(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物と製薬学的に許容される２−アミノ−１，３−プロパンジオールならびに１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬混合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005509634.tif 000010
で示される化合物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールならびに１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに、医薬組成物の形態の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物を含んでなり、かつ２−アミノ−１，３−プロパンジオールの同時的または逐次的投与のための指示書を含んでなるパッケージ。
【請求項３】
１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに、医薬組成物の形態の２−アミノ−１，３−プロパンジオールを含んでなり、かつ請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の同時的または逐次的投与のための指示書を含んでなるパッケージ。
【請求項４】
１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに、医薬組成物の形態の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物、および１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに、医薬組成物の形態の２−アミノ−１，３−プロパンジオールを同一のパッケージに含んでなる医薬品キット。
【請求項５】
医薬としての、製薬学的に活性な２−アミノ−１，３−プロパンジオールを配合した請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
疾患の処置用医薬における請求項１で定義された化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールの配合物であって、式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールが製薬学的に活性である配合物の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物と製薬学的に許容される２−アミノ−１，３−プロパンジオールの医薬活性を改善する方法であって、式（Ｉ）の化合物および／または２−アミノ−１，３−プロパンジオールでの処置を必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールを共投与することを含んでなる方法。
【請求項８】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールが医薬的に活性である疾患の処置方法であって、かかる処置を必要としている患者に、有効量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールを投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
２−アミノ−１，３−プロパンジオールが式（ＩＩ）
【化２】
2005509634.tif 000011
〔式中、Ｒ１は所望により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の（Ｃ１２−２２）炭素鎖であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は互いに独立してＨまたは低級アルキルである。〕
で示される化合物である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法、医薬組成物、医薬品キット、パッケージまたは使用。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）
【化３】
2005509634.tif 000012
で示される化合物である、請求項９に記載の方法、医薬組成物、医薬品キット、パッケージまたは使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、たとえば、病的状態（pathological conditions）の処置のための医薬組成物に関するものであって、製薬学的に活性な医薬を共投与することを含んでなる。処置とは、予防および／または治療を含む。
【０００２】
本発明の１つの態様において、本発明は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに、ＥＰ４２７６８０（実施例６６ａの３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０）に開示されているような式（Ｉ）
【化１】
2005509634.tif 000002
で示される製薬学的に活性な化合物、および２−アミノ−１，３−プロパンジオールを提供する。
【０００３】
製薬学的に許容される賦形剤とは、たとえば、製薬学的に許容される補助剤（auxiliaries）、担体（複数も可）、希釈剤（複数も可）を包含する。２−アミノ−１，３−プロパンジオールは、１種またはそれ以上の２−アミノ−１，３−プロパンジオール類を含み得る。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、炎症状態、免疫介在性障害、または自己免疫性疾患のような種々の障害／疾患、たとえば、血管炎（vasculitides）、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー（たとえばアレルギー性接触湿疹、喘息）、乾癬、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、シェーグレン症候群、内因性後部ブドウ膜炎（endogenous posterior uveitides）（特にベーチェネット病）、橋本甲状腺炎の処置に活性があることが知られており、そしてたとえば心臓、腎臓、肝臓、骨髄の移植を含む異種移植片（xenografts）、または同種移植片（allografts）の拒絶反応；移植脈管病（移植に伴う血管障害）（graft vessel disease）または対宿主性移植片病を予防することが知られている。
【０００５】
本明細書で言及されている２−アミノ−１，３−プロパンジオールは、式（ＩＩ）：
【化２】
2005509634.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の（Ｃ１２−２２）炭素鎖であって、たとえば所望により置換されていてもよいフェニレンによって所望により中断されていてもよいアルキル鎖であり、そして、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は互いに独立してＨまたは低級アルキルである。〕
で示される化合物を含む。Ｒ１の意味において、炭素鎖が置換される場合、好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシによって置換される。炭素鎖が所望により置換されていてもよいフェニルによって中断される場合、当該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換される場合、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換される。“低級アルキル”は、（Ｃ１−４）アルキルを含む。このような化合物は、たとえばＥＰ６２７４０６、ＥＰ７７８８２６３、ＥＰ１００２７９２またはＷＯ０２／０６２６８に開示されているが、それらの関連する開示を（特に化合物に関して）、参照によって本明細書の一部とする。
【０００６】
好ましい化合物には、式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖の、好ましくは直鎖のニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１３−２０）炭素鎖である。〕で示される化合物が含まれ、より好ましくは、式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１が所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルアルキルであり、その場合たとえば、アルキルは所望によりヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであり、そしてフェニルは直鎖または分枝鎖の（Ｃ６−１４）アルキルによっておよび所望によりハロゲンによって置換されていてもよい。〕で示される化合物が含まれる。より好ましくは、Ｒ１は、フェニル（Ｃ１−６）アルキル［ここで、フェニル基は直鎖または分枝鎖の、好ましくは直鎖の（Ｃ６−１４）アルキルによって置換されている。］、たとえば（Ｃ６−１４）アルキル−フェニル−（Ｃ１−６）アルキルである。Ｒ１がフェニルアルキル〔該フェニルは、直鎖または分枝鎖の（Ｃ６−１４）アルキルである。〕である場合、前記フェニル基は、オルト、メタまたはパラ位が、好ましくはパラ位がアルキルによって置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれＨである。
【０００７】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびたとえば、ＥＰ７７８２６３で示されているような２−アミノ−プロパノールを、１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに含み得る。
【０００８】
別の好ましい実施態様において、２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたは２−アミノ−プロパノールは、リンパ球ホーミング活性（lymphocyte homing properties）を有する化合物である。このような活性は、たとえば次のような試験で明らかにすることができる。すなわち、試験化合物またはビヒクルがラットに胃管栄養法によって経口的に投与される。血液学的モニタリングのため、尾部の血液を１１日目（day 11）に採取して個々のベースライン値を得、そして投与の２、６、２４、４８および７２時間後にも採取する。リンパ球ホーミング剤は、末梢血管のリンパ球を５ｍｇより少ない用量、好ましくは３ｍｇより少ない用量の投与後、６時間で５０％以上除去する化合物である。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物中のさらに好ましい化合物は、式
【化３】
2005509634.tif 000004
たとえば２−アミノ−２[２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩である。２−アミノ−１，３−プロパンジオール、たとえば式（ＩＩ）の化合物は、たとえばＥＰ６２７４０６に記載されているように、免疫調整剤として、たとえば、免疫抑制剤として、同種移植片拒絶反応の処置において有用であり得る。２−アミノ−プロパンジオール、たとえば式（ＩＩ）の化合物は、たとえばＷＯ  ９８／２２１００に述べられているように、移植に伴う血管障害（graft vessel disease）を抑制し、移植された組織における慢性拒絶を防止または処置するために特に必要であり、さらに異種移植片拒絶を抑制することができる。
【００１０】
本発明によれば、２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたは２−アミノ−プロパンノールは、製薬学的に活性であり、かつ製薬学的に許容されるものである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールは、存在する場合は、任意の形態、すなわち、たとえば遊離の形態、塩の形態、溶媒和物の形態、および塩と溶媒和物の形態を含むものである。本発明による化合物は、
−遊離の形態の場合は、塩の形態の対応する化合物に変換することが可能であり；
−遊離の形態または塩の形態であってかつ溶媒和物の形態である場合は、溶媒和物の形態でない遊離の形態または塩の形態の、対応する化合物に変換することが可能であり、そして、その逆の場合も可能である。
【００１２】
遊離の形態の化合物の製薬学的活性は、塩／溶媒和物の形態の化合物の活性と類似の範囲にある。溶媒和物は、水和物を含む。塩は、製薬学的に許容される塩である。
【００１３】
たとえば式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物と、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸のような無機酸および酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸のような有機酸のような酸との塩を含むが、カルボキシ基（carboxy）が存在する場合は、
−  ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属類、
−  トリエチルアミンのようなアミン類、および
−  リジンのような二塩基性アミノ酸
との塩を含む。
【００１４】
好ましい実施態様において、式（ＩＩ）の化合物またはＥＰ１００２７９２に述べられている化合物は、上記化合物のホスフェート（phosphate）を含むものである。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、異性体の形態で存在し得るが、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールを、任意の異性体の形態および任意の異性体の混合物で含むものである。たとえば、本発明による式（Ｉ）の化合物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールが、分子中に１またはそれ以上の不斉中心を有する場合は、本発明は、種々の光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物の形態で該化合物を含む。
【００１６】
我々は、今回、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物または２−アミノ−１，３−プロパンジオールが医薬効果を示す実験的自己免疫性ブドウ膜炎（experimental autoimmune uveititis）の動物モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオール、たとえば式（ＩＩ）の化合物をたとえば最適用量以下で共投与すると、作用が増大することを見出した。化合物を共投与した場合に増大する活性は、試験した化合物をたとえば最適用量以下のレベル（suboptimal dose level）において、それぞれ単独で投与される場合と比較して著しく高いものである。同一の原則が、式（Ｉ）の化合物または２−アミノ−１，３−プロパンジオールのいずれかが製薬学的に活性であるすべての疾患、たとえば、血管炎（vasculitides）、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー（たとえばアレルギー性接触湿疹、喘息）、乾癬、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、シェーグレン症候群、内因性後部ブドウ膜炎（endogenous posterior uveitides）（特にベーチェネット病）、橋本甲状腺炎を含む炎症状態、免疫介在性疾患、または自己免疫性に有効であると考えられ、そしてたとえば心臓、腎臓、肝臓、骨髄の移植を含む異種移植片（xenografts）、または同種移植片（allografts）の拒絶反応；移植脈管病（移植に伴う血管障害）（graft vessel disease） または対宿主性移植片病を予防すると考えられる。
【００１７】
本発明の別の態様において、本発明は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物の形態の式（Ｉ）の化合物を含んでなり、かつ２−アミノ−１，３−プロパンジオールの同時的または逐次的投与のための指示書を含んでなるパッケージを提供する。
【００１８】
本発明の別の態様において、本発明は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物の形態の２−アミノ−１，３−プロパンジオールを含んでなり、かつ式（Ｉ）の化合物の同時的（simultaneous）または逐次的（sequential）投与のための指示書を含んでなるパッケージを提供する。
【００１９】
本発明の別の態様において、本発明は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物の形態の式（Ｉ）の化合物、ならびに１種またはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物の形態の２−アミノ−１，３−プロパンジオールを同一のパッケージに含んでなる、医薬品キット（pharmaceutical kit）、たとえばパッケージを提供する。
【００２０】
本発明の別の態様において、本発明は、上で述べた式（Ｉ）の化合物の医薬活性を改善する方法であって、式（Ｉ）の化合物および／または２−アミノ−１，３−プロパンジオールでの処置を必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールを共投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールは、異なる方法で共投与され得る。
ａ）同一の医薬組成物の中に、式（Ｉ）の化合物と製薬学的に活性な２−アミノ−１，３−プロパンジオールを含んでなる固定した配合（fixed combination）の形態；
ｂ）式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールが別個の医薬組成物の形態で存在し、同一のパッケージで販売され、たとえば、共投与についての指示書付きの（医薬品）キットの形態；
ｃ）式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールが医薬組成物の形態で別個にパッケージされ、各々のパッケージが共投与または逐次的投与についての指示書を含む、自由な配合の形態。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールのもっとも有効な比率は、たとえば、処置される適応症によって左右される。適切な用量、投与範囲は当然、たとえば、使用される本発明の活性成分、宿主、投与方法、ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般的には、比較的大型の哺乳動物、たとえばヒトにおける満足な結果のためには、必要とされる一日量は、たとえば最適用量以下で、たとえば一日４回まで分割して投与されている式（Ｉ）の製薬学的に活性な化合物のようなマクロラクタムおよび製薬学的に活性な２−アミノ−１，３−プロパンジオールとして知られている用量の範囲である。一般的に満足される結果は、全身的には、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を動物もしくはヒトの体重あたり一日の用量で、そして約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩ）の化合物で得られると示されている。化合物（Ｉ）と（ＩＩ）の好ましい比率は、約３０００〜１０、好ましくは５００〜１０の範囲である。
【００２３】
本発明の活性化合物は、慣用的な経路で、たとえば、全身投与、たとえば錠剤、カプセルの形態で経口的に、またはたとえば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸的に；そして局所的に、たとえば外皮（epicutaneous）、鼻内、胸郭内に投与することができる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および／または２−アミノ−１，３−プロパンジオールが医薬的に活性成分である疾患、たとえば、炎症状態、免疫介在性疾患、または自己免疫性疾患、たとえば、血管炎、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー（たとえばアレルギー性接触湿疹、喘息）、乾癬、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、シェーグレン症候群、内因性後部ブドウ膜炎（特にベーチェネット病）、橋本甲状腺炎を処置し、そしてたとえば心臓、腎臓、肝臓、骨髄の移植を含む異種移植片、または同種移植片の拒絶反応；移植脈管病（移植に伴う血管障害）または対宿主性移植片病を予防する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、たとえば、
−  たとえば医薬組成物の形態の固定された配合物（fixed combination）,
−  キット、たとえば同一パッケージ中の式（Ｉ）の化合物の医薬組成物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールの医薬組成物の形態のもの
−  式（Ｉ）の化合物または２−アミノ−１，３−プロパンジオールを、たとえば医薬組成物の形態で含み、かつ同時的もしくは逐次的共投与についての指示書を含むパッケージ
の形態の有効量の式（Ｉ）の化合物と２−アミノ−１，３−プロパンジオールを投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物と共投与される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールは、単独の成分として投与することもできるし、免疫調節作用剤における他の薬剤、または他の抗炎症剤とともに投与することも可能である。たとえば、化合物は、サイクロスポリン（cyclosporins）、ラパマイシン（rapamycins）または他のアスコマイシン（ascomycins）、またはこれらの免疫抑制アナログ、たとえば、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＧ，ＦＫ−５０６、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；コルチコステロイド、シクロホスファミド（cyclophosphamide）；アザチオプレン（azathioprene）；メトトレキセート（methotrexate）；ブレキナール（brequinar）；レフルノミド（leflunomide）；ミゾリビン（mizoribine）；ミコフェノール酸（mycophenolic acid）；ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）；１５−デオキシスペルグアリン（15-deoxysperqualine）；免疫抑制モノクローナル抗体（immunosuppressive monoclonal antibodies）、たとえば、白血球レセプターのモノクローナル抗体、たとえば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくＣＤ５８、またはそれらのリガンド（ligands）に対するモノクローナル抗体、またはたとえばＣＴＬＡ４−Ｉｇである免疫調節化合物（immunomodulatory compounds）と組み合わせて使用することができる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールの活性を決定するための試験は知られている。たとえば、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１９８６；３９：３２９−３３６，ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）に述べられている実験的自己免疫性ブドウ膜炎（experimental autoimmune uveitits（ＥＡＵ））のモデルを使用することができる。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を２−アミノ−１，３−プロパンジオールとともに、たとえば、同時的もしくは逐次的に投与するための医薬としての使用；ならびに式（Ｉ）の化合物および２−アミノ−１，３−プロパンジオールが医薬的に活性である疾患の処置用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物または２−アミノ−１，３−プロパンジオールの組み合わせの使用を提供する。処置は、予防および／または治療を意味する。
【００２９】
実施例
実施例１；ＥＡＵ  テストシステム
実験的自己免疫性ブドウ膜炎（experimental autoimmune uveitits（ＥＡＵ））
使用されたＥＡＵのモデルは、ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）によって以前に述べられてきたモデル（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ    ＣＧ，  Ｖｉｓｔｉｃａ  ＢＰ，  Ｓｅｋｕｒａ  Ｒ，  Ｋｕｗａｂａｒａ  Ｔ，  Ｇｅｒｙ  Ｉ，  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ  ｔｏｘｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  １９８６；３９：３２９−３３６）と同様である。エーテル麻酔のもとで、動物（１グループあたり５匹のラット）の右のフードパット（foodpat）へ、５０μｇの精製ウシ網膜Ｓ−抗原および１μｇの百日咳毒素（Difco）を一日目に腹腔内投与する。抗原を燐酸緩衝生理食塩水（phosphate-buffered saline）で希釈し、完全フロイントアジュバント（Freund's complete adjuvant）とＢａｃｔｏ  Ｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ  ３７  ＲＡ（Difco）を１：１（Ｖ/Ｖ）で混合する。注入された量は０．１ｍｌであるが、５０μｌ完全アジュバントおよび１．１４ｍｇの結核菌を含有している。この処置により、動物にフリマント病（fulimant disease）が惹起されるが、それは最も早くて、免疫処置後９−１０日後に観察される。処置されていない動物の目の病変は、ほとんどすべての動物で重症度４（ＥＡＵの評価のセクション参照）まで進展する。
【００３０】
処置、用量
動物を、一日用量１５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物単独、または一日用量０．１ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩａ）の化合物単独で；または両方の化合物を同一の用量で胃管投与により処置する。処置を、免疫処置２時間前に開始し、１４日連続して一日一回行う。コントロールの動物は、プラシーボ／水のみ（プラシーボ／医薬ビヒクルのみ）で同様に処置する。
【００３１】
ＥＡＵの評価
免疫処置の７日後から開始して、動物を、オフサルモスコープ（ophthalmoscope）（Heine, Beta 200）を用いて、２０日目まで毎日、炎症の変化について調べる。目の炎症は片方の眼につき０から４のスコアで評価する。
【表１】
2005509634.tif 000005
【００３２】
結果
０．１ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩａ）の化合物または１５ｍｇ／ｋｇ／日の式（Ｉ）の化合物のいずれかで経口的に処置された動物（ＬＥＷＩＳ  ｒａｔｓ）は、期間中、プラシーボ・コントロールと顕著な差はなく、疾患の程度も顕著な差はない（表１または図１参照）。対照的に、両方の化合物を同一量投与したものは、疾患発症の著しい遅延がもたらされ（コントロールと比較して６日遅い）、そして、炎症の程度も顕著に低い。処置された動物のＳＣＯＲＥ  ＭＡＸの平均は、１９日目で４．４であるが、コントロールでは、１１日目で８．０である。
【００３３】
【表２】
2005509634.tif 000006
*）トラウマティックガベッジ（traumatic gavage）のため、１１日目に一匹死亡。
【００３４】
表１の”ＥＡＵ  ＰＯＳ”および”ＥＡＵ  １０”は、それぞれ、１グループあたりの、実験終了までに冒された動物／動物数（ＥＡＵ  ＰＯＳ）、および１０日目に冒された動物／動物数（ＥＡＵ  １０）を示す。次の略語が使用される。
Ｃｐｄ  Ｉ：式（Ｉ）の化合物
Ｃｐｄ  ＩＩａ：式（ＩＩａ）の化合物
Ｃｏｎｔｒｏｌｓ：プラシーボ（医薬ビヒクル／水）
Ｄｏｓｉｓ：経口、ｍｇ／ｋｇ／日
ＥＡＵ  ＰＯＳ：ＥＡＵ陽性のラットの数
ＥＡＵ  １０：１０日目のＥＡＵの発生
ＥＡＵ  １ｓｔ：ＥＡＵの最初の症状の日（平均値±ＳＤ）
ＳＣＯＲＥ  ＭＡＸ：最大のスコア（両眼の病変の平均値±ＳＤ）
【００３５】
ＥＡＵ−テスト（アッセイの例として使用された）からの結果によると、式（Ｉ）の化合物の最適用量以下（suboptimal dosage）の化合物（Ｉ）と最適用量以下の式（ＩＩａ）の組み合わせは、最適用量以下の式（Ｉ）の化合物と、最適用量以下の化合物（ＩＩａ）の化合物それぞれ単独の場合と比較してＥＡＵに対して活性において顕著に優れていることを示している。この効果によって、最適用量以下の式（Ｉ）の化合物プラス最適用量以下の式（ＩＩａ）の化合物の使用が可能となる。
【００３６】
実施例２
動物（グループあたり６匹のラット）が、表２に与えられた用量で実施例１に述べられている方法により処置された。表２および図２で示されているように、組み合わせによる処置（combination treatment）は単一化合物での処置と比較して優れた結果を示す。１４日目に両方の化合物で処置された動物から、最初の臨床的な徴候が一匹の動物で１６日目に観察された。症状の完全な抑制が４週間の処置期間の間に観察された。一匹の動物において、最初の症状は３４日目（これは、最後の処置から６日後である。）に現れた。
【００３７】
【表３】
2005509634.tif 000007
略語の意味は、表１と同様である。
【００３８】
ＥＡＵ−テスト（アッセイの例として使用された）の結果は、処置が化合物（Ｉ）と（ＩＩａ）の組み合わせにより免疫処置の開始後４週間行われた場合、当該疾患の進展は予防できることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１には、ラットにおける実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）試験の結果が示されている。
【表４】
2005509634.tif 000008
ｍｇの重量はｍｇ（ｍｇ／ｋｇ（体重）／日で示される。両眼の病変の平均は、免疫処置後２０日以内の例で説明されているように決定される。
【図２】図２には、ラットにおける実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）試験の結果が示されている。ラットは、経口的に、一日一回、１４日間、
【表５】
2005509634.tif 000009
他のパラメーターは図１に述べられているとおりである。
【図１】
2005509634.tif 000013
【図２】
2005509634.tif 000014
【国際調査報告】
2005509634.tif 000015
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