(57)【要約】テルビナフィンを含む経口投与用の医薬組成物および、例えば、カプセル中の、例えば、高用量負荷、例えば、ミニ錠剤またはペレットなどの被覆錠剤または多粒状製剤に関連する影響を最小化しつつ、高投与量を投与する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆された、そして／または多粒状である、経口投与用のテルビナフィン固体投与形態。
【請求項２】
被覆された錠剤を含む、請求項1記載の投与形態。
【請求項３】
多粒状である、請求項1記載の投与形態。
【請求項４】
好ましくはカプセル中の、所望により被覆されていてもよいミニ錠剤またはペレットを含む、請求項1記載の投与形態。
【請求項５】
胃における活性物質テルビナフィンの放出に適用される、請求項1記載の投与形態。
【請求項６】
37℃の0.04Mクエン酸緩衝液pH3.0中でテルビナフィンが少なくとも50％の程度30分以内に放出され、そして溶解する、請求項5記載の投与形態。
【請求項７】
味覚マスキング特性を有し、そして／または味覚異常もしくは味覚喪失および関連する有害効果を防止する、請求項1記載の投与形態。
【請求項８】
コーティングがポリアクリレートコーティングを含み、それにより、ポリアクリレートコーティングおよびテルビナフィン含有コアが、所望により、易溶解性コーティングによって隔てられてもよく、かつ所望によりさらに粘着防止層で被覆されていてもよい、被覆されたミニ錠剤またはペレットを含む、請求項1記載の投与形態。
【請求項９】
ポリアクリレートがオイドラギット(登録商標)Eである、請求項8記載の投与形態。
【請求項１０】
易溶解性コーティングがセルロース誘導体を含む、請求項8記載の投与形態。
【請求項１１】
粘着防止層がコロイド状シリカを含む、請求項8記載の投与形態。
【請求項１２】
実施例8のハードゼラチンカプセル中のミニ錠剤である、請求項8記載の投与形態。
【請求項１３】
被覆された請求項1記載の投与形態の製造方法であって、その対応する未被覆の前駆体形態を適当にコーティングすることを含む方法。
【請求項１４】
人体の真菌感染の、特に爪甲真菌症の処置用の医薬の製造における、請求項1記載の投与形態の使用。
【請求項１５】
テルビナフィン摂取の後の味覚異常または味覚喪失および関連する有害効果を阻害するか、または低下させるための医薬の製造における、請求項1記載の投与形態の使用。
【請求項１６】
テルビナフィン摂取後に味覚異常または味覚喪失および関連する有害効果を阻害するか、または低下させる方法であって、味覚異常または味覚喪失の傾向がある対象に請求項1記載の投与形態を投与することを含む方法。
【請求項１７】
真菌感染の処置方法であって、薬学的に有効な量の請求項1記載の投与形態を処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
テルビナフィンがサイクルの1／3を越えて投与される断続的サイクルで対象にテルビナフィンを投与することを含む、テルビナフィン処置を必要とする対象にテルビナフィンを投与する方法。
【請求項１９】
テルビナフィンがサイクルの約1／2の間、投与される請求項18記載の方法。
【請求項２０】
3または4サイクルがある、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
サイクルが28日または暦の１ヵ月である請求項18記載の方法。
【請求項２２】
テルビナフィンが、各サイクルの14連続日の間、毎日1回350mg／日（塩基当量）の経口投与の、28日または１ヵ月の3サイクルで投与される請求項18記載の方法。
【請求項２３】
対象が爪甲真菌症を罹っている、請求項18記載の方法。
【請求項２４】
テルビナフィンが請求項1記載の投与形態として投与される、請求項18〜23のいずれか1項記載の方法。
【請求項２５】
請求項18〜23のいずれか1項記載の方法で用いる医薬の製造における活性剤としてのテルビナフィンの使用。
【請求項２６】
請求項18〜23のいずれか1項記載の方法で用いる医薬の製造における請求項1記載の投与形態の使用。
【請求項２７】
カレンダーパックなどの、簡便な場合には使用の指示書と共に、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法において投薬されるように配置された複数のテルビナフィン組成物を含むパック。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に経口投与用の固体投与形態のテルビナフィンの医薬組成物、および特に真菌感染、とりわけ爪甲真菌症の断続的(intermittent)処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
テルビナフィンは、例えば、EP−A−24587から知られている。それはアリルアミン抗真菌剤のクラスに属する。それは、Lamisil(登録商標)の商標で商品として入手可能である。テルビナフィンは、広い範囲の真菌感染において、局所および経口投与双方に際して効果的である。テルビナフィンは、皮膚または角質層、爪および毛髪などのその付属器の死滅組織を冒す伝染性真菌である皮膚糸状菌に対して特に有用である。
【０００３】
テルビナフィンは、遊離塩基形態で、または、例えば、薬学的に許容される塩の形態、例えば、塩酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩またはリンゴ酸塩、例えば、L（＋）−リンゴ酸水素形態であり得る。それは、好ましくは、塩酸の酸付加塩形態である。酸付加塩形態は、慣用的な方法で遊離塩基形態から製造することができ、逆もまた可能である。
【０００４】
爪真菌は硬い外側爪によって保護された爪床にその巣を作る。かくして、一旦感染が爪下で確立されれば、爪自体は、それが増殖するのを可能とする保護環境を真菌に与える。爪に対するこれらの真菌の影響は醜く、酷く複雑な足の手入れが必要となり、患者の生活の質および福祉の全体的な性質に対して有害なインパクトを有し、働く患者の能力を損ない得る。もし処置されないで放置されれば、真菌は足指の爪を永久に変形させ、歩行に際して苦痛をもたらす。加えて、真菌は皮膚の亀裂をもたらし得、細菌感染を助長する。これらの感染の結果としての深刻な合併症は、結局は、生命を脅かしかねず、または切断を必要とし得る原発性病気関連の合併症、例えば、壊疽を含めた糖尿病性足症候群のような糖尿病を罹った人に起こり得る。他の危険性が高い患者のサブグループは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者、後天性免疫不全症候群（AIDS）を持つ患者、および他のタイプの免疫抑制を持つ患者、例えば、移植受容者および長期間コルチコステロイド療法を行なっている患者を含む。
【０００５】
老人においては爪甲真菌症の有病率が増大している（60歳の年齢までで30％以下）。Microsporum、Trichophyton rubrumまたはTrichophyton mentagrophytesなどのTrichophyton、およびEpidermophyton floccosumなどのEpidermophytonは、通常に関与する微生物である。これらの感染は、便宜上、関連する身体の部位にしたがって議論される。診断は、顕微鏡観察または培養のいずれかにより病巣の中の切屑中の病原性真菌を示すことによって確認される。医学的研究により、爪甲真菌症は、特に、老人において診断および管理双方をするのに骨が折れるとよく認められる。
【０００６】
テルビナフィンは、皮膚糸状菌（例えば、爪白癬）による足指爪および手指爪の爪甲真菌症を処置するのに特に有用である。事実、テルビナフィンはTrichophyponによって引き起こされた爪白癬に対する処置を開いた。例えば、The Merck Manual  [1987] は、1〜2年の処置が必要であり、再発は常で、かつ完全な治癒はありそうにないので、足指爪の治療は以前に使用された標準的グリセオフルビンでは期待に添うものではないと述べている。
【０００７】
爪甲真菌症の処置および他の用途では、テルビナフィンは、通常、125mgまたは250mgのテルビナフィン（塩基当量）を含有する即時放出錠剤として毎日1回投与される。Lamisil(登録商標)の商標名で販売されるこのような錠剤は、例えば、パドル法を用いてpH3において、標準的なイン・ビトロ溶解試験によって測定されるように、30分間にわたり少なくとも80％程度のテルビナフィンを放出する。これは、即時放出形態の例である。12週間にわたるテルビナフィン処置が必要とされる（以下、「元来の処置期間」という）。その臨床的有効性の進歩は、健康な爪の成長に伴って観察され得、病気となった醜い爪を含むデブリスおよび死滅した真菌を押しやり、それと置き換える。全く新しい足指爪が形成されるのに約10ヶ月必要である。
【０００８】
テルビナフィンは一般には任意の処方薬物のように安全であるとみなされているが、その使用に関連して有害な事象が報告されている。Physicians's Desk Referenceに記載されているように、多数の記録された有害な事象、例えば、頭痛、胃腸兆候がある（下痢、消化不良、腹部疼痛、嘔吐および鼓腸を含む）、肝臓テスト異常、例えば、酵素異常、掻痒、蕁麻疹および発疹などの皮膚科学的兆候、および味覚異常、例えば味覚喪失がある。これらの有害な事象は、一般に温和であって一過性である。さらなる有害な事象には、症候性特異体質肝臓胆管機能不全（例えば、胆汁分泌停止肝炎）、スティーブンス−ジョンソン症候群などの酷い皮膚反応、好中球減少症および血小板減少症が含まれる。なおさらなる有害な事象は、眼のレンズおよび網膜の変化、ならびにアナフィラキシーを含めたアレルギー反応、疲労、嘔吐、関節痛、筋肉痛および毛髪喪失のような目に見える異常が含まれる。テルビナフィンは、CYP2D6の優れた阻害剤であり、ノルトリプチリン、デシプラミン、ペルフェナジン、メトプロロール、エンカイニド(encainide)およびプロパフェノンなどのこのイソ形態の基質と共に投与した場合に臨床的に重要な相互作用を引き起こし得る。以後、任意のおよび全てのこれらの事象を「有害事象(Adverse Events)」と言う。
【０００９】
テルビナフィンの種々の薬物動態学的およびバイオ医薬特性が既知である。かくして、テルビナフィンはよく吸収される。約1μg／mlのピーク薬物血漿中濃度（Cmax）は、単一の250mgのテルビナフィン用量の投与から2時間以内に出現する。24時間にわたる曲線下面積（以下、AUC）は約4.56μg. 時間／mlである。AUCの中程度の増加は、テルビナフィンを食事と共に投与した場合に明らかである。腎損傷（例えば、50ml／分までのクレアチニンクリアランス）または肝硬変を持つ患者において、テルビナフィンのクリアランスは約50％低下している。定常状態においては、例えば、数日間にわたる延長投与の後にトラフおよびピークは一定である場合、単一用量と比較して、テルビナフィン血中濃度のピーク（Cmax）は25％高く、そしてAUCは2.5のファクターだけ増加する。これは、約36時間のテルビナフィンについての有効半減期と合致する。
【００１０】
薬物動態学的および吸収特性は、例えば、J. Faergemann et al., Acta Derm. Venereol.  (Stockh.) 77 [1997] 74-76およびより以前の論文に開示されてきた。定常状態薬物動態学および定常状態処置の中止についての薬物動態学に関してはほとんど開示されていない。いくらかの低い吸収は下方胃腸管で起こることが見出されているが、テルビナフィンの吸収の主な部位は正確には知られておらず、前記したように、薬物動態学プロフィールと効果との相関は臨床的には証明されていない。
【００１１】
さらに、テルビナフィンが送達される抗真菌療法に対する非常に大きな寄与にも関わらず、望ましくない「有害事象」の報告された出現は、その広い経口使用または適用の障害であった。テルビナフィンでの経口投与に関して遭遇する特別な困難により、不可避的に、比較的酷くはなく、または危険ではない病気状態、例えば、足白癬の治療のためのテルビナフィン療法の使用における制限をもたらした。
【００１２】
局所および経口投与用の多数の医薬組成物が報告されているが、特に子供および老人に対する、良好な患者の利便性および許容性を備えた経口投与用の商品として許容されるテルビナフィン処方に対する要望が依然として存在する。経口医薬組成物におけるテルビナフィン処方で特別に困難なことの一つは、その不快な、例えば苦い味覚、および／または遊離塩基形態における低い物理的一体性である。さらに、幾人かの患者は味覚異常または味覚喪失を蒙りかねない。
【００１３】
今回、驚くべきことに、テルビナフィンが高投与量負荷の状況においてさえ有益な薬物動態学プロフィールを有することが判明した。したがって、それは、例えば、断続的に用いられるより高い日投与量にて、かつ爪乙真菌症または真菌静脈洞炎などの真菌感染の処置のために以前考えられていたよりも短い持続時間で、肝臓に対する不都合な効果なくして投与することができ、より少ない合計薬物暴露から同等のまたは改良された治療結果の予期せぬ結果を生じ、かくして、例えば、約30％未満の従来公知の例えば連続的処置などよりも少ない全用量の薬物をもたらす。かくして、本発明は、効果的な療法を達成するのに必要なテルビナフィン処置回数および充分な処置期間にわたる全投与の低下を可能とし、それにより、テルビナフィンへの暴露時間を低下させ、全体的な安全性プロフィールを改良する。
【００１４】
加えて、それは、テルビナフィン療法を受ける個々の対象ならびに同等の療法を受ける患者の群についての継続的日投与量要件のより綿密な標準化ならびに最適化を可能とする。個々の患者の治療方法のより綿密な標準化によって、特定の患者群についての投与パラメーターならびにモニタリング要件を低下させることができ、かくして、療法のコストを実質的に低下させる。さらに、テルビナフィンの抗真菌活性は丁度静真菌的ではなく殺真菌的であるので、それは、それにもかかわらず治癒的でありつつ短い持続時間で断続的に用い、投与することができ、かくして、一旦真菌治癒が達成されたならば、予防反復処置の必要性をおおいに回避し、対応する副作用をなくして増大した効果を得る。
【００１５】
テルビナフィンの有益な薬物動態学プロフィールは、例えば、短い時間持続にわたる高い投与量に際して耐性研究から出現する。これは、例えば、錠剤などの即時放出形態のテルビナフィンが通常よりも高い投与量で投与される標準的耐性または薬物動態学実験、すなわち、経口（p. o.）で行なわれたビーグル犬における耐性実験で示される。薬物動態学パラメーター（毒物動態学）、例えば、tmax、Cmax、Cmax／用量およびAUCが測定される。以下のパラメーターもモニターされる：アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルブミン、アルカリ性ホスファターゼ、アスパラギン酸、アミノトランスフェラーゼ、カルシウム、塩化物、総コレステロール、クレアチンキナーゼ、クレアチニン、グルコース、無機リン、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総蛋白質、トリグリセリドおよび尿素、ならびにガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）。12.0±0.3mg／kgテルビナフィンの平均用量（塩基当量）でのテルビナフィン塩酸塩の一つの標準錠剤（125mg塩基当量）の雄イヌへの単一経口投与の後に、tmax、CmaxおよびCmax／用量の測定値は、各々：1時間；199±85ng／ml；および16.6±7.2（ng／ml）／（mg／kg）であることが判明した。
【００１６】
さらに、今回、驚くべきことに、広範なコンピュータモデリング実験において、例えば、爪甲真菌症の処置において、14日間の投与および14日間の休止の3サイクルで投与された、例えばテルビナフィン350mg／日（塩基当量）の断続的投与は、各々、爪甲真菌症の処置において、余り効果的でないことが知られている125mg／日、およびかなり効果的であることが知られている250mg／日の12週間にわたる連続的日療法で達成される濃度の間の、爪での濃度がもたらされるであろうと判断することができた（図参照）。したがって、前記レジメンにおける断続的治療、またはその変形は患者において効力を生じると期待されると結論され得る。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
モデリングは以下の原理に基づいて行なう：
a）複数経口投与後のテルビナフィン血漿中濃度は、連続的療法に際しての公知の集団薬物動態学パラメーターに基づいてシミュレートする [J. Nedelman et al, J. Clin. Pharmacol. 36（1996）452-456；J. Nedelman et al, Biopharm. Drug Dispos. 18（1997）127-138；およびJ. Nedelman et al, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 22（1997）179-184] 。該モデルは中心の迅速に平衡化する（浅い）およびゆっくりと平衡化する（深い）末梢コンパートメントを一体化する。中央のコンパートメントへの薬物入力は0次吸収プロセスとして記載される。排除は、通常、中央のコンパートメントから起こると推定される；および
b）次いで、観察された爪濃度 [J. Faergemann et al, Acta Derm. Venereol. 73（1993）305-309] および深い末梢コンパートメントにおけるモデル−予測薬物量の間で線形関係を確立する。よって、深いコンパートメントにおける薬物の量はテルビナフィン爪濃度についての適当なプリディクターである。
【００１９】
したがって、本発明は、好ましくは周期的に、短時間にわたる高用量の投与によってテルビナフィンで真菌感染を処置する新規な方法を提供し、それにより、合計全薬物摂取を減らし、さらに、今回、適当な被覆されたおよび／または多粒状処方系などの、通常は容易には考えられない短い時間スパンで高薬物負荷を送達するための対応する経口ガレヌス製剤を案出することも可能となった。
【００２０】
一つの具体例において、したがって、本発明は、当該分野で従来遭遇したテルビナフィン療法における困難に適合するまたはそれを実質的に低下させる新規なテルビナフィン投与レジメンを提供する。特に、それは、より少ない「有害事象」の点で改良された安全性および耐性を達成しつつ、同時に便宜な経口の1日1回投与を可能とする充分に高い濃度でテルビナフィンを送達する医薬組成物の使用を可能とする。具体的には、この具体例の一つの態様において、本発明は、テルビナフィン処置を必要とする対象にテルビナフィンを投与する方法であって、断続的サイクルでテルビナフィンを対象に投与することを含み、ここに、テルビナフィンはサイクルの1／3を超えて投与されることを特徴とする方法を提供し、以後、これを簡単に「本発明の方法」と命名する。
【００２１】
例えば、サイクルにおいて周期的に投与されるテルビナフィンは毎日、または毎日よりも少ない頻度で、好ましくは毎日、例えば1日に1回投与され得る。好ましくは、テルビナフィンはサイクルの1／3を超えて、2／3まで、好ましくは約1／2の間投与される。サイクルは、例えば、約10〜約50日であり得る。好ましくは、サイクルは28日、または暦の月である。好ましくは、テルビナフィンは28日または月サイクルで14連続日、すなわち、サイクルのほぼ半分にわたる14日間、毎日投与される。好ましくは3または4、特に3サイクルある。経口投与が好ましい。
【００２２】
テルビナフィンの効果的な投与は、サイクルの、1／3を超える一部の間の期間に行なわれると認識されるべきである。サイクル、特に28日または暦の月の正確な持続の選択は、例えば患者の性別を考慮し、利便性の考慮に実質的に基づく。
【００２３】
所望ならば、テルビナフィンは2日毎または3日毎に投与され得る。便宜的には、サイクルの合計数は2以上、好ましくは2〜5、例えば4、特に3である。好ましくは、テルビナフィンの断続的用量は慣用的に用いられる日投与量と比較して上昇しており、それは、1日あたり、約300mg〜約700mgのテルビナフィン（塩基当量）、好ましくは約300mg〜約450mg、とりわけ350mgである。本発明の方法におけるそのような用量でのテルビナフィンの安全性は驚くべきものである。とりわけ好ましいのは、各サイクルの14連続日の間の350mg／日のテルビナフィン（塩基当量）の1日1回の経口投与の28日または月の3サイクルでテルビナフィン処置を必要とする対象にテルビナフィンを投与する方法であり、かくして、現行の用量／用量レジメン（12週間、250mg／日；21g）と比較して薬物暴露は合計して約30％少なくなる（14.7g）。
【００２４】
この具体例のさらなる態様において、本発明は、本発明の方法で用いられる医薬の製造における活性剤としてのテルビナフィンの使用を提供する。
【００２５】
便宜のためには、例えば、カプセルの形態の、または瓶に貯蔵されたそのような薬剤は、例えば、前記した新規な投与レジメンで用いるために、使用の指示書と共に適当な箱にパッケージングされ得る。例えば、パッケージは、連続的28日または月の14連続日、すなわち最初の2週間に1日当たり2カプセルの投与についての指示書と共に、175mgのテルビナフィン（塩基当量）を含有する28カプセルの3または4組を含有する箱であり得る。
【００２６】
この具体例のさらなる態様において、本発明は、例えば、便宜には使用のための指示書と共に、例えば非連続的に、本発明の方法または使用において投薬するために配置された複数のテルビナフィン組成物を含む投与パック、好ましくは、所望により、テルビナフィンが投与されない場合に各サイクルの残りの部分の間に投薬されるべき同様に見えるプラセボ組成物と一緒の、改良されたコンプライアンスのためのカレンダーパックを提供する。
【００２７】
好ましくは、処置期間は、爪甲真菌症においては、3または4、特に3サイクルである。この期間は、現在この慢性感染を処置するための最も短い処置持続を表わす。本発明の方法において、テルビナフィンが元の処置に関して少なくとも同程度効果的であるが、予期されるよりも少ない「有害事象」を呈するのは驚くべきことである。
【００２８】
前記したサイクル処置は、簡便には、例えば、1重量％のテルビナフィンを含有する例えばクリームでの局所処置と組み合わせて用いることができる。
【００２９】
テルビナフィンでのパルス療法が過去には考えられたが、それは否定的な結果であり（A. Tosti et al, J. Am. Acad. Dermat. 34 [1996] 595-600）、そして／または各提案されたパルスは比較的短い持続時間のものであり、本発明よりも低い初期負荷およびより多い反復であった（DE 100'17'996-A1）。
【００３０】
前記した新規なサイクル的テルビナフィン投与レジメンは、慣用的ガレヌス製剤形態、例えば、非被覆即時放出または徐放錠剤を用いて行なうことができる（例えば、後の実施例AおよびB参照）。
【００３１】
しかしながら、別の具体例において、本発明は、さらに、例えば本発明の方法で有利に投与することができ、被覆されたおよび／または多粒状形態の1日1回の高薬物投与量の特に好都合な全身送達を可能とし、その結果、低い薬物動態学的変動性およびより少ない「有害事象」をもたらすテルビナフィンの新規なガレヌス製剤を提供する。
【００３２】
これは、標準125mg即時放出錠剤を多粒状システムにおけるテルビナフィンの同等用量（実施例4の被覆されたミニ錠剤）と比較した場合に、イヌでの実験における、さらに低い薬物動態学的変動性のさらなる予期せぬ発見に由来する；即時放出錠剤のすでに低い変動性は多粒状システムでは一層低下されることが判明し：他方、前記したように、テルビナフィン12.0±0.3mg／kg（塩基当量）の平均用量では、雄ビーグル犬への標準錠剤の単一経口投与の後に、平均tmax、Cmax、Cmax／用量およびAUCにつき決定された値は、各々：1時間；199±85ng／ml；16.6±7.2（ng／ml）／（mg／kg）；および526±171ng.時間／mlであり、テルビナフィンの同一投与量において被覆されたミニ錠剤を摂取したイヌでは、得られた値は、各々：0.75時間；246±48ng／ml；20.5±4.3（ng／ml）／（mg／kg）；および644±161ng.時間／mlであった。
【００３３】
かくして、同様な平均AUC[644±161 v. 526±171ng.時間／ml]および同様な平均Cmax[246±48 v. 199±85ng／ml]が双方のガレヌス形態で見出されたが、多粒状形態v. 標準錠剤は、Cmax[Cmaxにおける±48 v. ±85ng／ml標準偏差]という、かなり低い対象間変動性であった。さらに、メジアンtmax値は、各々、多粒状および標準形態で0.75時間および1時間であることが判明し、単一値は多粒状では0.5〜1時間の範囲に過ぎなかったが、標準形態では0.5〜2時間の範囲であった。
【００３４】
双方の製剤の薬物動態学パラメーターは、同一のイヌ個体およびクロスオーバー試験デザインを用いて得られ、よって、可能な期間および動物間変動性の効果は排除され得る。抗凝固剤としてのEDTAを含有する血漿を投与後48時間まで収集し、試料の液−液抽出後にUV検出（224nmにおける測定）でのHPLCを用いてバイオ分析を行なった。バイオ分析方法の定量の下方限界は1.00ng／ml血漿であった。投与の前にイヌを絶食させた。同一のイヌにおける二回の投与の間の、ウォッシュアウト期間は1週間であった。給餌は投与から6時間以上後に行なった。
【００３５】
この他の具体例の一つの態様において、本発明は、かくして、例えば、カプセル中の所望により被覆されていてもよいミニ錠剤(minitablet)またはペレットなどの、より少ない有害事象／副作用を供する被覆された錠剤、および／または、例えば、胃腸管を通じての再現できかつ主として食物非依存性の通過を供する複数の容易に分散される粒子を含む、例えば高投与量負荷と関連する効果を最小化するのに適し、かつ被覆されたおよび／または多粒状である経口投与用の新規なテルビナフィン固体投与形態を提供し、これを以下、簡単に「本発明の組成物」と命名する。
【００３６】
断続的投与はより少ない合計用量の投与を可能とするが、それは高い日用量の投与を含み：かくして、一過性の有害効果の可能性は増強される。すなわち、
−  全身レベルでは、達成されるより高い血漿中濃度（AUC、Cmax）は、薬物動態学的変動性に伴う有害効果の、または例えば中枢的に誘導された味覚異常のより高い危険性をもたらし；そして
−  局所レベルでは、例えば、テルビナフィンの苦い味覚の感知、および／または局所的に誘導された味覚異常の危険性が増大する。
【００３７】
今回、前記した最初の関心は多粒状システムで有利に扱われ、第二の関心は適当なコーティングで有利に扱われることが判明し、それにより、これらの二つの態様は有利に組み合わせることができる。
【００３８】
テルビナフィン摂取後における味覚異常または味覚喪失は比較的稀で可逆的な「有害事象」であるが、これは、単一の場合には、延長された期間にわたり、例えば、処置の中止の後12週間より長く継続し得る。薬物誘導味覚異常は、味覚の異常（味覚不全）および味覚の鋭さの喪失（味覚減退）または完全な味覚喪失（無味覚）に分けることができる。加えて、臭いの感覚に影響し得る（嗅覚減退または無嗅覚）。それらの不快さとは別に、これらの変化は食欲を損ないかねず、体重減少を引き起こす。抗真菌剤グリセオフルビンおよびアンフォテリシンBを含めた多くの薬物は、味覚異常または味覚喪失と引き起こすと報告されている。AT1受容体はそれらの病因に関連し得る。また、テルビナフィンは少数の患者において味覚異常を引き起こしかねず：かくして、13.2週間の平均持続の間に毎日患者に250mgのLamisil(登録商標)（テルビナフィン）が投与されたオーストラリア、オランダおよび英国で行なわれた1つの大きな市販後調査において、経口投与の期間に総計で186の味覚異常の例が起こり、これは0.72％の合計発生率を表わし、その内0.37％（97人の患者）は原発性味覚異常（味覚倒錯）に関連し、0.32％（84人の患者）は無味覚（完全な味覚喪失）に関連するものであった。全ての患者は、処置の中止に際して充分に回復した。
【００３９】
4つのプラセボ制御および3つの用量持続実験における959のLamisil(登録商標)およびプラセボの処置患者を含む7つのさらなる実験において、味覚異常の報告の頻度はプラセボ制御実験におけるLamisil(登録商標)を与えられた患者においては3.2％であり、用量持続実験におけるLamisil(登録商標)を与えられた者では1.2％であり、プラセボ患者では0.6％であった。患者の内3人は無味覚であり、他の者は種々の味覚異常：塩辛さ(salty)、金属様味覚、味気なさ(bland)および苦い味覚を有した。全ての患者は、10.2週間の平均回復時間で完全に回復した。不快であるとは言え、報告された味覚のいずれも有害とは考えられなかった。
【００４０】
稀な場合には、異常は12週間よりも長く続く。薬物の中止後に報告された最長持続期間は2.5年であった。
【００４１】
したがって、テルビナフィン摂取後の味覚異常は稀であり無害である一方、それは不快であり得、かくして、味覚関連「有害事象」を排除するかまたは緩和するテルビナフィンでの真菌感染の処置を可能とする新規な手段に対して現段階では依然として未解決の要望がある。また、本発明は、この点を取り扱い、新規なそれに対するアプローチを提供する。
【００４２】
本発明の組成物は胃における活性物質テルビナフィンの放出に適合する；例えば、37℃における0.04Mクエン酸緩衝液pH3.0においては、テルビナフィンは組成物から放出され、30分以内に、少なくとも50％、例えば少なくとも70％、好ましくは少なくとも80％の程度溶解する。
【００４３】
多粒状系の構成粒子は、直径が約0.5mm〜約4mmの範囲のサイズを有する。それらは顆粒（典型的には、約0.5mmまでの粒子サイズ）ではなく、例えば、錠剤、ペレットまたはミニ錠剤を含む。錠剤、ペレットまたはミニ錠剤は、カプセル、例えば、ハードゼラチンカプセル、あるいはサシェ剤に充填され得る。典型的には、1つの投与は、1日当たりテルビナフィンの所望の総用量を達成するための複数のペレットまたはミニ錠剤を含む。
【００４４】
粒子は好ましくはミニ錠剤またはペレットであり、すなわち、それらは、高負荷の活性物質の容易な投与を可能とする形態に製剤化されて供される。「ミニ錠剤」なる用語は、約3〜約10mg、例えば約4〜約7mg、例えば約6mgの未被覆形態の全重量を持つ小さな錠剤を意味する。ミニ錠剤は、錠剤について当業者に便宜な任意の形状、例えば、約0.5〜約4mm、例えば、1〜4mmまたは2〜4mmの直径を有する、例えば球状；または、例えば、相互に独立して、約0.5〜約4mm、例えば、1〜3mmのものである円筒の直径および高さを有し、凸状上方面および凸状下方面を有する円筒状であり得る；あるいは、それらは、その高さおよび直径がほぼ等しく、かつ約0.5〜約4mm、例えば、1.5〜4mm、好ましくは1.8〜2.3mmである双凸状の丸いミニ錠剤であり得る。
【００４５】
ミニ錠剤は被覆しなくてもよく、あるいは1以上のコーティング層で被覆され得る。
【００４６】
1つの変形において、ミニ錠剤は被覆されていない。さらなる変形において、それらはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、例えば、Pharmacoat(登録商標)603として入手可能なHPMC 603のみで被覆される（H.P. Fiedler, loc.cit. 以後p.1172参照）。さらなる変形において、コーティング(複数も可)は、味覚マスキング物質、例えば、ポリアクリレート、好ましくはオイドラギット(登録商標)-Eまたはオイドラギット(登録商標)-RD100または-RS／RLなどのオイドラギット(Eudragit)(登録商標)を含む（Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc.cit. 以後p.362参照）、特にオイドラギット(登録商標)-Eを含む。さらなる変形において、それらは、例えば、HPMCまたはポリエチレングリコール（PEG）での3番目のコーティングで被覆されて、ミニ錠剤および、例えば、カプセル剤の間のさらなるいかなる相互作用も最小化する。さらなる変形において、コーティングはセバシン酸ジブチルなどの可塑剤を欠き、あるいは可塑剤はステアリン酸、例えば、ステアリン酸NF（National Formulary、USP）などの脂肪酸である。さらなる変形において、それらはカプセル化されていない。さらなる変形において、カプセル化物質では、ゼラチンを別のハードカプセル用物質、例えば、HPMCまたは澱粉と置き換える。
【００４７】
同様の考え方が、ミニ錠剤について前記したペレットに適用される；ペレット、好ましくは、約0.5〜約2mmの直径を有する。
【００４８】
本発明の組成物は最適な送達を可能とするように製剤化され、例えば、それらは被覆されていないか、あるいは好ましくは適当に被覆される。したがって、本発明は、また、被覆された経口投与用のテルビナフィン固体投与形態、例えば、糖衣錠、または被覆された錠剤、ペレットまたはミニ錠剤を提供する。それは、さらに、多粒状である経口投与用のテルビナフィン固体投与形態、例えば、カプセル中の、例えば所望により被覆されていてもよいミニ錠剤またはペレットを提供する。それは、さらに、味覚マスキング特性を有し、そして／または味覚異常または味覚喪失および食欲減退および体重減少のような関連する有害効果を予防する、経口投与用の新規なテルビナフィン固体被覆および／または多粒状投与形態を提供する。
【００４９】
本発明の組成物に適したコーティング物質には：
i）エチルセルロース（EC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）またはセルロースアセテートフタレート（CAP）などの薬学的に許容されるセルロース誘導体；
ii）ポリアクリレート、とりわけポリメタクリレート、好ましくは：
a）メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸およびアクリル酸エステルから選択されるモノマーから形成されたコポリマー；
b）メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（2-ジメチルアミノエチル）およびメタクリル酸メチルから選択されるモノマーから形成されたコポリマー；または
c）アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルから選択されるモノマーから形成されたコポリマー；
例えば、オイドラギット(登録商標)の商標でRohm GmbHから入手可能なもの；
iii）ポリビニルアセテートフタレート（PVAP）；
iv）ポリビニルアルコール；
v）ポリビニルピロリドン（PVP）；
vi）サッカロースまたはグルコースなどの糖、あるいはキシリットまたはソルビットなどの糖アルコール；
vii）シェラック；ならびに
viii）それらの混合物；
が含まれる。
【００５０】
好ましいセルロース誘導体i）は、例えば、修飾されたセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、約5〜16重量％のヒドロキシプロピル含有量を有し、かつ約2.0〜約20cps（＝mPa・s）、好ましくは約2.0〜約6.0、例えば3.0cpsの2％w／w水溶液についての粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Pharmacoat(登録商標)603として入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（例えば、USPタイプ2910、3cps）である。
【００５１】
とりわけ好ましいポリアクリルポリマーii）は：
1）メタクリル酸とメタクリル酸低級アルキルエステルから選択されるモノマーから形成された1：1コポリマー、例えばオイドラギット(登録商標)L、例えば、オイドラギット(登録商標)L100の商標で入手可能な、メタクリル酸とメタクリル酸メチルから形成された1：1コポリマー、ならびにオイドラギット(登録商標)L100-55の商標で入手可能な、メタクリル酸とアクリル酸エチルエステルの1：1コポリマー、
2）オイドラギット(登録商標)Eの商標で入手可能な、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（2-ジメチルアミノエチル）およびメタクリル酸メチルから形成された1：2：1コポリマー；ならびに
3）オイドラギット(登録商標)RLの商標で入手可能な、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルから形成された1：2：0.2コポリマー；またはオイドラギット(登録商標)RSの商標で入手可能な対応する1：2：0.1コポリマー；またはカルボキシメチルセルロースと組み合わせられ、オイドラギット(登録商標)RDの商標で入手可能な、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルから形成された1：2：0.2コポリマー；
である。
【００５２】
前記したグループ3）のポリアクリレートは、通常、カチオン性エステル基を含む。そのようなカチオン性基の例には、ジアルキルアミノアルキル基、例えば、ジメチルアミノアルキル基が含まれる。とりわけ好ましいカチオン性基には、第四級アンモニウム基、好ましくはトリ（アルキル）アミノアルキル基が含まれる。そのような基の例は、トリメチルアミノエチルエステル基である。ポリアクリレートは、カチオン性基をバランスさせるために、遊離形態または塩アニオン、例えば、塩化物アニオンのいくつかのカルボン酸基を含み得る。カチオン性基と中性基の比率は、好ましくは、1：10〜1：50、例えば、1：10〜1：30である。
【００５３】
前記したグループii）のポリアクリレートは、約50,000〜約500,000、例えば約150,000の平均分子量を有する。
【００５４】
好ましくは、コーティング物質は、HPMC、オイドラギットまたは糖を含む。ポリアクリレートii）、とりわけオイドラギット(登録商標)Eは、遊離塩基の形態の、ならびにその塩の形態のテルビナフィン、例えば、塩酸テルビナフィンを含むコーティング固体投与形態に特に適している。というのは、例えば、オイドラギット(登録商標)Eでのコーティングは、口の中性pHにおいて容易には溶解しないが、5以下のpH値のみで溶解し、それにより、胃に到達するまで、苦い味覚のテルビナフィンが溶解することを妨げる。
【００５５】
前記定義のコーティング物質は、コーティング製剤中の慣用的なさらなる賦形剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素、例えば、サイロイド(Syloid)(登録商標)タイプ（Grace）の合成アモルファスケイ酸、例えば、サイロイド(登録商標)244FP、またはコロイド状二酸化ケイ素、例えば、アエロジル(Aerosil)(登録商標)、例えば、アエロジル(登録商標)200、または湿潤剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたは前記したポリエチレングリコールもしくはポリソルベートと混合して使用され得る。
【００５６】
コーティング物質は、さらなる賦形剤、例えば、クエン酸トリエチル、例えば、（例えば、Morflexからの）Citroflex(登録商標)；トリアセチン；種々のフタレート、例えば、フタル酸ジエチルまたはジブチル；セバシン酸ジエチルまたはジブチル；脂肪酸またはそれらの混合物、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸；アルコール、例えば、ラウリルもしくはステアリルアルコール；Myvacet(登録商標)タイプ（Eastman）、例えば、Myvacet(登録商標)9-40の混合モノ−またはジグリセリド；例えば、ほぼ6000〜8000の分子量を有する前記したポリエチレングリコール；およびポロキサマータイプのエチレンオキサイド／プロピレンオキサイドブロックコポリマー、例えば、約52℃の融点および約6800〜8975の分子量を有するプルロニック(Pluronic)(登録商標)F68（ポロキサマー188）などのプルロニック(登録商標)（BASF）またはSynperonic(登録商標)（ICI）タイプ、またはSynperonic(登録商標)PE L44（ポロキサマー124）；粉末金型離型剤(pulverulent mould release agent)、例えば、トリケイ酸マグネシウム；澱粉；またはサイロイド(登録商標)タイプの合成アモルファスケイ酸、例えばサイロイド(登録商標)244 FPのような可塑剤を含み得る。
【００５７】
1つの具体例において、固体投与形態は、1つの、または好ましくは、交互に適用される2以上のコーティングによって被覆され得る。1つの態様において、固体投与形態は、例えばHPMCを含む、固体投与形態上に直接的に適用される第1の（例えば、保護）コーティング、および例えばオイドラギット(登録商標)、好ましくはオイドラギット(登録商標)Eまたはオイドラギット(登録商標)RD100、またはエチルセルロースを含む第1のコーティング上に適用される第2の（例えば味覚マスキング）コーティングによって被覆され得る。
【００５８】
別の態様において、固体投与形態は、さらなるコーティング、例えばコロイド状二酸化ケイ素生成物、例えば、アエロジル(登録商標)を含む前記コーティングの1つの上に適用される抗粘着材料の層を含んでいてもよく、これにより相互に対するまたは容器材料、例えば、カプセルの壁に対する固体投与形態の付着が回避され得る。
【００５９】
典型的には、コーティング物質i）〜v）についての全コーティング重量は、未被覆製剤の表面積に基づいて約0.5〜約10mg／cm2、例えば、約1〜約4mg／cm2の範囲であり、例えば、それらは約1.5mg／cm2である。特に好ましい具体例において、350mgのテルビナフィン（塩基当量）の被覆錠剤では、コート重量は約3〜約14mgであり、約6.5mgのテルビナフィン（塩基当量）の被覆されたミニ錠剤では、コート重量は約0.5または1〜約2mgである。
【００６０】
典型的には、コーティング材料vi）〜vii）についての全コーティング重量は、約10〜約200％のコア重量、好ましくは約50〜約100％のコア重量の範囲である。
【００６１】
テルビナフィン塩基当量は、組成物の全重量に基づき、約0.1〜約95重量％、例えば、約20〜約90重量％、好ましくは約30〜約80重量％、とりわけ約50〜約60重量％の量で存在し得る。
【００６２】
固体投与形態は、典型的には、崩壊剤、例えば、水性環境に置かれた場合に固体投与形態の崩壊を容易にする医薬賦形剤を含むことができ、例えば、以下の：
（i）天然澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉など；直接的に圧縮可能な澱粉、例えば、Sta-rx(登録商標)1500；修飾澱粉、例えば、Primojel(登録商標)；Explotab(登録商標)；Explosol(登録商標)として入手可能なカルボキシメチル澱粉および澱粉グリコール酸ナトリウム；およびアミロースなどの澱粉誘導体；
（ii）架橋ポリビニルピロリドン、例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplasdone(登録商標)XLおよびKollidon(登録商標)CL；
（iii）アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；
（iv）メタクリル酸／ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えば、アンバーライト(Amberlite)(登録商標)IRP-88；および
（v）例えば、Ac-di-sol(登録商標)、Primellose(登録商標)、Pharmacel(登録商標)XL、Explocel(登録商標)およびNymcel(登録商標)ZSXとして入手可能な架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；
を含み得る。
【００６３】
好ましい崩壊剤は、前記したクラス（i）および（ii）からのものを含み、特に好ましいものはStarx(登録商標)、Primojel(登録商標)およびPolyplasdone(登録商標)である。
【００６４】
崩壊剤は、未被覆組成物の合計重量に基づき、約1〜約50％、例えば、約5〜約40重量％の量で存在し得る。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、テルビナフィン（塩基当量）と崩壊剤との比率が、重量で、約1：0.01〜約1：20、例えば、約1：0.05〜約1：5、好ましくは約1：0.05〜約1：1である本発明の組成物を提供する。
【００６６】
また、本発明の組成物は、さらに、投与形態、例えば、固体投与形態の製造において通常使用される成分を含み得る。これらの成分には、とりわけ：結合剤；増量剤および可塑化剤；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および流動促進剤（glidant）、例えば、シリカ、例えば、特に、アエロジル(登録商標)の商標で入手可能なコロイド状二酸化ケイ素生成物が含まれる（H.P. Fiedler, loc.cit. 以後、p.115, Handbook of Pharmateutical Excipients, loc.cit. 以後、p. 424参照）。
【００６７】
適当な結合剤は以下の：
（i）澱粉、例えば、ジャガイモ澱粉、小麦澱粉またはトウモロコシ澱粉；
（ii）トラガカントガム、アカシヤガムまたはゼラチンなどのガム；
（iii）マイクロクリスタリンセルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Filtrak(登録商標)、Heweten(登録商標)またはPharmacell(登録商標)の商標で知られる製品；
（iv）修飾されたセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、約5〜16重量％のヒドロキシプロピル含有量を有し、かつ約2.0〜約20cps（＝mPa・s）、好ましくは約2.0〜約6.0、例えば、3.0cpsの2％w／w水溶液についての粘度のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Pharmacoat(登録商標)603として入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（例えば、USPタイプ2910、3cps）；および
（v）例えば、Povidone(登録商標)、Kollidon(登録商標)またはPlasdone(登録商標)として入手可能なポリビニルピロリドン；
を含む。
【００６８】
特に好ましい結合剤は、HPMC（Pharmacoat(登録商標)）である。結合剤は、未被覆組成物の合計重量に基づき、約0.5〜約50％、例えば、約1〜約40％、例えば、約1〜約25％、例えば、約1〜約15％、好ましくは約1〜約8重量％の量で存在し得る。
【００６９】
さらなる態様において、本発明は、テルビナフィン（塩基当量）と結合剤の比率が、重量で、約1：0.01〜約1：10、例えば、約1：0.01〜約1：1、好ましくは約1：0.01〜約1：0.1、とりわけ約1：0.04である本発明の組成物を提供する。
【００７０】
適当な増量剤および可塑剤は、増量剤（filler）および可塑剤としてそれらの好都合な特性で知られた賦形剤を含み、そして：
（i）マイクロクリスタリンセルロース（これは、弱い崩壊剤とみなすこともできる）などの実質的に水不溶性賦形剤、例えば、Avicel(登録商標)、Pharmacel(登録商標)、Emcocell(登録商標)、Vivapurl(登録商標)、好ましくは、例えば、タイプAvicel(登録商標)PH101、102、105、RC581またはRC591（Fiedler, loc.cit. 以後、p. 216）のAvicel(登録商標)（FMC Corp.）；
（ii）圧縮糖、例えば、ラクロース、スクロース、アミロース、デキストロース、マンニトールおよびイノシトールなどの実質的に水可溶性賦形剤、好ましくはラクトース；ならびに
（iii）オルトリン酸水素カルシウム二水和物、例えば、Emcompress(登録商標)、または無水リン酸水素カルシウム、例えば、Fujicalin(登録商標)；
を含む。
【００７１】
増量剤および可塑剤が存在する場合には、それらは、未被覆組成物の全重量に基づき、約0.1〜約50重量％、例えば、約1〜約40重量％、好ましくは約5〜約30重量％の量で存在し得る。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、テルビナフィン（塩基当量）と増量剤または可塑剤の比率が、重量で、約1：0.01〜約1：100、例えば、約1：0.01〜約1：20、好ましくは約1：0.01〜約1：10、とりわけ約1：0.1〜約1：5、さらにとりわけ約1：0.2である本発明の組成物を提供する。
【００７３】
本発明の組成物は、簡便には、さらに、適当な緩衝化成分、例えば、水性溶液中で部分的に解離する酸の塩を含み、これは、水性媒体（例えば、口腔）中での組成物の崩壊に際して、過剰の水、例えば、5〜100mlでの処理で、テルビナフィンが実質的に不溶性のままであるpH、例えば、酸性範囲にあるpH、例えば、4を超える、好ましくは約5〜約6のpHを維持することができる緩衝化成分を含み得る。適当な緩衝液の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属カチオンの炭酸、クエン酸、酢酸、リン酸、フタル酸、酒石酸塩が含まれる。好ましい緩衝化剤には、例えば、炭酸カルシウム、クエン酸三ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが含まれる。緩衝化剤は、所望のpHを達成するために単独、またはいずれかの適当な組み合わせで用いることができ、約0.01〜約1モル／リットル、好ましくは約0.01〜約0.1モル／リットルの緩衝液強度であり得る。
【００７４】
テルビナフィン（塩基当量）と緩衝化成分のモル比率は、約1：0.02〜約1：10、例えば、約1：0.2〜約1：10、好ましくは約1：0.5〜約1：5、さらに好ましくは約1：0.5〜約1：2であり得る。
【００７５】
本発明は：
a）崩壊剤の点では、個々に、または他の成分i）〜v）の1つもしくはそれ以上と組み合わせた成分i）〜v）の成分のいずれか；
b）結合剤および増量剤または可塑剤の点では、個々に、または組み合わせた前記で特定したもののいずれか；
c）緩衝化成分の点では、個々に、または組み合わせた前記で特定した緩衝液のいずれか；
を含むことが認識されるだろう。
【００７６】
組成物は、簡便には、未被覆組成物の合計重量に基づいて、例えば、約0.01〜約5重量％の量の1もしくはそれ以上のさらなる添加剤または成分、例えば：甘味剤、例えば、ソルビトール、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファーム、またはグルコース、フルクトースもしくはサッカロースなどの糖；フレーバー剤、例えば、チョコレート、ココア、バナナ、ストロベリーまたはバニラフレーバー等も含み得る。適当な場合には、菓子で通常用いられる糖またはシェラックコーティングに対する添加剤が使用され得る。
【００７７】
任意の特定の例における使用可能な割合の決定は、一般に、当業者の技量の範囲内である。前記した全ての示した割合および相対的重量範囲は、したがって、好ましいまたは個々に発明的教示を示すものであって、その最も広い態様の発明を限定するものではないと理解されるべきである。
【００７８】
本発明のとりわけ好ましい具体例は、被覆されたミニ錠剤またはペレットであり、ここに、コーティングは（味覚マスキング）ポリアクリレートコーティング、好ましくはオイドラギット(登録商標)EまたはオイドラギットRD100(登録商標)、とりわけオイドラギッド(登録商標)Eであり、それにより、ポリアクリレートコーティングおよびテルビナフィン含有コアは、所望により、好ましくは、HPMCなどのセルロース誘導体の易溶解性（保護）コーティングによって隔てられ、かつ所望により、相互に、あるいは例えばアエロジル(登録商標)200などのコロイド状シリカを含むカプセル殻に対してミニ錠剤またはペレットの粘着を防止する層で被覆され；最も好ましいのは実施例5、8、9および10、好ましくは実施例5および8、とりわけ実施例8の組成物である。
【００７９】
サブグループにおいて、（味覚マスキング）ポリアクリレートコーティングは、前記した易溶解性（保護）コーティングによってコアから隔てられている。
【００８０】
さらにもう1つの態様において、本発明は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版、Alfonso R. Gennaro編, Easton, PA：Mack（1990）；およびK. Bauer et al, Uberzogene Arzneiformen（1988）, Wissensch. VG, Stuttgart（これらの内容を本明細書の一部とする。）に記載された慣用的方法を用いて、本発明の組成物の対応する未被覆前駆体を適当にコーティングすることを特徴とする、前記定義の発明の被覆された組成物の製法を提供する。例えば、コーティングシステムは、例えば、慣用的非開口パンまたはAccela Cota方法による開口パンで用いることができるか、あるいは液中刀状コーティング方法または流動床コーティング方法を用いることができる。
【００８１】
かくして得られた本発明の組成物は、許容される味覚を有し、かくして、投与および摂取の容易性が増大するため、特に良好な患者の利便性および患者の許容性を有する。さらに、本発明の組成物は、好ましくは被覆された形態のものは、おそらくは、口腔での、特に舌の上での味覚受容体とのテルビナフィン干渉を防止することによって、味覚異常または味覚喪失を防止する。
【００８２】
かくして、簡便には、固体形態の、例えば、被覆された錠剤または被覆されたペレットもしくはミニ錠剤、あるいは糖衣錠（すなわち、糖および／または糖アルコールを含有するコーティングで被覆された錠剤）の形態で、好ましくは被覆された錠剤または被覆されたミニ錠剤もしくはペレットの形態の本発明の組成物は、それ自体で、あるいは、所望ならば、投与に先立って、例えば、スプーン中で少量の液体または半液体、例えば、水、ミルク、ヨーグルトまたはジュースに分散させた（しかし好ましくは、実質的に溶解させない）、例えば被覆されたペレットまたはミニ錠剤にて投与され得る。
【００８３】
加えて、本発明の組成物は、驚くべきことに、高い物理的および化学的安定性を、例えば、2年以上まで示す。物理的および化学的安定性は常法によりテストすることができ、例えば、室温にて、すなわち25℃にて貯蔵した後、および／または40℃にて貯蔵した後、溶解、崩壊時間および／または硬度テストによってそれ自体テストされ得る。本発明の組成物の味は、標準的な臨床試験においてテストされ得る。
【００８４】
本発明の多粒状システムの粒子、例えば、ミニ錠剤またはペレットは、例えば、瓶に常法によりパッキングされ得るか、あるいは所望により着色カプセルに仕上処理でパッキングされ得る。そのようなカプセル剤は、例えば、2つのパーツにおけるものであり、各パーツは、簡便には、異なる色のものであり得る。
【００８５】
本発明の組成物は、テルビナフィンの公知の適応症、例えば、以下の疾患：皮膚糸状真菌によって引き起こされた爪甲真菌症、皮膚の真菌静脈洞炎、頭部白癬、真菌感染で、例えば、14−α−メチルジメチラーゼ阻害剤と組み合わせた、属カンジダ、例えば、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）によって引き起こされた皮膚の体幹白癬、股部白癬、足部白癬、および酵母感染、全身真菌症、アゾール抵抗性株による真菌症、あるいはヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）での感染の処置に有用である。
【００８６】
該組成物は、爪甲真菌症を処置するのに特に効果的である。
【００８７】
この具体例のさらなる態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の組成物をそのような処置を必要とする対象に投与することを特徴とする、ヒト身体の真菌感染、例えば、爪甲真菌症の処置方法を提供する。
【００８８】
本発明は、さらに、本発明の組成物を味覚異常または味覚喪失の傾向がある対象に投与することを特徴とする、味覚異常または味覚喪失、およびテルビナフィン摂取後における関連有害効果を阻害または低下させる方法を提供する。
【００８９】
本発明は、さらに、人体の真菌感染、特に爪甲真菌症の処置用の医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、さらに、味覚異常または味覚喪失、およびテルビナフィン摂取後における食欲減退および体重減少などの関連有害効果を阻害または低下させるための医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。
【００９１】
本発明は、さらに、前記定義の本発明の方法で用いる医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。
【００９２】
本発明の組成物の利用性は、標準的な生物学的利用性テストまたは標準的な動物モデルで観察することができ、例えば、公知のテルビナフィン経口投与形態、例えば、錠剤の投与に対する治療効果を与える血中レベルと同等なテルビナフィンの血中レベルを与える投与量を確認する。典型的な用量は、1日当たりテルビナフィン塩基当量の約1mg／kg〜約10mg／kg、例えば、約1.5mg／kg〜約5mg／kg、または例えば、約3〜約4mg／kgの体重の範囲である。適当な用量は、もちろん、例えば、宿主および処置すべき疾患の性質および重症度に依存して変動するであろう。しかしながら、一般には、動物における満足すべき結果は、動物体重約1mg／kg〜約10mg／kgの用量での毎日の処置において得られることが示される。ヒトにおいては、示された日投与量は1日当たり約10mg〜約1000mgの範囲であり、簡便には、例えば、1日4回まで、または1日1回に分割された用量で投与される。20kg未満の体重の子供についての好ましい投与量は、毎日1回約62.5mgであり得、20〜40kgの体重の子供では、毎日1回約125mgであり得、40kgを超える体重の子供では、毎日1回約250mgであり得、そして成人では、毎日1回約250mg〜約500mgであり得る。
【００９３】
テルビナフィンは、例えば、錠剤またはカプセルとして、例えば、塩基当量350mgの活性物質を含む錠剤として、または例えば、合計350mgの塩基当量の活性な物質を含むミニ錠剤またはペレットを含む1または2のカプセルとして即時放出形態で、あるいは徐放形態で投与され得る。即時放出形態が好ましい。
【００９４】
適当な徐放形態は、Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart／New York, 第2版 [1991], H. Sucker, P. Fuchs, P. Spieser編、例えば、p.370−390に記載されている。さらなるシステムは、例えば、Pharmaceutical Dosage Forms, Herbert A. Lieberman, Leon Lachman, Joseph B. Schwartz編、第2版、Vol. 3, Marcel Dekker；およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso Gennaro編、第19版 [1995] に記載されている。広く種々の徐放システムを用いることができる。
【００９５】
本発明で用いる組成物で有用な賦形剤の詳細は、例えば、Lamisil(登録商標)の現在商業化されている形態から、あるいはH.P. Fiedler, 「Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete」, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 第4改訂および拡大版（1996）；または「Handbook of Pharmaceutical Excipients」（第2版、A. WadeおよびP.J. Weller編（1994), American Pharmaceutical Association, Washington, USAおよびThe Pharmaceutical Press, London, Englandの共同出版に記載されているように公知であるか；あるいは関連製造業者からのパンフレットから入手することができ、これらの内容を、引用により本明細書の一部とする。
【００９６】
本発明の組成物におけるテルビナフィンの量は、もちろん、例えば、どの程度他の成分が存在するかに依存して変動するであろう。しかしながら、一般に、テルビナフィンは、組成物の全重量に基づいて10％〜約80重量％の範囲内の量であろう。組成物は、好ましくは、例えば、カプセル殻、例えば、ソフトまたはハードゼラチンカプセル殻に充填することによって、あるいは錠剤化または他の成型プロセスによって、単位投与形態に調合され得る。（例えば、治療の特定の目的、治療のフェーズ等に応じて）1日1回または2回の投与に適した単位投与テルビナフィン組成物は、適当には、考えられる合計日用量の半分を含むであろう。好ましくは、本発明の組成物は1日1回投与される。
【００９７】
前記したように、本発明による好ましい処置方法（以下、方法Aという）は、断続的サイクルであり、ここに、テルビナフィン（350mg塩基当量）は28日または月サイクルの約半分、すなわち2週間、続いて残りの約2週間、すなわち、14または16〜17日間（薬物なし）、毎日投与される。次いで、このサイクルを、合計3または4サイクル、とりわけ3サイクルを反復する。
【００９８】
本発明の組成物の薬物動態学特性は、標準的な動物およびヒト薬理学的（生物学的利用性）試験で測定され得る。
【００９９】
例えば、1つの標準的な薬理学的試験は、理想的体重の20％の範囲内である18〜45歳の健康な男性または女性の非喫煙ボランティアで実施され得る。血液試料、本発明の方法での投与から1、2、4、8、16、32および72時間後に採取し、テルビナフィンについてテストされる。テルビナフィン血液血漿濃度は慣用的方法により、例えば、HPLCまたはGLC分析技術によって測定され得る。安全性は、1週間後に「有害事象」兆候に基づいて標準的なチェックリストにしたがって判断される。
【０１００】
さらなる標準的薬理学的試験は、例えば、標準的なテルビナフィン即時放出錠剤と比較した、本発明の組成物、例えば、実施例5または8のカプセルの相対的生物学的利用性を評価し、そして24人の健康な成人対象において単一用量後の本発明の組成物の薬物動態学に対する食物の影響を評価するための、ランダム化された、オープンラベルの、3期間の交差実験における生物学的利用性／食物効果実験である。該実験は以下の3つの処置を含む：
−  処置A：絶食条件下での250mgの単一標準即時放出錠剤；
−  処置B：絶食条件下での350mgの実施例5のカプセル（2×175mg）；および
−  処置C：摂食条件下での350mgの実施例5のカプセル（2×175mg）。
【０１０１】
3つの処置期間の各々についての、安全性評価を行い、投与後96時間まで血液試料を規定された時点で収集し、テルビナフィンのtmax、CmaxおよびAUC（曲線下面積）を測定する。
【０１０２】
薬物動態学的薬物皮膚および爪濃度実験は、前記した標準的薬理学的実験に記載したように同一原理にしたがって行なうことができる。例えば、臨床試験は「方法A」で行なうことができる。
【０１０３】
治療的臨床試験は、前記した標準薬理学的試験の原理に基づいて行なうことができる。例えば、ランダム化された二重盲検陽性制御およびプラセボ制御実験は、顕微鏡観察および培養によって確認された足指爪の爪甲真菌症を有する対象で行なうことができる。処置は、好ましくは、実施例5の175mgカプセルを用いて、本発明の方法で3回の28日または月サイクルにて、および12週間にわたる元来の処置にて行なわれる。臨床試験を数百人の患者で行なって、「有害事象」からの自由度を確認し得る。しかしながら、治療効果は12歳を超える年齢の25人の患者での試験において示され得る。安全性は、臨床的態様および生命兆候(vital sign)の「有害事象」報告によって評価される。効果は、顕微鏡観察、培養手法および症状および兆候を眼で見ることによって決定される。効果は、前記した真菌、とりわけTrichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytesおよびEpidermophyton floccosumを持つ患者で見られる。患者は、血液循環障害、末梢神経障害、糖尿病、反復された軽度の外傷からの損傷、および制限された免疫欠陥ならびにAIDSなどの病気素因因子を持つ患者を含む。患者は（i）爪床およびマトリックスに対して基部側に伸びる爪下皮で出発する末端側横方向爪下爪甲真菌症、（ii）基部側爪下爪甲真菌症、ここに、真菌はクチクラ（cuticle）および上爪皮に感染してマトリックスに到達し、そこで、それは皮膚プレート物質中に包まれる、（iii）全ジストロフィー爪甲真菌症、および（iv）表層白色爪甲真菌症を有する。所望であれば、テルビナフィンの血清濃度は、慣用的方法で評価され得る。爪におけるテルビナフィンの濃度は、光−音響分光学および爪切りの双方、続いての解析によって評価することができ、爪床におけるテルビナフィンの存在を示す。
【０１０４】
臨床試験は、対象の特定のサブセット、例えば腎臓または肝臓機能障害を有する対象で行なうことができる。肝臓機能不全で測定される標準臨床化学パラメーターの変化は、本発明の方法で予測されるよりも低い。また、いずれのそのような機能不全も一過性であって、機能的であることが見出される。これは、本発明の組成物の優れた耐容性を示す。
【０１０５】
本発明の方法で用いる組成物は、公知の即時放出テルビナフィン錠剤と同様の適応症、例えば、真菌静脈洞炎および爪甲真菌症において有用である。本発明の組成物の利用性は、標準的な臨床テストまたは標準的な動物モデルで観察され得る。
【０１０６】
本発明の方法における組成物は、前記「有害事象」に関して特にかつ驚くべきことによく耐容性であり、標準250mg即時放出Lamisil(登録商標)錠剤での元来の処置で予測されるよりも少ない「有害事象」を引き起こす。臨床試験より、本発明の組成物は、特に、例えば、70歳の老齢患者および腎障害（例えば、クレアチニンクリアランス≧50ml／分）または肝硬変を持つ患者で実に効果的であり、与えられた用量で予測されるよりも驚くほど少ない「有害事象」を引き起こす傾向にある。さらに、絶食および摂食状態の間のAUCの変動は、予測されるよりも小さい。
【０１０７】
以下の実施例は本発明を説明する。それらは限定的なものではない。全ての温度は摂氏度である。以下の略語を用いる：
HPMC＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース
MW＝分子量
PEG＝ポリエチレングリコール
【０１０８】
実施例A：未被覆即時放出錠剤
公知のLamisil(登録商標)または他のテルビナフィン錠剤と同様にして、塩酸塩の形態の350mgテルビナフィン（塩基当量）を含有する錠剤（即時放出）を製造する。
【０１０９】
錠剤は、実施例1において「コア」で示されるのと同一の組成を有し、被覆はない。
【０１１０】
断続的サイクリングにて本発明において使用するために、例えば、1錠（350mg）または2錠（700mg）を、各サイクルの14連続日の間、毎日1回投与する。
【０１１１】
【表２】
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【０１１２】
製剤は、慣用的手法によって製造される。テルビナフィン塩酸塩は、例えば、1／3のヒドロキシプロピルメチルセルロースで予め造粒する。
【０１１３】
断続的サイクリングにて本発明において使用するために、例えば、1錠（350mgテルビナフィン塩基当量）または2錠（700mg）を、各サイクルの14連続日の間、1日1回投与する。
【０１１４】
実施例1：被覆された錠剤
被覆された錠剤は、成分の一部を水性造粒し、乾燥状態において他の成分と混合し、得られた錠剤を圧縮し、コーティング成分の水性分散液を被覆することによって慣用的手法で製造される。得られた錠剤は以下の組成を有する：
【０１１５】
【表３】
2005503399.tif 000004
【０１１６】
断続的サイクリングにて本発明において使用するために、例えば、1錠（350mgのテルビナフィン塩基当量）または2錠（700mg）を、各サイクルの14連続日の間、1日1回投与する。
【０１１７】
実施例2〜4：被覆されたミニ錠剤
ミニ錠剤は、成分の一部を水性造粒し、乾燥段階にて他の成分と混合し、得られたミニ錠剤を圧縮し、コーティング成分の水性分散液で被覆することによって慣用的方法で製造される。得られた双凸状の丸いミニ錠剤は、約2.0〜2.1mmの直径を有する。
【０１１８】
【表４】
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【０１１９】
断続的サイクリングにて本発明において使用するために、例えば、84錠のミニ錠剤（350mgのテルビナフィン塩基当量）を、各サイクルの14連続日の間、1日1回投与する。
【０１２０】
実施例5：抗粘着層と共に二重被覆ミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
a）ミニ錠剤
ミニ錠剤は、成分の一部を水性造粒し、乾燥段階において他の成分と混合し、得られたミニ錠剤を圧縮し、コーティング成分の水性分散液でコーティングすることによって、慣用的手法で製造される。得られた双凸状の丸いミニ錠剤は、約2.0〜2.1mmの直径を有する。
【表５】
2005503399.tif 000006
【０１２１】
b）カプセル：
前記a）下で記載したように得られた被覆ミニ錠剤を、所望により、慣用的手法で着色ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１２２】
断続的サイクリングにて本発明において使用するために、例えば、84錠のミニ錠剤を含有する1つのカプセル（1×350mg）、または各々42錠のミニ錠剤を含む2つのカプセル（2×175mg）（合計350mgのテルビナフィン塩基当量）を、各サイクルの14連続日の間、1日1回投与する。
【０１２３】
実施例6：未被覆ミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
ミニ錠剤は、2つのコーティングおよび抗粘着層（合計重量：6.5328mg／ミニ錠剤）を省略する以外は、実施例5に記載したように製造され、カプセルに製剤化され、断続的サイクリングで使用され得る。
【０１２４】
実施例7：モノ被覆ミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
0.07986mgの代わりに0.02662mgのコロイド状シリカ（アエロジル200(登録商標)）をコーティング1で用い、コーティング2および抗−粘着層（合計重量：6.6797mg／ミニ錠剤）を省略する以外は、ミニ錠剤は、実施例5に記載するように製造され、カプセルに製剤化され、断続的サイクリングで使用され得る。
【０１２５】
実施例8：低下させた保護コーティングを持つミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
0.07986mgの代わりに0.02662mgのコロイド状シリカ（アエロジル200(登録商標)）をコーティング1で用いる以外は、ミニ錠剤は、実施例5に記載したように製造され、カプセルに製剤化され、断続的サイクリングで使用され得る（合計重量：7.20417mg／ミニ錠剤）。
【０１２６】
実施例9および10：味覚マスキング用に被覆されているが、保護コーティングを欠くミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
保護コーティング1を欠くミニ錠剤を調製する以外は、ミニ錠剤は実施例5に記載したように製造され、カプセルに製剤化され、断続的サイクリングで使用され得る（合計重量7.05725mg／ミニ錠剤）（実施例9）；変形において、それらは保護コーティング1を欠き、味覚マスキングコーティング2はオイドラギットE(登録商標)、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを欠き、以下の成分を有する。
【０１２７】
【表６】
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【０１２８】
実施例11：増強された保護コーティングを持つミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
コーティング1（保護）で、HPMCおよびPEG8000の量を3倍とし（各々、0.30078および0.06012mg／ミニ錠剤）、2.03340mgの代わりに（製造プロセルの間に除去した）6.10020mgの精製水を用いる以外は、ミニ錠剤は実施例5に記載したように製造され、カプセルに製剤化され、断続的サイクリングに使用され得る（合計重量7.49801mg／ミニ錠剤）。
【０１２９】
実施例12〜14：修飾されたコーティング2を持つミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
コーティング1（保護）で、コロイド状シリカ（アエロジル200(登録商標)）の量を低下させ（0.07986mg／ミニ錠剤の代わりに0.02662mg／ミニ錠剤）、コーティング2（味覚マスキング）で、以下の成分を用いる以外は、ミニ錠剤は実施例5に記載したように製造され、カプセルに製剤化され、断続的サイクリングに使用され得る。
【０１３０】
【表７】
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【０１３１】
実施例15および16：修飾された抗粘着層を持つミニ錠剤を含むハードゼラチンカプセル
コーティング1（保護）で、0.07986mgの代わりに0.02662mgのコロイド状シリカ（アエロジル200(登録商標)）を用い、抗粘着層では、コロイド状シリカのほとんど（実施例15）または全て（実施例16）を以下の成分に置き換える以外は、ミニ錠剤は実施例5に記載したように製造され、カプセルに製剤化され、断続的サイクリングに使用され得る。
【０１３２】
【表８】
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【０１３３】
実施例17：被覆ペレット
被覆ペレットは、ペレット成分を水性造粒し、湿潤造粒物を押し出し、球状化し、乾燥し、水性分散液をコーティング成分でコーティングすることによって、慣用的手法で製造される。得られたペレットは、約0.8および1.0mmの間の粒子サイズを有し、以下の組成を有する。
【０１３４】
【表９】
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【０１３５】
断続的サイクリングにて本発明において使用するために、例えば、924.5mg被覆ペレット（350mgのテルビナフィン塩基当量）を、各サイクルの14連続日の間、1日1回投与する。
【０１３６】
実施例18：被覆されたペレットを含むハードゼラチンカプセル
前記実施例17に記載したように得られた被覆ペレットを、所望により、慣用的手法で着色ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１３７】
断続的サイクリングにて本発明において使用するために、各々462.25mgの被覆ペレットを含む2つのカプセル（2×175mgテルビナフィン塩基当量）、または各々308.16mgの被覆ペレットを含む3つのカプセル（3×116.67mgのテルビナフィン塩基当量）（合計350mgのテルビナフィン塩基当量）を、各サイクルの14連続日の間、1日1回投与する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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