(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2005513132.tif 000036［式中、【化２】2005513132.tif 000037【化３】2005513132.tif 000038（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ明細書に定義の通りである。）で表される化合物またはその塩。  本発明の目的化合物は、タキキニン拮抗作用などの薬理活性を有し、タキキニン媒介疾患を治療または予防するための医薬の製造に有用である。
2005513132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005513132.tif 000018
［式中、
【化２】
2005513132.tif 000019
【化３】
2005513132.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、個別に水素、ハロゲンまたは低級アルキル、
Ｒ７は水素；低級アルコキシカルボニル；または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル（低級）アルキル、
Ｒ８は水素または低級アルカノイルアミノ、
Ｒ９は水素；ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（低級）アルキル、アセチルアミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された１、２または３個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル；ジ（低級）アルキルカルバモイル；ビス（ヒドロキシ（低級）アルキル）カルバモイル；ベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル；またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルバモイルおよびオキシドよりなる群から選択された１または２個の置換基で任意に置換された複素環カルボニル、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、個別に水素；ハロゲン；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ；または１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
Ｒ６は水素または低級アルキル、
をそれぞれ意味する。］で表される化合物およびその塩。
【請求項２】
【化４】
2005513132.tif 000021
【化５】
2005513132.tif 000022
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、個別に水素、ハロゲンまたは低級アルキル、
Ｒ７は水素；低級アルコキシカルボニル；または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル（低級）アルキル、
Ｒ８は水素または低級アルカノイルアミノ、
Ｒ９は水素；ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アセチルアミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された１、２または３個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル；ジ（低級）アルキルカルバモイル；ビス（ヒドロキシ（低級）アルキル）カルバモイル；ベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル；またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであって、その各々は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、アミノおよびＮ−オキシドよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。）
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、個別に水素；ハロゲン；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ；または１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
Ｒ６が水素または低級アルキル、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化６】
2005513132.tif 000023
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、
Ｒ９は水素；ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アセチルアミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された１、２または３個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル；ジ（低級）アルキルカルバモイル；ビス（ヒドロキシ（低級）アルキル）カルバモイル；ベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル；またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであって、その各々は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、アミノおよびＮ−オキシドよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、個別に水素；ハロゲン；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ；または１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
Ｒ６が水素、
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（１）  ２−（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール、
（２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン、
（３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン、
（４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン、
（５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン、
（６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン、
（７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン、および
（８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
よりなる群から選択される請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法であって、
（１）  式（ＩＩ）
【化７】
2005513132.tif 000024
（式中、
【化８】
2005513132.tif 000025
は、請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
式（ＩＩＩ）
【化９】
2005513132.tif 000026
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ請求項１に定義の通りであり、
Ｗ１は脱離基である。）
で表される化合物またはその塩と反応させて、
式（Ｉ）
【化１０】
2005513132.tif 000027
（式中、
【化１１】
2005513132.tif 000028
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得るかまたは、
（２）  式（Ｉａ）
【化１２】
2005513132.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を、
式（ＩＶ）
Ｗ２−Ｒ９              （ＩＶ）
（式中、Ｒ９は、請求項１に定義の通りであり、
Ｗ２は脱離基である。）
で表れる化合物またはその塩と反応させて、
式（Ｉｂ）
【化１３】
2005513132.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得るかまたは、
（３）  式（Ｖ）
【化１４】
2005513132.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ請求項１に定義の通りであり、
Ｙは、
【化１５】
2005513132.tif 000032
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ請求項１に定義の通りである。）、
である。］
で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化して、
式（Ｉｃ）
【化１６】
2005513132.tif 000033
［式中、
【化１７】
2005513132.tif 000034
【化１８】
2005513132.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ請求項１に定義の通りである。）、
である。］
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
【請求項６】
医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、タキキニン媒介疾患の治療または予防方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物のタキキニン拮抗薬としての用途。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の、タキキニン媒介疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ノイロキニンＡ拮抗作用、ノイロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有する新規ベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。
【０００３】
従って、本発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ノイロキニンＡ拮抗作用、ノイロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有する新規で有用なベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩を提供することである。
【０００４】
本発明の他の目的は、前記のベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
【０００５】
本発明のさらに他の目的は、前記のベンズヒドリル誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００６】
本発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚病；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など）；などの治療または予防に有用な、前記のベンズヒドリル誘導体または医薬として許容されるそれらの塩のタキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスＰ拮抗薬、ノイロキニンＡ拮抗薬またはノイロキニンＢ拮抗薬としての用途を提供することである。
【背景技術】
【０００７】
いくつかのベンズヒドリル誘導体が、たとえばＷＯ０２／００６３１およびＷＯ０２／０５５５１８に記載されているように既知となっている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的化合物は、下記の一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2005513132.tif 000003
［式中、
【００１０】
【化２】
2005513132.tif 000004
【００１１】
【化３】
2005513132.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、個別に水素、ハロゲンまたは低級アルキル、
Ｒ７は水素；低級アルコキシカルボニル；または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル（低級）アルキル、
Ｒ８は水素または低級アルカノイルアミノ、
Ｒ９は水素；ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（低級）アルキル、アセチルアミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された１、２または３個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル；ジ（低級）アルキルカルバモイル；ビス（ヒドロキシ（低級）アルキル）カルバモイル；ベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル；またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルバモイルおよびオキシドよりなる群から選択された１または２個の置換基で任意に置換された複素環カルボニル、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、個別に水素；ハロゲン；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ；または１、２または３個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
Ｒ６は水素または低級アルキル、
をそれぞれ意味する。］
で表される。
【００１２】
目的化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が１個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
また、目的化合物（Ｉ）の異性化または転移が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、前記異性化または転移の結果として得られる化合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ）の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
本発明に従って、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の式で示す諸方法によって製造することができる。
製造法１
【００１６】
【化４】
2005513132.tif 000006
【００１７】
【化５】
2005513132.tif 000007
製造法２
【００１８】
【化６】
2005513132.tif 000008
【００１９】
【化７】
2005513132.tif 000009
製造法３
【００２０】
【化８】
2005513132.tif 000010
【００２１】
【化９】
2005513132.tif 000011
［上記各式中、
【００２２】
【化１０】
2005513132.tif 000012
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ前記定義の通りであり、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ脱離基、
Ｙは
【００２３】
【化１１】
2005513132.tif 000013
またはイミノ基におけるその反応性誘導体（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ前記定義の通りである）、
【００２４】
【化１２】
2005513132.tif 000014
【００２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ前記定義の通りである。）、
をそれぞれ意味する。］
出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のいくつかは、新規であり、下記の製造例および実施例に記載された方法または同様の方法で製造することができる。
【００２６】
出発および目的化合物の好適な塩は、慣用の無毒の医薬として許容される塩であって、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）などの酸付加塩；またはアミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；またはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などを挙げることができる。
【００２７】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
【００２８】
特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を意味する。
【００２９】
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
【００３０】
「ピラゾリル（低級）アルキル”」、「ヒドロキシ（低級）アルキル」などにおける好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ１−Ｃ４アルキルを、最も好ましいものとしては、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルを挙げることができる。
【００３１】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」における好適な「シクロ（低級）アルキル」および「シクロ（低級）アルキル」部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキルを、最も好ましいものとしてはシクロプロピルまたはシクロブチルを挙げることができる。
【００３２】
「低級アルコキシカルボニル」における好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを、最も好ましいものとしては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたは第三級ブトキシを挙げることができる。
【００３３】
「低級アルカノイルアミノ」などにおける好適な「低級アルカノイル」および「低級アルカノイル」部分としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルを、最も好ましいものとしては、アセチルまたはプロパノイルを挙げることができる。
【００３４】
「複素環カルボニル」における好適な「複素環」部分としては、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができる。
【００３５】
前記複素環部分の特に好ましい例としては、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル（たとえばピペリジノなど）、ピペラジニルなど；
窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、オキサゾリジニル（たとえば１，３−オキサゾリジニルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえば１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルなど）など；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
硫黄原子１または２個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばフリル、ピラニル，ジオキソリルなど；
酸素原子１または２個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばオキセタニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル（たとえばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルなど）、ジオキソラニル、ジオキサニル（たとえば１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−５−イルなど）など；および
酸素原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばイソベンゾフラニル、クロメニル（たとえば２Ｈ−クロメン−３−イルなど）、ジヒドロクロメニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルなど）などを挙げることができる。
【００３６】
好適な「窒素含有複素環基」としては、環員中に少なくとも１個の窒素原子を有する前記の「複素環基」を挙げることができる。
【００３７】
より好ましいものとしては、ヘテロ原子１または２個を有する５ないし６員の複素単環基、たとえばピリジニル、フリル、チエニル、チアゾリルまたはモルホリノを挙げることができる。
【００３８】
好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシなど）、アリールオキシ（たとえばフェノキシ、ナフトキシなど）、酸残基などを挙げることができる。
【００３９】
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど）などを挙げることができる。
【００４０】
目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、
【００４１】
【化１３】
2005513132.tif 000015
【００４２】
【化１４】
2005513132.tif 000016
【００４３】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、個別に水素、ハロゲン（より好ましくはフッ素）または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを、最も好ましくはメチル）、
Ｒ７は水素；低級アルコキシカルボニル；または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル（低級）アルキル、
Ｒ８は水素または低級アルカノイルアミノ、
Ｒ９は水素；ヒドロキシ、ハロゲン（より好ましくはフッ素）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル）、アセチルアミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノ（より好ましくはモノ（またはジ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ）およびピリジルよりなる群から選択された１、２または３個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイル、最も好ましくはアセチル、プロピオニルまたはブチリル）；ジ（低級）アルキルカルバモイル（より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルまたはジイソプロピルカルバモイル）；ビス（ヒドロキシ（低級）アルキル）カルバモイル（より好ましくはビス（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）カルバモイル、最も好ましくはビス（ヒドロキシメチル）カルバモイル）；ベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル；またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであってその各々は、ヒドロキシ、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシまたはエトキシ）、カルバモイル、アミノおよびＮ−オキサイドよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、個別に水素；ハロゲン（より好ましくは塩素）；低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル、イソプロピルまたはイソブチル）；シクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、最も好ましくはシクロプロピル）；シクロ（低級）アルキルオキシ（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキルオキシ、最も好ましくはシクロブチルオキシ）；１、２または３個のハロゲン（より好ましくはフッ素）で任意に置換された低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）；１、２または３個のハロゲン（より好ましくはフッ素）で任意に置換された低級アルカノイル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイル、最も好ましくはプロピオニル）、
Ｒ６は水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
をそれぞれ意味する。
【００４４】
目的化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、
【００４５】
【化１５】
2005513132.tif 000017
【００４６】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、
Ｒ９は水素；ヒドロキシ、ハロゲン（より好ましくはフッ素）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル）、アセチルアミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノ（より好ましくはモノ（またはジ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ）およびピリジルよりなる群から選択された１、２または３個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイル、最も好ましくはアセチル、プロピオニルまたはブチリル）；ジ（低級）アルキルカルバモイル（より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルまたはジイソプロピルカルバモイル）；ビス（ヒドロキシ（低級）アルキル）カルバモイル（より好ましくはビス（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）カルバモイル、最も好ましくはビス（ヒドロキシメチル）カルバモイル）；ベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル；またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであってその各々は、ヒドロキシ、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシまたはエトキシ）、カルバモイル、アミノおよびＮ−オキサイドよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、個別に水素；ハロゲン（より好ましくは塩素）；低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル、イソプロピルまたはイソブチル）；シクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、最も好ましくはシクロプロピル）；シクロ（低級）アルキルオキシ（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキルオキシ、最も好ましくはシクロブチルオキシ）；１、２または３個のハロゲン（より好ましくはフッ素）で任意に置換された低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）；１、２または３個のハロゲン（より好ましくはフッ素）で任意に置換された低級アルカノイル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイル、最も好ましくはプロピオニル）、
Ｒ６は水素または、
をそれぞれ意味する。
【００４７】
本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法１、２および３を次に詳細に説明する。
製造法１
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させて製造することができる。
【００４８】
化合物（ＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（ＩＩ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。
【００４９】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
【００５０】
反応は、水素化物（たとえばヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど）などの存在下で実施してもよい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で実施される。
【００５１】
製造法２
目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させて製造することができる。
【００５２】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して用いてもよい。
【００５３】
反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸カリウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルエチルアミン（たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で実施してもよい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で実施される。
【００５４】
製造法３
目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化して製造することができる。
【００５５】
この反応は、製造例７と実質的に同一の方法にしたがって実施することができる。
【００５６】
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ノイロキニンＡ拮抗作用またはノイロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン媒介疾患、特に、サブスタンスＰ媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎（たとえば慢性気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など）、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛、神経痛など）；などの治療または予防に有用である。
【００５７】
さらに、本発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、緑内障、ブドウ膜炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾患；腎炎などの炎症性疾患；高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー病などの循環器疾患；てんかん；痙攣性麻痺；頻尿；膀胱炎；膀胱排尿反射亢進；尿失禁；パーキンソン病；痴呆；エイズ関連痴呆；アルツハイマー病；ダウン症候群；ハンチングトン舞踏病；カルチノイド症候群；免疫促進または抑制に関連する疾患；ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患；日焼け；脈管形成または脈管形成を要因とする疾患；などの治療または予防に有用であると期待される。
【００５８】
さらに、本発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫；虹彩炎；増殖性硝子体網膜症；乾癬；炎症性腸疾患、特にクローン病；肝炎；凍傷、熱傷、帯状疱疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在痛；高脂血症に伴う腱痛；術後神経腫、特に乳房切除後の神経腫；膣前庭炎；血液透析関連のそう痒；扁平苔癬；咽頭喉頭炎；気管支拡張症；じん肺症；百日咳；肺結核；嚢胞性線維症；嘔吐（たとえば吐き気、むかつき、吐出、急性嘔吐、遅発性嘔吐、事前嘔吐、術後悪心および吐出（ＰＯＮＶ）、癌化学療法薬などの薬剤誘発急性および／または遅発性嘔吐など）；精神病、特に不安障害、ストレス関連障害、感情障害、心理的発達障害および精神分裂病；不安、鬱病、精神病、統合失調症などの中枢神経系の疾患；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患；モルヒネ禁断症状（の緩和）；熱傷による浮腫などの浮腫；小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；つたうるし過敏症などの過敏症；強皮症および好酸性肝蛭症などの線維形成疾患および膠原病；肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症；アルコール依存症などの耽溺症；ストレス関連身体障害；結合組織炎などのリウマチ性疾患；抗精神病薬任意併用による攻撃性行動；抗精神病薬任意併用による躁病または軽躁病；月経前症候群（ＰＭＳ）に関連する症状（現在ではＰＭＳは後期症候群（ＬＬＳ）とも称される）；心身障害；精神免疫学的疾患；活動過剰を伴うまたは伴わない注意欠陥障害（ＡＤＤ）；などの治療または予防に有用であると期待される。
【００５９】
さらにまた、本発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、中枢神経系（ＣＮＳ）浸透剤である。
【００６０】
治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩を、前記化合物の一つを有効成分として、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液状であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を前記医薬製剤に配合してもよい。
【００６１】
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物（Ｉ）の約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量として用いれば、喘息などのタキキニン媒介疾患の治療に用いればよい。一般的には、０．１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の範囲の量を１日当たり投与すればよい。
【００６２】
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩の有用性を示すために、本発明におけるいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
イヌにおける嘔吐      
［Ｉ］試験方法
個々に収容した成体雌性イヌ（８ないし１５ｋｇ）に、試験化合物を含有する液剤を静脈注射した。５分後に、アポモルヒネ（０．１ｍｇ／０．５ｍｌ／ｋｇ）の皮下投与により、催吐性反応（むかつきおよび吐出）が誘発され、以後の６０分間、この反応が観察された。むかつきおよび吐出の時間および回数を個々の動物に対して記録した。実験と実験の間に少なくとも１０日間をおいて、個々の動物を試験した。
［ＩＩ］試験結果
下記の試験化合物は、用量が１．０ｍｇ／ｋｇの場合、イヌにおいて１００％の嘔吐抑制率を示した。
【００６３】
試験化合物：実施例１の目的化合物
【実施例】
【００６４】
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
【００６５】
製造例１
（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル（２１４ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１２７ｍｌ）のジクロロメタン中の氷冷溶液に、クロロ蟻酸ベンジル（０．１０４ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。１０分間攪拌後、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩（０．２４６ｇ）の無色油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.40 (9H, m), 2.70-3.00 (3H, m), 3.60-4.30 (4H, m), 4.80-5.20 (3H, m), 7.14-7.40 (15H, m)
質量分析 (API-ES): 509 (M+Na)+
【００６６】
製造例２
４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩のジクロロメタン（１ｍｌ）中の氷冷溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１０ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温で一夜攪拌した。生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、（３Ｒ）−３−ベンズヒドリル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル塩酸塩（０．２ｇ）の固形物を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-5.20 (10H, m), 7.24-7.54 (15H, m), 8.00-8.30 (1H, m), 9.60-9.90 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 387 (M+H)+, 409 (M+Na)+(遊離化合物)
【００６７】
製造例３
（３Ｒ）−３−ベンズヒドリル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル塩酸塩（０．２ｇ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷冷溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８０２ｍｇ）を室温で加えた。一夜攪拌後、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、（３Ｒ）−３−ベンズヒドリル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルのシロップを得た。
質量分析 (API-ES): 481 (M+H)+, 503 (M+Na)+
【００６８】
シロップをメタノールに溶解し、溶液を、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、２０ｍｇ）で室温にて大気圧下で１０時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、目的化合物をシロップとして得た。シロップを酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１０ｍｌ）に室温で溶解した。４時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩（１６０ｍｇ）の粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.90-5.20 (13H, m), 7.24-7.54 (12H, m), 9.50-10.30 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 347 (M+H)+(遊離化合物)
【００６９】
製造例４
下記の化合物を製造例８４と同様の方法にしたがって得た。
【００７０】
Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.71 (3H, s), 2.94-4.45 (13H, m), 7.21-7.52 (10H, m), 8.18 (1H, m), 9.72 (2H, m)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)+(遊離化合物)
【００７１】
製造例５
３−ブロモ−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）アセトン（１．２１ｇ）、テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）中の４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−［［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル］−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩（１．０５ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ）の溶液を２時間攪拌した。混合物に、４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−［［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル］−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩（０．４２ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。水（２００ｍｌ）で混合物の反応を停止させ、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出（×３）した。合わせた抽出物を水（×２）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−［［Ｎ−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル］−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩（１．１２ｇ）を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (9H, s), 2.69-5.30 (16H, m), 3.75 (3H, s), 6.75-7.35 (17H, m)
質量分析 (ESI): 714.6 (M+H)+
【００７２】
製造例６
下記の化合物を製造例５と同様の方法にしたがって得た。
【００７３】
４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−［［Ｎ−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキソプロピル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル］−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (9H, s), 2.28-2.35 (6H, m), 2.20-5.30 (19H, m), 6.73-7.38 (17H, m)
質量分析 (ESI): 706.33 (M+H)+
【００７４】
製造例７
４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−［［Ｎ−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル］−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩（１．１ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（４．６ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残留物のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９８０ｍｇ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（９：１ないし７：３）を用いるシリカゲル（５０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−８−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル（６２８ｍｇ）を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.85-1.99 (3H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45 (1H, d, J=13.5Hz), 3.70 (3H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.21 (1H, d, J=6.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.77-7.38 (17H, m)
質量分析 (ESI): 598.8 (M+H)+
【００７５】
製造例８
下記の化合物を製造例７と同様の方法にしたがって得た。
【００７６】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］−８−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル
NMR (CDCl3, δ): 2.27 (6H, d, J=2.0Hz), 1.80-2.95 (9H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=13.7Hz), 3.43 (1H, d, J=13.7Hz), 3.68 (3H, s), 3.68-3.90 (2H, m), 4.10 (1H, d, J=6.9Hz), 5.07 (2H, s), 6.76-7.38 (17H, m)
質量分析 (ESI): 591.02 (M+H)+
【００７７】
製造例９
（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−８−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル（６０８ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）中の溶液に、クロロホルム酸・１−クロロエチルエステル（０．１６５ｍｌ）を室温で加えた。８０℃で４０分間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残留物をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、７５℃で４０分間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、油状物を得た。油状物に、メタノール（０．５ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）の混合物を加え、混合物を３０分間攪拌した。生じた粉末を濾取し、減圧乾燥して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（５７４ｍｇ）を粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.16-3.84 (12H, m), 4.40 (1H, d, J=8.8Hz), 5.07 (2H, s)
質量分析 (ESI): 478.3 (M+H)+(遊離化合物)
【００７８】
製造例１０
下記の化合物を製造例９と同様の方法にしたがって得た。
【００７９】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.24 (6H, br s), 2.15-3.80 (12H, m), 4.24 (1H, d, J=8.5Hz), 5.06 (2H, s), 7.07-7.35 (13H, m)
質量分析 (ESI): 470.16 (M+H)+(遊離化合物)
【００８０】
製造例１１
（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（５４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４６５ｍｌ）と二炭酸ジ第三級ブチル（２５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。水で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（×３）した。合わせた抽出物を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、シリカゲル（５０ｍｌ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２０ないし４：６））カラムクロマトグラフィーで精製して、８−ベンジル・２−第三級ブチル・（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボン酸塩（３５４ｍｇ）を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.40-3.20 (7H, m), 3.50-3.90 (5H, m), 4.16 (1H, d, J=7.0Hz), 5.10 (2H, s), 6.92-7.02 (4H, m), 7.18-7.39 (9H, m)
質量分析 (ESI): 579.3 (M+H)+
【００８１】
製造例１２
下記の化合物を製造例１１と同様の方法にしたがって得た。
【００８２】
８−ベンジル・２−第三級ブチル・（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.28 (6H, d, J=2.9Hz), 1.80-3.10 (7H, m), 3.50-4.00 (5H, m), 4.10 (1H, d, J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 7.02-7.18 (8H, m), 7.29-7.41 (5H, m)
質量分析 (ESI): 570.48 (M+H)+
【００８３】
製造例１３
８−ベンジル・２−第三級ブチル・（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボン酸塩（３５４ｍｇ）とパラジウム炭（７０ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気下に室温で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を留去して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（２８０ｍｇ）を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 1.90-3.00 (10H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.20 (1H, d, J=6.6Hz), 6.92-7.02 (4H, m), 7.19-7.26 (4H, m)
質量分析 (ESI): 444.7 (M+H)+
【００８４】
製造例１４
下記の化合物を製造例13と同様の方法にしたがって得た。
【００８５】
（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.28 (6H, d, J=2.9Hz), 1.80-3.10 (7H, m), 3.50-4.00 (5H, m), 4.10 (1H, d, J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 7.02-7.18 (8H, m), 7.29-7.41 (5H, m)
質量分析 (ESI): 570.48 (M+H)+
【００８６】
製造例１５
（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（２７９．５ｍｇ）、ヒドロキシ酢酸（１２０ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９３．７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４２ｍｇ）を室温で加えた。室温で一夜攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（×３）した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、メタノール（１２ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）の混合物に溶解し、混合物を３．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（×３）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１ｍｍ×２、メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−８−グリコロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（２０４ｍｇ）を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.29 (9H, br s), 2.00-3.90 (12H, m), 4.00-4.30 (3H, m), 6.93-7.03 (4H, m), 7.18-7.26 (4H, m)
質量分析 (ESI): 502.19 (M+H)+
【００８７】
製造例１６
下記の化合物を製造例１５と同様の方法にしたがって得た。
【００８８】
（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］−８−グリコロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.28 (6H, d, J=2.7Hz), 1.90-4.30 (15H, m), 7.03-7.18 (8H, m)
質量分析 (ESI): 494.2 (M+H)+
【００８９】
製造例１７
（４Ｒ，９ａＳ）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−８−グリコロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）を、塩化水素の酢酸エチル中の溶液（４Ｎ、２ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（×３）した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール（１４９ｍｇ）を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.90-3.20 (12H, m), 4.07-4.25 (3H, m), 6.90-7.04 (4H, m), 7.15-7.26 (4H, m)
質量分析 (ESI): 402.23 (M+H)+
【００９０】
製造例１８
下記の化合物を製造例１７と同様の方法にしたがって得た。
【００９１】
２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール
NMR (CDCl3, δ): 2.29 (6H, d, J=3.8Hz), 1.80-3.30 (12H, m), 4.06-4.22 (3H, m), 7.01-7.16 (8H, m)
質量分析 (ESI): 394.26 (M+H)+
【００９２】
製造例１９
イソプロピルアミン（８．６２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．４５Ｍ、３８．６ｍｌ）を−７８℃で５分間かけて滴下した。−７８℃で１０分間攪拌後、混合物をビス（４−メチルフェニル）酢酸エチル（２．０ｇ）とクロロヨードメタン（３．２６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）中の溶液に−６０ないし−７０℃で３０分間かけて加えた。混合物を−７５℃で２．５時間攪拌し、酢酸（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液を１５分間かけて滴下した。−７８℃で１０分間攪拌後、溶液を水と酢酸エチルの混合物に注いだ。水層を分離し、酢酸エチルで抽出（×２）した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（×２）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して、褐色油状物を得た。油状物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（２：９８、５００ｍｌ）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍｌ）で精製して、３−クロロ−１，１−ビス（４−メチルフェニル）アセトン（１．８０５ｇ）を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 2.31 (6H, br s), 4.09-4.25 (2H, m), 5.33 (1H, s), 7.05-7.36 (8H, m)
質量分析 (ESI-): 271.3 (M-H)-
【００９３】
製造例２０
窒素雰囲気下で、２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（３０３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、ジクロロメタン中２Ｍ三臭化ボロン（０．９６ｍｌ）を氷冷下で加えた。室温で１０分間攪拌後、溶液にジクロロメタン中２Ｍ三臭化ボロン（０．８０ｍｌ）を同温で再度加え、全体を３０分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で水層のｐＨを４に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（１０：１）を用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（２５８ｍｇ）を黄色固形物として得た。
IR (KBr): 2960, 2837, 2756, 1684, 1647, 1591, 1560, 1508, 1335, 1234 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.07 (3H, s), 4.10 (3H, s), 10.04 (1H, s), 13.10 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 207 (M+Na)+
【００９４】
製造例２１
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって得た。
【００９５】
２−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.51 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.52 (2H, q, J=7.1Hz), 10.04 (1H, s), 13.09 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 199 (M+H)+
【００９６】
製造例２２
４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に、２−ヨードプロパン（２４９ｍｇ）とフッ化セシウム（２２３ｍｇ）を室温で加えた。混合溶液を４０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注いだ。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を溶離溶媒として用いる分取ＴＬＣで精製して、４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（３０ｍｇ）を無色粉末として得た。
IR (KBr): 2991, 2956, 1691, 1591, 1558, 1487, 1371, 1234, 1103 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (6H, d, J=6.2Hz), 4.03 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.49 (1H, m), 10.20 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 249 (M+Na)+
【００９７】
製造例２３
下記の化合物を製造例２２と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ４−エトキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2993, 2881, 1687, 1593, 1558, 1377, 1232, 1151 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (3H, t, J=7.1Hz), 4.03 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.55 (2H, q, J=7.1Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 235 (M+Na)+
【００９８】
（２）  ２−イソプロポキシ−４，６−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 1.39 (6H, d, J=6.3Hz), 3.94 (6H, s), 5.27 (1H, m), 5.68 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 221 (M+Na)+
【００９９】
（３）  ２−エトキシ−４，６−ジメトキシピリミジン
IR (KBr): 2985, 2956, 1585, 1194, 1159, 1099 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 3.92 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.70 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 207 (M+Na)+
【０１００】
（４）  ２，４−ジエトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.40-1.49 (6H, m), 4.07 (3H, s), 4.41-4.60 (4H, m), 10.21 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 227 (M+H)+
【０１０１】
（５）  ２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
mp: 53-54℃
NMR (CDCl3, δ): 1.40 (6H, d, J=6.3Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.46 (1H, q, J=7.1Hz), 5.48 (1H, sept, J=6.3Hz), 10.20 (1H, s)
【０１０２】
（６）  ４−（シクロブチルオキシ）−２，６−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 1.60-1.92 (2H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 2.37-2.52 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.11 (1H, quintet, J=7.2Hz), 5.64 (1H, s)
質量分析 (ESI): 211.22 (M+H)+
【０１０３】
（７）  ４，６−ジエトキシ−２−メトキシピリミジン
mp: 52℃
IR (KBr): 1599, 1568, 1439, 1367, 1331, 1176 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.37 (6H, t, J=7.1Hz), 3.95 (3H, s), 4.34 (4H, q, J=7.1Hz), 5.66 (1H, s)
質量分析 (ES): 221.3 (M+Na)+, 199.3 (M+H)+
【０１０４】
製造例２４
反応温度を３０℃以下に維持しながら、４，６−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（１．０４ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（９２５ｍｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物にジクロロメタンと水を攪拌しながら加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水層のｐＨを３に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（１５：１）を用いるシリカゲル（３０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、４，６−ジメトキシ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８００ｍｇ）を灰色粉末として得た。
IR (KBr): 3386, 2850, 1666, 1628, 1574, 1460, 1342, 1227 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.81 (6H, s), 5.49 (1H, s), 11.64 (1H, br)
【０１０５】
製造例２５
下記の化合物を製造例２４と同様の方法にしたがって得た。
【０１０６】
２，６−ジメトキシ−４−ピリミジノール
NMR (DMSO-d6, δ): 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.25 (1H, s), 12.03 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 157 (M+H)+
【０１０７】
製造例２６
２−イソプロポキシ−４，６−ジメトキシピリミジン（３７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の氷冷溶液に、オキシ塩化燐（４５８ｍｇ）を窒素雰囲気下で滴下した。混合溶液を室温で２日間攪拌した。水（５ｍｌ）で反応混合物の反応を停止させ、全体を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）を用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、２−イソプロポキシ−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（３５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
IR (KBr): 2974, 2870, 1691, 1595, 1475, 1427, 1375, 1236, 1136 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (6H, d, J=6.1Hz), 4.07 (6H, s), 5.35 (1H, m), 10.20 (1H, s) 
質量分析 (API-ES): 249 (M+Na)+
【０１０８】
製造例２７
下記の化合物を製造例２６と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ２−エトキシ−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2995, 2960, 2885, 1685, 1577, 1568, 1365, 1223, 1132 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, t, J=7.1Hz), 4.08 (6H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz), 10.21 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 235 (M+Na)+
【０１０９】
（２）  ４−（シクロブチルオキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.40-2.00 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.40-2.58 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.32 (1H, quintet, J=7.7Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (ESI): 239 (M+H)+
【０１１０】
（３）  ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2964, 1685, 1599, 1560, 1377, 1236, 1165 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.05 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.68 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.15 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 249 (M+H)+
【０１１１】
（４）  ４，６−ジエトキシ−５−ホルミル−２−メトキシピリミジン
mp: 71℃
IR (KBr): 1695, 1581, 1481, 1375, 1340, 1230, 1149 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (6H, t, J=7.1Hz), 4.01 (3H, s), 4.55 (4H, q, J=7.1Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (ES): 249.3 (M+Na)+, 227.3 (M+H)+
【０１１２】
製造例２８
窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（１６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に、ヘキサン中１．５６Ｍブチルリチウム（１．０３ｍｌ）を−５０℃以下で１０分間かけて滴下し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。２，４，６−トリエトキシピリミジン（２７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を混合物に−５０℃以下で１５分間かけて滴下し、全体を同温で９０分間攪拌した。蟻酸イソプロピル（２２７ｍｇ）を混合物に急速に加え、全体を−２５℃以下で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸（３．３ｍｌ）で反応を停止させ、全体を氷冷下で１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）を用いるシリカゲル（８ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、２，４，６−トリエトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（６４ｍｇ）を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.31-1.49 (9H, m), 4.35-4.59 (6H, m), 10.22 (1H, s)
質量分析 (APCI): 241 (M+H)+
【０１１３】
製造例２９
下記の化合物を製造例２８と同様の方法にしたがって得た。
【０１１４】
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2964, 2881, 1695, 1554, 1261, 1122 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.12 (6H, s), 10.28 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 225 (M+Na)+
【０１１５】
製造例３０
窒素雰囲気下で、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ）とヘキサン中０．９８Ｍトリメチルアルミニウム（３．５１ｍｌ）を順次室温で加え、全体の混合物を攪拌しながら５時間還流した。氷で冷却後、水で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１）を用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン（３２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
IR (KBr): 2958, 1589, 1377, 1252, 1161 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 2.52 (3H, s), 3.93 (6H, s), 5.85 (1H, s)
質量分析 (APCI): 155 (M+H)+
【０１１６】
製造例３１
４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン（３１２ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１４ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を攪拌しながら７０℃で１時間加熱後、減圧濃縮した。生じた残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。重炭酸ナトリウム水溶液で水層のｐＨを７に調整した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲル（１５ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、５−ブロモ−４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン（３７０ｍｇ）を白色固形物として得た。
IR (KBr): 3003, 2958, 1568, 1356, 1124 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 2.50 (3H, s), 4.01 (6H, s)
【０１１７】
製造例３２
下記の化合物を製造例３１と同様の方法にしたがって得た。
【０１１８】
５−ブロモ−４−イソブチル−２，６−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.96 (6H, d, J=6.68Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.71 (2H, d, J=7.10Hz), 3.94 (3H, s), 4.00 (3H, s)
質量分析 (API-ES): 277 (M+H)+
【０１１９】
製造例３３
窒素雰囲気下で、５−ブロモ−４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン（２３２ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の溶液に、ヘキサン中１．５６Ｍブチルリチウム（０．７２ｍｌ）を−７０℃以下で１０分間かけて滴下した。混合物を同温で６０分間攪拌後、蟻酸イソプロピル（２１９ｍｇ）を混合物に一度に加え、全体を同温で２０分間攪拌した。１Ｎ塩酸で反応を停止させ、全体を氷冷下で１０分間攪拌した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（６：１）を用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、４，６−ジメトキシ−２−メチル−５−ピリミジンカルバルデヒド（１２０ｍｇ）を白色固形物として得た。
IR (KBr): 2962, 2866, 1687, 1566, 1556, 1126 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 2.55 (3H, s), 4.07 (6H, s), 10.32 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 205 (M+Na)+
【０１２０】
製造例３４
下記の化合物を製造例３３と同様の方法にしたがって得た。
【０１２１】
４−イソブチル−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (6H, d, J=6.70Hz), 2.08-2.21 (1H, m), 2.98 (2H, d, J=7.06), 4.05 (3H, s), 4.08 (3H, s), 10.35 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 225 (M+H)+
【０１２２】
製造例３５
水素化ナトリウム（２．６１ｇ、鉱油中）のキシレン（３０ｍｌ）中の懸濁液に、シクロブタノール（４．５６ｇ）のキシレン（４０ｍｌ）中の溶液を０℃で５分間かけて滴下し、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリミジンアミン（１０．１ｇ）のキシレン（４０ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を１５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水（４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に注いだ。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、次いでジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して、１６ｇの粗製油状物を得た。油状物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（５：９５ないし２０：８０）を溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０００ｍｌ）で精製して、４−（シクロブチルオキシ）−６−メトキシ−２−ピリミジンアミン（７．０４ｇ）を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.50-1.90 (2H, m), 2.04-2.28 (2H, m), 2.32-2.49 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.97 (1H, quintet, J=7.3Hz), 5.38 (1H, s)
質量分析 (ESI): 196.3 (M+H)+
【０１２３】
製造例３６
４−（シクロブチルオキシ）−６−メトキシ−２−ピリミジンアミン（６．７５８ｇ）の酢酸（６８ｍｌ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（４．７８ｇ）を室温で少しずつ加え、混合物を室温で一夜攪拌した。次いで混合物から溶媒を４０℃で３０分間留去した。水（３００ｍｌ）を残留物に加え、混合物をメタノールとジクロロメタン（１：１０、３００ｍｌ、２５０ｍｌ×２）の混合物で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して、６．３ｇの固形物を得た。固形物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（３：９７、２０００ｍｌ）を溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｍｌ）で精製して、４−（シクロブチルオキシ）−６−メトキシ−２−ピリミジノール（５．０３ｇ）を固形物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.55-1.95 (2H, m), 2.10-2.50 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.89 (1H, quintet, J=7.2Hz), 5.13 (1H, s)
【０１２４】
製造例３７  ２，４，６−トリクロロピリミジン（１８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液に、エチルエーテル中２Ｍ臭化イソブチルマグネシウム溶液（２ｍｌ）を−７８℃で加え、混合物を２時間かけて室温まで加温させ、室温で１８時間攪拌した。１Ｎ塩酸で反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：３０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−６−イソブチルピリミジン（５９ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.96 (6H, d, J=6.57Hz), 2.08-2.22 (1H, m), 2.61 (2H, d, J=7.10Hz)
質量分析 (API-ES): 227 (M+Na)+
【０１２５】
製造例３８
２，４−ジクロロ−６−イソブチルピリミジン（５６ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）中の溶液に、メタノール中２８％ナトリウムメトキシド（１４８ｍｇ）を加え、混合物を還流下に０．５時間加熱した。混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間に分配した。水相を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで二回で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−イソブチル−２，６−ジメトキシピリミジン（４２．７ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.95 (6H, d, J=6.68Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 2.45 (2H, d, J=7.14Hz), 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s)
質量分析 (API-ES): 197 (M+Na)+
【０１２６】
製造例３９
４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシピリミジン（３７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１．０４ｇ）、フッ化セシウム（１．０９ｇ）とヨウ化カリウム（７９．５ｍｇ）を室温で加えた。混合溶液を４０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注いだ。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシピリミジン（１６５ｍｇ）を無色固形物として得た。
IR (KBr): 3006, 2958, 1591, 1367, 1196, 1065 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.54 (2H, dt, J=4.2, 13Hz), 5.80 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J=4.2, 55Hz)
質量分析 (API-ES): 221 (M+H)+
【０１２７】
製造例４０
下記の化合物を製造例３９と同様の方法にしたがって得た。
【０１２８】
２−アミノ−４，６−ジエトキシピリミジン
mp: 100-101℃
IR (KBr): 3292, 3346, 3222, 1653, 1567, 1425, 1387, 1346, 1171, 1039 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (6H, t, J=7.0Hz), 4.23 (4H, q, J=7.0Hz), 4.79 (2H, br s), 5.42 (1H, s)
質量分析 (ES): 184.3 (M+H)+
【０１２９】
製造例４１
下記の化合物を製造例３６と同様の方法にしたがって得た。
【０１３０】
４，６−ジエトキシ−２−ヒドロキシピリミジン
mp: 187-190℃
IR (KBr): 1635, 1568, 1429, 1327, 1196 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.40 (6H, t, J=7.1Hz), 4.28 (4H, q, J=7.1Hz), 5.21 (1H, s), 12.05 (1H, br s)
【０１３１】
製造例４２
ジイソプロピルアミン（１．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（４３ｍｌ）中の溶液に、ヘキサン中１．５６Ｍブチルリチウム溶液（１０．２ｍｌ）を−６５℃以下で滴下し、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２，４，６−トリメトキシピリミジン（０．９ｇ）を−７８℃で滴下し、生じた混合物を同温で２０分間攪拌した。アセトアルデヒド（２．３３ｇ）を加え、反応混合物を室温まで１時間かけて加温させた。水で反応を停止させ、生じた混合物を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４ないし１：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）エタノール（８４０ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, d, J=6.66Hz), 2.95 (1H, d, J=10.98Hz), 3.96 (3H, s), 3.98 (6H, s), 5.01-5.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 237 (M+Na)+
【０１３２】
製造例４３
１−（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）エタノール（２１．４ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（３５．７ｍｇ）を０℃で加え、混合物を同温で０．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、生じた混合物を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、５−（１−クロロエチル）−２，４，６−トリメトキシピリジン（１８ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.86 (3H, d, J=7.04Hz), 3.97 (3H, s), 3.99 (6H, s), 5.53 (1H, q, J=7.02Hz)
【０１３３】
製造例４４
２−イソプロピル−４，６−ピリミジンジオール（１．０４ｇ）とオキシ塩化燐（６．０４ｍｌ）の混合物を還流下に２時間攪拌した。オキシ塩化燐を留去後、生じた残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２−イソプロピル−４，６−ジクロロピリミジンの油状物を得た。２−イソプロピル−４，６−ジクロロピリミジンのメタノール（１０ｍｌ）中の氷冷溶液に、メタノール中２８％ナトリウムメトキシドを４５分間かけて徐々に滴下した。１０分間攪拌後、混合物を還流下に２時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮して、白色固形物を得た。固形物を１Ｎ塩酸とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、２−イソプロピル−４，６−ジメトキシピリミジン（０．５５ｇ）をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.29 (6H, d, J=6.9Hz), 2.96 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.92 (6H, s), 5.84 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 183 (M+H)+
【０１３４】
製造例４５
下記の化合物を製造例４４と同様の方法にしたがって得た。
【０１３５】
２−シクロプロピル−４，６−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.93-1.01 (2H, m), 1.09-1.16 (2H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 3.89 (6H, s), 5.79 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 181 (M+H)+
【０１３６】
製造例４６
２−イソプロピル−４，６−ジメトキシピリミジン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のドライアイス−メタノール冷却懸濁液に、ヘキサン中１．５Ｍブチルリチウムを−３０℃ないし−４０℃で１０分間かけて滴下した。全体を同温で３０分間攪拌し、次いで−２０℃ないし−１０℃で３０分間攪拌した。溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５μｌ）を一度に加え、次いで全体を１０℃で１０分間攪拌した。溶液に１Ｎ塩酸（２ｍｌ）（ｐＨ約５ないし６）を加え、全体を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、２−イソプロピル−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（５４ｍｇ）の結晶を得た。
mp: 92-93℃ 
NMR (CDCl3, δ): 1.28 (6H, d, J=6.9Hz), 3.00 (1H, sept, J=6.9Hz), 4.08 (6H, s), 10.32 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 211 (M+H)+
【０１３７】
製造例４７
下記の化合物を製造例４６と同様の方法にしたがって得た。
【０１３８】
２−シクロプロピル−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.15 (2H, m), 1.19-1.27 (2H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 4.04 (3H, s), 10.27 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 209 (M+H)+
【０１３９】
製造例４８
２−シクロプロピル−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．２９７ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の氷冷溶液に、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ボロンを３０分間かけて滴下した。混合物をさらに室温で３０分間攪拌し、氷と水（２０ｍｌ）の混合物に注いだ。重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを６に調整し、全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、それにフッ化セシウム（６５０ｍｇ）と２−ヨードプロパン（０．４２ｍｌ）を加え、全体を４２℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（１００ｍｇ）の結晶を得た。
mp: 46-47℃
NMR (CDCl3, δ): 1.03-1.36 (4H, m), 1.38 (6H, d, J=6.2Hz), 2.03-2.11 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.47 (1H, sept, J=6.2Hz), 10.26 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 237 (M+H)+
【０１４０】
製造例４９
２−シクロプロピル−４，６−ピリミジンジオール（０．９ｇ）とオキシ塩化燐（５．２９ｍｌ）の混合物を還流下に２時間攪拌した。オキシ塩化燐を留去後、生じた残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２−シクロプロピル−４，６−ジクロロピリミジンの油状物を得た。２−シクロプロピル−４，６−ジクロロピリミジンのメタノール（１０ｍｌ）中の氷冷溶液に、ナトリウムエトキシド（１．４１ｇ）を４５分間かけて徐々に滴下した。１０分間攪拌後、混合物を還流下に２時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮して、白色固形物を得た。固形物を１Ｎ塩酸とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、２−シクロプロピル−４，６−ジエトキシピリミジン、２−シクロプロピル−４，６−ジメトキシピリミジンと２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシピリミジンの３成分を含むシロップを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ），５．７４，５．７７，５．７９（１：１．５：３）における３個の芳香信号を２−シクロプロピル−４，６−ジエトキシピリミジン、２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシピリミジンおよび２−シクロプロピル−４，６−ジメトキシピリミジンにそれぞれ割り当てた。
【０１４１】
上記の３成分を含むシロップ（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の冷却懸濁液に、ヘキサン中１．５Ｍブチルリチウム（６．５ｍｌ）を−３０℃ないし−４０℃で１０分間かけて滴下した。全体を同温で３０分間攪拌し、次いで−２０℃ないし−２０℃で３０分間攪拌した。溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１９ｍｌ）を一度に加え、全体を１０℃で１０分間攪拌した。溶液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）（ｐＨ約５ないし６）を加え、全体を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を溶離溶媒として用いる分取ＴＬＣで精製した。
【０１４２】
（１）  第一の溶出液を減圧濃縮して、２−シクロプロピル−４，６−ジエトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．３０ｇ）の結晶を得た。
mp: 86-87℃
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.22 (4H, m), 1.41 (6H, t, J=7.0Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 4.52 (2H, q, J=7.0Hz), 10.28 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 495 (2M+Na)+, 259 (M+Na)+
【０１４３】
（２）  第二の溶出液を減圧濃縮して、２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．４５ｇ）の結晶を得た。
mp: 93-94℃
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.22 (4H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, q, J=7.0Hz), 10.28 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 223 
【０１４４】
（３）  最終の溶出液を減圧濃縮して、２−シクロプロピル−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒドを得た。
【０１４５】
製造例５０
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（５５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）と３−メトキシプロパン酸（０．１３９ｍｌ）中の氷冷溶液に、トリエチルアミン（２００μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０１ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８５ｍｇ）を加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮した。残留物をジオキサン中４Ｎ塩化水素（１ｍｌ）で処理し、生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（０．３６ｇ）の粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.20-4.90 (20H, m), 7.15-7.41 (10H, m), 9.40 (2H, br s)
質量分析 (API-ES): 416 (M+Na)+, 394 (M+H)+(遊離化合物)
【０１４６】
製造例５１
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（３０５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１５６ｍｌ）中の氷冷溶液に、塩化メトキシアセチル（８９．３ｍｇ）を１０分間かけて滴下し、全体を３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（２．５  ｍｌ）で処理し、生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（３２８ｍｇ）の粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.20-4.65 (15H, m), 3.25 (3H, s), 7.21-7.45 (10H, m), 9.50-9.80 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１４７】
製造例５２
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、モルホリン（１．５ｇ）を室温で加え、混合物を攪拌しながら８時間還流した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残留物にジクロロメタンと水を攪拌しながら加えた。１Ｎ塩酸で水層のｐＨを８に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）モルホリン（１．６４ｇ）の白色粉末を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.61-3.65 (4H, m), 3.68-3.79 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=2.9Hz), 7.21 (1H, d, J=2.9Hz), 7.88 (1H, s).
質量分析 (API-ES): 182 (M+H)+
【０１４８】
製造例５３
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）モルホリン（２５６ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（７８４ｍｇ）を室温で加え、全体を同温で１時間攪拌し、次いで４２℃で５時間攪拌した。反応混合物減圧濃縮後、残留物をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した。溶液に（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（１２４ｍｇ）を室温で加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、１Ｎ塩酸で水層をｐＨ６に調整した。有機層を水で二回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を用いるシリカゲル（１５ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（モルホリノカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（５８５ｍｇ）の白色泡状物を得た。
IR (KBr): 2972, 2854, 1693, 1647, 1417, 1240, 1163, 1120 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br), 1.95-4.20 (21H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 521 (M+H)+
【０１４９】
製造例５４
ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（２．３ｍｌ）を、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（モルホリノカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（５３２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に氷冷下で滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（モルホリノカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（４９２ｍｇ）の無色泡状物を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-4.70 (22H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 9.75 (2H, br) 
質量分析 (API-ES): 421 (M+H)+(遊離化合物)
【０１５０】
製造例５５
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１２６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（１６９ｍｇ）と（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（４５５ｍｇ）を氷冷下で加えた。ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（４２８ｍｇ）を溶液に同温で加え、全体を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を用いるシリカゲル（１４ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（５−イソオキサゾリルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１０５ｍｇ）の無色シロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.60 (9H, m), 2.00-4.40 (13H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 6.75 (1H, s), 8.28 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 525 (M+Na)+
【０１５１】
製造例５６
下記の化合物を製造例５４と同様の方法にしたがって得た。
【０１５２】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（５−イソオキサゾリルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
質量分析 (API-ES): 403 (M+H)+(遊離化合物)
【０１５３】
製造例５７
３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩（２００ｍｇ）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール（１４５ｍｇ）の褐色油状物を得た。
質量分析 (API-ES): 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+
【０１５４】
製造例５８
下記の化合物を製造例５７と同様の方法にしたがって得た。
【０１５５】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
質量分析 (API-ES): 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+
【０１５６】
製造例５９
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ）、（２Ｓ）−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（３．６４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の混合物に５分間かけて加えた。室温で１８時間攪拌後、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（３．６１ｇ）を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 2.90-3.20 (5H, m), 3.60-4.20 (6H, m), 4.41 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=12.4Hz), 5.16 (1H, d, J=12.4Hz), 7.33 (5H, m)
質量分析 (APCI): 308 (M-Boc+H)+
【０１５７】
製造例６０
水素化アルミニウムリチウム（３８ｍｇ）を、２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（４０７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の氷冷溶液に５℃以下で窒素雰囲気下に少しずつ加えた。混合物を同温で２．５時間攪拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍｌ）を混合物に加えた。混合物を３０分間攪拌後、不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、残留物を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を、上記の方法で得られた残留物と２−メトキシベンジルアミン（１５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の攪拌混合物に少しずつ加えた。室温で４時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−ブロモ−１，１−ジフェニル−２−プロパノン（３４７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を反応混合物に５℃で順次加えた。混合物全体を室温で３６時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−２−［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（１７０ｍｇ）を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.41-1.57 (9H, m), 2.70-3.00 (5H, m), 3.25-4.35 (11H, m), 4.95-5.15 (3H, m), 6.70-7.29 (19H, m)
【０１５８】
製造例６１
酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（３ｍｌ）を、（２Ｒ）−２−［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（１６０ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。２時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた残留物をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を攪拌混合物に加え、全体を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウムとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：４）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸・ベンジルエステル（１０８ｍｇ）を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.83-2.09 (3H, m), 2.43 (2H, m), 2.60-3.05 (4H, m), 3.20-3.56 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (2H, m), 4.18 (1H, d, J=6.9Hz), 5.08 (2H, s), 6.70-7.32 (19H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
【０１５９】
製造例６２
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸・ベンジルエステル（１００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０４９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、２０ｍｇ）で大気圧下に室温で２時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、油状物を得て、これを、ジクロロメタンとメタノール混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処理して、（６Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩（５８ｍｇ）を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.26-4.45 (19H, m), 6.91-7.46 (14H, m) 
質量分析 (APCI): 428 (M+H)+(遊離化合物)
【０１６０】
製造例６３
下記の化合物を製造例６２と同様の方法にしたがって得た。
【０１６１】
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［ｌ，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 3.67 (3H, s), 1.50-4.30 (16H, m), 6.70-6.90 (2H, m), 7.10-7.35 (12H, m)
質量分析 (APCI): 428 (M+H)+
【０１６２】
製造例６４
塩化アセチル（３滴）を、（６Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩（２０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６滴）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の混合物に氷冷下で加えた。同温で２時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（５０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処理して、１−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］エタノン二塩酸塩（９．８ｍｇ）を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-4.60 (21H, m), 6.95-7.39 (14H, m)
質量分析 (APCI): 470 (M+H)+(遊離化合物)
【０１６３】
製造例６５
下記の化合物を製造例６４と同様の方法にしたがって得た。
【０１６４】
（４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリル−２−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［ｌ，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 3.60-3.70 (3H, m), 1.70-4.00 (16H, m), 4.05-4.30 (2H, m), 6.70-6.95 (2H, m), 7.09-7.35 (12H, m)
質量分析 (APCI): 470 (M+H)+
【０１６５】
製造例６６
（４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリル−２−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（５．９ｇ）のジクロロエタン（６０ｍｌ）中の溶液に、１−クロロエチル・クロロホルメート（２．３ｍｌ）を室温で加え、反応混合物を攪拌しながら７０℃で３０分間加熱した。溶媒を留去後、生じた残留物にメタノール（４５ｍｌ）を加え、溶液を４０分間還流した。濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化した。生じた沈殿物を濾取し、４０℃で５時間減圧乾燥して、（４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（３．１ｇ）を無色泡状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-2.00 (3H, m), 2.20-4.70 (13H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 9.65 (2H, br)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)+(遊離化合物)
【０１６６】
製造例６７
窒素雰囲気下で、（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（９．３５ｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ）を少しずつ加え、反応混合物を９０分間攪拌した。メタノール（２．３２ｍｌ）を溶液に氷冷下で滴下後、混合物を室温で１７時間攪拌した。１Ｎ塩酸（８０ｍｌ）を氷冷下で滴下し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と塩化ナトリウム（６ｇ）をそれに加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、無色油状物を得た。油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：２）を用いるシリカゲル（９０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（８．４０ｇ）を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.40-4.30 (10H, m), 5.10-5.30 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m)
質量分析 (API-ES): 373 (M+Na)+
【０１６７】
製造例６８
下記の化合物を製造例６７と同様の方法にしたがって得た。
【０１６８】
４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.52 (1H, br), 2.91-3.00 (3H, m), 3.58 (2H, m), 3.84-4.17 (4H, m), 5.15 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m)
【０１６９】
製造例６９
窒素雰囲気下で、塩化オキサリル（１．６４ｍｌ）のジクロロメタン（３４ｍｌ）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（２．０ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液を−６５℃以下で滴下し、同温で１０分間攪拌した。（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（３．２９ｇ）のジクロロメタン（２４ｍｌ）中の溶液を上記溶液に−６５℃以下で５分間かけて滴下した。反応混合物を同温で１５分間攪拌し、−４５℃で９０分間攪拌した。トリエチルアミン（７．８５ｍｌ）を溶液に−４０℃以下で加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、（２Ｒ）−２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（３．３３ｇ）を無色シロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.40-1.70 (9H, m), 2.85-3.30 (3H, m), 3.70-4.80 (4H, m), 5.05-5.30 (2H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 9.58 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 371 (M+Na)+
【０１７０】
製造例７０
下記の化合物を製造例６９と同様の方法にしたがって得た。
【０１７１】
４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｓ）−２−ホルミル−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩
質量分析 (ESI, 陰性): 347 (M-H)
【０１７２】
製造例７１
窒素雰囲気下に、（２Ｒ）−２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（２．６４ｇ）と３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−オン（３．６６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、酢酸（０．６０７ｍｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．８２ｇ）を氷冷下で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用いるシリカゲル（８２ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−２−［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステル・１−第三級ブチルエステル（３．２４ｇ）をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.40-1.65 (9H, m), 2.65-5.40 (19H, m), 6.70-7.40 (19H, m)
質量分析 (APCI): 678 (M+H)+
【０１７３】
製造例７２
下記の化合物を製造例７１と同様の方法にしたがって得た。
【０１７４】
４−ベンジル・１−第三級ブチル・（２Ｒ）−２−［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］メチル］−１，４−ピペラジンジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (9H, s), 2.70-5.52 (19H, m), 6.73-7.29 (19H, m)
質量分析 (ESI): 678 (M+H)
【０１７５】
製造例７３
（２Ｓ）−２−［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸・４−Ｎ−ベンジルエステル・１−Ｎ−第三級ブチルエステル（３．１５ｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（２９．６ｍｌ）を氷冷下で加えた。同温で３時間攪拌後、反応混合物から溶媒を減圧留去した。残留物のジクロロメタン中の溶液（３０ｍｌ）に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．９５ｇ）を氷冷下で少しずつ加え、同温で２０時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）を用いるシリカゲル（５．２ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（４Ｓ，９ａＳ）−８−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ベンズヒドリル−２−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［ｌ，２−ａ］ピラジン（２．０ｇ）をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.68 (3H, s), 1.75-4.25 (15H, m), 5.08 (2H, s), 6.70-6.90 (2H, m), 7.10-7.40 (17H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
【０１７６】
製造例７４
下記の化合物を製造例７３と同様の方法にしたがって得た。
【０１７７】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル
NMR (CDCl3, δ): 1.88 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.28-3.42 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.67-3.78 (2H, m), 4.17 (1H, d, J=5.7Hz), 5.07 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.11-7.37 (17H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)
【０１７８】
製造例７５
（４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリル−２−（２−メトキシベンジル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（５．９ｇ）のジクロロエタン（６０ｍｌ）中の溶液に、１−クロロエチル・クロロホルメート（２．３ｍｌ）を室温で加え、反応混合物を攪拌しながら７０℃で３０分間加熱した。溶媒を留去後、生じた残留物にメタノール（４５ｍｌ）を加え、溶液を４０分間還流した。濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し。生じた沈殿物を濾取し、４０℃で５時間減圧乾燥して、（４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（３．１ｇ）を無色泡状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-2.00 (3H, m), 2.20-4.70 (13H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 9.65 (2H, br)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)+(遊離化合物)
【０１７９】
製造例７６
下記の化合物を製造例７５と同様の方法にしたがって得た。
【０１８０】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸塩二塩酸塩
[α]23.8D-60.4411 (C=0.34, MeOH 68 mg/2 ml)
mp: 235-236℃
IR (KBr): 3423, 2588, 2467, 2441, 1703, 1423, 1265, 1230, 1163, 1142, 1049 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.40-3.80 (11H, m), 4.22-4.58 (2H, m), 5.08 (2H, s), 7.14-7.52 (15H, m)
質量分析 (ES): 442.3 (M+H)+(遊離化合物)
【０１８１】
製造例７７
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（１０．０１ｇ）とトリエチルアミン（４．１３ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（４．４６ｇ）を室温で加え、同温で１．５時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ塩酸で水層のｐＨを５に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：３）を用いるシリカゲル（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、８−ベンジル・２−第三級ブチル・（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボン酸塩（１０．６ｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br), 1.80-4.20 (13H, m), 5.09 (2H, s), 7.10-7.45 (15H, m)
質量分析 (API-ES): 542 (M+H)+
【０１８２】
製造例７８
８−ベンジル・２−第三級ブチル・（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボン酸塩（１１．０ｇ）のメタノール（１１０ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、２．８ｇ）で大気圧下に室温で４時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（８．０ｇ）を油状物として得た。
質量分析 (API-ES): 408 (M+H)+
【０１８３】
製造例７９
下記の化合物を製造例６４と同様の方法にしたがって得た。
【０１８４】
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（ベンジルオキシ）アセチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.33 (9H, br s), 1.90-4.30 (15H, m), 4.54-4.57 (2H, m), 7.17-7.34 (15H, m)
質量分析 (ESI): 556 (M+H)+
【０１８５】
製造例８０
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（ベンジルオキシ）アセチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（４９９．６ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を室温で１．５時間攪拌し、溶媒を留去して乾燥状態にした。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［（ベンジルオキシ）アセチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（４６７．６ｍｇ）を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.93-4.22 (15H, m), 4.54 (2H, s), 7.11-7.34 (15H, m)
質量分析 (APCI): 456 (M+H)+
【０１８６】
製造例８１
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［（ベンジルオキシ）アセチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（４５０ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭（１２０ｍｇ）と濃塩酸（０．１４６ｍｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物を、３気圧の水素雰囲気下に室温で２時間水素化した。次いで混合物にさらに２０％水酸化パラジウム炭（１２０ｍｇ）を加え、混合物を同一条件で１８時間水素化した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去して、２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩（３７２．８ｍｇ）を固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-5.20 (15H, m), 7.18-7.45 (10H, m)
質量分析 (APCI): 366 (M+H)+(遊離化合物)
【０１８７】
製造例８２
２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩（２００ｍｇ）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール（１７０ｍｇ）を油状物として得た。
質量分析 (APCI): 366 (M+H)+
【０１８８】
製造例８３
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸塩（４０７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）とニコチン酸（１２３ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の氷冷混合物に、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（２５５ｍｇ）を加え、全体を室温で１４時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（３−ピリジルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（３００ｍｇ）のシロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.31 (9H, s), 1.50-4.30 (13H, m), 7.10-7.40 (11H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.61-8.66 (2H, m)
質量分析 (APCI): 535 (M+Na), 513 (M+H)+
【０１８９】
製造例８４
１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（４４ｍｌ）を、４−第三級ブトキシカルボニル−２−ベンズヒドリル−１−メチルピペラジン（６．５ｇ）のエタノール（３３ｍｌ）中の溶液に氷冷下で３０分間かけて加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し、生じた固形物を濾取して、２−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩（６．０２ｇ）を粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.50-3.95 (6H, m), 3.56 (3H, s), 4.30-5.50 (2H, m), 7.21-7.57 (11H, m)
質量分析 (APCI): 267 (M+H)+(遊離化合物)
【０１９０】
製造例８５
下記の化合物を製造例８４と同様の方法にしたがって得た。
【０１９１】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（３−ピリジルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
質量分析 (ES): 413 (M+H)+(遊離化合物)
【０１９２】
製造例８６
１−アセチルアミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（３１．７ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（４６．４μｌ）とヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（８５ｍｇ）を室温で加えた。３０分間攪拌後、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（１２５ｍｇ）を溶液に同温で加え、全体を室温で１４時間攪拌した。溶媒を留去後、生じた残留物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）とトリエチルアミン（１５μｌ）を加え、混合物全体を攪拌しながら９０℃で３時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水層をｐＨ９に調整しながら、溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（３５：１）を用いるシリカゲル（６ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップのジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（５０μｌ）を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。沈殿物を濾取し、４０℃で５時間減圧乾燥して、（４Ｒ，９ａＲ）−８−（１−アセチルアミノ−１−シクロプロパンカルボニル）−４−ベンズヒドリル−２−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（４７ｍｇ）を無色粉末として得た。
IR (KBr): 3435, 1658, 1649, 1506, 1450, 1265, 1201, 1163 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (2H, m), 1.00-1.20 (2H, m), 1.73 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.10-4.50 (15H, m), 7.10-7.50 (11H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.51 (1H, s)
質量分析 (APCI): 689 (M+H)+(遊離化合物)
【０１９３】
製造例８７
表題化合物を製造例８６とそれに続く製造例８４と同様の方法にしたがって得た。
【０１９４】
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（２−ピリジルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.10-5.20 (13H, m), 7.20-7.70 (12H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 9.63 (3H, br s)
質量分析 (APCI): 413 (M+H)+(遊離化合物)
【０１９５】
製造例８８
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（０．５ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中の氷冷混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の３−クロロ−３−オキソプロピル酢酸塩（０．３５ｍｌ）を１０分間かけて加えた。同温で３０分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、それに１Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）を加え、全体を１時間攪拌した。溶媒除去後、残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、（４Ｒ，９ａＳ）−８−（３−アセトキシプロピオニル）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチルの中間生成物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br s), 1.80-4.30 (20H, m), 7.19-7.30 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 524 (M+Na)+, 502 (M+H)+
【０１９６】
上記中間生成物をジオキサン中４Ｎ塩化水素（５ｍｌ）で処理し、生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩（０．４７ｇ）の粉末を得た。
質量分析 (API-ES): 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+
【０１９７】
製造例８９
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１５ｇ）を、Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシン・メチルエステル塩酸塩（１．７２ｇ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン（１．７１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８１ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の混合物に５分間かけて加えた。室温で３時間攪拌後、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフェニルプロピオニル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシン・メチルエステル（２．３４ｇ）を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.29 (9H, s), 3.62-3.77 (6H, m), 3.89 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.51 (2H, m), 4.86-5.07 (1H, m), 5.30-5.68 (1H, m), 6.44-7.38 (15H, m)
質量分析 (APCI): 555 (M+Na)+
【０１９８】
製造例９０
下記の化合物を製造例８９と同様の方法にしたがって得た。
【０１９９】
Ｎ−ベンジル・Ｎ−［（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロピオニル］グリシン・エチルエステル
NMR (CDCl3, δ): 1.15-1.47 (12H, m), 3.61-4.25 (4H, m), 4.48-4.76 (2H, m), 4.99-5.17 (1H, m), 5.36-5.61 (1H, m), 6.61-7.43 (15H, m)
質量分析 (APCI): 417 (M+H)+
【０２００】
製造例９１
酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（１０ｍｌ）を、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフェニルプロピオニル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシン・メチルエステル（１．３４ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。２時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた残留物をイソプロピルアルコール（８ｍｌ）に溶解し、溶液を還流下に３時間攪拌した。氷で冷却後、残留物をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で粉末化し、生じた固形物を濾取して、（３Ｓ）−３−ベンズヒドリル−１−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（７８５ｍｇ）を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01 (1H, d, J=17.4Hz), 3.50 (1H, d, J=17.4Hz), 3.75 (3H, s), 4.24 (1H, d, J=15.0Hz), 4.38 (1H, d, J=15.0Hz), 4.53 (1H, d, J=5.4Hz), 4.73 (1H, d, J=5.4Hz), 6.85-7.33 (14H, m), 8.39 (1H, m)
質量分析 (APCI): 423 (M+Na)+
【０２０１】
製造例９２
下記の化合物を製造例９１と同様の方法にしたがって得た。
【０２０２】
（３Ｒ）−３−ベンズヒドリル−１−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン
NMR (DMSO-d6, δ): 2.98 (1H, d, J=17.2Hz), 3.47 (1H, d, J=17.2Hz), 4.16 (1H, d, J=14.5Hz), 4.54 (1H, d, J=5.4Hz), 4.57 (1H, d, J=14.5Hz), 4.76 (1H, dd, J=5.4, 5.4Hz), 7.07-7.41 (15H, m), 8.40 (1H, m)
質量分析 (APCI): 371 (M+H)+
【０２０３】
製造例９３
水素化アルミニウムリチウム（１９８ｍｇ）を、１，４−ジベンジル・３−ベンズヒドリル−２，５−ピペラジンジオン（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の氷冷溶液に窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を還流下に５時間攪拌した。氷で冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を混合物に窒素雰囲気下で加えた。生じた沈殿物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液で処理して、１，４−ジベンジル・２−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩（８４６ｍｇ）を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-6.50 (12H, m), 7.03-7.98 (20H, m)
質量分析 (APCI): 433 (M+H)+(遊離化合物)
【０２０４】
製造例９４
下記の化合物を製造例９３と同様の方法にしたがって得た。
【０２０５】
（Ｒ）−２−ベンズヒドリル−４−ベンジルピペラジン
mp: 133-135℃
IR (KBr): 1491, 1448, 1138 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.86-2.15 (2H, m) 2.57-2.95 (4H, m), 3.28 (1H, d, J=13.0Hz), 3.46-3.68 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=13.0Hz), 3.83 (1H, d, J=10.5Hz), 7.05-7.45 (15H, m)
質量分析 (ES): 365 (M+Na)+, 343 (M+H)+
【０２０６】
製造例９５
（Ｒ）−２−ベンズヒドリル−４−ベンジルピペラジン（４．５７ｇ）の、アセトン（２５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物中の溶液に、トリエチルアミン（２．４２ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えた。二炭酸ジ第三級ブチル（３．４９ｇ）を反応混合物に水浴冷却下で加え、全体を一夜攪拌した。塩化ナトリウムとイソプロピルエーテルを混合物に加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をヘキサンで粉末化して、（Ｒ）−２−ベンズヒドリル−４−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸・第三級ブチルエステル（４．５４５ｇ）を粉末として得た。濾液を減圧濃縮し、残留物を、シリカゲル（溶離溶媒としてヘキサン：酢酸エチル、１：０ないし１０：１）カラムクロマトグラフィーで精製して、第二の収量（０．８３７ｇ）を得た。
mp: 108.5-109℃
IR (KBr): 1687, 1421, 1363, 1172, 1147 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.29 および 1.38 (9H, s), 1.90-2.15 (2H, m), 2.55-4.05 (6H, m), 4.70-5.06 (2H, m), 7.02-7.52 (15H, m)
質量分析 (ES): 466 (M+Na)+, 443 (M+H)+
【０２０７】
製造例９６
（Ｒ）−２−ベンズヒドリル−４−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸・第三級ブチルエステル（５．３０ｇ）の、テトラヒドロフラン（５３ｍｌ）とメタノール（５３ｍｌ）の混合物中の溶液に、１０％水酸化パラジウム炭（０．５３ｇ）を加え、混合物を３気圧の水素雰囲気下に４０℃で２０時間水素化した。冷却後、混合物を濾過し、濾液から溶媒を真空留去して、（Ｒ）−２−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボン酸・第三級ブチルエステル（４．４９ｇ）を得た。
mp: 100-105℃
NMR (CDCl3, δ): 1.28 および 1.43 (9H, s), 2.55-4.05 (6H, m), 5.70-5.10 (2H, m), 7.05-7.50 (10H, m)
質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
質量分析 (ES): 375 (M+Na)+, 353 (M+H)+, 297 (M-tBu)+
【０２０８】
製造例９７
ジメチルスルホキシド（０．２１９ｍｌ）のジクロロメタン（１．１ｍｌ）中の溶液を、塩化オキサリル（０．１３３ｍｌ）のジクロロメタン（２．７ｍｌ）中の溶液に、ドライアイス−アセトンで−６０℃以下に冷却しながら滴下した。５分後、混合物を−１０℃にし、（２Ｓ）−１−ベンジル・２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１５６．５ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍｌ）中の溶液を混合物に加えた。次いで混合物全体を−６０℃以下に冷却し、同温で２０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．６４ｍｌ）を加えた後、室温で攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、１，２−ジクロロエタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。ベンジルアミン（０．３３ｍｌ）を、上記の方法で得られたシロップの１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）中の溶液に氷冷下で加えた。全体を同温で３０分間攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３２３ｇ）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温にし、３時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル［（２Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−２−イルメチル］アミン（１６８．５ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.26-1.49 (3H, m), 1.56-1.67 (3H, m), 2.03 (1H, s), 2.04-2.14 (1H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.66-2.86 (3H, m), 3.25 (1H, d, J=13.6Hz), 3.73 (2H, s), 3.92 (1H, d, J=13.6Hz), 7.19-7.38 (20H, m)
質量分析 (APCI): 295 (M+H)+
【０２０９】
製造例９８
下記の化合物を製造例９７と同様の方法にしたがって得た。
【０２１０】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（ベンジルアミノ）メチル］−４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
IR (ニート): 1702, 1422, 1504 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 0.89 (9H, s), 0.13 (6H, s), 1.90-2.00 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.35-4.45 (1H, m), 5.05-5.20 (2H, m), 7.16-7.35 (10H, m)
質量分析 (APCI): 455 (M+H)+(遊離化合物)
【０２１１】
製造例９９
３−ブロモ−１，１−ジフェニル−２−プロパノン（１２．７ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍｌ）を、（２Ｓ）−２−［（２−メトキシベンジルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸・ベンジルエステル（１５．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５６ｍｌ）中の溶液に０℃で順次加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−２−［［Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸・ベンジルエステル（１．５１ｇ）の無色シロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30-2.00 (3H, m), 2.23-2.70 (2H, m), 3.11-3.93 (8H, m), 3.74 (3H, s), 5.06 (2H, m), 5.36 (1H, m), 6.82-7.31 (19H, m)
質量分析 (APCI): 563 (M+H)+
【０２１２】
製造例１００
下記の化合物を製造例９９と同様の方法にしたがって得た。
【０２１３】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］メチル］−４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
NMR (CDCl3, δ): 0.13 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.60-4.20 (12H, m), 5.00-5.20 (3H, m), 7.16-7.35 (20H, m)
質量分析 (APCI): 685 (M+Na), 663 (M+H)+, 505, 455, 415, 356
【０２１４】
製造例１０１
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］メチル］−４−［（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸塩（４．８２ｇ）と酢酸（０．８７ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、１．０ｇ）で室温にて２ないし３気圧で１５時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、（７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−［（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンのビス（酢酸）塩（４．０５ｇ）をシロップとして得た。
IR (KBr): 3400, 1648, 1504 cm-1
NMR (CDCl3, δ): -0.20 - -0.11 (6H, m), 0.74-0.81 (9H, m), 2.03 (6H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.00-4.70 (10H, m), 7.16-7.35 (10H, m)
質量分析 (APCI): 423 (M+H)+(遊離化合物)
【０２１５】
製造例１０２
二炭酸ジ第三級ブチル（４．４ｇ）を、（７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−［（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンのビス（酢酸）塩（７．６ｇ）とトリエチルアミン（４．９ｍｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の氷冷混合物に加えた。同温で３時間攪拌後、反応混合物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−［（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（６．９ｇ）の無色油状物を得た。この化合物（６．８８ｇ）をテトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（６５ｍｌ）に溶解した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。後期溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（１．３ｇ）の無色油状物を得た。
IR (ニート): 1695, 1504 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (9H, s), 1.31-1.74 (3H, m), 2.20-2.75 (3H, m), 1.93 (1H, dd, J=4.2 および 9.9Hz), 3.08 (1H, dd, J=6.1 および 9.9Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.78 (1H, br s), 3.94 (1H, d, J=9.0Hz), 4.15-4.19 (1H, m), 7.13-7.45 (10H, m)
質量分析 (APCI): 409 (M+H)+(遊離化合物)
【０２１６】
初期溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（４Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（１．５ｇ）の無色油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, s), 1.50-2.00 (3H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.40-4.05 (5H, m), 4.30 (1H, d, J=11.2Hz), 7.15-7.45 (10H, m)
質量分析 (APCI): 409 (M+H)+(遊離化合物)
【０２１７】
製造例１０３
トリフェニルホスフィン（８６０ｍｇ）、酢酸（１５９ｍｇ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（６７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に室温で順次加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１ないし３：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−７−アセトキシ−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチルを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30-l.43 (11H, m), 2.01-2.04 (3H, m), 2.08-2.79 (6H, m), 3.12 (1H, m), 3.77-4.10 (2H, m), 4.89-5.01 (1H, m), 6.71-7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 451 (M+H)+
【０２１８】
製造例１０４
メタノール中ナトリウムメトキシド（５Ｍ、２７μｌ）を、（４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−７−アセトキシ−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（６２８ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。同温で１時間攪拌後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注いだ。全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（５２１ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): l.20-l.38 (11H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.43-2.74 (3H, m), 3.10 (1H, br), 3.73 (1H, br), 4.04-4.09 (2H, m), 7.14-7.41 (10H, m)
質量分析 (APCI): 409 (M+H)+
【０２１９】
製造例１０５
塩化メタンスルホニル（０．１８ｍｌ）を、（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（０．７８ｇ）とトリエチルアミン（０．５３ｍｌ）のジクロロメタン中の氷冷溶液に滴下した。同温で３時間攪拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。上記の方法で得られたシロップとアジ化ナトリウム（１２６ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解した。全体を７５℃で１５時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、（４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−（第三級ブトキシカルボニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−アジド（０．７０ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30-1.40 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.98-2.06 (1H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.31-2.65 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=8.6Hz), 3.00-3.20 (1H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 4.04 (1H, d, J=8.7Hz), 7.13-7.43 (10H, m)
質量分析 (APCI): 434 (M+H)+(遊離化合物)
【０２２０】
製造例１０６
１０％パラジウム炭（５０％湿潤、４０ｍｇ）と０．１Ｎ塩酸（０．１ｍｌ）を、（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−アジド−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）のメタノール（２．５ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。混合物を大気圧下に室温で４時間水素化した。パラジウムを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空濃縮した。生じた残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１５：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−アミノ−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（１９３ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): l.22-1.65 (l5H, m), 2.30-2.51 (3H, m), 3.00-3.40 (2H, m), 3.68-4.10 (3H, m), 7.13-7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 408 (M+H)+
【０２２１】
製造例１０７
下記の化合物を製造例１０５と同様の方法にしたがって得た。
【０２２２】
（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−アジド−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.38 (9H, s), 1.64-1.91 (3H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 3.05-3.24 (2H, m), 3.82-4.18 (4H, m), 7.15-7.41 (10H, m)
質量分析 (APCI): 433 (M+H)+
【０２２３】
製造例１０８
下記の化合物を、（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−アミノ−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチルから製造例１０９と同様の方法にしたがって得た。
【０２２４】
（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（アセチルアミノ）−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): l.37 (9H, s), 1.71 (5H, m), 2.03 (1H, dd, J=3.3, 7.3Hz), 2.46-2.61 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.54-3.90 (4H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 5.13-5.17 (1H, m), 7.15-7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 450 (M+H)+
【０２２５】
製造例１０９
無水酢酸（２５．３μｌ）を、（４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−７−アミノ−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（０．１ｇ）とピリジン（０．０９６ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の氷冷溶液に加えた。同温で２時間攪拌後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、（４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−７−（アセチルアミノ）−４−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル（１１０ｍｇ）をシロップとして得た。
質量分析 (APCI): 450 (M+H)+
【０２２６】
実施例１
２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール（７４ｍｇ）と２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（４０．１ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８５．８ｍｇ）を室温で加え、全体を同温で１５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノール（１２：１）の混合物を溶離溶媒として用いる分取ＴＬＣで精製して、８８ｍｇの生成物を得た。生成物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．０８１ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧留去して、２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩（８７ｍｇ）を無色粉末として得た。
mp: 155-158℃ (分解)
IR (KBr): 3435, 1658, 1601, 1576, 1379, 1232, 1146 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.80 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.20-4.80 (18H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 548 (M+H)+(遊離化合物)
【０２２７】
実施例２
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−イソプロポキシ−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (6H, d, J=6.1Hz), 3.78 (6H, s), 2.20-4.45 (18H, m), 5.17 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 576 (M+H)+(遊離化合物)
【０２２８】
（２）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（４，６−ジメトキシ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 129-132℃
IR (KBr): 3402, 1651, 1572, 1454, 1271, 1146 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.46 (3H, s), 3.81 (6H, s), 2.05-4.35 (18H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 532 (M+H)+(遊離化合物)
【０２２９】
（３）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２，４，６−トリエトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.40 (9H, m), 4.15-4.40 (6H, m), 2.20-4.50 (18H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 5.90 (M+H)+(遊離化合物)
【０２３０】
（４）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 145-148℃ (分解)
IR (KBr): 3400, 1657, 1599, 1572, 1381, 1149 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13-1.25 (6H, m), 3.89 (3H, s), 2.20-4.70 (21H, m), 5.16 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 576 (M+H)+(遊離化合物)
【０２３１】
（５）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（４−クロロ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 98-101℃ (分解)
IR (KBr): 3402, 1662, 1577, 1375, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.94 (3H, s), 2.20-4.80 (21H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 552 (M)+(遊離化合物)
【０２３２】
（６）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル８−［（２−エトキシ−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 3.79 (6H, s), 4.36 (2H, q, J=7.0Hz), 2.20-4.45 (18H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 562 (M+H)+(遊離化合物)
【０２３３】
（７）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 150-155℃ (分解)
IR (KBr): 3402, 1662, 1595, 1537, 1383, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.83 (6H, s), 2.10-4.90 (18H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 552 (M)+(遊離化合物)
【０２３４】
（８）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 143-146℃
IR (KBr): 3435, 1658, 1608, 1576, 1383, 1232, 1080 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.92 (3H, s), 2.10-4.60 (21H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 6.05-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 598 (M+H)+(遊離化合物)
【０２３５】
（９）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２，４−ジメトキシ−６−メチル−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 174-177℃ 
IR (KBr): 3402, 1651, 1454, 1375 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.42 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.20-4.60 (21H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 532 (M+H)+(遊離化合物)
【０２３６】
（１０）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（４−イソブチル−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): (遊離形態): 0.87 (3H, d, J=5.12Hz), 0.90 (3H, d, J=5.16Hz), 1.71-3.35 (16H, m), 3.55 (1H, br q, J=3.38Hz), 3.77 および 3.81 (合計 3H, 各 s), 3.94 (3H, s), 4.03-4.17 (4H, m), 7.12-7.29 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 574 (M+H)+
【０２３７】
（１１）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（４−エトキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 150-152℃ (分解)
IR (KBr): 3402, 1658, 1601, 1576, 1381, 1232, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 3.90 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 2.10-4.50 (21H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 562 (M+H)+(遊離化合物)
【０２３８】
（１２）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４−（シクロブチルオキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 141-145℃
IR (KBr): 3425, 2949, 1651, 1597, 1576, 1381, 1230, 1149 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.88 (3H, s), 1.50-4.40 (27H, m), 5.01 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 588 (M+H)+(遊離化合物)
【０２３９】
（１３）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（４，６−ジエトキシ−２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3276, 1645, 1568, 1146, 1084 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 1.22 (6H, t, J=7.0Hz), 1.85-4.55 (30H, m), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (ES): 598.3 (M+Na)+(遊離化合物), 576.4 (M+H)+(遊離化合物)
【０２４０】
（１４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（５−イソオキサゾリルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.35 (6H, m), 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.20-4.60 (15H, m), 5.15 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=1.8Hz), 7.10-7.45 (10H, m), 8.76 (1H, d, J=1.8Hz)
質量分析 (API-ES): 613 (M+H)+(遊離化合物)
【０２４１】
（１５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.22 (10H, m), 1.99 (1H, m), 2.15-4.50 (23H, m), 5.14 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 600 (M+H)+(遊離化合物)
【０２４２】
（１６）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.05 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 2.01 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 2.10-4.50 (20H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 586 (M+H)+(遊離化合物)
【０２４３】
（１７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 2.01 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 2.15-4.50 (20H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 586 (M+H)+(遊離化合物)
【０２４４】
（１８）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−８−［（４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.24 (3H, m), 2.10-4.45 (23H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.09-7.40 (8H, m)
質量分析 (ESI): 612.1 (M+H)+(遊離化合物)
【０２４５】
（１９）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］−８−［（４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.24 (6H, m), 2.23 (6H, s), 2.20-4.20 (23H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.07-7.24 (8H, m)
質量分析 (ESI): 604.35 (M+H)+(遊離化合物)
【０２４６】
実施例３
（６Ｒ，９ａＲ）−２−アセチル−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（６５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物に、２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（３０．５ｍｇ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６５．２ｍｇ）を室温で順次加え、全体を同温で１５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１２：１）を溶離溶媒として用いる分取ＴＬＣで精製して、６４ｍｇの生成物を得た。生成物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．０６１ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧留去して、（４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリル−２−［（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（６４ｍｇ）を無色粉末として得た。
IR (ニート): 3203, 1635, 1597, 1577, 1458, 1381, 1234, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.96 (3H, s), 3.80 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.20-4.80 (15H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API): 531 (M)+(遊離化合物)
【０２４７】
実施例４
下記の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２，４−ジエトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, t, J=6.8Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.30-4.20 (20H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.33 (2H, q, J=6.8Hz), 7.19-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 598 (M+Na)+, 576 (M+H)+
【０２４８】
（２）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03-1.30 (10H, m), 2.30-4.20 (19H, m), 4.33 (2H, d, J=7.0Hz), 5.14 (1H, sept, J=6.0Hz), 7.17-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 590 (M+H)+
【０２４９】
（３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03-1.20 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.30-4.20 (23H, m), 4.33 (2H, d, J=7.0Hz), 5.10-5.20 (1H, m), 7.19-7.39 (10H, m), 10.60-11.30 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 604 (M+H)+
【０２５０】
（４）  Ｎ−［（４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［（４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.23 (6H, m), 1.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.89 (3H, s), 1.60-4.80 (14H, m), 5.15 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.00 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 560 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５１】
（５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（３−ピリジルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
mp: 143-147℃
IR (KBr): 3433, 1647, 1595, 1576, 1232, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13-1.24 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.25-4.70 (15H, m), 5.16 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.77 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.80 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 623 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５２】
（６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−（２−ピリジルカルボニル）−２−［（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
IR (KBr): 3404, 1635, 1597, 1577, 1379, 1146 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (6H, s), 3.92 (3H, s), 2.10-4.50 (15H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.95 (1H, m), 8.56 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 595 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５３】
（７）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.39 (6H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20-4.00 (24H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0Hz), 5.10-5.16 (1H, m), 7.19-7.43 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 626 (M+Na)+, 604 (M+H)+
【０２５４】
（８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−（３−ピリジルカルボニル）−２−［（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.79 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.25-4.60 (15H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.82 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=7.6Hz), 8.82 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 595 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５５】
（９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16-1.23 (6H, m), 1.31-1.34 (3H, m), 2.30-4.60 (27H, m), 5.13-5.15 (1H, m), 7.19-7.42 (10H, m), 11.00-12.00 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+Na)+, 618 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５６】
（１０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−（モルホリノカルボニル）−２−［（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
mp: 139-143℃
IR (KBr): 3437, 1645, 1603, 1576, 1464, 1379, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.79 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.15-4.60 (23H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 603 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５７】
（１１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−モルホリノカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
mp: 136-139℃
IR (KBr): 3437, 1645, 1697, 1576, 1460, 1425, 1379, 1232, 1149, 1109 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.30 (6H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.20-4.80 (23H, m), 5.17 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 631 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５８】
（１２）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−イソプロピル−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 2.95 (1H, sept, J=6.6Hz), 3.82 (6H, s), 2.20-4.60 (18H, m), 7.10-7.75 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 560 (M+H)+(遊離化合物)
【０２５９】
（１３）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４，６−ジエトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.30 (10H, m), 1.91-2.06 (1H, m), 2.20-4.60 (21H, m), 7.19-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 608 (M+Na)+, 586 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６０】
（１４）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02-1.05 (4H, m), 1.91-2.15 (1H, m), 2.24-4.50 (24H, m), 7.20-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 558 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６１】
（１５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.30 (10H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.20-4.60 (25H, m), 5.15-5.20 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 636 (M+Na)+, 614 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６２】
（１６）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03-1.30 (10H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.30-5.20 (21H, m), 7.20-7.41 (10H, m), 10.00-13.00 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 606 (M+Na)+, 586 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６３】
（１７）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.25 (10H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-4.60 (23H, m), 5.10-5.16 (1H, m), 7.19-7.43 (10H, m), 10.00-12.00 (1H, br s)
質量分析 (API-ES): 622 (M+Na)+, 600 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６４】
（１８）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.30 (7H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.20-4.40 (32H, m), 7.18-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 594 (M+Na)+, 572 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６５】
（１９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.10 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.20-4.40 (25H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 7.19-7.42 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 622 (M+Na)+, 600 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６６】
（２０）  ５−［［（３Ｒ）−３−ベンズヒドリル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６−トリメトキシピリミジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 2.00-4.20 (26H, m), 7.20-7.50 (12H, m)
質量分析 (API): 529 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６７】
（２１）  ５−［［（３Ｒ）−３−ベンズヒドリル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−ピペラジニル］メチル］−４−イソプロポキシ−２，６−ジメトキシピリミジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-5.20 (30H, m), 6.80-7.50 (10H, m)
質量分析 (ESI): 557.4 (M+H)+(遊離化合物)
【０２６８】
実施例５
２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール（１９７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３５８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の溶液に、５−（１−クロロエチル）−２，４，６−トリメトキシピリミジン（３７６ｍｇ）のジクロロメタン（４．５ｍｌ）中の溶液を０℃で加え、混合物を同温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、最初に酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶離し、次いでジクロロメタン−メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（１Ｒ）−１−（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）エチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノールと２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（１Ｓ）−（２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル）エチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノールの混合物（２１８ｍｇ）を得た。混合物を、ジエチルエーテル−メタノール（１０：１）を溶離溶媒として用いる分取ＴＬＣで精製して、７１．４ｍｇ（２３．６％）の弱極性異性体と７０．５  ｍｇ（２３．３％）の強極性異性体を得た。
弱極性異性体; 質量分析 (API-ES) 562 (M+H)+
強極性異性体; 質量分析 (API-ES) 562 (M+H)+
弱および強極性異性体を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１ｍｌ）で処理し、揮発物を減圧留去して、上記のアミン誘導体の対応する塩酸塩５９．６ｍｇと２９．６ｍｇをそれぞれ得た。
【０２６９】
実施例６
（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル（１５０ｍｇ）と２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（８４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ）を室温で加え、全体を同温で１５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−４−［（２，４，６−トリメトキシピリミジン−５−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチルの油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.90-5.00 (10H, m), 3.92, 3.94, 3.98 (各 3H, s), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 535 (M+H)+
【０２７０】
油状物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（２．５ｍｌ）で処理し、全体から溶媒を減圧留去して、５−［［（３Ｒ）−３−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６−トリメトキシピリミジン二塩酸塩（２４６ｍｇ）の泡状物を得た。
【０２７１】
製造例１１０
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（６００ｍｇ）と２−ピラジンカルボン酸（２０１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷冷溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９９ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２３ｍｇ）を加え、全体を室温で５時間攪拌した。反応混合物を氷水（１５ｍｌ）に注ぎ、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（３５：１ないし２５：１）を用いるシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチルをシロップ（８６０ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.55 (9H, m), 1.90-4.60 (13H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 8.51 (1H, d, J=10.1Hz), 8.62 (1H, d, J=8.1Hz), 8.93 (1H, d, J=8.9Hz)
質量分析 (API-ES): 536 (M+Na)+
【０２７２】
製造例１１１
下記の化合物を製造例１１０と同様の方法にしたがって得た。
（１）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（４−オキシド−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.14-1.29 (9H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.50-3.19 (6H, m), 3.57-3.95 (3H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 7.19-7.30 (10H, m), 8.04-8.11 (1H, m), 8.33-8.40 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 552 (M+Na)+
【０２７３】
（２）  （４Ｒ，９ａＳ）−８−［２−（アセチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル］−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.33 (9H, s), 2.10-2.04 (4H, m), 2.25-2.55 (1H, m), 2.55-3.20 (6H, m), 3.25-3.85 (6H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 4.74-4.94 (1H, m), 6.65-6.86 (1H, m), 7.18-7.29 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 537 (M+H)+
【０２７４】
（３）  （４Ｒ，９ａＳ）−８−［２−（アセチルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル］−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.09-1.17 (3H, m), 1.33 (9H, s), 1.90-2.11 (4H, m), 2.25-2.60 (1H, m), 2.60-3.25 (6H, m), 3.40-3.95 (3H, m), 3.95-4.17 (4H, m), 4.71 (1H, d, J=9.34Hz), 6.26-6.34 (1H, m), 7.18-7.29 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 551 (M+H)+
【０２７５】
（４）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（６−メトキシ−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.14-1.39 (9H, m), 2.04-2.26 (1H, m), 2.55-3.12 (6H, m), 3.58-3.90 (3H, m), 3.84 および 3.97 (合計 3H, 各 s), 4.10-4.23 (2H, m), 4.37-4.42 (1H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.23 および 8.28 (合計 1H, 各 s), 8.38 および 8.43 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 566 (M+Na)+
【０２７６】
（５）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.34-3.07 (7H, m), 3.49-3.95 (9H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 7.21-7.29 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 544 (M+Na)+
【０２７７】
（６）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.55 (9H, m), 1.80-3.20 (12H, m), 3.45-4.35 (7H, m), 4.40-4.65 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.2 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+
【０２７８】
（７）  （４Ｒ，９ａＳ）−８−［（３−アミノ−２−ピラジニル）カルボニル］−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.55 (9H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.45-4.45 (12H, m), 5.60-5.85 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 7.70-7.95 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 529.2 (M+H)+, 551.2 (M+Na)+
【０２７９】
（８）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.60 (9H, m), 1.80-2.15 (4H, m), 2.15-3.35 (8H, m), 3.35-4.30 (7H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.4 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+
【０２８０】
（９）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.60 (9H, m), 1.85-3.30 (11H, m), 3.45-4.40 (9H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.2 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０２８１】
（１０）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.50 (9H, m), 1.50-1.70 (3H, m), 2.00 (1H, br s), 2.25-3.25 (8H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 4.00-4.40 (4H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.4 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+
【０２８２】
（１１）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（３−エチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.85-1.05 (3H, m), 1.05-1.70 (9H, m), 1.80-2.15 (3H, m), 2.25-2.55 (1H, m), 2.55-3.20 (7H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 4.05-4.40 (4H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 520.3 (M+H)+, 542.3 (M+Na)+
【０２８３】
（１２）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
【０２８４】
（１３）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（１，３−ジオキサン−５−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.15-1.60 (9H, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.25-3.30 (8H, m), 3.45-4.35 (9H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 522.2 (M+H)+, 544.3 (M+Na)+
【０２８５】
製造例１１２
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（７８０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷冷溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（３．４３ｍｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮して、（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンを無色泡状物（５３５ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.90-4.50 (14H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 8.57-8.65 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 414 (M+H)+
【０２８６】
製造例１１３
下記の化合物を製造例１１２と同様の方法にしたがって得た。
（１）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［（４−オキシド−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.90-2.10 (1H, m), 2.47-2.70 (5H, m), 2.82-3.20 (5H, m), 3.65-3.83 (1H, m), 4.17-4.26 (2H, m), 7.16-7.27 (10H, m), 8.04-8.09 (1H, m), 8.33-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 430 (M+H)+
【０２８７】
（２）  Ｎ−［２−（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アセトアミド
NMR (CDCl3, δ): 1.93-2.17 (5H, m), 2.17-3.32 (10H, m), 3.56-3.90 (3H, m), 4.00-4.31 (2H, m), 4.76-4.93 (1H, m), 6.70-6.83 (1H, m), 7.15-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 437 (M+H)+
【０２８８】
（３）  Ｎ−［１−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
NMR (CDCl3, δ): 1.09-1.13 (3H, m), 1.84-2.03 (1H, m), 2.03-2.05 (3H, m), 2.08-3.09 (11H, m), 3.65-4.24 (4H, m), 4.68-4.82 (1H, m), 6.31-6.39 (1H, m), 7.13-7.37 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 451 (M+H)+
【０２８９】
（４）  （６Ｒ，９ａＳ）−６−ベンズヒドリル−２−［（６−メトキシ−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 2.58-2.72 (5H, m), 2.82-3.27 (5H, m), 3.61-3.83 (2H, m), 3.83 および 3.95 (合計 3H, 各 s), 4.10-4.36 (2H, m), 7.19-7.28 (10H, m), 8.23 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.39 および 8.41 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 444 (M+H)+
【０２９０】
（５）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.63 (9H, s), 1.80-2.10 (1H, m), 2.22-3.25 (9H, m), 3.45-3.95 (8H, m), 3.95-4.30 (3H, m), 7.15-7.27 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 422 (M+H)+
【０２９１】
（６）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.40 (6H, m), 2.45-3.15 (8H, m), 3.60-4.00 (3H, m), 4.05-4.30 (2H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
【０２９２】
（７）  ３−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−ピラジンアミン
NMR (CDCl3, δ): 1.90-2.10 (1H, m), 2.35-4.05 (10H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 5.70 (2H, s), 7.05-7.40 (10H, m), 7.70-7.90 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 429.2 (M+H)+, 451.3 (M+Na)+
【０２９３】
（８）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.60-2.10 (3H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.50-3.30 (8H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
【０２９４】
（９）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.35 (4H, m), 2.45-3.25 (9H, m), 3.40-4.05 (5H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
【０２９５】
（１０）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.40-2.10 (4H, m), 2.20-3.20 (10H, m), 4.00-4.40 (4H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.45 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
【０２９６】
（１１）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［（３−エチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.80-2.10 (3H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.45-3.15 (9H, m), 4.05-4.40 (4H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 420.2 (M+H)+, 442.3 (M+Na)+
【０２９７】
（１２）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.95-2.10 (1H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.50-2.75 (3H, m), 2.75-3.30 (5H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 404.2 (M+H)+, 426.2 (M+Na)+
【０２９８】
（１３）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.06 (1H, m), 2.28-3.45 (11H, m), 2.78 (6H, s), 4.24 (1H, d, J=6.9Hz), 7.08-7.36 (10H, m)
質量分析 (ES+): 379 (M+H)+
【０２９９】
（１４）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（１，３−ジオキサン−５−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.00 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.45-3.25 (9H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75-4.30 (6H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 422.2 (M+H)+, 444.4 (M+Na)+
【０３００】
製造例１１４
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル（３５０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（７３．５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷冷混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３９ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ）を加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮した。残留物をジオキサン中４Ｎ塩化水素（３ｍｌ）で処理し、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン三塩酸塩（３８ｍｇ）の粉末を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.45 (9H, br s), 1.80-4.20 (21H, m), 7.18-7.30 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 493 (M+H)
【０３０１】
製造例１１５
４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリミジンアミン（２．１ｇ）の酢酸（１４ｍｌ）中の溶液に、反応温度を３０℃以下に維持しながらナトリウムニトリル（１．３ｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンと水を残留物に攪拌しながら加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のｐＨを３に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗製固形物を得た。固形物を最少の酢酸エチルに溶解し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチル（２０：１）の混合溶媒で粉末化して、４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリミジノール（１．３１ｇ）の黄色粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.86 (3H, s), 4.95 (2H, q, J=9.1Hz), 5.74 (1H, s), 11.98 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 247 (M+Na)+
【０３０２】
製造例１１６
４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリミジノール（７００ｍｇ）、ヨウ化エチル（１．４６ｇ）とフッ化セシウム（１．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の混合物を４３℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水（７０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲル（１５ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを油状物（６８０ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 3.94 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 4.75 (2H, q, J=8.5Hz), 5.83 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 275 (M+Na)+
【０３０３】
製造例１１７
下記の化合物を製造例１１６と同様の方法にしたがって得た。
（１）４−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒド
【０３０４】
（２）  ２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (6H, d, J=6.1Hz), 4.08 (3H, s), 4.59 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 5.35-5.60 (1H, m), 6.14 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.21 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 299 (M+Na)+
【０３０５】
（３）  ２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.55 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.14 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 285 (M+Na)+
【０３０６】
（４）  ２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.92-1.00 (2H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.00-2.08 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 5.77 (1H, s) 
【０３０７】
（５）  ２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.90-0.99 (2H, m), 1.05-1.13 (2H, m), 1.31 (6H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.08 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, sept, J=6.3Hz), 5.74 (1H, s)
【０３０８】
製造例１１８
２−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１．８３ｇ）、フッ化セシウム（１．１５ｇ）とヨウ化カリウム（４１９ｍｇ）を室温で加えた。混合溶液を４３℃で６時間攪拌した。２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１．０ｇ）を溶液に室温で再度加え、全体を６ｌ℃で２日間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水（５０ｍｌ）に注いだ。生じた混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を用いるシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、粗製固形物を得た。固形物を最少の酢酸エチルに溶解し、ジイソプロピルエーテルで粉末化して、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド（５５ｍｇ）の無色固形物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.46 (2H, q, J=7.1Hz), 4.67 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.15 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 285 (M+Na)+
【０３０９】
製造例１１９
下記の化合物を製造例１１８と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 3.94 (6H, s), 4.55 (2H, dt, J=4.3, 13Hz), 5.77 (1H, s), 6.15 (1H, tt, J=4.3, 55Hz)
質量分析 (API-ES): 243 (M+Na)+
【０３１０】
（２）  ２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.97-1.01 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.52 (2H, dt, J=13.5, 4.24HZ), 5.87 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J=55.5, 4.24Hz)
【０３１１】
（３）  ２−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシピリミジン
IR (ニート): 1577, 1568, 1466, 1425, 1390, 1350, 1257, 1188, 1169, 1051 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.15 (4H, m), 1.90-2.14 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.42-4.86 (4H, m), 5.86 (1H, s)
質量分析 (ES+): 235 (M+Na)+, 213 (M+H)+
【０３１２】
（４）  ４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシピリミジン
IR (ニート): 1595, 1587, 1369, 1346, 1169, 1105 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.45-4.90 (4H, m), 5.78 (1H, s)
質量分析 (ES+): 225 (M+Na)+, 203 (M+H)+
【０３１３】
（５）  ２−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン
IR (ニート): 1604, 1577, 1342, 1163, 1115, 1055 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 3.95 (3H, s), 4.46-4.94 (6H, m), 5.87 (1H, s) 
質量分析 (ES+): 293 (M+Na)+, 271 (M+H)+
【０３１４】
製造例１２０
２，２，２−トリフルオロエタノール（２９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の氷冷溶液に、油状物中６０％水素化ナトリウム（１２９ｍｇ）を少しずつ加えた。混合物を５℃以下で３０分間攪拌し、室温で１０分間攪拌した。氷冷溶液に、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（５１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を５℃以下で１０分間攪拌し、室温で３時間攪拌した。混合物を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１／６））で精製して、４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを粉末（４２０ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.94 (6H, s), 4.77 (2H, q, J=8.4Hz), 5.79 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 261 (M+Na)+
【０３１５】
製造例１２１
下記の化合物を製造例１２０と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 3.95 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.76 (2H, q, J=8.4Hz), 5.85 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 239 (M+H)+
【０３１６】
（２）  ４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリミジンアミン
NMR (CDCl3, δ): 3.86 (3H, s), 4.68 (2H, q, J=8.5Hz), 4.89 (2H, br), 5.58 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 224 (M+H)+
【０３１７】
製造例１２２
４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の氷冷溶液に、オキシ塩化燐（６６０ｍｇ）を窒素雰囲気下で滴下した。混合溶液を室温で２日間攪拌し、４６℃で３時間攪拌した。オキシ塩化燐（２００ｍｇ）を溶液に再度加え、５２℃で６時間攪拌した。氷水（２０ｍｌ）で反応混合物の反応を停止させ、全体を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１ないし１：１）を用いるシリカゲル（１１ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（１９０ｍｇ）の黄色固形物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 4.10 (6H, s), 4.83 (2H, q, J=8.2Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 289 (M+Na)+
【０３１８】
製造例１２３
下記の化合物を製造例１２２と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 4.06 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.89 (2H, q, J=8.3Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 289 (M+Na)+
【０３１９】
（２）  ２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, t, J=7.1Hz), 4.12 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz), 4.88 (2H, q, J=8.3Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 303 (M+Na)+
【０３２０】
（３）  ２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 4.10 (6H, s), 4.62 (2H, dt, J=4.3, 13Hz), 6.15 (1H, tt, J=4.3, 55Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 271 (M+Na)+
【０３２１】
（４）  ２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.11 (2H, m), 1.17-1.21 (2H, m), 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 2.07-2.11 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 10.28 (1H, s)
【０３２２】
（５）            ２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.04-1.11 (2H, m), 1.16-1.23 (2H, m), 1.38 (6H, d, J=6.3Hz), 2.03-2.11 (1H, m), 4.03 (3H, s), 5.47 (1H, sept, J=6.3Hz), 10.26 (1H, s)
【０３２３】
製造例１２４
窒素雰囲気下で、４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（１７８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の氷冷溶液に、ジクロロメタン中１．０Ｍ三臭化ボロン（０．８４ｍｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、ジクロロメタン中１．０Ｍ三臭化ボロン（０．６７ｍｌ）を溶液に同温で再度加え、全体を３０分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のｐＨを３に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（１０：１）を用いるシリカゲル（６ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒドを淡赤色固形物（１５０ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3, δ): 4.13 (3H, s), 4.84 (2H, q, J=8.1Hz), 10.05 (1H, s), 13.10 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 275 (M+Na)+
【０３２４】
製造例１２５
下記の化合物を製造例１２４と同様の方法にしたがって得た。
【０３２５】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 4.12 (3H, s), 4.63 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.13 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.04 (1H, s), 13.15 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 257 (M+Na)+
【０３２６】
製造例１２６
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−ピリミジノール（４２０ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．７６ｇ）とフッ化セシウム（１．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲル（１５ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（４３５ｍｇ）の油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.98-1.12 (4H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.75 (1H, AB q, J=8.5Hz), 5.92 (1H, s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 249 (M+H)
【０３２７】
製造例１２７
２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（２５０ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（３５９ｍｇ）の酢酸（０．５７７ｍｌ）中の混合物を６０℃で３．５時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（２５０ｍｇ）の油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.98-1.13 (4H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.80 (1H, AB q, J=8.6Hz)
質量分析 (API-ES, 陽性): 329 (M+Na)+
【０３２８】
製造例１２８
下記の化合物を製造例１２７と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.97-1.09 (4H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.58 (2H, dt, J=13.1, 4.12Hz), 6.11 (1H, tt, J=55.3, 4.18Hz)
【０３２９】
（２）  ５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.11 (4H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.55-4.64 (2H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 4.84-4.88 (1H, m)
質量分析 (ES 陽性): 291 (M+H)+
【０３３０】
製造例１２９
５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（２９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン中のドライアイス−アセトン冷却溶液に、ヘキサン中１．５Ｍブチルリチウム溶液（０．８９ｍｌ）を−６５℃以下で滴下した。−７０℃以下で０．５時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６８６ｍｌ）を混合物に加え、全体を−７０℃で攪拌し、次いで１０分間かけて−５℃に加温した。混合物に希塩酸を加え、全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（５０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（５０ｍｇ）の油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.08-1.26 (4H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.87 (1H, AB q, J=8.3Hz), 10.29 (1H, s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 299 (M+Na)
【０３３１】
製造例１３０
下記の化合物を製造例１２９と同様の方法にしたがって得た。
（１）  ２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.25 (4H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.65 (1H, dt, J=13.1, 4.1Hz), 6.14 (1H, tt, J=55.2, 4.08Hz), 10.28 (1H, s)
【０３３２】
（２）  ２−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.24 (4H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.75-4.80 (1H, m), 4.85-4.89 (1H, m), 10.30 (1H, m)
質量分析 (ES 陽性): 263 (M+Na)+
【０３３３】
（３）  ４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンカルバルデヒド
mp: 127-129℃
IR (KBr): 1691, 1682, 1595, 1562, 1155 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.04 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.56-4.95 (4H, m), 10.25 (1H, s)
質量分析 (ES+): 231 (M+H)+
【０３３４】
（４）  ２−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒド
mp: 63-65℃
IR (KBr): 1695, 1587, 1562, 1171, 1136 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.11 (3H, s), 4.65-4.98 (6H, m), 10.23 (1H, s) 
質量分析 (ES+): 321 (M+Na)+, 299 (M+H)+
【０３３５】
製造例１３１
ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム溶液（３．５１ｍｌ）を、冷たい（−１０℃）テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に加えた。溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８３２ｍｇ）を−７０℃で加えた。混合物を０℃に加温し、０℃に３０分間維持した。次いで−７０℃まで冷却し、それに２−エトキシピラジン（４８４ｍｇ）を加え、混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。二酸化炭素（固体二酸化炭素の蒸発によって供給される）の流れを溶液に３０分間通した。次いで３５％塩酸水溶液（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の混合物を用いて加水分解を−７０℃で実施した。次いで混合物を徐々に室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で中和し、溶媒を留去し、ほとんど乾燥状態にした。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をトルエン（１００ｍｌ×２）で共沸蒸発させた。残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（６０ｍｌないし４０ｍｌ）に溶解し、不溶沈殿物を濾去した。濾液から溶媒を留去し、採取した沈殿物をジクロロメタンで洗浄して、３−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸（１６０ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 8.27 (1H, d, J=2.57Hz), 8.40 (1H, d, J=2.58Hz)
質量分析 (ES 陽性): 153 (M-H)+
【０３３６】
製造例１３２
３−（ベンジルオキシ）−１，２−プロパンジオール（２．５６ｇ）と１，２−ビス（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）エタン（５．２ｇ）の２，６−ジ第三級ブチルピリジン（１０．８ｇ）中の混合物を１８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、このシリカゲルクロマトグラフィーにおいて、最初に酢酸エチル−ヘキサン（１：２０）で溶離して、ジ第三級ブチルピリジンを除去し、次いで酢酸エチル−ヘキサン（１：１０）で溶離して、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサン（１．４７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.37-4.06 (7H, m), 4.54 (2H, s), 7.13-7.35 (5H, m)
質量分析 (ES 陽性): 231 (M+Na)+
【０３３７】
製造例１３３
メタノール（１５ｍｌ）中の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサン（１．５４ｇ）を１０％パラジウム炭（５０％湿潤、２００ｍｇ）で６時間水素化した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を真空留去して、１，４−ジオキサン−２−イルメタノール（７３６ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.96 (1H, t, J=5.78Hz), 3.46-3.81 (9H, m)
【０３３８】
製造例１３４
１，４−ジオキサン−２−イルメタノール（６５０ｍｇ）の、アセトニトリル（６ｍｌ）と水（６ｍｌ）の混合物中の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（３．９ｇ）と２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（１７２ｍｇ）を順次加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、生じた溶液を水で洗浄した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水相を合わせ、酢酸エチルで洗浄した。１Ｎ塩酸水溶液で溶液をｐＨ３とし、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（２５９ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.65-3.78 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.06-4.32 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=4.44, 1.64Hz)
質量分析 (ES 陰性): 131 (M-H)+
【０３３９】
製造例１３５
６−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸水溶液との間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、６−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸（１７３ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.96 (3H, s), 8.53 (1H, s), 8.76 (1H, s), 13.68 (1H, br s)
質量分析 (ES 陽性): 153 (M-H)+
【０３４０】
製造例１３６
下記の化合物を製造例５１と同様の方法にしたがって得た。
【０３４１】
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−８−［（ジメチルアミノ）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.61 (9H, s), 1.95-3.86 (12H, m), 2.78 (6H, s), 4.17 (1H, d, J=7.3Hz), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (ES+): 479 (M+H)+
【０３４２】
実施例７
（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンのジクロロメタン中の溶液に、２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジンカルバルデヒドを０℃で加え、同温で１５分間攪拌し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を２ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層をケイソウ土で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１０：４）で精製して、（４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンを無色油状物（１１７．９ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.85-2.05 (3H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.60-3.00 (3H, m), 3.00-3.25 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.70-3.85 (3H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50-4.80 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 668.2 (M+H)+, 690.1 (M+Na)+
【０３４３】
実施例８
下記の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
（１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.05 (3H, m), 2.40-3.80 (13H, m), 3.95 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 654.3 (M+H)+, 676.2 (M+Na)+
【０３４４】
（２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 0.85-1.00 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.15-1.25 (6H, m), 1.85-2.10 (4H, m), 2.40-4.15 (15H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.10-7.30 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 624.4 (M+H)+, 646.3 (M+Na)+
【０３４５】
（３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.20 (4H, m), 1.65-4.70 (26H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３４６】
（４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-4.75 (23H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３４７】
（５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.40 (10H, m), 1.70-4.50 (25H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 5.05-5.20 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.3 (M+H)+, 648.4 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３４８】
（６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.30 (7H, m), 1.60-4.70 (28H, m), 7.00-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.3 (M+H)+, 634.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３４９】
（７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.15 (4H, m), 1.65-4.70 (28H, m), 6.10-6.55 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 648.3 (M+H)+, 670.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５０】
（８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-5.05 (31H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 688.3 (M+H)+, 710.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５１】
（９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.70-4.40 (27H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 4.80-5.10 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５２】
（１０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.40 (10H, m), 1.70-4.70 (26H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.3 (M+H)+, 648.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５３】
（１１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 1.70-4.40 (27H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.4 (M+H)+, 634.4 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５４】
（１２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-4.50 (28H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.1 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５５】
（１３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.40 (10H, m), 1.70-4.55 (26H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.05-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.2 (M+H)+, 648.4 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５６】
（１４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 1.70-4.50 (28H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.4 (M+H)+, 634.5 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５７】
（１５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（３−エチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (3H, m), 1.05-1.30 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-4.50 (24H, m), 4.55-4.85 (2H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 644.3 (M+H)+, 666.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５８】
（１６）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.00-4.55 (27H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 629.3 (M+H)+, 651.1 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３５９】
（１７）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (6H, m), 1.95-5.00 (25H, m), 5.16 (1H, quintet, J=6.2Hz), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 599.3 (M+H)+, 621.1 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３６０】
（１８）  ３−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−ピラジンアミン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.25 (4H, m), 1.90-4.60 (19H, m), 4.70-5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m), 7.60-7.80 (1H, m), 8.00-8.15 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 689.3 (M+H)+, 711.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０３６１】
（１９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.20 (4H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.90-4.45 (21H, m), 4.55-5.10 (4H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na)+
【０３６２】
（２０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.30 (6H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.60 (3H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.75-3.40 (7H, m), 3.65-4.10 (6H, m), 4.10-4.30 (4H, m), 4.33 (2H, q, J=6.9Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 5.05-5.30 (1H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 630.4 (M+H)+, 652.2 (M+Na)+
【０３６３】
（２１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.35 (7H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.90-4.40 (23H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.4 (M+H)+, 634.3 (M+Na)+
【０３６４】
（２２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.20 (4H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 2.00-2.35 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.75-3.30 (8H, m), 3.50-3.75 (1H, m), 3.81 (3H, m), 3.90-4.40 (5H, m), 4.40-4.90 (4H, m), 6.10-6.50 (1H, m), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 648.2 (M+H)+, 670.3 (M+Na)+
【０３６５】
（２３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.92-1.09 (4H, m), 1.21 (6H, d, J=6.08Hz), 1.70-2.05 (4H, m), 2.37-3.94 (19H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 5.16-5.27 (1H, m), 7.16-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 642 (M+H)+
【０３６６】
（２４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.75-1.96 (3H, m), 2.44-2.69 (4H, m), 2.89-3.43 (5H, m), 3.65-3.77 (10H, m), 3.95 (3H, s), 4.10-4.19 (3H, m), 4.56-4.80 (2H, m), 7.12-7.28 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 686 (M+H)+
【０３６７】
（２５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.12Hz), 1.70-2.01 (3H, m), 2.26-3.50 (9H, m), 3.65-3.85 (10H, m), 4.06-4.17 (3H, m), 4.36 (2H, q, J=7.16Hz), 4.45-4.80 (2H, m), 7.13-7.28 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 672 (M+H)+
【０３６８】
（２６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.25 (6H, d, J=7.10Hz), 1.41 (3H, t, J=7.06Hz), 1.70-2.04 (4H, m), 2.37-3.87 (18H, m), 4.10-4.22 (3H, m), 4.35 (2H, q, J=7.08Hz), 5.22-5.30 (1H, m), 7.13-7.28 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 646 (M+H)+
【０３６９】
（２７）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（６−メトキシ−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.97-1.06 (4H, m), 1.88-2.08 (5H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.68-3.44 (6H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.67 および 3.72 (合計 3H, 各 s), 3.77 および 3.91 (合計 3H, 各 s), 4.04-4.15 (1H, m), 4.25-4.71 (3H, m), 7.13-7.28 (10H, m), 8.20 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.36 および 8.41 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 704 (M+H)+
【０３７０】
（２８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（６−メトキシ−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.16-1.29 (6H, m), 1.37-1.45 (3H, m), 1.85-2.11 (4H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.70-3.18 (3H, m), 3.20-3.70 (3H, m), 3.68 および 3.70 (合計 3H, 各 s), 3.78 および 3.92 (合計 3H, 各 s), 4.10-4.40 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.13-7.31 (10H, m), 8.21 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.36 および 8.42 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 668 (M+H)+
【０３７１】
（２９）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（６−メトキシ−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.88-2.04 (3H, m), 2.44-2.53 (3H, m), 2.71-3.42 (7H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.77-3.92 (6H, m), 3.92-3.95 (4H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.25-4.42 (1H, m), 4.57-4.75 (2H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.21 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.37 および 8.41 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 694 (M+H)+
【０３７２】
（３０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（６−メトキシ−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.85-1.29 (10H, m), 1.85-2.12 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.68-3.20 (4H, m), 3.25-4.40 (12H, m), 5.15-5.31 (1H, m), 7.13-7.26 (10H, m), 8.21 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.36 および 8.43 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 664 (M+H)+
【０３７３】
（３１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（４−オキシド−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.18-1.29 (6H, m), 1.36-1.45 (3H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.72-3.46 (7H, m), 3.69-3.80 (4H, m), 4.10-4.37 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.17-7.28 (10H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.32-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 654 (M+H)+
【０３７４】
（３２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（４−オキシド−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.96-1.07 (4H, m), 1.86-2.04 (3H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 2.71-3.43 (7H, m), 3.69 および 3.73 (合計 3H, 各 s), 3.73-3.84 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=7.18Hz), 4.20-4.33 (1H, m), 4.49-4.75 (2H, m), 7.19-7.28 (10H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.31-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 690 (M+H)+
【０３７５】
（３３）  Ｎ−［２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アセトアミド二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.05 (4H, m), 1.72-2.04 (6H, m), 2.25-2.52 (2H, m), 2.52-2.81 (2H, m), 2.81-3.82 (13H, m), 4.06-4.55 (4H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.63-6.21 (1H, m), 6.66-6.76 (1H, m), 7.13-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 679 (M+H)+
【０３７６】
（３４）  Ｎ−［１−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.13 (7H, m), 1.70-2.08 (6H, m), 2.22-3.53 (8H, m), 3.62-3.80 (4H, m), 3.86-4.51 (8H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 5.63-6.23 (1H, m), 6.24-6.34 (1H, m), 7.16-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 693 (M+H)+
【０３７７】
（３５）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン三塩酸塩
IR (KBr): 3490, 1656, 1565, 1448 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02-1.50 (9H, m), 2.00-4.60 (28H, m), 5.10-5.18 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m), 9.78 (1H, br)
質量分析 (API-ES, 陽性): 613 (M+H)+
【０３７８】
（３６）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン三塩酸塩
IR (KBr): 3432, 1666, 1598, 1571 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02-1.24 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.01-2.26 (1H, m), 2.60-4.60 (19H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.0Hz), 5.10-5.18 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m), 9.80 (1H, br) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 617 (M+H)+
【０３７９】
（３７）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.82 (6H, s), 2.10-4.90 (18H, m), 5.06 (2H, q, J=8.9Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 616 (M+H)+(遊離化合物)
【０３８０】
（３８）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.51 (2H, dt, J=3.2, 14Hz), 2.20-4.90 (21H, m), 6.36 (1H, tt, J=3.2, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 608 (M+H)+(遊離化合物)
【０３８１】
（３９）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (6H, m), 4.08 (3H, s), 5.04 (2H, q, J=8.9Hz), 5.11-5.30 (1H, m), 2.30-5.50 (18H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 644 (M+H)+(遊離化合物)
【０３８２】
（４０）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.20-4.80 (21H, m), 4.92 (2H, q, J=8.9Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 626 (M+H)+(遊離化合物)
【０３８３】
（４１）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.95 (2H, q, J=8.9Hz), 2.20-5.20 (18H, m), 7.107.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 616 (M+H)+(遊離化合物)
【０３８４】
（４２）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3394, 2802-2015, 1153, 1088, 1053 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.15-4.80 (28H, m), 7.16-7.46 (10H, m)
質量分析 (ES+): 580 (M+H)+(遊離化合物)
【０３８５】
（４３）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3433, 2775-2027, 1149, 1092 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.12-4.34 (20H, m), 4.54-5.05 (6H, m), 7.14-7.48 (10H, m) 
質量分析 (ES+): 648 (M+H)+(遊離化合物)
【０３８６】
（４４）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.94-1.06 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, m), 2.41-3.46 (11H, m), 3.70 (3H, s), 4.06-4.13 (4H, m), 4.45-4.72 (4H, m), 7.13-7.27 (10H, m) 
質量分析 (ES 陽性): 590 (M+H)+
【０３８７】
（４５）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3430, 1656, 1606, 1571 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.60 (24H, m), 6.08-6.60 (1H, m), 7.22-7.41 (10H, m), 10.00-11.50 (1H, br) 
質量分析 (APCI, 陽性): 612 (M+H)
【０３８８】
（４６）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3459, 1644, 1608, 1430 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.50 (20H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.88-5.00 (2H, m), 7.22-7.41 (10H, m), 10.00-11.50 (1H, br) 
質量分析 (APCI, 陽性): 630 (M+H)
【０３８９】
（４７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.10 (4H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=15Hz), 2.15-4.70 (17H, m), 6.35 (1H, tt, J=3.4, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 622 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９０】
（４８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（メトキシアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
IR (KBr): 3433, 2788-2002, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.15-5.05 (28H, m), 7.15-7.46 (10H, m)
質量分析 (ES+): 630 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９１】
（４９）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.30 (6H, m), 4.60 (2H, dt, J=3.3, 15Hz), 2.20-4.80 (23H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 6.41 (1H, tt, J=3.3, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９２】
（５０）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 2.20-4.60 (23H, m), 4.93 (2H, q, J=8.8Hz), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES): 644 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９３】
（５１）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.20-4.70 (23H, m), 4.93 (2H, q, J=8.9Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９４】
（５２）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.52 (2H, dt, J=3.5, 14Hz), 2.20-4.80 (23H, m), 6.36 (1H, tt, J=3.5, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 622 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９５】
（５３）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.94-1.06 (4H, m), 1.85-2.04 (4H, m), 2.31-3.11 (7H, m), 3.28-3.47 (6H, m), 3.96 (3H, s), 3.79-3.84 (2H, m), 4.06-4.72 (6H, m),7.13-7.27 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 604 (M+H)+
【０３９６】
（５４）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２，４−ジメトキシ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3409, 2790-2046, 1147, 1086 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.05-5.10 (27H, m), 7.06-7.50 (10H, m)
質量分析 (ES+): 630 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９７】
（５５）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3409, 2790-2017, 1159, 1124, 1078 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.05-4.70 (28H, m), 6.31 (pseudo triplet, J=54.5Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (ES+): 612 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９８】
（５６）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3419, 2788-2015, 1153, 1115, 1086 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.16-4.82 (30H, m), 7.18-7.46 (10H, m) 
質量分析 (ES+): 594 (M+H)+(遊離化合物)
【０３９９】
（５７）  ３−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−オキソ−１−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3419, 2802-2015, 1149, 1091, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.16-5.02 (28H, m), 7.16-7.46 (10H, m) 
質量分析 (ES+): 662 (M+H)+(遊離化合物)
【０４００】
（５８）  ２−［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエタノール
FTIR (KBr): 3438, 1654, 1612, 1571 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.60 (26H, m), 6.08-6.60 (1H, m), 7.22-7.36 (10H, m), 10.00-11.50 (1H, br) 
質量分析 (APCI, 陽性): 626 (M+H)
【０４０１】
（５９）  （４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.25 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.0Hz), 2.20-4.80 (18H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 574 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０２】
（６０）  （４Ｒ，９ａＲ）−８−アセチル−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.25 (10H, m), 1.95 (3H, s), 1.90-2.10 (1H, m), 2.20-4.80 (18H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 570 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０３】
（６１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.30 (6H, m), 4.60 (2H, dt, J=3.3, 15Hz), 2.20-4.85 (25H, m), 5.05-5.30 (1H, m), 6.42 (1H, tt, J=3.3, 54Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 654 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０４】
（６２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［４−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.30 (6H, m), 2.20-4.70 (25H, m), 5.03 (2H, q, J=9.0Hz), 5.10-5.30 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 672 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０５】
（６３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, t, J=6.9Hz), 3.78 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9Hz), 1.80-4.50 (22H, m), 4.57 (2H, dt, J=3.5, 15Hz), 6.41 (1H, tt, J=3.5, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０６】
（６４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.93 (3H, s), 4.54 (2H, t, J=14Hz), 2.10-4.90 (25H, m), 6.39 (1H, t, J=55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 626 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０７】
（６５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 4.94 (2H, q, J=8.6Hz), 2.20-5.00 (25H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 658 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０８】
（６６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.52 (2H, t, J=15Hz), 2.20-5.00 (25H, m), 6.38 (1H, t, J=55Hz), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
【０４０９】
（６７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.94 (3H, s), 2.20-4.70 (25H, m), 4.95 (2H, q, J=8.8Hz), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES): 644 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１０】
（６８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.10 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.52 (2H, dt, J=3.6, 15Hz), 2.20-4.80 (25H, m), 6.35 (1H, tt, J=3.6, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES): 636 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１１】
（６９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.93 (2H, q, J=8.8Hz), 2.20-5.20 (25H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (APCI): 654 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１２】
（７０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−メトキシプロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 1.84-5.10 (31H, m), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (ES+): 698 (M+Na)+, 676 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１３】
（７１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-4.40 (9H, m),3.77 (3H, s), 2.20-4.80 (17H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 638 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１４】
（７２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.25 (10H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.70 (15H, m), 5.00-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.85 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 634 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１５】
（７３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.20-4.80 (17H, m), 6.00-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 646 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１６】
（７４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.30 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, t, J=15Hz), 2.20-4.80 (15H, m), 5.00-5.30 (1H, m), 6.42 (1H, t, J=52Hz), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 674 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１７】
（７５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.80 (3H, s), 2.20-4.75 (18H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.63 (1H, d, J=11.3Hz), 8.75 (1H, d, J=10.1Hz), 8.83 (1H, d, J=8.0Hz)
質量分析 (API-ES): 664 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１８】
（７６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.25 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.61 (2H, t, J=15Hz), 2.20-4.80 (17H, m), 6.43 (1H, t, J=54Hz), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 660 (M+H)+(遊離化合物)
【０４１９】
（７７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 3.79 (3H, s), 2.20-4.75 (17H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 678 (M+H)+(遊離化合物)
【０４２０】
（７８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.25 (7H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.60 (17H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 620 (M+H)+(遊離化合物)
【０４２１】
（７９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２，４−ジエトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (6H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.70 (19H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 624 (M+H)+(遊離化合物)
【０４２２】
（８０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−エトキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30-1.40 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.20-4.80 (19H, m), 6.00-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 682 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４２３】
（８１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.20-4.60 (15H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m) 
質量分析 (API-ES): 674 (M+H)+(遊離化合物)
【０４２４】
（８２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.20-4.70 (17H, m), 5.95-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m) 
質量分析 (API-ES): 656 (M+H)+(遊離化合物)
【０４２５】
（８３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.07 (4H, m), 1.89-2.04 (4H, m), 2.40-3.48 (9H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.07-4.71 (6H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.45-8.63 (2H, m), 8.86-8.90 (1H, m)
質量分析 (ES 陽性): 638 (M+H)+
【０４２６】
（８４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 1.82-5.10 (26H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.55-8.90 (3H, m)
質量分析 (ES+): 718 (M+Na)+, 696 (M+H)+(遊離化合物)
【０４２７】
（８５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピラジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 1.85-4.85 (25H, m), 7.10-7.58 (10H, m), 8.55-8.90 (3H, m) 
質量分析 (ES+): 628 (M+H)+(遊離化合物)
【０４２８】
（８６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−エチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (3H, m), 1.75-4.35 (25H, m), 4.55-5.05 (4H, m), 7.10-7.45 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.2 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４２９】
（８７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−エチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (3H, m), 0.95-1.20 (4H, m), 1.75-4.40 (23H, m), 4.55-5.05 (4H, m), 7.10-7.45 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 680.3 (M+H)+(遊離化合物)
【０４３０】
（８８）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.15 (4H, m), 1.90-4.60 (25H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 639.2 (M+H)+, 661.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４３１】
（８９）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［（２−エトキシ−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, d, J=6.0Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.30 (24H, m), 4.34 (2H, q, J=7.0Hz), 5.16 (1H, qq, J=6.2, 6.2Hz), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 603.3 (M+H)+, 625.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４３２】
（９０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−シクロプロピル−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（１，３−ジオキサン−５−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.15 (4H, m), 1.90-4.40 (24H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 4.80-5.05 (3H, m), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 682.2 (M+H)+, 704.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４３３】
実施例９
（４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの２．３ｍｌのメタノール中の溶液に、１．１ｍｌの１０％炭酸カリウム水溶液を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去し、５ｍｌの食塩水を加え、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンを淡黄色泡状物（９４．０ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-2.00 (2H, m), 2.25-2.90 (8H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=7.4Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 572.3 (M+H)+, 594.2 (M+Na)+
【０４３４】
実施例１０
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって得た。
（１）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.8-2.0 (3H, m), 2.3-2.9 (8H, m), 3.2-3.35 (1H, m), 3.27 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.45-4.80 (2H, m), 7.05-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 558.3 (M+H)+
【０４３５】
（２）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.00 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.15-1.25 (6H, m), 1.70-2.05 (4H, m), 2.30-2.90 (8H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.41 (1H, d, J=13.2Hz), 3.50 (1H, d, J=13.2Hz), 3.64 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=7.4Hz), 5.15-5.30 (1H, m), 7.05-7.35 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 528.4 (M+H)+
【０４３６】
実施例１１
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（４６．９ｍｇ）のジクロロメタン（０．４ｍｌ）中の溶液に、ピコリン酸（１１．１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．１ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３．６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を２ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層をケイソウ土で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、淡黄色油状物を得た。油状物の酢酸エチル（２ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．５ｍｌ）を０℃で加え、揮発物を真空留去して、（４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピリジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩を白色固形物（５７．３ｍｇ）として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (3H, m), 1.80-4.50 (20H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.10-7.65 (12H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 8.50-8.65 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 677.2 (M+H)+, 699.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４３７】
実施例１２
下記の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
（１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−ピリジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.40 (3H, m), 2.10-4.50 (20H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.80-8.00 (1H, m), 8.55-8.80 (2H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 677.3 (M+H)+, 699.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４３８】
（２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−イソニコチノイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.40 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.70-5.05 (2H, m), 7.10 (10H, m), 7.62 (2H, s), 8.70-8.90 (2H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 677.3 (M+H)+, 699.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４３９】
（３）  ３−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］ピリジン−２−オール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (3H, m),1.90-4.50 (20H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 6.15-6.30 (1H, m), 7.10-7.60 (12H, m), 11.70-12.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 693.2 (M+H)+, 715.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４０】
（４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−８−（ピリジン−３−イルアセチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.60 (22H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.2Hz), 8.75 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=5.5Hz) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 691.3 (M+H)+, 713.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４１】
（５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−８−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.45 (20H, m), 4.75-5.00 (2H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.15-7.55 (10H, m), 11.46 (1H, s) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 665.3 (M+H)+, 687.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４２】
（６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.50 (23H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.05-7.55 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 679.3 (M+H)+, 701.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４３】
（７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.88 (2H, s) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.2 (M+H)+, 688.1 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４４】
（８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−８−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.99 (1H, m), 8.81 (1H, br s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４５】
（９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジニル］メチル］−８−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.10-4.35 (20H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.55-4.70 (1H, m), 4.805.05 (2H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.3 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４６】
（１０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-4.35 (24H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.3 (M+H)+, 692.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４７】
（１１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80-4.50 (27H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.3 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４８】
（１２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２−メトキシ−３−ピリジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (23H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.00-7.50 (11H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.20-8.35 (1H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 707.2 (M+H)+, 729.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４４９】
（１３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.45 (6H, m), 1.90-4.95 (22H, m), 4.96 (2H, q, J=8.7Hz), 6.95-7.10 (1H, m), 7.10-7.50(10H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.15-8.30 (1H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 721.3 (M+H)+, 743.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５０】
（１４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−［（２，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）カルボニル］−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.60 (26H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.50-7.30 (1H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 737.2 (M+H)+, 759.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５１】
（１５）  ３−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−ピラジンアミン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 693.2 (M+H)+, 715.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５２】
（１６）  ３−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−ピラジンカルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.00-7.45 (10H, m), 7.50-7.90 (1H, m), 8.20-8.45 (1H, m), 8.65-8.85 (2H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 721.3 (M+H)+, 743.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５３】
（１７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（５−メチル−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.40 (3H, m), 1.90-4.50 (23H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.45-8.60 (1H, m), 8.65-8.80 (1H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 692.3 (M+H)+, 714.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５４】
（１８）  ３−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−ピリジンアミン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.75-5.05 (2H, m), 6.85-7.00 (1H, m), 7.10-7.50 (11H, m), 7.60-8.00 (2H, m), 8.00-8.15 (1H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 692.2 (M+H)+, 714.1 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５５】
（１９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (21H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.75-5.05 (2H, m), 7.05-7.60 (12H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 680.3 (M+H)+, 702.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５６】
（２０）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−ベンゾイル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.00-7.65 (15H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 676.3 (M+H)+, 698.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５７】
（２１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（５−ピリミジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=6.7Hz), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m), 8.70-9.00 (2H, m), 9.28 (1H, s) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 678.3 (M+H)+(遊離化合物)
【０４５８】
（２２）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（４−ピリミジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.90-9.05 (1H, m), 9.15-9.30 (1H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 678.3 (M+H)+, 700.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４５９】
（２３）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−ピリミジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.80-5.10 (2H, m), 7.05-7.50 (10H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 8.70-9.00 (2H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 678.3 (M+H)+, 700.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４６０】
（２４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.80 (7H, m), 1.90-4.60 (25H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.05-7.60 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 684.2 (M+H)+, 706.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４６１】
（２５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.55 (3H, m), 2.10-4.30 (20H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60-5.05 (4H, m), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.2 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４６２】
（２６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−８−（１，３−ジオキサン−５−イルカルボニル）−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05-4.30 (23H, m), 4.38 (2H, q, J=6.9Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 4.80-5.05 (3H, m), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 686.3 (M+H)+, 708.0 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４６３】
（２７）  ２−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−１，３−プロパンジオール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.90-4.35 (25H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.10 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 674.3 (M+H)+, 696.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４６４】
（２８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（２−フロイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20-4.20 (17H, m), 4.30 (1H, br s), 4.73 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.00 (2H, m), 6.55-6.70 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.83 (1H, s) 
質量分析 (APCI, 陽性): 666.27 (M+H)+(遊離化合物)
【０４６５】
（２９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（３−フロイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20-4.15 (17H, m), 4.31 (1H, br s), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.10-7.45 (10H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 (1H, s) 
質量分析 (APCI, 陽性): 666.20 (M+H)+(遊離化合物)
【０４６６】
（３０）  ２−［［（６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］−２−メチル−１，３−プロパンジオール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03 (3H, s), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.35 (24H, m), 4.38 (2H, q, J=6.9Hz), 4.80-5.10 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 668.2 (M+H)+, 710.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４６７】
（３１）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−エチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.95 (3H, m), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-4.35 (22H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 4.85-5.00 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 684.2 (M+H)+, 706.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４６８】
（３２）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−メトキシ−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.37-1.46 (3H, m), 1.80-2.04 (3H, m), 2.40-2.63 (2H, m), 2.74-3.11 (5H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.35 および 3.42 (合計 3H, 各 s), 3.71 および 3.77 (合計 3H, 各 s), 3.93-3.99 (合計 3H, 各 s), 4.06-4.14 (1H, m), 4.33-4.39 (2H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 7.12-7.28 (10H, m), 8.09 (1H, s), 8.14 (1H, s)
質量分析 (ES 陽性): 708 (M+H)+
【０４６９】
（３３）  （４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（４−オキシド−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.38-1.46 (3H, m), 1.87-2.04 (3H, m), 2.44-2.51 (2H, m), 2.73-3.42 (7H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 3.73 および 3.76 (合計 3H, 各 s), 4.08-4.13 (1H, m), 4.30-4.39 (3H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 7.13-7.28 (10H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.31-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 694 (M+H)+
【０４７０】
（３４）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（５−メチル−４オキシド−２−ピラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.39-1.46 (3H, m), 1.86-2.04 (3H, m), 2.44-2.57 (5H, m), 2.77-3.42 (7H, m), 3.73-3.90 (4H, m), 4.07-4.39 (4H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 7.16-7.28 (10H, m), 8.31-8.44 (2H, m) 
質量分析 (ES 陽性): 708 (M+H)+
【０４７１】
（３５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40-1.55 (3H, m), 2.10-4.40 (23H, m), 4.60-5.05 (4H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４７２】
（３６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.30 (10H, m), 1.40-1.55 (3H, m), 1.90-4.10 (17H, m), 4.10-4.40 (4H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.3 (M+H)+, 648.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４７３】
（３７）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−［（３−エチル−３−オキセタニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.60-1.35 (13H, m), 1.70-4.10 (19H,m), 4.10-4.40 (4H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 610.4 (M+H)+(遊離化合物)
【０４７４】
（３８）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２，４−ジメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（１，３−ジオキサン−５−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 2.05-2.30 (1H, m), 2.30-4.15 (24H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 4.85-5.10 (3H, m), 7.15-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 672.2 (M+H)+, 694.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４７５】
（３９）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［（２−シクロプロピル−４−イソプロポキシ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］−８−（１，３−ジオキサン−５−イルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (6H, m), 1.90-4.40 (24H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 642.3 (M+H)+(遊離化合物)
【０４７６】
実施例１３
（４Ｒ，９ａＳ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンのジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと塩化モルホリン−４−カルボニルを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を２ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層をケイソウ土で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍシリカゲル、酢酸エチル）で精製して、淡黄色油状物を得た。油状物の酢酸エチル中の溶液（２ｍｌ）に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．５ｍｌ）を０℃で加え、揮発物を真空留去して、（４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（４−モルホリニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩を淡黄色固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (28H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 685.3 (M+H)+, 707.0 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４７７】
実施例１４
下記の化合物を実施例１３と同様の方法にしたがって得た。
（１）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (24H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 643.3 (M+H)+, 666.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４７８】
（２）  （４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (29H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 698.3 (M+H)+(遊離化合物)
【０４７９】
（３）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (6H, t, J=6.7Hz), 1.34 (3H, t, J=6.9Hz), 1.90-4.60 (24H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 671.3 (M+H)+, 693.2 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４８０】
（４）  （６Ｒ，９ａＲ）−６−ベンズヒドリル−８−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (12H, d, J=6.7Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (20H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.85-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 699.2 (M+H)+(遊離化合物)
【０４８１】
（５）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（１−ピロリジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72 (4H, s), 1.90-4.80 (24H, m), 4.85-5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m) 
質量分析 (API-ES, 陽性): 669.2 (M+H)+, 691.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【０４８２】
（６）  （４Ｒ，９ａＲ）−４−ベンズヒドリル−２−［［２−エトキシ−４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル］メチル］−８−（１−ピペリジニルカルボニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.65 (6H, m), 1.90-4.70 (24H, m), 4.93 (2H, q, J=8.8Hz), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 683.3 (M+H)+, 705.3 (M+Na)+(遊離化合物)
【国際調査報告】
2005513132.tif 000039
2005513132.tif 000040
2005513132.tif 000041