(57)【要約】【化１】2005531537.tif 000040  本発明は、Ｒｖ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＺ及びｖがこの中で定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物及びこれらのプロドラッグ並びに高脂質血症の治療のための胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害剤としてのその使用に関する。これらの製造のための方法及びこれらを含有する医薬組成物も更に記載される。
2005531537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2005531537.tif 000025
［式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【化２】
2005531537.tif 000026
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは、０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ２３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２４から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１０は、以下の式（ＩＢ）：
【化３】
2005531537.tif 000027
の基であり；
式中：
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２６から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１４は、以下の式（ＩＣ）：
【化４】
2005531537.tif 000028
の基であり；
Ｒ１５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し；ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３８から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１及びＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立に選択され；ここにおいてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１及びＲ３７は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３５から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立に選択され；ここにおいてＲ３６は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そしてｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、０−２から独立に選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５及びＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される；］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒｖが、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、両方ともブチルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素である、請求項１−３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項５】
ｖが、０である、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ６が、両方とも水素である、請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ４が、メチルチオである、請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ５が、式（ＩＡ）（請求項１において描写したとおり）の基であり、式中：
Ｘは、−Ｏ−であり；
環Ａは、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０は、式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素又はＣ１−１０アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり；
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し；ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；
ｎは、１であり；
Ｒ１８、Ｒ２９及びＲ３７は、ヒドロキシ及びＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１８、Ｒ２９及びＲ３７は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そして
Ｒ３４は、カルバモイルである；
請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒｖが、水素から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともブチルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、両方とも水素であり；
Ｒ４が、メチルチオであり；そして
Ｒ５が：
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；及び
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
から選択される、式（Ｉ）の化合物（請求項１に描写したとおり）又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
から選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを調製するための方法であって：
方法１）：Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化５】
2005531537.tif 000029
の化合物を、Ｌが脱離可能な基である以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2005531537.tif 000030
の化合物と反応させる；
方法２）：以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【化７】
2005531537.tif 000031
の酸又は活性化されたその誘導体を；以下の式（Ｖ）：
【化８】
2005531537.tif 000032
のアミンと反応させる；
方法３）：Ｒ１０が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＶＩａ）：
【化９】
2005531537.tif 000033
又は以下の式（ＶＩｂ）：
【化１０】
2005531537.tif 000034
の化合物を、以下の式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2005531537.tif 000035
のアミンと反応させる；
方法４）：Ｒ４及びＲ５の片方が、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換されたＣ１−６アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物のために；Ｌが脱離可能な基である以下の式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：
【化１２】
2005531537.tif 000036
の化合物を；Ｒｍが、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換されたＣ１−６アルキルチオである以下の式（ＩＸ）：
Ｒｍ−Ｈ
（ＩＸ）
のチオールと反応させる；或いは
方法５）：Ｒ１４が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（Ｘａ）：
【化１３】
2005531537.tif 000037
又は以下の式（Ｘｂ）：
【化１４】
2005531537.tif 000038
の化合物を、以下の式（ＸＩ）：
【化１５】
2005531537.tif 000039
のアミンと反応させること；
そしてその後、必要な場合又は好ましい場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をもう一つの式（Ｉ）の化合物に転換する；及び／又は
ｉｉ）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成すること；
の方法を含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法における使用のための、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発現における使用のための医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発現における、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
ＩＢＡＴ阻害効果を発現するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、前記動物に有効な量の請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである、請求項１８又は請求項２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１８又は請求項２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストが、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアジアゼピン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物及びこれらのプロドラッグに関する。これらのベンゾチアジアゼピンは、回腸胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害活性を保有し、そして従って高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値を有し、そしてこれらは、ヒトのような温血動物の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記のベンゾチアジアゼピン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物及びヒトのような温血動物のＩＢＡＴを阻害する医薬の製造におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
総コレステロール及び低比重リポタンパク質コレステロールの上昇した濃度に伴なう高脂質血症の症状が、心臓血管のアテローマ性動脈硬化性疾病の主要な危険因子であることは公知である（例えば“Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ；ａ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｖｉｅｗ”Ａｓｓｍａｎ  Ｇ．，Ｃａｒｍｅｎａ  Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００，１９３０−１９３８及び“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ”Ｇｒｕｎｄｙ  Ｓ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉ．，Ｂｕｒｋｅ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，１１３４−４６）。腸管の管腔内で胆汁酸の循環を妨害することは、コレステロールの水準を減少することが見出されている。コレステロールの濃度を減少するための従来の確立された療法は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）のようなスタチン類による治療、又は樹脂のような胆汁酸結合剤による治療を含む。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミン及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）である。一つの最近提案された療法（“Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｓｔ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｅｒａ”Ａｎｇｅｌｉｎ  Ｂ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  Ｍ，Ｒｕｄｌｉｎｇ  Ｍ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１９９９，１０，２６９−７４）は、ＩＢＡＴ阻害効果を伴なう物質による治療を含んでいた。
【０００３】
胃腸管からの胆汁酸の再吸収は、主として回腸においてＩＢＡＴ機構によって行われる正常な生理学的な過程である。ＩＢＡＴの阻害剤は、高コレステロール血症の治療において使用することができる（例えば“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓａｉｃａ  Ａｃｔａ，１２１０（１９９４）２５５−２８７を参照されたい）。従って、このような阻害的ＩＢＡＴ活性を有する適した化合物は、更に高脂質血症の症状の治療においても有用である。このようなＩＢＡＴ阻害活性を保有する化合物は記載されており、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８９０６、ドイツ特許第ＤＥ１９８２５８０４号、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６及び欧州特許第ＥＰ  ０  ８６４  ５８２号中に記載されている化合物を参照されたい。
【０００４】
本発明の更なる側面は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療における本発明の化合物の使用に関する。更に、これらの化合物は、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の予防及び治療のために有用であることが期待される。
【０００５】
本発明は、ある種のベンゾチアジアゼピン化合物が、驚くべきことにＩＢＡＴを阻害することの発見に基づく。このような特性は、高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値があるものであることが期待される。
【０００６】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2005531537.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【０００９】
【化２】
2005531537.tif 000004
【００１０】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは、０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ２３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２４から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１０は、以下の式（ＩＢ）：
【００１１】
【化３】
2005531537.tif 000005
【００１２】
の基であり；
式中：
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２６から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１４は、以下の式（ＩＣ）：
【００１３】
【化４】
2005531537.tif 000006
【００１４】
の基であり；
Ｒ１５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し；ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３８から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１及びＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立に選択され；ここにおいてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１及びＲ３７は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３５から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立に選択され；ここにおいてＲ３６は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そしてｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、０−２から独立に選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５及びＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される；］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明の更なる側面は、以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化５】
2005531537.tif 000007
【００１７】
［式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【００１８】
【化６】
2005531537.tif 000008
【００１９】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ，−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは、０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ２３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２４から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１０は、以下の式（ＩＢ）：
【００２０】
【化７】
2005531537.tif 000009
【００２１】
の基であり；
式中：
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ２６から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１４は、以下の式（ＩＣ）：
【００２２】
【化８】
2005531537.tif 000010
【００２３】
の基であり；
Ｒ１５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ，−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立に選択され；ここにおいてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３５から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立に選択され；ここにおいてＲ３６は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そしてｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、０−２から独立に選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０又はＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される；］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを提供する。
【００２４】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルＣ１−６アルキル”は、フェニルＣ１−６アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００２５】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される置換基或いは規定された基から選択される二つ又はそれより多い置換基の全てを含むことは了解されることである。
【００２６】
“ヘテロアリール”は、その少なくとも一つの原子が、特に１−３個の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３−１２個の原子を含有する、完全に不飽和な単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。好ましい“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。“ヘテロアリール”は、テトラゾリルではない。
【００２７】
“アリール”は、完全に不飽和な、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましくは“アリール”は、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の適した意義は、フェニル又はナフチルを含む。特に“アリール”は、フェニルである。
【００２８】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が、特に１−３個の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換することができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換することができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシド（単数又は複数）を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル及び１−イソキノロニルである。“ヘテロシクリル”は、テトラゾリルではない。
【００２９】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり；ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換することができる。好ましくは“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”の適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。特に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は１−オキソインダニルである。
【００３０】
“Ｃ１−１０アルカノイルオキシ”及び“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−１０アルコキシカルボニル”及び“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−１０アルコキシ”及び“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ１−１０アルカノイルアミノ”及び“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ”及び“ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−１０アルカノイル”及び“Ｃ１−６アルカノイル”の例は、Ｃ１−３アルカノイル、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ”及び“Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−１０アルケニル”及び“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−１０アルキニル”及び“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ１−１０アルキルスルホニル”及び“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例は、メシル及びエチルスルホニルである。“Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ”及び“Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ”の例は、トリメチルアミノ及びメチルジエチルアミノである。“Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ”及び“Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ”の例は、メトキシカルボニルアミノ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ”及び“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ”の例は、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ−エチルスルファモイルアミノである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ”の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ及びＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルアミノである。“Ｃ１−１０アルキルチオ”及び“Ｃ１−６アルキルチオ”の例は、メチルチオ及びエチルチオである。“カルボシクリルＣ１−１０アルキル”の例は、ベンジル及びフェネチルを含む。“ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル”の例は、モルホリノプロピル及びピリジルメチルを含む。
【００３１】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドを含む。
【００３３】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００３４】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにｉｎ  ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００３５】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
【００３６】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは了解されることである。
【００３７】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するいずれもの、そして全ての式（Ｉ）の化合物の互変異性型に関する。
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも、更に了解されることである。本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは了解されることである。
【００３８】
特別な意義は、以下の通りである。このような意義は、本明細書中の先の、又は以下の、いずれもの定義、請求項又は態様において適宜に使用することができる。
Ｒｖは、水素から選択される。
【００３９】
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＣ１−６アルキルである。
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＣ１−４アルキルである。
Ｒ１及びＲ２の片方は、エチルであり、そして他方は、ブチルである。
【００４０】
Ｒ１及びＲ２は、両方ともブチルである。
Ｒｘ及びＲｙは、両方とも水素である。
Ｒｚは、Ｃ１−４アルキルである。
【００４１】
ｖは、０−２である。
ｖは、０である。  
Ｒ４は、式（ＩＡ）の基である。
【００４２】
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基である。
Ｒ３及びＲ６は、水素である。
Ｒ４は、ハロである。
【００４３】
Ｒ４は、ブロモ又はクロロである。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
Ｒ４は、エトキシ又はメトキシである。
【００４４】
Ｒ４は、メトキシである。
Ｒ４は、エチルチオ又はメチルチオである。
Ｒ４は、メチルチオである。
【００４５】
Ｒ５は、メチルチオである。
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基であり、そしてＲ４は、ａが０であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａである。
【００４６】
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基であり、そしてＲ４は、ａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａである。
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基であり、そしてＲ４は、メチルチオである。
【００４７】
Ｘは、−Ｏ−である。
環Ａは、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；ここにおいてＲ１８は、ヒドロキシである。
【００４８】
環Ａは、フェニルであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；ここにおいてＲ１８は、ヒドロキシである。
【００４９】
環Ａは、フェニル又は４−ヒドロキシフェニルである。
Ｒ７は、水素である。
Ｒ８は、水素である。
【００５０】
Ｒ９は、水素である。
Ｒ１０は、式（ＩＢ）の基である。
Ｒ１１は、水素である。
【００５１】
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、又はＣ１−１０アルキルから独立に選択される。
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、又はＣ１−４アルキルから独立に選択される。
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、又はメチルから独立に選択される。
【００５２】
Ｒ１２及びＲ１３は、両方とも水素であるか、又はＲ１２及びＲ１３の片方は水素であり、そして他方はメチルである。
Ｒ１４は、Ｃ１−１０アルキル又はカルボシクリルＣ１−１０アルキルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；ここにおいてＲ２９は、ヒドロキシである。
【００５３】
Ｒ１４は、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル及びヘテロシクリルＣ１−１０アルキルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；ここにおいてＲ２９は、ヒドロキシであるか；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基である。
【００５４】
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル又はフェニルＣ１−４アルキルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；ここにおいてＲ２９は、ヒドロキシである。
【００５５】
Ｒ１４は、ペンチル、ベンジル及びテトラヒドロピランから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；ここにおいてＲ２９は、ヒドロキシであり；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基である。
【００５６】
Ｒ１４は、ペンチル又はベンジルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；ここにおいてＲ２９は、ヒドロキシである。
【００５７】
Ｒ１４は、１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル又は３，４−ジヒドロキシベンジルから選択される。
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し；ここにおいて前記のヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；ここにおいてＲ３７は、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルであり；一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において所望により置換され；ここにおいてＲ３４は、カルバモイルである。
【００５８】
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素といっしょにピロリジニルを形成し；ここにおいて前記のピロリジニルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；Ｒ３７は、Ｎ−メチルカルバモイルであり；一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において所望により置換され；ここにおいてＲ３４は、カルバモイルである。
【００５９】
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素といっしょに２−（Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイルピロリジン−１−イルを形成する。
ｎは、１である。
【００６０】
Ｒ５が、上記で描写したとおりの式（ＩＡ）の基であり：
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
環Ａが、アリールであり；
Ｒ１０が、カルバモイル又はＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル或いは式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり、ここにおいてＲ１０は、Ｒ２３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され、そしてここにおいて：
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、カルバモイル又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ１４が、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル又はカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり、ここにおいて：
Ｒ１５が、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；
ｎが、１であり；
Ｒ２３が、ヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から独立に選択され；ここにおいてＲ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３５から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ２７、Ｒ３２又はＲ３３が、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−又は−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から独立に選択され；ここにおいてＲ２３は、水素であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓが、０又は１から独立に選択され；
Ｒ３４が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル又はメトキシから選択され；
Ｒ３０又はＲ３５が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニルから独立に選択される；
Ｒ５が、上記で描写したとおりの式（ＩＡ）の基であり：
Ｘが、−Ｏ−であり；
環Ａが、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり：
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素又はＣ１−１０アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４が、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり；
Ｒ１５及びＲ１６が、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し；ここにおいて前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；
ｎが、１であり；
Ｒ１８、Ｒ２９及びＲ３７が、ヒドロキシ及びＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１８、Ｒ２９及びＲ３７は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そして
Ｒ３４が、カルバモイルである；
Ｒ５が、上記で描写したとおりの式（ＩＡ）の基であり：
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
環Ａが、フェニルであり；
Ｒ１０が、カルバモイル又は式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり；ここにおいて：
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、カルバモイル又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ１４が、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３０から選択される一つの基によって所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり、ここにおいて：
Ｒ１５が、水素であり；
Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；
ｎが、１であり；
Ｒ２５、Ｒ２９及びＲ３１が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から独立に選択され；ここにおいてＲ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素は、Ｒ３５から選択される一つの基によって所望により置換することができ；
Ｒ２７、Ｒ３２又はＲ３３が、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−又は−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から独立に選択され；ここにおいてＲ２３は、水素であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓが、０又は１から独立に選択され；
Ｒ３４が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル又はメトキシから選択され；
Ｒ３０又はＲ３５が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニルから独立に選択される；
Ｒ５が、上記で描写したとおりの式（ＩＡ）の基であり：
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、カルバモイル又は式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり；ここにおいて：
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、カルバモイル又はメチルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、フェニル、１，５−ベンゾジオキセピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピペリジニル、アニリノカルボニル又はアニリノカルボニルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記ピペリジニルは、Ｒ３０から選択される一つの基によって窒素において所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり、ここにおいて：
Ｒ１５が、水素であり；
Ｒ１６が、メチル、エチル又はヘキシルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；
ｎが、１であり；
Ｒ２５、Ｒ２９及びＲ３１が、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メトキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、モルホリノ、イミダゾリル、インドリル、２，４−チアゾリジンジオニル、ピペラジニル、２−イミダゾリジノニル、フェノキシ、ベンジル（ｂｅｎｘｙｌ）オキシカルボニルイミノメチル、Ｎ’−ピリジニルウレイド又はＮ’−ピリミジニルウレイドから独立に選択され；ここにおいてＲ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記イミダゾリル、インドリル、ピペラジニル又は２−イミダゾリジノニルは、Ｒ３５から選択される一つの基によって窒素において所望により置換することができ；
Ｒ２７、Ｒ３２又はＲ３３が、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から独立に選択され；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓが、０又は１から独立に選択され；
Ｒ３４が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル又はメトキシから選択され；
Ｒ３０又はＲ３５が、メチル又はＣ１−６アルコキシカルボニルから独立に選択される；
Ｒ５が、上記で描写したとおりの式（ＩＡ）の基であり：
Ｘが、−Ｏ−であり；
環Ａが、フェニルであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１４が、ペンチル、ベンジル及びテトラヒドロピランから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり；
Ｒ１５及びＲ１６が、これらが結合している窒素といっしょにピロリジニルを形成し；ここにおいて前記ピロリジニルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；
ｎが、１であり；
Ｒ１８、Ｒ２９及びＲ３７が、ヒドロキシ及びＮ−メチルカルバモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１８、Ｒ２９及びＲ３７は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そして
Ｒ３４が、カルバモイルである；
Ｒ５が、上記で描写したとおりの式（ＩＡ）の基であり：
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−トリメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−カルバモイルベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１，１−ジ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−フルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（エチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−（Ｎ−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ；
（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−イミダゾール−４−イルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（ベンジル（ｂｅｎｘｙｌ）オキシカルボニルイミノ−１−アミノメチル）ベンジル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２，５−ジオキソチアゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−ニトロアニリノカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；及び
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−アミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
から選択される。
【００６１】
Ｒ５は：
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；及び
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
から選択される。
【００６２】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒｖが、水素から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、両方とも水素であり；
Ｒ５が、式（ＩＡ）の基であり、そしてＲ４が、ａが０であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａであり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
環Ａが、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；ここにおいてＲ１８は、ヒドロキシであり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、式（ＩＢ）の基であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、又はＣ１−１０アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−１０アルキル又はカルボシクリルＣ１−１０アルキルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；ここにおいてＲ２９は、ヒドロキシである；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００６３】
従って本発明の更なる側面において：
Ｒｖが、水素から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、両方とも水素であり；
Ｒ５が、式（ＩＡ）の基であり、そしてＲ４が、ａが０であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａであり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
環Ａが、アリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり：
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、又はＣ１−１０アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり；
Ｒ１５及びＲ１６が、これらが結合している窒素といっしょにヘテロシクリルを形成し；ここにおいて前記のヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；
ｎが、１であり；
Ｒ１８、Ｒ２９及びＲ３７が、ヒドロキシ及びＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１８、Ｒ２９及びＲ３７は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そして
Ｒ３４が、カルバモイルである；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００６４】
従って、本発明のもう一つの側面において：
Ｒｖが、水素から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともブチルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、両方とも水素であり；
Ｒ５が、式（ＩＡ）の基であり、そしてＲ４が、メチルチオであり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
環Ａが、フェニル又は４−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、式（ＩＢ）の基であり：
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、両方とも水素であるか、又はＲ１２及びＲ１３の片方が、水素であり、そして他方がメチルであり；
Ｒ１４が、１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル又は３，４−ジヒドロキシベンジルである；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００６５】
従って、本発明のもう一つの側面において：
Ｒｖが、水素から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともブチルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、両方とも水素であり；
Ｒ５が、式（ＩＡ）の基であり、そしてＲ４が、メチルチオであり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
環Ａが、フェニルであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、式（ＩＢ）（上記で描写したとおり）の基であり：
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、水素、又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１４が、ペンチル、ベンジル及びテトラヒドロピランから選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；或いはＲ１４は、式（ＩＣ）（上記で描写したとおり）の基であり；
Ｒ１５及びＲ１６が、これらが結合している窒素といっしょにピロリジニルを形成し；ここにおいて前記のピロリジニルは、一つ又はそれより多いＲ３７によって炭素において所望により置換することができ；
ｎが、１であり；
Ｒ１８、Ｒ２９及びＲ３７が、ヒドロキシ及びＮ−メチルカルバモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１８、Ｒ２９及びＲ３７は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そして
Ｒ３４が、カルバモイルである；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００６６】
従って、本発明のもう一つの側面において：
Ｒｖが、水素から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともブチルであり；
Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素であり；
ｖが、０であり；
Ｒ３及びＲ６が、両方とも水素であり；
Ｒ４が、メチルチオであり；そして
Ｒ５が：
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；及び
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；から選択される、
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００６７】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれもの一つ又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。
【００６８】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関するものである。
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいて可変基は、他に規定しない限り式（Ｉ）において定義したとおりである）は：
方法１）：Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【００６９】
【化９】
2005531537.tif 000011
【００７０】
の化合物を、Ｌが脱離可能な基である以下の式（ＩＩＩ）：
【００７１】
【化１０】
2005531537.tif 000012
【００７２】
の化合物と反応させる；
方法２）：以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【００７３】
【化１１】
2005531537.tif 000013
【００７４】
の酸又は活性化されたその誘導体を；以下の式（Ｖ）：
【００７５】
【化１２】
2005531537.tif 000014
【００７６】
のアミンと反応させる；
方法３）：Ｒ１０が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＶＩａ）：
【００７７】
【化１３】
2005531537.tif 000015
【００７８】
又は以下の式（ＶＩｂ）：
【００７９】
【化１４】
2005531537.tif 000016
【００８０】
の化合物を、以下の式（ＶＩＩ）：
【００８１】
【化１５】
2005531537.tif 000017
【００８２】
のアミンと反応させる；
方法４）：Ｒ４及びＲ５の片方が、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換されたＣ１−６アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物のために；Ｌが脱離可能な基である以下の式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：
【００８３】
【化１６】
2005531537.tif 000018
【００８４】
の化合物を；Ｒｍが、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換されたＣ１−６アルキルチオである以下の式（ＩＸ）：
Ｒｍ−Ｈ
（ＩＸ）
のチオールと反応させる；或いは
方法５）：Ｒ１４が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（Ｘａ）：
【００８５】
【化１７】
2005531537.tif 000019
【００８６】
又は以下の式（Ｘｂ）：
【００８７】
【化１８】
2005531537.tif 000020
【００８８】
の化合物を、以下の式（ＸＩ）：
【００８９】
【化１９】
2005531537.tif 000021
【００９０】
のアミンと反応させること；
そしてその後、必要な場合又は好ましい場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をもう一つの式（Ｉ）の化合物に転換する；及び／又は
ｉｉ）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成すること；
を含んでなる。
【００９１】
Ｌは、脱離可能な基であり、Ｌのために適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９２】
上記の反応に対する具体的な反応条件は、以下のとおりである。
本発明の二環式環系は、以下のスキームによって組立てることができる。当業者は、上記で明らかにした中間体のいずれもを製造するために、以下のスキームのＲ４又はＲ５の意義を適当な基で置き換えるものであることを認識するものである。例えば、式（ＩＩａ）の化合物を合成するために、Ｒ４は、以下のスキームにおいてＨＸであるものである。
【００９３】
【化２０】
2005531537.tif 000022
【００９４】
ＦＧＩは、当業者にとって既知の手順を使用した、Ｂｒの他のＲ４の意義への官能基相互転換である。
式（Ａ）及び（Ｄ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【００９５】
方法１）：式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在中で、０℃から還流の範囲の温度で、好ましくは還流で又はその近辺で反応させることができる。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【００９７】
方法２）、方法３）、及び方法５）：酸及びアミンは、適したカップリング試薬の存在中でいっしょにカップリングすることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬、或いは例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング試薬として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００９８】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性なエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えば、これらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００９９】
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａ、−Ｓ−である式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物は、以下のスキーム２：
【０１００】
【化２１】
2005531537.tif 000023
【０１０１】
によって調製することができる。
ここにおいて（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）中のＬは、脱離可能な基、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、メシル又はトシルであり、そしてここにおいてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲａである（所望により−ＳＯ−及び−ＳＯ２−のために、引き続き方法１の酸化工程を行う）。
【０１０２】
Ｘが−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物は、Ｘが−Ｓ−であるスキーム２から得られた式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物を酸化することによって調製することができる。
【０１０３】
Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物は、スキーム３によって調製することができる。
【０１０４】
【化２２】
2005531537.tif 000024
【０１０５】
方法４）：式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のチオールと、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適した溶媒の存在中で、０℃ないし還流の範囲の温度で反応させることができる。
【０１０６】
式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、Ｒ４及びＲ５の片方がＬであること以外は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのいずれもの上記の手順によって調製することができる。
【０１０７】
他の出発物質は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１０８】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるか、或いは慣用的な官能基の改変によって先に記述した方法の前又は直後のいずれかに生成することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このようは反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順に対する試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用したニトロ基の導入、例えば、ハロゲン化アシル及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ条件下のアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。改変の特定の例は、例えばニッケル触媒による接触的水素化、又は加熱を伴なう塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１０９】
本明細書中に記述される反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが必要／好ましいことであることができることも、更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい場合及び保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例によって使用することができる（例示としてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述した反応のいくつかにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１１０】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基又はアルコキシカルボニル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化、又はＬｅｗｉｓ酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１１１】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１１２】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができる例えばメチル又はエチル基、又は例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができる例えばｔ−ブチル基、或いは例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる例えばベンジル基である。
【０１１３】
保護基は、合成中のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本明細書中で先に述べた通りに、本発明中で定義される化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えばＩＢＡＴでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取り込みに対する効果を研究するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ  Ｌ．，Ｐｒｉｃｅ−Ｊｏｎｅｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｈｕｇｎｅｓ  Ｋ．Ｔ．，ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ  Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，３，２２７−２３０）を使用して、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで、マウス／ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果（Ｌｅｗｉｓ  Ｍ．Ｃ．，Ｂｒｉｅａｄｄｙ  Ｌ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒｏｏｔ  Ｃ．，Ｊ．，Ｊ  Ｌｉｐ  Ｒｅｓ  １９９５，３６，１０９８−１１０５）を研究することによって評価することができる。
【０１１４】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１５】
組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与のために、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）のために、軟膏又はクリームとして局所投与のために或いは座薬として直腸投与に適した形態であることができる。
【０１１６】
一般的に上記の組成物は、慣用的な様式で慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、動物の身体面積の平方メートル当たり５−５０００ｍｇ、即ち概略０．１−１００ｍｇ／ｋｇ又は０．０１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で温血動物に標準的に投与され、そしてこれは、療法的に有効な投与量を標準的に与えるものである。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を通常含有するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。もう一つの側面において、０．０２−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。従って最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する開業医によって決定することができる。
【０１１７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１１８】
本出願人は、本発明において定義された化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが、有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、そして従って高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値を有することが見出している。
【０１１９】
従って本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１２０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２１】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２２】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２３】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、アテローマ性動脈硬化、冠動脈性心疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、卒中及び一過性虚血性発作の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２５】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害効果を発現するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１２６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、高脂質血症の症状の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１２７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１２８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の治療のための、このような治療を必要とする方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１２９】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、アテローマ性動脈硬化、冠動脈性心疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、卒中及び一過性虚血性発作の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１３０】
ＩＢＡＴ阻害剤が、胆石の治療及び／又は予防において潜在的に有用であることができる証拠が存在する。本発明のこの側面の更なる特徴によれば、胆石の治療及び／又は予防する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１３１】
療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。例えば、０．０２−５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が考えられる。
【０１３２】
本明細書中で先に定義したＩＢＡＴ阻害活性は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような連合治療は、個々の治療の成分の同時、連続又は別個の投与によって達成することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ及び本明細書中で先に定義した通りの更なるＩＢＡＴ阻害物質並びに高脂質血症の連合治療のための更なる低脂質血剤を含んでなる医薬産物が提供される。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと共に投与することができる。適したＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知のスタチンである。特定のスタチンは、フラバスタチン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄｅｌｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（ロスバスタチン）、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。更に特定のスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。更に特定のスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（ロスバスタチン）、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。好ましい特定のスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１３４】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び／又は胆汁酸結合剤と共に投与され、これによって、回腸胆汁酸輸送系の阻害によって起こる大腸中の過剰の胆汁酸の可能性のある危険性を回避することができる。内臓の内容中の過剰の胆汁酸は、下痢を起こすことができる。従って、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなる治療中の患者の下痢のような可能性のある副作用の治療を提供する。
【０１３５】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、その作用によって、胆汁酸合成のために利用可能な内在性コレステロールを減少し、そして式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの組合わせにおいて、脂質を低下する付加的な効果を有する。
【０１３６】
このような組合わせ療法のために適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）のような樹脂である。一つの利益は、胆汁酸結合剤を単独で含んでなる単一治療における高コレステロール血症の治療に対する療法的投与量より、胆汁酸結合剤の投与量を低く保つことができることである。低い胆汁酸結合剤の投与量によって、療法的投与量に対する患者の不良な許容性によって起こされるいずれもの可能性のある副作用も更に回避することができる。
【０１３７】
従って本発明の更なる特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果を発現するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３８】
従って本発明の更なる特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果を発現するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１３９】
従って本発明の更なる特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果を発現するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与し、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１４０】
従って本発明の更なる特徴において、高脂質血症の症状の治療の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１４１】
従って本発明の更なる特徴において、高脂質血症の症状の治療の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量の胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１４２】
従って本発明の更なる特徴において、高脂質血症の症状の治療の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与し、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１４３】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４４】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４５】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４６】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１４７】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１４８】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１４９】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１５０】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１５１】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１５２】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１５３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１５４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位剤形中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１５５】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１５６】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５７】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５８】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１５９】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１６０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１６１】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１６２】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１６３】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１６４】
本発明の付加的な更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう以下：
・  ＣＥＴＰ（コレステリルエーテル運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される国際特許出願公開ＷＯ００／３８７２５の７ページ、２２行−１０ページ、１７行目で言及され、そして記載されているもの；
・  コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン及び本明細書中に参考文献として援用される米国特許第５，７６７，１１５号に記載されているもの；
・  ＭＴＰ（ミクロソーム運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８に記載されているもの；
・  フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体；例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）及びベザフィブラート；
・  ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）及びニセリトール；
・  植物ステロール化合物、例えばスタノール（ｓｔａｎｏｌｓ）；
・  プロブコール；
・  抗肥満化合物、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（英国特許第ＧＢ２，１８４，１２２号及び米国特許第４，９２９，６２９号）；
・  抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断剤、アルファアドレナリン作動性遮断剤、ベータアドレナリン作動性遮断剤、混合アルファ／ベータアドレナリン作動性遮断剤、アドレナリン作動性刺激剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤又は血管拡張剤；
・  インスリン；
・  グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレアーゼ；
・  メトホルミン；及び／又は
・  アカルボーズ；
から選択される一つ又はそれより多い薬剤、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物との組合わせで使用することができる活性な代謝物を含む、特別のＡＣＥ阻害剤又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、次の化合物：アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリル（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ）カルシウム、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット（ｂｅｎａｚｅｐｌｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、シラザプリラット（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、デラプリル−二酸、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン（ｈｅｍｏｒｐｈｉｎ）−４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、インドラプリラット（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、リシノプリル、リシウミン（ｌｙｃｉｕｍｉｎ）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリン（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モエキシプリラット（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌａｔ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ムラセイン（ｍｕｒａｃｅｉｎ）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリラット（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ラミプリラット（ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、塩酸スピラプリル、スピラプリラット（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ）、トランドラプリル、トランドラプリラット（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）、ザビシプリラット（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌａｔ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）及びゾフェノプリラット（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ）を含む。本発明において使用するために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプリル、エナラ���リル及びエナラプリラットである。本発明において使用するために更に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラットである。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物との組合わせで使用するために好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、化合物：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｙａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）及びエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）を含む。本発明において使用するために、特に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルである。
【０１６７】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと共に投与することができる。適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知である。これらは、国際特許出願公開ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４（特に６３４ページに列挙されている特許出願中に記載されている化合物類）及びＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７中に記載されている化合物を含み、これらは、全て本明細書中に参考文献として援用される。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エグリタゾン（ｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、プログリタゾン（ｐｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＰＲ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１及びＧＷ２４３３を指す。特にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸及び医薬的に受容可能なその塩を指す。更なる適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、ＮＮ６２２／Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ及びＢＭＳ２９８５８５である。
【０１６８】
従って本発明の更なる特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果を発現するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１６９】
従って本発明の更なる特徴において、高脂質血症の症状の治療の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０１７０】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７１】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１７２】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１７３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１７４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１７５】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１７６】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【０１７７】
療法的医薬におけるこれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、更に、新たな治療剤の探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物中のＩＢＡＴの阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１７８】
本明細書中に記載された中間体の多くは新規であり、そして従って本発明の更なる特徴として提供される。
上記において、本明細書中に記載された他の医薬組成物、工程、方法、使用及び医薬の製造の特徴、別の方法並びに本発明の化合物の好ましい態様も更に適用される。
【０１７９】
実施例
本発明は、ここに以下の非制約的実施例において例示されるものであり、これらにおいて、当業者にとって既知の標準的技術及びこれらの実施例中に記載されるものと類似の技術を、適宜に使用することができ、そしてこれらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして後処理手順は乾燥剤のような残留固体を濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）全ての反応は、他に記述しない限り、不活性雰囲気下の室温、典型的には１８−２５℃で、無水の条件下のＨＰＬＣ級の溶媒で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、４０−６３μｍのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）上で行った；
（ｉｖ）収率は、単に例示として与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般的に、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認し；磁気共鳴の化学シフト値は、ジューテリウム化ＣＤ３ＯＤ（他に記述しない限り）中で、デルタスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍの間隔）で測定し；プロトンデータが他に記述しない限り引用され；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００−ＭＨｚ分光計で記録され；そしてピークの多重度は、次のように示され：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重線の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）で、検出はダイオードアレイを備えたＨＰ１１００ＭＳ検出器で記録し；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ダイオードアレイを備えたＨＰ−１１００ＭＳ検出器を伴なうＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録し；他に記述しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（ｖｉ）本文中に更なる詳細が規定されていない場合、分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、７μｍ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）で；ＭｅＣＮ及び脱イオン水１００ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相として、適した組成で行った；
（ｖｉｉ）中間体は、一般的に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；
（ｉｘ）“ＩＳＯＬＵＴＥ”カラムが言及された場合、これは、２ｇのシリカを含有するカラムを意味し、シリカは、“ＩＳＯＬＵＴＥ”の名称でＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手される６ｍｌの使い捨てシリンジ中に含有され、そして５４Åの細孔サイズの多孔質ディスクによって支持され；“ＩＳＯＬＵＴＥ”は、登録商標である。
【０１８０】
（ｘ）以下の略語は、本明細書中で先に又は以下で使用されることができる：−
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ    テトラフルオロホウ酸ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；及び
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；及び
ＤＩＰＥＡ  ジ−イソプロピルエチルアミン。
【０１８１】
実施例１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１；０．０５５ｇ、０．０８６ミリモル）、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール（０．０１７ｇ、０．０９４ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０．０２８ｍｌ、０．２５４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液を、１０分間攪拌し、その後、ＴＢＴＵ（０．０３３ｇ、０．１０３ミリモル）を加えた。１８時間後、溶液をトルエンで希釈し、そして次いで濃縮した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中の４０−６０％のＭｅＣＮの勾配を溶出剤として使用して精製した。表題化合物を、０．０４１ｇ（５９％）を白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６０−０．８５（６Ｈ，ｍ），０．８５−１．６５（１２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．７０（１７Ｈ（７ＣＨ＋Ｈ２Ｏ），ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｓ），４．２０−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．５０（１２Ｈ，ｍ），８．３０−８．５５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ８０３．３４２９。
【０１８２】
実施例２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法５；４５．５ｍｇ、０．０７０ミリモル）を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（１６μｌ、０．１４ミリモル）及びＤ−グルカミン（１６ｍｇ、０．０８４ミリモル）を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。ＴＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０８４ミリモル）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。出発物質の完全な変換を得るために、Ｄ−グルカミン（１３．５ｍｇ、０．０７９ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（８μｌ、０．０７０ミリモル）触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム及びＴＢＴＵ（分割して３×５ｍｇ、０．０４ミリモル）を連続して加えた。反応混合物を濃縮し、そしてＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣを使用して、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０／８０から５０／５０へ）を溶出剤として精製した。生成物の画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、そして凍結乾燥して、表題化合物を３１ｍｇ（５３％収率）得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ：８１９。
【０１８３】
実施例３及び実施例４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン鏡像異性体１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン鏡像異性体２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０７８ミリモル）及び４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル］ベンゼン−１，２−ジオール（１７．９ｍｇ、０．０９８ミリモル）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（１７．２μｌ、０．１５６ミリモル）及びＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして次いで減圧下で蒸発した。プロトンＮＭＲは、フェニルグリシン残基のエピマー化による二つのジアステレオマーの混合物を示した。二つのジアステレオマーをＨＰＬＣによって、アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を溶出剤として使用して分離した。最初に溶出したジアステレオマーを、凍結乾燥後、７ｍｇ（１１％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：０．８１（ｂｒｔ，６Ｈ），１．０−１．２６（ｍ，９Ｈ），１．２６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．２（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．６５（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．５７−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ  ８０３．９（Ｍ−Ｈ）−。２番目に溶出したジアステレオマーを、凍結乾燥後、１５ｍｇ（２４％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：０．８１（ｂｒｔ，６Ｈ），１．０−１．２５（ｍ，９Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．８−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．７４（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ  ８０３．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
実施例５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１；４６ｍｇ、０．０７０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。（２Ｓ）−１−（アミノアセチル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．０９４ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（１６μｌ、０．１４５ミリモル）を加えた。溶液は濁って来て、そしてＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（２１ｍｇ、０．０８４ミリモル）を２分割して１０分かけて加え、そして混合物を１．５時間撹拌した。ギ酸（２滴）を２時間後に加えた。混合物をＣ８カラム（５０×２５０ｍｍ）の分離用ＨＰＣＬを使用して精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液中のＭｅＣＮの２０−６０％の段階的勾配を溶出剤として使用した。生成物の画分を濃縮し、そして凍結乾燥して、２２ｍｇ（３７％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．７９（ｔ，６Ｈ），０．９８−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｂｒｔ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７−４．１５（ｍ，６Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｂｒｄ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１；６０ｍｇ、０．０９４ミリモル）、５−（２−アミノエチル）ベンゼン−１，２，３−トリオール（２５ｍｇ、０．１２ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（２１μｌ、０．１８８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１２ミリモル）を加え、そして混合物を４５分間撹拌した。生成物を分離用ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を３７ｍｇ（５０％）得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．７９（ｔ，６Ｈ），０．９５−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｂｒｔ，２Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．７５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），７．１１−７．４５（ｍ，１０Ｈ）。
【０１８６】
実施例７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法１；５６ｍｇ、０．０８８ミリモル）、３−（Ｒ）−４−（Ｓ）−５−（Ｓ）−６−（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−６−（アミノメチル）テトラヒドロピラン（２５．４ｍｇ、０．１２ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（１９μｌ、０．１７５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）及び水（１０滴）中に溶解した。ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１０５ミリモル）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。更にＴＢＴＵ（２２ｍｇ）及び３−（Ｒ）−４−（Ｓ）−５−（Ｓ）−６−（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−６−（アミノメチル）テトラヒドロピラン（５ｍｇ）を加え、そして短時間撹拌した。生成物を分離用ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０へ）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を３９ｍｇ（５６％）得た。Ｍ／ｚ  ７９９．５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８７】
出発物質の調製
上記の実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は、上記の反応で使用された出発物質のいくつかの、制約するものではない例示である。
【０１８８】
方法１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法２；７６２ｍｇ、１．０９ミリモル）をＴＦＡ（６．６５ｍｌ）及びトリエチルシラン（０．３５０ｍｌ）の混合物中に溶解した。反応混合物を１時間攪拌し、そして次いで減圧下で蒸発して、表題化合物を定量的収率（７１４ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：０．８（ｂｒｔ，６Ｈ），０．９６−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４９−５．５３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，８Ｈ），８．３５（ｄ，ＮＨ）；ｍ／ｚ  ６４０．２。
【０１８９】
方法２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法３；６２７ｍｇ、１．２４ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、（２Ｒ）−アミノ（フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０８ｍｇ、１．４８ミリモル、２，６−ジメチルピリジン（２８８μｌ、２．４７ミリモル）及びＴＢＴＵ（４７７ｍｇ、１．４８ミリモル）を加えた。混合物を３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。生成物をＩｓｏｌｕｔｅカラム（１０ｇ、シリカ）を使用して精製した。生成物をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した１００：０次いで９５：５の段階的勾配で溶出した。概略６９４ｍｇの純粋な化合物を収集した。更なる画分を２回目のＩｓｏｌｕｔｅカラム（１０ｇ、シリカ）を使用して精製した。生成物をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用した１００：０、９５：５次いで９０：１０の段階的勾配で溶出した。純粋な画分を最初の画分に加えて、７８７ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７８（ｔ，６Ｈ），０．９２−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，ＮＨ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｄ，２Ｈ）７．２４−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．８４（ｄ，ＮＨ）；ｍ／ｚ  ６９４．７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
方法３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニル−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法４；０．０２４ｇ、４．４９×１０−５モル）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．００７ｇ、１．８０×１０−４モル）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を溶出剤として使用して精製し、そして冷凍乾燥した。表題化合物を０．０２１ｇ（９２％）白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７０（ｍ，１２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９１】
方法４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（ＷＯ９８／３８１８２によって調製；０．２１８ｇ、５．６５×１０−４モル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＳＭｅ（０．２１０ｇ、２．８３ミリモル、９５％）を加え、そして混合物を５時間１２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（７ｍｌ）中に溶解し、そしてブロモ酢酸エチル（０．０６３ｍｌ、５．６５×１０−４モル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０１８ｇ、５．６５×１０−５モル）及び炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．３６ミリモル）を加えた。混合物を一晩８０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ−６：１）により、表題化合物を無色の油状物として０．０２４ｇ（８％）得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９０−１．７０（ｍ，１５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｓ，２Ｈ），４，２０（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９２】
方法５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（方法３；２９５ｍｇ、０．５８ミルモル）を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノメチル）フェノール（方法６；１６０ｍｇ、０．７２ミリモル）、２，６−ルチジン（１４０μｌ、１．２０ミリモル）及びＴＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．７２ミリモル）を連続して加えた。混合物を３時間撹拌した。更に４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノメチル）フェノール（方法６；１０ｍｇ、０．０４ミリモル）を加え、そして撹拌を２時間継続した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、そして溶液を５％のＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、０．３ＭのＫＨＳＯ４（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄してから、これを乾燥し、そして１０ｍｌの体積まで濃縮した。表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した；ｍ／ｚ：７２９（Ｍ＋１８（ＮＨ４＋））。ＴＦＡ（１．３ｍｌ）を加え、そして混合物を４．５時間撹拌し、そして濃縮した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによって、Ｃ８カラム（５０×５００ｍｌ）及びＭｅＣＮ／０．１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（４０分かけて４０／６０から７０／３０へ）を溶出剤として使用して精製した。凍結乾燥により、表題化合物を７７．５％（３０２ｍｇ）で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：０．８（ｔ，６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）７．１５−７．４（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ：６７３（Ｍ＋１８（ＮＨ４＋））。
【０１９３】
方法６
４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノメチル）フェノール
硫酸（１ｍｌ濃硫酸）を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）フラスコに入れたＤ−（Ｒ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１．０ｇ、６．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の溶液に加えた。フラスコを−７８℃に冷却し、そしてイソブチレン（８ｇ、１４２．６ミリモル、−７８℃で凝縮）を加えた。フラスコを室温のオートクレーブ中に入れ、そして１５時間撹拌した。オートクレーブを氷で冷却してから、開放した。過剰のイソブチレンを蒸発させ、そして残った溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍｌ）中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出して、形成された副産物を除去した。水相をｐＨ＝１０を得るために２ＭのＨＣｌを使用してわずかに酸性化し、そしてジエチルエーテル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテル／ヘキサン中で再結晶した。質量：０．５５ｇ（４１％）。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２２４。
【国際調査報告】
2005531537.tif 000041
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