(57)【要約】可変項Ｒ1〜Ｒ9が本明細書に定義される式（Ｉ）のヒドラジン化合物を使用することにより、哺乳動物においてアルツハイマー病及び他の疾患を治療し、及び／又はβ−セクレターゼ酵素を阻害し、及び／又はＡβペプチドの沈着を阻害する方法を開示する。
2005501015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者のアルツハイマー病を治療又は予防する方法において、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000061
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項２】
治療を必要とする患者のアルツハイマー病を治療する方法において、患者に、請求項１に記載される化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３】
βアミロイド変換酵素の活性を変調することによりアルツハイマー病を治療する方法において、治療を必要とする患者に、請求項１に記載される化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤またその薬剤として許容される塩を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病の発症の予防又は遅延の促進、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の治療及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのあるそのような患者でのアルツハイマー病の発症の予防又は遅延、ダウン症の治療、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトの治療、脳アミロイド血管障害の治療及びその可能性のある予後、即ち単発性及び再発性皮質下出血の予防、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆の治療のために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は状態を有する患者であって、或いは患者がそのような疾患又は状態に陥ることの予防時に、このような治療を必要とする患者を治療する方法において、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000062
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が：
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（メトキシ−アセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロピオニルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ペンタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−オクタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−デカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ドデカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−フリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（４−イミダゾリル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（ピリジン−２−イル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（キノリン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−クロロメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−カルボキシプロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［３，３−ジメチルブチリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブチルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ベンジルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−．ｓｕｐ．２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イル−メチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−アミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニルメチル］−２−Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ｎ−プロポキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）オキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシ−カルボニル−アミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−エトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［２−ピリジルカルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［３，３−ジメチルブチリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブチルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ベンジルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−エトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−．ｓｕｐ．２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イル−メチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イル−メチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン４−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル）−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−アミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニルメチル］−２−Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ｎ−プロポキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）オキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシ−カルボニル−アミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−エトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−ベンゾイル−１−エチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［１−エチル−２−（４−メチルブタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド；
又はこれらの薬剤として許容される塩
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者のアルツハイマー病を治療又は予防する方法において、１種又は複数の薬剤として許容される担体及び式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を含む組成物の治療的に有効な量を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000063
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項８】
アルツハイマー病、軽度認識障害（ＭＣＩ）、ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆からなる群から選択される状態を治療するための薬剤の製造での式（Ｉ）の化合物の使用：
2005501015.tif 000064
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項９】
βセクレターゼ活性を阻害する方法において、有効阻害量の式（Ｉ）の化合物を接触することを含む方法：
2005501015.tif 000065
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項１０】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）イソタイプの分解しやすい部位でのＡＰＰイソタイプの分解を阻害する方法において、前記のＡＰＰイソタイプを分解を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法：
2005501015.tif 000066
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項１１】
細胞中で、アミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法において、前記の細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000067
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項１２】
細胞が動物細胞である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
動物細胞が哺乳動物細胞である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物細胞がヒト細胞である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物と複合体形成したβ−セクレターゼを含む組成物：
2005501015.tif 000068
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項１６】
請求項１５の組成物を含むβ−セクレターゼ複合体を製造する方法。
【請求項１７】
動物中で、β−アミロイドプラークの産生を阻害する方法において、前記の動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000069
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項１８】
前記の動物がヒトである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
脳中でのβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法において、そのような治療又は予防を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000070
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項２０】
酸化防止剤、抗炎症薬、γ−セクレターゼ阻害剤、神経栄養性薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβ−ペプチド及び抗Ａβペプチドからなる群から選択される１種又は複数の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む変性痴呆からなる群から選択される状態を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用：
2005501015.tif 000071
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【請求項２２】
治療を必要とする患者のアルツハイマー病を治療又は予防する方法において、治療的に有効な量の式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000072
［上式中、
Ｒ１からＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル；スルホ；或いは非置換若しくは置換アルキル、アリールによって、又は複素環によって置換されているスルホニルであり、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８は、それぞれ相互に独立に、水素又は非置換若しくは置換アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり；
Ｒ５は、アシルオキシであり；
Ｒ６は、水素であり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり、
塩形成基が存在する場合は、前記の化合物の塩であるが、但しＲ１及びＲ９がそれぞれアセチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ５がアセトキシであり、Ｒ７が２，２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチル］ヒドラジン−１−イルカルボニルメチルである化合物を除く］。
【請求項２３】
アルツハイマー病の発症の予防又は遅延の促進、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の治療及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのあるそのような患者でのアルツハイマー病の発症の予防又は遅延、ダウン症の治療、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトの治療、脳アミロイド血管障害の治療及びその可能性のある予後、即ち単発性及び再発性皮質下出血の予防、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆の治療のために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は状態を有する患者であって、或いは患者がそのような疾患又は状態に陥ることの予防時に、このような治療を必要とする患者を治療する方法において、治療的に有効な量の式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法：
2005501015.tif 000073
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換若しくは置換アルキル；スルホ；或いは非置換若しくは置換アルキル、アリールによって、又は複素環によって置換されているスルホニルであり、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又は非置換又は置換アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり；
Ｒ５は、アシルオキシであり；
Ｒ６は、水素であり；及び
Ｒ７は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり、
塩形成基が存在する場合は、前記の化合物の塩であるが、但しＲ１及びＲ９がそれぞれアセチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ５がアセトキシであり、Ｒ７が２，２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチル］ヒドラジン−１−イルカルボニルメチルである化合物を除く］。
【請求項２４】
化合物が：
１−［２（Ｓ）−パルミトイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１［−２（Ｓ）−（メトキシ−アセトキシ）−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジル−カルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（メトキシ−アセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロピオニルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ペンタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−オクタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−デカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ドデカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−フリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（４−イミダゾリル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（ピリジン−２−イル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（キノリン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−クロロメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−（３−カルボキシプロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
又はこれらの薬剤として許容される塩、
からなる群から選択される、請求項２２又は２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年６月８日に提出された米国仮出願第６０／２９６９４１号に基づく利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病及び他の同様の疾患の治療に、特にはアミロイド前駆体タンパク質を分裂させて、アルツハイマー病に罹患しているヒトの脳に見られるアミロイドプラークの主要な成分であるＡβペプチドを産生する酵素であるβセクレターゼを阻害する化合物を、このような方法で使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（もしくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチル・プロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｄｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウト・マウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第一にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【００１３】
米国特許第５，７５３，６５２号は、次式のヒドラジン化合物及び塩形成基が存在する上記の化合物の塩を開示している。
【００１４】
2005501015.tif 000003
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；かつ
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【００１５】
米国特許第５７５３６５２号は、前記の化合物を製造する方法及びこれらをＨＩＶ及びＡＩＤＳを治療する際に使用する方法を開示しており；米国特許第５７５３６５２号の開示は、その全体を参照して、本出願に援用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、アルツハイマー病の発症の予防又は遅延の促進、アルツハイマー病の進行の遅延の促進、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の治療及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのあるそのような患者でのアルツハイマー病の発症の予防又は遅延、ダウン症の治療、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトの治療、脳アミロイド血管障害の治療及びその可能性のある予後、即ち単発性及び再発性皮質下出血の予防、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆の治療のために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は状態を有する患者であって、或いは患者がそのような疾患又は状態を発症することの予防時に、このような治療を必要とする患者を治療する方法において、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物及び塩形成基が存在する上記化合物の塩を投与することを含む方法に関する：
【００１７】
2005501015.tif 000004
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；複素環；スルホ；非置換又は置換アルキル、アリール、複素環、非置換又は置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；窒素原子の所で非置換又は置換されているスルファモイル；或いは非置換又は置換されているアルキルから、非置換又は置換されているシクロアルキルから、アリールから、ヒドロキシから、非置換又は置換されているアルコキシから、シクロアルコキシから、及びアリールオキシから選択される１個又は同じか異なってよい２個の基で置換されているホスホリルであり；
但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかであるか；
或いは置換基Ｒ１及びＲ２並びにＲ８及びＲ９の対はそれぞれ相互に独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、結合窒素原子とエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基とからなる複素環を形成してもよいか（ここで、その中の１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、さらに不飽和であってもよい）、或いは、結合炭素原子に結合している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合したベンゼン又はナフタレン環を有するか有していない、前記の選択した基のいずれかとからなる複素環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されたアルケニルであるか；或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、非置換又は置換されているアルキレン、アルキリデン又はベンゾ縮合アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であるか；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；かつ
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキル；アリール；複素環；或いは非置換又は置換されているアルケニルである］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
一態様では、本発明は、アルツハイマー病の発症の予防又は遅延の促進、アルツハイマー病の進行の遅延の促進、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の治療及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのあるそのような患者でのアルツハイマー病の発症の予防又は遅延、ダウン症の治療、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトの治療、脳アミロイド血管障害の治療及びその可能性のある予後、即ち単発性及び再発性皮質下出血の予防、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆の治療のために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は状態を有する患者であって、或いは患者がそのような疾患又は状態を発症することの予防時に、このような治療を必要とする患者を治療する方法において、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
2005501015.tif 000005
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は上記定義の通りである］。
式（Ｉ）の好ましい化合物には、以下：
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（メトキシ−アセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロピオニルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ペンタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−オクタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−デカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ドデカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−フリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（４−イミダゾリル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（ピリジン−２−イル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（キノリン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−クロロメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−カルボキシプロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［３，３−ジメチルブチリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブチルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ベンジルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−．ｓｕｐ．２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イル−メチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−アミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニルメチル］−２−Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ｎ−プロポキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）オキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシ−カルボニル−アミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−エトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［２−ピリジルカルボニル］ヒドラジン；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−ベンゾイル−１−エチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［１−エチル−２−（４−メチルペンタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［１−エチル−２−（４−メチルブタノイル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド；
又はその薬剤として許容される塩が含まれる。
【００２０】
一態様では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００２１】
別の態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を予防又は遅らせるために役立つ。
【００２２】
別の態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるために役立つ。
【００２３】
別の態様では、この治療方法は、疾患が軽度認識障害である場合に使用することができる。
【００２４】
別の態様では、この治療方法は、疾患がダウン症である場合に使用することができる。
【００２５】
別の態様では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００２６】
別の態様では、この治療方法は、疾患が大脳アミロイド血管障害である場合に使用することができる。
【００２７】
別の態様では、この治療方法は、疾患が変性性痴呆である場合に使用することができる。
【００２８】
別の態様では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病の広汎性レビー小体型である場合に使用することができる。
【００２９】
別の態様では、この治療方法により、前記の疾患のような存在する疾患を治療することができる。
【００３０】
別の態様では、この治療方法により、前記のような疾患が展開又は進行するのを防ぐことができる。
【００３１】
本発明の方法では、治療的に有効な量を使用する：経口投与では、約０．１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、クモ膜下投与では、約０．５から約１００ｍｇ／日；デポー投与及びインプラントでは、約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日；局所投与では、約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日；直腸投与では、約０．５ｍｇから約５００ｍｇ。
【００３２】
好ましい一態様では、経口投与での治療的に有効な量は、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日であり；非経口投与では、１日当たり約５から約５０ｍｇである。
【００３３】
さらに好ましい一態様では、経口投与での治療的に有効な量は、約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日である。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【００３５】
一態様では、疾患がアルツハイマー病である場合に、式（Ｉ）の化合物のこの使用を用いることができる。
【００３６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、アルツハイマー病の発症を予防又は遅らせるために役立つ。
【００３７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、アルツハイマー病の進行を遅らせるために役立つ。
【００３８】
別の態様では、疾患が軽度認識障害である場合に、式（Ｉ）の化合物のこの使用を用いることができる。
【００３９】
別の態様では、疾患がダウン症である場合に、式（Ｉ）の化合物のこの使用を用いることができる。
【００４０】
別の態様では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、式（Ｉ）の化合物のこの使用を用いることができる。
【００４１】
別の態様では、疾患が大脳アミロイド血管障害である場合に、式（Ｉ）の化合物のこの使用を用いることができる。
【００４２】
別の態様では、疾患が変性性痴呆である場合に、式（Ｉ）の化合物のこの使用を用いることができる。
【００４３】
別の態様では、疾患がアルツハイマー病の広汎性レビー小体型である場合に、式（Ｉ）の化合物のこの使用を用いることができる。
【００４４】
好ましい一態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｎが０から４であるＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ｎは前記と同様に定義されるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ及びフェニル−ＣＯＯＨからなる群から選択される酸の薬剤として許容される塩である。
【００４５】
さらに本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸イソタイプと付番されたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７との間の部位での、又はそのイソタイプ又は突然変異の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の分解を阻害する方法；細胞中で、アミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法；動物中で、β−アミロイドプラークの産生を阻害する方法；及び脳中のβ−アミロイド沈着により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法を含む。これらの方法はそれぞれ、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む。
【００４６】
さらに本発明は、βセクレターゼ活性を阻害する方法を含み、これは、有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩に前記のβセクレターゼを暴露することを含む。
【００４７】
一態様では、この方法は、前記のβ−セクレターゼを前記の化合物にインビトロで暴露することを含む。
【００４８】
別の態様では、この方法は、前記のβ−セクレターゼを前記の化合物に細胞中で暴露することを含む。
【００４９】
別の態様では、この方法は、前記のβ−セクレターゼを前記の化合物に動物内の細胞中で暴露することを含む。
【００５０】
別の態様では、この方法は、前記のβ−セクレターゼを前記の化合物にヒト中で暴露することを含む。
【００５１】
さらに本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸イソタイプと付番されたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７との間の部位；又はそのイソタイプ又は突然変異の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の分解を阻害する方法を含み、これは、前記の反応混合物を、有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩に暴露することを含む。
【００５２】
一態様では、この方法は、分解部位：ＡＰＰ−７５１イソタイプに関して付番されたＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３との間；ＡＰＰ−７７０イソタイプに関して付番されたＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２との間；ＡＰＰ−６９５スウェーデン突然変異（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ）のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７との間；ＡＰＰ−７５１スウェーデン突然変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３との間；又はＡＰＰ−７７０スウェーデン突然変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２との間を用いる。
【００５３】
別の態様では、この方法は、前記の反応混合物をインビトロで暴露することを含む。
【００５４】
別の態様では、この方法は、前記の反応混合物を細胞中で暴露することを含む。
【００５５】
別の態様では、この方法は、前記の反応混合物を動物細胞中で暴露することを含む。
【００５６】
別の態様では、この方法は、前記の反応混合物をヒト細胞中で暴露することを含む。
【００５７】
さらに本発明は、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法を含み、これは、前記の細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む。
【００５８】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【００５９】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００６０】
さらに本発明は、動物中でのβ−アミロイドプラークの産生を阻害する方法を含み、これは、前記の動物に、有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む。
【００６１】
この態様の一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００６２】
さらに本発明は、脳中でのβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法を含み、これは、患者に、有効治療量の式（Ｉ）のヒドラジン化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む。
【００６３】
一態様では、この方法は、化合物を約０．１から約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で使用する。
【００６４】
別の態様では、この方法は、化合物を約１５から約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で使用する。
【００６５】
別の態様では、この方法は、化合物を約１から約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で使用する。
【００６６】
別の態様では、この方法は、化合物を約５から約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で使用する。
【００６７】
別の態様では、疾患がアルツハイマー病である場合に、この方法を使用することができる。
【００６８】
別の態様では、前記の疾患が、軽度認識障害、ダウン症又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、この方法を使用することができる。
【００６９】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩で錯化されたβ−セクレターゼを含む組成物を含む。
【００７０】
さらに本発明は、β−セクレターゼ複合体を製造する方法を含み、これは、反応混合物中で、複合体を製造するために適した条件下に、β−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩に暴露することを含む。
【００７１】
一実施形態では、この方法は、インビトロでの暴露を用いる。
【００７２】
一実施形態では、この方法は、細胞である反応混合物を用いる。
【００７３】
さらに本発明は、まとめることができる複数のコンポーネントパートを含むコンポーネントキットを含み、ここで、少なくとも１個のコンポーネントパートが、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７４】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥化合物を含み、少なくとも１個の別のコンポーネントパートが希釈剤を含む。
【００７５】
さらに本発明は、複数の容器を含む容器キットを含み、この際、各容器は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩の１つ又は複数の単位用量を含む。
【００７６】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達に適し、錠剤、ゲル又はカプセルを含む各容器を含む。
【００７７】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達に適し、デポー製剤、シリンジ、アンプル又はバイアルを含む各容器を含む。
【００７８】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達に適し、パッチ、メディパッド（ｍｅｄｉｐａｄ）、軟膏又はクリームを含む各容器を含む。
【００７９】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩；及び酸化防止剤、抗炎症薬、γ−セクレターゼ阻害剤、神経栄養性薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン（ｓｔａｔｉｎ）、Ａβ−ペプチド及び抗Ａβ抗体からなる群から選択される１種又は複数の治療薬を含む薬剤キットを含む。
【００８０】
本発明は、β−セクレターゼに媒介されるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａβペプチドの産生を抑制し、いずれかのヒト又は動物の、Ａβペプチドという病理形態に随伴する疾患又は状態を治療又は予防するのに有効である。
【００８１】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しているヒトを治療する、ＡＤの発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、そうでなくＭＣＩからＡＤへの進行が予想される患者においてはＡＤの発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を治療する、β脳アミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性皮質下出血など、可能性のあるその予後を防ぐ、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性性痴呆を治療する、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、及びびまん性ルビー小体型ＡＤを治療するために有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物阻害活性は、例えば、当技術分野に記載されているか知られている１種又は複数のアッセイを使用して、簡単に証明される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、酸と反応した場合塩を形成する。式（Ｉ）の該当するアミンよりも、薬剤として許容される塩が好ましい。一般により水に溶けやすい、安定した、かつ／又はより結晶性の高い化合物をしばしば生じるからである。薬剤として許容される塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸の酸付加塩も有機酸の酸付加塩も含まれる。好ましい薬剤として許容される塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、ｄ−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストル（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシレン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン（ｈｅｘａｍｉｃ）酸、ヘキシルレソルシノイン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第３３巻２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻（１）１ページ（１９７７）を参照されたい。
【００８４】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害し、Ａβペプチド産生を抑制するキット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、ＡＰＰからのＡβの産生を阻止又は低減し、脳のβアミロイド沈着形成物を減少又は消失させるものである。
【００８５】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の発症を予防し、又は遅延させるのに特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【００８６】
これらの疾患に関して、「治療」という用語は、本発明の化合物を、存在する疾患を伴うヒトに使用することができるということを意味する。本発明の化合物は、疾患を有する患者を必ずしも治癒させるのではなく、より有意義な生存期間を個人に与えるように、疾患の進行を延ばすか、遅らせるか、さらなる進行を防ぐ。
【００８７】
「予防」という用語は、本発明の化合物を、今は疾患を有しないが、通常は疾患を発症したであろう、又はその疾患に関して高いリスクを有する人に投与すると、疾患を発症しないということを意味する。加えて、「予防」には、年齢、家族性履歴、遺伝子又は染色体異常により、かつ／又はＡＰＰの知られている遺伝子変異又は脳組織又は体液中のＡＰＰ分解産物などの疾患に関する１つ又は複数の生体マーカーの存在により、最終的に疾患を発症するであろうか、疾患に関してリスクを負っている個人での疾患の発症を遅らせることも含まれる。疾患の発症を遅らせることにより、本発明の化合物は、通常は個人が疾患を得ていたはずの期間にわたって、個人が疾患を得ることを防ぐか、本疾患の発症率又は発明の化合物を投与するためのその作用のいくつかを、個人が最終的に疾患を得る時まで低減させる。予防には、本発明の化合物を、疾患にかかりやすいと考えられる個人に投与することも含まれる。
【００８８】
好ましい一態様では、本発明の化合物は、疾患症状の進行を遅らせるために有効である。
【００８９】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状のさらなる進行を防ぐために有効である。
【００９０】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【００９１】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【００９２】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【００９３】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【００９４】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【００９５】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【００９６】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【００９７】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【００９８】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【００９９】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１００】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１０１】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１０２】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１０３】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１０４】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１０５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１０６】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１０７】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１０８】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１０９】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１１０】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１１１】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１１２】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１１３】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１１４】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０１１５】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１１６】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘性であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１１７】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１１８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０１１９】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０１２０】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１２１】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０１２２】
ここまでの本発明は、本発明の新しい化合物、及び本発明の化合物を使用する新しい方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０１２３】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０１２４】
本発明の化合物は、相互に組み合わせて、又は前記の条件を治療又は予防するために使用される他の薬剤と共に使用することができる。このような薬剤には、γ−セクレターゼ阻害剤、抗アミロイドワクチン並びに塩酸ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＡＲＩＣＥＰＴ  Ｔａｂｌｅｔｓ）、塩酸タクリン（ＣＯＧＮＥＸ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）又は他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などの製剤及び将来の直接又は間接神経向性薬剤が含まれる。
【０１２５】
加えて、本発明の化合物は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤と共に使用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤を使用することは、当技術分野の専門家には知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３，４５９５−４６０２（１９９３）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２，７−１２（１９９６），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，４１７１−４１７９（１９９６），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ＷＯ９９／６４００１及びＷＯ０１／１０３８７参照。重要なことは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血液濃度が、本発明の化合物の脳血液濃度の減少から、Ｐ−ｇｐを阻害するその効果を発揮するようなレベルであることである。この目的のために、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物を同時に、同じ又は異なる投与経路で、又は別々の時点で投与することができる。重要なことは、投与の時点ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の有効な血液濃度を得ることである。
【０１２６】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナヴィル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２９１８などのアクリジン誘導体及び他のステロイドが含まれる。同様の機能を果たし、有用だと見なされる更なる薬剤が発見されるであろうことは、理解されるであろう。
【０１２７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口で、非経口で（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所的に、舌下で、直腸的に、鼻腔内で、クモ膜下で、さらにインプラントにより投与することができる。
【０１２８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．１から約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日当たり約０．１から約１５０ｍｇ／ｋｇである。１用量で、患者が開始されてもよいが、用量を、患者の状態変化に応じて期間にわたって変動させることもできることは理解されるであろう。
【０１２９】
経口で投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当技術分野の専門家に知られているような経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤及びカプセルの通常の固体単位剤形、さらに、溶液、懸濁液及びエリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、これらが、徐放性タイプのもので、Ｐ−ｇｐ阻害剤を、１日１回又は２回だけ投与すればよいことが好ましい。経口剤形を、患者に、１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤を、１日３回又はそれ未満の回数で、さらに好ましくは１日１回又は２回投与することが好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤を、固体剤形で投与することが好ましく、さらに、固体剤形が、１日１回又は２回の用量を可能にする徐放形であることが好ましい。どのような剤形を使用する場合にも、胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計されていることが好ましい。腸溶被覆された錠剤は、当技術分野の専門家にはよく知られている。加えて、酸性の胃から保護するためにそれぞれ被覆されている小さい球体を充填されたカプセルも、当技術分野の専門家にはよく知られている。
【０１３０】
加えて、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口投与することもできる。非経口投与する場合、これらを、ＩＶ、ＩＭ、デポー−ＩＭ、ＳＱ又はデポー−ＳＱで投与することができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下で施与することも出来る。舌下で施与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量で１日１回から４回施与すべきである。
【０１３１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内で投与することもできる。この投与経路により施与する場合には、適切な剤形は、当技術分野の専門家には知られているような鼻噴霧又は無水粉末である。鼻腔内投与のためのＰ−ｇｐ阻害剤の用量は、ＩＭ投与と同様である。
【０１３２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、クモ膜下で施与することもできる。この投与経路により施与する場合には、適切な剤形は、当技術分野の専門家には知られているような非経口剤形であってよい。
【０１３３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所的に施与することもできる。この投与経路により施与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏又はパッチである。投与されるべきＰ−ｇｐ阻害剤の量により、パッチが好ましい。しかしながら、パッチにより送達することができる量は限られている。したがって、２枚以上のパッチが必要とされうる。パッチの数及びサイズは重要ではなく、重要なことは、当技術分野の専門家には知られているような治療的に有効な量のＰ−ｇｐ阻害剤が、送達されることである。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当技術分野の専門家には知られているように、座薬により直腸から投与することもできる。
【０１３４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当技術分野の専門家には知られているようにインプラントにより投与することもできる。
【０１３５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与するための投与経路又は剤形に関しては新規なことはない。個々のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形について、当技術分野の専門家は、Ｐ−ｇｐ阻害剤のための適切な剤形を調製する方法を知っているであろう。
【０１３６】
本発明の方法で用いる各化合物は、互いに組み合わせ、或いは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０１３７】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明の方法で用いるその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０１３８】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第５，７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０１３９】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０１４０】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０１４１】
好ましい方法は、約５０マイクロモル未満の濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満の濃度、さらに好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度で、βセクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効な化合物を用いる。
【０１４２】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０１４３】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、たとえば、完全なＡＰＰペプチドもしくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０１４４】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０１４５】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０１４６】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０１４７】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型もしくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０１４８】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、過度の実験は必要ない。
【０１４９】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０１５０】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０１５１】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体のＡＰＰ、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０１５２】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０１５３】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０１５４】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０１５５】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０１５６】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０１５７】
Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０１５８】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０１５９】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０１６０】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０１６１】
定義
本発明の記載では、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルなどの基又はラジカルの定義で使用される「低級」という用語は、特に他に定義されていない限り、７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を有すると定義される基又はラジカルを意味する。
【０１６２】
逆に記載のされていない限り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及び／又はＲ９は、同じ又は異なる置換基により一置換から多置換、特に一置換から三置換、例えば、一置換されていてよい。
【０１６３】
Ｒ３及びＲ４により、並びにＲ５及びＲ６により置換されている式Ｉの化合物中の炭素原子は、これらが不斉である場合には、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置であってよく、他の何らかの炭素原子が存在してもよい。したがって、本化合物は、異性体混合物の形であるか、純粋な異性体の形であるか、特に、ジアステレオ異性体混合物、エナンチオマーの対又は純粋なエナンチオマーの形であってもよい。好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ３により、又はヒドロキシＲ５により置換されている炭素原子が、（Ｓ）配置を有し、存在しうる他の何らかの不斉炭素原子が相互に独立に、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置であるものである。
【０１６４】
本発明の記述中で使用される一般的な用語及び名称は好ましくは、次の意味を有し、前記及び後記に挙げる基の様々なレベルの意味の範囲内であれば、一般的な定義の代わりに、どのような組合せ又は個々の基を使用することもできる：
アシルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９は例えば、２５個まで、好ましくは１９個までの炭素原子を有し、特には、カルボン酸の、炭酸の半エステルの、非置換又はＮ−置換されたカルバミン酸の、非置換又はＮ−置換されたオキサルアミドの、又は非置換又は置換されたアミノ酸のアシル基であり、ここで、前記の各アシル基中のカルボニル基の代わりに、チオカルボニル基であってもよい。好ましくは、基Ｒ１及びＲ２のうちの１個以下が、さらに基Ｒ８及びＲ９のうちの１個以下が、アシル化されている。
【０１６５】
カルボン酸の好ましいアシル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、１９個までの炭素原子を有する非置換又は置換されているアルカノイルであり、例えば、ｎ−デカノイル又は好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はピバロイルなどの低級アルカノイル、或いは置換されている低級アルカノイル、特にはシクロアルキル低級アルカノイルの形（ここで、シクロアルキルは、例えば、３から７個の炭素原子を有し、低級アルカノイルは、前記と同様に定義される）、例えば、特には全部で４から８個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−又はシクロヘキシル−カルボニル又は２−シクロヘキシル−又は２−シクロペンチル−アセチル、シクロアルケニル低級アルカノイル（ここで、シクロアルケニルは例えば、３から７個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは４から８個の炭素原子を有するシクロアルケニルカルボニル、例えば、１−シクロヘキセニルカルボニル、１，４−シクロヘキサジエニルカルボニル又は１−シクロヘキセニルアセチル又は１，４−シクロヘキサジエニルアセチル、
ビシクロアルキル低級アルカノイル（ここで、ビシクロアルキルは例えば、５から１０個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは８から１１個の炭素原子を有するビシクロアルキルカルボニル、例えば、デカヒドロナフチル−２−カルボニル、エンド−又はエキソ−ノルボルニル−２−カルボニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルカルボニル、さらにビシクロ−ヘキシル−、−ヘプチル−、−オクチル−、−ノニル−又は−デシル−アセチル又は−３−プロピオニル、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキセ−１−、−２−又は−３−イル−、ビシクロ［４．１．０］ヘプテ−１−又は−７−イル−、ビシクロ［２．２．１］ヘプテ−２−イル−、例えば、エンド−又はエキソノルボルニル−、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−、ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル−又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−及びさらに、α−又はβ−デカヒドロナフチル−アセチル又は−３−プロピオニル、
好ましくは８から１２個の炭素原子を有するビシクロアルケニルカルボニル、例えば、５−ノルボルネン−２−イルカルボニル又はビシクロ［２．２．２］オクテン−２−イルカルボニル、トリシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、トリシクロアルキルは例えば、８から１０個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは８から１１個の炭素原子を有するトリシクロアルキルカルボニル、例えば、１−又は２−アダマンチルカルボニル及びさらに、トリシクロ［５．２．１．０２，６］デセ−８−イル−又はアダマンチル−アセチル、例えば、１−アダマンチル−アセチル、
アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは、６個から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、非置換であるか、低級アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、ハロ低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、カルバモイル低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロによって、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル低級アルカノイル、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニルアセチルであり、低級アルカノイルは、非置換であるか、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ縮合誘導体（完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される複素環、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロキシ、イソブチロキシ又はピバロイルオキシ、アセトアセトキシ、アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ、例えば２−アミノ−又は２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ、アリール低級アルカノイルオキシ（ここでアリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えばベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ、１−又は２−ナフトイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルオキシ、例えば、エチルアミノカルボニルオキシ���はジエチルアミノカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（ここでアリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、フェノキシカルボニルオキシ又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニルオキシ、アリール低級アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）、特に、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ及びさらに、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニルオキシ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、イソペンチル−、ネオペンチル−、ｔ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル−、イソヘキシル−又はｎ−ヘプチル−スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ、１−又は２−ナフチルスルホニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルから選択されるエステル化されたカルボキシ、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル（ここでアリールは６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、フェノキシカルボニル又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル（ここでアリールは、６から１２個の炭素原子を有する）例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニル又は２−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−又はｔ−ブチルスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ヘプチル（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルで）から、カルボキシ低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル（例えばカルボキシメチルカルバモイル（グリシニルカルボニル）の形又はｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルの形）から、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル、アミノカルボキシ−低級アルキル、例えば、５−アミノ−５−カルボキシペンチル、ヒドロキシ低級アルキル、例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルから、さらにジ低級アルコキシ−低級アルキル、例えば２−（２，２−ジメトキシエチル）から選択される１個又は２個の基により置換されたカルバモイル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される１個の基により置換されたカルバモイル（ここで炭素原子は���窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジン−１−イル−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル；スルファモイル、ホスホノ、ベンゾフラニル、オキソにより、及び／又はシアノにより置換されていてもよく、非分枝鎖又は分枝鎖であり、例えば、非置換か、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシにより、かつ／又はニトロにより一置換又は多置換されているベンゾイルから選択される）、例えば、４−クロロ−、４−メトキシ−又は４−ニトロ−ベンゾイル、ナフチルカルボニル、例えば、α−又はβ−ナフチルカルボニル又は両カルボニル基を介してアミノ基に結合している１，８−ナフタレンジカルボニル、インデニルカルボニル、例えば、１−、２−又は３−インデニルカルボニル、インダニルカルボニル、例えば１−又は２−インダニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、例えば、９−フェナントレニルカルボニル、フェニルアセチル、α−ナフチルアセチル、β−ナフチルアセチル、低級アルキルフェニルアセチル、例えば、４−メチルフェニルアセチル、低級アルコキシフェニルアセチル、例えば、４−メトキシフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル、ジフェニルアセチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−アセチル、トリフェニルアセチル、２，２−ジベンジルアセチル、低級アルキル、例えばメチル又はエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、例えば、エチルアミノ又はジメチルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、スルファモイル及びシアノから選択される１個又は２個の基によりフェニル基中で、及び／又は低級アルキル及びベンジルから選択される１個又は２個の基によりアミノ基の所で、置換されているアニリノフェニルアセチル、例えば、２−（ｏ，ｏ−ジクロロアニリノ）−フェニルアセチル又は２−（ｏ，ｏ−ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニリノ）−フェニルアセチル、３−α−又は３−β−ナフチルプロピオニル、２−ベンジル−３−（１−ピラゾリル）−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ヒドロキシプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルコキシプロピオニル、例えば３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ネオペンチルオキシプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルカノイルオキシプロピオニル、例えば３−フェニル−２−ピバロイルオキシ−又は−２−アセトキシ−プロピオニル、２−ベンジル−又は１−又は２−ナフチル−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）−プロピオニル、３−α−ナフチル−２−アセトアセトキシプロピオニル、３−α−ナフチル−２−エチルアミノカルボニルオキシ−プロピオニル又は３−α−ナフチル−２−（２−アミノ−又は２−ベンジ��オキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ）−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルボキシメチルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルコキシカルボニル−プロピオニル、例えば３−α−ナフチル−２−エトキシカルボニル−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ベンジルオキシカルボニル−メチル−プロピオニル、２−（Ｓ）ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニルプロピオニル、３−フェニル−２−ホスホノ−又は−ホスホノメチルプロピオニル、３−フェニル−２−ジメトキシホスホリル−又は−ジメトキシホスホリルメチル−プロピオニル、３−フェニル−２−ジエトキシホスホリル−又は−ジエトキシホスホリルメチル−プロピオニル、３−フェニル−２−エトキシ−又は−メトキシ−ヒドロキシホスホリルプロピオニル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ｔ−ブチルカルバモイル−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルプロピオニル、３−α−ナフチル−２−（カルボキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル）メチルカルバモイル−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（３−ヒドロキシ−２−プロピル）カルバモイル−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノメチルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−アセトニル−プロピオニル、４−ヒドロキシフェニルブチリル、４−フェニル−又は４−α−ナフチル−３−カルボキシブチリル、４−フェニル−又は４−（α−ナフチル−３−ベンジルオキシカルボニル−ブチリル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４−シアノブチリル、２−ベンジル−４−（２−ベンゾフラニル）−４−オキソブチリル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ−ペンタノイル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４−オキサペンタノイル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノイル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−ペンタノイル及び２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイル、特にフェニル低級アルカノイル、例えばフェニルアセチル、又はフェニル低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、
フェニル低級アルケノイル、例えばβ−フェニルアクリロイル又はβ−フェニルビニルアセチル、
複素環−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイルは、非置換であるか、アリール低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で前記で定義されたように置換されており、複素環は好ましくは、３から１０個の環原子を有する単環又は二環系であり、炭素原子を介して、又は特に窒素原子を介して結合しており、酸素、窒素、イオウ、セレン及び１又は２個の酸素原子に結合しているイオウから選択されるさらに３個までのヘテロ原子を含有し、前記の環系はさらに、１個又は２個のフェニル又はナフチル基と縮合していてよく、ナフチルは、両方の側で、又は１個又は２個のシクロアルキル基と縮合していてよく、このシクロアルキルは好ましくは、５から７個の環原子を有し；不飽和であるか、部分的に又は完全に飽和している）、例えば、チエニル−、フリル−、ピラニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、オキサゾリル−、イソキサゾリル−、チアゾリル−、フラザニル−、テトラゾリル−、ピリジル−、ピラジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル−、アゼピニル−、インドリル−、ベンズイミダゾリル−、１Ｈ−インダゾリル−、キノリル−、イソキノリル−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、シノリル−、プリニル−、プテリジニル−、ナフチリジニル−、４Ｈ−キノリジニル−、３，１−ベンゾフラニル−、ベンズ［ｅ］インドリル−、４，１−ベンゾキサジニル−、４，１−ベンゾチアジニル−、カルバゾリル−、β−カルボリニル−、フェナジニル−、フェナントリジル−、アクリジニル−、フェノキサジニル−、フェノチアジニル−、１−アザアセナフテニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル−、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル−、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル−、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル−、ピロリジニル−、ピロリニル−、イミダゾリジル−、２−イミダゾリニル−、２，３−ジヒドロピリジル−、ピペリジル−、ピペラジニル−、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル−、インドリニル−、イソインドリニル−、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−、クロマニル−、チオクロマニル−、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル−、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル−、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル−、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１−ベンズアゼピニル−又は５，６−ジヒドロフェナントリジニル−低級アルカノイル（前記の複素環基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２���ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノによって置換されている）、複素環−低級アルカノイルは特に、非置換であるか、低級アルキル又はフェニルにより置換されているピロリルカルボニルから選択され、例えば２−又は３−ピロリルカルボニル、４−又は５−メチルピロリルカルボニル又は４−又は５−フェニルピロリル−２−カルボニル、チエニルカルボニル、例えば、２−チエニルカルボニル、フリルカルボニル、例えば２−フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、例えば２−、３−又は４−ピリジルカルボニル、ピリミジン−１−イルカルボニル、非置換であるか、低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ又はハロゲン、例え���塩素により置換されているインドリルカルボニル、例えば２−、３−又は５−インドリルカルボニル、１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドリル−２−カルボニル、１−ベンジルインドリル−２−又は−３−カルボニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２−カルボニル、非置換又はヒドロキシ置換されたキノリル−低級アルカノイル、例えばキノリルカルボニル、例えば２−、３−又は４−キノリルカルボニル又は４−ヒドロキシキノリル−２−カルボニル、非置換又はヒドロキシ置換されたイソキノリルカルボニル、例えば、１−、３−又は４−イソキノリルカルボニル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリル−３−カルボニル、２−キノキサリニルカルボニル、２−（３，１−ベンゾフラニル）−カルボニル、ベンズ［ｅ］インドリル−２−カルボニル、β−カルボリニル−３−カルボニル、シクロヘプタ［ｂ］ピロリル−５−カルボニル、３−クロマニルカルボニル、３−チオクロマニルカルボニル、ピロリジニル−３−カルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジニル−２−カルボニル、オキソピロリジニルカルボニル、例えば５−オキソピロリジニル−２−カルボニル、ピペリジルカルボニル、例えばピペリジノカルボニル又は２−、３−又は４−ピペリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、例えばピラジン−１−イルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、例えばピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリニル−低級アルカノイル、例えばモルホリニルカルボニル、例えばモルホリノカルボニル、チオモルホリニル−低級アルカノイル、例えばチオモルホリニルカルボニル、例えばチオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルカルボニル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、インドリニルカルボニル、例えば２−又は３−インドリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−２−、−３−又は−４−カルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−１−、−３−又は−４−カルボニル又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−３−カルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル及びピリジル−低級アルカノイル、例えばピリジルアセチル、例えば２−、３−又は４−ピリジルアセチル（ここで、複素環−低級アルカノイルは特に、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、ピリジルアセチル、インドリルアセチル、ベンゾフラニルアセチル、４−ピロリジニルアセチル、１−イミダゾリルアセチル、キノリン−２−イルアセチル、インドール−２−イルアセチル、２−モルホリノ−２−イソプロピルアセチル及び２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）−２−イソプロピルアセチルから、さらに特にはモルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオ��ル又は２−又は３−ピリジルアセチルから選択される）、
複素環−低級アルケノイル（ここで、複素環は特に、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ縮合誘導体（完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えばＮ−ピロリジルアクリロイルなどのピロリジル−低級アルケノイル、
ヒドロキシ−低級アルカノイル、例えば３−ヒドロキシプロピオニル又は２−ヒドロキシ−２−メチルペンタノイル、
ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシカルボニル、
低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば低級アルコキシアセチル又は低級アルコキシプロピオニル、例えばメトキシアセチル、エトキシアセチル又は３−メトキシプロピオニル、
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば２−メトキシメトキシ−３−メチルペンタノイル、
フェノキシ−低級アルカノイル又はニトロフェノキシ−低級アルカノイル、例えばフェノキシアセチル又は４−ニトロフェノキシアセチル、
ナフチルオキシ−低級アルカノイル、例えばα−又はβ−ナフチルオキシアセチル、
低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイルオキシは例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロキシ、イソブチロキシ又はピバロイルオキシである）、例えばアセトキシアセチル又は３−アセトキシプロピオニル、
アセトアセトキシ−低級アルカノイル、例えば３−アセトアセトキシ−プロピオニル、
アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイル、例えば、２−アミノ−又は２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ−低級アルカノイル、例えば−アセチル又は−３−プロピオニル、
アリール−低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、ベンゾイルオキシ−、フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−低級アルカノイル、
低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルカノイル、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニルオキシ−低級アルカノイル、例えば、−アセチル又は−３−プロピオニル、
モノ−又はジ−低級アルキル−アミノカルボニルオキシ−低級アルカノイル、例えば、エチルアミノカルボニルオキシ−低級アルカノイル又はジエチルアミノカルボニルオキシ−低級アルカノイル、例えば−アセチル又は−３−プロピオニル、
アリールオキシカルボニルオキシ−低級アルカノイル（ここで、アリールは６から１０個の炭素原子を有する）、例えばフェノキシカルボニルオキシ−又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニルオキシ−低級アルカノイル、例えば−アセチル又は−３−プロピオニル、
アリール−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルカノイル（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルカノイル、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ−アセチル又は−３−プロピオニル、さらに、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニルオキシ−低級アルカノイル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ−低級アルカノイル、例えば−アセチル又は−３−プロピオニル、
スルホニルオキシ−低級アルカノイル、例えば−アセチル又は−３−プロピオニル、
低級アルキルスルホニルオキシ−低級アルカノイル、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、イソペンチル−、ネオペンチル−、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル−、イソヘキシル−又はｎ−ヘプチル−スルホニルオキシ−低級アルカノイル、例えば、−アセチル又は−３−プロピオニル、
フェニルスルホニルオキシ−、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ−又は１−又は２−ナフチルスルホニルオキシ−低級アルカノイル、
アリールメルカプト−低級アルカノイル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有し、好ましくはフェニル又はナフチルである）、例えば、フェニルメルカプト−低級アルカノイル、例えば−アセチル又は−３−プロピオニル、
アミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、α−又はβ−位にはない）、例えば５−アミノペンタノイル、
低級アルカノイルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば５−アミノ−ペンタノイル、
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル、
フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタノイル又は６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル、
複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９に関して前記で定義したような複素環−低級アルカノイルにより、特にＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されたアミノ−低級アルカノイル、例えばＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えばＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノカルボニルアミノ−アセチル、
好ましくは３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、例えばα−ハロアセチル、例えばα−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えばβ−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、
カルボキシ−低級アルカノイル、例えば、カルボキシアセチル又はβ−カルボキシプロピオニル、
低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば低級アルコキシカルボニルアセチル又は低級アルコキシカルボニルプロピオニル、例えばメトキシカルボニルアセチル、３−メトキシカルボニルプロピオニル、エトキシカルボニルアセチル、３−エトキシカルボニルプロピオニル又は３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニル、
低級アルキルカルボニル−ハロ−低級アルカノイル、例えば、３−エトキシカルボニル−２−ジフルオロメチルプロピオニル、
２−ハロ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル−アセチル又は−３−プロピオニル、
フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えばベンジルオキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば、３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピオニル、
複素環−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル及びβ−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ縮合誘導体（前記の基は、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えば、４−ピリジルメトキシカルボニル−アセチル又は−３−プロピオニル又は２−モルホリノカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル、
スルホニル−低級アルカノイル、例えば、３−スルホニルプロピオニル、
低級アルキルスルホニル−低級アルカノイル、例えば、２−エチルスルホニル−又は２−ｔ−ブチルスルホニルアセチル、
アリールスルホニル−低級アルカノイル（ここで、アリールは好ましくは、６から１０個の炭素原子を有し、例えばフェニル又はナフチルである）、例えば、フェニルスルホアセチル、
カルバモイル−低級アルカノイル、例えばカルバモイルアセチル又は３−カルバモイルプロピオニル、
低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば低級アルキルカルバモイルアセチル又はメチルカルバモイル−低級アルカノイル、例えばメチルカルバモイルアセチル、
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、例えばジ−低級アルキルカルバモイルアセチル又はジメチルカルバモイル−低級アルカノイル、例えばジメチルカルバモイルアセチル、
ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルカノイル、例えばヒドロキシメチルカルバモイル−又はジ（ヒドロキシメチル）カルバモイル−アセチル又は−プロピオニル、
Ｎ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば、２−イソブチル−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミノカルボニル）−プロピオニル、
カルボキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルカノイル、例えばカルボキシメチル−又はジ（カルボキシメチル）カルバモイル−アセチル又は−プロピオニル、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されているカルバモイル−低級アルカノイル（ここで、１つの炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素で一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル−低級アルカノイルの形、例えば、モルホリノカルボニル−アセチル、３−（モルホリノカルボニル）−プロピオニル又は３−（モルホリノカルボニル）−２−イソブチル−プロピオニル、
Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル又はＮ−低級アルキル−Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ縮合誘導体（完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択される）、例えば、Ｎ−メチル−２−（Ｎ−２−ピリジルメチル）−カルバモイルアセチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３−メチル−ブチリル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル、スルファモイル−低級アルカノイル、例えば、２−スルファモイルアセチル、
Ｎ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）スルファモイル−低級アルカノイル、例えば３−ベンジルアミノスルホニル−２−イソプロピル−プロピオニル、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されているスルファモイル−低級アルカノイル（ここで、１つの炭素原子は、窒素、低級アルキル−置換された、例えばメチル置換された窒素、酸素、イオウ又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノスルホニル−低級アルカノイル、例えば、３−（４−メチルピペラジニルスルホニル）−２−イソプロピルプロピオニル又は３−（モルホリノスルホニル）−２−イソプロピル−プロピオニル、
オキソ−低級アルカノイル、例えばアセトアセチル又はプロピオニルアセチル、
シアノ−低級アルカノイル、例えばシアノアセチル、２−又は３−シアノプロピオニル又は２−、３−又は４−シアノブチリル、
ヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイル、例えば２−ヒドロキシ−２−カルボキシ−アセチル又は２−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピオニル、
（α−ナフチルオキシ−カルボキシ−低級アルカノイル、例えば２−α−ナフチルオキシ−４−カルボキシ−ブチリル、
ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−アセチル又は−プロピオニル又はヒドロキシ−エトキシ−又はヒドロキシ−メトキシ−カルボニル−低級アルカノイル、例えば２−ヒドロキシ−２−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニルアセチル又は２−ヒドロキシ−３−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニル−プロピオニル、
α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば、α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカルボニル−アセチル、−プロピオニル又は−ブチリル又はα−ナフチルオキシ−エトキシカルボニル−低級アルカノイル、例えばα−ナフチルオキシ−エトキシカルボニルアセチル、２−α−ナフチルオキシ−３−エトキシカルボニルプロピオニル又は２−α−ナフチルオキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチリル、
α−ナフチルオキシ−ベンジルオキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば２−α−ナフチルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピオニル、
エステル化されたヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル（ここで、ヒドロキシ基は、低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル又はピバロイルにより；シクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、低級アルカノイルは好ましくは、前記と同様に定義される）、例えばシクロヘキシルカルボニル又は２−シクロヘキシル−又は２−シクロペンチル−アセチルにより；ビシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、ビシクロアルキルは例えば、５から１０個、特に６から９個の炭素原子を有する）例えば、ビシクロヘキシル−、−ヘプチル−、−オクチル−、−ノニル−又は−デシル−アセチル又は−３−プロピオニル、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキセ−１−、−２−又は−３−イル−、ビシクロ［４．１．０］ヘプテ−１−又は−７−イル−、ビシクロ［２．２．１］ヘプテ−２−イル−、例えば、エンド−又はエキソ−ノルボルニル−、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−、ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル−又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−及びさらに、α−又はβ−デカヒドロナフチル−アセチル又は−３−プロピオニルにより；トリシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、トリシクロアルキルは例えば、８から１０個の炭素原子を有する）、例えば、トリシクロ−［５．２．１．０．ｓｕｐ．２，６］デセ−８−イル−又はアダマンチル−、例えば、１−アダマンチル−アセチルにより；アリール低級アルカノイル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、これは、非置換であるか、低級アルキル、例えばイソプロピル、ハロ低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよい）により、低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルにより；前記と同様に定義される２−ハロ−低級アルコキシカルボニルにより；又はフェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルによりエステル化されている）、例えばα−アセトキシ−α−メトキシカルボニル−アセチル、α−ベンゾイルオキシ−、α−（１−又は２−ナフトイルオキシ）−、α−（フェニル−２−アセトキシ）−、α−（１−又は２−ナフチル−２−ア��トキシ）−、α−（４−メチルフェニル−２−アセトキシ）−、α−（４−メトキシフェニル−２−アセトキシ）−又はα−（２−（ｏ，ｏ−ジクロロフェニル）−２−アセトキシ）−α−メトキシカルボニル−アセチル、
ジヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイル、例えば２，３−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−プロピオニル、
ジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば２，３−ジヒドロキシ−３−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニル−プロピオニル、
低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル又はブチリル、低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルキルスルホニルにより、又はトルエンスルホニルによりエステル化されているジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば、ジ−低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ−プロピオニル、例えば２，３−ジアセトキシ−３−メトキシカルボニルプロピオニル、
α−ナフチルオキシ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、例えば２−α−ナフチルオキシ−５−ジメチルアミノ−ペンタノイル、
α−ナフチルオキシ−カルバモイル−低級アルカノイル、例えば２−α−ナフチルオキシ−４−カルバモイル−ブチリル、
α−ナフチルオキシ−オキソ−低級アルカノイル、例えば２−α−ナフチルオキシ−４−オキソ−ペンタノイル、
α−ナフチルオキシ−シアノ−低級アルカノイル、例えばα−ナフチルオキシ−シアノ−アセチル又は２−α−ナフチルオキシ−４−シアノブチリル、
３から７個の炭素原子、好ましくは３又は４個の炭素原子を有する低級アルケノイル（ここで、低級アルケノイルは、非置換であるか、低級アルカノイルと同じ置換基、特にフェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、カルバモイルにより、及び／又はモノ−又はジ−低級アルキル−カルバモイル、例えばアクリロイル、ビニルアセチル、クロトノイル又は３−又は４−ペンテノイル、３−フェニルアクリロイル、３−フェニルビニルアセチル又は５−フェニル−４−アセチルアミノペンテン−２−オイルにより置換されている）、
シクロアルキル−低級アルケノイル（ここで、シクロアルキルは好ましくは、３から７個の炭素原子を有する）、例えばシクロヘキシルアクリロイル又は
３から７個、好ましくは３又は４個の炭素原子を有する低級アルキノイル、例えば、プロピオロイル又は２−又は３−ブチノイルである。
【０１６６】
炭酸の半エステルの好ましいアシル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、
低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−、エトキシ−、イソプロポキシ−、イソブトキシ−又はｔ−低級アルコキシ−カルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニル、
２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル又は低級アルキル、例えば、メチル又はｔ−ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素により、及び／又はニトロにより一置換又は多置換されたフェニルである）、例えばフェノキシカルボニル、
アリール低級アルコキシカルボニル、例えば、アリールメトキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル又は低級アルキル、例えば、メチル又はｔ−ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素により、及び／又はニトロにより一置換又は多置換されたフェニルである）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばジフェニルメトキシカルボニル、ジ−（４−メトキシフェニル）−メトキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば９−フルオレニルメトキシカルボニル、特に、ベンジルオキシカルボニル、
複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されていてもよい）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル−メトキシカルボニル、２−フリルメトキシカルボニル、２−テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−テトラヒドロフラニル−メトキシカルボニル、１−メチル−２−ピペリジルメトキシカルボニル又は２−モルホリノ−エトキシカルボニル又は２−、３−又は４−ピリジルメトキシカルボニル、
２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルオキシカルボニル又は
２−トリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、フェニル又は１−又は２−ナフチルである）、例えばトリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
【０１６７】
好ましいアシル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９として既に前記した適切な基に加えて、非置換又は置換されたカルバミン酸の好ましいアシル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、カルバモイル又は、
非置換又は置換されたＮ−アルキル−又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここで、アルキル基は、１２個までの炭素原子を有する）、好ましくは、非置換又は置換された低級アルキル−又はジ−低級アルキル−カルバモイル、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ｔ−ブチル−、ジメチル−、ジエチル−又はジ−ｎ−プロピル−カルバモイル（置換基は、フェニルから（例えば、ベンジルカルバモイル、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル又はジベンジルカルバモイルで）、複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で定義されたような複素環、好ましくは、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、４Ｈ−キノリジニル、３，１−ベンゾフラニル、ベンズ［ｅ］インドリル、４，１−ベンゾキサジニル、４，１−ベンゾチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナジニル、フェナントリジル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、１−アザアセナフテニル、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリニル、２，３−ジヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、チオクロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１−ベンズアゼピニル及び５，６−ジヒドロフェナントリドから選択される複素環から（前記の基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ���低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルメトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシ−ホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより置換されている）特にピリジル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルから選択される）、さらに特に、Ｎ−複素環−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイルで、例えば、Ｎ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルで、又はＮ−複素環−低級アルキルカルバモイルで、例えば、２−又は３−ピリジル−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、２−又は３−ピリジルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、Ｎ−ジヒドロキシ−低級アルキル、例えば２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル又は２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル、低級アルコキシ、好ましくは低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、低級アルカノイルオキシ、好ましくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキルで、例えば、低級アルカノイルオキシメチル又は低級アルカノイルオキシエチル、例えばアセトキシメチル、２−アセトキシエチル、３−プロピオニ���オキシメチル、２−プロピオニルオキシエチル、４−ブチロキシメチル又は２−ブチロキシエチル、アリールオキシ又はアリールオキシ及びヒドロキシ（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ナフチル又はフルオレニル）、好ましくはアリールオキシ−低級アルキル又はアリールオキシヒドロキシ−低級アルキルで、例えば、フェノキシメチル、２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル又は１−又は２−ナフチルオキシエチル、又は２−フェニル−２−ヒドロキシエチル（ここで、アリールは、非置換か、又は例えば、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルにより、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ又はｔ−ブトキシにより、カルボキシにより、低級アルコキシカルボニル、例えばイソプロポキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルにより、又はカルバモイル、低級アルキル−又はジ−低級アルキルカルバモイル及び／又はモノ−又はジ−（ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキル）カルバモイルにより一置換若しくは二置換されている）から選択され、前記の置換基は、異なる環の位置に、例えば、４−メチルフェノキシ、２，４，５−トリメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ、２−カルボキシフェノキシ、２−ｔ−ブトキシカルボニルフェノキシ、２−又は４−カルバモイルフェノキシ、カルバモイル、カルボキシ−低級アルキルカルバモイル又はヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、例えば、４−カルバモイル−ｎ−ブチル、７−カルバモイル−ｎ−ヘプチル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル−ｎ−ブチル又は４−（トリス（ヒドロキシメチル）メチル）−カルバモイル−ｎ−ブチル、さらにアミノ、例えば２−アミノエチル又は３−アミノプロピル、低級アルキルアミノ、例えば、メチル−又はエチル−アミノメチル、ジ−低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノメチル、ハロゲン、特にフッ素、塩素又は臭素、例えば２，２，２−トリクロロエチル、スルホ、例えばスルホメチル又は４−スルホブチルアミノ及びスルファモイル、例えば２−スルファモイルエチルの形で存在してよい）である。
【０１６８】
非置換又は置換されたＮ−置換オキサルアミドの好ましいアシル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、オキサモイル又は低級アルキルオキサモイル、例えばメチル−又はエチル−オキサモイルである。
【０１６９】
非置換又は置換されたアミノ酸の好ましいアシル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、α−又はβ−アミノ酸残基、特にＬ−配置を有する天然α−アミノ酸、例えばタンパク質中で通常生じるもののアミノ酸基又はこのようなアミノ酸のエピマー、即ちその合成Ｄ−配置を有するもの又はＤ，Ｌ−異性体混合物、このようなアミノ酸の同族体（例えば、アミノ酸側鎖は、１個又は２個のメチレン基により延長又は短縮されていて、アミノ基は、β−位に位置し、かつ／又はメチル基は、水素により置換されている）、置換された芳香族アミノ酸（ここで、芳香族基は、６から１４個の炭素原子を有する）、例えば置換されたフェニルアラニン又はフェニルグリシン（ここで、フェニルは、低級アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又はピバロイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ（ここで、アリールは好ましくは、６から１４個の炭素原子を有する）、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、カルボキシにより、かつ／又はニトロにより一置換又は多置換されていてもよい）、ベンゾ縮合フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばα−ナフチルアラニン又は水素化フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばシクロヘキシルアラニン又はシクロヘキシルグリシンにより生じている。
【０１７０】
これらのアミノ酸は、遊離のアミノ又はヒドロキシ官能基の所で、好ましくは、遊離のアミノ官能基の所で、カルボン酸、炭酸の半エステル、非置換又はＮ−置換カルバミン酸又は非置換又はＮ−置換オキサルアミドのアシル基としてのアシルＲ１で前記した基のうちの１個により、又は非置換又は置換されたアルキルに関して後記する基のうちの１個により；アリール−低級アルキル；複素環；複素環−低級アルキル；スルホ；アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、複素環−低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシにより、又は複素環−低級アルコキシにより置換されたスルホニル；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、アリールオキシ及びアリール−低級アルコキシから選択される１個又は２個の同じ又は異なる基により置換されたホスホリルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９；及び非置換か、窒素原子で置換されているスルファモイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９により；又はプロセスに関連する項で保護基として挙げられる基のうちの１個により置換されていてよい。
【０１７１】
特に好ましい基は、グリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ）、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−ＯＨ）、ノルバリン（α−アミノ−吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、イソロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、Ｈ−Ｎｌｅ−ＯＨ）、セリン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−γ−ヒドロキシ酪酸）、トレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＨ）、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、システイン（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ）、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−ＯＨ）、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＨ）、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＨ）、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グルタミン（Ｈ−Ｇｉｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨ）、アルギニン（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、δ−ヒドロキシリジン、オルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸から選択される、カルボキシ基を介して結合しているアミノ酸の基、特に好ましくは、バリン、アラニン、ロイシン及びイソロイシンから選択される脂肪族アミノ酸又はグリシン、グルタミン酸及びアスパラギンから選択されるアミノ酸の基であり、ここで、前記の各アミノ酸（グリシンを除く）は、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形（（Ｄ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形でもありうるＶａｌを除く）であってもよく、かつ
ここで、α−アミノ基は、非置換であるか、例えば低級アルキル、例えば、メチル又はｎ−プロピルにより、アミノ低級アルキル、例えば、３−アミノプロピルにより、フェニル−又はナフチル−アミノ−低級アルキル、例えば、３−フェニルアミノプロピルにより、又は低級アルキル、例えばメチルにより窒素原子の所で置換されたピペラジニルカルボニル−低級アルキル、例えば４−メチルピペラジニルカルボニルメチルによりモノ−又はジ−Ｎ−アルキル化されていてもよいか、又は、例えば低級アルカノイル、例えばアセチルにより；
アリール−低級アルカノイルにより（ここで、アリールは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−低級アルカノイル、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−アセチルであり、低級アルカノイルは、非置換であるか、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボニル及びこれらの基のベンゾ−、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される複素環、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロキシ、イソブチロキシ又はピバロイルオキシ、アセトアセトキシ、アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ、例えば、２−アミノ−又は２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ、アリール−低級アルカノイルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ、１−又は２−ナフトイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソ−ペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノカルボニルオキシ、例えばエチルアミノカルボニルオキシ又はジエチルアミノカルボニルオキシ、アリールオキシ−カルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、フェノキシカルボニル���キシ又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニルオキシ、アリール−低級アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）、特に、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、及びさらに、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニルオキシ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル、イソペンチル−、ネオペンチル−、ｔ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル−、イソヘキシル−又はｎ−ヘプチル−スルホニルオキシ、又はフェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ又は１−又は２−ナフチルスルホニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニルから選択されるエステル化カルボキシ、アリールオキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、フェノキシカルボニル又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−又はｔ−ブチル−スルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル及びジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ヘプチルから（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルで）、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル低級アルキルから（例えば、カルボキシメチルカルバモイル（グリシニルカルボニル）又はｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルの形で）、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル、アミノカルボキシ−低級アルキル、例えば、５−アミノ−カルボキシペンチルから、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルから、さらにジ−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、２−（２，２−ジメトキシエチル）から選択される１個又は２個の基により置換されているカルバモイル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレン（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよく、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１���イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニルの形で）から選択される１個の基により置換されたカルバモイル；スルファモイル、ホスホノ、ベンゾフラニル、オキソ及び／又はシアノにより置換されていてもよく、非分枝鎖又は分枝鎖であり、好ましくは、アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは６から１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、例えば、低級アルカノイルにより（例えば２−ベンジル−３−ピバロイルプロピオニルで）又は低級アルキルスルホニル（例えば２−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニルプロピオニルで）により置換されている）により一置換から三置換されており、ここで、フェニル−低級アルカノイル、例えばフェニルアセチルが特に好ましい）、
チエニル−、フリル−、ピラニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、オキサゾリル−、イソキサゾリル−、チアゾリル−、フラザニル−、テトラゾリル−、ピリジル−、ピラジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル−、アゼピニル−、インドリル−、ベンズイミダゾリル−、１Ｈ−インダゾリル−、キノリル−、イソキノリル−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、シノリル−、プリニル−、プテリジニル−、ナフチリジニル−、４Ｈ−キノリジニル−、３，１−ベンゾフラニル−、ベンズ［ｅ］インドリル−、４，１−ベンゾキサジニル−、４，１−ベンゾチアジニル−、カルバゾリル−、β−カルボリニル−、フェナジニル−、フェナントリジル−、アクリジニル−、フェノキサジニル−、フェノチアジニル−、１−アザアセナフテニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル−、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル−、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル−、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル−、ピロリジニル−、ピロリニル−、イミダゾリジニル−、２−イミダゾリニル−、２，３−ジヒドロピリジル−、ピペリジル−、ピペラジニル−、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル−、モルホリニル−、チオ−モルホリニル−、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−、インドリニル−、イソインドリニル−、４，５，６，７−テトラヒドロ−インドリル−、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−、クロマニル−、チオクロマニル−、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル−、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル−、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル−、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１−ベンズアゼピニル−及び５，６−ジヒドロフェナントリジニル−から選択される複素環−低級アルカノイルにより（前記の複素環基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−、フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フル���レニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルメトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシ−ホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより置換されている）、例えば、ピリジルカルボニル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニルカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルカルボニル、１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、インドール−２−イル−カルボニル、キノール−２−イルカルボニル、ピリジルアセチル、例えば２−又は３−ピリジルアセチル、イミダゾリルアセチル、例えばイミダゾール−１−イルアセチル、モルホリニルアセチル、例えばモルホリノアセチル、ピリジルプロピオニル、例えば３−（２−又は３−ピリジル）プロピオニル、ピロリジニルプロピオニル、例えば、３−（４−ピロリジニル）プロピオニル、モルホリニルプロピオニル、例えば、３−モルホリノプロピオニル、又はテトラゾリルプロピオニル、例えば３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）；
複素環−低級アルケノイルにより（ここで、複素環は特に、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）、例えばピロリジル−低級アルカノイル、例えばＮ−ピロリジル−アクリロイル、３個までのハロゲン原子を有するハロ−低級アルカノイル、例えばα−ハロアセチル、例えばα−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えばβ−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニルから選択される）；
低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルにより；
アリール低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ナフチル及びフルオレニルから選択される）、例えばフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルにより；
複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は特に、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）から選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えば１−メチルピロリジン−２−イル−メトキシカルボニル、２−フリルメトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−テトラヒドロフラニル−メトキシカルボニル、１−メチル−２−ピペリジル−メトキシカルボニル又は２−モルホリノエトキシカルボニルにより；
カルボキシ−低級アルカノイル、例えば３−カルボキシプロピオニル、５−カルボキシペンタノイル又は６−カルボキシヘキサノイルにより；
低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば５−メトキシカルボニルペンタノイル又は６−メトキシカルボニルヘキサノイルにより；
ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシカルボニルにより；
アミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば５−アミノペンタノイルにより；
フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタノイル又は６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイルにより；
好ましくは複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９に関して前記で定義したような、複素環−低級アルカノイルにより、特にＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されたアミノ−低級アルカノイル、例えばＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えばＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノカルボニルアミノ−アセチルにより；
カルバモイルにより；
フェニル−低級アルキルアミノカルボニル、例えばベンジルアミノカルボニルにより；
Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばＮ−（２−ジメチルアミノ）エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルにより；
Ｎ−ジヒドロキシ−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばＮ−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルにより；
Ｎ−複素環−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイルにより（ここで、複素環は、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、４Ｈ−キノリジニル、３，１−ベンゾフラニル、ベンズ［ｅ］インドリル、４，１−ベンゾキサジニル、４，１−ベンゾチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナジニル、フェナントリジル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、１−アザアセナフテニル、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、２−イミダゾリニル、２，３−ジヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、チオクロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１−ベンズアゼピニル−及び５，６−ジヒドロフェナントリジニルから選択される複素環から（前記の基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２���アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルメトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより、特に、ピリジル、例えば２−、３−又は４−ピリジルにより置換されている））、例えば、２−又は３−ピリジル−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、２−又は３−ピリジルメチルアミノカルボニルにより；
Ｎ−２−、Ｎ−３−又はＮ−４−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばＮ−２−、Ｎ−３−又はＮ−４−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルにより；
複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９に関して前記で定義したような、複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル−ブチリル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリルにより；
スルホニルにより；低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチルスルホニルにより；アリールスルホニル（ここで、アリールは６から１０個の炭素原子を有し、例えば、フェニル及びナフチルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより、又は低級アルコキシ、例えばメトキシにより置換されている）、例えばｐ−トルエンスルホニルにより；複素環スルホニル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えばモルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル又はピペラジノスルホニル（複素環式スルホニルは、好ましい形態の置換基ではない）により；スルファモイルにより、又は複素環−低級アルキル（ここで、複素環は前記と同様に定義される）により、かつ／又は低級アルキルにより置換されたスルファモイル、例えばＮ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルにより、Ｎ−アシル化されていてもよく、
側鎖のカルボキシ基は、エステル化又はアミド化された形で、例えば、低級アルキルエステル基、例えばメトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、アリールエステル基又はアリール−低級アルキルエステル基（アリールは、フェニル、４−ニトロフェニル、ナフチル又はビフェニリルである）の形で、例えば、４−ニトロフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル基の形で、又はカルバモイル、低級アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル、ジ−低級アルキルアミノカルバモイル、例えばジメチルカルバモイル、モノ−又はジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル、例えばヒドロキシメチルカルバモイル又はジ（ヒドロキシメチル）カルバモイル、又はモノ−又はジ−（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイル基、例えばカルボキシメチルカルバモイル又はジ−（カルボキシメチル）カルバモイル基の形で存在し、
側鎖のアミノ基は、アルキル化された形で、例えば、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、例えばｎ−ブチルアミノ又はジメチルアミノの形で、又はアシル化された形で、例えば、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又はピバロイルアミノ、アミノ−低級アルカノイルアミノ、例えば３−アミノ−３，３−ジメチルプロピオニルアミノ、アリール−低級アルカノイルアミノ（ここで、アリールは６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ナフチル又はフルオレニルであり、非置換であるか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルにより、又はスルファモイルにより置換されている）、例えば４−ヒドロキシフェニルブチリル、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ピペリジル−１−カルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニルの形で存在し、かつ／又は
側鎖のヒドロキシ基は、エーテル化又はエステル化された形で、例えば低級アルコキシ、例えばメトキシ又はｔ−ブトキシ、アリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、又は低級アルコキシカルボニルオキシ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基の形で存在する。
【０１７２】
特に好ましいのは、フェニルアラニン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−ピバロイル−プロピオニル）−フェニルアラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−フェニルアラニン、チロシン、Ｎ−プロピルチロシン、チロシン−Ｏ−メチルエーテル、Ｎ−（３−アミノ−３，３−ジメチルプロピオニル）−チロシン−Ｏ−メチルエーテル、Ｎ−（２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニルプロピオニル）−チロシン−Ｏ−ｔ−ブチルエーテル、Ｎ−（９−フルオレニル−メトキシカルボニル）−チロシン−Ｏ−メチルエーテル、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−チロシン−Ｏ−ｔ−ブチルエーテル、Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン、Ｎ−（Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）グリシン、バリン、Ｎ−（３−フェニルアミノプロピル）−バリン、Ｎ−（４−メチルピペラジニルカルボニルメチル）−バリン、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−バリン、Ｎ−フェニルアセチル−バリン、Ｎ−アセチル−バリン、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−又は−（２Ｓ）−ベンジル−３−ピバロイル−プロピオニル）−バリン、Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−バリン、Ｎ−（２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニルプロピオニル）バリン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）バリン、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルカルボニル）−バリン、Ｎ−（１−イミダゾリルアセチル）−バリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジルアセチル）−バリン、Ｎ−（モルホリノ−アセチル）−バリン、Ｎ−（３−（２−又は３−ピリジル）−プロピオニル）−バリン、Ｎ−（３−（４−ピロリジニル）−プロピオニル）−バリン、Ｎ−（３−（モルホリノ）−プロピオニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル−カルボニル）−バリン、Ｎ−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル−バリン、Ｎ−３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル−バリン、Ｎ−（インドール−２−イルカルボニル）−バリン、Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−バリン、Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル）−バリン、Ｎ−（３，４−ジヒドロキシピロリジニルカルボニル）−バリン、Ｎ−メトキシカルボニル−バリン、Ｎ−イソブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン、Ｎ−（２−フリルメトキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（１−メチルピロリジン−２−イル−メトキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジルメトキシカルボニル）バリン、Ｎ−（１−メチル−３−ピペリジル−メトキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（２−（モルホリノ）エトキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−バリン、Ｎ−（５−カルボキシペンタノイル）−バリン、Ｎ−（６−カルボキシヘキサノイル）−バリン、Ｎ−（５−メトキシカルボニルペンタノイル）−バリン、Ｎ−（６−メトキシカルボニルヘキサノイル）−バリン、Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−バリン、Ｎ−（４−アミノブチリル）−バリン、Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニル−アミノペンタノイル）−バリン、Ｎ−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−バリン、Ｎ−（モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−バリル、Ｎ−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−３−ピリジルメチル−アミノカルボニル）バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−モルホリノ−カルボニルアミノ−アセチル−バリン、Ｎ−（２−ピロリジルアクリロイル）−バリン、Ｎ−メチルスルホニル−バリン、Ｎ−モルホリノスルホニル−バリン、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−バリン、Ｎ−（４−メチルピペラジニル−スルホニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−スルファモイル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジル−メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−ロイシン、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−ロイシン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−又はＮ−（２Ｓ）−ベンジル−３−ピバロイル−プロピオニル）−ロイシン、Ｎ−（２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニルプロピオニル）−ロイシン、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルカルボニル）−ロイシン、Ｎ−（４−チオモルホリノカルボニル）−ロイシン、Ｎ−（４−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）カルボニル）−ロイシン、Ｎ−（４−アミノブチリル）−ロイシン、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシカルボニル）−ロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ロイシン、Ｎ−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−ロイシン、Ｎ−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−ロイシン、Ｎ−アセチル−イソロイシン、Ｎ−プロピオニル−イソロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）イソロイシン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−ピバロイル−プロピオニル）−ノルロイシン、Ｎ−（２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニルプロピオニル）−ノルロイシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ノルロイシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−セリン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−セリン、Ｎ−アセチル−セリンＯ−メチルエーテル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−セリンＯ−メチルエーテル、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−ピバロイル−プロピオニル）セリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸、アスパラギン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン、キノリン−２−カルボニル−アスパラギン及びＮ−（モルホリノカルボニル）−アスパラギンから選択される非置換又は置換されたアミノ酸のアシル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９であり、ここで、アミノ酸基は好ましくは、（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形で、バリンの場合にも（Ｄ）−形である。
【０１７３】
非置換又は置換されたアルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９は、１から２０個、好ましくは１０個までの炭素原子を有するアルキル基を含み、分枝鎖又は非分枝鎖であり、メチレン基の代わりに、チア、アザ及びセレナから選択されるヘテロ原子を含有してもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル又はｎ−デシルである。好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ヘプチルであり、これらは、非置換か、置換されている。
【０１７４】
置換されたアルキル、好ましくは置換された低級アルキル中の置換基として適する基は、低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた基である。
【０１７５】
置換された低級アルキルは好ましくは、シクロアルキル−低級アルキル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、低級アルキルは前記と同様に定義される）、例えば、好ましくは全部で４から１３個の炭素原子を有するシクロアルキル−メチル又は−エチル、例えばシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−又はシクロヘキシル−低級アルキル、例えば、−メチル又は−エチル、
シクロアルケニル−低級アルキル、例えば、シクロアルケニルメチル（ここで、シクロアルキルは好ましくは、４から８個の炭素原子を有する）、例えば、１−シクロヘキセニルメチル、１，４−シクロヘキサジエニルメチル又は１−シクロヘキセニルエチル又は１，４−シクロヘキサジエニルエチル、
ビシクロアルキル−低級アルキル（ここで、ビシクロアルキルは、例えば、５から１０個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは８から１１個の炭素原子を有するビシクロアルキル−メチル又は−エチル、例えば、デカヒドロナフチル−２−メチル、エンド−又はエキソ−ノルボルニル−２−メチル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル、さらにビシクロ−ヘキシル−、−ヘプチル−、−オクチル−、−ノニル−又は−デシル−エチル又は−３−プロピオニル、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキセ−１−、−２−又は−３−イル−、ビシクロ［４．１．０］ヘプテ−１−又は−７−イル−、ビシクロ［２．２．１］ヘプテ−２−イル−、例えば、エンド−又はエキソノルボルニル−、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−、ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル−又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−及びさらに、α−又はβ−デカヒドロナフチル−エチル又は−３−プロピル、
トリシクロアルキル−低級アルキル（ここで、トリシクロアルキルは例えば、８から１０個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは、８から１１個の炭素原子を有するトリシクロアルキル−メチル又はエチル、例えば、１−又は２−アダマンチルメチル及びさらに、トリシクロ［５．２．１．０２，６］デセ−８−イル−又はアダマンチル−、例えば、１−アダマンチル−エチル、
アリール−低級アルキル（ここで、特に、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、これらは、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はイソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジル−、ナフチル又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級スルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、ここで、フェニルは、３回まで存在してよく、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−低級アルキル、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−２−エチルであり、
ここで、低級アルキルは、非置換であるか、例えば、低級アルキル、例えばメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される複素環、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロキシ、イソブチロキシ又はピバロイルオキシ、アセトアセトキシ、アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ、例えば、２−アミノ−又は２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ、アリール−低級アルカノイルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ、１−又は２−ナフトイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノカルボニルオキシ、例えばエチルアミノカルボニルオキシ又はジエチルアミノカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、フェノキシカルボニルオキシ又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニルオキシ、アリール−低級アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、及びさらに、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニルオキシ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル、イソペンチル−、ネオペンチル−、ｔ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル−、イソヘキシル−又はｎ−ヘプチル−スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ、１−又は２−ナフチルスルホニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、モノ−又はジ−（フェニル−又は−ナフチル−低級アルキル）アミノ、例えばベンジルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルから選択されるエステル化されたカルボキシ、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ���、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル（ここで、アリールは６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、フェノキシカルボニル又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルカノイル、例えば、ピバロイル又はアセチル、低級アルキルスルホニル、例えば、ｔ−ブチルスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル及びジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ヘプチル（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルで）から、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（例えばカルボキシメチルカルバモイル（グリシニルカルボニル）の形又はｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルの形）から、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル、アミノカルボキシ−低級アルキル、例えば、５−アミノ−５−カルボキシペンチル、ヒドロキシ低級アルキル、例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルから、さらにジ−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば２−（２，２−ジメトキシエチル）から選択される１個又は２個の基により置換されたカルバモイル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される１個の基により置換されたカルバモイル（ここで炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル；スルファモイル、ホスホノ、ベンゾフラニル、オキソ（これらは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９に連結しているアミノ窒素原子に結合している炭素原子の所には存在しない）により、及び／又はシアノにより置換されており、非分枝鎖又は分枝鎖であり、特に、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル（これは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素、ニトロにより、かつ／又はシアノにより置換されている）、例えば、４−メトキシ−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ニトロ−又は４−シアノ−ベンジル、ナフチルメチル、例えばα−又はβ−ナフチルメチル、インデニルメチル、例えば１−、２−又は３−インデニルメチル、インダニルメチル、例えば１−また２−インダニルメチル、及びフェナントレニルメチル、例えば９−フェナントレニルメチル、２−フェニルエチル、２−α−ナフチルエチル、２−β−ナフチルエチル、２−低級アルキルフェニル−エチル、例えば２−（４−メチルフェニル）エチル、２−低級アルコキシフェニルエチル、例えば２−（４−メトキシフェニル）エチル、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ジ（４−メトキシフェニル）エチル、２，２，２−トリフェニルエチル及び２，２−ジベンジルエチルから、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルから選択される２個の基により２−及びｐ−位で置換されているフェニル−低級アルキル、及び低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、例えば２，ｐ−ジベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニルエチル又は２−ピバロイルアミノ−ｐ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−フェニルエチル、２，ｐ−ジアミノ−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピル、３−α−又は３−β−ナフチルプロピル、２−ベンジル−３−（１−ピラゾリル）−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ヒドロキシ−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルコキシプロピル、例えば、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ネオペンチルオキシプロピル、３−フェニル−又は３−（α−ナフチル−２−低級アルカノイルオキシ−プロピル、例えば、３−フェニル−２−ピバロイルオキシ−又は−２−アセトキシプロピル、２−ベンジル−又は１−又は２−ナフチル−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ジメチルアミノメチル−プロピル、３−α−ナフチル−２−ピバロイルオキシ−又は−２−アセトキシ−プロピル、３−α−ナフチル−２−アセトアセトキシ−プロピル、３−α−ナフチル−２−エチルアミノ−カルボニルオキシ−プロピル又は３−α−ナフチル−２−（（２−アミノ−又は２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオニルオキシ）−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルボキシメチルプロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルコキシカルボニル−プロピル、例えば３−α−ナフチル−２−エトキシカルボニル−プロピル、３−フェニル−又は３−ａｔ−ナフチル−２−ベンジルオキシカルボニルメチル−プロピル、２−（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル−プロピル、３−フェニル−２−ホスホノ−又は−ホスホノメチルプロピル、３−フェニル−２−ジメトキシホスホリル−又は−ジメトキシホスホリルメチル−プロピル、３−フェニル−２−ジエトキシホスホリル−又はジエトキシホスホリルメチル−プロピル、３−フェニル−２−エトキシ−又は−メトキシヒドロキシホスホリル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ｔ−ブチルカルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル−プロピル、３−α−ナフチル−２−（カルボキシ−又はｔ−ブトキシカルボニル）メチルカルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（３−ヒドロキシ−２−プロピル）カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイルプロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−カルバモイルプロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノ−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノメチル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−アセトニル−プロピル、４−ヒドロキシフェニルブチル、４−フェニル−又は４−α−ナフチル−３−カルボキシ−ブチル、４−フェニル−又は４−α−ナフチル−３−ベンジルオキシカルボニル−ブチル、２−ベンジル−４−（２−ベンゾフラニル）−４−オキソブチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４−シアノ−ブチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ−ペンチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４−オキソ−ペンチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−ペンチル又は２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキシル、好ましくはフェニル低級アルキル、例えばベンジル、２−フェニルエチル又は３−フェニルプロピル、４−ヒドロキシベンジル、１−又は２−ナフチルメチル又は１−又は２−ナフチル−２−エチル、特に、前記で定義したようなフェニル低級アルキルが選択される）、
特に、複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で前記したような非置換又は置換された複素環及び複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９中の低級アルカノイルと同様に非置換又は置換されている低級アルキルを含有する複素環−低級アルキル（オキソは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９を担持する窒素原子に結合している炭素原子の所には存在しない）、例えば、非置換か、低級アルキル−又はフェニル−置換されているピロリルに結合しているメチル、２−エチル又は３−プロピル、例えば２−又は３−ピロリル、４−又は５−メチルピロリル又は４−又は５−フェニルピロリル、チエニル、例えば２−チエニル、フリル、例えば、２−フリル、ピラゾリル、例えば１−ピラゾリル、テトラゾリル、例えばテトラゾール−１−イル、ピリジル、例えば２−、３−又は４−ピリジル、非置換か、低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシにより、又はハロゲン、例えば塩素により置換されているインドリル、例えば、２−、３−又は５−インドリル、１−メチル−、２−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドール−２−イル、１−ベンジルインドール−２−イル又は−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル、シクロヘプタ［ｂ］ピロール−５−イル、非置換又はヒドロキシ置換されたキノリル、例えば２−、３−又は４−キノリル又は４−ヒドロキシキノール−２−イル、非置換又はヒドロキシ置換されたイソキノリル、例えば１−、３−又は４−イソキノリル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル、２−キノキサリニル、３，１−ベンズフラン−２−イル、ベンズ［ｅ］インドール−２−イル、β−カルボリン−３−イル、３−クロマニル、３−チオクロマニル、３−ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、オキソピロリジニル、例えば５−オキソピロリジン−２−イル、ピペリジニル、例えば、２−、３−又は４−ピペリジニル、モルホリニル、例えば、２−又は３−モルホリニル、チオモルホリニル、例えば、２−又は３−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル、インドリニル、例えば、２−又は３−インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル、又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル又は４−ピロリジニルメチル又は１−イミダゾリルメチル、
ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、３−ヒドロキシプロピル又は２−ヒドロキシ−３−メチルペンチル、
低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、低級アルコキシエチル又は低級アルコキシプロピル、例えば、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル又は３−メトキシプロピル、
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、２−メトキシメトキシ−３−メチル−ペンチル、
フェノキシ−低級アルキル又はニトロフェノキシ−低級アルキル、例えば、フェノキシメチル、フェノキシエチル又は４−ニトロフェノキシメチル、
ナフチルオキシ−低級アルキル、例えばα−又はβ−ナフチルオキシエチル、
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、低級アルカノイルオキシエチル又は低級アルカノイルオキシプロピル、例えば、アセトキシエチル又は３−アセトキシプロピル、
アセトキシアセトキシ−低級アルキル、
アリールメルカプト−低級アルキル（ここで、アリールは６から１０個の炭素原子を有し、例えば、フェニル又はナフチルである）、例えば、フェニルメルカプトメチル、
アミノ−低級アルキル、例えば３−アミノプロピル又は５−アミノペンチル、
モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば、ジメチルアミノエチル又は２−ジメチル−アミノ−２−イソプロピルエチル、
フェニル−又はナフチル−アミノ−低級アルキル、例えば、３−フェニルアミノプロピル、
低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、例えば４−アセチルアミノペンチル、
低級アルキル、例えば、メチルにより窒素原子の所で置換されているピペラジニルカルボニル−低級アルキル、例えば、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンチル又は３−エトキシカルボニルアミノ−２−イソブチル−プロピル、
フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル、
アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、アミノカルボニルアミノ−エチル、
Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、２−イソブチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ）プロピル、
ハロ−低級アルキル、例えば、２−ハロエチル、例えば、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリクロロ−エチル、トリフルオロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、又はハロプロピル、例えば、３−クロロ−又は３−ブロモプロピル、
カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピル、
低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、低級アルコキシカルボニルエチル又は低級アルコキシカルボニルプロピル、例えばメトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルエチル又は３−エトキシカルボニルプロピル、
２−ハロ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル−２−エチル又は３−プロピル、
フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシカルボニル−低級アルキル、例えば、３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル、
複素環−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）から選択される）、例えば、４−ピリジルメトキシカルボニル−２−エチル又は−３−プロピル又は２−モルホリノカルボニルオキシ−４−メチルペンチル、
低級アルキルスルホニル−低級アルキル、例えば、２−エチルスルホニル−又は２−ｔ−ブチルスルホニル−メチル、
アリールスルホニル−低級アルキル（ここで、アリールは好ましくは、６から１０個の炭素原子を有し、例えば、フェニル又はナフチルである）、例えば、フェニルスルホニルメチル、
カルバモイル−低級アルキル、例えばカルバモイルエチル又は３−カルバモイルプロピル、
低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えば、低級アルキルカルバモイルエチル又はメチルカルバモイル−低級アルキル、例えば２−メチルカルバモイルエチル、
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えば、２−ジ−低級アルキルカルバモイルエチル又はジメチルカルバモイル−低級アルキル、例えば、２−ジメチルカルバモイルエチル、
ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシメチルカルバモイル−又はジ（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２−エチル又は−３−プロピル、
Ｎ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えば、２−イソブチル−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミノカルボニル）−プロピル、
カルボキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル−又はジ（カルボキシメチル）カルバモイル−２−エチル又は−３−プロピル、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されたカルバモイル−低級アルキル（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル−低級アルキル、例えば、２−モルホリノカルボニル−エチル、３−（モルホリノカルボニル）−プロピル又は３−（モルホリノカルボニル）−２−イソブチル−プロピルの形、
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタの縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えば、２−（Ｎ−２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル−エチル、
スルファモイル−低級アルキル、例えば２−スルファモイルエチル、Ｎ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）スルファモイル−低級アルキル、例えば、３−ベンジルアミノ−スルホニル−２−イソプロピル−プロピル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されたスルファモイル−低級アルキル（ここで、炭素原子は、窒素、低級アルキル置換、例えばメチル−置換された窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−スルホニル−低級アルキル、例えば、３−（４−メチルピペラジニルスルホニル）−２−イソプロピル−プロピル又は３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−イソプロピル−プロピル、
オキソ−低級アルキル（ここで、オキソは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９を担持する窒素原子に結合している炭素原子の所には存在しない）、例えば３−オキソ−ｎ−ブチル又は３−オキソ−ｎ−ペンチル、
シアノ−低級アルカノイル、例えばシアノメチル、２−シアノエチル、２−又は３−シアノ−ｎ−プロピル又は２−、３−又は４−シアノ−ｎ−ブチル、
ヒドロキシ−カルボキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシ−２−カルボキシエチル又は２−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピル、
α−ナフチルオキシ−カルボキシ−低級アルキル、例えば、２−α−ナフチルオキシ−４−カルボキシ−ｎ−ブチル、
ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシ−２−低級アルコキシカルボニル−エチル又は−プロピル又はヒドロキシ−エトキシ−又はヒドロキシ−メトキシ−カルボニル−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシ−２−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニルエチル又は２−ヒドロキシ−３−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニルプロピル、
α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカルボニル−２−エチル、−２−プロピル又は−２−ブチリル又はα−ナフチルオキシエトキシカルボニル−低級アルキル、例えば、α−ナフチルオキシ−エトキシカルボニル−２−エチル、２−α−ナフチルオキシ−３−エトキシカルボニルプロピル又は２−α−ナフチルオキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル、
α−ナフチルオキシ−ベンジルオキシカルボニル−低級アルキル、例えば、２−ｏ−ナフチルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピル、
エステル化されたヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（ここで、ヒドロキシ基は、低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル又はピバロイル、シクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、低級アルカノイルは、前記と同様に定義される）、例えば、シクロヘキシルカルボニル又は２−シクロヘキシル−又は２−シクロペンチル−アセチル、ビシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、ビシクロアルキルは例えば、５から１０個、特に６から９個の炭素原子を有する）、例えば、ビシクロヘキシル−、−ヘプチル−、−オクチル−、−ノニル−又は−デシル−アセチル又は−３−プロピオニル、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキセ−１−、−２−又は−３−イル−、ビシクロ［４．１．０］ヘプテ−１−又は−７−イル−、ビシクロ［２．２．１］ヘプテ−２−イル−、例えば、エンド−又はエキソノルボルニル−、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−、ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル−又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−及びさらに、α−又はβ−デカヒドロナフチル−アセチル又は−３−プロピオニル、トリシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、トリシクロアルキルは例えば、８から１０個の炭素原子を有する）、例えば、トリシクロ−［５．２．１．０．ｓｕｐ．２，６］デセ−８−イル−又はアダマンチル−、例えば、１−アダマンチル−アセチルにより；アリール低級アルカノイル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、これは、非置換であるか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、スルファモイル、ニトロにより、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、前記と同様に定義される２−ハロ−低級アルコキシカルボニル；又はフェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルによりエステル化されている）、例えばα−アセトキシ−２−メトキシカルボニル−エチル、２−ベンゾイルオキシ−、２−（１−又は２−ナフトイルオキシ）−、２−（フェニル−２−アセトキシ）−、２−（１−又は２−ナフチル−２−アセトキシ）−、２−（４−メチルフェニル−２−アセトキシ）−、２−（４−メトキシフェニル−２−アセトキシ）−又は２−（２−（ｏ，ｏ−ジクロロフェニル）２−アセトキシ）−２−メトキシカルボニル−エチル又は−３−プロピル、
ジヒドロキシ−カルボキシ−低級アルキル、例えば、２，３−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−プロピル、
ジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、２，３−ジヒドロキシ−３−エトキシ−又はメトキシ−カルボニル−プロピル、
低級アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル又はブチリル、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルキルスルホニルにより、又はトルエンスルホニルによりエステル化されたジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、ジ−低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ−プロピル、例えば、２，３−ジアセトキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル、
α−ナフチルオキシ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば、２−（Ｘ−ナフチルオキシ−５−ジメチルアミノペンチル、
α−ナフチルオキシ−カルバモイル−低級アルキル、例えば、２−α−ナフチルオキシ−４−カルバモイル−ブチル、
α−ナフチルオキシ−オキソ−低級アルキル（ここで、オキソは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９を担持する窒素原子に結合している炭素原子の所には存在しない）、例えば、２−α−ナフチルオキシ−４−オキソ−ペンチル又は
α−ナフチルオキシ−シアノ−低級アルキル、例えば、２−α−ナフチルオキシ−シアノ−エチル又は２−α−ナフチルオキシ−４−シアノブチルである。
【０１７６】
低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルが、特に好ましい。
【０１７７】
アルケニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９は好ましくは、２から１０個の炭素原子を含有し、好ましくは、２から７個、特に、２から４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり、例えば、ビニル、アリル又は２−又は３−ブテニルである。低級アルケニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９は、低級アルキルと同じ置換基によって、例えば、シクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９の場合と同様に定義されるシクロアルキル（これは、非置換であるか、又は、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていて、特に末端炭素原子の所で、低級アルケニルに結合している）、例えばシクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル−メチル−２−ビニル、−２−又は−３−アリル又は−２−、−３−又は−４−ブテ−２−エニル；アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で定義されたようなアリール（これは、非置換であるか、置換されていて、好ましくは末端で、低級アルケニルに結合している）、例えば、スチリル、３−フェニルアリル（シンナミル）、２−（α−ナフチル）−ビニル又は２−（β−ナフチル）−ビニル；複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で定義されたような非置換又は置換された複素環、好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボニル及びこれらの基のベンゾ−、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよく、非置換又は前記と同様に置換されており、窒素又は炭素原子を介して低級アルケニルに、好ましくは、例えば、ビニル、アリル及び２−又は３−ブテニルから選択される低級アルケニル基の末端炭素原子に結合している）から選択される複素環、例えばピリミジン−１−イル−、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルケニルの形で、例えば、２−モルホリノ−ビニル、３−モルホリノ−アリル又は４−モルホリノ−２−又は−３−ブテニル、ピロリル−低級アルケニル（これは、非置換か、又は低級アルキルにより、又はフェニルにより置換されている）、例えば、２−又は３−ピロリル−ビニル又は−アリル、４−又は５−メチルピロリル−ビニル又は−アリル又は４−又は５−フェニルピロリル−ビニル又は−アリル、チエニル−低級アルケニル、例えば、２−チエニル−ビニル又は−アリル、フリル−低級アルケニル、例えば、２−フリル−ビニル又は−アリル、ピリジル−低級アルケニル、例えば、２−、３−又は４−ピリジル−ビニル又は−アリル、インドリル−低級アルケニル（これは、非置換か、又は低級アルキル、例えば、メチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシにより、又はハロゲン、例えば塩素により置換されている）、例えば、２−、３−又は５−インドリル−ビニル又は−アリル、１−メチル−、２−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドール−２−イル−、１−ベンジルインドール−２−イル−又は−３−イル−ビニル又は−アリル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イルメチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、シクロヘプタ−［ｂ］ピロール−５−イル−ビニル又は−アリル、非置換又はヒドロキシ置換されたキノリル−低級アルケニル、例えば、２−、３−又は４−キノリル−又は４−ヒドロキシキノール−２−イル−ビニル又は−アリル、非置換又はヒドロキシ置換されたイソキノリル−低級アルケニル、例えば１−、３−又は４−イソキノリル−又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル−ビニル又は−アリル、２−キノキサリニル−ビニル又は−アリル、３，１−ベンゾフラン−２−イル−ビニル又は−アリル、ベンズ［ｅ］インドール−２−イル−ビニル又は−アリル、β−カルボリン−３−イル−ビニル又は−アリル、３−クロマニル−ビニル又は−アリル、３−チオクロマニル−ビニル又は−アリル、３−ピロリジニル−ビニル又は−アリル、ヒドロキシピロリジニル−低級アルケニル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル−ビニル又は−アリル、オキソピロリジニル−低級アルケニル、例えば、５−オキソピロリジン−２−イル−ビニル又は−アリル、ピペリジニル−低級アルケニル、例えば、２−、３−又は４−ピペリジニル−ビニル−又は−アリル、モルホリニル−低級アルケニル、例えば、２−又は３−モルホリニル−ビニル又は−アリル、チオモルホリニル−低級アルケニル、例えば、２−又は３−チオモルホリニル−ビニル又は−アリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−低級アルケニル、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−２−又は−３−イル−ビニル又は−アリル、インドリニル−低級アルケニル、例えば、２−又は３−インドリニル−ビニル又は−アリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−低級アルケニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル−ビニル又は−アリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−低級アルケニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル−ビニル又は−アリル、又は１−オキソ−、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル−ビニル又は−アリ���；さらにヒドロキシ；低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェノキシ又はナフチルオキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ及び複素環−低級アルコキシ（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）から選択されるエーテル化ヒドロキシ、例えば、ピロリジニルメトキシ、１−イミダゾリルメトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシ、キノリン−２−イルメトキシ又はインドール−２−イルメトキシ；低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロキシ、イソブチロキシ又はピバロイルオキシ、アセトアセトキシ、アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ、例えば２−アミノ−又は２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ、アリール−低級アルカノイルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）から選択されるエステル化ヒドロキシ、例えば、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ、１−又は２−ナフトイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルオキシ、例えば、エチルアミノカルボニルオキシ又はジエチルアミノカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、例えば、フェノキシカルボニルオキシ又は１−又は２−ナフチルオキシカルボニルオキシ、アリール−低級アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、及びさらに、１−又は２−ナフチルメトキシカルボニルオキシ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル−、イソペンチル−、ネオペンチル−、ｔ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル−、イソヘキシル−又はｎ−ヘプチル−スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ及び１−又は２−ナフチルスルホニルオキシ；ハロゲン、例えば、塩素又は臭素；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−ク��ロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル及び複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（前記の基は、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えば４−ピリジルメトキシカルボニルから選択されるエステル化カルボキシ；又は、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、例えば、メチルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル又はジ（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル、例えば、ヒドロキシメチルカルバモイル又はジ（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルバモイル、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミノカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルバモイル又はジ（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイル、例えば、カルボキシメチル−又はジ（カルボキシメチル）−カルバモイルから、かつエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されたカルバモイル（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタの縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えば、Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルカルバモイルから選択されるアミド化カルボキシにより置換されていてもよい。
【０１７８】
アルキニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９は特に、２から１０個、好ましくは低級アルキニルとして２から７個、特に２から４個の炭素原子を有し、例えば、エチニル、１−プロピニル又は２−プロピニルであり、ここで、前記の基は、非置換であるか、低級アルケニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９に関して挙げた基により置換されていてもよい。複素環Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、炭素原子を介して結合しており、特に、複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されている複素環を含有し、好ましくは、非置換か、低級アルキルにより又はフェニルにより置換されているピロリル、例えば、２−又は３−ピロリル、４−又は５−メチルピロリル又は４−又は５−フェニルピロリル、チエニル、例えば、２−テニル、フリル、例えば、２−フリル、ピリジル、例えば、２−、３−又は４−ピリジル、非置換か、低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシにより、又はハロゲン、例えば、塩素により置換されているインドリル、例えば、２−、３−又は５−インドリル、１−メチル−、２−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチルインドール−２−イル、１−ベンジルインドール−２−イル又は−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル、非置換又はヒドロキシ置換されたキノリル、例えば２−、３−又は４−キノリル又は４−ヒドロキシキノール−２−イル、非置換又はヒドロキシ置換されたイソキノリル、例えば１−、３−又は４−イソキノリル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル、２−キノキサリニル、３，１−ベンゾフラン−２−イル、ベンズ［ｅ］インドール−２−イル、β−カルボリン−３−イル、シクロヘプタ［ｂ］ピロール−５−イル、３−クロマニル、３−チオクロマニル、３−ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、オキソピロリジニル、例えば５−オキソピロリジン−２−イル、ピペリジニル、例えば、２−、３−又は４−ピペリジニル、モルホリニル、例えば、２−又は３−モルホリニル、チオモルホリニル、例えば、２−又は３−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル、インドリニル、例えば、２−又は３−インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル、又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イルである。
【０１７９】
アルキル−置換されているスルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は好ましくは、アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されているアルキル基を含み、特に、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニル、アリール−低級アルキル置換されたスルホニル（これは、例えばアリール−低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されている基を含む）であり、特に、基ベンジル−、４−クロロ−、４−メトキシ−又は４−ニトロ−ベンジル−、ナフチルメチル−、例えばα−又はβ−ナフチルメチル−、２−フェニルエチル−、２−α−ナフチルエチル−、２−β−ナフチルエチル−、２−（４−メチルフェニル）エチル−、２−（４−メトキシフェニル）エチル−、３−フェニルプロピル−、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピル−、２，２−ジフェニルエチル−及び２，２−ジ（４−メトキシフェニル）−エチルスルホニル、又は複素環−低級アルキル−置換されたスルホニル（これは、例えば、複素環−低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げた非置換又は置換されている基を含む）から選択され、特に、２−又は３−ピロリル−、２−チエニル−、２−フリル−、１−ピラゾリル−、２−、３−又は４−ピリジル−、２−、３−又は５−インドリル−、（１−メチル−、２−メチル−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドール−２−イル）−、（１−ベンジルインドール−２−イル又は−３−イル）−、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル−、（２−、３−又は４−キノリル又は４−ヒドロキシキノール−２−イル）−、（１−、３−又は４−イソキノリル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル）−、３−ピロリジニル−、（３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−、５−オキソピロリジン−２−イル−、（２−又は３−モルホリニル）−、（２−又は３−チオモルホリニル）−、（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル）−、（２−又は３−インドリニル）−、（１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル）−及び（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル）−メチル−スルホニルなどの基から選択される。
【０１８０】
アリール置換されたスルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９は好ましくは、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されたアリール基を含み、特に、非置換か、又は低級アルキルにより一置換若しくは二置換されたフェニル−又は１−又は２−ナフチル−スルホニル、例えばフェニルスルホニル、２−又は４−トルエンスルホニル又は１−又は２−ナフチルスルホニルである。
【０１８１】
複素環−置換スルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択される複素環を含み、非置換か、特には低級アルキル、例えば、メチルにより置換されていてよく、例えば、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル又はピペラジノスルホニルである。本発明の特に好ましい形では、置換基としての複素環式スルホニルは、存在しなくてもよい。
【０１８２】
アルコキシ置換されているスルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は好ましくは、アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されているアルキルを含有し、特に、低級アルコキシ−、例えばメトキシ−、エトキシ−又はｔ−ブトキシスルホニル、例えば、複素環−低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げた非置換又は置換されている複素環−低級アルキル基を含有する複素環−低級アルコキシスルホニルから選択され、特に、２−又は３−ピロリル−、２−チエニル−、２−フリル−、１−ピラゾリル−、２−、３−又は４−ピリジル−、２−、３−又は５−インドリル−、（１−メチル−、２−メチル−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドール−２−イル）−、（１−ベンジルインドール−２−イル又は−３−イル）−、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル−、（２−、３−又は４−キノリル又は４−ヒドロキシキノール−２−イル）−、（１−、３−又は４−イソキノリル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル）−、３−ピロリジニル−、（３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−、５−オキソピロリジン−２−イル−、（２−又は３−モルホリニル）−、（２−又は３−チオモルホリニル）−、（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル）−、（２−又は３−インドリニル）−、（１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル）−及び（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル）−メトキシスルホニル又は−エトキシスルホニル、例えば、アリール−低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されているアリール−低級アルキル基を含有するアリール−低級アルコキシスルホニル、例えば、ベンジルオキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−、例えば、３−ヒドロキシプロポキシ−又は２−ヒドロキシ−３−メチルペンチルオキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−、例えば、低級アルコキシエトキシ−又は低級アルコキシプロポキシ−、例えば、メトキシエトキシ−又は３−メトキシプロポキシ−スルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−、例えば、２−メトキシメトキシ−３−メチルペンチルオキシ−スルホニル、フェノキシ−低級アルコキシ−又はニトロフェノキシ−低級アルコキシ−、例えばフェノキシメトキシ−、フェノキシエトキシ−又は４−ニトロフェノキシメトキシ−スルホニル、ナフチルオキシ−低級アルコキシ−、例えば、α−又はβ−ナフチルオキシエトキシ−スルホニル、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ−、例えば、低級アルカノイルオキシエトキシ−又は低級アルカノイルオキシプロポキシ−、例えば、アセトキシエトキシ−又は３−アセトキシプロポキシ−スルホニル、アミノ−低級アルコキシ−、例えば、５−アミノペンチルオキシ−スルホニル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ−、例えば、ジメチルアミノエトキシ−又は２−ジメチルアミノ−２−イソプロピルエトキシ−スルホニル、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ−、例えば、４−アセチルアミノペンチルオキシ−スルホニル、低級アルコ��シカルボニルアミノ−低級アルコキシ−、例えば５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルオキシ−又は３−エトキシカルボニルアミノ−２−イソブチル−プロポキシ−スルホニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシ−、例えば、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンチルオキシ−スルホニル、アセトアセトキシ−スルホニル、アミノカルボニル−アミノ−低級アルコキシ−、例えば、アミノカルボニルアミノ−エトキシ−スルホニル、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ−、例えば、２−イソブチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ）プロポキシ−スルホニル、ハロ−低級アルコキシ−、例えば、２−ハロエトキシ−、例えば、（２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシ）−、又はハロプロポキシ−、例えば、（３−クロロ−又は３−ブロモ−プロポキシ）スルホニル、カルボキシ−低級アルコキシ−、例えば、カルボキシエトキシ−又は３−カルボキシプロポキシ−スルホニル、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ−、例えば、低級アルコキシカルボニルエトキシ−又は低級アルコキシカルボニルプロポキシ−、例えば、メトキシカルボニルエトキシ−、３−メトキシカルボニルプロポキシ−、エトキシカルボニルエトキシ−又は３−エトキシカルボニルプロポキシ−スルホニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ−、例えば、（２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル−２−エトキシ又は３−プロポキシ）−スルホニル、低級アルキルスルホニル−低級アルコキシ−、例えば、（２−エチルスルホニル−又は２−ｔ−ブチルスルホニルメトキシ）−スルホニル、カルバモイル−低級アルコキシ−、例えば、カルバモイルエトキシ−又は３−カルバモイルプロポキシ−スルホニル、及びエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されたカルバモイル−低級アルコキシスルホニル（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、（ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル−低級アルコキシ）−、例えば、２−モルホリノカルボニル−エトキシ−、３−（モルホリノカルボニル）−プロポキシ−又は３−（モルホリノカルボニル）−２−イソブチル−プロポキシ−スルホニルから選択される。
【０１８３】
アリールオキシ−置換されているスルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は好ましくは、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されているアリール基を含み、特に、ベンジルオキシスルホニル及び１−又は２−ナフチルオキシスルホニルから選択される。
【０１８４】
窒素原子のところで置換されているスルファモイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は好ましくは、カルバモイル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９中のカルバモイルと同じ基によって置換されていてもよく、特に、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）スルファモイル、例えば、３−ベンジルスルファモイル、及びエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される１個の基により窒素原子の所で置換されたスルファモイル（ここで炭素原子は、窒素、低級アルキル−置換、例えばメチル−置換された窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、メチルピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−スルホニル、例えば、４−メチルピペラジニルスルホニル又はモルホリノスルホニル−２−イソプロピル−プロピルの形から選択される。
【０１８５】
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、アリールオキシ及びアリール−低級アルコキシから選択される１個又は同じか異なる２個の基により置換されているホスホリルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は好ましくは、非置換又は置換されているアルキルとして、アルキルで、特に低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた非置換又は置換されている１個又は２個の基、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチル、シクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げたシクロアルキル基のうちの１個により特には末端で置換された低級アルキルであるシクロアルキル−低級アルキル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル又は３−シクロヘキシルプロピル、非置換であるか、好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例えば、塩素により、かつ／又はニトロにより一置換又は多置換されているアリール−低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９、特にベンジルと定義されているアリール−低級アルキル、例えば、４−メトキシ−、４−クロロ−又は４−ニトロ−ベンジル、ナフチルメチル、例えば、α−又はβ−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、２−α−ナフチルエチル、２−β−ナフチルエチル、２−低級アルキルフェニルエチル、例えば、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−低級アルコキシフェニルエチル、例えば、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ジ（４−メトキシフェニル）−エチル、２，２，２−トリフェニルエチル、２，２−ジベンジルエチル、２，ｐ−ジアミノ−フェニルエチル、又はフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、及び低級アルカノイルアミノ、例えば、ピバロイルアミノから選択される２個の基により２−又はｐ−位で置換されているフェニル−低級アルキル、例えば、２，ｐ−ジベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニルエチル又は２−ピバロイルアミノ−ｐ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピル、３−α−又は３−β−ナフチルプロピル、２−ベンジル−３−（１−ピラゾリル）−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ヒドロキシプロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルコキシ−プロピル、例えば、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ネオペンチルオキシ−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルカノイルオキシ−プロピル、例えば、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ピバロイルオキシ−又は−２−アセトキシ−プロピル、２−ベンジル−又は１−又は２−ナフチル−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ジメチルアミノメチル−プロピル、３−α−ナフチル−２−アセトアセトキシ−プロピル、３−α−ナフチル−２−エチルアミノカルボニルオキシ−プロピル又は３−α−ナフチル−２−（２−アミノ−又は２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルオキシ）−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルボキシメチル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−低級アルコキシカルボニル−プロピル、例えば、３−α−ナフチル−２−エトキシカルボニルプロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ベンジルオキシカルボニルメチル−プロピル、２−（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル−プロピル、３−フェニル−２−ホスホノ−又は−ホスホノメチル−プロピル、３−フェニル−２−ジメトキシホスホリル−又は−ジメトキシホスホリルメチル−プロピル、３−フェニル−２−ジエトキシホスホリル−又は−ジエトキシホスホリルメチル−プロピル、３−フェニル−２−エトキシ−又は−メトキシ−ヒドロキシホスホリルプロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ｔ−ブチルカルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル−プロピル、３−α−ナフチル−２−（カルボキシ−又はｔ−ブトキシカルボニル）メチルカルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（３−ヒドロキシ−２−プロピル）−カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノ−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノメチル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−アセトニル−プロピル、４−ヒドロキシフェニルブチル、４−フェニル−又は４−α−ナフチル−３−カルボキシブチル、４−フェニル−又は４−α−ナフチル−３−ベンジルオキシカルボニル−ブチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４−シアノ−ブチル、２−ベンジル−４−（２−ベンゾフラニル）−４−オキソブチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ−ペンチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４−オキソ−ペンチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル、２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−ペンチル、又は２−ベンジル−又は２−α−ナフチルメチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキシルを、シクロアルキルとして、シクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた基のいずれか、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを、アリールとして、非置換か、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素により、かつ���又はニトロにより一置換又は多置換されているアリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９、好ましくはフェニルで挙げた非置換又は置換されている基のいずれか、例えば、４−メチル−、３−ヒドロキシ−、４−メトキシ−、４−クロロ−又は４−ニトロ−フェニル、ナフチル、例えば、α−又はβ−ナフチル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、例えば、エチルアミノ又はジメチルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、スルファモイル及びシアノから選択される１個又は２個の基によりフェニル基中で、かつ／又は低級アルキル及びベンジルから選択される１個又は２個の基によりアミノ基のところで置換されているアニリノフェニル、例えば、２−（ｏ，ｏ−ジクロロアニリノ）−フェニル又は２−（ｏ，ｏ−ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニリノ）−フェニルを、アルコキシとして、アルコキシ−置換されているスルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９の場合に挙げた非置換又は置換されている基のいずれか、特に、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、シクロアルキル−低級アルキルにより置換されていて、酸素を介して結合しているホスホリルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた基のいずれかを伴うシクロアルキル−低級アルコキシ、例えば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、２−シクロペンチルエトキシ、３−シクロペンチルプロポキシ、シクロヘキシルメトキシ、２−シクロヘキシルエトキシ又は３−シクロヘキシルプロポキシ、アリール−低級アルコキシにより置換されていて、酸素を介して結合しているスルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた基のいずれかを伴うアリール−低級アルコキシ、特に、ベンジルオキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、例えば、３−ヒドロキシプロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−メチルペンチルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、低級アルコキシエトキシ又は低級アルコキシプロポキシ、例えば、メトキシエトキシ又は３−メトキシプロポキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、２−メトキシメトキシ−３−メチルペンチルオキシ、フェノキシ−低級アルコキシ又はニトロフェノキシ−低級アルコキシ、例えば、フェノキシメトキシ、フェノキシエトキシ又は４−ニトロフェノキシメトキシ、ナフチルオキシ−低級アルコキシ、例えば、α−又はβ−ナフチルオキシエトキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、例えば、低級アルカノイルオキシエトキシ又は低級アルカノイルオキシプロポキシ、例えば、アセトキシエトキシ又は３−アセトキシプロポキシ、アミノ−低級アルコキシ、例えば、５−アミノペンチルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、例えば、ジメチルアミノエトキシ又は２−ジメチルアミノ−２−イソプロピルエトキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、例えば、４−アセチルアミノペンチルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシ、例えば、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンチルオキシ又は３��エトキシカルボニルアミノ−２−イソブチル−プロポキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシ、例えば、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンチルオキシ、アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、例えば、アミノカルボニルアミノ−エトキシ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、例えば、２−イソブチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ）プロポキシ、ハロ−低級アルコキシ、例えば、２−ハロエトキシ、例えば、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシ、又はハロプロポキシ、例えば、３−クロロ−又は３−ブロモ−プロポキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、例えば、カルボキシエトキシ又は３−カルボキシプロポキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、例えば、低級アルコキシカルボニルエトキシ又は低級アルコキシカルボニルプロポキシ、例えば、メトキシカルボニルエトキシ、３−メトキシカルボニルプロポキシ、エトキシカルボニルエトキシ又は３−エトキシカルボニルプロポキシ、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、例えば、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル−２−エトキシ又は−３−プロポキシ、低級アルキルスルホニル−低級アルコキシ、例えば、２−エチルスルホニル−又は２−ｔ−ブチルスルホニル−メトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、例えば、カルバモイルエトキシ又は３−カルバモイルプロポキシ、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されたカルバモイル−低級アルコキシ（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、（ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル）−低級アルコキシの形で、例えば、２−モルホリノカルボニル−エトキシ、３−（モルホリノカルボニル）−プロポキシ又は３−（モルホリノカルボニル）−２−イソブチル−プロポキシを、シクロアルキルとして、酸素を介して結合しているシクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げたシクロアルキル基のいずれか、例えば、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ、又はアリールオキシとして、アリールオキシ−置換されているスルホニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた基のいずれか、特にベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルオキシを含み、特に好ましくは、低級アルキルホスホリル、例えば、ｔ−ブチルホスホリル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル、例えば、ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル又はヒドロキシエトキシ−ホスホリル、又はジ−低級アルコキシホスホリル、例えば、ジメトキシ−ホスホリル又はジエトキシ−ホスホリルである。
【０１８６】
置換されているホスホリルに関して挙げられた基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９のホスホノ基及び個々の定義は、相互に独立に、式Ｉの化合物中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９の定義から外れてもよい。
【０１８７】
好ましくは、基Ｒ１及びＲ２並びに基Ｒ８及びＲ９のうちの１個以下が、アシル、スルホ、置換されているスルホ、ホスホノ又は置換されているホスホリルで挙げられた基により定義され、他の基は、挙げられている残りの置換基から選択される。
【０１８８】
相互に独立に、置換基ＲＩとＲ２との、かつＲ８とＲ９との対と、それらが結合している窒素原子とにより生じ、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレン（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよい）から選択される基又は、結合炭素原子に連結している２個の炭素原子のそれぞれにオキソ置換基を有し、縮合ベンゼン又はナフタレン環を有するか、有しないこれらの基のいずれかと共に結合窒素原子を含む複素環は好ましくは、ピペリジノ、ピラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、スクシンイミド、マルイミド（ｍａｌｉｍｉｄｏ）、オキサルイミド、マレイミド、フタルイミド又はナフタレン−１，８−ジカルボニルイミドであり、好ましくは、置換基Ｒ１及びＲ２或いはＲ８及びＲ９の対の一方のみが、前記の複素環を形成する。
【０１８９】
非置換又は置換されているアルキルＲ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、アルキルＲ１、Ｒ２Ｒ８及びＲ９で挙げられた非置換又は置換されている基のいずれかであり、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチル、例えば、シクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げたシクロアルキル基を含有するシクロアルキル−低級アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−シクロヘキシル、又はシクロヘプチル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていて、好ましくは末端で、低級アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルに結合している）、例えば、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル−低級アルキル、例えば−メチル又は−エチル、特に好ましくは、シクロヘキシル−低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル、ビシクロアルキル−低級アルキル（ここで、ビシクロアルキルは例えば、５から１０個、特に６から９個の炭素原子を有する）、例えば、ビシクロアルキル−メチル又は−エチル（好ましくは、８から１１個の炭素原子を有する）、例えば、デカヒドロナフチル−２−メチル、エンド−又はエキソ−ノルボルニル−２−メチル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルメチル、さらにビシクロ−ヘキシル−、−ヘプチル−、−オクチル−、−ノニル−又は−デシル−エチル又は−３−プロピル、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキセ−１−、−２−又は−３−イル−、ビシクロ［４．１．０］ヘプテ−１−又は−７−イル−、ビシクロ［２．２．１］ヘプテ−２−イル−、例えば、エンド−又はエキソノルボルニル−、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−、ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル−又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−及びさらに、α−又はβ−デカヒドロナフチル−エチル又は−３−プロピル、トリシクロアルキル−低級アルキル（ここで、トリシクロアルキルは例えば、８から１０個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは８から１１個の炭素原子を有するトリシクロアルキル−メチル又は−エチル、例えば、１−又は２−アダマンチルメチル及びさらに、��リシクロ［５．２．１．０．ｓｕｐ．２，６］デセ−８−イル−又はアダマンチル−、例えば、１−アダマンチル−エチル、例えば、アリール−低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で定義されたような、前記のように非置換か、置換されているアリール−低級アルキル、例えば、フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロ−、４−シアノ−、４−メトキシ−又は４−ヒドロキシベンジル、又は１−又は２−ナフチル−メチル又は−２−エチル、特に、前記のように定義されるフェニル−低級アルキル、例えば、前記のように非置換か、又は置換されていて、特には、ピリミジン−１−イル−、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルから選択される、複素環−低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で定義されたような複素環−低級アルキル、例えば、２−モルホリノエチル、３−モルホリノ−プロピル又は３−モルホリノ−２−イソブチル−プロピル、非置換か、又は低級アルキル−又はフェニル置換されたピロリル−低級アルキル、例えば、２−又は３−ピロリル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、４−又は５−メチルピロリルメチル、−エチル又は−ｎ−プロピル又は４−又は５−フェニルピロリルメチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、チエニル−低級アルキル、例えば、２−チエニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、１−イミダゾリルメチル、フリル−低級アルキル、例えば、２−フリル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、ピリジル−低級アルキル、例えば、２−、３−又は４−ピリジル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシにより、又はハロゲンにより置換されているインドリル−低級アルキル、例えば、２−、３−又は５−インドリル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、１−メチル−、２−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドール−２−イル−、１−ベンジルインドール−２−イル−又は−３−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、シクロヘプタ［ｂ］ピロール−５−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、非置換か、ヒドロキシ−置換されたキノリル−低級アルキル、例えば、２−、３−又は４−キノリル−又は４−ヒドロキシキノール−２−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、非置換か、ヒドロキシ−置換されたイソキノリル−低級アルキル、例えば、１−、３−又は４−イソキノリル−又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、２−キノキサリニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、３，１−ベンゾフラン−２−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、ベンズ［ｅ］−インドール−２−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル��β−カルボリン−３−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、３−クロマニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、３−チオクロマニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、３−又は４−ピロリジニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、ヒドロキシピロリジニル−低級アルキル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、オキソピロリジニル−低級アルキル、例えば、５−オキソピロリジン−２−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、ピペリジニル−低級アルキル、例えば、２−、３−又は４−ピペリジニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、モルホリニル−低級アルキル、例えば、２−又は３−モルホリニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、チオモルホリニル−低級アルキル、例えば、２−又は３−チオモルホリニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−低級アルキル、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、インドリニル−低級アルキル、例えば、２−又は３−インドリニル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−低級アルキル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−低級アルキル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、及び１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、３−ヒドロキシプロピル又は２−ヒドロキシ−３−メチルペンチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、低級アルコキシエチル又は低級アルコキシプロピル、例えば、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル又は３−メトキシプロピル、フェノキシ−低級アルキル又はニトロフェノキシ−低級アルキル、例えば、フェノキシメチル、フェノキシエチル又は４−ニトロフェノキシメチル、ナフチルオキシ−低級アルキル、例えば、α−又はβ−ナフチルオキシエチル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、低級アルカノイルオキシエチル又は低級アルカノイルオキシプロピル、例えば、アセトキシエチル又は３−アセトキシプロピル、アセトアセトキシ−低級アルカノイル、アリールメルカプト−低級アルキル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を含有し、例えば、フェニル又はナフチルであり）、例えば、フェニルメルカプトメチル、アミノ−低級アルキル、例えば、５−アミノペンチル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば、ジメチルアミノエチル又は２−ジメチルアミノ−２−イソプロピルエチル、フェニル−又はナフチル−アミノ−低級アルキル、例えば、３−フェニルアミノプロピル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、例えば、４−アセチルアミノペンチル、低級アルキル、例えば、メチルにより窒素原子の所で置換されているピペラジニルカルバモイル−低級アルキル、例えば、４−メチルピペラジニ��カルボニルメチル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンチル又は３−エトキシカルボニルアミノ−２−イソブチル−プロピル、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル、アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、２−アミノカルボニルアミノ−エチル、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば、２−イソブチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ）プロピル、ハロ−低級アルキル（ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される）、例えば、２−ハロエチル、例えば、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリクロロ−エチル、トリフルオロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、又はハロプロピル、例えば、３−フルオロ−、３−クロロ−又は３−ブロモ−プロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、低級アルコキシカルボニルエチル又は低級アルコキシカルボニルプロピル、例えば、メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルエチル又は３−エトキシカルボニルプロピル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル−２−エチル又は−３−プロピル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシカルボニル−低級アルキル、例えば、３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル、複素環−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（前記の基は、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えば、４−ピリジルメチルオキシカルボニル−２−エチル又は−３−プロピル又は２−モルホリノカルボニルオキシ−４−メチルペンチル、低級アルキルスルホニル−低級アルキル、例えば、２−エチルスルホニル−又は２−ｔ−ブチルスルホニルメトメチル、アリールスルホニル−低級アルキル（ここで、アリールは好ましくは、６から１０個の炭素原子を有し、例えば、フェニル又はナフチルである）、例えば、フェニルスルホメチル、カルバモイル−低級アルキル、例えば、カルバモイルエチル又は３−カルバモイルプロピル、低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えば、低級アルキルカルバモイルエチル又はメチルカルバモイル−低級アルキル、例えば、２−メチルカルバモイルエチル、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えば、２−ジ−低級アルキルカルバモイルエチル又はジメチルカルバモイル−低級アルキル、例えば、２−ジメチルカルバモイルエチル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシメチルカルバモイル−又はジ（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２−エチル又は−３−プロピル、Ｎ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えば、２−イソブチル−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミノカルボニル）−プロピル、カルボキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル−又はジ（カルボキシメチル）−カルバモイル−２−エチル又は−３−プロピル、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレン（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、こうして生じる基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）から選択される基により窒素原子の所で置換されているカルバモイル−低級アルキル、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル−低級アルキルで、例えば、２−モルホリノカルボニル−エチル、３−（モルホリノカルボニル）−プロピル又は３−（モルホリノカルボニル）−２−イソブチル−プロピル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えば、２−（Ｎ−２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル−エチル、スルファモイル−低級アルキル、例えば、２−スルファモイルエチル、Ｎ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）スルファモイル−低級アルキル、例えば、３−ベンジルアミノスルホニル−２−イソプロピル−プロピル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されたスルファモイル−低級アルキル（ここで、炭素原子は、窒素、低級アルキル置換、例えばメチル−置換された窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−スルホニル−低級アルキル、例えば、３−（４−メチルピペラジニルスルホニル）−２−イソプロピル−プロピル又は３−���モルホリノスルホニル）−２−イソプロピル−プロピル、オキソ−低級アルキル（ここで、オキソは、基Ｒ７を担持する窒素原子に結合している炭素原子の所には存在しない）、例えば３−オキソ−ｎ−ブチル又は３−オキソ−ｎ−ペンチル、シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、２−又は３−シアノ−ｎ−プロピル又は２−、３−又は４−シアノ−ｎ−ブチル、ヒドロキシ−カルボキシ−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシ−２−カルボキシエチル又は２−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピル、α−ナフチルオキシ−カルボキシ−低級アルキル、例えば、２−α−ナフチルオキシ−４−カルボキシ−ｎ−ブチル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシ−２−低級アルコキシカルボニル−エチル又は−プロピル又はヒドロキシ−エトキシ−又はヒドロキシ−メトキシ−カルボニル−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシ−２−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニルエチル又は２−ヒドロキシ−３−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニル−プロピル、α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカルボニル−２−エチル、−２−プロピル又は−２−ブチリル又はα−ナフチルオキシエトキシカルボニル−低級アルキル、例えば、α−ナフチルオキシエトキシカルボニル−２−エチル、２−α−ナフチルオキシ−３−エトキシカルボニルプロピル又は２−α−ナフチルオキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル、低級アルキルカルボニルハロ−低級アルキル、例えば、３−エトキシカルボニル−２−ジフルオロメチル、α−ナフチルオキシ−ベンジルオキシカルボニル−低級アルキル、例えば、２−α−ナフチルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピル、エステル化ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（ここで、ヒドロキシ基は、低級アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル又はピバロイルによりエステル化されている）、シクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、低級アルカノイルは、前記と同様に定義される）、例えば、シクロヘキシルカルボニル又は２−シクロヘキシル−又は２−シクロペンチル−アセチル、ビシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、ビシクロアルキルは、例えば、５から１０個、特に６から９個の炭素原子を有する）、例えば、ビシクロ−ヘキシル−、−ヘプチル−、−オクチル−、−ノニル−又は−デシル−アセチル又は−３−プロピオニル、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキセ−１−、−２−又は−３−イル−、ビシクロ［４．１．０］ヘプテ−１−又は−７−イル−、ビシクロ［２．２．１］ヘプテ−２−イル−、例えば、エンド−又はエキソノルボルニル−、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−、ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル−又はビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−及びさらに、α−又はβ−デカヒドロナフチル−アセチル又は−３−プロピオニル、トリシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、トリシクロアルキルは、例えば、８から１０個の炭素原子を含有する）、例えば、トリシクロ［５．２．１．０���ｓｕｐ．２，６］デセ−８−イル−又はアダマンチル−、例えば、１−アダマンチル−アセチル、アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を含有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルから選択され、非置換であるか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、ニトロにより、及び／又はシアノ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、前記のような２−ハロ−低級アルコキシカルボニルにより、又はフェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルにより、一置換から三置換されていてもよい）、例えば、２−アセトキシ−２−メトキシカルボニル−エチル、２−ベンゾイルオキシ−、２−（１−又は２−ナフトイルオキシ）−、２−（フェニル−２−アセトキシ）−、２−（１−又は２−ナフチル−２−アセトキシ）−、２−（４−メチルフェニル−２−アセトキシ）−、２−（４−メトキシフェニル−２−アセトキシ）−又は２−（２−（ｏ，ｏ−ジクロロフェニル）−２−アセトキシ）−２−メトキシカルボニル−エチル又は−３−プロピル、ジヒドロキシ−カルボキシ−低級アルキル、例えば、２，３−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−プロピル、ジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、２，３−ジヒドロキシ−３−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニル−プロピル、低級アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル又はブチリル、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルキルスルホニルにより、又はトルエンスルホニルによりエステル化されているジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、ジ−低級アルカノイル−低級アルコキシプロピル、例えば、２，３−ジアセトキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル、α−ナフチルオキシ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば、２−α−ナフチルオキシ−５−ジメチルアミノ−ペンチル、α−ナフチルオキシ−カルバモイル−低級アルキル、例えば、２−α−ナフチルオキシ−４−カルバモイル−ブチル、α−ナフチルオキシ−オキソ−低級アルキル（ここで、オキソは、基Ｒ７を担持する窒素原子に結合している炭素原子の所には存在しない）、例えば、２−α−ナフチルオキシ−４−オキソ−ペンチル、又はα−ナフチルオキシ−シアノ−低級アルキル、例え��、２−α−ナフチルオキシ−シアノ−エチル又は２−α−ナフチルオキシ−４−シアノ−ブチルから選択される。
【０１９０】
非置換か、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、フッ素、塩素により、又はシアノにより一置換又は多置換されている低級アルキルが、好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの低級アルキルが、極めて好ましい。
【０１９１】
シクロアルキルＲ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、シクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９と同様に定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されている）、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシルである。
【０１９２】
アリールＲ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げられた非置換又は置換されたアリール基のいずれかであり、特に、フェニル、ナフチル又はフルオレニル（これらは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されている）、例えば、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル又は１−又は２−ナフチルである。
【０１９３】
複素環Ｒ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、複素環Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９と同様に定義され、これらは、そこで定義されているように非置換であるか、置換されており、特に、２−又は３−ピロリル、４−又は５−メチルピロリル又は４−又は５−フェニルピロリル、２−チエニル、２−フリル、２−、３−又は４，５−ジメチル−インドール−２−イル、１−ベンジルインドール−２−又は−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル、シクロヘプタ［ｂ］ピロール−５−イル、２−、３−又は４−キノリル又は４−ヒドロキシキノール−２−イル、１−、３−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル、２−キノキサリニル、３，１−ベンゾフラン−２−イル、ベンズ［ｅ］インドール−２−イル、β−カルボリン−３−イル、３−クロマニル、３−チオクロマニル、３−ピロリジニル、３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、例えば、５−オキソピロリジン−２−イル、２−、３−又は４−ピペリジニル、２−又は３−モルホリニル、２−又は３−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル、２−又は３−インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル、又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イルから選択される。
【０１９４】
非置換又は置換されているアルケニルＲ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、アルケニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９と同様に定義され、特に、そこで定義されているように非置換か又は置換されている低級アルケニル、例えば、ビニル、アリル又は２−又は３−ブテニル、シクロアルキル−低級アルケニル（ここで、シクロアルキルは、シクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９の場合と同様に定義され、非置換であるか、又は、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていて、特に低級アルケニルの末端炭素原子に結合している）、例えばシクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル−メチル−２−ビニル、−２−又は−３−アリル又は−２−、−３−又は−４−ブテ−２−エニル、好ましくは末端で、低級アルケニルに結合しているアリールＲ３又はＲ４で定義された非置換又は置換されているアリールを有し、低級アルケニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で定義された低級アルケニルを有するアリール−低級アルケニル、例えば、スチリル、３−フェニルアリル（シンナミル）、２−（α−ナフチル）−ビニル又は２−（β−ナフチル）−ビニル、又は例えば、アルケニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げられた非置換か置換されている低級アルケニル基、例えば、ビニル、アリル又は２−又は３−ブテニルを含有し、好ましくは、末端炭素原子の所で、複素環Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げられた非置換か置換されている複素環基により置換されている非置換又は置換されている複素環−低級アルケニル、例えば、ピリミジン−１−イル−、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルケニルの形で、例えば、２−モルホリノ−ビニル、３−モルホリノアリル又は４−モルホリノ−２−又は−３−ブテニル、非置換か、又は低級アルキル−又はフェニル−置換されているピロリル−低級アルケニル、例えば、２−又は３−ピロリル−ビニル又は−アリル、４−又は５−メチルピロリルビニル又は−アリル又は４−又は５−フェニルピロリル−ビニル又は−アリル、チエニル−低級アルケニル、例えば、２−チエニル−ビニル又は−アリル、フリル−低級アルケニル、例えば、２−フリル−ビニル又は−アリル、ピリジル−低級アルケニル、例えば、２−��３−又は４−ピリジル−ビニル又は−アリル、インドリル−低級アルケニル（これは、非置換か、又は低級アルキル、例えば、メチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシにより、又はハロゲン、例えば塩素により置換されている）、例えば、２−、３−又は５−インドリル−ビニル又は−アリル、１−メチル−、２−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドール−２−イル−、１−ベンジルインドール−２−イル−又は−３−イル−ビニル又は−アリル、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル−メチル、−エチル又は−ｎ−プロピル、シクロヘプタ−［ｂ］ピロール−５−イル−ビニル又は−アリル、非置換又はヒドロキシ置換されたキノリル−低級アルケニル、例えば、２−、３−又は４−キノリル−又は４−ヒドロキシキノール−２−イル−ビニル又は−アリル、非置換又はヒドロキシ置換されたイソキノリル−低級アルケニル、例えば１−、３−又は４−イソキノリル−又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル−ビニル又は−アリル、２−キノキサリニル−ビニル又は−アリル、３，１−ベンゾフラン−２−イル−ビニル又は−アリル、ベンズ［ｅ］インドール−２−イル−ビニル又は−アリル、β−カルボリン−３−イル−ビニル又は−アリル、３−クロマニル−ビニル又は−アリル、３−チオクロマニル−ビニル又は−アリル、３−ピロリジニル−ビニル又は−アリル、ヒドロキシピロリジニル−低級アルケニル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル−ビニル又は−アリル、オキソピロリジニル−低級アルケニル、例えば、５−オキソピロリジン−２−イル−ビニル又は−アリル、ピペリジニル−低級アルケニル、例えば、２−、３−又は４−ピペリジニル−ビニル−又は−アリル、モルホリニル−低級アルケニル、例えば、２−又は３−モルホリニル−ビニル又は−アリル、チオモルホリニル−低級アルケニル、例えば、２−又は３−チオモルホリニル−ビニル又は−アリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−低級アルケニル、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル−ビニル又は−アリル、インドリニル−低級アルケニル、例えば、２−又は３−インドリニル−ビニル又は−アリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−低級アルケニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル−ビニル又は−アリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−低級アルケニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル−ビニル又は−アリル、又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル−ビニル又は−アリルである。
【０１９５】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって生じる非置換又は置換されているアルキレンは特に、２０個までの炭素原子を有するアルキレン基（前記の基は、１個又は複数の二重結合を含んでもよい）、好ましくは、低級アルキレン、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又はヘプタメチレン（これは、非置換であるか、特に、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９と同様に定義される非置換又は置換されているアリールにより、好ましくは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニル（これらは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されている）により置換されているか、かつ／又は、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９中の低級アルカノイルと同様に、特に、低級アルキル、例えば、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ又はプロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ又は１−又は２−ナフトイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、イソプロポキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチル−又はエチル−スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、例えば、モノ−又はジ−メチルアミノ又は−エチル−アミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ又はピバロイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、イソプロポキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルカノイル、例えば、アセチル又はプロピオニル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニル、ホスホノ、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピペリジノ、ピラジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、スルファモイル、オキソにより、かつ／又はシアノにより、置換されている）、例えば、エチレン、エチル−エチレン、トリメチレン、プロピレン又はテトラメチレンを含有する。
【０１９６】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって生じる非置換又は置換されているアルキリデンは特に、２０個までの炭素原子を含有し、二重結合を有さないか、連結二重結合の他に１個又は複数の二重結合を有さず、好ましくは、低級アルキリデン、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン又はペンチリデン（これは、非置換であるか、特に、シクロアルキル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げられたようなシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、例えば、シクロアルケニル−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げられたようなシクロアルケニル、例えば、シクロヘキセン−１−イル又は１，４−シクロヘキサジエニル、例えば、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げられたような非置換又は置換されているアリールにより、好ましくは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニル（これらは、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級スルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されている）により置換されており、かつ／又は、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９中の低級アルカノイルと同様に、特に、低級アルキル、例えば、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ又はプロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ又は１−又は２−ナフトイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、イソプロポキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチル−又はエチル−スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、例えば、モノ−又はジ−メチルアミノ又は−エチル−アミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ又はピバロイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、イソプロポキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルカノイル、例えば、アセチル又はプロピオニル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニル、ホスホノ、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピペリジノ、ピラジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、スルファモイル、オキソにより、かつ／又はシアノにより、置換されている）、例えば、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ベンジリデン又はシナミリデンである。
【０１９７】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって生じる非置換又は置換されているベンゾ−縮合アルキレンは特に、２０個までの炭素原子を含有し、好ましくは、その上にベンゼン環が縮合している低級アルキレン、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又はヘプタメチレンであり、非置換であるか、特に、アリール−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で定義されたような非置換又は置換されているアリールにより、好ましくは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニル（これらは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されている）により置換されており、さらに、低級アルキル、例えば、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ又プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ又は１−又は２−ナフトイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、イソプロポキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチル−又はエチル−スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、例えば、モノ−又はジ−メチルアミノ又は−エチル−アミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ又はピバロイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、イソプロポキシ−又はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、低級アルカノイル、例えば、アセチル又はプロピオニル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニル、ホスホノ、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピペリジノ、ピラジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、スルファモイル、オキソにより、かつ／又はシアノにより置換により置換されていてもよく、例えば、オルト−フェニレンである。
【０１９８】
前記の置換基により置換されている式Ｉの化合物中で、遊離の水素及び／又はヒドロキシ基を含む窒素原子が、二重又は三重結合と隣接している場合には（非置換又は置換されているアルケニル又はアルキニルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９の場合のように）、対応する互変異性イミノ及びオキソ化合物も、常に含まれる。
【０１９９】
式Ｉの化合物の塩は好ましくは、酸付加塩、塩基との塩であるか、複数の塩形成基が存在する場合には、混合塩又は内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）であってもよい。塩は特には、式Ｉの化合物の薬剤として許容される無毒の塩である。
【０２００】
下記に挙げる式Ｉの化合物の基中で、例えば、より一般的な定義をさらに個別的な定義に換えるために、前記の一般的な定義からの基の定義を使用するか、他の基からの定義を引用するか、それから逸脱することが有利となることもある。
【０２０１】
式（Ｉ）で示される式Ｉの化合物が好ましい。
【０２０２】
2005501015.tif 000006
［上式中、
Ｒ１及びＲ９は、それぞれ相互に独立に、水素；低級アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はピバロイル、特に、アセチル；アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは好ましくは、アリール−低級アルカノイルの一般的な定義での前記と同様に定義され、そこで定義されているように非置換又は置換されており、即ち、アリールは６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、非置換であるか、又は特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−低級アルカノイル、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−アセチルであり、低級アルカノイルは、非置換であるか、カルバモイルにより、又は低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノカルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル及びジ−低級アルキル−アルキルから選択される１個又は２個の基により窒素原子の所で置換されている、好ましくは前記の一般的な定義中でアリール−低級アルカノイルで記載したようなカルバモイルにより置換されている）、例えば、４−クロロ−、４−メトキシ−又は４−ニトロ−ベンゾイル、ナフチルカルボニル、例えば、α−又はβ−ナフチルカルボニル又は両カルボニル基を介してアミノ基に結合している１，８−ナフタレン−ジカルボニル、インデニルカルボニル、例えば、１−、２−又は３−インデニルカルボニル、インダニルカルボニル、例えば１−又は２−インダニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、例えば、９−フェナントレニルカルボニル、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル、α−ナフチルアセチル、β−ナフチルアセチル、低級アルキルフェニルアセチル、例えば、４−メチルフェニルアセチル、低級アルコキシフェニルアセチル、例えば、４−メトキシフェニルアセチル、３−フェ���ルプロピオニル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル、ジフェニルアセチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−アセチル、トリフェニルアセチル、２，２−ジベンジルアセチル、３−α−又は３−β−ナフチルプロピオニル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ｔ−ブチルカルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルプロピオニル、３−α−ナフチル−２−（カルボキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル）メチルカルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（３−ヒドロキシ−２−プロピル）カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−カルバモイルプロピオニル、特に、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、又はフェニル低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル；好ましくは、複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で前記て定義されたような複素環−低級アルカノイル、特に、複素環−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイルは、非置換であり、複素環は、好ましくは、３から１０個の炭素原子を有する単環系又は二環系であり、炭素原子を介して、又は特には窒素原子を介して結合しており、酸素、窒素、イオウ、セレン、１個又は２個の酸素原子に連結しているイオウから選択されるヘテロ原子をさらに３個まで含有し、不飽和であるか、部分的に又は完全に飽和していてもよい）、例えば、チエニル−、フリル−、ピラニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、オキサゾリル−、イソキサゾリル−、チアゾリル−、フラザニル−、テトラゾリル−、ピリジル−、ピラジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル−、アゼピニル−、インドリル−、ベンズイミダゾリル−、１Ｈ−インダゾリル−、キノリル−、イソキノリル−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、シノリル−、プリニル−、プテリジニル−、ナフチリジニル−、４Ｈ−キノリジニル−、３，１−ベンゾフラニル−、４，１−ベンゾキサジニル−、４，１−ベンゾチアジニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル−、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル−、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル−、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル−、ピロリジニル−、ピロリニル−、イミダゾリジル−、２−イミダゾリニル−、２，３−ジヒドロピリジル−、ピペリジル−、ピペラジニル−、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ���ルホリニル−、インドリニル−、イソインドリニル−、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−、クロマニル−、チオクロマニル−、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル−、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル−又は３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル−低級アルカノイル（前記の複素環基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、���び／又はシアノにより置換されており、複素環−低級アルカノイルは特に、非置換か、低級アルキルにより、又はフェニルにより置換されているピロリルカルボニル、例えば、２−又は３−ピロリルカルボニル、４−又は５−メチルピロリルカルボニル又は４−又は５−フェニルピロリル−２−カルボニル、チエニルカルボニル、例えば、２−チエニルカルボニル、フリルカルボニル、例えば２−フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、例えば２−、３−又は４−ピリジルカルボニル、ピリミジン−１−イルカルボニル、非置換であるか、低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ又はハロゲン、例えば塩素により置換されているインドリルカルボニル、例えば２−、３−又は５−インドリルカルボニル、１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドリル−２−カルボニル、１−ベンジルインドリル−２−又は−３−カルボニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２−カルボニル、非置換又はヒドロキシ置換されたキノリル−低級アルカノイル、例えばキノリルカルボニル、例えば２−、３−又は４−キノリルカルボニル又は４−ヒドロキシキノリル−２−カルボニル、非置換又はヒドロキシ置換されたイソキノリルカルボニル、例えば、１−、３−又は４−イソキノリルカルボニル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリル−３−カルボニル、２−キノキサリニルカルボニル、２−（３，１−ベンゾフラニル）カルボニル、シクロヘプタ［ｂ］ピロリル−５−カルボニル、３−クロマニルカルボニル、３−チオクロマニルカルボニル、ピロリジニル−３−カルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジニル−２−カルボニル、オキソ−ピロリジニルカルボニル、例えば５−オキソピロリジニル−２−カルボニル、ピペリジルカルボニル、例えばピペリジノカルボニル又は２−、３−又は４−ピペリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、例えばピラジン−１−イルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、例えばピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリニル−低級アルカノイル、例えばモルホリニルカルボニル、例えばモルホリノカルボニル、チオモルホリニル−低級アルカノイル、例えばチオモルホリニルカルボニル、例えばチオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルカルボニル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、インドリニルカルボニル、例えば２−又は３−インドリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−２−、−３−又は−４−カルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−１−、−３−又は−４−カルボニル又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−３−カルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル及びピリジル−低級アルカノイル、例えばピリジルアセチル、例えば２−���３−又は４−ピリジルアセチルから選択され、複素環−低級アルカノイルはさらに特には、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル、キノリニル−低級アルカノイル、例えば、キノリン−２−カルボニル、及びテトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−テトラゾール−１−イルプロピオニルから選択される）；複素環−低級アルカノイル（ここで、複素環−低級アルカノイルは、複素環−低級アルカノイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９に関する前記と同様に定義される）によりアミノ窒素原子のところで置換されているアミノ−低級アルカノイル、特に、Ｎ−モルホリノ−により、又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルによりアミノ窒素原子のところで置換されているアミノ−低級アルカノイル、さらに特には、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−アセチル；３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、特に、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えばβ−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、特に、トリフルオロアセチル；（Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル）低級アルカノイル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択される）、特に、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３−メチルブチリル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル；低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシ−、エトキシ−、イソプロポキシ−、イソブトキシ−又はｔ−低級アルコキシ−カルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニル；アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは好ましくは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル又は、低級アルキル、例えば、メチル又はｔ−ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素により、及び／又はニトロにより一置換又は多置換されたフェニルである）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル、特に、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシカルボニル、２−フリルメトキシカルボニル、２−テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−テトラヒドロフラニルメトキシカルボニル、１−メチル−２−ピペリジルメトキシカルボニル又は２−モルホリノエトキシカルボニル又は２−、３−又は４−ピリジルメトキシカルボニル、特に、テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラニルメトキシカルボニル；低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−又はエチル−スルホニル、例えば、メチルスルホニル；複素環スルホニル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されていてよい）、例えば、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル又はピペラジノスルホニル；前記の、非置換又は置換されているＮ−アルキル−又はＮ，Ｎ−ジアルキル−カルバモイルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９と同様に定義されるＮ−複素環−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル（ここで、複素環は好ましくは、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、４Ｈ−キノリジニル、３，１−ベンゾフラニル、ベンズ［ｅ］インドリル、４，１−ベンゾキサジニル、４，１−ベンゾチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナジニル、フェナントリジル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、１−アザアセナフテニル、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリニル、２，３−ジヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、チオクロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１−ベンズアゼピニル−及び５，６−ジヒドロフェナントリジニルから選択される複素環から選択され、前記の基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−、フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルメトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより、置換されている）、特に、ピリジル、例えば２−、３−又は４−ピリジルであり、さらに特には、Ｎ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイルである）例えば、Ｎ−（２−、３−又は．ｓｕｐ．４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル；又は、そのアミノ官能基が、遊離であるか、Ｒ１及びＲ９に関して記載された他の基のいずれかによりアシル化されているアミノ酸のアシル基（アミノ酸基はそれぞれ相互に独立に、好ましくはアシルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９としての非置換又は置換されているアミノ酸と同様に定義される）、特に、Ｌ−配置を有する天然α−アミノ酸、例えばタンパク質中で通常生じるもの、又はこのようなアミノ酸のエピマー、即ちその合成Ｄ−配置を有するもの又はＤ，Ｌ−異性体混合物、このようなアミノ酸の同族体（ここで、アミノ酸側鎖は、１個又は２個のメチレン基により延長又は短縮されていて、アミノ基は、β−位に位置し、かつ／又はメチル基は、水素により置換されている）、置換された芳香族アミノ酸（ここで、芳香族基は、６から１４個の炭素原子を有する）、例えば、置換されているフェニルアラニン又はフェニルグリシン（ここで、フェニルは、低級アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又はピバロイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ（ここで、アリールは好ましくは、６から１４個の炭素原子を有する）、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、カルボキシにより、かつ／又はニトロにより一置換又は多置換されていてもよい）、ベンゾ縮合フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばα−ナフチルアラニン又は水素化フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばシクロヘキシルアラニン又はシクロヘキシルグリシンの基、特に、グリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ）、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−ＯＨ）、ノルバリン（α−アミノ−吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、イソロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、Ｈ−Ｎｌｅ−ＯＨ）、セリン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−γ−ヒドロキシ酪酸）、トレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＨ���、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、システイン（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ）、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−ＯＨ）、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＨ）、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＨ）、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グルタミン（Ｈ−Ｇｌｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨ）、アルギニン（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、δ−ヒドロキシリジン、オルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸から選択される、カルボキシ基を介して結合しているアミノ酸の基、さらに特には、バリン、アラニン、ロイシン及びイソロイシン、グリシン、グルタミン酸及びアスパラギンから選択されるアミノ酸の基（ここで、前記の各アミノ酸（グリシンを除く）は、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形（（Ｄ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形でもありうるＶａｌを除く）であってもよく、α−アミノ基は、非置換であるか、Ｒ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかにより、特に、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル、キノリニル−低級アルカノイル、例えば、キノリン−２−カルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−テトラゾール−１−イルプロピオニル、Ｎ−モルホリノ−により、又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されているアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノアセチル、３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、例えば、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えばβ−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、特に、トリフルオロアセチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３���メチルブチリル、２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラニルメトキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル又はピペラジノスルホニル又はＮ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルによりＮ−アシル化されており、特に好ましいのは、Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン、Ｎ−（Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）グリシン、バリン、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−バリン、Ｎ−フェニルアセチルバリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジル）−アセチル−バリン、Ｎ−アセチル−バリン、Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジルアセチル）−バリン、Ｎ−２−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル−バリン、Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）−バリン、Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−バリン、Ｎ−メトキシカルボニル−バリン、Ｎ−イソブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン、Ｎ−（モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−バリル、Ｎ−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−モルホリノ−カルボニルアミノアセチル−バリン、Ｎ−メチルスルホニル−バリン、Ｎ−アセチル−イソロイシン、Ｎ−プロピオニル−イソロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸、アスパラギン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン又はキノリン−２−カルボニル−アスパラギンであり、前記のアミノ酸基は好ましくは、（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形であり、バリンの場合には、さらに（Ｄ）−形である）であるが、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素で有ってよいのは、１個以下であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８は、水素であり、
Ｒ３は、低級アルキル、例えば、イソブチル又はｎ−ブチル；シクロアルキル−低級アルキルＲ３、Ｒ４及びＲ７に関する前記と同様に定義されるシクロアルキル−低級アルキル（ここで、好ましくは、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていて、好ましくは末端炭素原子の所で、低級アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルに結合している）、例えば、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル−低級アルキル、例えば、−メチル又は−エチル、特に、シクロヘキシル−低級アルキル、さらに特には、シクロヘキシルメチルであるか；又は、好ましくはアリール−低級アルキルＲ３、Ｒ４及びＲ７に関する前記と同様に定義されるアリール−低級アルキル（ここで、アリールは特に、６から１４個の炭素原子を含有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルから選択され、非置換であるか、置換されており、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はイソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−低級アルキルであり、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−２−エチルである）、特に、非置換か、前記の置換基により置換されているフェニル−低級アルキル、特に、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロ−、４−シアノ−、４−メトキシ−又は４−ヒドロキシ−ベンジルであり、
Ｒ５は、ヒドロキシであり、かつ
Ｒ７は、非置換又は置換されている低級アルキル、好ましくは、非置換又は置換されているアルキルＲ３、Ｒ４及びＲ７に関して前記されたような非置換又は置換されている低級アルキル、特に、低級アルキル、さらに特には、イソブチル又はｎ−ブチル、シクロアルキル−低級アルキルＲ３に関して前記したようなシクロアルキル−低級アルキル、特にシクロヘキシル−低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル、又はアリール−低級アルキルＲ３に関して前記されたようなアリール−低級アルキル、特に、非置換であるか、前記の置換基により置換されているフェニル−低級アルキル、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロ−、４−シアノ−、４−メトキシ−又は４−ヒドロキシ−ベンジルであり、
又は、塩形成基が存在する場合には、その塩］。
【０２０３】
式Ｉの前記の化合物のうち、式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；低級アルカノイル；アリール−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、非置換であるか、カルバモイルにより、又は低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノカルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルから選択される１個又は２個の基により窒素原子の所で置換されているカルバモイルにより、又はジ−低級アルコキシ−低級アルキルにより置換されており、アリールは、６から１４個の炭素原子を含有する）；複素環−低級アルカノイル（ここで、複素環は、３から１０個の環原子を、かつＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ及び１又は２個の酸素原子に連結しているＳ（Ｓ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ、＝Ｏ）から選択される４個までのヘテロ原子を含有する）；１から３個のハロゲン原子を有するハロ−低級アルカノイル；Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル；低級アルコキシカルボニル；アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を含有する）；複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）；低級アルキルスルホニル；Ｎ−（複素環−低級アルキル）−カルバモイル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル；又は、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、メチオニン、システイン、プロリン、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−ヒドロキシフェニルアラニン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、γ−ヒドロキシリシン、オルニチン、α，γ−ジアミノ酪酸又はα，β−ジアミノプロピオン酸から選択されるアミノ酸の、カルボキシ基を介して結合している基（アミノ酸基は、非置換であるか、前記の基Ｒ１又はＲ９のいずれかにより置換されているが、アミノ酸のいずれか自体の基は除く）であり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ９は、水素であり、
Ｒ３は、シクロアルキル−低級アルキル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有する）であるか、アリール−低級アルキル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）であり、
Ｒ５は、ヒドロキシであり、かつ
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有する）であるか、アリール−低級アルキル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）である、
化合物及び酸形成基を有するこのような化合物の塩が特に好ましく、この際、一般的な表現及び定義は好ましくは、先行するパラグラフ中で好ましいと記載されている意味を有する。
【０２０４】
置換基が、Ｒ１及び／又はＲ９としてモルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジ−スルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル又はピペラジノスルホニルを除く前記の意味全てを有する、２つ上の段落で挙げた化合物も好ましい。
【０２０５】
Ｒ１及びＲ９がそれぞれ相互に独立に、水素、低級アルコキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）、複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）から選択される）、２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、２−トリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、フェニル又は１−又は２−ナフチルである）、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、メチオニン、システイン、プロリン、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、γ−ヒドロキシリシン、オルニチン、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸から選択されるアミノ酸の、カルボキシ基を介して結合している基（ここで、これらのアミノ酸はそれぞれ、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形であってよく、６０−アミノ基は、非置換であるか、低級アルキルにより、アミノ−低級アルキルにより、フェニル−又はナフチル−アミノ−低級アルキルにより、又は窒素原子の所で低級アルキルにより置換されているピペラジニルカルボニル−低級アルキルによりモノ−又はジ−Ｎ−アルキル化されていてもよいか、低級アルカノイルにより、アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコ��シホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、低級アルカノイルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボニル及びこれらの基のベンゾ−、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される複素環、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アセトアセトキシ、アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ、アリール−低級アルカノイルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、低級アルコキシカルボニルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個−炭素原子を有する）、アリール−低級アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ又は１−又は２−ナフチルスルホニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルアミノ、モノ−又はジ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル及びジ−低級アルコキシホスホリルから選択されるエステル化されているカルボキシ、カルバモイル、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノカルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル及びジ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１個又は２個の置換基により置換されているカルバモイル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレン（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよい）から選択される１個の基により置換されているカルバモイル、さらにスルファモイル、ホスホノ、ベンゾフラニル、オキソ及び／又はシアノにより置換されていてよく、分枝鎖又は非分枝鎖である）により；チエニル−、フリル−、ピラニル−、ピロリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、オキサゾリル−、イソキサゾリル−、チアゾリル−、フラザニル−、ピリジル−、ピラジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル−、アゼピニル−、インドリル−、ベンズイミダゾリル−、１Ｈ−インダゾリル−、キノリル−、イソキノリル−、キノキサリニル−、キナゾリニルシノリル−、プリニル−、プテリジニル−、ナフチリジニル−、４Ｈ−キノリジニル−、３，１−ベンゾフラニル−、ベンズ［ｅ］インドリル−、４，１−ベンゾキサジニル−、４，１−ベンゾチアジニル−、カルバゾリル−、β−カルボリニル−、フェナジニル−、フェナントリジル−、アクリジル−、フェノキサジニル−、フェノチアジニル−、１−アザアセナフテニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル−、シクロヘプタ［ｂ］ピロリル−、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル−、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル−、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル−、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル−、ピロリジニル−、ピロリニル−、イミダゾリジニル−、２−イミダゾリニル−、２，３−ジヒドロピリジル−、ピペリジル−、ピペラジニル−、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−、インドリニル−、イソインドリニル−、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−、クロマン−、チオクロマン−、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル−、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル−、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル−、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１−ベンズアゼピニル−及び５，６−ジヒドロフェナントリジニル−から選択される複素環−低級アルカノイルにより（前記の複素環基は、非置換であるか、低級アルキル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル、ジアルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより置換されている）；複素環−低級アルケノイル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ���、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）から選択される）により；低級アルコキシカルボニルにより；アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）により；複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよく、非置換であるか、低級アルキルにより置換されていてもよい）から選択される）により；カルボキシ−低級アルカノイル；低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルにより；ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイルにより；アミノ−低級アルカノイルにより；又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、α−又はβ−位では結合していない）により；カルバモイルにより；フェニル−低級アルキルアミノカルボニルにより；Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルにより；Ｎ−ジヒドロキシ−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルにより；２−又は３−ピリジル−低級アルキルアミノカルボニルにより；Ｎ−２−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルにより；スルホニルにより；低級アルキルスルホニルにより；アリールスルホニル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有し、非置換であるか、低級アルキルにより、又は低級アルコキシにより置換されている）により；複素環−スルホニル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）から選択される）により；スルファモイルにより；又は、複素環−低級アルキルにより置換されたスルファモイル（ここで、複素環は、前記と同様に定義される）により、かつ／又は低級アルキルによりＮ−アシル化されていてもよい）；
側鎖のカルボキシ基は、遊離の形で、又は低級アルキルエステル基として、アリールエステル基として、又はアリール−低級アルキルエステル基としてエステル化された形（ここで、アリールは、フェニル、４−ニトロフェニル、ナフチル又はビフェニリルである）で、又は、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルアミノカルバモイル、モノ−又はジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル又はモノ−又はジ−（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイル基としてアミド化された形で存在し、
側鎖のアミノ基は、遊離の形で、又はモノ−又はジ−低級アルキルアミノとしてアルキル化された形で、又は低級アルカノイルアミノ、アミノ−低級アルカノイルアミノ、アリール−低級アルカノイルアミノ（ここで、アリールは６から１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルにより、又はスルファモイルにより置換されている）、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アリールメトキシカルボニルアミノ基（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する）、ピペリジル−１−カルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニルとしてアシル化された形で存在し、かつ／又は
側鎖のヒドロキシ基は、遊離の形で、又はエーテル化又はエステル化された形で、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニル、２−又は３−ピロリル−、２−チエニル−、２−フリル−、１−ピラゾリル−、２−、３−又は４−ピリジル−、２−、３−又は５−インドリル−、（１−メチル−、２−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチルインドール−２−イル）−、（１−ベンジルインドール−２−イル又は−３−イル）−、４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イル−、（２−、３−又は４−キノリル又は４−ヒドロキシキノール−２−イル）−、（１−、３−又は４−イソキノリル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノール−３−イル）−、３−ピロリジニル−、（３−又は４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−、５−オキソピロリジン−２−イル−、（２−又は３−モルホリニル）−、（２−又は３−チオモルホリニル）−、（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−２−又は−３−イル）−、（２−又は３−インドリニル）−、（１，２，３，４−テトラヒドロキノール−２−、−３−又は−４−イル）−又は（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−、−２−又は−３−イル）−メチルスルホニル、フェニル−又は１−又は２−ナフチル−スルホニル（これは、非置換であるか、低級アルキル、低級アルコキシスルホニル又はベンジルオキシスルホニル又は１−又は２−ナフチルオキシスルホニルにより置換されている）として存在し、
基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であってよいのは、１個以下である結果として、Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又はＲ１及びＲ９と同じ基であるか、置換基Ｒ１とＲ９との、かつＲ２とＲ９との対は、結合窒素原子及びエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレン（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよい）と共に、複素環を生じ、
Ｒ３は、シクロアルキル−低級アルキル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、非置換であるか、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、低級アルキルに結合している）又はアリール−低級アルキルアリール（ここで、アリールは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルから選択され、非置換であるか、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、低級アルキルは、非置換であるか、低級アルキル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アセトアセトキシ、アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ、アリール−低級アルカノイルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、低級アルコキシカルボニルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個−炭素原子を有する）、アリール−低級アルコキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ又は１−又は２−ナフチ���スルホニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルアミノ、モノ−又はジ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル及びジ−低級アルコキシホスホリルから選択されるエステル化されているカルボキシ、カルバモイル、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノカルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル及びジ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１個又は２個の基により置換されているカルバモイル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレン（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよい）から選択される１個の基により置換されているカルバモイル、さらにスルファモイル、ホスホノ、ベンゾフラニル、オキソ及び／又はシアノにより置換されていてよく、分枝鎖又は非分枝鎖である）であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素であるか、
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、オキソであり；かつ
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、非置換であるか、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、低級アルキルに結合している）、ビシクロアルキル−低級アルキル（ここで、ビシクロアルキルは、５から１０個の炭素原子を有する）、トリシクロアルキル−低級アルキル（ここで、トリシクロアルキルは、８から１０個の炭素原子を有する）、アリール−低級アルキル（ここで、アリールは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルから選択され、非置換であるか、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、低級アルキルは、非置換であるか、低級アルキル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アセトアセトキシ、アミノ−又はベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイルオキシ、アリール−低級アルカノイルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、低級アルコキシカルボニルオキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、アリール−低級アルコキシカルボニル���キシ（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、スルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、２−又は４−トルエンスルホニルオキシ又は１−又は２−ナフチルスルホニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルアミノ、モノ−又はジ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル及びジ−低級アルコキシホスホリルから選択されるエステル化されているカルボキシ、カルバモイル、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノカルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル及びジ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１個又は２個の基により置換されているカルバモイル、又はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレン（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されているイオウにより置換されていてもよく、不飽和であってもよい）から選択される１個の基により置換されているカルバモイル、さらにスルファモイル、ホスホノ、ベンゾフラニル、オキソ（基Ｒ７に結合している窒素原子に連結している炭素原子には結合していない）及び／又はシアノにより置換されていてよく、分枝鎖又は非分枝鎖である）、複素環−低級アルキル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、例えば、４−ピロリジニルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、キノリン−２−イルメチル又はインドール−２−イルメチル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェノキシ−低級アルキル又はニトロフェノキシ−低級アルキル、ナフチルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、アセトアセトキシ−低級アルキル、アリールメルカプト−低級アルキル（ここで、アリールは、６から１０個の炭素原子を有する）、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、フェニル−又はナフチル−アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルキルにより窒素原子のところで置換されているピペラジニルカルボニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、Ｎ−��ェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、複素環−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（前記の基は、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）から選択される）、低級アルキルスルホニル−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル（ここで、アリールは好ましくは、６から１０個の炭素原子を有する）、カルバモイル−低級アルキル、低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルカルバモイル−又はジ（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイル−低級アルキル、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により窒素原子の所で置換されたカルバモイル−低級アルキル（ここで、炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタの縮合誘導体（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から選択される）、スルファモイル−低級アルキル、Ｎ−（フェニル−又はナフチル−低級アルキル）スルファモイル−低級アルキル、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される１個の基により窒素原子の所で置換されたスルファモイル−低級アルキル（ここで、炭素原子は、窒素、低級アルキル置換された窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよく、こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、オキソ−低級アルキル（ここで、オキソは、基Ｒ７を担持する窒素原子に連結している炭素原子の所には結合していない）、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−カルボキシ−低級アルキル、α−ナフチルオキシ−カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級アルキルカルボニル−ハロ−低級アルキル、α−ナフチルオキシ−エトキシカルボニル−低級アルキル、α−ナフチルオキシ−ベンジルオキシカルボニル−低級アルキル、エステル化されたヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル（ここで、ヒドロキシ基は、低級アルカノイル、シクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有する）、ビシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、ビシクロアルキルは、５から１０個の炭素原子を有する）、トリシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、トリシクロアルキルは例えば、８から１０個の炭素原子を有する）、アリール低級アルカノイル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル、ジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、スルファモイル、ニトロにより、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、又はフェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルによりエステル化されている）、ジヒドロキシ−カルボキシ−低級アルキル、ジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、フェニル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル又はトルエンスルホニルによりエステル化されているジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、α−ナフチルオキシ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、α−ナフチルオキシ−カルバモイル−低級アルキル、α−ナフチルオキシ−オキソ−低級アルキル（ここで、オキソは、基Ｒ７を担持する窒素原子に連結している炭素原子の所には結合していない）又はα−ナフチルオキシ−シアノ−低級アルキルである、
式Ｉの化合物及び塩形成基が存在する場合には、前記の化合物の塩も、好ましい。
【０２０６】
式中、
Ｒ１及びＲ９は、それぞれ相互に独立に、水素；低級アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はピバロイル、特に、アセチル；アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、非置換であるか、又は特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−低級アルカノイル、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−アセチルであり、低級アルカノイルは、非置換であるか、カルバモイル又は低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノカルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル及びジ−低級アルコキシ−アルキルから選択される１個又は２個の基により、例えば、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ヘプチルから選択される１個又は２個の基により置換されているカルバモイル、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルにより、カルボキシメチルカルバモイル（グリシニルカルボニル）により、ｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルにより、２−ジメチルアミノエチルにより、５−アミノ−５−カルボキシペンチルにより、ヒドロキシメチルにより、ヒドロキシエチルにより、又は２−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイルにより置換されている）、例えば、４−クロロ−、４−メトキシ−又は４−ニトロ−ベンゾイル、ナフチルカルボニル、例えば、α−又はβ−ナフチルカルボニル、インデニルカルボニル、例えば、１−、２−又は３−インデニルカルボニル、インダニルカルボニル、例えば１−又は２−インダニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、例えば、９−フェナントレニルカルボニル、フェニ��−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、α−ナフチルアセチル、β−ナフチルアセチル、低級アルキルフェニルアセチル、例えば、４−メチルフェニルアセチル、低級アルコキシフェニルアセチル、例えば、４−メトキシフェニルアセチル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル、ジフェニルアセチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−アセチル、トリフェニルアセチル、２，２−ジベンジルアセチル、３−α−又は３−β−ナフチルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ｔ−ブチルカルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルプロピオニル、３−α−ナフチル−２−（カルボキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル）メチルカルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（３−ヒドロキシ−２−プロピル）カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−カルバモイルプロピオニル、又はフェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル；複素環−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイルは、非置換であり、複素環は、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、４Ｈ−キノリジニル、３，１−ベンゾフラニル、４，１−ベンゾキサジニル、４，１−ベンゾチアジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、２−イミダゾリニル、２，３−ジヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、チオクロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル及び３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチ���ジニルから選択され（前記の複素環基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ−低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより置換されている）、複素環−低級アルカノイルは特に、非置換か、低級アルキル−又はフェニル置換されているピロリルカルボニル、例えば、２−又は３−ピロリルカルボニル、４−又は５−メチルピロリルカルボニル又は４−又は５−フェニルピロリル−２−カルボニル、チエニルカルボニル、例えば、２−チエニルカルボニル、フリルカルボニル、例えば２−フリルカルボニル、ピリジルカルボニル���例えば２−、３−又は４−ピリジルカルボニル、ピリミジン−１−イルカルボニル、非置換であるか、低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ又はハロゲン、例えば塩素により置換されているインドリルカルボニル、例えば２−、３−又は５−インドリルカルボニル、１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドリル−２−カルボニル、１−ベンジルインドリル−２−又は−３−カルボニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２−カルボニル、非置換又はヒドロキシ置換されたキノリル−低級アルカノイル、例えばキノリルカルボニル、例えば２−、３−又は４−キノリルカルボニル又は４−ヒドロキシキノリル−２−カルボニル、非置換又はヒドロキシ置換されたイソキノリルカルボニル、例えば、１−、３−又は４−イソキノリルカルボニル又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリル−３−カルボニル、２−キノキサリニルカルボニル、２−（３，１−ベンゾフラニル）カルボニル、シクロヘプタ［ｂ］ピロリル−５−カルボニル、３−クロマニルカルボニル、３−チオクロマニルカルボニル、ピロリジニル−３−カルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジニル−２−カルボニル、オキソ−ピロリジニルカルボニル、例えば５−オキソピロリジニル−２−カルボニル、ピペリジルカルボニル、例えばピペリジノカルボニル又は２−、３−又は４−ピペリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、例えばピラジン−１−イルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、例えばピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリニル−低級アルカノイル、例えばモルホリニルカルボニル、例えばモルホリノカルボニル、チオモルホリニル−低級アルカノイル、例えばチオモルホリニルカルボニル、例えばチオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルカルボニル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、インドリニルカルボニル、例えば２−又は３−インドリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−２−、−３−又は−４−カルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−１−、−３−又は−４−カルボニル又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−３−カルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル及びピリジル−低級アルカノイル、例えばピリジルアセチル、例えば２−、３−又は４−ピリジルアセチルから選択され、複素環−低級アルカノイルはさらに特には、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル、キノリニル−低級アルカノイル、例えば、キノリン−２−カルボニル、及びテトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−���トラゾール−１−イルプロピオニルから選択される）；複素環−低級アルカノイル（ここで、複素環−低級アルカノイルは、複素環−低級アルカノイルＲ１及びＲ９と同様に定義される）によりアミノ窒素原子のところで置換されているアミノ−低級アルカノイル、特に、Ｎ−モルホリノ−により、又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されているアミノ−低級アルカノイル、さらに特には、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−アセチル；３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、特に、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えばβ−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、特に、トリフルオロアセチル；（Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル）低級アルカノイル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニンから、かつチオモルホリンから選択される）、特に、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３−メチルブチリル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル；低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシ−、エトキシ−、イソプロポキシ−、イソブトキシ−又はｔ−低級アルコキシ−カルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニル；アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル又は、メチル又はｔ−ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素により、及び／又はニトロにより一置換又は多置換されたフェニルである）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル、特に、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロ���キサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシカルボニル、２−フリルメトキシカルボニル、２−テトラヒドロフリル−メトキシカルボニル、１−メチル−２−ピペリジルメトキシカルボニル又は２−モルホリノエトキシカルボニル又は２−、３−又は４−ピリジルメトキシカルボニル、特に、テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラニルメトキシカルボニル；低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−又はエチル−スルホニル、例えば、メチルスルホニル；モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル又はピペラジノスルホニル；Ｎ−複素環−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル（ここで、複素環は、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、４Ｈ−キノリジニル、３，１−ベンゾフラニル、ベンズ［ｅ］インドリル、４，１−ベンゾキサジニル、４，１−ベンゾチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナジニル、フェナントリジル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、１−アザアセナフテニル、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル、シクロヘプタ［ｂ］−ピロリル、シクロヘキサ［ｄ］ピラゾリル、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−オキサジニル、シクロヘキサ［ｂ］−１，４−チアジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリニル、２，３−ジヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、２，３，５，６−テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、チオクロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾキサジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−４，１−ベンゾチアジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１−ベンズアゼピニル−及び５，６−ジヒドロフェナントリジニルから選択される複素環から選択され、前記の基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、フェノキシ−又はナフチルオキシ��低級アルキル、例えば２−フェノキシエチル、１−又は２−ナフチルオキシメチル、フェニル−低級アルコキシ−又はナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−、フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシ−低級アルキル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−アミノプロピル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ又は１−又は２−ナフチルメトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−又はエチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジアルコキシホスホリル、例えばジメトキシ−又はジエトキシ−ホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシ−エチルカルバモイル、スルファモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより、置換されている）、特に、ピリジル、例えば２−、３−又は４−ピリジルであり、さらに特には、Ｎ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイルである）例えば、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル；又は、そのアミノ官能基が、遊離であるか、Ｒ１及びＲ９に関して記載された他の基のいずれかによりアシル化されているアミノ酸のアシル基（アミノ酸基は、グリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ）、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−ＯＨ）、ノルバリン（α−アミノ−吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、イソロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、Ｈ−Ｎｌｅ−ＯＨ）、セリン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−γ−ヒドロキシ酪酸）、トレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＨ）、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、システイン（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ）、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−ＯＨ）、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＨ）、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＨ）、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グルタミン（Ｈ−Ｇｉｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨ）、アルギニン（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、δ−ヒドロキシリジン、オルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸から選択され、さらに特には、バリン、アラニン、ロイシン及びイソロイシン、グリシン、グルタミン酸及びアスパラギンから選択される（ここで、前記のアミノ酸（グリシンを除く）はそれぞれ、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形（（Ｄ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形でもありうるＶａｌを除く）であってもよく、α−アミノ基は、非置換であるか、Ｒ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかにより、特に、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニルにより置換されている）、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル、キノリニル−低級アルカノイル、例えば、キノリン−２−カルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−テトラゾール−１−イルプロピオニル、Ｎ−モルホリノ−により、又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されているアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノアセチル、３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、例えば、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えばβ−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、特に、トリフルオロアセチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３−メチルブチリル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラニルメトキシカルボニル、低級アルキルスルホニル又はＮ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルによりＮ−アシル化されており、特に好ましいのは、Ｎ−（Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）グリシン、バリン、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−バリン、Ｎ−フェニルアセチルバリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジル）−アセチル−バリン、Ｎ−アセチル−バリン、Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジルアセチル）−バリン、Ｎ−２−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル−バリン、Ｎ−３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）−バリン、Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−バリン、Ｎ−メトキシカルボニル−バリン、Ｎ−イソブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン、Ｎ−（モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−バリル、Ｎ−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−モルホリノカルボニルアミノアセチル−バリン、Ｎ−メチルスルホニル−バリン、モルホリノスルホニル−バリン、Ｎ−アセチル−イソロイシン、Ｎ−プロピオニル−イソロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）イソロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸、アスパラギン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン又はキノリン−２−カルボニル−アスパラギンであり、アミノ酸基はそれぞれ、（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形であり、バリンの場合には、さらに（Ｄ）−形である）であるが、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であってよいのは、１個以下であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８は、水素であり、
Ｒ３は、低級アルキル、例えば、イソブチル又はｎ−ブチル；シクロアルキル−低級アルキル（ここで、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有し、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−スルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていて、好ましくは末端で、低級アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルに結合している）、例えば、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル−低級アルキル、例えば、−メチル又は−エチル、特に、シクロヘキシル−低級アルキル、さらに特には、シクロヘキシルメチルであるか；又は、アリール−低級アルキル（ここで、アリールは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はイソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロにより、及び／又はシアノにより置換されていてもよく、フェニルは、３回まで存在してよく、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−２−エチルである）、特に、非置換か、前記の置換基により置換されているフェニル−低級アルキル、特に、ベンジル、４−フルオロ−又は４−シアノ−ベンジルであり、
Ｒ５は、ヒドロキシであり、かつ
Ｒ７は、非置換の低級アルキル、特には、イソブチル又はｎ−ブチル；又は、例えばシクロアルキル−低級アルキルＲ３に関して前記したようなシクロアルキル−低級アルキル、特に、シクロヘキシル−低級アルキル、さらに特には、シクロヘキシルメチル；又はアリール−低級アルキルＲ３に関して前記されたようなアリール−低級アルキル、特に、非置換であるか、前記の置換基により置換されているフェニル−低級アルキル、さらに特には、ベンジル、４−フルオロ−又は４−シアノ−ベンジルである、
式Ｉの化合物及び少なくとも１個の塩形成基が存在する場合には、その化合物の塩が特に好ましい。
【０２０７】
式中、Ｒ１が、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、バリン、アラニン、ロイシン及びイソロイシンから選択される脂肪族アミノ酸の、カルボキシ基を介して結合している一価基、或いはアミノ窒素原子のところで、基フェニル−低級アルカノイル、モルホリニル−低級アルカノイル、チオモルホリニル−低級アルカノイル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−低級アルカノイル、ピリジル−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル及びフェニル−低級アルコキシカルボニルのいずれかによりアシル化されている前記で定義されたような脂肪族アミノ酸の、カルボキシ基を介して結合している基（前記のアミノ酸は全て、Ｄ−、Ｄ，Ｌ−又はＬ−形、好ましくはＬ−形である）であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、フェニル−低級アルキルであり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、ヒドロキシであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、低級アルキル、シクロヘキシル−低級アルキル又はフェニル−低級アルキルであり、Ｒ８が、水素であり、かつＲ９が、Ｒ１に関して挙げた基のいずれかであり、かつ基Ｒ３及びＲ５を担持する不斉炭素原子が、Ｓ−配置である、式Ｉの化合物及びこのような化合物の薬剤として許容される塩も、特に好ましい。
【０２０８】
式中、Ｒ１が、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ酸であるバリンの、カルボキシ基を介して結合している一価の基或いはアミノ窒素原子のところで基：フェニルアセチル、３−ピリジルアセチル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルのいずれかによりアシル化されているアラニンの、カルボキシ基を介して結合している基であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ベンジルであり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、ヒドロキシであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、イソブチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、Ｒ８が、水素であり、かつＲ９が、Ｒ１に関して挙げられた基のいずれかであり、かつ基Ｒ３及びＲ５を担持する不斉炭素原子が、Ｓ−配置である式Ｉの化合物及びこのような化合物の薬剤として許容される塩が、特に好ましい。
【０２０９】
式中、Ｒ１及びＲ９が、それぞれ相互に独立に、水素、低級アルカノイル、例えば、アセチル、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル、キノリニル−低級アルカノイル、例えば、キノリン−２−カルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−テトラゾール−１−イルプロピオニル、Ｎ−モルホリノ−により、又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されているアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノカルボニルアミノ−アセチル、３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、例えば、トリフルオロアセチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３−メチル−ブチリル、２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチルブチリル、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−、イソブトキシ−又はｔ−低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロフラニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラニルメトキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、例えば、メチル−又はエチル−スルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、Ｎ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、又は（Ｄ）−、（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン酸及びアスパラギンから選択されるアミノ酸のアシル基（ここで、α−アミノ基は、非置換であるか、これらに関して挙げられた他の基Ｒ１又はＲ２のいずれかによりアシル化されていて、特に好ましくは、Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン、Ｎ−（Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−グリシン、バリン、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−バリン、Ｎ−フェニルアセチル−バリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジル）−アセチル−バリン、Ｎ−アセチル−バリン、Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−バリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジルアセチル）−バリン、Ｎ−２−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル−バリン、Ｎ−３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）−バリン、Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−バリン、Ｎ−メトキシカルボニル−バリン、Ｎ−イソブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−���−ブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン、Ｎ−（モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−バリル、Ｎ−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−モルホリノカルボニルアミノアセチル−バリン、Ｎ−メチルスルホニル−バリン、モルホリノスルホニル−バリン、Ｎ−アセチル−イソロイシン、Ｎ−プロピオニル−イソロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸、アスパラギン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン及びキノリン−２−カルボニル−アスパラギンであり、アミノ酸基はそれぞれ好ましくは、（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形であり、バリンの場合には、さらに（Ｄ）−形である）であるが、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは、１個以下であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８は、水素であり、
Ｒ３は、低級アルキル、例えば、ｎ−ブチル又はイソブチル、シクロヘキシル−低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル又はフェニル−低級アルキル（これは、非置換であるか、ハロゲン、例えば、フッ素、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、又はシアノにより置換されている）、特にベンジル、４−フルオロベンジル又は４−シアノベンジルであり、
Ｒ５は、ヒドロキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｒ３に関する前記と同様に定義される低級アルキル；シクロヘキシル−低級アルキル；又はフェニル−低級アルキル（これは、非置換であるか、ハロゲン、例えば、フッ素、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、又はシアノにより置換されている）である、
式Ｉの化合物又は塩−形成基が存在する場合にはその塩が、特に好ましく、さらに、式中のＲ１及び／又はＲ９が、モルホリノスルホニル又はチオモルホリノスルホニルではないこれらの化合物が、より好ましい。
【０２１０】
実施例中に挙げられている化合物及びその塩が、全てのうちで最も好ましい。
【０２１１】
化合物の合成
式Ｉの化合物及び少なくとも１個の塩形成基を有するこのような化合物の塩は、それ自体知られているプロセス、例えば、次のようなプロセスにより得られる：
ａ）  式：
2005501015.tif 000007
のヒドラジン誘導体［上式中、基は前記と同様に定義される］を、式：
2005501015.tif 000008
のエポキシド［上式中、基は前記と同様に定義され、ここで、反応に加わるものを除き、遊離の官能基は場合によって、保護された形である］に加え、存在する保護基を除去するか、又は
ｂ）  式中のＲ１及びＲ９が、アシル；スルホ；非置換又は置換されているアルキル、アリール、複素環、非置換か、置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；非置換か、窒素原子の所で置換されているスルファモイル；又は置換されているか又は非置換のアルキル、非置換又は置換されているシクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、非置換又は置換されているアルコキシ、シクロアルコキシ及びアリールオキシから選択される１個又は２個の同じか又は異なる基により置換されているホスホリルであり；Ｒ２及びＲ８が、水素、非置換又は置換されているアルキル、アルケニル又はアルキニル又は複素環であり、残りの基は、前記と同様に定義される式Ｉの化合物を調製するためには、式：
2005501015.tif 000009
のアミノ化合物［上式中、基は、直前と同様に定義される］を、式：
Ｒ９−−ＯＨ
の酸と、又はその反応性の酸誘導体［上式中、Ｒ９は、直前と同様に定義され、ここで、反応に加わるものを除き、遊離の官能基は場合によって、保護された形である］と縮合させ、存在する保護基を除去するか、又は
ｃ）  式中のＲ１及びＲ９が、アシル；スルホ；非置換又は置換されているアルキル、アリール、複素環、非置換か、置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；非置換か、窒素原子の所で置換されているスルファモイル；又は置換されているか又は非置換のアルキル、非置換又は置換されているシクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、非置換又は置換されているアルコキシ、シクロアルコキシ及びアリールオキシから選択される１個又は２個の同じか又は異なる基により置換されているホスホリルであり；Ｒ２及びＲ８が、水素、非置換又は置換されているアルキル、アルケニル又はアルキニル又は複素環であり、残りの基は、前記と同様に定義される式Ｉの化合物を調製するためには、式：
2005501015.tif 000010
のアミノ化合物［上式中、基は、直前と同様に定義される］を、式：
Ｒ１−−ＯＨ
の酸と、又はその反応性の酸誘導体［上式中、Ｒ１は、直前と同様に定義され、ここで、反応に加わるものを除き、遊離の官能基は場合によって、保護された形である］と縮合させ、存在する保護基を除去するか、又は
ｄ）式中のＲ１及びＲ９が、アシル；スルホ；非置換又は置換されているアルキル、アリール、複素環、非置換か、置換されているアルコキシにより、又はアリールオキシにより置換されているスルホニル；非置換か、窒素原子の所で置換されているスルファモイル；及び置換されているか又は非置換のアルキル、非置換又は置換されているシクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、非置換又は置換されているアルコキシ、シクロアルコキシ及びアリールオキシから選択される１個又は２個の同じか又は異なる基により置換されているホスホリルから選択される２個の同じ基であり；Ｒ２及びＲ８が、水素、非置換又は置換されているアルキル、アルケニル又はアルキニル又は複素環であり、残りの基は、前記と同様に定義される式Ｉの化合物を調製するためには、式：
2005501015.tif 000011
のジアミノ化合物［上式中、基は、直前と同様に定義される］を、同じ基Ｒ１及びＲ９を導入するために適した酸と、又はその反応性の酸誘導体［上式中、Ｒ１及びＲ９は、直前と同様に定義され、ここで、反応に加わるものを除き、遊離の官能基は場合によって、保護された形である］と縮合させ、存在する保護基を除去するか、又は
ｅ）  式中、基Ｒ７の位置に、非置換か、置換されたアルキル又はシクロアルキルである基Ｒ７”が存在する式Ｉの化合物を調製するためには、式Ｉ’の化合物
2005501015.tif 000012
［上式中、Ｒ７”は、水素であり、残りの基は、前記と同様に定義される］に、基Ｒ７”を、式：
Ｒ７”−−Ｘ
［上式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ７”は、非置換又は置換されているアルキルであり、ここで、反応に加わるものを除き、遊離の官能基は場合によって、保護された形である］の化合物を用いる置換により導入し、存在する保護基を除去するか、又は
ｆ）  置換基が、前記と同様に定義されるが、ただし、該当する式Ｉの化合物中、少なくとも１個の官能基が、保護基によって保護されている式Ｉの化合物では、存在する保護基を除去し、望ましい場合には、少なくとも１個の塩形成基を有する、前記のプロセスａ）からｆ）のいずれかに従い得られる式Ｉの化合物を、その塩に変えるか、又は得られる塩を、遊離の化合物に、又は異なる塩に変えるか、かつ／又は得られる異性体混合物を分離するか、かつ／又は本発明による式Ｉの化合物を、本発明による式Ｉの異なる化合物に変える。
【０２１２】
前記のプロセスは、米国特許第５７５３６５２号に詳述されており、これは、その全部を参照して、援用することができる。
【０２１３】
本発明によるアシル化化合物は、式：
2005501015.tif 000013
［上式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換されているアルキル；スルホ；又は非置換又は置換されているアルキル、アリールにより、又は複素環により置換されているスルホニルであるが、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；かつ
Ｒ２及びＲ８はそれぞれ相互に独立に、水素又は非置換又は置換されているアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換されているアルキル、非置換又は置換されているシクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ５は、アシルオキシであり；
Ｒ６は、水素であり；かつ
Ｒ７は、非置換又は置換されているアルキル、非置換又は置換されているシクロアルキル又はアリールである］の化合物及び塩−形成基が存在する場合には、前記の化合物の塩であるが、ただし、式中、Ｒ１及びＲ９がそれぞれ、アセチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ、水素であり、Ｒ５が、アセトキシであり、Ｒ７が、２，２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチル］ヒドラジン−１−イルカルボニルメチルである化合物は除く。
【０２１４】
別の態様では、本発明は、治療を必要とする患者のアルツハイマー病を治療又は予防する方法を提供し、これは、治療有効量の式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む：
2005501015.tif 000014
［上式中、
Ｒ１からＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル；スルホ；或いは非置換若しくは置換アルキル、アリールによって、又は複素環によって置換されているスルホニルであり、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８は、それぞれ相互に独立に、水素又は非置換若しくは置換アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり；
Ｒ５は、アシルオキシであり；
Ｒ６は、水素であり；かつ
Ｒ７は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり、
塩形成基が存在する場合は、前記の化合物の塩であるが、但しＲ１及びＲ９がそれぞれアセチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ５がアセトキシであり、Ｒ７が２，２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチル］ヒドラジン−１−イルカルボニルメチルである化合物を除く］。
【０２１５】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は状態を有する患者を治療するか、患者がそのような疾患又は状態に陥るのを予防し、アルツハイマー病の発症を予防し、又は遅延させ、軽度認識障害（ＭＣＩ）を伴う患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずのヒトでのアルツハイマー病の発症を予防又は遅延させ、ダウン症を治療し、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療し、脳アミロイド血管障害を治療し、その可能性のある予後、即ち単発性及び再発性皮質下出血を予防し、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を、さらに治療を必要とするヒトを治療する方法を提供し、これは、治療的に有効な量の式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む：
2005501015.tif 000015
［上式中、
Ｒ１からＲ９はそれぞれ相互に独立に、水素；アシル；非置換又は置換アルキル；スルホ；或いは非置換若しくは置換アルキル、アリールによって、又は複素環によって置換されているスルホニルであり、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは１個以下であり；
Ｒ２及びＲ８は、それぞれ相互に独立に、水素又は非置換若しくは置換アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に独立に、水素、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり；
Ｒ５は、アシルオキシであり；
Ｒ６は、水素であり；かつ
Ｒ７は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロアルキル或いはアリールであり、
塩形成基が存在する場合は、前記の化合物の塩であるが、但しＲ１及びＲ９がそれぞれアセチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ５がアセトキシであり、Ｒ７が２，２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチル］ヒドラジン−１−イルカルボニルメチルである化合物を除く］。
【０２１６】
別の態様では、本発明の好ましい化合物は以下によって表される：
１−［２（Ｓ）−パルミトイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１［−２（Ｓ）−（メトキシ−アセトキシ）−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジル−カルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（メトキシ−アセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロピオニルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ペンタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−オクタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−デカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ドデカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−フリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（４−イミダゾリル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（ピリジン−２−イル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（キノリン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−クロロメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−（３−カルボキシプロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
又はこれらの薬剤として許容される塩。
【０２１７】
式Ｉ−Ａの化合物の記載では、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルなどの基又はラジカルの定義で使用される「低級」という用語は、他に記載のない限り、こうして定義される基又はラジカルが、最大で７個の、好ましくは４個の炭素原子を含有することを意味している。低級アルケニル又は低級アルキニルの場合には、２から７個、好ましくは３から７個、特に３又は４個の炭素原子が存在する。
【０２１８】
逆に記載されていない限り、置換されている場合、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及び／又はＲ９は、同じ又は異なる置換基により一置換又は多置換、特に一置換から三置換、例えば、一置換されていてよい。
【０２１９】
他方の置換基に関連して定義される基が、定義に使用される基に対して「独立に」と定義される場合、これは、両方のラジカルが、化合物中に存在する場合に、これらは、同じである必要はないが、同じであってもよいことを意味している。
【０２２０】
Ｒ３及びＲ４により、或いはＲ５及びＲ６により置換されている式Ｉ−Ａの化合物中の炭素原子は、これらが不斉である場合には、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置であってよく、他の何らかの炭素原子が存在してもよい。したがって、本化合物は、異性体混合物の形であるか、純粋な異性体の形であるか、特に、ジアステレオ異性体混合物、エナンチオマーの対又は純粋なエナンチオマーの形であってもよい。好ましい式Ｉ−Ａの化合物は、Ｒ３により、又はＲ５により置換されている炭素原子が、（Ｓ）−配置を有し、存在しうる他の何らかの不斉炭素原子が相互に独立に、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置であるものである。
【０２２１】
特に記載のない限り、本発明の記述中で使用される一般的な用語及び名称は好ましくは、次の意味を有する：
アシルＲ１又はＲ９は例えば、２５個まで、好ましくは１９個までの炭素原子を有し、特には、カルボン酸の、炭酸の半エステルの、非置換又はＮ−置換されたカルバミン酸の、又は非置換又は置換されたアミノ酸のアシル基である。
【０２２２】
カルボン酸の好ましいアシル基Ｒ１又はＲ９は、１９個までの炭素原子を有する非置換又は置換されているアルカノイル、アルケノイル又はアルキノイル、例えば、ｎ−デカノイル又は好ましくは、低級アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はピバロイル；又は特に、３，３−ジメチルブチリル；又は置換されている低級アルカノイル（ここで、好ましくは、４個まで、特に（置換基として３回まで存在してよいハロゲンの場合は除く）、２個までの置換基が存在してよく、特に１個の置換基が存在し（置換基として３回まで存在してよいハロゲンの場合は除く）、置換基は特に、シクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、シクロアルキルは、例えば、３から７個の炭素原子を有し、低級アルカノイルは、前記と同様に定義される）、例えば、特には全部で４から８個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−又はシクロヘキシル−カルボニル又は２−シクロヘキシル−又は２−シクロペンチル−アセチル、シクロアルケニル−低級アルカノイル（ここで、シクロアルケニルは例えば、３から７個の炭素原子を有する）、例えば、４から８個の炭素原子を有するシクロアルケニルカルボニル、例えば、１−シクロヘキセニルカルボニル、１，４−シクロヘキサジエニルカルボニル又は１−シクロヘキセニルアセチル又は１，４−シクロヘキサジエニルアセチル、ビシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、ビシクロアルキルは例えば、５から１０個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは８から１１個の炭素原子を有するビシクロアルキルカルボニル、例えば、デカヒドロナフチル−２−カルボニル、ビシクロヘキシル−、ビシクロヘプチル−、ビシクロオクチル−、ビシクロノニル−又はビシクロデシル−アセチル又は−３−プロピオニル、好ましくは８から１２個の炭素原子を有するビシクロアルケニルカルボニル、特に、ビシクロアルケニルカルボニル、例えば、５−ノルボルネン−２−イルカルボニル又はビシクロ［２．２．２］オクテン−２−イルカルボニル、トリシクロアルキル−低級アルカノイル（ここで、トリシクロアルキルは例えば、８から１０個の炭素原子を有する）、例えば、好ましくは８から１１個の炭素原子を有するトリシクロアルキルカルボニル、例えば、１−又は２−アダマンチルカルボニル、アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは、６個から１４個の環炭素原子を有し、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロによって、かつ／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、フェニルは、例えば、ジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−低級アルカノイル、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニルアセチルで、３回まで存在してよく、低級アルカノイルは、非置換であるか、例えば、カルボキシ；低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニルにより置換されていてもよい）；アリール−低級アルコキシカルボニル（ここでアリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル；カルバモイル、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルから、例えば、Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルで、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキルから、例えば、カルボキシメチルカルバモイル（グリシニルカルボニル）の形又はｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルの形で、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば、２−ジメチルアミノエチル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルから、かつジ−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、２−（２，２−ジメトキシエチル）から選択される１個又は２個の基により、及び／又はシアノにより窒素原子の所で置換されたカルバモイル；から選択され、非分枝鎖又は分枝鎖であり、特に、フェニル−低級アルカノイル、例えば、ベンゾイル、フェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル（これらは、非置換であるか、フェニル環の所で、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、及び／又はニトロにより、一置換又は多置換されていてもよい）、及び／又は窒素により、例えば、４−クロロ−、４−メトキシ−又は４−ニトロ−ベンゾイル、ナフチルカルボニル、例えば、α−又はβ−ナフチルカルボニル又は両カルボニル基を介してアミノ基に結合している１，８−ナフタレンジカルボニル、インデニルカルボニル、例えば、１−、２−又は３−インデニルカルボニル、インダニルカルボニル、例えば１−又は２−インダニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、例えば、９−フェナントレニルカルボニル、α−ナフチルアセチル、β−ナフチルアセチ���、低級アルキルフェニルアセチル、例えば、４−メチルフェニルアセチル、低級アルコキシフェニルアセチル、例えば、４−メトキシフェニルアセチル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル、ジフェニルアセチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−アセチル、トリフェニルアセチル、２，２−ジベンジルアセチル、３−α−又は３−β−ナフチルプロピオニル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、例えば、２−（Ｒ，Ｓ）カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、３−α−ナフチル−２−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−ｔ−ブチルカルバモイル−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルプロピオニル、３−α−ナフチル−２−（カルボキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル−）メチルカルバモイル−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（３−ヒドロキシ−２−プロピル）カルバモイル−プロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイルプロピオニル及び３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−カルバモイルプロピオニル、特に、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、又はフェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２−（Ｒ，Ｓ）カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、複素環−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイルは、非置換か、アリール−低級アルカノイルＲ１又はＲ９に関する前記と同様に定義され、複素環は、好ましくは、３から１０個の環原子を有する単環又は二環系であり、炭素原子を介して、特に、窒素原子を介して結合しており、酸素、窒素、イオウ及び、１個又は２個の酸素原子に連結しているイオウから選択された３個までのさらなるヘテロ原子を含み；前記の環系は、１個又は２個のフェニル又はナフチル基と縮合していてもよく、ナフチルは、両側で、又は１個又は２個のシクロアルキル基と縮合していてもよく、シクロアルキルは、好ましくは５から７個の環原子を有し、これは、不飽和であるか、部分的に、又は完全に飽和していて、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、３，１−ベンゾフラニル、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルであってよく、例えば、前記の基の１個である複素環は、非置換であるか、低級ア���キル、例えば、メチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンゾイルオキシ−、フェニルアセトキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、−２−エチル又は−２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又はｔ−ブチル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ−、ｓ−ブトキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシエチルカルバモイル、ニトロ、オキソによって、及び／又はシアノにより置換されている）；特に、複素環−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイルは、非置換であるか、アリール−低級アルカノイルＲ１又はＲ９に関して前記で定義された置換基のいずれかにより独立に置換されており、複素環−低級アルカノイルは、特に、ピロリルカルボニル、例えば、２−又は３−ピロリルカルボニル、チエニルカルボニル、例えば、２−チエニルカルボニル、フリルカルボニル、例えば２−フリルカルボニル、インドリルカルボニル、例えば２−、３−又は５−インドリルカルボニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２−カルボニル、キノリル−低級アルカノイル、例えばキノリルカルボニル、例えば２−、３−又は４−キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、例えば、１−、３−又は４−イソキノリルカルボニル、ピペリジルカルボニル、例えば、ピペリジノカルボニル又は２−、３−又は４−ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、例えばピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリニル−低級アルカノイル、例えばモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリニル−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルカルボニル、例えばＳ，Ｓ−���オキソチオモルホリノカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−２−、−３−又は−４−カルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−１−、−３−又は−４−カルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル及びピリジル−低級アルカノイル、例えば、ピリジルカルボニル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニル又はピリジルアセチル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチルから選択され；複素環−低級アルカノイルは、特には、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル、２−ピリジルカルボニル及び２−又は３−ピリジルアセチルから選択される）、ヒドロキシ−低級アルカノイル、例えば、３−ヒドロキシプロピオニル又は２−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば、３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば、低級アルコキシアセチル又は低級アルコキシプロピオニル、例えば、メトキシアセチル、エトキシアセチル又は３−メトキシプロピオニル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば、２−メトキシメトキシ−３−メチルペンタノイル、さらに、特に、２−（メトキシ）エトキシアセチル、低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイルオキシは、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ又はピバロイルオキシ、例えば、アセトキシアセチル又は３−アセトキシプロピオニルである）、アミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、α−又はβ−位にはない）、例えば、５−アミノペンタノイル、低級アルカノイルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば、５−ピバロイルアミノ−ペンタノイル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ（これは、アシル基の結合カルボキシ基に対してα−又はβ−位にはない）、特に、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル（ここで、アミノ基は、低級アルカノイル基のα−又はβ−位にはない）、例えば、５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタノイル又は６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル、アミノ窒素原子の所で、複素環−低級アルカノイルＲ１又はＲ９に関して前記で定義されたような複素環−低級アルカノイルにより、特に、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルにより、特に、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイルにより置換されたアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノカルボニルアミノ−アセチル、３個までのハロゲン原子��含有するハロ−低級アルカノイル、例えば、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えば、β−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、カルボキシ−低級アルカノイル、例えば、カルボキシアセチル又はβ−カルボキシプロピオニル、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば、低級アルコキシカルボニルアセチル又は低級アルコキシカルボニルプロピオニル、例えば、メトキシカルボニルアセチル、３−メトキシカルボニルプロピオニル、エトキシカルボニルアセチル、３−エトキシカルボニルプロピオニル又は３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニル、スルホニル−低級アルカノイル、例えば、３−スルホニルプロピオニル、カルバモイル−低級アルカノイル、例えば、カルバモイルアセチル又は３−カルバモイルプロピオニル、アルキルカルバモイル、特に、低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば、低級アルキルカルバモイルアセチル又はメチルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば、メチルカルバモイルアセチル、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば、ジ−低級アルキルカルバモイルアセチル又はジメチルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば、ジメチルカルバモイルアセチル、窒素原子の所で、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びペンタメチレンから選択される基により置換されたカルバモイル−低級アルカノイル（ここで炭素原子は、窒素、酸素、イオウにより、又は酸素により一置換若しくは二置換されたイオウにより置換されていてもよい）、特に、対応して、Ｎ−置換されたカルバモイル−低級アルカノイル（こうして生じた基は、完全に又は部分的に不飽和であってもよい）、例えば、ピペリジノ−、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル−低級アルカノイルの形で、例えば、モルホリノカルボニル−アセチル、３−（モルホリノカルボニル）−プロピオニル又は３−（モルホリノカルボニル）−２−イソブチル−プロピオニル、Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル又はＮ−低級アルキル−Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（前記の基は、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択される）、例えば、Ｎ−メチル−２−（Ｎ−２−ピリジルメチル）−カルバモイルアセチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル−ブチリル、又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル���オキソ−低級アルカノイル、例えば、アセトアセチル又はプロピオニルアセチル、及びシアノ−低級アルカノイル、例えば、シアノアセチル、２−又は３−シアノプロピオニル又は２−、３−又は４−シアノブチリル；３から７個の炭素原子、好ましくは３又は４個の炭素原子を有する低級アルケノイル、例えば、アクリロイル、ビニルアセチル、クロトノイル又は３−又は４−ペンテノイル、又は３から７個の炭素原子、好ましくは３又は４個の炭素原子を有する低級アルキノイル、例えば、プロピオロイル又は２−又は３−ブチノイルから選択される）。
【０２２３】
炭酸の半エステルの好ましいアシル基Ｒ１又はＲ９は、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、イソブトキシ−又はｔ−低級アルコキシ−カルボニル、またさらに、特に、ｎ−プロポキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニル、例えば、アリールメトキシ−カルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル又は低級アルキル、例えば、メチル又はｔ−ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素により、及び／又はニトロにより一置換又は多置換されたフェニルである）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル又は４−メトキシベンジルオキシカルボニル、複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されていてもよい）、例えば、フリルメトキシカルボニル、テトラヒドロフリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−テトラヒドロフラニル−メトキシカルボニル、２−モルホリノ−エトキシカルボニル、又は、２−、３−又は４−ピリジルメトキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル（ここで、好ましくは、低級アルケニル基は、飽和炭素原子を介して結合酸素原子に結合している）、例えば、アリルオキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−メトキシエトキシカルボニル、又は（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニルである。
【０２２４】
非置換又は置換されたカルバミン酸の好ましいアシル基Ｒ１又はＲ９は、カルバモイル又は非置換又は置換されたＮ−アルキル−又はＮ，Ｎ−ジアルキル−カルバモイル（ここで、アルキル基は、１２個までの炭素原子を有する）、好ましくは、非置換又は置換された低級アルキル−又はジ−低級アルキル−カルバモイル、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ｔ−ブチル−、ジメチル−、ジエチル−又はジ−ｎ−プロピル−カルバモイル（置換基は、フェニルから（例えば、ベンジルカルバモイル、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル又はジベンジルカルバモイルで）、独立に、低級アルカノイルＲ１及びＲ９の置換基で定義されたような複素環、好ましくは、ピリジル、例えば、２−、３−又は４−ピリジル、特に、Ｎ−複素環−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイルで、例えば、Ｎ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルで、又はＮ−複素環−低級アルキルカルバモイルで、例えば、２−又は３−ピリジル−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、２−又は３−ピリジルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル及び低級アルコキシ、好ましくは低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチルから選択される）；又はさらに特には、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−モルホリノ−低級アルキル−アミノカルボニル、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノカルボニル又はＮ−モルホリノ−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノカルボニルである。
【０２２５】
非置換又は置換されたアミノ酸の好ましいアシル基Ｒ１又はＲ９は、α−又はβ−アミノ酸、特にＬ−配置を有する天然α−アミノ酸、例えばタンパク質中で通常生じるもの、又はこのようなアミノ酸のエピマー、即ちその合成Ｄ−配置を有するもの又はＤ，Ｌ−異性体混合物、このようなアミノ酸の同族体（例えば、アミノ酸側鎖は、１個又は２個のメチレン基により延長又は短縮されていて、アミノ基は、β−位に位置し、かつ／又はメチル基は、水素により置換されている）、置換された芳香族アミノ酸（ここで、芳香族基は、６から１４個の炭素原子を有する）、例えば置換されているフェニルアラニン又はフェニルグリシン（ここで、フェニルは、低級アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又はピバロイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ（ここで、アリールは好ましくは、６から１４個の炭素原子を有する）、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、カルボキシにより、かつ／又はニトロにより一置換又は多置換されていてもよい）、ベンゾ縮合フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばα−ナフチルアラニン又は水素化フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばシクロヘキシルアラニン又はシクロヘキシルグリシンの、カルボニルを介して結合しているアミノ酸基により生じている。
【０２２６】
これらのアミノ酸は、遊離のアミノ又はヒドロキシ官能基の所で、好ましくは、遊離のアミノ官能基の所で、カルボン酸、炭酸の半エステル或いは非置換又はＮ−置換カルバミン酸のアシル基としてのアシルＲ１又はＲ９で前記した基のうちの１個により、又は非置換又は置換されたアルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９で挙げられる基のうちの１個により置換されていてもよい。
【０２２７】
特に好ましい基は、グリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ）、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−ＯＨ）、ノルバリン（α−アミノ−吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、イソロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、Ｈ−Ｎｌｅ−ＯＨ）、セリン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−γ−ヒドロキシ酪酸）、トレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＨ）、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、システイン（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ）、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−ＯＨ）、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＨ）、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＨ）、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グルタミン（Ｈ−Ｇｌｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨ）、アルギニン（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、δ−ヒドロキシリジン、オルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸から選択される、そのカルボニル基を介して結合しているアミノ酸の基、特に好ましくは、バリン、アラニン、ロイシン及びイソロイシンから選択される脂肪族アミノ酸又はグリシン、グルタミン酸及びアスパラギンから選択されるアミノ酸の基であり、ここで、前記の各アミノ酸（グリシンを除く）は、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形（（Ｄ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形でもありうるＶａｌを除く）であってもよく、かつここで、α−アミノ基は、非置換であるか、例えば低級アルキル、例えば、メチル又はｎ−プロピルにより、アミノ低級アルキル、例えば、３−アミノプロピルによりモノ−又はジ−Ｎ−アルキル化されていてもよいか、又は、カルボン酸、炭酸の半エステル又は非置換又はＮ−置換されたカルバミン酸の基としてのアシルＲ１で前記したアシル基のいずれかにより、好ましくは、低級アルカノイル、例えば、アセチルにより；アリール−低級アルカノイルにより（ここで、アリールは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル及びフルオレニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、低級アルカノイルは、非置換であるか、特に、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ｔ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−、イソヘキシルオキシ−又はｎ−ヘプチルオキシ−カルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１２個の炭素原子を有する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ヘプチル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルで）、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル低級アルキルから（例えば、カルボキシメチルカルバモイル（グリシニルカルボニル）又はｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルの形で）、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチルから、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルから、さらにジ−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、２−（２，２−ジメトキシエチル）から選択される１個又は２個の基により置換されているカルバモイル、及び／又はシアノにより置換されていてもよく、非分枝鎖又は分枝鎖であり、ここで、フェニル−低級アルカノイル、例えばフェニルアセチル又は、低級アルカノイル基が、カルバモイルにより置換されているフェニル−低級アルカノイル、例えば２−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニルが特に好ましい）；複素環−低級アルカノイル（複素環は独立に、低級アルカノイルＲ１の置換基と同様に定義され、特に、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジル、キノリル又はテトラゾリル、さらに、特には、ピリジルカルボニル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、インドール−２−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、ピリジルアセチル、例えば２−又は３−ピリジルアセチル、イミダゾリルアセチル、例えばイミダゾール−１−イルアセチル、モルホリニルアセチル、例えばモルホリノアセチル、ピリジルプロピオニル、例えば３−（２−又は３−ピリジル）プロピオニル、ピロリジニルプロピオニル、例えば、３−（４−ピロリジニル）プロピオニル、モルホリニルプロピオニル、例えば、３−モルホリノプロピオニル、又はテトラゾリルプロピオニル、例えば３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）である）により；３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、例えば、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、ααα−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えば、β−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニルにより；低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイルにより；低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより；アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、６から１４個の炭素原子を有し、例えば、フェニル、ナフチル及びフルオレニルから選択される）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、又は９−フルオレニルメトキシカルボニルにより；複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は特に、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（これらは、完全に又は部分的に飽和されていてもよい）から選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えば、２−フリルメトキシカルボニル、テトラヒドロフリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−テトラヒドロフリル−メトキシカルボニル又は２−モルホリノ−エトキシカルボニルにより；低級アルケニルオキシカルボニル（好ましくは、結合酸素原子の所に飽和炭素原子を有する）、例えば、アリルオキシカルボニルにより；低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−メトキシエトキシカルボニルにより；（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−低級アルコキシカルボニルにより、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニルにより；カルボキシ−低級アルカノイル、例えば、３−カルボキシプロピオニルにより；低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルにより；アミノ窒素原子の所で複素環−低級アルカノイルにより置換されているアミノ−低級アルカノイル（ここで、複素環は好ましくは、独立に、前記の低級アルカノイルＲ１又はＲ９の置換基と同様に定義される）、特に、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−アセチルにより；カルバモイルにより；フェニル−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、ベンジルアミノカルボニルにより；Ｎ−複素環−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル又はＮ−複素環−低級アルキルカルバモイル（ここで、複素環は、独立に、前記の低級アルカノイルＲ１又はＲ９の置換基と同様に定義され、特に、ピリジル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルである）、特に、２−又は３−ピリジル−低級アルキルアミノカルボニル、例えば���２−又は３−ピリジルメチルアミノカルボニルにより；又はＮ−２−、Ｎ−３−又はＮ−４−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばＮ−２−、Ｎ−３−又はＮ−４−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルにより；複素環−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル（ここで、複素環は独立に、前記の低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９の定義と同様に定義される）、例えば、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル−ブチリル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリルにより；スルホニルにより；低級アルカンスルホニル、例えばメタン−又はエタンスルホニルにより；アリールスルホニル（アリール−ＳＯ２）（ここで、アリールは６から１０個の炭素原子を有し、例えば、フェニル及びナフチルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより、又は低級アルコキシ、例えばメトキシにより置換されている）、例えばｐ−トルエンスルホニルにより；又は複素環スルホニル（複素環−ＳＯ２−−）（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えばモルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル又はピペラジノスルホニル（複素環式スルホニルは、好ましい形態の置換基ではない）によりＮ−アシル化されていてもよいか、さらに、特には、低級アルキルアミノカルボニル、例えば、ｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、低級アルコキシ−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−モルホリノ−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノカルボニル、又はＮ−モルホリノ−低級アルキルアミノカルボニルによりアシル化されており、かつ／又は、側鎖のヒドロキシ基は、エーテル化又はエステル化された形で、例えば低級アルコキシ、例えばメトキシ又はｔ−ブトキシ、アリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、又は低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシの形で存在する。
【０２２８】
フェニルアラニン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニン、チロシン、チロシン−Ｏ−メチルエーテル、Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン、Ｎ−（Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）グリシン、バリン、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−バリン、Ｎ−フェニルアセチル−バリン、Ｎ−アセチル−バリン（ｖａｌｅ）、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−バリン、例えば、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）バリン、Ｎ−（２−又は３−ピリジルアセチル）−バリン、Ｎ−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル−バリン、Ｎ−（２−メトキシ）エトキシカルボニルバリン、Ｎ−３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル−バリン、Ｎ−（インドール−２−イルカルボニル）−バリン、Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−バリン、Ｎ−メトキシカルボニル−バリン、Ｎ−エトキシカルボニル−バリン、Ｎ−イソブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン、Ｎ−（２−フリルメトキシカルボニル）−バリン、Ｎ−アリルオキシカルボニル−バリン、Ｎ−（モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−バリル、Ｎ−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−３−ピリジルメチル−アミノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチル−アミノカルボニル）−バリン、Ｎ−モルホリノ−カルボニルアミノアセチル−バリン、Ｎ−メタンスルホニル−バリン、Ｎ−モルホリノスルホニル−バリン、Ｎ−アセチル−ロイシン、Ｎ−（４−チオモルホリノカルボニル）−ロイシン、Ｎ−（４−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）カルボニル）−ロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ロイシン、Ｎ−アセチル−イソロイシン、Ｎ−プロピオニル−イソロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ノルロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン、キノリン−２−イルカルボニル−アスパラギン及びＮ−（モルホリノカルボニル）−アスパラギン；又は特には、Ｎ−（３，３−ジメチルブチリル）−バリン、Ｎ（ｎ−プロポキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（２−メトキシエトキシアセチル）−バリン、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−バリン、Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−（２−モルホリノエチルアミノカルボニル）−バリン又はＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノカルボニル）−バリンの対応する基から選択される、非置換又は置換されたアミノ酸の、そのカルボキシ官能基のカルボニル基を介して結合しているアシル基Ｒ１又はＲ９が、特に好ましく、ここで、アミノ酸基は好ましくは、（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形であり、バリンの場合にはさらに、（Ｄ）−形である。
【０２２９】
定義の全てのレベルにおいて、そのカルボキシ官能基のカルボニル基を介して結合して
いて、そのα−アミノ窒素の所で、Ｒ１又はＲ９に関して前記したようなカルボン酸、炭酸の半エステル又は非置換又は置換されているカルバミン酸のアシル基によりアシル化されているα−アミノ酸のアシル成分に、式中のＲ９が対応する式Ｉ−Ａの化合物が、特に好ましいとみなしうると、述べることができる。
【０２３０】
非置換又は置換されているアルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９は、１から２０個、好ましくは１０個までの炭素原子を有するアルキル基であり、分枝鎖又は非分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル又はｎ−デシルである。非置換か、置換されている低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、イソ−ヘキシル又はｎ−ヘプチルが好ましい。
【０２３１】
置換されているアルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８又はＲ９、好ましくは、置換されている低級アルキルの置換基として適する基は好ましくは、低級アルカノイルＲ１及びＲ９に関して前記した基である。
【０２３２】
特に、非置換の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルが好ましい。
【０２３３】
アルキル−置換されているスルホニルＲ１又はＲ９（アルキル−ＳＯ２−−）は好ましくは、アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げられた非置換又は置換されているアルキル基を含有し、特に、低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル又はＳ−ｔ−ブチルスルホニル、又はアリール−低級アルキル−置換スルホニル（アリール−低級アルキル−ＳＯ２−−）（これは、例えば、アリール−置換低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９に関して定義されたような非置換又は置換されているアリール基を含有し、特に、フェニルメタン−、４−クロロ−フェニルメタン−、４−メトキシ−フェニルメタン−又は４−ニトロ−フェニルメタン−、ナフチルメタン−、例えば、α−又はβ−ナフチルメタン−、２−フェニルエタン−、２−α−ナフチルエタン−、２−β−ナフチルエタン−、２−（４−メチルフェニル）エタン−、２−（４−メトキシフェニル）エタン−、３−フェニルプロパン−、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロパン−、２，２−ジフェニルエタン−及び２，２−ジ（４−メトキシフェニル）エタンスルホニルから選択される）である。
【０２３４】
アリール−置換されているスルホニルＲ１又はＲ９（アリール−ＳＯ２−−）は好ましくは、低級アルカノイルＲ１又はＲ９の置換基としてアリールの定義で挙げられた非置換又は置換されているアリール基を含有し、特には、ベンゼン−又は１−又は２−ナフタレン−スルホニル（これは、非置換であるか、低級アルキルにより一置換若しくは二置換されている）、例えば、ベンゼンスルホニル、２−又は４−トルエンスルホニル又は１−又は２−ナフタレンスルホニルである。
【０２３５】
複素環−置換されているスルホニルＲ１又はＲ９（複素環−ＳＯ２−−）は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（これらは、完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換か、特に、低級アルキル、例えばメチルにより置換されていてもよい複素環、例えば、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル又はピペラジノスルホニルを含有する。本発明の特に好ましい形態では、置換基としての複素環スルホニルは、存在しなくてもよい。
【０２３６】
アシルオキシＲ５は例えば、２５個まで、好ましくは１９個までの炭素原子を有し、特に、カルボン酸又は非置換か置換されているアミノ酸の、そのカルボニルを介して結合酸素原子に結合しているアシルオキシ基、さらに、アミノカルボニルオキシ基、Ｎ−置換されているアミノカルボニルオキシ基又はそのカルボニル基を介して結合酸素原子に連結している炭酸の半エステルのアシル基である。
【０２３７】
カルボン酸の好ましいアシルオキシ基Ｒ５は例えば、非置換のＣ１−Ｃ２Ｏアルカノイルオキシ、例えば、ｎ−デカノイルオキシ又はパルミトイルオキシ、Ｃ３−Ｃ２Ｏアルケノイルオキシ又はＣ３−Ｃ２Ｏアルキノイルオキシ、又は置換されているＣ１−Ｃ２Ｏアルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ２Ｏアルケノイルオキシ又はＣ３−Ｃ２Ｏアルキノイルオキシ、特に、低級アルカノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ又は、特にパルミトイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルオキシ；又はＣ３〜Ｃ７アルキノイルオキシ；又は置換されている低級アルカノイルオキシ（ここで、置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、例えば、ベンゾイルオキシ又はフェニルアセトキシ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、ビス（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、例えば、デカヒドロナフト−２−イル、Ｃ９〜Ｃ１４トリシクロアルキル、例えば、１−又は２−アダマンチル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、例えば、１−シクロヘキセニル又は１，４−シクロヘキサジエニル、複素環（これは、好ましくは、飽和されているか、部分的に飽和されているか、不飽和の単環であり、３から７個の、好ましくは５から７個の環原子及び窒素、イオウ及び酸素から選択される４個までのヘテロ原子、好ましくは、前記のヘテロ原子１個又は２個を含有し、環は、そのままで存在するか、１回又は２回、好ましくは１回、ベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタノ縮合していて、非置換であるか、特に、低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノにより、かつ／又はトリフルオロメチルにより（例えば、ピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、シクロヘプタ［ｂ］ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、例えば、１，２，３−、１，２，４−又は１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、例えば１−又は２−テトラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロイソキサゾリル、テトラヒドロ−チアゾリル、テトラヒドロ−イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリル又は１，２−ジヒドロ−又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルで（前記の基は、前記のように非置換又は置換されている））、特に、低級アルキルにより（例えば、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、例えば４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルで）、低級アルカノイルにより（例えば、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イル、例えば、４−アセチルピペラジン−１−イルで）、又はヒドロキシ−低級アルキルにより（例えば、５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル−カルボニルで）置換されている）；及びアリール、好ましくは、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、１−又は２−ナフチル、又はフルオレニル、例えば、フルオレン−９−イル（ここで、アリールは、非置換であるか、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル又はクロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−又はジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、例えば、複素環−低級アルキル（ここで、複素環は、前記の低級アルカノイルオキシＲ５の置換基と同様に定義される）、特に複素環メチル（ここで、複素環は、環窒素原子を介して結合している）、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリノメチル又はチオモルホリノメチル、シアノ及び／又はニトロにより一置換又は多置換、好ましくは、一置換されている）、特に、前記の基のいずれかによりｐ−位で置換されているフェニルからなる群から選択される、例えば、１個又は複数の基から、好ましくは３個までの基から、特に、１個の基から選択される）である。
【０２３８】
例えば、低級アルカノイル、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ又はヘプタノイルオキシ、例えば、ｎ−ヘプタノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルカノイルオキシ、例えば、β−ヒドロキシプロピオニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルカノイルオキシ、例えば、低級アルコキシアセトキシ又は低級アルコキシプロピオニルオキシ、例えば、メトキシアセトキシ又はβ−メトキシプロピオニルオキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイルオキシ、例えば、低級アルカノイルオキシアセトキシ又は低級アルカノイルオキシプロピオニルオキシ、例えば、アセトキシアセトキシ又はβ−アセトキシプロピオニルオキシ、ハロ−低級アルカノイルオキシ、例えば、α−ハロアセトキシ、例えば、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセトキシ、又はハロプロピオニルオキシ、例えば、β−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニルオキシ、カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、例えば、カルボキシアセトキシ又は３−カルボキシプロピオニルオキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルオキシ、例えば、低級アルコキシカルボニルアセトキシ又は低級アルコキシカルボニルプロピオニルオキシ、例えば、メトキシカルボニルアセトキシ、β−メトキシカルボニルプロピオニルオキシ、エトキシカルボニルアセトキシ、β−エトキシカルボニルプロピオニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルアセトキシ又はβ−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニルオキシ、カルバモイル−低級アルカノイルオキシ、例えば、カルバモイルアセトキシ又はβ−カルバモイルプロピオニルオキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイルオキシ、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルオキシ、ジヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、ジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルオキシ、複素環−低級アルカノイルオキシ、例えば、ピロリルカルボニルオキシ、例えば、２−又は３−ピロリルカルボニルオキシ、フリルカルボニルオキシ、例えば、２−フリルカルボニルオキシ、５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルカルボニルオキシ、チエニルカルボニルオキシ、例えば、２−チエニルカルボニルオキシ、イミダゾリルカルボニルオキシ、例えば、４−イミダゾリルカルボニルオキシ、イミダゾリルアセトキシ、例えば、４−イミダゾリルアセトキシ、イミダゾリルプロピオニルオキシ、例えば、３−（４−イミダゾリル）プロピオニルオキシ、ピリジルカルボニルオキシ、例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニルオキシ、インドリルカルボニルオキシ、例えば、２−、３−又は５−インドリルカルボニルオキシ、１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドリル−２−カルボニルオキシ、キノリルカルボニルオキシ、例えば、キノリン−２−イルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボキシ、例えば、ピロリジニル−３−カルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ���例えば、２−、３−又は４−ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノ−カルボニルオキシ、モルホリノアセトキシ、チオモルホリノアセトキシ、又は４−低級アルキル−１−ピペラジノアセトキシ、例えば、４−メチルピペラジノ−アセトキシ、低級アルケノイルオキシ、例えば、アクリロイルオキシ、ビニルアセトキシ、クロトノイルオキシ又は３−又は４−ペンテノイルオキシ、低級アルキノイルオキシ、例えば、プロピオロイルオキシ又は２−又は３−ブチノイルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアセトキシ、例えば、シクロプロピル−、シクロ−ブチル−、シクロペンチル−又はシクロヘキシル−カルボニルオキシ、シクロプロピルアセトキシ、シクロペンチルアセトキシ又はシクロヘキシルアセトキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、例えば、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ又は３−フェニルプロピオニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、クロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリノ−低級アルキル、例えば、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル、シアノ及び／又はニトロにより一置換又は多置換されている）、例えば、４−クロロメチル−、４−ブロモ−メチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−メトキシ−、４−モルホリノメチル−、４−チオモルホリノ−メチル−、４−シアノ−又は４−ニトロ−ベンゾイルオキシ、又は低級アルキルフェニルアセトキシ、例えば、４−メチルフェニルアセトキシ。
【０２３９】
炭酸の半エステルの、そのカルボニル基を介して結合酸素原子に連結しているアシル基の好ましいアシルオキシＲ５は、例えば、非置換又は置換されているアルコキシカルボニルオキシ、特に、非置換又は置換されている低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、メトキシ−、エトキシ−又はｔ−低級アルコキシ−カルボニルオキシ、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、２−ハロ−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ；アリール−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、アリールメトキシカルボニルオキシ（ここで、アリールは好ましくは、６から１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、例えば、低級アルキル、例えばメチル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル又はクロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−又はジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、複素環−低級アルキル（ここで、複素環は、低級アルカノイルオキシＲ５の前記の置換基と同様に定義される）、特に、複素環メチル（ここで、複素環は、環窒素原子を介して結合している）、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリノメチル又はチオモルホリノメチル、シアノ及び／又はニトロにより一置換又は多置換、好ましくは一置換されていて、特に、フェニル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素及び／又はニトロにより一置換又は多置換されているフェニルである）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、４−メトキシベンジルオキシカルボニルオキシ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ、ジフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ジフェニルメトキシカルボニルオキシ、ジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニルオキシ、トリチルオキシカルボニルオキシ又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ；又は複素環−低級アルコキシカルボニルオキシ（ここで、複素環は、低級アルカノイルオキシＲ５の置換基と同様に定義される）、例えば、フラン−２−イルメトキシカルボニルオキシ又はピリジン−２−、−３−又は−４−イルメトキシカルボニルである。炭酸の半エステルのアシルオキシ基Ｒ５の定義に該当する定義は、好ましい形態では、前記及び後記の式Ｉ−Ａの化合物の定義全てから、外れてもよい。
【０２４０】
アシルオキシＲ５として好ましいＮ−置換されているアミノカルボニルオキシ基は、非置換又は置換されている低級アルキル（置換基は、置換されている低級アルカノイルオキシＲ５に関して前記したものから選択され、そこで定義されている数で存在し、好ましくは、置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、例えば、ベンゾイルオキシ又はフェニルアセトキシ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、シアノ、オキソ及びフェニル又はナフチル（これらは、非置換か、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル又はクロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ及び／又はニトロにより一置換又は多置換、好ましくは一置換されている）、特に、ｐ−位で、前記の基のいずれかにより置換されているフェニルから選択される）、特に、非置換の低級アルキル、例えば、メチル又はエチル及びアリール（これは好ましくは、６から１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、クロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、シアノ及び／又はニトロにより一置換又は多置換、好ましくは一置換されている）から相互に独立に選択される１個又は２個の置換基を、窒素原子の所に担持するが、カルバモイル基の窒素原子は、１個以上のアリール基を担持しない。
【０２４１】
Ｎ−置換されているカルバミン酸のアシルオキシ基Ｒ５は特に、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルオキシ、例えば、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ又はフェニル−低級アルキルアミノカルボニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、クロロ−又はブロモ−メチル又はトリフルオロメチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、カルボキシ及び／又はシアノにより、好ましくは、相互に独立に選択されるこれらの置換基のうちの３個までにより、特に、これらの置換基の１個により、例えば、ｐ−位で置換されている）、例えば、Ｎ−ベンジル−、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−、Ｎ−（４−クロロベンジル）−、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−又はＮ−（４−シアノベンジル）−アミノカルボニルオキシである；１個のみの基により窒素原子の所で置換されたアミノカルボニルオキシ、例えば、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルオキシ、例えば、Ｎ−メチル−又はＮ−エチル−アミノカルボニルオキシ、又はフェニル低級アルキルアミノ−カルボニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、クロロ−又はブロモ−メチル又はトリフルオロメチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、カルボキシ及び／又はシアノにより、好ましくは、相互に独立に選択されるこれらの置換基のうちの３個までにより、特に、これらの置換基の１個により、例えば、ｐ−位で置換されている）、例えば、Ｎ−ベンジル−、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−、Ｎ−（４−クロロベンジル）−、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−又はＮ−（４−シアノベンジル）−アミノカルボニルオキシが、特に好ましい。Ｎ−置換されているカルバミン酸のアシルオキシ基Ｒ５及びアミノカルボニルオキシ基Ｒ５の定義に該当する定義は、好ましい形態では、前記及び後記の式Ｉ−Ａの化合物の定義全てから、外れてもよい。
【０２４２】
そのカルボニルを介して結合酸素原子に結合しているアシルオキシＲ５中の非置換又は置換されているアミノ酸は好ましくは、α−、β−、γ−又はδ−アミノ酸、特にＬ−配置を有する天然α−アミノ酸、例えばタンパク質中で通常生じるもの、又はこのようなアミノ酸のエピマー、即ちその合成Ｄ−配置を有するもの又はＤ，Ｌ−異性体混合物、このようなアミノ酸の同族体（例えば、アミノ酸側鎖は、１個又は２個のメチレン基により延長又は短縮されていて、アミノ基は、β−、γ−又はδ−位に位置し、かつ／又はメチル基は、水素により置換されている）、置換された芳香族アミノ酸（ここで、芳香族基は、６から１４個の炭素原子を有する）、例えば置換されているフェニルアラニン又はフェニルグリシン（ここで、フェニルは、低級アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又はピバロイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ（ここで、アリールは好ましくは、６から１４個の炭素原子を有する）、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、カルボキシにより、かつ／又はニトロにより一置換又は多置換されていてもよい）、ベンゾ縮合フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばα−ナフチルアラニン又は水素化フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばシクロヘキシルアラニン又はシクロヘキシルグリシンの、そのカルボキシ基のカルボニル及び酸素原子を介して結合しているアミノ酸基（アミノアシルオキシ）により生じている。
【０２４３】
これらのアミノ酸基は、アミノ酸基Ｒ１又はＲ９に関して前記したように、遊離のアミノ又はヒドロキシ官能基の所で置換されていてもよい。
【０２４４】
グリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ）、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４−アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸又は５−アミノヘキサン酸、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−ＯＨ）、ノルバリン（α−アミノ吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、イソロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、Ｈ−Ｎｌｅ−ＯＨ）、セリン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−γ−ヒドロキシ酪酸）、トレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＨ）、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、システイン（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ）、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−ＯＨ）、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＨ）、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＨ）、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グルタミン（Ｈ−Ｇｌｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨ）、アルギニン（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、δ−ヒドロキシリジン、オルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，δ−ジアミノプロピオン酸から選択されるアミノ酸の、そのカルボキシ基のカルボニル及び酸素原子を介して結合している基、特に、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、３−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタノン酸、４−アミノペンタノン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸又は５−アミノヘキサン酸及びイソロイシンから選択される脂肪族アミノ酸或いはグリシン、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、リシン、ヒスチジン、プロリン及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸の基が、特に好ましく（前記のアミノ酸はそれぞれ、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形（不斉炭素原子が存在しない場合、例えば、グリシンの場合を除く）、アミノ基は、非置換であるか、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルにより、ピリジル−低級アルキル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルメチルにより、かつ／又はフェニル−低級アルキル、例えば、ベンジルによりモノ−又はジ−Ｎ−アルキル化されているか、かつ／又は、例えば、低級アルカノイルオキシＲ５と同様に定義される非置換又は置換されている低級アルカノイルにより、特に、アセチル、プロピオニル又はピバロイルにより、アリール−低級アルカノイル、例えば、フェニル−低級アルカノイル、例えば、ベンゾイル又はフェニルアセ��ルにより、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより、又はアリール−低級アルコキシカルボニル、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルによりＮ−アシル化されている。
【０２４５】
前記の基のうち、アミノアセトキシ（グリシルオキシ）、Ｎ−低級アルキルアミノアセトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアセトキシ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノアセトキシ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノアセトキシ及びＮ−フェニル−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノアセトキシ、例えば、Ｎ−メチルアミノアセトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノアセトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−、３−又は４−）ピリジルメチル］−アミノアセトキシ、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルメチルアミノアセトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノアセトキシ、プロリルオキシ、ヒスチジルオキシ、グルタミルオキシ及びアスパラギルオキシから選択される非置換又は置換されたアミノ酸のアシルオキシ基Ｒ５が、好ましく、ここで、アミノ酸基は好ましくは、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形である（不斉炭素原子が存在しない場合、例えば、グリシンの場合を除く）。
【０２４６】
非置換又は置換されているアルキルＲ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９で挙げた基のいずれかであり、非置換であるか、特には低級アルカノイルＲ１又はＲ９で挙げた置換基により、特に、これらの置換基のいずれかにより置換されており、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル、シクロアルキル−低級アルキル（ここで、シクロアルキルは、例えば、３から７個の炭素原子を有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、シクロアルキルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、ニトロ及び／又はシアノにより一置換から三置換されており、好ましくは、末端で、低級アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルに結合している）、例えば、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル−低級アルキル、例えば、−メチル又は−エチル、好ましくは、シクロヘキシル−低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル、並びにアリール−低級アルキル（ここで、アリールは、例えば、独立に、低級アルカノイルＲ１又はＲ９の置換基としてのアリールと同様に定義され、これは、非置換であるか、そこでの定義と同様に置換されている）、特には、フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロベンジル、４−シアノベンジル、４−トリフルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル又は４−メトキシベンジル、又は：４−低級アルコキシベンジル（特に、全部で、４−メトキシベンジルにおいてよりも多いアルコキシ炭素原子を有する）、例えば、４−イソブトキシベンジル、３，４−ジ−低級アルコキシベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、フェニル−低級アルコキシベンジル、例えば、４−ベンジルオキシベンジル、４−（３，４−ジ−低級アルコキシベンジルオキシ）ベンジル、低級アルコキシ−低級アルコキシベンジル、例えば、４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル、低級アルキレンジオキシフェニルメチル、例えば、３，４−メチレンジオキシフェニルメチル、又はビフェニリルメチル、例えば、４−ビフェニリルメチル、特に、前記のように定義されるフェニル−低級アルキル；又は（さらに特には）、チエニルメチル又はテトラヒドロピラニルメチル、例えば、２−チエニルメチル又は４−（２，３，５，６−テトラ−ヒドロ）ピラニルメチルから選択される。
【０２４７】
シクロアルキルＲ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、低級アルカノイルＲ１又はＲ９の置換基としてのその定義と同様に定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（シクロアルキルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、ニトロ及び／又はシアノによりにより一置換から三置換されている）、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特に、シクロヘキシルである。
【０２４８】
アリールＲ３、Ｒ４又はＲ７は好ましくは、独立に、低級アルカノイルＲ１又はＲ９の置換基としてのその定義においてと同様に定義され、その定義においてと同様に、非置換であるか、置換されていて、特に、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、ニトロ及び／又はシアノにより一置換から三置換されているフェニル、例えば、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル又は４−シアノフェニルである。
【０２４９】
式Ｉ−Ａの化合物中、遊離の水素及び／又はヒドロキシ基を有する窒素原子が、二重又は三重結合と隣接している場合には、対応する互変異性イミノ及びオキソ化合物も、常に含まれる。
【０２５０】
式Ｉ−Ａの化合物の塩は特には、酸付加塩、塩基との塩であるか、複数の塩形成基が存在する場合には、混合塩又は内部塩であってもよい。
【０２５１】
塩は特には、式Ｉ−Ａの化合物の薬剤として許容される無毒の塩であり、この塩は、式Ｉの化合物の、前記で定義されたような塩から選択される（式Ｉ−Ａを、式Ｉに換える）。
【０２５２】
単離又は精製の目的のために、薬剤として許容されない塩を使用することもできる。
【０２５３】
下記に挙げる式Ｉ−Ａの化合物の基中で、例えば、より一般的な定義をさらに個別的な定義に換えるために、前記の一般的な定義からの基の定義を使用することが有利となることもある。
【０２５４】
式中、
Ｒ１及びＲ９が、それぞれ相互に独立に、水素；低級アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はピバロイル、又は特に、３，３−ジメチルブチリル；特に、アセチル；アリール−低級アルカノイル（ここで、アリールは６から１４個の炭素原子を有し、好ましくは、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル又はフルオレニルであり、非置換であるか、又は特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていてもよく、低級アルカノイルは、非置換であるか、カルバモイルにより、又は低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル及びジ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１個又は２個の基により窒素原子の所で置換されている、好ましくは前記の一般的な定義中でアリール−低級アルカノイルで記載したようなカルバモイルにより置換されている）、例えば、４−クロロ−、４−メトキシ−又は４−ニトロ−ベンゾイル、ナフチルカルボニル、例えば、α−又はβ−ナフチルカルボニル又は両カルボニル基を介してアミノ基に結合している１，８−ナフタレンジカルボニル、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル、低級アルキルフェニルアセチル、例えば、４−メチルフェニルアセチル、低級アルコキシフェニルアセチル、例えば、４−メトキシフェニルアセチル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル、ジフェニルアセチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−アセチル、トリフェニルアセチル、２，２−ジベンジルアセチル、３−α−又は３−β−ナフチルプロピオニル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル２−ｔ−ブチルカルバモイルプロピオニル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルプロピオニル、特に、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、又はフェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル；複素環−低級アルカノイル（ここで、複素環は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、３，１−ベンゾフラニル、シクロヘキサ［ｂ］ピロリル、シクロヘキサ［ｂ］ピリジル、シクロヘキサ［ｂ］ピラジニル、シクロヘキサ［ｂ］ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（これは、環炭素原子又は環窒素原子を介して、飽和複素間化合物の場合には、好ましくは、環窒素原子を介して結合している）である）、特に、インドリルカルボニル、例えば、２−、３−又は５−インドリルカルボニル、キノリル−低級アルカノイル、例えば、キノリルカルボニル、例えば、２−、３−又は４−キノリルカルボニル、ピペリジルカルボニル、例えば、ピペリジノカルボニル又は２−、３−又は４−ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、例えば、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリニル−低級アルカノイル、例えば、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリニル−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、例えば、チオモルホリノカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−カルボニル、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル、及びピリジル−低級アルカノイル、例えば、ピリジルカルボニル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニル又はピリジルアセチル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル（ここで、複素環−低級アルカノイルは、特に、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノカルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル及びテトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−テトラゾール−１−イルプロピオニル；（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−低級アルカノイル；複素環−低級アルカノイルによりアミノ窒素原子の所で置換されているアミノ−低級アルカノイル（ここで、複素環−低級アルカノイルは独立に、複素環−低級アルカノイルＲ１又はＲ９に関する前記と同様に定義される）、特に、Ｎ−モルホリノ−カルボニル又���Ｎ−チオモルホリノカルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されているアミノ−低級アルカノイル、さらに特には、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−アセチル；３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、特に、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，αトリクロロ−アセチル又はハロプロピオニル、例えば、β−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、特に、トリフルオロアセチル；（Ｎ−複素環−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル（ここで、複素環は好ましくは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（これは、完全に又は部分的に飽和であってもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択される）、特に、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３−メチルブチリル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチルブチリル；低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシ−、エトキシ−、イソプロポキシ−、イソブトキシ−又はｔ−低級アルコキシ−カルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニル；アリール−低級アルコキシカルボニル（ここで、アリールは、フェニル、ビフェニリル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル又は、低級アルキル、例えば、メチル又はｔ−ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ、ハロゲン、例えば塩素又は臭素により、及び／又はニトロにより一置換又は多置換、好ましくは三置換、特には一置換されたフェニルである）、例えば、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル又は４−メトキシベンジルオキシカルボニル、特に、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；複素環−低級アルコキシカルボニル（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され非置換であるか、又は、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えば、２−フリルメトキシカルボニル又はテトラヒドロフリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル、特に、テトラヒドロフリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニル（ここで、低級アルケニル基は、酸素原子に、飽和炭素原子を介して結合している）、��えば、アリルオキシカルボニル；低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−メトキシエトキシカルボニル；（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル；低級アルカンスルホニル、例えば、メタン−又はエタン−スルホニル、特に、メタンスルホニル；複素環スルホニル（複素環−ＳＯ２−−）（ここで、複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル及びイソキノリル（これらは完全に又は部分的に飽和していてもよい）から、モルホリニルから、かつチオモルホリニルから選択され、非置換であるか、低級アルキル、例えばメチルにより置換されている）、例えばモルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル又はピペラジノスルホニル；カルバモイル；Ｎ−複素環−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル（ここで、複素環は、独立に、複素環−低級アルカノイルＲ１又はＲ９の定義で前記した基のいずれか、特に、ピリジル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルである）、好ましくは、Ｎ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル；又はさらに特には、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（モルホリノ−低級アルキル）−アミノカルボニル、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−アミノカルボニル；又は、そのアミノ官能基が、遊離であるか、Ｒ１及びＲ９に関して記載された他の基のいずれか（但し、前記のアミノアシル基のいずれかは除く）によりアシル化されているアミノ酸のアシル基（ここで、アミノ酸基は、アミノ酸であるグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、メチオニン、システイン、プロリン、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、δ−ヒドロキシリシン、オルニチン、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸の、その１−カルボキシ基のカルボニルを介して結合している基、さらに特には、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、グルタミン酸及びアスパラギンから選択されるアミノ酸の基であり、ここで、前記のアミノ酸はそれぞれ、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形（（Ｄ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形でもありうるＶａｌは除く）であり；かつ、α−アミノ基は、非置換であるか、Ｒ１及びＲ９に関して前記した基のいずれかにより、特に、低級アルカノイル、���ェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノ−カルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル、キノリニル−低級アルカノイル、例えば、キノリン−２−イルカルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−テトラゾール−１−イルプロピオニル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル、アミノ窒素原子の所でＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノカルボニルにより置換されたアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノアセチル、３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、例えば、α−ハロアセチル、例えば、α−フルオロ−、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセチル、又はハロプロピオニル、例えば、β−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、特に、トリフルオロアセチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル−３−メチル−ブチリル、２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル（ここで、低級アルケニル基は、飽和炭素原子を介して結合酸素原子に結合している）、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−低級アルコキシカルボニル、低級アルカンスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル又はピペラジノスルホニル又はＮ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル；又はさらに特には、Ｎ−（フェニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、例えば、Ｎ−ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、ｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−アミノカルボニル、例えば、Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−アミノカルボニル又はＮ−（モルホリノ−低級アルキル）アミノカルボニル、例えば、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−アミノカルボニルによりＮ−アシル化されている）又は前記のようなアミノ酸のアシル基（ここで、α−アミノ基は、これらの基のいずれかによりアシル化されている）であり、
ここで、２個の基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であってよいのは、１個以下であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８は、水素であり、
Ｒ３は、低級アルキル、例えば、イソブチル又はｎ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−低級アルキル（ここで、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、ニトロにより、及び／又はシアノにより一置換から三置換されていて、好ましくは末端で、低級アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルに結合している）、例えば、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル−低級アルキル、例えば、−メチル又は−エチル、特に、シクロヘキシル−低級アルキル、さらに特には、シクロヘキシルメチルであるか；又は、アリール−低級アルキル（ここで、アリールは独立に、アリール−低級アルカノイルＲ１又はＲ９においてと同様に定義される）であるか、又は、特には、フェニル−低級アルコキシベンジル、４−（３，４−ジ−低級アルコキシベンジルオキシ）ベンジル、低級アルコキシ−低級アルコキシベンジル又は低級アルキレンジオキシフェニルメチルであり、特に、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はイソプロピル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、又はさらに特にはイソブトキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、ピバロイルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルスルファモイル、ニトロ及び／又はシアノにより一置換から三置換されているフェニル、特に、非置換であるか、前記の置換基により置換されているフェニル−低級アルキル、特にベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロ−、４−トリフルオロメチル−、４−シアノ−、４−メトキシ−又は４−ヒドロキシ−ベンジル又はさらに特には：４−低級アルコキシベンジル（特には、４−メトキシベンジルよりも全部で多いアルコキシ炭素原子を有する）、例えば、４−イソブトキシベンジル、３，４−ジ−低級アルコキシベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、フェニル−低級アルコキシベンジル、例えば、４−ベンジルオキシベンジル、４−（３，４−ジ−低級アルコキシベンジルオキシ）ベンジル、低級アルコキシ−低級アルコキシベンジル、例えば、４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル、低級アルキレンジオキシフェニルメチル、例えば、３，４−メチレンジオキシフェニルメチル又はビフェニリルメチル、例えば、４−ビフェニリルメチル、さらに特には、特に前記で定義したようなフェニル−低級アルキル、又は特には、チエニルメチル又はテトラヒドロピラニルメチル、例えば、２−チエニルメチル又は４−（２，３，５，６−テトラヒドロ）ピラニルメチルであり、
Ｒ５は、低級アルカノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ−低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイルオキシ、ハロ−低級アルカノイルオキシ、例えば、α−ハロアセトキシ、例えば、α−クロロ−、α−ブロモ−、α−ヨード−、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ−アセトキシ、カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルオキシ、カルバモイル−低級アルカノイルオキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイルオキシ、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルオキシ、ジヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、ジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、例えば、２−又は３−ピロリルカルボニルオキシ、フリル−低級アルカノイルオキシ、例えば、フリルカルボニルオキシ、例えば、２−フリルカルボニルオキシ、チエニルカルボニルオキシ、例えば、２−チエニルカルボニルオキシ、イミダゾリル−低級アルカノイルオキシ、例えば、イミダゾリルカルボニルオキシ、例えば、４−イミダゾリルカルボニルオキシ、イミダゾリルアセトキシ、例えば、４−イミダゾリルアセトキシ、イミダゾリルプロピオニルオキシ、例えば、３−（４−イミダゾリルプロピオニルオキシ、ピリジル−低級アルカノイルオキシ、例えば、ピリジルカルボニルオキシ、例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニルオキシ、インドリルカルボニルオキシ、例えば、２−、３−又は５−インドリルカルボニルオキシ、キノリル−低級アルカノイルオキシ、例えば、キノリニルカルボニルオキシ、例えば、キノリン−２−イルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボキシ、例えば、ピロリジニル−３−カルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、例えば、２−、３−又は４−ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、モルホリノアセトキシ、チオモルホリノアセトキシ又は４−低級アルキル−１−ピペラジノアセトキシ、例えば、４−メチルピペラジノアセトキシ、低級アルケノイルオキシ（ここで、低級アルケノイル基は好ましくは、結合酸素原子に、飽和炭素原子を介して結合している）、例えば、アクリロイルオキシ、ビニルアセトキシ、クロトノイルオキシ又は３−又は４−ペンテノイルオキシ、低級アルキノイルオキシ、例えば、プロピオロイルオキシ又は２−又は３−ブチノイルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアセトキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、例えば、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシ又は３−フェニルプロピオニルオキシ（これは、非置換であるか、フェニル基中で、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ−低級アルキル、例えば、クロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メト���シ、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリノ−低級アルキル、例えば、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル、シアノ及び／又はニトロにより一置換又は多置換されているか、特には、前記の置換基のいずれかにより一置換されている）であるか、グリシン、アラニン、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４−アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸、５−アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、メチオニン、システイン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、オルニチン、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸から選択されるアミノ酸の、該当するアミノ酸のカルボキシ基からのカルボニルを含有するカルボニルオキシ基を介して結合している基；特に、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、３−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタノン酸、４−アミノペンタノン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸、５−アミノヘキサン酸及びイソロイシンから選択される脂肪族アミノ酸或いはグリシン、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、リシン、ヒスチジン、プロリン及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸の、カルボニルオキシを介して結合する基（前記のアミノ酸はそれぞれ、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形（不斉炭素原子が存在しない場合、例えば、グリシンの場合を除く）であってよい）；ここで、アミノ基は、非置換であるか、低級アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルにより、ピリジル−低級アルキル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルメチルにより、かつ／又はフェニル−低級アルキル、例えば、ベンジルによりモノ−又はジ−Ｎアルキル化されているか、かつ／又は低級アルカノイル、特に、アセチル、プロピオニル又はピバロイルにより、フェニル−低級アルカノイル、例えば、ベンゾイル又はフェニルアセチルにより、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより、又はフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルによりＮ−アシル化されており；又は、特に、パルミトイルオキシであり；かつ
Ｒ７は、Ｒ３とは独立に、そこで定義された基のいずれかであり、特に、低級アルキル、さらに特にはイソブチル又はｎ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−低級アルキル、特に、シクロヘキシル−低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル又は、アリール−低級アルキルＲ３で前記したようなアリール−低級アルキル、特に、非置換であるか、前記の置換基、例えば、ベンジルにより置換されているフェニル−低級アルキル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロ−、４−トリフルオロメチル−、４−シアノ−、４−メトキシ−又は４−ヒドロキシ−ベンジル、さらに、特には、４−低級アルコキシベンジル（特に、全部で、４−メトキシベンジルよりも多いアルコキシ炭素原子を有する）、例えば、４−イソブトキシベンジル、３，４−ジ−低級アルコキシベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、フェニル−低級アルコキシベンジル、例えば、４−ベンジルオキシベンジル、４−（３，４−ジ−低級アルコキシベンジルオキシ）ベンジル、低級アルコキシ−低級アルコキシベンジル、例えば、４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル、低級アルキレンジオキシフェニルメチル、例えば、３，４−メチレンジオキシフェニルメチル又はビフェニリルメチル、例えば、４−ビフェニリルメチル、特に、特には前記で定義したようなフェニル−低級アルキル、さらに特には、チエニルメチル又はテトラヒドロピラニルメチル、例えば、２−チエニルメチル又は４−（２，３，５，６−テトラヒドロ）ピラニルメチルである式Ｉ−Ａの化合物又は、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合には、その塩が好ましい。
【０２５５】
式中、
Ｒ１及びＲ９が、それぞれ相互に独立に、水素；低級アルカノイル、例えば、アセチル又はプロピオニル、フェニル−低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フェニル−低級アルカノイル（ここで、低級アルカノイル基は、カルバモイルにより置換されている）、例えば、２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル、モルホリノ−低級アルカノイル、例えば、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ−低級アルカノイル、例えば、チオモルホリノ−カルボニル、ピリジル−低級アルカノイル、例えば、２−、３−又は４−ピリジルアセチル、キノリル−低級アルカノイル、例えば、キノリン−２−イルカルボニル、テトラゾリル−低級アルカノイル、例えば、３−テトラゾール−１−イル−プロピオニル、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノカルボニルによりアミノ窒素原子の所で置換されているアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルカノイル、例えば、Ｎ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノカルボニルアミノ−アセチル；３個までのハロゲン原子を含有するハロ−低級アルカノイル、例えば、トリフルオロアセチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル−ブチリル、２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキルカルバモイル）−低級アルカノイル、例えば、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチルブチリル、低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシ−、エトキシ−、イソブトキシ−又はｔ−低級アルコキシ−カルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロフリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−テトラヒドロフリル−メトキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル（好ましくは、低級アルケニルは、結合酸素原子に、飽和炭素原子を介して結合している）、例えば、アリルオキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−メトキシエトキシカルボニル、（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシカルボニル、低級アルカンスルホニル、例えば、メタン−又はエタン−スルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、Ｎ−ピリジル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、又は、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形（グリシンは除く）であるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン酸及びアスパラギンから選択されるアミノ酸の、そのカルボキシ基のカルボニルを介して結合しているアシル基（ここで、α−アミノ基は、非置換であるか、他の基Ｒ１及びＲ９に関して前記した基（アミノ酸のアシル基は除く）のいずれかによりアシル化されていて、特に好ましいアシル基は、Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン、Ｎ−（Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−グリシン、バリン、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−バリン���Ｎ−フェニルアセチル−バリン、Ｎ−アセチル−バリン、Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル）−バリン、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルアセチル）−バリン、Ｎ−２−テトラヒドロフリル−［２Ｈ］−メトキシカルボニル−バリン、Ｎ−（２−メトキシ）エトキシカルボニル−バリン、Ｎ−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル−バリン、Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−バリン、Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）−バリン、Ｎ−メトキシカルボニル−バリン、Ｎ−イソブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン、Ｎ−（モルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−（モルホリノカルボニル）アミノアセチル）−バリン、Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−バリン、Ｎ−（Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−バリン、Ｎ−モルホリノカルボニルアミノアセチル−バリン、Ｎ−メチルスルホニルバリン、モルホリノスルホニル−バリン、Ｎ−アセチル−イソロイシン、Ｎ−プロピオニル−イソロイシン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシン、グルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸、アスパラギン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン及び／又はキノリン−２−イルカルボニル−アスパラギンであり、アミノ酸基はそれぞれ好ましくは、（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形であり、バリンの場合には、さらに（Ｄ）−形である）であるが、但し、基Ｒ１及びＲ９のうち、水素であるのは、１個以下である）であり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８は、水素であり、
Ｒ３は、低級アルキル、例えば、ｎ−ブチル又はイソブチル、シクロヘキシル−低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル、又はフェニル−低級アルキル（これは、非置換であるか、ハロゲン、例えば、フッ素、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、又はシアノにより置換されている）、特に、ベンジル、４−フルオロベンジル又は４−シアノベンジルであり、
Ｒ５は、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ又はピバロイルオキシ、オクタノイルオキシ、デカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、例えば、３−カルボキシプロピオニルオキシ、フリル−低級アルカノイルオキシ、例えば、２−フリルカルボニルオキシ、イミダゾリル−低級アルカノイルオキシ、例えば、４−イミダゾリルカルボニルオキシ、４−イミダゾリルアセトキシ又は３−（４−イミダゾリル）−プロピオニルオキシ、ピリジル−低級アルカノイルオキシ、例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボキシ、２−ピリジルアセトキシ又は３−（２−ピリジル）プロピオニルオキシ、キノリル−低級アルカノイルオキシ、例えば、キノリン−２−イルカルボニルオキシ、アミノアセトキシ（グリシルオキシ）、Ｎ−低級アルキルアミノアセトキシ、例えば、Ｎ−メチルアミノアセトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアセトキシ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトキシ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノアセトキシ、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノアセトキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、例えば、ベンゾイルオキシ、４−モルホリノ−低級アルキルベンゾイルオキシ、例えば、４−モルホリノメチルベンゾイルオキシ、４−ハロメチルベンゾイルオキシ、ヒスチジルオキシ又はプロリルオキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｒ３と同様に定義され、特に、低級アルキル、例えば、イソブチル又はｎ−ブチル；シクロヘキシル−低級アルキル；又は非置換であるか、Ｒ３に関して定義されたように、ハロゲン、例えば、フッ素、低級アルコキシ、例えばメトキシ、又はシアノにより置換されているフェニル−低級アルキルである式Ｉ−Ａの化合物又は、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合には、その塩がより好ましく、さらに、式中のＲ１及び／又はＲ９が、モルホリノスルホニル又はチオモルホリノスルホニルではないこれらの化合物が、好ましい。
【０２５６】
式中、
Ｒ１が、低級アルコキシカルボニル、ハロ低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、バリン、アラニン、ロイシン及びイソロイシから選択される脂肪族アミノ酸の、カルボニルを介して結合している一価基又はアミノ窒素原子の所で、基フェニル−低級アルカノイル、モルホリニル−低級アルカノイル、チオモルホリニル−低級アルカノイル、ピリジル−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル及びフェニル−低級アルコキシカルボニルのいずれかによりアシル化されている前記のような脂肪族アミノ酸の、カルボニルを介して結合している基（ここで、前記のアミノ酸はすべて、Ｄ−、Ｄ，Ｌ−又はＬ−形、好ましくはＬ−形である）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、フェニル−低級アルキル、４−フルオロフェニル−低級アルキル又はシクロヘキシル−低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、低級アルカノイルオキシ、オクタノイルオキシ、デカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、フリル−低級アルカノイルオキシ、イミダゾリル−低級アルカノイルオキシ、ピリジル−低級アルカノイルオキシ、キノリル−低級アルカノイルオキシ、アミノアセトキシ（グリシルオキシ）、Ｎ−低級アルキルアミノアセトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアセトキシ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノアセトキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、４−モルホリノメチルベンゾイルオキシ、４−ハロメチルベンゾイルオキシ、ヒスチジルオキシ又はプロリルオキシ（＝ピロリジン−２−イルカルボニルオキシ）であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、低級アルキル、シクロヘキシル−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、４−シアノフェニル−低級アルキル又は４−フルオロフェニル−低級アルキルであり、
Ｒ８は、水素であり、かつ
Ｒ９は、Ｒ１に関して挙げた基のいずれかであり、基Ｒ３及びＲ５を担持する不斉炭素原子は、Ｓ−配置である、式Ｉ−Ａの化合物及びその薬剤として許容される塩が、特に好ましい。
【０２５７】
式中のＲ１及びＲ９が、Ｎ−メトキシカルボニルバリルであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８が、水素であり、Ｒ３が、ベンジル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ５が、低級アルカノイルオキシ、特に、アセトキシ、又はピリジルカルボニルオキシ、特に、２−ピリジルカルボニルオキシであり、Ｒ７が、シクロヘキシルメチル又はベンジルである式Ｉ−Ａの化合物及びその薬剤として許容される塩、特に、Ｒ３を有する炭素原子及びＲ５を担持する炭素原子が（Ｓ）−配置である化合物の異性体が、さらに好ましい。
【０２５８】
式中のＲ１及びＲ９が、それぞれ相互に独立に、Ｎ−低級アルコキシカルボニル−バリルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が、フェニルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５が、パルミトイルオキシ、低級アルコキシ−低級アルカノイルオキシ又はピリジルカルボニルオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が、フェニルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、かつＲ８が、水素である、式Ｉ−Ａの化合物及びその薬剤として許容される塩も、さらに好ましい。
【０２５９】
これらの化合物のうち、次の化合物：
式Ｉ−Ａの１−［２（Ｓ）−パルミトイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン又はその薬剤として許容される塩；又は
式Ｉ−Ａの１−［−２（Ｓ）−（メトキシ−アセトキシ）−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン又はその薬剤として許容される塩；又は
式Ｉ−Ａの１−［２（Ｓ）−（２−ピリジル−カルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン又はその薬剤として許容される塩；
が、特に好ましい。
【０２６０】
最後に、式中、
Ｒ１は、キノリン２−イル−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギニルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、フェニルメチル、４−低級アルコキシフェニルメチル又は４−ベンジルオキシフェニルメチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、低級アルカノイルオキシ、例えば、ブチリルオキシ、オクタノイルオキシ、デカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、パルミトイルオキシ、低級アルコキシ−低級アルカノイルオキシ、例えば、メトキシアセトキシ、カルボキシ−低級アルカノイルオキシ、フリル−低級アルカノイルオキシ、イミダゾリル−低級アルカノイルオキシ、ピリジル−低級アルカノイルオキシ、例えば、特にはピリジニルカルボニルオキシ、例えば、２−又は３−ピリジニルカルボニルオキシ、キノリル−低級アルカノイルオキシ、アミノアセトキシ（グリシルオキシ）、Ｎ−低級アルキルアミノアセトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアセトキシ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノアセトキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、４−モルホリノメチルベンゾイルオキシ、４−ハロメチルベンゾイルオキシ、ヒスチジルオキシ又はプロリルオキシ（＝ピロリジン−２−イルカルボニルオキシ）であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、フェニルメチル、４−低級アルコキシフェニルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、かつ
Ｒ９は、低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、フェニル−低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、低級アルカノイル−（Ｌ）−バリル、ベンジルアミノカルボニル又はＣ３〜Ｃ７アルケニルオキシカルボニル又は（好ましさは劣るが）低級アルコキシカルボニルである、
式Ｉ−Ａの化合物又はその薬剤として許容される塩も、特に好ましい。
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−（メトキシ−アセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；又は
その薬剤として許容される塩
から選択される化合物が、特に好ましい。
【０２６１】
式Ｉ−Ａのいっそう好ましい化合物は、
１−［２（Ｓ）−プロピオニルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ペンタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−オクタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−デカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ドデカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−フリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（４−イミダゾリル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（３−（ピリジン−２−イル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（キノリン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−プロリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−（４−クロロメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−（３−カルボキシプロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；又はその薬剤として許容される塩
から選択されるものである。
【０２６２】
全てのうちで最も好ましいのは、実施例中で挙げられる化合物及びその塩である。
【０２６３】
式Ｉ−Ａの化合物及び少なくとも１個の塩形成基を有するこのような化合物の塩は、それ自体知られているプロセス、例えば、次のようなプロセスにより得られる：
ｉ）  式Ｉのヒドロキシ化合物
2005501015.tif 000016
［上式中、基は、式Ｉ−Ａの化合物と同様に定義される］を、式：
Ｒ５−−Ｈ
［上式中、Ｒ５は、式Ｉ−Ａの化合物と同様に定義され、ここで、反応に関与しない式Ｉ及びＸＸＩＩの出発原料中の遊離の官能基は、必要な場合には、保護された形である］のカルボン酸で、又はその反応性酸誘導体でアシル化させ、存在する何らかの保護基を除去するか、又は
ｉｉ）  式中（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応する）、Ｒ９が、アシル、スルホ又は、非置換又は置換されているアルキル、アリール又は複素環により置換されているスルホニルであり、残りの基は、前記と同様に定義される式Ｉ−Ａの化合物を調製するためには、式：
2005501015.tif 000017
［上式中、基は、前記と同様に定義される］のアミノ化合物を、式：
Ｒ９’−−ＯＨ（ＶＩ−Ａ）
［上式中、Ｒ９’は、Ｒ９と同様に定義されるが（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応する）水素及び非置換又は置換されているアルキルを除き、遊離の官能基は、反応に加わるものを除き、場合によって保護された形である］の酸と、又はその反応性の酸誘導体と縮合させ、存在する何らかの保護基を除去するか、又は
ｉｉｉ）  式中（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応する）、Ｒ９が、アシル、スルホ又は、非置換又は置換されているアルキル、アリール又は複素環により置換されているスルホニルであり、残りの基は、前記と同様に定義される式Ｉ−Ａの化合物を調製するためには、式：
2005501015.tif 000018
［上式中、基は、前記と同様に定義される］のアミノ化合物を、式：
Ｒ１’−−ＯＨ（ＶＩＩＩ）
［上式中（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応する）、Ｒ１’は、Ｒ１と同様に定義されるが、水素及び非置換又は置換されているアルキルを除き、遊離の官能基は、反応に加わるものを除き、場合によって保護された形である］の酸と、又はその反応性の酸誘導体と縮合させ、存在する何らかの保護基を除去するか、又は
ｉｖ）  式中（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応する）、Ｒ１及びＲ９が、アシル、スルホ又は、非置換又は置換されているアルキル、アリール又は複素環により置換されているスルホニルから選択される２個の同じ基であり、残りの基は、前記と同様に定義される式Ｉ−Ａの化合物を調製するためには、式：
2005501015.tif 000019
［上式中、基は、前記と同様に定義される］のアミノ化合物を、同じ基Ｒ１及びＲ９を導入するために適した酸と、又はその反応性の酸誘導体［上式中、Ｒ１及びＲ９は、直前と同様に定義され、ここで、反応に加わるものを除き、遊離の官能基は場合によって、保護された形である］と縮合させ、存在する保護基を除去するか、又は
ｖ）  式中、基Ｒ７の位置に、（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応して）非置換か、置換されたアルキル又はシクロアルキルである基Ｒ７”が存在する式Ｉ−Ａの化合物を調製するためには、式Ｉ−Ａ’の化合物
2005501015.tif 000020
［上式中、Ｒ７”は、水素であり、残りの基は、前記と同様に定義される（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応する）］に、基Ｒ７”を、式：
Ｒ７”−−Ｘ（ＸＩＩ）
［上式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ７”（式Ｉ−Ａの化合物に関する定義の意味に対応する）は、非置換又は置換されているアルキル又はシクロアルキルであり、ここで、反応に加わるものを除き、遊離の官能基は場合によって、保護された形である］の化合物を用いる置換により導入し、存在する保護基を除去するか、又は
ｖｉ）  置換基が、前記と同様に定義されるが、ただし、該当する式Ｉ−Ａの化合物で、少なくとも１個の官能基が、保護基によって保護されている式Ｉ−Ａの化合物では、存在する保護基を除去し、
かつ、望ましい場合には、少なくとも１個の塩形成基を有する、前記のプロセスｉ）からｖｉ）に従い得られる式Ｉ−Ａの化合物を、その塩に変えるか、又は得られる塩を、遊離の化合物に、又は異なる塩に変えるか、かつ／又は得られる異性体混合物を分離するか、かつ／又は本発明による式Ｉ−Ａの化合物を、本発明による式Ｉ−Ａの異なる化合物に変える。
【０２６４】
前記のプロセスは、米国特許第５７５３６５２号に詳述されており、その全部を参照により本明細書に組み込まれている。
【０２６５】
有利な薬理学的特性を有し（特に、式Ｉの化合物及び／又は特に好ましくは、式Ｉ−Ａに関して記載されるもの）、従って、本出願が関連するのが好ましい本発明による式Ｉの化合物は、以下である：
式中、
Ｒ１は、キノリン−２−イル−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギニルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、フェニルメチル、４−低級アルコキシフェニルメチル又は４−ベンジルオキシフェニルメチルであり、
Ｒ４は、水素であり、Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、フェニルメチル、４−低級アルコキシフェニルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル（Ｌ）−バリル、フェニル−低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、低級アルカノイル−（Ｌ）−バリル、ベンジルアミノカルボニル又はＣ３〜Ｃ７アルケニルオキシカルボニル又は低級アルコキシカルボニルである、式Ｉの化合物及びその薬剤として許容される塩が、好ましい。
【０２６６】
さらに好ましくは、本発明は、名称：
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［３，３−ジメチルブチリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブチルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ベンジルアミノ−カルボニル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−．ｓｕｐ．２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
又はこれらの化合物のそれぞれの薬剤として許容される塩
を有する化合物から選択される式Ｉの化合物のいずれかの使用を含む。
【０２６７】
式中のＲ１が、低級アルケニルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリルであり、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ、水素であり、Ｒ３が、フェニルメチルであり、Ｒ７が、シクロヘキシルメチルであり、かつＲ９が、Ｎ−低級アルケニルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリルである式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩、特に、名称１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジンを有する化合物又はその薬剤として許容される塩が、好ましい。
【０２６８】
式中のＲ１が、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−バリルであり、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ、水素であり、Ｒ３が、フェニルメチルであり、Ｒ７が、シクロヘキシルメチルであり、かつＲ９が、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル−（Ｌ）−バリルである式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩、特に、名称１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジンを有する化合物又はその薬剤として許容される塩も、好ましい。
【０２６９】
式中のＲ１が、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル−（Ｌ）−バリルであり、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ、水素であり、Ｒ３が、フェニルメチルであり、Ｒ７が、シクロヘキシルメチルであり、かつＲ９が、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル−（Ｌ）−バリルである式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩、特に、名称１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジンを有する化合物又はその薬剤として許容される塩も、好ましい。
【０２７０】
式中のＲ１及びＲ９が、それぞれ相互に独立にアセチル−（Ｌ）−バリル、メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル、Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル又はＮ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル−（Ｌ）−バリルであり、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ、水素であり、Ｒ３が、フェニルメチルであり、かつＲ７が、チエン−２−イルメチル又は２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチルである、式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩、特に、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イル−メチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
又はその薬剤として許容される塩
から選択される単一の化合物又は複数の化合物も、好ましい。
【０２７１】
式中のＲ１及びＲ９がそれぞれ相互に独立に、アセチル−（Ｌ）−バリル、メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル、ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル、Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル又はＮ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル−（Ｌ）−バリルであり、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ、水素であり、Ｒ３が、フェニルメチルであり、かつＲ７が、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、４−イソブトキシフェニルメチル、４−ベンジルオキシフェニルメチル、３，４−ジメトキシフェニルメチル、メチレン−４，５−ジオキシフェニルメチル、４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル又は４−ビフェニリルメチルである、式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩、特に、名称
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−アミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；及び
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
又はその薬剤として許容される塩
を有する化合物から選択される単一の化合物又は複数の化合物も、好ましい。
【０２７２】
式中のＲ１及びＲ９がそれぞれ、メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリルであり、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ、水素であり、Ｒ３が、フェニルメチルであり、かつＲ７が、４−低級アルコキシフェニルメチル又は４−ベンジルオキシフェニルメチルである、式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩も、好ましい。
【０２７３】
最終的に、式Ｉの以下の化合物が好ましい：
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ｎ−プロポキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）オキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（Ｎ−（メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシ−カルボニル−アミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−エトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン、及び／又は１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［２−ピリジルカルボニル］ヒドラジン、
或いは各場合の薬剤として許容される塩。
【０２７４】
本発明の化合物を合成するための出発原料として使用することができる化合物の調製は、米国特許第５７５３６５２号に詳述されており、これは、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２７５】
通常、式Ｉ及びＩ−Ａの化合物並びにその塩と、遊離の形及びその塩の形の出発原料（出発化合物及び中間体）との密接な関係の結果として、前記及び後記では、遊離の化合物及びその塩に関する言及はそれぞれ、適切で、便宜的な場合には、対応する塩及び遊離の化合物を含むと理解されるべきである。
【０２７６】
全てのプロセスステップを、それ自体知られている反応条件下に、溶剤又は希釈剤、好ましくは、使用される反応試薬に対して不活性で、そのための溶剤であるものの不在下に、又は通常は存在下に、触媒、縮合剤又は中和剤、例えば、例えばＨ＋の形のカチオン交換剤などのイオン交換剤の不在下又は存在下に、反応及び／又は反応成分の性質に応じて、低い、通常の、又は高い温度で、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば、−８０℃から−６０℃、室温、−２０℃からの４０℃の温度で、又は還流温度で、大気圧下に、又は圧力下が必要な場合には密閉容器中で、かつ／又は不活性雰囲気中で、例えば、アルゴン又は窒素雰囲気下に実施することができる。
【０２７７】
反応のいずれかの段階で生じる異性体混合物を、当技術分野で通常知られているいずれかの方法によって、個々の異性体に、例えば、ジアステレオ異性体又はエナンチオマーに、又は異性体の所望の混合物に、例えば、ラセミ体又はジアステレオ異性体混合物に分離することができる。
【０２７８】
特定の場合では、例えば、水素化の場合には、例えば、個々の異性体をより簡単に得ることができる立体選択的反応を達成することができる。
【０２７９】
特定の反応に適したものをそれから選択することができる溶剤には例えば、水、エステル、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は環式エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン又はトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール又は１−又は２−プロパノール、亜硝酸エステル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、塩基、例えば、複素環窒素塩基、例えば、ピリジン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカノール酸無水物、例えば、酢酸無水物、環式、直鎖又は分枝鎖炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタン或いは、プロセスの記載で、特に他に記載のない限り、これらの混合物、例えば、水性溶液が含まれる。このような溶剤混合物は、例えば、クロマトグラフィー又は分離による後処理で使用することもできる。
【０２８０】
その塩を含む化合物を、水和物の形で得ることもでき、その結晶は、例えば、結晶化のために使用された溶剤を含有してもよい。
【０２８１】
本発明はさらに、プロセスのいずれかの段階で中間体として得られる化合物を出発原料として使用し、残りのプロセスステップを実施するか、又は出発原料を反応条件下に生じさせるか、誘導体の形、例えば、保護された形又は塩の形で使用するか、或いは、本発明によるプロセスにより得られる化合物をプロセス条件下に生じさせ、さらに、その場で処理するプロセスの形態にも関する。本発明のプロセスでは、特に価値があると冒頭に記載した（式Ｉ又はＩｂの）化合物をもたらす出発原料を使用するのが好ましい。実施例に記載の反応条件と同様の反応条件が、特に好ましい。
【０２８２】
必要な場合には、保護されている出発化合物をプロセスのいずれの段階でも使用することができ、保護基を反応の適切な段階で除去することができる。
【０２８３】
保護基、その導入及びその除去は、（式Ｉの化合物を調製するためには）前記のプロセスａ）及びｆ）にと同様に、さらに詳細には、米国特許第５７５３６５２号と同様に記載される。
【０２８４】
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば、米国特許第５７６６８４６号で開示されているような、ＡＰＰの変異体、突然変異体及びアイソフォームを含む何らかのＡＰＰポリペプチドと定義される。
【０２８５】
Ａβ、アミロイドβペプチドは、βセクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断の結果として生じ、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、かつβセクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸長している何らかのペプチドと定義される。
【０２８６】
βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、マメプシン２）は、Ａβのアミノ末端側の縁でのＡＰＰの切断を媒介するアスパルチル・プロテアーゼである。ヒトβセクレターゼは、たとえば、ＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２８７】
薬剤として許容されるとは、組成、処方、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能のことを考えて、患者には薬理学的／毒物学的な観点から許容され、かつ製薬化学者には物理的／化学的観点から許容される特性及び／又は物質に関する。
【０２８８】
治療有効量は、治療する疾患の少なくとも１種の症状を低減又は軽減する、或いは１種又は複数の臨床的兆候又は疾患症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量と定義される。
【０２８９】
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、単数形での表現も、内容が別に明確に規定されていない限り、複数の指示物を包含することを、明記する。したがって、例えば、「（１種の）化合物」を含有する組成物という表現は、２種又は複数の化合物からなる混合物も包含する。「又は」という用語は通常、内容が別に明確に規定されていない限り、「及び／又は」を含む意味で使用されることを、明記する。
【０２９０】
他に定義されていない限り、ここで使用される全ての学術用語及び技術用語は、本発明が属する技術分野の専門家に通常は理解される意味を有する。
【０２９１】
ここで参照される全ての特許及び刊行物を、あらゆる目的のために、参照して援用することができる。
【０２９２】
次の実施例を参照すると、本発明をよりよく理解することができる。これらの実施例は、本発明の個々の実施形態を示すことを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０２９３】
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０２９４】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０２９５】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０２９６】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【０２９７】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。
【０２９８】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ                              ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ                    ［配列番号５］
が含まれる。
【０２９９】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７度で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０３００】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０３０１】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０３０２】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０３０３】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０３０４】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０３０５】
例として、あるそのようなペプチドは、配列（ビオチン）−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０３０６】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０３０７】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０３０８】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０３０９】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０３１０】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０３１１】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０３１２】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０３１３】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３１４】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３１５】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３１６】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３１７】
温度はすべて摂氏である。
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーのことである。
食塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことである。
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、化合物の精製／分離のことであり、（支持体、溶離液）と表示する。当該の分画をプールし、濃縮して所望の化合物を得ることと理解されたい。
【０３１８】
次の実施例により、本発明を詳述するが、これは、いずれにしろ、本発明の範囲及び意図を限定するものではない。
【０３１９】
化合物の実施例
温度は、摂氏（℃）である。温度が明示されていない場合には、反応は室温で行われている。該当する物質の展開距離と、溶離剤前端の展開距離との比を示すＲｆ値を、次の溶離剤系での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、薄層シリカゲルプレート上で決定する：
2005501015.tif 000021
【０３２０】
略語「Ｒｆ（Ａ）」は例えば、Ｒｆ値が、溶剤系Ａ中で決定されたことを示している。溶剤と別の溶剤との比は常に、容量部で示されている。
ＨＰＬＣ勾配
Ｉ．  ２０％→１００％    ３５分間で、ｂ）中のａ）、
ＩＩ．  ０％→４０％    ３０分間で、ｂ）中のａ）、
ＩＩＩ．  ２０％→６０％    ６０分間で、ｂ）中のａ）、
ＩＶ．  １０％→５０％    ６０分間で、ｂ）中のａ）、
Ｖ．  ２０％→１００％    ２０分間で、ｂ）中のａ）
溶離剤ａ）：アセトニトリル＋ＴＦＡ０．０５％；溶離剤ｂ）：水＋ＴＦＡ０．０５％。「逆相」材料Ｃ１８−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（平均粒度５μｍ、オクタデシルシランで通常は誘導体化されたシリカゲル、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ，Ｄｕｒｅｎ，ＦＲＧ）で充填されたカラム（２５０×４．６ｍｍ）。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲｅｔ）は、分で表示されている。流速１ｍＬ／分。
【０３２１】
略語：
次の略語を、次の実施例を通して使用する。フラッシュクロマトグラフィー及び中圧クロマトグラフィーでの溶離剤系を同定するために、同じ略語を使用する。使用される他の短い形態及び略語は、次の意味を有する：
ａｂｓ．は、絶対（溶剤が無水であることを示す）を指し、
ａｔｍ物理的気圧（圧力の単位）−１ａｔｍは、１．０１３バールに対応し、
Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを指し、
ＢＯＰは、塩化ナトリウム溶液で飽和されたベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸ブラインを指し、
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、
ＤＩＰＥは、ジイソプロピルエーテルを指し、
ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンを指し、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指し、
ＥＤＣは、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩を指し、
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を指し、
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを示し、
ＨＶは、高真空を指し、
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを指し、
ＲＥは、回転蒸発器を指し、
ＲＴは、室温を指し、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を指し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指し、
Ｚは、ベンジルオキシカルボニルを指す。
【０３２２】
慣用のＭＳにより、又は「高速原子衝撃」（ＦＡＢ−ＭＳ）法に従い、質量分析データを得る。質量データは、前者の場合には、非プロトン化分子イオン（Ｍ）＋に、又はプロトン化分子イオン（Ｍ＋Ｈ）＋に関する。
【０３２３】
プロトン核共鳴分光法の値（１Ｈ−ＮＭＲ）は、内部標準としてのテトラメチルシランに対するｐｐｍ（百万分率）で表示されている。ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝２重２重項、ｂｒ＝ブロード。
【０３２４】
ＩＲスペクトルの値は、ｃｍ−１で表示されており、該当の溶剤は、丸括弧内に示されている。存在する場合には、ｓは該当するバンドでの強い強度、ｍは中間の強度、ｗは弱い強度を示す。
【０３２５】
−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−ベンジルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000022
【０３２６】
−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000023
【０３２７】
−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000024
【０３２８】
−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−ｎ−ブチルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000025
【０３２９】
−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−（ｐ−フルオロフェニルメチル）−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000026
【０３３０】
−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−（ｐ−フルオロフェニルメチル）−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000027
【０３３１】
−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−（ｐ−シアノフェニルメチル）−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000028
【０３３２】
−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］と称される基は、３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−１−（Ｎ−イソブチル−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基であり、次の式を有する：
2005501015.tif 000029
【０３３３】
１−［２（Ｓ）−アセトキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル］−［１−シクロヘキシルメチル］ヒドラジンの二価の基は、次の式を有する：
2005501015.tif 000030
【０３３４】
ペプチド化学で慣用的に使用される略語を使用して、天然α−アミノ酸の二価基を名づける。しかしながら、アミノ末端が、左側に位置し、カルボキシ末端が右側に位置する慣用のペプチド名称に対して、化合物名称中で、基−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］、−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］、−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］、−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］、−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］、−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］、−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］又は−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］の右側に位置するアミノ酸は、連結カルボキシ基を左側に有し、これは、連結の方向が逆であることを表す矢印（←）により示されている。わかっている場合、α−炭素原子の所での配置は、接頭辞（Ｌ）−又は（Ｄ）−により示されている。基Ｒにより、フェノール系ヒドロキシ基の所でエーテル化されているチロシン基は、Ｔｙｒ（ＯＲ）で示されている。Ｎｌｅは、ノルロイシンの残基を示している。
【０３３５】
実施例１
Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ
（２Ｒ）−［１’（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−２’−フェニルエチル］オキシラン３００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４６１５（１９８５））及び３−ベンジル−カルバゾール酸ｔ−ブチル２５３ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１７１２（１９７５））からなるメタノール４ｍｌ溶液を、還流下に１２時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却すると、大部分の表題化合物が沈殿する。蒸発により母液を濃縮し、残留物を少量の塩化メチレンに溶かす。ヘキサンを滴加すると、さらなる量の表題の化合物が、白色の沈殿物の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．８分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．７０。
【０３３６】
実施例２
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ←（（Ｌ）−Ｖａｌ−Ｚ）
Ｚ−（Ｌ）−バリン１９１ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ３３６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ１０３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のＮＭＭの０．３Ｍ溶液５ｍｌに溶かし、１０分後に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で窒素雰囲気下に２時間攪拌する。蒸発により、反応混合物を濃縮し、残留物を、塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を、詰綿で濾過し、蒸発により濃縮し、残留物を、塩化メチレン／エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する分画をジオキサンから凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２７．８分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．４５。
【０３３７】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ
ジオキサン中４Ｎの塩化水素１０ｍｌ中の実施例１からのＢｏｃ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ２８０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で窒素雰囲気下に２時間攪拌し、次いで、凍結乾燥させる。ジオキサン／ｔ−ブタノールからもう一度凍結乾燥させると、表題の化合物が綿状の固体の形で生じる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２３．１分、Ｒｆ（Ｃ）＝０．１７。
【０３３８】
実施例３
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ−Ｂｏｃ）
実施例２に記載の方法と同様の方法で、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−バリン８３ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１６８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ２．５ｍｌから、表題の化合物が、クロロホルム／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの凍結乾燥の後に得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８４、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２７．４分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．３８。
【０３３９】
実施例４
Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｂｏｃ
実施例１と同様に、（２Ｒ，３Ｓ）−１−［３−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエチル］オキシラン２３１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−カルバゼート２００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）から、表題の化合物が、ヘキサンからの白色沈殿物の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝３０．４分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．７８。
【０３４０】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  ｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−カルバゼート
メタノール４００ｍｌに溶解させたシクロヘキシルカルボアルデヒド−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン１０．２ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）を、炭素に担持された５％白金５．１ｇの存在下に室温及び４ａｔｍ水素圧で、水素化する。反応が完了したら、濾過により触媒を除去し、蒸発により濾液を濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄する。有機相を蒸発により濃縮すると、表題の化合物が無色の樹脂の形で得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．８〜０．７５（ｍ、１１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝３２．０分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．７５。
【０３４１】
ｂ）  シクロヘキシルカルボアルデヒド−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン
カルバゾール酸ｔ−ブチル１０．８ｇ（８１．２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルカルボアルデヒド１０．１ｇ（９０ｍｍｏｌ）からなるエタノール４００ｍｌ溶液を、還流下に２時間加熱する。次いで、溶剤の半分を蒸留により除去し、水を加えることにより、表題の化合物を沈殿させる。これをそのまま、ａ）で使用する。
【０３４２】
実施例５
Ｈ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例３からのＢｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｂｏｃ４０ｍｇの、ジオキサン中４Ｎの塩化水素４ｍｌ溶液を、室温で１時間攪拌する。次いで、混合物をジオキサンで希釈し、凍結乾燥させると、表題化合物が、塩酸塩の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２５．８分、Ｒｆ（Ａ）＝０．４５。
【０３４３】
実施例６
Ｎ−チオモルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
トリエチルアミン３５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化（４−チオモルホリニルカルボニル）１６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を連続して室温で、実施例５からのＨ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ・３ＨＣｌ２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ０．５ｍｌ溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を詰綿で濾過し、蒸発により濃縮し、残留物をクロロホルム／メタノールの勾配（１５：１→８：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー処理する。蒸発により、生成物分画を濃縮し、塩化メチレン／ＤＩＰＥを用いて沈殿させる。ジオキサンから凍結乾燥させると、表題の化合物が綿状の固体の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４２、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２１．６分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．５４。
【０３４４】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  塩化（４−チオモルホリニルカルボニル）
チオモルホリン１０ｇ（９７ｍｍｏｌ）のトルエン２００ｍｌ溶液を０℃で、トルエン中２０％のホスゲン８５ｍｌ（１６５ｍｍｏｌ）溶液に滴加し、この白色の懸濁液を室温で１時間攪拌する。過剰のホスゲンを、窒素の導入により除去し、懸濁液を濾過し、蒸発により濾液を濃縮する。表題化合物が、黄色のオイルの形で得られる。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２、ｃｍ−１）：１７３５、１４５０、１４４０、１４０５、１３７０、１２９０、１１８０．
【０３４５】
実施例７
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
トリエチルアミン２１０μｌ（１．５２ｍｍｏｌ）を、実施例２ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−モルホリノ−カルボニル−（Ｌ）−バリン１６３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ２８８ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ２ｍｌ溶液に加え、この混合物を、室温で窒素雰囲気下に１６時間攪拌する。蒸留により、反応混合物を十分に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を、詰綿で濾過し、蒸発により濃縮し、塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。塩化メチレン／ヘキサンから沈殿させ、ジオキサン／ｔ−ブタノールから凍結乾燥させると、表題化合物が、綿状の固体の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１６．３分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．１６。
【０３４６】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−バリン
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−バリン−ベンジルエステル２．７ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル７５ｍｌに溶かし、溶液を、炭素に担持された１０％パラジウム５００ｍｇの存在下に水素圧１ａｔｍ及び室温で３時間水素化する。触媒を濾別し、蒸発により溶剤を濃縮すると、表題化合物が、無色のオイルの形で得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ））：４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９５（２ｄ、６Ｈ）。
【０３４７】
ｂ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−バリン−ベンジルエステル
塩化（モルホリノカルボニル）０．８ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）（調製：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，２２７７（１９８８））及びＮ−エチルジイソプロピルアミン４．１ｍＬ（２４．１ｍｍｏｌ）を、４−トルエンスルホン酸（Ｌ）−バリン−ベンジルエステル４ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５６ｍｌ溶液に加え、この混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発濃縮させる。酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−バリン−ベンジルエステルが無色のオイルの形で得られる。このエステルをそのまま、さらにａ）で使用する。
【０３４８】
実施例８
フェニルアセチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（Ｎ−フェニルアセチル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例７と同様に、実施例２ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ−Ｈ・３ＨＣｌ）１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチル−（Ｌ）−バリン１４３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）（調製：Ｍｅｍ．Ｔｏｋｙｏ  Ｕｎｉｖ．Ａｇｒｉｃ．２０，５１（１９７８））、ＨＢＴＵ２３０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２００μＬ（１．４２ｍｍｏｌ）から、塩化メチレン／エーテル／メタノール（２０：２０：１）を用いるクロマトグラフィー精製及びジオキサン／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２３．７分、Ｒｆ（Ｇ）＝０．２１。
【０３４９】
実施例９
Ｎ−（３−ピリジルアセチル）（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（Ｎ−（３ピリジルアセチル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例７と同様に、実施例２ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ−Ｈ・３ＨＣｌ）１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ５７６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリン３５８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３１６μＬ（２．３ｍｍｏｌ）から、クロロホルム／メタノール（５：１）を用いるクロマトグラフィー精製及びジオキサン／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が白色の固体の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２２、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２７．９分、Ｒｆ（Ａ）＝０．７１。
【０３５０】
出発原料は、次のように調製される：
ａ）  Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリン
Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリン−ｔ−ブチルエステル３．４ｇを、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１）２０ｍＬに溶かし、この溶液を、室温で１６時間攪拌する。蒸発により、反応溶液を十分に濃縮し、残留物を、ＤＩＰＥを用いて砕く。表題の化合物が、白色の非晶質固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．９〜８．６（ｍ、ブロード、１Ｈ）、８．５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、０．９８（２ｄ、６Ｈ）。
【０３５１】
ｂ）  Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリン−ｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン４．２ｍＬを０℃で、（Ｌ）−バリン−ｔ−ブチルエステル・ＨＣｌ３．３６ｇ（１６ｍｍｏｌ）、３−ピリジル酢酸２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）及びシアノホスホン酸ジエチルエステル２．１７ｍＬ（１４．３ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ２０ｍＬ溶液に滴加する。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を詰綿で濾過し、蒸発により溶剤を除去すると、Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリン−ｔ−ブチルエステルが得られ、これをそのまま、さらにａ）で使用する。
【０３５２】
実施例１０
Ｂｏｃ−（Ｌ）−ＶＡｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｂｏｃ
実施例７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ）５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−バリン１．０８ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ１．８９ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．３９ｍＬ（９．９６ｍｍｏｌ）から出発して、塩化メチレン／エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が綿状の固体の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２９．３分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．４８。
【０３５３】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例４からのＢｏｃ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｂｏｃ１．１０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎの塩化水素２０ｍＬに溶かし、この溶液を室温で３時間攪拌する。反応用液を凍結乾燥させると、表題の化合物が塩酸塩の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２７．３分。
【０３５４】
実施例１１
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
実施例２と同様に、実施例１０ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−バリン９４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１６５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ２．５ｍＬから、塩化メチレン／エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２９．１分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．５５。
【０３５５】
実施例１２
Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ
実施例１と同様に、（２Ｒ）−［１’（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−２’−フェニルエチル］オキシラン１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−イソブチル−カルバゼート７１５ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）（調製：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１７１２（１９７５））から、ヘキサンからの沈殿物の形で、表題の化合物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２７．２分、Ｒｆ（Ｉ）＝０．５５。
【０３５６】
実施例１３
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
実施例２と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−バリン１２５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ２２１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ３．３ｍＬから出発して、塩化メチレン／エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．８分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．３８。
【０３５７】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例１０ａ）と同様に、実施例１２からのＢｏｃ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ１．２１ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を凍結乾燥物の形で得る。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２０．９分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．２３。
【０３５８】
実施例１４
Ｈ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例１０ａ）と同様に、実施例１０からのＢｏｃ−（Ｌ）−ＶＡｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｂｏｃ６３２ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）から、凍結乾燥の後に、表題の化合物を塩酸塩の形で得る。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２９．４分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．２３。
【０３５９】
実施例１５
Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例９と同様に、実施例１３ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリン３５８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ５７６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３１６μＬ（２．５ｍｍｏｌ）から、塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるクロマトグラフィー精製及びジオキサン／ｔ−ブタノール／水からの凍結乾燥の後に、表題の化合物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＋６８８、ｔＲｅｔ（ＩＶ）＝１５．５分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．３７。
【０３６０】
実施例１６
Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］オキシラン４．０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−（ｐ−フルオロフェニル−メチル）−カルバゼート３．８９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）からなるメタノール３５ｍｌ溶液を８０℃に、ボンベ管中で約２０時間加熱する。蒸発により、反応混合物を濃縮し、残留物を、少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサンを使用してそれから、表題の化合物を沈殿させる（冷却器）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、塩化メチレン／エーテル、９５：７）により、更に生成物が得られる。ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｊ）＝０．５７；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２４．３分；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００。
【０３６１】
出発材料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリル−ブタン
窒素雰囲気下に、マグネシウム２４．７ｇ（１．０２モル）を、ａｂｓ．エーテル１００ｍＬ中に入れ、３５分間に亙って、少量のヨウ素及び同時に、クロロメチルトリメチルシラン１３２．５ｍＬ（０．９５モル）及びエーテル３００ｍＬを加えるが、その際、温度を、氷浴により３８℃に維持する。次いで、得られた反応混合物を室温で１．５時間攪拌する。混合物を、−６０℃に冷却した後に、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニナル４８．６ｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）（調製：Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３９２１（１９８６））のエーテル１．１Ｌ懸濁液を、４０分間かけて加える。９０分かけて、反応混合物を室温に加温し、さらにこの温度で９０分間攪拌する。次いで、混合物を氷水２Ｌ及び１０％クエン酸水溶液１．５Ｌに注ぐ。分離された水性相を、エーテル５００ｍＬで２回抽出する。全てのエーテル抽出物を、１０％クエン酸５００ｍＬで、かつブラインで２回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、真空中で残留物を濃縮し、生じた表題化合物をさらに精製することなく、使用する。ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｌ）＝０．６；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
【０３６２】
ｂ）  １−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン
エーテル中約４８％の三フッ化ホウ素溶液３５．６ｍＬ（０．２８モル）を、５℃で１０分間かけて、３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリル−ブタン１８．８ｇ（０．０５５モル）の塩化メチレン４２０ｍｌ溶液に加える。次いで、この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、１０℃に冷却する。さらに、２０分かけて、４Ｎの水酸化ナトリウム２７６ｍＬを加える。水性相を除去し、それぞれ塩化メチレン４００ｍＬで２回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに精製することなく、表題生成物をそのまま使用する。ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｃ）＝０．１５；ＩＲ（塩化メチレン）（ｃｍ−１）：３３７０、３０２０、２９２０、１６４０、１６０５。
【０３６３】
ｃ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン
トリフルオロ酢酸無水物１７．０ｍＬ（１２１ｍｍｏｌ）を、０℃で、塩化メチレン２１０ｍＬ及びピリジン７０ｍＬに溶かした１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン１１．９ｇ（８１ｍｍｏｌ）に滴加する。この混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで、希ＨＣｌ、水及びブラインで２回抽出する。水性相を塩化メチレンでさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｍ）＝０．４。
【０３６４】
ｄ）  ２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］−オキシラン
ｍ−クロロ過安息香酸５４．２８ｇ（３１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−トリフルオロアセチル−１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン１４．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム６００ｍＬ溶液に加え、この混合物を室温で２４時間攪拌して、反応を完了させる。この反応混合物を、１０％亜硫酸ナトリウム溶液で２回、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、水及びブラインで洗浄する。水性相を、塩化メチレンで２回さらに抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られ、これを次のステップでさらに精製することなく使用する：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｎ）＝０．６。
【０３６５】
ｅ）  ｐ−フルオロフェニルカルボアルデヒド−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン
ｔ−ブチルカルバゼート３２ｇ（２４２ｍｍｏｌ）及びｐ−フルオロベンズアルデヒド３０ｇ（２４２ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬ中で、実施例４ｂ）と同様に８０℃で３時間反応させ、表題の化合物を生じさせ、これを冷却し、水で希釈して、結晶化させる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｎ）＝０．４８；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１９．４分。
【０３６６】
ｆ）  ｔ−ブチル−３−（ｐ−フルオロフェニル−メチル）−カルバゼート
ＴＨＦ５００ｍＬ中のｐ−フルオロフェニルカルボアルデヒド−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン５５ｇ（２３１ｍｍｏｌ）を、炭素に担持されているパラジウム（５％）５．５ｇを用いて、実施例４ａ）と同様に水素化させて、表題の化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．３５（ｄｄ、８及び６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９（ｓ、ＳＨ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３６７】
実施例１７
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−バリン１８５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例７ａ）参照）、Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ２７０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ３１１ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ９５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で、０．３ＭのＮＭＭ／ＤＭＦ６．８ｍＬに溶かし、室温で５時間攪拌する。蒸発により、ＨＶ下で反応混合物を濃縮し、残留物を、４量の塩化メチレン及び２量の１Ｍの炭酸ナトリウム、水及びブラインの間に分配する。あわせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製する：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｏ）＝０．３８；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．８分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６。
【０３６８】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
７０℃で、炭酸カリウムの１Ｍの水性溶液１５ｍＬを、Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１６参照）のメタノール５０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下に滴加し、この混合物を、この温度で２５時間攪拌する。蒸発によりＨＶ下に反応混合物を濃縮し、残留物に塩化メチレンを加え、この混合物を水及びブラインで２回洗浄する。水性相を塩化メチレンで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗製生成物を次のステップでさらに精製することなく使用する：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１６．２分。
【０３６９】
実施例１８
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
ＨＢＴＵ１２９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ８６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ１６０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）からなる０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ２．７ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ中、０．２５ＭのＮＭＭ）中の溶液に加える。室温で４時間の後に、この混合物を蒸発により濃縮し、残留物を、３量の塩化メチレン及び２量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインの間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られるが、これは、塩化メチレン／エーテル１：１から粉砕した後に、純粋な形で得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｐ）＝０．４；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２２．４分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４９。
【０３７０】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ（実施例１７）２１０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を、ギ酸１０５ｍＬに溶かし、溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、蒸発により濃縮する。残留物を、塩化メチレンに入れ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄する。２量の塩化メチレンで水性相を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥せ、蒸発により濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用する：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１２．９．
【０３７１】
実施例１９
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ
エタノール６ｍＬ中のＮ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ（実施例１８）１６０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を、炭素に担持されているパラジウム（１０％）４０ｍｇを用いて、常圧で水素化する。セライト（ケイ質土、ろ過助剤、Ｆｌｕｋａ（Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製）で濾過し、蒸発により濃縮し、ジオキサンから凍結乾燥させると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（塩酸塩、Ｉ）＝１３．４分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５。
【０３７２】
実施例２０
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｇｌｙ）
ＨＢＴＵ５４ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン２６．９ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）及びＮ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ８０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）からなる０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ１．１ｍｌ中の溶液に加え、この混合物を室温で１６時間攪拌する。蒸発により、この混合物を濃縮し、残留物を、３量の酢酸エチル及び水と２量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインの間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮させると、表題の化合物が得られるが、これは、少量のＤＭＦに溶かし、ＤＩＰＥを用いて沈殿させると、純粋な形で得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１５．１分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８５。
【０３７３】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン−ベンジルエステル
実施例７ｂ）と同様に、４−トルエンスルホン酸グリシンベンジルエステル７．６９ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）及び塩化（モルホリノカルボニル）２．８ｇ（１９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１１８ｍＬ及びＮ−エチルジイソプロピルアミン９ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）中で、１８時間反応させる。塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキサンを用いて粉砕すると、表題の化合物が純粋な形で得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１１．６分。
【０３７４】
ｂ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン
実施例７ａ）と同様に、酢酸エチル１００ｍＬ中のＮ−モルホリノカルボニル−グリシン−ベンジルエステル４．８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を、炭素に担持されているパラジウム（１０％）１ｇを用いて水素化すると、表題の化合物が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）。
【０３７５】
実施例２１
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
ＨＢＴＵ４６３ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ３３５ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）及びＨ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ４４８ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１７ａ参照）からなる０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ（ＣＨ３ＣＮ中０．２５ＭのＮＭＭ）９．４ｍＬ中の溶液に加える。室温で１６時間攪拌した後に、この混合物を蒸発により濃縮し、残留物を、３量の塩化メチレンと２量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインの間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製する（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．６分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３７。
【０３７６】
実施例２２
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｂｏｃ
実施例１８と同様に、Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ１６５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及びＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ３７１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ６ｍＬ中で、ＨＢＴＵ２８９ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）と反応させると、表題の化合物が得られ、これは、そのまま反応溶液から結晶化させ、濾別することができる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２７．２分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３６。
【０３７７】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ
実施例１８ａ）と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ４４０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を、ギ酸２１２ｍＬを用いて脱保護すると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１７．８分。
【０３７８】
実施例２３
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ
実施例１８ａ）と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｂｏｃ（実施例２２）２５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を、ギ酸５０ｍＬを用いて脱保護すると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１８．０分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３６。
【０３７９】
実施例２４
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）←（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｇｌｙ）
実施例２０と同様に、Ｎ−モルホリノカルボニル−グリシン（実施例２０ｂ））３２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）及びＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ９９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を、０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ１．３ｍＬ中で、ＨＢＴＵ６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）と反応させると、表題の化合物が得られ、これをそのまま、反応溶液から結晶化させる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．１分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０６。
【０３８０】
実施例２５
Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
Ｚ−（Ｌ）−アスパラギン−ｐ−ニトロフェニルエステル３．０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ，Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ２．０９ｇ（５．２ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１７ａ参照）のＤＭＦ６８ｍＬ及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン２．７ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を、室温で１６時間攪拌し、蒸発によりＨＶ下に濃縮し、残留物を大量の塩化メチレン（貧溶性）に入れ、２量の５％炭酸カリウム溶液で洗浄する。水性相を大量の塩化メチレンで２回以上抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗製生成物を少量のメタノールに溶かし、−２０℃でトルエンを加えることにより沈殿させることにより、表題の化合物を得る：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．２分。
【０３８１】
実施例２６
Ｈ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１９と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ０．４０ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍＬ中で水素化すると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１４．９分。
【０３８２】
実施例２７
キノリン−２−カルボニル−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１７と同様に、０．３ＭのＮＭＭ／ＤＭＦ４ｍＬ中のキノリン−２−カルボン酸１３４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、ＢＯＰ３４４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１０５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）及びＨ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ２６８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と反応させる。ＨＰＬＣによると、室温で１６時間攪拌した後にもまだ多少のＨ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃが存在するので、さらにＢＯＰ２９９ｍｇ、ＨＯＢＴ７０ｍｇ、キナルジン酸８９ｍｇ及びＮＭＭ１１３μＬを加える。さらに１６時間後に、この混合物を蒸発により濃縮し、残留物を３量の塩化メチレンと２量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインの間に分配する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗製生成物を少量のＤＭＦに溶かし、ＤＩＰＥを用いて沈殿させ、−２０℃に冷却すると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２２．８分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３。
【０３８３】
実施例２８
Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
０．３ＭのＮＭＭ／ＤＭＦ３．８ｍＬ中のＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ８８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰ１５３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ４７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を用いて活性化させ、１５分後に、Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ１４４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で１４時間攪拌し、次いで、蒸発により濃縮し、残留物をメタノール２ｍＬに溶かし、３量の塩化メチレン及び２量の１Ｍ−炭酸ナトリウムの間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮する。少量のＤＭＦ中に粗製生成物を繰り返し溶かし、ＤＩＰＥを用いて沈殿させると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２２．２分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８５。
【０３８４】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ
窒素雰囲気下に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン２ｍＬ（Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ／Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ（実施例２５）１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン１ｍＬ溶液に加える。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで凍結乾燥させ、凍結乾燥物をそのままさらに反応させる。
【０３８５】
実施例２９
トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
実施例１７と同様に、０．３ＭのＮＭＭ／ＤＭＦ１０．５ｍＬ中のＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ２３９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰ４２１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１２９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）及びＮ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ０．３ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）と１５時間反応させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、塩化メチレン／エーテル１０：１）及びＤＩＰＥを用いるＤＭＦ溶液からの沈殿により、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｑ）０．１５；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２５．９分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３３。
【０３８６】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ
０℃で、トリフルオロ酢酸５ｍＬを、塩化メチレン５ｍＬ中のＮ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ０．２０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１６参照）に加える。反応混合物を０℃で４時間、室温で２時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。ジオキサンから残留物を凍結乾燥させると、表題の化合物が得られ、これをさらに、精製することなく反応させる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１４．７分。
【０３８７】
実施例３０
Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例２５と同様に、ＤＭＦ３．６ｍｌ中のＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ１６７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．１８ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を、Ｚ−（Ｌ）−アスパラギン−ｐ−ニトロフェニルエステル０．２０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と反応させると、表題の化合物が得られるが、これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により純粋な形で得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｏ）０．１９；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２０．９分。
【０３８８】
出発材料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１６と同様に、２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］−オキシラン（実施例１６ｄ））１．８２ｇ（７．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−ベンジルカルバゼート１．５８ｇ（７．１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１７１２（１９７５））をメタノール１５ｍＬ中、ボンベ管中で反応させると、表題の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより単離する（ＳｉＯ２、塩化メチレン／エーテル  ５０：１）：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｊ）０．３８；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２４．５分。
【０３８９】
ｂ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１７ａ）と同様に、メタノール６０ｍＬ中のＮ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ２５８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を、１Ｍの炭酸カリウム１０．７ｍＬと反応させると、表題の化合物が得られる。
【０３９０】
実施例３１
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例２１と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ１８ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）及びＨ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ２７ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）を、０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ０．６ｍＬ中で、ＨＢＴＵ２６．６ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）と反応させると、表題の化合物が得られ、これを、少量の塩化メチレンに溶かし、ＤＩＰＥを用いて沈殿させることにより精製する：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５。
【０３９１】
出発原料を、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−Ｂｏｃ−（ｐ−フルオロフェニルアラニン）
ジオキサン／水（１：１）０．４ｌ中で、ｐ−フルオロフェニルアラニン２０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｋｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、Ｂｏｃ−無水物３５．５ｇ（１６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１５０ｇ（１．０９ｍｏｌ）と反応させる。４時間後、反応混合物を、クエン酸溶液で酸性化し、３量の酢酸エチルで抽出する。有機相を１０％クエン酸、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。少量の塩化メチレン中に残留物を溶かし、ヘキサンを加えることにより結晶化させると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１６．９分。
【０３９２】
ｂ）  Ｎ−Ｂｏｃ−（ｐ−フルオロフェニルアラニノール）
−５℃から−１０℃で、トリエチルアミン９．６６ｍＬ（６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−（ｐ−フルオロフェニルアラニン）１７．９ｇ（６３ｍｍｏｌ）のａｂｓ．ＴＨＦ７３ｍＬ溶液に加え、クロロギ酸イソブチルエステル９．０５ｍＬ（６９ｍｍｏｌ）のａｂｓ．ＴＨＦ４４ｍＬ溶液をこれに加える。室温で０．５時間攪拌した後に、生じた沈殿物を吸引濾別する。冷却しながら、濾液を、水２８ｍＬ中のホウ水素化ナトリウム４．７７ｇ（１２６ｍｍｏｌ）に滴加する。この混合物を、室温で４時間攪拌し、１０％クエン酸で酸性化し、ＴＨＦを、ＲＥを使用して蒸発により部分的に除去し、残留物を、３量の酢酸エチルと、２量の２Ｎの水酸化ナトリウム溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインの間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮し、少量の塩化メチレンに溶かし、ヘキサンを加えることにより結晶化させると、表題の化合物が得られる：
2005501015.tif 000031
【０３９３】
ｃ）  Ｎ−Ｂｏｃ−（ｐ−フルオロフェニルアラニナル）
窒素雰囲気下に、塩化メチレン７６ｍＬに溶かしたＤＭＳＯ４．４４ｍＬ（６２．４ｍｍｏｌ）を、−６０℃に冷却した塩化オキサリル４．０ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４４ｍＬ溶液に滴加する。１５分間攪拌すると透明な反応溶液が生じ、塩化メチレン／ＴＨＦ（１：１）１８５ｍＬ中の溶液の形のＮ−Ｂｏｃ−（ｐ−フルオロフェニルアラニノール）８．４ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）を加え（→沈殿）、次いで、この混合物を２５分間攪拌する。次いで、塩化メチレン３８ｍＬに溶かしたトリエチルアミン１７．３ｍＬ（１２４．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌した後に、２０％硫酸水素カリウム２７８ｍＬ溶液を、続いてヘキサン２２０ｍＬを滴加する。混合物を放置して室温に加温し、水性相を除去し、２量のエーテルで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、次のステップで、更に精製することなく使用する：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．６３（ｓ、１Ｈ）、６．９〜７．２（２ｍ、４Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３９４】
ｄ）  Ｎ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−トリメチルシリル−ブタン
実施例１６ａ）と同様に、ａｂｓ．エーテル３３ｍＬ中のマグネシウム１．６３ｇ（６７ｍｍｏｌ）を、クロロメチルトリメチルシラン８．３ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）と反応させて、グリニャール化合物を生じさせ、これを、Ｎ−Ｂｏｃ−（ｐ−フルオロフェニルアラニナル）１３ｍｍｏｌと反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル５：１→４：１）処理すると、表題の化合物がジアステレオ異性体混合物の形で得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｌ）＝０．３２；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２４．９分（２２％）／２５．５分（７８％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６。
【０３９５】
ｅ）  １−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン
実施例１６ｂ）と同様に、塩化メチレン２２ｍＬ中のＮ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−トリメチルシリル−ブタン１．１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を、エーテル中約４８％の三フッ化ホウ素溶液１．９ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られる：
2005501015.tif 000032
【０３９６】
ｆ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン
実施例１６ｃ）と同様に、塩化メチレン１．８ｍＬ中の１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン３６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）及びピリジン５．４ｍＬを、無水トリフルオロ酢酸４６０μｌ（３．３ｍｍｏｌ）と反応させると、表題の化合物が得られ、これはヘキサンで粉砕すると、純粋な形で得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｆ）＝０．５８；ＭＳ（Ｍ）＋＝２６１。
【０３９７】
ｇ）  ２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−（ｐ−フルオロフェニル）エチル］−オキシラン
実施例１６ｄ）と同様に、クロロホルム９ｍＬ中のＮ−トリフルオロアセチル−１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン３５９ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を、ｍ−クロロ過安息香酸１．１８ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）で酸化させると、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｒ）＝０．４５。
【０３９８】
ｈ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１６と同様に、２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−（ｐ−フルオロフェニル）エチル］−オキシラン４１５ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−（ｐ−フルオロフェニル−メチル）−カルバゼート３７７ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を、メタノール９ｍＬ中で反応させると、表題の化合物が得られる：
2005501015.tif 000033
【０３９９】
ｉ）  Ｈ−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１７ａ）と同様に、メタノール４５ｍＬ中のＮ−トリフルオロアセチル−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ２８５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を、１Ｍの炭酸カリウム溶液１４ｍＬと反応させると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１６．４分。
【０４００】
実施例３２
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ
実施例１８ａ）と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ２１５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を、ギ酸１００ｍＬを用いて脱保護すると、表題の化合物が得られる：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５。
【０４０１】
実施例３３
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ←（Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例１８と同様に、（Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリン２３．６ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）（調製に関しては、１９９０年１２月１９日付けのＥＰ第４０２６４６Ａ１号参照）及びＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ４５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ３３．８ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）と０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ０．７６ｍＬ中で反応させると、表題の化合物が得られ、これをＤＭＦ／ＤＩＰＥを用いて再結晶させる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｏ）＝０．３９；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０２。
【０４０２】
実施例３４
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例１８と同様に、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン２６．０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）（調製：Ｓｙｎｔｈ．，Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，７ｔｈ、８５（１９８１））及びＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ４５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ３３．８ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）と０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ０．７６ｍＬ中で反応させると、表題の化合物が得られ、これをＤＭＦ／ＤＩＰＥを用いて再結晶させる：Ｒｆ（Ｐ）＝０．６４；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２９。
【０４０３】
実施例３５
アセチル−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（Ｎ−アセチル−Ｖａｌ）
実施例７と同様に、ＤＭＦ中の実施例２ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン１２１ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ２８８ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．２１１ｍＬ（１．５２ｍｍｏｌ）から、ジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１５．０分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．４６。
【０４０４】
実施例３６
Ｚ−（Ｄ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（（Ｄ）−Ｖａｌ）−Ｚ
実施例２と同様に、実施例２ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ５０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｄ）−バリン９５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１６８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ２．５３ｍＬから、ジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．４分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．２１。
【０４０５】
実施例３７
キノリン−２−カルボニル−Ｖａｌ−ＰｈｅＮＮＰｈｅ］→（Ｎ−キノリン−２−カルボニル−Ｖａｌ）
Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−バリン１４５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ２３５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ７２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ溶液３．５ｍＬに溶かし、１０分後に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・ＨＣｌ（実施例２ａ））７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で５時間、窒素雰囲気下に攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、１０％クエン酸で１回、再び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を詰綿で濾過し、蒸発により濃縮し、残留物をＤＩＰＥを加えて塩化メチレン／メタノールから２回沈殿させる。ジオキサンから凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の固体の形で得られる（ＨＰＬＣにより分離することができる２種のジアステレオ異性体混合物）。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９４、ｔＲｅｔ（Ａ）＝２９．１分及び２９．３分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．８１。
【０４０６】
ａ）  Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−バリン
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．２８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．０ｍＬ（１４．５ｍｍｏｌ）を、（Ｌ）−バリル−ｔ−ブチルエステル２．５ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）及びキノリン−２−カルボン酸２．５ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）からなる塩化メチレン１００ｍＬ（１０：１）溶液に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を−１８℃に冷却し、尿素から濾別する。濾液を蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回及び水で１回洗浄する。有機相を詰綿で濾過し、蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製すると、Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−バリル−ｔ−ブチルエステルが得られる。その２．５９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン／ＴＦＡ（１：１）中で４．５時間放置して室温にする。蒸発により濃縮した後に、残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製する。生成物含有分画を蒸発により濃縮し、再び塩化メチレンに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び１Ｎの塩酸で洗浄することにより、表題の化合物の塩酸塩に変える。
2005501015.tif 000034
【０４０７】
実施例３８
アセチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、実施例１０ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１６０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン１９０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ５２５ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１６０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ７．９ｍｌから、ＤＩＰＥを用いるクロロホルム／メタノールからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１８．１分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．３０。
【０４０８】
実施例３９
Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）・３ＨＣｌ
実施例７と同様に、ＤＭＦ中の実施例１０ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、実施例９ａ）からのＮ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリン３５８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ５７６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３１６ｍｌ（２．２８ｍｍｏｌ）から、塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及び及びジオキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１１．３分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．２１。
【０４０９】
実施例４０
アセチル−Ｉｌｅ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−アセチル−Ｉｌｅ）
実施例３７と同様に、実施例１０ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１６０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−イソロイシン２０６ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ５２５ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１６０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ７．９ｍｌから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレン／メタノールからの沈殿及びジオキサン／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる（ＨＰＬＣにより分離可能な２種のジアステレオ異性体の混合物）。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２０．４分及び２０．７分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．３３。
【０４１０】
実施例４１
チオモルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例６と同様に、ＤＭＦ２ｍＬ中の、実施例１４からのＨ−（Ｌ−Ｖａｌ）−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ・３ＨＣｌ７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、実施例６ａ）からの塩化（４−チオモルホリニルカルボニル）５８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１２７ｍＬから出発して、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２４．０分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．７０。
【０４１１】
実施例４２
Ｚ−（Ｌ）−Ｇｌｕ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｇｌｕ）−Ｚ
Ｚ−（Ｌ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔ−ブチル）−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔ−ブチル））−Ｚ１３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）［（Ｇｌｕ（Ｏ−ｔ−ブチル）はここでは、ｔ−ブチル基によりγ−カルボキシ基の所でエステル化されたグルタミン酸の基を示す］の塩化メチレン／ＴＦＡ（１：１）８ｍＬ溶液を、室温で３時間攪拌する。溶剤を減圧下に留去させ、残留物をＤＩＰＥを加えることにより塩化メチレンから沈殿させる。ジオキサン／ｔ−ブタノールから凍結乾燥させると、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１９．６分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．３２。
【０４１２】
ａ）  Ｚ−（Ｌ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔ−ブチル）−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔ−ブチル））−Ｚ
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−グルタミン酸ｔ−ブチルエステル２４５ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ３２１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ９８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ４．８ｍＬから、塩化メチレン／エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製の後に、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝３０．２分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．１７。
【０４１３】
ｂ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例２ａ）と同様に、Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ１．７７ｇ（３．５１ｍｍｏｌから、凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４、Ｒｆ（Ｋ）＝０．１９。
【０４１４】
ｃ）  Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１と同様に、（２Ｒ）−［１’（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−２’−フェニルエチル］オキシラン２．０ｇ（７．６０ｍｍｏｌ）及び実施例１６ｆ）からのｔ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル−メチル）−カルバゼート２．１７ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）から出発して、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．２分、Ｒｆ（Ｆ）＝０．２６。
【０４１５】
実施例４３
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）−Ｐｈｅ］←（Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、実施例４２ｂ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジル−メチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリン１３５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）（１９９０年１２月１９日付けのＥＰ第０４０２６４６Ａ１号の記載と同様に調製）、ＢＯＰ２２５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６９ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ３．４ｍＬから、塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー及びジオキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥により、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９８、ｔＲｅｔ（ＩＶ）＝３５分、Ｒｆ（Ｕ）＝０．２１。
【０４１６】
実施例４４
Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、実施例４２ｂ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン１４６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ２６８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ８２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ４ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥により、表題の化合物が得られる（ＨＰＬＣにより分離可能な４種のジアステレオ異性体）。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３０＝７５０、ｔＲｅｔ（ＩＩＩ）＝３０．８；３１．４；３２．４及び３２．８分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．５。
【０４１７】
実施例４４ａ
Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン
実施例９ｂと同様に、ＤＭＦ中の（Ｌ）−バリンベンジルエステル・ＨＣｌ４ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）、３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオン酸２．１ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）（調製：１９８８年１２月２７日付の米国特許第４７９４１０９Ａ号）、シアノホスホン酸ジエチルエステル２．４ｍＬ及びトリエチルアミン４．４ｍＬから出発して、塩化メチレン／メタノール（３０：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製の後に、Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン−ベンジルエステルが得られる。そのうちの２．６６ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）を、メタノール／水（９：１）中、炭素に担持されている１０％パラジウム５３０ｍｇの存在下に、水素圧１ａｔｍで水素化すると、メタノール／ＤＩＰＥからの沈殿の後に表題の化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：０．９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０４１８】
実施例４５
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
実施例３７と同様に、実施例４２ｂ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−バリン１８２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ３２１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ９８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ４．８ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥により、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．３分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．２５。
【０４１９】
実施例４６
アセチル−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−アセチル−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、実施例４２ｂ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン１２４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ３４４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１０５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ４．５ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレン／メタノールからの２回の再沈殿及びジオキサン／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥により、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１５．８分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．３２。
【０４２０】
実施例４７
アセチル−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−アセチル−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン１２４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ３４４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１０５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ４．５ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレン／メタノールからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥により、表題の化合物が、ＨＰＬＣにより分離可能な２種のジアステレオ異性体からなる混合物の形で得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１４．４及び１４．６分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．３９。
【０４２１】
ａ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例２ａ）と同様に、Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ２．６９ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）から、凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１、Ｒｆ（Ｋ）＝０．１６。
【０４２２】
ｂ）  Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１と同様に、（２Ｒ）−［１’（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−２’−フェニルエチル］オキシラン２．０ｇ（７．６０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−（４−シアノフェニル−メチル）−カルバゼート１．８７ｇ（７．６ｍｍｏｌ）から、メタノール／ＤＩＰＥからの結晶化の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２５分、Ｒｆ（Ｙ）＝０．１９。
【０４２３】
ｃ）  ｔ−ブチル−３−（４−シアノフェニル−メチル）−カルバゼート
実施例４ｂ）と同様に、４−シアノベンズアルデヒド１０ｇ（７６．３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルカルバゼート１０ｇ（７６．３ｍｍｏｌ）をエタノール中で反応させると、４−シアノフェニルカルボアルデヒド−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾンが得られる。このうちの１１．１ｇを、ＴＨＦ１５０ｍＬ中、炭素に担持されている１０％パラジウム２ｇの存在下に、水素圧２ａｔｍで水素化させると、表題の化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４２４】
実施例４８
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
実施例３７と同様に、実施例４７ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−バリン１２５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ２２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ３．３３ｍＬから、ヘキサンを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７７、ｔＲｅｔ（ｌ）＝２５．３分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．６９。
【０４２５】
実施例４９
Ｚ−（Ｌ）−Ｉｌｅ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（（Ｌ）−Ｉｌｅ）−Ｚ
実施例３７と同様に、実施例１３ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−イソロイシン１５４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ２５７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ７９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ３．８８ｍｌから、塩化メチレン／エーテル（３：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー及び塩化メチレン／ＤＩＰＥからの生成物含有分画の沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４６、ｔＲｅｔ（ｌ）＝２８．２分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．３９。
【０４２６】
実施例５０
イソブトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−イソブトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、実施例１３ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン１３０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ２５６ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ７８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ３．９ｍｌから、塩化メチレン／エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー及びジオキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．４分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．３８。
【０４２７】
ａ）  Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン
クロロギ酸イソブチル１１．２ｍＬ（８５．３ｍｍｏｌ）を、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬ中の（Ｌ）−バリン１０ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この溶液を、室温で１８時間攪拌する。反応溶液を塩化メチレンで洗浄し、４Ｎの塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、詰綿で濾過すると、蒸留による濃縮の後に、無色の樹脂の形で表題の化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：０．９５（ｍ、１２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ  ブロード、１Ｈ）。
【０４２８】
実施例５１
Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−３−テトラゾール−１−イル）−プロピオニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、実施例１３ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、実施例４４ａからのＮ−（３−（テトラゾール−１−イル−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン２５１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ４６０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１４０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン６．９ｍｌから、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿及びジオキサン／ｔ−ブタノール／水からの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８９、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１４．７分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．３６。
【０４２９】
実施例５２
アセチル−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←−（Ｎ−アセチル−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、実施例１３ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン１８４ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ５１２ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１５６ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ７．８ｍｌから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレン／メタノールからの沈殿及びジオキサン／ｔ−ブタノール／水からの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる（ＨＰＬＣにより分離可能な２種のジアステレオ異性体）。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１４．７分及び１５．１分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．３５。
【０４３０】
実施例５３
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｂｏｃ
実施例７と同様に、実施例１３ａ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−バリン７２２ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ１．２６２ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中のトリエチルアミン０．９２７ｍＬ（６．６６ｍｍｏｌ）から、塩化メチレン／エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製、生成物含有分画の沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．３分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．６４。
【０４３１】
実施例５４
Ｈ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例５と同様に、実施例５３からのＢｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）Ｂｏｃ３９６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｎの塩化水素１０ｍＬから、反応溶液からの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２４．１分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．２５。
【０４３２】
実施例５５
Ｎ−チオモルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−チオモルホリノカルボニル（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例６と同様に、Ｈ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｌ）−Ｖａｌ−Ｈ・３ＨＣｌ１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、実施例６ａからの塩酸（４−チオモルホリニルカルボニル）７８．５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中のトリエチルアミン０．１７２ｍＬから、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製、塩化メチレン／ヘキサンからの生成物含有分画の沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．４分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．４５。
【０４３３】
実施例５６
２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフリル−メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフリル−メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフリル−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン１６０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ２８９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ８８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ４．３５ｍｌから、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２２．４分、Ｒｆ（Ｅ）＝０．２１。
【０４３４】
ａ）  Ｈ−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ
実施例５と同様に、Ｂｏｃ−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｎの塩化水素１０ｍＬから、反応溶液からの凍結乾燥の後に、表題の化合物１００ｍｇ（８３％）が得られる。Ｒｆ（Ｋ）＝０．２６。
【０４３５】
ｂ）  Ｂｏｃ−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ
Ｂｏｃ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ（実施例１２）２００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｍＬ溶液を、水素圧１ａｔｍで、ニシムラ触媒（Ｒｈ（ＩＩＩ）−及びＰｔ（ＩＶ）−酸化物一水和物、Ｄｅｇｕｓｓａ）１０ｍｇの存在下に水素化する。触媒を濾過により除去し、溶剤を蒸留により十分に濃縮すると、塩化メチレン／ヘキサンからの結晶化の後に、化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．７分、Ｒｆ（Ｖ）＝０．２１。
【０４３６】
ｃ）  Ｎ−２（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフリル−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン
実施例５０ａと同様に、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬ及びジオキサン３０ｍＬ中の（Ｌ）−バリン７ｇ（６０ｍｍｏｌ）及び２（Ｒ，Ｓ）−クロロギ酸テトラヒドロフリルメチル９．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２７、１１５５（１９８８））から、表題の化合物が、２種のジアステレオ異性体からなる混合物の形で得られる。ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２３．５分及び２３．８分。
【０４３７】
実施例５７
Ｚ−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−Ｖａｌ
実施例３７と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖｌａ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、実施例４４ａからのＮ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン７５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１３７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ４２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ２ｍＬから、塩化メチレンからの沈殿及びジオキサン／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる（ＨＰＬＣにより分離可能なジアステレオ異性体の形）。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．１分及び２１．１分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．４５。
【０４３８】
ａ）  Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ２５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のギ酸５ｍＬ溶液を、室温で７．５時間攪拌する。この後にはもはや、ＨＰＬＣ分析によっても出発原料を検出することはできず（ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２７．５分）、反応用液を蒸発により濃縮する。残留物をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。クロロホルム相を詰綿で濾過すると、蒸発により溶剤を除去した後に、粗製の表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１６．７分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．２１。
【０４３９】
ｂ）  Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ２３０ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−バリン２４７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ４３４ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１３３ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ６．５ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレン／メタノールからの沈殿の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２７．５分、Ｒｆ（Ｃ）＝０．７１。
【０４４０】
ｃ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ
実施例１７ａ）と同様に、Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ１．２７ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）及びメタノール９０ｍＬ中１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液２４ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿により、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１４．９分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．３８。
【０４４１】
ｄ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ
実施例１６と同様に、実施例１６ｄ）からの２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］−オキシラン３ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−イソブチル−カルバゼート２．３ｇ（１２．１５ｍｍｏｌ）（調製：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１７１２（１９７５））から、塩化メチレン／エーテル（２０：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製の後に、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２４．７分、Ｒｆ（Ｗ）＝０．３６。
【０４４２】
実施例５８
アセチル−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、アセチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・２ＨＣｌ１４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン１３２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）（調製：Ｓｙｎｔｈ．，Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，７ｔｈ，８５，（１９８１））、ＢＯＰ１９９ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ３．５ｍＬから、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１７．９及び１８．４分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．３３。
【０４４３】
ａ）  アセチル−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・２ＨＣｌ
実施例２ａ）と同様に、アセチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ２３０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１０．５分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．３８。
【０４４４】
ｂ）  アセチル−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ
実施例３７と同様に、実施例５７ｃ）からのＨ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ２５０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン１７０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ４７１ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１４４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ７．１ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２０．５分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．５９。
【０４４５】
実施例５９
Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・２ＨＣｌ１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、実施例４４ａからのＮ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン６７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１２４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ２．１ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８７、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１５．２及び１５．４分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．２５。
【０４４６】
ａ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・２ＨＣｌ
実施例２ａと同様に、Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ２７９ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）から、凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝３０．３分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．４６。
【０４４７】
ｂ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ２５０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）（実施例５７ｃ）から）、実施例７ａ）からのＮ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−バリン２６５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ４７１ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１４４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ７．１ｍＬから、塩化メチレン／ヘキサンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．５分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．６９。
【０４４８】
実施例６０
Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・２ＨＣｌ１３６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン１４２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）（調製：Ｓｙｎｔｈ．，Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，７ｔｈ、８５（１９８１））、ＢＯＰ２１５ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ３．５ｍＬから、クロロホルム／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの生成物含有分画の沈殿及びジオキサン／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．６及び２２．０分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．２６。
【０４４９】
ａ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・２ＨＣｌ
実施例２ａ）と同様に、実施例５７ｄ）からのＮ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｂｏｃ３００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）から、凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。Ｒｆ（Ｗ）＜０．１。
【０４５０】
実施例６１
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］←（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル）
実施例３７と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル酪酸（イソプロピルマロン酸Ｎ−（２−モルホリノエチル）モノアミド）６９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１１９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ２．１ｍＬから、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物（ＨＰＬＣにより分離可能な２種のジアステレオ異性体の形で）が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２５、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１７．２及び１７．６分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．５６。
【０４５１】
ａ）  Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ
実施例２ａ）と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｂｏｃ３１０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１６．４分、Ｒｆ（Ｕ）＝０．２５。
【０４５２】
ｂ）  Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｂｏｃ
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｂｏｃ２５０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）、Ｚ−（Ｌ）−バリン２６８ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ４７２ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１４４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ７．１ｍＬから、塩化メチレン／メタノール（４０：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及び塩化メチレン／ＤＩＰＥからの生成物含有分画の沈殿の後に、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２５．６分、Ｒｆ（Ｘ）＝０．１７。
【０４５３】
ｃ）  Ｈ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｂｏｃ
実施例１７ａ）と同様に、Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｂｏｃ８３０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）から、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿の後に、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１５．４分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．５４。
【０４５４】
ｄ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｂｏｃ
実施例１６と同様に、実施例１６ｄ）からの２（Ｒ）−［１’−（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］−オキシラン１ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−ブチルカルバゼート７２０ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）から、塩化メチレン／エーテル（２０：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製の後に、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２５．３分、Ｒｆ（Ｑ）＝０．４３。
【０４５５】
ｅ）  ｔ−ブチル−３−ブチル−カルバゼート
実施例４ｂ）と同様に、ｔ−ブチル−カルバゼート１８．０ｇ（１３６．２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール１２．３ｍＬ（１３６．２ｍｍｏｌ）から、対応するｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾン（２５ｇ、９９％）が粗製生成物の形で得られ、これを、実施例４ａ）の記載と同様に、炭素に担持されている５％白金１０ｇの存在下に水素圧４ａｔｍで水素化する。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルで粗製生成物をクロマトグラフィー精製すると、表題の化合物が得られる。Ｒｆ（Ｎ）＝０．４４、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）。０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３０から１．５０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５６】
ｆ）  ２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル酪酸
実施例９ｂ）と同様に、ラセミ体イソプロピルマロン酸モノメチルエステル７ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１９、１１９６（１９８６））、アミノエチルモルホリン６．３ｍＬ（４８．１ｍｍｏｌ）、シアノホスホン酸ジエチルエステル６．６ｍＬ（４３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中のトリエチルアミン１２．８ｍＬ（９１．８ｍｍｏｌ）から、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル酪酸メチルエステル（イソプロピルマロン酸Ｎ−モルホリノエチルアミノメチルエステル）が得られる。これを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液２８ｍＬ及びジオキサン２８ｍＬからなる混合物中、室温で５時間攪拌し、２Ｎの塩酸で酸性化し、蒸発により十分に濃縮する。残留物をエタノールで粉砕し、濾別し、濾液を蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：０．９５及び１．００（２ｄ、Ｊ＝７Ｈ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０４５７】
実施例６２
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］←（Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）（実施例６１ａ）から）、実施例４４ａからのＮ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン６５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１１９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン２．１ｍＬから、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿及びジオキサン／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥の後に、表題の化合物（ＨＰＬＣにより分離可能な２種のジアステレオ異性体の形で）が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２０．３及び２０．６分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．４３。
【０４５８】
実施例６３
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］←（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル）（ジベンゼンスルホン酸塩）
実施例３７と同様に、実施例６１ａ）からＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ９５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−イソプロピルマロン酸Ｎ−（２−ピコリル）−モノアミド６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１１３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ２．０ｍＬから、塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製の後に、表題の化合物が遊離アミンの形で得られる。この遊離アミンを塩化メチレンに溶かし、２当量のベンゼンスルホン酸を加え、ＤＩＰＥを加えることにより沈殿させる。ｔ−ブタノールから凍結乾燥させると、ジベンゼンスルホン酸塩が（ＨＰＬＣにより分離可能な２種のジアステレオ異性体の形で）得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０３、ｔＲｅｔ（，）＝１７．７及び１８．０分、Ｒｆ（Ｄ）＝０．５４。
【０４５９】
ａ）  イソプロピルマロン酸Ｎ−（２−ピコリル）モノアミド
Ｎ−メチルモルホリン１０．６ｍＬ（１０３ｍｍｏｌ）を、イソプロピルマロン酸モノメチルエステル１５ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）（調製：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１９，１１９６（１９８６））のＴＨＦ１５０ｍＬ溶液に加え、続いて、クロロギ酸イソブチル１３．５ｍＬ（１０３ｍｍｏｌ）をこれに滴加する。３０分後に、２−ピコリルアミン１５．３ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を、２時間攪拌する。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び水で希釈し、塩化メチレンで洗浄し、有機相を詰綿で濾過し、蒸発により濃縮する。残留物を結晶化させると、イソプロピルマロン酸Ｎ−（２−ピコリルアミド）メチルエステルが得られ、これを、実施例６１ｆ）に記載されているように２Ｎの水酸化ナトリウム溶液及びジオキサン中で加水分解すると、表題の化合物が得られる。ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝１６．０分。
【０４６０】
実施例６４
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）（ベンゼンスルホン酸塩）
実施例３７と同様に、実施例２２ａ）からのＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、実施例４４ａからのＮ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）−（Ｌ）−バリン５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１０９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン１．１９ｍＬから、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿の後に、表題の化合物が遊離アミンの形で得られる。この遊離アミンを塩化メチレン／メタノールに溶かし、１当量のベンゼンスルホン酸を加え、ヘキサンを加えることにより沈殿させる。ｔ−ブタノールから凍結乾燥させると、ベンゼンスルホン酸塩の形で表題化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６０、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．６分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．４９。
【０４６１】
実施例６５
メチルスルホニル−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］←（Ｎ−フェニルアセチル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
メチルスルホニル−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ１３２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例７と同様に、Ｎ−フェニルアセチル−（Ｌ）−バリン１９７ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）（調製：Ｍｅｍ．Ｔｏｋｙｏ  Ｕｎｉｖ．Ａｇｒｉｃ．２０，５１（１９７８））、ＨＢＴＵ３１７ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中のトリエチルアミン０．２３ｍＬ（１．６７ｍｍｏｌ）と反応させると、エーテルを加えることによるメタノールからの沈殿の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２０．２分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．６４。
【０４６２】
ａ）  メチルスルホニル−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｈ・２ＨＣｌ
実施例２ａ）と同様に、メチルスルホニル−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ１３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４、ｔＲｅｔ（ＩＩ）＝２８．５分、Ｒｆ（Ｋ）＝０．５６。
【０４６３】
ｂ）  メチルスルホニル−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ
実施例１６ａ）と同様に、２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（メチルスルホニルアミノ）−２’−フェニルエチル］オキシラン１．１ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−ベンジル−カルバゼート１．１１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）（調製：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１７１２（１９７５））から出発すると、表題の化合物が４：１の比のジアステレオ異性体混合物として得られる。塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させることにより、２Ｓ−ジアステレオ異性体に優勢な比が、１０：１まで改善される。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．３分、Ｒｆ（Ｎ）＝０．２６。
【０４６４】
ｃ）  ２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（メチルスルホニルアミノ）−２’−フェニルエチル］オキシラン
無水メタンスルホン酸２．３６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．８８ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で、実施例１６ｂ）からの１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン１ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に加え、この混合物を１時間攪拌する。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を詰綿で濾過し、蒸発により濃縮すると、２（Ｓ）−メチルスルホニルアミノ−１−フェニル−３−ブテンが得られる。この粗製生成物１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、４−クロロ過安息香酸３．０５ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、攪拌を１８時間実施する。反応溶液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で５回洗浄し、詰綿で濾過し、蒸発により十分に濃縮する。１Ｈ−ＮＭＲにより、粗製生成物は、（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−エピマーの両方を４：１の比で含有する。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２．３０及び２．５２（２ｓ、３Ｈと共に）、２．６から３．２（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｍ、５Ｈ）。
【０４６５】
実施例６６
メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］−Ｈ・３ＨＣｌ２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）（実施例１３ａ）から）、Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン２９１ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）（調製：Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７０５，（１９８０））、ＢＯＰ７３５ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２２５ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ１１ｍＬから、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１８．６分、Ｒｆ（Ｕ）＝０．３３。
【０４６６】
実施例６７
メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）（実施例４２ｂ）から）、Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン２５５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）（調製：Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７０５，（１９８０））、ＢＯＰ６４３ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１９６ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ９．７ｍＬから、塩化メチレン／ＤＩＰＥからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１９．５分、Ｒｆ（Ｕ）＝０．２２。
【０４６７】
実施例６８
メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ）
実施例３７と同様に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］−Ｈ・３ＨＣｌ２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）（実施例４７ａ）から）、Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン２５０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）（調製：Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７０５，（１９８０））、ＢＯＰ６３１ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１９３ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ９．５ｍＬから、塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２５、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝１８分、Ｒｆ（Ｕ）＝０．３１。
【０４６８】
実施例６９
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル
実施例１８と同様に、２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル）−３−メチル酪酸２３．０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）（実施例６１ｆ））及びＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ４５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）（実施例３２）を、０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ０．７６ｍｌ中のＨＢＴＵ３３．８ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）と反応させると、表題の化合物が得られ、これをＤＭＦ／ＤＩＰＥで再沈殿させる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｐ）＝０．４２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９５。
【０４６９】
実施例７０
Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチリル）
実施例１８と同様に、ｒａｃ．イソプロピルマロン酸Ｎ−（２−ピコリル）アミド２１．０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）（実施例６３ａ））及びＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］−Ｈ４５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）（実施例３２）を、０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ０．７６ｍｌ中のＨＢＴＵ３３．８ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）と反応させると、表題の化合物が得られ、これをＤＭＦ／ＤＩＰＥで再沈殿させる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｐ）＝０．５２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７３。
【０４７０】
実施例７１
次の化合物は、前記のプロセスのいずれかと同様に調製することができる：
Ａ）  Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）．ｒａｒｗ．（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｇｌｙ）；
Ｂ）  Ｎ−モルホリノカルボニル−（Ｌ）−Ｖａｌ−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）←（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｇｌｙ）
Ｃ）  Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ
Ｄ）  Ｎ−（モルホリノスルホニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］←（Ｎ（モルホリノ−スルホニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）
Ｅ）  Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（（Ｌ）−Ｖａｌ）−Ｚ（＝１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０４７１】
窒素雰囲気下に、ＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ溶液０．５９ｍＬ中のＺ−バリン２７ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰ４７ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ１４ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）で活性化し、１５分後に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−ヒドラジン５０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ＨＶ下に蒸発による濃縮する。残留物を塩化メチレンで溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、水性相を塩化メチレンで２回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／エタノール  １００：３）により、純粋な表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｄ’）＝０．２１；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１６．７分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９４。
【０４７２】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−ヒドラジン
実施例９８と同様に（下記参照）、ギ酸３７ｍＬ中の１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシ−カルボニル］−ヒドラジン９２１ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）（実施例１００Ａ）を反応させると、表題の化合物が生じ、これをそのまま次のステップで使用する。
【０４７３】
Ｆ）  Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−Ａｓｎ−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］←（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）
【０４７４】
実施例７２
１−［２（Ｓ）−アセトキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−メトキシエトキシカルボニル）−（）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−メトキシエトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、ＴＨＦ４ｍＬ及びトリエチルアミン６０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−メトキシ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−（２−メトキシ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ２００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸４０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、室温でＤＭＡＰ０．５ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）の存在下に３時間アセチル化する。反応混合物を、３量の塩化メチレン、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインの間に分配する。有機相からＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、塩化メチレン／メタノール  ３０：１）処理することにより、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｚ）＝０．１７；ｔＲｅｔ（ｌ）＝２２．５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３６。
【０４７５】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−（２−メトキシ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−（２−メトキシ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ
実施例２と同様に、Ｎ−（２−メトキシ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン８２０ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ溶液２５ｍＬ中のＢＯＰ１．６５ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ５０５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）を用いて活性化し、１０分後に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ（塩酸塩）５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）（実施例１０ａ参照）と１８時間反応させる。ＨＶ下に蒸発により、反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄する。水性相を２量のＣＨＣｌ３で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ３０：１）及びＣＨ２Ｃｌ２溶液からのヘキサンを用いた沈殿により、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｔ）＝０．３７；ｔＲｅｔ（ｌ）＝２１．５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９４。
【０４７６】
ｂ）  クロロギ酸（２−メトキシ−エチル）エステル
窒素雰囲気下に、２−メトキシ−エタノール１３．３ｍＬ（１６８ｍｍｏｌ）を０から５℃で、トルエン中２０％のホスゲン溶液１００ｍＬ（２０２ｍｍｏｌ）に滴加し、この混合物を０℃で９０分間及び室温で１８時間攪拌して、反応を完了させる。反応混合物を水で抽出し、有機相を詰綿で濾過し、蒸発により濃縮する：ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：特に、３０５５ｗ、２９９５ｗ、２９３５ｗ、２８９５ｗ、２８２５ｗ、１７７５ｓ、１１６７ｓ、１１２７ｓ；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６４及び４．４４（２ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、それぞれ２Ｈ）。
【０４７７】
ｃ）  Ｎ−（２−メトキシ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン
クロロギ酸（２−メトキシ−エチル）エステル３．０６ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン１８ｍＬ溶液を、２ＮのＮａＯＨ２６．４ｍＬ中のＬ−バリン２．５９ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）に加え、次いで、この混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムで抽出し、無機相を４ＮのＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで再び抽出する。最後に得られたクロロホルム相を、乾燥させ、蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られる：
2005501015.tif 000035
【０４７８】
実施例７３
１−［２（Ｓ）−アセトキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
実施例７２と同様に、ＴＨＦ４ｍＬ及びトリエチルアミン６８μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）中のＮ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸４６μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ１．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の存在下に反応させる。メタノール中の粗製生成物濃溶液から、ＤＩＰＥを用いて沈殿させることにより、純粋な表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ａ’）＝０．４２；ｔＲｅｔ（ｌ）＝２２．６分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４８。
【０４７９】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）（＝１−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン）
実施例２と同様に、Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン１．４７ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ溶液５４ｍｌ中のＢＯＰ３．７１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ１．１３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を用いて活性化させ、１５分後に、Ｈ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ（塩酸塩）１．１２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）（実施例１０ａ参照）と１８時間反応させる。ＲＥを用いて５０℃で蒸発により、この反応混合物を濃縮し（→茶色の残留物）、残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄する。水性相を２量の塩化メチレンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。シリカゲルを介して濾過し（塩化メチレン／メタノール  １５：１）、ＤＩＰＥを用いて濃塩化メチレン溶液から沈殿させると、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｕ）＝０．３３；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．５分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６。
【０４８０】
出発原料は、次のように調製する：
ｂ）  Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリン
クロロギ酸メチルエステル５．６７ｇ（６０ｍｍｏｌ）を、２ＮのＮａＯＨ１００ｍＬ及びジオキサン３０ｍＬ中のＬ−バリン７．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）に加え（→発熱反応）、次いで、この混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、水性相を４ＮのＨＣｌ２７ｍＬで酸性化し、塩化メチレンで再び抽出する。後者の塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｉ）＝７．２分；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：０．９６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＨＮ（部分的に変換））。
【０４８１】
実施例７４
１−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペンアミン５６μＬ（０．４ｍｍｏｌ）（Ｂ．Ｈａｖｅａｕｘ，Ａ．，Ｄｅｋｏｋｅｒ，Ｍ．Ｒｅｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｓｉｄａｎｉ，Ｊ．Ｔｏｙｅ，Ｌ．Ｇｈｏｓｅｚ，Ｍ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｍ．Ｙｏｓｈｉｏｋａ，ａｎｄ  Ｗ．Ｎａｇａｔａ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ５９，２６（１９８０））を０℃で、塩化メチレン４ｍＬ中の２−ピコリン酸８１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）に加える。室温での４５分後に、ピリジン１．３ｍＬ、Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］←（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−Ｖａｌ）１００ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）（実施例７３ａ）及びＤＭＡＰのスパチュラチップを加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。暗色の反応混合物を、３量の塩化メチレンと、２量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインの間に分配する。Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた塩化メチレン相の濃残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）処理すると、純粋な表題化合物が得られる：ＴＬＣ：  Ｒｆ（Ｏ）＝０．２３；ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２２．５分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１１。
【０４８２】
実施例７５
上記の方法の１つに従って以下を調製する：
ａ）  １−［２（Ｓ）−プロピオニルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｂ）  １−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｃ）  １−［２（Ｓ）−ペンタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｄ）  １−［２（Ｓ）−オクタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｅ）  １−［２（Ｓ）−デカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｆ）  １−［２（Ｓ）−ドデカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｇ）  １−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｈ）  １−［２（Ｓ）−（２−フリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｉ）  １−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｊ）  １−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｋ）  １−［２（Ｓ）−（３−（４−イミダゾリル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｌ）  １−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｍ）  １−［２（Ｓ）−（２−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｎ）  １−［２（Ｓ）−（３−（ピリジン−２−イル）−プロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｏ）  １−［２（Ｓ）−（キノリン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｐ）  １−［２（Ｓ）−（アミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｑ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｒ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｓ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｔ）  １−［２（Ｓ）−プロリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｕ）  １−［２（Ｓ）−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｖ）  １−［２（Ｓ）−（４−クロロメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン；
ｗ）  １−［２（Ｓ）−（３−カルボキシプロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン。
【０４８３】
実施例７６
実施例１から７０の表題の化合物から、前記のプロセスのいずれかに従い、遊離の２（Ｓ）−ヒドロキシ基の代わりに２（Ｓ）−アセトキシ基を、ブタン−２（Ｓ）−オールから誘導体化され、−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］、−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］、−［ＰｈｅＮＮＬｅｕ］、−［ＰｈｅＮＮＮｌｅ］、−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］、−［（ｐ−Ｆ）ＰｈｅＮＮ（ｐ−Ｆ）Ｐｈｅ］、−［ＰｈｅＮＮ（ｐ−ＣＮ）Ｐｈｅ］又は−［ＣｈａＮＮＬｅｕ］という名称を有する該当する中心二価基に含有するモノアセチル化誘導体を調製する。
【０４８４】
実施例７７
次の化合物を、前記のプロセスのいずれかに従い調製する（出発原料は、角括弧（［］）に記載されている（例えば、その表題化合物が出発原料として使用されるそれぞれの実施例））：
ａ）  １−［２（Ｓ）−（２−フリルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル）］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例２の表題化合物及びフラン−２−カルボン酸塩酸塩から］；
ｂ）  １−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例１１の表題化合物及び無水ピバル酸から］；
ｃ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（モルホリノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例１８の表題化合物及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ酢酸（ｍｅｔｈｌａｍｉｎｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）から、続いて、Ｐｄ／Ｃを触媒とする、生じた２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセチル化合物の加水素分解］；
ｄ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（モルホリノカルボニル）−グリシル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例２４の表題化合物及び塩酸Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ酢酸から］；
ｅ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）−（Ｌ）−アスパルトイル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン［実施例２７の表題化合物及び塩酸ジメチルアミノ酢酸から］；
ｆ）  １−［２（Ｓ）−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−アスパルトイル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例２８の表題化合物及び塩酸２−ピリジンカルボン酸から］；
ｇ）  １−［２（Ｓ）−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン［実施例３１の表題化合物及び４−モルホリノメチル安息香酸から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下での塩酸塩を介して］；
ｈ）  １−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−ブチル）］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例３３の表題化合物及び塩酸ベンゾイルから］；
ｉ）  １−［２（Ｓ）−（４−クロロメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピオニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）のアミンの存在下に、実施例３４の表題化合物及び４−クロロメチル安息香酸から］；
ｊ）  １−［２（Ｓ）−（イミダゾール−４−イルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−アセチル−バリル］−ヒドラジン［実施例３５の表題化合物及び１−トリチルイミダゾリル−４−酢酸（ピリジンの存在下に塩酸トリチル及び４−イミダゾリル酢酸から調製）から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に、トリチル保護された中間体、その後の、例えばトリフルオロ酢酸を用いるトリチル保護基の酸分解除去を介する］；
ｋ）  １−［２（Ｓ）−（２−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ベンジル］−２−［Ｎ−キノリン−２−イル−カルボニル−バリル］−ヒドラジン［実施例３７の表題化合物及び２−ピリジン酢酸から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に］；
ｌ）  １−［２（Ｓ）−（３−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例３８の表題化合物及び３−ピリジン酢酸から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に］；
ｍ）  １−［２（Ｓ）−（４−ピリジルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例３９の表題化合物及び４−ピリジン酢酸から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に］；
ｎ）  １−［２（Ｓ）−（キノリン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノ−カルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル）］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例４３の表題化合物及びキノリン−２−カルボン酸から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に］；
ｏ）  １−［２（Ｓ）−（２−ピロリジニルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例４５の表題化合物及びプロリンから、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に］；
ｐ）  １−［２（Ｓ）−プロピオニルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−シアノフェニルメチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例４８の表題化合物及び無水プロパン酸から］；
ｑ）  １−［２（Ｓ）−ブチリルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−イソロイシル）−アミノ−４−フェニル−ブチル）］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−イソロイシル］−ヒドラジン［実施例４９の表題化合物及び無水酪酸から］；
ｒ）  １−［２（Ｓ）−ペンタノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例５０の表題化合物及び塩化ペンタノイルから］；
ｓ）  １−［２（Ｓ）−デカノイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−アセチル−バリル］−ヒドラジン［実施例５２の表題化合物及びデカン酸から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に］；
ｔ）  １−［２（Ｓ）−ドデカノイルオキシ−３（Ｓ）−Ｎ−バリル−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−バリル］−ヒドラジン［２個の遊離のバリルアミノ基の所でベンジルオキシカルボニルにより保護されている実施例５４の表題化合物から、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に、その後、得られた中間体からベンジルオキシカルボニル保護基の水素化分解除去を伴う］；
ｕ）  １−［２（Ｓ）−（３−カルボキシプロピオニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例５５の表題化合物及び無水コハク酸から、ピリジンの存在下に調製］；
ｖ）  １−［２（Ｓ）−（４−イミダゾリルアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例７７ｊと同様に、実施例５７の表題化合物及び１−トリチル−４−イミダゾリル酢酸から調製］；
ｗ）  １−［２（Ｓ）−（フラン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル−プロピオニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例５８の表題化合物及び塩酸フラン−２−カルボン酸から調製］；
ｘ）  １−［２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４フェニル−ブチル］−１−［ｎ−ブチル］−２−［２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−３−メチルブチリル］−ヒドラジン［実施例６１の表題化合物及び無水ピバル酸から調製］；
ｙ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［ｎ−ブチル］−２−［Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）バリル］−ヒドラジン［実施例７７ｄと同様に、実施例６２の表題化合物から］；
ｚ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ−メチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｎ−ブチル］−２−［Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）ブチリル］−ヒドラジン［実施例６３の表題化合物から、実施例７７ｃに記載の水素化分解による２（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセトキシ類縁体を介して］。
【０４８５】
実施例７８
次の化合物を、前記のプロセスのいずれかに従い調製する（出発原料は、角括弧（［］）に記載されている（例えば、その表題化合物が出発原料として使用されるそれぞれの実施例））：
ａ）  １−［２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）オキシ−３（Ｓ）−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（３−（テトラゾール−１−イル）−プロピオニル）バリル］−ヒドラジン［実施例６４の表題化合物及び塩酸ジメチルアミノ酢酸から］；
ｂ）  １−［２（Ｓ）−（ピリジン−２−イルカルボニル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［イソブチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例６６の表題化合物及び２−ピリジンカルボン酸塩化物から］；
ｃ）  １−［２（Ｓ）−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−フルオロフェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例６７の表題化合物及び４−モルホリノメチル安息香酸から（Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−クロロプロペン−（１）−アミンの存在下に、酸塩化物を介して）］；
ｄ）  １−［２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［ｐ−シアノフェニルメチル］−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン［実施例６８の表題化合物及び無水安息香酸から］。
【０４８６】
実施例７９
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
実施例２と同様に、実施例１０ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリン７５３ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１．６５ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５０５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン２４．７ｍＬから、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの２回の沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５８、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２５．５分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．４４。
【０４８７】
出発化合物は、次のように調製する：
ａ）  アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリン
実施例１ｃ）と同様に、（Ｌ）−バリン１０ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル１０．３ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）から出発して、表題の化合物が無色のオイルの形で得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
2005501015.tif 000036
【０４８８】
実施例８０
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
実施例２と同様に、実施例１０ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン７０８ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１．６５ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５０５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン２４．７ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、塩化メチレン／ジエチルエーテル（１：１））、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３４、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２４．２分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．３。
【０４８９】
出発化合物は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン
実施例１ｃと同様に、（Ｌ）−バリン１０ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル９．３ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物が無色のオイルの形で得られる。
2005501015.tif 000037
【０４９０】
実施例８１
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
実施例２と同様に、実施例１０ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリン７９８ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１．６５ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５０５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン２４．７ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、塩化メチレン／ジエチルエーテル（１：１））、ヘキサンを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２６．１分、Ｒｆ（Ｈ）＝０．６５。
【０４９１】
出発化合物は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリン
０℃で、無水トリフルオロ酢酸６ｍＬ（４２．８ｍｍｏｌ）を、（Ｌ）−バリン−ｔ−ブチルエステル８．１６ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１７．３ｍＬ（１２４．５ｍｍｏｌからなる塩化メチレン１００ｍＬ溶液に滴加し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌する。１０％クエン酸及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を蒸発により濃縮すると、Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）−バリンｔ−ブチルエステルが黄色のオイルの形で得られ、これを、塩化メチレン及びＴＦＡからなる混合物（１：１）４０ｍＬに溶かし、室温で５時間攪拌する。反応溶液を蒸発により濃縮し、残留物をヘキサンで粉砕すると、表題の化合物が白色の固体の形で得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：４．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９２】
実施例８２
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
実施例２と同様に、実施例１０ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシエトキシ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン９８５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１．６５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５０５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン２４．７ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、クロロホルム／メタノール（３０：１））、ヘキサンを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．２分、Ｒｆ（Ｔ）＝０．２６。
【０４９３】
出発化合物は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ）カルボニル−（Ｌ）−バリン
ジエチレングリコールモノメチルエーテル１９．８ｍＬ（１６８ｍｍｏｌ）を、トルエン中２０％のホスゲン溶液１００ｍＬを０℃で滴加し、この混合物を室温で一晩攪拌する。過剰のホスゲンを、窒素を用いて除去し、反応溶液を、水で洗浄し、蒸発により濃縮する。実施例１ｃと同様に、（Ｌ）−バリン１０ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）を粗製の２−（２−メトキシエトキシ）−クロロギ酸エチル（１５．６ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）に加えると、表題の化合物が、無色の樹脂の形で得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０５ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．４０（ｍ、８Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈ、６Ｈ）。
【０４９４】
実施例８３
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（２−メトキシエトキシ）アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
実施例２と同様に、実施例１０ａからのＨ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２）−メトキシエトキシアセチル−（Ｌ）−バリン８７３ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ１．６５ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５０５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン２４．７ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、クロロホルム／メタノール（３０：１））、ヘキサンを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２２、ｔＲｅｔ（Ｉ）＝２１．３分、Ｒｆ（Ｔ）＝０．２３。
【０４９５】
出発化合物は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−アセチル−（Ｌ）−バリン
０℃で、トリエチルアミン６．４ｍＬ（４５．７ｍｍｏｌ）を、（Ｌ）−バリンｔ−ブチルエステル５ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）、２−（メトキシエトキシ）−酢酸２．９１ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）及びシアノホスホン酸ジエチルエステル３．５５ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ３０ｍＬ中の溶液に加え、次いで、この混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、有機相を蒸発させ、濃縮すると、Ｎ−メトキシエトキシアセチル−（Ｌ）−バリンｔ−ブチルエステル５．１ｇが得られ、これを、塩化メチレン及びＴＦＡからなる混合物（１：１）２２ｍＬ中、室温で１時間攪拌する。反応溶液を蒸発させることにより濃縮すると、表題の化合物が無色のオイルの形で得られる。
2005501015.tif 000038
【０４９６】
実施例８４
上記及び下記の実施例及び方法と同様にして、以下の化合物を得る：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イル−メチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［チエン−２−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０４９７】
実施例８５
上記及び下記の実施例及び方法と同様にして、以下の化合物を得る：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０４９８】
実施例８６
次の化合物は、前記及び後記に記載の実施例及びプロセスと同様に得られる：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン：
実施例３７と同様に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−ヒドラジン・３ＨＣｌ２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、実施例７３ｂからのＮ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン１７５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ４７３ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１４５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン８．４ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール（１０：１：１））、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６、ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１１．６分、Ｒｆ（Ｋ’）＝０．５６。
【０４９９】
出発化合物は、次のように調製する：
ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−ヒドラジン・３ＨＣｌ
実施例２ａと同様に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン４７０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）から、蒸発による完全な濃縮及び塩化メチレンを用いての残留物の粉砕の後に、表題の化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．４２〜７．１５（ｍ、７Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）。
【０５００】
ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニル−メチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
実施例１と同様に、（２Ｒ，３Ｓ）−１−［３−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエチル］オキシラン２６．２ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−（４−ヒドロキシフェニル−メチル）−カルバゼート５．６３ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）から、酢酸エチル／ＤＩＰＥからの結晶化の後に、表題の化合物が得られる。
2005501015.tif 000039
【０５０１】
ｃ）  ｔ−ブチル−３−（４−ヒドロキシフェニル−メチル）−カルバゼート
実施例４ａと同様に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１４ｇ（１０６ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルカルバゼート１４ｇ（１１７ｍｍｏｌ）を、エタノール１２５ｍＬ中で反応させて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン（１９．８ｇ、８０％）を生じさせる。このうちの９．７３ｇを、ＴＨＦ２００ｍｌ中、炭素に担持されている５％パラジウム０．６ｇの存在下に、水素圧１ａｔｍで水素化すると、表題の化合物が得られ、これを温メタノールから結晶化させる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５０２】
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−ヒドラジン・３ＨＣｌ（実施例８６Ａ）ａ））２．０ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）、実施例９ａからのＮ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン２．５４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）及びシアノホスホン酸ジエチルエステル２．１３ｍＬ（１３．８ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ４５ｍＬ溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン４．０ｍＬ（２９．２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で窒素雰囲気下に６時間攪拌し、真空中で蒸発させることにより十分に濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液、１０％クエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、詰綿で濾過し、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール（１０：１：１））及びＤＩＰＥを加えることによるメタノール／塩化メチレンからの２回の沈殿の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４、ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１２．８分、Ｒｆ（Ｂ）＝０．４１。
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ヒドロキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０５０３】
実施例８７
次の化合物は、前記及び後記に記載の実施例及びプロセスと同様に得られる：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン：
実施例３７と同様に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−ヒドラジン・３ＨＣｌ２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン２２５ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ６２４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１９１ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン９．４ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、塩化メチレン／メタノール（１２：１））及びジオキサン／水／ｔ−ブタノールからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８、ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１１．２分、Ｒｆ（Ｉ’）＝０．２５。
【０５０４】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−ヒドラジン・３ＨＣｌ
実施例２ａと同様に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン２．６５ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）から、凍結乾燥の後に、表題化合物が得られる。
2005501015.tif 000040
【０５０５】
ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
実施例１と同様に、（２Ｒ，３Ｓ）−１−［３−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエチル］オキシラン３．１３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）及び実施例１００Ｃ）ｂ）（下記参照）からのｔ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル−メチル）−カルバゼート３．０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）から、メタノール／ＤＩＰＥからの結晶化の後に、表題の化合物が得られる。
2005501015.tif 000041
【０５０６】
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン：
実施例３７と同様に、実施例８７Ａ）の表題化合物２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、実施例７３ｂからのＮ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン２４７ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ６２４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１９１ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン９．４ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、塩化メチレン／メタノール（１９：１））及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３０、ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１３．５分、Ｒｆ（Ａ’）＝０．２７。
【０５０７】
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン：
実施例３７と同様に、実施例８７Ａ）の表題化合物２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、実施例８０ａからのＮ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン２６７ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ６２４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１９１ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中０．３ＭのＮ−メチルモルホリン９．４ｍＬから、クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、塩化メチレン／メタノール（１２：１））、ＤＩＰＥを加えることによる塩化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥の後に、表題の化合物が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５８、ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１５．０分、Ｒｆ（Ｉ’）＝０．５５。
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−メトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
【０５０８】
実施例８８
上記及び下記の実施例及び方法と同様にして、以下の化合物を得る：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ベンジルオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０５０９】
実施例８９
上記及び下記の実施例及び方法と同様にして、以下の化合物を得る：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０５１０】
実施例９０
上記及び下記の実施例及び方法と同様にして、以下の化合物を得る：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−アミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−イソブトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０５１１】
実施例９１
上記及び下記の実施例及び方法と同様にして、以下の化合物を得る：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０５１２】
実施例９２
上記及び下記の実施例及び方法と同様にして、以下の化合物を得る：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［メチレン−３，４−ジオキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｈ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｉ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｊ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｋ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｌ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｍ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｎ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［３，４−ジメトキシフェニルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０５１３】
実施例９３
次の化合物は、前記及び後記に記載の実施例及びプロセスと同様に得られる：
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリンの代わりに、アセチル−（Ｌ）−バリンを用いて、実施例９３Ｂ）での記載と同様に調製。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１５：１  ジクロロメタン：メタノール）により精製すると、表題の化合物が得られる：ＦＡＢ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４。Ｒｆ（１５：１  ジクロロメタン：メタノール）＝０．４０。
【０５１４】
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
トリエチルアミン８２．９ｍＬ（５９４．６ｍｍｏｌ）を、メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン４８．４ｇ（２７６．１ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチル−３−［３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド１０１．８ｇ（５３０．９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４３ｇ（３１８．５ｍｍｏｌ）からなる攪拌及び冷却（０℃）されているＤＭＦ１Ｌ懸濁液に加える。３０分後に、塩酸１−（４−ビフェニリル）−５（Ｓ）−２，５−ジアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザへキサン５０ｇ（１０６．２ｍｍｏｌ）を、一度に加える。１０分後に、冷却浴を外し、混合物を室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタン５００ｍＬに溶かす。この溶液を、１０％クエン酸水溶液１Ｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１Ｌ及びブライン１Ｌで順次洗浄する。水性相を、ジクロロメタン５００ｍＬで３回再抽出する。合わせた有機相を脱脂綿のパッドで濾過し、減圧下に蒸発させる。残留物をジクロロメタン１００ｍＬ中に溶かし、ジイソプロピルエーテルを加えることにより、残留物を結晶化させる。５℃に１６ｈ冷却して、結晶化を完了させる。固体を濾過し、６０℃で乾燥させると、表題の化合物が、薄層クロマトグラフィー（１５：１  ジクロロメタン：メタノール）により均一な白色の非晶質固体として得られる：
2005501015.tif 000042
【０５１５】
出発原料を、次のように調製する：
ａ）  Ｎ１−（４−ビフェニリルカルボアルデヒド）−Ｎ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドラゾン
ビフェニリル−４−カルボアルデヒド７５．８ｇ（０．４１６ｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ、スイス）を周囲温度で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドラジン（ｔ−ブチルカルバゼート）５０ｇ（０．３７８ｍｏｌ）の無水エタノール７５０ｍＬ溶液に加える。添加が完了したら、この混合物を還流するように１６時間加熱する。次いで、溶剤約２００ｍＬを蒸留により除去し、残りを水５００ｍＬで希釈する。０℃に混合物を冷却することにより、生成物の自発結晶化を完了させる。残留物を濾別し、水１Ｌで洗浄し、６０℃で乾燥させると、表題の化合物が得られる：
融点１８８℃から１８９℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ）：δ＝７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８及び７．６５（ＡＢ系、Ｊ＝８、４Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０５１６】
ｂ）  Ｎ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（４−ビフェニリルメチル）−ヒドラジン
炭素に担持されている５％Ｐｄ９．４ｇの懸濁液を、Ｎ１−（４−ビフェニリルカルボアルデヒド）−Ｎ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドラジン９４．４ｇ（０．３１８ｍｏｌ）のメタノール２．５Ｌ溶液に加え、この混合物を室温で、大気圧で水素を使用することにより、２時間水素化する。理論的に必要な量の水素を吸収させた後に、触媒を濾別し、減圧下に濾液を濃縮させる。生じた固体をヘキサン１Ｌ中に懸濁させると、表題の化合物が固体として得られ、これを濾別する。母液を数日放置して、更なる量の表題の化合物を得る。
【０５１７】
表題化合物の物理的特性：融点８４℃から８５℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５１８】
ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン
Ｎ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（４−ビフェニリルメチル）ヒドラジン５８．７ｇ（１９７ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アミノ−１−フェニル−３（Ｒ）−３，４−エポキシブタン（＝（２Ｒ，３Ｓ）−１−［３−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエチル］−オキシラン）５１．８ｇ（１９７ｍｍｏｌ）からなる無水メタノール７００ｍＬ溶液を、還流温度まで１６時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、水１．５Ｌで希釈する。固体を濾過し、７０℃で６時間乾燥させると、表題の化合物が得られる：
2005501015.tif 000043
【０５１９】
ｄ）  塩酸１−（４−ビフェニリル）−５（Ｓ）−２，５−ジアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザへキサン
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジンの４ＮのＨＣｌ３００ｍＬ溶液を、室温で攪拌する。薄層クロマトグラフィー（５：１  クロロホルム：メタノール）により、周囲温度での３時間の反応の後に、反応の完了が示される。減圧下に混合物を蒸発させ、残留物をジオキサン３００ｍＬに懸濁させ、蒸発乾燥させると、表題の化合物が白色の非晶質固体として得られる：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７０〜７．１５（ｍ、１５Ｈ）、４．２２〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．５５（明確なｑ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（明確なｄ、Ｊ＝４、２Ｈ）；Ｒｆ（５：１  ジクロロメタン：メタノール）＝０．２７。
【０５２０】
Ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン
メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリンの代わりに、エトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（実施例８０ａ）を用いて、実施例９３Ｂ）での記載と同様に調製。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：  ３０：１  ジクロロメタン：メタノール）による精製の後に、表題の化合物が得られる：
2005501015.tif 000044
Ｄ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン；
Ｇ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［４−ビフェニリルメチル］−２−［Ｎ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン。
【０５２１】
実施例９４
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
ニシムラ触媒（Ｒｈ（ＩＩＩ）−及びＰｔ（ＩＶ）−酸化物一水和物、Ｄｅｇｕｓｓａ）２０ｍｇの存在下に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン（実施例７３ａ）１００ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）を、メタノール８ｍＬ溶液の形で、減圧下、室温で水素化する。セライトで濾過することにより触媒を除去し、蒸発により濾液を濃縮すると、表題の化合物が得られる：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２。
【０５２２】
実施例９５
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（ｎ−プロポキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）オキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］ヒドラジン
触媒としての５％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを使用して、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン（実施例７９）１００ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬ溶液を減圧下、室温で水素化し、引き続き、セライト（ケイ質土；Ｆｌｕｋａ、スイス）で濾過し、蒸発により濾液を濃縮し、ＤＩＰＥから粉砕すると、純粋な表題の化合物が得られる：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６２。
【０５２３】
実施例９６
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
保護ガス雰囲気下に、Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（実施例７３ｂ）３３ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰ８２ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ２５ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）を用いてＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ溶液１．２４ｍＬ中で活性化させ、１５分後に、１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−ヒドラジン（塩酸塩の形）２５ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）と１８時間反応させる。この反応混合物を、ＨＶ下に蒸発により濃縮し、残留物を、塩化メチレン３量と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２量及びブラインの間に分配する。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ２、塩化メチレン／メタノール９９：１→１５：１）及びＤＩＰＥを用いるＤＭＦ中の濃溶液からの沈殿により、純粋な表題化合物が得られる：ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１４．７分；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６。
【０５２４】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  ２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］−オキシラン（実施例１６ｄの代わり）
ｍ−クロロ過安息香酸５４．２８ｇ（３１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−トリフルオロアセチル−１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン（実施例１６ｃ）１４．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム６００ｍＬ溶液に加え、この混合物を室温で１６時間攪拌して、反応を完了させる。反応混合物を１０％硫酸ナトリウムで２回、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、水で、さらに最後にブラインで洗浄する。水性相を塩化メチレンでさらに２回抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により、表題の化合物が（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−エピマーの６：１混合物の形で得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｆ）＝０．４１、ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｎ）＝０．６；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１２．６分；．ｓｕｐ．１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：特に、４．０８（ｍ、１／７Ｈ、Ｈ−−Ｃ（２（Ｓ）））、４．４７（ｍ、６／７Ｈ、Ｈ−−Ｃ（２（Ｒ）））。
【０５２５】
ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン及び１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］−オキシラン（（２Ｓ）−エピマー１４％含有）２．５ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−カルバゼート（実施例４ａ）２．２ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール３１ｍＬに溶かし、７５℃で１８時間反応させる。この反応混合物を蒸発により濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  １０：１）する。（２Ｓ）−エピマーが最初に主な生成物として、続いて（２Ｒ）−エピマーが溶離される：
2005501015.tif 000045
【０５２６】
ｃ）  １−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、ＭｅＯＨ５２ｍＬに溶かした１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン３２６ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）を、７０℃に加熱し、１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液１７ｍＬを滴加し、この混合物を７０℃で１６時間攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレン３量と、水２量及びブラインの間に分配する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた有機相を蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られ、これをそのまま次のステップで使用する：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１．４２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、０．８〜２．１（ｍ、１１Ｈ、シクロヘキシル）、２．４〜３．０（ｍ、６Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（Ｍ，５Ｈ）。
【０５２７】
ｄ）  １−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−ヒドラジン（塩酸塩）：
窒素雰囲気下に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン２ｍＬを、１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン８０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ溶液に加え、この混合物を室温で７時間攪拌し、次いで凍結乾燥させる。粗製生成物をそのまま前記の反応で使用する。
【０５２８】
実施例９７
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（実施例７３ｂ）３１５ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ溶液中のＢＯＰ７９５ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ２６７ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）で活性化し、１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−ヒドラジン（塩酸塩の形）２４０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）（１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−ヒドラジン塩酸塩（実施例１０ａ、＝Ｈ−［ＰｈｅＮＮＣｈａ］−Ｈ・３ＨＣｌ）と同様に、（Ｄ）−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンから調製可能）と４８時間反応させる。この反応混合物を、ＨＶ下に蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレン３量と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２量及びブラインの間に分配する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、塩化メチレン／メタノール  １９：１）及び塩化メチレン／ＤＩＰＥでの粉砕により、純粋な表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｂ’）＝０．６０；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１４．７分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６。
【０５２９】
実施例９８
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−ヒドラジン０．２８ｍｍｏｌ及びＮ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（実施例７３ｂ）５４．３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、０．２５ＭのＮＭＭ／ＣＨ３ＣＮ３．３６ｍＬに溶かし、ＨＢＴＵ１１７．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間攪拌する。この間に、純粋な表題の化合物が最初は透明な溶液から沈殿物の形で分離し、これを濾別し、ＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ１：２  ３ｍＬで洗浄する：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｉ）＝０．２２；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１５．４分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７。蒸発により濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル３量と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２量、水及びブラインの間に分配し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮し、ＤＩＰＥから粉砕すると、更なる生成物を回収することができる。出発原料は、次のように調製する：
ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、ジオキサン／水１：１  １５ｍＬ中の１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン２２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）（＝Ｈ−［ＰｈｅＮＮＰｈｅ］−Ｂｏｃ、実施例３０ｂ）及びＫ２ＣＯ３４０８ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸ベンジルエステル１２０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）と室温で１６時間反応させる。ＫＨＳＯ４溶液を加え、この混合物を酢酸エチル３量で抽出し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、蒸発により濃縮させる。ヘキサンから粉砕すると、純粋な表題化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｉ）＝０．５２；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１７．１分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０。
【０５３０】
ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］ヒドラジン
ギ酸７ｍＬに溶かした１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブチル］−１−［（フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン１４８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌する。反応混合物をＨＶ下に蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチル３量と、ＮａＨＣＯ３溶液２量及びブラインの間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、蒸発により濃縮する：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｉ）＝０．５０；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１１．８分。
【０５３１】
実施例９９
１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［Ｎ−メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−ヒドラジン
実施例８７Ｂと同様に、Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（実施例７３ｂ）９１．７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中０．３ＭのＮＭＭ溶液３．５ｍＬ中のＢＯＰ２３２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ７０．７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）で活性化させ、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］ヒドラジン（塩酸塩の形）７０ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）と１８時間反応させる。反応混合物をＨＶ下に蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレン３量と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２量及びブラインの間に分配する。ＤＭＦ中の濃溶液からＤＩＰＥを用いて沈殿させることにより、純粋な表題化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｇ’）＝０．６１；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１４．７分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６。
【０５３２】
出発原料は、次のように調製する：
ａ）  Ｎ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル−１−トリメチルシリル−ブタン
ニシムラ触媒（Ｒｈ（ＩＩＩ）−及びＰｔ（ＶＩ）−酸化物一水和物、Ｄｅｇｕｓｓａ、ドイツ）２．９４ｇを使用して、メタノール８８２ｍＬ中のＮ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリル−ブタン（調製に関しては、ＥＰ５３２４６６−Ａ２、４２頁参照）２５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ）を、室温で低圧下に水素化する。セライトで濾過することにより、触媒を除去し、濾液を蒸発により濃縮すると、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｉ）＝０．７；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４。
【０５３３】
ｂ）  １−シクロヘキシル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン
エーテル中約４８％の三フッ化ホウ素溶液４２．２ｍＬ（３３６ｍｍｏｌ）を、５℃で、３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル−１−トリメチルシリル−ブタン２３．１ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４６０ｍＬ溶液に加える。次いで、この反応混合物を室温で６時間攪拌し、３Ｍの炭酸ナトリウム溶液を加える。水性相を除去し、塩化メチレンで２回抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮させる。表題の生成物を追加の精製なしにさらに使用する。
【０５３４】
ｃ）  Ｎ−Ｂｏｃ−１−シクロヘキシル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン
Ｂｏｃ−無水物１５．２ｇ（６９．５ｍｍｏｌ）を室温で、塩化メチレン１１０ｍＬ中の溶液の形の１−シクロヘキシル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン８．２ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで、１０％クエン酸、水及びブラインで２回抽出する。水性相を、さらに２回塩化メチレンで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｉ）＝０．８。
【０５３５】
ｄ）  ２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２’−シクロヘキシルエチル］−オキシラン
ｍ−クロロ過安息香酸８．５ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−１−シクロヘキシル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン２．５ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム６５ｍＬ溶液に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌して、反応を完了させる。反応混合物を、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄する。水性相を塩化メチレンでさらに２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により、最終的に純粋な表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｌ）＝０．２２。
【０５３６】
ｅ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２’−シクロヘキシルエチル］−オキシラン２００ｍｇ（０．７４５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−ベンジル−カルバゼート１６５ｍｇ（０．７４５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１７１２（１９７５））をメタノール６ｍＬ中で、７５℃で２日間攪拌する。蒸発により反応混合物を濃縮し、ヘキサンを用いて塩化メチレン中の濃溶液から沈殿させると、表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｉ）＝０．５４。
【０５３７】
ｆ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−ヒドラジン（塩酸塩）
湿気を除いて、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン０．５ｍＬを、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロヘキシルブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン９０ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）のジオキサン０．５ｍＬ溶液に加える。室温での５時間の後に、反応混合物を凍結乾燥させ、凍結乾燥物をそのままさらに使用する。
【０５３８】
実施例１００
Ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
５℃で、キノリン−２−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギン（塩酸塩の形）９４０ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３５ｍＬに溶かし、ＤＣＣ７３６ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を加える。１０分後に、ＨＯＢＴ４８２ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ０．８２ｍＬ（７．４４ｍｍｏｌ）及び１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン１．１６５ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチル３量と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインの間に分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた有機相を蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理すると（ＳｉＯ２、酢酸エチル）、表題化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｏ）＝０．１６；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１６．５分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１。
【０５３９】
出発化合物は、次のように調製する：
ａ）  キノリン−２−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギンｔ−ブチルエステル
実施例１００と同様に、ＴＨＦ１６１ｍＬ中のキナルジン酸５．４５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＣ７．０８ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ４．６３ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−アスパラギンｔ−ブチルエステル５．３８ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ，Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，スイス）と反応させる。濾過、抽出及びカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン３：１）により、純粋な表題化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｃ’）＝０．１５；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１２．２分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４。
【０５４０】
ｂ）  キノリン−２−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギン（塩酸塩）
窒素雰囲気下に、キノリン−２−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギンｔ−ブチルエステル４．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４０ｍＬに溶かし、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン４０ｍＬを加える。室温で１７時間攪拌すると、生成物が固体の形で沈殿する。濾過し、ＤＩＰＥを用いて洗浄すると、純粋な表題化合物が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：３．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．４（ｍ、２Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０５４１】
ｃ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
窒素雰囲気下に、１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘキシルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン（実施例９６ｂ）２．０ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３１６ｍＬに溶かして、７０℃に加熱し、１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液１０３ｍＬを滴加し、この混合物を７０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物をＨＶ下に蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレン３量と、水２量及びブラインの間に分配する。Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた有機相を蒸発により濃縮すると、表題化合物が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１．４２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、０．８〜２．１（ｍ、１１Ｈ、シクロヘキシル）、２．３５〜３．０（ｍ、７Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）。
【０５４２】
Ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−（キノリン−２−カルボニル）−（Ｌ）−アスパラギニル）アミノ−４−フェニル−ブチル］１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン
０℃で、キノリン−２−カルボニル−（Ｌ）−アスパラギン（塩酸塩）３．８４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）（実施例１００Ａ）ｂ））を、ＴＨＦ２５０ｍＬ中の１−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン４．６９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）に加える。ＨＯＢＴ２．１８ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２．７６ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ２．１４ｍＬ（１９．５ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に加え、次いでこれを０℃で３０分間と、室温で１７時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮して、約５０ｍＬの残留容量にする。微細な懸濁液を塩化メチレンに入れ、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、水性相を２量の塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を詰綿で濾過し、蒸発により濃縮し、ＤＩＰＥ、最後にヘキサンを用いてメタノール／塩化メチレン中の濃溶液から沈殿させると、純粋な表題の化合物が得られる：ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｐ）＝０．４１；ｔＲｅｔ（Ｖ）＝１４．８分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５。
【０５４３】
出発原料を、次のように調製する：
ａ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン：（実施例３０ａ）の改良法）
窒素雰囲気下に、エタノール３００ｍＬ中の２（Ｒ）−［１’（Ｓ）−（トリフルオロアセチルアミノ）−２’−フェニルエチル］−オキシラン（実施例９６ａ）２０．４９ｇ（７９ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル−３−ベンジルカルバゼート１７．５６ｇ（７９ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１７１２（１９７５））を、２０時間８０℃に加熱する。冷却し、結晶化が開始するまで蒸発により部分濃縮し、濾過し、少量のエタノールで洗浄すると、純粋な表題化合物が得られる：
2005501015.tif 000046
【０５４４】
ｂ）  １−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［フェニルメチル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニル］−ヒドラジン：（実施例３０ｂ）の改良法）<牢ਾꫧꂴ鯩늛냦许臣膀볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯ꮁ뫦讁臣龁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯躼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣醼볯꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯銼볯趽볯銂믦ꂊ臣袼볯閼裥覼胣鎁臣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详馁苣芀迥鲿럦袐觧銂鋨몙臣袂苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣鎼蟩ꢁ胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鎖臣蚈藩馁苣芀ꧨ뾶臣뺿臩鞁臣覜ꧦ뢛苣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣讂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯醼볯閼裥鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鲀볯躼볯閼볯趽胣閼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鲀볯躼볯閼볯ꆼ볯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鲀볯躼볯袼뷯膀볯邼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲ꎼ볯骼†볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ껥붖뻤醼볯邼볯覼臣貐꟦ꮁ胣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯궸臣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣鞼볯邼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣袼ꇥ뢅ꇥ覼볯躼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯邼볯ꆼ볯芽볯覼胣ꢼ볯ꊼ볯鎼볯邼뷯袼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯ꎼ볯鎼볯颼뷯袼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼볯궼볯趽볯ꢁ迥鲿臣鮁苣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣膀鋨몙껦馕觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ藥貂胣鶁苣麁苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣銼鯥鞴뗦馁苣芀냦Ꞁ鯧銂藩뢅苣膃菣銼蟩ꞁ諦몇臣膀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀藩뢅苣膃菣覼臣袂苣膀듧讲臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯겼볯₣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯꾼볯鶼볯躼볯馼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯钼볯閼裥鮼볯ꆼ볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯颼볯芀戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ蟥몙軥首臣膀곦꺁苣蚁臣뾪ꏨ馁苣骼戼㹲膽볯₉邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銃菣ꦃ苣뎃戼㹲鶿귨겂苣许臣膀雦龁臣뢒闧閁苣龁苣讃苣ꊂ菣螃菣覃볯閼뷯겼볯閼볯钼뷯趽뷯貽볯銂苣뾂菣벃菣颼볯邼뷯겼臣뚺臣鞁胣钽裢隃菣ꮃ苣ꮃ菣벂菣袃볯邼볯隼뷯袼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧馁苣芀鋨몙臣袂苣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧馁苣ꢁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯銼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼볯躼볯鎼볯鎽胣馼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼迥뎁볯躼볯钼볯銼뷯膀볯鶼볯ꢼ뷯膀臣貂臣貂볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣醼볯覼胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲芽볯₉钽裢隃菣ꮃ裢鎼裢袼뷯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ裢ꆃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣벂菣袃戼㹲邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銃菣ꦃ苣뎃볯鎼볯螽볯閼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣뒼볯ꚼ볯躼볯겼룤膀볯薼볯蒽볯ꎼ볯醼볯閼뷯꺁귥ꢜ룤ꮁ냦ꂴ賥馁苣芀苣ꦃ苣袃臣꺁뿦躁臣袂苣ꚧꫥ銂駩뮎臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣讂臣ꢁ臣袂苣莿룧馁苣ꢁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㜴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯閼볯颼胣㲑牢ਾ뷯覼†볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼뷯銈볯ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢銼裢뮼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲鶿귨겂苣许臣膀苣뾂菣벃菣銼볯邼뷯겼룤꺁볯袼볯覼裢뮼볯馀볯뎼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯馀裢閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ볯銈苣궂苣ꦃ菣袼껥붖뻤馼볯膽볯醼볯螽볯閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁뷯銈菣膃菣銈볯銈볯邽裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣벂菣袃볯钼볯隼뷯袼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧馁苣芀蛥뒍臣膀鋨몙臣袂苣莿룧鞁胣꒼볯낼볯궸臣覲ꃧ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯覼볯邼볯钼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈胣㲂牢ਾ胣邼볯钼볯醀戼㹲蒽볯₉醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ껥붖뻤醼볯邼볯覼뷯覼臣貐꟦ꮁ胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯貽룤꺁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼뷯銈볯ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣醼볯躼볯螽볯鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯궼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶볯颼볯趽볯銂铧蒁臣뒰듧隌臣讂臣膀ꇨ財臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯겼볯₣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯Ꞽ胢覼볯邼볯钼胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲龮雦设볯邼볯㲑牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾꫧꂴ鯩늛냦许臣膀볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯醼뷯覼뷯覼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢邃菣뎃볯龮雦设볯鎼뷯覼볯钼뷯螽볯邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꚼ룤邼볯鎼볯꺁볯궼볯뚺뛦醼볯鞼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀볯ꊼ볯떼볯钼뷯螽볯邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ铦貋臣讂胣鎼韦貾臣뺁臣ꪜ迥鲿臣銃菣ꦃ苣뎃臣颭鳥馁苣꺁臣膀臣覂臣膀볯躼볯궼臣꺼볯궼볯꒼볯ꚼ볯躼볯颼뷯겼룤꺁臣貂臣貂볯躼볯鎽蟩꺁볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯겼볯銈菣ꪃ菣誏臣ꢼ볯뒼볯銂諥袁苣芀볯颼駦鎖뻥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯许臣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣膀껦馕觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃臣뚺臣鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뒰胦뢛苣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ볯麛諦몇臣膀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ†볯閼볯醼볯誏臣꒼볯낼볯讁苣꺁닧閠臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯馀볯鶼볯躼볯鞼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯钼볯隼裥鮼볯ꆼ볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯醼볯芀戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯銼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ뿤랭苣릂鯩늛냦许臣膀볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯醼볯覼뷯覼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣鎼볯鎼裢뢂菣膃菣ꪅ藩銼볯캕겼볯邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꚼ룤邼볯鎼볯꺁볯궼볯뚺뛦醼볯鞼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀볯ꊼ볯떼볯钼뷯螽볯邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ铦貋臣讂胣醼볯芙雩貾臣膀臣ꂁ鳦趏뿥꺁菣覃菣뢂菣貁귥ꢜ臣讂臣ꞁ胣閁苣ꮁ胣邼볯鎼볯꺁볯궼볯込볯궼볯邼볯閼뷯겼룤꺁臣貂臣貂볯躼볯鎽蟩꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ藩뢅迥뎁볯ꊼ볯떼苣ꂊ臣讂胣龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣貾蟥蚐胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀藩뢅苣膃菣込苣뾂菣벃菣₫銼볯骼볯覼迥뎁볯ꦼ볯ꖼ臣覂臣覲ꃧꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯겼볯₣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯ꖼ胢覼볯邼볯銼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈볯ꚼ볯ꊼ裢궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯馼胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲龮雦设볯邼볯㲓牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ뿤랭苣릂鯩늛냦许臣膀볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯醼볯覼뷯覼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣뒼볯ꚼ볯躼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀苣붂苣ꊂ菣뢅뷯銈菣膃菣醼볯캙겼볯邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ껥ꦸ臣醼볯芙雩趏뿥閁臣讂胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣膀껦馕觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀볯薼苣ꢂ菣뢅뫦늶胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄꧦ꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂铧蒁臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣袂苣莿룧馁苣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ†볯邼볯醼볯ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯겼볯₣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯ꚼ胢覼볯邼볯醼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈볯ꚼ볯ꊼ裢궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯邼胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲龮雦设볯邼볯㲔牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뢂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣膀볯ꢼ볯邼볯鞼뷯겼룤꺁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯醼볯覼뷯覼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣ꒂ苣랂苣뎃藩馃菣뢂菣銼볯캑겼볯邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁苣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꦡ賥ꆃ菣것菣込菣뾂菣벃菣₫醼볯骼볯覼迥뎁볯ꦼ볯ꖼ臣覂臣覲ꃧꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯겼볯₣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯ꆼ胢覼볯邼볯醼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈볯ꚼ볯ꊼ裢궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯钼胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲龮雦设볯邼볯㲕牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣膃菣ꮃ苣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ藩뢅ꇥ隌觧閼볯캐겼볯邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣꒼볯ꆼ볯銼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣뢂苣궂苣뎃볯躼볯趽볯궸臣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼菣袃苣랂裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯邼볯趽뷯袼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤鞼볯膽볯誏臣钃菣뢂菣邼볯钼뷯겼臣覂臣讂냦랆럦袐觧ꮁ諥袁苣芀껥ꦸ臣꺁볯颼駦鎖뻥ꮁ胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂臣膀迥鲿럦袐觧궸臣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣貁臣ꂁ귥ꢜ臣讂臣ꞁ胣閁苣ꮁ볯躼볯閼뷥辇臣ꪅ藩ꦡ賥ꦉ迥뎁闦銲臣꒼볯ꆼ볯銂諥袁苣芀臣覂臣醼볯芙雩貾胣醼볯閼뷥辇臣ꪅ藩ꦡ賥ꦉ臣견볯ꢃ裥銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ껥ꦸ臣肸駦ꪔ详馁苣袼觥風臣ꢼ볯겼볯骼껥ꢅ臣趏뿥覼胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶볯辇臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀냦Ꞁ鯧銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣膀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂胣薶鿩ꊳ뗦궸臣颃苣떂菣讁苣ꪂ苣ꮃ諧꺁껦馕觧銂뛦隌臣讂臣膀듧讲臣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯覼볯邼볯隼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈볯ꚼ볯ꊼ裢궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯隼胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲龮雦设볯邼볯㲖牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣ꮃ菣袃苣ꮃ苣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣膀苣ꪂ苣떂菣銼볯隼뷯겼룤꺁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鎼뷯覼迥뎁菣ꪃ苣뎃볯躼볯趽볯銂胣醃菣龃菣뎃藩ꦡ賥ꦉ볯躼볯閼뷯겼볯邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣꒼볯ꆼ볯銼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁苣芀迥鲿苣貮뫤閁臣讂臣膂臣膀臣覂臣醃菣龃菣뎃藩ꦡ賥ꦉ볯躼볯趽볯誏臣醰蟩꺁볯궼볯낼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂铦貋臣讂胣붊蟥誏臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃†볯骼볯覼臣袂苣膀듧讲臣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯馀볯鶼볯躼볯鞼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯閼볯銼裥鮼볯ꆼ볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯钼볯芀戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯鞼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢袼菣袃苣랂裢ꊂ苣袃苣랂볯銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣膀苣ꪂ苣떂菣銼볯隼뷯겼룤꺁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鎼뷯覼迥뎁菣ꪃ苣뎃볯躼볯趽볯銂胣ꆃ菣궂苣ꊅ藩ꦡ賥ꦉ볯邼볎볯袼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯궼볯낼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣讂胣趏뿥銂껥蚺臣鮁苣龁苣ꮁ胣閁苣ꮁ볯躼볯鎽蟩꺁菣袃苣랂藩뢅ꇥ隌觧誏臣낕닧꺁볯궼볯낼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂铦貋臣讂胣붊蟥誏臣薶鿩ꊳ뗦궸臣꺁볯ꦼ볯ꖼ볯颃苣떂菣讁苣꺁뛦隌臣袂苣膀듧讲臣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯覼볯邼볯钼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈볯ꚼ볯ꊼ裢궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯颼胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲龮雦设볯邼볯㲘牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣銈볯袼볯覼裢袼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲邼蓢ꞁ胣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ胣ꦡ賥ꆃ菣것菣銼볯趽볯궸臣钃苣ꪃ菣뢅볯邼볯趽뷯袼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯袼볯貽뷯讽뷯鮼볯閽뷯袽뷯膀苣ꒂ苣覼苣膀볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯銈菣궃菣뎃苣龃菣邼볯閼볯趽볯袼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯뮼볯躼볯膽뷯薽뷯閽뷯貼볯躼볯薽뷯辽뷯薽뷯貼볯躼볯薽뷯颽볯ꆼ볯늼볯뎼뷯蒽뷯躽뷯貼볯躼볯辽뷯薽볯겼볯Ꞽ뷯辽뷯薽뷯貼볯躼볯閽뷯膽뷯膽뷯覽볯궼볯림뷯鎽뷯覽뷯讽뷯貼뷯躽뷯₄랼볯꺼뷯螽뷯钽뷯貼볯銽뷯膽뷯覽뷯₃뎼뷯躽뷯袽뷯鎽뷯鎽†볯馼胣銼볯袼볯馼볯邼볯붼苣ꢔ臣ꚁ胣뢅ꇥ隌觧ꮁꓥ袁苣芀볯閼裥貾臣膀볯ꢼ볯醼볯趽볯膀菣ꪃ苣뎃볯躼볯趽볯膀볯궼볯낼볯邼뷯螽迥뎁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢袼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢銃菣ꦃ苣뎃볯鶼볯辽뷯銈볯낼뷯薽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲮猯灵ꎼ뷯膽볯銈볯辽뷯膀껥붖뻤钼볯醼볯邼볯螽볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详馁苣芀볯낼볯ꎼ臣袂苣ꢁ胣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣貁臣ꂁ迥鲿럦袐觧궸臣颭鳥馁苣꺁臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯邼뷯겼臣뚺臣鞁臣閁苣ꮁ볯鎽蟩꺁ꇥ隌菣뎂菣뎃藩袼觥風臣貐꟦ꮁꫨ붣볯銂諥袁苣芀껥ꦸ臣꺁볯颼駦鎖뻥膀臣꺁럦袐觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣銼鯥鞴뗦鞁胣覜ꧦ뢛苣ꦡ賥ꆃ菣것菣銼蟩ꞁ諦몇臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂胣뚌觨꺁껦馕觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺臣鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯邼뷯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂胣龔臣龁닧ꮜ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ†볯骼볯覼臣붖룤馁苣芀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯骼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂臣膀ꇨ財臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐰㰸愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲膽볯₉醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ뷯躼†ꫧꂴ鯩늛냦许臣膀볯銈볯銼볯뎼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯袼볯覼裢袼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯邼볯趽뷯袼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣뢅볯邼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖铦貋臣膀곦蒁臣膀볯뚼룤ꮁ鋨몙臣袂苣莿룧馁苣芀껦馕觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯辇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦誏臣隃菣ꒂ菣꺁雩ꮁ裥超臣膀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯醼볯馼裥覼胣㲂牢ਾ胣邼볯閼볯醀戼㹲覽뷯躼†觥風臣议闧ꦉ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤邼볯銼볯궼臣꺼볯궼볯躼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣袼껥붖뻤鞼볯芽볯醼볯钼뷯螽볯邼볯鞼볯鎼뷯趽뷯貽볯誏臣ꢼ볯뒼볯鎼볯鎼뷯螽볯邼볯颼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁苣芀껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详馁苣ꢁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁닦뾮觧꺁뷥ꞁ裥ꊛ臣貂胣ꆬ臣ꞁ胣鎁苣銂뿦ꖈ臣膀냥辇臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣鞴뗦馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐰㰹愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲龮雦设볯邼볯㲙牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣膀볯躼볯궼臣꺼볯궼볯꒼볯ꚼ볯趽볯궸臣꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣뎃볯龮雦设볯鎼뷯覼볯閼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꊼ볯떼볯钼볯趽뷯袼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣讂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀ꇥ隌菣膃菣뎃蛢ꦡ賥ꆃ菣것菣込菣뾂菣벃菣閼볯骼볯銆볯閼볯醼볯ꮁ苣誂胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯馀볯鶼볯躼볯隼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯鎼볯隼裥鮼볯ꆼ볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯醼볯芀戼㹲邀볯閼볯醼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯邼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뢂菣붼裢銼裢뮼볯銈苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ뿤랭苣릂룤ꮁ胣꺼裢袼苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣뎃볯龮雦设볯邼뷯覼볯隼뷯螽볯邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯꾼볯뒼볯閼뷯螽볯邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣ꖼ볯ꎼ볯颼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣邼볯鎼볯꺁볯궼볯込볯궼볯邼볯鞼뷯겼臣뚺臣鞁胣鎁臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꪔ详馁苣芀볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯醼볯膽볯醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖铦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯뚼룤ꮁ鋨몙臣袂苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣ꖅ苣膀볯邼볯꾂苣뎃藩뚺뛦銼蟩ꢁ胣뒰胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦馁苣芀냦Ꞁ鯧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯醼볯ꮁ苣誂胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯馀볯鶼볯躼볯閼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯钼볯鎼裥芀戼㹲邀볯閼볯銼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯醼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뢂菣붼裢銼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲銪듧낛鯥鞰룤ꮁ胣몼裢袼볯覼裢邃菣뎃볯邼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯궼볯궸볯躼볯궼臣꺼볯궼뫦늶볯躼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀볯ꊼ볯떼볯閼볯醼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖铦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ볯许臣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣膀껦馕觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ藥貂胣醼볯薼苣ꢂ菣뢅뫦늶볯辇臣膀냦膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣讂胣뒰胦뢛苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣閁苣ꮁ볯麛諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧ꮁ苣誂뿦꺸臣讂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯醼볯ꮁ苣誂胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯馀볯鶼볯躼볯鞼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯閼볯鞼裥鮼볯ꆼ볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯颼볯芀戼㹲邀볯閼볯鎼胣㲑牢ਾ蟥몙軥首臣膀곦꺁苣蚁臣뾪ꏨ馁苣骼戼㹲膽볯₉醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢醼裢뮼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣袼껥붖뻤醼볯邼볯覼볯躼볯螽볯醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀뿤랭苣릂룤ꮁ苣뢅볯邼뷯겼臣뚺臣鞁胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖铦貋臣讂胣ꢼ볯许臣꺁鋨몙臣袂苣꺂藩銂駩뮎臣膀껦馕觧銂藩뢅苣膃菣鎼蟩ꢁ胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鎖臣蚈藩鞁胣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂铧蒁臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣袂苣莿룧馁苣ꢁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯邼볯鞼裥芀戼㹲邀볯閼볯钼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯銼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뢂菣붼裢銼裢뮼볯銈苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銂胣趉꣨袏臣貾꣨ꮁ꣨覼臣鞃菣뮂苣꺁臣骁苣讁臣鎾臣뾪ꏨ馁苣芀戼㹲邀볯閼볯閼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯鎼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃苣膀觥風迥꾁뻥風臣風볨꺁菣궃苣릂臣蒁臣貂臣ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲龮雦设볯醼볯㲔牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼뷯銈볯ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾꫧꂴ鯩늛냦许臣膀볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣鎼볯邼뷯螽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼뷯銈볯ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯銼볯ꊼ볯膽볯覼볯邼볯趽뷯袼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯궼볯궸볯躼볯궼臣꺼볯궼뫦늶볯醼볯隼뷯겼臣뚺臣鞁胣ꢼ볯뒼볯邼볯閼볯螽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详馁苣芀迥鲿럦袐觧銂볯뚼룤ꮁ鋨몙臣袂苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣ꮁ藥貂胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦馁苣芀냦Ꞁ鯧銂藩뢅苣膃菣ꞁ臣覂臣銼鯥붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂铧蒁臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣袂苣莿룧馁苣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣誂胣꒼볯낼볯讁苣꺁뗧뚙賥꺁뻥ꮁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂볯뒼볯ꎼ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵袼볯馀볯鶼볯躼볯邼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯閼볯钼裥芀戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯閼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃苣膀觥風迥꾁뻥風臣風볨꺁菣궃苣릂臣蒁臣貂臣ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲龮雦设볯醼볯㲖牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃苣膀觥風迥꾁뻥風臣風볨꺁菣궃苣릂臣蒁臣貂臣ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯隼볯醀戼㹲龮雦设볯醼볯㲗牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銂胣趉꣨袏臣貾꣨ꮁ꣨覼臣鞃菣뮂苣꺁臣骁苣讁臣鎾臣뾪ꏨ馁苣芀戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯颼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃苣膀觥風迥꾁뻥風臣風볨꺁菣궃苣릂臣蒁臣貂臣ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲龮雦设볯醼볯㲙牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣閃苣讃菣覼裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯馃菣뢂菣붼裢銼裢뮼볯銈苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銂胣趉꣨袏臣貾꣨ꮁ꣨覼臣鞃菣뮂苣꺁臣骁苣讁臣鎾臣뾪ꏨ馁苣芀戼㹲邀볯閼볯銼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯邼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢袼苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈뷯馽뷯銽戼㹲龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣膀볯銈볯ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣袼껥붖뻤颼볯膽볯鞼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯ꊼ볯隼볯趽뷯袼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣ꖼ볯ꎼ볯銼볯醼뷯螽볯邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯躼볯궼臣꺼볯궼볯꒼볯ꚼ볯躼볯鎼뷯겼룤ꞁ迥鲿臣鮁苣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꦡ賥ꆃ菣것菣銆ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼蛢銼볯骼볯覼臣袂苣膀ꇨ財臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲몇駧龎雦꾁胣ꆬ臣袂臣ꮁꫨ붣臣讂볯㲚牢ਾ뷯覼†볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ껥붖뻤醼볯醼뷯覼臣貐꟦ꮁ胣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣袼껥붖뻤醼볯邼볯覼볯躼볯螽볯隼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣뢅볯隼볯趽볯궸臣趏뿥閁臣ꚁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂铧颁臣鮁苣骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲龮雦设볯銼볯㲑牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銂胣趉꣨袏臣貾꣨ꮁ꣨覼臣鞃菣뮂苣꺁臣骁苣讁臣鎾臣뾪ꏨ馁苣芀戼㹲邀볯閼볯閼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯銼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銂胣趉꣨袏臣貾꣨ꮁ꣨覼臣鞃菣뮂苣꺁臣骁苣讁臣鎾臣뾪ꏨ馁苣芀戼㹲邀볯閼볯隼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯鎼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銂胣趉꣨袏臣貾꣨ꮁ꣨覼臣鞃菣뮂苣꺁臣骁苣讁臣鎾臣뾪ꏨ馁苣芀戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯钼戼㹲誸꣨꺁雦閳臣醼臣ꢁ郥颧臣鞁臣膀믤许苣뾪ꏨ馁苣骼戼㹲ꆼ볯₉醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯㲛牢ਾ볯覼†볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈苣붂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣鮼戼㹲ꎼ볯₉醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣鮼戼㹲꒼볯₉醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃胣㲂牢ਾ胣邼볯鞼볯醀戼㹲龮雦设볯銼볯㲕牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯겼볯銈菣ꪃ菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢醼裢뮼苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢钃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣銂胣趉꣨袏臣貾꣨ꮁ꣨覼臣鞃菣뮂苣꺁臣骁苣讁臣鎾臣뾪ꏨ馁苣芀戼㹲邀볯閼볯馼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯隼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢袼菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣銈苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾ껥붖뻤醼볯醼臣貐꟦ꮁ胣邼볯鎼볯꺁볯궼볯込볯궼볯醼볯颼뷯겼룤꺁볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣覼裢ꢂ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣銈볯겼볯銈菣ꪃ菣袼껥붖뻤颼볯膽볯覼볯銼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣ꢼ볯뒼볯鞼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣讂胣뢒駧议闧ꦉ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꮁ藥貂胣醼볯薼苣ꢂ菣뢅뫦늶볯辇臣膀냦膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣讂胣뒰胦뢛苣閁苣ꮁꇥ隌菣膃菣뎃臣銼鯥붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂铧蒁臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣袂苣莿룧馁苣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꦡ賥ꆃ菣것菣込菣뾂菣벃菣醼볯骼볯覼臣袂苣膀ꇨ財臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯겼볯₣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯ꪼ胢覼볯邼볯邼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈볯ꚼ볯ꊼ裢궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯颼볯邼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲龮雦设볯銼볯㲗牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯躼볯趽볯궸臣銼裢钃苣ꪃ菣뢅볯醼뷯螽볯邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣醼裢꾂菣궃裢꺼볯꺼볯銼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼裢鞃菣骃菣ꊂ菣뎃볯馼볎볯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ藩ꦡ賥ꦉ臣覤臣讂胣鎁苣ꮁ苣ꪂ苣떂菣邼볯閼뷯겼迥뎁菣ꪃ苣뎃볯躼볯趽볯銂諥袁臣貾臣膀럦袐觧銂苣ꪂ苣떂菣閼뷯겼룤꺁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯邼볯覼볯钼볯趽뷯袼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯궼볯낼볯躼볯趽뷯꺁귥ꢜ룤ꮁ迥鲿臣鮁苣芀볯颼駦鎖뻥ꮁ胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂臣膀藥ꚁ臣몇駧隌郥ꦉ臣ꊂ苣ꮃ賥閁苣ꚁ臣讂苣醁臣꾁臣讁臣龁臣ꞁ胣閁苣ꮁ藩ꦡ賥ꦉ苣ꂊ臣讂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀ꇥ隌菣膃菣뎃蛢ꦡ賥ꆃ菣것菣込菣뾂菣벃菣₫醼볯骼볯覼臣袂苣膀ꇨ財臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯ꆼ볯銈볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵颼볯鞼胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲龮雦设볯銼볯㲘牢ਾ볯銈볯銼볯뎼볯銈菣膃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣붼볯銈볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣㲳牢ਾꫧꂴ鯩늛냦许臣膀냥辇臣꒼볯ꆼ볯誏臣ꪅ藩ꦡ賥ꦉ볯躼볯趽볯銂胣醼裢뮼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣袼껥붖뻤醼볯馼볯醼볯醼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궂苣뎃볯躼볯趽볯뚺뛦膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯趽볯誏臣钃菣뢂菣邼볯钼뷯겼臣ꂊ臣讂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ迥鲿럦袐觧銂룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦銼蟩ꢁ胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣銼蟩ꞁ냦Ꞁ鯧銂諦몇臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣覜ꧦ뢛苣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣袂苣莿룧鞁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꚇ郧袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼蛢醼볯骼볯覼臣讂臣膀ꇨ財臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣骼볯겼볯₣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯ꦼ胢覼볯邼볯閼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽⼼畳㹢볯뚼볯鶼볯閼볯隼裥芀戼㹲邀볯閼볯銼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯馼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢袼볯銈菣ꪃ苣ꮃ裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂裢鎼볯뎼볯銈볯꺼裢袼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯趽볯궸臣銼裢钃苣ꪃ菣뢅볯銼볯鞼뷯螽볯邼볯閼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣醼裢꾂菣궃裢꺼볯꺼볯銼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼裢鞃菣骃菣ꊂ菣뎃볯鞼볎볯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣뢅ꇥ隌觧ꮁꓥ袁苣芀臣貂臣钃菣뢂菣醼볯鎼볯趽볯銂諥袁臣貾臣膀럦袐觧銂볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼뷯銈볯ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢邃菣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣袼껥붖뻤醼볯钼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣꒼볯ꆼ볯醼뷯螽臣颭鳥许臣趏뿥閁臣讂胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣ꢅ臣꺁蟥몙賥袐觧貁苣랂菣隌臣貂臣膀ꇨ財臣隌郥ꦉ臣ꪁ苣뺁臣膀藩ꦡ賥ꦉ苣辰裥醁臣ꚁ諥袁苣芀戼㹲邀볯閼볯鎼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯邼戼㹲醼裢뮼볯袼볯覼裢袼菣袃苣랂裢ꊂ苣袃苣랂볯銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢겼볯銈苣릂菣ꦃ苣讃菣覼苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢隃菣ꮃ볯銈볯銈볯邽裢袼菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃戼㹲龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣膀苣ꪂ苣떂菣銼볯钼뷯겼룤꺁볯銈볯銼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣銈볯袼볯覼裢袼볯銈볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢袼볯覼裢ꊂ苣醃菣꺂菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢钼裢閃苣讃菣銈菣膃菣붼裢醼裢뮼뷯銈볯ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯꺼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯겼볯銈菣ꪃ菣붼裢銃菣ꦃ苣뎃볯龮雦设볯醼볯覼볯邼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣ꪃ苣뎃볯躼볯钼뷯겼苣膀볯궼볯낼볯躼볯趽뷯꺁귥ꢜ룤ꮁ胣ꆃ菣궂苣ꊅ藩ꦡ賥ꦉ볯颼볯閼볎볯袼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂铧蒁臣ꊂ苣ꮃ賥閁臣ꚁ胣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂铧颁臣鮁苣骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯㲔猯扵袼볯覼볯醼볯躼볯蚈胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲龮雦设볯鎼볯㲑牢ਾ苣ꦃ菣뎃뫦늶戼㹲꾏뫦隌觥ꢁ臣ꚁ臣銼볯薼苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣銂郥肂胣뮴胦邈裥ꢁ臣ꚁ臣趉꣨꺁껥붖뻤ꮁ꣨覼臣込볯袏臣ꦼ裢ꆼ臣隌郥ꦉ臣蒁臣貂臣꺁믦貏뿦躁냦뚺뛦銂胣ꂊ蛧鞁臣貁苣膀蓧貏鷦뚻룤ꮁ飩邅觥ꢁ臣ꚁ菣Ꞃ菣벃菣銂郥覜臣讂믦貏苣ꦃ菣뎃뫦늶臣랷郥鞁胣鎁臣醼볯邼뷯겼뫦늶臣ꆬ臣蒵裦銂鳦馁苣袂臣ꮁ臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰〵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯閼볯閼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯銼戼㹲ꢳ냥ꢔ臣薻迨뺹蟧ꦉ돨㲪牢ਾ觥風臣龮雦设臣風볨꺁듦Ꞁ裦蚈臣鞁臣꺁볥ꦼ迥꾁볯銈볯꺁賥袐觧꺁臣骁苣讁볯趽뷯銂胣麃菣讃菣벃菣銼볯趽뷯誏臣꾏뫦隌觥ꢁ臣ꚁ臣랂苣궃菣궂苣袃菣뎃볯邼볯銂郥覜臣讂냦뚺뛦醼뷯겼臣뚺臣馁胣鎁臣뚺뛦銂믦貏뿦躁臣膀蓧貏鷦뚻룤ꮁ볯趽볯ꊂ菣鞃菣ꮁ藥貂胣놷蛥趇뗧誏臣趇뗧뺹蟧馁苣芀뷤ꢔ觥ꮁ胣鎁臣趇뗧뺹蟧ꦉ苣뢒闧뒰볯趽볯袏臣龔郧龣ꇥ뚺뛦醼뷯겼臣뚺臣馁胣鎁臣뚺뛦銂귧覂蛥袏臣馝蓨薆臣閊룤馁苣芀臣꺁蟥릖觧銂볯꒮黥ꢳ藥ꢔ苣뎃菣ꮃ臣ꖅ苣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯颼볯醀戼㹲龮雦设볯鎼볯㲓牢ਾ볩钅铧릂菣것菣㲼牢ਾ觥風臣龮雦设臣風볨꺁볥ꦼ迥꾁볯銈볯꺁賥袐觧꺁臣骁苣讁臣꺾닧閠볯鲼볯躼볯캐趽볯覲鳦閼볯邼뷯螽苣뮴胦邈裥ꢁ臣ꚁ胣궼뷯螽뷯馽뷯貽볯醼볯ₒ鎼볯閼뷯겼迥뎁菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣邼볯邼볯螽臣랷郥ꦉ臣뢇뿦馁苣芀蟦膿뛦銂꣨辇볥銂若袁臣릮駥ꮁ藥貂苣芀볯銽뷯辽뷯醼볯ₒ閼볯邼뷯銂諥Ꞝ룤ꮁ臣꺁볥銂믤鞁臣릮駥ꮁ藥貂苣芀臣꺁胣ꚼ뷯薽뷯躽胣銂賦ꢁ臣ꮁ苣誂볯馽뷯貽뷯辽뷯込菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣랷郥ꦉ臣뚺臣馁胣鎁臣뒙鳩릮駥꾁胣鶁臣붃뫥閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣颍룤ꢔ蟩蒴볯邼볯麛裥銂郥鎂臣蒁苣芀戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯钼戼㹲閃苣ꮃ菣뎂菣蚃苣뎃苣ꂌ戼㹲鶁苣麁苣뮴胦邈裥醼볯邼뷯螽苣ꮐ鳦馁苣醼볯邼볯邼胥꺁賩ꒉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ胣ꆬ臣邈裥銂뷤ꢔ臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖邀볯閼볯颼胣㲑牢ਾ觥風臣龮雦设臣風볨꺁듦Ꞁ裦蚈臣鞁臣꺁볥ꦼ迥꾁볯銈볯꺁賥袐觧꺁臣骁苣讁胣뎂菣뎃苣뾂菣膃볯邼뷯誏臣뎂菣ꒂ菣랂菣ꮂ臣覂臣讂럦袐觧銂胣뎂菣뎃苣뾂菣膃볯閼볯螽迥뎁蓨ꦡ냦銼볯銼뷯螽臣覂臣讂苣뾂菣膃菣벃苣袃苣ꢔ臣ꚁ蟥蚐臣ꚁ胣뾹뷦ꪁꇥ뚊觧銂铧颁臣鮁苣芀臣貂苣ꆃ菣랂菣떂苣몂볯趽뷯銂鳦馁苣떁苣蒁臣骀臣膀뗦開뫥뺹蟧ꢙ룤ꞁ볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖매ꖇ臣鮁苣芀臣꺁매ꖇꇩ銲苣ꆃ菣랂菣떂苣몂볯趽뷯銂鳦馁苣떁苣蒁臣벊臣骀臣膀苣벃菣릂苣벃菣鎼볯邼뷯膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩誏臣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣螃菣鞃菣誃菣ꪃ苣ꂃ臣覂臣讂뫤膂臣讂臣ꮁ胩鞁臣랷郥ꦉ볯醼뷯趽臣讂臣覼臣랷郥鞁胣Ꞝ룧鞁臣膀苣蒂룤뢇臣ꂌ觥銂铧颁臣鮁苣芀戼㹲邀볯閼볯馼胣㲑牢ਾ껥붖뻤醼볯閼戼㹲鎽裥躇臣肊ꇨ薀臣芁苣낁胣겜駧躘臣肸껥꺁賥袐觧銂胩뢸臣膀볯薽뷯銽뷯袽뷯蒽뷯辽뷯₎겼뷯钽뷯薽뷯鎽볯鎼볯貼볯馼볯閼裢钼볯銼볯袼볯馼볯颼볯鮼볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆궼뷯蒽뷯莽뷯躽뷯貽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯貼볯醼볯鎼볯颼볯銈볯钼볯醼볯醼볯馼볯覼볯ꪼ뷯閽뷯躽뷯貽†뷯蚽†볯薽뷯覽뷯覽뷯膽뷯₌ꎼ뷯薽뷯覽뷯钽뷯馽볯鎼볯貼볯銼볯鎼裢鎼볯醼볯袼볯馼볯隼볯鮼迥뎁볯袏臣ꪼ뷯閽뷯躽뷯貽†뷯蚽†뷯袽뷯₅ꎼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₌뎼뷯莽뷯薽뷯馽†볯袽뷯趽뷯莽뷯貽†볯辽뷯趽뷯躽뷯莽뷯钽뷯辽뷯鎽볯醼볯閼볯銈볯邼볯鎼볯醼볯馼볯覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂菣궃苣릂苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲邀볯閼볯邼胣㲑牢ਾ룤風臣릂苣벃菣醼뷯膀苣궂菣ꂃ볯膽胣릂苣벃菣鎼뷯誏臣릂苣벃菣钼뷯ꮁ胩뢸臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣鎁臣隌귥꾁ꓨ醛臣꾁臣蒁胣릂苣벃菣醼뷯鲀볯膽臣몤臣貂臣蒁苣貵럨꺁胥薀臣设ꓧ蒚臣風볨꾁胣许꣨꺁룤鎖뷤ꆼ胣꒼胣肸裨蒚臣隌郥ꦉ胩邵볯鲀볯誏臣龮雦设볯芽胣隼뷯ꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂郥邈뻤ꞁꛨ讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔰㰲愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲鎁臣궸雩鎽郥邈뗧꾷臣꾁胣낼뷯꾁뿤랭鿥銂蓦뎑臣讂볯设臣낁胣랼뷯钽뷯蚼볯銽뷯薽뷯膀볯銽뷯钽뷯莽뷯覽뷯薽†볯銽뷯閽뷯鎽†뷯躽†볯銽뷯膽뷯覽뷯₃뎼뷯躽뷯袽뷯鎽뷯鎽볯醼뷯钽裢鎼뷯蒽†볯蒽볯芏藧鮼볯銈뿤랭臣貂臣캟銈苣龃菣ꊂ菣螃菣覃臣设ꓧ蒚郥邈臣ꊖ臣ꚁ臣骼볯袽뷯趽볯늼뷯隽볯醼볯颼볯貼볯馼볯醼볯馼迥ꞅ胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔰㰳愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔰㰴愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤袐裦㲐甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ볯₎銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅⼼㹵戼㹲銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣骼†볯銈苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ蟨隌냦ꂴꇥ袼볯閽뷯钽뷯鎽†볯覽뷯芽뷯螽뷯ₓꆼ뷯躽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯馼볯醼볯閼볯醼볯钼볯貼볯薽뷯薽뷯辽뷯馽뷯貽뷯鎽†볯馼볯鞼胣钼볯膀볯銼볯馼볯袼볯鎼뷯膀볯醼뷯趽뷯貽볯誏臣뒼볯ꆼ볯钼볯趽볯膀볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣覂臣讂跥蚈臣ꪔ详閁苣龁볯ꎼ볯袼볯鎼볯趽볯覼뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣袼볯醼뷯겼볯膀볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻諥馁苣芀볯芙雩ꪔ详鞁臣貾臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧馁苣芀껦馕觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ蛥뢇뿦鞁胣뺿臩鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃蟥蚐볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ胣馼볯骼볯覼臣讂臣膀볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯閼뷯覼臣鞾苣貂苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯銈볯₉趽볯骽†볯鎼볯躼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ₚ醼볯꺁볯膽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯閼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详馁苣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꚇ郧袼藩뢅苣膃菣込苣뾂菣벃菣膀볯鞼볯鎼볯馁苣ꢁ胣銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯鞼뷯覼臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼†뷯込뷯ₚ銼볯邼볯馼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀戼㹲邀볯閼볯鞼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ볯₎銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣㲫甯㰾牢ਾ볯馀裢ꢂ菣ꪃ菣뎃裢銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯ₚ钽裢隃菣ꮃ苣ꮃ菣벂菣袃볯閼볯躼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯貽볯誏臣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣袼볯鞼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯貽볯讁苣ꪁ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂胣鞼볯芙雩蒂뗦閁臣讂胣鎁臣뚺뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣芀臣꺁뫦늶苣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ胣꺼胢銈苣膃菣螃菣銈菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯隼뷯覼臣ꆷ믩늉臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾苣貂胣鎁苣꾁铦꺽臣讂臣몛뷤隌臣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ醼볯馼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯閼볯颼胣㲑牢ਾ볯馀裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣骼†볯馀裢ꢂ菣ꪃ菣뎃裢銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯邼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅볯钼볯캘겼볯誏臣낼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯螽볯讁苣ꪁ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼룤꺁苣ꦃ菣벃苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵钼볯邽뷯覽鳥鮊룤ꮁ胣낼뷯銽뷯뒰듧隌ꏨ꺽룤膀볯钼駦鎖铦貋臣讂胣鎁臣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣讂臣膀볯馀裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯螽볯貁胩躘臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾苣貂苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯馼볯醀戼㹲銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣袼볯躼볯薽뷯躼볯袽뷯趽볯醼볯馼볯貼볯醼볯鎼볯颼볯銈볯钼볯醼볯骼†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯覼裢ꪂ苣랂菣讃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣붼裢ꮂ菣邃菣뎃藩閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯邼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膍裥ꮁ铦貋臣貂臣蒁苣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯馀裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯芙雩蒂뗦閁臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃蟥蚐볯颃苣떂菣讁苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閁苣ꮁ苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂꏩ貒볯薼菣뾂菣벃菣뢁臣뺋藩ꞁ뫦ꊛ볯馁苣ꢁ胣銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣袼볯躼볯螽볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣骼†볯銈볯袼볯늼볯鎼볯覼裢鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢閃苣讃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯醼볯螽胣隼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯邼볯鎼볯螽볯ꮁ諥袁胣뒰듧낛鯥鞰볯ꢑ鯥Ꞝ룤覼룤ꞁ볯芙雩ꪔ详馁苣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣讂臣膀볯銈볯袼볯늼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢閃苣讃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ볯銼볯銼뷯覼臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾苣貂苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯钼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯₎銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣㲫甯㰾牢ਾ볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢閃苣讃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ볯ₚ뮼볯醼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈苣궂苣ꦃ菣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膍裥ꮁ铦貋臣貂臣蒁苣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯馀裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿苣銼볯芙雩蒂뗦閁臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧馁苣ꢁ胣鞲ꏨ꺁볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢閃苣讃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ볯閼볯鞼뷯螽볯貁뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣骼†닧붣臣銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯閼볯銼뷯螽볯ꮁ諥袁胣뒰듧낛鯥鞰볯ꢑ鯥Ꞝ諥许볯궸臣隼駦鎖铦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧馁苣ꢁ胣銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣袼볯馼볯趽뷯覼臣鞾苣貂苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯隼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼볯₎銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ⼼㹵戼㹲袼볯覼裢銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢鎼裢閃苣讃菣銈苣꾂菣것菣袃볯ₚ鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯馼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯뢂菣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼藩뢅菣膃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯讁苣ꪁ苣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼뫦늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ볯莄臣랆跥鞁胣醼볯醼볯鎼볯鎼裢蚃菣ꦃ菣膃菣겂苣讃苣뎃볯螽뷯閽뷯覽뷯覽뷯薽볯袼볯躼볯颼뷯膀볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯銂苣ꪃ菣뢂苣讻臣ꚁ諥袁苣芀迥鲿럦袐觧銂铦꺽臣ꚁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣隼駦鎖铦貋臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣讂胣莿룧꺁뻥ꮁ胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃蟥蚐볯銼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뚺鯩覼臣讂臣膀볯몼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢ꊂ苣ꪃ菣뢅菣膃菣袼볯躼볯閼뷯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲ꎼ볯몼裢겼裢鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃菣膃菣ꢂ苣蚃菣骼볯膽뷯銽†볯膽뷯钽뷯貽뷯辽뷯ₙ鲃菣馃臣膀蓨겂苣鞁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯閼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢鎼裢閃苣讃菣銈苣꾂菣것菣袃볯銼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼苣薅ꇥ鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ볯邼뷯鎽뷯ꞁ諥Ꞝ臣讂胣醼駦鎖뻥ꮁ胣놄苣릂臣龁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢ꖼ뷯꒼뷯낼볯꾼볯늼뷯袼볯꾼볯覼볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯隼뷯螽胣醼볯閼뷯辽뷯薼볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵钼볯邽뷯覽臣醼볯芙雩ꪔ详馁苣芀臣꺁뫦늶苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꚇ郧袼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣ꞁ뫦ꊛ볯馁苣ꢁ胣ꎼ볯몼裢겼裢鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃菣膃菣ꢂ苣蚃菣銼볯螽臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲뮼볯뎼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯ₚ겼裢鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁ꇥ隌菣膃苣ꂃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂臣讂跥蚈臣ꪔ详閁苣ꚁ臣讂볯ꢼ볯込苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼胣醼볯醼볯뚺뛦ꮁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ鯥鎽臣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯隼뷯螽胣銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁苣芀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦貋臣膀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣붊蟥늶苣袐苣鮁胣뺹蟧閁臣袼蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꚇ郧袼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣ꞁ뫦ꊛ볯馁苣ꢁ胣뮼볯뎼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯隼볯隼胣㲑牢ਾ볯醼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ볯붼裢ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣骼†ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣袼볯躼볯隼뷯겼胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁跥蚈臣ꪔ详閁苣龁蛥뒍볯銈볯颼蓢覼ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯궼볯꾼볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볥趁뛧趁胣뮼볯뎼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯붼裢ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꢁ臣ꚁ뻥薀臣ꂊ臣讂胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣膀볥趁뛧趁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣讂胣몇駧龎雦貁볯겼볯ꮁ苣誂ꛨ龯臣貂臣辁臣讂臣ꞁ볯銼駦鎖볯膀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣ꪔ详馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯꾂苣뎃藩袼냦Ꞁ볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣芀苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯薼臣覂볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂苣붙觨꺁鯥鎽苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣뮼볯뎼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣覼볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯钼볯閼뷯螽볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯隼볯鞼胣㲑牢ਾ볯醼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢銼裢鞃菣骃菣ꮃ볯붼裢ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣骼†苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯閼뷯겼볯誏臣궼뷯꺁觥誂뇥袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂臣讂苣ꦃ菣벃臣膀볯貽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣蒂뗦뺁臣ꂊ蛧馁苣芀雩讧臣貾臣袼苩膵臣邼볯閼駦鎖볯膀迥鲿럦袐觧銂諥놆臣覂ꓥ鞁胣閁苣ꮁ볯芙雩ꪔ详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣랆跥馁苣芀臣꺁蛥뚺뛦ꮁ胣뮼볯뎼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ볯붼苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯邼볯钼볯螽胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯銂鋨馕볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꢁ臣ꚁ諥袁苣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣膀볯莄臣랆跥鞁胣ꊼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯ꖼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣讂胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁胣醼볯薼볯膽볯ꢼ볯뒰胦覼볯閼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣馶뛧鞁臣醼駦鎖铦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ胣辀飦ꪁ苣ꒂ菣貁뻥覂苣讂胣鎁臣ꪂ苣ꮃ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯讁苣閼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣뮼볯뎼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣讃菣覼볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯隼볯颼胣㲑牢ਾ볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯覼裢ꪂ苣랂菣讃菣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣骼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼臣膀볯醼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣讃菣覼볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볥趁뛧趁胣궼볯낼볯ꆼ볯鞼볯薼胣钼볯颼뷯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁苣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯芙雩ꪔ详馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁胣醼볯薼菣ꪂꇧ뢅ꇥ誃菣ꪃ苣ꂃ볯뒰胦覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣蚈迥꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼韃볯邼뷯趽†볯袽뷯銽뷯貽뷯薽뷯₌꾼볯膀볯邼蓢膀볯邼뷯貽볯蚈胣銼볯薼볯낼볯込볯閼볯颃菣뾂菣覼臣袂苣膀볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯覼裢ꪂ苣랂菣讃菣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣貁뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯隼볯馼胣㲑牢ਾ볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣骼†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯覼裢ꪂ苣랂菣讃菣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膍裥ꮁ铦貋臣貂臣蒁苣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣袼볯躼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣꺼胢銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯閼뷯螽胣鎼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯芙雩蒂뗦閁臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣莿룧馁苣ꢁ胣鞲ꏨ꺁볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣貁뻥覂苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ閼볯隼볯銼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ볯ₚ鞲ꏨ꺁볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ볯馼볯隼뷯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼뫦늶苣膀볯邼볯낼뷯込볯袼볯閼뷯螽볯ꮁ諥袁胣뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ볯ꢑ鯥Ꞝ諥覼볯芙雩ꪔ详馁苣芀苣ꦃ苣袃臣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩馁苣鎁臣ꮁ苣誂꟨銪苣꒙軥鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣讂臣膀닧붣臣銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ臣鞾苣貂苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯隼볯躼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲邀볯隼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㔵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯隼볯銼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯₎꺼裢ꮜꯧ뢅胩邵볯늼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲮甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾牢ਾ臣貂臣貂臣뢅볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹢볯꺁뫦늶苣꒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯袼볯꺨臣뢅뷥龁苣ꮂ菣袃菣莃苣隼胥蚈臣膍裥ꪁ蟩覼胣낼뷯ꊼ볯낼볯鎼볯鞼볯螽胣鞼볯銼뷯趽뷯貽볯誏臣ꢼ볯ꊼ볯袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂臣讂볯궼볯袼볯钼뷯겼볯뚺뛦銂ꫨ붣臣龁胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯隃菣莃苣誸臣蒐苣벃菣ꪃ菣뢂臣膀ꏨꂀ菣ꒂ苣Ꚃ菣袼볯꺨臣뢅臣貂臣貂苣벃菣ꪃ菣뢂볯讀볯ꮁ뻥蒁胣뢅뫦늶볯邼볯閼뷯覽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁苣芀郥ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ胣낼뷯ꊼ볯낼볯ꢼ볯ꊼ볯뚺뛦袼볯躼볯趽볯膀볯림볯꾼볯邼볯邼볯颼뷯膀볯꾼볯뒼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯ꦼ볯ꆼ볯邼볯邼볯銼뷯겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣讂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯隃菣莃苣銂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯꾌鯧龩룤ꞁ볯邼볯鲀볯邼볯銽뷯趽臣醼駦鎖賦ꪛ臣讂胣ꊂ菣뎃臣뚺뛦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钼뷯겼룤ꞁꫨ붣臣讂볯銼볯鎼볯螽胣鞼볯銼뷯趽뷯貽볯芀郥ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ苣龃菣뚺뛦邼볯閼뷯겼볯邼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣讂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯隃菣莃苣銂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯꾌鯧龩룤ꞁ볯邼볯鲀볯邼볯銽뷯趽臣醼볯芙雩꾌鯧馁苣芀郥趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯Ꚃ苣ꮃ볯辽뷯芽뷯躽菣궃菣꾂臣膵蟥閁臣龁胣蒐苣벃菣ꪃ菣뢂苣꒼볯ꚼ볯躼볯趽볯ꞁ臣馁臣膀裥꺁볯颼苣Ꞃ菣늼뷯芽뷯覽뷯隃菣莃苣궸臣ꖅ苣龁胣늼뷯芽뷯覽뷯隃菣莃苣궸臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣閼볯莄臣ꪼ뷯閽뷯躽臩莿鋨몙駥薆臣隼駦鎖뿦꺸臣龁胣龔裦ꦉ苣鞲ꏨ꺁臣뺁곦꺁迥鲿臣讁苣ꂁ胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼†蓨鶿귨袼볯躼볯銽뷯躼볯袽뷯趽볯醼볯馼볯貼볯鎼볯鎼볯鞼볯覼⼼㹵戼㹲꒼뷯鞽뷯颽†볯邼볯颽볯銈볯邼볯ꒂ苣뎃뫤鮏꣦芄볯鲀볯鎼볯趽뷯覼苣膀볯銽뷯辽†볯莽뷯辽뷯銂铧蒁臣ꊼ뷯袽뷯膽뷯隃菣莃苣誸臣薸뷦ꪁ郥ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ諥袁苣芀觥風臣龔裦ꦉ苣궼뷯꾼볯銼뷯겼룤꺁뫦늶臣鞁臣膀郥ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ菣骃菣袃臣讂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯隃菣莃苣銂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯꾌鯧龩룤閼볯莄臣鞼볯邼胣颼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯芙雩꾌鯧馁苣芀郥ꮂ菣袃菣莃苣銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯쎒銼볯閼뷯겼볯誏臣궼뷯꾼볯袼볯邼韃볯躼볯趽볯覼臣馁臣邁胣龔裦ꦉ苣膀볯薽볯ꢼ룤鎼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼韃볯趽볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯ꒁ臣ꖈ臣钼볯Ꚃ苣ꮃ볯辽뷯芽뷯躽菣궃菣꾂臣ꢁ뫦ꊛ臣龁胣늼뷯芽뷯覽뷯隃菣莃苣궸臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀룦Ꞝ룤ꮁ볯邼蓢ꞁ볯辽뷯膽뷯薆臣钼駦鎖뿦꺸臣龁胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼†볯銈鳦꾫藩ꎀ뗧袼볯㲲甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵戼㹲蒐藩袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣뚺뛦銂胣꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯袼볯꺨臣뢅뷥龁苣ꮂ菣袃菣莃苣颼胥ꮁ跥蚈臣辇볯궸臣뾪ꏨ鞁臣袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯芀볯궼볯袼볯銼뷯겼볯궸臣ꢼ볯뒼볯뚺뛦袼볯躼볯鎼뷯膀볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂ꫨ붣臣讂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯隃菣莃苣誸臣蒐苣벃菣ꪃ菣뢂臣膀ꏨꂀ菣ꒂ苣Ꚃ菣袼볯꺨臣뢅臣貂臣貂臣ꮂ菣袃菣莃苣颼胥覼臣鎾臣뢅뫦늶볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣讂胣蒐苣벃菣ꪃ菣뢂臣膀볯ꆼ볯떼뫦늶볯躼볯閼뷯겼볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯ꦼ볯ꆼ볯邼볯醼볯鎼뷯겼胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣讂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯隃菣莃苣銂胣ꊼ뷯袽뷯膽뷯꾌鯧龩룤鞼볯邼胣颼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯芙雩꾌鯧馁苣芀苣龃菣꺁뫦늶苣꒼볯ꚼ룤ꞁꫨ붣臣龁볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯込뷯겼볯芀郥ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ胣붣胩것苣ꊂ苣袃臣鎾臣膀苣龃菣뚺뛦袼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁苣芀볯辽뷯蒽뷯躽菣궃菣꾂苣膀볯辽뷯蒽뷯躽賦ꪛꧦ誸볯邼볯鲀볯邼볯銽뷯趽臣醼볯芙雩꾌鯧馁苣芀迥鲿럦袐觧銂胣钼볯Ꚃ苣ꮃ볯辽뷯芽뷯躽菣궃菣꾂臣膵藥閁臣龁胣蒐苣벃菣ꪃ菣뢂苣꒼볯ꚼ볯躼볯趽볯ꞁ믤꺁볯颼苣Ꞃ菣늼뷯芽뷯覽뷯隃菣莃苣뢁臣馁臣邁胣늼뷯芽뷯覽뷯隃菣莃苣궸臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀룦Ꞝ룤ꮁ볯邼蓢ꞁ볯辽뷯膽뷯薆臣隼駦鎖뿦꺸臣讂胣龔裦ꦉ苣궼뷯꾼볯銼뷯겼臣뚺臣鞁胣鶁苣麁苣銂볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯ꞁ뫤膂뗦겼臣鮁臣뚼뷯銽뷯膽뷯₎궼뷯螽뷯₁ꊼ볯銈볯ꎼ볯袼볯螽뷯膀볯銼뷯겼볯ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ꟧鞁臣芀铧邈觧銂蟩鮊臣袂苣뎼볯뢼苣벃菣ꪃ菣뢂臣誸臣薣跨鞁臣貾臣膀郥ꮂ菣袃菣莃苣銂鳧목뿦躁苣뾽铧鞁臣궼뷯꾼볯袼볯쎙閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣讂胣肜뗧龔裦ꦉ苣膀蟩鮊臣袂苣膀볯薽볯ꢼ룤鎼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼韃볯趽볯覼苣뾽铧鞁臣膀뫤膂꟧辇臣貂臣邃苣ꊂ菣뢁臣뚺鯩馁苣芀戼㹲邀볯隼볯閼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼뷯躼⼼㹵†볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꒂ菣銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣躃볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣骼†볯銈볯袼볯늼볯鎼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢閃苣讃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ胣覮臦馦藩誏臣銼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣覂胣趉꣨ꢁ郥颧臣袐裦芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㘵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯隼볯隼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯芽볯㲎甯‾꺼裢鮽볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢鎼裢뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣躃苣ꮃ볯銃菣ꦃ苣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣鶽裢銼裢뮼볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ₚ銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣膀볯銈菣膃菣骃菣뾂菣뢅迥뎁볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩讁苣膀觥風臣貐꟦ꮁ郥邈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ閼볯隼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔰㰷愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼뷯躼⼼㹵†볯銈뷯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣膃菣骃菣뾂菣ꒂ菣覼菣覃菣뢂菣붼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂菣ꊂ菣覃볯ₚ銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣誏臣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃藩讁苣膀觥風臣貐꟦ꮁ郥邈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㠵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯隼볯颼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯芽볯㲎甯‾꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰裢鮽볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢鎼裢뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣躃苣ꮃ볯銃菣ꦃ苣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰裢뢂菣궃菣ꮃ苣붂菣뾂菣ꊂ菣覃볯ₚ銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣膀볯銈菣膃菣骃菣뾂菣뢅迥뎁볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣鞃菣钃菣銈苣붂菣뾂菣ꊂ菣覃藩袼볯꾼볯銼볯邼볯閼볯銼迥覼臣覂胣趉꣨ꢁ郥颧臣袐裦芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣꺁볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ閼볯鞼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔰㰹愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼뷯躼⼼㹵†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵銈뷯袼볯뎼볯銼볯覼裢醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣躃苣ꮃ볯銃菣ꦃ苣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰裢뢂菣궃菣ꮃ苣붂菣뾂菣ꊂ菣覃볯ₚ銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩钽裢隃菣ꮃ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃藩誏臣閼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼볯꺼裢뢂菣궃菣ꮃ裢ꒂ苣閃苣ꮃ苣龃菣뢅臣覂胣趉꣨ꢁ郥颧臣袐裦芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰〶⼼㹡⼼䥄㹖邀볯隼볯邼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯芽볯㲎甯‾꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰裢鮽볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣膃菣隃苣躃苣ꮃ볯銃菣ꦃ苣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰裢뢂菣궃菣ꮃ苣붂菣뾂菣ꊂ菣覃볯ₚ銼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯閼苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅뷯銈菣膃菣膀볯銈菣膃菣隃苣뎃藩誏臣閼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼볯꺼裢뢂菣궃菣ꮃ裢ꒂ苣閃苣ꮃ苣龃菣뢅臣覂胣趉꣨ꢁ郥颧臣袐裦芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ臣궼볯袼볯뎼볯讼볯₉趽볯骽†볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鮚藥讖菣뎃菣것菣袃胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜰㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜰㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜰㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠰㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠰㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠰㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠰㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠰㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤰㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤰㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤰㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰〰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤰㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄱ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄱ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄱ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄱ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤱㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㄰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄲ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄲ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄲ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄲ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄳ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄳ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄳ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤳㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㌰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄴ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㘴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㜴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤴㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㤴㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰〵㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ†††† †㰠䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈵㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㈵㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㄰㄰⸵楴≦㈾〰㔵㄰㄰⸵楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰〵〱㔱琮晩㸢〲㔰〵〱㔱琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖 †㰠戯摯㹹㰊栯浴㹬