(57)【要約】新規置換２,４,８−三置換−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物およびＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての治療において使用するための組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
４,８−ビス−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
４−(２−フルオロ−フェニル)−８−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−８−(４−フルオロ−フェニル)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
４,８−ビス−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；または
８−(２,３−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
である化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる疾患の治療方法であって、該哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４】
ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患が乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、大脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中発作、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再灌流障害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血栓症、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍増殖および転移、血管形成性疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である請求項３記載の方法。
【請求項５】
ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる風邪または呼吸器ウイルス感染の治療を必要とするヒトにおけるかかる感染の治療方法であって、かかるヒトに請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項６】
呼吸器ウイルス感染が喘息を悪化させるか、慢性気管支炎を悪化させるか、慢性閉塞性肺疾患を悪化させるか、中耳炎を悪化させるか、もしくは副鼻腔炎を悪化させるか、または、呼吸器ウイルス感染が二次細菌感染、中耳炎、副鼻腔炎または肺炎に関連するものである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
４−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２−フルオロフェニル)−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(４−フルオロフェニル)−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２−フルオロフェニル)−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−６−(４−フルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；または
４−(２,４−ジフルオロフェニル)−６−(２,３−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
である化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規２,４,８−三置換−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物類、その製造方法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療におけるその使用、およびかかる治療において使用するための医薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容体（例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合受容体）の特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に、シグナルがさらに細胞内部に伝達される必須の機構である［Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基のいずれにおいてリン酸化するかに応じてチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol.200, Academic Press; San Diego, 1991］。
【０００３】
ほとんどの生物学的応答については、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキナーゼは、２つ以上のシグナル伝達事象に関与し得る。これらのキナーゼは、しばしば、細胞質ゾルであり、核またはリボソームに移動することができ、その場所でこれらのキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼし得る。ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼが関与する成長因子誘発シグナル伝達についての研究により明かにされているように［Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995)；Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995)；Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995)；Seger, R., and Krebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)］、転写制御におけるキナーゼの関与は、現在、その翻訳に対する作用よりも非常によく理解されている。
【０００４】
多くのシグナル伝達経路は細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および炎症の特定の他の媒介物質（例えば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）のようなストレスシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。Weinsteinの研究［Weinstein, et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)］により、ＬＰＳ誘発サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路にはプロテインキナーゼが関与していることが最初に証明されたが、関与する特定のプロテインキナーゼは同定されなかった。同様の観点からの研究で、Han［Han, et al., Science 265, 808 (1994)］は、ネズミｐ３８がＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼであると同定した。新しい種類の抗炎症剤のための分子標的としてLeeが独自にｐ３８キナーゼを発見したことにより［Lee; et al., Nature, 372, 739 (1994)］、炎症誘発性サイトカイン生合成を開始させるＬＰＳ刺激シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明された。ｐ３８（LeeによりＣＳＢＰ１および２と命名された）の発見により、ＳＫ＆Ｆ ８６００２がプロトタイプの一例である一群の抗炎症化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、低いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して抵抗性である動物モデルにおいて活性を示した［Lee; et al., Annals N.Y. Acad.Sci., 696, 149 (1993)］。
【０００５】
今日では、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）キナーゼカスケードと平行しているが大部分が独立している、ストレス応答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全に確立されている。ＬＰＳ、炎症誘発性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透圧性ストレスを含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり、次に、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（図１）。ｐ３８によってリン酸化されることが知られているさらなる下流基質としては、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が挙げられる。サイトカイン生合成に必要とされるシグナル伝達経路の多くは依然として判明していないが、上記ｐ３８に対する基質の多くが関与することは明らかであると考えられる［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)および Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999］。
【０００６】
しかしながら、既知の事項は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ ８６００２およびＳＢ ２０３５８０）が、また、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわたる種々の炎症誘発性タンパク質の合成を減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現、細胞質ゾルＰＬＡ２のＴＮＦ誘発リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよびストロメライシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することも明らかにされた。これらおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけではなく、サイトカインのシグナル伝達にも関与していることを示す［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997) に概説されているＣＳＢＰ／Ｐ３８キナーゼ］。
【０００７】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球またはマクロファージのような種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ−１は、免疫調節、および炎症のような他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) を参照のこと］。ＩＬ−１の無数にある既知の生物活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導、および血漿鉄レベルの抑制が挙げられる。
【０００８】
過剰または未制御のＩＬ−１産生が疾患を悪化させることおよび／または引き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、エンドトキシンにより誘発された炎症性反応または炎症性腸疾患のような他の急性もしくは慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が挙げられる。ＩＬ−１活性が糖尿病および膵臓β細胞に関連していることも明かにされている［ＩＬ−１に起因する生物活性の概説、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。
【０００９】
過剰または未制御のＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまたは悪化させるのに関与していた。
【００１０】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトを含む数種類の細胞により産生される走化性因子である。その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に対する化学誘引性を有することが判明している。さらに、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを誘発する。ＩＬ−８は、また、新たなタンパク質を合成することなく好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることも判明しており、これが原因で、好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているのかもしれない。多くの疾患は、広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加（好中球の炎症部位への走化性に起因する）に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物により利益を得るであろう。
【００１１】
ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である。
【００１２】
上記ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメリシンの産生におけるＣＳＢＰ／ｐ３８シグナル伝達の改善に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介するシグナル伝達は、これらの同炎症誘発性タンパク質および多くの他のタンパク質（ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦ）のいくつかのタンパク質の作用に必要とされる［Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000)］。複数のストレス誘発シグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与は、免疫系の過剰なおよび破壊的な活性化により引き起こされる疾患の治療におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の潜在的な利用性のさらなる理論的な解釈をもたらす。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な活性により支持されている［Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461. (1996)；Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)；Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692 (1998)；Underwood, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000)；Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)］。
【００１３】
当該技術分野において、治療のために、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害する能力を有する化合物がなおも必要とされている。
医薬活性、殺虫活性および除草活性を有する他のピリド[２,３−ｄ]ピリミジン含有ファルマコフォアは、WO 98/33798；WO 98/23613；WO 95/19774、現在の米国特許第6,265,410号；WO 00/23444；WO 01/19828（本願の出願日後に公開された）；米国特許第5,532,370号；米国特許第5,597,776号；日本特許出願公開2000−38350；WO 00/43374；WO 98/08846；およびWO 01/55147（本願の出願日後に公開された）におけるように当該技術分野において見ることができる。
【００１４】
（図面の簡単な説明）
図１は、ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）および式（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる疾患の治療方法であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００１７】
本発明また、サイトカインの阻害およびサイトカイン媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる阻害方法および治療であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
本発明は、より具体的には、ＩＬ−１の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００１９】
本発明は、より具体的には、ＩＬ−６の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００２０】
本発明は、より具体的には、ＩＬ−８の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００２１】
本発明は、より具体的には、ＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００２２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）：
【化１】
2005529877.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であるか（ここで、該部分は全て置換されていてもよい）、または、Ｒ2は、Ｘ1(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分またはＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分であり；
Ａ1は、置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり；
Ａ2は、置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり；
Ａ3は、水素であるか、または置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、該部分は置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ14は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルから選択されるか、または、Ｒ4およびＲ14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員ヘテロサイクリック環を形成し（ここで、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい）；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり（ここで、これらの部分の各々は置換されていてもよい）；
Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ6または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
Ｘは、Ｒ2、ＯＲ2、Ｓ(Ｏ)mＲ2、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)mＲ2、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ2、(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ14、または(ＣＨ2)nＮ(Ｒ2)2であり；
Ｘ1は、Ｎ(Ｒ10）、Ｏ、Ｓ(Ｏ)m、またはＣＲ10Ｒ20であり；
ｎは、０、または１〜１０の値を有する整数であり；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり；
Ｚは、酸素または硫黄である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）：
【化２】
2005529877.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、ＹＲa部分であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であるか（ここで、該部分は、全て、置換されていてもよい）、または、Ｒ2は、Ｘ1(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分、またはＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分であり；
Ａ1は、置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり；
Ａ2は、置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり；
Ａ3は、水素であるか、または置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、該部分は置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ14は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員ヘテロサイクリック環を形成し（ここで、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい）；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり（ここで、これらの部分の各々は置換されていてもよい）；
Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ6または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され；
Ｙは、Ｃ(Ｒb)(Ｒd）、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒd)、Ｎ(Ｒd)Ｃ(Ｒc)(Ｒd)、酸素、ＯＣ(Ｒc)(Ｒd)、Ｓ(Ｏ)m、またはＳ(Ｏ)mＣ(Ｒc)(Ｒd)であり；
Ｒaは、アリールまたはヘテロアリール環であり（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｒbは、水素、Ｃ1-2アルキル、ＮＲc、ヒドロキシ、チオ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mＣ1-2アルキルであり；
Ｒcは、水素またはＣ1-2アルキルであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-2アルキルであり；
Ｘは、Ｒ2、ＯＲ2、Ｓ(Ｏ)mＲ2、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)mＲ2、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ2、(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ14、または(ＣＨ2)nＮ(Ｒ2)2であり；
Ｘ1は、Ｎ(Ｒ10）、Ｏ、Ｓ(Ｏ)m、またはＣＲ10Ｒ20であり；
ｎは、０、または１〜１０の値を有する整数であり；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり；
Ｚは、酸素または硫黄である］
で示される化合物または医薬上許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物、ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物、またはそれらの医薬上許容される塩を対象とする。容易に認識されるように、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物と式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物との間の差異はピリド−７−オン環の不飽和にある。Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＲ3なる個々の用語は、式自体内の両方のグループ、例えば、ＩおよびＩａについて同一のものである。本明細書における目的のために、式（Ｉ）に適用できる全てのことは、特記しない限り、式（Ｉａ）にも適用でき、式（ＩＩ）に適用できる全てのことは、特記しない限り、式（ＩＩａ）に適用できる。
【００２５】
適当には、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物について、Ｒ1は、アリール、またはヘテロアリール環であり、該環は置換されていてもよい。Ｒ1のアリールまたはヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)vＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)vＣ(Ｚ)ＯＲ8、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲa'、(ＣＲ10Ｒ20)vＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(ＣＲ10Ｒ20)vＯＲ8、ＺＣ(Ｚ)Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、またはＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7から選択される置換基によって独立して１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ1は、アリール部分、より好ましくは、フェニル環であり、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはハロ置換Ｃ1-4アルキルによって１回またはそれ以上置換されていてもよい。より好ましくは、該フェニル環は、２位、４位もしくは６位で置換されているか、または２,４位で二置換されているか（例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロ）；または２,４,６−トリフルオロのように２,４,６位で三置換されている。別の好ましい実施態様は、３位でのフェニル環の、例えばハロゲン誘導体での、置換であり、３−置換、２,３−二置換、または３,４−二置換を生じる。
【００２７】
好ましくは、Ｒ1がヘテロアリール部分である場合、該環は、荷電環を形成する窒素のようなヘテロ原子の１つを介してはファルマコフォアと結合しない。例えば、ピリジニル環は、炭素原子を介して結合して、置換されていてもよい２−、３−または４−ピリジル部分を生じる。
【００２８】
適当には、ｖは０、または１もしくは２の値を有する整数である。
適当には、Ｚは酸素または硫黄である。
適当には、Ｒa'は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)vＯＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)vＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ4Ｒ14であり；ここで、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよい。
【００２９】
適当には、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物について、Ｒ1はＹ−Ｒaである。
適当には、ＹはＣ(Ｒb)(Ｒd)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒd)、Ｎ(Ｒd)Ｃ(Ｒc)(Ｒd)、酸素、ＯＣ(Ｒc)(Ｒd)、Ｓ(Ｏ)m、またはＳ(Ｏ)mＣ(Ｒc)(Ｒd)である。
適当には、Ｒbは、水素、Ｃ1-2アルキル、ＮＲc、ヒドロキシ、チオ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mＣ1-2アルキルである。
適当には、Ｒcは水素またはＣ1-2アルキルである。
【００３０】
適当には、Ｒdは水素またはＣ1-2アルキルである。
適当には、ｍは０、または１もしくは２の値を有する整数である。
適当には、Ｒaは、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環である。これらの環の任意の置換基は、上記した式（Ｉ）および（Ｉａ）のＲ1のアリールおよびヘテロアリール環についてと同じである。
【００３１】
理解されるように、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物との間の差異は、Ｒ1置換にある。残りの置換基は同じであり、本明細書における目的のために、特記しない限り、４つの式の全てに適用できる。
【００３２】
適当には、Ｒ4およびＲ14は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ14は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい。
【００３３】
Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールおよびアリールＣ1-4アルキル部分は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アルデヒド（−Ｃ(Ｏ)）、またはケトン、例えば、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキルまたはＣ(Ｏ)アリール；アミド、例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4'Ｒ14'、またはＮＲ4'Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル、またはＮＲ4'Ｃ(Ｏ)アリール；ＮＲ4'Ｒ14'（ここで、Ｒ4'およびＲ14'は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4'Ｒ14'は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する）；シアノ、ニトロ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えば、ＣＦ2ＣＦ2Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、またはＣＦ3；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここで、これらのアリール含有部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、一置換および二置換Ｃ1-4アルキルアミノ、例えば、ＮＲ4'Ｒ14'基；Ｃ1-4アルキル、またはＣＦ3によって１〜２回置換されていてもよい）によって独立して１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ4およびＲ14が窒素と一緒に環化して環を形成する場合、適当には、かかる環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄の酸化を含む）が挙げられるが、これらに限定されものではない。該環は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；環化された環上のケトン（−Ｃ(Ｏ)）、または該環上のケトンまたはアルデヒド（−Ｃ(Ｏ)Ｒ6）、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキルまたはＣ(Ｏ)アリール；ＮＲ4'Ｒ14'（ここで、Ｒ4'およびＲ14'は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルである）；Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えば、ＣＦ2ＣＦ2Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、またはＣＦ3；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここで、これらのアリール含有部分はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、一置換および二置換Ｃ1-4アルキルアミノ、例えば、ＮＲ4'Ｒ14'基；Ｃ1-4アルキル、またはＣＦ3によって１〜２回置換されていてもよい）によって独立して１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
【００３５】
適当には、Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ4Ｒ14であるが、ＳＲ5部分がＳＮＲ4Ｒ14であること、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5がＳＯ2Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ5がＳＯＨであることを除く。
【００３６】
適当には、Ｒ6は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、ここで、これらの部分は置換されていてもよい。
【００３７】
適当には、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ1-6アルキルであり；ここで、これらの部分の各々は置換されていてもよい。
【００３８】
適当には、Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、または(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ4Ｒ14であり；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部分は置換されていてもよい。
【００３９】
適当には、ｔは１〜３の値を有する整数である。
適当には、Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ6、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルである。
適当には、Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される。
【００４０】
適当には、Ｒ11は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ4Ｒ14であり；ここで、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキル部分は置換されていてもよい。
適当には、ｍは０、または１もしくは２の値を有する整数である。
【００４１】
適当に、Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり、該部分は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＳＨ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ7によって独立して１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
【００４２】
好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立して選択される。より好ましくは、ハロゲン、またはアルキルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、またはアリールである。より好ましくは、Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、またはアリールである。
【００４４】
好ましくは、Ｒ3がアリール部分である場合、それは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはハロ置換Ｃ1-4アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよいフェニル環である。より好ましくは、該フェニル環は、２位、４位もしくは６位で置換されているか、または２,４位で二置換されているか（例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロ）；または、２,４,６−トリフルオロのように２,４,６位で三置換されている。
【００４５】
適当には、ｎは０、または１〜１０の値を有する整数である。
適当には、Ｘは、Ｒ2、ＯＲ2、Ｓ(Ｏ)mＲ2、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)mＲ2、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ2、(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ14、または(ＣＨ2)nＮ(Ｒ2)2である。好ましくは、Ｘは、Ｒ2、ＯＲ2、(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ14、または(ＣＨ2)nＮ(Ｒ2)2である。好ましくは、ＸがＲ2である場合、Ｒ2は、Ｘ1(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分またはＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分である。
【００４６】
適当には、Ｒ2は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分から選択されるか、または、Ｒ2は、Ｘ1(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分、またはＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)部分である。
【００４７】
Ｒ2部分は、水素以外は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ）、シアノ、ニトロ、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＳＨ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ7によって独立して１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
【００４８】
適当には、Ｘ1は、Ｎ(Ｒ10)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)m、またはＣＲ10Ｒ20である。より好ましくは、Ｘ1は、Ｎ(Ｒ10)、またはＯである。
適当には、ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数である。
適当には、Ａ1は、置換されていてもよいＣ1-10アルキルである。
適当には、Ａ2は、置換されていてもよいＣ1-10アルキルである。
適当には、Ａ3は、水素であるか、または置換されていてもよいＣ1-10アルキルである。
【００４９】
Ａ1、Ａ2、およびＡ3のＣ1-10アルキル部分は、独立して、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素のようなハロゲン；ＣＦ3、またはＣＨＦ2ＣＦ3のようなハロ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＳＨ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ7で１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回置換されていてもよい。
【００５０】
好ましくは、Ａ1〜Ａ3のうち１つまたはそれ以上は、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ6で置換されている。より好ましくは、Ｒ6は水素である。
好ましいＣ(Ａ1)(Ａ2)(Ａ3)基は、ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2、またはＣ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＯＨ)2、Ｘ1(ＣＲ10Ｒ20)qＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2、またはＸ1(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＯＨ)2である。Ｘ1は、好ましくは、酸素または窒素である。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特別に定義しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシのようなＣ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのようなＳ(Ｏ)mアルキル；−Ｃ(Ｏ)；ＮＲ4'Ｒ14'（ここで、Ｒ4'およびＲ14'は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか（例えば、アミノまたは一置換または二置換Ｃ1-4アルキルアミノ）、またはＲ4'Ｒ14'は、それらが結合している窒素と一緒に環化されて、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する）；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチルのようなＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル基；ＣＦ2ＣＦ2Ｈ、またはＣＦ3のようなハロ置換Ｃ1-10アルキル；フェニルのような置換されていてもよいアリール、またはベンジルもしくはフェネチルのような置換されていてもよいアリールアルキル（ここで、これらのアリール含有部分はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；ＮＲ4Ｒ14基のようなアミノ、一置換および二置換Ｃ1-4アルキルアミノ；Ｃ1-4アルキル、またはＣＦ3によって１〜２回置換されていてもよい）のような基で置換されていてもよいことを意味する。
【００５２】
適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられる。
【００５３】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、例えば、置換基がカルボキシ部分を含む場合には、医薬上許容されるカチオンで形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンが挙げられる。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書においてハロゲン類、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを表すのに使用される。
【００５５】
「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」または「アルキル1-10」なる用語は、本明細書において、鎖長を別に限定しない限り炭素数１〜１０の直鎖状および分枝鎖状の基を表すのに使用され、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において、環状の基、好ましくは炭素数３〜８の環状の基を表すのに使用され、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書において、少なくとも１つの結合を有する環状の基、好ましくは、炭素数５〜８の環状の基を表すのに使用され、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
「アルケニル」なる用語は、本明細書において、全ての場合、鎖長を限定しない限り炭素数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状の基を表すのに使用され、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「アリール」なる用語は、本明細書において、フェニルおよびナフチルを表すのに使用される。
【００６０】
「ヘテロアリール」なる用語（単独で、または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のように組み合わせにおいて）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を表すのに使用され、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、ピラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサチアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、インダゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
「ヘテロサイクリック」なる用語（単独で、または「ヘテロサイクリルアルキル」のように組み合わせて）は、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)m（ここで、ｍは０、または１もしくは２の値を有する整数である）からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和４〜１０員環系を表すのに使用され、例えば、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分を酸化したものを含む）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン（硫黄部分を酸化したものを含む）、またはイミダゾリジンのような上記にて定義したヘテロアリール部分を飽和または部分飽和したものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる用語は、本明細書において、特記しない限り本明細書で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記にて定義したＣ1-4アルキルを表すのに使用される。
【００６３】
「スルフィニル」なる用語は、本明細書において、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を表すのに使用され、「チオ」なる用語は、スルフィドを表し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸化されたＳ(Ｏ)2部分を表す。
【００６４】
「アロイル」なる用語は、Ｃ(Ｏ)Ａｒ（ここで、Ａｒは、上記にて定義したフェニル、ナフチル、またはアリールアルキル誘導体である）を意味するのに使用され、このような基としてはベンジルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
「アルカノイル」は、本明細書において、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル（ここで、アルキルは上記定義と同じである）を意味するのに使用れさる。
【００６６】
本発明の化合物は、立体異性体、幾何異性体、またはジアステレオ異性体として存在し得ることが理解される。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有ししてもよく、ラセミ形態および光学活性形態で存在してもよい。これらの個々の化合物、異性体およびその混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
本発明の化合物の代表的な化合物は、本明細書中の実施例の化合物のラセミ化合物、または光学的に活性な化合物、およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。
【００６８】
製造方法
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物は、本明細書に記載する合成法を適用することにより得ることができる。提供される合成法は、適当に保護される任意の置換基を使用して反応させて本明細書に概略記載される反応に適合させる、種々の異なったＲ1、Ｒ2、Ｙ、Ｘ、およびＲ3基を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の製造に適用可能である。これらの場合、次いで、次なる脱保護により一般に記載されている性質を有する化合物を得る。本明細書には特定の置換基を有する特定の式を示しているが、該合成法は本明細書における全ての式および全ての置換基に適用可能である。
【００６９】
いったん核が確立されると、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示されるさらなる化合物は、当該技術分野においてよく知られている官能基相互変換についての標準的な方法を適用することにより製造され得る。例えば、触媒的または化学量論的な金属シアニドまたはアルミニウムトリメチル、例えば、ＮａＣＮを用いてまたは用いずにＣＨ3ＯＨ中にてＨＮＲ4Ｒ14と一緒に加熱することによりＣＯ2ＣＨ3からＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14；トリエチルアミンおよびピリジンのような塩基中にて例えばＣｌＣ(Ｏ)Ｒ6を用いてＯＨからＯＣ(Ｏ)Ｒ3；イソチオシアン酸アルキル、またはチオシアン酸およびＣｌＣ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ14を用いてＮＨＲ10からＮＲ10−Ｃ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ14；クロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸アリールを用いてＮＨＲ10からＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ6；イソシアナート、例えば、Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することによりＮＨＲ10からＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｈ；ピリジン中にてＣｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ6で処理することによりＮＨＲ10からＮＲ10−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；アルコール中にて加熱することによりＨ3ＮＲ10+ＯＡｃ-を用いてＣ(ＮＲ4Ｒ14)ＳからＣ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14；不活性溶媒、例えば、アセトン中にてＲ6−Ｉを用いてＣ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ14からＣ(ＮＲ4Ｒ14)ＳＲ6；ピリジンのような塩基中にて加熱することによりＣｌＳＯ2Ｒ7で処理することによりＮＨＲ10からＮＲ10ＳＯ2Ｒ7；ローソン試薬［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］で処理することによりＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ6からＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ6；無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩基を用いてＮＨＲ10からＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3 （ここで、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ4およびＲ14は本明細書における式（Ｉ）における定義と同じである）。
【００７０】
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の前駆体は、官能基相互変換についての標準的な方法を適用することにより相互変換することができる他のＲ1、Ｒ2およびＲ3などの基であり得る。例えば、基がハロ置換Ｃ1-10アルキルである場合、適当なアジド塩と反応させることにより対応するＣ1-10アルキルＮ3誘導体に変換することができ、次いで、所望により、対応するＣ1-10アルキルＮＨ2化合物に還元することができ、次に、Ｒ7Ｓ(Ｏ)2Ｘ（ここで、Ｘはハロ（例えば、クロロ）である）と反応させて対応するＣ1-10アルキルＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7化合物を得ることができる。
【００７１】
別法として、該部分がハロ置換Ｃ1-10アルキルである場合、それをアミンＲ4Ｒ14ＮＨと反応させて対応するＣ1-10アルキルＮＲ4Ｒ14化合物を得ることができるか、またはＲ7ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ1-10アルキルＳＲ7化合物を得ることができる。
【００７２】
上記したように、本発明の化合物の合成の間、反応を受けている分子中の反応性官能基を誘導体化させて望ましくない副反応を回避することが望ましい。ヒドロキシ、アミノ、酸基のような官能基は、典型的には、望ましい場合に容易に除去することができる適当な基で保護される。ヒドロキシル基および窒素基に関して使用するのに適当な一般的な保護基は、当該技術分野においてよく知られており、多くの参考文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (第２版(1991)または 初版(1981)）に開示されている。ヒドロキシル保護基の適当な例としては、エーテル形成性基、例えば、ベンジル、およびアリール基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリルエーテル、例えば、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば、連結が変化し得るアルキル鎖(ＣＲ10Ｒ20)nにより結合されるメチルが挙げられる。アミノ保護基としては、ベンジル、アリール、例えば、アセチルおよびトリアルキルシリル基が挙げられる。カルボン酸基は、典型的には、容易に加水分解することができるエステル、例えば、トリクロエチル、tert−ブチル、ベンジルなどに変換することにより保護される。
【００７３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の医薬的酸付加塩は、公知の方法で、例えば、適当な溶媒の存在下にて適当な量の酸で処理することにより、得ることができる。
【００７４】
本発明の化合物の製造方法の例を下記スキームに示す。本明細書における目的のために、スキームＩおよびＩＩにおける化合物は、下記式に示すように、Ｓ(Ｏ)m−Ｒg基の代表例であると思われるＳ−メチル、またはＳ(Ｏ)2−メチル基を有するものを示す。
【００７５】
出発物質１−スキームＩは、ＰＯＣｌ3およびＤＭＦを使用する、Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53に記載される方法のような文献公知の方法により商業的に入手可能な４,６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジンから得ることができる。
【００７６】
中間体２−スキームＩは、２種類の経路により生成された。第１の経路では、ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でのジクロロアルデヒド１−スキームＩのアリールアミンとのカップリング（Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53）により、所望の化合物２−スキームＩをイミン１３−スキームＩと一緒に得た。該イミンをＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液で処理することによりアルデヒド２−スキームＩに変換した。１−スキームＩの２−スキームＩへの変換はまた、室温で１０分間クロロホルム中にてトリエチルアミンおよび所望のアミンを使用して行うこともできる。該反応は、アルキルアミン類について非常に有効である（収率７８〜９５％）。アリールアミンについては、反応を完了させるためには高温（還流）および長い反応時間（２４時間）が必要である。３当量またはそれ以上のアミンを使用した場合には塩基の使用を省略することができた。他の適当な塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサンを包含するがこれらに限定されるものではない適当な有機溶媒中にて使用することもできる。
【００７７】
第２の経路では、ニトリル９−スキームＩをアルデヒド１−スキームＩから３段階で製造した（Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53）。ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下にてジクロロニトリル９−スキームＩのアリールアミンとのカップリングにより所望の化合物１０−スキームＩを得た。ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはナトリウムのような他の適当な塩基をＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサンのような適当な有機溶媒中にて使用することもできる。ニトリル９−スキーム−Ｉの生成および使用は、WO 01/64679として公開されたPCT/US01/06688（2001年3月2日に出願された）（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）において見ることができる。
【００７８】
ニトリル１０−スキームＩを室温にてジクロロメタン中ＤＩＢＡＬで容易に還元して（Boschelliat et al., J. Med. Chem. (1998), 4365-4377）、所望の２−スキームＩを非置換イミン１３−スキームＩ（Ｒ＝Ｈ）と一緒に得た。後者をそのままＨＣｌで加水分解して２−スキームＩを得た。水素化アルミニウムリチウム、ラネーＮｉ、またはＳｎＣｌ2のような他の還元剤をＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサンのような適当な有機溶媒中にて用いて１０−スキームＩの２−スキームＩへの変換を行うことができる。
【００７９】
アルデヒド２−スキームＩを、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒を使用して、スズキカップリング条件下にてアリールボロン酸とカップリングさせて良好〜優れた収率で３−スキームＩを得た。別法として、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または他の公知の有機金属試薬を使用して２−スキームＩのビアリールカップリング反応を行って、３−スキームＩのようなビアリール架橋結合生成物を得ることができる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照］。２−スキームＩにおける塩素の置換はまた、窒素求核試薬［関連アミノ化については米国特許第3,631,045号および第3,910,913号を参照］、硫黄求核試薬［Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705を参照］、酸素求核試薬、またはアルキル求核試薬を用いて行うこともできる。
【００８０】
次いで、３つの方法のうちの１つにより３−スキームＩをピリドピリミジノン５−スキームＩに変換した。第１の方法は、Horner-Emmonsにより変更されたウィッティッヒ反応を使用して３−スキームＩを４−スキームＩに変換した。この反応では、アルデヒド３−スキームＩをトリエチルホスホノアセテートまたはメチルジエチルホスホノアセテートのような適当なリンイリドで処理して、オレフィン中間体４−スキームＩを得た。該反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウムのような適当な塩基中、およびジエチルエーテル、ジオキサンまたはエタノールのような適当な有機溶媒中で還流下にて行った。３−スキームＩの４−スキームＩへの変換はまた、ピーターソンオレフィン化反応、またはアルドールをベースとするオレフィン化反応（無水酢酸、マロン酸およびそのモノアルキルエステルもしくは酢酸エチルを使用する）を使用して行うこともできる。
【００８１】
密封した管中にて２２０℃でトルエン中の４−スキームＩを加熱し（Matyus et al. Heterocycles (1985), 2057-64）、次いで、溶媒を除去して、所望の生成物５−スキームＩを得た。この反応は、ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リチウムビ(トリメチルシリル)アミド、またはＬＤＡのような適当な塩基の存在下、および有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレンのような適当な有機溶媒中にて行うことができる。
【００８２】
第２の方法は、Still変更を加えたHorner-Emmons反応を使用して（Still et al., Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8；Jacobsen et al., Tetrahedron (1994), 4323-34）、所望の生成物５−スキームＩとトランス異性体４−スキームＩとの混合物を生成した。トランス異性体４−スキームＩを単離し、上記したように密封した管中にて２２０℃に加熱することにより所望の生成物５−スキームＩに変換した。
【００８３】
第３の方法は、３−スキームＩのアセチル化、次いで、アセチル化剤（例えば、無水酢酸、塩化アセチル、またはケテン）および適当な塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジン）によって促進される分子間アルドール縮合を含んでおり、非常に良好な収率で５−スキームＩを得た。第３の方法は、Ｒ3が置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである場合に最適である。Ｒ3がアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基である場合、該反応が、下記スキームＩＩに示すように単離することもできる以下に示す式（ＶＩＩ）で示される重要な中間体（３ａ−スキームＩＩ）を形成することは明らかではない。式（ＶＩＩ）で示される化合物は、好ましくは、単離されず、塩基または加熱とともに反応させて５スキーム−Ｉに環化させる。他のＲ3基の全てについては第１および第２の方法が使用される。
【００８４】
スルフィド５−スキームＩのスルホン６−スキームＩへの酸化は、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を使用して高い収率および純度で行われた。本明細書で使用するための適当な酸化方法は、１または２当量のメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはＯｘｏｎｅRを使用してスルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることを含む。スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化はまた、ＯｓＯ4および触媒的第３アミンＮ−オキシド、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウム、および次亜塩素酸ナトリウムによって行うこともできる。
【００８５】
スルホン６−スキームＩの最終生成物７−スキーム−Ｉへの置換は、通常、Ｎ−メチルピロリジン中過剰のアミンを用いて行われた（Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616）。広範囲に及ぶ種々の第１アミンが優れた収率でもってこの反応を受けた。いくつかの場合（Ｏ置換またはスルホンアミド形成において）、ジメチルホルムアミド中にて塩基（通常、水素化ナトリウム）を用いて求核試薬のアニオンを製造し、次いで、スルホンに添加した。これらの反応の収率は、通常低かった。同様に、ＸがＳＯ−アルキルまたはＳＯ2−アルキルである本発明の化合物の関連するスルホンおよびスルホキシドは、広範囲に及ぶ種々の求核試薬によって置換されることが文献に報告されている。かくして、Ｘがアルキルスルホンまたはスルホキシドである本発明の化合物のアナログは、さらなる塩基触媒を用いずに、好ましくは、限定されないがＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）のような極性非プロトン性溶媒中にて、アミンの求核性に応じて温度を変えて、第１および第２アルキルアミンによって置換され得る。例えば、式（Ｉ）で示される化合物のアナログのスルホンのＮＭＰ中でのエタノールアミンでの置換は、６５℃で３０分の間に生じたが、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンのような立体障害の多いアミンは、高い温度および長い反応時間（２４時間の反応時間にわたって８０℃）を必要とする。スルホンはまた、高温で、置換アリールアミン、またはヘテロアリールアミンで置換することもでき、時折、ＤＭＳＯ中にて、水素化ナトリウムまたは他の適当な塩基でのアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とすることもある。また、式（Ｉ）で示される化合物のスルホキシドアナログは、以前に特許文献（WO 99/32121）において開示されているように、アリールまたはヘテロアリールアミンのアルミニウム塩で容易に置換することができる。同様に、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物のスルホンおよびスルホキシドアナログは、アリールまたはヘテロアリールまたはアルキルチオール、またはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換することができる。例えば、Ｘ置換基としてスルホンを含有する（Ｉ）のアナログは、アルコール中にてナトリウムアルコキシドで置換することができるか、または、別法として、反応性アルコキシドまたはフェノキシド求核試薬は、ＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中にてナトリウム、ＮａＨまたはナトリウムビストリメチルシリルアミドのような適当な塩基を用いてアルコールまたはフェノールから得ることができるか、または、ニートな反応として行うことができる。同様に、例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）に関するスルホンは、アリールまたはアルキルグリニャール試薬のような炭素求核試薬または有機リチウム、有機亜鉛、有機スズもしくは有機ホウ素のような関連する有機金属で置換することができる。これらの反応は、ＰｄまたはＮｉ触媒のような遷移金属触媒を必要とする場合がある。関連する２−ピリミジンスルホンを、ＴＨＦ中にてＮａＨまたは他の適当な塩基でアニオンを生じさせることによるシアニド、マロン酸アニオン、未活性化エノラート、または１−メチルイミダゾールアニオンのような��素環式Ｃ求核試薬で置換することもまた前例がある（例えば、Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976を参照）。例えば、Ｘがアルキルスルホンである式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物のアナログは、約−７０℃の温度でＴＨＦのような溶媒中にてｎ−ブチルリチウムで１−メチルイミダゾールを処理することによって得られる１−メチルイミダゾールのアニオンで置換して、中間体Ｃ−２上で置換されたＣ−アルキル化生成物を得ることができる。
【００８６】
本明細書における目的のために、ＸがＲ2またはＮＨＳ(Ｏ)mＲ2である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物は、式（Ｉ）および（Ｉａ）において定義した適当な「Ｘ」官能基を使用してスルホンを置換させることによって６−スキームＩの化合物から得ることができる。ＸがＳ(Ｏ)mＲ2であり、Ｒ2がメチル以外である式（Ｉ）、(Ｉａ）、(ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物を得るためには、対応する化合物６−スキームＩ上のスルホンをチオール（Ｒ2ＳＨ）によって置換し、次いで、所望によりＭＣＰＢＡまたはＫＭｎＯ4のような適当な酸化剤で酸化する。本明細書で使用するための適当な酸化方法は、１または２当量のメタ−クロロ過安息香酸またはＯｘｏｎｅRのようなオキシダントを使用してスルホキシドまたはスルホンを得ることを含む。スルフィドのスルホンへの酸化はまた、ＯｓＯ4および触媒量の第３アミンＮ−オキシドによって行うこともできる。スルフィド酸化のための他の方法は、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウム、および次亜塩素酸ナトリウムの使用を含む。
【００８７】
８−スキームＩはまた、対応するナトリウムアルコキシドの存在下にてアルコール中にてトランスエステル４−スキームＩを加熱することにより製造することもできる。この反応の収率は第１アルコールについては非常に高いが、第２アルコールについては長い反応時間が必要とされる。ナトリウムアルコキシドは、対応するアルコールおよびナトリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基から容易に製造することができる。
【００８８】
トランスエステル４−スキームＩをＳｍＩ2で還元することにより、還元されたアナログ１１−スキームＩが得られる。この還元はまた、水素ガス、アンモニア水中のリチウム、ＴＨＦ、エタノールまたはジエチルエーテルのような適当な有機溶媒中の水素化ホウ素マグネシウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような他の還元剤の存在下にて行うこともできる。
【００８９】
エステル１１−スキームＩの環化は、メタノール中にてナトリウムメトキシドを使用して行うことができ、還元アナログ１２−スキームＩを得ることができる。ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはＴＥＡのような他の有機塩基をメタノール、エタノールまたはジオキサンのような適当な有機溶媒中にて使用することができる。該生成物１２−スキームＩはまた、トルエン、キシレンまたはイソプロパノールのような適当な有機溶媒中にてエステル１１−スキームＩを１５０℃に加熱することにより得ることもできる。
【００９０】
【化３】
2005529877.tif 000004
【００９１】
当業者が見つけることができる本明細書における中間体と同様の中間体を生成するためのさらなる方法はWO 99/41253、現在の米国特許第6,200,977号；米国特許第6,153,619号；米国特許第6,268,310号；米国特許第5,468,751号；米国特許第5,474,996号；およびEP 1 040 831において見ることができる。
【００９２】
本発明の式（ＶＩＩ）で示される化合物の別の製造方法の例を以下のスキームＩＩに示す。
【００９３】
【化４】
2005529877.tif 000005
【００９４】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005529877.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール環であり（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｒ3は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、該部分は置換されていてもよい）；
Ｒ12は、Ｃ1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルであり；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ＲgはＣ1-4アルキルである］
で示される新規中間体である。
【００９５】
好ましくは、Ｒgは、Ｃ1-4アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
好ましくは、ｍは０、または１もしくは２の値を有する整数である。より好ましくは、ｍは０または２である。
好ましくは、Ｒ1はアリール部分であり、より好ましくは、フェニル環であり、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはハロ置換Ｃ1-4アルキルによって１回またはそれ以上置換されていてもよい。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、２,４,６−トリフルオロまたは２−メチル−４−フルオロのように、２位、４位もしくは６位で独立して置換されているか、または２,４位で二置換されている。より好ましくは、フェニル環は、例えばフッ素または塩素により、独立して、３位で置換されているか、２,３−置換されているか、または３,４−置換されている。
【００９６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2005529877.tif 000007
［式中、
Ｒ1は、ＹＲa部分であり；
Ｙは、Ｃ(Ｒb)(Ｒd)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒd)、Ｎ(Ｒd)Ｃ(Ｒc)(Ｒd)、酸素、ＯＣ(Ｒc)(Ｒd)、Ｓ(Ｏ)m、またはＳ(Ｏ)mＣ(Ｒc)(Ｒd)であり；
Ｒaは、アリールまたはヘテロアリール環であり（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｒbは、水素、Ｃ1-2アルキル、ＮＲc、ヒドロキシ、チオ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mＣ1-2アルキルであり；
Ｒcは、水素またはＣ1-2アルキルであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-2アルキルであり；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒ3は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、該部分は置換されていてもよい）；
Ｒ12は、Ｃ1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルであり；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒgは、Ｃ1-4アルキルである］
で示される新規中間体である。
【００９７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、および下記式（ＩＶ）および（ＩＶａ）で示される化合物の置換基は、各々、本明細書における式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される最終化合物の好ましい置換基に従う。
【００９８】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ)：
【化７】
2005529877.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ12、ｍおよびＲgは上記式（ＩＩＩ）についての定義と同じである］
で示される新規中間体である。
【００９９】
本発明の別の態様は、式（ＩＶａ）：
【化８】
2005529877.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ12、ｍおよびＲgは上記式（ＩＩＩａ）についての定義と同じである］
で示される新規中間体である。
【０１００】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）：
【化９】
2005529877.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ12、ｍおよびＲgは上記式（ＩＩＩ）についての定義と同じである］
で示される新規中間体である。
【０１０１】
本発明の別の態様は、式（ＩＶａ）：
【化１０】
2005529877.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ12、Ｒgおよびｍは上記式（ＩＩＩａ）についての定義と同じである］
で示される新規中間体である。
【０１０２】
本発明の別の態様は、式：
【化１１】
2005529877.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、該部分は置換されていてもよい）；（ただし、Ｒ3が水素である場合、Ｒ1は塩素以外である）；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒgは、Ｃ1-4アルキルである］
で示される新規中間体である。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン、より好ましくは、塩素、またはアリール部分、より好ましくは、フェニル環であり、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルもしくはハロ置換Ｃ1-4アルキルによって独立して１回またはそれ以上置換されていてもよい。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、２,４,６−トリフルオロ、または２−メチル−４−フルオロのように、２位、４位もしくは６位で置換されているか、または２,４位で二置換されている。別法として、フェニル環は、例えばフッ素または塩素によって、３位で置換されているか、または２,３−二置換されているか、または３,４−二置換されている。
【０１０４】
好ましくは、Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、またはアリールである。
【０１０５】
好ましくは、Ｒ3の任意の置換基は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、ハロゲン、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＳＨ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ7から独立して選択される。
【０１０６】
より好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立して選択される。
【０１０７】
式（ＶＩ）で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
４−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２−フルオロフェニル)−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(４−フルオロフェニル)−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２−フルオロフェニル)−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−６−(４−フルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)− ６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；
４−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド；または
４−(２,４−ジフルオロフェニル)−６−(２,３−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド。
【０１０８】
本発明の別の態様は、式：
【化１２】
2005529877.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、ＹＲaであり；
Ｙは、Ｃ(Ｒb)(Ｒd)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒd)、Ｎ(Ｒd)Ｃ(Ｒc)(Ｒd)、酸素、ＯＣ(Ｒc)(Ｒd)、Ｓ(Ｏ)m、またはＳ(Ｏ)mＣ(Ｒc)(Ｒd)であり；
Ｒaは、アリールまたはヘテロアリール環であり（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｒbは、水素、Ｃ1-2アルキル、ＮＲc、ヒドロキシ、チオ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mＣ1-2アルキルであり；
Ｒcは、水素またはＣ1-2アルキルであり；
Ｒdは、水素またはＣ1-2アルキルであり；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、該部分は置換されていてもよい）；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒgは、Ｃ1-4アルキルである］
で示される新規中間体である。
【０１０９】
好ましくは、上記したとおり、式（ＶＩ）および（ＶＩａ）で示される化合物の置換基は、本明細書における式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される最終化合物の置換基に従う。
【０１１０】
式（ＶＩ）で示される化合物の例としては、４−(２−クロロ−フェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルバルデヒドが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１１１】
本発明の別の態様は、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2005529877.tif 000014
［式中、
Ｒ1は、式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じであり、Ｒ3、Ｒg、およびｍは、式（ＩＩＩ）で示される化合物についての定義と同じであり、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール部分である］
で示される新規中間体である。
【０１１２】
本発明の別の態様は、式（ＶＩＩａ）：
【化１４】
2005529877.tif 000015
［式中、
Ｒ1は、式（ＩＩ）で示される化合物についての上記定義と同じであり、Ｒ3、Ｒg、およびｍは、式（ＩＩＩａ）で示される化合物についての定義と同じであり、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール部分である］
で示される新規中間体である。
【０１１３】
本発明の別の態様は、式：
【化１５】
2005529877.tif 000016
［式中、
Ｒ1は、ハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、該部分は置換されていてもよい）；（ただし、Ｒ3が水素である場合、Ｒ1は塩素以外である）；
ｍは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒgは、Ｃ1-4アルキルである］
で示される新規中間体である。
【０１１４】
好ましくは、Ｒ1は、ハロゲンであり、より好ましくは、塩素である。
適当には、Ｒ3置換基は、本明細書における式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物についてのものと同じである。
【０１１５】
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な化合物は、
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
４,８−ビス−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
４−(２−フルオロ−フェニル)−８−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
４−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−８−(４−フルオロ−フェニル)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
４,８−ビス−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド−[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−オン；
８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；もしくは
８−(２,３−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；または
その医薬上許容される塩である。
【０１１６】
処置方法
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、単球および／またはマクロファージ（これらに限定されるものではない）のようなかかる哺乳動物の細胞による過剰または未制御のサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされるいずれもの病態を予防的または治療的に処置するための薬物の製造において使用することができる。
【０１１７】
本明細書における目的のために、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物は特記しない限り式（Ｉ）で示される化合物と記載する。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物は、炎症誘発性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを阻害する能力を有しており、したがって、治療において有用なものである。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカイン、および他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これらの炎症誘発性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御し、軽減し、緩和するのに有益なものである。
【０１１９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なサイトカイン干渉量を投与することを含むサイトカイン媒介疾患の治療方法を提供する。
【０１２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような多くの他の名称で呼ばれるＣＯＸ−２のような誘導性炎症誘発性タンパク質を阻害する能力を有し、したがって、治療において用いることができる。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の炎症誘発性脂質メディエイターは、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンのようなアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に起因するＣＯＸ−２の調節は、広範囲に及ぶ細胞および組織に影響を及ぼし、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）で示される化合物による影響を受けない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍発生傾向を軽減または解消し、これにより細胞保護作用に必須のプロスタグランジンを阻害する。このように、これらの炎症誘発性メディエイターの阻害は、これらの病態の多くを調節、軽減および緩和するのに有益である。最も顕著には、これらの炎症性メディエイター、特に、プロスタグランジンは、痛み（例えば、痛み受容体の感作における）、または浮腫に関与している。したがって、この疼痛管理の態様は、神経筋痛、頭痛、癌疼痛、および関節炎疼痛の治療を包含する。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によるヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
【０１２１】
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によるヒトまたは他の哺乳動物における予防的処置法を提供する。
【０１２２】
特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、単球および／またはマクロファージ（これらに限定されるものではない）のようなかかる哺乳動物の細胞による過剰または未制御のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または治療に有用である。
【０１２３】
したがって、別の態様において、本発明は、ＩＬ−１の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
過剰または未制御のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病態がある。これらの疾患としては、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中発作、神経外傷／非開放性頭部損傷、脳卒中発作、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患のような他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近の証明はまた、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病と関係付けている。
【０１２５】
ＣＳＢＰ媒介病態の治療のためのＣＳＡＩＤ阻害化合物の使用としては、アルツハイマー病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症などのような神経変性疾患が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１２６】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
過剰または未制御のＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、心臓、脳および腎臓の再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染による発熱および筋肉痛、脳炎（ＨＩＶ誘発型を包含する）、大脳マラリア、髄膜炎を包含する脳感染、虚血性および出血性脳卒中発作、感染または悪性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を含む多くの疾患を媒介することまたは悪化させることに関与していた。
【０１２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するウイルス感染の治療においても有用である。本発明の治療が考えられるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻害化合物により直接または間接的に複製が減少することによるような阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスのような（これらに限定されるものではない）ヘルペス群のウイルスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
【０１２９】
また、ＩＬ−６およびＩＬ−８は、共に、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、風邪の病因およびＨＲＶ感染に伴う喘息の悪化に寄与することが認識されている（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840；Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362；Grunberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 および Zhu et al, J Clin Invest (1996), 97:421）。また、肺上皮細胞がＨＲＶに感染することによりＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を引き起こすこともインビトロで示された（Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549）。上皮細胞は、主要なＨＲＶ感染部位である。したがって、本発明の別の態様は、必ずしもウイルス自体に直接影響を及ぼす必要がない、ライノウイルス感染症に伴う炎症を減少させる治療方法である。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置についてのＴＮＦ媒介疾患としては、上記のような病態が挙げられるが、特にウイルス感染症が挙げられる。このようなウイルスの例としては、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメデウイルスのようなレンチウイルス感染症、または、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症のような（これらに限定されるものではない）レトロウイルス感染症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、炎症性関節、湿疹、乾癬、および日焼けのような他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状；炎症に伴う発熱、疼痛および他の症状のような、ＩＬ−１またはＴＮＦによるような過剰のサイトカイン産生によってそれぞれ媒介されるかまたは悪化する局所的病態の治療または予防において局所的に用いることができる。歯周病もまた、局所的および全身的の両方で、サイトカイン産生において実行されている。故に、歯肉炎および歯周病のようなかかる経口疾患におけるサイトカインの産生に付随した炎症を抑制するための式（Ｉ）で示される化合物の使用は、本発明の別の態様である。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、ＩＬ−８の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３３】
過剰または未制御のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎のような広範囲の好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患は全て、好中球の炎症部位への走化性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球走化性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害して、これを正常なレベルに、または場合によっては正常下レベルに調節して、病態を寛解または予防するのに十分な量にて投与される。例えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよりも大きいかまたはそれと同等の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞会合ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構成する。
【０１３５】
式（Ｉ）で示される化合物がサイトカインの阻害剤、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づくものである。
【０１３６】
本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害すること」なる語句は、
ａ）単球またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない全ての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ放出を阻害することによりヒトにおける該サイトカインの過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルに減少させること；
ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルにダウンレギュレートすること；
ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレートすること；または
ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルにダウンレギュレートすること
を意味する。
【０１３７】
本明細書において用いる「ＴＮＦ媒介疾患または病態」なる用語は、ＴＮＦがＴＮＦ自体を産生するか、またはＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８のような（これらに限定されるものではない）別のモノカインの放出を引き起こすことにより役割を果たすいずれもの疾患を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
【０１３８】
本明細書において用いる「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれもの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが挙げられるがこれらに限定されるものではない。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球のような単核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球のような多くの他の細胞もまたモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」なる語は、過剰または未制御のサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカインのインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルに減少させる、式(Ｉ)の化合物の有効量をいう。
【０１４０】
本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるためのサイトカインの阻害」なる語句におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製に関与するサイトカイン、および／または（ｂ）悪液質または筋変性のようなサイトカイン媒介疾患に付随した問題に関与するサイトカインである。
【０１４１】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と密接な構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体と結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは、共に、本発明の化合物により阻害され、したがって、本明細書において特記しない限り、包括的に「ＴＮＦ」と称する。
【０１４２】
ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫとも称されるものが、いくつかの研究所で独立的に同定されている。この新規なプロテインキナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば、物理化学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子のような炎症誘発性サイトカインでの処置のような広範囲に及ぶ刺激により刺激された異なる細胞系において観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決定されている。これらの阻害剤は、炎症応答に関与するシグナル伝達経路を調べる助けになる。特に、初めて、最終的なシグナル伝達経路をマクロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖の作用に定めることができる。本明細書に既述した疾患に加えて、脳卒中発作、神経外傷、心臓および腎臓再灌流障害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、慢性腎不全、血管形成および関連プロセス（例えば、癌）、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼け、ならびに結膜炎もまた挙げられる。
【０１４３】
引き続き、多くの動物実験において抗炎症活性についてＣＳＢＰ阻害剤を試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性が低いモデル系を選択した。該阻害剤は、このような多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲン誘発関節炎モデルにおけるその有効性およびエンドトキシンショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、エンドトキシンショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。当該化合物がラット胎仔長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用なであることも非常に重要なことである。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412；Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61；Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538；Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170を参照のこと。
【０１４４】
不適当な血管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性症のような種々の眼球血管新生である。脈管構造の過剰なまたは高い増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍の増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、ならびにある種の関節炎症状である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の血管形成成分のブロッキングにおいて有用なものである。
【０１４５】
本明細書において用いる「脈管構造の過剰なまたは高い増殖不適当な血管形成」なる用語としては、血管腫および眼球疾患により特徴付けられる疾患が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１４６】
本明細書において用いる「不適当な血管形成」なる用語としては、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において生じるような組織増殖を伴う小胞増殖により特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
したがって、本発明は、ＣＳＢＰキナーゼ媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるかかる疾患の治療方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１４８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるためには、通常、これを標準的製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の有効な非毒性量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１４９】
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路により、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）で示される化合物は、慣用的な方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与できる。式（Ｉ）で示される化合物は、また、既知の別の治療上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性がそれと組み合わせる活性成分の量、投与経路および他のよく知られている可変要素により指示されるということが理解されるであろう。担体は、処方の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【０１５０】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、および水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【０１５１】
広範囲に及ぶ医薬剤形を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤化されるか、粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤形であり得る。固体担体の量は、広範囲に及ぶ様々な値をとり得るが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような滅菌注射用液剤、または非水性液体懸濁剤の剤形にされる。
【０１５２】
式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。これは、式（Ｉ）で示される化合物が血流に有意に入らないような、かかる化合物の表皮または口腔内への外部適用および該化合物の耳、目および鼻への滴下注入を包含する。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与をいう。
【０１５３】
局所投与に適した処方としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤のような皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を構成してもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗ程度を構成してもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％〜１％ｗ／ｗを構成する。
【０１５４】
本発明のローション剤としては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。眼ローション剤は、殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製方法と類似の方法により調製される。皮膚に適用するためのローション剤またはリニメント剤は、また、アルコールまたはアセトンのような皮膚の乾燥を促進して冷却する薬剤および／またはグリセロールのような保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでもよい。
【０１５５】
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外部適用のためには活性成分の半流動性製剤である。これらは、適当な機械の助けを借りて、活性成分を単独で微細化または粉末化した形態で、または、水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、グリース状もしくは非グリース状基剤と混練することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固形、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸を含んでもよい。該処方は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたはノニオン界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、ラノリンを含んでいてもよい。
【０１５６】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは、界面活性剤を含む適当な水溶液に溶解することにより調製できる。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃にて３０分間維持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１５７】
式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与できる。非経口投与の皮下剤形および筋肉内剤形が一般に好ましい。かかる投与のために適当な投与剤形は慣用的な技術により調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入によって、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール製剤または定量型吸入器のようなかかる投与のために適当な投与剤形は、慣用的な技術により調製できる。
【０１５８】
式（Ｉ）で示される化合物に関して明細書において記載したあらゆる使用方法に関して、経口日用量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ〜１５ｍｇである。非経口日用量は、全体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。局所日用量は、好ましくは、約０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日あたり１〜４回、好ましくは、２または３回投与する。吸入日用量は、好ましくは、１日あたり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および個々の投与間隔が、治療される症状の性質および程度、投与剤形、投与経路および投与部位、ならびに治療される特定の患者により決定されること、およびこのような最適値が慣用の技術により決定され得ることは当業者には認識されるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、所定の日数の間、１日あたり投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数が慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認され得ることも当業者に理解されるであろう。
【０１５９】
式（Ｉ）で示される新規化合物はまた、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイトカイン阻害もしくは産生を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用することもできる。特に、動物を治療的または予防的に処置することに関するＣＳＢＰ／ｐ３８媒介疾患としては、処置方法のセクションに記載したような病態、特に、ウイルス感染症が挙げられる。このようなウイルスの例としては、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメデウイルスのようなレンチウイルス感染症、または、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症のような（これらに限定されるものではない）レトロウイルス感染症が挙げられる。
【０１６０】
本発明の別の態様は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる風邪または呼吸器ウイルス感染の治療を必要とするヒトにおけるかかる感染の治療方法であって、かかるヒトにＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤の有効量を投与することを含む方法である。
【０１６１】
本発明の別の態様は、インフルエンザ誘発肺炎の予防を含む治療を必要とするヒトにおけるかかる治療の方法であって、かかるヒトにＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤の有効量を投与することを含む方法である。
【０１６２】
本発明はまた、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染に付随している炎症の予防を含む治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０１６３】
特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされるヒトにおけるウイルス感染の治療を対象とする。特に、本発明は、喘息（かかる感染によって誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼吸器ウイルス感染を対象とする。ＩＬ−８または他のサイトカインを阻害することは、ライノウイルスを治療するのに有益であることは知られているが、風邪を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染を治療するためのｐ３８キナーゼの阻害剤の使用は新規のことであると考えられる。本発明において治療される呼吸器ウイルス感染はまた、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎のような二次的細菌感染を付随することもあることに注意すべきである。
【０１６４】
本明細書において使用するために、処置は、かかる感染に対して感受性の高い処置群において使用するための予防を包含する。また、患者の症状の軽減、患者の症状の寛解、患者の重篤度の軽減、患者の発生率の減少、治療結果を改善する患者の症状の他の変化を包含することもできる。
【０１６５】
本発明における処置は、ウイルス生物自体の消滅または処置を対象とするものではなく、喘息（かかる感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および副鼻腔炎のような他の疾患または疾患の症状を悪化させる呼吸器ウイルス感染の処置を対象とするものである。
【０１６６】
本発明における処置についての好ましいウイルスはヒトライノウイルス感染（ＨＲＶ）または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）である。
【０１６７】
ここで、単なる例示であって本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の生物学的実施例を引用して本発明を記載する。
【０１６８】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイによって決定することができる：インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは、当該技術分野においてよく知られており、数多くの刊行物および特許において見ることができる。本明細書において使用するための代表的な適当なアッセイは、Adams et al.の米国特許第5,593,992号（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）に記載されている。
【０１６９】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984)の方法に従って、ボランティアドナーからの新鮮な血液製剤または血液銀行バフィーコートからヒト末梢血単球を単離し精製する。これらの単球（１×１０6）を２４ウェルプレート中にてウェル１個につき１〜２×１０6／ｍｌの濃度でプレーティングする。該細胞を２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄することにより付着していない細胞を除去する。次いで、該細胞に試験化合物を添加してから１時間後にリポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養液を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の最後に、培養上清を取り出し、細胞および全ての残骸を浄化する。次いですぐに、Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985)の方法（ＩＬ−１の、Ａ２３１８７イオノフォアと協力してインターロイキン２産生性細胞系（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌する能力に基づく）またはLee et al., J. ImmunoTherapy, 6(1), 1-12 (1990) の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによってＩＬ−１生物学的活性について培養上清をアッセイする。
【０１７０】
インビボＴＮＦアッセイ：
（１）Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX(6), 243-248 (1993)；または
（２）Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)
（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）
【０１７１】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生
齧歯動物におけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０１７２】
マウスの方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）からの雄性のＢａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間の後、このマウスに、マウス１匹につき、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.０）２５μｌ中のＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖）２５μｇを腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ2吸入により屠殺し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血液試料を採集し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。
【０１７３】
ラットの方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズからの雄性のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物またはビヒクルで様々な時点で予め処理する。所定の予備処理時間の後、該ラットにＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖）３.０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。ＬＰＳ注射の９０分後、ラットをＣＯ2吸入により屠殺し、心臓を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付し、ＴＮＦαレベルについてのＥＬＩＳＡによる分析のために血漿を回収する。
【０１７４】
ＥＬＩＳＡ法
Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（Genzyme））および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦαレベルを測定した。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロックホードのピアース（Pierce））を添加し、次いで、ペルオキシダーゼニ対する基質（過酸化尿素１％を含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を添加した。各動物からの血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用いて作成した標準曲線より算出した。
【０１７５】
ヒト全血におけるＬＰＳ刺激サイトカイン産生
アッセイ：１０Ｘ濃度の試験化合物濃縮物を調製し、ＬＰＳを１ｕｇ／ｍＩ（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ）で調製し、体積５０ｕＬを１.５ｍＬのエッペンドルフ管に添加した。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアから採取し、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に体積０.４ｍＬずつ分配し、該管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該管をＴＯＭＹ微量遠心管中にて５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を取り除いて−８０℃で冷凍した。
サイトカイン測定：標準的なＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ−Ｉおよび／またはＴＮＦを定量化した。インハウスＥＬＩＳＡキットを使用してヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検出した。適当なサイトカインの標準曲線からＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を決定し、直線回帰分析により試験化合物についてのＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激サイトカイン産生の５０％を阻害して濃度）を算出した。
【０１７６】
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ活性：
このアッセイは、32Ｐの、[ａ−32Ｐ]ＡＴＰから、以下の配列：
【化１６】
2005529877.tif 000017
（残基６６１−６８１）を有する上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ６６９）へのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒性移動を測定する（Gallagher et al.,“Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase”, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照）。
【０１７７】
反応は、容量３０ｍｌの丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning）から）中にて行った。反応は以下のものを含有した（最終濃度）：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）；８ｍＭ ＭｇＣｌ2；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ[ATP]（Lee et al., Nature 300, n72 pg.639-746 (1994年12月) を参照のこと）；２.５ｕＣｉの[ｇ−３２Ｐ]ＡＴＰ；０.２ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭ ＤＴＴ；０.１％ ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現し活性化し精製したｐ３８。[γ−３２Ｐ]Ｍｇ／ＡＴＰの添加により反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートした。該反応混合物と一緒に阻害剤（ＤＭＳＯに溶解した）を氷上で３０分間インキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０.１６％であった。０.３Ｍリン酸１０μｌを添加して反応を停止させ、ｐ８１ホスホセルロースフィルター上でリン酸化ペプチドを捕獲することにより、反応からリン酸化ペプチドを単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、結合した３２Ｐを定量化した。これらの条件下で、ｐ３８の比活性は、酵素１ｐｍｏｌ当たり４００〜４５０ｐｍｏｌであり、該活性は、２時間までのインキュベーションの間線形であった。合計数値の１０〜１５％である基質の不在下で得た値を減じた後にキナーゼ活性の値を得た。
試験した式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な最終化合物である実施例１〜３の化合物は全て、この結合アッセイにてＩＣ50が＜１０μＭである正の阻害活性を示した。
【０１７８】
外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αアッセイ
このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発させた側方液体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の実験を行う。ＴＮＦ−αは、神経増殖因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、他のサイトカインの活性アストロサイトからの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現のこの外傷後変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性応答および修復性応答の両方において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、WO 97/35856において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）。
【０１７９】
ＩＬ−ｂ ｍＲＮＡについてのＣＮＳ損傷モデル
このアッセイは、ラットにおける実験的側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの領域的発現を特徴とする。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの側頭部の発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示している。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの領域的変化は、脳損傷の外傷後病理的または修復性続発症において役割を果たす。適当なアッセイは、WO 97/35856において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）。
【０１８０】
血管形成アッセイ：
WO 97/32583（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）には、サイトカイン阻害によって血管の過剰または不適当な増殖の組織破壊が停止されることを示すのに使用できる炎症性血管形成の測定についてのアッセイが開示されている。
【０１８１】
ライノウイルス／インフルエンザアッセイ：
ライノウイルス血清型３９およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４の細胞系をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。クローンティクス・コーポレーション（Clonetics Corp.）から購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を使用して、ＡＴＣＣにより提供された使用説明書に従ってＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を培養した。ウイルスの検出および力価決定のために使用するＨＥＬＡ細胞培養物を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ ｌ−グルタミンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含有するイーグル最少必須培地中に維持した。
【０１８２】
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスによるインビトロ感染のための上記のSubauste et al. によって報告された方法の変法をこれらの実験に使用した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２×１０5／ウェル）をコラーゲン塗布ウェル中にて２４時間培養した後、ライノウイルスに感染させた。細胞培養物にライノウイルス血清型３９を添加して３４℃で１時間インキュベートし、その後、接種材料を新鮮な培地と取り替え、培養物を３４℃でさらに７２時間インキュベートした。感染の７２時間後に回収した上清を市販のキット（R&D Systems）を使用してＥＬＩＳＡによりサイトカインタンパク質濃度についてアッセイした。ＨＥＬＡ細胞培養物において微量滴定アッセイを使用して培養上清からウイルス生産量を測定した（上記のSubauste et al. 1995）。ｐ３８キナーゼ阻害剤で処置した培養物において、薬物を添加して３０分後に感染させた。化合物の貯蔵物をＤＭＳＯ中にて調製し（１０ｍＭ薬物）、−２０℃で貯蔵した。
【０１８３】
ｐ３８キナーゼの検出のために、増殖因子および添加剤を含まない基本培地中にて培養物をインキュベートして、活性ｐ３８キナーゼの内在レベルを減少させた。ライノウイルス添加後の様々な時点で細胞を回収した。イムノブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販のキットにより分析し、製造者の使用説明書に従って行った（ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ ｐ３８ ＭＡＰＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｋｉｔ：New England BioLabs Inc.）。
【０１８４】
いくつかの実験では、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４株）に感染させた。培養上清を感染の４８時間後および７２時間後に収集し、上記したようにサイトカインについてＥＬＩＳＡにより試験した。
【０１８５】
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（ＶＲ−９５；American Type Culture Collection, Rockville, MD）を１０日齢の鶏卵の尿膜腔中にて増殖させた。３７℃でインキュベートし、４℃で２.５時間冷蔵した後、尿膜液を回収し、プールし、遠心分離して（１,０００ｒｃｆ；１５分間；４℃）細胞を除去した。上清からアリコートを取り、−７０℃で貯蔵した。ウイルスの貯蔵培養液の力価は１.０×１０10の組織培養感染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ50）であった。
【０１８６】
接種方法：チャールズ・リバー（Charles River, Raleigh, NC）から４〜６週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを入手した。該動物を鼻腔内感染させた。ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks）を腹腔内注射することによりマウスに麻酔をかけ、次いで、ＰＢＳで希釈した１００ ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を２０ｕｌ接種した。感染の徴候について動物を毎日観察した。全ての動物実験は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee により承認された。
【０１８７】
ウイルス力価決定：感染後の様々な時点で、動物を屠殺し、肺を無菌的に回収した。１ミクロンのガラスビーズ（Biospec Products, Bartlesville, OK）およびイーグル最少必須培地１ｍｌを入れたバイアル中にて組織をホモジナイズした。４℃にて１,０００ｒｃｆで１５分間遠心分離することにより細胞残骸を取り除き、上清でＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を連続希釈した。３７℃（５％ＣＯ2）で５日間インキュベートした後、ウェル１個につき０.５％ニワトリ赤血球５０μｌを添加し、室温で１時間後、凝集を読み取った。ロジスティック回帰によって算出した５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ50）でウイルス力価を表す。
【０１８８】
ＥＬＩＳＡ：市販のキットを使用して定量的ＥＬＩＳＡによりサイトカインレベルを測定した。ＰＢＳ中にて組織ミンサーを使用して耳の試料をホモジナイズした。１４,０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより細胞残骸を除去した。製造者によって記載されたようにして、サイトカイン濃度および閾値を決定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ（R&D Systems, Minneapolis, MN）。
【０１８９】
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：Bradley et al. (1982)によって記載されているようにしてミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を動態学的に決定した。簡単に説明すると、０.５ｍリン酸カリウム緩衝液（J.T. Baker Scientific,  Phillipsburg, NJ）に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）中にてウサギ角膜をホモジナイズした。均質化後、該試料に凍結−融解−超音波処理（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ ８８５３、Cole-Parmer, Vernon Hills, Il）を３回行った。次いで、４℃にて１２,５００×ｇで１５分間遠心分離することにより懸濁液を清澄化した。Ｏ−ジアニシジン・二塩酸塩（ＯＤＩ）０.１７５ｍｇ／ｍｌ（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）と.０００２％過酸化水素（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）との反応の間の吸光度の比色変化によってＭＰＯ酵素活性を決定した。温度制御装置を装着したＢｅｃｋｍａｎ Ｄｕ ６４０ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Fullerton, Ca.）を使用することによって測定を行った。ＯＤＩの９５０ｕｌにアッセイすべき材料５０ｕｌを添加し、２５℃にて２分間４６０ｎｍの波長で吸光度の変化を測定した。
【０１９０】
全身プレチスモグラフィ：約３５０ｍｌの内部容積を有する全身プレチスモグラフボックス中にインフルエンザウイルスに感染したマウスを置いた。該ボックスに１リットル／分のバイアス気流を与え、Ｂｕｘｃｏ ＸＡデータ取得および呼気分析システム（Buxco Electronics, Sharon, CT）を用いて流れの変化を測定して記録した。気流データを記録する前に２分間動物をプレチスモグラフボックスに順応させた。気道測定値をＰｅｎｈ（増強された休止）として算出した。Ｐｅｎｈは、以前に気道閉塞のインデックスとして示されており、増加した胸膜腔内圧と相関関係にある。Ｐｅｎｈ算出に対するアルゴリズムは以下のとおりである：Ｐｅｎｈ ＝ [(呼吸時間／休止時間)−１]×(ピーク呼気流／ピーク吸気流)（ここで、休止時間は、一回呼吸量の７０％を吐くのに必要とされる時間の量である）。
【０１９１】
動脈酸素飽和化の決定：Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476に記載されるようにして、舌状センサーを有するNonin veterinary hand held pulse oximeter ８５００Ｖ（Nonin Medical, Inc., Plymouth MN）を使用して動脈酸素飽和化％ＳｐＯ２を毎日測定した。
【０１９２】
さらなるデータおよびアッセイの改良は、2000年9月15日に出願されたPCT/US00/25386（WO 01/19322）に見ることができる（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）。
【０１９３】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ
試験化合物の不在下にて蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋi）の有効阻害剤の存在下にて未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定可能に異なるような条件下にて、ＣＳＢＰキナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、≧１×Ｋfである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
【０１９４】
典型的なプロトコルは、以下のとおりである：
全ての成分を最終組成物６２.５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１.２５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１.２５ｍＭ ＤＴＴ、１２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2 ３.３％ＤＭＳＯのバッファーに溶解する。
ｐ３８酵素濃度：１２ｎＭ
蛍光リガンド濃度：５ｎＭ
試験化合物濃度：０.１ｎＭ〜１００ｕＭ
平衡に達するまで（５〜３０分間）、ＮＵＮＣ ３８４ウェルブラックマイクロタイタープレート中にて最終容量３０ｕｌで成分をインキュベートする。
蛍光異方性をＬＪＬ Ａｃｑｕｅｓｔにて読み取る。
定義：Ｋi ＝ 阻害剤結合についての解離定数
Ｋf ＝ 蛍光リガンド結合についての解離定数
蛍光リガンドは、５−[２−(４−アミノメチルフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される以下の化合物である：
【化１７】
2005529877.tif 000018
【０１９５】
試験した式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な最終化合物である実施例１〜４、６、８および９は、全て、この結合アッセイにおいて＜１ｕＭのＩＣ50を有する正の阻害活性を示した。
【０１９６】
合成例
ここで、単に例示するものであって本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例を引用して本発明を記載する。全ての温度は、摂氏で示し、全ての溶媒は入手可能な最高純度のものであり、全ての反応は、無水条件下にて、必要な場合にはアルゴン（Ａｒ）雰囲気中にて行われる。
【０１９７】
質量スペクトルは、電子スプレーイオン化法を使用して開放型ＬＣ−ＭＳシステムにて行った。ＬＣ条件：３.２分の間に４.５％から９０％ＣＨ3ＣＮ（０.０２％ＴＦＡ）、０.４分間保持し、１.４分間再度平衡にした；ＭＳ、２１４ｎｍでのＵＶ、およびライトスキャッタリング検出器（ＥＬＳ）による検出。カラム：１×４０ｍｍ Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）1Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と記す）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ４００分光計またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００を使用して４００ＭＨｚで記録した。示された多重度は次のとおりであり：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項；ｂｒは幅広いシグナルを示す。分取（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃについて；ＤＭＳＯ ５００ｕＬ中の最終生成物約５０ｍｇを２０ｍＬ／分で５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ. ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラムに注入し、１０分間、Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）中１０％ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）の勾配液を用い、２分間保持した（特記しない限り）。フラッシュクロマトグラフィーは、相対濃度を変化させながらジクロロメタンおよびメタノール、またはＥｔＯＡｃ、およびヘキサン（特記しない限り）を含有する溶媒混合液中でＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）にて行った。Analtech（Wilmington DE, USA）から入手可能なクロマトトロンプレートにて、以前に開示されているクロマトトロンクロマトグラフィー（Desai, HK; Joshi, BS; Panu, AM; Pelletier, SW J. Chromatogr. 1985 223-227）を行った。
satd＝飽和；aq＝水溶液；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；soln＝溶液；他の略語はＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ（American Chemical Society, Washington, DC, 1986）に記載されているとおりである。
【０１９８】
実施例１
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(２,４−ジ−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化１８】
2005529877.tif 000019
【０１９９】
ａ）４−クロロ−６−(２,４,６−トリ−フルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化１９】
2005529877.tif 000020
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド［Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-45］（１.０グラム（以下、「ｇ」と記す）、４.４８ミリモル（以下、「ｍｍｏｌ」と記す））のＣＨＣｌ3（２０ミリリットル（以下、「ｍＬ」と記す）中溶液に２,４,６−トリ−フルオロアニリン（０.７３５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｅｔ3Ｎ（０.９４ｍＬ、６.７２ｍｍｏｌ、１.５当量（以下、「ｅｑ」と記す））を添加した。反応混合物が黄色に変わり、これを５０度で８時間（以下、「ｈ」と記す）加熱し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液５０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により精製して純粋な４−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロ−フェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド１.３ｇ（８７％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３４.０（ＭＨ＋）。
【０２００】
ｂ）４−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−６−(２,４−ジ−フルオロフェニル)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化２０】
2005529877.tif 000021
ジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）中の上記工程（ａ）の生成物（１.３ｇ、３.９ｍｍｏｌ）に無水Ｋ2ＣＯ3（１.６２ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、フェニルボロン酸（０.９３ｇ、５.８６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ）を添加した。該溶液にＡｒ流を１０分間通気することにより該反応混合物を脱ガスし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム（２２５.６ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ、０.０５ｅｑ）を添加した。該反応混合物を還流下にて２０時間加熱し、２３℃に冷却し、層を分取した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分取し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、黄色溶液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により精製して標記化合物１.１ｇ（収率６７％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１２.２（ＭＨ＋）。
【０２０１】
ｃ）８−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化２１】
2005529877.tif 000022
上記工程（ｂ）の生成物（１.１ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液にＡｃ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を還流下にて６４時間加熱し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液、およびＨ2ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝９０／１０）により精製して純粋な４,８−ビス−(２−フルオロ−フェニル)−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン（０.９３ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３６.２（ＭＨ＋）。
【０２０２】
ｄ）８−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化２２】
2005529877.tif 000023
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の上記工程（ｃ）の生成物（０.９３ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）に３−クロロ−過安息香酸（０.９６ｇ、４.３ｍｍｏｌ、純度７７％）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、Ｍｅ2Ｓ ０.７５ｍｌを添加して該反応をクエンチした。次いで、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を添加し、層を分取し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝６０／４０）により精製して４,８−ビス−(２−クロロ−フェニル)−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン（０.９５ｇ、収率９５％）を得て標記化合物を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８.０（ＭＨ＋）。
【０２０３】
ｅ）８−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化２３】
2005529877.tif 000024
１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中の上記実施例の生成物（０.９５ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）にセリノール（０.９２５ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を２３℃で撹拌した。１４時間後、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加した。層を分取した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。次いで、黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（０.９３ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７９（ＭＨ＋）１.７２（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２０４】
実施例２
８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジ−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化２４】
2005529877.tif 000025
【０２０５】
ａ）４−クロロ−６−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化２５】
2005529877.tif 000026
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド［Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-45］（４.０ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中溶液に２,４−ジ−フルオロアニリン（２.０２ｍＬ、１９.８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｅｔ3Ｎ（３.７６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ）を添加した。反応混合物が黄色に変わり、これを６時間加熱還流し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。有機層を蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度である粗製標記化合物６.５ｇ（＞１００％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１６（ＭＨ＋）。
【０２０６】
ｂ）４−(２,４−ジフルオロフェニルアミノ)−６−(２,４−ジ−フルオロフェニル)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化２６】
2005529877.tif 000027
ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中の上記工程（ａ）の生成物（５.６７ｇ、１８ｍｍｏｌ）に無水Ｋ2ＣＯ3（７.４７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２,４−ジフルオロフェニルボロン酸（３.４１ｇ、２１.６ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）を添加した。該溶液にＡｒ流を１０分間通気することにより該反応混合物を脱ガスし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム（１.０３ｇ、０.９０ｍｍｏｌ、０.０５ｅｑ）を添加した。該反応混合物を還流下にて１２時間加熱し、２３℃に冷却し、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分取した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、黄色溶液を減圧濃縮して、次工程で直接使用することができる標記化合物７.７５ｇ（粗製収率＞１００％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
ｃ）８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化２７】
2005529877.tif 000028
上記工程（ｂ）の生成物（２.３３ｇ、５.９ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液にＡｃ2Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を還流下にて４８時間加熱し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3 水溶液で２回洗浄し次いで、Ｈ2ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１.２ｇ、三工程についての収率４８％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１８（ＭＨ＋）。
【０２０８】
ｄ）８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化２８】
2005529877.tif 000029
ＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）中の上記工程（ｃ）（２.０ｇ、４.８ｍｍｏｌ）に３−クロロ−過安息香酸（２.４８ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を２３℃で５時間撹拌し、次いで、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を添加し、層を分取し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して標記化合物（２.０２ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５０（ＭＨ＋）。
【０２０９】
ｅ）８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化２９】
2005529877.tif 000030
１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍＬ）中の上記工程（ｄ）の生成物（１.９０ｇ、４.３ｍｍｏｌ）にセリノール（１.９７ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を５０℃に加熱した。１時間後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。層を分取した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１.２２ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１（ＭＨ＋）１.６２（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２１０】
実施例３
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３０】
2005529877.tif 000031
【０２１１】
ａ）４−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化３１】
2005529877.tif 000032
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド［Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-45］（１.０ｇ、４.４８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）中溶液に２,４,６−トリフルオロアニリン（０.７３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｅｔ3Ｎ（０.９４ｍＬ、６.７２ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ）を添加した。該反応混合物が黄色に変わり、これを５０℃に８時間加熱し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液５０ｍＬで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な４−クロロ−６−(２,４,６−トリフルオロフェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド１.３ｇ（８７％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３４.０（ＭＨ＋）。
【０２１２】
ｂ）４−(２,４,６−トリフルオロ−フェニルアミノ)−６−(２,４−ジ−フルオロフェニル)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化３２】
2005529877.tif 000033
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の上記工程（ａ）の生成物（０.８９ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）に無水Ｋ2ＣＯ3（１.１１ｇ、８.０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−フルオロフェニルボロン酸（０.５６ｇ、４.０ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ）を添加した。該溶液にＡｒ流を１０分間通気することにより反応混合物を脱ガスし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム（１５４ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ、０.０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を還流下にて２０時間加熱し、２３℃に冷却し、層を分取し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分取し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、黄色溶液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物５３０ｍｇ（収率５０％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４.０（ＭＨ＋）。
【０２１３】
ｃ）８−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３３】
2005529877.tif 000034
上記工程（ｂ）の生成物（５３０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）中溶液にＡｃ2Ｏ（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を還流下にて６４時間加熱し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液、およびＨ2ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な４,８−ビス−(２−フルオロ−フェニル)−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン（５２０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１８.２（ＭＨ＋）。
【０２１４】
ｄ）８−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３４】
2005529877.tif 000035
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の上記工程（ｃ）の生成物（５２０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）に３−クロロ−過安息香酸（５５５ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ、純度７７％）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、Ｍｅ2Ｓ ０.５ｍＬを添加して該反応をクエンチした。次いで、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分取し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して４,８−ビス−(２−クロロ−フェニル)−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン（４７０ｍｇ、収率８４％）を得て標記化合物を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４９.８（ＭＨ＋）。
【０２１５】
ｅ）８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３５】
2005529877.tif 000036
１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の上記工程（ｄ）の生成物（１３５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）にセリノール（１３７ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で撹拌した。１４時間後、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。層を分取した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。次いで、黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１２０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１（ＭＨ＋）１.６５（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２１６】
実施例４
８−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３６】
2005529877.tif 000037
実施例１（ｂ）の方法において４−フルオロフェニルボロン酸を代わりに使用し、実施例１の方法を使用して標記化合物を製造して得た。ＬＣ−ＭＳ：４６１（ＭＨ＋，ｍ／ｚ）、１.６９（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２１７】
実施例５
８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３７】
2005529877.tif 000038
実施例２（ｂ）の方法において２−フルオロフェニルボロン酸を代わりに使用し、実施例２（ｅ）の方法において(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノールを代わりに使用し、実施例２の方法を使用して標記化合物を製造して得た。ＬＣ−ＭＳ：４２７（ＭＨ＋，ｍ／ｚ）、１.８２（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２１８】
実施例６
８−(４−フルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３８】
2005529877.tif 000039
実施例２（ａ）の方法において４−フルオロアニリンを代わりに使用し、実施例２（ｅ）の方法において(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノールを代わりに使用し、実施例２の方法を使用して標記化合物を製造して得た。ＬＣ−ＭＳ：４２７（ＭＨ＋，ｍ／ｚ）、１.８７（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２１９】
実施例７
８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化３９】
2005529877.tif 000040
実施例２（ａ）の方法において２,４−ジフルオロアニリンを代わりに使用し、実施例２（ｂ）の方法において２,４−ジフルオロフェニルボロン酸を代わりに使用し、実施例２（ｅ）の方法において(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノールを代わりに使用し、実施例２の方法を使用して標記化合物を製造して得た。ＬＣ−ＭＳ：４４５（ＭＨ＋，ｍ／ｚ）、１.９５（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２２０】
実施例８
８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化４０】
2005529877.tif 000041
【０２２１】
ａ）２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸
【化４１】
2005529877.tif 000042
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｇ １.０５ｇに触媒量のＩ2を添加し、次いで、２−クロロ−４−フルオロ−ヨードベンゼン（全体で１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の１ｍＬ部分を添加した。該混合物を撹拌し、ゆっくりと加温し、発熱反応を開始させた。残りの２−クロロ−４−フルオロ−ヨードベンゼンを、発熱を維持するような速度で添加し、次いで、該反応を２.５時間加熱してＴＨＦ還流させ、次いで、２３℃に冷却した。得られた混合物をホウ酸トリメチル（４.５３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中−７０℃溶液に急速に撹拌しながら添加した。該反応を＜０℃で２０分間撹拌し、次いで、２３℃で１６時間撹拌し、次いで、２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、２時間撹拌し、ＴＨＦを減圧除去した。得られた水溶液をＥｔ2Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して赤色固体を得た。ヘキサンと一緒にトリチュレートし、乾燥させて、黄褐色固体として標記化合物を得た（１.８９ｇ、２８％）。1Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤ δ ７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２２】
ｂ）８−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化４２】
2005529877.tif 000043
実施例２（ｂ）の方法において上記工程の生成物を代わりに使用し、実施例２の方法を使用して標記化合物を製造して得た。ＬＣ−ＭＳ：４７７（ＭＨ＋，ｍ／ｚ）、１.７５（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２２３】
実施例９
８−(２,３−ジフルオロフェニル)−４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化４３】
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実施例２（ａ）の方法において２,３−ジフルオロアニリンを代わりに使用し、実施例２の方法を使用して標記化合物を製造して得た。ＬＣ−ＭＳ：４６１（ＭＨ＋，ｍ／ｚ）、１.６７（Ｒｔ，ｍｉｎ）。
【０２２４】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに詳述せずとも、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的所有権または特権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１】ｐ３８キナーゼカスケードを示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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