(57)【要約】本発明は、ウイルス感染および関連疾患、特に、ＨＣＶ感染および関連疾患を治療するのに有用な、式Ｉで示される化合物、組成物および方法を提供する。  【化１】2005531638.tif 000042
2005531638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005531638.tif 000040
〔式中：
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、および、Ｓからなる群より選択され；
Ｚは、−ＣＯＯＨ、または、５−テトラゾリルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ)(Ｒ’)、ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリールオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し、；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
ＲおよびＲ’は、一緒になって、場合によって追加のヘテロ原子（−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または、−ＳＯ−）を含む３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＮ、および、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6からなる群より選択され；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、Ｃ(Ｏ)Ａからなる群より選択され；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、一緒に連結されて、場合によって追加のヘテロ原子（−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＳＯn−）を含む５〜７員環を形成してもよく；
各ｎは、独立して、０、１または２である〕
で示される化合物の有効量を、それらが必要な動物に投与することを含む、ウイルス感染を治療する方法。
【請求項２】
ウイルス感染は、肝炎の感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウィルス感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉ中：
Ｘは、ＮＨであり；
Ｚは、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ)(Ｒ’)、−ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
ＲおよびＲ’は、一緒になって、場合によって追加のヘテロ原子（−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または、−ＳＯ−）を含む３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＮ、および、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6からなる群より選択され；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、Ｃ(Ｏ)Ａからなる群より選択され；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、置換ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、一緒に連結されて、場合によって追加のヘテロ原子（−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＳＯn−）を含む５〜７員環を形成してもよく；
各ｎは、独立して、０、１または２である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉ中：
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
Ｒ1は、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6からなる群より選択され；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、Ｃ(Ｏ)Ａからなる群より選択され；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アラルキル、置換ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、一緒に連結されて、場合によって追加のヘテロ原子（−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＳＯn−）を含む５〜７員環を形成してもよく；
各ｎは、独立して、０、１または２である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１〜３種の式Ｉの化合物の有効量を、治療剤または予防剤のいずれかであるその他の抗ウイルス剤と組み合わせて、それらが必要な動物に投与することを含む、ウイルス感染を治療する方法。
【請求項７】
その他の抗ウイルス剤は、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファコン−１、および、リババリンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
その他の抗ウイルス剤は、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、または、インターフェロンアルファコン−１である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
その他の抗ウイルス剤は、リババリンである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化２】
2005531638.tif 000041
〔式中：
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、および、Ｓからなる群より選択され；
Ｚは、−ＣＯＯＨ、または、５−テトラゾリルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ)(Ｒ’)、ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリールオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
ＲおよびＲ’は、一緒になって、場合によって追加のヘテロ原子（−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または、−ＳＯ−）を含む３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＮ、および、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6からなる群より選択され；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、Ｃ(Ｏ)Ａからなる群より選択され；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、一緒に連結されて、場合によって追加のヘテロ原子（−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＳＯn−）を含む５〜７員環を形成してもよく；
各ｎは、独立して、０、１または２である〕で示される化合物。
【請求項１１】
式Ｉ中：
Ｘは、ＮＨであり；
Ｚは、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ)(Ｒ’)、−ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリールオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ
、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
ＲおよびＲ’は、一緒になって、場合によって追加のヘテロ原子（−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または、−ＳＯ−）を含む３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＮ、および、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6からなる群より選択され；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、Ｃ(Ｏ)Ａからなる群より選択され；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、置換ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、一緒に連結されて、場合によって追加のヘテロ原子（−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＳＯn−）を含む５〜７員環を形成してもよく；
各ｎは、独立して、０、１または２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ中：
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
Ｒ1は、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6からなる群より選択され；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、場合によってＮＨ2で置換されたヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、場合によってＮＨ2で置換されたヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択され；
各ｎは、独立して、０、１または２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ中：
Ｘは、ＮＨであり；
Ｚは、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ)(Ｒ’)、−ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
ＲおよびＲ’は、一緒になって、場合によって追加のヘテロ原子（−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または、−ＳＯ−）を含む３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ1は、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6であり；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ6は、−Ｃ(Ｏ)Ａであり；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、置換アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヘテロアリール、場合によってＮＨ2で置換されたヘテロアラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、および、場合によってＮＨ2で置換されたヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択され
；
各ｎは、独立して、０、１または２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉ中：
Ｘは、ＮＨであり；
Ｚは、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ)(Ｒ’)、−ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリールオキシ、アラ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
ＲおよびＲ’は、一緒になって、場合によって追加のヘテロ原子（−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または、−Ｓ(Ｏ)n−）を含む３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ1は、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、一緒に連結されて、場合によって追加のヘテロ原子（−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＳＯn−）を含む５〜７員環を形成し；
各ｎは、独立して、０、１または２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
２−｛［２−（（２−カルボキシ−４−シアノフェニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸；
２−｛［２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸；
２−｛［２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
５−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−（｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４，５−ジクロロフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（プロピルチオ）フェニル］アミノ｝安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−メチルフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−クロロフェニル｝アミノ）安息香酸；
Ｎ，Ｎ’−ビス（（２−カルボキシ）フェニル）−３，４−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−（｛２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ）フェニル｝アミノ）−５−ニトロ安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３，５−ジクロロフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−５−シアノ安息香酸；
２−（｛２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ）−４−フルオロフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−シアノフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−（｛２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸；
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（カルボキシフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−フルオロ安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−５−メトキシ安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝安息香酸；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−メチルフェニル｝アミノ）安息香酸；
（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）メタンアミニウム塩化物；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（プロピルスルフィニル）フェニル］アミノ｝安息香酸；および、
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（プロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝安息香酸、
からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
５−（アミノメチル）−２−｛（２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）メタンアミニウム塩化物；
（３−カルボキシ−４−｛［２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］メタンアミニウム塩化物；
（３−カルボキシ−４−｛［２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）メタンアミニウム塩化物；
（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンアミニウム塩化物塩酸塩；
（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］メタンアミニウム塩化物；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］アミノ｝−５−（｛［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸；
（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンアミニウム塩化物；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（イソブチルアミノ）メチル］安息香酸；
（３−カルボキシ−４−｛（２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
４−［（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−アンモニオ］ピペリジニウム二塩化物；
５−（アミノメチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
５−（アミノメチル）−２−｛［２−（２−カルボキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
５−（２−アミノエチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）安息香酸塩酸塩；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）安息香酸；
（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）メタンアミニウム塩化物；
５−（２−アミノエチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−クロロフェニル｝アミノ）安息香酸；
［３−カルボキシ−４−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−フェニル］メタンアミニウム塩化物；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−５−｛（（３−フリルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］安息香酸；
５−（ベンジルアミノ−メチル）−２−［２−（２−カルボキシ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−安息香酸；
３−カルボキシ−４−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）ベンゼンアミニウム塩化物；
２−｛（２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝−５−（（イソブチルアミノ）メチル）安息香酸；および、
２−（｛［２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩、
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］安息香酸；
Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩化物；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−チエン−２−イルプロパノイル］アミノ｝メチル）安息香酸；
Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｌ−トリプトファンアミド塩化物；
Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｌ−チロシンアミド塩化物；
（２Ｓ）−１−［（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−４−（メチルスルフィニル）−１−オキソブタン−２−アミニウム塩化物；および、
５−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−｛（２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝安息香酸、
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸；
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］安息香酸；および、
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イルメチル）安息香酸塩酸塩、
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
５−（アミノメチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）チオ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−安息香酸；
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゼン−１，２−ジアミン、二ナトリウム塩；
２−｛［２−（２−カルボキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；および、
２−｛［２−（２−カルボキシフェノキシ）フェニル］アミノ｝安息香酸、
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
製薬上許容できるキャリアー、および、治療上または予防的有効量の請求項１０〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを合成するためのプロセス、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染を治療および予防するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、新規の化合物、このような化合物を含む医薬組成物、および、ＨＣＶ感染の治療および予防においてこれら化合物を用いる方法を提供する。本発明はまた、これら化合物を合成するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は、世界的に蔓延している輸血後および地域感染型非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な病因物質である。世界中の１億５０００万を超える人々がこのウイルスに感染していると推定されている。高い割合のキャリアーは慢性的に感染した状態になり、多くが慢性肝臓疾患、いわゆる慢性Ｃ型肝炎を進行させる。順繰りに、この群は、深刻な肝臓疾患、例えば死を導く肝硬変、肝細胞ガン、および、末梢の肝臓疾患になる危険性が高い。ＨＣＶがウイルス残存を確立し、高い割合で慢性肝臓疾患を発症させるメカニズムは、まったくわかっていない。どのようにＨＣＶが宿主免疫系と相互作用し、それを回避するのかもわかっていない。加えて、ＨＣＶ感染と病気に対する防御における、細胞性免疫反応と体液性免疫反応の役割も未だ確立されていない。しかしながら、輸血関連ウイルス性肝炎の予防に関して免疫グロブリンが報告されているが、疾病管理センター（Ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、現在、この目的において免疫グロブリン治療を推奨していない。効果的な防御的免疫反応が不足することにより、ワクチン開発、または、十分に晒された後の予防の測定が妨害され、従って、極めて近い将来には、希望は、抗ウイルス干渉に堅く固定されている。
【０００３】
様々な臨床的な研究は、慢性Ｃ型肝炎に苦しむ患者においてＨＣＶ感染を効果的に治療できる薬剤を同定するという目的で行われている。これらの研究は、単独で、および、その他の抗ウイルス剤と組み合わせたインターフェロン−アルファの使用に関連している。このような研究によれば、参加者のうち実質的な人数がこれらの治療には反応しないことを示し、加えて、良好な反応を示した参加者のうち相当数が治療終了後に再発したことがわかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまで、慢性Ｃ型肝炎に罹った患者にとって、インターフェロン（ＩＦＮ）が病院で認可された利益が実証された唯一の利用可能な療法であった。しかしながら、その持続的な反応速度は低く、また、インターフェロン治療は、治療を受けている患者の生活の質を悪くさせる重度の副作用（すなわち網膜疾患、甲状腺炎、急性膵炎、うつ）を誘発させる。近年、単独のＩＦＮには反応しない患者のために、リバビリンと組み合わせたインターフェロンが認可されている。しかしながら、この併用療法において、ＩＦＮで生じる副作用は緩和されない。
【０００５】
それゆえに、現存の薬物治療にある制限を克服する、ＨＣＶ感染治療に効果的な抗ウイルス剤の開発が必要である。
【０００６】
一般的なウイルスポリメラーゼは、抗ウイルス薬開発のための魅力的な標的である。例えば、ウイルスＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤が説明されている；例えば、ＪＡＥＮ，Ｊｕａｎ等，ＷＯ０１７７０９１，Ａｌｔａｍｕｒａ等，ＷＯ００／０６５２９、および、Ｂａｉｌｅｙ等，ＷＯ００／１０５７３を参照（これら参考文献は、参照により本発明に加入させる）。
【０００７】
ＨＣＶタンパク質ＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、例えば、Ｌｏｈｍａｎｎ等（１９９７年）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７１：８４１６〜８４２８，Ｂｅｈｒｅｎｓ等（１９９６年）ＥＭＢＯ  Ｊ  １５：１２〜２２、および、Ｉｓｈｉｄｏ等（１９９８年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２４４：３５〜４０を参照（これら参考文献は、参照により本発明に加入させる）。様々なＨＣＶ  ＮＳ５Ｂの遺伝子型の配列は既知である（Ｋａｔｏ等（１９９０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８７：９５２４〜９５２８；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｇ．等（２０００年）Ｂａｌｌｉｅｒｅ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４，２２９〜２４０；ｖａｎ  Ｄｏｏｍ，Ｌ．Ｊ．（１９９４年）Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ４３，３４５〜３５６；Ｈｏｕｇｈｔｏｎ．Ｍ．（１９９６年）Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓｅｓ  Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ：第三版，Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，Ｐ．Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ等編集，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１０３５〜１０５８頁；Ｌａｕ，Ｊ．Ｙ．等，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．１９９５年，１７１（２），２８１〜９）。しかしながら、ＮＳ５Ｂは、これまで特徴付けられた全てのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼで高度に保存された配列モチーフを含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ウイルス感染および関連疾患、特に、ＨＣＶ感染および関連疾患を治療するのに有用な化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、ウイルス複製、好ましくはＨＣＶ複製を阻害する。本発明の方法は、感染した、または、感染しやすい宿主に、治療的または予防的な有効量の、式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【化１】
2005531638.tif 000003
【０００９】
略語および定義
本発明で用いられる略語 は、特に他の定義がない限り通常通りである。
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病気および／またはそれに付随する症状を緩和または終了させる方法を意味する。
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、被験体が病気に罹らないようにする方法を意味する。本発明で用いられる「予防」、「予防すること」および「予防」はまた、被験体が病気に罹る危険を減少させることも含む。
用語「治療有効量」は、治療している病気の１またはそれ以上の症状の発症を予防する、または、ある程度緩和するのに十分な、投与される化合物の量を意味する。
用語「ウイルス感染」は、ウイルス（例えばＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ））が細胞または組織に侵入することを意味する。一般的に、ウイルスの侵入は、複製にも関連する。ウ
イルス感染は、血液のような体液サンプル中のウイルス抗体タイターを、例えば酵素免疫検査法を用いて測定することによって決定することができる。その他の適切な診断方法としては、分子ベースの技術、例えばＲＴ−ＰＣＲ、直接的なハイブリッドキャプチャー分析、核酸配列に基づく増幅などが挙げられる。ウイルスは、臓器（例えば肝臓）に感染することができ、病気、例えば肝炎、肝硬変、慢性肝臓疾患および肝細胞ガンを引き起こす。
【００１０】
本発明で用いられる「フラビウイルス科ウイルス」は、フラビウイルス科ウイルスファミリーのウイルスを意味し、このファミリーには、フラビウイルス、ペスチウイルス、および、ヘパシウイルス、または、Ｃ型肝炎様ウイルス属が含まれる。フラビウイルス属の代表的な種としては、黄熱病ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、リオブラボーウイルス、日本脳炎ウイルス、チュレニーウイルス（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウンタヤウイルス、ウガンダＳウイルス、デング熱ウイルス、および、モドックウイルスが挙げられる。ペスチウイルス属の代表的な種としては、ウシ下痢ウイルス、ボーダー病ウィルス、および、豚コレラウイルスが挙げられる。Ｃ型肝炎様ウイルス属の代表的な種は、Ｃ型肝炎ウィルスである。フラビウイルス科ウイルスファミリーに分類されいないウイルスも、フラビウイルス科ウイルスの意味に含まれる。
【００１１】
用語「調節する」は、ウイルスポリメラーゼ例えばウイルスＲＮＡポリメラーゼの触媒活性を増加または減少させる化合物の能力を意味する。好ましくは、モジュレーターは、ウイルスポリメラーゼの触媒活性を活性化する、または、より好ましくは、ウイルスポリメラーゼに晒された化合物濃度に依存して、ウイルスポリメラーゼの触媒活性を活性化または阻害する、または、最も好ましくは、ウイルスポリメラーゼの触媒活性を阻害する。
【００１２】
用語「改変」は、分子例えばタンパク質の構造を全体的または部分的に変更する作用を意味する。改変は、共有結合型でも非共有結合型でもよく、例えば、これらに限定されないが、凝集、会合、置換、抱合および／または化学基の除去が挙げられる。改変することにより、分子の機能またはその他の特性（例えば、化学特性、物理特性）を変更させることができる。
【００１３】
用語「アルキル」、それ単独で、または、他の置換基の一部として、特に指定がない限り、直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状の炭化水素基、または、それらの組み合わせを意味し、これらは、完全に飽和型でも、モノまたは多価不飽和型でもよく、例えば、指定された炭素原子数（すなわちＣ1〜Ｃ8は、１〜８個の炭素を意味する）からなるジ−および多価の基が挙げられる。飽和炭化水素基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１またはそれ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル），２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−、および、３−プロピニル、３−ブチニル、および、より高次の相同体および異性体が挙げられる。「低級アルキル」は、８またはそれ未満の炭素原子を有するより短い鎖のアルキルである。
【００１４】
用語「アルコキシ．．．．．アルキルアミノ」および「アルキルチオ」は、分子の残余部分に酸素、窒素または硫黄原子のそれぞれを介して結合したアルキル基を有する基を意味する。同様に、用語「ジアルキルアミノ」は、通常の意味で用いられ、−ＮＲＲ’（Ｒ基は、同一のアルキル基でもよいし異なるアルキル基でもよい）を意味する。
【００１５】
用語「ヘテロアルキル」、特に指定がない限り、それ単独で、または、他の用語と組み合わせて、安定な直鎖もしくは分岐鎖または環状の炭化水素基、または、それらの組み合わせを意味し、これらは、完全に飽和型か、または不飽和度１〜３の、指定された数の炭素原子と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とからなり、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は必要に応じて四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基内のあらゆる位置に存在し得る。例としては、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3が挙げられる。ヘテロ原子は２個まで連続していてもよく、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3である。また、用語「ヘテロアルキル」には、以下で「ヘテロシクロアルキル」としてより詳細に説明される基も含まれる。
【００１６】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、特に指定がない限り、それ単独で、または、その他の用語と組み合わせて、それぞれ環状型の「アルキル」および「ヘテロアルキル」を示す。それに加えて、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、ヘテロ環を分子の残余部分に結合させる位置に存在させることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００１７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に指定がない限り、それ単独で、または、他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素原子を意味する。それに加えて、「フルオロアルキル」のような用語は、モノフルオロアルキル、および、ポリフルオロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含むものとする。
【００１８】
用語「アリール」、単独で、または、その他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）と組み合わせて用いられ、特に指定がない限り、芳香族置換基を意味し、これらは、一緒になって融合した、または、共有結合で結合した単環または複合環（３環まで）が可能である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化されており、窒素原子は必要に応じて四級化されているアリール環を含むものとする。「ヘテロアリール」基は、ヘテロ原子を介して分子の残余部分に結合させることができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および、６−キノリルが挙げられる。
【００１９】
上述のアリール環系のそれぞれの置換基は、以下で説明する許容できる置換基からなる群より選択される。用語「アラルキル」は、アリールまたはヘテロアリール基が、アルキ
ル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）、または、ヘテロアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）に結合したような基を含むものとする。上記用語それぞれ（例えば、「アルキル．．．．．ヘテロアルキル」および「アリール」）は、指示された基の置換型および非置換型の両方を含むものとする。それぞれのタイプの基にとって好ましい置換基は、以下で提供される。
【００２０】
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、および、ヘテロシクロアルケニルとも称される基を含む）の置換基は、数の範囲が０〜（２Ｎ＋１）個（式中、Ｎは上記基の炭素原子総数）の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ”、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝Ｎ−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、および、−ＮＯ2から選択される様々な基が可能である。Ｒ’、Ｒ”、および、Ｘ”は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃｌ−ＣＯアルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシ、または、チオアルコキシ基、または、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味する。Ｒ’およびＲ”が、同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と結合して３〜７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル、および、４−モルホリニルを含むものとする。上記の置換基の考察から、当業者であれば理解できることであるが、用語「アルキル」は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3、および、−ＣＨ2ＣＦ3）のような基、および、アシル（例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＣＨ3など）を含むものとする。
【００２１】
同様に、アリール基の置換基は、様々であり、範囲の数が０〜芳香環系の解放された価総数の、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ：’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ3、−ＣＨ(Ｐｈ)2、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、および、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および、（非置換アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
【００２２】
アリール環の隣接する原子上の置換基のうち２個は、必要に応じて、式−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)q−Ｒ−で示される置換基で置換されていてもよく、式中、ＳおよびＲは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、または、単結合であり、下付きのｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基のうち２個は、必要に応じて、式−Ａ−(ＣＨ2)w−Ｂ−で示される置換基で置換されていてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’−、または、単結合であり、ｗは、１〜３の整数である。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、必要に応じて、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基のうち２個は、必要に応じて、式−(ＣＨ2)w−Ｇ−(ＣＨ2)w−で示される置換基で置換されていてもよく、式中、ｗおよびｗ’は、独立して、０〜３の整数であり、Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、または、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’−である。−ＮＲ’−、および、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される。
【００２３】
本発明で用いられる用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および、硫黄（Ｓ）を含むものとする。
【００２４】
用語「製薬上許容できる塩」は、本発明で説明される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で製造された活性化合物塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態と、十分な量の望ましい塩基とを、そのまま、または、適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。製薬上許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、または、マグネシウム塩、または、類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性の形態と、十分な量の望ましい酸とを、そのままで、または、適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。製薬上許容できる酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸，炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または、亜リン酸などのような無機酸から誘導された酸付加塩、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導された塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、および、グルクロン酸、または、ガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．等（１９７７年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１〜１９を参照）。特定の本発明の化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換させることができる塩基性官能性と酸性官能性の両方を含む。化合物の中性の形態は、塩と塩基または酸とを接触させ、通常の方法で親の化合物を単離することによって再生可能である。化合物の親の形態と、その様々な塩の形態とは、極性溶媒への可溶性のような特定の物理特性において異なるが、その塩は、本発明の目的のための化合物の親の形態と同等である。
【００２５】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本発明で説明される化合物のプロドラッグとは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受け、本発明の化合物を提供することができる化合物のことである。それに加えて、プロドラッグは、エクスビボの環境で、化学的または生化学的方法で本発明の化合物に変換させることができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部に適切な酵素または化学試薬と共に含ませた場合、ゆっくり本発明の化合物に変換させることができる。プロドラッグは、場合により、ある種の状況下では親の薬物よりも簡単に投与可能であるため、有用である。例えば、プロドラッグは、親の薬物が生物的に利用可能でなくても、経口投与で生物的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親の薬物より改善された薬理学的組成物中での可溶性を有することもある。多種多様のプロドラッグ誘導体が当業界既知であり、例えば、プロドラッグの加水分解による切断、または、酸化による活性化に頼るプロドラッグ誘導体である。プロドラッグの非制限的な例は、エステルとして投与される本発明の化合物（「プロドラッグ」）が考えられるが、この場合、続いて、そのカルボン酸や活性体に代謝で加水分解される。さらなる例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００２６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和型で存在してもよいし、水化物などの溶媒和型で存在してもよい。一般的に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複合的な結晶質で存在してもよいし、非晶質型で存在してもよい。一般的に、全ての物理学的な形態は、本発明によって考慮される用途において同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的な中心）または二重結合を有し、特に指定がない限り、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、幾何異性体、および、個々の異性体はいずれも、本発明の範囲の範囲内に包含されるものとする。
【００２８】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１またはそれ以上の原子において、自然ではない割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、本化合物は、放射活性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、または、炭素−１４（14Ｃ）で放射標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射活性であってもなくても、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００２９】
実施形態の説明
ウイルスＲＮＡポリメラーゼは、ゲノムＲＮＡの転写に必要であり、このプロセスは、ＲＮＡウイルスのゲノム複製に必要である。それゆえに、ウイルスＲＮＡポリメラーゼを阻害すれば、ウイルス複製を阻害すると考えられる。本発明は、抗ウイルス活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、ウイルスポリメラーゼ活性を特異的に阻害することによって、ウイルス複製をブロックする。
【００３０】
好ましい実施形態の第一のグループにおいて、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼタンパク質の改変に有用な化合物は、式Ｉ：
【化２】
2005531638.tif 000004
で示され、式中：
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、および、Ｓからなる群より選択され；
Ｚは、−ＣＯＯＨ、または、５−テトラゾリルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ)(Ｒ’)、ＮＯ2、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、および、ヘテロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基を示し；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ＲおよびＲ’は、一緒になって、必要に応じて追加のヘテロ原子（−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または、−ＳＯ−）を含む３〜７員環を形成してもよく；
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＮ、および、−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ5)Ｒ6からなる群より選択され；
Ｒ5は、Ｈ、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、および、Ｃ(Ｏ)Ａからなる群より選択され；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、および、置換ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、一緒に連結されて、必要に応じて追加のヘテロ原子（−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＳＯn−）を含む５〜７員環を形成してもよく；
各ｎは、独立して、０、１または２である。
【００３１】
本発明の非限定的な例を表１に示す。
【化３】
2005531638.tif 000005
【００３２】
【化４】
2005531638.tif 000006
【００３３】
【化５】
2005531638.tif 000007
【００３４】
【化６】
2005531638.tif 000008
【００３５】
【化７】
2005531638.tif 000009
【００３６】
【化８】
2005531638.tif 000010
【００３７】
【化９】
2005531638.tif 000011
【００３８】
【化１０】
2005531638.tif 000012
【００３９】
【化１１】
2005531638.tif 000013
【００４０】
化合物の分析
目的の化合物および組成物が薬理学的活性（例えば抗ウイルス活性）を有することは、当業界既知のインビトロおよびインビボ分析で実証することができる。例えば  Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．等  ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：１２〜２２；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．等，１９９７年，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：８４１６〜８４２８；Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．等，１９９９年．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３：１６４９〜１６５４；Ｂｅａｌｉｅｕ．Ｐ．Ｌ．等，ＷＯ０２０４４２５（Ａ２）；Ｐｅｒｎｉ，Ｒ．Ｂ．等，ＷＯ９８３３５０１を参照（これら参考文献は、参照により本発明に加入させる）。
【００４１】
目的の化合物および組成物は、ウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）を特異的に阻害すること、または、抑制することができる。インビボでの、本発明の化合物の抗ウイルス活性は、ウイルス感染の動物モデル（例えば霊長類モデル）を用いて判断することができる。細胞に基づく分析は、例えば、直接ウイルス感染させた細胞系を用いて行うことができる。特定のウイルス成分（例えばポリメラーゼ）に対する活性の、細胞に基づく分析を行うこともできる。それに加えて、生化学またはメカニズムに基づく分析、例えば、精製タンパク質を用いた転写分析、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなどを行うこともできる。
【００４２】
上述の分析は例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。熟練した医師であれば、通常の分析に改変を施して同じ結果が得られる同等の分析を開発することが可能である。
【００４３】
特定の化合物の存在、非存在、定量化またはその他の特性に関するハイスループット分析は、当業者周知である。このような分析を改造して、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼタンパク質（例えばＮＳ５Ｂ）を、機能的なタンパク質を用いて改変することが
できる化合物を同定することができる。従って、好ましい分析は、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡ活性の増強または阻害を検出することである。
【００４４】
組成物
上述の化合物に関連する抗ウイルス活性の観点で、本発明はさらに、製薬上許容できる添加剤と組み合わせて、１またはそれ以上の上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、製薬上許容できる組成物を形成するための、滅菌生理食塩水またはその他の媒体、水、ゼラチン、油などの製薬上許容できる添加剤と組み合わせた目的の化合物を提供する。本組成物および／または化合物は、単独で、または、適切ないずれかのキャリアー、希釈剤などと組み合わせて投与することができ、このような投与は、単回または複数回の投与量で供与することができる。有用なキャリアーとしては、固体、半固体または液体媒体が挙げられ、例えば、水、および、非毒性の有機溶媒である。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、プロドラッグの形態の目的の化合物を提供し、これらは、受容宿主により、代謝で、または、化学的に目的の化合物に変換させることが可能である。多種多様のプロドラッグ誘導体が当業界既知であり、例えば、プロドラッグの加水分解による切断、または、酸化による活性化に頼るプロドラッグ誘導体である。
【００４７】
本組成物は、適切ないずれかの形態で提供することができ、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、坐剤などが挙げられる。そのようなものとして、本組成物は、製薬上許容できる投与量単位またはバルクで、多種多様のコンテナーに含ませることができる。例えば、投与量単位は、カプセル、ピルなどの様々なコンテナーに含ませることができる。
【００４８】
使用方法
さらにその他の形態において、本発明は、上述の化合物および組成物を使用するための新規の方法を提供する。特に、本発明は、ウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）を治療または予防する新規の方法を提供する。本発明はまた、全体的または部分的にウイルス感染より生じる病気、好ましくは全体的または部分的に感染により生じる病気、例えば、Ｃ型肝炎、肝硬変、慢性肝臓疾患および肝細胞ガンを治療または予防する新規の方法を提供する。本方法は、通常、患者に、有効量の１またはそれ以上の目的の化合物または組成物を投与することを含む。
【００４９】
本組成物は、好都合なことに、その他の抗ウイルス剤（治療剤または予防剤のいずれかであり、目的の化合物とは異なる）と併用する、および／または、組み合わせて用いることができる。本組成物はまた、好都合なことに、場合により、本発明の化合物に感受性を示すウイルス感染に関連する症状、例えば抗ＨＩＶ剤または免疫抑制剤を治療する物質を併用する、および／または、それらと組み合わせて用いることができる。多くの場合において、目的の組成物と共に投与することは、このような物質の有効性を増強する。従って、本発明の化合物は、その他の抗ウイルス剤と併用する、または、それらと組み合わせて投与する場合、単独で用いられる場合に予測される量、または、併用療法で計算された量より少ない投与量で用いることができる。
【００５０】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）に関する典型的な治療の選択肢としては、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、および、インターフェロンアルファコン−１が挙げられる。インターフェロン投与の頻度を少なくすることは、ペグ化インターフェロン（ポリエチレングリコール成分に結合させたインターフェロンであって、その薬物動態学的なプロファイルを顕著に改善させる）を用いて達成することができる。また、インターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ化および非ペグ化）、および、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）との併用療法も、ある種の患者集団には有効であることが示されている。現在開発されているその他の物質としては、ＲＮＡ複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、および、抗体療法（モノクローナルおよびポリクローナル）が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物および組成物はまた、体の免疫系を増強する物質と併用することもでき、このような物質としては、低用量のシクロホスファミド、胸腺ホルモン、ビタミンおよび  栄養サプリメント（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、β−カロチン、亜鉛、セレニウム、グルタチオン、補酵素  Ｑ−１０、および、エキナセアなどを含む抗酸化剤）、および、ワクチンが挙げられる、ワクチンとしては、例えば、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）があり、多重型の５種を提示する抗原およびアジュバントと組み合わせたワクチン製剤を含む。
【００５２】
本発明の組成物および化合物、ならびに、それらの製薬上許容できる塩は、効果的なあらゆる方法で、例えば経口、非経口または局所経路に投与することができる。一般的に、本化合物は、１日あたり約２ｍｇ〜約２,０００ｍｇの範囲投与量で投与されるが、病気の標的、患者および投与経路に応じて必要であれば改変できる。好ましい投与量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲、最も好ましくは約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約０.２ｍｇの範囲で経口投与される。
【００５３】
本化合物の製造
本発明の化合物のいくつかは市販されている。例えば、２，２’−（１，２−フェニレンジイミノ）ビス安息香酸が、オーク・サンプルズ社（Ｏａｋ  Ｓａｍｐｌｅｓ  Ｌｔｄ．）（Ｓｔｒ．Ａｋ．Ｋｒｙｍｓｋｙ  ４Ａ，Ｋｉｅｖ−１４２，０３６８０，ウクライナ）から入手可能である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、化学文献で説明された方法で製造することもできる。例えば、化合物の製造方法は、Ｓｕｄｈａｋａｒ，Ｋ．，米国特許第６，１７７，５５１号、Ｒ．Ｎａｇａｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｉｎｄｉａ，Ｓｅｃｔ．Ａ（１９９３年），６３（４），６１７〜２２，Ｂｌａｃｋ，Ｄ．Ｓ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８３年），３６（１２），２３９５〜４０６．Ｂｏｕｒｓｏｎ，Ｊ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（１９７０年），（５）．１８６７〜７２、および、Ｂａｕｄｏｉｎ，Ｏ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７年），６２（１６），５４５８〜５４７０で説明されている。
【００５５】
医師にとって都合よくは、本発明の化合物はまた、以下で説明する１またはそれ以上の下記スキームで製造することもできる。本発明の様々なジアリールアミン生成物および中間体の製造は、文献で説明されたパラジウムで触媒するアミンカップリング反応法の改変法に基づく（例えば  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．等，米国特許第６，３０７，０８７号；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００年）６５．１１４４；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．等，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８８年）３４８，９５；Ａｍａｔｏｒｅ，Ｃ．，Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（１９９８年）１７８〜８０，５１１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，（１９９９年）３８，２４１３；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９６年）１１８，７２１５；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９６年）１１８，７２１７；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９７年）１１９，１１６９５；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．．（１９９６年）１１８，７２１７；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９８年）１１８，８２７を参照）。一般的に、これら方法により、多種多様の置換基を許容する穏かな反応条件下で、本発明のジアリールアミン生成物および中間体が提供される。
【００５６】
【化１２】
2005531638.tif 000014
【００５７】
【化１３】
2005531638.tif 000015
【００５８】
【化１４】
2005531638.tif 000016
【００５９】
【化１５】
2005531638.tif 000017
【００６０】
【化１６】
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【００６１】
【化１７】
2005531638.tif 000019
【００６２】
【化１８】
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【００６３】
【化１９】
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【００６４】
【化２０】
2005531638.tif 000022
【００６５】
上記スキームにおいて、Ｒ基は以下に説明する通りである。Ｍ、Ｍ１およびＭ２は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ2ＣＦ3である基からなる群より選択されるが、ただし、スキーム３において、Ｍ２がＣｌである場合、Ｍ１は、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ2ＣＦ3であり、Ｍ２がＢｒである場合、Ｍ１はＩである。適切なパラジウム源としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2ｄｂａ3）、酢酸パラジウムビス［μ−（アセタト−κＯ：κＯ’）］ビス［［２−［ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ−κＰ］フェニル］メチル−κＣ］ジ−パラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ビス（２−メチルアリル）パラジウム塩化物二量体、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、クロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、ジアセタトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト、トランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トランス−ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、トランス−ジクロロジアンミンパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、パラジウム（ＩＩ）臭化物、パラジウム（ＩＩ）塩化物、パラジウム（ＩＩ）シアン化物、パラジウム（ＩＩ）ヨウ化物、パラジウム（ＩＩ）硝酸塩水和物、パラジウム（ＩＩ）酸化物、パラジウム（ＩＩ）硫酸二水和物、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、テトラアンミンパラジウム（ＩＩ）テトラクロロパラダート（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。
【００６６】
適切なリガンドとしては、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、ジシクロヘキシル２−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルホスフィン、１−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ＰＰＦＡ），ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）などが挙げられる。この反応に適した塩基としては、Ｃｓ2ＣＯ3、リチウムジ−ｏ−トリルアミド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リン酸カリウム、ナトリウム２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノキシド、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデカン、Ｈｕｎｉｇ塩基、ピリジンなどが挙げられる。
【００６７】
適切な溶媒としては、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【００６８】
当業者には当然であるが、スキーム１〜７の生成物および中間体のさらなるトランスフォーメーションは、当業界で一般的な方法を用いて容易に達成される。これらトランスフォーメーションとしては、例えば、エステル、ニトリルおよびアミドの加水分解；エステル、アミドおよびニトリルの還元；第一級および第二級アミンのアルキル化、アシル化、アロイル化；アルコールのアシル化、アロイル化およびアルキル化などが挙げられる。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例で、本発明の化合物の製造および分析をさらに説明する。これら実施例は単に説明のためのものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。試薬および溶媒は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ミルウォーキー、ウィスコンシン州，米国）のような市場の供給源から得ることができる。全ての市販で得られる試薬は、それ以上精製しないで入手時のまま用いられる。溶媒は、入手時のまま用いるか、または、適切な乾燥剤で乾燥させ、蒸留する。プロトンＮＭＲ試験は、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４００ＭＨｚスペクトロメーターで行われ、化学シフトは、内部ＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドで報告される。炭素ＮＭＲ試験は、ブルカー５００ＭＨｚスペクトロメーターで行われ、化学シフトは、７７.０ｐｐｍでのジュウテリオクロロホルムの中心線に対するｐｐｍで報告される。低解像度マススペクトル（ＥＳＩ）は、マイクロマス・プラットフォームＣスペクトログラフ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｃ  ｓｐｅｃｔｒｏｇｒａｐｈ）で得られる。低解像度マススペクトル（ＥＩ）、および、高解像度マススペクトル（ＦＡＢ）、同様に、ＩＲスペクトルおよび元素分析は、ファルマシア・アナリティカル・ラボラトリー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）で行われる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０プレパックカラムで行われ、分離用ＴＬＣは、０.２５ｍｍまたは０.５ｍｍのシリカ層を有するメルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲルＦ254でコートしたプレートで行われる。特に他の規定がない限り、反応は、乾燥したガラス製品中で、窒素雰囲気下で行われる。
【００７０】
実施例１（スキーム１による）：
５−（アミノメチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩［ｘｘｉｖ．］
【化２１】
2005531638.tif 000023
３−アミノ−４−ニトロベンゾトリフルオリド（０.５ｇ）、ジシクロヘキシホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７６ｍｇ）、および、炭酸セシウム（２.０ｇ）を混合した。この系にアルゴンを充填して３回脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０.１１ｇ）を加えた。再度この系にアルゴンを３回充填し、次に、アルゴンを溶解させたメチル２−ヨードベンゾエート（０.６４ｇ）を、アルゴンでスパージしたトルエン（１３ｍＬ）中に添加した。この混合物を、１００℃で２４時間、アルゴン雰囲気下で、機械的に撹拌した。この反応混合物を冷却し、セライト(R)でろ過した。減圧下でろ液を濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル２−｛［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（０.６４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3 H), 7.20-7.25(m, 1 H), 7.36 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.58-7.67 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 4.0, 3.9 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 10.94 (s, 1H) ; MS (ESI+) for C15H11F3N2O4 m/z 341.1 (M+H)+。MS (ESI-) for C15H11F3F2O4mlz 339.0(M-H)-。
【００７１】
アルゴンと１０％パラジウム／炭素（０.１１ｇ）を入れた覆いのあるパール（Ｐａｒｒ）フラスコに、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）で湿らせ、次に、メチル２−｛［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（０.６２ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を加えた。４５ｐｓｉで４.０時間水素化した。この時、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１１ｇ）を加え、さらに１.５時間混合物を水素化した。この混合物をセライト(R)でろ過し、ろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル２−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（０.４１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.86 (s, 3 H), 5.69 (s, 2 H), 6.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H),
6.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.27-7.38 (m, 3 H), 7.89 (dd,
J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H); MS (ESI+) for C15H13F3N2O2 m/z 311.1 (M+H)+。MS (ESI-) for C15H13F3N2O2 m/z 309.1 (M-H)-。
【００７２】
Ｃｓ2ＣＯ3（０.８１４ｇ，２.４９ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.０４６ｇ，０.０５０ミリモル）、２−ジシクロヘキシル２−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルホスフィン（０.０３１ｇ，０.０７８ミリモル）、アセトニトリル（６ｍＬ，アルゴン散布された）、メチル５−シアノ−２−ヨードベンゾエート（０.２８７ｇ，１.６ミリモル）、および、メチル２−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（０.３１０ｇ，１.０ミリモル）の混合物を、１００℃で１時間効率よく撹拌しながら加熱し、室温に冷却し、セライト(R)でろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル５−シアノ−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）−フェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝ベンゾエート０.０９０ｇを黄色の固体として得た。
MS (ESI+) for C24H18F3N304 m/z 470.1340 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.96 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.66 (s,1 H), 7.86 (dd,1 H), 8.17 (d, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。
【００７３】
メタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との混合液中の、メチル５−シアノ−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）−フェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝ベンゾエート（０.１５ｇ，０.３１９ミリモル）、酸化白金（０.０３ｇ）、および、ＨＣｌ（０.１６０ｍＬ，４Ｎ）の混合物を１〜１／２時間水素化した（４０ｌｂの初期水素圧）。この反応液をセライト(R)でろ過し、メタノールでリンスし、蒸発させ、固体０.１７５ｇを得て、これを、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル５−（アミノメチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート０.０６４ｇを黄色の油として得た。生成物の一部を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液で処理し、生成物０.０１８ｇをＨＣｌ塩として得た。
MS (ESI+) for C24H22F3N304 m/z 474.1659 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.90 (m, 2 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.56-7.62 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.23 (br s, 3 H), 9.20 (s, 1 H), 9.45 (s, 1H)。
【００７４】
メチル５−（アミノメチル）−２−｛［２−（［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（０.０４６，０.０９７ミリモル）、および、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.５００ｍＬ，０.５ミリモル）を、メタノール（１ｍＬ）中で、６０℃で５時間加熱した。この反応液を冷却し、濃縮して、メタノールを除去し、１Ｎ  ＨＣｌ（０.５５０ｍＬ）を用いて酸性化した。得られた固体をろ過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５−（アミノメチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩０.０３８ｇを黄褐色の固体として得た（８０％収率）。MS (ESI+) for C22H18F3N304  m/z 445.1251 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 2 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 8.33 (br s, 2 H) 9.95 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H)。
【００７５】
実施例２ａ（スキーム２ａによる）：
２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ｝−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］安息香酸［ｘｌｖｉｉｉ．］
【化２２】
2005531638.tif 000024
Ｃｓ2ＣＯ3（１.９ｇ，５.８５ミリモル）、ブロモ［トリス（トリフェニルホスフィン）］クプラート（７２５ｍｇ，０.７８ミリモル）、無水トルエン（１０ｍＬ）、メチル２−ヨードベンゾエート（１.０４ｇ，３.９ミリモル）、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（８１８ｍｇ，３.９ミリモル）の混合物、効率よく撹拌しながら、１００℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、セライト(R)でろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル２−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（７５％）１.０７ｇを得た。
MS (ESI+) for N204 m/z 341 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H)。
【００７６】
メチル２−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（５０５ｍｇ，１.４８ミリモル）を、メタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との溶液中で懸濁させ、得られた溶液を０℃に冷却した。ＮｉＣｌ2（１９２ｍｇ，１.４８ミリモル）を加え、続いてＮａＢＨ4（２８０ｍｇ，７.４ミリモル）をゆっくり強く泡立たせながら加えた。この溶液を室温に温め、２時間後、この反応混合物を濃縮し、次に、飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、および、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル２−｛（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝−ベンゾエート，３６８ｍｇ（８０％）を得た。
MS (ESI+) for Cl5H13N202 m/z 311 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8.86 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.38 (bs, 2H), 3.88 (s, 3H)。 
【００７７】
Ｃｓ2ＣＯ3（８８５ｍｇ，２.７ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（４１ｍｇ，０.０４５ミリモル）、２−ジシクロヘキシル２−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルホスフィン（３５ｍｇ，０.０９ミリモル）、無水トルエン（１０ｍＬ）、メチル２−ヨード
−５−シアノ−ベンゾエート［ＰＨＡ−７４１１０５］（５２０ｍｇ，１.８１ミリモル）、および、メチル２−｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−ベンゾエート［ＰＨＡ−７２７０８０］（５６１ｍｇ，１.８１ミリモル）の混合物を、効率よく撹拌しながら、１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、セライト(R)でろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル５−シアノ−２−｛（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）−ベンゾエート（３４％）２８６ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C24H18F3N3O4 m/z 470 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9.95 (m,
2H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.90
(s, 2H), 6.67(1 H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。
【００７８】
メチル５−シアノ−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−ベンゾエート（５７ｍｇ，０.１２ミリモル）を、メタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。ＮｉＣｌ2（１５ｍｇ，０.１２ミリモル）を加え、続いてＮａＢＨ4（９０ｍｇ，２.４ミリモル）を、強く泡立たせながら加えた。この溶液を室温に温め、２時間後、この反応混合物をを濃縮し、次に、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）と、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とを加えた。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル５−（アミノメチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−ベンゾエートを得て、これを２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏに溶解させ、２時間後、この溶液を、ｎ−ヘキサンに加えて結晶化させ、得られた沈殿をフィルター上で回収した。真空中で乾燥させ、メチル５−（アミノメチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−ベンゾエート塩酸塩（４１％）２５ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C24H22F3N304 m/z 474 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9.49 (s,
1H), 9.18 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.85 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.29
(m, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (3H)。
【００７９】
メチル２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］ベンゾエート（３５ｍｇ，０.０５３ミリモル）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液中で、水酸化リチウム（１２ｍｇ，０.５ミリモル）と共に懸濁させた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次に、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで分割させ、有機相を濃縮して、２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］安息香酸（７２％）２４ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C36H30F3N3O4 m/z 626(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 13.05 (bs, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.30 (m, 14H), 6.78 (m, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.39 (s, 2H)。
【００８０】
実施例２ｂ（スキーム２ｂによる）：
Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛（２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝ベンジル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩化物［ｘｖｉｉｉ．］
【化２３】
2005531638.tif 000025
メチル５−（アミノメチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（１００ｍｇ，０.２１ミリモル）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（６４ｍｇ，０.２４ミリモル）、および、ＰＳ−ＤＣＣ（Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−メチルポリスチレンＨＬ（１.９３ミリモル／ｇ）、（２００ｍｇ，０.３８ミリモル）と共に懸濁させた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。樹脂状物をろ過し、洗浄した。この溶液を乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル５−（｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニルアラニル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（９０％）１３１ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C38H39F3N407 m/z 721 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9.83 (s,
1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.62
(m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.03 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。
【００８１】
メチル５−（｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝メチル）−２−｛（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝ベンゾエート（１３１ｍｇ，０.１８ミリモル）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液中で、水酸化リチウム（２４ｍｇ，１ミリモル）と共に懸濁させた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで分割させ、有機相を濃縮して、５−（｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸（９６％）１２０ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C36H35F3N4O7 m/z 693 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 13. 00 (bs, 2H), 9.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。
【００８２】
５−（｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸（１２０ｍｇ，０.１７ミリモル）を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌに溶解させた。この混合物を１時間撹拌し、次に、この溶液を、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）に滴下して加え、得られた沈殿をフィルター上で回収した。真空中で乾燥させ、１．Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｌ−
フェニルアラニンアミド塩化物（９８％）１０５ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C31H27F3N4O5 HCl m/z 593 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 13.02 (bs, 2H), 9.87 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.23 (bs, 3H), 7.91 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.03 (m, 2H)。
【００８３】
実施例２ｃ（スキーム２ｃによる）：
５−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸［ｘｘｘｉｉ．］
【化２４】
2005531638.tif 000026
メチル５−（アミノメチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（７４ｍｇ，０.１５ミリモル）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メタンアミニウム硝酸塩（６２ｍＬ，０.３ミリモル）、および、トリエチルアミン（１０５□Ｌ，０.７５ミリモル）と共に懸濁させた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル５−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（７８％）６０ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C25H24F3N504 m/z 516(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 10.18 (bs, 1H), 9.58 (bs, 1H), 9.11 (bs, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.31 (bs, 3H)。
【００８４】
メチル５−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（６０ｍｇ，０.１１ミリモル）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液中で、水酸化リチウム（２４ｍｇ，１ミリモル）と共に懸濁させた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次に、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで分割させ、有機相を濃縮した。得られた残留物を、Ｃ１８カートリッジで、溶出液として水／アセトニトリルを用いて精製し、５−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸（２３％）１３ｍｇを得た。
MS (ESI+) for C23H20F3N304 m/z 488 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 10.78 (bs, 1H), 10.18 (bs, 1H), 9.31 (bs, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H),
7.48 (bs, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.41 (bs, 3H)。
【００８５】
実施例３（スキーム３による）：
１−Ｎ，２−Ｎ−ビス（２−カルボキシフェニル）−１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン．［ｘｌｖｉｉ．］
【化２５】
2005531638.tif 000027
丸底フラスコに、Ｃｓ2ＣＯ3（６６８ｍｇ，２.０５ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（１５ｍｇ，０.０１６ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１９ｍｇ，０.０４９ミリモル）、無水トルエン（５ｍＬ）、メチル２−ヨードベンゾエート（０.３３４ｍＬ，２.０５ミリモル）、１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン（１００ｍｇ，０.８２ミリモル）を仕込んだ。この混合物を、効率よく撹拌しながら、１００℃で３６時間加熱した。得られた混合物を、室温に冷却し、セライト(R)でろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。２６５ｍｇの１−Ｎ，２−Ｎ−ビス（２−（メチルカルボキシ）フェニル）−１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン（８３％）が得られた。
MS (ESI+) for C23H22N204 m/z 391 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 23, 8 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7. 16 (m, 2 H), 7.00 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.69 (dt, J = 28, 3 Hz, 2 H), 6.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。
【００８６】
１−Ｎ，２−Ｎ−ビス（２−（メチルカルボキシ）フェニル）−１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン（１３５ｍｇ，０.３５ミリモル）を、エタノール（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液中で懸濁させた。この混合物を５５℃で４時間撹拌した。この混合物をアイスバスで冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿をフィルター上で回収し、水で洗浄した。真空中で乾燥し、１−Ｎ，２−Ｎ−ビス（２−カルボキシフェニル）−１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼンを得た。収量は１１２ｍｇであった（８８％）。
MS (ESI+) for C21H18N204 m/z 363 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 2 H), 9.80 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 7.82 (m, 2 H), 7.38 (m, 3 H), 7.21 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.63 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H)。
【００８７】
実施例４（スキーム４による）：
５−（アミノメチル）−２−｛［２−（２−カルボキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩［ｘｘｖ．］
【化２６】
2005531638.tif 000028
サリチル酸メチル（４.１ｇ，２７ｍＭ）の無水ＤＭＦ（約２５ｍｌ）溶液をアイスバ
スで冷却し、ＮａＨ（ヘキサン中で５０％，２７ｍＭ，１.００ｇ）を段階的に加えた。全体を撹拌しながら３０分間維持し、白色のスポンジが形成された。４−ブロモ−３−ニトロベンゼントリフルオリド（２２.５ｍＭ，６.０７ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）希釈し、加えた。アイスバスをはずし、オイルバスでこの混合物を８０℃に加熱した。この茶色がかった溶液は暗緑色に変化した。２時間後、この溶液を、室温に冷却し、約２００ｍｌの水とエチルアセテートを含む三角フラスコに注いだ。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色の結晶として得た（７８％収率）。
MS (ESI+) for C15H10F3NO5 m/z 342 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (m,1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H)。
【００８８】
メチル２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート（５.８ｇ，１８.６ｍＭ）を、５０ｍｌのＥｔＯＨ（９５％）に溶解させ、ＳｎＣｌ2（３７.３ｍＭ，７.０７ｇ）を１〜２ｍｌの濃ＨＣｌを用いて加えた。この反応液を、出発材料がなくなるまで（約２４時間）、室温で撹拌し、次いに、蒸発させ、ＮａＯＨ（２Ｍ）とエチルアセテートでワークアップした。水相を２回抽出した後、重い白色沈殿が形成された。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物を単離した（クロマトグラフィー後、収率８０％）。
MS (ESI+) for C15H12F3NO3 m/z 312(M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H) 7.08 (m, 1 H), 6.97(m, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 5.29 (bs, 2 H), 3.74 (s, 3H)。
【００８９】
予めアルゴンを充填した二つ口フラスコ中で、Ｐｄ2ｄｂａ3（５４ｍｇ，０.０６ｍＭ），ＰＣｙ2ｄｍａｂ（４７ｍｇ，０.１２ｍＭ）、および、Ｃｓ2ＣＯ3（７３３ｍｇ，２.２５ｍＭ）を合わせた。メチル−２−［２−アミノ−４−トリフルオロメチル］フェノキシ］ベンゾエート（４６６ｍｇ，１.５ｍＭ）、および、メチル５−シアノ−２−ヨードベンゾエート（４３４ｍｇ，１.５ｍＭ）を、無水トルエン（前もってアルゴンで２０分間脱気した）に溶解させ、その後、フラスコに加えた。最終溶液をオイルバスで１００℃に加熱した。１８時間後、反応液を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）およびエチルアセテートでワークアップした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーにより、４２５ｍｇの透明な生成物（６０％収率）を得た。
MS (ESI+) for C24H17F3N205 m/z 471(M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO))δ 9.58 (s, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 6.8 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65 (s, 3H)。
【００９０】
メチル−５−シアノ−２−｛［２−［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−５−トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（３４０ｍｇ，０.７８ｍＭ）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、この溶液をアイスバスで冷却した。ＮｉＣｌ2（０.７ｍＭ，９４ｍｇ）を加え、最後に、ＮａＢＨ4（５３ｍｇ，１.４ｍＭ）を、出発材料がなくなるまで３０分間ごとに段階的に加えた。その間、この混合物は黒色に変化した。この反応液を水とエチルアセテートでワークアップし、有機残留物をろ過で除去した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗材料をクロマトグラフィーで精製し、透明な生成物を得た（５０％収率）。
MS (ESI+) for C24H21F3N205 m/z 475 (M+1)+。1H NMR (300 MHz, DMSO)δ 9.54 (s, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 7.65 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 6.8 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 3.65 (s, 3H)。
【００９１】
メチル−５−（アミノメチル）−２−｛［２−［２−（メトキシカルボニル）フェノキ
シ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（１８０ｍｇ，３８ｍＭ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。３Ｍ  ＮａＯＨ（３Ｍ）２ｍｌを加え、この混合物を７０℃のオイルバスで２時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、次に、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨが３未満になるまで酸性化し、沈殿を形成させた。有機溶媒を真空中で除去し、残留物を１−４ジオキサンに溶解させ、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。全体を１時間撹拌した。乾燥するまで蒸発させた後、残留物を無水ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサンを加えて、生成物の沈殿が形成された。白色の生成物を焼結漏斗でろ過し、６０℃、真空中で乾燥させた（収率３５％）。
MS (ESI+)for C22H17F3N205 m/z 447 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.06 (bs, 2 H), 10.00 (s, 1 H), 8.11 (bs, 2 H), 8.04 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H),
7.64 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.29 (m, 1 H), 7.21(m, 1 H), 3.95 (m 2 H)。
【００９２】
実施例５（スキーム５による）：
１−Ｎ−カルボキシフェニル−２−Ｎ−（２−カルボキシ−３−ニトロフェニル）−１，２−ジアミノベンゼン［ｘｌｉｘ．］
【化２７】
2005531638.tif 000029
丸底フラスコに、ナトリウムｔ−ブトキシド（２４９ｍｇ，２.５９ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（３４ｍｇ，０.０３７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４４ｍｇ，０.１１１ミリモル）、無水トルエン（５ｍＬ）、ｔ−ブチルアンスラニレート（５００ｍｇ，２.５９ミリモル）、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（０.２３６ｍＬ，１.８５ミリモル）を仕込んだ。この混合物を、効率よく、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をセライト(R)でろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−（２−（ｔ−ブチルカルボキシ）フェニル）−アミノ−２−ブロモベンゼン（６０％）３８１ｍｇが得られた。
MS (ESI+) for C17H18BrNO2 m/z 348/350 (M+H)+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 6.91 (t, J=8 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8 hz, 1H), 1.62 (s, 9 H)。
【００９３】
丸底フラスコに、Ｃｓ2ＣＯ3（１４７ｍｇ，０.４５ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（５ｍｇ，０.００６ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８４ｍｇ，０.０１９ミリモル）、無水トルエン（５ｍＬ）、メチル２−アミノ−５−ニトロベンゾエート（８６ｍｇ，０.４５ミリモル）、Ｎ−（２−（ｔ−ブチルカルボキシ）フェニル）−アミノ−２−ブロモベンゼン（１１１ｍｇ，０.３２ミリモル）を仕込んだ。この混合物を、効率よく撹拌しながら、１００℃で１２時間加熱した。得られた混合物をセライト(R)でろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。６５ｍｇの１−Ｎ−（２−（メチルカルボキシ）−４−ニトロフェニル）−２−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルカルボキシ）フェニル）−１，２−ジアミノベンゼン（４４％）が得られた。
MS (ESI-) for C25H25N3O6 m/z 462(M-H)-。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s,1 H),
9.54 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6 Hz, 1 H),
7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.16 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.71 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H)。
【００９４】
１−Ｎ−（２−（メチルカルボキシ）−４−ニトロフェニル）−２−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルカルボキシ）フェニル）−１，２−ジアミノベンゼンを、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、メタノール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液中に懸濁させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を回転式で蒸発させて濃縮し、残留物をアイスバスで冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿をフィルター上で回収し、水で洗浄した。真空中で乾燥し、１−Ｎ−カルボキシフェニル−２−Ｎ−（２−カルボキシ−３−ニトロフェニル）−１，２−ジアミノベンゼン。４４ｍｇ（７７％）が得られた。
MS (ESI+) for C20H15N306m/z 408 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (br s, 1 H), 12.99 (br s, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.12 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8 Hz, 1
H), 7.36 (br m, 2 H), 7.23 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.76 (t, J=7 Hz, 1 H)。
【００９５】
実施例６（スキーム６による）：
２−｛［２−［（２−カルボキシ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（トリトリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸［ｘｉｖ．］
【化２８】
2005531638.tif 000030
Ｃｓ2ＣＯ3（９２６ｍｇ，２.８４ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（１０４ｍｇ，０.１１４ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３６ｍｇ，０.０９１ミリモル）、無水トルエン（５ｍＬ）、メチル２−アミノ−５−シアノベンゾエート［ＰＨＡ−５２２４９９］（２００ｍｇ，１.１３６ミリモル）、１−ヨード−２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼン［ＰＨＡ−７３８７２８］（４００ｍｇ，１.１３６ミリモル）。この混合物を６５℃で６６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライト(R)でろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。メチル５−シアノ−２−｛［２−｛［４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（１３％）６５ｍｇが得られた。
MS (ESI-) for C25H17F3N404 m/z 493 (M-H)-。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (bs,1
H), 9.83 (bs, 1 H), 8.22 (m, 2 H), 7.69 (bs, 1 H), 7.52 (m, 4 H), 7.05 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H)。
【００９６】
メチル５−シアノ−２−｛［２−｛（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニ
ル）アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（６０ｍｇ，０.１２１ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの１：１混合物に溶解させ、室温で撹拌した。次に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（過量）を加え、３時間後、ＴＨＦを蒸発させ、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クルードを分離用ＨＰＬＣで精製し、２−｛［２−［（２−カルボキシ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸２５ｍｇを得た（４５％）。融点：２３５〜２４０℃。
MS (ESI-) for C23H13F3N404 m/z 465 (M-H)-。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.24 (bs, 1 H), 9.99 (bs, 1 H), 8.14 (m, 2 H), 7.79 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.65 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H)。
【００９７】
実施例７（スキーム７による）：
５−アミノメチル−２−［２−（２−カルボキシ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−安息香酸塩酸塩［ｘｖ．］
【化２９】
2005531638.tif 000031
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５０ｇ，２１７ｍｍｏｌ）、および、ＣｕＣＮ（１９.７ｇ，２２０ｍｍｏｌ）の、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍｌ）中の混合物を還流下で一晩撹拌し（〜２００℃で）、室温に冷却した。この黒ずんだ色の混合物を、強く撹拌しながら、Ｅｔ2Ｏ（１８００ｍｌ）にゆっくり加えた。底にある黒ずんだ色の粘性の油を捨て、上部の濁った溶液（２０００ｍｌ）を、ブライン（２００ｍｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）、および、ブライン（２×２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、黄色の固体のメチル２−アミノ−５−シアノベンゾエート〜２０ｇを得た。粗生成物に対する収率は５２％であった。
【００９８】
メチル２−アミノ−５−シアノベンゾエート（８.２ｇ）、ＰｔＯ２（４００ｍｇ）、および、濃ＨＣｌ２０ｍｌの、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の混合物を、４５ｐｓｉの水素下で一晩振盪した。この混合物をセライトでろ過し、次に、高真空下で蒸発させた。得られた半固体の残留物をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解さ、０℃に冷却した。Ｅｔ3Ｎ（２０ｍｌ，１４４ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ2Ｏ（２０ｇ，９２ミリモル）を加えた。この混合物をに室温に温め、４５℃に加熱した。４５℃で０.５時間撹拌を継続した。透明な溶液を室温に冷却し、濃縮し、エチルアセテート（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。再度、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した。１０〜２０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させ、蒸発させ、メチル２−アミノ−５−（Ｂｏｃ−アミノメチル）ベンゾエートを薄黄色の油として得た。収率：７.０ｇ，５４％。
1H NMR(300MHz, CDCl3) : 7.78ppm (d, 1H, J=1.87Hz, Ar-H), 7.24 (bd, 1H. J=7.47Hz,
Ar-H), 6.66 (d, 1H, J=8.50Hz, Ar-H), 5.72 (br, 2H, -NH2), 4.75 (br, 1H, Boc-NH-), 4.20 (d, 2H, J=5.39Hz, -CH2-), 3.89 (s, 3H, -OCH3), 1.48 (s, 9H, -C(CH3)3)。
【００９９】
窒素流下で、炎で乾燥させた１００ｍｌの二つ口丸底フラスコに、試薬と溶媒を以下の順で加えた：Ｃｓ2ＣＯ3（８１２ｍｇ，２.４９ｍｍｏｌ），Ｐｄ2(ｄｂａ)3（２０.４ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ），２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２６.４ｍｇ，０.０６７ミリモル），２０ｍｌの無水トルエン．３−ブロモ−４−ニトロベンゾトリフルオリド（５００ｍｇ，１.８５ミリモル）、および、メチル２−アミノ−５−（Ｂｏｃ−アミノメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ，１.７８ｍｍｏｌ）。紫色の混合物を隔壁でキャップし、〜１００℃で窒素下で加熱したところ、この混合物は、１０分以内に紫色から薄黄色に変化した。加熱および撹拌を一晩継続した。得られた茶色の混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＴＨＦ（〜２０ｍｌ）で洗浄した。このろ液溶液を濃縮し、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで処理した。橙黄色のバンドを回収し、濃縮して、橙色の結晶のメチル５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−｛［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエートを得た。収率：〜１８０ｍｇ（２２％）。
ESI- : 468.0(M-H)-。1H NMR(300MHz, CDCl3) : 11.22ppm (s, 1H, Ar-NH-Ar), 8.30 (d,
1H, J=8.67Hz, Ar-H), 8.01 (s, 1H, Ar-H), 7.84 (s, 1H, Ar-H), 7.48 (s, 2H, Ar-H), 7.15 (dd, 1H, J-1=8.66Hz, J-2=1.69Hz, Ar-H), 4.95 (br, 1H, Boc-NH-), 4.35 (d, 2H, J=5.46Hz, -CH2-), 3.98 (s, 3H, -OCH3), 1.50 (s, 9H, -C(CH3)3)。
【０１００】
メチル５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−（［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）ベンゾエート（９０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（１０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の混合物を、３０ｐｓｉの水素下で１時間振盪した。この無色の混合物をセライトでろ過し、蒸発させ、真空中で乾燥させた、メチル２−｛（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエートを薄紫色の固体として得た。収率：８４ｍｇ，〜１００（％）。
ESI+: 384.1(M+H-(CH3)3CH)+。1H NMR(300MHz, CDCl3) : 8.98ppm (s, 1H, Ar-NH-Ar), 7.91 (d, 1H, J=1.88Hz, Ar-H), 7.40 (s, 1H, Ar-H), 7.35 (d, 1H, J=9.79Hz, Ar-H), 7.25 (br, 2H, -NH2), 6.86 (d, 1H, J=8.66Hz, Ar-H), 6.60 (d, 1H, J=8.66Hz, Ar-H), 4.79 (br, 1H, Boc- NH-), 4.23 (d, 2H, J=5.65Hz, -CH2-), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 1.48 (s, 9H, -C(CH3)3)。
【０１０１】
窒素流下で、炎で乾燥させた１００ｍｌの二つ口丸底フラスコに試薬と溶媒を以下の順で加えた：Ｃｓ2ＣＯ3（８３ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ），Ｐｄ2(ｄｂａ)3（２.０ｍｇ，０.００２２ｍｍｏｌ），２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２.７ｍｇ，０.００６９ｍｍｏｌ），１０ｍｌの無水トルエン，メチル２−ブロモベンゾエート（４７ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）、および、メチル２−（［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（８０ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）。紫色の混合物を隔壁でキャップし、〜１００℃で窒素下で加熱したところ、この混合物は、１０分以内で、紫色からほとんど無色に変化した。加熱および撹拌を一晩継続した。得られた茶色の混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。このろ液溶液を濃縮し、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで処理し、メチル５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−｛［２−｛（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエートを薄黄色の油として得た。収率：〜７０ｍｇ（６７％）。
ESI- : 572.0(M-H)-。1H NMR(300MHz, CDCl3) : 9.47ppm (s, 1H, NH), 9.30 (s, 1H, NH), 7.96 (dd, 1H, J-1=7.91Hz, J-2=1.51Hz, Ar-H), 7.89 (d, 1H, J=2.07Hz, Ar-H), 7.64 (d, 1H, J=1.51Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J=8.48Hz, Ar-H), 7.40-7.26(m, 4H, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J=8.67Hz, Ar-H), 6.85 (t, 1H, J=7.54Hz, Ar-H), 4.80 (br, 1H, Boc-NH-), 4.23 (d, 2H, J=5.65Hz, -CH2-), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.83 (s, 3H, -OCH3), 1.48 (s, 9H, -C(CH3)3)。
【０１０２】
メチル５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−｛［２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾエート（７０ｍｇ，０.１２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の撹拌溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下で１時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で有機溶媒がなくなるまで蒸発させた。得られた混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨが３未満になるまで酸性化した。沈殿をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させ、灰色の粉末（二酸）６０ｍｇを得て、これを、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液で１時間処理した。透明な溶液を乾燥するまで濃縮して、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に再溶解させ、ヘキサン（１００ｍｌ）に強く撹拌しながら滴下して加えた。得られた沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、５−アミノメチル−２−［２−（２−カルボキシ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−安息香酸塩酸塩を薄茶色の粉末としてを得た。収率：４２ｍｇ，７１％。
ESI- : 443.9 (M-H)-。1H NMR(300MHz, d6-DMSO): 13.19ppm (br, 2H, -COOH), 9.96 (s,
1H, NH), 9.63 (s, 1H, NH), 8.09 (br, 3H, -NH3+), 8.03 (d, 1H, J=2.07Hz, Ar-H), 7.90 (dd, 1H, J-1=7.91Hz, J-2=1.32Hz, Ar-H), 7.70 (d, 1H, J=8.48Hz, Ar-H), 7.63 (s, 1H, Ar-H), 7.53-7.37 (m, 4H, Ar-H), 6.93-6. 87 (m, 2H, Ar-H), 3.93 (q, 2H, J=4.90Hz,-CH2-)。
【０１０３】
実施例７
本発明の化合物のその他の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
ｉ．５−（アミノメチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
ｉｉ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）メタンアミニウム塩化物；
ｉｉｉ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ
）ベンジル］メタンアミニウム塩化物；
ｉｖ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）メタンアミニウム塩化物；
ｖ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンアミニウム塩化物塩酸塩；
ｖｉ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］メタンアミニウム塩化物；
ｖｉｉ．２−｛（２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（｛［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸；
ｖｉｉｉ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンアミニウム塩化物；
【０１０４】
ｉｘ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
ｘ．（２Ｓ）−１−［（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−４−（メチルスルフィニル）−１−オキソブタン−２−アミニウム塩化物；
ｘｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（イソブチルアミノ）メチル］安息香酸；
ｘｉｉ．５−（アミノメチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）チオ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｘｉｉｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］安息香酸；
ｘｉｖ．２−｛［２−［（２−カルボキシ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸；
ｘｖ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
ｘｖｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸；
ｘｖｉｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−シアノ安息香酸；
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩化物；
【０１０５】
ｘｉｘ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｘｘ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸；
ｘｘｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
ｘｘｉｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−チエン−２−イルプロパノイル］アミノ｝メチル）安息香酸；
ｘｘｉｉｉ．４−［（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）ア
ミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）アンモニオ］ピペリジニウム二塩化物；
ｘｘｉｖ．５−（アミノメチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
ｘｘｖ．５−（アミノメチル）−２−｛［２−（２−カルボキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
ｘｘｖｉ．  ２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］安息香酸；
ｘｘｖｉｉ．５−（２−アミノエチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
ｘｘｖｉｉｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イルメチル）安息香酸塩酸塩；
【０１０６】
ｘｘｉｘ．Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｌ−トリプトファンアミド塩化物；
ｘｘｘ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）安息香酸；
ｘｘｘｉ．２−｛（２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ｝安息香酸；
ｘｘｘｉｉ．５−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｘｘｘｉｉｉ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｘｘｘｉｖ．２−（｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）安息香酸；
ｘｘｘｖ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４，５−ジクロロフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｘｘｘｖｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（プロピルチオ）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｘｘｘｖｉｉ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）メタンアミニウム塩化物；
ｘｘｘｖｉｉｉ．５−（２−アミノエチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸塩酸塩；
ｘｘｘｉｘ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝安息香酸；
【０１０７】
ｘｌ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−メチルフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｘｌｉ．Ｎ−（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジル）−Ｌ−チロシンアミド塩化物；
ｘｌｉｉ．２−（｛２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−クロロフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｘｌｉｉｉ．（３−カルボキシ−４−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）メタンアミニウム塩化物；
ｘｌｉｖ．Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゼ
ン−１，２−ジアミン
ｘｌｖ．［３−カルボキシ−４−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−フェニル］メタンアミニウム塩化物；
ｘｌｖｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−｛［（３−フリルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸；
ｘｌｖｉｉ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｘｌｖｉｉｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］安息香酸；
ｘｌｉｘ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−５−ニトロ安息香酸；
【０１０８】
ｌ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３，５−ジクロロフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｌｉ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−５−シアノ安息香酸；
ｌｉｉ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｌｉｉｉ．５−（ベンジルアミノ−メチル）−２−［２−（２−カルボキシ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−安息香酸；
ｌｉｖ．３−カルボキシ−４−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）ベンゼンアミニウム塩化物；
ｌｖ．Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゼン−１，２−ジアミン、二ナトリウム塩；
ｌｖｉ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−シアノフェニル｝アミノ）安息香酸；
ｌｖｉｉ．２−（｛２−（（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸；
ｌｖｉｉｉ．Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（カルボキシフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン；
ｌｉｘ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−フルオロ安息香酸；
ｌｘ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−５−メトキシ安息香酸；
ｌｘｉ．２−（｛２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）安息香酸；
【０１０９】
ｌｘｉｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（プロピルスルフィニル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｌｘｉｉｉ．２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−４−（プロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｌｘｉｖ．５−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−｛［２−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｌｘｖ．２−｛［２−（２−カルボキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸；
ｌｘｖｉ．２−｛［２−（２−カルボキシフェノキシ）フェニル］アミノ｝安息香酸；
Ｉｘｖｉｉ．２−（｛［２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩。
【０１１０】
【表１】
2005531638.tif 000032
【０１１１】
【表２】
2005531638.tif 000033
【０１１２】
【表３】
2005531638.tif 000034
【０１１３】
【表４】
2005531638.tif 000035
【０１１４】
【表５】
2005531638.tif 000036
【０１１５】
【表６】
2005531638.tif 000037
【０１１６】
【表７】
2005531638.tif 000038
【０１１７】
実施例８
ポリメラーゼ活性の評価
本発明の化合物のＨＣＶ  ＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害に関する評価は、適切な緩衝液（例えば、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７.６），プライム（ｐｒｉｍｅｄ）またはアンプライム（ｕｎｐｒｉｍｅｄ）ＲＮＡテンプレート、ＧＴＰ、ＡＴＰ、ＣＴＰ、および、ＵＴＰ、ＭｎＣｌ2またはＭｇＣｌ2および１０ｍＭジチオスレイトールまたは２−メルカプトエタノールなどの還元剤を含む分析液中でなされる。分析緩衝液は、酢酸アンモニウム、ＫＣｌまたはＮａＣｌのような塩、および、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）またはＣＨＡＰＳのような非イオン性または両性イオン性界面活性剤を含んでもよい。相補ＲＮＡ鎖へのヌクレオチドの取り込みは、放射標識ＮＴＰ（例えば3Ｈ標識ＧＴＰ）の取り込みによってモニターすることができる。２０〜５０μＭ  ＧＴＰまたはＡＴＰ存在下でのデノボ誘導のための適切なＲＮＡテンプレートは、それぞれホモポリマーのポリｒＣとポリｒＵである。また、テンプレートの３’末端に１〜３個のシチジン（Ｃ）塩基、または、１〜３個のウリジン（Ｕ）塩基を有するヘテロポリマーのＲＮＡテンプレートもデノボ誘導に用いることができる。また、ポリメラーゼ活性を検出するために、プライムＲＮＡテンプレート、例えば、オリゴｒＧまたはオリゴｄＧでプライムされたポリｒＣ、および、オリゴｒＵでプライムされたポリｒＡも用いることができる。プライマーは、１０塩基超の長さのいずれかのものが用いられる。テンプレートの５’末端、または、プライマーの５’末端にビオチン残基を加えて、テンプレート、および、アビジン  被覆球体上で新しく合成された相補鎖を補足することもできる。この技術の一実施形態は、ＮＳ５ｂポリメラーゼ、５’ビオチン化オリゴｒＧでプライムされたポリｒＣ  ＲＮＡテンプレート、２０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７.６）、１００ｍＭ酢酸アンモニウム、１０ｍＭジチオスレイトール、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、および、１５０〜２００ｎＭ  3Ｈ標識ＧＴＰの混合物からなる。試験化合物（阻害剤）は、反応混合物中に、１０％までのＤＭＳＯを用いて含めることができる。この反応液を様々な時間（１〜１８０分間）、２２〜３７℃で反応させ、１０〜１４０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて止めた。
【０１１８】
シンチレーション近接分析
ｄｓＲＮＡ生成物を補足するために、アビジン被覆ビーズ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））を加えるか、または、反応混合物を、アビジン被覆フラッシュプレート（パーキン・エルマー・ライフサイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））にトランスファーした。放射標識ＧＴＰの相補鎖への取り込みは、ワラックのマイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）およびパッカードのトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ）のようなシンチレーションカウンターで、９６，３８４、または、１５３６ウェルプレートで測定された。
【０１１９】
相当数の本化合物が、１未満〜約３０ｐＭまたはそれ以上の範囲のＩＣ50値を示した。表２に、代表例の阻害活性を示す。表２に、活性は、５０％阻害の濃度が１μＭ未満の場合は＋＋＋、活性が１〜２０μＭの場合は＋＋、活性が＞２０μＭ超の場合は＋と記載される。
【表８】
2005531638.tif 000039
【０１２０】
本明細書で引用された全ての出版物および特許出願は、参照により本発明に加入させるが、それぞれの出版物または特許出願が特に個々に参照により加入させると指示されているのと同様である。上述の発明を、理解を明確にする目的で例示と実施例によってある程度詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲の本質および範囲を逸脱しないでそれらに特定の変化および改変が可能であることは、本発明の技術分野の当業者には当然である。
【国際調査報告】
2005531638.tif 000043
2005531638.tif 000044
2005531638.tif 000045
2005531638.tif 000046