(57)【要約】閉経後の又は卵巣摘出した女性における異常代謝性骨障害を予防及び治療する方法であって、前記治療有効量のエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて投与することを含んでなる方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨吸収と骨形成との間の崩れたバランスを正常化する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に治療有効量のエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンを投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
異常代謝性骨障害を予防及び治療する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に治療有効量のエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンを投与することを含んでなる方法。
【請求項３】
骨吸収と骨形成との間の崩れたバランスを正常化する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと更なる治療剤とを、同時に、離して又は逐次的に、治療的に有用な効果を達成するための量及び接近した時間で投与することを含んでなる方法。
【請求項４】
異常代謝性骨障害を予防及び治療する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと更なる治療剤とを、同時に、離して又は逐次的に、治療的に有用な効果を達成するための量及び接近した時間で投与することを含んでなる方法。
【請求項５】
請求項２又は４の方法であって、該異常代謝性骨障害が、骨粗鬆症、補綴周囲骨損失又は骨溶解、及び骨溶解性骨転移から選択される方法。
【請求項６】
請求項２又は４の方法であって、該異常代謝性骨障害が骨粗鬆症である方法。
【請求項７】
請求項２又は４の方法であって、エクセメスタンが毎日約２.５〜約６００ｍｇの量で経口投与される方法。
【請求項８】
請求項２又は４の方法であって、エクセメスタンが毎日約１０〜約５０ｍｇの量で経口投与される方法。
【請求項９】
請求項２又は４の方法であって、エクセメスタンが毎日約１０〜約２５ｍｇの量で経口投与される方法。
【請求項１０】
請求項２又は４の方法であって、エクセメスタンが約５０〜約５００ｍｇの量で非経口投与される方法。
【請求項１１】
請求項２又は４の方法であって、１７−ハイドロ−エクセメスタンが毎日約０.２５〜約１００ｍｇの量で経口投与される方法。
【請求項１２】
請求項２又は４の方法であって、１７−ハイドロ−エクセメスタンが毎日約０.５〜約５０ｍｇの量で経口投与される方法。
【請求項１３】
請求項２又は４の方法であって、１７−ハイドロ−エクセメスタンが毎日約１〜約５ｍｇの量で経口投与される方法。
【請求項１４】
請求項２又は４の方法であって、１７−ハイドロ−エクセメスタンが約５〜約５０ｍｇの量で非経口投与される方法。
【請求項１５】
請求項４の方法であって、該追加の治療剤が、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、αｖβ３阻害物質又はアンタゴニスト、ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、フッ化ナトリウム、ＣＯＸ−２阻害物質及びビスホスホネート化合物、又はそれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法であって、該ＳＥＲＭが、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、ヨードキシフェン、プロパン酸、２,２−ジメチル−４−［（２Ｓ）−７−（２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニルエステル（ＥＭ８００）、フルベストラント及びドュロロキシフェンからなる群から選択される方法。
【請求項１７】
請求項１５の方法であって、該αｖβ３インテグリン阻害物質又はアンタゴニストが、Vitaxin 抗体（Ixsys）；シレンジチド、即ち、（シクロ［ＲＧＤｆ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−］（Merck）；GlaxoSmithKline 化合物ＳＢ−２７３００５；Aventis 化合物ＨＭＲ１３９２；Merck 化合物Ｌ８０６９７７；
（１０Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロペンテン−１０−酢酸；
（２Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（２Ｓ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（ｂＲ）−ｂ−［［［（３Ｒ）−２−オキソ−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］1−1−ピロリジニル］アセチル］アミノ］−ｄ−（１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン酸；及び
（３Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−［（１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−グリシル−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ｂ−アラニン（化合物ＳＤ７７８４）；又は
それらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項１８】
請求項１５の方法であって、ビタミンＤが、エルゴカルシフェロール又はコレカルシフェロールであり、そしてビタミンＤ誘導体が、１,２５−ジヒドロカルシフェロール（カルシトロール）又は Roche Bioscience 化合物Ｒｏ−２６−９２２８である方法。
【請求項１９】
請求項１５の方法であって、該ビスホスホネート化合物が、アレンドロン酸、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロン酸、クロドロネート、Leo Pharmaceutical Products 化合物ＥＢ−１０５３、エチドロン酸、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾーレンドロネート；又は薬学的に許容できるそれらの塩；及びそれらの混合物から選択される方法。
【請求項２０】
請求項１５の方法であって、該ＣＯＸ−２阻害物質が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、及びバルデコキシブから選択される方法。
【請求項２１】
閉経後の又は卵巣摘出した女性における骨吸収と骨形成との間の崩れたバランスをモジュレートするための医薬品の製造におけるエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンの使用。
【請求項２２】
閉経後の又は卵巣摘出した女性における異常代謝性骨障害を予防及び治療するための医薬品の製造におけるエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンの使用。
【請求項２３】
閉経後の又は卵巣摘出した女性における異常代謝性骨障害を予防及び治療するための医薬品の製造におけるエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンの使用であって、該女性が、更なる治療剤での、同時の、離しての又は逐次的な治療を受けている使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自然の又は誘発された閉経後の女性における、骨吸収と骨形成との間の崩れたバランスをモジュレートする方法に関する。この方法は、それを必要とするそのような女性に、治療有効量のエクセメスタン（exemestane）又は１７−ハイドロ−エクセメスタンを単独で又は更なる生物活性化合物と組み合わせて投与することを含んでなる。本発明は、これら方法を行うのに有用な医薬組成物及びキットも提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの骨は、定常的に改編を受けている。骨吸収と骨形成との間の微妙なバランスは、局所的及び全身的因子により、及び、その骨環境における、破骨細胞及び骨芽細胞、並びに後者の特殊化された骨核糸細胞や骨細胞のような形態を含む種々の細胞に作用する物理力により調節されている。しかしながら、骨粗鬆症、補綴周囲骨損失又は骨溶解、悪性の高カルシウム血症、及び骨溶解性骨転移を含むがこれらに限定されないヒト及び他の哺乳動物における幾つかの代謝性骨障害においては、この骨吸収と骨形成との間の微妙なバランスが崩れており、持続的で病的な骨吸収又は形成が起こっている。
【０００３】
骨粗鬆症は、低い骨量と骨組織の微小建築的荒廃とそれに続く骨脆弱性と骨折し易さの増加が伴うことによって特徴付けられる全身的骨格疾患である。閉経後骨粗鬆症は、全世界で数百万の女性を害する慢性疾患であるので、それは社会に膨大な経済的及び社会的衝撃を与える。閉経後の背骨における骨損失が毎年２％の割合で起こっている。
【０００４】
骨転移は、原発腫瘍の骨への拡散から生じ、そこでは、癌細胞が、骨芽細胞及び／又は破骨細胞活性の局所調節を介する正常な骨改編過程を妨害する。これは、その後に、それぞれ骨硬化症や骨溶解性骨転移の場合のように、骨形成が骨吸収を上回る急性病巣過剰又はその逆をもたらし得る。乳癌は、工業国の女性人口に最も頻度の高い非皮膚癌であって、年に約５００,０００の新たな症例があり、乳癌で死ぬ患者の９０％が骨転移を有している。この厳しい予後は治療を余儀なくされるので、殆どの場合、原発腫瘍の特定のときに既に予防的対策が講じられている。骨形成又は骨吸収の減少は、骨粗鬆症及び骨溶解性骨転移を含む幾つかの代謝性骨疾患を予防及び治療する適切な方法であると考えられる。カルシトニン及びビスホスホネートのような物質は骨吸収を抑制することができるので、骨粗鬆症及び／又は骨溶解性骨転移の予防と治療に使われてきた。更には、ホルモン置換療法におけるステロイドホルモン（特にエストロゲン）の使用は、閉経後骨粗鬆症のための確立された予防法である。しかしながら、これら治療剤は、対象の制限又は一定でない効力のために、幾つかの場合に満足のゆく効果を達成できず、そして、特に、骨粗鬆症リスクグループにおける予防医薬品については、応諾率が低い。更には、骨転移についての治癒的治療例がまだないので、現在使用されている骨転移患者のための全ての方策は、一時緩和タイプの治療剤である。従って、閉経後の又は卵巣摘出した女性における悪化した骨吸収を予防及び治療するための新たな予防的／治療的方法の必要性が存在している。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の発明者らは、エクセメスタン及び１７−ハイドロ−エクセメスタンが、自然の又は誘発された閉経後の女性における骨吸収と骨形成との間の損なわれたバランスをモジュレートできる、従って正常化できることを見出した。このようにして、特に、骨吸収と骨脆弱化の進行の低減が提供されるので、そのような患者の状態が改善され得る。
【０００６】
この発見は、エクセメスタン及び１７−ハイドロ−エクセメスタンがアロマターゼ阻害物質であり、そして、当該技術分野では非ステロイド系及びステロイド系の両方のアロマターゼ阻害物質が骨吸収の増加をもたらすことが知られているので驚きである。例えば、Fertility and Sterility, 1998, 69/4 (709-713); Calcified Tissue International, 1996, 59/3 (179-183); J. Am. Geriatr. Soc., 46, No. 9, S79, 1998; Journal of Bone and Mineral Research, January 2001, vol. 16, no. 1, p.89-96; 及び Osteoporosis, 2000, 11: 637-659 を参照のこと。
【０００７】
従って、本発明の第１の目的は、骨吸収と骨形成との間の崩れたバランスを正常化する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に治療有効量のエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンを投与することによる方法を提供することである。
【０００８】
更なる目的は、異常代謝性骨障害を予防及び治療する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に治療有効量のエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンを投与することによる方法を提供することである。
【０００９】
本明細書で使用される“異常代謝性骨障害”という用語は、特に、骨吸収と骨形成との間の損なわれたバランスが、骨形成を越えるある度合いの骨吸収を局所的に又は全体としての骨格で起こし、かくして骨損失及び骨脆弱化をもたらす疾患状態を意味する。そのような代謝性骨障害の例には、骨粗鬆症、補綴周囲骨損失又は骨溶解、及び骨溶解性骨転移が含まれるがこれらに限定されない。好ましい例は、骨粗鬆症である。
【００１０】
本発明は、これら化合物を上記の疾患を治療するのに適する医薬組成物に使用する方法も提供する。
加えて、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンは、他の治療剤での療法に組み合わせて使用されて、骨量への有益な効果を提供することもできる。
【００１１】
従って、本発明は、骨吸収と骨形成との間の崩れたバランスを正常化する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと更なる治療剤とを、同時に、離して又は逐次的に、治療的に有用な効果を達成するための量及び接近した時間で投与することによる方法も提供する。
【００１２】
本発明の更なる目的は、異常代謝性骨障害を予防及び治療する方法であって、そのような治療の必要がある閉経後の又は卵巣摘出した女性において、前記女性に、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと更なる治療剤とを、同時に、離して又は逐次的に、治療的に有用な効果を達成するための量及び接近した時間で投与することによる方法を提供する。
【００１３】
“卵巣摘出した”女性という用語は、外科的卵巣摘出を受けた患者、及び、例えば、ＧｎＲＨアゴニスト、例えば、トリプトレリン、ロイプロレリン又はゴセレリンによって誘発された“医療的”卵巣摘出を受けた患者の両方を包含することを意味する。
【００１４】
本発明による“治療有効量”という用語は、エクセメスタン、１７−ハイドロ−エクセメスタン、及び場合により“更なる治療剤”の量であって“治療的に有用な効果”を発揮できる量を意味する。即ち、骨吸収と骨形成との間の損なわれたバランスを正常化できる量である。従って、本明細書で使用される“正常化する”という用語は、特に、骨吸収を遅くするか止めるか又は阻害して骨形成を回復する方法を意味する。
【００１５】
“治療的に有用な効果を達成するための接近した時間”という用語は、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと“更なる治療剤”とが組み合わされた、“治療的に有用な効果”を発揮できる投与スケジュールを意味する。好ましくは、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと“更なる治療剤”とは、同日中に投与され、いずれの順序でもよい。
【００１６】
本発明は、閉経後の又は卵巣摘出した女性における骨吸収と骨形成との間の崩れたバランスを正常化するための医薬品の製造におけるエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンの使用も提供する。
【００１７】
本発明の更なる目的は、閉経後の又は卵巣摘出した女性における異常代謝性骨障害を予防及び治療するための医薬品の製造におけるエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンの使用を提供することである。
【００１８】
本発明は、閉経後の又は卵巣摘出した女性における異常代謝性骨障害を予防及び治療するための医薬品の製造におけるエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンの使用であって、該女性が、別の治療剤での、同時の、離しての又は逐次的な治療を受けている使用も提供する。
【００１９】
本発明による組み合わせ製剤は、構成成分が相並んで配置されているので、一人の女性に及び同じ女性に、同時に、離して又は逐次的に投与されることができる組み合わせパック又は組成物も包含することができる。従って、エクセメスタン、１７−ハイドロ−エクセメスタン及び追加の治療剤は、単一の容器内にでも別の容器内にでも存在できる。
【００２０】
本発明の発明者らは、治療有効量のエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと治療有効量の更なる治療剤との組合せ投与による上記障害の予防又は制御は、治療有効量の単独のエクセメスタン若しくは１７−ハイドロ−エクセメスタン又は単独の“追加”治療剤のいずれかの単独投与によって得られるよりも大きな治療効果をもたらすことも見出した。即ち、そのような組合せ療法は、相乗的治療効果か又は追加効果を越えた治療効果を提供する。
【００２１】
最も重要なことは、彼らが、そのような新たに得られる治療効果が、毒性作用によって平行化されない、別の言い方をすれば、治療有効量のエクセメスタン、１７−ハイドロ−エクセメスタン又は“追加”治療剤のいずれかの単独投与によっても生じない、ことを見出したことである。
【００２２】
物質としてのエクセメスタンは、例えば、米国特許第４,８０８,６１６号から知られている化合物である６−メチレンアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオンである。物質としての１７−ハイドロ−エクセメスタンは、エクセメスタンの活性な代謝産物であって、ＥＰ３０７１３５から知られている化合物である６−メチレンアンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−オール−３−オンである。６−メチレンアンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−オール−３−オンは、望ましければ、ＥＰ３０７１３５に記載のように、薬学的に許容できる塩基で、特にナトリウム又はカリウム塩として塩にされてもよい。しかしながら、便宜のために、本明細書で使用される“１７−ハイドロ−エクセメスタン”という用語は、フリーアルコールとして及び薬学的に許容できるその塩としての両方のそのような化合物のことを言う。
【００２３】
エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンでの上記の骨障害の組合せ療法のための“追加”治療剤は、例えば、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、αｖβ３阻害物質又はアンタゴニスト、ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、フッ化ナトリウム、ＣＯＸ−２阻害物質及びビスホスホネート化合物、又はそれらの組合せからなる群から選択される治療剤である。
【００２４】
エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと組み合わせて投与されることができる本発明による治療剤混合物は、１又はそれを越える、好ましくは２〜４の、特に２〜３の上に規定した治療剤を含んでなることができる。
【００２５】
ビタミンＤは、例えば、エルゴカルシフェロール又はコレカルシフェロールである。ビタミンＤ誘導体は、例えば、１,２５−ジヒドロカルシフェロール（カルシトロール）又は Roche Bioscience 化合物Ｒｏ−２６−９２２８である。
【００２６】
選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）は、例えば、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、ヨードキシフェン、フルベストラント、ドュロロキシフェン、及び、Universite Laval 化合物ＥＭ−８００、即ち、プロパン酸、２,２−ジメチル−４−［（２Ｓ）−７−（２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニルエステルである。
【００２７】
αｖβ３インテグリン阻害物質又はアンタゴニストは、例えば、Vitaxin 抗体（Ixsys）；シレンジチド、即ち、（シクロ［ＲＧＤｆ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−］（Merck）；GlaxoSmithKline 化合物ＳＢ−２７３００５；Aventis 化合物ＨＭＲ１３９２；Merck 化合物Ｌ８０６９７７；
（１０Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロペンテン−１０−酢酸；
（２Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（２Ｓ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（ｂＲ）−ｂ−［［［（３Ｒ）−２−オキソ−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］1−1−ピロリジニル］アセチル］アミノ］−ｄ−（１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン酸；及び
（３Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−［（１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−グリシル−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ｂ−アラニン（化合物ＳＤ７７８４）；又は
それらの混合物である。
【００２８】
ビスホスホネート化合物は、例えば、アレンドロン酸、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロン酸、クロドロネート、Leo Pharmaceutical Products 化合物ＥＢ−１０５３、エチドロン酸、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾーレンドロネート又は薬学的に許容できるそれらの塩及びそれらの混合物である。好ましくは、それは、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート及びパミドロネート又は薬学的に許容できるそれらの塩から、特に、アレンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、及びパミドロネート又は薬学的に許容できるそれらの塩及びそれらの混合物から選択される。
これら化合物は、例えば、ＷＯ０１／１５７０３から知られている。
【００２９】
ＣＯＸ−２阻害物質は、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、及びバルデコキシブ、特にセレコキシブである。
薬理学
異常代謝性骨障害の予防及び治療における、本発明によるエクセメスタン及び１７−ハイドロ−エクセメスタンの治療効果は、例えば、次の生物活性試験データによって示される。
【００３０】
卵巣摘出されたラットにおける骨へのエクセメスタンの効果
この研究の目的は、サイクリング及び卵巣摘出された（ＯＶＸ）ラットにおける骨へのエクセメスタンの効果を評価することであった。
【００３１】
方法：
１０月齢 Sprague-Dawley 雌ラットが各々１４〜１６匹からなる次の実験グループに分けられた：無傷コントロール、ＯＶＸコントロール、ＯＶＸ＋エクセメスタン（用量１００ｍｇ／ｋｇでの毎週の筋肉内注射による）。１６週間の治療後、全てのラットは、安楽死させられた。血液サンプルが一晩絶食したラットから採取された。大腿骨と全腰部背骨が死体解剖で取り出されて、二元エネルギーＸ線吸収計により走査された。各々の左側大腿骨及び左腰部背骨の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）が測定された。骨吸収生体マーカーであるピリジノリン（Ｐｙｄ）が、Metra Biosystem, Inc., USA から入手されたＰｙｄ交差結合キットを使用して、競合的酵素イムノアッセイによって測定された。
【００３２】
結果：
１）１６週間の治療後、腰部背骨のＢＭＤは、ＯＶＸコントロールラットでは、無傷コントロールよりも１１％低かった（Ｐ＜０.０００１）。エクセメスタンを与えられたＯＶＸラットは、無傷ラットで観察されたＢＭＤ値の９９％を有し、このＢＭＤ値は、ＯＶＸコントロールラットのものよりも有意に高いものであった（Ｐ＜０.０００１）。類似の効果が大腿骨ＢＭＤで観察された。
【００３３】
２）血清Ｐｙｄ排出が、ＯＶＸコントロールでは、無傷コントロールよりも４１％高かった（Ｐ＜０.０００１）ので、ＯＶＸラットにおける過剰な骨吸収が示唆された。エクセメスタンを与えられたＯＶＸラットでは、ＰｙｄのＯＶＸ誘発増加が２９％だけ減少した（Ｐ＜０.０００１）ので、骨吸収の阻止が示唆された。
【００３４】
結論：
本データは、骨損失を予防するエクセメスタンの強い効果を示している。従って、エクセメスタン及び１７−ハイドロ−エクセメスタンは、閉経後の又は卵巣摘出した女性、特にアジュバント癌治療又は化学予防療法を受けている女性における異常代謝性骨障害を予防及び治療するのに有用であることが期待される。
【００３５】
方法及び投与
本発明による治療／予防法で患者の治療を行うに際し、エクセメスタン、１７−ハイドロ−エクセメスタン及び場合により組み合わされる他の治療剤は、それら化合物を治療有効量で生物学的に利用可能にする、経口、非経口及び直腸経路を含むあらゆる形態又は様式で投与されることができる。
【００３６】
本明細書で使用される“投与される”又は“投与する”という用語は、患者に薬剤を投与するやり方であって、非経口、経口及び直腸投与を含む医学的に許容できるあらゆるやり方を意味する。
【００３７】
“非経口”により、静脈内、皮下、鼻内、経肺、皮内又は筋肉内投与が意味される。
経口投与には、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、散剤、シロップ剤等のような適する経口形態にある、エクセメスタン、１７−ハイドロ−エクセメスタン又は場合により加えられる組合せ製剤の構成成分が含まれる。本発明の組合せ製剤の投与の現実に好ましい方法及び順序は、利用されるエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンの特定の医薬配合、利用される追加の治療剤の特定の医薬配合、予防又は治療される特定の代謝性骨障害、及び治療される特定の患者に従って変動し得る。
【００３８】
本発明による予防又は治療の組合せ方法では、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンそれぞれが、同時に、又は更なる治療剤と同伴して投与されても、いずれの順序で逐次的に投与されてもよい。好ましくは、それら化合物は、同伴して同日中に投与され、いずれの順序でもよい。
【００３９】
用量
エクセメスタン、１７−ハイドロ−エクセメスタン及び場合により組み合わされる追加治療剤の、治療的に有用な効果を達成するための投与用量は、患者の年齢、状態及び疾患の程度で変動し得るが、当業者によって決定されることができる。
【００４０】
従って、用量処方は、あらゆる療法について慣用的であるやり方で、患者の状態、反応及び付随治療の委細に合わせられなければならないので、状態の変化に応じて及び／又は他の臨床的状態の見地から調節される必要がある。
【００４１】
本発明により提供される方法に従えば、エクセメスタンは、例えば、毎日約２.５〜約６００ｍｇ、特に約１０〜約５０ｍｇ、より好ましくは毎日約１０〜約２５ｍｇで変動する用量範囲で経口投与され、又は１回の注射毎に約５０〜約５００ｍｇの用量範囲で非経口投与されることができる。
【００４２】
１７−ハイドロ−エクセメスタンは、例えば、約０.２５〜約１００ｍｇ、特に毎日約０.５〜約５０ｍｇ、より好ましくは毎日約１〜約５ｍｇで変動する用量範囲で経口投与され、又は１回の注射毎に約５〜約５０ｍｇの用量範囲で非経口投与されることができる。
【００４３】
本発明に従ってエクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンそれぞれと組み合わせて使用される更なる治療剤の治療有効量は、一般に、そのような化合物について治療に普通使用される量である。より具体的には、その治療剤の治療有効量は、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンと組み合わせて投与されたときに、本明細書で規定した異常代謝性骨障害を予防又は治療するのに効果的である化合物の量を意味する。そのような量は、当業者の能力の範囲内に属する。
【００４４】
ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体に関しては、例えば、１,２５−ジヒドロカルシフェロール（カルシトロール）は、約０.２０〜約０.３０ｍｃｇ／日又は他の日数、特に０.２５〜０.５ｍｃｇ／日の量で投与されることができる。
【００４５】
フッ化ナトリウムに関しては、例えば、約０.５〜約２.５ｍｇ／日の量で投与されることができる。
αｖβ３インテグリン阻害物質又はアンタゴニストに関しては、例えば、化合物ＳＤ７７８４の有効量は、好ましくはｏｓ毎に約１０〜約３００ｍｇ／ｋｇ、特に約２０〜約２００ｍｇ／ｋｇである。
【００４６】
選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）は、一般的プラクティスに従う用量、例えば、１日当たり約０.１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与されることができる。
【００４７】
有効量のタモキシフェンは、約１０〜約４０ｍｇ／日の範囲であることができる。有効量のフルベストラントは、筋肉内で約５０〜約３００ｍｇ／日、特に筋肉内で約１００〜約２５０ｍｇ／日の範囲であることができる。有効量のラロキシフェンは、約５〜約３５０ｍｇ／日の範囲、特に約６０ｍｇ／日であることができる。
【００４８】
ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロネートは、投与間隔に依存して、約３〜約２５０ｍｇ、特に約５〜約２０ｍｇ／日の範囲の用量で投与されることができる。
有効量のＣＯＸ−２阻害物質は、約０.１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.５〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約２００ｍｇの範囲であることができる。特にセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブに関しては、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日当たりの用量が適切であり得る。１日当たりの用量は、１日当たり１〜４回で投与されてもよい。より特定的には、セレコキシブに関して、１日に１回又は２回で約５０〜約５００ｍｇ、特に約２００ｍｇの用量が適切であり得る。ロフェコキシブに関して、用量は、普通は約１２.５〜５０ｍｇ／日の範囲である。投与経路は、好ましくは、全身、例えば、経口又は非経口、特に静脈内又は筋肉内である。
【００４９】
本発明によるエクセメスタン及び／又は他の治療剤を含有する医薬組成物は、当業者に周知の技術に従って調製されることができる。例えば、エクセメスタン又は１７−ハイドロ−エクセメスタンを含有する医薬組成物は、それぞれ、米国特許第４,８０８,６１６号又はＥＰ３０７１３５に従って製造されることができる。
【国際調査報告】
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