(57)【要約】本発明は、慢性苦痛の治療用トリプルモノアミン再取り込み阻害剤を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性苦痛の治療、予防又は緩和用医薬の製造にトリプルモノアミン再取り込み阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を使用する方法。
【請求項２】
トリプルモノアミン再取り込み阻害剤がトロパン誘導体である、請求項1記載の使用する方法。
【請求項３】
トリプルモノアミン再取り込み阻害剤が 一般式 (I)
【化１】
2005531594.tif 000003
｛式中、
R は水素, アルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル又は2-ヒドロキシエチルであり、
R3 はCH2-X-R’であり、
[式中、X はO, S, 又はNR’’  (R’’ は水素 又はアルキルである。)であり,
R’ はアルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, 又は-CO-アルキルである。]
R4 は 
・  3,4-メチレンジオキシフェニル又は
・  フェニル, ベンジル, ナフチル, 又はヘテロアリールであって, これらのそれぞれはハロゲン, CF3, CN, アルコキシ, シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, アルケニル, アルキニル, アミノ, ニトロ, ヘテロアリール, 及びアリールより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのN-オキシドである、請求項1記載の使用する方法。
【請求項４】
トリプルモノアミン再取り込み阻害剤 が、一般式 I
｛R が水素 又はメチルであり、
R3 が-CH2-O-R’であって, この際 R’ はメチル, エチル, プロピル又はシクロプロピルメチルであり、そして
R4   がフェニルであって, これはハロゲンによって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる2,3-トランスジ置換されたトロパン化合物である、請求項3記載の使用する方法。
【請求項５】
トロパン誘導体が、
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-イソプロポキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エチニルチオメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-クロロフェニル)トロパン;
又はその薬学的に許容し得る付加塩より成る群から選ばれる、請求項2記載の使用する方法。
【請求項６】
慢性苦痛が炎症性苦痛, 神経障害性苦痛, 線維筋痛症, 慢性疲労症候群, 緊張型頭痛, 又は抑うつ疾患のゆえに生じるか又はこれに関連するあらゆる苦痛である、請求項1-5のいずれか１つに記載の使用する方法。 
【請求項７】
患者の慢性苦痛の治療、予防又は緩和方法において、当該患者にトリプルモノアミン再取り込み阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は慢性苦痛の治療用トリプルモノアミン再取り込み阻害剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性苦痛病態は、体が衰弱する病気であって、これはその状態の間のある時点で人口の少なくとも5-10％に影響を及ぼす。慢性苦痛疾患を患う患者にとって, かれらの日常生活の妨害又は崩壊は、精神医学的障害の共存症、たとえばうつ病の発生という著しい危険の増加を伴ってほとんど避けられない。 
【０００３】
慢性苦痛病態に適用される薬物治療は、さまざまな制限を受けやすい。非ステロイド系抗炎症薬、たとえばイブプロフェン及びアスピリン及びオピエート、たとえばモルフィンは優れた炎症成分によって慢性苦痛の治療で有効に作用することができるが、神経損傷に係わる慢性苦痛障害（神経障害苦痛）に対してそれほど有効でない。更に、オピエートを用いて得ることができる痛みの軽減は、望まれない副作用の発生の危険の増加ともに、しばしば忍耐と依存を伴う。
【０００４】
非常に多くの任意に規制された試験によれば、CNS内でモノアミン伝達をモジュレートする能力のある薬物、たとえば三環状抗うつ剤、アミトリプチリンが慢性苦痛の治療に有効であることが分かった。 特定の脳幹及び前脳領域内でノルアドレナリン及びセロトニン双方の取り込み阻害が鎮痛効果を得るために必要であると考えられるので、特定のドパミン再取り込み阻害剤を前脳に注入して、苦痛のプロセシングを阻害することもできると最近報告された (非特許文献1)。
【非特許文献１】Burkey, A. R. 等; J. Neurosci. (1999) 19 (10) 4169-4179
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、いくつかの慢性苦痛病態が現在比較的十分に治療されているが、多くが満足のいくものではない。 よって、慢性苦痛病態の患者の治療に、より良好に許容され、より一層選択的かつ有効な治療法の開発が引き続き要求される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明者は、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤が慢性苦痛の治療、予防又は緩和に有用であることを見出した。
【０００７】
したがって、第一の観点で、本発明はトリプルモノアミン再取り込み阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を慢性苦痛の治療、予防又は緩和用医薬の製造に使用する方法を提供する。
【０００８】
第二の観点で、本発明は、患者の慢性苦痛の治療、予防又は緩和方法において、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を当該患者に投与することを特徴とする、上記方法を提供する。
【０００９】
１つの実施態様において、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤はトロパン誘導体である。
【００１０】
別の実施態様において、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、一般式 I
【００１１】
【化１】
2005531594.tif 000002
【００１２】
｛式中、
R は水素, アルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル又は2-ヒドロキシエチルであり、
R3 はCH2-X-R’であり、
[式中、X はO, S, 又はNR’’  (R’’ は水素 又はアルキルである。)であり,
R’ はアルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, 又は-CO-アルキルである。]
R4 は 
・  3,4-メチレンジオキシフェニル又は
・  フェニル, ベンジル, ナフチル, 又はヘテロアリールであって, これらのそれぞれはハロゲン, CF3, CN, アルコキシ, シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, アルケニル, アルキニル, アミノ, ニトロ, ヘテロアリール, 及びアリールより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのN-オキシドである。
【００１３】
更に別の実施態様において、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は一般式 Iで表わされる2,3-トランスジ置換されたトロパン化合物である。別の実施態様において、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、一般式 Iで表わされる (1R,2R,3S)-2,3-トランスジ置換されたトロパン化合物である。
【００１４】
また別の実施態様において、R は水素又はアルキルである。特定の実施態様において、Rは水素である。別の実施態様において、R はアルキル, たとえばメチルである。
【００１５】
別の実施態様において, R3 はCH2-X-R’ （式中、X はO 又はSであり、R’ はアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。）である。特定の実施態様において, R3 はCH2-O-R’（式中、R’ はアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。）である。特定の実施態様において、R’ はメチル, エチル, イソプロピル又はシクロプロピルメチルである。別の実施態様において, R’ はメチル又は エチルである。 
【００１６】
一般式 Iで表わされる化合物の別の実施態様において, R4 はフェニルであって, これはハロゲン, CF3, CN, アルコキシ, シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, アルケニル, アルキニル, アミノ, ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。また別の実施態様において、R4 はフェニルであって, これはハロゲン, CF3 及びCNより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。特定の実施態様において、R4 はハロゲン, たとえば塩素で１回又は２回置換されたフェニルである。別の実施態様において、R4は4-クロロフェニルである。また別の実施態様において、R4 は3,4-ジクロロフェニルである。
【００１７】
また別の実施態様において, トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、一般式 I 
｛式中、R は水素, メチル, エチル又はプロピルである;
R3 は-CH2-X-R’ （式中、X はO 又はSであり、R’ はメチル, エチル, プロピル又は シクロプロピルメチルである。）である; そして
R4 はフェニルであって, これはハロゲン, CF3 及びCNより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる2,3-トランスジ置換されたトロパン化合物である。
【００１８】
別の実施態様において, トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、一般式 I  
｛式中、R は水素又はメチルである;
R3 は -CH2-O-R’ （式中、R’ はメチル, エチル, プロピル又はシクロプロピルメチルである。）である; そして
R4   はハロゲンによって１回以上置換されていてよいフェニルである。｝
で表わされる2,3-トランスジ置換されたトロパン化合物である。
【００１９】
また別の実施態様において、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、一般式 I ｛式中、R は水素又はメチルである;
R3 は-CH2-O-R’ （式中、R’ はメチル又はエチルである。）である; そして
R4   は4-クロロフェニル又は3,4-ジクロロフェニルである。｝
で表わされる2,3-トランスジ置換されたトロパン化合物である。
【００２０】
特定の実施態様において, ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-イソプロポキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-メトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-エトキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-N-ノルメチル-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-シクロプロピルメチルオキシメチル-3-(4-クロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-エチニルチオメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-3-(4-クロロフェニル)トロパン;
又はその薬学的に許容し得る付加塩から選ばれる一般式（I）で表わされる化合物である。
【００２１】
その他の実施態様において、慢性苦痛は炎症性苦痛, 神経障害性苦痛, 線維筋痛症, 慢性疲労症候群, 緊張型頭痛又は抑うつ疾患のゆえに生じるか又はこれに関連するあらゆる苦痛である。 
【００２２】
特定の実施態様において、慢性苦痛は炎症性苦痛である。別の実施態様において, 慢性苦痛は神経障害苦痛である。また別の実施態様において、慢性苦痛は線維筋痛症である。別の実施態様において, 慢性苦痛は慢性疲労症候群である。また別の実施態様において, 慢性苦痛は緊張型頭痛である。別の実施態様において, 慢性苦痛は抑うつ疾患のゆえに生じるか又はこれに関連するあらゆる苦痛である。
【００２３】
トリプルモノアミン再取り込み阻害剤 
トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、3つのモノアミン；セロトニン, ノルアドレナリン及びドパミンの再取り込みを阻害する化合物である。 
【００２４】
トリプルモノアミン再取り込み阻害剤として作用する所定の物質のポテンシャルは、標準インビトロ結合アッセイ及び(又は)標準インビトロ機能テストを用いて測定することができる。
【００２５】
本発明にしたがって使用されるトリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、特にトロパン誘導体であって、たとえば国際特許出願（WO）第97/30997号明細書 (NeuroSearch A/S)  によって開示されたものであることができる。
【００２６】
1つの実施態様において, トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、標準試験法にしたがうインビトロ阻害を試験する場合、モノアミン類；セロトニン, ノルアドレナリン及びドパミンそれぞれに対して100 nMより少ない, 好ましくは50 nMより少ない, そしてより好ましくは10 nMより少ないIC50値を示す。 
【００２７】
第二の実施態様において、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤は、標準試験法にしたがうインビトロ阻害を試験する場合、モノアミン類；セロトニン, ノルアドレナリン及びドパミンそれぞれに対して50 mg/kgより少ない,  好ましくは10 mg/kgより少ない, より好ましくは5 mg/kg より少ないED50 値を示す。
【００２８】
トリプルモノアミン再取り込み阻害剤の上記例は、請求項記載の本発明の範囲に何ら限定を与えることを意図するものではない。
【００２９】
慢性苦痛病態
本発明の範囲において, “慢性苦痛” なる用語は、炎症性苦痛, 神経障害性苦痛, 線維筋痛症, 慢性疲労症候群, 緊張型頭痛又は抑うつ疾患のゆえに生じるか又はこれに関連するあらゆる苦痛を含む。
【００３０】
炎症性苦痛は、これらに限定されないが, 変形性関節症, 慢性関節リウマチ, 背痛, 癌痛, 過敏腸症候群, 術後の苦痛, ウイルス感染に関連する苦痛又は認知された（recognized）末梢性又は中枢性炎症成分を伴う疾患を含む。
【００３１】
神経障害性苦痛は、これらに限定されないが, 末梢又は中枢神経系に損傷を引き起こすあらゆる障害状態から生じる苦痛、背痛,  化学療法で引き起こされた神経障害、過敏腸症候群,  発作後の苦痛, 術後の苦痛, 交感神経依存性疼痛, 幻想肢痛, ウイルス感染に関連する苦痛、たとえば治療後の神経痛, 三叉神経痛, 歯痛, 筋筋膜痛, 糖尿病性神経障害, 自動免疫疾患に係わる苦痛、たとえばHIV 感染及び多発性硬化症, 幻想肢痛、関節炎又は薬物性神経障害を含む。
【００３２】
置換基の定義
本発明の範囲において、アルキルは炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分枝状鎖(C1-C6 アルキル)を示し、これはメチル, エチル, プロピル,イソプロピル, ブチル, イソブチル, t−ブチル, ペンチル及びヘキシルを含むが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施態様において、アルキルはC1-C4アルキル, 好ましくはC1-C3アルキル, 最も好ましくはメチル, エチル, プロピル又はイソプロピルを示す。
【００３３】
本発明の範囲において、シクロアルキルは炭素原子３〜７個を有する環状アルキル基（C3-C7シクロアルキル）を示し、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明の範囲において、アルケニルは少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜６個を有する基  (C2-C6アルケニル)を示し、たとえばエテニル, 1,2- 又は2,3-プロペニル, 1,2-, 2,3-, 又は3,4-ブテニルを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の範囲において、アルキニルは少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜６個を有する基  (C2-C6アルキニル)を示し、エチニル, 1,2- 又は2,3-プロピニル, 1,2-, 2,3- 又は3,4-ブチニルを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の範囲において、シクロアルキルアルキルは上記に定義された通りのアルキルに結合した、上記に定義された通りのシクロアルキル、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
【００３７】
本発明の範囲において、アリールは芳香族炭化水素, たとえばフェニル又はナフチルを示す。
【００３８】
本発明の範囲において、アルコキシは“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３９】
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００４０】
本発明の範囲において、アミノはNH2, NH-アルキル又は N-(アルキル)2  を示し、
この際アルキル基は上記に定義された通りである。
【００４１】
本発明の範囲において、ヘテロアリールは5- 又は6-員のヘテロ環状単環状基、たとえば以下のものに限定されないが、オキサゾール-2-イル, オキサゾール-4-イル, オキサゾール-5-イル, イソオキサゾール-3-イル, イソオキサゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, チアゾール-2-イル, チアゾール-4-イル, チアゾール-5-イル, イソチアゾール-3-イル, イソチアゾール-4-イル, イソチアゾール-5-イル, 1,2,4-オキサジアゾール-3-イル, 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル, 1,2,4-チアジアゾール-5-イル, 1,2,5-オキサジアゾール-3-イル, 1,2,5-オキサジアゾール-4-イル, 1,2,5-チアジアゾール-3-イル, 1,2,5-チアジアゾール-4-イル, 2-イミダゾリル, 4-イミダゾリル, 5-イミダゾリル, 2-ピロリル, 3-ピロリル, 2-フラニル, 3-フラニル, 2-チエニル, 3-チエニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリミジニル, 4-ピリミジニル, 5-ピリミジニル, 3-ピリダジニル, 4-ピリダジニル, 2-ピラジニル, 1-ピラゾリル, 3-ピラゾリル及び 4-ピラゾリルを示す。
【００４２】
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００４３】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００４４】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。    
【００４５】
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００４６】
更に、本発明にしたがって使用される化合物は、-C=C-又は-C=N- 二重結合の周囲にある置換基の配置によって２つの形、すなわちsyn-形及びanti- 形で（Ｚ- 及びＥ- 形）で存在することができる。よって本発明にしたがって使用される化合物は、そのsyn-形及びanti- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。
【００４７】
薬学的に許容し得る塩
本発明にしたがって使用されるトリプルモノアミン再取り込み阻害剤を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明にしたがって使用される化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００４８】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2-スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸に由来するトルエン-p-スルホン酸塩を含む。この様な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。
【００４９】
本発明にしたがって使用される化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する化合物のナトリウム塩を含む。
【００５０】
用語“プロドラッグ”は薬物の前駆体であり、そして薬物を投与し、吸収した後に生体内でいくつかの代謝過程を経て薬物を遊離する化合物を示す。
【００５１】
具体的に好ましいプロドラッグは本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか（たとえば経口投与された化合物を血液中に容易に吸収されるようにする）又は特異的生物学的コンパートメント（a specific biological compartment）（たとえば脳又はリンパ系）への親化合物（the parent compound）の輸送を増加させるものである。
【００５２】
したがって本発明にしたがって使用される物質の適当なプロドラッグの例は、親化合物の反応性又は誘導可能な基１個以上で修飾された化合物を包含する。特に重要なことはカルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基を用いて修飾された化合物である。適当な誘導体の例はエステル類又はアミド類である。
【００５３】
薬学的調合物
本発明はトリプルモノアミン再取り込み阻害剤の治療上有効な量を含有する薬学的調合物の使用を提供する。本発明にしたがって治療に使用されるトリプルモノアミン再取り込み阻害剤をそのまま化合物として投与してもよいが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、キャリヤー、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００５４】
好ましい具体例において、本発明は、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上、及び場合により、当該技術で周知であり、使用されているその他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００５５】
本発明の薬学的調合物は経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−、脳内−、眼内注射又は注入）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス-------そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい--------を含む。
【００５６】
通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明にしたがって使用される化合物を、薬学的調合物及びその単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプセル、粉末及びペレット形態及び液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬学的調合物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。
【００５７】
本発明にしたがって使用される化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００５８】
本発明にしたがって使用される化合物から薬学的調合物を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシェ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固形キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種以上であることができる。
【００５９】
粉末中で、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【００６０】
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００６１】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる表現は、キャリヤーとしてのカプセル化材料を用いて有効物質を調製することを含み、１個以上のキャリヤー含有又は不含で、有効物質が有効物質と結合するあるキャリヤーによって囲まれたカプセルを提供する。同様にカッシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシェ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【００６２】
坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【００６３】
膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて技術上適することが周知であるキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして製造する。
【００６４】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００６５】
本発明の化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。調合物は油状又は水性賦形剤中で懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとり、調製剤、たとえば沈殿防止剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有することができる。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって得られる粉末形であるか又は適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水で構成されているために、使用前に溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【００６６】
経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００６７】
経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた沈殿防止剤と共に分散することによって製造することができる。
【００６８】
使用する少し前に、経口投与のために液状形調合物に変えられる固形調合物も挙げられる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調合物は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００６９】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【００７０】
口中での局所投与に適する調合物としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００７１】
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。調合物は単一又は多様- 投薬形で供給される。
【００７２】
呼吸器官への投与はエアゾール調合物によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで圧縮パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。医薬の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
【００７３】
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給することができる。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末調合物は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【００７４】
呼吸器官への投与を意図する調合物（鼻腔調合物を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは技術上周知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【００７５】
所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した調合物を使用する。
【００７６】
薬学的調合物は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調合物を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【００７７】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい調合物である。
【００７８】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【００７９】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【００８０】
治療法
他の観点で、本発明は患者の慢性苦痛の治療、予防又は緩和方法であって、当該患者にトリプルモノアミン再取り込み阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を投与する、上記方法を提供する。
【００８１】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【００８２】
製造方法
本発明で使用される一般式 (I)で表わされる化合物は、通常の化学合成法、たとえば, 国際特許出願（WO）第97/30997号明細書(NeuroSearch A/S)に記載された方法によって製造することができる。
【００８３】
本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００８４】
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００８５】
本発明に記載された１種以上の実施態様のあらゆる可能な組み合わせは本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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