(57)【要約】脱メチルデプレニルを投与することにより眼疾患を治療するための方法が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者において眼疾患を治療するための方法であって、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩を、該眼疾患が治療されるように、該対象者に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
脱メチルデプレニルを、眼疾患を治療するための補助的方法と組み合わせて投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
眼疾患が緑内障である、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
補助的方法が、線維柱帯形成術、虹彩切除術、虹彩切開術、濾過手術、または公知の緑内障治療薬である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
眼疾患が非滲出型加齢性黄斑変性である、請求項1または2記載の方法。
【請求項６】
補助的方法が、ルチンまたは亜急性ダイオードレーザー治療である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
眼疾患が滲出型加齢性黄斑変性である、請求項1または2記載の方法。
【請求項８】
補助的方法が、レーザー光凝固術または光線力学的療法である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
眼疾患が網膜症である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１０】
補助的方法が、低血糖症薬の投与、レーザー治療、または毒性薬物の使用停止である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
眼疾患が、網膜色素変性症、アッシャー症候群、白点状眼底、またはシュタルガルト病である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１２】
補助的方法が、ビタミンAまたは核酸を投与することである、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
眼疾患が、テイ・サックス病、角膜実質細胞消失、涙腺細胞消失、動眼神経麻痺、ゴーシェ病、レーバー先天性黒内障、または遺伝性毛細管拡張症である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１４】
眼疾患が、球後視神経炎または光受容体変性である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１５】
補助的方法が、ステロイドを投与することである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
眼疾患が、中心または分枝網膜動脈または静脈閉塞症である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１７】
補助的方法が、レーザー治療または抗凝血剤もしくは血栓溶解薬を投与することである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
眼疾患が光受容体変性である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１９】
補助的方法が、剥離の修復または剥離の原因の治療である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
眼疾患が、結膜細胞または涙腺細胞の消失である、請求項1または2記載の方法。
【請求項２１】
補助的方法が、ステロイドを投与する工程を含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
眼疾患が視野消失である、請求項1または2記載の方法。
【請求項２３】
補助的方法が、ステロイドまたは血栓溶解薬の投与を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
対象者が哺乳類である、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
哺乳類がヒトである、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
ヒトが、眼疾患を患っているか、または患う危険性がある、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
脱メチルデプレニルを薬学的に許容される担体と組み合わせて投与する工程をさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
有効量が、眼疾患を治療するために有効である、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
眼疾患が、非滲出型加齢性黄斑変性、滲出型加齢性黄斑変性、網膜症、網膜変性、網膜色素変性症、アッシャー症候群、白点状眼底、シュタルガルト病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、遺伝性毛細管拡張症、緑内障、球後視神経炎、レーバー先天性黒内障、中心または分枝網膜動脈閉塞症、中心または分枝静脈閉塞症、光受容体変性、角膜実質細胞消失、結膜細胞の消失、涙腺細胞の消失、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、運動神経機能の消失、または視野消失である、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩、および
眼疾患の治療のために脱メチルデプレニルを使用するための取扱説明
を含む、パッケージ化された薬学的組成物。
【請求項３２】
有効量が、眼疾患を治療するために有効である、請求項31記載のパッケージ化された薬学的組成物。
【請求項３３】
眼疾患が、非滲出型黄斑変性、滲出型黄斑変性、網膜症、網膜変性、網膜色素変性症、アッシャー症候群、白点状眼底、シュタルガルト病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、遺伝性毛細管拡張症、緑内障、球後視神経炎、レーバー先天性黒内障、中心または分枝網膜動脈閉塞症、中心または分枝静脈閉塞症、光受容体変性、角膜実質細胞消失、結膜細胞の消失、涙腺細胞の消失、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、運動神経機能の消失、または視野消失である、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
対象者において緑内障を治療するための方法であって、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩を、該対象者が緑内障について治療されるように、該対象者に投与する工程を含む方法。
【請求項３５】
対象者において黄斑変性症を治療するための方法であって、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩を、該対象者が黄斑変性症について治療されるように、該対象者に投与する工程を含む方法。
【請求項３６】
黄斑変性症が滲出型黄斑変性症である、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
黄斑変性症が非滲出型黄斑変性症である、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
対象者において網膜色素変性症を治療するための方法であって、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩を、該対象者が網膜色素変性症について治療されるように、該対象者に投与する工程を含む方法。
【請求項３９】
対象者において網膜症を治療するための方法であって、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩を、該対象者が網膜症について治療されるように、該対象者に投与する工程を含む方法。
【請求項４０】
網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
対象者がヒトである、請求項34〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
脱メチルデプレニルを、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与する工程をさらに含む、請求項34〜41のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2002年1月18日に提出された「眼疾患を治療するための方法」という題名の米国特許仮出願第60/349,948号の優先権を主張するものであり、その全体の内容はこのように参照として本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
緑内障は、眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。眼内圧の上昇は、眼球の硬化、視野狭窄、および対象者の視力低下をもたらす。緑内障は視神経の疾患であり、眼圧の上昇はこの神経の損傷に関係している。視神経は映像を網膜から脳へ運ぶ。緑内障は視神経細胞を損傷し、対象者の視覚の中に盲点を生じる原因となる。一般的に対象者は、既に視神経にかなりの損傷が生じてしまうに至るまで、これらの盲点に気づかない。緑内障の末期は対象者における完全失明である。
【０００３】
緑内障を治療する方法には、例えばピロカルピン等のコリン作動薬、例えばクロニジン、チモロール、またはエピネフリン等のアルファ-またはベータ-アドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニストの局所適用が含まれる。緑内障を治療するための別の方法は、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の全身投与である。一部の例では、緑内障を治療するために、レーザーまたは外科手術が用いられる。
【０００４】
緑内障を治療するための前述の方法には、治療が副作用を伴い得るという点で問題がある。例えば、ピロカルピンのようなコリン作動薬の対象者への点眼によって、吐き気、下痢、筋痙攣、発汗、流涙、流涎その他が引き起こされる可能性がある。虹彩および結膜の血管拡張のみならず、瞳孔の収縮（縮瞳）および眼の毛様筋の収縮もまた生じ得る。調節痙攣、近視、または視力低下等の、視覚の合併症もまた生じ得る。
【０００５】
ジピバリルエピネフリン（dipivalylepinephrine）のような交感神経様作用薬による治療は、対象者において灼熱感または刺激感を頻繁に引き起こすことで知られる。これらの薬の他の副作用には、例えば動悸、頻脈、不整脈その他の心障害の出現がある。
【０００６】
アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストとして知られるクロニジンは、初期段階の高眼圧症のみならず、散瞳を誘発する可能性がある（二相効果）。さらに、製品が眼に局所適用されるにもかかわらず、除脈および低血圧等の重大な全身作用が観察されている。
【０００７】
ベータ受容体遮断性薬物の使用は、「初回通過効果」の欠如によって、眼への局所投与後に重大な全身作用を引き起こす可能性もある。例えばチモロールは、除脈または低血圧を引き起こす。ベータ受容体遮断性薬物に対するこれらの全身性二次反応は、治療を中断しなければならないほど重大なレベルに達する可能性がある。入院を必要とする自殺性鬱病、幻覚、悪夢、または精神病の症例が、これらの薬物との関連において報告されている。さらに、心臓または肺の機能障害に陥りやすい患者に対しては、これらの化合物を極度の注意のもとに投与しなければならない。そのような患者においては特に、不整脈、心停止、喘息、呼吸困難、および気管支痙攣の症例が報告されている。
【０００８】
グアネチジン等の交感神経遮断薬による治療は、結膜の充血および多少の過敏を引き起こし、これらの薬が眼内圧を減じる傾向に乏しい事実は言及するまでもない。
【０００９】
最後に、アセタゾラミドまたはメタゾラミド等のカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤による緑内障の治療において、中枢神経系の抑制、体重減少、そして主に骨髄機能低下等の、重大な全身性副作用が報告されている。
【００１０】
緑内障の治療のための通常の低血圧薬の使用には、相当のリスクを伴う。従来の薬物適用は局所治療に特に適してはおらず、これらの薬物の全身性副作用により、これらの使用は取り扱いに注意を要する、というのも、これらの作用はとうてい無視できるものではないからであり、場合によっては、それらが重大な結果となり得るからである。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
1つの態様では、本発明は、少なくとも一部には、有効量の脱メチルデプレニル（desmethyldeprenyl）またはその薬学的に許容される塩を対象者に投与することにより、対象者において眼疾患を治療するための方法に関する。一部の態様では、脱メチルデプレニルは、技術分野において認められている眼疾患を治療するためのその他の手法と組み合わせて投与されてもよい。
【００１２】
他の態様では、本発明は、少なくとも一部には、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物にも関する。有効量とは、眼疾患を治療するために有効であることが好ましい。
【００１３】
本発明は、少なくとも一部には、パッケージ化された薬学的組成物にも関する。パッケージ化された薬学的組成物には、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩、および眼疾患の治療のために脱メチルデプレニルを使用するための取扱説明が含まれる。
【００１４】
さらにもう1つの態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することを含む、対象者において緑内障を治療するための方法に関する。
【００１５】
さらにもう1つの態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することを含む、対象者において黄斑変性症を治療するための方法に関する。さらなる態様では、黄斑変性症は滲出型でも非滲出型でもよい。
【００１６】
さらにもう1つの態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することを含む、対象者において網膜色素変性症を治療するための方法に関する。
【００１７】
さらにもう1つの態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することを含む、対象者において網膜症を治療するための方法に関する。さらなる態様では、網膜症は糖尿病性網膜症である。
【００１８】
発明の詳細な説明
1つの態様では、本発明は、少なくとも一部には、対象者において眼疾患を治療するための方法に関する。その方法は、有効量の脱メチルデプレニル、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを対象者に投与することを含む。
【００１９】
「眼疾患」という用語には、脱メチルデプレニルの投与によって治療することのできる眼の疾患が含まれる。眼疾患の例には、限定するものではないが、緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜剥離、角膜症（corneopathy）、非滲出型黄斑変性症（例えば加齢性の、乾性AMD）、滲出型（湿性）AMD、網膜症（例えば糖尿病性のもの）、網膜色素変性症（遺伝性および散発性症例）、アッシャー症候群、白点状眼底、シュタルガルト病を含む遺伝性網膜変性、全身性先天性代謝異常（例えばテイ・サックス病、ゴーシェ病、遺伝性毛細管拡張症）による網膜変性、球後視神経炎、レーバー先天性黒内障、中心または分枝網膜動脈閉塞症、中心または分枝静脈閉塞症、光受容体変性（例えば慢性黄斑水腫、全身薬による毒素性網膜症、裂孔原性網膜剥離、非裂孔原性網膜剥離等と関連した変性）、角膜実質細胞消失（例えば、LasikおよびPRK等のエキシマレーザー角膜切除術に関連する消失等）、結膜細胞の消失、涙腺細胞の消失（例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群のような重篤なアレルギー反応、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、放射線治療による消失等）、糖尿病性および非糖尿病性の動眼神経麻痺における運動神経機能の消失、視野消失（例えば、虚血、腫瘍の圧力、ならびに後頭葉視覚野、視放線、外側膝状体、視索、交叉、および／または視神経に対する放射線損傷による消失等）、およびアポトーシスと関連するその他の眼の疾病および疾患が含まれる。
【００２０】
「脱メチルデプレニル」という用語には、以下の化学式の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。
2005524626.tif 000002
本発明の方法において使用される脱メチルデプレニルとしては、脱メチルデプレニルの(-)異性体、脱メチルデプレニルの(+)異性体、またはその混合物を含み得る。本発明は、少なくとも一部には、例えば、米国特許出願第08/470,301号および第08/374,332号；米国特許第5,444,095号；ならびに米国特許第5,981,598号に記載されているようなデプレニル化合物によって、本明細書に記載されているように眼疾患を治療する方法にも関する。それはまた、デプレニル化合物を含む薬学的組成物およびパッケージ化された薬学的組成物にも関する。
【００２１】
「プロドラッグ」という用語には、インビボで切断されて活性化合物を生じ得る部分が含まれる。プロドラッグは、インビボで酵素またはその他の機序によって脱メチルデプレニルに代謝されてもよい。プロドラッグの例およびそれらの使い方は、当技術分野においてよく知られている（例えば、Bergeら(1977)、"Pharmaceutical Salts"、J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照）。プロドラッグは、脱メチルデプレニルの最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または別途に脱メチルデプレニルを適当な誘導体化剤と反応させることによって、調製することができる。
【００２２】
「対象者」という用語には、哺乳動物（例えば霊長類（例えばサル、ゴリラ、チンパンジー、および好ましくはヒト）、ヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イルカ、フェレット、リス）、爬虫類、または魚類、およびそれらの遺伝子導入種のような、眼疾患を患うことの可能な生物が含まれる。1つの態様では、対象者は、眼疾患を患っているか、またはその危険性がある。対象者という用語は、眼疾患が生じ得る生物（例えば哺乳動物）を含むことが意図されている。
【００２３】
「治療上有効な量」または「有効量」という用語には、眼疾患の治療において有効な、化合物の量が含まれる。治療上有効な量は、公知の手法の使用により、また類似の状況のもとで得られた結果を観察することによって、当技術分野の技能を有する者として所属診断医が、容易に求めることができる。
【００２４】
「治療した」「治療する」または「治療」という用語には、治療されている眼疾患に関連または起因する少なくとも1つの症状の減少または緩和が含まれる。例えば、治療とは、疾患の1つまたはいくつかの症状の減少、または疾患の完全な除去であり得る。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語には、脱メチルデプレニルの、比較的無毒性の無機および有機酸付加塩が含まれる。これらの塩は、脱メチルデプレニルの最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または別途に遊離塩基型の精製脱メチルデプレニルを適当な有機または無機酸と反応させ、形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコへプトネート（glucoheptonate）、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が含まれる（例えば、Bergeら(1977)、"Pharmaceutical Salts"、J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照）。
【００２６】
さらなる態様では、脱メチルデプレニルは、眼疾患を治療する公知の方法と組み合わせて投与される。
【００２７】
公知の治療方法「と組み合わせて」という用語には、脱メチルデプレニルおよび公知の治療方法の同時投与または治療、最初の脱メチルデプレニルに続く公知の治療方法の投与または治療、および最初の公知の治療方法に続く追加の脱メチルデプレニルの投与または治療を含むことが意図されている。特定の眼疾患を治療するための、当技術分野において公知のいかなる治療的に有用な方法も、本発明の方法において使用することができる。
【００２８】
眼疾患を治療する公知の方法の例には、限定するものではないが、記載されている方法が含まれる。
【００２９】
非滲出型加齢性黄斑変性（乾性AMD）の治療のための公知の方法には、ルチン（luten）の投与および亜急性（sub-acute）ダイオードレーザー治療が含まれる。
【００３０】
滲出型（湿性）AMDを治療する公知の方法には、レーザー光凝固術および光線力学的療法が含まれる。
【００３１】
例えば糖尿病性網膜症等の、網膜症を治療する公知の方法には、経口血糖降下薬およびレーザー治療（例えば、局所および汎網膜レーザー光凝固）が含まれる。
【００３２】
網膜色素変性症（例えば、遺伝性および散発性症例の両方）、アッシャー症候群、白点状眼底、およびシュタルガルト病等の、遺伝性網膜変性のための治療の例には、ビタミンAサプリメントの投与、および将来的な可能性として遺伝子治療が含まれる。
【００３３】
緑内障に起因する視野消失等の視野消失を治療する公知の方法には、限定するものではないが、線維柱帯形成術、虹彩切除術、虹彩切開術、濾過手術、小柱網またはブドウ膜路を通る水の流出を増大する薬物の投与、および水の産生を減少させる薬物の投与が含まれる。
【００３４】
球後視神経炎のための公知の治療方法の例には、ステロイドの投与が含まれる。
【００３５】
中心または分枝網膜動脈閉塞症を治療するための公知の方法には、抗凝血剤および血栓溶解薬の投与、およびレーザー治療が含まれる。中心または分枝静脈閉塞症は、同様の方法を用いて治療され得る。
【００３６】
慢性黄斑水腫に関連するもの等の光受容体変性は、一般にステロイドの投与により治療する。全身薬による毒素性網膜症の治療に関する公知の治療方法には、その薬物の使用停止が含まれる。
【００３７】
裂孔原性網膜剥離に関連した光受容体変性を治療する公知の方法の例には、剥離を修復することが含まれる。
【００３８】
非裂孔原性網膜剥離に関連した光受容体変性を治療するための公知の方法には、滲出性剥離の原因（例えば網膜下神経血管網による）を除去することが含まれる。
【００３９】
重篤なアレルギー反応（例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群）における結膜細胞の消失または涙腺細胞の消失を治療する方法には、アレルギー反応の原因となる薬物の停止またはステロイドの投与が含まれる。
【００４０】
後頭葉視覚野、視放線、外側膝状体、視索、交叉、または視神経の、虚血、腫瘍の圧力、または放射線損傷による視野消失を治療する公知の方法には、ステロイドまたは血栓溶解薬の投与、および必要に応じて、腫瘍の除去が含まれる。
【００４１】
本発明は、少なくとも一部には、有効量の脱メチルデプレニルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物にも関する。有効量とは、例えば、非滲出型加齢性黄斑変性、滲出型加齢性黄斑変性、網膜症、網膜変性、網膜色素変性症、アッシャー症候群、白点状眼底、シュタルガルト病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、遺伝性毛細管拡張症、緑内障、球後視神経炎、レーバー先天性黒内障、中心または分枝網膜動脈閉塞症、中心または分枝静脈閉塞症、光受容体変性、角膜実質細胞消失、結膜細胞の消失、涙腺細胞の消失、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、運動神経機能の消失、または視野消失等の眼疾患を治療するのに有効であることが好ましい。
【００４２】
脱メチルデプレニルは、投与に適した薬学的組成物に混和することができる。そのような組成物は、脱メチルデプレニルおよび薬学的に許容される担体を一般的に含む。「薬学的に許容される担体」という言い回しには、薬学的投与に適合する、全てのいかなる溶剤、分散媒、コーティング、抗菌性および抗真菌性剤、等張および吸収遅延剤その他が含まれる。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。いかなる通常の媒体および薬剤も活性化合物に適合しない場合を除いては、組成物におけるそれらの使用が想定される。補助的な活性化合物もまたその組成物中に混和することができる。
【００４３】
本発明の薬学的組成物は、その意図する投薬経路に適合するように処方される。投薬経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、吸入、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下用途に用いる溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：水等の注射のための無菌希釈剤、塩類溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩等の緩衝剤、および、塩化ナトリウムまたはデキストロース等の浸透張力調整のための薬剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基によって調整できる。非経口の調製品は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与バイアルに封入できる。
【００４４】
注射用に適した薬学的組成物には、無菌の注射溶液または分散体の即時調製のための、無菌の水溶液（水溶性の場合）または分散剤、および無菌粉剤が含まれる。静脈内投与のための適当な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL（商標）（BASF、Parsippany、ニュージャージー州）またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS)が含まれる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および保管の状況下で安定でなければならず、細菌および菌類等の微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および流動性ポリエチレングリコール等）を含む溶剤または分散媒、およびそれらの適当な混合物であってよい。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散体の場合は所要の粒子の大きさの維持により、また界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌性および抗真菌性剤によって実現できる。多くの場合、例えば糖、マンニトール、ソルビトール等の多価アルコール、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含めるのが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤を組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【００４５】
無菌注射液は、活性化合物（例えば脱メチルデプレニル）の所要量を、適当な溶剤に、必要に応じて上記に列挙した成分の1つまたは組み合わせとともに混和し、引き続き滅菌濾過することによって調製できる。一般に分散剤は、基本的な分散媒および所要のその他の成分で上記に列挙したものを含む無菌媒体中に、活性化合物を混和することによって調製される。無菌注射液を調製するための無菌粉剤の場合、真空乾燥および凍結乾燥が好ましい調製方法であり、それにより、活性成分に加えいかなる付加的な所望の成分をも含む粉末が、前以て滅菌濾過した溶液から産生される。
【００４６】
経口組成物は、一般に不活性の希釈剤または食用担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。経口治療投与の目的では、活性化合物は賦形剤とともに混和し、錠剤、トローチ剤、またはカプセルの形で使用することができる。経口組成物は、うがい薬として使用するために液性担体を用いても調製でき、その場合、液性担体中の化合物は経口的に適用され、うがいして吐き出されるか飲み込まれる。薬学的に許容される結合剤、および／または佐剤物質を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤等には、以下の成分または類似の性質の化合物のうち、いかなるものをも含めることができる：微結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチンのような結合剤；デンプンもしくは乳糖等の賦形剤；アルギン酸、Primogel、もしくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotes等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；蔗糖もしくはサッカリン等の甘味剤；または、ペパーミント、メチルサリチル酸、もしくはオレンジ香味料等の香料添加剤。
【００４７】
吸入による投与では、脱メチルデプレニルは、例えば二酸化炭素のガス等の適当な噴霧剤を含む加圧容器もしくはディスペンサ、または噴霧器から、エアゾールスプレーの形態で送達することが可能である。
【００４８】
全身投与は、経粘膜的または経皮的手段によってもなされ得る。経粘膜または経皮投与では、透過させる障壁に見合った浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は当技術分野において一般的に知られていて、例えば経粘膜投与では、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、点鼻スプレーまたは座薬の使用を介して実現することができる。経皮投与では、脱メチルデプレニルは、当技術分野において一般的に知られるように、軟膏（ointment）、軟膏剤（salve）、ジェル、またはクリーム中に処方される。
【００４９】
直腸送達のためには、脱メチルデプレニルを、座薬（例えば、カカオ脂およびその他のグリセリド等の通常の座薬支持体とともに）または保留浣腸剤の形態で調製することができる。
【００５０】
1つの態様では、脱メチルデプレニルは、植込錠およびマイクロカプセル送達系を含む制御放出製剤等の、体からの迅速な排出からそれを保護するような担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物（polyanhydride）、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の、生物分解性で生物学的適合性のポリマーを用いることができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceutics, Incから購入することもできる。
【００５１】
リポソーム懸濁液（特異的抗原に対する抗体によって特異的細胞を標的としたリポソームを含む）もまた薬学的に許容される担体として用いることができる。これらは、例えば米国特許第4,522,811号に記載されているような、当業者に知られた方法に従って調製することができる。脂質に基づく送達システムは、疎水性薬剤を送達することができるという利点を有する。疎水性薬剤のための他の送達システムとしては、米国特許第6,153,217号に記載されているようなBioDelivery Sciences Internationalの蝸牛殻状（cochleate）送達システムがある。
【００５２】
PHOTOTARGET（登録商標）システムと呼ばれる、網膜脈管構造への薬剤および／または画像診断用色素の光標的送達は、脱メチルデプレニルのための有望な送達手段である。この方法には、脱メチルデプレニルを封入する人工リン脂質を含んだリポソーム小胞の静脈内投与が含まれる。短く弱い光のパルスが標的組織（網膜または脈絡膜の血管）を加温し、その結果熱的にリポソームが破壊され、循環しているリポソームから脱メチルデプレニルの小塊を放出させる。光単独の強度では、標的とされる組織または周囲の組織のいずれにも、さほど損傷を与えない（例えば、米国特許第6,248,727号；米国特許第6,140,314号；米国特許第5,935,942号；米国特許第4,891,043号を参照）。
【００５３】
投与を容易にするため、および投薬量の均一性のために、経口または非経口の組成物を投薬単位形態で処方することは有益である。本明細書で用いる投薬単位形態とは、治療を受ける対象者のための単一投薬量として適した、物理的に分離した単位のことを言い、各々の単位は、所要の薬学的担体と共同して望ましい治療効果をもたらすように計算された、予め決まった量の脱メチルデプレニルを含む。本発明の投薬単位形態のための仕様は、脱メチルデプレニルに固有な性質および達成すべき特定の治療効果、ならびに個体の治療のために脱メチルデプレニルを配合する技術分野に固有の制限によって指図され、また直接に左右される。
【００５４】
脱メチルデプレニルの毒性度および治療効果は、例えばLD50（個体群の50%を死に到らしめる投与量）およびED50（個体群の50%に治療上有効な投与量）を測定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手段によって求めることができる。毒性および治療効果の間の用量率が治療指数であり、それはLD50/ED50の比で表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物を用いることができるが、その場合、感染していない（uninfected）細胞への可能性のある損傷を最小限にし、その結果副作用を減ずるために、そのような化合物を罹患（affected）組織部位に向かわせる送達システムの設計に配慮する必要がある。
【００５５】
細胞培養検定および動物実験で得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を策定するために用いることができる。脱メチルデプレニルの投薬量は、ED50を含み、毒性がほとんどまたは全くない循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、採用する投与形態および利用する投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。脱メチルデプレニルに関して、治療上有効な投薬量は、最初は細胞培養検定によって見積もることができる。投薬量は、動物モデルにおいて、細胞培養において求めたものと同様なIC50（すなわち、症状の半最大阻害を達成する脱メチルデプレニルの濃度）を含んだ循環血漿濃度範囲を達成するように処方することができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な投薬量をより正確に求めるために利用することができる。血漿におけるレベルは、例えば高性能液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【００５６】
脱メチルデプレニルは、眼疾患を治療するためのインビボの薬学的投与に適した生物学的適合性形態において対象者に投与される。「インビボの投与に適した生物学的適合性形態」とは、タンパク質の治療効果がいかなる毒作用にも勝る、投与される分子の形態を意味する。本明細書に記載されているような脱メチルデプレニルの投与は、治療上活性な量の脱メチルデプレニルを単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、いかなる薬理的な形態においても可能である。
【００５７】
本発明は、少なくとも一部には、脱メチルデプレニル、またはその薬学的に許容される塩、および眼疾患の治療のために脱メチルデプレニルを使用するための取扱説明を含む、パッケージ化された薬学的組成物にもまた関する。パッケージ化された薬学的組成物は、容器および薬学的に許容される担体も含み得る。さらなる態様では、脱メチルデプレニルは、有効量（例えば眼疾患を治療するのに有効な量）においてパッケージ化される。薬学的組成物は、投与（例えば眼疾患を治療するために）を行うための取扱説明と一緒に、容器、パック、またはディスペンサに含まれ得る。
【００５８】
さらなる態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することにより、対象者において緑内障を治療するための方法に関する。
【００５９】
さらにもう1つの態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することを含む、対象者において黄斑変性症を治療するための方法に関する。さらなる態様では、黄斑変性症は滲出型でも非滲出型でもよい。
【００６０】
さらにもう1つの態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することを含む、対象者において網膜色素変性症を治療するための方法に関する。
【００６１】
さらにもう1つの態様では、本発明は、対象者に有効量の脱メチルデプレニルを投与することを含む、対象者において網膜症を治療するための方法に関する。さらなる態様では、網膜症は糖尿病性網膜症である。
【００６２】
同等物
当業者は、単なる日常的な実験法を用いて、本明細書に記載の特定の態様および方法の多くの同等物を認識または確認することができるであろう。そのような同等物は、特許請求の範囲の視野に含まれるべく意図されている。
【００６３】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および参考文献は、参照として本明細書に明確に組み入れられる。
【国際調査報告】
2005524626.tif 000003