(57)【要約】  液体原料混合物を、特定のジアステレオアイソマーを配位結合し得るルイス酸化合物と接触させ、得られる混合物を、液体原料混合物に存在していたジアステレオアイソマー成分のモル比と異なるジアステレオアイソマー成分のモル比を有する反応生成物が、その液体混合物から分離されるような条件に付すことからなり、この方法を液体原料混合物のジアステレオアイソマー成分の全量を配位結合するのに十分でない量のルイス酸化合物を使用して行うことからなる、少なくとも２つの不斉炭素原子を含む特定のジアステレオアイソマーの液体原料混合物の成分の相対比を変更する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程：
（ｉ）下記液体原料混合物を、その原料混合物の少なくとも１つの成分を配位結合し得るルイス酸化合物と、原料混合物のジアステレオアイソマー成分の全量を配位結合するのに十分でない量を使用して、接触させ、
（ii）得られる混合物を、液体原料混合物に存在していたジアステレオアイソマー成分のモル比と異なるジアステレオアイソマー成分のモル比を有する反応生成物が、その液体混合物から分離されるような条件に付す
ことからなる式（Ｉ）：
【化１】
2005513150.tif 000005
［式中、ジアステレオアイソマーは少なくとも２つの不斉炭素原子を有し、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は互いに同一または異なり、Ｈまたは、任意にヘテロ原子を含有するＣ1〜Ｃ20炭化水素基であり、Ｇは−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−Ｃ＝ＯＲ’、−ＮＲ2’または−ＰＲ2’（Ｒ’はＲ1〜Ｒ4と同一意味を有する）である］
のジアステレオアイソマーの液体原料混合物の成分の相対比を変更する方法。
【請求項２】
ルイス酸化合物が、式ＭＸ2［式中、Ｍは元素の周期律表１〜１６族（新表示）に属する金属または遷移金属であり、Ｚは元素Ｍの原子価を示し、Ｘはハロゲンである］を有する請求項１による方法。
【請求項３】
ＭがＭｇ、Ｃａ、Ｚｒ、Ｆｅ、ＮｉまたはＴｉであり、Ｘが塩素である請求項２による方法。
【請求項４】
ルイス酸が、ＴｉＣｌ4、ＺｒＣｌ4、ＭｇＣｌ2、ＮｉＣｌ2またはＦｅＣｌ3である請求項３による方法。
【請求項５】
式（Ｉ）のジアステレオアイソマーが、Ｇ基を結合した不斉炭素原子を有する請求項１による方法。
【請求項６】
Ｇが−ＣＯＯＲ’または−ＯＲ’基であり、ｎが０または１であり、Ｒ1が水素、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｒ3が水素、Ｒ4が水素またはメチル基、Ｒ’がＣ1〜Ｃ4アルキル基である請求項５による方法。
【請求項７】
Ｇが−ＣＯＯＲ’基であり、ｎが０であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチル、i-プロピル、sec-ブチル、t-ブチルとシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ’がメチル、エチルとi-ブチルからなる群から選択される請求項６による方法。
【請求項８】
式（Ｉ）のジアステレオアイソマーの液体原料混合物が、ラセミとメソ配位のジアステレオアイソマーからなる請求項１による方法。
【請求項９】
液体原料混合物が、ジエチル-2,3-ジ-i-プロピルスクシネート、ジ-i-ブチル-2,3-ジ-i-プロピルスクシネート、ジエチル-2,3-ジ-シクロヘキシルスクシネート、ジエチル-2,3-ジ-t-ブチルスクシネート、ジエチル-2,3-ジ-sec-ブチルスクシネート、ジメチル-2,4-ジメチルグルタレートと2,3-ジ-i-プロピル-1,4-ジメトキシブタンから選択された化合物のジアステレオアイソマー混合物からなる請求項８による方法。
【請求項１０】
ルイス酸の添加の間または後に、系が、反応生成物が液体原料混合物から分離されるようになる条件に付されることを特徴とする請求項１による方法。
【請求項１１】
反応生成物が分離されるようになる条件が、ルイス酸添加が行われる条件と同じである請求項１０による方法。
【請求項１２】
ルイス酸化合物が、液体原料混合物のジアステレオアイソマー成分についての唯一の実質的に全ての量を配位結合するのに十分な量で原料混合物に添加できる請求項１による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ジアステレオアイソマーの混合物について成分の相対比を変更する方法に関する。特に、この発明は、ジアステレオアイソマーの原料混合物の少なくとも１つのジアステレオアイソマー成分の含量を増加する方法に関する。
【０００２】
ジアステレオアイソマーの分離は、しばしば科学分野で直面する問題である。ジアステレオアイソマーの性質の差異のため、ジアステレオアイソマー混合物から少なくとも１つのジアステレオアイソマーをできるだけ純粋に分離することを試みる必要が多々ある。当該分野で普通に使用される方法は、物理的タイプで、ジアステレオアイソマーについて沸点、溶融点、溶解性などのような性質の差異に基づいている。
【０００３】
E. L. Eliel“Stereochemistry of carbon compounds”（McGraw−Hill, 1962年, p.49-85）は、混合物の分離の多くの異なる物理的方法の中で、分別蒸留、クロマトグラフィーと分別結晶化がジアステレオアイソマーに関して最も有用であると報告している。
F. G. Bordwell“Organic Chemistry”（The Macmillan Company, 1963年, p.616-618）で言われるように分別結晶化を使用するのが通例であるが、多数の結晶化工程が要求される。その上、G. W. Wheland“Advanced organic chemistry”（John Wiley ＆ Sons, 3版, 1960年, p.306-319）で説明されたように、ある種の複雑さが上記方法を適用不能にする問題があり得る。事実、ジアステレオアイソマーの混合物は、非結晶性のシロップまたは油であり、または分離不能の固体溶液または化合物であり得る。
また、ジアステレオアイソマー溶解性は、所望の分離が困難であるような類似を全ての溶媒に有している。
【０００４】
最後に、溶解し難いジアステレオアイソマーが、満足すべき純な状態で溶液から沈殿できるとしても、母液から回収されたより溶解性のものは、常に他のジアステレオアイソマーで汚れている。結果的に、この方法は、混合物の単一ジアステレオアイソマーを純な状態で分離できるのは稀である。クロマトグラフィー、特にカラムクロマトグラフィーを、ジアステレオアイソマーの分離に使用したとき（I. S. Krull“Advances in Chromatography”, 16巻、Marcel Dekker, 1978年, p.175-183）、いくつかの場合に、メソ立体異性体からラセミ体を約８０％以下の収率で分離することができる（Y. Matsumura, M. Mishimura, H. Hiu, M. Watanabe, N. Kise, J. Org. Chem., 1996年, 61巻, p.2809-2812）。
【０００５】
また、クロマトグラフィーが、大量のジアステレオアイソマーの分離への選択方法に急速になりつつあるが、最良の分離条件、最良の充填材、溶媒条件、流速、カラムサイズ、温度と他の因子を解決する必要がある。これらの全ては、多量の時間、装置、溶媒などを要求する。上記の方法は、全て、分離すべきジアステレオアイソマー成分の分子の固有の性質（沸点、融点、溶解性など）に基づいており、原料混合物のジアステレオアイソマー成分の性質が異なるほどより有効である。
その上、前に述べた物理的方法で得られる分離は、純度と収率に関してあまり有効ではなく、期待した結果に達するのに適切な数の工程を要する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
出願人は、これに、当該技術で知られた物理的分離方法で達し得ない手順の効率と容易性の優れたバランスを示す新しい方法を見出した。
【０００７】
この発明の目的は、次の工程：
（ｉ）下記液体原料混合物を、その原料混合物の少なくとも１つの成分を配位結合し得るルイス酸化合物と、原料混合物のジアステレオアイソマー成分の全量を配位結合するのに十分でない量を使用して、接触させ、
（ii）得られる混合物を、液体原料混合物に存在していたジアステレオアイソマー成分のモル比と異なるジアステレオアイソマー成分のモル比を有する反応生成物が、その液体混合物から分離されるような条件に付す
ことからなる式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2005513150.tif 000002
【０００９】
［式中、ジアステレオアイソマーは少なくとも２つの不斉炭素原子を有し、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は互いに同一または異なり、Ｈまたは、任意にヘテロ原子を含有するＣ1〜Ｃ20炭化水素基であり、Ｇは−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−Ｃ＝ＯＲ’、−ＮＲ2’または−ＰＲ2’（Ｒ’はＲ1〜Ｒ4と同一意味を有する）である］
のジアステレオアイソマーの液体原料混合物の成分の相対比を変更する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
何れの理論と結び付けられることを望まないが、この発明の有効性を説明できる１つは、式（Ｉ）のジアステレオアイソマーがルイス酸化合物を配位結合する異なる性能に見出し得る。特に、この発明を行うのに適するのは、式ＭＸ2［式中、Ｍは元素の周期律表１〜１６族（新表示）に属する金属または遷移金属であり、Ｚは元素Ｍの原子価を示し、Ｘはハロゲンである］のルイス酸化合物である。
【００１１】
金属と遷移金属中、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｒ、Ｆｅ、ＮｉとＴｉが好ましいものである。ＭｇとＴｉが特に好ましい。Ｘは塩素が好ましい。
この発明の方法に有用な特定のルイス酸化合物は、ＴｉＣｌ4、ＺｒＣｌ4、ＭｇＣｌ2、ＮｉＣｌ2とＦｅＣｌ3である。
この発明の特別な具体例で、ルイス酸は液状で使用される。これは、既に室温で液体であるルイス酸を使用するか、あるいはルイス酸を、液体炭化水素、ハロゲン化炭化水素のような適当な非配位溶媒に溶解するかの何れかでなし得る。
【００１２】
この発明の特別の具体例で、式（Ｉ）のジアステレオアイソマーは、上記したＧ基を結合した不斉炭素を有する。特に、式（Ｉ）のジアステレオアイソマーは、Ｇが−ＣＯＯＲ’または−ＯＲ’基であり、ｎが０または１であるものから適切に選択できる。同じ具体例で、Ｒ1は水素原子が好ましく、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはシクロアルキル基が好ましく、Ｒ3は水素が好ましく、Ｒ4は水素またはメチル基が好ましく、Ｒ’はＣ1〜Ｃ4アルキル基が好ましい。Ｇが−ＣＯＯＲ’基であり、かつｎが０であるとき、Ｒ1は水素が好ましく、Ｒ2はメチル、i-プロピル、sec-ブチル、t-ブチルとシクロヘキシルからなる群から選択されるのが好ましく、Ｒ’はメチル、エチルとi-ブチルからなる群から選択されるのが好ましい。
【００１３】
この発明の他の特定の具体例で、分離すべき混合物は、式（Ｉ）に記述した化合物で、そのラセミとメソ配位で、変動するモル比のものである。
次の化合物のジアステレオアイソマー混合物：ジエチル-2,3-ジ-i-プロピルスクシネート、ジ-i-ブチル-2,3-ジ-i-プロピルスクシネート、ジエチル-2,3-ジ-シクロヘキシルスクシネート、ジエチル-2,3-ジ-t-ブチルスクシネート、ジエチル-2,3-ジ-sec-ブチルスクシネート、ジメチル-2,4-ジメチルグルタレートと2,3-ジ-i-プロピル-1,4-ジメトキシブタンが特に好ましい。
【００１４】
この発明によれば、式（Ｉ）のジアステレオアイソマー化合物は、液体原料混合物中に存在している。これは、例えば、式（Ｉ）の化合物と適当な不活性溶媒と接触させて得ることができる。適当な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはそれらの混合物のような脂肪族炭化水素、またはベンゼン、トルエン、キシレンまたはそれらの混合物のような芳香族炭化水素であり得る。また、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物のようなハロゲン化炭化水素溶媒が使用できる。
【００１５】
既に説明したように、この方法は、上記のジアステレオアイソマーの液体混合物にルイス酸化合物を添加して行われる。ルイス酸の添加は、制御した方法で行うことができる。例えば、液体ルイス酸を液体混合物中に滴下できるが、一方、固体ルイス酸を少量づつ添加し、液体混合物を各添加後に撹拌することができる。
【００１６】
液体混合物とルイス酸との上記の接触は、不活性雰囲気下で適宜行われる。この発明によれば、ルイス酸の添加の間または後に、系は、反応生成物が液体原料混合物から分離されるようになる条件に付される。
この発明の特別の観点で、反応生成物が分離されるようになる条件は、ルイス酸添加が行われる条件と同じである。この場合、反応生成物の分離は、ルイス酸の添加中、容易に起こる。この状況は、ルイス酸が反応系で不溶な固体である（かつ反応生成物も同様に不溶である）とき、またはルイス酸と式（Ｉ）の化合物との間の反応の生成物が代わりに式（Ｉ）の化合物を溶液にさせる条件下で不溶のとき、生ずることができる。
【００１７】
ルイス酸化合物の添加で、反応生成物が分離しなければ、分離を達する条件に修正する必要がある。条件の修正は、化合物の溶媒への溶解性をコントロールする一般原理に従って行うことができる。かくして、例として、温度、溶液、溶媒などに関しての変化が、液体原料混合物から反応生成物の分離をさせることができる。分離は、濃縮溶液中で行うことでより容易に達せられることを出願人は経験している。特に、０.５〜２Ｍの範囲の濃度が適当に使用できる。
【００１８】
上で説明したように、この発明で記載された結果を達するため、混合物に添加されるルイス酸の量は、液体混合物中に存在の全てのジアステレオアイソマーを配位結合するのに必要である量以下でなければならない。適当なとき、ルイス酸化合物は上記混合物のジアステレオアイソマー成分の１つのみについての実質的に全ての量を配位結合するに十分な量で、原料混合物に添加できる。例として、次式（１）：
ｘ rac＋ｙ meso＋ｗＭＸz→ｙ meso＋ｘ rac・ｗＭＸz↓      （１）
に従ってそれぞれ反応するただ２つのジアステレオアイソマー、すなわちラセミ（rac）とメソ（meso）から混合物が構成されているとき、ルイス酸の量ｗは、メソジアステレオアイソマーとも反応するのに十分でないのが好ましい。
【００１９】
上の観点で、この発明の利点を十分に達成すべく、ルイス酸の正しい量を添加し得るため、ルイス酸の配位結合能を知ることが重要である。その測定は、ある場合むしろ長いかも知れないが、克服すべき技術的困難性はなく、当業者が常法で行うことができる。以下にその測定を行うガイドラインを示す。
【００２０】
この発明によれば、液体原料混合物の全てのジアステレオアイソマーを配位結合するのに十分でないルイス酸の量は、式Ｘ・(Ａ／Ｄ)［式中、Ｘは液体原料混合物中に存在のジアステレオアイソマーの合計モル量であり、(Ａ／Ｄ)は、ルイス酸（Ａ）と分離させた反応生成物中のジアステレオアイソマー（Ｄ）とのモル比の値である］を適用して得られた数より低いモル量である。
【００２１】
ある場合に、ある群の主成分（basis）に関してルイス酸の配位結合能は、科学文献、テキストブックなどに報告されて、主成分について既に知られているか導き得る。
いくつかの他の場合に、式（Ｉ）の特定化合物に関しての配位結合能は測定さるべきである。
【００２２】
出願人は、多くの場合に、液体であるかまたは室温で非配位溶媒に溶解性であるルイス酸が式（Ｉ）のジアステレオアイソマーと反応し、モル比(Ａ／Ｄ)が１の反応生成物を形成することを観察した。このような場合に、上で述べた式に従って、添加すべきルイス酸の量は、液体原料混合物中のジアステレオアイソマーの全モル量より単純に低い。上で説明したように、唯１つのジアステレオアイソマーが分離した反応生成物に見出されるとき、分離の高い効率が、反応生成物中に存在のジアステレオアイソマーのモル量に実質的に等しいルイス酸のモル量を添加して得ることができる。分離される反応生成物中、モル比Ａ／Ｄが０.５またはそれ以下のように１以下である場合があり得る。上で述べたように、このような場合に、液体原料混合物の全てのジアステレオアイソマーを配位結合するのに十分でないルイス酸の量は、上記の式を適用して容易に決定できる。
【００２３】
実務上助言として、反応生成物のＡ／Ｄを確かめるために、小規模の分離試験を行うことが示唆される。例えば、ルイス酸の少量（全てのジアステレオアイソマーの分離を避けるのを十分に確かにするため大きな不足が好ましい）が、反応生成物の分離をさせるため分離さるべき混合物に添加できる。次いで、このような反応生成物は、Ａ／Ｄ比を測定するため分析される。一度測定が行われたら、実験を同じ条件下、但し、ルイス酸の適当量を使用してより大規模で繰り返すことができる。ルイス酸が反応条件下で不溶の固体化合物のときは、その配位結合能は、粒度メトリー、表面積、多孔度などのようないくつかの因子の関数であり得る。この場合に、配位結合能は、原料混合物の続いての既知の少量を固体ルイス酸（過剰に使用した）に添加し、各添加後に液相をジアステレオアイソマーの存在をチェックすべく分析することによって行われる小規模実験によって測定できる。少量の液体混合物を添加してこの実験を行うことが推奨される。
【００２４】
出願人は、ルイス酸の金属Ｍのモルに関して約５モル％のジアステレオアイソマーの量を含む原料混合物の連続添加を行うのが有利であることを見出した。１以上のジアステレオアイソマーが、液相に見出されその量が検出されるとすぐに、液相に見出されるジアステレオアイソマーに対するルイス酸の最大の配位結合能と反応生成物の対応するモル比Ａ／Ｄがその条件下で知られるであろう。モル比Ａ／Ｄが測定されたら、使用すべきルイス酸のモル量が上記の式に従い計算できる。
【００２５】
Ａ／Ｄ比の正確な測定は、特にルイス酸が反応条件下で不溶な固体化合物の場合に、この発明の方法の有効な使用への有用な情報を提供できる。例として、２つのジアステレオアイソマー（Ｄ１とＤ２）の等モル比の混合物が、Ｄ２に対し高い親和性をもつルイス酸を使用しての分離すべき場合を記述する。Ａ／Ｄ比を測定するための上記の手順に従って、液体原料混合物のある添加の後に、Ｄ１のみが液相に見出されることが起こるであろう。この点で、ルイス酸の最大の配位結合能が、Ｄ１のみに達せられたと推定でき、一方、ルイス酸はＤ２に対しなお残存する配位結合能を有するであろう。
【００２６】
かくして、Ａ／Ｄ1比（Ｄ１は固体反応生成物中のＤ１のモル量）を計算することができる。液体原料混合物の少量を続けて添加して、Ｄ２も液相に見出されるであろう。この点で、Ａ／Ｄ2比（Ｄ2は固体反応生成物中のＤ２のモル量）とＡ／ＤT比（ＤTは固体反応生成物中、ジアステレオアイソマーＤ１とＤ２の全モル量）を決定することができるであろう。
各種比の関係は、Ａ／Ｄ1＞Ａ／Ｄ2＞Ａ／ＤTであろう。
【００２７】
これらのパラメータが固定されると当業者は、この発明の方法を実施するいくつかの選択を入手し得る。大規模の方法は、例えば、式Ｘ・(Ａ／ＤT)（式中、Ｘは液体原料混合物中に存在のジアステレオアイソマーの全モル量であり、Ａ／ＤTは上記意味である）で得ることができるより以下のルイス酸を用いて行うことができ、それによってＤ２の相対含量が液体原料混合物中のＤ２の含量に対して増加している固体反応生成物と、実質的にＤ１のみが含まれている液相を得る。
【００２８】
しかし、分離のより高い効率（液相でのＤ１の高い量、結果として固体反応生成物中のＤ２の高い含量に関して）が、式Ｘ2(Ａ／Ｄ2)（式中、Ｘ2は液体原料混合物中のＤ２のモル量であり、Ａ／Ｄ2は上記の意味である）で得ることができる量以下、好ましくは等しいルイス酸のモル量を使用して方法を行うことにより得ることができる。
【００２９】
この発明の一般的観点に帰って、ルイス酸の配位結合能は常に小規模実験の反応条件に関連していることを強調するのが重要である。従って、この発明の目的を確実に得るには、小規模実験に使用した分離条件を大規模実験にも適用すべきである。小規模実験を行うことにより、全ての固体ルイス酸が、ジアステレオアイソマーの何れかの液相中での存在が検出される前に溶解されることが起こるかもしれない。こんな場合に、混合物から分離される固体反応生成物を沈殿さすため、技術の既知の方法（温度、溶媒、蒸留、蒸発など）を適用する必要がある。固体が得られれば、モル比Ａ／Ｄがその固体について決定できる。この状況で、大規模方法が、小規模実験で固体反応生成物の沈殿を生じた条件下で、液体原料混合物に、Ｘ・(Ａ／Ｄ)（式中、Ｘ、ＡとＤは上記と同一意味である）以下のルイス酸のモル量を添加して行うことができる。
【００３０】
この発明の方法の終末を説明するように、液相中と同様に固体反応生成物中に１以上のジアステレオアイソマーがあるであろう。全ての場合で、それらの間の相対比は、液体原料混合物中の元の比から異なるであろう。
【００３１】
液相中のジアステレオアイソマーは、当該分野で知られた適当な技術に従い、溶媒を除去することにより簡単に回収できる。多くの場合に、除去は、溶液を大気圧またはそれ以下で加熱して得られる。高温のために分解にさらされるジアステレオアイソマーは、溶媒を減圧下低温で除去して分離できる。固体反応生成物中に含まれるジアステレオアイソマーの回収は、固体反応生成物を化学反応を介して分解して得ることができる。この種の方法は当該技術で周知であり、そのルイス酸に対するより高い親和性のため、ジアステレオアイソマーをルイス酸から置換し得る化合物を用いることが多い。例えば、ＴｉＣｌ4またはＭｇＣｌ2がこの発明によりルイス酸として使用され、式（Ｉ）の化合物がエステルのとき、固体反応生成物は、それを酸性環境中水と反応させて分解される。次いで、エステルは、エステル用の溶媒であり、同時に水と不混和である液体で水相を抽出して回収できる。
【００３２】
次の実施例は、この発明をさらに例証し、限定しない目的で与えられる。
実施例
断りがなければ、実施例中のパーセントは重量で表される。
立体異性体の純度は、反応生成物中または残存液体混合物中の何れかでの関連異性体の重量パーセントで表される。
回収される立体異性体は、原料混合物中のその異性体の重量パーセントに対し、反応生成物中または残存液体混合物中の何れかのその異性体の重量パーセントを意味する。表１中に示した温度は、固体／液体分離が行われる温度である。
【００３３】
実施例１
２リットルのフラスコに、窒素下、３００ｍｌのトルエンと１１５.２ｇ（４４７ｍｍｏｌ）のジエチル-2,3-ジ-イソプロピルスクシネート（ラセミ／メソ＝５０＝５０）を入れ、撹拌した。１００ｍｌのトルエン中４４.５ｇ（２３４ｍｍｏｌ）のＴｉＣｌ4溶液を室温で滴下した。ＴｉＣｌ4の添加中に沈殿物の形成が観察される。混合物を３０分間還流させ、次いで緩和な撹拌下に０℃に徐々に冷却した。
沈殿物を溶媒から分離し、１００ｍｌの冷（０℃）トルエンで２回、冷（０℃）ヘキサンでもう２回洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体９７.９ｇを得た。このサンプルをＨＣｌ／水で処理し、次いでヘキサンに抽出し、乾燥させた。1Ｈ ＮＭＲは、純なジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネートの存在を示した（ラセミ／メソ＝９９.１／０.９）。
全てのトルエン溶液を集め、窒素下で濃縮した（７２５ｍｌのトルエンを窒素下で留去した）。溶液を４０℃に冷却し、冷ヘキサン洗液で処理し、黄色沈殿物（３.９ｇ）を得た。溶液を水と処理し、水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、ジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート（ラセミ／メソ＝０.４／９９.６）の５６ｇを得た。
【００３４】
実施例２
２リットルのフラスコに、窒素下、１０００ｍｌのヘキサンと１５１.７ｇ（５８８ｍｍｏｌ）のジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート（ラセミ／メソ＝５０／５０）を入れ、撹拌した。５２.１ｇ（２７４ｍｍｏｌ）のＴｉＣｌ4を室温で滴下した。ＴｉＣｌ4の添加中に、沈殿物の形成が観察される。沈殿物を溶媒から分離し、ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、黄色固体１１８ｇを得た。このサンプルをＨＣｌ／水で処理し、次いでヘキサンに抽出し、乾燥させた。1Ｈ ＮＭＲは、純なジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート（ラセミ／メソ＝９５.８／４.２）の存在を示した。
全ヘキサン溶液を集め、水で処理し、水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、ジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート（ラセミ／メソ＝８.４／９１.６）の７８.８ｇを得た。
【００３５】
実施例３〜５
実施例１の手順を使用し、但し、表１に示したジアステレオアイソマー混合物を使用する。また、その表中に混合物の組成、分離の条件と分離結果を示す。
【００３６】
実施例６〜８
実施例２の手順を使用し、但し、表１に示したジアステレオアイソマー混合物を使用する。また、その表中に混合物の組成、分離の条件と分離結果を示す。
【００３７】
実施例９
２リットルのフラスコに、窒素下、２５ｍｌのペンタンと２ｇ（９.９ｍｍｏｌ）の2,3-ジ-i-プロピル-1,4-ジメトキシブタン（ラセミ／メソ＝４５／５５）を入れ、撹拌した。０.８４ｇ（４.４ｍｍｏｌ）のＴｉＣｌ4を室温で滴下した。ＴｉＣｌ4の添加中に、沈殿物の形成が観察される。その溶液を３０分間還流した。
沈殿物を溶媒から分離し、ペンタンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、黄色固体１.７４ｇを得た。このサンプルをＨＣｌ／水で処理し、次いでヘキサンに抽出し、乾燥させた。1Ｈ ＮＭＲは、純な2,3-ジ-i-プロピル-1,4-ジメトキシブタン（ラセミ／メソ＝９７.３／２.７）の存在を示した。
その溶液を水で処理し、水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、2,3-ジ-i-プロピル-1,4-ジメトキシブタン（ラセミ／メソ＝９.２／９０.８）の０.９２ｇを得た。
【００３８】
実施例１０
２リットルフラスコに、不活性雰囲気下、−５℃で５００ｍｌのジブチルマグネシウムヘプタン溶液（１Ｍ濃度）と１リットルのクロロベンゼンを充填した。この溶液を、６時間で、２５０ｍｌのＨＣｌ（３７重量％水溶液）を５００ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4に添加して発生した無水ＨＣｌと処理した。得られたガスＨＣｌを、ジブチルマグネシウム溶液に添加する前に、各々１５０ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4を含有する２つの連続容器中でバブルして注意して乾燥させた。白色固体が当初形成され、次いで、添加ＨＣｌが化学量当量に達するとすぐに黄色に変化した。この点でＨＣｌの混入を停止した。固体を濾取し、ヘキサンで数回洗浄し、真空下で乾燥させて、残渣クロロベンゼンのほぼ１８重量％を含有する生成物４７ｇを得た。
【００３９】
底部にフリットを備えたジャケット付反応器中で、窒素中、３.４ｇ（２９ｍｍｏｌ）のＭｇＣｌ2（上記で得られた）を１１５ｍｌのクロロベンゼンに懸濁し、撹拌し、次いで１２０℃に加温した。１５ｍｌのクロロベンゼン中、１５ｇのジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート（ラセミ／メソ＝５０／５０）を含有する溶液を、７分で添加した。その懸濁液を１２０℃で１時間撹拌し、次いで同温度で濾過した。固体を、１２０℃で５０ｍｌのクロロベンゼンで２回、次いで６０℃で５０ｍｌのヘキサンで５回洗浄し、乾燥させ、集めた。その固体組成は、Ｍｇ＝１２.５５重量％、Ｃｌ＝３６.５重量％、ジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート＝４４重量％、溶媒＝０.３５重量％であった。
このサンプルをＨＣｌ／水で処理し、次いでヘキサンに抽出し、乾燥させた。1Ｈ ＮＭＲは、純なジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート（ラセミ／メソ＝９９.１／０.９）の存在を示した。
【００４０】
実施例１１
実施例１０の手順を使用し、但し、表２に示したジアステレオアイソマー混合物を使用する。また、その表中に混合物の組成、分離の条件と分離結果を示す。
【００４１】
比較例
ヘキサン（１００ｍｌ）中、ジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネート（１００ｇ、５７／４３ラセミ／メソ）の溶液を、撹拌下で−４０℃に冷却し、白色結晶状固体の形成をさせ、これを集め、冷（−６０℃）ヘキサン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させた。得られた固体２３ｇは、ＮＭＲで９９.３％純なメソジエチル-2,3-ジイソプロピルスクシネートであった。
ヘキサン母液をロタリー蒸発器で濃縮し、ＮＭＲでラセミ異性体の７４％を含有する油（７７ｇ）を得た。
【００４２】
【表１】
2005513150.tif 000003
【００４３】
【表２】
2005513150.tif 000004
【国際調査報告】
2005513150.tif 000006
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