(57)【要約】  Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物と、抜け毛を減少させ及び／又は毛髪の再成長を刺激する少なくとも一の化合物との組合せを含有することを特徴とする化粧品用又は皮膚用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物と、抜け毛を減少させ及び／又は毛髪の再成長を高める少なくとも一の化合物との組合せを含有することを特徴とする化粧品用又は皮膚用組成物。
【請求項２】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーの阻害化合物が、次の式(Ｉ)：
【化１】
2005508873.tif 000011
[上式中：
Ｙ部分はＯ又はＳを表し、
Ｒ１部分は：
(ｉ)水素原子；
(ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する飽和又は不飽和で、環状、分枝状又は直鎖状の炭化水素部分で、
Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；また該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表すもの；
(ｉｉｉ)次の部分：-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される部分で；
Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素環を表すもの；
を表し；
Ｒ２部分は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６鎖の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
Ｒ３部分は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ)    -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ)  -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される部分を表し、ここで：
−ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
−Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素部分であり、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
−Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分であり、ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
Ｘ部分は、-ＯＨ；-ＯＲ４；-ＮＨ２；-ＮＨＲ４；-ＮＲ４Ｒ５；-ＳＲ４；-ＣＯＯＲ４；-ＣＯＲ４から選択される部分を表し；
ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、環状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し、またＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；さらに該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；またさらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
該Ｒ４及びＲ５部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す]
で表される化合物、その無機又は有機酸塩、単離された形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物が：
−  Ｙ部分が酸素を表し；及び／又は
−  Ｒ１部分が置換されていてもよく、１〜１２、好ましくは１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分、又は水素を表し；及び／又は
−  Ｒ１置換基が-ＯＨ、-ＯＲ及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択され、ここでＲが、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；及び／又は
−  Ｒ２部分が置換されていてもよく、１〜１２、好ましくは１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；及び／又は
−  Ｒ２置換基が-ＯＨ及び-ＯＲから選択され、ここでＲが、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；及び／又は
−  Ｒ３部分が、式-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３を表す部分；もしくは式-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２を表す部分を表し；及び／又は
Ｒ３のＡ部分が置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素部分であり；及び／又は
Ｒ３のＢ部分が置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分であり；及び／又は
Ａ及び／又はＢの置換基が-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され、ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；及び／又は
Ｘ部分が-ＯＨ又は-ＯＲ４から選択される部分を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、環状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；及び／又は
ＸのＲ４置換基が-ＯＨ及び-ＯＲから選択され、ここでＲは、ハロゲン化、さらにペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す；
ものである請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式(Ｉ)で表される化合物が：
−  Ｒ１部分が-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル部分を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し；及び／又は
−  Ｒ２部分が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル又はイソブチルを表し；及び／又は
−  Ｒ３部分が次の式：
【化２】
2005508873.tif 000012
[ここで、二価のＡ部分はメチレン、エチレン、プロピレン又はプロピレンであり、及び／又はＢ部分は一又は複数のハロゲン、特に塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、好ましくは過フッ化等の完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)していてもよいメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル部分、特にペルフルオロメチル部分(-ＣＦ３)である]
の一つから選択される基を表し、
−  Ｘ部分が、-ＯＨ又は-ＯＲ４から選択される部分を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、環状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し、
置換基が-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択可能である、
ものである請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
式(Ｉ)で表される化合物が、次の化合物：
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
−  (２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
から選択される、請求項２ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物が、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．５〜１重量％の範囲の量で存在している請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
抜け毛を減少させ又は毛髪の再成長を高める化合物が、毛包の生存可能性を改善する薬剤から選択されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
抜け毛を制限し又は毛髪の再成長を高める化合物が、ビタミン類、甘味エネルギー剤及び朝鮮人参から選択されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
抜け毛を減少させ又は毛髪の再成長を高める化合物が、ビオチン、アミネキシル、ミノキシジル、ＫＰＶトリペプチド及びその塩から選択されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
抜け毛を減少させ又は毛髪の再成長を高める化合物が、アンドロゲン代謝に全体的に作用する化合物から選択されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
抜け毛を減少させ又は毛髪の再成長を高める化合物が、組成物の全重量に対して、好ましくは０．０１〜１０％、より好ましくは０．１〜５％の範囲の濃度で存在することを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の組成物を毛髪及び／又は頭皮に適用することを特徴とする、毛髪及び／又は頭皮の美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、頭皮及び毛髪の、特に脱毛を低減することを目的とした処理に適した化粧品用又は皮膚用組成物に関する。
【０００２】
当業者であれば、ヒトの自然な抜け毛が、全体的に、成長期(アナゲン期)と退化期(テロゲン期)との間の毛包バランスを反映していることを前々から知っている。テロゲン期の毛包数に対するアナゲン期の毛包数の平均比は９(９０／１０)のオーダーである。休止期(カタゲン期)にある毛包のパーセントは非常に低いように見える。
自然な毛髪の抜け落ち又は喪失は、正常な生理状態で、平均して１日当たり二三(few)百本であると概算されている。脱毛症の状態では、一日当たり数(several)百本に達し、中程度から重度の頭髪の薄層化に至るおそれがある。
他方、頭皮表面には、細菌及び酵母から自然につくられる微生物叢がある。このような叢の天然の組成に不均衡が生じると、抜け毛が増大する可能性がある。
【０００３】
さらに、ホルモンの不均衡、生理的ストレス、食事性欠乏症等の様々な要因により、その現象が加速されることも知られている。
脱毛症においては、極小の炎症領域が毛包に現れる。このプロセスの間、数多くの炎症媒介物が、種々の細胞サブタイプ、例えばケラチノサイトの外鞘及び内鞘及び／又はマトリックスにより、又はある場合には乳頭線維芽細胞によってさえも放出される。
それらの媒介物のなかで、皮膚組織の方に血液区画のある炎症細胞を誘引する能力を有する、ある種の「生物学的補充剤(biological recruiting agent)」である化学誘引性因子が放出される。そして、このような細胞が、局部刺激を持続させる原因となる。
【０００４】
より詳細には化学的、物理的又は細菌由来であり得る表面皮膚ストレス中に、小胞ケラチノサイトが、いくつかの皮膚浸潤細胞を誘引する能力を有する生物媒介物を放出し、その細胞が次に一時的な局部刺激の持続原因となることが知られている。
このようなストレスを受けたケラチノサイトにより生成される生物媒介物には、炎症部位における白血球補充の原因である化学誘引性サイトカインであるケモカインが含まれ、これには特に好中球補充の原因であるインターロイキン８(ＩＬ-８)が含まれる。
刺激又は攻撃部位に浸入するこのような細胞は、次いで、白血球エラスターゼを含む酵素を放出する。
特にそのような酵素の作用下で、結合組織中の細胞外支持性弾性線維がダメージを受け、よって球周囲環境及び皮膚弾性の低減を生じるおそれがある。
【０００５】
さらに、カテプシンＧとの相乗作用により、白血球エラスターゼが表皮の整合性を解離させ、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することが知られている。
特に頭皮に対して、ダメージが非常に大きい場合は、皮膚表面に対して垂直な、表層の細い弾性線維は消失し、皮膚表面に対して平行でより深い箇所の太い線維は破壊される。これはいわゆる光線性弾性線維症である。
【０００６】
(化学的、物理的、細菌的又は神経発生的な)皮膚ストレス中、ケラチノサイトは、皮膚組織の方に血液区画のある種の侵入細胞を誘引する能力を有する生物媒介物(化学誘引性因子と称される)を放出する。このような細胞は、局部刺激の発生と、それに続く刺激の持続の原因である。
ストレスを受けたケラチノサイトにより生じる可能性のある化学誘引性因子の中でも、インターロイキン８(ＩＬ-８)は、特に多核好中球を補充する原因となる。炎症又は攻撃領域に浸入したこのような細胞は、次いで白血球エラスターゼ及び他のプロテアーゼ(メタロプロテイナーゼ、セリンプロテアーゼ等)を含む酵素を放出する。
このような酵素の作用下、結合組織中の細胞外支持性弾性線維がダメージを受ける。カテプシンＧとの相乗作用により、白血球エラスターゼは表皮の整合性を解離させることさえでき、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張する(Ludolph-Hauserら, Exp. Dermatol. 1999 8(1) 46-52)。近年、白血球エラスターゼは、そのフィブロネクチン変化活性のために、床ずれ保持及び足の静脈潰瘍生成の原因であるとされている(Herrick Ｓら, Lab. Invest. 1997(3) 281-288)。(例えば、日光に長時間さらされた結果)局所的に変化したマイクロストレスの総量により、長時間のうちに皮膚本来の弾性の喪失が促進されるという結果になる可能性がある。ついで、基底結合組織の弾性線維の網状組織及び細胞外空間が、漸次破壊される。この加速された変化は、エラスターゼの作用に弾性線維がより敏感になるということに特徴付けられる皮膚の正常な加齢プロセスに累積される(Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262(1)97-111)。
【０００７】
従来技術において、細胞間空間における弾性線維の変化活性を遅延化可能な分子を、皮膚組織に提供することが知られている。
特に従来技術において、抜け毛を制限する薬剤を、脱毛領域に適用することが知られている。それらの化粧品用及び／又は皮膚用成分には、ビタミン類、ビオチン、アミネキシル(Aminexil) 、ミノキシジル、甘味エネルギー剤(sweet energetic agents)、朝鮮人参、ＫＰＶトリペプチド及びそれらの塩等々が含まれる。また、アンドロゲン代謝を全体的に改善する解決策もある(Finasteride(登録商標))。
本発明による技術的解決手段は、その投与方式及び作用方式が如何なるものであれ、脱毛防止／再生活性剤に、頭皮の細胞間空間における弾性線維の変化活性をまた遅延化可能なエラスターゼ活性の阻害剤を組み合わせることを含む。
【０００８】
従って、本発明の目的は、抜け毛を減少させ、及び／又は毛髪の再成長を高める少なくとも一の化合物と、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物との組合せを含むことを特徴とする、化粧品用又は皮膚用組成物にある。
本発明の他の目的は、上述した組成物を毛髪及び／又は頭皮に適用することを特徴とする、毛髪及び／又は頭皮を美容的に処理する方法を含む。
実際、式(Ｉ)の化合物はエラスターゼ活性を阻害する活性を示すことが見出されており、従って、弾性線維変化を制限する及び／又は該変化を克服するために使用することができる。
結果として、それらは組成物自体又は該組成物の調製に使用することができ、該化合物又は組成物は、特に頭皮の細胞間空間の弾性線維変化を予防的及び／又は治療的方法で処置するのに適している。
【０００９】
抜け毛を減少させ、及び／又は毛髪の再成長を高める少なくとも一の化合物と、Ｎ-アシルアミノアミド化合物との新規の組合せにより、毛髪の抗抜け毛効果又は毛髪の再成長効果を提供することで、マトリックス組織の抗加齢効果をかなり強化することができる。
本発明においては、エラスターゼ活性を調節する要素であるＮ-アシルアミノアミド化合物、好ましくは式(Ｉ)の化合物と、抜け毛を減少させ、又は毛髪の再成長を高めることのできる、一又は複数の活性成分とが組合せられる。
得られた組成物は脱毛症及び／又は毛髪の再成長疾患の処置に適している。
【００１０】
好ましくは、この新規の組合せは、日光にさらされている領域(頭皮)の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用組成物、毛髪領域の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用組成物、及び全体的に「抗皮膚加齢」用と称されている化粧品用組成物で、その目的が抜け毛の遅延化又は毛髪の再成長を高めるためのものに使用される。
如何なる理論にも縛られるものではないが、本出願人は、球周囲領域及び／又は皮膚の表層のケラチノサイトのレベルに、弾性線維の変化活性を遅延化可能な化合物を提供することで、表面皮膚ストレスによる皮膚加齢の促進現象を低減することができ、このような化合物と、抜け毛を減少させ及び／又は毛髪の再成長を高める少なくとも一の化合物とを組合せることで、それらの効果がかなり強化されると考えている。
【００１１】
好ましいＮ-アシルアミノアミド化合物
本発明で使用可能な化合物は、例えば次の式(Ｉ)：
【化１】
2005508873.tif 000002
[上式中：
Ｙ部分はＯ又はＳを表し、
Ｒ１部分は：
(ｉ)水素原子；
(ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する飽和又は不飽和で、環状、分枝状又は直鎖状の炭化水素部分で、
Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；また該Ｒ及びＲ'部分が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表すもの；
(ｉｉｉ)次の部分：-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される部分で；
Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素環を表すもの；
を表し；
Ｒ２部分は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６鎖の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
Ｒ３部分は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ)    -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ)  -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される部分を表し、ここで：
−ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
−Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素部分であり、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
−Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分であり、ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
また該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
Ｘ部分は、-ＯＨ；-ＯＲ４；-ＮＨ２；-ＮＨＲ４；-ＮＲ４Ｒ５；-ＳＲ４；-ＣＯＯＲ４；-ＣＯＲ４から選択される部分を表し；
ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、環状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し、またＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；さらに該Ｒ及びＲ'部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；またさらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表し；
該Ｒ４及びＲ５部分は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環においてはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５員ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す]
で表される。
【００１２】
この定義には、前記化合物の無機又は有機酸塩、並びに単離された形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体も含まれる。
直鎖状、環状又は分枝状の炭化水素部分なる表現は、特にアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルケニル又はアルキニル型の部分を意味している。
Ｒ３部分に存在するＣ６Ｈ５基は、芳香族の環状基として理解される。
好ましくは、Ｙ部分は酸素を表す。
好ましくは、Ｒ１部分は、置換されていてもよく、１〜１２、好ましくは１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分、又は水素を表す。
特に、置換基は-ＯＨ、-ＯＲ及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す。
好ましくは、Ｒ１部分は、-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル部分を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。
【００１３】
好ましくは、Ｒ２部分は、置換されていてもよく、１〜１２、好ましくは１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す。
特に、置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す。
好ましくは、Ｒ２部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル又はイソブチル部分を表す。
【００１４】
好ましくは、Ｒ３部分は、-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')４-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である部分；もしくは式-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である部分を表す。
好ましくは、Ａは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素部分である。
Ａの置換基は、好ましくは-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す。
好ましくは、Ｂは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分である。
Ｂの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す。
【００１５】
好ましくは、Ｒ３部分は次の式：
【化２】
2005508873.tif 000003
[Ａ及びＢは上述したものである]
の一つから選択される基を表す。
特に、二価のＡ部分は、メチレン、エチレン、プロピレンとすることができる。
Ｂ部分は、好ましくは一又は複数のハロゲン、特に塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、好ましくは完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)、例えば過フッ化されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル部分である。最も好ましいものとしては、ペルフルオロメチル部分(-ＣＦ３)を挙げることができる。
【００１６】
好ましくは、Ｘ部分は、-ＯＨ又は-ＯＲ４から選択される部分を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、環状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す。
置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素部分を表す。
好ましくは、Ｘ部分は-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される部分を表す。
【００１７】
最も好ましい化合物には：
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
−  [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
−  [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸エチル、
−  [２-{ベンジル-[(ジエトキシホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
が含まれ得る。
【００１８】
本発明の化合物は、当業者であれば、自身の一般的知識に基づき、容易に分離することができる。カルボン酸、アルデヒド、アミノ化合物及びイソニトリルを、ウギ(Ugi)反応に従い、互いに反応させることができる。
本発明の化合物の合成において、出発化合物に存在する種々の部分の性質に応じて、当業者であれば、いくつかの置換基を、それが連鎖過程に干渉しないように保護するように留意するであろう。
【００１９】
本発明の組成物に使用される化合物の量は、使用される化合物の種類、処置されるヒト及び／又は求められる効果に応じて、当業者が容易に決定することができる。一般的に、この量は、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、最も好ましくは０．５〜１重量％の範囲にある。
【００２０】
抜け毛を減少させ及び／又は毛髪の再成長を高める化合物と、式(Ｉ)の化合物との組合せは、生理学的に許容可能な媒体を含有せしめた組成物、より詳細には化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体を同様に含有せしめた化粧品用又は製薬用組成物に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物のガレノス形態及びその投与方法は、求められる組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択することができる。
一般的にこのような媒体は非水系又は水性とすることができ、よって、水相及び／又は脂肪相を含有することができる。
【００２１】
本発明の好ましい抗抜け毛化合物
本発明の抜け毛を減少させ又は毛髪の再成長を高める化合物は、好ましくは毛包の生存可能性を改善する薬剤である。
好ましい化合物は、ビタミン類、例えばビオチン、アミネキシル、ミノキシジル、ＫＰＶトリペプチド及びその塩、甘味エネルギー剤及び朝鮮人参である。
他の好ましい化合物には、アンドロゲン代謝に全体的に作用する化合物、例えばFinasteride(登録商標)が含まれる。
抗抜け毛剤は、組成物の全重量に対して、好ましくは０．０１〜１０％、より好ましくは０．１〜５％の範囲の濃度で存在する。
少なくとも一のＮ-アシルアミノアミド化合物と、抜け毛を減少させ及び／又は毛髪の再成長を高める少なくとも一の化合物との組合せは、単独又は混合物として、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、特に化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体を含有する化粧品用又は製薬用組成物に使用することができる。
【００２２】
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物のガレノス形態及びその投与方法は、探究する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択することができる。
一般的にこのような媒体は無水又は水性とすることができ、よって、水相及び／又は脂肪相を含有することができる。
【００２３】
皮膚への適用用として、組成物は、特に、水性又は油性の溶液；ローション又はセラム型の分散液；水相に油相を分散させる(Ｏ／Ｗ)か、又は逆(Ｗ／Ｏ)によって得られるミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション；クリーム又は水性ゲル又は無水型のソフトなコンシステンシーのエマルション又は懸濁液；マイクロカプセル又は微小粒子；イオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。
毛髪への適用用として、組成物は、水性、アルコール又はヒドロアルコール溶液の形態；クリーム、ゲル、エマルション、フォームの形態；加圧された噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態にすることもできる。
本発明の組成物は、頭皮を処置するために、化粧品又は皮膚科で一般的に使用される種々の形態にすることができる。
それらは特に、ローション、シャンプー、フォーム、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、バルム、パウダー、固体状又は液状石鹸の形態にすることもできる。
【００２４】
生理学的に許容可能な媒体は、一般的に水、又は主題となる適用目的により、少なくとも一の生理学的に許容可能な有機溶媒と水との混合物とを含む。このような溶媒には、アセトン、低級Ｃ１-Ｃ４アルコール類、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、アルキレングリコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチル、モノエチル又はモノブチルエーテル、プロピレングリコール及びジプロピレングリコールモノエチルエーテル、短鎖の酸のＣ１-Ｃ４アルキルエステル、及びポリテトラヒドロフランエーテルが含まれる。このような溶媒が存在する場合、それらは、組成物の全重量に対して、好ましくは１〜８０重量％である。
【００２５】
媒体は、化粧品及び調剤で一般的に使用されている増粘剤により増粘されてもよい。
それらの増粘剤には、特にセルロース及びその誘導体、例えばセルロースエーテル、へテロバイオ多糖類、例えばキサンタンガム、スクレログルカン類、架橋した又は架橋していないポリアクリル酸が含まれ得る。
増粘剤は、組成物の全重量に基づき、好ましくは約０．１〜５重量％の範囲の割合で存在する。
【００２６】
組成物の、所望される種々の提供形態に応じて、当業者であれば、このような組成物を製造するのに通常使用される、必要な化合物及びビルダーを選択することができる。
このようなビルダーとして、特に防腐剤、安定剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、サンスクリーン剤、酸化防止剤、香料、染料、アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性、双性イオン性の界面活性剤、又はそれらの混合物、ポリマー等を挙げることができる。
【００２７】
組成物は、本発明の主題の特定の組合せに加えて、抜け毛を遅延化することが既に知られている化合物をさらに含有することができる。
好ましくは、本発明の組成物は、特に日光に暴露された場合に、脱毛領域のための、抗抜け毛／再成長の手入れのための化粧品用組成物に使用することができる。実際、脱毛中に生じる毛髪の密度の相対的な低減度合いは、低減したＵＶ保護性に寄与し−結果として、このような脱毛症の炎症要素は、ＵＶ線にかなり暴露されることで最大にされる。
【００２８】
また本発明の他の目的は、抜け毛の低減を視野に入れて、上述した組成物を毛髪及び／又は頭皮に適用することからなる、毛髪及び／又は頭皮の美容処理方法にある。
好ましい適用方式は、脱毛症の進行の展開に応じて再生するように、１週間に１〜７日、１日当たり１〜２回の適用頻度で、１〜９ヶ月間、頭皮の一部又は全体に、０．１〜２０ｇの組成物を適用することからなる。
【００２９】
組成物が水性形態、特に水性分散液、エマルション又は溶液である場合、それは、水、花の水及び／又は鉱水を含み得る水相を含有可能である。
前記水相は、Ｃ１-Ｃ６モノアルコール類及び／又はポリオール類、例えばグリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール類をさらに含有することができる。
本発明の組成物がエマルションの形態である場合、それは、界面活性剤を、組成物の全重量に基づいて好ましくは０．０１〜３０重量％の範囲の量でさらに含有していてもよい。また本発明の組成物は、オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン、脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール又はセチルアルコール、又はポリオールと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルから選択される、少なくとも一の共乳化剤をさらに含有することができる。
【００３０】
本発明の組成物は、特に２５℃で液状の脂肪種(fatty species)からなる脂肪相、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来で、揮発性又は非揮発性の油；２５℃で固体状の脂肪種、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ；ペースト状の脂肪種；ガム；及びそれらの混合物をさらに含有可能である。
揮発性油は、一般的に２５℃で少なくとも０．５ミリバール(５０Ｐａ)に等しい飽和蒸気圧を有する油である。
脂肪相成分としては：
−  ３〜８、好ましくは４〜６のケイ素原子を有する環状揮発性シリコーン類、
−  ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン型のシクロコポリマー類、
−  ２〜９のケイ素原子を有する直鎖状揮発性シリコーン類、
−  揮発性の炭化水素系油、例えばイソパラフィン類、特にイソドデカン及びフッ化油、
−  ポリ(Ｃ１-Ｃ２０)アルキルシロキサン類、特にトリメチルシリル末端基を有するもので、直鎖状のポリジメチルシロキサン類及びアルキルメチルポリシロキサン類、例えばセチルジメチコーン(ＣＴＦＡで称される)、
−  フッ化されていてもよい脂肪族及び／又は芳香族基、又は官能基、例えばヒドロキシル、チオール及び／又はアミン基で変性されたシリコーン類、
−  フェニル化されたシリコーン油、
−  動物、植物又は鉱物由来の油、特に、ポリオールと脂肪酸のエステルから形成される動物性又は植物性油、特に、流動トリグリセリド類、例えばヒマワリ、コーン、大豆、マロー、グレープシード、ゴマ、ヘーゼルナッツ、アプリコット、アルモンド又はアボカドの油；魚油、トリカプロカプリル酸グリセロール、又はＲ１が７〜１９の炭素原子を有する高級脂肪酸残基を表し、Ｒ２が３〜２０の炭素原子を有する分枝状の炭化水素鎖を表す式Ｒ１ＣＯＯＲ２の植物性又は動物性油、例えばパーセリン(Purcellin)油；パラフィン油、ワセリン、ペルヒドロスクワレン、小麦胚芽、カロフィラム、ゴマ、マカダミア、グレープシード、菜種、コプラ、落花生、パーム、ヒマシ、ホホバ、オリブ又は穀物胚芽の油；脂肪酸エステル；アルコール類；アセチルグリセリド類；アルコール又は多価アルコールのオクタノアート類、デカノアート類又はリシノレアート類；脂肪酸トリグリセリド類；グリセリド類；
−  フッ化油及び過フッ化油；
−  シリコーンガム類；
−  動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ類、例えばマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、ワセリン、オゾケライト、モンタンロウ；ミツロウ、ラノリン及びその誘導体；キャンデリラ、オーリクリー、カルナウバ、モクロウ、ココアバターのロウ、コルク又はサトウキビ繊維のロウ；２５℃で固体状の硬化油、オゾケライト、２５℃で固体状のグリセリド類及び脂肪エステル；ポリエチレンロウ及びフィッシャー-トロプシュ合成法により得られるロウ；２５℃で固体状の硬化油；ラノリン、２５℃で固体状の脂肪エステル；シリコーンロウ；フッ化ロウ、
を挙げることができる。
【００３１】
また、知られているように、本発明の組成物は、考慮される分野で通常のビルダー、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、活性成分、特に親水性又は親油性の化粧品用又は製薬用のもの、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、顔料、真珠母、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤及び染料を含有してもよい。このようなビルダーは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体に取り込まれる。
このようなビルダーの種類及び量は、探究されている提供形態の組成物が得られるように、自身の一般的な知識に基づいて当業者により選択され得る。いかなる場合においても、当業者であれば、考慮される添加により本発明の組成物の有利な特性が変化しないか又は実質的に変化しないように任意の補足的な成分及び／又はその量を選択するであろう。
【００３２】
本発明の化粧品用又は製薬用組成物は、特に潰瘍のある領域、又は特にＵＶにさらされる及び／又は刺激物質に接触することで生じる皮膚ストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメントするように考案された組成物の形態にすることができる。
従って、本発明の組成物は、特に：
−  頭皮を手入れ、トリートメント、洗浄又は保護するための製品、例えば毛髪用組成物、特に日光保護クリーム又はゲル；頭皮の手入れ用組成物、特に抗抜け毛又は再成長用のもの；駆虫又は鎮静シャンプー；
の形態とすることができる。
また本発明の目的は、抜け毛の低減を視野に入れて、上述した組成物を毛髪及び／又は頭皮に適用することからなる、毛髪及び／又は頭皮を美容処理する方法にある。
本発明の美容処理方法は、このような組成物において通常に使用される技術に従い、上述した化粧品用組成物を適用することにより実施することができる。例えば：皮膚もしくは乾燥した毛髪へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、シャンプー、クレンジング用ミルク又は抗日光用又は日光後用の保護組成物の適用；湿った毛髪への頭皮用ローションの適用。
好ましい適用方式は、脱毛症の程度に応じて、またストレスとなる要因に暴露された程度に応じて再生するように、１週間に１〜７日、１日当たり１〜２回の適用頻度で、１〜９ヶ月間、頭皮の一部又は全体に、０．１〜２０ｇの組成物を適用することからなる。
【実施例】
【００３３】
次の実施例は本発明を例証するためのもので、何らの方法によっても、その範囲を制限するものではない。
実施例１
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチルフェニル)-アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸エチルの調製：
【化３】
2005508873.tif 000004
０．６３ｍｌのイソブチルアルデヒドと１ｍｌのトリフルオロメチルアミン(１．１５当量)を、撹拌しつつ１５ｍｌのメタノールに混合する。２０℃で１５分間反応させ、その後０．４６ｍｌの酢酸(１．１５当量)を添加し、２０℃で１０分間反応させる。ついで、０．８ｍｌの９５％イソシアノ酢酸エチル(１当量)を添加し、２０℃で４８時間反応させる。
ロトベーパー(rotovapor)を使用して反応媒体を濃縮し、残渣をシリカカラムにより精製する(溶離剤：ヘプタン：３／酢酸エチル：７；Ｒｆ＝０．５)。
２．４５ｇのロウ状固形物の形態の化合物が得られ、収率は９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、１．３(３Ｈ；ｔ)、１．８(３Ｈ；ｓ)、２．３(１Ｈ；ｍ)、４．０(２Ｈ，ｑ)、４．２(２Ｈ，ｑ)、４．４(２Ｈ；ｄ)、７．３(１Ｈ；ｔ)、７．５(４Ｈ；ｍ)
【００３４】
実施例２
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸の調製：
【化４】
2005508873.tif 000005
実施例１で調製した２ｇの化合物を３０ｍｌのアセトンに溶解する。３０ｍｌの２Ｎソーダを添加し、２０℃で６時間反応させる。ロトベーパーを使用して反応媒体を濃縮する。残留水性相を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥濃縮させる。
得られた残渣を１０％エタノールの塩基性水混合物に溶解し、ついで濃ＨＣｌにより、再度ｐＨ２に酸性化する。ＣＨ２Ｃｌ２による新たな抽出を実施し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトベーパーにて真空下で乾燥濃縮させる。
１．３ｇのわずかに光沢のある褐色固体の化合物が得られ、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、３．７(２Ｈ；ｍ)、１．８(４Ｈ；ｍ)、４．８(２Ｈ；ｄ)、７．６(４Ｈ；ｍ)、８．４(１Ｈ；ｔ)、１２．５(１Ｈ；ｓ)
【００３５】
実施例３
本発明の化合物の抗エラスターゼ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)と比較することにより測定する。
次のようにしてテストを実施する：
ＨＬＥ(ｍｌ当たり４０ミリ単位)と０．１％のテストする化合物をＭｅ-ＯＳＡＡＰＶ-ｐ-ＮＡ(メチル-Ｏ-スクシナート アラニン アラニン プロリン バリン-ｐ-ニトロアニリド)基質に適用し、３７℃で６０分間インキュベートする。
ついで、対照エラスターゼ活性の阻害％を分光測光法により測定する。
テストした化合物は次のものである：
化合物Ａ：{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリル-アミノ}酢酸、
化合物Ｂ：(２-{ベンジル-[(ジエトキシホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチルブチリルアミノ)酢酸エチル、
化合物Ｃ：[２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
化合物Ｄ：[２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル。
【００３６】
次の結果が得られた：
【表１】
2005508873.tif 000006
同様の方法で、対照エラスターゼ活性の阻害％を、種々の濃度の化合物Ａで測定する。
次の結果が得られた：
【表２】
2005508873.tif 000007
よって、化合物Ａにより、少量であっても、強いエラスターゼ活性阻害が得られる。
【００３７】
実施例４
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価する。
次のようにしてテストを実施する。
２人の異なるドナーから切断された新鮮なヒトの皮膚を、予めエタノール溶液に入れられていてもよい１０μｇ／ｍｌのＨＬＥ及び場合によっては０．１％のテストされる化合物を含有していてもよい２０μｌの緩衝液(ｐＨ７．４)により２０℃で２時間処理する。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像分析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセントをこの方法で評価する。
【００３８】
次の結果が得られた：
【表３】
2005508873.tif 000008
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して、皮膚を有意に保護できることが見出された。
【００３９】
実施例５
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価する。
次のようにしてテストを実施する。
３人の異なるドナーからの正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入物に置く。いくらかの抗生物質が補足された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、双方の区画をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に取り替える。
皮膚の断片に、場合によっては培養培地１ｍｌ当たり０．５μｇのＨＬＥを添加する。
予めエタノール溶液に０．２重量％で入れておいた５μｌのテストされる化合物を１日おきにまた添加する。
皮膚は３７℃で１０日間、生存していた。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像分析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセントをこの方法で評価する。
【００４０】
次の結果が得られた：
【表４】
2005508873.tif 000009
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して、皮膚を有意に保護できることが見出された。
【００４１】
実施例６
実施例２の化合物の活性を、ＵＶＡを照射(８Ｊ／ｃｍ２)した生存しているヒトの皮膚において評価する。
次のようにしてテストを実施する。
４人の異なるドナーからの正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入物に置く。いくらかの抗生物質が補足された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、双方の区画をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に取り替える。
皮膚断片に、予めエタノール溶液に０．２％入れておいた５μｌのテストされる化合物を１日おきに添加する。
皮膚は３７℃で７日間、生存していた。
皮膚を８Ｊ／ｃｍ２で一度照射する(ビルバート-ローマット(Vilbert-Lourmat)ランプ ＲＭＸ-３Ｗ)。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像分析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセントをこの方法で評価する。
【００４２】
次の結果が得られた：
【表５】
2005508873.tif 000010
よって、本発明の化合物は、皮膚の真皮表面に照射されたＵＶによる弾性線維のダメージに対して活性を有していることが見出された。
【００４３】
実施例７
毛髪用ローション
次のローションを常法で調製する(重量％)：
実施例１の化合物                          １％
プロピレングリコール                    ２３％
エタノール                              ５５％
ヒドロコルチゾン                          ０．１％
ミノキシジル                              １．５％
このようなローションは、日光に暴露される前及び／又は後に、ＵＶの影響から保護するために、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
【００４４】
実施例８
抗抜け毛ローション
次のローションを常法で調製する(重量％)：
実施例２の化合物                          １％
プロピレングリコール                    ２３％
エタノール                              ５５％
アミネキシル                              １．５％
水                          全体を１００％にする量
このような抗抜け毛ローションは脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
【国際調査報告】
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