(57)【要約】本発明は、有効成分として、４−オキソブタン酸とグリタゾンを、１種以上の薬剤的に許容される賦型剤とともに含む薬剤組成物に関する。この組成物は、特に糖尿症の治療に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、（ｉ）グリタゾンの少なくとも一つ及び（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つを、１種以上の薬剤として許容される賦型剤とともに含み、式（Ｉ）で表される化合物が下記で定義される薬剤組成物：
【化１】
2005516963.tif 000011
（式中、
基Ａ及びＢは、それぞれ独立に、
炭素数６〜１４の単環、二環あるいは三環式アリール基；
ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれる複素環式芳香族基；
炭素数１〜１４のアルキル基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基；および
テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びピロリジニル基から選ばれる飽和複素環基
から選ばれ；
基Ａ及びＢは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ14アリール基、複素環式芳香族基（ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれる）、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホアミノ、スルファモイルあるいは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイルアミノ基から選ばれる置換基１〜３個を有し、あるいは二つの置換基でメチレンジオキシを形成していてもよい。）、その溶媒和物またはこの酸の塩。
【請求項２】
グリタゾンが下記一般式（ＩＩ）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物：
【化２】
2005516963.tif 000012
（式中、
Ｅは、１個以上のヘテロ原子を含むことができる単環式、二環式あるいは三環芳香族炭化水素系構造であり、この構造が少なくとも一つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはアセチル基で置換されていてよく、また、Ｙに結合しているメチレン基と５員環あるいは６員環を形成していてもよく、
ｎは、１、２または３であり、
Ｙは、酸素原子、−ＮＨＣＯ−基、−ＣＯＮＨ−基または−ＣＯ−基であり、そして、
Ｆは、アミノ基または、酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子を付加的に含む、芳香族あるいは非芳香族、環式あるいは二環式炭化水素系基を特徴とし、前記アミノ基および炭化水素系基が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、芳香族あるいは複素環式芳香族基、アセチル基及びトリフルオロメチル基から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）
あるいはその薬剤として許容される塩。
【請求項３】
糖尿病を治療するための請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
インスリン非依存型糖尿病を治療するための請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
インスリン抵抗型症候群に関連した、特に高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに末梢神経障害のような細小血管症あるいは大血管症から選ばれる、病状の少なくとも一種を治療するための請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
グリタゾンの式（Ｉ）で表される化合物に対する質量比が、１０-3〜４０、好ましくは１０-3〜１０、より好ましくは１０-3〜１であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
グリタゾンが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、ＫＲＰ２９７、ＣＳ０１１、Ｔ１７４、ＮＰ０１１０、エングリタゾン、ダルグリタゾン及びシグリタゾンから選ばれることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
グリタゾンが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン及びＫＲＰ２９７から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、下記から選ばれることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物：
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、
これら酸の溶媒和物、エナンチオマー及び塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、下記から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の組成物：
（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸。
【請求項１１】
経口投与に適した請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
糖尿病治療用医薬合剤を製造するための、請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのグリタゾンの使用。
【請求項１３】
インスリン非依存型糖尿病治療用医薬合剤を製造するための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗症候群に関連した、特に高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに神経障害のような細小血管症あるいは大血管症から選ばれる、少なくとも一種の病状を治療する医薬合剤を製造するための請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのグリタゾンの使用。
【請求項１５】
グリタゾンが、請求項２で定義した式（ＩＩ）で表されるものであることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
グリタゾンが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、ＫＲＰ２９７、ＣＳ０１１、Ｔ１７４、ＮＰ０１１０、エングリタゾン、ダルグリタゾン及びシグリタゾンから選ばれることを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、下記から選ばれることを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の使用：
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、
これら酸の溶媒和物、エナンチオマー及び塩。
【請求項１８】
医薬合剤がグリタゾン及び請求項１で定義された式（Ｉ）で表される化合物を含む単位用量の形であることを特徴とする請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
単位用量がグリタゾン１ｍｇ〜１ｇ及び式（Ｉ）で表される化合物１２．５〜４００ｍｇであることを特徴とする請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として、特許文献１に記述された４−オキソブタン酸とグリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
さらに、本発明は高血糖症、特にインスリン非依存型糖尿病性高血糖症を緩和するための医薬製剤を製造するための４−オキソブタン酸及びグリタゾンの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、種々の病的現象を示す慢性病であり、脂質及び糖の代謝不調及び循環系不調を伴う。多くの場合、糖尿病は多くの病理学的合併症を引き起こしやすい。つまり、糖尿病を患う各個人に適した処方を探す必要がある。
【０００４】
インスリン抵抗症候群（症候群Ｘ）は、インスリン活性の低下という特徴を持ち（非特許文献１）、糖尿病やインスリン非依存型糖尿病、高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに神経障害のような細小血管症あるいは大血管症のような、非常に多くの病理的症状に行きわたる。
【０００５】
４−オキソブタン酸は糖尿病治療に関して、特許文献１に既に記載されている。これらの化合物の一部は即効的に短時間インスリンを分泌するのに作用する。
【０００６】
トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のようなグリタゾンとビグアナイド系糖尿病治療剤、特にメトフォルミン、との組み合わせは既に糖尿病治療に関し記載されている（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ社からの特許文献２）。
【０００７】
糖尿病治療においてグリタゾンのインスリン分泌促進剤との組み合わせは同様に記載されている。これはチアゾリジンジオンやスルホニル尿素との組合せである（特許文献３及び特許文献４）。
【０００８】
グリタゾンの４−オキソブタン酸との特定の組合せは記載されていず、格別の利点、特に体重増加及び／または血液希釈がないことを示す。
【特許文献１】ＷＯ９８／０７６８１
【特許文献２】ＵＳ６０１１０４９
【特許文献３】ＷＯ９８／５７６４９
【特許文献４】ＷＯ９９／０３４７６
【非特許文献１】Presse Medicale, 26, No. 14, (1997), 671-677
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
つまり、本発明の一つの目的は、グルコース利用を著しく改善するための組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、インスリン抵抗の代謝症候群にかなりの作用を発揮することによって糖尿病治療に適した組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の最後の目的は、病気の種々の段階で糖尿病に対し特に適した組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
これらの目的及びその他の目的は、有効成分として、グリタゾンの少なくとも一つ及び式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つを、１種以上の薬剤として許容される賦型剤とともに含む薬剤組成物に関する本発明によって達成される。
【発明の効果】
【００１３】
この組成物は、好ましくは糖尿病、より詳しくはインスリン非依存型糖尿病の治療に適し、インスリン非依存型糖尿病の高血糖症の治療に特に適している。
【００１４】
それは、また、特に高脂血症、肥満症、高血圧、及び、例えば、動脈硬化症、網膜症、腎症ならびに神経障害のような細小血管症あるいは大血管症のような、インスリン抵抗型症候群に関連した病状を治療するのに特に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物は下記の様に定義される：
【００１６】
【化１】
2005516963.tif 000002
【００１７】
（式中、
基Ａ及びＢは、それぞれ独立に、
炭素数６〜１４の単環式、二環式あるいは三環式アリール基；
ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれる複素環式芳香族基；
炭素数１〜１４のアルキル基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基；および
テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びピロリジニル基から選ばれる飽和複素環基
から選ばれ；
基Ａ及びＢは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ14アリール基、複素環式芳香族基（ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基及びチエニル基から選ばれる）、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホアミノ、スルファモイルあるいは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイルアミノ基から選ばれる置換基１〜３個を有し、あるいは二つの置換基でメチレンジオキシを形成していてもよい。）、その溶媒和物またはこの酸の塩。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）で表される４−オキソブタン酸は基Ａ及びＢがアリール基から選ばれるものである。
【００１９】
アリール基の例として、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基及びフルオレニル基を挙げることができる。
【００２０】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよい。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びペンチル基を挙げることができる。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基も直鎖であっても分岐していてもよい。
【００２２】
例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基及びイソブトキシ基を挙げることができる。
【００２３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選らばれてよい。
【００２４】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物のトートマー、これら化合物のエナンチオオマー、ジアステレオマー及びエピマー、さらにこれらの溶媒和物も含んでいる。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミン塩及び同型の他の塩（アルミニウム、鉄、ビスマス等）のような薬剤として許容される塩を含んでいる。
【００２６】
好ましい態様として、４−オキソブタン酸は下記から選ばれる：
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、
これら酸の溶媒和物、エナンチオマー及び塩。
【００２７】
４−オキサブタン酸は下記から選ばれることが有利である：
（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸。
【００２８】
グリタゾンは、アラリキルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体あるいはその類縁体であると位置づけられる抗糖尿病薬の仲間である。グリタゾンは下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物が好ましい：
【００２９】
【化２】
2005516963.tif 000003
【００３０】
（式中、
Ｅは、１個以上のヘテロ原子を含むことができる単環式、二環式あるいは三環式芳香族炭化水素系構造であり、この構造が少なくとも一つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはアセチル基で置換されていてよく、また、Ｙに結合しているメチレン基と５員環あるいは６員環を形成していてもよく、
ｎは、１、２または３であり、
Ｙは、酸素原子、−ＮＨＣＯ−基、−ＣＯＮＨ−基または−ＣＯ−基であり、そして、
Ｆは、アミノ基または、酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子を任意に含む、芳香族あるいは非芳香族、環式あるいは二環式炭化水素系基で示され、該アミノ基および該炭化水素系基が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、芳香族あるいは複素環式芳香族基、アセチル基及びトリフルオロメチル基から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）
及びその薬剤的に許容される塩。
【００３１】
ここにおいて、ホモ炭素系構造として記述される芳香族基Ｅの中にフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、アントラセニル基及びフルオレニル基がある。複素環式芳香族基の中にピリジル基およびキノリニル基並びにヘノキサゾール環がある。
【００３２】
ここにおいて、ホモ炭素系構造として記述される芳香族基Ｆの中にフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、アントラセニル基及びフルオレニル基がある。複素環式芳香族基の中にピリジル基およびキノリニル環、ベンゾイミダゾール環、オキサゾール環並びにヘノキサゾール環がある。
【００３３】
好ましいグリタゾンは下記の構造を有する：
【００３４】
【化３】
2005516963.tif 000004
【００３５】
これらの化合物は、それぞれ次の商品名か商品番号を有する：グラクソ・スミスクライン社よりのロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（またはアバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（登録商標））、武田薬品工業社よりのピオグリタゾン（ｂｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（またはアクトス（Ａｃｔｏｓ）（登録商標））、三菱ウェルファーマ社よりのイサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（またはＭＣＣ５５５）、杏林製薬社よりのＫＲＰ２９７、三共社よりのＣＳ０１１、田辺製薬社よりのＴ１７４、日本ケミファ社よりのＮＰ０１１０、ファイザー社よりのエングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ファイザー社よりのダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及び武田薬品工業社よりのシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）。
【００３６】
グリタゾンはロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ５５５）及びＫＲＰ２９７から選ばれることが有利である。
【００３７】
本発明の組成物は種々の有効成分の治験的有効量を含む。従って、グリタゾン及び式（Ｉ）の化合物の量比は結果として変わる。特に、それぞれの有効成分の投与量は病気の重さ、投与頻度、組み合わせる有効成分の選択及び糖尿病で苦しんでいる患者に処方する医者よる系統的に考慮される他の要因で変わるであろう。
【００３８】
量の程度を示すならば、グリタゾンの式（Ｉ）の化合物に対する質量比は１０-3〜４０、好ましくは１０-3〜１０、よりよくて１０-3〜１の範囲である。
【００３９】
本発明の組成物は、好ましくは非経口的に、さらに良いのは経口で投与されるのであるが、他の投与経路、例えば直腸投与などは除外されない。
【００４０】
経口投与を想定するときは、本発明の組成物は、形態において、ゲルカプセル、発泡錠、被覆あるいは非被覆錠、小袋剤、糖衣錠、飲用バイアルあるいは液剤、微顆粒剤または徐放形態である。
【００４１】
非経口的投与を想定するときは、本発明の組成物は、ゆっくりした静脈注入用のバイアルまたはビンに詰められた注射液剤及び懸濁剤の形態である。
【００４２】
経口投与用形は、活性物質を、充填剤、崩壊（又は破砕）剤、結合剤、染料、香味増強剤等のような賦形剤又は希釈剤と混合し、次いで該混合物を成形することにより製造される。
【００４３】
染料は、薬剤用途に認められている染料ならいずれでも使用できる。
【００４４】
香味増強剤の例は、ココア粉、ミント、ボルネオール及びシナモン末である。
【００４５】
結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ポリメタクリレート、マルトデキストリン、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース及びグアーガムを挙げることができる。
【００４６】
崩壊剤として、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、セルロース末、ゲル化デンプン、アルギニン酸ナトリウムあるいはデンプングリコール酸ナトリウムを用いることができる。
【００４７】
充填剤は、例えば、セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム及び微結晶セルロースである。
【００４８】
錠剤は通常の方法で一種以上の潤滑剤の存在下に顆粒を圧縮することにより得られる。適当な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマール酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛である。次いで、この錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはエチルセルロースのようなポリマーを溶液あるいは懸濁液を用いて被覆されうる。
【００４９】
ここで用いうる顆粒は、例えば、結合剤、破砕剤（または崩壊剤）及び充填剤のような一種以上の賦型剤との有効成分の混合物を原料とする湿式顆粒化方法を用いることによって製造される。
【００５０】
硬質カプセルを得るためには、有効成分の適当な賦型剤（例えば乳糖）との混合物が、必要によりステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクあるいはステアリン酸亜鉛のような潤滑剤の存在下に、空のゼラチンカプセルに詰められる。
【００５１】
ゲルカプセルあるいは軟質カプセルは、適当な溶媒（例えばポリエチレングリコール）に有効成分を溶解し、軟質カプセルに詰めることにより製造される。
【００５２】
非経口的投与の剤形は、緩衝液、安定剤、保存剤、可溶化剤、等張剤及び懸濁化剤と有効成分を混合することにより通常の方法で得られる。公知の技術に従い、該混合物は引き続き殺菌され、次いで静脈注射液の形態に包装される。
【００５３】
緩衝液として、当業者は有機リン酸塩に基づく緩衝液を使用しうる。
【００５４】
懸濁化剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム及びナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【００５５】
可溶化剤の例は、ポリエチレンオキサイドで固体化されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミドまたはマクロゴールである。
【００５６】
加えて、本発明に従って使用できる安定剤は亜硫酸ナトリウム及びメタ亜硫酸ナトリウムであり、一方、保存剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、クレゾール及び塩素化クレゾールが挙げられる。経口液あるいは懸濁液の製造のために、有効成分は、分散剤、湿潤化剤、懸濁化剤（例えばポリビニルピロリドン）、保存剤（メチルパラベンやプロピルパラベンのような）、香味増強剤あるいは染料とともに分散媒に溶解あるいは懸濁される。
【００５７】
坐薬の製造には、有効成分は、本質的に公知である方法で、ポリエチレングリコールや半合成グリセリドのような適当な基材成分と混合される。
【００５８】
マイクロカプセルの製造には、有効成分は適当な希釈剤、適当な安定剤、活性物質の徐放を増進させる剤あるいは中心核を形成するための他の種類の添加剤と合わされ、次いで適当なポリマー（例えば水溶性樹脂あるいは非水溶性樹脂）で被覆される。当業者に既知の技術をこの目的に適用できる。
【００５９】
このようにして得られたマイクロカプセルは、次いで、適当な投与単位で適宜処方される。
【００６０】
本発明は、糖尿病，より詳しくはインスリン非依存型糖尿病の治療のための医薬合剤の製造に上記したように式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのグリタゾンの使用にも関する。
【００６１】
他の態様では、本発明はインスリン非依存型糖尿病の高血糖症の治療のための医薬合剤の製造に該式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせてのグリタゾンの使用に関する。
【００６２】
本発明は、本発明の組成物を哺乳類に投与することによる、哺乳類における、糖尿病，特にインスリン非依存型糖尿病の治療の方法にも関する。
【００６３】
グリタゾンは一般に一日当り約１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、より具体的には一日当り約２ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の薬剤量で投与される。好ましいグリタゾンはロシグリタゾンであり、一日当り約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の薬剤量で用いられる。他の好ましいグリタゾンはピオグリタゾンであり、一日当り約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の薬剤量で投与される。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物に関しては、一般に、一日当り約２５〜４００ｍｇの範囲の薬剤量で投与される。
【００６５】
グリタゾンと式（Ｉ）で表される化合物が同一の単位服用に配合されるときには、単位薬剤量はグリタゾン１ｍｇ〜１ｇと式（Ｉ）で表される化合物１２．５〜４００ｍｇを含むことが好ましい（薬剤量は特に検討中の活性薬剤に依存する）。
【００６６】
当然、薬剤量は検討中の活性薬剤、投与方式、治療指針及び患者の年齢や状況に依存する。
【実施例】
【００６７】
本発明の具体的な然し限定するものでない例を以下に示す。以下のパーセントは特に断らない限り質量基準である。
【００６８】
実施例１
下記組成の錠剤を製造した。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
実施例２
下記組成の錠剤を製造した。
【００７１】
【表２】
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【００７２】
実施例３
下記組成の錠剤を製造した。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
実施例４
下記組成の錠剤を製造した。
【００７５】
【表４】
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【００７６】
実施例５
下記組成の錠剤を製造した。
【００７７】
【表５】
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【００７８】
実施例６
下記組成の錠剤を製造した。
【００７９】
【表６】
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【国際調査報告】
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