(57)【要約】本発明は、α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的であるα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩による感覚運動ゲーティングの欠損による障害および状態の症状の治療のための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
感覚運動ゲーティングの欠損に関連する障害および状態の症状を治療するための医薬の製造における、α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の使用。
【請求項２】
症状が幻覚、妄想、気分倒錯、動揺、精神病性の認知障害、社会的引きこもり、および／または喫煙またはアルコールまたは薬物乱用の中止に伴う離脱症状である請求項１記載の使用。
【請求項３】
症状が幻覚である請求項１記載の使用。
【請求項４】
症状が妄想である請求項１記載の使用。
【請求項５】
症状が気分倒錯である請求項１記載の使用。
【請求項６】
症状が動揺である請求項１記載の使用。
【請求項７】
症状が精神病性の認知障害である請求項１記載の使用。
【請求項８】
症状が社会的引きこもりである請求項１記載の使用。
【請求項９】
障害または状態が、統合失調症、強迫性障害、トゥーレット症候群、眼瞼痙攣および他の焦点失調症、精神病による側頭葉癇癪、薬物性精神病、ハンチントン病、パーキンソン病、性ホルモンのレベルの変動による障害、またはパニック障害である請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の使用。
【請求項１０】
障害が統合失調症である請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の使用。
【請求項１１】
障害が強迫性障害である請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の使用。
【請求項１２】
障害がトゥーレット症候群である請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の使用。
【請求項１３】
α２Ｃ−アドレナリン受容体に選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストの投与がほかの精神病薬の投与と組み合せられる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の使用。
【請求項１４】
哺乳類がヒトである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３記載の使用。
【請求項１５】
哺乳類が動物である請求項１、２、３、４、５、６、７、８または１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は感覚運動ゲーティングの欠損（defict）に関連する障害および状態の症状の治療方法に関する。より詳細には、その方法において、治療上有効な量の、α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩が、その治療を必要とする哺乳類に投与される。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景を説明するために、特に実施に関する追加的な詳細を提供するために本明細書に使用される刊行物およびほかの文献は、参考文献として組み込まれる。
【０００３】
驚愕反射は、突然の聴覚の刺激により顕在化される骨格筋系の潜伏時間の短い応答である。驚愕応答のプレパルス−抑制（ＰＰＩ）は、驚愕刺激の前に短時間与えられる低い強度の非驚愕性刺激（プレパルス）によって生じる驚愕応答の減少を意味する。ＰＰＩは、感覚運動ゲーティングの作動可能尺度（operational measure）として使用することができ、ラットやヒトなどのすべての哺乳類に存在すると思われる（Swerdlow, N.R. et al., The Archives of General Psychiatry 51 (1994) 139-154）。感覚運動ゲーティング、すなわちＰＰＩの欠損は、ある種の神経精神疾患（たとえば、統合失調症、強迫性障害、トゥーレット症候群、眼瞼痙攣およびほかの焦点失調症（focal dystonias）、精神病による側頭葉癇癪、薬物性精神病（Braff, D.L. et al., Psychopharmacology(Berl) 156 (2-3) (2001) 234-258）、ならびにパニック障害（Ludewig, M.S. et al., Depression and Anxiety 15 (2002) 55-60）など）の患者の亜群において観測される。これらのＰＰＩの欠損は、ｄ−アンフェタミンまたはフェンシクリジン（ＰＣＰ）などの精神刺激薬により動物で引き起こされ、いくつかの抗精神病薬により逆転されることができる。ＰＰＩモデルは、高い予測的妥当性を保持することが示されており、したがって、新規な治療薬の開発において広く使用されている（Swerdlow, N.R. et al., The Archives of General Psychiatry 51 (1994) 139-154）。すべてではないがいくつかの抗精神病薬は、それ自体、弱いＰＰＩ促進効果も有している。ＰＰＩがＣＮＳにおいて調節されているその機序は複雑であり、部分的にしか理解されていない。
【０００４】
α２−アドレナリン受容体は、３つの遺伝子によりコードされる３つのサブタイプ（α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ）を含み、ノルエピネフリンの中枢神経系（ＣＮＳ）作用の多くを仲介し、ノルエピネフリンのみならず、いくつかの他の神経伝達物質の放出を制御する。α２−アドレナリン受容体は、様々な神経精神疾患において変調する役割（modulatory role）を有することが示唆されているが、ＣＮＳ疾患の新規治療薬の開発におけるそれらの重要性、特に各α２−受容体サブタイプの役割は、α２−アドレナリン受容体の各サブタイプに対する選択的リガンドが利用可能でないためあまり知られていない。しかしながら、ＣＮＳ疾患におけるα２−サブタイプの重要性については、いくつかの仮説がα２−サブタイプの発現を遺伝的に改変したマウスを用いた研究により得られており、このことがα２−サブタイプ選択的リガンドの可能な作用に関する新しい仮説を産んでいる（MacDonald. E. et al., Trends Pharmacol. Sci. 18 (1997) 211-219; Scheinin, M. et al., Life Sci 68 (19-20) (2001) 2277-85）。
【０００５】
サブタイプ非選択的α２−アドレナリン受容体アゴニストは驚愕反射を低下させ、アンタゴニストは驚愕反射を高めることが知られている。しかしながら、感覚運動ゲーティング現象に対する（すなわち、驚愕反射のプレパルス抑制に対する）α２−アゴニストまたはアンタゴニストの作用は明らかでなく、一般的な結論は、ＰＰＩは変わらないというものであるが、その説明は驚愕それ自体に対するα２−薬の作用により混乱している（Geyer, M.A. et al., Psychopharmacology (Berl) 156 (2-3) (2001) 117-154）。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、感覚運動ゲーティングの欠損により特徴付けられる疾患および状態の症状のための新規な治療可能性を提供することである。本発明は、サブタイプ非選択的α２−アドレナリン受容体アンタゴニストではなく、サブタイプ選択的α２Ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニストが、特に正常に機能している感覚運動ゲーティングが精神刺激薬であるフェンシクリジン（ＰＣＰ）によって乱される場合に、感覚運動ゲーティング（すなわち、驚愕反射のプレパルス抑制）自体を高める方法を記載する。
【０００７】
本発明のさらなる目的と利点は、以下の記載においてある程度述べられ、ある程度はその記載から自明であり、また、それらは本発明の実施により確認され得る。本発明の目的および利点は、特に特許請求の範囲に指摘されている要件および組み合わせにより実現および達成されるであろう。
【０００８】
前述の一般的記載および以下の詳細な説明は、もっぱら例示的で説明的なものであり、特許請求の範囲に記載した本発明を制限するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、ヒトおよび動物などの哺乳類における感覚運動ゲーティングの欠損に関連する障害および状態の症状を治療するための新規な治療的アプローチに関する。以下に提示される結果は、サブタイプ非選択的α２−アドレナリン受容体アンタゴニストではなく、サブタイプ選択的α２Ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニストが感覚運動ゲーティング（すなわち、驚愕反射のプレパルス抑制）それ自体を高めるということを示している。
【００１０】
以前の研究（Sallinen, J. et al., J. Neurosci. 18 (1998) 3035-42）においては、α２Ｃ−ノックアウト変異がＰＰＩの弱体化と関係付けられ、一方α２Ｃ−過剰発現はＰＰＩの増加を証明した。したがって、α２Ｃ−サブタイプ選択的薬物が感覚運動ゲーティングの欠損に関連する障害において治療的価値を有し得るということが推測された。新規な選択的α２Ｃ−アンタゴニストである、アクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミン（ＪＰ−１３０２）は、現在、感覚運動ゲーティングの欠損に関連する障害においてその治療的価値を試験されている。トランスジェニックマウスを用いた以前の研究は、α２Ｃ−アゴニスト（アンタゴニストではなく）がＰＰＩを高めるであろう（α２Ｃの過剰発現がＰＰＩを高めたため）ことを示唆していたので、α２Ｃ−アンタゴニストで得られた結果は、予想外のものとなった。また、α２Ｃ−アンタゴニストであるアクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミン（ＪＰ−１３０２）の作用の程度は、驚くべきものとみなすことができ、観測された作用は理論的な根拠にもとづいて予想することができないものであった（遺伝的に改変されたα２Ｃ−発現は、ＰＣＰにより乱されたＰＰＩに影響しなかった。Sallinen, J. et al., J. Neurosci. 18 (1998) 3035-42）。
【００１１】
α２−アンタゴニストの驚愕反射およびそのプレパルス抑制に対する作用を研究するために、驚愕研究用に設計された検査システム（SR-LAB、サンディエゴ  インスツルメント、ＣＡ、ＵＳＡ）で聴覚の驚愕応答性およびＰＰＩを測定する２０分前に、ラットの各群（ｎ＝１０／群）をα２Ｃ−アンタゴニストまたはビヒクルで前処置した。次の実験では、ＰＣＰ−誘導性ＰＰＩ崩壊に対するα２−アドレナリン受容体サブタイプ選択的α２Ｃ−アンタゴニストおよび／またはサブタイプ非選択的アンタゴニストであるアチパメゾール（Haapalinna, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 356 (1997) 570-582）の作用を調べた。アンタゴニストは驚愕測定の開始２０分前に、ＰＣＰまたはビヒクルは１０分前に投与した。方法のその他の点はSallinen, J. et al., J. Neurosci. 18 (1998) 3035-42に記載された手法に対応する。
【００１２】
受容体サブタイプ選択的α２Ｃ−アンタゴニストであるアクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミン（ＪＰ−１３０２）は、驚愕反射自体には影響を与えず、用量依存的にそして効果的にＰＰＩを増加させるということが見出された（図１ＡおよびＢ）。α２Ｃ−アンタゴニストの作用は、ＰＣＰの存在下において特にはっきりと見られた（図２ＡおよびＢ）。図２ＡおよびＢでは、特異的で強力なα２−アンタゴニストであるアチパメゾール（α２−アドレナリン受容体サブタイプに選択性を有さない）が、驚愕反射自体を有意に増加したが、ＰＰＩ現象に対する作用はなかったということも示されている。このことは、α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプ選択的アンタゴニズムの有意性を指摘している。
【００１３】
本所見は、α２Ｃ−アドレナリン受容体選択的アンタゴニストが、感覚運動ゲーティングの欠損に関連する障害および状態の症状、特に感覚運動ゲーティングの欠損が感覚の氾濫（sensory flooding）および注意や知覚の機能障害を引き起こす認識の断片化をもたらす障害および状態の症状を治療するために使用できるということを示唆している。そのような障害および状態としては、統合失調症、強迫性障害、トゥーレット症候群、眼瞼痙攣およびほかの焦点失調症、精神病による側頭葉癇癪、薬物性精神病（たとえば、ドーパミン作動薬の連用（chronic use）による精神病）、ハンチントン病、パーキンソン病、性ホルモンのレベルの変動による障害（たとえば月経前症候群）、ならびにパニック障害があげられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
さらに、前記症状（通常前記障害または状態に関連する）としては、幻覚、妄想、気分倒錯、動揺（agitation）、精神病性の認知障害（思考および言語の欠落など）、社会的引きこもり、ならびに喫煙もしくはアルコールまたは薬物乱用の中止に伴う離脱症状（せん妄など）などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
これらの症状は、たとえば飼い主から引き離している（withdrawal）間、または輸送中などの特別な事態に動物においても見られる可能性がある。
【００１６】
さらに、本発明は、哺乳類における感覚運動ゲーティングの欠損に伴う症状および状態の症状の治療のための医薬の製造におけるα２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の使用に関する。
【００１７】
本発明の目的上、用語「治療」は、障害または状態の症状を改善または軽減するための治療、ならびに症状の進行または悪化を防止するための治療を意味する。
【００１８】
本発明の目的上、用語「α２Ｃ−選択的アンタゴニスト」または「α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト」は、α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプを除いて、ほかのα２−アドレナリン受容体サブタイプに対してほかの主要な親和性をもたない化合物を意味する。したがって、そのα２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、ほかのα２−アドレナリン受容体サブタイプより少なくとも１０倍以上α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的であるべきである。
【００１９】
さらに、感覚運動ゲーティングの欠損が現れうる状態で使用される他の精神病薬（psychiatric medication）と組み合せたα２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用は、従来の治療剤単独に対して耐性な患者への効果的な治療を提供すること、または該従来の治療剤に相乗作用を与えることのいずれかにより治療的に有益であろう。そのような精神病薬としては、抗不安薬、抗うつ薬、または抗精神薬など感覚運動ゲーティングの欠損に対する作用を必要としない薬剤があげられるが、それらに限定されるものではない。
【００２０】
α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストともう１つの化合物とは、好ましくは同じ治療期間中に患者に投与されるべきである。最も好ましくは、α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストともう１つの化合物とは同時に投与されるべきである。特に好ましい実施態様によれば、これらの化合物は同じ投薬形態により投与される。
【００２１】
そのような複合療法は、その化合物の少ない用量での使用を可能とし、それにより、それらの起こりうる鎮静作用、運動機能性に与えるそれらの妨害、および降圧作用などのほかの副作用を実質的に低減するであろう。
【００２２】
本発明の目的上、α２Ｃ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は、様々な経路で投与することができる。典型的な投与経路は、経口、経皮、経粘膜、および非経口経路であるが、これらに限定されるものではない。当業者は、本発明の方法に適した剤形を認識するであろう。
【００２３】
本発明により、哺乳類に投与されるべき薬剤の正確な量は、投与される化合物、患者の一般的な状態、治療すべき状態、望ましい治療持続期間、哺乳類の種類、投与方法および投与経路などの当業者に既知の非常に多くの因子によって決定される。サブタイプ選択的α２Ｃ−アンタゴニストについては、通常の日用量は、１から５００ｍｇ、好ましくは１０から３０ｍｇであり、１から４の個別投与量に分けられ得る。
【００２４】
当業者は、本出願に記載された実施態様は、発明の概念から逸脱することなく修正できることを理解するであろう。当業者は、本発明は、特定の開示した実施態様に限定されるものではなく、本発明の精神および目的の範囲内である実施態様への変更をも網羅することを意図するということも理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ＡおよびＢは、ラットにおける驚愕反射とそのプレパルス抑制に対する、選択的α２Ｃ−アンタゴニストであるアクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミン（ＪＰ−１３０２）（国際公開第０１／６４６４５号パンフレット）の作用を示す。選択的α２Ｃ−アンタゴニストは、プレパルスなしの極めて強いパルスへの驚愕応答性に著しい影響を与えることなく、感覚運動ゲーティング（プレパルス抑制％）を高めた。アスタリスクは、ビヒクルと治療群との間の有意差、ｐ＜０．０５を意味する（一方向ＡＮＯＶＡおよびＬＳＤ事後検定（post hoc test））。
【図２】ＡおよびＢは、事前に精神刺激薬フェンシクリジン（ＰＣＰ）で処置したラットにおける驚愕反射とそのプレパルス抑制に対するα２Ｃ−アンタゴニストであるアクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミン（ＪＰ−１３０２）およびα２−アドレナリン受容体サブタイプ非選択的α２−アンタゴニストであるアチパメゾールの作用を示す。ＰＣＰは、明らかにＰＰＩを乱し、これはサブタイプ選択的α２Ｃアンタゴニストにより効果的に中和されたが、受容体サブタイプ非選択的α２−アンタゴニストであるアチパメゾールでは中和されなかった。アスタリスクは、ビヒクル（veh）＋ＰＣＰと他の治療群との間の統計的比較における有意差を意味する。*ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１（一方向ＡＮＯＶＡおよびＬＳＤ事後検定）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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