(57)【要約】本発明は、下記一般式(I)【化１】2005501904.tif 000086（式中、基X、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、請求項及び本明細書に従って定義される）の新規なジヒドロプテリジノン、その異性体、前記ジヒドロプテリジノンの製造方法及びその薬物としての使用に関する。
2005501904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物、任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい化合物。
【化１】
2005501904.tif 000076
（式中、
R1は、水素、NH2、XH、ハロゲン及びC1-C3-アルキル基（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択される基を表し、
R2は、水素、CHO、XH、-X-C1-C2-アルキル及び任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル基から選択される基を表し、
R3、R4は、同一又は異なっていてもよく、任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-X-アリール、-X-ヘテロアリール、-X-シクロアルキル、-X-ヘテロシクロアルキル、-NR8-アリール、-NR8-ヘテロアリール、-NR8-シクロアルキル、及び-NR8-ヘテロシクロアルキルから選択される基、又は
水素、ハロゲン、COXR8、CON(R8)2、COR8及びXR8から選択される基を表し、或いは
R3とR4が一緒に2-〜5-員アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、
R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C6-シクロアルキルから選択される基を表し、或いは
R3とR5又はR4とR5が一緒に飽和若しくは不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、
R6は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
R7は、水素又は-CO-X-C1-C4-アルキルを表し、かつ
Xは、各場合相互独立的に、O又はSを表し、
R8は、各場合相互独立的に、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びフェニルから選択される基を表す）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
X及びR6は、前記意味を有し、かつ
R1が、水素を表し、
R2が、CHO、OH、及びCH3基から選択される基を表し、
R3、R4は、同一又は異なっていてもよく、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキルから選択される基を表し、或いは
R3とR4が一緒にC2-C5-アルキルブリッジを表し、
R5が、任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル及びC3-C6-シクロアルケニルから選択される基を表し、或いは
R3とR5又はR4とR5が一緒に飽和若しくは不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、かつ
R7が、水素を表す、
任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、
R1〜R5、R7、R8及びXは、前記意味を有し、かつ
R6が、下記一般式の基を表し、
【化２】
2005501904.tif 000077
式中、
nは、1、2、3又は4を表し、
R9は、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、-CONH-C1-C10-アルキレン、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される基又は-O-C1-C6-アルキル-Q1、-CONR8-C1-C10-アルキル-Q1、-CONR8-C2-C10-アルケニル-Q1、-CONR8-Q2、ハロゲン、OH、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-COR8、-COOR8 、-N(R8)2、-NHCOR8、CONR8OC1-C10アルキルQ1及びCONR8OQ2から選択される基を表し、
Q1は、水素、-NHCOR8、又は任意に置換されていてもよい-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-及びヘテロシクロアルキル基から選択される基を表し、
Q2は、水素又は任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-及びC1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル基から選択される基を表し、
R10は、同一又は異なっていてもよく、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル、-O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C2-C6-アルキニル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC3-C6-シクロアルキルから選択される基、又は水素、-CONH2、-COOR8、-OCON(R8)2、-N(R8)2、-NHCOR8、-NHCON(R8)2、-NO2及びハロゲンから選択される基を表し、
或いは
隣接基R9とR10が一緒に下記一般式のブリッジを表し、
【化３】
2005501904.tif 000078
式中、
Yは、O、S又はNR11を表し、
mは、0、1又は2を表し、
R11は、水素又はC1-C2-アルキルを表し、かつ
R12は、水素又は任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、-C1-C3-アルキル-フェニル、-C1-C3-アルキル-ピリジル、-C1-C3-アルキル-ピラジニル、-C1-C3-アルキル-ピリミジニル及び-C1-C3-アルキル-ピリダジニルから選択される基を表し、
R13は、C1-C6-アルキルを表す、
任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
R3〜R6、R8及びXは、前記意味を有し、かつ
R1が、水素を表し、
R2が、CH3を表し、かつ
R7が、水素を表す、
任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい化合物。
【請求項５】
医薬組成物として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
癌、感染症、炎症性及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を製造するための式(I)の化合物の使用。
【請求項８】
癌、感染症、炎症性及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を患者に与えることを特徴とする方法。
【請求項９】
活性物質として、１種以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、又はその生理学的に許容性の塩を含有し、任意に慣習的な賦形剤及び／又はキャリヤーと併用していてもよい医薬品。
【請求項１０】
下記一般式(I)の化合物の製造方法であって、
【化４】
2005501904.tif 000079
（式中、
R1〜R7及びXは、請求項１〜４で与えられた意味を有する）
下記一般式(II)の化合物を、
【化５】
2005501904.tif 000080
（式中、
R1〜R5及びXは、請求項１〜４で与えられた意味を有し、かつLは、脱離基である）
下記一般式(III)の任意に置換されていてもよい化合物
【化６】
2005501904.tif 000081
（式中、
R6及びR7は、請求項１〜４で与えられた意味を有する）
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
下記式(II)の化合物。
【化７】
2005501904.tif 000082
（式中、
R1〜R5及びXは、請求項１〜４で与えられた意味を有する）
【請求項１２】
下記一般式(I)の化合物の製造方法であって、
【化８】
2005501904.tif 000083
（式中、
R6は、下記一般式の基を表し、
【化９】
2005501904.tif 000084
式中、
R9は、任意に置換されていてもよい基-CONH-C1-C10-アルキレン又は
-CONR8-C1-C10-アルキル-Q1、-CONR8-C2-C10-アルケニル-Q1、 -CONR8-Q2及び -COOR8から選択される基を表し、かつ
R1〜R5、R7、R10、n及びXは、請求項１〜４で与えられた意味を有する）
下記一般式(IA)の化合物を、
【化１０】
2005501904.tif 000085
（式中、
R1〜R5、R7及びR10は、請求項１〜４で与えられた意味を有し、かつ
Lは、脱離基を表す）
一級若しくは二級アミンと反応させて、対応するアミドを生成するか、又はアルコールと反応させて対応するエステルを生成することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式(I)
【化１】
2005501904.tif 000003
（式中、基X、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、請求項及び本明細書で与えられる意味を有する）の新規なジヒドロプテリジノン、その異性体、これらジヒドロプテリジノンの製造方法及びその医薬組成物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プテリジノン誘導体は、先行技術から、抗増殖活性を有する活性物質として知られている。WO 01/019825は、腫瘍性及びウイルス性疾患の治療のためのプテリジノン誘導体の使用について述べている。多くのタイプの腫瘍細胞の抵抗は、腫瘍と闘うための新規な医薬組成物の開発を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、抗炎症及び抗増殖活性を有する新規化合物を製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、基X及びR1〜R7が後述する意味を有する一般式(I)の化合物は、特異的細胞周期キナーゼのインヒビターとして作用することが分かった。従って、本発明の化合物は、例えば特異的細胞周期キナーゼの活性に関連し、かつ過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする病気を治療するために使用することができる。
【０００５】
従って、本発明は、下記一般式(I)の、任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい化合物に関する。
【化２】
2005501904.tif 000004
式中、
R1は、水素、NH2、XH、ハロゲン及びC1-C3-アルキル基（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択される基を表し、
R2は、水素、CHO、XH、-X-C1-C2-アルキル及び任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル基から選択される基を表し、
【０００６】
R3、R4は、同一又は異なっていてもよく、任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-X-アリール、-X-ヘテロアリール、-X-シクロアルキル、-X-ヘテロシクロアルキル、-NR8-アリール、-NR8-ヘテロアリール、-NR8-シクロアルキル及び-NR8-ヘテロシクロアルキルから選択される基、又は水素、ハロゲン、COXR8、CON(R8)2、COR8及びXR8から選択される基を表し、或いは
R3とR4が一緒に2-〜5-員アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、
R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C6-シクロアルキルから選択される基を表し、或いは
R3とR5又はR4とR5が一緒に飽和若しくは不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、
R6は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
R7は、水素又は-CO-X-C1-C4-アルキルを表し、かつ
Xは、各場合相互独立的に、O又はSを表し、
R8は、各場合相互独立的に、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びフェニルから選択される基を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式(I)の好ましい化合物は、式中、
X及びR6は、前記意味を有し、かつ
R1が、水素を表し、
R2が、CHO、OH、及びCH3基から選択される基を表し、
R3、R4は、同一又は異なっていてもよく、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキルから選択される基を表し、或いは
R3とR4が一緒にC2-C5-アルキルブリッジを表し、
R5が、任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル及びC3-C6-シクロアルケニルから選択される基を表し、或いは
R3とR5又はR4とR5が一緒に飽和若しくは不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、かつ
R7が、水素を表す、
任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい化合物である。
【０００８】
特に好ましい式(I)の化合物は、式中、
R1〜R5、R7、R8及びXは、前記意味を有し、かつ
R6が、下記一般式の基を表し、
【化３】
2005501904.tif 000005
式中、
nは、1、2、3又は4を表し、
R9は、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、-CONH-C1-C10-アルキレン、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される基又は-O-C1-C6-アルキル-Q1、-CONR8-C1-C10-アルキル-Q1、-CONR8-C2-C10-アルケニル-Q1、-CONR8-Q2、ハロゲン、OH、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-COR8、-COOR8 、-N(R8)2、-NHCOR8、CONR8OC1-C10アルキルQ1及びCONR8OQ2から選択される基を表し、
Q1は、水素、-NHCOR8、又は任意に置換されていてもよい-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-及びヘテロシクロアルキル基から選択される基を表し、
Q2は、水素又は任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-及びC1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル基から選択される基を表し、
R10は、同一又は異なっていてもよく、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル、-O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C2-C6-アルキニル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC3-C6-シクロアルキルから選択される基、又は水素、-CONH2、-COOR8、-OCON(R8)2、-N(R8)2、-NHCOR8、-NHCON(R8)2、-NO2及びハロゲンから選択される基を表し、
或いは
【０００９】
隣接基R9とR10が一緒に下記一般式のブリッジを表し、
【化４】
2005501904.tif 000006
式中、
Yは、O、S又はNR11を表し、
mは、0、1又は2を表し、
R11は、水素又はC1-C2-アルキルを表し、かつ
R12は、水素又は任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、-C1-C3-アルキル-フェニル、-C1-C3-アルキル-ピリジル、-C1-C3-アルキル-ピラジニル、-C1-C3-アルキル-ピリミジニル及び-C1-C3-アルキル-ピリダジニルから選択される基を表し、
R13は、C1-C6-アルキルを表す、
任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい化合物である。
【００１０】
特に好ましくは、式中、
R3〜R6、R8及びXは、前記意味を有し、かつ
R1が、水素を表し、
R2が、CH3を表し、かつ
R7が、水素を表す、
任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、及び任意にそれらの薬理学的に許容性の酸付加塩の形態でもよい式(I)の化合物である。
【００１１】
本発明は、さらに、医薬組成物として使用するための式(I)の化合物（式中、X及びR1〜R7は、前記意味を有する）に関する。
本発明の特に重要な化合物は、抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための式(I)の化合物（式中、X及びR1〜R7は、前記意味を有する）である。
本発明は、式(I)の化合物（式中、X及びR1〜R7は、前記意味を有する）の、癌、感染症、炎症性及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を製造するための使用にも関する。
本発明は、有効量の式(I)の化合物（式中、X及びR1〜R7は、前記意味を有する）を患者に与えることを特徴とする、癌、感染症、炎症性及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法にも関する。
本発明は、活性物質として１種以上の一般式(I)の化合物（式中、X及びR1〜R7は、前記意味を有する）、又はその生理学的に許容性の塩を含有し、任意に慣習的な賦形剤及び／又はキャリヤーと併用していてもよい医薬品にも関する。
【００１２】
本発明は、下記一般式(I)の化合物の製造方法であって、
【化５】
2005501904.tif 000007
（式中、
R1〜R7及びXは、前記定義どおりである）、
下記一般式(II)の化合物を、
【化６】
2005501904.tif 000008
（式中、
R1〜R5及びXは、前記定義どおりであり、かつLは、脱離基である）
下記一般式(III)の任意に置換されていてもよい化合物
【化７】
2005501904.tif 000009
（式中、
R6及びR7は、前記定義どおりである）
と反応させることを特徴とする方法にも関する。
【００１３】
本発明は、下記式(II)の化合物にも関する。
【化８】
2005501904.tif 000010
式中、
R1〜R5及びXは、前記定義どおりである。式(II)の化合物は、本発明の式(I)の化合物を製造するための重要な中間生成物である。
【００１４】
本発明は、下記一般式(I)の化合物の製造方法であって、
【化９】
2005501904.tif 000011
（式中、
R6は、下記一般式の基を表し、
【化１０】
2005501904.tif 000012
式中、
R9は、任意に置換されていてもよい基-CONH-C1-C10-アルキレン又は
-CONR8-C1-C10-アルキル-Q1、-CONR8-C2-C10-アルケニル-Q1、 -CONR8-Q2及び-COOR8から選択される基を表し、かつ
R1〜R5、R7、R10、n及びXは、前記定義どおりである）
【００１５】
下記一般式(IA)の化合物を、
【化１１】
2005501904.tif 000013
（式中、
R1〜R5、R7及びR10は、前記定義どおりであり、かつ
Lは、脱離基を表す）
一級若しくは二級アミンと反応させて、対応するアミドを生成するか、又はアルコールと反応させて対応するエステルを生成することを特徴とする方法にも関する。
【００１６】
他の基の一部であるアルキル基を含む用語アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルのような1〜10個、好ましくは1〜6個、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。特に明記しない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは、すべての可能な異性型を包含する。例えば、用語プロピルは、２種の異性基n-プロピルとイソ-プロピルを包含し、用語ブチルは、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを包含し、用語ペンチルは、イソ-ペンチル、ネオペンチル等を包含する。
【００１７】
上記アルキル基では、1個以上の水素原子は、任意に他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。置換基塩素が特に好ましい。任意に、アルキル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
同様に、上記アルキル基では、特に明記しない限り、1個以上の水素原子は、例えばCN、OCOCH3、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニル、飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミン又はヘテロアリールアミン、飽和若しくは不飽和二環式環系、好ましくはベンズイミダゾリル及びシクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル又はシクロプロピルから選択される任意に置換される基で任意に置換されていてもよい。
【００１８】
用語アルキルブリッジは、特に明記しない限り、2〜5個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基、例えばプロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等のブリッジを意味する。プロピレン及びブチレンブリッジが特に好ましい。言及したアルキルブリッジでは、1〜2個のC-原子は、任意に、酸素、窒素又はイオウから選択される1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００１９】
用語アルケニル基（他の基の一部である場合を含む）は、少なくとも1個の二重結合を有することを条件とし、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、最も好ましくは2〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に明記しない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性型をも包含する。例えば、用語ブチレンは、n-ブテニル、1-メチルプロペニル、2-メチルプロペニル、1.1-ジメチルエテニル、1.2-ジメチルエテニル等を包含する。
上記アルケニル基では、特に明記しない限り、1個以上の水素原子は、任意に他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。置換基塩素が特に好ましい。任意に、アルケニル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
【００２０】
用語アルキニル基（他の基の一部である場合を含む）は、少なくとも1個の三重結合を有することを条件とし、2〜10個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を意味し、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
上記アルキニル基では、特に明記しない限り、1個以上の水素原子は、任意に他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。置換基塩素が特に好ましい。任意に、アルキニル基のすべての水素原子が置換されていてもよい
【００２１】
用語アリールは、6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子を有する芳香環系、好ましくはフェニルを意味し、特に明記しない限り、1個以上の以下の置換基：例えば、OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、最も好ましくはメチル又はエチル、-O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-N-メチル-テトラヒドロ-オキサジニル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COOCH2CH3、-COO-C(CH3)3又は-COOCH3、-CONH2、-CONH-C1-C10-アルキル（このアルキルは、任意にさらに置換されていてもよい）、任意に置換されていてもよい-CONH-C3-C6-シクロアルキル、好ましくは任意に置換されていてもよい-CONH-シクロペンチル、任意に置換されていてもよい-CONH-ヘテロシクロアルキル、好ましくはピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニル、任意に置換されていてもよい-CONH-ヘテロアリール、好ましくは任意に置換されていてもよい-CONH-ピリジル、任意に置換されていてもよい-CONH-アリール、好ましくは任意に置換されていてもよい-CONH-フェニル、-CONMeC1-C3-アルキル（このアルキルは、任意にさらに置換されていてもよい）、好ましくは-CONMeCH2-ピリジル、ベンズイミダゾール或いは
下記式の基
【化１２】
2005501904.tif 000014
を保有していてよい。
【００２２】
3個までのC-原子が酸素、窒素又はイオウから選択される1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい5〜10-員単若しくは二環式ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールが挙げられ、上記ヘテロ環は、それぞれ任意にベンゼン環上に環付加されていてもよく、好ましくはベンズイミダゾールであり、特に明記しない限り、これらヘテロ環は、例えば1個以上の以下の置換基：OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、最も好ましくはメチル又はエチル、-O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-メチル-N-テトラヒドロ-オキサジニル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COO-C(CH3)3又は-COOCH3、-CONH2、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは任意に置換されていてもよいピリジル又はピラジニル、-CONH-C1-C10-アルキル（このアルキルは、それ自体任意に置換されていてもよい）、任意に置換されていてもよい-CONH-C3-C6-シクロアルキル、好ましくは任意に置換されていてもよい-CONH-シクロペンチル、任意に置換されていてもよい-CONH-ヘテロアリール、好ましくは任意に置換されていてもよい-CONH-ピリジル、任意に置換されていてもよい-CONH-アリール、好ましくは任意に置換されていてもよい-CONH-フェニル、-CONMeC1-C3-アルキル（このアルキルは、それ自体任意に置換されていてもよい）、好ましくは-CONMeCH2-ピリジル、ベンズイミダゾール或いは下記式の基
【化１３】
2005501904.tif 000015
を保有していてもよい。
【００２３】
用語シクロアルキル基は、例えば、3〜8個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し、上記シクロアルキル基は、それぞれ任意に、1個以上の置換基、好ましくは=Oで置換されていてもよく、或いはベンゼン環に環付加されていてもよい。
“=O”は、二重結合によって結合している酸素原子を表す。
【００２４】
用語ヘテロシクロアルキル基は、定義で特に言及しない限り、ヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含有する5-、6-又は7-員、飽和若しくは不飽和ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール及びピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルを意味し、該ヘテロ環は、任意に置換されていてもよい。
一般に、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
脱離基Lは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はp-トルエンスルホニルのような同一又は異なる脱離基を意味し、好ましくは塩素である。
【００２５】
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー又はラセミ体の形態、互変異性体の形態で存在していてよく、また遊離塩基又は薬理学的に許容性の酸−例えば塩化水素酸若しくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、又は例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸のような有機酸との酸付加塩のような対応する酸付加塩の形態で存在してもよい。
【００２６】
置換基R1は、水素、NH2、XH、好ましくはOH、ハロゲン、好ましくはフッ素 又は塩素及びC1-C3-アルキル基（任意に、1個以上、好ましくは1、2又は3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換されていてもよい）、好ましくはメチル又はエチルから選択される基を表し得る。最も好ましくは、置換基R1は、水素である。
置換基R2は、水素、CHO、XH、好ましくはOH、-X-C1-C2-アルキル、好ましくは-O-CH3又はO-CH2CH3及び任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル基を表し得、該アルキル基は、好ましくは1〜2個の炭素原子、特に好ましくは1個の炭素原子を含有し、かつ任意に、好ましくはハロゲン原子、最も好ましくはフッ素原子で置換されていてもよい。特に、置換基R2は、メチルを表す。
【００２７】
置換基R3及びR4は、同一又は異なっていてよく、任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、好ましくはC1-C6-アルキル、好ましくはC1-C4-アルキル、最も好ましくはメチル、エチル又はプロピル、特に好ましくはメチル又はエチル、C2-C10-アルケニル、好ましくはエテニル又はプロペニル、好ましくはエテニル、C2-C10-アルキニル、好ましくはエチニル又はプロピニル、アリール、好ましくは任意に置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル及びシクロブチル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-X-アリール、-X-ヘテロアリール、-X-シクロアルキル、-X-ヘテロシクロアルキル、-NR8-アリール、-NR8-ヘテロアリール、-NR8-シクロアルキル及び-NR8-ヘテロシクロアルキルから選択される基、或いは
水素、ハロゲン、COXR8、CON(R8)2、COR8及びXR8から選択される基、好ましくは水素を表し、或いは
基R3とR4が一緒に2-〜5-員アルキルブリッジ、好ましくはエチレン、プロピレン又はブチレンブリッジを表し得ると同時に、該プロピレン又はブチレンブリッジは、1〜2個のヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素又はイオウを含んでいてもよく、最も好ましくはエチレンブリッジである。
最も好ましくは、置換基R3は、メチル又はエチルを表す。置換基R4は、最も好ましくは 水素又はメチルを表す。特に好ましくは、R3及びR4がメチルを表す化合物である。
R3及びR4の定義で言及したすべての基は、任意に置換されていてもよい。
【００２８】
基R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C10-アルキル、例えばC1-C6-アルキル-アリール若しくはC1-C6-アルキル-ヘテロアリール、好ましくはC1-C6-アルキル、最も好ましくはC1-C5-アルキル、特に好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、-CH2-シクロヘキシル、(CH2)1-2シクロプロピル若しくは(CH2)4-OCOCH3、C2-C10-アルケニル、好ましくはプロペニル、ブテニル、ペンテニル若しくはヘキセニル、好ましくはプロペニル若しくはヘキセニル、C2-C10-アルキニル、好ましくはプロピニル、ブチニル若しくはペンチニル、好ましくはプロピニル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、-C3-C6-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル及び-C3-C6-シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル若しくはシクロペンテニルから選択される基を含んでいてもよく、
或いは置換基R3とR5又はR4とR5が一緒に1〜2個のヘテロ原子、好ましくは酸素、イオウ又は窒素を含んでいてもよい飽和若しくは不飽和C3C4アルキルブリッジを表す。
R5の定義で言及したすべての基は、任意に置換されていてもよい。
【００２９】
置換基R6は、任意に置換されていてもよいアリール、又はヘテロアリール、好ましくはアリール、好ましくはフェニルを表す。最も好ましくは、置換基R6は、1個の後述する基R9及びR10で置換されていてもよいフェニル基を表し、該フェニル環は、好ましくはパラ位に1個の基R9、好ましくはオルト又はメタ位に1、2、3又は4個の基R10を保有していてよい。
置換基R7は、水素又は-CO-X-C1-C4-アルキルを表し得、好ましくは水素である。
Xは、各場合相互独立的に、O又はS、好ましくはOを表す。
置換基R3及びR4の定義で言及した基R8は、各場合相互独立的に、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びフェニルから選択される基、好ましくは水素又はC1-C2-アルキルを表す。
【００３０】
置換基R9は、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、好ましくはC1-C4-アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピル、最も好ましくはメチル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、-CONH-C1-C10-アルキレン、好ましくは-CONH-C1-C3-アルキレン、好ましくは-CONH-C1-C2-アルキレン、-O-アリール、好ましくはO-C6-C10-アリール、最も好ましくはO-フェニル、-O-ヘテロアリール、-O-シクロアルキル、好ましくはO-C3-C6-シクロアルキル、最も好ましくはO-シクロプロピル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール、好ましくはC6-C10-アリール、最も好ましくはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、好ましくはC3-C6-シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基、或いは
-O-C1-C6-アルキル-Q1、-CONR8-C1-C10-アルキル-Q1、-CONR8-C1-C10-アルケニル-Q1、-CONR8-Q2、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、OH、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-COR8、-COOR8、-N(R8)2、-NHCOR8、CONR8OC1-C10-アルキルQ1及びCONR8OQ2（Q1及びQ2は、前記定義どおりである）から選択される基を表し得る。
【００３１】
好ましくは、R9は、以下の基：-CONH-C1-C10-アルキル、好ましくは-CONH-C1-C3-アルキル、最も好ましくは-CONH-C1-C2-アルキル（このアルキルは、それ自体任意にCNで置換されていてもよい）、任意に置換されていてもよいアリール、好ましくは任意に置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニル、飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミン又はヘテロアリールアミン、飽和若しくは不飽和二環式環系、好ましくはベンズイミダゾリル及びシクロアルキルの１つ、好ましくはシクロヘキシルを表す。
【００３２】
さらにR9は、好ましくは-CONH-ヘテロアリール、好ましくは-CONH-ピリジル、CONH-C3-C10-シクロアルキル、好ましくは-CONH-シクロプロピル、-CONH-シクロブチル又はCONH-シクロペンチル、最も好ましくは-CONH-シクロプロピル；-CONH-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、-CONH-C6-C10-アリール、好ましくは-CONH-フェニル、COO-C1-C3-アルキル、最も好ましくはCOOCH3、COOH、ハロゲン、好ましくはF若しくは塩素、OH又は下記式の基を表す。
【化１４】
2005501904.tif 000016
R9の定義で言及したすべての基は、好ましくはOH、OCH3、Cl、F、CH3、COOH、CONHCH2Ph及びCONHCH2-ピラジニル-CH3から選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３３】
置換基R10は、各場合に同一又は異なっていてよく、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、C2-C6-アルケニル、好ましくはC2-C3-アルケニル及びC2-C6-アルキニル、好ましくはC2-C3-アルキニル、-O-C1-C6-アルキル、好ましくは-O-C1-C3-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C2-C6-アルキニル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC3-C6-シクロアルキルから選択される基、或いは水素、-CONH2、-COOR8、-OCON(R8)2、-N(R8)2、-NHCOR8、-NHCON(R8)2、-NO2及びハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択される基を表し得る。
好ましくは、置換基R10は、水素、メチル、メトキシ、フッ素又は塩素、最も好ましくは水素又はメトキシ、特に好ましくはメトキシを表す。
【００３４】
隣接基R9及びR10は、一緒に下記一般式のブリッジを表し得る。
【化１５】
2005501904.tif 000017
式中、
Yは、O、S又はNR11、好ましくはNR11を表し、
mは、0、1又は2、好ましくは1を表し、
R11は、水素又はC1-C2-アルキル、好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素を表し、
R12は、水素又は任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、-C1-C3-アルキル-フェニル、-C1-C3-アルキル-ピリジル、-C1-C3-アルキル-ピラジニル、-C1-C3-アルキル-ピリミジニル及び-C1-C3-アルキル-ピリダジニル、好ましくはフェニル、ピリジル及びピラジニルから選択される基を表し、かつ
R13は、C1-C6-アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表す。
【実施例１】
【００３５】
本発明の化合物は、後述する合成法Ａ及びＢで調製することができ、一般式(A1)〜(A6)の置換基は、前述した意味を有する。これら方法は、本発明の例示として解釈すべきであり、本発明をその内容に限定するものではない。
方法Ａ
工程1A
式(A1)の化合物を式(A2)の化合物と反応させて式(A3)の化合物を得る（ダイアグラム1A）。この反応は、WO 0043369又はWO 0043372に従って行うことができる。化合物(A1)は、例えば、City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT、06516, USAから商業的に入手可能である。化合物(A2)は、文献公知の手順によって調製することができる（a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.）。
【００３６】
ダイアグラム1A
【化１６】
2005501904.tif 000018
工程1Aで、1当量の化合物(A1)と1〜1.5当量、好ましくは1.1当量の塩基、好ましくは 炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、最も好ましくは炭酸カリウムを希釈剤、例えばアセトン、アセトン水溶液、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサン、好ましくはアセトン又はジエチルエーテル、最も好ましくはアセトン中で撹拌する。
0〜15℃、好ましくは5〜10℃の温度で、有機溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサン、好ましくはアセトンに溶かした1当量の式(A2)のアミノ酸を一滴ずつ添加する。反応混合物をさらに10〜24時間、好ましくは12時間、18℃〜30℃、好ましくは約22℃の温度に加熱する。次いで、蒸留して希釈剤を除去し、残留物を水と混ぜ合わせ、混合物をジエチルエーテル又は酢酸エチルのような有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで2〜3回抽出する。混合した有機抽出液を乾燥させ、蒸留して溶媒を除去する。残留物(化合物A3)は、何ら前精製せずに工程2で使用し得る。
【００３７】
工程2A
工程1Aで得られる化合物(A3)のニトロ基を還元し、かつ環化して式(A4)の化合物を生成する(ダイアグラム2A)。
ダイアグラム2A
【化１７】
2005501904.tif 000019
工程2Aで、1当量のニトロ化合物(A3)を酸、好ましくは氷酢酸、ギ酸又は塩酸、好ましくは氷酢酸に溶かし、50〜70℃、好ましくは約60℃に加熱する。次いで、還元剤、例えば亜鉛、スズ又は鉄、好ましくは鉄くずを添加して発熱反応を完了させ、混合物を0.2〜2時間、好ましくは0.5 時間、100〜125℃、好ましくは約117℃で撹拌する。周囲温度に冷ました後、鉄塩をろ過し、蒸留して溶媒を除去する。残留物を溶媒又は溶媒の混合物、例えば酢酸エチル又はジクロロメタン/メタノール 9/1及び半飽和NaCl溶液に取り、例えばケイソウ土を通してろ過する。有機相を乾燥かつ蒸発させる。残留物(化合物(A4))は、クロマトグラフィー又は結晶化によって精製するか、或いは合成工程3Aの粗生成物として使用してもよい。
【００３８】
工程3A
工程2Aで得られる化合物(A4)は、ダイアグラム3Aに示されるように求電子置換によって反応させ、式(A5)の化合物を得ることができる。
ダイアグラム3A
【化１８】
2005501904.tif 000020
工程3Aで、1当量の式(A4)のアミドを有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、好ましくはジメチルアセトアミドに溶かし、約-5〜5℃、好ましくは0℃に冷却する。次いで、0.9〜1.3当量の水素化ナトリウムと、0.9〜1.3当量のハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルを添加する。反応混合物を0.1〜3時間、好ましくは約1時間、約0〜10℃、好ましくは約5℃で撹拌し、かつ任意にこの温度でさらに12時間放置してもよい。反応混合物を蒸発させ、水と有機溶媒、好ましくはジクロロメタン又は酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させる。残留物(化合物(A5))は、好ましくはシリカゲル上クロマトグラフィーで精製することができる。
【００３９】
工程4A
工程3Aで得られる化合物(A5)の式(A7)の化合物を得るためのアミノ化(ダイアグラム4A)は、文献公知の方法の変形4.1A(a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348、4.2A (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 b) Ghosh and Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513を用いて遂行することができる。
ダイアグラム4A
【化１９】
2005501904.tif 000021
【００４０】
例えば、変形4.1Aで、1当量の化合物(A5)と、1〜3当量、好ましくは約2当量の化合物(A6)を、溶媒無しで或いは例えばスルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はジオキサン、好ましくはスルホランのような有機溶媒中、0.1〜4時間、好ましくは1時間、100〜220℃、好ましくは約160℃で加熱する。冷却後、生成物(A7)は、有機溶媒又は溶媒混合物、例えばジエチルエーテル/メタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、又はジエチルエーテル、好ましくはジエチルエーテル/メタノール 9/1を加えて結晶化させるか、或いはクロマトグラフィーで精製する。
【００４１】
例えば、変形4.2Aで、1当量の化合物(A5)と、1〜3当量の化合物(A6)を酸、例えば1〜10当量の10-38%塩酸及び／又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはエタノールと共に、還流温度で1〜48時間、好ましくは約5時間撹拌する。沈殿生成物(A7)をろ過し、任意に水で洗浄し、乾燥させ、かつ適切な有機溶媒から結晶化させる。
【００４２】
R6が、任意に置換されていてもよいベンズイミダゾールを表す場合、化合物(A6)の調製は、例えば次のダイアグラムで示されるように文献公知の方法で行うことができる。
【化２０】
2005501904.tif 000022
従って、例えば、33mmolの化合物(Z1)、49mmolの化合物(Z2)及び49mmolの1-エトキシカルボニル-2-エトキシジヒドロキノリン(EEDQ)を50mlの有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、約100〜130℃、好ましくは約115℃で、1〜4時間、好ましくは約3時間撹拌する。次いで、冷却した反応溶液を50〜400ml、好ましくは約200mlの水/酢酸エチル混合物(混合比約1:1)に加える。生じた結晶を吸引ろ過し、洗浄する。
次いで、4.2mmolの化合物(Z3)を、約50mlの有機希釈剤、好ましくは酢酸エチル中12.5mmolの塩化スズ(II)と30mmolの炭酸カリウムと共に、約22℃で4〜48時間、好ましくは約24時間撹拌する。22gのケイソウ土を添加後、混合物を有機希釈剤又は希釈剤の混合物、好ましくはジクロロメタン/メタノール(9:1)の混合物で抽出し、混合した抽出液を蒸発させ、生じた沈殿(Z4)又は生成した結晶(Z4)を単離する。
【００４３】
工程5A
R9が、-CONR8-C1-C10-アルキル-Q1、-CONH-C1-C5-アルキレン又は-CONR8-Q2（式中、置換基は、前述した意味を有する）を表す場合、本発明の化合物は、例えばダイアグラム5Aに示されるように、文献公知の方法で調製することができる。
工程4Aで得られる化合物(A7`)は、けん化に次いでアミノ化によって(ダイアグラム(5A)変形5.1A)、或いはけん化に次いで酸塩化物(A9)への変換後アミノ化によって(ダイアグラム(5A)変形5.2A)反応させて一般式(A10)のアミドを得ることができる。
ダイアグラム 5A
【化２１】
2005501904.tif 000023
【００４４】
変形5.1A：
変形5.1Aで、例えば、20mmolのエステル(A7´)を約100mlの塩基、好ましくは1Nの水酸化ナトリウム溶液又は水酸化リチウム溶液と約500mlのアルコール、例えばエタノール、ジオキサン又はメタノール、好ましくはメタノール中、該エステルが完全に反応するまで加熱する。次いで、蒸留してアルコールを除去する。残留物を約200mlの水に取り、冷却しながら酸、例えば塩酸、好ましくは2Nの塩酸で酸性にする。生成物(A8)をろ過し、乾燥させる。
例えば、約0.5mmolの化合物(A8)を約0.5mmolのO-ベンゾトリアゾリル-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)と約1.4mmolのジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)と共に約5mlの有機希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、好ましくはジメチルホルムアミドに溶かす。置換基R9を生成する約0.75mmolのアミンを添加後、反応混合物を0.1〜24時間、好ましくは約12時間、20℃〜100℃で撹拌する。例えば結晶化又はクロマトグラフ精製によって式(A10)の生成物が得られる。
【００４５】
変形5.2A：
変形5.2Aで、例えば約1mmolの酸(A8)を約2.7mlの塩化チオニルに溶かす。混合物を40℃〜80℃、好ましくは約50℃に加熱し、撹拌しながら一定温度で2〜10滴、好ましくは約3滴のジメチルホルムアミドを反応混合物に添加する。次いで、反応が完了するまで90℃で撹拌を続ける。蒸留して過剰の塩化チオニルを除去する。生成される約1mmolの酸塩化物(A9)を約30mlの有機希釈剤、例えばジクロロメタンに溶かす。置換基R9を生成するアミンの添加後、混合物を約22℃で撹拌する。生成される沈殿をろ過し、水で洗浄する。残存残留物を有機希釈剤、例えばメタノールで洗浄する。例えばクロマトグラフィーで母液を精製し、蒸発させる。生成物(A10)が残る。
【００４６】
方法Ｂ
上述した方法とは別に、ダイアグラムＢに示されるように、工程1A後、まず化合物(A3)をアミノ化してから生成物(B1)を環化して化合物(B2)が得られる。化合物(A7)を得るための化合物(B2)のさらなる置換は、例えば工程3Aにおけるように行うことができる。
ダイアグラムＢ
【化２２】
2005501904.tif 000024
【００４７】
一般式(I)の新規化合物は、以下の合成例と同様に合成することができる。しかし、これら実施例は、本発明をさらに説明するための例としてのみ意図したものであり、その内容に本発明を限定するものではない。
実施例63及び実施例109：
化合物63及び109を合成するため、後述するようにまず下記中間化合物４を調製する。
【化２３】
2005501904.tif 000025
【００４８】
38.9ml(0.263mol)のエチル2-ブロモブチラートと36.4g(0.263mol)の炭酸カリウムを350mlの酢酸エチルに入れ、次いで70mlの酢酸エチルに溶かした46.7ml(0.402mol)のイソアミルアミンを迅速に一滴ずつ添加した。混合物を20時間還流させた。生じた塩をろ過し、ろ液を蒸発させて濃縮し、50mlのトルエンと混ぜ合わせ、再び蒸発乾固させた。
収量：54.3gの化合物１（赤色油）
400mlのアセトンに溶かした54.3gの化合物１と、30.7g(0.222mol)の炭酸カリウムを撹拌しながら8℃に冷却し、250mlのアセトン中43.1g(0.222mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンの溶液と混ぜ合わせてから24時間室温で撹拌した。
生成した懸濁液を蒸発させて濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を水とNaCl溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥、かつ蒸発乾固させた。
収量：87.3gの化合物２(褐色油)
【００４９】
44.1gの化合物２を800mlの氷酢酸に溶かし、65℃に加熱し、バッチ式で36gの鉄くずを添加した。次いで、混合物を3時間70℃で撹拌し、沈殿をろ過し、ろ液を蒸発させて濃縮した。
残留物をジクロロメタン/メタノール 90:10中のシリカゲルに適用し、蒸発させて濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/シクロヘキサン 1:1)で精製した。
残留物を酢酸エチル/石油エーテルから沈殿させた。
収量：16.1gの化合物３(ベージュ色の粉末)
16.1gの化合物３を75mlのジメチルアセトアミドに溶かし、窒素雰囲気下、撹拌しながら5℃に冷却した。次いで、2.51g(0.063mol)のNaH、鉱油中60%の分散系を添加すると、一時的に温度が16℃に上昇した。30分後、75mlのジメチルアセトアミドに溶かした3.94ml(0.063mol)のヨウ化メチルを添加し、混合物を24時間22℃で撹拌した。
溶媒を蒸発させて濃縮し、200mlの水と混ぜ合わせ、生じた沈殿を吸引ろ過してから石油エーテルと共に撹拌して抽出した。
収量：15.1gの化合物４(黄色の粉末)
1H-NMR (250 MHz): = 7.80 (1H, s), 4.35 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.60- 1.40 (m, 3H), 0.90 (m, 6H), 0.70 (t, 3H)。
【００５０】
実施例63の合成
2.5gの化合物４、1.43gの4-アミノ-3-メトキシ安息香酸、1.25mLの濃塩酸、150mLの蒸留水及び37.5mLのエタノールを10時間還流させた。沈殿をろ過し、水で洗浄し、メタノール中で撹拌して抽出した。次に、石油エーテルとエーテルを用いて沈殿を再結晶させた。
収量：1.6gの化合物５(白色粉末)
0.2gの化合物５、5mLのベンジルアミン、0.16gのTBTU、0.17gのDIPEAを2mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶かし、48時間周囲温度で撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレンに取り、水で洗浄し、有機相を蒸発させた。石油エーテル/酢酸エチル 9:1を添加すると、生成物が明るいベージュ色の結晶の形態で沈殿した。
収量：0.18g。融点：178℃
【００５１】
実施例109の合成：
5gの2-アミノ-5-ニトロアニリン、6.03gの4-ピリジルカルボン酸、12.1gのEEDQを50mLのDMFに溶かし、115℃で1.75時間撹拌してからDMFを減圧蒸留で除去し、反応混合物を180℃に1時間加熱する。残留物を30mLのDMFに取り、200mLの水と100mLの酢酸エチルと混ぜ合わせる。得られた結晶スラリーをろ過し、水、酢酸エチル及びエーテルで洗浄した。
収量：5.8gの化合物６
2gの化合物６を30mLのエタノール中0.2gの5% Pd/Cと混ぜ合わせ、水素の存在下で水素化する。それを蒸発させ、エタノールとトルエンから結晶化させる。
収量：1.75gの白色粉末の化合物７。
0.2gの化合物５、0.28gの化合物７、0.001gのナトリウム-tert.ブトキシド、2.5mLのエチレングリコールジメチルエーテル、0.006gの酢酸パラジウム(II)及び0.22gの2-(ジ-tert.-ブチルホスフィノ)ビフェニルを1.5mLのN-メチルピロリドン(NMP)に溶かす。次いで、混合物を160℃に0.5時間加熱する。反応混合物を20gのシリカゲル上で精製し、生成物をエーテル、酢酸エチル及び石油エーテルから結晶化させる。
収量：0.04gの黄色結晶。融点：180℃
【００５２】
実施例218、58及び４：
化合物218、58及び４を合成するため、まず、下記中間化合物11を後述するように調製する。
【化２４】
2005501904.tif 000026
【００５３】
55.8gのDL-アラニンメチルエステル×HClを500mlのメタノールに溶かしてから76.1mlの30%ナトリウムメトキシド溶液を添加し、その塩をろ過した。ろ液に37.8gのトリメチルアセトアルデヒドを添加してから22時間静置した。次いで、9.5gの10% Pd/Cを添加し、混合物を3.1時間、0.5バールかつ20℃で水素化した。ケイソウ土を通して反応混合物を吸引ろ過し、蒸発させて濃縮した。残留物をジエチルエーテルに取り、ケイソウ土を通して塩をろ過し、ろ液を蒸発させて濃縮した。
収量：55.8gの化合物８(透明液体)
48.5gの2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを400mlのジエチルエーテルに入れ、400ml中41.0gの炭酸水素カリウムを添加し、混合物を-5℃に冷却した。43.3gの化合物８を400mlのジエチルエーテルに溶かし、-5℃で一滴ずつ添加した。混合物を-5℃で1時間、0℃で2時間撹拌してから周囲温度に加熱し、反応混合物を24時間静置した。
有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
収量：79.2gの化合物９(黄色樹脂)
【００５４】
79.0gの化合物９を1000mlの氷酢酸に溶かし、70℃に加熱した。熱源の除去後、52gの鉄をバッチ式で添加した。温度が約110℃に上昇し、この温度で混合物を1時間撹拌した。懸濁液を温めながらろ過し、ろ液を蒸発させて濃縮した。
残留物を酢酸エチルに取り、150mlの濃HClと混ぜ合わせ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。混ぜ合わせた有機相を蒸発させて濃縮し、シリカゲルに適用し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル 1:1)で精製した。
単離された物質がまだ多くの混入物を含む場合、シリカゲル上で再精製した。所望化合物が結晶化し、結晶を吸引ろ過した。母液を蒸発させて濃縮し、酢酸エチル/ジエチルエーテルで再結晶させた。
収量：17.63gの化合物10
7.6gの化合物10及び6.4mlのヨウ化メチルを75mlのジメチルアセトアミド(DMA)に入れ、-15℃に冷却した。1.25gのNaH、鉱油中60%分散系をバッチ式で添加し、30分間-10℃〜-5℃で撹拌した。次いで、150mlの氷水を添加し、結晶を吸引ろ過し、水と石油エーテルで洗浄した。結晶をジクロロメタンに取り、ケイソウ土を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。それを石油エーテルから再結晶させた。
収量：6.3gの化合物11(ベージュ色の結晶)
1H-NMR (250 MHz): = 7.73 (1H, s), 4.35 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (d, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.95 (s, 9H)。
【００５５】
実施例218の合成
0.2gの化合物11、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシアニリン及び0.75mLのスルホランを130℃に15分間、140℃に15分間及び170℃に10分間加熱した。次いで、混合物をエーテルと混ぜ合わせ、上澄み液をデカントし、残留物をメタノール/エーテルから結晶化させ、再びメタノールから再結晶させた。
収量：0.15gの白色結晶。融点：＞250℃
【００５６】
実施例４の合成
6.3gの化合物11を25mLのスルホランに100℃で溶かしてから4.0gのエチル4アミノベンゾエートと混ぜ合わせ、170℃に1時間加熱した。次に、混合物を50mLのエーテルと混ぜ合わせた。結晶化が始まったら、さらに50mLのエーテルと50mLのメタノールを添加した。結晶をメタノールから再結晶させた。
収量：6.6gの化合物12(黄色がかった結晶)、融点：65℃から分解が始まる。
3.55gの化合物12を250mLのメタノールに懸濁させ、60℃で25mLの4N水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせた。6時間後、15mLの氷酢酸を添加し、生じた結晶をろ過し、メタノール/エーテルで洗浄した。
収量：1.2gの化合物13(白色結晶)
1.5gの化合物13を7.5mLの塩化チオニルに溶かし、80℃に1時間加熱した。次いで、蒸留して塩化チオニルを除去し、残留物をエーテルと共に撹拌し、結晶を吸引ろ過し、エーテルで洗浄した。
収量：1.7gの化合物14(黄色結晶)
0.18gの3-アミノピリジンを10mLのテトラヒドロフラン(THF)に溶かし、0.4mLのトリエチルアミンと混合した。次いで、0.22gの化合物14を添加し、混合物を16時間周囲温度で撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチルに取り、水で抽出し、再び蒸発させ、生成物を酢酸エチルから結晶化させた。
収量：0.07g(ベージュ色の結晶)、融点：215-216℃
【００５７】
実施例58の合成：
0.05gの化合物13を10mLのジクロロメタンに懸濁させ、0.15mLのDIPEA及び0.05gのTBTUと混ぜ合わせた。この溶液を30分間撹拌し、0.01mLの4-ピコリルアミンと混ぜ合わせた。18時間後、混合物を20mLの水と混ぜ合わせ、有機相を分離し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いで酢酸エチル/石油エーテルから再結晶させた。
収量：0.044g(白色結晶)、融点：238-240℃
【００５８】
実施例65及び125
化合物65及び125を合成するため、後述するようにまず下記中間化合物18を調製する。
【化２５】
2005501904.tif 000027
28.3gのイソブチルアミン、36gのエチルR,S-2-ブロモプロピオネート及び28gの炭酸カリウムを150mlの酢酸エチル中で6時間還流させた。冷却後、塩を吸引ろ過し、母液を蒸発させて濃縮した。残留物を100mlのトルエンと混ぜ合わせ、蒸発乾固させた。
収量：37.2gの化合物15(黄色油)
【００５９】
38.4gの2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを300mlのジエチルエーテルに溶かし、300mlの水中30gの炭酸水素カリウムを加え、混合物を0℃に冷却した。37.0gの化合物15を300mlのジエチルエーテルに溶かし、0℃〜3℃で一滴ずつ添加した。3時間後、相を分離し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。
収量：71.6gの化合物16
40.0gの化合物16を300mlの氷酢酸に溶かし、70℃に加熱した。熱源を除去後、30gの鉄をバッチ式で添加した。温度が110℃に上昇した。反応混合物を90℃に冷まし、この温度で20分間撹拌した。これを温めながらろ過し、ろ液を蒸発させて濃縮した。残留物を300mlの水及び300mlのジクロロメタンと共に撹拌し、ケイソウ土を通してろ過した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。それを石油エーテルから抽出した。
収量：26.7gの化合物17
15.0gの化合物17を100mlのDMAに入れ、4.13mlのヨウ化メチルを添加し、混合物を5℃に冷却した。2.60gのNaHを鉱油中60%の分散系としてバッチ式で添加した。温度が13℃に上昇した。30分後、300mlの氷水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、石油エーテルで洗浄した。
収量：13.9gの化合物18
1H-NMR (250 MHz): = 7.95 (1H, s), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
【００６０】
実施例65の合成
2.1gの化合物18を10mLのスルホラン中エチル4アミノベンゾエートと混ぜ合わせ、2時間160℃で撹拌した。次いで、エーテルを加え、沈殿した結晶をエーテルで洗浄した。
収量：3.0gの化合物19
3gの化合物19を200mLのメタノール及び25mLの4N NaOHと混ぜ合わせ、4時間60℃で撹拌した。次いで、氷酢酸を添加し、沈殿した結晶をろ過し、エーテルで洗浄した。
収量：2.3gの化合物20(白色結晶)
0.1gの化合物20を3mLのジクロロメタン及び3mLのDMF中に懸濁させてから0.13gのDIPEA、0.095gのTBTU及び0.045gのヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と混ぜ合わせた。この溶液を30分間撹拌し、0.035gのN-メチル-3-ピコリルアミンと混ぜ合わせた。0.5時間後、混合物を水及び1gの炭酸カリウムと混ぜ合わせ、水相を50mLの酢酸エチルで２回抽出し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノール/アセトンから再結晶させた。
収量：0.08g
【００６１】
実施例125の合成
3.7gの化合物20、3.8gのTBTU、1.6gのHOBt、5mLのDIPEAを40mLのDMFに溶かし、4時間周囲温度で撹拌した。混合物を蒸発させ、200mLの酢酸エチルに取り、5mLの5%炭酸カリウム溶液で２回抽出した。有機相を蒸発させ、沈殿した結晶をろ過し、酢酸エチルとエーテルで洗浄した。
収量：1.65gの化合物21(黄色がかった結晶)
0.486gの化合物21を10mLのトルエン中0.33gの1,2-フェニレンジアミンと共に0.5時間還流させてから混合物を蒸発させた。残留物を100mLの酢酸エチルと混ぜ合わせ、有機相を水で２回抽出した。有機相を蒸発させ、沈殿した結晶を吸引ろ過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。
収量：0.25gの化合物22(白色結晶)
0.22gの化合物22を20gのポリリン酸中、0.5時間150℃で撹拌してから、混合物を氷上に注ぎ、アンモニアを添加した。これを100mLの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、蒸発させた。沈殿生成物(結晶)を吸引ろ過し、酢酸エチルとエーテルで洗浄した。
収量：0.115gの黄色がかった結晶、融点：287℃(分解)
【００６２】
実施例171
化合物171を合成するため、まず下記中間化合物27[sic]を調製した。
【化２６】
2005501904.tif 000028
34.4gのN-イソペンチル-ベンジルアミン、36.2gのエチル2-ブロモ-プロピオネート及び42.0gの炭酸カリウムを250mlのDMFに入れ、3時間110℃で撹拌した。冷却後、無機塩をろ過し、ろ液を蒸発させて濃縮した。残留物を水とジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。
収量：55.5gの化合物23
55.5gの化合物23を600mlのエタノールに入れ、20℃、5バール下、20mlの32% HClと6gの10% Pd/Cで20分間水素化した。次に、ケイソウ土を通してろ過し、蒸発させて濃縮した。残留物を400mlのジエチルエーテルと混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：23.5gの化合物24、融点：105℃
23.5gの化合物24を200mlの水に溶かし、400mlのジエチルエーテル中20.0g(0.103mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンと混合した。反応混合物を10℃に冷却後、50.0g(0.499mol)の炭酸カリウムをバッチ式で添加した。混合物を-5℃で1時間、0℃1時間撹拌してから周囲温度に温めた。水相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。
収量：36.9gの化合物25
【００６３】
20.0gの化合物25を280mlの氷酢酸に溶かし、70℃に加熱した。熱源を除去後、17gの鉄を添加した。温度が100℃に上昇したら、この温度で混合物を30分間撹拌した。
次いで、混合物を温めながらろ過し、ろ液を蒸発させて濃縮した。残留物を300mlのジクロロメタンと30mlの32% HClと混ぜ合わせ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を水とアンモニア水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで抽出した。
収量：10.5gの化合物26、融点：182℃〜185℃
2.7gの化合物26と2.5mlのヨウ化メチルを27mlのDMAに入れ、-10℃に冷却した。0.45gのNaH、鉱油中60%の分散系を添加し、30分間-5℃で撹拌した。次いで、10gの氷と5mlの2N HClを加え、混合物を蒸発させて濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、シリカゲルを通してろ過した。
収量：3.0gの化合物27(油)
1H-NMR (250 MHz): = 7.67 (1H, s), 4.32-4.07 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 0.95 (m, 6H).
【００６４】
実施例171の合成
0.28gの化合物27、0.9mLのスルホラン及び0.22gのpアミノ安息香酸-ベンジルアミドを0.5時間170℃で撹拌してから混合物をエーテルと混ぜ合わせ、結晶をろ過した。生成物をエタノールから再結晶させた。
収量：0.15g、融点：228-240℃(黄色がかった結晶)
下表１に列挙した式(I)の化合物は、上述した方法と同様に得られる。
表１で用いられる略号X2、X3、X4、X5及びX6は、それぞれ対応する基R2、R3、R4、R5及びR6の代わりに表１で示される一般式中の位置への結合を表す。
【００６５】
【表１】
2005501904.tif 000029
【００６６】
【表２】
2005501904.tif 000030
【００６７】
【表３】
2005501904.tif 000031
【００６８】
【表４】
2005501904.tif 000032
【００６９】
【表５】
2005501904.tif 000033
【００７０】
【表６】
2005501904.tif 000034
【００７１】
【表７】
2005501904.tif 000035
【００７２】
【表８】
2005501904.tif 000036
【００７３】
【表９】
2005501904.tif 000037
【００７４】
【表１０】
2005501904.tif 000038
【００７５】
【表１１】
2005501904.tif 000039
【００７６】
【表１２】
2005501904.tif 000040
【００７７】
【表１３】
2005501904.tif 000041
【００７８】
【表１４】
2005501904.tif 000042
【００７９】
【表１５】
2005501904.tif 000043
【００８０】
【表１６】
2005501904.tif 000044
【００８１】
【表１７】
2005501904.tif 000045
【００８２】
【表１８】
2005501904.tif 000046
【００８３】
【表１９】
2005501904.tif 000047
【００８４】
【表２０】
2005501904.tif 000048
【００８５】
【表２１】
2005501904.tif 000049
【００８６】
【表２２】
2005501904.tif 000050
【００８７】
【表２３】
2005501904.tif 000051
【００８８】
【表２４】
2005501904.tif 000052
【００８９】
【表２５】
2005501904.tif 000053
【００９０】
【表２６】
2005501904.tif 000054
【００９１】
【表２７】
2005501904.tif 000055
【００９２】
【表２８】
2005501904.tif 000056
【００９３】
【表２９】
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【００９４】
【表３０】
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【００９５】
【表３１】
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【００９６】
【表３２】
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【００９７】
【表３３】
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【００９８】
【表３４】
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【００９９】
【表３５】
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【０１００】
【表３６】
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【０１０１】
【表３７】
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【０１０２】
【表３８】
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【０１０３】
【表３９】
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【０１０４】
【表４０】
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【０１０５】
【表４１】
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【０１０６】
【表４２】
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【０１０７】
【表４３】
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【０１０８】
【表４４】
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【０１０９】
明らかなように、一般式(I)の化合物は、治療分野におけるその広範な用途を特徴とする。特に、特異的細胞周期キナーゼの阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖のみならず、例えば、内皮細胞のような他の細胞の増殖に及ぼす阻害効果が役割を果たす当該用途について言及すべきである。
【０１１０】
FACS分析によって実証できるように、本発明の化合物によってもたらされる増殖阻害は、特に細胞周期のG2/M期における細胞の停止で媒介される。細胞は、使われる細胞に関係なく、細胞周期のプログラム細胞死が開始されるこの期中特定長さの時間に停止する。細胞周期のG2/M期中の停止は、例えば特異的細胞周期キナーゼの阻害によって誘発される。スキゾサッカロミセス・ポンベ又はクセノプスのようなモデル生物の研究、或いはヒト細胞の調査から、G2期から有糸分裂への変化は、CDK1/サイクリンBキナーゼによって制御されることが分かった(Nurse, 1990)。“有糸分裂促進因子”(MPF)としても知られるこのキナーゼは、例えば核層、キネシン様運動タンパク質、コンデンシン(condensins)及びゴルジマトリックスタンパク質のような、核膜の分解、中心体分離、有糸分裂紡錘体装置の形成、染色体凝縮及びゴルジ装置の分解で重要な役割を果たす多くのタンパク質をリン酸化し、それによって制御する(Nigg. E., 2001)。温度感受性CDK1キナーゼ突然変異体を有するマウス細胞系は、温度上昇後、G2/M期中にCDK1キナーゼの迅速な分解とその後の停止を示す(Th´ngら, 1990)。例えばブチロラクトンのようなCDK1/サイクリンBに対するインヒビターによるヒト腫瘍細胞の治療もG2/M期中の停止とその後のアポトーシスをもたらす(Nishioら, 1996)。G2及び有糸分裂期に関与する他のキナーゼは、中心体の成熟、ホスファターゼCdc25Cの活性化、及び分裂後期促進複合体の活性化の原因であるポロ様キナーゼ1(Plk1)である(Gloverら, 1998, Qianら, 2001)。Plk1抗体の注入は、非形質転換細胞のG2停止をもたらす一方、有糸分裂期に腫瘍細胞が停止する(Lane及びNigg, 1996)。さらに、タンパク質キナーゼオーロラBは、有糸分裂への突入時に必須の機能を有すると述べられている。オーロラBは、ヒストンH3をSer11でリン酸化し、ひいては染色体凝縮を惹起する(Hsu, J.Y.ら, 2000)。しかし、G2/M期の特異的細胞周期停止は、例えばCdc25Cのような特異的ホスファターゼの阻害によっても誘発され得る(Russell及びNurse, 1986)。欠損cdc25遺伝子を有する酵母菌はG2期に停止するが、cdc25の過剰発現は、有糸分裂期への早期突入につながる(Russell及びNurse, 1987)。しかし、G2/M期における停止は、特定の運動タンパク質、例えばEg5のようないわゆるキネシンの阻害によって(Mayerら, 1999)、或いは微小管を安定化又は不安定化する薬剤(例えばコルヒチン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン)によっても誘発され得る(Schiff及びHorwitz, 1980)。
【０１１１】
生物学的特性を考えると、本発明の一般式Iの化合物、その異性体及びその生理的に許容性の塩は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする病気の治療に好適である。
このような病気としては、例えば：ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍；皮膚疾患(例えば乾癬)；骨疾患；循環器病(例えば、再狭窄及び肥大)が挙げられる。本発明の化合物は、放射線、UV治療及び／又は細胞静止治療によって引き起こされる細胞のDNAに対する損傷から増殖性細胞(例えば、毛髪、腸、血液及び前駆細)を保護するためにも適する(Davisら, 2001)。
この新規化合物は、上記病気の予防、短期又は長期治療のため、同じ効能、例えば細胞静止に使用される他の活性物質と組み合せて使用することもできる。
【０１１２】
本発明の化合物の活性は、培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性試験及び／又は例えばHeLaS3細胞についてのFACS分析で決定した。両試験法で、本化合物は、良いから非常に良い活性、すなわち、例えばHeLaS3細胞毒性試験で5μmol未満、通常1μmol未満のEC50値を示した。
【０１１３】
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性の測定
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性を測定するため、Ham´s F12培地(Life Technologies)と10%胎児ウシ血清(Life Technologies)中で子宮頚癌腫瘍細胞系HeLaS3の細胞(American Type Culture Collection (ATCC)から入手)を培養し、対数増殖期に収集した。次いで、HeLaS3細胞を96-ウェルプレート(Costar)に1000細胞/ウェルの密度で入れ、インキュベーター内で一晩中インキュベートし(37℃かつ5%CO2)、各プレート上の6つのウェルは培地のみ充填した(3ウェルは培地の対照として、3ウェルは還元したAlamarBlueと共にインキュベーション)。活性物質を種々の濃度で細胞に添加した(DMSOに溶解；最終濃度：1%)(各場合に３通りの測定)。72時間のインキュベーション後、20μlのAlamarBlue(AccuMed International)を各ウェルに添加し、さらに7時間細胞をインキュベートした。対照として、20μlの還元したAlamar Blue(30分間加圧滅菌したAlamarBlue試薬)を3つのウェルに添加した。7時間のインキュベーション後、個々ウェル内のAlamarBlue試薬の変色をPerkin Elmer蛍光分光光度計で測定した(励起530nm、発光590nm、スリット15、積分時間0.1)。反応したAlamarBlue試薬の量は、細胞の代謝活性に相当する。対照(インヒビターのないHeLaS3細胞)のパーセンテージとして相対的な細胞活性を計算し、50%まで細胞活性を阻害する活性物質濃度(IC50)を得た。この値は、対照値(培地対照)を補正する個々の3測定値の平均から計算した。
【０１１４】
FACS分析
ヨウ化プロピジウム(PI)は化学量論的に二本鎖DNAに結合するので、細胞周期のG1、S及びG2/M期における細胞DNA含量に基づいた細胞の割合の決定に好適である。G0及びG1期の細胞は二倍体DNA含量(2N)を有するのに対し、G2又は有糸分裂期の細胞は4N DNA含量を有する。PI染色では、例えば、75cm2の細胞培養フラスコ上に40万個のHeLaS3細胞を接種し、24時間後、対照として1%のDMSOを添加するか、或いは該物質を種々の濃度(1%のDMSO中)で添加した。細胞を24時間該物質又はDMSOと共にインキュベート後、細胞を2回PBSで洗浄し、トリプシン/EDTAで引き離した。細胞を遠心分離機にかけ(1000rpm、5分、4℃)、細胞ペレットを2回PBSで洗浄後、細胞を0.1mlのPBSに懸濁させた。次いで、細胞を80%のエタノールと共に16時間4℃、又は代わりに2時間-20℃で固定した。固定細胞(106細胞)を遠心分離機にかけ(1000rpm、5分、4℃)、PBSで洗浄してから再び遠心分離機にかけた。細胞ペレットを0.25%PBS中の2mlのTriton X-100に懸濁させ、5分間氷上でインキュベート後、5mlのPBSを添加し、混合物を再び遠心分離機にかけた。細胞ペレットを350μlのPI染色溶液(0.1mg/mlのRaze A、1×PBS中10μg/mlのヨウ化プロピジウム)に再懸濁させた。染色緩衝液と共に細胞を20分間暗所でインキュベート後、FACSスキャン用試料測定容器に移した。DNA測定は、Becton Dickinson FACS Analyzer内、アルゴンレーザー(500mW、発光488nm)、及びDNA Cell Quest Program(BD)で行った。帯域フィルター(BP 585/42)で対数PI蛍光を測定した。Becton DickinsonのModFit LTプログラムで細胞周期の個々の期中の細胞集団を数量化した。
【０１１５】
一般式(I)の化合物は、それ単独又は本発明の他の活性物質と併用することができ、任意に他の生理学的に活性な物質と共に用いてもよい。好適な製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び点滴用溶液、シロップ剤、エマルジョン又は分散性粒子が挙げられる。各場合、製薬的に活性な化合物の量は、全組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、すなわち以下で与えられる用量範囲を達成するのに十分な量である。規定用量は、必要ならば１日数回与えてもよい。
好適な錠剤は、例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような崩壊剤、デンプン若しくはゼラチンのようなバインダー、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルのような遅延放出用薬剤と混合して得られる。錠剤は、数層を含んでもよい。
【０１１６】
従って、被覆錠剤は、錠剤と同様に製造したコアを、錠皮用に一般に用いられる物質、例えばコリドン(collidone)又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、或いは不適合を防止するため、コアは、多層から成ってもよい。同様に、錠皮が多層から成り、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を実現することもできる。
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラメイト、グリセロール又は糖のような甘味料、及び風味賦活剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出液のような香料を含んでよい。それらは、カルボキシメチルセルロースのような懸濁液アジュバント若しくは増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤、又はpヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含んでもよい。
【０１１７】
注射及び点滴用溶液は、普通の方法、例えば、pヒドロキシベンゾエートのような保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加し、任意にエマルジョン及び／又は分散剤を用い、希釈剤として水を使用する場合は可溶化剤若しくは補助溶媒として有機溶媒を用い、注射剤バイアル若しくはアンプル又は点滴用ビンに移して調製することができる。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性キャリヤーと混合し、かつゼラチンカプセル中に詰めて調製することができる。
好適な座剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体のようなこの目的のために与えられるキャリヤーと混合して調製することができる。
好適な賦形剤は、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)のような製薬的に許容性の有機溶媒、植物起源の油(例えば、落花生又はゴマ油)、単-若しくは多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、例えば天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散性シリカ及びシリケート)、糖(例えば、グルコース、ラクトース及びデキストロース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びドデシル硫酸ナトリウム)でよい。
【０１１８】
製剤は、普通の方法で投与してよく、好ましくは経口又は経皮経路、特に好ましくは経口経路で投与することができる。経口投与される場合、錠剤は、当然に上述したキャリヤーに加え、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の添加剤と共に、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を含むことができる。ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤を用いて錠剤を生成することもできる。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記賦形剤に加え、種々の風味賦活剤又は着色剤と併用することができる。非経口用途では、活性物質の溶液は、適切な液状キャリヤー物質を用いて調製することができる。
静脈内用途の投与量は、１時間当たり1〜1000mg、好ましくは１時間当たり5〜500mgである。
しかし、体重又は投与方法、該薬物に対する該個体の反応、使用される製剤の性質及び投与される時間又は間隔によって、規定量からはずれることが必要な場合もある。従って、ある場合には上記最少量未満の使用で十分なことがあり、一方他の場合には、規定の上限を超えなければならないこともある。大量投与する場合は、１日を通じて単用量を数回投与することが賢明かもしれない。
【０１１９】
以下の製剤例は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を制限しない。
調合製剤の例
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微細活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混ぜ合わせる。混合物をふるい、次いでポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化し、乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるい、一緒に混ぜ合わせる。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を作る。
【０１２０】
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微細活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混ぜ合わせ、混合物をふるい、残りのコーンスターチと水を合わせて顆粒を形成し、乾燥してふるう。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加え、混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を作る。
【０１２１】
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活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしでろ過し、無菌条件下ろ液をアンプルに移し、殺菌かつ融合封鎖する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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