(57)【要約】式（Ｉ）の化合物もしくは治療的に許容できるその塩は、プロテインキナーゼ阻害剤である。本化合物の調製、本化合物を含む組成物、及び、本化合物を用いる病気の治療が開示される。    【化１】2005538036.tif 000022
2005538036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005538036.tif 000021
（式中、
Ｘは、−Ｎ−及び−ＣＲｘ−からなる群から選択されるものであり；
Ｙは、−Ｎ−及び−ＣＲｙ−からなる群から選択されるものであり；
Ｚは、−Ｎ−及び−ＣＲｚ−からなる群から選択されるものであり；
ただし、Ｙ及びＺの少なくとも一つは−Ｎ−以外のものであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、及びＲ１の一つは、アリール及び複素環からなる群から選択されるものであり、及び他のものは水素であり；及び、
Ｒ２は、複素環及びアリールからなる群から選択されるものであり；ただし、Ｒ２が複素環である場合、複素環はイミダゾリル以外のものである。）の化合物又は治療的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＲｘ−であり；
Ｙが−ＣＲｙ−であり；
Ｚが−ＣＲｚ−であり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、及びＲ１の一つがアリールであり、及び他のものが水素であり；及び、
Ｒ２が複素環（複素環はイミダゾリル以外のものである。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アリールが４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルであり、及び、複素環がピロロピリジニル及び非置換のピロリルからなる群から選択されるものである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（３Ｚ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び、
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
アリールが４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルであり、及び、複素環がインドリル及びピリジニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
（３Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び、
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アリールが４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルであり、及び、複素環が置換ピロリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
メチル３−（５−｛（Ｚ）−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパノエート；
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｚ）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び、
（３Ｚ）−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
アリールが４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニルであり、及び、複素環がピロリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
アリールが４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、及び、複素環がピロリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
（３Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンである、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害に有用である置換インダローン、本化合物の製造方法、本化合物を含む組成物、及び本化合物を使用する治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、不適切な細胞増殖によって誘発される多くの病状の進行において重要であることが明らかにされている。これらのキナーゼは、しばしば、例えば癌のような多くの過剰増殖状態において上方制御されることが見出される。これらのキナーゼは、その不適切な活性化が細胞の増殖を誘発する細胞情報伝達において重要であり得る（例えば、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＥＴ、ＴＩＥ２）。あるいは、それらは、細胞内の情報伝達に関与し得る（例えばｃ−Ｓｒｃ、ＰＫＣ、Ａｋｔ、ＰＫＡ、ｃ−Ａｂｌ、ＰＤＫ−１）。しばしば、これらの情報伝達遺伝子は、原癌遺伝子として認識される。これらのキナーゼの多くは、Ｇ１−Ｓ移行の近くの（例えばＣｄｋ２、Ｃｄｋ４）、Ｇ２−Ｍ移行での（例えばＷｅｅ１、Ｍｙｔ１、Ｃｈｋ１、Ｃｄｃ２）、又はスピンドルチェックポイントでの（Ｐｌｋ、Ａｕｒｏｒａ１もしくは２、Ｂｕｂ１もしくは３）細胞周期の進行を調節する。さらに、キナーゼは、ＤＮＡ損傷応答と密接に関係している（例えばＡＴＭ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２）。これらの細胞の機能（細胞情報伝達、情報伝達、細胞周期調節、及びＤＮＡ修復）の調節不全は、全て、過剰増殖の病気、特に癌の顕著な特徴である。従って、１もしくは２以上のキナーゼの薬理学的調節は、これらの病気において病気の進行を遅延させるかもしくは止めるために有用であると考えられる。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の要旨）
本質的な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
2005538036.tif 000003
（式中、
Ｘは、−Ｎ−及び−ＣＲｘ−からなる群から選択されるものであり；
Ｙは、−Ｎ−及び−ＣＲｙ−からなる群から選択されるものであり；
Ｚは、−Ｎ−及び−ＣＲｚ−からなる群から選択されるものであり；
ただし、Ｙ及びＺの少なくとも一つは、−Ｎ−以外のものであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、及びＲ１の一つは、アリール及び複素環からなる群から選択されるものであり、及び他のものは水素であり；及び、
Ｒ２は、複素環及びアリールからなる群から選択されるものであり；ただし、Ｒ２が複素環である場合、複素環はイミダゾリル以外のものである。）の化合物又は治療的に許容できるその塩を提供するものである。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する：
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分と結合しているアルキル基を示す。
【０００６】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分と結合しているアルコキシ基を示す。
【０００７】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分と結合しているアルコキシ基を示す。
【０００８】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分と結合しているアルコキシカルボニル基を示す。
【０００９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素に由来する１から１２の炭素原子の一価の基を示す。
【００１０】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を示す。
【００１１】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキルカルボニル基を示す。
【００１２】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及び非置換のフェニルからなる群から独立して選択される。）を示す。
【００１３】
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分と結合しているアミノ基を示す。
【００１４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基、又は、１もしくは２以上の縮合環がフェニル基である二環もしくは三環の縮合環系を示す。二環の縮合環系は、本明細書で定義されるシクロアルケニル基、本明細書で定義されるシクロアルキル基、又は他のフェニル基と縮合したフェニル基により例示される。三環の縮合環系は、本明細書で定義されるシクロアルケニル基、本明細書で定義されるシクロアルキル基、又は他のフェニル基と縮合した二環の縮合環系により例示される。アリールの代表的な例は、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルを含むがこれらに限定されない。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、及びオキソからなる群から独立して選択される１、２、３、４、又は５つの置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００１６】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを示す。
【００１７】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、それぞれの５員環が１つの二重結合を持ち、それぞれの６員環が１もしくは２つの二重結合を持ち、それぞれの７もしくは８員環が１から３つの二重結合を持ち、及び、それぞれの９もしくは１０員環が１から４つの二重結合を持つ、３から１０の炭素原子及び１から３つの環を持つ非芳香族の環もしくは二環系を示す。代表的なシクロアルケニル基は、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、及びノルボルニルエニルを含むがこれらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３から１２の炭素原子を持つ飽和の単環、二環、又は三環の炭化水素環系を示す。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ「３．１．１」ヘプチル、及びアダマンチルを含むがこれらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を示す。
【００２０】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、又は４つのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を示す。
【００２１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、又は４つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を示す。
【００２２】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、１もしくは２以上の環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２もしくは３つのヘテロ原子を含む４、５、６もしくは７員環である、単環、二環、もしくは三環系を表す。単環系は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つのヘテロ原子を含む任意の３もしくは４員環、又は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２もしくは３つのヘテロ原子を含む５、６もしくは７員環によって例示される。３及び４員環は二重結合を持たず、５員環は０から２つの二重結合を持ち、及び、６及び７員環は０から３つの二重結合を持つ。単環系の代表的な例は、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、チアジン、チアゾール、及びトリチアンを含むがこれらに限定されない。二環系は、本明細書で定義されるアリール基、本明細書で定義されるシクロアルキル基、本明細書で定義されるシクロアルケニル基、又は他の単環の複素環系と縮合している任意の前記の単環系によって例示される。二環系の代表的な例は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンソフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、及びチオピラノピリジンを含むがこれらに限定されない。三環系は、本明細書で定義されるアリール、本明細書で定義されるシクロアルキル基、本明細書で定義されるシクロアルケニル基、又は他の単環の複素環系と縮合している任意の前記の二環系によって例示される。三環系の代表的な例は、アクリジン、カルバゾール、カルボリン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、ナフトフラン、ナフトチオフェン、オキサントレン、フェナジン、フェノキサチン、フェノキサジン、フェノチアジン、チアントレン、チオキサンテン、及びキサンテンを含むがこれらに限定されない。複素環基は、環の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分と結合し得る。
【００２３】
本発明の複素環基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、及びオキソからなる群から独立して選択される、１、２、３、４もしくは５つの置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを示す。
【００２５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分と結合しているヒドロキシ基を示す。
【００２６】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を示す。
【００２７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを示す。
【００２８】
本発明の化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本明細書で使用される「治療的に許容できる塩」という用語は、水もしくは油に可溶性もしくは分散性を持ち、不適切な毒性、刺激、及びアレルギー反応がなく病気の治療に適するものであり、妥当な利益／危険率に相応したものであり、及び、使用目的に有効である、本発明の化合物の塩又は両性イオンの形態を示す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は独立して、アミノ基を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸添加塩は、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、ジグルコネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ホルメート、フマレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メシチレンスルホネート、メタンスルホネート、ナフチレンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、グルタメート、ビカルボネート、パラトルエンスルホネート、及びウンデカノエートを含む。また、本発明の化合物のアミノ基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルと；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルと；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリルと；及び、臭化ベンジル及びフェネチルの四つに分けられ得る。治療的に許容できる添加塩を形成するために使用され得る酸の例は、塩酸、臭素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、及び、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸のような有機酸を含む。
【００２９】
本発明の化合物は、また、治療的に許容できるプロドラッグとして存在し得る。「治療的に許容できるプロドラッグ」という用語は、不適切な毒性、刺激、及びアレルギー反応がなく患者の組織に接触して使用するために適するものであり、妥当な利益／危険率に相応したものであり、及び、使用目的に有効である、プロドラッグ又は両性イオンを示す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によるといった、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換する化合物を指す。
【００３０】
本発明の化合物に炭素−炭素二重結合が存在することから、本発明は、これらの炭素−炭素二重結合の周辺の置換基の配置によって生じる多様な幾何異性体及びそれらの混合物を意図する。本発明は、プロテインキナーゼを阻害する能力を持つ両方の異性体又はそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。これらの置換基は、ＥもしくはＺ配置として示される（「Ｅ」という用語は、炭素−炭素二重結合の反対側にある高次の置換基を表し、及び、「Ｚ」という用語は、炭素−炭素二重結合の同じ側にある高次の置換基を表す。）。
【００３１】
本発明の治療方法及び医薬組成物に従って、化合物は、単独で、又は他の成分と組み合わせて投与され得る。本化合物を使用する場合、任意の特定の患者に対する具体的な治療有効量のレベルは、例えば治療される病気、及び病気の重症度；使用される個々の化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食生活；投与の時間；投与経路；使用される化合物の排泄速度；治療の継続期間；及び、使用される化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物といった要因に依存する。本化合物は、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含む単位投与製剤で、経口的に、非経口的に、浸透的に（経鼻スプレー）、経腸的に、経膣的に、又は局所的に投与され得る。「非経口的」という用語は、輸液、及び、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射を含む。
【００３２】
非経口的に投与される化合物の水性もしくは油性の懸濁液は、分散剤、湿潤剤、又は懸濁化剤を用いて調製され得る。注入製剤は、また、希釈剤もしくは溶剤中の注入可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用される許容できる希釈剤もしくは溶剤は、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝剤、モノグリセリド、ジグリセリド、オレイン酸のような脂肪酸、及びモノグリセリドもしくはジグリセリドのような不揮発性油である。
【００３３】
非経口的に投与される化合物の阻害作用は、その吸収を遅延させることによって、持続化され得る。特定の化合物の吸収を遅延させる一つの方法は、化合物の結晶形、非晶形、又は他の水不溶性の形態の懸濁液を含む注入可能な持続性製剤を投与する方法である。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存する、言い換えると、その物理的状態に依存する。特定の化合物の吸収を遅延させる他の方法は、化合物を油性の溶液もしくは懸濁液として含む注射可能な持続製剤を投与する方法である。特定の化合物の吸収を遅延させるさらに他の方法は、リポソーム、マイクロエマルジョン、又は、例えばポリラクチド−ポリグリコライド、ポリオルソエステル、もしくはポリ無水物のような生体分解性ポリマー内に封入した化合物のマイクロカプセルマトリックスを含む注射可能な持続製剤を投与する方法である。ポリマーに対する薬物の比率、及びポリマーの組成によって、薬物放出速度を制御することができる。
【００３４】
経皮パッチ製剤もまた、化合物の制御送達をもたらすものである。速度制御膜を用いるか、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に封入することによって吸収速度を遅延させることができる。逆に、吸収を増加させるために、吸収促進剤を使用することができる。
【００３５】
固形の経口投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤を含む。これらの固形の投与形態において、活性化合物は、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、滑沢剤、及び、ステアリン酸マグネシウムもしくは微結晶セルロース等の錠剤化補助剤といった賦形剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤は、また、緩衝剤を含んでいてもよく、及び、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングもしくは他の放出制御コーティングを用いて調製されてもよい。粉末剤及びスプレー剤は、また、例えばタルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、又はこれらの混合物といった賦形剤を含んでいてもよい。加えて、スプレー剤は、クロロフルオロハイドロカーボンもしくはそれに代わるもののような一般的な高圧ガスを含んでいてもよい。
【００３６】
液体の経口投与形態は、水のような不活性の希釈剤を含む乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。これらの組成物は、また、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び香料といった補助剤を含んでいてもよい。
【００３７】
局所投与形態は、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、及び経皮パッチ剤を含む。化合物は、無菌条件下で、担体及び任意の必要とされる保存剤又は緩衝剤と混合される。これらの投与形態は、また、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物といった賦形剤を含んでいてもよい。直腸投与又は経膣投与用の坐剤は、化合物と、それぞれ常温で固体であるが直腸及び膣内で流体となるカカオ脂もしくはポリエチレングリコールといった、適切な非刺激性の賦形剤を混合することによって調製されてもよい。点眼剤、眼軟膏剤、粉末剤、及び溶液剤を含む眼科用製剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして意図される。
【００３８】
単独投与もしくは分割投与で宿主に投与される化合物の総一日量は、約０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ体重、又は好ましくは約０．２５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単独投与用組成物は、一日量を構成するためにこれらの量もしくはこれらの量の約数を含み得る。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが−ＣＲｘ−であり；ＹがＣＲｙ−であり；Ｚが−ＣＲｚ−であり；Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚの一つ、及びＲ１がアリールであり、及び他のものが水素であり；及び、Ｒ２がイミダゾリル以外の複素環である式（Ｉ）の化合物を含むがこれに限定されない。
【００４０】
（生物学的活性の決定）
１から２８９番目のアミノ酸残基及びＣ−末端のポリヒスチジンタグを対象とする組み換えＣｈｋ１キナーゼドメインタンパク質を用いて、Ｃｈｋ１酵素アッセイを行った。２０４から２２５のヒトｃｄｃ２５ｃ残基を、ペプチド基質として使用した。反応混合物は、ｐＨ７．４の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０８ｍＭ  トリトンＸ−１００、０．５ｍＭ  ＤＤＴ、５μＭ  ＡＴＰ、４ｎＭ  ３３Ｐ  ＡＴＰ、５μＭ  ｃｄｃ２５ｃペプチド基質、及び６．３ｎＭの組み換えＣｈｋ１タンパク質を含有した。化合物の担体のＤＭＳＯを最終反応中で２％に維持した。室温で３０分後に、同容量の４Ｍ  ＮａＣｌ及び０．１Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を添加して、反応を停止した。反応物の４０μＬのアリコートを、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含まない１６０μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むフラッシュプレート（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ボストン、ＭＡ）の穴に添加して、室温で１０分間インキュベートした。その後、プレートを、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中で３回洗浄し、パッカードトップカウントカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、メリデン、ＣＴ）で計測した。
【００４１】
本発明の化合物は、約１ｎｍから約１０μＭのＩＣ５０値でＣｈｋ１を阻害した。好ましい化合物は、約１ｎｍから約１μＭのＩＣ５０値でＣｈｋ１を阻害した。従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼレベルの増加によって引き起こされるか又は悪化する障害の治療に有用である。
【００４２】
（合成方法）
以下のスキーム及び実施例の記載において使用される省略形は、トリフェニルホスフィンがＰＰｈ３、ジベンジリデンアセトンがｄｂａ、１，２−ジメトキシエタンがＤＭＥ、及び、ジメチルスルホキシドがＤＭＳＯである。
【００４３】
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物の調製方法を説明する以下の合成スキームによってより理解されよう。出発原料は、商業的供給源から得られるか又は、当業者に既知の十分に確立した文献に記載の方法を用いて調製され得る。Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、及びＲ２基は、以下において特に断りがない限り、前に定義されるものである。
【００４４】
本発明は、合成工程又は代謝過程によって調製される式（Ｉ）の化合物を包含すると意図される。代謝過程による本発明の化合物の調製は、ヒトもしくは動物の体内（インビボ）で生じる過程か、又はインビトロで生じる過程を含む。
【００４５】
【化２】
2005538036.tif 000004
スキーム１で示されるように、式（２）（式中、Ｑは臭素もしくはヨウ素であり、Ｘ、Ｙ、及びＺは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、ただしＹ及びＺの少なくとも１つが−ＣＨ−である。）の化合物は、塩基の存在下で、式（３）（式中、Ｒ２は前に定義されるものである。）の化合物で処理することにより、式（４）の化合物に変換され得る。代表的な塩基は、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、及びピリジンを含む。本反応で使用される溶媒の例は、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールを含む。本反応は、典型的には、約２５℃から約７０℃で、約１から約６時間で行われる。
【００４６】
式（４）の化合物は、触媒の存在下で、及び場合によって塩基の存在下で、式（５）［式中、ＭはＢ（ＯＲ３）２（式中、Ｒ３は水素もしくはアルキルである。）であるか、あるいは、Ｍはトリアルキルスタンナンのような他の金属であってもよく、及び、Ｒ１はアリールもしくは複素環である。］の化合物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物に変換され得る。触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びトリフェニルアリシン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びトリフェニルホスフィン、及び、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含む。本反応で使用される塩基は、ＣｓＦ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３を含む。代表的な溶媒は、ジオキサン、トルエン、ＤＭＥ、メタノール、及びこれらの混合物を含む。本反応は、典型的には、約２５℃から約１００℃で、約６から約２４時間で行われる。
【００４７】
【化３】
2005538036.tif 000005
式（Ｉｂ）の化合物の合成は、スキーム２に示される。式（６）（式中、Ｑは臭素もしくはヨウ素であり、Ｘ及びＺは、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択される。）の化合物は、スキーム１に記載の条件下で、式（３）の化合物で処理することにより、式（７）の化合物に変換され得る。式（７）の化合物は、スキーム１に記載の手順に従って、式（Ｉｂ）の化合物に変換され得る。
【００４８】
【化４】
2005538036.tif 000006
式（Ｉｃ）の化合物の合成は、スキーム３に示される。式（８）（式中、Ｑは臭素もしくはヨウ素であり、Ｙ及びＺは、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択され、ただし少なくともＹ及びＺの少なくとも一つが−ＣＨ−である。）の化合物は、スキーム１に記載の条件下で、式（３）の化合物で処理することにより、式（９）の化合物に変換され得る。式（９）の化合物は、スキーム１に記載の手順に従って、式（Ｉｃ）の化合物に変換され得る。
【００４９】
【化５】
2005538036.tif 000007
式（Ｉｄ）の化合物の合成は、スキーム４に示される。式（１０）（式中、Ｑは臭素もしくはヨウ素であり、Ｘ及びＹは、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択される。）の化合物は、スキーム１に記載の条件下で、式（３）の化合物で処理することにより、式（１１）の化合物に変換され得る。式（１１）の化合物は、スキーム１に記載の手順に従って、式（Ｉｄ）の化合物に変換され得る。
【００５０】
本発明は、ここでいくつかの好ましい実施態様によって説明されるが、これらの実施態様は本発明の範囲を限定するものとして意図されるものではない。それどころか、本発明は、特許請求の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改良、及び同等物を網羅する。従って、好ましい実施態様を含む以下の実施例は、本発明の好ましい実施を説明するものであって、実施例は、いくつかの好ましい実施態様の説明を目的とするものであり、及び、最も有用であり且つ容易に理解される手順及び概念形態の記載であると考えられるものをもたらすために示されることが理解されよう。
【００５１】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，トロント，ＯＮ，カナダによって開発された。）により命名されたか、又は、ＡＣＤ命名法に相応すると考えられる名称を付けられた。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００５３】
（実施例１Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（４９．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液を、６５℃で２時間攪拌し、室温まで冷却して、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄して、所望の生成物（６５ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
（実施例１Ｂ）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａの化合物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルフェニルボロン酸（ＷＯ０１／０２３６９に記載の手順に従って調製された。５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルアリシン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮して、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。濃縮物を、７０：３０ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６ｍｇ、８％）を得た。
【００５５】
【化６】
2005538036.tif 000008
【００５６】
（実施例２）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００５７】
（実施例２Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−（ピリジン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、ピリジン−２−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物（８８ｍｇ、６２％）を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
（実施例２Ｂ）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ａの化合物（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／メタノール（２：１）中の溶液を、８０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮して、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。濃縮物を、１０〜１００％アセトニトリル／水を用いたＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８カラム）によって精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、１８％）を得た。
【００５９】
【化７】
2005538036.tif 000009
【００６０】
（実施例３）
（３Ｚ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００６１】
（実施例３Ａ）
（３Ｚ）−５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００６２】
（実施例３Ｂ）
（３Ｚ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例３Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（８ｍｇ、１３％）を調製した。
【００６３】
【化８】
2005538036.tif 000010
【００６４】
（実施例４）
（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００６５】
（実施例４Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００６６】
（実施例４Ｂ）
（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例４Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（１５ｍｇ、１３％）を調製した。
【００６７】
【化９】
2005538036.tif 000011
【００６８】
（実施例５）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例１Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（８ｍｇ、９％）を調製した。
【００６９】
【化１０】
2005538036.tif 000012
【００７０】
（実施例６）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００７１】
（実施例６Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００７２】
（実施例６Ｂ）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例６Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（２７ｍｇ、１６％）を調製した。
【００７３】
【化１１】
2005538036.tif 000013
【００７４】
（実施例７）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００７５】
（実施例７Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００７６】
（実施例７Ｂ）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例７Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（９ｍｇ、７％）を調製した。
【００７７】
【化１２】
2005538036.tif 000014
【００７８】
（実施例８）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００７９】
（実施例８Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００８０】
（実施例８Ｂ）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例８Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（２ｍｇ、２％）を調製した。
【００８１】
【化１３】
2005538036.tif 000015
【００８２】
（実施例９）
メチル３−（５−｛（Ｚ）−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパノエート
【００８３】
（実施例９Ａ）
メチル３−（５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパノエート
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２０  １９８３，１３８３に記載の手順に従って、所望の化合物を調製した。
【００８４】
（実施例９Ｂ）
メチル３−｛５−［（Ｚ）−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパノエート
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、実施例９Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００８５】
（実施例９Ｃ）
メチル３−（５−｛（Ｚ）−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパノエート
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例９Ｂの化合物に置換することによって、所望の生成物（９ｍｇ、５％）を調製した。
【００８６】
【化１４】
2005538036.tif 000016
【００８７】
（実施例１０）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００８８】
（実施例１０Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−［（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００８９】
（実施例１０Ｂ）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例の２Ａの化合物を、実施例１０Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（５０ｍｇ、４４％）を調製した。
【００９０】
【化１５】
2005538036.tif 000017
【００９１】
（実施例１２）
（３Ｚ）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００９２】
（実施例１２Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００９３】
（実施例１２Ｂ）
（３Ｚ）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例１２Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（２３ｍｇ、１５％）を調製した。
【００９４】
【化１６】
2005538036.tif 000018
【００９５】
（実施例１３）
（３Ｚ）−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【００９６】
（実施例１３Ａ）
（３Ｚ）−６−ブロモ−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１Ａ中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドに置換することによって、所望の生成物を調製した。
【００９７】
（実施例１３Ｂ）
（３Ｚ）−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物を、実施例１３Ａの化合物に置換することによって、所望の生成物（８ｍｇ、７％）を調製した。
【００９８】
【化１７】
2005538036.tif 000019
【００９９】
（実施例１４）
（３Ｚ）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例２Ｂ中の実施例２Ａの化合物及び２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを、実施例１Ａの化合物及び４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニルボロン酸にそれぞれ置換することによって、所望の生成物（７ｍｇ、１４％）を調製した。
【０１００】
【化１８】
2005538036.tif 000020
【０１０１】
本発明が前記の説明のための実施例に限定されるものではなく、及びその本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態に具体化され得ることは、当業者に明らかであろう。従って、あらゆる面において説明のためのものであり限定するものではないと見なされる実施例、前記の実施例よりもむしろ添付の特許請求の範囲に対して及ぶ参照、及び、特許請求の範囲と同等の意味及び範囲内での全ての変化形は、故に、その中に含まれると意図されることが望ましい。
【国際調査報告】
2005538036.tif 000023
2005538036.tif 000024
2005538036.tif 000025
2005538036.tif 000026
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