(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物に関し、新規な選択的カテプシンＳ阻害剤、その製薬上許容される塩およびＮ−オキシド、治療剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造方法である。    【化１】2005514353.tif 000099
2005514353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005514353.tif 000085
の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
上記式（Ｉ）中、
Ｘ1およびＸ2は、両方ともメチレンであるか、またはＸ1はエチレンであり、そしてＸ2はメチレンまたは結合であり；
Ｒ3は、−ＣＲ5＝ＣＨＲ6、−ＣＲ5(ＣＲ63)2、−ＣＲ7＝ＮＲ8または（Ｃ3-12）シク
ロアルキルであり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素または（Ｃ1-4）アルキル
であるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリールであり、そしてＲ7およびＲ8は、Ｒ7およびＲ8が結合している原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリールまたは、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリールであり、ここで、Ｒ3は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、ニトロ、−Ｘ4ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ4ＯＲ9、−Ｘ4ＳＲ9、−Ｘ4Ｃ(Ｏ)
ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−Ｘ4Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｘ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ10および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)Ｒ10からなる群から独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されており、ここで、Ｘ4は、結合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、個々に存在するＲ9は、独立して、水素、（Ｃ1-3）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり、そしてＲ10は、（Ｃ1-3）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり；そして
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11または−Ｓ(Ｏ)2Ｘ5Ｒ11であり、ここで、Ｘ5は、結合、−Ｏ
−または−ＮＲ12−であり、ここで、Ｒ12は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり、そ
してＲ11は、（ｉ）場合により、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ13、
−Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ13Ｒ14または−ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ13Ｒ14で置換された（Ｃ1-6）アルキル［ここで、Ｒ13は、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルであり、そして個々に存在するＲ14は、独立して、水素または（Ｃ1-6）アルキルである］、または（ii）（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、または（iii）−Ｘ6ＯＲ15、−Ｘ6ＳＲ15、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ15、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ15、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ6ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)Ｒ15、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(ＮＲ16)ＮＲ15Ｒ16で置換された（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、フェニル（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-6）アリール（Ｃ0-3）アルキル［ここで、Ｘ6は、結合またはメチレンであり、Ｒ15は、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、フェニル（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-6）アリール（Ｃ0-3）アルキルであり、そしてＲ16は、水素または（Ｃ1-6）アルキルである］であり；ここで、Ｒ4は、場合により１〜５個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ1-3）アルキル、−Ｘ6ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ17、−Ｘ6ＳＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｐ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、そして脂肪族部分中に存在するときは、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（ＮＲ17）ＮＲ17Ｒ17、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、ここで、Ｘ6は、結合または（Ｃ1-6）アルキレンであり、個々に存在するＲ17は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり、そしてＲ18は、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり；
Ｒ20は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから選択され；
Ｒ23は、水素、場合によりアミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ15もしくは−Ｒ15で置換された（Ｃ1-6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1-3）アルキル、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルおよびヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから選択され、ここで、Ｒ15は上記のとおりであり；そして
Ｒ24は、水素または（Ｃ1-6）アルキルから選択されるか；または
Ｒ23およびＲ24は、Ｒ23およびＲ24の両者が結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ3-8）シクロアルキレンまたは（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
Ｘ3は、基（ａ）、（ｂ）または（ｃ）
【化２】
2005514353.tif 000086
から選択され；
ここで、Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｎであり；
Ｒ25は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、−Ｘ4ＮＨＲ15、−Ｘ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ26または−Ｘ4Ｃ(Ｏ)Ｒ17ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17から選択され、ここで、Ｒ15、Ｒ17およびＸ4は上記のとおりであり；
Ｒ26は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルおよびヘテロ（Ｃ8-12）−ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ25は、場合により１〜５個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ1-3）アルキル、−Ｘ6ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ15、−Ｘ6ＳＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｐ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、そして脂肪族部分中に存在するときは、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（ＮＲ17）ＮＲ17Ｒ17、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、ここで、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18およびＸ6は上記のと
おりである。
【請求項２】
Ｘ1およびＸ2が、両方ともメチレンであるか、またはＸ1がエチレンであり、そしてＸ2が結合であり；
Ｒ3が、−ＣＲ5＝ＣＨＲ6、−ＣＲ5(ＣＲ63)2、−ＣＲ7＝ＮＲ8または（Ｃ3-12）シク
ロアルキルであり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素または（Ｃ1-4）アルキル
であるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリールまたは（Ｃ9-12）ビシクロアリールであり、そしてＲ7およびＲ8は、Ｒ7およびＲ8が結合している原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ5-12）アリールであり；
ここで、Ｒ3中のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはビシクロアリール
基は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ4ＯＲ9および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｘ4は、結合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、そして個々に存在するＲ9は、独立して、（Ｃ1-3）アルキルおよびハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり；
Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11または−Ｓ(Ｏ)2Ｘ5Ｒ11であり、ここで、Ｘ5は、結合、−Ｏ
−または−ＮＲ12−であり、ここで、Ｒ12は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり、そ
してＲ11は、（ｉ）（Ｃ1-6）アルキル、または（ii）ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、または（iii）−Ｘ6ＯＲ15、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ15または−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＯＲ16で置換されたヘテロ（Ｃ5-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキルまたはフェニル（Ｃ0-3）アルキルであり、ここで、Ｘ6は、結合またはメチレンであり、Ｒ15は、フェニル（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-6）アリール（Ｃ0-3）アルキルであり、そしてＲ16は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；
ここで、Ｒ4中の脂環式または芳香族の環系は、（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−Ｘ6ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＣ(Ｏ)ＯＲ16および−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ18
からなる群からなる群から独立して選択される１〜５個の基をで置換されていてもよく、ここで、個々に存在するＲ17は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（
Ｃ1-3）アルキルであり、そしてＲ18は、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）ア
ルキルであり；
Ｒ20が、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ23が、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルであり；
Ｒ24が、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｘ3が、
【化３】
2005514353.tif 000087
であり、ここで、ＸはＯであり、ＹはＮであり、そしてＲ25は水素、ハロ（Ｃ1-3）アル
キル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから選択され、ここで、Ｒ25中の脂環式または芳香族の環系は、（Ｃ1-6）アルキルおよびハロ置換
（Ｃ1-3）アルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ3が、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ビニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３,５
−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、３,４−ジクロロフェニル、３−メ
チルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロ−３−クロロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロフェニル、２,５−ジフルオ
ロフェニル、３−ブロモフェニル、２,５−ジクロロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、ビフェニル、２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２,４−ビス−トリフルオロメチルフェニル、２,５,６−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２,３,５−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３,５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソプロピル、チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イルおよび３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ4が、ベンゾイル、モルホリン−４−カルボニル、アセチル、フラン−３−カルボニ
ル、２−メトキシ−ベンゾイル、３−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−２−カルボニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル、３−ピリジン−３−イル−アクリ
ロイル、ベンゾフラン−２−カルボニル、フラン−２−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−４−カルボニル、キノリン−２−カルボニル、キノリン−３
−カルボニル、３−アセチル−ベンゾイル、４−フェノキシ−ベンゾイル、３−ヒドロキシ−ベンゾイル、４−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−３−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾイル、４−カルボニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−カルボニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボニル、ピリジン−４−カルボニル、１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル、１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、チオフェン−３−カルボニル、４−ベンゾイル−ベンゾイル、５−メチル−チオフェン−２−カルボニル、３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル、３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル、４−クロロ−ベンゾイル、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル、４−メトキシ−ベンゾイル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、３,４−ジフルオロ−ベンゾイル、４−フルオロ−
ベンゾイル、３,４−ジメトキシ−ベンゾイル、３−メチル−ベンゾイル、４−ブロモ−
ベンゾイル、４−トリフルオロメチル−ベンゾイル、３−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル、３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、５−メチル−チオフェン−２−スルホニル、チオフェン−２−スルホニル、ホルムアミル−メチルエステル、４−メチル−ペンタノイル、ホルムアミル−イソブチルエステル、ホルムアミル−モノアリルエステル、ホルムアミル−イソプロピルエステル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミル、Ｎ−イソプロピル−ホルムアミル、Ｎ−ピリジン−４−イル−ホルムアミル、Ｎ−ピリジン−３−イル−ホルムアミル、３−フェニル−アクリロイル、１Ｈ−インドール−５−カルボニル、ピリジン−２−カルボニル、ピラジン−２−カルボニル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル、２−アミノ−ピリジン−３−カルボニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル、６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル、ピラジン−４−カルボニル、３−フェノキシ−ベンゾイルおよび１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルである、請求項３に記載の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ25が、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チエニルまたはトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ3が、−ＣＲ5＝ＣＨＲ6であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合して
いる原子と一緒になって、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ4ＯＲ9および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9からなる群から独立して選択される１〜５個の基で場合により置換された（Ｃ6-12）アリールを形成し、ここで、Ｘ4は、結合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、個々に存在するＲ9は、独立して、（Ｃ1-3）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がフェニルまたは２−ジフルオロメトキシフェニルである、請求項６に記載の化合
物。
【請求項８】
Ｒ3が−ＣＲ5(ＣＲ63)2であり、ここで、Ｒ5は水素であり、そしてＲ6は（Ｃ1-4）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が−ＣＨ(ＣＨ3)2である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が（Ｃ3-12）シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がシクロプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ3が
【化４】
2005514353.tif 000088
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ3が
【化５】
2005514353.tif 000089
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ3が
【化６】
2005514353.tif 000090
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11であり、ここで、Ｘ5は結合であり、そしてＲ11はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が
【化７】
2005514353.tif 000091
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ20が水素であり、Ｒ23が（Ｃ1-6）アルキルであり、Ｒ24が水素であり、Ｒ25がｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルまたはトリフルオロメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１,１−ジメチル−２−オキソ−２−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル）−１−［１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−チオフェン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（１−［（１−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド；
｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェ
ニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−エチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−エチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；および
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１,１−ジメチル−２−オキソ−２−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物、または、請求項１８に記載の化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される誘導体。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体もしくは個々の異性体もしくは異性体混合物、またはこのような化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体ならびに異性体混合物の治療有効量を動物に投与することを含む、カテプシンＳの阻害が疾患の病状および／または症状を予防、抑制もしくは軽減できる、動物の疾患の処置方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を用いて、カテプシンＳ活性が疾患の病状および／または症状に寄与する動物の疾患を処置するための医薬組成物を製造する方法。
【請求項２３】
（Ａ）式（II）：
【化８】
2005514353.tif 000092
の化合物を式（III）：
【化９】
2005514353.tif 000093
の化合物と反応させて式（IV）：
【化１０】
2005514353.tif 000094
（上記および下記の式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は請求項１で定義した式（Ｉ）の場合と同じである）
のβ−ヒドロキシアミドを得、次いで該β−ヒドロキシアミドを酸化して請求項１の化合物を得るか；または
（Ｂ）式（II）の化合物を式（VI）：
【化１１】
2005514353.tif 000095
の化合物と反応させて式（VIII）：
【化１２】
2005514353.tif 000096
のβ−ヒドロキシアミドを得、次いで該β−ヒドロキシアミドを酸化して請求項１の化合物を得るか；または
（Ｃ）式（II）の化合物を式（VII）：
【化１３】
2005514353.tif 000097
の化合物と反応させて式（IX）：
【化１４】
2005514353.tif 000098
のβ−ヒドロキシアミドを得、次いで該β−ヒドロキシアミドを酸化して請求項１の化合物を得る
ことによる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年１１月１４日出願の米国仮出願番号６０／３３２,６０５号（これ
は参照により本明細書に組み入れられる）に基づき、かつそれからの優先権を主張している。
【０００２】
本願は、システインプロテアーゼ活性に関連する疾患、特にカテプシンＳの活性に関連する疾患を処置するための化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
システインプロテアーゼは、該酵素の触媒部位にシステイン残基が存在することを特徴とするプロテアーゼの一クラスを代表する。システインプロテアーゼはタンパク質の正常な分解および処理に関連する。しかしながら、例えば増加した発現または上昇した活性化の結果として、システインプロテアーゼの異常な活性は、病理学的因果関係を有することがある。これに関して、一定のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵入、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質ジストロフィー、その他を含む多数の疾患状態に関連する。カテプシンＳ活性の増加は多数の疾患の病理学および／または症状学に寄与する。従って、カテプシンＳプロテアーゼの活性を阻害する分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本願は、下記の式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
2005514353.tif 000003
上記式（Ｉ）中：
Ｘ1およびＸ2は、両方ともメチレンであるか、またはＸ1はエチレンであり、そしてＸ2はメチレンまたは結合であり；
【０００５】
Ｒ3は、−ＣＲ5＝ＣＨＲ6、−ＣＲ5(ＣＲ63)2、−ＣＲ7＝ＮＲ8または（Ｃ3-12）シク
ロアルキルであり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素または（Ｃ1-4）アルキル
であるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリールであり、そしてＲ7およびＲ8は、Ｒ7およびＲ8が結合している原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリールまたは、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリールであり、ここで、Ｒ3は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、ニトロ、−Ｘ4ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ4ＯＲ9、−Ｘ4ＳＲ9、−Ｘ4Ｃ(Ｏ)
ＮＲ9Ｒ9、−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−Ｘ4Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｘ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ10および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)Ｒ
10からなる群から独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されており、ここで、Ｘ4は、結合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、個々に存在するＲ9は、独立して、水
素、（Ｃ1-3）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり、そしてＲ10は、（Ｃ1-3）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり；そして
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11または−Ｓ(Ｏ)2Ｘ5Ｒ11であり、ここで、Ｘ5は、結合、−Ｏ
−または−ＮＲ12−であり、ここで、Ｒ12は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり、そ
してＲ11は、（ｉ）場合により、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ13、
−Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ13Ｒ14または−ＮＲ14Ｃ（ＮＲ14）ＮＲ13Ｒ14で置換された（Ｃ1-6）アルキル［ここで、Ｒ13は、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルであり、そして個々に存在するＲ14は、独立して、水素または（Ｃ1-6）アルキルである］、または（ii）（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、または（iii）−Ｘ6ＯＲ15、−Ｘ6ＳＲ15、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ15、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ15、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ6ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)Ｒ15、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(ＮＲ16)ＮＲ15Ｒ16で置換された（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、フェニル（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-6）アリール（Ｃ0-3）アルキル［ここで、Ｘ6は、結合またはメチレンであり、Ｒ15は、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-6）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、フェニル（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-6）アリール（Ｃ0-3）アルキルであり、そしてＲ16は、水素または（Ｃ1-6）アルキルである］であり；ここで、Ｒ4は、場合により１〜５個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ1-3）アルキル、−Ｘ6ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ17、−Ｘ6ＳＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｐ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、そして脂肪族部分中に存在するときは、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ17Ｒ17、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、ここで、Ｘ6は、結合または（Ｃ1-6）アルキレンであり、個々に存在するＲ17は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり、そしてＲ18は、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり；
【０００６】
Ｒ20は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから選択され；
Ｒ23は、水素、場合によりアミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ15もしくは−Ｒ15で置換された（Ｃ1-6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1-3）アルキル、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルおよびヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルから選択され、ここで、Ｒ15は上記のとおりであり；そして
Ｒ24は、水素または（Ｃ1-6）アルキルから選択されるか；または
Ｒ23およびＲ24は、Ｒ23およびＲ24の両者が結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ3-8）シクロアルキレンまたは（Ｃ3-8）ヘテロシクロアルキレンを形成し；
【０００７】
Ｘ3は、基（ａ）、（ｂ）または（ｃ）；
【化２】
2005514353.tif 000004
から選択され、
ここで、Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｎであり；
【０００８】
Ｒ25は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキル、−Ｘ4ＮＨＲ15、−Ｘ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ26または−Ｘ4Ｃ(Ｏ)Ｒ17ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ17から選択され、ここで、Ｒ15、Ｒ17およびＸ4は上記のとおりであり；
【０００９】
Ｒ26は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルおよびヘテロ（Ｃ8-12）−ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ25は、場合により１〜５個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ1-3）アルキル、−Ｘ6ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ（ＮＲ17）ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ15、−Ｘ6ＳＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6Ｐ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ18)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、そして脂肪族部分中に存在するときは、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ17Ｒ17、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ17、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ17Ｒ17、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ17)ＯＲ17、−ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ18および−Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群から独立して選択される基であり、ここで、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18およびＸ6は上記のと
おりである。
【００１０】
本発明の第二の態様は、式（Ｉ）の化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、その個々の異性体または異性体混合物、またはその製薬上許容される塩を、１種またはそれ以上の適切な賦形剤との混合物として含有する医薬組成物である。
【００１１】
本発明の第三の態様は、式（Ｉ）の化合物またはＮ−オキシド誘導体、その個々の異性体または異性体混合物；またはその製薬上許容される塩の治療有効量を動物に投与することを含む、カテプシンＳの阻害が疾患の病理学および／または症状学を予防、抑制または
軽減できる、動物の疾患を処置する方法である。
【００１２】
本発明の第四の態様は、式（Ｉ）の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体または異性体混合物；およびその製薬上許容される塩の製造方法である。
【００１３】
〔発明の詳細な説明〕
定義：
別に述べない限り、明細書および請求項で用いられる下記の用語は本願の目的で定義され、そして下記の意味を有する。
「脂環式」は、閉鎖した非芳香族環構造における炭素原子の配置が脂肪族のものと類似する特性を有することを特徴とする部分を意味し、そして飽和であってよく、または２個またはそれ以上の二重または三重結合を有する部分不飽和であってよい。
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖状または分枝鎖状配置を特徴とする部分を意味し、そして飽和であってよく、または２個またはそれ以上の二重または三重結合を有する部分不飽和であってよい。
【００１４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は本明細書に記載するとおりである）を意味する。例示的なアルコキシ基は、メトキシおよびエトキシを包含する。
【００１５】
それ自身で表される「アルキル」は、指示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、脂肪族の基を意味する（例えば、（Ｃ1-6）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどを包含する）。別の基と共に表されるアルキル（例えばアリールアルキルの場合）は、指示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、脂肪族の２価の基を意味するか、または原子が指示されない場合には結合である（例えば、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ0-3）アルキルは、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニ
ルエチル、３−フェニルプロピルなどを包含する）。
【００１６】
「アルキレン」は、別に述べない限り、指示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、脂肪族の２価の基を意味する（例えば、（Ｃ1-6）アル
キレンは、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン（−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−ブテニレン（
−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2
ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）などを包含する）。
【００１７】
「アルキリデン」は、指示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、脂肪族の２価基を意味する（例えば、（Ｃ1-6）アルキリデンは、メチレ
ン（＝ＣＨ2）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ3）、イソプロピリデン（＝ＣＨ（ＣＨ3）2）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）などを包含す
る）。
【００１８】
「アミノ」は、基−ＮＨ2を意味する。別に指示しない限り、アミノ部分を含有する本
発明の化合物は、その保護誘導体を包含する。アミノ部分に適する保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを包含する。
【００１９】
「動物」は、ヒト、ヒト以外の哺乳類（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）、非哺乳類（例えばトリなど）を包含する。
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を作り、該環系中の全ての原子がｓｐ2混成であ
り、そしてパイ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。
【００２０】
「アリール」は、指示された環炭素原子の総数を含有する単環式または縮合二環式の環アセンブリー（ここで、各環は６個の環炭素原子からなり、かつ芳香族であるか、または第二の環と縮合している場合には芳香族の環アセンブリーを形成する）を意味する。例えば、本願で用いられる、場合により置換された（Ｃ6-10）アリールは、ビフェニル−２−イル、２−ブロモフェニル、２−ブロモカルボニルフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−カルボキシ−２−ニトロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロカルボニルフェニル、４−クロロカルボニルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、６−クロロ−２−ニトロフェニル、２,６−ジブロモフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロ
フェニル、３,４−ジクロロフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３,５−ジメチルフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、５−メチル−２−ニトロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ナフト−２−イル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル、フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。本願で用いられる、場合により置換された（Ｃ6-10）アリールは、３−アセチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、ビフェニル−４−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、ナフト−２−イル、３−フェノキシフェニル、フェニルなどを包含する。
【００２１】
「ビシクロアリール」は、指示された環炭素原子数を含有する二環式の環アセンブリー（ここで、環は単結合により連結されているか、または縮合しており、そして環アセンブリーを含む環の少なくとも１個は芳香族である）、およびその任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば、（Ｃ9-10）ビシクロアリールは、シクロヘキシルフェニル、１,２−ジヒドロナフチル、２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチ
ルなどを包含する）。
【００２２】
「カルバモイル」は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を意味する。別に指示しない限り、カルバモイ
ル部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を包含する。カルバモイル部分に適する保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを包含し、そして非保護および保護誘導体の両者が本発明の範囲に属する。
「炭素環式ケトン誘導体」は、部分−Ｃ(Ｏ)−を含有する誘導体を意味する。
【００２３】
「カルボキシ」は、基−Ｃ(Ｏ)ＯＨを意味する。別に指示しない限り、カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を包含する。カルボキシ部分に適する保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含する。
【００２４】
「シクロアルキル」は、指示された環炭素原子数を含有する飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環アセンブリー、およびその任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば、（Ｃ3-10）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,５−シク
ロヘキサジエニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロキシナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イルなどを包含する。
【００２５】
「シクロアルキレン」は、指示された環炭素原子数を含有する２価の飽和または部分不飽和の、単環式環または架橋多環式環のアセンブリー、およびその任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。
【００２６】
「疾患」は、具体的には、動物またはその部分の任意の不健康状態を包含し、そしてその動物に適用された医学的または獣医学的治療に起因することがあるか、またはこれらに付随することのある不健康状態、すなわち、このような治療の「副作用」を包含する。
【００２７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
単独の基または大きな基の部分としての「ハロ置換アルキル」は、１個またはそれ以上の「ハロ」原子で置換された「アルキル」を意味し、このような用語は本願で定義したとおりである。ハロ置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなどを包含する（例えば、ハロ置換（Ｃ1-3）アルキルは、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジクロロエチルなどを
包含する）。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、指示された環炭素原子の１個またはそれ以上が−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｎ+(Ｏ)＝、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分（ここで、Ｒは水
素、（Ｃ1-6）アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として役立つ遊離原
子価を表し、そして各環は５または６個の環原子を含む）で置き換えられている限り、本願で定義したとおりのアリールを意味する。例えば、本明細書で用いられる、場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-13）アリールは、４−アミノ−２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−ブロモピリド−５−イル、５−ブロモピリド−２−イル、４−カルバモイルチアゾール−２−イル、３−カルボキシピリド−４−イル、５−カルボニル−２,６−ジメチルピリド−３−
イル、ジベンゾフラニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−エトキシ
−２,６−ジメチルピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−４−イ
ル、フル−２−イル、フル−３−イル、５−ヒドロキシ−４,６−ジメチルピリド−３−
イル、８−ヒドロキシ−５,７−ジメチルキノリン−２−イル、５−ヒドロキシメチルイ
ソオキサゾール−３−イル、３−ヒドロキシ−６−メチルピリド−２−イル、３−ヒドロキシピリド−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、２−メチルフル−３−イル、５−メチルフル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、ピラジニル、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチルピリド−２−イル、４−メチルピリド−２−イル、５−メチルピリド−２−イル、６−メチルピリド−２−イル、２−メチルピリド−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、５−ニトロピリド−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−ピリド−３−イル−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル、３Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。適切な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルなどを包含する。Ｒ4を定義するために本願で用いられる、場合により置換されたヘテロ（Ｃ5-10）アリールは、ベンゾフル−２−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、キノル−２−イル、キノル−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イルなどを包含する。
【００２９】
「ヘテロ原子部分」は、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｎ+(Ｏ)＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)2−を包含し、ここで、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキルまたは保護基である。
【００３０】
「ヘテロビシクロアリール」は、指示された環炭素原子の１個またはそれ以上が−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分（ここで、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として役立つ遊離原子価を表す）で置き換えられている限り、本願で定義したとおりのビシクロアリール、およびその任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。例えば、本願で用いられる、場合により置換されたヘテロ（Ｃ8-10）ビシクロアリールは、２−アミノ−４−オキソ−３,４−ジヒドロプテリジン−６−イルなどを包含するが、これに限定されるものではない。一般的に、本願で用いられるヘテロビシクロアリールという用語は、例えばベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,８］ナフチリジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリニル、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ［２,２’］ビピリジニリル、３−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］オキサジニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニルなどを包含する。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」は、指示された環炭素原子の１個またはそれ以上が−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分（ここで、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として役立つ遊離原子価を表
す）で置き換えられている限り、本願で定義したとおりのシクロアルキル、およびその任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば、ヘテロ（Ｃ5-10）シクロアルキルという用語は、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニルなどを包含する）。適切な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルなどを包含する。非保護および保護誘導体の両者が本発明の範囲に属する。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキレン」は、指示された環炭素原子の１個またはそれ以上が−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)2−から選択されるヘテロ原子部分（ここで、Ｒは水素、（Ｃ1-6）アルキルまたは保護基である）で置き換えられている限り、本願で定義したとおりのシクロアルキレンを意味する。
【００３３】
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。別に指示しない限り、ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を包含する。ヒドロキシ部分に適する保護基は、ベンジルなどを包含する。
「イミノケトン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−を含有する誘導体を意味し、ここで、Ｒは水素または（Ｃ1-6）アルキルである。
【００３４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の性質または順序、またはそれらの原子の空間的配置が異なる式（Ｉ）の化合物を意味する。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像体でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして重ね合わせることのできない鏡像体である立体異性体は
「エナンチオマー」または時として「光学異性体」と呼ばれる。同一でない４個の置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１個のキラル中心を有する化合物はエナンチオマー形を有し、二つの逆キラリティーのものは「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２n-1のエナンチオマー対を有し、ここで、ｎは
キラル中心の数である。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在しうる。１個のキラル中心が存在する場合には、立体異性体はそのキラル中心の絶対立体配置によって特徴づけることができる。絶対立体配置は、キラル中心に結合した置換基の空間的配置を指す。エナンチオマーはそれらのキラル中心の絶対立体配置によって特徴づけられ、そしてカーン−インゴルド−プレローグのＲ−およびＳ−順位則によって記載される。立体化学命名の慣例、立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当技術で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”,第４版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２参照）。式（Ｉ）の化合物を記載するために本願で用いられる名称および説明は、全ての可能な立体異性体を包含することを意味すると理解される。従って、例えば、モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミドの名称は、モルホリン−４−カルボン酸｛Ｓ−２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミドおよびモルホリン−４−カルボン酸｛Ｒ−２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド、ならびにその任意の混合物、ラセミ体、その他を包含することを意味する。
【００３５】
「ケトン誘導体」は、部分−Ｃ(Ｏ)−を含有する誘導体を意味する。例えば、２−アセトキシ−アゼチジン−３−イルの場合、「炭素環式ケトン誘導体」は、２−アセトキシ−４−オキソ−アゼチジン−３−イルであろう。
「ニトロ」は、基−ＮＯ2を意味する。
【００３６】
「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が起こってもよいか、または起こらなくてもよいこと、そして該記載が、該事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「ここで、Ｒ3お
よびＲ4中の任意の脂環式または芳香族の環は．．．１〜５個の基でさらに置換されてい
てもよい」というフレーズは、Ｒ3およびＲ4が本発明の範囲に属するために置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよいことを意味する。
【００３７】
「オキソアルキル」は、指示された炭素原子数の一つが酸素基(Ｏ)で置き換えられた、上記で定義したとおりのアルキルを意味し、例えばオキソ（Ｃ2-6）アルキルは、メトキ
シメチルなどを包含する。
「Ｎ−オキシド誘導体」は、窒素が酸化された状態（すなわち、Ｏ−Ｎ）にあり、そして望ましい薬理活性を有する、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。
【００３８】
疾患の「病理学」は、疾患の本質的な性質、原因および発展、ならびに疾患プロセスに起因する構造的および機能的変化を意味する。
「製薬上許容される」は、一般的に安全で無毒性であり、かつ生物学的でもなく、その他の点で望ましくなくもない、医薬組成物の製造に有用であるものを意味し、そして獣医学的使用ならびにヒト医学的使用に許容されるものを包含する。
【００３９】
「製薬上許容される塩」は、上記で定義したように製薬上許容され、そして望ましい薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。このような塩は、無機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２.２.２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフタレン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを用いて形成された酸付加塩を包含する。
【００４０】
製薬上許容される塩は塩基付加塩をも包含し、これらは、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応可能である場合に形成することができる。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを包含する。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを包含する。
【００４１】
「プロドラッグ」は、代謝手段（例えば加水分解）によりインビボで式Ｉの化合物に変換しうる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボ加水分解により親分子に変換できる。別法として、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボ加水分解により親分子に変換できる。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、シュウ酸、サリチル酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチジン酸、イセチオン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸およびキニン酸のエステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えばＦ.Ｊ．ＬｅｉｎｗｅｂｅｒによりＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９頁に記載されたものである。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のうち、特に有用なクラスは、ＢｕｎｄｇａａｒｄらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５０３−２５０７頁に記載されたものから選択される酸部分から形成することができ、そして置換された（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えばジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル（二つのアルキル基は一緒になっていてもよく、そして／または酸素原子または場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子で中断されていてもよい）、より詳細には（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル包含する。
【００４２】
「保護誘導体」は、反応性部位（１個またはそれ以上）が保護基でブロックされている式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、式（Ｉ）の化合物の製造に有用であるか、またはそれら自体で活性なカテプシンＳ阻害剤でありうる。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ.Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏ
ｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【００４３】
「治療有効量」は、疾患を処置するために動物に投与したときに、疾患に対するこのような処置を行うのに十分である量を意味する。
「チオケトン誘導体」は、部分−Ｃ（Ｓ）−を含有する誘導体を意味する。
【００４４】
「処置」または「処置する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、そして以下を包含する：
（１）疾患にかかりやすいことがあるが、疾患の病理学または症状学をまだ経験していないか、または示していない動物において生じる疾患を予防すること、
（２）疾患の病理学または症状学を経験しているか、または示している動物における疾患を抑制すること（すなわち、病理学および／または症状学のさらなる発展を阻止すること）、または
（３）疾患の病理学または症状学を経験しているか、または示している動物における疾患を軽減すること（すなわち、病理学および／または症状学を逆転すること）。
【００４５】
命名：
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの製造に用いられる中間体および出発物質は、命名のＩＵＰＡＣ規則に従って命名され、この規則では、特性基は主基としての呼称について次の低下する順位を有する：酸、エステル、アミドなど。別法として、化合物はＡｕｔｏＮｏｍ  ４.０（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ
．）により命名される。例えば、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ4がモルホリン−４−カルボニルであり、Ｒ20が水素であり、Ｒ23が水素であり、Ｒ24がｎ−ブチルであり、Ｘ1がメチ
レンであり、Ｘ2がメチレンであり、Ｘ3が５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、下記の構造：
【化３】
2005514353.tif 000005
を有する化合物は、モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミドと命名される。
【００４６】
上記の式（Ｉ）に関して、下記のものが特別の、かつ好ましい群である：
Ｘ1は、Ｘ2がメチレンである場合には、特にメチレンを示してよい。
Ｘ1はまた、Ｘ2が結合である場合には、特にメチレンを示してもよい。
【００４７】
Ｘ3は、
【化４】
2005514353.tif 000006
を示してよく、ここで、ＸはＯであり、ＹはＮであり、そしてＲ25は水素、ハロ（Ｃ1-3
）アルキル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ0-6）アルキル、（Ｃ6-
12）アリール（Ｃ0-6）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-13）アリール（Ｃ0-6）アルキルから選択され、ここで、Ｒ25は場合により１〜５個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルからなる群から独立して選択される基である。
【００４８】
Ｒ3は、特に−ＣＲ5＝ＣＨＲ6、−ＣＲ5（ＣＲ63）2、−ＣＲ7＝ＮＲ8または（Ｃ3-12
）シクロアルキルを示してよく、ここで、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素または（Ｃ1-4
）アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ6-12）アリール、ヘテロ（Ｃ5-12）アリールまたは（Ｃ9-12）ビシクロアリールであり、そしてＲ7およびＲ8は、Ｒ7およびＲ8が結合している原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ5-12）アリールを形成し、ここで、Ｒ3は、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ4ＯＲ9および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9からなる群から独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されており、ここで、Ｘ4は結合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、個々に存在するＲ9は独立して、（Ｃ1-3）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルである。
【００４９】
Ｒ4は、特に−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11または−Ｓ(Ｏ)2Ｘ5Ｒ11を示してよく、ここで、Ｘ5は結
合、−Ｏ−または−ＮＲ12−であり、ここで、Ｒ12は水素または（Ｃ1-6）アルキルであ
り、そしてＲ11は、（ｉ）（Ｃ1-6）アルキル、または（ii）ヘテロ（Ｃ5-12）シクロア
ルキル（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ5-12）アリール（Ｃ0-3）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ0-3）アルキル、または（iii）−Ｘ6ＯＲ15、−Ｘ6Ｃ(
Ｏ)Ｒ15または−Ｘ6ＮＲ16Ｃ(Ｏ)ＯＲ15で置換されたヘテロ（Ｃ5-6）シクロアルキル（
Ｃ0-3）アルキルまたはフェニル（Ｃ0-3）アルキルであり、ここで、Ｘ6は結合またはメ
チレンであり、Ｒ15はフェニル（Ｃ0-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ5-6）アリール（Ｃ0-3）アルキルであり、そしてＲ16は水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；ここで、Ｒ4は
、場合により１〜５個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−Ｘ6ＮＲ17Ｒ17、−Ｘ6ＯＲ17、−Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ17、−Ｘ6ＮＣ(Ｏ)Ｒ16および−Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ18からなる群からなる群から独立して選択される基であり、個々に存在するＲ17は独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルであり、そしてＲ18は（Ｃ1-6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルである。
【００５０】
Ｒ20は、特に水素および（Ｃ1-6）アルキルを示してよい。
Ｒ23は、特に（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ6-12）アリール（Ｃ0-6）アルキルを示してよい。
Ｒ24は、特に水素または（Ｃ1-6）アルキルを示してよい。
【００５１】
Ｘ3は、より好ましくは、
【化５】
2005514353.tif 000007
からなる群から選択され、ここで、Ｒ25はｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チエニルまたはトリフルオロメチルから選択される。
【００５２】
Ｒ3は、より好ましくは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリ
ジン−４−イル、ビニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３,５−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフル
オロメトキシフェニル、２−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、３,４−ジクロロ
フェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロ−３−クロロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３−ブロモフェニル、２,５−ジクロロフェニル、２,６−
ジフルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、ビフェニル、２−ブロモ−５−フルオ
ロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２,４−ビス−トリフルオロメチルフェニル、２,５,６−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２,３,５−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３,５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソプロピル、チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イルおよび３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルからなる群から選択される。最も好ましいＲ3基はシクロプロピル、イソプロピルおよびフェニルを包含する。
【００５３】
Ｒ4は、より好ましくはベンゾイル、モルホリン−４−カルボニル、アセチル、フラン
−３−カルボニル、２−メトキシ−ベンゾイル、３−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−２−カルボニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル、３−ピリジン−３
−イル−アクリロイル、ベンゾフラン−２−カルボニル、フラン−２−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−４−カルボニル、キノリン−２−カルボニル、キノリン−３−カルボニル、３−アセチル−ベンゾイル、４−フェノキシ−ベンゾイル、３−ヒドロキシ−ベンゾイル、４−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−３−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾイル、４−カルボニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−カルボニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボニル、ピリジン−４−カルボニル、１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル、１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、チオフェン−３−カルボニル、４−ベンゾイル−ベンゾイル、５−メチル−チオフェン−２−カルボニル、３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル、３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル、４−クロロ−ベンゾイル、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル、４−メトキシ−ベンゾイル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、３,４−ジフルオロ−ベンゾイル、４−フルオロ−ベンゾイル、３,４−ジメトキシ−ベンゾイル、３−メチル−ベンゾイル、４−ブロモ−ベンゾイル、４−トリフルオロメチル−ベンゾイル、３−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル、３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、５−メチル−チオフェン−２−スルホニル、チオフェン−２−スルホニル、ホルムアミル−メチルエステル、４−メチル−ペンタノイル、ホルムアミル−イソブチルエステル、ホルムアミル−モノアリルエステル、ホルムアミル−イソプロピルエステル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミル、Ｎ−イソプロピル−ホルムアミル、Ｎ−ピリジン−４−イル−ホルムアミル、Ｎ−ピリジン−３−イル−ホルムアミル、３−フェニル−アクリロイル、１Ｈ−インドール−５−カルボニル、ピリジン−２−カルボニル、ピラジン−２−カルボニル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル、２−アミノ−ピリジン−３−カルボニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル、６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル、ピラジン−４−カルボニル、３−フェノキシ−ベンゾイルおよび１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルから選択される。Ｒ4は、最も好ましくはモルホリン−４−カルボニルである。
【００５４】
本発明は、別に述べない限り、本明細書で言及した特別の、かつ好ましい群の全ての適切な組み合わせに及ぶものと理解すべきである。
【００５５】
本発明の化合物の特に好ましい群は、式（Ｉａ）：
【化６】
2005514353.tif 000008
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は上記のとおりである）
の化合物、およびそれらの相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物、ならびにこのような式（Ｉａ）の化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物の製薬上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００５６】
Ｒ3が−ＣＲ5＝ＣＨＲ6である式（Ｉａ）の化合物［ここで、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ4ＯＲ9および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9からなる群から独立して選択さ
れる１〜５個の基で場合により置換された（Ｃ6-12）アリールであり、ここで、Ｘ4は結
合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、個々に存在するＲ9は、独立して、（Ｃ1-3）アル
キルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルである］が、好ましい。Ｒ3がフェニルまたは２−ジフルオロメトキシフェニルである式（Ｉａ）の化合物が、特に好ましい。
【００５７】
Ｒ3が−ＣＲ5(ＣＲ63)2を示す式（Ｉａ）の化合物［ここで、Ｒ5は水素であり、そしてＲ6は（Ｃ1-4）アルキルである］も、好ましい。Ｒ3が−ＣＨ(ＣＨ3)2を示す式（Ｉａ）
の化合物が、特に好ましい。
Ｒ3が（Ｃ3-12）シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物も、好ましい。Ｒ3がシクロプロピルを示す式（Ｉａ）の化合物が、特に好ましい。
【００５８】
Ｒ4が−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11である式（Ｉａ）の化合物［ここで、Ｘ5は結合であり、そして
Ｒ11はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、特にヘテロ（Ｃ5-12）シク
ロアルキルである］が、好ましい。
【００５９】
Ｒ4が
【化７】
2005514353.tif 000009
を示す式（Ｉａ）の化合物が、特に好ましい。
Ｒ20が水素である式（Ｉａ）の化合物が、好ましい。
Ｒ23が（Ｃ1-6）アルキル［例えばエチルまたはブチル］である式（Ｉａ）の化合物が
、好ましい。
Ｒ24が水素である式（Ｉａ）の化合物が、好ましい。
Ｒ25がｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉａ）の化合物が、好ましい。
【００６０】
本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ3が−ＣＲ5＝ＣＨＲ6［例えばフェニルまたは２−
ジフルオロメトキシフェニル］、−ＣＲ5(ＣＲ63)2または（Ｃ3-12）シクロアルキル［例えば−ＣＨ（ＣＨ3）2またはシクロプロピル］であり；Ｒ4が−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11［例えば
【化８】
2005514353.tif 000010
］であり；Ｒ20が水素であり；Ｒ23が（Ｃ1-6）アルキル［例えばエチルまたはブチル］
であり；Ｒ24が水素であり；そしてＲ25がｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉａ）の化合物、およびそれらの相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物、ならびにこのような式（Ｉａ）の化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物の製薬上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００６１】
本発明の化合物のもう一つの特に好ましい群は、式（Ｉｂ）：
【化９】
2005514353.tif 000011
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は上記のとおりである）
の化合物、およびそれらの相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物、ならびにこのような式（Ｉｂ）の化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物の製薬上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００６２】
Ｒ3が−ＣＲ5＝ＣＨＲ6である式（Ｉｂ）の化合物［ここで、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およ
びＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ4ＯＲ9および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9からなる群から独立して選択さ
れる１〜５個の基で場合により置換された（Ｃ6-12）アリールであり、ここで、Ｘ4は結
合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、個々に存在するＲ9は、独立して、（Ｃ1-3）アル
キルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルである］が、好ましい。Ｒ3がフェニルまたは２−ジフルオロメトキシフェニルを示す式（Ｉｂ）の化合物が、特に好ましい。
【００６３】
Ｒ3が−ＣＲ5（ＣＲ63）2を示す式（Ｉｂ）の化合物［ここで、Ｒ5は水素であり、そしてＲ6は（Ｃ1-4）アルキルである］も、好ましい。Ｒ3が−ＣＨ(ＣＨ3)2を示す式（Ｉｂ
）の化合物が、特に好ましい。
Ｒ3が（Ｃ3-12）シクロアルキルである式（Ｉｂ）の化合物も、好ましい。Ｒ3がシクロプロピルを示す式（Ｉｂ）の化合物が、特に好ましい。
【００６４】
Ｒ4が−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11である式（Ｉｂ）の化合物［ここで、Ｘ5は結合であり、そして
Ｒ11はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、特にヘテロ（Ｃ5-12）シク
ロアルキルである］が好ましい。
Ｒ4が
【化１０】
2005514353.tif 000012
を示す式（Ｉｂ）の化合物が、特に好ましい。
【００６５】
Ｒ20が水素である式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｒ23が（Ｃ1-6）アルキル［例えばエチルまたはブチル］である式（Ｉｂ）の化合物が
好ましい。
Ｒ24が水素である式（Ｉｂ）の化合物が、好ましい。
Ｒ25がｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉｂ）の化合物が、好ましい。
【００６６】
本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ3が−ＣＲ5＝ＣＨＲ6［例えばフェニルまたは２−
ジフルオロメトキシフェニル］、−ＣＲ5（ＣＲ63）2または（Ｃ3-12）シクロアルキル［例えば−ＣＨ（ＣＨ3）2またはシクロプロピル］であり；Ｒ4が−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11［例えば
【化１１】
2005514353.tif 000013
］であり；Ｒ20が水素であり；Ｒ23が（Ｃ1-6）アルキル［例えばエチルまたはブチル］
であり；Ｒ24が水素であり；そしてＲ25がｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉｂ）の化合物、およびそれらの相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物、ならびにこのような式（Ｉｂ）の化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物の製薬上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００６７】
本発明の化合物の特に好ましい群は、式（Ｉｃ）：
【化１２】
2005514353.tif 000014
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は上記のとおりである）
の化合物、およびそれらの相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物、ならびにこのような式（Ｉｃ）の化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物の製薬上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００６８】
Ｒ3が−ＣＲ5＝ＣＨＲ6である式（Ｉｃ）の化合物［ここで、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ1-4）アルキル、−Ｘ4ＯＲ9および−Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ9からなる群から独立して選択さ
れる１〜５個の基で場合により置換された（Ｃ6-12）アリールであり、ここで、Ｘ4は結
合または（Ｃ1-2）アルキレンであり、個々に存在するＲ9は、独立して、（Ｃ1-3）アル
キルまたはハロ置換（Ｃ1-3）アルキルである］が、好ましい。Ｒ3がフェニルまたは２−ジフルオロメトキシフェニルを示す式（Ｉｃ）の化合物が、特に好ましい。
【００６９】
Ｒ3が−ＣＲ5(ＣＲ63)2である式（Ｉｃ）の化合物［ここで、Ｒ5は水素であり、そしてＲ6は（Ｃ1-4）アルキルである］も、好ましい。Ｒ3が−ＣＨ(ＣＨ3)2を示す式（Ｉｃ）
の化合物が、特に好ましい。
Ｒ3が−ＣＲ5(ＣＲ63)2である式（Ｉｃ）の化合物［ここで、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合している原子と一緒になって、（Ｃ3-12）シクロアルキルを形成する］も、好ましい。Ｒ3がシクロプロピルを示す式（Ｉｃ）の化合物が、特に好ましい。
【００７０】
Ｒ4が−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11である式（Ｉｃ）の化合物［ここで、Ｘ5は結合であり、そしてＲ11はヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキル（Ｃ0-3）アルキル、特にヘテロ（Ｃ5-12）シクロアルキルである］が、好ましい。
Ｒ4が
【化１３】
2005514353.tif 000015
を示す式（Ｉｃ）の化合物が、特に好ましい。
【００７１】
Ｒ20が水素である式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｒ23が（Ｃ1-6）アルキル［例えばエチルまたはブチル］である式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｒ24が水素である式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｒ25がｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉｃ）の化
合物が好ましい。
【００７２】
本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ3が−ＣＲ5＝ＣＨＲ6［例えばフェニルまたは２−ジフルオロメトキシフェニル］、−ＣＲ5(ＣＲ63)2または（Ｃ3-12）シクロアルキル［例えば−ＣＨ(ＣＨ3)2またはシクロプロピル］であり；Ｒ4が−Ｃ(Ｏ)Ｘ5Ｒ11［例えば
【化１４】
2005514353.tif 000016
］であり；Ｒ20が水素であり；Ｒ23が（Ｃ1-6）アルキル［例えばエチルまたはブチル］であり；Ｒ24が水素であり；そしてＲ25がｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉｃ）の化合物、およびそれらの相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物；ならびにこのような式（Ｉｃ）の化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物の製薬上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００７３】
本発明の個々の化合物は、表１に示す断片（Ａ１〜Ａ３６またはＡ４０〜Ａ７１）の一つの炭素原子（Ｃ*）または断片（Ａ３７〜Ａ３９またはＡ７２）の一つの硫黄原子（Ｓ*）を、表２に示す断片（Ｂ１〜Ｂ８４）の一つの窒素原子（*Ｎ）に結合させ、そして表
２に示す断片（Ｂ１〜Ｂ８４）の一つのメチン炭素原子（ＣＨ*）を、表２に示す断片（
Ｃ１〜Ｃ４０）の一つのアシル炭素原子（Ｃ*）に結合させることによって製造できる。
【００７４】
【表１】
2005514353.tif 000017
【００７５】
【表２】
2005514353.tif 000018
【００７６】
【表３】
2005514353.tif 000019
【００７７】
【表４】
2005514353.tif 000020
【００７８】
【表５】
2005514353.tif 000021
【００７９】
【表６】
2005514353.tif 000022
【００８０】
【表７】
2005514353.tif 000023
【００８１】
【表８】
2005514353.tif 000024
【００８２】
【表９】
2005514353.tif 000025
【００８３】
【表１０】
2005514353.tif 000026
【００８４】
【表１１】
2005514353.tif 000027
【００８５】
従って、例えば、組み合わせＡ２−Ｂ１−Ｃ２、すなわち、表１の基Ａ２と、表２のＢ１と、表３のＣ２との組み合わせは、本発明の化合物、すなわち、モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−ピリジン−３−イル−［１,
３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−ア
ミドを表す：
【化１５】
2005514353.tif 000028
【００８６】
本発明のさらなる特に好ましい化合物は、以下のものを包含する：
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１,１−ジメチル−２−オキソ−２−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（化合物１；Ａ２、Ｂ１、Ｃ２）；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（化合物２；Ａ２、Ｂ２、Ｃ１）；
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−
１−スルホニル）−エチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−チオフェン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（１−［（１−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド；
｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−エチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−エチル−［１,３,４］オキサジアゾー
ル−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１,１−ジメチル−２−オキソ−２−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
および、それらの相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物、ならびにこのような化合物、およびそれらのＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、およびそれらの保護誘導体、その個々の異性体および異性体混合物の製薬上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）。
【００８７】
薬理学および有用性：
本発明の化合物は、カテプシンＳの選択的阻害剤であり、そしてそれ自体として、疾患の病理学および／または症状学にカテプシンＳ活性が寄与する疾患の処置に有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫障害（若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴズ病、重症筋無力症、全身性ループス・エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎を包含するが、これらに限定されるものではない）、アレルギー性障害（喘息を包含するが、これに限定されるものではない）、および同種異型免疫応答（臓器移植体または組織移植片を包含するが、これらに限定されるものではない）の処置に有用である。
【００８８】
カテプシンＳはまた、過剰な弾性組織分解を伴う障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（例えば肺気腫）、細気管支炎、喘息および気管支炎における過剰な気道弾性組織分解、例えばプラーク破裂およびアテロームにも関係している。カテプシンＳは原線維形成に関係しており、従ってカテプシンＳの阻害剤は全身性アミロイド症の処置に有用である。
【００８９】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法で決定することができる。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するために適するインビトロアッセイは、公知である。典型的には、アッセイは、ペプチドに基づく基質のプロテアーゼ誘導加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害剤活性を測定するアッセイの詳細は、以下の実施例２５〜２８に示される。
【００９０】
投与および医薬組成物：
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１種またはそれ以上の治療剤と組み合わせて、当技術で公知の任意の通常かつ許容される方式により、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重さ、被験者の年齢および相対的健康、用いられる化合物の効力および他のファクターに応じて広く変動しうる。例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜１日当たり体重１ｋｇ当たり約６０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、典型的には約１μｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあってよい。従って、８０ｋｇのヒト患者のための治療有効量は、約８０μｇ／日〜約４.８ｇ／日、典型的には約８０μｇ／日〜約１.６ｇ／日の範囲にあってよい。一般的に、当業者は個人的な知識および本願の開示を信頼して行動して、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の治療有効量を確かめることができる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物として、次の経路の一つ：経口的、全身的（例えば経皮、鼻腔内または座剤による）、または非経口的（例えば筋肉内、静脈内または皮下）によって投与できる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出処方物、溶液、懸濁液、分散液、エリキシル、エアゾール、または任意の他の適切な組成物の形態
をとることができ、そして一般的に、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む。許容される賦形剤は無毒性であり、投与を補助し、そして活性成分の治療利益に有害作用を与えないものである。このような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合には、当業者に一般的に入手可能なガス状賦形剤のいずれであってもよい。
【００９２】
固体の製薬賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを包含する。液体および半固体の賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、および石油、動物、植物または合成に由来するものを包含する種々の油（例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）から選択できる。好ましい液体担体、特に注射可能な溶液のためのものは、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを包含する。
【００９３】
組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、処方物の型、単位用量の大きさ、賦形剤の種類、および製薬科学分野の当業者に公知の他のファクターに応じて広く変動しうる。一般的に、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の組成物は、０.０１重量％〜１０重量％、好ましくは０.３重量％〜１重量％の活性成分を含み、残余は賦形剤（１種またはそれ以上）であろう。好ましくは、医薬組成物は、連続処置のためには単一の単位用量形態で、または症状の軽減が明確に必要な場合には任意に単一の単位用量形態で投与される。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬処方物は、以下の実施例２９に記載される。
【００９４】
化学：
式（Ｉ）の化合物の製造方法：
本発明の化合物は、公知方法の応用または適合によって製造することができ、これは、これまで用いられてきたか、または文献に記載された方法、例えばＲ.Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ
によりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ,ＶＣＨ出版，１９８９に記載された方法を意味する。
【００９５】
以下に記載する方法において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物において望まれる場合には、これらの基が反応に好ましくなく関与するのを避けるために、これらの基の保護が必要なことがある。従来の保護基を標準的慣例に従って用いることができる。例えば、Ｔ.Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ.Ｇ.Ｍ．Ｗｕｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい。
【００９６】
Ｘ3が式（ａ）の基（「課題を解決するための手段」において定義したとおり）である
式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｖ）の化合物は、下記の反応スキーム１のように進めることによって製造することができる：
【００９７】
【化１６】
2005514353.tif 000029
【００９８】
式中、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は「課題を解決するための手段」において式（Ｉ）について定義したとおりである。このように、段階１において、式（II）の酸を式（III）のアミノ化合物と縮合させて、式（IV）のβ−ヒドロキ
シアミドを与えることができる。この縮合反応は、適切なカップリング剤（例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１,３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）など）、および場合により、適切な触媒（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）、および非求核性塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、またはその任意の適切な組み合わせ）を用いて、周囲温度で行うことができ、そして終了するのに５〜１０時間を要する。次いで段階２において、式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシアミドを酸化して式（Ｖ）の化合物を与えることができる。この酸化反応は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を用いて、不活性溶剤、例えばジクロロメタン中および約０℃〜約室温の温度で好都合に行うことができる。
【００９９】
Ｘ3が式（ｂ）の基（「課題を解決するための手段」において定義したとおり）である
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２のように、ただし式（VI）のアミノ化合物を用いて進めることによって製造できる。Ｘ3が式（ｃ）の基（「課題を解決するための手段」に
おいて定義したとおり）である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２のように、ただし式（VII）のアミノ化合物を用いて進めることによって製造できる。
【化１７】
2005514353.tif 000030
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は「課題を解決するための手段」において式（Ｉ）について定義したとおりである。
反応スキーム１の方法による式（Ｉ）の化合物の合成に関する詳細な記載は、以下の実施例１〜２０に示される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の追加の製造方法：
式（Ｉ）の化合物は、化合物の遊離塩基形態を製薬上許容される無機または有機酸と反応させることによって、製薬上許容される酸付加塩として製造できる。別法として、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を製薬上許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造できる。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩の製造に適する無機および有機の酸および塩基は、本願の定義の章に示されている。別法として、式（Ｉ）の化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を用いて製造できる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、相当する塩基付加塩または酸付加塩の形態から製造できる。例えば、酸付加塩形態にある式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）による処理によって、相当する遊離塩基に変換できる。塩基酸付加塩形態にある式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば塩酸など）による処理によって、相当する遊離酸に変換できる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法により製造できる。例えば、Ｎ−オキシドは、式（Ｉ）の化合物の非酸化形態を、適切な不活性有機溶剤（例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中で約０℃において、酸化剤（例えばトリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸など）による処理によって製造できる。別法として、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシド形態から製造できる。
【０１０３】
非酸化形態にある式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから、適切な
不活性有機溶剤（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど））中で約０〜８０℃において、還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）による処理によって製造できる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により製造することができる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４巻，ｐ.１９８５参照）。例えば、適切なプロドラッグは、式（Ｉ）の非誘導体化化合
物を適切なカルバミル化剤（例えば１,１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート
、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）と反応させることによって製造できる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法により製造できる。保護基の作成およびそれらの除去に応用しうる技術の詳細な説明は、Ｔ.Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として好都合に製造できるか、または本発明の方法中に形成できる。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶剤混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶剤を用いる再結晶によって好都合に製造できる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて１対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は式（Ｉ）の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、解離可能な錯体（例えば結晶性ジアステレオ異性体塩）が好ましい。ジアステレオマーは明確に異なる物理的特性（例えば融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、そしてこれらの非類似性を利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解性の差に基づく分離／分割技術により分離できる。次いで、ラセミ化を生じさせない任意の実用的手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と共に回収する。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するのに応用できる技術に関するさらに詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０１０８】
要約すると、式（Ｉ）の化合物は、下記の段階を含む方法によって製造される：
（Ａ）式（II）：
【化１８】
2005514353.tif 000031
の化合物を式（III）：
【化１９】
2005514353.tif 000032
の化１合物と反応させ、続いて、生成したβ−ヒドロキシアミド（IV）：
【化２０】
2005514353.tif 000033
（上記の式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は式（Ｉ）について「課題を解決するための手段」において定義した式（Ｉ）の場合と同じである）を酸化するか；または
【０１０９】
（Ｂ）式（II）の化合物を式（VI）：
【化２１】
2005514353.tif 000034
の化合物と反応させ、続いて、生成したβ−ヒドロキシアミド（VIII）：
【化２２】
2005514353.tif 000035
（上記の式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は式（Ｉ）について「課題を解決するための手段」において定義した式（Ｉ）の場合と同じである）を酸化するか；または
【０１１０】
（Ｃ）式（II）の化合物を式（VII）：
【化２３】
2005514353.tif 000036
の化合物と反応させ、続いて、生成したβ−ヒドロキシアミド（IX）：
【化２４】
2005514353.tif 000037
（上記の式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は式（Ｉ）について「課題を解決するための手段」において定義した式（Ｉ）の場合と同じである）を酸化し；そして
【０１１１】
（Ｄ）場合により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容される塩に変換し；
（Ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物の塩形態を非塩形態に変換し；
（Ｆ）場合により、式（Ｉ）の化合物の非酸化形態を製薬上許容されるＮ−オキシドに変換し；
（Ｇ）場合により、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドをその非酸化形態に変換し；
（Ｈ）場合により、異性体混合物から式（Ｉ）の化合物の個々の異性体を分割し；
（Ｉ）場合により、式（Ｉ）の化合物の非誘導体化化物を製薬上許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
（Ｊ）場合により、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形態に変換する。
【０１１２】
Ｘ1がメチレンであり、Ｘ2がメチレンであり、そしてＲ3およびＲ4が上記で定義したとおりである式（II）の中間体は、次の反応によって製造できる：（ｉ）システインを式Ｒ3ＣＨ2Ｂｒでアルキル化する［この反応は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物存在下にエタノール中で約４０℃までの温度において好都合に行うことができる］；（ii）式Ｒ4−Ｃｌ（例えばモルホリンカルボニルクロリド）を、トリエチルアミンのよ
うな適切な塩基の存在下に、アセトニトリルのような不活性溶剤中で室温において反応させる；（iii）例えばＨ2ＷＯ4および水素を用いて、イソプロピルアルコールのような適
切な溶剤中で約１５〜２０℃の温度において酸化する。
【０１１３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25が上記で定義したとおりである式（III）の中間
体は、次の反応によって製造できる：（ｉ）式（Ｘ）の化合物［Ｘ、ＹおよびＲ25は上記で定義したとおりである］を、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で約−７８℃の温度において、ブチルリチウムで処理する；（ii）生成したアニオンを、臭化マグネシウム二エーテル化物で約−７８℃の温度において処理する；（iii）生成したグリニャール
化合物を、式（XI）のアルデヒド［Ｒ20、Ｒ23およびＲ24は上記で定義したとおりである］と、約−４５℃の温度で反応させる。
【化２５】
2005514353.tif 000038
式（III）の中間体の製造は、例えばＢｏｃ基で保護された式（XI）の化合物のＮＨを
用いて好都合に行うことができる。
【０１１４】
Ｘ、ＹおよびＲ25が上記で定義したとおりである式（Ｘ）の化合物は、式（XII）のヒ
ドラゾン
【化２６】
2005514353.tif 000039
（式中、Ｒ25は上記で定義したとおりである）を、オルトギ酸トリエチルと、パラ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下に約１２５℃までの温度で反応させることによって製造できる。
【０１１５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25が上記で定義したとおりである式（VI）の中間体は、下記の反応スキーム２のように製造できる：
【化２７】
2005514353.tif 000040
【０１１６】
このように、段階１において、式（XIII）のα−ヒドロキシニトリル［Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は上記で定義したとおりであり、Ｒ27はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような適切な保護基である］を、ヒドロキシルアミンと、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下に、メタノール中で０℃において反応させることができる。次いで、生成した式（XIV）の化合物［Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27は上記で
定義したとおりである］を、段階２において、式Ｒ25−ＣＯ2Ｈの酸［Ｒ25は上記で定義
したとおりである］と、適切なカップリング剤［例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）］、および場合により適切な触媒［例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）］および非求核性塩基［例えばトリエチルアミン］の存在下に、約室温でカップリングさせることができる。次いで、生成した式（XV）の化合物［Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27は上記で定義したとおりである］を、段階３において、ジグライムのような不活性溶剤中で、マイクロ波反応器中で約１５０℃〜約２００℃の温度において加熱することによって環化させることができる。次いで、環化した式（ＸＶＩ）の化合物［Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25はおよびＲ27は上記で定義したとおりである］を、段階４において、脱プロトン化して、式（VI）の中間体を与えることができる［例えば、Ｒ27がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるときは、脱プロトン化はトリフルオロ酢酸を用いて室温で処理することによって好都合に行われる］。
【０１１７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25が上記で定義したとおりである式（VII）の中
間体は、下記の反応スキーム３のように製造できる：
【化２８】
2005514353.tif 000041
【０１１８】
このように、段階１において、式（XVII）のα−ヒドロキシ酸［Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24およびＲ27は上記で定義したとおりである］を、式（XVIII）のＮ−ヒドロキシ−アミジン［
Ｒ25は上記で定義したとおりである］と、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンのような適切なカップリング剤の存在下に、ジクロロメタンのような不活性溶剤中で約０℃の温度において反応させることができる。次いで、生成した式（XIX
）の化合物［Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27は上記で定義したとおりである］を、段階２において、マイクロ波反応器中で、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、約１８０℃の温度において加熱することによって環化させることができる。次いで、生成した式（ＸＸ）のオキサジアゾール［Ｒ20、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25はおよびＲ27は上記で定義したとおりである］を、段階４において、脱プロトン化して、式（VI）の中間体を与えることができる［例えば、Ｒ27がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるときは、脱プロトン化は、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅトリアミン−３を用いて、ジクロロメタンのような不活性溶剤中で室温において処理することによって好都合に行われる］。
【実施例】
【０１１９】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造（実施例）および中間体の製造（参考例）を説明する以下の例によって、本発明をさらに例証するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０１２０】
参考例１
２−アミノ−１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−１−ヘキサノール
【化２９】
2005514353.tif 000042
ベンゾイルヒドラジド（２２.５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１５
０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。過剰のオルトギ酸トリエチルを真空除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール（１４.５ｇ）を
製造した；H1 NMR [(CD3)2SO]: δ9.34 (1H, s), 8.05-7.98 (2H, m), 7.68-7.55 (3H, m); MS: 147.4 (M+1)
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール（１.４６ｇ、
１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン６.２ｍｌ中の１.６Ｍ溶液）をＮ2中で−７８℃において滴下した。１時間後、ＭｇＢｒ・Ｅｔ2Ｏ（１.２９ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を１時間で−４５℃に温まらせたのち、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−Ｂｏｃ−Ｎｌｕ−アルデヒド（１.０７ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を
１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌで停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て、２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール（８００ｍｇ）を得た；ＭＳ：３６０.２（Ｍ−１）、３６２.６（Ｍ＋１）、３６４.６（Ｍ＝２３）。
２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール（１３０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣｌ2（５ｍｌ）を混合し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を室温で加えた。１時間撹拌したのち、溶剤および過剰のＴＦＡを真空除去して、２−アミノ−１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−１−ヘキサノールを製造した。
【０１２１】
参考例２
２−アミノ−１−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ヘキサン−１−オール
【化３０】
2005514353.tif 000043
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（３−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール（５００ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン２.１ｍｌ中の１.６Ｍ溶液）をＮ2中で−７８℃において滴下した。１時間後、ＭｇＢｒ・Ｅｔ2Ｏ（８０８.６ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間で−４５℃に温まらせたのち、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−Ｂｏｃ−Ｎｌｕ−アルデヒド（５１１ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌで停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−５−（３−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール（２００ｍｇ）を得た；ＭＳ：３６１.４（Ｍ−１）、３６３.２（Ｍ＋１）。
２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−５−（３−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣｌ2（５ｍｌ）を混合し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を室温で加えた。１時間撹拌したのち、溶剤および過剰のＴＦＡを真空除去して、２−アミノ−１−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ヘキサン−１−オールを製造した。
【０１２２】
参考例３
２−アミノ−１−（５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−１−ヘキサノール
【化３１】
2005514353.tif 000044
イソニコチン酸ヒドラジド（１３.７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（
６０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）の混合物を、１３０℃で１２時間撹拌した。過剰のオルトギ酸トリエチルを真空除去した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、２−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール（１４.８ｇ）を得た；H1 NMR [(CD3)2SO]: δ9.46 (1H, s), 8.8 (2H, dd), 7.9 (2H, dd)
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の２−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール（２.
９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン１２.５ｍｌ中の１.６Ｍ溶液）をＮ2中で−７８℃において滴下した。１時間後、ＭｇＢｒ・Ｅｔ2Ｏ（５.１６ｇ
、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間で−４５℃に温まらせたのち、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−Ｂｏｃ−Ｎｌｕ−アルデヒド（２.５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌで停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール（９５０ｍｇ）を得た；ＭＳ：３６１.４（Ｍ−１）、３６３.４（Ｍ＋１）。
２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシヘキシル）−５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール（９５０ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣｌ2（５ｍｌ）を混合し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を室温で加えた。１時間撹拌したのち、溶剤および過剰のＴＦＡを真空除去して、２−アミノ−１−（５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−１−ヘキサノールＴＦＡ塩（１ｇ）を製造した。ＭＳ：２６３.
０（Ｍ＋１）。
【０１２３】
参考例４
３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化３２】
2005514353.tif 000045
段階１
エタノール（８５０ｍＬ）中のＬ−システイン（１００ｇ）の懸濁液に、エタノール（６５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウムの溶液（２.０当量、６４.６ｇ）を４０分間かけて加えた（水酸化ナトリウム溶液は、その調製中に完全な溶解のために３時間４０℃未満に維持した）。添加したのち、温度を冷却浴で２５〜３０℃に維持しながら、臭化シクロプロピルメチル（１.１当量、１２２.５ｇ）を２０分間かけて加えた。生成した白色スラリーをさらに１８時間撹拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（０.７３当量、３００ｍＬ）を２０分間かけて加え加えることにより停止した。この濃厚懸濁液を約４００ｍＬに濃縮し（１００ミリバール、５２℃浴）（エタノール／水１.５Ｌを蒸留）、次いで水（７５０ｍＬ）を加えた。ｐＨ（９.６）を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６.５に調節し、この混合物を４℃で２時間撹拌したのち濾過した。ケーキを水（１００ｍＬ）で５回洗浄し、真空乾燥して、Ｓ−シクロプロピルメチル−Ｌ−システイン（１２８.２ｇ、収率８８.６％）を得た。
【０１２４】
段階２
トリエチルアミン（２.２当量、１７６ｍＬ）を、アセトニトリル（１.５Ｌ）および水（１５０ｍＬ）中のＳ−シクロプロピルメチル−Ｌ−システイン（１００ｇ）の懸濁液に窒素中で１５分間かけて加えた。この懸濁液に、モルホリンカルボニルクロリド（１.１
５当量、１００ｇ）を室温で４時間かけて加えた。生成した溶液を室温でさらに１８時間撹拌し、次いでこの混合物を約４００ｍＬに濃縮した（１００ミリバール、５２℃浴）。この混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ（５.３）を２Ｎ水酸化ナトリウム（１.２当量、６１６ｍＬ）の添加により１２.５に調節した。この水性混合物をジクロロメタン
（５００ｍＬ）で３回洗浄した。追加のジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ（１.０当量、２８５ｍＬ）の添加によりｐＨ２.０〜２.５に調節した。水層
をジクロロメタン（１００ｍＬ）２回抽出した。一緒にした酸性抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、約４００ｍＬに濃縮した。次いでこの混合物を、イソプロピルアルコール（４００ｍＬ）の添加により体積を一定に維持しながら真空蒸留した（Ｐ＜＝３００ミリバール、温度＜＝５０℃）。次いでこの混合物を１５〜２０℃に冷却し、Ｈ2ＷＯ4（０.０２当量、２.９ｇ）、続いて３０％過酸化水素溶液（２.２当量、１３０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌したのち、０〜５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ3の溶液（０.２当量、２１.６ｇ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（１.６Ｌ）、次いで酢酸エチルおよびイソプロピルアルコールの混合物（５００ｍＬ、７／３、ｖ／ｖ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4（３００ｇ）上で乾燥し、次いで約２５０ｍＬに濃縮した。残ったイソプロピルアルコールを、酢酸エチル（２５０ｍＬ）の添加により体積を一定に保ちながら真空蒸留した。生成したスラリーを室温でさらに１時間撹拌したのち濾過した。この固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、次いで真空乾燥して、シクロプロピルスルホン（１８２.６ｇ、収率６４.８％）を得た。濾液を真空濃縮し、さらなる生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）から単離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回洗浄したのち乾燥して、上記の酸をさらに２７.２ｇ（１４.９％）得た。1H NMR (DMSO-d6): 12.9 (bs, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.6-3.42 (m, 5H), 3.35-3.2(m, 5H), 3.15-3.0 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 0.6 (m, 2H), 0.3 (m, 2H). MS: 321 (MH+).
【０１２５】
参考例５
３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化３３】
2005514353.tif 000046
上記の参考例４と同様にして進行させたが、段階１において、臭化シクロプロピルメチルの代わりに臭化イソブチルを、そしてエタノール性水酸化ナトリウムの代わりに１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いることにより、３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。1H
NMR (CDCl3):10.0 (bs, 1H), 6.1 (d, 1H), 4.8 (m,1H), 3.75-3.6 (m, 6H), 3.5-3.3 (m, 4H), 3-2.85 (d, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.1 (d, 6H). MS: 323 (MH+).
【０１２６】
参考例６
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化３４】
2005514353.tif 000047
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（１.６３ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオンアミジン（０.９ｇ、７.７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.９２ｍｍｏｌ／ｇ、５.１ｇ、９.８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素中で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空濃縮して乾固した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を５等分し、これらをマイクロ波反応器バイアルに充填し、マイクロ波反応器中で１８０℃において３分間加熱した。反応器を室温に冷却し、溶液を一緒にし、ＴＨＦを真空蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５％〜５６％酢酸エチルの勾配で溶出）に付して、無色油状物を得た［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｎａ+）、２１４（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）］。
この無色油状物をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を真空蒸発させて乾固した。残留物をジクロロメタン５０ｍＬに再溶解した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅトリアミン−３（４.１９ｇ、１６.４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,
２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（６７５ｍｇ、全体として
４５％）を白色固体として得た。ジアステレオマー混合物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): [4.87 (d, J=4.5 Hz) 4.69 (d, J=3.5 Hz), 1H], [3.18 (ddd, J=8 Hz, 5.5 Hz, 4 Hz) 3.09 (ddd, J=9 Hz, 2×4.5 Hz), 1H], 1.71-1.21 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), [1.04 (t, J=7.5 Hz) 1.00 (t, J=7.5 Hz), 3H].  [LC/MS m/z=214 (M+H)]
【０１２７】
参考例７
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−チオフェン−２−イル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化３５】
2005514353.tif 000048
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２ｇ、８.６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−チオフェ
ン−２−カルボキシアミジン（１.３５ｇ、９.５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.９０ｍｍｏｌ／ｇ
、６.０５ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素中で、０℃で４時間、次いで室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空濃縮して乾固した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を５等分し、これらをマイクロ波反応器バイアルに充填し、マイクロ波反応器中で１８０℃において４分間加熱した。反応器を室温に冷却し、溶液を一緒にし、ＴＨＦを真空蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５％〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、無色油状物を得た［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｎａ+）、２４０（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）］。
この無色油状物をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を真空蒸発させて乾固した。残留物をジクロロメタン５０ｍＬに再溶解した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅトリアミン−３（３.４７ｇ、１３.６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−チオフェン−２−イル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール、ジアステレオマー混合物（５６０ｍｇ、全体として２７％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (CDCl3,
300 MHz): [7.84 (d, J=1 Hz) 7.82 (d, J=1Hz), 1H], [7.53 (dd, J=5 Hz, 1 Hz) 7.52
m, 1H], [7.18 (d, J=5 Hz) 7.17 (d, J=5 Hz), 1H], [4.94 (d, J=5 Hz) 4.76 (d, J=4
Hz), 1H], [3.26 (ddd, J=8 Hz, 5.5 Hz, 3.5 Hz) 3.13 (ddd, J=9 Hz, 2×4.5 Hz), 1H], 1.79-1.21 (m, 2H), [1.07 (t, J=7.5 Hz) 1.04 (t, J=7.5 Hz), 3H]. LC/MS m/z=240
(M+H).
【０１２８】
参考例８
｛（Ｓ）−１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2005514353.tif 000049
トルエン（２５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.２４ｇ
、１３.１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリメチル酢酸無水物（２.９３ｍｌ、１４.４４ｍ
ｍｏｌ）および１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（０.３８ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を２００℃においてマイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ,Ｓ００２１９）中で２０分間加熱した。溶剤を減圧蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶出させて、｛（Ｓ）−１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油状物（２.７３ｇ）（ジアステレオイソマー混合物）として得た。1H NMR (CDCl3): 4.92-4.69 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H), 1.45 & 1.44 (2×s, 9H), 1.43 & 1.39 (2×s, 9H), 0.99 & 0.96 (2×t, J=7.5 Hz, 3H). MS: 314(MH+).
【０１２９】
参考例９
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
【化３７】
2005514353.tif 000050
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブトキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.１１ｇ、６.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５.
１８ｍｌ、６７.２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶剤を減圧蒸発させ
た。残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、Ａｒｇｏｎａｕｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＰＳ−トリスアミン（５.３８ｇ、２０.１８ｍｍｏｌ、３.７５ｍｍｏ
ｌ／ｇ負荷）で処理し、反応物を室温で４時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させて、｛（Ｓ）−２−アミノ−１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを橙色油状物（９７５ｍｇ）（ジアステレイソオマー混合物）として得た。1H NMR (CDCl3): 4.73 & 4.58 (2×d, J=5 Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.64-2.31 (bs, 3H), 1.69-1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 & 0.97 (2×t, J=7.5 Hz, 3H). MS: 214(MH+).
【０１３０】
参考例１０
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化３８】
2005514353.tif 000051
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２.００ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキシアミジン（１.０３ｇ、１０.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌し、１.２５当量のＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（
１.７０ｍｍｏｌ／ｇ、６.３０ｇ、１０.７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物
を窒素中で、１５℃に温めながら３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空蒸発させて乾固した。［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）］。
残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）中で１６０℃において３分間加熱し、室温に冷却し、真空蒸発させて乾固した。［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）］。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸溶液５０ｍＬを滴下しながら室温で撹拌した。３時間後、反応物を真空蒸発させて乾固し、ジクロロメタン５０ｍＬに再溶解した。３当量のＳｉｌｉｃｙｃｌｅトリアミン−３を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。真空蒸発させて、１.０４ｇ（全体として６１％）を得た。［ＬＣ／ＭＳ  ｍ・ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１３１】
参考例１１
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化３９】
2005514353.tif 000052
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２.００ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１.３ｇ、９.５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.９０ｍｍｏｌ／ｇ、６ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素中で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空蒸発させて乾固した。［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ+）、２９６（Ｍ＋Ｈ+−イソブテン）］。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）中で１８０℃において３分間加熱し、室温に冷却し、真空蒸発させて乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５％〜５６％酢酸エチルの勾配で溶出）に付して、生成物を無色固体として得た［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｎａ+）、２３４（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）］。
これをジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を真空蒸発させて乾固した。残留物をジクロロメタン５０ｍＬに再溶解した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅトリアミン−３（９.９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空濃縮して、生成物７７５ｍｇ（全体として３８％）を白色固体として得た。1HNMR (CDCl3) 8.12-8.06 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 4.93 & 4.75 (2×d, J=5 Hz & 3.5 Hz, 1H), 3.25 & 3.11 (2×m, 1H), 1.78-1.42 (2×m, 2H), 1.04 & 1.01 (2×t, J= 7.5Hz, 3H).
【０１３２】
参考例１２
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
【化４０】
2005514353.tif 000053
【０１３３】
下記の反応スキームに記載したように合成した：
【化４１】
2005514353.tif 000054
【０１３４】
｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
メタノール（８０ｍｌ）中の（２−シアノ−１−エチル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（９.５３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却
し、メタノール（８０ｍｌ）中のヒドロキシアルキル塩酸塩（３.０５ｇ、４４ｍｍｏｌ
）およびメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド溶液（１０.２ｍｌ）で順に処理し
た。０℃で５分間撹拌したのち、反応混合物を室温で５時間し、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次い
で減圧蒸発させた。残留した黄色油状物をｍｐｃｌに付し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶出させて、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：Ｍ（Ｈ+）２４８。
【０１３５】
｛１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）
ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中の｛１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（２.
５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、安息香酸（１.３６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２.
１４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１.３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（１.３５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧蒸発させた。残留物をｍｐｃｌに付し、２：３ｖ／ｖ酢酸エチルおよびヘプタン混合物中の１％トリエチルアミンで溶出させて、｛１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＭＨ+  ３５２。
【０１３６】
２−アミノ−１−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（５）
ジグライム中の（３）（１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃においてマイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，Ｓ００２１９）中で４０分間加熱した。溶剤をＧｅｎｅｖａｃ  Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ中で８０℃において３時間真空蒸発させて褐色固体を得た。これをジクロロメタン（４０ｍｌ）に吸収させ、トリフルオロ酢酸を用いて室温で２時間処理した。溶剤を減圧蒸発させて乾固し、粗生成物を水に吸収させ、ＤＣＭで洗浄し、水層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発させて、２−アミノ−１−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（３００ｍｇ）を淡褐色固体として得た。1HNMR (CDCl3) 8.14-8.10 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.83 & 4.65 (d, J=5 Hz, 1H), 3.18-3.05 (2m, 1H), 1.71-1.20 (m, 2H), 1.05-0.97 (2×t, J=7.2Hz, 3H).
【０１３７】
参考例１３
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール；トリフルオロ酢酸との化合物
【化４２】
2005514353.tif 000055
ジオキサン（５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５２ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（０.３４９ｍｌ、２.４７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃においてマイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，Ｓ００２１９）中で７分間加熱した。溶剤を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶出させて、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色固体（４７６ｍｇ）（ジアステレオイソマー混合物）として得た。1H NMR (CDCl3): 5.00 (d, J=4 Hz, 1H), 4.82, 4.65 (bd, J=7 Hz, 1H), 4.00, 3.85 (幅広い m,1H), 1.78-1.52 (m, 1H), 1.52-1.32 (m, 1H), 1.44, 1.37 (2×s, 9H), 1.02 (2×t, J=7 Hz & 4 Hz, 3H). MS: 348 (M+Na)
【０１３８】
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.６ｇ、０.０１１ｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（８.５３ｍＬ、０.１１１ｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶剤を減圧蒸発させて、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール；トリフルオロ酢酸との化合物を褐色油状物（４.４２ｇ）（ジアステレオイソマー混合物）として得た。1H NMR (CDCl3): 8.22 (bs, 2H), 7.04 (bs, 1H), 5.14, 4.90 (d, J=4 Hz & 7 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 1.64-1.37 (m, 2H), 0.80 (2×t, J=7 Hz, 3H). 
MS: 226(MH)
【０１３９】
参考例１４
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−エチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール；トリフルオロ酢酸との化合物
【化４３】
2005514353.tif 000056
ジオキサン（５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２５ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、プロピオン酢酸無水物（０.３００ｍｌ、１.３４ｍｍｏｌ
）で処理し、１５０℃においてマイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，Ｓ００２１９）中で３５分間加熱した。溶剤を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶出させて、｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体（４０６ｍｇ）（ジアステレオイソマー混合物）として得た。1H NMR (CDCl3): 4.98-4.72 (m, 2H), 4.00, 3.88 (m, 1H), 3.64, 3.45 (bs, 1H), 2.89 (2×q, J=7.6 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.45, 1.39 (2×s, 9H), 1.44-1.36 (m, 3H), 0.98 (2×t, J=9 Hz & 7 Hz, 3H). MS: 308 (M+Na)
【０１４０】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｍｇ、０.７５１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０.５７８ｍＬ、７.５０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶剤を減圧蒸発させて、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩、ジアステレオイソマー混合物（２２４ｍｇ）を褐色油状物として得た。1H NMR (CDCl3): 8.10-7.33 (2×bs, 3H), 5.24, 5.07 (d, J=3.5 Hz & 5.5 Hz, 1H), 3.77, 3.62 (bs, 1H), 2.91 (2×q, J=7 Hz, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.76-1.40 (m, 1H), 1.39 (2×t, J=7 Hz, 3H), 1.02 (2×t, J=7.5 Hz, 3H).
【０１４１】
参考例１５
｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2005514353.tif 000057
ジオキサン（１５ｍｌ）中の｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.４ｇ
、９.７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、チオフェンカルボニルクロリド（１.４５ｇ、９.９ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（１.３６ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１５０℃においてマイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ，Ｓ００２１９）中で１５分間加熱した。溶剤を減圧蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶出させて、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ジアステレオイソマー混合物（１４４ｍｇ）を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 8.21 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.92-4.69 (m, 2H), 5.02-4.80 (m, 2H), 4.10-3.85 (2×m, 1H), 1.80-1.45 (m, 2H), 1.46 & 1.38 (2×s, 9H), 1.01 & 0.99 (2×t, J=7.5 Hz, 3H). MS: 340 (MH+).
【０１４２】
参考例１６
（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
【化４５】
2005514353.tif 000058
上記の参考例９に記載したのと同様にして進行させたが、を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールを製造した。1H NMR (CDCl3): 8.24-8.18 (2×dd,J=1 Hz & 3Hz, 1H), 7.69-7.62 (2×dd, J=1 Hz & J=5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=3.0 Hz & J=5.0 Hz), 4.88 & 4.70 (2×d, J=4.4 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 3.05-2.45 (bs, 3H), 1.74-1.21 (m, 2H), 1.02 & 0.99 (2×t, J=7.5 Hz, 3H). MS: 240 (MH+).
【０１４３】
参考例１７
｛（Ｓ）−１−［（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2005514353.tif 000059
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（４.００ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（１.８７ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌し、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.９０ｍｍｏｌ／ｇ、１０ｇ、
１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素中で、１５℃に加温しながら３時間撹拌し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を真空蒸発させて乾固し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出させて、泡状物（３.５１ｇ）を得た。この材料の一部（３４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）に溶解し、この溶液をマイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）中で１５０℃において３分間加熱し、室温に冷却し、次いで真空蒸発させて乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して、｛（Ｓ）−１−［（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘調油状物（２３６ｍｇ）として得た。ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１４４】
参考例１８
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール
【化４７】
2005514353.tif 000060
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.６７ｇ、１２.８７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、次いで真空蒸発させて乾固した。残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、この溶液をＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（３.３ｍｍｏｌ／ｇ、６.０ｇ）で処理した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濾過し、次いで１０％ジクロロメタンメタノールで洗浄し、ジン蒸発させて、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール、ジアステレオマー混合物（２.２６ｇ）を得た。1H NMR[(CD3)2SO]: δ4.61 および 4.54 (d, J=5 Hz,1H), 2.86 (m, 1H), 2.71 (q, J=8Hz, 2H), 1.6-1.0 (2×m, 2H), 1.22 (t, J=8 Hz, 3H), 0.88 (m, 3H). MS m/z 186 (M+H).
【０１４５】
実施例１
モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（化合物１）
【化４８】
2005514353.tif 000061
ＭｅＣｌ2（５ｍｌ）中の、２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−
フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（１３５ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、酸参考例
１で製造した２−アミノ−１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−１−ヘキサノールＴＦＡ塩（１３５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６
６ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ（１０３.６ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ
）およびＮ−メチルモルホリン（０.４ｍｌ）を室温で加えた。１４時間撹拌したのち、
反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、モル
ホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−フェニルメタン−スルホニル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ）を得た；ＭＳ：５９８.６（Ｍ−１）、６
００.６（Ｍ＋１）。
ＭｅＣｌ2（５ｍｌ）中のモルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（
５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−フェニルメタン−スルホニル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０.２５
ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（１８３ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ
）で室温において処理した。１時間撹拌したのち、５ｍｌの飽和Ｎａ2Ｓ2ＣＯ3−ＮａＨ
ＣＯ3を加えた。さらに０.５時間ののち、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（８４ｍｇ）を得た；H1 NMR (DMSO-d): 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz, NH), 8.12-8.05 (2H, m), 7.75-7.59 (3H, m), 7.38-7.36 (5H,m), 7.04 (1H, d, J=8.1 Hz, NH), 5.12-5.01 (1H, m), 4.8-4.65 (1H, m), 4.47 (2H, s), 3.58-3.46 (4H,m), 3.35-3.2 (6H, m), 2.05-1.85 (1H, m), 1.8-1.65 (1H, m), 1.5-1.2 (4H, m), 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz, CH3); MS: 596.8 9M-1), 598.6(M+1).
【０１４６】
実施例２
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（化合物２）
【化４９】
2005514353.tif 000062
ＭｅＣｌ2（５ｍｌ）中の、２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−
ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニル−プロピオン酸（１０５.５ｍｇ、
０.２５ｍｍｏｌ）、参考例２で製造した２−アミノ−１−（５−ピリジン−３−イル−
［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ヘキサン−１−オールＴＦＡ塩（１０１.
６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ（７３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.２ｍｌ）を室温で加えた。１４時間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、モルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（５−（３−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニル−エチル）−アミド（５６ｍｇ）を得た；ＭＳ：６６５.４（Ｍ−１）、６６７.０（Ｍ＋１）。
ＭｅＣｌ2（５ｍｌ）中のモルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（
５−（３−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニル−エチル）−アミド（５６ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン
（５３.４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１時間撹拌したのち、５ｍｌの飽和Ｎａ2Ｓ2ＣＯ3−ＮａＨＣＯ3を加えた。さらに０.５時間ののち、反応混合物を
酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（４５ｍｇ）を得た。H1 NMR (DMSO-d): 9.247 (1H, d, J=2.2 Hz, NH), 8.86 (1H, dd, J=1.7 Hz, J=4.9 Hz), 8.79 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.5-8.45 (1H, m), 7.73-7.68 (1H,m), 7.5-7.4 (2H, m), 7.3-7.2 (2H,m), 7.1 (1H, t, J=73. 9Hz), 7.05-6.9 (1H,m), 5.12-5.02 (1H, m), 4.78-4.66 (1H, m), 4.53 (2H, s), 3.55-3.45 (5H, m), 3.32-3.26 (5H, m), 2.05-1.85 (1H, m), 1.8-1.6 (1H, m), 1.45-1.2 (6H, m), 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz, CH3); MS: 663.4M-1), 665.4(M+1).
【０１４７】
実施例３
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（化合物３）
【化５０】
2005514353.tif 000063
ＭｅＣｌ2（５ｍｌ）中の、２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−
ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニル−プロピオン酸（２７８ｍｇ、０.
６６ｍｍｏｌ）、上記で製造した２−アミノ−１−（５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−１−ヘキサノールＴＦＡ塩（２４８ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ（１９０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.４ｍｌ）を室温で加えた。１４時間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、モルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニル−エチル）−アミド（４３０ｍｇ）を得た；ＭＳ：６６５.４（Ｍ−１）、６６７.２（Ｍ＋１）。
ＭｅＣｌ2（５ｍｌ）中のモルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（
５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニル−エチル）−アミド（４００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（
３３０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１時間撹拌したのち、５ｍｌ
の飽和Ｎａ2Ｓ2ＣＯ3−ＮａＨＣＯ3を加えた。さらに０.５時間ののち、反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、モルホリン−４−カルボン酸｛２−ｏ−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル−１−［１−（５−（４−ピリジル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ペンチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１４８ｍｇ）を得た。H1 NMR (DMSO-d): 8.88-8. 82(2H+1H, m), 8.02-7.97 (2H, m), 7.48-7.45 (2H,m), 7.27-7.24 (2H,m), 7.1 (1H, t, J=73.9 Hz), 7.2-6.97 (1H, m), 5.12-5.01 (1H, m), 4.8-4.65 (1H, m), 4.53 (2H,s), 3.58- 3.46 (4H, m), 3.35-3.2 (6H, m), 2.05-1.85 (1H, m), 1.8-1.65 (1H, m), 1.5-1.2 (4H, m), 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz, CH3); MS: 663.4(M-1), 665.4(M+1).
【０１４８】
下記の化合物は、上記に記載および例示した方法によって製造した：
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１,１−ジメチル−２−オキソ−２−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド。
【０１４９】
実施例４
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド
【化５１】
2005514353.tif 000064
段階１
３−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］−プロピオン酸（１６３ｍｇ、０.５０７ｍｍｏｌ、参考例５）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７５ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１.９３ｍｍｏｌ／ｇ、２９８ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５.０ｍＬ）の混合物を、窒素中で室温において１０分間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（０.５０７ｍｍｏｌ、参考例１０）の溶液を加え、反応混合物を室温において窒素中で４時間撹拌した。トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（３.４０ｍｍｏｌ／ｇ、４４７ｍｇ、１,５２１ｍｍｏｌ）および追加のジクロロメタン３.０ｍＬを加え、反応混合物を窒素中で室温において一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。真空蒸発させて乾固して、モルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（３−シクロプロピル−［１,２,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−プロピルカルバモイル｝−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル−エチル）−アミド（２４０ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１５０】
段階２
モルホリン−４−カルボン酸（１−｛１−［ヒドロキシ−（３−シクロプロピル−［１,２,４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−プロピルカルバモイル｝−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル−エチル）−アミド（２４０ｍｇ）を、ジクロロメタン（７.６ｍＬ）に溶解し、２.５当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（ＤＣＭ中の１５％溶液２.６３ｍＬ）を加えながら０℃で撹拌した。反応物を室温に温めながら窒素中で一夜撹拌した。大部分のジクロロメタンを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。ＮａＳ2Ｏ3溶液、ＮａＨＯ3溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空蒸発させて乾固した。残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５％酢酸エチル〜ジクロロメタン中の９５％酢酸エチルの勾配で溶出させて、モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド、ジアステレオマー（６０ｍｇ、全体として２４％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ[7.87 (d, J=6 Hz), 7.79 (d, J=7 Hz), 1H], [6.10 (d, J=6.5 Hz), 6.06 (d, J=6.2 Hz), 1H], 5.27-5.23 (m, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 5H), 3.48-3.34 (m, 5H), 3.17- 3.05 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.17-1.15 (m, 10H), 1.01 (t, J=7 Hz, 3H). LC/MS m/z=500 (M+H)
【０１５１】
実施例５
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−チオフェン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化５２】
2005514353.tif 000065
上記の実施例４に記載したのと同様にして進行させたが、段階１において（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−チオフェン−２−イル−［１,
２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（参考例７）を用いること
により、モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−チオフェン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド、ジアステレオマー混合物（１１０ｍｇ、全体としての収率４０％）を白色固体として製造した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): [
7.97 (d, J=6.5 Hz), 7.87 (d, J=6.5 Hz), 1H], 7.91 (d, J=3.8 Hz), 1H, 7.59 (d, J=5 Hz, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.11-6. 05 (m, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 5H), 3.54-3.35 (m, 5H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.29-1.14 (m, 6H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS m/z=542 (M+H)
【０１５２】
実施例６
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド
【化５３】
2005514353.tif 000066
段階１
Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（０.５２６ｇ、１ｍ
ｍｏｌ、負荷１.９ｍｍｏｌ／ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させた。３−（
２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（０.２４２ｇ、０.６ｍｍｏｌ、参考例５）およびＨＯＢｔ（０.
１１４ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−
アミノ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（０.１０７ｇ、０.５ｍｍｏｌ、参考例６）を加え、撹拌を５時間続けた。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅトリアミン（１.２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１
５時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、濾液を濃縮して、モルホリン−４−カルボン酸［１−｛１−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド（０.２７１ｇ）を得た、［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１８
（Ｍ＋Ｈ+）］。
【０１５３】
段階２
モルホリン−４−カルボン酸［１−｛１−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−プロピルカルバモイル｝−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド（０.２７１ｇ）を、ジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（０.４２４ｇ
、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和チオ硫酸ナトリウムの混合物（１／１、５０ｍＬ）に注いだ。相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％酢酸エチル〜ヘプタン中の７５％酢酸エチルの勾配）に付して、モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド、ジアステレオマー混合物を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): [7.87 (d, J=6.5 Hz) 7.79 (d, J=7 Hz), 1H], [6.11 (d, J=6.5 Hz) 6.06 (d, J=6.5 Hz), 1H], 5.38-5.30 (m, 1H), 4.92-4.13 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 5H), 3.49-3.33(m, 5H), 3.24-3.04 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.5 Hz, 6H), [1.04 (t, J=7.5 Hz) 1.03 (t, J=7.5 Hz), 3H]. [LC/MSm/z= 516 (M+H+) ]
【０１５４】
実施例７
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化５４】
2005514353.tif 000067
段階１
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（１１０ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ、参考例４）の懸濁液を、ＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍからのＰＳ−結合Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド（ＨＬ２００〜４００メッシュ、２％ＤＶＢで架橋）（３２０ｍｇ、０.６１８ｍｍｏｌ、負荷１.９３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０.３１９ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（７３ｍｍｏｌ、０.３１３ｍｍｏｌ、参考例１２）の溶液を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。Ａｒｇｏｎａｕｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＰＳ−トリスアミン（４１３ｍｇ、１.５４９ｍｍｏｌ、負荷３.７５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させて、モルホリン−４−カルボン酸（２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−｛１−［ヒドロキシ−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピルカルバモイル｝−エチル）−アミドを橙色固体（１８３ｍｇ）として得た。ＭＳ：５３６（ＭＨ+）。
【０１５５】
段階２
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸（２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−｛１−［ヒドロキシ−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピルカルバモイル｝−エチル）−アミド（１８３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（０.２６Ｍ）、飽和重炭酸塩および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶出させて、モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド、ジアステレオマー混合物（４５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 8.22 (d, J=7 Hz, 2H), 7.83, 7.75 (2×d, J=7 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.10-6.07 (2×d, J=7 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.01 (t, J=7 Hz, 3H), 0.80-0.68 (m, 2H), 0.56-0.38 (m, 2H).  MS: 534 (MH+).
【０１５６】
実施例８
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化５５】
2005514353.tif 000068
段階１
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（２６６ｍｇ、０.
８３ｍｍｏｌ、参考例４）の溶液を、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩（２８２ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ、参考例１３）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
（３１６ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２８９ｍＬ、１.６６ｍｍｏｌ）で順に処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。溶剤を減圧蒸発させ
た。残留物を酢酸エチルに吸収させ、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸塩水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を減圧蒸発させて、モルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピルカルバモイル｝−エチル）−アミドを褐色油状物（３７０ｍｇ）として得た。ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５７】
段階２
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピルカルバモイル｝−エチル）−アミド（３７０ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（２９８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（０.２６Ｍ）、飽和重炭酸塩水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、溶剤を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶出させた。次いでこれをプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅｔａＣｈｅｍからのＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラー、およびＭｏｎｏＣｈｒｏｍ  １０ミクロン  Ｃ１８カラム−ＰＮ０５０４−１００ｘ２１２を使用）に付し、アセトニトリルおよび水の混合物で、水中１０％〜１００％アセトニトリルを流して溶出させて、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミドを白色固体（９ｍｇ）として得た。1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J=6 Hz,1H), 5.99 (d, J=6 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 5H), 3.44-3.36 (m, 5H), 3.14 (d, J=7 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.02 (t, J=7 Hz, 3H), 0.82-0.70 (m, 2H), 0.57-0.40 (m, 2H).  MS: 526 (MH+)
【０１５８】
実施例９
モルホリン−４−カルボン酸［（１−［（１−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド
【化５６】
2005514353.tif 000069
上記の実施例８と同様にして進行させたが、段階１において、（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の代わりに（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（参考例５）を、そして（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（参考例１４）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸［（１−［（１−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド、ジアステレオマー混合物を製造した。1H NMR (CDCl3): 7.81, 7.72 (2×d, J=6.5 Hz, 1H), 6.14-6.01 (2×d, J=6.5 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.54-3.32 (m, 5H), 3.12 (m, 2H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS: 488 (MH+).
【０１５９】
実施例１０
｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化５７】
2005514353.tif 000070
上記の実施例８と同様にして進行させたが、（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の代わりに（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（参考例５）を、そして（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（参考例１６）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−チオフェン−３−イル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミドを製造した。1HNMR(CDCl3): 8.33 (dd, J=3および1.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.1および1.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=5.0および3.0 Hz,1H), 6.04 (d,J=6.5 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 5H), 3.49-3.35 (m, 5H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.14 (d, J=7 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H).  MS: 542 (MH+).
【０１６０】
実施例１１
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニル−エチル］−アミド
【化５８】
2005514353.tif 000071
上記の実施例８と同様にして進行させたが、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（参考例６）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニル−エチル］−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): 7.80 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 5H), 3.50-3.36 (m, 5H), 3.15 (d, J=7 Hz, 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.56-0.41 (m, 2H). 
MS: 514 (MH+).
【０１６１】
実施例１２
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化５９】
2005514353.tif 000072
上記の実施例８と同様にして進行させたが、（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の代わりに（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（参考例５）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): 7.90 (d, J=6 Hz,1H), 6.00 (d, J=6 Hz,1H), 5.17 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 5H), 3.45-3.36 (m, 5H), 3.13 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, J=7 Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: 528 (MH+).
【０１６２】
実施例１３
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル］−アミド
【化６０】
2005514353.tif 000073
上記の実施例８と同様にして進行させたが、（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の代わりに（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（参考例５）を、そして（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（参考例９）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル］−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): 7.78 (d, J=7 Hz, 1H), 6.04 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 5H), 3.48-3.34 (m, 5H), 3.13 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H).  MS: 516(MH+)
【０１６３】
実施例１４
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル］−アミド
【化６１】
2005514353.tif 000074
上記の実施例８と同様にして進行させたが、（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の代わりに（Ｒ）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニルメタンスルホニル−−プロピオン酸を、そして（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（参考例９）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル］−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): 7.67 (d, J=7 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.01 (d, J=7 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52 & 4.40 (2×d, J=14 Hz, 2H), 3.76-3.64 (m, 5H), 3.46-3.26 (m, 5H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０１６４】
実施例１５
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化６２】
2005514353.tif 000075
上記の実施例８と同様にして進行させたが、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（参考例１０）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド、ジアステレオマー混合物を白色固体として製造した。1H NMR (CDCl3) δ7.83, 7.74 (d, J=7 Hz, 1H), 6.02 (d, J=7 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.41 (m, 5H), 3.16 (d, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.03-1.24 (m, 5H), 0.99 (t, J=7 Hz, 3H), 0.76 (m, 2H), 0.48 (m, 2H). MS (M/Z)=498 (M+H). LC Kromasil KR 100-10 Sil, 250 4.6 mm ID (90%(heptane/THF/ACN//(220/60/14, v/v/v) 保持時間=24.1分, 流量1. 5mL/min.
【０１６５】
実施例１６
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化６３】
2005514353.tif 000076
上記の実施例８と同様にして進行させたが、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩（参考例１４）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミドをジアステレオマーの１：１混合物として製造した。1H NMR(CDCl3) δ7.85および7.75 (2×d, J =6 Hz,1H), 6.07 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 5H), 3.42 (m, 5H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.88 (q, J=7 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.39 (t, J=7 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.02 (t, J=7 Hz, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.48 (m, 2H). MS m/z 486 (M+H)
【０１６６】
実施例１７
モルホリン−４−カルボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化６４】
2005514353.tif 000077
段階１
乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（１３０.５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.４１ｍｍｏｌ、５３.０ｍｇ、０.０７１４ｍＬ）の溶液に、ポリスチレンに結合したシクロヘキシルカルボジイミド（２.０当量、０.８２ｍｍｏｌ、４３２ｍｇ）、続いてＨＯＢｔ一水和物（１.７当量、０.７０ｍｍｏｌ、９４.２ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで（２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（０.４１ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）を加えた。この混合物をさらに６４時間撹拌し、次いでシリカに結合したトリスアミン（５.０当量、２.０５ｍｍｏｌ、５６９.４ｍｇ）を加えた。この混合物をさらに２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカ１２ｇ上で精製し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（２：１、次いで１：０）で溶出させて、所望のアルコール１８２ｍｇ（８３％）を得た。（ＬＣ／ＭＳ  １００％Ｍ＋１  ５３６）。
【０１６７】
段階２
乾燥ジクロロメタン５ｍＬ中の上記アルコール（１７０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬の溶液（１５重量％溶液、２当量、０.６３ｍｍｏｌ
、１.８０ｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウ
ム（３０ｍＬ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（４.０当量、１.２８ｍｍｏｌ、２０２.４ｍｇ）の溶液の添加により停止した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をシリカ１２ｇ上で精製し、酢酸エチルおよ
びヘプタンの混合物（１.５：１、次いで２：１）で溶出させて、モルホリン−４−カル
ボン酸｛２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド、ジアステレオマーの３：１混合物（１３９ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (CDCl3): 8.15 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.0 (d, J=6.6 Hz, 1H, メジャー), 7.9 (d, J=7 Hz, 1H マイナー), 7.6 (m, 3H), 6.08 (2×d, J=6.5 Hz, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.8-3.69 (m, 5H), 3.53-3.35 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.2 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.8 (m, 2H), 0.5 (m, 2H).  LC/MSは35% M+1 534 および 65% 水和物M+18 552を示した。
【０１６８】
実施例１８
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化６５】
2005514353.tif 000078
上記の実施例１７と同様にして進行させたが、段階１において、（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の代わりに（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（参考例５）を用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): 8.15 (dd, 2H), 7.95-7.85 (2×d, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.14-6.0 (2×d, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.70 (m, 5H), 3.40 (m, 5H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.10 (t, 6H), 1.05 (t, 3H). MS: 536 (MH+).
【０１６９】
実施例１９
モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド
【化６６】
2005514353.tif 000079
乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（１１３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、参考例５）、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（０.３５ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.２当量、０.０７３ｍＬ）の懸濁液に、ＰｙＢＯＰ（１.１当量、２００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3溶液で停止した。揮発分を真空除去し、この水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出させて、所望のアルコールを得た。このアルコールの乾燥ジクロロメタン溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬の溶液（１５重量％溶液、２当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（４.０当量）の溶液の添加により停止した。水層をジクロロメタンで抽出した。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、酢酸エ
チルおよびジクロロメタンの混合物で溶出させて、モルホリン−４−カルボン酸［１−［１−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−エチル］−アミド（９８ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (CDCl3) 4: 1 異性体の混合物 7.9 (d, J=6.4 Hz, 1H, メジャー), 7.8 (d, J=6 Hz, 1H, マイナー), 6.1 (d, J=6.1 Hz, 1H, マイナー), 6.0 (d, J=6.1 Hz, 1H, メジャー), 5.25 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 5H), 3.4 (m, 5H), 3.2 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.4 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.2 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.0 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC/MSは52% M+1 588および37%水和物M+18 506を示した。
【０１７０】
実施例２０
モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド
【化６７】
2005514353.tif 000080
段階１
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペン炭酸（５００ｍｇ、２.
１４ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（６００ｍｇ、３.１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６００ｍｇ、
３.９２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２９２ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）と混合した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）、次いで４−メチルモルホリン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈したのち、この溶液を水（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで真空蒸発させた。
【０１７１】
段階２
段階１からの生成物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を８０℃で１５時間撹拌した。ピリジンを真空蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）に付して、｛１−［ヒドロキシ−（３−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１７２】
段階３
｛１−［ヒドロキシ−（３−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−
メチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０.４１
ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。１時間撹拌したのち、この混合物を蒸発させて乾固した。
【０１７３】
段階４
２−「（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（２００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）を、上記の段階３からの生成物に加えた。４−メチルモルホリン（０.５ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈したのち、この溶液を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで真空蒸発させた。残留物を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（５００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌したのち、この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中の０.２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２〜酢酸エチル）に付して、モルホリン−４−カルボン酸｛２−フェニルメタンスルホニル−１−［１−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO): 8.79 (d, J=6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8 Hz, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, J=8 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.57-3.19 (m, 10H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS: (M++1) 570.
【０１７４】
実施例２１
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−エチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド
【化６８】
2005514353.tif 000081
上記の実施例２０に記載したのと同様にして進行させたが、段階１において、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンの代わりにＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンを用いることにより、モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（３−エチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミドを製造した。1H NMR (DMSO): 8.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m,
5H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.57-3.24 (m, 10H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS: (M++1) 522.
【０１７５】
実施例２２
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−エチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド
【化６９】
2005514353.tif 000082
上記の実施例１に記載したのと同様にして進行させて、モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−エチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミドを製造した。1H NMR (DMSO): 8.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.64-3.24 (m, 10H), 2.96 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.38-1.16 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: (M++1) 536.
【０１７６】
実施例２３
モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミド
【化７０】
2005514353.tif 000083
上記の実施例１に記載したのと同様にして進行させて、モルホリン−４−カルボン酸｛１−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−アミドを製造した。1H NMR (DMSO): 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.26-7.46 (m, 5H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.24-3.64 (m, 10H), 1.76-1.92 (m, 1H), 1.58-1.74 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.16-1.38 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS: (M++1) 564.
【０１７７】
実施例２４
モルホリン−４−カルボン酸｛２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１,１−ジメチル−２−オキソ−２−（５−ピリジン−３−イル−［１,３,
４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７１】
2005514353.tif 000084
上記の実施例２に記載したのと同様にして進行させて製造した。1H NMR (DMSO-d): 9.33 (1H, s, NH), 9.22 (1H, dd, J=1.74 Hz), 8.84 (1H, dd), 8.43 (1H, d, t) 7.68 (1H, dd, J=1.75 Hz, J=6.7 Hz), 7.42 (2H, m), 7.3-7.2 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=74.1 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.6 Hz, NH), 4.7-4.6 (1H, m), 4.45 (2H, s), 3.5-3.4 (4H, m), 3.38-3.2 (2H, m), 3.2-3.1 (4H, m), 1.52 (6H, s). MS: 635.6 (M-1), 637.4(M+1).
【０１７８】
実施例２５
カテプシンＳアッセイ
変化する濃度の試験化合物の溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、組成：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６.５）；ＥＤ
ＴＡ、２.５ｍＭ；およびＮａＣｌ、１００ｍＭ）中に希釈した。ヒトカテプシンＳ（ア
ッセイ緩衝液２５μＬ中０.１５８ｐＭｏｌ）を希釈物に加えた。これらのアッセイ溶液
をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、ふたをし、周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中９ｎＭｏｌ）をアッセイ溶液に加え、分光光度法により（λ４６０ｎｍで）５分間、加水分解を追跡した。標準数理モデルを用いた酵素推移曲線から、見掛け阻害定数（Ｋi）を計算した
。
【０１７９】
実施例２６
カテプシンＢアッセイ
変化する濃度の試験化合物の溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、組成：Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭ（ｐＨ６）；ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、０.０５％；およびジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２.５ｍＭ）中に希釈した。ヒトカテプシンＢ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０.０２５ｐＭｏｌ）
を希釈物に加えた。これらのアッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、ふたをし、周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中２０ｎＭｏｌ）をアッセイ溶液に加え、分光光度法により（λ４６０ｎｍで）５分間、加水分解を追跡した。標準数理モデルを用いた酵素推移曲線から、見掛け阻害定数（Ｋi）を計算した。
【０１８０】
実施例２７
カテプシンＫアッセイ
変化する濃度の試験化合物の溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、組成：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５.５）；ＥＤ
ＴＡ、２.５ｍＭ；およびＤＴＴ、２.５ｍＭ）中に希釈した。ヒトカテプシンＫ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０.０９０６ｐＭｏｌ）を希釈物に加えた。これらのアッセイ溶液を
シェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、ふたをし、周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中４ｎＭｏｌ）をアッセイ溶液に加え、分光光度法により（λ４６０ｎｍで）５分間、加水分解を追跡した。標準数理モデルを用いた酵素推移曲線から、見掛け阻害定数（Ｋi）を計算した。
【０１８１】
実施例２８
カテプシンＬアッセイ
変化する濃度の試験化合物の溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、組成：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５.５）；ＥＤ
ＴＡ、２.５ｍＭ；およびＤＴＴ、２.５ｍＭ）中に希釈した。ヒトカテプシンＬ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０.０５ｐＭｏｌ）を希釈物に加えた。これらのアッセイ溶液をシェ
ーカープレート上で５〜１０秒間混合し、ふたをし、周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中１ｎＭｏｌ）をアッセイ溶液に加え、分光光度法により（λ４６０ｎｍで）５分間、加水分解を追跡した。標準数理モデルを用いた酵素推移曲線から、見掛け阻害定数（Ｋi）を計算した。
【０１８２】
本発明の化合物を上記のアッセイに従ってプロテアーゼ阻害について試験したところ、選択的カテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。例えば、本発明の化合物は、カテプシンＳプロテアーゼ活性を、カテプシンＫプロテアーゼ活性と等しい阻害を生じさせるのに必要な濃度よりも最低で５０倍低い濃度で阻害することが判った。カテプシンＳに対する本発明の化合物の見掛け阻害定数（Ｋi）は、約１０-10Ｍ〜約１０-7Ｍの範囲であった。
【０１８３】
実施例２９
式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬処方物
経口処方物
式Ｉの化合物                １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物            １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム            １８ｍｇ
矯味矯臭剤
水                          適量で１００ｍＬにする
静脈内処方物
式Ｉの化合物                ０.１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物      適量で等張性にする
クエン酸一水和物            １.０５ｍｇ
水酸化ナトリウム            ０.１８ｍｇ
注射用水                    適量で１.０ｍＬにする
錠剤処方物
式Ｉの化合物                １％
微結晶セルロース            ７３％
ステアリン酸                ２５％
コロイドシリカ              １％
【国際調査報告】
2005514353.tif 000100
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