(57)【要約】【化１】2005516964.tif 000092  構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有するピラゾリル誘導体化合物あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物ならびにそれらの塩又はそれらのプロドラッグ形態が開示されており：式中、可変項Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は明細書中で定義した通りである。該化合物は、５−ＨＴ２Ｃレセプターを含む疾患及び／又は行動の処置又は予防のために有用である。
2005516964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１】
2005516964.tif 000091
［式中、
Ｒは：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により：
（ｂ１）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は
（ｂ２）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個の−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｅ）場合により：
（ｅ１）ハロゲン、
（ｅ２）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｅ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ）アリールが場合により：
（ｆ１）ハロゲン、
（ｆ２）ニトロ、
（ｆ３）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｆ４）場合により：
（ｆ４ａ）ハロゲン、
（ｆ４ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｆ４ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ５）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｆ６）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、場合により
（ｆ６ａ）オキソ、
（ｆ６ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）―スピロ−シクロアルキル環で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｆ６ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ６ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル環、
（ｆ６ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環、
（ｆ６ｆ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環、
（ｆ６ｇ）（Ｃ１−Ｃ５）−ジアルキル
より成る群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｆ７）一方の環が窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、他の環が飽和もしくは不飽和３〜８員シクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
（ｆ８）ＮＲ３Ｒ４、
（ｆ９）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、
（ｆ１０）ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１５及び
（ｆ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｇ）両方の環が飽和もしくは不飽和５〜６員シクロアルキル環である縮合ビシクロ環、ならびに
（ｈ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により：
（ｈ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ４）ＳＯ２Ｒ１２
より成る群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｉ）ＮＲ３Ｒ４；
（ｊ）ＮＯ２ならびに
（ｊ）ＯＲ８
より成る群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７及び
（ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル及び
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ８は：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）シアノ及び
（ｂ３）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合によりニトロで置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル、
（ｅ）場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが場合によりシアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ又はフェニルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｇ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）及び
（ｉ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｃ（＝Ｏ）
より成る群から選ばれ；
Ｒ９は：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び
（ｂ４）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環ならびに
（ｆ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は：
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが場合により：
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｄ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
よる成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルならびに
（ｅ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ１２は、
（ａ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合により：
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｂ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
よる成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるＣ６−Ｃ１０−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１３は水素及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ１４は、
（ａ）場合により置換基（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｃ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環、
（ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環、
（ｆ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
より成る群から選ばれ；
Ｒ１５は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環及び
（ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環
より成る群から選ばれる］
の化合物あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物あるいは該化合物、立体異性体又は立体異性体混合物の塩。
【請求項２】
Ｒが：
（ａ）場合により：
（ａ１）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は
（ａ２）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個の−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル及び
（ｄ）アリールが場合により：
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）ニトロ、
（ｄ３）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ４）場合により：
（ｄ４ａ）ハロゲン、
（ｄ４ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｄ４ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ５）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ６）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、場合により
（ｄ６ａ）オキソ、
（ｄ６ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）―スピロ−シクロアルキル環で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ６ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ６ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル環、
（ｄ６ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環、
（ｄ６ｆ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環及び
（ｄ６ｇ）（Ｃ１−Ｃ５）−ジアルキル
より成る群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｄ７）一方の環が窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、他の環が飽和もしくは不飽和３〜８員シクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
（ｄ８）ＮＲ３Ｒ４、
（ｄ９）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、
（ｄ１０）ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１５及び
（ｄ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル及び
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ３及びＲ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル及び
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６が、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ９が：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び
（ｃ４）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環ならびに
（ｆ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１が：
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ１３が水素及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ１４が、
（ａ）場合により置換基（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｃ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１５が、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１６が、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる
請求項１の化合物あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物あるいは該化合物、立体異性体又は立体異性体混合物の塩。
【請求項３】
治療的に有効な量の請求項１の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る成分を含んでなる５−ＨＴ２Ｃレセプターに関わる疾患及び／又は行動の処置もしくは予防のための製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１の化合物以外の追加の製薬学的薬剤をさらに含む５−ＨＴ２Ｃレセプターに関わる疾患及び／又は行動の処置もしくは予防のための請求項３の製薬学的組成物。
【請求項５】
該追加の薬剤がベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）及びフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）より成る群から選ばれる食欲抑制剤である請求項４の製薬学的組成物。
【請求項６】
該追加の薬剤がインスリン−依存性糖尿病、非−インスリン依存性糖尿病、異常な摂食行動、摂食障害及び月経前緊張症より成る群から選ばれる肥満関連障害の処置のための薬剤である請求項４の製薬学的組成物。
【請求項７】
肥満関連障害の処置のための薬剤がインスリン、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリクブリド（ｇｌｙｃｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、三環状モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤及びセロトニン再吸収阻害剤より成る群から選ばれる請求項４の製薬学的組成物。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１の化合物又は請求項３の組成物を投与することを含んでなる５−ＨＴ２Ｃレセプターの関わる疾患及び／又は行動の処置もしくは予防の方法。
【請求項９】
該５−ＨＴ２Ｃレセプターの関わる疾患及び／又は行動が肥満、肥満関連障害、異常な摂食行動、摂食障害及び月経前緊張症より成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１０】
該５−ＨＴ２Ｃレセプターの関わる疾患及び／又は行動が肥満である請求項９の方法。
【請求項１１】
該摂食障害が過食症又は神経性食欲不振である請求項９の方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項１の化合物又は請求項３の組成物を投与することを含んでなるＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、高脂血症、心筋梗塞及び皮膚病より成る群から選ばれる肥満に関連する疾患の処置又は予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の記述
本発明は：
（１）１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物ならびにそれらの塩又はプロドラッグ形態；
（２）本発明の化合物あるいは精製された立体異性体又は立体異性体混合物あるいはそれらの塩又はそれらのプロドラッグ形態の１種もしくはそれより多くを製薬学的に許容され得る成分と一緒に含んでなる製薬学的組成物；
（３）（１）の化合物の製造法；ならびに
（４）有効な量の（１）又は（２）を必要のある患者に投与することにより、哺乳類における５−ＨＴ２Ｃレセプターと関連する疾患を処置する方法
に関する。
【発明の開示】
【０００２】
化合物及びその中間体の記述
１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物ならびにそれらの塩又はそれらのプロドラッグ形態は、構造式：
【０００３】
【化１】
2005516964.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒは：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により：
（ｂ１）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は
（ｂ２）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個の−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｅ）場合により：
（ｅ１）ハロゲン、
（ｅ２）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｅ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ）アリールが場合により：
（ｆ１）ハロゲン、
（ｆ２）ニトロ、
（ｆ３）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｆ４）場合により：
（ｆ４ａ）ハロゲン、
（ｆ４ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｆ４ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ５）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｆ６）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、場合により
（ｆ６ａ）オキソ、
（ｆ６ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）―スピロ−シクロアルキル環で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｆ６ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ６ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル環、
（ｆ６ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環、
（ｆ６ｆ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環、
（ｆ６ｇ）（Ｃ１−Ｃ５）−ジアルキル
より成る群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｆ７）一方の環が窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、他の環が飽和もしくは不飽和３〜８員シクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
（ｆ８）ＮＲ３Ｒ４、
（ｆ９）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、
（ｆ１０）ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１５及び
（ｆ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｇ）両方の環が飽和もしくは不飽和５〜６員シクロアルキル環である縮合ビシクロ環ならびに
（ｈ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により：
（ｈ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ４）ＳＯ２Ｒ１２
より成る群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｉ）ＮＲ３Ｒ４；
（ｊ）ＮＯ２ならびに
（ｊ）ＯＲ８
より成る群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７及び
（ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル及び
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ８は：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）シアノ及び
（ｂ３）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合によりニトロで置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル、
（ｅ）場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｆ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが場合によりシアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及びフェニルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｇ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）及び
（ｉ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｃ（＝Ｏ）
より成る群から選ばれ；
Ｒ９は：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び
（ｂ４）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環ならびに
（ｆ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は：
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが場合により：
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｄ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
よる成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルならびに
（ｅ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ１２は、
（ａ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合により：
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
（ｂ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
よる成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるＣ６−Ｃ１０−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１３は水素及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ１４は、
（ａ）場合により置換基（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｃ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環、
（ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環、
（ｆ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
より成る群から選ばれ；
Ｒ１５は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル及び
（ｄ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環及び
（ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環
より成る群から選ばれる］
あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物あるいは該化合物、立体異性体又は立体異性体混合物の塩を有する。
詳細な記述
本発明の好ましい化合物は一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）を有し、さらに下記で定義される。下記のこれらの好ましい化合物の記述において、種々の基及び可変項に関する定義は、それらが上記で広く定義されたものと異なる場合、好ましい定義を示し、互いに無関係であると理解されるべきである。
【０００５】
好ましい１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物ならびにそれらの塩又はそれらのプロドラッグ形態は、構造式：
【０００６】
【化２】
2005516964.tif 000004
【０００７】
［式中：
Ｒは：
（ａ）場合により：
（ａ１）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は
（ａ２）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個の−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環
で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル及び
（ｄ）アリールが場合により：
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）ニトロ、
（ｄ３）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ４）場合により：
（ｄ４ａ）ハロゲン、
（ｄ４ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｄ４ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ５）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ６）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、場合により
（ｄ６ａ）オキソ、
（ｄ６ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）―スピロ−シクロアルキル環で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ６ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ６ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル環、
（ｄ６ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環、
（ｄ６ｆ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環及び
（ｄ６ｇ）（Ｃ１−Ｃ５）−ジアルキル
より成る群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｄ７）一方の環が窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、他の環が飽和もしくは不飽和３〜８員シクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
（ｄ８）ＮＲ３Ｒ４、
（ｄ９）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、
（ｄ１０）ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１５及び
（ｄ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル及び
（ｄ）場合により（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで置換されていることができる（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル及び
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ９は：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び
（ｃ４）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環ならびに
（ｆ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は：
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ１３は水素及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ１４は、
（ａ）場合により置換基（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｃ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１５は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる］
あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物あるいは該化合物、立体異性体又は立体異性体混合物の塩を有する。
【０００８】
本発明のより好ましい化合物は一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）を有し、さらに下記で定義される。下記のこれらのより好ましい化合物の記述において、種々の基及び可変項に関する定義は、それらが上記で広く定義されたものと異なる場合、好ましい定義を示し、互いに無関係であると理解されるべきである。
【０００９】
より好ましい１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物ならびにそれらの塩又はそれらのプロドラッグ形態は、構造式：
【００１０】
【化３】
2005516964.tif 000005
【００１１】
［式中、
Ｒは：
（ａ）アリールが場合により：
（ａ１）ハロゲン、
（ａ２）ニトロ、
（ａ３）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ａ４）場合により：
（ａ４ａ）ハロゲン、
（ａ４ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ａ４ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ａ５）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ａ６）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、場合により
（ａ６ａ）オキソ、
（ａ６ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）―スピロ−シクロアルキル環で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ａ６ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ａ６ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル環、
（ａ６ｅ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるビシクロシクロアルキル環、
（ａ６ｆ）各環が独立して５〜６員シクロアルキル環であるトリシクロシクロアルキル環及び
（ａ６ｇ）（Ｃ１−Ｃ５）−ジアルキル
より成る群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ａ７）一方の環が窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し且つ場合により１〜２個のオキソ置換基で置換されていることができる４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、他の環が飽和もしくは不飽和３〜８員シクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
（ａ８）ＮＲ３Ｒ４、
（ａ９）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、
（ａ１０）ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１５及び
（ａ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、
（ａ）水素及び
（ｂ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）場合によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル及び
（ｆ）−ＳＯ２Ｒ１２
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ９は：
（ａ）水素、
（ｂ）場合により（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び
（ｃ４）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環ならびに
（ｆ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は：
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）場合により：
（ｃ１）ハロゲン、
（ｃ２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｄ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ１３は水素及び（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ１４は、
（ａ）場合により置換基（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−スピロ−シクロアルキル又は場合により１〜３個のハロゲンで置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールならびに
（ｃ）場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ及び場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１５は、
（ａ）水素及び
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル及び
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル
より成る群から選ばれる］
あるいは該化合物の精製された立体異性体又は立体異性体混合物あるいは該化合物、立体異性体又は立体異性体混合物の塩を有する。
【００１２】
本発明の化合物は、種々の置換基の性質に依存して分子上に不斉中心を含有し得る。それらの不斉中心のそれぞれは２種の光学異性体を生ずるであろう。ある場合には、特定の化合物の２つの芳香環を連結する中心結合の回りの制限された回転の故にも不斉が存在し得る。不斉中心の性質による、又は上記のような制限された回転による、すべての分離された異性体、純粋な又は部分的に精製された異性体あるいはそれらのラセミ混合物が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００１３】
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００１４】
化合物が互変異性体において存在し得る場合、それぞれの互変異性体が、その対応する互変異性体との平衡において存在しても、あるいは化学的誘導体化の故にその形態において固定されていても、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【００１５】
これらの化合物の製薬学的に許容され得る塩ならびにこれらの化合物の通常用いられるプロドラッグも本発明の範囲内である。
【００１６】
塩は特に式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩、例えば式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の有機もしくは無機酸付加塩である。適した無機酸にはハロゲン酸（例えば塩酸）、硫酸又はリン酸が含まれるがこれらに限られない。適した有機酸にはカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸が含まれるがこれらに限られず、例には酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−もしくは３−ヒドロキシ酪酸、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタール酸、アミノ酸（例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチタミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギン又はＮ−アセチルシステイン）、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン及び２−もしくは３−グリセロリン酸が含まれる。
【００１７】
さらに製薬学的に許容され得る塩には無機塩基の酸塩、例えばアルカリカチオン（例えばＬｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ＋２、Ｃａ＋２又はＢａ＋２）、アンモニウムカチオンを含有する塩ならびに脂肪族及び芳香族置換アンモニウム及び第４級アンモニウムカチオン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン化もしくは過アルキル化から生ずるものを含む有機塩基の酸塩が含まれる。
【００１８】
プロドラッグは、生体内で式（Ｉ）又は（ＩＩ）の活性な親化合物を放出する共有結合した担体であると考えられる。親化合物の性質を強化するためのプロドラッグの生成は当該技術分野で周知であり；そのような性質には溶解度、吸収性、生物学的安定性（ｂｉｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ）及び放出時間が含まれる（引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｎｓｅｌ等編集，Ｗｉｌｌａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ発行，１９９５年，２７−２９頁を参照されたい）。
【００１９】
開示されている式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の通常用いられるプロドラッグは、主な薬剤生体内変化反応を利用するように設計され、やはり本発明の範囲内と考えられるべきである。主な薬剤生体内変化反応にはＮ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸塩化及びアセチル化が含まれる（引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），編集者  Ｈａｒｄｍａｎ等．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行，２００１年，１２−１８頁を参照されたい）。
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、それが明細書及び請求項中に現れる場合、本発明の目的のためのフッ素、塩素、臭素及びヨウ素置換基を指す。ハロゲンがアルキル基上の可能な置換基である場合、アルキルはペルハロまで完全に置換されていることができる。
【００２０】
「ジアルキル」という用語は、それが明細書及び請求項中に現れる場合、アルキル置換基を用いる二重置換を指す（例えば下記の例を参照されたい）：
【００２１】
【化４】
2005516964.tif 000006
【００２２】
「縮合ビシクロ環」という用語は、それが明細書及び請求項中に現れる場合、２個の炭素原子を共有する２環構造である置換基を指す。縮合ビシクロ環とそれが結合している化合物及び／又は原子の間の結合は、２個の環のいずれを介していることもできる。
【００２３】
「スピロ」環という用語は、それが明細書及び請求項中に現れる場合、１個の原子を共有する２環系を指す（例えばフェニル基に結合したスピロ環は、スピロ環がフェニル基と１個の炭素を共有することを意味する）。
組成物の説明
本発明は、製薬学的に許容され得る成分とともに、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物又は精製された立体異性体もしくは立体異性体混合物又はそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態の１種もしくはそれより多くを含んで成る製薬学的組成物も含む。
【００２４】
本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物又は精製された立体異性体もしくは立体異性体混合物又はそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態を含有する製薬学的組成物、ならびに５−ＨＴ２Ｃレセプターと関連する疾患及び／又は行動の処置のための他の薬剤もしくは治療と組み合わされたそれらの使用にも関する。
【００２５】
製薬学的組成物はそれらを経口的に、皮膚に、非経口的に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸にもしくは膣内に投与することができるように調製される。皮膚への投与には、局所的適用もしくは経皮的投与が含まれる。非経口的投与には静脈内、関節内、筋肉内及び皮下注射ならびに輸液法の使用が含まれる。本発明の１種もしくはそれより多い化合物は、１種もしくはそれより多い無毒性の、製薬学的に許容され得る成分及び場合により他の活性な抗増殖剤と組み合わされて存在し、製薬学的組成物を形成することができる。これらの組成物は、それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１４版），編集長、Ｊｏｈｎ  Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９７０年もしくはＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第６版），Ａｎｓｅｌ等編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ発行，１９９５年中で教示されているような当該技術分野で周知の方法を適用することにより調製することができる。
【００２６】
その意図される投与経路のために組成物を調製するのに適宜使用することができる通常使用される製薬学的成分には：
酸性化剤（例えば、それらに限定はされないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）；
アルカリ性化剤（例えば、それらに限定はされないが、アンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンが含まれる）；
吸着剤（例えば、それらに限定はされないが、粉末セルロース及び活性炭が含まれる）；
エアゾール噴射剤（例えば、それらに限定はされないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が含まれる）；
空気置き換え剤（例えば、それらに限定はされないが、窒素及びアルゴンが含まれる）；
抗菌・カビ性防腐剤（例えば、それらに限定はされないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）；
抗微生物性防腐剤（例えば、それらに限定はされないが、ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが含まれる）；
酸化防止剤（例えば、それらに限定はされないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホシキレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる）；
結合材料（例えば、それらに限定はされないが、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）；
緩衝剤（例えば、それらに限定はされないが、メタリン酸カリウム、１塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）；
担体（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、アカシアシロップ、芳香性シロップ（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｓｙｒｕｐ）、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射及び注射用静菌水が含まれる）、
キレート剤（例えば、それらに限定はされないが、エデテート二ナトリウム及びエデト酸が含まれる）、
着色剤（例えば、それらに限定はされないが、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメル及び酸化鉄レッドが含まれる）；
澄明化剤（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、ベントナイトが含まれる）；
乳化剤（例えば、それらに限定はされないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレートが含まれる）；
カプセル封入剤（例えば、それらに限定はされないが、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが含まれる）、
風味剤（例えば、それらに限定はされないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが含まれる）；
保湿剤（例えば、それらに限定はされないが、グリセリン、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれる）；
研和剤（例えば、それらに限定はされないが、鉱油及びグリセリンが含まれる）；
油（例えば、それらに限定はされないが、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油及び植物油が含まれる）、
軟膏基剤（例えば、それらに限定はされないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏及びローズ水軟膏が含まれる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例えば、それらに限定はされないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が含まれる）、
可塑化剤（例えば、それらに限定はされないが、フタル酸ジエチル及びグリセリンが含まれる）；
溶媒（例えば、それらに限定はされないが、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水及び潅注（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）用滅菌水が含まれる）；
硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが含まれる）；
座薬基剤（例えば、それらに限定はされないが、ココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）；
界面活性剤（例えば、それらに限定はされないが、ベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが含まれる）；
懸濁剤（例えば、それらに限定はされないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が含まれる）；
甘味剤（例えば、それらに限定はされないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及び蔗糖が含まれる）；
錠剤抗付着剤（例えば、それらに限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる）；
錠剤結合剤（例えば、それらに限定はされないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び前以てゼラチン化されたデンプンが含まれる）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例えば、それらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれる）；
錠剤コーティング剤（例えば、それらに限定はされないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びセラックが含まれる）；
錠剤の直接圧縮賦形剤（例えば、それらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）；
錠剤崩壊剤（例えば、それらに限定はされないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが含まれる）；
錠剤直打用滑沢剤（ｔａｂｌｅｔ  ｇｌｉｄａｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれる）；
錠剤滑沢剤（例えば、それらに限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれる）；
錠剤／カプセル遮光剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、二酸化チタンが含まれる）；
錠剤光沢剤（例えば、それらに限定はされないが、カルナバワックス及び白色ワックスが含まれる）；
濃厚化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンが含まれる）；
等張化剤（例えば、それらに限定はされないが、デキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる）；
増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれる）；ならびに
加湿剤（例えば、それらに限定はされないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレートが含まれる）
が含まれる。
【００２７】
組成物は投与経路に応じて、エアゾール剤、カプセル剤、クリーム剤、エリキサー剤、乳剤、発泡剤、ゲル剤、顆粒剤、吸入剤、ローション剤、マグマ剤、軟膏剤、経口固形物、散剤、スプレー剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、錠剤及びチンキ剤の形態をとることができる。
【００２８】
組成物に添加することができる任意の更なる薬剤には、それらに限定はされないが、肥満及び肥満関連障害、例えば糖尿病、異常摂食行動、摂食障害（例えば神経性過食症及び神経性食欲不振）ならびに月経前緊張症を処置するために知られている化合物が含まれる。
【００２９】
肥満を処置するための薬剤の例には、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）、マジンドール（Ｍａｚｉｎｄｏｌ）、フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）及びフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）のような食欲抑制剤が含まれる。
【００３０】
糖尿病を処置するための薬剤の例には、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）のためのインシュリン及び非−インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のためのスルホニルウレア化合物が含まれる。スルホニルウレアの例にはトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリクブリド（ｇｌｙｃｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）及びグリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）が含まれる。
【００３１】
過食症のような心因性障害は、三環式モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤及びセロトニン再吸収阻害剤のような抗うつ剤による処置に少なくとも部分的に応答できることが以前に開示された（引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（グッドマンとギルマンの治療の薬理学的基礎）（第１０版），Ｈａｒｄｍａｎ等編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行，４６９頁，２００１年を参照されたい）。同様に、出願者に記載されている化合物と組み合わされたこれらの薬剤（例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ））が類似の効果をもつであろうことが期待される。
【００３２】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物に関して本明細書で開示された使用のすべての計画に関し、１日の経口的投薬計画は好ましくは総体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射による投与ならびに輸液法の使用のための１日の投薬量は好ましくは総体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の直腸内投薬計画は好ましくは総体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇ／であろう。１日の膣内投薬計画は好ましくは総体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇ／であろう。１日の局所的投薬計画は好ましくは、１日に１〜４回分服されて０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日の投薬量を維持するために要するものであろう。１日の吸入投薬計画は好ましくは総体重のｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇであろう。
【００３３】
投与の特定の方法は、すべて治療を施す時に日常的に考慮される様々な因子に左右されるであろうことは当該技術分野における熟練者により認められるであろう。しかしながら、ある特定の患者に対する特定の投薬レベルは、それらに限定はされないが、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全身の健康、患者の性別、患者の食餌、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤組み合わせ物及び治療を受けている状態の重篤度を含む様々な因子に左右されるであろうことも理解されるであろう。処置の最適な経過、すなわち処置の様式及び特定の日数の間に与えられる式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の１日の投薬回数は、通常の処置試験を使用して当該技術分野における熟練者により突き止められ得ることも更に、当該技術分野における熟練者により認められるであろう。
製造法の記述
略語及び頭字語
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ            カルボベンジルオキシ
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
ＥＳＬＣ          電子スプレー液体クロマトグラフィー
ＥＳ−ＭＳ        電子スプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
Ｍｓ              メシル
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｒｔ              室温
Ｔｓ              トシル
Ｒが炭素−炭素結合を用いてピラゾールに結合している式Ｉ及びＩＩの化合物は、一般に下記の反応スキームＩに例示されている方法により製造され得る。ブロモピラゾール出発材料２は、文献において既知であるか、又は一般にヒドラジンを式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２の１，３ジケトンと縮合させ、続いて標準的条件下、例えば臭素／酢酸又はＮＢＳ下でハロゲン化することにより製造される。２から３への転換は、示されている通り、ボロン酸もしくはエステルとのパラジウム−触媒カップリングにより成される。触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などであることができる。３のＮ−置換は、離脱基Ｘ１を含有し、ここでＸ１はＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、メタンスルホネート、トシレートなどであることができる置換アミン４を用いるその処理により行なわれ得る。必要なら最初にアミンを、例えばＮ−ＢＯＣ誘導体として保護し、Ｎ−置換反応に続いて脱保護することができる。
【００３４】
【化５】
2005516964.tif 000007
【００３５】
ＲがＲ８Ｏ−又はＲ３Ｒ４Ｎ基を示す式Ｉ及びＩＩの化合物は、一般に下記の反応スキームＩＩに示される方法により製造され得る。ＲがＲ８Ｏ−又はＲ３Ｒ４Ｎである式７の３−置換ジケトンを置換もしくは非置換ピラゾールに直接転換することができる。商業的に入手可能でない場合、７の製造は、ハロゲン化−置換又はニトロ化−還元−置換のような直接的な手段により非置換ケトン６を苦心して作る（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）ことにより行なわれ得る。必要な場合、保護／脱保護段階を挿入することができる。下記のスキームを実施するために必要な場合には、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ６）−ＮＨ２部分のアミノを保護し且つ脱保護することができると理解される（例えばＢｏｃＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＮＨ２）。
【００３６】
ＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、クォーターナリーポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ２．０ｍｍｘ２３ｍｍカラムが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析器を用いて得た。ＨＰＬＣ上で４分に及ぶ９０％Ａから９５％Ｂへの勾配溶離を用いた。緩衝液Ａは９８％水、２％アセトニトリル及び０．０２％ＴＦＡであった。緩衝液Ｂは９８％アセトニトリル、２％水及び０．０１８％ＴＦＡであった。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１４０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。
【００３７】
式Ｉａの非置換ピラゾールを、アルキル化剤及び塩基の作用により式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の混合物に転換することができる。
【００３８】
【化６】
2005516964.tif 000008
実施例１
【００３９】
４−フェニル−３，５−ジメチルピラゾールの製造
【００４０】
【化７】
2005516964.tif 000009
【００４１】
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾール（０．５５ｇ，３．１４２３ミリモル）、フェニルボロン酸（０．５ｇ，４．０８５５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４４ｇ，０．０６２８ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２．１１ｍＬ，２Ｎ）の混合物を９０℃に１８時間加熱し、室温に冷却した。いくらかの氷を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ３０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離し（ＥｔＯＡｃ中の５０％ヘキサン）、クリーム色の固体を得た（０．２２ｇ，４１％）。Ｒｆ  ＝  ０．１６  （ＥｔＯＡｃ中５０  ％  ヘキサン），  ＧＣ／ＭＳ  １７２  （Ｍ＋，  １００％），  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ６Ｈ）．
実施例２
【００４２】
４−フェニル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）エチルアミンの製造
【００４３】
【化８】
2005516964.tif 000010
【００４４】
アセトニトリル（２．４ｍＬ）中の４−フェニル−３，５−ジメチルピラゾール（０．６５ｇ，３．７７４ミリモル）の懸濁液に水酸化ナトリウム（０．６ｇ，１５．０９６ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下に、室温において３０分間攪拌した。２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（０．６６ｇ，５．６６１モル）を加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０５１ｇ，０．１５０９ミリモル）を加え、反応混合物を還流において１．５時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライトの床を介して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、初期の溶離剤として酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の５％メタノール及び最後に酢酸エチル中の１０％メタノールを用いてシリカゲルの栓を通過させた。溶離物を濃縮して０．６０４ｇ，７４％の生成物を得た。Ｒｆ  ＝  ０．１０  （ＥｔＯＡｃ中５  ％  ＭｅＯＨ  ），  ＧＣ／ＭＳ；  ２１５  （Ｍ＋），  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例３
【００４５】
４−フェニル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）エチルアミンヒドロクロリドの製造
【００４６】
【化９】
2005516964.tif 000011
【００４７】
エーテル（１０ｍＬ）中の実施例２（０．２３ｇ，１．０６８３ミリモル）の溶液をエーテル中のＨＣｌ（４．２ｍＬ，１Ｍ）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、濃縮した。残留物をエーテル（１５ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で乾燥し、クリーム色の固体（０．４ｇ，１００％）を得た。Ｍｐ  ２４４  -  ２４７  °Ｃ，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．４４−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例４
【００４８】
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）エチルアミンの製造
【００４９】
【化１０】
2005516964.tif 000012
【００５０】
アセトニトリル（１８ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾール（５ｇ，０．０２８６モル）の懸濁液に水酸化ナトリウム（４．５７ｇ，０．１１４３モル）を加えた。混合物をアルゴン下に、室温において３０分間攪拌した。２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（４．９７ｇ，０．０４２９モル）を加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３９ｇ，０．００１１モル）を加え、反応混合物を還流において３時間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、初期の溶離剤として酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の５％メタノール及び最後に酢酸エチル中の１０％メタノールを用いてシリカゲルを介して濾過した。溶離物を濃縮して５ｇ，８０％の生成物を得た。Ｒｆ  ＝  ０．０８  （ＥｔＯＡｃ中５  ％  ＭｅＯＨ  ），  ＧＣ／ＭＳ；  ２１７，  ２１９  （Ｍ＋，  ［Ｍ＋１］＋），  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ３．１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例５
【００５１】
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）エチルアミンヒドロクロリドの製造
【００５２】
【化１１】
2005516964.tif 000013
【００５３】
エーテル（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）エチルアミン（０．３ｇ，１．３７５６ミリモル）の溶液をエーテル中のＨＣｌ（１３．８ｍＬ，１Ｍ）で処理した。混合物を１時間攪拌し、濃縮した。残留物をエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイト色の固体（０．４ｇ，１００％）を得た。Ｍｐ  ２２１  -  ２２２  °Ｃ．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．１８−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例６
【００５４】
５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの製造
【００５５】
【化１２】
2005516964.tif 000014
【００５６】
エタノール（２０ｍＬ）中の１−フェニル−ブタン−１，３−ジオン（３ｇ，０．０１８５モル）及び酢酸（０．５ｍＬ）の混合物にヒドラジン（１．３４ｍＬ，０．０２７８モル）を加えた。混合物を４時間還流させ、濃縮した。生成物（２．８ｇ，９６％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。
Ｒｆ  ＝  ０．４７  （ヘキサン中５０  ％  ＥｔＯＡｃ  ），  ＭＳ  （電子スプレー）  １５９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例７
【００５７】
２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エチルアミンの製造
【００５８】
【化１３】
2005516964.tif 000015
【００５９】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ，６．３２ミリモル）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１．０１ｇ，２５．２８ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下に、室温において３０分間攪拌した。２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（１．１ｇ，９．４８ミリモル）を加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ，０．２５ミリモル）を加え、反応混合物を還流において１８時間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。溶離物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いて異性体を分離した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＰＬＣからの画分の１つと一緒にマレイン酸（０．０５５ｇ）を攪拌することによりマレイン酸塩を得、真空下における濃縮の後に０．０４０２ｇ，３０％の生成物を得た。ｍｐ  １３１−１３２  °Ｃ，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．８３−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ４．３３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例８
【００６０】
４−（４−ブロモベンジル）−３，５−ヘプタンジオンの製造
【００６１】
【化１４】
2005516964.tif 000016
【００６２】
氷−水浴中で冷却されたアセトニトリル（２００ｍＬ）中の３，５−ヘプタンジオン（１２．８１ｇ，０．１モル）の溶液に４−ブロモ−ベンジルブロミド（２５ｇ，０．１モル）を加え、続いて炭酸カリウム（６．９１ｇ，０．０５モル）をゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、濃縮した。粗残留物に水（１００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機相の濾過及び濃縮は粗油残留物を与え、それをヘキサン／酢酸エチル＝１００／２の溶液を用いてクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の油（１５．５ｇ，５２％）を得、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。ＭＳ（電子スプレー）２９７（Ｍ）＋．
実施例９
【００６３】
４−（４−ブロモベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
【００６４】
【化１５】
2005516964.tif 000017
【００６５】
エタノール（５０ｍＬ）中の実施例８（１５．５ｇ，０．０５２モル）の溶液にヒドラジン（２．４４ｍＬ，０．０７８モル）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。粗残留物に１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ２まで加え、次いで水溶液を酢酸エチルで洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１１−１２に塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機相の濾過及び濃縮は黄色がかった油を与え、それを酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、黄色がかった油を得た（７ｇ，４５．８％）。ＭＳ  （電子スプレー）  ２９３  （Ｍ）＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７−７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．４７  （ｑ，  ４Ｈ），  １．１８３−１．１３２  （ｔ，  ６Ｈ）．
実施例１０
【００６６】
２−［４−（４−ブロモベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミンの製造
【００６７】
【化１６】
2005516964.tif 000018
【００６８】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の実施例９（２．９３ｇ，０．０１モル）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１．６ｇ，０．０４モル）を加えた。混合物をアルゴン下に、室温において３０分間攪拌した。２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（１．７４ｇ，０．０１５モル）を加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１３６ｇ，０．４ミリモル）を加え、反応混合物を還流において３時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機相の濾過及び濃縮は粗残留物を与え、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１０：１：０．１を用いてクロマトグラフィーにかけ、黄色がかった油を得た（１．０７ｇ，３１．８％）。Ｒｆ  ＝  ０．３３  （ＣＨ２Ｃｌ２  ／  ＣＨ３ＯＨ  ＝  １０：１）．  ＭＳ  （電子スプレー）  ３３９  （Ｍ＋２）＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．１１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．４２  （ｑ，  ４Ｈ），  １．１４−１．０９  （ｔ，  ３Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例１１
【００６９】
３，５−ジエチル−４−［（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
【００７０】
【化１７】
2005516964.tif 000019
【００７１】
トルエン（１５ｍＬ）中の実施例９（８７９．６ｍｇ，３ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（９１１．８ｍｇ，６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．１１ｍｇ，０．０６ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（０．６３ｍＬ，２Ｎ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水を用いてクエンチングし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により生成物を単離し、白色の固体を得た（７４４ｍｇ，７７％）。
Ｒｆ  ＝  ０．６６  （１００％  ＥｔＯＡｃ），  ＭＳ  （電子スプレー）  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９７−６．９４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  １．２１−１．１６  （ｔ，  ６Ｈ）．
実施例１２
【００７２】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの製造
【００７３】
【化１８】
2005516964.tif 000020
【００７４】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例１１（３８４ｍｇ，１．２ミリモル）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１９２ｍｇ，４．８ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下に、室温において３０分間攪拌した。２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（２０９ｍｇ，１．８ミリモル）を加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１６．３ｍｇ，０．０４８ミリモル）を加え、反応混合物を還流において３時間攪拌し、アセトニトリルを除去した。残留物に酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機相の濾過及び濃縮は粗残留物を与え、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１０：１：０．１を用いてクロマトグラフィーにかけ、白色の固体を得た（３５８ｍｇ，７９．９％）。Ｒｆ  ＝  ０．３  （ＣＨ２Ｃｌ２  ／  ＣＨ３ＯＨ  ＝  １０：１）．  ＭＳ  （電子スプレー）  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５−７．１２  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９６−６．９４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．５８−２．５０  （ｑ，  ４Ｈ），  １．１８−１．１３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．０７−１．０２  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例１３
【００７５】
４−（４−ニトロベンジル）−３，５−ヘプタンジオンの製造
【００７６】
【化１９】
2005516964.tif 000021
【００７７】
水素化リチウム（２５．１ｇ，３．１５モル）を無水ＤＭＦ中に懸濁させ（２Ｌ，アルゴン下）、−１０℃に冷却しながら攪拌した。ＤＭＦ（１Ｌ）中に３，５−ヘプタンジオン（５００ｇ，３．９０モル）を含有する溶液を１．２５時間かけて反応物に加え、室温に温めながらさらに２時間攪拌した。混合物を再び冷却し（−１０℃）、ＤＭＦ（２Ｌ）中に４−ニトロベンジルブロミド（７１６ｇ，３．３２モル）を含有する溶液を１．２５時間かけてゆっくり加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（６Ｌ）で希釈し、希塩酸（４．５Ｌ，１．０Ｎ）で洗浄した。洗浄水をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して黄色の油を残した（８２８ｇ，９５％）。粗生成物をさらなる精製なしで用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０  （ｄｔ，  ，  Ｊ＝  １．４，  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）  ２．５１  （２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０１  （ｄｔ，  Ｊ＝１．１，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ａｒ）．
実施例１４
【００７８】
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【００７９】
【化２０】
2005516964.tif 000022
【００８０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１．５Ｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５３３ｇ，２．４４モル）溶液及び水酸化ナトリウム溶液（〜１．６Ｎ，１．５Ｌ）を水（５００ｍＬ）中の２−ブロモエチルアミンヒドロブロミド（５００ｇ，２．４４モル）の攪拌された冷（０℃）溶液に同時に滴下した。二−相混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで反応物を追加の２−ブロモエチルアミンヒドロブロミド（２００ｇ，０．９８モル，純）及び水酸化ナトリウム（６０ｇ，１．５モル，固体）で処理した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１Ｌ）。合わせた有機部分を希リン酸（１０％，２ｘ５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過及び真空中における濃縮は淡黄色の油を与えた（５１９ｇ，ｔＢＯＣ試薬に基づいて９５％）。材料をさらなる精製なしで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．３７  （ｓ，  ９Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ  ，  ２Ｈ，  ＣＨ２，），  ３．４０  （ｔ，  ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ  ，２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ  ，  １Ｈ，  ＮＨ，）．
実施例１５
【００８１】
２−ヒドラジノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【００８２】
【化２１】
2005516964.tif 000023
【００８３】
エタノール（１．５Ｌ）中のＮ−ＢＯＣ−アミノエチル−２−ブロミド（４５０ｇ，２．０モル）の溶液を、エタノール（１．５Ｌ）中のヒドラジン水和物（６５０ｇ，１２．０モル）の還流溶液に１．５時間かけて加えた。還流を１時間続けた後、反応混合物を真空中で濃縮し、油性の残留物をエーテル（２Ｌ）中に溶解した。エーテル性溶液を飽和炭酸ナトリウム／塩化ナトリウム溶液（１Ｌ）で洗浄し、洗浄水をエーテル／酢酸エチル（１：１，１Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、透明な淡黄色の油として生成物を得た（２３５ｇ，６７％）。材料をさらなる精製なしで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．２８  （ｓ，  ９Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．２５    （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ，  ＣＨ２，  ＮＨ２），  ６．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
平行合成反応のための一般的実験法
【００８４】
【化２２】
2005516964.tif 000024
【００８５】
テフロン−内張りねじ蓋を有する８−ｍＬのガラスびん中あるいは４８個の５．６−ｍＬ反応ウェルの６ｘ８マトリックスから成り、各反応ウェルに１５〜４５ミクロンのポリエチレンフリットが導入されているポリプロピレン反応ブロック中で反応を行なった；この型の反応ブロックはＲｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡからＦｌｅｘＣｈｅｍＴＭ反応器ブロックとして商業的に入手可能である。反応器ブロックはゴムのガスケット及び締め付け具で密封され、オーブン（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中における回転により混合しながら加熱することができる。
実施例１６
【００８６】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタノンの製造
【００８７】
【化２３】
2005516964.tif 000025
【００８８】
典型的手順において、α−ブロモメチル及び／又はα−クロロメチルケトンの溶液をジオキサン中の１．０Ｍとして調製し、ピラゾール（商業的に入手可能であるか又は当該技術分野において周知の方法に従って製造）の溶液をジオキサン中の２５０ｍＭとして調製した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルにヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）を加え、続いてピペリジノメチルポリスチレン（２００ｍｇ，０．７ミリモル，３．５ミリモル／ｇ，ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡから商業的に入手可能）、所望のピラゾールの溶液（８００μＬ，０．２ミリモル）及び所望のα−ハロメチルケトンの溶液（６００μＬ，０．６ミリモル）を加えた。反応ブロックをゴムのガスケットで密封し、締め付け、次いで回転により混合しながら６５〜８０℃で１〜２．５日加熱した。反応ブロックを室温に冷ました後、ブロックを分解し、反応ウェルの内容物を収集用９６−ウェル深−ウェルミクロタイタープレート（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ９６−ｗｅｌｌ  ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）中に濾過し、アセトニトリル又はジクロロメタンで洗浄した。濾液をＨＰＬＣ／ＵＶ／ＥＬＳＤ及びＬＣ／ＭＳにより純度及び正しい同定に関して分析し、多重試料遠心真空蒸発器（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓａｍｐｌｅ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｖａｃｕｕｍ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を用いて蒸発乾固した。
実施例１７
【００８９】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタナミンの製造
【００９０】
【化２４】
2005516964.tif 000026
【００９１】
前段階からの粗生成物（０．２ミリモル規模）を４００μＬのメタノール中に溶解し、この溶液の５０μＬ（約１５〜２５μモル）を所望通り各反応ウェルに加えた。メタノール中の酢酸アンモニウムの溶液（１．５Ｍ）及びメタノール中のナトリウムシアノボロハイドライドの溶液（１．０Ｍ）を調製した。各反応ウェルに粉末４Åモレキュラーシーブ（２５ｍｇ）を加え、続いて酢酸アンモニウム溶液（１６７μＬ，２５０μモル）を加え、次いで反応混合物を軌道振盪により５〜１０分間混合した。次いで各反応ウェルにナトリウムシアノボロハイドライド溶液（２５μＬ，２５μモル）を加え、次いで反応ブロックをガスケットで密封し、室温で１８時間回転させた。反応ブロックを分解し、反応ウェル内容物を収集用９６−ウェル深−ウェルプレート中に濾過し、２ｘ２５０μＬのジクロロメタンで洗浄した。十分に換気されているヒュームフードを用い、６．０Ｎ  ＨＣｌ（２０μＬ）を各濾液に加え、続いて５．０  ＮａＯＨ（１２０μＬ）及び水（５００μＬ）を加えた。反応混合物を１時間混合した後、有機相を清浄なびん又は９６−ウェル深−ウェルミクロタイタープレート中のウェルに取り出した。生成物溶液をＨＰＬＣ／ＵＶ／ＥＬＳＤ及びＬＣ／ＭＳにより純度及び正しい同定に関して分析し、多重試料遠心真空蒸発器を用いて蒸発乾固した。特に興味深い化合物の場合には、この段階を４倍の規模で行い、生成物を調製的逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲにより特性化した。
実施例１８
【００９２】
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピルメタンスルホネートの製造
【００９３】
【化２５】
2005516964.tif 000027
【００９４】
４Ｌのジクロロメタン中にＮ−ＢＯＣ−ｌ−アラニノール（５００ｇ，２．８５モル）及びトリエチルアミン（３６１ｇ，３．５７モル）を含有する攪拌された冷（−８℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３９２ｇ，３．４２モル）をゆっくり加えた。攪拌を１４時間続け、反応物をゆっくり室温に温めた。反応混合物を水（２ｘ３Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して無色の固体を得た（６３２ｇ，８８％）。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ  ，３Ｈ，  ＣＨ３，），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３ＳＯ２），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２，），  ６．９３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
実施例１９
【００９５】
（１Ｓ）−２−ブロモ−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【００９６】
【化２６】
2005516964.tif 000028
【００９７】
アセトン（６Ｌ）中にＮ−ＢＯＣ−ｌ−アラニニル−メタンスルホネート（７１０ｇ，２．８０モル）を含有する溶液を臭化リチウム（７３０ｇ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残留物を水（２Ｌ）とジクロロメタン（２Ｌ）に分配した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た（３８７ｇ，５８％）。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．０９  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３，），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．９５  （Ｂｒ  ｓ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＮＨ，）．
実施例２０
【００９８】
（１Ｓ）−２−ヒドラジノ−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【００９９】
【化２７】
2005516964.tif 000029
【０１００】
エタノール（４２５ｍＬ）中にＮ−ＢＯＣ−ｌ−アラニニルブロミド（２００ｇ，０．８４モル）を含有する溶液を、エタノール（４２５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２５２ｇ，５．０４モル）の還流溶液に１時間かけて加えた。還流を１時間続け、反応混合物を真空中で濃縮した。残留油をエーテル（１Ｌ）中に溶解し、溶液を飽和炭酸ナトリウム／塩化ナトリウム溶液（１ｘ７００ｍＬ，１ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。洗浄水をエーテルで２回抽出し（１ｘ１Ｌ，１ｘ５００ｍＬ）、合わせた部分を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び真空中における濃縮は、ヒドラジドを淡黄色の油として与え（１１４ｇ，７２％）、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．９７  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３，），  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ，  ｔ−Ｂｕ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２，）  ３．４５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５８  （  ｂｒ  ｄ，  ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
実施例２１
【０１０１】
４−［（１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルの製造
【０１０２】
【化２８】
2005516964.tif 000030
【０１０３】
段階１．４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルの製造
【０１０４】
【化２９】
2005516964.tif 000031
【０１０５】
６００ｍＬのエーテル中の５０ｇの４−ピペリジンカルボン酸エチル（３１８ミリモル）の溶液に、０℃においてＫ２ＣＯ３水溶液（６３０ｍＬ，２Ｍ）を加え、次いで攪拌されている混合物中にベンジルクロリドカーボネート（７０．５ｇ，４１３．５ミリモル）を滴下した。滴下の完了後、混合物を０℃においてさらに２０分間攪拌した。次いで混合物をエーテルで抽出し、エーテルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して１１５．０ｇの粗生成物を得た。
【０１０６】
この材料を２００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＬｉＢ（Ｅｔ）３Ｈ（４５０ｍＬ，１Ｍ）を０℃においてカニューラを介してゆっくり加えた。溶液を０℃で１．５時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチングした。混合物を１／３体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ装置上のクロマトグラフィーにより精製し、１：１；ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離させた。全体的収量は８２．２８ｇ（８７％）であった。
段階２．４−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルの製造
【０１０７】
【化３０】
2005516964.tif 000032
【０１０８】
段階１の生成物（５０ｇ，０．２０モル）を１Ｌの塩化メチレン中に溶解し、８８．９ｇ（０．２１１モル）のジブロモ（トリフェニル）ホスホランを室温で加え、１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶媒混合物を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した後、生成物を単離した。収量：４１．５２ｇ（８２．３％）。
段階３．４−（２−アセチル−３−オキソブチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルの製造
【０１０９】
【化３１】
2005516964.tif 000033
【０１１０】
段階２の生成物（２６．８９ｇ，８６．１ミリモル）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（４．１３ｇ，１７２．３ミリモル，［６０％の６．９２ｇ］）を加えた。この攪拌混合物に、１７．２５ｇ（１７２．２ミリモル）のペンタン−２，４−ジオンを室温でゆっくり加えた。混合物を１５時間攪拌し、次いで水を用いて注意深くクエンチングし、エーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＧＣカラムを用いて精製し、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶離させて１０．２ｇ（３６％）を得た。
段階４．４−［（１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルの製造
【０１１１】
【化３２】
2005516964.tif 000034
【０１１２】
無水エタノール中の段階３の生成物（３．５ｇ，１０．５６ミリモル）の溶液に、実施例２０（４ｇ，２１．１３ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下に、還流において１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、白色の固体を得た（２．６８ｇ，５．５２ミリモル，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．２７  （ｓ，  ５Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （電子スプレー）  Ｍ＋Ｈ＋  ４８５．    Ｒｆ  ＝  ．３  （５０％  ＥｔＯＡｃ／  ヘキサン）．
実施例２２
【０１１３】
（１Ｒ）−２−［３，５−ジメチル−４−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１１４】
【化３３】
2005516964.tif 000035
【０１１５】
乾燥丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で１０％パラジウムカーボン（．２６８ｇ）を加えた。アルゴンのブランケット下でＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の実施例２１（２．６８ｇ，５．５３ミリモル）をこれに加えた。アルゴンを排気し、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１８時間後、混合物を水素雰囲気から取り出し、セライトのパッドを介して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して黄色がかった油を得た（１．６３ｇ，４．６５ミリモル，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （電子スプレー）  Ｍ＋Ｈ＋  ３５１．    Ｒｆ  ＝  ．１  （１０％  ＭｅＯＨ／  ジクロロメタン）．
実施例２３
【０１１６】
（１Ｒ）−２−（４−｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１１７】
【化３４】
2005516964.tif 000036
【０１１８】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２２（．３ｇ，０．８６ミリモル）の溶液にポリ−４−ビニル−ピリジン（．７４ｇ，２．５８ミリモル）を加え、続いてトリメチルアセチルクロリド（．１５ｍＬ，１．７１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。粗いガラス濾過器（ｆｉｌｔｅｒ  ｆｒｉｔ）を介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して生成物を得た（．３３６ｇ，０．７７４ミリモル，９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （電子スプレー）  Ｍ＋Ｈ＋  ４３５．
実施例２４
【０１１９】
（２Ｒ）−１−（４−｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−プロパンアミントリフルオロ酢酸塩の製造
【０１２０】
【化３５】
2005516964.tif 000037
【０１２１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例２３（０．３３６ｇ，０．７７４ミリモル）の溶液を、濃トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下して処理した。混合物を１時間攪拌し、濃縮した。残留物をエーテル（７ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で乾燥し、黄色がかった固体を得た（０．２５８ｇ，０．７７４，１００％）。ＭＳ（電子スプレー）Ｍ＋Ｈ＋  ３３５．
実施例２５
【０１２２】
（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［４−（メチルアミノ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１２３】
【化３６】
2005516964.tif 000038
【０１２４】
実施例１３及び実施例１５から、実施例２１、段階４の方法を用い、続いてＰａｒｒ装置において６０ｐｓｉの水素下に、Ｃ上の１０％Ｐｄを用いてエタノール中で還元する２段階で、（１Ｓ）−２−［４−（４−アミノベンジル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。
【０１２５】
かくして得られる化合物（２５０ｍｇ，０．６５ミリモル）の２ｍＬのメタノール中の溶液に、パラホルムアルデヒド（２７ｍｇ，０．９１ミリモル）及び０．２ｍＬのナトリウムメトキシド（メタノール中の２５重量％）を加えた。反応溶液を室温でアルゴン下に、１６時間攪拌した。この時点にホウ水素化ナトリウム（２９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加え、得られる混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングした。水溶液を酢酸エチルで抽出した。次いで有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して透明な無色の油を得た（２６０ｍｇ，定量的）：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１  （（Ｍ＋Ｈ）＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ０．９１−０．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  δ  １．０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３１  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３５  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ６．３７−６．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．７６−６．７８  （ｄ，  ２Ｈ）．
実施例２６
【０１２６】
（１Ｓ）−２−（３，５−ジエチル−４−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１２７】
【化３７】
2005516964.tif 000039
【０１２８】
３ｍＬのジクロロメタン中の実施例２５（２６０ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ，０．７１ミリモル）及びピリジン（０．１１ｍＬ，１．３ミリモル）を加えた。反応溶液を室温でアルゴン下に、１６時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介し、溶離剤として１：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製し、透明な無色の油を得た（２３２ｍｇ，７５％）：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９  （（Ｍ＋Ｈ）＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ０．９２−０．９７  （ｍ，  ６Ｈ），  δ  ０．９９−１．０４  （ｔ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３０−２．３８  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９−６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２８  （ｄ，  ２Ｈ）．
実施例２７
【０１２９】
Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドジヒドロクロリドの製造
【０１３０】
【化３８】
2005516964.tif 000040
【０１３１】
５ｍＬのジクロロメタン中の実施例２６（２３０ｍｇ，０．４８ミリモル）の溶液に、５ｍＬの塩酸（ジエチルエーテル中の２Ｎ）を加えた。反応溶液を室温で２０時間攪拌し、次いで真空中で濃縮して淡黄色の固体を得た（１８５ｍｇ，８５％）：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  （（Ｍ＋Ｈ）＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ０．９５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１３−１．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．４１  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３０  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ）．
実施例２８
【０１３２】
１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリドの製造
【０１３３】
【化３９】
2005516964.tif 000041
【０１３４】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（８２ｍｇ，０．８２ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（０．０７ｍＬ，０．８２ミリモル）及び数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。得られる混合物を次いで室温で１時間攪拌した。得られる酸クロリドをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
実施例２９
【０１３５】
（１Ｒ）−２−［４−（４−アミノ−３−クロロベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１３６】
【化４０】
2005516964.tif 000042
【０１３７】
１０ｍＬの四塩化炭素中の（１Ｒ）−２−［４−（４−アミノベンジル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５に記載，２．２グラム，５．７ミリモル）の溶液に酢酸（５．０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（８０１ｍｇ，５．９８ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で１８時間攪拌した。水酸化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（７８０ｍｇ，３２．５％）：ＭＳ  （電子スプレー）  ４２１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−４．１０  （ｍ’ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．５０  （ｍ’ｓ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０−１．１５  （ｍ’ｓ，  ６Ｈ）．
実施例３０
【０１３８】
（１Ｒ）−２−（４−｛３−クロロ−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ベンジル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１３９】
【化４１】
2005516964.tif 000043
【０１４０】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２９（１６４ｍｇ，０．３９ミリモル）の攪拌されている溶液に、ポリ−４−ピニルピリジン（８６ｍｇ，０．７８ミリモル）及びトリメチルアセチルクロリド（０．０５６ｍＬ，０．４７ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で３時間攪拌した。次いで混合物を濾過し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）で、１：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製し、生成物を得た（９５ｍｇ，４９％）：ＭＳ  （電子スプレー）  ５０５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０２−１．１５  （ｍ’ｓ，  ６Ｈ）．
実施例３１
【０１４１】
Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−２−クロロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドジヒドロクロリドの製造
【０１４２】
【化４２】
2005516964.tif 000044
【０１４３】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例３０（９５ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に塩酸（エーテル中の２．０Ｍ，１．８８ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、生成物を得た（６９ｍｇ，７６％）：ＭＳ（電子スプレー）  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ）（ｍ，  ４Ｈ）（ｓ，  １Ｈ）），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｍ，  ６Ｈ）．
実施例３１
【０１４４】
Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−２−クロロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドジヒドロクロリドの製造
【０１４５】
【化４２】
2005516964.tif 000045
【０１４６】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例３０（９５ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に塩酸（エーテル中の２．０Ｍ，１．８８ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成物を得た（６９ｍｇ，７６％）：ＭＳ  （電子スプレー）  ４０４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．６２  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．４２  （ｑ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１２  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０２−１．０７  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．９８  （ｄ，  ３Ｈ）．
実施例３２
【０１４７】
２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタン酸エチルの製造
【０１４８】
【化４３】
2005516964.tif 000046
【０１４９】
エタノール（７０ｍＬ）中の２，４−オキソ吉草酸エチル（１１．３グラム，７１．２ミリモル）及びメトキシルアミン−ヒドロクロリド（５．８３グラム，６９．８ミリモル）、３Åモレキュラーシーブ（７０ｇ）の溶液／懸濁液を終夜攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物を精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０，５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を透明な油として得た（４．７６ｇ，３６％）：ＭＳ  （電子スプレー）  １８８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３２  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例３３
【０１５０】
３−（４−フルオロベンジル）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタン酸エチルの製造
【０１５１】
【化４５】
2005516964.tif 000047
【０１５２】
炭酸カリウム（４．２２グラム，３０．５ミリモル）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の実施例３２（４．７５グラム，２５．４ミリモル）の溶液に加えた。４−フルオロベンジルブロミド（３．１６ｍＬ，２５．４ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。得られる明赤色の混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して赤色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）による残留物の精製は、生成物を透明な油として与えた（１．８２ｇ，４７％）。ＭＳ  （電子スプレー）  ２９６．０  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ’ｓ，  ３Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例３４
【０１５３】
４−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
【０１５４】
【化４６】
2005516964.tif 000048
【０１５５】
エタノール（４０ｍＬ）中の実施例３３（２．６ｇ，８．８ミリモル）及び３Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）の溶液／懸濁液にヒドラジンヒドロクロリド（７８４ｍｇ，１１．５ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。セライトを介して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製は、生成物を白色の固体として与えた（２．５ｍｇ，５９％）：ＭＳ  （電子スプレー）  ２６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１５−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例３５
【０１５６】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（２−ヨードエチル）アミンヒドロヨーダイドの製造
【０１５７】
【化４７】
2005516964.tif 000049
【０１５８】
Ｎ−（２−クロロエチル）ジベンジルアミン−ヒドロクロリド（１２．０グラム，４０．５ミリモル）、乾燥アセトン（１０ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（１５．２グラム，１０１ミリモル）の混合物を終夜還流させた。混合物を冷却し、生成物を濾過により集めた。濾液にジエチルエーテルを加え、生成物を沈殿させ、それも濾過により集めた。合わせた固体を熱エタノールで抽出した（３ｘ）。エタノール抽出物を冷却すると生成物は沈殿した。濾過及び乾燥は、ヨーダイド（３グラム，１８％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（電子スプレー）３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６
【０１５９】
１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３６ａ）及び
１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３６ｂ）の製造
【０１６０】
【化４８】
2005516964.tif 000050
【０１６１】
トルエン（３．６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４１ｍｇ，１．０３ミリモル）をトルエン（３．６ｍＬ）中の実施例３４（１３０ｍｇ，０．４９ミリモル）の懸濁液に室温で滴下した。得られる混合物を６０℃に１時間加熱した。実施例３５（２３０ｍｇ，０．４９ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥した（硫酸ナトリウム）。減圧下における濃縮は粗材料を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７：３  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して実施例３６ａ（３５ｍｇ，１５％）；ＭＳ（電子スプレー）４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋，実施例３６ｂ：（８５ｍｇ，３６％）；ＭＳ（電子スプレー）４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
実施例３７
【０１６２】
１−（２−アミノエチル）−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル，２−ブテン二酸塩（１：１）の製造
【０１６３】
【化４９】
2005516964.tif 000051
【０１６４】
パラジウムカーボン（８ｍｇ，１０重量％）を含有する２５０ｍＬのＰａｒｒ振盪器フラスコをアルゴンを用いて脱ガスした。エタノール（３．２ｍＬ）中の実施例３６ａ（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液を加え、続いて酢酸（２０μＬ）を加えた。水素を導入し、混合物を４８時間激しく振盪させた（２４時間後に２回目の分の酢酸（１０μＬ）を加えた。反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０／９０  メタノール／ジクロロメタン）による粗材料の精製はアミンを与えた（２０ｍｇ，４１％）。
【０１６５】
乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中のアミン（２０ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液にマレイン酸（７．６ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌し、濾過し、白色の固体を得、それをジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ）。乾燥は生成物（１６ｍｇ，６０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ  （電子スプレー）  ３０６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．２０−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例３８
【０１６６】
１−（２−アミノエチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル，２−ブテン二酸塩（１：１）の製造
【０１６７】
【化５０】
2005516964.tif 000052
【０１６８】
水酸化パラジウム（３０ｍｇ，２０重量％）、エタノール（０．８ｍＬ）中の実施例３６ｂ（６０ｍｇ，０．１２４ミリモル）の溶液及び水素を含有するＰａｒｒ振盪器フラスコを１８時間激しく振盪させた。セライトを介して反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１／９９から１０／９０  メタノール／ジクロロメタン）により精製し、アミンを得た（１２ｍｇ，３２％）。
【０１６９】
乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中のアミン（２０ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液にマレイン酸（７．６ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌し、濾過し、白色の固体を得、それをジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ）。乾燥は生成物（１６ｍｇ，６０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（電子スプレー）３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９
【０１７０】
１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３９ａ）及び
１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３９ｂ）の製造
【０１７１】
【化５１】
2005516964.tif 000053
【０１７２】
乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の実施例３４に関して記載した方法により製造される５−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．２８グラム，４．６３ミリモル）、炭酸セシウム（４．５３グラム，１３．９ミリモル）の混合物を室温で１０分間攪拌した。２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４，９１．６グラム，６．９６ミリモル）を加え、混合物を終夜攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。水層をジエチルエーテルで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０システム）により精製し、３９ａ（１．３３グラム，６８％）及び３９ｂ（３５０ｍｇ，１８％）を得た。
３９ａ
（ＤＭＳＯ，  ５００  ＭＨｚ）  δ：  ０．９６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９３−７．０７  （ｍ’ｓ，  ４Ｈ）．
３９ｂ
（ＤＭＳＯ，  ５００  ＭＨｚ）  δ：  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．５１  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．９２−７．０７  （ｍ’ｓ，  ４Ｈ）．
実施例４０
【０１７３】
１−（２−アミノエチル）−３−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（４０ａ）及び
１−（２−アミノエチル）−５−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（４０ｂ）の製造
【０１７４】
【化５２】
2005516964.tif 000054
【０１７５】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例３５ａ（１００ｍｇ，０．２３９ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して生成物４０ａ（１０３ｍｇ，９９％）を得た。
ＭＳ  （電子スプレー）  ３２０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋；  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １．０５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．４−２．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０−７．２  （ｍ’ｓ，  ４Ｈ），  ７．９０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）．
異性体である実施例４０ｂは、同じ方法に従って製造された。収量：９２ｍｇ，８９％；ＭＳ（電子スプレー）３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１
【０１７６】
１−アセチル−２−オキソプロピルベンゾエートの製造
【０１７７】
【化５３】
2005516964.tif 000055
【０１７８】
安息香酸（３．００ｇ，２４．６ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。粉末ＫＯＨ（１．４３ｇ，２４．６ミリモル）を加え、得られる混合物を５０℃で１時間加熱した。得られる溶液に純３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（２．９３ｍＬ，２４．６ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）でクエンチングした。得られる混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、得られる有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して明色の油とした（４．８１ｇ，８９％）。Ｒｆ  ＝  ０．２７  （１０：９０  ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ  （ｖ／ｖ））；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２２１  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５−８．１０  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ；  ｛１Ｈ｝１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２７．６８，  ８４．７３，  １２８．９４，  １２９．５５，  １３４．０６，  １９９．５８．
実施例４２
【０１７９】
１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエートの製造
【０１８０】
【化５４】
2005516964.tif 000056
【０１８１】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の実施例４１（４．８１ｇ，２１．８ミリモル）の溶液に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドラジドエチルアミン（６．８８ｇ，４０ミリモル）の溶液を加えた。得られる溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮して油性残留物とした。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。油性残留物をシリカ上で溶離剤として５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）を用いて精製し、濃縮の後にオレンジ色の固体を得た（６．７０ｇ，８６％）。Ｒｆ  ＝  ０．７１  （ＥｔＯＡｃ）；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６０  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例４３
【０１８２】
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１８３】
【化５５】
2005516964.tif 000057
【０１８４】
実施例４２（６．７０ｇ，１８．７ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中に溶解した。この溶液にＨ２Ｏ中のＮａＯＨの１．０Ｍ溶液（５０ｍＬ，５０ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で３時間攪拌し、次いで水中の塩化ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して固体とした。固体をＥｔ２Ｏ中で攪拌し、懸濁固体を濾過により集め、乾燥して白色の固体を得た（２．１４ｇ，４５％）。Ｒｆ  ＝  ０．３８  （ＥｔＯＡｃ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４（ｓ，  １Ｈ）．
実施例４４
【０１８５】
２−［４−（２−エチルブトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１８６】
【化５６】
2005516964.tif 000058
【０１８７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例４３（６０ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液にＣｓ２ＣＯ２（１９０ｍｇ，０．６０ミリモル）を加え、続いて１−ブロモ−２−エチルブタン（８０μＬ，０．５８ミリモル）を加えた。得られる混合物を攪拌しながら５０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られる有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカ上で２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）を用いて精製し、濃縮の後に白色の固体を得た（７２ｍｇ，７３％）。Ｒｆ  ＝  ０．６２  （ＥｔＯＡｃ）；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３４０  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２７−１．５０  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．８９  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例４５
【０１８８】
２−［４−（２−エチルブトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミントリフルオロ酢酸塩の製造
【０１８９】
【化５７】
2005516964.tif 000059
【０１９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の実施例４４（７０ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して油とし、それを真空下で乾燥してワックス状の残留物を得た（６３ｍｇ，９０％）。
ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２４０  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３０−１．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例４６
【０１９１】
４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
【０１９２】
【化５８】
2005516964.tif 000060
【０１９３】
２２ｍＬのエタノール中の３−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ペンタンジオン（１．０ｇ，４．４１ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．３８ｍＬ，６．６２ミリモル）の溶液に１滴の酢酸を加えた。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色の固体を得た。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋）．
実施例４７
【０１９４】
２−［４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミンの製造
【０１９５】
【化５９】
2005516964.tif 000061
【０１９６】
実施例４６で得られる黄色の個体、２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（０．７７ｇ，６．６２ミリモル）、ＮａＯＨ（０．７１ｇ，１７．６４ミリモル）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．０６ｇ，０．１８ミリモル）及びＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶離させて精製し、濃厚な油として生成物を得た（０．６３ｇ，５３％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  （％）：  ２６５  （Ｍ＋，  ２２．６），  ２３５  （１００）．
実施例４８
【０１９７】
３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの製造
【０１９８】
【化６０】
2005516964.tif 000062
【０１９９】
Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の３，５−ジメチルピラゾール（４８０ｍｇ，５ミリモル）の−１５℃の溶液に、濃ＨＮＯ３（０．９ｍＬ）を滴下した。得られる溶液を−１５℃で３０分間攪拌し、次いで１８時間攪拌しながら室温にした。反応物を１００ｍＬの氷水中に注ぎ、得られる溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色の固体を得た（４８０ｍｇ，６８％）。Ｒｆ  ＝  ０．６０  （ＥｔＯＡｃ）；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  １４２  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）；  ｛１Ｈ｝１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４４．１，  １３０．６，  １３．５．
実施例４９
【０２００】
２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２０１】
【化６１】
2005516964.tif 000063
【０２０２】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−ニトロピラゾール（２８．８ｇ，０．２０４モル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｇ，０．４０８モル）及びＮ−Ｂｏｃ−２−ブロモエチルアミン（５５ｇ，０．２４５モル）を加えた。得られる溶液を６０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、水中に注いで沈殿を生成させ、それを濾過により集め、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して白色の固体を得た（２１．５ｇ，３７％）。
Ｒｆ  ＝  ０．２８  （５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ  （ｖ／ｖ））；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２８５  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ）．
実施例５０
【０２０３】
２−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２０４】
【化６２】
2005516964.tif 000064
【０２０５】
アルゴン−フラッシングされたＰａｒｒびんに実施例４９（２１．５ｇ，７５．７ミリモル）、炭素上の１０％Ｐｄ−ｄｅｇｕｓｓａ型、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。得られる混合物を水素雰囲気下に置き（６０ｐｓｉ）、５日間振盪させた。反応物をアルゴン下に戻し、ＣｅｌｉｔｅＲを介して濾過し、濾液を濃縮して白色の固体を得た（１４．９ｇ，７７％）。Ｒｆ  ＝  ０．３０  （９０：１０  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  （ｖ／ｖ））；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５５  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）．
実施例５１
【０２０６】
２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２０７】
【化６３】
2005516964.tif 000065
【０２０８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の出発アニリン（７５ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液及びポリスチリルピリジン（１００ｍｇ）を含有するびんに、イソプロピルスルホニルクロリド（０．０９０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を６０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６１（ＭＨ＋）．
実施例５２
【０２０９】
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−イソプロピル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの製造
【０２１０】
【化６４】
2005516964.tif 000066
【０２１１】
３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５．１ｍｇ，０．２９５ミリモル）の溶液が入れられた８ｍＬのびんに、アセトン（０．０２１７ｍＬ，０．２９５ミリモル）及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８７．６ｍｇ，０．４１３ミリモル）を加えた。懸濁液を振盪機上で３日間振盪させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を終夜振盪させた。層を分離した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ上で精製した。
【０２１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の精製された生成物の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で３時間処理した。蒸発は固体を与えた（５６．７ｍｇ，６２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４  （ｂ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  １９７  （Ｍ＋１，  １００）．
実施例５３
【０２１３】
２−［３，５−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２１４】
【化６５】
2005516964.tif 000067
【０２１５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の実施例５０からのアミン（９．０ｇ，３５ミリモル）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の２５重量％溶液の４０ｍＬ）及びパラホルムアルデヒド（１．４ｍｇ，４８ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで反応物にＮａＢＨ４（１．６ｍｇ，４３ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、水中のＮａＯＨの１．０Ｍ溶液を加え、続いてＮａＣｌの飽和水溶液を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して赤色の油とし、それをシリカ上で１００％ＥｔＯＡｃから９：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）の勾配溶離剤を用いて精製し、オレンジ色の油を得、それは放置すると結晶化した（９．２８ｇ，９９％）。
Ｒｆ  ＝  ０．３０  （９０：１０  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  （ｖ／ｖ））；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６９  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）．
実施例５４
【０２１６】
４−（１−アセチル−２−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルの製造
【０２１７】
【化６６】
2005516964.tif 000068
【０２１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペラジンカルボン酸ベンジル（１．９ｍＬ，１０ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下に、室温で攪拌した。純３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．３６ｍＬ，３ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で１８時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中でシリカを介して濾過し、濾液を１．４０ｇの黄色の油に減量させ、それをさらなる精製なしで用いた。Ｒｆ  ＝  ０．４７  （５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ  （ｖ／ｖ））；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３１９  （ＭＨ＋）．
実施例５５
【０２１９】
４−（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルの製造
【０２２０】
【化６７】
2005516964.tif 000069
【０２２１】
実施例５４（１．４ｇ）をＥｔＯＡ（７ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃ−２−ヒドラジドエチルアミン（１．５ｇ，８．８ミリモル）の溶液を加えながら攪拌した。得られる溶液を室温で１８時間攪拌した。反応物を濃縮して油とし、油を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、得られる残留物をＥｔＯＡｃ中においてシリカ上で精製し、白色の固体を得た（１．４０ｇ，２段階に関して１００％）。Ｒｆ  ＝  ０．５２  （ＥｔＯＡｃ）；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５８  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ９Ｈ）．
実施例５６
【０２２２】
２−［３，５−ジメチル−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２２３】
【化６８】
2005516964.tif 000070
【０２２４】
実施例５５（１．４０ｇ，３．０ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、炭素上の１０％Ｐｄ（２５０ｍｇ）に加えた。得られる混合物を水素の雰囲気下に、３日間攪拌した。反応物をアルゴン下に置き、セライトを介して濾過した。そして濾液を濃縮して白色の固体とした（０．９２ｇ，８５％）。
ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３２４  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ６．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．８８−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （２，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）．
実施例５７
【０２２５】
２−（４−｛４−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２２６】
【化６９】
2005516964.tif 000071
【０２２７】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例５９（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液にイソプロピルイソシアナート（０．０３０ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨの添加によりクエンチングした。生成物をＨＬＰＣにより精製した。ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９（ＭＨ＋）．
実施例５８
【０２２８】
２−［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミンビストリフルオロ酢酸塩の製造
【０２２９】
【化７０】
2005516964.tif 000072
【０２３０】
ピペリジノメチルポリスチレン（２４８．２ｍｇ，３．５７ミリモル／ｇ，０．８８６ミリモル）が入れられた８ｍＬのびんに、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−［３，５−ジメチル−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５．５ｍｇ，０．２９５ミリモル）の溶液及び酢酸クロリド（０．０２１ｍＬ，０．２９５ミリモル）を加えた。混合物を振盪機上で終夜振盪させ、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ上で精製し、固体を得た。
【０２３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の固体の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を振盪機上で３時間振盪させた。揮発性物質を減圧下で除去し、固体を得た（１１６．４ｍｇ，８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｂ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１１−３．３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１（ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  （％）：  ２６６  （Ｍ＋１，  １００）．
実施例５９
【０２３２】
２−［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミンの製造
【０２３３】
【化７１】
2005516964.tif 000073
【０２３４】
実施例５０（１５０ｍｇ，０．５９ミリモル）、フェニルボロン酸（１４４ｍｇ，１．１８ミリモル）、トリエチルアミン（１６４μＬ，１．１８ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（１１０ｍｇ，０．５９ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で、室温において１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、シリカ上で１：１から４：１の勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて精製し、濃縮の後に明色の固体を得た（１３３ｍｇ，６８％）。Ｒｆ  ＝  ０．５１  （ＥｔＯＡｃ）；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３３１  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４１−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例６０
【０２３５】
１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンジヒドロクロリドの製造
【０２３６】
【化７２】
2005516964.tif 000074
【０２３７】
実施例５９（１３０ｍｇ，０．４０ミリモル）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｎ溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮して泡状の固体とし、それを真空下で乾燥して明紫色の固体を得た（１３０ｍｇ，１００％）。ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２３１  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５−６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例６１
【０２３８】
２−｛３，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２３９】
【化７３】
2005516964.tif 000075
【０２４０】
実施例５０（４４０ｍｇ，１．６４ミリモル）、フェニルボロン酸（４００ｍｇ，３．３ミリモル）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．３ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（３００ｍｇ，１．６４ミリモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で、室温において１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油とし、それをシリカ上で２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて精製し、濃縮の後に固体を得た（１３９ｍｇ，２５％）。Ｒｆ  ＝  ０．７２  （ＥｔＯＡｃ）；  ＥＳＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３４５  （ＭＨ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例６２
【０２４１】
１−（２−アミノエチル）−Ｎ，３，５−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの製造
【０２４２】
【化７４】
2005516964.tif 000076
【０２４３】
実施例６１（１３０ｍｇ，０．４０ミリモル）を１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中で、室温において３時間攪拌した。反応物を濃縮して油とし、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して固体を得た（１０９ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
下記の表１及び２に挙げる実施例６３〜１８７は上記の製造法により、又は当該技術分野において既知の他の合成法の使用により合成され、その例には引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となるＳｃｈｏｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ著，Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｔｈｅ  Ａｚｏｌｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ発行，１９７６年；及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ−Ｆｉｖｅ  Ｍｅｍｂｅｒｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓの３節（１，２−Ａｚｏｌｅｓ），４章からの”Ｆｉｖｅ  Ｍｅｍｂｅｒｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｗｏ  Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍｓ”，Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ編集，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ発行，１９９９年，４３５−４５４頁に記載されているものが含まれる。
【０２４４】
表１は、記載されている化合物の種々の態様を示す。
【０２４５】
表２は、Ｒ＝Ｒ’−フェニル−ＣＨ２−である場合の記載されている化合物の種々の態様を示す。
【０２４６】
【表１】
2005516964.tif 000077
【０２４７】
【表２】
2005516964.tif 000078
【０２４８】
【表３】
2005516964.tif 000079
【０２４９】
【表４】
2005516964.tif 000080
【０２５０】
【表５】
2005516964.tif 000081
【０２５１】
【表６】
2005516964.tif 000082
【０２５２】
【表７】
2005516964.tif 000083
【０２５３】
【表８】
2005516964.tif 000084
【０２５４】
【表９】
2005516964.tif 000085
【０２５５】
【表１０】
2005516964.tif 000086
【０２５６】
【表１１】
2005516964.tif 000087
【０２５７】
【表１２】
2005516964.tif 000088
【０２５８】
【表１３】
2005516964.tif 000089
【０２５９】
【表１４】
2005516964.tif 000090
【０２６０】
使用法の記述
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は５−ＨＴ２Ｃレセプターと相互作用し、５−ＨＴ２Ｃレセプターを含む疾患及び／又は行動の処置又は予防において用いられる。これらの疾患及び／又は行動には肥満、肥満関連障害、例えば糖尿病、摂食行動、摂食障害、例えば過食症、神経性食欲不振及び月経前緊張症が含まれる。
【０２６１】
処置もしくは予防され得るさらに別の疾患及び／又は行動には中枢神経障害、うつ病、不安障害、強迫障害、睡眠障害、性機能不全、精神病、片頭痛、精神分裂病、薬物もしくはアルコール嗜癖及び慢性疲労症候群が含まれる。
【０２６２】
肥満は、大きくはそれが複数の他の疾患に関する素因であるために、大きな医学的問題と考えられ、肥満患者はより痩せた相手より若い年令で死亡する機会がより高い。肥満はＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、高脂血症、心筋梗塞、ガン、胆嚢疾患、呼吸器疾患、通風、関節炎及び皮膚病の非常に高い発生率と関連している。
【０２６３】
肥満の処置の方法として５−ＨＴ２Ｃレセプターを標的にすることは以前に記載されている（それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４１，１９８７年，４２９−４３５及びＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９６，１９８８年，９３−１００）。このレセプターに関して選択的なアゴニストは、高血圧及び／又は心臓弁欠損に導き得る他の既知の食欲抑制剤、例えばセロトニン／ノルアドレナリン再吸収阻害剤より優れた性質を有すると期待される。
【０２６４】
セロトニンは、摂食行動及び脳内への５−ＨＴの注入の調節に関係があり、飽満を助長することによりより低い食物摂取を生ずるとされてきた。さらに、５−ＨＴ放出の増加及び／又は伝達物質の再吸収の阻害によりシナプス間隙における５−ＨＴの濃度を向上させる薬剤（例えばＲｅｄｕｘＲ（デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）及びシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））は肥満のための有効な長期処置である。しかしながら、５−ＨＴレセプターのいくつかの（５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ）サブタイプの活性化が食物摂取に効果を発揮することが示されたが、今日までに入手可能な最良のデータは、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが副作用に関する最も低いと思われる可能性を伴って食物摂取を減少させることを示した。５−ＨＴ２Ｃレセプターは、食物摂取の調節において決定的な役割を果たすことが知られている２つの脳領域である視床下部及び脳幹に局在する。
【０２６５】
セロトニンは異種の群のレセプターに作用することにより生理学的効果を生ずる。セロトニンレセプターの個々のサブタイプのすべてに関する選択的アゴニスト及びアンタゴニストの不足は、各レセプターサブタイプの生理学的役割の完全な特性化を妨げてきた。
【０２６６】
５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃレセプターの両方の活性化は食物摂取を減少させる。しかしながら、５−ＨＴ２Ｃレセプターは飽満の調節に関連するとされてきたが、５−ＨＴ２Ａレセプターアゴニストは、動物が摂食する能力を壊す（ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ）ことにより食物摂取を減少させると考えられる。５−ＨＴ２Ｃレセプターにおける非−選択的アゴニスト／部分的アゴニスト（ｍＣＰＰ、ＴＦＭＰＰ）は、ラットにおける食物摂取を減少させ、行動的な飽満の結果（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓａｔｉｅｔｙ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の出現を加速することが示された。重要なことに、ｍＣＰＰの低相効果（ｈｙｐｏｐｈａｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）は、高度に選択的な（少なくとも１００−倍選択的な）５−ＨＴ２ＣレセプターアンタゴニストであるＳＢ−２４２０８４により対抗される。ｍＣＰＰを投与された正常な人のボランティア及び肥満患者における研究からの最近の発見も食物摂取における減少を示した。かくしてｍＣＰＰの１回の注射は女性のボランティアにおいて食物摂取を減少させ、１４日間のやや慢性的処置（ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、肥満の男性及び女性の患者の食欲及び体重を減少させた。
【０２６７】
ｍＣＰＰは非−選択的５−ＨＴアゴニストであるが、薬剤の食欲抑制作用が：
（ａ）５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスにおいて不在であり；且つ
（ｂ）ラットにおいて５−ＨＴ２ＣレセプターアンタゴニストＳＢ−２４２０８４により対抗される
という観察は、それが５−ＨＴ２Ｃレセプターにおけるアンタゴニスト作用を介して食物摂取を減少させることを示唆している。従って動物及び人のデータの両方は、飽満に５−ＨＴ２Ｃレセプターが含まれることを強く包含している。
【０２６８】
アンタゴニスト研究は、選択的５−ＨＴ２ＣレセプターアンタゴニストＳＢ−２４２０８４がラットにおけるデクスフェンフルラミンの低相作用を逆転させるのに非常に有効であることを示した。さらに、５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストであるリタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）は、人のボランティアにおいてデクスフェンフルラミンの食欲抑制効果を逆転させた。リタンセリンは５−ＨＴ２レセプターに関して５−ＨＴ１レセプターより１０，０００−倍の選択率（ｐＫｉ  ８．９）を有するので、人におけるデクスフェンフルラミンの食欲抑制作用における５−ＨＴ２レセプターに関する決定的役割が示唆される。
【０２６９】
摂食行動の媒介における５−ＨＴ２Ｃレセプターの重要性はさらに、このレセプターのない突然変異５−ＨＴ２Ｃ−ノックアウトマウスについての研究により支持される（引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＮａｔｕｒｅ，３７４，１９９５年，５４２−５４６９及びＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２８，１９９９年，１１３−２０９）。興味深いことに、ノックアウトマウスは野生型マウスと比較して、時間を経て有意により大きい体重増加及び脂肪組織堆積を示す。さらなる研究は、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスが食べすぎ、肥満になり、それが彼らの飽満機構における欠陥の故に現れることを確証した。行動的な飽満の結果のモデルにおいて、ノックアウト動物は野生型標準より有意に長時間食べ続けた。５−ＨＴ２Ｃレセプターノックアウトマウスにおける長時間の摂食は甘い食事に近づくことにより強化され、５−ＨＴ２Ｃレセプターが味の良さ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）において役割を果たし得ることを示唆している。
【０２７０】
デクスフェンフルラミンにより誘導される食物摂取における減少が５−ＨＴ２Ｃレセプターノックアウトマウスにおいて顕著に減じることは有意である。これらの結果は、デクスフェンフルラミンが５−ＨＴ２Ｃレセプターへのアゴニスト作用を介して飽満を強化し、食物摂取を減少させることを示唆している。さらに野生型動物において、デクスフェンフルラミンのこれらの食欲抑制効果は、５−ＨＴ２Ｃ−選択的アンタゴニストＳＢ−２４２０８４により妨げられる。これらのデータは、デクスフェンフルラミンの食欲抑制効果が５ＨＴ２レセプターアンタゴニストであるリタンセリンにより妨げられたという臨床的証拠と一致する。
【０２７１】
かくして式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の食欲抑制活性は、５−ＨＴ２Ｃレセプターへのそれらの結合親和性の測定により決定され得る。他の研究グループはこの方法を探究し、５−ＨＴ２Ｃレセプターに関する複数のリガンドを開示した。（それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＣｅｒｅｂｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：国際公開第００／１２５０２号パンフレット，国際公開第００／１２４８１号パンフレット，国際公開第００／１２４７５号パンフレット，国際公開第００／１２５１０号パンフレット，国際公開第００／１２４８２号パンフレット；Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ：米国特許第００５２９２７３２号明細書，米国特許第００５６４６１７３号明細書；Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ：国際公開第９８／５６７６８号パンフレット；及びＡｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ；欧州特許出願公開第０８６３１３６号明細書）。
【０２７２】
以下のアッセイは、５−ＨＴ２Ｃレセプターへの式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の効果を決定するために行われた：
５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａ又は５−ＨＴ２Ｂレセプターを発現するＡＶ−１２細胞ペレットを結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０μＭ  パルギリン，０．１％  アスコルビン酸ナトリウム，０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，飽和Ｔｒｉｓ  Ｂａｓｅを用いてｐＨ７．４）中で均質化する。放射性リガンド結合アッセイを以下の通りに行なった：５０μｌの種々の濃度の試験化合物又は参照化合物（５−ＨＴ）を５０μｌの１２５Ｉ−ＤＯＩ（１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン）に加える。１０ｕＭの５−ＨＴにより非−特異的結合を限定する。１００μｌの膜ホモジネートの添加により反応を開始させ、室温（２３℃）で４５分間インキュベーションする。Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いる迅速な濾過の後に結合放射能を決定する。フィルタープレート（０．５％ポリエチレンイミンで予備処理されたＧＦ／Ｂ）を氷−冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，飽和Ｔｒｉｓ  Ｂａｓｅを用いてｐＨ７．４）で２回洗浄し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターを用いて放射能を決定する。４パラメーター論理式（ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ）を用いてデータ（ＩＣ５０値）を分析する。
【０２７３】
式Ｉ及びＩＩのすべての実施例の化合物が上記のアッセイにおいて調べられ、１０μＭの濃度かもしくはそれ未満で５−ＨＴ２Ｃに効果を有することが見出された。
【０２７４】
本明細書の考察又は本明細書に開示されている本発明の実施から、本発明の他の態様が当該技術分野における熟練者に明らかであろう。明細書及び実施例は例のみとして考えられ、本発明の範囲及び精神は請求項により示されることが意図されている。
【国際調査報告】
2005516964.tif 000093
2005516964.tif 000094
2005516964.tif 000095
2005516964.tif 000096