(57)【要約】長時間にわたりオキシコドンを制御放出するための剤形、組成物および方法を記載する。本発明は、所望する速度で薬剤を送達するための特定濃度の含水薬剤コアを提供するために、オキシコドン、ポリマー担体および変動する量の塩のみを有する薬剤組成物を使用して、オキシコドンの変動する量を送達するための新規手段を開示する。本発明は薬剤組成物中に塩を加えるか、または減らすことによる操作で、含水薬剤コアの粘度を調節することにより機能する。この系は溶解性強化剤またはｐＨ調整剤に依存しない。徐放性の剤形は１日１回投与した時、治療に効果的な平均定常状態血漿オキシコドン濃度を提供する。
2005528423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシコドンを１日１回投与するための放出制御経口剤形であって：
（ａ）（ｉ）浸透圧調整剤：および
（ｉｉ）低用量のオキシコドン、またはその１以上の製薬学的に許容され得る塩：
を含んでなる薬剤コア；
（ｂ）薬剤コアを少なくとも部分的に取り巻く半透膜；および
（ｃ）オキシコドンを環境に放出するように薬剤コアと通じる半透膜を通る出口開口部
を含んでなり、薬剤コアが環境中での水和により約５０ｃｐｓ〜１００ｃｐｓの粘度を現す上記剤形。
【請求項２】
浸透圧調整剤が塩化ナトリウムである、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
浸透圧調整剤が全剤形の０％〜約２５重量％の量である請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
浸透圧調整剤が全剤形の１５％〜約２５重量％の量である請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
オキシコドンの低用量が全剤形の約５％〜約１５重量％である請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
薬剤コアがポリアルキレンオキシドポリマーをさらに含んでなる請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
オキシコドンを含まない膨張性層をさらに含んでなる請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
請求項１に記載の剤形を個体に経口投与することを含んでなる、オキシコドンの投与に応答性の個体の状態を処置する方法。
【請求項９】
オキシコドンを１日１回投与するための放出制御経口剤形であって：
（ａ）（ｉ）高用量のオキシコドン、またはその１以上の製薬学的に許容され得る塩：
を含んでなり、そして
（ｉｉ）浸透圧調整剤を含まない；
薬剤コア；
（ｂ）薬剤コアを少なくとも部分的に取り巻く半透膜；および
（ｃ）オキシコドンを環境に放出するように薬剤コアと通じる半透膜を通る出口開口部
を含んでなり、薬剤コアが環境中での水和により約５０ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓの粘度を現す上記剤形。
【請求項１０】
請求項９に記載の剤形を個体に経口投与することを含んでなる、オキシコドンの投与に応答性の個体の状態を処置する方法。
【請求項１１】
高用量のオキシコドンが全剤形の約１５％〜約４０重量％である、請求項９に記載の剤形。
【請求項１２】
高用量のオキシコドンが全剤形の約１７．７％〜約３６．８重量％である、請求項９に記載の剤形。
【請求項１３】
浸透圧調整剤をさらに含んでなる請求項９に記載の剤形。
【請求項１４】
オキシコドンを１日１回投与するための放出制御経口剤形であって：
（ａ）（ｉ）浸透圧調整剤：および
（ｉｉ）低用量のオキシコドン、またはその１以上の製薬学的に許容され得る塩：
を含んでなる薬剤コア；
（ｂ）薬剤コアを少なくとも部分的に取り巻く半透膜；および
（ｃ）オキシコドンを環境に放出するように薬剤コアと通じる半透膜を通る出口開口部
を含んでなり、放出指数が約２０％〜１００％である上記剤形。
【請求項１５】
オキシコドンを１日１回投与するための放出制御経口剤形であって：
（ａ）（ｉ）高用量のオキシコドン、またはその１以上の製薬学的に許容され得る塩：
を含んでなり、そして
（ｉｉ）浸透圧調整剤を含まない：
薬剤コア；
（ｂ）薬剤コアを少なくとも部分的に取り巻く半透膜；および
（ｃ）オキシコドンを環境に放出するように薬剤コアと通じる半透膜を通る出口開口部
を含んでなり、放出指数が約２０％〜１００％である上記剤形。
【請求項１６】
高用量のオキシコドンおよびポリマー担体を含んでなり、そして浸透圧調整剤を含まない、浸透圧性薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は薬剤の制御送達およびそのための方法、剤形およびデバイスに関する。特に本発明は疼痛の治療技術のために、オキシコドンを１日１回、制御送達するための方法、剤形およびデバイスを対象とする。オキシコドンの変動性投薬用量の浸透圧的送達のための組成物も含む。
発明の背景
オキシコドンは疼痛の軽減を主な治療効果として持つ蘇生薬である。オキシコドンは手術、ガン、外傷、胆石疝痛、腎疝痛、心筋梗塞および火傷による疼痛のような中度から重度な疼痛を軽減することが示されている。オキシコドンの短い半減期を越えて長期間にわたり制御された速度で蘇生的治療を提供するために、オキシコドンを経口投与するための製薬学的に許容され得る剤形が製薬学的および医学的分野に欠けているようである。
【０００２】
オキシコドンを含む興奮性オピオイドの薬理学的および医学的特性は、非特許文献１；および非特許文献２で知られている。一般に非経口的に投与されたオキシコドンの興奮作用は明らかに１５分以内であり、一方、経口的に投与されたオキシコドンの作用の発生は幾分遅く、約３０分以内に痛覚脱失が生じる。ヒト血漿において経口的に投与された即時放出型のオキシコドンの半減期は、約３．２時間である。非特許文献３。
【０００３】
本発明に先立ち、オキシコドンは速度非制御型の（ｎｏｎｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）の用量集積型（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）の即時放出錠剤のような通例の形態で、または用量集積型カプセルにより、そして通常は１日を通して複数回、反復的投与間隔で投与された。オキシコドンは放出制御マトリックス系であるＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（商標）を用いて１日２回の基準でも投与される。しかしＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（商標）の治療様式は、投与後の血中にオキシコドンの初期高用量を導き続け、続いて血中のオキシコドンレべルは下がる。さらに１日２回の投薬処方により２４時間の中でピークおよび谷が２回生じる。投与パターンにおける濃度の差異は、これらの従来技術の剤形に付随する主な欠点である投与された薬剤の存在および不存在に関連する。通例の剤形およびピークと谷を含むその操作様式は、非特許文献４；非特許文献５；特許文献１および特許文献２（両方ともＺａｆｆａｒｏｎｉに発効された）で検討されている。
【０００４】
パーデューファルマ（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ）は現在、特許文献３により表されるオキシコドンの持続型（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）の放出経口剤形、Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（商標）を市販している。Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（商標）は１日２回投与することが示されているが、特許では投与後２〜１０時間の最大血漿濃度が投与後２４時間の血漿濃度の２倍よりも高い濃度に達するように記載されたオキシコドンを含む「１日１回」の「経口徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）剤形」を開示する。しかしそのような血漿濃度プロフィールは、１つのピーク濃度に対する１つの上昇勾配を有し、続いて剤形からのオキシコドンの放出速度が下がる時、ピークからの濃度が一定に下降する即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）剤形に類似する遅延型（ｄｅｌａｙｅｄ）の１次送達速度をまさに現し続ける。
【０００５】
そのような血漿濃度プロフィールに存続する欠点は、１日を通した蘇生治療に有意なピークおよび谷を提供し続けることである。即時放出剤形のようなピーク濃度は治療的な必要性よりも高く、そして続いて起こる谷は患者に対して治療的に有益な処置よりも低い濃度を提供する。そのようなプロフィールは即時放出剤形に類似する副作用をもたらし続ける。すなわち２４時間の投薬処方中に、ピーク濃度での過剰な投薬からの鎮静、および効能レベル下に下がる濃度での突破的疼痛。非特許文献３。
【０００６】
Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（商標）に関する他の特許には、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９を含む。これらの特許は、１２時間にわたる送達用の類似の持続型放出剤形を開示し、そして１日１回の投与は開示しない。
【０００７】
当該技術分野は薬剤の放出制御に関する剤形の記載については十分である。短い半減期を現す特定の薬剤を送達するための種々の徐放性剤形が知られているかもしれないが、いずれの薬剤もが薬剤および送達様式に独自となり得る溶解性、代謝プロセス、吸収および他の物理的、化学的および生理学的パラメーターにより、それらの剤形から適切に送達されるわけではないかもしれない。
【０００８】
短い半減期を現す特定の薬剤を送達するための種々の徐放性剤形が知られているが、いずれの薬剤もが薬剤および送達様式に独自となり得る溶解性、代謝プロセス、吸収および他の物理的、化学的および生理学的パラメーターにより、それらの剤形から適切に送達されるわけではないかもしれない。
【０００９】
さらに鎮静、耐容、便秘症のようなオキシコドンに付随する副作用は、高い血漿濃度レベルに関係すると考えられ、１日に１回の即時放出用量を投与する能力を制限する。
【００１０】
薬剤組成物がスラリー、懸濁液または溶液として小さい出口開口部から膨潤性層（ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  ｌａｙｅｒ）の作用により送達されるデバイスは、特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６および特許文献１７に記載されている。典型的なデバイスは膨潤性の押出層（ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）および半透膜により取り囲まれた薬剤層を含む。特定の場合、薬剤層には使用の環境へ薬剤組成物の放出を遅らせるための、または半透膜と一緒にアニールした（ａｎｎｅａｌｅｄ）コーティングを形成するためのサブコートが提供されている。
【００１１】
薬剤組成物が乾燥状態で膨潤性層の作用により大きな出口開口部から速達されるデバイスは、特許文献１８、特許文献１９および特許文献２０に記載されている。これらの参考文献は使用の環境へ有益な作用物質を送達するディスペンサーを記載し、これは壁により形成された区画の外へ乾燥した薬剤層を押出す膨潤性材料の層を含む半透性壁を含む。デバイスの出口開口部は、壁により形成される区画の内径と実質的に同じ直径である。
【００１２】
薬剤組成物を使用の環境へ乾燥状態で送達する剤形は、長期にわたり薬剤の適切な放出を提供することができるが、薬剤層の使用の環境への露出は状況によっては制御することが困難な薬剤の撹拌に依存する放出（ａｇｉｔａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｌｅａｓｅ）をもたらすかもしれない。したがって本発明に従い、剤形の押出層の膨潤率および出口開口部のサイズを制御することにより、計量できるスラリーまたは懸濁液として薬剤を放出することが有利となり得る。
【００１３】
従来技術ではオキシコドンの変動性投薬用量を浸透圧的に送達する特定の必要性に取り組んでいない。低から高用量のための特定の製剤には取り組んでいない。オキシコドンは意図する血漿濃度プロフィールを生成するために、望ましい治療的放出速度プロフィールを提供することができる浸透圧系内の低および高用量に関連する独自で、しかも扱われたことのない製剤の成果を提供する。
【００１４】
患者が特定期間に暴露される活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の量を減らし、そして投与間隔を増すための、好ましくは１日１回の投薬処方を得るために、長期間にわたり前述の化合物の放出制御を可能とする効果的な投与法、剤形およびデバイスの必要性が存在する。
【参考文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第３，５９８，１２２号明細書
【特許文献２】米国特許第３，５９８，１２３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６７２，３６０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，８６１，５９８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，９７０，０７５号明細書
【特許文献６】米国特許第５，２２６，３３１号明細書
【特許文献７】米国特許第５，５０８，０４２号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５４９，９１２号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６５６，２９５号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６３３，０１１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，１９０，７６５号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，２５２，３３８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，６２０，７０５号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，９３１，２８５号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，００６，３４６号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，０２４，８４２号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，１６０，７４３号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，８９２，７７８号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，９１５，９４９号明細書
【特許文献２０】米国特許第４，９４０，４６５号明細書
【非特許文献１】製薬科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、第１７版、第１０９９−１０４４頁（１９８５）
【非特許文献２】治療の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｌｌ、第８版、第４８５−５１８頁（１９９０）
【非特許文献３】医師の卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、５６版、第２９１２−２９１８頁（２００２）
【非特許文献４】製薬科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，第１８版、第１６７６−１６８６頁（１９９０）、マック出版社
【非特許文献５】製薬学的および臨床的薬物動態学（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、第３版、第１−２８頁（１９８４）、Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｒｅｇｅｒ、フィラデルフィア
【発明の開示】
【００１６】
本発明は予想外に、２４時間にわたる疼痛の連続的な治療技術のためのオキシコドンを含んでなる剤形およびオキシコドンを含んでなる治療用組成物の両方を提供する。
【００１７】
本発明は所望する放出速度で薬剤を送達するための特定粘度の含水薬剤コアを提供するために、薬剤、ポリマー担体および変動する量の塩のみの薬剤組成物を使用したオキシコドンの変動性用量を送達するための新規手段を開示する。この系の利点は、すべてが系に不安定化効果を有する可能性がある溶解性強化剤またはｐＨ調整剤の添加に依存しない点である。系は有害効果が無い結合剤および潤滑剤を含む他の賦形剤を包含してもよい。
【００１８】
本発明は浸透圧性の送達系から変動するオキシコドン用量を送達するための新規手段を利用する。低用量のオキシコドンは、オキシコドンを浸透圧性剤形の約５〜１５重量％のオキシコドンの範囲、好ましくは５〜１０重量％のオキシコドンを含む。従来の浸透圧性剤形は、剤形から活性剤を放出することは活性剤の溶解度に依存する。しかしオキシコドンの溶解度は、従来の浸透圧性剤形製剤を利用して送達される活性剤に一貫しない量を生じる。本発明は系からの送達に適切な所望する減少した粘度を確立するために、独自の比率の塩をポリマー担体と包含することにより放出を調節する。
【００１９】
高用量のオキシコドンは、オキシコドンを浸透圧性剤形の約１５〜４０重量％のオキシコドンの範囲、好ましくは２５〜４０重量％のオキシコドンを含む。より高い薬剤負荷では、オキシコドンの悪い水和性質が高濃度の薬剤と薬剤層組成物中で合わさり、高用量のオキシコドンを効果的に制御放出する製剤を必要とする。本発明は、コアの粘度を上げることにより系から送達されるために適切な望ましい粘度を確立するために低比率の塩をポリマー担体に包含することにより、そしてこれによりコアの水和速度を上げることにより放出を調節する。
【００２０】
本発明はさらに、任意選択により、しかし好適には初期の疼痛軽減用に薬剤のオーバーコートを有する従来の錠剤に成形された剤形を利用することができる、２４時間にわたり効能があるオキシコドン治療を提供するように設計された新規な放出速度プロフィールを対象とする。剤形は、即時放出の薬剤オーバーコート送達、およびその後コアの薬剤の放出が止まるまで続く制御型の薬剤送達を使用して、投与後約２４時間、オキシコドンを放出する。本発明の剤形は約１０〜２０時間、そして好ましくは１５〜１８時間、そしてさらに好ましくは約１７時間でのＴ７０を特徴とする。本発明の剤形はさらに投与から６時間後、好ましくは１２時間以上後、そして最も好ましくは１５時間後に起こるＣｍａｘを有すること、および２４時間にわたり平らな血漿濃度プロフィールを生成するために２倍未満のＣ２４となることを特徴とする。このプロフィールは、たとえ即時放出コーティングおよびその血漿濃度における同時上昇でも顕著であり、最大血漿濃度は投与から少なくとも６時間後、好ましくは１２時間以上、そして最も好ましくは投与から１５時間後まで起こらない。この新規なプロフィールは予期せずに効力的な治療を提供すると同時に、高い血漿濃度レベルに付随する副作用を減少するために十分低い薬剤血漿レベルを維持する。この独自の送達プロフィールは高い血漿レベル無しに、そして治療下の血液レベル無しに、２４時間の効力も提供する。
【００２１】
本発明はオキシコドンおよび賦形剤を含む第１薬剤層および浸透圧調整剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含み、そして活性剤を含まない押出層と呼ぶ第２膨潤性層を含む２層コアを包む半透膜を利用する。開口部は活性剤の環境への放出を可能とする錠剤の薬剤層末端上の膜を通して孔をあけられる。
【００２２】
胃腸管（ＧＩ）の乱れた水性環境では、薬剤のオーバーコートは迅速に溶解する。次いで水が膜の特性およびコア成分の重量オスモル濃度により定められる制御された速度で浸透膜を通って吸い込まれる。これは押出層を膨潤させ、そして薬剤層を水和して粘稠な、しかし変形可能な塊を形成する。押出層は薬剤層に対して膨張し、薬剤層が開口部を通って押し出される。薬剤層は、水がコアに吸収される速度と同じ速度で膜中の開口部を通って系から出る。錠剤の生物学的に不活性な成分はＧＩ通過中完全なままで留まり、そして不溶性コア成分と一緒に錠剤殻として排除される。  
【００２３】
本発明は、治療に効果的ではあるが、現在、１日に多数回投与されている即時および持続型放出剤形よりも少ない副作用を生じる１日１回の剤形となるように設計されている。
【００２４】
１つの観点では、本発明は約５０ｃｐｓから１００ｃｐｓの間の水和粘度を含んでなる薬剤組成物を含んでなる。
【００２５】
別の観点では、本発明は薬剤であるオキシコドン、ポリマーおよび変動する量の塩を含んでなる薬剤組成物を含んでなる。
【００２６】
別の観点では、本発明は化合物であるオキシコドンを均一な放出速度で長期にわたり放出するように適合させた徐放性剤形を含んでなる。
【００２７】
さらに別の観点では、本発明はオキシコドンの投与に応答性の個体の状態を処置する方法を含んでなり、この方法は化合物を均一な放出速度で長期にわたり放出するように適合させた剤形を個体に経口投与することを含んでなる。好ましくは剤形は１日１回、経口投与される。
【００２８】
さらに別の観点では、本発明は区画を定める壁（壁はそこに形成されたか、または形成可能な出口開口部および少なくとも半透性の壁の部分を有する）；出口開口部から離れた区画内に配置され、そして壁の半透性部分に流絡で通じる膨張性層；および出口開口部に隣接する区画内に配置された薬剤層（薬剤層は化合物オキシコドンを含んでなる）を含んでなる剤形を含んでなる。
【００２９】
別の観点では、本発明はオキシコドンの投与に応答性の状態を処置する方法を含んでなり、この方法は剤形の投与後から２４時間の期間中に、［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃｍｉｎにより形成される商が２以下であることを条件として、２０ｍｇの剤形から約５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌの間の化合物の定常血漿濃度を提供するために、オキシコドンを投与することを含んでなる。
【００３０】
従来技術はオキシコドンが連続放出剤形に、または２４時間にわたり効能がある蘇生的治療を提供する本発明で特許請求するような治療用組成物に作成できるとは考えなかった。従来技術は、ピークおよび谷の送達に付随する副作用および突発疼痛を減らす、ポリアルキレンオキシドのようなオスモゲル（ｏｓｍｏｇｅｌ）、およびオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）のような他の成分を含んでなる剤形および治療用組成物が利用できるようになるとは想定しなかった。
【００３１】
従来技術ではポリアルキレンオキシドからのオキシコドンの放出を制御するメカニズムは複雑であるので、ポリアルキレンオキシドを配合したオキシコドンは明白にされていない。例えばオキシコドンはポリアルキレンオキシド中では固定され、そして封鎖され得るようになる；またポリアルキレンオキシドは生物学的な水性の流体の存在下で許容できない膨潤を現す可能性があり、これによりポリアルキレンオキシドからオキシコドンの放出速度を変える。さらにポリアルキレンオキシドのようなオスモゲルはヒトの体温より低いガラス転移温度を有することができ、これによりそのような環境でオキシコドンを使用することは避けられる。さらにオキシコドンおよびポリアルキレンオキシドの特性はポリアルキレンオキシド中のオキシコドンの結晶化度、ポリアルキレンオキシド中のオキシコドンの爆発または遅延効果、およびポリアルキレンオキシドヒドロゲル中のオキシコドンの溶解性より例示され、すべて本発明の非自明性を証明する。
【００３２】
上記の提示は、錠剤、カプセル、エリキシルおよび懸濁液を含む従来の剤形および放出制御マトリックス形の欠点を克服する剤形および治療用組成物の重要な必要性を示す。これらの従来の剤形およびそれらに付随する血漿濃度のピークおよび谷は、長期にわたり最適な用量が調節された薬剤治療を提供しない。従来技術により送達されるオキシコドンは１日に２回以上投与され、これはそれ自体を制御型および徐放型の治療としない。この従来技術の薬剤投与パターンは、オキシコドンを速度を制御した用量で長期にわたり投与して一定の治療を提供することができ、そして従来技術の血漿濃度ピーク、谷および多回投薬を排除する剤形および治療用組成物の必要性を示す。本発明はオキシコドンを経口で比較的容易に投与する方法および様式を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は本明細書で提供する以下の定義、図面および例示的開示を参照にして最もよく理解される。
【００３３】
「剤形」は、オキシコドンまたは製薬学的に許容し得るその酸付加塩のような活性薬剤を含んでなる製薬学的組成物またはデバイスを意味し、組成物またはデバイスは場合により、不活性成分、すなわち活性な薬剤の製造および送達に使用される沈殿防止剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤、着色剤、可塑剤、コーティング等のような製薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
【００３４】
「活性剤」、「薬剤」または「化合物」は、オキシコドンまたは製薬学的に許容され得るその酸付加塩の特性を有する作用物質（ａｇｅｎｔ）、薬剤または化合物を意味する。
【００３５】
本明細書で互換的に使用する「製薬学的に許容し得る酸付加塩」または「製薬学的に許容し得る塩」は、アニオンが塩の毒性または薬理活性にあまり寄与していない塩類を意味し、そしてそれ自体、オキシコドン化合物の塩基の薬理学的な均等物である。造塩目的に有用な製薬学的に許容し得る酸の例には、限定するわけではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、その他を含む。
【００３６】
「徐放性」は、長期間にわたるある環境への活性剤の予め定めた連続放出を意味する。
【００３７】
「出口」、「出口開口部」、「送達開口部」または「薬剤送達開口部」という表現および本明細書で使用するかもしれない類似の表現は、通路；孔；開口部；および穴からなる群から選択される員を含む。この表現はまた侵食し、溶解し、または外壁から漏出して、これにより出口開口部を形成するための物質またはポリマーから形成されているか、または形成可能な開口部を含む。
【００３８】
薬剤の「放出速度」とは、単位時間あたり剤形から放出される薬剤の量、例えば時間あたりに放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時間）を指す。薬剤剤形に関する薬剤放出速度は典型的には溶解のインビトロ速度、すなわち適切な条件下および適切な流体中で測定される単位時間あたり剤形から放出される薬剤の量として測定される。本明細書で記載する実施例において利用する溶解試験は、３７℃での一定の水浴温度でＵＳＰタイプＶＩＩ水浴インデクサーに付けられた金属コイルサンプルホルダーに配置された剤形について行われた。放出速度溶液のアリコートをクロマトグラフィーシステムに注入して、試験期間中に放出された薬剤の量を定量した。
【００３９】
「放出速度アッセイ」は、ＵＳＰタイプ７期間放出装置を使用して試験した剤形からの化合物の放出速度の決定に関して標準化されたアッセイを意味する。一般的に受け入れられている手順に従い、アッセイでは均等な等級の試薬に置き換えることができると理解されている。
【００４０】
本明細書では明快性および簡便性のために、ゼロ時間（ｔ＝０時間）および適当な時間単位での投与後の適当な時期、例えばｔ＝３０分もしくはｔ＝２時間等として薬剤投与の時期を表す慣例を利用する。
【００４１】
本明細書で使用するように、他に特定しない限り、「投与後」の特定時期に得られる薬剤放出速度は、適切な溶解試験の実施後の特定の時期に得られるインビトロの薬剤放出速度を指す。剤形内の特定の薬剤の割合が放出された時期を、「Ｔｘ」値として参照することができ、ここで「ｘ」は放出された薬剤のパーセントである。例えば剤形からの薬剤放出を評価するために一般に使用する参照測定は、剤形内の７０％の薬剤が放出された時期である。この測定をその剤形について「Ｔ７０」として参照する。
【００４２】
「即時放出剤形」は、投与後、薬剤を短期間内、すなわち一般的に数分から約１時間以内に実質的に完全に放出する剤形を指す。
【００４３】
「徐放性剤形」は、薬剤を長時間実質的に連続的に放出する剤形を意味する。本発明による徐放性剤形は、少なくとも約１０〜２０時間の、そして好ましくは１５〜１８時間の、そしてより好ましくは約１７時間以上のＴ７０値を表す。剤形は少なくとも約１０時間、好ましくは１２時間以上、そしてより好ましくは１６〜２０時間の持続した期間、薬剤を連続して放出する。
【００４４】
本発明による剤形は、徐放性の期間内に長期間、オキシコドンの均一な放出速度を表す。
【００４５】
「均一な放出速度」は、ＵＳＰタイプ７期間放出装置で定められるような、先行したまたは後の平均時間放出からわずか約３０％、そして好ましくはわずか約２５％、そして最も好ましくはわずか約１０％で正もしくは負に変動するコアからの平均時間放出速度を意味し、ここで累積放出は約２５％〜約７５％の間である。
【００４６】
「長期間（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｔｉｍｅ）」とは、少なくとも４時間、好ましくは６〜８時間以上、そしてより好ましくは１０時間以上の連続する期間を意味する。例えば本明細書に記載する例示的な浸透圧性剤形は、一般に投与後約２〜約６時間以内に均一な放出速度でオキシコドンを放出し始め、そして上記定義の均一な放出速度で長期間、約２５％から少なくとも約７５％まで持続し、そして好ましくは薬剤の少なくとも約８５％が剤形から放出される。オキシコドンの放出はその後数時間以上続くが、放出速度は一般に均一な放出速度からは幾分遅くなる。
【００４７】
「Ｃ」は個体の血漿中の薬剤濃度を意味し、一般に単位用量あたりの質量、典型的にはミリリットルあたりのナノグラムで表される。簡便にするために、この濃度は本明細書では「血漿薬剤濃度」または「血漿濃度」を指し、これは任意の適切な体液または組織で測定される薬剤濃度を含めるものとする。薬剤投与後の任意の時期の血漿薬剤濃度は、Ｃ９ｈまたはＣ２４ｈ等のＣｔｉｍｅとして参照とされる。
【００４８】
「定常状態」は、個体の血漿中に存在する薬剤の量が長時間有意に変動しない状態を意味する。一定用量および剤形を一定の投与間隔で連続投与した後の薬剤蓄積のパターンは、最終的に血漿濃度のピークおよび血漿濃度の谷が各投与間隔内で本質的に同一である「定常状態」に到達する。本明細書で使用する、定常状態最大（ピーク）血漿薬剤濃度はＣｍａｘと称し、そして最少（谷）血漿薬剤濃度はＣｍｉｎと称する。定常状態のピーク血漿および谷の薬剤濃度が起こった薬剤投与後の時期は、それぞれＴｍａｘおよびＴｍｉｎと称する。
【００４９】
当業者は、個々の個体で得られる血漿薬剤濃度は薬剤の吸収、分布、代謝および排出に影響する多くのパラメーターにおける個体内の変動性により変動すると考える。この理由から、他に示さない限り本明細書では個体群から得られる平均値を、血漿薬剤濃度データを比較する目的で、そしてインビトロの剤形溶解速度とインビボの血漿薬剤濃度との間を関係を分析するために使用する。
【００５０】
本明細書では投与されたオキシコドンの用量と用量を投与した後に得られるピーク血漿オキシコドン濃度の規模との間の関係を使用して、本発明の剤形および方法と従来技術の剤形との間の有意な差異を具体的に説明する。例えば以下でさらに詳細に記載するように、用量（ｍｇ）の数値に対する平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）の数値の比を算出することにより、単位が無い数値、すなわちＣｍａｘ／用量が導かれる。導かれた比率の値の差異は、従来の即時放出オキシコドン剤形の投与後のピーク血漿オキシコドン濃度と比べた本発明の徐放性オキシコドン剤形の投与後のピーク血漿オキシコドン濃度の規模の減少を特徴付ける。本発明による剤形の投与は好ましくは、約３０以下、そしてより好ましくは約２５以下の定常状態Ｃｍａｘ／用量比を提供する。
【００５１】
驚くべきことには均一の放出速度で長時間、約１０〜２０時間、そして好ましくは１５〜１８時間、そしてより好ましくは約１７時間以上のＴ７０値を表す徐放性オキシコドン剤形を調製できることが見いだされた。そのような剤形を１日１回投与することにより、治療に効果的な平均した定常状態の血漿オキシコドン濃度を提供する。
【００５２】
本明細書に記載する例示的な徐放性オキシコドン剤形、そのような剤形の調製法およびそのような剤形の使用法は、経口投与用の浸透圧性剤形を対象とする。しかし本明細書に記載する浸透圧系に加えて、当該技術分野には経口剤形からの薬剤の徐放性を達成することに対して多くの他の取り組みがある。これらの種々の取り組みには例えば、リザーバーデバイスおよびマトリックスデバイスのような拡散系、カプセル化された溶解系（例えば「短時間ピル（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌ）」およびマトリックス溶解系のような溶解系、拡散／溶解系の組み合わせ、およびレミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９９０編集、第１６８２−１６８５に記載されているようなイオン交換樹脂系を含むことができる。これら他の取り組みに従い操作するオキシコドン剤形は、特許請求の範囲で請求されるような薬剤放出特性および／または血漿オキシコドン濃度特性が、文字通りまたは等価のいずれかにこれら剤形を説明する程度で添付の特許請求の範囲に包含される。
【００５３】
浸透圧性剤形は一般に、少なくとも一部は半透性壁（これは流体の自由な拡散を可能とするが、薬剤または浸透圧調整剤（１つまたは複数）が存在する場合は、その拡散は可能にしない）により形成された区画に流体を吸収するための駆動力を生成する浸透圧を利用する。浸透圧系に対する有意な利点は操作がｐＨ非依存的であり、すなわちたとえ剤形が胃腸管に移動し、そしてこれが有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇しても、長時間にわたり浸透圧的に定められる速度で持続する点である。そのような剤形の総説はＳａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ、「浸透圧薬剤送達系：特許文献の総説（Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１に見いだされる（これは引用により全部、本明細書に編入する）。特に本出願の指定代理人、アルザ（ＡＬＺＡ）コーポレーションにより所有されている浸透圧性剤形を対象とした以下の米国特許は引用により全部、本明細書に編入する：米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９；同第３，９９５，６３１号；同第４，００８，７１９号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１６０，０２０号；同第４，３２７，７２５号；同第４，５１９，８０１号；同第４、５７８，０７５号；同第４，６８１，５８３号；同第５，０１９，３９７号および同第５，１５６，８５０号明細書。
【００５４】
図１は本発明による徐放性の浸透圧性剤形の１態様の透視図である。剤形１０は内側区画を取り巻き、そして包む壁２０を含んでなる（図１には示さず）。内側区画は以下により詳細に記載するように、オキシコドンまたはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を含んでなる組成物を含む。壁２０には内側区画を使用の外部環境と連結するために、少なくとも１つの薬剤送達出口６０が提供されている。したがって剤形１０の経口摂取後、流体は壁２０を介して吸収され、そしてオキシコドンが出口６０を介して放出される。
【００５５】
図１の好適な幾何学的態様は標準的な両凸形の錠剤を具体的に説明するが、この外形はカプセル形キャプレットおよび他の経口、頬内または舌下剤形を包含することができる。
【００５６】
本発明は改善されたコンプライアンスおよび利便性ならびにオキシコドンの投与に伴う副作用の減少、上昇した耐容、強化された効力を提供することが見いだされた。さらに本発明の剤形の投与に対する応答性が示されることが見いだされた。
【００５７】
図２は図１の外皮切断図であり、本明細書では薬剤層３０を指す１成分の層を含む内側区画１５を有する本発明の態様を示し、薬剤層３０は壁２０を介して外部環境から流体を押し流し、そして流体の吸収で送達可能なオキシコドン製剤を形成するための浸透圧的に活性な勾配を提供するために適合した、選択した賦形剤と混合されたオキシコドン剤３１を含んでなる。以下により詳細に記載するように、賦形剤は本明細書では薬剤担体３２、結合剤３３、潤滑剤３４および浸透圧的に活性な作用物質であるオスマジェント３５とも呼ぶ適当な沈殿防止剤を含むことができる。操作では剤形１０の経口摂取後、壁２０をわたる浸透圧的な活性勾配が胃液を壁２０を介して吸収させ、これにより送達可能なオキシコドン製剤、すなわち溶液もしくは懸濁液が内側区画に形成される。送達可能なオキシコドン製剤は、流体が内側区画に入り続ける時、出口６０を介して放出される。薬剤の放出が起こる時、流体は吸収され続け、これにより持続した放出が駆動される。このようにして、オキシコドンは持続的かつ連続的様式で長時間にわたり放出される。
【００５８】
図３は、二層配置を有する内側区画１５の別の態様を有する図１の外皮切断図である。この態様では、内側区画１５は第１成分薬剤層３０および第２成分押出層４０を有する二層化した圧縮コアを含む。図１について上に記載したように薬剤層３０は選択した賦形剤と混合したオキシコドンを含んでなる。
【００５９】
以下にさらに詳細に記載するように、第２成分押出層４０は浸透圧的に活性な成分（１つまたは複数）を含んでなるが、いかなる活性剤も含んでいない。押出層４０の成分は典型的にはオスマジェント４２、および薬剤送達開口部６０を介してこれらオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）の放出が起こらないように、流体が吸収された時、膨潤を現す比較的大きな分子量を有する１以上のオスモポリマー４１を含んでなる。結合剤４３、潤滑剤４４、酸化防止剤４５および着色剤４６のようなさらなる賦形剤も押出層４０に含むことができる。この第２成分層は、流体が吸収された時、オスモポリマー（１つまたは複数）が膨潤し、そして第１成分薬剤層の送達可能な薬剤を押し出し、これにより剤形から薬剤の放出が促進されるので、本明細書では膨潤性または押出層と呼ぶ。
【００６０】
操作では、図３に示すように剤形１０の経口摂取後、壁２０をわたる浸透圧的な活性勾配が胃液を壁２０を介して吸収させ、これにより薬剤層３０を送達可能な製剤に形成し、そして同時に押出層４０中のオスモポリマー（１つまたは複数）を膨潤させる。送達可能な薬剤層３０は、流体が内側区画１５に入り続け、そして押出層４０が膨潤し続ける時、出口６０を介して放出される。薬剤層３０の放出が起こる時、流体は吸収され続け、そして押出層は膨潤し続け、これにより持続した放出が駆動される。このようにして、オキシコドンは持続的かつ連続的様式で長時間にわたり放出される。
【００６１】
薬剤層３０は図２および３を参照にして記載されているように、選択した賦形剤と混合されたオキシコドンを含んでなる。押出層４０は図３を参照にして記載されているように、浸透圧的に活性な成分（１つまたは複数）を含んでなるが、いかなる活性剤も含まない。
【００６２】
薬剤層３０は製薬学的に有効量のオキシコドン剤３１、またはその製薬学的に許容され得る塩、および担体３２を含んでなる。薬剤であるオキシコドンは蘇生治療力を有する４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ１７−メチルモルフィニアン−６−オンを含んでなる。オキシコドンは当該技術分野では知られている。メルクインデックス（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、第１１版、第１１００頁（１９９０）。
【００６３】
オキシコドン塩は以下からなる群から選択される員により表される：オキシコドン硫酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシコドントリフルオロ酢酸塩、オキシコドンチオセミカルバゾン塩酸塩、オキシコドンペンタフルオロプロピオン酸塩、オキシコドンｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、オキシコドンｏ−メチルオキシン、オキシコドンチオセミカルバゾン、オキシコドンセミカルバゾン、オキシコドンフェニルヒドラゾン、オキシコドンヒドラゾン、オキシコドンヒドロブロミド、オキシコドンムケート、オキシコドンメチルブロミド、オキシコドンオレイン酸塩、オキシコドンｎ−オキシド、オキシコドン酢酸塩、オキシコドン二塩基性リン酸塩、オキシコドン一塩基性リン酸塩、オキシコドン無機酸塩、オキシコドン有機酸塩、オキシコドン酢酸塩三水和物、オキシコドンビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、オキシコドンビス（メチルカルバミン酸塩）、オキシコドン（ビス−ペンタフルオロプロピオン酸塩）、オキシコドンビス（ピリジン−３−カルボン酸塩）、オキシコドンビス（トリフルオロ酢酸塩）、オキシコドン酒石酸水素塩、オキシコドンクロロハイドレートおよびオキシコドン硫酸五水和物。
【００６４】
いずれの製造においても剤形および治療用組成物は、１〜６４０ｍｇのオキシコドン薬剤３１またはオキシコドン薬３１の製薬学的に許容され得る塩を含んでなる。好ましくは本発明の剤形は２０ｍｇ〜１６０ｍｇのオキシコドン薬３１を含んでなる。
【００６５】
本発明は製剤中に塩を加えるか、または減らすことによる操作で、水和した薬剤層の粘度を調節することにより機能する。製剤中の塩を利用する従来からの系は強い共通イオン効果を現す化合物を扱った。高い薬剤負荷での強い共通イオン効果は塩の添加により化合物の溶解度を調節し、望ましい零次放出速度プロフィールを生成するために送達サイクルの初期により多くの塩が放出されるようにする。これらの系は高い薬剤負荷系への塩の包含を教示し、塩析効果が必要ない低い薬剤負荷系では塩はほとんど含まれないか、または含まれない。
【００６６】
驚くべきことには、弱い共通イオン効果を現すオキシコドンおよび他の類似する薬剤は、溶解度を調節するための塩による類似効果の影響を受けず、そして塩析効果を介して放出速度に影響することが見いだされた。実際に驚くべきことには、オキシコドンは高用量で塩の添加による利益が無いが、低用量では塩の添加から利益を得ることが見いだされた。低用量への塩の添加により、水和した薬剤層の粘度を調節して、所望の放出速度プロフィールのために正しい送達を維持できることが見いだされた。
【００６７】
系の薬剤層に包含される塩の量は、高分子量ポリマーおよび低用量の薬剤を使用する場合の約２５％から、低分子量ポリマーおよび高用量の薬剤を使用する場合のゼロパーセントである。本発明の薬剤組成物に包含される代表的な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を含む。最も好ましいのは塩化ナトリウムである。
【００６８】
操作で薬剤層の粘度が約５０ｃｐｓから約１００ｃｐｓの間に維持される場合、２０％より高い放出指数を有する系を得ることができる。放出指数は実質的に零次速度で放出される剤形中の全薬剤のパーセントから零次速度で放出されない薬剤のパーセントを引いたものと定義する。非零次放出は、零次領域の前後いずれかで起こり得る。例えば７０％の薬剤がおよそ零次で放出されるならば、放出指数は４０％となる。逆に２０％の放出指数には少なくとも６０％の薬剤が実質的に零次で放出されることが必要である。
【００６９】
この概念を使用することにより、低薬剤濃度（５〜１５％）および高薬剤濃度（１５〜４０％）を含んでなる生成物は、本質的にそれらが均等な放出機能を有するように生成される得る。
【００７０】
薬剤層の粘度は、任意の多数の親水性ポリマーを使用することにより達成することができる。例にはＮａＣＭＣ、ＨＰＭＣ等のような水溶性セルロースポリマー、またはＰｏｌｙｏｘ（商標）のようなポリエチレンオキシドポリマー、またはマルトデキストリン、シュクロース、マンニトールのような水溶性糖を含む。所望の粘度に到達するために修飾することができるポリマーの任意の物理的または化学的特性も、この記載に含む。
【００７１】
薬剤層に使用するポリマー担体の好適な分子量は、１００，０００ｍｗ〜３００，０００ｍｗの範囲、そしてより好ましくは約２００，０００ｍｗである。
【００７２】
担体３２は、図２および図３において水平線で表す親水性ポリマーを含んでなることができる。親水性ポリマーは活性剤の制御された送達に寄与する親水性のポリマー粒子を薬剤組成物中に提供する。これらのポリマーの代表例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）を含む１００，０００〜７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）；ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリ（カルボキシメチルセルロースカリウム）およびポリ（カルボキシメチルセルロースリチウム）により表される４０，０００〜４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬剤組成物は、剤形の送達特性を高めるためにヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより表される９，２００〜１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；および剤形の流動特性を強化するために７，０００〜７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含むことができる。これらのポリマーの中でも好適であるのは、１００，０００〜３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）である。胃部環境で侵食される担体、すなわち生体侵食性担体が特に好ましい。
【００７３】
薬剤層３０に包含することができる他の担体には、単独または他のオスマジェントと一緒に使用するために十分な浸透圧活性を現す炭水化物を含む。そのような炭水化物には単糖、二糖および多糖を含む。代表例にはマルトデキストリン（すなわちトウモロコシ澱粉の加水分解により生成されるグルコースポリマー）、およびラクトース、グルコース、ラフィノース、シュクロース、マンニトール、ソルビトール等を含んでなる糖を含む。好適なマルトデキストリンは２０以下のデキストロース当量（ｄｅｘｔｒｏｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）を有するもの、好ましくは約４〜約２０の範囲のＤＥ、そしてしばしば９〜２０を有するものである。９〜１２のＤＥを有するマルトデキストリンが最も有用であることがわかった。
【００７４】
上記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリンはオスマジェントを添加せずに薬剤層３０に使用することができ、そして剤形からオキシコドンの所望する放出を得ると同時に、１日１回の投与で長時間にわたり、そして２４時間まで治療効果を提供する。
【００７５】
薬剤層３０はさらに、図２および図３において垂直の直線により表される治療的に許容され得るビニルポリマー結合剤３３を含んでなることができる。ビニルポリマーは、酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、弗化ビニル、酪酸ビニル、ラルリル酸ビニルおよびステアリン酸ビニルからなる群から選択される員を用いたポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られているポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンおよびポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマーからなる群から選択される員により表される５，０００〜３５０，０００の平均分子量を含んでなる。剤形１０および治療用組成物は、０．０１〜２５ｍｇの結合剤または結合剤として役立つビニルポリマーを含んでなる。他の代表的結合剤には、アラビアガム、澱粉およびゼラチンを含む。
【００７６】
剤形３０はさらに、図２および３において波線により表される潤滑剤３４を含んでなることができる。潤滑剤は製造中にダイ壁またはパンチ面に粘着することを防止するために使用する。典型的な潤滑剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびパルミチン酸マグネシウムを含む。治療用組成物中に存在する潤滑剤の量は、０．０１〜１０ｍｇである。
【００７７】
薬剤層３０は典型的には、１つの層として担体および薬剤を、およびもう１つの層として押出層を接触した関係に圧縮することにより形成される乾燥組成物である。
【００７８】
薬剤層３０は、オキシコドンおよび担体を含む混合物として形成され、これは使用の環境で生物学的流体と接触した時、押出層の作用により分配される化合物のスラリー、溶液または懸濁液を形成する。薬剤層は、本発明の方法および様式に従い、薬剤のサイズおよび薬剤層の作成に使用する付随的ポリマーのサイズを生じる粉砕により粒子から、典型的には化合物を含むコアとして形成され得る。目的とするマイクロン粒子のサイズを製造するための粒子の製造手段には、顆粒化、噴霧乾燥、ふるい、凍結乾燥、破砕、粉砕、噴射式製粉、微粉化および切り刻みを含む。この方法は微粉砕機、流体エネルギー粉砕ミル、グラインディングミル、ローラーミル、ハンマーミル、摩擦ミル、チェーサーミル、ボールミル、振動性ボールミル、衝撃微粉砕機、遠心微粉機、粗粒粉砕機および微細粉砕機のようなサイズ縮小装置により遂行され得る。粒子サイズは、グリズリスクリーン、フラットスクリーン、、共振性スクリーン、回転スクリーン、震動性スクリーン、振動性スクリーンおよびレシプロスクリーンを含むスクリーングにより確認され得る。薬剤および担体粒子を調製するための方法および装置は、製薬科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、第１７版、１５８５ー１５９４頁（１９８５）、化学工学ハンドブック（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、Ｐｅｒｒｙ、第６版、２１−１３〜２１−１９頁（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ  第６１巻、６号、８１３ー８２９頁（１９７４）；および  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ、９４ー１０３頁（１９９０）に開示されている。
【００７９】
薬剤層３０はさらに界面活性剤および崩壊剤を含んでなることができる。界面活性剤の例は、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウム等のような約１０から２５の間のＨＬＢ値を有するものである。崩壊剤は、澱粉、粘土、セルロース、アルギンおよびガム類および架橋澱粉、セルロースおよびポリマーから選択され得る。代表的崩壊剤には、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、クロスカメロース、クロスポビドン、グリコール酸澱粉ナトリウム、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアールガムなどがある。
【００８０】
活性剤は、送達期間、すなわち剤形の連続的投与間の期間にわたり維持されなければならない必要な投薬レベルに依存して剤形あたり０．１ｍｇ〜６４０ｍｇ、好ましくは剤形あたり１０ｍｇ〜８０ｍｇ、そしてより好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇの量で薬剤層に提供され得る。より典型的には剤形への化合物の負荷は、１日あたり１０ｍｇ〜１６０ｍｇ、そしてより通常には２０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲で個体に化合物の用量を提供する。一般に１日あたり１６０ｍｇより多くの総薬剤用量が必要な場合、多数の単位の剤形を同時に投与して必要な薬剤量を提供することができる。
【００８１】
本明細書に記載する疼痛軽減活性を有する化合物の代表的化合物として、１日あたり２または３回投与される即時放出オキシコドンは典型的には約１０ｍｇの開始用量で投与される。効果的な用量範囲は一般に１０ｍｇ／日〜３２０ｍｇ／日になると決定された。耐容性の観察および開始用量を上回るさらなる臨床的効果の必要性から、５ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日の増分で増加する用量が生じる。
【００８２】
観察と同時に個体の血漿濃度を臨床アッセイにより測定して、耐容性と臨床効果と薬剤の血漿濃度との間の相関を決定することができる。血漿濃度は０．１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ（ミリリットルあたりのナノグラム）、より典型的には４ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌの化合物の範囲となり得る。
【００８３】
押出層４０は図３に具体的に説明するように、第１成分薬剤層３０と接触している層状配置の排出組成物を含んでなる。押出層４０は水性または生物学的流体を吸収し、そして膨張して薬剤組成物をデバイスの出口手段を介して押出すオスモポリマー４１を含んでなる。適切な吸収特性を有するポリマーを、本明細書ではオスモポリマーと呼ぶことができる。このオスモポリマーは水および水性の生物学的流体と相互作用し、そして高度に膨張または拡大し、典型的には２〜５０倍の容積増加を現す膨潤性で、親水性のポリマーである。オスモポリマーは非架橋化であるか、または架橋化されることができるが、好適な態様は少なくとも軽く架橋され、大きすぎ、そしてからまって剤形から出ることができないポリマー網を形成する。すなわち好適な態様では、膨張性の組成物が剤形の操作寿命の間、剤形内に保持される。
【００８４】
押出層４０は図３で“Ｖ”により表される２０〜３７５ｍｇのオスモポリマー４１を含んでなる。層４０中のオスモポリマー４１は、薬剤層２０中のオスモポリマー３２よりも高い分子量を有する。
【００８５】
流体吸収性排出ポリマーの代表的なものには、ポリ（エチレンオキシド）により表されるような１００万〜１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、および５００，０００〜３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）（ここでアルカリはナトリウム、カリウムまたはリチウムである）から選択された員を含んでなる。押出しー排出組成物を配合するための追加ポリマーの例には、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られているポリアリルシュクロースとのアクリル架橋ポリマー、および分子量２５０，０００〜４，０００，０００を有するカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマーを含んでなるオスモポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド；架橋結合化水膨潤性インデンマレイン酸無水ポリマー；分子量８０，０００〜２００，０００を有するＧｏｏｄーｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸；ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位から成るＡｑｕａーＫｅｅｐｓ（商標）アクリレートポリマー多糖類等を含んでなる。ヒドロキシゲルを形成する代表的ポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに発効された米国特許第３，８６５，１０８号、Ｍａｎｎｉｎｇに発効された米国特許第４，００２，１７３号、Ｍｉｃｈｅａｌｓに発効された米国特許第４，２０７，８９３号、ならびに一般的ポリマーのハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ、ケミカルラバー社（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．）、クリーブランド、オハイオ州により従来技術で知られている。
【００８６】
押出層４０は、図３において丸で表される０〜７５ｍｇ、そして現在５〜７５ｍｇの浸透圧的に効果的な化合物、オスマジェント４２を含んでなる。浸透圧的に効果的な化合物はオスマジェントとして、および浸透圧的に効果的な溶質としても知られている。剤形の薬剤層および押出層に見いだすことができるオスマジェント４２は、壁２０にわたって浸透圧活性勾配を現すものである。適当なオスマジェントは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、シュクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩および炭水化物からなる群から選択される員を含んでなる。
【００８７】
押出層４０はさらに、図３において三角で表される治療的に許容され得るビニルポリマー４３を含んでなることができる。ビニルポリマーは酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、弗化ビニル、酪酸ビニル、ラルリル酸ビニルおよびステアリン酸ビニルからなる群から選択される員を用いたポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られているポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンおよびポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマーからなる群から選択される員により表される５，０００〜３５０，０００の粘度−平均分子量を含んでなる。押出層は０．０１〜２５ｍｇのビニルポリマーを含む。
【００８８】
押出層４０はさらに、図３において垂直の波線で確認される０〜５ｍｇの非毒性着色剤または色素４６を含んでなることができる。着色剤３５はＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．１青色色素、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．４赤色色素、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラックおよびインジゴのような食品医薬品局着色剤（ＦＤ＆Ｃ）を含む。
【００８９】
押出層４０はさらに、図３において半円で確認される潤滑剤４４を含んでなることができる。典型的な潤滑剤はステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリル酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムおよびリノール酸カリウムからなる群から選択される員を含んでなる。潤滑剤の濃度は、０．０１〜１０ｍｇである。
【００９０】
押出層４０は膨潤可能製剤４０を含んでなる成分の酸化を抑制するために、図３において斜線により表される酸化防止剤４５をさらに含んでなることができる。押出層４０は０．００〜５ｍｇの酸化防止剤を含んでなる。代表的な酸化防止剤は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアヤレチック酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファ−トコフェロールおよびプロピルガレートからなる群から選択される員を含んでなる。
【００９１】
図４は図３の剤形上に薬剤３１のオーバーコート５０を含んでなる本発明の好適態様を表す。図４の剤形１０は、剤形１０の壁２０の外面上にオーバーコート５０を含んでなる。オーバーコート５０は、０．５〜７５ｍｇのオキシコドン３１、およびアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群から選択される０．５〜２７５ｍｇの製薬学的に許容され得る担体を含んでなる治療用組成物である。オーバーコートはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースにより表される。オーバーコート５０は、オーバーコート５０が胃腸液の存在下で溶解するか、または崩壊を受けるとすぐに治療力を提供し、それと同時に即時のオキシコドン治療のためにオキシコドン３１を胃腸管に送達する。
【００９２】
剤形成分の製造に適した溶媒の例としては、系で使用する材料に有害な影響を及ぼすことのない水性または不活性有機溶媒を含んでなる。溶媒は、広範には水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒およびそれらの混合物から成る群から選択される員を含む。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎーブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎーヘキサン、ｎーヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロライド、エチレンジクロライド、プロピレンジクロライド、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１、４ージオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウム等のような無機塩類を含む水性溶媒、ならびにアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、メチレンジクロライドおよびメタノール、およびエチレンジクロライドおよびメタノールのようなそれらの混合物を含む。
【００９３】
壁２０は、水および生物流体のような外部流体の通過に対して透過性となるように形成され、そしてオキシコドン、オスマジェント、オスモポリマー等の通過に対しては実質的に非透過性である。それ自体は半透性である。壁の形成に使用される選択的半透性組成物は本質的には非侵食性であり、それらは剤形の有効期間中には生物流体に実質的に不溶性である。
【００９４】
壁２０を形成する代表的ポリマーは、半透性ホモポリマー、半透性コポリマー等を含む。そのような材料は、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルを含む。セルロース性ポリマーは、両端を含め０〜３を超えるそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基により置換されるか、または別の基に変換される無水グルコース単位にもともと存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。無水グルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメートのような基、半透性ポリマー形成基等により部分的または完全に置換され得、その場合、有機部分は１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜８個の炭素原子を含む。
【００９５】
半透性組成物は、典型的にはセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノー、ジー、およびセルロースアルカニレート、モノ−、ジ−、およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−、およびトリ−アロイレート等から成る群から選択された一員を含む。ポリマーの例には、１．８〜２．３のＤＳおよび３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤＳおよび２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート；２〜３のＤＳおよび３４〜４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテートを含む。さらに具体的なセルロース性ポリマーには、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート；１．５〜７％のアセチル含量および３９〜４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；２．５〜３％のアセチル含量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含量および３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量および０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートのような２．６〜３のＤＳを有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタネート、セルロースジカプリレート等のような２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル；およびセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエート等のような混合セルロースエステルを含む。半透性ポリマーは、米国特許第４，０７７，４０７号明細書で周知であり、それらは、ポリマー科学および技術の辞典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３巻、３２５ー３５４頁（１９６４）、インターサイエンス出版社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｌｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ）、ニューヨーク、ニューヨーク州に記載された方法により合成することができる。
【００９６】
外壁２０を形成するための追加的半透性ポリマーには、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；アニオンおよびカチオンの共沈澱により形成される架橋選択的半透性ポリマー（米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号明細書に開示されているような）；米国特許第３，１３３，１３２号明細書でＬｏｅｂらにより開示された半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンンモニウムクロライド）；および１気圧あたり、半透性壁全体に対する静水圧または浸透圧差異により表される１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）の流体透過性を現す半透性ポリマーが含まれる。これらのポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号明細書；ならびに一般的ポリマーのハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、Ｓｃｏｔｔ  およびＲｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ出版、クリーブランド、オハイオ州により当業者では周知である。
【００９７】
壁２０はまた、フラックス調節剤（ｆｌｕｘ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。フラックス調節剤は、壁２０を通る流体透過性またはフラックスの調節を補助するように加えられる化合物である。フラックス調節剤は、フラックス増強剤またはフラックス低下剤であり得る。この薬剤を前もって選ぶことにより、液体フラックスを増加または低減化することができる。水のような流体に対する透過性を著しく増加させる薬剤は、本質的に親水性であることが多く、水のような流体に対し著しく減少させるものは本質的に疎水性である。壁中の調節剤の量は、そこへ全体的に包含された場合、約０．０１〜２０重量％以上である。フラックス調節剤には、多価アルコール類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンジオール類、アルキレングリコールのポリエステル類等を含む。典型的なフラックス増強剤には、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００等；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールのような低分子量グリコール類；ポリ（１，３ープロパンジオール）、ポリ（１，４ーブタンジオール）、ポリ（１，６ーへキサンジオール）等のようなポリアルキレンジオール類；１，３ーブチレングリコール、１，４ーペンタメチレングリコール、１，４ーヘキサメチレングリコール等のような脂肪族ジオール類；グリセリン、１，２，３ーブタントリオール、１，２，４ーへキサントリオール、１，３，６ーへキサントリオール等のようなどアルキレントリオール類；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル類等のエステル類を含む。現在好適なフラックス強化剤には、プルロニック（ＢＡＳＦ）として知られているプロピレングリコールの二官能性ブロック−コポリマーであるポリオキシアルキレン誘導体の群を含む。代表的なフラックス低下剤には、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、および［ジ（２ーエチルへキシル）フタレート］のようなアルキルもしくはアルコキシまたはアルキルおよびアルコキシ基の両方により置換されたフタレート類、トリフェニルフタレートおよびブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート；ポリビニルアセテート、トリエチルサイトレート、オイドラギット；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム等のような不溶性塩類；酸化チタンのような不溶性酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネートおよびポリスルホンのような粉末、顆粒等の形態のポリマー；長鎖アルキル基によりエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル類；不活性および実質的に水非透過性充填剤、セルロース基材の壁形成剤料と適合し得る樹脂等を含む。
【００９８】
他の材料も、壁２０を低脆性にし、そして断裂耐久性にするために、柔軟性および伸長特性を付与するための半透過壁材料に含むことができる。適切な材料にはジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素原子を有する直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート等のフタレート可塑剤を含む。可塑剤には、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、トリーイソオクチルトリメリテート、トリーイソノニルトリメリテート、シュクロースアセテートイソブチレート、エポキシド化大豆油等のような非フタレート類を含む。壁中の可塑剤の量は、そこに包含される時、約０．０１％〜２０重量％以上である。
【００９９】
出口開口部を除き、都合良くパンコーティングを使用して完成した剤形が提供され得る。パンコーティング系では、単層コア用の薬剤層または二層化コア用の薬剤層および押出層を含んでなる圧縮された単または二層化コア上に、回転するパン中でタンブリングさせながら適切な壁組成物を連続的に噴霧することにより、壁２０の壁を形成する組成物を沈積させる。市販により入手できることからパンコーティング機が使用される。他の技術も圧縮コアのコーティングに使用され得る。いったんコーティングされれば、壁は送風式オーブンまたは温度および湿度制御式オーブンで乾燥され、製造に使用した溶媒（１つまたは複数）を剤形から除去することができる。乾燥条件は、通例は利用可能な設備、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚等などに基づいて選択される。
【０１００】
他のコーティング技術もまた使用され得る。例えば、剤形の壁（１つまたは複数）は、気中懸濁法を用いる１つの技術で形成され得る。この手法は、圧縮された単または二層コアを気流および半透性壁形成組成物中で、壁がコアに適用されるまで懸濁およびタンブリングさせることから成る。気中懸濁法は、この剤形の壁を独立形成するのによく適している。気中懸濁法は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，第４８巻、４５１ー４５９頁（１９５９）；および同上、第４９巻、８２ー８４頁（１９６０）に記載されている。この剤形はまた、例えば、共溶媒としてメチレンジクロライドメタノールを用いるＷｕｒｓｔｅｒ（商標）気中懸濁塗工機によりコーティングすることもできる。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（商標）気中懸濁塗工機は共溶媒を用いて使用され得る。
【０１０１】
本発明の剤形は標準技術により製造され得る。例えば、剤形は湿式造粒技術により製造され得る。湿式造粒技術では、薬剤および担体を造粒流体として変性無水エタノールのような有機溶媒を用いて混合する。残りの材料は少しづつ上記のような造粒流体に溶解することができ、そしてこのようにして調製された溶液をブレンダー中で連続混合しながらゆっくりと薬剤ブレンドに加える。湿潤ブレンドが生成されるまで造粒流体を加え、次いでこの湿潤塊状ブレンドを予め定められたスクリーンにかけてオーブン皿に出す。ブレンドを送風オーブン中、２４℃〜３５℃で１８〜２４時間乾燥する。次いで乾燥した顆粒を一定の大きさにそろえる。次に、ステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な潤滑剤を薬剤造粒物に加え、次いで造粒物をミリングジャーに入れ、ジャーミルで１０分間混合する。組成物を、例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ（商標）圧縮機またはＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴ圧縮機で層に圧縮する。二層化コアについては、薬剤含有層を圧縮し、そして同様に調製した押出層組成物の湿潤ブレンドが含まれる場合は、それを薬剤含有層に対して圧縮する。中間圧縮は典型的には約５０〜１００ニートンの力で行う。最終段階の圧縮は典型的には３５００ニュートン以上、しばしば３５００〜５０００ニュートンの力で行う。単または二層圧縮化コアは、乾燥塗工圧縮機、例えばＫｉｌｉａｎ（商標）乾燥塗工圧縮機に供給され、そして引き続いて上記のような壁材料でコーティングされる。
【０１０２】
１以上の出口開口部は剤形の薬剤層末端に孔をあけられ、そして着色されているか（例えばＯｐａｄｒｙ着色したコーティング）または透明（例えばＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ）でよい任意選択の水溶性オーバーコートを剤形上にコーティングして仕上げた剤形が提供される。
【０１０３】
別の製造では、薬剤および他の成分を含んでなる薬剤層がブレンドされ、そして固体層に圧縮される。層は剤形中で層が占める面積の内寸に対応する寸法を有し、そして層は第２の押出層が含まれるならば、それと接触した配置を形成するために押出層に対応する寸法も有する。薬剤および他の成分はボールミル粉砕、圧延、撹拌またはロール練りのような常法により固体または半固体状に溶媒とブレンドおよび混合され、次いで予め選択される形状に圧縮され得る。次いでオスモポリマー組成物が含まれる場合、それを同様の様式で薬剤の層と接触させて配置する。薬剤およびオスモポリマー層の層化は、通例の二層圧縮技術により作成することができる。次いで圧縮されたコアは上記のような半透壁材料でコーティングされ得る。
【０１０４】
使用され得る別の製造方法では、各層を流動床造粒機で粉末化成分と混合することを含んでなる。粉末化成分を造粒機中で乾燥混合した後、造粒性流動体、例えば、水中のポリ（ビニルピロリドン）を粉末に噴霧する。次いでコーティングされた粉末を造粒機で乾燥する。この方法により、造粒性流体を加えながらそこに存在する成分を全て造粒する。造粒物を乾燥後、Ｖーブレンダーまたはトートブレンダーを用いてステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を造粒物に混合する。次いで顆粒を上記様式で圧縮する。
【０１０５】
出口６０は各剤形に提供される。出口６０は剤形から薬剤の均一な放出のために圧縮されたコアと協同する。出口は剤形の製造中、または使用の流体環境中で剤形による薬剤送達中に提供することができる。
【０１０６】
出口６０は、形成されているか、または侵食、溶解するか、または外壁から漏出して、これにより出口開口部を形成する物質もしくはポリマーから形成可能な開口部を含むことができる。この物質もしくはポリマーには、例えば半透性壁中の侵食性のポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸；ゼラチン状フィラメント；水除去性（ｗａｔｅｒ−ｒｅｍｏｖａｂｌｅ）のポリ（ビニルアルコール）；無機および有機塩、酸化物および炭水化物からなる群から選択される流体除去性の孔形成物（ｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｅｒ）のような漏出性化合物を含む。
【０１０７】
１つの出口または複数の出口は、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールからなる群から選択される員を漏出することにより形成されて、均一に放出する寸法の孔−出口開口部を提供することができる。
【０１０８】
出口は剤形から均一な計量された用量の薬剤を放出するために、円、三角、四角、長円等のような任意の形状であることができる。
【０１０９】
剤形は１以上の出口を間隔をあけた関係で、または剤形の１以上の表面に含めて構築することができる。
【０１１０】
機械的およびレーザードリルを含め半透性壁を通す孔あけは、出口開口部を形成するために使用できる。そのような出口およびそのような出口を形成するための装置は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，９１６，８９９号明細書およびＴｈｅｅｕｗｅｓ，ｅｔ  ａｌ．による米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示され、これら各々は引用により全部、本明細書に編入する。現在、１つの出口開口部を使用することが好適である。
【０１１１】
本発明の独自な放出速度プロフィールは、２４時間にわたり効力のあるオキシコドン治療力を提供する。この剤形はオキシコドンを投与後約２４時間放出し、即時放出の薬剤オーバーコート送達、そしてその後の制御された薬剤送達はコアが薬剤を放出しなくなるまで続く。
【０１１２】
本発明の放出速度は、約１０〜２０時間、そして好ましくは１５〜１８時間、そしてより好ましくは約１７時間のＴ７０を特徴とする。本発明の剤形はさらに２４時間にわたり平らな血漿濃度プロフィールを作成するために、投与から１５時間以上後で起こり、しかもＣ２４の２倍未満であるＣｍａｘを有することを特徴とする。このプロフィールは即時放出コーティングおよびそれに相伴うピーク血漿濃度、最大血漿濃度でさえも、投与後約１５時間まで起こらない点に注目すべきである。この新規プロフィールは効能のある治療を提供すると同時に、薬剤血漿レベルを十分低く維持して、高血漿濃度レベルに付随する副作用を低減する。またこの送達プロフィールは高血漿レベル無しで、しかも治療下の血液レベル無しで２４時間、効力を提供する。
【０１１３】
従来の即時放出剤形での経験を通して得られた上記情報に従い、オキシコドンは所望により約１０ｍｇから最高１００ｍｇ以上の量で本発明の徐放性剤形の薬剤層に提供され得る。本発明に従い現在好適な１日１回の剤形の単一薬剤層の態様では、薬剤層は剤形あたり２０ｍｇ〜８０ｍｇのオキシコドン用量でオキシコドンを含んでなる。
【０１１４】
代表的な剤形は、１４時間以上のＴ７０値を有し、そして約２２時間以上の連続する期間、オキシコドンを放出した。投与後約２時間以内に、種々の各剤形が均一な放出速度でコアからオキシコドンを放出しており、これは約２２時間以上の長時間持続した。好適な態様でのこの放出は、即時放出コーティングの放出に続いて起こった。
【０１１５】
本発明による１日１回の剤形の二層態様では、剤形は約１５〜１８時間、そして好ましくは約１７時間のＴ７０を有し、そして少なくとも約２４時間の連続する期間、オキシコドンの放出を提供した。投与後２時間以内に、オキシコドンは長時間持続する均一な放出速度で放出された。この長時間の均一な放出速度の後、薬剤放出は剤形が消費されるまでさらに数時間持続する。
【０１１６】
本発明の剤形は、本明細書に記載するような標準放出速度アッセイで決定される均一な放出速度で薬剤が放出される時の長時間を含め、連続する期間にわたり薬剤の徐放性を表す。個体に投与された時、本発明の剤形は即時放出剤形で得られる期間よりも長期にわたり変動性が低い個体内での血漿薬剤濃度を提供する。本発明の剤形が連続して１日１回の基準で投与される時、本発明の剤形は治療に有効な平均定常状態血漿オキシコドン濃度を提供すると同時に、投与後の後期に起こり、そして即時放出オキシコドン剤形および既存の持続型剤形の投与後に起こる定常状態ピーク血漿オキシコドン濃度よりも小さい規模を表す定常状態のピーク血漿オキシコドン濃度を提供する。
【０１１７】
本発明は、オキシコドンによる処置に応答性の疾患状態および条件を、個体にオキシコドンの徐放性剤形を経口投与することにより処置する方法を含んでなる。この方法は、少なくとも約２０時間、好ましくは２２時間以上の長期間にわたり、約１％／時間から約６％／時間の間、均一な放出速度で化合物を放出するように適合させた剤形を用いて実施される。
【０１１８】
疼痛を処置するために１日１回、個体にオキシコドン剤形を経口投与することによる前記方法の実施が好適である。疼痛の症状として現れるか、または臨床的に診断され得る他の疾患状態および条件は、本発明のオキシコドン剤形および方法を用いて処置することができる。加えて、疼痛に付随して現れるか、または現れないが、オキシコドンでの処置に対して応答性となり得る他の疾患状態および条件も、本発明の剤形および方法を用いて処置することができる。
【０１１９】
本発明の剤形を製造するための好適な方法は、一般に以下の実施例に記載する。すべての百分率は特記しない限り重量パーセントである。
本発明の実施例の説明
以下の実施例は本発明の具体的説明であり、そしてこれらの実施例およびその均等物は、本開示、図面および添付する特許請求の範囲に照らして当業者には明白となるので、それらはどのようにも本発明の範囲を限定すると考えるべきではない。
【実施例１】
【０１２０】
オキシコドンヒドロクロライドの両凸形二層２０ｍｇ系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：１９３３ｇのオキシコドンヒドロクロライド、ＵＳＰ、２００，０００の平均分子量を有する７８０３ｇのポリエチレンオキシド、およびＫ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する２００ｇのポリビニルピロリドンを流動床造粒機のボウルに加える。次いで結合溶液は、５００ｇの同ポリビニルピロリドンを４５００ｇの水に溶解することにより調製する。乾燥材料は２０００ｇの結合溶液を噴霧することにより流動床で造粒する。次いで湿潤造粒物を造粒機中で許容され得る水分含量まで乾燥させ、そして７−メッシュスクリーンを通すことによりサイズを揃える。次いで造粒物をブレンダーに移し、そして酸化防止剤として２ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。
【０１２１】
次いで押出し組成物を以下のように調製する：最初に結合剤溶液を調製する。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される１５．６ｋｇのポリビニルピロリドンを、１０４．４ｋｇの水に溶解する。次いで２４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．２ｋｇの酸化鉄は、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃える。次いでスクリーンを通した材料および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキシド（約２，０００，０００分子量）を、流動床造粒機のボウルに加える。乾燥材料を流動化そして混合すると同時に、４６．２ｋｇの結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧する。造粒物を流動床チャンバー中で許容され得る水分レベルまで乾燥させる。コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃える。造粒物をトートタンブラー（Ｔｏｔｅ  Ｔｕｍｂｌｅｒ）に移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。
【０１２２】
次いでオキシコドンヒドロクロライド薬剤組成物および押出し組成物を、二層錠剤に圧縮する。最初に１１３ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮し、次いで１０３ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を５／１６”直径の丸い標準凹状二層配置に圧縮する。
【０１２３】
二層配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％のセルロースアセテートおよび３．３５０粘度平均分子量からなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、約３９ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまでパンコーティング機中で二層化配置の上および回りに噴霧する。
【０１２４】
次いで１つの４０ｍｉｌ（１０ｍｍ）出口通路をレザーで半透性壁を通して孔あけされ、薬剤層と剤形の外部とをつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。孔あけ後、浸透圧系は４５Ｃ．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。
【０１２５】
次いで、孔あけし、そして乾燥させた系を、即時放出薬剤オーバーコートでコーティングする。薬剤オーバーコートは、１５７．５ｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび１１，２００の平均分子量を有する８５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する８％固体水溶液である。薬剤オーバーコート溶液は、系あたり約８ｍｇの平均浸潤コート重量が達成されるまで、乾燥したコートコアに噴霧する。
【０１２６】
次いで薬剤オーバーコート系は色をオーバーコーティングする。色のオーバーコートはＯｐａｄｒｙの水中１２％固体懸濁液である。色のオーバーコート懸濁液は、系あたり約８ｍｇの平均浸潤コート重量が達成されるまで、薬剤オーバーコート系上に噴霧する。
【０１２７】
次いで色をオーバーコーティングした系を透明にコーティングする。透明コートはＯｐａｄｒｙの水中５％固体溶液である。透明コート溶液は色をコーティングしたコアに、系あたり約３ｍｇの平均浸潤コート重量が達成されるまで噴霧する。
【０１２８】
次いで透明にコーティングした系は、それらがパンコーティング機中でタンブリングしている時に、系上にワックスを噴霧することにより約１ｇのカルナバロウ（Ｃａｒｎｕａｂａ  ｗａｘ）をコーティングする。
【０１２９】
この製造により生産された剤形は、１５％オキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび８５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなるオーバーコートから即時放出される時、１ｍｇのオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰを送達し、続いて１７．７％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する７８．０３％のポリエチレンオキシド、４０，０００の分子量を有する４％のポリビニルピロリドン、０．０２％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含むコアから１９ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰを制御送達するように設計されている。押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を有する７３．７％のポリエチレンオキシド、２０％塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％ポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムからなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量の９９％セルロースアセテートおよび１％のポリエチレングリコールからなる。この剤形は１つの通路、４０ｍｉｌｓ（１ｍｍ）を薬剤側の中央に含んでなる。最終剤形は色の付いたオーバーコート、透明のオーバーコートおよびワックスコートを含み、そして１時間あたり０．９３ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド、ＵＳＰの平均放出速度（４．６６％／時間）を有する。
【実施例２】
【０１３０】
オキシコドンヒドロクロライドの両凸形二層８０ｍｇ系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：３２．２８ｋｇのオキシコドンヒドロクロライド、ＵＳＰ、２００，０００の平均分子量を有する６３．７３ｋｇのポリエチレンオキシドを流動床造粒機のボウルに加える。次いで結合溶液は、Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する５．４５ｋｇのポリビニルピロリドンを４０ｋｇの水に溶解することにより調製する。乾燥材料は３３．３ｋｇの結合溶液を噴霧することにより流動床で造粒する。次いで湿潤造粒物を造粒機中で許容され得る水分含量まで乾燥させ、そして７−メッシュスクリーンを通すことによりサイズを揃える。次いで造粒物をブレンダーに移し、そして酸化防止剤として０．０２ｋｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして０．２５ｋｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。
【０１３１】
次いで押出し組成物を以下のように調製する：最初に結合剤溶液は、４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定される１５．６ｋｇのポリビニルピロリドンを、１０４．４ｋｇの水に溶解することにより調製する。次いで２４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．２ｋｇの酸化鉄は、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃える。サイズを揃えた材料および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキシド（約２，０００，０００分子量）を、流動床造粒機のボウルに加える。乾燥材料を流動化そして混合すると同時に、４６．２ｋｇの結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧する。造粒物を流動床チャンバー中で許容され得る水分レベルまで乾燥させる。コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃える。造粒物をトートタンブラーに移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。
【０１３２】
次いでオキシコドンヒドロクロライド薬剤組成物および押出し組成物を、二層錠剤に圧縮する。最初に２５０ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮し、次いで１９２ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を１３／３２”（１．０３ｃｍ）直径の丸い標準凹状二層配置に圧縮する。
【０１３３】
二層配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％のセルロースアセテートおよび３．３５０粘度平均分子量からなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）溶媒混合物に溶解して５．５％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、約４０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまでパンコーティング機中で二層化配置の上および回りに噴霧する。
【０１３４】
次いで１つの４０ｍｉｌ（１ｍｍ）出口通路をレザーで半透性壁を通して孔あけして、薬剤層と剤形の外部とをつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。孔あけ後、浸透圧系は４５Ｃ．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。
【０１３５】
次いで、孔あけし、そして乾燥させた系を、即時放出薬剤オーバーコートでコーティングする。薬剤オーバーコートは、１．０８ｋｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび３センチポイズの平均粘度を有する６．１ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１３％固体水溶液である。薬剤オーバーコート溶液は、系あたり約３１ｍｇの平均浸潤コート重量が達成されるまでコーティングした系に噴霧する。
【０１３６】
次いで薬剤オーバーコーティングした系は色をオーバーコートする。色のオーバーコートはＯｐａｄｒｙの水中１２％固体懸濁液である。色のオーバーコート懸濁液は、系あたり約３６ｍｇの平均浸潤コート重量が達成されるまで薬剤オーバーコートで系上に噴霧する。
【０１３７】
次いで色をオーバーコートした系を透明にコーティングする。透明コートはＯｐａｄｒｙの水中５％固体溶液である。透明コート溶液は色をコーティングした系に、系あたり約７ｍｇの平均浸潤コート重量が達成されるまで噴霧する。
【０１３８】
次いで透明にコーティングした系は、それらがパンコーティング機中でタンブリングしている時に、系上にワックスを噴霧することにより約１００ｐｐｍのカルナバロウ（Ｃａｒｎｕａｂａ  ｗａｘ）をコーティングする。
【０１３９】
この製造により生産された剤形は、１５％のオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰおよび８５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるオーバーコートから即時放出される時、４ｍｇのオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰを送達し、続いて３２％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する６３．７３％のポリエチレンオキシド、４０，０００の分子量を有する４％のポリビニルピロリドン、０．０２％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含むコアから７６ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、ＵＳＰを制御送達するように設計されている。押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を有する７３．７％のポリエチレンオキシドおよび２０％塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％ポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムからなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量の９９％セルロースアセテートおよび１％のポリエチレングリコールからなる。この剤形は１つの通路、４０ｍｉｌｓ（１ｍｍ）を薬剤側の中央に含んでなる。最終剤形は色の付いたオーバーコート、透明のオーバーコートおよびワックスコートを含み、そして１時間あたり４．４２ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド、ＵＳＰの平均放出速度（５．５２％／時間）を有する。
【実施例３】
【０１４０】
オキシコドンヒドロクロライドのカプセル形錠剤２３．１ｍｇ系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：２３．１ｇのオキシコドンヒドロクロライド、２００，０００の分子量を有する１６６．５ｇのポリエチレンオキシド、Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する１０．０ｇのポリ（ビニルピロリドン）を、キッチンエイド（Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄ）の遊星歯車式混合ボウルに加える。次いで乾燥材料を３０秒間混合した。
【０１４１】
次いで８０ｍｌの変性無水アルコールを約２分間、連続的に混合しながらブレンドした材料にゆっくりと加えた。次いで新たに調製した湿潤造粒物を室温で約１８時間乾燥させ、そして１６−メッシュのスクリーンに通した。次いで造粒物を適切な容器に移し、混合し、そして１．０ｇのステアリン酸、次いで０．５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１４２】
次いで押出し組成物を以下のように調製する：最初に結合剤溶液を調製する。Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する５．２ｋｇのポリ（ビニルピロリドン）を、３４．８ｋｇの水に溶解することにより調製する。
【０１４３】
２２，４００ｇの塩化ナトリウムは、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃えた。
【０１４４】
次いで１１２０ｇの酸化鉄を４０−メッシュのスクリーンに通した。次いでふるいを通したすべての材料、７，０００，０００の分子量を含んでなる８２．５４０ｇの製薬学的に許容され得るポリエチレンオキシドを、グラッタ（Ｇｌａｔｔ）の流動床造粒機のボウルに加える。ボウルを造粒機に付け、そして造粒化を行うために造粒プロセスを開始した。次いで乾燥粉末を気中懸濁し、そして混合した。次いで結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧した。造粒条件はこの工程中、以下のようにモニタリングした：７００ｇ／分の全溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間のプロセス気流。
【０１４５】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバックは３０秒毎に１０秒間振盪して粉末積着する可能性を防いだ。溶液噴霧の終わりに、４３，０８０ｇのコーティングした造粒化粒子の乾燥工程を続けた。機械を切り、そしてコーティングした顆粒を造粒機から取り出した。
【０１４６】
コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をトートタンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２８０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０１４７】
次いでオキシコドンヒドロクロライド薬剤組成物および押出し組成物を、カーバー（Ｃａｒｖｅｒ）の製剤機（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）で二層錠剤に圧縮する。最初に１６４．３ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮し、次いで１０９．５ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約１／２メートル  トンの圧力ヘッド下で１３／６４”（０．５１６ｃｍ）直径の深い凹状長形層化配置に圧縮する。
【０１４８】
二層配置をサブコート層でコーティングする。壁形成組成物は、６０，０００の平均分子量を有する７０％のヒドロキシプロピルセルロースおよびＫ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する３０％のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなる。壁形成組成物をエタノールに溶解して６％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、１２”ベクター  ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ）中で二層の上および回りに噴霧する。
【０１４９】
サブコーティングした配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は３９．８％のアセチル含量の９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を有する１のポリエチレングリコールを含んでなる。この壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）共溶媒混合物に溶解して５％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、１２”ベクター  ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ）中でサブコーティングした配置の上および回りに噴霧する。
【０１５０】
次いで１つの通路、３５ｍｉｌｓ（０．８８９ｍｍ）出口を半透性壁を通して機械的に孔あけして、薬剤層と剤形の外部をつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃ．および４５％湿度で６６時間乾燥することにより除去する。次いで浸透圧系は４５Ｃ．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。この製造により生産された剤形は、１１．５％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する８２．７８％ポリ（エチレンオキシド）、４０，０００の分子量を有する４．９７％のポリ（ビニルピロリドン）、０．５％のステアリン酸および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリ（エチレンオキシド）および２０％塩化ナトリウム、Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する５％ポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸を含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量からなる９９重量％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量からなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。この剤形は１つの通路、３５ｍｉｌｓ（０．８８９ｍｍ）を有し、そして０．７７ｍｇ／時間のオキシコドンヒドロクロライド平均放出速度を有した。
【実施例４】
【０１５１】
オキシコドンヒドロクロライドの２３．１ｇ二層系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：２３．１ｇのオキシコドンヒドロクロライド、２００，０００の分子量を有する１５６．５ｇのポリ（エチレンオキシド）、Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する１０．０ｇのポリ（ビニルピロリドン）および１０．０ｇの塩化ナトリウムを、キッチンエイド（Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄ）の遊星歯車式混合ボウルに加える。次いで乾燥材料を３０秒間混合した。次いで８０ｍｌの変性無水アルコールを約２分間、連続的に混合しながらブレンドした材料にゆっくりと加えた。次いで新たに調製した湿潤造粒物を室温で約１８時間乾燥させ、そして１６−メッシュのスクリーンに通した。次いで造粒物を適切な容器に移し、混合し、そして１．０ｇのステアリン酸、次いで０．５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１５２】
次いで押出し組成物を以下のように調製する：最初に結合剤溶液は、１１，２００の平均分子量を有する３．４ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、３０．６ｋｇの水に溶解することにより調製した。
【０１５３】
次いで２７，０００ｇの塩化ナトリウムは、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃えた。
【０１５４】
次いで９００ｇの酸化鉄を４０−メッシュのスクリーンに通した。次いでふるいを通したすべての材料、２，０００，０００の分子量を含んでなる５７，３００ｇの製薬学的に許容され得るポリ（エチレンオキシド）、および１１，２００の平均分子量を有する１，８００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、グラッタ（Ｇｌａｔｔ）の流動床造粒機のボウルに加える。ボウルを造粒機に付け、そして造粒化を行うために造粒プロセスを開始した。次いで乾燥粉末を気中懸濁し、そして混合した。次いで結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧した。造粒条件はこの工程中、以下のようにモニタリングした：７００ｇ／分の全溶液噴霧速度；入口温度４５℃；および３０００ｍ３／時間のプロセス気流。
【０１５５】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバックは毎分１０秒間振盪して粉末が沈着する可能性を防いだ。溶液噴霧の終わりに、２７，０００ｇのコーティングした造粒化粒子の乾燥工程を続けた。機械を切り、そしてコーティングした顆粒を造粒機から取り出した。
【０１５６】
コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をトートタンブラー（Ｔｏｔｅ  Ｔｕｍｂｌｅｒ）に移し、７２ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２２５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１５７】
次いでオキシコドンヒドロクロライド薬剤組成物および押出し組成物を、カーバー（Ｃａｒｖｅｒ）の製剤機で二層錠剤に圧縮する。最初に１１３ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮し、次いで８７ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約’／２メートル  トンの圧力ヘッド下で５／１６”（０．７９４ｃｍ）直径の二層配置に圧縮する。
【０１５８】
この二層配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量からなる１のポリエチレングリコールを含んでなる。この壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、１２”ベクター  ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ）中で二層化配置の上および回りに噴霧する。
【０１５９】
次いで１つの２０ｍｉｌｓ（０．５０８ｍｍ）の出口通路を半透性壁を通して機械的に孔あけして、薬剤層と剤形の外部をつなげる。残存する溶媒は、４５℃．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。次いで浸透圧系は４５℃．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。この製造により生産された剤形は、１８．７％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する７５．５５％ポリ（エチレンオキシド）、４０，０００の分子量を有する４．９６％のポリ（ビニルピロリドン）、０．５％のステアリン酸および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる６３．６７％のポリ（エチレンオキシド）、３０％塩化ナトリウム、１１，２００の平均分子量を有する５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％の酸化鉄、０．０８％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量を含んでなる９９重量％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。この剤形は１つの通路、２０ｍｉｌｓ（０．５０８ｍｍ）を含み、そして１．１ｍｇ／時間のオキシコドンヒドロクロライド平均放出速度を有した。
【実施例５】
【０１６０】
オキシコドンヒドロクロライド単層初等浸透圧ポンプ系
この系は、送達開口部を持つ半透性膜により取り囲まれた浸透圧性コアを含有する薬剤を表す。水に暴露された時、コアは膜の透過性およびコア成分の浸透圧により定められる制御された速度で浸透圧的に水を吸収する。一定の内部容量により、系は取り込んだ溶媒の容量に等しい飽和溶液の容量を送達する。
【０１６１】
以下は製剤の原型の系を示す：
オキシコドンＨＣｌの６８ｍｇの単層初等浸透圧ポンプ系
コア：
オキシコドンＨＣｌ  １８．９％
マンニトール、ＮＦ７３．１
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）  ＵＳＰ、Ｐｈ  Ｅｕｒ（Ｋ２９−３２）１．０％
クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）  ３．０％
ＨＰＭＣ、２９１０、ＵＳＰ、５ｃｐｓ  ３．０％
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ１．０％
総コア重量  ３７８ｍｇ
半透膜
セルロースアセテート、ＮＦ、３２０  ９０％
ポリエチレングリコール３３５０、ＮＦ、ＬＥＯ１０％
溶媒：アセトン８８％、水１２％  コーティング溶液は５％固体を含む
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：３７．８ｇのオキシコドンヒドロクロライド、Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する２．０ｇのポリ（ビニルピロリドン）および６．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）２９１０を、キッチンエイド（Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄ）の遊星歯車式混合ボウルに加える。
【０１６２】
次いで乾燥材料を３０秒間混合した。次いで７０ｍｌの変性無水アルコールを約１分間、連続的に混合しながらブレンドした材料にゆっくりと加えた。次いで新たに調製した湿潤造粒物を室温で約１８時間乾燥させ、そして１２−メッシュのスクリーンに通した。次いで造粒物を適切な容器に移し、６．０ｇのクロスポビドンと混合し、そして１分間ブレンドした。次いで造粒物を２．０ｇのステアリン酸マグネシウムで３０秒間潤滑化した。
【０１６３】
オキシコドンＨＣｌ薬剤組成物を、カーバー（Ｃａｒｖｅｒ）の製剤機で単層錠剤に圧縮する。最初に３７８ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして次に約Ｙ２ａメートル  トンの圧力ヘッド下で３／８”（０．３７５ｃｍ）直径の単層配置に圧縮する。
【０１６４】
圧縮配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３２．０％のアセチル含量を有する９０％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１０％のポリエチレングリコールを含んでなる。この壁形成組成物をアセトン：水（８８：１２重量：重量）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、１２”ベクター  ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ）中で二層化配置の上および回りに噴霧する。
【０１６５】
次いで２つの１０ｍｉｌ（０．２５ｍｍ）出口通路（錠剤の各側に１つ）を半透性壁を通して機械的に孔あけして、薬剤層と剤形の外部をつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。
【０１６６】
次いで浸透圧系は４５Ｃ．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。
【実施例６】
【０１６７】
オキシコドンヒドロクロライドの７３．６ｍｇ二層系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：７３．６ｇのオキシコドンヒドロクロライド、２００，０００の平均分子量を有する１２１．４ｇのポリ（エチレンオキシド）高粘度、およびＫ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する４ｇのポリ（ビニルピロリドン）を、キッチンエイド（Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄ）の遊星歯車式混合ボウルに加える。次いで乾燥材料を３０秒間混合した。次いで７０ｍｌの変性無水アルコールを約３分間、連続的に混合しながらブレンドした材料にゆっくりと加えた。次いで新たに調製した湿潤造粒物を室温で約１８時間乾燥させ、そして１２−メッシュのスクリーンに通した。次いで造粒物を適切な容器に移し、混合し、そして１．０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０１６８】
次いで押出し組成物を以下のように調製する：最初に結合剤溶液は、Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する５．２ｋｇのポリ（ビニルピロリドン）を、３４．８ｋｇの水に溶解することにより調製した。
【０１６９】
次いで２２，４００ｇの塩化ナトリウムは、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃える。次いで１１２０ｇの酸化鉄を２１−メッシュのスクリーンに通した。次いでふるいを通したすべての材料、７，０００，０００の分子量を含んでなる８２，５４０ｇの製薬学的に許容され得るポリ（エチレンオキシド）、を、グラッタ（Ｇｌａｔｔ）の流動床造粒機のボウルに加える。ボウルを造粒機に付け、そして造粒化を行うために造粒プロセスを開始した。次いで乾燥粉末を気中懸濁し、そして混合した。次いで結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧した。造粒条件はこの工程中、以下のようにモニタリングした：７００ｇ／分の全溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間のプロセス気流。
【０１７０】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバックは３０秒毎に１０秒間振盪して粉末が沈着する可能性を防いだ。溶液噴霧の終わりに、４３，０８０ｇのコーティングした造粒化粒子の乾燥工程を続けた。機械を切り、そしてコーティングした顆粒を造粒機から取り出した。コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をトート（Ｔｏｔｅ）タンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２８０ｇのステアリン酸で潤滑化した。
【０１７１】
オキシコドンＨＣｌ薬剤組成物および押出し組成物を、カーバー（Ｃａｒｖｅｒ）の製剤機機で二層錠剤に圧縮する。最初に１９４ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮し、次いで１４９ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約Ｙ２ａメートル  トンの圧力ヘッド下で３／８”（０．３７５ｃｍ）直径の二層配置に圧縮する。
【０１７２】
この二層配置をサブコート層でコーティングする。壁形成組成物は、６０，０００の平均分子量を有する７０％のヒドロキシプロピルセルロースおよびＫ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する３０％のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなる。壁形成組成物をエタノールに溶解し６５％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、１２”ベクター  ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ）中で二層の上および回りに噴霧する。
【０１７３】
サブコーティングした配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。この壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作成する。壁形成組成物は、１２”ベクター  ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ）中で二層化配置の上および回りに噴霧する。
【０１７４】
次いで１つの２５ｍｉｌ（０．６４ｍｍ）の出口通路を半透性壁を通して機械的に孔あけして、薬剤層と剤形の外部をつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。次いで浸透圧系は４５Ｃ．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。
【０１７５】
この製造により生成された剤形は、３６．８％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する６０．７％のポリ（エチレンオキシド）、４０，０００の分子量を有する４．０％のポリ（ビニルピロリドン）、および０．５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリ（エチレンオキシド）、２０％塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量を含んでなる９９重量％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。
【０１７６】
この剤形は１つの通路、２５ｍｉｌｓ（０．６４ｍｍ）を含み、そして５ｍｇ／時間のオキシコドンヒドロクロライド平均放出速度を有した。
【実施例７】
【０１７７】
オキシコドンヒドロクロライドの両凸形９．５ｍｇ二層系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：８．２ｇのオキシコドンヒドロクロライド、２００，０００のおよその分子量を有する７２．５５ｇのポリ（エチレンオキシド）、およびＫ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する４ｇのポリ（ビニルピロリドン）、１５ｇの塩化ナトリウムをキッチン  エイド（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ）の遊星歯車式混合ボウルに加える。次いで乾燥材料を３０秒間混合する。次いで７０ｍｌの変性無水アルコールを約３分間、連続的に混合しながらブレンドした材料にゆっくりと加える。次いで新たに調製した湿潤造粒物を室温で約１８時間乾燥させ、そして１２−メッシュのスクリーンに通す。次いで造粒物を適切な容器に移し、混合し、そして０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１７８】
押出し組成物を以下のように調製する：
結合剤溶液は、Ｋ２９３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する５．２ｋｇのポリ（ビニルピロリドン）を、３４．８ｋｇの水に溶解することにより調製する。
【０１７９】
次いで２２，４００ｇの塩化ナトリウムは、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃える。次いで１１２０ｇの酸化鉄を２１−メッシュのスクリーンに通す。次いでふるいを通したすべての材料を、７，０００，０００の分子量を含んでなる８２，５４０ｇの製薬学的に許容され得るポリ（エチレンオキシド）と一緒に、グラッタ（Ｇｌａｔｔ）の流動床造粒機のボウルに加える。次いで乾燥粉末を気中懸濁し、そして造粒機のチャンバー内で約２分間混合する。次いで結合剤溶液を３つのノズルから粉末上に噴霧する。造粒条件はこの工程中、以下のようにモニタリングする：７００ｇ／分の全溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間のプロセス気流。
【０１８０】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバックは３０秒毎に１０秒間振盪して粉末沈積の可能性を除く。溶液噴霧の終わりに、４３，０８０ｇのコーティングした造粒化粒子は造粒機のチャンバー内で摂氏７５度で約１．５％損失の水分含量まで乾燥させる。機械を切り、そしてコーティングした顆粒を造粒機から取り出す。コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をトート（Ｔｏｔｅ）タンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２８０ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【０１８１】
オキシコドンＨＣｌ薬剤組成物および押出し組成物を、カーバー（Ｃａｒｖｅｒ）の製剤機で二層錠剤に圧縮する。最初に１２２ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮し、次いで９４ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約Ｙ２ａメートル  トンの圧力ヘッド下で５／１６”（０．３１２ｃｍ）直径の二層配置に圧縮する。
【０１８２】
この二層配置を半透膜でコーティングする。膜形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールである。乾燥材料をアセトン：水（９５：５重量：重量）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作成する。膜形成組成物は、２４”ベクター  ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ）中で二層化配置の上および回りに噴霧する。
【０１８３】
次いで１つの４０ｍｉｌ（１．０１ｍｍ）の出口通路を半透性壁を通して機械的に孔あけして、薬剤層を剤形の外部とつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃおよび４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。次いで浸透圧系は４５Ｃで４時間乾燥させて余分な水分を除去する。
【０１８４】
この製造により生成された剤形は、８．２％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する７２．５５％のポリ（エチレンオキシド）、４０，０００の分子量を有する４．０％のポリ（ビニルピロリドン）、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリ（エチレンオキシド）、２０％塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量を含んでなる９９重量％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。この剤形は１つの通路、４０ｍｉｌｓ（１．０１ｍｍ）および３５ｍｇの膜を有し、７１．６％の零次プロフィールにおいて０．５ｍｇ／時間の平均放出速度でオキシコドンヒドロクロライドを送達する。
【実施例８】
【０１８５】
８．２％の薬剤負荷量を有するオキシコドンヒドロクロライドの両凸二層系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：１６．４ｇのオキシコドンヒドロクロライド、２００，０００の平均分子量を有する１４５．１ｇのポリ（エチレンオキシド）高粘度、３０ｇの塩化ナトリウム、およびＫ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する８ｇのポリ（ビニルピロリドン）をキッチンエイド（Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄ）の遊星歯車式混合ボウルに加える。次いで乾燥材料を３０秒間混合する。次いで約７０ｍｌの変性無水アルコールを約３分間、連続的に混合しながらブレンドした材料にゆっくりと加える。次いで新たに調製した湿潤造粒物を室温で約１８時間乾燥させ、そして１２−メッシュのスクリーンに通した。次いで造粒物を適切な容器に移し、混合し、そして０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１８６】
非薬剤浸透性の押出し組成物を以下のように調製する：
最初に結合剤溶液は、Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する５．２ｋｇのポリ（ビニルピロリドン）を、３４．８ｋｇの水に溶解することにより調製する。
【０１８７】
次いで２２．４ｋｇの塩化ナトリウムは、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃えた。次いで１１２０ｇの酸化鉄を２１−メッシュのスクリーンに通した。次いでふるいを通したすべての材料、７，０００，０００の分子量を含んでなる８２，５４０ｇの製薬学的に許容され得るポリ（エチレンオキシド）を、グラッタ（Ｇｌａｔｔ）の流動床造粒機のボウルに加える。ボウルを造粒機につなぎ、そして造粒を行うために造粒工程を開始する。次いで乾燥粉末を気中懸濁し、そして混合した。
【０１８８】
次いで結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧する。造粒条件はこの工程中、以下のようにモニタリングした：７００ｇ／分の全溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間のプロセス気流。
【０１８９】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバックは３０秒毎に１０秒間振盪して粉末沈積着の可能性を防いだ。溶液噴霧の終わりに、４３，０８０ｇのコーティングした造粒化粒子の乾燥工程を続行した。機械を切り、そしてコーティングした顆粒を造粒機から取り出した。コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をトート（Ｔｏｔｅ）タンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２８０ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【０１９０】
オキシコドンＨＣｌ薬剤組成物および押出し組成物を、カーバー（Ｃａｒｖｅｒ）の製剤機で二層錠剤に圧縮する。最初に１２２ｍｇの薬剤組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮する。次いで９４ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約１／２ａメートル  トンの圧力ヘッド下で５／１６”（０．３１３ｃｍ）直径の二層配置に圧縮する。
【０１９１】
この二層配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物アセトン：水（９５：５重量：重量）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作成する。
【０１９２】
次いで１つの４０ｍｉｌ（１ｍｍ）の出口通路を半透性壁を通して機械的に孔あけして、薬剤層を剤形の外部とつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。次いで浸透圧系は４５Ｃ．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。
【０１９３】
この製造により生成された剤形は、８．２％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する７２．５５％のポリ（エチレンオキシド）、４０，０００の分子量を有する４．０％のポリ（ビニルピロリドン）、１５％塩化ナトリウムおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。
【０１９４】
押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリ（エチレンオキシド）、２０％塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【０１９５】
半透性壁は３９．８％のアセチル含量を含んでなる９９重量％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。
【０１９６】
上記実施例を使用して製造した生成物は、塩化ナトリウムとＰｏｌｙｏｘ（商標）Ｎ１５０の組み合わせにより得られる粘度７０ｃｐｓの薬剤層を使用して、３７．５％の放出指数をもつ系を提供する。
【実施例９】
【０１９７】
３２％の薬剤負荷量を有するオキシコドンヒドロクロライドの両凸二層系
浸透圧性薬剤送達デバイスとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造する：６７．４ｇのオキシコドンヒドロクロライド、２００，０００の平均分子量を有する１２７．６ｇのポリ（エチレンオキシド）高粘度、およびＫ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する２ｇのポリ（ビニルピロリドン）をキッチンエイド（Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄ）の遊星歯車式混合ボウルに加える。次いで乾燥材料を３０秒間混合した。次いで約７０ｍｌの変性無水アルコールを約３分間、連続的に混合しながらブレンドした材料にゆっくりと加えた。次いで新たに調製した湿潤造粒物を室温で約１８時間乾燥させ、そして１２−メッシュのスクリーンに通した。次いで造粒物を適切な容器に移し、混合し、そして１．０ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１９８】
非薬剤浸透性の押出し組成物を以下のように調製する：
最初に結合剤溶液を調製する。Ｋ２９−３２と同定された４０，０００の平均分子量を有する５．２ｋｇのポリ（ビニルピロリドン）を、３４．８ｋｇの水に溶解した。２２，４００ｇの塩化ナトリウムは、２１−メッシュスクリーンを用いてクワドロ  コーミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用してサイズを揃えた。次いで１１２０ｇの酸化鉄を２１−メッシュのスクリーンに通す。次いでふるいを通したすべての材料、７，０００，０００の分子量を含んでなる８２，５４０ｇの製薬学的に許容され得るポリ（エチレンオキシド）を、グラッタ（Ｇｌａｔｔ）の流動床造粒機のボウルに加える。ボウルを造粒機につなぎ、そして造粒を行うために造粒工程を開始した。次いで乾燥粉末を気中懸濁し、そして混合した。次いで結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧した。造粒条件はこの工程中、以下のようにモニタリングした：７００ｇ／分の全溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間のプロセス気流。
【０１９９】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバックは３０秒毎に１０秒間振盪して粉末沈着の可能性を防いだ。溶液噴霧の終わりに、４３，０８０ｇのコーティングした造粒化粒子の乾燥工程を続行した。機械を切り、そしてコーティングした顆粒を造粒機から取り出した。コーティングした顆粒は７メッシュスクリーンを用いてフルイド  エア（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をトート（Ｔｏｔｅ）タンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２８０ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【０２００】
オキシコドンＨＣｌ薬剤組成物および押出し組成物を、カーバー（Ｃａｒｖｅｒ）の製剤機で二層錠剤に圧縮する。最初に２４９ｍｇのオキシコドンヒドロクロライド組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮する。次いで１９２ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約１／２ａメートル  トンの圧力ヘッド下で１２／３２”（０．４０６ｃｍ）直径の二層配置に圧縮する。
【０２０１】
この二層配置を半透性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物アセトン：水（９５：５重量：重量）共溶媒に溶解して５％の固体溶液を作成する。
【０２０２】
次いで１つの４０ｍｉｌ（１ｍｍ）の出口通路は半透性壁を通して機械的に孔あけして、薬剤層を剤形の外部とつなげる。残存する溶媒は、４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより除去する。次いで浸透圧系は４５Ｃ．で４時間乾燥させて余分な水分を除去する。
【０２０３】
この製造により生成された剤形は、３３．７％のオキシコドンヒドロクロライドＵＳＰ、２００，０００の分子量を有する６３．８％のポリ（エチレンオキシド）、４０，０００の分子量を有する２．０％のポリ（ビニルピロリドン）、および０．５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる７３．７％のポリ（エチレンオキシド）、２０％塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量を有する５％のポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量を含んでなる９９重量％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。
【０２０４】
上記実施例を使用して生成物の製造により、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）Ｎ１５０を使用することにより得られる粘度５７ｃｐｓの薬剤層を使用して、３４．４％の放出指数を持つ系を提供する。
本発明を使用するための開示
本発明は１〜５００ｍｇのオキシコドンを疼痛の軽減が必要な患者に投与する方法に関する。この方法は１回の投与で、治療用組成物から投与されるオキシコドン塩基またはオキシコドン塩からなる群から選択される１〜５００ｍｇのオキシコドン、５０，０００〜７５０，０００の分子量を有する２０〜３７５ｍｇのポリ（アルキレンオキシド）、５，０００〜３５０，０００の分子量を有する０．０１〜２５ｍｇのポリ（ビニルピロリドン）および０．０１〜１０ｍｇの潤滑剤を患者に経口的に入れること（ａｄｍｉｔｔｉｎｇ）を含んでなり、この組成物は長期にわたりオキシコドン治療力を提供する。
【０２０５】
また本発明は、１〜５００ｍｇのオキシコドンを患者に経口的に入れる、患者への１〜５００ｍｇのオキシコドンの投与法に関し、これは水性の生物学的流体に対して透過性で、しかもオキシコドンの通過には不浸透性の半透性壁を含んでなる剤形から投与される。半透性壁はオキシコドン薬剤組成物および押出し組成物を含んでなる内部空間または区画を取り巻く。オキシコドン薬剤組成物は１〜５００ｍｇのオキシコドン、５０，０００〜７５０，０００の分子量を有する２０〜３７５ｍｇのポリ（アルキレンオキシド）、５，０００〜３５０，０００の分子量を有する０．０１〜２５ｍｇのポリ（ビニルピロリドン）および０〜１０ｍｇの潤滑剤を含んでなる。押出し組成物は、１，０００，０００〜１０，０００，０００の分子量のポリ（アルキレンオキシド）のような２０〜３７５ｍｇのヒドロゲルポリマー、０〜７５ｍｇのオスマジェント、０〜７５ｍｇのヒドロキシアルキルセルロース、０．０１〜５．５ｍｇの着色剤、０．０１〜１０ｍｇの潤滑剤および０〜１０ｍｇの酸化防止剤；および半透性壁を通して流体を剤形に吸収させることによりオキシコドンを剤形から送達するための半透性壁中の出口手段を含んでなり、これはオキシコドン組成物を分散性とし、そして押出し組成物が膨張し、そしてオキシコドン組成物を出口を通して押し出し、これにより剤形の組み合わされた操作を介してオキシコドンが治療に有効な用量で、持続する期間にわたり制御された速度で送達される。
【０２０６】
図５は１日のオキシコドン処置に関する平均血漿オキシコドン濃度を表す。浸透圧で制御された持続放出剤形の結果は、黒丸を含む実線により具体的に説明する。この剤形は１日１回投与され、そして２０ｍｇのオキシコドンを含んでなる。
【０２０７】
図６はオキシコドン処置後の４および５日の、定常状態の平均血漿オキシコドン濃度を表す。図６において、黒丸を含む実線は２０ｍｇのオキシコドンを含んでなる、発明者の１日１回投与する浸透圧性剤形に関する血漿プロフィールを表す。
【０２０８】
本発明は患者にオキシコドンを投与する方法、およびオキシコドンの血漿濃度を生成する方法を提供する。本発明の方法は患者へ剤形を経口的に入れることを提供し、これはその意図する治療のために制御された速度で２４時間まで連続する期間にわたり投与する。またこの方法は、オキシコドンを２４時間にわたり投与する単一剤形から、治療的用量のオキシコドンを患者に経口的に投与することを含んでなる。本発明の方法はさらに、第１に血漿中のオキシコドンを、第２に上昇した血漿中のオキシコドン濃度を、そして第３に血漿中の連続的なオキシコドン濃度を生じるためにオキシコドンを投与することを含んでなる。
【０２０９】
前記の明細書の内容は開示された態様を含んでなるので、本発明から逸脱することなく開示した原理に従い、ここでどのような変更および修飾もなすことができると理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
以下の図面は尺度を引かず、そして本発明の種々の態様を具体的に説明する。
【図１】本発明の剤形を１態様を具体的に説明し、個体に投与する前の剤形を具体的に説明する。
【図２】内側に収容された製薬学的に許容され得るオキシコドン組成物を含んでなる本発明の剤形を表す、図１の開放断面図である。
【図３】図１の開放図であり、内部にオキシコドン組成物、および剤形から製薬学的なオキシコドン組成物を押出すための手段を含んでなる、分かれ、そして接触した排出組成物を含んでなる剤形を具体的に説明する。
【図４】本発明により提供される剤形を具体的に説明し、これはさらにオキシコドンの即時放出外部オーバーコートを剤形上に含む。
【図５】３ｍｇのオキシコドンオーバーコートおよび１７ｍｇのオキシコドンコアを持つ単一の２０ｍｇ用量の２４時間にわたる平均血漿オキシコドン濃度プロフィールのモデルである。
【図６】３ｍｇのオキシコドンオーバーコートおよび１７ｍｇのオキシコドンコアを持つ単一の２０ｍｇ用量について、定常状態で２４時間にわたる平均血漿オキシコドン濃度プロフィールのモデルである。
【図７】３ｍｇのオキシコドンオーバーコートおよび１７ｍｇのオキシコドンコアを持つ、図４で具体的に説明した一般特性を有する２０ｍｇオキシコドン剤形からの平均放出速度プロフィール（時間の関数としての放出速度）を具体的に説明する。
【図８】１ｍｇのオキシコドンオーバーコートおよび１９ｍｇのオキシコドンコアを持つ、図４で具体的に説明した一般特性を有する代表的な２０ｍｇオキシコドン剤形から、経時的なオキシコドンの累積的放出を具体的に説明する。
【図９】１ｍｇのオキシコドンオーバーコートおよび１９ｍｇのオキシコドンコアを持つ、図４で具体的に説明した一般特性を有する２０ｍｇ剤形について、オキシコドンの時間あたり放出されたパーセントの放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を具体的に説明する。
【図１０】４ｍｇのオキシコドンオーバーコートおよび７６ｍｇのオキシコドンコアを持つ、図４で具体的に説明した一般特性を有する代表的な８０ｍｇオキシコドン剤形から、経時的なオキシコドンの累積的放出を具体的に説明する。
【図１１】４ｍｇのオキシコドンオーバーコートおよび７６ｍｇのオキシコドンコアを持つ、図４で具体的に説明した一般特性を有する８０ｍｇ剤形について、オキシコドンの時間あたり放出されたパーセントの放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を具体的に説明する。
【０２１１】
図面および明細書において、関連する図面の等しい部分は同じ番号で確認される。明細書中および図面の記載、ならびにその態様の初期に表れる用語は、この開示の中のいたるところでさらに記載する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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