(57)【要約】本発明は少なくとも５５％のセルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤の表面の性質を改良する方法を提供する。この方法は錠剤を短時間水系溶媒にさらすことを含む方法であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤を短時間水系溶媒にさらすことを含むことを特徴とする、少なくとも５５％のセルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤の表面の性質を改良する方法。
【請求項２】
マトリックスが少なくとも６５％のセルローズエーテルからなることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
マトリックスが７０〜８５重量％のセルローズエーテルからなることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
錠剤がさらに７〜１０重量％の量の炭水化物のバインダーを含むことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法によって得られる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は少なくとも５５％のセルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤の表面の性質を改良する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の錠剤の表面の性質を改質する多くの異なる目的がある。それは通常錠剤のコーティングによって行われる。その目的は、活性成分の放出パターンを変えることであり、あるいは製剤が崩壊するあるいは活性成分が放出される胃腸のシステムの場所を変えることであり得る。また、コーティングは外観をよくしたり、取り扱いやすくしたり、取り扱い時の粉末の発生を減らしたり、ある種の成分の味をマスクしたりするために表面の性質を改良する機能を持つこともある。コーティング技術は長い歴史を持っており、その間多くの努力がなされてきた（Gennaroら、Remington「The  Science  and  Practice  of  Pharmacy」20th  ed.,  Publisher:Lippincott  Williams  &  Wilkins,  Baltimore;  USA;  46章:「Coating  of  pharmaceutical  dosage  forms」）。全く新しく、著しく簡単な錠剤の表面処理の原理が従来技術に更に付け加えられる可能性があるということは驚くべきことである。錠剤の製造ならびに錠剤および包装した錠剤の輸送およびユーザーによる取り扱いの際の粉末の生成を減少させる目的で、少なくとも５５％のセルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤の表面の性質が錠剤を水系溶媒に短時間さらすことによって改善できることが今分かった。
【０００３】
錠剤の製造および包装時および包装した状態での輸送時に、少なくとも５５％のセルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤は他の物質との接触による錠剤のすり切れである摩滅か、錠剤間の接触による錠剤のすり切れである磨耗のいずれかによって微粒子を失う。規定された特性を持つ錠剤は造粒用液体を用いずに乾式混合プロセスで調製される。従来は、そのような問題は一般に錠剤を表面コーティング物質で処理することにより解決され、その際、錠剤に別の組成物の層が追加される。新たに発明された方法によれば、表面の性質は変えられるが、その変化は他の物質の添加によって引き起こされるのではない。錠剤表面は溶媒にさらされ、その溶媒もその手順の中で除去される。その効果は好ましくは錠剤に溶媒をスプレーすることにより得られる。スプレーテクニックによれば、溶媒は錠剤表面に接触した後すばやく蒸発させられる。この短時間の溶媒と表面との接触の間に、その表面は微粒子のロスの低減された表面に変えられる。また、着色された錠剤は未処理の錠剤の表面が粗いとくすんだ外観となるが、水系溶媒をスプレーして乾燥するとそのくすみも低減される。
【０００４】
錠剤の表面の性質を改良する方法は、その表面の性質を変えるために錠剤の表面層を形成させるプロセスであると理解される。本発明による方法でできる変成された表面は、必ずしも異なる化学的組成物の層の形成によって引き起こされるものではない。なぜなら、それは一時的に水系溶媒によって錠剤の外層の物理的性質が変えられることによる可能性があるからである。これは一時的にゲルタイプの層が形成され、それが溶媒の蒸発後望ましい性質を持った薄層に転換するためである可能性がある。新たに形成された層の構造が本発明の効果を引き起こすと推定することもできる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
少なくとも５５％のセルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤は、本発明による方法で処理しなければ大体はやっかいな粉末を形成する表面を伴った錠剤である。錠剤がそのような表面を持つ原因は、担体の濃度が高いこと、および担体の性質にある。セルローズエーテルは乾式混合錠剤の担体として、また湿式グラニュール化のバインダーとして用いられており、フィルム形成ポリマーのコーティングテクニックに用いることも可能である。
【０００６】
セルローズエーテルは水でゲルを形成する担体である。そのような担体は、外層に水を吸収し、他の成分を長時間保持する傾向があり、従って徐放性の製剤に適している。そのような担体の例は、ヒドロキシ（１Ｃ〜３Ｃ）アルキル（１Ｃ〜３Ｃ）アルキルセルローズのグループの中に見いだすことができ、たとえばヒドロキシメチルセルローズ、ヒドロキシエチルセルローズおよび好ましいものとしてヒドロキシプロピルメチルセルローズがある。他のゲル形成性担体は、製薬上許容される担体および賦形剤の標準的な資料に出ている。The  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients  （3nd  edition  edited  by  Arthur  H.  Kibbe;  Published  by  the  American  Pharmaceutical  Association,  Washington  D.C.  and  The  Pharmaceutical  Press,  London  in  2000年）
セルローズエーテルおよびその性質に関する関連する理論的見解はAlderman,  A.,「A  review  of  cellulose  ethers  in  hydrophilic  matrices  for  oral  controlled-release  dosage  forms」,  Int.  J.  Pharm.  Tech.  &  Prod.  Mfr.,  Vol  5,  1頁〜9頁,  1984年.で論じられている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
錠剤を短時間水系溶媒にさらすことは、薬剤科学の技術分野で一般に使用される技術を用いて様々な方法で行うことができる（たとえば上記のRemingtonの教科書「The  Science  and  Practice  of  Pharmacy」に記載されたテクニックを参照）。好ましい方法はスプレーである。このプロセスにおいて錠剤はたいてい短時間溶媒にさらされる。溶媒は液滴として錠剤の上にスプレーされ、その液滴は錠剤の表面に衝突するとすばやく蒸発する。スプレーの条件は、表面が全面的に濡れてべたべたする前に錠剤の表面から溶媒が除去されるように設定する。多量の溶媒が錠剤の表面に長くとどまり過ぎると、表面を過度に歪めたり、傷付けたりする。満足な結果を得るには装置の部品および操作パラメータを最適化することが重要である。粉末形成が低減される程度にまで表面を変成するために短時間錠剤の表面をぬらす、というプロセスの目的が分かってしまえば、プロセスを最適化するのはすべて熟練した人の経験でできることである。類似の湿式コーティングテクニックを含むパラメータを説明した有益なテキストとしてLieberman,H.A.とLachman,L.（編集者）によるハンドブック「Parmaceutical  dosage  forms,  Tablets,  Volume  3」の８２〜９２頁のPorter、BrunoおよびJacksonによる寄稿がある。達成すべき本発明の効果、すなわち錠剤の取り扱いによって発生する粉末を減少させることは、当該技術で用いられる方法によって評価できる。その効果はすでに粉末形成の目視観察および錠剤の触覚的点検で観察することができた。しかしもっと厳密な測定は、標準化されたもろさ／磨耗試験によって行うことができる。
【０００８】
水系溶媒とは水またはそれと同等の極性で水素結合性の溶媒またはそれら溶媒の混合物である。水および水とエチルアルコールの混合物がもっとも一般的に用いられるこれらの溶媒の例である。もちろん、薬剤に許容される溶媒のみが使用されることを想定している。（Kibbe、2000；を再参照）
【０００９】
セルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤では粉末が発生する問題は、フィラーまたはバインダーおよび活性成分のような他の成分の性質および量によっては更に重大となるので、本発明による方法は少なくとも６５％のセルローズエーテル、より好ましくは７０〜８５重量％のセルローズエーテルからなるマトリックスを有する錠剤に適用するのが好ましい。特に炭水化物バインダーの量が７〜１０重量％となると未処理の錠剤にとっては問題となる可能性がある。炭水化物バインダーはたとえばセルローズ（微結晶セルローズ、たとえばＡｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０１）、蔗糖、澱粉、アミロペクチン、デキストリン、マルトデキストリン、ガムおよびアルギン酸塩である。
【００１０】
本発明による方法の為の錠剤は全重量が最大で４５０ｍｇとすることができ、セルローズポリマーマトリックス物質および炭水化物バインダーの上に相対的に高濃度の活性成分塩酸ゲピロン（錠剤の１３〜２１重量％迄）を含有することができる。本発明ではそのように高含有率の錠剤でもなお後の取り扱い時に十分安定なように作ることができる。
【００１１】
本発明による方法で得られる錠剤は業界では新しいものであり、本発明の実施形態と考えられる。
【実施例】
【００１２】
錠剤
次の組成で錠剤を作製した。
【００１３】
【表１】
2005529912.tif 000002
【００１４】
生産方法
活性予備混合物
コロイド状の二酸化ケイ素、着色剤（Ｅｕｒｏｘｉｄｅ  ｙｅｌｌｏｗ  Ｅ  ７０５５およびＥｕｒｏｘｉｄｅ  Ｒｅｄ  Ｅ  ７０１６）、塩酸ゲピロンの粉末およびヒドロキシプロピルメチルセルローズの２０％を２立方フィートのプラネタリーミキサー（Ｈｏｂａｒｔ  ｍｉｘｅｒ）の中に入れる。成分をプラネタリーミキサー（Ｈｏｂａｒｔ  ｍｉｘｅｒ）の中で１５分間混合する。「活性予備混合物」と表示する。
【００１５】
スラグ化のためのブレンド物
活性予備混合物をＦｉｔｚｍｉｌｌの中で孔のあいたプレートＮｏ．００２０を用いて高速度で、固まりがあればほぐす為に、衝撃を与え粉砕する。
活性予備混合物を＃１２のメッシュスクリーンを通して１０立方フィートのＩバーなしの「Ｖ」ブレンダーの中に移し、残り８０％のＨＰＭＣ、微結晶セルローズおよびステアリン酸マグネシウムの５０％を、ＩバーなしのＶブレンダーに移した。そのＶブレンダー中で成分を２４分間ブレンドし、「スラグ化のためのブレンド物」と表示した。
【００１６】
スラグ化
ブレンド物をＫｉｋｕｓｕｉ−Ｈｅｒｃｕｌｅｓのロータリー圧縮機を使用して７／８インチの円形平坦面開先普通工具を用いて、圧縮してスラグとした。
【００１７】
【表２】
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【００１８】
最終ブレンド
Ｓ．Ｓ．Ｆｉｔｚｍｉｌｌの中で孔のあいたプレートＮｏ．００９３を用い、中程度の速度で、ナイフを前向きにして、スクリューフィーダーでスラグをすりつぶす。すりつぶしたものを１０立方フィートのＩバーのないＶブレンダーの中に入れる。のこり５０％のステアリン酸マグネシウムを、＃１８のふるいを通してやはりＶ−ブレンダーに入れる。６分間ブレンドする．
錠剤をＫｉｋｕｓｕｉ−Ｌｉｂｒａロータリー圧縮機で０．３３８”Ｘ０．４０５”の卵形長方形のダイを用いて圧縮する。
【００１９】
【表３】
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さらなるコーティングを行うまでしっかりした容器の中に保存
【００２０】
表面処理
Ｇｌａｔｔコーターの中で７ｋｇの錠剤に水１５００ｍｌをスプレーした。コーティング装置を予熱し（導入空気温度６０℃〜６５℃）その後コーティングパンを錠剤で満たした。排出空気温度を４０℃、空気体積を３００ｍ３／時にセットした。錠剤の初期加熱（１分）および最初のコーティングの１０分の間は、錠剤の摩耗／摩滅を低減するために低い回転速度（６ｒｐｍ）が採用された。１０分後に回転速度を１２．５ｒｐｍに上げて、コーティングのあとで錠剤を１分間乾燥した。（全工程時間約７０分；スプレー速度２０〜２５ｍｌ／分）表面処理工程は目視で観察した。サンプルを１０分毎に取り出した。
【００２１】
粉末形成の試験方法．
Ａ）目視観察
Ｂ）プラスチック容器あたり１０錠の機械的試験：
振盪台の設定：２００ｒｐｍ、水平振幅：４５ｍｍ、試験時間：４５分。秤量による質量損失の測定測定。秤量の前に、錠剤を真空で清浄にした。
【００２２】
結果
目視観察
未処理の錠剤は水処理した錠剤と対照的に明らかに粉末を生じる。水スプレー表面処理プロセスなしで調製された錠剤は赤／ピンクに着色されている。水処理した錠剤は色が濃く、色はより強い赤色であった。水処理した錠剤の色は、７０分の処理の後でも、更に２時間ストーブ中で５０℃で２時間乾燥した後でも一定であった。水処理した錠剤をカットすると外層のより濃い色がはっきり見えた。
粉末形成の測定
次の表は試験で形成された粉末の平均量（ｎ＝３）を示す。
【００２３】
【表４】
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この表から粉末の形成は水を１０分スプレーした（すなわち７ｋｇの錠剤に水を全体で２００ｍｌスプレーした）だけでも著しく低減されることが明らかである。
【国際調査報告】
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