(57)【要約】（ａ）かなりの部分、例えば薬剤の少なくとも約１５重量％が、溶剤に溶解形または可溶形であり、かつ（ｂ）組成物が人工胃液に微細自己乳化性であるように総量および相対量で脂肪酸および有機アミンが存在する、低水溶性薬剤ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒、少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸および少なくとも１つの薬学的に許容される有機アミンを含む溶剤を含んでなる経口送達用医薬組成物が提供される。かかる組成物の製造方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低水溶性薬剤を含んでなる微細自己乳化性医薬組成物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸および少なくとも１つの薬学的に許容される有機アミンを提供するステップ；
（ｂ）少なくとも１つの脂肪酸のための薬学的に許容される溶媒および少なくとも１つの有機アミンのための薬学的に許容される溶媒を提供するステップ；
（ｃ）少なくとも１つの脂肪酸、少なくとも１つの脂肪酸のための溶媒および少なくとも１つの有機アミンのための溶媒を混合し、脂肪酸が実質的に完全に溶解しているプレミックスを製造するステップ；
（ｄ）プレミックスと少なくとも１つの有機アミンを混合し、有機アミンが実質的に完全に溶解している混合物を製造するステップ；および
（ｅ）混合物と溶解形および／または可溶形の低水溶性薬剤を混合し、医薬組成物を製造するステップ；
を含んでなる該方法。
【請求項２】
約４０℃から約６０℃の温度でステップ（ｃ）および（ｄ）を行い、約１５℃から約３０℃の温度でステップ（ｅ）を行う、請求項１の方法。
【請求項３】
約４５℃から約５５℃の温度でステップ（ｃ）および（ｄ）を行い、約２０℃から約２５℃の温度でステップ（ｅ）を行う、請求項１の方法。
【請求項４】
ステップ（ｄ）の前にステップ（ｃ）を行う、請求項１の方法。
【請求項５】
実質的に同時にステップ（ｃ）および（ｄ）を行う、請求項１の方法。
【請求項６】
グリコール類、アルコール類、オレイン酸およびリノール酸トリグリセリド、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、カプリル／カプリン酸モノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレンカプリル／カプリン酸グリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、脂肪酸の低級アルキルエステル類、水、およびそれらの混合物からなるグループから、少なくとも１つの脂肪酸のための、薬学的に許容される溶媒が選択される、請求項１の方法
【請求項７】
エタノール、ｎ−ブタノール、大豆油、ラウリン酸プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油、ポリオキシエチレントリオレイン酸グリセリル、酪酸エチル、カプリル酸エチル、オレイン酸エチル、およびそれらの混合物からなるグループから、少なくとも１つの脂肪酸のための、薬学的に許容される溶媒が選択される、請求項１の方法。
【請求項８】
少なくとも１つの脂肪酸のための、薬学的に許容される溶媒がエタノールである、請求項１の方法。
【請求項９】
薬学的に許容されるグリコール類、アルコール類、オレイン酸およびリノール酸トリグリセリド、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、カプリル／カプリン酸モノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレンカプリル／カプリン酸グリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、脂肪酸の低級アルキルエステル類、水およびそれらの混合物からなるグループから、少なくとも１つの有機アミンのための、薬学的に許容される溶媒が選択される、請求項１の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの有機アミンのための、薬学的に許容される溶媒が水である、請求項１の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの薬学的に許容される有機アミンが三級アミンである、請求項１の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの有機アミンが、ジメチルアミノエタノールおよびトリエタノールアミンからなるグループから選択される、請求項１の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸が、飽和または不飽和のＣ６−２４炭素鎖を有する、請求項１の方法。
【請求項１４】
オレイン酸、オクタン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、エレオステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸からなるグループから、少なくとも１つの脂肪酸が選択される、請求項１の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの脂肪酸がオレイン酸である、請求項１の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの脂肪酸のための、薬学的に許容される溶媒、および少なくとも１つの有機アミンのための、薬学的に許容される溶媒が同一である、請求項１の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの脂肪酸のための、薬学的に許容される溶媒、および少なくとも１つの有機アミンのための、薬学的に許容される溶媒が異なる、請求項１の方法。
【請求項１８】
請求項１の方法により製造される医薬組成物。
【請求項１９】
組成物が人工胃液に微細自己乳化性である、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
低水溶性薬剤が選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤である、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２１】
選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が以下の式：
【化１】
2005529104.tif 000021
（式中、Ｒ３はメチル基またはアミノ基であり、Ｒ４は水素またはＣｌ−４アルキル基もしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＣＲ５（ここでＲ５は水素またはハロゲンである）であり、そしてＹおよびＺは、独立して、オキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基により１以上の位置で非置換または置換されている５−６員環の隣接原子を示す炭素原子または窒素原子である）を有する化合物、またはかかる化合物のプロドラッグである、請求項２０の医薬組成物。
【請求項２２】
１以下の位置で置換された、シクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾールおよびピリジン環から５−６員環が選択される、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】
セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ｌ−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンからなるグループから選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が選択される、請求項２０の医薬組成物。
【請求項２４】
セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブからなるグループから選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤が選択される、請求項２０の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、低水溶性薬剤を含む経口送達用微細自己乳化性医薬組成物に関し、特に薬剤が溶解形であるかかる組成物、およびかかる組成物の製造方法に関する。
発明の背景
経口投与に適した液剤などの液体剤形は、特に治療効果の急速な作用開始が所望される場合、薬剤の被験者への重要な送達方法となった。直接飲むことができる薬剤の液剤の代替品として、例えば軟ゼラチンまたは硬ゼラチンカプセル中に液剤をカプセル化して、分離した製剤を製造することも知られている。
【０００２】
残念なことに、多くの有用な薬剤は低い水溶性を有し、従って、水性ビヒクル中に液剤として好都合な濃度で製剤化することが困難である。かかる薬剤のためのビヒクルとして適切な溶媒が見出される場合でも、（例えば消化管の水性環境において）水と薬剤が接触する場合、特に結晶性薬剤または低水溶性薬剤は沈殿化および／または結晶化する傾向がみられる。沈殿化および／または結晶化により、それについで薬剤は凝集して大きな粒子を形成し、それにより吸収がさらに遅れる可能性がある。かかる沈殿化および／または結晶化は、特に凝集化を伴う場合、薬剤を液剤として製剤化することにより求められる急速な作用開始可能性を相殺または減少する可能性がある。
【０００３】
比較的大量の界面活性剤を加えることにより、低水溶性薬剤の液剤からの消化管吸収を容易にする試みがなされてきているが、これらの試みは限定的な成功しか収めていない。さらに、ガスの取り込み及び消化管刺激の原因となりうる発泡などの問題により、大量の界面活性剤の有用性が限定される可能性がある。
【０００４】
低水溶性薬剤の、カプセル化液体剤形を含む液体剤形を、自己乳化性製剤として提供することは公知である。これらの製剤は、一般的に、消化管液と混合した場合、エマルジョン、あるいは場合によりマイクロエマルジョンを形成するように設計されている。かかる自己乳化性製剤は、薬剤を十分な時間可溶形に保つことにより、吸収促進に役立たせることができる。しかしながら、この様に製剤化された場合であっても、特定の薬剤は、なお消化管液中で沈殿化および／または結晶化する傾向を有する。さらに、許容される自己乳化性を得るためには、大量の界面活性剤の負荷がしばしば必要とされ、これには前記の付随する問題が伴う。
【０００５】
従って、当該技術分野において、低水溶性薬剤の改良された液剤、特に消化管液中で微細自己乳化性である製剤の必要性がある。本明細書において”微細自己乳化性”という用語は、少なくとも容量で約２５％のエマルジョン粒子が約１μｍ以下の直径を有するエマルジョンを形成できることを意味する。エマルジョン粒子径分布がより大きな粒子の割合を多く含む場合、薬剤粒子の凝集の傾向がより強くなり、かつ／または迅速な吸収の可能性が減少していると考えられる。
【０００６】
かかる必要性が明白な薬剤の具体的なクラスの１つは、低水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤である。
治療的および／または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害作用を有する多くの化合物が報告され、一般的にＣＯＸ−２媒介性疾患または症状の治療または予防に有用性を有するとして開示されている。かかる化合物には、例えば化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書においては、セレコキシブ（Ｉ）とも呼ぶ）および化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書においてはデラコキシブ（ＩＩ）とも呼ぶ）を含む、Talleyらへの米国特許第５，４６６，８２３号に記載されている多数の置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０００７】
【化１】
2005529104.tif 000002
【０００８】
治療的および／または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害作用を有することが報告されている他の化合物には、化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書においてはバルデコキシブ（ＩＩＩ）とも呼ぶ）を含む、Talleyらへの米国特許第５，６３３，２７２号に記載されている置換イソオキサゾリルベンゼンスルホンアミドがある。
【０００９】
【化２】
2005529104.tif 000003
【００１０】
治療的および／または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害作用を有することが報告されているさらに他の化合物には、化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン（本明細書においてはロフェコキシブ（ＩＶ）とも呼ぶ）を含む、Ducharmeらへの米国特許第５，４７４，９９５号に記載されている置換（メチルスルホニル）フェニルフラノンがある。
【００１１】
【化３】
2005529104.tif 000004
【００１２】
Belleyらへの米国特許第５，９８１，５７６号は、３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンおよび３−（ｌ−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む、ＣＯＸ−２選択的阻害薬として有用といわれている（メチルスルホニル）フェニルフラノンのさらなるシリーズを開示している。
【００１３】
Dubeらへの米国特許第５，８６１，４１９号は、例えば化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（本明細書においてはエトリコキシブ（Ｖ）とも呼ぶ）を含む、ＣＯＸ−２選択的阻害薬として有用であるといわれている置換ピリジンを開示している。
【００１４】
【化４】
2005529104.tif 000005
【００１５】
ヨーロッパ特許出願第０８６３１３４号は、ＣＯＸ−２選択的阻害薬として有用であるといわれている化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示している。
【００１６】
Carterらへの米国特許第６，０３４，２５６号は、化合物（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）を含む、ＣＯＸ−２選択的阻害薬として有用であるといわれている一連のベンゾピランを開示している。
【００１７】
【化５】
2005529104.tif 000006
【００１８】
国際特許公開第ＷＯ００／２４７１９号は、化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを含む、ＣＯＸ−２選択的阻害薬として有用であるといわれる、置換ピリダジノンを開示している。
【００１９】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬の製剤組成物、とりわけかかる薬剤の作用開始が急速な組成物の必要性が存在する。作用開始が急速なドラッグデリバリーシステムは、従来の製剤以上の多くの利点を提供できる。一般的に、作用開始が急速な製剤は、標準的な製剤よりもより直接的な治療効果を提供する。例えば、頭痛または偏頭痛などの急性疼痛の治療において、作用開始が急速な製剤は、急速な鎮痛を提供するために有用であろう。
【００２０】
オーストラリア特許出願第２０００４２７１１号、第２０００４３７３０号および第２０００４３７３６号は、偏頭痛の治療に有用であるといわれるＣＯＸ−２選択的阻害薬、５ＨＴ１受容体アゴニストおよびカフェインを含んでなる組成物を開示している。
【００２１】
CrisonおよびAmidonへの米国特許第５，９９３，８５８号は、低水溶性薬剤の生物学的利用率を増加させるための賦形剤製剤を開示している。該製剤は、微細自己乳化性であり、オイルまたは他の脂質物質、界面活性剤および親水性補助界面活性剤を含むといわれている。界面活性剤の選択は、補助界面活性剤の選択よりも重要ではないといわれており、これは報告によれば、８より大きいＨＬＢ（親水性−親油性バランス）値を有するべきであるとされている。かかる補助界面活性剤の好ましい例は、１４のＨＬＢ値を有する”ヤシ油由来の中程度の鎖長のトリグリセリドを含む”製品として特定されている、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのラブラゾール（登録商標）である。サイズ１（０．５ｍｌ）のカプセル中に１５ｍｇのニフェジピンを含む様に製造された製剤（即ち、３０ｍｇ／ｍｌの濃度）は、７０℃では”透明な溶液”であるが、室温では”半固体”であると記載されている。
【００２２】
上記に引用した米国特許第５，９９３，８５８号には、インドメタシンのインビトロ溶解性改良のための微細自己乳化性製剤が研究されている、Farahらによる事前研究が記載されている。Farahらの製剤は、HLB値10のポリエチレングリコールカプリン／カプリル酸グリセリド製品、HLB値4のラウリン酸プロピレングリコール製品、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルと共に、油相物質Gelucire（登録商標、Gattefosse Corporation製）を含むと報告された。
【００２３】
低水溶性薬剤は、飲用水性液中のサスペンジョンで経口投与される場合がある。例えば、リンゴジュースのビヒクル中のセレコキシブ微粒子のサスペンジョンが、本願と同一の譲受人に譲渡された国際特許公開第ＷＯ００／３２１８９号に開示されている（本願に引用して援用する）。該明細書には、ＰＥＧ−４００（平均分子量約４００のポリエチレングリコール）および水の容量比２：１の混合物中のセレコキシブの希釈溶液もまた開示されている。
【００２４】
ＷＯ００／３２１８９のサスペンジョンおよび溶液組成物は、同等の生物学的利用率を有すると該明細書中において指摘されている。しかしながら、イヌへの経口投与の後、血清中セレコキシブ濃度が、最高濃度(Tmax)に達するために必要とする時間は、サスペンジョン組成物よりも溶液組成物に関してのほうが短い。
【００２５】
上記の米国特許第５，７６０，０６８号は、例えばセレコキシブおよびデラコキシブなどの主題ピラゾリルベンゼンスルホンアミド化合物が、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む種々の溶媒中の等張液として非経口的に投与できることが開示されている。該明細書中には、主題化合物が、例えば、化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）中に分散している、経口投与のための放出制御カプセル剤または錠剤中にもまた存在できることが開示されている。
【００２６】
上記の米国特許第５，６３３，２７２号は、バルデコキシブなどのその主題イソオキサゾリルベンゼンスルホンアミドが、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む種々の溶媒中の等張液として非経口的に投与できることができることを開示している。該明細書には、該化合物が、例えば化合物がＨＰＭＣ中に分散している、経口投与のための放出制御カプセル剤または錠剤中に存在することができることが開示されている。
【００２７】
上記の米国特許第５，４７４，９９５号は、ロフェコキシブなどのその主題（メチルスルホニル）フェニルフラノンが１，３−ブタンジオール等張溶液で非経口的に投与できることを開示している。該明細書には、プロピレングリコールなどの甘味剤を用いて製剤化された経口投与のための水中油形乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤、ならびにメチルセルロースおよびＨＰＭＣを含む縣濁化剤を用いて製剤化された水性サスペンジョンが開示されている。
【００２８】
上記の米国特許第５，８６１，４１９号は、エトリコキシブなどの主題置換ピリジンが、１，３−ブタンジオール等張溶液で非経口的に投与できることを開示している。該明細書中には、プロピレングリコールなどの甘味剤を用いて製剤化した経口投与のための水中油形乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤、ならびにメチルセルロースおよびＨＰＭＣを含む縣濁化剤を用いて製剤化した水性サスペンジョンが開示されている。
【００２９】
セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブを含む多くの選択的COX-2阻害化合物は、水溶液中で低い水溶性を示す。さらに、一部の、例えばセレコキシブなどは、比較的高い投与必要量を有している。これらの性質は、作用開始が急速な経口投与のためのＣＯＸ−２選択的阻害薬の濃縮溶液の製剤化において、実施上の問題を提起する。かかる高投与量・低溶解性薬剤に関しては、治療量を提供するために必要なカプセルの大きさまたは溶液量が限定要因となる。例えば、与えられた溶媒中での溶解性が１０ｍｇ／ｍｌであり、治療量が４００ｍｇ／日である薬剤の場合、４０ｍｌの溶液の摂取が必要とされる。かかる容量は、飲用形での摂取に不便または受け入れられない可能性がある。かかる量はまた、約１．０ｍｌから約１．５ｍｌ以上の液体を含むカプセルは、一般的に、飲み込みやすさのためには大き過ぎると考えられているため、カプセル化剤形が所望される場合、特別な問題を提起する。従って、カプセルで溶液が投与される場合、所望投与量を提供するために複数のカプセルを摂取することが必要とされる。かかる問題を避けるためには、薬剤が比較的高い溶解性を示す溶媒を選択しなければならない。
【００３０】
以下に記載するように、低水溶性のCOX-２選択的阻害薬を用いる治療は、大変広い範囲のＣＯＸ-２媒介性疾患および症状に必要とされている。従って、かかる薬剤の改良された自己乳化性製剤、とりわけ微細自己乳化性製剤が提供され得た場合、COX-2介在性症状および疾患の治療に、とりわけ疼痛または他の症状の早期軽減が所望される場合の急性疾患の治療に著しい進歩が実現されるだろう。それは、かかる製剤を用いる、頭痛または偏頭痛などにおける急性疼痛の効果的な治療法を提供する、当該技術分野における特に重要な進歩を意味するだろう。
発明の概要
（ａ）かなりの部分、例えば薬剤の少なくとも約１５重量％が、溶剤に溶解形（dissolved）または可溶形（solubilized）であり、かつ（ｂ）組成物が人工胃液に微細自己乳化性であるように総量および相対量で脂肪酸および有機アミンが存在する、低水溶性薬剤ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒、少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸および少なくとも１つの薬学的に許容される有機アミンを含む溶剤を含んでなる経口送達用医薬組成物が今回提供される。
【００３１】
かかる組成物の製造方法もまた提供され；（ａ）少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸および少なくとも１つの薬学的に許容される有機アミンを提供するステップ；（ｂ）少なくとも１つの脂肪酸のための薬学的に許容される溶媒および少なくとも１つの有機アミンのための薬学的に許容される溶媒を提供するステップ；（ｃ）少なくとも１つの脂肪酸、少なくとも１つの脂肪酸のための溶媒および少なくとも１つの有機アミンのための溶媒を混合し、脂肪酸が実質的に完全に溶解しているプレミックスを製造するステップ；（ｄ）プレミックスと少なくとも１つの有機アミンを混合し、有機アミンが実質的に完全に溶解している混合物を製造するステップ；および（ｅ）混合物と溶解形および／または可溶形の低水溶性薬剤を混合し、医薬組成物を製造するステップを該方法は含む。
【００３２】
本明細書における、”溶剤（solvent liquid）”という用語は、特定の薬剤が溶解または可溶化される液体溶剤の全ての成分を含む。従って、”溶剤”は、１以上の溶媒、脂肪酸および有機アミンだけでなく、補助溶剤、界面活性剤、補助界面活性剤、安定化剤、結晶化阻害剤、酸化防止剤、甘味料、風味剤、着色剤、などの追加の賦形剤を所望により含む。
【００３３】
本発明の現在好ましい組成物において、実質的に全ての薬剤が溶剤に溶解形であるかまたは可溶形であり、実質的に薬剤が固体微粒子状ではない。かかる組成物を本明細書において”溶液(solution)”と呼ぶ。
【００３４】
本発明の代替的組成物は、溶解形または可溶形である薬剤の第１の部分に加えて、溶剤に分散した微粒子状の薬剤である第２の部分を含む。この実施態様において、薬剤の一部分は溶液であり、一部分はサスペンジョンである。かかる組成物を、本明細書において、”溶液／サスペンジョン”と呼ぶ。
【００３５】
本明細書において、”ＳＧＦ(simulated gastric fluid)”と短縮する”人口胃液”は、ｐＨ約２を示す、０．０１Ｍ塩酸および０．１５Ｍ塩化ナトリウムの水溶液である。
現在好ましい実施態様において、溶液または溶液／サスペンジョンは、消化管に入った後、短時間で薬剤を放出するために消化管液中で崩壊する壁を有する１以上のカプセル中にカプセル化される。
【００３６】
本発明の組成物は、例えば、薬剤がＣＯＸ−２選択的阻害薬の場合有用であり、驚く程に有効に、少なくとも前記の一部の問題を解決することが見出された。従って、本発明によれば、今回、低水溶性薬剤が微細自己乳化性溶液製剤で提供される。好ましくは、かかる製剤は、経口投与に適した製剤で提供される。本発明の製剤は、高濃度の薬剤を提供でき、カプセル化に適し、その経口投与後、消化管の水性環境における微細エマルジョンの形成を通して血流中への薬剤の急速な吸収を可能にするため、とりわけ有用である。この急速な吸収により、本発明の製剤は、治療作用の急速な開始を提供できる。
【００３７】
低水溶性薬剤は、微粒子状でよりも、溶液、とりわけ自己乳化性溶液で経口投与された場合、消化管における溶解のプロセスを必要としないため、より急速な治療効果の作用開始を提供できる。錠剤などの固形製剤と比較して、溶液組成物の場合、崩壊も溶解も必要としないため、より大きな利点を前提とすることができる。
【００３８】
さらに、飲用溶液で投与される薬剤は、胃または腸における製剤担体の崩壊のみにより吸収が可能になるものよりも、例えば口および食道などの消化管において高い吸収が可能となる。
【００３９】
多くの被験者にとって、かかる飲用溶液および溶液／サスペンジョンなどの液剤のさらなる利点は、これらの製剤が飲み込みやすいということである。飲用液剤のよりさらなる利点は、投与量の計量が連続的に変化可能であり、無限の用量柔軟性を提供する。飲み込みやすさおよび用量柔軟性のメリットは、乳児、児童および高齢者にとりわけ有用である。
【００４０】
カプセル化された場合、溶液または溶液／サスペンジョンは、分離した飲み込みやすいカプセル剤形の便利さに加えて、液剤の急速な吸収性の利点を被験者に提供することができる。
【００４１】
本発明により可能となった高濃度溶液は、いくつかの理由で有益である。第１に、高濃度溶液は低濃度溶液よりも包装に費用がかからず、輸送および取り扱いが容易である。第２に、高濃度溶液は、任意の所望の希釈度で投与することができるので、投与に柔軟性を与える。そして第３に、高濃度薬剤溶液は、特にカプセル化された場合、多くの患者集団に不快感を感じさせる可能性のある、大量の液体の消費を必要としない。
【００４２】
１つの実施態様において、本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬組成物の有効鎮痛量を、鎮痛を必要とする被験者へ経口投与することを含んでなる鎮痛法が提供される。もう１つの実施態様において、ＣＯＸ−２選択的阻害薬および血管モジュレーターが有効鎮痛総量および相対量で投与される、本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬組成物およびメチルキサンチンなどの血管モジュレーターを、頭痛または偏頭痛の治療または予防を必要とする被験者へ経口投与することを含んでなる、かかる治療および／または予防法が提供される。ＣＯＸ−２選択的阻害薬および血管モジュレーターは、分離組成物または単一組成物の成分として投与することができる。（ａ）本明細書に記載のＣＯＸ−２選択的阻害薬、および（ｂ）血管モジュレーターを含んでなる単一組成物は、本発明のさらなる実施態様である。現在好ましいメチルキサンチンはカフェインである。
【００４３】
本発明の他の特徴については、以下の記載において、一部あきらかにされ、そして一部指摘されるであろう。
発明の詳細な説明
本発明による新規医薬組成物は、１以上の経口送達用服用量単位を含む。本明細書において”経口送達用”という用語は、経口投与に適していることを意味する。本明細書において、”経口投与”という用語は、治療剤またはその組成物が飲み込まれるか否かにかかわらず、口の中に該薬剤または組成物が置かれる、該薬剤または組成物の送達の任意の形を含む。従って、”経口投与”は、頬投与および舌下投与と共に食道投与を含む。薬剤の吸収は、口、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸および結腸を含む消化管の単数または複数の任意の部位において行われることができる。本明細書において、”単位服用量”という用語は、治療効果を与える一回の経口投与に適した治療剤の量を含む医薬組成物の一人分を意味する。一般的に、１服用量単位、または小さい複数（最大約４）の服用量単位は、所望の効果を得るための十分量の薬剤を提供する。
低水溶性薬剤
各服用量単位または小さい複数の服用量単位は、治療的および／または予防的総量で低水溶性薬剤を含む。本明細書において、”低水溶性の薬剤(drug of low water solubility)”または”低水溶性薬剤(poorly water solubility drug)”は、３７℃で測定するとき、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、そして好ましくは、約１ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有する任意の薬剤化合物のことを言う。本発明の組成物は、３７℃で測定するとき、約０．１ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有する薬剤に関して特に好都合であると考えられる。
【００４４】
多くの薬剤に関する水溶性は、例えば、The Merck Index,第１１版，１９８９年(メルク＆カンパニー株式会社版,ニュージャージー州Rahway)；米国薬局方第２４版(USP24)，2000年；The Extra Pharmacopoeia, 第29版，1989年(Pharmaceutical Press版,ロンドン)；およびthe Physicians Desk Reference (PDR), 2001年版(Medical Economics Co版，ニュージャージー州Montvale)（各図書のそれぞれを個別に本願に引用して援用する）、などの標準的な医薬参考図書に基づいて容易に測定できる。
【００４５】
例えば、本明細書に記載の低溶解性の各薬剤は、ＵＳＰ２４の２２５４−２２９８ページに、”わずかに溶ける（slightly soluble）”、”極めてわずかに溶ける（very slightly soluble）”、”ほとんど溶けない（practically insoluble）”および”溶けない（insoluble）”と分類されている薬剤；ならびにＵＳＰ２４の２２９９−２３０４ページに、１ｇの薬剤を溶解するために１００ｍｌ以上の水を必要とするとして分類されている薬剤を含む。
【００４６】
例えば、適切な低水溶性薬剤は、制限なく、以下のクラスからの薬剤を含む：妊娠中絶剤、ＡＣＥ阻害剤、α−およびβ−アドレナリンアゴニスト、α−およびβ−アドレナリン遮断薬、副腎皮質抑制剤、副腎皮質刺激ホルモン、抗酒薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、タンパク同化剤、鎮痛剤（麻薬性および非麻薬性鎮痛剤を含む）、アンドロゲン、ンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、摂食障害、制酸剤、駆虫薬、抗アクネ剤、抗アレルギー剤、脱毛防止剤、抗アメーバ剤、抗男性ホルモン、抗狭心症薬、抗不斉脈剤、抗動脈硬化剤、抗関節炎薬／抗リウマチ薬（選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む）、抗喘息剤、抗菌剤、抗菌組成物、抗コリン剤、抗凝血物質、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗利尿薬、毒物に対する解毒剤、ジスキネジア治療剤、抗湿疹薬、制吐剤、抗エストロゲン剤、抗線維症薬、抗膨満薬、抗真菌剤、緑内障治療薬、抗ゴナドトロピン薬、抗ゴナドトロピン剤、抗ヒスタミン剤、過剰行動治療剤、抗高リポタンパク血症剤、高リン酸塩血症治療剤、降圧剤、甲状腺機能亢進症治療薬、低血圧治療剤、甲状腺機能低下症治療薬、抗炎症剤、抗マラリア剤、躁病治療薬、メトヘモグロビン血症、偏頭痛治療薬、抗ムスカリン作用薬、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤および添加剤、好中球減少症治療剤、骨粗しょう症治療薬、ページェット病治療薬、抗パーキンソン薬、褐色細胞腫治療薬、抗ニューモシスチス剤、前立腺肥大治療薬、抗原虫薬、かゆみ止め、抗乾癬剤、抗精神病薬、解熱剤、リケッチア症治療薬、抗脂漏薬、防腐剤／消毒剤、鎮痙薬、梅毒治療薬、血漿板増殖症治療薬、抗血栓剤、鎮咳剤、抗潰瘍剤、尿路結石症治療薬、ベニン治療薬、抗ウイルス剤、抗不安薬、アロマターゼ阻害剤、収斂剤、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、骨吸収阻害剤、徐脈治療薬、ブラジキニンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウム調節薬、炭酸脱水酵素阻害剤、強心剤、ＣＣＫアンタゴニスト、キレート剤、胆石溶解剤、胆汁分泌促進物質、コリン作用薬、コリンエステラーゼ阻害剤、再コリンエステラーゼ再賦活薬、中枢興奮薬、避妊薬、創傷清拭剤、充血除去剤、脱色剤、疱疹状皮膚炎抑制剤、消化剤、利尿薬、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、外部寄生生物撲滅薬、催吐剤、エンケファリナーゼ阻害剤、酵素、酵素補助因子、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、フッ化物補充剤、胃および膵臓分泌刺激剤、胃粘膜保護剤、胃プロトンポンプ阻害剤、胃酸分泌抑制剤、胃腸運動促進剤、グルココルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、生殖腺刺激成分、成長ホルモン抑制剤、成長ホルモン放出因子、成長促進剤、増血剤、造血剤、溶血素、止血薬、ヘパリンアンタゴニスト、肝酵素誘導因子、肝保護剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、インスリン抵抗性改善薬、イオン交換樹脂、角質溶解薬、乳汁分泌刺激ホルモン、下剤／瀉下薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＬＨ−ＲＨアゴニスト、脂肪親和性物質、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、��身性エリテマトーデス抑制剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミン酸化酵素阻害剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、散瞳薬、麻薬拮抗薬、神経保護剤、向知性薬、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害剤、色素沈着症治療薬、血漿増量剤、カリウムチャンネル活性化剤／開口薬、プロゲストゲン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン、プロテアーゼインヒビター、放射性医薬品、５α−レダクターゼ阻害剤、呼吸促進剤、逆転写酵素阻害剤、鎮静剤／睡眠剤、攻撃抑制剤、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、セロトニン吸収阻害剤、ソマトスタチン類似体、血栓溶解剤、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制薬、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、尿酸排泄剤、血管拡張剤および血管収縮物質を含む血管モジュレーター、血管保護剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせ。
【００４７】
適切な低水溶性薬剤の非限定的な具体例は、例えば、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アロプリノール、アトロピン、ベンゾチアジド、カルプロフェン、セレコキシブ、クロロジアゼポキシド、クロロプロマジン、クロニジン、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デラコキシブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、ジルチアゼム、エストラジオール、エトドラク、エトポシド、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンプロフェン、フェンチアザク、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトキシサレン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルミック、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パクリタキセル、フェニンジオン、フェノバルビタール、ピロキシカム、ピルプロフェン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフイソキサゾール、スリンダック、スプロフェン、テマゼパム、チアプロフェン酸、チロミソール、トルメチック、バルデコキシブ、などを含む。
【００４８】
本発明の製剤に含む薬剤の量は、製薬学の公知の原理に従って選択することができる。特に、治療的有効量の薬剤が考慮される。”治療的および／または予防的有効量”という用語は、本明細書においては、必要なまたは望ましい治療的および／または予防的効果を発揮するために十分な薬剤の量のことを言う。
【００４９】
特に好ましい実施態様において、該薬剤は低水溶性のＣＯＸ−２選択的阻害薬である。当該技術分野において公知の、いずれのかかるＣＯＸ−２選択的阻害薬も使用できる。本発明の組成物は、とりわけ、式（ＶＩＩ）の化合物のために有用である
【００５０】
【化６】
2005529104.tif 000007
【００５１】
（式中：
Ａは、部分不飽和または不飽和ヘテロシクリル環および部分不飽和または不飽和炭素環式環から選択される置換基であり、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも１つの置換基であり、かつアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１以上の基により置換可能位置で置換されていても良く；
Ｒ２は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１以上の基であり、ここでＲ３は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１以上の基により置換可能位置で置換されていても良く；そして
Ｒ４は、ヒドリドおよびハロから選択される）。
【００５２】
本発明の組成物は、式（ＶＩＩＩ）を有する薬剤、あるいはその異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグであるＣＯＸ−２選択的阻害薬のために特に有用である：
【００５３】
【化７】
2005529104.tif 000008
【００５４】
（式中、Ｒ５は、メチルまたはアミノ基であり；Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルまたはアルコキシ基であり；Ｘ’は、ＮまたはＣＲ７であり（ここでＲ７は水素またはハロゲンである）、そしてＹおよびＺは、独立して、オキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基により１以上の位置で置換されていても良い、５−６員環の隣接原子を定義する炭素または窒素原子である）。好ましいかかる５−６員環は、１以下の位置で置換されているシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾールおよびピリジン環である。
【００５５】
例えば、本発明の組成物は、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンおよび２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンのために適切である。
【００５６】
本発明の組成物は、式（ＩＸ）およびその薬学的に許容される塩を有する化合物のために有用である：
【００５７】
【化８】
2005529104.tif 000009
【００５８】
（式中、X"はO、ＳまたはＮ−低級アルキルであり；Ｒ８は低級ハロアルキルであり；Ｒ９  は水素またはハロゲンであり；Ｒ１０は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級へテロアラルキルアミノスルホニルあるいは５−または６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；そしてＲ１１およびＲ１２は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアリールである）。
【００５９】
特に有用な式（ＩＸ）の化合物は、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸である。
例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、さらに特別にはセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、そしてよりさらに特別には、セレコキシブおよびバルデコキシブが、本発明の方法および組成物において有用である。
【００６０】
本発明は、特にセレコキシブを参照して説明するが、本明細書に記載される組成物において、所望であれば全部または一部において、任意の他の低水溶性のＣＯＸ−２選択的阻害薬をセレコキシブに代えることができることは理解されるであろう。例えば、本発明の組成物は、単独のまたはセレコキシブと組み合わせたバルデコキシブ製剤に適している。
【００６１】
薬剤がセレコキシブの場合、組成物は一般的に、服用量単位につき、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの治療的および／または予防的有効総量のセレコキシブを含む。薬剤がセレコキシブ以外のＣＯＸ−２選択的阻害薬の場合、服用量単位あたりの薬剤量は、約１０ｇから約１０００ｍｇのセレコキシブに対する治療相当量である。
【００６２】
被験者のための薬剤の治療的および／または予防的有効量は、特に、被験者の体重に依存することは理解されるであろう。本明細書において、治療剤またはその組成物を投与できる”被験者”は、両性かつ任意の年齢のヒト被験者を含み、ヒト以外の任意の動物、特に、ネコ、イヌまたはウマなどの家畜またはペット動物もまた含む。
【００６３】
例えば、被験者が小児または小動物（例えば、イヌ）の場合、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の好ましい範囲において比較的少量のセレコキシブが治療効果に対応していると思われる。被験者が成人のヒトまたは大動物（例えばウマ）の場合、比較的多い量のセレコキシブを含む服用量単位を必要とすると思われる。成人のヒトに関しては、本発明の組成物における服用量単位あたりの治療的有効量のセレコキシブは、一般的に約１０ｍｇから約４００ｍｇである。服用量単位あたりのセレコキシブの特に好ましい量は、約１００ｍｇから約２００ｍｇであり、例えば、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。
【００６４】
他のCOX-２選択的阻害薬に関しては、服用量単位あたりの薬剤量は、かかる薬剤について治療的に有効であると知られている範囲であることができる。好ましくは、服用量単位あたりの量は、上記に示した投与量範囲における、セレコキシブに治療的に同等性を与える範囲にある。
本発明の組成物形
本発明の組成物は、好ましくは、分離した製剤としてカプセル化しても良くしなくても良い濃縮溶液の形である。カプセル化される場合、好ましくは、単一のかかる製剤または小さい複数（最大約１０、さらに好ましくは約４以下）のかかる製剤が１日量を提供するのに十分である。あるいはまた、本発明の組成物は、濃縮飲用液剤の形である。本明細書において”飲用液剤(imbibable liquid)”という用語は、経口投与され液体形で飲み込まれるものであり、単回服用量単位を測定可能な量とることができる、溶液または溶液／サスペンジョンなどの、カプセル化されていない実質的に均一な流動性のある塊を意味する。いくつかの成分を含む医薬組成物に関連して”実質的に均一な”という用語は、各成分が、分離した層として存在せず、組成物中で濃度勾配を形成していない様に成分が十分に混合されていることを意味する。
【００６５】
特定の１日量を達成するために用いられる所望の投与頻度に適合するために、具体的な服用量単位を選択することができる。例えば、４００ｍｇの１日投与量には、１つの２００ｍｇ服用量単位、または１日に２回、２つの１００ｍｇ服用量単位を投与することにより適合することができる。投与される組成物の量および症状または障害の治療のための用法は、患者の年齢、体重、性別および病態、症状または障害の性質と重篤度、投与経路および投与頻度、ならびに選択された特定の薬剤を含む種々の要素によって決まり、従って大きく変化する可能性がある。しかしながら、大部分の目的のためには、１日に１回または１日に２回の用法が所望の治療効果を提供する。
【００６６】
本発明の組成物は、経口投与に適した溶剤中で少なくとも一部が溶解形または可溶形である、低水溶性薬剤を含む。
少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒、少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸および少なくとも１つ薬学的に許容される有機アミン、ならびに所望による薬学的に許容される賦形剤を含む１以上の追加の成分を溶剤は含む。本明細書における”賦形剤”という用語は、それ自体治療剤ではなく、被験者への治療剤の送達のための担体またはビヒクルとして用いられるかあるいは、その取り扱い、保存、崩壊、分散、溶解、放出または官能的性質を改善するかあるいは経口投与に適したカプセル剤などの分離した製剤として組成物の服用量単位の形成を可能または容易にするために医薬組成物に添加される任意の物質を意味する。例であって制限ではない賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、分散剤、結合剤、粘着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、結晶化阻害剤、安定化剤、酸化防止剤、不快な味とにおいをマスクするあるいは妨げるために添加する物質、風味剤、色素、芳香剤、防腐剤、および組成物の外観を改善するために加える物質を含むことができる。
【００６７】
かかる任意の追加添加成分は、物理的および化学的に組成物の他の成分と適合すべきであるし、受容者に有害であるべきではない。重要な点は、賦形剤の前記のリストの一部が、互いに重複することである。本発明の組成物は、適切な溶剤成分および目的とする治療に有効な薬剤の投与量の選択により、任意の適切な経口経路での投与に適合させることができる。従って、溶剤に用いる成分は、それ自体、固体、半固体、液体、またはそれらの組み合わせであることができる。
【００６８】
本発明の飲用組成物は、例えば、溶液、溶液／サスペンジョン、エリキシル剤、シロップ剤、または、経口投与に合理的に適合した任意の他の液剤形であることができる。かかる組成物はまた、例えば、乳化剤、縣濁化剤、甘味剤および風味剤、界面活性剤ならびに補助界面活性剤から選択される賦形剤を含むことができる。
【００６９】
あるいはまた、以下に記載されているようにして、本発明の組成物は、例えば、ゼラチンおよび／またはＨＰＭＣなどのセルロースポリマーを含む壁を有するカプセルであって溶剤中に所定量の薬剤を含んでなる液体組成物を含む各カプセルなどの、分離した単位服用量剤の形で製造できる。各カプセル中の液体組成物は、消化管液との接触による壁の崩壊により放出される。カプセル壁崩壊の特定のメカニズムは重要ではなく、侵食、分解、溶解、などのメカニズムを含むことができる。
【００７０】
本発明の組成物は、薬剤および溶剤の成分を混合するステップを含む製剤学の任意の適切な方法により製造できる。一般的に、本発明のセレコキシブ組成物は、少なくとも一部分、好ましくは実質的に全部のセレコキシブが溶剤中に溶解または可溶化されるように溶剤とセレコキシブを均一にかつ緊密に混合することにより製造し、そしてしかる後所望により、得られた溶液または溶液／サスペンジョンを例えば硬カプセルまたは軟カプセル中にカプセル化することができる。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様は、少なくとも1つの溶媒、少なくとも1つの脂肪酸および少なくとも1つの有機アミンを含んでなる薬学的に許容される溶剤に実質的に完全に溶解した、治療的有効量の低水溶性薬剤（例えば、セレコキシブまたはバルデコキシブ）を含んでなる組成物である。この実施態様において、固体微粒子状の薬剤は、実質的に存在しない。この実施態様の組成物は、飲用製剤または分離した製剤（例えば、カプセル剤）のいずれかで製剤化されうる。かかる組成物は、以下にさらに十分に説明する、溶剤中および／またはカプセル壁の構成成分として存在する結晶化阻害剤を所望によりさらに含む。好ましくは、この実施態様の高濃度溶液は、組成物重量の約１０％から約７５％、さらに好ましくは、約２０％から約７５％の薬剤濃度を有する。
溶媒
好ましい溶媒は、グリコールまたはグリコールエーテルである。適切なグリコールエーテルは、式（Ｘ）に一致するものを含む：
【００７２】
【化９】
2005529104.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基またはベンジル基であり、ここで１以下のＲ１またはＲ２は水素であり；ｍは２から約５の整数であり、ｎは１から約２０の整数である）。Ｒ１およびＲ２の１つが、Ｃ１−４アルキル基であり、もう１つが水素またはＣ１−４アルキル基であることが好ましく；Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがメチル基またはエチル基であることがさらに好ましい。ｍは２であることが好ましい。ｎは、好ましくは１から約４の整数であり、さらに好ましくは２である。
【００７４】
本発明の組成物における溶媒として用いられるグリコールエーテル類は、一般的に、約７５から約１０００、好ましくは約７５から約５００、さらに好ましくは約１００から約３００の分子量を有する。重要な点は、本発明の組成物に使用されるグリコールエーテル類は、薬学的に許容され、本明細書に定める全ての他の条件を満たさなければならないことである。
【００７５】
本発明の組成物に使用することができるグリコールエーテルの非限定的な例は、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、およびそれらの混合物を含む。例えば、Flick (1998)： Industrial Solvents Handbook, 5th ed. , Noyes Data Corporation, Westwood, NJ. を参照のこと。特に適切なグリコールエーテル溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、これは当該技術分野において、時として、DGMEまたはエトキシジグリコールと呼ばれる。これは例えば、Transcutol(登録商標）(Gattefosse Corporation製）として入手可能である。
【００７６】
本発明の組成物における溶媒として適切なグリコール類は、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールおよびポリエチレングリコールを含む。現在好ましい溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００７７】
薬学的に許容されるいずれのＰＥＧも使用することができる。好ましくは、ＰＥＧは、約１００から約１０，０００、さらに好ましくは約１００から約１，０００の平均分子量を有する。よりさらに好ましくは、該ＰＥＧは液体グレードのものである。本発明の溶剤に使用できるＰＥＧの非限定的な例は、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３５０、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０およびＰＥＧ−６００を含む。例えば、Flick (1998), op.cit., p. 392. を参照のこと。現在好ましいＰＥＧは、ＰＥＧ−４００により例示されるように、約３７５から約４５０の平均分子量を有する。
【００７８】
ＰＥＧ−４００などのＰＥＧは、低水溶性薬剤のための溶媒として多くの望ましい性質を有している。例えば、セレコキシブの場合、該薬剤は大変な高濃度でＰＥＧ−４００に溶解または可溶化されており、大変少量の溶剤に溶解した治療的有効量の製剤を可能にしている。有効性のために比較的高用量を必要とするセレコキシブなどの薬剤でさえ、治療的有効量を含む、飲み込みのために便利な大きさのカプセルを製造できるので、得られた液剤をカプセル化する場合、このことは特に有用である。重要なことは、本明細書または他において補助溶剤として特定されているエタノール、水および他の賦形剤は、所望であれば、本発明の組成物に溶媒として使用できることである。一般的に、本発明の組成物中に、重量で、約５％から約９５％、好ましくは約１０％から約９０％、そしてさらに好ましくは約１５％から約８５％の総量で、１以上の溶媒を存在させる。しかしながら、ＰＥＧなどの大変優れた溶媒であっても、１つの溶媒単独では、微細自己乳化性製剤を得るには不十分である。本発明によれば、そして下記にさらに十分に説明するように、脂肪酸およびアミン（好ましくは有機アミン）の組み合わせは、低水溶性薬剤の微細自己乳化性液剤の製造の問題の驚くほど効果的な解決法を提供する。従って、特に好ましい実施態様において、該溶剤は、少なくとも1つの脂肪酸のための薬学的に許容される溶媒および少なくとも1つの有機アミンのための薬学的に許容される溶媒を含む。”少なくとも１つの脂肪酸のための薬学的に許容される溶媒”という用語は、室温で、好ましくは中程度の撹拌を用いて、脂肪酸の適切量を溶媒が溶解できることを意味する。”少なくとも1つの有機アミンのための薬学的に許容される溶媒”という用語は、室温で、好ましくは中程度の撹拌を用いて、有機アミンの適切量を溶媒が溶解できることを意味する。技術者は、通常の実験により、脂肪酸および有機アミンのための薬学的に許容される溶媒を容易に特定できるであろう。ある場合には、１つの溶媒が、有機アミンおよび脂肪酸の両方のための許容される溶媒となることができ、他の場合では、１以上の溶媒が必要となるであろう。
脂肪酸および有機アミン
脂肪酸および有機アミンの組み合わせの、低水溶性薬剤の溶液または溶液／サスペンジョン組成物への包含は、該組成物をＳＧＦ中で微細自己乳化性にできることを我々は見出した。従って、本発明の組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される脂肪酸および少なくとも1つの薬学的に許容されるアミン（好ましくは有機アミン）を含む（本明細書においては、”脂肪酸/有機アミン対”とも呼ぶ）。理論に捕らわれるわけではないが、脂肪酸／有機アミン対は、溶剤中に適切な総量および相対量で存在する場合、ＳＧＦなどの水性媒体への組成物の暴露により、荷電した微細エマルジョン液滴の生成を促進すると考えられる。
【００７９】
本明細書に記載する時、組成物がＳＧＦ中に”微細自己乳化性”かどうかは、例えば、試験Ｉに従って測定できる。
試験Ｉ：
Ａ．試験組成物のアリコート４００μｌを、２０ｍｌのＳＧＦを含むネジ蓋およびサイドアームのついた容器（試験の間中３７℃に維持）に入れ、試験液を作成する。
Ｂ．オービタルシェーカーを用いて、試験液を７５ｒｐｍで２分間穏やかに撹拌し、乳化を可能にする。
Ｃ．ピペットを用いて、サイドアームから試験液のアリコートを５−５０μｌ取り出し、これをピペットから排出して採取容器に入れる。
Ｄ．ポンプ（例えば、RHOCKC-LFモデル, Fluid Metering Inc. , Syosset, NY)を用いて、１分間、1ml/分の速度で、散乱／吸収コンビネーションセンサー（例えば、LE400-0.5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA)を通して採取容器から試験液を引き出す。
Ｅ．供給メーカーによるソフトウェア（例えば、バージョン１．５９）を用いて、０．５から１μｍのサイズ（即ち、直径）範囲のエマルジョン粒子を光散乱により、そして１μｍ以上のサイズ範囲のエマルジョン粒子を光吸収により個別に計数する。
Ｆ．エマルジョン粒子の数（即ち、重みなし）または容量（即ち、重み付き）に対する粒子径のプロットを作成する。
Ｇ．全ての希釈液についてプロットの積分を行い、試験液中の、センサーによって検出可能なサイズのエマルジョン粒子の総数または容量を算出する。
Ｈ．試験Ｉにおいて、直径１μｍ以下のエマルジョン粒子が、容量で約２５％以上存在することが示された場合、試験組成物は微細自己乳化性であると判断する。
【００８０】
好ましくは、脂肪酸は飽和または不飽和のＣ６−２４炭素鎖を有する。適切な脂肪酸の非限定的な例は、オレイン酸、オクタン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、エレオステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸を含む。オレイン酸は特に好ましい脂肪酸である。
【００８１】
好ましい有機アミンは、１または２のアミン基を伴うＣ２−８炭素鎖を有する。さらに好ましくは、有機アミンは、Ｃ２−８アルキルアミン、アルキレンジアミン、アルカノールアミン、アルキルアルカノールアミン、グリコールエーテルアミン、およびアリールアミンから選択することができる。適切な有機アミンの非限定的な例は、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トロメタミンなどを含む。特に好ましい有機アミンは、トリエタノールアミンおよびジメチルアミノエタノールなどの三級アミンである。
【００８２】
脂肪酸／有機アミン対は、本発明の組成物に試験Ｉを行った場合、計数されたエマルジョン粒子の容量の、少なくとも約５０％、さらに好ましくは少なくとも約７５％が直径約１μｍ以下を有するように（各構成成分のタイプおよび量の両方について）選択される。計数されたエマルジョン粒子の容量のかなりの部分、さらに好ましくは少なくとも約７５％、よりさらに好ましくは少なくとも約８５％、そして最も好ましくは少なくとも約９０％が、約０．５μｍ以下の直径を有することが特に好ましい。
【００８３】
有機アミン中のアミン基に対する脂肪酸の好ましいモル比は、約５：１から約１：１００、さらに好ましくは約３：１から約１：５０、そしてよりさらに好ましくは約２：１から約１：１０、例えば約１：１である。好ましくは、存在する場合、脂肪酸および有機アミンは、合計で、組成物重量の約１％から約５０％、さらに好ましくは約２％から約３０％そしてよりさらに好ましくは約５％から約１５％の量で存在する。
【００８４】
理論に捕らわれるわけではないが、本発明の微細自己乳化性液剤組成物、特に前述の脂肪酸/有機アミン対を有するものは、消化管において特に急速に吸収可能な薬剤形を提供すると考えられる。
他の賦形剤
本発明の組成物は、溶媒および結晶化阻害剤以外の薬学的に許容される賦形剤を所望により含む。例えば溶液組成物の場合、かかる賦形剤は、補助溶剤、甘味料、酸化防止剤、防腐剤、分散剤、乳化剤などを含むことができる。賦形剤の選択と組み合わせにより、薬剤濃度、溶解、分散、乳化、効果、風味、患者コンプライアンスおよび他の性質に関して、改善された能力を示す組成物を提供することができる。
【００８５】
本発明の組成物、特に溶液組成物は、所望により１以上の薬学的に許容される補助溶剤を含む。適切な補助溶剤の非限定的な例は、追加のグリコール類、アルコール類（例えば、エタノールおよびn-ブタノール）；オレイン酸およびリノール酸トリグリセリド（例えば、大豆油）；カプリル／カプリン酸トリグリセリド（例えば、Miglyol（登録商標）812、Huls製）；カプリル／カプリン酸モノ−およびジグリセリドｌ（例えば、Capmul（登録商標）MCM、Abitec製）；ポリオキシエチレン(8)カプリル／カプリン酸モノおよびジグリセリドなどのポリオキシエチレンカプリル／カプリン酸グリセリド（例えば、ラブラゾール（登録商標）、Gattefosse製）；プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウリン酸エステル）；ポリオキシエチレン(35)ひまし油（例えば、Cremophor（登録商標）EL、BASF製）；ポリオキシエチレントリオレイン酸グリセリルＬ（例えば、Tagat（登録商標）TO、Goldschmidt製）；脂肪酸の低級アルキルエステル（例えば、酪酸エチル、カプリル酸エチルおよびオレイン酸エチル）；および水を含む。本発明の溶液組成物において、薬剤は、たとえ微細乳化薬剤であっても、消化管の水性環境への暴露により沈殿し凝集して、一般的に結晶性、微粒子形の固体となる可能性がある。結晶形に戻った薬剤は吸収の前に溶解のプロセスを行われなければならないため、かかる沈殿化および／または結晶化は、溶解形で投与された薬剤により得られるいずれの急速な作用開始メリットにも悪影響を及ぼす可能性がある。
【００８６】
従って、好ましい組成物はさらに結晶化阻害剤を含む（本明細書においては、濁度減少ポリマーとも呼ぶ）。実質的に非水溶媒中の薬剤溶液をＳＧＦに暴露する時、特定のポリマーが顕著に沈殿化および／または結晶化を抑制できることを我々は見出した。従って、本発明の組成物は、好ましくは、濁度減少ポリマーを含む。該ポリマーは、セルロース性でもよく非セルロース性でも良く、そして好ましくは実質的に水溶性である。
【００８７】
特定のポリマーは、他のポリマーよりも、選択された低水溶性薬剤の沈殿化および／または結晶化の抑制にさらに効果的であり、必ずしも全てのポリマーが、本明細書に記載の全ての低水溶性薬剤の沈殿化および／または結晶化を抑制しないことは理解されるであろう。特定のポリマーが、本発明の特定の低水溶性薬剤の結晶化阻害剤として有用であるか否かは、例えば、試験ＩＩに記載の当該技術分野における通常の技術の１つにより容易に測定できる。
試験ＩＩ
Ａ．適切な量の薬剤を溶媒（例えば、エタノール、メチルスルホキシドあるいは、薬剤が酸または塩基の場合、水）に溶解し、濃縮薬剤溶液を得る。
Ｂ．ある量の水または固定ｐＨの緩衝液を第１の容器に入れ室温に維持する。
Ｃ．濃縮薬剤溶液のアリコートを第１の容器の内容物に加え、所望の目的薬剤濃度を有する第１のサンプル液を得る。選択された薬剤濃度は、顕著な沈殿を生成し、このような沈殿を有さない飽和溶液よりも結果として高い見かけの吸光度（即ち、濁度）を示すべきものである。
Ｄ，試験ポリマーを選択し、第２の容器中で、０．２５−２％ｗ／ｗポリマー溶液を作成するのに十分な量で、水または固定ｐＨ緩衝液（ステップＣ）で用いるものと組成物、ｐＨおよび容量が同一）にポリマーを溶解する。
Ｅ．第２のサンプル溶液を作成するために、ステップＡで作成した濃縮薬剤溶液のアリコートを第２の容器中のポリマー溶液に加え、第１サンプル溶液と等しい最終薬剤濃度のサンプル溶液を得る。
Ｆ．両方のサンプル溶液の作成後６０分に、６５０ｎｍの波長を有する光を用いて各サンプル溶液の見かけの吸光度（即ち、濁度）を測定する；
Ｇ．第２のサンプル溶液の濁度が、第１のサンプル溶液の濁度よりも低い場合、試験ポリマーは”濁度減少ポリマー”と判断され、試験薬物の結晶化阻害剤として有用である。
【００８８】
試験ＩＩを実施する技術者は、ルーチン試験により、前記のポリマー濃度範囲内の試験のための適切なポリマー濃度を容易に見出すだろう。特に好ましい実施態様において、ポリマー濃度は、試験ＩＩを実施する時、第２のサンプル溶液の見かけの吸光度が、第１のサンプル溶液の見かけの吸光度の約５０％以下であるように選択する。
【００８９】
もう１つの実施態様において、本発明の組成物は、少なくとも１つのセルロースポリマーを含んでなる結晶化阻害剤を含む。好ましいセルロースポリマーは、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。さらに好ましくは、少なくとも１つのセルロースポリマーは、メトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基により置換された少なくとも一部の置換可能なヒドロキシル基を有するセルロースポリマーから選択される。よりさらに好ましくは、少なくとも１つのセルロースポリマーはＨＰＭＣである。
【００９０】
本発明の結晶化阻害剤として有用なＨＰＭＣは、好ましくは、２％水溶液で、約１００から約２０，０００ｃＰの粘度を有する。ＨＰＭＣは、メトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基によるセルロース骨格上の置換可能なヒドロキシル基の置換の程度が異なる。ヒドロキシプロポキシルが増すに従い、得られるＨＰＭＣの性質はさらに親水性になる。約１５％から約３５％、さらに好ましくは約１９％から約３０％、そして最も好ましくは約１９％から約２４％のメトキシル置換を有し、かつ約３％から約１５％、さらに好ましくは約４％から約１２％、そして最も好ましくは約７％から約１２％のヒドロキシプロポキシル置換を有するＨＰＭＣを使用することが好ましい。
【００９１】
比較的親水性である適切なＨＰＭＣは、例えば、Methocel（登録商標）（Dow Chemical Co.）およびMetolose（登録商標）（Shin-Etsu Chemical Co）という商品名で入手可能である。
【００９２】
例えば、現在好ましいＨＰＭＣは、約１９％から約２４％のメトキシル置換と約７％から約１２％のヒドロキシプロポキシル置換と表示され、公称の粘度が２％水溶液で約４０００ｃＰである置換タイプ２２０８のものである。
【００９３】
驚くべきことに、結晶化阻害剤が溶剤の構成成分である必要性が無いことが見出された。所望により、ＨＰＭＣなどの結晶化阻害剤は、本発明の組成物がカプセル化されているカプセル壁の構成成分であることができる。１つの実施態様において、溶剤中に実質的にＨＰＭＣが無いかあるいは他の結晶化阻害剤が存在するが、カプセル壁はＨＰＭＣを含む。カプセル壁は、主にＨＰＭＣからなることもできる。
【００９４】
存在する場合、結晶化阻害剤は、好ましくは、組成物をＳＧＦに希釈する時、薬剤の結晶化および／または沈殿化を実質的に阻害するのに十分な総量で存在する。本明細書において、”薬剤の結晶化および／または沈殿化を実質的に阻害する”のに十分な量は、溶液からの薬剤の沈殿化を防ぐ、緩やかにする、阻害するまたは遅らせるのに十分な量および／または溶解した薬剤粒子からの薬剤の結晶化の生成を防ぐ、緩やかにする、阻害するまたは遅らせるのに十分な量を意味する。実際的な目的のためには、所定の試験組成物における結晶化阻害剤の量が薬剤の結晶化および／または沈殿化を実質的に阻害するのに十分であるかどうかは、試験ＩＩＩにより測定でき、この試験はまた本発明の特定の組成物における結晶化阻害剤として特定なポリマー構成成分が有用であるかどうかを測定するのにも用いることができる。
試験ＩＩＩ
Ａ．非カプセル化あるいはカプセル化形のいずれかの、ポリマー構成成分を有するある量の試験組成物をある量のＳＧＦに入れ、１００ｍｌのＳＧＦにつき約１ｇから約２ｇの組成物の固定した比率を有する混合物を作成する。
Ｂ．混合物を約３７℃の一定温度に維持し、７５ｒｐｍの速度で４時間、ＩＩ型パドル（ＵＳＰ２４）を用いて撹拌する。
Ｃ．少なくとも約１５分の撹拌後であって約４時間の撹拌以前の１以上の時点で、混合物のアリコートを引き抜き、例えば、０．８μｍのVersapor（登録商標）膜を備えた非滅菌Acrodisc（登録商標）シリンジフィルターを通過させて濾過する。
Ｄ．濾液を容器に回収する。
Ｅ．濾液中の薬剤濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定する。
Ｆ．ポリマー構成成分を含まないという条件以外、試験組成物と実質的に同様な比較組成物について、試験を同様に繰返す。試験組成物中のポリマー構成成分が溶剤中に存在する場合、比較組成物中では溶剤をポリエチレングリコール溶媒に置換する。試験組成物中のポリマー構成成分がカプセル壁に存在する場合、比較組成物中ではカプセル壁をゼラチンに置換する。
Ｇ．試験組成物から得られた濾液中の薬剤濃度が比較組成物から得られた濾液中のものより大きい場合、試験組成物中に存在するポリマー構成成分は、ＳＧＦ中の薬剤の結晶化および／または沈殿化を実質的に阻害していると判断される。
【００９５】
ＨＰＭＣなどの結晶化阻害剤は、溶剤中に存在する場合、一般的に、重量で溶剤の約１％から約２０％、好ましくは約１％から約１５％、そして最も好ましくは約１％から約１０％の総量で存在する。一般的に、組成物中の薬剤濃度が高ければ高いほど、結晶化阻害効果を得るためにさらに多くのセルロースポリマーを必要とする。一般的に、存在する場合、結晶化阻害剤および薬剤は、重量で、約１：１００から約１：１、好ましくは約１：５０から約１：１そしてさらに好ましくは約１：２５から約１：１の割合で存在する。
【００９６】
特定の低水溶性薬剤がＰＥＧ中に溶解形または可溶形で製剤化される場合、保存中に不純物が生成されうることが見出されている。例えば、PEG-400中のセレコキシブ溶液組成物の場合、PEG-400自身とではなくPEG-400の分解生成物との反応に不純物の由来が帰された。理論に捕らわれるわけではないが、セレコキシブと反応する分解生成物はエチレンオキシドであると考えられる。反応生成物は、付加化合物を含む。アミノスルホニル官能基を有する薬剤化合物はいずれも、ポリエチレングリコール反応生成物と同様に反応する可能性があると考えられる。
【００９７】
ポリエチレングリコール溶媒中でのかかる薬剤、あるいは実際上、ポリエチレングリコールまたはその分解生成物と反応して付加化合物を生成することができる任意の薬剤、の化学的不安定性の問題は、溶剤中にフリーラジカル捕捉型酸化防止剤を入れることにより克服することができる。
【００９８】
従って、本発明の組成物は、所望により、少なくとも１つの薬学的に許容されるフリーラジカル捕捉型抗酸化防止剤をさらに含む。フリーラジカル捕捉型酸化防止剤は、”非フリーラジカル捕捉型酸化防止剤”、即ちフリーラジカル捕捉能を有さない酸化防止剤と対比されるべきである。適切なフリーラジカル捕捉型酸化防止剤の非限定的な具体例は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）ならびにアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテートを含むその塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸およびその塩、次亜リン酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、没食子酸オクチルおよび没食子酸ラウリルなどの没食子酸アルキル、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。好ましいフリーラジカル捕捉型酸化防止剤は没食子酸アルキル、ビタミンＥ、ＢＨＡおよびＢＨＴである。さらに好ましくは、少なくとも１つのフリーラジカル捕捉型酸化防止剤は没食子酸プロピルである。
【００９９】
１以上のフリーラジカル捕捉型酸化防止剤は、本発明の組成物中に、付加化合物の生成を顕著に抑制するために有効な総量であって、一般的に、組成物重量の約０．０１％から約５％、好ましくは約０．０１％から約２．５％、そしてさらに好ましくは約０．０１％から約１％の総量で所望により存在する。
【０１００】
本発明の組成物は、所望により、１以上の薬学的に許容される甘味料を含む。適切な甘味料の非限定的な例は、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ、ネオテームおよびアスパルテームを含む。これに代えて、あるいはこれに加えて、ソルビトール溶液、シロップ（ショ糖溶液）または高果糖コーンシロップなどの粘性甘味料を使用することができ、そして甘味剤効果に付け加えて、粘性甘味剤は粘度を増加させ沈殿を遅らせるために有用であることができる。甘味料の使用は、本発明の組成物を飲み込む前に被験者により味会われることにより、本発明の飲用組成物に特に有用である。カプセル化組成物は、一般的に口中の味覚器官に影響せず、甘味料の使用は通常不必要である。
【０１０１】
本発明の組成物は、所望により、フリーラジカル捕捉酸化防止剤以外に１以上の薬学的に許容される防腐剤を含む。適切な防腐剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサールなどを含む。
【０１０２】
本発明の組成物は、所望により、１以上の  薬学的に許容される湿潤剤を含む。界面活性剤、親水性ポリマーおよび特定の粘土は、セレコキシブなどの疎水性薬剤の溶解および／または分散を補助する湿潤剤として有用であることができる。適切な界面活性剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシエチレン（８）カプリル／カプリン酸モノおよびジグリセリド（例えば、ラブラゾール（登録商標）、Gattefosse製)、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）水添ひまし油、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（例えば、ツイーン（登録商標）８０、ＩＣＩ製）、ラウリン酸プロピレングリコール（例えば、ラウログリコール（登録商標）、Gattefosse製)、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、およびそれらの混合物を含む。
【０１０３】
さらに、本発明の組成物は、所望により１以上の薬学的に許容される緩衝化剤、風味剤、着色剤、安定化剤および／または増粘剤を含む。緩衝液を製剤のｐＨの調節に使用することができ、かつそれにより薬剤の溶解性を調節することができる。風味剤は、特に飲用組成物の場合において、組成物の味をさらによくすることにより、患者コンプライアンスを高めることができ、着色剤は、さらに美的なおよび／または特徴的な外観を有する製品を提供することができる。適切な着色剤の非限定的な例は、D & C Red No.33、FD & C Red No.3、FD & C Red No.40、D & C Yellow No.10、およびC Yellow No.6を含む。
溶液／サスペンジョン組成物
１つの実施態様において、溶剤は、溶剤中に存在する特別な成分によって、治療的に有効で作用開始が急速な投与を提供する溶液中の薬剤の第１の部分を維持するのに適切であり、一方、溶解していないがサスペンジョンである薬剤の第２の部分を維持するのにも適切である。サスペンジョン部分は、一般的に、即時性がより低い薬剤の放出を提供し、それにより治療効果の持続を延長することができるが、かかる持続の延長は本発明の実施態様の必要条件ではない。
【０１０４】
従って、この実施態様によれば、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの脂肪酸および少なくとも１つの有機アミンを含む薬学的に許容される溶剤に、一部分溶解し一部分分散した治療的有効量の低水溶性薬剤を含んでなる組成物が提供される。この実施態様において、薬剤の一部分は溶液として存在し、一部分はサスペンジョンとして存在する。該組成物は、前述の結晶化阻害剤（溶剤中に、および／またはカプセル壁の構成成分として存在する結晶化阻害剤）をさらに含む。
【０１０５】
好ましくは、溶剤の成分は、少なくとも約１５重量％の薬剤が溶剤中に溶解形または可溶形であるように選択される。サスペンジョン中の低水溶性薬剤の量を溶液中のものと比較して増加させるための溶剤の調節法の１つは、溶剤中の薬剤の溶解性における所望の減少を得るために必要な量で水を加えることである。
【０１０６】
薬剤が投与される適応のための急速な作用開始および持続作用の相対的重要性に従って、薬剤の溶液およびサスペンジョンの相対的比率は大きく変化しうる。例えば、急性疼痛適応のためには、約５０％の薬剤が溶液に存在し、約５０％の薬剤が微粒子状で分散されていることができる。あるいは、長時間続く治療効果を必要とする適応のためには、例えば、約２０％の薬剤が溶液中に存在し、約８０％の薬剤が微粒子状で存在していることができる。
【０１０７】
微粒子形の薬剤は、例えば研磨または粉砕により機械的に、あるいは溶液からの沈殿化により生成されることができる。これらの方法により直接生成される粒子は、本明細書においては、１次粒子と呼び、凝集して、２次凝集粒子を形成することができる。本明細書において、”粒子径”という用語は、文脈により他の場合が考えられない限り、１次粒子の最長径の大きさを言う。粒子径は、セレコキシブおよび他の低水溶性薬剤の臨床的有用性に影響する重要なパラメーターであると考えられる。
【０１０８】
粒子径は、所定の基準直径よりも小さい直径を有する総粒子の割合として表すことができる。例えば、有用なパラメーターは、”Ｄ９０粒子径”である。定義によれば、６０μｍのＤ９０粒子径を有する薬剤のバッチにおいて、容積で９０％の粒子が、６０μｍ以下の直径を有する。実用的な目的のためには、９０％容量よりも９０％重量に基づいたＤ９０測定のほうが、一般的に適している。
【０１０９】
この実施態様の組成物は、好ましくは、粒子のＤ９０が約０．５μｍから約２００μｍ、好ましくは約０．５μｍから約７５μｍ、そしてさらに好ましくは約０．５μｍから約２５μｍである、最長径における縣濁薬剤粒子径分布を有する。例えば、薬剤がセレコキシブである場合、本発明のこの実施態様に基づく粒子径の減少は、一般的に薬剤の生物学的利用率を改善する。これに加えて、あるいはこれに代えて、本発明の組成物における縣濁セレコキシブ粒子は、好ましくは、約１０μｍ未満、さらに好ましくは約０．１から約１０μｍ、そしてもっとも好ましくは約０．５μｍから約５μｍ、例えば約１μｍの平均粒子径を有する。
【０１１０】
この実施態様の組成物は、所望により、前述の様に、結晶化阻害剤、分散剤、補助溶剤、甘味料、防腐剤、乳化剤などの追加の賦形剤を含むことができる。さらに、この実施態様の組成物は、飲用製剤または分離した製剤のいずれかに製剤化されることができる。
【０１１１】
さらに、縣濁化剤、増粘剤および凝集剤などの特定の賦形剤は、例えば、溶液／サスペンジョン組成物において、縣濁薬剤粒子が所望される場合に特に有用であることができる。賦形剤の選択および組み合わせにより、薬剤濃度、物理的安定性、効果、風味、および総合患者コンプライアンスに関して改善された能力を示す溶液／サスペンジョン組成物を提供することができる。
【０１１２】
本発明の溶液／サスペンジョン組成物は、所望により、１以上の薬学的に許容される縣濁化剤を含む。縣濁化剤は、粘度の増加をもたらし、沈殿を抑制するために用いられる。縣濁化剤は、セルロース誘導体、粘土、天然増粘剤、合成増粘剤およびその他の薬剤を含む種々のクラスのものである。本発明の組成物に使用できる縣濁化剤の非限定的な例は、アカシアゴム、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、アタパルガイト、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギナン、カルボマー（例えば、カルボマー９１０）、デキストリン、エチルメチルセルロース、ゼラチン、グアール樹脂、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カオリン、珪酸アルミニウムマグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを用いる微結晶セルロース、粉末セルロース、シリカゲル、コロイド状二酸化珪素、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギン酸塩、タマリンドガム、トラガント、キサンタンガム、ポビドン、ビーガム、グリチルリチン、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。
【０１１３】
特定の状況においては、本発明の溶液／サスペンジョン組成物に凝集剤を使用することが所望されることがありうる。凝集剤は粒子を緩やかな集合体またはフロックに結合することを可能にし、これは界面活性剤、親水性ポリマー、粘土および電解質を含む。適切な凝集剤の非限定的な例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリソルベート８０、モノラウリン酸ソルビタン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、ＰＥＧ、珪酸アルミニウムマグネシウム、アタパルガイト、ベントナイト、リン酸二水素カリウム、塩化アルミニウム、塩化ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。
分離した剤形
作用開始が急速な製剤の必要性は、分離した服用量単位剤としてカプセル化した本発明の溶液または溶液／サスペンジョンを含む製剤により驚く程に良く満たされることが見出された。従って、本発明のもう１つの実施態様は、溶液または溶液／サスペンジョンのいずれかの、軟カプセルまたは硬カプセル剤などの１以上の分離した服用量単位として製剤化される、濃縮組成物である。
【０１１４】
例えばゼラチンまたはＨＰＭＣなどの適切なカプセル化物質はいずれも使用できる。前述のとおり、濁度減少ポリマーは、消化管液への組成物の暴露において結晶化阻害剤として機能することができるため、カプセル壁における使用のための好都合な物質であることができる。ＨＰＭＣなどのポリマー構成成分は、該ポリマーが、（ａ）任意の他のカプセル壁構成成分中に分散または混合している、（ｂ）唯一のカプセル壁構成成分である、または（ｃ）カプセル壁の外側または中側にコーティングとして存在している場合、本明細書に記載のように、”カプセル壁中に存在”するまたは”カプセル壁構成成分”である。
【０１１５】
現在好ましい実施態様において、前述のメトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル置換を有するセルロースポリマー（好ましくはＨＰＭＣ）は、壁重量総量の約５％から実質的に１００％、そして好ましくは約１５％から実質的に１００％でカプセル壁中に存在する。１以上のかかるセルロースポリマーに加えて、適切なカプセル剤壁は、ゼラチン、デンプン、カラギナン、アルギン酸ナトリウム、可塑剤、塩化カリウム、着色剤などの当該技術分野における有用な任意の追加の構成成分を含むことができる。本明細書において、適切なカプセルは、硬壁または軟壁を有することができる。
【０１１６】
好ましくは、結晶化阻害剤は、ＳＧＦ中での組成物の溶解、希釈および／または分解において、薬剤の結晶化および／または沈殿化を実質的に阻害するのに十分な総量で存在する。実用的な目的のために、所定の試験組成物の壁に存在する結晶化阻害剤の量が、薬剤の結晶化および／または沈殿化を実質的に阻害するのに十分かどうかは、試験ＩＶに従って測定できる。この試験はまた、特定のポリマー構成成分が本発明の特定の組成物のカプセル壁に存在する場合に、結晶化阻害剤として有用であるかどうかを測定するためにも使用できる。
試験ＩＶ
Ａ．前述の様に、ある量の溶液または溶液／サスペンジョンを、試験ポリマーを含んでなるカプセルに入れて試験組成物を作成し、これをある量のＳＧＦ中に入れて、１００ｍｌのＳＧＦにつき約１ｇから約２ｇの組成物の固定した比率を有する混合物を作成する。
Ｂ．混合物を約３７℃の一定の温度に維持し、７５ｒｐｍの速度で４時間、ＩＩ型パドル（ＵＳＰ２４）を用いて撹拌する。
Ｃ．少なくとも約１５分の撹拌後、かつ約４時間の撹拌以前の１以上の時点で、混合物のアリコートを引き出して濾過し、例えば、０．８μｍのVersapor（登録商標）膜を備えた非滅菌Acrodisc（登録商標）シリンジフィルターを通過させて濾過する。
Ｄ．濾液を容器中に回収する。
Ｅ．濾液中の薬剤濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定する。
Ｆ．ステップＡで用いられる溶液または溶液／サスペンジョンと実質的に同様であるが、結晶化阻害剤を含んでいない（即ち、ポリマーを含まないか、あるいはポリマーが存在する場合は、結晶化および／または沈殿化を阻害しないゼラチンなどのポリマーである）カプセルに入れられた、溶液または溶液／サスペンジョンを含んでなる比較組成物を用いて、試験を同様に繰返す。比較組成物を入れたカプセル中のポリマー構成成分を、ゼラチンと交換する。
Ｇ．試験組成物から得た濾液中の薬剤濃度が、比較組成物から得た濾液中のものより大きい場合、試験組成物のカプセル壁中に存在するポリマー構成成分は、ＳＧＦ中の薬剤の結晶化および／または沈殿化を実質的に阻害するのに十分な量で存在すると判断される。
【０１１７】
結晶化阻害セルロースポリマーがカプセル壁構成成分として存在する場合、カプセル中の溶液または溶液／サスペンジョンは、さらに、所望される場合、かかるセルロースポリマーのさらなる量を含むことができる。
【０１１８】
好ましくは、一日について、１から約６、さらに好ましくは１から約４、そしてさらに好ましくは１または２のかかる分離した服用量単位が、薬剤に治療的有効量を提供する。
この実施態様の組成物は、好ましくは、それぞれの分離した服用量単位が、約０．３ｍｌから約１．５ｍｌ、さらに好ましくは約０．３ｍｌから約１ｍｌ、例えば約０．８ｍｌまたは約０．９ｍｌの溶液または溶液／サスペンジョンを含む様に製剤化される。
【０１１９】
高濃度溶液または溶液／サスペンジョンは、プレート法（plate process)、真空法（vacuum process)、またはロータリーダイ法（rotary die process)を含む当該技術分野において公知の任意の方法によりカプセル化できる。例えば、Ansel et al. (1995) in Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. , Williams & Wilkins, Baltimore, MD, pp. 176-182. を参照のこと。ロータリーダイ法により、例えばゼラチンなどの液体カプセル化物質を高架タンクから流しだし、ロータリーダイ機により連続したリボンを形成し、対回転ダイによりくっつける。同時に、所定量の充填物質を、ダイがリボンのポケットを形成すると同時にリボンの間に注入する。ついで、これらの充填剤を含むカプセル化物質を加圧および加熱によりシールし、機械からカプセルを出す。
【０１２０】
軟カプセル剤は、特に、円形、楕円形、長円形、およびチューブ形を含む異なる形に製造できる。さらに、２つの異なるリボン色を用いることにより、ツートンカラーのカプセル剤を製造できる。
【０１２１】
ＨＰＭＣを含むカプセル剤は、当該技術分野において公知であり、例えば非限定的な例として、下記の特許および出願に開示されている方法に従って、製造、シールおよび／またはコーティングすることができる（これらのそれぞれを、個別に本願に引用して援用する）。
Bodenmannらへの米国特許第４，２５０，９９７号
Yamamotoらへの米国特許第５，２６４，２２３号
Yamamotoらへの米国特許第５，７５６，１２３号
国際特許公開第ＷＯ９６／０５８１２号
国際特許公開第ＷＯ９７／３５５３７号
国際特許公開第ＷＯ００／１８３７７号
国際特許公開第ＷＯ００／２７３６７号
国際特許公開第ＷＯ００／２８９７６号
国際特許公開第ＷＯ０１／０３６７６号
ヨーロッパ特許出願第０２１１０７９号
ヨーロッパ特許出願第０９１９２２８号
ヨーロッパ特許出願第１０２９５３９号
適切なＨＰＭＣを含んでなるカプセル剤の非限定的な具体例は、ＸＧｅｌカプセル剤（登録商標）（Bioprogress製）およびQualicaps（登録商標）（シオノギ製）を含む。
飲用剤形
本発明のもう１つの実施態様は、直接飲む、あるいは不活性希釈剤および／または他の担体で希釈して飲むことのできる濃縮溶液または濃縮溶液／サスペンジョンのいずれかの濃縮組成物であって；希釈されるか否かを問わず、かかる本発明の組成物を、本明細書において便宜のために”飲用組成物”と呼ぶ。飲用組成物は、例えばセレコキシブなどの低水溶性薬剤と溶剤の成分とを混合するステップを含む製剤学の任意の適切な方法により製造することができる。この実施態様において、カプセル壁は存在しないため、結晶化阻害剤を含むことが所望される場合、これは溶剤中に存在しなければならない。薬剤がセレコキシブの場合、この実施態様の組成物は、好ましくは、約４０ｍｇ／ｍｌから約７５０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、よりさらに好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌから約３５０ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは約１００ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌ、例えば約２００ｍｇ／ｍｌのセレコキシブを含む。
【０１２２】
さらなる実施態様において、直接の飲用投与に適した希釈液を提供するために希釈することを必要とする、本発明の溶液または溶液／サスペンジョンが提供される。この実施態様において、治療的に有効な投与量の本発明の溶液または溶液／サスペンジョンに、約１ｍｌから約２０ｍｌの不活性な液体を添加する。好ましくは、本発明の溶液または溶液／サスペンジョンに、約２ｍｌから約１５ｍｌ、そしてさらに好ましくは約５ｍｌから約１０ｍｌの不活性な液体を添加する。本明細書においては、”不活性な液体”とは、薬学的に許容される液体担体、好ましくは味の良い液体担体を意味する。かかる担体は一般的に水性である。例は、水、果物ジュース、炭酸飲料などを含む。
本発明の組成物の製造方法
本発明の組成物は、任意の適切な混合法により製造できる。例えば、かかる組成物は、第１の容器に、少なくとも１つの薬学的に許容されるアミン（好ましくは、有機アミン）を溶媒（例えば水）中で加熱（例えば、約５０℃から約６０℃）し加熱混合物を作成することができる。好ましくは、加熱混合物中の有機アミン対溶媒の重量比は、約１：５から約５：１、そしてさらに好ましくは約１：２から約２：１、例えば約１：１である。第２の容器において、少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸、任意の追加の溶媒（例えば、脂肪酸および／または低水溶性薬剤のための溶媒）、固形、溶解形および／または可溶形の少なくとも１つ薬学的に許容される低水溶性薬剤、そして任意の他の所望の賦形剤を混合し第２の混合物を作成する。ついで加熱混合物および第２の混合物を混合する。理論に捕らわれるわけではないが、溶液からの有機アミンの沈殿化および／または結晶化を阻害するために、加熱混合物は、第２の混合物と混合するまでは高温に維持されなければならないと考えられる。特定の理論に捕らわれるわけではないが、第２の混合物と混合する前に有機アミンが沈殿化してしまう場合は、適切な有機酸／有機アミン対は形成されず、最終製剤が人工胃液中で微細自己乳化性であることは困難であると言うこともまた考えられる。
【０１２３】
不運にして、大規模（例えば工業規模）で実施する場合、例えばさらなる工程のために加熱混合物を大きなパイプを通して移送することが所望または必要とされる場合、加熱を用いて有機アミンを溶液に維持することは費用がかかり不効率である。かかる場合において、移送パイプは、有機アミンの結晶化を阻害するために内部から加熱かつ／またはジャケットを用いて加熱されなければならないだろう。かかる加熱は、費用がかかり、不効率であり、かつ製剤中の他の成分に対し有害な可能性がある。
【０１２４】
我々は、今回、大規模製造に特に有用であり、有機アミン混合物の継続的かつ費用のかかる加熱を必要としないで有機アミンの沈殿の問題を克服する、組成物の製造方法もまた見出した。この実施態様の方法は、以下のステップ：
（ａ）少なくとも１つの薬学的に許容される脂肪酸および少なくとも１つの薬学的に許容されるアミン（好ましくは有機アミン）を提供するステップ；
（ｂ）少なくとも１つの脂肪酸のための薬学的に許容される溶媒および少なくとも１つの有機アミンのための薬学的に許容される溶媒を提供するステップ；
（ｃ）少なくとも１つの脂肪酸、少なくとも１つの脂肪酸のための溶媒および少なくとも１つの有機アミンのための溶媒を混合し、脂肪酸が実質的に完全に溶解しているプレミックスを製造するステップ；
（ｄ）プレミックスと少なくとも１つの有機アミンを混合し、有機アミンが実質的に完全に溶解している混合物を製造するステップ；および
（ｅ）混合物と固形、溶解形および／または可溶形の低水溶性薬剤を混合し、医薬組成物を製造するステップを含む。ステップ（ｄ）の混合物と薬剤を混合する前に、低水溶性薬剤を溶解形および／または可溶形とすることが好ましい。例えば、ステップ(e)における使用の前に薬剤を可溶化するために、１以上の溶媒を用いることができる。
【０１２５】
好ましくは、ステップ（ｄ）の前にステップ（ｃ）を行う；しかしながら、所望であれば、ステップ（ｃ）およびステップ（ｄ）を同時に実施することができる。本文脈における”混合”という用語は、撹拌（例えば磁気撹拌棒を用いる撹拌）により２以上の成分をあわせることを意味する。所望であれば、例えば脂肪酸および有機アミンの溶解を容易にするために、本方法の任意のステップにおいて加熱を用いることができる。例えば、ステップ（ｃ）および（ｄ）は、約４０℃から約６０℃の温度で、そしてさらに好ましくは、約４５℃から約５５℃の温度で実施することができる。
【０１２６】
しかしながら、この実施態様の方法によれば、ステップ（ｄ）より得られる混合物は室温で物理的に安定なので、脂肪酸および有機アミンを溶液にした後、かかる溶液を保つために加熱を必要としない。従って、ステップ（ｅ）は、好ましくは約１５℃から約３０℃の温度で、そしてさらに好ましくは約２０℃から約２５℃の温度で実施される。
【０１２７】
好ましくは、この実施態様において用いられる溶媒は、脂肪酸および有機アミンを、個別におよび／または集団で溶解化およびまたは可溶化するために適する（タイプと量において）ばかりでなく、方法を実施する最中に生成する傾向のある任意の他の沈殿物予備軍を溶解するために適するように選択される。
【０１２８】
驚くべきことに、今回我々は、この実施態様の方法が、室温に保つ場合においてさえも物理的に安定な（即ち、有機アミンまたは他の成分の沈殿化または結晶化が実質的に認められない）ステップ(d)から得られる混合物をもたらすことを見出した。前述のように、この驚くべき利点により、この実施態様に基づく方法は、例えば、大量のかかる混合物がパイプを通して移送され次いで他の所望の成分と混合される場合の大量合成に特に有用である。
【０１２９】
この実施態様の特に好ましい方法において、少なくとも1つの薬学的に許容される有機アミンがトロメタミンの場合、少なくとも１つ有機アミンのための薬学的に許容される溶媒は水であり；そして少なくとも１つの脂肪酸がオレイン酸の場合、少なくとも１つの脂肪酸のための薬学的に許容される溶媒はエタノールである。
ＣＯＸ−２選択的阻害薬を含む組成物の有用性
好ましい実施態様において、本発明の組成物は低水溶性アミノスルホニル含有型ＣＯＸ−２選択的阻害薬を含む。この実施態様の組成物は、炎症、疼痛および／または発熱により特徴づけられる疾患を非限定的に含む、ＣＯＸ−２により媒介される大変広い範囲の疾患の治療と予防に有用である。かかる組成物は、ＣＯＸ−１について以上のＣＯＸ−２についての選択性を欠く従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の組成物よりも有害な副作用が著しく少ない追加の利点を有する、関節炎の治療におけるなどの抗炎症剤として特に有用である。特に、かかる組成物は、従来のＮＳＡＩＤの組成物と比較して、上部消化管潰瘍形成および出血を含む消化管毒性および消化管刺激作用に関する潜在力の軽減、体液貯留および高血圧の増悪をもたらす腎機能低下などの腎性副作用に関する潜在力の軽減、血小板機能の抑制を含む出血時間に関する作用の軽減、およびおそらくはアスピリン喘息患者における喘息発作の誘発の緩和能力を有する。従って、ＣＯＸ−２選択的阻害薬を含んでなる本発明の組成物は、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、あるいは消化管障害の再発歴のある患者；消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血症を含む凝固疾患、血友病または他の出血障害；腎臓疾患；あるいは術前または抗凝血物質を摂取している患者において、従来のＮＳＡＩＤが禁忌である場合、かかるＮＳＡＩＤに対する代替薬として特に有用である。
【０１３０】
かかる組成物は、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリスマトーデスおよび若年性関節炎を非限定的に含む、種々の関節疾患の治療に有用である。
【０１３１】
かかる組成物はまた、喘息、気管支炎、生理痛、早期分娩、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染性、ＨＩＶ誘発アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、乾癬、湿疹、アクネ、熱傷、皮膚炎および日焼けを含む紫外線照射損傷、などの皮膚関連症状ならびに白内障手術または屈折矯正手術などの眼手術に続くものを含む術後炎症の治療に有用である。
【０１３２】
かかる組成物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの消化管疾患の治療に有用である。
かかる組成物は、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫、心筋虚血を含む損傷後に起こる腫れなどの疾患における炎症の治療に有用である。
【０１３３】
かかる組成物は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、しゅう明、および眼組織への急性損傷などの眼疾患の治療に有用である。
かかる組成物は、ウイルス感染および嚢胞性線維症などに関連する肺炎の治療および骨粗しょう症などに関連する骨吸収に有用である。
【０１３４】
かかる組成物は、アルツハイマー病を含む皮質痴呆、神経変性、および脳卒中、虚血および外傷に由来する中枢神経系損傷などの特定の中枢神経系疾患の治療に有用である。本文脈における”治療”という用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆および老年期痴呆を含む痴呆の部分的または完全な抑制を含む。
【０１３５】
かかる組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、および肝疾患の治療に有用である。
かかる組成物は、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、および癌に由来する疼痛を非限定的に含む疼痛の治療に有用である。例えば、かかる組成物は、リウマチ熱、風邪を含むインフルエンザおよび他のウイルス感染、頚部および背部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ様関節炎を含む関節炎、変形性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、ならびに手術および歯科治療に付随する外傷を含む種々の疾患における疼痛、発熱および炎症の緩和に有用である。
【０１３６】
かかる組成物は、血管疾患を含む炎症性心血管障害、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化症、心臓移植後のアテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラークの炎症、クラミジア誘発性炎症を含む微生物誘発性炎症、ウイルス性炎症、および冠動脈バイパス術，血管形成を含む血行再建術、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管に関連する他の侵襲的処置を含む、血管移植手術などの外科手術に伴う炎症の治療および予防に有用である。
【０１３７】
かかる組成物は、例えば腫瘍血管新生を阻害する、被験者における血管新生関連疾患の治療に有用である。かかる組成物は、転移を含む新生物；角膜移植拒絶反応などの眼科的症状、眼内血管新生、損傷または感染に続く血管新生を含む網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、後水晶体線維増殖および新生血管緑内障；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；幼児性血管腫を含む血管腫などの病的な状態であるが悪性でない症状、上咽頭の血管線維腫および無血管性骨壊死；および子宮内膜症などの女性生殖器系の疾患の治療に有用である。
【０１３８】
かかる組成物は、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物（上皮癌）、腺癌、口唇癌などの消化器癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および体全体の上皮細胞にもたらされた公知の癌などの、癌を含む良性および悪性の腫瘍および新生物の予防と治療に有用である。本発明の組成物が特に有用であると考えられる新生物は、消化器癌、Barrett食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。かかる組成物はまた、放射線治療に伴って起こる線維症の治療にも使用できる。かかる組成物は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）に伴うものを含む腺腫性ポリープを有する被験者の治療に使用できる。さらに、かかる組成物は、ＦＡＰのリスク患者におけるポリープ生成を予防することに使用できる。
【０１３９】
かかる組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによりプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、それにより月経困難症、早期分娩、喘息および好酸球性疾患の治療に有用である。かかる組成物はまた、特に閉経期の女性の骨量減少に有用（即ち、骨粗しょう症の治療）であり、そして緑内障の治療に有用である。
【０１４０】
本発明の組成物により示されうる治療効果の急速な作用開始のため、これらの組成物は、急性ＣＯＸ−２媒介性疾患の治療に、特に例えば、副鼻洞性頭痛および偏頭痛を含む頭痛などにおける、頭痛の緩和に従来の製剤以上に特に有用である。
【０１４１】
本発明の組成物のための好ましい使用は、リウマチ様関節炎および変形性関節症の治療、一般的な疼痛処理（特に、口腔手術後の疼痛、一般外科手術後の疼痛、整形手術後の疼痛、および変形性関節症の急性発赤）、頭痛および偏頭痛のための予防と治療、アルツハイマー病の治療、および結腸癌の化学予防のための使用である。
【０１４２】
リウマチ様関節炎または変形性関節症の治療のためには、かかる本発明の組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、さらに好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、よりさらに好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの１日量を提供するために使用することができる。本発明の組成物で投与される場合、約０．７から約１３ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／体重（ｋｇ）、さらに好ましくは約２から約６．７ｍｇ／体重（ｋｇ）、そしてよりさらに好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／体重（ｋｇ）、例えば約２．７ｍｇ／体重（ｋｇ）のセレコキシブの１日量が、一般的に適切である。１日当たり１回から４回の投与で、好ましくは１日当たり１回から２回の投与で、１日量を投与できる。
【０１４３】
アルツハイマー病または癌の治療のために、かかる本発明の組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約８００ｍｇ、さらに好ましくは約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、そしてよりさらに好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約４００ｍｇのセレコキシブの１日量を提供するために使用することができる。本発明の組成物で投与される場合、約０．７から１３ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは約１．３から約１０．７ｍｇ／体重（ｋｇ）、さらに好ましくは約２から約８ｍｇ／体重（ｋｇ）、そしてよりさらに好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／体重（ｋｇ）、例えば約５．３ｍｇ／体重（ｋｇ）の１日量が、一般的に適切である。１日当たり１回から４回の投与で、好ましくは１日当たり１回から２回の投与で、１日量を投与できる。
【０１４４】
頭痛および偏頭痛の治療および予防のための一般的および具体的な疼痛処理のために、かかる本発明の組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、さらに好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、そしてよりさらに好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの１日量を提供するために使用することができる。本発明で投与される場合、約０．７から約１３ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／体重（ｋｇ）、さらに好ましくは約２から約６．７ｍｇ／体重（ｋｇ）、そしてよりさらに好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／体重（ｋｇ）、例えば約２．７ｍｇ／体重（ｋｇ）のセレコキシブの１日量が一般的に適切である。１日に４回１つの５０ｍｇ服用量単位、１日に２回１つの１００ｍｇ服用量単位または２つの５０ｍｇ服用量単位または１つの２００ｍｇ服用量単位、１日に１回２つの１００ｍｇ服用量単位または４つの５０ｍｇ服用量単位が好ましい。
【０１４５】
セレコキシブ以外のＣＯＸ−２選択的阻害薬のために、適切な投与量は前記の特許文献を参照して選択することができる。
ヒトの治療に有用である以外にも、かかる本発明の化合物は、ペット動物、外来動物、農園動物など（特に哺乳動物）の獣医治療に有用である。さらに特別には、かかる本発明の組成物は、ウマ、イヌおよびネコにおけるＣＯＸ-２媒介性疾患の治療に有用である。
【０１４６】
本発明のこの実施態様は、COX-2阻害剤を用いる治療を必要とする症状または障害の治療法であって、これらを必要とする被験者に本発明の組成物を経口投与することを含んでなる該方法にさらに関する。好ましくは、症状または障害を予防、緩和または改善する用法は、１日に１回または１日に２回の治療に対応するが、種々の要素に基づき修正できる。これらは、被験者のタイプ、年齢、体重、性別、食餌および病態および疾患の性質および重篤度を含む。従って、実際に用いられる用法は大きく変化することができ、従って、前記の好ましい用法から外れることができる。
【０１４７】
初期治療は、前述の用法で開始することができる。一般的に、治療は、必要に応じて、症状または障害が抑制または解消されるまで、数週間から数ヶ月間あるいは数年間続けられる。本発明の組成物を用いて治療中の被験者は、治療の有効性を測定するための、当業界に公知の任意の方法によりルーチンにモニターできる。かかるモニタリングから得られる連続的な分析は、ちょうど良い任意の時に適切な有効量が投与され、かつ治療持続時間が決定できるように、治療処方計画の変更を可能にする。このようにして、十分な効果を発揮する最小量の組成物が投与され、かつ症状または障害を有効に治療するために必要な期間だけのみ治療が継続されるように、治療過程の間中、治療処方計画および用法を合理的に変更することができる。
【０１４８】
本実施態様の組成物は、特に、麻薬性鎮痛剤、Μ受容体アンタゴニスト、Κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性（即ち、常習性のない）鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節物質、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニストおよびナトリウムチャンネル遮断薬を含むオピオイドおよび他の鎮痛剤との併用療法に使用できる。好ましい併用療法は、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムフェナック、アミノクロロテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンゾピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロモフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマック、ブマディゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック、クローブ、コデイン、ブロモメチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルヒネ、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミン酸、フルノキサプロフェン、フルオレゾン、フルピルチン、フルプロクアゾン、フルルビプロフェン、フォスフォサル、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン塩酸塩、メトトリメプラジン、メチアジニン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルヒネ、モルヒネ塩酸塩、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸１−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレツム、、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサル、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スクシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラック（The Merck Index, 第１２版（１９９６）、Therapeutic Category およびBiological Activity Index に記載の”鎮痛剤”、”抗炎症剤”および”解熱剤”という表題のリストを参照のこと）から選択される１以上の化合物と本発明の組成物の使用を含む。
【０１４９】
特に好ましい併用療法は、オピオイド化合物とこの実施態様の組成物の使用を含み、さらに特別には、オピオイド化合物がコデイン、メペリジン、モルヒネまたはその誘導体である場合を含む。
【０１５０】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤と組み合わせて投与される化合物は、阻害剤と別に製剤化することもでき、あるいは本発明の組成物中に阻害剤と共に製剤化することもできる。ＣＯＸ−２選択的阻害剤が第２の薬剤（例えばオピオイド薬）と共に製剤化される場合、第２の薬剤は、即時放出性、急速な作用開始性、徐放性または二元放出性の剤形で製剤化されることができる。
【０１５１】
本発明の実施態様において、特にＣＯＸ−２媒介性症状が頭痛または偏頭痛である場合、本ＣＯＸ−２選択的阻害剤組成物は、血管モジュレーター、好ましくは血管モジュレーション作用を有するキサンチン誘導体、さらに好ましくはアルキルキサンチン化合物との併用療法で投与される。
【０１５２】
本明細書に記載する時、アルキルキサンチン化合物がＣＯＸ−２選択的阻害薬組成物と同時投与される併用療法は、アルキルキサンチンが血管モジュレーターであるか否か、あるいは組み合わせの治療効果が血管モジュレーション作用にどの程度貢献しているかにかかわらず、本発明の本実施態様に含まれる。本明細書において、”アルキルキサンチン”という用語は、１以上のＣ１−４アルキル（好ましくはメチル置換基）を有するキサンチン誘導体、およびかかるキサンチン誘導体の薬学的に許容される塩を含む。カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンを含むジメチルキサンチンおよびトリメチルキサンチンが特に好ましい。最も好ましくは、アルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【０１５３】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬および血管モジュレーターまたはアルキルキサンチンの総投与量および相対投与量は、頭痛または偏頭痛に伴う疼痛のの緩和に治療的および／または予防的に有効であるように選択される。適切な投与量は、選択される具体的なＣＯＸ−２選択的阻害薬および具体的な血管モジュレーターまたはアルキルキサンチンによって決まる。例えば、セレコキシブおよびカフェインを用いる併用療法において、一般的に、セレコキシブは約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇの１日投与量で投与され、カフェインは約１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約４００ｍｇ、さらに好ましくは約２０ｍｇから約３００ｍｇの１日投与量で投与される。
【０１５４】
併用療法の血管モジュレーターまたはアルキルキサンチン構成成分は、任意の適切な経路で（好ましくは経口で）、任意の適切な製剤を用いて投与できる。血管モジュレーターまたはアルキルキサンチンは、所望により、ＣＯＸ−２選択的阻害薬と共に、単一の経口製剤として混合製剤を作成できる。従って、本発明の溶液または溶液／サスペンジョン剤は、所望により、前記の投与量と一致する総量および相対量で、アミノスルホニル含有型ＣＯＸ−２選択的阻害薬および血管モジュレーターまたはカフェインなどのアルキルキサンチンを共に含む。
【０１５５】
本実施態様の組成物中のＣＯＸ−２選択的阻害薬および血管モジュレーターまたはアルキルキサンチンの量に関して、”疼痛を緩和するために有効な総量および相対量で”と言う用語は、これらの量が、（ａ）これらの成分が共に疼痛の緩和に有効であり、かつ（ｂ）他の構成成分がかかる寄与を妨げるに十分な量で存在しない場合、各構成成分は鎮痛作用に寄与できるあるいはできる可能性がある、ような量であることを意味する。
（実施例）
実施例１
ＳＦ−１からＳＦ−６までの６つのセレコキシブ溶液製剤を、表１に示されるように製造した。
【０１５６】
【表１】
2005529104.tif 000011
【０１５７】
実施例２
実施例１のＳＦ−１からＳＦ−６までのセレコキシブ溶液製剤の自己乳化性を測定するために、インビトロアッセイを以下のように行った：
（ａ）溶液製剤４００μｌを、２０ｍｌのＳＧＦを含むネジ蓋およびサイドアームのついた容器（試験の間中３７℃に維持）に入れ、試験液を作成した；
（ｂ）オービタルシェーカーを用いて、試験液を７５ｒｐｍで２分間穏やかに撹拌した；
（ｃ）ピペットを用いて、サイドアームから試験液のアリコートを５−５０μｌ取り出し、これをピペットから排出して採取容器にいれた；
（ｄ）ポンプ（RHOCKC-LFモデル, Fluid Metering Inc. , Syosset, NY)を用いて、１分間、1ml/分の速度で、散乱／吸収コンビネーションセンサー（例えば、LE400-0.5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA)を通して採取容器から試験液を引き出した；
（ｅ）供給メーカーによるソフトウェア（例えば、バージョン１．５９）を用いて、０．５から１μｍのサイズ（即ち、直径）範囲のエマルジョン粒子を光散乱により、そして１μｍ以上のサイズ範囲のエマルジョン粒子を光吸収により個別に計数した；
（ｆ）エマルジョン粒子の数（重みなし）または容量（重み付き）に対する粒子径のプロットを作成した；
（ｇ）全ての希釈液に関してプロットの積分を行い、センサーによって検出可能な大きさの、混合物中に存在する物質の総量を算出した。
【０１５８】
表２に示されるように、得られたデータは、本発明の組成物中において、オレイン酸の所定の濃度において、十分な量の有機アミンの存在が、人工胃液中で溶液製剤を微細自己乳化性にすることを示している。
【０１５９】
【表２】
2005529104.tif 000012
【０１６０】
実施例３
表３に示されるように、ＳＦ−７からＳＦ−１２までの６つのセレコキシブ製剤を製造した。
【０１６１】
【表３】
2005529104.tif 000013
【０１６２】
実施例４
実施例２に記載されているように、ＳＦ−７からＳＦ−１２までの溶液製剤に関して、インビトロアッセイを行った。データを表４に示す。
【０１６３】
【表４】
2005529104.tif 000014
【０１６４】
これらのデータは、本発明の組成物中において、オレイン酸の所定の濃度において、十分な量の有機アミンの存在が、人工胃液中で溶液製剤を微細自己乳化性にすることを示している。
実施例５
セレコキシブ溶液製剤であるＳＦ−１３を、表５に示すように製造した。
【０１６５】
【表５】
2005529104.tif 000015
【０１６６】
１ｇのＳＦ−１３を、いくつかの各硬ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）のそれぞれに入れ、試験組成物１を作成した。
実施例６
セレコキシブ縣濁製剤を、比較目的で以下のように製造した：
（ａ）５．０ｇのツイーン（商標）８０（ポリソルベート８０）を容量フラスコに入れた；
（ｂ）エタノールを加えて（１００ｍｌまで）混合物を作成し、混合物を撹拌して均一な溶液を作成した；
（ｃ）５ｍｌの均一溶液を、２００ｍｇのセレコキシブを含む新しい１００ｍｌのボトルに移し、プレミックスを作成した；
（ｄ）７５ｍｌのリンゴジュースをプレミックスに加え、中間体セレコキシブサスペンジョンを作成した；そして
（ｅ）中間体セレコキシブサスペンジョンをそのまま５分間放置し、ついで撹拌してセレコキシブサスペンジョンを作成した。
【０１６７】
実施例６の比較セレコキシブサスペンジョン組成物および市販のセレコキシブ（ファルマシア製のセレブレックス（登録商標））の２００ｍｇカプセルと比較して、ヒト被検者に対する、実施例５の試験組成物１の投与により得られた生物学的利用率パラメーターを、２４名の被験者、無作為化、４時期、バランスクロスオーバー試験で評価した。本発明と関係が無い第４の組成物は、本研究に含めたが、ここでは報告しない。研究期間は約１５日であり、被験者には、１、５、９および１２日目に４つの製剤のそれぞれの１つを無作為に投与し；各用量の投与に先立ち、８時間絶食し、投与には１８０ｍｌの水を添付した。投与前および投与１５、３０、４５分後、および１、１．５、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に、各被験者に関して血漿中濃度を測定した。当該技術分野における標準的な方法に基づき、ＣｍａｘおよびＡＵＣをデータから算出した。表６に示すように、試験組成物の摂取により、比較セレコキシブサスペンジョンまたは市販のセレコキシブカプセル剤を摂取した場合と比較して、２．５倍以上のＣｍａｘが得られた。試験組成物の摂取により、比較セレコキシブサスペンジョンを摂取した場合と比較して、ＡＵＣにおいて４３％多く、Ｔｍａｘにおいてほぼ同等な結果が得られた。
【０１６８】
【表６】
2005529104.tif 000016
【０１６９】
実施例７
表７に示す組成を有する２つのセレコキシブ溶液製剤（ＳＦ−１４およびＳＦ−１５）を製造した。
【０１７０】
【表７】
2005529104.tif 000017
【０１７１】
溶液製剤ＳＦ−１２およびＳＦ−１３の５００ｍｇおよび１０００ｍｇの量を、それぞれ個別にいくつかの軟ゼラチンカプセルに入れ、試験組成物２（１００ｍｇのセレコキシブ）および試験組成物３（２００ｍｇのセレコキシブ）をそれぞれ製造した。試験組成物４は、試験組成物３の２つのカプセル剤（４００ｍｇのセレコキシブ）からなっていた。プラセボ溶液製剤Ｐ−２およびＰ−３を、それぞれ溶液製剤ＳＦ−１２およびＳＦ−１３を有するものに対応する大きさの軟カプセル剤に充填し、プラセボ組成物２およびプラセボ組成物３を作成した。
【０１７２】
ヒトの口腔手術後の疼痛モデルにおいて、適切かつ視覚的に対応させたプラセボと比較して試験組成物２、３および４の鎮痛剤効果を評価するために、無作為化、二重盲検、活性比較およびプラセボ比較、単回投与パラレルグループ研究を行った。
【０１７３】
手術完了後６時間以内の、疼痛スケールのカテゴリー（ＣＰＳ；０＝疼痛なし、１＝軽度の疼痛、２＝中等度の疼痛、および３＝重度の疼痛）で中等度または重度の口腔手術後疼痛を報告された術後患者（骨削除を必要とする２以上の埋伏している第３臼歯の摘出後）、および視覚的アナログ評価尺度に関して５０ｍｍ以上のベースラインの疼痛強度（ＶＡＳ；左端（０ｍｍ）で”痛み無し”を示し、右端（１００ｍｍ）で”最も痛い”を示す１００ｍｍ水平スケールで、疼痛レベルを示すスライドバーの位置を患者が示す）の術後患者を研究のために選択し、無作為化した。
【０１７４】
各患者を４つの処置群（１グループ当たり約５５名）の１つに無作為に割り当て、手術完了６時間後に、表８中の投薬スケジュールに示すようにボトルＡおよびボトルＢから各患者に割り当てられた調査薬物を投与した。さらに２つの組成物（本発明の例ではない）もまた研究に含めたが、ここには報告しない。
【０１７５】
【表８】
2005529104.tif 000018
【０１７６】
調査薬物の投与後、ベースライン（０時間）、０．２５、０．５０、０．７５、１．０、１．２５、１．５０、１．７５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、および２４時間で疼痛を評価した。２つのストップウォッチを用いて、各患者について知覚できる鎮痛および意味のある鎮痛を測定し記録した。
【０１７７】
ついで、知覚できる鎮痛および意味のある鎮痛への時間の患者のストップウォッチ評価からのデータを合わせた事象発生までの時間分析を実施することにより、各患者についての鎮痛の開始時間を開始した。各グループに関するベースライン疼痛強度を表９に示す。鎮痛の開始時間の中央値を表１０に示す。
【０１７８】
【表９】
2005529104.tif 000019
【０１７９】
これらのデータは、各試験グループの患者は類似のベースライン疼痛強度を有していたことを示す。
【０１８０】
【表１０】
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【０１８１】
国際特許公開第ＷＯ０１／９１７５０号（本願に引用して援用する）に報告された同様な疼痛研究で測定されたように、２００ｍｇセレブレックス（登録商標）カプセル剤は、４１分の鎮痛開始時間の中央値を示す。表１２のデータは、試験組成物２、３または４を摂取した患者について、比較的早い３１分以下の鎮痛開始時間の中央値が得られたことを示している。
【国際調査報告】
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