３の特徴に対応して、非晶質形のアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤の調製方法は、式（Ｉ）（より具体的には式（ＩＩ）または（ＩＩＩ））の構造をもつ中間体化合物からか、またはラクトン形から、非晶質形のアトルバスタチンカルシウムを調製するステップと、そのようにして調製された非晶質アトルバスタチンカルシウムを製薬的に許容できる基材と従来の手法で混合するステップとを含む。好ましくは、カルシウム塩の形態の非晶質アトルバスタチンが調製される。医薬製剤は、一般に、錠剤、カプセル、粉末等のような経口投与のための形態の固体である。
【００２９】
したがって、調製された医薬製剤は、直接調製した非晶質アトルバスタチンカルシウム、特にカルシウムヘミ塩に加えて、以下のものを含むことができる。それは、微晶性セルロース、ラクトース、蔗糖、デンプン、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトール及び他のポリオールデキストリン、デキストラン及びマルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及び／またはリン酸水素塩、硫酸塩等の１つまたは複数の賦形剤；ラクトース、デンプン、修飾デンプン、デキストリン、デキストラン及びマルトデキストリン、微晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等の１つまたは複数の結合剤；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、架橋されたポリビニルピロリドン、架橋されたカルボキシメチルデンプン、デンプン類、及び微晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリアクリンカリウム等の１つまたは複数の崩壊剤；ひとつまたはそれ以上のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、三珪酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバ蝋、二酸化珪素等の１つまたは複数の流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）；クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸ナトリウムまたは炭酸マグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、ラウリル硫酸塩、またはそのような緩衝剤の混合物等の１つまたは複数の緩衝剤である。
【００３０】
必要ならば、上記製剤はまた、界面活性剤や、着色剤、レーキ、芳香、吸収促進剤等のような他の固体医薬製剤用成分を含みうる。界面活性剤として、以下の化合物、ラウリル硫酸ナトリウム等のようなイオン性界面活性剤、またはポロオキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの共重合体）等のような非イオン性界面活性剤、天然または合成のレシチン、ソルビタンと脂肪酸のエステル（例えばＡｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉ製のＳｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンと脂肪酸のエステル（例えばＡｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉ製のＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油（例えばＢＡＳＦ製のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ステアリン酸ポリオキシエチレン（例えばＡｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉ製のＢｒｉｊ（登録商標））、ジメチルポリシロキサン、または上述した界面活性剤の複数種の混合物、が使用できる。
【００３１】
もし、医薬製剤がコートされた錠剤の形態をしているならば、そのコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース等のような少なくとも１つのフィルム形成剤、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等のような少なくとも１つの可塑剤、および顔料や賦形剤等のような他の従来のフィルムコーティング用製薬補助物質がある。
【００３２】
医薬製剤は、当業者が知っている従来の方法により調製できる。
【００３３】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。
実施例
実施例１
化合物ＩＩＩ４．３７ｇ（０．００６７ｍｏｌ）を、２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１５ｍｌの１０％ＨＣｌを加えて、溶液を１５時間室温で撹拌した。この溶液に固体ＮａＯＨ３．６ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を加えてさらに３０時間撹拌した。溶液をは５０ｍｌまで濃縮（真空蒸発）した。５０ｍｌの水と８０ｍｌのヘキサンとを加えた。層を分離し、高速で激しく撹拌された水層に対して５ＭのＨＣｌを慎重に加えてｐＨを７．０〜７．５に調整した。溶液を３５℃まで加熱し、予め３５℃に加熱された、２０ｍｌの水に０．７６ｇ（０．００４３ｍｏｌ）のＣａ（ＯＡｃ）２ｘＨ２Ｏを溶解させた溶液に加えた。添加が完了した後、溶液を室温でさらに１時間撹拌し、その後２時間冷蔵庫内に放置した。形成された沈殿をろ過し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、１８時間４０℃で乾燥し、非晶質生成物を３．７５ｇ得た。
実施例２
化合物ＩＩＩ３．００ｇを、１４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌの１０％ＨＣｌを加えて、溶液を室温で撹拌した。この溶液に３．６ｇの固体ＮａＯＨを加えてさらに３０時間撹拌した。溶液を初期体積の１／４〜１／５まで濃縮（真空蒸発）した。残留した濃縮溶液の体積に対して等量の水と１．６倍量のヘキサンとを加えた。層を分離し、高速で激しく撹拌された水層に対して５ＭのＨＣｌを慎重に加えてｐＨを７．０に調整した。溶液を３５℃まで加熱し、予め３５℃に加熱された、２０ｍｌの水にＣａ（ＯＡｃ）２ｘＨ２Ｏ０．７６ｇ（０．００４３ｍｏｌ）を溶解させた溶液に加えた。添加が完了した後、溶液を室温でさらに１時間撹拌し、その後２時間冷蔵庫内に放置した。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、１８時間４０℃で乾燥し、非晶質生成物を２．２３ｇ得た。
【００３４】
得られた非晶質アトルバスタチンカルシウムは、図に示したようなＸ線粉末回折写真（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）をもつ。Ｘ線粉末回折パターンは反射ジオメトリー内のＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１７１０回折計に収集された。機器は、シリコンスタンダードで通常の方法を用いて校正した。サンプルは測定前まで設置しなかった。スタンダードフィリップス（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｈｉｌｉｐｓ）バックローディングサンプルホルダーを使用した。サンプルの保存、取り付け、データ収集は室温で行った。
【００３５】
機器パラメータ：ＣｕＫα放射線（３０ｍＡ、４０ｋＶ、λ＝１．５４０６Å）、可変の発散スリット（約１２×１６ｍｍ照射域）、０．４ｍｍの受け取りスリット、２次側のグラファイトモノクロメータ、シンチレーションカウンタ
データ収集パラメータ：４〜３７°の２θ範囲、０．０４°２θステップにおけるステップスキャンモード、各ステップでの積算時間１秒
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明にしたがって得られたアトルバスタチンカルシウムのＸ線粉末回折写真をしめす。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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