(57)【要約】      式（Ｉ）の化合物は、従って、尿路障害を処置するに有用である。化合物Ｉにおいて、Ｒ1＝Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＯ2、ニトロ、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環、ＮＲ3Ｒ4（Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニルである）から選択される１以上の置換基；Ｒ2＝Ｈ、アルキルから選択される１または２の置換基；Ｙ＝ＣＨ2または結合；Ｑ＝ＣＯ、ＣＳはＳＯ2；Ａ＝各々が必要に応じて置換されている、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアリールアルキルアミノ；ｎは１または２であり；Ｘは、式（ａ）、（ｂ）および−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−から選択されるアミノ部分［Ｒ5＝Ｈ、メチル、ベンジル基；Ｗ＝結合、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）（Ｗが窒素原子またはＣＨ、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）基を示す場合、基Ｚ−ＢはＷ環原子に結合している）］；Ｘが（ａ）または（ｂ）である場合、Ｚ＝結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＯＣＨ2、ＮＨ、ＮＨＣＯもしくはＮＨＣＯＮＨＣＨ2、しかしＸが−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−基である場合、ＺはＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2Ｏ基を示すかあるいはＺおよびＢは一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル基を示し；そしてＢは、各々が必要に応じて置換されている、単環式もしくは二環式アリール基または単環式もしくは二環式ヘテロ環である。
2005508952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005508952.tif 000098
［式中、
Ｒ1は、水素およびハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環およびＮＲ3Ｒ4基（式中、Ｒ3およびＲ4の各々は、独立して、水素原子またはアルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル基を示す）から選択される１以上の置換基を示し；
Ｒ2は、水素原子およびアルキル基から選択される１または２の置換基を示し；
Ｙは、ＣＨ2基または結合を示し；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニル基を示し；
Ａは、各々が必要に応じて置換されている、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアリールアルキルアミノ基を示し；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、
【化２】
2005508952.tif 000099
および−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−から選択されるアミノ部分を示し、式中、Ｒ5は、水素原子またはメチルもしくはベンジル基を示し、そしてＷは、結合、窒素原子またはＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）基を示し（Ｗが窒素原子またはＣＨ、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）基を示す場合、基Ｚ−ＢはＷ環原子に結合している）；
Ｘが、
【化３】
2005508952.tif 000100
を示す場合、Ｚは、結合、酸素もしくは硫黄原子またはＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＯＣＨ2、ＮＨ、ＮＨＣＯもしくはＮＨＣＯＮＨＣＨ2基を示し、
Ｘが−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−基を示す場合、Ｚは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2Ｏ基を示すか、あるいはＺおよびＢは一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル基を示し；そして
上述の場合を除き、Ｂは、各々が必要に応じて置換されている、単環式もしくは二環式アリール基または単環式もしくは二環式ヘテロ環を示す］
を有する化合物、またはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子を示す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨ2基を示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｑがカルボニル基を示す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが１，４−ピペラジン−ジ−イル基を示す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが結合を示す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがシクロヘキシル基を示す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、各々が必要に応じて置換されている単環式アリール基または二環式ヘテロ環を示す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが４−インドリルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル基を示す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、フッ素および塩素原子ならびにメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシ基から選択される１以上の置換基で置換されているフェニル基を示す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが２−メトキシフェニルまたは４−フルオロ−２−メトキシフェニル基を示す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の１つである、請求項１に記載の化合物：
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
（＋）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
（−）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［２−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−エチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
１−（ｌ−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
ｌ−［ｌ−（２−エチルブタノイル）−ｌ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
１−［１−（３−メトキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
１−［１−（３−ベンジルオキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
１−［１−（３−ベンジルオキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（３−ヒドロキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン、
１−［１−（３−メトキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［ｌ−（３−イソプロポキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（４−モルホリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−メチル−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（３−ヒドロキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−ジメチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−エチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン、
１−（７−ベンゾフラニル）−４−（ｌ−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（２−エチルブタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキス−３−エニルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘプタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロペンタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−（１−ペンタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（３−ベンジルアミノプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（３−アミノプロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−［１−（３−メチルアミノプロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−（１−アニリノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−（１−ピロリジンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチル−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−フェニルピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジメチル−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−ピペラジン、
ｌ−（ｌ−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン、
１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）］−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）］−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（８−キノリニル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−アセチル−４−インドリル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（７−インドリル）−ピペラジン、
１−（３−シアノ−４−インドリル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−ピペラジン、
１−（２−ブロモベンジル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（ｌ−ナフチル）−ピペラジン、
１−（７−ブロモ−４−インドリル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン、
１−（２−クロロベンジル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（６−メトキシ−２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジクロロベンジル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−（１−ピペリジノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−［１−（３−シアノプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（３−アセチルアミノプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（３−カルバモイルアミノプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−｛１−［３−ビス（アセチルアミノ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル｝−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
（Ｒ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（ｌ−メチル−４−インドリル）−ピペラジン、
（Ｚ）−１−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
（Ｅ）−１−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−２，３−ジヒドロインドール−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［１−（３−シアナミノプロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（７−クロロ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
３−ベンジル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン（上部  ＴＬＣ  Ｒｆ  ジアステレオマー）、
３−ベンジル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン（下部  ＴＬＣ  Ｒｆ  ジアステレオマー）、
１−（４−クロロ−２−ｉ−プロポキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−［４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）］−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（７−メトキシ−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ピラジニル）−ピペラジン、
１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−［４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル）］−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］−ピペラジン、
１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリニル）］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−エチル−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−ｉ−プロポキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（７−メチル−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン、
１−［６−（５−アセチル−２−チエニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［１−シクロヘキサンカルボニル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（２−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロプロピルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メトキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（２−シクロプロピルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン、
１−（２−フロイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−テトラヒドロフリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（２−アセトキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−チエニルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−フェニルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン、
１−［１−（４−フルオロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メトキシフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−クロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン］−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［ｌ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（３−ピリジル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（１−アセチル−４−ピペリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（２−チエニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（３−チエニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−［３−（３−ピリジルプロピオニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェノキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（４−メトキシフェニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェニルメトキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−［２−（２−クロロフェニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−｛１−［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノアセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル｝−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−［２−（４−ジメチルアミノフェニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−［２−（２−クロロフェノキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−［２−（４−クロロフェノキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−モルホリノ−５−ピリジルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（５−オキソ−２−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチル−５−ピペリジノスルホニル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチル−５−モルホリノスルホニル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−｛１−［１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−ピロリルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチル−５−ジメチルスルファモイル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−｛１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニルスルファモイル）−３−フロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［（１−アダマンチルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−フェノキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−１−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フルオロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（２−ビシクロ［２．２．２］オクチルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−１−［１−（４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（４−エトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニル）−２−アミノアセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−（Ｓ）−５−オキソピロリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−（Ｒ）−５−オキソピロリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−フルオロアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン（ジアステレオアイソマーＡ）、
１−（４−インドリル）−４−［１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン（１：１  ジアステレオアイソマー混合物）、
１−（４−インドリル）−４−［１−（１−メチルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−メチルアミノチオカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）ピペラジン、
１−（１−ベンジルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−（１−ペンチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−［１−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−チエニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（４−シアノフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（４−インドリル）−４−［１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｒ−ピロリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｓ−ピロリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，６−ジメチルフェニル）−ピペリジン、
２−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−フェニルピペリジン、
４−ベンゾイル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−シアノ−２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−エチルフェニル）−ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（２−シアノフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチルチオフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（６−メチル−２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−メチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（３−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（２−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチルフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−メチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチル−４−キノリニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−ベンジル−ピペリジン、
１−（ベンゾフラン−３−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン、
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［５−（２−フリル）−２Ｈ−３−ピラゾリル］−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−ベンジルウレイド−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピペリジン、
４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−メチルフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−ピペリジン、
４−（３−ブロモフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
４−（２−ブロモフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
４−（４−ブトキシフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−ピペラジン、
１−（４−アミノフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
４−（３−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
４−（２−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−ピリジル）−ピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−チエニル）−ピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−フェニルピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（３−ピリジル）−ピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−ベンジルピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−フリル）−ピロリジン、
１−（１シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−メトキシベンジル）−ピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−ピロリジン、
ｌ−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−インドリル）−ピロリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（４−インドリルオキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（８−キノリルオキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，−テトラヒドロキノリン、
１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリニル）−ピペラジン、
４−（１−ベンズイミダゾリル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−ピペリジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ピリジル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−キノリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（７−メトキシ−４−キノリル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−ペンチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキシルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［ｌ−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［１−（２−クロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−シクロヘプタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−シアノフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（３，３−ジメチルブタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシヘニル（methoxyhenyl））−ピペラジン、
１−（１−シクロプロピルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシヘニル（methoxyhenyl））−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチ(ylmethy)］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［１−（１−アセチル−４−ピペリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチ(ylmethy)］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−シクロブチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチ(ylmethy)）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチ(ylmethy)］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−［１−（２−シクロプロピルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（２−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−［１−（１−アセチル−４−ピペリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチ(methy)］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
４−［１−（２−シクロプロピルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
４−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
４−（１−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
４−［１−（１−アセチル−４−ピペリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２，２−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（１−シクロペンタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−フェニルプロペノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−［３−（４−フルオロフェニル）−プロペノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−メチル−２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−メチル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−［５−メチル−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（５−メチル−４−イソオキサゾールカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−［１−（４−アセチル−２−ピロールカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロプロピルアセチル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（２−フロイル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（４−メトキシベンゾイル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（１−アセチル−４−ピペリジルカルボニル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロブタンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−ベンジルスルホニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソプロピル−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−メトキシメチル−４−インドリル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロペンチルカルボニル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（６−アミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−ピペラジン、
１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−アミノメチル｝−ｌ，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
４−シアノ−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン、
４−ベンジル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン、
４−ベンジルオキシ−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
４−ベンゾイルアミノ−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン、
４−アセチル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン、
１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
２−｛Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−ｌ−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−アミノメチル｝−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−アニリノ）−ピペリジン、
１−（３Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−ピリジルオキシ）−エチル］−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルオキシ）−エチル］−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−プロピル］−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
４−ベンゾイル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−フェニルピペラジン、
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−ペンタフルオロプロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、
（Ｚ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン、および
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン。
【請求項１５】
薬学的に許容される稀釈剤または担体と混合して、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、セロトニン作動性レセプターに親和性を有する化合物、その薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物についての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
哺乳動物において、排尿（micturition）（排尿（urination））は、膀胱、その内括約筋および外括約筋、骨盤底の筋系、ならびにこれらの筋肉の３レベル［大脳皮質の制御下、膀胱壁または括約筋自体において、脊髄の自律神経中枢において、および脳幹(橋)の脳橋排尿中枢（pontine micturition cente）（ＰＭＣ）のレベルでの中枢神経系において］での神経学的制御の、統合された作用を必要とする複雑なプロセスである（De Groat,Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151: 27,1990）。排尿は、仙骨脊髄（sacral spinal cord）から生じる副交感神経の自律神経系の制御下での排尿筋［これは、交差（interlacing）平滑筋繊維から成る］の収縮に起因する。単純な排尿反射は、膀胱から仙骨脊髄（sacral spinal cord）まで走る、痛み、温度および膨満についての感覚神経によって誘発される。しかしながら、膀胱からの感覚路はまたＰＭＣにも達して、反射弓の皮質阻害の仙髄抑制を通常抑制する神経インパルスを発生させ、骨盤底および外括約筋の筋肉を弛緩させる。最終的に、排尿筋が収縮しそして排尿（voiding）が生じる。下部尿路機能の異常（例えば、排尿困難、失禁および遺尿症）は、一般住民に一般的である。排尿困難としては、頻尿（urinary frequency）、夜間多尿症、および尿意促迫が挙げられ、そして膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、前立腺炎または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）（これは、年配の男性の約７０％に影響を及ぼす）によって、あるいは神経学的障害によって引き起こされ得る。失禁症候群としては、ストレス尿失禁（stress incontinence）、切迫尿失禁、溢流尿失禁および混合尿失禁が挙げられる。遺尿症は、夜間または睡眠時の、尿の不随意的流出をいう。
【０００３】
以前は、下部尿路の神経筋障害の処置は、膀胱筋に直接作用する化合物、例えば、フラボキセート（flavoxate）、鎮痙薬（Ruffman,J. Int. Med. Res. 16: 317,1988）［これはまた、ＰＭＣに対しても活性である（Guarneri etal., Drugs ofToday, 30 : 91,1994）］、または抗コリン作動性化合物、例えばオキシブチニン（Andersson, Drugs 36 : 477,1988）およびトルテロジン（tolterodine）（Nilvebrant, Life Sci. 68 (22-23): 2549, 2001）の投与を含んでいた。ＢＰＨの処置のためのα1−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの使用もまた一般的であるが、種々の作用機構に基づいている（Lepor, Urology, 42: 483, 1993）。しかし、骨盤筋系（排尿筋を含む）の直接阻害を含む処置は、不完全な排尿（voiding）、調節麻痺（accommodation paralysis）、頻脈および口渇（dry mouth）のような望ましくない副作用を有し得る（Andersson, Drugs 35: 477, 1988）。
【０００４】
従って、例えば、排尿機構の正常な機能を回復させる様式で、仙骨脊髄反射および／またはＰＭＣ阻害経路に影響を与えるように、中枢神経系を介して作用する化合物を使用することが好ましい。１−（４−フロロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジンが、WO 98／38194において、グルタミン作動性アンタゴニスティック活性を有する２−イミノチアゾール［２，４，３−イル］キノリンの合成における中間体として記載されている。
【０００５】
１−フェニル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジンが、Indian J. Exp. Biol. 10 (5): 368-370 (1972) において、α−アドレナリン作動性レセプターのアンタゴニストとして記載されている。
【０００６】
一連の１−アリール−４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）エチル］ピペラジンが、低血圧活性を有するとしてUS 3983121に記載されている。
【０００７】
１−アセチル−２，β−（Ｎ−ピペリジノエチル）−２Ｈ−インドール−３−オンが、Chem. Pharm. Bull. 29: 1900-1911 (1981) に記載されている。
【０００８】
ソマトスタチンレセプターアゴニスティックまたはアンタゴニスティック活性を有する構造的に複雑なＮ−アセチル化テトラヒドロキノリン類が、WO 99/52875に開示されている。
【０００９】
WO 01/49678は、５ＨＴ1Aレセプターについて高い親和性を有するとして記載されているフェニルピペラジン誘導体のクラスを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の説明
本発明は、一般式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2005508952.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ1は、水素およびハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環およびＮＲ3Ｒ4基（式中、Ｒ3およびＲ4の各々は、独立して、水素原子またはアルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル基を示す）から選択される１以上の置換基を示し；
Ｒ2は、水素原子およびアルキル基から選択される１または２の置換基を示し；
Ｙは、ＣＨ2基または結合を示し；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニル基を示し；
Ａは、各々が必要に応じて置換されている、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアラルキルアミノ基を示し；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、
【００１３】
【化２】
2005508952.tif 000004
【００１４】
および−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−から選択されるアミノ部分を示し、式中、Ｒ5は、水素原子またはメチルもしくはベンジル基を示し、そしてＷは、結合、窒素原子またはＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）基を示し（Ｗが窒素原子またはＣＨ、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）基を示す場合、基Ｚ−ＢはＷ環原子に結合している）；
Ｘが、
【００１５】
【化３】
2005508952.tif 000005
【００１６】
を示す場合、Ｚは、結合、酸素もしくは硫黄原子またはＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＯＣＨ2、ＮＨ、ＮＨＣＯもしくはＮＨＣＯＮＨＣＨ2基を示し、
Ｘが−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−基を示す場合、Ｚは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2Ｏ基を示すか、あるいはＺおよびＢは一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル基を示し；そして
上述の場合を除き、Ｂは、各々が必要に応じて置換されている、単環式もしくは二環式アリール基または単環式もしくは二環式ヘテロ環を示す］
を有する化合物を提供する。
【００１７】
このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形、水和物、溶媒和物および薬学的に許容される塩もまた、本発明に含まれる。
【００１８】
本発明はまた、以下で活性代謝物と呼ばれる、同じタイプの活性を有する式Ｉの化合物の代謝物を含む。本明細書中で開示される化合物の“代謝物”は、該化合物が代謝されると形成される化合物の誘導体である。用語“活性代謝物（active metabolites）”は、該化合物が代謝されると形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。用語“代謝された（metabolised）”は、特定の物質が生体において変化されるプロセスの全体をいう。要約すると、体内に存在する全ての化合物は、体内で酵素によって処理され、エネルギーが引き出されおよび／または身体からそれらが除去される。特定の酵素は、化合物に対して特定の構造的改変をもたらす。例えば、シトクロムＰ４５０は、種々の酸化および還元反応を触媒し、一方、ウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝についての更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition, McGraw-Hill (1996), p 11-17から得られ得る。本明細書中で開示される化合物の代謝物は、ホストへの化合物の投与および該ホストからの組織サンプルの分析によるか、またはインビトロでの肝細胞と共の化合物のインキュベーションおよび得られる化合物の分析のいずれかによって同定され得る。両方の方法は当該分野に周知である。
【００１９】
本発明はまた、体内で代謝されて式Ｉの化合物を生じるプロドラッグを意図している。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される稀釈剤または担体と混合して、式Ｉの化合物、またはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２１】
なお別の実施形態において、本発明は、このような処置の必要がある哺乳動物（ヒトを含む）へそれを投与することによる、膀胱膨満（bladder distension）に起因する膀胱収縮の頻度を減少させるに有効な量での式Ｉの化合物の少なくとも１つの使用を提供する。また、本発明は、式Ｉの化合物の投与方法を意図する。
【００２２】
更なる実施形態において、本発明は、このような処置の必要がある哺乳動物（ヒトを含む）へそれを投与することによる、膀胱容量（urinary bladder capacity）を増加させるに有効な量での式Ｉの少なくとも１つの化合物の使用を提供する。
【００２３】
なお更なる実施形態において、本発明は、尿意促迫（urinary urgency）、過活動膀胱（overactive bladder）、増加した尿頻度（urinary frequency）、減少した尿コンプライアンス（urinary compliance）（減少した膀胱貯蔵容量（bladder storage capacity））、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ（urine leakage）、遺尿症、排尿困難、排尿躊躇（urinary hesitancy）および膀胱を空洞にする際の困難性の中の少なくとも１つの状態を改善するための、このような処置の必要がある患者における尿路の障害を処置するに有効な量での式Ｉの化合物の少なくとも１つの使用を提供する。
【００２４】
上記の障害を処置するために、本発明の化合物は、オキシブチニン、トルテロジン（tolterodine）、ダリフェナシン（darifenacin）およびテミベリン（temiverine）のような公知の抗ムスカリン薬物と組み合わせて投与され得る。同様に、本発明の化合物は、これらがＢＰＨと関連しているかまたはしていないに関わらず、下部尿路症状の治療のために、プラゾシン、ドキサゾシン（doxazosin）、テラゾシン、アルフゾシン（alfuzosin）およびタムスロシン（tamsulosin）のようなα１−アドレナリン作動性アンタゴニストと結合され得る。
【００２５】
なお更なる実施形態において、本発明は、セロトニン作動性機能不全に起因する中枢神経系障害の処置に有効な量での少なくとも１つの式Ｉの化合物の使用を網羅する。このような機能不全としては、不安、鬱病、高血圧、睡眠／起床サイクル障害（sleep/wake cycle disorders）、脳卒中、外傷、痴呆と関連しそして神経学的発達によって引き起こされる哺乳動物における（特にヒトにおける）摂食、行動、性機能および認知障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物依存、薬物禁断症状（drug withdrawal）、過敏性腸症候群（irritable-bowel syndrome）が挙げられる。処置は、収縮を伴わない膀胱静止の持続時間を増加させるに有効な量の本発明の化合物を、５−ＨＴ1Aセロトニン作動性レセプターの環境へ（例えば、細胞外媒体へ）送達することによって、（または、このようなレセプターを有する哺乳動物へ全身的にもしくは局所的に投与することによって）達成され得る。本発明は、前に開示した置換基パターンおよびこのような置換基の組み合わせを有する上記式の化合物を投与する方法に関する。
【００２６】
全ての変数（variables）：
用語“アルキル”は、１〜７の炭素原子、および好ましくは１〜５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。この意味は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルおよびアラルキルを含む複合基（complex groups）において保持される。
【００２７】
用語“アルケニル”は、２〜７の炭素原子、そして好ましくは２〜５の炭素原子、そして少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基をいう。
【００２８】
用語“シクロアルキル”は、３〜１０の炭素原子を有する飽和炭化水素環系をいう。シクロアルキル基は、単環式であっても、融合されていてもまたは架橋されていてもよい。単環式シクロアルキル基は、好ましくは３〜７の炭素原子を有する。
【００２９】
用語“シクロアルケニル”は、５〜７の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する不飽和非芳香族炭化水素環系をいう。
【００３０】
用語“単環式アリール”は、５〜７の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造をいう。
【００３１】
用語“二環式アリール”は、９〜１２の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造をいう。
【００３２】
無条件の（unqualified）用語“アリール”は、単環式アリールまたは二環式アリールをいう。
【００３３】
用語“単環式へテロ環”は、少なくとも１つがヘテロ原子である（即ち、炭素原子でない）５〜７の環原子を有する飽和または不飽和の環構造を意味する。好ましいヘテロ原子としては、酸素、窒素および硫黄が挙げられる。
【００３４】
用語“二環式ヘテロ環”は、少なくとも１つがヘテロ原子である（即ち、炭素原子でない）９〜１２の環原子を有する飽和または不飽和環構造を意味する。好ましいヘテロ原子としては、酸素、窒素および硫黄が挙げられる。
【００３５】
無条件の用語“ヘテロ環”は、単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環をいう。
【００３６】
変数Ａ：
一般式Ｉにおいて、変数Ａは、各々が必要に応じて置換されている、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアラルキルアミノ基を示す。
【００３７】
好適なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよび１−エチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されたアルキル基Ａについての置換基としては、フッ素原子ならびにヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、ヘテロ環およびアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール基はフェニルであり、好ましいアリールオキシ基はフェノキシであり、そして好ましいアラルコキシ基はベンジルオキシである。これらの基は、それ自体が、特に小さな置換基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、アセチル、メチルチオおよびジメチルアミノ基）で置換されていてもよい。
【００３８】
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。好ましいヘテロ環は、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジルおよび５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル基である。アミノ基はまた、アルキル（特にメチル）、アラルキル（特にベンジル）、アロイル（特にベンゾイル）、アルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）、アシル（特にアセチル）、シアノ、カルバモイルおよびアルコキシカルボニル（特にｔ−ブトキシカルボニル）基で置換されていてもよい。
【００３９】
好適なアルケニル基としては、好ましくはフェニルまたはフルオロフェニルで置換されている、ビニルが挙げられる。
【００４０】
好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびビシクロ［２，２，２］オクチル基である。置換されたシクロアルキル基についての好ましい置換基は、ヒドロキシおよびトリフルオロメチル基である。
【００４１】
好ましいシクロアルケニル基は、シクロへキス−３−エニルである。
【００４２】
アリール基Ａは、好ましくはフェニル基であり、そしてこれらは、小さな置換基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、アセチル、メチルチオおよびジメチルアミノ基）で置換されていてもよい。
【００４３】
好ましいヘテロ環基Ａとしては、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリノ、イソオキサゾリル、インドリルおよび５−ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル基が挙げられる。これらは、小さな基（例えば、アセチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびオキソ）およびより大きな基（例えば、アルコキシアルキル、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、ｐ−トリルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、１−ピロリジニルスルホニル、モルホリノスルホニルおよびピペリジノスルホニル）で置換されていてもよい。
【００４４】
アルキルアミノ基Ａとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノおよびペンチルアミノ基が挙げられ得る。好ましいジアルキルアミノ基Ａはジメチルアミノである。好ましいアリールアミノ基は、必要に応じてハロゲン原子またはメチル基で置換されている、アニリノである。好ましいアラルキルアミノ基は、必要に応じてメトキシ基で置換されている、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノおよび２−フェニルエチルアミノである。
【００４５】
最も好ましくは、Ａはシクロヘキシル基である。
【００４６】
変数Ｂ：
一般式Ｉにおいて、変数Ｂは、各々が必要に応じて置換されている、単環式もしくは二環式アリール基または単環式もしくは二環式ヘテロ環を示す。
【００４７】
好ましい単環式アリール基は、フェニルである。これは、小さな置換基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、アセチル、メチルチオおよびジメチルアミノ基）で置換されていてもよい。１を超える置換基が含まれ得る。最も好ましい置換された単環式アリール基は、２−メトキシフェニルおよび４−フルオロ−２−メトキシフェニル基である。
【００４８】
好ましい二環式アリール基は、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基である。
【００４９】
変数Ｂについて好適な単環式ヘテロ環としては、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびチエニル基が挙げられる。二環式ヘテロ環が好ましく、そしてインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ｛ｂ｝［１，４］ジオキセピニルが挙げられる。ヘテロ環Ｂは、小さな基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アセトニルおよびアセチル基）で置換されていてもよい。
【００５０】
変数Ｘ：
一般式Ｉにおいて、Ｘは、
【００５１】
【化４】
2005508952.tif 000006
【００５２】
および−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−から選択されるアミノ部分を示し、式中、Ｒ5は、水素原子またはメチルもしくはベンジル基を示し、そしてＷは、結合、窒素原子またはＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）基を示す（Ｗが窒素原子またはＣＨ、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（ＣＯＣＨ3）基を示す場合、基Ｚ−ＢはＷ環原子に結合している）。これらの中で最も好ましいのは、Ｗが窒素原子を示すもの、即ち１，４−ピペラジン−ジ−イルである。
【００５３】
変数Ｚ：
一般式Ｉにおいて、Ｘが、
【００５４】
【化５】
2005508952.tif 000007
【００５５】
を示す場合、Ｚは、結合、酸素もしくは硫黄原子またはＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＯＣＨ2、ＮＨ、ＮＨＣＯもしくはＮＨＣＯＮＨＣＨ2基を示す。これらの中で結合が好ましい。しかし、Ｘが−Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ2−基を示す場合、Ｚは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2Ｏ基を示すか、あるいはＺおよびＢは一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル基を示す。これらの中で、ＣＨ2Ｏ基が好ましい。
【００５６】
変数Ｒ1：
最も好ましくは、Ｒ1は水素原子を示す。Ｒ1が水素原子以外である場合、それは、好ましくは、５−、６−、７−、または８−位にあり得るが好ましくは６位にある、単一置換基を示す。Ｒ1が水素原子以外である場合、それは、好ましくは、フッ素、塩素もしくは臭素原子、またはヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル、もしくはアミノ基である。
【００５７】
他の変数：
Ｒ2は、好ましくは水素原子であるが、メチル基であってもよい。変数ｎは好ましくは１である。Ｑは好ましくはカルボニル基を示す。Ｙは好ましくはＣＨ2基を示す。
【００５８】
前にも示されるように、本発明は、更に、薬学的に許容される担体または稀釈剤と混合して、一般式Ｉを有する化合物、またはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形、水和物、溶媒和物、活性代謝物もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００５９】
薬学的組成物はまた、任意の添加物、例えば矯味矯臭剤（flavouring）、甘味剤、保存剤、色素、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、崩壊剤（disintegrator）、賦形剤、滑沢剤、吸収促進剤、殺菌剤など、安定剤、可塑剤、食用油、または該添加物の２以上の組み合わせを含み得る。
【００６０】
好適な薬学的に許容される担体または稀釈剤としては、エタノール、水、グリセロール、アロエベラゲル（aloe vera gel）、アラントイン、グリセリン、ビタミン−ＡおよびＥ油、鉱油、リン酸緩衝生理食塩水、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネート、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、植物油、動物油、ソルケタール（solketal）挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース、スクロースおよびラクトース）、コーン甘味料、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント、植物ガム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
好適な崩壊剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ）、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
好適な滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
好適な懸濁剤としては、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。
【００６５】
好適な分散および懸濁剤としては、合成および天然ガム（例えば、植物ガム、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
好適な食用油としては、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油およびピーナッツ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
更なる添加物の例としては、ソルビトール、タルク、ステアリン酸およびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、ボーラス（boluses）、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤（sterile parenteral solutions）、滅菌非経口懸濁剤（sterile parenteral suspensions）、滅菌非経口乳濁液（sterile parenteral emulsions）、エリキシル剤、チンキ剤、定量エアゾールまたは液体スプレー（metered aerosol or liquid sprays）、ドロップ、アンプル、オートインジェクターデバイス（autoinjector devices）または坐剤のような、単位投薬形態（unit dosage forms）として処方され得る。単位投薬形態は、経口、非経口、鼻内、舌下または直腸投与のために、あるいは吸入（inhalation）または通気（insufflation）、経皮パッチ、および凍結乾燥組成物による投与のために使用され得る。一般的に、このような成分の全身的アベイラビリティを生じさせる活性成分の送達のいずれもが使用され得る。好ましくは、単位投薬形態は、経口投薬形態、最も好ましくは固形経口投薬形態であり；従って、好ましい投薬形態は、錠剤、丸剤およびカプセル剤である。しかし、非経口調製物も好ましい。
【００６９】
固形単位投薬形態は、本発明の活性薬剤を、上記のような薬学的に許容される担体および他の所望の添加物と混合することによって調製され得る。混合物は、典型的に、本発明の薬剤と担体および他の所望の添加物との均質混合が形成される（即ち、活性薬剤が組成物の全体に均一に分散される）まで、混合される。この場合、組成物は、乾燥したまたは湿った顆粒剤として形成される。
【００７０】
錠剤または丸剤は、遅延した（delayed）および／または持続した（sustained）作用を有する単位投薬形態（例えば、制御放出および遅延放出単位投薬形態）を形成するように、コーティングされるかまたは別のやり方で調製され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含み得、後者は前者の上の層またはエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における崩壊に耐えることに役立ちそして内部成分を十二指腸へインタクトなままで通過させるかまたは放出を遅延させることを可能にする、腸溶層（enteric layer）によって隔離され得る。
【００７１】
活性薬剤の放出を制御するための生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋化または両親媒性ブロックコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
液体投薬形態について、活性物質またはそれらの生理学的に許容される塩は、必要に応じて通常使用される物質（例えば、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤）で、溶解、懸濁または乳濁化される。活性な組み合わせ（active combinations）および対応の生理学的に許容される塩についての溶媒としては、水、生理学的塩溶液またはアルコール（例えば、エタノール、プロパンジオールまたはグリセロール）が挙げられ得る。更に、糖溶液（例えば、グルコースまたはマンニトール溶液）が使用され得る。述べられた種々の溶媒の混合液もまた、本発明において使用され得る。
【００７３】
経皮投薬形態もまた、本発明によって意図される。経皮形態は、流体リザーバ（fluid reservoir）または薬物入り付着性マトリクスシステム（drug-in-adhesive matrix system）のいずれかを使用する、拡散経皮システム（diffusion transdermal system）（経皮パッチ）であり得る。他の経皮投薬形態としては、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システムおよびデバイス、ならびにイオン導入（電気拡散）送達システム（iontophoretic (electrical diffusion) delivery systems）が挙げられるが、これらに限定されない。経皮投薬形態は、本発明の活性薬剤の遅延放出および持続放出のために使用され得る。
【００７４】
非経口投与（そして特に注射による）用の本発明の薬学的組成物および単位投薬形態は、典型的に、上述のような薬学的に許容される担体を含む。好ましい液体担体は、植物油である。注射は、例えば、静脈内、硬膜外（epidural）、鞘内（intrathecal）、筋肉内、管内（intraluminal）、気管内または皮下であり得る。
【００７５】
活性薬剤はまた、小単層小胞（small unilamellar vesicles）、大単層小胞（large unilamellar vesicles）および多層小胞（multilamellar vesicles）のような、リポソーム送達システムの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような、種々のリン脂質から形成され得る。
【００７６】
本発明の活性薬剤はまた、標的化可能薬物担体（tragetable drug carriers）のような可溶性ポリマーと結合され得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、およびパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシポリリシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明の薬学的組成物または単位投薬形態は、経口および腸、静脈内、筋肉内  皮下、経皮、経粘膜（直腸およびバッカルを含む）および吸入経路によるような、種々の経路によって投与され得る。
【００７８】
好ましくは、経口または経皮経路が使用される（即ち、それぞれ、固体もしくは液体製剤または皮膚パッチ）。
【００７９】
本発明の有効量を含む薬学的組成物または単位投薬形態は、E. J. McGuireによって"Campbell's UROLOGY", 5th Ed 616-638, 1986, W. B. Saunders Companyにおいて記載される下部尿路の神経筋機能不全の処置が必要である動物（好ましくは、ヒト）、および５−ＨＴ1Aレセプター機能の欠陥に関連する任意の生理学的機能不全に冒されている患者へ投与され得る。このような機能不全としては、非限定的に、中枢神経系障害、例えば、鬱病、不安、摂食障害、性機能障害、嗜癖および関連問題が挙げられる。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語“有効量”とは、特定の障害の少なくとも１つの症状またはパラメータの測定可能な改善を生じさせる量をいう。好ましい実施形態において、該化合物は、尿路の障害、例えば、尿意促迫（urinary urgency）、過活動膀胱（overactive bladder）、増加した尿頻度（urinary frequency）、減少した尿コンプライアンス（urinary compliance）（減少した膀胱保存容量（bladder storage capacity））、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ（urine leakage）、遺尿症、排尿困難、排尿躊躇（urinary hesitancy）および膀胱を空洞にする際の困難性、あるいはセロトニン作動性機能不全に起因する中枢神経系障害［例えば、不安、鬱病、高血圧、睡眠／起床サイクル障害（sleep/wake cycle disorders）、脳卒中、外傷、痴呆と関連しそして神経学的発達に起因する哺乳動物における（特にヒトにおける）摂食行動、性機能および認知障害、注意欠陥に関連する過活動由来の障害（ＡＤＨＤ）、薬物依存、薬物禁断症状（drug withdrawal）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）］を処置する。
【００８１】
本発明の薬学的組成物または単位投薬形態は、最適な活性を得る一方で特定の患者についての毒性または副作用を最小限にするために、上記に与えられたガイドラインの点を考慮して経路試験によって規定される投薬および投与レジメに従って投与され得る。しかし、このような治療レジメの細かい調整は、本明細書中で与えられるガイドラインを考慮してルーチンである。
【００８２】
本発明の活性薬剤の用量は、基礎をなす疾患状態、個体の状態、体重、性別および年齢、ならびに投与様式のような種々の因子に従って変化し得る。障害を処置するための有効量は、当業者に公知の経験的方法によって、例えば投与の量および頻度のマトリックスを確立しそして該マトリックスにおける各ポイントでの実験単位または被験体の群を比較することによって、容易に決定され得る。患者に投与される正確な量は、障害の状態および重篤度ならびに患者の身体的状態に依存して変化する。症状またはパラメータの測定可能な改善は、当業者によって測定されるかまたは患者によって医師に報告され得る。尿路障害の症状またはパラメータの臨床的または統計学的に有意な減衰（attenuation）またはまたは改善が本発明の範囲内にあることが理解される。臨床的に有意な減衰または改善は、患者および／または医師への知覚可能なもの（perceptible）を意味する。
【００８３】
例えば、単一の患者が、同時に排尿困難のいくつかの症状（例えば、尿意促迫および過剰な排尿頻度または両方）に罹患し得、そしてこれらは、本発明の方法を使用して軽減され得る。失禁の場合において、尿の望ましくない流出の体積または頻度の軽減は、本処置方法の有利な効果と考えられる。
【００８４】
投与される薬剤量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。本発明の薬学的製剤は、該障害を処置することにおいて有効である薬剤の全体量（entire amount）を含有する必要は必ずしもなく、従って、有効量は、複数の用量のこのような薬学的製剤の投与によって達成され得ることが理解される。
【００８５】
本発明の好ましい実施形態において、該化合物は、好ましくは５０〜２００ｍｇの本発明の化合物を含有する、カプセル剤または錠剤に処方され、そして好ましくは、５−ＨＴ1Aレセプターリガンドでの処置下で尿失禁および機能不全の緩和のために、５０〜４００ｍｇ、好ましくは１５０〜２５０ｍｇそして最も好ましくは約２００ｍｇの総日用量で患者へ投与される。
【００８６】
非経口投与用の薬学的組成物は、総薬学的組成物の１００重量％に基づいて、約０．０１重量％〜約１００重量％の本発明の活性薬剤を含有する。
【００８７】
一般的に、経皮投薬形態は、投薬形態の１００総重量％に対して、約０．０１重量％〜約１００重量％の活性薬剤を含有する。
【００８８】
該薬学的組成物または単位投薬形態は、単回日用量で投与されてもよく、または総日用量が分割用量で投与されてもよい。更に、該障害の処置のための別の化合物の共投与または続いての投与が望ましいかもしれない。例えば、本発明の化合物は、オキシブチニン、トルテロジン（tolterodine）、ダリフェナシン（darifenacin）およびテミベリン（temiverine）のような、公知の抗ムスカリン薬と組み合わせて投与され得る。同様に、本発明の化合物は、下部尿路症状の治療のために、プラゾシン、ドキサゾシン（doxazosin）、テラゾシン、アルフゾシン（alfuzosin）およびタムスロシン（tamsulosin）のようなα1−アドレナリン作動性アンタゴニストと結合され得る。
【００８９】
該化合物が別個の投薬製剤である組み合わせ処置（combination treatment）について、該化合物は同時に投与され得、あるいは各々は別個のずらした時間で投与され得る。例えば、本発明の化合物が朝に投与され得、そして抗ムスカリン化合物が夜に投与され得、逆も同様である。更なる化合物がまた特定の間隔で投与されてもよい。投与の順番は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態；処置される障害の重篤度および病因、投与経路、患者の腎および肝機能、患者の処置履歴、ならびに患者の応答を含む、種々の因子に依存する。投与順番の決定は細かく調整され得、そしてこのような細かな調整（fine-tuning）は、本明細書中で与えられるガイドラインを考慮してルーチンである。
【００９０】
理論によって束縛されることを望まないが、５−ＨＴ1Aレセプターアンタゴニストの投与が、排尿を制御する仙骨反射および／または皮質機構の望ましくない活性を防止すると考えられる。従って、広範囲の下部尿路の神経筋機能不全（非限定的に、排尿困難、失禁および遺尿症（過活動膀胱）を含む）が、本発明の化合物を使用して、処置され得ることが意図される。排尿困難としては、頻尿、夜間多尿症、尿意促迫、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱を空洞にする際の困難性（即ち、排尿の間に最適より少ない量の尿が放出される）が挙げられる。失禁症候群としては、ストレス尿失禁（stress incontinence）、切迫尿失禁、および遺尿失禁（enuresis incontinence）、ならびに失禁の混合形態が挙げられる。遺尿症は、夜間または睡眠時の、尿の不随意的流出をいう。
【００９１】
本発明の化合物はまた、セロトニン作動性機能不全に起因する中枢神経系障害の処置のために有用であり得る。
【００９２】
本発明の化合物の合成
本発明に従う化合物は、一般的に、以下のように製造され得る：
【００９３】
【化６】
2005508952.tif 000008
【００９４】
本発明の化合物は、化合物１と化合物２を直接縮合させることによって得られる。Ａがアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環、（ジ）アルキルアミノまたは環式アミノであり、そしてＬがハロゲン原子である場合、この工程は、アシル、スルホニル、チオカルボニルまたはカルバモイルクロリド（クロロホルムアミド）とアミン１との周知の反応である。一般的に、該クロリドは、市販のアイテムであるか、または文献に十分に記載されそして当業者に周知である慣用的な手順によって製造される。縮合は、−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、プロトンスカベンジャーとしての有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、塩素化溶媒またはテトラヒドロフランまたはトルエン）中で、通常通り行われる。
【００９５】
化合物２がカルボン酸（Ｌ＝ＯＨ）である場合、縮合は、−１０〜１４０℃で、非プロトン性または塩素化溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはクロロホルム）中、必要に応じて促進剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチルシアノホスホネート）の存在下で行われ得る（Albertson N. F., Org. React. 12,205-218 (1962) ; Doherty A. M. et al, J. Med. Chem. 35,2-14 (1992); Ishihara Y. et al.,Clgem Pharm. Bull. 39,3236-3243 (1991)）。いくつかの場合において、活性化中間体エステルまたはアミド（例えば、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）エステルまたはＮ−アシルイミダゾリド）は単離され、そして更に１０〜１００℃で非プロトンまたは塩素化溶媒中、化合物１と反応させて対応のアミド（Ｉ）へ変換される。使用され得る別の活性化中間体は、カルボン酸２の混合無水物であり、これは、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下で２（Ｌ＝ＯＨ）とアルキルクロロホルメート（必要に応じて樹脂上に支持されている）を反応させ、次いでそれを化合物１と０〜８０℃で反応させることによって得ることができ；必要に応じて促進剤（例えば、１−ヒドロキシピペリジン）をアミン添加の前に添加してもよい（Albertson N. F., Org. React. 12,157 (1962)）。あるいは、縮合は、１５０〜２２０℃、溶媒無しで（Mitchell J. A.etal., J. Am. Chem. Soc. 53, 1879 (1931)）、あるいは高沸点エテール性溶媒（例えば、ジグライム）中で、行われ得る。カルボン酸２の反応性の低い誘導体（例えば、アルキルエステル）もまた使用され得、これは次いで、−１０〜８０℃で非プロトン性および／または塩素化溶媒（例えば、ヘキサン、ジクロロメタン）中、または８０℃〜１８０℃で溶媒無しに、縮合剤（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下、（Ｉ）へ変換され得る（Weinreb S. M. et al., Tetrahedron Lett. 4171(1977) ; Lipton M. F. etal., Org. Synth. 59, 49 (1979)）。Ａがアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、アリールアミノまたはアリールアルキルアミノである化合物（Ｉ）を製造するための代替手順は、市販されているかまた当業者に周知の慣用手順によってインサイチュでもしくは事前に製造されるイソシアネートの使用を含むか、あるいはカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンまたはホスゲン様化合物の使用を含み、引き続いて好適な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはトルエンまたは塩素化溶媒）中でそれらを化合物１続いて好適なアミン（またはその逆も同様）と反応させる。
【００９６】
中間体２（Ｌ＝ＯＨ、Ｃｌ）は、当業者に周知でありそして文献に記載されている標準的手順によって製造され得る。あるいは、Ａが必要に応じて１以上のヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アシルアミノ、シアノアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル基で置換されているアルキルである化合物（Ｉ）は、ＡＱがＨａｌ−アルキル−ＱまたはＣＨ2＝ＣＨＣＯである化合物（Ｉ）（Ｉａ）から、好適な反応剤（例えば、ソディウムシアナミド、シアン化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド）での単純な求核置換１，４−付加（マイケル反応）によって作製され得る。ＡがＯＨ基またはアミノもしくはアクリルアミノ基を含有する化合物（Ｉ）の合成は、脱保護（およびアシル化）の補足工程を必要とする。例えば、マスクされた（masked）もしくは保護されたアミノ基または保護されたヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ）は、（Ｉａ）と、ソディウムベンジレート（sodium benzylate）もしくはアジ化ナトリウムまたはフタルイミドカリウムもしくはベンジルアミンまたはその他とを反応させることによって得られ得る（例えば、T. W. Greene etal., Protective group in organic synthesis, 3rd Ed. , Wiley Interscience, New Yorkを参照のこと）。化合物（Ｉ）は、標準方法により、アジド基の場合、脱保護または還元後に得られる。ＡがＯＨ基を含有する化合物（Ｉ）の合成に好ましい方法は、いずれにしても、Ｏ−保護されたＯ−アルキルＣＯＯＨ誘導体（またはその活性化アナログ）と化合物１との反応を含む。好ましい保護基は、加水素分解により除去され得るベンジルである。
【００９７】
化合物Ｉにおける環Ｂ上での置換基およびＲ1が、反応性基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ）を示す場合、前述のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎらに記載の公知の方法に従って、それらはスキーム１のアシル化前に保護されそして次いで脱保護されるべきである。中間体１の作製は、いくつかの方法によって行われ得る。主な手順を以下に記載する。
【００９８】
第１は、スキーム２に説明されており、そして塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エンまたはその他）の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の還流温度の温度で、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒、トルエンまたはその他のプロトン性または非プロトン性極性溶媒）中において、２−ハロメチルキノリン ４における好適なアミン１４の求核置換または２−ビニルキノリン ６への１，２−付加を包含する。中間体４は、当業者に周知でありそして実験部において提供されている慣用手順による、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドでの３のハロゲン化によって作製され得る。
【００９９】
【化７】
2005508952.tif 000009
【０１００】
市販されていない化合物３のものは、O. Foye et al., J. Phar7n. Sci. 68 (3), 336-338, (1979) または J. C. Hardy et al. WO 98/38194に引用されている方法によって、あるいは文献に開示されている他の好適な方法によって、対応の置換アニリンから作製され得る。
【０１０１】
市販されていない化合物６のものは、Buchmann G. et al., J.Prakt. Chem. 24(4),101-112, (1964) の方法によって、または他の好適な方法によって、対応の化合物３から作製され得る。
【０１０２】
ｎが２である化合物５の作製のための代替手順は、好適な環状アミンの存在下での２−メチルキノリン ３とホルムアルデヒドとの反応である。これは周知のマンニッヒ反応であり、これは一般的に以下の様式で行われる：即ち、酸付加塩の形態のアミンを、４０％ホルムアルデヒド水溶液に溶解させ、そして次いで２−メチルキノリンのアルコール性溶液へ添加し、そして得られた混合物を加温する。必要ならば適用され得る代替のマンニッヒ手順が、利用可能でありそして文献に記載されている。次いで、第三級アミン５は、支持体（例えば、活性炭またはアルミナ）を用いてまたは用いずに、触媒（例えば、白金、二酸化白金、パラジウムまたはロジウムまたはニッケル）の存在下、標準の水素化方法によって、所望の中間体１へ変換される。
【０１０３】
この水素化はまた、室温〜溶媒の沸点の範囲内の温度で、ナトリウム、リチウムまたはカリウム金属および低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール）により発生される発生期水素を使用して行われ得る。文献（C. J. Moody, SYNLETT 9, 1029-1030,(1998) ; B. C. Ranu, Synth. Comm. 28 (3), 485-492, (1998); P. Balczewsky, Synth. Coma. 20 (18), 2815-2819 (1990); A Srikrishna,Tetrahedron 52 (5), 1631-1636 (1996)）に記載されているような、該ピリジン環の他の還元方法がまた、使用され得る。
【０１０４】
同一の合成アプローチが、２−メチルインドールアナログから対応のインドリル誘導体（５と等価）を作製するために使用され得、引き続いて、それらは１に対応するインドリン誘導体へ還元される。
【０１０５】
化合物１を作製するための代替手順を、スキーム３に示す。
【０１０６】
【化８】
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【０１０７】
中間体７は市販されており、または当業者に非常によく知られそして文献に引用されている方法により作製され得る：例えば、好適なキノリンをシアン化物イオンまたは等価物（例えば、トリメチルシリルシアニド）で処理するＲｅｉｓｓｅｒｔ反応（Popp, F. D.Heterocycles, 23,731, 1985; D. E. Portlock, US 4,461, 896; Renaud, A. et al, EP322263）；または、完全なハロゲン化続いて加水分解による好適な２−メチルキノリンからのハロホルム反応（Ejima, A. et al USP 6169086）；または、高沸点溶媒（例えば、ジフェニルエーテル）中で好適に置換されたアニリンをジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて、化合物７を４−ヒドロキシ誘導体として得、次にこれは４−ハロ誘導体（オキシ塩化リン（phosporus oxychloride））へ変換され得る。化合物７は、上記で引用したのと同一の水素化手順により、対応の１，２，３，４−テトラヒドロ誘導体（８）へ還元され、そして標準方法により好適なアミンと縮合されて、アミド１２が得られ得る（縮合反応については上記を参照のこと）。次の工程は、水素化リチウムアルミニウムまたはボランでの標準的還元、あるいは必要である場合は非標準的還元（例えば、チオアミドへの変換そしてボロンと水素化ナトリウムでの還元）により、アミドカルボニル官能基をメチレン基へ変換させることである。還元は、溶媒（例えば、ジオキサン）中にアミドを溶解させ、そして次いで該有機溶液を、無水ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンまたは他の溶媒中の水素化リチウムアルミニウムの濃厚懸濁液へ徐々に添加することによって成される。キノリン核のヘテロ環を還元する接触水素化工程はまた、７から次に得られた中間体１３の還元による上記と同一の手順によって、得られた還元生成物５において行われ得る。中間体８のカルボキシ基はまた、標準様式で還元されて（R. Nagata et al.,J Med. Chem. 37,3956-3968 (1994)を参照のこと）、アルコール９を得、これは、次に、標準のハロゲン化手順（ＳＯＣｌ2、ＰＢｒ3又はその他）によりまたはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（R. Nagataまたは四塩化炭素、トリフェニルホスフィンおよび塩素化溶媒またはその他、室温から還流の間）によりハロ誘導体１０へ変換され得る。化合物１０は、当業者に非常によく知られた、古典的な求核置換方法により好適なアミンと反応させて、化合物１が得られ得る。化合物１０はまたホモログ化反応（homologation reactions）において使用され得、これは、１１の形成に導く（例えば、シアニド求核置換、加水分解および再エステル化による）。全ての最後の反応経路は、文献（例えば、R. Nagataらを参照のこと）に実証されている慣用方法によって行われ得る。
【０１０８】
上記手順に加えて、同一の化合物を作製するための２つの類似の関連方法がある。第一のバリエーションは、２−ホルミルキノリン（例えば、対応の２−カルボン酸の代わりに出発物質として誘導体３の二酸化セレン酸化によって得られる（スキーム２））を使用する。２−ホルミル化合物は、同時に、アミン１４と反応され、そしてＲａｎｅｙニッケル、酸化白金（アダムス触媒）または硫酸バリウム上の５％パラジウムで作製された触媒での水素化により還元され得る。組み合わされた反応が、一般的に、無水アルコールのような好適な溶媒中で行われる。最後の手順はまた、古典的な還元的アミノ化方法および還元剤（例えば、ソディウムトリアセトキシボロヒドリドまたはソディウムシアノボロヒドリド）を使用し、続いてピリジン核を水素化することにより、行われ得る。Ｒ1がニトロである場合、例えば、Ｒ1がＨである化合物１０または１１（好ましい）において、ニトロ化工程が導入されるべきである。ニトロ化工程を行うためのベストモードは、Ｎ−保護された１１（例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル誘導体１５）を使用することである（スキーム４を参照のこと）。Ｒ1がニトロである本発明の化合物はまた、アニリン化合物から、ジアゾニウム塩におけるニトロ−脱ジアゾ置換（nitro-dediazosubstitution）（ザントマイヤー反応）により作製され得、ならびにＲ1がハロゲンである化合物は、周知の方法によりＲ1がニトロである対応の化合物から、アミンへの還元、続いてジアゾ化およびハロ化合物への引き続いての変換によって得られ得る。
【０１０９】
Ｒ1がＢｒである場合、臭素化工程（例えば、ＤＭＦ中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて）が、例えば、Ｒ1がＨである化合物１０または１１（好ましい）において導入されるべきである。化合物１５における臭素化（スキーム４）は、より厳しい条件（例えば、ジクロロメタンにおけるＦｅ触媒を用いるＢｒ2または文献（上記のNagata R.を参照のこと）からの他の方法）を必要とする。これら全ての反応に必要とされる出発物質は、市販されているか、または標準技術および通常の有機合成手順を使用して容易に作製されることに、注意されるべきである。このような技術は、標準の有機合成テキストブックに開示されておりそして／または特定の文献リファレンスにおいて公開されている。
【０１１０】
Ｙが結合である化合物Ｉ（２，３−ジヒドロインドール）は、テトラヒドロキノリン誘導体について上記で詳述されている手順と同様にして作製され得る（上記のNagata R.を参照のこと）。より厳しい条件は、ヘテロ環がインドール誘導体である場合の化合物（Ｉ）へ導くアシル化について要求される。強酸の使用が、インドールＮＨ基を脱プロトン化してそれを良好な求核剤にするために必要とされる（T. W. Greene et al., Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Ed. , Wiley Interscience, New York, 1999を参照のこと）。ＢがＮ−保護されたインドールでない場合、Ｉを形成するための最後のアシル化工程は、Ｂインドールを好適な基（例えば、シリルまたはｔｅｒｔブトキシカルボニルまたは他の基）で保護した後に行わなければならない（上記のT. W. Greenを参照のこと）。得られた保護された化合物Ｉは、次いで、標準方法によって脱保護されなければならない。あるいは、Ｂがインドールまたは他の潜在的に反応性のヘテロ環である化合物Ｉは、例えばメチルまたはエチルインドール−２−カルボキシレートから出発して、それをＮ−アシル化し、そしてカルボキシレート基を還元し、厳しい反応条件を避け（例えば、ＣａＢＨ4を使用するかまたはエステル部分を加水分解することにより）、そしてインドール−２−カルボン酸およびエチルクロロホルメートから得られた混合無水物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して作製され得る。これらのＮ−アシル−２−インドリルメタノール誘導体は、中間体９について説明したように、Ｂとしてインドールを有する最終化合物Ｉへ変換され得る（スキーム３）。
【０１１１】
ＹがＣＨ保有二重結合である化合物は、好適なキノリンから出発するＲｅｉｓｓｅｒｔの方法によって、または他の公知の方法もしくはそのバリエーションによって、米国特許第3,929,784号に記載のように得られ得る。例えば、置換キノリンと塩化ベンゾイルおよびシアン化カリウムと反応させて、１−ベンゾイル−２−シアノ（置換）−１，２−ジヒドロキノリンが得られ得、または塩化ベンゾイルおよびマロン酸ジエチル（CA76:59409）との反応続いて加水分解／脱カルボキシル化によって、２−キノリンアセティック誘導体が作製され得る。その後、古典的な反応方法で、テトラヒドロ化合物について記載される中間体の同一タイプが得られ得る。
【０１１２】
光学活性化合物を扱う場合に特に扱い易い、本発明の化合物を得るための代替方法が、スキーム４に記載される。
【０１１３】
【化９】
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【０１１４】
中間体８および１１のＮＨ基は、標準様式でアシル化されて（中間体１のアシル化についての上記を参照のこと）、多官能化化合物１５が得られ得、次にこれは、文献から公知の方法によって選択的に還元され得る（例えば、アルコールまたは水中の水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム−塩化カルシウム、水素化ホウ素カルシウム、ボラン−ＴＨＦ複合体またはボラン−硫化ジメチル複合体、あるいは、８または１１がカルボン酸である場合のみ、クロロホルメートおよび塩基で混合無水物を生成させて、それを水素化ホウ素ナトリウムで還元する）。
【０１１５】
あるいは、アルコール１６は、中間体９と過剰なアシル化剤とを反応させて対応のＯ，Ｎ−ジアシル化誘導体を得ることによって作製され得、これは次いで公知方法により選択的にＯ−モノ加水分解され得る。そのように得られたアルコール１６は、標準ハロゲン化手順により（ＳＯＣｌ2、ＰＢｒ3など）、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（R． NagataまたはＣＣｌ4、トリフェニルホスフィン／塩化溶媒など、室温〜還流）により、ハロ誘導体１７へ変換され得る。１７は、当業者に非常によく知られた古典的な求核置換方法によって好適なアミンと反応されて、化合物Ｉが得られ得る。化合物１７はまた、中間体１０においてアシル化反応を行って、作製され得る。
【０１１６】
本発明の化合物Ｉを得るための代替手順は、アミン１４でのアルデヒド１８の還元的アミノ化様式を包含する。中間体１８は、（例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリドでまたはＲｏｓｅｍｕｎｄ反応(Bull.Chem.Soc.Jpn. 58 (11), 3337-45, (1985))により、または他の方法（J Org. Chem. 64 (24), 8962-8964, (1999) またはJ Org. Chem. 51 (5), 705-12, (1986)）により化合物１５を選択的に還元することによって作製され得る。あるいは、アルコール１６は、公知方法（例えば、Swern's酸化又はDMSOベースの酸化方法(Synthesis, 857 (1990) またはピリジニウムジクロロメート またはマーチン試薬（Martin's reagent）または二酸化マンガン)により化合物１８へ酸化され得る。
【０１１７】
化合物１５は、Ｒ2が２−アルキル基である化合物１５の合成のための非常に有用な中間体である。この基は、強塩基（例えば、ＮａＮＨ2、ＮａＨ、ＢｕＬｉなど）でのテトラヒドロキノリン環の２位のプロトン引き抜き、および好適なハロゲン化アルキルによるアルキル化によって（Bioorg. Med. Chem. Lett. 5,1527, (1995)を参照のこと）、導入され得る。
【０１１８】
Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである化合物（Ｉ）は、Ｒ1＝Ｂｒである化合物（Ｉ）の非常によく知られたＳｕｚｕｋｉカップリングによって得られ得る。化学手順は、実験部において非常によく記載されている。
【０１１９】
化合物ＩのＮ−オキシドは、当業者に公知の単純な酸化手順によって合成され得る。Brougham P., Synthesis,1015- 1017 (1987)によって説明されている酸化手順は、ピペラジン環の２つの窒素原子を識別（differentiation）することが可能となり、Ｎ−オキシドおよびＮ，Ｎ’−ジオキシドが得られる。
【０１２０】
上記化合物Ｉ（テトラヒドロまたはジヒドロキノリンおよび２，３−ジヒドロインドール化合物）は、ヘテロ環の２位で立体中心（stereocenter）を有し、そして２つのエナンチオマーとして得られ得る。（Ｉ）のラセミ形態の分割は、光学活性酸での（Ｉ）の塩化によって作製されるジアステレオマー塩の分別結晶化により、または実験部に記載されるような分取−キラル−カラムクロマトグラフィー（preparative-chiral-column chromatography）行われ得る。（Ｉ）のエナンチオマーは、ホモキラル化合物８から出発する立体特異的合成によって得られ得る（スキーム３）。これらは、キラル化合物での該エステルのＮ−誘導体化、該ジアステレオマー−酸混合物のクロマトグラフィーカラムまたは分別結晶化または加水分解、続いて分別結晶化および脱保護による分離を包含する公知の方法により得られ得る（M. Paglialunga et al,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 596-600, (1976)）。あるいは、Ｎ−保護された酸８の塩の光学活性塩基での直接の分別結晶化が、行われ得る（D. E. Portlock US 4.461,896）。
【０１２１】
ホモキラル化合物８（スキーム３）はまた、酵素分割（enzymatic resolution）によって得られ得る（S. Katayama et al. , Tetrahedron Asymmetry 9, 4295-4299, (1998)）。
【０１２２】
文献においてまだ公知でない中間体アミン１４の作製は、当業者に非常によく知られた合成手順を使用する。ピペラジン作製方法は、Prelog V. et al., Collect. Czech. Chem.Comm. 5, 497-502 (1933)の方法またはその変形方法(Elworthy T. R. , J.Med.Chem.40,. 2674-2687 (1997)に従う、標準反応を介しての好適なアニリンの合成およびビス−（２−クロロエチル）アミンでの引き続いての環化によりピペラジンを得ることを包含する。
【０１２３】
市販されていない中間体アリールまたはヘテロシクロピペリジンの作製は、アリールまたはヘテロ環有機金属化合物とＮ−保護されたピペリドン（例えば、カルボベンジルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリドンまたはエトキシカルボニルピペリドン）とを反応させて、化合物４−アリールまたはヘテロシクロピペリジノール（これは、化合物１４へ、脱水および還元または脱酸素化され得る）を得ることを包含する公知の方法によって行われ得る。あるいは、Ｎ−保護されたピペリドン（例えば、カルボベンジルオキシおよびｔｅｒｔブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルピペリドン）は、それらのシリルエノールエーテルへ変換させて、そして、パラジウム−触媒反応によって、アリールもしくはヘテロ環有機金属化合物またはアリールもしくはヘテロシクロボロニックアシッド（heterocycloboronic acids）またはエステルと反応させて、エン化合物（the ene compounds）が得られ得、これは次いで、化合物１４に還元される。他の必要とされる環式アミン１４は、次に、公知の方法で作製され得る。                            
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２４】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示し、制限するものではない。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、他に特定されない限り、ＣＤＣｌ3中２００ＭＨｚで測定した。実施例において使用される主な省略は、以下の通りである：ＣＨＣｌ3は無アルコールクロロホルムを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｈはフェニルを意味し、Ａｃはアセチルを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、ＡＩＢＮはアゾイソブチロニトリルを意味し、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
【０１２５】
実施例1 
1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1, 2,3, 4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)- ピペラジン,
(+)-1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1, 2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)- ピペラジン,
(-)-1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3, 4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)- ピペラジン
a) 2-クロロメチル-1, 2,3, 4-テトラヒドロキノリン (化合物1A)
0.13 gの2-ヒドロキシメチル-1, 2,3, 4-テトラヒドロキノリン (Nagata R. et al.,J Med. Chem. 37,3956-3968 (1994) において記載されるように調製した), 5mlのCHCl3および3mlのCCl4中0.39 gのPh3Pの溶液を、５０℃で６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル−酢酸エチル97: 3) によって精製し、０．０９ｇ（６６％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.00-2. 00 (b,1H), 1.65-1.85(m,1H), 1.90-2.10(m,1H), 2.60-2.95(m,2H), 3.45-3.70(m,3H), 6.50-6.70(m,2H), 6.90-7.10 (m,2H)
b)  1- (4-インドリル)-4- (1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン (化合物1B)
1.5 mlのDMF中の0.13 gの化合物1Aおよび0.20 gの1- (4-インドリル)-ピペラジン (WO 99/67237)を、窒素雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を、２０ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル−酢酸エチル７：3) によって精製し、０．０８ｇ（３２％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.45-1.75(m,1H), 1.85-2.00(m,1H), 2.45-3.10(m,8H), 3.20-3.60 (m,6H), 6.50-6.70(m,4H), 6.90-7.05(m,2H), 7.05-7.20(m,3H), 8.25(bs,1H)
c) 1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)- ピペラジン
0.07 gの化合物1B, 0.05mlのDIPEA, 0.04mlのシクロヘキサンカルボニルクロライドおよび1.5 mlのトルエンの混合物を、窒素雰囲気下で１時間、２０〜２５℃で撹拌した。溶液を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×３ｍｌ）および３ｍｌの水で洗浄した。有機層（無水硫酸ナトリウムで乾燥した）を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール９５：５）によって精製して０．０３ｇ（３３％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.80-2.05 (m, 12H), 2.05-2.25(m, 1H), 2.25-2.85(m, 8H), 3.10-3.35 (m, 4H), 5.00-5.25(m, 1H), 6.45-6.60(m, 2H), 7.00-7.30(m, 7H), 8.20(bs, 1H)
あるいは、実施例１の化合物は、以下の手順によって調製され得る：
d)  1- (4-インドリル)-4- (キノリン-2-イルメチル)-ピペラジン (化合物1C)
DMF (4 ml)中の2-クロロメチルキノリン (2.56 g), DIPEA (4.16 ml) および1- (4-インドリル)- ピペラジン (2.65 g)の混合物を、３〜４時間、１２０〜１３０℃で加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０−６０ｍｌ）で希釈し；液体をデカントし、ジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し；固体の残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。
【０１２６】
合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテル７５：２５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体として２．８７ｇ（７０％）の所望の化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.65-2.96(m, 4H), 3.28-3.42(m, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.51-6.66(m, 2H), 6.98- 7.18(m, 3H), 7.48-7.61(m, 1H),7.61-7.89(m, 3H), 8.07-8.28(m, 3H)
e) 1- (4-インドリル)-4- (1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン (化合物1B)
化合物1C (2.87 g),PtO2 (101 mg) および酢酸(50 ml)の混合物を、室温でＰａｒｒ装置中で、15 psi (103455パスカル)の水素圧で水素化した。触媒を、ろ過によって分離し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ＞８）でアルカリ性にした。水性抽出物を、ジクロロメタンで二回抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で蒸発した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．２２ｇ（７６．５％）の表題化合物を得た。
【０１２７】
f) 1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)- ピペラジン
シクロヘキサンカルボニルクロライド (1.03 ml) を、窒素雰囲気下で、０℃まで冷却した, ジクロロメタン(30 ml)中のTEA (1.33 ml)、化合物1B (2.22 g)の溶液に添加した。室温で２〜３時間撹拌した後、得られた混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ＞８）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。
【０１２８】
粗生成物を、トルエン−アセトン８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色粉末として２．４１ｇ（８１％）の表題化合物を得た。ＭｅＣＮからの結晶化により、白色固体として表題化合物を得た。  M.p.180-181℃. 
あるいは、粗化合物を、ＭｅＣＮからの結晶化によって直接精製し、純粋な表題化合物を得た。
【０１２９】
あるいは、化合物１Ｂは、以下に記載される合成手順によって調製され得る：
g)1-(4-インドリル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルカルボニル)-ピペラジン (化合物 1D)
TEA (0.48 ml)およびジエチルシアノホスホネート(0.53 ml)を、DMF (24 ml)中の1,2,3, 4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸(0.594 g)および1-(4-インドリル)-ピペラジン (0.675 g)の撹拌溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。それを、Ｈ2Ｏ（３００ｍｌ）で希釈し、形成された白色沈殿物をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解することによって硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を真空中で蒸発乾固させた。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．７（５８％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.60-1.90(m,1H), 2.10-2.25 (m,1H), 2.70-3.00(m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 3.65-4.10(m, 4H), 4.40 (dd, 1H), 4.50 (s, 1H), 6.51-6.75(m, 4H), 6.95-7.30(m,5H), 8.25 (s, 1H) 
h)1-(4-インドリル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン (化合物 1B)
10Mボラン−ジメチルスルフィド(0.21 ml)を、０℃で、THF (5 ml)中の化合物 1D (0.25 g) の撹拌溶液に添加した。溶液を１時間還流し、室温で冷却し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈した。得られた溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１２ｇ（４９％）の表題化合物を得た。
(+)-1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)- ピペラジン
および
(-)-1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)- ピペラジン
実施例１のラセミ化合物を、キラル−カラムクロマトグラフィー (Chiralpack AD 0.46 x 25 cm; 溶離剤 エタノール中0.1 %ジエチルアミン; フロー65 ml/min-; = 235 nM) に供し、２つのエナンチオマーを得た：
Ex.(+)-1 αD : +142° (c = 0.5, CHCl3) 
Ex.(-)-1 αD:-147° (c = 0.57,CHCl3)
実施例(+)-1の化合物を、従来の方法によって対応するモノメタンスルホネートに変換し、ｉ−プロパノールおよびｉ−プロパノール−水４：１、１：１および１：４の混合物からの結晶化後、１４３℃のＤＳＣ溶融ピークを示した。
【０１３０】
同様に、エタノール−水４：１、１：１および１；４の混合物の結晶化後、１５１℃のＤＳＣ溶融ピークを示した。
【０１３１】
実施例2 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1, 2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (2-メトキシフェニル)- ピペラジン
a)2-［4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニルメチル-キノリン (化合物 2A)
1- (4-インドリル)- ピペラジンを1-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンと置換して化合物１Ｃについて記載されるように、表題化合物を調製した。精製を、石油エーテル−酢酸エチル４：６で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって行い、表題化合物（６３．６％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.69-2. 86(m, 4H), 2.98-3. 27(m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.79-7. 04(m, 4H), 7.49-7. 58(m, 1H), 7.63-7. 79(m, 3H), 8.03-8. 21(m, 2H) 
b)1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン (化合物 2B)
化合物 2B を、化合物１Ｃの代わりに化合物２Ａから出発した以外は、化合物１Ｂ（工程e）について記載されるのと同じ様式で得た。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５７％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.48-1.67(m, 1H), 1.80-1.99 (m, 1H), 2.47(m, 2H), 2.51-2.67(m, 4H), 2.72-2.98(m, 4H), 3.02-3.27(m, 4H), 3.37-3.59(m, 1H), 3.90(m, 3H), 4.56-4.77(b, 1H), 6.48-6.67(m, 2H), 6.83-7.08(m, 6H)
c) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物２Ｂから出発して、実施例１の化合物について記載される代替的なアシル化手順（工程ｆ）によって合成した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９５：５で、次いでトルエン−アセトン８５：１５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって二回精製し、表題化合物（６９％）を得た。M. p. 45.5 ℃ (dec.).
1H-NMR (δ): 0.86-2.00(m,11H), 2.02-2.21(m, 1H), 2.25-2.81(m, 9H), 2.92-3.16(m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.99-5.21(m, 1H), 6.81-8.04(m, 4H), 7.08-7.29(m, 4H)
実施例3 
1-[2-(1-シクロヘキサンカルボニル-1, 2,3, 4-テトラヒドロキノリン-2-イル) −エチル]-4- (2-メトキシフェニル)-ピペラジン
a)1-［2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-エチル］-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン (化合物 3A)
化合物3A を、化合物１Ｃの代わりに1-[2-(2-キノリル)-エチル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン (US 3,983, 121) から出発した以外は、化合物１Ｂ（工程e）について記載される様式で得た。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９３：７で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１１５ｇ（４３％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.54-2.03 (m, 4H), 2.51-2.72 (m, 4H), 2.73-2.97 (m, 4H), 3.01-3.40 (m, 4H), 3.31-3.49 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.51-6.62 (m, 1H), 6.81-7.09 (m, 6H)
b) 1-［2-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3, 4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-エチル］-4- (2-メトキシフェニル)-ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物３Ａから出発して、表題化合物を、実施例１の化合物について記載される代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９４：６で最初に溶出し、次いで酢酸エチル−２Ｎメタノール性アンモニア９８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって二回精製し、主要な不純物としてシクロヘキサンカルボン酸を含む固体として、０．１３ｇの表題化合物を得た。この固体を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×３ｍｌ）で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させ、０．０９１ｇ（６２％）の示された化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.89-2.00(m, 13H), 2.23-2.81(m,10H), 2.94-3.15(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.78-5.04(m, 1H), 6.76-7.28(m, 8H)
実施例4 
1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- [2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジン
a) 2-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラジニルメチル]キノリン (化合物4A)
化合物 4Aを、1- (4-インドリル)-ピペラジンの代わりに1- [2-(2,2,2-トリフルオロエトキシフェニル)]-ピペラジンを使用した以外は、化合物１Ｃ（手順ｄ）について記載されている様式で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル５５：４５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８８％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.60-2.83(m, 4H), 3.06-3.27(m, 4H), 3.91(s, 2H), 4.40(q, 4H), 6.88-7.09(m, 4H), 7.46-7.62(m, 1H), 7.66-7.85(m, 3H), 8.03-8.21 (m, 2H)
b)1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-［2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル］-ピペラジン (化合物4B)
化合物１Ｃの代わりに化合物４Ａから開始して、化合物１Ｂ（手順e）について記載されるように表題化合物を調製した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６１％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.45-1.71(m, 1H), 1.82-2.00(m, 1H), 2.40-2.64(m, 4H), 2.69-2.91(m, 4H), 3.04-3.26(m, 4H), 3.37-3.57(m, 1H), 4.41(q, 2H), 4. 56-4.76(br, 1H), 6.48-6.67(m, 2H), 6.85-7.09(m, 6H)
c) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-［2- (2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル］-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物４Ｂから出発した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８９％）を得た。M. p.46 ℃ (dec. ). 
1H-NMR (δ): 0.81-1.99(m, 12H), 2.01-2.19(m, 1H), 2.24-2.78(m, 8H), 2.92-3.13(m, 4H), 4.39(q, 2H), 4.99-5.20(m, 1H), 6.84-7.28(m, 8H)
実施例5 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-フルオロ-1, 2,3, 4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ) −フェニル]-ピペラジン
a) 2-ブロモメチル-6-フルオロキノリン (化合物5A)
6-フルオロ-2-メチルキノリン (3 g), NBS (1.65 g), AIBN (25 mg)およびCCl4 (10 ml)の混合物を、５時間還流し、次いでさらにＮＢＳ（０．８２５ｇ）を添加し、混合物を５時間還流した。室温で冷却した後、固体をろ過によって分離し、ろ液を、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル85:15で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、最初の溶出生成物として、０．７１ｇ（１７％）の表題化合物および２．１３ｇの出発材料を得た。
1H-NMR (δ): 4.71(s, 2H), 7.36-7.65(m, 3H), 8.00-8.19(m, 2H)
b) 6-フルオロ-2-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラジニルメチル]-キノリン(化合物5B)
化合物5Bを、1- (4-インドリル)-ピペラジンの代わりに1- [2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジン、そして2-クロロメチルキノリンの代わりに化合物５Ａを使用した以外は、化合物１Ｃ（手順ｄ）について記載されている様式で得た。粗生成物を石油エーテル−酢酸エチル６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８０％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.67-2.86(m, 4H), 3.05-3.26(m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.41(q, 4H), 6.88-7.09(m, 4H), 7.37-7.56(m, 2H), 7.71(d, 3H), 7.99-8.18(m, 2H)
c)1-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-［2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル］-ピペラジン (化合物5C)
化合物１Ｃの代わりに化合物５Ｂから出発して、化合物１Ｂ（工程e）について記載されたように表題化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５７％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.42-1.80(m, 1H), 1.80-1.99(m, 1H), 2.39-2.61(m, 4H), 2.63-2.94(m, 4H), 3.02-3.26(m, 4H), 3.31-3.52(m, 1H), 4.41(q, 2H), 4.41-4.68 (br, 1H), 6.37-6.54(m, 1H), 6.61-6.79(m, 2H), 6.88-7.11(m, 6H)
d)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-［2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル］-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物５Ｃから出発した以外は実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９２％）を得た。M. p.51 ℃
1H-NMR (δ): 0.80-1.99(m,11H), 2.00-2.17(m, 1H), 2.21-2.77(m, 9H), 2.91-3.12(m, 4H), 4.40(q, 2H), 4.98-5.22(m, 1H), 6.83-7.16(m, 8H)
実施例6 
1-[1-(2-エチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ) -フェニル]-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物４Ｂから出発し、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに２−エチルブタノイルクロライドを使用した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル75:25で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９３％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.61および1.05(2t, 6H), 1.21-1.67(m,5H), 1.74-1.93(m, 1H), 2.00-2.19(m,1H), 2.23-2.84(m, 8H), 2.92-3.24(m, 4H), 4.41(m, 2H), 5.08-5.29(m,1H), 6.87-7.29 (m, 8H)
実施例7
1-[1-(3-メトキシプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物４Ｂから出発し、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに３−メトキシプロピオニルクロライドを使用した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル４：６で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５６．５％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.41-1.55(m, 1H), 2.04-2.21(m, 1H), 2.31-2.95(m,10H), 2.97-3.16(m,4H), 3.32(s,3H), 3.71(t, 2H), 4.41(q,2H), 5.06-5.21(m,1H), 6.88-7.08(m,4H), 7.00-7.18(m,4H)
実施例８
1-[1-(3-ベンジルオキシプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- [2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ) −フェニル]-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物４Ｂから出発し、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに３−ベンジルオキシプロピオニルクロライドを使用した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、トルエン−アセトン７．５：２１．５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４８％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.41-1.60(m, 1H), 2.05-2.21(m, 1H), 2.25-2.75(m, 9H), 2.80-3.16(m, 5H), 3.70-3.90(m, 2H), 4.41(q, 2H), 4.50(s, 2H), 5.00-5.21(m, 1H), 6.82-7.08(m, 4H), 7.10-7.40 (m, 4H)
実施例9 
1-[1-(3-ベンジルオキシプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに３−ベンジルオキシプロピオニルクロライドを使用した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、トルエン−アセトン７．５：２．５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５８％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.41-1.65 (m, 1H), 2.10-2.30(m, 1H), 2.32-3.00(m, 10H), 3.10-3.30(m, 4H), 3.72-3.92(m, 2H), 4.50(s,2H), 5.05-5.25(m, 1H), 6.45-6.65 (m, 2H), 7.00-7.40(m, 12H), 8.15(s, 1H)
実施例10
1-[1-(3-ヒドロキシプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジン
10% Pd-C (0.05 mg)および蟻酸アンモニウム(0.16 g)をＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の実施例８の化合物（０．２０２ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で６時間還流した。さらに０．２ｇの蟻酸アンモニウムおよび０．１ｇの１０％  Ｐｄ−Ｃを添加した。混合物をさらに４時間還流した。触媒をろ過し、真空中で蒸発を行った。粗生成物を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ９７：３で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４８％）を得た。
1H-NMR (δ): 1. 30-2.00(m, 2H), 2.04-2.21(m, 1H), 2.25-2.80(m, 9H), 2.80-3.00(m, 1H), 3.00-3.15(m, 4H), 3.75-4.00(m, 2H), 4.40(q, 2H), 5.05-5.31(m, 1H), 6.82-7.08(m, 4H), 7.10-7.35(m, 4H)
実施例11
1-[1-(3-メトキシプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに３−メトキシプロピオニルクロライドを使用した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル３：７で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４４％）を得た。M. p. 62.8-66 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.41-1.65(m,1H), 2.10-2.25(m,1H), 2.30-2.95(m,10H), 3.12-3.25(m, 4H), 3.32(s, 1H), 3.70(t, 2H), 5.00-5.25(m, 1H), 6.45-6.60(m, 2H), 7.00-7.30(m, 12H), 8.15 (s, 1H)
実施例12
1-[1-(3-イソプロポキシプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに３−イソプロポキシプロピオニルクロライドを使用した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２０％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.12 (d, 6H), 1.41-1.65(m, 1H), 2.10-2.25(m, 1H), 2. 30-3.00(m, 10H), 3.12-3.25(m, 4H), 3.55(septet, 1H), 3.65-3.90(m, 1H), 5.00-5.25(m, 1H), 6.45-6.60 (m, 2H), 7.00-7.35(m, 12H), 8.15(s, 1H)
実施例13
1-[1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりにアセチルクロライド、ジクロロメタンの代わりにＣＨＣｌ3を使用した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル−２．５Ｎ  メタノール性(methanolic)アンモニア３：７：０．１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５３％）を得た。M. p.187-189 ℃.
1H-NMR (δ): 1.50-1.70(m, 1H), 2.05-2.29(m, 4H), 2.31-2.85(m, 8H), 3.10-3.32(m, 4H), 4.98-5.21(m, 1H), 6.48-6.65(m, 2H), 7.00-7.30(m, 7H), 8.15, s, 1H
実施例14
1-[1-(4-モルホリノカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに４−モルホリノカルボニルクロライド、ジクロロメタンの代わりにトルエンを使用し、２．５時間還流して、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載されている代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル−２．５Ｎメタノール性アンモニア８：２：０．０１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２６％）を得た。M. p. 195-205 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.90-2.21(m, 2H), 2.35(d, 1H), 2.55-2.90(m, 7H), 3.12-3.42(m, 8H), 3.48- 3.75(m, 4H), 4.38-4. 50(m, 1H), 6.48-6.60(m, 2H), 6.85-7.20(m, 7H), 8.15 (s, 1H)
実施例15
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(1-メチル-4-インドリル)-ピペラジン
実施例1の化合物(0.456 g) を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５０％ＮａＨ（０．１３０ｇ）の懸濁液に添加し、そして室温で２０分間、次いで５５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１８５ｍｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌し、そしてＨ2Ｏに注いだ。沈殿物をろ過し、Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ９．７：０．３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．０７７ｇの表題化合物（１６％）を得た。M. p.66-70 ℃
1H-NMR (δ): 0.80-2.05(m,11H), 2.06-2.25(m, 1H), 2.25-2.85(m, 8H), 3.10-3.35(m, 4H), 5.00-5.25(m, 1H), 6.45-6.60(m, 2H), 7.00-7.30(m, 7H), 8.20(b, 1H).
実施例16
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)2-ブロモメチル-6-メトキシキノリン(化合物 16A)
化合物16Aを、６−フルオロ−２−メチルキノリンの代わりに６−メトキシ−２−メチルキノリンを使用した以外は、化合物５Ａ（手順a）について記載される様式で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル８５：１５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、最初の溶出生成物として、０．４５ｇ（３０％）の表題化合物を得、その後０．３９ｇの出発材料を得た。
1H-NMR (δ): 3.93(s, 3H), 4.70(s, 2H), 7.09(d 1H), 7.37(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.09(d, 1H). 
b) 6-メトキシ-2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルメチル]-キノリン (化合物 16B)
化合物16Ｂを、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物１６Ａを使用した以外は、化合物１Ｃ（手順ｄ）について記載される様式で得た。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８０％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.73-2.91(m, 4H), 3.21-3.42(m, 4H), 3.86-4.02(m,5H), 6.49-6.67(m, 2H), 7.00-7.21(m, 4H), 7.36(d, 1H), 7.65(d,1H), 7.91-8.10(m, 2H), 8.12-8.33 (br, 1H).
c) 1-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物 16C)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物１６Ｂから出発して、化合物１Ｂ（手順e）について記載される様式で調製した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４８％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.47-1.72 (m, 1H), 1.81-2.01(m,1H), 2.36-2.53(m, 2H), 2.54-2.74(m, 2H), 2.75-2.98(m, 4H), 3.18-3.57(m,5H), 3.73(s, 3H), 4.71-4.83(sa, 1H), 6.47-6.63(m,5H), 7.02-7.18(m, 3H), 8.11-8.26 (br, 1H) 
d) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物１６Ｃから出発した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載される代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８９％）を得た。 M. p.90-93 ℃.
1H-NMR (δ): 0.75-2.00(m, 1H), 2.01-2.21(m, 1H), 2.22-2.84(m, 9H), 3.11-3.34(m, 4H), 3.76(s, 3H), 5.01-5.23(m, 1H), 6.46-6.64(m, 2H), 6.70-6.83(m, 2H), 6.95-7.19 (m, 4H), 8.07-8.22 (b, 1H). 
実施例17
1-[1-(3-ヒドロキシプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、実施例８の化合物の代わりに実施例９の化合物を使用する以外は、実施例１０の化合物について記載される手順に従って調製した。粗生成物を、CHCl3-MeOH 97: 3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６３％）を得た。M. p.58-61 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.30-2.30(br, 1H), 1.41-1.60(m, 1H), 2.10-2.27(m, 1H), 2.30-2.99(m, 10H), 3.11-3.31(m, 4H), 3.72-3.93(m, 2H), 5.05-5.28(m, 1H), 6.50-6.67(m, 2H), 7.01-7. 28(m, 7H), 8.01-8.25 (br, 1H)
実施例18
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)6-フルオロ-2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルメチル]キノリン(化合物 18A) 
化合物１８Ａを、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物５Ａを使用する以外は、化合物１Ｃ（手順ｄ）について記載されるのと同じ様式で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６３％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.65-2.91(m, 4H), 3.12-3.41(m, 4H), 3.93(s, 2H), 6.49-6.62(m, 2H), 7.00-7.21(m, 3H), 7.38-7.52(m, 2H), 7.65-7.80(m, 1H), 7.93-8.12(m, 2H), 8.15-8.30(br,1H)
b) 1-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物18B)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物１８Ａから出発して、化合物１Ｂ（手順e）について記載されるように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５９％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.45-1.68(m, 1H), 1.80-1.93(m, 1H), 2.43(d, 2H), 2.51-2.69(m, 2H), 2.81-3.01(m, 4H), 3.12-3.33(m, 4H), 3.34-3.51(m, 1H), 4.20-5.00(br, 1H), 6.40-6.73(m, 5H), 7.00-7.19(m, 3H), 8.07-8.27(br,1H)
c) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物１８Ｂから開始した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載された代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４９％）を得た。M. p.82-84 ℃. 
1H-NMR (δ): 0.75-1.93(m, 11H), 1.95-2.20(m, 1H), 2.28-2.83(m, 9H), 3.07-3.30(m, 4H), 5.02-5.23(m, 1H), 6.42-6.70(m, 2H), 6.81-7.28(m, 6H), 8.04-8.22 (br, 1H)
実施例19
1-(1-ジメチルアミノカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロライド、ジクロロメタンの代わりにトルエンを使用し、二時間還流し、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載される代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル−２．５Ｎメタノール性アンモニア８：２：０．０１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３９％）を得た。M. p. 190-227 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.88-2.10(m, 1H), 2.11-2.27(m, 1H), 2.28-2.50(m, 1H), 2.60-2.95(m, 13H), 3.10-3.48(m, 4H), 4.32-4.50(s,1H), 6.50-6.65(m, 2H), 6.75-6.98(m, 2H), 7.00-7.22(m, 5H), 8.20 (bs, 1H). 
実施例20
1-(1-エチルアミノカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物１Ｂ（０．３５ｇ）およびエチルイソシアネート（０．１６ｍｌ）の溶液を、１００℃で二時間撹拌した。その後、反応混合液を、Ｈ2Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で蒸発乾固した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル−２．５Ｎメタノール性アンモニア８：２：０．０１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．２２ｇの表題化合物（４９．８％）を得た。M. p.109-112 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.18(t, 3H), 1.58-1.78(m, 1H), 2.11-2.34(m, 1H), 2.36(dd, 1H), 2.58-2.98(m, 7H), 3.10-3.42(m, 4H), 4.45-4.65(s, 1H), 6.47-6.65(m, 2H), 6.95-7.25(m, 7H), 7.39(d, 1H), 8.25(bs, 1H)
実施例21
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(1-イソキノリニル)-ピペラジン
a) 1-(1-イソキノリニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルカルボニル)-ピペラジン (化合物 21A)
表題化合物を、1-(4-インドリル)-ピペラジンの代わりに1- (1-イソキノリニル)-ピペラジン(WO 00/40554)を使用した以外は、化合物１Ｄ（工程ｇ）について記載された手順に従って合成した。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７５．６％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.61-1.89(m,1H), 2.22-2.30(m,1H), 2.78-2.96(m, 2H), 3.35-3.54(m, 4H), 3.71-4.10(m, 4H), 4.29(dd,1H), 4.41-4.68(br,1H), 6.59-6.76(m, 2H), 6.95-7.13(m, 2H),  7.32(d,1H), 7.50-7.71(m, 2H), 7.80(d, 1H), 8.04-8.23(m, 2H). 
b)1-(1-イソキノリニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン (化合物21B)
表題化合物を、化合物１Ｄの代わりに化合物２１Ａを使用した以外は、化合物１Ｂ（工程ｈ）について記載される手順に従って合成した。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ５．５：４．５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１２ｇ（７３．６％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.41-1.80(m, 1H), 1.81-1.99(m,1H), 2.50(d,2H), 2.58-2.76(m, 2H), 2.78-3.01(m, 4H), 3.39-3.58(m, 4H), 4.59-4.90(br, 1H), 6.48-6.67(m, 2H), 6.87-7.08(m, 2H), 7.16-7.31(m,IH), 7.47-7.66(m, 2H), 7.78(d,1H), 8.04-8.22(m, 2H). 
c)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(1-イソキノリニル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物２１Ｂから出発した以外は実施例１（工程ｆ）の化合物について記載された代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８８％）を得た。M. p. (63.9) 70.4-72℃. 
1H-NMR (δ): 0.86-2.01(m, 11H), 2.10-2.31(m, 1H), 2.33-2.87(m, 9H), 3.12-3.56(m, 4H), 4.94-5.29(m,1H), 7.08-7.27(m,5H), 7.41-7.67(m, 2H), 7.26(d, 1H), 8. 00-8.19(m, 2H).
実施例22
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン
a)2-［4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニルメチル］-キノリン (化合物 22A)
1-(4-インドリル)-ピペラジンを1-(2-メトキシフェニル)-ピペリジンと置換して、表題化合物を化合物１Ｃについて記載されるように調製した。精製を、石油エーテル−酢酸エチル６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって行い、表題化合物（５３％）を得た。オイル。
1H-NMR (δ): 1.70-1.90(m, 4H), 2.18-2.35(m, 2H), 2.85-3.10(m, 3H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 2H), 6.78-7.00(m, 2H), 7.08-7.30(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.60-7.85(m, 3H), 8.10(t, 1H).
b) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン (化合物 22B)
化合物22Bを、化合物１Ｃの代わりに化合物２２Ａから出発した以外は化合物１Ｂ（工程e）について記載されたのと同じ様式で得た。粗生成物を、CH2Cl2-ＭｅＯＨ中2. 5 N NH3  100 : 1 〜100 : 2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(50.3%)を得た。オイル。
1H-NMR (δ): 1.40-2.20(m, 6H), 2.20-3.20(m, 9H), 3.30-3.60(m, 1H), 3.90-4. 50(br,1H), 6.45-6. 65(m, 2H), 6.80-7.05(m,4H), 7.05-7.30(m, 2H).
c)1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物２２Ｂから出発して、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）によって合成した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９５：５で溶出し、次いで、CH2Cl2-ＭｅＯＨ中2. 5 N NH3  100 : ２ 〜100 : ３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(７２%)を得た。オイル。
1H-NMR (δ): 1.40-2.20(m, 16H), 2.20-3.30(m, 10H), 3.80(s, 3H), 4.85-5.25(br, 2H), 6.75-7.00(m, 2H), 7.00-7.35(m, 6H).
実施例23
1-(7-ベンゾフラニル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
a)1-(7-ベンゾフラニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルカルボニル) -ピペラジン (化合物 23A)
表題化合物を、1-(4-インドリル)- ピペラジンの代わりに1-(7-ベンゾフラニル)-ピペラジンを使用した以外は、化合物１Ｄ（工程ｇ）に記載された手順に従って合成した。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ５５：４５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６９％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.60-1.86(m,1H), 2.10-2.30(m, 1H), 2.74-3. 01(m, 2H), 3.26-3.45(m, 4H), 3.62-4.08(m, 4H), 4.27(d, 1H), 4.39-4.46(br, 1H), 6.62-6.81(m, 2H), 6.86-7.05(m, 2H), 7.11-7.32(m, 2H), 7.62(d, 1H), 
b)1-(7-ベンゾフラニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン (化合物23B)
表題化合物を、化合物１Ｄの代わりに化合物２３Ａを使用した以外は、化合物１Ｂ（工程ｈ）に記載された手順に従って合成した。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６２％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.49-1.71(m, 1H), 1.79-1.98(m, 1H), 2.50(d, 2H), 2.57-2.76(m, 2H), 2.77-2.98(m,4H), 4.40-4.99(br,1H), 6.48-6.66(m,2H), 6.72-6.85(m, 2H), 6.91-7.08(m, 2H), 7.09-7.29(m, 2H), 7.62(s, 1H).
c) 1-(7-ベンゾフラニル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物２３Ｂから出発した以外は、実施例１（工程ｆ）の化合物について記載した代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６１．５％）を得た。M. p. 99.9-104 ℃.
1H-NMR (δ): 0.83-1.99(m, 11H), 2.02-2.21(m, 1H), 2.29-2.85(m, 9H), 3.19-3.89(m, 4H), 5.03-5.23(m, 1H), 6.64-6.85(m, 2H), 7.06-7.27(m, 6H), 6.72-6.85(m, 2H), 7.59(d, 1H).
実施例24A 
1-(2-エチルブタノイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに２−エチルブタノイルクロライドを使用した以外は、化合物１Ｂから出発して、実施例１（工程ｆ）の化合物について記載した代替的なアシル化手順に従って合成した。精製（フラッシュクロマトグラフィー）：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４。収率８８％。M. p.145-148 ℃. 
1H-NMR (δ): 0. 61(t, 3H), 1.05(t, 3H), 1.20-1.70(m, 4H), 1.71-1.98(m, 1H), 2.03-2.25(m, 1H), 2.30-2.90 (m, 9H), 3.10-3.32(m, 4H), 5.18-5.35 (m, 1H), 6.48-6.63(m, 2H), 7.00-7.32(m, 7H), 8.12(s, 1H),
以下の化合物を、２−エチルブタノイルクロライドの代わりに適切なアシルまたはアロイルクロライドを使用した以外は、化合物１Ｂから出発する上記アシル化手順に従って合成した。所定の溶出混合物でのフラッシュクロマトグラフィー精製により表題化合物を得た。
【０１３２】
実施例24A1
1-(1-シクロヘキス（Cyclohex）-3-エニルカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
１−シクロヘキス−３−エンカルボニルクロライドから。精製：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ中の２．５Ｎ  ＮＨ3  6: 4: 0.15。収率：４０％。M. p. 156-160 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.32-2.83(m, 14H), 2.85-3.10(m, 1H), 5.00-5.25(m, 1H), 5.48-5.65(m, 1H), 5.66-5.81(m, 1H), 6.48-6.61(m, 2H), 7.00-7.30(m,7H), 8.14(s, 1H).
実施例24A2
1-(1-シクロヘプタンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
1-シクロヘプタンカルボニルクロライドから。精製：石油エーテル−EtOAc-メタノール中の2.5 N NH3 7: 3: 0.1. 収率: 30%. M. p. 167-173 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.02-2.04 (m, 13H), 2.03-2.22(m, 1H), 2.30-2.80(m, 8H), 2.81-2.98(m, 1H), 3.11-3.22(m, 1H), 4.95-5.22(m, 1H), 6.48-6.61(m, 2H), 7. 00-7.30(m, 7H), 8.14(s, 1H).
実施例24A3
1- (1-シクロペンタンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
シクロペンタンカルボニルクロライドから。精製：石油エーテル−EtOAc-MeOH中の2.5 N NH3 6: 4: 0.2. 収率: 82 %. M. p.150-153 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.30-2.25(m,10H), 2.32-2.82(m, 8H), 2.96-3.32(m, 5H), 3.11-3.22(m, 1H), 4.98-5.22(m, 1H), 6.45-6.61(m, 2H), 7.00-7.27(m, 7H), 8.14(s, 1H).
実施例24A4
1-(1-ベンゾイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
ベンゾイルクロライドから。精製：石油エーテル-EtOAc-2.5 N メタノール性アンモニア 6: 4: 0.2. 収率: 91 %. オイル。
1H-NMR (δ): 1.78-1.98(m,1H), 2.30(dd,1H), 2.34-2.55(m, 1H), 2.66(dd, 1H), 2.69-2. 88(m, 4H), 3.12-3.38(m,4H), 4.98-5.14(m, 1H), 6.50-6.73(m, 3H), 6.80-6.97(m, 1H), 7.00-7.37(m, 10H), 8.14(s, 1H).
実施例24A5
1-(4-インドリル)-4-(1-ペンタノイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
ペンタノイルクロライドから。精製：石油エーテル−酢酸エチル-MeOH中の2N NH3  6: 4:0.1. 収率:80 %.
1H-NMR (δ): 1.85(s, 3H), 1.12-1.40(m, 2H), 1.42-1.72(m, 3H), 2.16(dd, 1H), 2.27-2.82(m, 10H), 3.10-3.22(m, 4H), 4.98-5.20(m, 1H), 6.48-6.60(m, 2H), 6.80-6.97(m, 1H), 7.00-7.30(m, 7H), 8.14 (s, 1H).
実施例25
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)2-メチル-6-トリフルオロメチルキノリン(化合物 25A)
4-トリフルオロメチルアニリン (3 g), クロラニル(4.6 g), 37% HCI (4.77 ml) およびn-BuOH (4.77ml) の混合物を加熱還流した；次いで、n-BuOH (1.88 ml)中のクロトンアルデヒド（１．８９ｍｌ）を滴下して、反応混合物を、４０分間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出した。水層を、氷浴で冷却した３７％ＮａＯＨ（ｐＨ＞９）でアルカリ性にし、Ｅｔ2Ｏ（３×６０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３．８ｇ（７２％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.73 (s,3H), 7. 39(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 8.02-8.21(m, 3H). 
b) 2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチルキノリン (化合物 25B)
化合物26Bを、6-フルオロ-2-メチルキノリンの代わりに2-メチル-6-トリフルオロメチルキノリン(化合物 25A)を使用した以外は、化合物５Ａ（手順a）について記載された様式で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、最初の溶出された生成物として、表題化合物（４４％）を得、未反応の出発物質を部分的に回収した。
1H-NMR (δ): 4.71(s, 2H), 7.69(d, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.12-8.21(m, 3H).
c) 6-トリフルオロメチル-2-［4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルメチル］-キノリン (化合物 25C)
化合物25Cを、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物２５Ｂを使用した以外は、化合物１Ｃ（手順ｄ）について記載された様式で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル55: 45で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４４％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.78-2.92(m, 4H), 3.18-3.37(m, 4H), 3.96(s, 2H), 6.49-6.68(m, 2H), 7.03-7.22 (m, 3H), 7.26-7.97(m, 2H), 8.08-8.27(m, 4H).
d) 1-(6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物 25D)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物２５Ｃから出発して、化合物１Ｂ（手順e）について記載されたように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル7: 3 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４６％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.43-1.66(m, 1H), 1.84-2.01(m, 1H), 2.43-2.71(m, 4H), 2.80-3.01(m, 4H), 3.20-3.41(m, 4H), 3.45-3.54(m, 1H), 5.10(bs, 3H), 6.48-6.68(m, 3H), 7.06-7.24 (m, 5H), 8. 19(s, 1H). 
e)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物２６Ｄから出発した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載された代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル6:4 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５９％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.00-1.99(m,11H), 2.11-2.28(m,1H), 2.30-2.51(m, 2H), 2.61-2.83(m, 7H), 3.11-3.30(m, 4H), 4.96-5.17(m,1H), 6.45-6.63(m, 2H), 7.00-7.19(m, 3H), 7.21-7.38 (m,1H), 7.41-7.59(m, 2H), 8.17(bs, 1H).
実施例26
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-トリフルオロメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)2-メチル-6-トリフルオロメトキシキノリン (化合物 26A)
表題化合物を、4-トリフルオロメチルアニリンの代わりに4-トリフルオロメトキシアニリンを使用した以外は、化合物２５Ａについての手順に従って調製した。粗生成物を、CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物２６Ａ（４２％）を得た。
【０１３３】
b)2-ブロモメチル-6-トリフルオロメトキシキノリン (化合物 26B)
化合物26Bを、6-フルオロ-2-メチルキノリンの代わりに化合物2-メチル-6-トリフルオロメトキシキノリン (化合物 26A)を使用した以外は、化合物５Ａ（手順a）について記載された様式で得た。粗生成物を、石油エーテル−ＣＨ2Ｃｌ2  ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、少量の2,2-ジブロモメチル-6-トリフルオロメトキシキノリンを伴う表題化合物（４４％）を得た。
1H-NMR (δ): 4.70(s, 2H), 7.50-7.70(m, 3H), 8.05-8.25(m, 2H).
c) 6-トリフルオロメトキシ-2-［4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルメチル］-キノリン (化合物26C)
化合物26Cを、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物２６Ｂを使用した以外は、化合物１Ｃ（手順ｄ）に記載されているのと同じ様式で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル6: 4 〜 5: 5で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４４％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.70-2.93(m, 4H), 3.20-3.45(m, 4H), 3.95(s, 2H), 6.50-6.65(m, 2H), 7.00-7.20(m, 3H), 7.45-7.70(m, 2H), 7.75(d, 1H), 8.05-8.30(m, 3H).
d)1-(6-トリフルオロメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)- ピペラジン (化合物 26 D)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物２６Ｃから出発して、化合物１Ｂ（手順e）について記載されたように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル6: 4で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２９％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.40-1.70(m, 1H), 1.80-2.00(m, 1H), 2.40-2.52(m, 2H), 2. 52-2.72(m, 2H), 2.72-3.00(m, 4H), 3.15-3.38(m, 4H), 3.38-3.55(m, 1H), 4.78(b, 1H), 6.40-6.65(m, 3H), 6.75-6.80(m, 2H), 7.05-7.25(m, 3H), 8.15(b, 1H). 
e)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-トリフルオロメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物２６Ｄから出発した以外は、実施例１の化合物（工程ｆ）について記載された代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル6: 4で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５０％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.70-2.02(m,11H), 2.02-2.25(m, 1H), 2.25-2.50(m, 2H), 2.50-2.85(m, 7H), 3.05-3.35(m, 4H), 6.45-6.65(m, 2H), 7.00-7.25(m, 6H), 7.00-7.25(m, 6H), 8.15(bs, 1H).
実施例27
1-[1-(3-ベンジルアミノプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)1-(1-アクリロイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物27A)
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりにアクリロイルクロライドを使用し、−１０℃で反応を行った以外は、実施例１（工程ｆ）の化合物について記載された代替的なアシル化手順に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル−２．５Ｎメタノール性アンモニア５：５：０．２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物（６２％）を得た。M. p. 147-8 ℃. 
1H-NMR (δ): 1.60-1.82(m,1H), 2.25(dd, 1H), 2.32-2.89(m, 9H), 3.08-3.33(m, 4H), 5.06-5.22(m, 1H), 5.65(d,1H), 6.40-6.63(m, 4H), 7.00-7.30(m, 7H), 8.15(s, 1H).
b)1-［1-(3-ベンジルアミノプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル］-4-(4-インドリル)-ピペラジン
化合物27A (0.52 g) およびベンジルアミン(0.71 ml)の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。20-25℃に冷却した後、反応混合物を、Ｈ2Ｏで希釈した。形成されたペースト状物質(pasty)を沈殿させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で蒸発乾固した。 粗生成物を、酢酸エチル−２．５Ｎメタノール性アンモニア９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物（９１％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.38-1.65(m, 1H), 2.08-2.25(m,2H), 2.31-2.81(m,10H), 2.82-2.98(m, 24H), 3.10-3.32(m, 4H), 3.88(s,2H), 4.95-5.27(br,1H), 6.48-6.62(m, 2H), 7.00-7.40(m, 12H).
実施例28
1- (3-アミノプロピオニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
実施例27の化合物 (0.51 g), 蟻酸アンモニウム (0.32 g), 炭素上の10% パラジウム (0.25 g) およびMeOH (18 ml) の混合物を、１．５時間還流下で撹拌した。その後、これをろ過し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を、CHCl3-2. 5 Nメタノール性アンモニア９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として０．３４ｇの表題化合物（８０％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.38-1.78(m, 3H), 2.06-2.23(m,1H), 2.25-2.88(m, 12H), 2.89-3.08(m, 2H), 3.10-3.32(m, 2H), 5.00-5.30 (br, 1H), 6.47-6.63(m, 2H), 7.00-7.33(m,7H).
実施例29
1-(4-インドリル)-[1-(3-メチルアミノプロピオニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
表題化合物を、ベンジルアミンの代わりに４０％水性メチルアミンを使用し、そしてＤＭＦ中室温で撹拌した以外は、化合物２７について報告した手順（工程ｂ）に従って合成した。粗生成物を、CHCl3 - 2. 5 N メタノール性アンモニア９２：８で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６３％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.40-1.65(m, 1H), 1.70(s, 1H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.30-2.95(m, 15H), 3.10- 3.31(m, 4H), 4.98-5.25(br, 1H), 6.48-6.62(m, 2H), 7.00-7.28(m, 7H).
実施例30
1-[1-(3-ジメチルアミノプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、トルエン中の無水ジメチルアミンの溶液を使用し、密封した反応容器中のトルエン中１００℃で２時間撹拌した以外は、化合物２７（工程ｂ）について報告された手順に従って合成した。粗生成物を、EtOAc-2.5 Nメタノール性アンモニア9: 1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５６％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.38-1.65(m, 1H), 2.05-2.30(m, 6H), 2.31-2.87(m, 12H), 3.20-3.35(m, 4H), 4.98-5.30(br, 1H), 6.48-6.62(m, 2H), 7.00-7.32(m, 7H), 8.20(s, 1H). 
実施例31
1-(4-インドリル)-4-(1-アニリノカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
表題化合物を、エチルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを使用し、トルエン中で１１時間還流して撹拌した以外は、実施例２０の化合物について記載されたように合成した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル−２．５Ｎメタノール性アンモニア１：１：０．０１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６９．１％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.60-1.815(m, 1H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.50(d, 1H), 2.62-3.08(m, 7H), 3.10-3.50(m, 4H), 4.48-4.72(m, 1H), 6.48-6.70(m, 2H), 6.95-7.40(m, 9H), 7.42-7.58(m, 3H), 8.25(s,1H).
実施例32
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)-ピペラジン
a)1-ベンゾイル-2-シアノ-6-メチル-1,2-ジヒドロキノリン(化合物32A)
CH2Cl2 (25.5 ml)中の6-メチルキノリン(2.83 ml) の溶液に、水 (10.25 ml) 中のシアン化カリウム（４．１ｇ）の溶液を添加し、続いてベンゾイルクロライド（４．８６ｍｌ）を滴下した。反応液を、室温で４時間撹拌し、次いで有機層を分離し、水層をCH2Cl2 (30 ml)で抽出した。合わせた有機層を、H2O,  1 N HCl,  H2O, IN  NaOHで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を、ＥｔＯＨから結晶化して、１．８４ｇの表題生成物（３２％）を得た。第二の量（０．８６ｇ；１５％）を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ８：２で溶出する母液（mother liquors）のフラッシュクロマトグラフィー精製によって得た。
1H-NMR (δ): 2.30(s, 3H), 6.05-6.14(m, 1H), 6.21(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.70-6.89(m, 2H), 7.03(d, 1H), 7.27-7.46(m, 5H).
b) 6-メチルキノリン-2-カルボン酸 (化合物 32B)
48% HBr (3 ml) , AcOH (3 ml), およびH20 (17 ml)中の2.7 gの化合物 32Aの懸濁液を、４０−４５’間還流して撹拌した。室温まで冷却した後に沈殿した固体を溶解し、３２％水性ＮＨ3を用いて、５０℃でｐＨ＝８−９とした；その後、ＡｃＯＨを添加して、ｐＨを約４に低下させた。ろ過後、表題化合物を得た（１．６９ｇ；９０％）。
1H-NMR (δ): 2.53(s ; 3H) 7.70(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.01-8.13(m, 2H), 8.42(d, 1H), 12.75-13.50(br, 1H). 
c) 6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸 (化合物 32C)
表題化合物を、化合物１Ｄの代わりに化合物３２Ｂから出発して、化合物１Ｂ（工程e）について記載されるように調製した。粗生成物を、３７％ＨＣｌで処理し、そしてＭｅＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却しそしてろ過した後に、化合物３２Ｃ（５３％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.94-2.15(m,1H), 2.16-2.32(m, 4H), 2.57-2.91(m, 2H), 4.15(dd, 1H), 6.81-7.01(m, 3H), 7.25-7.69 (br, 2H), 9.31-10.5 (br, 1H)
d) 1-(4-インドリル)-4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルカルボニル)-ピペラジン (化合物32D)
表題化合物を、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸の代わりに化合物３２Cを使用した以外は、化合物１Ｄ（工程ｇ）について記載した手順に従って合成した。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７３％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.61-1.86(m, 1H), 2.08-2.30(m, 4H), 2.68-2.96(m, 2H), 3.18-3.36 (m, 4H), 3.67-4.10(m, 4H), 4.23(dd, 1H), 4.45-4.51(br, 1H), 6.51-6.69(m, 3H), 6.78-6.93(m, 2H), 7.05-7.22(m, 3H), 8.15-8.38 (br, 1H).
e) 1-(4-インドリル)-4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン(化合物32E)
表題化合物を、化合物１Ｂ（工程ｈ）について記載された手順に従って合成した。残渣を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３５％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.48-1.71(m, 1H), 1.82-1.97(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.50(d, 2H), 2.55-2.74(m, 2H), 2.76-2.99(m, 4H), 3.19-3.37(m, 4H), 3.38-3.56(m, 1H), 4.33-4.69(br,1H), 6.43-6.69(m, 3H), 6.74-6.89(m, 2H), 7.01-7.21(m,3H),8.07-8.26(br, 2H). 
f) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル) ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物３２Ｅから出発した以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８８％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.86-2.01; (m ; 11H), 2.04-2.21(m ; 1H), 2.29-2.86(m ; 12H), 3.11-3.31(m ; 4H), 4.99-5.22 (m; 1H), 6.48-6.62 (m; 2H), 6.96-7.16 (m; 6H), 8.05-8.24 (bs; 1H). 
実施例 33 
1-(4-インドリル)-4-(1-ピロリジンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに４−ピロリジンカルボニルクロライド、ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用し、８時間還流した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル−２．５Ｎメタノール性アンモニア8: 2: 0.01で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１０％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.51-2.21(m, 4H), 2.22-2.41(m, 1H), 2.58-295(m, 9H), 3.51-3.69(m, 2H), 4.34-4.59(m, 1H), 6.49-6.63(m, 2H), 6.79-7.28(m, 7H), 8.14(bs,1H) 
実施例34
1-(6-ブロモ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a) 6-ブロモ-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物34A)
３ｍｌ無水ＤＭＦ中の0.36 gのN-ブロモスクシンイミドの溶液を、０．３７ｇの2-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの溶液に滴下し、０−５℃で撹拌した。０−５℃で２．５時間そして室温で２０時間後、混合物を、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔ2Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出した；有機層を、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（無水Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製し、象牙色の固体として、０．２９ｇ（５５．５％）の化合物３４Ａを得た。
1H-NMR (δ): 1.85-2.38(2m,2H), 2.60-2.90(m,2H), 3.78(s,3H), 3.90-4.10(m,1H), 4.38(s,1H), 6.45(d,1H), 7.00-7.15(m,2H).
b) ６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３４Ｂ）
０．２７ｇの化合物３４Ａ、５ｍｌの無水ＴＨＦおよびＴＨＦ中の０．６ｍｌの２Ｍ  ＬｉＢＨ4の混合液を、６．５時間、室温で撹拌し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔ2Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発乾固し、オイルとして０．２１ｇ（８５．１％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.45-2.00(2m, 3H), 2.60-2.95(m, 2H), 3.20-3.85(2m, 3H), 4.00-4.55(br, 1H), 6.40(d, 1H), 6.95-7.10(m, 2H).
c)  ６−ブロモ−２−ヨードメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３４Ｃ）
０．３１ｇの化合物３４Ｂ、０．２０ｇのイミダゾール、０．４０ｇのＰｈ3Ｐおよび３ｍｌのトルエン−ＭｅＣＮ（５：１）の撹拌混合液中に、０〜５℃で１５分間、０．３６ｇのＩ2を添加した。混合液を、０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した；有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で蒸発乾固し、化合物３４ＣおよびＰｈ3ＰＯの０．７６ｇの混合物を得、次の反応工程においてさらなる精製なしで使用した。
1H-NMR (δ): 1.63-2.15(2m,1H), 2.58-2.90(m,2H), 3.10-3.35(2m,2H), 3.35-3.55(m,1H), 4.05-4.40(b,1H), 6.40(d,1H), 6.95-7.20(m, 2H), 7.40-7,80(m,8H).
d) ６−ブロモ−２−［４−（４−インドリル）−１−ピペラジニル］−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３４Ｄ）
０．７６ｇの化合物３４Ｃ、０．６ｍｌの無水ＤＭＦ、０．４５ｍｌのＤＩＰＥＡおよび０．２９ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の１−（４−インドリル）−ピペラジンの撹拌混合物を、１１５℃で４時間加熱し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ７：３）によって精製し、濃厚オイルとして、０．２７ｇ（５０．７％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.40-1.70(m, 1H), 1.80-2.00(m, 1H), 2.35-3.00(m, 8H), 3.10-3.70(m,5H), 4.55-4.90(b,1H), 6.40(d,1H), 6.50-6.70(m, 2H), 6.95-7.25(m,5H), 8.05-8.35 (b, 1H).
e)1-(6-ブロモ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用し、８時間還流して、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って、化合物３４Ｄから調製した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ７０：３０）によって精製し、象牙色のガラス質固体として、表題化合物（６５％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.85-2.00 (m, 12H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.20-2.85(m, 8H), 3.00-3.45(m, 4H), 4.80-5.20(m, 1H), 6.45-6.65(m, 2H), 6.85-7.20(m, 4H), 7.30-7.05(m, 2H), 8.15(br, 1H).
実施例35A
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
a)1-シクロヘキサンカルボニル-2-ヒドロキシメチル-1, 2,3, 4-テトラヒドロキノリン (化合物 35A-A)
０℃で撹拌した無水ＴＨＦ（２１０ｍｌ）中のメチル 1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボキシレート (19 g)の溶液中に、リチウムボロヒドリド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液の３１．５ｍｌ）を滴下した。反応混合液を、０℃−室温で６時間撹拌し、その後、２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発乾固し、そして石油エーテル−ＥｔＯＡｃ６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１１．８ｇ（６９％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.80-2.00(m,11H), 2.30-2.85(m,4H), 3.32(dd, 1H), 3.60(dd, lH), 3.95-4.20 (br, 1H), 4.70-4.92(m, 1H), 7.05-7.35(m, 4H)
b)1-シクロヘキサンカルボニル-2-ホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物35A-B)
9.2 mlのDMSOを、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中−６０℃で撹拌した新たに蒸留した塩化オキサリル（５．６５ｍｌ）の溶液に、１５分間にわたり添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中化合物３５Ａ−Ａ（１１．８ｇ）の溶液を、この混合物に滴下し、同じ温度で５分撹拌した後、ＴＥＡ（３５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を、３時間で０℃まで暖め；その後、Ｈ2Ｏを添加することによってクエンチし、１Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発乾固し、そして石油エーテル−ＥｔＯＡｃ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１１．２ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.82-2.08(m,11H), 2.28-2.82(m, 4H), 2.83-3.03(m, 1H), 5.18(dd,1H), 7.08-7. 32(m, 4H), 9.50(s, 1H)
c)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
室温でCHCl3 (5 ml)中の化合物 35A-B (0.14 g) および1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン(0.17 g)の溶液に、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２１ｇ）および酢酸（０．１４ｍｌ）を添加した。溶液を、室温で３時間撹拌し、一晩静置を維持し、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル−ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3  １：１：０．０１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１８ｇ（７４％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.82-2.18 (m,11H), 2.21-2.85(m, 9H), 2.86-3.10(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.92-5.12(m,1H), 6.486-6.66(m, 2H), 6.78-6.90(m, 2H), 6.98-7.30(m, 4H).
以下の化合物を、クロロホルムの代わりにジクロロメタンを使用し、1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンの代わりに適切なピペラジンを使用して、並列合成様式で、同様に合成した（実施例３５Ａ−工程ｃ）。アルカリ性にし、ＣＨＣｌ2で希釈し、除去した後、水層有機層を真空中で蒸発乾固させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤を示す）：
実施例35A1
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メチル-4-インドリル)-ピペラジン
1-(2-メチル-4-インドリル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー: CH2Cl2-MeOH : 95-5. 収率: 89%.
1H-NMR (δ): 0.79-2.01 (m,11H), 2.05-2.22(m, 1H), 2.30-2.88 (m, 12H), 3.00-3.32(m, 4H), 4.95-5.25(m, 1H), 6.20(s,1H), 6.55(d,1H), 6.90-7.32(m, 6H), 7.78-8.00 (brs, 1H).
出発ピペラジンを以下のようにして得た：
a)2-メチル-7-アミノインドール (化合物35A1-A)
2-メチル-7-ニトロインドール (N.Moskalev et al, Tetrahedron Letters 40,5395- 5398, (1999) ) (1.4 g)および MeOH (40 ml) 中のNi-Raney (40 mg)の溶液に、ヒドラジン水和物（４．８ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を４時間撹拌した。触媒をろ別し(filtered off)、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3 ９７：３）によって精製し、０．６２ｇ（５３％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.48(s, 3H), 3.21-4.32 (br,2H), 6.05(s,1H), 6.41(dd, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.95(dd,1H), 7.75-7.93(br, 1H)
b)1-(2-メチル-4-インドリル)-ピペラジン(化合物35A1-B) 
1, 2-ジクロロベンゼン(5ml)およびｎ-ヘキサノール(0.5ml) 中の化合物35A1-A (0.62 g), ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩 (0.7 6g), ヨウ化カリウム (0.35 g) およびDIPEA (0.8 ml) の混合物を、１９０℃で３時間加熱した。室温で冷却した後、EtOAc(30ml) および 1M NaOH (20 ml)を添加した；有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4) 、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2- MeOH中の2N NH3 97: 3)によって精製し、0.43 g (47%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.46(s, 3H), 3.02(m, 8H), 6.31(s1H), 6.55(dd, 1H), 6.92-7.08(m, 2H),  7.83-8.01 (bs 1H). 
実施例35A2
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-フェニルピペラジン
1-フェニルピペラジン (市販) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 70: 30. 収率: 43%.
1H-NMR (δ): 0.82-2.18(m, 11H), 2.02-2.18(m, 1H), 2.20-2.82(m, 9H), 3.00-3.22(m, 4H), 5.00-5.25(m, 1H), 6.75-6.98(m, 3H), 6.99-7.32(m, 6H).
実施例35A3
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-エトキシフェニル)-ピペラジン
1-(2-エトキシフェニル)-ピペラジン (市販)から。
フラッシュクロマトグラフィー ：石油エーテル-EtOAc 70: 30. 収率: 74%.
1H-NMR (δ): 0.78-2.18 (m,12H), 1.45(t, 3H), 2.28-2.85(m, 9H), 2.90-3.22(m, 4H), 4.08(q,2H), 4.95-5.25 (m, 1H), 6.75-7.02(m, 4H), 7.03-7.32 (m, 4H).
実施例35A4
1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピペラジン
1-(2, 5-ジメトキシフェニル)-ピペラジン (J. Med. Chem. 29,630, 1986)から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 50:50. 収率: 56%.
1H-NMR (δ): 0.75-2.20(m, 12H), 2.25-2.80(m,9H), 2.88-3.15(m, 4H), 3.78;3,80 (2s, 6H), 4.95-5.25(m, 1H), 6.40-7.06(m, 2H), 6,78(d, 1H), 7.03-7.32 (m, 4H).
実施例35A5
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル) -ピペラジン (F. Kerrigan et al., Tetrahedron Letters, 39, 2219-2222, (1998) ) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 70: 30. 収率: 86%.
1H-NMR (δ): 0.75-2.20(m, 12H), 2.20-2.80(m, 9H), 2.90-3.30(m, 6H), 4. 58(t, 2H), 4.90-5.25(m, 1H), 6.40-6.90(m, 3H), 6.95-7.20(m, 4H). 
実施例35A6
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン (US 4585773)から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 6: 4. 収率: 32%.
1H-NMR (δ): 0.75-1.99(m, 11H), 2.01-2.18(m, 1H), 2.28-2.80(m, 9H), 2.89-3.11(m, 4H), 3.81(s, 3H), 4.92-5.21(m, 1H), 6.55-6.78(m, 3H) 7.05-7.25(m, 4H). 
実施例35A7
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メチルフェニル)-ピペラジン
1-(2-メチルフェニル)-ピペラジン(市販)から。
フラッシュクロマトグラフィー:- EtOAc 8: 2. 収率:25%. 
1H-NMR (δ): 0.80-1.99(m,11H), 2.00-2.21(m, 1H), 2.22-2.95(m, 18H), 4.96-5.22(m,1H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.08-7.20(m, 6H)
実施例35A8
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン
1- (2-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン (市販) から。
1H-NMR (δ): 0.8-2.2(m, 13H), 2.23-2.95 (m, 12H), 4.95-5.2(m, 1H), 7.00-7.65(m, 8H).
実施例35A9
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン
1-(2,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン (市販)から。
フラッシュクロマトグラフィー:- EtOAc 7: 3. 収率: 77%.
1H-NMR (δ): 0.8-2.2(m, 13H), 2.25-3.1(m, 12H), 5.0-5.25(m,1H), 7.00-7.65(m, 7H). 
実施例35A10 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン
1-(2-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン (市販) から。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc 7: 3. 収率: 82%.
1H-NMR (δ): 0.72-2.12(m, 13H), 2.23-2.85(m, 13H), 4.96-5.23(m, 1H), 6.75-6.95(m, 2H), 7.01-7.30(m, 6H).
実施例35A11
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (2-イソプロポキシフェニル)-ピペラジン
1-(2-イソプロポキシフェニル)-ピペラジン (Martin, G. E.et al., J. Med. Chem. 32,1052-1056, (1989))から。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc 7: 3. 収率: 77%.
1H-NMR (δ): 0.76-2.11(m, 18H), 2.21-2.84(m, 9H), 2.89-3.14(m,4H), 4.49-4.69(m,1H), 4.94-5.21(m, 1H), 6.80-6.92(m, 4H), 7.03-7.29(m, 4H).
実施例35A12 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-ピペラジン
1- (2-フルオロ-5-メチルフェニル)-ピペラジン (WO 01/05765) から。
溶離剤: 石油エーテル-EtOAc 7: 3。 収率: 46%.
1H-NMR (δ): 0.78-2.18(m, 12H), 2.20-2.85(m, 12H), 2. 95-3.15(m, 4H), 4.97-5.23(m, 1H), 6.62-6.80(m, 1H), 6.63-6.92(m, 2H), 7.02-7.25(m, 4H). 
実施例35A13 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2,3-ジメチル-4-インドリル)-ピペラジン
1-(2,3-ジメチル-4-インドリル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 6: 4。 収率: 56%.
1H-NMR (δ): 0.78-2.20(m, 11H), 2.21-2.82(m, 16H), 2.84-3.22(m, 4H), 5.01-5.26(m, 1H), 6.58-6.71(m, 1H), 6.92-7.02(m, 2H), 7.04-7.32(m, 4H), 7.65-7.81(br, 1H).
出発ピペラジンを以下のように得た：
a) 2,3-ジメチル-7-アミノインドール (化合物35A13-A)
表題化合物を、2-メチル-7-ニトロインドールの代わりに2, 3-ジメチル-7-ニトロインドール (N. Moskalev et al, Tetrahedron Letters 40,5395-5398, (1999) )から出発して、化合物３５Ａ１−Ａについて記載されたように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７０％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.31(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3,85-4.21(br, 2H), 6.27(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.94(dd, 1H), 7.48-7.73(br, 1H) 
b) 1-(2,3-ジメチル-4-インドリル)-ピペラジン(化合物 35A13-B)
表題化合物を、化合物３５Ａ１−Ａの代わりに化合物３５Ａ１３−Ａから出発して、化合物３５Ａ１−Ｂについて記載されたように調製した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3  ９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４３％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.30(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.95-3.21(m, 8H), 6.31(s, 1H), 6.62-6.75(m, 1H), 6.91-7.09(m, 2H), 7.63-7.86(br, 1H).
実施例35A14
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-ピペラジン
1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-ピペラジン (WO 01/05765) から。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc 8: 2. 収率: 25%.
1H-NMR (δ): 0.8-2.2(m, 13H), 2.22-2.75(m, 8H), 2.8-3.2(m, 4H), 4.94-5.21(m, 1H), 6.60-6.80(m, 2H), 7.00-7.30(m, 5H).
実施例35A15 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピペラジン
1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 8: 2. 収率: 18%.
1H-NMR (δ): 0.8-2.15(m, 13H), 2.15-2.25 (s, 3H) 2.30-2.85(m, 12H), 4.94-5.21(m, 1H), 6.58-6.78(m, 2H), 7.00-7.30(m, 5H).
出発ピペラジンを以下のように調製した：
a)1- (5-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピペラジン (化合物 35A15-A)
表題化合物を、化合物３５Ａ１−Ａの代わりに１−（５−フルオロ−２−メチル）−アニリンから出発して、化合物３５Ａ１−Ｂについて記載されたように調製した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3  ９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４３％）を得た。
【０１３４】
実施例35A16
1-[(2, 3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)]-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-[(2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンゾジオキシン-5-イル)]-ピペラジン (F. Kerrigan et al.,Tetrahedron Letters, 39,2219-2222, (1998) )から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 4:6. 収率 : 22%. 
1H-NMR (δ): 0.8-2.2(m, 13H), 2.25-2.80(m, 8H) 265-3.25(m, 4H), 4.16-4.38(m, 4H), 4.95-5.20(m, 1H), 6.48-6.80(m, 3H), 7.00-7.30(m, 4H).
実施例35A17 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-ピペラジン
1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-ピペラジン (EP 0711757) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 7: 3. 収率: 35%
1H-NMR (δ): 0.65-2.80(m, 21H), 2.90-3.15(m, 4H), 5.10(bs,1H), 6.95(m, 2H), 7.05-7.30(m, 6H)
実施例35A18 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピペラジン
1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピペラジン (WO01/29015) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 7: 3. 収率:87%. 
1H-NMR (δ): 0.70-2.20(m, 13H), 2.20(s, 3H), 2.20-2.90(m,12H), 5.10(bs, 1H), 6.75-7.00(m, 3H), 7.00-7.30(m, 4H)
実施例35A19 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル) -2,5-ジクロロフェニル)- ピペラジン
1-(2, 5-ジクロロフェニル) -ピペラジン (市販) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 8: 2。 収率: 55%.
1H-NMR (δ): 0.70-2.85(m, 22H), 2.85-3.15(m, 4H), 5.10(bs,1H), 6.85-7.00(m, 2H),  7.00-7.35(m, 4H)
実施例35A20
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-[4-フルオロ-2- (2,2,2-トリフルオロエトキシフェニル)]-ピペラジン
1-[4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシフェニル)]-ピペラジン (EP 0748800) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 4: 6 収率: 28%.
1H-NMR (δ): 0.70-2.20(m, 13H), 2.20-2.85(m, 8H), 2.85-3.15(m, 4H), 4.40(q, 2H), 5.10(bs, 1H), 6.55-6.80(m, 2H), 6.80-6.95(m, 1H), 6.95-7. 35(m, 4H)
実施例35A21
1- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-ピリミジニル)-ピペラジン
1-(2-ピリミジニル)-ピペラジン(市販)から。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc 4: 6. 収率: 13%.
1H-NMR (δ): 0.70-2.30(m, 21H), 3.60-3.90(m, 4H), 5.10(bs, 1H), 6.45(dd, 1H), 7.00-7.30(m, 4H), 8.30(dd, 2H)
実施例35A22
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(8-キノリニル)-ピペラジン
1-(8-キノリニル)-ピペラジン (WO 00/40554) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 50: 50. 収率:70%. 
1H-NMR (δ): 0.79-2.25 (m, 13H), 2.26-3.50(m, 8H), 3.22-3.49(m, 4H), 5.00-5.31(m, 1H), 7.05-7.48 (m, 7H), 8.09(dd, 1H), 8.82(dd, 1H)
実施例35A23
1-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-ピペラジン (WO 01/05765) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 50: 50. 収率: 80%.
1H-NMR (δ): 0.79-2.01(m, 12H), 2.02-2.21(m, 1H), 2.20-2.81(m, 8H), 3.08-3.29(m, 4H), 5.00-5.23(m, 1H), 6.80-7.00(m, 2H), 7.05-7.30(m, 4H), 7.48(d, 1H)
実施例35A24 
1-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-4- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
4-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン (WO 01/29022)から。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc 50: 50. 収率: 63%.
1H-NMR (δ): 0.75-2.01(m, 12H), 2.02-2.18(m, 1H), 2.22-2.81(m, 8H), 2.92-3.12(m, 4H), 3.89(s, 3H), 4.95-5.19(m, 1H), 6.85(d, 1H), 7.04-7. 32(m, 6H)
実施例35A25 
1-(1-アセチル-4-インドリル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)- ピペラジン
1-(1-アセチル-4-インドリル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 50: 50. 収率: 63.2%.
1H-NMR (δ): 0.75-2.25(m,12H), 2.25-2.90(m, 9H), 3.00-3.40(m, 4H), 4.90-5.30(m, 1H), 6.45-6.65(m, 2H), 6,95-7.30(m, 7H).
出発ピペラジンを以下の通りに調製した: 
a)1-(1-t-ブトキシカルボニル)-4-(1-アセチル-4-インドリル)-ピペラジン (化合物 35A25-A)
6 mlの無水DMF中の0.6 gの1-(1-t-ブトキシカルボニル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(WO 99/67237) および0.24 gの60% NaH油分散物の懸濁液を、窒素ストリーム下で、室温で３０分間撹拌し、次いで５５℃で１時間撹拌した。その後、３ｍｌのＤＭＦ中の０．２９ｍｌのアセチルクロライドの溶液を滴下し；撹拌を５５℃で６時間続けた。冷却後、反応混合物を、６０ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出し、洗浄し、乾燥し(Na2S04) 、真空中で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Et2O-石油エーテル 40: 60) によって精製し、0.55 g (79.3%) の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.63(s, 3H), 3.18-3.40 (m, 8H), 6.73-6.90(m 2H), 7.12-7.38(m, 1H), 7.81(d, 1H), 8.00(dd, lH), 9.40(br, 2H), 9.80-11.00(br, 1H).
b) 1-(1-アセチル-4-インドリル)-ピペラジン (化合物 35A25-B)
3 ml のMeOHおよびEt2O中のＨＣｌの２Ｎ溶液（１５ｍｌ）中の0.34 g の化合物 35A25-Aの溶液を、一晩静置した。沈殿した固体をろ過して、ジヒドロクロライドとして０．２９ｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.50(s, 9H), 2.62(s, 3H), 2.95-3. 22, 3.50-3.80(2m, 8H), 6.65(d,1H), 6.80(dd, 1H), 7.18-7.33(m, 1H), 7.40(d, 1H), 8.14(dd, 1H).
実施例35A26 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(7-インドリル)-ピペラジン
1-(7-インドリル)-ピペラジン (WO 94/15919) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 50: 50. 収率:72. 4 %
1H-NMR (δ): 0.75-2.25(m, 12H), 2.25-2.90(m, 9H), 2.90-3.20(m, 4H), 4.90-5.30(m, 1H), 6.48-6.68(m, 1H), 6.80(dd,lH), 6,95-7.40(m, 7H).
実施例35A27
1-(3-シアノ-4-インドリル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-(3-シアノ-4-インドリル)-ピペラジン (WO 99/67237)から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 30: 70. 収率: 35.19%. 
1H-NMR (δ): 0.80-2.20(m, 12H), 2.20-2.90(m, 9H), 2.90-3.20(m, 4H), 4.90-5.30 (m, 1H), 6.65-6.85 (m, 1H), 7.00-7.35 (m, 6H), 7.70(d, 1H),. 8.82(b, 1H).
実施例35A28
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2,4-ジフルオロベンジル)-ピペラジン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 70: 30. 収率: 58.5%.
1H-NMR (δ): 0.80-2.15(m, 12H), 2.15-2.80(m, 13H), 3.30(s, 2H), 4.90-5.20(m, 1H), 6.65-6.95(m, 2H), 6.65-7.45(m,5H).
出発ピペラジンを以下の通りに調製した: 
a)1-(2,4-ジフルオロベンジル) -ピペラジン (化合物 35A28-A)
表題生成物を、CA2188484におけるベンジルピペラジンについて記載される一般手順に従って調製した。
1H-NMR (δ): 2.26-2.55(m, 4H), 2.79-2.95(m, 4H), 3.52(s, 2H), 6.71-6.88(m, 2H), 7.22-7.41(m,1H).
実施例35A29
1-(2-ブロモベンジル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-(2-ブロモベンジル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 50 :50. 収率: 81.9%.
1H-NMR (δ): 0.70-2.10(m, 12H), 2.10-3.00(m, 13H), 3.40-3.80(m, 2H), 4.90-5.20(m,1H), 6.90-7.40(m, 6H), 7.40-7.65(m, 2H)
出発ピペラジンを以下のように調製した: 
a)1-(2-ブロモベンジル)-ピペラジン(化合物35A29-A)
表題生成物を、CA2188484におけるベンジルピペラジンについて記載される一般手順に従って調製した。
1H-NMR (δ): 2.41-2.55(m, 4H), 2.62-2.98(m, 4H), 3.64(s, 2H), 6.71-6.88(m, 2H), 7.13(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.41-7.56(m,2H).
実施例35A30 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2,5-ジフルオロベンジル)-ピペラジン
1-(2, 5-ジフルオロベンジル) -ピペラジン (CA 2188484)から。
溶離剤: 石油エーテル-EtOAc 1:1. 収率: 52%.
1H-NMR (δ): 0.8-2.11(m, 12 H), 2.12-2.83(m, 13H), 3.52(s, 2H), 4.95-5.12(m, 1H), 6.80-7.00(m, 2H), 7.01-7.32(m,5H).
実施例35A31
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(1-ナフチル)-ピペラジン
1-(1-ナフチル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 7: 3. 収率:83. 7% 
1H-NMR (δ): 0.81-2.15(m,11H), 2.10-2.29(m,1H), 2.32-2.91(m, 9H), 3.00-3.28(m, 4H), 4.98-5.25(m, 1H), 7.01-7.32-(m,5H), 7.34-7.59(m; 4H), 7.71-7.92(m, 1H), 8.08-8.27(m, 1H). 
出発ピペラジンを、以下のように調製した: 
a)1-ベンジル-4-(1-ナフチル)-ピペラジン(化合物35A31-A)
反応フラスコを、Ｎ2雰囲気下で、炭酸セシウム(11 g),BINAP (0.22 g) およびパラジウムアセテート(53 mg)でチャージした;その後、1-ブロモナフタレン(5 g),1-ベンジルピペラジン(5 ml) およびトルエン(70 ml) を添加し、懸濁液を、還流下で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合液を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、セライトベッドでろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル−酢酸エチル9: 1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4.16 g (57%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.67-2.84(m, 4H), 3.07-3.24(m, 4H), 3.66(s; 2H), 7.09(dd, 1H), 7.24-7.61(m, 9H), 7.76-7.88(m, 1H), 8.12-8.30(m, 1H)
b)1-ナフチル-ピペラジン (化合物35A31-B)
MeOH (250 ml)中の化合物 35A31-A (4.16 g)の溶液に、10% Pd-C (0.65 g) および蟻酸アンモニウム (6.12 g)を添加し、混合液を、Ｎ2雰囲気下で５時間、還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、触媒をろ別し、溶媒を蒸発乾固させ、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。溶液を水性５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発して２．５ｇ（８５％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.71(bs, 1H), 2.92-3.36(m, 8H), 7.09(dd,1H), 7.38-7.58(m, 4H), 7.74-7.92(m,1H), 8.12-8.31(m,1H). 
実施例35A32 
1-(7-ブロモ-4-インドリル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
１-(7-ブロモ-4-インドリル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc 50: 50. 収率: 59%.
1H-NMR (δ): 0.79-2.21(m, 13H), 2.22-2.84(m, 8H), 2.87-3.24(m, 4H), 4.99-5.23(m, 1H), 6.61(d, 1H), 7.03-7.30(m, 7H), 8.25-8.47(m, 1H)
出発ピペラジンを以下の通りに調製した: 
a) 1-t-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4-インドリル)-ピペラジン (化合物 35A32-A)
20 mlの THF中の 1.53 gの1-t-ブトキシカルボニル-4- (4-インドリル)-ピペラジンの溶液に、 0.89 gの NBSを添加した。混合液を室温で６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、 EtOAc(2x30ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4) そして真空中で蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 8: 2) によって精製し、表題化合物(0.71 g ; 37%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.49(s, 9H), 3.04-3.34 (m, 4H), 3.55-3.78(m, 4H), 6.40-6.58(m, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 7.15-7.30(m, 2H), 8.35(bs, 1H).
b) 1- (7-ブロモ-4-インドリル)-ピペラジン (化合物 35A32-B)
表題化合物を、化合物３５Ａ２５−Ａの代わりに化合物３５Ａ３２−Ａから出発した以外は、化合物３５Ａ２５−Ｂについて記載されるのと同じ手順に従って調製した。
粗生成物をさらなる精製なしで使用した。
1H-NMR (δ): 1.90(bs, 1H), 3.01-3.24(m, 8H), 3.55-3.78(m, 4H), 6.49(d, 1H), 6.61(s, 1H), 7.12-7.30(m, 2H), 8.35(bs, 1H)
実施例35A33 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-6-イル)-ピペラジン
1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-イル)-ピペラジン(J. Med Chem, 31,1934-1940, (1988))から。
フラッシュクロマトグラフィー  石油エーテル−酢酸エチル7: 3. 
1H-NMR (δ): 0.81-1.89(m, 1H), 1.91-2.01(m, 1H), 2.03-2.82(m, 13H), 2.91-3.11(m, 4H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.98-5.25(m, 1H), 6.52-6.71(m, 2H), 6.81(t, 1H), 7.06-7.18 (m, 4H).
実施例35A34
1-(2-クロロベンジル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
１-(2-クロロベンジル)-ピペラジン (CA 2188484)から。
溶離剤: 石油エーテル-EtOAc 1:1. 収率: 64%.
1H-NMR (δ): 0.9-2.98(m, 25H), 3.52(s, 2H), 4.95-5.12(m,1H), 6.80-7.11(m, 8H).
実施例35A35
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(6-メトキシ-2-ピリジル)-ピペラジン
1-(6-メトキシ-2-ピリジル)-ピペラジン(Reignier et al.Arzneim. Forsch (Drug Res)24, 12 (1974))から。
フラッシュクロマトグラフィー 石油エーテル−酢酸エチル7: 3. 
1H-NMR (δ): 0.8-2.2(m, 13H), 2.20-2.73(m, 8H), 3.35-4.05(m, 4H), 3. 79- 3.91(s, 3H), 4.95-5.12(m, 1H), 6.05-6.19(m, 2H), 7.01-7.42(m, 5H).
実施例35A36
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2,5-ジクロロベンジル) -ピペラジン
1-(2, 5-ジクロロベンジル)-ピペラジン (CA 2188484)から。
フラッシュクロマトグラフィー  石油エーテル−酢酸エチル8: 2. 
1H-NMR (δ): 0.8-2.20(m, 13H), 2.30-2.85(m, 12H), 3.52(s, 2H), 4.95-5.12(m, 1H), 7.05-7.30 (m, 6H), 7.45(m, 1H).
実施例36
1-(4-インドリル)-4-(1-ピペリジノカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに１−ピペリジノカルボニルクロライドを使用し、ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用し、ＴＥＡの存在下で８時間還流して、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って、表題化合物を合成した。粗生成物を、石油エーテル-酢酸エチル-2. 5N メタノール性アンモニア 8: 2: 0.01で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (10%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.31-2.48(m, 9H), 2.53-2.91(m, 7H), 3.08-3.41(m, 10H), 4.29-4.48(m, 1H), 6.47-6.63(m, 2H), 6.80-7.00(m, 2H), 7.01-7.21(m,5H), 8.10-8.28(bs, 1H)
実施例37
1-[1-(3-シアノプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
5 mlの1-メチル-2-ピロリジノン中の0.37 g の化合物27の溶液に、0.14 g のシアン化ナトリウムを添加し、混合物を、１３０℃で３時間撹拌し、室温で冷却し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し (Na2S04) 、そして真空中で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 2: 8)によって精製し、表題化合物(0.14 g; 36%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.38-1.64(m, 1H), 2.10-3.08(m, 13H), 3.08-3.32(m, 4H), 5.01-6.24(m, 1H), 6.47-6.61(m, 2H), 7.01-7.31(m,5H), 8.10-8.28 (bs, 1H)
実施例38
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-インドリル)-ピペラジン
a) 8-フルオロ-2-メチルキノリン(化合物 38A)
化合物38Aを、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに２−フルオロアニリンを使用した以外は、化合物２５Ａについて記載された方法を使用して得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル7: 3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3. 5g (80%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.81(s, 3H), 7.28-7.46(m, 3H), 7.50-7.62(m, 1H), 8.08(d, 1H)
b)2-ブロモメチル-8-フルオロキノリン (化合物38B)
表題化合物を、6-フルオロ-2-メチルキノリンの代わりに化合物３８Ａから出発して、化合物５Ａについて記載されるように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル9: 1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、最初の溶出生成物として、1.9 g(36%)の表題化合物および2.16 g の出発物質を得た。
1H-NMR (δ): 4.78(s, 2H), 7.37-7.72(m, 4H), 8.22(d, 1H).
c)8-フルオロ-2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルメチル]-キノリン(化合物 38C)
化合物 38Cを、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物３８Ｂを使用した以外は、化合物１Ｃについて記載された様式（手順ｄ）で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル1: 1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (75%)を得た。
1H-NMR (δ): 2.74-2.95(m, 4H), 3.21-3.42(m, 4H), 4.02(s,2H), 6.49-6.68(m, 2H), 7.00-7.19(m, 3H), 7.34-7.52(m, 2H), 7.61(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.12-8.29(m, 2H).
d) 1-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン (化合物 38D)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物３８Ｃから出発して、化合物１Ｂ（手順e）について記載されたように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル1: 1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (57%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.49-1.75(m, 1H), 1.87-2.08(m, 1H), 2.51(d, 2H), 2.59-3.02(m, 6H), 3.21-3.60(m,5H), 3.73-3.95(br, 1H), 6.41-6.80(m,5H), 7.04-7.22(m, 3H),8.00- 8.28(br, 1H). 
e)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物３８Ｄから出発した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、トルエン−アセトン８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７０％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.82-1.99(m, 11H), 2.03-2.25(m, 1H), 2.28-2.91(m, 9H), 3.08-3.44(m, 4H), 4.96-5.22(m, 1H), 6.45-6.77(m, 2H), 6.96-7.29(m, 6H), 8.05-8.26(br, 1H).
実施例39
1-[1-(3-アセチルアミノプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-インドリル)-ピペラジン
0.16gの実施例28の化合物,0.058 ml のTEA, 0.03 ml のアセチルクロライドおよび 3.8 mlのCH2Cl2の混合液を、窒素雰囲気下で２０〜２５℃で２時間撹拌した。溶液を0.5 N  NaOH(1 x 10 ml)および15mlの水で洗浄した。有機層（無水硫酸ナトリウムで乾燥した）を、蒸発乾固し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc-メタノール中の2 N NH3 溶液93: 7)によって精製し、0.13g (75%)の表題化合物および実施例41の化合物(0. 027g)を得た。
1H-NMR (δ): 1.40-1.65(m, 1H), 1.95(s, 3H), 2.10-2.95(m, 11H), 3.10-3.30(m, 4H), 3.30-3.370(m, 2H), 5.10(b, 1H), 6.40-6.60(m, 3H), 7.00-7.25 (m, 7H), 8.20(s, 1H).
実施例40
1-[1-(3-カルバモイルアミノプロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
0.17 g の実施例28の化合物、0. 067 mlのトリメチルシリルイソシアネートおよび4 mlの THFの混合液を、窒素雰囲気下で二時間、２０〜２５℃で撹拌した。一晩静置した後、溶液を、1 N  NaOH(1 x 10 ml) に溶解し、EtOAc(2x10 ml)で抽出し、これを１０ｍｌの水で洗浄した。有機層（無水硫酸ナトリウムで乾燥した）を、蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc-メタノール中の2N NH3 溶液92: 8) によって精製し、0.13 g (68 %)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.35-1.65(m, 1H), 2.10-2.90(m, 11H), 3.10-3.25(m, 4H), 3.25-3.65(m, 2H), 4.35(b,1H), 5.10(b, 1H), 5.35(b, 1H), 6.45-6.65(m, 2H), 7.00-7.30(m, 7H), 8.15(s, 1H).
実施例41
1-[1-[3-ビス(アセチルアミノ)-プロピオニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題生成物を、実施例３９の化合物の合成の間に得た。
1H-NMR (δ): 1.35-1.65(m, 1H), 2.05-3.00(m, 18H), 3.10-3.30(m, 4H), 3.80-4.20(m, 2H), 5.10(b, 1H), 6.45-6.60(m, 2H), 7.00-7.30(m, 7H), 8.15(s, 1H).
実施例42
1-(6-クロロ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)6-クロロ-2-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 42A)
1.24 g の6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸, 30 mlの無水THF および6 mlのTHF中の 10 M BH3.Me2S の混合液を、窒素下で３時間室温で撹拌した。室温で一晩静置した後、５ｍｌのＭｅＯＨを混合液に滴下し、１５’後、５ｍｌの2N HCIを添加した。撹拌混合物を、６０℃で１時間加熱し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、2 N  NaOH (30 ml) で処理し、CHCl3(2x40 ml)で抽出した。有機層を乾燥し (無水Na2SO4) 、真空中で蒸発乾固した；残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH 100: 1)によって精製し、濃厚オイルとして、0.35 g (35.3%)の化合物 42Aを得た。
1H-NMR (δ): 1.50-2.10(m, 3H), 2.55-2.95(m, 2H), 3.30-3.50(m, 1H), 3.50-3.85(m, 2H), 3.85-4.70(b, 1H), 6.45(d, 1H), 6.80-7.05(m, 2H)
b) 6-クロロ-2-ヨードメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 42B)
表題化合物を、出発物質として化合物３４Ｂの代わりに化合物４２Ａを使用した以外は、化合物３４Ｃについて記載された手順に従って合成した。
1H-NMR (δ): 1.63-2.15(2m, 2H), 2.55-2.90(m, 2H), 3.05-3.38(2m, 2H), 3.38-3.55(m, 1H), 3.85-4.40(b, 1H), 6.45(d, 1H), 6.90-7. 00(m, 2H) 
c)6-クロロ-2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2 3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 42C)
表題化合物を、出発物質として化合物３４Ｃの代わりに化合物４２Ｂを使用した以外は化合物３４Ｄについて記載した手順に従って合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 70:30) によって精製し、黄色オイルとして、化合物 42B (55.8%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.40-1. 75(m,1H), 1.80-2.05(m, 1H), 2.35-3.00(m, 8H), 3.10-3.65(m, 5H), 4.50-4.95(b, 1H), 6.35(d, 1H), 6.50-6.70(m, 2H), 6.85-7.00(m, 2H), 7.05-7.25(m, 3H), 8.05-8.30(b, 1H)
d)1-(6-クロロ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)ピペラジン
表題化合物を、実施例１について記載された手順（工程ｆ）に従って化合物４２Ｃから出発して合成した。残渣を、勾配が60: 40 〜 40: 60の石油エーテル-EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (71.8%)を得た。
1H-NMR (δ): 0.85-2.00(m, 12H), 2.00-2.25(m, 1H), 2.25-2.85(m, 8H), 3.00-3.40 (m, 4H), 4.85-5.30(m, 1H), 6.45-6.65(m, 2H), 6.95-7.25(m, 6H), 8.15(b, 1H).
実施例43
(R)-1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(1-メチル-4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、実施例１の代わりに実施例(+)-1 の化合物を使用した以外は、実施例１５において記載されるように調製した。収率: 30%.
1H-NMR (δ): 0.80-1.99(m, 11H), 2.05-2.24(m,1H), 2.26-2.85(m, 9H), 3.10-3.35(m, 4H), 3.76(s 3H), 5.00-5.25(m,1H), 6.45-6.60(m, 2H), 7.00-7.30(m, 7H).
実施例44
(Z)-1-[1-(4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a) (Z)-1-[1-(4-ジフェニルtertブチルシリルオキシシクロヘキサンカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-インドリル)-ピペラジン (化合物 44A)
表題化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりにシス−４−ジフェニルtertブチルシリルオキシシクロヘキサンカルボニルクロライド(EP0352909において記載されるように調製した)を使用した以外は、化合物１Ｂから出発して、実施例１（工程ｆ）の化合物について記載されるアシル化手順に従って合成した。フラッシュクロマトグラフィー溶離剤： 石油エーテル-EtOAc 6: 4. 収率: 87%.
1H-NMR (δ): 0.86-1.86(m, 18H), 1.95-2.78(m,10H), 3.11-3.41(m, 4H), 3.82-4.01(m,1H), 5.05-5.28(m, 1H), 6.48-6.62(m, 2H), 7.00-7.46(m,11H), 7.53-7.71(m, 6H), 8.02-8.25(bs 1H).
b) (Z)-1-[1-(4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-インドリル)-ピペラジン
20 ml の THF中の化合物44A (0.2 g)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、得られた懸濁液を、３日間、室温で撹拌した。その後、溶媒を真空中で蒸発させた；残渣を、CH2Cl2 (40 ml)中で溶解し、H2O (30 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH 95:5) によって精製し、表題化合物 (63%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.10-1.99(m, 9H), 2.01-2.22(m, 2H), 2.33-2.88(m, 9H), 3.12-3.33(m, 4H), 3.82-4.01(m, 1H), 5.05-5.29(m, 1H), 6.48-6.68(m, 2H), 7.07-7.29 (m, 7H), 8.03-8.29(bs 1H). 
実施例45
(E)-1-[1-(4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a) E)-1-[1-(4-ジフェニルtertブチルシリルオキシシクロヘキサンカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-インドリル)-ピペラジン (化合物 45A)
表題化合物を、シス−４−ジフェニルtertブチルシリルオキシシクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりにトランス−４−ジフェニルtertブチルシリルオキシシクロヘキサンカルボニルクロライド（EP 0352909において記載されるように調製した）を使用した以外は、化合物４４Ａについて記載されたのと同じ方法に従って合成した。フラッシュクロマトグラフィー溶離剤: 石油エーテル-EtOAc 6: 4. 収率: 87%.
1H-NMR (δ): 0.89-1.87(m, 18H), 1.93-2.75(m, 10H), 3.14-3.47(m, 4H), 3.51-3.71(m, 1H), 5.05-5.28(m, 1H), 6.50-6.60(m, 2H), 7.02-7.48(m, 11H), 7.52-7.70(m, 6H), 8.03-8.24 (br, 1H). 
b) (E)-1-[1-(4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物４５Ａから出発する以外、化合物４４について記載される手順に従って合成した（４４％）。
1H-NMR (δ): 1.00-2.05(m, 9H), 2.07-2.27(m, 2H), 2.38.-2.88(m, 9H), 3.15-3.38(m, 4H), 3.50-3.71(m,1H), 5.06-5.32(m,1H), 6.51-6.70(m, 2H), 7.07-7.31(m, 7H), 8.05-.8.32(br, 1H). 
実施例46
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)7-フルオロ-2-メチルキノリン(化合物 46A)
化合物46Aを、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに３−フルオロアニリンを使用した以外は、化合物２５Ａについて記載される方法を使用して得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル75: 25で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2.6g (61.1%) の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 2.74(s, 3H), 7.17-7.36(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.71-7.84(m, 1H), 8.06(d, 1H).
b) 2-ブロモメチル-7-フルオロキノリン(化合物 46B)
表題化合物を、６−フルオロ−２−メチルキノリンの代わりに化合物４６Ａから出発して、化合物５Ａについて記載されるように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル85: 15 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、最初の溶出生成物として、1.95 g (61%) の表題化合物および1.14 g の出発材料４６Ａを得た。
1H-NMR (δ): 4.71(s, 2H), 7.32-7.43(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.76-7.87(m, 1H), 8.18(d, 1H)
c) 7-フルオロ-2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルメチル]-キノリン (化合物 46C)
化合物46Cを、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物４６Ｂを使用した以外は、化合物１Ｃについて記載されるのと同じ方法（手順ｄ）で得た。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル6: 4 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (41%)を得た。
1H-NMR (δ): 2.68-2.96(m, 4H), 3.22-3.39(m, 4H), 3.92(s, 2H), 6.48-6.66(m, 2H), 7.02-7.22(m, 3H), 7.24-7.39(m, 1H), 7.62-7.88(m, 3H), 8.09-8.31 (m, 2H).
d)1-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン (化合物 46D)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物４６Ｃから出発して、化合物１Ｂ（手順e）について記載されるように調製した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル7: 3 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(45％)を得た。
1H-NMR (δ): 1.41-1.68(m, 1H), 1.86-2.01(m, 1H), 2.43-2.98(m, 8H), 3.14-3.57(m,5H), 4.51-4.89(br, 1H), 6.12-6.36(m, 2H), 6.48-6.68(m, 2H), 6.81-6.90(m, 1H), 7.04-7.19(m, 3H), 8.08-8.23(br, 1H). 
e)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物４６Ｄから出発した以外、実施例１の化合物について記載される代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル7: 3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (57%)を得た。
1H-NMR (δ): 0.91-2.01(m,11H), 2.03-2.26(m, 1H), 2.29-2.89(m, 9H), 3.11-3.40(m, 4H), 4.91-5.25(m, 1H), 6.48-6.68(m, 2H), 6.82-7.24 (m, 6H), 8.03-8.22 (br, 1H).
実施例47
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
2.5 ml の無水1,2-DME中の 0.053 gの実施例34の化合物の溶液に、0.008 gのテトラキス (トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0), 0.018g の97% フェニルホウ酸および0.7 ml の K2CO3飽和水溶液を添加した。混合液を、窒素下で１２時間撹拌し、次いでH2O (20 ml)で希釈し、そして EtOAc(3x10 ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、真空中で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 1 : 1)によって精製し、濃厚オイルとして、 0.010 g(10%) の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.70-2.05(m, 11H), 2.05-2.30(m, 1H), 2.30-2.90(m, 9H), 3.05-3.35(m, 4H), 4.90-5.35(m, 1H), 6.45-6.70(m, 2H), 7.00-7.25(m, 4H), 7.30-7.55(m, 5H), 7.55-7.70(m, 2H), 8.15(b, 1H).
実施例48
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-2,3-ジヒドロインドール-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a)2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルカルボニル]-インドリン (化合物48A)
表題化合物を、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸の代わりに２−インドリンカルボン酸を使用した以外は、化合物１Ｄについて記載された手順（工程ｆ）に従って合成した。粗固体残渣を、室温で０．５時間、Et2O (30 ml)とともに撹拌し、象牙色固体として、0.65 g (93,2%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 3.05-3.45(m,5H), 3.45-3.65(m, 1H), 3.65-4.00(m, 8H), 3.05-4.40(b,1H), 4.60-4.80(m,1H), 6.50-6.70(m,2H), 6.70-6.95(m, 2H), 6.95-7.25(m,5H), 8.20-8.50(b, 1H.
b)1-(2,3-ジヒドロインドール-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン (化合物 48B)
表題化合物を、化合物１Ｄの代わりに化合物４８Ａを使用した以外は、化合物１Ｂについて記載された手順（工程ｈ）に従って合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3-2 Nメタノール性アンモニア100 : 1)によって精製し、濃厚オイルとして、表題化合物(11.8%) を得た。
1H-NMR (δ): 2.30-2. 80 (m, 4H), 2. 80-3. 10 (m, 1H), 3.10-3. 50 (m, 7H), 3.90-4. 15 (m, 1H), 4.20-5. 00 (b, 1H), 6.50-6. 80 (m, 4H), 6.90-7. 20 (m, 5H), 8.10 (b, 1H)
c) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-2,3-ジヒドロインドール-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物４８Ｂから出発した以外は、実施例１の化合物について記載される代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル6: 4で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(53%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.00-2.05(m, 10H), 2.10-2.32(m, 1H), 2.32-2.95(m, 5H), 2.95-3.45(m, 7H), 4.40-4.70(m, 1H), 6.48-6.70(m, 2H), 6.95-7.30(m, 7H), 8.15(b, 1H)
実施例49
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a) 1-(8-ヒドロキシキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン (化合物 49A)
表題化合物を、化合物３５Ａの代わりに２−ホルミル−８−ヒドロキシキノリン（市販）を使用した以外は、化合物３５Ｂについて記載された還元的アミノ化手順に従って合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル- EtOAc-2.5 N メタノール性アンモニア 1 : 9: 0.2) によって精製し、化合物 49A (74%)を得た。
1H-NMR (δ): 2.71-2.93(m, 4H), 3.23-3.41(m, 4H), 3.88-4.03(m, 2H),6.50-6.63(m, 2H), 7.0-7.49 (m, 6H), 7.71(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.10-8.45(bs,1H)
b)1-(8-メトキシキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン (化合物 49B)
10 mlの無水THF中の 0.08 gの新たに調製したナトリウムメトキシドの混合液に、0.50 gの化合物 49Aを添加し、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、0.19 mlのヨードメタンを添加し、溶液を５時間還流して撹拌し、室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、そしEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で蒸発乾固し、表題化合物 (73%)を得た。
1H-NMR (δ): 2.73-2.90(m, 4H), 3.21-3.38(m, 4H), 4.00-4.14(m, 2H), 6.50-6.65(m, 2H), 7.00-7.14(m, 4H), 7.35-7.48(m, 2H), 7.83(s,1H), 8.12(s,1H), 8.22-8.34(bs,1H) 
c)1-(8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物49C)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物４９Ｂを使用した以外、実施例１（工程e）において報告されるように合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc-3: 7)によって精製し、表題化合物 (42%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.50-1.74(m, 1H), 1.88-2.05(m, 1H), 2.42-3.05(m,8H), 3.21-3.58(m,5H), 3.82(s, 3H), 5.00(bs,1H), 6.50-6.70(m,5H), 7.02-7.19(m, 3H), 8.18(bs, 1H)
d)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物４９Ｃから出発した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル7: 3 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (57%)を得た。
1H-NMR (δ): 0.75-1.99(m, 15H), 2.12-3.60(m, 14H), 4.99-5.24(m, 1H), 6.43-6.61(m, 2H), 6.39-6.91(m, 2H), 7.02-7.21(m, 4H), 8.20(bs, 1H)
実施例50
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a) 2-メチル-6-ヒドロキシキノリン (化合物 50A)
48% HBr (20 ml) 中の2-メチル-6-メトキシキノリン (１g)の懸濁液を、８時間還流した。その後、冷却した混合物を、100 mlの水に注ぎ、32% NaOHでアルカリ性にし、そして酢酸エチル(2 x 20 ml)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、さらなる精製なしで次の工程について使用される0.83 gの表題化合物を得た (91%)。
1H-NMR (δ): 1.31-2.05(br, 1H), 2.75(s, 3H), 7.02-7.30(m, 3H), 7.81-7.98(m, 2H).
b)6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-メチルキノリン (化合物50B)
THF(40ml)中の化合物 50A (0.83g)およびジメチルアミノピリジン(0.64g) の溶液を、0-5℃で冷却した；次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.2g)を添加して、溶液を室温で６時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、石油エーテル-EtOAc 6:4で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.82 g (63%) の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.55(s, 9H), 2.78(s, 3H), 7.22-7.34(m, 1H), 7.51-7.62(m, 2H), 7.95-8.07(m 2 H).
c) 2-ブロモメチル-6-tert-ブトキシカルボニルオキシキノリン (化合物 50C)
表題化合物を、6-フルオロ-2-メチルキノリンの代わりに化合物 50B (0.82 g)から出発して、化合物５Ａについて記載されるように調製した。粗生成物を、石油エーテル-EtOAc 8: 2 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.57gの表題化合物 (54%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.58 (s, 9H), 5.78 (s, 2H), 7.50-7.69 (m, 3H), 8.03-8.19 (m, 2H) 
d) 6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニルメチル]-キノリン (化合物 50D)
この化合物を、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物５０Ｃを使用した以外は、化合物１Ｃについて記載されるのと同じ様式（手順ｄ）で得た。粗生成物を、メチレンクロライド−メタノール９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (37%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.36-1.71(m, 9H), 2.71-3.00(m, 4H), 3.23-3.42(m, 4H), 3.86-4.02(m, 2H), 6.49-6.66(m, 2H), 7.00-7.21(m, 3H), 7.48-7.71(m, 3H), 7.98-8.36(m, 3H).
e) 1-(6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物 50E)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物５０Ｄから出発して、化合物１Ｂ（手順e）について記載されるように調製した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール９７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５２％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.48-1.73(m,11H), 1.81-1.98(m, 1H), 2.42-3.01(m, 8H), 3.17-3.52(m,5H), 6.41-6.53(m, 3H), 6.65-6.78(m, 2H), 7.02-7.18(m, 3H), 8.09-8.24 (br, 1H)
f) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン (化合物50F)
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物５０Ｅから出発した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル-EtOAc 1: 1 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４７％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.81-2.00(m, 20H), 2.01-2.23(m, 1H), 2.24-2.82(m, 9H), 3.07-3.34(m, 4H), 4.98-5.27(m, 1H), 6.42-6.61(m, 2H), 6.92-7.15(m, 6H), 8.08-8.27(br, 1H).
g) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
CH2Cl2 (4 ml)中の化合物 50F (86 mg) の冷却した溶液に、ジエチルエーテル中の0.5 ml の3.6 N HClを添加し、得られた混合物を還流下で５時間加熱した。次いで、溶媒を、真空下で除去し、残渣をNaHCO3でアルカリ性にし、CH2CI2 (2x 20 ml)で抽出した。合わせた有機層を、Na2S04で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、CH2Cl2- MeOH中の2N NH3 95: 5で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５７％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.81-1.98(m, 12H), 1.99-2.20(m, 1H), 2.22-2.51(m, 4H), 2.52-2.78 (m,5H), 3.10-3.31(m, 4H), 5.05-5.25(m, 1H), 6.45-6.65(m, 2H), 6.67-6.75(m, 2H), 6.92-7.11(m, 4H), 8.05-8.21 (br, 1H). 
実施例51
1-(6-ブロモ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
a)6-ブロモ-2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物51 A)
表題化合物を、出発物質として、1-(4-インドリル)-ピペラジンの代わりに1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンを使用した以外は、化合物３４Ｄについて記載された手順に従って合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 70: 30) によって精製し、濃厚オイルとして、表題化合物（４４．４％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.55(s,1H), 1.80-2.00(m, 1H), 2.30-4.00(m, 17H), 6.50-6.80(m, 3H), 6.80-7.00(m, 1H), 7.00-7.20(m, 2H).
b)1-(6-ブロモ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物５１Ａから出発した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 80: 20) によって精製し、濃厚オイルとして、表題化合物（６９％）を得た。
1H-NMR (δ): 0. 85-2.00(m, 11H), 2.00-2.80(m, 8H), 2.80-3.70(m, 6H), 3.90(s, 3H), 4.80-5.20(m, 1H), 6.45-6.65(m, 2H), 6.70-7.15(m, 2H), 7.30-7.50(m, 2H),
実施例52
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
a) 1-(8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物52A)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物４９Ａを使用した以外は、実施例１（工程e）において報告されるように合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 1 : 1)によって精製し、0.15 g (30%) の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.50-2.05(m, 3H), 2.41-3.09(m, 8H), 3.12-3.70(m, 6H), 6.30-6.82(m, 4H), 7.02-7.24(m, 4H), 8.15(bs, 1H).
b) 1-(8-シクロヘキサンカルボニルオキシ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン (化合物 52B)
5 mlのトルエン中の0.14 gの化合物 52A, 0.20 mlのシクロヘキサンカルボニルクロライドおよび0.41 mlのトリエチルアミンの溶液を、還流して０．５時間撹拌して、室温まで冷却した。混合液を、EtOAcで抽出した。有機層を、1 N NaOH、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し (Na2SO4) 、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 6: 4) によって精製し、0.17 g (77%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.78-2.05(m, 24H), 2.05-2.90(m, 8H), 2.97-3.38(m, 4H), 4.94-5.07(m, 1H), 6.45-6.62(m, 2H), 6.85-7.24(m, 6H), 8.15(bs, 1H). 
c)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン
3 ml のTHFおよび0.2 mlの H2O中0.17 g の化合物52B, 0.075 g の水酸化リチウムモノヒドレートの混合物を、室温で１２時間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4) 、そして真空中で蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 6: 4) によって精製し、0.32 g (65%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 0.80-1.95(m, 14H), 2.15-2.58(m, 6H), 2.91-3.48(m, 6H), 5.38-5.57(m, 1H), 6.45-6. 62(m, 2H), 6.76 (d,1H), 6.90(d,1H), 7.02-7.20(m, 4H), 8.15(bs,1H).
実施例53
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
a)1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルカルボニル)-ピペラジン (化合物 53A)
表題化合物を、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸の代わりに化合物３２Ｂを使用し、1- (4-インドリル)-ピペラジンの代わりに1- (4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンを使用した以外は、化合物１Ｄについて記載された手順（工程ｇ）に従って合成した。残渣を、石油エーテル-EtOAc 6: 4で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (69 %)を得た。
1H-NMR (δ): 1.60-1.81(m,1H), 2.04-2.10(m, 1H), 2.11(s; 3H), 2.66-2.89(m, 2H), 2.93-3.17(m, 4H), 3.61-3.98(m, 7H), 4.02-4.26(m, 1H), 4.28-4.42(br, 1H), 6.51-6.70(m, 3H), 6.71-6.94(m, 3H). 
b)1-(4-フルオロ-2-メトキシ)-4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル) - ピペラジン (化合物 53B)
表題化合物を、化合物１Ｄの代わりに化合物５３Ａを使用した以外は、化合物１Ｂについて記載された手順（工程ｈ）に従って合成した。残渣を、石油エーテル-EtOAc 7: 3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物 (86.5 %)を得た。
1H-NMR (δ): 1.45-1.67(m,1H), 1.80-1.97(m,1H), 2.21(s, 3H), 2.46(d, 2H), 2.50-2.62(m, 2H), 2.63-2.91(m, 4H), 2.99-3.18(m, 4H), 3.31-3.52(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.71-4.84(br, 1H), 6.41-6.52(m, 1H), 6.53-6.70(m, 2H), 6.75-6.94(m, 3H).
c)1-(1-シクロヘキサンカルボニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物５３Ｂから出発した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル1: 1 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(80 %)を得た。
1H-NMR (δ): 0.81-1.99, (m, 11H), 2.01-2.19(m, 1H), 2.23-2.81(m, 12H), 2.84-3.08(m, 4H), 3.82(s, 3H), 4.98-5.17(m, 1H), 6.49-6.68(m, 2H), 6.74-7.09(m, 4H).
実施例54
1-[1-(3-シアナミノプロピオニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)]-4-(4-インドリル)-ピペラジン
0.021 gのシアナミド, 0.1 gのK2CO3および0.75 mlの DMFの混合物を、８０℃で１．５時間撹拌し、室温で冷却した；その後、0.04 gの 化合物 27Aを、８０℃でさらに６時間撹拌しながら添加した。室温で冷却した後、反応混合液を、水 (7 ml)で希釈し、０．５時間撹拌し、ろ過して、沈殿した固体を回収した。これを、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc-メタノール中の2N  NH3 溶液 96: 4)によって精製し、0.025g (56 %)の表題化合物を得た。
1H-NMR (δ): 1.25-1.65(m,1H), 2.00-2.85(m, 11H), 2.85-3.65(m, 6H), 5.10(b, 1H), 5.70(b, 1H), 6.40-6.55(m, 2H), 6.90-7.25(m, 7H), 8.10(s, 1H). 
実施例55
1-(5-クロロ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
a)1-ベンゾイル-5-クロロ-2-シアノ-1, 2-ジヒドロキノリン (化合物55A)
表題化合物を、6-メチルキノリンの代わりに5-クロロキノリン(WO01/44247) から出発した以外は、化合物３２Ａについて記載されたように調製した(67%)。
1H-NMR (δ): 6.13-6.22(m, 2H), 6.51(d, 1H), 6.95(dd, 1H), 7.18-7.51(m, 6H). 
b) 5-クロロキノリン-2-カルボン酸 (化合物55B)  
化合物 55Bを、化合物３２Ａの代わりに化合物５５Ａを使用した以外は、化合物３２Ｂについて記載される様式で得た。粗生成物を、さらなる精製なしで使用した(63%)。
'H-NMR (DMSO-d6,400 MHz, δ) : 6.15-7.01(bs; 1H), 7.60-7.81(m, 2H), 7.92-8.18(m, 2H), 8.48(d, 1H)
c)5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸 (化合物55C)
表題化合物を、化合物１Ｄの代わりに化合物５５Ｂから出発して、化合物１Ｂ（工程e）について記載されるように調製した。粗生成物を、さらなる精製なしで使用し、表題化合物（７８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz, δ) : 1.87-2.20(m, 2H), 2.67-2.88(m, 2H), 3.99-4.18(m,. 1H), 5.12-5.82(br, 2H), 6.40(d,1H), 6.71(d,1H), 6.97(dd,1H).
d)1-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルカルボニル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン (化合物55D)
表題化合物を、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸の代わりに化合物５５Ｃを使用した以外は、化合物１Ｄについて記載される手順（工程ｇ）に従って合成した。残渣を、石油エーテル-EtOAc6:4で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７９％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.59-1.71(m, 1H), 2.12-2.28(m, 1H), 2.60-2.82(m, 1H), 2.92-3.12(m,5H), 3.55-3.96(m, 7H), 4.11-4.23(m, 1H), 4.61-4.74(br,1H), 6.50-6.78(m, 4H), 6.80-7.04(m, 2H). 
e)1-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン (化合物 55E)
表題化合物を、化合物１Ｂについて記載される手順（工程ｈ）に従って合成した。残渣を、石油エーテル- EtOAc 1: 1 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５３％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.40-1.79(m,1H), 1.81-2.09(m, 1H), 2.24-3.64(m, 13H), 3.84(s, 3H), 4. 55-4.91 (br, 1H), 6.31-6.75(m, 4H), 6.77-7.04(m, 2H).
f) 1-(1-シクロヘキサンカルボニル-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物５５Ｅから出発した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル６５：３５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６７％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.76-3.49(m, 25H), 3.80(s, 3H), 4.90-5.34(m, 1H), 6.47-6.63(m, 2H), 6.80-6.91(m, 1H), 7.08-7.32(m, 3H).
実施例56
1-[5-クロロ-1-(4-メトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル]-4- (4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物５５Ｅから出発し、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを使用し、１，２−ジクロロメタンの代わりにトルエンを使用し、１時間還流した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。粗生成物を、石油エーテル−酢酸エチル6: 4で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２８％）を得た。
1H-NMR (δ): 1.94-2.12(m, 1H), 2.13-2.39(m, 1H), 2.44-3.08(m, 12H), 3.79, 3. 88 (2s, 6H), 4.89-5.08(br, 1H), 6.51-6.66(m, 3H), 6.72-6.91(m, 4H), 7.11(d, 1H), 7.24-7.39(m, 2H).
実施例57
1-(7-クロロ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
a)2-ブロモメチル-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物57A)
表題化合物を、6-フルオロ-2-メチルキノリンの代わりに7-クロロ-2-メチルキノリンを使用した以外は、化合物５Ａについて記載されたように調製した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(100: 5 〜 100: 10の勾配の石油エーテル-EtOAc)によって精製し、白色固体として、化合物５７Ａ（４２％）を得た。
1H-NMR (δ): 4.70(s, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.75(d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.18(d, 1H). 
b) 7-クロロ-2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニルメチル]-キノリン (化合物 57B)
表題化合物を、２−クロロメチルキノリンの代わりに化合物５７Ａを使用した以外は、化合物１Ｄ（工程ｄ）について記載されたように調製した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 70: 30) によって精製し、オレンジ色固体として、化合物５７Ｂ(42. 3%)を得た。
1H-NMR (δ): 2.65-2.85(m, 4H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.45-6.65 (m, 2H), 6.75-6.95 (m, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.55-7.80(m, 2H), 8.00-8.20(m, 2H).
c)1-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン (化合物 57C)
表題化合物を、化合物１Ｃの代わりに化合物５７Ｂから出発して、化合物１Ｂについて報告された手順（工程e）に従って合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル-EtOAc 60: 40) によって精製し、オレンジ色オイルとして、 化合物 57C (42%)を得た。
1H-NMR (δ): 1.32-1.65(m, 1H), 1.80-2.00(m, 1H), 2.32-2.65(m, 4H), 2.65-2.95 (m), 6.80-7.00(m, 2H). 
d) 1-(7-クロロ-1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4- (4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
表題化合物を、化合物１Ｂの代わりに化合物５７Ｃから出発した以外は、実施例１の化合物について記載された代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って合成した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3-2 N メタノール性アンモニア100: 5)によって精製し、濃厚オイルとして表題化合物（５２．１％）を得た。
1H-NMR (δ): 0.75-2.20(m, 12H), 2.20-2.80(m, 9H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.92(s, 3H), 4.80-5.20(m, lH), 6.50-6.70(m, 2H), 6.75-6.95(m, 2H), 7.03-7.25(m, 2H).
実施例58
3-ベンジル-1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペリジン(上のTLC Rf ジアステレオマー)
表題化合物を、1- (4-フルオロ-2-メトキシフェニル) -ピペラジンの代わりに中間体３５Ｂおよび３−ベンジルピペリジン(WO97/23458)を使用して、実施例３５に記載される方法論を使用して合成した。溶離剤:EtOAc-MeOH 95: 5. 収率: 35%.
1H-NMR (δ): 0.82-3.48(m, 28H), 4.88-5.32(m, 1H), 6.85-7.42(m, 9H).
実施例59
3-ベンジル-1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペリジン (下の TLC Rf ジアステレオマー)
表題化合物を、化合物５８の精製の間に下のＲｆジアステレオマーとして単離した。溶離剤: EtOAc-MeOH 95: 5. 収率:13%.
1H-NMR (δ): 0.82-1.41(m, 6H), 1.42-2.01(m, 11H), 2.17-3.01(m, 9H), 3.23-3.52(m, 2H), 5.02-5.32(m, 1H), 6.88-7.42(m, 9H).
実施例60
以下の化合物を、溶媒としてクロロホルムの代わりにジクロロメタンを使用する並列合成様式で、1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンの代わりに適切な塩基性ヘッドを使用した以外は、実施例３５において記載される方法論を使用して合成した。アルカリ性にした後CHCl2で希釈し、水層を固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジでろ過することによって除去した。有機層を、真空中で蒸発乾固し、粗生成物を、従来の技術または並列のフラッシュクロマトグラフィー技術(BiotageからのQUAD3TM)（溶離剤を示す）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：
実施例60A
1-(4-クロロ-2-i-プロポキシフェニル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
１-(4-クロロ-2-i-プロポキシフェニル)-ピペラジン (Martin, G. E. et al., J. Med. Chem., 32, 1052-1056, (1989))から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 7: 3. 収率: 72.7%.
1H-NMR (δ): 0.85-3.52(m, 31H), 4.41-4.69(m, 1H), 5.05-5.23(m, 1H), 6.80-6.95(m, 3H), 7.05-7.15(m, 4H). 
実施例60A1
1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
１-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-ピペラジン (WO01/05765)から。
フラッシュクロマトグラフィー溶離剤: 石油エーテル-EtOAc 8: 2. 収率 : 50%. 
1H-NMR (δ): 0.79-1.99(m, 11H), 2.01-2.18(m, 1H), 2.20-2.81(m, 9H), 2.91-3.18(m, 4H), 4.98-5.21(m, 1H), 6.77-7.01(m, 3H), 7.02-7.25(m, 4H).
実施例60A2
1-[4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾリル)]-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-[4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾリル) -ピペラジン (US 4831031)から。
フラッシュクロマトグラフィー溶離剤: 石油エーテル-EtOAc 1 :1. 収率:55%. 
1H-NMR (δ): 0.75-1.88(m, 11H), 1.99-2.08(m,1H), 2.25-3.01(m, 9H), 3.31-3.82(m, 4H), 5.00-5.37(m, 1H), 6.72(d, 1H), 7.09-7.32(m,4H); 7.44-7.64 (m, 2H). 
実施例60A3
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-ピペラジン
1- (2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 6: 4. 収率: 44.8%.
1H-NMR (δ): 0.85-1.87(m, 13H), 1.88-2.21(m, 2H), 2.22-2.81(m, 8H), 2.82-3.21(m, 4H), 4.08(q, 2H), 4.95-5.23(m, 1H), 6.48-6.61(m, 3H), 6.73-6.91(m, 1H), 7.03-7.30(m, 4H).
実施例60A4
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン
1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc 6: 4. 収率: 58%.
1H-NMR (δ): 0.85-1.87(m, 13H), 1.88-2.21(m, 2H), 2.22-2.81(m, 8H), 2.82-3.21(m,4H), 4.08(q, 2H), 4.95-5.23(m, 1H), 6.48-6.61(m, 3H), 6.73-6.91(m, 1H), 7.03-7.30(m, 4H). 
実施例60A5
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(7-メトキシ-4-インドリル)-ピペラジン
１- (7-メトキシ-4-インドリル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー: 石油エーテル-EtOAc-2 N メタノール性アンモニア8: 2: 0.3.
'H-NMR(δ□: 0.80-2.80(m, 21H), 3.00-3.20(m, 4H), 3.90(s, 3H), 5.10(b, 1H), 6.40-6.55(m, 3H), 7.00-7.30(m,5H), 8.45 (b, 1H). 
出発ピペラジンを以下のように得た: 
a) 4-アミノ-7-メトキシインドール (化合物 60A5-A)
0.06 gの4-ニトロ-7-メトキシインドール (N. Roue et al, Heterocycles 43. 263-267), 0.003 g の10% Pd-Cおよび 8 mlのEtOHの混合液を、30 p. s. i. (206910 パスカル)で、Ｐａｒｒ装置中で水素化した。触媒をろ別し、溶液を、真空中で蒸発乾固させ、表題化合物（０．０４ｇ、８０％）を得た。これを、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
1H-NMR (δ): 1.65-3.70(b, 2H), 3.85(s, 3H), 6.30(d, 1H), 6.40-6.55(m, 2H), 7.15(dd, 1H), 8.35(b, 1H)
b)1-(7-メトキシ-4-インドリル)-ピペラジン (化合物 60A5-B)
表題化合物を、化合物３５Ａ１３−Ａの代わりに化合物６０Ａ５−Ａから出発して、化合物３５Ａ１３−Ｂについて記載されたように調製した。粗生成物を、CH2Cl2 - 2 N メタノール性アンモニア 90: 10で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２３％）を得た。
1H-NMR (δ): 2.65-3.60(m, 9H), 3.90 (s, 3H), 6.40-6.60(m, 3H), 7.15(dd, 1H), 8.40(b, 1H). 
実施例60A6
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-ピラジニル)- ピペラジン
1-(2-ピラジニル)-ピペラジン (市販) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 7: 3. 収率: 44%.
1H-NMR (δ): 0.80-2.11(m, 12H), 2.12-3.21(m, 9H), 3.22-3.76(m, 9H), 5.05-5.31(m, 1H), 7.03-7.30(m, 4H), 7.82(s, 1H), 8.32(dd, 2H).
実施例60A7
1-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)-ピペラジン (CA vol. 97,1982, 109953s) から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 1: 1. 収率: 64%.
1H-NMR (δ): 0.75-2.01(m, 11H), 2.11-2.89(m, 10H), 3.40-3.59(m, 4H), 5.01-5.21(m, 1H), 6.94(d, 1H), 7.03-7.27(m, 4H), 8.24(dd, 1H), 8.43(d, 1H).
実施例60A8
1-[4-(2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル)]-4-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-[4-(2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル) -ピペラジン (EP 0189612)から。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 1: 1. 収率:86%. 
1H-NMR (δ): 0.81-2.01(m, 11H), 2.04-2.21(m, 1H), 2.25-2.87(m, 9H), 3.41-3.66(m, 4H), 4.98-5.28(m, 1H), 6.34(d, 1H), 6.98-7.48(m, 6H).
実施例60A9
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン (EP0156443) CA: 104, P129918aから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 6 : 4. 収率: 86%.
1H-NMR (δ): 0.84-2.21(m, 12H), 2.28-2.87(m, 9H), 3.92-3.26(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.99-3.31(m, 1H), 6. 88(d, 1H), 7.04-7.35(m, 6H).
実施例60A10 
1-(1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-4-[1-(1, 2,3,4-テトラヒドロナフチル)]-ピペラジン
1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)-ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル-EtOAc 1: 1. 収率: 45%.
1H-NMR (δ): 0.81-2.17(m, 16H), 2.20-2.92(m, 15H), 3.65-4.92(m, 1H), 4.89-5.21(m, 1H), 7.02-7.28(m, 7H), 7.57-7.77(m, 1H).
実施例60A11
1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-4- (1-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルメチル)-ピペラジン
1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-ピペラジン (市販)から。
フラッシュクロマトグラフィー:CH2Cl2-EtOAc 7 : 3. 収率: 45%.
1H-NMR (δ): 0.74-2.21(m, 12H), 2.25-2.88(m, 8H), 2.90-3.21(m, 4H), 4.18-4.89(m, 4H), 4.96-5.38(m, 1H), 6.43-6.69(m, 2H), 7.04-7.32(m, 5H).
実施例６０Ａ１２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−ピリジル）−ピペラジン
１−（４−ピリジル）−ピペラジンから（Ｒｅｇｎｅｉｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．２４，１２，１９７４）。
フラッシュクロマトグラフィー：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９：１。収率：７９％。
【０１３５】
【数１】
2005508952.tif 000012
【０１３６】
実施例６０Ａ１３
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリニル）］−ピペラジン
１−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリニル）］−ピペラジンから（ＣＡ  ７０  ６８４１９（１９６９）。
フラッシュクロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９８：２．収率：８１％。
【０１３７】
【数２】
2005508952.tif 000013
【０１３８】
実施例６１
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
ａ）１−シクロヘキサンカルボニル−２−メトキシカルボニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物  ６１Ａ）
１−シクロヘキサンカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．６ｇ）の無水酢酸（３．７ｍｌ）溶液へ、３７％  ＨＮＯ3（０．９４ｍｌ）溶液及びＡｃ2Ｏを滴下した。得られた混合物を６０℃で４時間攪拌した。その後、その溶液を２００ｍｌの水へ注ぎ、そして酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で溶出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物（ｃｒｕｄｅ）を精製し、１．８ｇの表題化合物（６０％）を得た。
【０１３９】
【数３】
2005508952.tif 000014
【０１４０】
ｂ）２−ヒドロキシメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６１Ｂ）
０−５℃にて攪拌した化合物６１Ａ（０．８ｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へ、ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ4を添加した。次いで、混合物を室温にて６時間攪拌した。その後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中において蒸留した。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、０．３ｇの表題化合物（６２％）を得た。
【０１４１】
【数４】
2005508952.tif 000015
【０１４２】
ｃ）２−ブロモメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物  ６１Ｃ）
化合物６１Ｂ（０．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．４２ｇ）及びＣＢｒ4（０．８６ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）溶液を室温にて１２時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、０．２４ｇの表題化合物（６０％）を得た。
【０１４３】
【数５】
2005508952.tif 000016
【０１４４】
ｄ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物  ６１Ｄ）
化合物６１Ｃ（１１０ｍｇ）、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン（８５ｍｇ）及びＫ2ＣＯ3の混合物を３０分間２００℃にて加熱した。その後、反応物をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。
【０１４５】
混合有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、６０ｍｇの表題化合物（３８％）を得た。
【０１４６】
【数６】
2005508952.tif 000017
【０１４７】
ｅ）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物６１Ｄから出発した以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（４７％）を得た。
【０１４８】
【数７】
2005508952.tif 000018
【０１４９】
実施例６２
溶媒としてクロロホルムの代わりにジクロロメタンを用い且つ１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに適当な塩基性ヘッド（ｂａｓｉｃ  ｈｅａｄ）を用いる並行合成方式（ｐａｒａｌｌｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｆａｓｈｉｏｎ）である以外は、実施例３５に記載された方法論を用いて以下の化合物を合成した。アルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ上で濾過することによって水層を取り除いた。有機層を乾燥するまで真空下において蒸留し、そして慣用技術を用いたフラッシュクロマトグラフィー又は並行フラッシュクロマトグラフィー技術（ＢｉｏｔａｇｅからのＱＵＡＤ３TM）（示された溶出液）によって、粗生成物を精製した：
実施例６２Ａ
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−エチル−４−インドリル）−ピペラジン
１−（１−エチル−４−インドリル）−ピペラジンから。
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ８：２。
【０１５０】
【数８】
2005508952.tif 000019
【０１５１】
出発ピペラジンを以下のように得た。
【０１５２】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−エチル−４−インドリル）−ピペラジン（化合物６２Ａ−Ａ）
アセチルクロライドの代わりにエチルブロミドを用いて、実施例３５Ａ２５−Ａに記載されるように、表題化合物を調製した。
【０１５３】
ｂ）１−（１−エチル−４−インドリル）−ピペラジン（化合物６２Ａ−Ｂ）
化合物３５Ａ２５−Ｂの代わりに化合物６２Ａ−Ａを用いて、実施例３５Ａ２５−Ｂに記載されるように、表題化合物を調製した。
【０１５４】
【数９】
2005508952.tif 000020
【０１５５】
実施例６２Ａ１
１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（tetrahydroquino-line）−２−イルメチル）−ピペラジン
１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−ピペラジンから（ＣＡ  ２１８８４８４）。
【０１５６】
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ７：３。  収率：６３％。
【０１５７】
【数１０】
2005508952.tif 000021
【０１５８】
実施例６２Ａ２
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン（ＵＳ５８５９０１４）から。
【０１５９】
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ８：２。収率：６５％。
【０１６０】
【数１１】
2005508952.tif 000022
【０１６１】
実施例６２Ａ３
１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−ピペラジンから。
【０１６２】
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ８：２。収率：５８％。
【０１６３】
【数１２】
2005508952.tif 000023
【０１６４】
実施例６２Ａ４
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−ｉ−プロポキシフェニル）−ピペラジン
１−（４−フルオロ−２−ｉ−プロポキシフェニル）−ピペラジン（ＥＰ  １０２９８５）から。
【０１６５】
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ８：２。収率：５８％。
【０１６６】
【数１３】
2005508952.tif 000024
【０１６７】
実施例６２Ａ５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（７−メチル−４−インドリル）ピペラジン
１−（７−メチル−４−インドリル）−ピペラジンから。
【０１６８】
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ７：３。収率：５４％。
【０１６９】
【数１４】
2005508952.tif 000025
【０１７０】
出発ピペラジンは以下のように得られた：
ａ）４−アミノ−７−メチルインドール（化合物６２Ａ５−Ａ）
２−メチル−４−ニトロインドールの代わりに７−メチル−４−ニトロインドール  （Ｊ．Ｂｅｒｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４６，６０８５−６１１２（１９９０））を用い、実施例３５Ａ１に記載された方法論を用い、表題化合物を合成した。収率：９１％。
【０１７１】
【数１５】
2005508952.tif 000026
【０１７２】
ｂ）１−（７−メチル−４−インドリル）−ピペラジン（化合物６２Ａ５−Ｂ）
化合物３５Ａ１−Ａの代わりに化合物６２Ａ５−Ａを用いて、実施例３５Ａ１（工程ｂ）に記載される方法論を用いて、表題化合物を合成した。ＣＨ2Ｃｌ2−２Ｎ  メタノール性アンモニア（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ａｍｍｏｎｉａ）９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（６０％）を得た。
【０１７３】
【数１６】
2005508952.tif 000027
【０１７４】
実施例６２Ａ６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン
４−（２−メトキシフェノキシ）−ピペリジンから。
【０１７５】
フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４。収率：４８％。
【０１７６】
【数１７】
2005508952.tif 000028
【０１７７】
実施例６３
１−［６−（５−アセチル−２−チエニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例３４の化合物の代わりに実施例５１の化合物から出発し且つフェニルボロニックアシッドの代わりに５−アセチルチオフェン−２−ボロニックアシッドを用いる以外は、実施例４７の化合物について記載された手順に従い、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ３：７。収率：４８％。
【０１７８】
【数１８】
2005508952.tif 000029
【０１７９】
実施例６４
１−［１−シクロヘキサンカルボニル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（tetrahydroquinoli-ne）−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例３４の化合物の代わりに実施例５１の化合物から出発し且つフェニルボロニックアシッドの代わりに３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロニックアシッドを用いた以外は、実施例４７の化合物について記載された手順に従い、表題化合物を合成した。収率４８％。
【０１８０】
【数１９】
2005508952.tif 000030
【０１８１】
実施例６５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
ａ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルカルボニル）−ピペラジン（化合物  ６５Ａ）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸の代わりに７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（ＵＳ  ４４６１８９６）を用い、且つ１−（４−インドリル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを用いた以外は、化合物１Ｄ（工程ｇ）について記載された手順に従い、表題化合物を合成した。ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ  ８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物（７２％）を得た。
【０１８２】
【数２０】
2005508952.tif 000031
【０１８３】
ｂ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物６５Ｂ）
化合物６５Ａを用いる以外は、化合物１Ｂ（工程ｈ）について記載された手順に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物（８１％）を得た。
【０１８４】
【数２１】
2005508952.tif 000032
【０１８５】
ｃ）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物６５Ｂから出発する以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従って、表題化合物を合成した。収率１００％。
【０１８６】
【数２２】
2005508952.tif 000033
【０１８７】
実施例６６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
ａ）ｃｉｓ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルカルボニル）−ピペラジン（化合物６６Ａ）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸の代わりにｃｉｓ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（相当するメチルエステルから、ＭｅＯＨ中のaq.ＮａＯＨで加水分解することによって得られる（US  5616586））を用い、且つ１−（４−インドリル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを用いる以外は、化合物１Ｄ（工程ｇ）について記載された手順に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物（７２％）を得た。
【０１８８】
【数２３】
2005508952.tif 000034
【０１８９】
ｂ）ｃｉｓ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物  ６６Ｂ）
化合物６６Ａを用いる以外は、化合物１Ｂ（工程ｈ）について記載された手順に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物（７７％）を得た。
【０１９０】
【数２４】
2005508952.tif 000035
【０１９１】
ｃ）ｃｉｓ−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物６６Ｂから出発する以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従い、表題化合物を合成した。収率１００％。
【０１９２】
【数２５】
2005508952.tif 000036
【０１９３】
実施例６７
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
ａ）２，８−ジメチルキノリン（化合物  ６７Ａ）
４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに２−メチルアニリンを用いる以外は、化合物２５Ａについて報告されたように、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー：  石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ９２：８。収率：３８％。
【０１９４】
ｂ）８−メチル−２−ホルミルキノリン（化合物  ６７Ｂ）
ＳｅＯ2（６．６６ｇ）及び化合物６７Ａ（３．８７ｇ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）懸濁液を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過で取り除き（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｏｆｆ）、溶媒を真空下で蒸発させ、そして粗生成物を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ3を用いてアルカリ性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発乾固し、更なる精製を行うことなく次の工程において使用する表題化合物を得た。収率４８％。
【０１９５】
ｃ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（８−メチルキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物６７Ｃ）
実施例３５Ａに記載されたのと同じ方法論を用いて、化合物３５Ａ−Ｂ及び１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに化合物６７Ｂを用いて、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。収率：６２％。
【０１９６】
ｄ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物６７Ｄ）
化合物１Ｃの代わりに化合物６７Ｃから出発して、化合物１Ｂ（手順ｅ）について記載されたとおりに、表題化合物を調製した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（５４％）を得た。
【０１９７】
ｅ）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
トルエン中で還流攪拌し、化合物１Ｂの代わりに化合物６７Ｄから出発する以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（８０％）を得た。
実施例６８Ａ
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
２−ピロールカルボン酸（０．１０９ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）懸濁液へ、シリンジを通して、２．５Ｍ  塩化オキサリル  ＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍｌ）を添加し、３０分後、０．０２０ｍｌのＤＭＦを添加した。１８時間室温にて攪拌した後、溶液を蒸留した（ｔ＝４０℃；ｐ＝７７０００パスカル）。塩化オキサリルの完全な除去を確認するために、ＣＨ2Ｃｌ2を添加した後、蒸留の操作を２回繰り返した。残渣を１．８５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして化合物１Ｂ（０．０８４ｇ）及び４当量のポリマー支持ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ．ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ＤＩＰＥＡ）の懸濁液へ添加した。１８時間攪拌した後、混合物を濾過し、ポリマー支持ＤＩＰＥＡを取り除き、そのようにして得られた溶液を陽イオン交換樹脂（Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標），Ｂｏｎｄｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＳＣＸ）上で濾過し、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（約３％）で洗浄し、所望の溶出フラクションを蒸留した。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５〜９０：１０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０１９８】
【数２６】
2005508952.tif 000037
【０１９９】
２−ピロールカルボン酸の代わりに適当なカルボン酸を用いて、同様の方法において、以下の化合物を合成した。必要な場合、樹脂上で濾過した後、フラッシュクロマトグラフィーによる更なる精製を行った。（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラディエント  ９９．５：０．５〜９０：１０）。４００ＭＨｚにて、ＤＭＳＯ中で、ＮＭＲスペクトルを記録した。
実施例６８Ａ１
１−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２００】
【数２７】
2005508952.tif 000038
【０２０１】
実施例６８Ａ２
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６５．３
実施例６８Ａ３
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２０２】
【数２８】
2005508952.tif 000039
【０２０３】
実施例６８Ａ４
１−［１−（２−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２０４】
【数２９】
2005508952.tif 000040
【０２０５】
実施例６８Ａ５
１−［１−４−クロロベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２０６】
【数３０】
2005508952.tif 000041
【０２０７】
実施例６８Ａ６
１−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２０８】
【数３１】
2005508952.tif 000042
【０２０９】
実施例６８Ａ７
１−［１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２１０】
【数３２】
2005508952.tif 000043
【０２１１】
実施例６８Ａ８
１−（１−シクロプロピルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２１２】
【数３３】
2005508952.tif 000044
【０２１３】
実施例６８Ａ９
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２１４】
【数３４】
2005508952.tif 000045
【０２１５】
実施例６８Ａ１０
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メトキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２１６】
【数３５】
2005508952.tif 000046
【０２１７】
【数３６】
2005508952.tif 000047
【０２１８】
実施例６８Ａ１１
１−（２−シクロプロピルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）ピペラジン
実施例６８Ａ１２
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン
【０２１９】
【数３７】
2005508952.tif 000048
【０２２０】
実施例６８Ａ１３
１−（２−フロイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２２１】
【数３８】
2005508952.tif 000049
【０２２２】
実施例６８Ａ１４
１−（４−インドリル）−４−［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２２３】
【数３９】
2005508952.tif 000050
【０２２４】
実施例６８Ａ１５
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−テトラヒドロフリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．３
実施例６８Ａ１６
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．３
【０２２５】
【数４０】
2005508952.tif 000051
【０２２６】
実施例６８Ａ１７
１−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２２７】
【数４１】
2005508952.tif 000052
【０２２８】
実施例６８Ａ１８
１−［１−（２−アセトキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２２９】
【数４２】
2005508952.tif 000053
【０２３０】
実施例６８Ａ１９
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−チエニルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
【０２３１】
【数４３】
2005508952.tif 000054
【０２３２】
実施例６８Ａ２０
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２３３】
【数４４】
2005508952.tif 000055
【０２３４】
実施例６８Ａ２１
１−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７１．３
実施例６８Ａ２２
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２３５】
【数４５】
2005508952.tif 000056
【０２３６】
実施例６８Ａ２３
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２３７】
【数４６】
2005508952.tif 000057
【０２３８】
実施例６８Ａ２４
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−フェニルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２３９】
【数４７】
2005508952.tif 000058
【０２４０】
実施例６８Ａ２５
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１．２
実施例６８Ａ２６
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２４１】
【数４８】
2005508952.tif 000059
【０２４２】
実施例６８Ａ２７
１−［１−（４−フルオロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２４３】
【数４９】
2005508952.tif 000060
【０２４４】
実施例６８Ａ２８
１−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２４５】
【数５０】
2005508952.tif 000061
【０２４６】
実施例６８Ａ２９
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メトキシフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
【０２４７】
【数５１】
2005508952.tif 000062
【０２４８】
実施例６８Ａ３０
１−［１−（４−クロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９９．３
実施例６８Ａ３１
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン］−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５３３．３
実施例６８Ａ３２
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５２．３
実施例６８Ａ３３
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５２．３
実施例６８Ａ３４
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５２．３
実施例６８Ａ３５
１−［１−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７０．３
実施例６８Ａ３６
１−［１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
【０２４９】
【数５２】
2005508952.tif 000063
【０２５０】
実施例６８Ａ３７
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（３−ピリジル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６６．３
実施例６８Ａ３８
１−［１−（１−アセチル−４−ピペリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５００．３
実施例６８Ａ３９
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（２−チエニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７１．２
実施例６８Ａ４０
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（３−チエニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７１．３
実施例６８Ａ４１
１−（４−インドリル）−４−［１−［３−（３−ピリジルプロピオニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０．３
実施例６８Ａ４２
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェノキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１．３
実施例６８Ａ４３
１−（４−インドリル）−４−［１−［２−（４−メトキシフェニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９５．３
実施例６８Ａ４４
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェニルメトキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９５．３
実施例６８Ａ４５
１−［１−［２−（２−クロロフェニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９９．２
実施例６８Ａ４６
１−｛１−［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノアセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル｝−４−（４−インドリル）−ピペラジン  
［Ｍ＋Ｈ］+＝５２２．３
実施例６８Ａ４７
１−（４−インドリル）−４−［１−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０４．３
実施例６８Ａ４８
１−［１−［２−（４−ジメチルアミノフェニルアセチル）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０８．３
実施例６８Ａ４９
１−［１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０９．３
実施例６８Ａ５０
１−［１−［２−（２−クロロフェノキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５１５．３
実施例６８Ａ５１
１−［１−［２−（４−クロロフェノキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５１５．３
実施例６８Ａ５２
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−モルホリノ−５−ピリジルカルボニル）−  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５３７．３
実施例６８Ａ５３
１−（４−インドリル）−４−［１−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカルボニル）  −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５６．２
実施例６８Ａ５４
１−（４−インドリル）−４−［１−（５−オキソ−２−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７２．３
実施例６８Ａ５５
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチル−５−ピペリジノスルホニル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ５６
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチル−５−モルホリノスルホニル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ５７
１−（４−インドリル）−４−｛１−［１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−ピロリルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン
実施例６８Ａ５８
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチル−５−ジメチルスルファモイル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５６２
実施例６８Ａ５９
１−（４−インドリル）−４−｛１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニルスルファモイル）−３−フロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル｝  −ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５８８
実施例６８Ａ６０
１−［（１−アダマンチルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例６８Ａ６１
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−フェノキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ６２
１−（４−インドリル）−１−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ６３
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フルオロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン
実施例６８Ａ６４
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ６５
１−［１−（２−ビシクロ［２．２．２］オクチルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例６８Ａ６６
１−（４−インドリル）−１−［１−（４−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ６７
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ６８
１−［１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例６８Ａ６９
１−［１−（４−エトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例６８Ａ７０
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ７１
１−［１−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニル）−２−アミノアセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例６８Ａ７２
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−（Ｓ）−５−オキソピロリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８．２
実施例６８Ａ７３
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−（Ｒ）−５−オキソピロリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８
実施例６９
一般法
化合物１Ｂの溶液へ適当なアミン（１当量）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加し（このとき、シリンジを通して添加した）、磁気攪拌しながら、室温にて、窒素雰囲気下において、そのまま又は約１ｍｌの無水ＴＨＦに溶解したイソシアネートを添加した。反応混合物を室温にて又は還流しながら２０〜５０時間反応させ、次いで、陽イオン樹脂（Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標），  Ｂｏｎｄｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＳＣＸ）上で濾過し、アルカリ性でない不純物を取り除くために、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  １：１で洗浄し、次いで３％  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液により表題の生成物を回収した。必要な場合、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を更に行った（溶出液：９９．５：０．５〜９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラディエント）。
【０２５１】
上記の手順に従って、以下の化合物を合成した：
実施例６９Ａ
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０．２
実施例６９Ａ１
１−（４−インドリル）−４−［１−（３−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０．２
実施例６９Ａ２
１−［１−（４−フルオロアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８４．３
実施例６９Ａ３
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０．３
実施例６９Ａ４
１−（４−インドリル）−４−［１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４．４
実施例６９Ａ５
１−（４−インドリル）−４−［１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン（ジアステレオアイソマーＡ）
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４．４
実施例６９Ａ６
１−（４−インドリル）−４−［１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン（１：１  ジアステレオアイソマー混合物）
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４．３
実施例６９Ａ７
１−（４−インドリル）−４−［１−（１−メチルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３２．３
実施例６９Ａ８
１−（４−インドリル）−４−［１−メチルアミノチオカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４２０．２
実施例６９Ａ９
１−（１−ベンジルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０．３
実施例６９Ａ１０
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４．３
実施例６９Ａ１１
１−（４−インドリル）−４−（１−ペンチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．３
実施例６９Ａ１２
１−［１−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６．３
実施例６９Ａ１３
１−（４−インドリル）−４−［（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例６８Ａ１４
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７０
塩化スルホニルを１．８５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして化合物１Ｂ及び４当量のポリマー支持ＤＩＰＥＡの懸濁液へ添加した。１８時間攪拌した後、混合物を濾過し、ポリマー支持ＤＩＰＥＡを取り除き、このようにして得られた溶液を陽イオン交換樹脂（Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標），Ｂｏｎｄｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＳＣＸ）上で濾過し、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（約３％）で洗浄し、所望の溶出フラクションを蒸留した。９９．５：０．５〜９０：１０  のＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラディエントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０２５２】
上記の手順に従って、以下の化合物を合成した：
実施例７０Ａ
１−（４−インドリル）−４−［１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８７．２
実施例７０Ａ１
１−（４−インドリル）−４−［１−（２−チエニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９３．７
実施例７０Ａ２
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７０Ａ３
１−（４−インドリル）−４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７０Ａ４
１−［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例７０Ａ５
１−［１−（４−シアノフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）ピペラジン
実施例７０Ａ６
１−（４−インドリル）−４−［１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０１．２
実施例７１
この手順は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を含む酸を用いて化合物１Ｂをアシル化するのに有用である。
【０２５３】
化合物１Ｂ（１００ｍｇ、１当量）、適当な酸（１．５当量）及び４ＤＭＡＰ（１０．５ｍｇ、０．３当量）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液へ、ＤＣＣ（８７０μｌの１Ｍ溶液、３当量）を、シリンジを通して、室温にて攪拌しながら、窒素雰囲気下において、添加した。少なくとも１８時間後、ジシクロヘキシルウレア副産物が沈殿した。反応混合物をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてこの溶液を陽イオン樹脂（Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標），  Ｂｏｎｄｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＳＣＸ）を通して溶出し、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（約３％）で洗浄した。必要な場合、更なる精製をフラッシュクロマトグラフィー（９９．５：０．５〜９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラディエント）によって行った。
【０２５４】
上記手順に従って、実施例７１の以下の化合物を合成した：
実施例７１Ａ
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０４．５
実施例７１Ａ１
１−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５１８．３
実施例７１Ａ２
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例７１Ａ３
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例７１Ａ４
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｒ−ピロリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例７１Ａ５
１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｓ−ピロリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン。
【０２５５】
実施例７２
一般法：
【０２５６】
【化１０】
2005508952.tif 000064
【０２５７】
適当なアミン（１．２当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）溶液及び化合物３５Ａ−Ｂ（１００ｍｇ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）溶液を、連続して、シリンジを通して、ポリマー支持ＮＥｔ3ＣＮＢＨ3（３１７ｍｇ、２当量、２．３２ｍｍｏｌ／ｇ）へ、窒素雰囲気下において、添加した。１８時間、室温にて攪拌した後、ポリマー支持ＮＥｔ3ＣＮＢＨ3を濾過によって取り除き、そして濾過物を陽イオン交換樹脂（Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標），Ｂｏｎｄｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＳＣＸ）上で精製し、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  １：１で洗浄してアルカリ性でない不純物を取り除き；次いで、３％のＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液で洗浄し、所望の生成物を得た。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に溶解し、そしてポリマー支持ＮＣＯ（２５０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて処理した（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）。２時間後、濾過によって樹脂を取り除き、そして溶媒を蒸発させた。必要な場合、更なる精製をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１〜９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラディエント）によって行った。
【０２５８】
上記手順に従って、実施例７２の以下の化合物を合成した。
実施例７２Ａ
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン
実施例７２Ａ１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，６−ジメチルフェニル）−ピペリジン
実施例７２Ａ２
２−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
実施例７２Ａ３
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−フェニルピペリジン
実施例７２Ａ４
４−ベンゾイル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
実施例７２Ａ５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン
実施例７２Ａ６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペラジン
実施例７２Ａ７
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−ピペラジン
実施例７２Ａ８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン
実施例７２Ａ９
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン
実施例７２Ａ１０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン
実施例７２Ａ１１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−エチルフェニル）ピペラジン
実施例７２Ａ１２
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７２Ａ１３
１−（２−シアノフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７２Ａ１４
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７２Ａ１５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン
実施例７２Ａ１６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７２Ａ１７
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン
実施例７２Ａ１８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
実施例７２Ａ１９
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７２Ａ２０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン
実施例７２Ａ２１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン
実施例７２Ａ２２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン
実施例７２Ａ２３
１−（３−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７２Ａ２４
１−（２−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７２Ａ２５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７２Ａ２６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３６．２
実施例７２Ａ２７
１−（４−アセチルフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．２
実施例７２Ａ２８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３４．０３
実施例７２Ａ２９
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６６．２
実施例７２Ａ３０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−メチルフェニル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３２
実施例７２Ａ３１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５３１
実施例７２Ａ３２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８７
実施例７２Ａ３３
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５２１
実施例７２Ａ３４
１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４４
実施例７２Ａ３５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチル−４−キノリニル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８３．０５
実施例７２Ａ３６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−ベンジル−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１
実施例７２Ａ３７
１−（ベンゾフラン−３−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５７
実施例７２Ａ３８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３５．２
実施例７２Ａ３９
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３５．２
実施例７２Ａ４０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３５．２
実施例７２Ａ４１
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５１．２
実施例７２Ａ４２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５．２
実施例７２Ａ４３
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５
実施例７２Ａ４４
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−［５−（２−フリル）−２Ｈ−３−ピラゾリル（pyrazolyl）］−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７３
実施例７２Ａ４５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７
実施例７２Ａ４６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７
実施例７２Ａ４７
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３
実施例７２Ａ４８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−ベンジルウレイド−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８９．２
実施例７２Ａ４９
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６１
実施例７２Ａ５０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４９
実施例７２Ａ５１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５．２
実施例７２Ａ５２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５３．２
実施例７２Ａ５３
４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６９．２
実施例７２Ａ５４
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．２
実施例７２Ａ５５
１−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（３−メチルフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１．２
実施例７２Ａ５６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１．２
実施例７２Ａ５７
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４９．２
実施例７２Ａ５８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５３．２
実施例７２Ａ５９
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５３．２
実施例７２Ａ６０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５．２
実施例７２Ａ６１
４−（３−ブロモフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９５．１
実施例７２Ａ６２
４−（２−ブロモフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９５．１
実施例７２Ａ６３
４−（４−ブトキシフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８９．２
実施例７２Ａ６４
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３６．２
実施例７２Ａ６５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−２−ピリジル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５３．１
実施例７２Ａ６６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８７．１
実施例７２Ａ６７
１−（４−アミノフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３．２
実施例７２Ａ６８
４−（３−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５１．２
実施例７２Ａ６９
４−（２−クロロフェニル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５１．２
実施例７２Ａ７０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−ピリジル）−ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４．１
実施例７２Ａ７１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−チエニル）−ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４０９．１
実施例７２Ａ７２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−フェニルピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３．２
実施例７２Ａ７３
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３．２
実施例７２Ａ７４
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（３−ピリジル）−ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４．１
実施例７２Ａ７５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−ベンジルピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４１７．２
実施例７２Ａ７６
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７８．２
実施例７２Ａ７７
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−フリル）−ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３．１
実施例７２Ａ７８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−メトキシベンジル）−ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７．２
実施例７２Ａ７９
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７．２
実施例７２Ａ８０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（２−インドリル）−ピロリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４２．２
実施例７２Ａ８１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５．２
実施例７２Ａ８２
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７．１
実施例７２Ａ８３
１−シクロヘキサンカルボニル−２−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３５．２
実施例７２Ａ８４
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−エチル｝−Ｎ−メチル−アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４１．１
実施例７２Ａ８５
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０５．１
実施例７２Ａ８６
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（４−インドリルオキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６．２
実施例７２Ａ８７
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（８−キノリルオキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８．１
実施例７２Ａ８８
１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７２Ａ８９
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリニル）−ピペラジン
実施例７２Ａ９０
４−（１−ベンズイミダゾリル）−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）ピペリジン
実施例７２Ａ９１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン
実施例７２Ａ９２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−ピペリジン
実施例７２Ａ９３
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
実施例７２Ａ９４
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−キノリル）−ピペラジン
実施例７２Ａ９５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（７−メトキシ−４−キノリル）−ピペラジン
実施例７３
化合物１Ｂの代わりに化合物５３Ｂから、実施例６８Ａ、６９、７０に記載のアシル化／スルホニル化の手順に従って、この実施例の化合物を調製した。
実施例７３Ａ
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ１
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ２
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ３
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−ペンチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７３Ａ４
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ５
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ６
１−（１−シクロヘキシルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ７
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ８
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ９
１−［１−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ１０
１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ１１
１−［１−（２−クロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ１２
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ１３
１−（１−シクロヘプタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ１４
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７３Ａ１５
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７３Ａ１６
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ１７
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７３Ａ１８
１−［１−（４−シアノフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７３Ａ１９
１−［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−メチル−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン。
【０２５９】
実施例７４
実施例６８Ａ、６９、７０に記載のアシル化／スルホニル化の手順に従って、化合物１Ｂの代わりに化合物７４Ａ−Ｂから、この実施例の化合物を調製した。化合物７４Ａ−Ｂを以下のように調製した：
ａ）４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−キノリルメチル）−ピペラジン（化合物７４Ａ−Ａ）
１−（４−インドリル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを用いる以外は、化合物１Ｃについて記載した方法（手順ｄ）で、化合物７４Ａ−Ａを得た。酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（８２％）を得た。
【０２６０】
【数５３】
2005508952.tif 000065
【０２６１】
ｂ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物７４Ａ−Ｂ）
化合物１Ｃの代わりに化合物７４Ａ−Ａから出発して、化合物１Ｂ（手順ｅ）について記載したように、表題化合物を調製した。石油エーテル−酢酸エチル７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（７４％）を得た。
【０２６２】
【数５４】
2005508952.tif 000066
【０２６３】
実施例７４Ａ
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７４Ａ１
１−（３，３−ジメチルブタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル(methoxyhenyl)）−ピペラジン
実施例７４Ａ２
１−（１−シクロプロピルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル(methoxyhenyl)）−ピペラジン
実施例７４Ａ３
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７４Ａ４
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン
実施例７４Ａ５
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７４Ａ６
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７４Ａ７
１−［１−（１−アセチル−４−ピペリジニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７４Ａ８
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７４Ａ９
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７４Ａ１０
１−（１−シクロブチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７４Ａ１１
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７４Ａ１２
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７４Ａ１３
１−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７４Ａ１４
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７４Ａ１５
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例７５
実施例６８Ａ、６９、７０に記載のアシル化／スルホニル化の手順に従って、化合物１Ｂの代わりに化合物２１Ｂから、この実施例の化合物を調製した。
実施例７５Ａ
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７５Ａ１
１−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン
実施例７５Ａ２
１−［１−（２−シクロプロピルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン
実施例７５Ａ３
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７５Ａ４
１−［１−（２−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン
実施例７５Ａ５
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７５Ａ６
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）ピペラジン
実施例７５Ａ７
１−［１−（１−アセチル−４−ピペリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン
実施例７５Ａ８
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７５Ａ９
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７５Ａ１０
１−（１−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソキノリニル）ピペラジン
実施例７５Ａ１１
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］ピペラジン
実施例７５Ａ１２
１−（１−イソキノリニル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７５Ａ１３
１−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン
実施例７５Ａ１４
１−（１−イソキノリニル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７５Ａ１５
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（１−イソキノリニル）−ピペラジン
実施例７６
実施例６８Ａ、６９、７０に記載のアシル化／スルホニル化手順に従って、化合物１Ｂの代わりに化合物７６Ａ−Ｂから、この実施例の化合物を調製した。以下のように、化合物７６Ａ−Ｂを調製した：
ａ）１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（２−キノリニルメチル）−ピペラジン（化合物７６Ａ−Ａ）
１−（４−インドリル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジンを用いる以外は、化合物１Ｃについて記載した方法（手順ｄ）で、化合物７４Ａ−Ａを得た。酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（８２％）を得た。
【０２６４】
ｂ）１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物７６Ａ−Ｂ）
化合物１Ｃの代わりに化合物７６Ａ−Ａから出発して、化合物１Ｂ（手順ｅ）について記載したように、表題化合物を調製した。
【０２６５】
石油エーテル−酢酸エチル７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（７４％）を得た。
実施例７６Ａ
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ１
１−［１−（２−シクロプロピルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
実施例７６Ａ２
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ３
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ４
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ５
１−［１−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
実施例７６Ａ６
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ７
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ８
１−（１−シクロブタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
実施例７６Ａ９
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ１０
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例７６Ａ１１
１−（１−ベンジルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
実施例７６Ａ１２
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−メチルアニリノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ１３
１−［１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
実施例７６Ａ１４
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
実施例７６Ａ１５
１−［１−（１−アセチル−４−ピペリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
実施例７６Ａ１６
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２，２−ジメチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］  −ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６４．４２
実施例７６Ａ１７
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０２．２７
実施例７６Ａ１８
１−［１−（ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０２．４０
実施例７６Ａ１９
１−（１−シクロペンタンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６２．３３
実施例７６Ａ２０
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２  ３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４８８．３０
実施例７６Ａ２１
１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５１４．２９
実施例７６Ａ２２
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−フェニルプロペノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９６．３１
実施例７６Ａ２３
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−［３−（４−フルオロフェニル）−プロペノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５１４．３４
実施例７６Ａ２４
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−メチル−２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４９０．２８
実施例７６Ａ２５
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．２８
実施例７６Ａ２６
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（２−メチル−３−フロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７４．２９
実施例７６Ａ２７
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−４−［１−［５−メチル−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−フロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５５５．３１
実施例７６Ａ２８
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（５−メチル−４−イソオキサゾールカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５．２８
実施例７６Ａ２９
１−［１−（４−アセチル−２−ピロールカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
［Ｍ＋Ｈ］+＝５０１．３２
実施例７７
実施例６８Ａ、６９、７０に記載のアシル化／スルホニル化の手順に従って、化合物１Ｂの代わりに化合物７７Ａ−Ｂから、この実施例の化合物を調製した。以下のように、化合物７７Ａ−Ｂを調製した：
ａ）２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−キノリン（化合物７７Ａ−Ａ）
１−（４−インドリル）−ピペラジンの代わりに１−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシベンゼンを用いる以外は、化合物１Ｃについて記載した方法（手順ｄ）で、化合物７７Ａ−Ａを得た。酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（８２％）を得た。
【０２６６】
ｂ）２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７７Ａ−Ｂ）
化合物１Ｃの代わりに化合物７７Ａ−Ａから出発して、化合物１Ｂについて記載したように（手順ｅ）に、表題化合物を調製した。石油エーテル−酢酸エチル７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（７４％）を得た。
実施例７７Ａ
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（３−メチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ１
１−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−｛Ｎ−２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル｝−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ２
１−シクロプロピルアセチル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ３
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（２−ピロリルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ４
１−（２−フロイル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ５
１−（４−メトキシベンゾイル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ６
１−（１−アセチル−４−ピペリジルカルボニル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ７
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝  −１−（２−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ８
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝  −１−（３−チエニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ９
１−シクロブタンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ１０
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（４−フェノキシブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ１１
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ１２
１−ベンジルスルホニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ１３
２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−（２−メチルアニリノカルボニル）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７７Ａ１４
１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例７８
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
ａ）１−ベンゾイル−２−シアノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物７８Ａ）
６−メチルキノリンの代わりに５−フルオロキノリン（ＷＯ０１／４４２４７）から出発する以外は、化合物３２Ａについて記載したように、表題化合物を調製した（４６％）。
【０２６７】
【数５５】
2005508952.tif 000067
【０２６８】
ｂ）２−カルボキシ−５−フルオロキノリン（化合物７８Ｂ）
化合物３２Ａの代わりに化合物７８Ａを用いる以外は、化合物３２Ｂについて記載したのと同様の方法で、化合物７８Ｂを得た。更なる精製を行うことなく、粗生成物を次の工程において使用した。（５４％）。
【０２６９】
【数５６】
2005508952.tif 000068
【０２７０】
ｃ）２−カルボキシ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン  （化合物  ７８Ｃ）
化合物１Ｄの代わりに化合物７８Ｂから出発して、化合物１Ｂについて記載したように（工程ｅ）、表題化合物を調製した。粗生成物を３７％ＨＣｌで処理し、そしてＭｅＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却後濾過し、化合物７８Ｃ（６２％）を得た。
【０２７１】
【数５７】
2005508952.tif 000069
【０２７２】
ｄ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルカルボニル）−ピペラジン（化合物７８Ｄ）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸の代わりに化合物７８Ｃを用いる以外は、化合物１Ｄについて記載した手順（工程ｇ）に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物（４８％）を得た。
【０２７３】
【数５８】
2005508952.tif 000070
【０２７４】
ｅ）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル（methoyphenyl））−４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物７８Ｅ）
化合物１Ｄの代わりに化合物７８Ｄを用いる以外は、化合物１Ｂについて記載した手順（工程ｈ）に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ５５：４５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物（７３％）を得た。
【０２７５】
【数５９】
2005508952.tif 000071
【０２７６】
ｆ）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物７８Ｅから出発する以外は、実施例１の化合物について記載した代替的アシル化手順（工程ｆ）に従ったが、表題化合物を合成した。石油エーテル−酢酸エチル７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（８８％）を得た。
【０２７７】
【数６０】
2005508952.tif 000072
【０２７８】
実施例７９
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−ピペラジン
実施例８０
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソプロピル−４−インドリル）−ピペラジン
ａ）１−（１−イソプロピル−４−インドリル）−ピペラジン（化合物８０Ａ）
工程ａにおけるアセチルクロライドの代わりにイソプロピルブロミドを用いて、実施例３５Ａ２５−Ａ及びＢにおいて記載されたように、この化合物を調製した。収率：全体で７５％。
【０２７９】
【数６１】
2005508952.tif 000073
【０２８０】
ｂ）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−イソプロピル−４−インドリル）−ピペラジン
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（１−イソプロピル−４−インドリル）−ピペラジンおよび化合物３５Ａ−Ｂを用いて、実施例３５に記載される方法論を用いて、表題化合物を合成した。溶出液：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ７：３。収率：６６％。
【０２８１】
【数６２】
2005508952.tif 000074
【０２８２】
実施例８１
１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
ａ）６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルキノリン（化合物８１Ａ）
化合物５０Ａの代わりに６−アミノ−２−メチルキノリンを用いる以外は、化合物５０Ｂについて記載した方法論を用いて、表題化合物を合成した。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（８５％）を得た。
【０２８３】
【数６３】
2005508952.tif 000075
【０２８４】
ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ホルミル−キノリン（化合物８１Ｂ）
ＳｅＯ2（０．３３ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）懸濁液へ、同溶媒（１０ｍｌ）中の化合物８１Ａ（０．５ｇ）の溶液を滴下し、生じた混合物を４時間還流した。その後、沈殿した固体を濾過で取り除き、溶媒を真空下において蒸発させ、そして更なる精製を行うことなく、粗生成物を次の工程に使用した。（９５％）。
【０２８５】
【数６４】
2005508952.tif 000076
【０２８６】
ｃ）１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（化合物８１Ｃ）
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよび化合物３５Ａ−Ｂの代わりに化合物８２Ｂを用いて、実施例３５Ａにおいて記載したのと同様の方法論を用いたが、表題化合物を合成した。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（５７％）を得た。
【０２８７】
【数６５】
2005508952.tif 000077
【０２８８】
ｄ）１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン（化合物８１Ｄ）
化合物１Ｃの代わりに化合物８１Ｃから出発して、化合物１Ｂについて記載したように（手順ｅ）、表題化合物を調製した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（６５％）を得た。
【０２８９】
【数６６】
2005508952.tif 000078
【０２９０】
ｆ）１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わり化合物８１Ｄから出発する以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（８０％）を得た。
【０２９１】
【数６７】
2005508952.tif 000079
【０２９２】
実施例８２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−メトキシメチル−４−インドリル）−ピペラジン
ａ）１−（１−メトキシメチル−４−インドリル）−ピペラジン（化合物８２Ａ）
工程Ａにおけるアセチルクロライドの代わりにメトキシメチルクロライドを用いる以外は、実施例３５Ａ２５Ａ及びＢに記載したように、出発ピペラジンを調製した。
【０２９３】
【数６８】
2005508952.tif 000080
【０２９４】
ｂ）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（１−メトキシメチル−４−インドリル）−ピペラジン
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（１−メトキシメチル−４−インドリル）−ピペラジンおよび中間体３５Ａ−Ｂ及びを用い、実施例３５に記載の方法論を用いて、表題化合物を合成した。溶出液：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  １：１。収率：６３％。
【０２９５】
【数６９】
2005508952.tif 000081
【０２９６】
実施例８３
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
ａ）２−ブロモメチル−２−メチル−１  ２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８３Ａ）
０．２４ｇの２−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５，１５２７−１５３２，（１９９５））、０．５５ｇのＣＢｒ4、０．４４ｇのＰｈ3Ｐ及び８ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2の混合物を室温にて２時間攪拌した。蒸発乾固した後、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル９５：５）によって残渣を精製し、表題化合物（０．２２５ｇ，  ６９％）を得た。
【０２９７】
【数７０】
2005508952.tif 000082
【０２９８】
ｂ）１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物  ８３Ｂ）
化合物３４Ｃの代わりに化合物８３Ａを出発物質として用いた以外は、化合物３４Ｄについて記載した手順に従い、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４）によって残渣を精製し、表題化合物（７４％）を得た。
【０２９９】
【数７１】
2005508952.tif 000083
【０３００】
ｃ）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物８３Ｂから出発した以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従い、表題化合物を合成した。トルエン−ＥｔＯＡｃ  ７：３に次いでＣＨ2Ｃｌ2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、表題化合物（１２％）を得た。
【０３０１】
【数７２】
2005508952.tif 000084
【０３０２】
実施例８４
１−（１−シクロペンチルカルボニル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物５３Ｂから出発し、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロライドを用いて実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従い、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ６：４）によって残渣を精製し、表題化合物（７８％）を得た。
【０３０３】
【数７３】
2005508952.tif 000085
【０３０４】
実施例８５
１−（６−アミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
冷却した実施例８１の化合物（０．２４ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液へ、１．２ｍｌのジエチルエーテル中１．８Ｎ  ＨＣｌを添加し、生じた混合物を還流しながら５時間加熱した。次いで、溶媒を真空下において取り除き、残渣を水性ＮａＨＣＯ3でアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。ＣＨ2Ｃｌ2−２Ｎメタノール性アンモニア  ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（７２％）を得た。
【０３０５】
【数７４】
2005508952.tif 000086
【０３０６】
実施例８６
実施例３５Ａについて報告した方法を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例８６Ａ
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−ピペラジン
【０３０７】
【数７５】
2005508952.tif 000087
【０３０８】
実施例８６Ａ１
１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
【０３０９】
【数７６】
2005508952.tif 000088
【０３１０】
実施例８６Ａ２
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ３
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ４
４−シアノ−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン
実施例８６Ａ５
４−ベンジル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン
実施例８６Ａ６
４−ベンジルオキシ−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
実施例８６Ａ７
４−ベンゾイルアミノ−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン
実施例８６Ａ８
４−アセチル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン
実施例８６Ａ９
１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例８６Ａ１０
２−｛Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ１１
２−｛Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ１２
２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−アミノメチル｝−１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ１３
１−シクロヘキサンカルボニル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ１４
１−（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例８６Ａ１５
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−アニリノ）−ピペリジン
実施例８６Ａ１６
１−（３Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例８６Ａ１７
１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−４−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例８６Ａ１８
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−［２−（２−ピリジルオキシ）−エチル］−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ１９
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジルオキシ）−エチル］−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ２０
１−シクロヘキサンカルボニル−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−プロピル］−アミノメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例８６Ａ２１
４−ベンゾイル−１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
実施例８６Ａ２２
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−フェニルピペラジン
実施例８７
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（１−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物７４Ａ−Ｂから出発し、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりにヘキサノイルクロライドを用いる以外は、実施例１の化合物について記載した代替的なアシル化手順（工程ｆ）に従い、表題化合物を合成した。石油エーテル−酢酸エチル６５：３５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、表題化合物（７５％）を得た。
【０３１１】
【数７７】
2005508952.tif 000089
【０３１２】
実施例８８
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−ペンタフルオロプロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
ペンタフルオロプロピオニル  クロライドを用いて、化合物７６Ａ−Ｂをアシル化することによって、表題化合物を調製した。
実施例８９
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロライドを用いて、化合物７６Ａ−Ｂをアシル化することによって、表題化合物を調製した。
実施例９０
（Ｚ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［１  −（４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル］−ピペラジン
化合物１Ｂの代わりに化合物７６Ａ−Ｂを用いる以外は、実施例４４に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。
実施例９１
１−（１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
５−フルオロキノリンの代わりに６−フルオロキノリンから出発した以外は、実施例７８において記載した方法に従い、表題化合物を調製した。
【０３１３】
実施例９２：組換え５−ＨＴ1Aレセプターへのラジオリガンド（Radioligand）結合
Ａ．方法：
ヒト５ＨＴ1A−セロトニン作動性レセプターをコードするゲノミッククローンＧ−２１を、ヒト細胞系（ＨｅＬａ）に安定的にトランスフェクトさせた。ＨｅＬａ細胞を、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、ゲンタマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）および５％二酸化炭素を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、単層として増殖させた。細胞を、細胞スクレーパーにより９５％コンフルエンスで増殖フラスコから脱着し、そして冷５ｍＭトリスおよび５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）において溶解させた。ホモジネートを４００００ｇ×２０分で遠心分離にかけ、そしてペレットを、少量の冷５ｍＭトリスおよび５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させ、そして直ぐに凍結して、そして使用まで−７０℃で保存した。実験の日に、細胞膜を、インキュベーション緩衝液［５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭパルジリン（Fargin et al, Nature 335,358-360, 1988）］に再懸濁させた。該膜を、試験化合物の非存在下または存在下で、１ｎＭ ［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に、３０℃で３０分間、１ｍｌの最終容量においてインキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ  ５−ＨＴの存在下で測定した。インキュベーションを、冷トリス−ＨＣｌ緩衝液の添加および０．２％−ポリエチレンイミン−前処理化Ｗｈａｔｍａｎ−ＧＦ／ＢまたはＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ−＆−Ｓｃｈｕｅｌｌ−ＧＦ５２フィルターを介する急速濾過により停止した。
【０３１４】
Ｂ．結果
試験した化合物の親和性を、非線形曲線フィッティングプログラムＡｌｌｆｉｔ（the non-linear curve-fitting program Allfit）（De Lean et al., Am. J. Plzysiol. 235, E97-E102 (1978)）を使用して、５−ＨＴ1Aレセプターへのラジオリガンドの特異的結合の阻害（ＩＣ50）について評価した。ＩＣ50値を、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆの等式（Cheng Y. C., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22,3099-3108 (1973)）によって、親和性定数（Ｋｉ）へ変換させた。表１において報告された結果は、試験された本発明の化合物は５−ＨＴ1Aレセプターに対して高い親和性を有することを示している。
【０３１５】
【表１】
2005508952.tif 000090
【０３１６】
【表２】
2005508952.tif 000091
【０３１７】
【表３】
2005508952.tif 000092
【０３１８】
【表４】
2005508952.tif 000093
【０３１９】
【表５】
2005508952.tif 000094
【０３２０】
【表６】
2005508952.tif 000095
【０３２１】
実施例９３：麻酔したラットにおける膀胱充満（bladder filling）によって誘発される律動性膀胱−排尿収縮（rhythmic bladder-voiding contractions）に対する効果
Ａ．方法
２２５〜２７５ｇの体重の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Crl: CDo B, Charles River Italia）を使用した。該動物を、食物および水を自由に入手できる状態で収容し、そして実験中を除いて、少なくとも１週間、２２〜２４℃で、１２時間交互の明−暗サイクル（12 h alternating light-dark cycle）に維持した。律動性膀胱排尿収縮に対する活性を、Ｇｕａｒｎｅｒｉ（Guarneri, Pharmacol. Res., 27: 173, 1993）におけるようないくらかの修飾を伴って、Ｄｒａｙの方法（Dray J., Pharmacol. Methods, 13:157, 1985）に従って評価した。手短に言えば、ラットを、１．２５ｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）ウレタンの皮下注射により麻酔し、その後、膀胱を、生理学的食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを使用して、尿道を介してカテーテルを挿入した。次いで、カテーテルを、外尿道口周りに結紮糸で所定の位置に縛り、そして慣用的な圧力変換器（Statham P23 ID/P23 XL）に接続した。膀胱内圧を、チャートレコーダー（DC1/TI増幅器を備えるBattaglia Rangoni KV 135）上に連続的に表示させた。次いで、反射膀胱排尿収縮が生じるまで（通常、０．８〜１．５ｍｌ）、膀胱を、記録カテーテル（recording catheter）を介して、増加体積の暖かい（３７℃）食塩水で満たした。生物活性化合物の静脈注射のために、生理学的食塩水で満たされたPE50ポリエチレンチューブを頸静脈に挿入した。
【０３２２】
膀胱内圧測定図から、処置前（基底値）および後１５分に記録された収縮数、ならびにこれらの収縮の平均幅（mmHgでのピークの平均高さ）を評価した。
【０３２３】
大抵の化合物は比較的迅速に開始しそして膀胱収縮の完全な停止に導く効果をもたらしたので、生物活性を、膀胱静止（bladder quiescence）の持続時間（即ち、収縮が生じない間の時間の長さ）を測定することによって、好都合に評価した。基底期間において観察されたものの３０％より高い収縮数の減少を示す試験動物の数も記録した。
【０３２４】
膀胱排尿収縮、膀胱排尿収縮を阻害することにおける試験化合物の効力を比較するために、１０分間膀胱収縮を消滅させた等有効用量（equieffective doses）（ＥＤ10min）を、最小二乗法を使用する線形回帰分析法によって算出した。処理ラットの５０％において、３０％より高い収縮数の減少を誘発した外挿用量（extrapolated doses）（ＥＤ50）を、Ｂｌｉｓｓの方法によって評価した（Bliss C. I.,Quart J Pharm. Pharmacol. 11, 192-216,1938）。
【０３２５】
Ｂ．結果
ウレタン麻酔したラットにおける膀胱の迅速な膨満は、一連の律動性膀胱排尿収縮を生じさせ、この特徴は記載されている（Maggi et al., Brain Res. 380: 83, 1986 ; Maggi et al., J ; Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500, 1984）。これらの収縮の頻度は、反射排尿の感覚求心性アーム（sensory afferent arm）、および排尿中枢の統合性（integrity）に関連しており、一方、それらの幅は、反射遠心性アーム（reflex efferent arm）の機能に依存している。このモデル系において、中枢神経系に主に作用する化合物（例えば、モルヒネ）は、排尿収縮における遮断を生じさせ、一方、排尿筋のレベルで作用する薬物（例えば、オキシブチニン）は、膀胱収縮の幅を低下させる。
【０３２６】
先行技術の化合物および本発明の化合物の投与後に得られた結果を、表２に示す。
【０３２７】
本発明の化合物は、特に頻尿（urinary frequency）の指標であるＥＤ50値について、リファレンススタンダード（reference standards）よりも明らかに優れていた。
【０３２８】
オキシブチニンは用量関連様式で収縮の幅のみを減少させ、２４０μｇ／ｋｇのＥＤ50値（処置ラットの５０％において、収縮幅の３０％減少を誘発する外挿用量）であった。即ち、オキシブチニンは、膀胱収縮の停止を生じさせなかった。潜在的により低い膀胱収縮性および排尿後の膀胱における残尿の望ましくない保持を生じさせ得る、オキシブチニンのこの幅減少−効果（amplitude-reduction effect）特徴は、本発明の化合物の特徴ではない。
【０３２９】
【表７】
2005508952.tif 000096
【０３３０】
実施例９４：経口投与後の意識のあるラットにおける膀胱内圧パラメータに対する効果
Ａ．方法
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｉｔａｌｉａによって供給される３００〜４００ｇの雄性Ｓｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット［Ｃｒｔ：ＣＤo（ＳＤ）ＢＲ］を使用した。該動物を、食物および水を自由に入手できる状態で収容し、そして実験中を除いて、２２〜２４℃の温度で、強制的な１２時間明／１２時間暗サイクルに維持した。意識のあるラットにおける尿力学パラメータ（urodynamic parameters）を定量するために、膀胱内圧測定研究を、以前に報告された手順（Guarneri et al., Pharmacol. Res.24 : 175,1991）に従って行った。
【０３３１】
手短に言えば、該ラットを、３ｍｌ／ｋｇのＥｑｕｉｔｈｅｎｓｉｎ溶液（ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇおよび抱水クロラール１２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔し、そして仰向けに配置した。約１０ｍｍ長の正中切開を、毛を剃って清浄にした腹壁（abdominal wall）で行った。膀胱を付着組織から穏やかに離し、空にし、そして次いで、ポリエチレンカニューレ（０．５８ｍｍ内径、０．９６ｍｍ外径）を使用して、膀胱腔内の切開を介してカニューレ挿入し、これを永久的に絹糸で結紮した。カニューレを、後肩甲領域（retroscapular area）の皮下トンネル（subcutaneous tunnel）を介して外置させ、ここで、該動物が取り外す危険性を回避するためにそれをプラスチックアダプタに接続した。薬物試験のために、該ラットを、移植後第１日目に使用した。
【０３３２】
実験の日、ラットを、修飾したＢｏｌｌｍａｎケージ［即ち、ラットに通常の身をかがめた姿勢をとらせるに十分に大きいが、回転を防止するには十分に狭い、制限ケージ］に配置した。約２０分後の安定化期間後、膀胱カニューレの自由端を、０．１ｍｌ／分の一定速度での膀胱への暖かい（３７℃）生理食塩水溶液の連続注入のために、Ｔ型チューブを介して圧力変換器（Statham P23 XL）および蠕動ポンプ（Gilson minipuls 2）に接続した。膀胱へ生理食塩水を注入する間の管内圧力シグナルを、ポリグラフ（Biomedica Mangoni からのBM614/2 増幅器を備えたRectigraph-8KSan-ei）において連続的に記録し、そして膀胱内圧測定図から、２つの尿力学パラメータを評価した：膀胱容量キャパシティ（bladder volume capacity）（ＢＶＣ）および排尿圧力（micturition pressure）（ＭＰ）。ＢＶＣ（ｍｌ）は、排尿が続く排尿筋収縮を誘発するために必要な、膀胱へ注入される生理食塩水容量として定義される。ＭＰ（ｍｍＨｇ）は、排尿の間に収縮によって発生される最大膀胱内圧力として定義される。基底のＢＶＣおよびＭＰ値を、３０〜６０分の最初の期間において記録された膀胱内圧測定図において観測された値の平均として評価した。アッセイにおけるこのポイントで、注入を中断し、そして試験化合物を胃チューブによって経口投与した。再開される膀胱注入ならびにＢＶＣおよびＭＰの変化を、処置後１、２、３、４および５時間の間に観察された膀胱内圧測定図において観察された平均値から評価した。化合物を２ｍｌ／ｋｇの容量で投与し、そしてコントロール動物群に、同量のビヒクル（水中０．５％メトセル（methocel））を経口的に受容させた。
【０３３３】
統計分析
全てのデータを、平均±標準誤差として表わした。時間経過データを、Ｓ．Ａ．Ｓ．／ＳＴＡＴソフトウェアｖｅｒｓｉｏｎ６．１２で分析した。ビヒクルおよび活性処理効果との間の差異を、以下によって評価した：General Linear Model Procedure-Repeated Measures Analysis of Variance: Univariate test of Hypotheses for within Subject Effects-Analysis of Variance of Contrast Variables. 図面において、データを、変化％対基底値として報告した。
【０３３４】
Ｂ．結果：
試験した化合物の投与用量の効果の時間経過は、図１および２に示される。３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で投与した実施例１の化合物は、排尿圧力に対して有意な効果無しに、膀胱容量キャパシティを増加させることにおいて効果的であることが判った（図１）。
【０３３５】
対照的に、３ｍｇ／ｋｇのオキシブチニンの経口投与は、コントロール群と比較して、ＢＶＣの僅かであるが有意ではない増加を誘発した。更に、この容量は、排尿圧力を緩やかに減少させ、そしてコントロール動物との差異は、全ての時間で、統計学的に有意であった（図２）。
【０３３６】
実施例９５：ラットにおける８−ＯＨＤＰＡＴによって誘発された常同症（律動性前足踏み）の阻害（シナプス後部アンタゴニズム）
Ａ．方法：
８−ＯＨ−ＤＰＡＴの皮下注射によって、ラットにおいて、誘発された常同性前足踏み（stereotyped forepaw treading）に対する５−ＨＴ1A−レセプターアンタゴニストの抑制効果を、以下に記載のように僅かに改変を加えた、Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋの方法（Tricklebank et al.,Eur. J. Pharmacol., 117: 15,1985）によって評価した。
【０３３７】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｉｔａｌｉａによって供給される１５０〜１７５ｇの雄性Ｓｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット［Ｃｒｔ：ＣＤo（ＳＤ）ＢＲ］を使用した。該動物を、食物および水を自由に入手できる状態で収容し、２２〜２４℃の温度で、強制的な１２時間明／１２時間暗サイクルに維持した。実験の日に、ビヒクルまたは試験化合物を投与する１０〜１５分前に、ラットを個々に透明のプラスチック容器に配置した。経口投与後のアンタゴニスト活性の評価のために、化合物を、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（皮下的に１ｍｇ／ｋｇ）による常同症の誘発前０．５、１および４時間に投与した。観察期間は、３０秒持続し、そして８−ＯＨ−ＤＰＡＴ処置後３分で始まり、そして１５分の期間にわたって３分毎に繰り返された。
【０３３８】
５−ＨＴ1Aレセプターのシナプス後刺激によって誘発された症状の現れが見られ、そして強度は、強度スケールを使用してスコア化した：ここで、０＝無し、１＝紛らわしい（equivocal）、２＝有り、そして３＝激しい。処置ラットについての挙動スコアを、観察時間（５観察期間）の間蓄積し、そして４ラット／用量の平均値として表わした。パーセント阻害として表された、コントロール（ビヒクル）群と比較した処置動物の平均値の変化を、アンタゴニスト活性を定量するために使用した。
【０３３９】
Ｂ．結果：
結果を表３に示す。これらの結果は、実施例１の化合物が、１ｍｇ／ｋｇの用量の経口投与後、有意であって長期間持続するシナプス後５−ＨＴ1Aレセプターアンタゴニスト活性を示すことを実証している。実施例１エナンチオマーの１ｍｇ／ｋｇの経口投与後に得られた結果を、表３にも報告する。（＋）−エナンチオマーは、投与後４時間まで症状の有意かつ完全な抑制を示し、一方、同用量の（−）−エナンチオマーは活性がないことが判った。また、試験した他の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの用量の経口投与後、有意であって長時間持続するシナプス後５−ＨＴ1Aレセプターアンタゴニスト活性を示した。
【０３４０】
【表８】
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【図面の簡単な説明】
【０３４１】
【図１】図１．ビヒクル（丸）または実施例１の３．０ｍｇ／ｋｇのラセミ化合物（（±）１−（１−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−４−（４−インドリル）ピペラジン）（四角）の経口投与後のラットにおけるＢＶＣおよびＭＰ変化の時間経過。データは、処置からの異なる時間での％変化対基底値を示す。“ｎ”＝ラット数／群。Ｐ＜．．．（処置の間：分散分析の対照変数（ANOVA of CONTRANT VARIABLES））として示される有意差は、コントロール（ビヒクル）および処置群において観察される傾向の間の差異を示す。アスタリスク（*＝ｐ＜０．０５、**＝ｐ＜０．０１および***＝ｐ＜０．００１）は、報告される時間で観察される値とベースライン値との有意差を示す（処置内）。
【図２】図２．ビヒクル（丸）または３．０ｍｇ／ｋｇのオキシブチニン（四角）の経口投与後のラットにおけるＢＶＣおよびＭＰ変化の時間経過。データは、図１に示されるように表現される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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