(57)【要約】本発明は、肥満および関連疾患に付随する症状の治療、予防または改善に有用な式(Ｉ)のメラニン凝集ホルモンアンタゴニスト化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマーまたはプロドラッグに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005529923.tif 000959
［式中、Ar1は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルアリール、フェニル、−O−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、シアノ、−(CH2)nNR6R6、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ハロアルコキシ、ハロ、(CH2)nCOR6、(CH2)n NR5SO2R6、−(CH2)nC(O)NR6R6、ヘテロ環式およびC1−C8アルキルヘテロ環式基から選ばれる1〜5個の基で必要に応じて置換された環式基；ここで、シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロ環式置換基はそれぞれ、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシアルキル、C1−C8ハロアルコキシ、C1−C8アルキル、ハロ、C1−C8ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキサミド、フェニル、アリール、アルキルヘテロ環式、ヘテロ環式およびオキソから選ばれる1〜3個の基で必要に応じて置換される；
L1は、結合または1〜10原子の主鎖を有する二価のリンカーまたは式：X2−(CR3R4)m−X3で示される；ここで、X2はAr1に結合し、X3はAr2に結合する；ここで、R3およびR4は独立して、結合、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキレン、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールから選ばれる；ここで、アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基は、オキソ、ニトロ、シアノ、C1−C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルキル、(CH2)nC(O)R6および(CH2)nCONR6R6から独立して選ばれる1〜5個の基で必要に応じて置換される；
X2は独立して、酸素、−CH、−CONH(CR3R4)m、−NHCO(CR3R4)m、−(CR3R4)m、−CHR6、−NR5、S、SO、SO2、−O(CR3R4)mまたは−S(CR3R4)m；
X3は独立して、酸素、−C、−CH、−CHR6、−(CR3R4)m、−CONH(CR3R4)m、−NHCO(CR3R4)m、−NR5、−NR5(CR3R4)m、S、SO(CR3R4)m、SO2(CR3R4)m、S(CR3R4)m、SOまたはSO2；−O(CR3R4)mまたは−S(CR3R4)m；
Ar2は、窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有し、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルアリール、フェニル、アリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、シアノ、C1−C8ハロアルキル、ハロ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR6R6およびC1−C8アルキルヘテロ環式から選ばれる1〜3個の置換基で必要に応じて置換される5員の単環式ヘテロ環式芳香族基またはその位置異性体；
Ar3は、窒素、酸素およびイオウから選ばれる0、1、2または3個のヘテロ原子を有し、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ハロ、−NHR5、C1−C8ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR6R6、フェニル、C1−C8アルキルアリールおよびアリールから独立して選ばれる1〜3個の置換基で必要に応じて置換される6員の単環式、芳香族、炭素環式またはヘテロ環式環；
L2は、1〜10原子の主鎖を有する二価のリンカーまたは式：X4−(CR3R4)m−X5で示される；ここで、X4はAr3に結合し、C、−CH、CHR6、−CO、O、−NR5、−NC(O)−、−NC(S)、−C(O)NR5−、−NR6’C(O)NR6、−NR6’C(S)NR6、−SO2NR7、−NRSO2R7および−NR6’C(NR5)NR6から選ばれる；
X5は、−CH2、−CH、−O(CR3R4)m、NR3(CR3R4)m、SO、SO2、SおよびSCH2から選ばれる；ここで、X4−(CR3R4)m−X5は、式(Ｉ)の化合物に安定性を与え、飽和または不飽和鎖または二価のリンカーであってよい；
Qは、塩基性基または−NR1R2で示される基；ここで、R1およびR2は独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C8シクロアルカン、C1−C8アルキルアリール、−C(O)C1−C8アルキル、−C(O)OC1−C8アルキル、C1−C8アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR5、(CH2)nC(O)R5、(CH2)nC(O)NR6R6および(CH2)nNSO2R5；ここで、アルキル、アルケニル、アリールはそれぞれ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニルおよびアルキルアリールから独立して選ばれる1〜5個の基で必要に応じて置換される；およびここで、R1およびR2は一緒になって、それらが結合する窒素原子もしくはその窒素原子に隣接する0、1、2または3個の原子とともに、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C8シクロアルカン、C1−C8アルキルアリール、−C(O)C1−C8アルキル、−C(O)OC1−C8アルキル、C1−C8アルキルシクロアルカン、オキソ、ハロアミノおよび(CH2)nC(O)NR6R6から独立して選ばれる1または2個の置換基を有してもよい窒素含有ヘテロ環を形成する；ただし、L2−QはCONH2でない；ここで、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、イミンを形成する；ただし、Qはアミド上の置換基でない；
R5は、水素、CN、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C5−C8アルキルアリール、(CH2)nNSO2C1−C8アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、(CH2)nNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキルまたは−C(O)OC1−C8アルキル；および
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールまたはC3−C8シクロアルキル；
R7は、水素、C1−C8アルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールまたはC3−C8シクロアルキル；および
ここで、mは1〜8の整数；およびnは0〜8の整数である］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ar1が、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ar1が、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
L1が、−CH2CH2CH2−、−SCH2−、−OCH2−、−CH2SCH2−、−CH2OCH2−、−OCH2CH2SCH2−、−O(CH2)3SCH2−、−OCH2CH2OCH2−、−O(CH2)3OCH2−、−O(CH2)3CH2O−、−(CH2)3SCH2−および−(CH2)4SCH2−から選ばれる二価のリンカーである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
L1が、−CH2SCH2−、−CH2OCH2−,−OCH2CH2OCH2−および−OCH2CH2SCH2−から選ばれる二価のリンカーである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ar2が、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールから選ばれる5員芳香族基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ar2が、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールから選ばれる5員芳香族基である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ar2が、フラン、オキサゾールおよびオキサジアゾールから選ばれる5員芳香族基である請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ar3が、フェニルおよびピリジンから選ばれる6員芳香族基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ar3が、1,4−フェニレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ar3が、1,4−フェニレンである請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ar3が、ピリジンである請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
リンカーL2が、−OCH2CH2−、−O(CH2)3−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH＝CHCH2−、−CH＝CHCH2CH2−、−CH＝CHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2−、−NHCONHCH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2CH2−、−NHCONHCH2CH2CH2−,−NHCSNHCH2CH2−、−NHCSNHCH2CH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2CH2−、−NHCOCH2CH2−および−NHCOCH2CH2CH2−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
リンカーL2が、−OCH2CH2−、−O(CH2)3−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH＝CHCH2−、−CH＝CHCH2CH2−、−CH＝CHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2−、−NHCONHCH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2CH2−、−NHCONHCH2CH2CH2−,−NHCSNHCH2CH2−、−NHCSNHCH2CH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2CH2−、−NHCOCH2CH2−および−NHCOCH2CH2CH2−である請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
リンカーL2が、−OCH2CH2−、−O(CH2)3−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH＝CHCH2−、−CH＝CHCH2CH2−、−CH＝CHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2−、−NHCONHCH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2CH2−、−NHCONHCH2CH2CH2−,−NHCSNHCH2CH2−、−NHCSNHCH2CH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2CH2−、−NHCOCH2CH2−および−NHCOCH2CH2CH2−である請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
リンカーL2が、−OCH2CH2−、−O(CH2)3−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH＝CHCH2−、−CH＝CHCH2CH2−、−CH＝CHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2CH2−、−CONHCH2CH2−、−NHCONHCH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2CH2−、−NHCONHCH2CH2CH2−,−NHCSNHCH2CH2−、−NHCSNHCH2CH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2−、−NHC(CN)NHCH2CH2CH2−、−NHCOCH2CH2−および−NHCOCH2CH2CH2−である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
リンカーL2が、−OCH2CH2−または−O(CH2)3−である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
リンカーL2が、−CH＝CHCH2−、−CH＝CHCH2CH2−および−CH＝CHCH2CH2CH2−である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
リンカーL2が、−NHCONHCH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2−、−NHCON(CH3)CH2CH2CH2−および−NHCONHCH2CH2CH2−である請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼピンまたはアゼチジニルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R1およびR2が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロパンおよびメチルシクロブタンから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ar2が、オキサジアゾールである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ar2が、オキサゾールである請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ar3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C8アルケニル、置換または非置換フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR6R6および(CH2)nOR6から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
少なくとも１つのL1およびL2が、3〜8原子の鎖長を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
L2が、3〜8原子の鎖長を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
1−[4−[2−(ベンゾフラン−2−イルメトキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ウレア；
1−[4−[2−(ベンゾフラン−2−イルメトキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−[4−[2−(ベンゾフラン−2−イルメトキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(3−[4−[5−(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン；
シクロヘキシル−エチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−モルホリン；
1−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アゼパン；
ジエチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−ピペリジン；
(3−[2−クロロ−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
1−メチル−4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−ピペラジン；
(3−[2−フルオロ−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
エチル−イソプロピル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
シクロペンチル−メチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
1−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アゾカン；
ジエチル−(2−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−4−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
2−[4−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロペニル)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−フラン−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
4−ジメチルアミノ−N−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ブチルアミド；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
ジメチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
1−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−ピペリジン；
ジメチル−(5−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ペント−4−エニル)−アミン；
2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−N−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アセトアミド；
ジメチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アミン；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン；
ジエチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
1−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−ピペリジン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(4−ピロリジン−1−イル−ブトキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アゼパン；
1−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アゼパン；
メチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
ジエチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−(5−ジメチルアミノ−ペンチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アゼパン；
ジエチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アミン；
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
(3−[4−[5−(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(5−ピロリジン−1−イル−ペント−1−エニル)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−(5−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ペント−4−エニル)−ピペリジン；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン−4−オン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−オキサゾール；
ジメチル−(2−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
1−(2−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−エチル)−ピペリジン；
1−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール；
ジメチル−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
ジメチル−(6−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ヘキス−5−エニル)−アミン；
ジメチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ブト−3−エニル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[4−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−チアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
(3−[4−[5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
ジメチル−(3−[4−[5−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
2−[4−(3−アゼチジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−ウレア；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−ウレア；
1−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレア；
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレア；
N,N−ジメチル−N'−[5−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イル]−エタン−1,2−ジアミン；
N,N−ジメチル−N'−[5−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イル]−プロパン−1,3−ジアミン；
1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシメチル]−ピペリジン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロペニル)−フェニル]−オキサゾール；
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール；
ジメチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；から選ばれる化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにジアステレオマーの混合物。
【請求項２８】
式：
【化２】
2005529923.tif 000960
【化３】
2005529923.tif 000961
【化４】
2005529923.tif 000962
で示される化合物。
【請求項２９】
塩酸塩または重硫酸塩である請求項１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
治療を必要とする患者に請求項１〜２８のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする肥満の治療方法。
【請求項３１】
予防を必要とする患者に請求項１〜２８のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とするII型糖尿病の予防方法。
【請求項３２】
阻害を必要とする患者に請求項１〜２８のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とするメラノコルチン凝集ホルモンの放出を阻害する方法。
【請求項３３】
治療、予防または改善を必要とする患者に、医薬的有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを特徴とする、肥満および関連疾患の症状を治療、予防または改善する方法。
【請求項３４】
請求項１〜２８のいずれか１つに記載の化合物および医薬的担体を含む、肥満および関連疾患の治療のための医薬製剤。
【請求項３５】
食欲抑制剤としての式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項３６】
治療、予防または改善を必要とする患者に、有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを特徴とする、摂食障害（たとえば過食症、拒食症）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖不全、抑うつ、不安、引きこもり、急迫性尿失禁、てんかん性発作、高血圧、脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖および高リポタンパク血症の症状の治療、予防または改善のための式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項３７】
糖尿病、高血糖症、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠動脈，脳血管動脈および末梢血管動脈のアテローム性硬化症、胃潰瘍，食道炎，胃炎および十二指腸炎(H.ピロリ誘発性のものを含む)、腸の潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）ならびに胃腸の潰瘍形成などの胃腸疾患、咳，喘息などの気管の神経性炎症、抑うつ、良性前立腺肥大などの前立腺疾患、過敏性腸症候群および消化管の運動減少を必要とする他の障害、糖尿病性網膜症、神経因性膀胱機能障害、眼圧上昇および緑内障、および非特異的下痢ダンピング症候群などの肥満および関連疾患の治療のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項３８】
式(Ｉ)の化合物、その塩、そのエナンチオマーまたはプロドラッグと肥満および関連疾患の治療および／または予防のための他の承認された治療薬との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特に肥満およびそれに起因するか、またはそれによって悪化する疾患の治療における医薬の分野に属する。さらに詳しくは、本発明は、肥満および関連疾患の予防および治療に有用なメラニン凝集ホルモンのアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
特に欧米およびアジア経済における食物生産の指数関数的増加にともなう90年代の豊かさは、肥満に通じる摂食パターンをもたらしている。肥満は、過剰に体重超過であることとして定義される。使用されないエネルギーは、脂肪として脂肪組織に貯蔵されるので、過剰な体重は一般に、過剰な体脂肪を特徴とする。
肥満は、経済的および社会的代償をともなう。肥満した人々は、しばしば自尊心が低いことに関連する、摂食習慣コントロールが不能な人々であるとみなされる。さらに、肥満の人々は、過剰体重に関連するか、またはそれによって悪化する医学的問題をもつ傾向がより高い。過剰体重が原因であるか、それによって悪化するか、またはそれが誘因となる医学的身体状態の例として、骨折、膝関節痛、関節炎、高血圧の危険性の増加、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、糖尿病が挙げられる。
【０００３】
MCH発現神経細胞は、脳の多くの領域に突き出ているが、メラニン凝集ホルモン(MCH)は、視床下部外側野および不確帯で産生される19個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。MCHは、第２ペプチドであるNEIも含み、場合によっては第３ペプチドであるNGEをも含む、より大きなプレプロホルモンから製造される(Nahon、Crit Rev in Neurobiology、8：221−262、1994)。MCHは、少なくとも２つのGタンパク質結合受容体、MCHR1およびMCHR2を介してその影響を媒介する(Saitoら、Nature 400：265−269、1999；Hillら、J Biol Chem 276：20125−20129、2001)。両方の受容体は、MCH神経投射および公知のMCH生理機能に一致する脳の領域で発現される(Hervieuら、Eur J Neuroscience 12：1194−1216、2000；Hillら、J Biol Chem 276：20125−20129、2001；Sailerら、Proc Nat Acad Sci 98：7564−7569、2001)。
【０００４】
MCHの食欲促進活性を支持する多数の証拠が存在する。MCH mRNAは、肥満の齧歯類モデルおよび空腹時において上昇する(Quら、Nature 380：243−247、1996)。脳室内に投与されたMCHは、摂食行動を増加させ、α−メラニン細胞刺激ホルモンの食欲減退効果を遮断する(Ludwigら、Am J Physiol 274：E627−E633、1998)。MCHノックアウトマウス(MCH−／−マウス)は、やせており、食欲不振で、低代謝であるが(Shimadaら、Nature 396：670−674、1998)、MCH過剰発現トランスジェニックマウスは、肥満しており、インスリン耐性である(Ludwigら、J Clin Invest 107：379−386、2001)。MCHR1−／−マウスはやせており、低代謝であることは、R1イソ体が少なくとも幾つかのMCHの代謝効果を媒介することを示すということが近年報告されている(Marshら、Proc Nat Acad Sci 99：3240−3245、2002；Chenら、Endocrinology、2002、近刊)。
その摂食行動における影響に加えて、MCHは、CRFおよびACTHの放出の調節を介して、視床下部−下垂体−副腎軸の調節に関係している(Bluet−Pajotら、J Neuroendocrinol 7：297−303、1995)。MCHは、生殖機能(Murrayら、J Neuroendocrinol 12：217−223、2000)および記憶(Monzonら、Peptides 20：1517−1519、1999)の調節において役割を演じることもできる。
【０００５】
肥満ならびにII型非インスリン依存性糖尿病の現在の好ましい治療は、体重減少および糖尿病患者のためのインスリン感受性の改善を意図する食餌療法と運動である。しかし、患者のコンプライアンスは通常乏しい。問題は、肥満の治療のために認可された薬物療法が、現在２つしかないという事実によっていっそうひどくなる(シブトラミンまたはMeridiaTMおよびオルリスタットまたはXenicalTM)。
2000年9月19日に出願されたPCT出願WO 01／21577(JP00／06375)には、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、WO 01／21577は、式A：
【化１】
2005529923.tif 000002
［式中、Ar1は、置換基を有してもよい環式基；
Xは、1〜6個の原子の主鎖を有するスペーサー；
Yは、結合または1〜6個の原子の主鎖を有するスペーサー；
Arは、4から8員の非芳香族環と縮合してもよく、さらなる置換基を有してもよい単環式芳香族環；
R1およびR2は独立して、水素原子または置換基を有してもよい炭化水素基；
R1およびR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよい窒素含有ヘテロ環を形成してもよい；R2は、Arと一緒になってスピロ環を形成してもよい；またはR2は、隣接する窒素原子およびYと一緒になって、置換基を有してもよい窒素含有ヘテロ環を形成してもよい］
の化合物またはその塩をクレームしている。
【０００６】
2001年4月26日に出願されたPCT出願WO 01／82925にも、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、WO 01／82925は、式B：
【化２】
2005529923.tif 000003
［式中、Ar1は、必要に応じて置換された環式基；
XおよびYは独立して、C1−6主鎖を有するスペーサー；
Arは、必要に応じて置換された縮合多環式芳香族環；
R1およびR2は独立して、水素原子または必要に応じて置換された炭化水素基；または別の様式として、R1およびR2は、それらに隣接する窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロ環を形成してもよく、あるいはRは、それに隣接する窒素原子およびYと一緒になって、必要に応じて置換された窒素含有ヘテロ環を形成してもよく、あるいはR2は、それに隣接する窒素原子、YおよびArと一緒になって、縮合環を形成してもよい］
の化合物をクレームしている。
【０００７】
2001年5月15日に出願されたPCT出願WO 01／87834にも、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、WO 01／87834は、式C：
【化３】
2005529923.tif 000004
［式中、Rは、水素、ハロゲンまたは必要に応じて置換された環式基；
Xは、結合または主鎖が1〜10個の原子を有するスペーサー；Yは、主鎖が1〜6個の原子を有するスペーサー；
環Aは、他の置換基を有してもよいベンゼン環；
環Bは、5員〜9員の他の置換基を有してもよい窒素含有非芳香族ヘテロ環；および
R1およびR2は同一もしくは異なって、それぞれ水素、必要に応じて置換された炭化水素基または必要に応じて置換されたヘテロ環式基、またはR1およびR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された窒素含有ヘテロ環を形成してもよく、およびR2は、隣接する窒素原子およびYと一緒になって、必要に応じて置換された窒素含有ヘテロ環を形成してもよい］
の化合物をクレームしている。
【０００８】
日本特許出願JP2001−226269Aにも、報告によれば、MCH受容体のアンタゴニストとして有用な化合物が開示されている。さらに詳しくは、JP2001−226269Aは、式D：
【化４】
2005529923.tif 000005
［式中、Arは、置換基含有芳香族環、Xは、置換基含有1−5原子の二価主鎖、X2、X3およびX4は結合腕、およびR2は塩基性置換基である］
の化合物およびその塩をクレームしている。
【０００９】
肥満を標的とする現在の治療は、副作用を有する。このような治療の例には、フェン−フェンおよび種々の市販の食欲抑制剤が含まれる。これらの作用剤は、すべての患者および持続可能期間について効果的であるとは証明されていない。同様に、認可された治療、シブトラミン(Meridia  およびオルリスタット(Xenical  は、コンプライアンスを危うくし、特定の患者集団のための持続的体重減少のための長期使用を妨げる副作用をともなう。
したがって、食習慣をよりよくコントロールし、肥満の優勢を最小化し、糖尿病などの肥満の影響を治療、予防および／または軽減化する、メラノコルチン放出ホルモンのアンタゴニストとして有用な新規および／または改善された治療的に有効な作用剤が必要である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化５】
2005529923.tif 000006
［式中、Ar1は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルアリール、フェニル、−O−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、シアノ、−(CH2)nNR6R6、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ハロアルコキシ、ハロ、(CH2)nCOR6、(CH2)n NR5SO2R6、−(CH2)nC(O)NR6R6、ヘテロ環式およびC1−C8アルキルヘテロ環式基から選ばれる1〜5個の基で必要に応じて置換された環式基；ここで、シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロ環式置換基はそれぞれ、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシアルキル、C1−C8ハロアルコキシ、C1−C8アルキル、ハロ、C1−C8ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキサミド、フェニル、アリール、アルキルヘテロ環式、ヘテロ環式およびオキソから選ばれる1〜3個の基で必要に応じて置換される；
L1は、結合または1〜10原子の主鎖を有する二価のリンカーまたは式：X2−(CR3R4)m−X3で示される；ここで、X2はAr1に結合し、X3はAr2に結合する；ここで、R3およびR4は独立して、結合、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキレン、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールから選ばれる；ここで、アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基は、オキソ、ニトロ、シアノ、C1−C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルキル、(CH2)nC(O)R6および(CH2)nCONR6R6から独立して選ばれる1〜5個の基で必要に応じて置換される；
X2は独立して、酸素、−CH、−CONH(CR3R4)m、−NHCO(CR3R4)m、−(CR3R4)m、−CHR6、−NR5、S、SO、SO2、−O(CR3R4)mまたは−S(CR3R4)m；
X3は独立して、酸素、−C、−CH、−CHR6、−(CR3R4)m、−CONH(CR3R4)m、−NHCO(CR3R4)m、−NR5、−NR5(CR3R4)m、S、SO(CR3R4)m、SO2(CR3R4)m、S(CR3R4)m、SOまたはSO2；−O(CR3R4)mまたは−S(CR3R4)m；
Ar2は、窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有し、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルアリール、フェニル、アリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、シアノ、C1−C8ハロアルキル、ハロ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR6R6およびC1−C8アルキルヘテロ環式から選ばれる1〜3個の置換基で必要に応じて置換される5員の単環式ヘテロ環式芳香族基またはその位置異性体；
Ar3は、窒素、酸素およびイオウから選ばれる0、1、2または3個のヘテロ原子を有し、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ハロ、−NHR5、C1−C8ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR6R6、フェニル、C1−C8アルキルアリールおよびアリールから独立して選ばれる1〜3個の置換基で必要に応じて置換される6員の単環式、芳香族、炭素環式またはヘテロ環式環；
L2は、1〜10原子の主鎖を有する二価のリンカーまたは式：X4−(CR3R4)m−X5で示される；ここで、X4はAr3に結合し、C、−CH、CHR6、−CO、O、−NR5、−NC(O)−、−NC(S)、−C(O)NR5−、−NR6’C(O)NR6、−NR6’C(S)NR6、−SO2NR7、−NRSO2R7および−NR6’C(NR5)NR6から選ばれる；
X5は、−CH2、−CH、−O(CR3R4)m、NR3(CR3R4)m、SO、SO2、SおよびSCH2から選ばれる；ここで、X4−(CR3R4)m−X5は、式(Ｉ)の化合物に安定性を与え、飽和または不飽和鎖または二価のリンカーであってよい；
Qは、塩基性基または−NR1R2で示される基；ここで、R1およびR2は独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C8シクロアルカン、C1−C8アルキルアリール、−C(O)C1−C8アルキル、−C(O)OC1−C8アルキル、C1−C8アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR5、(CH2)nC(O)R5、(CH2)nC(O)NR6R6および(CH2)nNSO2R5；ここで、アルキル、アルケニル、アリールはそれぞれ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニルおよびアルキルアリールから独立して選ばれる1〜5個の基で必要に応じて置換される；およびここで、R1およびR2は一緒になって、それらが結合する窒素原子もしくはその窒素原子に隣接する0、1、2または3個の原子とともに、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C8シクロアルカン、C1−C8アルキルアリール、−C(O)C1−C8アルキル、−C(O)OC1−C8アルキル、C1−C8アルキルシクロアルカン、オキソ、ハロアミノおよび(CH2)nC(O)NR6R6から独立して選ばれる1または2個の置換基を有してもよい窒素含有ヘテロ環を形成する；ただし、L2−QはCONH2でない；ここで、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、イミンを形成する；ただし、Qはアミド上の置換基でない；
R5は、水素、CN、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C5−C8アルキルアリール、(CH2)nNSO2C1−C8アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、(CH2)nNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキルまたは−C(O)OC1−C8アルキル；および
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールまたはC3−C8シクロアルキル；
R7は、水素、C1−C8アルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールまたはC3−C8シクロアルキル；および
ここで、mは1〜8の整数；およびnは0〜8の整数である］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物またはプロドラッグに関する。
【００１１】
また本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤に関する。
別の態様において、本発明の医薬製剤は、肥満および関連疾患の治療に使用するように適合させることもできる。
また本発明は、治療を必要とする患者における、肥満を治療する方法に関し、ここで、このような治療は、該患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに投与することを含む。
また本発明は、メラニン凝集ホルモンに起因するか、またはそれによって悪化する疾患の治療のために、MCH受容体へのMCHの結合をアンタゴナイズする方法に関する。
本発明は、食欲抑制剤および／または体重減少剤としての式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明は、肥満および関連疾患を治療する医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【詳細な記載】
【００１２】
本明細書に記載の本発明のために、次の用語を以下のとおり定義する。
本明細書で用いる用語「主鎖」は、可変部またはラジカルの２つの端の間の最短距離にある原子の数を示し、直鎖、分枝鎖または単または二環式環における原子を、可変部またはラジカルの一端から他端へ横切る場合の原子の数における距離を含む。
用語「C1−C8アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖基を示し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる用語「C3−C8シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有し、二重結合を有さない環式炭化水素ラジカルまたは基を意味する。C3−C8シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる用語「C3−C8シクロアルケニル」は、3〜8個の炭素原子を有し、1〜3個の二重結合を有する環式炭化水素ラジカルまたは基を意味する。C3−8シクロアルケニルの例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
用語「ハロ」は、ハロゲンを意味し、ヨード、クロロ、ブロモおよびフルオロが含まれる。
用語「C1−C4ハロアルキル」は、可能性または必要性に応じて1、2または3個のハロゲン原子で置換されたC1−C4アルキル基を意味する。C1−C4ハロアルキルの例として、トリフルオロメチル、クロロエチルおよび2−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「C1−C8ハロアルキル」基は、6個まで、好ましくは1〜3個のハロ原子で置換されたC1−C8アルキル部分である。
「C1−C8アルコキシ」基は、オキシ連鎖で連結したC1−C8アルキル部分である。この用語は、たとえば、1〜5個、好まくは1〜3個のハロゲン原子(たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有してもよいC1−8アルコキシ(たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど)といったような「必要に応じてハロゲン化されたC1−8アルコキシ」基を含む。アルコキシ基の具体例として、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００１４】
本明細書で用いる用語「環式」は、炭化水素基からなる置換または非置換芳香族および非芳香族環構造ならびに置換または非置換芳香族および非芳香族ヘテロ環式基を意味する。また環式基には、他に特記しない限り、単環式、二環式または多環式が含まれてよい。芳香族基の例として、たとえば、ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ナフチル、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4,−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサメチレンイミン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサトリン、フェノキサジン、ナフチリデン、キナゾリン、カルバゾール、b−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミドおよびチオキサンテンが挙げられ、これらはそれぞれ必要に応じて置換されてもよい。
【００１５】
本明細書で用いる用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基が置換されるアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基の例は、メチルシクロプロピル、メチルシクロヘキシル、メチルシクロヘプチル、エチルシクロプロピルなどである。アルキルシクロアルキル基は、C1−C8アルキル、フェニル、アリール、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシおよびパーフルオロアルコキシから選ばれる1〜5個の置換基で独立して、必要に応じて置換されてもよい。
本明細書で用いる用語「必要に応じて置換される」は、他に特記しない限り、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾリル、テトラゾリル、4,5−ジヒドロチアゾリル、ハロ、C1−C6アルキルおよびC1−C4ハロアルキルから独立して選ばれる1〜5個、好ましくは1〜2個の基の任意の置換を意味する。
【００１６】
用語「ヘテロ環またはヘテロ環式」は、イオウ、酸素および窒素から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する安定、飽和、部分飽和、完全不飽和または芳香族の4、5または6員環を意味する。ヘテロ環は、安定構造が得られるいずれかの位置で結合してもよい。代表的なヘテロ環として、1,3−ジオキソラン、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、4,5−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリジオン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが挙げられる。
【００１７】
ヘテロ環はさらに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾリル、テトラゾリル、4,5−ジヒドロチアゾリル、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、COR7、CONR7R7、CO2R7、NR7R7、NR7COR7、NR7SO2R8、OCOR8、OCO2R7、OCONR7R7、SR7、SOR8、SO2R7およびSO2(NR7R7)（ここで、R7はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、フェニルまたはベンジル）から独立して選ばれる1〜3個、好ましくは1〜2個の基で必要に応じて置換される。
本明細書で用いる用語「アルキルヘテロ環式」は、ヘテロ環式基でさらに置換されたアルキル基を意味する。アルキルヘテロ環の例として、2−メチルイミダゾリン、N−メチルモルホリニル、N−メチルピロリルおよび2−メチルインドリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「塩基性基」は、プロトン受容体である有機ラジカルを意味する。用語「塩基性基」はまた、１つ以上の塩基性ラジカルを含む有機基を意味する。代表的な塩基性ラジカルは、アミジノ、グアニジノ、アミノ、ピペリジル、ピリジルなどであり、アミドは除外される。
【００１８】
適当な塩基性ラジカルは、１つ以上の窒素原子を含み、アミノ、イミノ、アミジノ、N−アルキルアミジン、N、N’−ジアルキルアミジン、N−アリールアミジン、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アミノグアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキリデンアミノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、アミド、チオアミド、ベンズアミジノ、プテリジニル、4H−カルバゾリル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニルl、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、あるいはアミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソインドール、アルキリデンアミノ基または式：NR1R2で示される基で置換された前記のいずれかが挙げられる。
【００１９】
用語「適当な溶媒」は、反応物を十分に可溶化して所望の反応を成し遂げる媒体を提供する、進行中の反応に対して不活性な、いずれかの溶媒または溶媒の混合物を意味する。
本明細書で用いる用語「患者」は、ヒトおよび愛玩動物（イヌおよびネコなど）ならびに家畜動物といったような非ヒト動物を含む。家畜動物は、食物生産のために飼育される動物である。雌牛、雄牛、未経産雌牛、早期去勢牛、ヒツジ、水牛（buffalo）、野牛、ヤギおよびカモシカなどの反芻動物（Ruminants）または「反芻する（cud-chewing）」動物が、家畜の例である。家畜の他の例として、ブタおよびニワトリ、アヒル、七面鳥およびガチョウなどの鳥類（家禽）が挙げられる。家畜のさらに他の例として、水産養殖で飼育される魚、貝類および甲殻類が挙げられる。アリゲーター、水牛（水buffalo）および走鳥類（たとえば、エミュー、レアおよびダチョウ）などの食物生産のために用いられる珍しい動物も含まれる。好ましい治療患者はヒトである。
【００２０】
本明細書で用いる用語「治療する」および「治療」は、一般的通義、すなわち、病的状態またはその後遺症の進行または重篤性を予防すること、制止すること、抑止すること、緩和すること、改善すること、遅延化すること、停止することまたは後退させることを含む。
本明細書で用いる用語「防止すること」、「の防止」、「予防」、「予防的」および「防止する」は、互換性であり、式(Ｉ)の化合物のレシピエントが、本明細書に記載したいずれかの病的状態またはその後遺症を被るかまたは発現させる可能性を低減化することを意味する。
本明細書で用いる用語「有効量」は、本明細書に記載した身体状態または有害な影響を治療または予防するのに十分な式(Ｉ)の化合物の量またはMCHR1受容体をアンタゴナイズして、本発明の目的を達成するのに十分な式(Ｉ)の化合物の量を意味する。
【００２１】
用語「医薬的に許容しうる」は、本明細書において形容詞として用い、レシピエント患者にとって実質的に有害でないこと意味する。
医薬製造における用語「製剤」は、有効成分（式(Ｉ)の化合物）および担体を構成する不活性成分を含む製品、ならびにいずれかの２つ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または他のタイプの１つ以上の成分の反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られるいずれかの製品を包含することを意図する。
したがって、本明細書の医薬製剤は、式(Ｉ)の化合物および医薬的担体、または式(Ｉ)の化合物およびMCH受容体のアンタゴニズムが有利である肥満または関連疾患の治療および／または予防に有用な医薬的に許容しうるMCHR1のコアンタゴニストを混合することによって製造されたいずれかの組成物を包含する。
【００２２】
本明細書で用いる用語「肥満に関連する疾患」または「関連疾患」は、肥満しているという状態の身体状態に起因するか、それによって悪化するか、誘発されるか、または不随する症状、疾患または身体状態を意味する。このような疾患、身体状態および／または症状として、摂食障害（たとえば過食症、拒食症）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖不全、抑うつ、不安、てんかん性発作、高血圧、脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖および高リポタンパク血症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
用語「単位用量剤形」は、ヒト患者および他の非ヒト動物（前述）にとって単一の投与量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生み出すように予め定められた量の有効物質とともに適当な医薬的担体を含む。
特定の本発明化合物は、酸性部分（カルボキシなど）を含むので、式(Ｉ)の化合物は、医薬的塩基付加塩として存在することができる。このような塩として、アンモニウムならびにアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導された塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンから誘導された塩が挙げられる。
【００２４】
特定の本発明化合物は、塩基性部分（アミノなど）を含むので、式(Ｉ)の化合物は、医薬的酸付加塩としても存在することができる。このような塩として、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、蓚酸塩、ヨウ素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2−ブチン−1，4−ジオン酸塩、3−ヘキシン−2，5−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい酸付加塩には、塩酸塩および蓚酸塩が含まれる。酸付加塩は、代表的には、当量の酸(利用できる塩基、すなわち、窒素原子上の遊離電子対のモル数またはそのわずかに過剰に基づいて)と本発明の遊離塩基化合物を反応させることによって形成される。酸付加塩生成物は、結晶化生成物として単離されることが多い。結晶化は、自然に行っても、冷却および／または播種によって促進してもよい。酸付加塩の他の単離方法は、当業者には公知である。
【００２５】
好ましい本発明化合物
特定の本発明化合物が、特に興味深く、好ましい。以下のリストは、好ましい化合物の幾つかのグループを列挙するものである。当然のことながら、各リストは、他のリストと組み合わせて、好ましい化合物のさらに他のグループを創造することができる。
【００２６】
好ましいAr1
好ましいAr1基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどのシクロアルキルおよびシクロアルケン基から選ばれる環式基である。別の好ましい基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、フェニル、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ナフチル、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサメチレンイミンから選ばれ、それぞれC1−C6アルキル、C1−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル,ヒドロキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、アリール、カルボキサミドおよびC1−C6カルボキシアルキルで必要に応じて置換される。より好ましいAr1基として、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換または非置換フェニル、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびナフチルが挙げられる。
【００２７】
好ましいL1基
L1として好ましいのは、主鎖に3〜8個の炭素原子を有する基である。別の好ましい基は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−SCH2−、−OCH2−、−CH2SCH2−、−CH2OCH2−、−OCH2CH2SCH2−、−OCH2CH2OCH2−、−O(CH2)3SCH2−、−OCH(Et)CH2CH2SCH2、−OCH(iPr)CH2CH2SCH2、−OCH(CH3)CH2CH2SCH2,−O(CH2)3SCH(CH3)−、−O(CH2)2SCH(CF3)−、−OCH2CH(NO2)SCH2−、−OCH(CN)CH2SCH2、−OCH2CH(NH2)SCH2−、−CH2O(CH2)3CH2O−および−CH2O(CH2)2CH3O−から選ばれるL1基である。
【００２８】
好ましいX2基
別の好ましい基は、式：X2−(CR3R4)m−X3（ここで、好ましいX2基は、O、Sおよび−NR6から選ばれ、R6は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1−C8アルキルアミンおよびアリールから選ばれる）で示されるL1基である。
【００２９】
好ましいX3基
別の好ましい基は、L1がX2−(CR3R4)m−X3であるL1基である；ここで、X3は、−OCH2、−SCH2、−NR6C(O)CH2、−NHCH2から選ばれる基；ここで、R6は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびアリールから選ばれる基である。より好ましい基は、−OCH2および−SCH2から選ばれるX3基である。
別の好ましい化合物は、L1がX2−(CR3R4)m−X3である（ここで、X2およびX3の間の鎖、すなわち、−(CR3R4)m−は3〜8個の炭素原子のアルキル鎖または3〜8個の炭素原子のアルケニル鎖であり、必要に応じて側鎖としてアルキル、フェニル、アミノまたはシクロアルキル基を有する）式(Ｉ)の化合物である。
【００３０】
好ましいAr2基
好ましいAr2基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有する5員の単環式芳香族ヘテロ環式基である。より好ましい基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリン、ピラゾール、2−ピラジン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールから選ばれるヘテロ環式基である。最も好ましいAr2は、オキサジアゾリルまたはオキサゾリル基およびその位置異性体である。
【００３１】
好ましいAr3基
好ましいAr3基は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選ばれる0、1、2または3個のヘテロ原子を有する6員の炭素環式またはヘテロ環式基であり、必要に応じて1〜2個の基で置換される。より好ましい基は、フェニル、ピラン、ピペリジン、ピリジン、ピリダジンおよびピペラジンから選ばれる環式基である。最も好ましいAr3は、フェニルである。
【００３２】
好ましいL2基
好ましいL2基は、主鎖に3〜8個の炭素原子を有する二価の基である。別の好ましい基は、−OCH2CH2−、−O(CH2)3−、−CH2、−CH2CH2、−CH2CH2CH2、−CH＝CH、−CH2CH2CH＝CH−およびX4−(CR3R4)m−X5から選ばれるL2基である。
【００３３】
好ましいX4基
好ましいX4基は、式：−C(O)NR6（ここで、R6は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1−C8アルキルアミンおよびアリールから選ばれる）で示される二価の基、ラジカルまたはフラグメントである。
別の好ましい基は、O、S、−NR6C(O)NR6、−C(S)NR6、NR6C(S)NR6、NR6C(NR6)NR6、−NR6SO2−（ここで、R6は独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1−C8アルキルアミンおよびアリールから選ばれる）から選ばれるX4基である。
【００３４】
好ましいX5基
好ましい基は、−OCH2、−SCH2、O、−NR6C(O)、−NR6C(S)、−C(O)NR6、−C(S)NR6、NR6C(S)NR6、NC(NR6)N、NR6C(O)NR6、−NR6SO2（ここで、R6は独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1−C8アルキルアミンおよびアリールから選ばれる）から選ばれるX5基である。より好ましい基は、−OCH2、SCH2およびOから選ばれるX5基である。
別の好ましい化合物は、X4およびX5の間の鎖が、好ましくは2〜8個の炭素原子のアルキル鎖または2〜8個の炭素原子のアルケニル鎖であり、側鎖としてアルキル、フェニルまたはシクロアルキル基を必要に応じて含む式(Ｉ)の化合物である。
【００３５】
好ましいQ基
式(Ｉ)の化合物のQは、塩基性基である。塩基性基は、1個以上の塩基性ラジカルを含む有機基である。好ましいQ基は、式：−NR1R2で示される。
【００３６】
好ましいR1およびR2基
好ましいR1およびR2基は独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8アルキルシクロアルキル、フェニル、ベンジル、COR9、SO2R9および(CH2)nSO2R6から選ばれる。
別の好ましい基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロール、2H−ピロール、2−ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピペラジニル、ピペラダニル、ピラジニル、ピリミジンから選ばれるヘテロ環を形成するR1およびR2基であり、それぞれC1−C8アルキルで必要に応じて置換される。
別の好ましい化合物は、R1およびR2基が、それらが結合する窒素原子および窒素原子から除去された1または2個の原子、炭素原子と一緒になって、アゼピン、ジアゼピン、ピリジン、ピペリジン、インドリル、N−メチルピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルなどの環を形成するR1およびR2基を有する本発明化合物である。
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になってイミンまたは置換イミンを形成する式(Ｉ)の化合物も好ましい。
最も好ましい基は、単一もしくは互いにおよび／またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、N−モルホリノ、アゼパン、ジアゼピン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジンおよびN−メチルピペラジンから独立して選ばれる基を形成するR1およびR2である。
【００３７】
好ましいR3およびR基
好ましいR3およびR4は独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキレン、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR6R6および(CH2)nC(O)OR66から選ばれる；ここで、アルキル、アルケニル、フェニルおよびアリール基は、オキソ、ニトロ、シアノ、C1−C8アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルキル、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR6R6および(CH2)nC(O)ORから独立して選ばれる1〜3個の置換基で必要に応じて置換される。
最も好ましいR3およびR4置換基は独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキレン、C2−C8アルキニル、フェニルおよびベンジルから選ばれる；ここで、nは0または1；R5は、水素、C1−C8アルキル、フェニルまたはベンジル；ここで、R6は、水素、C1−C8アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００３８】
好ましいR5基
好ましいR5基は、水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C5−C8アルキルアリール、(CH2)nNSO2C1−C8アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、(CH2)nNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキル、−C(O)OC1−C8アルキルから独立して選ばれる基である。
【００３９】
好ましいR6基
好ましいR6またはR6’は、水素、C1−C8アルキル、フェニル、アリール、アルキルアリールおよびC3−C8シクロアルキルから独立して選ばれる。
【００４０】
好ましい本発明化合物の例は、下記から選ばれる化合物である：
1−[4−[2−(ベンゾフラン−2−イルメトキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ウレア；
1−[4−[2−(ベンゾフラン−2−イルメトキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−[4−[2−(ベンゾフラン−2−イルメトキシメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(3−[4−[5−(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン；
シクロヘキシル−エチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−モルホリン；
1−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アゼパン；
ジエチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−ピペリジン；
(3−[2−クロロ−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
1−メチル−4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−ピペラジン；
(3−[2−フルオロ−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
エチル−イソプロピル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
シクロペンチル−メチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
1−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アゾカン；
ジエチル−(2−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アリル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−4−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
2−[4−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロペニル)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−フラン−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
4−ジメチルアミノ−N−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ブチルアミド；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−
フェニル]−ウレア；
ジメチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
1−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−ピペリジン；
ジメチル−(5−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ペント−4−エニル)−アミン；
2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−N−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アセトアミド；
ジメチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アミン；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン；
ジエチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
1−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−ピペリジン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(4−ピロリジン−1−イル−ブトキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アゼパン；
1−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アゼパン；
メチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
ジエチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−(5−ジメチルアミノ−ペンチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アゼパン；
ジエチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アミン；
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
(3−[4−[5−(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(5−ピロリジン−1−イル−ペント−1−エニル)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−(5−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ペント−4−エニル)−ピペリジン；
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン−4−オン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−オキサゾール；
ジメチル−(2−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；
1−(2−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−エチル)−ピペリジン；
1−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−オキサゾール；
ジメチル−(3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
ジメチル−(6−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ヘキス−5−エニル)−アミン；
ジメチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ブト−3−エニル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[4−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−チアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
(3−[4−[5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン；
ジメチル−(3−[4−[5−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール；
2−[4−(3−アゼチジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール；
1−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−ウレア；
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−ウレア；
1−[4−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−オキサゾール−5−イル]−フェニル]−3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレア；
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレア；
N,N−ジメチル−N'−[5−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イル]−エタン−1,2−ジアミン；
N,N−ジメチル−N'−[5−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イル]−プロパン−1,3−ジアミン；
1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシメチル]−ピペリジン；
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロペニル)−フェニル]−オキサゾール；
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア；
5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール；
ジメチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン；およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマーの混合物。
【００４１】
最も好ましい本発明化合物は、
【化６】
2005529923.tif 000007
【化７】
2005529923.tif 000008
【化８】
2005529923.tif 000009
から選ばれる化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー混合物である。
【００４２】
本発明化合物の製造
式(Ｉ)の化合物は、以下の反応工程式および実施例に記載のとおり製造することができる。本発明化合物の先駆体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。本発明化合物の合成における最初の出発物質として用いる化合物は、公知であり、市販されていない範囲において、当業者に通例用いられる標準的手順によって容易に合成することができる。さらに詳しくは、本発明化合物は、下記に詳細に記載する一般法1から5またはその類似法にしたがって製造される。これらの反応は、本質的に公知の方法またはその類似法にしたがって行うことが多い。このような公知の方法の例として、Organic Functional Group Preparations、2nd Edition、1989；Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers Inc、1989；Compendium of Organic Synthetic Methods、Volumes 1−10、1974−2002、Wiley Interscience；March’s Advanced Organic Chemistry、Reactions Mechanisms、 and Structure、5th Edition、Michael B. SmithおよびJerry March、Wiley Interscience、2001、Advanced Organic Chemistry、4th Edition、Part B、Reactions and Synthesis、Francis A. CareyおよびRichard J. Sundberg、Kluwer Academic／Plenum Publishers、2000、およびそれらに引用された文献などの一般的参考文献に記載の方法が挙げられる。
【００４３】
一般法1：塩基性基のカップリング
一般反応工程式1に記載の一般法1によって、塩基性基を含む式2の化合物と式1の基とのカップリングを介して式3の化合物を製造することができ、ここで、カップリング反応の過程中、カップリング基は、保持または失われて、塩基性基とフェニル環の間のリンカーL2を形成する。Ar1、L1、Ar2、L2および塩基性基は、前記と同意義である。以下の反応工程式において、式(Ｉ)のAr3は、単なる便宜上、フェニル基として描かれているが、これに限定されるものではない。また、Laは、前記のとおり、カップリングプロセスが起こる場合に、リンカーL2が形成される基として定義される。さらに、以下の反応工程式において、L1基は、基の組み合わせ、またはAr1基とAr2基の間の空間もしくは連結として表される。同様に、L2基は、基の組み合わせ、またはAr3基と塩基性基の間の空間もしくは連結として表される。一般に、以下の反応工程式の化合物の塩基性基は、他に特記しない限り、−N(R1R2)基を意味する。一般法1の例は、置換プロセス(反応工程式1a)および還元的アミノ化プロセス(反応工程式1b)である。
【００４４】
一般反応工程式1：塩基性基のカップリング
【化９】
2005529923.tif 000010
【００４５】
下記反応工程式1aに概略したように、一般法1のカップリングプロセスは、置換プロセスからなり、それによって式4のハロゲン、トリフレート、トシレート、ブロシレート、メシレート、ノシレート、ノナフレート、トレシレートなど（これらに限定されるものではない）の脱離基の求核置換が行われ、本発明化合物が得られる。脱離基は、１つ以上の前述の一般的参考テキストにおいて定義される。
【００４６】
一般反応工程式1a：置換プロセス
【化１０】
2005529923.tif 000011
1〜5当量の式5の求核性塩基性基および1〜5当量の式4の反応性誘導体を不活性溶媒の存在または不在かに反応させる。必要であれば、約5当量に対して触媒量の非妨害性塩基の存在下で反応を行う。非妨害性塩基は、反応に有害な影響を及ぼさない塩基という理由で、意図する反応に適した塩基である。1〜2当量の塩基が通常好ましい。反応は、通常、0度（摂氏；以下同様）〜120度で行う。反応時間は、4〜24時間である。
求核性塩基性基として、一級および二級アミン、グアニジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の求核性塩基性基として、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジン、イミダゾールなどが挙げられる。上記求核性塩基性基のうち、ジメチルアミン、ピロリジンおよびピペリジンが好ましい。
【００４７】
必要であれば、求核性塩基性基シントン、すなわち、当業者に公知の方法によって容易に塩基性基に変換しうる基で反応を行う。求核性塩基性基シントンとして、アジド、フタルイミド、保護アミン、ヘキサメチレンテトラミン、シアナミド、シアニドアニオンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換反応に続いて、次いで、標準的条件下でこれらの基をアンマスクして、塩基性基を得る。たとえば、カリウムフタルイミドで置換し、次いで、ガブリエル合成において、フタルイミド基を除去して、一級アミンを得る(March’s Advanced Organic Chemistry、Reactions Mechanisms、 and Structure、5th Edition、Michael B. SmithおよびJerry March、Wiley Interscience、2001、Chapter 10、およびそれらに引用された文献を参照)。塩基性基に対するシントンの適用は、一般法1〜5のすべてにおいて記載のプロセスに適用される。
「不活性溶媒」の例として、アミド溶媒(好ましくは、DMFまたはDMAC)、スルホキシド溶媒(好ましくは、DMSO)、スルホン溶媒(好ましくは、スルホランまたはジメチルスルホン)、ニトリル溶媒(好ましくは、アセトニトリル)、ハロゲン化炭化水素溶媒(好ましくは、ジクロロメタン)、芳香族溶媒(好ましくは、トルエンまたはベンゼン)、エーテル溶媒(好ましくは、ジエチルエーテルまたはTHF)、ケトン溶媒(好ましくは、アセトン)、エステル溶媒(好ましくは、酢酸エチル)、アルコール溶媒(好ましくは、MeOHまたはEtOH)などが挙げられる。2種以上の溶媒を使用のための適当な比率で混合することができる。上記溶媒のうち、DMFおよびDMSOが好ましい。
【００４８】
「塩基」の例として、たとえば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物(たとえば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど)、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のアミド(たとえば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)、アルコキシド(たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物などの無機塩基(たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素塩(たとえば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなど)、アミン塩基(N−メチルモルホリン、DBU、DBN、ピリジン、2,6−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)が挙げられる。上記塩基のうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが好ましい。
【００４９】
下記反応工程式1bに概略したように、カップリングプロセスは、還元的アミノ化プロセスからなることができる。脱水／還元条件下、式6の化合物を一級または二級アミンと縮合する。反応工程式1bは、たとえば、Chem Pharm Bull 1999、47(8)、1154−1156；Synlett 1999、(11)、1781−1783；およびJ Med Chem 1999、42(26)、5402−5414およびそれらに引用された文献に記載の方法と類似したプロセスである。
【００５０】
一般反応工程式1b：還元的アミノ化プロセス
【化１１】
2005529923.tif 000012
式8のイミニウム化学種を形成する条件下、不活性溶媒中で式6のカルボニル化合物を式7のアミンと反応させる。イミニウム化学種をin-situで還元して、式3の化合物を形成する。反応は、通常、脱水剤および還元剤の存在下で行う。式7のアミンとして、アンモニア、一級および二級アミンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。特定のアミン基として、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジン、イミダゾールなどが挙げられる。1〜5当量の式7のアミン基および1〜5当量の式6の反応性誘導体を溶媒の存在または不在下で反応させる。通常、過剰の脱水剤の使用が好ましい。反応は、1〜100当量の還元剤の存在下で行う。1〜3当量の還元剤が好ましい。反応は、通常、0度〜120度で行う。反応時間は、通常、4〜24時間行う。上記アミノ化反応において、不活性溶媒としてMeOHおよびEtOHが好ましい。
「脱水剤」の例として、無水分子ふるいビーズ、無水分子ふるいペレット、粉末無水分子ふるい、支持体上の無水分子ふるい（ゼオライトなど）、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどが挙げられる。上記脱水剤のうち、無水分子ふるいペレットおよび粉末無水分子ふるいが好ましい。
水素ガスまたは水素ガス先駆体および水素添加触媒が挙げられる。「還元剤」の他の例として、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／Ti(Oi−Pr)4、水素化ホウ素−交換樹脂などが挙げられる。「水素ガス先駆体」の例として、ギ酸、1,4−シクロヘキサジエンなどが挙げられる。「水素添加触媒」の例として、パラジウム／炭素、プラチナ／炭素、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどが挙げられる。金属は、微細分散した固体として用いるか、または炭素もしくはアルミナなどの支持体上に吸着させることができる。上記還元剤のうち、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００５１】
一般法2：リンカー基のカップリング
一般反応工程式2に記載の一般法2によって、式9のカップリング基と式10のカップリング基との反応を介して式3の化合物を製造することができる。
一般反応工程式2
【化１２】
2005529923.tif 000013
一般法2の例は、エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス(反応工程式2a)、アシル化／スルホニル化プロセス(反応工程式2b)、ウレア／チオウレア／グアニジンカップリングプロセス(反応工程式2c1、2c2、2c3)、有機金属プロセス(反応工程式2d)およびウィッティッヒ型カップリング(反応工程式2e)である。
【００５２】
下記反応工程式2aに概略したように、一般法2のカップリングプロセスは、エーテル／チオエーテルアルキル化プロセスからなる。式11(または式11’)のアルコールまたはチオール含有化合物による式12(または式12’)の脱離基含有化合物との求核置換により、式13のエーテルおよびチオエーテル化合物が得られる。反応工程式2aは、The Chemistry of the Ether Linkage；Patai、Wiley、1967、446、460；およびMarch’s Advanced Organic Chemistry、Reactions Mechanisms、 and Structure、5th Edition、Michael B. SmithおよびJerry March、Wiley Interscience、2001、Chapter 10に記載の方法に類似したプロセスである。
【００５３】
反応工程式2a：エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス
【化１３】
2005529923.tif 000014
1〜5当量の式11(または式11’)のアルコールまたはチオールおよび1〜5当量の式12(または式12’)の反応性誘導体を不活性溶媒の存在または不在下で反応させる。必要であれば、約10当量に対して触媒量の非妨害性塩基の存在下で反応を行う。1〜3当量の塩基が通常好ましい。反応は、通常、0度〜120度で行う。反応時間は、4〜24時間であるが、特定の基質に応じて、より長くてもよい。上記反応にとって好ましい塩基として、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。必要であれば、式12の塩基性基になる塩基性基シントン、すなわち、当業者に公知の方法によって容易に塩基性基に変換しうる基で反応を行う。塩基性基シントンとして、ハロゲン、保護アミン、ニトリル、アルデヒドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エーテル／チオエーテルアルキル化反応に続いて、次いで、標準的条件下でこれらの基をアンマスクまたは変換して、塩基性基を得る。たとえば、1−ヨード−4−クロロ−ブタンによるアルキル化により、4−クロロブタン誘導体化合物11が得られる。次いで、上記反応工程式1aに記載した置換プロセスによって塩化物を式13の化合物の塩基性基に変換することができる。不活性溶媒のうち、DMFおよびDMSOが好ましい。
【００５４】
下記反応工程式2bに概略したように、一般法2のカップリングプロセスは、アシル化／スルホニル化プロセスからなることができる。式15のカルボン酸またはスルホン酸化合物による式14のアルコールまたはアミン化合物のアシル化またはスルホニル化により、式16のエステル、アミド、スルホンエステルまたはスルホンアミド化合物が得られる。別法として、式17のカルボン酸またはスルホン酸化合物による式18のアルコールまたはアミン化合物のアシル化またはスルホニル化により、式19のエステル、アミド、スルホンエステルまたはスルホンアミド化合物が得られる。必要であれば、式15または式18の塩基性基になる塩基性基シントン、すなわち、当業者に公知の方法によって容易に塩基性基に変換しうる基で反応を行う。塩基性基シントンとして、ハロゲン、保護アミン、ニトリル、アルデヒドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アシル化／スルホニル化反応に続いて、次いで、標準的条件下でこれらの基をアンマスクまたは変換して、塩基性基を得る。
【００５５】
反応工程式2b：アシル化／スルホニル化プロセス
【化１４】
2005529923.tif 000015
化合物15(または化合物17)のカルボン酸(またはスルホン酸)残基を「反応性アシル化剤」としてカップリングのために活性化する。「反応性アシル化剤」は、Advanced Organic Chemistry、4th Edition、Part B、Reactions and Synthesis、Francis A. CareyおよびRichard J. Sundberg、Kluwer Academic／Plenum Publishers、2000、Chapter 3、およびそれに引用された文献に詳細に記載されている。「反応性アシル化剤」を形成し、単離し、次いで、式14(または18)の化合物と反応させるか、またはin situで形成し、式14(または18)の化合物と反応させて式16(または19)の化合物を製造することができる。
1〜5当量の化合物15(または化合物17)の「反応性アシル化剤」および1〜5当量の式14(または18)の化合物を不活性溶媒中で反応させる。必要であれば、1〜5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールおよび（または）5当量に対して触媒量の塩基の存在下で反応を行う。反応は、通常、0度〜120度で行う。反応時間は、4〜48時間である。
化合物15(または化合物17)の「反応性アシル化剤」の例として、酸ハライド(たとえば、酸クロリド、酸ブロミドなど)、混合酸無水物(たとえば、C1−C6アルキル−カルボン酸、C6−C10 アリール−カルボン酸の酸無水物など)、活性化エステル(たとえば、置換基1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを有してもよいフェノールとのエステルなど)、チオエステル(2−ピリジンチオール、2−イミダゾールチオールなど)、N−アシルイミダゾール(たとえば、イミダゾールなど)などが挙げられる。
「反応性アシル化剤」は、化合物15(または化合物17)のカルボン酸(またはスルホン酸)残基を脱水／縮合剤と反応させて形成されてもよい。「脱水／縮合剤」の例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、(2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)などが挙げられる。上記反応のための好ましい溶媒として、アセトニトリル、THFおよびジクロロメタンが挙げられる。上記反応のための好ましい塩基として、トリエチルアミン、ピリジンおよびジメチルアミノピリジンが挙げられる。
【００５６】
下記反応工程式2c1、反応工程式2c2および反応工程式2c3に概略したように、一般法2のカップリングプロセスは、ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリングプロセスからなることができる。記載するプロセスは、US特許5,849,769および5,593,993、およびそれらに引用された文献に記載のプロセスと類似したものである。
【００５７】
反応工程式2c1：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化１５】
2005529923.tif 000016
式20の1〜5当量のイソシアネート、イソチオシアネート、カルボジイミドおよび1〜5当量の式21の化合物を不活性溶媒中で反応させる。反応は、典型的には、0度〜150度で行う。好ましい反応時間は、4〜48時間である。上記反応のための好ましい溶媒として、アセトニトリル、DMF、DMSO、THFおよびジクロロメタンが挙げられる。必要であれば、前述したような、塩基性基になる塩基性基シントンで反応を行うことができる。ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリングプロセスに続いて、標準的条件下でこれらの基をアンマスクまたは変換して、塩基性基を得る。
【００５８】
反応工程式2c2：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化１６】
2005529923.tif 000017
約1当量の式23の化合物および1当量の式24の化合物および1当量の式25の化合物を不活性溶媒中で反応させる。反応は、典型的には、0度〜150度で行う。反応時間は、通常、4〜48時間である。付加のシーケンスは、個々の試薬の反応性に応じて変化する。中間付加生成物を単離し、次いで、第二試薬と縮合させる。反応には、触媒の添加が必要または不要である。上記反応のための好ましい溶媒として、アセトニトリル、DMF、DMSO、THF、トルエン、イソプロパノールおよびジクロロメタンが挙げられる。前述の酸および塩基を用いて、上記反応を触媒することができる。
【００５９】
反応工程式2c3：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化１７】
2005529923.tif 000018
式28の1〜5当量のイソシアネート、イソチオシアネート、カルボジイミドおよび1〜5当量の式27の化合物を不活性溶媒中で反応させる。反応時間は、通常、4〜48時間である。
下記反応工程式2dに概略したように、一般法2のカップリングプロセスは、有機金属カップリングプロセスからなる。
【００６０】
反応工程式2d：有機金属カップリングプロセス
【化１８】
2005529923.tif 000019
式30(または式34)の化合物を有機金属カップリングプロセスにおいて式31(または式33)の有機金属化合物(塩基性基または塩基性基先駆体を含む)と反応させて、式32の本発明化合物を得る。
「有機金属カップリングプロセス」は、ヘック型カップリング反応、スズキ型カップリング反応およびスチル型カップリング反応などの「パラジウム触媒性クロスカップリング反応」である。他の有機金属カップリング反応として、有機銅塩カップリング反応、グリニャールカップリング反応などが挙げられる。有機金属カップリングについての一般的説明は、Advanced Organic Chemistry、4th Edition、Part B、Reactions and Synthesis、Francis A. CareyおよびRichard J. Sundberg、Kluwer Academic／Plenum Publishers、2000、Chapters 7および8、およびその引用文献に詳述されている。
反応工程式2dにおいて、遷移金属触媒および／またはホスフィンまたはアルシンおよび／または塩基の存在または不在下、不活性溶媒中で、式30(または式34)の化合物を式31(または式33)の有機金属試薬とカップリングさせる。銅塩、銀塩などの他の添加剤を加えてもよい。約1当量の式30(または式34)の化合物を、適当な添加剤とともに不活性溶媒中で1〜5当量の式31(または式33)の化合物と反応させる。反応は、通常、−78度〜200度で4〜72時間行う。
【００６１】
「有機金属試薬」の例として、有機マグネシウム、有機亜鉛、混合有機銅塩、有機スタンナンまたは有機ホウ素化合物などが挙げられる。「遷移金属触媒」の例として、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)Cl2、Pd(OCOCF3)2、(CH3C4H5P)2PdCl2、[(CH3CH2)3P]2PdCl2、[(C6H11)3P]2PdCl2、[(C6H5)3P]2PdBr2、Ni(PPh3)4、(C6H4CH＝CHCOCH＝CHC6H5)3Pdなどのパラジウムおよびニッケル触媒が挙げられる。上記遷移金属触媒のうち、Pd(OAc)2、Ni(PPh3)4およびPd(PPh3)4が好ましい。
「ホスフィンまたはアルシン」の例として、トリイソプロピルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、2−フリルホスフィン、トリ−o−トルイルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどのトリアルキルまたはトリアリールホスフィンまたはアルシンが挙げられる。上記「ホスフィンおよびアルシン」のうち、トリ−o−トルイルホスフィン、トリフェニルアルシンおよびトリシクロヘキシルホスフィンが好ましい。
「他の添加剤」の例として、銅塩、亜鉛塩、リチウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。上記「他の添加剤」のうち、CuI、LiClおよびn−Bu4N＋Cl−が好ましい。必要であれば、前述したような、塩基性基になる塩基性基シントンで反応を行うことができる。反応工程式2eに概略するように、一般法2のカップリングプロセスは、ウィッティッヒ型カップリングプロセスからなることができる。式33(または式37)の化合物を式34(または式36)のリンイレン(またはイリド)試薬とカップリングさせて、式35の本発明化合物を得る。ウィッティッヒ型カップリング反応の一般的説明は、Advanced Organic Chemistry、4th Edition、Part B、Reactions and Synthesis、Francis A. CareyおよびRichard J. Sundberg、Kluwer Academic／Plenum Publishers、2000、Chapter 2およびその引用文献などの一般的参考テキストに詳述されている。
【００６２】
反応工程式2e：ウィッティッヒ型カップリング
【化１９】
2005529923.tif 000020
不活性溶媒中、塩基の存在または不在下で、式33(または式37)の化合物を式34(または式36)のリンイレン(またはイリド)試薬とカップリングさせて、式35の本発明化合物を得る。リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などの他の添加剤を用いてもよい。約1〜5当量の式33(または式37)の化合物を、適当な添加剤とともに不活性溶媒中で1〜5当量の式34(または式36)の化合物と反応させる。反応は、通常、−78度〜120度で2〜72時間行う。当業者に公知の還元剤および／または前述した還元剤を用い、ウィッティッヒ反応生成物を還元して、他の本発明化合物を形成してもよい。上記有機金属反応のための好ましい塩基として、水素化ナトリウム、DBU、カリウムt−ブトキシドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
【００６３】
一般法3：五員環ヘテロ環とフェニル基とのカップリング
一般反応工程式3に記載の一般法3によって、式38の化合物と式39の化合物とのカップリングを介して式3の化合物を製造することができる。一般法3の例は、アリールカップリングプロセス(反応工程式3a)である。アリールカップリング反応は、前述した一般的参考テキストに記載されたような本質的に公知の方法またはそれに類似の方法にしたがって行う。
一般反応工程式3：アリールカップリングプロセス
【化２０】
2005529923.tif 000021
アリールカップリングプロセスにおいて、式44(または式45)の化合物を式43(または式46)の有機金属化合物とカップリングさせて、式3の本発明化合物を得る。
【００６４】
反応工程式3a：アリールカップリング
【化２１】
2005529923.tif 000022
遷移金属触媒および／またはホスフィンまたはアルシンおよび／または塩基の存在または不在下、不活性溶媒中で、式44(または式45)の化合物を式43(式46)の有機金属試薬とカップリングさせる。銅塩、銀塩などの他の添加剤を加えてもよい。約1当量の式44(または式45)の化合物を、適当な添加剤とともに不活性溶媒中で1〜5当量の式43(式46)の化合物と反応させる。反応は、通常、−78度〜200度で4〜72時間行う。「有機金属試薬」、「遷移金属触媒」「ホスフィンまたはアルシン」「他の添加剤」および「塩基」の例は、前述した通りである。
【００６５】
一般法4：ヘテロ環形成
一般反応工程式4に記載の一般法4によって、カップリング基を含む式47の化合物とカップリング基を含む式48の化合物との反応を介して式3の化合物を製造することができ、カップリング反応の過程において、カップリング基は、リンカーL1とフェニル環の間に五員環ヘテロ環を形成する。Ar1、L1、Ar2、L2および塩基性基は前記と同意義である。ヘテロ環式環形成反応の例は、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Volumes 1−8、A. P. KatritzkyおよびC. W. Rees Eds、Pergamon Press、1984；Heterocyclic Chemistry、3rd Ed、Thomas L. Gilchrist、Addison−Wesley−Longman Ltd、1997；An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds、3rd Ed、R. M. Acheson、Wiley Interscience、1976；など、およびそれらに引用された文献に記載されている。一般法4の特定の例として、オキサジアゾールプロセス(反応工程式4aおよび4b)、チアジアゾールプロセス(反応工程式4c)およびオキサゾールプロセス(反応工程式6a−e)が挙げられる。必要であれば、塩基性基になる塩基性基シントン、すなわち、当業者に公知の方法によって容易に塩基性基に変換しうる基で反応を行う。塩基性基シントンとして、ハロゲン、保護アミン、ニトリル、アルデヒドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環形成プロセスに続いて、次いで、標準的条件下でこれらの基をアンマスクまたは変換して、塩基性基を得る。
一般反応工程式4：ヘテロ環形成
【化２２】
2005529923.tif 000023
【００６６】
下記反応工程式4aに概略したように、一般法4のカップリングプロセスは、オキサジアゾールプロセスからなることができる。式49(または式54)のカルボン酸誘導体による式50(または式53)のアシルヒドラジドのアシル化により、式51のジアシルヒドラジド化合物を製造する。上記一般法2のアシル化／スルホニル化プロセスにしたがってアシル化プロセスを行う。J Org Chem 1999、64(19)、6989−6992；およびChem Heterocycl Compd 1999、35(3)、275−280に記載の方法と類似する脱水プロセスを用いて、ジアシルヒドラジドを式52の本発明オキサジアゾール化合物に環化する。
【００６７】
反応工程式4a：オキサジアゾールプロセス
【化２３】
2005529923.tif 000024
不活性溶媒中、塩基の存在または不在下で、1当量の式51の化合物を1当量の脱水剤と反応させる。反応は、通常、25度〜250度で4〜72時間行う。「脱水剤」の例として、SOCl2、H3PO4、POCl3、PCl5、Tf2O、Ac2O、PPh3−I2、PPh3−Br2、PPh3−Cl2、PPh3−CBr4、PPh3−CCl4、PPA、NH(Tms)2、P2O5、Me2SiCl2、PhOPCl2、H2SO4などが挙げられる。
【００６８】
下記反応工程式4bに概略したように、別のオキサジアゾールプロセスを用いて、式52の本発明オキサジアゾール化合物を製造することができる。式49(または54)のカルボン酸誘導体を「反応性アシル化剤」としてカップリングのために活性化する。前記一般法2のアシル化／スルホニル化プロセスにしたがって、アシル化プロセスを行う。アシル化中間体を式52のオキサジアゾール化合物に変換する。プロセスは、Synth Commun 1994、24(11)、1575−1582；J Org Chem 1961、26、2372；Synthetic Commun 24(11),1575−1582(1994)；など、およびそれらに引用された文献に記載の方法に類似した方法である。
【００６９】
反応工程式4b：オキサジアゾールプロセス
【化２４】
2005529923.tif 000025
1〜5当量の化合物49(または化合物54)の「反応性アシル化剤」と1〜5当量の式55(または57)の化合物を不活性溶媒中で反応させる。必要であれば、1〜5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールおよび／または5当量に対する触媒量の塩基の存在下で反応を行うことができる。式56(または58)の反応中間体は、単離してもしなくてもよい。反応は、通常、0度〜200度で行う。反応時間は、通常、4〜48時間である。反応性アシル化剤は、議論されており、前述したように、化合物49および／または55と同様に製造することができる。
【００７０】
反応工程式4c：チアジアゾールプロセス
【化２５】
2005529923.tif 000026
不活性溶媒中、塩基の存在または不在下で1当量の式51の化合物を1〜5当量のチオール脱水剤と反応させる。反応は、通常、25度〜250度で4〜72時間行う。「チオール脱水剤」の例として、P2S5、ラウエッソン試薬が挙げられる。
【００７１】
一般法5：リンカー基L1のカップリング
一般反応工程式5に記載の一般法5によって、式62のカップリング基と式48のカップリング基との反応を介して式3の化合物を製造することができ、カップリング反応の過程において、カップリング基は、保持されるか、または失われて、五員環ヘテロ環式基とAr1との間のリンカーL1を形成する。Ar1、L1、Ar2、L2および塩基性基は前記と同意義である。Laは、カップリングプロセスが生じるときに、前記リンカーL2の形成をもたらす基として定義される。一般法5の例は、エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス(反応工程式5a)、アシル化／スルホニル化プロセス(反応工程式5b)、ウレア／チオウレア／グアナジンカップリングプロセス(反応工程式5c1、5c2、5c3)、有機金属プロセス(反応工程式5d)およびウィッティッヒ型カップリング(反応工程式5e)である。
必要であれば、前述したような、塩基性基になる塩基性基シントンで反応を行うことができる。リンカー基(L1)のカップリングプロセスに続いて、標準的条件下でこれらの基をアンマスクまたは変換して、塩基性基を得る。
一般反応工程式5：リンカー基L1のカップリング
【化２６】
2005529923.tif 000027
【００７２】
下記反応工程式5aに概略したように、一般法5のカップリングプロセスは、エーテル／チオエーテルアルキル化プロセスからなることができる。式64(または式68)のアルコールまたはチオール含有化合物による式65(または式67)の脱離基含有化合物の求核性置換により、式66の本発明エーテルおよびチオエーテル化合物が得られる。プロセスは、反応工程式2aで記載した一般法2のために記載したプロセスに類似しており、前述した方法にしたがって行われる。
【００７３】
反応工程式5a：エーテル／チオエーテルアルキル化プロセス
【化２７】
2005529923.tif 000028
【００７４】
下記反応工程式5bに概略したように、一般法5のカップリングプロセスは、アシル化／スルホニル化プロセスからなることができる。式69のカルボン酸またはスルホン酸化合物との式70のアルコールまたはアミン化合物のアシル化またはスルホニル化により、式71のエステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド化合物が得られる。別法として、式73のカルボン酸またはスルホン酸化合物との式72のアルコールまたはアミン化合物のアシル化またはスルホニル化により、式74のエステル、アミド、スルホン酸エステルまたはスルホンアミド化合物が得られる。プロセスは、反応工程式2bで記載した一般法2のために記載したプロセスに類似しており、前述した方法にしたがって行われる。
【００７５】
反応工程式5b：アシル化／スルホニル化プロセス
【化２８】
2005529923.tif 000029
【００７６】
下記反応工程式5c1、5c2および5c3に概略したように、一般法5のカップリングプロセスは、ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリングプロセスからなることができ、式77、81および84の本発明化合物が得られる。プロセスは、反応工程式2c1、2c2および2c3で記載した一般法2のために記載したプロセスに類似しており、前述した方法にしたがって行われる。
【００７７】
反応工程式5c1：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化２９】
2005529923.tif 000030
反応工程式5c2：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化３０】
2005529923.tif 000031
反応工程式5c3：ウレア／チオウレア／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化３１】
2005529923.tif 000032
【００７８】
下記反応工程式5dに概略したように、一般法5のカップリングプロセスは、有機金属カップリングプロセスからなることができる。有機金属カップリングプロセスにおいて、式86(または式87)の化合物を式85(または式88)の有機金属化合物とカップリングさせて、式3の本発明化合物を得る。プロセスは、反応工程式2dで記載した一般法2のために記載したプロセスに類似しており、前述した方法にしたがって行われる。
【００７９】
反応工程式5d：有機金属カップリングプロセス
【化３２】
2005529923.tif 000033
【００８０】
下記反応工程式5eに概略したように、一般法5のカップリングプロセスは、ウィッティッヒ型カップリングプロセスからなることができる。式89(または式93)の化合物を式90(式92)のリンイレン(またはイリド)試薬とカップリングさせて、式91の本発明化合物を得る。プロセスは、反応工程式2eで記載した一般法2のために記載したプロセスに類似しており、前述した方法にしたがって行われる。
【００８１】
反応工程式5e：ウィッティッヒ型カップリング
【化３３】
2005529923.tif 000034
【００８２】
オキサゾールおよびオキサチアゾール化合物の製造
反応工程式6a−c（下記）に概略したように、オキサゾールおよびオキサチアゾールの形成には、ジメチルホルムアミド(反応工程式6a＋b)またはホルホリルクロリド(反応工程式6c)などの溶媒中、80〜120度に昇温することが必要である。
【００８３】
反応工程式6a：オキサゾールおよびチアゾールプロセス
【化３４】
2005529923.tif 000035
【００８４】
反応工程式6b：オキサゾールプロセス
【化３５】
2005529923.tif 000036
【００８５】
反応工程式6c：オキサゾールプロセス
【化３６】
2005529923.tif 000037
【００８６】
これらのヘテロ環式環化により、クロロメチル置換オキサゾールおよびチアゾール(反応工程式6a＋c)またはビニル置換オキサゾール(反応工程式6b)のいずれかが得られる。後者のビニル置換オキサゾールのcis−ヒドロキシル化、次いで、ジオール開裂を当業者に公知の手段で行った後、クロロメチル置換オキサゾールに対する還元および置換を介して、得られるホルミル置換オキサゾールを変換することができる(反応工程式6b)。ω−ブロモケトンとアクリルアミド(反応工程式6b)の環化は、アクリルアミドの重合を防止するために安定化剤（2,6 ジ−tert−ブチル−4−メチル−フェノールなど）の存在下で行うのが好ましい。反応工程式6cに概略したように、たとえばトリエチルアミンなどの塩基の存在下での2−クロロアセチルクロリドとω−アミノケトン縮合を行って、ホスホリルクロリド中で環化してオキゾールを形成しうる生成物を高収率で得る。一般反応工程式4とは異なって、これらのオキサゾールおよびチアゾールヘテロ環の形成は、Ar1−L1−の存在下でも−L2−塩基性基の存在下でも望むとおり行われないので、反応工程式6dおよび6eに概略したように、これらの基は後で導入されなければならない。
【００８７】
反応工程式6d：リンカー基L1の形成
【化３７】
2005529923.tif 000038
【００８８】
反応工程式6c：リンカー基L2の形成
【化３８】
2005529923.tif 000039
リンカーL1を形成するために、チオレートのためのアルキル化基質として反応工程式6a−cからのクロロメチル置換オキサゾールまたはチアゾールを用いることができる(反応工程式6d)。したがって、エタノール中、ナトリウムエトキシドなどの塩基でチオールを処理した後に、クロロメチル置換オキサゾールを添加する。このアルキル化は、非保護フェノールの存在下で進行する。反応工程式6eに概略したように、次の反応において、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基が関与して、非保護フェノールをリンカーL2と結合させることができる。反応工程式6dに概略したように、フェノールは、ルイス酸によるメチルエーテルのルイス酸媒介性開裂、好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中での三臭化ボロンによる反応から得ることができる。
【００８９】
反応工程式7に示すように、Ar2がオキサゾールである化合物において、オキサゾール基(たとえば、オキサゾール)の位置異性体を製造することができる。
反応工程式7
【化３９】
2005529923.tif 000040
ジクロロメタン中のジヒドロピランおよびp−トルエンスルホン酸(PPTS)を用い、4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをテトラヒドロピラン(THP)エーテルとして保護する。エタノール中のヒドロキシルアミン・塩酸塩および酢酸ナトリウムでアルデヒド官能基をオキシムに変換する。次いで、DMF中のNCSでオキシムをクロロオキシムに変換する。酢酸エチル中、触媒としてDIPEAを用いるクロロオキシムと3-クロロプロピンの双極子環状付加反応により、中間体5−クロロメチル−3−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−イソキサゾールが得られる。次いで、これを用いて2−フェノキシ−エタンチオールをアルキル化する。この中間体をPPTSで脱保護して、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−イソキサゾール−3−イル]−フェノールを得る。1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジン・塩酸塩でフェノールをアルキル化して、最終生成物5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イソキサゾールを得る。
【００９０】
特定の例として、反応工程式8に示す反応工程式の手順にしたがって、1,2,4−オキサジアゾールダイマーを製造することができる。
反応工程式8
【化４０】
2005529923.tif 000041
示すように、ジクロロメタン中のジヒドロピランおよびp−トルエンスルホン酸(PPTS)を用い、4−シアノフェノールをテトラヒドロピラン(THP)エーテルとして保護する。電子レンジ中、80度におけるエタノール中のヒドロキシルアミン・塩酸塩および水酸化ナトリウムとの反応により、シアノ官能基をアミドキシム官能基に変換する。ピリジン中のアミドキシムと(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチルクロリドとの混合物を80度にてマイクロウェーブ処理して、保護THPエーテルと脱保護フェノールとの混合物としてイソキサゾール中間体を得る。ピリジンを減圧除去した後、反応生成物をエタノール中のPPTSで処理し、75度にてマイクロウェーブ処理して、いずれかの残留RHPエーテルを脱保護して、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノールを得る。1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジン・塩酸塩でアルキル化して、最終生成物5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール・塩酸塩を得る。当業者であれば、本発明の範囲に含まれる他の化合物を、記載した手順、または、煩雑でなく、当業者に公知であるか、または当業者が入手しうる一般的参考テキストまたは文献で知ることができるそれに変更を加えた手順によって製造することができる。さらに、本明細書における論弁的手順に加えて、当業者が適当な変更を加えて本発明の化合物を製造するのに役立つ詳細な実施例を提供するが、厳密な例示として挙げるものではない。
【００９１】
機能の説明
本発明化合物が、MCHR1に結合し、その機能を阻害する能力をもつことを実証するために、結合および機能アッセイを構築した。これらのアッセイに用いたすべてのリガンド、放射性リガンド、溶媒および試薬は、商業的供給源から容易に調達できるか、または当業者により容易に製造することができる。
以下のプライマー：センス，5’−GCCACCATGGACCT GGAAGCCTCGCTGC−3’；アンチセンス，5’−TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC−3’を用いる標準的ポリメラーゼ鎖反応(PCR)手順により、ヒトMCHR1の全長cDNAをヒト成人脳cDNAライブラリー(Edge Biosystems、Cat. 38356)からクローニングした。5 μlのPCR緩衝液の10xストック溶液、1 μlの10 mM dNTP混合物(最終濃度200 μM)、2 μlの50 mM Mg(SO4)(最終濃度2 mM)、0.5 μlの20 μMの各プライマーの溶液(最終濃度0.2 μM)、0.5 ngのDNAを含む5 μlのテンプレートcDNA、0.5 μlのPlatinum Taq High Fidelity DNAポリメラーゼ(Gibco Life Technologies)および36 μlのH2Oを含む最終体積50 μlにてPCR反応を行った。PCR増幅は、Perkin Elmer 9600サーモサイクラーで行った。94度で90秒間変性を行った後、94度で25秒間、55度で25秒間および72度で2分間からなる増幅シーケンスを30回繰り返し、最終伸長ステップを72度で10分間行った。アガロースゲル電気泳動によって、所望のPCR産物(1.1 Kb)を確認し、使用説明書にしたがってGeneclean(Bio101)を用いてゲルからバンドを抽出した。抽出に続いて、cDNAフラグメントをpCR2.1−TOPOプラスミド(Invitrogen)にクローニングして、同一性と配列を確認した。
【００９２】
MCHR1を安定して発現する細胞系を生成するために、次いで、挿入断片をpcDNA(＋)−3.1−ネオマイシン(Invitrogen)のXba IおよびNot Iサイトにサブクローニングした。Qiagen Maxi−プレパラティブキット(QIAGEN、Inc.)によって精製した後、Fugene 6(Roche Applied Science)により、予めプロミスカスGタンパク質Gα15でトランスフェクトしたAV12細胞にプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をG418(800 μg／ml)によって10−14日間選択し、単一コロニーを培養プレートから単離した。蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices)でMCH刺激Ca2＋遷移を測定することにより、MCHR1発現について、G418耐性コロニーをさらに選択した。
【００９３】
典型的には、ウエル当たり100μlの成長培地(ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、5％胎児ウシ血清、2 mM L−グルタミン、10 mM HEPES、1 mM ピルビン酸ナトリウム、0.5 mg／ml Zeocinおよび0.5 mg／ml ジェネテシン)中の60,000個の細胞にて個々のクローンを96ウエルプレートに播く。37度にて24時間後、培地を除去し、50 μlの色素ローディングバッファー(25 mM HEPES、0.04％プルロネート127および8 μM Fluo3(両方ともMolecular Probes製)を含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS))と交換する。室温にて60分間ローディングした後、色素ローディングバッファーを吸引し、100 μlのHEPES／HBBSと交換する。プレートをFLIPRに置き、基底目盛りを10秒間読み、この時点で2 μM MCH(1 μM 最終濃度)を含む100 μlの緩衝液を加え、105秒間測定を行う。ウエル当たりの細胞数におけるクローン間の差異を補正するために、エピネフリンによって誘発される応答に対してMCH応答を標準化する。
【００９４】
125I−MCH結合および機能GTPγ35S結合アッセイの両方が、クローン43として設計されたクローンから単離された膜を用いた。典型的には、冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で単層を洗浄し、20個の集密T225フラスコからの細胞を処理し、細胞をこすり落とし、次いで、35 mlの250 mM スクロース、50 mM HEPES、pH 7.5、1 mM MgCl2、24 μg／ml DNase Iおよびプロテアーゼインヒビター(50 mlの調製緩衝液当たり、1個のCompleteＲ錠剤、Roche Diagnostics)に再懸濁させた。氷上で5分間インキュベートした後、オーバーヘッド電動スターラーに付属した20−25ストロークのテフロン（商標）／ガラスホモジナイザーで細胞を粉砕し、Beckman Type 70.1 Ti回転機にて40,000 rpmでホモジネートを遠心分離する。テフロン／ガラスホモジネーションによって、250 mM スクロース、50 mM HEPES、pH 7.5、1.5 mM MgCl2、1 mM MgSO4およびプロテアーゼインヒビターにペレットを再懸濁して、〜3−5 mg／mlのタンパク質濃度を達成する(スタンダードとしてウシ血清アルブミンを用いるPierce BCAアッセイ)。アリコートを−70度で保管する。
【００９５】
125I−MCH、化合物およびクローン43膜を用いる競合的結合アッセイにおいてMCHR1への化合物の結合を評価した。簡単に述べると、96ウエルCostar3632白色不透明プレートにて、25 mM HEPES、pH 7.5、10 mM CaCl2、2 mg／ml ウシ血清アルブミン、0.5％ジメチルスルホキシド(DMSO)、4 μgのクローン43膜、100 pM 125I−MCH(NEN)、1.0 mgの小麦胚凝集素シンチレーション近接アッセイビーズ(WGA−SPAビーズ、Amersham)および段階的用量の試験化合物を含む全量200 μlでアッセイを行う。1 μMの非標識MCHの存在下に、非特異的結合を評価する。シールしたプレートをMicrobeta Trilux(Wallac)に置き、5時間放置後に計数することによって、結合した125I−MCHを定量する。
【００９６】
Excelを用いて、濃度−応答データを4パラメーターモデル（最大応答、最少応答、ヒル計数、IC50）にフィッティングさせることによって、IC50値（125I−MCHの特異的結合を50％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度として定義）を決定する。Chengら(Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50％inhibition(IC50)of an enzymatic reaction、Biochem. Pharmacol.、22：3099−3108(1973))に記載のCheng−Prusoff近似を用いて、IC50値からKi値を計算する。飽和結合等温線から125I−MCHのKdを独立して決定する。
【００９７】
クローン43膜へのGTPγ35SのMCH刺激結合を阻害する試験化合物の能力を測定することによって、MCH活性の機能的アンタゴニズムを評価する。簡単に述べると、Costar3632白色不透明プレートにて、25 mM HEPES、pH 7.5、5 mM CaCl2、10 μg／ml サポニン、100 mM NaCl、3 μM GDP、0.3 nM GTPγ35S、40 nM MCH(EC90におおよそ等しい)、20 μg のクローン43膜、1.0 mgの小麦胚凝集素シンチレーション近接アッセイビーズ(WGA−SPAビーズ、Amersham)および段階的用量の試験化合物を含む全量200 μlでアッセイを行う。プレートをシールし、4度にて16−18時間放置する。プレートを平衡化するために周囲温度で1時間放置した後、Microbeta Trilux(Wallac)で計数することによって、結合したGTPγ35Sを決定する。
【００９８】
Excelを用いて、濃度−応答データを4パラメーターモデル（最大応答、最少応答、ヒル計数、IC50）にフィッティングさせることによって、IC50値(MCH刺激GTPγ35S結合を50％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度として定義)を決定する。Schild分析により競合アンタゴニズムを検証した後、LeffおよびDougal(Further concerns over Cheng−Prusoff analysis、Trends Pharmacol. Sci. 14：110−112(1993))に記載のCheng−Prusoff近似の変更法を用いて、IC50値からKb値を計算する。MCH単独に対するEC50を独立して決定する。オキサチアゾール系列の24種類の化合物のMCHR1結合および機能活性を第１表に示す（２回繰り返し試験した）。
【００９９】
第１表
【表１】
2005529923.tif 000042
【表２】
2005529923.tif 000043
【表３】
2005529923.tif 000044
【表４】
2005529923.tif 000045
【０１００】
この系列の化合物の効力をインビボで実証するために、2.1 nmol MCHの不在または存在下、実施例136の化合物を側脳室内注射し、外因性MCHの影響をブロックする能力を評価した。手術の時点で体重500−550gの食物由来肥満雄性Long−Evansラット(Harlan、IN)をイソフルランで麻酔した。ステンレス鋼カニューレガイド(長さ5mm、26ゲージ、Plastics One、VA)を側脳室体軸方向にて定位で植え込んだ：ブレグマより尾方0.8mm；および正中線縫合から1.5mm。実験動物は、温度調節した室内(24度)において、12時間の逆明暗サイクル（暗10：00／22：00）で独立して飼育した。水および食餌(Teklad 95217、Harlan、WI)は自由に与えた。実験に使用する前に、手術後7日間実験動物を回復させた。試験をする1時間前に食物を除去し、0900〜1000の間に実験動物(4グループ、n＝6／グループ)に5μのビヒクル(人工髄液)、2.1 nmolのMCH、82 nmolの実施例136の化合物およびMCH＋実施例136の化合物を注射した。注射後2、4および6時間の時点で累積食物摂取量を測定した。結果を図１に示す。実施例136の化合物による処置は、外因性MCHの食欲促進効果を完全にブロックした(＊ p＜0.05 vs. MCH単独)。
【０１０１】
【表５】
2005529923.tif 000046
【０１０２】
有用性
MCHR1結合のアンタゴニストとして、ヒトおよび非ヒト動物の、MCHR1受容体が役割を演じることが実証されている身体状態の治療において、本発明化合物は有用である。治療または予防において本発明化合物が有用である疾患、障害または身体状態として、糖尿病、高血糖症、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠動脈，脳血管動脈および末梢血管動脈のアテローム性硬化症、胃潰瘍，食道炎，胃炎および十二指腸炎(H.ピロリ誘発性のものを含む)、腸の潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）ならびに胃腸の潰瘍形成などの胃腸疾患、咳，喘息などの気管の神経性炎症、抑うつ、良性前立腺肥大などの前立腺疾患、過敏性腸症候群および消化管の運動減少を必要とする他の障害、糖尿病性網膜症、神経因性膀胱機能障害、眼圧上昇および緑内障、および非特異的下痢ダンピング症候群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。MCH活性を阻害することによって、本発明化合物は、食欲減退効果を提供する。すなわち、本発明化合物は、食欲抑制剤および／または減量薬として有用である。本発明化合物は、MCHRのR2イソ型に対する親和性も示している。本発明化合物は、肥満および関連疾患の治療および／または予防のための他の承認された治療薬と組み合わせて用いてもよい。この形式において、本発明化合物は、このような組み合わせ化合物においては低い用量が潜在的に必要であることにより、副作用の最小化をともなって、このような承認併用処置の正の効果を提供する。このような併用療法は、個々にデリバリーするか、または組み合わせ製剤としてデリバリーすることができる。式(Ｉ)の化合物と組み合わせて有用な可能性がある化合物の例として、減量薬(Mevidia凵AXenical  、コレステロール低下薬、グルコースレベル制御または調節薬などが挙げられる。
非ヒト、非コンパニオン・アニマルにおいて、本発明化合物は、体重増加の減少および／または飼料活用効率の改善および／またはやせた体の増量のために有用である。
【０１０３】
製剤
式の化合物(Ｉ)は、投与前に単位用量剤形で製剤されるのが好ましい。したがって、本発明の別の態様は、式(Ｉ)の化合物および医薬的担体を含む医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、公知で、容易に入手しうる成分を用い、公知の手順によって製造される。本発明の製剤の製造において、有効成分（式(Ｉ)の化合物）は、通常、担体と混合されるか、または担体で希釈されるか、または担体内に封入されるが、担体は、液体、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、紙または他の容器であってよい。担体が希釈剤となる場合、それは有効成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体となる固体、半固体または液体物質であってよい。したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅菌包装散剤の剤形をとることができる。
【０１０４】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムならびに鉱物油が挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香味剤を含むことができる。本発明組成物は、患者への投与後に有効成分の即時、持続性または遅延放出が提供されるように製剤することができる。
【０１０５】
製剤例
製剤例1
錠剤
成分                                      量(mg／錠剤)
有効成分                                    5−500
セルロース、微結晶                        200−650
二酸化ケイ素、ヒュームド                   10−650
ステアリン酸                                5−15
成分を混和し、打錠して錠剤に成形する。
【０１０６】
製剤例2
懸濁液剤
成分                                      量(mg／5 ml)
有効成分                                  5−500 mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース          50 mg
シロップ                                    1.25 mg
安息香酸溶液                                0.10 ml
香味剤                                         q.v.
着色料                                         q.v.
純粋を加えて                                   5 ml
薬剤をNo. 45メッシュU.S.ふるい（約355ミクロン孔）に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して、滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、香味剤および着色料を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、十分な量の水を加えて所望体積を得る。
【０１０７】
製剤例3
静脈注射用溶液
成分                                      量
有効成分                              25 mg
等張生理食塩水                     1,000 ml
上記成分の溶液を1 ml／分の速度で患者に静脈内投与する。
【０１０８】
用量
投与される特定の用量は、それぞれの状況を取り巻く特有の事情によって決定される。これらの事情として、投与経路、レシピエントの病歴、治療される病的状態または症状、治療される該状態／症状の重篤度およびレシピエントの年齢および性別が挙げられる。しかし、当然のことながら、投与される治療的用量は、関連する事情を考慮して、医師によって、あるいは非ヒトレシピエントに対しては獣医師によって決定される。
一般に、式(Ｉ)の化合物の有効１日最小容量は、約5、10、15または20 mgである。典型的には、有効最大容量は、約500、100、60、50または40 mgである。最も典型的には、用量は、5 mg〜60 mgの範囲である。正確な用量は、レシピエントに対して「用量漸増すること」についての医薬業界における標準的技法にしたがって決定される；すなわち、最初は低い用量の化合物を投与し、所望の治療効果が観察されるまで徐々に用量を増加する。
【０１０９】
投与経路
化合物は、経口、経腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路などの種々の経路によって投与することができる。
【０１１０】
併用療法
式の化合物(Ｉ)を、式(Ｉ)の化合物が有効である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の薬剤または療法と併用することができる。このような他の薬剤は、通例用いられる経路および量で、同時あるいは逐次的に、式(Ｉ)の化合物とともに投与することができる。式(Ｉ)の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、式(Ｉ)の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬的単位投与剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式(Ｉ)の化合物に加えて１種以上の他の有効成分も含む。別々に投与されるか、または同一の医薬組成物として、式(Ｉ)の化合物と併用することができる他の有効成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
(a)(i)グリタゾン（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など）などのPPARγアゴニストおよびWO97／27857、97／28115、97／28137および97／27847に開示された化合物；(ii)メトフォルミンおよびフェンホルミンなどのビグアナイド、といったようなインスリン増感剤；
(b)インスリンまたはインスリン模倣薬；
(c)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニルウレア；
(d)α−グルコシダーゼインヒビター(アカルボースなど)；
(e)コレステロール低下薬（以下のものなど）
i.HMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類)、
ii.金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、
iii.ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、
iv.フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフイブラートおよびベンザフィブラート）などの増殖因子−活性化因子受容体アゴニスト、
v.β−シトステロールなどのコレステロール吸収インヒビターおよびメリナミドなどの（アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）インヒビター、
vi.プロブコール、
vii.ビタミンE、および
viii.甲状腺模倣薬（thyromimetics）；
(f)WO97／28149PPARに開示のものなどのδアゴニスト；
(g)フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよび他のβ3アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物；
(h)WO97／19682、WO 97／20820、WO97／20821、WO97／20822およびWO97／20823に開示されているような神経ペプチドＹアンタゴニスト（たとえば、神経ペプチドY5）などの採食行動変更剤；
(i)GlaxoのWO97／36579に記載されているようなPPARαアンタゴニスト；
(j)WO97／10813に記載されているようなPPARγアンタゴニスト；
(k)フルオキセチンおよびセルタリンなどのセロトニン再取り込みインヒビター；および
(l)たとえば、オランザピンなどの抗精神病薬。
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例は、製造プロトコルおよび反応工程式またはその変更法に基づいて本発明化合物を製造する出願人の能力の説明をするものにすぎない。実施例は、排他的なものではなく、製造される、あるいは獲得可能な化合物を網羅するものでもない。
【０１１２】
実施例1
3−フェニル−1−プロパノールからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化４１】
2005529923.tif 000047
a)(3−フェニルプロポキシ)酢酸
【化４２】
2005529923.tif 000048
36 mL THF中の3−フェニル−1−プロパノール(5.0 g、36.7 mmol)の溶液に、室温にて水素化ナトリウム(1.54 g、38.5 mmol)を少しずつ加える。30分後、18 mL THF中のブロモ酢酸メチル(6.18 g、40.4 mmol)の溶液を加え、得られる混合物を室温にて4.1時間攪拌する。次いで、混合物を20 mL H2Oで希釈し、次いで、水酸化リチウム(2.64 g、110 mmol)を加え、二相溶液を60度にて1.5時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、Et2Oで希釈し、H2Oで3回洗浄する。合わせた水性相を濃HClでpH＜2まで酸性化する。得られる混合物をEt2Oで3回抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、次いで、9：1 CH2Cl2：MeOHで溶離)により精製して、2.7 g(38％)の(3−フェニルプロポキシ)酢酸を油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.30−7.15(m、5H)、3.99(s、2H)、3.5(t、2H、J＝6 Hz)、2.63(t、2H、J＝7 Hz)、1.76−1.85(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3027、3019、3013、2948、1779、1732、1454、1246、および1136.MS(ES)m／e 193。元素分析：計算値：C11H14O3：C、68.02；H、7.27。実測値：C、68.58；H、6.91。
【０１１３】
b)4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化４３】
2005529923.tif 000049
14.6 mL トルエン中の(3−フェニルプロポキシ)酢酸(1.11 g、5.7 mmol)の溶液に、室温にて1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.11 g、5.7 mmol)を加える。5分後、4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(1.16 g、5.7 mmol)を加え、懸濁液を100度にて30分間、次いで、130度にて30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いで、CH2Cl2で希釈し、濾過する。濾液を濃縮して、固体を得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、次いで、単離された物質をEt2O：ヘキサンから結晶化して、0.921 g(46％)の4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.17(s、4H)、7.1−7.3(m、5H)、4.8(s、2H)、3.9(s、3H)、3.6(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(t、2H、J＝8 Hz)、1.8−1.9(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)1722、1438、1283、1111。MS(ES)m／e 353。元素分析：計算値：C20H20N2O4：C、68.17；H、5.72；N、7.95。実測値：C、67.78；H、5.69；N、7.74。
【０１１４】
c)4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化４４】
2005529923.tif 000050
3.85 mL THFおよび1.65 mL H2O中の4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.866 g、2.5 mmol)および水酸化リチウム(0.177 g、7.4 mmol)の混合物を60度にて1時間攪拌する。室温に冷却した後、混合物を濃HCl(0.421 mL)で酸性化し、体積を減少させて、THFを除去する。得られる不溶性物質を濾過により集め、0.760 g(91％)の4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.1(m、4H)、7.1−7.3(m、5H)、4.8(s、2H)、3.6(t、2H、J＝6Hz)2.6(t、2H、J＝7Hz)、1.8−1.9(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3097、3028、2944、2856、2675、2559、1706、1685、1583、1551、1433、1292、1108、874、719。MS(ES)m／e 339、337 元素分析：計算値：C19H18N2O4：C、67.45；H、5.36；N、8.28。実測値：C、66.34；H、5.31；N、8.18。
【０１１５】
d)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化４５】
2005529923.tif 000051
4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.730 g、2.2 mmol)および1,1’−カルボニルジ−イミダゾール(0.367 g、2.3 mmol)の混合物を18 mL THF中、60度にて45分間攪拌する。さらに45分間室温にて攪拌した後、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.265 g、2.59 mmol)を加える。約24時間室温にて攪拌した後、混合物を濃縮して油状物を得る。油状物をEt2Oで処理す、得られる懸濁液を濾過する。濾液をヘキサンで処理し、得られる結晶を濾過により集め、0.451 g(49％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.7(d、1H、J＝5Hz)、8.1(d、2H、J＝8Hz)、8.0(d、2H、J＝8Hz)、7.1−7.3(m、5H)、4.8(s、2H)、3.5(t、2H、J＝6Hz)、3.32(m、2H)、2.62(t、2H、J＝7Hz)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.86(m、2H)、1.67(m、2H)。
MS(ES)m／e、423、421。元素分析：計算値：C24H30N4O3：C、68.22；H、7.16；N、13.26。実測値：C、67.89；H、7.09；N、13.15。Mp(度)＝90。
【０１１６】
実施例2
3−フェネチルオキシプロピオン酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化４６】
2005529923.tif 000052
a)4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化４７】
2005529923.tif 000053
実施例1bの製造と同様にして、3−フェネチルオキシプロピオン酸(1.02 g、5.3 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.08 g、5.3 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(1.06 g、5.2 mmol)から上記化合物を製造して、0.79 g(43％)の4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを結晶固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.09−8.18(m、4H)、7.07−7.17(m、5H)、3.91(s、3H)、3.85(t、2H、J＝6Hz)、3.65(t、2H、J＝7Hz)、3.20(t、2H、J＝6Hz)、2.78(t、2H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3009、2954、2871、1721、1438、1282、1111。MS(ES)m／e、353。元素分析：計算値：C20H20N2O4：C、68.17；H、5.72；N、7.95。実測値：C、68.38；H、5.66；N、8.01。
【０１１７】
b)4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化４８】
2005529923.tif 000054
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル 0.724 g、2.1 mmol)および水酸化リチウム(0.148 g、6.2 mmol)から上記化合物を製造して、0.558 g(80％)の4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.05−8.16(m、4H)、7.07−7.17(m、5H)、3.85(t、2H、J＝6Hz)、3.65(t、2H、J＝7Hz)、3.20(t、2H、J＝6Hz)、2.78(t、2H、J＝7Hz)。IR(KBr、cm−1)3431、1705、1685、1434、1290、1118、715。MS(ES)m／e、339、337。元素分析：計算値：C19H18N2O4：C、67.45；H、5.36；N、8.28。実測値：C、64.37；H、5.08；N、9.05。
【０１１８】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化４９】
2005529923.tif 000055
実施例1dの製造と同様にして、4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.528 g、1.6 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.266 g、1.6 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.392 g、3.8 mmol)から上記化合物を製造して、0.309g(47％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェネチルオキシエチル)−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを結晶固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.71(t、1H、J＝5Hz)、8.05(d、2H、J＝9Hz)、8.02(d、2H、J＝9Hz)、7.09−7.17(m、5H)、3.85(t、2H,J＝9Hz)、3.65(t、2H、J＝7Hz)、3.29(m、2H)、3.19(t、2H、J＝6Hz)、2.78(t、2H、J＝7Hz)、2.26(t、2H,J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.66(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3307、2942、2879、2761、1631、1540、1116、858、699。MS(ES)m／e、423、421。元素分析：計算値：C24H30N4O3：C、68.22；H、7.16；N、13.26。実測値：C、67.83；H、7.24；N、13.19。Mp(度)＝92。
【０１１９】
実施例3
4−ベンジルオキシ酪酸からの4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミドの製造
【化５０】
2005529923.tif 000056
a)4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)安息香酸メチルエステル
【化５１】
2005529923.tif 000057
実施例1bの製造と同様にして、4−ベンジルオキシ酪酸(0.725 g、3.7 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.771 g、3.7 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.755 g、3.7 mmol)から上記化合物を製造して、0.733 g(56％)の4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)安息香酸メチルエステルを結晶固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.09−8.16(m、4H)、7.23−7.30(m、5H)、4.46(s、2H)、3.90(s、3H)、3.56(t、2H、J＝6Hz)、3.03(t、2H、J＝7Hz)、2.07(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)1721、1438、1282、1111。MS(ES)m／e、353。元素分析：計算値：C20H20N2O4：C、68.17；H、5.72；N、7.95。実測値：C、68.10；H、5.79；N、8.03。
【０１２０】
b)4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)安息香酸
【化５２】
2005529923.tif 000058
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)安息香酸メチルエステル(0.669 g、1.9 mmol)および水酸化リチウム(0.136 g、5.7 mmol)から上記化合物を製造して、0.610 g(95％)4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)安息香酸を固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.06−8.14(m、4H)、7.23−7.29(m、5H)、4.46(s、2H)、3.56(t、2H、J＝6Hz)、3.03(t、2H、J＝7Hz)、2.02−2.11(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2859、1681、1428、1321、1292、1119、720。MS(ES)m／e、339、337。元素分析：計算値：C19H18N2O4：C、67.45；H、5.36；N、8.28。実測値：C、67.15；H、5.36；N、8.32。
【０１２１】
c)4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド
【化５３】
2005529923.tif 000059
実施例1dの製造と同様にして、(4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)安息香酸(0.580 g、1.7 mmol)、1,1’−カルボニル ジイミダゾール(0.291 g、1.8 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.210 g、2.1 mmol)から上記化合物を製造して、0.408 g(56％)4−[5−(3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチル
アミノプロピル)ベンズアミドを結晶性物質で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.69(m、1H)、7.99−8.07(m、4H)、7.28(m、5H)、4.46(s、2H)、3.55(t、2H、J＝6Hz)、3.30(m、2H)、3.02(t、2H、J＝7Hz)、2.26(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、2.06(m、2H)、1.66(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3008、2864、2827、1651、1587、1556、1494、1093。MS(ES)m／e、423、421。元素分析：計算値：C24H30N4O3：C、68.22；H、7.16；N、13.26。実測値：C、67.24；H、6.01；N、12.84。分析HPLC：100％純度。Mp(度)＝ 106
【０１２２】
実施例4
5−フェノキシペンタン酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化５４】
2005529923.tif 000060
a)4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化５５】
2005529923.tif 000061
実施例1bの製造と同様にして、5−フェノキシペンタン酸(1.02 g、5.3 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.08 g、5.3 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(1.06 g、5.2 mmol)から上記化合物を製造して、0.639 g(38％)の4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを結晶性物質で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.10(m、4H)、7.23−7.29(m、2H)、6.88−6.94(m、3H)、4.02(t、2H、J＝6Hz)、3.90(s、3H)、3.04(t、2H、J＝7Hz)、1.83−1.98(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)1721、1587、1498、1438、1283、1245、1111。MS(ES)m／e、353。元素分析：計算値：C20H20N2O4：C、68.17；H、5.72；N、7.95。実測値：C、67.89；H、5.58；N、7.91。
【０１２３】
b)4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化５６】
2005529923.tif 000062
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.560 g、1.6 mmol)および水酸化リチウム(0.114 g、4.8 mmol)から上記化合物を製造して、0.491 g(91％)の4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]を安息香酸固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.08−8.15(m、4H)、7.23−7.30(m、2H)、6.88−6.94(m、3H)、4.02(t、2H、J＝6Hz)、3.04(t、2H、J＝7Hz)、1.81−2.00(m、4H)。IR(KBr、cm−1)1684、1585、1501、1321、1292、1256、723。MS(ES)m／e、339、337。元素分析：計算値：C19H18N2O4：C、67.45；H、5.36；N、8.28。実測値：C、66.79；H、5.40；N、8.27。
【０１２４】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化５７】
2005529923.tif 000063
実施例1dの製造と同様にして、4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.461 g、1.4 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.231 g、1.4 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.167 g、1.6 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。EtOAcから結晶化して、0.237 g(40％)のN−(3−ジメチル−アミノプロピル)4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.70(m、1H)、8.00−8.08(m、4H)、7.23−7.30(m、2H)、6.88−6.94(m、3H)、4.02(t、2H、J＝6Hz)、3.32(m、2H)、2.26(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.83−1.98(m、4H)、1.62−1.72(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3310、2953、2763、1634、1563、1540、1498、1253、1249、1010、855、749。MS(ES)m／e、423、421。元素分析：計算値：C24H30N4O3：C、68.22；H、7.16；N、13.26。実測値：C、68.25；H、7.21；N、12.82。分析HPLC：100％純度。Mp(度)＝114。
【０１２５】
実施例5
2−フェノキシエタノールからのN−(ジメチルアミノプロピル)4−[5−(2−フェノキシ−エトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化５８】
2005529923.tif 000064
a)2−(フェノキシエトキシ)酢酸
【化５９】
2005529923.tif 000065
実施例1aの製造と同様にして、2−フェノキシエタノール(5.4 g、38.9 mmol)およびブロモ酢酸メチル(6.55 g、42.8 mmol)から上記化合物を製造して、次いで、水酸化リチウム(2.78 g 116.1 mmol)を用い、5.9 g(77％)の2−(フェノキシエトキシ)酢酸を油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.25−7.31(m、2H)、6.93(m、3H)、4.11(m、4H)、3.81(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)1733、1600、1589、1498、1245、1144。MS(ES)m／e、197、195。元素分析：計算値：C10H12O4：C、61.22；H、6.16。実測値：C、61.49；H、5.70。
【０１２６】
b)4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化６０】
2005529923.tif 000066
実施例1bの製造と同様にして、2−(フェノキシエトキシ)酢酸(1.08 g、5.5 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.957 g、4.6 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.938 g、4.6 mmol)から上記化合物を製造して、0.559 g(35％)の4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを1,3−ジシクロヘキシルウレアの混入した結晶固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.15(m、4H)、7.22−7.29(m、2H)、6.89−6.94(m、3H)、4.92(s、2H)、4.15(m、2H)、3.92−4.17(m、2H)、3.91(s、3H)。IR(CHCl3、cm−1)3328、2850、1719、1601、1565、1441、1296、1282、1254、1146、1137、1112、759、715。MS(ES)m／e、355。元素分析：計算値：C19H18N2O5：C、64.40；H、5.12；N、7.91。実測値：C、64.72；H、5.66；N、8.37。
【０１２７】
c)4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化６１】
2005529923.tif 000067
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.500 g、1.4 mmol)および水酸化リチウム(0.101 g、4.2 mmol)から上記化合物を製造して、0.366 g(76％)を1,3−ジシクロヘキシルウレアの混入した固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.95−8.06(m、4H)、7.26−7.32(m、2H)、6.91−6.98(m、3H)、4.14−4.19(m、4H)、3.88(m、2H)。
IR(KBr、cm−1)3327、2928、2850、1700、1685、1625、1608、1246、1132、691。MS(ES)m／e、339。元素分析：計算値：C18H16N2O5：C、63.53；H、4.74；N、8.23。実測値：C、61.01；H、5.65；N、8.32。
【０１２８】
d)N−(ジメチルアミノプロピル)4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化６２】
2005529923.tif 000068
実施例1dの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸0.333 g、0.98 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.160 g、0.99 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.099 g、1.0 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製して、0.03 g(7％)のN−(ジメチルアミノ プロピル)4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.72(t、1H、J＝5Hz)、8.01−8.10(m、4H)、7.23−7.29(m、2H)、6.89−6.96(m、3H)、4.19(s、2H)、4.15(m、2H)、3.93(m、2H)、3.31(m、2H)、2.26(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.62−1.72(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)4446、2936、2763、1637、1530、1490、1253、1047、752。MS(ES)m／e、425、423。元素分析：計算値：C23H28N4O4：C、65.08；H、6.65；N、13.20。実測値：C、64.74；H、6.58；N、12.98。Mp(度)＝146。
【０１２９】
実施例6
塩化ベンゾイルからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドの製造。
【化６３】
2005529923.tif 000069
a)4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル
【化６４】
2005529923.tif 000070
7.3 mL トルエン中の4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(1.00 g、4.9 mmol)およびピリジン(0.391 g、5.0 mmol)の懸濁液を攪拌しながら室温にて塩化ベンゾイルを加える。得られる重質の白色懸濁液を100度にて20分 次いで、140度にて20分間加熱する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcおよびH2Oで処理する。懸濁液をトリチュレートし、次いで、濾過して、0.652 g(48％)の4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを得る。濾液相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得る。固体をアセトン：ジエチルエーテルから再結晶して、0.371(27％)の4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.27(m、2H)、8.16(m、4H)、7.62−7.71(m、3H)、3.91(s、3H)。IR(KBr、cm−1)1723、1545,1447、1442、1280、1118,1110,1018、780、717、688。MS(ES)m／e、281。元素分析：計算値：C16H12N2O3：C、68.57；H、4.32；N、9.99。実測値：C、68.47；H、4.42；N、10.03。
【０１３０】
b)4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化６５】
2005529923.tif 000071
実施例1cの製造と同様にして、4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.938 g、3.3 mmol)および水酸化リチウム(0.240 g、10.0 mmol)から上記化合物を製造して、0.889 g(100％)の4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.29(bs、1H)、8.21−8.28(m、2H)、8.13−8.19(m、4H)、7.61−7.69(m、3H)。IR(KBr、cm−1)3436、1683、1547、1425、1287、718、689。MS(ES)m／e、267、265。元素分析：計算値：C15H10N2O3：C、67.67；H、3.79；N、10.52。実測値：C、64.26；H、3.76；N、9.94。
【０１３１】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
【化６６】
2005529923.tif 000072
実施例1dの製造と同様にして、4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.536 g、2.0 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.3300 g、2.0 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.412 g、4.0 mmol)および1.3 mL DMFから上記化合物を製造して、固体を得る。メタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.286 g(41％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.73(t、1H、J＝5Hz)、8.23(d、2H、J＝7Hz)、8.15−8.20(m、2H)、8.05(d、2H、J＝7Hz)、7.61−7.69(m、3H)、3.31(m、2H)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、3.31(m、2H)、1.63−1.73(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3330、2941、2763、1667、1646、1547、1492、715。MS(ES)m／e,351、349。元素分析：計算値：C20H22N4O2：C、68.55；H、6.33；N、15.99。実測値：C、68.08；H、6.29；N、15.90。Mp(度)＝130。
【０１３２】
実施例7
フェニル酢酸からの4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミドの製造。
【化６７】
2005529923.tif 000073
a)4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル
【化６８】
2005529923.tif 000074
実施例1bの製造と同様にして、フェニル酢酸(0.470 g、3.5 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.710 g、3.5 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.700 g、3.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(25％〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、単離された物質をジエチルエーテルから結晶化して、0.421 g(69％)の4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.08−8.16(m、4H)、7.28−7.41(m、5H)、4.39 9s、2H)、3.89(s、3H)。IR(KBr、cm−1)1716、1559、1551、1435、1276、1111、779、728、723、710。MS(ES)m／e、295。元素分析：計算値：C17H14N2O3：C、69.38；H、4.79；N、9.52。実測値：C、69.27；H、4.78；N、9.52。
【０１３３】
b)4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化６９】
2005529923.tif 000075
4.1 mL THFおよび1.8 mL H2O中の4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.413 g、1.4 mmol)および水酸化リチウム(0.125 g、5.2 mmol)の混合物を室温にて4時間攪拌する。次いで、濃HCl(450 μL、5.2 mmol)を加える。得られる懸濁液の体積を減少させ、次いで、濾過して、0.393 g(85％)の4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.33(bs、1H)、8.06−8.14(m、4H)、7.27−7.42(m、5H)、4.39(s、2H)。IR(KBr、cm−1)1706、1685、1583、1563、1552、1432、1323、1290、872、716、706。MS(ES)m／e、281、279。元素分析：計算値：C16H12N2O3：C、68.57；H、4.32；N、9.99。実測値：C、68.38；H、4.43；N、9.99。
【０１３４】
c)4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド
【化７０】
2005529923.tif 000076
26 mL CH2Cl2中の4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.255 g、0.91 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.123 g、0.91 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.011 g、0.09 mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.206 g、1.00 mmol)の懸濁液室温にて15分間を攪拌する。次いで、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.093 g、0.91 mmol)を加え、反応物を21時間室温にて攪拌する。懸濁液を濾過し、濾液を体積減少させる。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(90：10：1 CH2Cl2：MeOH：NH4OHで溶離)により精製し、次いで、単離された物質をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.054 g(16％)の4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミドを得る。第２ロットの結晶を得手、0.017 g(5％)の4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.70(t、1H、J＝5Hz)、8.04(d、2H、J＝9Hz)、8.00(d、2H、J＝9Hz)、7.29−7.41(m、5H)、4.38(s、2H)、3.31(m、2H)、2.25(t、2H、J＝7Hz)、2.13(s、6H)、1.61−1.70(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3298、2943、2768、1937,1636、1555、1324、1087、863、721、706。MS(ES)m／e、365、363。元素分析：計算値：C21H24N4O2：C、69.21；H、6.64；N、15.37。実測値：C、68.91；H、6.71；N、15.38。Mp(度)＝110。
【０１３５】
実施例8
ヒドロキシシンナモイルクロリドからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5フェネチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドの製造
【化７１】
2005529923.tif 000077
a)4−(5フェネチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル
【化７２】
2005529923.tif 000078
10 mL トルエン中の4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(1.00 g、4.9 mmol)およびヒドロキシシンナモイルクロリド(0.826 g、4.9 mmol)の溶液を100度にて5時間加熱する。次いで、混合物を濃縮して油状物を得る。油状物をCH2Cl2に溶解し、0.1 N HClで洗浄する。水性相をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得る。シリカゲルHPLC(10〜25％EtOAc：トルエンの直線勾配で30分間にわたって溶離)により精製して、0.604 g(40％)の4−(5フェネチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル白色を固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.15(d、2H、J＝9Hz)、8.09(d、2H、J＝9Hz)、7.18−7.31(m、5H)、3.90(s、3H)、3.28(t、2H、J＝7Hz)、3.12(t、2H、J＝7Hz)。IR(KBr、cm−1)1714、1415、1278、1111、774、713、696。MS(ES)m／e、309。元素分析：計算値：C18H16N2O3：C、70.12；H、5.23；N、9.09。実測値：C、69.55；H、5.14；N、9.03。
【０１３６】
b)4−(5フェネチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化７３】
2005529923.tif 000079
実施例7bの製造と同様にして、4−(5フェネチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.600 g、2.0 mmol)および水酸化リチウム(0.140 g、5.8 mmol)から上記化合物を製造して、0.510 g(89％)の4−(5フェネチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.33(bs、1H)、8.13(d、2H、J＝9Hz)、8.07(d、2H、J＝9Hz)、7.18−7.33(m、5H)、3.28(t、2H、J＝7Hz)、3.12(t、2H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1670、1568、1555、1420、1280、1017。MS(ES)m／e、295、293。元素分析：計算値：C17H14N2O3：C、69.38；H、4.79；N、9.52。実測値：C、68.95；H、4.57；N、9.40。
【０１３７】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5フェネチル−[1,3,4]
オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
【化７４】
2005529923.tif 000080
46 mL THF中の4−(5フェネチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.480 g、1.6 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.337 g、2.5 mmol)、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.286 g、2.8 mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.597 g、3.11 mmol)の懸濁液室温にて24時間を攪拌する。得られる懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得る。油状物をEtOAcに溶解し、次いで、2N 水酸化ナトリウム(2ｘ25 ml)、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体を得る。この物質をメタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.354 g(57％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5フェネチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.70(t、1H、J＝5Hz)、8.04(d、2H、J＝9Hz)、8.01(d、2H、J＝9Hz)、7.19−7.30(m、5H)、3.26−3.33(m、4H)、3.12(t、2H、J＝8Hz)、2.26(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.62−1.71(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3346、2973、2942、2813、2764、1636、1585、1564、1552、1530、1496、1496、1287。MS(ES)m／e,379、377。元素分析：計算値：C22H26N4O2：C、69.82；H、6.92；N、14.80。実測値：C、69.62；H、6.84；N、14.80。Mp(度)＝126。
【０１３８】
実施例9
4−フェニル酪酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドの製造
【化７５】
2005529923.tif 000081
a)4−[5(3−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル
【化７６】
2005529923.tif 000082
実施例1bの製造と同様にして、4−フェニル酪酸(0.470 g、3.5 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.710 g、3.5 mmol)、4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.700 g、3.4 mmol)および5.1 mL トルエンから上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(25％〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、単離された物質をジエチルエーテルから結晶化して、0.554 g(50％)の4−[5(3−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.14(d、2H、J＝6Hz)、8.11(d、2H、J＝6Hz)、7.15−7.32(m、5H)、3.90(s、3H)、2.95(t、2H、J＝7Hz)、2.72(t、2H、J＝7Hz)、2.04−2.14(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1724、1713、1587、1572、1415、1281、1275、1114、1107,751、718。MS(ES)m／e、323。元素分析：計算値：C19H18N2O3：C、70.79；H、5.63；N、8.69。実測値：C、70.60；H、5.65；N、8.71。
【０１３９】
b)4−[5(3−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化７７】
2005529923.tif 000083
実施例7bの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.512 g、1.6 mmol)および水酸化リチウム(0.092 g、3.8 mmol)から上記化合物を製造して、0.333 g(85％)の4−[5−(3−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.33(bs、1H)、8.12(d、2H、J＝9Hz)、8.08(d、2H、J＝9Hz)、7.15−7.32(m、5H)、2.95(t、2H、J＝7Hz)、2.72(t、2H、J＝7Hz)、2.04−2.14(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1685、1565、1322、1302、1287、722。MS(ES)m／e、309、307。元素分析：計算値：C18H16N2O3：C、70.12；H、5.23；N、9.09。実測値：C、70.05；H、5.20；N、9.00。
【０１４０】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
【化７８】
2005529923.tif 000084
実施例7cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.430 g、1.39 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.188 g、1.39 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン 0.150 g、1.46 mmol)、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.150 g、1.46 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2Mアンモニウム：CH2Cl2で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.274 g(50％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルプロピル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.70(t、1H、J＝5Hz)、7.99−8.08(m、4H)、7.16−7.33(m、5H)、3.53(m、2H)、3.30(t、2H、J＝7Hz)、2.72(t、2H、J＝7Hz)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、2.13(s、6H)、2.04−2.11(m、2H)、1.63−1.72(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3008、2950、2827、1652、1586、1567、1557、1529、1495、1243、1089。MS(ES)m／e,393、391。元素分析：計算値：C23H28N4O4：C、70.38；H、7.19；N、14.27。実測値：C、69.78；H、7.04；N、14.04。分析HPLC：100％純度。Mp(度)＞200。
【０１４１】
実施例10
5−フェニルバレリアン酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドの製造
【化７９】
2005529923.tif 000085
a)4−[5−(3−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
メチルエステル。
【化８０】
2005529923.tif 000086
実施例1bの製造と同様にして、5−フェニルバレリアン酸(0.620 g、3.5 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.710 g、3.5 mmol)、4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.700 g、3.4 mmol)および5.1 mL トルエンから上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(25％〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、単離された物質をジエチルエーテルから結晶化して、0.463 g(40％)の4−[5−(3−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.09−8.17(m、4H)、7.14−7.30(m、5H)、3.90(s、3H)、2.99(t、2H、J＝7Hz)、2.64(t、2H、J＝7Hz)、1.65−1.85(m、4H)。IR(KBr、cm−1)1723、1568、1413、1277、1111、716、697。MS(ES)m／e、337。元素分析：計算値：C20H20N2O3：C、71.41；H、5.99；N、8.33。実測値：C、71.36；H、5.90；N、8.29。
【０１４２】
b)4−[5−(3−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化８１】
2005529923.tif 000087
実施例7bの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.380 g、1.16 mmol)および水酸化リチウム(0.081 g、3.4 mmol)から上記化合物を製造して、0.360 g(99％)の4−[5−(3−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.38(bs、1H),8.04−8.14(m、4H)、7.14−7.30(m、5H)、2.99(t、2H、J＝7Hz)、2.64(t、2H、J＝7Hz)、1.64−1.85(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2946,1686、1586、1567、1551、1429、1413、1320、1288、740、716。MS(ES)m／e、323、321。元素分析：計算値：C19H18N2O3：C、70.79；H、5.63；N、8.69。実測値：C、70.33；H、5.38；N、8.41。
【０１４３】
c)4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
【化８２】
2005529923.tif 000088
実施例7cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.342 g、1.0 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 0.136 g、1.0 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.012 g、0.10 mmol)、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.108 g、1.06 mmol)および29 mL CH2Cl2から上記化合物を製造する。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2Mアンモニウム：CH2Cl2で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.226 g(55％)の4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5フェニルブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.71(t、1H、J＝5Hz)、7.99−8.06(m、4H)、7.14−7.30(m、5H)、3.32(m、2H)、2.98(t、2H、J＝7Hz)、2.64(t、2H、J＝7Hz)、2.26(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.62−1.82(m、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3008、2947、1652、1586、1567、1556、1529、1495。MS(ES)m／e、407、405。元素分析：計算値：C24H30N4O2：C、70.91；H、7.44；N、13.78。実測値：C、70.66；H、7.35；N、13.67。Mp(度)＝84。
【０１４４】
実施例11
6−フェニルヘキサン酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドの製造
【化８３】
2005529923.tif 000089
a)4−[5−(3−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
メチルエステル。
【化８４】
2005529923.tif 000090
実施例1bの製造と同様にして、6−フェニルヘキサン酸(0.960 g、5.0 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.01 g、5.0 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(1.01 g、4.95 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(25％〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.766 g(44％)の4−[5−(3−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.10−8.17(m、4H)、7.11−7.28(m、5H)、3.90(s、3H)、2.95(t、2H、J＝7Hz)、2.59(t、2H、J＝8Hz)、1.81(dt、2H、J＝8Hz)、1.63(dt、2H、J＝8Hz)、1.35−1.45(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3010、2938、2860、1721、1569、1438、1282、1119、1111。MS(ES)m／e、351。元素分析：計算値：C21H22N2O3：C、71.98；H、6.33；N、7.99。実測値：C、72.04；H、6.32；N、8.00。
【０１４５】
b)4−[5(3−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化８５】
2005529923.tif 000091
実施例7bの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.7.25 g、2.1 mmol)、水酸化リチウム(0.149 g、6.2 mmol)から上記化合物を製造して、0.685 g(98％)の4−[5−(3−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.33(bs、1H)、8.07−8.15(m、4H)、7.12−7.28(m、5H)、2.95(t、2H、J＝7Hz)、2.59(t、2H、J＝7Hz)、1.74−1.86(m、2H)、1.56−1.70(m、2H)、1.35−1.45(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2949、2919、2856、1683、1570、1321、1291、732、720。MS(ES)m／e、337、335。元素分析：計算値：C20H20N2O3：C、71.41；H、5.99；N、8.33。実測値：C、70.86；H、5.96；N、8.26。
【０１４６】
c)4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
【化８６】
2005529923.tif 000092
実施例7cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.500 g、1.49 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.201 g、1.49 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.018 g、0.15 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.159 g、1.56 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(2〜10％2Mアンモニウム：CH2Cl2の直線勾配で30分間にわたって溶離)、次いで、単離された物質をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.209 g(33％)の4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得る。第２クロップの結晶から0.085g(13％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.71(t、1H、J＝5Hz)、8.00−8.07(m、4H)、7.12−7.28(m、5H)、3.30(m、2H)、2.94(t、2H、J＝7Hz)、2.59(t、2H、J＝7Hz)、2.26(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.76−1.86(m、2H)、1.58−1.71(m、4H)、1.37−1.45(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3007、1652、1586、1555、1529、1494。MS(ES)m／e、421、419。元素分析：計算値：C25H32N4O2：C、71.40；H、7.67；N、13.32。実測値：C、71.16；H、7.64；N、13.23。Mp(度)＝116。
【０１４７】
実施例12
7−フェニルヘプタン酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドの製造
【化８７】
2005529923.tif 000093
a)4−[5−(3−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル。
【化８８】
2005529923.tif 000094
実施例1bの製造と同様にして、7−フェニルヘプタン酸(0.714 g、3.46 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.714 g、3.46 mmol)、4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.700 g、3.43 mmol)および5.1 mL トルエンから上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(25％〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.738 g(59％)の4−[5−(3−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.10−8.17(m、4H)、7.12−7.28(m,5H)、3.90(s、3H)、2.94(t、2H、J＝7Hz)、2.56(t、2H、J＝7Hz)、1.72−1.82(m、2H)、1.53−1.63(m、2H)、1.28−1.46(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2952、2930、2856、1723、1565、1414、1280、1264、1110、778、717、698。MS(ES)m／e、365。元素分析：計算値：C22H24N2O3：C、72.51；H、6.64；N、7.69。実測値：C、72.83；H、6.59；N、7.62。
【０１４８】
b)4−[5(3−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化８９】
2005529923.tif 000095
実施例7bの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.676 g、1.93 mmol)および水酸化リチウム(0.139 g、5.79 mmol)から上記化合物を製造して、0.616 g(95％)の4−[5−(3−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.05−8.13(m、4H)、7.12−7.28(m、5H)、2.93(t、2H、J＝7Hz)、2.56(t、2H、J＝8Hz)、1.72−1.82(m、2H)、1.50−1.63(m、2H)、1.26−1.46(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2942、2924、2853、1686、1573、1429、1287、715。MS(ES)m／e、351、349。元素分析：計算値：C21H22N2O3：C、71.98；H、6.33；N、7.99。実測値：C、71.59；H、6.45；N、7.86。
【０１４９】
c)4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
【化９０】
2005529923.tif 000096
実施例7cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.488 g、1.39 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.188 g、1.39 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.017 g、0.14 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.149 g、1.46 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2Mアンモニウム：CH2Cl2で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.152 g(25％)の4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.71(t、1H、J＝5Hz)、8.00−8.08(m、4H)、7.12−7.238(m、5H)、3.31(m、2H)、2.93(t、2H、J＝7Hz)、2.56(t、2H、J＝8Hz)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、2.13(s、6H)、1.53−1.79(m、6H)、1.30−1.44(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2936、2861、1652、1586、1567、1556、1529、1495、1302。MS(ES)m／e、435、433。元素分析：計算値：C26H34N4O2：C、71.86；H、7.89；N、12.89。実測値：C、71.59；H、7.69；N、12.72。Mp(度)＝91。
【０１５０】
実施例13
8−フェニルオクタン酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドの製造
【化９１】
2005529923.tif 000097
a)4−[5−(3−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
メチルエステル。
【化９２】
2005529923.tif 000098
実施例1bの製造と同様にして、8−フェニルオクタン酸(0.763 g、3.46 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.714 g、3.46 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.700 g、3.43 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(25％〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、単離された物質をジエチルエーテルから結晶化して、0.522 g(40％)の4−[5−(3−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.13(m、4H)、7.12−7.28(m、5H)、3.90(s、3H)、2.94(t、2H、J＝7Hz)、2.56(t、2H、J＝7Hz)、1.63−1.81(m、2H)、1.44−1.61(m、2H)、1.22−1.41(m、6H)。IR(KBr、cm−1)2926、1724、1570、1437、1280、1110,712。MS(ES)m／e、379。元素分析：計算値：C23H26N2O3：C、72.99；H、6.92；N、7.40。実測値：C、73.11；H、7.08；N、7.68。
【０１５１】
b)4−[5−(3−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸
【化９３】
2005529923.tif 000099
実施例7bの製造と同様にして、THF(5.4 mL)および水(1.0 mL)中、4−[5−(3−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステル(0.467 g、1.23 mmol)および水酸化リチウム(0.089 g、3.70 mmol)から上記化合物を製造して、0.435 g(97％)の4−[5−(3−フェニルヘプチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.06−8.14(m、4H)、7.12−7.28(m、5H)、2.94(t、2H、J＝7Hz)、2.56(t、2H、J＝7Hz)、1.69−1.81(m、2H)、1.50−1.61(m、2H)、1.23−1.41(m、6H)。IR(KBr、cm−1)2928、2922、2850、1688、1585、1571、1434、1321、1291、722。MS(ES)m／e、365、363。元素分析：計算値：C22H24N2O3：C、72.51；H、6.64；N、7.69。実測値：C、69.19；H、6.35；N、7.47。
【０１５２】
c)4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
【化９４】
2005529923.tif 000100
実施例7cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(0.399 g、1.14 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.154 g、1.14 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.014 g、0.11 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.122 g、1.20 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2Mアンモニウム：CH2Cl2で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.103 g(20％)の4[5−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−(5−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.71(t、1H、J＝5Hz)、8.00−8.08(m、4H)、7.12−7.28(m、5H)、3.32(m、2H)、2.93(t、2H、J＝7Hz)、2.56(t、2H,J＝8Hz)、2.26(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.44−1.77(m、6H)、1.27−1.40(m、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3008、2934、2859、2827、1652、1586、1556、1495。MS(ES)m／e、449。元素分析：計算値：C27H36N4O2：C、72.29；H、8.09；N、12.49。実測値：C、72.21；H、8.05；N、12.50。Mp(度)＝108。
【０１５３】
実施例14
3−フェニルプロピルメルカプタンからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化９５】
2005529923.tif 000101
a)(3−フェニルプロピルスルファニル)酢酸
【化９６】
2005529923.tif 000102
実施例1aの製造と同様にして、3−フェニルプロピルメルカプタン(3.13 g、20.6 mmol)、水素化ナトリウム(0.823 g、20.6 mmol)およびブロモ酢酸メチル(2.86 g、18.7 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4Ｘ250 mL 15％EtOAc：ヘキサン、次いで、3ｘ250 mL EtOAcで溶離)により精製して、3.83 g(89％)の(3−フェニルプロピルスルファニル)酢酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.51(bs、1H)、7.15−7.30(m、5H)、3.23(s、2H)、2.65(t、2H、J＝8Hz)、2.58(t、2H、J＝7Hz)、1.78−1.88(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3029、3011、1710、1601、1454、1423、1295、1197。MS(ES)m／e、209。元素分析：計算値：C11H14O2S：C、62.83；H、6.71。実測値：C、62.70；H、6.52。
【０１５４】
b)4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化９７】
2005529923.tif 000103
実施例1bの製造と同様にして、(3−フェニルプロピルスルファニル)酢酸(0.975 g、4.6 nM)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.957 g、4.6 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.789 g、3.9 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ジエチルエーテルから結晶化して、全量0.668 g(47％)の4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.09−8.18(m、4H)、7.12−7.26(m、5H)、4.14(s、2H)、3.91(s、3H)、2.62−2.67(m、4H)、1.80−1.90(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)1721、1554、1438、1299、1283、1119、1111。MS(ES)m／e、369。元素分析：計算値：C20H20N2O3S：C、65.20；H、5.47；N、7.60。実測値：C、65.05；H、5.48；N、7.67。
【０１５５】
c)4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化９８】
2005529923.tif 000104
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.600 g、1.63 mmol)および水酸化リチウム(0.117 g、4.89 mmol)から上記化合物を製造して、0.522 g(90％)の4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.03−8.16(m、4H)、7.11−7.28(m、5H)、4.14(s、2H)、2.66(dt、4H、J＝7Hz)、1.79−1.88(m、2H)。
IR(KBr、cm−1)1706、1685、1551、1433、1324、1293、715、699。
MS(ES)m／e、355,353。元素分析：計算値：C19H18N2O3S：C、64.39；H、5.12；N、7.90。実測値：C、63.29；H、4.95；N、7.81。
【０１５６】
d)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化９９】
2005529923.tif 000105
実施例1ｄの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.492 g、1.39 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.236 g、1.46 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.170 g、1.67 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M アンモニア／MeOH：CHCl3で溶離)により精製して、0.392 g(64％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.72(t、1H、J＝5Hz)、8.01−8.07(m、4H)、7.12−7.26(m、5H)、4.13(s、2H)、2.62−2.67(m、4H)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.75−1.86(m、2H)、1,63−1.72(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3338、2939、2813、2761、1638、1581、1552、1534、1496、1456、1288、712。MS(ES)m／e、439、437。元素分析：計算値：C24H30N4O2S：C、65.73；H、6.89；N、12.77。実測値：C、65.82；H、6.94；N、12.74。Mp(度)＝112。
【０１５７】
実施例15
4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化１００】
2005529923.tif 000106
a)4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化１０１】
2005529923.tif 000107
12 mL CH2Cl2中の4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.870 g、2.4 mmol)の溶液を攪拌しながら0度にて過酢酸(0.673 g、2.8 mmol)を滴下する。.1時間後、混合物を室温にて20分間攪拌した後、追加の過酢酸(0.036 g、0.47 mmol)を加える。15分後、追加の過酢酸(0.036 g、0.47 mmol)を加える。第２の添加の20分後、反応物に亜硫酸ナトリウムの飽和水性溶液5 mLを加えて反応を停止する。混合物を水で希釈し、次いで、CH2Cl2で抽出する。有機相をH2Oで２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得る。アセトンから結晶化して、0.660 g(73％)の4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.11−8.20(m、4H)、7.16−7.32(m、5H)、4.73−4.78(m、1H)、4.51−4.56(m、1H)、3.90(s、3H)、2.88−3.05(m、2H)、2.72−2.77(m、2H)、1.95−2.05(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)1722、1551、1438、1283、1111。MS(ES)m／e、385。元素分析：計算値：C20H20N2O4S：C、62.16；H、5.74；N、7.25。実測値：C、62.11；H、5.22；N、7.31。
【０１５８】
b)4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化１０２】
2005529923.tif 000108
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.599 g、1.56 mmol)および水酸化リチウム(0.112 g、4.67 mmol)から上記化合物を製造して、0.457 g(79％)の4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.40(bs、1H)、8.03−8.17(m、4H)、7.16−7.23(m、5H)、4.75(d、1H、J＝14Hz)、4.54(d、1H、J＝14Hz)、2.88−3.05(m、2H)、2.70−2.80(m、2H)、1.96−2.09(m,2H)。IR(KBr、cm−1)2923、1706、1685、1554、1434、1324、1292、1044、1012、873、716、697。MS(ES)m／e、371。元素分析：計算値：C19H20N2O4S：C、61.27；H、5.41；N、7.52。実測値：C、60.74；H、4.79；N、7.43。
【０１５９】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化１０３】
2005529923.tif 000109
実施例1ｄの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.448 g、1.20 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.205 g、1.26 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.147 g、1.44 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。粗物質をメタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.284 g(45％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.73(t、1H、J＝5Hz)、8.05(m、4H)、7.17−7.32(m、5H)、4.73(d、1H、J＝14Hz)、4.52(d、1H、J＝14Hz)、3.32(m、2H)、2.84−3.03(m、2H)、2.62−2.70(m、2H)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.94−2.06(m、2H)、1.62−1.72(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3334、1645、1585、1554、1536、1304、1047、859 MS(ES)m／e、455、453。元素分析：計算値：C24H30N4O3S：C、63.41；H、6.65；N、12.32。実測値：C、62.86；H、6.58；N、12.14。分析HPLC：100％純度。Mp(度)＝127。
【０１６０】
実施例16
4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化１０４】
2005529923.tif 000110
a)4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化１０５】
2005529923.tif 000111
14 mL CH2Cl2中の4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.970 g、2.63 mmol)およびm−クロロペルオキシ安息香酸(1.82 g、5.8 mmol)の溶液を室温にて4.5時間攪拌する。次いで、混合物に亜硫酸ナトリウムの飽和水性溶液5 mLを加えて反応を停止する。混合物を水で希釈し、次いで、CH2Cl2で抽出する。有機相をH2Oで２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得る。アセトンから結晶化して、0.733 g(70％)の4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.11−8.20(m、4H)、7.18−7.33(m、5H)、5.25(s、2H)、3.91(s、3H)、3.38(t、2H、J＝8Hz)、2.74(t、2H、J＝8Hz)、2.02−2.13(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)1722、1438、1333、1299、1284、1112。MS(ES)m／e、401、399。元素分析：計算値：C20H20N2O5S：C、59.99；H、5.03；N、7.00。実測値：C、59.93；H、5.12；N、6.95。
【０１６１】
b)4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化１０６】
2005529923.tif 000112
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.667 g、1.67 mmol)および水酸化リチウム(0.120 g、5.00 mmol)から上記化合物を製造して、0.559 g(87％)の4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.38(bs、1H)、8.08−8.18(m、4H)、7.18−7.34(m、5H)、5,25(s、2H)、3.38(t、2H、J＝8Hz)、2.75(t、2H、J＝8Hz)、2.01−2.13(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2995、2675、2555、1706、1685、1551、1433、1321、1294、1137、1131、1121、717。MS(ES)m／e、387。元素分析：計算値：C19H18N2O5S：C、59.06；H、4.70；N、7.25。実測値：C、58.42；H、4.69；N、7.11。
【０１６２】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化１０７】
2005529923.tif 000113
実施例1ｄの製造と同様にして、4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.550 g、1.42 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.242 g、1.49 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.175 g、1.71 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。粗物質をメタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、0.378 g(56％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェニルプロパン−1−スルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.74(t、1H、J＝5Hz)、8.05(m、4H)、7.18−7.34(m、5H)、5.23(s、2H)、3.28−3.40(m、4H)、2.74(t、2H、J＝8Hz)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、2.02−2.10(m、2H)、1.63−1.72(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3264、2941、2763、1634、1555、1320、1166、1115、697。MS(ES)m／e、469。元素分析：計算値：C24H30N4O4S：C、61.26；H、6.43；N、11.91。実測値：C、61.38；H、6.52；N、11.94。Mp(度)＝157。
【０１６３】
実施例17
2−フェノキシプロパノールからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化１０８】
2005529923.tif 000114
a)(2−ブロモ−1−メチルエトキシ)ベンゼン
【化１０９】
2005529923.tif 000115
94 mL CH2Cl2中のトリフェニルホスフィン(8.63 g、32.9 mmol)を攪拌しながら室温にて臭素(5.26 g、32.9 mmol)を20分間にわたって滴下する。得られる懸濁液を室温にて15分間攪拌し、次いで、70 mL CH2Cl2中の2−フェノキシプロパノール(5.01 g、32.9 mmol)およびイミダゾール(2.69 g、39.5 mmol)の溶液を15分間にわたって加える。混合物を室温にて2.5時間攪拌し、次いで、濾過する。濾液を減圧乾燥して、油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、4.80 g(68％)の(2−ブロモ−1−メチルエトキシ)ベンゼンを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.32−7.39(m、2H)、6.92−6.99(m、3H)、4.63−4.72(m、1H)、3.69(ddd、2H、J＝5、11および22Hz)、1.33(d、3H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1600、1588、1495、1062。MS(ES)m／e、214。元素分析：計算値：C9H11BrO：C、50.26；H、5.15。実測値：C、44.83；H、4.51。
【０１６４】
b)(2−フェノキシプロピルスルファニル)酢酸メチルエステル
【化１１０】
2005529923.tif 000116
61 mL THF中のチオグリコール酸メチル(1.64 g、15.4 mmol)の溶液を攪拌しながら室温にて水素化ナトリウム(0.62 g、15.4 mmol)を加える。混合物を15分間攪拌した後、3.0 mL THF中の2−ブロモ−1−メチルエトキシ)ベンゼン(3.02 g、14.0 mmol)の溶液を加える。混合物を室温にて2日間攪拌する。反応混合物を100 mL EtOAcで希釈し、次いで、水、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(10〜25％Et2O：ヘキサンの直線勾配で溶離)により精製して、2.20 g(65％)(2−フェノキシプロピルスルファニル)酢酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.24−7.30(m、2H)、6.90−6.94(m、3H)、4.60−4.66(m、1H)、3.61(s、3H)、3.45(d、2H、J＝3Hz)、2.76(ddd、2H、J＝6、14、38Hz)、1.30(d、3H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1735、1599、1587、1495、1438、1289、1173、1132。MS(ES)m／e、241。元素分析：計算値：C12H16O3S：C、59.97；H、6.71。実測値：C、49.24；H、5.39。
【０１６５】
c)(2−フェノキシプロピルスルファニル)酢酸
【化１１１】
2005529923.tif 000117
2−フェノキシプロピルスルファニル)酢酸メチルエステル(1.93 g、8.0 mmol)および水酸化リチウム(0.577 g、24.1 mmol)の混合物を室温にて5.5時間攪拌する。反応混合物に濃HCl(2.02 mL、8.0 mmol)を加えて反応を停止し、EtOAcおよび水で希釈する。相を分離し、水性相をEtOAcで１回抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.22 g(67％)の(2−フェノキシプロピルスルファニル)酢酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.24−7.31(m、2H)、6.89−6.96(m、3H)、4.59−4.69(m、1H)、3.28−3.39(m、2H)、2.76−2.95(m、2H)、1.30(d、3H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)2982、2931、1711、1599、1587、1495、1291、1239、1173、1131。MS(ES)m／e、227、225。元素分析：計算値：C11H14O3S：C、58.38；H、6.24。実測値：C、58.80；H、6.00。
【０１６６】
d)4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化１１２】
2005529923.tif 000118
実施例1bの製造と同様にして、(2−フェノキシプロピルスルファニル)酢酸(0.950 g、4.2 nM)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.866 g、4.2 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(0.857 g、4.2 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により３回精製して、0.631 g(39％)の4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルをゆっくりと結晶化する油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.07−8.16(m、4H)、7.20−7.27(m、2H)、6.86−6.94(m、3H)、4.62−4.68(m、1H)、4.16−4.27(m、2H)、3.91(s、3H)、2.89−2.95(m、2H)、1.29(d、2H、J＝6Hz)。
MS(ES)m／e、385。元素分析：計算値：C20H20N2O4S：C、62.48；H、5.24；N、7.29。実測値：C、62.25；H、5.00；N、6.71。
【０１６７】
e)4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化１１３】
2005529923.tif 000119
実施例17cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(0.611 g、1.59 mmol)および水酸化リチウム(0.114 g、4.76 mmol)から上記化合物を製造して、0.573 g(97％)の4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.35(bs、1H)8.04−8.14(m、4H)、7.21−7.30(m、3H)、6.87−6.94(m、3H)、4.58−4.71(m、2H)、4.16−4.27(m、2H)、2.88−3.00(m、2H)、1.29(d、3H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1700、1587、1495、1240。MS(ES)m／e、371、369。
【０１６８】
f)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシプロピル
スルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化１１４】
2005529923.tif 000120
実施例1ｄの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.541 g、1.46 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.249 g、1.53 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.157 g、1.53 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質でを得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CH2Cl2で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をシュウ酸／アセトンで処理して、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドのシュウ酸塩を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.85(t、1H、J＝6Hz)、8.04(s、4H)、7.18−7.27(m、2H)、6.87−6.93(m、3H)、4.63−4.69(m、1H)、4.16−4.27(m、2H)、3.32−3.39(q、2H、J＝6Hz)、3.00−3.10(m、2H)、2.87−2.98(m、2H)、2.75(s、6H)、1.86−1.95(m、2H)、1.29(d、2H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3009、1778、1656、1599、1586、1495、1302、1239、1012。MS(ES)m／e、455、453。元素分析：計算値：C24H30N4O3S.C2H2O4：C、57.34；H、5.92、N、10.29。実測値：C、56.92；H、5.81；N、10.22。Mp(度)＝117。
【０１６９】
実施例18
1−フェノキシ−2−プロパノールからのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化１１５】
2005529923.tif 000121
a)(2−ブロモプロポキシ)ベンゼン
【化１１６】
2005529923.tif 000122
実施例17aの製造と同様にして、1−フェノキシ−2−プロパノール(7.01 g、46.1 mmol)(約10％2−フェノキシプロパノール含有)、トリフェニルホスフィン(12.08 g、46.1 mmol)、臭素(7.36 g、46.1mM)およびイミダゾール(3.76 g、55.3 mmol)から上記化合物を製造して、9.23 g(93％)の(2−ブロモプロポキシ)ベンゼンを約10％の(2−ブロモ−1−メチルエトキシ)ベンゼンの混入した油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.26−7.33(m、2H)、6.92−6.98(m、3H)、4.47−4.56(m、1H)、4.13−4.24(m、2H)、1.72(d、3H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)15600、1588、1497、1244、1035。MS(ES)m／e、216、214。元素分析：計算値：C9H11BrO：C、50.26；H、5.15。実測値：C、41.53；H、4.64。
【０１７０】
b)(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸メチルエステル
【化１１７】
2005529923.tif 000123
実施例17bの製造と同様にして、(2−ブロモプロポキシ)ベンゼン(3.90 g、18.1 mmol)、チオグリコール酸メチル(2.12 g、19.9 mmol)および水素化ナトリウム(0.798 g、19.9 mmol)から上記化合物を製造して、2.30 g(53％)の(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸メチルエステルを油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.25−7.32(m、2H)、6.90−6.96(m、3H)、4.10(dd、1H、J＝6,10Hz)、3.94(dd、1H、J＝7、10Hz)、3.44−3.62(m、5H)、3.24−3.31(m、1H)、1.29(d、3H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1735、1600、1497、1289、1243。MS(ES)m／e、241。元素分析：計算値：C12H16O3S：C、59.97；H、6.71。実測値：C、59.61；H、6.63。
【０１７１】
c)(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸
【化１１８】
2005529923.tif 000124
実施例17cの製造と同様にして、(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸メチルエステル(2.01 g、8.36 mmol)および水酸化リチウム(0.601 g、25.1 mmol)から上記化合物を製造して、1.84 g(97％)の(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸を油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.51(bs、1H)、7.24−7.32(m、2H)、6.90−6.95(m、3H)、4.11(dd、1H、J＝5、10Hz)、3.93(dd、1H、J＝7、10Hz)、3.23−3.48(m、3H)、1.33(d、3H、J＝11Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3010、1712、1600、1587、1497、1300、1291、1243。MS(ES)m／e、225。元素分析：計算値：C11H14O3S：C、58.38；H、6.24。実測値：C、58.34；H、6.08。
【０１７２】
d)4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化１１９】
2005529923.tif 000125
実施例1bの製造と同様にして、(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸(1.44 g、6.4 nM)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.31 g、6.4 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(1.30 g、6.4 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、1.21 g(49％)の4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを結晶化する油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.07−8.16(m、4H)、7.20−7.31(m、2H)、6.89−6.96(m、3H)、4.29(m、2H)、4.11−4.15(m、1H)、4.00(dd、1H、J＝7、10Hz)、3.91(s、3H)、3.21−3.33(m、1H)、1.33(d、3H、J＝7Hz)。MS(ES)m／e、385、383。元素分析：計算値：C20H20N2O4S：C、62.48；H、5.24、N、7.29。実測値：C、63.52；H、5.95；N、6.91。
【０１７３】
e)4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化１２０】
2005529923.tif 000126
実施例17cの製造と同様にして、4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(1.19 g、3.1 mmol)および水酸化リチウム(0.222 g、9.3 mmol)から上記化合物を製造して、1.06 g(92％)の(4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.36(bs、1H)、8.05−8.14(M、4h)、7.20−7.28(m、2H)、6.88−6.96(m、3H)、4.22−4.37(m、2H)、4.13(dd、1H、J＝6、10Hz)、4.00(dd、1H、J＝6,10Hz)、3.25−3.37(m、1H)、1.34(d、3H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3010、2934、2859、1700、1600,1587、1497、1286、1266、1242。MS(ES)m／e、371、369。
【０１７４】
f)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化１２１】
2005529923.tif 000127
実施例1ｄの製造と同様にして、4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(1.04 g、2.8 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.477 g、2.9 mmol)および3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.301 g、2.9 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CH2Cl2で溶離)により精製し、次いで、EtOH：Et2Oから結晶化して、0.404 g(32％)のN−(3−ジメチルアミノ プロピル)−4−[5−(1−メチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.72(t、1H、J＝5Hz)、7.99−8.06(m、4H)、7.23−7.28(m、2H)、6.89−6.94(m、3H)、4.22−4.37(m、2H)、4.14(dd、1H、J＝6および10Hz)、4.01(dd、1H、J＝7および10Hz)、3.27−3.38(m、4H)、2.27(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.62−1.72(m、2H)、1.33(d、3H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)307、2951、2827、1652、1585、1550、1496、1243、1012。MS(ES)m／e、455、453。元素分析：計算値：C24H30N4O3S：C、63.41；H、6.65、N、12.32。実測値：C、63.57；H、6.62；N、12.28。Mp(度)＝84。
【０１７５】
実施例19
イソブチレンスルフィドからの3[4−[5−1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンの製造
【化１２２】
2005529923.tif 000128
a)(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸メチルエステル
【化１２３】
2005529923.tif 000129
30 mL THF中の水素化ナトリウム(0.416 g、10.4 mmol)(ヘキサンで２回洗浄する)の懸濁液を攪拌しながら室温にて3.5 mL THF中のフェノール(0.978 g、10.4 mmol)の溶液を滴下する。得られる溶液を30 mL THF中のクロロ(トリフェニルホスフィン)金(5.14 g、10.4 mmol)の懸濁液に80分間にわたって加える。ナトリウムフェノレートの添加中、混合物の温度を−30度〜10度(ドライアイス／CH3CN)に維持する。次いで、反応物を室温にて3.5時間攪拌した後、イソブチレンスルフィド(0.962 g、10.9 mmol)を加える。攪拌しながら室温にて約4時間反応を継続させ、次いで、ブロモ酢酸メチル(1.75 g、11.4 mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。懸濁液をセライトで処理し、セライトパッドで濾過し、ジエチルエーテルで濯ぐ。濾液を濃縮して、ゆっくりと懸濁液に変わる油状物を得る。懸濁液をヘキサンで希釈し、濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2で溶離)により精製して、1.66 g(54％)の(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸メチルエステルを黄色油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.26−7.31(m、2h)、6.91−6.96(m、3H)、3.91(s、2H)、3.57(s、3H)、3.51(s、2H)、1.35(s、6H)。
IR(CHCl3、cm−1)3004、2954、2932、2869、1736、1600、1498、1466、1290、1245、1172、1135。MS(ES)m／e、255。元素分析：計算値：C13H18O3S：C、61.39；H、7.13。実測値：C、61.40；H、7.17。
【０１７６】
b)(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸
【化１２４】
2005529923.tif 000130
実施例7bの製造と同様にして、1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸メチルエステル(1.85 g、7.3 mmol)、水酸化リチウム(0.522 g、21.8 mmol)から上記化合物を製造して、1.28 g(73％)の(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸を油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.25−7.31(m、2H)、6.91−6.95(m、3H)、3.92(s、2H)、3.40(s、2H)、1.35(s、6H)。IR(CHCl3、cm−1)2969、2930、2871、1713、1600、1587、1498、1466、1301、1291、1245、1173。MS(ES)m／e、240、239。元素分析：計算値：C12H16O3S：C、59.97；H、6.71。実測値：C、43.43；H、4.94。
【０１７７】
c)4−ヒドロキシ安息香酸−N−[2−(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド
【化１２５】
2005529923.tif 000131
25 mL CH3CNおよび6 mL THF中の(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)酢酸(1.19 g、4.95 mmol)および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(1.22 g、4.95 mmol)の溶液を室温にて1時間攪拌する。次いで、混合物を4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.753 g、4.95mM)で処理する。懸濁液を室温にて28時間攪拌する。懸濁液を濾過し、不溶物をCH3CNで濯ぎ、濾液を濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(50％EtOAc：ヘキサン、次いで、75％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.910 g(49％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N−[2−(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)アセチル]ヒドラジドを白色泡状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.98−10.15(m、2H)、7.75(d、2H、J＝9Hz)、7.25−7.31(m、2H)、6.91−7.00(m、3H)、6.81(d、2H、J＝9Hz)、3.96(s、2H)、3.40(s、2H)、1.39(s、6H)。
IR(CHCl3、cm−1)1685、1632、1610、1600、1588、1498、1467、1456、1245、1172。MS(ES)m／e、375、373。元素分析：計算値：C19H22N2O4S：C、60.94；H、5.92、N、7.48。実測値：C、60.76；H、5.91；N、7.24。
【０１７８】
d)4−[5−1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１２６】
2005529923.tif 000132
24 mL CH3CN中の4−ヒドロキシ安息香酸−N−[2−(1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド(0.860 g、2.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.21 g、4.6 mmol)、トリエチルアミン(0.837 g、8.3 mmol)および四塩化炭素(1.45 g、8.3 mmol)の混合物を室温にて6.25時間攪拌する。次いで、混合物を濃縮して油状物を得る。油状物をEtOAcに溶解し、水で3回および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5％メタノール：CHCl3の直線勾配で20分間にわたって溶離)により精製して、4−[5−1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールおよびトリフェニルホスフィンオキシドをゆっくりと結晶化する油状物で得る。混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで濾過する。濾液を濃縮して油状物を得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(50％Et2O：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、MeOH：Et2Oから結晶化して、0.499 g(61％)の4−[5−1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.30(bs、1H)、7.76(m、2H)、7.73(m、2H)、7.21−7.28(m、2H)、6.90−6.94(m、3H)、4.23(s、2H)、3.96(s、2H)、1.40(s、6H)。IR(KBr,cm1)3158、1610、1598、1588、1499、1467、1286、1244、1173、757。MS(ES)m／e、357、355。元素分析：計算値：C19H20N2O3S：C、64.02；H、5.66；N、7.86。実測値：C、63.91；H、5.65；N、7.77。
【０１７９】
e)3−[4−[5−1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミン
【化１２７】
2005529923.tif 000133
16.4 mL DMF中の4−[5−1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.205 g、1.3 mmol)の溶液に、攪拌しながら室温にて水素化ナトリウム(0.109 g、2.7 mmol)を加える。混合物を5分間攪拌し、次いで、3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.205 g、1.3 mmol)を加える。反応物を100度にて1.45時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を50％EtOAc：ヘキサンおよび50％食塩水：H2Oで希釈する。相を分離し、水性相を50％EtOAc：ヘキサンで抽出する。合わせた有機相を50％食塩水：H2O、食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.533 gを油状物で得る。油状物をジエチルエーテルに溶解する。この溶液に、Et2O中のEtOHの溶液を滴下し、0.103 mLアセチルクロリドで処理する。得られる沈殿を濾過により集め、0.154 g(27％)の3[4−[5−1,1−ジメチル−2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンを塩酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.86−7.88(m、2H)、7.210−7.28(m、2H)、7.10−7.15(m、2H)、6.90.−6.94(m、3H)、4.25(s、2H)、4.16(t、2H、J＝6Hz)、3.96(s、2H)、3.19−3.24(m、2H)、2.79(s、6H)、2.13−2.22(m、2H)、1.40(s、6H)。IR(CHCl3、cm−1)2970、1615、1500、1245、1224、1175。MS(ES)m／e、442。元素分析：計算値：C24H31N3O3S・HCl：C、60.30；H、6.75；N、8.79。実測値：C、59.96；H、6.59；N、8.64。Mp(度)＝134。
【０１８０】
実施例20
3−オキソ−5−フェノキシペンタン酸エチルエステルからの1−[5−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−4−フェノキシブタン−2−オールの製造
【化１２８】
2005529923.tif 000134
a)3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタン酸エチルエステル
【化１２９】
2005529923.tif 000135
122 mL EtOH中の3−オキソ−5−フェノキシペンタン酸エチルエステル 910.23 g、43.3 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.573 g、15.2 mmol)の溶液を室温にて2.0時間攪拌する。次いで、混合物をH2Oで処理し、体積減少させる。EtOAcおよび1N HClを加え、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。シリカゲルHPLC(20〜35％EtOAc：ヘキサンの直線勾配で30分間にわたって溶離)により精製して、6.55 g(63％)の3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタン酸エチルエステルを油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.24−7.31(m、2H)、6.88−6.93(m、3H)、4.90(d、1H、J＝6Hz)、3.94−4.11(m、5H)、2.50(dd、1H、J＝5および15Hz)、2.37(dd、1H、J＝8および15Hz)、1.71−1.88(m、2H)、1.18(t、3H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3554、3003、2983、2932、1718、1600、1498、1470、1301、1245、1173。MS(ES)m／e、239。元素分析：計算値：C13H18O4：C、65.53；H、7.61。実測値：C、65.32；H、7.42。
【０１８１】
b)3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタン酸
【化１３０】
2005529923.tif 000136
実施例8bの製造と同様にして、3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタン酸エチルエステル(6.35 g、26.6 mmol)および水酸化リチウム 1.91 g、79.9 mmol)から上記化合物を製造して、5.08 g(91％)の3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタン酸を白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.24−7.31(m、2H)、6.88−6.94(m、3H)、3.94−4.09(m、3H)、2.41(dd、1H、J＝5、15Hz)、2.30(dd、1H、J＝8、15Hz)、1.65−1.93(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3516、3028、2952、2932、2883、1710、1600、1498、1423、1244、1230、1173。MS(ES)m／e、211、209。元素分析：計算値：C11H14O4：C、62.85；H、6.71。実測値：C、63.03；H、6.59。
【０１８２】
c)4−ヒドロキシ安息香酸−N−(3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタノイル)ヒドラジド
【化１３１】
2005529923.tif 000137
実施例19cの製造と同様にして、3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタン酸(2.35 g、8.0 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(1.97 g、8.0 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(1.21 g、8.0 mmol)から上記化合物を製造して、2.33 g(85％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N−(3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタノイル)ヒドラジドを固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.07(bs、2H)、9.77(bs、1H)、7.74(d、2H、J＝9Hz)、7.22−7.31(m、2H)、6.89−6.95(m、3H)、6.89−6.95(m、3H)、6.80(d、2H,J＝9Hz)、4.84(d、1H、J＝5Hz)、4.01−4.16(m、3H)、2.29−2.43(m、2H)、1.89−2.02(m、1H)、1.68−1.82(m、1H)。IR(KBr、cm−1)3413、3207、2949、2875、1661、1601、1579、1475、1469、1244、1056、835。MS(ES)m／e、345,343。元素分析：計算値：C18H20N2O5：C、62.78；H、5.85、N、8.13。実測値：C、62.68；H、5.83；N、8.26。
【０１８３】
d)4−[5−(2−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１３２】
2005529923.tif 000138
6 mL クロロベンゼン中の4−ヒドロキシ安息香酸−N−(3−ヒドロキシ−5−フェノキシペンタノイル)ヒドラジド(0.900 g、2.6 mmol)の重質懸濁液に、攪拌しながら室温にて1,1,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1.31 g、8.1 mmol)、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸(0.392 g、2.6 mmol)を加える。次いで、混合物を120度にて6時間加熱する。室温に冷却した後、懸濁液を濾過する。濾液をメタノールで処理し、次いで、濃縮して油状物を得る。油状物をEtOAcに溶解し、5N HClで２回洗浄する。水性相を合わせ、次いで、EtOAcで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.280g(33％)の4−[5−(2−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.24(bs、1H)、7.78−7.82(m、2H)、7.24−7.31(m、2H)、6.89−6.96(m、5H)、5.14(d、1H、J＝6Hz)、4.02−4.21(m、3H)、3.11(dd、1H、J＝5、15Hz)、2.99(dd、1H、J＝8、15Hz)、1.74−2.05(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3204、1617、1599、1587、1501、1473、1279、1244、1173、844、754、739。MS(ES)m／e、327。元素分析：計算値：C18H18N2O4：C、66.25；H、5.56；N、8.58。実測値：C、60.90；H、4.97；N、6.95。
【０１８４】
e)1−[5−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−4−フェノキシブタン−2−オール
【化１３３】
2005529923.tif 000139
実施例19dの製造と同様にして、4−[5−(2−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.260 g 0.8 mmol)、水素化ナトリウム(0.064g、1.6 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.126 g、0.8 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：Et2Oで溶離)により精製し、次いで、MeOH：Et2Oから結晶化して、0.129 g(39％)の1−[5−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−4−フェノキシブタン−2−オールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.88−7.91(m、2H)、7.24−7.30(m、2H)、7.12(d、2H、J＝9Hz)、6.89−6.95(m、3H)、5.15(d、1H、J＝6Hz)、4.07−4.21(m、5H)、3.12(dd、1H、J＝5,15Hz)、3.00(dd、1H、J＝8、15Hz)、2.35(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.77−2.05(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3535、3019、2953、2825、2777、1614、1500、1470、1255、1174。MS(ES)m／e、412。元素分析：計算値：C23H29N3O4：C、67.13；H、7.10、N、10.21。実測値：C、66.98；H、6.96；N、10.19。Mp(度)＝93。
【０１８５】
実施例21
4−フェノキシブタン−1−オールからのジメチル−(3−[4−[5−(5−フェノキシペント−1−エニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１３４】
2005529923.tif 000140
a)6−フェノキシヘキス−2−エノール酸エチルエステル
【化１３５】
2005529923.tif 000141
500 mL CH2Cl2中の塩化オキサリル(5.39 g、42.5 mmol)の溶液に、−78度にてジメチルスルホキシド(6.64 g、85.0 mmol)を加える。反応物を10分間攪拌した後、40 mL CH2Cl2中の4−フェノキシブタン−1−オール(6.42 g、38.6 mmol)の溶液を25分間にわたって滴下する。攪拌しながら−78度にて30分間反応を継続した後、トリエチルアミン(19.54 g、193.1 mmol)を加える。冷却浴を取り外し、反応物を室温まで徐々に温める。温めた後、約−40度にて(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン、次いで、250 mL CH2Cl2を直ちに加える。得られる溶液を約18時間室温にて攪拌した後、濃縮して油状物を得る。油状物をジエチルエーテルで処理し、次いで、超音波処理して、結晶を形成させる。結晶を濾過により集め、捨てる。濾液を濃縮して、油状物を得、上記プロセスを繰り返して、追加のトリフェニルホスフィンオキシドを除去する。シリカゲルクロマトグラフィー(10％Et2O：ヘキサンで溶離)により精製して、7.05 g(78％)のtrans−6−フェノキシヘキス−2−エノール酸エチルエステルおよび0.520 g(6％)のcis−6−フェノキシヘキス−2−エノール酸エチルエステルを油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.24−7.31(m、2H)、6.89−7.00(m、4H)、5.88(dt、1H、J＝1および15Hz)、4.10(q、2H、J＝7Hz)、3.96(t、2H、J＝6Hz)、2.36(ddd、2H、J＝1、7および16Hz)、1.82−1.92(m、2H)、1.20(t、3H、J＝7Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1711、1600、1498、1277、1246、1172、1041。MS(ES)m／e、235。元素分析：計算値：C14H18O3：C、71.77；H、7.74。実測値：C、71.30；H、7.73。
【０１８６】
b)trans−6−フェノキシヘキス−2−エノール酸
【化１３６】
2005529923.tif 000142
48 mL アセトンおよび48 mL 1N 水酸化リチウム中のtrans−6−フェノキシヘキス−2−エノール酸エチルエステル(2.25 g、9.6 mmol)の溶液を室温にて2.5時間攪拌する。次いで、混合物に4.14 mL 濃HClを加えて反応を停止し、体積減少させ、5度にて放置して結晶を形成させる。結晶を濾過により集め、1.43 g(72％)のtrans−6−フェノキシヘキス−2−エノール酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.10(bs、1H)、7.24−7.31(m、2H)、6.83−6.93(m、4H)、5.77−5.83(m、1H)、3.96(t、2H、J＝6Hz)、2.30−2.38(m、2H)、1.81−1.91(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3441、2942、1693、1642、1291、1252、1242、758。MS(ES)m／e、205。元素分析：計算値：C12H14O3：C、69.89；H、6.84。実測値：C、70.02；H、7.06。
【０１８７】
c)4−ヒドロキシ安息香酸−N−(6−フェノキシヘキス−2−エノイル)ヒドラジド
【化１３７】
2005529923.tif 000143
実施例19cの製造と同様にして、trans−6−フェノキシヘキス−2−エノール酸(1.30 g、6.3 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(1.56 g、6.3 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.959 g、6.3 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。結晶化(MeOH：Et2O)により精製して、1.05 g(49％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N−(6−フェノキシヘキス−2−エノイル)ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.09(bs、2H)、9.87(bs、1H)、7.74(d、2H、J＝9Hz)、7.22−7.32(m、2H)、6.89−6.95(m、3H)、6.76−6.86(m、3H)、6.02−6.07(m、1H)、3.99(t、2H、J＝6Hz)、2.35(q、2H、J＝7Hz)、1.88(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3284、3210、3007、1693、1618、1610、1600、1585、1518、1492、1291、1245、1173、937、758。MS(ES)m／e、341、339。元素分析：計算値：C19H20N2O4：C、67.05；H、5.92；N、8.23。実測値：C、66.90；H、6.03；N、8.57。
【０１８８】
d)4−[5−(5−フェノキシペント−1−エニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１３８】
2005529923.tif 000144
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N−(6−フェノキシヘキス−2−エノイル)ヒドラジド(0.915 g、2.7 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.41 g、5.4 mmol)、トリエチルアミン(0.544 g、5.4 mmol)および四塩化炭素(1.78 g、5.4 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。EtOAcからこの物質を結晶化して、0.224 g(26％)の4−[5−(5−フェノキシペント−1−エニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.31(bs、1H)、7.84−7.89(m、2H)、7.25−7.31(m、2H)、6.89−6.99(m、6H)、6.54−6.59(m、1H)、4.03(t、2H、J＝6Hz)、2.45−2.50(m、2H)、1.91−2.00(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2945、2612、1656、1588、1441、1288、1243、1173、1034、845。MS(ES)m／e、323、321。元素分析：計算値：C19H18N2O3：C、70.79；H、5.63；N、8.64。実測値：C、70.70；H、5.78；N、8.64。
【０１８９】
e)ジメチル−(3−[4−[5−(5−フェノキシペント−1−エニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンからの4−フェノキシブタン−1−オール
【化１３９】
2005529923.tif 000145
8.5 mL DMF中の4−[5−(5−フェノキシペント−1−エニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.207 g 0.6 mmol)、炭酸セシウム(0.418g、1.3 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.102 g、0.6 mmol)の懸濁液を90度にて3.5時間加熱する。室温に冷却した後反応物を水で希釈し、次いで、EtOAcで３回抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで、濃縮して油状物を得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製して、0.153 gの標記化合物を油状物で得る。アセトンに溶解した油状物をシュウ酸で処理して、0.147 g(46％)のジメチル−(3−[4−[5−(5−フェノキシペント−1−エニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンのシュウ酸塩を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.97(d、2H、J＝9Hz)、7.23−7.31(m、2H)、7.15(d、2H、J＝9Hz)、6.90−7.03(m、4H)、6.56−6.62(m、1H)、4.15(t、2H、J＝6Hz)、4.01−4.05(m、2H)、2.76(s、6H)、2.04−2.17(m、2H)、1.87−1.99(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)1776、1658、1609、1493、1471、1255、1172。MS(ES)m／e、408。元素分析：計算値：C24H29N3O3.C2H2O4：C、62.77；H、6.28、N、8.45。実測値：C、62.47；H、6.26；N、8.32。Mp(度)＝163。
【０１９０】
実施例22
ヘキス−3−エンジオン酸モノメチルエステルからのジメチル(3−[4−[5−(5−フェノキシペント−2−エニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１４０】
2005529923.tif 000146
a)6−ヒドロキシヘキス−3−エノール酸メチルエステル
【化１４１】
2005529923.tif 000147
23 mL THF中のヘキス−3−エンジオン酸モノメチルエステル(8.49 g、53.7 mmol)の溶液に、−10度にてボラン／THFの1.0 M溶液を140分間にわたって加える。得られる懸濁液を室温にて約24時間攪拌する。次いで、混合物を1：1 酢酸：H2Oで処理し、次いで、濃縮して油状物を得る。100 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を油状物に滴下する。この混合物をEtOAcで抽出する。有機相を飽和溶液重炭酸ナトリウムで２回洗浄する。合わせた水性相を5N HClで酸性化し、次いで、EtOAcで３回抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、4.09 g(53％)の6−ヒドロキシヘキス−3−エノール酸メチルエステルを油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ5.45−5.60(m、2H)、4.47(t、1H、J＝5Hz)、3.59(s、3H)、3.40(ddd、2H、J＝5,7,12Hz)、3.04(d、2H、J＝6Hz)、2.14(q、2H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3620、3465、3023、2955、2884、1733、1438、1169、1044、971。MS(ES)m／e、126。元素分析：計算値：C7H12O3：C、58.32；H、8.39。実測値：C、57.43；H、7.99。
【０１９１】
b)6−フェノキシヘキス−3−エノール酸メチルエステル
【化１４２】
2005529923.tif 000148
81 mL THF中の6−ヒドロキシヘキス−3−エノール酸メチル(1.30 g、9.0 mmol)およびフェノール(1.27 g、13.5)の溶液に、攪拌しながら室温にて3,3−ジメチル−1,2,5−チアゾリジン−1,1−ジオキシド・トリフェニルホスフィン付加体(参考文献：Castro、J.L.、Matassa、V.G.、J.Org.Chem.1994、59、2289−2291)を20分間にわたって少しずつ加える。約24時間攪拌した後、反応物をEtOAcで希釈し、次いで、1N 水酸化ナトリウム、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(10％Et2O：ヘキサンで溶離)により精製して、0.987 g(50％)の6−フェノキシヘキス−3−エノール酸メチルエステルを油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.24−7.31(m、2H)、6.89−6.94(m、3H)、5.62−5.65(m、2H)、3.97(t、2H、J＝7Hz)、3.60(s、3H)、3.09(m、2H)、2.42−2.49(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3013、2954、1734、1601、1497、1438、1290、1245、1173、1037、970。MS(ES)m／e、220。元素分析：計算値：C13H16O3：C、70.89；H、7.32。実測値：C、56.90；H、5.84。
【０１９２】
c)6−フェノキシヘキス−3−エノール酸
【化１４３】
2005529923.tif 000149
実施例17cの製造と同様にして、6−フェノキシヘキス−3−エノール酸メチルエステル(0.960 g、4.4 mmol)および水酸化リチウム(0.313 g、13.1 mmol)から上記化合物を製造して、0.760 g(85％)の6−フェノキシヘキス−3−エノール酸を静置するとゆっくりと結晶化する油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.29(bs、1H)、7.20−7.32(m、2H)、6.88−6.96(m、3H)、5.54−5.66(m、2H)、3.97(t、2H、J＝7Hz)、2.99(m、2H)、2.43−2.48(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1713、1601、1471、1398、1246、1225、1039、968、758、694。MS(ES)m／e、205。元素分析：計算値：C12H14O3：C、69.89；H、6.84。実測値：C、69.30；H、6.64。
【０１９３】
d)4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)安息香酸−N−(6−フェノキシヘキス−3−エノイル)ヒドラジド
【化１４４】
2005529923.tif 000150
実施例19cの製造と同様にして、6−フェノキシヘキス−3−エノール酸(0.760 g、3.7 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(0.911 g、3.7 mmol)および4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ベンズヒドラジド(0.874 g、3.7 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を油状物で得る。油状物をEtOAc、次いで、1N HClで処理して、水性相に結晶を形成させる。結晶を濾過により集め、0.364 g(23％)の4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)安息香酸−N−(6−フェノキシヘキス−3−エノイル)ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.17(s、1H)、9,86(s、1H)、7.85(d、2H、J＝9Hz)、7.24−7.31(m、2H)、7.03(d、2H、J＝9Hz)、6.90−6.95(m、3H)、5.57−5.69(m、2H)、4.13(t、2H、J＝6Hz)、3.99(t、2H、J＝7Hz)、3.17−3.23(m、2H)、2.96(d、2H、J＝3Hz)、2.44−2.48(m、2H)、2.11−2.20(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3201、3010、2591、2563、2519、2468、1683、1666、1642、1609、1493、1477、1467、1307、1263、1166、978、762。MS(ES)m／e、426、424。元素分析：計算値：C24H31N3O4：C、62.40；H、6.98；N、9.10。実測値：C、61.74；H、6.83；N、8.72。
【０１９４】
e)ジメチル(3−[4−[5−(5−フェノキシペント−2−エニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミン
【化１４５】
2005529923.tif 000151
実施例19dの製造と同様にして、4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)安息香酸−N−(6−フェノキシヘキス−3−エノイル)ヒドラジド(0.348 g、0.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.217 g、0.8 mmol)、トリエチルアミン(0.160 g、1.6 mmol)および四塩化炭素(0.275 g、0.8 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3)により精製して、0.224 gの物質を得る。物質をジエチルエーテルに溶解する。この溶液にEt2O中のEtOHの溶液を滴下し、0.047 mLアセチルクロリドで処理する。得られる沈殿を濾過により集め、0.176 g(53％)のジメチル(3−[4−[5−(5−フェノキシペント−2−エニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]プロピル)アミンを塩酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.87−7.93(m、2H)、7.23−7.29(m、2H)、7.11−7.16(m、2H)、6.89−6.94(m、3H)、5.78−5.82(m、2H)、4.16(t、2H、J＝6Hz)、4.01(t、2H、J＝7Hz)、3.71(d、2H、J＝5Hz)、3.18−3.24(m、2H)、2.78(s、6H)、2.47−2.53(m、2H)、2.13−2.22(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2936、2675、2658、2614、2477、1617、1501、1473、1257、1175、972、839、769。MS(ES)m／e、408。元素分析：計算値：C24H29N3O3・HCl：C、64.93；H、6.81、N、9.46。実測値：C、63.76；H、6.75；N、9.24。分析HPLC：100％純度。Mp(度)＝145。
【０１９５】
実施例23
4−フェノキシブテンからのジメチル−[3(4−[5−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ)プロピル]アミンの製造
【化１４６】
2005529923.tif 000152
a)2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１４７】
2005529923.tif 000153
295 mL CH2Cl2中の4−フェノキシブテン(4.95 g、33.4 mmol)および酢酸ロジウム(0.147 g、0.33 mmol)の軽質懸濁液に、攪拌しながら室温にて48 mL CH2Cl2中のジアゾ酢酸エチル(3.81 g、33.4 mmol)の溶液を4時間かけて加える。攪拌 継続し、追加の30分攪拌を継続した後、混合物を1N HCl、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2で溶離)により精製して、1.29 g(16％)の2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(m、2H)、6.90−6.94(m、3H),4.12(m、2H)、4.02(ddd、2H、J＝7,9,13Hz)、1.82(ddd、1H、J＝7,14,21Hz)、1.76(ddd、1H、J＝6、13、21Hz)、1.55(m、1H)、1.48(dd、1H、J＝5,8Hz)、1.26(t、3H)、1.22(ddd、1H、4,4,9Hz)、0.79(ddd、1H、J＝4,6,8Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3009、2984、2941、2873、1717、1600、1498、1302、1246、1182、1039。MS(EI)m／e、234。元素分析：計算値：C14H18O3：C、71.77；H、7.74。実測値：C、69.01；H、7.53。
【０１９６】
b)2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボン酸
【化１４８】
2005529923.tif 000154
実施例1cの製造と同様にして、2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.07 g、4.5 mmol)および水酸化リチウム(0.33 g、13.6 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。物質を水で処理し、次いで、EtOAcで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.771 g(82％)2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボン酸を固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.13(bs、1H)、7.24−7.31(m、2H)、6.89−6.95(m、3H)、3.94−4.06(m、2H)、1.66−1.75(q、2H、J＝7Hz)、1.31−1.45(m、2H)、1.00(ddd、1H、J＝4,8,17Hz)、0.78(ddd、1H、J＝4,6,8Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3020、2943、1696、1600、1498、1246。MS(ES)m／e、205。元素分析：計算値：C12H14O3：C、69.89；H、6.84。実測値：C、69.50；H、6.90。
【０１９７】
c)4−ヒドロキシ安息香酸−N−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボニル]ヒドラジド
【化１４９】
2005529923.tif 000155
実施例19cの製造と同様にして、2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボン酸(0.750 g、3.6 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(0.899 g、3.6 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.553 g、3.6 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％MeOH：CHCl3で溶離)により精製し、次いで、MeOH：EtOAcから結晶化して、0.336 g(27％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N−[2−(2−フェノキシエチル)−シクロプロパンカルボニル]ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.06−9.97(M、3H)、7.80−7.71(m、2H)、7.32−7.21(m、2H)、6.90−6.96(m、3H)、6.79−6.83(m、2H),4.02(t、2H、J＝6Hz)、1.68−1.79(m、2H)、1.55−1.61(m、1H)、1.28−1.36(m、1H)、0.92−0.98(m、1H)、0.74−0.80(m、1H)。IR(KBr、cm−1)3301、3226、1696、1620、1610、1584、1518、1498、1290、1248、1173、756。MS(ES)m／e、341、339。元素分析：計算値：C19H20N2O4：C、67.05；H、5.92；N、8.23。実測値：C、66.78；H、5.76；N、8.26。
【０１９８】
d)4−[5−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１５０】
2005529923.tif 000156
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロパンカルボニル]ヒドラジド(0.308 g、0.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.285 g、1.1 mmol)、トリエチルアミン(0.110 g、1.1 mmol)および四塩化炭素(0.360 g、1.1 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(EtOAcで溶離)により精製して、0.247 mg(85％)の(4−[5−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを白色泡状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.23(bs、1H)、7.73−7.81(m、2H)、7.24−7.31(m、2H)、6.88−6.96(m、5H)、4.05−4.12(m、2H)、2.16−2.22(m、1H)、1.77−1.90(m、2H)、1.56−1.64(m、1H)、1.26−1.32(m、1H)、1.06−1.14(m、1H)。IR(KBr、cm−1)3422、3092、3027、2954、2813、2684、2606、1615、1601、1585、1565、1500、1478、1381、1287、1269、1249、1175、1167、1078、1032、1008、835、752、741、689。MS(ES)m／e、323、321。元素分析：計算値：C19H18N2O3：C、70.79；H、5.63；N、8.69。実測値：C、69.53；H、5.51；N、8.28。
【０１９９】
e)ジメチル−[3(4−[5−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ)プロピル]アミン
【化１５１】
2005529923.tif 000157
実施例21eの製造と同様にして、4−[5−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.227 g 0.7 mmol)、炭酸セシウム(0.459g、1.4 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.111 g、0.7 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：Et2Oで溶離)により精製して、油状物を得る。アセトン中の油状物をシュウ酸で処理して、0.214 g(61％)のジメチル−[3(4−[5−[2−(2−フェノキシエチル)シクロプロピル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ)プロピル]アミンをシュウ酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.87(d、2H、J＝9Hz)、7.24−7.31(m、2H)、7.11(d、2H、J＝9Hz)、6.89−6.96(m、3H)、4.05−4.15(m、4H)、3.13−3.18(m、2H)、2.75(s、6H)、2.01−2.20(m、3H)、1.78−1.90(m、2H)、1.54−1.68(m、1H)、1.28−1.34(m、1H)、1.15(ddd、1H、J＝5,6,8Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3000、1777、1655、1615、1501、1302、1250、1224、1175。MS(ES)m／e、408。元素分析：計算値：C24H29N3O3：C、62.77；H、6.28、N、8.45。実測値：C、62.58；H、6.28；N、8.44。Mp(度)＝148。
【０２００】
実施例24
2−(フェニルチオ)エタノールからのジメチル−(3−[4−[5−(2−フェニルスルファニルエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１５２】
2005529923.tif 000158
a)(2−フェニルスルファニルエトキシ)酢酸
【化１５３】
2005529923.tif 000159
104 mL DMF中の水素化ナトリウム(1.15 g、28.9 mmol)(ヘキサンで１回洗浄する)および2−(フェニルチオ)エタノール(4.45 g、28.9 mmol)の懸濁液を室温にて30分間攪拌する。次いで、ブロモ酢酸メチル(4.86 g、31.7 mmol)を加え、攪拌を6.5時間継続する。反応物に水を加えて反応を停止し、次いで、ヘキサン、次いで、EtOAcでそれぞれ２回抽出する。有機相を合わせ、水で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。油状物を40 mL THFおよび20 mL 水に溶解し、次いで、水酸化リチウム(2.07 g、86.6 mmol)で処理する。二相溶液を攪拌しながら60度にて1時間加熱する。室温に冷却した後、反応物に7.56 mL 濃HClを加えて反応を停止する。反応物をEtOAcで抽出し、次いで、有機相を水で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(1％AcOH：CH2Cl2を含む10％MeOHで溶離)により精製して、0.903 g(15％)の(2−フェニルスルファニルエトキシ)酢酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.29−7.36(m、4H)、7.16−7.24(m、1H)、3.77(s、2H)、3.63(t、2H、J＝7Hz)、3.14(t、2H、J＝7Hz)。
IR(CHCl3、cm−1)3051、1603、1481、1440、1428、1409、1116。
MS(ES)m／e、211。元素分析：計算値：C10H12O3S：C、56.58；H、5.70。実測値：C、52.81；H、5.54。
【０２０１】
b)4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2−(2−フェニルスルファニルエトキシ]ヒドラジド
【化１５４】
2005529923.tif 000160
実施例19cの製造と同様にして、(2−フェニルスルファニルエトキシ)酢酸(0.800 g、3.8 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(0.932 g、3.8 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.573 g、3.8 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルHPLC(2〜5％MeOH：CHCl3の直線勾配で溶離)により精製して、0.183 g(14％)の4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2−(2−フェニルスルファニルエトキシ]ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.07(bs、2H)、9.68(bs、1H)、7.74(d、2H、J＝9Hz)、7.30−7.40(m、4H)、7.16−7.22(m、1H)、6.81(d、2H、J＝8Hz)、4.04(s、2H)、3.71(t、2H、J＝7Hz)、3.23(t、2H、J＝7Hz)。IR(KBr、cm−1)3209、1692、1640、1608、1507、1439、1281、1236、1173、1127、850、742、692。MS(ES)m／e、347、345。元素分析：計算値：C17H18N2O4S：C、58.94；H、5.24；N、8.09。実測値：C、58.52；H、4.96；N、8.01。
【０２０２】
c)4−[5−(2−フェニルスルファニルエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１５５】
2005529923.tif 000161
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2−(2−フェニルスルファニルエトキシ]ヒドラジド(0.161 g、0.7 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.244 g、0.9 mmol)、トリエチルアミン(0.094 g、0.9 mmol)および四塩化炭素(0.308 g、0.9 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(75％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.135 g(88％)の4−[5−(2−フェニルスルファニルエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.35(bs、1H)、7.82(d、2H、J＝9Hz)、7.25−7.36(m、4H)、7.14−7.20(m、1H)、6.95(d、2H、J＝9Hz)、4.78(s、2H)、3.73(t、2H、J＝7Hz)、3.20(t、2H、J＝7Hz)。
IR(KBr、cm−1)3586、3005、1615、1603、1505、1498、1482、1440、1283、1171、1112、1085、843。MS(ES)m／e、329、327。元素分析：計算値：C17H16N2O3S：C、62.18；H、4.91；N、8.53。実測値：C、61.90；H、4.88；N、8.35。
【０２０３】
d)ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェニルスルファニルエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミン
【化１５６】
2005529923.tif 000162
実施例21eの製造と同様にして、4−[5−(2−フェニルスルファニルエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.114 g 0.4 mmol)、炭酸セシウム(0.226 g、0.7 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.055g、0.4 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をシュウ酸／アセトンで処理して、0.130 g(74％)のジメチル−(3−[4−[5−(2−フェニルスルファニルエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンをシュウ酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.93(d、2H、J＝7Hz)、7.25−7.36(m、4H)、7.13−7.20(m、3H)、4.80(s、2H)、4.15(t、2H,J＝6Hz)、3.74(t、2H、J＝6Hz)、3.14−3.23(m、4H)、2.76(s、6H)、2.09−2.18(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3432、3037、2930、2874、1726、1611、1496、1258、1109、742。MS(ES)m／e、414。元素分析：計算値：C22H27N3O3S.C2H2O4：C、57.24；H、5.80；N、8.34。実測値：C、57.14；H、5.71；N、8.27。Mp(度)＝143。
【０２０４】
実施例25
2−クロロメチルベンズオキサゾールからの(3−[4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンの製造
【化１５７】
2005529923.tif 000163
a)(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニル)酢酸
【化１５８】
2005529923.tif 000164
実施例17bの製造と同様にして、2−クロロメチルベンズオキサゾール(1.57 g、9.4 mmol)、メチルチオグリコレート(0.994 g、9.4 mmol)および水素化ナトリウム(0.375 g、9.4 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。Et2Oで結晶化して精製して、1.12 g(54％)の(ベンゾ−オキサゾール−2−イルメチルスルファニル)酢酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.71(bs、1H)、7.68−7.75(m、2H)、7.34−7.43(m、2H)、4.14(s、2H)、3.45(s、2H)。IR(KBr、cm−1)2933、2542、1725、1606、1571、1454、1236、1191、1133、840、767。MS(ES)m／e、224。元素分析：計算値：C10H9NO3S：C、53.80；H、4.06；N、6.27。実測値：C、53.53；H、4.02；N、6.17。
【０２０５】
b)4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド
【化１５９】
2005529923.tif 000165
実施例19cの製造と同様にして、(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニル)酢酸(0.822 g、3.7 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(0.911 g、3.7 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.560 g、3.7 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルHPLC(2〜10％2M NH3／MeOH：CHCl3の直線勾配で溶離)により精製して、0.190 g(14％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジドを白色泡状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.27(bs、1H)、9.83(bs、1H)、9.38(bs、1H)、7.71−7.86(m、3H)、6.68−6.94(m、5H)、4.20(s、2H)、3.61(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3208、1658、1612、1598、1497、1456、1368、1282、1239、1172、843、752。MS(ES)m／e、358、356。元素分析：計算値：C17H15N3O4S：C、57.13；H、4.23；N、11.76。実測値：C、56.82；H、4.08；N、11.71。
【０２０６】
c)4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１６０】
2005529923.tif 000166
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド(0.190 g、0.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.279 g、1.1 mmol)、トリエチルアミン(0.108 g、1.1 mmol)および四塩化炭素(0.353 g、1.1 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.150 gの4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールおよび混入物としてトリフェニルホスフィンを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.29(bs、1H)、7.52(m、4H)、7.30−7.39(m、2H)、6.88−6.93(m、2H)、4.24(d、4H)。IR(KBr、cm−1)3227、1609、1561、1497、1452。MS(ES)m／e、340、338。元素分析：計算値：C17H13N3O3S：C、60.17；H、3.86；N、12.38。実測値：C、63.51；H、4.23；N、9.32。
【０２０７】
d)(3−[4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニル
メチル)−[1,3,4]オキサジゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミン
【化１６１】
2005529923.tif 000167
実施例21eの製造と同様にして、4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.131 g、0.4 mmol)、炭酸セシウム(0.252 g、0.8 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.061g、0.4 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をシュウ酸／アセトンで処理して、0.026 g(13％)の(3−[4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンをシュウ酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.81(d、2H、J＝9Hz)、7.60−7.64(m、2H)、7.29−7.38(m、2H)、7.10(d、2H、J＝9Hz)、4.25(d、4H)、4.14(t、2H、J＝6Hz)、3.15−3.20(m、2H)、2.77(s、6H)、2.08−2.17(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3007、1777、1656、1614、1500、1455、1302、1254、1176、839。MS(ES)m／e、425。元素分析：計算値：C22H24N4O3S.C2H2O4：C、56.02；H、5.09；N、10.89。実測値：C、55.28；H、4.84；N、10.74。Mp(度)＝120。
【０２０８】
実施例26
2−ブロモメチルベンゾフランからの(3−[4−[5−ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンの製造
【化１６２】
2005529923.tif 000168
a)(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニル)酢酸
【化１６３】
2005529923.tif 000169
実施例17bの製造と同様にして、2−ブロモメチルベンゾフラン(3.34 g、15.8 mmol)、チオグリコール酸メチル(2.02 g、19.0 mmol)および水素化ナトリウム(0.760 g、19.0 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルHPLC(2〜10％MeOH：CHCl3の直線勾配で溶離)により精製して、1.46 gの(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニル)酢酸を他の共溶出不純物とともに得る。さらなる精製をすることなく、物質を次ステップに用いる。
【０２０９】
b)4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド
【化１６４】
2005529923.tif 000170
100 mL THF中のベンゾフラン−2−イルメチルスルファニル)酢酸(1.46 g、6.6 mmol)の溶液に、攪拌しながら室温にて1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.07 g、6.6 mmol)を加える。反応物を60度にて１時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を4−ヒドロキシベンズヒドラジド(1.50 g、9.9 mmol)で処理する。 約4時間攪拌した後、反応物を濃縮して、固体物質を得る。物質をEtOAcおよび1N HClに分配する。相を分離し、有機相を1N HClで２回、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。油状物をCHCl3で処理し、次いで、超音波処理して、0.854 g(36％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジドを濾過しうる固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.02(bs、1H)、7.76(d、2H、J＝8Hz)、7.53−7.61(m、2H)、7.20−7.31(m、2H)、6.83(m、3H)、4.09(s、2H)、3.27(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3296、3211、3007、1687、1625、1584、1515、1452、1281、1173、956、745。MS(ES)m／e、357、355。元素分析：計算値：C18H16N2O4S：C、60.66；H、4.53；N、7.86。実測値：C、58.53；H、4.43；N、7.93。
【０２１０】
c)4−[5−(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１６５】
2005529923.tif 000171
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド(0.753 g、2.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.665g、2.5 mmol)、トリエチルアミン(0.256 g、2.5 mmol)および四塩化炭素(0.841 g、2.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(75％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.550 g(77％)の4−[5−(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールをゆっくりと結晶化する油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.29(s、1H)、7.72(d、2H、J＝8Hz)、7.46−7.57(m、2H)、7.17−7.28(m、2H)、6.79(s、1H)、6.79(s、1H)、4.10(s、2H)、4.08(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3429、3053、2936、1611、1595、1575、1452、1293、1176、1097、953、844、757。MS(ES)m／e、339、337。元素分析：計算値：C18H14N2O3S：C、63.89；H、4.17；N、8.28。実測値：C、63.05；H、4.34；N、7.26。
【０２１１】
d)(3−[4−[5−ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミン
【化１６６】
2005529923.tif 000172
実施例21eの製造と同様にして、4−[5−(ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.510 g、1.5 mmol)、炭酸セシウム(0.982 g、3.0 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.238g、1.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をシュウ酸／アセトンで処理して、0.364 g(47％)の(3−[4−[5−ベンゾフラン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンをシュウ酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.83(d、2H、J＝9Hz)、7.45−7.56(m、2H)、7.17−7.27(m、2H)、7.10(d、2H、J＝9Hz)、6.79(s、1H)、4.09−4.16(m、6H)、3.15−3.20(m、2H)、2.77(s、6H)、2.09−2.18(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1615、1500、1255、1175、949、754、707。MS(ES)m／e、424。元素分析：計算値：C23H25N3O3S.C2H2O4：C、58.47；H、5.30；N、8.18。実測値：C、58.08；H、5.22；N、8.08。Mp(度)＝144。
【０２１２】
実施例27
2−ブロモメチルベンゾ[b]チオフェンからの(3−[4−[5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンの製造
【化１６７】
2005529923.tif 000173
a)(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニル)酢酸
【化１６８】
2005529923.tif 000174
実施例17bの製造と同様にして、2−ブロモメチルベンゾ[b]チオフェン(2.21 g、9.7 mmol)、チオグリコール酸メチル(1.03 g、9.7 mmol)および水素化ナトリウム(0.389 g、9.7 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルHPLC(2〜10％MeOH：CHCl3の直線勾配で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をEt2O：ヘキサンから結晶化して、1.16 g(50％)の(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニル)酢酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.65(bs、1H)、7.89−7.92(m、1H)、7.76−7.80(m、1H)、7.29−7.38(m、3H)、4.16(s、2H)、3.24(s、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3010、2917、2673、2568、1710、1458、1436、1297、1132。MS(ES)m／e、237。元素分析：計算値：C11H10O2S2：C、55.44；H、4.23。実測値：C、55.41；H、4.13。
【０２１３】
b)4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド
【化１６９】
2005529923.tif 000175
実施例19cの製造と同様にして、(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニル)酢酸(1.00 g、4.2 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(1.04 g、4.2 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.638 g、4.2 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を得る。粗物質を濃縮して形成された結晶を濾過により集め、0.982 g(63％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.17(bs、1H)、10.09(bs、1H)、9.99(bs、1H)、7.89−7.93(m、1H)、7.75−7.79(m、3H)、7.22−7.38(m、3H)、6.82(d、2H、J＝9Hz)、4.24(s、2H)、3.24(s、2H)。
IR(KBr、cm−1)3311、3200、3004、1685、1624、1610、1585、1547、1518、1495、1331、1285、1234、1175、1109、747。MS(ES)m／e、373。元素分析：計算値：C18H18N2O3S2：C、57.73；H、4.84；N、7.48。実測値：C、57.95；H、4.09；N、7.29。
【０２１４】
c)4−[5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１７０】
2005529923.tif 000176
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド(0.611 g、1.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.860g、3.3 mmol)、トリエチルアミン(0.332 g、3.3 mmol)および四塩化炭素(1.09 g、3.3 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、溶離液中の得られる結晶を濾過して、0.208 g(36％)の4−[5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.29(s、1H)、7.87−7.90(m、1H)、7.72−7.78(m、3H)、7.28−7.37(m、3H)、6.92(d、2H、J＝9Hz)、4.22(s、2H)、4.04(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3160、2982、2932、1609、1599、1565、1498、1457、1282、1221、1175、742。MS(ES)m／e、355。元素分析：計算値：C18H16N2O3S2：C、60.65；H、4.52；N、7.86。実測値：C、61.72；H、4.26；N、7.31。
【０２１５】
d)(3−[4−[5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミン
【化１７１】
2005529923.tif 000177
実施例21eの製造と同様にして、4−[5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.178 g、0.5 mmol)、炭酸セシウム(0.325 g、1.0 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.079g、0.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をEt2Oから結晶化して、0.115 g(52％)の(3−[4−[5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)ジメチルアミンを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.74−7.89(m、4H)、7.27−7.36(m、3H)、7.08(d、2H、J＝9Hz)、4.23(s、2H)、4.05−4.11(m、4H)、2.36(t、2H、J＝7Hz)、2.15(s、6H)、1.88(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3432、2940、2814、2761、1587、1616、1563、1500、1469、1428、1305、1256、1177、1153、1088、1051、821、740、728。MS(ES)m／e、438。元素分析：計算値：C23H25N3O3S2：C、62.15；H、5.62；N、9.24。実測値：C、62.84；H、5.73；N、9.56。Mp(度)＝93。
【０２１６】
実施例28
2−ブロモメチルナフタレンからのジメチル−(3−[4−[5−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１７２】
2005529923.tif 000178
a)(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)酢酸
【化１７３】
2005529923.tif 000179
実施例17bの製造と同様にして、2−ブロモメチルナフタレン(1.86 g、8.4 mmol)、チオグリコール酸メチル(0.982 g、9.3 mmol)および水素化ナトリウム(0.370 g、9.3 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。Et2Oから結晶化して、1.01 g(52％)の(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)酢酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.60(bs、1H)、7.86−7.91(m、3H)、7.78(s、1H)、7.46−7.54(m、3H)、3.98(s、2H)、3.13(s、2H)。
IR(CHCl3、cm−1)3059、3019、3010、1709、1601、1510、1422、1295、1230、1126、820。MS(ES)m／e、231。元素分析：計算値：C13H12O2S：C、67.22；H、5.21。実測値：C、73.11；H、4.83。
【０２１７】
b)4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−(ナフタレン2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド
【化１７４】
2005529923.tif 000180
実施例19cの製造と同様にして、(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)酢酸(1.00 g、4.3 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(1.06 g、4.3 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.655 g、4.3 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を得る。粗物質を濃縮して形成された結晶を濾過により集め、0.761 g(48％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.18(bs、1H)、10.09(bs、1H)、9.99(bs、1H)、7.83−7.97(m、4H)、7.77(d、2H,J＝9Hz)、7.45−7.55(m、3H)、6.83(d、2H、J＝9Hz)、4.06(s、2H)、3.15(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3206、3055、3005、1688、1622、1610、1584、1549、1517、1495、1289、1234、1173、750。MS(ES)m／e、367、365。元素分析：計算値：C20H18N2O3S：C、65.56；H、4.95；N、7.64。実測値：C、65.74；H、4.69；N、7.58。
【０２１８】
c)4−[5−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１７５】
2005529923.tif 000181
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド(0.562 g、1.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.805g、3.1 mmol)、トリエチルアミン(0.310 g、3.1 mmol)および四塩化炭素(1.02 g、3.1 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィーによる物質精製の試みは失敗した。さらなる精製を行うことなく、物質を次ステップに用いる。
【０２１９】
d)ジメチル−(3−[4−[5(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミン
【化１７６】
2005529923.tif 000182
実施例21eの製造と同様にして、4−[5−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.534 g、1.5 mmol)、炭酸セシウム(0.999 g、3.1 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.242g、1.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製して、0.155 gの標記化合物を固体で得る。この物質をEt2Oに溶解し、次いで、EtOHの溶液で処理し、アセチルクロリド(0.030 mL、0.43 mmol)で処理する。得られる沈殿を濾過により集め、0.103 g(16％)のジメチル−(3−[4−[5(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンを塩酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.89−7.82(m、6H)、7.46−7.53(m、3H)、7.11(d、2H、J＝9Hz)、4.16(t、2H、J＝6Hz)、4.05 9s、2H)、3.99(s、2H)、3.21(m、2H)、2.78(s、6H)、2.13−2.22(m、2H)。
IR(KBr、cm−1)3428、3015、2956、2605、2482、1613、1567、1498、1486、1473、1473、1428、1392、1309、1260、1243、1182、1088、1055、941、832、752、734。MS(ES)m／e、434。元素分析：計算値：C25H27N3O2S・HCl：C、63.88；H、6.00；N、8.94。実測値：C、63.05；H、5.88；N、8.65。分析HPLC：100％純度。Mp(度)＝194。
【０２２０】
実施例29
1−ブロモメチルナフタレンからのジメチル−(3−[4−[5(ナフタレン−1−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１７７】
2005529923.tif 000183
a)(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)酢酸
【化１７８】
2005529923.tif 000184
実施例17bの製造と同様にして、1−ブロモメチルナフタレン(10.71 g、48.4 mmol)、チオグリコール酸メチル(3.57 g、38.3 mmol)および水素化ナトリウム(3.10 g、77.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3ｘ500 mL CH2Cl2、3ｘ500 mL 10％MeOH：CH2Cl2で溶離)により精製して、6.76 g(75％)の(ナフタレン−1−イル−メチルスルファニル)酢酸を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.68(bs、1H)、8.16−8.20(m、1H)、7.90−7.97(m、1H)、7.83−7.88(m、1H)、7.50−7.60(m、2H)、7.41−7.48(m、2H)、4.30(s、2H)、3.20(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3065、3050、3001、2928、1709、1597、1512、1426、1399、1295、802。MS(EI)m／e、232
【０２２１】
b)4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−(ナフタレン2−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド
【化１７９】
2005529923.tif 000185
実施例19cの製造と同様にして、(ナフタレン−1イルメチルスルファニル)酢酸(1.77 g、7.6 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(1.89 g、7.6 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(1.16 g、7.6 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。MeOH：Et2Oから結晶化して、1.57 g(56％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−(ナフタレン−1−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.24−10.04(m、3H)、8.22(d、1H、J＝8Hz)、7.94(d、1H、J＝8Hz)、7.85(d、1H、J＝8Hz)、7.78(d、2H、J＝9Hz)、7.43−7.61(m、4H)、6.83(d、2H、J＝9Hz)、4.40(s、2H)、3.22(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3364、3173、3017、1693、1654、1610、1571、1511、1495、1294、1285、1237、1175、778。MS(ES)m／e、367、365。元素分析：計算値：C20H18N3O3S：C、65.56；H、4.95；N、7.64。実測値：C、63.99；H、4.74；N、7.33。
【０２２２】
c)4−[5−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１８０】
2005529923.tif 000186
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2−(ナフタレン−1−イルメチルスルファニル)アセチル]ヒドラジド(0.898 g、2.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.93g、7.4 mmol)、トリエチルアミン(0.744 g、7.4 mmol)および四塩化炭素(2.44 g、7.4 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50％Et2O：ヘキサン、次いで、Et2Oで溶離)により精製して、0.420 g(49％)の4−[5−(ナフタレン−1−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.31 9s、1H)、8.13−8.17(m、1H)、7.91−7.95(m、1H)、7.84(d、1H、J＝8Hz)、7.77(d、2H、J＝8Hz)、7.38−7.57(m、4H)、6.94(d、2H、J＝8Hz)、4.35(s、2H)、4.01(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3057、1613、1594、1577、1446、1293、1177、773。MS(ES)m／e、349、347。元素分析：計算値：C20H16N2O2S：C、68.95；H、4.63；N、8.04。実測値：C、67.72；H、4.54；N、7.74。
【０２２３】
d)ジメチル−(3−[4−[5(ナフタレン−1−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミン
【化１８１】
2005529923.tif 000187
実施例21eの製造と同様にして、4−[5−(ナフタレン−1−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.400 g、1.1 mmol)、炭酸セシウム(0.748 g、2.3 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.181g、1.1 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(5％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製して、0.374 gの標記化合物を固体で得る。Et2Oから結晶化して、0.374 g(75％)のジメチル−(3−[4−[5(ナフタレン−1−イルメチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.168.13(m、1H)、7.92−7.95(m、1H)、7.84−7.88(m、3H)、7.41−7.57(m、4H)、7.12(d、2H、J＝9Hz)、4.36(s、2H)、4.10(t、2H、J＝7Hz)、2.15(s、6H)、1.84−1.93(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1614、1500、1469、1257、1175、839。MS(ES)m／e、434。元素分析：計算値：C25H27N3O2S：C、69.26；H、6.28；N、9.69。実測値：C、68.35；H、6.16；N、9.59。Mp(度)＝96。
【０２２４】
実施例30
3−フェニルプロピルメルカプタンからのジメチル−(3−[4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１８２】
2005529923.tif 000188
a)4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2(3−フェニルプロピルスルファニル)アセチル]ヒドラジド
【化１８３】
2005529923.tif 000189
実施例19cの製造と同様にして、(3−フェニルプロピルスルファニル)酢酸(2.00 g、9.5 mmol)、4−ヒドロキシベンズヒドラジド(1.45 g、9.5 mmol)および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(2.35 g、9.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。メタノールおよびジエチルエーテルから結晶化して、2.15g(66％)の4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2(3−フェニルプロピルスルファニル)アセチル]ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.02−10.13(m、2H)、9.94−9.97(bs、1H)、7.74(d、2H、J＝8Hz)、7.14−7.31(m、5H)、6.81(d、2H、J＝9Hz)、3.21(s、2H)、2.63−2.69(m、4H)、1.80−1.92(m、2H)。
IR(KBr、cm−1)3311、3208、2859、1695、1625、1609、1585、1517、1495、1284、1175、1115、848、694、567。MS(ES)m／e、345、343。元素分析：計算値：C18H20N2O3S：C、62.77；H、5.85；N、8.13。実測値：C、62.37；H、5.86；N、8.03。
【０２２５】
b)4−[5(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１８４】
2005529923.tif 000190
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N’−[2(3−フェニルプロピルスルファニル)アセチル]ヒドラジド(1.94 g、5.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.95 g、11.3 mmol)、トリエチルアミン(2.05 g、20.2 mmol)および四塩化炭素(3.55 g、23.1 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50％アセトン：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、単離された生成物をEtOHから結晶化して、0.973 g(53％)の4−[5(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.31(s、1H)、7.78(d、2H、J＝9Hz)、7.14−7.27(m、5Hz)、6.94(d、2H、J＝9Hz)、4.07(s、2H)、2.60−2.67(m、4H)、1.79−1.89(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3143、3024、2938、1611、1601、1499、1232。MS(ES)m／e、327、325。元素分析：計算値：C18H18N2O2S：C、66.23；H、5.56；N、8.58。実測値：C、65.87；H、5.47；N、8.44。
【０２２６】
c)ジメチル−(3−[4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミン
【化１８５】
2005529923.tif 000191
実施例19eの製造と同様にして、4−[5(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.800 g、2.5 mmol)、水素化ナトリウム(0.225 g、5.6 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・HCl(0.426 g、2.7 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗物質で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CHCl3で溶離)により精製して、0.602 gの油状物を得る。油状物をジエチルエーテルに溶解する。この溶液に、Et2O中のEtOHの溶液を滴下し、0.116 mLアセチルクロリドで処理する。得られる沈殿を濾過により集め、0.533 g(50％)のジメチル−(3−[4−[5−(3−フェニルプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンを塩酸塩で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.90(d、2H、J＝9JHz)、7.22−7.27(m、2H)、7.13−7.18(m、5H)、4.17(t、2H、J＝6Hz)、4.09(s、2H)、3.19−3.21(m、2H)、2.78(s、6H)、2.60−2.67(m、4H)、2.13−2.22(m、2H)、1.79−1.89(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)2970、2337、1615、1570、1500、1474、1254、1176。MS(ES)m／e、412。元素分析：計算値：C23H29N3O2S・HCl：C、61.66；H、6.75；N、9.38。実測値：C、61.30；H、6.76；N、9.13。Mp(度)＝148。
【０２２７】
実施例31
2−(フェノキシエトキシ)酢酸からのジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１８６】
2005529923.tif 000192
a)4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2−(2−フェノキシエトキシ)アセチル]ヒドラジド
【化１８７】
2005529923.tif 000193
実施例19cの製造と同様にして、2−(フェノキシエトキシ)酢酸(2.0g、10.2 mmol)、4−ヒドロキシベンズヒドラジド(1.55 g、10.2 mmol)および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(2.52 g、10.2 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルHPLC(0〜10％MeOH：CHCl3の直線勾配で30分間にわたって溶離)により精製して、次いで、単離された物質をMeOH：Et2Oから結晶化して、1.02 g(30％)の4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2−(2−フェノキシエトキシ)アセチル]ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.08(bs、2H)、9.76(bs、1H)、7.74(d、2H、J＝9Hz)、7.24−7.32(m、2H)、6.91−6.97(m、3H)、6.81(d、2H、J＝9Hz)、4.16−4.19(m、2H)、4.11(s、2H)、3.85−3.89(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3229、1695、1647、1627、1609、1588、1574、1507、1498、1246、1140、755。MS(ES)m／e、331、329。元素分析：計算値：C17H18N2O5：C、61.81；H、5.49；N、8.48。実測値：C、61.26；H、5.51；N、8.46。
【０２２８】
b)4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１８８】
2005529923.tif 000194
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2−(2−フェノキシエトキシ)アセチル]ヒドラジド(0.961 g、2.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.53 g、5.8 mmol)、トリエチルアミン(1.06 g、10.5 mmol)および四塩化炭素(1.83 g、11.9 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50％アセトン：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、単離された生成物をEtOHから結晶化して、0.473 g(52％)の4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]フェノールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.32(bs、1H)、7.81(d、2H、J＝9Hz)、7.23−7.30(m、2H)、6.89−6.97(m、5H)、4.85(s、2H)、4.13−4.16(m、2H)、3.89−3.92(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3120、1609、1600、1497、1218、1244、1251、1116、753。MS(ES)m／e、313、311。元素分析：計算値：C17H16N2O4：C、65.38；H、5.16；N、8.97。実測値：C、65.00；H、5.10；N、8.65。
【０２２９】
c)ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１８９】
2005529923.tif 000195
実施例19eの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.420 g、1.3 mmol)、水素化ナトリウム(0.124 g、3.1 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・HCl(0.234 g、1.5 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。ヘキサン：Et2Oから結晶化して、0.321 g(60％)のジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシエトキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.90(d、2H、J＝9Hz)、7.24−7.29(m、2H)、7.12(d、2H、J＝9Hz)、6.89−6.94(m、3H)、4.86(s、2H)、4.07−4.16(m、4H)、3.90−3.93(m、2H)、2.36(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.83−1.92(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)2948、2824、2777、1614、1600、1589、1499、1469、1302、1256、1175、1087、839。MS(FD)m／e、397。元素分析：計算値：C22H27N3O4：C、66.48；H、6.85；N、10.57。実測値：C、66.10；H、6.83；N、10.44。Mp(度)＝77。
【０２３０】
実施例32
(2−フェノキシエチルチオ)酢酸からのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドの製造
【化１９０】
2005529923.tif 000196
a)4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル
【化１９１】
2005529923.tif 000197
実施例1bの製造と同様にして、(2−フェノキシエチルチオ)酢酸(2.21 g、10.4 mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.15 g、10.4 mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチルエステル(2.13 g、 104 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1Ｘ250 mL CH2Cl2、3ｘ250 mL 50％EtOAc：ヘキサンで溶離)により精製して、0.990 g(26％)の4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを結晶固体で得る。シリカゲルHPLC(25〜40％EtOAc：ヘキサンの直線勾配で30分間にわたって溶離)により残留する混入フラクションを精製して、0.841 g(22％)の4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.09−8.16(m、4H)、7.23−7.30(m、2H)、6.90−6.94(m、3H)、4.26(s、2H)、4.20(t、2H、J＝6Hz)、3.91(s、3H)、3.04(t、2H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1721、1498、1283、1243。MS(ES)m／e、371。元素分析：計算値：C19H18N2O4S：C、61.61；H、4.90；N、7.56。実測値：C、61.54；H、4.91；N、7.56。
【０２３１】
b)4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
【化１９２】
2005529923.tif 000198
実施例1cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチルエステル(1.00 g、2.7 mmol)および水酸化リチウム(0.194 g、8.1 mmol)から上記化合物を製造して、0.868 g(90％)の4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸を白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.35(bs、1H)、8.06−8.14(m、4H)、7.23−7.30(m、2H)、6.90−6.98(m、3H)、4.26(s、2H)、4.20(t、2H、J＝6Hz)、3.04(t、2H、J＝6Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1700、1587、1497、1243。MS(ES)m／e、357、355。元素分析：計算値：C18H16N2O4S：C、60.66；H、4.53；N、7.86。実測値：C、60.29；H、4.51；N、7.80。
【０２３２】
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミド
【化１９３】
2005529923.tif 000199
実施例7cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.600 g、1.68 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.227 g、1.68 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.021 g、0.17 mmol)、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.181 g、1.77 mmol)および1,3−ジシクロヘキシル カルボジイミド(0.365 g、1.77 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー(10％2M NH3／MeOH：CH2Cl2で溶離)により精製し、次いで、単離された物質をEtOH：Et2Oから結晶化して、0.335 g(45％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエトキシスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.72(t、1H、J＝5Hz)、8.00−8.07(m、4H)、7.23−7.29(m、2H)、6.90−6.94(m、3H)、4.25(s、2H)、4.20(t、2H、J＝6Hz)、3.30(q、2H、J＝6Hz)、3.04(t、2H、J＝6Hz)、2.66(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.62−1.72(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3008、2951、2827、1652、1585、1555、1497、1243、1011。MS(ES)m／e、441、439。元素分析：計算値：C23H28N4O3S：C、62.70；H、6.41；N、12.72。実測値：C、62.33；H、6.31；N、12.62。Mp(度)＝96。
【０２３３】
実施例33
5−フェノキシペンタン酸からのジメチル−(3−[4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンの製造
【化１９４】
2005529923.tif 000200
a)4−ヒドロキシ安息香酸−N’−(5−フェノキシペンタノイル)ヒドラジド
【化１９５】
2005529923.tif 000201
実施例19cの製造と同様にして、5−フェノキシペンタン酸(2.00 g、10.3 mmol)、4−ヒドロキシベンズヒドラジド(1.57 g、10.3 mmol)および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(2.55 g、10.3 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルHPLC(0〜10％MeOH：CHCl3の直線勾配で30分間にわたって溶離)により精製して、2.03 g(60％)の4−ヒドロキシ安息香酸−N’−(5−フェノキシペンタノイル)ヒドラジドを白色泡状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.06(bs、1H)、10.02(bs、1H)、9.75(bs、1H)、7.74(d、2H、J＝9Hz)、7.21−7.31(m、2H)、6.87−6.95(m、3H)、6.81(d、2H、J＝9Hz)、3.98(t、2H、J＝6Hz)、2.24(t、2H、J＝7Hz)、1.62−1.83(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3269、1663、1608、1577、1496、1472、1280、1248、848、754。MS(ES)m／e、329、327。元素分析：計算値：C18H20N2O4：C、65.84；H、6.14；N、8.53。実測値：C、65.53；H、6.19；N、8.36。
【０２３４】
b)4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール
【化１９６】
2005529923.tif 000202
実施例19dの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸−N’−(5−フェノキシペンタノイル)ヒドラジド(1.90 g、5.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(11.6 g、3.04 mmol)、トリエチルアミン(2.11 g、20.8 mmol)および四塩化炭素(3.65 g、23.7 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50％アセトン：ヘキサンで溶離)により精製し、次いで、単離された生成物をエタノールから結晶化して、1.71 g(65％)の4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.25(bs、1H)、7.78−7.82(m、2H)、7.23−7.31(m、2H)、6.88−6.96(m、5H)、4.02(t、2H、J＝6Hz)、2.98(t、2H、J＝7Hz)、1.78−1.97(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3061、2935、2870、1611、1601、1499、1283、1245、1229、1174、1035、750、689。MS(ES)m／e、311、309。元素分析：計算値：C18H18N2O3：C、69.66；H、5.85；N、9.03。実測値：C、69.81；H、5.85；N、8.76。
【０２３５】
c)ジメチル−(3−[4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミン
【化１９７】
2005529923.tif 000203
実施例19eの製造と同様にして、4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノール(0.865 g、2.8 mmol)、水素化ナトリウム(0.256 g、6.4 mmol)および3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・HCl(0.485 g、3.1 mmol)から上記化合物を製造して、標記化合物を粗混合物で得る。ヘキサン：Et2Oから結晶化して、0.769 g(70％)のジメチル−(3−[4−[5−(4−フェノキシブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]プロピル)アミンを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.88(d、2H、J＝9Hz)、7.23−7.30(m、2H)、7.10(d、2H、J＝9Hz)、6.89−6.94(m、3H)、4.08(t、2H、J＝7Hz)、4.02(t、2H、J＝6Hz)、2.99(t、2H、J＝7Hz)、2.35(t、2H、J＝7Hz)、2.14(s、6H)、1.81−1.95(m、6H)。IR(CHCl3、cm−1)2952、2873、2825、2777、1615、1589、1500、1470、1248、1174。MS(FD)m／e、395。元素分析：計算値：C23H29N3O3：C、69.85；H、7.39；N、10.62。実測値：C、69.87；H、7.54；N、10.26。Mp(度)＝78。
【０２３６】
実施例34
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN−(2−アミノエチル)ピロリジンからの4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミドの製造
【化１９８】
2005529923.tif 000204
2 ml ジクロロメタン中の4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.054 g、0.15 mmole)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(0.024 g、0.18 mmole)およびN−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.023 ml、0.18 mmole)のスラリーに、室温にてジイソプロピルカルボジイミド(0.047 ml、0.30 mmole)を加える。反応物を16時間周囲温度にて攪拌し、次いで、ポリスチレンメチルイソシアネート(0.06 mmole)およびジクロロメタンを加え、反応物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物を蒸発し、3 ml メタノールを加え、SCXカラム(2 M アンモニア／メタノールで溶離)で精製して、0.067 g(99％)の4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.08(d、2H、J＝9)、7.90(d、2H、J＝9)、7.26(m、2H)、7.01(m、1H)、6.94(t、1H、J＝8)、6.88(d、2H、J＝9)、4.22(t、2H、J＝6)、4.07(s、2H)、3.57(q、2H、J＝6)、3.06(t、2H、J＝6)、2.74(t、2H、J＝6)、2.60(m、4H)、1.80(m、4H)。MS(ES)m／e、452.19(C24H28N4O3S)。
【０２３７】
実施例35
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN−(3−アミノプロピル)ピロリジンからの4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミドの製造
【化１９９】
2005529923.tif 000205
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN−(3−アミノプロピル)ピロリジンから上記化合物を製造して、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ9.29(m、1H)、8.08(d、2H、J＝9)、7.99(d、2H、J＝9)、7.27(m、2H)、6.98(t、1H、J＝8)、6.89(d、2H、J＝7)、4.21(t、2H、J＝7)、4.07(s、2H)、3.62(q、2H、J＝6)、3.06(t、2H、J＝6)、2.74(t、2H、J＝6)、2.59(m、4H)、1.83(m、6H)。
MS(ES)m／e、466.20。元素分析：計算値：C25H30N4O3S・0.5H2O：C、63.13；H、6.75；N、11.78。実測値：C、63.33；H、6.26；N、11.95。
【０２３８】
実施例36
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN−(4−アミノブチル)ピロリジンからの4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ベンズアミドの製造
【化２００】
2005529923.tif 000206
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN−(4−アミノブチル)ピロリジンから上記化合物を製造して、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−N−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.25(m、1H)、8.09(d、2H、J＝8)、7.88(d、2H、J＝8)、7.28(m、2H)、6.95(t、1H、J＝7)、6.89(d、2H、J＝8)、4.22(t、2H、J＝7)、4.07(s、2H)、3.47(q、2H、J＝7)、3.06(t、2H、J＝6)、2.48(m、6H)、1.71(m、8H)。MS(ES)m／e、480.22。元素分析：計算値：C25H30N4O3S・0.33H2O：C、64.17；H、6.77；N、11.51。実測値：C、64.16；N、6.58；H、11.59。
【０２３９】
実施例37
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミンからのN−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２０１】
2005529923.tif 000207
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミンから上記化合物を製造して、N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.09(m、4H)、7.26(m、2H)、6.95(t、1H、J＝8)、6.89(d、2H、J＝9)、4.22(t、2H、J＝8)、4.07(s、2H)、4.00(m、1H)、3.82(m、1H)、3.64(q、2H、J＝7)、3.40(m、1H)、3.06(t、2H、J＝6)、2.97(m、6H)、2.51(m、2H)、2.12(m、1H)、1.77(m、5H)。MS(ES)m／e、495.23。元素分析：計算値：C26H33N5O3S・HCl.H2O：C、56.77；H、6.60；N、12.73。実測値：C、56.71；H、6.82；N、13.57。
【０２４０】
実施例38
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミンからのN−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２０２】
2005529923.tif 000208
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミンから上記化合物を製造して、N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.09(d、2H、J＝9)、7.86(d、2H、J＝9)、7.31(m、2H)、7.24(m,5H)、6.95(t、1H、J＝8)、6.89(d、2H、J＝9)、4.21(d、1H、J＝7)、4.07(s、2H)、4.03(m、1H)、3.52(s、2H)、3.06(t、2H、J＝7)、2.88(d、2H、J＝11)、2.14(t、2H、J＝10)、2.04(d、2H、J＝13)、1.58(m、2H)。MS(ES)m／e、528.22。元素分析：計算値：C30H32N4O3S：C、68.16；H、6.10；N、10.60。実測値：C、67.78；H、6.11；N、10.53。
【０２４１】
実施例39
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および2−モルホリン−4−イル−エチルアミンからのN−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２０３】
2005529923.tif 000209
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および2−モルホリン−4−イル−エチルアミンから上記化合物を製造して、N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.11(d、2H、J＝9)、7.90(d、2H、J＝9)、7.28(m、2H)、 6.94(t、1H、J＝9)、6.89(d、2H、J＝8)、6.85(m、1H)、4.21(t、2H、J＝7)、4.08(s、2H)、3.75(t、4H、J＝2)、3.58(q、2H、J＝6)、3.06(t、2H、J＝6)、2.63(t、2H、J＝3)、2.52(m、4H)。MS(ES)m／e、468.18。元素分析：計算値：C24H28N4O4S：C、61.52；H、6.02；N、11.96。実測値：C、61.36；H、5.94；11.95。
【０２４２】
実施例40
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および3−モルホリン−4−イル−プロピルアミンからのN−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２０４】
2005529923.tif 000210
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および3−モルホリン−4−イル−プロピルアミンから上記化合物を製造して、N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3) デルタ8.29(m、1H)、8.12(d、2H、J＝9)、7.95(d、2H、J＝9)、7.25(m、2H)、6.95(t、1H、J＝8)、6.89(d、2H、J＝9)、4.22(t、2H、J＝6)、4.08(s、2H)、3.70(t、4H、J＝6)、3.61(q、2H、J＝5)、3.06(t、2H、J＝8)、2.58(t、2H、J＝7)、2.51(m、4H)、1.81(m、2H、J＝6)。MS(ES)m／e、482.20。元素分析：計算値：C25H30N4O4S・2.33H20：C、57.23；H、6.66；N、10.68。実測値：C、57.12；H、5.69；N、10.74。
【０２４３】
実施例41
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミンからのN−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２０５】
2005529923.tif 000211
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸および3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミンから上記化合物を製造して、N−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3) デルタ8.08(d。2H、J＝9)、7.85(d、2H、J＝9)、7.56(s、1H)、7.26(m、2H)、7.07(s、1H)、6.98(s、1H)、6.95(t、1H、J＝8)、6.89(d、2H、J＝9)、6.43(t、1H、J＝6)、4.21(t、2H、J＝7)、4.07(t、4H、J＝7)、3.51(q、2H、J＝7)、3.05(t、2H、J＝7)、2.18(m、2H、J＝7)。MS(ES)m／e、463.17。
【０２４４】
実施例42
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN,N,N'−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミンからのN−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２０６】
2005529923.tif 000212
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN,N,N'−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミンから上記化合物を製造して、N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.06(d、2H、J＝ 9)、7.52(d、2H、J＝9)、7.25(m、2H)、6.94(t、1H、J＝9)、6.89(d、2H、J＝9)、4.21(t、2H、J＝7)、4.07(s、2H)、3.59(t、1H、J＝7)、3.28(t、1H、J＝8)、3.08(q、2H、J＝7)、3.06(s、1.5H)、2.96(s、1.5H)、2.36(t、1H、J＝9)、2.26(s、3H)、2.10(m、1H)、2.09(s、3H)、1.85(m、1H)、1.69(m、1H)。MS(ES)m／e、454.20。元素分析：計算値：C24H30N4O3S・0.33H2O：C、62.59；H、6.71；N、12.16。実測値：C、62.44；H、6.54；N、12.48。
【０２４５】
実施例43
4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN1−メチル−N1−フェニル−プロパン−1,3−ジアミンからのN−[3−(メチル−フェニル−アミノ)−プロピル]−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２０７】
2005529923.tif 000213
実施例34の製造と同様にして、4−[5−(フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]安息香酸およびN1−メチル−N1−フェニル−プロパン−1,3−ジアミンから上記化合物を製造して、N−[3−(メチル−フェニル−アミノ)−プロピル]−4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3) デルタ 8.04(d、2H、J＝9)、7.84(d、2H、J＝9)、7.26(m、4H)、6.95(t、1H、J＝8)、6.87(d、2H、J＝9)、6.77(m、3H)、6.53(t、1H、J＝7)、4.21(t、2H、J＝6)、4.07(s、2H)、3.57(q、2H、J＝7)、3.47(t、2H、J＝7)、3.06(t、2H、J＝6)、2.93(s、3H)、1.95(m、2H、J＝7)。MS(ES)m／e、502.20。元素分析：計算値：C28H30N4O3S・0.33H2O：C、66.12；H、6.08；N、11.01。実測値：C、66.91；H、5.71；N、11.03。
【０２４６】
実施例44
4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)−ベンズアミドの製造
【化２０８】
2005529923.tif 000214
a)4−(N’−[2−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニル]−アセチル]−ヒドラジノカルボニル)−安息香酸メチルエステル
【化２０９】
2005529923.tif 000215
35 mL THF中の2−[[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル]−[チオ]酢酸ヒドラジド(1.48 g、5.0 mmol)、テレフタル酸、モノメチルエステルクロリド(0.993 g、5.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.836 mL、6.0 mmol)の溶液を室温にて6時間攪拌する。得られる沈殿を濾過により集め、THFで洗浄し、濾液を減圧乾燥して、オフホワイト固体を得、エタノールから結晶化して、1.94 g(85％)の4−(N’−[2−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニル]−アセチル]−ヒドラジノカルボニル)−安息香酸メチルエステルを白色固体で得る(MP 156−157度、MW 456.03)。
1H NMR(CDCl3)デルタ9.30(d、1H、J＝6 Hz)、8.82(d、1H、J＝6 Hz)、8.11(d、2H、J＝8 Hz)、7.84(d、2H、J＝8 Hz)、7.36(d、1H、J＝2 Hz)、7.17(dd、1H、J＝2および9 Hz)、6.87(d、1H、J＝9 Hz)、4.30(t、2H、J＝6 Hz)、3.95(s、3H)、3.59(s、2H)および3.16(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3193、1714、1604、1568、1481、1465、1295、1105、および869。MS(ESI)m／e 455、457、459、461。元素分析：計算値：C19H18Cl2N2O5S：C、49.90；H、3.97；Cl、15.50；N、6.13；S、7.01。実測値：C、49.99；H、3.98；Cl、15.79；N、6.15；S、7.37。
【０２４７】
b)4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル
【化２１０】
2005529923.tif 000216
4 mL アセトニトリル中の4−(N’−[2−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニル]−アセチル]−ヒドラジノカルボニル)−安息香酸メチルエステル(0.228 g、0.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.265 g、1.0 mmol)、トリエチルアミン(0.251 mL、1.8 mmol)および四塩化炭素(0.202 mL、2.06 mmol)の不均質混合物室温にて4時間を攪拌する。得られる沈殿を濾過により集め、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、固体を40度にて2時間減圧乾燥して、0.153 g(70％)の4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルを白色固体で得る(MP 148−152度、MW 438.02)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.17(d、2H、J＝8 Hz)、8.10(d、2H、J＝8 Hz)、7.34(d、1H、J＝2 Hz)、7.17(dd、1H、J＝2および9 Hz)、6.84(d、1H、J＝9 Hz)、4.26(t、2H、J＝6 Hz)、4.18(s、2H)、3.97(s、3H)および3.12(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)2940、1717、1485、1470、1437、1432、1287、1252、1236、1114、1062、1010、776、719、および715。MS(ESI)m／e 437、439、441、443。元素分析：計算値：C19H16Cl2N2O4S：C、51.95；H、3.67；Cl、16.14；N、6.38；S、7.30。実測値：C、52.32；H、3.69；Cl、15.86；N、6.38；S、7.33。
【０２４８】
c)4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸
【化２１１】
2005529923.tif 000217
3.5 mL THFおよび1.5 mL H2O中の4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル(0.22 g、0.5 mmol)および水酸化リチウム(0.036 g、1.5 mmol)の懸濁液を室温にて5時間攪拌する。THFを減圧除去し、残留する水性溶液を濃HClでpH 1.7に調節する。得られる沈殿を濾過により集め、H2Oで洗浄し、40度にて減圧乾燥して、0.134 g(63％)の4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸を白色固体で得る(MP 161−163度、MW 424.01)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.30(bs、1H)、8.11(d、2H、J＝9 Hz)、8.04(d、2H、J＝9 Hz)、7.52(d、1H、J＝2 Hz)、7.33(dd、1H、J＝2および9 Hz)、7.17(d、1H、J＝9 Hz)、4.28(t、2H、J＝6 Hz)、4.27(s、2H)および3.05(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)2910、2670、2550、1704、1686、1551、1485、1433、1291、1262、1072、871、および714。MS(ESI)m／e 423、425、427、429。元素分析：計算値：C18H14Cl2N2O4S：C、50.84；H、3.32；Cl、16.67；N、6.59；S、7.54。実測値：C、50.78；H、3.40；Cl、16.83；N、6.55；S、7.74。
【０２４９】
d)4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)−ベンズアミド
【化２１２】
2005529923.tif 000218
10.0 mL THF中の4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.361 g、0.85 mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.139 g、0.86 mmol)の溶液を60度にて0.5時間攪拌する。反応溶液を周囲温度に冷却し、次いで、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.129 mL、1.02 mmol)を添加し、次いで、室温にて3時間攪拌する。THFを減圧濃縮して、得られる沈殿を濾過により集め、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、40度にて減圧乾燥して、0.25 g(57％)の4−[5−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチルスルファニルメチル]−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル]−N−(3−ジメチルアミノプロピル)−ベンズアミドを白色固体で得る(MP 140−141度、MW 508.11)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.86(bs、1H)、8.09(d、2H、J＝9 Hz)、7.92(d、2H、J＝9 Hz)、7.34(d、1H、J＝2 Hz)、7.17(dd、1H、J＝2および9 Hz)、6.84(d、1H、J＝9 Hz)、4.26(t、2H、J＝6 Hz)、4.17(s、2H)、3.61(m、2H)、3.11(t、2H、J＝6 Hz)、2.61(m、2H)、2.38(bs、6H)、1.83(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3335、2942、2761、2722、1635、1555、1484、1105、および803。MS(ESI)m／e 507、509、511、513。元素分析：計算値：C23H26Cl2N4O3S：C、54.23；H、5.14；Cl、13.92；N、11.00；S、6.29。実測値：C、54.03；H、5.15；Cl、13.98；N、10.98；S、6.25。
【０２５０】
実施例45
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエタンスルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２１３】
2005529923.tif 000219
1 mL ジクロロメタン中の実施例32で製造したN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミド(0.044 g、0.1 mmol)、氷酢酸(1.14 mL、20.0 mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(0.022 g、0.1 mmol)の溶液を室温にて1時間攪拌する。混合物に3 mL 飽和亜硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し、次いで、6 mL H2Oおよび1 mL ジクロロメタンを加える。得られる二相溶液を1N NaOHでpH 10.3に調節し、溶媒相を分離し、水性相を6x10 mL ジクロロメタンで逆抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、0.043 g(95％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエタンスルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを白色固体で得る(MP 112−114度、MW 456.57)。分析HPLC：93％純度。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.88(bs、1H)、8.12(d、2H、J＝8 Hz)、7.95(d、2H、J＝8 Hz)、7.30(t、2H、J＝8 Hz)、7.01(t、1H、J＝7 Hz)、6.93(d、2H、J＝8 Hz)、4.62(d、1H、J＝14 Hz)、4.48(m、2H)、4.36(d、1H、J＝14 Hz)、3.61(m、2H)、3.40(m、2H)、2.65(m、2H)、2.41(bs、6H)および1.86(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3344、2922、2761、1636、1549、1497、1251、および1044。MS(ESI)m／e 457、455。元素分析：計算値：C23H28N4O4S：C、60.51；H、6.18；N、12.27；S、7.02。実測値：C、59.91；H、6.16；N、11.61；S、6.50。
【０２５１】
実施例46
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエタンスルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２１４】
2005529923.tif 000220
1 mL ジクロロメタン中の実施例32で製造したN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミド(0.022 g、0.05 mmol)、氷酢酸(0.58 mL、10.0 mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(0.022 g、0.1 mmol)の溶液を室温にて19時間攪拌する。混合物に3 mL 飽和亜硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し、次いで、2 mL H2Oおよび4 mL ジクロロメタンを添加するを添加する。得られる二相溶液を1N NaOHでpH 10.3に調節し、溶媒相を分離し、水性相を3x15 mL ジクロロメタンで逆抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、主たるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエタンスルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドおよび少量のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエタンスルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの混合物0.017 g(73％)を白色固体で得る。1 mL THFおよび0.5 mL ジクロロメタン中の前述の混合物(0.015 g、〜0.03 mmol)、四酸化オスミウム(2−メチル−2−プロパノール中の2.5重量％溶液、0.003 mL、0.25 μM)および4−メチルモルホリン N−オキシド(0.003 g、0.025 mmol)の溶液を室温にて1時間攪拌する。THFを減圧除去し、得られるガム状物をジクロロメタンに再溶解し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、0.008 gの黒色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(8：2 CHCl3／2.0 M アンモニア／メタノールによるイソクラティック溶離)により精製して、0.003 g(13％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(2−フェノキシエタンスルホニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドをオフホワイト固体で得る(MW 472.57)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.88(bs、1H)、8.11(d、2H、J＝8 Hz)、7.95(d、2H、J＝8 Hz)、7.33(t、2H、J＝8 Hz)、7.04(t、1H、J＝7 Hz)、6.97(d、2H、J＝8 Hz)、4.86(s、2H)、4.53(t、2H、J＝5 Hz)、3.71(t、2H、J＝5 Hz)、3.61(m、2H)、2.65(m、2H)、2.41(bs、6H)および1.87(m、2H)。MS(ESI)m／e 471、473。
【０２５２】
実施例47
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２１５】
2005529923.tif 000221
a)3−クロロプロポキシベンゼン
【化２１６】
2005529923.tif 000222
150 mLのDMF中のフェノール(9.41 g、0.1 M)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(15.74 g、0.1 M)および炭酸カリウム(13.8 g、0.1 M)の溶液を室温にて48時間攪拌し、次いで、50−60度にて12時間超音波処理する。DMFを減圧除去し、残渣を、EtOAcで希釈し、水、5 N NaOHおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、14.4 g(84％)の3−クロロプロポキシベンゼンを透明油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.3(m、2H)、6.9(m、3H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.6(t、2H、J＝6 Hz)および2.1(quintet、2H、J＝6 Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1600、1587、1498、1470、1244、1226、1172、および1039。MS(EI)m／e 170。元素分析：計算値：C9H11ClO：C、63.35；H、6.50；Cl、20.78。実測値：C、65.60；H、6.57；Cl、17.41。
【０２５３】
b)(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸メチルエステル
【化２１７】
2005529923.tif 000223
5 mLのDMF中の3−クロロプロポキシベンゼン(1.00 g、5.86 mmol)、チオグリコール酸メチルエステル(0.622 g、5.86 mmol)および炭酸カリウム(1.00 g、7.25 mmol)の溶液を室温にて48時間攪拌し、次いで、50−60度にて8時間超音波処理し、次いで、室温にてさらに64時間攪拌する。混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.29 g(92％)の(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸メチルエステルを透明油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.3(m、2H)、6.9(m、3H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.65(s、3H)、3.4(s、2H)、2.7(t、2H、J＝7 Hz)および1.9(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)2954、1734、1600、1587、1497、1469、1437、1289、および1244。MS(FD)m／e 241。元素分析：計算値：C12H16O3S：C、59.98；H、6.71。実測値：C、58.81；H、6.24。
【０２５４】
c)(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸
【化２１８】
2005529923.tif 000224
15 mLのメタノール中の(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸メチルエステル(1.20 g、5.0 mmol)および1 N NaOH(15.0 mL、15 mmol)の溶液を室温にて48時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を、EtOAcでトリチュレートし、次いで、1 N HClおよびEtOAcに溶解する。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.853 g(75％)の3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸を透明油状物で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ12.5(br s、1H)、7.3(m、2H)、6.9(m、3H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.3(s、2H)、2.7(t、2H、J＝7 Hz)および2.0(quintet、2H、J＝6 Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3010、2944、1711、1601、1497、1301、1290、1244、および1172。MS(ESI)m／e 227、225。元素分析：計算値：C11H14O3S：C、58.38；H、6.23；S、14.17。実測値：C、58.16；H、6.20；S、13.78。
【０２５５】
d)4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル
【化２１９】
2005529923.tif 000225
実施例1bの製造と同様にして、4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル(0.714 g、3.5 mmol)および(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸(0.8 g、3.54 mmol)から上記化合物を製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15−100％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配で溶離)により精製して、0.985 g(73％)の4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルを黄褐色固体で得る(MP 97−100度、MW 384.46)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.17(d、2H、J＝9 Hz)、8.12(d、2H、J＝9 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.94(t、1H、J＝8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.06(t、2H、J＝6 Hz)、3.97(s、3H)、3.96(s、2H)、2.86(t、2H、J＝7 Hz)および2.11(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2920、1718、1604、1439、1280、1254、1109、755、および709。MS(ESI)m／e 385、383。元素分析：計算値：C20H20N2O4S：C、62.48；H、5.24；N、7.29；S、8.34。実測値：C、62.90；H、5.77；N、7.30；S、8.81。
【０２５６】
e)4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸
【化２２０】
2005529923.tif 000226
9 mL THFおよび4 mL H2O中の4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル(0.961 g、2.5 mmol)および水酸化リチウム(0.183 g、7.5 mmol)の懸濁液を室温にて4時間攪拌する。THFを減圧除去し、追加の10 mLのH2Oを加え、不均質水性混合物を濃HClでpH 1.8に調節する。得られる沈殿を濾過により集め、H2Oで洗浄し、40度にて減圧乾燥して、0.917 g(99％)の4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸をオフホワイト固体で得る(MP 180−185度、MW 370.43)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.30(bs、1H)、8.11(d、2H、J＝9 Hz)、8.07(d、2H、J＝9 Hz)、7.23(t、2H、J＝8 Hz)、6.88(m、3H)、4.15(s、2H)、4.01(t、2H、J＝6 Hz)、2.78(t、2H、J＝7 Hz)および1.99(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2997、2643、2522、1709、1471、1267、1242、753、および714。MS(ESI)m／e 371、369。元素分析：計算値：C19H18N2O4S：C、61.61；H、4.90；N、7.56；S、8.66。実測値：C、62.26；H、5.52；N、7.54；S、8.29。
【０２５７】
f)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミド
【化２２１】
2005529923.tif 000227
10.0 mL THF中の4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.37 g、1.0 mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.164 g、1.01 mmol)の溶液を60度にて0.5時間攪拌する。反応溶液を周囲温度に冷却し、次いで、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.152 mL、1.2 mmol)を添加し、次いで、室温にて6時間攪拌する。THFを減圧濃縮し、油状残渣を、酢酸エチル／H2Oに再溶解する。溶媒層を分離し、酢酸エチル層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、0.342 gの黄褐色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1：1 トルエン／酢酸エチル、次いで、9：1 CHCl3／2.0 M アンモニア／メタノールによるイソクラティック溶離)により精製して、0.256 g(56％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドをオフホワイト固体で得る(MP 77−80度、MW 454.60)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.79(bs、1H)、8.12(d、2H、J＝8 Hz)、8.01(d、2H、J＝8 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.92(t、1H、J＝7 Hz)、6.88(d、2H、J＝8 Hz)、4.06(t、2H、J＝6 Hz)、3.95(s、2H)、3.64(m、2H)、2.86(t、2H、J＝7 Hz)、2.77(m、2H)、2.52(bs、6H)、2.11(m、2H)および1.96(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3304、3063、2937、2814、2762、1633、1586、1561、1554、1541、1499、1469、1245、1183、853、および751。MS(ESI)m／e 455、453。元素分析：計算値：C24H30N4O3S：C、63.41；H、6.65；N、12.32；S、7.05。実測値：C、63.29；H、6.67；N、12.34；S、7.03。
【０２５８】
実施例48
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２２２】
2005529923.tif 000228
a)4−クロロブトキシベンゼン
【化２２３】
2005529923.tif 000229
実施例47aの製造と同様にして、フェノール(4.75 g、50.0 mmol)および1−ブロモ−4−クロロブタン(5.82 mL、50.0 mmol)から上記化合物を製造して、9.5 g(定量的)の4−クロロブトキシベンゼンを無色油状物で得る(MW 184.67)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.94(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.00(t、2H、J＝6 Hz)、3.62(t、2H、J＝6 Hz)および1.97(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3012、2960、2875、1599、1587、1498、1471、1244、および1172。MS(EI)m／e 184。元素分析：計算値：C10H13ClO：C、65.04；H、7.10；Cl、19.20。実測値：C、64.96；H、7.03；Cl、18.91。
【０２５９】
b)(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸メチルエステル
【化２２４】
2005529923.tif 000230
実施例47bの製造と同様にして、4−クロロブトキシベンゼン(1.85 g、10.0 mmol)およびチオグリコール酸メチル(1.03 mL、11.0 mmol)から上記化合物を製造して、2.46g(96％)の(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸メチルエステルを無色油状物で得る(MW 254.35)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.93(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、3.98(t、2H、J＝6 Hz)、3.73(s、3H)、3.24(s、2H)、2.72(t、2H、J＝7 Hz)および1.86(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3012、2930、1733、1600、1497、1287、および1244。MS(FD)m／e 254。元素分析：計算値：C13H18O3S：C、61.39；H、7.13；S、12.61。実測値：C、60.43；H、7.06；S、10.84。
【０２６０】
c)(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸
【化２２５】
2005529923.tif 000231
実施例47cの製造と同様にして、4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸メチルエステル(2.29 g、9.0 mmol)および2N NaOH(13.5 mL、27.0 mmol)から上記化合物を製造して、2.04g(94％)の(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸を薄黄色固体で得る(MP 48−50度、MW 240.32)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.94(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、3.98(t、2H、J＝6 Hz)、3.28(s、2H)、2.74(t、2H、J＝7 Hz)および1.86(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3010、2944、1710、1600、1497、1300、1291、1244、および1172。MS(ESI)m／e 241、239。元素分析：計算値：C12H16O3S：C、59.97；H、6.71；S、13.34。実測値：C、58.55；H、6.66；S、16.01。
【０２６１】
d)4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル
【化２２６】
2005529923.tif 000232
実施例47dの製造と同様にして、4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル(0.817 g、4.0 mmol)および(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸(0.971 g、4.04 mmol)から上記化合物を製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10−100％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配で溶離)により精製して、1.08 g(68％)の4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルをオフホワイト固体で得る(MP 98−105度、MW 398.48)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.17(d、2H、J＝9 Hz)、8.13(d、2H、J＝9 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.92(t、1H、J＝8 Hz)、6.86(d、2H、J＝8 Hz)、3.96(m、7H)、2.73(t、2H、J＝7 Hz)および1.87(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2930、1713、1554、1498、1426、1289、1283、1241、1119、1112、754、および713。MS(ESI)m／e 399、397。元素分析：計算値：C21H22N2O4S：C、63.30；H、5.56；N、7.03；S、8.05。実測値：C、63.41；H、6.04；N、6.82；S、7.97。
【０２６２】
e)4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸
【化２２７】
2005529923.tif 000233
実施例47eの製造と同様にして、4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル(1.04 g、2.6 mmol)および水酸化リチウム(0.191 g、7.8 mmol)から上記化合物を製造して、1.0 g(定量的)の4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸をオフホワイト固体で得る(MP 153−160度、MW 384.46)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ13.25(bs、1H)、8.11(d、2H、J＝9 Hz)、8.08(d、2H、J＝9 Hz)、7.22(t、2H、J＝8 Hz)、6.87(m、3H)、4.12(s、2H)、3.93(t、2H、J＝6 Hz)、2.69(t、2H、J＝7 Hz)および1.73(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3314、2925、2851、1705、1684、1498、1293、1247、748、および715。MS(ESI)m／e 385、383。元素分析：計算値：C20H20N2O4S：C、62.48；H、5.24；N、7.29；S、8.34。実測値：C、63.19；H、5.99；N、7.13；S、8.37。
【０２６３】
f)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミド
【化２２８】
2005529923.tif 000234
8.0 mL THF中の4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.384 g、1.0 mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.164 g、1.01 mmol)の溶液を65度にて0.5時間攪拌する。反応溶液を周囲温度に冷却し、次いで、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.152 mL、1.2 mmol)を添加し、次いで、室温にて4.5時間攪拌する。THFを減圧濃縮し、油状残渣を、5−10％THF／酢酸エチルおよびH2Oに再溶解する。溶媒層を分離し、酢酸エチル／THF層をH2O、飽和水性NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、0.334 gの黄褐色固体を得る。EtOH／ジエチルエーテルから結晶化して、0.182 g(39％)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドをオフホワイト固体で得る(MP 87−93度、MW 468.62)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.75(bs、1H)、8.12(d、2H、J＝8 Hz)、8.03(d、2H、J＝8 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.92(t、1H、J＝7 Hz)、6.86(d、2H、J＝8 Hz)、3.96(t、2H、J＝6 Hz)、3.94(s、2H)、3.64(m、2H)、2.83(m、2H)、2.73(t、2H、J＝7 Hz)、2.56(bs、6H)、1.99(m、2H)および1.86(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3341、2941、2764、1640、1552、1536、および1244。MS(ESI)m／e 467、469。元素分析：計算値：C25H32N4O3S：C、64.08；H、6.88；N、11.96；S、6.84。実測値：C、63.76；H、6.97；N、11.56；S、6.72。
【０２６４】
実施例49
ジメチル−(3−[4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン・シュウ酸塩の製造
【化２２９】
2005529923.tif 000235
a)3−クロロプロポキシベンゼン
【化２３０】
2005529923.tif 000236
実施例47aと同様にして上記化合物を製造する。
【０２６５】
b)(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸メチルエステル
【化２３１】
2005529923.tif 000237
実施例47bと同様にして、3−クロロプロポキシベンゼン(3.41 g、20.0 mmol)およびチオグリコール酸メチル(2.07 mL、22.0 mmol)から、上記化合物を製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10％酢酸エチル／トルエンによるイソクラティック溶離)により精製して、2.95g(61％)の(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸メチルエステルを無色油状物で得る(MW 240.32)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.93(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.06(t、2H、J＝6 Hz)、3.73(s、3H)、3.25(s、2H)、2.84(t、2H、J＝7 Hz)および2.08(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3010、2954、1734、1601、1497、1437、1288、1244、および1225。MS(ESI)m／e 241。元素分析：計算値：C12H16O3S：C、59.97；H、6.71；S、13.34。実測値：C、59.22；H、6.71；S、18.00。
【０２６６】
c)(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸
【化２３２】
2005529923.tif 000238
実施例47cと同様にして、(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸メチルエステル(2.64 g、11.0 mmol)および2N NaOH(16.5 mL、33.0 mmol)から上記化合物を製造しｓて、2.33g(94％)の(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸を白色結晶固体で得る(MP 35−37度、MW 226.30)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.94(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.06(t、2H、J＝6 Hz)、3.28(s、2H)、2.87(t、2H、J＝7 Hz)および2.11(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3041、2927、2674、2565、1710、1601、1498、1244、1172および1040。MS(ESI)m／e 227、225。元素分析：計算値：C11H14O3S：C、58.38；H、6.24；S、14.17。実測値：C、57.95；H、6.08；S、14.11。
【０２６７】
d)4−ヒドロキシ−安息香酸N’−[2−(3−フェノキシプロピルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド
【化２３３】
2005529923.tif 000239
5.0 mL THFおよび20.0 mL アセトニトリル中の(3−フェノキシプロピルスルファニル)−酢酸(1.13 g、5.0 mmol)および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)(1.25 g、5.0 mmol)の溶液を周囲温度で1.0時間攪拌し、次いで、4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.776 g、5.0 mmol)を添加し、次いで、室温にて66時間攪拌する。THF／アセトニトリルを減圧濃縮し、得られるオフホワイト固体を20％THF／酢酸エチルに再溶解する。酢酸エチル／THF溶液を1N HCl、H2O、飽和水性NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、オフホワイト固体を得る。固体をCH2Cl2／ジエチルエーテル／n−ヘキサンの混合物でトリチュレートし、濾過し、集めた固体をジエチルエーテルおよびn−ヘキサンで洗浄し、1.53 g(85％)の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−[2−(3−フェノキシプロピルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジドを非晶質白色固体で得る(MP 146−151度、MW 360.44)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.14(s、1H)、10.07(s、1H)、9.96(s、1H)、7.73(d、2H、J＝9 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.91(m、3H)、6.79(d、2H、J＝8 Hz)、4.02(t、2H、J＝6 Hz)、3.22(s、2H)、2.78(t、2H、J＝7 Hz)および2.00(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3304、3228、1667、1607、1575、1514、1498、1468、1277、1250、1235、および755。MS(ESI)m／e 361、359。元素分析：計算値：C18H20N2O4S：C、59.98；H、5.59；N、7.77；S、8.90。実測値：C、59.94；H、5.62；N、7.73；S、8.92。
【０２６８】
e)4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール
【化２３４】
2005529923.tif 000240
20 mL アセトニトリル中の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−[2−(3−フェノキシプロピルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド(1.44 g、4.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.12 g、8.0 mmol)、トリエチルアミン(2.0 mL、14.4 mmol)および四塩化炭素(1.61 mL、16.5 mmol)の不均質混合物を室温にて2.5時間攪拌する。得られる沈殿を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、捨てる。濾液を減圧乾燥し、得られる固体を10％THF／酢酸エチルに再溶解する。酢酸エチル／THF溶液を1N HCl、H2O、飽和水性NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、3.92 gの黄色油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−100％酢酸エチル／トルエンの直線勾配で溶離)により精製して、1.15 g(83％)の4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノールを白色固体で得る(MP 122−127度、MW 342.42)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝9 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.96(d、2H、J＝9 Hz)、6.93(t、1H、J＝8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.05(t、2H、J＝6 Hz)、3.92(s、2H)、2.85(t、2H、J＝7 Hz)および2.10(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3442、3127、2944、1609、1599、1586、1497、1472、1246、1229、1174、および756。MS(ESI)m／e 343、341。元素分析：計算値：C18H18N2O3S：C、63.14；H、5.30；N、8.18；S、9.36。実測値：C、63.31；H、5.32；N、8.14；S、9.17。
【０２６９】
f)ジメチル−(3−[4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン・シュウ酸塩
【化２３５】
2005529923.tif 000241
10 mL DMF中の4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.342 g、1.0 mmol)、3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.174 g、1.1 mmol)および水素化ナトリウム(0.092 g、2.3 mmol)の不均質混合物を100度にて2.5時間攪拌する。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル／H2Oで希釈する。溶媒層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、0.332 gの黄色油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1：1 トルエン／酢酸エチル、次いで、9：1 CHCl3／2.0 M アンモニア／メタノールによるイソクラティック溶離)により精製して、0.188 g(44％)のジメチル−(3−[4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンを油性ガム状物で得る。ガム状物(0.182 g、0.426 mmol)を2 mL アセトンに溶解し、急速に攪拌しながら室温にて1 mL アセトンに溶解したシュウ酸(0.042 g、0.468 mmol)を加える。得られる濃厚な沈殿を濾過し、集めた固体をアセトンおよびジエチルエーテル洗浄し、40度にて減圧乾燥して、0.205 g(93％)のジメチル−(3−[4−[5−(3−フェノキシプロピルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン・シュウ酸塩を白色固体で得る(MP 131−133度、MW・シュウ酸塩 517.61、MW 遊離アミン 427.57)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.91(d、2H、J＝9 Hz)、7.24(t、2H、J＝8 Hz)、7.12(d、2H、J＝9 Hz)、6.89(m、3H)、4.12(t、2H、J＝6 Hz)、4.09(s、2H)、4.01(t、2H、J＝6 Hz)、3.13(m、2H)、2.76(t、2H、J＝7 Hz)、2.74(s、6H)、2.10(m、2H)および1.99(t、2H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)3042、2928、1723、1611、1499、1472、1259、1248、1177、756、および696。MS(ESI)m／e 428。元素分析：計算値：C23H29N3O3S.C2H2O4：C、58.01；H、6.04；N、8.12；S、6.19。実測値：C、57.72；H、6.01；N、7.78；S、6.55。
【０２７０】
実施例50
ジメチル−(3−[4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンの製造
【化２３６】
2005529923.tif 000242
a)4−クロロブトキシベンゼン
【化２３７】
2005529923.tif 000243
実施例47aの製造と同様にして、フェノール(4.75 g、50.0 mmol)および1−ブロモ−4−クロロブタン(5.82 mL、50.0 mmol)から上記化合物を製造して、9.5 g(定量的)の4−クロロブトキシベンゼンを無色油状物で得る(MW 184.67)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.94(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.00(t、2H、J＝6 Hz)、3.62(t、2H、J＝6 Hz)および1.97(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3012、2960、2875、1599、1587、1498、1471、1244、および1172。MS(EI)m／e 184。元素分析：計算値：C10H13ClO：C、65.04；H、7.10；Cl、19.20。実測値：C、64.96；H、7.03；Cl、18.91。
【０２７１】
b)(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸メチルエステル
【化２３８】
2005529923.tif 000244
実施例47bの製造と同様にして、4−クロロブトキシベンゼン(1.85 g、10.0 mmol)およびチオグリコール酸メチル(1.03 mL、11.0 mmol)から上記化合物を製造して、2.46g(96％)の(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸メチルエステルを無色油状物で得る(MW 254.35)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.93(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、3.98(t、2H、J＝6 Hz)、3.73(s、3H)、3.24(s、2H)、2.72(t、2H、J＝7 Hz)および1.86(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3012、2930、1733、1600、1497、1287、および1244。MS(FD)m／e 254。元素分析：計算値：C13H18O3S：C、61.39；H、7.13；S、12.61。実測値：C、60.43；H、7.06；S、10.84。
【０２７２】
c)(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸
【化２３９】
2005529923.tif 000245
実施例47cの製造と同様にして、4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸メチルエステル(2.29 g、9.0 mmol)および2N NaOH(13.5 mL、27.0 mmol)から上記化合物を製造して、2.04g(94％)の(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸を薄黄色固体で得る(MP 48−50度、MW 240.32)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(t、2H、J＝8 Hz)、6.94(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、3.98(t、2H、J＝6 Hz)、3.28(s、2H)、2.74(t、2H、J＝7 Hz)および1.86(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3010、2944、1710、1600、1497、1300、1291、1244、および1172。MS(ESI)m／e 241、239。元素分析：計算値：C12H16O3S：C、59.97；H、6.71；S、13.34。実測値：C、58.55；H、6.66；S、16.01。
【０２７３】
d)4−ヒドロキシ−安息香酸N’−[2−(4−フェノキシブチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド
【化２４０】
2005529923.tif 000246
実施例49dの製造と同様にして、(4−フェノキシブチルスルファニル)−酢酸(0.961 g、4.0 mmol)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)(0.999 g、4.0 mmol)および4−ヒドロキシベンズヒドラジド(0.621 g、4.0 mmol)から上記化合物を製造して、1.14 g(76％)の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−[2−(4−フェノキシブチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジドを非晶質白色固体で得る(MP 113−115度、MW 374.46)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.13(s、1H)、10.07(s、1H)、9.94(s、1H)、7.73(d、2H、J＝9 Hz)、7.25(t、2H、J＝8 Hz)、6.89(m、3H)、6.79(d、2H、J＝8 Hz)、3.96(t、2H、J＝6 Hz)、3.19(s、2H)、2.70(t、2H、J＝7 Hz)および1.74(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3281、3003、2940、1631、1609、1587、1497、1470、1387、1279、1244、および1171。MS(ESI)m／e 375、373。元素分析：計算値：C19H22N2O4S：C、60.94；H、5.92；N、7.48；S、8.56。実測値：C、60.24；H、5.92；N、7.50；S、9.12。
【０２７４】
e)4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール
【化２４１】
2005529923.tif 000247
実施例49eの製造と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸N’−[2−(4−フェノキシブチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド(1.09 g、2.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.54 g、5.8 mmol)およびトリエチルアミン(1.46 mL、10.44 mmol)から上記化合物を製造して、0.831 g(80％)の4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノールを白色固体で得る(MP 129−130度、MW 356.45)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝9 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.95(d、2H、J＝9 Hz)、6.93(t、1H、J＝8 Hz)、6.86(d、2H、J＝8 Hz)、3.96(t、2H、J＝6 Hz)、3.91(s、2H)、2.71(t、2H、J＝7 Hz)および1.85(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3096、2935、1610、1600、1567、1498、1475、1456、1284、1275、1237、1178、757、および691。MS(ESI)m／e 357、355。元素分析：計算値：C19H20N2O3S：C、64.02；H、5.66；N、7.86；S、9.00。実測値：C、63.81；H、5.68；N、7.84；S、9.09。
【０２７５】
f)[ジメチル−(3−[4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン
【化２４２】
2005529923.tif 000248
5 mL DMF中の4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.178 g、0.5 mmol)、3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩(0.087 g、0.55 mmol)および水素化ナトリウム(0.046 g、1.15 mmol)の不均質混合物100度にて2.5時間を攪拌する。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル／H2Oで希釈する。溶媒層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、0.223 gの黄褐色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1：1 トルエン／酢酸エチル、次いで、9：1 CHCl3／2.0 M アンモニア／メタノールによるイソクラティック溶離)により精製して、0.15 g(68％)のジメチル−(3−[4−[5−(4−フェノキシブチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンを白色固体で得る(MP 69−73度、MW 441.60)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.98(d、2H、J＝9 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.97(d、2H、J＝9 Hz)、6.92(t、1H、J＝7 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)4.13(t、2H、J＝6 Hz)、3.96(t、2H、J＝6 Hz)、3.91(s、2H)、2.92(m、2H)、2.72(t、2H、J＝7 Hz)、2.60(bs、6H)、2.25(m、2H)および1.84(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2947、1612、1501、1468、1258、および749。MS(ESI)m／e 442、440。元素分析：計算値：C24H31N3O3S：C、65.28；H、7.08；N、9.52；S、7.26。実測値：C、65.36；H、7.12；N、9.38；S、7.39。
【０２７６】
実施例51
ジメチル−(3−[4−[5−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンの製造
【化２４３】
2005529923.tif 000249
a)4−ヒドロキシ安息香酸N’−(6−フェニルヘキサノイル)−ヒドラジド
【化２４４】
2005529923.tif 000250
5.0 mL THFおよび20.0 mL アセトニトリル中の6−フェニルヘキサン酸(0.961 g、5.0 mmol)および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)(1.25 g、5.0 mmol)の溶液を周囲温度で1.0時間攪拌し、次いで、4−ヒドロキシ−ベンズヒドラジド(0.776 g、5.0 mmol)を添加し、次いで、室温にて18時間攪拌し、次いで、65度にて1.5時間加熱する。反応混合物を室温まで放冷し、HF／アセトニトリルを減圧濃縮し、得られる金色油状物を酢酸エチルに再溶解する。酢酸エチル溶液を1N HCl、H2O、飽和水性NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、オフホワイト固体を得る。固体をCH2Cl2／ジエチルエーテル／n−ヘキサンの混合物でトリチュレートし、濾過し、集めた固体をジエチルエーテルおよびn−ヘキサンで洗浄し、1.16 g(71％)の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(6−フェニルヘキサノイル)−ヒドラジドを非晶質白色固体で得る(MP 155−160度、MW 326.40)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.04(s、1H)、9.98(s、1H)、9.69(s、1H)、7.72(d、2H、J＝9 Hz)、7.25(t、2H、J＝8 Hz)、7.16(m、3H)、6.79(d、2H、J＝8 Hz)、2.55(t、2H、J＝8 Hz)、2.14(t、2H、J＝7 Hz)、1.56(m、4H)および1.32(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3314、3222、3023、2930、2856、1699、1626、1609、1584、1517、1492、1287、1237、および697。MS(ESI)m／e 327、325。元素分析：計算値：C19H22N2O3：C、69.92；H、6.79；N、8.58。実測値：C、69.83；H、6.66；N、8.43。
【０２７７】
b)4−[5−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール
【化２４５】
2005529923.tif 000251
実施例49eの製造と同様にして、4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(6−フェニルヘキサノイル)−ヒドラジド(1.1 g、3.4 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.8 g、6.8 mmol)およびトリエチルアミン(1.71 mL、12.24 mmol)から上記化合物を製造して、0.841 g(80％)の4−[5−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノールを白色固体で得る(MP 118−123度、MW 308.38)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(t、2H、J＝8 Hz)、7.17(m、3H)、6.98(d、2H、J＝8 Hz)、2.91(t、2H、J＝7 Hz)、2.63(t、2H、J＝8 Hz)、1.86(m、2H)、1.68(m、2H)および1.48(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2921、1610、1600、1496、1283、および1231。MS(ESI)m／e 309、307。元素分析：計算値：C19H20N2O2：C、74.00；H、6.54；N、9.08。実測値：C、73.52；H、6.40；N、8.66。
【０２７８】
c)ジメチル−(3−[4−[5−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン
【化２４６】
2005529923.tif 000252
実施例50fの製造と同様にして、4−[5−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.154 g、0.5 mmol)から上記化合物を製造して、0.119 g(60％)のジメチル−(3−[4−[5−(5−フェニルペンチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンを白色固体で得る(MP 49−50度、MW 393.53)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(t、2H、J＝7 Hz)、7.18(m、3H)、6.98(d、2H、J＝9 Hz)、4.13(t、2H、J＝6 Hz)、2.91(t、2H、J＝7 Hz)、2.88(m、2H)、2.63(t、2H、J＝8 Hz)、2.56(bs、6H)、2.23(m、2H)、1.87(m、2H)、1.68(m、2H)および1.49(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3083、3026、2938、2859、2764、1612、1574、1502、1466、1259、1176、および999。MS(ESI)m／e 394、392。元素分析：計算値：C24H31N3O2：C、73.25；H、7.94；N、10.68。実測値：C、72.94；H、7.99；N、10.52。
【０２７９】
実施例52
ジメチル−(3−[4−[5−(6−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン・シュウ酸塩の製造
【化２４７】
2005529923.tif 000253
a)4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(7−フェニルヘプタノイル)−ヒドラジド
【化２４８】
2005529923.tif 000254
実施例51aの製造と同様にして、7−フェニルヘプタン酸(1.06 g、5.0 mmol)から上記化合物を製造して、1.39 g(81％)の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(7−フェニルヘプタノイル)−ヒドラジドを白色固体で得る(MP 154−158度、MW 340.43)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.04(s、1H)、9.97(s、1H)、9.68(s、1H)、7.72(d、2H、J＝9 Hz)、7.25(t、2H、J＝7 Hz)、7.15(m、3H)、6.79(d、2H、J＝9 Hz)、2.55(t、2H、J＝8 Hz)、2.13(t、2H、J＝8 Hz)、1.53(m、4H)および1.29(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3213、3024、2931、2855、1765、1684、1670、1646、1610、1583、1506、1492、1464、1453、1308、1279、1254、1225、1174、および699。MS(ESI)m／e 341、339。元素分析：計算値：C20H24N2O3：C、70.57；H、7.11；N、8.23。実測値：C、69.87；H、7.05；N、8.00。
【０２８０】
b)4−[5−(6−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール
【化２４９】
2005529923.tif 000255
実施例49eの製造と同様にして、4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(7−フェニルヘプタノイル)−ヒドラジド(1.3 g、3.82 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.02 g、7.64 mmol)およびトリエチルアミン(1.92 mL、13.75 mmol)から上記化合物を製造して、0.883 g(71％)の4−[5−(6−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノールを白色固体で得る(MP 125−129度、MW 322.41)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(t、2H、J＝8 Hz)、7.17(m、3H)、6.98(d、2H、J＝8 Hz)、2.90(t、2H、J＝7 Hz)、2.60(t、2H、J＝8 Hz)、1.84(m、2H)、1.64(m、2H)および1.43(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3061、3020、2925、2852、2809、2686、2608、2481、1612、1600、1577、1498、1466、1375、1286、1239、および1174。MS(ESI)m／e 323、321。元素分析：計算値：C20H22N2O2：C、74.51；H、6.88；N、8.69。実測値：C、74.27；H、6.76；N、8.61。
【０２８１】
c)ジメチル−(3−[4−[5−(6−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン・シュウ酸塩
【化２５０】
2005529923.tif 000256
実施例50fの製造と同様にして、4−[5−(6−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.161 g、0.5 mmol)から上記化合物を製造して、0.153 g(75％)のジメチル−(3−[4−[5−(6−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンを油性ガム状物で得る。ガム状物(0.151 g、0.37 mmol)を2 mL アセトンに溶解し、急速に攪拌しながら室温にて1 mL アセトンに溶解したシュウ酸(0.037 g、0.41 mmol)を加える。得られる濃厚な沈殿を濾過し、集めた固体をアセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、40度にて減圧乾燥して、0.18 g(97％)のジメチル−(3−[4−[5−(6−フェニルヘキシル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン・シュウ酸塩を白色固体で得る(MP 147−152度、MW・シュウ酸塩 497.60、MW 遊離アミン 407.56)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.90(d、2H、J＝9 Hz)、7.24(t、2H、J＝7 Hz)、7.15(m、3H)、7.11(d、2H、J＝9 Hz)、4.12(t、2H、J＝6 Hz)、3.13(t、2H、J＝7 Hz)、2.87(t、2H、J＝7 Hz)、2.74(s、6H)、2.54(t、2H、J＝8 Hz)、2.08(m、2H)、1.72(m、2H)、1.55(m、2H)および1.34(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2970、2925、2854、2676、1721、1612、1590、1496、1311、1232、1177、1040、および842。MS(ESI)m／e 408、408.5。元素分析：計算値：C25H33N3O2.C2H2O4：C、65.17；H、7.09；N、8.44。実測値：C、64.95；H、6.94；N、8.39。
【０２８２】
実施例53
ジメチル−(3−[4−[5−(7−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンの製造
【化２５１】
2005529923.tif 000257
a)4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(8−フェニルオクタノイル)−ヒドラジド
【化２５２】
2005529923.tif 000258
実施例51aの製造と同様にして、8−フェニルオクタン酸(1.14 g、5.0 mmol)から上記化合物を製造して、1.27 g(71％)の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(8−フェニルオクタノイル)−ヒドラジドを白色固体で得る(MP 150−152度、MW 354.45)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.04(s、1H)、9.97(s、1H)、9.68(s、1H)、7.72(d、2H、J＝9 Hz)、7.24(t、2H、J＝7 Hz)、7.15(m、3H)、6.79(d、2H、J＝9 Hz)、2.55(t、2H、J＝8 Hz)、2.13(t、2H、J＝8 Hz)、1.53(m、4H)および1.28(bs、6H)。IR(KBr、cm−1)3280、3023、2927、2852、1759、1659、1607、1575、1515、1494、1277、1237、1181、845、および698。MS(ESI)m／e 355、353。元素分析：計算値：C21H26N2O3：C、71.16；H、7.39；N、7.90。実測値：C、70.45；H、7.34；N、7.69。
【０２８３】
b)4−[5−(7−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール
【化２５３】
2005529923.tif 000259
実施例49eの製造と同様にして、4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(8−フェニルオクタノイル)−ヒドラジド(1.2 g、3.4 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.8 g、6.8 mmol)およびトリエチルアミン(1.71 mL、12.24 mmol)から上記化合物を製造して、0.935 g(82％)の4−[5−(7−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノールを白色固体で得る(MP 138−140度、MW 336.44)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(t、2H、J＝8 Hz)、7.17(m、3H)、6.99(d、2H、J＝9 Hz)、2.90(t、2H、J＝8 Hz)、2.59(t、2H、J＝8 Hz)、1.82(m、2H)、1.61(m、2H)および1.37(m、6H)。IR(KBr、cm−1)3083、3063、3024、2925、2852、1611、1599、1576、1497、1467、1454、1287、1234、1174、862、819、739、および695。MS(ESI)m／e 337、335。元素分析：計算値：C21H24N2O2：C、74.97；H、7.19；N、8.33。実測値：C、74.90；H、7.05；N、8.36。
【０２８４】
c)ジメチル−(3−[4−[5−(7−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン
【化２５４】
2005529923.tif 000260
実施例50fの製造と同様にして、4−[5−(7−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.168 g、0.5 mmol)から上記化合物を製造して、0.198 g(94％)のジメチル−(3−[4−[5−(7−フェニルヘプチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンをオフホワイト固体で得る(MP 36−39度、MW 421.59)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(t、2H、J＝7 Hz)、7.17(m、3H)、6.98(d、2H、J＝9 Hz)、4.12(t、2H、J＝6 Hz)、2.89(t、2H、J＝8 Hz)、2.74(m、2H)、2.59(t、2H、J＝8 Hz)、2.48(bs、6H)、2.16(m、2H)、1.81(m、2H)、1.62(m、2H)および1.37(m、6H)。IR(KBr、cm−1)2925、2853、2765、1613、1500、1468、1254、1174、および836。MS(ESI)m／e 420、422。元素分析：計算値：C26H35N3O2：C、74.07；H、8.37；N、9.97。実測値：C、73.88；H、8.44；N、9.90。
【０２８５】
実施例54
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２５５】
2005529923.tif 000261
実施例47fの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.178 g、0.5 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.082 g、0.505 mmol)および2−(ジメチルアミノ)エチルアミン(0.069 mL、0.6 mmol)から上記化合物を製造して、0.128 g(60％)のN−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを白色固体で得る(MP 94−100度、MW 426.54)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.15(t、1H、J＝7 Hz)、8.12(s、4H)、7.27(t、2H、J＝8 Hz)、6.95(t、1H、J＝7 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.22(t、2H、J＝6 Hz)、4.08(s、2H)、3.79(m、2H)、3.07(t、2H、J＝6 Hz)、2.99(m、2H)および2.67(bs、6H)。IR(KBr、cm−1)3350、2943、2819、2766、1643、1554、1538、1494、1245、1033、863、および750。MS(ESI)m／e 427、425。元素分析：計算値：C22H26N4O3S：C、61.95；H、6.14；N、13.14；S、7.52。実測値：C、61.40；H、5.90；N、13.00；S、7.59。分析HPLC：97％純度。
【０２８６】
実施例55
N−(4−ジメチルアミノブチル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２５６】
2005529923.tif 000262
実施例47fの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.178 g、0.5 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.082 g、0.505 mmol)および4−(ジメチルアミノ)ブチルアミン(0.07 g、0.6 mmol)から上記化合物を製造して、0.136 g(60％)のN−(4−ジメチルアミノブチル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドをオフホワイトロウ状固体で得る(MP 71−78度、MW 454.60)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.11(bs、1H)、8.09(d、2H、J＝9 Hz)、8.05(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(t、2H、J＝8 Hz)、6.95(t、1H、J＝7 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.22(t、2H、J＝6 Hz)、4.07(s、2H)、3.53(m、2H)、3.06(t、2H、J＝6 Hz)、2.78(m、2H)、2.56(bs、6H)および1.83(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3338、2943、1643、1602、1554、1533、1494、1468、1289、1246、749、および691。MS(ESI)m／e 453、455。元素分析：計算値：C24H30N4O3S：C、63.41；H、6.65；N、12.32；S、7.05。実測値：C、62.75；H、6.77；N、12.53；S、6.93。分析HPLC：97％純度。
【０２８７】
実施例56
N−(5−ジメチルアミノペンチル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２５７】
2005529923.tif 000263
実施例47fの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.178 g、0.5 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.082 g、0.505 mmol)および5−(ジメチルアミノ)ペンチルアミン(0.078 g、0.6 mmol)から上記化合物を製造して、0.126 g(53％)のN−(5−ジメチルアミノペンチル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドをオフホワイトロウ状固体で得る(MP 83−89度、MW 468.62)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.11(bs、1H)、8.09(d、2H、J＝8 Hz)、7.98(d、2H、J＝8 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.22(t、2H、J＝6 Hz)、4.07(s、2H)、3.52(m、2H)、3.06(t、2H、J＝6 Hz)、2.62(m、2H)、2.48(bs、6H)、1.71(m、4H)および1.54(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3346、2942、2761、1717、1644、1554、1533、および1246。MS(ESI)m／e 467、469。元素分析：計算値：C25H32N4O3S：C、64.08；H、6.88；N、11.96；S、6.84。実測値：C、63.05；H、6.78；N、11.71；S、6.47。分析HPLC：96％純度。
【０２８８】
実施例57
N−(6−ジメチルアミノヘキシル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２５８】
2005529923.tif 000264
実施例47fの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.178 g、0.5 mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.082 g、0.505 mmol)および6−(ジメチルアミノ)ヘキシルアミン(0.087 g、0.6 mmol)から上記化合物を製造して、0.148 g(61％)のN−(6−ジメチルアミノヘキシル)−4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドをオフホワイト固体で得る(MP 86−93度、MW 482.65)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.13(bs、1H)、8.10(d、2H、J＝9 Hz)、8.02(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(t、2H、J＝8 Hz)、6.95(t、1H、J＝8 Hz)、6.89(d、2H、J＝8 Hz)、4.22(t、2H、J＝6 Hz)、4.07(s、2H)、3.51(m、2H)、3.06(t、2H、J＝6 Hz)、2.87(m、2H)、2.70(bs、6H)、1.83(m、2H)、1.71(m、2H)および1.47(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3339、2929、2854、2815、2776、1642、1602、1580、1554、1532、1492、1468、1247、1017、749、および691。MS(ESI)m／e 481、483。元素分析：計算値：C26H34N4O3S：C、64.70；H、7.10；N、11.61；S、6.64。実測値：C、63.86；H、7.13；N、12.19；S、6.76。分析HPLC：97％純度。
【０２８９】
実施例58
[3−[4−(5−ビフェニル−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノキシ]−プロピル]−ジメチルアミンの製造
【化２５９】
2005529923.tif 000265
a)4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(ビフェニル−4−カルボニル)−ヒドラジド
【化２６０】
2005529923.tif 000266
実施例51aの製造と同様にして、4−ビフェニルカルボン酸(1.04 g、5.0 mmol)から上記化合物を製造して、1.52 g(91％)の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(ビフェニル−4−カルボニル)−ヒドラジドをオフホワイト固体で得る(MP 279−281度、MW 332.36)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.44(s、1H)、10.24(s、1H)、10.09(s、1H)、8.00(d、2H、J＝9 Hz)、7.81(d、2H、J＝8 Hz)、7.79(d、2H、J＝9 Hz)、7.74(d、2H、J＝8 Hz)、7.49(t、2H、J＝8 Hz)、7.40(t、1H、J＝7 Hz)および6.84(d、2H、J＝9 Hz)。IR(KBr、cm−1)3272、1674、1622、1608、1582、1513、1492、1484、1284、1277、1236、847、および745。MS(ESI)m／e 331、333。元素分析：計算値：C20H16N2O3：C、72.28；H、4.85；N、8.43。実測値：C、72.52；H、4.99；N、8.27。
【０２９０】
b)4−(5−ビフェニル−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノール
【化２６１】
2005529923.tif 000267
実施例49eの製造と同様にして、4−ヒドロキシ−安息香酸N’−(ビフェニル−4−カルボニル)−ヒドラジド(1.33 g、4.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.12 g、8.0 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 mL、14.4 mmol)から上記化合物を製造して、0.343 g(27％)の4−(5−ビフェニル−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノールをオフホワイト固体で得る(MP 256−260度、MW 314.35)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.34(s、1H)、8.17(d、2H、J＝8 Hz)、7.97(d、2H、J＝8 Hz)、7.92(d、2H、J＝8 Hz)、7.77(d、2H、J＝8 Hz)、7.51(t、2H、J＝8 Hz)、7.42(t、1H、J＝8 Hz)および6.97(d、2H、J＝8 Hz)。IR(KBr、cm−1)3110、1613、1498、1483、1293、1176、1074、838、および739。MS(ESI)m／e 313、315。元素分析：計算値：C20H14N2O2：C、76.42；H、4.49；N、8.91。実測値：C、76.34；H、4.75；N、8.35。
【０２９１】
c)[3−[4−(5−ビフェニル−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノキシ]−プロピル]−ジメチルアミン
【化２６２】
2005529923.tif 000268
実施例50fの製造と同様にして、4−(5−ビフェニル−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノール(0.157 g、0.5 mmol)から上記化合物を製造して、0.162 g(81％)の[3−[4−(5−ビフェニル−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノキシ]−プロピル]−ジメチルアミンを白色固体で得る(MP 130−132度、MW 399.50)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.19(d、2H、J＝9 Hz)、8.09(d、2H、J＝9 Hz)、7.76(d、2H、J＝9 Hz)、7.66(d、2H、J＝8 Hz)、7.49(t、2H、J＝7 Hz)、7.41(t、1H、J＝7 Hz)、7.03(d、2H、J＝8 Hz)、4.18(t、2H、J＝6 Hz)、3.07(m、2H)、2.72(bs、6H)および2.36(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2940、2752、1613、1473、1464、1257、1006、842、および740。MS(ESI)m／e 400。元素分析：計算値：C25H25N3O2：C、75.16；H、6.31；N、10.52。実測値：C、73.89；H、6.33；N、10.35。分析HPLC：95％純度。
【０２９２】
実施例59
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンの製造
【化２６３】
2005529923.tif 000269
a)4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノール
【化２６４】
2005529923.tif 000270
30 mL トルエン中の4−ヒドロキシ−安息香酸N’−[2−(2−フェノキシエチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド(1.04 g、3.0 mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson’s試薬)(1.25 g、3.0 mmol)の不均質混合物を還流温度にて(111度)1.5時間攪拌する。反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮して、2.37 gの黄色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−100％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配で溶離、次いで、5％メタノール／酢酸エチルによるイソクラティック溶離)により精製して、0.144 g(14％)の4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノールを白色固体で得る(MP 127−128度、MW 344.46)。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.17(s、1H)、7.76(d、2H、J＝9 Hz)、7.25(t、2H、J＝8 Hz)、6.90(m、5H)、4.32(s、2H)、4.14(t、2H、J＝6 Hz)および2.93(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3415、3125、2920、1600、1586、1496、1243、1177、1032、754、および690。MS(ESI)m／e 345、343。元素分析：計算値：C17H16N2O2S2：C、59.28；H、4.68；N、8.13；S、18.62。実測値：C、59.24；H、4.71；N、8.20；S、18.36。
【０２９３】
b)ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン
【化２６５】
2005529923.tif 000271
実施例50fと同様にして、4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノール(0.12 g、0.35 mmol)から上記化合物を製造して、0.038 g(25％)のジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンを白色固体で得る(MP 72−73度、MW 429.61)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.87(d、2H、J＝9 Hz)、7.26(t、2H、J＝8 Hz)、6.95(d、2H、J＝9 Hz)、6.91(t、1H、J＝8 Hz)、6.88(d、2H、J＝8 Hz)、4.22(s、2H)、4.18(m、4H)、3.25(m、2H)、2.99(t、2H、J＝6 Hz)、2.87(s、3H)、2.86(s、3H)および2.47(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2948、2923、2873、2825、2779、1602、1499、1465、1452、1253、1178、1057、955、842、および757。MS(ESI)m／e 428、430。元素分析：計算値：C22H27N3O2S2：C、61.51；H、6.33；N、9.78；S、14.93。実測値：C、61.89；H、6.68；N、9.19；S、13.88。分析HPLC：91％純度。
【０２９４】
実施例60
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２６６】
2005529923.tif 000272
a)3−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸エチルエステル
【化２６７】
2005529923.tif 000273
40 mL トルエン中の3−シアノ−安息香酸エチルエステル(2.00 g、11.4 mmol)、ナトリウムアジド(2.22 g、34。2 mmol)およびトリエチルアミン・塩酸塩(4.71 g、34.2 mmol)の溶液を100度にて4.5時間加熱する。混合物を室温に冷却し、150 mLのH2Oを加える。懸濁液を10分間攪拌し、分液ロートに移して分離する。水性層をH2O(50 mL)を入れた丸底フラスコに移し、0度に冷却し、HCl(濃)で酸性化する。得られる沈殿を濾過により集め、H2Oで洗浄し、減圧乾燥して、2.36 g(95％)の3−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸エチルエステルを白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.62(s、1H)、8.30(d、1H、J＝ 8 Hz)、8.13(d、1H、J＝8 Hz)、7.76(t、1H、J＝8 Hz)、4.36(q。2H、J＝7 Hz)および1.3(t、3H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)3153、3102、2924、1690、1295、1277、および733。MS(ESI)m／e 217。元素分析：計算値：C10H10N4O2Cl：C、55.04；H、4.62；N、25.67。実測値：C、55.09；H、4.64；N、25.39。
【０２９５】
b)3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸エチルエステル
【化２６８】
2005529923.tif 000274
5 mLのトルエン中のチオール酢酸(0.65 g、3.1 mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.64 g、3.1 mmol)の溶液に、3−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸エチルエステル(0.67 g、3.1 mmol)を加える。反応混合物を111度にて20分間加熱し、減圧濃縮し、CH2Cl2(5 mL)でトリチュレートする。得られる沈殿を濾過により集め、濾液を減圧濃縮しする。濾液をすぐにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1／1 酢酸エチルおよびトルエンで溶離)により精製して、0.880 g(75％)の3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸エチルエステルを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.7(s、1H,)、8.2(m、2H)、7.6(t、1H、J＝8 Hz)、7.3(m、3H)、6.9(m、2H)、4.4(q、2H、J＝7 Hz)、4.2(t、2H、6 Hz)、4.086(s、2H)、3.1(t、2H、J＝6 Hz)および1.4(t、3H、J＝7Hz)。IR(KBr、cm−1)2935、1719、1601、1498、1303、1244。MS(ESI)m／e 385。元素分析：計算値：C20H20N2O4S：C、62.48；H、5.24；N、7.29。実測値：C、61.7；H、5.34；N、6.83。
【０２９６】
c)3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸
【化２６９】
2005529923.tif 000275
水(3 mL)およびTHF(7 mL)中の3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸エチルエステル(0.880 g、2.29 mmol)および水酸化リチウム(0.164 g、6.87 mmol)の溶液を室温にて一夜攪拌する。濃HCl(0.59 mL)を加え、得られる沈殿を濾過により集め、減圧乾燥して、0.694 g(85％)の3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸を金色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.5(s、1H)、8.1(m、2H)、7.7(t、1H、J＝7.7 Hz)、7.25(m、2H)、6.9(m、3H)、4.2(s、2H)、4.2(t、2H、J＝6.2 Hz)および3.0(t、2H、J＝6.3 Hz)。IR(KBr、cm−1)3419、3295、2928、2852、1717、1600、1498、1246、757、714、および690。MS(ESI)m／e 357、355。元素分析：計算値：C18H16N2O4S：C、60.66；H、4.53；N、7.86。実測値：C、58.25；H、5.16；N、6.99。
【０２９７】
d)N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミド
【化２７０】
2005529923.tif 000276
窒素をフラッシュした容器に、CH2Cl2(5 mL)を入れ、3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸を加え、次いで、塩化オキサリル(0.397 g、3.13 mmol)およびDMF(2 滴)を添加する。混合物を室温にて35分間攪拌し、減圧濃縮し、CH2Cl2(3ｘ5 mL)とともに共沸して、3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゾイルクロリドを得る。N1,N1−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンをCH2Cl2(1 mL)に溶解し、窒素フラッシュ容器に入れる。3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゾイルクロリドをCH2Cl2(3 mL)に溶解し、滴下する。反応物を室温にて一夜攪拌し、水、CH2Cl2およびNaOH(1N)で希釈する。水性層をCH2Cl2で２回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(95 CHCl3／5 NH3(2.0M／MeOHで溶離)により精製して、0.167 g(63％)のN−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。Et2OおよびEtOAcから再結晶化して、0.079 g(30％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.7(t、1H、J＝5 Hz)、8.4(s、1H)、8.1(m、2H)、7.7(t、1H、J＝8)、7.2(m、2H)、6.9(m、3H)、4.2(s、2H)、4.2(t、2H、J＝6 Hz)、3.4(m、2H,)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.4(t、2H、J＝7 Hz)、2.1(s、6H)。IR(KBr、cm−1)2952、2864、2827、2785、1658、1601、1498、1243。MS(ESI)m／e 428、429、425。元素分析：計算値：C22H26N4O3S：C、61.95；H、6.14；N、13.14。実測値：C、61.80；H、6.23；N、12.92。MP＝64度。
【０２９８】
実施例61
N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２７１】
2005529923.tif 000277
実施例60の製造と同様にして、3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.353 g、1.0 mmol)およびN1,N1−ジメチル−ブタン−1,4−ジアミン(0.230 g、1.98 mmol)から上記化合物を製造して、0.346 g(77％)の標記化合物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.4(s、1H)、8.1、(d、1H、J＝8 Hz)、8.0(d、1H、J＝8 Hz)、7.6、(t、1H、J＝8 Hz)、7.2(m、3H)、6.9(m、2H)、4.2(t、2H、J＝6 Hz)、4.1(s、2H)、3.5(q、2H、J＝5 Hz)、3.1(t、2H、J＝6 Hz)、2.4(t、2H、J＝6 Hz)、2.2(s、6H)、1.8(m、2H)、1.7(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2940、2864、2826、2784、1659、1601、1549、1498、1243。MS(ESI)m／e 455、453。元素分析：計算値：C24H30N4O3S：C、63.41；H、6.65；N、12.32。実測値：C、63.52；H、7.17；N、12.07。MP＝38−42度。
【０２９９】
実施例62
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２７２】
2005529923.tif 000278
実施例60の製造と同様にして、3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.387 g、1.1 mmol)およびN1,N1−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(221 mg、2.16.mmol)から上記化合物を製造して、0.046 g(10％)のN−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ9.1(s、br、1H)、8.4、(s、1H)、8.14(d、1H、J＝8 Hz)、8.1(d、1H、J＝8 Hz)、7.3(m、2H)、6.94(t、1H、J＝7 Hz)、6.9(d、2H、J＝8 Hz)4.2(t、2H、J＝6 Hz)、4.1(s、2H)、3.6(m、2H)、3.1)t、2H、J＝6 Hz)、2.6(m、2H)、2.4(s、6H)、1.8(q、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3018、1653、1548、1498、1243。MS(ESI)m／e 441、439。HPLC 100％。元素分析：計算値：C23H28N4O3S：C、62.70；H、6.41；N、12.72。実測値：C、61.60；H、6.19；N、12.22。MP＝88−90度。
【０３００】
実施例63
N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２７３】
2005529923.tif 000279
a)2−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル
【化２７４】
2005529923.tif 000280
実施例60aの製造と同様にして、2−シアノ−安息香酸メチルエステル(2.031g、12.6 mmol)から上記化合物を製造して、1.87g(73％)の2−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(m、1H)、7.7(m、3H)、3.7(s、3H)。IR(KBr、cm−1)1715、1273。MS(ESI)m／e 203。元素分析：計算値：C9H8N4O2：C、55.04；H、4.62；N、25.67。実測値：C、53.68；H、3.89；N、28.61。
【０３０１】
b)2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル
【化２７５】
2005529923.tif 000281
実施例60bの製造と同様にして、2−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル(0.705 g、3.45 mmol)から上記化合物を製造して、0.985 g(73％)の2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.9(m、1H)、7.8(m、1H)、7.6(m、1H)、7.2(m、2H)、6.95(t、1H、J＝7 Hz)、6.9(d,2H、J＝9 Hz)、4.2(t、2H、J＝6 Hz)、4.0(s、2H)、3.8(s、3H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)1728、1601、1498、1299、1276、1243。MS(ESI)m／e 371。元素分析：計算値：C19H18N2O4S：C、61.61；H、4.90；N、7.56。実測値：C、61.41；H、4.94；N、7.46。
【０３０２】
c)2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸
【化２７６】
2005529923.tif 000282
濃HCl処理により金色油状物が形成される以外は、実施例60cの製造と同様にして、2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル(0.929 g、2.51 mmol)から上記化合物を製造する。この物質をH20でトリチュレートし、減圧濃縮乾固して、0.808 g(90％)の2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸。
1H NMR(CD3OD)デルタ 8.1(m、1H)、7.7(m、3H)、7.2(m、2Hを得る)、6.9(m、3H)、4.2(t、2H、J＝6 Hz)4.16(s、2H)、3.1(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3430、1723、1635、1601、1241。MS(ESI)m／e 357、355。元素分析：計算値：C8H16N2O4S：C、60.66；H、4.53；N、7.86。実測値：C、55.74；H、4.48；N、7.28。
【０３０３】
d)N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミド
【化２７７】
2005529923.tif 000283
実施例60dの製造と同様にして、2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.434 g、1.22 mmol)およびN1,N1−ジメチル−ブタン−1,4−ジアミン(0.283 g、2.44.mmol)から上記化合物を製造して、0.334 g(60％)の標記化合物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.1(s(br)、1H)、7.9(d、1H、J＝7 Hz)、7.5(m、3H)、7.3(m、2H)、6.95(t、1H、J＝6 Hz)、6.9(d、2H、J＝8 Hz)、4.2(t、2H、J＝6 Hz)、4.0(s、2H)、3.4(q、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.3(t、2H、J＝6 Hz)、2.0(s、6H)、1.66(m、2H)、1.6(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3008、2941、2864、2824、2782、1721、1662、1601、1588、1498、1469、1243。MS(ESI)m／e 455、453。元素分析：計算値：C24H30N4O3S：C、63.41；H、6.65；N、12.32。実測値：C、63.38；H、7.01；N、11.73。MP＝62−65度。
【０３０４】
実施例64
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２７８】
2005529923.tif 000284
実施例60dの製造と同様にして、2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.169g、0.474 mmol)およびN1,N1−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(0.084 g、0.948 mmol)から上記化合物を製造して、0.082 g(41％)の標記化合物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.8(d、1H、J＝7 Hz)、7.5(m、3H)、7.2(m、2H)、6.9(t、1H、J＝7 Hz)、6.8(d、2H、J＝8 Hz)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.9(s、2H)、3.5(m、2H)、3.0(t、J＝6 Hz)2.5(s、br、1H)、2.2(s、6H)。IR(KBr、cm−1)3009、1722、1665、1601、1498、1470、1402、1242。MS(ESI)m／e 427、425。元素分析：計算値：C22H26N4O3S：C、61.95；H、6.14；N、13.13。実測値：C、59.49；H、5.91；N、12.18。MP＝80−85度。
【０３０５】
実施例65
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化２７９】
2005529923.tif 000285
3 mL THF中の2−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸(0.159 g、0.45 mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.073 g、0.45mM)および0.044 mL DMFを加える。混合物を60度にて30分間加熱し、次いで、室温にて5分間攪拌する。混合物にN1,N1−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(0.091 g、0.89 mmol)を加え、攪拌を室温にて2時間継続する。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムおよび2M アンモニア／メタノールで溶離)により精製して、0.072 g(37％)の標記化合物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.9(d、1H、J＝7 Hz)、7.5(m、3H)、7.3(m、2H)、7.1(s、1H)、6.96(t、1H、J＝7 Hz)、6.9(d、3H、J＝9 Hz)、4,2(7、2H、J＝6 Hz)、4.0(s、2H)、3.5(m、2H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.5(t、2H、J＝6 Hz)、2.2(s、6H)、1.7(m、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)2928、2864、1722、1684、1498、1242。MS(ESI)m／e 441。元素分析：計算値：C23H28N4O3S：C、62.70；H、6.41；N、12.72。実測値：C、58.41；H、6.16；N、11.47。MP＝60−65度。
【０３０６】
実施例66
ジメチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミンの製造
【化２８０】
2005529923.tif 000286
a)4−ヒドロキシ−安息香酸N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド
【化２８１】
2005529923.tif 000287
20 mL アセトニトリルおよび5 mL THF中の(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−酢酸(0.848 g、4.0 mmol)および(2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、エチル1,2−ジヒドロ−2−エトキシ−1−キノリンカルボキシレート)、(EEDQ)、(0.989 g、4.0 mmol)の溶液を室温にて1時間一緒に攪拌する。4−ヒドロキシ−安息香酸ヒドラジド(0.608 g、4.0 mmol)を加え、混合物を2時間超音波処理し、室温にて16時間攪拌する。混合物を少体積に濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を1N HCl、H2O、NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、1.28 g(92％)の4−ヒドロキシ−安息香酸N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジドを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.2(s、1H)、10.1(s、1H)、10.0(s、1H)、7.7(d、2H、J＝9 Hz)、7.3(m、2H)、6.9(m、3H)、6.8(d、2H、J＝9 Hz)、4.2(t、2H、J＝6 Hz)、3.3(m、2H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3305、3201、3003、2918、2867、1696、1623、1609、1584、1517、1287、1242、1229。MS(ESI)m／e 347、345。元素分析：計算値：C17H18N2O4S：C、58.95；H、5.24；N、8.09。実測値：C、58.37；H、5.51；N、7.19。
【０３０７】
b)4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール
【化２８２】
2005529923.tif 000288
4−ヒドロキシ−安息香酸N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド(4.87 g、14.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(7.38 g、28.1 mmol)およびトリエチルアミン(5.14 g、50.7 mmol)の溶液をアセトニトリル(15 mL)中、一緒に攪拌する。四塩化炭素(9.17 g、57.9 mmol)を加え、混合物を室温にて3時間攪拌する。物質を少体積に濃縮し、ヘキサン(100 mL)、酢酸エチル(6 mL)およびエタノール(25 mL)で希釈する。混合物を5分間超音波処理し、沈殿を形成させる。固体を集め、減圧乾燥する(30度)。固体を1N HClでスラリー化し、集め、乾燥して、3.149 g(68％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.8(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、6.9(m、5H)、4.2(m、4H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3410、1762、1611、1601、1498、1242、1226、1174、752。MS(ESI)m／e 329、327。元素分析：計算値：C17H16N2O3S：C、62.18；H、4.91；N、8.53。実測値：C、61.99；H、5.00；N、7.92。M.P.＝172−175度。
【０３０８】
c)ジメチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミンの製造
【化２８３】
2005529923.tif 000289
4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.214 g、0.652 mmol)および60％NaH(0.075 g、1.95 mmol)の溶液を10 mL DMF中、5度にて2分間攪拌し、ここで、(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン・塩酸塩(0.140 g、0.978 mmol)を加え、混合物を100度にて2.5時間攪拌する。得られる混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、0.243 gの粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1／1 酢酸エチル、トルエン、次いで、クロロホルム／2M アンモニア／メタノールで溶離)により直ちに精製して、黄色油状物を得、エチルエーテルおよび酢酸エチルから再結晶して、0.098 g(38％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.1(m、6H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(t、2H、J＝5 Hz)、2.2(s、6H)。IR(KBr、cm−1)1616、1499、1466、1253、1242、1177、756。MS(ESI)m／e 400.9。元素分析：計算値：C21H25N3O3S：C、63.14；H、6.31；N、10.52。実測値：C、62.92；H、6.09；N、10.38。MP＝62−64度。
【０３０９】
実施例67
ジメチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンの製造
【化２８４】
2005529923.tif 000290
実施例66cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.548 g、1.67 mmol)および(3−クロロ−プロピル)−ジメチル−アミン・塩酸塩(396 mg、2.5 mmol)から上記化合物を製造して、0.288 g(42％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.3(t、2H、J＝7 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.4(t、2H、J＝7 Hz)、2.1(s、6H)、1.9(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2934、1612、1601、1503、1491、1466、1253、1243、1178、762。MS(ESI)m／e 414。元素分析：計算値：C22H27N3O3S：C、63.90；H、6.58；N、10.16。実測値：C、63.55；H、6.50；N、10.04。MP＝70度。
【０３１０】
実施例68
ジメチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アミンの製造
【化２８５】
2005529923.tif 000291
a)2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール
【化２８６】
2005529923.tif 000292
4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.202 g、0.615 mmol)、1−ブロモ−4−クロロ−ブタン(0.158 g、0.922 mmol)および炭酸カリウム(0.195 g、1.41mM)の溶液を5 mL アセトン中、一夜還流する。固体を濾去し、濾液を濃縮乾固する。エーテルおよび酢酸エチルから濾液を再結晶して、0.127 g(49％)の2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.8(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.7(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、1.9(m、4H)。IR(KBr、cm−1)1614、1604、1586、1499、1253、1242、1176。MS(ESI)m／e 419、417。元素分析：計算値：C21H23ClN2O3S：C、61.80；H、6.09；N、6.26。実測値：C、59.82；H、5.67；N、6.41。
【０３１１】
b)ジメチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アミン
【化２８７】
2005529923.tif 000293
4 mL DMF中の2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.127 g、0.303 mmol)、ジメチルアミン(2M THF、3.8 mL、7.58 mmol)、NaI(0.004 g、0.0236 mmol)およびNaHCO3(0.071 g、0.84 mmol)の溶液を、密閉管中、80度にて一夜加熱する。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直ちに精製して、(酢酸エチル／トルエン、次いで、90％クロロホルム／10％2M アンモニア／メタノールで溶離)0.090 g(70％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2h、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.2(t、2H、J＝7 Hz)、2.1(s、6H)、1.7(m、2H)、1.5(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2763、1612、1501、1259、1246、1177、999、841。MS(ESI)m／e 428。元素分析：計算値：C23H29N3O3S：C、64.61；H、6.84；N、9.83。実測値：C、64.60；H、6.85；N、9.69。MP＝62−63度。
【０３１２】
実施例69
ジメチル−(5−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ペンチル)−アミンの製造
【化２８８】
2005529923.tif 000294
a)2−[4−(5−クロロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール
【化２８９】
2005529923.tif 000295
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.304 g、0.926 mmol)および1−ブロモ−5−クロロ−ペンタン(0.250 g、1.38 mmol)から上記化合物を製造して、0.260 g(65％)の2−[4−(5−クロロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m 4H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.6(t、2H、J＝7 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、1.8(m、4H)、1.5(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1611、1503、1490、1258、1244、1178、1005、844、765。MS(ESI)m／e 433。元素分析：計算値：C22H25N2ClO3S：C、61.03；H、5.82；N、6.47。実測値：C、59.71；H、5.75；N、6.34。
【０３１３】
b)ジメチル−(5−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ペンチル)−アミン
【化２９０】
2005529923.tif 000296
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(5−クロロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.210 g、0.487 mmol)から上記化合物を製造して、0.111 g(52％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.8(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.1(m、4H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)2.2(t、2H、J＝7 Hz)、2.1(s、6H)、1.7(m、2H)、1.4(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2941、1602、1610、1500、1466、1253、1175、1032、835、751。MS(ESI)m／e 442。元素分析：計算値：C24H31N3O3S：C、65.28；H、7.08；N、9.51。実測値：C、65.47；H、7.03；N、9.35。MP 51−54度。
【０３１４】
実施例70
ジメチル−(6−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ヘキシル)−アミンの製造
【化２９１】
2005529923.tif 000297
a)2−[4−(6−クロロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール
【化２９２】
2005529923.tif 000298
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.243 g、0.739 mmol)および1−ブロモ−6−クロロ−ヘキサン(0.221 g、1.11 mmol)から上記化合物を製造して、0.266 g(81％)の2−[4−(6−クロロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.6(t、2H、J＝7 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、1.7(m、4H)、1.4(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3456、2936、2866、1615、1586、1503、1466、1258、1239、1176、1007、843、764。MS(ESI)m／e 447。元素分析：計算値：C23H27N2ClO3S：C、61.80；H、6.09；N、6.27。実測値：C、61.62；H、5.55；N、6.21。
【０３１５】
b)ジメチル−(6−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ヘキシル)−アミン
【化２９３】
2005529923.tif 000299
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(6−クロロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.266g、0.595 mmol)から上記化合物を製造して、0.116 g(43％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ 7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.0(t、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.2(t、2H、J＝7 Hz)、2.1(s、6H)、1.7(m、2H)、1.4(m、4H)、1.3(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1611、1602、1587、1500、1466、1249、1175、1024、756。MS(ESI)m／e 456。元素分析：計算値：C25H33N3O3S：C、65.90；H、7.30；N、9.22。実測値：C、65.37；H、7.16；N、9.08。
【０３１６】
実施例71
ジメチル−(7−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ヘプチル)−アミンの製造
【化２９４】
2005529923.tif 000300
a)7−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ヘプタン−1−オール
【化２９５】
2005529923.tif 000301
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.260 g、0.792 mmol)および7−ブロモ−ヘプタン−1−オール(0.232 g、1.19 mmol)から上記化合物を製造して、0.164 g(47％)の7−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ヘプタン−1−オールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、9 Hz)、6.9(m、3H)、4.3(s、1H)4.2(m、4H)、4.0 t、2H、J＝6 Hz)、3.3(m、2H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、1.7(m、2H)、1.2−1.4(m、8H)。IR(KBr、cm−1)3622、3011、2936、2861、1613、1602、1499、1469、1256、1224、1174、1034。MS(ESI)m／e 443。元素分析：計算値：C24H30N2O4S：C、65.13；H、6.83；N、6.33。実測値：C、63.3；H、6.72；N、5.91。
【０３１７】
b)ジメチル−(7−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ヘプチル)−アミン
【化２９６】
2005529923.tif 000302
ジクロロメタン(20 mL)中の7−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ヘプタン−1−オール(0.164 g、0.374 mmol)およびトリエチルアミン(0.045 g、0.444 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.046 g、0.407 mmol)を滴下する。混合物を室温にて5分間攪拌し、濃縮乾固して、粗メシレートを得る。密閉管中、粗固体をメタノール(10 mL)に溶解し、ジメチルアミン(5 mL)を加える。混合物を80度にて一夜加熱し、濃縮乾固する。粗固体を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1／1 酢酸エチル、次いで、90％CHCl3および10％2M NH3のメタノール溶液で溶離)により直ちに精製して、0.063 g(36％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.2(t、2H、J＝7 Hz)、2.1(s、6H)、1.7(m、2H)、1.2−1.4(m、8H)。IR(KBr、cm−1)2925、2854、2762、1611、1500、1254、1175、750。MS(ESI)m／e 470。元素分析：計算値：C26H35N3O3S：C、66.49；H、7.51；N、8.95。実測値：C、64.78；H、7.57；N、8.44。HPLC 90％。MP＝39−40度。
【０３１８】
実施例72
1−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−ピペリジンの製造
【化２９７】
2005529923.tif 000303
実施例66cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.202 g、0.615 mmol)および1−(2−クロロエチル)ピペリジン・一塩酸塩(0.17 g、0.922 mmol)から上記化合物を製造して、0.059 g(22％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.8(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)4.2(m、6H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(m、2H)、2.4(m、4H)、1.5(m、4H)、1.4(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2940、1613、1499、1255、1245、1175。MS(ESI)m／e 440。元素分析：計算値：C24H29N3O3S：C、65.58；H、6.65；N、9.56。実測値：C、64.56；H、6.61；N、9.42。HPLC 100％。MP＝70度。
【０３１９】
実施例73
ジイソプロピル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミンの製造
【化２９８】
2005529923.tif 000304
実施例66cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.223 g、0.679 mmol)および(2−クロロ−エチル)−ジイソプロピル−アミン・一塩酸塩(0.204 g、1.02 mmol)から上記化合物を製造して、0.178 g(58％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.0(t、2H J＝7 Hz)、3.0(m、4H)、2.8(t、2H、J＝7 Hz)、1.0(d、12H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3632、3432、3013、2945、2838、1602、1464、13333、1242。MS(ESI)m／e 456。元素分析：計算値：C25H33N3O3S：C、65.90；H、7.30；N、9.22。実測値：C、65.68；H、7.16；N、9.17。MP＝42−45度。
【０３２０】
実施例74
4−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−モルホリンの製造
【化２９９】
2005529923.tif 000305
実施例66cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.266 g、0.81mM)および4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン・一塩酸塩(0.226.g、1.22 mmol)から上記化合物を製造して、0.225 g(63％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝8 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、6H)、3.6(t、4H、J＝4 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.7(t、2H、J＝6 Hz)、2.5(m、4H)。IR(KBr、cm−1)1613、1601、1588、1499、1302、1253、1175、1117。MS(ESI)m／e 442、440.5。元素分析：計算値：C23H27N3O4S：C、62.56；H、6.16；N、9.51。実測値：C、62.20；H、6.02；N、9.39。MP＝70−72度。
【０３２１】
実施例75
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペリジンの製造
【化３００】
2005529923.tif 000306
実施例66cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.218 g、0.664 mmol)および1−(3−クロロ−プロピル)−ピペリジン・一塩酸塩(0.197 g、0.996 mmol)から上記化合物を製造して、0.055 g(18％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝8 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝7 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.4−2.3(m、6H)、1.9(t、2H、J＝7 Hz)、1.5(m、4H)、1.4(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3008、2939、1614、1601、1499、1303、1256、1245、1175、839。MS(ESI)m／e 454。元素分析：計算値：C25H31N3O4S：C、65.58；H、6.65；N、9.55。実測値：C、65.34；H、6.65；N、8.95。MP＝65度。
【０３２２】
実施例76
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾールの製造
【化３０１】
2005529923.tif 000307
実施例66cの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.216 g、0.658 mmol)および1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジン・一塩酸塩(0.168 g、0.987 mmol)から上記化合物を製造して、0.052 g(18％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝8 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝8 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、6H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.8(m、2H)、2.5(m、4H)、1.6(m、4H)。IR(KBr、cm−1)1614、1500、1246、1175。MS(ESI)m／e 426。元素分析：計算値：C23H27N3O3S：C、64.92；H、6.40；N、9.87。実測値：C、64.92；H、6.44；N、9.76。MP＝65度。
【０３２３】
実施例77
メチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンの製造
【化３０２】
2005529923.tif 000308
a)2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール
【化３０３】
2005529923.tif 000309
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(2.396 g、7.30 mmol)および1−ブロモ−3−クロロ−プロパン(1.72 g、10.9 mmol)から上記化合物を製造して、1.60 g(54％)の2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、6H)、3.8(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.2(m、2H)。MS(ESI)m／e 405。
【０３２４】
b)メチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミン
【化３０４】
2005529923.tif 000310
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.247 g、0.61 mmol)およびメチルアミン(40重量％水溶液、2 mL、26 mmol)から上記化合物を製造する。予めシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した物質をHPLCクロマトグラフィーに付し、多数のロットを組み合わせて、190 mgの物質をTFA塩で得、これを1N NaOHで洗浄することにより脱塩して遊離アミンにし硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して0.088 g(14％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(t、2H、J＝7 Hz)、2.3(s、3H)、1.8(m、2H)。IR(KBr、cm−1)1677、1611、1500、1254、1205、1176、1131、835、754、722。MS(ESI)m／e 400、398。元素分析：計算値：C21H25N3O3S：C、63.14；H、6.31；N、10.52。実測値：C、61.78；H、5.92；N、9.91。MP＝40−44度。HPLC 100％。
【０３２５】
実施例78
ジエチル−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アミンの製造
【化３０５】
2005529923.tif 000311
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.230 g、0.568 mmol)およびジエチルアミン(1.04 g、14.2 mmol)から上記化合物を製造して、0.127 g(50％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.5(m、4H)、1.8(t、2H、J＝6 Hz)、0.9(t、6H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)2973、1613、1602、1499、1256、1245、1174。MS(ESI)m／e 442。元素分析：計算値：C24H31N3O3S：C、65.28；H、7.08；N、9.52。実測値：C、65.19；H、7.17；N、9.41。MP＝27−31度。
【０３２６】
実施例79
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペラジンの製造
【化３０６】
2005529923.tif 000312
a)4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０７】
2005529923.tif 000313
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.241 g、0.595.mmol)およびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.111 g、0.595 mmol)から上記化合物を製造して、0.096 g(29％)の4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(m、2H)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝5 Hz)、3.3(m、4H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.4(m、2H)、2.3(m、4H)、1.9(m、2H)、1.4(s、9H)。MS(ESI)m／e 555。元素分析：計算値：C29H38N4O5S：C、62.79；H、6.90；N、10.10。実測値：C、61.53；H、6.70；N、9.73。HPLC 100％。
【０３２７】
b)1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペラジン
【化３０８】
2005529923.tif 000314
5 mL CH2Cl2中の4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20a)(0.115 g、0.20 mmol)およびトリフルオロ酢酸(5 mL)の溶液を5度にて1時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに抽出する。有機抽出物をNaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.065 gを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびトルエン、次いで、90 クロロホルム／10 アンモニア(2M メタノールで溶離)により直ちに精製して、0.044 g(47％)の標記生成物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz))、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(m、4H)、2.4(t、2H、J＝7 Hz)、2.3(m、4H)、1.8(m、2H)。MS(ESI)m／e 455。HPLC 100％。
【０３２８】
実施例80
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(4−ピロリジン−1−イル−ブトキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾールの製造
【化３０９】
2005529923.tif 000315
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.235 g、0.561 mmol)およびピロリジン(0.099 g、1.4 mmol)から上記化合物を製造して、0.145 g(57％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz))、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.4(m、6H)、1.8(m、2H)、1.7(m、4H)、1.6(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2932、2563、2467、1617、1500、1257、1248。MS(ESI)m／e 454。元素分析：計算値：C25H31N3O3S：C、66.20；H、6.89；N、9.26。実測値：C、65.98；H、6.90；N、9.13。M.P.＝45度。
【０３２９】
実施例81
1−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−ピペリジンの製造
【化３１０】
2005529923.tif 000316
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.232 g、0.554 mmol)およびピペリジン(0.118 g、1.38 mmol)から上記化合物を製造して、0.041 g(16％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz))、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.3(m、6H)、1.7(m、2H)、1.6(m、2H)、1.5(m、4H)、1.4(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2923、1610、1601、1586、1500、1467、1304、1256、1248、1174、1031。MS(ESI)m／e 470。元素分析：計算値：C26H33N3O3S：C、66.78；H、7.11；N、8.99。実測値：C、66.16；H、6.91；N、8.80。M.P.＝57−62度。
【０３３０】
実施例82
4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−チオモルホリンの製造
【化３１１】
2005529923.tif 000317
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.248 g、0.612 mmol)およびチオモルホリン(0.157 g、1.53mM)から上記化合物を製造して、0.136 g(47％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz))、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(m、8H)、2.4(t、2H、J＝7 Hz)、1.9(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2922、2810、2775、1611、1601、1590、1502、1491、1468、1256、1244、1176、837、766。MS(ESI)m／e 472、470。元素分析：計算値：C24H29N3O3S2：C、61.12；H、6.20；N、8.91。実測値：C、60.85；H、6.26；N、8.75。M.P.＝85度。
【０３３１】
実施例83
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−アゼパンの製造
【化３１２】
2005529923.tif 000318
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.213 g、0.526 mmol)およびアゼパン(1.30 g、13.1 mmol)から上記化合物を製造して、0.103 g(42％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(m、6H)、1.8(m、2H)、1.5(m、8H)。IR(KBr、cm−1)2927、2905、1614、1497、1468、1251、1181、1171、1036、1029、747、689。MS(ESI)m／e 468。元素分析：計算値：C26H33N3O3S：C、66.78；H、7.11；N、8.98。実測値：C、66.48；H、6.94；N、8.91。M.P.＝50度。
【０３３２】
実施例84
3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピルアミンの製造
【化３１３】
2005529923.tif 000319
a)(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化３１４】
2005529923.tif 000320
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.501 g、1.52 mmol)および(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.545 g、2.28 mmol)から上記化合物を製造して、BOC保護生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／トルエンで溶離)により精製して、0.617 g(84％)の(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.0(t、2H、J＝6 Hz)、3.1(q、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、1.8(m、2H)、1.4(s、9H)。IR(KBr、cm−1)3400、1692、1609、1524、1501、1248、1242、1176、844、764。MS(ESI)m／e 486。元素分析：計算値：C25H31N3O5S：C、70.12；H、5.23；N、9.08。実測値：C、69.86；H、5.19；N、8.92。
【０３３３】
b)3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピルアミン
【化３１５】
2005529923.tif 000321
TFA(7 mL)およびCH2Cl2(5 mL)中の(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.600 mg、1.23 mmol)の溶液を5度にて1時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに抽出する。有機抽出物をNaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.300 gを得る。元素分析から、フッ素の存在が示される。物質を水、酢酸エチルおよび物質を可溶化するための最少量のメタノールに溶解する。混合物を1N NaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、0.183 g(38％)の3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピルアミンを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.7(t、2H、J＝7 Hz)、1.8(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3004、2972、2928、2902、1616、1504、1474、1252、1175、833。MS(ESI)m／e 386。元素分析：計算値：C20H23N3O3S：C、62.31；H、6.01；N、10.90。実測値：C、61.08；H、5.99；N、10.49。HPLC 100％。M.P.＝30−35度。
【０３３４】
実施例85
ジエチル−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミンの製造
【化３１６】
2005529923.tif 000322
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.206 g、0.627 mmol)および(2−ブロモ−エチル)−ジエチル−アミン臭化水素酸塩から上記化合物を製造して、0.041 g(15％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.8(m、2H)、2.6(m、4H)、1.0(t、6H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)1614、1498、1258、1176、1172、752。MS(ESI)m／e 429。元素分析：計算値：C23H29N3O3S：C、64.61；H、6.84；N、9.83。実測値：C、64.37；H、6.85；N、9.77。M.P.＝32−35度。
【０３３５】
実施例86
1−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−アゼパンの製造
【化３１７】
2005529923.tif 000323
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.197 g、0.599 mmol)および1−(2−クロロ−エチル)−アゼパン・塩酸塩(0.178 g、0.899 mmol)から上記化合物を製造して、粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／トルエン、次いで、90％クロロホルム／10％2M NH3のメタノール溶液で溶離)により直ちに精製して、0.216 g(79％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.9(m、2H)、2.7(m、4H)、1.5(m、8H)。IR(KBr、cm−1)2917、1613、1604、1500、1261、1247、1176、749。MS(ESI)m／e 454。元素分析：計算値：C25H31N3O3S：C、66.20；H、6.89；N、9.26。実測値：C、66.17；H、6.96；N、9.16。M.P.＝40度。
【０３３６】
実施例87
4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−モルホリンの製造
【化３１８】
2005529923.tif 000324
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.222 g 、0.548 mmol)およびモルホリン(0.119 g、1.37 mmol)から上記化合物を製造して、0.078 g(31％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.6(t、4H、J＝4 Hz)3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.4(t、2H、J＝7 Hz)、2.3(m、4H)、1.9(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3436、2965、2943、2926、2863、2810、1609、1500、1468、1297、1256、1242、1174、1115、838、764。MS(ESI)m／e 456、454。元素分析：計算値：C24H29N3O4S：C、63.27；H、6.41；N、9.22。実測値：C、63.06；H、6.60；N、9.04。M.P.＝65度。
【０３３７】
実施例88
2−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−5−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾールの製造
【化３１９】
2005529923.tif 000325
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.222 g、0.548 mmol)およびピロリジン(0.097 g、1.37 mmol)から上記化合物を製造して、0.131 g(54％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(t、2H、J＝7 Hz)、2.5(m、4H)、1.9(m、2H)、1.7(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2972、2944、2928、2865、2792、1613、1584、1500、1478、1466、1402、1253、1183、1152、1006、849、757。MS(ESI)m／e 440、439。元素分析：計算値：C24H29N3O3S：C、65.58；H、6.65；N、9.56。実測値：C、65.28；H、6.70；N、9.45。M.P.＝70度。
【０３３８】
実施例89
1−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アゼパンの製造
【化３２０】
2005529923.tif 000326
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.227 g、0.542 mmol)およびアゼパン(0.56 g、5.64 mmol)から上記化合物を製造して、0.091 g(35％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.5(m、6H)、1.7(m、2H)、1.5(m、10H)。IR(KBr、cm−1)2930、1610、1493、1248、1175、837。MS(ESI)m／e 482、480。元素分析：計算値：C27H35N3O3S：C、67.33；H、7.32；N、8.72。実測値：C、67.35；H、7.25；N、8.91。M.P.＝35−38度。
【０３３９】
実施例90
4−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−チオモルホリンの製造
【化３２１】
2005529923.tif 000327
a)2−[4−(2−クロロ−エトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール
【化３２２】
2005529923.tif 000328
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(1.491 g、(4.54.mmol)および1−ブロモ−2−クロロ−エタン(0.98 g、6.81 mmol)から上記化合物を製造して、1.216 g(68％)の2−[4−(2−クロロ−エトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾールを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.3(t、2H、J＝5 Hz)、4.2(m、4H)、4.0(t、2H、J＝5 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)3439、2965、2929、2916、1619、1603、1586、1499、1465、1249、1177、1088、1023、1008、756。MS(ESI)m／e 391。元素分析：計算値：C19H19ClN2O3S：C、58.38；H、4.90；N、7.17。実測値：C、58.27；H、5.01；N、7.07。
【０３４０】
b)4−(2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−エチル)−チオモルホリン
【化３２３】
2005529923.tif 000329
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(2−クロロ−エトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.215 g、0.55 mmol)およびチオモルホリン(0.141 g、1.37 mmol)から上記化合物を製造して、0.066 g(26％)の標記生成物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、6H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)2.8(m、6H)、2.6(m、4H)。IR(KBr、cm−1)2926、2807、1614、1503、1459、1297、1253、1173、834、754。MS(ESI)m／e 458、456。元素分析：計算値：C23H27N3O3S2：C、60.37；H、5.95；N、9.18。実測値：C、59.64；H、5.61；N、8.94。M.P.＝60度。HPLC 100％。
【０３４１】
実施例91
1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−[1,4]ジアゼパンの製造
【化３２４】
2005529923.tif 000330
a)4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３２５】
2005529923.tif 000331
実施例68aの製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.223 g、0.679 mmol)および4−(3−クロロ−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.376 g、1.36 mmol)から上記化合物を製造して、粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／トルエン、次いで、90％クロロホルム／10％2M NH3のメタノール溶液で溶離)により直ちに精製して、0.49 g(100％)の4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝7 Hz)、3.6(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)2.6(m、4H)、1.8(m、4H)、1.6(m、4H)、1.4(s、9H)。MS(ESI)m／e 569。
【０３４２】
b)1−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−[1,4]ジアゼパン
【化３２６】
2005529923.tif 000332
実施例79bの製造と同様にして、4−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.49 g、0.862 mmol)およびトリフルオロ酢酸(5 mL)から上記化合物を製造して、0.136 g(34％)の標記生成物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.3(m、2H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)2.8(m、3H)、2.6(m、6H)、1.8(m、2H)、1.6(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2337、1671、1613、1499、1256、1245、1175。MS(ESI)m／e 469。元素分析：計算値：C25H32N4O3S：C、64.08；H、6.88；N、11.95。実測値：C、58.41；H、6.35；N、10.64。HPLC 100％。
【０３４３】
実施例92
4−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−モルホリンの製造
【化３２７】
2005529923.tif 000333
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.225 g、0.537 mmol)およびモルホリン(0.117 g、1.34 mmol)から上記化合物を製造して、0.144 g(57％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.5(m、4H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)2.3(m、6H)、1.8(m、2H)、1.6(m、2H)。IR(KBr、cm−1)2935、2852、2811、1611、1499、1303、1249、1174、1118、836。MS(ESI)m／e 470、468。元素分析：計算値：C25H31N3O4S：C、63.94；H、6.65；N、8.95。実測値：C、63.83；H、6.72；N、8.93。M.P.＝64−67度。
【０３４４】
実施例93
ジエチル−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−アミンの製造
【化３２８】
2005529923.tif 000334
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.225 g、0.537 mmol)およびジエチルアミン(0.989 g、13.4 mmol)から上記化合物を製造して、0.090 g(37％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)2.4(m、6H)、1.7(m、2H)、1.6(m、2H)、1.0(t、6H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)2929、2799、1610、1500、1248、1174、1005、837。MS(ESI)m／e 456。元素分析：計算値：C25H33N3O3S：C、65.90；H、7.30；N、9.22。実測値：C、63.98；H、7.08；N、9.72。M.P.＝35−38度。HPLC 99％。
【０３４５】
実施例94
4−(4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−ブチル)−チオモルホリンの製造
【化３２９】
2005529923.tif 000335
実施例68bの製造と同様にして、2−[4−(4−クロロ−ブトキシ)−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.313 g、0.747 mmol)およびチオモルホリン(0.154 g、1.49 mmol)から上記化合物を製造して、0.219 g(60％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.6(m、8H)、2.3(m、2H)、1.8(m、2H)、1.6(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3000、2873、2816、1613、1588、1499、1256、1245、1174、1006、839。MS(ESI)m／e 486、484。元素分析：計算値：C25H31N3O3S2：C、61.83；H、6.43；N、8.65。実測値：C、61.66；H、6.44；N、8.59。M.P.＝58度。
【０３４６】
実施例95
N−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−メタントリアミン・トリフルオロ酢酸塩の製造
【化３３０】
2005529923.tif 000336
a)N−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−メタントリアミン・ジカルボン酸tert−ブチルエステル
【化３３１】
2005529923.tif 000337
アセトニトリル(7 mL)中の3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピルアミン(実施例85b)(0.142 g、0.368 mmol)および1,3−ビス(t−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(0.112 g、0.387 mmol)の溶液を室温にて一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄する。水性層を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／トルエンで溶離)により精製して、0.119 g(52％)のN−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−メタントリアミン・ジカルボン酸tert−ブチルエステル(40a)を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.5(m、1H)、7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.5(m、2H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)2.0(m、2H)、1.5(s、9H)、1.4(s、9H)。MS(ESI)m／e 628。
【０３４７】
b)N−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−メタントリアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化３３２】
2005529923.tif 000338
N−(3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−プロピル)−メタントリアミン・ジカルボン酸tert−ブチルエステル(0.253 g、0.403 mmol)をCH2Cl2(5 mL)に溶解し、5度に冷却する。トリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、混合物を5度にて1時間および室温にて1時間攪拌する。混合物を濃縮乾固して、酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄する。水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.073 gを得る。低い回収量のため、水性層をCH2Cl2で４回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.186 gを得る。合わせた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／トルエン、次いで、90％クロロホルム／10％2M NH3のメタノール溶液で溶離)により精製して、0.106 gを得、これを1 mL 酢酸エチルおよび5 mL エチルエーテルから再結晶して、0.075 g(34％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.6(m、1H)、7.2(m、3H)、7.1(m、3H)、7.0(s、1H)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(t、2H、J＝6 Hz)、3.3(m、2H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)、2.0(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3400、3110、1674、1636、1612、1500、1252、1205、1176、1136。MS(ESI)m／e 428。元素分析：計算値：C23H26N5F3O5S：C、51.01；H、4.84；N、12.93；F、10.52。実測値：C、45.58；H、4.91；N、13.21；F、11.96。M.P.＝100度。HPLC 100％。
【０３４８】
実施例96
2−[4−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾールの製造
【化３３３】
2005529923.tif 000339
4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.346 g、1.05 mmol)および60％NaH(0.121 g、3.15 mmol)の混合物をDMF(5 mL)中、5度にて2分間攪拌する。2−(2−クロロ−エチル)−1−メチル−ピロリジン(0.291 g、1.58 mmol)を加え、ed混合物を100度にて10時間加熱する。酢酸エチルおよび水で希釈する。水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を3ｘ水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／トルエン、次いで、90％クロロホルム／10％2M NH3のメタノール溶液で溶離)により精製して、２つの生成物の混合物（標記化合物および反応の第２生成物(実施例97)、実施例97の手順参照）である0.054 g(12％)の標記化合物および物質を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.2(m、4H)、4.1(m、2H)、3.0(m、3H)、2.3(s、3H)、2.2(m、1H)、2.1(m、2H)、2.0(m、1H)、1.7(m、3H)、1.5(m、1H)。IR(KBr、cm−1)3410、3000、2910、2800、1610、1500、1468、1257、1241、1173、764。MS(ESI)m／e 440。元素分析：計算値：C24H29N3O3S：C、65.58；H、6.65；N、9.56。実測値：C、63.09；H、6.22；N、8.96。M.P.＝46−50度。HPLC 94％。
【０３４９】
実施例97
1−メチル−4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシ]−アゼパンの製造
【化３３４】
2005529923.tif 000340
実施例96と同様にして製造し、反応混合物の副生成物として単離する。クロマトグラフィーにより単離された実施例96からの混合物を、Kromasilシリカカラム(5Ｘ25 cm)を備えたWaters Preparatory 2000(50／50 酢酸エチル／ジクロロメタン／1％ジメチルエチルアミンで溶離)を用いて２回目のの精製を行い、0.209 g(12％)の標記化合物および0.200 g(12％)の実施例96の化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.2(t、2H、J＝8 Hz)、7.1(d、2H、J＝9 Hz)、6.9(m、3H)、4.7(m、1H)、4.2(m、4H)、3.0(m、2H)、2.65(m、1H)、2.6(m、2H)、2.5(m、1H)、2.3(s、3H)、2.1(m、2H)、1.9(m、1H)、1.8(2H)、1.6(m、1H)。IR(KBr、cm−1)2923、1612、1602、1587、1499、1465、1295、1237、1174、1002。MS(ESI)m／e 440。元素分析：計算値：C24H29N3O3S：C、65.58；H、6.65；N、9.56。実測値：C、66.35；H、6.83；N、9.05。M.P.＝60−61度。HPLC 100％。
【０３５０】
実施例98
4−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシメチル]−ピリジンの製造
【化３３５】
2005529923.tif 000341
実施例96の製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.303 g、0.923 mmol)および4−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩(0.350 g、1.38 mmol)から上記化合物を製造して、粗固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／トルエン、次いで、90％クロロホルム／10％2M NH3のメタノール溶液で溶離)により直ちに精製して、物質を得、これを酢酸エチル、メタノールおよびエチルエーテルから再結晶して、0.233 g(59％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.6(d、2H、J＝5 Hz)、7.9(d、2H、J＝9 Hz)、7.4(d、2H、J＝5 Hz)、7.2(m、4H)、6.9(m、3H)、5.3(s、2H)、4.2(m、4H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)1603、1501、1264、1249、1172、1005、755。MS(ESI)m／e 420。元素分析：計算値：C23H21N3O3S：C、65.85；H、5.04；N、10.02。実測値：C、65.82；H、5.11；N、10.34。M.P.＝80−90度。
【０３５１】
実施例99
2−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシメチル]−ピリジンの製造
【化３３６】
2005529923.tif 000342
実施例96の製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.269 g、0.819 mmol)および2−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩(0.311 g、1.23 mmol)から上記化合物を製造して、0.146 g(42％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.6(m、1H)、7.9(m、3H)、7.5(d、1H、J＝8 Hz)、7.4(m、1H)、7.2(m、4H)、6.9(m、3H)、5.3(s、2H)、4.2(m、4H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)1617、1589、1498、1269、1249、1172、1039、753。MS(ESI)m／e 420。元素分析：計算値：C23H21N3O3S：C、65.85；H、5.04；N、10.02。実測値：C、65.55；H、4.88；N、9.88。M.P.＝115度。
【０３５２】
実施例100
3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノキシメチル]−ピリジンの製造
【化３３７】
2005529923.tif 000343
実施例96の製造と同様にして、4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール(0.274 g、0.834 mmol)および3−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩(0.316 g、1.25 mmol)から上記化合物を製造して、0.177 g(50 ％)の標記化合物を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.7(d、1H、J＝2 Hz)、8.6(m、1H)、7.9(m、3H)、7.4(m、1H)、7.2(m、4H)、6.9(m、3H)、5.3(s、2H)、4.2(m、4H)、3.0(t、2H、J＝6 Hz)。IR(KBr、cm−1)1610、1588、1498、1464、1421、1299、1249、1173、1006、758。MS(ESI)m／e 420。元素分析：計算値：C23H21N3O3S：C、65.85；H、5.04；N、10.02。実測値：C、65.83；H、5.02；N、10.04。M.P.＝111−112度。
【０３５３】
実施例101
[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアの製造
【化３３８】
2005529923.tif 000344
a)4−エトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル
【化３３９】
2005529923.tif 000345
ピリジン(400 mL)中の4−アミノ安息香酸メチル(15.0 g、99.23 mmol、1 eq.)の溶液に、シリンジにて0度にてクロロギ酸エチル(16.15 g、148.85 mmol、1.5当量)を滴下する。添加完了後、反応物を攪拌し、徐々に室温まで温める。4時間後、ピリジンを減圧除去し、残渣を、水に懸濁する。水性混合物を50％Et2O／EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水性1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、21.79 g(98％)の4−エトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステルを黄色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.04(s、1H)、7.88(d、2H、J＝9 Hz)、7.59(d、2H、J＝9 Hz)、4.15(q、2H、J＝7 Hz)、3.81(s、3H)、1.26(t、3H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)3318、1730、1692、1596、1538、1415、1298、1224、1180、1057。MS(ES＋)m／e 224。MS(ES−)m／e 222。元素分析：計算値：C11H13NO4 C、59.19；H、5.87；N、6.27。実測値：C、59.33；H、5.92；N、6.30。MP 159−162度。
【０３５４】
b)(4−ヒドラジノカルボニル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
【化３４０】
2005529923.tif 000346
エタノール中の4−エトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル(5.0 g、22.40 mmol、1当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(3.59 g、112.0 mmol、5当量)を加える。混合物を76度にて16時間加熱する。溶媒を減圧除去する。得られる白色固体をEtOAc(150 mL)に懸濁し、残りが〜100 mLになるまでホットプレートで加熱し、次いで、冷却する。得られる沈殿を濾過により集め、4.25 g(85％)の(4−ヒドラジノカルボニル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルを白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.85(s、1H)、9.56(s、1H)、7.74(d、2H、J＝9 Hz)、7.50(d、2H、J＝9 Hz)、4.52(br s、2H)、4.13(q、2H、J＝7 Hz)、1.25(t、3H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)3303、3278、1715、1631、1593、1525、1503、1328、1228、1067。MS(ES＋)m／e 224。元素分析：計算値：C10H13N3O3 C、53.81；H、5.87；N、18.82。実測値：C、53.52；H、5.86；N、19.20。MP：186度で軟化、193−195度。
【０３５５】
c)(4−[N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジノカルボニル]−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
【化３４１】
2005529923.tif 000347
無水450 mL アセトニトリルおよび150 mL THF中の(2−フェノキシエチルチオ)酢酸(6.47 g、30.50 mmol、1当量)の溶液に、EEDQ(8.30 g、33.55 mmol、1.1当量)を室温にて固体で加える。反応物を室温にて1時間攪拌し、次いで、(4−ヒドラジノカルボニル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(7.49 g、33.55 mmol、1.1当量)を固体で加える。混合物を室温にて追加の16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、黄褐色固体を得る。固体を水性 1M HClに懸濁し、EtOAcで抽出する。有機抽出物を水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体を得る。得られる固体をEtOAcから再結晶し、濾過により集め、10.01 g(79％)の(4−[N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジノカルボニル]−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルをオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.28(s、1H)、10.05(s、1H)、9.94(s、1H)、7.82(d、2H、J＝9 Hz)、7.55(d、2H、J＝9 Hz)、7.29(m、2H)、6.95(m、3H)、4.16(m、4H)、3.32(s、2H)、3.04(t、2H、J＝7 Hz)、1.26(t、3H、J＝7 Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1737、1525、1508、1498、1215。MS(ES＋)m／e 418。MS(ES−)m／e 416。元素分析：計算値：C20H23N3O5S：C、57.54；H、5.55；N、10.06。実測値：C、57.18；H、5.59；N、10.10。
【０３５６】
d)[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル
【化３４２】
2005529923.tif 000348
無水THF(250 mL)中の(4−[N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジノカルボニル]−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(4.0 g、9.58 mmol、1当量)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(2.76 g、10.54 mmol、1.1当量)を室温にて加える。次いで、混合物にシリンジにてトリエチルアミン(3.49 g、34.49 mmol、3.6当量)を加える。5分間攪拌した後、激しく攪拌しながら四塩化炭素(3.50 g、10.54 mmol、1.1当量)を固体で加える。反応物を室温にて16時間攪拌すｓる。溶媒を減圧除去して暗褐色固体を得る。移動相としてEtOAc／ヘキサンの段階勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて固体を精製して、1.93 g(50％)の[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステルを黄色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.06(s、1H)、7.88(d、2H、J＝9 Hz)、7.67(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.18(m、6H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、1.26(t、3H、J＝7 Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3432、3009、1737、1522、1504、1242、1226、1224、1216、1210、1206、1182。MS(ES＋)m／e 400。MS(ES−)m／e 398。元素分析：計算値：C20H21N3O4S：C、60.14；H、5.30；N、10.52。実測値：C、59.78；H、5.34；N、10.41。
【０３５７】
e)[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアの製造
【化３４３】
2005529923.tif 000349
無水トルエン(10 mL)中の[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(1.0 g、2.5 mmol、1当量)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.30 g、3.0 mmol、1.2当量)をシリンジにて加える。混合物を加熱還流し、5分後、B−クロロカテコールボラン(0.46 g、3.0 mmol、1.2当量)を固体で加え、反応物を還流しながら15分間攪拌する。反応物を約40度に冷却し、次いで、激しく攪拌しながらアンモニア／メタノール(1.07 mLの7M NH3／MeOH)をシリンジにて加える(暗褐色溶液から黄色懸濁液に戻る)。懸濁液を室温にて1.5時間攪拌する。得られる懸濁液を濾過して、1.19 gの黄色固体を得、これをエタノールからの再結晶により精製して、0.67 g(72％)の[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアを明黄色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.97(s、1H)、7.82(d、2H、J＝9 Hz)、7.61(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.94(m、3H)、6.05(s、2H)、4.20(m、4H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)。IR(KBr、cm−1)3343、3175、1699、1599、1530、1497、1418、1242、843。MS(ES＋)m／e 371。MS(ES−)m／e 369。元素分析：計算値：C18H18N4O3S：C、58.36；H、4.90；N、15.12。実測値：C、58.21；H、4.95；N、14.96。MP＞220度。
【０３５８】
実施例102
1,1−ジメチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアの製造
【化３４４】
2005529923.tif 000350
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)およびジメチルアミン(2M THF溶液、1.2 mL、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.53 g(67％)の1,1−ジメチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアをオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.68(s、1H)、7.83(d、2H、J＝9 Hz)、7.71(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.95(s、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3009、1674、1598、1519、1498、1415、1244、1173。MS(ES＋)m／e 399。MS(ES−)m／e 397。元素分析：計算値：C20H22N4O3S：C、60.28；H、5.56；N、14.06。実測値：C、60.26；H、5.47；N、13.80。分析HPLC 97.3％純度。MP：163度で軟化、167−169度。
【０３５９】
実施例103
ピロリジン−1−カルボン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドの製造
【化３４５】
2005529923.tif 000351
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)およびピロリジン(0.17 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.50 g(59％)のピロリジン−1−カルボン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドをオレンジ／褐色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.51(s、1H)、7.83(d、2H、J＝9 Hz)、7.76(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.40(m、4H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、1.86(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3394、1660、1595、1524、1497、1252、835、759。MS(ES＋)m／e 425。MS(ES−)m／e 423。元素分析：計算値：C22H24N4O3S：C、62.24；H、5.70；N、13.20。実測値：C、61.85；H、5.81；N、12.93。分析HPLC ＞99％純度。MP 184−185度。
【０３６０】
実施例104
ピペリジン−1−カルボン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドの製造
【化３４６】
2005529923.tif 000352
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)およびピペリジン(0.20 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.33 g(38％)のピペリジン−1−カルボン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドを明黄色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.84(s、1H)、7.82(d、2H、J＝9 Hz)、7.69(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.44(m、4H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、1.54(m、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3005、2944、2860、1662、1599、1515、1497、1420、1312、1241、1181。MS(ES＋)m／e 439。MS(ES−)m／e 437。元素分析：計算値：C23H26N4O3S：C、62.99；H、5.98；N、12.78。実測値：C、62.59；H、5.87；N、12.48。分析HPLC 99％純度。MP：128度で軟化、132−134度。
【０３６１】
実施例105
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・塩酸塩の製造
【化３４７】
2005529923.tif 000353
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(1.00 g、2.5 mmol、1当量)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.26 g、3.0 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.93 g(85％)の1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアをオレンジ色油状物で得、次いで、移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／クロロホルムを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。遊離塩基(0.48 g)のEtOAc溶液に1.2当量の4M HCl／1,4−ジオキサン(0.33 mL)を滴下することにより、遊離塩基を塩酸塩に変換する。得られる白色固体を濾過により迅速に集め、乾燥して、0.26 gの1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・塩酸塩を白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.06(s、1H)、9.70(s、1H)、7.84(d、2H、J＝9 Hz)、7.64(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.94(m、4H)、4.19(m、4H)、3.48(m、2H)、3.18(m、2H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.82(s、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3302、3000、1695、1602、1545、1499、1318、1233、1181。MS(ES＋)m／e 442。MS(ES−)m／e 440。元素分析：計算値：C22H28ClN5O3S：C、55.28；H、5.90；N、14.65。実測値：C、53.48；H、5.62；N、14.60。分析HPLC ＞99％純度。
【０３６２】
実施例106
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア・シュウ酸塩の製造
【化３４８】
2005529923.tif 000354
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)および1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.27 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレアを明褐色油状物で得、次いで、移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。暖かいアミンのアセトン溶液に、1.1当量のシュウ酸(0.20 g)のアセトン溶液を加えることによって、遊離塩基をシュウ酸塩に変換する。数分後、褐色固体が形成され、これを濾過により集め、1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレア・シュウ酸塩をオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.63(s、1H)、7.83(d、2H、J＝9 Hz)、7.65(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、7.15(m、1H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.42(m、2H)、3.23(m、6H)、3.01(t、2H、J＝7 Hz)、1.92(m、4H)。IR(CHCl3、cm−1)3345、3230、1689、1599、1541、1498、1243、1224。MS(ES＋)m／e 468。MS(ES−)m／e 466。元素分析：計算値：C26H31N5O7S：C、56.00；H、5.60；N、12.56。実測値：C、55.52；H、5.65；N、12.09。分析HPLC 100％純度。MP 111−115度。
【０３６３】
実施例107
1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレアの製造
【化３４９】
2005529923.tif 000355
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.70 g、1.75 mmol、1当量)および1−(2−アミノエチル)ピペリジン(0.27 g、2.1 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.79 g(94％)の1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレアを黄色油状物で得、次いで、移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。油状物をジエチルエーテル／酢酸エチルでトリチュレートし、得られる固体を濾過により集め、1−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ウレア(0.50 g)を黄色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.09(s、1H)、7.82(d、2H、J＝9 Hz)、7.59(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、6.20(br m、1H)、4.20(m、4H)、3.20(m、2H)、3.01(t、2H、J＝7 Hz)、2.35(m、6H)、1.51(m、4H)、1.38(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3418、3358、3008、2942、1690、1602、1499、1244、1180。MS(ES＋)m／e 482。MS(ES−)m／e 480。元素分析：計算値：C25H31N5O3S：C、62.35；H、6.49；N、14.54。実測値：C、62.07；H、6.39；N、14.33。分析HPLC 100％純度。MP 126−128度。
【０３６４】
実施例108
1−[4−[5−(4−フェノキシ−ブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレア・シュウ酸塩の製造
【化３５０】
2005529923.tif 000356
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)および1−(3−アミノプロピル)ピロリジン(0.31 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.64 g(67％)の1−[4−[5−(4−フェノキシ−ブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレアを黄褐色泡状物で得、次いで、移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。遊離塩基のアセトン溶液に、1.1当量のシュウ酸(0.13 g)のアセトン溶液を加えることによって、遊離塩基をシュウ酸塩に変換する。得られる固体を濾過により集め、メタノールから結晶化して、0.39 gの1−[4−[5−(4−フェノキシ−ブチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレア・シュウ酸塩をオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.44(s、1H)、7.82(d、2H、J＝9 Hz)、7.63(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、4H)、4.20(m、4H)、3.17(m、8H)、3.01(t、2H、J＝7 Hz)、1.92(m、4H)、1.81(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3364、3293、3041、2932、2877、1691、1600、1541、1497、1417、1316、1236、1179、843、757。MS(ES＋)m／e 482。MS(ES−)m／e 480。元素分析：計算値：C27H33N5O7S：C、56.73；H、5.82；N、12.25。実測値：C、56.24；H、6.08；N、12.11。分析HPLC 97.8％純度。MP：122度で軟化、126−128度。
【０３６５】
実施例109
1−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩の製造
【化３５１】
2005529923.tif 000357
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.87 g、2.18 mmol、1当量)および4−ジメチルアミノブチルアミン(0.30g、2.62 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、1.0 g(98％)の1−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアをオレンジ色油状物で得、次いで、移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。遊離塩基のアセトン溶液に、1.1当量のシュウ酸のアセトン溶液を加えることによって、遊離塩基をシュウ酸塩に変換する。1−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩(0.74 g)を濾過により集め、黄色固体を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.54(s、1H)、7.81(d、2H、J＝9 Hz)、7.64(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、7.11(br t、1H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.13(m、2H)、3.02(m、4H)、2.74(s、6H)、1.65(m、2H)、1.47(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3311、3010、1778、1693、1656、1601、1499、1417、1318、1241、1224、1180。MS(ES＋)m／e 470。MS(ES−)m／e 468。元素分析：計算値：C26H33N5O7S：C、55.80；H、5.94；N、12.51。実測値：C、54.87；H、5.63；N、12.30。分析HPLC 100％純度。MP：60度で軟化、75−78度。
【０３６６】
実施例110
1−(5−ジメチルアミノ−ペンチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩の製造
【化３５２】
2005529923.tif 000358
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)および5−(ジメチルアミノ)ペンチルアミン(0.31 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.92 g(95％)の1−(5−ジメチルアミノ−ペンチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアを暗黄色油状物で得、次いで、移動相として7.5％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。遊離塩基のアセトン溶液に、1.1当量のシュウ酸(0.19 g)のアセトン溶液を加えることによって、油状物をシュウ酸塩に変換する。形成された固体を濾過により集め、0.73 gの1−(5−ジメチルアミノ−ペンチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩をオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.33(s、1H)、7.81(d、2H、J＝9 Hz)、7.62(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、6.79(br t、1H)、4.19(m、4H)、3.10(m、2H)、3.01(m、4H)、2.73(s、6H)、1.63(m、2H)、1.47(m、2H)、1.31(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3394、2937、1696、1600、1541、1499、1416、1405、1318、1233、1179、1083、1032、721。MS(ES＋)m／e 484。MS(ES−)m／e 482。元素分析：計算値：C27H35N5O7S：C、56.53；H、6.15；N、12.21。実測値：C、56.47；H、6.21；N、11.98。MP：77度で軟化、82−85度。
【０３６７】
実施例111
1−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩の製造
【化３５３】
2005529923.tif 000359
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)および6−(ジメチルアミノ)ヘキシルアミン(0.35 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.97 g(98％)の1−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアを暗黄色油状物で得、次いで、移動相として7.5％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。遊離塩基のアセトン溶液に、1.1当量のシュウ酸(0.21 g)のアセトン溶液を加えることによって、油状物をシュウ酸塩に変換する。形成された固体を濾過により集め、0.94 gの1−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩をオフホワイト固体で得る。固体をメタノール／アセトンから再結晶して、オフホワイト色結晶固体を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.32(s、1H)、7.80(d、2H、J＝9 Hz)、7.62(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、6.78(br t、1H)、4.20(m、4H)、3.09(m、2H)、2.99(m、4H)、2.72(s、6H)、1.59(m、2H)、1.44(m、2H)、1.31(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3334、3041、2931、2859、1690、1600、1543、1498、1244、1179。MS(ES＋)m／e 498。MS(ES−)m／e 496。元素分析：計算値：C28H37N5O7S：C、57.23；H、6.35；N、11.92。実測値：C、56.55；H、6.21；N、11.69。分析HPLC 95％純度。MP：100度で軟化、105−108度。
【０３６８】
実施例112
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアの製造
【化３５４】
2005529923.tif 000360
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)およびN,N,N'−トリメチルエチレンジアミン(0.25 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.73 g(80％)の1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアを明黄色固体で得、次いで、移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.63(s、1H)、7.83(d、2H、J＝9 Hz)、7.62(m、2H)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.40(t、2H、J＝7 Hz)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.95(s、3H)、2.45(m、2H)、2.24(s、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3008、2953、2862、2791、1674、1603、1542、1499、1470、1390、1317、1243、1180。MS(ES＋)m／e 456。MS(ES−)m／e 454。元素分析：計算値：C23H29N5O3S：C、60.64；H、6.42；N、15.37。実測値：C、60.34；H、6.29；N、15.17。分析HPLC 99％純度。MP：121度で軟化、134−135度。
【０３６９】
実施例113
1−ベンジル−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩の製造
【化３５５】
2005529923.tif 000361
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)およびN'−ベンジル−N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.43 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.89 g(84％)1−ベンジル−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアを黄色油状物で得、次いで、移動相として5％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。遊離塩基のアセトン溶液に、1.2当量のシュウ酸(0.18 g)のアセトン溶液を加えることによって、遊離塩基をシュウ酸塩に変換する。曇り点までジエチルエーテルを加え、冷却して、0.98 gの1−ベンジル−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩をオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.43(s、1H)、7.86(d、2H J＝9 Hz)、7.73(d、2H、J＝9 Hz)、7.38(m、2H)、7.28(m、5H)、6.93(m、3H)、4.69(m、2H)、4.19(m、4H)、3.58(m、2H)、3.09(m、2H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.69(s、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3306、3009、1777、1661、1601、1499、1316、1242、1224。MS(ES＋)m／e 532。MS(ES−)m／e 530。元素分析：計算値：C31H35N5O7S：C、59.89；H、5.67；N、11.26。実測値：C、58.66；H、5.32；N、11.23。分析HPLC 98％純度。MP：70度で軟化、72−76度。
【０３７０】
実施例114
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアの製造
【化３５６】
2005529923.tif 000362
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)およびN,N,N'−トリメチル−1,3−プロパンジアミン(0.24 g、2.1 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.51 g(62％)の1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−1−メチル−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアを結晶性オレンジ色固体で得、次いで、移動相として5％2M NH3のメタノール溶液／クロロホルムを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc／Et2Oから結晶化する。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.66(s、1H)、7.83(d、2H、J＝9 Hz)、7.62(m、2H)、7.27(M、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.32(m、2H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.89(s、3H)、2.29(m、2H)、2.23(s、6H)、1.70(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3008、2950、2827、2787、1665、1604、1498、1229、1179。MS(ES＋)m／e 470。MS(ES−)m／e 468。元素分析：計算値：C24H31N5O3S：C、61.38；H、6.65；N、14.91。実測値：C、60.75；H、6.49；N、14.43。分析HPLC 99％yield。MP：114度で軟化、116−118度で転移、136−139度で溶融。
【０３７１】
実施例115
1−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩の製造
【化３５７】
2005529923.tif 000363
実施例101eの製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(0.80 g、2.0 mmol、1当量)およびN'−ベンジル−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(0.46 g、2.4 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、0.80 g(73％)の1−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレアをオレンジ色油状物で得、次いで、移動相として5％2M NH3のメタノール溶液／クロロホルムを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。遊離塩基のアセトン溶液に、1.2当量のシュウ酸(0.14 g)のアセトン溶液を加えることによって、遊離塩基をシュウ酸塩に変換する。得られる黄色溶液にジエチルエーテルを加え、冷却して、0.62 gの1−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−ウレア・シュウ酸塩を黄褐色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.03(s、1H)、7.85(d、2H、J＝9 Hz)、7.75(d、2H、J＝9 Hz)、7.37(m、2H)、7.27(m、5H)、6.93(m、3H)、4.66(m、2H)、4.19(m、4H)、3.37(m、2H)、3.00(m、4H)、2.69(s、6H)、1.88(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3435、1723、1653、1599、1524、1498、1234、838、703。MS(ES＋)546。MS(ES−)m／e 544。元素分析：計算値：C32H37N5O7S：C、60.46；H、5.87；N、11.02。実測値：C、60.14；H、5.60；N、10.60。分析HPLC 99％純度。MP：117度で軟化、159−164度。
【０３７２】
実施例116
4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミンの製造
【化３５８】
2005529923.tif 000364
a)4−アミノ−安息香酸ヒドラジド
【化３５９】
2005529923.tif 000365
無水エタノール(120 mL)中の4−アミノ安息香酸メチル(10 g、66.15 mmol、1当量)およびヒドラジン水和物(40 mL)の溶液を16時間還流する。溶媒を減圧除去し、得られるオフホワイト固体を熱酢酸エチルでトリチュレートする。固体を濾過により集め、9.1 g(91％)の4−アミノ−安息香酸ヒドラジドをオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.25(s、1H)、7.53(d、2H、J＝9 Hz)、6.52(d、2H、J＝9 Hz)、5.56(s、2H)、4.32(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3428、3348、3308、3233、1630、1604、1504、1321、1306、958、842。MS(ES＋)m／e 152。MS(ES−)m／e 150。元素分析：計算値：C7H9N3O C、55.62；H、6.00；N、27.80。実測値：C、55.93；H、6.21；N、27.53。
【０３７３】
b)4−アミノ−安息香酸N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド
【化３６０】
2005529923.tif 000366
実施例101cの製造と同様にして、(2−フェノキシエチルチオ)酢酸(4.25 g、20.0 mmol、1当量)および4−アミノ−安息香酸ヒドラジド(3.33 g、22.0 mmol、1.1当量)から上記化合物を製造して、5.85 g(85％)の4−アミノ−安息香酸N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジドを黄色泡状物で得、次いで、移動相としてアセトン／ヘキサン段階勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.91(s、2H)、7.60(d、2H、J＝9 Hz)、7.28(m、2H)、6.95(m、3H)、6.55(d、2H、J＝9 Hz)、4.19(t、2H、J＝7 Hz)、3.31(s、2H)、3.03(t、2H、J＝9 Hz)。IR(KBr、cm−1)3450、3357、3268、3214、1696、1627、1611、1592、1562、1482、1291、1242、1173、837。MS(ES＋)m／e 346。MS(ES−)m／e 344。元素分析：計算値：C17H19N3O3S：C、59.11；H、5.54；N、12.16。実測値：C、59.13；H、5.79；N、12.09。
【０３７４】
c)4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミン
【化３６１】
2005529923.tif 000367
実施例101dの製造と同様にして、4−アミノ−安息香酸N'−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−ヒドラジド(11.42 g、33.06 mmol)から上記化合物を製造して、10.77 g(99％)の4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミンを黄色固体で得、次いで、移動相として酢酸エチル／ヘキサン段階勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.60(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、6.66(d、2H、J＝9 Hz)、5.93(m、2H)、4.18(m、4H)、3.00(t、2H、J＝7 Hz)。IR(CHCl3、cm−1)3011、1624、1610、1501、1243、1180。MS(ES＋)m／e 328。元素分析：計算値：C17H17N3O2S：C、62.37；H、5.23；N、12.83。実測値：C、61.61；H、5.12；N、12.50。分析HPLC 97.8％純度。MP 126−130度。
【０３７５】
実施例117
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−チオウレアの製造
【化３６２】
2005529923.tif 000368
無水アセトニトリル中の4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミン(5.21 g、15.92 mmol、1当量、実施例119で製造)の溶液を1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(3.15 g、15.92 mmol、1当量)の固体で処理し、室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、イミダゾール−1−カルボチオ酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドを褐色油状物で得る。この物質の半分(7.96 mmol)を無水DMFに溶解し、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.84 g、9.55 mmol、1.2当量)で処理する。得られる混合物を100度にて1.5時間加熱し、冷却し、次いで、EtOAcで希釈し、50％食塩水で洗浄する。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、黄色油状物を得る。残渣を、プレパラティブHPLCにより精製して、2.33 g(64％)の1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−チオウレアを黄色油状物で得、次いで、これを結晶化する。物質の一部を酢酸エチルから再結晶して、オフホワイト固体を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.06(s、1H)、7.84(m、5H)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.56(m、2H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.45(m、2H)、2.20(s、6H)。IR(CHCl3、cm−1)3429、3407、3007、2982、2956、2829、2781、1731、1614、1601、1497、1337、1243、1173。MS(ES＋)m／e 458。MS(ES−)m／e 456 元素分析：計算値：C22H27N5O2S2 C、57.74；H、5.95；N、15.30。実測値：C、57.60；H、5.88；N、14.89。分析HPLC 96.9％純度。MP 155−158度。
【０３７６】
実施例118
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−チオウレアの製造
【化３６３】
2005529923.tif 000369
実施例117の製造と同様にして、[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミド(7.96 mmol、1当量)および3−ジメチルアミノプロピルアミン(0.98 g、9.55 mmol、1.2当量)から上記化合物を製造して、2.87 g(77％)の1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−チオウレアを黄色油状物で得、これをプレパラティブHPLCにより精製し、次いで結晶化する。少量を酢酸エチルから再結晶して、オフホワイト固体を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.86(s、1H)、8.25(s、1H)、7.89(d、2H、J＝9 Hz)、7.70(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.50(m、2H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.21(t、2H、J＝7 Hz)、2.10(s、6H)、1.68(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3411、2980、2952、2862、2827、2787、1615、1601、1588、1532、1499、1469、1307、1242。MS(ES＋)m／e 472。MS(ES−)m／e 470。元素分析：計算値：C23H29N5O2S2 C、58.57；H、6.20；N、14.85。実測値：C、59.11；H、6.49；N、14.85。分析HPLC 97.9％純度。MP 136−139度。
【０３７７】
実施例119
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N'−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−シアノグアニジン・シュウ酸塩の製造
【化３６４】
2005529923.tif 000370
50 mLの無水アセトニトリル中の4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミン(2.0 g、6.11 mmol、1当量、実施例116で製造)の黄色溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミデート(1.53 g、6.42 mmol、1.05当量)を加える。得られる溶液を16時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し黄色油状物を得、静置して固化する。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、対応するカルバミン酸フェニルエステル(1.78 g、62％収率)を黄色固体で得る(カルバミン酸フェニルエステルのMS(ES−)m／e 470)。イソプロパノール中のこのカルバミン酸フェニルエステル(0.50 g、1.06 mmol、1当量)の溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン(1.87 g、21.2 mmol、20当量)を加え、次いで、加熱還流する。5時間後、反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、オレンジ色油状物を得る。油状物を移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.14 g(29％)のN−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N'−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−シアノグアニジンをオフホワイト固体で得る。遊離塩基のアセトン溶液に、1.1当量のシュウ酸(0.03 g)のアセトン溶液を加えることによって、遊離塩基をシュウ酸塩に変換して、0.13 gのN−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N'−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−シアノグアニジン・シュウ酸塩を黄褐色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.04(s、1H)、7.93(m、3H)、7.48(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.19(m、4H)、3.02(m、4H)、2.81(t、2H、J＝7 Hz)、2.73(s、6H)。IR(KBr、cm−1)3404、3302、3040、2174、1720、1618、1598、1562、1500、1461、1243、1010。MS(ES＋)m／e 466。MS(ES−)m／e 464。元素分析：計算値：C25H29N7O6S：C、54.04；H、5.26；N、17.65。実測値：C、51.71；H、5.70；N、14.23。分析HPLC 95.7％純度。MP：で軟化138度、145−147度で分解。
【０３７８】
実施例120
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N'−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−シアノグアニジン・シュウ酸塩の製造
【化３６５】
2005529923.tif 000371
実施例119の製造と同様にして、カルバミミジン酸フェニルエステル(1.2 g、2.54 mmol、1当量)および3−ジメチルアミノプロピルアミン(5.19 g、50.8 mmol、20当量)から上記化合物を製造して、0.22 g(18％)のN−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N'−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−シアノグアニジンをオフホワイト固体で得る。前述のように遊離塩基をシュウ酸塩に変換して、0.20 gのN−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N'−[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−シアノグアニジン・シュウ酸塩を白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ9.78(s、1H)、7.92(m、3H)、7.47(d、2H、J＝9 Hz)、7.28(m、2H)、6.93(m、3H)、4.20(m、4H)、3.33(m、2H)、3.02(m、4H)、2.73(s、6H)、1.88(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3316、3255、2171、1720、1600、1500、1237、755、720。MS(ES＋)m／e 480。MS(ES−)m／e 478。元素分析：計算値：C26H31N7O6S：C、54.82；H、5.49；N、17.21。実測値：C、53.91；H、5.43；N、16.76。分析HPLC 100％純度。MP：で軟化110度、130−134度から分解。
【０３７９】
実施例121
2−ピペリジン−1−イル−エタンスルホン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミド・シュウ酸塩の製造
【化３６６】
2005529923.tif 000372
a)2−クロロ−エタンスルホン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドの製造
【化３６７】
2005529923.tif 000373
無水CH2Cl2中の4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミン(3.0 g、9.16 mmol、1当量)の溶液をトリエチルアミン(1.39 g、13.74 mmol、1.5当量)および2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(1.79 g、10.99 mmol、1.2当量)で処理する。反応物を室温にて16時間攪拌し、次いで、水を加えて反応を停止し、有機層を除去する。水性層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物を、移動相として酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.97 g(23％)の2−クロロ−エタンスルホン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドをオフホワイト固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ8.06(d、2H、J＝8 Hz)、7.57(d、2H、J＝9 Hz)、7.28(m、3H)、6.91(m、3H)、6.44および6.41(m、2H total)、6.32および6.27(m、2H total)、4.25(s、2H)、4.18(t、2H、J＝7 Hz)、3.03(t、2H、J＝7 Hz)。IR(CHCl3、cm−1)1602、1491、1384、1217、1163、916。MS(ES−)m／e 416[M−Cl]−。元素分析：計算値：C19H20ClN3O4S：C、50.27；H、4.44；N、9.26。実測値：C、49.71；H、4.15；N、8.27。
【０３８０】
b)2−ピペリジン−1−イル−エタンスルホン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミド・シュウ酸塩の製造
【化３６８】
2005529923.tif 000374
無水DMF中の2−クロロ−エタンスルホン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミド(0.91 g、2.0 mmol、1当量)を重炭酸ナトリウム(0.50 g、6.0 mmol、3当量)およびヨウ化ナトリウム(0.03 g、0.2 mmol、0.1当量)、次いで、ピペリジン(0.51 g、6.0 mmol、3当量)で処理する。次いで、反応物を90度に加熱し、その温度で16時間攪拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、オレンジ色油状物を得、これを、移動相として10％2M NH3のメタノール溶液／ジエチルエーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.95 g(94％)の2−ピペリジン−1−イル−エタンスルホン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミドを得黄色油状物でる。遊離塩基のアセトン溶液に、1.1当量のシュウ酸(0.19 g)のアセトン溶液を滴下することによって、遊離塩基をシュウ酸塩に変換する。得られる白色沈殿を濾過により集め、メタノールから結晶化して、0.48 gの2−ピペリジン−1−イル−エタンスルホン酸[4−[5−(2−フェノキシ−エチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル]−アミド・シュウ酸塩を結晶性白色固体で得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ7.93(d、2H、J＝9 Hz)、7.39(d、2H、J＝9 Hz)、7.27(m、2H)、6.93(m、3H)、4.19(m、4H)、3.62(m、2H)、3.14(m、2H)、3.02(t、2H、J＝7 Hz)、2.82(m、4H)、1.57(m、4H)、1.41(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3409、1617、1344、1243、1159、916、759、705。MS(ES＋)m／e 503。MS(ES−)m／e 501。元素分析：計算値：C26H32N4O8S2 C、52.69；H、5.44；N、9.45。実測値：C、52.44；H、5.46；N、9.37。分析HPLC 99.6％純度。MP：159度で軟化、162−166度。
【０３８１】
実施例122
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[((2−(N−メチルピロリジン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３６９】
2005529923.tif 000375
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３７０】
2005529923.tif 000376
塩化メチレン(100 mL)中の2−[(2−フェノキシエチル)チオ]酢酸ヒドラジド・塩酸塩(3.15 g、12 mmol)、トリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol)およびテレフタル酸モノメチルエステルクロリド(1.99 g、10 mmol)を室温にて3時間攪拌する。固体を濾過した後、濾液を濃縮する。残渣を、エタノールから再結晶して、薄黄色固体(1.31 g、3.37 mmol)を得る。この固体、4−(ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(2.06 g、6.74 mmol)、トリエチルアミン(1.4 mL、10 mmol)および四塩化炭素(1.6 mL、16.6 mmol)をアセトニトリル(75 mL)中、室温にて18時間攪拌する。生成物を反応混合物から濾過し、アセトニトリル(50 mL)で洗浄し、乾燥して、1.13 g(30％)の薄黄色固体を得、これをさらに精製することなく用いる。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.14(d、2H、J＝9 Hz)、8.06(d、2H、J＝9 Hz)、7.23(m、2H)、6.92(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.86(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.05(s、2H)、3.93(s、3H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)。MS(ES＋)m／e 371(M＋1)。
【０３８２】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(ヒドロキシカルボニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３７１】
2005529923.tif 000377
THF(20 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(1.13 g、3.0 mmol)および2N 水性NaOH(4.5 mL、9.0 mmol)の混合物を室温にて16時間攪拌する。混合物を水(30 mL)で希釈し、エチルエーテル(50 mL)で抽出する。水性物質を2N HClでpH5に酸性化し、次いで、エチルエーテル(3x30 mL)で抽出する。有機物質を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、803 mg(74％)の薄黄色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.20(d、2H、J＝8 Hz)、8.12(d、2H、J＝8 Hz)、7.25(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.20(t、2H、J＝12 Hz)、4.08(s、2H)、3.05(t、2H、J＝12 Hz)。MS(ES−)m／e 355(M−1)。
【０３８３】
c)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[((2−(N−メチルピロリジン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３７２】
2005529923.tif 000378
N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(ヒドロキシカルボニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(300 mg、0.84 mmol)、2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(0.18 mL、1.24 mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(242 mg、1.26 mmol)および1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(171 mg、1.26 mmol)の溶液を室温にて16時間攪拌する。混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、飽和水性塩化リチウム(2x25 mL)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、700 mgの黄色油状物を得る。この油状物をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン−5％メタノール−5％(2.0 N アンモニア／メタノール)]により精製して、146 mg(37％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.75(br s、1H)、8.07(d、2H、J＝8 Hz)、7.88(d、2H、J＝8 Hz)、7.24(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.05(s、2H)、3.77(m、1H)、3.47(m、1H)、3.15(m、1H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.57(m、1H)、2.40(s、3H)、2.31(m、1H)、1.90(m、2H)、1.75(m、4H)。IR(フィルム、cm−1)3432、3335、2943、2868、2778、2359、1641、1584、1547、1493、1456、1302、1244、1082、1021、863、753、694、654。MS(ES＋)m／e 467(M＋1)。元素分析：計算値：C31H33N3O2S：C、64.35；H、6.48；N、12.01；S、6.87。実測値：C、64.42；H、6.19；N、12.45；S、6.80。
【０３８４】
実施例123
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[((2−ピペリジノエチル)アミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３７３】
2005529923.tif 000379
1−(2−アミノエチル)ピペリジン(0.12 mL)を用い、2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[((2−(N−メチルピロリジン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールと同様にして、この化合物を合成する。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.08(d、2H、J＝9 Hz)、7.89(d、2H、J＝9 Hz)、7.24(m、2H)、7.15(br s、1H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝9 Hz)、4.20(t、2H、J＝12 Hz)、4.06(s、2H)、3.53(dd、2H、J＝6および11 Hz)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.57(dd、2H、J＝6および11 Hz)、2.44(m、4H)、1.60(m、4H)、1.47(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3313、2938、2885、2851、2778、1635、1552、1493、1296、1239、1024、747。MS(ES＋)m／e 467(M＋1)。元素分析：計算値：C25H30N4O3S：C、64.35；H、6.48；N、12.01；S、6.87。実測値：C、64.02；H、6.41；N、12.00；S、7.02。
【０３８５】
実施例124
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N’,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３７４】
2005529923.tif 000380
3−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.11 mL)を用い、2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[((2−(N−メチルピロリジン−2−イル)エチル)アミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールと同様にして、この化合物を合成する。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.81(br s、1H)、8.07(d、2H、J＝8 Hz)、7.87(d、2H、J＝8 Hz)、7.24(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.20(t、2H、J＝12 Hz)、4.05(s、2H)、3.58(dd、2H、J＝6および11 Hz)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.54(dd、2H、J＝6および11 Hz)、2.30(s、6H)、1.77(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3431、3345、2943、2867、2810、2762、1641、1581、1542、1494、1466、1300、1246、1178、1082、1026、750、693、651。MS(ES＋)m／e 441(M＋1)。元素分析：計算値：C23H28N4O3S：C、62.70；H、6.41；N、12.72；S、7.28。実測値：C、62.13；H、6.32；N、12.63；S、6.99。
【０３８６】
実施例125
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール、(E)−および(Z)−異性体の製造
【化３７５】
2005529923.tif 000381
a)4−(5−ブロモペンテン−1−イル)安息香酸メチル
【化３７６】
2005529923.tif 000382
塩化メチレン(150 mL)中の4−ホルミル安息香酸メチル(9.85 g、60 mmol)、4−ブロモブチルトリフェニルホスホニウムブロミド(31.56 g、66 mmol)、粉末NaOH(3 g、75 mmol)および12滴の水の混合物を還流下、4時間攪拌する。混合物を室温まで放冷し、濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン 1：50〜1：30で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Z−異性体(無色油状物、3.68 g、22％)、Z−およびE−異性体の混合物(無色油状物、2.69 g、16％)およびE−異性体(白色固体、2.97 g、17％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.37(d、2H、J＝8.4 Hz)、6.46(d、1H、J＝15.8 Hz)、6.28(dt、1H、J＝15.8、7.0 Hz)、3.88(s、3H)、3.44(t、2H、J＝6.6 Hz)、2.39(q、2H、J＝7.0 Hz)、2.03(quint、2H、6.6 Hz)。MS(ES＋)m／e 284(M＋1)。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.98(d、2H、J＝8.1 Hz)、7.31(d、2H、J＝8.4 Hz)、6.48(d、1H、J＝11.7 Hz)、5.70(dt、1H、J＝11.7、7.3 Hz)、3.89(s、3H)、3.39(t、2H、J＝6.8 Hz)、2.47(q、2H、J＝7.3 Hz)、1.99(quint、2H、6.9 Hz)。MS(ES＋)m／e 284(M＋1)。
【０３８７】
b)4−(5−ブロモペンテン−1−イル)安息香酸
【化３７７】
2005529923.tif 000383
4−(5−ブロモペンテン−1−イル)安息香酸メチル(1.415 g、5 mmol)をに溶解する1,4−ジオキサン(25 mL)および2 N NaOH(25 mL、50 mmol)を加える。混合物を攪拌する室温にて5時間、氷浴で冷却し、濃HClで酸性化し、エーテル(3ｘ25 mL)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、白色固体(1.264、94％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ8.05(d、2H、J＝7.7 Hz)、7.43(d、2H、J＝8.5 Hz)、6.51(d、1H、J＝16.3 Hz)、6.34(dt、1H、J＝16.3、6.9 Hz)、3.47(t、2H、J＝6.9 Hz)、2.43(q、2H、J＝6.9 Hz)、2.07(quint、2H、6.8 Hz)。MS(ES−)m／e 268(M−1)。
【０３８８】
c)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ブロモペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３７８】
2005529923.tif 000384
アセトニトリル(50 mL)中の4−(5−ブロモペンテン−1−イル)安息香酸(1.264 g、4.7 mmol)、2−(2−フェノキシエチル)チオアセチルヒドラジド・塩酸塩(1.314 g、5 mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(4.58 g、15 mmol)の攪拌混合物を氷浴で冷却し、四塩化炭素(3.85 g、25 mmol)中のトリエチルアミン(3.04 g、30 mmol)を滴下する。10分後に冷却浴を取り外し、攪拌を5時間継続する。元の体積の約半分まで混合物を濃縮し、エーテル(150 mL)および2 N HCl(150 mL)に分配する。エーテル層をで2 N HCl(4Ｘ50 mL)洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン 1：5)により精製して、白色固体(1.43 g、66％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.96(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.45(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.27(m、2H)、6.96(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.90(d、2H、J＝8.5 Hz)、6.50(d、1H、J＝16.2 Hz)、6.32(dt、1H、J＝16.2、6.9 Hz)、4.22(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.06(s、2H)、3.47(t、2H、J＝6.9 Hz)、3.06(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.43(q、2H、J＝6.9 Hz)、2.07(quint、2H、6.9 Hz)。MS(ES＋)m／e 460(M＋1)。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.97(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.37(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.48(d、1H、J＝11.8 Hz)、5.72(dt、1H、J＝11.7、7.3 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.04(s、2H)、3.41(t、2H、J＝6.6 Hz)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.49(q、2H、J＝7.3 Hz)、2.01(quint、2H、7.0 Hz)。MS(ES＋)m／e 460(M＋1)。
【０３８９】
d)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３７９】
2005529923.tif 000385
アセトニトリル(5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ブロモペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(300 mg、0.65 mmol)、2 N ジメチルアミン／テトラヒドロフラン(1.7 mL、3.4 mmol)および炭酸カリウム(903 mg、6.5 mmol)の混合物を室温にて24時間攪拌し、塩化メチレン(25 mL)で希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン 2％〜10％)により精製して、白色固体(263 mg、96％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.93(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.42(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.42(d、1H、J＝16.1 Hz)、6.34(dt、1H、J＝15.7、6.4 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.40(m、2H)、2.30(s、6H)、2.27(m、2H)、1.71(quint、2H、7.3 Hz)。IR(KBr、cm−1)3074、3056、3038、2955、2924、2856、1602、1495、1237、1168、751。MS(ES＋)m／e 424(M＋1)。元素分析：計算値：C24H29N3O2S：C、68.05；H、6.90；N、9.92；S、7.57。実測値：C、68.16；H、6.99；N、10.23；S、7.66。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.96(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.37(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.0 Hz)、6.44(d、1H、J＝11.8 Hz)、5.75(dt、1H、J＝11.4、7.3 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.32〜2.39(m、4H)、2.29(s、6H)、1.69(quint、2H、7.3 Hz)。IR(KBr、cm−1)3029、2940、2863、2844、2649、1598、1505、1246、1174、752。MS(ES＋)m／e 424(M＋1)。元素分析：計算値：C24H29N3O2S：C、68.05；H、6.90；N、9.92；S、7.57。実測値：C、68.45；H、6.44；N、10.37；S、7.41。
【０３９０】
実施例126
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ピロリジノペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３８０】
2005529923.tif 000386
アセトニトリル(3.5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ブロモペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(150 mg、0.33 mmol)、ピロリジン(118 mg、1.65 mmol)および炭酸カリウム(457 mg、3.3 mmol)の混合物を室温にて24時間攪拌し、塩化メチレン(15 mL)で希釈し、濾過し、乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、黄色油状物(129 mg、87％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.92(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.42(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.41(d、1H、J＝15.7 Hz)、6.36(dt、1H、J＝15.7、6.5 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.46〜2.50(m、6H)、2.27(q、2H、J＝6.9 Hz)、1.67〜1.80(m、6H)。IR(フィルム、cm−1)3070、3024、2968、2841、2793、1598、1506、1337、1306、1229、1020、736。MS(ES＋)m／e 450(M＋1)。元素分析：計算値：C26H31N3O2S：C、69.46；H、6.95；N、9.35；S、7.13。実測値：C、68.98；H、7.01；N、9.73；S、7.19。
【０３９１】
実施例127
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ピペリジノペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３８１】
2005529923.tif 000387
アセトニトリル(3.5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ブロモペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(150 mg、0.33 mmol)、ピペリジン(140 mg、1.65 mmol)および炭酸カリウム(458 mg、3.3 mmol)の混合物を室温にて18時間攪拌し、塩化メチレン(15 mL)で希釈し、濾過し、乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、黄色油状物(136 mg、89％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.92(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.42(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.4 Hz)、6.41(d、1H、J＝16.1 Hz)、6.34(dt、1H、J＝16.1、6.9 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.38〜2.43(m、6H)、2.25(q、2H、J＝6.9 Hz)、1.43〜1.74(m、8H)。IR(フィルム、cm−1)3072、3027、2945、2936、2691、1600、1533、1274、1196、1020、764。MS(ES＋)m／e 464(M＋1)。元素分析：計算値：C27H33N3O2S：C、69.95；H、7.17；N、9.06；S、6.92。実測値：C、69.24；H、7.12；N、9.68；S、7.11。
【０３９２】
実施例128
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(N,N−ジメチルアミノ)pentan−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３８２】
2005529923.tif 000388
上記手順にしたがって、460 mg(1 mmol)の(E)−および(Z)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ブロモペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの混合物から、(E)−および(Z)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの混合物を製造する。この物質を精製することなく、テトラヒドロフラン(12 mL)および水(12 mL)中のp−トルエンスルホニルヒドラジド(2.25 g、12 mmol)および酢酸ナトリウム・三水和物(1.02 g、7.5 mmol)とともに還流下で6時間攪拌する。2 N NaOH(20 mL)を加え、混合物を塩化メチレン(2ｘ20 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン 2％〜5％〜10％)により精製して、無色油状物(333 mg、２ステップで78％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.91(d、2H、J＝8.1 Hz)、7.27(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.5 Hz)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.02(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.66(t、2H、J＝7.7 Hz)、2.24(t、2H、J＝7.5 Hz)、2.20(s、6H)、1.65(quint、2H、7.7 Hz)、1.49(q、2H、J＝7.5 Hz)、1.34(q、2H、J＝7.5 Hz)。IR(フィルム、cm−1)3034、3017、2954、2883、2820、1515、1357、1344、1235、1137、1002。MS(ES＋)m／e 426(M＋1)。元素分析：計算値：C24H31N3O2S：C、67.73；H、7.34；N、9.87；S、7.53。実測値：C、67.37；H、7.42；N、10.06；S、7.27。
【０３９３】
実施例129
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[6−(N,N−ジメチルアミノ)ヘキセン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３８３】
2005529923.tif 000389
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−シアノペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３８４】
2005529923.tif 000390
ジメチルスルホキシド(6 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ブロモペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(460 mg、1 mmol)およびシアン化カリウム(195 mg、3 mmol)の混合物を室温にて4時間攪拌する。水(25 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する(3ｘ15 mL)。合わせた酢酸エチル抽出物を水(3ｘ15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、薄黄色固体(403 mg、100％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.97(d、2H、J＝7.7 Hz)、7.46(d、2H、J＝7.7 Hz)、7.28(m、2H)、6.96(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.90(d、2H、J＝7.3 Hz)、6.51(d、1H、J＝15.4 Hz)、6.29(dt、1H、J＝15.4、7.7 Hz)、4.22(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.06(s、2H)、3.06(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.41〜2.46(m、4H)、1.89(quint、2H、6.9 Hz)。MS(ES＋)m／e 406(M＋1)。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ8.01(d、2H、J＝7.7 Hz)、7.37(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.28(m、2H)、6.95(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.90(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.56(d、1H、J＝11.1 Hz)、5.72(dt、1H、J＝11.1、6.8 Hz)、4.22(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.07(s、2H)、3.06(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.51(m、2H)、2.37(t、2H、J＝6.8 Hz)、1.85(m、2H)。MS(ES＋)m／e 406(M＋1)。
【０３９４】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(6−オキソヘキセン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３８５】
2005529923.tif 000391
塩化メチレン(10 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−シアノペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(400 mg、1 mmol)の溶液を−78度に冷却し、1 M DIBAL−H／ヘキサン(2 mL、2 mmol)を滴下する。混合物を−78度にて2時間攪拌し、1 N HCl(20 mL)を加え、混合物を室温に温める。混合物を塩化メチレン(3ｘ10 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1：4)により精製して、白色固体(146 mg、36％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ9.81(s、1H)、7.96(d、2H、J＝7.7 Hz)、7.45(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.28(m、2H)、6.96(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.90(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.45(d、1H、J＝16.3 Hz)、6.33(dt、1H、J＝16.3、6.8 Hz)、4.22(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.06(s、2H)、3.06(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.53(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.31(dd、2H、J＝10.8、7.7 Hz)、1.86(quint、2H、7.7 Hz)。MS(ES＋)m／e 412(M＋1)。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ9.78(s、1H)、7.99(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.38(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.26〜7.29(m、2H)、6.95(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.90(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.49(d、1H、J＝11.1 Hz)、5.75(dt、1H、J＝11.1、6.8 Hz)、4.22(t、2H、J＝6.4 Hz)、4.06(s、2H)、3.06(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.48(t、2H、J＝6.8 Hz)、2.39(m、2H)、1.81(m、2H)。MS(ES＋)m／e 412(M＋1)。
【０３９５】
c)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[6−(N,N−ジメチルアミノ)ヘキセン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３８６】
2005529923.tif 000392
1,2−ジクロロエタン(2 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(6−オキソヘキセン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(103 mg、0.25 mmol)、2 M ジメチルアミン／テトラヒドロフラン(0.25 mL、0.5 mmol)および酢酸(15 mg、0.25 mmol)の攪拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg、0.5 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌を継続する。2N NaOH(10 mL)を加え、混合物を塩化メチレン(3ｘ10 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、白色固体(87 mg、80％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.44(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.28(m、2H)、6.95(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.90(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.43(d、1H、J＝15.4 Hz)、6.36(dt、1H、J＝15.4、6.8 Hz)、4.21(t、2H、J＝6.4 Hz)、4.05(s、2H)、3.06(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.34(t、4H、J＝6.8 Hz)、2.29(s、6H)、2.28(m、2H)、1.50〜1.59(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3070、3035、2954、2879、2684、1599、1566、1475、1339、1254、1057、921、748。MS(ES＋)m／e 438(M＋1)。元素分析：計算値：C25H31N3O2S：C、68.62；H、7.14；N、9.60；S、7.33。実測値：C、68.33；H、7.21；N、9.47；S、7.28。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.99(d、2H、J＝7.7 Hz)、7.39(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.28(m、2H)、6.95(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.90(d、2H、J＝7.7 Hz)、6.45(d、1H、J＝11.1 Hz)、5.78(dt、1H、J＝11.1、7.7 Hz)、4.22(t、2H、J＝6.4 Hz)、4.06(s、2H)、3.06(t、2H、J＝6.4 Hz)、2.37(m、2H)、2.29(m、2H)、2.24(s、6H)、1.50〜1.56(m、4H)。IR(フィルム、cm−1)3061、3029、2943、2856、2816、1600、1508、1458、1248、1061、913、743。MS(ES＋)m／e 438(M＋1)。元素分析：計算値：C25H31N3O2S：C、68.62；H、7.14；N、9.60；S、7.33。実測値：C、68.56；H、7.20；N、9.81；S、7.24。
【０３９６】
実施例130
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンチン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３８７】
2005529923.tif 000393
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
【化３８８】
2005529923.tif 000394
アセトニトリル(100 mL)中の4−ブロモベンズヒドラジド(2.58 g、12 mmol)、2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]酢酸(2.12 g、10 mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(9.16 g、30 mmol)の混合物に、0度にてトリエチルアミン(5.06 g、50 mmol)／四塩化炭素(7.69 g、50 mmol)を加える。15分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を元の体積の約半分まで濃縮して、エーテル(150 mL)および2 M HCl(100 mL)に分配する。エーテル層を2 M HCl(4Ｘ30 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、塩化メチレンおよびヘキサンからトリチュレートして、白色粉末(2.80 g、72％)を得る
1H NMR(CDCl3)デルタ7.87(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.62(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.23〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.5 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.04(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)。MS(ES＋)m／e 392(M＋1)。
【０３９７】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ヒドロキシペンチン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３８９】
2005529923.tif 000395
ジメチルスルホキシド(15 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(782 mg、2 mmol)、4−ペンチン−1−オール(186 mg、2.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(104 mg、0.4 mmol)およびジエチルアミン(438 mg、6 mmol)の溶液に、酢酸パラジウム(ＩＩ)(30 mg、0.13 mmol)およびヨウ化第一銅(30 mg、0.16 mmol)を加える。混合物を90度にて5時間攪拌し、水(20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する(3ｘ15 mL)。合わせた酢酸エチル抽出物を水(2ｘ20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1：2)により精製して、黄色油状物(704 mg、89％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.92(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.47(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.03(s、2H)、3.81(t、2H、J＝6.2 Hz)、3.03(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.56(t、2H、J＝6.9 Hz)、1.86(quint、2H、J＝6.9 Hz)。MS(ES＋)m／e 395(M＋1)。
【０３９８】
c)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(メチルスルホニルオキシ)ペンチン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３９０】
2005529923.tif 000396
塩化メチレン(5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ヒドロキシペンチン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(205 mg、0.5 mmol)およびトリエチルアミン(250 mg、2.5 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(115 mg、1 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、塩化メチレン(10 mL)で希釈し、2 M NaOH(3ｘ10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、黄色油状物を得る(235、100％)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.93(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.48(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.23〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、4.40(t、2H、J＝6.1 Hz)、4.19(d、2H、J＝6.0 Hz)、4.04(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.0 Hz)、3.02(s、3H)、2.61(t、2H、J＝6.8 Hz)、2.05(quint、2H、J＝6.9 Hz)。MS(ES＋)m／e 473(M＋1)。
【０３９９】
d)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンチン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３９１】
2005529923.tif 000397
アセトニトリル(5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[5−(メチルスルホニルオキシ)ペンチン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(220 mg、0.5 mmol)、2 M ジメチルアミンテトラヒドロフラン(1 mL、2 mmol)および炭酸カリウム(690 mg、5 mmol)の混合物を還流下で一夜攪拌する。混合物を室温に冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、黄色油状物を得る(101 mg、50％)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.92(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.47(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.1 Hz)、4.19(d、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.47(t、2H、J＝7.3 Hz)、2.41(t、2H、J＝7.3 Hz)、1.81(s、6H)、1.77(quint、2H、J＝7.3 Hz)。IR(フィルム、cm−1)3020、2997、2946、2885、2212、1406、1347、1225、1120、1088。MS(ES＋)m／e 422(M＋1)。元素分析：計算値：C24H27N3O2S：C、68.38；H、6.46；N、9.97；S、7.61。実測値：C、68.26；H、6.59；N、9.64；S、7.69。
【０４００】
実施例131
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]]−5−[4−[3−ベンジル−5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンチン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３９２】
2005529923.tif 000398
a)(＋)−3−ベンジル−5−ヒドロキシ−1−トリメチルシリル−1−ペンチン
【化３９３】
2005529923.tif 000399
無水THF(650 mL)中の5−(トリメチルシリル)−4−ペンチン−1−オール(20 g、128 mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(42.5 mL、282 mmol)の溶液を窒素下で攪拌し、−30度(ドライアイス／塩化メチレン)に冷却する。温度を−25度および−35度に維持しながら、n−ブチルリチウム(2.0 M シクロヘキサン溶液、70.5 mL、141 mmol)およびt−ブチルリチウム(1.7 M ペンタン溶液、82.8 mL、141 mmol)を連続的にゆっくりと加える。添加完了後、この温度範囲内で混合物を2時間攪拌する。次いで、混合物を−78度(ドライアイス／アセトン)に冷却し、温度を−60度以下に維持しながらテトラヒドロフラン(400 mL)中の臭化ベンジル(16 mL、134 mmol)を滴下する。次いで、反応物を3時間かけて室温に温める。反応物に飽和水性アンモニウムクロリド(400 mL)を加えて反応を停止す、エチルエーテル(2x300 mL)で抽出する。有機物質を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、35 gの黄色液体を得る。これをシリカゲル(20％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、23.9 g(76％)の黄色液体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.28(m、3H)、7.22(d、2H、J＝7 Hz)、3.79(dd、2H、J＝5および6 Hz)、2.74−2.85(m、3H)、2.36(t、1H、J＝14 Hz)、1.64−1.77(m、2H)。MS(ES＋)m／e 247(M＋1)。
【０４０１】
b)(＋)−3−ベンジル−5−ヒドロキシ−1−ペンチン
【化３９４】
2005529923.tif 000400
フッ化カリウムで飽和したメタノール(300 mL)中の(＋)−3−ベンジル−5−ヒドロキシ−1−トリメチルシリル−1−ペンチン(12.5 g、50.8 mmol)の溶液を1時間還流する。反応物を室温に冷却し、食塩水(100 mL)で希釈し、エチルエーテル(3x100 mL)で抽出する。有機物質を食塩水(2x50 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して無色液体を得る。これをシリカゲル(33％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、3.68 g(42％)の無色液体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.30(m、5H)、3.83(d、2H、J＝4 Hz)、2.77−2.88(m、3H)、2.12(s、1H)、1.78(m、1H)、1.66(m、1H)、1.53(br s、1H)。MS(ES＋)m／e 175(M＋1)。
【０４０２】
c)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(1−(3−ベンジル−5−ヒドロキシペンチン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３９５】
2005529923.tif 000401
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(980 mg、2.5 mmol)、トリフェニル−ホスフィン(131 mg、0.5 mmol)および酢酸パラジウム(ＩＩ)(56 mg、0.25 mmol)を含む混合物を無水DMSO(10 mL)中、室温にて窒素下で攪拌する。メチルスルホキシド(5 mL)中の(＋)−3−ベンジル−5−ヒドロキシ−1−ペンチン(480 mg、2.75 mmol)メチルスルホキシド(2 mL)およびジエチルアミン(0.78 mL、7.5 mmol)の溶液次いで、ヨウ化第一銅(5 mg、0.025 mmol)を連続的に加える。この混合物を90度にて4時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水(15 mL)を加えて反応を停止し、塩化メチレン(3x40 mL)で抽出する。有機物質を水(20 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、1.67 gの褐色油状物を得る。この油状物をシリカゲル(33％酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、856 mg(71％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝9 Hz)、7.44(d、2H、J＝9 Hz)、7.28(m、7H)、6.96(dd、1H、J＝8および9 Hz)、6.89(d、2H、J＝9 Hz)、4.21(t、2H、J＝12 Hz)、4.06(s、2H)、3.89(d、2H、J＝4 Hz)、3.09(m、1H)、3.06(t、2H、J＝12 Hz)、2.92(m、2H)、1.90(m、1H)、1.78(m、1H)、1.52(br s、1H)。MS(ES＋)m／e 485(M＋1)。
【０４０３】
d)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンチン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３９６】
2005529923.tif 000402
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(1−(3−ベンジル−5−ヒドロキシペンチン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(250 mg、0.52 mmol)、トリエチルアミン(0.36 mL、2.58 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.08 mL、1.04 mmol)の溶液を塩化メチレン(5 mL)中、室温にて16時間攪拌する。混合物を塩化メチレン(20 mL)で希釈し、2N NaOH(20 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、定量的量の対応するメシレートを得る。メシレートをジメチルアミン(2.0 M THF溶液、1.03 mL、2.06 mmol)およびアセトニトリル(10 mL)中の炭酸カリウム(720 mg、5.2 mmol)と合わせ、6時間還流する。6時間後、反応物が完了しないので、室温にて追加の16時間反応させる。固体を濾過した後、濾液を濃縮して、231 mgの褐色油状物を得る。これをプレパラティブTLC(10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、73 mg(27％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.91(d、2H、J＝8 Hz)、7.41(d、2H、J＝8 Hz)、7.26(m、7H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝9 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.93(m、1H)、2.85(m、2H)、2.47(m、2H)、2.21(s、6H)、1.74(m、1H)、1.65(m、1H)。MS(ES＋)m／e 512(M＋1)。IR(フィルム、cm−1)3410、2936、1601、1493、1462、1239、752、698。元素分析：計算値：C31H33N3O2S：C、72.77；H、6.50；N、8.21；S、6.27。実測値：C、72.45；H、6.33；N、8.16；S、6.18。
【０４０４】
実施例132
(E)−(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化３９７】
2005529923.tif 000403
a)(E)−(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−ベンジル−5−ヒドロキシペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３９８】
2005529923.tif 000404
Red−Al(65重量％トルエン溶液、0.2 mL、0.67 mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(5.5 mL)溶液を氷−水浴中、窒素下で攪拌する。無水テトラヒドロフラン(10 mL)中の(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(1−(3−ベンジル−5−ヒドロキシペンチン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(0.27 g、0.56 mmol)の溶液を加え、冷却浴中、水素発生による泡立ちが終わるまで攪拌を継続する。次いで、浴を取り外し、反応物を2時間還流する。反応が完了しないので、混合物を再度氷−水浴中に置き、追加のRed−Al(0.1 mL、0.33 mmol)を加える。出発物質がなくなるまでさらに1.5時間、反応物を還流する。次いで、混合物を氷−水浴中で冷却し、水(3 mL)を加えて反応を停止する。次いで、混合物を酢酸エチル(2x10 mL)で抽出する。合わせた有機物質を食塩水(2x10 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、257 mgの黄色油状物を得る。この物質をクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、34 mg(12％)の白色固体を得る。この手順を二回繰り返して、継続するのに十分な物質を製造する。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.92(d、2H、J＝9 Hz)、7.38(d、2H、J＝9 Hz)、7.25(m、4H)、7.16(m、3H)、6.93(dd、1H、J＝7および7 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、6.32(d、1H、J＝6 Hz)、6.16(dd、1H、J＝6および9 Hz)、4.18(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.68(m、2H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.75(d、2H、J＝7 Hz)、2.52(m、1H)、1.81(m、1H)、1.63(m、1H)、1.20(m、1H)。MS(ES＋)m／e 487(M＋1)。
【０４０５】
b)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−5−(メチルスルホニルオキシ)ペンテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化３９９】
2005529923.tif 000405
塩化メチレン(2 mL)中の(E)−(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−ベンジル−5−ヒドロキシペンテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(60 mg、0.12 mmol)およびトリエチルアミン(50 mg、0.5 mmol)の溶液に、0度にてメタンスルホニルクロリド(29 mg、0.25 mmol)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、塩化メチレン(20 mL)で希釈し、2 M HCl(5 mL)および2 M NaOH(5 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、黄色油状物を得る(61 mg、90％)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.93(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.38(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.20〜7.31(m、4H)、7.18(t、1H、J＝7.0 Hz)、7.14(d、2H、J＝7.0 Hz)、6.93(t、1H、J＝7.8 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.35(d、1H、J＝15.6 Hz)、6.10(dd、1H、J＝15.6、8.9 Hz)、4.20〜4.26(m、2H)、4.19(d、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.91(s、3H)、2.76(d、2H、J＝6.3 Hz)、2.03(m、1H)、1.75(m、1H)、1.38(m、1H)。MS(ES＋)m／e 565(M＋1)。
【０４０６】
c)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−5−(N,N−ジメチルアミノ)ペンテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４００】
2005529923.tif 000406
アセトニトリル(10 mL)中の(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−5−(メチルスルホニルオキシ)ペンテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(61 mg、0.11 mmol)、2 M ジメチルアミン／テトラヒドロフラン(0.6 mL、1.2 mmol)および炭酸カリウム(166 mg、1.2 mmol)の混合物を還流下で20時間攪拌し、濾過する。濾液を濃縮し、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、白色固体(32 mg、57％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.92(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.38(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.13〜7.26(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.8 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.28(d、1H、J＝16.4 Hz)、6.13(dd、1H、J＝16.3、8.5 Hz)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.74(d、2H、J＝7.0 Hz)、2.55(m、1H)、2.32(t、2H、J＝7.8 Hz)、2.21(s、6H)、1.74(m、1H)、1.55(m、1H)。IR(KBr、cm−1)3032、2955、2906、1600、1557、1476、1348、1179、1126、747。MS(ES＋)m／e 514(M＋1)。元素分析：計算値：C31H35N3O2S：C、72.48；H、6.87；N、8.18；S、6.24。実測値：C、71.91；H、6.81；N、8.23；S、6.34。
【０４０７】
実施例133
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[4−(N,N−ジメチルアミノ)ブテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４０１】
2005529923.tif 000407
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(4−ヒドロキシブチン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４０２】
2005529923.tif 000408
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(5g、12.8 mmol)、トリフェニル−ホスフィン(0.67 g、2.56 mmol)および酢酸パラジウム(ＩＩ)(287 mg、1.28 mmol)を含む混合物を無水ジメチルスルホキシド(50 mL)中、室温にて窒素下で攪拌する。ジメチルスルホキシド(10 mL)中の3−ブチン−1−オール(1.07 mL、14.1 mmol)の溶液およびジメチルスルホキシド(10 mL)中のジエチルアミン(4 mL、38.4 mmol)の溶液、次いで、ヨウ化第一銅(25 mg、0.128 mmol)を連続的に加える。この混合物を90度にて3時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水(75 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出する。有機物質を食塩水(3x50 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、5.92 gの褐色油状物を得る。この油状物をシリカゲル(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、1.91 g(39％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝8 Hz)、7.50(d、2H、J＝8 Hz)、7.28(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.83(dd、2H、J＝6および12 Hz)、3.09(m、1H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.71(t、2H、J＝12 Hz)、1.76(t、1H、J＝12 Hz)。MS(ES＋)m／e 381(M＋1)。
【０４０８】
b)(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(4−ヒドロキシブテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４０３】
2005529923.tif 000409
Red−Al(0.73 mL、2.4 mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(12 mL)溶液を氷−水浴中、窒素下で攪拌する。無水テトラヒドロフラン(10 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(4−ヒドロキシブチン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(0.76 g、2.0 mmol)の溶液を加え、水素発生による泡立ちが終わるまで、冷却浴中で攪拌を継続する。次いで、浴を取り外し、反応物を1時間還流する。TLCが生成物が分解していることを示すので、幾らかのアルキン出発物質が存在しても、反応物をここで停止する。次いで、氷−水浴中で混合物を冷却し、水(5 mL)を加えて反応を停止する。混合物をさらなる水(10 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3x30 mL)で抽出する。合わせた有機物質を食塩水(2x20 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、890 mgの生成物とアルキン出発物質を含む黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、128 mg(22％、出発物質に変換して)の白色固体および187 mgのアルキン出発物質を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝8 Hz)、7.45(d、2H、J＝8 Hz)、7.25(m、4H)、7.25(m、2H)、6.94(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、6.52(d、1H、J＝15 Hz)、6.36(m、1H)、4.18(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.78(m、2H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.75(d、2H、J＝7 Hz)、2.52(m、2H)、1.43(m、1H)。MS(ES＋)m／e 383(M＋1)。
【０４０９】
c)(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[4−(メチルスルホニルオキシ)ブテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４０４】
2005529923.tif 000410
塩化メチレン(3 mL)中の(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(4−ヒドロキシブテン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(120 mg、0.31 mmol)およびトリエチルアミン(121 mg、1.2 mmol)の溶液に、0度にてメタンスルホニルクロリド(69 mg、0.6 mmol)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、塩化メチレン(20 mL)で希釈し、2 M HCl(5 mL)および2 M NaOH(5 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、黄色油状物を得る(138 mg、97％)。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.44(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.22〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.8 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.54(d、1H、J＝16.4 Hz)、6.28(dt、1H、J＝16.4、7.0 Hz)、4.34(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、3.01(s、3H)、2.68(m、2H)。MS(ES＋)m／e 461(M＋1)。
【０４１０】
d)(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[4−(N,N−ジメチルアミノ)ブテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４０５】
2005529923.tif 000411
アセトニトリル(15 mL)中の(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[4−(メチルスルホニルオキシ)ブテン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(120 mg、0.29 mmol)、2 M ジメチルアミン／テトラヒドロフラン(1.5 mL、3 mmol)および炭酸カリウム(400 mg、2.9 mmol)の混合物を還流下で20時間攪拌し、濾過する。濾液を濃縮し、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、白色固体(111 mg、93％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.92(d、2H、J＝7.8 Hz)、7.43(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.22〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.4 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.6 Hz)、6.46(d、1H、J＝15.6 Hz)、6.35(dt、1H、J＝15.6、6.2 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.40−2.49(m、4H)、2.28(s、6H)。IR(KBr、cm−1)3032、2960、2931、2880、1589、1553、1499、1239、1094、1042、746。MS(ES＋)m／e 410(M＋1)。元素分析：計算値：C23H27N3O2S：C、67.45；H、6.65；N、10.26；S、7.83。実測値：C、67.32；H、6.68；N、10.50；S、7.88。
【０４１１】
実施例134
(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−アミノプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４０６】
2005529923.tif 000412
a)1−tert−ブトキシカルボニルアジリジン。
【化４０７】
2005529923.tif 000413
イソプロピルアルコール(40 mL)およびジオキサン(80 mL)中のエタノールアミン(6 g、98.2 mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(23,6 g、108 mmol)を含む溶液を室温にて3時間攪拌する。混合物を濃縮し、一夜減圧乾燥する。次いで、この物質をエチルエーテル(800 mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(22.5 g、117.8 mmol)および粉末KOH(22.0 g、392.8 mmol)と合わせる。混合物を1.5日間還流するが、50％しか変換されない。さらなるKOH(11 g、146 mmol)を加え、熱を取り、反応物を2日間室温にて攪拌する。混合物に氷−水(600 mL)を注ぎ、有機物質を分離する。水性層をエチルエーテル(200 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、１気圧で濃縮して、大部分のエーテルを除去する。フード内でフラスコを一夜開放してエーテルを完全に蒸発させて、14 g(99％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ2.11(s、4H)、1.43(s、9H)。
【０４１２】
b)4−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロペン−1−イル]安息香酸メチル
【化４０８】
2005529923.tif 000414
4−ホルミル安息香酸メチル(2.7 g、16.45 mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)アジリジン(7.07 g、49.4 mmol)およびトリフェニルホスフィン(12.9 g、49.4 mmol)を含むイソプロピルアルコール(150 mL)溶液を3時間還流する。反応物を濃縮して、約1：3の比率のZ−オレフィン(TLCの頂上のスポット)とE−オレフィン(底部のスポット)を含む4.63 gの無色油状物を得る。この物質をシリカゲル(20％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、1.24 g(26％)の白色固体(E−異性体)を得る。別の2.2 g(46％)のE／Z 混合物をも単離される。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8 Hz)、7.38(d、2H、J＝8 Hz)、6.51(d、1H、J＝16 Hz)、6.29(m、1H)、4.68(br s、1H)、3.91(m、2H)、3.88(s、3H)、1.44(s、9H)。MS(ES＋)m／e 292(M＋1)。
【０４１３】
c)4−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロペン−1−イル]安息香酸、(E)−および(Z)−異性体
【化４０９】
2005529923.tif 000415
1,4−ジオキサン(25 mL)中の4−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロペン−1−イル]安息香酸メチル(1.46 g、5 mmol)の溶液に、2 M NaOH(25 mL、50 mmol)を加え、反応物を室温にて3時間攪拌する。氷(30 g)を加え、混合物を2 M HCl(26 mL)で酸性化し、塩化メチレン(3ｘ30 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を水(2ｘ50 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、白色固体(1.20 g、86％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.96(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.52(d、2H、J＝8.8 Hz)、6.59(d、1H、J＝15.6 Hz)、6.43(dt、1H、J＝15.6、5.5 Hz)、6.19(br s、1H)、3.87(m、2H)、1.41(s、9H)。MS(ES−)m／e 276(M−1)。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ8.04(d、2H、J＝7.8 Hz)、7.29(d、2H、J＝8.6 Hz)、6.55(d、1H、J＝11.7 Hz)、5.77(dt、1H、J＝11.7、6.0 Hz)、4.64(br s、1H)、4.03(m、2H)、1.43(s、9H)。MS(ES−)m／e 276(M−1)。
【０４１４】
d)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロペン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール、(E)−および(Z)−異性体
【化４１０】
2005529923.tif 000416
アセトニトリル(40 mL)中の4−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロペン−1−イル]安息香酸(1.11 g、4mmol)、2−(2−フェノキシエチル)チオ酢酸ヒドラジド・塩酸塩(1.16 g、4.4 mmol)およびp−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(3.66 g、12 mmol)の攪拌混合物に、0度にて四塩化炭素(3.08 g、20 mmol)中のトリエチルアミン(2.43 g、24 mmol)の溶液を加える。10分後冷却浴を取り外し、室温にて一夜攪拌を継続する。混合物を元の体積の約半分まで濃縮し、エーテル(100 mL)および2 M HCl(100 mL)に分配する。エーテル層を2 M HCl(4Ｘ50 mL)および水(50 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1：2)により精製して、無色油状物(1.23 g、66％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.44(d、2H、J＝7.9 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.8 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.52(d、1H、J＝16.4 Hz)、6.31(dt、1H、J＝16.6、6.3 Hz)、4.67(br s、1H)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.93(m、2H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、1.45(s、9H)。MS(ES＋)m／e 468(M＋1)。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.98(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.32(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.23〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.8 Hz)、6.86(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.54(d、1H、J＝11.7 Hz)、5.76(dt、1H、J＝11.7、6.3 Hz)、4.62(br s、1H)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.06(m、2H)、4.04(s、2H)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、1.43(s、9H)。MS(ES＋)m／e 468(M＋1)。
【０４１５】
e)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−アミノプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール、(E)−および(Z)−異性体
【化４１１】
2005529923.tif 000417
塩化メチレン(8 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロペン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(467 mg、1 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)をゆっくりと加える。混合物を室温にて1時間攪拌し、濃縮する。残渣を、2 M NaOH(10 mL)および塩化メチレン(20 mL)に分配し、水性層を塩化メチレン(15 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、メチレンおよびヘキサンからトリチュレートして、白色粉末(323 mg、88％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.46(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.23〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.1 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.54(d、1H、J＝16.3 Hz)、6.44(dt、1H、J＝15.6、5.5 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.51(d、2H、J＝5.5 Hz)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)。IR(KBr、cm−1)3430、3029、2952、2945、2858、1600、1563、1504、1461、1244、1175、752。MS(ES＋)m／e 368(M＋1)。元素分析：計算値：C20H21N3O2S：C、65.37；H、5.76；N、11.43；S、8.73。実測値：C、65.58；H、6.01；N、11.20；S、8.61。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.97(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.32(d、2H、J＝8.7 Hz)、7.22〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.8 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.47(d、1H、J＝11.7 Hz)、5.84(dt、1H、J＝11.7、5.8 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.04(s、2H)、3.60(d、2H、J＝6.2 Hz)、3.04(t、2H、J＝6.3 Hz)。IR(KBr、cm−1)3430、3031、2950、2945、2841、1599、1550、1486、1410、1235、1147、755。MS(ES＋)m／e 368(M＋1)。元素分析：計算値：C20H21N3O2S：C、65.37；H、5.76；N、11.43；S、8.73。実測値：C、64.97；H、5.94；N、11.26；S、8.83。
【０４１６】
実施例135
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロペン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール、(E)−および(Z)−異性体の製造
【化４１２】
2005529923.tif 000418
メタノール(6 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−アミノプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(229 mg、0.62 mmol)およびパラホルムアルデヒド(187 mg、6.2 mmol)の混合物を還流下で3時間攪拌し、次いで、室温に冷却する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(117 mg、1.86 mmol)を３回に分けて加え、得られる混合物を室温にて2時間攪拌する。反応物に水(0.5 mL)を加えて反応を停止し、大部分のメタノールを蒸発させる。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム(10 mL)で希釈し、塩化メチレン(3ｘ10 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、薄黄色固体(176 mg、72％)を得る。
E−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.46(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.22〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.8 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.54(d、1H、J＝15.6 Hz)、6.38(dt、1H、J＝16.4、6.3 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.11(d、2H、J＝6.3 Hz)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.28(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3030、2952、2928、2884、1598、1552、1481、1293、1065、739。MS(ES＋)m／e 396(M＋1)。元素分析：計算値：C22H25N3O2S：C、66.81；H、6.37；N、10.62；S、8.11。実測値：C、67.05；H、6.28；N、10.79；S、8.04。
Z−異性体：1H NMR(CDCl3)デルタ7.98(d、2H、J＝7.8 Hz)、7.35(d、2H、J＝7.8 Hz)、7.23〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.4 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、6.58(d、1H、J＝11.7 Hz)、5.90(dt、1H、J＝12.5、6.2 Hz)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.04(s、2H)、3.20(d、2H、J＝6.2 Hz)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.25(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3031、2980、2963、1600、1552、1481、1295、1055、983、750。MS(ES＋)m／e 396(M＋1)。元素分析：計算値：C22H25N3O2S：C、66.81；H、6.37；N、10.62；S、8.11。実測値：C、67.37；H、6.50；N、10.43；S、8.03。
【０４１７】
実施例136
(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−ピロリジノプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４１３】
2005529923.tif 000419
メタノール(4 mL)中、(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−アミノプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(135 mg、0.367 mmol)および1,4−ブタンジア亜硫酸水素塩付加体(121 mg、0.367 mmol)を含む懸濁液を攪拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(46.1 mg、0.734 mmol)を加え、反応物を72時間攪拌する。反応物に2N 水性NaOH(2 mL)を加えて反応を停止し、塩化メチレン(3x5 mL)で抽出シ、乾燥（硫酸マグネシウム）濾過し、147 mgの黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC(10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、55 mg(36％)の黄色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8 Hz)、7.46(d、2H、J＝8 Hz)、7.24(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、6.57(d、1H、J＝16 Hz)、6.45(dd、1H、J＝7および16 Hz)、4.18(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.31(d、2H、J＝6 Hz)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.60(m、4H)、1.81(m、4H)。IR(フィルム、cm−1)3428、2952、2930、2787、1596、1493、1241、755。MS(ES＋)m／e 422(M＋1)。元素分析：計算値：C24H27N3O2S：C、68.38；H、6.46；N、9.97；S、7.61。実測値：C、68.52；H、6.38；N、9.89；S、7.70。
【０４１８】
実施例137
2−[[(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４１４】
2005529923.tif 000420
a)2−(2−ニトロベンゼンスルホンアミド)エチルフェニルエーテル
【化４１５】
2005529923.tif 000421
塩化メチレン(200 mL)中の2−フェノキシエチルアミン(3.29 g、24 mmol)およびカリウム重炭酸(10 g、100 mmol)の攪拌混合物に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(4.43 g、20 mmol)を数回に分けて加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、濾過する。濾液を2 M HCl(3ｘ30 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、塩化メチレン／ヘキサンからトリチュレートして、白色固体(5.7 g、88％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.13(d、1H、J＝7.7 Hz)、7.80(d、1H、J＝7.7 Hz)、7.63〜7.71(m、2H)、7.18〜7.24(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.71(d、2H、J＝8.0 Hz)、5.90(br t、1H、J＝5.5 Hz)、4.0(t、2H、J＝5.1 Hz)、3.52(t、2H、5.5 Hz)。MS(ES＋)m／e 323(M＋1)。
【０４１９】
b)N−[(メトキシカルボニル)メチル]−N−(2−フェノキシエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４１６】
2005529923.tif 000422
テトラヒドロフラン(50 mL)中の2−(2−ニトロベンゼンスルホンアミド)エチルフェニルエーテル(1.61 g、5 mmol)および炭酸カリウム(6.91 g、50 mmol)の攪拌混合物に、ヨウ化ナトリウム(300 mg、2 mmol)およびブロモ酢酸メチル(1.53 g、10 mmol)を加え、室温にて一夜攪拌を継続する。混合物を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、水(2ｘ30 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、黄色油状物を得る(1.99 g、100％)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.08(d、1H、J＝8.8 Hz)、7.60〜7.68(m、3H)、7.24(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.77(d、2H、J＝8.8 Hz)、4.37(s、2H)、4.15(t、2H、J＝4.8 Hz)、3.80(t、2H、J＝4.8 Hz)、3.56(s、3H)。MS(ES＋)m／e 395(M＋1)。
【０４２０】
c)2−[N−(2−フェノキシエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド]酢酸ヒドラジド
【化４１７】
2005529923.tif 000423
エタノール中のN−[(メトキシカルボニル)メチル]−N−(2−フェノキシエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドメチル(1.97 g、5 mmol)およびヒドラジン・一水和物(2.5 g、50 mmol)の混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮する。過剰のヒドラジンも減圧除去する。残渣に酢酸エチル(75 mL)を加え、水(2ｘ50 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、黄色油状物を得る(1.73 g、88％)。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.06(d、1H、J＝7.7 Hz)、7.65〜7.74(m、3H)、7.23〜7.27(m、2H)、6.95(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.80(d、2H、J＝8.4 Hz)、4.15(t、2H、J＝5.0 Hz)、4.12(s、2H)、3.81(t、2H、J＝5.0 Hz)、3.56(s、3H)。MS(ES＋)m／e 395(M＋1)。
【０４２１】
d)2−[[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−[4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４１８】
2005529923.tif 000424
アセトニトリル(50 mmol)中の2−[N−(2−フェノキシエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド]酢酸ヒドラジド(1.58 g、4 mmol)、4−(tert−ブチルオキシカルボニル)安息香酸(1.19 g、5 mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(4.58 g、15 mmol)の攪拌混合物に、0度にて、四塩化炭素(3.85 g、25 mmol)中のトリエチルアミン(2.56 g、25 mmol)の溶液を加える。10分後、冷却浴を取り外し、室温にて一夜攪拌を継続する。得られる混合物を元の体積の約半分まで濃縮し、エーテル(150 mL)および2 M HCl(100 mL)に分配する。有機層を2 M HCl(3ｘ150 mL)および2 M NaOH(3ｘ50 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、褐色油状物(1.81 g、76％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.04(d、1H、J＝8.8 Hz)、7.77(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.43〜7.67(m、5H)、7.19(t、2H、J＝8.0 Hz)、6.90(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.71(d、2H、J＝7.7 Hz)、5.04(s、2H)、4.19(t、2H、J＝5.1 Hz)、3.90(t、2H、J＝5.1 Hz)、1.51(s、9H)。MS(ES＋)m／e 596(M＋1)。
【０４２２】
e)2−[[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
【化４１９】
2005529923.tif 000425
塩化メチレン(7.5 Ml)中の2−[[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−[4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(1.19 g、2 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)を加える。混合物を室温にて3時間攪拌し、濃縮する。残渣を、塩化メチレン(15 mL)に溶解し、2 M NaOH(15 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、薄黄色油状物(400 mg、40％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.09(d、1H、J＝7.4 Hz)、7.57〜7.66(m、5H)、7.22(m、2H)、6.90(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.71(d、2H、J＝8.0 Hz)、6.65(d、2H、J＝8.8 Hz)、5.01(s、2H)、4.18(t、2H、J＝5.0 Hz)、3.90(t、2H、J＝5.0 Hz)。MS(ES＋)m／e 496(M＋1)。
【０４２３】
f)2−[[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４２０】
2005529923.tif 000426
N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)中の2−[[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(248 mg、0.5 mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタン酸・塩酸塩(168 mg、1 mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(135 mg、1 mmol)の攪拌混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド(126 mg、1 mmol)を加え、室温にて一夜攪拌を継続する。混合物を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、2 M NaOH(3ｘ10 mL)、水(2ｘ10 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、20％メタノール／塩化メチレン)により精製して、薄黄色油状物(228 mg、75％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.68(s、1H)、8.10(d、1H、J＝9.1 Hz)、7.77(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.58〜7.65(m、5H)、7.19(m、2H)、6.90(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.71(d、2H、J＝7.7 Hz)、5.04(s、2H)、4.19(t、2H、J＝4.9 Hz)、3.90(t、2H、J＝4.9 Hz)、2.49〜2.56(m、4H)、2.36(s、6H)、1.86(m、2H)。MS(ES＋)m／e 609(M＋1)。
【０４２４】
g)2−[[(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４２１】
2005529923.tif 000427
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中の2−[[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−(2−フェノキシエチル)アミノ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(152 mg、0.25 mmol)および炭酸カリウム(104 mg、0.75 mmol)の混合物を室温にて攪拌し、ベンゼンチオール(33 mg、0.3 mmol)を加える。3時間攪拌を継続し、混合物を水(5 mL)で希釈し、酢酸エチル(8 mL)で抽出する。酢酸エチル抽出物をカチオン交換カラム(Bio−Rad 50W−x2 樹脂)にロードし、メタノールで溶離する。塩基性物質を2 M アンモニア／メタノールを用いるフラッシングカラムにより回収し、さらに、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、薄黄色油状物(71 mg、67％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.59(s、1H)、7.95(d、1H、J＝8.8 Hz)、7.65(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.1 Hz)、4.16(s、2H)、4.08(t、2H、J＝5.0 Hz)、3.11(t、2H、J＝5.0 Hz)、2.49〜2.56(m、4H)、2.36(s、6H)、1.88(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3483、3340、2948、2925、1661、1605、1500、1428、1182、1067、1027、756。MS(ES＋)m／e 424(M＋1)。元素分析：計算値：C23H29N5O3：C、65.23；H、6.90；N、16.54。実測値：C、65.01；H、6.96；N、16.77。
【０４２５】
実施例137
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N’,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４２２】
2005529923.tif 000428
a)2−[4−(ヒドロキシカルボニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン
【化４２３】
2005529923.tif 000429
トルエン(700 mL)中の4−カルボキシベンズアルデヒド(20 g、0.13 mol)およびエチレングリコール(83 g、1.3 mol)の溶液に、酸化アルミニウム(Brockmann I、塩基性、150 mesh、34 g、0.33 mol)を加える。得られる懸濁液を24時間還流する。冷却後、固体を濾過し、酢酸エチル(300 mL)で洗浄する。濾液を水(10x100 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、15.9 g(61％)のさらに精製する必要のない白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.09(d、2H、J＝8 Hz)、7.57(d、2H、J＝8 Hz)、5.86(s、1H)、4.07(m、4H)。MS(ES−)m／e 193(M−1)。
【０４２６】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４２４】
2005529923.tif 000430
フェニルジフェニルホスフィン(30.9 g、101.1 mmol)中の2−[4−(ヒドロキシカルボニル)フェニル]−1,3−ジオキソラン(6.55 g、33.7 mmol)、2−[(2−フェノキシエチル)チオ]酢酸ヒドラジド・塩酸塩塩(10.63 g。40.4 mmol)および4−(ジメチルアミノ)を含む懸濁液を氷／水浴中で冷却する。トリエチルアミン(28.2 mL、202.3 mmol)および四塩化炭素(16.3 mL、168.6 mmol)を合わせ、5分間かけて滴下する。反応物を浴中で10分間攪拌し、次いで、室温にて16時間攪拌する。溶液を元の体積の約10％に濃縮し、エチルエーテル(300 mL)および2 N HCl(200 mL)で希釈する。有機相をさらに2 N HCl(6x100 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、8 g(62％)の黄色固体を得、さらなる精製は行わない。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.03(d、2H、J＝7 Hz)、7.59(d、2H、J＝7 Hz)、7.24(m、2H)、6.88(m、3H)、5.85(s、1H)、4.20(m、2H)、4.12(m、2H)、4.07(m、2H)、4.04(m、2H)、3.04(m、2H)。MS(ES＋)m／e 385(M＋1)。
【０４２７】
c)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
【化４２５】
2005529923.tif 000431
アセトン(200 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(8.0 g、20.8 mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.0 g、4.0 mmol)および水(5 mL)の溶液を6時間還流し、冷却し、濃縮する。残渣を、酢酸エチル(250 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(3x60 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。この残渣を、シリカゲル(25％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、2.22 g(31％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.08(s、1H)、8.18(d、2H、J＝7 Hz)、7.99(d、2H、J＝7 Hz)、7.26(m、2H)、6.93(m、1H)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.20(t、2H、J＝11 Hz)、4.07(s、2H)、3.05(t、2H、J＝11 Hz)。MS(ES＋)m／e 341(M＋1)。
【０４２８】
d)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N’,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４２６】
2005529923.tif 000432
1,2−ジクロロエタン(3.0 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(200 mg、0.59 mmol)、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.08 mL、0.64 mmol)および氷酢酸(0.03 mL、0.59 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(190 mg、0.88 mmol)を加え、反応物を5時間攪拌する。次いで、混合物を塩化メチレン(5 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、0.29 gの薄黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 M アンモニア／メタノール)]により精製して、164 mg(66％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.97(d、2H、J＝8 Hz)、7.44(d、2H、J＝8 Hz)、7.25(m、2H)、6.93(m、1H)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.84(s、2H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.68(t、2H、J＝14 Hz)、2.34(t、2H、J＝14 Hz)、2.22(s、6H)、1.72(m、2H)。MS(ES＋)m／e 427(M＋1)。IR(フィルム、cm−1)3458、3425、3397、1640、1591、1491、1241。元素分析：計算値：C23H30N4O2S：C、64.76；H、7.09；N、13.13；S、7.52。実測値：C、64.40；H、6.98；N、13.29；S、7.80。
【０４２９】
実施例138
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[[4−[(N,N’,N’−トリメチル−1,2−エタンジアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４２７】
2005529923.tif 000433
1,2−ジクロロエタン(3.0 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(200 mg、0.59 mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(0.15 mL、1.18 mmol)および氷酢酸(0.03 mL、0.59 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(190 mg、0.88 mmol)を加え、反応物を3時間攪拌する。次いで、混合物を塩化メチレン(5 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、0.31 gの薄黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 M アンモニア／メタノール)]により精製して、172 mg(69％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.96(d、2H、J＝6 Hz)、7.44(d、2H、J＝6 Hz)、7.25(m、2H)、6.93(m、1H)、6.87(d、2H、J＝7 Hz)、4.19(m、2H)、4.03(s、2H)、3.56(s、2H)、3.04(m、2H)、2.48(m、4H)、2.24(s、3H)、2.22(s、6H)。IR(KBr、cm−1)3419、2945、2802、2763、1594、1559、1493、1460、1416、1310、1237、1180、1136、1083、1029、851、752、693。MS(ES＋)m／e 427(M＋1)。元素分析：計算値：C23H30N4O2S：C、64.76；H、7.09；N、13.13；S、7.52。実測値：C、64.96；H、7.01；N、13.47；S、7.38。
【０４３０】
実施例139
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N−ベンジル−N’,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４２８】
2005529923.tif 000434
1,2−ジクロロエタン(3.0 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル−1,3,4−オキサジアゾール(144 mg、0.42 mmol)、N’−ベンジル−N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.16 mL、0.85 mmol)および氷酢酸(0.025 mL、0.44 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(135 mg、0.64 mmol)を加え、反応物を4時間攪拌する。次いで、混合物を塩化メチレン(5 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、0.31 gの薄黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 M アンモニア／メタノール)]により精製して、101 mg(47％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8 Hz)、7.48(d、2H、J＝8 Hz)、7.32(m、5H)、7.27(m、2H)、6.92(m、1H)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.64(s、2H)、3.60(s、2H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.58(dd、2H、J＝7および8 Hz)、2.45(dd、2H、J＝7および8 Hz)、2.22(s、6H)。IR(KBr、cm−1)3435、3028、2970、2931、2877、2793、1597、1557、1496、1458、1418、1364、1295、1239、1170、1119、1077、1018、971、836、746、694。MS(ES＋)m／e 503(M＋1)。元素分析：計算値：C29H34N4O2S：C、69.29；H、6.82；N、11.15；S、6.38。実測値：C、68.96；H、6.90；N、11.15；S、6.27。
【０４３１】
実施例140
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N,N’,N’−トリメチル−1,2−プロパンジアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４２９】
2005529923.tif 000435
1,2−ジクロロ−エタン(3.0 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(144 mg、0.42 mmol)、N,N,N’−トリメチル−1,3−プロパンジアミン(0.125 mL、0.85 mmol)および氷酢酸(0.025 mL、0.44 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(135 mg、0.64 mmol)を加え、反応物を3時間攪拌する。次いで、混合物を塩化メチレン(5 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、0.24 gの薄黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 M アンモニア／メタノール)]により精製して、87 mg(47％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.96(d、2H、J＝8 Hz)、7.43(d、2H、J＝8 Hz)、7.25(m、2H)、6.92(m、1H)、6.87(d、2H、J＝9 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.52(s、2H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.40(dd、2H、J＝7および8 Hz)、2.31(dd、2H、J＝7および8 Hz)、2.23(s、6H)、2.18(s、3H)、1.71(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3402、1595、1491、1239、755、730。MS(ES＋)m／e 442(M＋1)。元素分析：計算値：C24H32N4O2S：C、65.42；H、7.32；N、12.72；S、7.28。実測値：C、65.68；H、7.58；N、12.61；S、7.23。
【０４３２】
実施例141
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(N−ベンジル−N’,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミノ)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４３０】
2005529923.tif 000436
1,2−ジクロロ−エタン(3.0 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N’,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(110 mg、0.26 mmol)、ベンズアルデヒド(0.03 mL、0.28 mmol)および氷酢酸(0.015 mL、0.26 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(82 mg、0.39 mmol)を加え、反応物を8時間攪拌する。次いで、混合物を塩化メチレン(5 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、0.15 gの薄黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 M アンモニア／メタノール)]により精製して、52 mg(39％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.95(d、2H、J＝8 Hz)、7.47(d、2H、J＝8 Hz)、7.32(m、5H)、7.28(m、2H)、6.92(m、1H)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.18(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.59(s、2H)、3.56(s、2H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.45(dd、2H、J＝7および8 Hz)、2.24(m、2H)、2.17(s、6H)、1.68(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3434、3026、2934、2874、2785、2357、1597、1558、1495、1456、1419、1369、1297、1239、1173、1118、1075、1020、967、830、745、693。MS(ES＋)m／e 518(M＋1)。元素分析：計算値：C30H36N4O2S：C、69.74；H、7.02；N、10.84；S、6.21。実測値：C、69.65；H、6.96；N、10.67；S、6.39。
【０４３３】
実施例142
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N,N−ビス−(3−(N’,N’−ジメチル)プロピル)アミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４３１】
2005529923.tif 000437
1,2−ジクロロエタン(4.0 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(163 mg、0.48 mmol)、3,3’−イミノビス−(N,N−ジメチルプロピルアミン)(0.22 mL、0.99 mmol)および氷酢酸(0.03 mL、0.52 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(153 mg、0.72 mmol)を加え、反応物を16時間攪拌する。次いで、混合物を塩化メチレン(10 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、0.35 gの薄黄色油状物を得る。この物質の半分をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 M アンモニア−メタノール)]により精製して、84 mg(34％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝8 Hz)、7.43(d、2H、J＝8 Hz)、7.25(m、2H)、6.90(m、1H)、6.88(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.59(s、2H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.44(t、4H、J＝15 Hz)、2.26(t、4H、J＝15 Hz)、2.20(s、12H)、1.63(m、4H)。IR(KBr、cm−1)3430、2939、2889、2863、2812、2770、2720、1599、1562、1497、1461、1380、1297、1242、1173、1082、1027、826、751、691。MS(ES＋)m／e 513(M＋1)。元素分析：計算値：C28H41N5O2S：C、65.72；H、8.08；N、13.68；S、6.26。実測値：C、65.19；H、8.10；N、13.39；S、6.28。
【０４３４】
実施例143
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(N’,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４３２】
2005529923.tif 000438
1,2−ジクロロエタン(6.0 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(340 mg、1.0 mmol)、N,N−ジメチル−1,2−エチレンジアミン(0.22 mL、2.0 mmol)および氷酢酸(0.06 mL、1.0 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(320 mg、1.5 mmol)を加え、反応物を16時間攪拌する。次いで、混合物を塩化メチレン(10 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、0.43 gの薄黄色油状物を得る。この物質をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 M アンモニア／メタノール)]により精製して、154 mg(37％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.97(d、2H、J＝8 Hz)、7.45(d、2H、J＝8 Hz)、7.25(m、2H)、6.93(m、1H)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.86(s、2H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.67(t、2H、J＝12 Hz)、2.43(t、2H、J＝12 Hz)、2.20(s、6H)。IR(KBr、cm−1)3423、3318、2970、2928、2856、2812、2781、1595、1560、1492、1461、1418、1237、1079、1019、818、757、697。MS(ES＋)m／e 414(M＋1)。元素分析：計算値：C22H28N4O2S：C、64.05；H、6.84；N、13.58；S、7.77。実測値：C、64.32；H、6.24；N、13.52；S、7.60。
【０４３５】
実施例144
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[((1−ベンジル−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４３３】
2005529923.tif 000439
a)(＋)−N−(tert−ブチルオキシカルボニル)−2−ベンジルアジリジン
【化４３４】
2005529923.tif 000440
イソプロピルアルコール(20 mL)および1,4−ジオキサン(40 mL)中の(＋)−2−アミノ−3−フェニルプロパノール(6g、40 mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(9.53 g、44 mmol)の溶液を室温にて4時間攪拌する。反応物を濃縮し、減圧乾燥する。この物質、p−トルエンスルホニルクロリド(9.2 g、48 mmol)および水酸化カリウム(9.0g、160 mmol)をエチルエーテル(400 mL)中、室温にて20時間攪拌する。次いで、混合物に氷水(400 mL)を注ぎ入れる。水性物質をエチルエーテル(300 mL)で抽出し、合わせた有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、9.0 g(97％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.25(m、5H)、2.95(m、1H)、2.60(m、2H)、2.33(m、1H)、2.00(m、1H)、1.42(s、9H)。MS(ES＋)m／e 134(M＋1−Boc)。
【０４３６】
b)(＋)−N,N−ジメチル−2−アミノ−3−フェニルプロピルアミン
【化４３５】
2005529923.tif 000441
無水アセトニトリル(20 mL)中の(＋)−N−boc−2−ベンジルアジリジン(3.0 g、12.9 mmol)およびジメチルアミン(2.0 M THF溶液、50 mL、100 mmol)の溶液を３つの密閉管に分配し、20時間還流する。混合物を濃縮して、4.0 gのオレンジ色油状物を得る。この物質をメタノール(20 mL)に溶解し、Bio−Rad 50W−X2カチオン交換樹脂(60 g、800 mLのメタノールで予備洗浄)を含むカラムにロードする。カラムをメタノール(800 mL)および塩化メチレン(200 mL)で洗浄する。生成物を2.0 N アンモニア／メタノール(400 mL)で溶離し、濃縮して、3.2 g(89％)のオレンジ色油状物を得る。この生成物を25％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン(40 mL)に溶解し、室温にて16時間攪拌する。反応物を濃縮し、メタノール(5 mL)に溶解し、固体の塩酸塩を生成するために2N HCl／エチルエーテルに滴下するが、結晶化しない濃厚な油状物が得らる。次いで、この混合物を濃縮し、メタノール(20 mL)に溶解し、前述した別の50W−X2樹脂(50 g)のカラムにロードする。生成物(1.86 g、91％収率)を黄色油状物で単離する。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.17−7.30(m、5H)、3.12(m、1H)、2.72(dd、1H、J＝5および9 Hz)、2.45(dd、1H、J＝5および9 Hz)、2.21(s、6H)、2.14(m、2H)。MS(ES＋)m／e 179(M＋1)。
【０４３７】
c)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[((1−ベンジル−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４３６】
2005529923.tif 000442
1,2−ジクロロエタン(8 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(205 mg、0.6 mmol)、(＋)−N,N−ジメチル−2−アミノ−3−フェニルプロピルアミン・塩酸塩(430 mg、2.0 mmol)および氷酢酸(0.06 mL、1 mmol)の溶液を窒素下で室温にて攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(191 mg、0.9 mmol)を加え、反応物を2時間攪拌する。混合物を塩化メチレン(10 mL)で希釈し、2 N NaOH(10 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、483 mgのオレンジ色油状物を得る。この油状物をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 N アンモニア／メタノール)]により精製して、98 mg(32％)の固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.94(d、2H、J＝8 Hz)、7.36(d、2H、J＝8 Hz)、7.25(m、5H)、7.18(m、1H)、7.14(d、2H、J＝8 Hz)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.88(d、2H、J＝9 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.78(dd、2H、J＝14および14 Hz)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.82(m、1H)、2.61(m、1H)、2.29(m、1H)、2.08(s、6H)、2.05(m、1H)。IR(KBr、cm−1)3027、2978、2933、2885、2853、2816、2777、1599、1562、1495、1454、1359、1289、1244、1167、1121、1078、1025、976、835、803、749、696、512。MS(ES＋)m／e 503(M＋1)。元素分析：計算値：C29H34N4O2S：C、69.29；H、6.82；N、11.15；S、6.38。実測値：C、69.65；H、6.84；N、10.90；S、6.22。
【０４３８】
実施例145
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシブチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４３７】
2005529923.tif 000443
a)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−ヒドロキシプロピル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４３８】
2005529923.tif 000444
無水テトラヒドロフラン(5 mL)中の1,2−ジブロモエタン(0.09 mL、1 mmol)およびマグネシウムペレット(243 mg、10 mmol)の混合物を氷水浴中、窒素下で冷却する。テトラヒドロフラン(1 mL)中の2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン(1.5 mL、12.5 mmol)の溶液を滴下し、混合物を冷却浴中、10分間攪拌する。次いで、マグネシウムが溶液になるまで混合物を室温にて攪拌する(50分)。ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却した後、テトラヒドロフラン(5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾールの溶液を滴下し、冷却浴中、2時間攪拌する。反応物に飽和水性アンモニウムクロリド(20 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(3x20 mL)で抽出する。有機物質を食塩水(25 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、1.56 gの薄黄色油状物を得る。この油状物をシリカゲル(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、781 mg(88％)の油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.98(d、2H、J＝8 Hz)、7.47(d、2H、J＝8 Hz)、7.24(m、1H)、6.93(dd、1H、J＝6および7 Hz)、6.87(d、2H、J＝7 Hz)、4.91(t、1H、J＝8 Hz)、4.81(m、1H)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.95(m、2H)、3.86(m、2H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.85(d、1H、J＝4 Hz)、1.89(m、2H)、1.82(m、2H)。MS(ES＋)m／e 443(M＋1)。
【０４３９】
b)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール、cis−およびtrans−異性体の混合物
【化４３９】
2005529923.tif 000445
塩化メチレン(30 mL)中の(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−ヒドロキシプロピル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(658 mg、1.49 mmol)および塩化鉄(III)・六水和物(1.41 g、5.21 mmol)の混合物を室温にて1時間攪拌する。反応物に飽和水性重炭酸ナトリウム(25 mL)を加えて反応を停止し、塩化メチレン(3x25 mL)で抽出する。有機物質を食塩水(4x20 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、498 mgのオレンジ色油状物を得る。この油状物をプレパラティブTLC(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、103 mg(17％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.99(d、2H、J＝8 Hz)、7.52(d、1H、J＝8 Hz)、7.42(d、1H、J＝8 Hz)、7.24(m、1H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝7 Hz)、[cis／trans プロトン：5.79(m、0.5H)、5.66(m、0.5H)、5.29(m、0.5H)、5.06(m、0.5H)]、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.73(br s、0.5H)、2.56(br s、0.5H)、2.33−2.54(m、1H)、1.96−2.18(m、2H)、1.76(m、1H)。MS(ES＋)m／e 399(M＋1)。
【０４４０】
c)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシブチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４４０】
2005529923.tif 000446
1,2−ジクロロエタン中のcis−およびtrans−(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(100 mg、0.25 mmol)、ジメチルアミン(2.0 M THF溶液、2 mL、4 mmol)および氷酢酸(0.02 mL、0.35 mmol)の溶液を窒素下で攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(160mg、0.76 mmol)を加え、反応物を室温にて16時間攪拌する。混合物を塩化メチレン(10 mL)で希釈し、2N NaOH(10 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、210 mgのオレンジ色油状物を得る。この油状物をプレパラティブTLC[90％塩化メチレン／5％メタノール／5％(2.0 N アンモニア／メタノール)]により精製して、35 mg(33％)の白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.97(d、2H、J＝8 Hz)、7.51(d、2H、J＝8 Hz)、7.24(m、2H)、6.92(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.72(d、1H、J＝6 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.47(s、1H)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.42(m、2H)、2.32(s、6H)、1.99(m、2H)、1.75−1.86(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3407、3167、3093、3058、2916、2868、2794、2734、1594、1562、1493、1464、1414、1293、1236、1171、1078、1013、838、755、696。MS(ES＋)m／e 428(M＋1)。元素分析：計算値：C23H29N3O3S：C、64.61；H、6.84；N、9.83；S、7.50。実測値：C、64.66；H、6.41；N、9.31；S、7.30。
【０４４１】
実施例146
(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−アミノ−3−ベンジルプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４４１】
2005529923.tif 000447
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロペン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４４２】
2005529923.tif 000448
2−プロパノール(2 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ホルミルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(510 mg、1.5 mmol)、1−(ter−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルアジリジン(R−またはS−異性体、933 mg、4 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.05 g、4 mmol)の混合物を密閉管中で95〜100度(浴温)にて3日間攪拌する。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc／ヘキサン 1：5)により精製する。単離された生成物を塩化メチレンおよびヘキサンからトリチュレートして、純粋なE−オレフィン：R−異性体(210 mg、25％)、S−異性体(241 mg、29％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.93(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.40(d、2H、J＝8.1 Hz)、7.18〜7.31(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.6 Hz)6.46(d、1H、J＝16.1 Hz)、6.25(dd、1H、J＝16.1、5.6 Hz)、4.52〜4.65(m、2H)、4.19(t、2H、J＝6.1 Hz)、4.03(s、2H)、3.04(t、2H、J＝6.1 Hz)、2.93(d、2H、J＝6.3 Hz)、1.40(s、9H)。IR(KBr、cm−1)3014、2949、2796、2251、1688、1598、1553、1326、1243、926、744、651。MS(ES＋)m／e 558(M＋1)。元素分析：計算値：C32H35N3O4S：C、68.92；H、6.33；N、7.53；S、5.75。実測値：R−異性体、C、68.84；H、6.35；N、7.44；S、5.82；S−異性体、C、68.88；H、6.27；N、7.36；S、5.79。
【０４４２】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−アミノ−3−ベンジルプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４４３】
2005529923.tif 000449
塩化メチレン(2 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロペン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(139 mg、0.25 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮し、塩化メチレン(20 mL)および2 M NaOH(5 mL)に分配する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、5％メタノール／塩化メチレン)により精製して、薄黄色固体を得る：R−異性体、87 mg、76％；S−異性体、80 mg、70％。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.93(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.44(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.21〜7.32(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)6.53(d、1H、J＝16.1 Hz)、6.36(dd、1H、J＝15.8、6.6 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.81(m、1H)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.93(dd、2H、J＝13.3、5.3 Hz)、2.73(dd、1H、J＝13.3、8.2 Hz)。IR(KBr、cm−1)3028、2935、2866、2830、1601、1560、1494、1464、1221、1050、915、733、700。MS(ES＋)m／e 458(M＋1)。元素分析：計算値：C27H27N3O2S：C、70.87；H、5.95；N、9.18；S、7.01。実測値：R−異性体、C、70.52；H、5.93；N、9.03；S、7.28；S−異性体、C、70.94；H、5.88；N、9.12；S、7.00。
【０４４３】
実施例147
(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−3−(2−(N,N−ジメチルアミノ)アセタミド)プロペン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４４４】
2005529923.tif 000450
ピリジン(1 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−アミノ−3−ベンジルプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(46 mg、0.1 mmol)およびN,N−ジメチルグリシン(20 mg、0.2 mmol)の混合物を窒素下で−10〜−5度(氷−塩浴)に冷却し、リンオキシクロリド(0.05 mL、0.5 mmol)を加える。混合物を−10〜−5度にて90分間攪拌し、水(2 mL)、次いで、酢酸エチル(25 mL)を加える。混合物を2 M NaOH(2ｘ5 mL)、水(3ｘ10 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、減圧下でトルエン(20 mL)とともに共蒸発させ、プレパラティブTLC(シリカゲル、5％メタノール／塩化メチレン)により精製して、白色固体を得る：R−異性体、34 mg、62％；S−異性体、35 mg、65％。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.93(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.41(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.19〜7.30(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)6.49(d、1H、J＝16.1 Hz)、6.29(dd、1H、J＝16.1、6.2 Hz)、4.95(m、1H)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.82〜3.06(m、4H)、2.18(s、6H)。IR(KBr、cm−1)3402、3025、2958、2855、2799、2776、1688、1597、1550、1494、1481、1239、1058、980、751。MS(ES＋)m／e 543(M＋1)。元素分析：計算値：C31H34N4O3S：C、68.61；H、6.31；N、10.32；S、5.91。実測値：R−異性体 C、68.88；H、6.27；N、10.25；S、5.74；S−異性体 C、68.78；H、6.22；N、10.24；S、5.92。
【０４４４】
実施例148
(R)−(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[3−ベンジル−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロペン−1−イル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４４５】
2005529923.tif 000451
メタノール(6.0 mL)中の(R)−(E)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(3−ベンジル−3−アミノプロペン−1−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(258 mg、0.56 mmol)およびパラホルムアルデヒド(170 mg、5.6 mmol)を含む溶液を3時間還流する。混合物を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(107 mg、1.70 mmol)を加え、反応物を室温にて2時間攪拌する。混合物を水(10 mL)で希釈し、メタノールを減圧除去する。飽和水性重炭酸ナトリウム(10 mL)を加え、混合物を塩化メチレン(3x15 mL)で抽出する。有機物質を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、355 mgのオレンジ色油状物を得る。この油状物をプレパラティブTLC(10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、163 mg(59％)の薄黄色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.91(d、2H、J＝9 Hz)、7.35(d、2H、J＝8 Hz)、7.24(m、5H)、7.13(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.18(t、2H、J＝12 Hz)、4.03(s、2H)、3.20(m、1H)、3.11(dd、2H、J＝4および9 Hz)、3.03(t、2H、J＝12 Hz)、2.75(dd、2H、J＝4および9 Hz)、2.37(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3030、2935、2865、2823、2779、1599、1557、1494、1462、1239、1078、1031、910、733、699。MS(ES＋)m／e 486(M＋1)。元素分析：計算値：C29H31N3O2S：C、71.72；H、6.43；N、8.65；S、6.60。実測値：C、71.26；H、6.21；N、8.54；S、6.53。
【０４４５】
実施例149
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４４６】
2005529923.tif 000452
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
【化４４７】
2005529923.tif 000453
アセトニトリル(200 mL)中の4−ニトロベンズヒドラジド(4.35 g、24 mmol)、2−(2−フェノキシエチルチオ)酢酸(4.25 g、20 mmol)および(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)ジフェニルホスフィン(18.32 g、60 mmol)の混合物を攪拌し、氷浴で冷却する。トリエチルアミン(10.12 g、100 mmol)および四塩化炭素(15.38 g、100 mmol)の混合物を5分間にわたって滴下する。追加の10分間冷却を維持し、取り外した後、混合物を一夜攪拌する。得られる混合物を元の体積の約半分まで濃縮する。ジエチルエーテル(50 mL)および2 N HCl(300 mL)を加え、すべての固体が分散するまで混合物を渦巻き攪拌する。固体を濾過により集め、ビーカーに移す。2 M HCl(300 mL)を加え、精緻に分散するまで混合物を攪拌する。固体を濾過により集め、2M HCl(300 mL)、次いで、水(300 mL)で同様に再度洗浄する。固体を風乾して、明褐色粉末(5.01 g、70％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.33(d、2H、J＝9.2 Hz)、8.18(d、2H、J＝9.2 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.86(d、2H、J＝7.7 Hz)、4.20(t、2H、J＝6.1 Hz)、4.08(s、2H)、3.05(t、2H、J＝6.0 Hz)。MS(ES＋)m／e 358(M＋1)。
【０４４６】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
【化４４８】
2005529923.tif 000454
次の順番に加えた2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(3.57 g、10 mmol)、インジウム粉末(8.03 g、70 mmol)、エタノール(40 mL)および飽和水性アンモニウムクロリド(12 mL)の混合物を還流下で2時間攪拌する。2 M NaOH(50 mL)を加え、混合物をセライトで濾過する。反応物フラスコおよびセライトパッドを塩化メチレン(50 mL)で洗浄する。合わせた濾液を蒸発して、ジクロロメタンおよび大部分のエタノールを除去する。沈殿を濾過により集め、水(15 mL)およびエタノール(3 mL)で洗浄し、風乾して、所望生成物(黄色からオレンジ色固体、75−80％収率)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.79(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.1 Hz)、6.69(d、2H、J＝8.8 Hz)、4.17(t、2H、J＝6.2 Hz)、3.99(s、2H)、3.02(t、2H、J＝6.2 Hz)。MS(ES＋)m／e 328(M＋1)。
【０４４７】
c)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４４９】
2005529923.tif 000455
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)中の4−(N,N−ジメチルアミノ)酪酸・塩酸塩(1.67 g、10 mmol)および塩化メチレン(50 mL)の懸濁液に、塩化オキサリル(1.48 mL、17 mmol)を10分間にわたって滴下する。混合物を室温にて2時間攪拌し、減圧蒸発して、塩化メチレンおよび過剰の塩化オキサリルを除去する。得られる白色固体を塩化メチレン(5 mL)に溶解し、2分間にわたってピリジン(183 mg、1.5 mmol)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(982 mg、3 mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)および塩化メチレン(25 mL)中のトリエチルアミン(1.01 g、10 mmol)の溶液に、0度にて滴下する。20分後、冷却浴を取り外し、混合物を一夜攪拌し、2 M NaOH(4Ｘ15 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、メタノール(30 mL)に溶解し、水(5 mL)で希釈し、濃縮して、大部分のメタノールを減圧除去する。沈殿を濾過により集め、水(5 mL)で洗浄し、塩化メチレン(30 mL)に再溶解し、水(15 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、塩化メチレンおよびヘキサンからトリチュレートして、オフホワイト固体(839 mg、64％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.60(s、1H)、7.94(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.65(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.02(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.49〜2.57(m、4H)、2.36(s、6H)、1.87〜1.91(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3494、3456、3313、2939、1666、1605、1499、1465、1243、1177、1035、760。MS(ES＋)m／e 441(M＋1)。元素分析：計算値：C23H28N4O3S：C、62.70；H、6.41；N、12.72；S、7.28。実測値：C、62.59；H、6.51；N、12.69；S、7.23。
【０４４８】
実施例150
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−(N,N’,N’−トリメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４５０】
2005529923.tif 000456
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−クロロアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４５１】
2005529923.tif 000457
トルエン(30 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(1.636 g、5 mmol)の懸濁液を約50度に加熱し、クロロ酢酸クロリド(1.6 mL、20 mmol)を加える。混合物を還流下で4時間攪拌し、室温まで放冷する。固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、風乾して、所望生成物(1.61 g、80％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.8(s、1H)、8.01(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.70(d、2H、J＝8.6 Hz)、7.23〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.4 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.8 Hz)、4.21(s、2H)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)。MS(ES＋)m／e 404(M＋1)。
【０４４９】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−(N,N’,N’−トリメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４５２】
2005529923.tif 000458
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−クロロアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(100 mg、0.25 mmol)およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(1.5 mL)の混合物を室温にて一夜攪拌し、過剰のN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを減圧蒸発する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、薄黄色油状物(100 mg、85％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.41(s、1H)、7.96(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.79(m、2H)、7.23〜7.27(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.88(d、2H、J＝7.6 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.02(s、2H)、3.20(s、2H)、3.03(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.60(m、2H)、2.44(s、6H)、2.27(m、5H)。IR(フィルム、cm−1)3458、3321、2940、1669、1602、1501、1411、1257、1181、753。MS(ES＋)m／e 468(M＋1)。元素分析：計算値：C25H33N5O2S：C、64.21；H、7.11；N、14.98；S、6.86。実測値：C、64.10；H、7.06；N、14.79；S、6.88。
【０４５０】
実施例151
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−(N’,N’−ジメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４５３】
2005529923.tif 000459
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−クロロアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(50 mg、0.12 mmol)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(1 mL)の混合物を室温にて一夜攪拌し、過剰のN,N−ジメチルエチレンジアミンを減圧蒸発する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、薄黄色油状物(28 mg、51％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.96(d、2H、J＝8.7 Hz)、7.79(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.92(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.02(s、2H)、3.41(s、2H)、3.04(s、1H)、3.03(t、2H、J＝5.9 Hz)、2.79(t、2H、J＝5.6 Hz)、2.50(t、2H、J＝5.6 Hz)、2.31(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3464、3327、2959、1669、1604、1521、1260、1134、757。MS(ES＋)m／e 454(M＋1)。元素分析：計算値：C24H31N5O2S：C、63.55；H、6.89；N、15.44；S、7.07。実測値：C、63.75；H、6.91；N、15.28；S、7.26。
【０４５１】
実施例152
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−(N−ベンジル−N’,N’−ジメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４５４】
2005529923.tif 000460
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−クロロアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(202 mg、0.5 mmol)およびN,N−ジメチル−N’−ベンジルエチレンジアミン(1.34 g、7.5 mmol)の混合物を80〜90度にて一夜攪拌し、過剰のN,N−ジメチル−N’−ベンジルエチレンジアミンを減圧蒸発する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、薄黄色油状物(168 mg、62％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.75(s、1H)、7.96(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.72(d、2H、J＝8.3 Hz)、7.24〜7.31(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.5 Hz)、6.88(d、2H、J＝8.0 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.03(s、2H)、3.75(s、2H)、3.28(s、2H)、3.04(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.70(t、2H、J＝5.4 Hz)、2.33〜2.42(m、2H)、2.17(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3455、3330、2946、1670、1606、1500、1420、1301、1256、1177、758。MS(ES＋)m／e 544(M＋1)。元素分析：計算値：C31H37N5O2S：C、68.48；H、6.86；N、12.88；S、5.90。実測値：C、68.53；H、6.63；N、12.71；S、5.82。
【０４５２】
実施例153
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−((2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４５５】
2005529923.tif 000461
水素化ナトリウム(60％油中懸濁液、64 mg、1.6 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド(15 mL)に懸濁し、0度に冷却する。N,N−ジメチルエタノールアミン(171 mg、1.92 mmol)を2分間にわたって攪拌しながら滴下し、混合物を室温に温め、30分間攪拌する。2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−クロロアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(130 mg、0.32 mmol)を加え、18時間攪拌を継続する。反応混合物に水(40 mL)を注ぎ入れ、酢酸エチル(4ｘ15 mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を水(2ｘ15 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、無色油状物(77 mg、53％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.25(s、1H)、7.97(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.78(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22〜7.27(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.6 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.11(s、2H)、4.02(s、2H)、3.69(t、2H、J＝5.0 Hz)、3.03(t、2H、J＝6.0 Hz)、2.60(m、2H)、2.36(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3470、3334、2934、1669、1599、1498、1412、1248、1182、1036、756。MS(ES＋)m／e 457(M＋1)。元素分析：計算値：C23H28N4O4S：C、60.51；H、6.18；N、12.27；S、7.02。実測値：C、60.37；H、6.10；N、12.17；S、6.94。
【０４５３】
実施例154
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−メチルエトキシ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４５６】
2005529923.tif 000462
水素化ナトリウム(60％油中懸濁液、200 mg、5 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に懸濁し、攪拌しながら0度に冷却する。N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)中の1−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロパノール(1.03 g、10 mmol)を滴下し、0度にて10分間、室温にて30分間攪拌を継続する。2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−クロロアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(202 mg、0.5 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて2.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、水(5ｘ15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、5％メタノール／塩化メチレン)により精製して、無色油状物(120 mg、51％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.83(s、1H)、7.97(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.73(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.22〜7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.6 Hz)、4.23(d、1H、J＝16.9 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.95(d、1H、J＝16.9 Hz)、3.55(m、1H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.61(t、1H、J＝11.5 Hz)、2.31(s、6H)、2.15(m、1H)、1.13(d、3H、J＝5.8 Hz)。IR(フィルム、cm−1)3456、3344、2931、1668、1602、1503、1412、1248、1172、1037、756。MS(ES＋)m／e 471(M＋1)。元素分析：計算値：C24H30N4O4S：C、61.26；H、6.43；N、11.91；S、6.81。実測値：C、61.23；H、6.27；N、11.79；S、6.88。
【０４５４】
実施例155
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−(1−ベンジル−2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４５７】
2005529923.tif 000463
a)(＋)−1−ベンジル−2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノール
【化４５８】
2005529923.tif 000464
アセトニトリル(10 mL)中の2,3−エポキシプロピルベンゼン(1.34 g、10 mmol)および過塩素酸リチウム(1.17 g、11 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(5 mL 10 mmol)中の2 M ジメチルアミンを加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、エーテル(20 mL)で希釈し、水(3ｘ10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、黄色油状物(1.61 g、90％)を得る。この物質を精製することなく次ステップに用いる。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.16−7.28(m、5H)、3.84(m、1H)、2.78(dd、1H、J＝13.5、7.1 Hz)、2.63(dd、1H、J＝13.5、5.6 Hz)、2.30(dd、1H、J＝11.8、10.4 Hz)、2.22(s、6H)、2.15(dd、1H、J＝12.1、3.3 Hz)。MS(ES＋)m／e 181(M＋1)。
【０４５５】
b)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−(1−ベンジル−2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４５９】
2005529923.tif 000465
水素化ナトリウム(60％油中懸濁液、80 mg、2 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に懸濁し、攪拌しながら0度に冷却する。N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)中の(＋)−1−ベンジル−2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノール(358 mg、2 mmol)を滴下し、0度にて10分間、室温にて20分間攪拌を継続する。2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−クロロアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(202 mg、0.5 mmol)、次いで、ヨウ化ナトリウム(149 mg、1 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて3時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(4ｘ25 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、5％メタノール／塩化メチレン)により精製して、無色油状物(114 mg、42％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.87(s、1H)、7.98(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.67(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.17〜7.32(m、7H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.0 Hz)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.11(d、1H、J＝17.2 Hz)、4.02(s、2H)、3.75(d、1H、J＝17.2 Hz)、3.66(m、1H)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.76(m、2H)、2.62(dd、1H、J＝13.0、10.4 Hz)、2.28(m、1H)、2.27(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3460、3334、2934、1658、1600、1501、1426、1280、1175、1053、761。MS(ES＋)m／e 547(M＋1)。元素分析：計算値：C30H34N4O4S：C、65.91；H、6.27；N、10.25；S、5.87。実測値：C、66.04；H、6.25；N、10.31；S、5.49。
【０４５６】
実施例156
2−[[(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４６０】
2005529923.tif 000466
a)2−[[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]チオ]酢酸メチル
【化４６１】
2005529923.tif 000467
テトラヒドロフラン(150 mL)中のチオグリコール酸メチル(4.78 g、45 mmol)、2−ブロモエトキシ−tert−ブチルジメチルシラン(7.18 g、30 mmol)および炭酸カリウム(10.37 g、75 mmol)の混合物を還流下で一夜攪拌する。得られる混合物を室温に冷却し、エーテル(100 mL)で希釈し、水(3ｘ100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、無色油状物(7.85 g、99％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ3.78(t、2H、J＝6.6 Hz)、3.71(s、3H)、3.27(s、2H)、2.74(t、2H、J＝6.6 Hz)、0.87(s、9H)、0.04(s、6H)。MS(ES＋)m／e 265(M＋1)。
【０４５７】
b)2−[[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]チオ]酢酸ヒドラジド
【化４６２】
2005529923.tif 000468
エタノール中の2−[[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]チオ]酢酸メチル(2.65 g、10 mmol)およびヒドラジン・一水和物(5 g、100 mmol)の混合物を室温にて2時間攪拌し、濃縮する。残渣に酢酸エチル(50 mL)を加え、水(5ｘ20 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、無色油状物(2.53 g、96％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.99(br s、1H)、3.85(br s、2H)、3.79(t、2H、J＝6.0 Hz)、3.29(s、2H)、2.68(t、2H、J＝6.2 Hz)、0.88(s、9H)、0.06(s、6H)。MS(ES＋)m／e 265(M＋1)。
【０４５８】
c)4−[[4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル]アミノ]安息香酸・塩酸塩
【化４６３】
2005529923.tif 000469
N,N−ジメチルホルムアミド(200 mL)中の4−アミノ安息香酸メチル(4.53 g、30 mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)酪酸・塩酸塩(6.71 g、40 mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(5.05 g、40 mmol)および1−ヒドロキシベンズトリアゾール(5.41 g、40 mmol)の混合物を室温にて週末にかけて攪拌する。反応混合物に水(600 mL)を注ぎ入れ、2 M NaOHでpH〜10の塩基性にし、酢酸エチル(5ｘ150 mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を2 M NaOH(2ｘ150 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、カチオン交換カラム(Bio−Rad 50W−X2 樹脂)で精製して、無色油状物(6.18 g、78％)を得る。この物質(5.28 g、20 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、2 M NaOH(50 mL、100 mmol)とともに室温にて一夜攪拌する。エーテル(30 mL)を加え、相を分離する。水性層をアニオン交換カラム(Bio−Rad AG1−X2 樹脂)にロードする。溶離液が中性になるまで、カラムを水で溶離し、次いで、4 M HCl／ジオキサンで溶離して、生成物を回収する。ジオキサンを蒸発する。得られる固体をジオキサン(250 mL)および塩化メチレン(200 mL)で洗浄し、最終生成物(3.68、64％)を得る。
1H NMR(DMSO−d6)デルタ10.40(s、1H)、10.0(br s、1H)、7.84(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.68(d、2H、J＝8.8 Hz)、3.03(m、2H)、2.72(s、6H)、2.45(m、2H)、1.92(m、2H)。MS(ES−)m／e 249(M−1)。
【０４５９】
d)2−[[(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４６４】
2005529923.tif 000470
アセトニトリル(100 mL)中の2−[[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]チオ]酢酸ヒドラジド(2.65 g、10 mmol)、4−[[4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル]アミノ]安息香酸・塩酸塩(2.86 g、10 mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノフェニル)ジフェニルホスフィン(9.16 g、30 mmol)の攪拌混合物に、四塩化炭素(7.69 g、50 mmol)中のトリエチルアミン(6.07 g、60 mmol)の溶液を0度にてゆっくりと加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮する。残渣に塩化メチレン(150 mL)を加え、2 M NaOH(2ｘ50 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン〜5％メタノールおよび5％7 M メタノール性アンモニア／塩化メチレン)により精製して、薄黄色油状物(1.79 g、38％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.16(s、1H)、7.97(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.87(d、2H、J＝8.8 Hz)、3.96(s、2H)、3.81(t、2H、J＝6.4 Hz)、3.0(t、2H、J＝5.6 Hz)、2.75〜2.85(m、4H)、2.76(s、6H)、2.15〜2.19(m、2H)、0.87(s、9H)、0.05(s、6H)。IR(フィルム、cm−1)3473、3327、2963、1659、1598、1496、1245、1181、1088、750。MS(ES＋)m／e 479(M＋1)。元素分析：計算値：C23H38N4O3SSi：C、57.71；H、8.00；N、11.70；S、6.70。実測値：C、57.57；H、8.12；N、11.52；S、6.91。
【０４６０】
e)2−[[(2−ヒドロキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４６５】
2005529923.tif 000471
2−[[(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(1.47 g、3 mmol)を2 M HCl(15 mL)中、完全に溶解するまで攪拌する(〜30分)。溶液を塩化メチレン(3ｘ10 mL)で洗浄し、2 M NaOHで処理してpH 〜11にし、塩化メチレン(3ｘ10 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、薄黄色固体(430 mg、39％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.66(s、1H)、7.96(d、2H、J＝7.8 Hz)、7.66(d、2H、J＝7.8 Hz)、3.94(s、2H)、3.81(t、2H、J＝5.9 Hz)、2.83(t、2H、J＝5.6 Hz)、2.49〜2.56(m、4H)、2.36(s、6H)、1.88(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3482、3330、2957、1661、1603、1501、1411、1168、756。MS(ES＋)m／e 365(M＋1)。元素分析：計算値：C17H24N4O3S：C、56.02；H、6.64；N、15.37；S、8.80。実測値：C、56.16；H、6.74；N、15.38；S、8.94。
【０４６１】
f)2−[[(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４６６】
2005529923.tif 000472
テトラヒドロフラン(6 mL)中の2−[[(2−ヒドロキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(130 mg、0.36 mmol)、4−フルオロフェノール(161 mg、1.44 mmol)およびトリフェニルホスフィン(184 mg、0.7 mmol)の溶液を氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン(1 mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(142 mg、0.7 mmol)を滴下する。5分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温にて一夜攪拌する。得られる混合物を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、2 M NaOH(3ｘ10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、5％メタノールおよび5％7 M メタノール性アンモニア／塩化メチレン、２回展開)により精製して、無色油状物(151 mg、92％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.67(s、1H)、7.94(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.65(d、2H、J＝8.4 Hz)、6.92(t、2H、J＝8.6 Hz)、6.79〜6.82(m、2H)、4.13(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.01(s、2H)、3.01(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.54(t、2H、J＝6.4 Hz)、2.49(t、2H、J＝5.8 Hz)、2.35(s、6H)、1.84〜1.88(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3456、3322、2957、1657、1600、1446、1382、1215、1177、755。MS(ES＋)m／e 459(M＋1)。元素分析：計算値：C23H27FN4O3S：C、60.24；H、5.93；N、12.22；S、6.99。実測値：C、60.13；H、5.86；N、12.36；S、6.94。
【０４６２】
実施例157
2−[[(2−(4−メトキシフェノキシ)エチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４６７】
2005529923.tif 000473
テトラヒドロフラン(8 mL)中の2−[[(2−ヒドロキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(80 mg、0.22 mmol)、4−メトキシフェノール(109 mg、0.88 mmol)およびトリフェニルホスフィン(115 mg、0.44 mmol)の溶液を氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(89 mg、0.44 mmol)を滴下する。5分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温にて一夜攪拌する。得られる混合物を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、2 M NaOH(3ｘ5 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、5％メタノールおよび5％7 M メタノール性アンモニア／塩化メチレン、２回展開)により精製して、無色油状物(53 mg、50％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.63(s、1H)、7.94(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.66(d、2H、J＝8.7 Hz)、6.81(d、2H、J＝9.5 Hz)、6.78(d、2H、J＝9.2 Hz)、4.13(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.01(s、2H)、3.73(s、3H)、3.0(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.49〜2.57(m、4H)、2.36(s、6H)、1.83〜1.91(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3470、3341、2955、1661、1606、1500、1438、1388、1237、1176、764。MS(ES＋)m／e 471(M＋1)。元素分析：計算値：C24H30N4O4S：C、61.26；H、6.43；N、11.91；S、6.81。実測値：C、61.29；H、6.45；N、11.74；S、6.73。
【０４６３】
実施例158
2−[[(2−(4−ベンゾイルオキシフェノキシ)エチル)チオ]メチル−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４６８】
2005529923.tif 000474
テトラヒドロフラン(8 mL)中の2−[[(2−ヒドロキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(80 mg、0.22 mmol)、4−ヒドロキシフェニル安息香酸(189 mg、0.88 mmol)およびトリフェニルホスフィン(116 mg、0.44 mmol)の溶液を氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(89 mg、0.44 mmol)を滴下する。5分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温にて一夜攪拌する。得られる混合物を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、2 M NaOH(3ｘ5 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、プレパラティブTLC(シリカゲル、5％メタノールおよび5％7 M メタノール性アンモニア／塩化メチレン、２回展開)により精製して、無色油状物(72 mg、58％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.55(s、1H)、8.17(d、2H、J＝7.7 Hz)、7.95(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.67(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.61(t、1H、J＝7.3 Hz)、7.48(t、2H、J＝7.6 Hz)、7.09(d、2H、J＝9.2 Hz)、6.91(d、2H、J＝8.8 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.02(s、2H)、3.05(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.46〜2.57(m、4H)、2.37(s、6H)、1.86〜1.90(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3420、3035、2957、2771、1763、1660、1601、1499、1423、1215、1170、755。MS(ES＋)m／e 561(M＋1)。元素分析：計算値：C30H32N4O5S：C、64.27；H、5.75；N、9.99；S、5.72。実測値：C、64.40；H、5.62；N、10.03；S、5.74。
【０４６４】
実施例159
2−[[(2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル)チオ]メチル]−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４６９】
2005529923.tif 000475
MeOH(1 mL)中の2−[[(2−(4−ベンゾイルオキシフェノキシ)エチル)チオ]メチル−5−[4−[(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(50 mg、0.1 mmol)およびテトラヒドロフラン(0.5 mL)の溶液に、2M NaOH(1 mL、2 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、塩化メチレン(3ｘ5 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を水(1 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、無色油状物(30 mg、66％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.60(s、1H)、7.86(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.58(d、2H、J＝8.4 Hz)、6.72(d、2H、J＝8.8 Hz)、6.67(d、1H、J＝9.2 Hz)、4.07(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.0(s、2H)、3.01(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.44〜2.56(m、4H)、2.34(s、6H)、1.83〜1.92(m、2H)。IR(フィルム、cm−1)3458、3333、2965、1660、1597、1500、1410、1395、1264、1163、757。MS(ES＋)m／e 457(M＋1)。元素分析：計算値：C23H28N4O4S：C、60.51；H、6.18；N、12.27；S、7.02。実測値：C、61.02；H、6.26；N、12.09；S、7.08。
【０４６５】
実施例160
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[3−ヒドロキシメチル−4−[((2−ピペリジノエチル)アミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４７０】
2005529923.tif 000476
a)5−[2−[((2−フェノキシエチル)チオ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル]フタリド
【化４７１】
2005529923.tif 000477
アセトニトリル(10 mmol)中の4−カルボキシフタリド(178 mg、1 mmol)、2−フェノキシチオ酢酸ヒドラジド・塩酸塩(316 mg、1.2 mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(917 mg、3 mmol)およびトリエチルアミン(607 mg、6 mmol)の混合物に、四塩化炭素(770 mg、5 mmol)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮する。残渣を、エーテル(50 mL)および2 M HCl(30 mL)に分配する。有機層を2 M HCl(5ｘ20 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、塩化メチレンおよびヘキサンからトリチュレートして、白色固体(186 mg、51％)を得る。反応を3 mmolスケールで繰り返して、同じ生成物(652 mg、59％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.16(d、1H、J＝8.1 Hz)、8.13(s、1H)、8.02(d、1H、J＝7.8 Hz)、7.22−7.26(m、2H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.86(d、2H、J＝8.0 Hz)、5.37(s、2H)、4.20(t、2H、J＝5.8 Hz)、4.09(s、2H)、3.05(t、2H、J＝5.9 Hz)。MS(ES＋)m／e 369(M＋1)。
【０４６６】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[3−ヒドロキシメチル−4−[((2−ピペリジノエチル)アミノ)カルボニル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４７２】
2005529923.tif 000478
水素化リチウムアルミニウム(1 M エーテル溶液、1 mL、1 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)で希釈し、テトラヒドロフラン(1 mL)中のN−(2−アミノエチル)ピペリジン(641 mg、5 mmol)を3分間にわたって滴下する。得られる混合物を室温にて2時間攪拌し、テトラヒドロフラン(4 mL)で希釈し、5−[2−[((2−フェノキシエチル)チオ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル]フタリド(368 mg、1 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌を継続し、テトラヒドロフラン(5 mL)、次いで、2 M NaOH(5 mL)を加える。混合物を30分間攪拌するし、水(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(3ｘ15 mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水(15 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、塩化メチレンおよびヘキサン(1：1)から再結晶して、白色固体(280 mg、56％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.02(s、1H)、8.0(d、1H、J＝8.0 Hz)、7.64(d、1H、J＝7.7 Hz)、7.22−7.26(m、2H)、7.10(br s、1H)、6.92(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.87(d、2H、J＝8.4 Hz)、4.64(s、2H)、4.19(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.05(s、2H)、3.59(dd、2H、J＝8.2、5.5 Hz)、3.04(t、2H、J＝5.9 Hz)、2.60(t、2H、J＝5.7 Hz)、2.4−2.52(m、4H)、1.60−1.66(m、4H)、1.47−1.50(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3465、3310、2940、2888、2854、1638、1556、1496、1420、1297、1020、750。MS(ES＋)m／e 497(M＋1)。元素分析：計算値：C26H32N4O4S：C、62.88；H、6.49；N、11.28；S、6.46。実測値：C、63.27；H、6.46；N、11.14；S、6.28。
【０４６７】
実施例161
2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−ベンジル−2−アミノアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４７３】
2005529923.tif 000479
a)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−ベンジル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４７４】
2005529923.tif 000480
テトラヒドロフラン(25 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(327 mg、1 mmol)、Boc−L−フェニルアラニン(796 mg、3 mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(405 mg、3 mmol)の混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド(379 mg、3 mmol)を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、2 M NaOH(3ｘ10 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、黄色固体(167 mg、29％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ7.93(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.80(d、2H、J＝8.4 Hz)、7.22−7.32(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.5 Hz)、6.87(d、2H、J＝7.7 Hz)、5.08(br s、1H)、4.18(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.02(s、2H)、3.78(t、1H、J＝6.4 Hz)、3.14(d、2H、J＝6.9 Hz)、3.03(t、2H、J＝6.2 Hz)、1.12(s、9H)。MS(ES＋)m／e 575(M＋1)。
【０４６８】
b)2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−ベンジル−2−アミノアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４７５】
2005529923.tif 000481
塩化メチレン(2.5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−ベンジル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(144 mg、0.25 mmol)および25％トリフルオロ酢酸の混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮する。残渣に塩化メチレン(15 mL)を加え、2 M NaOH(2ｘ10 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、白色固体(74 mg、60％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ9.69(s、1H)、7.98(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.74(d、2H、J＝8.7 Hz)、7.23−7.34(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.89(d、2H、J＝8.8 Hz)、4.19(t、2H、J＝6.2 Hz)、4.03(s、2H)、3.75(dd、1H、J＝9.5、4.0 Hz)、3.37(dd、2H、J＝13.9、3.7 Hz)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.80(dd、1H、J＝13.9、9.5 Hz)。IR(KBr、cm−1)3430、3060、2981、2926、1681、1599、1501、1426、1386、1238、1094、744。MS(ES＋)m／e 475(M＋1)。元素分析：計算値：C26H26N4O3S：C、65.80；H、5.52；N、11.81；S、6.76。実測値：C、65.70；H、5.56；N、11.68；S、6.61。
【０４６９】
実施例162
(S)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−ベンジル−2−(N’,N’−ジメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４７６】
2005529923.tif 000482
エタノール(5 mL)中の2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−(2−ベンジル−2−アミノアセタミド)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(61 mg、0.125 mmol)、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩(72 mg、0.5 mmol)、炭酸ナトリウム(211 mg、2 mmol)およびヨウ化ナトリウム(75 mg、0.5 mmol)の混合物を還流下で一夜攪拌する。反応混合物に水(20 mL)を注ぎ入れ、塩化メチレン(3ｘ10 mL)で抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、所望生成物(30 mg、44％)および回収された出発アミン(13 mg、21％)を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ10.06(s、1H)、7.98(d、2H、J＝8.5 Hz)、7.78(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.23−7.33(m、7H)、6.93(t、1H、J＝7.3 Hz)、6.88(d、2H、J＝8.4 Hz)、4.20(t、2H、J＝6.0 Hz)、4.03(s、2H)、3.32−3.42(m、2H)、3.04(t、2H、J＝6.2 Hz)、2.74(dd、1H、J＝13.9、10.2 Hz)、2.54−2.58(m、2H)、2.38(m、1H)、2.24(m、1H)、2.09(s、6H)。MS(ES＋)m／e 546(M＋1)。元素分析：計算値：C30H35N5O3S：C、66.03；H、6.46；N、12.83；S、5.88。実測値：C、66.18；H、6.37；N、12.71；S、6.01。
【０４７０】
実施例163
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−メチル−2−(N’,N’−ジメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４７７】
2005529923.tif 000483
a)(＋)−エチル2−[(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオネート
【化４７８】
2005529923.tif 000484
塩化メチレン(250 mL)中の2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(6.0 g、27.1 mmol)およびDL−アラニンエチルエステル・塩酸塩(5.0 g、32.5 mmol)の溶液を氷／水浴中で冷却する。トリエチルアミン(9.5 mL、67.8 mmol)を3分間にわたって滴下する。反応物を氷／水浴中で10分間、次いで、室温にて3時間攪拌する。混合物を2N HCl(3x100 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、8.1 g(98％)の黄色固体を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.05(m、1H)、7.89(m、1H)、7.69(m、2H)、6.07(d、1H、J＝8 Hz)、4.19(m、1H)、3.93(dd、2H、J＝14および14 Hz)、1.45(dd、3H、J＝3および6 Hz)、1.07(dt、3H、J＝14および14 Hz)。MS(ES＋)m／e 303(M＋1)。
【０４７１】
b)(＋)−エチル2−[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−(N’,N’−ジメチルアミノ)−1,2−エタンジアミノ]プロピオネート
【化４７９】
2005529923.tif 000485
THF(100 mL)中の(＋)−エチル2−[(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]プロピオネート(3.0 g、10 mmol)、N,N−ジメチルエタノールアミン(2.0 mL、20 mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.56 g、25 mmol)の溶液エチル氷／水浴中でを冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート(4.0 mL、25 mmol)を3分間にわたって滴下し、さらに10分間攪拌し、次いで、室温にて16時間攪拌する。混合物を濃縮し、メタノール(20 mL)で希釈し、Bio−Rad 50W−X2カチオン交換樹脂(50 g、800 mLのメタノールで予備洗浄)を含むカラムにロードする。カラムをメタノール(800 mL)および塩化メチレン(200 mL)で洗浄する。次いで、生成物を2N アンモニア／メタノール(500 mL)で溶離し、濃縮して、3.34 gの黄色油状物を得る。この物質を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(3x50 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、2.92 g(78％)の黄色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.07(m、1H)、7.65(m、2H)、7.57(m、1H)、4.75(m、1H)、4.03(m、2H)、3.56(m、1H)、3.17(m、1H)、2.63(m、1H)、2.46(m、1H)、2.20(s、6H)、1.51(d、3H、J＝7 Hz)、1.12(t、3H、J＝14 Hz)。MS(ES＋)m／e 375(M＋1)。
【０４７２】
c)(＋)−2−[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−(N’,N’−ジメチルアミノ)−1,2−エタンジアミノ]プロピオン酸
【化４８０】
2005529923.tif 000486
テトラヒドロフラン(14 mL)中の(＋)−エチル2−[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−(N’,N’−ジメチルアミノ)−1,2−エタンジアミノ]プロピオネート(2.92 g、7.8 mmol)および水性2 N NaOH(20 mL、40 mmol)の溶液を室温にて2時間攪拌する。混合物をBio−Rad AG1−X2アニオン交換樹脂のカラム(40 g、800 mLの水で呼び洗浄)にロードし、20分間安定させた後、カラムを通す。。カラムを水(800 mL)および1,4−ジオキサン(600 mL)で洗浄する。次いで、生成物を4 N HCl／1,4−ジオキサンで溶離し、濃縮して、2.06 g(76％)の黄色油状物を得る。
1H NMR(DMSO−D6)デルタ10.00(br s、1H)、8.17(m、1H)、7.80−7.92(m、3H)、4.55(m、1H)、4.15(m、1H)、3.80(m、1H)、3.75(m、2H)、2.75(s、6H)、1.45(d、2H、J＝7 Hz)。MS(ES−)m／e 344(M−1)。
【０４７３】
d)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(2−(N’,N’−ジメチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2−エタンジアミノ)プロピオニル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４８１】
2005529923.tif 000487
無水ピリジン(3.0 mL)中の(＋)−2−[N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−(N’,N’−ジメチルアミノ)−1,2−エタンジアミノ]プロピオン酸(345 mg、1 mmol)および2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(327 mg、1 mmol)の溶液を窒素下、氷−塩水浴中で冷却する。リンオキシクロリド(0.15 mL、1.6 mmol)を滴下し、冷却した反応物を3時間攪拌する。反応物に水(10 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム(3x10 mL)、水(3x10 mL)および食塩水(3x10 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。残渣を、トルエン(3x5 mL)と共蒸発して、残っているピリジンを除去する。この物質をプレパラティブTLC(5％メタノール／塩化メチレン)により精製して、147 mg(22％)の褐色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ8.59(br s、1H)、8.16(d、1H、J＝9 Hz)、7.97(d、2H、J＝9 Hz)、7.63−7.75(m、5H)、7.25(m、2H)、6.93(m、1H)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.18(m、3H)、4.02(s、2H)、3.91(m、1H)、3.42(m、1H)、3.02(m、2H)、2.55(m、1H)、2.43(m、1H)、2.24(s、6H)、1.40(t、3H、J＝14 Hz)。MS(ES＋)m／e 655(M＋1)。
【０４７４】
e)(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−メチル−2−(N’,N’−ジメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
【化４８２】
2005529923.tif 000488
を(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[(2−(N’,N’−ジメチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2−エタンジアミノ)プロピオニル)アミノ]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(147 mg、0.22 mmol)、ベンゼンチオール(0.04 mL、0.39 mmol)および炭酸カリウム(93 mg、0.67 mmol)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0 mL)中、室温にて1時間攪拌する。混合物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、水(5x10 mL)で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、182 mgの褐色油状物を得る。この残渣を、プレパラティブTLC(10％メタノール／塩化メチレン)により精製して、35 mg(33％)の無色油状物を得る。
1H NMR(CDCl3)デルタ9.97(s、1H)、7.97(d、2H、J＝8 Hz)、7.76(d、2H、J＝8 Hz)、7.26(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.88(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.02(s、2H)、3.26(m、1H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.81(m、1H)、2.64(m、1H)、2.47(m、1H)、2.37(m、1H)、2.24(s、6H)、1.40(d、2H、J＝7)。IR(フィルム、cm−1)3421、3071、2977、2938、1683、1603、1499、1413、1242、732。MS(ES＋)m／e 470(M＋1)。元素分析：計算値：C24H31N5O3S：C、61.38；H、6.65；N、14.91；S、6.83。実測値：C、61.86；H、6.62；N、15.06；S、6.41。
【０４７５】
実施例164
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−イソブチル−2−(N’,N’−ジメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールの製造
【化４８３】
2005529923.tif 000489
(＋)−2−[[(2−フェノキシエチル)チオ]メチル]−5−[4−[2−メチル−2−(N’,N’−ジメチルエチレンジアミノ)アセタミド]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾールと同様にして、DL−アラニンエチルエステル・塩酸塩からこの化合物を製造する。
1H NMR(CDCl3)デルタ9.98(s、1H)、7.96(d、2H、J＝9 Hz)、7.76(d、2H、J＝9 Hz)、7.25(m、2H)、6.93(dd、1H、J＝7および8 Hz)、6.87(d、2H、J＝8 Hz)、4.19(t、2H、J＝12 Hz)、4.02(s、2H)、3.18(m、1H)、3.04(t、2H、J＝12 Hz)、2.76(m、1H)、2.65(m、1H)、2.47(m、1H)、2.39(m、1H)、2.24(s、6H)、1.65−1.78(m、2H)、1.48(m、1H)、0.96(dd、6H、J＝2および9 Hz)。IR(フィルム、cm−1)2958、2867、2250、1684、1601、1505、1240、909、734、650。MS(ES＋)m／e 512(M＋1)。元素分析：計算値：C27H37N5O3S：C、63.38；H、7.29；N、13.69；S、6.27。実測値：C、63.70；H、6.73；N、13.79；S、5.93。
【０４７６】
実施例165
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−[5−(3−フェノキシ−プロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンズアミドの製造
【化４８４】
2005529923.tif 000490
a)(3−フェノキシ−プロポキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【化４８５】
2005529923.tif 000491
30 mL トルエン中の3−フェノキシプロパノール(5 g、32.8 mmol)の溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル(19.2 g、99 mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.8 g、8.2 mmol)を加える。混合物を0度に冷却し、25 mL 50％水性NaOHで処理する。0度にて10分間攪拌した後、冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度で2時間攪拌する。これを50 mL トルエンで希釈し、層を分離する。水性層を50 mL トルエンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮乾固する。得られる無色油状物をEtOAc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製して、6.1 g(23 mmol、69％)の所望生成物を油状物で回収する。MS(ES)m／e 378
1H NMR(CDCl3)デルタ7.29−7.25(m、2H)、6.95−6.89(m、3H)、4.11−4.07(m、2H)、3.97(s、2H)、3.72−3.69(m、2H)、2.11−2.08(m、2H,)および1.47(s、9H)。
【０４７７】
b)(3−フェノキシ−プロポキシ)−酢酸
【化４８６】
2005529923.tif 000492
(3−フェノキシ−プロポキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(7.6 g、29 mmol)を18 g アニソールおよび50 mL CH2Cl2と混合し、次いで、25 mL TFAで処理する。混合物を周囲温度にて一夜攪拌し、減圧下で濃縮乾固し、 MeOH／CHCl3を用いるクロマトグラフィーにより精製して、5.5(26 mmol、90％)の所望生成物を油状物で回収する。MS(ES)m／e 211
1H NMR(CDCl3)デルタ10.55(bs、1H)、7.3−7.6(m、2H)、6.97−6.90(m、3H)、4.15(s、2H)、4.14−4.10(m、2H)、3.78−3.75(m、2H)、2.14−2.08(m、2H)。
【０４７８】
c)4−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル
【化４８７】
2005529923.tif 000493
テレフタル酸ジメチル(11 g、57 mmol)および350 mL MeOHの混合物を2 mL(62 mmol)の無水ヒドラジンで処理する。混合物を4時間還流し、室温に冷却し、濾過する。濾液を室温にて数時間静置し、次いで、再濾過する。第２の濾液を濃縮乾固して、200 mL THFと混合し、数分間還流し、次いで、室温にて数時間静置する。固体を濾過して、3.9 g(20 mmol、35％)の生成物を白色結晶で回収する。MS(ES)m／e 211
1H NMR(DMSO−d6) デルタ9.95(s、1H)、8.0−7.98(m、2H)、7.92−7.90(m、2H)、4.56(s、2H)および3.30(s、3H)。
【０４７９】
d)4−[N'−[2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−アセチル]−ヒドラジノ]−安息香酸メチルエステル
【化４８８】
2005529923.tif 000494
25 mL CH2Cl2中の(3−フェノキシ−プロポキシ)−酢酸(3 g、14.3 mmol)の混合物を過剰の(1 mL)塩化オキサリルおよび1滴のDMFで処理し、次いで、一夜攪拌する減圧下で濃縮乾固した後、残渣を、10 mL CH2Cl2に溶解し、125 mL ピリジンおよび4−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステルの冷(0度)混合物に加える。反応物を周囲温度にて一夜攪拌し、減圧下で濃縮乾固して、EtOAc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製して、2.7 gの油状物を回収し、結晶化する。
1H NMR(CDCl3)デルタ9.36−9.35(m、1H)、9.11−9.09(m、1H)、8.07−8.03(m、2H)、7.82−7.80(m、2H)、7.28−7.22(m、2H)、6.94−6.86(m、3H)、4.12−4.06(m、4H)、3.94(s、3H)、3.79−3.76(m、2H)および2.15−2.07(m、2H)。
【０４８０】
e)4−[5−(3−フェノキシ−プロポキシメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステル
【化４８９】
2005529923.tif 000495
4−[N'−[2−(3−フェノキシ−プロポキシ)−アセチル]−ヒドラジノ]−安息香酸メチルエステル(2.3 g、6 mmol)および25 mL SOCl2の混合物を一夜還流し、減圧下で濃縮乾固する。残留するSOCl2を、トルエンと混合し、油状物に再濃縮することにより除去する。16 mL CH