(57)【要約】  本発明は、有効成分として、４−オキソブタン酸類とα−グリコシダーゼ阻害剤を、１種以上の薬理学的に許容される賦型剤とともに含む薬剤組成物に関する。この組成物は、特に糖尿病の治療に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、（ｉ）少なくとも一つのα−グルコシダーゼ阻害剤及び（ｉｉ）少なくとも一つの式（Ｉ）で表される化合物を、１種以上の薬剤として許容される賦型剤とともに含む、該式（Ｉ）で表される化合物が下記の様に定義される薬剤組成物：
【化１】
2005513149.tif 000009
（式中、
基Ａ及びＢは、それぞれ独立に、
炭素数６〜１４の単環式、二環式あるいは三環式アリール基；
ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれるヘテロ芳香族基；
炭素数１〜１４のアルキル基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基；および
テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びピロリジニル基から選ばれる飽和へテロ環基
から選ばれ；
基Ａ及びＢは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ14アリール基、ヘテロ芳香族基（ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれる）、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホアミノ、スルファモイルあるいは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイルアミノ基から選ばれる置換基１〜３個を有し、あるいは置換基のうち２個でメチレンジオキシを形成していてもよい。）、その溶媒和物またはこの酸の塩。
【請求項２】
糖尿病を治療するための請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
インスリン非依存型糖尿病を治療するための請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
インスリン抵抗型症候群に関連した、特に高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに神経障害のような細小血管症あるいは大血管症から選ばれる、病状の少なくとも一種を治療するための請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
α−グルコシダーゼ阻害剤の式（Ｉ）で表される化合物に対する質量比が、１０-3〜４０、好ましくは１０-3〜１０、より好ましくは１０-3〜５であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
α−グルコシダーゼ阻害剤が、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース及びエミグリテートから選ばれることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、下記から選ばれることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物：
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、
これら酸の溶媒和物、エナンチオマー及び塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、下記から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の組成物：
（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸。
【請求項９】
経口投与に適した請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
糖尿病治療用医薬合剤を調製するための、請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのα−グルコシダーゼ阻害剤の使用。
【請求項１１】
インスリン非依存型糖尿病治療用医薬合剤を調製するための、請求項１0に記載の使用。
【請求項１２】
インスリン抵抗症候群に関連した、特に高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに神経障害のような細小血管症あるいは大血管症から選ばれる、病状の少なくとも一種の治療用医薬合剤を調製するための請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのα−グリコシダーゼ阻害剤の使用。
【請求項１３】
α−グルコシダーゼ阻害剤が、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース及びエミグリテートから選ばれることを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、下記から選ばれることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の使用：
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、
これら酸の溶媒和物、エナンチオマー及び塩。
【請求項１５】
医薬合剤がα−グルコシダーゼ阻害剤及び請求項１で定義された式（Ｉ）で表される化合物を含む単位用量の形であることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
単位用量がα−グルコシダーゼ阻害剤０．１ｍｇ〜４００ｍｇ及び式（Ｉ）で表される化合物１２．５〜４００ｍｇであることを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として、特許文献１に記述された４−オキソブタン酸とα−グルコシダーゼ阻害剤を含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
さらに、本発明は高血糖症、特にインスリン非依存型糖尿病性高血糖症を緩和するための医薬製剤を製造するための４−オキソブタン酸及びα−グルコシダーゼ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、種々の病状を示す慢性病であり、脂質及び糖の代謝障害及び循環系障害を伴う。多くの場合、糖尿病は多くの病理学的合併症を引き起こしやすい。つまり、糖尿病を患う各個人に適した治療法を見出す必要がある。
【０００４】
インスリン抵抗症候群（症候群Ｘ）は、インスリン活性の低下が顕著であり（非特許文献１）、糖尿病やインスリン非依存型糖尿病、高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに神経障害のような細小血管症あるいは大血管症のような、非常に多くの病状に行きわたる。
【０００５】
４−オキソブタン酸は糖尿病治療に関して、特許文献１に既に記載されている。これらの化合物の一部は即効的に短時間インスリンを分泌するのに作用する。
【０００６】
α−グリコシダーゼ阻害剤は抗高血糖薬として知られており、通常２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に用いられる。それらは腸から血流へのグルコースの通過を遅らせる、つまり、食後のグルコースレベルを下げるように腸壁に作用する。
【０００７】
特に、α−グリコシダーゼ阻害剤として、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）及びボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）を挙げることができる。
【０００８】
α−グリコシダーゼ阻害剤と糖尿病に作用する他の化合物との組合せは、すでに記載されている。これらの例はアカルボースのメトホルミンとの及びアルカボースのグリメピリドとの組合せである（特許文献２）。研究によりボグリボースのスルホニル尿素との組合せによる相乗効果も示されている（非特許文献２）。
【０００９】
α−グルコシダーゼ阻害剤の４−オキソブタン酸との具体的な組合せは記載されていない。
【特許文献１】ＷＯ９８／０７６８１
【特許文献２】ＷＯ００／４０２３３
【非特許文献１】Ｐｒｅｓｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌｅ，２６，Ｎｏ．１４，（１９９７），６７１−６７７
【非特許文献２】Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．；１９９８；２６（５）；２１９−２３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
つまり、本発明の一つの目的は、糖尿病患者の病状を顕著に改善し、グルコース利用を最適化するための組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、インスリン抵抗の代謝症候群にかなりの作用を示すことによって糖尿病治療に適した組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の最後の目的は、病気の種々の段階で糖尿病に対し特に適切である組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
これらの目的及びその他の目的は、有効成分として、少なくとも一つのα−グルコシダーゼ阻害剤及び少なくとも一つの式（Ｉ）で表される化合物を、１種以上の薬剤として許容される賦型剤とともに含む薬剤組成物に関する本発明によって達成される。
【発明の効果】
【００１４】
この組成物は、好ましくは糖尿病、とりわけインスリン非依存型糖尿病の治療に適当であり、インスリン非依存型糖尿病の高血糖症の治療に特に適している。
【００１５】
それは、また、特に高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに神経障害のような細小血管症あるいは大血管症のような、インスリン抵抗症候群を治療するのに適当である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
式（Ｉ）で表される化合物は下記の様に定義される：
【００１７】
【化１】
2005513149.tif 000002
【００１８】
（式中、
基Ａ及びＢは、それぞれ独立に、
炭素数６〜１４の単環式、二環式あるいは三環式アリール基；
ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれるヘテロ芳香族基；
炭素数１〜１４のアルキル基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基；および
テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びピロリジニル基から選ばれる飽和へテロ環基
から選ばれ；
基Ａ及びＢは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ14アリール基、ヘテロ芳香族基（ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれる）、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホアミノ、スルファモイルあるいは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイルアミノ基から選ばれる置換基１〜３個を有し、あるいは置換基のうち２個でメチレンジオキシを形成していてもよい。）、その溶媒和物またはこの酸の塩。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）で表される４−オキソブタン酸は基Ａ及びＢがアリール基から選ばれるものである。
【００２０】
アリール基の例として、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基及びフルオレニル基を挙げることができる。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は直鎖あるいは分岐していてもよい。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びペンチル基を挙げることができる。
【００２２】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基も直鎖あるいは分岐していてもよい。
【００２３】
例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基及びイソブトキシ基を挙げることができる。
【００２４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択することができる。
【００２５】
本発明では、一般式（Ｉ）で表される化合物の互変異性型、これら化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及びエピマー、さらにこれらの溶媒和物も含んでいる。
【００２６】
一般式（Ｉ）で表される塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミン塩及び同型の他の塩（アルミニウム、鉄、ビスマス等）のような薬理学的に許容される塩を含んでいる。
【００２７】
好ましい態様として、４−オキソブタン酸は下記から選ばれる：
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ
これら酸の溶媒和物、エナンチオマー及び塩。ブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、
【００２８】
４−オキサブタン酸は下記から選ばれることが有利である：
（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸。
【００２９】
抗高血糖症薬であるα−グルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース及びエミグリテートから選ばれることがより好ましい。
【００３０】
本発明の組成物は種々の有効成分の治験的有効量を含む。従って、α−グリコシダーゼ阻害剤及び式（Ｉ）の化合物の量比は結果として変わる。
【００３１】
α−グリコシダーゼ阻害剤の式（Ｉ）の化合物に対する質量比は１０-3〜４０、好ましくは１０-3〜１０、よりよくて１０-3〜５の範囲である。
【００３２】
本発明の組成物は、好ましくは非経口的に、さらに良いのは経口で投与されるのであるが、他の投与経路、例えば直腸投与などは除外されない。
【００３３】
経口投与を想定するときは、本発明の組成物は、ゲルカプセル剤、発泡錠、被覆錠あるいは素錠、小袋剤、糖衣錠、飲用バイアルあるいは液剤、微顆粒剤または徐放形態である。
【００３４】
非経口的投与を想定するときは、本発明の組成物は、ゆっくり静脈注入するためのバイアルまたはビンに詰められた注射剤または懸濁剤の形である。
【００３５】
経口投与のための形態は、活性物質を、充填剤、崩壊（又は破砕）剤、結合剤、着色剤、香味増強剤等のような賦形剤又は希釈剤と混合し、次いでこの混合物を成形することにより製造される。
【００３６】
着色剤は、薬剤使用が可能などんな着色剤であっても良い。
【００３７】
香味増強剤の例は、ココア粉、ミント、ボルネオール及びシナモン末である。
【００３８】
結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ポリメタクリレート、マルトデキストリン、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース及びグアーガムを挙げることができる。
【００３９】
崩壊剤として、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、非結晶セルロース、セルロース粉末、α化デンプン、アルギン酸ナトリウムあるいはデンプングリコール酸ナトリウムを用いることができる。
【００４０】
充填剤は、例えば、セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム及び微結晶セルロースである。
【００４１】
錠剤は通常の方法で一種以上の潤滑剤の存在下に顆粒を圧縮することにより得られる。適当な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、水添植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマール酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛である。この錠剤は次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはエチルセルロースのようなポリマーを溶液あるいは懸濁液中で用い被覆される。
【００４２】
ここで用いうる顆粒は、有効成分と、例えば、結合剤、破砕剤（または崩壊剤）及び充填剤のような一種以上の賦型剤との混合物を原料とする湿式顆粒化方法を用いることによって製造される。
【００４３】
硬質カプセル剤を得るためには、有効成分の適当な賦型剤（例えば乳糖）との混合物が、必要によりステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクあるいはステアリン酸亜鉛のような潤滑剤の存在下に、空のゼラチンカプセルに詰められる。
【００４４】
ゲルカプセル剤あるいは軟質カプセル剤は、適当な溶媒（例えばポリエチレングリコール）に有効成分を溶解し、軟質カプセルに詰めることにより製造される。
【００４５】
非経口の投与のための剤形は、緩衝剤、安定剤、保存剤、可溶化剤、等張剤及び懸濁剤と有効成分を混合することにより通常の方法で得られる。公知の技術に従い、これらの混合物は続いて殺菌され、次いで静脈注射液の形態に包装される。
【００４６】
緩衝剤として、当業者は有機リン酸塩に基づく緩衝剤を使用しうる。
【００４７】
懸濁剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム及びナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【００４８】
可溶化剤の例は、ポリエチレンオキサイドで固体化されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミドまたはマクロゴールである。
【００４９】
加えて、本発明に従って使用できる安定剤は亜硫酸ナトリウム及びメタ亜硫酸ナトリウムであり、一方、保存剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、クレゾール及び塩素化クレゾールが挙げられる。経口液剤あるいは懸濁液剤の製造のために、有効成分は、分散剤、湿潤化剤、懸濁剤（例えばポリビニルピロリドン）、保存剤（メチルパラベンやプロピルパラベンのような）、香味増強剤あるいは着色剤とともに分散媒に溶解あるいは懸濁される。
【００５０】
坐薬の製造には、有効成分は、本質的に公知である方法で、ポリエチレングリコールや半合成グリセリドのような適当な基材成分と混合される。
【００５１】
マイクロカプセルの製造には、有効成分は適当な希釈剤、適当な安定剤、活性物質の徐放を増進させる剤あるいは中心核を形成するための他の種類の添加剤と合わされ、次いで適当なポリマー（例えば水溶性樹脂あるいは非水溶性樹脂）で被覆される。当業者が公知の技術がこの目的に適用できる。
【００５２】
このようにして得られたマイクロカプセルは、次いで、適当な投与単位で適宜処方される。
【００５３】
本発明は、糖尿病，とりわけインスリン非依存型糖尿病の治療のための医薬組み合わせの製造に上記したように式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのα−グリコシダーゼ阻害剤の使用にも関する。
【００５４】
他の態様では、本発明はインスリン非依存型糖尿病の高血糖症の治療のための医薬組み合わせの製造に式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのα−グリコシダーゼ阻害剤の使用に関する。
【００５５】
本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与することによる、哺乳類における、糖尿病，特にインスリン非依存型糖尿病の治療の方法にも関する。
【００５６】
α−グリコシダーゼ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物が同一の単位服用に混ぜられるときには、この単位用量としてα−グリコシダーゼ阻害剤０．１ｍｇ〜４００ｍｇが含まれることが好ましい（薬剤量は特に検討中の有効薬剤によって決まる）。
【００５７】
もしα−グリコシダーゼ阻害剤がミグリトール及びアカルボースから選ばれる時は、単位用量としてはα−グリコシダーゼ阻害剤１０ｍｇ〜４００ｍｇとすることが好ましい。もしα−グリコシダーゼ阻害剤がボグリボースである時は、単位用量はボグリボース０．１ｍｇ〜１ｍｇであることが好ましい。
【００５８】
この場合、単位用量として式（Ｉ）で表される化合物１２．５〜４００ｍｇとすることが好都合である（用量は特に検討中の有効薬剤によって決まる）。
【００５９】
当然、用量は検討中の有効薬剤、投与方法、治療方針及び患者の年齢や状況によって決まる。
【００６０】
特に、一日あたりの用量は、α−グリコシダーゼ阻害剤０．１ｍｇ〜１ｇ、式（Ｉ）で表される化合物２５〜４００ｍｇの範囲である。
【実施例】
【００６１】
本発明の具体的な、然し限定するものでない例を以下に示す。以下のパーセントは特に断らない限り質量基準である。
【００６２】
実施例１
下記組成の錠剤を製造した。
【００６３】
【表１】
2005513149.tif 000003
【００６４】
実施例２
下記組成の錠剤を製造した。
【００６５】
【表２】
2005513149.tif 000004
【００６６】
実施例３
下記組成の錠剤を製造した。
【００６７】
【表３】
2005513149.tif 000005
【００６８】
実施例４
下記組成の錠剤を製造した。
【００６９】
【表４】
2005513149.tif 000006
【００７０】
実施例５
下記組成の錠剤を製造した。
【００７１】
【表５】
2005513149.tif 000007
【００７２】
実施例６
下記組成の錠剤を製造した。
【００７３】
【表６】
2005513149.tif 000008
【国際調査報告】
2005513149.tif 000010
2005513149.tif 000011
2005513149.tif 000012
2005513149.tif 000013