(57)【要約】  ａ)アクリル・ポリマー、ｂ)酢酸ビニルポリマー、およびｃ)水含有液体を含む、分散液を含む修飾放出を提供するコーティング医薬製剤に使用するのに適切なフィルム・コーティング組成物。フィルム・コートは、医薬製剤、例えば錠剤、ペレットなどからの修飾放出の達成に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ) アクリル・ポリマー；
ｂ) 酢酸ビニルポリマー；および
ｃ) 水含有液体；
を含む分散液を含む、修飾放出を提供するための医薬製剤のコーティングにおける使用に適切なフィルムコーティング組成物。
【請求項２】
ｄ) 安定剤；
をさらに含む、請求項１に記載のフィルム・コーティング組成物。
【請求項３】
フィルム・コートが、
ａ) アクリル・ポリマー；および
ｂ) 酢酸ビニルポリマー；
を含む、薬理学的に活性な成分、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬の核を覆うフィルム・コート。
【請求項４】
ｃ) 安定剤；
をさらに含む、請求項３に記載のフィルム・コート。
【請求項５】
安定剤が１５ｋＤａ未満の分子量を有し、そして全量の４％(w/w)のアクリル・ポリマー、および／または全量の０．５％(w/w)の酢酸ビニルポリマーである、請求項４に記載のフィルム・コート、または請求項２に記載のコーティング組成物。
【請求項６】
ａ) 薬理学的に活性な成分、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬の核；
ｂ)ｉ) アクリル・ポリマー；および
ii) 酢酸ビニルポリマー；
を含むフィルム・コートであって、フィルム・コートが水含有液体から堆積されるフィルム・コート；
を含む修飾放出医薬製剤。
【請求項７】
iii) 安定剤；
をさらに含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
安定剤が１５ｋＤ未満の分子量を有し、そして安定剤が全量の４％(w/w)未満のアクリル・ポリマー、および／または全量の０．５％(w/w)未満の酢酸ビニルポリマーである、請求項４に記載の製剤。
【請求項９】
所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む複数のビーズ中で提供され、それぞれのビーズが請求項３、４、もしくは５の何れか１項で定義した通りのフィルム・コートでコートされる、薬理学的に活性な成分を含む修飾放出製剤。
【請求項１０】
薬理学的に活性な成分が心血管疾患の処置に活性を有する、請求項６、７、８、もしくは９の何れか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
薬理学的に活性な成分がβ−遮断アドレナリン作動薬である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
薬理学的に活性な成分がメトプロロールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
メトプロロール塩が酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
液体が水である、請求項１または２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
アクリル・ポリマーがアクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体である、請求項１から１４の何れか１項に記載の組成物、フィルム・コート、または製剤。
【請求項１６】
アクリル・ポリマーが Eudragit(登録商標)  NE30D および／または Kollicoat(登録商標) EMM30D によって提供される、請求項１から１５の何れか１項に記載の組成物、フィルム・コート、または製剤。
【請求項１７】
酢酸ビニルポリマーが、Kollicoat(登録商標) SR30D によって提供される、請求項１から１６の何れか１項に記載の組成物、フィルム・コート、または製剤。
【請求項１８】
フィルム・コーティング中、アクリル・ポリマーと酢酸ビニルポリマーの重量比が、２０／８０から８０／２０である、請求項１から１７の何れか１項に記載の組成物、フィルム・コート、または製剤。
【請求項１９】
アクリル・ポリマー分散液と、酢酸ビニルポリマー分散液を、０から１００℃の範囲で混合することを含む、請求項１または２、または請求項１５から１８の何れか１項に記載のフィルム・コーティング組成物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１または請求項１５から１８の何れか１つに記載の組成物から、液体を除去することを含む、請求項３、４、または５、または請求項１５から１８の何れか１項に記載のフィルム・コートを製造する方法。
【請求項２１】
請求項１、２、または３、または請求項１３から１５の何れか１項で定義した通りのフィルム・コーティング組成物で、医薬の核をコーティングすることを含む、請求項６から１３または１５から１８の何れか１項に記載の製剤を製造する方法。
【請求項２２】
請求項１、または請求項２、または請求項１５から１８の何れか１項で定義した通りのフィルム・コーティング組成物で、複数のビーズをコーティングすることを含む、請求項６から１３、または１５から１８の何れか１項に記載の製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、新規のフィルム・コーティングに関する。より特別には、本発明は、フィルム・コーティングが実質的に水性の環境で適用され得る、錠剤、ペレットなどといった医薬製剤からの修飾された放出を達成するための新規のフィルム・コーティングに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
薬剤の経口投与は、患者に最も便利である。適切な製剤はまた、安全性と簡便性の要請を満たさなければならない。薬剤の性質および治療の要請に依存して、薬剤の求められる送達プロファイルを得るために、製剤の研究において異なるアプローチをしなければならない。従って、１日に１回投与するような 緩やかに溶解しうる薬剤は、1日に数回投与するような容易に溶解する薬剤に対して、別のタイプの製剤を要する。このことは、論文で広く論じられており、広いレビューも見出され得る。例えば Langer and Wise (Eds) "Medical applications of controlled release", vols I and II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson and Lee (Eds) "Controlled drug delivery - fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft and Sjoegren, in "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Ed: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg "Extended-release metoprolol", Thesis, Uppsala University, 1994 など。
【０００３】
異なる製剤は、活性な薬剤の放出を制御する 異なるメカニズムを有する。Sandberg (1994) による論文において、異なるタイプの薬剤の徐放剤(ＥＲ)が検討されている。主に２つのタイプの徐放剤の投与形が存在すると結論付けられている；薬剤がマトリックス物質(しばしばポリマーまたはワックス)と混合されているマトリックス系；および薬剤がポリマーフィルムによって囲まれている核(錠剤またはペレット)で製剤化されている薬剤貯蔵系である。該フィルムは、そこでは、例えばその透過性、物質の溶解性などによって決定される放出速度制御障壁である。
【０００４】
柔軟性の点から、フィルムで被覆された小さい個別の単位に薬剤が含まれている製剤は、非常に注目されている。該製剤は、幾つかの興味深い特徴、例えば投与形の柔軟性や放出性の修飾、異なる用量の投与形を開発し得ること、投与形の大きさを固定化された組み合わせに適合するよう改変し得ること、錠剤を分割し得ることなどを示す。幾つかの研究において、安全で、単純で、簡便な治療は、メトプロロールとその塩のために この原理を利用することで達成され得る(Ragnarsson et al, Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) and S9 (1988); Ragnarsson et al, Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al, Ibid 68, 167 (1991); Sandberg et al, Pharmaceuticl Res 10, 28 (1993); Sandberg et al, Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Thesis Uppsala University, 1994)。しかしながら、該ペレットは、良い力学的強度を有さなければならない。これらのペレットは、錠剤形成賦形剤と混合され (Ragnarsson et al, Drug Dev Ind Pharmacy 13, 1495 (1987))、錠剤に圧縮される。従って、ペレットのフィルム・コートは、錠剤の製造における外的な力に曝される。フィルム・コートの強度が低すぎれば、圧縮工程で、核の物質の破裂を起こす。破裂は、薬物の放出の、急速な望ましくない増大を起こす。
【０００５】
メトプロロールのペレットへの製剤化は、上記に従って、有機溶媒中のエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液をスプレーしたフィルム・コーティングを利用した。しかし、環境上の理由のために、近い将来、ペレット系として処方されるべき この薬剤および他の薬剤のための、水をベースとしたフィルム形成系を利用する必要がある。また、一般的に、有機溶媒を利用した錠剤のコーティングは、同じ理由で水をベースとしたフィルム形成物質に変えなければならない。従って、多くの努力が、薬剤送達系において、フィルム・コーティングのための 適切な水をベースとした系を見出すことに向けられている。
【０００６】
分散液の溶媒としての水中のラテックス粒子は、ほぼ半世紀前から知られている。これらの粒子は、１０から１０００nmの範囲のポリマーのコロイド状粒子であり、そしてフィルムを形成するものとして、例えば 塗料、床のコーティング、印刷用インキ、接着剤などに利用されている。もし粒子状ポリマーが十分に低いガラス転移温度(Ｔｇ)を有していれば、水を蒸発させた場合に、粒子は融合してフィルムを形成し得る。
【０００７】
製薬業のための 水をベースとしたフィルム形成ポリマー ラテックスは、市販の分散液がより頻繁に市場に現れるようになった８０年代の初期から知られている(例えば Aquacoat(登録商標), FMC Corp.；Eudragit(登録商標) NE30D, Roehm Pharma; Kollicoat(登録商標) EMM30D, BASF AG)。さらなる開発は、幾つかの論文で試験され報告されている 幾つかの別の製品を与えている(Petereit and Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al, Ibid, 41, 219 (1995); Amighi and Moes, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier and Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al, J Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart et al, Pharmaceutical Tech  April, 64 (1984); Bodmeier and Paeratakul Int J Pharmceutics 152, 17 (1997); Bodmeier and Paeratakul Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994))。
【０００８】
これらの および別の研究から、より興味深い分散液の１つは、ラテックスポリマーの低いＴｇにより、約２８.５％(w/w)の ポリ(アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル)共重合体の粒子、および安定剤として約１.５％(w/w)の 非イオン性 tenside Nonoxynol 100 (ポリ(オキシエチル化ノニルフェノール))を含む、Eudragit(登録商標) NE30D であると結論付けられ得る。Eudragit(登録商標) NE30D と同様の分散液は、Kollicoat(登録商標) EMM30D (BASF AG, Ludwigshafen, Germany)である。しかし、最もよいスプレー条件とフィルムでコートされたペレットの技術的外観を得るためには、Petereit and Weisbrod (1995) によって報告されたように、抗粘着剤を分散液に加えなければならない。該抗粘着剤は、グリセリル モノステアレート(ＧＭＳ)である。これらの原理を利用している幾つかの特許または特許明細書が存在する。Wolff et al, WO 00/13687; Wolff et al, WO 00/13686; Nagy et al, WO 99/42087; Lee et al, WO 99/30685; Eichel et al, US 5,529,790; Eichel US 5,478,573; Chen, US 5,260,068;  Petereit et al, EP 403,959; は、異なるタイプの薬剤の(制御された)放出のための、Eudragit の使用を開示している。該明細書において、抗粘着剤が用いられなければならない場合、界面活性のある分子と タルクもしくはステアレートの組み合わせが、最も一般的である。しかし、我々の目的のためには、これらのアプローチは、例えば混合可能ではない物質との組み合わせや、追加すべき余分の分散液添加剤が多量であることや、製造工程での再現性がないことなどの 幾つかの問題が生じるために、魅力的ではない。
【０００９】
当業界で既知の別の分散液は、BASF, Kollicoat(登録商標) SR30D の新規ラテックスポリマー分散液である。Kollicoat(登録商標) SR30D は、約２７％(w/w)ポリビニルアセテートと、約２．７％(w/w)ポリビニルピロリドンと、安定剤として０．３％(w/w)ＳＤＳ(ドデシル硫酸ナトリウム)を含む分散液である。しかしながら、コーティング適用およびフィルム形成に有用であるために、ポリマー分散液は、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル(ＴＥＣ)を必要とする (Kolter, K et al., Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 27, 425 (2000))。フィルム・コーティングにおける可塑剤の使用は、おそらく小分子の移動によって生じる フィルムへの不安定化効果を有し得、その結果、経時的に性質が変化するフィルム・コーティングを与える。
【００１０】
従って、コーティング物質として用いられる際に、市販のラテックス・ポリマーは、２つの主要な問題を有している：
(ａ) 粘着性のペレットは、低いＴｇのために、過剰の抗粘着剤(antisticking agent)を必要とする；
(ｂ) フィルムが、高いＴｇのために、錠剤生産における硬い圧縮力に耐えるほど十分に強くない。
【００１１】
米国特許第 4,871,546 号は、有機液体中、例えばメタノールもしくは塩化メチレン中の溶媒から堆積される、ポリメタクリル酸メチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、およびポリ酢酸ビニルを含む錠剤コーティングを開示している。ポリエチレングリコールは、可塑剤として作用する。この文書は、水性条件を用いて適用されるコーティングを開示していない。
【００１２】
欧州特許第 431 877 号は、ポリマー混合物を含むシメチジンへの腸溶性コーティングを開示している。腸溶性コーティングは、低いｐＨ(胃のｐＨ)で不溶であるが、高いｐＨ(腸のｐＨ)で溶解し得るコーティングである。この明細書は、胃および腸の両方のｐＨで、水不溶性であるポリマーの使用を開示していない。
【００１３】
米国特許第 4,975,283 号は、腸溶コートされたアスピリンを開示している。この文書は、低いｐＨで水に不溶であるが、高いｐＨで可溶であるポリマーの使用を開示していない。
【００１４】
米国特許第 4,800,087 号は、味覚マスキング性を有し、かつ咀嚼可能である、即時放出錠剤製剤を提供するためのコーティングとして、Eudragit(登録商標) L30D と Eudragit(登録商標) NE30D の組み合わせを開示している。
【発明の開示】
【００１５】
本発明の目的
本発明の目的は、上記の問題を有しない新規のフィルム・コーティング系を提供することである。新規フィルム・コーティング系の改善された性質は、例えば、非粘着性、高い力学的強度、および再生産性、フィルム形成工程前の分散液への過剰の添加物を最小にすることである。本発明の別の態様は、新規フィルム形成系を用いた、例えばペレットまたは錠剤を製造する方法を提供することである。
【００１６】
本発明の要約
我々は、驚くべきことに、医薬製剤をコーティングするのに適切なラテックス分散液を提供する、新規フィルム・コーティング組成物であって、製造されたフィルムが、障壁として、製剤から一定に近い放出(ゼロ次)を供給するフィルム・コーティング組成物を見出した。
【００１７】
本発明は、
ａ) アクリル・ポリマー；
ｂ) 酢酸ビニルポリマー；
ｃ) 水含有液体；および
ｄ) 安定剤；
を含む分散液を含む修飾放出を提供するための、医薬製剤のコーティングにおける使用に適切なフィルム・コーティング組成物を提供する。
【００１８】
本発明の詳細な説明
１つの態様において、本発明は、医薬の核を覆うフィルム・コートであって、該核が、薬理学的に活性な成分と、所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含むフィルム・コートを提供する。該フィルム・コートは、
ａ) アクリル・ポリマー；
ｂ) 酢酸ビニルポリマー；
ｃ) 水含有液体；および
ｄ) 安定剤；
を含む分散液であって、該フィルム・コートは、水含有液体から堆積され、薬理学的に活性な成分の修飾放出を提供する分散液を含む。
【００１９】
該コーティングは、１個以上の安定剤を含み得る。安定剤が、１個以上のより小さい安定剤(分子量１５ｋＤａ未満)、および／または１個以上のより大きい安定剤(分子量１５ｋＤａ以上)を含み得る。別の具体的態様において、コーティングは、１５ｋＤａ未満の分子量を有し、全量の 少なくとも４％(w/w)のアクリル・ポリマー、および／または全量の 少なくとも０．５％(w/w)の酢酸ビニルポリマーである安定剤を含む。
【００２０】
生産されたフィルムの物理的性質は、工程の問題(例えば粒子の凝集)を有さず、そしてフィルムは高い力学的強度を示す。さらに、フィルムは、再生産性を示し得る。
【００２１】
さらに、驚くべきことに、フィルム・コーティング中の安定剤の量を減らす もしくはなくすならば、フィルム・コーティングが時間に対して改善された物理的性質を有する。例えば、安定剤が分子量１５ｋＤａ未満を有し、全量の４％(w/w)未満のアクリル・ポリマー、および／または 全量の０．５％(w/w)未満の酢酸ビニルポリマーを有する場合である。
【００２２】
別の具体的態様において、本発明は、分散液が、
ａ) アクリル・ポリマー；
ｂ) 酢酸ビニルポリマー；および
ｃ) 水含有液体；
を含む分散液を含む分散液を含む修飾放出を提供するための、医薬製剤のコーティングにおける使用に適切なフィルム・コーティング組成物を提供する。
【００２３】
分散液中のラテックス粒子に対する安定剤の存在は、安定剤がフィルム中を移動し得、その結果得られたフィルム・コーティングがその性質における経時的な変化を示すことから、可塑剤もしくは別の添加剤を加えた場合と同様の問題を生む。
【００２４】
別の具体的態様において、本発明は、医薬の核を覆うフィルム・コートであって、該核が薬理学的に活性な成分と所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、該フィルム・コートが薬理学的に活性な成分の修飾放出を提供するフィルム・コートを提供する。該フィルム・コートは分散液を含み、分散液は、
ａ) アクリル・ポリマー；
ｂ) 酢酸ビニルポリマー；および
ｃ) 水含有液体；
を含み、該フィルム・コートは水含有液体から堆積される。適切には、フィルム・コートは、１から１００μｍの範囲の、好ましくは５から５０μｍの範囲の、より好ましくは１０から３０μｍの範囲の厚さを有する。１つの具体的態様において、コーティングは、１個以上の安定剤を含む。安定剤は、１個以上のより小さい安定剤(分子量１５ｋＤａ未満)、および／または１個以上のより大きい安定剤(分子量１５ｋＤａ以上)を含む。別の具体的態様において、コーティングは、分子量１５ｋＤａ未満を有し、かつ全量の４％(w/w)未満の(例えば０．５から４％の範囲の、特に１〜３％の範囲の)アクリル・ポリマー、および／または全量の０．５％(w/w)未満(例えば０．０５から０．５％の範囲の、特に０．１〜０．３％)の酢酸ビニルポリマーである安定剤を含む。
【００２５】
薬理学的に活性な成分は、所望により１もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む複数のビーズ中に提供される。該ビーズは、それぞれ上記のフィルム・コートでコートされている。該フィルム・コートされたビーズは、カシェ剤中に提供されてもよく、またカプセル、例えば硬ゼラチンカプセル剤として製剤されてもよく、また他の薬学的に許容される添加剤を所望により添加して、既知の方法を用いて打錠され、錠剤を形成してもよい。錠剤に打錠されたコートされたビーズは、当業者に既知の慣用の方法によって得られる。また、該工程の間で、適切な別の薬剤を加え得る。例えば、錠剤化の段階において、適切な充填剤、例えば微晶性セルロース、タルク、フマル酸ステアリル ナトリウムなどを用いて、許容される製剤圧縮特性、例えば錠剤の硬さなどを得ることができる。
【００２６】
必要に応じて、ビーズは、活性な成分がスプレーなどによってその上に堆積されている 不溶性の核を含み得る。不活性な核に適切な物質は、二酸化ケイ素、ガラス、プラスチック樹脂の粒子である。プラスチック物質の適切なタイプは、ポリプロピレンやポリエチレンのような薬学的に許容されるプラスチックであり、好ましくはポリプロピレンである。該不溶性の核は、０.０１−２mmの範囲の、好ましくは０.０５−０.５mmの範囲の、より好ましくは０.１−０.３mmの範囲の直径を有する。
【００２７】
１つの具体的態様において、該フィルムの延性は、５００−２００００ｋＪ／ｍ３の範囲であり得る。別の具体的態様において、延性は、２５００−２００００ｋＪ／ｍ３の範囲である。さらに別の具体的態様において、延性は、１００００−２００００ｋＪ／ｍ３の範囲である。
【００２８】
別の態様において、本発明は、修飾放出医薬製剤であって、
ａ) 薬理学的に活性な成分と、所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬の核；および
ｂ)ｉ) アクリル・ポリマー；
ii) 酢酸ビニルポリマー；および
iii) 安定剤；
を含むフィルム・コートであって、該フィルム・コートが、水含有液体から堆積されるフィルム・コートを含む修飾放出医薬製剤を提供する。１つの具体的態様において、該コーティングは、１個以上の安定剤を含む。安定剤は、１個以上のより小さい安定剤(分子量１５ｋＤａ未満)、および／またはより大きい安定剤(分子量１５ｋＤａ以上)を含み得る。別の具体的態様において、コーティングは、１５ｋＤａ未満の分子量を有し、全量の少なくとも４％(w/w)のアクリル・ポリマー、および／または全量の少なくとも０．５％(w/w)の酢酸ビニルポリマーである安定剤を含む。
【００２９】
望ましい態様において、本発明は、
ａ) 薬理学的に活性な成分と所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬の核；および
ｂ)ｉ) アクリル・ポリマー；および
ii) 酢酸ビニルポリマー；
を含むフィルム・コートであって、該フィルム・コートが水含有液体から堆積されるフィルムコート；
を含む、修飾放出医薬製剤を提供する。
【００３０】
薬理学的に活性な成分は、所望により１もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む 複数のビーズ中に提供される。該ビーズは、それぞれ上記のフィルム・コートでコートされている。該フィルム・コートされたビーズは、カシェ剤中に提供されてもよく、またカプセル剤として、例えば硬ゼラチンカプセル剤として製剤されてもよく、また他の薬学的に許容される添加剤を所望により添加して、既知の方法を用いて圧縮され、錠剤を形成してもよい。錠剤に打錠されたコートされたビーズは、当業者に既知の慣用の方法によって得られる。また、該工程の間で、適切な別の薬剤を加え得る。例えば、錠剤化の段階において、適切な充填剤、例えば微晶性セルロース、タルク、フマル酸ステアリル ナトリウムなどを用いて、許容される製剤の圧縮性、例えば錠剤の硬さなどを得ることができる。
適切には、ビーズは、０.０１−２mmの範囲の、好ましくは０.０５−１.０mmの範囲の、より好ましくは０.１−０.７mmの範囲の直径を有する。
【００３１】
必要に応じて、ビーズは、活性な成分がスプレーなどによってその上に堆積されている 不溶性の核を含み得る。不活性な核に適切な物質は、二酸化ケイ素、ガラス、プラスチック樹脂の粒子である。プラスチック物質の適切なタイプは、ポリプロピレンやポリエチレンのような薬学的に許容されるプラスチックであり、好ましくはポリプロピレンである。該不溶性の核は、０.０１−２mmの範囲の、好ましくは０.０５−０.５mmの範囲の、より好ましくは０.１−０.３mmの範囲の直径を有する。
【００３２】
１つの具体的態様において、フィルムの延性は、５００−２００００ｋＪ／ｍ３の範囲であり得る。別の具体的態様において、延性は、２５００−２００００ｋＪ／ｍ３の範囲である。さらに別の具体的態様において、延性は、１００００−２００００ｋＪ／ｍ３の範囲である。
【００３３】
より望ましい態様において、本発明は、薬理学的に活性な成分が長時間に渡って、例えば即時放出錠剤と比較して３時間以上放出される、修飾放出製剤を提供する。好ましくは、薬理学的に活性な成分が１０から２４時間に渡って、例えば１８から２２時間に渡って、製剤から放出される。
【００３４】
好ましくは、薬理学的に活性な成分が、心血管疾患の処置に活性を有する。特に薬理学的に活性な成分は、β−遮断アドレナリン作動薬である。本明細書中で言及されるβ−遮断アドレナリン作動薬は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール(betaxolol)、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール(bopindolol)、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール(bufuralol)、ブニトロール、ブプラノロール(buprandolol)、ブトフィロロール(butofilolol)、カラゾロール(carazolol)、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール(cetamolol)、クロラノロール(cloranolol)、ジレバロール(dilevalol)、エパノロール(epanolol)、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール(mepindolol)、メチプラノロール(metipranolol)、メトプロロール、モプロロール(moprolol)、ナドロール、ナドキソロール(nadoxolol)、ネビボロール(nebivalol)、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール(perbutolol)、ピンドロール、プラクトロール(practolol)、プロネタロール(pronethalol)、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール(sufinalol)、タリンドール(talindol)、タータトロール(tertatolol)、チリソロール、チモロール、トリプロロール(toliprolol)、およびキシベノロール(xibenolol)、およびそれらの立体異性体、およびその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物から選択される化合物を含み、これらに制限されない。望ましいβ−遮断アドレナリン作動薬は、メトプロロール、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、
ａ) メトプロロールまたはその薬学的に許容される塩、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含むメトプロロールの核；
ｂ) 上記の通りのフィルム・コート；
を含む修飾放出メトプロロール製剤を提供する。
【００３６】
望ましい態様において、メトプロロールまたはその薬学的に許容される塩を含む核は、メトプロロールまたはその薬学的に許容される塩、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む複数のビーズであって、それぞれのビーズが、上記の通りのフィルム・コートでコートされている複数のビーズを含む。好ましくは、ビーズは、以前に記載した通りの不活性な核を有する。
【００３７】
メトプロロールの適切な薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩を含み、特にコハク酸塩である。メトプロロールまたはその塩のＳ−エナンチオマー、特に安息香酸塩またはソルビン酸塩もまた用いられ得る。
【００３８】
本発明のフィルム・コーティングは、アクリル・ポリマー、酢酸ビニルポリマー、および所望により１個以上の安定剤を含む。好ましくは、本発明のフィルム・コーティングが、アクリル・ポリマー、例えばＴｇ＜室温を有するアクリル共重合体およびＴｇ＞室温を有する酢酸ビニルポリマーの混合物を含む。
【００３９】
１つの具体的態様において、フィルム・コーティング中の、アクリル・ポリマー(ＡＰ)と酢酸ビニルポリマー(ＶＰ)の重量比は、０．１／９９．９から９９．９／０．１である。好ましくは、フィルム・コーティング中のＡＰとＶＰの重量比は、５／９５から９５／５である。より好ましくは、フィルム・コーティング中のＡＰとＶＰの重量比が２０／８０から８０／２０である。最も好ましくは、フィルム・コーティング中のＡＰとＶＰの重量比は、３０／７０から７０／３０である。
【００４０】
本明細書中で用いられるアクリル・ポリマーという用語は、水不溶性共重合体(胃および腸のｐＨの両方で不溶の共重合体)、または２個以上の下記のモノマー：アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、特にそのメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステルを含む混合物、およびアクリル酸およびメタクリル酸の水不溶性誘導体を意味する。水不溶性ヒドロキシル化アクリル酸エステル、および水不溶性メタクリル酸エステルもまた含まれる。
【００４１】
この使用のための、望ましいアクリル・ポリマーの１つのグループは、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル 共重合体、例えば Eudragit(登録商標) NE30D および／または Kollicoat(登録商標) EMM30D の分散液によって提供される共重合体を含む。この望ましいグループにおいて、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルの重量比は、約２／１である。
【００４２】
酢酸ビニルポリマーという用語は、ポリエチレン、ポリ硝酸ビニル、ポリ塩化ビニル、またはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、またはポリフッ化ビニリデンとの共重合体、またはその混合物を含む。酢酸ビニルポリマーはまた、マレイン酸ジアルキル、ステアリン酸ビニル、およびフマル酸アルキルとの共重合体を含む。望ましい酢酸ビニルポリマーは、Kollicoat(登録商標) SR30D (BASF AG, Ludwigshafen, Germany) の分散液によって提供される。
【００４３】
本発明の望ましい具体的態様において、アクリル・ポリマーおよび酢酸ビニルポリマーは、前記で定義した通りのフィルム・コートまたは製剤として、組成物中に、Eudragit(登録商標) NE30D および／または Kollicoat(登録商標) EMM30D および Kollicoat(登録商標) SR30D によって提供される。提供される安定剤は、Nonoxynol 100 および／またはドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)、およびポリビニルピロリドンである。
【００４４】
安定剤という用語は、ラテックス分散液の性質を確保し、維持し得る何れの分子も含む。分子量１５ｋＤａ未満の小さい安定剤の濃度は、全量に対して４％(w/w)未満のアクリル・ポリマー、および／または全量に対して０．５％(w/w)未満の酢酸ビニルポリマーであるが、１５ｋＤａより大きい分子量を有する安定剤は、０％(w/w)からそれ以上で何れか適切に選択される濃度を有し得る。
【００４５】
適切な安定剤の例は、以下を含み、これらに制限されない。
ソルビタンエステル(Span シリーズ)のような非イオン性界面活性剤；
ポリソルベート(Tween シリーズ)；
ポリオキシエチル化グリコール モノエーテル(例えば Brij シリーズ)；
ポリオキシエチル化アルキルフェノール(例えば、Tritonシリーズ または Igepal シリーズ(例えば Nonoxynol))；
アルキルグルコシド(例えばドデシルマルトシド)；
糖脂肪酸エステル(例えばラウリル酸スクロース)；
サポニンなど；
またはこれらの混合物；
【００４６】
ベタインのような両親媒性界面活性剤；
硫酸化された脂肪アルコールのような アニオン性界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)；
硫酸化されたポリオキシエチル化アルコール；
スルホコハク酸ジオクチルのようなそれ以外の界面活性剤；
胆汁酸塩(例えばデオキシコール酸ナトリウムのようなジヒドロキシ胆汁酸塩、グリココール酸ナトリウムのようなトリヒドロキシ胆汁酸塩)；
フシデート(例えばジヒドロフシジン酸ナトリウム)など；
【００４７】
アンモニウム化合物のようなカチオン性界面活性剤；
石鹸、脂肪酸、および アルカン酸のような脂質とその塩(例えばオクタン酸、オレイン酸)；
モノグリセリド(例えばモノレイン)；
中性 または正もしくは負に荷電したリン脂質(例えばホスファチジルコリン ジアルキル、ホスファチジルセリン ジアルキルなど)；
【００４８】
モノグリセリド；
リン脂質；
セルロース誘導体；
多糖類；
他の天然の高分子；
合成高分子 (例えばポリビニルピロリドン)；
セラックのような他の物質；
ワックス；
ナイロン；
ステアレート；
脂質；
パラフィンなど。
また、これらの物質の組み合わせもまた可能である。
【００４９】
分散液によって与えられる安定剤の濃度を減少させる またはなくすことは、当業者に既知の方法によって行われる。これらは、 (M C Wilkinson et al. Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999))、透析、精密濾過、血清交換(serum exchange)、限外濾過、ダイアフィルトレーション、クロス・フロー精密濾過、遠心分離−デカンテーション、イオン交換、樹脂での交換、活性炭布(activated charcoal cloth)、蒸気除去(steam stripping)、ゲル濾過、および特定の重合方法を含み、これらに制限されない。安定剤の濃度の減少は、混合前に別個にそれぞれの分散液をクリーニング方法を適用することによって、またはフィルムをスプレーする前に混合された分散液にクリーニング方法を適用することによって行われ得る。
【００５０】
本明細書中で用いられる可塑剤という用語は、下記：安息香酸ベンジル、クロロブタノール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、鉱物油、およびラノリンアルコール、石油およびラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、クエン酸トリエチル (fom Handbook of Pharmaceutical Excipients, second ed., Eds. A. Wade and P. J. Weller, The Pharmaceutical Press, London 1994) のリストの１個以上を意味する。フィルム・コーティング中の可塑剤の使用が、おそらく小分子の移動を引き起こし、そのことがフィルム・コーティングが経時的な性質の変化を示す結果となり得ることによって、フィルムに対する不安定化効果を有するため、可塑剤の使用を最小にする、または完全になくすことが、本発明の特定の利点である。さらに別の態様において、本発明は、上記で定義した可塑剤が存在しない、または非常に低量で、例えば０．００５から０．５重量％、特に０．０１から０．１重量％で存在することを特徴とする何れかの前述の具体的態様に記載した通りの、フィルム・コーティング組成物、フィルム・コート、または製剤を含む。
【００５１】
適切には、水含有液体は、水、および水に混和可能な有機液体、例えば低級アルカノール、例えばエタノール、プロパノール、またはイソプロパノールを含む。安全性の観点から、有機物の割合は最小であることが望ましいが、少量、例えば０から２０容量％の範囲で容認される。好ましくは、液体は水である。
【００５２】
フィルム・コーティング組成物は、特に水性のフィルム・コーティング組成物として使用するのに適切であり、該フィルム・コートは、液体として水を用いて適用される。液体が水である場合、ラテックスは、好ましくはポリ(アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル)共重合体、および酢酸ビニルポリマー、例えば Eudragit(登録商標) NE30D (Roehm Pharma) および／または Kollicoat(登録商標) EMM30D (BASF), および Kollicoat(登録商標)  SR30D (BASF) によって、それぞれ提供される。この方法は、環境的に許容されない有機溶媒を用いる必要性を否定するので、特に有益である。環境的に許容されない有機溶媒の幾つかはまた、その可燃性による工程の問題が存在するが、問題の多くの除去が上記の水性のコーティングで行われる。
【００５３】
別の態様において、本発明は、フィルム・コーティング組成物の製造方法を提供する。従って、分散液によって与えられ得る安定剤の濃度を減少させた後もしくは前に、単純にアクリル・ポリマー分散液と酢酸ビニルポリマー分散液を、０から１００℃、例えば１０から１００℃の範囲の温度で、一緒に混合することを含む、フィルム・コーティング組成物の製造方法を提供する。
【００５４】
別の本方法の具体的態様において、分散液によって提供され得る安定剤の濃度を減少させた後もしくは前に、アクリル・ポリマーおよび酢酸ビニルポリマー分散液は、室温で混合される。
【００５５】
さらに別の本方法の具体的態様において、アクリル・ポリマー、酢酸ビニルポリマー、液体、および１個以上の安定剤は、上記で定義した通りの温度で、分散液によって提供され得る安定剤の濃度を減少させた後もしくは前に、一緒に混合される。
【００５６】
適切には、混合は、例えば撹拌、振盪、または当業者に既知の他の均一化方法によって達成される。
【００５７】
別の態様において、本発明は、医薬の核をフィルム・コーティングする方法であって、上記のフィルム・コーティング組成物を核に適用する方法を提供する。好ましくは、フィルム・コーティング組成物を、例えば流動床中で、トップ・スプレー法またはボトム・スプレー法で、スプレーすることによって適用する。用いられる別のコーティング方法は、標準のコーティング・パン中で、"Theory and Practice in Industrial Pharmacy" edited by Lachman, published by Lea and Feabiger 1986 3rd edition に記載されている perforated pan、Accela-cota、immersion swords、Glatt、または浸漬チューブ中でのコーティングである。
【００５８】
別の態様において、本発明は、上記のフィルム・コーティング組成物から、液体を除去することを含む、上記で定義したフィルム・コートを製造する方法を提供する。適切には、液体は、例えば流動床中でのスプレー乾燥などによる蒸発によって除去される。
【００５９】
さらに別の態様において、本発明は、上記の医薬の核を、上記のフィルム・コーティング組成物でコーティングすることを含む、上記の製剤を製造する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、上記のフィルム・コーティング組成物で複数のビーズをコーティングすることを含む、製剤中で薬理学的に活性な成分が上記の複数のビーズとして提供されている製剤を製造する方法を提供する。
【実施例】
【００６０】
実施例
下記の実施例は、非限定的であり、例示のためにのみ示される。実施例がガイドラインとして参照されるべきものであり、本発明は実施例の組成物に制限されないことが、当業者によって認識される。広い範囲の組み合わせは、それぞれの特定の明細書に求められる必要な性質を有するフィルム・コーティングを与えることが可能である。
【００６１】
実施例１：Eudragit(登録商標) NE30D および Kollicoat(登録商標) SR30D のフィルムの製造
Kollicoat(登録商標) SR30D／および Eudragit(登録商標) NE30D のフィルムは、２つの分散液を混合し、室温で２時間穏やかに撹拌することによって製造した。異なる溶液中の Eudragit (登録商標) NE30D の重量画分は、溶液Ａ：２０％、溶液Ｂ：３０％、溶液Ｃ：５０％、および溶液Ｄ：７０％であった。分散液のフリー・フィルム(１０×１０ｃｍ２)を、約１０ｍｌのそれぞれの分散液を、テフロンの鋳型に注ぐことによって得た。鋳型は、乾燥とフィルム形成のために、２５℃／相対湿度６０％で、制御環境チャンバー中、１９時間置いた。
【００６２】
比較例１：GMS/PS80/Eudragit(登録商標) NE30D のフィルムの製造
GMS、PS80、および Eudragit(登録商標) NE30D の３つの混合物を製造した。GMS および PS80 の異なる混合条件を用いて、撹拌速度の影響を試験した。そのために、第１に、GMS と PS80 は、下記のＥ、Ｆ、またはＧに従って混合した。次に、適切な量のこの分散液を、Eudragit(登録商標) NE30D に加え、意図した組成物を得た。同量の GMS、PS80、および NE30D(登録商標)、すなわち０．２２５ｇの GMS、０．０９０ｇの PS80、および１５．０ｇの NE30D(登録商標) を用いて、Ｅ、Ｆ、およびＧの溶液を製造し、１．５％(w/w)の GMS (粒子当たりの GMS の割合＝５％)で分散液を得た。この組成物は、Petereit and Weisbrod 1995 による科学論文から得た。
Ｅ：１時間；ホモジェナイザー, ６０００ｒｐｍ；６５℃；
Ｆ：２０分；ホモジェナイザー, ３０００ｒｐｍ；６５℃；
Ｇ：４時間；マグネットスターラー；６５℃.
【００６３】
３つの分散液のフリー・フィルム(１０×１０ｃｍ２)を、それぞれの分散液 約１０mlをテフロンの鋳型に注ぎ、乾燥およびフィルム形成のために、２５℃、相対湿度６０％で１８時間置くことによって得た。
【００６４】
実施例２：機械的性質
機械的性質を評価するために、延性試験を、２５０Ｎ負荷セルを備えた物質試験機である Hounsfield H5K-S で行った。フィルムＢ、Ｃ、およびＧを実施例１(ＢおよびＣ)、および比較例１(Ｇ)に従って製造し、２つのグリップの間に据え付けた。幅１０mmで、典型的な厚さ２５０μｍ(マイクロメーターで測定した)の試料の長さは４０mmであった。伸張試験は４mm／分であり、全ての試験は２３−２４℃、相対湿度２８−３０％で行った。３回以上の対比測定をそれぞれのフィルムについて行い、延性を測定した。
【００６５】
結果：
延性試験を表１に示す。
【表１】
2005514386.tif 000002
この結果は、２つの分散液を混合することによって、高い延性を有するフィルムが得られたことを示している。
【００６６】
実施例３：フリー・フィルムの透過性
実施例１(フィルムＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ)と比較例１(フィルムＥ、Ｆ、およびＧ)に従って製造したフィルムＡ−Ｇを２つのチャンバーからなる拡散チャンバー中に据え付け、当該チャンバーは対象となるフィルムの切片によって分離されていた (Hjaertstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goeteborg 1998)。少量のトリチウム化された水をドナー・コンパートメントに加え、特定の時間間隔で、少量の水をレシーバー・セルから取り、シンチレーション・カウンターで分析した。フィルムの水透過性を、ラベルされた水の輸送量 対 時間のデータの勾配から計算した。
【００６７】
結果：
水透過性試験は、表２に示す。
【表２】
2005514386.tif 000003
増大された量の NE30D (Ａ→Ｄ)は、透過性を減少させるが、より拡大された混合は、比較例(Ｇ→Ｅ)の透過性を減少させた。
【００６８】
実施例４：コートされたコハク酸メトプロロールのペレットの製造
コハク酸メトプロロール・ビーズ(サイズ・フラクション  ０．４０−０．６３mm)を、フィルム分散液Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤでコートした。分散液をビーズ上に実験室規模で、流動床 Wurster 装置でスプレーした。コーティング条件は下記の通りであった。
【表３】
2005514386.tif 000004
【００６９】
コーティング・ペレットを、流動床中、４０℃(約２０分)で乾燥させた。この段階の間で、流動空気速度は約２０ｍ３／時、噴霧空気圧は１barを維持した。
結果：工程の間、ペレットの粘着性などの問題はなかった。
【００７０】
実施例５：コートされたペレットからのメトプロロールの放出
実施例４に記載の約１００ｍｇのメトプロロールの放出は、USP dissolution apparatus No. 2 (回転パドル)中で、１００ｒｐｍで評価した。試験媒体は、ｐＨ ６．８およびイオン強度＝０．１Ｍの５００mlのリン酸緩衝液であった。温度浴を３７℃にセットした。試料を分析(２７４nmでのメトプロロールの吸光度, １cm セル)のために取った。放出されたメトプロロールの量を、放出試験に用いられたものと同じ媒体をベースとした標準メトプロロール溶液の吸光度の測定から得た。
【００７１】
結果：
【表４】
2005514386.tif 000005
表３の結果は、２０時間まで、修飾放出で、一定に近い放出プロフィールが達成され得ることを示している。
【００７２】
実施例６：コートされたメトプロロール・ペレットからの錠剤の製造
実施例４に記載のフィルム分散液Ｃでコートされたペレットを、Turbula mixer T2C (Willy A. Bachofen, Switzerland) 中で、等量の微晶性セルロース Avicel PH102 と、約４分間混合した。０.１５％のフマル酸ステアリル ナトリウムを加えた後、粉末をさらに２分間混合した。混合が終了した後、それを傍心圧縮機(Kilian SP300, Germany)で、約８ｋＮの圧力を用いて錠剤に打錠した。錠剤の重量は、約２００mgであった。
結果：工程の間に、問題は生じなかった。
【００７３】
実施例７：コートされたペレットの錠剤からのメトプロロールの放出
実施例６に従って作られた錠剤からのメトプロロールの放出は、３７℃で、USP dissolution apparatus No. 2 (回転パドル)を用いて、攪拌速度＝１００rpmで試験した。放出媒体は、イオン強度＝０.１Ｍ、ｐＨ＝６.８のリン酸緩衝液を含む。試料を、分析(１cmセル中、２７４nmでのメトプロロールの吸光度)のために取った。放出されたメトプロロールの量を、放出試験で用いたものと同じ媒体をベースとした標準メトプロロール溶液の吸光度の測定から決定した。
【００７４】
結果：
表４に結果を示す。結果を表３(溶液Ｃ)のペレット放出の結果と比較した場合に、これらの２つの放出プロフィールの間で、非常によく一致していることが分かった。従って、修飾放出プロフィールを損なうことなく、ペレットを錠剤に打錠し得ることが結論付けられた。
【表５】
2005514386.tif 000006
【００７５】
実施例８：透析での混合分散液のクリーニング
３０％(w/w)の Eudragit(登録商標) NE30D および ７０％(w/w)の Kollicoat(登録商標) SR30D を含む、分散液 Eudragit(登録商標) NE30D (Roehm Pharma) および Kollicoat(登録商標) SR30D (BASF) の混合物を、水 (ELGA quality)に対して、Spectra/Por(登録商標) Dialysis membranes で透析した。膜の面積の相違のために、異なる分子量カット・オフ値を用いた場合、透析時間、透析された混合分散液の量、および水の体積が、異なる試験でわずかに異なっている。主要な条件を以下の結果に示す。混合物の全固体の含量を、既知の量の透析された分散液の混合物を乾燥し、秤量することによって決定した。NE30D 分散液によって与えられた NF100 の濃度は、２７６nmでのＵＶ分光分析によって決定した。Kollicoat 分散液によって与えられたＳＤＳとＰＶＰの濃度は、元素分析(ＳＤＳの硫黄＝１１．１％(w/w)、およびＰＶＰの窒素＝１２．６％(w/w))および／またはＬＣ−ＭＳ(Liquid Cromatography-Mass Spectrometry)によって決定した。
【００７６】
結果：
【表６】
2005514386.tif 000007
ａ) この数は、水の交換回数と、透析のための日数を示している。
ｂ) 透析後の全固体の含量
ｃ) 用いられた２つの分散液の透析していない混合物において予想される値
ｄ) 元素分析、ＵＶ、またはＬＣ−ＭＳによる結果；それぞれ２９．８％から２１．２および１７．３％からの希釈効果を補正。
市販の分散液 Eudragit(登録商標) NE30D および Kollicoat(登録商標) SR30D によって提供される安定剤の量は、透析によって、最終的な分散液中で減少していることが分かった。
【００７７】
実験９：透析された分散液からのフリー・フィルムの製造
実施例８のＤ１およびＤ２の分散液のフリー・フィルム(１０×１０ｃｍ２)を、それぞれの分散液 約１０mlを、テフロンの鋳型に注ぐことによって得た。次に、鋳型を、乾燥およびフィルム形成のために、１９時間２５℃／相対湿度６０％で、制御環境チャンバー中に置いた。フリー・フィルムはまた、比較のために、透析していない分散液(Ｄ０)からも製造した。それぞれＤ０、Ｄ１、およびＤ２から製造したフィルムＦ０、Ｆ１、およびＦ２の組成は、既知の濃度の安定剤および上記の表Ｉで示された分散液の全固体含量から計算された。結果を表IIに示す。また、フリー・フィルムのＳＤＳおよびＰＶＰに関する元素分析の結果も、表IIに含む。
【００７８】
結果：
【表７】
2005514386.tif 000008
ａ) 用いられた分散液の分析から予測(表Ｉ参照)。
ｂ) 元素分析より。
透析されていない混合分散液で得られたＦ０から製造されたフィルムと比較して、小さい分子量の安定剤 NF100 (Ｍｗ〜４０００Ｄ) およびＳＤＳ(Ｍｗ〜３００Ｄ) の量が、実質的に減少していたことが分かった(ＳＤＳ元素分析は、重合化工程の開始剤の形態で存在する可能性が最も高い硫黄の存在で妨害された)。
【００７９】
実施例１０：フリー・フィルムの透過性
実施例９に従って製造したフィルムＦ０、Ｆ１、およびＦ２を、対象のフィルムの切片によって分離されている２つのチャンバーからなる拡散セル中に据え付けた (Hjaertstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goeteborg 1998)。少量のトリチウム化された水をドナー・コンパートメントに加え、特定の時間間隔で、少量の水をレシーバー・セルから取り、シンチレーション・カウンターで分析した。フィルムの水透過性を、ラベルされた水の輸送量 対 時間のデータの勾配から計算した。フィルムの安定性を評価するために、膜を室温／相対湿度６０％でデシケーター中に２週間置いた後測定を行った。
【００８０】
結果：
【表８】
2005514386.tif 000009
より効果的な透析(透析膜でより高い分子量カット・オフ値)は、フィルムの透過性がより低いという結果となることが分かった。また、時間に対するフィルムの透過性の減少は、透析された分散液から製造されたフィルムで、はっきりしなかった。
【００８１】
実施例１１：コートされたコハク酸メトプロロールのペレットの製造
コハク酸メトプロロールのビーズ(サイズ・フラクション ０．４０−０．６３mm)を、フィルム分散液Ｄ２でコートした。コーティング工程の前に、分散液を水で希釈し、全固体含量に関して約１４％(w/w)とした。分散液を、実験室規模で、流動床 Wurster 装置で、ビーズにスプレーした。コーティング条件は、以下の通りであった。
【表９】
2005514386.tif 000010
結果：工程の間に、ペレットの粘着性などの問題はなかった。
【００８２】
実施例１２：コートされたペレットからのメトプロロールの放出
実施例１１に従って得られた約１００mgのペレットからのメトプロロールの放出を、USP dissolution apparatus No. 2 (回転パドル) 中、攪拌速度１００rpmで評価した。試験媒体は、ｐＨ＝６.８、イオン強度＝０.１Ｍのリン酸緩衝液５００mlであった。温度浴を３７℃にセットした。試料を、分析(１cmセル中、２７４nmでのメトプロロールの吸光度)のために取った。放出されたメトプロロールの量を、放出試験で用いたものと同じ媒体での標準メトプロロール溶液の吸光度の測定から決定した。実験を新しいペレット(０週)と、放出試験前に２週間室温／相対湿度６０％でのデシケーター中で保存したペレットで行った。
【００８３】
結果：
【表１０】
2005514386.tif 000011
メトプロロールの放出は、試験された時間間隔(０−２０時間)に渡って一定に近いことが分かった。すぐに試験したペレットと製造後２週間に試験したペレットの間で、放出量は、実施例１０で報告された透過性における小さな減少と一致して、僅かな減少だけが検出された。また、放出速度は“０週”と“２週”で同一であった。
【国際調査報告】
2005514386.tif 000012
2005514386.tif 000013
2005514386.tif 000014