(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2005509627.tif 000145(I)、の置換ピペラジンシクロヘキサンカルボキサミド類、それらの製造方法、および医薬、特に心血管の疾患の予防および／または処置のためのそれらの使用。
2005509627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005509627.tif 000132
（Ｉ）、
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４、*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４、*ＳＯ２‐Ｒ４、*Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ５Ｒ６または*Ｃ（＝Ｏ）‐ＯＲ７の基を表し、
ここで、
*は、結合点を表し、
ａは、０、１、２または３を表し、
Ｒ４は、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、任意に（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたはヒドロキシルによって置換される（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［そこでは、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、スルファモイル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシカルボニル、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環（ここで、Ｎは水素、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）‐シクロアルキルによって置換される）、または、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（その鎖が酸素原子または硫黄原子によって、またはＮＨ基によって中断されることができ、そしてそれは、その一部について、ヒドロキシル、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環によって置換されることができ、ここで、Ｎは水素、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）‐シクロアルキルによって置換される）によって置換されることができる］
を表し、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
アダマンチル、（Ｃ１−Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が１または２酸素原子によって中断されることができ、そして、相互に独立して、多くて３回まで、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されることができる］、
（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル
［それは、相互に独立して、多くて３回まで、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、ヒドロキシルまたはオキソによって置換されることができる］、
または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環
［ここで、Ｎは、水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換される］
を表し、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和ヘテロ環
［それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの、さらなる多くて２ヘテロ原子を有し、そして、任意にヒドロキシル、オキソまたは、その一部についてヒドロキシルによって置換されることができる（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルによって置換される］
を形成し、
Ｒ７は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
アダマンチル、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が１または２酸素原子によって中断されることができ、そしてそれは、相互に独立して、多くて３回まで、ヒドロキシル、フェニル（その一部について、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたはシアノによって置換されることができる）、トリフルオロメチル、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されることができる］、
（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル
［それは、相互に独立して、多くて３回まで、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、ヒドロキシルまたはオキソによって置換されることができる］、
または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環
［ここで、Ｎは、水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換される］
を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が硫黄原子または酸素原子によってまたはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基によって中断されることができる］、
フェニル、ベンジルまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
Ｒ３は、式*ＣＨ２‐ＯＨまたは*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、*は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素または（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルを表し、
あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するＣＨ基と一緒に、式
【化２】
2005509627.tif 000133
ここで、＊は、結合点を表す、
の基を表す、
の化合物ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４、*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４または*Ｃ（＝Ｏ）‐ＯＲ７の基を表し、
ここで、
＊は、結合点を表し、
ａは、１を表し、
Ｒ４は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［そこでは、アリールおよびヘテロアリールは、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
Ｒ７は、フェニル
［相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、または（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
メチル
［フェニルまたは（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキルによって置換されることができる］、または、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル
を表し、
Ｒ２は、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
Ｒ３は、式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４または*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
ａは、１を表し、
Ｒ４は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
を表し、
Ｒ２は、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
Ｒ３は、式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素またはメチルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピペロニル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニル
［それらは、それらの一部について、相互に独立して、多くて２回までフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アセチルアミノ、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシまたはイソプロポキシによって置換されることができる］
を表し、
Ｒ２は、フェニル
［それは、任意に、結合点に対してパラ位のフッ素によって置換されることができる］
またはピリジルを表し、
そして、
Ｒ３は、式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項５】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐(４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化３】
2005509627.tif 000134
、
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチル]‐２‐(４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化４】
2005509627.tif 000135
、
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化５】
2005509627.tif 000136
、
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐［４‐（２,４‐ジフルオロベンゾイル）‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化６】
2005509627.tif 000137
、
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐｛４‐［（５‐メチル‐２‐チエニル）カルボニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７】
2005509627.tif 000138
、
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐｛４‐［（２‐ピロリル）カルボニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８】
2005509627.tif 000139
ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項６】
以下の立体化学的配座（Ｉａ）〜（Ｉｄ）
【化９】
2005509627.tif 000140
の１つを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下の立体化学的配座（Ｉｄ）
【化１０】
2005509627.tif 000141
を特徴とする、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１１】
2005509627.tif 000142
（ＩＩ）、
ここで、Ｒ１は、請求項１の記載と同様である、
の化合物に、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2005509627.tif 000143
（ＩＩＩ）、
ここで、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同様である、
の化合物を反応させるか、
あるいは、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１３】
2005509627.tif 000144
（ＩＶ）、
ここで、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同様である、
の化合物に、式（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）
Ｒ１‐Ｘ    （Ｖ）、
Ｒ５Ｒ６Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    （Ｖａ）、
Ｒ４‐（ＣＨ２）ａ−１‐ＣＨＯ    （Ｖｂ）、
ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６は上述の記載と同様であり、
ａは、１、２、または３を表し、そして、
Ｘは脱離基またはヒドロキシル基を表す、
の化合物を反応させることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項９】
疾患の予防および／または処置のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの助剤を含む医薬。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる活性化合物を含む医薬。
【請求項１２】
虚血症状関連の末梢および心血管疾患の予防および／または処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
冠状動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢性および動脈性閉塞症、血栓性血管閉塞、心筋梗塞および再灌流損傷などの心血管系の虚血性疾患の、急性および慢性処置のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換ピペラジンシクロヘキサンカルボキサミド類、それらの製造方法、および医薬におけるそれらの使用、特に心血管疾患の予防および／または処置のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
アデノシンは、特に限られた酸素供給を伴った、細胞を損傷する条件下に、例えば、虚血状態の場合に、細胞保護作用を有する内因性作用因子である。アデノシンは、非常に有効な血管拡張剤である。それは、虚血性「前処理」を上昇させ（R. Strasser、A. Vogt、W. Scharper、Z. Kardiologie 85、1996、79-89）、そして側副血管の成長を促進させることができる。例えば、心臓性または末梢性閉塞疾患の場合、それは酸素圧低下状態の下で放出される（W. Makarewicz「ヒトのプリンおよびピリミジン代謝」（Pyrimidine Metabolism in Man）、Plenum Press New York、11、1998、351-357）。従って、アデノシンは、虚血状態によって生起される結果に対して、例えば、血管拡張によって冠状血管または末梢の循環を増強させることによって、血小板凝集を阻害することによって、そして血管形成を刺激することによって保護する。全身的に投与されたアデノシンと比較して、アデノシン吸収阻害剤には、虚血状態に対する選択性の効用がある。さらに、全身的に投与されたアデノシンは、非常に短い半減期を有する。虚血性領域への循環を、それ以上、減少させることさえできる（「現象を盗め」(steal phenomenon)、L. C. Becker, Circulation 57、1978、1103-1110）ので、全身的に投与されたアデノシンは、望ましくない、強い全身性血圧降下を生じさせる。アデノシン吸収阻害剤は、虚血状態のために局所的に形成されるアデノシンの効果を増強させ、そしてこのように虚血性領域の血管を拡張するだけである。従って、経口または静注で投与されたアデノシン吸収阻害剤が、虚血性疾患の予防および／または処置するために使用できる。
【０００３】
さらに、アデノシン吸収阻害剤は、細胞によるアデノシンの再吸収を阻害することによりアデノシンの固有の効果を増強するので、それらには神経保護、抗痙攣、鎮痛および睡眠導入の潜在性の多様な兆候があった（K. A. Rudolphi et al., Cerebrovascular and Brain Metabolism Reviews 4, 1992, 364-369; T. F. Murray et al., Drug Dev. Res. 28, 1993, 410-415; T. Porkka-Heiskanen et al., Science 276, 1997, 1265-1268;「神経系におけるアデノシン」'Adenosine inthe Nervous System', Ed.：Trevor Stone、Academic Press Ltd. 1991, 217-227; M. P. DeNinno, Annual Reports in Medicinal Chemistry 33, 1998, 111-120）。
【０００４】
アデノシン吸収阻害剤として作用するフェニルシクロヘキサンカルボキサミド類は、例えば、ＷＯ００／０７３２７４に記載されていた。
【０００５】
従って、心血管の疾患の予防および／または処置のための新規物質を提供することが、本発明の目的である。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2005509627.tif 000003
（Ｉ）、
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４、*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４、*ＳＯ２‐Ｒ４、*Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ５Ｒ６または*Ｃ（＝Ｏ）‐ＯＲ７の基を表し、
ここで、
*は、結合点を表し、
ａは、０、１、２または３を表し、
【０００７】
Ｒ４は、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、任意に（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたはヒドロキシルによって置換される（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［そこでは、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、スルファモイル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシカルボニル、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環（ここで、Ｎは水素、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）‐シクロアルキルによって置換される）、または、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（その鎖が酸素原子または硫黄原子によって、またはＮＨ基によって中断されることができ、そしてそれは、その一部について、ヒドロキシル、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環によって置換されることができ、ここで、Ｎは水素、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）‐シクロアルキルによって置換される）によって置換されることができる］
を表し、
【０００８】
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
アダマンチル、（Ｃ１−Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が１または２酸素原子によって中断されることができ、そして、相互に独立して、多くて３回まで、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されることができる］、
（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル
［それは、相互に独立して、多くて３回まで、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、ヒドロキシルまたはオキソによって置換されることができる］、
または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環
［ここで、Ｎは、水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換される］
を表し、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和ヘテロ環
［それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの、さらなる多くて２ヘテロ原子を有し、そして、任意にヒドロキシル、オキソまたは、その一部について、ヒドロキシルによって置換されることができる（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルによって置換される］
を形成し、
【０００９】
Ｒ７は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
アダマンチル、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が１または２酸素原子によって中断されることができ、そしてそれは、相互に独立して、多くて３回まで、ヒドロキシル、フェニル（その一部について、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたはシアノによって置換されることができる）、トリフルオロメチル、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されることができる］、
（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル
［それは、相互に独立して、多くて３回まで、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、ヒドロキシルまたはオキソによって置換されることができる］、
または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環
［ここで、Ｎは、水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換される］
を表し、
【００１０】
Ｒ２は、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が硫黄原子または酸素原子によってまたはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基によって中断されることができる］、
フェニル、ベンジルまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
Ｒ３は、式*ＣＨ２‐ＯＨまたは*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、*は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素または（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルを表し、
あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するＣＨ基と一緒に、式
【化２】
2005509627.tif 000004
ここで、＊は、結合点を表す、
の基を表す、
の化合物ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明の化合物の塩は、本発明の物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理的に許容される塩である。特に好ましい塩の例示は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸の塩である。
【００１２】
塩は、また、本発明の化合物の生理的に許容される金属またはアンモニウムの塩でもあり得る。特に好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、さらにまた、アンモニアまたは有機アミン類、例えば、エチルアミン、ジ‐またはトリエチルアミン、ジ‐またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２‐フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩が例示される。
【００１３】
置換パターンに依存して、本発明の化合物は、影像および鏡像様（対掌体）である、あるいは、影像および鏡像様でない（ジアステレオマー）、立体異性体として存在することができる。本発明は、対掌体またはジアステレオマーの両方、ならびにそれらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体は、既知方法により、立体異性的に均一な成分に分離できる。
【００１４】
さらに、本発明はまた本発明の化合物のプロドラッグをも含む。本発明によれば、プロドラッグは、その一部について生物学的に活性でも非活性でもよいが、それは、生理学的条件下に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）対応する生物学的に活性の形態に変換できる、上述の式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００１５】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」は、固体または液体状態で、水による水和または溶媒分子による配位によって分子化合物または複合体を形成する、式（Ｉ）の化合物の形態である。水和物の例示は、セスキ水和物、一水和物、二水和物および三水和物である。本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物もまた等しく適切である。
【００１６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。ここで、塩素またはフッ素が好ましい。
【００１７】
（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキルは、１〜８炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表す。言及できる例示は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシルおよびｎ‐オクチルである。より小さい炭素原子数を有する対応するアルキル基、例えば、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、および（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルは、同様にこの定義に由来する。一般に、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルが好ましい。
【００１８】
その他のより複雑な置換基、例えば、モノ‐またはジ‐アルキルアミノまたはアルキルカルボニルアミノの対応する構成部分の意義も、また、この定義に由来する。
【００１９】
モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルアミノは、いずれの場合においても、１〜４炭素原子の、同一であるか異なる、１または２の直鎖または分枝のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。言及できる例示は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert‐ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ‐ジエチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルアミノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｎ‐プロピルアミノ、Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐ｎ‐プロピルアミノおよびＮ‐t‐ブチル‐Ｎ‐メチルアミノである。
【００２０】
（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルカルボニルアミノは、アミノ基を通して結合するアルキルカルボニル基を表す。好ましい例示として、アセチルアミノおよびプロパノイルアミノが言及できる。
【００２１】
（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキルは、３〜８炭素原子を有する環状アルキル基を表す。言及できる例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。より小さい炭素原子数を有する対応するシクロアルキル基、例えば、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキルまたは（Ｃ３‐Ｃ６）‐シクロアルキルは、同様にこの定義に由来する。好ましい例示は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２２】
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシは、１〜６炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を表す。言及できる例示は、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、tert‐ブトキシ、ｎ‐ペントキシおよびｎ‐ヘキソキシである。より小さい炭素原子数を有する対応するアルコキシ基、例えば、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシまたは（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルコキシは、同様にこの定義に由来する。一般に、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルコキシが好まれる。
【００２３】
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシカルボニルは、カルボニル基を通して結合する、１〜６炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を表す。好ましくは、１〜４炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシカルボニル基である。言及できる例示は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ‐ブトキシカルボニルである。
【００２４】
（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールは、６〜１０炭素原子を有する芳香族基を表す。言及できる例示は、フェニルおよびナフチルである。
【００２５】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールは、ヘテロ芳香族の環炭素を通して、適切な場合、ヘテロ芳香族の環窒素原子をも通して、結合する単環または二環式の、適切な場合、ベンズ縮合した、ヘテロ環（ヘテロ芳香族）を表す。言及できる例示は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンズイミダゾリルである。より小さいヘテロ原子数を有する対応するヘテロ芳香族、例えば、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有するそれらは、同様にこの定義に由来する。一般に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５または６員の芳香族ヘテロ環、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリルおよびチエニルが好ましい。
【００２６】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環は、環炭素原子または環窒素原子を通して結合する、飽和または部分的に不飽和ヘテロ環を表す。言及できる例示は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルである。好ましい例示は、飽和ヘテロ環、特にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルである。
【００２７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８つの異なる配座として存在することがあり得、そして以下の４つの異なる配座（Ｉａ）〜（Ｉｄ）が好ましい：
【化３】
2005509627.tif 000005
特に、配座（Ｉｄ）が好ましい。
【００２８】
好ましいのは、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４、*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４または*Ｃ（＝Ｏ）‐ＯＲ７の基を表し、
ここで、
＊は、結合点を表し、
ａは、１を表し、
Ｒ４は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［そこでは、アリールおよびヘテロアリールは、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
Ｒ７は、フェニル
［相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、または（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
メチル
［フェニルまたは（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキルによって置換されることができる］、または、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル
を表し、
Ｒ２は、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
Ｒ３は、式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す、
の化合物ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２９】
特に好ましいのは、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４または*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
ａは、１を表し、
Ｒ４は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
を表し、
Ｒ２は、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
Ｒ３は、式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素またはメチルを表す、
の化合物、ならびにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３０】
特に格別好ましいのは、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピペロニル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニル
［それらは、それらの一部について、相互に独立して、多くて２回までフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アセチルアミノ、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシまたはイソプロポキシによって置換されることができる］
を表し、
Ｒ２は、フェニル
［それは、任意に、結合点に対してパラ位のフッ素によって置換されることができる］
またはピリジルを表し、
そして、
Ｒ３は、式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は水素を表す、
の化合物、ならびにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３１】
以下の構造を有する化合物が、極めて格別に好ましい：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐(４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化４】
2005509627.tif 000006
、
【００３２】
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチル]‐２‐(４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化５】
2005509627.tif 000007
、
【００３３】
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化６】
2005509627.tif 000008
、
【００３４】
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐［４‐（２,４‐ジフルオロベンゾイル）‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化７】
2005509627.tif 000009
、
【００３５】
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐｛４‐［（５‐メチル‐２‐チエニル）カルボニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８】
2005509627.tif 000010
、
【００３６】
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]‐２‐｛４‐［（２‐ピロリル）カルボニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９】
2005509627.tif 000011
ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【００３７】
本発明は、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４、*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４、*ＳＯ２‐Ｒ４、*Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ５Ｒ６または*Ｃ（＝Ｏ）‐ＯＲ７の基を表し、
ここで、
*は、結合点を表し、
ａは、０、１、２または３を表し、
Ｒ４は、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［そこでは、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシカルボニル、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環（ここで、Ｎは水素、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキルによって置換される）、または（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（その鎖は酸素原子または硫黄原子によって、またはＮＨ基、によって中断されることができ、そして、それは、その一部について、ヒドロキシル、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロ環によって置換されることができ、ここで、Ｎは水素、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキルによって置換される）によって置換されることができる］
を表し、
【００３８】
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
アダマンチル、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が１または２酸素原子によって中断されることができ、そして、相互に独立して、多くて３回まで、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３‐Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されることができる］、
（Ｃ３−Ｃ８）‐シクロアルキル
［それは、相互に独立して、多くて３回まで、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、ヒドロキシルまたはオキソによって置換されることができる］、
または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環
［ここで、Ｎは、水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換される］、
を表し、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和ヘテロ環
［それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの、さらなる、多くて２ヘテロ原子を有し、そして、それは任意にヒドロキシル、オキソまたは、その一部について、ヒドロキシルによって置換できる（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルによって置換される］
を形成し、
【００３９】
Ｒ７は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］、
アダマンチル、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が１または２酸素原子によって中断されることができ、そして、相互に独立して、多くて３回まで、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）‐シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されることができる］、
（Ｃ３−Ｃ８）‐シクロアルキル
［それは、相互に独立して、多くて３回まで（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、ヒドロキシルまたはオキソによって置換されることができる］
または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環
［ここで、Ｎは水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換される］
を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル
［その鎖が硫黄原子または酸素原子によってあるいはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基によって中断されることができる］、
フェニル、ベンジルまたは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
【００４０】
Ｒ３は、式*ＣＨ２‐ＯＨまたは*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、*は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素または（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルを表し、
あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するＣＨ基と一緒に、式
【化１０】
2005509627.tif 000012
ここで、＊は、結合点を表す、
の基を形成する、
の化合物ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。
【００４１】
さらに好ましいのは、本発明の式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４または*（ＣＨ２）ａ‐Ｒ４の基を表し、
ここで、
＊は、結合点を表し、
ａは、１を表し、
Ｒ４は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールまたはヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
Ｒ２は、その鎖が硫黄原子もしくは酸素原子またはＳ（Ｏ）もしくはＳＯ２基によって中断されることができる（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて２ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール
［ここで、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキル、または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
そして、
【００４２】
Ｒ３は式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するＣＨ基と一緒に、式
【化１１】
2005509627.tif 000013
ここで、＊は、結合点を表す、
の基を形成する、
の化合物ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００４３】
特に好ましいのは、本発明の式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、式*Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ４の基を表し、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ４は、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群からの多くて３ヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、その一部について、相互に独立して、多くて３回まで、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルコキシによって置換されることができる］
を表し、
Ｒ２は、フェニル
［それは、任意に、結合点に対してパラ位のフッ素によって置換されることができる］
またはピリジルを表し、
そして、
Ｒ３は式*Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ８Ｒ９の基を表す、
ここで、＊は、結合点を表し、
Ｒ８およびＲ９は水素を表す、
の化合物、ならびにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００４４】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造法として、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１２】
2005509627.tif 000014
（ＩＩ）、
ここで、Ｒ１は上述と同様である、
の化合物に、式（ＩＩＩ）
【化１３】
2005509627.tif 000015
（ＩＩＩ）、
ここで、Ｒ２およびＲ３は上述と同様である、
の化合物を反応させるか、
あるいは、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１４】
2005509627.tif 000016
（ＩＶ）、
ここで、Ｒ２およびＲ３は上述と同様である、
の化合物に、式（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）
Ｒ１‐Ｘ    （Ｖ）、
Ｒ５Ｒ６Ｎ＝Ｃ＝Ｏ     (Ｖａ)、
Ｒ４‐（ＣＨ２）ａ−１‐ＣＨＯ    （Ｖｂ）、
ここで、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６は上述と同様である、
ａは、１、２または３であり、そして
Ｘは、適切な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表すか、またはヒドロキシル基を表す、
の化合物を反応させることのいずれかが、見出された。
【００４５】
適切である場合、製造法としてバリアント[Ａ]または[Ｂ]によって得られた式（Ｉ）の化合物に、続けて、例えば、酸を反応させて、対応する塩に変換できる。
【００４６】
本発明の製造法は、次の反応スキームによって典型的な方法として図示できる：
【化１５】
2005509627.tif 000017
【化１６】
2005509627.tif 000018
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）
【化１７】
2005509627.tif 000019
（ＶＩ）、
ここで、ＰＧは、アミノ保護基を表す、
の化合物に、所望により、塩基の存在下に、式(ＶＩＩ)
【化１８】
2005509627.tif 000020
（ＶＩＩ）、
ここで、Ｔは、（Ｃ１‐Ｃ８）‐アルキル、好ましくは、tert‐ブチルを表す、
の化合物を反応させて、式(ＶＩＩＩ)
【化１９】
2005509627.tif 000021
（ＶＩＩＩ）、
ここで、ＰＧおよびＴは、上述と同様である、
の化合物に変換させ、次いで、それは、アミノ保護基の除去によって、式（ＩＸ）
【化２０】
2005509627.tif 000022
（ＩＸ）、
ここで、Ｔは、上述と同様である、
の化合物に変換させ、そして、その後に、それは、式（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）
Ｒ１‐Ｘ    （Ｖ）、
Ｒ５Ｒ６Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    (Ｖａ)、
Ｒ４‐（ＣＨ２）ａ−１‐ＣＨＯ    （Ｖｂ）、
ここで、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６は上述と同様である、
ａは、１、２または３であり、そして
Ｘは、適切な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表すか、またはヒドロキシル基を表す、
を使用して、式（Ｘ）
【化２１】
2005509627.tif 000023
（Ｘ）、
ここで、
Ｒ１およびＴは上述と同様である、
の化合物に変換させ、最終的にエステル基の劈開によって、式（ＩＩ）の対応するカルボン酸を与えることによって、製造できる。
【００４８】
以下のスキームは、式（ＩＩ）の化合物を製造するためのこの一連の反応を示す：
【化２２】
2005509627.tif 000024
【００４９】
Ｒ１は、式*ＳＯ２Ｒ４の基を表す、
ここで、*およびＲ４は上述と同様である、
式（Ｘ）の化合物は、また、式(ＸＩ)
【化２３】
2005509627.tif 000025
（ＸＩ）、
ここで、Ｒ４は上述と同様である、
の化合物に式（ＸＩＩ）
【化２４】
2005509627.tif 000026
（ＸＩＩ）、
ここで、Ｔは上述と同様である、
の化合物を反応させて製造できる。
【００５０】
以下のスキームは、式（Ｘ）の化合物を製造するためのこの特異的な反応シーケンスを図示する：
【化２５】
2005509627.tif 000027
【００５１】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物からエステル基の劈開によって式(ＸＩＩＩ)
【化２６】
2005509627.tif 000028
（ＸＩＩＩ）、
ここで、ＰＧは上述と同様である、
の化合物に変換させ、そして、それは、次いで式（ＩＩＩ）の化合物に反応させると、式（ＸＩＶ)
【化２７】
2005509627.tif 000029
（ＸＩＶ）、
の化合物を生成させ、最終的に、アミノ保護基を除去して、式（ＩＶ）の対応するアミンを与える。
【００５２】
以下の図式は、式(ＩＶ)の化合物を製造するためのこの一連の反応図式を示す：
【化２８】
2005509627.tif 000030
【００５３】
それぞれのジアステレオマーおよび鏡像異性体は、鏡像異性体として、または、ジアステレオマーとしていずれかの純粋の出発原料を使用して、続いて慣用的な手法（例えば、ラセミ分割、キラルカラムによるクロマトグラフィー、その他）を用いて、生成したラセミ体の分離、あるいはその他、例えば、好ましくは式(ＶＩＩＩ)の化合物の段階で、シクロヘキシル環上の２置換基を転換させてトランス配座にするために、塩基の存在下に異性化することによって、対応して製造される。
【００５４】
上述の製造法は、一般に大気圧下に実行される。しかしながら、高い圧力下でまたは減圧下に（例えば、０.５〜５ｂａｒの範囲で）製造法を実施することもまた可能である。
【００５５】
本発明の文脈において、慣用的なアミノ保護基はペプチド化学において使用されるアミノ保護基である。
【００５６】
これらの好ましい例示は、ベンジルオキシカルボニル、３,４‐ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３,５‐ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２,４‐ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４‐メトキシベンジルオキシカルボニル、４‐ニトロベンジルオキシカルボニル、２‐ニトロ‐４,５‐ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert‐ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２‐ニトロベンジルオキシカルボニル、３,４,５‐トリメトキシベンジルオキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１,１‐ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２,２,２‐トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２‐トリクロロ‐tert‐ブトキシカルボニル、メンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４‐ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル‐９‐メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２‐クロロアセチル、２‐ブロモアセチル、２,２,２‐トリフルオロアセチル、２,２,２‐トリクロロアセチル、ベンゾイル、４‐クロロベンゾイル、４‐ブロモベンゾイル、４‐ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル、または、ベンジルオキシメチレン、ベンジル、メトキシベンジル、４‐ニトロベンジル、２,４‐ジニトロベンジル、トリチル、ジフェニルメチルまたは４‐ニトロフェニルである。第二アミンのための好適な保護基は、ベンジルオキシカルボニルおよびtert‐ブトキシカルボニルである。
【００５７】
アミノ保護基は、不活性溶媒、例えば、エーテル、ジオキサンおよびジクロロメタン中、加水素分解、酸性または塩基性の条件、好ましくは、酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用し、当然公知の方法にて取り除かれる。
【００５８】
製造法に適している溶媒は、反応条件下で変わらない慣用的な有機溶剤である。これらは、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、または鉱油留分、あるいはハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'‐ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンを含む。上述の溶媒の混合物を使用することもまた可能である。
【００５９】
製造法に適している塩基は、一般に、無機または有機の塩基である。これらは、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert‐ブトキシド、あるいは有機アミン、例えば、トリエチルアミンまたはヘテロ環類、例えば、１,４‐ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８‐ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ‐７‐エン（ＤＢＵ）、１,５‐ジアザビシクロ[４.３.０]ノン‐５‐エン（ＤＢＮ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノピリジン、Ｎ‐メチルピペリジンまたはＮ‐メチルモルホリンを含む。塩基として、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、またはそれらの水素化物、例えば、水素化ナトリウムを使用することもまた可能である。
【００６０】
生産工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、好ましくは、０〜＋１００℃の温度域にて、溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中で実施される。
【００６１】
アミド生成のために使用される好適な助剤は、所望により、さらなる助剤、例えば、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ‐ヒドロキシスクシニミドと組合せて、慣用的な縮合剤、例えば、Ｎ,Ｎ'‐ジエチル‐、Ｎ,Ｎ’‐ジプロピル‐、Ｎ,Ｎ'‐ジイソプロピル‐、Ｎ,Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ‐(３‐ジメチルアミノプロピル)‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはカルボニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾールまたは１,２‐オキサゾリウム化合物、例えば、２‐エチル‐５‐フェニル‐１,２‐オキサゾリウム３‐サルフェートまたは２‐tert‐ブチル‐５‐メチル‐イソキサゾリウム過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物、例えば、２‐エトキシ‐1‐エトキシカルボニル‐１,２‐ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロ炭酸イソブチルエステル、またはビス‐（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）ホスホリル クロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ‐トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、またはＯ‐（ベンゾトリアゾ‐ル‐１‐イル）‐Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ’‐テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２‐（２‐オキソ‐１‐（２Ｈ）‐ピリジル）‐１,１,３,３‐テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）またはＯ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'‐テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）であり、そして使用される塩基は、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または、有機塩基、具体的にトリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、Ｎ‐メチルピペリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。特に、ＥＤＣ、Ｎ‐メチルモルホリンおよび１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せが好ましい。
【００６２】
式（Ｖ）の化合物におけるＸが脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す場合、生産工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）および（ＩＸ）＋（Ｖ）→（Ｘ）は、特に、０〜１００℃の温度域、好ましくは、室温で、塩基、好ましくは、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、ジクロロメタン溶媒中において実行される。
【００６３】
Ｘがヒドロキシル基を表す場合、反応は、好ましくは、生産工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＶ）におけるアミド生成のために、上述した好適な反応条件下に、実行される。
【００６４】
イソシアネート（Ｖａ）による反応は、好ましくは、０〜１２０℃、特に０〜７０℃の温度で、トルエンまたはメチレンクロリド溶剤中で実施される。
【００６５】
アルデヒド（Ｖｂ）との反応は、好ましくは、０〜８０℃、特に０〜４０℃の温度で水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下に、メタノール、ジクロロメタンまたは１,２‐ジクロロエタン溶媒中で実行される。
【００６６】
生産工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、好ましくは、−７８〜＋２５℃、特に−７０〜−２０℃の温度で、塩基、特にｎ‐ブチルリチウム／Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'‐テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下に、テトラヒドロフラン溶媒中で実行される。
【００６７】
生産工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）および（ＸＩＶ）→（ＩＶ）のアミノ保護基の除去は、いずれの場合においても、標準条件下に実行される。ベンジル保護基の場合、その除去は、好ましくは、大気圧下に触媒として１０％パラジウム活性炭を使用する、水素化によって、エタノール溶媒中にて実行される。
【００６８】
生産工程（Ｘ）→（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩＩ）のカルボン酸エステルの加水分解は、慣用的な手段によって、不活性溶媒中にエステルを塩基で処理することによって、好ましくは、０〜＋１００℃の温度域で、実施され、ここで、最初に生成する塩に酸を処理することによって、遊離カルボン酸に変換される。ｔ‐ブチルエステルの場合、加水分解は、望ましくは、酸を使用して実行される。
【００６９】
カルボン酸エステルの加水分解に適している溶媒は、エステル加水分解のために慣用的である水または有機溶剤である。これらは、好ましくは、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール、あるいはエーテル類、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドである。言及される溶媒の混合物を使用することもまた可能である。好ましい例示は、水／テトラヒドロフランであり、そしてトリフルオロ酢酸による反応の場合、ジクロロメタンであり、さらに塩化水素による場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはジオキサンである。
【００７０】
適切な塩基は、加水分解のために好ましいアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウムである。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを使用することにある。
【００７１】
一般に、適切な酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩化水素、臭化水素および酢酸、または、必要に応じて、水を加えたそれらの混合物である。tert‐ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましく、そして、メチルエステルの場合、塩酸が好ましい。
【００７２】
加水分解を実行するときに、塩基または酸は、一般に、エステル１ｍｏｌに対して、１〜２００ｍｏｌ、好ましくは１.５〜４０ｍｏｌの量で使用される。
【００７３】
生産工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｘ）は、好ましくは、０〜１５０℃、特に６０〜１３０℃の温度で、塩基、特にＮ‐エチルジイソプロピルアミンの存在下に、アセトニトリル溶媒中で実施される。
【００７４】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、予知できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、特に疾患の予防および／または処置に適切である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは１以上の他の活性化合物と組合せて、様々な疾患、例えば、特に虚血関連の末梢および心血管系疾患の予防および／または処置、心血管系の虚血性疾患、具体的に冠状動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および動脈閉塞性疾患、血栓性血管閉塞、心筋梗塞および再灌流損傷の急性および慢性処置に適している。
【００７６】
さらに、脈管形成を増やすそれらの潜在性のため、それらは特に全ての閉塞性疾患の永久治療に適している。
【００７７】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、特に脳虚血、卒中、再灌流損傷、頭脳損傷、浮腫、痙攣、癲癇、呼吸停止、心停止、レイ症候群、脳血栓、塞栓症、腫瘍、出血、脳脊髄炎、脳水腫（hydroencephalitis）、脊髄損傷、手術後の脳損傷、緑内障に伴う網膜または視神経の損傷、虚血状態、酸素圧低下、浮腫または外傷の予防および／または処置に、さらにまた、分裂病、睡眠妨害および急性および／または慢性疼痛、そしてまた神経変性疾患の処置に、特に癌起因性疼痛および、例えば、糖尿病性神経障害、処置後の神経痛、末梢神経損傷の症例における慢性神経障害疼痛、中枢痛（例えば、脳虚血の結果として）および三叉神経痛、さらに他の慢性疼痛、例えば、腰痛、背痛またはリウマチ性疼痛の処置のために使用できる。
【００７８】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、高血圧および心不全、心筋炎、腎炎、膵臓炎、糖尿病性腎障害、浮腫の処置のために、そして、癌化学療法および抗ウイルス（例えば、ＨＩＶ）化学療法において核酸塩基、ヌクレオシドまたはヌクレオチド抗代謝剤の効果を強化するために使用できる。
【００７９】
本発明は、また、上述した症候群の予防および／または処置のための医薬を製造するために式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００８０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を使用して、上述した症候群の予防および／または処置のための方法に関する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の医薬の活性は、アデノシン‐吸収阻害剤としてそれらの作用によって説明されることができる。
【００８２】
本発明はさらに、好ましくは、１以上の薬学的に許容される助剤または担体と共に、少なくとも１つの式（Ｉ）化合物を含有してなる医薬および、上述した目的のためのそれらの使用を提供する。
【００８３】
全ての慣用的な投与方式、すなわち、経口、非経口、吸入、経鼻、舌下、直腸、局部的なもの、例えば、人工埋没材またはステント類、または外部的なもの、例えば、経皮的なものが、式（Ｉ）の化合物を投与するのに適している。非経口投与の場合、静脈内、筋肉内または皮下投与が、例えば、皮下の貯蔵所として、格別に言及される。好ましいのは経口または非経口投与である。
【００８４】
このために、活性化合物は単独または製剤の形で投与されることができる。内服に適している製剤は、なかでも、錠剤、カプセル、ペレット、糖衣錠、ピル、顆粒、固体および液体エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁液および溶液である。ここで、活性化合物は治療の効果が達成されるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、濃度として０.１〜１００重量％、特に０.５〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％にて存在することができる。活性化合物の濃度は、特に０.５〜９０重量％、存在しなければならない、すなわち、活性化合物は、定まった用量領域を達成するために十分な量で存在しなければならない。
【００８５】
このために、活性化合物は、それ自体公知の方法により慣用的な製剤に変換できる。これは、不活性で、非毒性の薬学的に適切な担体、助剤、溶媒、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を用いて達成される。
【００８６】
言及できる助剤の例示としては、水、非毒性有機溶剤、例えば、パラフィン類、植物油（例えば、胡麻油）、アルコール類（例えば、エタノール、グリセリン）、グリコール類（例えば、ポリエチレングリコール）、固体担体、具体的には、粉砕した天然または合成ミネラル（例えば、タルクまたはケイ酸塩）、糖類（例えば、ラクトース）、乳化剤、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、硫酸マグネシウム）が挙げられる。
【００８７】
内服の場合、勿論、錠剤はまた、充填剤、例えば、澱粉、ゼラチンなどと一緒に、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウムを含有してなることもできる。内服のための水性製剤は、さらに、風味相乗剤または着色剤を含むことができる。
【００８８】
非経口投与の場合、有効な効果を達成するために、約０.０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.００３〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが、一般に有利であると、判った。内服の場合、投与量は、約０.１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.３〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００８９】
これにもかかわらず、妥当であるならば、すなわち体重、投与のルート、活性化合物に対する個々の応答、製剤の種類および、投与が行われる時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することを、必要とすることができる。
【００９０】
本発明は、以下の非制限的な好適な実施例によって、例示される。
以下の実施例において、特に示されない限り、百分率は常に重量に基づき;部は重量部である。
【００９１】
Ａ 生理活性の評価
１.本発明の化合物によるラビット赤血球におけるアデノシン吸収阻害
アデノシン吸収系に影響する物質の能力は、機能的アデノシン吸収に関する物質の阻害効果を定量することによって検査される。
【００９２】
機能的アデノシン吸収検査のために、ラビット血液からの赤血球標本を使用する。血液は、抗凝血物質としてクエン酸塩（Sarstedt 社 Monovette ９ＮＣ ３ｍｌ）を使用して、静脈から採血される。血液を、３０００ｇで５分間遠心分離し、次いで赤血球を１０ｍＭ ３‐（Ｎ‐モルホリノ）プロパンスルホン酸バッファー（ＭＯＰＳ）／０.９％食塩水溶液ｐＨ７.４に懸濁する。懸濁液を、原液血液容量の１００分の１に希釈する。いずれの場合においても、懸濁液９９０μｌに、適当な濃度の検査される物質１０μｌを混合し、次いで混合物を３０℃で５分間培養する。その後、４ｍＭアデノシン溶液５μlを加え、そして混合物を３０℃でさらに１５分間培養する。その後、試料を３０００gで５分間遠心分離し、そして、いずれの場合にも、上澄み７００μｌに７０％濃度ＨＣｌＯ４ ２８μｌを混合し、氷浴に３０分間放置し、１６ ０００ｇで３分間遠心分離し、次いで試料３５０μｌを５Ｎ ＮａＯＨ３０μｌで中和する。試料５０μｌをカラム（Waters Symmetry Ｃ１８ ５μｍ、３.９ｘ１５０ｍｍ）に施す。プレカラムとして、Spherisorb ＯＤII５μｍ、４.６ｘ１０ｍｍカラムを使用する。使用される移動相は、５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４／５ｍＭ トリブチルアミン、ｐＨ７の濃度勾配（移動相Ａ）および移動相Ａ／メタノール１：１の混合物（移動相Ｂ）である。濃度勾配は、流速０.５ｍｌ／分で１０〜４０％Ｂである。存在するアデノシンは、２６０ｎｍでのその吸収によって定量され、そして、それは生成したヒポキサンチンおよびイノシンの場合と同様である。ＩＣ５０は、アデノシンの添加１５分後に、当初使ったアデノシン濃度の５０％がなお存在する、活性化合物の濃度である。
【００９３】
以下の表１は、この検査を用いて得られるＩＣ５０値をリストする：
表１
【表１】
2005509627.tif 000031
【００９４】
２.アデノシン‐吸収阻害剤を検査するためのインビボ試験モデル
雑種成犬（体重２０〜３０ｋｇ）に、トラパナル５００ｍｇおよびアロフェリン５５ｍｇを併用して、最初に麻酔をかける。麻酔は、フェンタニル０.０７２ｍｇ／ｋｇ、アロフェリン０.０２ｍｇ／ｋｇおよびジヒドロベンズピリジル０.２５ｍｇ／ｋｇｘ分の混合物の注入によって維持される。動物に挿管し、そして１６呼吸／分および容量１８〜２４ｍｌ／ｋｇにて、ドレガー通気ポンプを用いて、混合物Ｏ２／Ｎ２Ｏ（割合１：５）を通気させる。体温を３８℃±０.１℃に維持する。動脈血圧は、大腿動脈中のカテーテルを通して測定される。胸開術は、第５肋間腔の左側部にて実行される。肺を押し戻し、固定し、そして、心膜で切断を行う。第１対角線の分枝に遠位のＬＡＤの近位の断面を露出させ、そして、目盛り入りの電磁流量センサ（Scalar社）を血管周辺に配置させ、流量計（Scalar社、モデルＭＤＬ １４０１）に取付ける。流量センサに遠位に、流量センサと咬合器の間に分枝が存在しないように、機械式咬合器を取付ける。
【００９５】
大腿静脈にカテーテルを使用して、血液試料を採取し、そして物質（１０μｇ／ｋｇ、静注）を投与する。皮下に固定する針を使用して、末梢ＥＣＧを記録する。左心室の圧力を測定するために、マイクロチップ血圧計（Millar社、モデルＰＣ‐３５０）を左心房に押しつける。心臓振動数の測定はＥＣＧのＲ波によって起動する。検査全体を通して、血行動態のパラメータおよび冠状血流量は、多重記録計を使用して記録される。
【００９６】
４分間の閉塞によって、反応性充血が生じる。制御下の冠状血流および反応性充血時の最大血流の階差が測定される。液滴中におけるこの最大血流の半分を達成するために必要とする時間は、反応性充血を評価する適切なパラメータである。
【００９７】
１時間の安定化時間の後に、４分間の閉塞によって実験を始める。３０分後に、物質を投与し（靜注）、そして、それは、２分後に再閉塞を伴う。真実およびプラセボ後の反応性充血を比較する。
【００９８】
以下の表２は、このモデルで得られる活性データの一覧を示す：
表２
【表２】
2005509627.tif 000032
【００９９】
Ｂ.製造実施例
略号：
2005509627.tif 000033
【０１００】
実施例１
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２９】
2005509627.tif 000034
工程１ａ）：
１‐シクロヘキセンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化３０】
2005509627.tif 000035
１‐シクロヘキセンカルボン酸９８.７ｇ（０.７８ｍｏｌ）を最初にジクロロメタンに０℃で導入し、そして温度が３℃を越えないように攪拌しながら、塩化オキサリル８１.９ｍｌ（０.９４ｍｏｌ）を加える。添加終了後、反応混合物を室温で３時間攪拌する。ガスの発生が観察できる。反応液を濃縮し、トルエン（３５０ｍｌ）を加え、そして混合物を再び濃縮乾固する。残渣を無水ＴＨＦ（７００ｍｌ）に溶かし、１０℃に冷却し、そして無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶かしたカリウムtert‐ブトキシド１０５.３ｇ（０.９４ｍｏｌ）の溶液を、温度が１５〜２０℃を越えないように、加える。反応混合物を一夜攪拌し、水（０.７Ｌ）に加え、そして各回ジエチルエーテル５００ｍｌで３回抽出し、次いで併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固する。これより、粗生成物１４２.３ｇを得、そしてそれは、移動相として石油エーテル／ジクロロメタン１：１を用いて、シリカゲル（０.０６から０.２ｍｍ）３ｋｇにより精製する。生成物１０６.５ｇを単離し、そしてさらに精製するため、減圧蒸留する。これは、所望のエステル９２.０ｇ（理論値の６５％）を与える。
沸点（３.４ｍｂａｒ）：６７℃
Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０.６７
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝５.０８分
ＭＳ（ＧＣ‐ＭＳ；ＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋,２００（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.４８（ｓ,９Ｈ）,１.５３‐１.７０（ｍ,４Ｈ）,２.１２‐２.２５（ｍ,４Ｈ）,６.８７（ｍ,１Ｈ）。
【０１０１】
工程１ｂ）：
rac‐cis/trans‐２‐（４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化３１】
2005509627.tif 000036
２つの同一の反応が実施される：
Ｎ‐ベンジルピペラジン９３.２ｍｌ（０.５４ｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ８０.９ｍｌ（０.５４ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ８００ｍｌに溶かす。ヘキサンに溶かした２.５Ｎ ｎ‐ブチルリチウム溶液２１４ｍｌ（０.５４ｍｏｌ）を０℃で加え、そして混合物を０℃で２５分間攪拌する。反応混合物を−６６℃に冷却し、そして工程１ａ）由来のエステル８１.４ｇ（０.４５ｍｏｌ）をＴＨＦ４８０ｍｌに溶かした溶液を滴下して加える。反応溶液を同じ温度で１時間攪拌し、そして−２６℃で一夜放置する。ＴＨＦ１３６ｍｌにメタノール７４ｍｌを溶かした溶液を添加し、次いで室温で１０分間攪拌することにより反応を終結させる。
【０１０２】
両バッチ分を合わせ、そして回転エバポレータにより濃縮する。得られる油状物をジクロロメタン（４Ｌ）および水（０.７Ｌ）で抽出し、両相を分離し、そして水相を各々ジクロロメタン５００ｍｌで２回抽出する。併せた有機相を飽和食塩水５００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下に溜去する。残渣（約４００ｇ）は、移動相にメタノール／ジクロロメタン１：９を用いて、シリカゲル（０.０６〜０.２ｍｍ）８ｋｇによって精製される。これは生成物画分２６０ｇを与え、そしてそれは、シス生成物を主に含み、さらにトランス生成物および副産物を含む。この生成物は、さらなる精製なしに、次の工程に用いられる。
【０１０３】
シス‐生成物：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン  １：１０）＝０.４４
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.９２分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
工程  １ｃ）：
（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐（４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化３２】
2005509627.tif 000037
方法Ａ：
２つの同一反応を実施する：
工程１ｂ）由来の化合物（１３０ｇ）およびカリウムtert‐ブトキシド２２２ｇ（１.８１ｍｏｌ）をＴＨＦ（２.８６Ｌ）に溶かし、そしてtert‐ブタノール（１７３ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で５日間攪拌し、そして両バッチ分を後処理のために併せる。反応溶液をジクロロメタン１１Ｌで希釈し、そして各々水２Ｌで４回洗浄する。併せた水相を各々ジクロロメタン２Ｌで２回抽出し、そして併せた有機相を飽和食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、そして、移動相にシクロヘキサン／酢酸エチル７：３を用いて、残渣をシリカゲル（０.０６３〜０.２ｍｍ）８ｋｇによるクロマトグラフィーに付して精製する。これは、ラセミのトランス生成物９８.３ｇ（理論値の３１％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.５４
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝４.２３分。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０１‐１.３２（ｍ,３Ｈ）,１.４４（ｓ,９Ｈ）,１.４０‐１.５２（ｍ,１Ｈ）,１.６２‐１.７２（ｍ,１Ｈ）,１.７３‐１.９１（ｍ,３Ｈ）,２.２８（ｄｔ,１Ｈ,Ｊｔ＝１１.５Ｈｚ,Ｊｄ＝３.６Ｈｚ）,２.３２‐２.４８（ｍ,６Ｈ）,２.５８（ｄｔ,１Ｈ,Ｊｔ＝１１.２Ｈｚ,Ｊｄ＝３.１Ｈｚ）,２.６８‐２.７９（ｍ,２Ｈ）,３.４７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝１３.２Ｈｚ）,７.１９‐７.３３（ｍ,５Ｈ）。
【０１０５】
方法Ｂ：
Ｎ‐ベンジルピペラジン２１５ｇ（１.２２ｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ１４２ｇ（１.２２ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１.８５Ｌに溶かし、そしてヘキサン４８７ｍｌに溶かした２.５Ｎｎ‐ブチルリチウム溶液（１.２２ｍｏｌ）を０℃で加え、そして混合物を０℃で２５分間攪拌する。反応混合物を−５０℃に冷却し、次いでＴＨＦ１.１１Ｌに溶かした工程１ａ）由来のエステル１８５ｇ（１.０２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。反応溶液を同じ温度で７時間攪拌し、そしてメタノール（２００ｍｌ）を添加することにより、この温度で反応を終結する。温度は−２０℃に上昇する。混合物を室温で１０分間攪拌する。減圧下に溶媒を溜去し、そして残渣を酢酸エチル（１.８５Ｌ）に溶かし、そして水（３.０Ｌ）で抽出する。水相を酢酸エチル（９２５ｍｌ）で１回抽出し、そして併せた有機層を飽和食塩水（１.０Ｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に溶媒を溜去する。後処理なしに、カリウムtert‐ブトキシド３７６ｇ（３.０８ｍｏｌ）と一緒に、残渣（３１５ｇ）をＴＨＦ（３.９４Ｌ）に溶かす。室温で、tert‐ブタノール２９４ｍｌ（３.０８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一夜攪拌する。水（２４Ｌ）を加え、そして混合物を各々酢酸エチル４.０Ｌで２回抽出する。併せた有機相を飽和食塩水（２.４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転エバポレータを用いて、溶媒を溜去する。ジクロロメタンを用いて、残渣をシリカゲルに吸着させ、そして移動相にシクロヘキサン／酢酸エチル７：３を用いて、シリカゲル（０.０６３〜０.２０ｍｍ）４ｋｇによるカラムクロマトグラフィーに付して精製する。これは、ラセミのトランス生成物１２２ｇ（理論値の３４％）を与える。
【０１０６】
工程１ｄ）：
（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐（１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化３３】
2005509627.tif 000038
工程１ｃ）由来の化合物４５.５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、最初エタノールに導入し、１０％パラジウム活性炭９.７８ｇを加え、次いで混合物を常圧下に室温で水素添加する。２時間後、反応混合物は、珪藻土を通して吸引濾別され、濾過パッドをエタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮し、次いで高い減圧下に乾燥する。これは、生成物３４ｇ（理論値の９８％）の生成物を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.０５
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.５９分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０１‐１.３２（ｍ,３Ｈ）,１.４６（ｓ,９Ｈ）,１.４１‐１.７３（ｍ,３Ｈ）,１.７４‐１.９２（ｍ,３Ｈ）,２.２５‐２.４３（ｍ,３Ｈ）,２.５５（ｄｔ,１Ｈ,Ｊｔ＝１１.２Ｈｚ,Ｊｄ＝３.０Ｈｚ）,２.６４‐２.７４（ｍ,２Ｈ）,２.８１（ｍ,４Ｈ）。
【０１０７】
工程１ｅ）：
（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化３４】
2005509627.tif 000039
工程１ｄ）由来の化合物３４ｇ（１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２１.２ｍｌ（１.５２ｍｍｏｌ）を最初にジクロロメタン（７００ｍｌ）に導入し、そして塩化ベンゾイルの溶液１４.７ｍｌ（１２７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を各々水３００ｍｌで２回洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル（０.０６３‐０.２ｍｍ）２５０ｇに混合し、次いで濃縮乾固する。シリカゲルに吸着した粗物質を、移動相にシクロヘキサン／酢酸エチル７：３を用いて、シリカゲル（０.０６３〜０.２ｍｍ）２ｋｇによるクロマトグラフィーにより精製する。これは、生成物４２ｇ（理論値の８９％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.６９
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝４.０９分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋,３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０２‐１.３３（ｍ,３Ｈ）,１.３９‐１.５４（ｍ,１Ｈ）,１.４６（ｓ,９Ｈ）,１.６３‐１.７４（ｍ,１Ｈ）,１.７５‐１.９４（ｍ,３Ｈ）,２.２４‐２.５７（ｍ,２Ｈ）,２.３０（ｄｔ,１Ｈ,Ｊｔ＝１１.５Ｈｚ,Ｊｄ＝３.６Ｈｚ）,２.５８‐２.８９（ｍ,２Ｈ）,２.６５（ｄｔ,１Ｈ,Ｊｔ＝１１.３Ｈｚ,Ｊｄ＝３.０Ｈｚ）,３.２０‐３.８５（ｍ,４Ｈ）,７.３９（ｓ,５Ｈ）。
【０１０８】
工程１ｆ）：
１‐ベンゾイル‐４‐［（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル］ピペラジン‐４‐イウム トリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2005509627.tif 000040
工程１ｅ）由来の化合物４１.６ｇ（１１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０５ｍｌ）に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸（３５６ｍｌ）を室温で加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、ジクロロメタンで５回、そしてトルエンで２回混合し、そして各々再度濃縮する。曲管を用いて、残っているトリフルオロ酢酸を高真空下に水浴温度６０℃で留去して、液体窒素で満たされているフラスコに集める。これは生成物６４.８ｇを与え、そしてそれは、さらなる精製なしに、次の反応に供される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン  １：１０）＝０.２１
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.３８分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝１.２５（ｍ,２Ｈ）,１.４４（ｍ,２Ｈ）,１.６３（ｂｒ.ｄ,１Ｈ）,１.７８（ｂｒ.ｄ,１Ｈ）,２.０５（ｂｒ.ｄ,２Ｈ）,２.７０（ｂｒ.ｄｔ,１Ｈ）,３.０３‐３.４５（ｍ,４‐５Ｈ）,３.６２（ｂｒ.ｓ,２Ｈ）,４.５‐６.５（ｂｒ.ｍ,３‐４Ｈ）,７.４３‐７.５３（ｍ,５Ｈ）。
【０１０９】
工程１ｇ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミドのジアステレオマー混合物
【化３６】
2005509627.tif 000041
工程１ｆ）由来のカルボン酸６５ｇ（約１１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１６.８ｇ（１２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ２５.０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（１.０３Ｌ）に導入し、（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩２１.１ｇ（１１３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン７４.７ｍｌ（６８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を室温で加え、そして反応混合物を室温で一夜攪拌する。反応溶液に水を加え、次いでそれを酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機相を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、次いで減圧下に溶媒を溜去する。高真空下に６時間乾燥すると、粗生成物４８.３ｇ（理論値の９５％）を与え、そしてそれは、分取用ＨＰＬＣを用いて、２つのジアステレオマーに直接分離される。
【０１１０】
工程１ｈ）（ジアステレオマーの分離）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー１Ａ）
【化３７】
2005509627.tif 000042
および（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー１Ｂ）
【化３８】
2005509627.tif 000043
工程１ｇ）由来のジアステレオマー混合物４５.６ｇをＴＨＦ２５０ｍｌに溶解し、アセトニトリル／水 ４０：６０を用いて、クロマジル１００ Ｃ１８（５μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ、３５℃、注入量＝０.３３ｍｌ、流速＝２５ｍｌ／分）による、分取用ＨＰＬＣにより２つのジアステレオマーに分離する。これは、ジアステレオマー１Ａ１６.０ｇ（理論値の３５％）およびジアステレオマー１Ｂ１５.３ｇ（理論値の３４％）を得る。
【０１１１】
ジアステレオマー１Ａ：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.６３
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.５３分。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０６‐１.２２（ｍ,３Ｈ）,１.２２‐１.３６（ｍ,１Ｈ）,１.６８‐１.９２（ｍ,３Ｈ）,２.２０‐２.２９（ｍ,２Ｈ）,２.３０‐２.５７（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,２.５８‐２.８５（ｍ,３Ｈ）,３.３５（ｂｒ.ｓ,２Ｈ）３.７１（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）、５.５２（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,５.６０（ｄ,１Ｈ）,６.０４（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２９‐７.４４（ｍ,１０Ｈ）,９.３５（ｄ,１Ｈ）。
【０１１２】
ジアステレオマー１Ｂ：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.５９
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.６９分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９８‐１.４７（ｍ,４Ｈ）,１.６０‐１.９７（ｍ,３Ｈ）,２.１２‐２.３３（ｍ,２Ｈ）,２.３３‐２.９０（ｂｒ.ｍ,５Ｈ）,３.１５‐３.７０（ｂｒ.ｍ,３Ｈ）,３.７２‐３.９８（ｂｒ.ｍ,１Ｈ）、５.５４（ｂｒ.ｄ,２Ｈ）,６.２２（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２９‐７.４６（ｍ,１０Ｈ）,９.４７（ｄ,１Ｈ）。
【０１１３】
実施例２
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチル］‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー２Ａ）
【化３９】
2005509627.tif 000044
および（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エチル］‐２‐（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー２Ｂ）
【化４０】
2005509627.tif 000045
これらの化合物は、工程１ｆ）由来カルボン酸７.０ｇ（１１.６ｍｍｏｌ、純度７１％）に、工程１ｇ）と同様に、ＤＭＦ（１０５ｍｌ）中でＨＯＢｔ１.７３ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２.５６ｇ（１３.３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）‐４‐フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩２.３８ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン７.７ｍｌ（６９.７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を反応させることにより、実施例１に準じて製造される；次いで、得られる生成物（ジアステレオマー混合物）２.８４ｇ（理論値の４９％）を、工程１ｈ）と同様に、分取用ＨＰＬＣにより２つのジアステレオマーに分離する。これは、ジアステレオマー２Ａおよびジアステレオマー２Ｂ各々１.０５ｇ（理論値の３８％）を与える。
【０１１４】
ジアステレオマー２Ａ：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン １：１０）＝０.３８
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.６６分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０４‐１.３６（ｍ,４Ｈ）,１.６７‐１.９６（ｍ,３Ｈ）,２.１８‐２.３１（ｍ,２Ｈ）,２.３１‐２.５７（ｍ,２Ｈ）,２.５７‐２.９１（ｍ,３Ｈ）,３.２０‐３.９５（ｍ,４Ｈ）,５.４３（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,５.５５（ｄ,１Ｈ）,５.８８（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.０４（ｍ,２Ｈ）,７.３５‐７.４３（ｍ,７Ｈ）,９.４３（ｂｒ.ｄ,１Ｈ）。
【０１１５】
ジアステレオマー２Ｂ：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン １：１０）＝０.３８
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.８２分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０３‐１.４４（ｍ,４Ｈ）,１.６７‐１.９６（ｍ,３Ｈ）,２.１３‐２.２９（ｍ,２Ｈ）,２.３５‐２.６０（ｍ,２Ｈ）,２.６０‐２.８９（ｍ,３Ｈ）,３.１５‐４.０５（ｍ,４Ｈ）,５.４７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,５.５２（ｄ,１Ｈ）,６.０９（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.０３（ｍ,２Ｈ）,７.３３‐７.４５（ｍ,７Ｈ）,９.４０（ｂｒ.ｄ,１Ｈ）。
【０１１６】
実施例３
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化４１】
2005509627.tif 000046
【０１１７】
工程３ａ）：
１‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐カルボン酸
【化４２】
2005509627.tif 000047
インダゾール‐３‐カルボン酸１００ｇ（０.６２ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１６３ｇ（１.５４ｍｏｌ）を最初に水（３００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）に導入し、そしてピロカルボン酸ジ‐tert‐エステル１４８ｇ（０.６８ｍｏｌ）を室温で加える。
反応液を室温で一夜撹拌し、それから５Ｎ塩酸を加えてｐＨ ３に調整する（気体発生）。この溶液をジクロロメタンによって抽出し、両相を分離し、そして水相をジクロロメタンで２回再度抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をジクロロメタンにもう一度溶かし、そして再度濃縮乾固する。これは、生成物１４０ｇ（理論値の８７％）を与える。水相を濃縮乾固し、次いで上述と同様に、もう一度水／ジクロロメタンで処理すると、生成物を含有する画分１７.６ｇ（１１％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン １：５）＝０.３８
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：保持時間＝４.０５分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋、２８５（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝１.９６（ｓ,９Ｈ）,７.４９（ｔ,１Ｈ）,７.６８（ｔ,１Ｈ）,８.１８（ｍ、２Ｈ）、１３.７９（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）。
【０１１８】
工程３ｂ）：
３‐（｛４‐［（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐（tert‐ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]‐1‐ピペラジニル｝カルボニル）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化４３】
2005509627.tif 000048
工程３ａ）由来のカルボン酸３２３ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１８３ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ２７１ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）を最初に無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に導入する。実施例１工程１ｄ）由来のピペラジン３３０ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン０.４１ｍｌ（３.６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を室温で加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌する。後処理には、混合物を水およびジクロロメタンによって抽出し、水相をさらに２回ジクロロメタンによって抽出し、併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、次いで溶媒を減圧下に留去する。移動相にメタノール／ジクロロメタン１：２０を使用して、残渣（７６８ｍｇ）をシリカゲルによるクロマトグラフィーに付して精製する。これは、ラセミの生成物４８２ｍｇ（理論値の７６％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン １：１０）＝０.７２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：保持時間＝４.２６分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝１.００‐１.２６（ｍ、３Ｈ）,１.３３‐１.４０（ｍ、１Ｈ）,１.４２（ｓ,９Ｈ）,１.５２‐１.８６（ｍ,４Ｈ）,１.６７（ｓ、９Ｈ）,２.２２‐２.８７（ｍ,６Ｈ）,３.４９‐３.７７（ｍ,４Ｈ）,７.４４（ｔ,１Ｈ）,７.６７（ｔ、１Ｈ）,７.９１（ｄ、１Ｈ）,８.１１（ｄ、１Ｈ）。
【０１１９】
工程３ｃ）：
３‐（｛４‐[（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル]ピペラジン‐４‐イウム‐１‐イル｝カルボニル）‐１Ｈ−インダゾール‐２‐イウム  ビス（トリフルオロアセテート）
【化４４】
2005509627.tif 000049
工程３ｂ由来のtert‐ブチルエステル４５６ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）を始めにジクロロメタン（６ｍｌ）に導入し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を室温で加える。反応混合物は室温で３.５時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、そして残渣をジクロロメタンに溶かし、再度濃縮乾固し、さらに高真空下に乾燥する。これは、粘性油状物６７２ｍｇを与え、そしてそれは、さらなる精製なしに、反応に供される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン １：１０）＝０.１５
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝４.５０分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝１.１３‐１.３５（ｍ、２Ｈ）,１.３５‐１.５６（ｍ、３Ｈ）,１.５６‐１.６７（ｍ,１Ｈ）,１.６７‐１.８４（ｍ,１Ｈ）,１.９６‐２.１４（ｍ、２Ｈ）,２.７７（ｄｔ,１Ｈ、Ｊｔ＝１１.０Ｈｚ,Ｊｄ＝３.８Ｈｚ）,３.１７‐３.５８（ｍ,５Ｈ）,３.６５‐４.８９（ｍ,２Ｈ）,７.２５（ｔ、１Ｈ）,７.４４（ｔ、１Ｈ）,７.６４（ｄ、１Ｈ）８.０５（ｄ、１Ｈ）,８.７０‐１０.２０（ｍ,１Ｈ）,１３.６７（ｓ,１Ｈ）。
【０１２０】
工程３ｄ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドのジアステレオマー混合物
【化４５】
2005509627.tif 000050
工程３ｃ）由来のカルボン酸１４６ｍｇ（約０.１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３７.２ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ５５.１ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を始めにＤＭＦ（３ｍｌ）に導入する。（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩４６.７ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン０.１６ｍｌ（１.５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を室温で添加し、そして反応混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物を２時間撹拌し、そして得られる析出物を濾過し、次いで水で洗浄する。固体を、減圧下に乾燥し、それからジエチルエーテルで１時間すり潰して粉末にする。濾過に続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を減圧下に再び乾燥すると、結晶状生成物４４ｍｇ（理論値の４６％）および母液物質１０ｍｇが単離される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン １：１０）＝０.２７
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.６６＋３.８３分。
【０１２１】
工程３ｅ）（ジアステレオマーの分離）：
１‐［（１Ｒ,２Ｒ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］‐４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）ピペラジン‐１−イウム トリフルオロアセテート（ジアステレオマー３Ａ）
【化４６】
2005509627.tif 000051
および１‐［（１Ｓ,２Ｓ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］‐４‐（１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルカルボニル）ピペラジン‐１−イウム トリフルオロアセテート （ジアステレオマー３Ｂ）
【化４７】
2005509627.tif 000052
工程３ｄ）由来のジアステレオマー混合物４４ｍｇを分取用ＨＰＬＣ（クロマジル１００Ｃ１８、７μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ、４０℃、注入容量＝０.７５ｍｌ、流速＝２５ｍｌ／分、０.２％濃度含水トリフルオロ酢酸／アセトニトリル９５：５〜５：９５、１０分間）によって分離する。これは、ジアステレオマー３Ａ１６ｍｇ（理論値の２９％）およびジアステレオマー３Ｂ１８ｍｇ（理論値の３３％）を与える。
【０１２２】
ジアステレオマー３Ａ：
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝１.００‐１.５８（ｍ、４Ｈ）,１.５８‐２.１８（ｍ、４Ｈ）,２.６０‐４.３０（ｂｒ.ｍ,１２Ｈ）,５.３９（ｄ,１Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）,７.００−７.３２（ｍ、４Ｈ）,７.３２−７.５２（ｍ、３Ｈ）,７.６５（ｄ、１Ｈ）、７.７５（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）,８.０４（ｄ,１Ｈ）,８.８８（ｄ,１Ｈ）、１３.６２（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）。
【０１２３】
ジアステレオマー３Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝１.００‐１.５６（ｍ、４Ｈ）、１.５８‐１.７４（ｂｒ.ｄ、１Ｈ）,１.７４‐１.９６（ｍ、２Ｈ）,２.００‐２.２４（ｍ、１Ｈ）,２.６６‐２.９３（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,３.００‐４.２４（ｂｒ.ｍ、１０Ｈ）,５.３１（ｄ,１Ｈ、Ｊ＝５.９Ｈｚ）,７.２５（ｔ、１Ｈ）,７.３１‐７.５０（ｍ、６Ｈ）,７.５５（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）,７.６５（ｄ、１Ｈ）,７.９１（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）,８.０５（ｄ,１Ｈ）,８.９０（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）、１３.６４（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
実施例４
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐｛４‐［（４‐メチルフェニル）スルホニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐｛４‐［（４‐メチルフェニル）‐スルホニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化４８】
2005509627.tif 000053
工程４ａ）：
（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐｛４‐［（４‐メチルフェニル）スルホニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４９】
2005509627.tif 000054
trans‐２‐アミノ‐１‐シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩２００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ‐ビス（２‐クロロエチル）トルエンスルホンアミド２８５ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）をＮ‐エチルジイソプロピルアミン（ヒュウニッヒ塩基）（１.７ｍｌ）に溶かし、そして始めに１３０℃で３時間加熱する。次いで、アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、そして混合物を７０℃で一夜撹拌する。それから、反応混合物を室温で３日間放置する。後処理には、混合物をジクロロメタンおよび０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によって抽出する。２相分離の後に、水相をジクロロメタンによって再抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。移動相に石油エーテル／酢酸エチル４：１を使用する、シリカゲルによって、残渣をクロマトグラフィーに付して乾燥する。これは、所望のピペラジン誘導体９６ｍｇ（理論値の２５％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３５
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：保持時間＝４.０１分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
工程４ｂ）：
（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐｛４‐［（４‐メチルフェニル）スルホニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボン酸
【化５０】
2005509627.tif 000055
工程４ａ）由来のエチルエステル８９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、そして反応混合物を一夜加熱還流する。溶液を塩酸で中和し、そして水およびジクロロメタンによって抽出する。両相を分離し、そして水相をジクロロメタンによって２回再抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。これは、粗生成物６３ｍｇ（理論値の７６％）を与え、そしてそれは、さらなる精製なしに、反応に供される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.５３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：保持時間＝３.３１分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
工程４ｃ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐｛４‐［（４‐メチルフェニル）スルホニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐｛４‐［（４‐メチルフェニル）スルホニル］‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５１】
2005509627.tif 000056
工程４ｂ）由来のカルボン酸７９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ４８ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を始めにアルゴン下に室温でＤＭＦ（３ｍｌ）に導入し、（Ｓ）‐４‐フルオログリシンアミド塩酸塩４４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン６６ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌する。不完全な変換のため、さらにＮ‐メチルモルホリン６６ｍｇを加え、そして、混合物を室温で３日間放置する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび水によって抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。移動相にメタノール／ジクロロメタン１：１０を使用する、シリカゲルによって、残渣をクロマトグラフィーに付して精製する。これは、ジアステレオマー混合物として所望の生成物６１ｍｇ（理論値の５５％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３７および０.４１
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間＝３.９９分および４.０６分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例５
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐［４‐（３‐ピリジルスルホニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐［４‐（３‐ピリジルスルホニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化５２】
2005509627.tif 000057
工程５ａ）：
（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐［４‐（３‐ピリジルスルホニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化５３】
2005509627.tif 000058
実施例１工程／１ｄ由来のピペラジン２１９ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２３ｍｌ（１.６６ｍｍｏｌ）を始めにジクロロメタン（７ｍｌ）に導入し、そして塩化３‐ピリジンスルホニル塩酸塩１６２ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、ジクロロメタン３ｍｌで洗浄する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで室温で３日間放置する。溶媒を減圧下に留去し、そして移動相にメタノール／ジクロロメタン１：１０を使用する、シリカゲルによって、残渣をクロマトグラフィーに付して精製する。
これは、生成物２０１ｍｇ（理論値の６５％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.７３
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間＝３.８８分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
工程５ｂ）：
１‐[（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル]‐４‐（３‐ピリジニウムイルスルホニル）ピペラジン‐１‐イウム ビス（トリフルオロアセテート）
【化５４】
2005509627.tif 000059
工程５ａ）由来のtert‐ブチルエステル１８０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、それから回転エバポレータを使用して濃縮し、次いで残渣をジクロロメタンに溶かし、そして再度濃縮乾固する。残渣を減圧下で乾燥する。これを、ＨＰＬＣによって、純度７６％の粗生成物３２５ｍｇ（理論値の９６％）を与え、そしてそれは、それ以上精製せずに、反応に供する。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３８
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間＝３.０８分。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
工程５ｃ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐［４‐（３‐ピリジニルスルホニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ、２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐［４‐（３‐ピリジニルスルホニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化５５】
2005509627.tif 000060
工程５ｂ）由来のカルボン酸１２８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ４９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を始めに無水ＤＭＦ（２.５ｍｌ）に加え、（Ｓ）‐４‐フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン０.１５ｍｌ（１.３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を室温で添加し、そして反応混合物を一夜撹拌する。混合物を室温で２日間放置し、次いでジクロロメタンおよび水で抽出し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固する。これは、粗生成物１４８ｍｇを与え、そしてそれは、移動相としてメタノール/ジクロロメタン１：１０を使用する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにて精製される。生成物の画分をジエチルエーテルですり潰して粉末にし、そして結晶状生成物を吸引濾過し、次いで乾燥する。これは、ジアステレオマー１：１混合物として所望の生成物６３ｍｇ（理論値の５７%）および生成物を含有する母液物質２９ｍｇを与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３７
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間 ＝ ３.４１＋３.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例６
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（３‐ピリジニルスルホニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ、２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（３‐ピリジニルスルホニル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化５６】
2005509627.tif 000061
これらの化合物は、工程５ｂ）由来のカルボン酸に、（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を反応させて、実施例５と同様に製造される。所望の生成物５４ｍｇ（理論値の５１％）が、ジアステレオマーの混合物として単離される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.４１
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間 ＝ ３.３３＋３.４５分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例７
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐(４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ、２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐(４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化５７】
2005509627.tif 000062
工程７ａ）：
１‐ベンジル‐４‐［（１Ｒ＊,２Ｒ＊)‐２‐カルボキシシクロヘキシル）ピペラジンジュウム ビス（トリフルオロアセテート）
【化５８】
2005509627.tif 000063
実施例１／工程１ｃ）由来のtert‐ブチルエステル２.４３ｇ（６.８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を室温で加える。室温で２.５時間の撹拌の後に、さらにトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で５時間撹拌する。回転エバポレータを使用して、混合物を濃縮乾固し、そして残渣を２回ジクロロメタンに溶かし、再度濃縮し、次いで減圧下に乾燥する。これは、粗生成物５.１５ｇを与え、そしてそれは、さらなる精製なしに、反応に供される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３０
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.２６分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、３２５（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１３２】
工程７ｂ）：
１‐ベンジル‐４‐[（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル]ピペラジンジュウムジクロリド
【化５９】
2005509627.tif 000064
実施例１／工程１ｃ）由来の化合物２０.０g（５５.８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、ジオキサンに溶かした４Ｍ ＨＣｌ溶液８０ｍｌ（３２０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌する。ジオキサンに溶かした４Ｍ ＨＣｌ溶液８０ｍｌ（３２０ｍｍｏｌ）もう一度およびジクロロメタン（１３５ｍｌ）を加え、そして混合物を２４時間撹拌する。生じる析出物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥する。これは、無色の固体２１.４ｇ（理論値の１００%）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝３.２２分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝ １.１０‐１.４９（ｍ,４Ｈ）,１.６０（ｂｒ.ｄ,１Ｈ）,１.７７（ｂｒ.ｄ,１Ｈ）,１.９５（ｂｒ.ｔ,２Ｈ）,２.５６（ｂｒ.ｔ,１Ｈ）,３.１４（ｂｒ.ｓ,４Ｈ）,３.３７（ｂｒ.ｄ,４Ｈ）,３.９６（ｂｒ.ｓ）,４.３２（ｓ,２Ｈ）,７.４３‐７.５０（ｍ.３Ｈ）,７.５７‐７.６５（ｍ,２Ｈ）,１１.４５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）。
【０１３３】
工程７ｃ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐(４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ、２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ））‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐(４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミドのジアステレオマー混合物：
【化６０】
2005509627.tif 000065
方法Ａ：
工程７ａ）由来のカルボン酸１４９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、純度５８％）、ＨＯＢｔ４２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ６２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を始めに無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に導入し、そして（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩５２ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン０.１８ｍｌ（１.６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を室温で加える。反応混合物を２日間撹拌し、そして２日間室温で放置する。混合物をジクロロメタンおよび水によって抽出し、そして水相をジクロロメタンで５回再抽出し、次いで併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転エバポレータを使用して、濃縮乾固する。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、そして２つのジアステレオマーに分離する（工程７ｄ参照）。
【０１３４】
方法Ｂ：
工程７ｂ）由来のカルボン酸２１.５ｇ（５７.３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ８.５１ｇ（６３.０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１２.６ｇ（６５.９ｍｍｏｌ）を始めにＤＭＦ（２７０ｍｌ）に導入する。Ｎ‐メチルモルホリン３４.８ｇ（３４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を室温で添加し、そして反応混合物を室温で３日間撹拌する。水（１.４Ｌ）を溶液に添加し、そして、それは次に炭酸カリウム水溶液を使用して、ｐＨ９に調整し、そして酢酸エチル（各４２０ｍｌ）で３回抽出する。併せた有機相を緩衝液[CertiPUR ｐＨ９（ホウ酸、塩化カリウム、水酸化ナトリウム）]（各１０２ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下に除去する。移動相としてジクロロメタン/メタノール９５：５（５.７Ｌ）および９：１（３.５Ｌ）を使用して、残渣を、シリカゲル（８５０ｇ；０.０６３〜０.２ｍｍ）によるクロマトグラフィーに付して精製する。これは、ジアステレオマーの混合物２０.０ｇ（理論値の７９％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.５４分＋３.６３分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝ １.１０‐１.４２（ｍ,８Ｈ）,１.６４‐１.８５（ｂｒ.ｍ,４Ｈ）,１.８５‐２.００（ｂｒ.ｍ,３Ｈ）,２.１０‐２.６１（ｍ,１８Ｈ）,２.６２‐２.８４（ｍ,５Ｈ）,３.３４（ｓ,２Ｈ）,３.３９＋３.４６（各ｄ,２Ｈ）,５.５７（ｄｄ,２Ｈ）,５.６４（ｂｒ.ｓ,２Ｈ）,６.５４＋６.６４（各ｂｒ.ｓ,２Ｈ）,７.２０‐７.３９（ｍ,１６Ｈ）,７.４０‐７.４８（ｍ,４Ｈ）,９.７０（ｄ,１Ｈ）,９.７８（ｄ,１Ｈ）。
【０１３５】
工程７ｄ）（ジアステレオマーの分離）： 
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐(４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー７Ａ）
【化６１】
2005509627.tif 000066
および、（１Ｓ、２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ））‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐(４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー７Ｂ）
【化６２】
2005509627.tif 000067
工程７ｃ）由来の粗生成物（１５０ｍｇ）を、ポリアミンII（ＹＭＣパック（Pack）、５μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ、３０℃、注入容量＝０.４ｍｌ、流速＝２５ｍｌ／分）およびイソヘキサン／エタノール９３：７による分取用ＨＰＬＣによって精製し、そして２つのジアステレオマーに分離する。これは、ジアステレオマー７Ａ２１ｍｇ（理論値の３０％）およびジアステレオマー７Ｂ２５ｍｇ（理論値の３５％）を与える。
【０１３６】
ジアステレオマー７Ａ：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３２
ＨＰＬＣ（方法：１ｍｌ／分２５０ｘ４.６ｍｍカラム、流速１ｍｌ／分、イソヘキサン／エタノール９０：１０を使用する分離法を参照。）：保持時間 ＝ ６.９８分。
【０１３７】
ジアステレオマー７Ｂ：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３２
ＨＰＬＣ（方法：ジアステレオマー７Ａ参照。）：保持時間 ＝ ６.２７分。
【０１３８】
実施例８
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル]‐２‐（４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド
（ジアステレオマー８Ａ）
【化６３】
2005509627.tif 000068
および（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル]‐２‐（４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー８Ｂ）
【化６４】
2005509627.tif 000069
実施例７／工程７ａ）由来の化合物を、（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ）‐４‐フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩５２ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を使用して、工程７ｂ）と同様に、反応させ、次いで、イソヘキサン／エタノール９０：１０を使用して、生成物は、工程７ｃ）と同様に、２つのジアステレオマーに分離される。これは、両ジアステレオマーそれぞれ６ｍｇ（理論値の８％）を与える。
ジアステレオマーの混合物：
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３２
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間 ＝ ３.５４＋３.６２分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７５（Ｍ＋Ｎａ）＋
ジアステレオマー８Ａ：
ＨＰＬＣ（方法：ジアステレオマー７Ａ参照。）：保持時間 ＝ ６.９２分。
ジアステレオマー８Ｂ：
ＨＰＬＣ（方法：ジアステレオマー７Ａ参照。）：保持時間 ＝ ６.１１分。
【０１３９】
実施例９
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（３‐キノリニルメチル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（３‐キノリニルメチル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化６５】
2005509627.tif 000070
工程９ａ）：
（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐[４‐（３‐キノリニルメチル)‐１‐ピペラジニル]シクロヘキサンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化６６】
2005509627.tif 000071
実施例１／工程１ｄ）由来のピペラジン３０１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）および３‐キノリンカルボキサルデヒド１７６ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）に溶かした溶液に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド７１２ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）をほぼ一度に室温で添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、それから濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに溶かし、次いで０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。水相をジクロロメタンによって２回再抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮する。粗生成物（４５０ｍｇ）は、移動相としてメタノール／ジクロロメタン１：１０を使用するシリカゲルにより、クロマトグラフィーにて２回精製される。これは、生成物１８３ｍｇ（理論値の４０％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.５０ 
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：保持時間 ＝ ３.３２分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
工程９ｂ）：
３‐（｛４‐[（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル]‐１‐ピペラジンジュウミル｝メチル）キノリニウム トリス（フルオロアセテート)
【化６７】
2005509627.tif 000072
工程９ａ）由来のtert‐ブチルエステル１４６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で加え、そして混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶かし、そして再度濃縮乾固する。残渣をもう一度ジクロロメタン（６ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）とともに室温で３時間撹拌し、次いで上述の通りに後処理する。これは、油状生成物３４１ｍｇを与え、そしてそれは、さらなる精製なしに、反応に供される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.０５ 
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.２７分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
工程９ｃ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（３‐キノリニルメチル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル］‐２‐［４‐（３‐キノリニルメチル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドのジアステレオマー混合物
【化６８】
2005509627.tif 000073
工程９b）由来の生成物１６９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ、純度７４%）、ＨＯＢｔ２７ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ４０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を始めに無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に導入し、そして（Ｓ）‐フェニルグリシン塩酸塩３４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ、Ｎ‐メチルモルホリン０.１２ｍｌ（１.０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水（１０ｍｌ）を添加し、そして混合物をジクロロメタンで３回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下に留去する。粗生成物（１１１ｍｇ）を移動相メタノール／ジクロロメタン１：１０を使用するシリカゲルによる、クロマトグラフィーにて２回精製する。所望の生成物３９ｍｇ（理論値の４５％）が、ジアステレオマー１：１の混合物として単離される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.２４ 
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.４８＋３.６４分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例１０
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐［４‐（３‐キノリニルメチル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル］‐２‐［４‐（３‐キノリニルメチル）‐１‐ピペラジニル］シクロヘキサンカルボキサミドのジアステレオマー混合物
【化６９】
2005509627.tif 000074
実施例１０では、（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩の代わりに、４‐フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩３７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９／工程９ｃ）と同様に、製造される。これは、ジアステレオマー１：１の混合物として所望の生成物３５ｍｇ（理論値の３９％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.２６ 
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.５８＋３.７３分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例１１
trans‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐１‐（アミノカルボニル）‐３‐（メチルスルホニル）プロピル]‐２‐(４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化７０】
2005509627.tif 000075
工程１１ａ）：
１‐ベンジル‐４‐[（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル]ピペラジンジュウム ジクロリド
【化７１】
2005509627.tif 000076
実施例１／工程１ｃ）由来のtert‐ブチル エステル１.００ｇ（２.８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶かす。室温で、ジオキサンに溶かしたＨＣｌガス４Ｍ溶液２.８ｍｌ（１１.２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を一夜撹拌する。得られる固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥する。それから、それをジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、そして、始めに、室温でジクロロメタンに溶かしたＨＣｌガスの４Ｍ溶液２.８ｍｌ（１１.２ｍｍｏｌ）と一緒に、次にさらにジクロロメタンに溶かしたＨＣｌの４Ｍ溶液１ｍｌ（４ｍｍｏｌ）と一緒に一夜撹拌する。結晶性固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥する。これは、所望の生成物８５９ｍｇ（理論値の７４％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３１ 
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.１５分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
工程１１ｂ）：
trans‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐１‐（アミノカルボニル）‐３‐（メチルスルホニル）プロピル]‐２‐（４‐ベンジル‐１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサアミド
【化７２】
2005509627.tif 000077
実施例１／１ｇ工程）の手順に準じて、工程１１ａ）由来のカルボン酸８５５ｍｇ（２.２８ｍｍｏｌ）、Ｓ,Ｓ‐ジオキソ‐Ｌ‐メチオニンアミド塩酸塩４９４ｍｇ（２.２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３３９ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ５０３ｍｇ（２.６２ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン１.５ｍｌ（１３.７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を室温にて一夜ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させる。混合物を水およびジクロロメタンで抽出し、水相をジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで単離した粗生成物（１.１８ｇ）は、移動相としてメタノール／ジクロロメタン１：１０を使用する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにて精製される。これは、結晶性生成物７５２ｍｇ（理論値の７１％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.１６ 
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.１４分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例１２
４‐［（１Ｒ,２Ｒ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル]‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐ピペラジンカルボキサミドおよび４‐[（１Ｓ,２Ｓ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル]‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐ピペラジンカルボキサミド
【化７３】
2005509627.tif 000078
工程１２ａ）：
（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐(４‐｛［（４‐フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝‐１‐ピペラジニル)シクロヘキサンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化７４】
2005509627.tif 000079
実施例１）／１ｄ工程）由来のピペラジン９９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および４‐フルオロフェニルイソシアネート５１ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を最初にトルエン（３ｍｌ）に導入し、そして６０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣（２１３ｍｇ）は、最初に、移動相としてメタノール／ジクロロメタン１：２０を使用し、次いでメタノール／ジクロロメタン１：１０を使用する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにて２回精製される。これは、ＨＰＬＣにより純度７６％の生成物１６０ｍｇ（理論値の８１％）を与え、そしてそれは、更なる精製なしに、反応に供される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.７１
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝４.３３分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１４６】
工程１２ｂ）：
１‐[（１Ｒ＊,２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル] ‐４‐｛［（４‐フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン‐１‐ユウム トリフルオロアセテート
【化７５】
2005509627.tif 000080
工程１２ａ）由来のtert‐ブチルエステル１５０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を始めにジクロロメタン（４ｍｌ）に導入し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で加え、そして反応混合物を室温で６時間撹拌する。回転エバポレータを使用して、混合物を濃縮乾固し、そして残渣をジクロロメタンに溶かし、再度濃縮し、そして減圧下に乾燥する。これは、ＨＰＬＣにより純度７１％の生成物２１６ｍｇ（理論値の８９％）を与え、そしてそれは、さらなる精製なしに、反応に供される。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.１２
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.６５分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
工程１２ｃ）：
４‐[（１Ｒ,２Ｒ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐ピペラジンカルボキサミドおよび４‐［（１Ｓ,２Ｓ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐ピペラジンカルボキサミドのジアステレオマー混合物
【化７６】
2005509627.tif 000081
工程１２ｂ）由来のカルボン酸８６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２８ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ４１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を始めに無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に導入し、（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩３５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン０.１２ｍｌ（１.１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰへら先量を加え、そして反応混合物を一夜室温で撹拌する。後処理について、混合物を水およびジクロロメタンで抽出し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下に留去する。残渣（１２２ｍｇ）は、移動相としてメタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルによる、クロマトグラフィーにて精製される。これは、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物６０ｍｇ（理論値の６７％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３５ 
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.７６＋３.９１分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例１３
４‐[（１Ｒ,２Ｒ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐ピペラジンカルボキサミドおよび４‐［（１Ｓ,２Ｓ）‐２‐（｛［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐オキソエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐ピペラジンカルボキサミドのジアステレオマー混合物
【化７７】
2005509627.tif 000082
実施例１３では、工程１２ｂ）由来のカルボン酸に、（Ｓ）‐フェニルグリシンアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）‐４‐フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩３８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、実施例１２／工程１２ｃ）に準じて、反応させて製造を行う。これは、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物５７ｍｇ（理論値の６２％）を与える。
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１０）＝０.３８ 
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.８４＋３.９８分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例１４
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐[４‐（４‐メトキシベンゾイル）‐１‐ピペラジニル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化７８】
2005509627.tif 000083
工程１４ａ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐（１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐（１‐ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化７９】
2005509627.tif 000084
実施例７／工程７ｃ）由来の化合物３８.８g（８９.２ｍｍｏｌ）をエタノール（８６０ｍｌ）に溶かし、そしてアルゴン下で、１０％パラジウム活性炭７.８ｇを加える。反応混合物を、室温にて、そして一定の撹拌下に、常圧下に４８時間水素化する。混合物を、珪藻土で吸引濾過し、そして濾液を濃縮乾固する。これは、ＨＰＬＣによって純度９２％のジアステレオマー１：１混合物３０.８ｇ（理論値の１００％）を与える。
【０１５０】
工程１４ｂ）（ジアステレオマーの分離）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐（１−ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ）
【化８０】
2005509627.tif 000085
および、（１Ｓ,２Ｓ）‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐（１−ピペラジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオマー１４ｂ‐Ｂ）
【化８１】
2005509627.tif 000086
工程１４ａ）由来の粗ジアステレオマー混合物（２１.５ｇ）は、分取用ＨＰＬＣ（X-Terra RP 18‐相、7μm、１９ｘ３００ｍｍ、室温、注入容量＝０.３７５ｍｌ、流速＝２５ｍｌ／分、０.２％濃度含水トリフルオロ酢酸／アセトニトリル８：２）によって精製され、そして両ジアステレオマーに分離される。両画分は、各々ジクロロメタンに溶かし、重曹水溶液で抽出し、濃アンモニア水溶液を使用して、ｐＨ１０〜１１に調節する。各相を分離し、水相をジクロロメタンにて２回再抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過に続く、溶媒の減圧留去により、ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ７.１ｇ（理論値の３２％）およびジアステレオマー１４ｂ‐Ｂ７.６ｇ（理論値の３４％）を与える。
【０１５１】
ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ：
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.１０分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝ １.０４‐１.３５（ｍ,４Ｈ）,１.６６‐１.８６（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,１.８７‐１.９９（ｂｒ.ｍ,１Ｈ）,２.２０‐２.３５（ｍ,２Ｈ）,２.３６‐２.６３（ｍ,６Ｈ）,２.７０‐２.９３（ｍ,６Ｈ）,５.５７（ｄ,１Ｈ）,５.７６(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),６.３７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２９‐７.３９（ｍ,３Ｈ）,７.３９‐７.４７（ｍ,２Ｈ）,９.７３（ｄ,１Ｈ）。
ジアステレオマー１４ｂ‐Ｂ：
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.３１分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝ １.０１‐１.２４（ｍ,３Ｈ）,１.２４‐１.４３（ｍ,１Ｈ）,１.６５‐１.８６（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,１.８６‐２.００（ｂｒ.ｍ,１Ｈ）,２.１２‐２.３２（ｍ,２Ｈ）,２.３５‐２.５３（ｍ,２Ｈ）,２.５６‐２.７８（ｍ,６Ｈ）,２.７８‐２.９２（ｍ,２Ｈ）,５.５８（ｄ,１Ｈ）,６.１０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),６.８７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２４‐７.３７（ｍ,３Ｈ）,７.３７‐７.４７（ｍ,２Ｈ）,９.６６（ｄ,１Ｈ）。
【０１５２】
工程１４ｃ）：
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐[４‐（４‐メトキシベンゾイル）‐１‐ピペラジニル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化８２】
2005509627.tif 000087
ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かしたジアステレオマー１４ｂ‐Ａ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ２１.６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および ＥＤＣ２９.２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を加える。室温で５分間撹拌の後に、４‐メトキシ安息香酸２６.５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、４‐メチルモルホリン０.０６ｍｌ（０.５８ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌する。それから、混合物を分取用ＲＰ‐ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-１１μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分; ＵＶ検出、２１０ｎｍ）。減圧濃縮すると、無色の固体として生成物５６ｍｇ（理論値の８０.６％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.７１分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.１０‐１.４５（ｍ,４Ｈ）,１.５５‐２.５０（ｍ,７Ｈ）,１.６０‐２.８０（ｍ,３Ｈ）,３.２０‐３.６０（ｍ,４Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,５.４７（ｄ,１Ｈ）,５.８９（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.５９（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.９０‐７.１３（ｍ,２Ｈ）,７.２８‐７.４９（ｍ,７Ｈ）,８.６８(ｄ,１Ｈ)。
【０１５３】
実施例１５
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐[４‐（４‐メチルベンゾイル）‐１‐ピペラジニル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化８３】
2005509627.tif 000088
実施例１４の製造方法と同様に、ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中において、ＨＯＢｔ４３.２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ５８.４４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）、４‐メチル安息香酸４７.４ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）、４‐メチルモルホリン０.１３ｍｌ（１.１６ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を反応させる。反応混合物の分離と減圧濃縮を行うと、無色の固体として生成物９６ｍｇ（理論値の７１.５％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.８４分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.１０‐１.３５（ｍ,４Ｈ）,１.６３‐２.２０（ｍ,４Ｈ）,２.２３‐２.５０（ｍ,６Ｈ）,２.６２‐２.８０（ｍ,３Ｈ）,３.１０‐３.３０（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,３.４０‐３.６０（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,５.３７（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.５５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.１９‐７.２８（ｍ,４Ｈ）,７.２９‐７.４６（ｍ,５Ｈ）,８.６３(ｂｒ.ｄ,１Ｈ)。
【０１５４】
実施例１６
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐[４‐（２、４‐ジフルオロベンゾイル）‐１‐ピペラジニル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化８４】
2005509627.tif 000089
実施例１４の製造方法と同様に、ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中において、ＨＯＢｔ２１.６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２９.２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、２、４‐ジフルオロ安息香酸２７.５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、４‐メチルモルホリン０.０６ｍｌ（０.５８ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を反応させる。反応混合物の分離と減圧濃縮を行うと、無色の固体として生成物５７ｍｇ（理論値の８１.３％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.７９分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.０５‐１.４０（ｍ,４Ｈ）,１.５８‐２.１０（ｍ,４Ｈ）,２.１５‐２.５１（ｍ,３Ｈ）,２.５８‐２.８３（ｍ,３Ｈ）,３.０５‐３.１８（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,３.４９‐３.６１（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,５.３８（ｄ,１Ｈ）,５.８８（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.５３（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.９３‐７.１１（ｍ,２Ｈ）,７.２５‐７.５０（ｍ,６Ｈ）,８.６２(ｂｒ.ｄ,１Ｈ)。
【０１５５】
実施例１７
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐｛４‐［（５‐メチル‐２‐チエニル）カルボニル]‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８５】
2005509627.tif 000090
実施例１４の製造方法と同様に、ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中において、ＨＯＢｔ２１.６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２９.２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、５‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸２４.８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、４‐メチルモルホリン０.０６ｍｌ（０.５８ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を反応させる。反応混合物の分離と減圧濃縮を行うと、無色の固体として生成物５８.８ｍｇ（理論値の８６.４％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.７９分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.０５‐１.４０（ｍ,４Ｈ）,１.５５‐２.１０（ｍ,４Ｈ）,２.２０‐２.５２（ｍ,６Ｈ）,２.５１‐２.８１（ｍ,３Ｈ）,３.４５‐３.６３（ｂｒ.ｍ,４Ｈ）,５.３８（ｄ,１Ｈ）,５.８９（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.５７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.７５（ｄｄ,１Ｈ）,７.１８（ｄ,１Ｈ）,７.２５‐７.５０（ｍ,５Ｈ）,８.６４(ｂｒ.ｄ,１Ｈ)。
【０１５６】
実施例１８
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐｛４‐［（２‐ピロリル）カルボニル]‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８６】
2005509627.tif 000091
実施例１４の製造方法と同様に、ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中において、ＨＯＢｔ２１.６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２９.２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、ピロール‐２‐カルボン酸１９.４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、４‐メチルモルホリン０.０６ｍｌ（０.５８ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を反応させる。反応混合物の分離と減圧濃縮を行うと、無色の固体として生成物４２.７ｍｇ（理論値の６７.２％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.３６分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.０６‐１.３５（ｍ,４Ｈ）,１.６２‐２.４６（ｍ,７Ｈ）,２.６２‐２.８１（ｍ,３Ｈ）,３.５３‐３.６９（ｍ,４Ｈ）,５.３８（ｄ,１Ｈ）,５.９０（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.１８（ｍ,１Ｈ）,６.４８（ｍ,１Ｈ）,６.５９（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.８９（ｍ,１Ｈ）,７.２３‐７.４８（ｍ,５Ｈ）,８.６８(ｂｒ.ｄ,１Ｈ),９.８２（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）。
【０１５７】
実施例１９
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐｛４‐［シクロヘキシルカルボニル]‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８７】
2005509627.tif 000092
実施例１４の製造方法と同様に、ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中において、ＨＯＢｔ２１.６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２９.２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸２２.３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、４‐メチルモルホリン０.０６ｍｌ（０.５８ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を反応させる。反応混合物の分離と減圧濃縮を行うと、無色の固体として生成物５０.４ｍｇ（理論値の７６.４％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.７３分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.０６‐１.４２（ｍ,９Ｈ）,１.５５‐２.２０（ｍ,９Ｈ）,２.２５‐２.４２（ｍ,３Ｈ）,２.４３‐２.５６（ｍ,１Ｈ）,２.５７‐２.７６（ｍ,３Ｈ）,３.２６‐３.４５（ｍ,４Ｈ）,５.３５（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.５５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２５‐７.４７（ｍ,５Ｈ）,８.７２(ｂｒ.ｄ,１Ｈ)。
【０１５８】
実施例２０
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐[４‐（カルボキシフェニル）‐１‐ピペラジニル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化８８】
2005509627.tif 000093
メチレンクロリド（１.５ｍｌ）にジアステレオマー１４ｂ‐Ａ ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、トリエチルアミン０.０６ｍｌ（０.４４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を冷却する（氷冷）。それから、クロロ炭酸フェニルエステル０.０２７ｍｌ（０.２２ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（０.５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、そして、混合物を室温に加熱しながら２時間撹拌する。反応混合物をいずれの場合にも水１０ｍｌで２回し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶かし、次いで反応混合物を分取用ＲＰ‐ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｇｅｌ ＯＤＳ‐ＡＱ Ｓ‐１１μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；２１０ｎｍでのＵＶ検出）によって分離する。減圧濃縮の後に、これは無色固体として生成物４５.３ｍｇ（理論値の６７.２％）を与える。
ＨＰＬＣ（手段Ａ）：保持時間 ＝ ３.８８分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.１２‐１.３５（ｍ,４Ｈ）,１.６５‐１.７０（ｍ,１Ｈ）,１.７５‐１.８２（ｍ,１Ｈ）,１.８４‐１.９６（ｍ,１Ｈ）,２.０２‐２.０８（ｍ,１Ｈ）,２.２９‐２.３６（ｍ,１Ｈ）,２.３９‐２.４８（ｍ,２Ｈ）,２.６５‐２.８２（ｍ,３Ｈ）,３.３０‐３.４０（ｍ,２Ｈ）,３.４１‐３.５８（ｍ,２Ｈ）,５.３８（ｄ,１Ｈ）,５.９９(br.ｓ,１Ｈ),６.５７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.１０（ｄ,１Ｈ）,７.２２（ｔ,１Ｈ）,７.２９‐７.４７（ｍ,７Ｈ）,８.６９（ｄ,１Ｈ）。
【０１５９】
実施例２１
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐[４‐（カルボキシシクロペンチル）‐１‐ピペラジニル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化８９】
2005509627.tif 000094
実施例２０の化合物の製造方法と同様に、ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン０.０６ｍｌ（０.４４ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸シクロペンチルエステル０.０３１ｍｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を反応させる。反応混合物の分離および減圧濃縮によって、無色の固体として生成物３９.７ｍｇ（理論値の５９.９％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝ ３.９３分。
ＭＳ（ＥＳＩ pos）：ｍ／ｚ＝ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.０９‐１.３４（ｍ,４Ｈ）,１.５２‐１.８９（ｍ,１１Ｈ）,１.９９‐２.０９（ｍ,１Ｈ）,２.２５‐２.３８（ｍ,３Ｈ）,２.４８‐２.６１（ｍ,３Ｈ）,３.１９‐３.３１（ｍ,４Ｈ）,５.０１（ｍ,１Ｈ）,５.３６（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.５4（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２５‐７.４３（ｍ,５Ｈ）,８.７０（ｄ,１Ｈ）。
【０１６０】
実施例２２
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐｛４‐[４‐（アセチルアミノ）ベンジル]‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９０】
2005509627.tif 000095
ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびアセタミドベンズアルデヒド４７.３ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を１,２‐ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド４６.２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸０.０２ｍｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を室温で２時間撹拌する。アンモニア水溶液（１０ｍｌ）を添加し、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶かし、次いで反応混合物を分取用ＲＰ‐ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｇｅｌ ＯＤＳ‐ＡＱ Ｓ‐１１μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分； ２１０ｎｍでのＵＶ検出）で分離する。減圧濃縮の後に、これは無色固体として生成物３２ｍｇ（理論値の４３.５％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.３１分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０.９８‐１.４２（ｍ,４Ｈ）,１.５３‐１.８８（ｍ,４Ｈ）,２.０２（ｓ,３Ｈ）,２.１０‐２.３５（ｍ,６Ｈ）,２.３８‐２.７７（ｍ,４Ｈ）,３.２０‐３.４０（ｍ,２Ｈ）,５.４０（ｄ,１Ｈ）,７.１３（ｍ,３Ｈ）,７.２２‐７.３７（ｍ,３Ｈ）,７.３８‐７.５５（ｍ,４Ｈ）,７.６５（ｍ,１Ｈ）,８.６２（ｄ,１Ｈ）,９.８５（ｓ,１Ｈ）。
【０１６１】
実施例２３
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐｛４‐[（（４‐トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル]‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９１】
2005509627.tif 000096
ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（８ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン０.０４ｍｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を冷やす（氷冷）。それから、４‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド５４.４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２ｍｌ）に溶かした溶液を加え、そして混合物を室温に加温しながら３時間撹拌する。水（１５ｍｌ）およびメチレンクロリド（５ｍｌ）を添加し、反応混合物をいずれの場合にも水（１０ｍｌ）で２回抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶かし、次いで反応混合物を分取用ＲＰ‐ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｇｅｌ ＯＤＳ‐ＡＱ Ｓ‐１１μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分； ２１０ｎｍでのＵＶ検出）で分離する。減圧濃縮の後に、これは無色固体として生成物６３.７ｍｇ（理論値の７９.４％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝４.１９分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.０５‐１.３２（ｍ,４Ｈ）,１.５８‐２.０２（ｍ,４Ｈ）,２.２６（ｍ,１Ｈ）,２.３８‐２.５２（ｍ,２Ｈ）,２.５５‐２.６８（ｍ,１Ｈ）,２.７２‐２.８６（ｍ,２Ｈ）,２.８５‐３.０７（ｍ,４Ｈ）,５.２３（ｄ,１Ｈ）,５.５９（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.３０（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.９０‐７.２４（ｍ,５Ｈ）,７.８８‐７.９８（ｍ,４Ｈ）,８.２６（ｄ,１Ｈ）。
【０１６２】
実施例２４
（１Ｒ,２Ｒ）‐Ｎ‐[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]‐２‐｛４‐[（４‐フルオロフェニル）アミノカルボニル]‐１‐ピペラジニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９２】
2005509627.tif 000097
ジアステレオマー１４ｂ‐Ａ ５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１.５ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン０.０６ｍｌ（０.４４ｍｍｏｌ）および４‐ジメチルアミノピリジンへら先量を添加し、そして混合物を冷やす（氷冷）。それから、メチレンクロリド（０.５ｍｌ）に溶かした４‐フルオロベンジルイソシアネート０.０２ｍｌ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を室温に加温しながら８時間撹拌する。水（１０ｍｌ）およびメチレンクロリド（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を各水（１０ｍｌ）で２回抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶かし、次いで反応混合物を分取用ＲＰ‐ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｇｅｌ ＯＤＳ‐ＡＱ Ｓ‐１１μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分； ２１０ｎｍでのＵＶ検出）で分離する。減圧濃縮の後に、これは無色固体として生成物１９.９ｍｇ（理論値の２７.６％）を与える。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.６９分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ＝ １.０２‐１.３５（ｍ,４Ｈ）,１.５９‐２.２３（ｍ,４Ｈ）,２.２４‐２.４７（ｍ,３Ｈ）,２.６０‐２.８０（ｍ,３Ｈ）,２.６０‐２.８０（ｍ,３Ｈ）,３.２２‐３.４０（ｍ,４Ｈ）,５.３６（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.５５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,６.９５‐７.１８（ｍ,３Ｈ）,７.２３‐７.４８（ｍ,７Ｈ）,８.７３（ｄ,１Ｈ）。
【０１６３】
実施例２５
４‐［（１Ｒ,２Ｒ）‐２‐（｛[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１−フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル]‐１‐ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル
【化９３】
2005509627.tif 000098
工程２５ａ）：
４‐［（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐（tert‐ブトキシカルボニル）シクロヘキシル]‐１‐ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル
【化９４】
2005509627.tif 000099
実施例１／工程１ｅ）由来の化合物と同様にして、塩基としてＮ,Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンを用い、そして塩化ベンゾイルの代わりに塩化ベンジルオキシカルボニルを用い、工程１ｄ）由来の化合物に反応させて、生成物が得られる。生成物は、理論値の７１％の収率で得られる。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝４.４４分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
工程２５ｂ）：
１‐[（ベンジルオキシ）カルボニル]‐４‐[（１Ｒ＊、２Ｒ＊）‐２‐カルボキシシクロヘキシル]ピペラジン‐４‐イウム トリフルオロアセテート
【化９５】
2005509627.tif 000100
実施例１／工程１ｆ）と同様に、工程２５ａ）由来の化合物に、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を反応させる。粗生成物を、２回酢酸エチルに溶かし、そして再度濃縮乾固させる。生成物は粗収率１００％で得られる。それは、それ以上の精製なしに、反応に供される。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.８０分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
工程２５ｃ）：
４‐[（１Ｒ,２Ｒ）‐２‐（｛[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル]‐１‐ピペラジンカルボン酸ベンジルエステルおよび４‐[（１Ｓ、２Ｓ）‐２‐（｛[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル]‐１‐ピペラジンカルボン酸ベンジルエステルのジアステレオマー混合物
【化９６】
2005509627.tif 000101
実施例１／工程１ｇ）と同様に、工程２５ｂ）由来の化合物に反応させる。これは、粗収率４９％でジアステレオマーの混合物を与える。それは、分取用ＨＰＬＣを使用して、２つのジアステレオマーに直接分離される。
【０１６６】
工程２５ｄ）（ジアステレオマーの分離）：
４‐[（１Ｒ,２Ｒ）‐２‐（｛[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル]‐１‐ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー２５Ａ）
【化９７】
2005509627.tif 000102
そして、４‐[（１Ｓ、２Ｓ）‐２‐（｛[（１Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐オキソ‐１‐フェニルエチル]アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル]‐１‐ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー２５Ｂ）
【化９８】
2005509627.tif 000103
工程２５ｃ）由来のジアステレオマー混合物（１.０ｇ）を精製し、そして、０.２％濃度水性トリフルオロ酢酸（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）を使用し、濃度勾配０分８０％Ａ／２０％Ｂ→６分３５％Ａ／６５％Ｂ→６.１分８０％Ａ／２０％Ｂ→１１分８０％Ａ／２０％Ｂにて、分取用ＨＰＬＣ（ウオーターズ・シンメトリー（Waters Symmetry）ＲＰ１８‐相、７μｍ、１９ｘ３００ｍｍ、室温、注入容量＝０.５ｍｌ、流速＝２５ｍｌ／分）によってジアステレオマーに分離する。両フラクションを、各々ジクロロメタンに溶かし、重曹水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧留去する。これは、ジアステレオマー２５Ａ３７０ｍｇおよびジアステレオマー２５Ｂ３３０ｍｇを与える。
【０１６７】
ジアステレオマー２５Ａ：
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝３.９４分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝ １.０１‐１.４１（ｂｒ.ｍ,４Ｈ）,１.６４‐１.９４（ｂｒ.ｍ,３Ｈ）,２.１６‐２.４９（ｂｒ.ｍ,４Ｈ）,２.５３‐２.８０（ｂｒ.ｍ,３Ｈ）,３.４３（ｍ,４Ｈ）,５.１１（ｓ,２Ｈ）,５.４０（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,５.５３（ｄ,１Ｈ）,５.８４（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２６‐７.４４（ｍ,１０Ｈ）,９.３６（ｄ,１Ｈ）。
【０１６８】
ジアステレオマー２５Ｂ：
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間 ＝４.０８分。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝ ０.９９‐１.４９（ｂｒ.ｍ,４Ｈ）,１.６３‐１.９８（ｂｒ.ｍ,３Ｈ）,２.１３‐２.３５（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,２.３９‐２.５９（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）,２.６２‐２.８７（ｂｒ.ｍ,３Ｈ）,３.２５‐３.６２（ｂｒ.ｍ,４Ｈ）,５.１２（ｓ,２Ｈ）,５.４９（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,５.５０（ｄ,１Ｈ）,６.１５（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）,７.２６‐７.４４（ｍ,１０Ｈ）,９.４４（ｂｒ.ｄ,１Ｈ）。
【０１６９】
以下の表にリストされる実施例２６〜１６２は、上述の製造法と同様に、得られる：
【表３】
2005509627.tif 000104
【表４】
2005509627.tif 000105
【表５】
2005509627.tif 000106
【表６】
2005509627.tif 000107
【表７】
2005509627.tif 000108
【表８】
2005509627.tif 000109
【表９】
2005509627.tif 000110
【表１０】
2005509627.tif 000111
【表１１】
2005509627.tif 000112
【表１２】
2005509627.tif 000113
【表１３】
2005509627.tif 000114
【表１４】
2005509627.tif 000115
【表１５】
2005509627.tif 000116
【表１６】
2005509627.tif 000117
【表１７】
2005509627.tif 000118
【表１８】
2005509627.tif 000119
【表１９】
2005509627.tif 000120
【表２０】
2005509627.tif 000121
【表２１】
2005509627.tif 000122
【表２２】
2005509627.tif 000123
【表２３】
2005509627.tif 000124
【表２４】
2005509627.tif 000125
【表２５】
2005509627.tif 000126
【表２６】
2005509627.tif 000127
【表２７】
2005509627.tif 000128
【表２８】
2005509627.tif 000129
【表２９】
2005509627.tif 000130
【表３０】
2005509627.tif 000131
【０１７０】
さまざまな実施例を準備するために必要な、市販されていない芳香族カルボン酸類は、以下の参考文献に記載されているか、あるいは同様の方法により製造できる：
実施例５７：
ピリダジン‐３‐カルボン酸； Leanza et al. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4086。
実施例７４：
４‐メトキシ‐２‐メチル安息香酸；Mathur et al. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3582；Grethe et al. J. Org. Chem. 1968, 33, 494。
実施例８５：
２‐クロロ‐４‐メトキシ安息香酸；Noyce et at. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5144。
実施例８７：
２‐メトキシ‐４‐トリフルオロメチル安息香酸：McBee et al. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 2375。
実施例９８：
２‐クロロ‐４‐トリフルオロメチル安息香酸； Mongin et al. Tetrahedron. Lett. 1996, 37, 2767。
【０１７１】
実施例９９：
２‐メチル‐４‐トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル；Ueno et al. J. Med. Chem. 1976, 19, 941。それから、メチルエステルは、既知の方法を使用し、カルボン酸に変換できる（例えば、T. W.Greene、P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Chemistry、3rd Edition 1999、Wiley, New York、参照）。
実施例１０１：
２‐フルオロ‐４‐シアノ安息香酸；Fisher et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 385。
実施例１０２：
３‐クロロ‐４‐トリフルオロメチル安息香酸； Noyce et al. J.Am. Chem. Soc. 1952,74,5144、と同様に３‐クロロ‐４‐トリフルオロメチルトルエンから製造。
実施例１２１：
１Ｈ‐イミダゾール‐２‐カルボン酸；Curtis et al. J. Org. Chem. 1980, 45, 4038。
実施例１３０：
ベンゾ[d]イソチアゾール‐３‐カルボン酸；Clarke et al. J. Cem. Res. Miniprint 1979,4677; Stolle Chem. Ber. 1925,58,2096。
実施例１４１：
５‐メチルピラゾールカルボン酸； Rojahn Chem.Ber.1926,59,609、Knorr et al. Liebigs Ann. Chem. 1894,279,217。
【０１７２】
ＨＰＬＣ方法
方法Ａ：      カラム：        Kromasil Ｃ１８ ６０ｘ２ｍｍ
移動相：        Ａ＝ ０.５％ＨＣｌＯ４水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：      ０.０〜０.５分  ９８％Ａ、４.５〜６.５分 １０％Ａ、
６.７〜７.５分 ９８％Ａ
流速：          ０.７５ｍｌ／分
温度：          ３０℃
検出：          ２１０ｎｍ
【０１７３】
方法Ｂ：      カラム：        クロマジル １００ Ｃ１８ １２５ｘ４ｍｍ
移動相：        Ａ＝ １.０％ＨＣｌＯ４水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：      ０.０〜０.５分  ９８％Ａ、４.５〜６.５分 １０％Ａ、
６.７〜７.５分 ９８％Ａ
流速：          ０.７５ｍｌ／分
温度：          ３０℃
検出：          ２１０ｎｍ
【０１７４】
方法Ｃ：      カラム：        クロマジル Ｃ１８ ６０ｘ２ｍｍ
移動相：        Ａ＝ Ｈ３ＰＯ４    ０.０１mol／ｌ、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：      ０.０〜０.５分  ９０％Ａ、４.５〜６.５分 １０％Ａ、
７.５分         ９８％Ａ
流速：          ０.７５ｍｌ／分
温度：          ３０℃
検出：          ２１０ｎｍ
【０１７５】
方法Ｄ：      方法Ａに準じるが、次のものを使用：
濃度勾配：      ０.０〜０.５分  ９８％Ａ、４.５〜６.５分 １０％Ａ、
９.２分         ９８％Ａ
【０１７６】
方法Ｅ：      カラム：        Symmetry Ｃ１８ ５０ｘ２.１ｍｍ
移動相：        Ａ＝ ０.１％ギ酸水溶液、Ｂ＝０.１％ギ酸‐含有アセトニトリル
濃度勾配：      ０.０〜４分  ９０％Ａ、４〜６.１分 １０％Ａ、
６.１〜７.５分 ９０％Ａ
流速：          ０.５ｍｌ／分
温度：          ４０℃
検出：          ２１０ｎｍ
【０１７７】
方法Ｆ：      方法Ｅに準じるが、次のものを使用：
濃度勾配：      ０.０〜５分  ９５％Ａ、５〜６分    １０％Ａ、
６〜７.５分  ９０％Ａ
流速：          １ｍｌ／分
温度：          ５０℃
【国際調査報告】
2005509627.tif 000146
2005509627.tif 000147
2005509627.tif 000148
2005509627.tif 000149