(57)【要約】テトラアザ大環状配位子によって錯化されたある種の金属又は粒子放射−放射性核種を使用する、哺乳動物の治療用配合物及び治療方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の、式：
【化１】
2005507001.tif 000012
（式中、Ｚは
【化２】
2005507001.tif 000013
であり、Ｒ1は
【化３】
2005507001.tif 000014
であり、Ｒ2はメチル、エチル、プロピル、ブチル又はＨであり；Ｒ3はＦ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）又はＣｌであり、そしてＭは放射性金属イオンである）
を有する放射性キレート又はその医薬的に許容し得る塩及び医薬的に許容し得る担体を含んでなる配合物を投与することを含んでなる動物の疾患状態の治療方法。
【請求項２】
Ｍが153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、165Ｄｙ、159Ｇｄ、177Ｌｕ、111Ｉｎ、115mＩｎ、175Ｙｂ、47Ｓｃ、52Ｆｅ、72Ｇａ、67Ｇａ、68Ｇａ、225Ａｃ又はＦｅである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キレートが少なくとも５０：１の配位子対金属モル比を有する請求項１に記載の方法。
前記配合物を、局所的に又は注射溶液として投与する請求項１記載の方法。
【請求項４】
局所適用のために、前記キレートを水溶液中に１・Ｍ〜１０ｍＭの濃度で配合する請求項４に記載の方法。
【請求項５】
注射適用のために、前記キレートを０．００１〜０．２ミリモル／体重Ｋｇで投与する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患状態が上皮癌又はリンパ系の癌である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記上皮癌が皮膚、結腸、口腔又は頸部に存在する請求項７に記載の方法。
【請求項８】
（１）式：
【化４】
2005507001.tif 000015
（式中、Ｚは
【化５】
2005507001.tif 000016
であり、Ｒ1は
【化６】
2005507001.tif 000017
であり、Ｒ2はメチル、エチル、プロピル、ブチル又はＨであり；Ｒ3はＦ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）又はＣｌであり、そしてＭは、放射性金属イオンである）
を有する放射性キレート又はその医薬的に許容し得る塩及び（２）医薬的に許容し得る担体からなる疾患状態の哺乳動物の治療処置用医薬物配合物。
【請求項９】
Ｍが153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、165Ｄｙ、159Ｇｄ、177Ｌｕ、111Ｉｎ、115mＩｎ、175Ｙｂ、47Ｓｃ、52Ｆｅ、72Ｇａ、67Ｇａ、68Ｇａ、225Ａｃ又はＦｅである請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
前記キレートが少なくとも５０：１の配位子対金属モル比を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記配合物を、局所的に又は注射溶液として、投与する請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
局所適用のために、前記キレートを水溶液中に１・Ｍ〜１０ｍＭの濃度で配合する請求項１２記載の方法。
【請求項１３】
注射適用のために、前記キレートを０．００１〜０．２ミリモル／体重Ｋｇで投与する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患状態が上皮癌又はリンパ系の癌である請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記上皮癌が皮膚、結腸、口腔又は頸部に存在する請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属配位子錯体及びその配合物による哺乳動物の癌の治療方法に関する。更に詳しくは、本発明は上皮癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属配位子錯体は医薬用途に日常的に使用されている。放射能金属イオンを使用する場合には、診断画像形成又は治療が最終目的である。それ故、純粋のγ放射体である99mＴｃが、金属配位子錯体の形で、診断試薬として日常的に使用されている。99mＴｃ−ＤＴＰＡの使用のような場合には、この錯体の血流中への注射は、任意の組織内で放射性核種局在化にならない。その代わりに、放射性核種は腎臓によって身体から尿の中に排除される。他の場合には、放射性核種は所望の特異器官又は組織内に局在化する。
【０００３】
軟組織（即ち、非石灰化）腫瘍への金属の特異的付与(specific delivery)は、科学者の目的であった。非特許文献１に於いてAnghileryは、彼が「正常細胞に比較して、腫瘍は構造的、生化学的及び機能的特性に於ける基本的質的差異が存在しない」と述べたとき、この目的を達成する際の困難性を記載している。モノクローナル抗体の出現で、軟組織腫瘍に放射性核種を付与するためにこれらのタンパク質を使用して、活性の過多が出現した［例えば、非特許文献２］。キレート化剤によって金属イオンをモノクローナル抗体に結合させるために（金属配位子−抗体系は、「抱合体(conjugate)」と命名される）、二重特異性(bifunctional)キレー化剤が開発され、多くのこのような抱合体が出現した。現在、小さい分子の、大きいタンパク質又は抗体への共有結合（「二重特異性」と呼ばれる）は、組織特異性を達成するための選択方法として多くの注目を集めている。幾つかの抱合体は、画像形成のために、99mＴｃ又は111Ｉｎのようなγ放射体を使用し（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４参照）、そして治療のために、67Ｃｕ（例えば、非特許文献３参照）又は90Ｙ（例えば、非特許文献４参照）のような粒子放射体と共に他の提案された抱合体を使用する。抱合体の使用によって、軟組織腫瘍への金属イオンの部位特異的付与に対する応答が与えられたと信じられた。しかしながら、これらの抱合体の使用の実施に於いて、一連の問題点が観察された。例えば、この問題点には、抗体の脆弱性、血液流からの放射能の遅い除去、肝臓及び腎臓のような非標的組織中の放射能の取り込み並びに注射されたタンパク質に対する患者の免疫応答の能力が含まれる。
【０００４】
二重特異性分子のこのような一例は、Ｇｒｉｆｆｉｎの非特許文献５に開示されている。Ｇｒｉｆｆｉｎは、抗体のような生物学的活性種への抱合のための単一カルボキシル基を有するｃｙｃｌｅｎ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）核をベースにするランタニドキレート化配位子を開示している。しかしながら、この方法は、本来複雑であり、それが組織特異性を達成するために特異化された抗体の使用を必要とするので高価である。
【０００５】
軟組織癌又は腫瘍に金属イオンを付与する他のアプローチは、金属配位子錯体の手段によるものである。Ｗｏｏｌｆｅｎｄｅｎ等は、非特許文献６に於いて、153Ｓｍクエン酸塩及び153Ｓｍ塩化物が、高い肝臓取り込みを有していることを見出し、153Ｓｍ−ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）のようなより高い安定性のキレートを使用すると、腫瘍対肝臓比が改良できたことを示唆した。更に最近、Ｊ．Ｈａｒｖｅｙ  Ｔｕｒｎｅｒは、非特許文献７に於いて、ＨＥＤＴＡ（ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸）を含有する153Ｓｍキレートを研究した。153Ｓｍ−ＨＥＤＴＡキレートは、２０：１のＨＥＤＴＡ対Ｓｍモル比を使用した。腫瘍取り込みは、67Ｇａ−クエン酸塩のものよりも顕著に小さいことが見出された。肝臓線量は、腫瘍線量よりも遙かに大きかった。彼は、「Ｓｍ−１５３の有効治療線量を、これら及び類似のキレートによって黒色腫に付与できることは疑わしい」と結論付けた。彼は、153Ｓｍと共にモノクローナル抗体を使用することを示唆した。
【０００６】
軟組織腫瘍に金属イオンを付与する錯体を有するための他の試みが、非特許文献８に於いてＴｓｃ等によってなされ、そこで、彼等は１０：１の配位子対金属モル比で153Ｓｍ−ＥＤＴＡを研究した。この研究者等は、この錯体が安定であることを立証し、ルイス肺癌腫を有するマウスに於いて、低い特異活性153Ｓｍ（１．１ｍＣｉ／ｍＧ）に対して、高い特異活性153Ｓｍ（１．７Ｃｉ／ｍＧ）の使用を比較した。彼等は、高い特異活性153Ｓｍを使用する画像形成剤としてこの錯体を使用することを提案した。しかしながら、この研究者等は、また、その生体分布及び画像によって示されるように、肝臓に於ける顕著な取り込みも見出した。
【０００７】
【特許文献１】
米国特許第４，４５４，１０６号明細書
【特許文献２】
米国特許第３，９９４，９６６号明細書
【特許文献３】
米国特許第４，６６２，４２０号明細書
【特許文献４】
米国特許第４，４７９，９３０号明細書
【０００８】
【非特許文献１】
Ｎｕｋｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎ、第２３巻、第９〜１４頁（１９８４年）
【非特許文献２】
Ａ．Ｒ．Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ等、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．、第５（６）巻、第３２５頁（１９８８年）
【非特許文献３】
Ｊ．Ｃ．Ｒｏｂｅｒｔｓ等、Ａｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔｏｐｅｓ、第４０（９）巻、第７７５頁（１９８９年）
【非特許文献４】
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第２６（５）巻、第５０３頁（１９８５年）
【非特許文献５】
Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｍ．Ｍ．等、「三重特異性蛍光ランタニドキレートの簡単で高収率の合成(Simple, high yielding synthesis of trifunctional fluorescent lanthanide chelates)」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４２巻（２００１年）、第１〜３頁
【非特許文献６】
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第１０（４）巻、第２５１〜２５６頁（１９８３年）
【非特許文献７】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第１３巻、第４３２〜４３８頁（１９８７年）
【非特許文献８】
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第３０巻、第２０２〜２０８頁（１９８９年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、放射性核種を軟組織腫瘍に選択的に付与する適切なシステムについてのニーズがなお存在している。驚くべきことに、種々のテトラアザ大環状錯体が、良好な軟組織局在化を与え、治療薬として使用できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、有効量の、（１）式：
【００１１】
【化１】
2005507001.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｚは
【００１３】
【化２】
2005507001.tif 000003
【００１４】
であり、
Ｒ1は
【００１５】
【化３】
2005507001.tif 000004
【００１６】
であり、
Ｒ2はメチル、エチル、プロピル、ブチル又はＨであり、
Ｒ3はＦ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）又はＣｌであり、そして
Ｍは放射性金属イオンである）
を有する放射性キレート又はその医薬的に許容し得る塩及び
（２）薬物的に許容される担体
からなる配合物を投与することを含んでなる動物の疾患状態の治療方法に関する。
【００１７】
他の態様に於いて、本発明は、（１）式（Ｉ）の放射性キレート又はその医薬的に許容し得る塩及び（２）医薬的に許容し得る担体を含んでなる疾患状態の哺乳動物の治療用の医薬配合物に関する。
【発明の効果】
【００１８】
抗体のような付与分子に結合させる必要なしに、身体の特異組織内に局在化する小分子治療薬を使用することは有利であろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の方法は、疾患状態の哺乳動物の治療に使用される。殆どの態様に於いて、疾患状態は、上皮癌又はリンパ系の癌のような軟組織腫瘍又は癌であろう。上皮癌の例には、皮膚、結腸、口腔又は頸部の癌が含まれる。
【００２０】
この方法に使用される組成物は、テトラアザ大環状キレート化剤で錯化された放射性核種又は金属を有する。後に更に十分に述べるように、放射性核種、キレート化剤及びそれらから形成された錯体の特性は、このような治療に使用される任意の特別の組成物の有効性を決定する際の重要な考慮事項である。
【００２１】
本発明の目的のために、用語「腫瘍」は、新生物、即ち、炎症性ではなく、既に存在する組織の細胞から明白な原因無しに生じ、そして一般的に生理学的機能を有しない、組織の新しい異常成長を示すものとする。例えば、上皮細胞に由来する「癌腫」、中胚葉性（結合組織）起源の「肉腫」及びリンパ系からのリンパ腫が含まれてよい。新生物の起源は、本発明にとって重要ではない。
【００２２】
本明細書で使用する用語「錯体」は、金属イオン、好ましくは＋３金属イオン、特に放射性希土類金属イオンで錯化されたキレート化剤（但し、少なくとも１個の金属原子が、キレート化又は金属イオン封鎖されている）を指し、「放射性」は、語「金属イオン」と結び付けて使用する場合には、粒子及び／又は光子を放射する希土類元素の１種又はそれ以上の同位体を指す。用語「放射性核種」又は「金属」は、金属イオンを示す。配位子対金属の比について説明するときには、この比はモル比である。本発明の金属配位子錯体は、錯体の形で金属１と配位子１との組合せを有し、同じ配合物中に存在する、異なった金属及び／又は異なった配位子からなる１種又はそれ以上の錯体を有する配合物からなっていてよい。これの例は、画像形成のためのγ放射放射性核種である１種の金属イオンと配位子とを組合せること又は治療のための粒子放射体である存在する他の金属と同じ又は異なる配位子とを有することである。放射性核種の組合せは、いずれかの放射性核種単独よりも一層効能があろう。錯体のこれらの組合せは、２種の錯体をほぼ同時に哺乳動物に投薬するか又はそれぞれの錯体を別々に製造し、それらを使用前に混合するか又は２種の金属イオンを同じ配位子と混合し、２種若しくはそれ以上の錯体を同時に製造することによって製造することができる。
【００２３】
本発明の錯体において使用される放射性核種は、治療目的のために適している。治療目的のために使用される放射性核種の例は、166Ｈｏ、165Ｄｙ、90Ｙ、115mＩｎ、52Ｆｅ、又は72Ｇａ、225Ａｃ、好ましくは166Ｈｏ、90Ｙ、153Ｓｍ、177Ｌｕ、175Ｙｂ、159Ｇｄ又は47Ｓｃである。
【００２４】
放射性核種は、幾つかの方法で製造することができる。原子炉内で、核種に中性子で衝撃を与えて、放射性核種を得る。例えば、
Ｓｍ−１５２  ＋  中性子  →  Ｓｍ−１５３  ＋  γ
【００２５】
放射性核種を得る他の方法は、線形加速器又はサイクロトロン製造粒子で核種に衝撃を与えることによるものである。放射性核種を得る更に他の方法は、これらを核分裂生成物混合物から単離することである。放射性核種を得る方法は、本発明にとって重要ではない。
【００２６】
Ｓｍ−１５３の製造のためにＳｍ2Ｏ3を照射するために、所望量のターゲットを最初に石英バイアルの中に秤量し、このバイアルを真空下で火炎密封し、アルミニウム缶の中に溶接する。この缶を所望の時間照射し、数時間冷却し、ホットセル内で遠隔操作で開く。石英バイアルを取り出し、グローブボックスに移し、ガラスバイアルの中に砕き、このガラスバイアルを、次いでゴム隔膜及びアルミニウムクリンプキャップで密封する。次いで、１ミリリットルの１−４Ｍ  ＨＣｌを、注射器を経てバイアルに添加して、Ｓｍ2Ｏ3を溶解させる。溶解したら、この溶液を、水の添加によって適切な体積にまで希釈する。この溶液を、粉砕した石英バイアルの破片を含む元の溶解バイアルから取り出し、注射器を経てきれいなガラス血清バイアルに移す。次いで、この溶液を錯体製造に使用する。同様の手順を使用して、177Ｌｕ、159Ｇｄ及び166Ｈｏを製造する。本発明のための全ての放射性核種は、市販されているか又はコロンビアのミズーリ大学原子炉から入手できる。
【００２７】
金属イオンの水溶液を、テトラアザ大環状化合物のような錯化剤を含有する溶液と混合するとき、金属イオンと配位子との間の錯体を、下記の式によって示されるように形成できる。
Ｍ＋Ｌ    Ｍ  ・Ｌ
【００２８】
この反応は、金属（Ｍ）と錯化剤又は配位子（Ｌ）との濃度が、溶液中に存在する種の濃度に影響を与えることができるように、平衡であると信じられる。金属水酸化物生成のような競争副反応が、以下のように、水溶液中で起こり得る。
ｘＭ  ＋  ｙＯＨ−  →  Ｍｘ（ＯＨ)ｙ
【００２９】
従って、ｐＨに関係する、溶液中のＯＨ−濃度は、考慮すべき重要なパラメーターである。ｐＨが高すぎると、金属は、錯体ではなくて金属水酸化物を形成する傾向がある。また、錯化剤は、低いｐＨによって悪影響を受けるかもしれない。錯化は、プロトン（群）の損失を必要とし、それで低いｐＨで、条件は錯化を起こすために好ましくないであろう。配位子、放射性核種及び錯体の溶解度特性に対して考慮を払わなくてはならない。これに限定するつもりはないが、５〜１１の範囲内のｐＨが錯化のために好ましい。
キレート化剤又は配位子は式：
【００３０】
【化４】
2005507001.tif 000005
【００３１】
（式中、Ｚは
【００３２】
【化５】
2005507001.tif 000006
【００３３】
であり、
Ｒ1は
【００３４】
【化６】
2005507001.tif 000007
【００３５】
であり、
Ｒ2はメチル、エチル、プロピル、ブチル又はＨであり、そして
Ｒ3はＦ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）又はＣｌである）
を有するテトラアザ大環状化合物又はその医薬的に許容し得る塩である。
【００３６】
本発明の目的のために、本明細書に記載した錯体及びその生理学的に許容し得る塩は、治療的に有効な組成物中で等価であると考えられる。生理学的に許容し得る塩は、使用する配位子の少なくとも１種の酸基と共に塩を形成し、良好な薬理学的実施と一致する用量で哺乳動物に投与したときに、著しく悪い生理学的影響を起こすことのない、これらの塩基の酸付加塩を指す。適切な塩基には、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の、水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミンが含まれる。生理学的に許容し得る塩は、この酸を適切な塩基で処理することによって製造することができる。
【００３７】
金属及び配位子は、この２種を錯体に形成させる任意の条件下で一緒にすることができる。一般的に、制御されたｐＨ（ｐＨの選択は、金属の選択に依存する）で水中で混合することが、必要であることの全てである。本発明で使用される錯体の殆どは、次のようにして製造した。所望量の配位子を、バイアル内に入れ、水の添加によって溶解させた。次いで、前記の貯蔵溶液中の適切な量のサマリウム又は他の放射性核種を、配位子溶液に添加した。次いで得られた溶液のｐＨを、適切なレベル（通常７〜８）に調節した。更に、本発明で使用した錯体は、前に錯体用語で説明したような異なった金属の混合物であってもよい。
【００３８】
本発明の方法に於いて、錯体を過剰の配位子の存在下で使用することが必要である。配位子対放射性核種又は金属の配位子対金属比（Ｌ：Ｍ）は、少なくとも５０：１である。Ｌ：Ｍの上限は、配位子の毒性又は放射性核種の特異活性に依存する。Ｌ：Ｍ比についての好ましい範囲は、５０：１〜６００：１、好ましくは１００：１〜５００：１、特に２５０：１〜３００：１である。
【００３９】
放射性核種を担体無添加形で使用するとき、上限のＬ：Ｍ範囲は、５×１０7：１のように著しく高い。
【００４０】
本明細書で使用する用語「哺乳動物」は、乳腺によって分泌される乳汁でその子供に栄養分を与える動物、好ましくは温血動物、更に好ましくはヒトを意味する。
【００４１】
本明細書で使用する「薬物的に許容される塩」は、哺乳動物の治療又は診断に有用で十分に非毒性である配位子の、任意の塩を意味する。従って、この塩は本発明に従って有用である。標準的反応によって、有機源及び無機源の両方から形成されるこれらの塩の代表例には、例えば硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コリン酸、パルモ酸(palmoic acid)、粘液酸、グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸及びその他の適切な酸が含まれる。また、標準的反応によって、アンモニウム、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン及びその他の同様のイオンのような、有機源及び無機源の両方から形成される塩も含まれる。特に好ましいものは、式（Ｉ）の化合物の塩であり、ここで塩は、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム又はこれらの混合物である。
【００４２】
本発明の配合物は、配位子と共に錯化した活性放射性核種を含有する、固体又は液体形である。これらの配合物は、２成分（即ち、配位子及び金属）が、使用前の適切な時点で混合されるような、キット形であってよい。予備混合されていようとキットとしてであろうと、この配合物は、通常、医薬的に許容し得る担体を必要とする。
【００４３】
本発明の注射性組成物は、懸濁液又は溶液形であってよい。適切な配合物の製造に於いて、一般的に、塩の水溶解度が酸形よりも大きいことが認められるであろう。溶液形に於いて、錯体（又は別個の成分を所望するとき）を、生理学的に許容し得る担体中に溶解させる。このような担体は、適切な溶媒、ベンジルアルコールのような保存剤、必要な場合、及び／又は緩衝剤を含む。有用な溶媒には、例えば水、水性アルコール、グリコール及びリン酸エステル又は炭酸エステルが含まれる。このような水溶液には５０体積％以下の有機溶媒が含有されている。
【００４４】
注射性懸濁液は、担体としての添加剤有り又は無しで、液体懸濁媒体を必要とする本発明の組成物である。懸濁媒体は、例えば水性ポリビニルピロリドン、植物油のような不活性油若しくは高度に精製した鉱油又は水性カルボキシメチルセルロースであってよい。必要な場合、錯体を懸濁液中に保持するために、適切な生理学的に許容し得る添加剤を、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアルギン酸エステルから選択することができる。多くの界面活性剤、例えば、レシチン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート及びポリオキシエチレンソルビタンエステルが、懸濁剤として有用である。
【００４５】
液体懸濁媒体の親水性、密度及び表面張力に影響を与える多くの物質が、個々の場合に注射性懸濁液を製造する際に助けになり得る。例えばシリコーン消泡剤、ソルビトール及び砂糖は全て有用な懸濁剤である。
【００４６】
配合物の「有効量」が治療用に使用される。この用量は、処置すべき疾患に依存して変化する。本明細書に記載した発明は放射能の治療的量を軟組織腫瘍に付与する手段を提供する。しかしながら、治療的用量を投与する前にシンチレーションカメラを使用して放射性核種の寿命を決定するために又は診断画像が望んだ結果であるかどうかを決定するために、「治療的よりも少ない」量を投与することも望ましい。治療的用量は、疼痛を減少させるため及び／又は腫瘍成長を抑制するため及び／又は腫瘍の退行を起こすため及び／又は腫瘍を殺すために十分な量で投与される。所望の治療的用量を与えるために必要な放射性核種の量は、実験的に決定され、それぞれの特別の組成物について最適化される。治療的用量を付与するために必要な放射性核種の量は、使用する個々の組成物と共に変化するであろう。投与すべき組成物は、１回の治療で与えることができ又は数回の部分に分けることができ、部分に分けた用量での組成物によって、非標的組織に対する損傷を最小にすることが可能になる。このような複数回用量投与は一層有効であろう。
【００４７】
本発明の組成物は、組成物の治療有効性を増強し及び／又は組成物の一層容易な投薬を助長する、他の活性剤及び／又は成分と結び付けて使用することができる。
【００４８】
理論によって結び付けられることを望まないが、本発明の有利な結果は、腫瘍内での優先的な取り込みが可能であるために得られると信じられる。新生物組織による放射性核種の取り込みの機構は明らかではない。幾つかの示唆される機構は以下の通りである。
【００４９】
ａ）腫瘍への動脈血液供給量と腫瘍からの静脈排液量との間の不均衡。減少した静脈排液量は、腫瘍塊内の物質の濃度の増加になる。
ｂ）腫瘍からのリンパ液排液量が減少する。
ｃ）腫瘍内でのタンパク質への非特異結合が起こる。
ｄ）炎症応答が、通常腫瘍付近に存在するので、これは腫瘍内の放射標識の示差濃度になる。
ｅ）重金属のメタロチオネインタンパク質結合。
ｆ）幾つかの機構が含まれる。
【００５０】
作用機構についての理論は未だ未知であるが、本発明は、金属イオンを腫瘍内に局在化させ、他の組織、例えば肝臓中の低い取り込みを示すことを可能にする、錯体を提供する。
【００５１】
本明細書を通して使用される幾つかの用語について以下の定義を示す。
用語解説：
Ｃｏｎｃ．＝濃縮
ｍＧ＝ミリグラム
ｍＣｉ＝ミリキューリー
ＨＥＤＴＡ＝ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸
Ａｃ＝アクチニウム
Ｓｍ＝サマリウム
Ｈｏ＝ホルミウム
Ｙｂ＝イッテルビウム
Ｙ＝イットリウム
Ｇｄ＝ガドリニウム
Ｌｕ＝ルテチウム
Ｉｎ＝インジウム
Ｓｃ＝スカンジウム
Ｆｅ＝鉄
Ｇａ＝ガリウム
キラント(chelant)は配位子と等しく、
錯体はキレートと等しく、そして
Ｌ：Ｍ＝配位子対金属モル比。
【００５２】
以下の実施例を考慮することによって、本発明を更に明瞭にする。以下の実施例は、本発明の純粋に例示であることを意図している。
【００５３】
生体分布研究
実施例１
組織生体分布研究の詳細は、以下の通りである。177ＬｕＣｌ3溶液を製造し、適切な配位子生体分布溶液を製造した。この二つの溶液を、ｐＨ＝２で十分に混合し、錯化を容易にするために、０．１Ｎ  ＮａＯＨを使用して、溶液のｐＨを７にまで上昇させた。次いで、サンプル溶液（１００μＬ）をセファデックス(Sephadex)（登録商標）Ｃ−２５カラムに通し、４：１生理食塩水（０．８５％ＮａＣｌ／ＮＨ4Ｈ）で溶離し（２×３ｍＬ）、そして溶離液中の放射能の量を、カラム中に残留しているもの（遊離金属がカラム上に残留している）と比較することによって、錯化を評価した。放射性錯体のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）分布を、３匹のスプレーグ−ドーリーラット（１８０〜２２０ｇ）（それぞれ、１００μＬの放射性錯体溶液（ｐＨ＝７．５）を注射した）を使用して測定した。３０分間又は２時間後に、動物を生け贄にした。器官を取り出し、秤量し、カウントした。骨内の線量の全パーセントは、全体重パーセントに関する標準的仮定を使用して計算した。例えば、骨サンプル（大腿骨）は、全骨格系の重量の１／２５を表し、全筋肉線量は、筋肉が全体重の４３％からなると仮定することによって計算した。
【００５４】
【化７】
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【００５５】
【表１】
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【００５６】
【表２】
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【００５７】
【表３】
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【００５８】
実施例２
生体分布研究を、対応する153Ｓｍ錯体を使用して、前記のようにして行った。約１ｍｇ／ｋｇの溶質をラットに投薬した。２時間後に、動物を安楽死させ、それらの組織を取り出し、秤量し、放射能についてカウントした。骨内の線量の全パーセントは、骨サンプル（大腿骨）は、骨格系の全重量の１／２５を表し、分布が均一であることを仮定することによって計算した。全血液線量は、血液が全体重の６．５％からなることを仮定することによって計算した。全筋肉線量は、筋肉が全体重の４３％からなることを仮定することによって計算した。
【００５９】
本発明の他の態様は、本明細書又は本明細書に開示された本発明の実施の考慮から、当業者に明らかであろう。明細書及び実施例は例示のみとして考えられ、本発明の真の範囲及び精神は特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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