(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：［式中、ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキル；Ｒ１はＣ１−４アルキル；Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル；Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン；Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル；Ｒ６は水素であって、Ｒ７は式（Ｗ）で示される基であるか、またはＲ６は式（Ｗ）で示される基であって、Ｒ７は水素；ＸはＣＨ２、ＮＲ５またはＯ；Ｙは窒素であって、ＺはＣＨであるか、またはＹはＣＨであって、Ｚは窒素；ＡはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑ；ただしＹが窒素であって、ＺがＣＨである場合、ＡはＳ（Ｏ）ｑ以外の基；ｍは０または１ないし３の整数；ｎは１ないし３の整数；ｐおよびｑは、独立して、１ないし２の整数］のピペリジン誘導体、およびにその医薬上許容される塩および溶媒和物、ならびにその製法およびそのタキキニンにより介在される症状の治療における使用に関する。【化１】2005524637.tif 000038                          （Ｉ）【化１】2005524637.tif 000039          （Ｗ）
2005524637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005524637.tif 000034
（Ｉ）
［式中、
ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は水素であって、Ｒ７は式（Ｗ）：
【化２】
2005524637.tif 000035
（Ｗ）
で示される基であるか、または
Ｒ６は式（Ｗ）で示される基であって、Ｒ７は水素であり；
ＸはＣＨ２、ＮＲ５またはＯであり；
Ｙは窒素であって、ＺはＣＨであるか、またはＹはＣＨであって、Ｚは窒素であり；
ＡはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑである；ただしＹが窒素であって、ＺがＣＨである場合、ＡはＳ（Ｏ）ｑ以外の基であり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐおよびｑは、独立して、１ないし２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であり、ＹがＣＨであって、Ｚが窒素であるか、またはＲ６が式（Ｗ）の基であり、Ｒ７が水素であり、Ｙが窒素であって、ＺがＣＨである、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ（Ｏ）である、ところの請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２である、ところの請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１である、ところの請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、各々独立して、トリフルオロメチル基またはハロゲン（例えば、塩素）であり、ｎが２である、ところの請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、各々独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍが０、１または２である、ところの請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であり、ＹがＣＨであって、Ｚが窒素であるか、またはＲ６が式（Ｗ）の基であり、Ｒ７が水素であり、Ｙが窒素であって、ＺがＣＨであり；ＡがＣ（Ｏ）であって；ＸがＣＨ２である、ところの請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であり、ＹがＣＨであって、Ｚが窒素であるか、またはＲ６が式（Ｗ）の基であり、Ｒ７が水素であり、Ｙが窒素であって、ＺがＣＨであり；ＡがＣ（Ｏ）であり；ＸがＣＨ２であり；Ｒが、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり；Ｒ４がトリフルオロメチル基であり；ｍが１または２であり；ｎが２であって；ｐが１である、ところの請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩）および溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１１】
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
ならびにその無定形態または結晶形態およびその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩）および溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１２】
治療にて用いられるための請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療に用いられる医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療における、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを混合して含む、医薬組成物。
【請求項１６】
特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療における、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化３】
2005524637.tif 000036
（ＩＩ）
［式中、Ｒ８は＝Ｏであって、Ｒ９は水素であるか、またはＲ８は水素であって、Ｒ９は＝Ｏである］
で示される化合物を、適当な金属の還元剤の存在下、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005524637.tif 000037
（ＩＩＩ）
で示される化合物またはその塩と反応させ、その後、必要ならば、または所望により１またはそれ以上の以下の工程：
ｉ）いずれの保護基も除去する工程；
ｉｉ）その塩または溶媒和物としての化合物を単離する工程；
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分ける工程
を含む、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ジアザビシクロ誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
特に、本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンの強力かつ特異的なアンタゴニストである、新規な化合物に関する。
【０００２】
（発明の開示）
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005524637.tif 000003
（Ｉ）
【０００３】
［式中、
ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は水素であって、Ｒ７は式（Ｗ）：
【化２】
2005524637.tif 000004
（Ｗ）
【０００４】
で示される基であるか、または
Ｒ６は式（Ｗ）で示される基であって、Ｒ７は水素であり；
ＸはＣＨ２、ＮＲ５またはＯであり；
Ｙは窒素であって、ＺはＣＨであるか、またはＹはＣＨであって、Ｚは窒素であり；
ＡはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑである；ただしＹが窒素であって、ＺがＣＨである場合、ＡはＳ（Ｏ）ｑ以外の基であり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐおよびｑは、独立して、１ないし２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる具体例は、式：
【化３】
2005524637.tif 000005
（１）
［式中、
ＡはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；
ＸはＣＨ２、ＮＲ５またはＯであり；
Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ２またはＲ３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐまたはｑは、独立して、１ないし２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機または無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩およびマレイン酸塩を包含する。
溶媒和物は、例えば、水和物である。
以下、本発明に係る化合物と言えば、式（Ｉ）の化合物と、その医薬上許容される溶媒和物と共に医薬上許容される酸付加塩の両方を包含する。
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、結晶形態にて、および／または無定形にて、あるいはその混合物として得ることができる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも３個のキラル中心（すなわち、１ａないし４ｈにて＊で示される炭素原子）を含有することを当業者であれば理解するであろう。
かくして、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であり、Ｚが窒素であって、Ｙが炭素である場合、そのキラル中心は式（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇおよび１ｈ）で示され得る。
【０００８】
【化４】
2005524637.tif 000006
１ａ                                      １ｂ
2005524637.tif 000007
１ｃ                                        １ｄ
2005524637.tif 000008
１ｅ                                        １ｆ
2005524637.tif 000009
１ｇ                                          １ｈ
【０００９】
Ｒ７が水素であり、Ｒ６が式（Ｗ）の基であり、ＺがＣＨであって、Ｙが窒素である場合、そのキラル中心は式（２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇおよび２ｈ）で示され得る。
【００１０】
【化５】
2005524637.tif 000010
２ａ                                    ２ｂ
2005524637.tif 000011
２ｃ                                  ２ｄ
2005524637.tif 000012
２ｅ                                  ２ｆ
2005524637.tif 000013
２ｇ                                  ２ｈ
【００１１】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であり、ＺがＣＨであって、Ｙが窒素である場合、そのキラル中心は式（３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、３ｇおよび３ｈ）で示され得る。
【００１２】
【化６】
2005524637.tif 000014
３ａ                                    ３ｂ
2005524637.tif 000015
３ｃ                                    ３ｄ
2005524637.tif 000016
３ｅ                                      ３ｆ
2005524637.tif 000017
３ｇ                                      ３ｈ
【００１３】
Ｒ７が水素であり、Ｒ６が式（Ｗ）の基であり、Ｚが窒素であって、Ｙが炭素である場合、そのキラル中心は式（４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇおよび４ｈ）で示され得る。
【００１４】
【化７】
2005524637.tif 000018
４ａ                                      ４ｂ
2005524637.tif 000019
４ｃ                                      ４ｄ
2005524637.tif 000020
４ｅ                                      ４ｆ
2005524637.tif 000021
４ｇ                                      ４ｈ
【００１５】
くさび型結合はその結合が紙面の上にあることを示すものであり、それはβ配置とも言われる。破線結合はその結合が紙面の下にあることを示すものであり、それはα配置でもある。
ＹがＣＨであり、Ｘが窒素である、後記する特定の化合物において、ピペリジン環の２位にあるβ配置はＲ配置に相当しており、ピペリジン環の４位にあるβ配置はＳ配置に相当する。ピペリジン環の２位にあるα配置はＳ配置に相当し、ピペリジン環の４位にあるα配置はＲ配置に相当する。
Ｙが窒素であり、ＸがＣＨである、後記する特定の化合物において、ピペリジン環の２位にあるβ配置はＳ配置に相当しており、ピペリジン環の４位にあるβ配置はＳ配置に相当する。ピペリジン環の２位にあるα配置はＲ配置に相当し、ピペリジン環の４位にあるα配置はＲ配置に相当する。
【００１６】
２および４位のＲまたはＳ配置への帰属は、Cahn、Ingold and Prelog、Experientia １９５６、１２、８１の法則に従って行った。
１ｃないし１ｆ、２ｃないし２ｆ、３ｃないし３ｆおよび４ｃないし４ｆの式中に示されるピペリジン環のキラル炭素原子の配置を、以下、アンチ配置といい、そして１ａ、１ｂ、１ｇ、１ｈ、２ａ、２ｂ、２ｇ、２ｈ、３ａ、３ｂ、３ｇ、３ｈ、４ａ、４ｂ、４ｇおよび４ｈのをシン配置という。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物においてさらなる不斉炭素原子も存在しうる。Ｒ２とＲ３が同じ基でない場合、式（Ｉ）の化合物は少なくとも４個の不斉炭素原子を有する。
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのすべての混合物（ラセミ体を含む）を含め、すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれ、式（Ｉ）の化合物への言及は、特記しない限り、すべての立体異性体に及ぶと理解すべきである。
化合物（Ｉ）は結晶形態として得ることができる。かくして、例えば、式（Ｉ）の化合物は、無水結晶形態として、または二水和物の結晶形態として、あるいはその混合物として得ることができる。これらの結晶形態またはその混合物は本発明の範囲内に含まれると解すべきである。
さらには、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは多形態として存在してもよく、それも本発明に含まれる。
【００１８】
本発明は同位元素で標識された化合物も包含する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
上記した同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位元素で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのごとき放射性同位元素が組み込まれているものは薬剤および／または基質組織分配のアッセイにて有用である。三重水素、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位元素は、それらの調製および検出が容易であるため、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放出トモグラフィー）において特に有用であり、１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピューター化トモグラフィー）において特に有用であり、それらはすべて脳の造影において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈのごときより重い同位元素での置換により、より大きな代謝安定性、例えばインビボでの半減期が長いことあるいは必要投与量が少ないことから生じるある種の治療上の利点が得られ、それゆえ、いくつかの状況において好ましい可能性がある。一般的には、非−同位元素標識試薬のかわりに容易に入手できる同位元素標識試薬を用いることによって、後で示すスキームおよび／または実施例に開示した方法を行うことにより、同位元素で標識された本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００１９】
一の基または一の基の一部として、本願明細書に用いられる「Ｃ１−４アルキル」なる語は、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖のアルキル基をいうものであり；かかる基の例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシである。
「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの炭素数３ないし７の非芳香族単環式炭化水素環を意味する。
【００２０】
本発明の好ましい一群の化合物は、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であって、ＹがＣＨであり、Ｚが窒素であるか、またはＲ６が式（Ｗ）の基であり、Ｒ７が水素であって、Ｙが窒素であり、ＺがＣＨである化合物である。これらの化合物は、各々、式（１）および（２）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）の化合物にて定義したとおりである）で表される。
【化８】
2005524637.tif 000022
（１）                            （２）
【００２１】
式（Ｉ）の好ましい一連の化合物は、ＡがＣ（Ｏ）である化合物である。
式（Ｉ）のもう一つ別の好ましい一連の化合物は、ＸがＣＨ２である化合物である。
式（Ｉ）のさらに好ましい一連の化合物は、ｐが１である化合物である。
ＹがＣＨであって、Ｚが窒素である場合、式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、ピペリジン環の２−位にある炭素原子がβ配置にある化合物である。
ＹがＣＨであって、Ｚが窒素である場合、式（Ｉ）のさらに好ましい一群の化合物は、ピペリジン環の２−位にある炭素原子および基（Ｗ）を有する炭素原子がβ配置にある化合物である。
式（Ｉ）のさらに好ましい一群の化合物は、ピペリジン環の２−位にある炭素原子および基（Ｗ）を有する炭素原子がシン配置にある化合物である。
【００２２】
Ｒがハロゲンである場合、この基は適当には塩素、またはより好ましくはフッ素であるか、あるいはＲがＣ１−４アルキルである場合、この基は適当にはメチルまたはエチルである。
Ｒは、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素）および／またはＣ１−４アルキル基（例えば、メチル）であり、ｍは、好ましくは、０または１ないし２の整数である。
Ｒ１は好ましくはメチル基である。
Ｒ２は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ３は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ４は好ましくはトリフルオロメチル基またはハロゲン（例えば、塩素）である。
式（Ｉ）の好ましい一連の化合物は、Ｒの各々が独立してハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−４アルキル基（例えば、メチル）であり、ｍが０、１または２である化合物である。より好ましくはｍは１または２である。この一連の化合物において、Ｒがフェニル環の２および／または４位にある化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ４の各々が独立してトリフルオロメチル基またはハロゲン（例えば、塩素）であり、ｎが２である）が一連の好ましい化合物であり、この一連の化合物においてＲ４基はフェニル環の３および５位にあることが好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であって、ＹがＣＨであり、Ｚが窒素であるか、またはＲ６が式（Ｗ）の基であり、Ｒ７が水素であって、Ｙが窒素であり、ＺがＣＨであって、そしてＡがＣ（Ｏ）である化合物である。
式（Ｉ）のさらに好ましい一群の化合物は、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であって、ＹがＣＨであり、Ｚが窒素であるか、またはＲ６が式（Ｗ）の基であり、Ｒ７が水素であって、Ｙが窒素であり、ＺがＣＨであって、そしてＡがＣ（Ｏ）であり、ＸがＣＨ２である化合物である。
【００２４】
式（Ｉ）のさらにとりわけ好ましい一群の化合物は、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が式（Ｗ）の基であって、ＹがＣＨであり、Ｚが窒素であるか、またはＲ６が式（Ｗ）の基であり、Ｒ７が水素であって、Ｙが窒素であり、ＺがＣＨであって；
ＡがＣ（Ｏ）であり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒが独立してハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−４アルキル基（例えば、メチル）であり；
Ｒ４がトリフルオロメチル基であり；
ｍが１または２であり；
ｎが２であり；
ｐが１である、化合物である。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；および
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩）および溶媒和物である。
【００２６】
本発明の特に好ましい化合物は：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
ならびにその無定形および結晶形およびその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩）および溶媒和物である。
【００２７】
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドのファミリーである。それらは下等生物および高等生物の両方の病理に積極的に関与している。哺乳動物における主たるタキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質および神経モジュレーターとして作用する。哺乳動物性タキキニンは多くのヒトの疾病の病態生理学に関与している可能性がある。
３つの型のタキキニン受容体、すなわちＮＫ１（ＳＰ−優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ−優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ−優先的）が同定されており、それらは中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系に広く分布している。
特に、本発明の化合物はＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
【００２８】
そのタキキニン受容体（とりわけ、ＮＫ１受容体）アンタゴニストとしての効能に基づいて、本発明の化合物はＣＮＳ障害および精神障害の治療に、特に鬱状態の治療または予防に、および／または不安の治療において特に有用である。
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組換え型ヒトＮＫ１受容体から、ならびにスナネズミおよびマーモセットの大脳皮質のホモジナートから、［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わる化合物の能力を測定することで、ＮＫ１−受容体結合アフィニティーをインビトロにて決定した。
ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞からの膜の調製は、実質的には、Beattieら（Br. J. Pharmacol、１１６：３１４９−３１５７、１９９５）の記載に従って行った。
【００２９】
ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞を５ｍＭ  ＥＤＴＡを配合したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に入れ、４℃にて９１３ｇで８分間遠心分離に付した。ついで、細胞を１０倍容量の膜調製緩衝液（０．１ｍＭのロイペプチン、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのペファブロク（Pefabloc）および２μＭのペプスタチンＡを含有するＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再び懸濁させて均質にした。その懸濁液を４℃、４８０００ｇで２０分間遠心分離に付した。その最終ペレットを再び１０倍容量の膜調製緩衝液に懸濁させ、再び均質にした。ついで、必要となるまで、膜懸濁液を−８０℃で凍結させた。
【００３０】
２００μｌのアッセイ容量は、２μｌのＤＭＳＯまたは増加する濃度のＤＭＳＯに溶かした試験化合物（１ｐＭないし１μＭの最終濃度）、１００μｌの［３Ｈ］−ＳＰ（０．５ｎＭの最終濃度）および１００μｌの膜懸濁液（ウェル当たり８μｇの蛋白）をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｎＣｌ２および０．０２％のＢＳＡを含有する）に配合してなる。インキュベーションを室温で４０分間行った。冷却したＳＰ（１μＭ）を添加することで非特異的結合を特定した。迅速濾過により反応を止めた。濾紙を２００μｌの氷冷０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌで５回洗浄し、放射活性をマイクロプレートのシンチレーションカウンターにて計数した。各実験において、ディスプレーサーをあらゆる濃度にて２回づつ試験した。
【００３１】
スナネズミ（６０ｇ、チャールズ・リバー）および標準的なマーモセット（カリスリックス・ジャッカス（Callithrix jacchus）、３００−４００ｇ、ＧＳＫコロニー、ヴェローナ、イタリア）の大脳皮質のホモジナートを次のように調製した：新しい組織を秤量し、粉砕して１０倍容量の膜調製緩衝液にて均質にした。
ついで、そのホモジネートを４８０００ｇで２０分間遠心分離に付し、そのペレットを１０倍容量の膜調製緩衝液に再び懸濁させることでもう一度洗浄し、４８０００ｇで２０分間遠心分離に付した。その最終ペレットを７−１０倍容量の膜調製緩衝液に再び懸濁させ、アリコートに細分し、使用まで−８０℃で凍結させた。
４００μｌのアッセイ容量は、１００μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｎＣｌ２、および０．０２％のＢＳＡ）と、４μｌのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶かした増加する濃度の試験化合物（１ｐＭ−１μＭの最終濃度）と、１００μｌのインキュベーション緩衝液中の［３Ｈ］−ＳＰ（０．５ｎＭ−０．８ｎＭの最終濃度）と、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのバシトラシンおよび０．５μＭのホスホルアミドンを含有する２００μｌのインキュベーション緩衝液中の膜懸濁液（スナネズミについて０．６ｍｇの蛋白、およびマーモセットについて０．８ｍｇの蛋白）とからなる。インキュベーションを室温で６０分間行った。冷却したＳＰ（１μＭ）を添加することで非特異的結合を特定した。迅速濾過により反応を止めた。濾紙を１ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および３ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する）で３回洗浄し、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて計数した。
【００３２】
試験化合物の、ｈＮＫ１／ＣＨＯ細胞におけるＳＰまたはＧＲ７３６３２誘発の［Ｃａ２＋］ｉの増加を阻害する可能性を、ＦＬＩＰＲ（fluorimetric imaging plate reader）技法を用いる機能性実験にて測定した。
ｈＮＫ１／ＣＨＯ細胞を密度がウェル当たり６００００個の細胞となるように蒔き、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活化ウシ胎児血清および２ｍＭのグルタミンを補足したハム（Ham）Ｆ−１２培地で一夜培養した。ついで、細胞を標識化するために蛍光性カルシウムインジケーターであるフルオ−４ＡＭ（２μＭ）、有機アニオンの移動阻害剤であるプロベネシド（５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）を含有する培地にて５％ＣＯ２の湿った雰囲気下にて３０分間インキュベートした。２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭのプロベネシド含有のハンク平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した後、細胞を、試験化合物不在（対照）の、あるいは配合した、０．０２％ＢＳＡを含有する洗浄緩衝液中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、細胞蛍光性（ｅｘ＝４８８ｎｍ、ｅｍ＝５１０−５７０ｎｍ）をアッセイ緩衝液中の種々の濃度のＳＰまたはＧＲ７３６３２を添加する前後にてモニター観察した。実験はレーザーを１．０Ｗにセットし、０．４秒の電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラのシャッタースピードを用いて行った。
本発明の化合物はまた、通常の試験、例えば、マーモセット−ヒト脅威試験（Costallら、１９８８）にて抗不安効果を示すことが見いだされた。
【００３３】
本発明の化合物のＮＫ１受容体での作用は慣用的試験法を用いて測定することができる。そこで、中枢神経系に浸透してＮＫ１受容体と結合する能力を、Rupniak & Williams，Eur. J. of Pharmacol.、２６５、１７９−１８３、１９９４に記載のスナネズミのフットタッピング実験に従って、スナネズミの脳室内にサブスタンスＰを付与することで誘発される行動の変化におけるその阻害作用によりインビボにて明らかにした。
【００３４】
本発明の化合物はＣＮＳ障害および精神病の治療、詳細には、Diagnostic Statistical of mental disorder（ＤＳＭ）IV edition edit by American Psychiatric association and international classification Diseases 10 th revision（ＩＣＤ１０）において定義される鬱状態の治療または予防ならびに／あるいは不安症の治療に有用であるが、これらの限定されるものではない。
かくして、例えば、鬱状態は、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性または再発性の大鬱病性エピソード、再発性の主要な鬱病を含む、大鬱障害（ＭＤＤ）を包含し、それは食欲不振、体重減少、非典型的特徴、不安性鬱病、循環病または分娩後発病を含む、精神病的特徴、緊張的特徴、憂鬱な特徴を伴っていてもいなくてもよい。
【００３５】
大鬱障害なる語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非典型的特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害、神経性鬱病、外傷後のストレス障害および対人恐怖症；早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；憂鬱な気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害；鬱型の統合失調性感情障害；ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。大鬱障害は、心筋梗塞、糖尿病、流産などの一般的な医学的症状からも生じうるが、これに限定されるものではない。
「不安」なる語は、広場恐怖症を伴うあるいは伴わないパニック障害、広場恐怖症、例えば、対人恐怖症もしくは広場恐怖症、強迫観念性障害、外傷後のストレス性疾患を含むストレス障害、汎発性不安障害、急性ストレス障害および不安−鬱の混合した障害を包含する。
【００３６】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのごとき外傷性の痛み；腕神経叢のごとき外傷性剥離の痛み；骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎に起こるような関節炎痛などの慢性の痛み；ヘルペス後、神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、化学療法により誘発されるニューロパチー、エイズ関連ニューロパチー、後頭部神経痛、膝の神経痛、舌咽の神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、四肢の痛みなどのニューロパチー性の痛み；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎の痛み、上顎洞の痛み、群発性頭痛などの種々の形態の頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓に起因する痛み；胃腸の痛み；神経エントラップメント痛；スポーツの外傷の痛み；月経困難症；生理痛；髄膜炎、クモ膜炎、筋骨格系疼痛；背中下部の痛み、例えば脊髄狭窄；円板下垂；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕の痛み；かゆみ；ならびに卒中後視床痛などの視床の痛みの治療に有用である。
【００３７】
本発明の化合物は、失夢症（dysomnia）、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および日周期リズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。認識障害は痴呆、健忘症およびその他の認識障害を包含する。
その上、本発明の化合物は、認識および／または記憶力の欠陥のない健常者における記憶および／または認識の亢進剤としても有用である。
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存症の治療；コカイン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への耽溺、あるいはそれらの合併症の治療においても有用である。
【００３８】
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチの炎症の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のごとき胃腸消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症薬により誘発される損傷；ヘルペスおよび湿疹のごとき皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および逼迫性尿失禁のごとき膀胱の炎症性疾患；ならびに目および歯の炎症の治療において有用である。
本発明の化合物はアレルギー障害、特に、蕁麻疹などの皮膚のアレルギー障害、および鼻炎などの気道のアレルギー障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張性統合失調症、非定型型統合失調症、残遺統合失調症の治療または予防にも有用である。
【００３９】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつき、吐き気の治療においても有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。しかしながら、本発明の化合物は誘導性の嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルなどの癌の化学療法剤；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗−代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどの他の物質；ならびにそれらの組み合わせのごとき薬剤により誘発されるものであってもよく；放射線照射による不快感；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸または腹への照射；毒物；代謝性疾患または感染、例えば、胃炎により惹起されるか、または細菌もしくはウイルスの胃腸への感染中に放出されるようなトキシンなどのトキシン；妊娠；動揺病、めまい、もうろう状態およびメニエル氏病などの前庭障害；術後の不快感；胃腸閉鎖；胃腸の運動性低下；内臓の痛み、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのごときオピオイド性鎮痛薬；ならびにびらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤなどの胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、酸っぱい胃、胸焼け／逆流性、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けなどの胸焼け、消化不良および機能性消化不良により誘発されるものであってもよい。
【００４０】
本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤなどの胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、酸っぱい胃、胸焼け／逆流性、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けなどの胸焼け、消化不良および機能性消化不良（潰瘍様消化不良、運動不全型消化不良および不特定消化不良など）、慢性便秘；乾癬、掻痒および日焼けなどの皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病のごとき血管痙攣性疾患；くも膜下出血後の脳の血管痙攣などの脳虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維形成および膠原病；全身性エリトマトーデスおよび線維症などのリューマチ性疾患などの免疫亢進または抑制に関連した障害；ならびに咳の治療においても有用である。
本発明の化合物はまた、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、慢性疲労症候群および多発性硬化症においても有用である。
【００４１】
本発明の化合物は、慣用的な試験、例えば、モルモットの子供を分けることで誘発される発声の試験（Molewikら、１９９６）にて抗不安活性および抗鬱活性を示すことが見いだされた。
本発明の化合物は痙攣およびてんかんの治療にも有用である。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環状抗鬱剤またはドーパミン作動性抗鬱剤などの他の活性物質と組み合わせて投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとして、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なセロトニンアゴニストとして、スマトリプタン、ラウボルスシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＳＲＩとして、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＮＲＩとして、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な三環状抗鬱剤として、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なドーパミン作動性抗鬱剤として、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
組み合わせて使用される化合物は同時に（同じまたは別個の医薬処方のいずれかにて）または別々に投与することができることが認識されよう。
【００４３】
それゆえ、本発明は、治療、特にヒトの治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様として、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
本発明のさらなる態様において、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
別のあるいはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００４４】
治療という場合には、確立された徴候の予防ならびに緩和を含むことを意図することが理解されよう。式（Ｉ）の化合物を原料の化学物質として投与してもよいが、この有効成分は医薬組成物として提供されることが好ましい。
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は医療、特にヒトの医療に使用されるように適合された形態であり、都合よくは、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる慣用的な方法で処方されうるものである。
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、局所（目および鼻を含む）、デポー剤または直腸投与用に処方してもよく、あるいは吸入または注入（口または鼻を介して）による投与に適した形態としてもよい。
【００４５】
経口投与する場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予め糊化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤を用いて慣用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は当該分野においてよく知られた方法により被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、あるいはそれらは使用前に水または適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供されてもよい。懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて慣用的手段によりかかる液体製剤を製造してもよい。製剤はバッファー塩、矯味矯臭剤、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００４６】
経口投与用製剤は有効成分の制御された放出が得られるように処方されるのが適当である。
頬側投与の場合、組成物は、慣用的操作により処方された錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
本発明の化合物を、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は単位剤形で提供してもよく、例えば、保存料とともに、アンプル中または多数回投与用の容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含んでいてもよい。あるいはまた、有効成分は使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含の水で復元される粉末形態であってもよい。
【００４７】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻の滴剤）の形態として局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基材とともに処方してもよい。目に投与するための軟膏を、滅菌成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
水性または油性基材を用いてローションを処方してもよく、一般には１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料を含むであろう。１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基材を用いて滴剤を処方してもよい。それらは保存料を含んでいてもよい。
【００４８】
本発明の化合物を、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐薬基材を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として処方してもよい。
本発明の化合物をデポー製剤として処方してもよい。かかる長時間作用性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内）によりあるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物を適当なポリマー性または疎水性材料とともに（例えば、許容される油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに処方してもよく、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方してもよい。
【００４９】
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物を、適当な計量または単位用量デバイスを経て投与されるように、あるいは適当なデリバリーデバイスを用いて投与するための適当な担体とともに粉末混合物として処方してもよい。
本発明の化合物の提案される用量は１日につき１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じて用量を慣用的に変化させる必要がありうること、そして正確な用量は最終的に顧問医または獣医師が決定するものであることが理解されよう。用量は投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を、下記の一般方法により製造してもよい。以下の説明において、特記しないかぎり、基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義したものと同じ意味を有する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化９】
2005524637.tif 000023
（ＩＩ）
［式中、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は水素であるか、またはＲ８は水素であり、Ｒ９は＝Ｏである］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2005524637.tif 000024
（ＩＩＩ）
で示されるジアザビシクロ誘導体またはその塩で還元的Ｎ−アルキル化に付すことで調製することができる。反応は、一般に、ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な金属の還元剤の存在下で行われる。
【００５２】
本発明のさらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物（ＹがＣＨであり、Ｚが窒素である）は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2005524637.tif 000025
（ＩＶ）
で示される化合物を、トリホスゲンまたはＳ（Ｏ）ｐＣｌ（ここで、ｐは１ないし２の整数である）と、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で反応させて中間体の化合物（Ｖ）
【化１２】
2005524637.tif 000026
（Ｖ）
（ここで、Ａは、各々、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐである）を形成させ、その化合物は必要ならば単離してもよく、つづいて化合物（Ｖ）をアミン化合物（ＶＩ）
【化１３】
2005524637.tif 000027
（ＶＩ）
と反応させて調製することができる。
【００５３】
該反応は、炭化水素などの非プロトン性溶媒、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素またはテトラヒドロフランなどのエーテル中、所望により第３アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行われるのが都合がよい。
【００５４】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物（Ｙが窒素であり、ＺがＣＨである）は、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2005524637.tif 000028
（ＶＩＩ）
で示されるカルボン酸の活性化誘導体を、アミン（ＶＩ）またはその塩と、所望により適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００５５】
カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、対応するアシルハライド、混合酸無水物、活性化エステル、例えばチオエステルまたはカルボン酸基とペプチド化学にて使用されるようなカップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとの間で形成される誘導体を包含する。
該反応は、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、炭化水素、例えば、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中でなされるのが好ましい。
この反応に用いるのに適する塩基は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を包含する。
【００５６】
カルボン酸（ＶＩＩ）の活性化誘導体は慣用的手段により調製することができる。この反応に用いるのに特に適する活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩ）とＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとを、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適当な非プロトン性溶媒中で反応させることで得ることができる。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物（ＹはＣＨであり、Ｚは窒素である）は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2005524637.tif 000029
（ＶＩＩＩ）
［式中：Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）の化合物で定義した意義と同じであり、Ｒａは窒素保護基である］
で示される化合物を、Ｒａを除去した後で、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製したのと同じ操作を用いて処理することにより調製することができる。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物（Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりであり、Ｙは窒素であり、ＺはＣＨである）は、式（ＩＸ）：
【化１６】
2005524637.tif 000030
（ＩＸ）
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製したのと同じ操作を用いて処理することで調製することができる。
【００５９】
式（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のピペリジンおよびカルボン酸（ＩＸ）またはそのエステル（メチル、エチル等など）を、各々、ジアザビサイクル誘導体（ＩＩＩ）またはその塩を用いて還元的Ｎ−アルキル化に付すことで調製することができる。該反応は、都合よくは、ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な金属の還元剤の存在下で行われる。
適当な窒素保護基Ｒａとして、例えば、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられる。
保護および脱保護は、慣用的技法、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed. T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts（John Wiley and Sons, 1991）に記載されるような技法および後記する実施例に記載されるような技法を用いて行うことができる。
【００６０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物について用いられる方法と類似する方法により調製することができる。
かくして、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）およびそのエナンチオマーは、Journal American Chemical Society １９９４、１１６、４７１９−４７２８に記載のコミンス（Comins）反応を用い、つづいて２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン誘導体をピペリジン−４−オン誘導体に還元して調製することができる。その還元は、水素および金属触媒、例えば適当な支持体、例えば炭素またはアルミナ上のパラジウムを用いて行うことができる。当該反応はエステル、例えば、酢酸エチルなどの溶媒中でなされる。
【００６１】
式（ＩＸ）の化合物（Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は水素である）は既知の化合物であり、それらはBioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第２巻、第１１号、１３５７−１３６０頁、１９９２に記載されている操作に従って調製することができる。
式（ＩＸ）の化合物（Ｒ９は＝Ｏであり、Ｒ８は水素である）は新規な化合物であり、それらはアミン（ＸＩＶ）をグリオキサル酸と反応させて中間体（ＸＩＩＩ）を得、それを４−オキソ−テトラヒドロピリジン中間体（ＸＩＩ）に変換し、当該中間体を、順次、式（ＸＩ）の中間体に還元することにより調製することができる。
【化１７】
2005524637.tif 000031
【００６２】
当業者であれば、式（ＩＩＩ）の化合物が一つのキラル中心（すなわち、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂで＊で示される炭素原子）を含有することを理解するであろう。
【化１８】
2005524637.tif 000032
（ＩＩＩａ）                （ＩＩＩｂ）
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物への言及は、すべての立体異性体の形態およびそのすべての混合物を包含すると理解すべきである。
式（ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物について用いられる方法と類似する方法により調製することができる。
かくして、式（ＩＩＩ）の化合物（ＸがＣＨ２であり、ｐが１である）は、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters （１９９８）３４６９−３４７４頁；あるいはMedicinal Chemistry ２０００Ｖｏｌ４３Ｎ  １０、１９６９−１９７４頁の記載に従って調製され得る。
【００６４】
よって、本発明の個々の具体例において、式（ＩＩＩ）の化合物（ＸがＣＨ２であり、ｐが１である）は、２−メチルピラジン（ＸＶ）を、例えばリチウムジイソプロピルアミンなどの適当な塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルハロアセテート、例えばｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと−約７８℃の温度で反応させて化合物（ＸＶＩ）を得、それを順次、ナトリウムエチラートまたは塩化水素／メタノールと反応させることで化合物（ＸＶＩＩ）（Ｒ１０はメチルまたはエチルである）に変換することで調製してもよい。その後、当該化合物を還元し、環化して化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。該反応は、加熱し、水素および金属触媒、例えばパラジウムを用いることで行うことができる。
【化１９】
2005524637.tif 000033
【００６５】
式（Ｉ）の化合物を塩として、例えば医薬上許容される塩として単離することが望ましい場合、このことは、遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を、適量の適当な酸と、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）などの適当な溶媒中で反応させることで達成することができる。
医薬上許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を含む、他の塩より慣用的方法を用いて調製してもよい。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒から結晶化させることで、または適当な溶媒を蒸発させることで溶媒分子の結合した状態で単離し、対応する溶媒和物を容易に得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要であるならば、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的操作により分割することで得ることができる。
かくして、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ操作を用いて式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物より得ることができる。
【００６７】
また、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のいずれかの一般的方法を用いて適当な光学活性な中間体（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）より合成することもできる。
かくして、例えば、キラル化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）は、適当な光学活性な酸と塩を形成させるなどの慣用的操作を用いて対応するラセミ化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）より調製することができる。
該方法に使用される適切な光学活性な酸はＬ−（＋）−マンデル酸またはＳ−（＋）−Ｏ−アセチルマンデル酸である。
【００６８】
キラル化合物（ＶＩＩ）および（ＩＸ）は、適当な光学活性なアミンと塩を形成させるなどの慣用的操作を用いて対応するラセミ化合物（ＶＩＩ）および（ＩＸ）より調製することができる。
その後、当該ジアステレオマーの塩の形態を慣用的手段、例えば、クロマトグラフィーおよび結晶化操作により分離し、つづいてジアステレオマーの塩を加水分解することで遊離させる。
【００６９】
本発明をさらに以下の中間体および実施例を用いて説明するが、それらは本発明を何ら限定するものではない。
特記しないかぎり、中間体および実施例において：
Buchi融点測定装置にて融点（ｍ.ｐ.）を測定したが、修正していない。Ｒ．Ｔ．またはｒ．ｔ．とは室温をいう。
赤外線スペクトルを、クロロホルムまたはヌジョール溶液中、ＦＴ−ＩＲ装置にて測定した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００または５００ＭＨｚでVarian装置にて記録し、残存溶媒ラインを内部標準として用いて化学シフトをｐｐｍ（δ）で示した。スプリッティングパターンはシングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）、広い（ｂ）を意図とした。質量スペクトル（ＭＳ）をVG Quattro質量スペクトロメーターにて測定した。旋光度をJasco DIP360装置（ｌ＝１０ｃｍ、セル体積＝１ｍＬ、λ＝５８９ｎｍ）にて２０℃で測定した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをMerck AG Darmstadt, Germanyにより供給されるシリカゲル２３０−４００メッシュ上で行った。Ｔ.ｌ.ｃ.とは０．２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４メルク）上での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で可視化した。
【００７０】
溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
塩化メチレンを水素化カルシウム上で再蒸留し、テトラヒドロフランをナトリウム上で再蒸留した。
下記の略号を本文中に用いた：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−イソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００７１】
本発明の化合物の結晶形態のＸ−線粉末回折パターンを、試料を屈折率計（θ／θ角度計、シンチレーションカウンターおよびグラファイトモノクロメーターを装備したSiemens D5005Ｘ線屈折率計）中に置くことにより得た。
下記の装置パラメーターを用いて屈折率計をセットアップした：
装置パラメーター
モノクロマチックラジエーション：Ｃｕ−１．５４０５６／１．５４４３９
２θレンジ：２°−４０° ２θ
ジェネレーター電位／電流：４０ｋＶ／５０ｍＡ
ステップサイズ：０．０４° ２θ
１ステップの時間：２秒−１
回転：オフ
ダイバージェンス／アンチスキャッタリングスリット：可変（固定された領域）
サンプルホルダー：ＴＴＫサンプルホルダー（Alan Paar instruments）
温度：２５℃
得られたスペクトルを、データ評価ソフトウェアＥＶＡ３．０を用いて解析した
【００７２】
中間体１
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２,３−ジヒドロ−４−ピリドン
少量のヨウ素を、窒素雰囲気下、室温にて、マグネシウム削りくず（１３.２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に添加し、ついでこの混合物を２０分間激しく還流した。この懸濁液に、１５％の２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（５２.５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を加えた。褐色が消えるまでこの懸濁液を激しく還流しながら加熱した。該ブロミド溶液の残りを１時間にわたって該還流懸濁液に滴下し、ついでさらに１時間攪拌した。このグリニャール試薬の溶液を、−２３℃の乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（４８.７ｍＬ）および４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）より得られたピリジニウム塩に滴下した。
その得られた溶液を−２０℃で１時間攪拌し、ついで２０℃まで加温し、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を添加し、水層をＡｃＯＥｔ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。
合した有機抽出液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下で部分的に濃縮した。
ＣＨ（４００ｍＬ）を２０℃で１時間にわたって滴下し、得られた混合物を３０分間攪拌し、ついで濾過して標記化合物を白色固体として得た（６６ｇ）。
【００７３】
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７２６および１６５５（Ｃ＝Ｏ）、１６０８（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１９（ｄ，１Ｈ）；７.３１−７.１８（ｍ，５Ｈ）；７.０８（ｍ，２Ｈ）；６.９４（ｄｔ，１Ｈ）；５.７７（ｄ，１Ｈ）；５.３６（ｄ，１Ｈ）；５.１６（２ｄ，２Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３２（ｄ，１Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４０［ＭＨ］＋。
【００７４】
中間体２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
方法Ａ：
２−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（４ｇ）を４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール（３.８ｇ）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に添加し、その溶液を窒素雰囲気下の室温で攪拌した。１時間後、混合物を１６時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。この溶液を、ディーン−スターク装置で予め１時間還流した、ｐ−トルエンスルホン酸（１０.６ｇ）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中還流溶液にゆっくりと添加した。３.５時間後、この粗溶液を冷却し、炭酸カリウム飽和溶液で塩基性とし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶かした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、残留物として黄色の濃厚な油になるまで真空下で濃縮した（７.２３ｇ）。該粗混合物の一部（３ｇ）を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１６時間攪拌した。溶液を固形炭酸カリウムで塩基性とし、ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（２.５ｇ）を濃厚な黄色油として得た。
【００７５】
方法Ｂ
Ｌ−セレクトライド（乾燥ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１０ｍＬ）を予め−７２℃に冷却した中間体１（５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０６５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で８０分間にわたって滴下した。４５分後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（９９４ｍＬ）を滴下し、溶液をＡｃＯＥｔ（３ｘ９９４ｍＬ）で抽出した。合した有機相を水（２８４ｍＬ）およびブライン（５６８ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを淡黄色の濃厚な油（９４ｇ）として得、それを粗製物として用いた。
この物質を（９４ｇ）をＡｃＯＥｔ（７１０ｍＬ）に溶かし、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（３０.５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。そのスラリーを１気圧で３０分間水素添加した。混合物をセライトを介して濾過し、有機相を真空下で濃縮し、粗２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを黄色油として得た。この物質をＡｃＯＥｔ（５１８ｍＬ）に室温で溶かし、ラセミ体のカンファースルホン酸（４８.３ｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、ついでその固体を濾過し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン・１０−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体（６８.５ｇ）として得た。融点：１６７−１６９℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.４３（ｂｓ，１Ｈ）；９.２３（ｂｓ，１Ｈ）；７.６６（ｄｄ，１Ｈ）；７.１９（ｍ，２Ｈ）；４.９７（ｂｄ，１Ｈ）；３.６（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｍ，３Ｈ）；２.６６（ｍ，１Ｈ）；２.５３（ｍ，２Ｈ）；２.３７（ｓ＋ｄ，４Ｈ）；２.２２（ｍ，１Ｈ）；１.９３（ｔ，１Ｈ）；１.８（ｍ，２Ｈ）；１.２６（ｍ，２Ｈ）；１.０３（ｓ，３Ｈ）；０.７３（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
この物質（６８.５ｇ）をＡｃＯＥｔ（４８０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２７４ｍＬ）と一緒に攪拌した。有機層を分離し、さらに水（２７４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（３１ｇ）を黄橙色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.４９（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｍ，２Ｈ）；３.９７（ｄｄ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｄｔ，１Ｈ）；２.７２（ｂｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.４０（ｍ，１Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｄｔ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
【００７７】
中間体３
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１.４３ｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２.５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８.４ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。この溶液を０℃で２時間攪拌し、ついで（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（５.６３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３.３４ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で１４時間攪拌した。その混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ冷塩酸溶液（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ  ３：７）で精製し、白色泡沫体として標記化合物（３.８５ｇ）を得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７２１および１６４１（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｄｔ，１Ｈ）；５.２２（ｔ，１Ｈ）；４.５９（ｄ，１Ｈ）；４.４３（ｄ，１Ｈ）；３.６３−３.４９（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｓ，３Ｈ）；２.６９（ｍ，２Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ］＋。
【００７８】
中間体４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ａ）
および
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ｂ）
【００７９】
方法Ａ：
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で滴下した。２時間後、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５０３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。さらなる［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加し、混合物を７０℃でさらに４時間攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）で精製し、：
１．中間体４ａの白色泡沫体（２３０ｍｇ）； 
２．中間体４ｂの白色泡沫体（２３１ｍｇ）を得た。
【００８０】
中間体４ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７７（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００８１】
中間体４ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.７５（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｔ，１Ｈ）；５.２９（ｑ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；３.５６（ｍ，１Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；２.７０（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，４Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５４（ｄ，３Ｈ）。
【００８２】
中間体４ａ
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３２４ｍＬ）を中間体９（２１.６ｇ）のＡｃＯＥｔ（３２４ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２１６ｍＬ）で逆抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して中間体８黄色油として得、それをＴＥＡ（１９ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１１４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、予め０℃に冷却した、トリホスゲン（８ｇ）のＡｃＯＥｔ（６４ｍＬ）中溶液に４０分間にわたって、温度を０℃と８℃の間に維持しながら窒素雰囲気下で滴下した。０℃で１時間、そして２０℃で３時間攪拌した後、［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（２９.７ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１９０ｍＬ）およびＴＥＡ（３８ｍＬ）を反応混合物に加え、ついでそれを１６時間加熱還流した。
その溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）、１％塩酸溶液（４ｘ１５０ｍＬ）、水（３ｘ１８０ｍＬ）およびブライン（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをシリカパッドを介して精製し（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）、標記化合物（２１.５ｇ）を褐色の濃厚な油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９７−７.７７（ｂｓ＋ｂｓ，３Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８８（ｔｄ，１Ｈ）；５.２４（ｍ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，２Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００８３】
中間体５
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ｂ）
【００８４】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。２時間後、［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。ついで、さらなる［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０５μＬ）を添加した。７０℃でさらに４時間経過した後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で溶かし、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）で精製し、
１．中間体５ａの白色泡沫体（２３４ｍｇ）；
２．中間体５ｂの白色泡沫体（２４４ｍｇ）を得た。
【００８５】
中間体５ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９７−７.７７（ｂｓ＋ｂｓ，３Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８８（ｔｄ，１Ｈ）；５.２４（ｍ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，２Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００８６】
中間体５ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７７（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００８７】
中間体６
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ｂ）
【００８８】
２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（３.６８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、予め７０℃に加熱した、マグネシウム（５２５ｍｇ）およびヨウ素（１結晶）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下で３０分間にわたって滴下した。混合物を７０℃で１.５時間攪拌し、ついで室温に冷却した。
（−）−クロロギ酸メンチル（３.５３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、予め−７８℃に冷却した、４−メトキシピリジン（１.５２ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。１５分後、４−フルオロ−２−メチル−フェニルマグネシウムブロミド含有の溶液を滴下し、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、室温まで加温し、２３℃で３０分間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した後、合した有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン  ８：１：１）に付して精製し、
１．中間体６ａ（３.４４ｇ−黄色油）
２．中間体６ｂ（５３０ｍｇ−白色固体）を得た。
【００８９】
中間体６ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン  ７：２：１、Ｒｆ＝０.５９。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７１８および１６７５（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１４（ｄ，１Ｈ）；７.０８（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９５（ｍ，１Ｈ）；５.６８（ｄ，１Ｈ）；５.３４（ｄ，１Ｈ）；４.４７ （ｍ，１Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，４Ｈ）；１.７（ｍ，４Ｈ）；１.３３（ｍ，２Ｈ）；０.８（ｍ，１１Ｈ）。
【００９０】
中間体６ｂ
融点：１１７−１２０℃。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン  ７：２：１、Ｒｆ＝０.５６。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７１８および１６６９（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１７（ｄ，１Ｈ）；７.０４−６.９４（ｍ，３Ｈ）；５.７０（ｄ，１Ｈ）；５.３５（ｄ，１Ｈ）；４.４２（ｍ，１Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，４Ｈ）；１.５８−１.４０（ｍ，３Ｈ）；１.２−０.７（ｍ，８Ｈ）；０.５１−０.３４（ｂｓ，６Ｈ）。
【００９１】
中間体７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）を、窒素雰囲気下、中間体６ｂ（１７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２時間還流し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水相をさらなるＡｃＯＥｔ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（１４５ｍｇ）を明黄色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.７１（ｂｄ，１Ｈ）；７.４５（ｄｄ，１Ｈ）；７.３８（ｔ，１Ｈ）；７.０３（ｍ，２Ｈ）；４.８６（ｄｄ，１Ｈ）；４.７７（ｄ，１Ｈ）；２.４２（ｄｄ，１Ｈ）；２.３１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
中間体８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
活性炭上パラジウム（１０％−７４ｍｇ）を中間体７（１４５ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を加圧反応器（２気圧）中で水素と一夜反応させた。窒素をフラッシュした後、溶液を濾過して真空下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を黄色油として得た。
エナンチオマー過剰率（９０−９５％）をキラルＨＰＬＣで検出した。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.４９（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｍ，２Ｈ）；３.９７（ｄｄ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｄｔ，１Ｈ）；２.７２（ｂｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.４０（ｍ，１Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｄｔ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
［λ］Ｄ＝＋８２．１（ｃ＝１．０７、ＤＭＳＯ）。
【００９３】
中間体９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン Ｌ−（＋）−マンデラート
Ｌ−（＋）−マンデル酸（２２.６ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中溶液を中間体２（３１ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中溶液に添加した。ついで、イソプロパノール（６１６ｍＬ）を添加し、その溶液を真空下で２７４ｍＬにまで濃縮した。溶液を０℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール（９６ｍＬ）を添加した。その濃厚な沈殿物を窒素下、０℃で５時間攪拌し、ついで濾過して冷Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を淡黄色固体（２０.３ｇ）として得た。
融点：８２−８５℃。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.５１（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０（ｍ，２Ｈ）；７.３２（ｍ，２Ｈ）；７.２６（ｍ，１Ｈ）；７.０（ｍ，２Ｈ）；４.９５（ｓ，１Ｈ）；４.０４（ｄｄ，１Ｈ）；３.３１（ｍ，１Ｈ）；２.８８（ｍ，１Ｈ）；２.４９−２.２（ｍ，４Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：ＨＰ １１００ ＨＰＬＣシステム；カラムキラルセルＯＤ−Ｈ、２５ｃｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール  ９５：５＋１％ジエチルアミン；流速：１.３ｍｌ／分；検出：２４０／２１５ｎｍ；保持時間：１２.０７分。
【００９４】
中間体１０
２−（Ｒ）−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
方法Ａ
トリホスゲン（１７ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、予め０℃に冷却した、中間体８（２６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。２時間後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、温度を室温とし、窒素をフラッシュさせてＤＣＭを蒸発させた。ついで、３,５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２３℃で一夜攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（３ｘ５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）に付して精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【００９５】
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３４８ｍＬ）を中間体９（２３.２ｇ）のＡｃＯＥｔ（３４８ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２３０ｍＬ）で逆抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して中間体８（１２.３１ｇ）を黄色油として得、それをＴＥＡ（２０.５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１２３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、予め０℃に冷却した、トリホスゲン（８ｇ）のＡｃＯＥｔ（６１ｍＬ）中溶液に、温度を０℃と８℃の間に維持しながら、窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下した。
２０℃で２時間攪拌した後、３,５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（２８.１ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１８４ｍＬ）およびＴＥＡ（３３ｍＬ）を反応混合物に添加し、ついでその混合物を２０℃でさらに２時間攪拌した。
この溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｘ１８５ｍＬ）および１％塩酸溶液（３ｘ１８５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で粗製物（３８ｇ）にまで濃縮し、それをシリカパッドを介して精製し（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ、９：１から１：１まで）、標記化合物（２４.７ｇ）を無色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｔｄ，１Ｈ）；５.２３（ｔ，１Ｈ）；４.６１（ｄ,１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；３.６０（ｍ，２Ｈ）；２.６９（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２７（ｓ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ］＋。
【００９６】
中間体１１
１,４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアルデヒド
２,３−ジブロモプロピオン酸エチル（６ｍＬ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下でＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン（５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を１００℃に２１時間加熱し、ついで室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）に付して精製し、１,４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチル（５.６５ｇ）を黄色油として得、それを何ら精製することなく次の工程に用いた。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ−２９ｍＬ）を、予め−７８℃に冷却した、１,４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチル（５.４７ｇ）の無水トルエン（１１０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で滴下した。その溶液を−７８℃で１時間攪拌し、ついで２０％水酸化ナトリウム 溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温にまで加温した。さらに２０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（５.３３ｇ）を粗製物として得、さらなる精製を何ら行うことなく、それを次の工程に用いた。
【００９７】
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２、Ｒｆ＝０.３６。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.６２（ｓ，１Ｈ）；７.４−７.１５（ｍ，１０Ｈ）；３.８６（ｄ，１Ｈ）；３.６（ｄ，１Ｈ）；３.４６（ｓ，２Ｈ）；３.０９（ｂｔ，１Ｈ）；２.８２（ｔ，１Ｈ）；２.５５−２.４５（ｍ，２Ｈ）；２.４−２.３（ｍ，３Ｈ）。
【００９８】
中間体１２
ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オン
方法Ａ：
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１１.７２ｇ）を窒素雰囲気下で中間体１１（４.９５ｇ）の無水トルエン（１００ｍＬ）中溶液に２回に分けて添加した。混合物を８０℃で２４時間加熱し、ついで室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５）に付して精製し、１,４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリル酸エチル（４.２ｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２、Ｒｆ＝０.３６）を得た。
【００９９】
１,４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリル酸エチル（２.８４ｇ）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１.４２ｇ）上、３.５圧で２日間水素添加した。濾過後、該溶液を略３０ｍＬに濃縮し、環化が完全に終わるまで、７０℃で１６時間加熱した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３）に付して精製し、標記化合物（８２０ｍｇ）を淡黄色油として得た。
【０１００】
方法Ｂ：
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１.２Ｍ：２６２ｍＬ）を、予め−７８℃に冷却した、上記の操作に従って合成した１,４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチル（４８.４ｇ）の無水トルエン（４５０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で滴下した（ＤＩＢＡＬ−Ｈの添加に１.５時間を費やし、内部温度を常に−７０℃より下に維持した）。該溶液を−７８℃で２時間攪拌し、ついで１０％水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加え、混合物を室温にまで加温した。さらに１０％水酸化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加え、該溶液をトルエン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、１,４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアルデヒドを含有する約１００ｍＬの容量にまで真空下で濃縮し、さらなる精製を何ら行うことなく、それを次の工程に用いた。
【０１０１】
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（７５ｇ）を窒素雰囲気下で１,４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアルデヒドのトルエン（４５０ｍＬ）中溶液に２回に分けて添加した。混合物を８０℃で一夜加熱し、ついで室温に冷却し、水（２ｘ４００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５）に付して精製し、１,４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリル酸エチル（４４.８ｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２、Ｒｆ＝０.３６）を得た。
【０１０２】
窒素雰囲気下、１,４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリル酸エチル（４４.８４ｇ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（２３.２ｇ）および活性炭上５％パラジウム（８.９６ｇ）を添加した。得られた混合物を還流温度で６時間加熱した。セライトで濾過した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２）で精製して標記化合物（１４.１５ｇ）を淡黄色油として得た。
【０１０３】
方法Ｃ：
中間体１５（８２０ｇ）およびトルエン（１６８０ｇ）を５リットルのステンレス製オートクレーブに充填し、活性炭上パラジウム（５％、乾燥−５０ｇ）を添加した。そのオートクレーブを窒素で不活性とし、その後水素を詰めて１００バールとし、ついで１００℃に加熱した。内部圧が９０バールに落ちれば、該圧を再び１００バールに上げた。水素吸収が止んだ後、オートクレーブを３０℃より下に冷却し、反応溶液を取り出した。ついで触媒をブフナー漏斗で濾去し、トルエン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、生成物を１５ｃｍビグレックスカラム（Vigreux column）で蒸発させ（沸点：０．０７ミリバールで１１５ないし１２５℃）、標記化合物１２（５７４ｇ）をわずかに黄色がかった油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０.１７（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ４.０１（ｍ，１Ｈ）；３.５４（ｍ，１Ｈ）；３.１６（ｍ，１Ｈ）；３.０１（ｍ，１Ｈ）；２.８１（ｍ，１Ｈ）；２.６（ｄｔ，１Ｈ）；２.３８（ｍ，３Ｈ）；２.１６（ｍ，１Ｈ）；１.６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
中間体１３
（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オン（１３ａ）
および
（８ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オン（１３ｂ）  
【０１０５】
方法Ａ：
中間体１２（７４６ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＤ ２５ｘ２ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）を介してエナンチオマーに分離した。そうして、中間体１３ａ（３３０ｍｇ）と中間体１３ｂ（３２０ｍｇ）を得た。
中間体１３ａ（エナンチオマー１）：
ＨＰＬＣ：カラムキラルパックＡＤ  ２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流速＝１ｍＬ／分；＝２２５ｎｍ；保持時間  １０.７分。１３ａ／１３ｂ割合＝１００：０。
中間体１３ｂ（エナンチオマー２）：
ＨＰＬＣ：カラムキラルパックＡＤ  ２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間  １２.８分。１３ａ／１３ｂ割合＝０：１００。
【０１０６】
中間体１３ｂ：
方法Ｂ：
Ｌ−（＋）−マンデル酸（１３.０３ｇ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で中間体１２（１２ｇ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）中溶液に２０分間にわたって滴下した。懸濁液を２３℃で２時間攪拌し、ついで濾過してさらなるイソプロパノール（１２０ｍＬ）で洗浄した。完全なエナンチオ選択性が検出されるまで、得られた固体（エナンチオマー比  ２０：８０）をイソプロパノール（１０倍容量）で３回再結晶した。このようにして、（８ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オンＬ−（＋）−マンデラート（５.８４ｇ−エナンチオマー２）を得た。
この物質（６.４６９ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かし、樹脂ＩＲＡ６８（１１２ｇ；ｐＨが中性になるまで０.０５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３７０ｍＬ）および水（４Ｌ）で予め洗浄されている）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中懸濁液と一緒に攪拌した。その混合物を２３℃で１.５時間攪拌し、ついで濾過した。有機層を真空下で濃縮して白色固体の標記化合物１３ｂ（３.１ｇ）を得た。
【０１０７】
中間体１３ｂ：
ＨＰＬＣ：カラムキラルパックＡＤ  ２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間  １２.８分。１３ａ／１３ｂ比＝０：１００。
【０１０８】
中間体１３ａ：
方法Ｂ：
母液の一部（３．４８ｇ、１３ａ：１３ｂの割合が６３：３７である）を、樹脂ＩＲＡ６８（７０ｇ、ｐＨが中性になるまで０.０５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）および水で予め洗浄されている）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液で処理した。その混合物を２３℃で２時間攪拌し、ついで濾過した。有機層を真空下で濃縮して無色油の遊離ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オン（１.６ｇ）を得た。この物質（１.６ｇ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に溶かし、Ｄ−（−）−マンデル酸（１.７４ｇ）のイソプロパノール（８ｍＬ）中溶液で処理した。
この懸濁液を２３℃で１６時間攪拌し、ついで濾過し、さらにイソプロパノール（１２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体（エナンチオマー比  ８６：１４）を、完全なＨＰＬＣエナンチオ選択性が検出されるまで、イソプロパノール（１０容量）で３回再結晶に付した。このようにして、（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オンＤ−（−）−マンデラート（０.８８ｇ；エナンチオマー１）を得た。
【０１０９】
この物質（０.８８ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし、樹脂ＩＲＡ６８（１５ｇ、ｐＨが中性になるまで０.０５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および水で予め洗浄されている）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液と一緒に攪拌した。混合物を２３℃で１時間攪拌し、ついで濾過した。有機層を真空下で濃縮して標記化合物１３ａ（０.４３４ｇ）を白色固体として得た。
中間体１３ａ：
ＨＰＬＣ：カラムキラルパックＡＤ  ２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間  １０.７分。１３ａ／１３ｂの割合＝１００：０。
【０１１０】
中間体１４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）を中間体９（１.０ｇ）のＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で逆抽出に付し、有機相を集めて乾燥させ、真空下で濃縮して遊離塩基の２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン（０.５５０ｇ）を黄色油として得た。
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン（０.５５０ｇ）およびＴＥＡ（２０.５ｍＬ）のＡｃＯＥｔ（５.５ｍＬ）中溶液を、予め０℃に冷却した、トリホスゲン（０.３８５ｇ）のＡｃＯＥｔ（２.７５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下した。該溶液を室温に加温し、２３℃で２時間攪拌し、ついでＮ−（３,５−ジクロロ）−ベンジル−メチルアミン塩酸塩（３.１７ｇ）およびＡｃＯＥｔ（８.２５ｍＬ）中のＴＥＡ（１.８６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し、ついで１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｘ８ｍＬ）および１％塩酸溶液（３ｘ８ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをシリカパッドを介して精製し（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ；９／１から１／１まで）、無色油の標記化合物（０.８７０ｇ）を得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.４０。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.４５（ｔ，１Ｈ）；７.２９（ｍ，１Ｈ）；７.０７（ｄ，２Ｈ）；７.０−６.９４（ｍ，２Ｈ）；５.１６（ｄｄ，１Ｈ）；４.４０−４.２６（ｄｄ，２Ｈ）；３.５５（ｍ，２Ｈ）；２.７６（ｓ，３Ｈ）；２.７５−２.６（ｍ，２Ｈ）；２.５（ｍ，２Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
中間体１５
３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；２５６０ｍＬ）を、ＴＨＦ（３３５０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（６５８ｇ）を充填した１０Ｌのフラスコに、温度を氷浴で０−５℃に維持しながら、２時間以内に添加した。ついで、ＬＤＡ溶液を−５０℃に予備冷却し、メチルピラジン（６０６ｇ）およびＴＨＦ（５９０ｍＬ）を−４０ないし−３０℃で激しく攪拌しながら２時間以内に添加した。その深赤色アニオン溶液を２０リットルの反応器中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１２５５ｇ）およびＴＨＦ（３３６０ｍＬ）の冷却（−６０℃）混合物に送り込んだ。そのアニオン溶液を添加する間、反応容器中の温度は−５５℃より高くならなかった。添加終了後、混合物をさらに３０分間−５５℃で攪拌し、ついで３０リットルの反応器（エステル交換と溶媒の除去を２つ同時に行うことができる）に移した。エタノール（２２００ｍＬ）に溶かしたナトリウムエチラート（１４２ｇ）の溶液をその橙色混合物に加え、蒸留ヘッドにて温度が８０℃に達し、沸騰液にて１００℃に達するまで、約１２Ｌの溶媒を留去した。混合物を約３０℃に冷却し、ついでトルエン（８４０ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（８４０ｍＬ）および水（１１８０ｍＬ）を加えた。相を分離した後、有機層をＡｃＯＥｔ（４２０ｍＬ）およびトルエン（１７０ｍＬ）で各々３回抽出した。合した有機相を真空下で濃縮し、残渣をビグロイックスカラム（Vigreux column）（沸点：０．０７ミリバールで１１５ないし１３０℃）で蒸留させ、標記化合物（５７９ｇ）を得た。
【０１１２】
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０.３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.５７（ｄ，１Ｈ）；８.５２（ｄｄ，１Ｈ）；８.４５（ｄ，１Ｈ）；４.０１（ｑ，２Ｈ）；３.０４（ｔ，２Ｈ）；２.７６（ｔ，２Ｈ）；１.１２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
中間体１６
（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オンＳ−（＋）−Ｏ−アセチルマンデラート（エナンチオマー１）
（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチルマンデル酸（２.７７ｇ）のアセトン（１２ｍＬ）中溶液を２０℃の中間体１２（４ｇ）のアセトン（２８ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた混合物に種を蒔き、沈殿を開始させた。
得られた沈殿物を２０℃で４時間攪拌し、ついで濾過してアセトン（１２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下４０℃で１８時間乾燥させ、標記化合物（３.４４ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ：カラムキラルパックＡＤ  ２５ｘ４.６ｘ５μｍ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１；流速＝１ｍｌ／分；λ＝２１０ｎｍ；保持時間（標記化合物）：５.４２分、（８ａＲ）エナンチオマー：６.０６分。エナンチオマー過剰率＞９４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.５（ブロード，１Ｈ）；７.４２（ｍ，２Ｈ）；７.３２（ｍ，３Ｈ）；５.６２（ｓ，１Ｈ）；３.７９（ｄｄ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.１４ −３.０２（２ｄｄ，２Ｈ）；２.８０（ｄｔ，１Ｈ）；２.５２（ｄｔ，１Ｈ）；２.４０（ｔ，１Ｈ）；２.１９（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｍ，１Ｈ）；１.４９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ−ＰｈＣＨ（ＯＡｃ）ＣＯＯＨ］＋。
【０１１４】
中間体１７
（４−フルオロ−２−メチル−フェニルイミノ）−酢酸エチルエステル
グリオキサル酸エチル（トルエン中５０％溶液：４０.８ｍＬ）のトルエン（１８０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、ディーン・スターク装置を備えたフラスコにて１.５時間加熱還流した。ついで、４−フルオロ−２−メチル−アニリン（１０ｇ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。混合物を３時間加熱還流し、ついで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４：４：２）に付して精製し、標記化合物（１３.０６ｇ）を黄色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：トルエン／ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４：４：２、Ｒｆ＝０.６７。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.８（ｓ，１Ｈ）；６.９５（ｄ，１Ｈ）；６.８５（ｄ，２Ｈ）；４.４（ｑ，２Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；３.３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
中間体１８
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
三フッ化ホウ素エーテル（１.２２ｍＬ）を、予め−７８℃に冷却した、中間体１７（２ｇ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。−７８℃で１５分間攪拌した後、１−メトキシ−３−トリメチルシロキシ−１,３−ブタジエン（２.６７ｍＬ）を４５分間にわたって滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌し、ついでＴＦＡ（０.７４ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ、８：３から７：３まで）に付して精製し、標記化合物（１.５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４、Ｒｆ＝０.２。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１（ｄ，１Ｈ）；７.０−６.８（ｍ，２Ｈ）；５.１５（ｄ，１Ｈ）；４.４（ｍ，１Ｈ）；４.１（ｍ，２Ｈ）；３.１−２.８５（ｍ，２Ｈ）；２.４（ｓ，３Ｈ）；１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１１６】
中間体１９
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｌ−セレクトライド（乾燥ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３.９６ｍＬ）を、予め−７８℃に冷却した、中間体１８（１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で１時間にわたって滴下した。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）を滴下し、その溶液をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）に付して精製し、標記化合物（８１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４、Ｒｆ＝０.６。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９（ｄｄ，１Ｈ）；６.８（ｄｔ，１Ｈ）；４.２（ｑ，２Ｈ）；４.１５（ｍ，１Ｈ）；３.６（ｍ，１Ｈ）；３.２（ｍ，１Ｈ）；２.８−２.７（ｄｄ，２Ｈ）；２.６（ｍ，２Ｈ）；２.４（ｓ，３Ｈ）；１.２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】
中間体２０
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（２４１ｍｇ）を中間体１９（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を８０℃で１時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層をｐＨが６になるまで酢酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（２３０ｍｇ）を黄色固体として得、さらなる精製を何ら行うことなく、それを次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
中間体２１
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
ＤＩＰＥＡ（２.６ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２.４８ｇ）を窒素雰囲気下での中間体２０（１.２５９ｇ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に添加した。３０分間攪拌した後、（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（１.６２ｇ）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）に付して精製し、標記化合物（１.５９ｇ）を暗黄色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.２５。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.０３（ｂｓ，１Ｈ）；７.８４（ｂｓ，２Ｈ）；７.０３（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｄｄ，１Ｈ）；６.６４（ｔｄ，１Ｈ）；４.８０（ｄ，１Ｈ）；４.６７（ｍ，１Ｈ）；４.２９（ｄ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.０４（ｍ，１Ｈ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；２.５（ｍ，１Ｈ）；２.４−２.２（ｍ，２Ｈ）；２.４０（ｓ，３Ｈ）；２.３８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例１
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１ｂ）
【０１２０】
中間体１２（１２９ｍｇ）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を中間体１０（３００ｍｇ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該溶液を室温で室温で１５分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３３ｍｇ）を添加した。該混合物を２３℃で２日間攪拌した。該溶液をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例１ａ（２１.９ｍｇ）；
２．実施例１ｂ（４８ｍｇ）を得た。
【０１２１】
実施例１ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３８。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.７１（ｂｓ，２Ｈ）；７.３１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８５（ｄｔ，１Ｈ）；４.８９（ｍ，１Ｈ）；４.５５（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；３.７８（ｍ，１Ｈ）；３.５２（ｍ，１Ｈ）；３.３５（ｍ，１Ｈ）；３.１４−３.０５（２ｍ，１Ｈ）；３.１２（ｍ，１Ｈ）；２.９６−２.９１（２ｍ，１Ｈ）；２.８１（ｓ，３Ｈ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；２.６２（ｍ，１Ｈ）；２.２６（２ｓ，３Ｈ）；２.２４（ｍ，１Ｈ）；２.１６（ｍ，１Ｈ）；２.０７（ｍ，１Ｈ）；１.９（ｍ，２Ｈ）；１.８２（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｍ，１Ｈ）；１.７２（ｍ，２Ｈ）；１.５１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例１ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２８。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）；７.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，１Ｈ）；４.１４（ｄ，１Ｈ）；３.７３（ｄｄ，１Ｈ）；３.４５（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｄｄ，１Ｈ）；２.９（ｓ，３Ｈ）；２.８１（ｂｔ，１Ｈ）；２.６６（ｍ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，２Ｈ）；２.０３（ｍ，２Ｈ）；１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.７５（ｂｔ，１Ｈ）；１.６５（ｍ，１Ｈ）；１.５（ｍ，１Ｈ）；１.３９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例２
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド 塩酸塩
実施例１ｂ（４６ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０８３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ３ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（３９.４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.３４（ｂｓ，１Ｈ）；７.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.６（ｂｓ，２Ｈ）；７.２８（ｍ，１Ｈ）；６.８５（ｍ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，１Ｈ）；４.６３（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｂｄ，１Ｈ）；４.２２（ｂｄ，１Ｈ）；４.０（ｂｄ，１Ｈ）；３.８８（ｍ，１Ｈ）；３.７−３.２（ｍ，６Ｈ）；２.９４（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.０（ｍ，４Ｈ）；２.３５（ｔ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；１.９５（ｍ，２Ｈ）；１.８−１.５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１２４】
実施例３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（３ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（３ｂ）
【０１２５】
中間体１３ａ（２５９.３ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体１０（５５０ｍｇ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で３０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７４.８ｍｇ）を添加した。混合物を２３℃で８時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例３ａ（１７７ｍｇ）；
２．実施例３ｂ（２８０ｍｇ）を得た。
【０１２６】
実施例３ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３８。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.７２（ｓ，２Ｈ）；７.３１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８６（ｄｔ，１Ｈ）；４.８９（ｔ，１Ｈ）；４.５５（ｄ，１Ｈ）；４.４２（ｄ，１Ｈ）；３.８（ｄ，１Ｈ）；３.５２（ｍ，１Ｈ）；３.３５（ｍ，１Ｈ）；３.１３（ｍ，１Ｈ）；３.０６（ｍ，１Ｈ）；２.９６（ｍ，１Ｈ）；２.８１（ｓ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.６４（ｍ，１Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；２.２３−２.１７（ｍ，２Ｈ）；２.０７（ｍ，１Ｈ）；１.９（ｍ，２Ｈ）；１.８１−１.７１（ｍ，４Ｈ）；１.５２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例３ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２、Ｒｆ＝０.２８。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）；７.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，１Ｈ）；４.１４（ｄ，１Ｈ）；３.７３（ｄｄ，１Ｈ）；３.４５（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｄｄ，１Ｈ）；２.９（ｓ，３Ｈ）；２.８１（ｂｔ，１Ｈ）；２.６６（ｍ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，２Ｈ）；２.０３（ｍ，２Ｈ）；１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.７５（ｂｔ，１Ｈ）；１.６５（ｍ，１Ｈ）；１.５（ｍ，１Ｈ）；１.３９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例３ａ（５０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０９ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃にて１０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮して、残渣をペンタン（２ｘ２ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（５０.８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.９９（ｂｓ，１Ｈ）；７.８１（ｂｓ，２Ｈ）；７.３９（ｍ，１Ｈ）；７.０１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｍ，１Ｈ）；５.２６（ｔ，１Ｈ）；４.５７（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；４.１−３.７５（ｂｍ，２Ｈ）；３.７−３.５（ｍ，４Ｈ）；３.２（ｍ，１Ｈ）；３.１６（ｍ，１Ｈ）；２.９５（ｓ，１Ｈ）；２.８６（ｍ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.１（ｍ，５Ｈ）；１.７１（ｍ，１Ｈ）；１.６（ｍ，１Ｈ）；１.２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１２９】
実施例５
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例３ｂ（２７５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ３ｍＬ）で処理して標記化合物を白色固体として得た（２６８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １１.１（ｂｓ，１Ｈ）；７.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.６（ｂｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｍ，１Ｈ）；４.６３（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.２１（ｄｄ，１Ｈ）；３.９７（ｍ，２Ｈ）；３.５５（ｍ，４Ｈ）；３.２１（ｍ，１Ｈ）；２.９３（ｓ，３Ｈ）；２.８５（ｍ，２Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.３２（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.１（ｍ，５Ｈ）；１.９７（ｍ，１Ｈ）；１.６９（ｑ，１Ｈ）；１.５７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムキラルパックＡＤ  ２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：８.７分。
【０１３０】
実施例６
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（６ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（６ｂ）
中間体１３ｂ（３.１ｇ）の無水アセトニトリル（６０＋５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて中間体１０（７.２ｇ）の無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で２０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５.６ｇ）を加えた。該混合物を２３℃で１３時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）で希釈し、２３℃で１０分間攪拌し、真空下で濃縮してアセトニトリルを排除した。残渣をＡｃＯＥｔ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例６ａ（２.０ｇ）；
２．実施例６ｂ（３.６７ｇ）を得た。
【０１３１】
実施例６ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.４９。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.７２（ｂｓ，２Ｈ）；７.３１（ｂｔ，１Ｈ）；６.９５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８６（ｄｔ，１Ｈ）；４.８９（ｍ，１Ｈ）；４.５５（ｄ，１Ｈ）；４.４２（ｄ，１Ｈ）；３.７８（ｍ，１Ｈ）；３.５３（ｍ，１Ｈ）；３.３５（ｍ，１Ｈ）；３.１４（ｍ，２Ｈ）；２.９２（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｓ，３Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.６３（ｍ，１Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.２３−２.１７（ｍ，２Ｈ）；２.０８（ｍ，１Ｈ）；１.９１−１.７（ｍ，６Ｈ）；１.５２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例６ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３３。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）；７.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，１Ｈ）；４.１４（ｄ，１Ｈ）；３.７３（ｄｄ，１Ｈ）；３.４５（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｄｄ，１Ｈ）；２.９（ｓ，３Ｈ）；２.８１（ｂｔ，１Ｈ）；２.６６（ｍ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，２Ｈ）；２.０３（ｍ，２Ｈ）；１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.７５（ｂｔ，１Ｈ）；１.６５（ｍ，１Ｈ）；１.５（ｍ，１Ｈ）；１.３９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例６ａ（５０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０９ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ２ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（５０.６７ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.８１（ｂｓ，２Ｈ）；７.３８（ｍ，１Ｈ）；７.０１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｍ，１Ｈ）；５.２６（ｂｔ，１Ｈ）；４.５６（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；４.１−３.８（ｂｍ，２Ｈ）；３.６７（ｍ，２Ｈ）；３.４９（ｂｄ，２Ｈ）；３.２１（ｍ，２Ｈ）；３.１３（ｍ，１Ｈ）；２.９１（ｍ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.１（ｍ，５Ｈ）；１.７３（ｍ，１Ｈ）；１.５９（ｍ，１Ｈ）；１.２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１３４】
実施例８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例６ｂ（３.０ｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、５.３７ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃にて１.５時間攪拌し、ついでペンタン（５ｍＬ）を加え、固体を濾過した。沈殿物をペンタン（２０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で、さらにペンタン（１５＋３０ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を白色固体として得た（３.１ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １１.０６（ｂｓ，１Ｈ）；７.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.６（ｂｓ，２Ｈ）；７.２７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｍ，１Ｈ）；４.６３（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.２２（ｄｄ，１Ｈ）；３.９７（ｍ，２Ｈ）；３.５６（ｍ，４Ｈ）；３.２１（ｍ，１Ｈ）；２.９３（ｓ，３Ｈ）；２.８９（ｍ，２Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.１（ｍ，５Ｈ）；１.９１（ｍ，１Ｈ）；１.７２（ｑ，１Ｈ）；１.５７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムキラルパックＡＤ  ２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：９.５分。
【０１３５】
実施例９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（９ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（９ｂ）
【０１３６】
方法Ａ：
中間体４ａ（１６８ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体１３ａ（８０ｍｇ）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を２３℃で１４時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、３つのフラクション：
１．実施例９ａの白色固体（１８ｍｇ）；
２．実施例９ａおよび９ｂの混合物（１６０ｍｇ）；
３．実施例９ｂの白色固体（８ｍｇ）を得た。
【０１３７】
方法Ｂ：
中間体１３ａ（２.４ｇ）の無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて中間体４ａ（５.７ｇ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４.３６ｇ）を１５分毎に３回に分けて添加し、その混合物を２３℃で２２時間攪拌した。該溶液を水（７５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ５０：５０：８）に付して精製し、４つのフラクション：
１．実施例９ａおよび実施例９ｂの混合物（１：１の割合）（１.２７ｇ）；
２．実施例９ｂ（１.６６ｇ）（９ａ：９ｂの割合＝１３：８７）；
３．実施例９ｂ（４２０ｍｇ）（９ａ：９ｂの割合＝５：９５）；
４．実施例９ｂ（８００ｍｇ）（９ａ：９ｂの割合＝２：９８）を得た。
【０１３８】
実施例９ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.５５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムスペルコジルＡＢＺプラス２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：ＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（５分にて６０：４０から１０：９０まで）、ついでＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（１０分間）；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間：９.２７分。
【０１３９】
実施例９ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.４８。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムスペルコジルＡＢＺプラス２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：ＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（５分にて６０：４０から１０：９０まで）、ついでＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（１０分間）；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間：８.８４分。
【０１４０】
実施例１０
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
実施例９ａ（１８ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１.３ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３２μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃にて３０分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をペンタン（２ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を白色固体として得た（１７.６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.６５（ｂｍ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.３７（ｄｄ，１Ｈ）；７.０１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；５.２４（ｂｍ，１Ｈ）；５.０４（ｑ，１Ｈ）；４.０−３.９５（ｂｍ，２Ｈ）；３.６８（ｍ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，２Ｈ）；３.５１（ｍ，１Ｈ）；３.２４−３.１５（ｍ，２Ｈ）；２.９６（ｍ，１Ｈ）；２.８５（ｍ，１Ｈ）；２.５４（ｓ，３Ｈ）；２.３６−２.１３（ｍ，６Ｈ）；２.２１（ｓ，３Ｈ）；１.７２（ｍ，１Ｈ）；１.５９（ｍ，１Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋） ｍ／ｚ＝６２９ ［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋.
ＨＰＬＣ：カラムスペルコジルＡＢＺプラス２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：ＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（５分にて６０：４０から１０：９０まで）、ついでＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（１０：９０で１０分間）；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間：９.２６分。
【０１４１】
実施例１１
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
実施例９ｂ（８ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１４μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で２０分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をペンタン（２ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を白色固体として得た（７.６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.２２（ｂｓ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.２２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８１（ｔ，１Ｈ）；５.３１（ｑ，１Ｈ）；４.２（ｄｄ，１Ｈ）；４.０−３.８６（ｂｍ，２Ｈ）；３.６−３.４（ｍ，２Ｈ）；３.１−２.７（ｍ，４Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.０（ｍ，５Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；１.９４（ｍ，１Ｈ）；１.７４（ｑ，１Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）；１.４６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１４２】
ＨＰＬＣ：カラムスペルコジルＡＢＺプラス２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ、移動相：ＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（５分にて６０：４０から１０：９０まで）、ついでＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（１０：９０で１０分間）；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間：８.８６分
カラムＸ−テルラ４.６ｘ１００ｍｍ、ＲＰ１８  ３.５μｍ；移動相：溶出液Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０−溶出液Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  １０／９０−勾配：７．５分にて５０％Ｂから１００％Ｂまで；１００％Ｂで０.５分間、ついで５０％Ｂで３分間；カラム温度：４０℃；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２１０ｎｍ；保持時間：４.１５分。
【０１４３】
実施例１１ａ
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド 塩酸塩（無水結晶形態として）
２％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を実施例１１ｃ（１０ｇ）のＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）中懸濁液に添加した。ついでこの２相混合物を１０分間攪拌し、該層を分離した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下で４０ｍＬまで濃縮した。ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）をその有機相に添加し、それを真空下で４０ｍＬまで２回目の濃縮を行った。該溶液をさらにＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）で希釈し、イソプロパノール（３ｍＬ）中５−６Ｎ塩酸を添加した。５分後、その清澄溶液に種を蒔いた。沈殿が２、３分で生じ、さらに２０分間攪拌した後、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を１０−１５分にて加えた。得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。ついで、固体を濾過し、ＡＯＥｔ／ｎ−ヘプタン（１／１）（６０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空下で１６時間乾燥させ、標記化合物（８.０８ｇ）を白色固体として得た。
【０１４４】
Ｘ線粉末回折データを表１にて報告する。
表１
ｄ間隔についての実施例１１ａの生成物のＸ−線粉末回折パターンは次のとおりである。
角度（°２シータ）          ｄ値（Ａ）
３,４１２                  ２５,８７４９２
６,８７                    １２,８５６１３
９,８６７                  ８,９５６６４
１２,８７７                ６,８６８９９
１４,２７４                ６,１９９７４
１５,４                    ５,７４８９５
１６,７３２                ５,２９４２４
１７,３２３                ５,１１４８６
１７,９６６                ４,９３３１１
１８,５２１                ４,７８６５６
１９,５５７                ４,５３５２５
２２,１２                  ４,０１５２９
２２,３８２                ３,９６８８４
２４,３１１                ３,６５８１８
２７,１１７                ３,２８５６６
２７,８３６                ３,２０２３９
２８,３７４                ３,１４２９２
２８,８４６                ３,０９２５
２９,３７２                ３,０３８３５
３３,９                    ２,６４２１４
【０１４５】
実施例１１ｂ
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ジ水和物の結晶形態として）
２６５ｍｇの実施例１１ａの化合物に、３ｍｌの水を加えた。その懸濁液を２５℃にて一夜攪拌し、ついで１００００ｒｐｍで５分遠心分離に付した。遠心分離濾過装置（ミリポールウルトラフリー−ＭＣ（Millipore Ultrafree−MC）０.４５μｍ）を用いて固体を濾過し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【０１４６】
Ｘ線粉末回折データを表２にて報告する。
表２
ｄ間隔についての実施例１１ａの生成物のＸ−線粉末回折パターンは次のとおりである。
角度（°２シータ）          ｄ値（Ａ）
３,２３３                  ２７,３０９７２
６,３５３                  １３,９０１５７
１２,１４                  ７,２８４３７
１２,６４７                ６,９９３７８
１３,２８２                ６,６６０５
１３,５                    ６,５５３４７
１５,４８                  ５,７１９２８
１６,３２４                ５,４２５５７
１６,７７９                ５,２７９５１
１７,８２５                ４,９７１８８
１９,０２２                ４,６６１５８
１９,４１４                ４,５６８５
１９,９０１                ４,４５７７２
２１,３３９                ４,１６０５
２１,９１５                ４,０５２４５
２２,２１                  ３,９９９２３
２３,１６１                ３,８３７１４
２３,５２１                ３,７７９１５
２４,１７９                ３,６７７８２
２５,４１７                ３,５０１３６
２６                      ３,４２４１５
２６,６６８                ３,３３９９４
２８,０５２                ３,１７８２１
２８,５５３                ３,１２３６
２９,５５１                ３,０２０３
３１,２９７                ２,８５５６８
３２,８                    ２,７２８１６
３４,１４８                ２,６２３５３
【０１４７】
実施例１１ｃ
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドマレイン酸塩
方法Ａ：
中間体１６（２５ｇ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に懸濁させ、ついでＴＥＡ（１０.４ｍＬ）を速やかに添加して遊離塩基を得た：ＴＥＡ−アセチルマンデル酸塩の新しい沈殿物が形成されるが、スラリーの態様は変化しなかった。混合物を１５−２０分間攪拌下に置いた。その間に、中間体４ａ（２５ｇ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶かし、そうして得られた溶液を速やかにスラリーに添加した。ついで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５ｇ）を一度に添加し、該混合物を２２時間攪拌状況下に置いた。白色沈殿物を濾過し、母液を１００ｍＬまで蒸発させた。ＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）をそうして得られた混合物に加え、その得られた溶液を４％水性炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１２５ｍＬ）で、ついで５％塩化ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、１００ｍＬにまで蒸発させた。イソプロピルアルコール（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を再び１００ｍＬにまで蒸発させた。この操作を繰り返した。さらなるイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を添加して該混合物の最終容量を２００ｍＬに調節した。マレイン酸（５.８ｇ）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中溶液を約１０分間にて滴下した。混合物に種を蒔くと、沈殿が２、３分で生じた。スラリーを２０℃で１時間攪拌し、イソオクタン（２５０ｍＬ）を１０分で加えた。得られた懸濁液を室温で２２時間攪拌した。固体を濾過し、イソプロパノール／イソオクタン（１／１）（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥させ、標記化合物（１３.７５ｇ）を白色固体として得た。
【０１４８】
方法Ｂ：
中間体１６（１ｇ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁させ、ついでＴＥＡ（０.４１５ｍＬ）を速やかに加え、遊離塩基を得た：ＴＥＡ−アセチルマンデル酸塩の新しい沈殿物が形成されたが、スラリーの態様は変化しなかった。３０分間攪拌した後、混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.６ｇ）とギ酸（０.２２４ｍＬ）で処理した。
その間に、中間体４ａ（１ｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶かし、そうして得られた溶液を該スラリーに速やかに添加し、その得られた混合物を攪拌条件下に１８時間置いた。該スラリーを少ない容量にまで蒸発させた。ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）をそうして得られた混合物に加え、得られた溶液を４％水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ５ｍＬ）で、ついで５％塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、白色泡沫体にまで蒸発させた。
イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を加え、その混合物を再び蒸発乾固させた。得られた泡沫体をイソプロピルアルコール（８ｍＬ）に再度溶かし、マレイン酸（０.２３２ｇ）のイソプロピルアルコール（２ｍＬ）中溶液を滴下処理した。３０分後、その混合物に種を蒔くと、沈殿が２、３分で生じた。該スラリーを２０℃で１時間攪拌し、ついでオクタンを５−１０分間にわたって滴下した。得られた懸濁液を室温で１９時間攪拌した。固体を濾過し、イソプロパノール／イソオクタン（１／１）（５ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥させ、標記化合物（０.６３９ｇ）を白色固体として得た。
【０１４９】
ＨＰＬＣ：カラムＸ−テルラ４.６ｘ１００ｍｍ、ＲＰ１８  ３.５μｍ；移動相：溶出液Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０−溶出液Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  １０／９０−勾配：７．５分にて５０％Ｂから１００％Ｂまで；１００％Ｂで０.５分間、ついで５０％Ｂで３分間；カラム温度：４０℃；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２１０ｎｍ；保持時間：４.１５分；＞９９％ａ／ａ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.６８（ｂｓ，２Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８１（ｄｔ，１Ｈ）；６.０９（ｓ，２Ｈ）；５.３１（ｑ，１Ｈ）；４.１９（ｄｄ，１Ｈ）；３.９３（ｍ，１Ｈ）；３.７４（ｂｍ，１Ｈ）；３.４６（ｍ，１Ｈ）；３.４５（ｂｍ，１Ｈ）；３.３０（ｂｍ，２Ｈ）；２.９３（ｂｔ，１Ｈ）；２.７９（ｔ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.７３（ｂｍ，１Ｈ）；２.６０（ｂｍ，１Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.２３（ｍ，２Ｈ）；２.１２（ｍ，１Ｈ）；２.０４（ｂｄ，１Ｈ）；１.９８（ｂｄ，１Ｈ）；１.８４（ｍ，１Ｈ）；１.６４（ｑ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，１Ｈ）；１.４６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２９［ＭＨ−ＨＯＯＣＣＨＣＨＣＯＯＨ］＋
【０１５０】
実施例１２
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１２ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１２ｂ）
【０１５１】
方法Ａ：
中間体１３ｂ（２２０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体４ａ（５０４ｍｇ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１５分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２２ｍｇ）を添加した。混合物を２３℃で１８時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、３つのフラクション：
１．白色固体としての実施例１２ａ（１２５ｍｇ）；
２．実施例１２ａおよび１２ｂの混合物（９５０ｍｇ）；
３．実施例１２ｂの白色固体（２８０ｍｇ）を得た。
【０１５２】
方法Ｂ：
中間体４ａ（１０.４５ｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６.３２ｇ）を窒素雰囲気下にて中間体１３ｂ（４.３５ｇ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を２３℃で１４時間攪拌した。該溶液を水（５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ５０：５０：８）に付して精製し、白色泡沫体としてこれらのフラクション：
１．混合物１２ａおよび１２ｂ（１ｇ）（１２ａ：１２ｂの割合＝７５：２５）；
２．混合物１２ａおよび１２ｂ（２.６５ｇ）（１２ａ：１２ｂの割合＝５０：５０）；
３．実施例１２ｂ（２.１３ｇ）（１２ａ：１２ｂの割合＝１６：８４）；
４．実施例１２ｂ（１.４ｇ）（１２ａ：１２ｂの割合＝６：９４）；
５．実施例１２ａおよび１２ｂの混合物（０.５ｇ）（１２ａ：１２ｂの割合＝３０：７０）；
６．実施例１２ａ（１.６ｇ）（１２ａ：１２ｂの割合＝９５：５）を得た。
【０１５３】
実施例１２ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２４。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムスペルコジルＡＢＺプラス２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：ＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（５分にて６０：４０から１０：９０まで）、ついでＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（１０：９０で１０分間）；流速＝０.８ｍＬ／分；λ：２２０ｎｍ；保持時間：９.２８分。
実施例１２ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムスペルコジルＡＢＺプラス２５ｃｍｘ４.６ｍｍｘ５μ；移動相：ＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（５分にて６０：４０から１０：９０まで）、ついでＮＨ４ＯＡｃ  １０ミリモル／ＣＨ３ＣＮ（１０：９０で１０分間）；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間：８.８６分。
【０１５４】
実施例１３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
実施例１２ａ（１２５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２０１μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃にて１５分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をＥｔ２Ｏ／ペンタン（２：１）（２ｍＬ）で２回トリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.９−１０.６（ｂｍ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.３６（ｄｔ，１Ｈ）；７.０（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄｔ，１Ｈ）；５.２５（ｂｔ，１Ｈ）；５.０５（ｑ，１Ｈ）；３.９８（ｍ，２Ｈ）；３.６７（ｍ，２Ｈ）；３.５８（ｍ，１Ｈ）；３.４４（ｍ，１Ｈ）；３.２（ｍ，２Ｈ）；２.９ （ｍ，２Ｈ）；２.５３（ｓ，３Ｈ）；２.２２（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.１（ｍ，６Ｈ）；１.７３（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１５５】
実施例１４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
実施例１２ｂ（２８０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、４７３μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃にて１５分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。該沈殿物をＥｔ２Ｏ／ペンタン（２：１）（２ｍＬ）で２回トリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２４５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １１.０５（ｂｓ，１Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.６４（ｓ，２Ｈ）；７.１９（ｄｔ，１Ｈ）；６.９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７８（ｄｔ，１Ｈ）；５.２８（ｑ，１Ｈ）；４.１６（ｄｄ，１Ｈ）；３.５３（ｍ，２Ｈ）；３.４１（ｍ，２Ｈ）；３.１７（ｔ，１Ｈ）；２.９４（ｍ，２Ｈ）；２.９６−２.８（ｍ，２Ｈ）；２.７５（ｔ，１Ｈ）；２.６９（ｓ，３Ｈ）；２.３１（ｓ，３Ｈ）；２.３−２.０（ｍ，１Ｈ）；１.９（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｑ，１Ｈ）；１.５（ｍ，１Ｈ）；１.４３（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１５６】
実施例１５
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１５ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１５ｂ）
【０１５７】
中間体１３ａ（２５０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体５ｂ（４４９ｍｇ）の無水アセトニトリル（９ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８２ｍｇ）を添加した。該混合物を２３℃で１６時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、３つのフラクション：
１．実施例１５ａの白色固体（１８１ｍｇ）；
２．実施例１５ａおよび１５ｂの混合物（４０ｍｇ）；
３．実施例１５ｂの白色固体（２１８ｍｇ）を得た。
【０１５８】
実施例１５ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.４６。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２４。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １.４５（ｍ，１Ｈ）；１.４７（ｄ，３Ｈ）；１.６５（ｍ，１Ｈ）；１.７０（ｍ，１Ｈ）；１.８５（ｍ，１Ｈ）；１.９（ｍ，１Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；２.０５（ｍ，１Ｈ）；２.２５（ｍ，２Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.６５（ｍ，１Ｈ）；２.７７（ｍ，１Ｈ）；２.８０（ｍ，１Ｈ）；２.８１（ｓ，３Ｈ）；３.４０（ｍ，１Ｈ）；３.４１（ｍ，１Ｈ）；３.４６（ｄｄ，１Ｈ）；３.７４（ｍ，２Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；５.３３（ｑ，１Ｈ）；６.７４（ｍ，１Ｈ）；６.８８（ｄｄ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，２Ｈ）；７.２０（ｄｄ，１Ｈ）；７.９３（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例１６
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１５ｂ）
実施例１５ｂ（２１８ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３８０μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をペンタンで２回トリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（１９５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.６０（ｓｂ，１Ｈ）；７.９４（ｓ，１Ｈ）；７,５４（ｓ,２Ｈ）；７.２２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８０（ｔｄ，１Ｈ）；５.３３（ｑ，１Ｈ）；４.２０（ｂｄ，１Ｈ）；３.９８（ｂｄ，１Ｈ）；３.９２（ｍ，１Ｈ）；３.６０（ｍ，１Ｈ）；３.４６（ｍ，１Ｈ）；３,５３（ｍ，１Ｈ）；３.４３（ｍ，１Ｈ）；３.１４（ｂｔ，１Ｈ）；２.９６（ｍ，１Ｈ）；２.８６（ｍ，１Ｈ）；２.８５（ｓ，３Ｈ）；２.６（ｓ，３Ｈ）；２.７３（ｍ，１Ｈ）；２.２−２.３５（ｍ，２Ｈ）；２.１９（ｍ，１Ｈ）；２.１５（ｍ，１Ｈ）；２.１６（ｍ，１Ｈ）；１.９５（ｄｄ，１Ｈ）；１.６４（ｄｄ，１Ｈ）；１.５８（ｍ，１Ｈ）；１.５０（ｄ，３Ｈ）。
【０１６０】
実施例１７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１７ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１７ｂ）
【０１６１】
中間体１３ｂ（２２０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体５ｂ（５００ｍｇ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で３０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２２ｍｇ）を添加した。該混合物を２３℃で１８時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例１７ａの白色固体（１６０ｍｇ）；
２．実施例１７ｂの白色固体（２４３ｍｇ）を得た。
【０１６２】
実施例１７ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １.５０（ｄ，３Ｈ）；１.５３（ｍ，１Ｈ）；１.７１（ｍ，１Ｈ）；１.７２（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｍ，１Ｈ）；１.８１（ｍ，１Ｈ）；１.８８（ｍ，１Ｈ）；１.９４（ｍ，１Ｈ）；２.０９（ｍ，１Ｈ）；２.１９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；２.６４（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｓ，３Ｈ）；２.７６（ｍ，１Ｈ）；２.９３（ｍ，１Ｈ）；３.０８（ｍ，１Ｈ）；３.１５（ｍ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；３.５３（ｍ，１Ｈ）；３.７４（ｍ，２Ｈ）；３.８８（ｂｍ，１Ｈ）；４.８５（ｄｄ，１Ｈ）；５.２７（ｑ，１Ｈ）；６.８４（ｔｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；７.３０（ｄｄ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，２Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１３。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １.４５（ｄ，３Ｈ）；１.６−２.２７（ｂｍ，１０Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；２.６１−２.９７（ｂｍ，４Ｈ）；２.７８（ｓ，３Ｈ）；２.９（ｂｄ，１Ｈ）；３.４（ｄ，２Ｈ）；３.７−３.９（ｂｍ，１Ｈ）；４.１（ｄｄ，１Ｈ）；５.２７（ｑ，１Ｈ）；６.７２（ｔｄ，１Ｈ）；６.８４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１５−７.１９（ｄｄ，１Ｈ）；７.５（ｓ，２Ｈ）；７.８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例１８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド
実施例１７ｂ（２３５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（４.２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、４１１μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をペンタンで３回トリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２４３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.８８（ｂｓ，１Ｈ）；７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，１Ｈ）；７.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｔｄ，１Ｈ）；５.３３（ｑ，１Ｈ）；４.２１（ｄｄ，１Ｈ）；３.９９（ｂｓ，１Ｈ）；３.９７（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.５４−２.７（ｍ，１Ｈ）；３,５７（ｍ，１Ｈ）；３.４４（ｍ，１Ｈ）；３.１８（ｔ，１Ｈ）；２.９５（ｍ，１Ｈ）；２.８４（ｓ，３Ｈ）；２.７（ｔ，１Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.３（ｍ，１Ｈ）；２.１７（ｍ，１Ｈ）；２.１５（ｑ，１Ｈ）；２.１（ｍ，１Ｈ）；１.６９（ｑ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，１Ｈ）；１.５０（ｄ，３Ｈ）。
【０１６４】
実施例１９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（１９ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（１９ｂ）
【０１６５】
中間体１３ａ（４０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体１４（１００ｍｇ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１５分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ）を添加した。該混合物を２３℃にて２０時間攪拌した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例１９ａ（２５ｍｇ）；
２．実施例１９ｂ（４０ｍｇ）を得た。
【０１６６】
実施例１９ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３６。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例２０
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例１９ａ（２５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、５４μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をＥｔ２Ｏ／ペンタン（１：１）で、ついでペンタンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.４４（ｓ，２Ｈ）；７.３５（ｍ，２Ｈ）；７.００（ｓ，１Ｈ）；６.８５（ｍ，１Ｈ）；５.２− ４.８（ｍ，１Ｈ）；４.４−４.２（ｄｄ，２Ｈ）；４.０５−３.５（ｍ，１０Ｈ）；３.２−１.５（ｍ，８Ｈ）；２.７（ｓ，３Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１６８】
実施例２１
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例１９ｂ（４０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、８７μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をＥｔ２Ｏ／ペンタン（１：１）で、ついでペンタンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.４４（ｔ，１Ｈ）；７.２８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｔｄ，１Ｈ）；６.８９（ｓ，２Ｈ）；４.４９（ｄ，１Ｈ）；４.１９（ｄ，１Ｈ）；４.１６（ｄ，１Ｈ）；３.９７（ｍ，２Ｈ）；３.６（ｄｄ，１Ｈ）；３.５４（ｍ，１Ｈ）；３.５１（ｄｄ，１Ｈ）；３.４６（ｍ，１Ｈ）；３.１９（ｄｄ，１Ｈ）；２.９４（ｍ，１Ｈ）；２.９０（ｓ，３Ｈ）；２.８６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｍ，１Ｈ）；２.２４（ｄｄ，１Ｈ）；２.２３（ｄｄ，１Ｈ）；２.１７（ｍ，１Ｈ）；１.９６（ｄｄ，１Ｈ）；１.６９（ｄｄ，１Ｈ）；１.５８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１６９】
実施例２２
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（２２ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（２２ｂ）
中間体１３ｂ（４０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体１４（１００ｍｇ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１５分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ）を添加した。該混合物を２３℃で２０時間攪拌した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例２２ａ（２３ｍｇ） 
２．実施例２２ｂ（４３ｍｇ）を得た。
【０１７０】
実施例２２ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３６。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例２３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド 塩酸塩
実施例２２ａ（２３ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、４６μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。沈殿物をペンタンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.７７（ｂｓ，１Ｈ）；７.４８（ｔ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，１Ｈ）；７.１４（ｍ，２Ｈ）；７.０３（ｄｄ，１Ｈ）；６.９６（ｔｄ，１Ｈ）；５.２３（ｍ，１Ｈ）；４.３３（ｄ，１Ｈ）；４.２８（ｄ，１Ｈ）；３.９９（ｍ，１Ｈ）；３.９８（ｍ，１Ｈ）；３.７（ｄｄ，１Ｈ）；３.６３（ｍ，１Ｈ）；３.６（ｄｄ，１Ｈ）；３.４９（ｍ，１Ｈ）；３.１９（ｔ，１Ｈ）；３.１４（ｄｄ，１Ｈ）；２.９３（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.２（ｍ，２Ｈ）；２.３５（ｍ，１Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.２２（ｍ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）；２.１７（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｍ，１Ｈ）；１.６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１７２】
実施例２４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例２２ｂ（４１ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、４６μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで該混合物を真空下で濃縮した。該沈殿物をＥｔ２Ｏ／ペンタン（１：１）で、ついでペンタンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.７２（ｂｓ，１Ｈ）；７.４４（ｔ，１Ｈ）；７.３０（ｄｄ，１Ｈ）；６.９６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；６.８９（ｓ，２Ｈ）；４.４９（ｄ，１Ｈ）；４.２１（ｍ，１Ｈ）；４.１６（ｄ，１Ｈ）；３.９８（ｍ，１Ｈ）；３.９４（ｍ，１Ｈ）；３.５８（ｄｄ，１Ｈ）；３.５６（ｍ，１Ｈ）；３.５（ｄｄ，１Ｈ）；３.４４（ｍ，１Ｈ）；３.１７（ｔ，１Ｈ）；２.９５（ｍ，１Ｈ）；２.９０（ｓ，３Ｈ）；２.８８（ｄｄ，１Ｈ）；２.７４（ｄｄ，１Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｍ，２Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）；２.１７（ｍ，１Ｈ）；２.１６（ｍ，１Ｈ）；１.９４（ｍ，１Ｈ）；１.７２（ｍ，１Ｈ）；１.５８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１７３】
実施例２５
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（２５ａ；アンチ配置）
および
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（２５ｂ；シン配置）
【０１７４】
中間体１３ｂ（１０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて中間体２１（１５０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を２３℃にて３０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を添加した。該溶液を２３℃で１６時間攪拌し、ついで５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、３つのフラクション：
１．実施例２５ａ（Ｃ−２およびＣ−４のアンチ配置：６.５ｍｇ）；
２．実施例２５ａ＋実施例２５ｂ（５.５ｍｇ）；
３．実施例２５ｂ（Ｃ−２およびＣ−４のシン配置：７.３ｍｇ）を得た。
【０１７５】
.
実施例２５ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.５２。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３９。
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例２６
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（（８ａＲ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩（２５ｂ：シン配置）
乾燥Ｅｔ２Ｏ（０.５ｍＬ）中の実施例２５ｂ（５.４ｍｇ）を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）およびペンタン（１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １.６３（ｍ，１Ｈ）；１.８８（ｍｂ，１Ｈ）；２.０９（ｍｂ，１Ｈ）；２.１９（ｍ，１Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１−３.８（１３Ｈ）；３.１１（ｓ，３Ｈ）；３.９５（ｍｂ，１Ｈ）、４.０２（ｂｄ，１Ｈ）；４.３５（ｓｂ，１Ｈ）；４.９４（ｍｂ，１Ｈ）；６.９１（ｄｄ，１Ｈ）；６.７３（ｔｄ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.９３（ｓ，１Ｈ）；７.１０（ｄｄ，１Ｈ）；１０.５１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
実施例２７
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（２５ｂ：シン配置）
中間体２１（６３ｍｇ）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて中間体１３ａ（２７ｍｇ）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を２３℃で１時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４９ｍｇ）を添加した。該溶液を２３℃で２４時間攪拌し、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３.６ｍｇ）を添加し、攪拌を７日間続けた。該混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を白色泡沫体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２８。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １.５２（ｍ，１Ｈ）；１.６５（ｍ，２Ｈ）；１.７５（ｍ，１Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ）；２.０−２.２（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｍ，１Ｈ）；２.１（ｍ，１Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；２.４６（ｍ，１Ｈ）；２.６９（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｍ，１Ｈ）；２.９（ｍ，１Ｈ）；２.９２（ｍ，１Ｈ）；２.９６（ｍ，１Ｈ）；３.０７（ｓ，３Ｈ）；３.２（ｍ，１Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；３.７８（ｍ，１Ｈ）；４.１４（ｂｄ，１Ｈ）；４.３５（ｂｄ，１Ｈ）；４.５４（ｂｄ，１Ｈ）；６.６９（ｔｄ，１Ｈ）；６.８１（ｄｄ，１Ｈ）；７.０４（ｄｄ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，２Ｈ）；７.８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
実施例２８
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩（シン配置）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２１.５μＬ）を予め０℃に冷却した実施例２７（１２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を０℃にて３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮した。残渣をペンタン（２ｘ１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １.６２（ｍ，１Ｈ）；１.８７（ｍ，１Ｈ）；１.９１（ｂ，１Ｈ）；２.０６（ｂ，１Ｈ）；２.１−２.４（ｍ，２Ｈ）；２.１６（ｍ，１Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｍ，１Ｈ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２.６（ｍ，１Ｈ）；２.７−３.８（ｍ，５Ｈ）；２.９５（ｍ，１Ｈ）；３.１（ｍ，１Ｈ）；３.９（ｂｄ，１Ｈ）；３.９６（ｂｄ，１Ｈ）；４.２４（ｂｍ，１Ｈ）；４.６７（ｂｄ，１Ｈ）；６.８１（ｔｄ，１Ｈ）；６.８２（ｄｄ，１Ｈ）；７.０５（ｄｄ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，２Ｈ）；７.８１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１７９】
薬学的実施例
Ａ．錠剤
活性成分                                  １０．０ｍｇ
ＰＶＰ                                      ９ｍｇ
微結晶セルロース                        ２６６ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム                １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
活性成分                                  ５０ｍｇ
ＰＶＰ                                      ９ｍｇ
微結晶セルロース                        ２２６ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム                １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
活性成分を他の成分とブレンドする。そのブレンドを適当なパンチを用いて圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤は一般的技法およびコーティング剤を用いてコーティングしてもよい。
【０１８０】
Ｂ．カプセル剤
活性成分                                  ２５．０ｍｇ
（１−１００ｍｇ）
微結晶セルロース                          適量
活性成分を微結晶セルロースとブレンドし、ついで適当なカプセルに充填する。
【０１８１】
Ｃ．注射液
活性成分                                              ２−２０ｍｇ／ｍｌ
注射に適するｐＨ３．５（３．０−４．０）の緩衝液      １０ｍＬまで適量
（例えば、注射用滅菌水中クエン酸塩緩衝液またはＮａＣｌ  ０．９％）
【０１８２】
処方剤はガラスまたはプラスチック製バイアルまたはアンプルに包装することができる。処方剤は、例えば、Ｄ５Ｗまたは０．９％ＮａＣｌで希釈した後、ボーラス注射または注入により投与することができる。
【０１８３】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜にて発現された組換えヒトＮＫ１受容体から化合物が［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）と取って代わる能力をインビトロにて測定するＮＫ１受容体結合アフィニティ法を用いて、本発明の化合物のＮＫ１受容体に対するアフィニティを測定した。そのアフィニティ値（ｐＫｉ）は、取って代わられるリガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数として表される。
本発明の代表的化合物で少なくとも２回測定して得られたｐＫｉ値の平均値は９．４０と１１．００の範囲内にある。
【国際調査報告】
2005524637.tif 000040
2005524637.tif 000041
2005524637.tif 000042
2005524637.tif 000043