(57)【要約】TIE-2及び/又はVEGFR-2の阻害薬として有用な式(I)のベンゾイミダゾール誘導体が本明細書に記載されている。本明細書に記載されている発明には、そのようなベンゾイミダゾール誘導体の調製方法及び過増殖性疾患の治療における該誘導体の使用方法も包含される。2005524668.tif 000325
2005524668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005524668.tif 000323
[式中、
Dは、-NRR1、-OR、-SR、-S(O)R又は-S(O)2Rであり；
Rは、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)NR1R1、-C(O)OR1、アシル、アロイル又はヘテロアロイルであり；
R1は、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル又はアリールであり；
R2は、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R3は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH又はC3-C7シクロアルキルであり；
pは、1、2又は3であり；
tは、0又は1であり；
R4は、水素、ハロ又はシアノであり；
Q1は、水素、ハロ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ又はC1-C2ハロアルコキシであり；
Q2は、A1又はA2であり；
Q3は、Q2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2であり；
ここで、
A1は、水素、ハロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル又は-OR5であり；
A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり；
ここで、
ZはCH2であり且つmは0、1、2若しくは3であるか、又は、
ZはNR5であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
Zは酸素であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
ZはCH2NR6であり且つmは0若しくは1であり；
Z1は、S(O)2、S(O)又はC(O)であり；
Z2は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NR8R9、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ又はヘテロアリールであり；
R5及びR6は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)2R7及び-C(O)R7から選択され；
R7は、C1-C4アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C3-C7シクロアルキル及びC3-C7シクロアルコキシであり；
R9は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル又はヘテロシクリルである]
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
式(II)：
【化２】
2005524668.tif 000324
[式中、
Rは、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)NR1R1、-C(O)OR1、アシル、アロイル又はヘテロアロイルであり；
R1は、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル又はアリールであり；
R2は、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R3は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH又はC3-C7シクロアルキルであり；
pは、1、2又は3であり；
tは、0又は1であり；
R4は、水素、ハロ又はシアノであり；
Q1は、水素、ハロ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ又はC1-C2ハロアルコキシであり；
Q2は、A1又はA2であり；
Q3は、Q2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2であり；
ここで、
A1は、水素、ハロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル又は-OR5であり；
A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり；
ここで、
ZはCH2であり且つmは0、1、2若しくは3であるか、又は、
ZはNR5であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
Zは酸素であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
ZはCH2NR6であり且つmは0若しくは1であり；
Z1は、S(O)2、S(O)又はC(O)であり；
Z2は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NR8R9、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ又はヘテロアリールであり；
R5及びR6は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)2R7又は-C(O)R7から選択され；
R7は、C1-C4アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C3-C7シクロアルキル又はC3-C7シクロアルコキシであり；
R9は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル又はヘテロシクリルである]
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３】
Dが-NRR1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Dが-NRR1であり、その際、Rは、C1-C8アルキル、アリール又はアラルキルであり、R1は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Dが-NRR1であり、その際、Rは、メチル、イソプロピル、ベンジル又はフェニルであり、R1は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R2がC1-C8アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
R2がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
一実施形態において、R3が、水素、C1-C4アルキル、シアノアルキル又は-(CH2)pC≡C(CH2)tHである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノメチル又は-(CH2)pC≡C(CH2)tHであり、その際、pは1であり、tは0である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、水素又はハロである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
好ましい実施形態において、R4が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
Q1が、水素、ハロ、C1-C2アルキル又はC1-C2アルコキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
Q1が、水素、クロロ、メチル又はメトキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
Q2がA1であり、Q3がA2である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
Q2がA2であり、Q3がA1である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１７】
Q2がA2であり、Q3がA1であり、その際、A1は、水素、ハロ又はC1-C3ハロアルキルであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2は、C1-C4アルキル又はNR8R9であり、ここで、R8は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシであり、R9は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１８】
Q2がA2であり、Q3がA1であり、その際、A1は、水素又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2は、メチル又は-NH2である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１９】
Q2がA1であり、Q3がA2であり、その際、A1は、水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2は、C1-C4アルキル又はNR8R9であり、ここで、R8は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシであり、R9は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２０】
Q2がA1であり、Q3がA2であり、その際、A1は、水素、メチル又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2はNR8R9であり、ここで、R8はメトキシであり、R9は水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２１】
Dが-NRR1であり、その際、Rは、C1-C8アルキル、アリール又はアラルキルであり、R1は水素であり；R2はC1-C8アルキルであり、R2はメチルであり；R3はメチルであり；R4は水素であり；Q1は、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり；Q2はA2であり、Q3はA1であり、その際、A1は、水素又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2は、メチル又は-NH2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Dが-NRR1であり、その際、Rは、C1-C8アルキル、アリール又はアラルキルであり、R1は水素であり；R2はC1-C8アルキルであり、R2はメチルであり；R3はメチルであり；R4は水素であり；Q1は、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり；Q2はA1であり、Q3はA2であり、その際、A1は、水素、メチル又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2はNR8R9であり、ここで、R8はメトキシであり、R9は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
1-{4-[(4-{メチル[1-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル}メタンスルホンアミド；
N2-ベンジル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び
5-({4-[[2-(ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-メトキシ-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２４】
3-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
5-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジニルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
2-(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(4-フルオロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
5-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(3-フルオロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
3-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
5-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-ベンジル-1-エチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
[4-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
2-メチル-5-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
[4-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸-3-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステル；
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-ベンジル-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
2-メチル-5-(4-{メチル-[1-メチル-2-(4-メチル-ベンジルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２５】
(1-メチル-5-{メチル-[2-(3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル；
3-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステル；
3-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(4-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸4-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステル；
メタンスルホン酸3-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステル；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-p-トリル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(4-t-ブチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-スルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
[4-(4-{[2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
(5-{[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[5-({2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メチル-アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び
N5-{2-[3-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２６】
3-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-5-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
5-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
2-(4-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
メタンスルホン酸4-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステル；
メタンスルホン酸3-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステル；
N2-イソプロピル-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
3-[4-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド；
2-メチル-5-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
2-(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
N2-t-ブチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-シクロヘキシル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
5-{4-[(2-シクロヘキシルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
2-メチル-5-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
3-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N2,N5-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び
(4-{4-[(1-エチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２７】
N1-メチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N5-メチル-N2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(3-クロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(4-クロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-N2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(3-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
4-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
4-{4-[(2-メタンスルフィニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
4-(4-{メチル-[1-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン；
(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル；
(アミノ-メチル-1-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル；
[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル；
及び
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-N2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２８】
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-メチル-アミノ-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1-H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
5-(4-{[2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-1-H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(6-フルオロ-4-H ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イルメチル)-N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-1-メチル-N5-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２９】
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N'-フェニル尿素；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンズアミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)インドリン-1-カルボキサミド；
N-(5-t-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-N'-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)尿素；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニルアセトアミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)イソニコチンアミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド；
2-(ベンジルオキシ)-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド；
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド；
及び
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンズアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３０】
N-({[3-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
C-フルオロ-N-({[3-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
ジフルオロ-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンズアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-ベンズアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド；
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-(5-{[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド；
(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
チオフェン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
チオフェン-3-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
フラン-3-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
3-メチル-フラン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセトアミド；
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド；
C-(フルオロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ジメチル-ブチルアミド；
2-プロピル-ペンタン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド；
4-メトキシ-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンズアミド；
フラン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
4-メトキシ-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
チオフェン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
フラン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセトアミド；
フラン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アセトアミド；
3-メチル-フラン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
チオフェン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
フラン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アセトアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ジメチル-ブチルアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピオンアミド；
ペンタン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチルアミド；
フェニル-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
フェニルシクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,5-ビストリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,4-ジクロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,4-ジクロロフェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
3,4-ジクロロフェニル-N-({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
(3,4-ジクロロフェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2,3-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2-フルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-フルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,3-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,5-ジクロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-C-フェニル-ブチルアミド；
(3,5-ジメチルフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-イソブチルアミド；
及び
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、並びに、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
さらに、少なくとも1種の別の抗悪性腫瘍薬を含有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
さらに、血管新生を阻害する別の薬物を含有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
哺乳動物における不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３５】
前記障害が癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
治療において使用するための、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３７】
不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項３８】
前記障害が癌である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４０】
さらに、治療有効量の少なくとも1種の別の抗癌治療薬を投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記別の抗癌治療薬を請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の投与と同時に投与する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記別の抗癌治療薬を請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与した後で投与する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記別の抗癌治療薬を請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与する前に投与する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
哺乳動物における不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の(i)請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び、(ii)増殖因子受容体機能を阻害する薬物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４５】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、血小板由来増殖因子受容体の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、上皮増殖因子受容体の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、erbB2受容体の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、VEGF受容体の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、TIE-2受容体の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、上皮増殖因子受容体及びerbB2の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、上皮増殖因子受容体、erbB2及びerbB4の少なくとも2種の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
増殖因子受容体機能を阻害する前記薬物が、VEGF受容体及びTIE-2受容体の機能を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記障害が癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
哺乳動物における不適切な血管新生を特徴とする障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項５５】
前記不適切な血管新生が、不適切なVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3又はTIE-2活性の少なくとも1種に起因する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記不適切な血管新生が、不適切なVEGFR2及びTIE-2活性に起因する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
さらに、治療有効量のVEGFR2阻害薬を投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物が、TIE-2及びVEGFR-2活性を阻害する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記障害が癌である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
不適切な血管新生を特徴とする障害の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体を含有する組成物及び薬剤、並びに、そのような化合物、組成物及び薬剤の調製方法及び使用に関する。そのようなベンゾイミダゾール誘導体は、不適切な血管新生に関連する疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
血管新生(angiogenesis)の過程は、既存の血管構造からの新しい血管(一般的には、毛細血管)の発生である。血管新生は、(i)内皮細胞の活性化；(ii)血管透過性の増大；(iii)その結果として起こる基底膜の溶解及び血漿成分の管外遊出(extravisation)と、それらによる一時的なフィブリンゲル細胞外基質の形成；(iv)内皮細胞の増殖及び動員；(v)動員された内皮細胞の再組織化による機能的毛細血管の形成；(vi)毛細血管係蹄の形成；及び、(vii)新しく形成された血管への基底膜の堆積及び血管周囲細胞の補充；を伴うものとして定義される。正常な血管新生は、胚発生から成熟に至るまで、組織の増殖に際して活性化され、次いで、成人期の間に相対的な休止の期間に入る。さらにまた、正常な血管新生は、創傷の治癒に際しても活性化され、また、女性の生殖周期の特定の段階でも活性化される。不適切な血管新生は、種々の網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害及び癌などを包含するいくつかの疾患状態に関連づけられてきた。疾患状態における血管新生の役割については、例えば、Fan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66; Shawver et al, DDT Vol. 2, No. 2, February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31 において論じられている。
【０００３】
癌において、充実性腫瘍の増殖は、血管新生に依存することが分かっている。(Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6 を参照されたい)。従って、癌の治療において、プロ-血管新生経路を標的とすることは、未だ満たされていない大きな医学的ニーズがあるこれらの分野において、新しい治療法を提供するために広く追求されている方策である。血管新生及び充実性腫瘍の血管新生に関与するチロシンキナーゼの役割に関心がもたれてきた。最近まで、この分野における最も大きな関心は、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)などの増殖因子及び血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)と称されるその受容体に向けられてきた。ポリペプチドであるVEGFは、インビトロでは内皮細胞に対して細胞分裂促進性であり、インビボでは血管新生応答を刺激する。VEGFは、さらに、不適切な血管新生に関連づけられてきた(Pinedo, H.M. et al The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 1-2, April 2000)。VEGFRは、プロテインチロシンキナーゼ(PTK)である。PTKは、細胞の増殖及び分化の調節に関与するタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401)。
【０００４】
VEGFに対する3種のPTK受容体、即ち、VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1又はKDR)及びVEGFR-3(Flt-4)が同定されている。これらの受容体は、血管新生及びシグナル伝達に関与している(Mustonen, T. et al J. Cell Biol. 1995:129:895-898)。特に興味深いのは、VEGFR-2である。これは、主に内皮細胞で発現される膜貫通受容体PTKである。VEGFによるVEGFR-2の活性化は、腫瘍の血管新生を開始させるシグナル伝達経路の重要なステップである。VEGFの発現は、腫瘍細胞にとって構成的であり得る。また、VEGFの発現は、特定の刺激に応答してアップレギュレートされる可能性もある。そのような刺激の1つは、酸素圧低下であり、この場合、腫瘍及び関連する宿主組織の両方において、VEGF発現がアップレギュレートされる。VEGFリガンドは、VEGFR-2の細胞外VEGF結合部位に結合することにより、VEGFR-2を活性化させる。これにより、VEGFR-2の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化及びVEGFRの受容体二量体化が起こる。キナーゼドメインの作用により、リン酸がATPからチロシン残基に転移し、これにより、VEGFR-2の下流のシグナリングタンパク質に結合部位を提供して、最終的に、血管新生を開始させる(McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, April 2000)。
【０００５】
内皮特異的受容体チロシンキナーゼTIE-2に対するリガンドであるアンギオポイエチン1(Ang 1)は、新規な血管新生因子である(Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol, 12:1698-1707(1992); U.S. Patent No. 5,521,073; U.S. Patent No. 5,879,672; U.S. Patent No. 5,877,020; 及び、U.S. Patent No. 6,030,831)。頭字語「TIE」は、「Ig及びEGFホモロジードメインを含有するチロシンキナーゼ」を表す。TIEは、血管内皮細胞中及び初期造血細胞中でのみ発現される受容体チロシンキナーゼ類を同定するために使用される。典型的には、TIE受容体キナーゼは、EGF様ドメイン及び免疫グロブリン(IG)様ドメイン(これは、鎖内ジスルフィド結合により安定化された細胞外フォールディングユニットからなる)の存在により特性づけられる(Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172)。血管発生の初期段階で機能するVEGFとは異なり、Ang 1及びそのレセプターTIE-2は、血管発生のより後の段階で、即ち、血管のリモデリング(リモデリングとは、血管管腔の形成のことである)の期間中、及び、成熟期間中に機能する(Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93:661-664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171-1180(1996))。
【０００６】
従って、TIE-2を阻害すれば、血管新生により開始される新しい血管構造のリモデリング及び成熟が中断され、それにより血管新生過程が中断されると期待される。さらに、キナーゼドメイン結合部位でVEGFR-2を阻害することにより、チロシン残基のリン酸化が阻止されると予想され、また、血管新生の開始が中断されることが予想される。従って、TIE-2及び/又はVEGFR-2を阻害すれば、おそらく、腫瘍の血管新生が防止され、腫瘍の増殖が遅延されるか又は根絶されることが期待される。従って、不適切な血管新生に関連する癌又は別の障害を治療できる可能性がある。
【発明の開示】
【０００７】
本発明者らは、TIE-2及び/又はVEGFR-2キナーゼ活性の阻害薬である新規なベンゾイミダゾール化合物を見いだした。そのようなベンゾイミダゾール誘導体は、例えば癌などの、不適切な血管新生に関連する障害の治療において有用である。
【０００８】
本発明の一態様において、式(I)：
【化１】
2005524668.tif 000003
【０００９】
[式中、
Dは、-NRR1、-OR、-SR、-S(O)R又は-S(O)2Rであり；
Rは、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)NR1R1、-C(O)OR1、アシル、アロイル又はヘテロアロイルであり；
R1は、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル又はアリールであり；
R2は、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R3は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH又はC3-C7シクロアルキルであり；
pは、1、2又は3であり；
tは、0又は1であり；
R4は、水素、ハロ又はシアノであり；
Q1は、水素、ハロ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ又はC1-C2ハロアルコキシであり；
Q2は、A1又はA2であり；
Q3は、Q2がA2である場合はA1であり、及び、Q2がA1である場合はA2であり；
ここで、
A1は、水素、ハロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル又は-OR5であり；
及び、
A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり；
ここで、
ZはCH2であり且つmは0、1、2若しくは3であるか、又は、
ZはNR5であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
Zは酸素であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
ZはCH2NR6であり且つmは0若しくは1であり；
Z1は、S(O)2、S(O)又はC(O)であり；
及び、
Z2は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NR8R9、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ又はヘテロアリールであり；
R5及びR6は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)2R7又は-C(O)R7から選択され；
R7は、C1-C4アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C3-C7シクロアルキル又はC3-C7シクロアルコキシであり；
及び、
R9は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル又はヘテロシクリルである]
で表される化合物、又は、その塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１０】
本発明の第二の態様において、式(II)：
【化２】
2005524668.tif 000004
【００１１】
[式中、
Rは、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)NR1R1、-C(O)OR1、アシル、アロイル又はヘテロアロイルであり；
R1は、水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アラルキル又はアリールであり；
R2は、C1-C6アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R3は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH又はC3-C7シクロアルキルであり；
pは、1、2又は3であり；
tは、0又は1であり；
R4は、水素、ハロ又はシアノであり；
Q1は、水素、ハロ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ又はC1-C2ハロアルコキシであり；
Q2は、A1又はA2であり；
Q3は、Q2がA2である場合はA1であり、及び、Q2がA1である場合はA2であり；
ここで、
A1は、水素、ハロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル又は-OR5であり；
及び、
A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり；
ここで、
ZはCH2であり且つmは0、1、2若しくは3であるか、又は、
ZはNR5であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
Zは酸素であり且つmは0若しくは1であるか、又は、
ZはCH2NR6であり且つmは0若しくは1であり；
Z1は、S(O)2、S(O)又はC(O)であり；
及び、
Z2は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-NR8R9、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ又はヘテロアリールであり；
R5及びR6は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)2R7又は-C(O)R7から選択され；
R7は、C1-C4アルキル又はC3-C7シクロアルキルであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、C3-C7シクロアルキル又はC3-C7シクロアルコキシであり；
及び、
R9は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル又はヘテロシクリルである]
で表される化合物、又は、その塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１２】
本発明の第三の態様において、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、並びに、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含有する医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の第四の態様において、哺乳動物における不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害を治療する方法が提供され、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【００１４】
本発明の第五の態様において、治療において使用するための式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１５】
本発明の第六の態様において、不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害の治療において使用するための薬物の調製における、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【００１６】
本発明の第七の態様において、哺乳動物における不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害を治療する方法が提供され、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の(i)式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び、(ii)増殖因子受容体機能を阻害する薬物を投与することを含んでなる。
【００１７】
本発明の第八の態様において、哺乳動物における不適切な血管新生を特徴とする障害を治療する方法が提供され、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す薬物又は薬剤の量を意味する。さらにまた、用語「治療有効量」は、そのような量を受けなかった対応する患者と比較して、疾患、障害若しくは副作用の治療、治癒、予防若しくは改善の向上をもたらすか、又は、疾患若しくは障害の進行速度を低下させるような任意の量を意味する。前記用語の範囲内には、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も包含される。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有し、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及びC1-C6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味するが、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びイソペンチルなどを挙げることができる
本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキル」、「C1-C4アルキル」、「C1-C6アルキル」及び「C1-C8アルキル」は、1個以上で、且つ、それぞれ、3個以下、4個以下、6個以下又は8個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルキル基を意味する。本発明において有用な前記分枝鎖又は直鎖のアルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル及びn-ヘプチルなどを挙げることができる
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、1〜10個の炭素原子を有し、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及びC1-C6ペルフルオロアルキルなどからなる群から選択される置換基で場合により置換されている直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味するが、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン及びn-ブチレンなどを挙げることができる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキレン」は、1個以上で、且つ、それぞれ、3個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルキレン基を意味する。本発明において有用な「C1-C3アルキレン」基の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン及びn-プロピレンなどを挙げることができる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を意味し、用語「ハロ」は、ハロゲン基、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)及びヨード(-I)を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C2ハロアルキル」、「C1-C3ハロアルキル」、「C1-C4ハロアルキル」及び「C1-C6ハロアルキル」は、本明細書で定義されている少なくとも1のハロ基で置換されている、1個以上で、且つ、それぞれ、2個以下、3個以下、4個以下又は6個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルキル基を意味する。本発明において有用な前記分枝鎖又は直鎖のハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、独立して1以上のハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード)で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びn-ブチルなどを挙げることができる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、非芳香族の環状炭化水素環を意味する。同様に、用語「C3-C7シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を意味し、それは、場合により、C1-C6アルキルリンカーを含んでおり、そのリンカーを介して結合し得る。該C1-C6アルキル基は、上記で定義されているとおりである。本発明において有用な「C3-C7シクロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式(heterocyclic)」又は用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」は、飽和しているか又は1以上の不飽和を有し、S、S(O)、S(O)2、O又はNから選択される1以上のヘテロ原子により置き換えられている3〜12員の非芳香族ヘテロ環式環を意味し、ここで、該非芳香族ヘテロ環式環は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及びC1-C6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているが、その際、置換は複合的になされていてもよい。前記環は、場合により、1以上の別の「ヘテロ環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」部分の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、2,4-ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、場合により置換されているベンゼン環を意味するか、又は、1以上の場合により置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン環系、フェナントレン環系又はナフタレン環系などを形成している場合により置換されているベンゼン環系を意味する。場合による置換基の例としては、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキル若しくはアシルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、場合によりアリール、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル若しくはC1-C6アルキルスルホニルで置換されているアリール、ウレイド、アリール尿素、アルキル尿素、シクロアルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリールオキシ又はアラルコキシなどを挙げることができるが、その際、置換は複合的になされていてもよい。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニル、及びそれらの置換されている誘導体などを挙げることができる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「アラルキル」は、C1-C3アルキレンリンカー[ここで、C1-C3アルキレンは本明細書で定義されている]を介して結合している、本明細書で定義されているアリール基又はヘテロアリール基を意味する。「アラルキル」の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジルメチル、3-イソオキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソオキサゾリルメチル及び2-イミダゾリルエチルなどを挙げることができる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、5員〜7員の単環式芳香族環を意味するか、又は、そのような5員〜7員の単環式芳香族環の2つを含んでいる縮合二環式若しくは三環式芳香族環系を意味する。このようなヘテロアリール環は、1個以上の窒素ヘテロ原子、硫黄ヘテロ原子及び/又は酸素ヘテロ原子を含んでおり、その際、N-オキシドや硫黄酸化物及び二酸化物も許容されるヘテロ原子置換である。また、前記ヘテロアリール環は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択される3以下の基で場合により置換されていてもよいが、その際、置換は複合的になされていてもよい。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、及びそれらの置換されている誘導体などを挙げることができる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基RaO-を意味し、ここで、Raは上記で定義されているアルキルである。用語「C1-C6アルコキシ」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含む本明細書で定義されているアルコキシ基を意味する。本発明において有用なC1-C6アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ及びt-ブトキシなどを挙げることができる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、基-NH2を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ」は、基-NHRa[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアミノ」は、基-NHRa[ここで、Raは、上記で定義されているアリールである]を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「アラルキルアミノ」は、基-NHRa[ここで、Raは、上記で定義されているアラルキル基である]を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「アラルコキシ」は、基RbRaO-[ここで、Raは、上記で定義されているアルキレンであり、Rbは、いずれも上記で定義されているアリール又はヘテロアリールである]を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」は、基RaO-[ここで、Raは、いずれも上記で定義されているアリール又はヘテロアリールである]を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「ウレイド」は、基-NHC(O)NH2を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「アリール尿素」は、基-NHC(O)NHRa[ここで、Raは、上記で定義されているアリールである]を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「アリールチオ尿素」は、基-NHC(S)NHRa[ここで、Raは、上記で定義されているアリールである]を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル尿素」は、基-NHC(O)NHRa[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル尿素」は、基-NHC(O)NHRa[ここで、Raは、上記で定義されているシクロアルキルである]を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルコキシ」は、基RaO-[ここで、Raは、上記で定義されているC3-C7シクロアルキルである]を意味する。本発明において有用なC3-C7シクロアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、シクロブトキシ及びシクロペントキシなどを挙げることができる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、基RaO-[ここで、Raは、上記で定義されているハロアルキルである]を意味し、用語「C1-C6ハロアルコキシ」は、ハロアルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているハロアルコキシ基を意味する。本発明において有用なC1-C6ハロアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシなどを挙げることができる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルファニル」は、基RaS-[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルファニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルファニル基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキルスルファニル」は、基RaS-[ここで、Raは、上記で定義されているハロアルキルである]を意味し、用語「C1-C6ハロアルキルスルファニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているハロアルキルスルファニル基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルフェニル」は、基RaS(O)-[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルフェニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルフェニル基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニル」は、基RaS(O)2-[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルホニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルホニル基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニルアミノ」は、基-NHS(O)2Ra[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルキルスルホニルアミノ」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、本明細書で定義されているアルキルスルホニルアミノ基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「アリールスルホニルアミノ」は、基-NHS(O)2Ra[ここで、Raは、上記で定義されているアリールである]を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルカルボキシアミド」は、基-NHC(O)Ra[ここで、Raは、上記で記載したアルキル若しくはアミノであるか、又は、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されているアミノである]を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルカルボキシ」は、基-C(O)Ra[ここで、Raは、上記で記載したアルキルである]を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、基=Oを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「メルカプト」は、基-SHを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、基-C(O)OHを意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、基-CNを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「シアノアルキル」は、基-CNRa[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味する。本発明において有用な「シアノアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シアノメチル、シアノエチル及びシアノイソプロピルなどを挙げることができる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「アミノスルホニル」は、基-S(O)2NH2を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「カルバモイル」は、基-C(O)NH2を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「スルファニル」は、基-S-を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「スルフェニル」は、基-S(O)-を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」は、基-S(O)2-又は-SO2-を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、基RaC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「アロイル」は、基RaC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「アロイルアミノ」は、基RaC(O)NH-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイル」は、基RaC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているヘテロアリールである]を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシカルボニル」は、基RaOC(O)-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキルである]を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「アシルオキシ」は、基RaC(O)O-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「アロイルオキシ」は、基RaC(O)O-[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイルオキシ」は、基RaC(O)O-[ここで、Raは、本明細書で定義されているヘテロアリールである]を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「場合により(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、哺乳動物に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、エステル又はアミドなどを意味する。そのような誘導体は、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice に記載されている教示を参照することにより、過度の実験をしなくても当業者には明白である。前記文献は、参照により、その生理学的に機能的な誘導体を教示している範囲を本明細書に組み入れる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、式(I)の化合物又はそれらの塩若しくは生理学的に機能的な誘導体)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体である。本発明のためのそのような溶媒は、前記溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適する溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。適する製薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「置換されている(substituted)」は、名前が挙げられている1つ又は複数の置換基による置換を意味し、特に別段の断りがない限り、複合的な置換も許容される。
【００７２】
本明細書に記載されている化合物の中には、1個以上のキラル原子を含み得るか又は2つのエナンチオマーとして存在し得るものがある。本発明の化合物は、エナンチオマー混合物及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー的に富化された混合物を包含する。さらにまた、上記式(I)で表される化合物の個々の異性体及びそれらの完全に又は部分的に平衡状態にある混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明には、さらにまた、含まれている1以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も包含される。同様に、式(I)の化合物の任意の互変異性体及び互変異性体の混合物が、式(I)で表される化合物の範囲内に含まれることは理解される。
【００７３】
以下において、上記式(I)及び式(II)の化合物について言及されている場合は、それは、特に別途限定されていない限り、D、Q1、Q2、Q3、A1、A2、Z、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9に関して上記で定義されている式(I)及び式(II)の範囲に包含される化合物を示していることは理解されるべきである。
【００７４】
一実施形態において、Dは-NRR1である。一実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rは、C1-C8アルキル、アリール又はアラルキルであり、R1は水素である。好ましい実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rは、メチル、イソプロピル、ベンジル又はフェニルであり、R1は水素である。別の実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rは、水素、C1-C8アルキル又はC3-C7シクロアルキルである。別の実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、RはC3-C7シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rは-C(O)NR1R1である。別の実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、RはC(O)OR1である。さらに別の実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rはアシルである。別の実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rはアロイルである。さらに別の実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rはヘテロアロイルである。
【００７５】
一実施形態において、R2はC1-C8アルキルである。好ましい実施形態において、R2はメチルである。
【００７６】
一実施形態において、R3は、水素、C1-C4アルキル、シアノアルキル又は-(CH2)pC≡C(CH2)tHである。好ましい実施形態において、R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノメチル又は-(CH2)pC≡C(CH2)tHであり、その際、pは1であり、tは0である。さらに好ましい実施形態において、R3はメチルである。
【００７７】
一実施形態において、R4は、水素又はハロである。好ましい実施形態において、R4は水素である。
【００７８】
別の実施形態において、Q1は、水素、ハロ、C1-C2アルキル又はC1-C2アルコキシである。好ましい実施形態において、Q1は、水素、クロロ、メチル又はメトキシである。
【００７９】
一実施形態において、Q2はA1であり、Q3はA2である。代替的な実施形態において、Q2はA2であり、Q3はA1である。
【００８０】
一実施形態において、Q2はA2であり、Q3はA1であり、その際、A1は、水素、ハロ又はC1-C3ハロアルキルであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2は、C1-C4アルキル又はNR8R9であり、ここで、R8は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシであり、R9は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシである。好ましい実施形態において、Q2はA2であり、Q3はA1であり、その際、A1は、水素又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、 ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2はメチル又は-NH2である。
【００８１】
一実施形態において、Q2はA1であり、Q3はA2であり、その際、A1は、水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2は、C1-C4アルキル又はNR8R9であり、ここで、R8は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシであり、R9は、水素、C1-C4アルキル又はアルコキシである。好ましい実施形態において、Q2はA1であり、Q3はA2であり、その際、A1は、水素、メチル又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2はNR8R9であり、ここで、R8はメトキシであり、R9は水素である。
【００８２】
好ましい実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rは、C1-C8アルキル、アリール又はアラルキルであり、R1は水素であり；R2はC1-C8アルキルであり、R2はメチルであり；R3はメチルであり；R4は水素であり；Q1は、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり；Q2はA2であり、Q3はA1であり、その際、A1は、水素又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2は、メチル又は-NH2である。
【００８３】
好ましい実施形態において、Dは-NRR1であり、その際、Rは、C1-C8アルキル、アリール、又はアラルキルであり、R1は水素であり；R2はC1-C8アルキルであり、R2はメチルであり；R3はメチルであり；R4は水素であり；Q1は、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり；Q2はA1であり、Q3はA2であり、その際、A1は、水素、メチル又はクロロであり、A2は、-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、ここで、ZはCH2であり、mは、0又は1であり；Z1はS(O)2であり；Z2はNR8R9であり、ここで、R8はメトキシであり、R9は水素である。
【００８４】
本発明化合物の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
1-{4-[(4-{メチル[1-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル}メタンスルホンアミド；
N2-ベンジル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び、
5-({4-[[2-(ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-メトキシ-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００８５】
本発明化合物のさらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
3-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
5-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジニルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
2-(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(4-フルオロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
5-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(3-フルオロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
2-[4-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミド；
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
3-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
5-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-ベンジル-1-エチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
[4-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
2-(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
3-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
2-メチル-5-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
[4-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸-3-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステル；
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-ベンジル-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
2-メチル-5-(4-{メチル-[1-メチル-2-(4-メチル-ベンジルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び、
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００８６】
本発明化合物のさらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
(1-メチル-5-{メチル-[2-(3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル；
3-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステル；
3-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(4-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸4-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステル；
メタンスルホン酸3-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステル；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-p-トリル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[4-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
3-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
5-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(4-t-ブチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
(4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-スルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
[4-(4-{[2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド；
(5-{[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
[5-({2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メチル-アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル；
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び、
N5-{2-[3-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００８７】
本発明化合物のさらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
3-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-5-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
5-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
2-(4-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
メタンスルホン酸4-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステル；
メタンスルホン酸3-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステル；
N2-イソプロピル-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
3-[4-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド；
2-メチル-5-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
2-(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド；
N2-t-ブチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-シクロヘキシル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
5-{4-[(2-シクロヘキシルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
2-メチル-5-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
3-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N2,N5-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び、
(4-{4-[(1-エチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００８８】
本発明化合物のさらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
N1-メチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N5-メチル-N2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(3-クロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(4-クロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-N2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(3-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
4-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
4-{4-[(2-メタンスルフィニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド；
4-(4-{メチル-[1-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン；
(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル；
(アミノ-メチル-1-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル；
[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル；
及び、
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-N2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００８９】
本発明化合物のさらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-メチル-アミノ-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1-H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
5-(4-{[2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-1-H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
N2-(6-フルオロ-4-H ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イルメチル)-N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
及び、
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-1-メチル-N5-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００９０】
本発明化合物のさらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N'-フェニル尿素；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンズアミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)インドリン-1-カルボキサミド；
N-(5-t-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-N'-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)尿素；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニルアセトアミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)イソニコチンアミド；
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド；
2-(ベンジルオキシ)-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド；
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド；
及び、
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンズアミド；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００９１】
本発明化合物のさらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
N-({[3-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
C-フルオロ-N-({[3-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
ジフルオロ-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンズアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-
アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-ベンズアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド；
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-(5-{[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド；
(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-
フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
チオフェン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
チオフェン-3-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
フラン-3-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
3-メチル-フラン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセトアミド；
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド；
C-(フルオロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ジメチル-ブチルアミド；
2-プロピル-ペンタン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド；
4-メトキシ-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンズアミド；
フラン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
4-メトキシ-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
チオフェン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
フラン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセトアミド；
フラン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アセトアミド；
3-メチル-フラン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド；
チオフェン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
フラン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド；
2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アセトアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ジメチル-ブチルアミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピオンアミド；
ペンタン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチルアミド；
フェニル-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
フェニルシクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,5-ビストリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,4-ジクロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(3,4-ジクロロフェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
3,4-ジクロロフェニル-N-({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
(3,4-ジクロロフェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2,3-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2-フルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-フルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,3-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
(2,5-ジクロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-C-フェニル-ブチルアミド；
(3,5-ジメチルフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-イソブチルアミド；
及び、
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００９２】
典型的には、本発明化合物の塩は、製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明化合物の非毒性塩である。本発明化合物の塩は、式(I)の化合物内の置換基上の窒素から誘導れる酸付加塩を含み得る。代表的な塩には以下の塩などがある：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び、吉草酸塩。製薬上許容されない別の塩は、本発明化合物の調製において有用であり得る。そのような塩は、本発明のさらに別の態様を形成する。
【００９３】
治療において使用するために、治療有効量の式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、原料の化学薬品として投与することもできるが、当該活性成分を医薬組成物として供することも可能である。従って、本発明は、さらに、治療有効量の式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体と製薬上許容される1種以上の担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、上記で記載したとおりである。そのような担体、希釈剤又は賦形剤は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。本発明の別の態様により、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００９４】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態として提供し得る。そのような単位は、治療しようとする状態、投与経路、並びに、患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは、1mg〜700mg、さらに好ましくは、5mg〜100mgの式(I)の化合物を含有し得るか、又は、医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態として提供し得る。好ましい単位投与量製剤は、上記で述べたような活性成分の一日用量若しくは用量以下の量又はその適切な分割量を含有する製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【００９５】
医薬製剤は、適切ないずれかの経路による投与、例えば、経口経路(口内又は舌下など)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口内、舌下又は経皮など)、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内など)などによる投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られている方法のいずれかにより、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。
【００９６】
経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として提供することができる。
【００９７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などのような経口用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。散剤は、化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、同様に粉砕した食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの製薬用担体と混合することにより調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させることもできる。
【００９８】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、形成させておいたゼラチンシースに充填することにより作製する。充填操作に先立ち、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)を前記粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取されたときの薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。
【００９９】
さらに、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に配合することができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を加え、打錠することによって製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合し、さらに、場合により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液抑制剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、4級塩、及び/又は、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどを混合することにより調製する。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒するための別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、それによって得られたものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された前記混合物を打錠する。本発明の化合物は、さらにまた、自由流動性の不活性担体と組合せて、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ることなく直接打錠することもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１００】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の本発明化合物を含むように投与単位形態として調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製する。懸濁液剤は、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの着香添加剤、又は天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１０１】
適切な場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、粒状物質にコーティングを施すか又はポリマー又はワックスなどに粒状物質を包埋することにより、放出が延長又は持続されるように調製することができる。
【０１０２】
式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、さらにまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【０１０３】
式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、さらにまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明化合物は、さらにまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
【０１０４】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した個別の貼付剤として提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に概説されているように、イオン導入法によりパッチから送達させることができる。
【０１０５】
局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。
【０１０６】
眼又は口や皮膚などの他の外部組織の治療に関しては、製剤は、好ましくは、局所軟膏剤又はクリーム剤として適用する。軟膏剤として製剤する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと併用し得る。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリーム剤として製剤することもできる。
【０１０７】
眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、活性成分が適切な担体、特に、水性溶媒に溶解又は懸濁されている点眼剤などがある。
【０１０８】
口内への局所投与に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤及び口内洗浄剤などを挙げることができる。
【０１０９】
直腸内投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
【０１１０】
担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤などがある。この粗粉末剤は、鼻から吸う方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入することにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性溶液剤又は油性溶液剤などがある。
【０１１１】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々のタイプの用量計量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吹き入れ器により生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤などがある。
【０１１２】
膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１１３】
非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、該製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０１１４】
上記で特に言及した成分に加えて、該製剤には、対象の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質が含まれていてもよいことは理解されるべきである。例えば、経口投与に適する製剤には、矯味矯臭剤が含まれていてもよい。
【０１１５】
本発明化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、処置を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の種類並びに投与経路などの多くの因子に依存し、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量による。しかしながら、新生物性増殖、例えば、大腸癌や乳癌を治療するのに有効な式(I)の化合物の量は、一般に、1日あたり、レシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり、0.1〜100mgの範囲、より一般的には、1日当たり、体重1kg当たり、1〜10mgの範囲である。従って、70kgの成体哺乳動物の場合、１日あたりの実際量は、通常、70〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量で投与し得るか、又は、より一般的には、合計1日用量が同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又は6)の、用量より少ない量で投与し得る。本発明化合物の塩又は溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量に対する比率として決定することができる。上記で言及した別の症状の治療についても、同様の投与量が適切であろうと予想される。
【０１１６】
本発明化合物並びにその塩及び溶媒和物及びその生理学的に機能的な誘導体は、上記で記載した状態を治療するために、単独で用いることができるか、又は、別の治療剤と組合せて用いることができる。特に、抗癌治療では、別の化学療法剤、ホルモン剤又は抗体剤との組合せが考えられ、さらには外科的療法及び放射線療法との組合せも考えられる。従って、本発明による組合せ療法には、式(I)で表される少なくとも1種の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することと、少なくとも1種の別の癌治療法を使用することが含まれる。好ましくは、本発明による組合せ療法には、式(I)で表される少なくとも1種の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することと、医薬として活性な少なくとも1種の別の薬物、好ましくは抗悪性腫瘍薬を投与することが含まれる。式(I)の化合物及び医薬として活性な別の薬物は、一緒に又は別々に投与することが可能であり、別々に投与する場合、これを同時に又は任意の順序で逐次的に行うことができる。式(I)の化合物及び医薬として活性な別の薬物の量並びに投与の相対的なタイミングは、組合せ療法の所望の効果が得られるように選択する。
【０１１７】
式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び、少なくとも1種の付加的な癌治療療法は、同時に組合せて用いることができるか、又は、そのような別の抗癌療法との任意の治療上適切な組合せで逐次的に用いることができる。一実施形態において、別の抗癌療法は、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を投与することを包含する、少なくとも1種の付加的な化学療法である。式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と別の抗悪性腫瘍薬の組合せによる投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物として、又は、(2)それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物として、同時に投与することにより、本発明による組合せに包含され得る。あるいは、上記組合せは、一方の抗悪性腫瘍薬を最初に投与してから次に他方の抗悪性腫瘍薬を投与するか、又は、その逆の順序で投与する、逐次的方法で別々に投与することもできる。そのような逐次的投与は、時間的に近くてもよいし、又は、時間的に離れていてもよい。
【０１１８】
抗悪性腫瘍薬は、細胞周期に特異的な形で抗新生物効果を誘導することができ、即ち、相に特異的であり、細胞周期の特定の相において作用する。あるいは、抗悪性腫瘍薬は、DNAに結合して、細胞周期に非特異的な形で作用する。即ち、細胞周期に非特異的であり、別の機構により作用し得る。
【０１１９】
式(I)の化合物及びその塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体との組合せにおいて有用な抗悪性腫瘍薬としては、以下のものを挙げることができる：
(1)  細胞周期特異的抗新生物剤、例えば、限定するものではないが、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルなどのジテルペノイド類；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド類；エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類；ゲムシタビン；5-フルオロウラシル及びフルオロデオキシウリジンなどのフルオロピリミジン類；アロプリノール、フルダラビン(fludurabine)、メトトレキセート、クラドリビン(cladrabine)、シタラビン、メルカプトプリン及びチオグアニンなどの代謝拮抗物質；及び、9-アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、CPT-11、及び、7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの種々の光学活性形態などのカンプトテシン類など；
(2)  細胞傷害性化学療法剤、例えば、限定するものではないが、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン及びダカルバジンなどのアルキル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンなどの抗腫瘍抗生物質；及び、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどの白金配位錯体など；
並びに、
(3)  別の化学療法剤、例えば、限定するものではないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェンなどの抗エストロゲン類；酢酸メゲストロールなどのプロゲストロゲン類；アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)及びエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害薬；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド及び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン類；酢酸ゴセレリン及びルプロリド(luprolide)などのLHRH作動薬及び拮抗薬；フィナステリドなどのテストステロン5α-ジヒドロレダクターゼ阻害薬；マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害薬；抗プロゲストゲン類；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害薬；肝細胞増殖因子の機能の阻害薬などの増殖因子機能阻害薬；erb-B2、erb-B4、上皮増殖因子受容体(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR及びTIE-2(本発明において記載されているVEGFR及びTIE-2阻害薬を除く))；並びに、CDK2及びCDK4インヒビターの阻害薬などの別のチロシンキナーゼ阻害薬など。
【０１２０】
式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、プロテインキナーゼTIE-2及び/又はVEGFR-2を阻害して、増殖がTIE-2及び/又はVEGFR-2プロテインキナーゼ活性に依存する選択された細胞系に影響を及ぼす結果として抗癌活性を有すると考えられる。
【０１２１】
従って、本発明は、さらに、薬物療法で使用するための、特に、不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害の治療において使用するための、式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体も提供する。
【０１２２】
本明細書中で言及されている不適切なTIE-2及び/又はVEGFR-2活性とは、特定の哺乳動物患者で予想される正常なTIE-2及び/又はVEGFR-2活性から逸脱している任意のTIE-2及び/又はVEGFR-2活性である。不適切なTIE-2及び/又はVEGFR-2活性は、例えば、活性の異常な増加、又は、TIE-2及び/又はVEGFR-2活性のタイミング及び/又は制御の異常という形態をとり得る。従って、そのような不適切な活性は、例えば、不適切又は無制御な活性化を引き起こすプロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じる可能性がある。さらに、望ましくないTIE-2及び/又はVEGFR-2活性は、悪性腫瘍のような異常源に存在し得ると考えられる。即ち、不適切であると見なされるためには、TIE-2及び/又はVEGFR-2活性のレベルは異常である必要はなく、むしろ、該活性は異常源に由来する。同様に、本明細書中で言及されている不適切な血管新生とは、特定の哺乳動物患者において予想される正常な血管新生活性から逸脱した任意の血管新生活性である。不適切な血管新生は、例えば、活性の異常な増加、又は、血管新生活性のタイミング及び/又は制御の異常という形態をとり得る。従って、そのような不適切な活性は、例えば、不適切又は無制御な活性化を引き起こすプロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じる可能性がある。さらに、望ましくない血管新生活性は、悪性腫瘍のような異常源に存在し得ると考えられる。即ち、不適切であると見なされるためには、血管新生活性のレベルは異常である必要はなく、むしろ、該活性は異常源に由来する。
【０１２３】
本発明は、調節されていないTIE-2及び/又はVEGFR-2活性に関連する障害を予防及び/又は治療するために、TIE-2及び/又はVEGFR-2を調節、モジュレーション又は阻害する方法に関する。特に、本発明の化合物は、特定の形態の癌の治療においても使用することができる。さらに、本発明の化合物は、特定の既存の癌化学療法と併用して付加的又は相乗的効果を提供すべく使用することができるか、及び/又は、特定の既存の癌化学療法及び放射線の有効性を回復すべく使用することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、さらにまた、新生血管新生及び/又は血管透過性に関連する障害の領域における細胞増殖を特徴とする哺乳動物を苦しめる1種以上の疾患、例えば、関節炎及び再狭窄などの血管増殖性障害；肝硬変症及びアテローム性動脈硬化症などの繊維形成性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、臓器移植拒絶及び腎糸球体症などのメサンギウム細胞増殖性障害；並びに、乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症及び神経変性疾患などの代謝性障害などの治療においても有用である。
【０１２５】
本発明のさらに別の態様により、不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害(例えば、感受性の悪性腫瘍など)を患っている哺乳動物の治療方法が提供され、当該方法は、該患者に、有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。好ましい実施形態において、前記障害は感受性癌である。
【０１２６】
本発明のさらに別の態様により、癌を患っている哺乳動物の治療方法が提供され、当該方法は、該患者に、有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【０１２７】
本発明のさらに別の態様により、不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種を特徴とする障害を治療するための薬剤の調製における、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。好ましい実施形態において、前記障害は感受性癌である。
【０１２８】
本発明のさらに別の態様により、癌及び悪性腫瘍を治療するための薬剤の調製における、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【０１２９】
本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は、典型的にはヒトである。
【０１３０】
別の実施形態においては、不適切なTIE-2及びVEGFR-2活性の少なくとも1種が介在する障害を治療するために、例えば、癌を治療する際に、哺乳動物に対して、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に誘導された誘導体と増殖因子受容体機能を阻害する薬物を組合せて投与することができる。そのような増殖因子受容体としては、例えば、EGFR、PDGFR、erbB2、erbB4、VEGFR及び/又はTIE-2などを挙げることができる。増殖因子受容体及び増殖因子受容体機能を阻害する薬物については、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents(2000)10(6):803-818 及び Shawver et al, DDT Vol 2, No. 2, February 1997 に記載されている
式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と増殖因子受容体機能を阻害するための薬物は、同時に組合せて用いることができるか、又は、任意の治療上適切な組合せで逐次的に用いることができる。そのような組合せは、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物として、又は、(2)それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物として、同時に投与することにより、本発明による組合せで用いることができる。あるいは、前記組合せは、一方を最初に投与してから次に他方を投与するか又はその逆の順序で投与する逐次的方法で別々に投与することもできる。そのような逐次的投与は、時間的に近くてもよいし、又は、時間的に離れていてもよい。
【０１３１】
本発明の別の態様において、哺乳動物における不適切な血管新生が介在する障害を治療する方法が提供され、当該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。一実施形態では、前記不適切な血管新生活性は、不適切なVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3又はTIE-2活性の少なくとも1種に起因する。別の実施形態では、前記不適切な血管新生は、不適切なVEGFR2及びTIE-2活性に起因する。さらに別の実施形態では、前記方法には、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と一緒に治療有効量のVEGFR2阻害薬を投与することが包含される。好ましくは、前記障害は感受性癌である。
【０１３２】
本発明の別の態様において、哺乳動物における不適切な血管新生を特徴とする障害の治療において使用するための薬剤の調製における、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。一実施形態では、前記不適切な血管新生活性は、不適切なVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3又はTIE-2活性の少なくとも1種に起因する。別の実施形態では、前記不適切な血管新生は、不適切なVEGFR2及びTIE-2活性に起因する。さらに別の実施形態では、前記使用には、該薬剤を調製するためのVEGFR2阻害薬の使用がさらに包含される。
【０１３３】
式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体とVEGFR2阻害剤の組合せは、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物として、又は、(2)それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物として、同時に投与することにより、本発明による組合せで用いることができる。あるいは、前記組合せは、一方を最初に投与してから次に他方を投与するか又はその逆の順序で投与する逐次的方法で別々に投与することもできる。そのような逐次的投与は、時間的に近くてもよいし、又は、時間的に離れていてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物は、標準的な化学を包含するさまざまな方法により調製することができる。特に別途示されていない限り、先に定義されている可変部分は、いずれも、引き続き、先に定義された意味を有する。例示的な一般的合成法について以下で説明し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を調製する。
【０１３５】
一般式(I)で表される化合物は、以下の合成スキームで部分的に説明されている、有機合成の技術分野で公知の方法により調製することができる。以下に記載されている全てのスキームにおいて、きわめて当然のことながら、化学の一般原理により必要とされる場合は、感受性基又は反応性基に対して保護基が用いられる。保護基は、有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従って処理する。これらの基は、当業者には極めて明白な方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去する。調製方法の選択並びにそれを実施する際の反応の条件及び順序は、式(I)の化合物の調製と調和させる。式(I)で表される化合物に立体中心(stereocenter)が存在するかどうかは、当業者には理解される。従って、本発明には、可能な立体異性体の両方が包含され、また、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマーも包含される。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、それは、立体特異的合成により得ることができるか、又は、最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体を分割することにより得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質は、当技術分野で公知となっている適切ないずれかの方法により分割することができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【０１３６】
式(I)の化合物は、スキーム(1)、スキーム(2)、スキーム(3)、スキーム(4)及びスキーム(5)において例示され、さらに以下の実施例において詳述されている合成順序に従って調製することができる。
【０１３７】
スキーム(1)は、式(I)で表されるN-アルキル2-アミノベンゾイミダゾール誘導体及びN-ベンジル2-アミノベンゾイミダゾール誘導体を調製するための合成スキームについて例示している。即ち、式中のDが-NRR1である式(I)の化合物である。このスキームにおいて、Rは水素であり、R1は上記で定義されているとおりであり、Qは、上記でQ1、Q2及びQ3により定義されている置換基の1つ以上を表している。
【化３】
2005524668.tif 000005
【０１３８】
スキーム(2)は、式(I)で表されるN-アリール-2-アミノベンゾイミダゾール誘導体を調製するための合成スキームについて例示している。即ち、式中のDが-NRR1である式(I)の化合物である。このスキームにおいて、Rは水素であり、R1は、アリール又はアラルキルであり、Qは、上記でQ1、Q2及びQ3により定義されている置換基の1つ以上を表している。
【化４】
2005524668.tif 000006
【０１３９】
スキーム(3)は、式(I)で表されるアルキル-チオベンゾイミダゾール誘導体を調製するための合成スキームについて例示している。即ち、式中のDが-SR1、-S(O)R1又は-S(O)2R1である式(I)の化合物である。このスキームにおいて、R1は、上記で定義されているとおりであり、nは、1又は2であり、Qは、上記でQ1、Q2及びQ3により定義されている置換基の1つ以上を表している。
【化５】
2005524668.tif 000007
【０１４０】
スキーム(4)は、式(I)で表されるアミノベンゾイミダゾール誘導体の尾部を調製するための合成スキームについて例示している。即ち、式中のQが上記でQ1、Q2及びQ3により定義されている置換基の1つ以上を表している式(I)の化合物である。さらにまた、R8はR9、上記で定義されているとおりである。
【化６】
2005524668.tif 000008
【０１４１】
スキーム(5)は、式(I)で表される2-アルコキシベンゾイミダゾール誘導体、2-フェノキシベンゾイミダゾール誘導体及び2-チオフェノキシベンゾイミダゾール誘導体を調製するための合成スキームについて例示している。即ち、式中のXが上記で定義されているDのヘテロ原子であり、R1はアルコキシ、アリールオキシ又はアラルコキシであり、nは1又は2であり、Qは上記でQ1、Q2及びQ3により定義されている置換基の1つ以上を表している式(I)の化合物である。
【化７】
2005524668.tif 000009
【０１４２】
スキーム(6)は、式(I)で表されるベンゾイミダゾールヘテロアリールアミン誘導体を調製するための合成スキームについて例示しているが、ここで、オキサゾールは、特定のヘテロアリール基として用いられている。
【化８】
2005524668.tif 000010
【０１４３】
以下のスキーム(7)は、式(I)及び式(II)で表されるベンゾイミダゾールアミド化合物を調製するための合成スキームについて例示している。R1は、上記で定義されているとおりであり、Qは、上記で定義されているQ1、Q2及び/又はQ3を表す。
【化９】
2005524668.tif 000011
【０１４４】
次に、本発明の特定の実施形態について、単に例示として説明する。例示されている化合物について示されている物理データは、それら化合物の指定されている構造と一致している。
【実施例】
【０１４５】
本明細書で使用される記号及びこれら調製方法、スキーム及び実施例で用いられる慣行は、同時期の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistry などで用いられているものと一致している。標準的な一文字略語又は三文字略語を一般的に使用してアミノ酸残基を表示したが、それは、特に別段の断りがない限り、L-立体配置であるものと見なす。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。特に、実施例及び明細書全体を通して、以下の略語を使用し得る。
【表１】
2005524668.tif 000012
【０１４６】
エーテルについて言及されている場合、それは、全て、ジエチルエーテルであり；ブラインは、NaClの飽和水溶液のことである。特に示されていない限り、全ての温度は℃(摂氏温度)で示されている。全ての反応は、特に示されていない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【０１４７】
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300計器、Varian Unity-300計器、Varian Unity-400計器、Brucker AVANCE-400計器、又は、General Electric QE-300計器で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm, δ単位)で表してある。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、明白な多重度を記述しており、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)、br(広幅)として示してある。
【０１４８】
HPLCは、下記条件により、Gilson HPLCシステム又はShimazu HPLCシステムで記録した。カラム：5μm Phenomenex Luna C-18が充填してある50×4.6mm(内径)ステンレススチール製；  流速：2.0mL/分；  移動相：A相=50mM 酢酸アンモニウム(pH7.4), B相=アセトニトリル, 0-0.5分(A：100%, B：0%), 0.5-3.0分(A：100-0%, B：0-100%), 3.0-3.5分(A：0%, B：100%), 3.5-3.7分(A：0-100%, B：100-0%), 3.7-4.5分(A：100%, B：0%)；  検出：UV 254nm；  注入量：3μL。
【０１４９】
低分解能質量スペクトル(MS)は、JOEL JMS-AX505HA分光計、JOEL SX-102分光計、又は、SCIEX-APIiii分光計で記録し；LC-MSは、Micromass 2MD 及び Waters 2690を用いて記録し；高分解能MSは、JOEL SX-102A分光計を用いて得た。質量スペクトルは、全て、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法、化学イオン化(CI)法、電子衝撃(EI)法、又は、高速原子衝撃(FAB)法により得た。赤外(IR)スペクトルは、1-mm NaClセルを用いて、Nicolet 510 FT-IR分光計で得た。さらなる質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いて、オープンアクセス LC/MS システムで測定した。LC条件：3.2分間で4.5%から90%までのCH3CN(0.02% TFA), 0.4分間保持, 1.4分間再平衡化； 検出 MS, UV 214nm, 光散乱検出(ELS)。カラム：1×40mm Aquasil(C18)。
【０１５０】
殆どの反応は、薄層クロマトグラフィー(0.25 mm E. Merck silica gel plates(60F-254), UV光による視覚化, 5%エタノール性リンモリブデン酸又はp-アニスアルデヒド溶液)によりモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230-400メッシュ, Merck)を用いて行った。
【０１５１】
中間体実施例(1)
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１０】
2005524668.tif 000013
【０１５２】
Ａ.  N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン
【化１１】
2005524668.tif 000014
【０１５３】
密封反応容器内に入れたN-メチルピロリジノン(40mL)中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(5g, 32mmol)の溶液に、炭酸カリウム(9.0g, 50.0mmol)及びメチルアミンの溶液(32mL, THF中2M)を添加し、得られた反応物を120℃に加熱した。16時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、400mLの水に注いだ。生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を赤色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.54(dd, J=8.7 and 2.7Hz, 1H), 7.39(d, J=2.7Hz, 1H), 6.41(d, J=8.7Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 5.08(s, 2H), 2.83(s, 3H)。
【０１５４】
Ｂ.  N-イソプロピル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン
【化１２】
2005524668.tif 000015
【０１５５】
N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)をピリジン(20mL)に溶解させた溶液に、イソチオシアン酸イソプロピル(1.41g, 13.2mmol)を添加し、得られた混合物を90℃に加熱した。1時間後、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホネート(6.6g, 15.6mmol)を添加し、この混合物を90℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮することにより、赤色の残渣となった。これをEtOAcに溶解させ、水(4×125mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、橙色の固体を得た。MeOHを添加し、固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を橙色の固体(2.4g, 85%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.88(dd, J=8.7 and 2.4Hz), 7.30(d, J=8.7Hz, 1H), 6.89(d, J=7.5Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.56(s, 3), 1.25(d, J=6.6Hz, 6H)； MS(ESI)m/z=235[M+H]+。
【０１５６】
Ｃ.  N2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１３】
2005524668.tif 000016
【０１５７】
エタノール(60mL)中のイソプロピル-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(2.15g, 9.2mmol)及び10% Pd/C(500mg)の溶液にヒドラジン(5mL)を添加し、得られた反応物を80℃に加熱した。出発物質が消費されたことがTLCにより示された後、反応物を室温まで冷却し、セライトのプラグを通した。濾液を濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 6.75(d, J=8.1Hz, 1H), 6.45(d, J=1.8Hz, 1H), 6.20(dd, J=8.1 and 2.1Hz, 1H), 6.06(d, J=7.8Hz, 1H), 4.43(br s, 2H), 3.96(m, 1H), 3.35(s, 3H), 1.19(d, J=6.6Hz, 6H)。
【０１５８】
Ｄ.  N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１４】
2005524668.tif 000017
【０１５９】
N2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(1.46g, 7.2mmol)をTHF(7mL)とエタノール(21mL)に溶解させた溶液に、NaHCO3(1.81g, 21.6mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(2.68g, 18mmol)を添加し、得られた反応物を75℃に加熱した。5時間後、反応物を熱濾過し、濃縮して、灰色の泡状物を得た。エーテルを添加し、固体を濾過し、乾燥させて、N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをオフホワイトの固体として得た。N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをDMF(21ml)に溶解させ、炭酸セシウム(6.84g, 21mmol)を添加した。15分後、ヨードメタン(0.70mL, 11.2mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。出発物質が消費されたことがTLCにより示された後、反応物を水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、赤色の泡状物が得られた。この粗物質をシリカゲルで精製して、標題化合物を白色の固体(1.10g, 2段階で46%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.87(d, J=6.0Hz, 1H), 7.22(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11(1.8Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.53(d, J=7.5Hz, 1H), 6.09(d, J=6.0Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.37(s, 3H), 1.23(d, J=6.6Hz, 6H)； MS(ESI)m/z=331[M+H]+。
【０１６０】
中間体実施例(2)
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2,N5,1-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１５】
2005524668.tif 000018
【０１６１】
Ａ.  メチル-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化１６】
2005524668.tif 000019
【０１６２】
実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)とイソチオシアン酸メチル(0.90mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(1.32g, 53%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.98(d, J=2.1Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.7 and 2.4Hz, 1H), 7.32(d, J=8.7Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 3.55(d, 3H), 2.95(d, J=4.5Hz, 3H)。
【０１６３】
Ｂ.  N2,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１７】
2005524668.tif 000020
【０１６４】
実施例(1)Ｃの手順に従い、メチル-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミンを還元して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, CD3OD)δ 7.50(m, 2H), 7.31(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 3.13(s, 3H)； MS(ESI)m/z=163[M+H]+。
【０１６５】
Ｃ.  N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2,N5,1-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１８】
2005524668.tif 000021
【０１６６】
実施例(1)Ｄの手順に従い、N2,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.85(d, J=6.0Hz, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.4 and 2.0Hz, 1H), 6.77(m, 1H), 6.07(br s, 1H), 3.48(s, 3H), 3.36(s, 3H), 2.89(d, J=4.4Hz, 3H)。
【０１６７】
中間体実施例(3)
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１９】
2005524668.tif 000022
【０１６８】
Ａ.  N-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン
【化２０】
2005524668.tif 000023
【０１６９】
実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)とイソチオシアン酸ベンジル(1.75mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.4g, 71%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.97(d, J=2.4Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.7 and 2.4Hz, 1H), 7.77(t, J=5.7Hz, 1H), 7.21-7.41(m, 6H), 4.63(d, J=5.7Hz, 2H), 3.62(s, 3H)ppm。
【０１７０】
Ｂ.  N2-ベンジル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２１】
2005524668.tif 000024
【０１７１】
実施例(1)Ｃの手順を用いて、N-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン(2.4g, 8.5mmol)を還元して、標題化合物を白色の泡状物(2.01g, 94%)として得た。  
1H NMR(300MHz, DMSO)δ 7.28-7.39(m, 4H), 7.22(m, 1H), 7.01(t, J=5.7Hz, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 6.44(d, J=1.8Hz, 1H), 6.23(dd, J=8.2 and 1.9Hz, 1H), 4.54(d, J= 5.7Hz, 2H), 3.42(s, 3H)。
【０１７２】
Ｃ.  N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２２】
2005524668.tif 000025
【０１７３】
実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-ベンジル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(2.01g, 8mmol)をカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体(1.20g, 40%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23-7.46(m, 7H), 7.11(d, J=1.8Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.2 and 1.9Hz, 1H), 6.08(d, J=5.4Hz, 1H), 4.60(d, J=5.7Hz, 2H), 3.57(s, 3H), 3.36(s, 3H)； MS(ESI)m/z=379[M+H]+。
【０１７４】
中間体実施例(4)
5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル
【化２３】
2005524668.tif 000026
【０１７５】
Ａ.  1-メチル-5-ニトロ-N-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン
【化２４】
2005524668.tif 000027
【０１７６】
イソチオシアン酸フェニル(1.58mL, 13.2mmol)と1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホネート(6.6g, 15.6mmol)の溶液を、ピリジン(20mL)中、90℃で撹拌した。2時間後、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミンを添加し、得られた反応物を一晩加熱した。反応物を冷却し、濃縮して、赤色の固体を得た。これをEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、赤色の固体とした。これを、MeOH中で撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を橙色の固体(1.97g, 62%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.23(s, 1h), 8.17(d, J=1.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.89(d, J=8.1Hz, 2H), 7.50(d, J=8.7Hz, 1H), 7.36(m, 2H), 7.02(m, 1H), 3.79(s, 1H)ppm； MS(ESI)m/z=269[M+H]+。
【０１７７】
Ｂ.  1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル
【化２５】
2005524668.tif 000028
【０１７８】
メチル-5-ニトロ-N-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン(1.97g, 7.4mmol)をTHF(30mL)に溶解させた溶液に、炭酸セシウム(4.82g, 14.8mmol)及び二炭酸二t-ブチル(2.42g, 11.1mmol)を添加し、得られた反応物を室温16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、黄色の固体を得た。この粗物質をシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色の固体(1.11g, 41%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.50(d, J=2.4Hz, 1H), 8.23(dd, J=9.0 and 2.1Hz, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 1H), 7.40(m, 4H), 7.29(m, 1H), 3.83(s, 3H), 1.40(s, 9H)ppm。
【０１７９】
Ｃ.  5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル
【化２６】
2005524668.tif 000029
【０１８０】
実施例(1)Ｃの手順により、1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル(1.11g, 3mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.03g, >95%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.31-7.40(m, 4H), 7.19-7.26(m, 2H), 6.70(d, J=1.8Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 4.78(br s, 2H), 3.60(s, 3H), 1.39(s, 9H)。
【０１８１】
Ｄ.  5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル
【化２７】
2005524668.tif 000030
【０１８２】
5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル(1.03g, 3.0mmol)をTHF(3mL)とエタノール(9mL)に溶解させた溶液に、NaHCO3(0.76g, 9.0mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(0.89g, 6.0mmol)を添加し、得られた反応物を75℃に加熱した。5時間後、反応物を熱濾過し、濃縮して、灰色の泡状物を得た。この粗物質をシリカゲルで精製して、標題化合物を白色の泡状物(0.98g, 73%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.00(s, 1H), 8.10(d, J=5.7Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.58(d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 5H), 7.24-7.34(m, 1H), 6.70(d, J=6.0Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
【０１８３】
Ｅ.  5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル
【化２８】
2005524668.tif 000031
【０１８４】
5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル(0.97g, 2.2mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、炭酸セシウム(2.15g, 6.6mmol)を添加した。15分後、ヨードメタン(0.20mL, 3.3mmol)を添加し、得られた反応物を室温で撹拌した。出発物質が消費されたことがTLCにより示された後、反応物を水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、赤色の泡状物を得た。この粗物質をシリカゲルで精製して、標題化合物を白色の固体(0.80g, 2段階で78%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.90(d, J=6.3Hz, 1H), 7.72(d, J=8.7Hz, 1H), 7.60(d, J=1.8Hz, 1H), 7.38(m, 4H), 7.25-7.29(m, 2H), 6.17(d, J=5.7Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.41(s, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=465[M+H]+。
【０１８５】
中間体実施例(5)
N-メトキシ-2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2005524668.tif 000032
【０１８６】
冷クロロスルホン酸(25mL, 365mmol)に、4-ニトロトルエン(15g, 73mmol)を、0.5gずつ10分間かけて添加した。得られた溶液を、氷浴内で10分間撹拌し、次いで、65℃の油浴内に置き、空気にさらした状態で7時間加熱した。生じた暗褐色の溶液を室温まで冷却し、次いで、氷水溶液(400mL)にゆっくりと注いだ。得られた水性懸濁液をEtOAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して褐色の油状物とし、これを、1,4-ジオキサン(100mL)に溶解させ、メトキシルアミン塩酸塩(25%水溶液, 50mL, 165mmol, Aldrich)と合した。この溶液を氷浴内で冷却し、トリエチルアミン(30mL)で処理し、次いで、室温で18時間撹拌した。氷水(100mL)を添加し、得られた溶液をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、褐色の固体(16g, 67mmol)を得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.9(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 2.72(s, 3H)。
【０１８７】
中間体実施例(6)
5-アミノ-N-メトキシ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2005524668.tif 000033
【０１８８】
N-メトキシ-2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.5g, 2mmol)を、炭素担持10%パラジウム(0.05g)、エタノール(10mL)及びヒドラジン(1mL)と合し、還流温度に18時間加熱した。得られた溶液をセライトで濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールを用いてシリカゲルで精製した。生成物は、オフホワイトの固体(0.28g, 1.3mmoL)であった。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.3(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.02(d, J=8.2Hz, 1H), 6.7(d, J=8.2Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 3.57(s, 3H), 2.38(s, 3H)。
【０１８９】
中間体実施例(7)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化３１】
2005524668.tif 000034
【０１９０】
Ａ.  (4-フルオロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化３２】
2005524668.tif 000035
【０１９１】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12mmol)とイソチオシアン酸4-フルオロベンジル(2.21g, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.16g, 60%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.96(d, J=1.8Hz, 1H), 7.89(dd, J=6.6 and 1.8Hz, 1H), 7.76(t, J=4.5Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.34(d, J=6.6Hz, 1H), 7.13(t, J=6.6Hz 2H), 4.59(d, J=4.5Hz, 2H), 3.60(s, 3H)。
【０１９２】
Ｂ.  N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化３３】
2005524668.tif 000036
【０１９３】
中間体実施例(1)Ｃの手順を用いて、(4-フルオロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(2.16g, 7.2mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.77g, 70%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.39-7.44(m, 2H), 7.10-7.16(m, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 6.44(d, J=2.1Hz, 1H), 6.23(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.41(s, 3H)。
【０１９４】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化３４】
2005524668.tif 000037
【０１９５】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体(603mg, 2段階で23%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.0Hz, 1H), 7.40-7.47(m, 3H), 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11-7.17(m, 3H), 6.85(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.08(d, J=5.4Hz, 1H), 4.57(d, J=5.7Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.37(s, 3H)； MS(ESI)m/z=397[M+H]+。
【０１９６】
中間体実施例(8)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化３５】
2005524668.tif 000038
【０１９７】
Ａ.  (4-メトキシ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化３６】
2005524668.tif 000039
【０１９８】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12mmol)とイソチオシアン酸4-メトキシベンジル(2.37g, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.00g, 41%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.98(d, J=2.1Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.68(t, J=5.7Hz, 1H), 7.32-7.35(m, 3H), 6.859(d, J=8.7Hz, 2H), 4.55(d, J=5.7Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.61(s, 3H)。
【０１９９】
Ｂ.  N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化３７】
2005524668.tif 000040
【０２００】
中間体実施例(1)Ｃの手順を用いて、(4-メトキシ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(1.99g, 4.9mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.68g, 91%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.30(d, J=8.1Hz, 2H), 6.87(m, 3H), 6.78(d, J=8.4Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 6.22(d, J=8.1Hz, 1H), 4.45(d, J=2.1Hz, 2H), 4.21(br s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.39(s, 3H)。
【０２０１】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化３８】
2005524668.tif 000041
【０２０２】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンカップリングさせ、メチル化して、標題化合物をオフホワイトの固体(910mg, 2段階で51%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.0Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.24(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11(d, J=1.5Hz, 1H), 6.82-6.89(M, 3H), 6.09(d, J=5.4Hz, 1H), 4.52(d, J=5.7Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.37(s, 3H)； MS(ESI)m/z=409[M+H]+。
【０２０３】
中間体実施例(9)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化３９】
2005524668.tif 000042
【０２０４】
Ａ.  (3-フルオロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化４０】
2005524668.tif 000043
【０２０５】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(1.4g, 8.4mmol)とイソチオシアン酸3-フルオロベンジル(1.26mL, 9.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(1.40g, 56%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.98(d, J=2.1Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.4 and 2.1Hz, 1H), 7.81(t, J=5.7Hz, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.20-7.25(M, 2H), 7.07(td, J=8.7 and 2.4Hz, 1H), 4.65(d, J=5.7Hz, 2H), 3.64(s, 3H)。
【０２０６】
Ｂ.  N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化４１】
2005524668.tif 000044
【０２０７】
中間体実施例(1)Ｃの手順を用いて、(3-フルオロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(1.39g, 4.6mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.12g, 90%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.30-7.38(m, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.00-7.06(M, 2H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 6.43(d, J=1.8Hz, 1H), 6.23(dd, J=8.1 and 2.1Hz, 1H), 4.54(d, J=4.5Hz, 2H), 4.42(br s, 2H), 3.42(s, 3H)。
【０２０８】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化４２】
2005524668.tif 000045
【０２０９】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングし、メチル化して、標題化合物を黄色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.85(d, J=6.0Hz, 1H), 7.48(t, J=6.0Hz, 1H), 7.32-7.39(m, 1H), 7.17-7.27(m, 3H), 7.11(d, J=1.8Hz, 1H), 7.04(m, 1H), 6.85(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.07(d, J=5.7Hz 1H), 4.60(d, J=6.0Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 3.36(s, 3H)。
【０２１０】
中間体実施例(10)
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化４３】
2005524668.tif 000046
【０２１１】
Ａ.  (4-クロロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化４４】
2005524668.tif 000047
【０２１２】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)とイソチオシアン酸4-クロロベンジル(2.42g, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.82g, 74%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.96(d, J=2.1Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.7 and 2.4Hz, 1H), 7.98(t, J=6.0Hz, 1H), 7.33-7.43(m, 5H), 4.60(d, J=5.7Hz, 2H), 3.61(s, 3H)； MS(ESI)m/z=317[M+H]+。
【０２１３】
Ｂ.  N2-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化４５】
2005524668.tif 000048
【０２１４】
中間体実施例(1)Ｃの手順に従い、(4-クロロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(2.82g, 8.9mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(2.43g, 96%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 733-7.41(m, 4H), 7.00(m, 1H), 6.78(d, J=8.1Hz, 1H), 6.43(d, J=1.8Hz, 1H), 6.22(dd, J=8.4 and 1.8Hz, 1H), 4.51(m, 2H), 3.40(s, 3H)。
【０２１５】
Ｃ.  N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化４６】
2005524668.tif 000049
【０２１６】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(2.43g, 8.5mmol)をカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を桃色の固体(1.93g, 55%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.85(d, J=6.0Hz, 1H), 7.47(t, J=5.7Hz, 1H), 7.34-7.42(M, 4H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.01(D, J=4.8Hz, 1H), 4.57(d, J=5.7Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.35(s, 3H)； MS(ESI)m/z=413[M+H]+。
【０２１７】
中間体実施例(11)
N2-ベンジル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化４７】
2005524668.tif 000050
【０２１８】
Ａ.  N-エチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン
【化４８】
2005524668.tif 000051
【０２１９】
中間体実施例(1)Ａの手順に従い、2-フルオロ-5-ニトロアニリン(5g, 32mmol)とエチルアミンの溶液(32mL, THF中2M)をカップリングさせて、標題化合物を暗赤色の固体(4.16g, 72%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.51(dd, J=8.7 and 2.7Hz, 1H), 7.38(d, J=2.7Hz, 1H), 6.44(d, J=8.7Hz, 1H), 5.86(t, J=4.6Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.20(m, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０２２０】
Ｂ.  ベンジル-(1-エチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化４９】
2005524668.tif 000052
【０２２１】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N-エチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 11.0mmol)とイソチオシアン酸ベンジル(1.60mL, 12.1mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.0g, 61%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.96(d, J=2.1Hz, 1H), 7.89(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.80(t, J=5.7Hz, 1H), 7.21-7.39(m, 6H), 4.63(d, J=5.7Hz, 2H), 4.16(q, J=6.9Hz, 2H), 1.24(t, J=6.9Hz, 3H)。
【０２２２】
Ｃ.  N2-ベンジル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５０】
2005524668.tif 000053
【０２２３】
中間体実施例(1)Ｃの手順に従い、ベンジル-(1-エチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(2.0g, 6.7mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.6g, 90%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.24-7.38(m, 4H), 7.21(M, 1H), 6.99(m, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 6.44(d, J=1.8Hz, 1H), 6.22(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 4.20(br s, 2H), 3.94(q, J=7.2Hz, 2H), 1.17(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０２２４】
Ｄ.  N2-ベンジル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５１】
2005524668.tif 000054
【０２２５】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-ベンジル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(1.6g, 6mmol)をカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.0Hz, 1H), 7.47(t, J=6.0Hz, 1H), 7.22-7.39(m, 6H), 7.11(d, J=1.8Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.11(d, J=5.7Hz, 1H), 4.61(d, J=5.7Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=393[M+H]+。
【０２２６】
中間体実施例(12)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５２】
2005524668.tif 000055
【０２２７】
Ａ.  (2-フルオロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化５３】
2005524668.tif 000056
【０２２８】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12mmol)とイソチオシアン酸2-フルオロベンジル(1.81mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.0g, 56%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.98(s, 1H), 7.92(d, J=8.7Hz, 1H), 7.76(t, J=5.7Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.28-7.38(m, 2H), 7.13-7.23(m, 2H), 4.67(d, J=5.7Hz, 2H), 3.64(s, 3H)； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０２２９】
Ｂ.  N2-(2-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５４】
2005524668.tif 000057
【０２３０】
中間体実施例(1)Ｃの手順に従い、(2-フルオロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミンを還元して、標題化合物を白色の固体(1.74g, 97%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.42-7.47(m, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.11-7.10(m, 2H), 6.97-7.01(m, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 6.44(d, J=2.1Hz, 1H), 6.24(dd, J=8.2 and 2.2Hz, 1H), 5.00(br s, 2H), 4.58(m, 2H), 3.43(s, 3H)。
【０２３１】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５５】
2005524668.tif 000058
【０２３２】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-(2-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.3Hz, 1H), 7.41-7.48(M, 2H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.12-7.22(m, 3H), 6.86(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.08(d, J=5.7Hz, 1H), 4.64(d, J=5.7Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 3.37(s, 3H)； MS(ESI)m/z=397[M+H]+。
【０２３３】
中間体実施例(13)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５６】
2005524668.tif 000059
【０２３４】
Ａ.  (1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(1-フェニル-エチル)-アミン
【化５７】
2005524668.tif 000060
【０２３５】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12mmol)とイソチオシアン酸1-フェニルエチル(2.15g, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(1.2g, 34%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.87-7.94(m, 2H), 7.44-7.52(m, 3H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.21(m, 1H), 5.18(m, 1H), 3.65(s, 3H), 1.55(d, J=6.9Hz, 3H)。
【０２３６】
Ｂ.  1-メチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５８】
2005524668.tif 000061
【０２３７】
中間体実施例(1)Ｃの手順に従い、(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(1-フェニル-エチル)-アミンを還元して、標題化合物を白色の固体(1.2g, 97%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.42(d, J=7.5Hz, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.18-7.21(m, 1H), 6.70-6.78(m, 2H), 6.40(d, J=1.8Hz, 1H), 6.21(dd, J=8.2 and 2.0Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 4.37(br s, 2H), 3.44(s, 3H), 1.49(d, J=7.2Hz, 3H)。
【０２３８】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化５９】
2005524668.tif 000062
【０２３９】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、1-メチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を黄色の泡状物として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.84(d, J=6.3Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.16-7.25(m, 3H), 7.07(d, J=1.8Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.06(d, J=5.7Hz, 1H), 5.14(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.35(s, 3H)； MS(ESI)m/z=393[M+H]+。
【０２４０】
中間体実施例(14)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン塩酸塩
【化６０】
2005524668.tif 000063
【０２４１】
Ａ.  (4-メチル-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化６１】
2005524668.tif 000064
【０２４２】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12mmol)とイソチオシアン酸4-メチルベンジル(2.15g, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.1g, 59%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.97(d, J=2.4Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.71(t, J=6.0 H, 1H), 7.34(d, JH=8.7Hz, 1H), 7.28(d, J=7.8Hz, 2H), 7.13(d, J=8.1Hz, 2H), 4.58(d, J=6.0Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 2.27(s, 3H)。
【０２４３】
Ｂ.  1-メチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化６２】
2005524668.tif 000065
【０２４４】
中間体実施例(1)Ｃの手順に従い、(4-メチル-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミンを還元して、標題化合物を白色の固体(1.8g, 95%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.26(d, J=8.1Hz, 2H), 7.11(d, J=7.8Hz, 2H), 6.88(t, J=6.0Hz, 1H), 6.77(d, J=8.1Hz, 1H), 6.43(d, J=1.8Hz, 1H), 6.22(dd, J=8.1 and 2.1Hz, 1H), 4.48(d, J=5.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 3.40(s, 3H), 2.26(s, 3H)。
【０２４５】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化６３】
2005524668.tif 000066
【０２４６】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、1-メチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.0Hz, 1H), 7.38(t, J=6.0Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.11-7.13(m, 3H), 6.84(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.08(d, J=5.4Hz, 1H), 4.54(d, J=5.7Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.26(s, 3H)； MS(ESI)m/z=393[M+H]+。
【０２４７】
中間体実施例(15)
N2-(3-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化６４】
2005524668.tif 000067
【０２４８】
Ａ.  (3-クロロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化６５】
2005524668.tif 000068
【０２４９】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)とイソチオシアン酸3-クロロベンジル(1.94mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.2g, 58%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.98(d, J=2.1Hz, 1H), 7.90-7.93(m, 1H), 7.82(t, J=5.7Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30-7.38(m, 4H), 4.63(d, J=5.7Hz, 2H), 3.64(s, 3H)。
【０２５０】
Ｂ.  N2-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化６６】
2005524668.tif 000069
【０２５１】
中間体実施例(1)Ｃの手順に従い、(3-クロロ-ベンジル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミンを還元して、標題化合物を白色の固体(0.67g, 34%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.22-7.43(m, 5H), 6.80(m, 1H), 6.44(d, J=1.8Hz, 1H), 6.23(m, 1H), 4.54(s, 2H), 3.42(s, 3H)。
【０２５２】
Ｃ.  N2-(3-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化６７】
2005524668.tif 000070
【０２５３】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.0Hz, 1H), 7.24-7.52(m, 6H), 7.12(m, 1H), 6.86(dd, J=8.1 and 2.1Hz, 1H), 6.09(d, J=5.4Hz, 1H), 4.60(d, J=5.7Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 3.37(s, 3H)； MS(ESI)m/z=413[M+H]+。
【０２５４】
中間体実施例(16)
3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は市販されている：CAS # 98-18-0。
【化６８】
2005524668.tif 000071
【０２５５】
中間体実施例(17)
5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は文献に記述されている：CAS # 6973-09-7。
【化６９】
2005524668.tif 000072
【０２５６】
中間体実施例(18)
4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン
標題化合物は文献に記述されている：CAS # 24176-70-3。
【化７０】
2005524668.tif 000073
【０２５７】
中間体実施例(19)
(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド
標題化合物は文献に記載されている：CAS # 4403-84-3。
【化７１】
2005524668.tif 000074
【０２５８】
中間体実施例(20)
2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド
標題化合物は文献に記載されている：CAS # 98623-16-6。
【化７２】
2005524668.tif 000075
【０２５９】
中間体実施例(21)
4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン
標題化合物の合成については、2003年2月7日に出願された国際特許出願 PCT/US 03/03816 に記載されている。
【化７３】
2005524668.tif 000076
【０２６０】
中間体実施例(22)
3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミン
標題化合物は文献に記載されている：CAS #261925-02-4。
【化７４】
2005524668.tif 000077
【０２６１】
中間体実施例(23)
メタンスルホン酸3-アミノ-フェニルエステル
標題化合物は文献に記載されている：CAS # 38164-50-0。
【化７５】
2005524668.tif 000078
【０２６２】
中間体実施例(24)
3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン
標題化合物の合成については、2003年2月7日に出願された国際特許出願 PCT/US 03/03816 に記載されている。
【化７６】
2005524668.tif 000079
【０２６３】
中間体実施例(25)
4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン
標題化合物の合成については、2003年2月7日に出願された国際特許出願 PCT/US 03/03816 に記載されている。
【化７７】
2005524668.tif 000080
【０２６４】
中間体実施例(26)
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化７８】
2005524668.tif 000081
【０２６５】
Ａ.  (4-フルオロ-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化７９】
2005524668.tif 000082
【０２６６】
中間体実施例(4)Ａの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12mmol)とイソチオシアン酸4-フルオロフェニル(1.58mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(1.49g, 43%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.29(s, 1H), 8.17(m, 1H), 8.01-8.04(m, 1H), 7.89-7.90(m, 2H), 7.49-7.52(M, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 3.79(s, 3H)。
【０２６７】
Ｂ.  (1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８０】
2005524668.tif 000083
【０２６８】
中間体実施例(4)Ｂの手順に従い、(4-フルオロ-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(1.49g, 5.2mmol)を保護して、標題化合物を淡黄色の固体(1.08g, 54%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.50(d, J=2.1Hz, 1H), 8.23(dd, J=9.0 and 2.1Hz, 1H), 7.85(d, J=9.0Hz, 1H), 7.47-7.51(M, 2H), 7.22-7.27(m, 2H), 3.84(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
【０２６９】
Ｃ.  (5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８１】
2005524668.tif 000084
【０２７０】
中間体実施例(1)Ｃの手順により、(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.08g, 2.8mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(0.99g, 99%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.39-7.44(M, 2H), 7.17-7.23(M, 3H), 6.70(d, J=1.5Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.5 and 2.0Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.61(s, 3H)。
【０２７１】
Ｄ.  [5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８２】
2005524668.tif 000085
【０２７２】
中間体実施例(4)Ｄの手順に従い、(5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(0.99g, 2.8mmol)をカップリングさせて、標題化合物を白色の固体(1.00g, 76%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.00(s, 1H), 8.10(d, J=6.0Hz, 1H), 7.89(m, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.34(d, J=8.7Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 2H), 6.69(d, J=6.0Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
【０２７３】
Ｅ.  {5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８３】
2005524668.tif 000086
【０２７４】
中間体実施例(4)Ｅの手順に従い、[5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステルをメチル化して、標題化合物を橙色の泡状物として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.91(d, J=6.0Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.61(d, J=1.5Hz, 1H), 7.45-7.50(M, 2H), 7.20-7.29(M, 3H), 6.17(d, J=5.7Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.41(s, 3H), 1.42(s, 9H)； MS(ESI)m/z=483[M+H]+。
【０２７５】
中間体実施例(27)
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８４】
2005524668.tif 000087
【０２７６】
Ａ.  (1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-アミン
【化８５】
2005524668.tif 000088
【０２７７】
中間体実施例(4)Ａの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.5g, 15mmol)とイソチオシアン酸p-トリル(2.46g, 16.5mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(1.99g, 47%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.14(s, 1H), 8.15(d, J=2.1Hz, 1H), 8.00(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 2H), 7.47(d, J=8.7Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.28(s, 3H)。
【０２７８】
Ｂ.  (1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８６】
2005524668.tif 000089
【０２７９】
中間体実施例(4)Ｂの手順に従い、(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-アミン(2.0g, 7.1mmol)を保護して、標題化合物を淡黄色の固体(1.50g, 55%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.49(d, J=2.1Hz, 1H), 8.22(dd, J=9.0 and 2.1Hz, 1H), 7.83(d, J=9.3Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20(d, J=8.1Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.40(s, 9H)； MS(ESI)m/z=405[M+Na]+。
【０２８０】
Ｃ.  (5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８７】
2005524668.tif 000090
【０２８１】
中間体実施例(1)Ｃの手順により、(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.50g, 3.9mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.31g, 96%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.14-7.23(m, 5H), 6.69(d, J=1.5Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.5 and 1.9Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 3.58(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.38(s, 9H)。
【０２８２】
Ｄ.  [5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８８】
2005524668.tif 000091
【０２８３】
中間体実施例(4)Ｄの手順に従い、(5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.31g, 3.7mmol)をカップリングさせて、標題化合物を白色の固体(0.75g, 44%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.00(s, 1H), 8.10(d, J=6.0Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.57(d, J=8.7Hz, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 6.69(d, J=6.0Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.40(s, 9H)； MS(ESI)m/z=465[M+H]+。
【０２８４】
Ｅ.  {5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化８９】
2005524668.tif 000092
【０２８５】
中間体実施例(4)Ｅの手順に従い、[5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル(0.75g, 1.62mmol)をメチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.91(d, J=6.0Hz, 1H), 7.71(d, J=8.4Hz, 1H), 7.59(d, J=1.2Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 3H), 7.19(d, J=8.4Hz, 2H), 6.17(d, J=5.4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=479[M+H]+。
【０２８６】
中間体実施例(28)
(4-t-ブチル-フェニル)-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化９０】
2005524668.tif 000093
【０２８７】
Ａ.  (4-t-ブチル-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化９１】
2005524668.tif 000094
【０２８８】
中間体実施例(4)Ａの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(1.89g, 11.3mmol)とイソチオシアン酸p-t-ブチルフェニル(2.37g, 12.4mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(1.39g, 38%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.17(s, 1H), 8.14(d, J=2.7Hz, 1H), 8.00(dd, J=9.0 and 2.4Hz, 1H), 7.76(d, J=8.7Hz, 2H), 7.48(d, J=9.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.7Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 1.29(s, 9H)。
【０２８９】
Ｂ.  (4-t-ブチル-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化９２】
2005524668.tif 000095
【０２９０】
中間体実施例(4)Ｂの手順に従い、(4-t-ブチル-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(1.38g, 4.3mmol)を保護して、標題化合物を淡黄色の固体(0.86g, 47%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.49(d, J=2.1Hz, 1H), 8.23(dd, J=9.0 and 2.1Hz, 1H), 7.84(d, J=9.3Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.26(s, 9H)。
【０２９１】
Ｃ.  (5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-t-ブチル-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化９３】
2005524668.tif 000096
【０２９２】
中間体実施例(1)Ｃの手順により、(4-t-ブチル-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(0.86g, 2.1mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(0.81g, 98%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 6.69(d, J=1.8Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.60(s, 3H), 1.38(s, 9H), 1.25(s, 9H)。
【０２９３】
Ｄ.  (4-t-ブチル-フェニル)-[5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化９４】
2005524668.tif 000097
【０２９４】
中間体実施例(4)Ｄの手順に従い、(5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-t-ブチル-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(0.81g, 2.1mmol)をカップリングさせて、標題化合物を白色の固体(0.76g, 72%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.00(s, 1H), 8.10(d, J=5.7Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.57(d, J=8.7Hz, 1H), 7.27-7.41(m, 6H), 6.69(d, J=6.0Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.26(s, 9H)。
【０２９５】
Ｅ.  (4-t-ブチル-フェニル)-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化９５】
2005524668.tif 000098
【０２９６】
中間体実施例(4)Ｅの手順に従い、(4-t-ブチル-フェニル)-[5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(0.76g, 1.50mmol)をメチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.90(d, J=6.0Hz, 1H), 7.72(d, J=8.7Hz, 1H), 7.60(d, J=1.5Hz, 1H), 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.31(m, 3H), 7.16(d, J=5.7Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.41(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.26(s, 9H)； MS(ESI)m/z=521[M+H]+。
【０２９７】
中間体実施例(29)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化９６】
2005524668.tif 000099
【０２９８】
Ａ.  (4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化９７】
2005524668.tif 000100
【０２９９】
中間体実施例(4)Ａの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0, 12.0mmol)とイソチオシアン酸p-メトキシフェニル(1.82mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(1.88g, 53%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.08(s, 1H), 8.12(d, J=2.1Hz, 1H), 7.99(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.76(d, J=9.0Hz, 2H), 7.46(d, J=9.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H)； MS(ESI)m/z=299[M+H]+。
【０３００】
Ｂ.  (4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化９８】
2005524668.tif 000101
【０３０１】
中間体実施例(4)Ｂの手順に従い、(4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(1.88g, 6.3mmol)を保護して、標題化合物を淡黄色の固体(1.09g, 43%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.48(d, J=2.1Hz, 1H), 8.22(dd, J=9.0 and 2.1Hz, 1H), 7.82(d, J=9.0Hz, 1H), 7.35(d, J=9.0Hz, 2H), 6.94(d, J=8.7Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.74(s, 3H), 1.40(s, 9H)； MS(ESI)m/z=399[M+H]+。
【０３０２】
Ｃ.  (5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化９９】
2005524668.tif 000102
【０３０３】
中間体実施例(1)Ｃの手順により、(4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.09g, 2.7mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.05g, 98%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.28(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(d, J=9.0Hz, 2H), 6.68(d, J=1.5Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.4 and 1.5Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.60(s, 3H), 1.38(s, 9H)。
【０３０４】
Ｄ.  [5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化１００】
2005524668.tif 000103
【０３０５】
中間体実施例(4)Ｄの手順に従い、(5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.05g, 2.85mmol)をカップリングさせて、標題化合物を白色の固体(0.96g, 70%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.99(s, 1H), 8.09(d, J=6.0Hz, 1H), 7.87(br s, 1H), 7.56(d, J=8.7Hz, 1H), 7.33(d, J=9.0Hz, 2H), 6.93(d, J=9.0Hz, 2H), 6.69(d, J=6.0Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.73(s, 3H), 1.39(s, 9H)； MS(ESI)m/z=481[M+H]+。
【０３０６】
Ｅ.  {5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化１０１】
2005524668.tif 000104
【０３０７】
中間体実施例(4)Ｅの手順に従い、[5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステルをメチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.90(d, J=6.0Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H), 7.59(d, J=1.8Hz, 1H), 7.34(d, J =9.0Hz, 2H), 7.26(dd, J=8.5 and 1.9Hz, 1H), 6.93(d, J=9.0Hz, 2H), 6.16(d, J=5.4Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.41(s, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=495[M+H]+。
【０３０８】
中間体実施例(30)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１０２】
2005524668.tif 000105
【０３０９】
Ａ.  (1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェネチル-アミン
【化１０３】
2005524668.tif 000106
【０３１０】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)とイソチオシアン酸フェネチル(2.15g, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.36g, 66%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.01(d, J=2.1Hz, 1h), 7.90(dd, J=8.7 and 2.4Hz, 1H), 7.21-7.35(m,7 H), 3.58-3.65(m, 2H), 3.56(s, 3H), 2.93-2.98(m, 2H)ppm。
【０３１１】
Ｂ.  1-メチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１０４】
2005524668.tif 000107
【０３１２】
中間体実施例(1)Ｃの手順を用いて、(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェネチル-アミン(2.36g, 8mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(1.98g, 93%)として得た。  
1H NMR(300MHz, CD3OD)δ。
【０３１３】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１０５】
2005524668.tif 000108
【０３１４】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体(1.43g, 2段階で49%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.87(d, J=6.0Hz, 1H), 7.20-7.34(m, 6H), 7.15(d, J=2.1Hz, 1H), 6.97(t, J=5.4Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4 and 1.8Hz, 1H), 6.10(d, J=5.7Hz, 1H), 3.54-3.61(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.92-2.97(M, 2H)ppm； MS(ESI)m/z=393[M+H]+。
【０３１５】
中間体実施例(31)
N2-t-ブチル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１０６】
2005524668.tif 000109
【０３１６】
Ａ.  t-ブチル-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化１０７】
2005524668.tif 000110
【０３１７】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)とイソチオシアン酸t-ブチル(1.67mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.01(d, J=2.1Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.32(d, J=8.7Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 3.58(s, 3H), 1.48(s, 9H)ppm。
【０３１８】
Ｂ.  N2-t-ブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１０８】
2005524668.tif 000111
【０３１９】
中間体実施例(1)Ｃの手順を用いて、t-ブチル-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(700mg, 2.8mmol)を還元して、標題化合物を褐色の固体(240mg, 39%)として得た。  
1H NMR(300MHz, CD3OD)δ 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 6.48(d, J=1.8Hz, 1H), 622(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 5.64(s, 1H), 4.40(br s, 2H), 3.36(s, 3H), 1.43(s, 9H)ppm。
【０３２０】
Ｃ.  N2-t-ブチル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１０９】
2005524668.tif 000112
【０３２１】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-t-ブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(240mg, 1.1mmol)をカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体(348mg, 2段階で92%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.86(d, J=6.0Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16(d, J=1.8Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.08(br s, 2H), 3.52(s, 3H), 3.38(s, 3H), 1.46(s, 9H)ppm； MS(ESI)m/z=345[M+H]+。
【０３２２】
中間体実施例(32)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-シクロヘキシル-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１１０】
2005524668.tif 000113
【０３２３】
Ａ.  シクロヘキシル-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化１１１】
2005524668.tif 000114
【０３２４】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 12.0mmol)とイソチオシアン酸シクロヘキシル(1.80mL, 13.2mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(2.41g, 73%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.98(d, J=2.4Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.7 and 2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=8.7Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 3.74(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.00(M, 2H), 1.75(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.25-1.36(M, 4H), 1.17(M, 1H)ppm。
【０３２５】
Ｂ.  N2-シクロヘキシル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１１２】
2005524668.tif 000115
【０３２６】
中間体実施例(1)Ｃの手順を用いて、シクロヘキシル-(1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(2.4g, 8.8mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(2.05g, 95%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 6.74(d, J=8.1Hz, 1H), 6.44(d, J=1.8Hz, 1H), 6.20(dd, J=8.2 and 2.0Hz, 1H), 6.05(d, J=7.5Hz, 1H), 4.32(br s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.35(s, 3H), 1.96-1.99(m, 2H), 1.71-1.75(m, 2H), 1.60-1.67(m, 1H), 1.03-1.34(m, 5H)ppm； MS(ESI)m/z=245[M+H]+。
【０３２７】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-シクロヘキシル-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１１３】
2005524668.tif 000116
【０３２８】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、N2-シクロヘキシル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(2.03g, 8.3mmol)をカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体(2.45g, 2段階で80%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.87(d, J=6.3Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(d, J=1.8Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.2 and 2.0Hz, 1H), 6.52(d, J=7.8Hz, 1H), 6.09(d, J=5.7Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.37(s, 3H), 1.99(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.62(m,1H), 1.14-1.31(m, 5H)ppm； MS(ESI)m/z=371[M+H]+。
【０３２９】
中間体実施例(33)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N2,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１１４】
2005524668.tif 000117
【０３３０】
Ａ.  (1-エチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-アミン
【化１１５】
2005524668.tif 000118
【０３３１】
中間体実施例(1)Ｂの手順を用いて、N-エチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g, 11.0mmol)とイソチオシアン酸メチル(0.83mL, 12.1mmol)をカップリングさせて、標題化合物を黄色の固体(0.99g, 41%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.99(d, J=2.4Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.36(d, J=8.7Hz, 1H), 7.16(m, 1H), 4.08(q, J=7.2Hz, 2H), 2.96(d, J=4.5Hz, 3H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=221[M+H]+。
【０３３２】
Ｂ.  1-エチル-N2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１１６】
2005524668.tif 000119
【０３３３】
中間体実施例(1)Ｃの手順により、(1-エチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-アミン(0.99g, 4.5mmol)を還元して、標題化合物を白色の固体(0.95g, >95%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 6.78(d, J=8.4Hz, 1H), 6.47(d, J=1.8Hz, 1H), 6.32(br s, 1H), 6.21(dd, J=8.4 and 1.8Hz, 1H), 4.15(br s, 2H), 3.85(q, J=7.1Hz, 2H), 2.86(s, 3H), 1.13(t, J=7.1Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=191[M+H]+。
【０３３４】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N2,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１１７】
2005524668.tif 000120
【０３３５】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従い、1-エチル-N2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(0.95g, 4.9mmol)をカップリングさせ、メチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.88(d, J=6.0Hz, 1H), 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 7.13(d, J=108Hz, 1H), 6.78-6.85(m, 2H), 6.11(d, J=5.7Hz, 1H), 4.02(q, J=7.1 HZ, 2H), 3.38(s, 3H), 2.92(d, J=4.5Hz, 3H), 1.21(t, J=7.1 HZ, 3H)； MS(ESI)m/z=317[M+H]+。
【０３３６】
中間体実施例(34)
1-メチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-チオン
【化１１８】
2005524668.tif 000121
【０３３７】
THF(300mL)中にN1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(5.01g, 30mmol)及びEt3N(9.2mL, 66mmol)を含有する溶液に、0℃で、チオホスゲン(2.3mL, 30mmol)をTHF(300mL)に溶解させた溶液を90分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を、0℃でさらに1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。次いで、この混合物を約100mLになるまで濃縮し、水(200mL)を添加し、20分間撹拌した。生成物を濾過により集め、少量の冷CH2Cl2で洗浄し、乾燥させた後、5.16gのマスタードイエローの固体を得た。  
LC/MS(m/e) 210.0[M+H]+, Rt 1.49分。
【０３３８】
中間体実施例(35)
1-メチル-2-メチルスルファニル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール
【化１１９】
2005524668.tif 000122
【０３３９】
アセトン(150mL)中の1-メチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-チオン(5.16g, 24.7mmol)、Na2CO3(2.88g, 27.2mmol)及びMeI(3.68g, 25.94mmol)の混合物を一晩還流した。この混合物を熱濾過し、濾液を約50mLになるまで濃縮した。生成物を濾過により集め、少量の冷CH2Cl2で洗浄し、乾燥させることにより、4.58gのマスタードイエローの固体を得た。  
LC/MS(m/e) 224.0[M+H]+, Rt 1.55分。
【０３４０】
中間体実施例(36)
1-メチル-2-メチルスルファニル-11H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン
【化１２０】
2005524668.tif 000123
【０３４１】
EtOH(100mL)及び氷酢酸(200mL)の中の1-メチル-2-メチルスルファニル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(4.64g, 20.8mmol)の混合物に、亜鉛(9.52g, 145.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水(100mL)の中に入れ、NaOHで中和した。水層から全ての生成物が抽出されるまで、生成物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、3.86gの桃色の粉状固体を得た。  
LC/MS(m/e) 194.0[M+H]+, Rt 1.02分。
【０３４２】
中間体実施例(37)
(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H--ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
【化１２１】
2005524668.tif 000124
【０３４３】
中間体実施例(1)Ｄの手順に従うが、N2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンを1-メチル-2-メチルスルファニル-11H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンで置き換えることにより、標題化合物を白色の固体として得た。  
LC/MS(m/e) 320.0[M+H]+, Rt 1.53分。
【０３４４】
中間体実施例(38)
N2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニル)-N4-メチル-N4-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミン
【化１２２】
2005524668.tif 000125
【０３４５】
(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン(3.19g, 10mmol)と4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミン(1.85g, 10mmol)と(833μL, 12N, 10mmol)の混合物を、イソプロパノール(100mL)中で一晩還流した。次いで、この混合物を蒸発乾固させ、残渣をMeOH中に入れ、NaHCO3(3g)と一緒に室温で20分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュで精製して、3.35gの淡黄色の固体を得た。  
LC/MS(m/e) 469.2[M+H]+, Rt 1.37分。
【０３４６】
中間体実施例(39)
N4-(2-メタンスルホニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニル)-N4-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン
【化１２３】
2005524668.tif 000126
【０３４７】
N2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニル)-N4-メチル-N4-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミン(2.4g, 5.1mmol)をCHCl3(60mL)に溶解させた溶液に、-20℃で、mCPBA(1.27g, 5.61mmol)を添加した。得られた混合物を-20℃で6時間撹拌し、CHCl3で希釈し、NaHCO3(10%, ×4)で洗浄した。全ての抽出物を一緒にしてブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカフラッシュで精製して、1.22gの淡黄色の固体を得た。  
LC/MS(m/e) 485[M+H]+, Rt 1.29分。
【０３４８】
中間体実施例(40)
N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン
【化１２４】
2005524668.tif 000127
【０３４９】
密封反応容器内に入れたN-メチルピロリジノン(24mL)中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(3.0g, 19.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.4g, 30.0mmol)及びメチルアミンの溶液(20mL, THF中2M)を添加し、得られた反応物を120℃に加熱した。16時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、200mLの水の中に注いだ。生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を赤色の固体として得た。  
MS(ESI)m/z=168[M+H]。
【０３５０】
中間体実施例(41)
1-メチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-チオン
【化１２５】
2005524668.tif 000128
【０３５１】
N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(1.0g, 6.0mmol)及びトリエチルアミン(2.5mL, 18mmol)をTHF(60mL)に溶解させた溶液に、0℃で、チオホスゲン(0.46mL, 6.0mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を室温まで昇温させ、室温で3時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応物を濾過した。固体を採集して、EtOAc:ヘキサン=1:1(10mL ×2)及び水で洗浄した。得られた黄色の固体を乾燥させて、標題化合物(0.82g, 66%)を得た。  
MS(ESI)m/z=209[M+H]。
【０３５２】
中間体実施例(42)
2-クロロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール
【化１２６】
2005524668.tif 000129
【０３５３】
上記化合物1-メチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-チオン(5.8g, 27.9mmol)を、SOCl2(30mL)と一緒に、一晩加熱還流した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、300mLの氷水中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層をNaHCO3の10%水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。  
MS(ESI)m/z=212[M+H]。
【０３５４】
中間体実施例(43)
(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-(1-メチル-5-ニトロ-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン
【化１２７】
2005524668.tif 000130
【０３５５】
2-クロロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(200mg, 0.19mmol)及び5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミン(265mg, 1.90mmol)をイソプロパノール(15mL)に溶解させた溶液に、HClの溶液(3滴, ジオキサン中4.0M)を添加した。得られた反応物を80℃に加熱した。20時間後、この反応物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させることにより乾固させた。得られた固体をEtOAcに溶解させ、NaHCO3の10%水溶液で中和した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、泡状物を得た。この粗物質をシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色の固体(190mg, 63%)として得た。  
MS(ESI)m/z=316[M+H]。
【０３５６】
中間体実施例(44)
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチル-5-ニトロ-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピオンアミド
【化１２８】
2005524668.tif 000131
【０３５７】
(1.97g, 7.4mmol)(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-(1-メチル-5-ニトロ-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミン(439mmol, 1.38mmol)をTHF(30mL)に溶解させた溶液に、炭酸セシウム(906mg, 2.78mmol)及び二炭酸二t-ブチルTHF溶液(2.1mL, 2.09mmol, 1M THF溶液)を添加した。得られた反応物を室温で16時間撹拌し、次いで、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この粗物質をシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色の固体(190mg, 33%)として得た。  
MS(ESI)m/z=416[M+H]。
【０３５８】
中間体実施例(45)
N-(5-アミノ-1-メチル-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
【化１２９】
2005524668.tif 000132
【０３５９】
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチル-5-ニトロ-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピオンアミド(190mg, 0.48mmol)を酢酸(12mL)とエタノール(3mL)に溶解させた溶液に、亜鉛粉末(290mg)を添加した。得られた反応混合物を、出発物質が消費されるまで、室温で撹拌した。次いで、この反応物を濾過した。溶媒を蒸発させて、褐色の残渣を得た。これを、次いで、CH2Cl2に溶解させ、NaHCO3の10%水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色の固体(140mg, 73%)として得た。  
MS(ESI)m/z=450[M+H]。
【０３６０】
中間体実施例(46)
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-N-[1-メチル-5-(2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピオンアミド
【化１３０】
2005524668.tif 000133
【０３６１】
N-(5-アミノ-1-メチル-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(149mg, 0.39mmol)をTHF(3mL)とエタノール(9mL)に溶解させた溶液に、NaHCO3(66mg, 0.78mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(78mg, 0.52mmol)を添加し、得られた反応物を75℃に加熱した。5時間後、反応物を熱濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。この粗物質をエーテルで希釈し、ヘキサンを添加することにより、標題化合物(140mg, 73%)が沈澱した。  
MS(ESI)m/z=498[M+H]。
【０３６２】
間体実施例(47)
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド
【化１３１】
2005524668.tif 000134
【０３６３】
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-N-[1-メチル-5-(2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピオンアミド(200mg, 0.37mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、炭酸セシウム(244mg, 0.75mmol)を添加した。15分後、ヨードメタン(25μL, 0.41mmol)を添加し、得られた反応物を、出発物質が消費されるまで、室温で撹拌した。この反応物を水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、白色の固体(195 mg 96%)を得た。  
MS(ESI)m/z=512[M+H]+。
【０３６４】
中間体実施例(48)
1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン
【化１３２】
2005524668.tif 000135
【０３６５】
N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(200mg, 1.20mmol)をメタノール(12mL)に溶解させた溶液に、臭化シアン(190.1mg, 1.79mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、減圧下にメタノールを除去し、生じた固体をジエチルエーテル(40mL)と一緒に5分間撹拌した。得られた標題化合物の臭化水素酸塩を濾過し、風乾した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 7.91(s, 1H), 7.88(d, J=8.6Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 3.57(s, 3H)。
【０３６６】
中間体実施例(49)
1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１３３】
2005524668.tif 000136
【０３６７】
出発物質として1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミンを使用した以外は中間体実施例(1)Ｃの手順を用いて、標題化合物を調製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 6.72(d, J=8.6Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 6.17(d, J=8.1Hz, 1H), 6.04(m, 2H), 4.36(br s, 2H), 3.34(s, 3H)。
【０３６８】
中間体実施例(50)
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１３４】
2005524668.tif 000137
【０３６９】
出発物質として1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンを使用した以外は中間体実施例(1)Ｄの手順を用いて、標題化合物を調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.75(s, 1H), 8.02(d, J=5.9Hz, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.09(d, J=8.3Hz, 1H), 6.93(br m, 1H), 6.58(d, J=5.2Hz, 1H), 6.44(s, 2H), 3.47(s, 3H)。
【０３７０】
中間体実施例(51)
5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバミン酸t-ブチル
【化１３５】
2005524668.tif 000138
【０３７１】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(200mg, 0.728mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(0.101mL, 0.728mmol)及び二炭酸二t-ブチル(175mg, 0.801mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、得られた反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.92(s, 1H), 8.09(d, J=5.8Hz, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.21-7.19(m, 2H), 7.02(d, J=8.2Hz, 1H), 6.66(d, J=5.9Hz, 1H), 3.24(s, 3H), 1.61(s, 9H)。
【０３７２】
中間体実施例(52)
5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバミン酸t-ブチル
【化１３６】
2005524668.tif 000139
【０３７３】
出発物質として5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバミン酸t-ブチルを使用した以外は中間体実施例(4)Ｅの手順を用いて、標題化合物を調製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.98(d, J=6.0Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.21-7.16(m, 3H), 6.31(d, J=5.8Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 3.29(s, 3H), 1.58(s, 9H)。
【０３７４】
中間体実施例(53)
N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１３７】
2005524668.tif 000140
【０３７５】
出発物質としてN5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2, N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンを使用した以外は、スキーム(1)及び実施例(1)の手順を用いて、標題化合物を調製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.23(s, 1H), 7.81-7.78(m, 3H), 7.25-7.19(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.56(br s, 2H), 5.65(d, J=5.9Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 3.53(s, 3H), 3.44(s, 3H), 2.86(s, 3H)； MS(ESI)m/z=438[M+H]+。
【０３７６】
中間体実施例(54)
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１３８】
2005524668.tif 000141
【０３７７】
Ａ.  1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン
【化１３９】
2005524668.tif 000142
【０３７８】
N1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(5g, 30mmol)をMeOHに溶解させた溶液に、イソチオシアン酸ブロミド(4.4g, 42mmol)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、pHが約10になるまで反応混合物に6NのNaOH溶液を添加し、次いで、減圧下にMeOHを除去した。H2Oを添加し、固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体(5.2g, 90%)として得た。  
MS(ESI)m/z=193[M+H]+。
【０３７９】
Ｂ.  1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１４０】
2005524668.tif 000143
【０３８０】
エタノール(10mL)中の1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン(0.19g, 1mmol)と10% Pd/C(50mg)の溶液にヒドラジン(0.5mL)を添加し、得られた反応物を80℃に加熱した。出発物質が消費されたことがTLCにより示された後、この反応物を室温まで冷却し、セライトのプラグを通した。濾液を濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。  
MS(ESI)m/z=163[M+H]+。
【０３８１】
Ｃ.  N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化１４１】
2005524668.tif 000144
【０３８２】
1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(0.63g, 3.89mmol)をTHF(4mL)とエタノール(12mL)に溶解させた溶液に、NaHCO3(0.98g, 11.67mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(1.45g, 9.7mmol)を添加し、得られた反応物を80℃に加熱した。5時間後、この反応物を熱濾過し、濃縮して、灰色の泡状物を得た。エーテルを添加し、固体を濾過し、乾燥させて、N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンを赤色の固体として得た。  
MS(ESI)m/z=275[M+H]+。
【０３８３】
Ｄ.  {[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化１４２】
2005524668.tif 000145
【０３８４】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(137mg, 0.5mmol)をTHF(17mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(0.7mL, 0.5mmol)及び二炭酸二t-ブチル(THF中1M, 0.5mL, 0.5mmol)を添加し、得られた反応物を室温で16時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。
【０３８５】
この固体をDMF(2mL)に溶解させ、炭酸セシウム(0.2g, 0.626mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で撹拌した。15分後、ヨードメタン(0.022mL, 0.344mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。出発物質が消費されたことがTLCにより示された後、反応物を水で希釈した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、赤色の泡状物を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体(0.058mg, 2段階で45%)として得た。  
MS(ESI)m/z=389[M+H]+。
【０３８６】
中間体実施例(55)
3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミン
【化１４３】
2005524668.tif 000146
【０３８７】
CH2Cl2中の3-ニトロ-ベンゼンスルホニルクロリド(5.5g, 25mmol)に、0℃で、モルホリン(2.2mL, 25mmol)をゆっくりと添加した。得られた反応物を、0.5時間、室温まで昇温させた。減圧下にCH2Cl2を除去した後、飽和NaHCO3溶液を添加した。固体を濾過し、乾燥させて、4-(3-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-モルホリンをオフホワイトの固体(5.9g, 87%)として得た。  
MS(ESI)m/z=273[M+H]+。
【０３８８】
4-(3-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-モルホリン(5.9g, 21.7mmol)を、炭素担持10%パラジウム(1g)、エタノール(60mL)及びヒドラジン(5mL)と合し、還流温度に18時間加熱した。得られた溶液をセライトで濾過し、濃縮し、0℃まで冷却した。生成物が無色結晶(4.7g, 89%)として沈澱した。  
MS(ESI)m/z=243[M+H]+。
【０３８９】
中間体実施例(56)
3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミン
【化１４４】
2005524668.tif 000147
【０３９０】
3-ニトロ-ベンゼンスルホニルクロリド(4.4g, 20mmol)及びN-メチル-ピペラジン(2.2mL, 20mmol)を用いて中間体実施例(2)の手順に従い、標題化合物をオフホワイトの固体(3.6g, 70%)として調製した。  
MS(ESI)m/z=256[M+H]+。
【０３９１】
中間体実施例(57)
4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2005524668.tif 000148
【０３９２】
3-ニトロ-ベンゼンスルホニルクロリド(6.6g, 30mmol)及びジメチルアミン(MeOH中2M, 15mL, 30mmol)を用いて中間体実施例(2)の手順に従い、標題化合物をオフホワイトの固体(4.8g, 70%)として調製した。  
MS(ESI)m/z=232[M+H]+。
【０３９３】
実施例(1)
N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１４６】
2005524668.tif 000149
【０３９４】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)をエタノール(2.5mL)に溶解させた溶液に、HClの溶液(0.25mL, ジエチルエーテル中1M)を添加し、得られた反応物を70℃に加熱した。5時間後、沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色の固体(104mg, 87%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.1(s, 1H), 8.74(m, 1H), 7.93(d, J=6.6Hz, 1H), 7.60-7.65(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.24-7.29(m, 3H), 5.90(s, 1H), 4.39(s, 2H), 4.09(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.49(s, 3H), 2.87(s, 3H), 1.33(d, J=6.6Hz, 6H)ppm； MS(ESI)m/z=480[M+H]+。
【０３９５】
実施例(2)
N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１４７】
2005524668.tif 000150
【０３９６】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及び1-(4-アミノフェニル)メタン-スルホンアミド(47mg, 0.25mmol)をエタノール(2.5mL)に溶解させた溶液に、HClの溶液(0.25mL, ジエチルエーテル中1M)を添加し、得られた反応物を70℃に加熱した。20時間後、固体のNaHCO3を添加することにより反応混合物を中和した。この混合物を濾過し、濾液をシリカゲルで精製して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.16(s, 1H), 7.78(m, 3H), 7.19(d, J=8.1Hz, 3H), 7.09(d, J=1.8Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.75(s, 2H), 6.49(d, J=7.8Hz, 1H), 5.62(d, J=6.0Hz, 1H), 4.15(s, 2H), 4.02(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.44(s, 3H), 1.24(d, J=6.6Hz, 6H)ppm； MS(ESI)m/z=481[M+H]+。
【０３９７】
実施例(3)
1-{4-[(4-{メチル[1-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル}メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１４８】
2005524668.tif 000151
【０３９８】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2,N5,1-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(62mg, 0.21mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(39mg, 0.21mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(73mg, 72%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.22(s, 1H), 9.32(d, J=4.5Hz, 1H), 7.94(d, J=6.6Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 3H), 7.43(d, J=1.8Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 5.91(d, J=5.7Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.07(d, J=4.5Hz, 3H), 2.87(s, 3H)； MS(ESI)m/z=452[M+H]+。
【０３９９】
実施例(4)
N2-ベンジル-N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１４９】
2005524668.tif 000152
【０４００】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(95mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(138mg, 95%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.20(s, 1H), 7.76-7.80(m, 3H), 7.38-7.41(m, 3H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.22-7.24(m, 4H), 7.08(d, J=1.8Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 5.63(d, J=6.0Hz, 1H), 4.60(d, J=6.0Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.85(s, 3H); MS(ESI)m/z=527[M+H]+。
【０４０１】
実施例(5)
N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化１５０】
2005524668.tif 000153
【０４０２】
5-[(2-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル(フェニル)カルバミン酸t-ブチル(100mg, 0.22mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(41mg, 0.22mmol)をエタノール(2.5mL)に溶解させた溶液に、HClの溶液(1滴, ジエチルエーテル中1M)を添加し、得られた反応物を70℃に加熱した。20時間後、固体のNaHCO3を添加することにより反応混合物を中和した。この混合物を濾過し、濾液をシリカゲルで精製した。生成物を採集し、5mLの(1:1)TFA/塩化メチレン溶液中で3時間撹拌した。得られた反応物を濃縮して、標題化合物を白色の固体(116mg, 84%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.6(s, 1H), 9.83(br s, 1H), 7.78(d, J=6.9Hz, 1H), 7.70(d, J=8.1Hz, 2H), 7.57-7.60(m, 3H), 7.32-7.44(m, 5H), 7.11-7.21(m, 2H), 5.93(br s, 1H), 4.43(s, 2H), 3. 79(s, 3H), 3.53(s, 3H), 2.87(s, 3H)； MS(ESI)m/z=514[M+H]+。
【０４０３】
実施例(6)
5-({4-[[2-(ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-メトキシ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2005524668.tif 000154
【０４０４】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(50mg, 0.13mmol)及び5-アミノ-N-メトキシ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(30mg, 0.14mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、ジクロロメタン中のメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標題化合物を白色の固体(58mg, 0.10mmol)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.3(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.76-7.80(m, 2H), 7.40-7.23(m, 8H), 7.09(br s, 1H), 6.84(d, J=7.4Hz, 1H), 5.61(d, J=5.3Hz, 1H), 4.60(br s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.58(s, 6H), 3.46(s, 3H)； MS(ESI)m/z=559[M+H]+。
【０４０５】
実施例(7)
3-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１５２】
2005524668.tif 000155
【０４０６】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(95mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を薄桃色の固体(112mg, 82%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.03(br s, 2H), 9.55(br s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.89(d, J=6.3Hz, 1H),  7.74(m, 1H), 7.59(d, J=8.7Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.22-7.41(m, 8H), 5.76(d, J=6.3Hz, 1H), 4.76(d, J=5.7Hz, 2H), 3.763(s, 3H), 3.48(s, 3H)； MS(ESI)m/z=515[M+H]+。
【０４０７】
実施例(8)
5-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジニルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１５３】
2005524668.tif 000156
【０４０８】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(95mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(47mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を桃色の固体(114mg, 81%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.31(br s, 2H), 9.61(br s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.88(d, J=6.6Hz, 1H), 7.63(m, 2H), 7.51(d, J=7.5Hz, 2H), 7.23-7.39(m, 7H), 5.77(d, J=6.3Hz, 1H), 4.77(d, H=6.0Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.50(s, 3H), 2.52(s, 3H); MS(ESI)m/z=529[M+H]+。
【０４０９】
実施例(9)
(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１５４】
2005524668.tif 000157
【０４１０】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(95mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(85mg, 60%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.17(br s, 2H), 9.53(br s, 1H), 7.90(d, J=6.6Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 3H), 7.51(d, J=7.5Hz, 2H), 7.22-7.39(m, 6H), 6.82(s, 2H), 5.87(d, J=6.0Hz, 1H), 4.76(d, J=5.7Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.49(s, 3H)； MS(ESI)m/z=529[M+H]+。
【０４１１】
実施例(10)
2-(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化１５５】
2005524668.tif 000158
【０４１２】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(95mg, 0.25mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(54mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(49mg, 33%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.97(br s, 1H), 9.34(br s, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H), 7.49-7.59(m, 5H), 7.25-7.37(m, 4H), 7.17(d, J=8.1Hz, 3H), 7.03(q, J=5.4Hz, 1H), 5.77(d, J=6.6Hz, 1H), 4.74(d, J=5.1Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.21-3.27(m, 2H), 2.85-2.91(m, 2H), 2.58(d, J=4.8Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=557[M+H]+。
【０４１３】
実施例(11)
3-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１５６】
2005524668.tif 000159
【０４１４】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(104mg, 73%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.08(br s, 1H), 9.57(br s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.87(d, J=1.8Hz, 1H), 7.73(m, 1H), 7.55-7.58(m, 3H), 7.40(d, J=3.3Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.16-7.23(m, 3H), 5.74(d, J=4.5Hz, 1H), 4.73(d, J=4.2Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.47(s, 3H)； MS(ESI)m/z=533[M+H]+。
【０４１５】
実施例(12)
5-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１５７】
2005524668.tif 000160
【０４１６】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(47mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(69mg, 48%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.28(br s, 1H), 9.61(br s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.86(d, J=2.1Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.52-7.59(m, 3H), 7.37(s, 1H), 7.31(s, 2H), 7.13-7.26(m, 4H), 5.74(d, J=4.5Hz, 1H), 4.73(d, J=4.5Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.50(s, 3H)； MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０４１７】
実施例(13)
N2-(4-フルオロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１５８】
2005524668.tif 000161
【０４１８】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(69mg, 48%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.20(s, 1H), 7.76-7.80(m, 3H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.23(d, J=8.4Hz, 3H), 7.09-7.17(m, 3H), 6.84(dd, J=8.4 and 1.8Hz, 1H), 5.63(d, J=6.0Hz, 1H), 4.57(d, J=5.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.85(s, 3H)； MS(ESI)m/z=546[M+H]+。
【０４１９】
実施例(14)
[4-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１５９】
2005524668.tif 000162
【０４２０】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(50mg, 34%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.16(S, 1H), 7.75-7.78(m, 3H), 7.38-7.46(m, 3H), 7.08-7.24(m, 6H), 6.84(dd, J=8.2 and 1.6Hz, 1H), 6.75(br s, 2H), 5.61(d, J=6.0Hz, 1H), 4.57(d, J=5.7Hz, 2H), 4.15(s, 2H), 3.56(s, 3H), 3.43(s, 3H)； MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０４２１】
実施例(15)
2-[4-(4-{[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化１６０】
2005524668.tif 000163
【０４２２】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(54mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(90mg, 59%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.04(s, 1H), 7.68-7.75(m, 3H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.23(d, J=8.1Hz, 1H), 7.08-7.17(m, 4H), 6.94(q, J=5.1Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.1 and 1.5Hz, 1H), 5.59(d, J=6.0Hz, 1H), 4.57(d, J=5.4Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.20-3.26(m, 2H), 2.83-2.88(m, 2H), 2.59(d, J=5.1Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=575[M+H]+。実施例(16)
3-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１６１】
2005524668.tif 000164
【０４２３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(34mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(83mg, 72%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.28(br s, 2H), 9.53(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.91(d, J=6.6Hz, 1H), 7.73(M, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 4H), 7.28-7.34(m, 3H), 6.94(d, J=8.4Hz, 2H), 5.81(m, 1H), 4.67(d, J=5.7Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.50(s, 3H)； MS(ESI)m/z=545[M+H]+。
【０４２４】
実施例(17)
5-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１６２】
2005524668.tif 000165
【０４２５】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(89mg, 75%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.25(br s, 2H), 9.50(br s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.88(d, J=6.6Hz, 1H), 7.60-7.67(m, 2H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.23-7.32(m, 4H), 6.93(d, J=8.7Hz, 2H), 5.78(d, J=6.3Hz, 1H), 6.68(d, J=5.7Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.51(s, 3H), 2.53(s, 3H)； MS(ESI)m/z=559[M+H]+。
【０４２６】
実施例(18)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１６３】
2005524668.tif 000166
【０４２７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(86mg, 72%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.21(s, 1H), 7.76-7.81(m, 3H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.21-7.25(m, 3H), 7.09(d, J=1.8Hz, 1H), 6.82-6.90(M, 3H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.52(d, J=5.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.85(s, 3H)； MS(ESI)m/z=558[M+H]+。
【０４２８】
実施例(19)
[4-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１６４】
2005524668.tif 000167
【０４２９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(49mg, 41%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.58(br s, 1H), 9.00(br s, 1H), 7.85(d, J=6.0Hz, 1H), 7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 7.42-7.50(M, 3H), 7.29(s, 1H), 7.12-7.21(m, 3H), 6.91(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 5.75(d, J=5.7Hz, 1H), 4.64(d, J=5.1Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.46(s, 3H)； MS(ESI)m/z=559[M+H]+。
【０４３０】
実施例(20)
2-[4-(4-{[2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化１６５】
2005524668.tif 000168
【０４３１】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(43mg, 0.20mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(105g, 85%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.18(br s, 1H), 9.46(br s, 1H), 7.88(d, J=6.6Hz, 1H), 7.54-7.62(m, 3H), 7.40-7.47(M, 3H), 7.18-7.26(M, 3H), 7.01(M, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 2H), 5.83(d, J=6.3Hz, 1h), 4.68(d, J=5.4Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.23-3.28(m, 2H), 2.87-2.93(M, 2H), 2.60(d, J=4.8Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=587[M+H]+。
【０４３２】
実施例(21)
5-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１６６】
2005524668.tif 000169
【０４３３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(47mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(96mg, 66%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.06(br s, 1h), 9.34(br s, 1h), 8.49(s, 1H), 7.84(d, J=6.6Hz, 1H), 7.65(d, J=6.6Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.44(m, 9H), 5.72(d, J=6.6Hz, 1H), 4.75(d, J=6.6Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.51(s, 3H)； MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０４３４】
実施例(22)
3-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１６７】
2005524668.tif 000170
【０４３５】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(62mg, 44%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.70(s, 2H), 8.53(s, 1H), 7.83(d, J=6.0Hz, 1H), 7.74(d, J=6.6Hz, 1H), 7.26-7.50(M, 8H), 7.10(m, 2H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 4.70(d, J=5.1Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.46(s, 3H)； MS(ESI)m/z=533[M+H]+。
【０４３６】
実施例(23)
N2-(3-フルオロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１６８】
2005524668.tif 000171
【０４３７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(44mg, 30%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.64(s, 1H), 9.82(s, 1H), 7.93(d, J=6.9Hz, 1H), 7.57-7.66(m, 3H), 7.28-7.43(m, 7H), 7.12(m, 1H), 5.94(s, 1H), 4.80(d, J=5.7Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.50(s, 3H), 2.87(s, 3H)； MS(ESI)m/z=546[M+H]+。
【０４３８】
実施例(24)
[4-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１６９】
2005524668.tif 000172
【０４３９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(111mg, 76%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.03(br s, 2H), 9.37(br s, 1H), 7.87(d, J=6.6Hz, 1H), 7.54-7.64(m, 2H), 7.32-7.44(m, 3H), 7.19-7.24(M, 3H), 7.08-7.14(M, 1H), 6.81(s, 2H), 5.82(d, J=6.0Hz, 1H), 4.76(d, J=5.7Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.47(s, 3H)； MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０４４０】
実施例(25)
2-[4-(4-{[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化１７０】
2005524668.tif 000173
【０４４１】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(99mg, 0.25mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(54mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(74mg, 49%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.66(br s, 1H), 8.73(br s, 1H), 7.81(d, J=6.6Hz, 1H), 7.62(d, J=8.1Hz, 2H), 7.36-7.49(m, 2H), 7.27-7.31(m, 3), 7.08-7.18(m, 4H), 6.99(q, J=4.8Hz, 1H), 5.73(d, J=6.3Hz, 1H), 4.71(d, J=5.4Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.22-3.27(m, 2H), 2.86-2.91(m, 2H), 2.59(d, J=4.8Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=575[M+H]+。
【０４４２】
実施例(26)
3-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１７１】
2005524668.tif 000174
【０４４３】
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(103mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(68mg, 47%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.89(br s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.86(d, J=6.3Hz, 1H), 7.73(m, 1H), 7.18-7.74(m, 10H), 5.73(d, J=6.3Hz, 1H), 4.71(d, J=5.7Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.47(s, 3H)； MS(ESI)m/z=549[M+H]+。
【０４４４】
実施例(27)
5-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１７２】
2005524668.tif 000175
【０４４５】
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(103mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(47mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(106mg, 71%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.17(br s, 1H), 9.40(br s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.42-7.45(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.23-7.31(m, 4H), 5.75(m, 1H), 4.72(d, J=5.7Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.49(s, 3H), 2.52(s, 3H)； MS(ESI)m/z=561[M-H]-。
【０４４６】
実施例(28)
2-[4-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化１７３】
2005524668.tif 000176
【０４４７】
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(103mg, 0.25mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(54mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(96mg, 64%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.27(br s, 1H), 9.34(br s, 1H), 7.85(d, J=7.2Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.54(m, 4H), 7.38-7.44(m, 3H), 7.20-7.26(m, 3H), 6.99(q, J=5.1Hz, 1H), 5.83(br s, 1H), 4.72(d, J=5.7Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.22-3.28(M, 2H), 2.87-2.93(m, 2H), 2.58(d, J=4.8Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=562[M+H]+。
【０４４８】
実施例(29)
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１７４】
2005524668.tif 000177
【０４４９】
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(103mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(61mg, 41%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.20(s, 1H), 7.76-7.80(m, 3H), 7.36-7.43(m, 5H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.08(d, J=1.8Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 5.63(d, J=6.0Hz, 1H), 4.58(d, J=5.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.85(s, 3H)； MS(ESI)m/z=562[M+H]+。
【０４５０】
実施例(30)
3-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１７５】
2005524668.tif 000178
【０４５１】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(34mg, 24%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.61(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.75-7.84(m, 2H), 7.23-7.45(m, 11H), 7.04(d, J=7.2Hz, 1H), 5.71(d, J=5.7Hz, 1H), 4.68(d, J=5.1Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.46(s, 3H), 1.28(mm, 3H)； MS(ESI)m/z=529[M+H]+。
【０４５２】
実施例(31)
5-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１７６】
2005524668.tif 000179
【０４５３】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(83mg, 58%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.54(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.80(d, J=6.3Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.2 and 1.6Hz, 1H), 7.15-7.47(m, 10H0, 7.03(d, J=7.8Hz, 1H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 4.68(d, J=5.7Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.46(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.28(t, J=6.9Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０４５４】
実施例(32)
N2-ベンジル-1-エチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１７７】
2005524668.tif 000180
【０４５５】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(65mg, 45%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.53(s, 1H), 7.75(m, 3H), 7.19-7.40(M, 9H), 7.10(s, 1H), 6.87(m, 1H), 5.66(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.11(m, 2H), 6.41(s, 3H), 2.83(s, 3H), 1.24(M, 3H)。
【０４５６】
実施例(33)
(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１７８】
2005524668.tif 000181
【０４５７】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(97mg, 67%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.30(s, 1H), 7.79(d, J=6.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15-7.42(M, 9H), 6.9+5(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 4.65(d, J=5.7Hz, 2H), 4.16-4.18(m, 4H), 3.44(s, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０４５８】
実施例(34)
3-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１７９】
2005524668.tif 000182
【０４５９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(60mg, 0.15mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(26mg, 0.15mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(52mg, 61%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.51(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.78(d, J=6.0Hz, 2H), 7.62(br s, 1H), 7.47(t, J=7.8Hz, 1H), 7.12-7.41(M, 9H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 5.64(d, J=6.3Hz, 1H), 4.66(d, J=5.4Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.45(s, 3H)； MS(ESI)m/z=533[M+H]+。
【０４６０】
実施例(35)
5-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８０】
2005524668.tif 000183
【０４６１】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(60mg, 0.15mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(28mg, 0.15mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(69mg, 79%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.71(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.81(d, J=6.0Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 7.44-7.54(m, 2H), 7.16-7.36(m, 7H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 5.68(d, J=6.3Hz, 1H), 4.73(d, J=5.1Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.50(s, 3H)； MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０４６２】
実施例(36)
[4-(4-{[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８１】
2005524668.tif 000184
【０４６３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(60mg, 0.15mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(28mg, 0.15mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(30mg, 34%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.58(s, 1H), 7.83(d, J=6.3Hz, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 2H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.17-7.27(m, 4H), 7.09-7.12(m, 1H), 6.79(s, 2H), 5.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.72(d, J=5.4Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.46(s, 3H)； MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０４６４】
実施例(37)
2-(4-{4-[(2-ベンジルアミノ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化１８２】
2005524668.tif 000185
【０４６５】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(54mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(74mg, 49%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.04(s, 1H), 7.75(d, J=6.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23-7.42(m, 7H), 7.07-7.12(m, 3H), 6.94(q, J=5.1Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.4 and 2.1Hz, 1H), 5.63(d, J=5.7Hz, 1H), 4.61(d, J=5.7Hz, 2H), 4.11(q, J=6.9Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.20-3.25(M, 2H), 2.83-2.88(M, 2H), 2.59(d, J=4.8Hz, 3H), 1.26(t, J=6.9Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=571[M+H]+。
【０４６６】
実施例(38)
3-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８３】
2005524668.tif 000186
【０４６７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(65mg, 46%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.58(s, 2H), 8.57(s, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.32-7.41(m, 5H), 7.17-7.26(m, 4H), 6.98-7.00(m, 1H), 5.65(d, J=6.3Hz, 1H), 5.17(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.44(s, 3H), 1.58(d, J=6.9Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=529[M+H]+。
【０４６８】
実施例(39)
2-メチル-5-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８４】
2005524668.tif 000187
【０４６９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(90mg, 63%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.85(br s, 2H), 8.52(s, 1H), 7.83(d, J=6.3Hz, 1H), 7.65-7.68(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.25-7.30(m, 4H), 7.15-7.22(m, 2H), 5.70(d, J=6.3Hz, 1H), 5.22(m, 1H0, 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.63(d, J=6.6Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０４７０】
実施例(40)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１８５】
2005524668.tif 000188
【０４７１】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(66mg, 46%)として調製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.18(s, 1H), 7.72-7.77(M, 3H), 7.42(d, J=7.6Hz, 2H), 7.16-7.21(m, 4H), 7.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.02(d, J=2.0Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4 and 2.0Hz, 1H), 5.58(d, J=5.6Hz, 1H), 5.12(m, 1H), 4.31(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.50(d, J=6.8Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=542[M+H]+。
【０４７２】
実施例(41)
[4-(4-{メチル-[1-メチル-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８６】
2005524668.tif 000189
【０４７３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(90mg, 62%)として調製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.13(s, 1H), 7.71-7.75(m, 3H), 7.42(d, J=7.6Hz, 2H), 7.26-7.30(M, 2H), 7.16-7.19(m, 4H), 7.11(d, J=8.0Hz, 1H), 7.02(d, J=2.0Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4 and 2.0Hz, 1H), 6.73(s, 2H), 5.56(d, J=6.0Hz, 1H), 5.12(m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.38(s, 3H), 1.50(d, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０４７４】
実施例(42)
3-(4-{[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８７】
2005524668.tif 000190
【０４７５】
N2-(3-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(50mg, 0.12mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(21mg, 0.12mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(31mg, 44%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.51(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.76-7.80(M, 2H), 7.25-7.47(m, 10H), 7.13(s, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.62(d, J=5.4Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.45(s, 3H)； MS(ESI)m/z=549[M+H]+。
【０４７６】
実施例(43)
3-(4-{[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８８】
2005524668.tif 000191
【０４７７】
N2-(3-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(50mg, 0.12mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(22mg, 0.12mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(42mg, 58%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.79(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.81-7.84(M, 1H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.11-7.56(m, 11H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 4.72(d, J=5.4Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.51(s, 3H)； MS(ESI)m/z=563[M+H]+。
【０４７８】
実施例(44)
[4-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１８９】
2005524668.tif 000192
【０４７９】
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(103mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(90mg, 60%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.31(s, 1H), 8.05(br s, 1H), 7.72-7.80(m, 3H), 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78(s, 2H), 5.66(d, J=6.0 H, 1H), 4.62(d, J=5.4Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.44(s, 3H)； MS(ESI)m/z=563[M+H]+。
【０４８０】
実施例(45)
メタンスルホン酸3-(4-{[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステルヒドロクロリド
【化１９０】
2005524668.tif 000193
【０４８１】
N2-(4-クロロ-ベンジル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(103mg, 0.25mmol)及びメタンスルホン酸3-アミノ-フェニルエステル(56mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(87mg, 58%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.79(d, J=6.0Hz, 1H), 7.64(d, J=8.1Hz, 1H), 7.50(t, J=5.7Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.84(d, J=8.1Hz, 2H), 5.65(d, J=5.7Hz, 1H), 4.58(d, J=5.7Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.34(s, 3H)； MS(ESI)m/z=564[M+H]+。
【０４８２】
実施例(46)
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９１】
2005524668.tif 000194
【０４８３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(40mg, 0.20mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(57mg, 47%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.28(s, 1H), 7.78(d, J=6.0Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34-7.38(m, 3H), 7.13-7.18(m, 3H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(d, J=8.7Hz, 2H), 5.66(d, J=6.0Hz, 1H), 4.57(d, J=5.4Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.35-3.43(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.90-2.96(m, 2H)； MS(ESI)m/z=572[M+H]+。
【０４８４】
実施例(47)
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９２】
2005524668.tif 000195
【０４８５】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(40mg, 0.20mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(69mg, 57%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.08(s, 1H), 7.76(d, J=6.0Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.08-7.23(m, 3H), 6.79-6.89(m, 4H), 5.61(d, J=5.7Hz, 1H), 4.52(d, J=5.7Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.35-3.40(M, 2H), 2.97(s, 3H), 2.90-2.94(m, 2H)； MS(ESI)m/z=572[M+H]+。
【０４８６】
実施例(48)
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９３】
2005524668.tif 000196
【０４８７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及び4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(47mg, 0.20mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(49mg, 40%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.24(s, 1H), 7.75-7.80(M, 3H), 7.60(br s, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.26(d, J=7.8Hz, 3H), 7.12(s, 1H), 6.89(d, J=8.4Hz, 3H), 5.66(d, J=6.0Hz, 1H), 4.53(d, J=5.7Hz, 2H), 4.40(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.59(d, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=572[M+H]+。
【０４８８】
実施例(49)
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９４】
2005524668.tif 000197
【０４８９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(82mg, 0.20mmol)及びメタンスルホニルメチル-フェニルアミン(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(105mg, 88%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.19(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77(d, J=6.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.19-7.24(m, 2H), 7.09(d, J=1.8Hz, 1H), 6.81-6.92(m, 4H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.52(d, J=5.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.88(s, 3H)； MS(ESI)m/z=558[M+H]+。
【０４９０】
実施例(50)
N2-ベンジル-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９５】
2005524668.tif 000198
【０４９１】
N2-ベンジル-N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(95mg, 0.25mmol)及びメタンスルホニルメチル-フェニルアミン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物をオフホワイトの固体(121mg, 86%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.26(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.78(d, J=6.0Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.21-7.40(m, 7H), 7.12(s, 1H), 6.88-6.93(M, 2H), 5.66(d, J=5.7Hz, 1H), 4.62(d, J=5.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 3.60(S, 3H), 3.43(s, 3H), 2.88(s, 3H)； MS(ESI)m/z=528[M+H]+。
【０４９２】
実施例(51)
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９６】
2005524668.tif 000199
【０４９３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及びメタンスルホニルメチル-フェニルアミン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(90mg, 62%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.19(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.75(d, J=6.0Hz, 1H), 7.68(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45(d, J=7.5Hz, 2H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.05(d, J=1.8Hz, 1H), 6.90(d, J=7.5Hz, 1H), 5.62(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 5.62(d, J=6.0Hz, 1H), 5.15(m, 1H), 4.31(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.87(s, 3H), 1.53(d, J=6.9Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=542[M+H]+。
【０４９４】
実施例(52)
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９７】
2005524668.tif 000200
【０４９５】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(50mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(48mg, 32%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.08(s, 1H), 7.73-7.77(m, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 2H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.12-7.23(m, 4H), 7.05(d, J=1.5Hz, 1H), 6.79-6.84(m, 2H), 5.59(d, J=5.7Hz, 1H), 5.14(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.32-3.41(m, 2H), 2.90-2.96(m, 5H), 1.53(d, J=6.9Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=556[M+H]+。
【０４９６】
実施例(53)
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化１９８】
2005524668.tif 000201
【０４９７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(50mg, 0.25mmol)を用いて実施例(2)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(81mg, 55%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.09(s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.84(d, J=6.9Hz, 1H), 7.48-7.61(m, 5H), 7.36-7.40(m, 3H), 7.20-7.31(m, 4H), 5.82(d, J=5.7Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.37-3.42(M, 2H), 2.94-2.99(M, 5H), 1.63(d, J=6.6Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=556[M+H]+。
【０４９８】
実施例(54)
2-メチル-5-(4-{メチル-[1-メチル-2-(4-メチル-ベンジルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化１９９】
2005524668.tif 000202
【０４９９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(127mg, 88%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.34(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.70-7.76(m, 2H), 7.50(br s, 1H), 7.09-7.30(m, 9H), 6.85(d, J=8.1Hz, 1H), 5.60(d, J=5.7Hz, 1H), 4.55(d, J=5.4Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 3.44(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.26(s, 3H)； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０５００】
実施例(55)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２００】
2005524668.tif 000203
【０５０１】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(141mg, 97%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.21(s, 1H), 7.76-7.79(M, 3H), 7.50(br s, 1H), 7.22-7.30(m, 5H), 7.09-7.14(M, 3H), 6.86(d, J=8.4Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.55(d, J=5.4Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.85(s, 3H), 2.26(s, 3H)； MS(ESI)m/z=542[M+H]。
【０５０２】
実施例(56)
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２０１】
2005524668.tif 000204
【０５０３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及びメタンスルホニルメチル-フェニルアミン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(142mg, 97%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.18(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.77(d, J=6.0Hz, 1H), 7.68(d, J=8.1Hz, 1H), 7.36(t, J=6.0Hz, 1H), 7.19-7.29(M, 4H), 7.07-7.13(M, 3H), 6.91(d, J=7.5Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.54(d, J=5.4Hz, 2H), 4.32-4.35(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.42(S, 3H), 2.88(s, 3H), 2.26(s, 3H)； MS(ESI)m/z=542[M+H]。
【０５０４】
実施例(57)
N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２０２】
2005524668.tif 000205
【０５０５】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(50mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(104mg, 70%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.05(s, 1H), 7.70-7.75(m, 3H), 7.36(t, J=5.7Hz, 1H), 7.20-7.29(m, 3H), 7.07-7.14(M, 5H), 6.82(dd, J=8.1 and 1.5Hz, 1H), 5.60(d, J=5.7Hz, 1H), 4.54(d, J=5.4Hz, 2H), 3.57(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.30-3.37(M, 2H), 2.90-2.95(m, 5H), 2.26(s, 3H)； MS(ESI)m/z=556[M+H]。
【０５０６】
実施例(58)
N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２０３】
2005524668.tif 000206
【０５０７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(50mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(126mg, 85%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.07(s, 1H), 7.75-7.77(m, 2H), 7.59(d, J=8.1Hz, 1H), 7.36(t, J=6.0Hz, 1H), 7.07-7.29(M, 7H), 6.79-6.85(M, 2H), 5.61(d, J=5.7Hz, 1H), 4.54(d, J=5.7Hz, 2H), 3.57(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.32-3.40(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.90-2.97(M, 2H), 2.26(s, 3H)； MS(ESI)m/z=556[M+H]。
【０５０８】
実施例(59)
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２０４】
2005524668.tif 000207
【０５０９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-(4-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(50mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(151mg, 97%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.20(s, 1H), 7.76-7.79(M, 3H), 7.38(m, 1H), 7.21-7.29(m, 5H), 7.08-7.13(M, 3H), 6.83(d, J=8.1Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.54(d, J=5.1Hz, 2H), 4.39(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.43(S, 3H), 2.76(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.59(d, J=7.2Hz, 3H)。
【０５１０】
実施例(60)
(1-メチル-5-{メチル-[2-(3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステルヒドロクロリド
【化２０５】
2005524668.tif 000208
【０５１１】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.22mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(38mg, 0.22mmol)をエタノールに溶解させた溶液に、HCl(1滴, ジエチルエーテル中1M)を添加し、得られた反応物を70℃に加熱した。20時間後、反応物を濾過して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.15(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.84(d, J=6.6Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.27-7.39(m, 10H), 5.79(d, J=5.1Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.51(s, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=601[M+H]+。
【０５１２】
実施例(61)
3-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２０６】
2005524668.tif 000209
【０５１３】
50%トリフルオロ酢酸及び塩化メチレンの溶液中で、(1-メチル-5-{メチル-[2-(3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステルヒドロクロリドを撹拌し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.32(br s, 1H), 9.54(br s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.86(d, J=6.9Hz, 1H), 7.73-7.78(m, 3H), 7.47-7.54(m, 3H), 7.34-7.41(m, 4H), 7.06-7.14(m,m 2H), 5.80(d, J=6.6Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.53(s, 3H)； MS(ESI)m/z=501[M+H]+。
【０５１４】
実施例(62)
(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステルヒドロクロリド
【化２０７】
2005524668.tif 000210
【０５１５】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.22mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(41mg, 0.22mmol)を用いて実施例(60)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.48(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.79(d, J=6.3Hz, 1H), 7.66-7.71(M, 2H), 7.56(d, J=1.5Hz, 1H), 7.38(m, 4H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.12(m, 1H), 5.68(d, J=6.0Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.42(s, 9H)； MS(ESI)m/z=615[M+H]+。
【０５１６】
実施例(63)
N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２０８】
2005524668.tif 000211
【０５１７】
実施例(61)の手順に従い、(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステルヒドロクロリドを脱保護して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.52(br s, 1H), 9.55(br s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.83(d, J=6.9Hz, 1H), 7.76(d, J=8.1Hz, 2H), 7.64(dd, J=8.1 and 1.5Hz, 1H), 7.53(d, J=8.7Hz, 1H), 7.29-7.40(m, 5H), 7.04-7.14(m, 2H), 5.80(d, J=6.3Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.54(s, 3H), 2.54(s, 3H)； MS(ESI)m/z=515[M+H]+。
【０５１８】
実施例(64)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２０９】
2005524668.tif 000212
【０５１９】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.22mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(41mg, 0.22mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(116mg, 84%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.55(s, 1H), 9.83(br s, 1H), 7.87(d, J=6.9Hz, 1H), 7.70(d, J=8.1Hz, 2H), 7.57-7.60(m, 3H), 7.32-7.44(M, 5H), 7.11-7.21(M, 2H), 5.93(br s, 1H), 4.43(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.53(s, 3H), 2.87(s, 3H)； MS(ESI)m/z=514[M+H]+。
【０５２０】
実施例(65)
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２１０】
2005524668.tif 000213
【０５２１】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.22mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(39mg, 0.22mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(53mg, 40%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.47(s, 1H), 9.10(s, 1H), 7.73-7.87(m, 5H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 3H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 6.95-7.03(m, 2H), 6.78(s, 2H), 5.71(d, J=6.0Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.49(s, 3H)； MS(ESI)m/z=515[M+H]+。
【０５２２】
実施例(66)
メタンスルホン酸4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステルトリフルオロ酢酸
【化２１１】
2005524668.tif 000214
【０５２３】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.22mmol)及びスルファミン酸4-アミノ-フェニルエステル(39mg, 0.22mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(86mg, 65%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.32(s, 1H), 9.02(s, 1H), 7.80-7.88(m, 5H), 7.30-7.41(M, 4H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93-7.01(m, 2H), 5.71(d, J=6.0Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.30(s, 3H)； MS(ESI)m/z=516[M+H]+。
【０５２４】
実施例(67)
3-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２１２】
2005524668.tif 000215
【０５２５】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(120mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(76mg, 48%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.80(br s, 1H), 9.21(br s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.76-7.89(m, 4H), 7.38-7.45(m, 3H), 7.29-7.33(M, 3H), 7.13-7.22(M, 2H), 7.01-7.05(M, 1H), 5.71(d, J=6.0Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.50(s, 3H)； MS(ESI)m/z=519[M+H]+。
【０５２６】
実施例(68)
5-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２１３】
2005524668.tif 000216
【０５２７】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(120mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(150mg, 93%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 10.28(br s, 1H), 9.36(br s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.80-7.87(m, 3H), 7.66(dd, J=8.4 and 2.1Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27-7.37(m, 4H), 7.17-7.23(M, 2H), 7.08(dd, J=8.2 and 1.8Hz, 1H), 5.76(d, J=6.3Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.54(s, 3H)； MS(ESI)m/z=533[M+H]+。
【０５２８】
実施例(69)
N2-(4-フルオロ-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２１４】
2005524668.tif 000217
【０５２９】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.21mmol)及び4-(メチルスルホニル)メチル]アニリン(39mg, 0.21mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(109mg, 81%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.81(br s, 1H), 9.23(br s, 1H), 7.81-7.88(M, 3H), 7.72(d, J=8.1Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.16-7.22(M, 2H), 7.05(dd, J=8.2 and 1.6Hz, 1H), 5.78(d, J=6.0Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.50(s, 3H), 2.86(s, 3H)； MS(ESI)m/z=532[M+H]+。
【０５３０】
実施例(70)
[4-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２１５】
2005524668.tif 000218
【０５３１】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.21mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(39mg, 0.21mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を黄色の固体(89mg, 65%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.54(br s, 1H), 9.16(br s, 1H), 7.72-7.90(m, 5H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(s, 2H), 7.14-7.25(M, 4H), 7.01(d, J=8.1Hz, 1H), 6.78(s, 2H), 5.71(d, J=6.0Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.49(s, 3H)； MS(ESI)m/z=533[M+H]+。
【０５３２】
実施例(71)
メタンスルホン酸4-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステルトリフルオロ酢酸
【化２１６】
2005524668.tif 000219
【０５３３】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(96mg, 0.20mmol)及びスルファミン酸4-アミノ-フェニルエステル(37mg, 0.19mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を黄色の固体(66mg, 51%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.33(s, 1H), 9.10(s, 1H), 7.80-7.92(M, 5H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.14-7.20(M, 4H), 6.99(dd, J=8.4 and 1.6Hz, 1H), 5.71(d, J=6.0Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.50(s, 3H)； MS(ESI)m/z=534[M+H]+。
【０５３４】
実施例(72)
メタンスルホン酸3-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルエステルトリフルオロ酢酸
【化２１７】
2005524668.tif 000220
【０５３５】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(92mg, 0.19mmol)及びメタンスルホン酸3-アミノ-フェニルエステルヒドロクロリド(42mg, 0.19mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を黄色の固体(73mg, 59%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.46(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.00(m,1H), 7.87-7.91(m, 2H), 7.82(d, J=6.0Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.00(dd, J=8.2 and 1.6Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.1 and 2.1Hz, 1H), 5.71(d, J=6.0Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.34(s, 3H)； MS(ESI)m/z=534[M+H]+。
【０５３６】
実施例(73)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-p-トリル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２１８】
2005524668.tif 000221
【０５３７】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-p-トリル-カルバミン酸t-ブチルエステル(66mg, 0.14mmol)及び4-(メチルスルホニル)メチル]アニリン(26mg, 0.14mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(32mg, 36%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.26(s, 1H), 8.92(s, 1H), 7.73-7.81(M, 5H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=1.5Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 6.98(dd, J=8.4 and 1.5Hz, 1H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.85(s, 3H), 2.26(s, 3H)； MS(ESI)m/z=534[M+H]+。
【０５３８】
実施例(74)
[4-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２１９】
2005524668.tif 000222
【０５３９】
(4-t-ブチル-フェニル)-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(104mg, 0.20mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.42(s, 1H), 9.04(s, 1H), 7.80(d, J=6.0Hz, 1H), 7.71-7.75(m, 4H), 7.33-7.41(m, 3H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 6.77 *s, 2H), 5.70(d, J=6.0Hz, 1H), 4.17(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.28(m, 9H)； MS(ESI)m/z=571[M+H]+。
【０５４０】
実施例(75)
3-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２２０】
2005524668.tif 000223
【０５４１】
(4-t-ブチル-フェニル)-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(104mg, 0.20mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(34mg, 0.20mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(85mg, 63%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.57(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.72-7.82(m, 4H), 7.33-7.42(m, 5H), 7.26-7.29(M, 3H), 6.98(dd, J=8.4 and 1.5Hz, 1H), 5.68(d, J=6.0Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.49(s, 3H), 1.28(s, 9H)； MS(ESI)m/z=557[M+H]+。
【０５４２】
実施例(76)
5-(4-{[2-(4-t-ブチル-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸
【化２２１】
2005524668.tif 000224
【０５４３】
(4-t-ブチル-フェニル)-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(104mg, 0.20mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体(66mg, 48%)として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.35(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.71-7.78(m, 4H), 7.32-7.38(M, 3H), 7.27(s, 1H), 7.17-7.23(M, 3H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 5.63(d, J=6.0Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.28(s, 9H)； MS(ESI)m/z=571[M+H]+。
【０５４４】
実施例(77)
N2-(4-t-ブチル-フェニル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２２２】
2005524668.tif 000225
【０５４５】
(4-t-ブチル-フェニル)-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(104mg, 0.20mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.51(s, 1H), 9.07(s, 1H), 7.81(d, J=6.3Hz, 1H), 7.71-7.77(m, 4H), 7.24-7.41(m, 6H), 7.00(dd, J=8.4 and 1.5Hz, 1H), 5.72(d, J=6.0Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.48(S, 3H), 2.85(s, 3H), 1.28(s, 9H)； MS(ESI)m/z=570[M+H]+。
【０５４６】
実施例(78)
(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化２２３】
2005524668.tif 000226
【０５４７】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.20mmol)と4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(37mg, 0.20mmol)の溶液に触媒HClを添加し、得られた反応物を一晩70℃に加熱した。固体のNaHCO3を用いてこの反応物を中和し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.24(s, 1H), 7.82(d, J=6.0Hz, 1H), 7.65-7.74(m, 3H), 7.54(d, J=1.5Hz, 1H), 7.35(d, J=8.7Hz, 2H), 7.24(dd, J=8.7 and 1.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 6.94(d, J=9.0Hz, 2H), 5.72(d, J=5.7Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.84(s, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=644[M+H]+。
【０５４８】
実施例(79)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２２４】
2005524668.tif 000227
【０５４９】
実施例(61)の手順に従い、(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステルを脱保護して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.48(s, 1H), 9.12(s, 1H), 7.81(d, J=6.0Hz, 1H), 7.69-7.76(m, 4H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 3H), 7.02(d, J=8.1Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 5.73(d, J=6.0Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.86(s, 3H)； MS(ESI)m/z=544[M+H]+。
【０５５０】
実施例(80)
(4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-スルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化２２５】
2005524668.tif 000228
【０５５１】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.20mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(78)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.20(s, 1H), 7.81(d, J=6.0Hz, 1H), 7.65-7.73(m, 3H), 7.54(d, J=1.8Hz, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.24(dd, J=8.4 and 1.8Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H), 6.75(s, 2H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=645[M+H]+。
【０５５２】
実施例(81)
[4-(4-{[2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
【化２２６】
2005524668.tif 000229
【０５５３】
実施例(78)の手順に従い、(4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-5-{メチル-[2-(4-スルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルを脱保護して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.70(s, 1H), 9.22(s, 1H), 7.82(d, J=6.3Hz, 1H), 7.68-7.71(m, 4H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H), 7.22-7.33(m, 3H), 7.04(d, J=8.1Hz, 1H), 6.95(d, J=8.7Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 5.74(d, J=5.4Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 3.74(s, 6H), 3.48(s, 3H)； MS(ESI)m/z=545[M+H]+。
【０５５４】
実施例(82)
(5-{[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化２２７】
2005524668.tif 000230
【０５５５】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.20mmol)及び3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミン(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(78)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.44(s, 1H), 7.80-7.82(m, 2H), 7.63-7.70(M, 2H), 7.56(d, J=1.5Hz, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25(dd, J=8.6 and 1.2Hz, 1H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 6.94(d, J=9.0Hz, 2H), 5.75(d, J=6.0Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.89(s, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=644[M+H]+。
【０５５６】
実施例(83)
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２２８】
2005524668.tif 000231
【０５５７】
実施例(61)の手順に従い、(5-{[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステルを脱保護して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.36(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80(d, J=6.0Hz, 1H), 7.67-7.75(m, 3H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91-6.99(m, 4H), 5.70(d, J=6.0Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.89(s, 3H)； MS(ESI)m/z=544[M+H]+。
【０５５８】
実施例(84)
[5-({2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メチル-アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【化２２９】
2005524668.tif 000232
【０５５９】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.20mmol)及び4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(40mg, 0.20mmol)を用いて実施例(78)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.25(s, 1H), 7.82(d, J=6.0Hz, 1H), 7.65-7.74(M, 3H), 7.54(s, 1H), 7.35(d, J=8.7Hz, 2H), 7.21-7.25(m, 3H), 6.94(d, J=9.0Hz, 2H), 5.72(d, J=6.0Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.75(s, 3H), 1.58(d, J=7.2Hz, 3H), 1.41(s, 9H)； MS(ESI)m/z=658[M+H]+。
【０５６０】
実施例(85)
N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２３０】
2005524668.tif 000233
【０５６１】
実施例(61)の手順に従い、[5-({2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メチル-アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステルを脱保護して、標題化合物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.38(s, 1H), 9.00(s, 1H), 7.81(d, J=6.0Hz, 1H), 7.72-7.74(m, 4H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26-7.28(m, 3H), 6.92-7.00(m, 3H), 5.72(d, J=5.7Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.73(s, 6H), 3.47(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.59(d, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=558[M+H]+。
【０５６２】
実施例(86)
N5-{2-[3-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N2-(4-メトキシ-フェニル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロ酢酸
【化２３１】
2005524668.tif 000234
【０５６３】
{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(100mg, 0.20mmol)及び3-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミンヒドロクロリド(47mg, 0.20mmol)を用いて実施例(5)の手順に従い、標題化合物を調製して、所望の生成物を白色の固体として得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.23(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.80(d, J=6.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=8.1Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19-7.26(M, 2H), 6.90-6.98(m, 4H), 5.69(d, J=5.7Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.77(s, 3H), 1.59(d, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=558[M+H]+。
【０５６４】
実施例(87)
3-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２３２】
2005524668.tif 000235
【０５６５】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(59mg, 47%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 11.03(s, 1H), 8.94(d, J=8.1Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.97(d, J=7.2Hz, 1H), 7.71(d, J=7.2Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.57(m, 3H), 7.40(s, 1H), 7.33(dd, J=8.4 and 1.5Hz, 1h), 5.90(s, 1H), 4.12(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.54(s, 3H), 1.33(d, J=6.3Hz, 6H)ppm； MS(ESI)m/z=467[M+H]+。
【０５６６】
実施例(88)
2-クロロ-5-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド
【化２３３】
2005524668.tif 000236
【０５６７】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-クロロ-ベンゼンスルホンアミド(52mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(74mg, 59%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.58(s, 1h), 8.78(s, 1H), 7.83(dd, J=8.7 and 2.1Hz, 1H), 7.78(d, J=5.7Hz, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.40(d, J=8.7Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(s, 12H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 6.61(d, J=7.5Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.45(s, 3H), 1.23(d, J=6.3Hz, 6H)ppm； MS(ESI)m/z=501[M+H]+。
【０５６８】
実施例(89)
5-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２３４】
2005524668.tif 000237
【０５６９】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(60mg, 0.18mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(34mg, 0.18mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(42mg, 45%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.85(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.87(d, J=6.3Hz, 1H), 7.67(d, J=8.1Hz, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.18-7.27(m, 3H), 5.73(d, J=6.0Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.32(d, J=6.3Hz 6H)ppm； MS(ESI)m/z=481[M+H]+。
【０５７０】
実施例(90)
2-(4-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化２３５】
2005524668.tif 000238
【０５７１】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(54mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(71mg, 52%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.05(s, 1H), 7.68-7.76(M, 3H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.13(M, 3H), 6.96(q, J=5.1Hz, 1h), 6.81(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.53(d, J=6.9Hz, 1H), 5.60(d, J=5.7Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.21-3.30(m, 2H), 2.83-2.88(m, 2H), 2.59(d, J=5.1Hz, 3H), 1.23(d, J=6.6Hz, 6H)ppm； MS(ESI)m/z=509[M+H]+。
【０５７２】
実施例(91)
メタンスルホン酸4-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステルヒドロクロリド
【化２３６】
2005524668.tif 000239
【０５７３】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及びメタンスルホン酸4-アミノ-フェニルエステル(47mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(45mg, 35%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.30(s, 1H), 7.78-7.86(m, 3H), 7.17-7.21(m, 3H), 7.09(d, J=1.5Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.51(d, J=7.5Hz, 1H), 5.67(d, J=6.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.31(s, 3H), 1.24(d, J=6.6Hz, 6H)ppm； MS(ESI)m/z=482[M+H]+。
【０５７４】
実施例(92)
メタンスルホン酸3-{4-[(2-イソプロピルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニルエステルヒドロクロリド
【化２３７】
2005524668.tif 000240
【０５７５】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及びメタンスルホン酸3-アミノ-フェニルエステルヒドロクロリド(56mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(55mg, 43%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.41(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.79(d, J=6.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30(t, J=8.2Hz, 1H), 7.20(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.81-6.86(m, 2H), 6.55(d, J=7.8Hz, 1H), 5.46(d, J=5.7Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.34(s under H2O, 3H)ppm； MS(ESI)m/z=482[M+H]+。
【０５７６】
実施例(93)
N2-イソプロピル-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２３８】
2005524668.tif 000241
【０５７７】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2-イソプロピル-N5,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(83mg, 0.25mmol)及び3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(69mg, 53%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.20(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77(d, J=6.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.09(d, J=1.8Hz, 1H), 6.91(d, J=7.5Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.1 and 1.8Hz, 1H), 6.49(d, J=7.5Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.03(m, 1h), 3.51(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.89(s, 3H), 1.24(d, J=6.6Hz, 6H)ppm； MS(ESI)m/z=480[M+H]+。
【０５７８】
実施例(94)
3-[4-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２３９】
2005524668.tif 000242
【０５７９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(43mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(95mg, 67%)として調製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.83(br s, 1H), 9.04(br s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.87(d, J=6.0Hz, 1H), 7.72-7.74(m, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.40(m, 11H), 5.72(d, J=5.6Hz, 1H), 3.65-3.71(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.96(m, 2H)ppm； MS(ESI)m/z=529[M+H]+。
【０５８０】
実施例(95)
2-メチル-5-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２４０】
2005524668.tif 000243
【０５８１】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(88mg, 61%)として調製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 10.25(br s, 1H), 9.22(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.87(d, J=6.8Hz, 1H), 7.58-7.64(m, 2H), 7.18-7.41(m, 10H), 5.75(d, J=5.6Hz, 1H), 3.68-3.73(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.97(m, 2H), 2.50(s, 3H)ppm； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０５８２】
実施例(96)
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２４１】
2005524668.tif 000244
【０５８３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(37mg, 26%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.17(s, 1h), 7.76-7.78(m, 3h), 7.21-7.34(m, 8H), 7.19(s, 1H), 7.13(d, J=1.8Hz, 1H), 7.00(br s, 1H), 6.84(dd, J=8.1 and 1.5Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 5.63(d, J=6.0Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 3.54-3.61(m, 2H), 3.52(s, 3H), 3.45(s, 3H), 2.92-2.97(m, 2H)ppm； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０５８４】
実施例(97)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２４２】
2005524668.tif 000245
【０５８５】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(120mg, 83%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.21(s, 1H), 7.77-7.81(m, 3H), 7.18-7.33(m, 8H), 7.12(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(t, J=5.7Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.1 and 1.5Hz, 1H), 5.65(d, J=6.0Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.54-3.61(M, 2H), 3.52(s, 3H), 3.44(s, 3H), 2.92-2.97(m, 2H), 2.86(s, 3H)ppm； MS(ESI)m/z=542[M+H]+。
【０５８６】
実施例(98)
2-(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-フェネチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミドヒドロクロリド
【化２４３】
2005524668.tif 000246
【０５８７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-N2-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(98mg, 0.25mmol)及び2-(4-アミノ-フェニル)-エタンスルホン酸メチルアミド(54mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(100mg, 66%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.30(s, 1H), 7.82(d, J=6.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.33(m, 5H), 7.06-7.14(m, 3H), 6.98(q, J=6.2Hz, 1H), 5.70(d, J=6.0Hz, 1H), 3.65(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.21-3.26(m, 2H), 2.95-3.00(M, 2H), 2.84-2.90(m, 2H), 2.59(d, J=5.1Hz, 3H)ppm； MS(ESI)m/z=571[M+H]+。
【０５８８】
実施例(99)
N2-t-ブチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２４４】
2005524668.tif 000247
【０５８９】
N2-t-ブチル-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(69mg, 0.20mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(37mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(111mg, 95%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.28(s, 1H), 7.77-7.79(m, 3H), 7.24(d, J=8.4Hz, 3H), 7.16(d, J=1.5Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 6.21(br s, 1H), 5.67(d, J=6.0Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.45(s, 3H), 2.86(s, 3H), 1.47(s, 9H)ppm； MS(ESI)m/z=494[M+H]+。
【０５９０】
実施例(100)
N2-シクロヘキシル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２４５】
2005524668.tif 000248
【０５９１】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-シクロヘキシル-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(92mg, 0.25mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(31mg, 24%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, D6-DMSO)δ 9.20(s, 1H), 7.77-7.80(M,3 H), 7.10(s, 1H), 6.82(d, J=7.8Hz, 1H), 6.50(d, J=7.5Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.70(br s, 1H), 3.51(s, 3H), 3.44(s, 3H), 2.85(s, 3H), 2.01(br s, 2H), 1.74(br s, 2H), 1.62(d, J=11.1Hz, 1H), 1.16-1.32(m, 5H)ppm； MS(ESI)m/z=520[M+H]+。
【０５９２】
実施例(101)
5-{4-[(2-シクロヘキシルアミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２４６】
2005524668.tif 000249
【０５９３】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-シクロヘキシル-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(92mg, 0.25mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(95mg, 68%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, D6-DMSO)δ 9.51(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.83(d, J=6.0Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.4 and 2.1Hz, 1H), 7.48(d, J=8.1Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(s, 2H), 7.13-7.18(M, 2H), 5.69(d, J=6.0Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.98-2.01(m, 2H), 1.76-1.79(m, 2H), 1.62-1.66(m, 1H), 1.29-1.48(m, 4H), 1.14-1.17(m, 1H)ppm； MS(ESI)m/z=521[M+H]+。
【０５９４】
実施例(102)
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２４７】
2005524668.tif 000250
【０５９５】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-シクロヘキシル-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(74mg, 0.20mmol)及び3-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(47mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(59mg, 52%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, D6-DMSO)δ 9.07(s, 1H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.09(d, J=1.8Hz, 1H), 6.79-6.82(m, 2H), 6.47(d, J=7.8Hz, 1H), 5.61(d, J=6.0Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.35-3.40(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.91-2.95(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.74(M, 2H), 1.63(m, 1H), 1.16-1.31(m, 5H)ppm； MS(ESI)m/z=534[M+H]+。
【０５９６】
実施例(103)
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２４８】
2005524668.tif 000251
【０５９７】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-シクロヘキシル-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(74mg, 0.20mmol)及び4-(2-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(40mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(100mg, 88%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, D6-DMSO)δ 9.12(s, 1H), 7.78(d, J=6.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11-7.14(m, 3H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 5.64(d, J=6.0Hz, 1H), 3.72(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.30-3.43(m, 2H), 2.90-2.95(M, 5H), 1.98(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.62(m, 1H), 1.36(m, 4H), 1.10(m, 1H)ppm； MS(ESI)m/z=534[M+H]+。
【０５９８】
実施例(104)
N2-シクロヘキシル-N5-{2-[4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンヒドロクロリド
【化２４９】
2005524668.tif 000252
【０５９９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-シクロヘキシル-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(74mg, 0.20mmol)及び4-(1-メタンスルホニル-エチル)-フェニルアミン(40mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(104mg, 91%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, D6-DMSO)δ 9.34(s, 1H), 7.85(d, J=6.0Hz, 1H), 7.71(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 3H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 5.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.45(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.99(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.58-1.65(m, 4H), 1.33-1.43(m, 4H), 1.15(m, 1H)ppm； MS(ESI)m/z=534[M+H]+。
【０６００】
実施例(105)
2-メチル-5-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２５０】
2005524668.tif 000253
【０６０１】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2,N5,1-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(58mg, 0.20mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(35mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を桃色の固体(78mg, 84%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.63(br s, 1H), 9.22(d, J=4.2Hz, 1H), 8.40(br s, 2H), 7.91(d, J=6.9Hz, 1H), 7.67(m, 2H), 7.47(d, J=1.5Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 3H), 5.83(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.08(d, J=4.5Hz, 3H), 2.54(s, 3H)； MS(ESI)m/z=453[M+H]+。
【０６０２】
実施例(106)
(4-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２５１】
2005524668.tif 000254
【０６０３】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2,N5,1-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(50mg, 0.17mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(32mg, 0.17mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(38mg, 46%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.71(br s, 1H), 9.00(br s, 2H), 7.90(d, J= 6.3Hz, 1H), 7.61(m, 3H), 7.39(s, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 6.79(s, 2H), 5.83(d, J=5.7Hz, 1H), 4.17(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.06(d, J=4.5Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=453[M+H]+。
【０６０４】
実施例(107)
3-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド
【化２５２】
2005524668.tif 000255
【０６０５】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2,N5,1-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(60mg, 0.20mmol)及び3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド(34mg, 0.20mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(40mg, 42%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO+NaHCO3)δ 9.51(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.77-7.82(M, 2H), 7.26-7.39(m, 6H), 7.17(s, 1H), 6.92(d, J=7.8Hz, 1H), 5.66(d, J=6.0Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.95(d, J=4.2Hz, 3H)； MS(ESI)m/z=439[M+H]+。
【０６０６】
実施例(108)
N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N2,N5-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２５３】
2005524668.tif 000256
【０６０７】
N5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N2,N5,1-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(48mg, 0.16mmol)及び3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミン(30mg, 0.16mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(75mg, 83%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.23(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.79(d, J=6.0Hz, 1H), 7.68(d, J=8.1Hz, 1H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.13(s, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 5.66(d, J=6.0Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.93(d, J=4.5Hz, 3H), 2.89 (s, 3H)； MS(ESI)m/z=452[M+H]+。
【０６０８】
実施例(109)
(4-{4-[(1-エチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２５４】
2005524668.tif 000257
【０６０９】
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-エチル-N2,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(79mg, 0.25mmol)及び(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(46mg, 0.25mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を白色の固体(110mg, 88%)として調製した。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.24(s, 1H), 7.81(d, J=6.0Hz, 1H), 7.74(m, 3H), 7.36(d, J=8.1Hz, 1H), 7.17-7.20(M, 3H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78(s, 2H), 5.70(d, J=6.0Hz, 1H), 4.09-4.16(m, 4H), 3.45(s, 3H), 2.97(d, J=4.5Hz, 3H), 1.24(t, J=6.9Hz, 3H)ppm； MS(ESI)m/z=467[M+H]+。
【０６１０】
実施例(110)
N1-メチル-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N5-メチル-N2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２５５】
2005524668.tif 000258
【０６１１】
イソプロパノール中のN4-(2-メタンスルホニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニル)-N4-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン(89mg, 0.18mmol)と4-(トリフルオロメチル)アニリン(148mg, 0.9mmol)と触媒量のHCl(1滴, 濃HCl)の混合物を、Smith Synthesizer 内で、150℃に10分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、分取HPLCで精製し、濃縮した後、生成物をHCl(0.1mL, エーテル中1M)で処理して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。  
LC/MS(m/e) 582.2[M+H]+, Rt 1.34分。
【０６１２】
式(Ia)で表される実施例(111)〜実施例(125)の下記化合物は、実施例(110)の手順に従って調製した。
【表２】
2005524668.tif 000259
2005524668.tif 000260
実施例(126)
4-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド
4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミンを4-アミノ-ベンゼンスルホンアミドで置き換えて実施例(5)の手順を用いることにより、標題化合物を白色の固体として得た。  
LC/MS(m/e) 456.02[M+H]+, Rt 1.37分。
【０６１３】
実施例(127)
4-{4-[(2-メタンスルフィニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミド
N2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニル)-N4-メチル-N4-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミンを4-{4-[メチル-(1-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドで置き換えて実施例(6)の手順を用いることにより、標題化合物を得た。  
LC/MS(m/e) 472.2[M+H]+, Rt 1.24分。
【０６１４】
実施例(128)
4-(4-{メチル-[1-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド
N4-(2-メタンスルホニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニル)-N4-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンを4-{4-[(2-メタンスルフィニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンゼンスルホンアミドで置き換えて実施例(7)の手順を用いることにより、標題化合物を黄色の油状物として得た。  
LC/MS(m/e) 569.4[M+H]+, Rt 1.41分。
【０６１５】
実施例(129)
(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
イソチオシアン酸エステルを3-トリフルオロメチル-フェニルアミンで置き換えて中間体実施例(1)Ｂの手順を用いることにより、標題化合物を暗橙色の固体として得た。  
LC/MS(m/e) 337.2[M+H]+。
【０６１６】
実施例(130)
(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル
DMF中で(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン(2.34g)及び炭酸セシウム(5.61g, 17.2mmol)を15分間撹拌し、次いで、(BOC)2O(2.81g, 12.9mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4日間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカフラッシュに付して、1.45gの標題化合物を黄色の泡状物として得た。  
LC/MS(m/e) 437[M+H]+, Rt 2.34分。
【０６１７】
実施例(131)
(アミノ-メチル-1-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル
1-メチル-2-メチルスルファニル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールを(メチル-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステルで置き換えて実施例(3)の手順を用いることにより、標題化合物を黄褐色の固体として得た。  
LC/MS(m/e) 407.4[M+H]+, Rt 1.62分。
【０６１８】
実施例(132)
[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステル
N2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンを(アミノ-メチル-1-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステルで置き換えて中間体実施例(1)Ｄの手順を用いることにより、標題化合物を白色の固体として得た。  
LC/MS(m/e) 533.2[M+H]+, Rt 2.44分。
【０６１９】
実施例(133)
N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N1,N5-ジメチル-N2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
N4-(2-メタンスルホニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニル)-N4-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンを[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸ジメチル-エチルエステルで置き換えて実施例(7)の手順を用いることにより、標題化合物を黄色の固体の固体として得た。  
LC/MS(m/e) 582.0[M+H]+, Rt 1.4分。
【０６２０】
実施例(134)
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1H-メチル-アミノ-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
【化２５６】
2005524668.tif 000261
【０６２１】
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(50mg, 0.10mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(19mg, 0.10mmol)をイソプロパノール(2.5mL)に溶解させた。この溶液に触媒量のHClを添加し、得られた反応物を70℃に12時間加熱した。溶媒を除去し、反応混合物を、移動相としてCH3CN:H2O:0.1%TFA溶媒を用いてRPHPLCにより精製した。固体をCH2Cl2に溶解させ、10%NaHCO3溶液で中和した。CH2Cl2相をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を得た。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 11.3 and 10.6(s, 1H), 9.6(d, J=10.9Hz, 1H), 7.85 (d, 5.8Hz, 1H),  7.75(m, 2H), 7.45(d, J=5.8Hz, 1H), 7.25-7.45(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 5.75(m, 1H), 4.35(s, 2H), 3.52(s, 3H), 3.51(d, J=12Hz, 3H), 2.85(s, 3H), 1.29(s, 9H)ppm； MS(ESI)m/z=560[M+H]+。
【０６２２】
式(Ib)で表される実施例(135)〜実施例(141)の下記化合物は、各実施例において示されている出発物質を用いて実施例(134)の手順に従って調製した。
【表３】
2005524668.tif 000262
【０６２３】
実施例(135)
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミントリフルオロアセテート
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(50mg, 0.126mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(26mg, 0.139mmol)を用いて実施例(134)の手順に従い、標題化合物を調製して白色の固体(36mg, 0.06mmol)を得た。  
MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０６２４】
実施例(136)
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(50mg, 0.126mmol)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(26mg, 0.139mmol)を用いて実施例(134)の手順に従い、標題化合物を調製して白色の固体(16mg, 0.03mmol)を得た。  
MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０６２５】
実施例(137)
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1,N5-ジメチル-1-H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(23mg, 0.045mmol)及び3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(10mg, 0.139mmol)を用いて実施例(134)の手順に従い、標題化合物を調製して白色の固体(5mg, 0.01mmol)を得た。  
MS(ESI)m/z=561[M+H]+。
【０６２６】
実施例(138)
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(40mg, 0.10mmol)及び5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(27mg, 0.11mmol)を用いて実施例(134)の手順に従い、標題化合物を調製してオフホワイトの固体(26mg, 0.048mmol)を得た。  
MS(ESI)m/z=547[M+H]+。
【０６２７】
実施例(139)
5-(4-{[2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-1-H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N-{5-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(50mg, 0.10mmol)及び3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(23mg, 0.10mmol)を用いて実施例(134)の手順に従い、標題化合物を調製してオフホワイトの固体(20mg, mmol)を得た。  
MS(ESI)m/z=562[M+H]+。
【０６２８】
実施例(140)
N2-(6-フルオロ-4-H ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イルメチル)-N5-[2-(3-メタンスルホニル-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N2-(6-フルオロ-4-H ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(35mg, 0.08mmol)及び3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(16mg, 0.08mmol)を用いて実施例(134)の手順に従い、標題化合物を調製して白色の固体(12mg, 0.02mmol)を得た。  
MS(ESI)m/z=590[M+H]+。
【０６２９】
実施例(141)
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-1-メチル-N5-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン
N2-(5-t-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(35mg, 0.09mmol)及び3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミン(23mg, 0.10mmol)を用いて実施例(1)の手順に従い、標題化合物を調製してオフホワイトの固体(32mg, 005.mmol)を得た。  
MS(ESI)m/z=605[M+H]+。
【０６３０】
実施例(142)
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N'-フェニル尿素
【化２５７】
2005524668.tif 000263
【０６３１】
N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(150mg, 0.343mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解させた溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(167mg, 1.03mmol)を添加した。得られた混合物を24時間撹拌し、次いで、アニリン(192mg, 2.06mmol)を添加した。この混合物を2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で反応をクエンチした。生成物が沈澱した。この粗生成物を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、さらに精製することなく、所望の生成物を得た。  
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 12.14(s, 1H), 9.26(s, 1H), 9.12(s, 1H), 7.86(d, J=5.8Hz, 1H),  7.76-7.68(m, 4H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 5H), 7.12(d, J=8.2Hz, 1H),  6.89(t, J=7.1Hz, 1H), 5.75(d, J=5.7Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.44(s, 3H), 2.84(s, 3H)； MS(ESI)m/z=557[M+H]+。
【０６３２】
実施例(143)
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンズアミド
【化２５８】
2005524668.tif 000264
【０６３３】
安息香酸(51mg, 0.402mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(65.2mg, 0.400mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、N5,1-ジメチル-N5-[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(88mg, 0.201mmol)とトリエチルアミン(0.03mL, 0.201mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた溶液を添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチした。生成物が沈澱した。この粗生成物を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、さらに精製することなく、所望の生成物を得た。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.82(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.28(d, J=7.3Hz, 2H), 7.89(d, J=6.1Hz, 1H),  7.74(d, J=8.2Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4Hz, 1H), 7.51-7.44(m, 4H), 7.25-7.20(m, 3H), 5.79(d, J=5.9Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.84(s, 3H)； MS(ESI)m/z=542[M+H]+。
【０６３４】
以下の実施例(144)〜実施例(152)は、実施例(142)又は実施例(143)の方法と同様の方法で調製した。
【０６３５】
実施例(144)
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)インドリン-1-カルボキサミド
【化２５９】
2005524668.tif 000265
【０６３６】
1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 12.23(s, 1H), 9.25(s, 1H), 7.86(d, J=5.9Hz, 1H),  7.74(d, J=8.2Hz, 2H),  7.65(d, J=7.4Hz, 1H), 7.45(d, J=8.5Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.21-7.12(m, 5H), 6.85(m, 1H), 5.75(d, J=6.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.48-3.43(m, 5H), 3.06(m, 2H), 2.83(s, 3H)； MS(ESI)m/z=583[M+H]+。
【０６３７】
実施例(145)
N-(5-t-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-N'-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)尿素
【化２６０】
2005524668.tif 000266
【０６３８】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.22(s, 1H), 9.79(br s, 1H), 9.28(s, 1H), 7.88(d, J=5.9Hz, 1H),  7.75(d, J=8.2Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.31(br s, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(m, 1H), 6.67(s, 1H), 5.76(d, J=5.9Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.45(s, 3H), 2.85(s, 3H), 1.30(s, 9H)； MS(ESI)m/z=604[M+H]+。
【０６３９】
実施例(146)
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニルアセトアミド
【化２６１】
2005524668.tif 000267
【０６４０】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 10.92(s, 1H), 9.24(s, 1H), 7.85(m, 1H), 7.73(d, J=8.1Hz, 2H), 7.59(d, J=8.3Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38-7.29(m, 5H), 7.19(m, 3H), 5.75(d, J=4.8Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.84(s, 3H)； MS(ESI)m/z=556[M+H]+。
【０６４１】
実施例(147)
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化２６２】
2005524668.tif 000268
【０６４２】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.44(s, 1H), 9.26(s, 1H), 7.87(d, J=6.0Hz, 1H),  7.72(d, J=8.3Hz, 2H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(d, J=7.3Hz, 2H), 7.31-7.27(m, 3H), 7.21-7.16(m, 4H),  5.75(d, J=5.8Hz, 1H),  4.34(s, 2H), 3.43(s, 6H), 2.84(s, 3H), 1.60(m, 2H), 1.10(m, 2H)； MS(ESI)m/z=582[M+H]+。
【０６４３】
実施例(148)
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)イソニコチンアミド
【化２６３】
2005524668.tif 000269
【０６４４】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.92(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.75(d, J=5.7Hz, 2H), 8.11(d, J=5.7Hz, 2H), 7.90(d, J=6.1Hz, 1H),  7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 5.81(d, J=5.9Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.48(s, 3H),  2.85(s, 3H)； MS(ESI)m/z=543[M+H]+。
【０６４５】
実施例(149)
N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化２６４】
2005524668.tif 000270
【０６４６】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 10.56(s, 1H), 9.23(s, 1H), 7.85(d, J=5.3Hz, 1H), 7.85(d, J=7.3Hz, 2H),  7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.19-7.18(m, 3H), 5.81(d, J=4.9Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.48(s, 3H),  2.85(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.47(m, 2H), 1.36-1.20(m, 4H)； MS(ESI)m/z=548[M+H]+。
【０６４７】
実施例(150)
2-(ベンジルオキシ)-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド
【化２６５】
2005524668.tif 000271
【０６４８】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 8.84(s, 1H), 7.87(d, J=5.5Hz, 1H),  7.73(d, J=8.6Hz, 2H), 7.53(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47-7.18(m, 10H), 5.81(d, J=5.4Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.31(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.47(s, 2H),  2.85(s, 3H)； MS(ESI)m/z=586[M+H]+。
【０６４９】
実施例(151)
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド
【化２６６】
2005524668.tif 000272
【０６５０】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 8.84(s, 1H), 7.88(d, J=6.2Hz, 1H),  7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 7.53(d, J=8.6Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.23-7.19(m, 3H), 6.23(s, 1H),  5.82(d, J=5.7Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.48-3.47(m, 5H),  2.82(s, 3H), 2.23(s, 3H)； MS(ESI)m/z=561[M+H]+。
【０６５１】
実施例(152)
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(1-メチル-5-{メチル[2-({4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンズアミド
【化２６７】
2005524668.tif 000273
【０６５２】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 8.86(s, 1H), 8.16-8.14(m, 2H), 7.89(d, J=5.8Hz, 1H),  7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55-7.41(m, 4H), 7.24-7.19(m, 3H),  5.85(d, J=5.9Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.50(s, 2H), 3.59(s, 3H),  2.82(s, 3H), 2.22(s, 6H)； MS(ESI)m/z=599[M+H]+。
【０６５３】
実施例(153)
N-({[3-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド
【化２６８】
2005524668.tif 000274
【０６５４】
{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(3.88g, 10mmol)と4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(1.9g, 12mmol)をイソプロパノール(100mL)に溶解させた溶液に、HClの溶液(1滴, ジオキサン中4M)を添加し、得られた反応物を85℃に加熱した。48時間後、この反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3溶液を添加して中和し、濾過して、N5-[3-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをオフホワイトの固体として得た。これを、標題化合物の調製に用いた。
【０６５５】
チオフェン-2-イル-酢酸(78mg, 0.58mmol)とカルボニルジイミダゾール(88mg, 0.55mmol)をDMFに溶解させた溶液を室温で15分間撹拌し、これに、N5-[3-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(120mg, 0.29mmol)とトリエチルアミン(40μL, 0.29mmol)をDMFに溶解させた溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、N-({[3-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド(54mg, 17%)を逆相HPLCで精製した。  
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.23(s, 1H), 7.74-7.84(m, 4H), 7.46-6.95(m, 8H), 5.73(d, J=5.6Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.85(s, 3H); MS(ESI)m/z=562[M+H]+； LC/MS Rt(分) 1.47。
【０６５６】
実施例(154)
C-フルオロ-N-({[3-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-トリフルオロメチル-ベンズアミド
【化２６９】
2005524668.tif 000275
【０６５７】
{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(2.86g, 7.4mmol)と3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(1.5g, 8.1mmol)をイソプロパノール(70mL)に溶解させた溶液に、HClの溶液(1滴, ジオキサン中4M)を添加し、得られた反応物を70℃に加熱した。16時間後、この反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3溶液を添加して中和し、濾過して、N5-[3-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミンをオフホワイトの固体として得た。これを、標題化合物の調製に用いた。
【０６５８】
N5-[3-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-1,N5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2,5-ジアミン(36mg, 0.083mmol)をNMPに溶解させた溶液に、フルオロ-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロリド(38μL, 0.25mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで、Gilson HPLCで精製して、C-フルオロ-N-({[3-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-フェニル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-トリフルオロメチル-ベンズアミド(20mg, 38%)を得た。  
MS(ESI)m/z=628[M+H]+； LC/MS Rt(分) 2.03。
【０６５９】
式(Ic)で表される実施例(155)〜実施例(XXX)の下記化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例(153)又は実施例(154)の手順に従って調製した。
【表４】
2005524668.tif 000276
2005524668.tif 000277
2005524668.tif 000278
2005524668.tif 000279
2005524668.tif 000280
2005524668.tif 000281
2005524668.tif 000282
2005524668.tif 000283
【０６６０】
実施例(155)
ジフルオロ-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-ベンゾイルクロリド、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(154)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=578[M+H]+。
【０６６１】
実施例(156)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアミド
ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロリド、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(154)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=678[M+H]+。
【０６６２】
実施例(157)
シクロヘキサンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のシクロヘキサンカルボン酸クロリド、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(154)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=548[M+H]+。
【０６６３】
実施例(158)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-ベンズアミド
ピリジン中の3-メチル-ベンゾイルクロリド、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(154)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=556[M+H]+。
【０６６４】
実施例(159)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド
4-メトキシ-安息香酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=572[M+H]+。
【０６６５】
実施例(160)
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=658[M+H]+。
【０６６６】
実施例(161)
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
ピリジン中の3,5-ビス-トリフルオロメチル-酢酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=692[M+H]+。
【０６６７】
実施例(162)
N-(5-{[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド
ピリジン中の(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-酢酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=656[M+H]+。
【０６６８】
実施例(163)
(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
ピリジン中の2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル酢酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=692[M+H]+。
【０６６９】
実施例(164)
(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
ピリジン中の2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル酢酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=642[M+H]+。
【０６７０】
実施例(165)
3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中の3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=583[M+H]+。
【０６７１】
実施例(166)
3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中の3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=582[M+H]+。
【０６７２】
実施例(167)
チオフェン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のチオフェン-2-カルボン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=548[M+H]+。
【０６７３】
実施例(168)
チオフェン-3-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のチオフェン-3-カルボン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=548[M+H]+。
【０６７４】
実施例(169)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド
ピリジン中のチオフェン-2-イル-酢酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=562[M+H]+。
【０６７５】
実施例(170)
3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中の3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=562[M+H]+。
【０６７６】
実施例(171)
フラン-3-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のフラン-3-カルボン酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=532[M+H]+。
【０６７７】
実施例(172)
3-メチル-フラン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中の3-メチル-フラン-2-カルボン酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=546[M+H]+。
【０６７８】
実施例(173)
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセトアミド
ピリジン中の3-メチル-イソオキサゾール-5-イル酢酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=561[M+H]+。
【０６７９】
実施例(174)
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
ピリジン中の2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル酢酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=658[M+H]+。
【０６８０】
実施例(175)
N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド
ピリジン中の3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル酢酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=656[M+H]+。
【０６８１】
実施例(176)
C-(フルオロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
ピリジン中の2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル酢酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=642[M+H]+。
【０６８２】
実施例(177)
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ジメチル-ブチルアミド
ピリジン中の3,3-ジメチル-酪酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=536[M+H]+。
【０６８３】
実施例(178)
2-プロピル-ペンタン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中の2-プロピル-ペンタン酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=564[M+H]+。
【０６８４】
実施例(179)
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-イソブチルアミド
ピリジン中のイソ酪酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=508[M+H]+。
【０６８５】
実施例(180)
シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のシクロプロパンカルボン酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=506[M+H]+。
【０６８６】
実施例(181)
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド
ピリジン中の4-メトキシ-安息香酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=572[M+H]+。
【０６８７】
実施例(182)
4-メトキシ-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンズアミド
ピリジン中の4-メトキシ-安息香酸、5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=573[M+H]+。
【０６８８】
実施例(183)
フラン-2-カルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のフラン-2-カルボン酸、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=532[M+H]+。
【０６８９】
実施例(184)
N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド
ピリジン中のチオフェン-2-イル-酢酸、5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=563[M+H]+。
【０６９０】
実施例(185)
C-(クロロ-トリフルオロメチル-フェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
ピリジン中の2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル酸、5-アミノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=660[M+H]+。
【０６９１】
実施例(186)
4-メトキシ-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ベンズアミド
ピリジン中の4-メトキシ安息香酸、3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=629[M+H]+。
【０６９２】
実施例(187)
N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド
ピリジン中のチオフェン-2-イル-酢酸、3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=619[M+H]+。
【０６９３】
実施例(188)
チオフェン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド
ピリジン中のチオフェン-2-カルボン酸、3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=605[M+H]+。
【０６９４】
実施例(189)
フラン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド
ピリジン中のフラン-2-カルボン酸、3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=589[M+H]+。
【０６９５】
実施例(190)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセトアミド
ピリジン中の3-メチル-イソオキサゾール-5-イル酢酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=561[M+H]+。
【０６９６】
実施例(191)
フラン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のフラン-2-カルボン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=532[M+H]+。
【０６９７】
実施例(192)
2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アセトアミド
ピリジン中の3-メチル-イソオキサゾール-5-イル酢酸、3-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=618[M+H]+。
【０６９８】
実施例(193)
3-メチル-フラン-2-カルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中の3-メチル-フラン-2-カルボン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=546[M+H]+。
【０６９９】
実施例(194)
N-[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-C-チオフェン-2-イル-アセトアミド
ピリジン中のチオフェン-2-イル-酢酸、3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=632[M+H]+。
【０７００】
実施例(195)
チオフェン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド
ピリジン中のチオフェン-2-カルボン酸、3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=618[M+H]+。
【０７０１】
実施例(196)
フラン-2-カルボン酸[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド
ピリジン中のフラン-2-カルボン酸、3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=602[M+H]+。
【０７０２】
実施例(197)
2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-N-[メチル-(メチル-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アセトアミド
ピリジン中の3-メチル-イソオキサゾール-5-イル酢酸、3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニルアミン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=631[M+H]+。
【０７０３】
実施例(198)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ジメチル-ブチルアミド
ピリジン中の3,3-ジメチル-酪酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=536[M+H]+。
【０７０４】
実施例(199)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピオンアミド
ピリジン中のプロピオン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=494[M+H]+。
【０７０５】
実施例(200)
ペンタン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
ピリジン中のペンタン酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=522[M+H]+。
【０７０６】
実施例(201)
N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチルアミド
ピリジン中の酪酸、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン及び{[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル-H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いて実施例(153)の手順に従い、標題化合物を調製した。  
MS(ESI)m/z=508[M+H]+。
【０７０７】
実施例(202)
フェニル-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２７０】
2005524668.tif 000284
【０７０８】
実施例(203)
フェニルシクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２７１】
2005524668.tif 000285
【０７０９】
実施例(204)
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２７２】
2005524668.tif 000286
【０７１０】
実施例(205)
1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２７３】
2005524668.tif 000287
【０７１１】
実施例(206)
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２７４】
2005524668.tif 000288
【０７１２】
実施例(207)
(3,5-ビストリフルオロメチル-フェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２７５】
2005524668.tif 000289
【０７１３】
実施例(208)
(3,4-ジクロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２７６】
2005524668.tif 000290
【０７１４】
実施例(209)
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２７７】
2005524668.tif 000291
【０７１５】
実施例(210)
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２７８】
2005524668.tif 000292
【０７１６】
実施例(211)
(3,4-ジクロロフェニル)-N-({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２７９】
2005524668.tif 000293
【０７１７】
実施例(212)
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２８０】
2005524668.tif 000294
【０７１８】
実施例(213)
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８１】
2005524668.tif 000295
【０７１９】
実施例(214)
1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２８２】
2005524668.tif 000296
【０７２０】
実施例(215)
3,4-ジクロロフェニル-N-({[2-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８３】
2005524668.tif 000297
【０７２１】
実施例(216)
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２８４】
2005524668.tif 000298
【０７２２】
実施例(217)
1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２８５】
2005524668.tif 000299
【０７２３】
実施例(218)
(3,4-ジクロロフェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８６】
2005524668.tif 000300
【０７２４】
実施例(219)
2-(2,3-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８７】
2005524668.tif 000301
【０７２５】
実施例(220)
2-(2-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８８】
2005524668.tif 000302
【０７２６】
実施例(221)
2-(3-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８９】
2005524668.tif 000303
【０７２７】
実施例(222)
2-(3-メトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９０】
2005524668.tif 000304
【０７２８】
実施例(223)
2-(2-フルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９１】
2005524668.tif 000305
【０７２９】
実施例(224)
2-(3-フルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９２】
2005524668.tif 000306
【０７３０】
実施例(225)
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９３】
2005524668.tif 000307
【０７３１】
実施例(226)
(2,3-ジフルオロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９４】
2005524668.tif 000308
【０７３２】
実施例(227)
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９５】
2005524668.tif 000309
【０７３３】
実施例(228)
(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(メチル-{メチル-[2-(4-メチル-3-スルファモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９６】
2005524668.tif 000310
【０７３４】
実施例(229)
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸({[2-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アミド
【化２９７】
2005524668.tif 000311
【０７３５】
実施例(230)
2-(2-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９８】
2005524668.tif 000312
【０７３６】
実施例(231)
2-(3-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９９】
2005524668.tif 000313
【０７３７】
実施例(232)
2-(4-クロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３００】
2005524668.tif 000314
【０７３８】
実施例(233)
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３０１】
2005524668.tif 000315
【０７３９】
実施例(234)
2-(2,5-ジメトキシフェニル)-N-(5-{[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３０２】
2005524668.tif 000316
【０７４０】
実施例(235)
(2,5-ジクロロフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３０３】
2005524668.tif 000317
【０７４１】
実施例(236)
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチル-C-フェニル-ブチルアミド
【化３０４】
2005524668.tif 000318
【０７４２】
実施例(237)
(3,5-ジメチルフェニル)-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３０５】
2005524668.tif 000319
【０７４３】
実施例(238)
N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-イソブチルアミド
【化３０６】
2005524668.tif 000320
【０７４４】
実施例(239)
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-({[2-(4-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミノ}-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３０７】
2005524668.tif 000321
【０７４５】
生物学的データ
Tie2蛍光偏光キナーゼ活性アッセイ：(TIE2-FP)
組換えTie2活性化の活性化：
20mMのTris-HCl(pH7.5)、12mMのMgCl2、100mMのNaCl、20μMのバナジン酸ナトリウム、1mMのDTT及び300μMのATPの中で、室温で、組換えGST-Tie2を2時間インキュベーションすることにより、該酵素を活性化した。次いで、この活性化混合物を、NAP-25脱塩カラム(Pharmacia Biotech cat. no. 17-0852-02)に通して、遊離ATPを除去した。活性化した酵素を、20mMのTris-HCl(pH7.5)と100mMのNaClの中で、-80℃で、アリコートとして保存した。
【０７４６】
アッセイ条件：
最終的なアッセイ条件は、50mMのHEPES(pH7.5)、5%のDMSO(化合物をスクリーニングする場合)、200μMのATP、5mMのMgCl2、1mMのDTT、50μMのバナジン酸ナトリウム、1nMの活性化した酵素及び200μMのペプチドであった。化合物のIC50は、ATP(200μM)で亜飽和状態とし、活性化したTie2とペプチド基質(RFWKYEFWR-OH； MW 1873 Da, TFA塩)の濃度を変えて測定した。Panvera抗ホスホチロシン抗体(Cat#P2840)及びPTK Green Tracer(Cat#P2842)を用いて、リン酸化ペプチドを検出した。偏光は、TECAN Polarionを138秒のサイクルで用いて、室温で30分間測定した。次いで、標準的な計算方法を用いて、%偏光からIC50を求めた。結果は下記に示してある。
【０７４７】
VEGF-R2酵素アッセイ(VEGF-E)
VEGF酵素アッセイでは、LANCE法(Wallac)と、GSTによりタグ付けされたヒトTIE2の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組換え構築物であるGST-VEGFR2を使用した。この方法を用いて、ATPからビオチニル化合成ペプチド(ビオチン-アミノヘキシル-EEEEYFELVAKKKK-NH2)中のチロシン残基へのγ-リン酸の転移を触媒することについての精製した酵素の能力を測定した。このペプチドのリン酸化は、以下の手順を用いて検出した。GST-VEGFR2を、100mMのHEPESバッファー中の75μMのATP、5mMのMgCl2、0.1mMのDTT、0.1mg/mLのBSA及び試験化合物(DMSO中の10mM原液から希釈して所望の濃度としたもの)と一緒に、室温で40〜60分間インキュベーションした。この反応は、EDTA(最終濃度50mM)を添加することにより停止させた。次いで、ストレプトアビジン結合APC(アロフィコシアニン, Molecular Probe)及びユウロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(Wallac)を、それぞれ、15nMと1nMの最終濃度で添加した。APCシグナルは、ARVO多重標識カウンター(Wallac Berthold, Japan)を用いて測定した。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算した。活性の50%を阻害する被検化合物の濃度(IC50)は、非線形回帰(Levernberg-Marquardt)及び式：y=Vmax(1-x/(K+x))+Y2［式中、「K」はIC50に等しい］を用いて補間した。IC50値を、pIC50値(即ち、モル濃度での-logIC50)に変換した。結果は、下記表１に示してある。
【０７４８】
VEGF駆動細胞増殖アッセイ：BrdU取り込みアッセイ(VEGF-C)
加湿された5%CO2と95%空気のインキュベーター内において、37℃で、Ｉ型コラーゲンでコーティングされている100mmペトリ皿の中のEGM-MV培地(Clonetics, CC3125)中で、ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC, Clonetics, CC2519)を継代した。(インビトロで7回以上継代したHUVECは廃棄し、アッセイに利用しなかった)。細胞を、トリプシン/EDTAを用いて採取し、血球計算器を用いてカウントし、そして、Ｉ型コラーゲンでコーティングされている96ウェルプレート(Becton Dickinson, 354407)内の5%FBS(Hyclone, A1115-L)及びゲンタマイシン(50μg/mL, Gibco BRL)を含有するM199培地(Gibco BRL, 12340-030)に、5000細胞/ウェルで播種した。37℃で一晩インキュベーションした後、培地を、0.6%のDMSO及びゲンタマイシンと一緒に種々の濃度の化合物を含有するの100μLのM199無血清培地で置き換えた。化合物は、100%DMSO中で調製した10mMの原液から無血清M199培地で希釈した。37℃で30分間インキュベーションした後、細胞に、ゲンタマイシンと0.2%の培養グレードウシ血清アルブミン(BSA, Sigma A 1993)と20ng/mLのVEGF(R&D systems, 293-VE)又は0.6ng/mLの塩基性FGF(R&D systems, 233-FB)を含有する100μLの無血清M199培地を供給し、37℃でさらに24時間培養した。細胞に、ブロモデオキシウリジン(無血清M199中の10μMのBrdU)を37℃でさらに24時間適用した。増殖性HUVEC中へのBrdUの取り込みは、BrdU Cell Proliferation ELISA(Roche Molecular Biochemicals, 1647229)を用いて、製造業者のプロトコルに従って分析した。450nmにおける光学濃度は、多重標識カウンター(ARVO SX, Wallac)を用いて測定した。ブランク対照ウェルに対する細胞増殖の阻害パーセントを計算した。細胞増殖の50%を阻害する被検化合物の濃度(IC50)は、非線形回帰(Levernberg-Marquardt)及び式：y=Vmax(1-x/(K+x))+Y2［式中、「K」はIC50に等しい］を用いて補間した。IC50値を、pIC50値(即ち、モル濃度での-logIC50)に変換した。結果は、下記表１に示してある。
【表５】
2005524668.tif 000322
【国際調査報告】
2005524668.tif 000326
2005524668.tif 000327
2005524668.tif 000328
2005524668.tif 000329