(57)【要約】本発明は、1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体、それらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物、それらの製造方法及びそれらの製造用の中間体並びにそれらの抗炎症性効果、特に腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ-α）産生の阻害及びインターロイキン−1（ＩＬ-１）産生の阻害並びにそれらの鎮痛作用に関する。
2005531586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2005531586.tif 000017
〔式中、ＸはＣＨ2基であるか又は異種原子、例えばО原子、Ｓ原子、Ｓ(＝О)、Ｓ(＝О)2又はＮＲa （但し、Ｒaは水素原子であるか又は保護基である）であり得;
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、該置換基はハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ４アルキル基、Ｃ２-Ｃ４アルケニル基、Ｃ２-Ｃ４アルキニル基、ハロ-Ｃ１-Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、トリフルオルメトキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ1-Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得;
Ｒ1はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-Ｃ7アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基、(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基，アミノ-Ｃ1-Ｃ7アルコキシ基、Ｃ1-Ｃ7-アルカノイル基、アロイル基、Ｃ1-Ｃ7-アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ1-Ｃ7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基,又は次の式II
2005531586.tif 000018
の置換基(但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１-Ｃ４アルキル基、アリール基であり得るか、又はＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基又はヘテロアリール基であり得;
ｍは1〜3の整数を表し;
ｎは０〜3の整数を表し;
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005531586.tif 000019
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、
Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得、又は一緒にカルボニル基又はイミノ基を形成し得る)であり得;
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ７アルキル基又はアリール基又は保護基:ホルミル基、Ｃ１-Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１-Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１-Ｃ７アルキルシリル基であり得る〕で示される化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＳ原子又はО原子の意義を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ及びＺがＨ原子又はＣｌ原子の意義を有する請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨО又はＣＨ３ОＣОＣＨ＝ＣＨの意義を有し、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２の意義を有する請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｍОＨの意義を有し、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は
（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２の意義を有する請求項３記載の化合物。
【請求項６】
記号ｍが１又は３の意義を有する請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が式IIの意義を有する請求項３記載の化合物。
【請求項８】
記号ｍが１又は３の意義を有し、Ｑ１がО原子の意義を有し、記号ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ２がＣＨ２の意義を有し、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は
（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２の意義を有し、Ｒ３及びＲ４がＨ及び／又はＣＨ３の意義を有する請求項７記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物:
１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
3-(1-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)−アクリル酸メチルエステル；
から選択される請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
下記の化合物:
(１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール；
(１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール；
(１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール；
(１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール；
［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
3-(1-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)−プロパン-1-オール;
から選択される請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物:
ジメチル-［2-(１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-アミン；
ジメチル-［2-(１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メトキシ)-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メトキシ)-プロピル］-アミン;
ジメチル-［2-(１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-アミン；
ジメチル-［2-(１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-アミン；
ジメチル-{2-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-エチル}-アミン；
ジメチル-［2-(1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-アミン;
ジメチル-｛3-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-イルメトキシ］-プロピル｝-アミン;
ジメチル-［3-(1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-アミン;
3-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピルアミン；
3-(1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン;
ジメチル-{2-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-エチル}-アミン；
ジメチル-［2-(1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-アミン;
ジメチル-{3-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-アミン；
ジメチル-［3-(1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-アミン;
{3-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-ジメチル-アミン；
［3-(5-クロロ-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-ジメチル-アミン;
3-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピルアミン；
3-(5-クロロ-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン；
{2-［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-エチル}-ジメチル-アミン；
［2-(11-クロロ-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-ジメチル-アミン；
{3-［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-ジメチル-アミン；
［3-(11-クロロ-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-ジメチル-アミン；
{2-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-エチル}-ジメチル-アミン；
［2-(5-クロロ-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-ジメチル-アミン;
{3-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-ジメチル-アミン；
［3-(5-クロロ-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル］-ジメチル-アミン;
ジメチル-{3-［3-(1-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)−プロポキシ］-プロピル}-アミン；
から選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
次の式Ｉ
2005531586.tif 000020
〔式中、ＸはＣＨ2基であるか又は異種原子、例えばО原子、Ｓ原子、Ｓ(＝О)、Ｓ(＝О)2
又はＮＲa （但し、Ｒaは水素原子であるか又は保護基である）であり得; 
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、該置換基はハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ４アルキル基、Ｃ２-Ｃ４アルケニル基、Ｃ２-Ｃ４アルキニル基、ハロ-Ｃ１-Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ４アルキル）アミノ基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ1-Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得;
Ｒ1はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-Ｃ7アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基、(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基，アミノ-Ｃ1-Ｃ7アルコキシ基、Ｃ1-Ｃ7-アルカノイル基、アロイル基、Ｃ1-Ｃ7-アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ1-Ｃ7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基,又は次の式II
2005531586.tif 000021
の置換基(但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１-Ｃ４アルキル基、アリール基であり得るか、又はＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基又はヘテロアリール基であり得;
ｍは1〜3の整数を表し;
ｎは０〜3の整数を表し;
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005531586.tif 000022
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、
Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得、又は一緒にカルボニル基又はイミノ基を形成し得る)であり得;
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ７アルキル基又はアリール基又は保護基:ホルミル基、Ｃ１-Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１-Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１-Ｃ７アルキルシリル基であり得る〕で示される化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ)Ｒ１がＣＨОである場合の式１の化合物については、次の式III
2005531586.tif 000023
の化合物をホルミル化させる、
ｂ)Ｑ１が-О-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IV
2005531586.tif 000024
のアルコールを次の式Ｖ
2005531586.tif 000025
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）の化合物と反応させる、
ｃ)Ｑ１が-О-、-ＮＨ-、-Ｓ-又は-Ｃ≡Ｃ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IVa
2005531586.tif 000026
(式中、Ｌは脱離性基の意義を有する)の化合物を次の式Ｖa
2005531586.tif 000027
の化合物と反応させる、
ｄ)Ｑ１が-О-、-ＮＨ-又は-Ｓ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IVｂ
2005531586.tif 000028
の化合物をＬ１が脱離性基の意義を有する式Ｖの化合物と反応させる、
e)Ｑ１が-Ｃ＝Ｃ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、Ｑ１がカルボニル基の意義を有する式IVｂの化合物を亜燐酸イリドと反応させる、
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１３】
抗炎症作用を有する1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン系の新規化合物の製造用中間体としての請求項４及び５に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
適当な医薬製剤の毒性のない用量を経口、非経口又は局所投与し得るような方法での、サイトカイン又は炎症メディエーターの調節されない過剰産生によって誘発される病的状態又は病気の治療及び予防における請求項７に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体、それらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物、それらの製造方法及びそれらの製造用中間体並びにそれらの抗炎症効果、特に腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）産生の阻害及びインターロイキン-1(IＬ-1)産生の阻止並びにそれらの鎮痛作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体及びそれらの製造に関しては多数の文献データがある。1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体及びそれらの塩が抗炎症作用をもち、かかる作用をもつ新規な化合物の一群に該当することは周知である。例えば、一連の特許明細書（米国特許第3,711,489号、同第3,781,294号及びカナダ国特許第967,573号明細書）には、種々の置換基、例えばトリフルオルメチル基、ピリジル基、ナフチル基、フェニル基及び２位置換フェニル基、をもつイミダゾール系のジベンゾアズレン類の製造が開示されている。２位にアルキルチオ置換基をもつ対応するイミダゾールもまた同様の作用を有する（米国特許第4,198,421号、欧州特許第372,445号及び国際特許第9,118,885号明細書）。
【０００３】
チオフェン環上にアミノアルキルオキシ置換基をもつ抗炎症作用を有する1-チア-ジベンゾアズレン類も既知である（国際公開第ＷО01/878990号明細書）。
【０００４】
本発明者等の知識及び入手し得る文献のデータによれば、本発明の目的を代表するイミダゾール環上にヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、アミノアルキルオキシ基、カルボキシ基、アセチル基又はアミノ基をもつイミダゾール系のジベンゾアズレン類はこれまで製造されたことがなく又は開示されていないものである。また、かかる化合物が抗炎症作用及び/又は鎮痛作用を有し得ることもこれまでは知られておらず、このことも本発明の目的を構成する。
【０００５】
ＴＮＦ-αはエンドトキシンによって誘発され、試験管内及び生体内で腫瘍壊死を生起する血清因子として定義される（Carswell E A ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1975, 72,3666-3670）。ＴＮＦ-αはまた、抗腫瘍作用のほかに、生物のホメオスタシスや病態生理学的状態において重要な多数のその他の生物学的作用を有する。ＴＮＦ-αの主な供給源は単球マクロファージ、Ｔリンパ球及び肥満細胞である。
【０００６】
抗ＴＮＦ-α抗体（ｃＡ２）が慢性関節リウマチ(ＲＡ)をもつ患者の治療に活性をもつという発見（Elliott Mら、Lancet,1994,344:1105-1110）はＲＡに対して有効な可能性をもつ薬剤として新規なＴＮＦ-α阻害剤を見出すことに著しい関心をもたらした。慢性関節リウマチは関節の不可逆的病理変化に特徴がある自己免疫疾患である。ＲＡ治療に加えて、ＴＮＦ-α拮抗薬はまた、多数の病理学的状態及び疾患、例えば脊椎炎、変形関節炎、痛風及びその他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、毒物ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、エリテマトーデス狼瘡、強皮症、喘息、悪液質、慢性閉鎖性肺疾患、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺腺維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス性感染症及びAIDSに使用し得る。
【０００７】
ＴＮＦ-αの生物学的重要性を示すいくつかの証拠が、マウス遺伝子をＴＮＦ-α又はその受容体に対して不活性化したマウスの生体内実験によって得られた。かかるマウスはコラーゲンで誘発された関節炎に耐性であり(Mori Lら、J.Immunol.,1996,157:3178-3182)、また内毒素により惹起されるショックにも耐性であった（Pfeffer K ら、Cell,1993,73:  457-467）。ＴＮＦ-αの量を増加させた動物検定において慢性の炎症性多発性関節炎が生じ（Georgopoulos S ら、J.Inflamm.,1996,46:86-97; Keffer Jら、EMBO J., 1991,10:  4025-4031）、それはＲＡと同様であり、またその病理状態はＴＮＦ-α産生の阻害剤によって軽減された。かかる炎症状態及び病理状態の治療としては、通常、非ステロイド系抗炎症薬の投与が挙げられ、さらに重症の場合には金塩、Ｄ-ペニシリナミン又はメトトレキセートが投与される。これらの薬剤は対症的に作用するが、病理学的進行を停止させない。慢性関節リュウマチの治療のための新しい試みは、テニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ-506のような薬剤や、ＴＮＦ-α作用を中和する生体分子に基づくものである。現在、商業的に入手し得るエタナーセプト(商品名エンブレル、Immunex/ Wyeth社)、可溶性ＴＮＦ-α受容体の融合たんぱく質、及びインフリキシマブ（商品名レミケイド、Centocor社）、キメラモノクロナールヒト及びマウス抗体がある。エタナーセプト及びインフリキシマブは、ＲＡ治療のほかに、クローン病の治療用 としても登録されている（Exp.Opin.Invest.Drugs,2000,9:103）。
【０００８】
最適なＲＡの治療においては、ＴＮＦ-α分泌の阻害のほかに、ＩＬ-1分泌の阻害も非常に重要である。何故ならば、ＩＬ-1は細胞調節及び免疫調節において並びに炎症のような病態生理学的状態において重要なサイトカインであるからである(Dinarello CAら、Rev.Infect.Disease,1984,6:51)。ＩＬ-1の周知の生物学的活性は:Ｔ細胞の活性化、高められた温度の誘導、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の刺激、好中球の化学走性及び血漿中の鉄濃度の減少である（Dinarello CA,J.Clinical Immunology,1985, 5: 287）。ＩＬ-1が結合し得る２種類の受容体：ＩＬ-1ＲＩ及びＩＬ-1ＲIIが周知である。ＩＬ-1ＲＩはシグナルを細胞内伝達するのに対して、ＩＬ-1ＲIIは細胞表面に配置されているが細胞内にシグナルを伝達しない。ＩＬ-1ＲIIはＩＬ-1ＲＩと同様にＩＬ−１と結合するのでＩＬ−１の作用の負の調節因子として作用し得る。このシグナル伝達調節の機構のほかに、ＩＬ-1受容体の別の自然拮抗質、ＩＬ-1ra、が細胞内に存在する。このたんぱく質はＩＬ-1ＲＩに結合するが、その刺激作用は生起しない。ＩＬ-1によって刺激されたシグナルの伝達を中断するＩＬ-1raの効力は高くなく、シグナル伝達の中断を達成するためにはその濃度はＩＬ-1の濃度より５００倍も高くなければならない。組換えヒトＩＬ−1ra(Amgen社)は臨床試験されており（Bresnihan Bら、Arthrit.Rheum.,  1996,39:73）、得られた結果はＲＡ患者がプラシーボ被験者よりも臨床的状態が改善されたことを示している。これらの結果は、ＩＬ-1産生が妨害されるＲＡのような病気の治療におけるＩＬ-1作用の阻害の重要性を示している。ＴＮＦ-αとＩＬ-1との相乗効果が存在することから、ＴＮＦ-α及びＩＬ-1の２種の阻害剤はＴＮＦ-α及びＩＬ-1の高められた分泌に関連する状態及び疾患の治療において併用することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次の式Ｉ
2005531586.tif 000003
〔式中、ＸはＣＨ2基であるか又は異種原子、例えばО原子、Ｓ原子、Ｓ(＝О)、Ｓ(＝О)2又はＮＲa (但し、Ｒaは水素原子であるか又は保護基である)であり得;
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し、該置換基はハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ４アルキル基、Ｃ２-Ｃ４アルケニル基、Ｃ２-Ｃ４アルキニル基、ハロ-Ｃ１-Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、トリフルオルメトキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｎ-（Ｃ1-Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ（Ｃ1-Ｃ４アルキル）アミノ基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ1-Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得;
Ｒ1はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-Ｃ7アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基、(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)アミノ基，アミノ-Ｃ1-Ｃ7アルコキシ基、Ｃ1-Ｃ7-アルカノイル基、アロイル基、Ｃ1-Ｃ7-アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ1-Ｃ7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ1-Ｃ7-アルキル)カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基,又は次の式II
2005531586.tif 000004
の置換基(但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１-Ｃ４アルキル基、アリール基であり得るか、又はＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基又はヘテロアリール基であり得;
ｍは1〜3の整数を表し;
ｎは０〜3の整数を表し;
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005531586.tif 000005
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、
Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得、又は一緒にカルボニル基又はイミノ基を形成し得る)であり得;
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ７アルキル基又はアリール基又は保護基:ホルミル基、Ｃ１-Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１-Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１-Ｃ７アルキルシリル基であり得る〕で示される1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
【００１０】
用語“ハロ”又は“ハロゲン”はハロゲン原子を表し、それはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得る。
【００１１】
用語“アルキル”はアルカンから誘導される基の意義を有するアルキル基を表し、該基は直鎖、分枝鎖又は環状であることができ、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分枝鎖と環状基との組み合わせであることもできる。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、 tert-ブチル基である。好ましい環状アルキル基の例はシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００１２】
用語“ハロアルキル”は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていなければならないアルキル基を表す。もっとも頻出するハロアルキル基の例はクロルメチル基、ジクロルメチル基、トリフルオルメチル基又は1,2-ジクロルプロピル基である。
【００１３】
用語“アルケニル”基は直鎖、分枝鎖又は環状基であり得る、又は直鎖と環状基との組み合わせ又は分枝鎖と環状基との組み合わせであり得るが、少なくとも１個の炭素―炭素二重結合を有するものである炭化水素基の意義を有するアルケニル基を表す。もっとも頻出するアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニル基である。
【００１４】
用語“アルキニル”基は直鎖又は分枝鎖であり、少なくとも１個、但し多くても２個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基の意義を有する。もっとも頻出するアルキニル基の例はエチニル基、プロピニル基又はブチニル基である。
【００１５】
用語“アルコキシ”基は直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基の意義を有する。かかる基の例はメトキシ基、プロポキシ基、プロプ−２−オキシ基、ブトキシ基、ブト−２−オキシ基又はメチルプロプ−２−オキシ基である。
【００１６】
用語“アリール”基は芳香族環基、例えばフェニル基並びに縮合芳香族環基の意義を有する。アリール基は少なくとも６個の炭素原子をもつ単環又は合計で１０個の炭素原子をもつ二環を含み、しかもひとつおきの炭素原子間に二重（共有）結合を有する。もっとも頻出するアリール基の例はフェニル基又はナフチル基である。一般に、アリール基は該化合物の分子の残部に直接結合を介して又はＣ１−Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基又はエチレン基を介して利用可能な炭素原子によって連結されていてもよい。
【００１７】
用語“ヘテロアリール”は、４−１２個の原子をもち、しかも該原子の少なくとも１個はО、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子であり、かつその利用し得る窒素原子又は炭素原子が該分子の残部に直接結合を介して又は前記定義したＣ１-Ｃ４アルキレン基を介して連結する基の結合部位である型の単環又は二環の芳香族及び部分芳香族基の意義をもつ基である。この型の基の例はチオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニル基である。
【００１８】
用語“複素環”は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばО、Ｓ又はＮ原子を含有し、かつその利用し得る窒素原子又は炭素原子が該分子の残部に直接結合又は前記定義したＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して連結する基の結合部位である型の５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環式基を意味する。もっとも頻出するかかる基の例はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリル基である。
【００１９】
用語“アルカノイル”基は直鎖アシル基、例えばホルミル、アセチル又はプロパノイル基を意味する。
【００２０】
用語“アロイル”基は芳香族アシル基、例えばベンゾイル基を意味する。
【００２１】
用語“置換されていてもよいアルキル”基は１個、２個、３個又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよいアルキル基を意味する。かかる置換基はハロゲン原子（好ましくはフッ素又は塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくはメトキシ又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくはＮ-メチルアミノ又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル）-アミノ基（好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
【００２２】
用語“置換されていてもよいアルケニル”基は１個、２個又は３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいアルケニル基を意味する。かかる置換基は例えば２−クロルエテニル、1,2-ジクロルエテニル又は２-ブロム-プロペン-1-イル基であり得る。
【００２３】
用語“置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環”基は１個又は２個の置換基でさらに置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環基を意味する。かかる置換基はハロゲン（好ましくは塩素又はフッ素原子）、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル基）、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくはメトキシ又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくはＮ-メチルアミノ又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)-アミノ基（好ましくはＮ,Ｎ-ジメチルアミノ又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル基）スルフィニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
【００２４】
ＸがＮＲａの意義をもち、Ｒａが保護基を表す場合には、Ｒａは例えばアルキル基（好ましくはメチル又はエチル基）、アルカノイル基（好ましくはアセチル基）、アルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル又はtert-ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（好ましくはベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（好ましくはベンゾイル基）、アリールアルキル基（好ましくはベンジル基）、アルキルシリル基（好ましくはトリメチルシリル基）又はアルキルシリルアルコキシアルキル基（好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル基）のような基を表す。
【００２５】
Ｒ３及びＲ４がＮ原子と一緒にヘテロアリール基又は複素環基を表す場合には、これはかかるヘテロアリール基又は複素環基が窒素原子で置換された少なくとも１個の炭素原子を有し、該窒素原子を介して該基が分子の残部に連結されることを意味する。かかる基の例はモルホリン-４-イル基、ピペリジン-1-イル基、ピロリジン-１-イル基、イミダゾール-１-イル基又はピペラジン-１-イル基である。
【００２６】
用語“製薬学的に適当した塩”は式Ｉの化合物の塩を表し、例えばＣ１−Ｃ４アルキルハライド（好ましくは臭化メチル、塩化メチル）との塩（第４級アンモニウム塩）、無機酸（塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸又は硫酸）との塩又は有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はｐ-トルエンスルホン酸）との塩を包含する。
【００２７】
前記の式Ｉの化合物のいくつかは有機酸又は無機酸との塩又は塩基との塩を形成し得る。これらの塩もまた本発明に包含される。
【００２８】
前記の式Ｉの化合物又はそれらの塩によって形成され得る溶媒和物（多くの場合、水和物）もまた本発明の目的物である。
【００２９】
個々特定の置換基の種類に応じて、式Ｉの化合物は幾何異性体を有し得、かつ鏡像異性体又はジアステレオ異性体が存在し得るような１個又はそれ以上のキラル中心を有し得る。本発明はまた、かかる異性体及びラセミ体を包含するかかる異性体の混合物にも関する。
【００３０】
本発明は式Ｉの個々特定の化合物の存在し得るすべての互変異性体をも目的とする。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は前記式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)Ｒ１がＣＨОである場合の式１の化合物については、次の式III
2005531586.tif 000006
の化合物をホルミル化させる、
ｂ)Ｑ１が-О-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IV
2005531586.tif 000007
のアルコールを次の式V
2005531586.tif 000008
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）の化合物と反応させる、
ｃ)Ｑ１が-О-、-ＮＨ-、-Ｓ-又は-Ｃ≡Ｃ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IVa
2005531586.tif 000009
(式中、Ｌは脱離性基の意義を有する)の化合物を次の式Ｖa
2005531586.tif 000010
の化合物と反応させる、
ｄ)Ｑ１が-О-、-ＮＨ-又は-Ｓ-の意義を有する場合の化合物については、次の式IVｂ
2005531586.tif 000011
の化合物をＬ１が脱離性基の意義を有する式Ｖの化合物と反応させる、
e)Ｑ１が-Ｃ＝Ｃ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、Ｑ１がカルボニル基の意義を有する式IVｂの化合物を亜燐酸イリドと反応させる、
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００３２】
製造方法:
a)Ｒ１がＣＨОの意義をもつ式Ｉの化合物は、Ｒ２が保護基の意義を有する式IIIの化合物にｎ-ブチル-リチウムを低温（好ましくは−８０℃）で、0.5時間以内で作用させ、次いでＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを添加して室温で反応させることによるホルミル化によって製造することができる。反応生成物は結晶化又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって単離及び精製し得る。
【００３３】
式IIIの化合物の製造のための出発物質、すなわち次の式IIIａ
2005531586.tif 000012
の対応するジベンゾ-アズレン類は既知であるか又は類似化合物の製造について開示されている方法によって製造される。
【００３４】
例えば、式IIIの化合物はα-ジケトンジベンゾ-オキセピン又はジベンゾ-チエピンから出発して製造し得る。α-ジケトンにアルデヒド及び酢酸アンモニウムを作用させることによって、環化及び縮合イミダゾール環の形成が達成される。パラホルムアルデヒドを反応させると、非置換イミダゾール環が形成される。同様の反応過程はすでに文献に開示されている（Lombardino JGら、J.Heterocyclic Chem.,1974,11:17-21）。式IIIａの化合物に次の式IIIｂ
2005531586.tif 000013
（式中、Ｌ２はハロゲン(多くの場合、塩素または臭素)のような脱離性基の意義をもつ）の化合物を作用させることによる遊離ＮＨ-基の保護によって（WO98/47892）、化合物IIIは1-及び3-置換異性体の混合物として形成される。この反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン、中で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、の添加条件下で、５０℃−１５０℃の加熱温度で１−５時間行われる。粗生成物は再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって単離及び精製され得る。
【００３５】
ｂ)本発明の方法によれば、式Ｉの化合物は式IVのアルコールと式Ｖの化合物（式中、Ｌ１はハロゲン原子（多くの場合、臭素、ヨウ素又は塩素）又はスルホニルオキシ基（多くの場合、トリフルオルメチルスルホニルオキシまたはｐ-トルエンスルホニルオキシ基）であり得る脱離性基の意義を有する）との反応によって製造し得る。この縮合反応は類似化合物の製造について開示されている方法（Menozzi Gら、J.Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968又はWO01/87890）に従って行うことができる。この反応は二相系(好ましくは50% NaOH/トルエンを使用)中で、相間移動触媒(好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマイド)の存在下で、20℃−100℃の温度で1−24時間行われる。反応混合物を処理した後、目的生成物は再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって単離される。
【００３６】
出発物質、すなわち式IVのアルコール、は式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は適当な官能基である）から製造し得る。例えば、式IVのアルコールは金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム又はホウ水素化ナトリウム、を用いてアルデヒド基、カルボキシル基又はアルキルオキシカルボニル基（例えばメチルオキシカルボニル又はエチルオキシカルボニル基）を還元することによって得ることができる。さらに、式IVのアルコールは対応するエステルをアルカリ性又は酸性媒質中で加水分解することによって製造することができる。
【００３７】
式Ｖの出発化合物は既知であるか又は類似化合物の製造について開示されている方法に従って製造される。
【００３８】
ｃ)本発明の方法によれば、式Ｉの化合物は式IVａの化合物（式中、ＬはＬ１についてさきに定義した脱離性基の意義をもつ）と式Ｖａの化合物（式中、Ｑ１は酸素、窒素、硫黄原子又は-Ｃ≡Ｃ-の意義をもつ）との反応によって製造し得る。最適の縮合反応は文献に記載されているごとき飽和炭素原子上での求核置換反応である。
【００３９】
式IVａの出発化合物（多くの場合、ハライド）は式IVの化合物を文献に記載されているごとき方法に従って通常のハロゲン化剤（臭化水素酸、PBr3、SOCl2又はPCl5）でハロゲン化することによって製造し得る。得られた化合物は単離してもよくあるいは単離することなしに式Ｉの化合物の製造のための適当な中間体として使用することもできる。
【００４０】
式Ｖａの出発化合物は既知であるか又は類似化合物の製造について開示されている方法に従って製造される。
【００４１】
ｄ)式Ｉの化合物（式中、Ｑ１は-О-、-ＮＨ-又は-Ｓ-の意義を有する）は、式IVｂの化合物と式Ｖの化合物（式中、Ｌ１は前記定義した脱離性基の意義を有する）との縮合によって製造することができる。この反応は方法ｂ)に開示された反応条件で又は文献に開示されている求核置換反応の条件下で行うことができる。出発物質であるアルコール、アミン及びチオールは水、アンモニア又は硫化水素と式IVａの化合物とを文献に開示される方法に従って反応させることによって得ることができる。
【００４２】
ｅ)式IVのアルコールは式IVｂ（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）の対応する化合物に酸化され得、それはさらに対応するイリド反応剤との反応によって、クロアチア特許出願第20000310号明細書に記載されるごとく、連鎖の延長及びカルボニル基又はエステル基によるアルケニル置換基の形成をもたらし得る。
【００４３】
前述した種々の反応の他に、式Ｉの化合物は式Ｉの別の化合物の転化によっても製造し得る。従って、本発明はさらにかかる化合物及びかかる方法も包含するものであることを理解すべきである。官能基の変換についての特別な例はクロアチア特許出願第20000310号明細書に記載されるごとく、連鎖の延長及びカルボニル基又はエステル基によるアルケニル置換基の形成をもたらし得るアルデヒド基と選択された亜燐酸イリドとの反応である。これらの反応はベンゼン、トルエン又はヘキサンのような溶剤中で、加熱温度（多くの場合、沸点）で行われる。
【００４４】
式IVａの化合物と１−アルキンとをアルカリ性媒質（例えばアンモニア中ナトリウムアミドのような）中で反応させることによって式Ｉ（式中、Ｑ１は-Ｃ≡Ｃ-の意義をもつ）の化合物が得られる。この方法の反応条件は文献に開示されている。同様の反応条件（求核置換）で、種々のエーテル、チオエーテル又はアミン誘導体を製造し得る。
【００４５】
例えば、フィルスマイヤーのアシル化反応又はｎ−ＢｕＬｉとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応のような方法による式Ｉの化合物のホルミル化は別の転化法の一般的な例である。これらの方法の反応条件は文献で周知である。
【００４６】
ニトリル基、アミド基又はエステル基をもつ式Ｉの化合物の加水分解によって、カルボキシル基をもつ化合物を製造することができ、これらの化合物は新規な官能基をもつ別の化合物、例えばエステル、アミド、ハライド、酸無水物、アルコール又はアミン類の製造のために適当な中間体である。
【００４７】
酸化反応又は還元反応は式Ｉの化合物の置換基を変換する別の可能性を提供する。もっとも多く使用される酸化剤は過酸化物（過酸化水素、ｍ-クロル過安息香酸又は過酸化ベンゾイル）又は過マンガン酸イオン、クロム酸イオン又は過塩素酸イオンである。従って、例えばピリジニルジクロメート又はピリジニルクロルクロメートによるアルコール基の酸化によってアルデヒド基が形成され、この基はさらに酸化することによってカルボキシル基に転化され得る。式Ｉ（式中、Ｒ１はアルキル基の意義をもつ）の化合物を酢酸中で四酢酸鉛を用いて又は触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下でＮ-ブロムコハク酸イミドを用いて酸化することによって、対応するカルボニル誘導体が得られる。
【００４８】
アルキルチオ基の選択的酸化によって、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基が形成され得る。
【００４９】
ニトロ基を有する化合物を還元することによって、アミノ化合物の製造が可能になる。この反応は接触的水素化反応又は電気化学的反応の慣用的条件下で行われる。パラジウム担持炭素を使用する接触的水素化によって、アルケニル置換基はアルキル置換基に又ニトリル基はアミノアルキル基に転化し得る。
【００５０】
式Ｉの化合物における芳香族構造の種々の置換基は標準的な置換反応によって又は個々の官能基の通常の転換反応によって導入し得る。かかる反応の例は芳香族置換反応、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化及び置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は文献によって既知である。例えば、芳香族置換反応によって、ニトロ基を濃硝酸及び硫酸の存在下で導入し得る。ハロゲン化アシル又はハロゲン化アルキルの使用によって、アシル基又はアルキル基の導入が可能になる。この反応はルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は三塩化鉄の存在下にフリーデル・クラフツ反応の条件で行われる。ニトロ基の還元によってアミノ基が得られ、該基はジアゾ化反応によって適当な出発基に転化され、それは下記の基:Ｈ、ＣＮ、ОＨ、Ｈａl、のいずれかで置換し得る。
【００５１】
化学反応において望ましくない相互反応を防止するためには、多くの場合、ある特定の基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、チオ基又はカルボキシ基を保護することが必要である。この目的には、多種類の保護基を使用することができ（Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999)、そしてその選択、使用及び除去は化学合成において慣用の方法である。
【００５２】
アミノ基又はアルキルアミノ基について好都合な保護基は、例えばアルカノイル基（アセチル基）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（ベンゾイル基）又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基又はトリメチルシリルエトキシメチル基）である。保護基の除去条件はこの基の選択及び特性に左右される。従って、例えばアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアロイル基のようなアシル基は塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解することによって除去することができ、tert-ブトキシカルボニル基又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基）は適当な酸（塩酸、硫酸、燐酸又はトリフルオル酢酸）で処理することによって除去することができる。一方、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）はパラジウム担持炭素のような触媒を用いる水素化によって除去し得る。
【００５３】
式Ｉの化合物の塩は一般的に知られている方法で、例えば式Ｉの化合物を、適当な溶剤又は溶剤混合物、例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で、対応する塩基又は酸と反応させることによって、製造することができる。
【００５４】
本発明の別の目的は炎症性疾患及び病気、特にＴＮＦ-α及びＩＬ-１の過剰分泌によって誘発されるすべての疾患及び病気の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
サイトカイン又は炎症メディエーター産生の阻害剤（これは本発明の目的である）又はその製薬学的に許容し得る塩の有効量をサイトカイン又は炎症メディエーターの制御されない過剰産生によって誘発されるすべての病理学的状態又は病気の治療及び予防用の薬剤の製造に使用し得る。
【００５６】
本発明は、特に、通常の方法によって決定し得る有効量のＴＮＦ-α阻害剤に関する。
【００５７】
さらに、本発明は毒性のない有効量の本発明の化合物と製薬学的に許容し得る担体又は溶剤とを含有する医薬製剤に関する。
【００５８】
医薬製剤の調製は必要諸成分の配合、造粒、錠剤化および溶解工程を包含し得る。化学的担体は固体又は液体であり得る。固体担体はラクトース、シュクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸などであり得る。液体担体はシロップ、油類、例えばオリーブ油、ヒマワリ油又は大豆油、水などであり得る。同様に、前記担体は、活性成分の徐放用の成分、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートも含有し得る。種々の形態の医薬製剤を使用し得る。固体担体を使用する場合には、製剤は錠剤、硬質ゼラチンカプセル、経口カプセルに使用し得る粉末又は顆粒の形態であり得る。固体担体の量は変動し得るが、主として25mg-1gの範囲である。液体担体を使用する場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプル又は非水性液状懸濁物の形態であり得る。
【００５９】
本発明の化合物は経口、非経口、局所、鼻腔内、直腸内及び膣内投与し得る。本明細書において、非経口投与とは、静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本発明の化合物の適当な製剤は、サイトカイン又は炎症メディエーター、主としてＴＮＦ-αの制御されない過剰産生によって誘発される炎症性疾患の予防並びに治療に使用し得る。これらの疾患は、例えば慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎及びその他の関節炎の病的状態及び疾患、湿疹、乾癬及びその他の炎症性の皮膚疾患、炎症性の眼病、クローン病、潰瘍性大腸炎および喘息を包含する。
【００６０】
ＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌に対する本発明の化合物の阻害作用は下記の生体外及び生体内実験によって測定された。
【００６１】
生体外でのヒト末梢血単核細胞におけるＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌の測定
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll-Paque(登録商標)Plus(Amersham-Pharmacia社)を用いてPBMCを分離した後のヘパリン添加全血から調製した。ＴＮＦ-α量を測定するために、3.5-5x104個の細胞を、全容量２００μｌで、平底のマイクロタイタープレート（９６ウエル、Falcon社）を用いて、56℃/30分で予め不活性化させた10%FBS(ウシ胎児血清、Biowhittaker社)、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES(GIBCO社)を加えたRPMI 1640培地中で18-24時間培養した。前記細胞を、5%ＣＯ２及び湿度90%の雰囲気中で、37℃で培養した。陰性対照試験では、前記細胞を培地だけで培養し（NC）、一方陽性対照試験では、ＴＮＦ-α分泌を１ng/mlのリポ多糖（LPS、大腸菌血清型0111:B4、SIGMA社）を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果はLPSによって刺激された細胞の培養物中に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＮＦ-αの量を製造業者（R＆D Systems）の提案に従ってELISA法によって測定した。試験感度は＜3pg/ml ＴＮＦ-αであった。ＩＬ-１の量は上記と同じ条件下かつ上記と同じ個数の細胞及び同じ濃度の刺激剤を用いてELISA法（R＆D Systems）により測定した。ＴＮＦ-α又はＩＬ-１の産生の阻害率を次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]＊100
【００６２】
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義された。
【００６３】
20μM又はそれよりも低い濃度のIC50を示す化合物が活性である。
【００６４】
生体外でのマウスの腹腔マクロファージにおけるＴＮＦ-α及びIL-１の分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、８〜12週齢のBalb/C雄性マウスに、リン酸緩衝液(PBS)に溶解した300μgのザイモサン（SIGMA社）を全容量0.1ml/マウスでi.p.注射した。24時間後に、Laboratory Animal Welfare Actに従ってマウスを安楽死させた。その腹腔を滅菌生理学的溶液(５ml)で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを滅菌生理学的溶液で２回洗浄し、最後に遠心分離(350 g/10分)した後に、RPMI 1640に再懸濁させ、それに10％FBSを少量ずつ加えた。ＴＮＦ-αの分泌を測定するために、細胞５×10４個／ウエルを全容量200μlで、平底のマイクロタイタープレート(96ウエル、Falcon社)上でRPMI 1640培地中で18-24時間培養した。該培地には、加熱により不活性化させた10％ウシ胎児血清（FBS、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン、20mMのHEPES及び50μMの2-メルカプトエタノール（これらは全てGIBCO社製）を加えた。前記細胞を37℃で５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中で培養した。陰性対照試験においては、前記細胞は培地だけで培養し（NC）、一方、陽性対照試験では、ＴＮＦ-α分泌を10ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果を、LPSで刺激された細胞の培養物中に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＮＦ-α及びＩＬ-１の量を、ＴＮＦ-α及びＩＬ-１について特有のELISA法によって測定した(R ＆ D Systems、Biosource社)。IL-１の量は、ELISA法(R ＆ D Systems)によりＴＮＦ-αについての検定法と同一の検定法で測定した。ＴＮＦ-α又はIL-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]＊100
【００６５】
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義された。
【００６６】
10μM又はそれよりも低い濃度のIC50を示す化合物が活性である。
【００６７】
マウスのLPS-誘発過剰ＴＮＦ-α又はIL-１分泌の生体内モデル
マウスのＴＮＦ-α又はＩＬ-１の分泌を、既に開示されている方法（Badger AMら、J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279: 1453-1461）に従って誘発させた。１群６〜10匹の８〜12週齢のBalb/Ｃ雄性マウスを使用した。該マウスを、溶媒のみでp.o.処理するか（陰性対照及び陽性対照試験）又は供試物質の溶液で処理30分後にLPS（大腸菌血清型0111:B4、Sigma社を1-25μg/マウスの用量で用いてi.p.処理した。２時間後にマウスを、Roumpun(Bayer社）及びKetanest（Parke-Davis社）のi.p.注射によって安楽死させた。各マウスの血液試料をVacutainer管（Becton Dickinson社製）に採取し、血漿を製造業者の説明書に従って分離した。血漿中のＴＮＦ-α量を製造業者の指示書に従ってELISA法（Biosource, R ＆ D Systems）により測定した。試験感度は＜３pg/ml ＴＮＦ-αであった。IL-１の量は、ELISA法（R ＆ D Systems）により測定した。ＴＮＦ-α又はIL-１の産生の阻害率は、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]＊100
【００６８】
10 mg/kgの用量でＴＮＦ-α産生について30％又はそれ以上の阻害率を示す化合物が活性である。
【００６９】
鎮痛活性についての苦悶検定(writhing assay)
この検定においては、刺激剤、もっとも多くの場合酢酸、をマウスの腹腔内に注射することによって疼痛を誘発させた。動物は特徴的な苦悶(writhing)を伴って反応し、これが検定の名前の由来となった（Collier HOJ ら、Pharmac. Chemother., 1968, 32: 295-310； Fukawa K ら、J. Pharmacol.Meth., 1980, 4: 251-259; Schweizer A ら、Agents Actions, 1988, 23: 29-31）。この検定は化合物の鎮痛活性の測定に都合がよい。操作：８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。対照群には、0.6％濃度の酢酸のi.p.投与の30分前にメチルセルロースをp.o.投与し、一方、試験群には0.6％濃度の酢酸のi.p.投与の30分前にメチルセルロースに溶解した標準(アセチルサリチル酸)又は供試化合物をp.o.投与した(容量0.1ml/10g)。供試マウスをガラス製ロートの下に個々に置き、それぞれのマウスについて苦悶の回数を20分間記録した。苦悶抑制の割合を次式により算出した。  
抑制率（％）＝(対照群の苦悶の回数の中央平均値−試験群の苦悶の回数)
／対照群の苦悶の回数＊100
【００７０】
アセチルサリチル酸のような鎮痛活性又はそれよりも良好な鎮痛活性を示す化合物が活性である。
【００７１】
マウスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。セラチア・マルセッセンス（Serratie marcessans）(Sigma社、L-6136)から分離したLPSを滅菌生理学的溶液に希釈した。最初のLPS注射は、４μg/マウスの用量で皮内投与した。18〜24時間後に、LPSを200μg/マウスの用量でi.v.投与した。対照群には、前記のようにして２回LPS注射した。試験群には、それぞれのLPS投与の0.5時間前に供試化合物をp.o.投与した。24時間後の生存率を調べた。
【００７２】
30mg/kgの用量での生存率が40％又はそれ以上であった化合物が活性である。
【００７３】
実施例8及び9から得られた化合物は、少なくとも２回調べた検定で活性を示したが、これらの結果は化合物の生物活性の例示を表すものであり、何ら本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７４】
本発明を以下の実施例により例証するが、これらの実施例は何ら本発明を限定するものではない。
【００７５】
実施例１
1-メチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド（化合物15; 表Ｉ）
無水テトラヒドロフラン(10.0ml)中の化合物５(1.8ミリモル)の溶液にヘキサン中のｎ-ブチルリチウム(5.4ミリモル)の1.6Ｍ溶液を−78℃で攪拌下に添加した。反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで無水N,N-ジメチルホルムアミド(4.5ミリモル)を添加しそして該反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、次いでそれを水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、油状生成物を単離した。
【００７６】
前記の方法に従って、化合物6-14から出発して下記の化合物を製造した。
【００７７】
1-メチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
1-フェネチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド;
(表Ｉの化合物16-24)
実施例２
3-(1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-アクリル酸メチルエステル（化合物25、表Ｉ）
トルエン(25.0ml)中の化合物18(0.82ミリモル)の溶液に、メチル(トリフェニルホスホルアニリデン)-アセテート(0.82ミリモル)を攪拌下に添加した。反応混合物を攪拌、還流条件下に３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、結晶生成物を単離した。
【００７８】
表Ｉ
2005531586.tif 000014
【００７９】
実施例３
(1-メチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール（化合物26、表II）
メタノール(20.0ml)中のアルデヒド15（0.6ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(0.9ミリモル)を０℃で攪拌しつつ添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでそれを室温まで加温しそして酢酸で中和した。メタノールを減圧下で蒸発させた。蒸発処理後、残渣に水を添加し、次いでジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、結晶生成物を単離した。
【００８０】
前記の方法に従って、化合物6-14から出発して、下記の化合物を製造した。
【００８１】
(1-メチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール;
(1-フェネチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール;
(1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール;
[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル]-メタノール；
[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル]-メタノール；
[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル]-メタノール；
[11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル]-メタノール；
[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル]-メタノール；
[11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
（表IIの化合物27-35）
実施例４
3-(1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-プロパン-1-オール（化合物36、表II）
無水ジエチルエーテル(20.0ml)中の水素化リチウムアルミニウム(2.9ミリモル)の懸濁液に、無水ジエチルエーテル(5.0ml)中のエステル25(0.65ミリモル)の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで過剰の水素化リチウムアルミニウムをジエチルエーテル及び水の添加によって分解した。得られた白色沈殿を濾別し、次いで無水Na2SO4上で乾燥した後、濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、油状生成物を単離した。
【００８２】
表II
2005531586.tif 000015
【００８３】
実施例５
ａ) ジメチル-［2-(1-メチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ１＝(ＣＨ3)2Ｎ(ＣＨ2)2ОＣＨ2,Ｒ2＝ＣＨ3）
50% 水酸化ナトリウム(2.5ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(2.9ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(10.0ml)中のアルコール26(0.2ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流下に３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、油状生成物を単離した。
【００８４】
１H NMR(ppm,CDCl3):  7.83-7.23(m,8H),4.81(s,2H),4.06(t,2H),3.96(s,3H),3.17(t,2H),
2.77(s,6H);
MS(m/z):350.2［MH＋］。
【００８５】
b) ジメチル-[3-(1-メチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]-アミン(Ｉ;Ｘ＝О，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝（ＣＨ３）２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２，Ｒ２＝ＣＨ３)
アルコール26(0.2ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(2.8ミリモル)とを反応させることによって、油状生成物を得た。
【００８６】
１H NMR(ppm,CDCl3):  7.84-7.20(m,8H),4.75(s,2H),3.92(s,3H),3.72(t,2H),2.99(t,2H),
2.68(s,6H),2.13(qn,2H);
MS(m/z):364.3［MH＋］。
【００８７】
実施例６
ａ) ジメチル-[２-(1-メチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)エチル]-アミン(Ｉ;Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝（ＣＨ３）２Ｎ(ＣＨ２)２ОＣＨ２，Ｒ２＝ＣＨ３)
50%水酸化ナトリウム(3.8ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(4.9ミリモルの溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(10.0ml)
中のアルコール27(0.35ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、油状生成物を得た。
【００８８】
１H NMR(ppm,CDCl3):  7.89-7.32(m,8H),4.86-4.83(m,2H),4.02-3.96(m,2H),3.90(s,3H), 3.01(t,2H),2.64(s,6H);
MS(m/z):366.3［MH＋］。
【００８９】
b) ジメチル-[3-(1-メチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝（ＣＨ３）２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２，Ｒ２＝ＣＨ３）
アルコール27(0.35ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(4.9ミリモル)との反応によって油状生成物を得た。
【００９０】
１H NMR(ppm,CDCl3):  7.89-7.28(m,8H),4.82-4.70(m,2H),3.84(s,3H),3.72-3.67(m,2H), 2.68(t,2H),2.45(s,6H),1.98(qn,2H);
MS(m/z):380.3［MH＋］。
【００９１】
実施例７
ａ) ジメチル-[2-(1-フェネチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝О，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝（ＣＨ３）２Ｎ(ＣＨ２)２ОＣＨ２，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）
50%水酸化ナトリウム(2.6ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(3.1ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(10.0ml)中のアルコール28(0.22ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、油状生成物を得た。
【００９２】
１H NMR(ppm,CDCl3):  7.82-6.99(m,13H),4.61(t,2H),4.43(s,2H),3.99(t,2H),3.23(t,2H),  2.97(t,2H),2.84(s,6H);
MS(m/z):440.3［MH＋］。
【００９３】
ｂ) ジメチル-[3-(1-フェネチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝О，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝（ＣＨ３）２Ｎ(ＣＨ２)3ОＣＨ２，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）
アルコール28(0.21ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(2.9ミリモル)との反応によって油状生成物を得た。
【００９４】
１H NMR(ppm,CDCl3):  7.84-7.02(m,13H),4.57(t,2H),4.45(s,2H),3.66(t,2H),3.09(t,2H), 2.98(t,2H),2.75(s,6H),2.21-2.16(m,2H);
MS(m/z):454.3［MH＋］。
【００９５】
実施例８
ａ) ジメチル-[2-(1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝（ＣＨ3）2Ｎ(ＣＨ２)２ОＣＨ２，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）
50%水酸化ナトリウム(3.3ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(4.2ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(10.0ml)中のアルコール29(0.3ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、油状生成物を得た。
【００９６】
１H NMR(ppm,CDCl3): 7.86-6.95(m,13H),4.75-.4.22(m,4H),3.83-3.68(m,2H),2.92-2.67 (m,4H),2.55(s,6H):
MS(m/z):456.3［MH＋］。
【００９７】
ｂ) ジメチル-[3-(1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝（ＣＨ３）２Ｎ(ＣＨ２)3ОＣＨ２，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）
アルコール29(0.5ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(7.2ミリモル)との反応によって油状生成物を得た。
【００９８】
１H NMR(ppm,CDCl3):  7.87-6.98(m,13H),4.64-4.18(m,4H),3.60(s,2H),2.77-2.74(m,4H), 2.49(s,6H),1.99(m,2H);
MS(m/z):470.2［MH＋］。
【００９９】
実施例９
ａ) ジメチル-｛2-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ1＝（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２ОＣＨ２,Ｒ２＝（ＣＨ３）３Ｓｉ（ＣＨ２）２ОＣＨ２）
ジメチル-[2-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ1＝（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
50%水酸化ナトリウム(5.9ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(7.5ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(8ml)中のアルコール30(0.53ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、ジメチル-｛2-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-アミンを油状生成物として単離した。
【０１００】
１H NMR(ppm,CDCl3): 7.84-7.23(m,8H),5.52(s,2H),4.86(s,2H),3.83(m,2H),3.70(t,2H),
3.01(m,2H),2.65(s,6H),0.99(t,2H),0.03(s,9H):
MS(m/z):466.3［MH＋］。
【０１０１】
メタノール(9.0ml)中のジメチル-｛2-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-アミン(0.34ミリモル)の溶液にメタノール(3.3ml)中の0.5M塩酸を徐々に添加した。反応混合物を還流下に３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発処理した。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、ジメチル-[2-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミンを油状生成物の形態で単離した。
【０１０２】
１H NMR(ppm,CDCl3):  8.15-7.17(m,8H),4.86(s,2H),3.89(t,2H),3.12(t,2H),2.75(s,6H); 
MS(m/z):336.0［MH＋］。
【０１０３】
ｂ) ジメチル-｛3-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-イルメトキシ]-プロピル｝-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ1＝（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）3ОＣＨ２,Ｒ２＝（ＣＨ３）３Ｓｉ（ＣＨ２）２ОＣＨ２）
ジメチル-[3-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ1＝（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ２）3ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
アルコール30(0.49ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(6.9ミリモルとの反応によって、ジメチル-｛3-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-イルメトキシ]-プロピル｝-アミンを油状生成物の形態で得た。
【０１０４】
1H NMR(ppm,CDCl3): 7.84-7.23(m,8H),5.49(s,2H),4.80(s,2H),3.72-3.67(m,4H),2.81 (t,2H),  2.55(s,6H),2.03(qn,2H),0.99(t,2H),0.03(s,9H);
MS(m/z):480.3［MH＋］。
【０１０５】
N-保護基を除去し、次いで生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、ジメチル-[3-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミンを油状生成物の形態で得た。
【０１０６】
１H NMR(ppm,CDCl3): 12.32(s,1H), 8.17-7.92(m,8H),5.20(s,2H),3.92(m,2H),3.29(m,2H),
2.92(s,6H)2.16(m,2H); 
MS(m/z):350.1［MH＋］。
【０１０７】
ｃ) 3-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピルアミン（Ｉ; Ｘ＝О，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１,Ｒ１＝Ｈ２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２，Ｒ２＝(ＣＨ3)３Sｉ(ＣＨ２)２ОＣＨ２）
3-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン（Ｉ; Ｘ＝О，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１,Ｒ１＝Ｈ２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２，Ｒ２＝Ｈ）
アルコール30(0.94ミリモル)と3-アミノプロピルクロリド-塩酸塩(10.0ミリモル)との反応によって、3-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピルアミンを油状物の形態で得た。
【０１０８】
MS(m/z):452.2［MH＋］。
【０１０９】
N-保護基を除去し、次いで生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、3-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミンを油状生成物の形態で得た。
【０１１０】
MS(m/z):322.1［MH＋］。
【０１１１】
実施例１０
ａ) ジメチル-｛2-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,
Ｒ1＝（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２ОＣＨ２,Ｒ２＝（ＣＨ３）３Ｓｉ（ＣＨ２）２ОＣＨ２）
ジメチル-[2-(1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ1＝（ＣＨ３）2Ｎ（ＣＨ２）２ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
50%水酸化ナトリウム(6.0ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(7.6ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(8.0ml)中のアルコール31(0.55ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、ジメチル-｛2-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-アミンを油状生成物として単離した。
【０１１２】
１H NMR(ppm,CDCl3): 8.15-7.31(m,8H),5.98-5.84(m,2H),5.57-5.35(m,2H),4.41-4.32 (m,2H),  3.49-3.41(m,4H),2.97(s,6H),0.88(t,2H),0.03(s,9H);
MS(m/z):482.2［MH＋］。
【０１１３】
メタノール(7.0ml)中のジメチル-｛2-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-アミン(0.32ミリモル)の溶液にメタノール(3.2ml)中の0.5M塩酸を徐々に添加した。反応混合物を還流下に３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発処理した。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、ジメチル-[2-(1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミンを油状生成物の形態で単離した。
【０１１４】
１H NMR(ppm,CDCl3):8.01-7.37(m,8H),5.34-5.30(m,2H),4.11(m,2H),3.42(m,2H), 2.94 (m,6H); 
MS(m/z):352.3［MH＋］。
【０１１５】
ｂ) ジメチル-｛3-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ1＝（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）３ОＣＨ２,Ｒ２＝（ＣＨ３）３Ｓｉ（ＣＨ２）２ОＣＨ２）
ジメチル-[3-(1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝Ｚ＝Ｈ,ｍ＝１,Ｒ1＝（ＣＨ３）2Ｎ（ＣＨ２）３ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
アルコール31(0.58ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(8.1ミリモルとの反応によって、ジメチル-｛3-[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-アミンを油状生成物の形態で得た。
【０１１６】
1H NMR(ppm,CDCl3):7.95-7.29(m,8H),5.60-5.49(m,2H),4.98-4.87(m,2H),3.83-3.82(m,2H), 3.68-3.39(m,2H),3.21-3.18(m,2H),2.82(s,6H),2.26(m,2H),0.91(t,2H),0.03(s,9H);
MS(m/z):496.4［MH＋］。
【０１１７】
N-保護基を除去し、次いで生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、ジメチル-[3-(1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミンを油状生成物の形態で得た。
【０１１８】
１H NMR(ppm,CDCl3): 12.00(bs,1H),7.97-7.39(m,8H),5.10(m,2H),3.86(m,2H),3.22(m,2H),
2.88(m,6H),2.13(m,2H); 
MS(m/z):366.1［MH＋］。
【０１１９】
実施例１１
ａ) ｛3-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝(ＣＨ３)３Ｓｉ(ＣＨ２)２ОＣＨ2）
[3-(5-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
50%水酸化ナトリウム(1.7ml)中の3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(2.1ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(5.0ml)中のアルコール32(0.15ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、｛3-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミンを油状生成物として単離した。
【０１２０】
MS(m/z):514.0[MH+]。
【０１２１】
N-保護基を除去し、次いで生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、[3-(5-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチル-アミンを油状生成物の形態で得た。
【０１２２】
１H NMR(ppm,CDCl3): 8.17-7.16(m,7H),4.76(s,2H),3.76(t,2H),3.08(t,2H),2.76(s,6H),
2.06(qn,2H); 
MS(m/z):384.1［MH＋］。
【０１２３】
ｂ) 3-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピルアミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝Ｈ２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝(ＣＨ３)３Ｓｉ(ＣＨ２)２ОＣＨ2）
3-(5-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝Ｈ２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
アルコール32(0.46ミリモル)と3-アミノプロピルクロリド-塩酸塩(6.4ミリモル)との反応によって、3-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピルアミンを油状物の形態で得た。
【０１２４】
MS(m/z):486.1［MH＋］。
【０１２５】
N-保護基を除去し、次いで生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、3-(5-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミンを油状生成物の形態で得た。
【０１２６】
MS(m/z):356.2［MH＋］。
【０１２７】
実施例１２
ａ) ｛2-[11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｈ,Ｚ＝11-Cl,ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ОＣＨ２,Ｒ２＝(ＣＨ３)３Ｓｉ(ＣＨ２)２ОＣＨ2）
[2-(11-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｈ,Ｚ＝11-Cl,ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
50%水酸化ナトリウム(2.9ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(3.6ミリモル)の溶液に触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(6ml)中のアルコール33(0.26ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、｛2-[11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-ジメチル-アミンを油状生成物として単離した。
【０１２８】
MS(m/z):499.9[MH+]。
【０１２９】
メタノール(3.0ml)中の｛2-[11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-ジメチル-アミン(0.13ミリモル)の溶液にメタノール(1.3ml)中の0.5M塩酸を徐々に添加した。反応混合物を還流下に３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発処理した。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、[2-(11-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチル-アミンを油状生成物の形態で単離した。
【０１３０】
１H NMR(ppm,CDCl3):8.12-7.15(m,7H),4.86(s,2H),3.88(t,2H),3.06(t,2H), 2.70 (s,6H); 
MS(m/z):370.1［MH＋］。
【０１３１】
ｂ) ｛3-[11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｈ,Ｚ＝11-Cl,ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝(ＣＨ３)３Ｓｉ(ＣＨ２)２ОＣＨ2）
[3-(11-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝О,Ｙ＝Ｈ,Ｚ＝11-Cl,ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
アルコール33(0.15ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(2.1ミリモル)との反応によって、｛3-[11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミンを油状物の形態で得た。
【０１３２】
MS(m/z):514.2［MH＋］。
【０１３３】
N-保護基を除去し、次いで生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、｛3-(11-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル｝-ジメチル-アミンを油状生成物の形態で得た。
【０１３４】
MS(m/z):384.1［MH＋］。
【０１３５】
実施例１３
ａ) ｛2-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ОＣＨ２,Ｒ２＝(ＣＨ３)３Ｓｉ(ＣＨ２)２ОＣＨ2）
[2-(5-クロル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
50%水酸化ナトリウム(3.8ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロリド-塩酸塩(4.8ミリモル)の溶液に触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(10.0ml)中のアルコール34(0.35ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、｛2-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-ジメチル-アミンを油状生成物として単離した。
【０１３６】
MS(m/z):516.5[MH+]。
【０１３７】
メタノール(6.0ml)中の｛2-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-エチル｝-ジメチル-アミン(0.21ミリモル)の溶液にメタノール(2.0ml)中の0.5M塩酸を徐々に添加した。反応混合物を還流下に３時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発処理した。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、[2-(5-クロル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチル-アミンを油状生成物の形態で単離した。
【０１３８】
MS(m/z):386.1［MH＋］。
【０１３９】
ｂ) ｛3-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝(ＣＨ３)３Ｓｉ(ＣＨ２)２ОＣＨ2）
[3-(5-クロル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチル-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ,Ｙ＝5-Cl,Ｚ＝Ｈ，ｍ＝１，Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ОＣＨ２,Ｒ２＝Ｈ）
アルコール34(0.34ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(4.8ミリモル)との反応によって、｛3-[5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミンを油状物の形態で得た。
【０１４０】
MS(m/z):530.2［MH＋］。
【０１４１】
N-保護基を除去し、次いで生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、[3-(5-クロル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチル-アミンを油状生成物の形態で得た。
【０１４２】
MS(m/z):400.0［MH＋］。
【０１４３】
実施例１４
ジメチル-｛3-[3-(1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)プロポキシ]-プロピル｝-アミン（Ｉ;Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｚ＝Ｈ，ｍ＝３，Ｒ１＝（ＣＨ3）2Ｎ(ＣＨ２)３О(ＣＨ２)２ＣＨ２，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）
50%水酸化ナトリウム(2.2ml)中の2-ジメチルアミノプロピルクロリド-塩酸塩(2.6ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びトルエン(5.0ml)中のアルコール36(0.19ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を激しい攪拌及び還流条件下で５時間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、油状生成物を単離した。
【０１４４】
MS(m/z):498.4［MH＋］。
【０１４５】
出発化合物の製造
方法Ａ
1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（１；表III）
酢酸(30.0ml)中のジベンゾ[b,f]オキセピン-10,11-ジオン(9.6ミリモル)の溶液に、酢酸アンモニウム(96.0ミリモル)及びパラホルムアルデヒド(11.5ミリモル)を添加した。反応混合物を攪拌、還流下に４時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、水酸化アンモニウムで中和しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、結晶生成物を単離した。
【０１４６】
下記の出発化合物、すなわち、
ジベンゾ[b,f]チエピン-10,11-ジオン，
2-クロル-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10,11-ジオン，
2-クロル-ジベンゾ[b,f]チエピン-10,11-ジオン，
から出発し、前記の方法に従って、次の化合物を製造した。
【０１４７】
1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン，
5-クロル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン，
5-クロル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン。
【０１４８】
(表III，化合物２−４)
方法Ｂ
1-メチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン（5；表III）
無水テトラヒドロフラン(20.0ml)中の化合物１(2.8ミリモル)の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム(8.4ミリモル)の60%懸濁物を攪拌下０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで沃化メチル(4.2ミリモル)を該混合物に添加しそして反応混合物を攪拌、還流条件でさらに5時間加熱した。次いで、該混合物を室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、結晶生成物を単離した。
【０１４９】
化合物2から出発し、前記の方法に従って、1-メチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン(6;表III)を製造した。
【０１５０】
方法Ｃ
1-フェネチル-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン(7；表III)
無水テトラヒドロフラン(20.0ml)中の化合物1(2.6ミリモル)の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム(8.0ミリモル)）の60%懸濁物を攪拌下０℃で添加した。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで2-フェニルエチルブロミド(5.2ミリモル)及び触媒量のテトラ-n-ブチルアンモニウムヨーダイドを該混合物に添加しそして該反応混合物を攪拌、還流条件下で５時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、結晶生成物を単離した。
【０１５１】
化合物２から出発し、前記の方法に従って、1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン(８;表III)を製造した。
【０１５２】
方法Ｄ
1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン（9；表III）
無水テトラヒドロフラン(7.0ml)中の化合物１(1.1ミリモル)の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム(3.2ミリモル)の60%懸濁物を攪拌下０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで2-(トリメチルシリル)-エトキシメチル-クロリド(1.1ミリモル)を該混合物に添加しそして該反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。次いでそれを水で希釈しそしてジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。蒸発残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製した後、結晶生成物を単離した。
【０１５３】
化合物２から出発し、前記の方法に従って、1-(2-トリメチルシリル-)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン(10；表III)を製造した。
【０１５４】
化合物３から出発して、次の異性体を製造した。
【０１５５】
5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン，
11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン，
また、化合物４から出発して、次の異性体を製造した。
【０１５６】
5-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン，
11-クロル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン，
(表III、化合物1-14)
【０１５７】
表III
2005531586.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月13日(2004.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2005531586.tif 000029
〔式中、ＸはＣＨ2基であるか又は異種原子、例えばО原子、Ｓ原子、Ｓ(＝О)、Ｓ(＝О)2
又はＮＲa（但し、Ｒaは水素原子であるか又は保護基であり、該保護基はアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、アルキルシリル基又はアルキルシリルアルコキシアルキル基からなる群から選んだ基である）であり得;
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の
同一又は異なる置換基を表し、該置換基は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ４アルキル基、Ｃ２-Ｃ４アルケニル基、Ｃ２-Ｃ４アルキニル基、ハロ-Ｃ１-Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ（Ｃ1-Ｃ４アルキル）アミノ基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、  スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ1-Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得;
Ｒ1はＣＨО基、ＣＨ３ОＣОＨ＝ＣＨ基、(ＣＨ２)ｍОＨ基(但しｍは後記に定義する)
であり得;又は次の式II
2005531586.tif 000030
の置換基(但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１-Ｃ４アルキル基、アリール基であり得るか、又はＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基又はヘテロアリール基であり得;
ｍは1〜3の整数を表し;
ｎは０〜3の整数を表し;
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005531586.tif 000031
を表し、但し上記の基の置換基ｙ１及びｙ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得、又は一緒にカルボニル基又はイミノ基を形成し得る)であり得;
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ７アルキル基又はアリール基又は保護基:ホルミル基、Ｃ１-Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１-Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１-Ｃ７アルキルシリル基、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２基又は(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２基であり得る］で示される化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＳ原子又はО原子の意義を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ及びＺがＨ原子又はＣｌの意義を有する請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨО又はＣＨ３ОＣОＣＨ＝ＣＨの意義を有し、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２の意義を有する請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｍОＨの意義を有し、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２の意義を有する請求項３記載の化合物。
【請求項６】
記号ｍが１又は３の意義を有する請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が式IIの意義を有する請求項３記載の化合物。
【請求項８】
記号ｍが１又は３の意義を有し、Ｑ１がО原子の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ２がＣＨ２の意義を有し、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２の意義を有し、Ｒ３及びＲ４がＨ及び／又はＣＨ３の意義を有する請求項７記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物:
１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズ
レン-2-カルボアルデヒド；
5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ
［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ
［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ
［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ
［e,h］アズレン-2-カルボアルデヒド；
3-(1-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)−アクリル
酸メチルエステル；
から選択される請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
下記の化合物:
(１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール
(１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール；
(１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール；
(１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)-メタノール
［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］
アズレン-2-イル］-メタノール；
［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］
アズレン-2-イル］-メタノール；
［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-
ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-
ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ
［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ
［e,h］アズレン-2-イル］-メタノール；
3-(1-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)−プロパン
-1-オール;
から選択される請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物:
ジメチル-［2-(１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル
メトキシ)-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-メチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル
メトキシ)-プロピル］-アミン；
ジメチル-［2-(１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)
-メトキシ］-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-メチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イル)
-メトキシ］-プロピル］-アミン;
ジメチル-［2-(１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2
-イルメトキシ)-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-フェネチル-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-
イルメトキシ)-プロピル］-アミン；
ジメチル-［2-(１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-
イルメトキシ)-エチル］-アミン；
ジメチル-［3-(１-フェネチル-1Ｈ-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-
イルメトキシ)-プロピル］-アミン；
ジメチル-{2-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-
ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル-アミン;
ジメチル-［2-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-エチル］-アミン;
ジメチル-{3-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1Ｈ-8-オキサ-1,3-ジアザ-
ジベンゾ［e,h］アズレン-イルメトキシ］-プロピル}-アミン；
ジメチル-［3-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン;
3-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］
アズレン-2-イルメトキシ］-プロピルアミン;
3-(1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン;
ジメチル-｛2-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］エチル｝-アミン;
ジメチル-［2-(1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-
エチル］-アミン;
ジメチル-{3-［1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ
-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-アミン；
ジメチル-［3-(1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-
プロピル］-アミン;
{3-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ
-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-ジメチル-アミン；
［3-(5-クロロ-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)
-プロピル］-ジメチル-アミン;
3-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ
-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピルアミン；
3-(5-クロロ-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)
-プロピルアミン；
{2-［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ
-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-エチル}-ジメチル-アミン；
［2-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)
-エチル］-ジメチル-アミン；
{3-［11-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ
-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-ジメチル-アミン；
［3-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)
-プロピル］-ジメチル-アミン；
{2-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ
-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-エチル}-ジメチル-アミン；
［2-(5-クロロ-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)
-エチル］-ジメチル-アミン;
{3-［5-クロロ-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ］-プロピル}-ジメチル-アミン；
［3-(5-クロロ-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン-2-イルメトキシ)-
プロピル］-ジメチル-アミン;
ジメチル-{3-［3-(1-フェネチル-1H-8-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ［e,h］アズレン
-2-イル)−プロポキシ］-プロピル}-アミン；
から選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
次の式Ｉ
2005531586.tif 000032
〔式中、ＸはＣＨ2基であるか又は異種原子、例えばО原子、Ｓ原子、Ｓ(＝О)、Ｓ(＝О)2
又はＮＲa（但し、Ｒaは水素原子であるか又は保護基であり、該保護基はアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、アルキルシリル基又はアルキルシリルアルコキシアルキル基からなる群から選んだ基である）であり得;
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の
同一又は異なる置換基を表し、該置換基は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ４アルキル基、Ｃ２-Ｃ４アルケニル基、Ｃ２-Ｃ４アルキニル基、ハロ-Ｃ１-Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ（Ｃ1-Ｃ４アルキル）アミノ基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ1-Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得;
Ｒ1はＣＨО基、ＣＨ３ОＣОＨ＝ＣＨ基、(ＣＨ２)ｍОＨ基(但しｍは後記に定義する)
であり得;又は次の式II
2005531586.tif 000033
の置換基(但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１-Ｃ４アルキル基、アリール基であり得るか、又はＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基又はヘテロアリール基であり得;
ｍは1〜3の整数を表し;
ｎは０〜3の整数を表し;
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005531586.tif 000034
を表し、但し上記の基の置換基ｙ１及びｙ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得、又は一緒にカルボニル基又はイミノ基を形成し得る)であり得;
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ７アルキル基又はアリール基又は保護基:ホルミル基、Ｃ１-Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１-Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１-Ｃ７アルキルシリル基、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２基又は(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２基であり得る〕で示される化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ］Ｒ１がＣＨОである場合の式１の化合物については、次の式III
2005531586.tif 000035
の化合物をホルミル化させる、
ｂ］Ｑ１が-О-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IV
2005531586.tif 000036
のアルコールを次の式Ｖ
2005531586.tif 000037
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）の化合物と反応させる、
ｃ}Ｑ１が-О-、-ＮＨ-、-Ｓ-又は-Ｃ≡Ｃ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IVa
2005531586.tif 000038
(式中、Ｌは脱離性基の意義を有する)の化合物を次の式Ｖa
2005531586.tif 000039
の化合物と反応させる、
ｄ}Ｑ１が-О-、-ＮＨ-又は-Ｓ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、次の式IVｂ
2005531586.tif 000040
の化合物をＬ１が脱離性基の意義を有する式Ｖの化合物と反応させる、
e}Ｑ１が-Ｃ＝Ｃ-の意義を有する場合の式Ｉの化合物については、Ｑ１がカルボニル基の意義を有する式IVｂの化合物を亜燐酸イリドと反応させる、
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１３】
抗炎症作用を有する1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン系の新規化合物の製造用中間体としての請求項４及び５に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
適当な医薬製剤の毒性のない用量を経口、非経口又は局所投与し得るような方法での、サイトカイン又は炎症メディエーターの調節されない過剰産生によって誘発される病的状態又は病気の治療及び予防用医薬を製造するため請求項７に記載の式Ｉの化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、次の式Ｉ
2005531586.tif 000041
[式中、ＸはＣＨ2基であるか又は異種原子、例えばО原子、Ｓ原子、Ｓ(＝О)、Ｓ(＝О)2
又はＮＲa（但し、Ｒaは水素原子であるか又は保護基であり、該保護基はアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、アルキルシリル基又はアルキルシリルアルコキシアルキル基、からなる群から選んだ基である）であり得;
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の
同一又は異なる置換基を表し、該置換基は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ４アルキル基、Ｃ２-Ｃ４アルケニル基、Ｃ２-Ｃ４アルキニル基、ハロ-Ｃ１-Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ（Ｃ1-Ｃ４アルキル）アミノ基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ1-Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得;
Ｒ1はＣＨО基、ＣＨ３ОＣОＨ＝ＣＨ基、(ＣＨ２)ｍОＨ基(但しｍは後記に定義する)
であり得;又は次の式II
2005531586.tif 000042
の置換基(但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１-Ｃ４アルキル基、アリール基であり得るか、又はＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基又はヘテロアリール基であり得;
ｍは1〜3の整数を表し;
ｎは０〜3の整数を表し;
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005531586.tif 000043
を表し、但し上記の基の置換基ｙ１及びｙ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１-Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１-４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得、又は一緒にカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）であり得;
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１-Ｃ７アルキル基又はアリール基又は保護基:ホルミル基、Ｃ１-Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１-Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１-Ｃ７アルキルシリル基、
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２基又は(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ОＣＨ２基であり得る〕で示される1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。


【国際調査報告】
2005531586.tif 000044
2005531586.tif 000045
2005531586.tif 000046
2005531586.tif 000047
2005531586.tif 000048