(57)【要約】本発明は、アポトーシスまたは細胞周期停止後のアポトーシスのインデューサーまたはインヒビターである化合物を提供する。さらに本発明は、白血病またはその他の形態の癌を患う哺乳類の治療のため、そして細胞のアポトーシスによって起こる疾患状態の治療のための医薬組成物および方法を提供する。【化１】2005516908.tif 000033
2005516908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩：
【化１】
2005516908.tif 000024
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ６−３０ポリシクロアルキル、Ｃ６−３０ポリシクロアルケニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−３０ポリヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−３０ポリヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−８シクロアルケニル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル）−Ｃ（Ｏ）−；ここで環状のＲ１基は１または複数のＣ１−１０アルキル基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、−ＳＨ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２（ホスホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４（スルホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２（スルホンアミド）、−Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１５）２（グアニジノ）、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＲ１４（ヒドロキサム酸）、またはオキシム；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、−ＣＯＯＲ１４（カルボン酸）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２（ホスホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４（スルホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２（スルホンアミド）、−Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１５）２（グアニジノ）、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＲ１４（ヒドロキサム酸）、カルボニルオキシム、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３またはニトロ；あるいはＲ１およびＲ３はそれらが結合している環とともにポリ環状基を形成してもよく、該ポリ環状基は完全に飽和であっても、部分的に飽和であっても芳香族であってもよい；
Ｒ４は、
【化２】
2005516908.tif 000025
ここで各Ｒ５は独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、（アミノ）Ｃ１−１０アルキレンオキシ）−、（アセトアミド）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ニトロ、アセトアミド、フェニル、または置換されたフェニル；
Ｒ６およびＲ８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、（アミノ）Ｃ１−１０アルキレンオキシ）−、（アセトアミド）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ニトロ、アセトアミド、フェニル、または置換されたフェニル；
各Ｒ７は独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、（アミノ）Ｃ１−１０アルキレンオキシ）−、（アセトアミド）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ニトロ、アセトアミド、フェニル、または置換されたフェニル、あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ７基またはＲ７およびＲ８はオキソ（＝Ｏ）であってもよい；
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＲ１４、チアゾリデンジオン、トロポロン、テトラゾール、ニトロ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１５、または−Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１５）２；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ７；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ９）、アリール−Ｒ９、または２−シクロプロピル−Ｒ９、ここで各Ｒ１６は独立に、水素またはフッ素；
Ｒ１３は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−１０アルキル）、Ｎ（アリール）から選択される；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−２５）アルキルまたはアリール；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；
ｊは１から１０；そしてｎおよびｍは独立に０、１、２、または３；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ポリヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ポリヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基も、１または複数の、例えば１、２、３、または４の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は独立に以下から選択される：オキソ（＝Ｏ）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＳＯ２ＮＮＲａＲｂ；
ここで各ＲａおよびＲｂは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン−、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニル；あるいはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成してもよい］。
【請求項２】
Ｒ１が、分枝状アルキル、非分枝状アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロポリシクロアルケニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アダマンチル、ビシクロオクチル、ビシクロオクテニル、アザ−ビシクロオクチル、またはアザ−ビシクロオクテニルである、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアダマンチルである、請求項１−３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＨである、請求項１−４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１−５のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、または−ＣＦ３である、請求項１−６のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、またはメチルである、請求項１−７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
【化３】
2005516908.tif 000026
である、請求項１−８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１−９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１−１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、メチル、クロロ、ブロモ、またはフルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１−１１のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６の一方が水素であり、他方がメチル、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２ＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１−１２のいずれかの化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、アルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、または−ＣＦ３である、請求項１−１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＮＨＲａ、クロロ、ブロモ、またはフルオロである、請求項１−１４のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、メチル、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、クロロ、ブロモ、またはフルオロである、請求項１−１５のいずれかの化合物。
【請求項１７】
Ｒ７およびＲ８が独立に、水素、メチル、またはクロロである、請求項１−１６のいずれかの化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が、−ＣＯＯＲ１４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＲ１４である、請求項１−１７のいずれかの化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、−ＣＯＯＲ１４である、請求項１−１８のいずれかの化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０およびＲ１１が独立に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ７である、請求項１−１９のいずれかの化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０およびＲ１１が独立に、ＣＨまたはＣＲ７である、請求項１−２０のいずれかの化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２が、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）（Ｒ９）、またはアリール−Ｒ９である、請求項１−２１のいずれかの化合物。
【請求項２３】
Ｒ１３が、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−１０アルキル）である、請求項１−２２のいずれかの化合物。
【請求項２４】
Ｒ１４が、水素またはアルキルである、請求項１−２３のいずれかの化合物。
【請求項２５】
Ｒ１４が、水素、または−（ＣＨ２）ｉＭｅであり、ｉが０〜２２である、請求項１−２４のいずれかの化合物。
【請求項２６】
Ｒ１４が、水素、メチル、またはエチルである、請求項１−２５のいずれかの化合物。
【請求項２７】
式（ＩＩ）を有する、請求項１−２６のいずれかの化合物：
【化４】
2005516908.tif 000027
［式中、Ｒ１は、ポリシクロアルキル、例えば、アダマンチルであり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ４は、
【化５】
2005516908.tif 000028
ここでＲ１２は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４であり、Ｒ１４は水素またはエチル；そしてＲ５およびＲ６は独立に、水素、メチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロである］。
【請求項２８】
Ｒ１２が、Ｅ−異性体である、請求項１−２７のいずれかの化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、−ＣＦ３である、請求項１−２７のいずれかの化合物。
【請求項３０】
下記式を有する請求項１−２７のいずれかの化合物：
【化６】
2005516908.tif 000029
またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
下記式を有する請求項１−２７のいずれかの化合物：
【化７】
2005516908.tif 000030
またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
下記式を有する請求項１−２７のいずれかの化合物：
【化８】
2005516908.tif 000031
またはその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
下記式を有する請求項１−２７のいずれかの化合物：
【化９】
2005516908.tif 000032
またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
癌細胞と、癌細胞の生存度を減少させるのに有効な請求項１−３３のいずれかの化合物とを接触させることを含む、哺乳類における癌の治療方法。
【請求項３５】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、または白血病である、請求項３４の方法。
【請求項３６】
白血病が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性骨髄性白血病である、請求項３４または３５の方法。
【請求項３７】
標的細胞と、標的細胞のアポトーシスの誘導、カスパーゼ活性の調節、または細胞死の誘導に有効な請求項１−３３のいずれかの化合物を接触させることを含む、哺乳類におけるアポトーシスの誘導、カスパーゼ活性の調節、または細胞死の誘導の方法。
【請求項３８】
薬物療法において使用するための請求項１−３３のいずれかの化合物。
【請求項３９】
哺乳類における癌の治療に有用な薬物を調製するための請求項１−３３のいずれかの化合物の使用。
【請求項４０】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、または白血病である、請求項３９の使用。
【請求項４１】
白血病が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性骨髄性白血病である、請求項３９または４０の使用。
【請求項４２】
哺乳類におけるアポトーシスの誘導、カスパーゼ活性の調節、または細胞死の誘導に有用な薬物を調製するための請求項１−３３のいずれかの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００１年１１月３０日出願の米国仮特許出願第６０／３３４０８１号および２００２年８月２６日出願の米国仮特許出願第６０／４０６２５２号からの優先権を主張し、これらは引用により本出願に含まれる。
【０００２】
（政府権利の声明）
本発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）によって与えられる認可番号ＣＡ５１９９３の下、政府の補助によってなされた。米国政府は本発明に関する一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、広範な表現型を示す多数の亜分類から成る不均一な疾患である（Berman、E.、Curr. Opin. Hematol.、4: 205-11 (1999)およびBruservd、O. et al.、Stem Cells、18: 157-65 (2000)を参照されたい）。この疾患に対する主な治療アプローチは、重篤な毒性を伴う化学療法薬の使用であった。その効果において非特異的ではあるが、かかる療法によりＡＭＬ患者の生存がかなり向上した（Saez、R.A.、Cancer Control、4: 399-406 (1997); Bruservd、O. et al.、Stem Cells、18: 343-351 (2000); およびStein、A.S. et al.、Leukemia、14: 1191-1196 (2000)を参照されたい）。最近、より標的化された療法が開発された。急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）患者のトランスレチノイン酸（ｔＲＡ）による治療の結果、細胞が分化し、患者の９０％が完全な寛解に達した（Chen、Z.X. et al.、Blood、78: 1413-1419 (1991); Castaigne、S. et al.、Blood、76: 1704-1709 (1990); および Warrell、R.P. et al.、N. Engl. J. Med.、324: 1385-1393 (1991)を参照されたい）。ｔＲＡは核内レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）に対するリガンドとしての役割を介して、その効果を遺伝子発現の調節により発揮する。次いでかかる複合体はレチノイド応答性遺伝子の調節領域に位置するＲＡＲＥコンセンサス配列に結合する。ＡＰＬ細胞のｔＲＡを介する分化に対する選択的感受性は、特有のＰＭＬ−ＲＡＲα融合産物の特異的発現、それに続く前骨髄球段階におけるかかる細胞の成熟停止に帰する；マイクロモル濃度のｔＲＡにかかる細胞を晒すことにより、ＰＭＬ−ＲＡＲα融合産物が分解し、正常のＲＡＲα受容体機能が回復し、次いでＡＰＬ細胞が成熟する。
【０００４】
Z. M. Shao ら(1995)により最近、レチノイド６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフタレンカルボン酸（ＡＨＰＮ）が、多くの細胞型におけるアポトーシスの強力なインデューサーであることが示された。天然および合成レチノイドはともに、特異的ＲＡＲおよび核内レチノイン酸Ｘ受容体（ＲＸＲ）へのそれらの結合および活性化を介して生物作用を発揮する。リガンドと複合体形成し、そしてレチノイド応答要素（ＲＡＲＥおよびＲＸＲＥ）と称される遺伝子のプロモーターにおける特異的領域に結合したこれら受容体が、遺伝子発現を調節する。ＡＨＰＮはＲＸＲには結合せず、非常に弱いＲＡＲサブタイプαの結合因子かつトランス活性化因子であるが、１μＭにおいてＲＡＲβとＲＡＲγに結合してトランス活性化する。これら受容体の活性化を介してＡＨＰＮがアポトーシスを誘導するか否かは未だ議論の余地がある。ＡＨＰＮに曝すことにより、機能性のＲＡＲを欠くヒト白血病細胞系ＨＬ−６０ＲおよびｔＲＡの抗増殖作用に耐性である細胞系Ｋ５６２のアポトーシスが起こる。これらの結果はＡＨＰＮが、少なくとも骨髄球性白血病細胞においてレチノイド受容体との直接の相互作用を伴わない新規な経路を介して細胞死を誘導するということを示唆する。ＡＨＰＮはまた、ｐ３８とＪＮＫキナーゼの活性化を誘導することにより１時間以内に迅速なＭＡＰＫキナーゼ経路の活性化を引き起こす。これらキナーゼの活性化は、古典的なＲＡＲ／ＲＸＲ−シグナル伝達経路を介して機能する標準的レチノイドに細胞を曝した後には観察されない。ＪＮＫ活性化は多数の薬剤によるアポトーシスの誘導において主要な役割を果たすものとして関与しており、最近、ｐ５３の活性化、次いで交感神経細胞におけるｐ５３−媒介−アポトーシスを導くことが示された。
【０００５】
急性リンパ球性白血病患者から得た細胞系ＡＬＬ−ＲＥＨにおけるアポトーシスを誘導するＡＨＰＮの能力が調べられた。ＡＨＰＮ処理によりカスパーゼ３活性の刺激が導かれ、次いでアポトーシスを促進する特有のＢｃｌ−ＸＬ切断産物が生じる。ＡＨＰＮは患者から得たＡＬＬ細胞におけるアポトーシスを誘導した。残念ながら、細胞培養において白血病細胞のアポトーシスを誘導するのに要求されるＡＨＰＮの濃度をマウスに投与した場合、有害な副作用が生じた。かかる結果はヒトに投与した場合にも類似の毒性が生じることを強く示唆する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それゆえ、アポトーシスまたは細胞周期停止後のアポトーシスのより有用なインデューサーまたはインヒビターである化合物に対する要求がいまだ存在する。さらに、白血病またはその他の形態の癌を患う哺乳類の治療用および細胞のアポトーシスによって起こる疾患状態の治療用の医薬組成物および方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、アポトーシスまたは細胞周期停止後のアポトーシスの有用なインデューサーまたはインヒビターである化合物を提供する。本発明の化合物は下記式（Ｉ）を有する：
【化１】
2005516908.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ６−３０ポリシクロアルキル、Ｃ６−３０ポリシクロアルケニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−３０ポリヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−３０ポリヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−８シクロアルケニル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル）−Ｃ（Ｏ）−；ここで環状Ｒ１基は任意にアルキル基で置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、−ＳＨ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２（ホスホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４（スルホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２（スルホンアミド）、−Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１５）２（グアニジノ）、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＲ１４（ヒドロキサム酸）、またはオキシム；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、−ＣＯＯＲ１４（カルボン酸）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２（ホスホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４（スルホン酸）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２（スルホンアミド）、−Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１５）２（グアニジノ）、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＲ１４（ヒドロキサム酸）、カルボニルオキシム、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３またはニトロ；
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している環とともにポリ環状基を形成してもよい；該ポリ環状基は完全に飽和であっても芳香族であっても部分的に飽和であっても部分的に芳香族であってもよい；
【０００８】
Ｒ４は、
【化２】
2005516908.tif 000004
各Ｒ５基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、（アミノ）Ｃ１−１０アルキレンオキシ）−、（アセトアミド）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ニトロ、アセトアミド、フェニル、または置換されたフェニル；
Ｒ６およびＲ８基は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、（アミノ）Ｃ１−１０アルキレンオキシ）−、（アセトアミド）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ニトロ、アセトアミド、フェニル、または置換されたフェニル；
Ｒ７基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−１０アルキル）２Ｎ−、（アミノ）Ｃ１−１０アルキレンオキシ）−、（アセトアミド）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）メルカプト、（ヒドロキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキレン−、ニトロ、アセトアミド、フェニル、または置換されたフェニル、あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ７基またはＲ７およびＲ８は、オキソ（＝Ｏ）であってもよい。
【０００９】
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１４、チアゾリデンジオン、トロポロン、テトラゾール、ニトロ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１５、または−Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１５）２；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ７；ただし、Ｒ１０またはＲ１１がＯまたはＳの場合、Ｒ１０またはＲ１１に結合している結合手は単結合である；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｒ１６）＝Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ９）、アリール−Ｒ９、または２−シクロプロピル−Ｒ９、ここで各Ｒ１６は独立に、水素またはフッ素；
Ｒ１３は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）、またはＮ（アリール）；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−２５）アルキルまたはアリール；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；そして、ｊは１から１０、ｎおよびｍは独立に０、１、２、または３；
【００１０】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のあらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ポリヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ポリヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、任意に１または複数、例えば１、２、３、または４の以下から独立に選択される置換基で置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ｏまたは−ＳＯ２ＮＮＲａＲｂ；
ここで各ＲａおよびＲｂは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン−、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニル；あるいはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素ともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する；
ｎおよびｍは独立に、０、１、２、または３］。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬塩も提供する。
【００１２】
本発明は、薬物療法における使用（例えば、アポトーシスの誘導、カスパーゼ活性の調節、細胞死の誘導、または癌の治療における使用、好ましくは肺癌、乳癌、前立腺癌、その他の形態の癌、および白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、そしてその他の増殖の疾患の治療における使用）のための式Ｉの化合物および、哺乳類、例えばヒトにおけるアポトーシスの誘導、カスパーゼ活性の調節、細胞死の誘導、または癌の治療、好ましくは肺癌、乳癌、前立腺癌、ＣＭＬ、ＡＬＬ、ＡＭＬ、その他の形態の癌または白血病、およびその他の増殖の疾患の治療用の薬物の製造ための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明の化合物はＡＨＰＮアンタゴニスト経路を用いるアポトーシスが症状の１つである疾患の治療にも有用である。かかる疾患としては例えば、心臓病、パーキンソン病、アルツハイマー病などが挙げられる。
【００１３】
本発明はまた、（本明細書に記載するように）インビトロまたはインビボで細胞と有効量の本発明の化合物を接触させる工程を含む、アポトーシスまたは細胞死を誘導する方法も提供する。
【００１４】
本発明はまた、（本明細書に記載するように）有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む、かかる治療を必要とする哺乳類におけるアポトーシスを誘導する方法も提供する。
【００１５】
本発明は、（本明細書に記載するように）インビトロまたはインビボで細胞と有効量の本発明の化合物を接触させる工程を含む、細胞におけるカスパーゼ（例えば、カスパーゼ９および／または３）を活性化する方法も提供する。
【００１６】
本発明はまた、（本明細書に記載するように）ヒトなどの哺乳類におけるカスパーゼ（例えば、カスパーゼ３）活性化が関与する病状または症状の予防または治療方法も提供する。該方法は、かかる治療を必要とする哺乳類に、カスパーゼ調節に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【００１７】
本発明はまた、（本明細書に記載するように）インビトロまたはインビボで細胞と有効量の本発明の化合物を接触させる工程を含む細胞死を誘導するための治療方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、（本明細書に記載するように）かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与する工程を含む哺乳類において細胞死を誘導する方法も提供する。
【００１９】
本発明はまた、（本明細書に記載するように）哺乳類に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳類における癌（例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、ＡＬＬ、ＡＭＬ、固形腫瘍、その他の形態の癌または白血病、およびその他の増殖の疾患）の治療方法を提供する。
【００２０】
（図面の簡単な説明）
図１は、化合物ＡＨＰＮおよび３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの構造を示す。
【００２１】
図２は、Ｍ０７ｅ細胞系における３−Ｃｌ−ＡＨＰＣとｔＲＡによる増殖の阻害とアポトーシスの誘導を示す。Ｍ０７ｅ細胞を、５％ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ１６４０に播種し、一晩インキュベートし、様々な濃度の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣまたはｔＲＡを添加し、細胞を様々な時間に収集した。（図２Ａ）３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる増殖の阻害；（図２Ｂ）３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによるアポトーシスの誘導；（図２Ｃ）ｔＲＡによるＭ０７ｅ増殖の阻害。
【００２２】
図３は、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣとｔＲＡによる白血病芽球（leukemic blast）の増殖の阻害およびアポトーシスの誘導を示す。患者から得た白血病細胞を明細書に記載のようにして培養した。ＡＨＰＮ、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣおよびｔＲＡを最終濃度１μＭとなるように添加した。細胞を様々な時期に回収し、細胞数とアポトーシス細胞のパーセンテージを材料と方法に記載のようにして評価した。（図３Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩ）３−Ｃｌ−ＡＨＰＣまたはｔＲＡによるアポトーシスの誘導。（図３Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＮ）３−Ｃｌ−ＡＨＰＣおよびｔＲＡによる増殖の阻害。（図３Ｏ）患者１の白血病細胞を様々な濃度の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに１２０時間曝した。結果は３回の独立した試験の平均を表し、試験間の変異はエラーフラグを示さない場合１０％未満である。
【００２３】
図４は、フローサイトメトリーによって評価した白血病細胞における３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスを示す。白血病細胞（図４ＡおよびＢ：患者１、図４ＣおよびＤ：患者１０）を、１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣまたは媒体のみで２４時間処理し、収集してアポトーシス細胞のパーセンテージをApo Direct Kitを用いて測定した。媒体処理した細胞（図４ＡおよびＣ）および３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−処理した細胞（図４ＢおよびＤ）において、アポトーシス細胞のパーセンテージは以下の通りであった。４Ａ：４％；４Ｂ：６７％；４Ｃ：９％；そして４Ｄ：８０％。
【００２４】
図５は、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる、白血病およびＣＦＵ−ＧＭのコロニー形成の阻害を示す。（図５Ａ）白血病細胞および（図５Ｂ）ＣＦＵ−ＧＭコロニーを様々な濃度の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの存在下または不在下で培養し、コロニー形成を材料と方法に記載のように評価した。
【００２５】
図６は、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介カスパーゼ活性化を示す。Ｍ０７ｅおよび白血病細胞（患者１）を３−Ｃｌ−ＡＨＰＣまたは媒体のみで処理し、カスパーゼの活性化を材料と方法に記載のように評価した。（図６Ａ）Ｍ０７ｅ細胞を媒体のみまたは０．５μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣで処理し、様々な時期に収集した。（図６Ｂ）白血病細胞を１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣで処理し、様々な時期に収集した。（図６Ｃ）３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによるカスパーゼ３の活性化。患者１から得た白血病細胞を１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣまたは媒体のみで処理し、細胞を２４または４８時間後に収集した。カスパーゼ３酵素前駆体レベルを材料と方法に記載のようにウェスタンブロットを用いて測定した。アクチンレベルを用いてローディングを評価した。結果は２回の独立した実験の代表である。
【００２６】
図７は、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスにおけるＰＡＲＰの切断を示す。（図７Ａ）Ｍ０７ｅおよび患者１０から得た（図７Ｂ）白血病細胞を１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに２４時間曝した。細胞を収集し材料と方法に記載のようにウェスタンブロットを行った。
【００２７】
図８は、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介Ｂｃｌ−ＸＬ切断を示す。患者１１から得た白血病細胞を、（図８Ａ）１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの存在下および不在下で様々な時間インキュベートした。あるいは、（図８Ｂ）１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの存在下、５０μＭのカスパーゼインヒビターｚＶＡＤ−ｆｍｋの存在下および不在下で２４時間インキュベートした。方法に記載のように抗−Ｂｃｌ−ＸＬ抗体を用いてウェスタンブロットを行った。アクチンレベルを用いてローディングを評価した。
【００２８】
図９は、ｐ３８、ＥＲＫおよびＪＮＫの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる活性化を示す。Ｍ０７ｅおよび白血病細胞をカスパーゼインヒビターである５０μＭのＺＶＡＤ−ｆｍｋの存在下および不在下で１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ、１μＭのｔＲＡまたは媒体のみに曝した。ホスホ−ｐ３８、ホスホ−ＥＲＫおよびホスホ−ＪＮＫレベルを材料と方法に記載のようにウェスタンブロットを用いて評価した。（図９Ａ、Ｂ、およびＣ）ホスホ−ｐ３８；（図９Ｄ、Ｅ、およびＦ）ホスホ−ＥＲＫ；そして（図９Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪ）ホスホ−ＪＮＫ。
【００２９】
図１０Ａは、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介ＪＮＫ活性化の阻害を示す。白血病細胞（患者１）を１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ、２０μＭのＰＤ１６９３１６またはその組み合わせに曝した。（図１０Ａ）ＪＮＫ活性化。
【００３０】
図１０Ｂは方法に記載のように評価したアポトーシス細胞のレベルを示す。＊＊３−Ｃｌ−ＡＨＰＣのみに媒介された場合より有意に少ないアポトーシス（ｐ＜０．０１）。エラーバーは標準偏差を示す。
【００３１】
図１１および１２は３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる処理後の様々な癌細胞のアポトーシスの誘導を示す。
【００３２】
図１３は、ｔＲＡおよび３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる処理後のヒト一次急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞における細胞死  （アポトーシス）の誘導を示す。
【００３３】
（詳細な説明）
特に断りのない限り以下の定義を用いる：
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖状および分枝状の両方の基を示す；ただし、「プロピル」というように個々の基に言及する場合は、直鎖状基のみを含み、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体については具体的に言及する。
アリールは、フェニル基または、少なくとも１つの環が芳香族である約９から１０の環原子を有するオルト−縮合二環式炭素環式基を示す。
ヘテロアリールは、炭素および１から４のそれぞれ非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ）からなる群から選択されるヘテロ原子からなる５から６の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素を介して結合している基（ここでＸは存在しないかまたはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジル）、およびそれらが由来する約８から１０の環原子のオルト−縮合二環式−複素環基、特にベンズ−誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジ基（digroup）との融合に由来するものを含む。
【００３４】
具体的には、「アルキル」の語は１から２４の炭素原子の分枝状または非分枝状飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどが挙げられる。本発明において好ましいアルキル基は、１から１５の炭素原子を含むもの、例えば（トリエチル）メチル、ｔ−メチル−２−ブチルなどである。
【００３５】
本明細書において「低級アルキル」の語は、炭素原子数１から１２、好ましくは１から１０のアルキル基を意味する。
【００３６】
本明細書において「シクロアルキル」の語は、炭素原子数３から８、好ましくは、３、５または６の環状アルキル基を意味する。「ポリシクロアルキル」の語は、１より多い、即ち２以上の環を有する炭素原子数６から３０のシクロアルキル基を意味する。「シクロアルケニル」の語は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数３から８、好ましくは５または６のシクロアルキル基を意味する。「ポリシクロアルケニル」の語は、少なくとも１つの二重結合を有し、１より多い、即ち２以上の環を有する炭素原子数６から３０のシクロアルキル基を意味する。具体的なポリシクロアルキルまたはポリシクロアルケニル置換基には、ビシクロアルキルおよびビシクロアルケニル基、例えば、ビシクロオクチルまたはビシクロオクテニルなど；トリシクロアルキルおよびトリシクロアルケニル基、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エンなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書において「ヘテロシクロアルキル」の語は、１または複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されているシクロアルキル基を意味する。「ポリヘテロシクロアルキル」の語は、１または複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されており、１より多い、即ち２以上の環を有するポリシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクロアルケニル」の語は、１または複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されており、少なくとも１の二重結合を有するポリシクロアルキル基を意味する。「ポリヘテロシクロアルケニル」の語は、１または複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されており、少なくとも１の二重結合を有し、１より多い、即ち２以上の環を有するポリシクロアルキル基を意味する。具体的なヘテロポリシクロアルキルまたはヘテロポリシクロアルケニル置換基としては、ヘテロビシクロアルキルおよびヘテロビシクロアルケニル基、例えば、アザ−ビシクロクチルまたはアザ−ビシクロクテニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書において「アルコキシ」の語は、単一の末端エーテル結合を介して結合しているアルキル基を意味し、即ち「アルコキシ」基は、−ＯＲ（ここでＲは上記のアルキル）として定義される。「低級アルコキシ」基は、炭素原子数１から１２。好ましくは１から１０のアルコキシ基を意味する。本明細書において「アルキルメルカプト」の語は同様に単一の末端チオエーテル結合を介して結合しているアルキル基を意味する。
【００３９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」の語は、それぞれ１および２のアルキル基を有する末端アミン基を意味する。
【００４０】
本明細書において「アルキレン」の語は、炭素原子数１から２４の二価の飽和の直鎖状または非直鎖状の炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、ヘキシレン（−（ＣＨ２）６−）などが含まれる。「低級アルキレン」は、炭素原子数１から８、好ましくは１から６のアルキレン基を意味する。本明細書において「シクロアルキレン」の語は、二価の環状アルキレン基を意味し、典型的には３−、５−、６−、９−、または１０−員環である。「ヘテロシクロアルキレン」の語は、同様に１または複数のヘテロ原子を含む二価の環状アルキレン基を意味する。
【００４１】
本明細書において「アルケニル」の語は、炭素原子数２から２４のモノ−不飽和、ジ−不飽和またはポリ不飽和炭化水素基を意味する。このクラスの好ましい基は炭素原子数２から１２のものである。非対称構造、例えば、（ＡＢ）Ｃ＝Ｃ（ＤＥ）は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。これは非対称アルケンが存在する場合の構造式において想定され、それは結合記号によって明確に示される。
【００４２】
本明細書において「アリール」の語は、芳香族炭素環式環を意味し、典型的には６−または１０−員環であり、少なくとも１つの環が芳香族のものである。本明細書において「ヘテロアリール」の語は、１または複数のヘテロ原子を含む芳香族環であり、典型的には５−、６−、９−、または１０−員環であって単環式または二環式であってよい。
【００４３】
本明細書において「ヘテロまたはヘテロ原子」の語は、炭素以外の原子、例えば、硫黄、酸素、および窒素であって環状または非環状基に含まれるものを意図する。
【００４４】
当業者であれば不斉中心を有する本発明の化合物が存在し、光学活性およびラセミ体の形態で単離することができる場合があることを理解するであろう。化合物のなかには多形性を示すものもある。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有するあらゆる本発明の化合物のラセミ体、光学活性、多形性、または立体異性の形態、あるいはその混合物を包含することを理解されたい。光学活性形態の調製方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の形態の分割、光学活性の出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィーによる分離）および本明細書に記載の標準試験を用いるか当業者に周知のその他の類似の試験を用いる抗癌活性の判定方法は当業者に周知である。
【００４５】
基、置換基、および範囲についての具体的かつ好ましい意味(value)を以下に挙げるが、これらは単に例示にすぎない；これらは基および置換基についてのその他の規定される意味またはその他の規定される範囲内の意味を排除するものではない。
【００４６】
具体的には、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルとすればよい；シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルとすればよい；アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシとすればよい；（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−は、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルとすればよい；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−は、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはシクロヘプチルカルボニルとすればよい；ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、または６−ヒドロキシヘキシルとすればよい；アルキルメルカプトは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオとすればよい；アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルとすればよい；そしてヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）とすればよい。
【００４７】
Ｒ１についての具体的な意味は、分枝状アルキル、非分枝状アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロポリシクロアルケニルである。
【００４８】
Ｒ１についての別の具体的な意味は、アダマンチル、２−エチル−２−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ビシクロオクチル、ビシクロオクテニル、アザ−ビシクロオクチル、またはアザ−ビシクロオクテニルである。
【００４９】
Ｒ１についての別の具体的な意味は、アダマンチル、ビシクロオクチル、ビシクロオクテニル、アザ−ビシクロオクチル、またはアザ−ビシクロオクテニルである。
【００５０】
Ｒ１についての別の具体的な意味は、アダマンチルである。
【００５１】
Ｒ２についての具体的な意味は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−ＳＨである。
【００５２】
Ｒ２についてのより具体的な意味は、ヒドロキシである。
【００５３】
Ｒ３についての具体的な意味は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、または−ＣＦ３である。
【００５４】
Ｒ３についての具体的な意味は、水素、またはメチルである。
【００５５】
Ｒ４についての具体的な意味は、
【化３】
2005516908.tif 000005
である。
【００５６】
Ｒ５についての具体的な意味は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００５７】
Ｒ５についてのより具体的な意味は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、またはフルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００５８】
Ｒ６についての具体的な意味は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００５９】
Ｒ６についてのより具体的な意味は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、またはフルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２ＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００６０】
Ｒ６についてのより具体的な意味は、水素、メチル、クロロ、ブロモ、またはフルオロ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２ＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００６１】
Ｒ６についてのより具体的な意味は、メチル、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２ＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００６２】
Ｒ７についての具体的な意味は、水素、メチル、エチル、アルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、または−ＣＦ３である。
【００６３】
Ｒ７についてのより具体的な意味は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＮＨＲａ、クロロ、ブロモ、またはフルオロである。
【００６４】
Ｒ７についてのより具体的な意味は、水素、メチル、メトキシ、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、クロロ、ブロモ、またはフルオロである。
【００６５】
Ｒ７についてのより具体的な意味は、水素、メチル、またはクロロである。
【００６６】
Ｒ８についての具体的な意味は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、または−ＣＦ３である。
【００６７】
Ｒ８についてのより具体的な意味は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、またはフルオロである。
【００６８】
Ｒ９についての具体的な意味は、−ＣＯＯＲ１４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＲ１４である。
【００６９】
Ｒ９についてのより具体的な意味は、−ＣＯＯＲ１４である。
【００７０】
Ｒ１０およびＲ１１についての具体的な意味は独立に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ７である。
【００７１】
Ｒ１０およびＲ１１についてのより具体的な意味は独立に、ＣＨまたはＣＲ７である。
【００７２】
Ｒ１２についての具体的な意味は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）（Ｒ９）、アリール−Ｒ９である。
【００７３】
Ｒ１３についての具体的な意味は、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−１０アルキル）である。
【００７４】
Ｒ１４についての具体的な意味は、水素、またはアルキルである。
【００７５】
Ｒ１４についてのより具体的な意味は、水素、または−（ＣＨ２）ｉＭｅであり、ｉは０から２２である。
【００７６】
Ｒ１４についての別の具体的な意味は、水素、メチル、またはエチルである。
【００７７】
本発明の化合物の特定の群は式（ＩＩ）を有する：
【化４】
2005516908.tif 000006
［式中、Ｒ１は、ポリシクロアルキル、例えば、アダマンチル、Ｒ２は、−ＯＨ、Ｒ４は、
【化５】
2005516908.tif 000007
Ｒ１２は−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、ここでＲ１４は水素またはエチル；そしてＲ５およびＲ６は独立に、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３］。
【００７８】
本発明の化合物の具体例は、４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロケイ皮酸（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）である。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは下記式を有する：
【化６】
2005516908.tif 000008
【００７９】
本発明の化合物の別の具体例は、下記式を有する：
【化７】
2005516908.tif 000009
【００８０】
本発明の化合物の別の具体例は、下記式を有する：
【化８】
2005516908.tif 000010
【００８１】
本発明の化合物の別の具体例は、下記式を有する：
【化９】
2005516908.tif 000011
【００８２】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣなどの本発明の化合物は、癌細胞におけるアポトーシスを誘導し、これはカスパーゼ−９および−３の活性化、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポメラーゼの切断、アネキシンＶの結合の増加とそれに続く核の断片化により示される。アポトーシスは、Ｂｃｌ−２、ＢａｘまたはＭｃｌ−１レベルの調節には関係しなかったが、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−ＸＬのプロアポトーシス１８ｋＤ形態への切断に関係した。このＢｃｌ−ＸＬの切断はカスパーゼ３の活性化に依存した。というのはＢｃｌ−ＸＬの切断とアポトーシスはカスパーゼ３インヒビターＺ−ＤＶＥＤ−ｆｍｋによって阻害されたからである。ＡＨＰＮはＳＣＩＤマウスにおけるＡＭＬ細胞の増殖を顕著に阻害した。処置されたマウスにおける腫瘍増殖阻害、増殖遅延および対数細胞致死は、それぞれ８５．７％、２１日および２．１であった。さらに処置された５匹のマウスのうち１匹は１５０日以上に渡って腫瘍が無くなり、したがって治療されたと考えられる。患者から得たＡＬＬ細胞の両初代培養を３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに曝した結果、アポトーシスが導かれた。かかる結果は、ＡＨＰＮおよびそのアナログである３−Ｃｌ−ＡＨＰＣはＡＬＬおよびその他の白血病および癌の治療に役割を果たしていることを示唆する。
【００８３】
式Ｉの化合物の調製方法または式Ｉの化合物の調製に有用な中間体の調製方法は、本発明のさらなる態様として提供される。式Ｉの化合物の調製に有用な中間体も本発明のさらなる態様として提供される。
【００８４】
本発明の化合物は概して、以下のスキーム１−６に示される合成スキームを用いることにより調製できる。出発物質は、これらスキームに記載の手順により、または有機化学における当業者に周知の手順によって調製できる。スキームにおけるあらゆる変数は以下または特許請求の範囲において定義される。
【００８５】
化合物２９−３０および３５−４７の合成はスキーム１−３に示され、これらは３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ（２２）および５−Ｃｌ−ＡＨＰＮ（１９）のための経路に由来する。合成は市販の物質から開始し、Ｐｄ−触媒によるアリールトリフレート（１−５、１−２０、２−１８、および３−３）またはブロミド（１−８、１−１１、２−１４、および３−１０）とアリールスタンナン（１−６および２−１６）またはボロン酸（１−３、１−１１、および１−１８）のカップリングを行い、２９−３１および４０−４４のジアリール結合が生じるか、スタンナン（３−６および３−８）のカルボニル性（carbonylative）カップリングによりジアリールケトン（４６および４７）が生じる。アントラセン前駆体４５にはアシルタンナンを用いる。シンナミルおよび１，２−ジ置換トランス−二重結合は、適切に置換されたベンズアルデヒド（１−２１、３−５、３−９、および脱保護された２−１５）のHorner-Wadsworth-Emmons オレフィン化（olefination）または１，２−ジアリールエチン（１−３０）の塩素化により生じる。反応性環置換基は適宜、当該技術分野で知られている保護基を用いて保護する。
【００８６】
４−Ｂｒ−３−ニトロアニソール（１−１）により化合物３０に５’−Ｃｌが導入され、４−ＮＯ２−３−ＣＦ３−フェノール（１−７）により、３−および６’−ＣＦ３アナログである２９および３１が生じる。この合成により３−および６’−アセチレン性アナログが生じる。化合物３５のナフタレン環の生成は、ベンズアルデヒド１−１４とジメチルスクシナートとのStobbe 縮合、閉環、中間体１−１８に対する置換基操作によって達成される。アルケニル架橋されたアナログ３７および３８の立体選択的合成を（スキーム１に）示す。化合物３７の調製において鍵となる工程は、化合物１−２９における酸触媒による二重結合転位とその後のテトラ置換Ｅ−オレフィン３７への光異性化である。ベンゾチオフェン３９およびインドール４０および４１の合成（スキーム２）は複素環５員環によるレチノイドの調製方法に基づく。化合物４０の調製において、化合物２−８に由来するインドールのＮ−アシル化によりさらなる工程が導入されるが、精製が容易となる。化合物４０および２−９の前駆体を脱保護およびメチル化することにより、化合物４１が得られる。インドールはＢＢｒ３などのルイス酸により重合化されるため、選択的水素化またはＤＭＦ中でのＮａＳＭｅ処理を用いるとよい。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに対する経路はチオフェン４２の合成に容易に適用でき、テトラヒドロジナフト［１，２−ｂ；２’，３’−ｄ］インドール−３−カルボン酸４３および４４に対する経路は、対応するテトラヒドロジナフトチオフェンの本発明による合成から適用される。
【００８７】
Ｈ２／Ｐｔを用いてベンジルエーテルを切断することなく化合物２−１９の６−ＮＯ２を６−ＮＨ２に選択的に還元する。ジアゾ化およびＮａＮ３処理によりアジド２−２０が生成し、これらは光分解によって所望の位置（５−Ｃ−Ｈ）への分子内挿入を経て２−２１が高収率で得られる。脱保護により化合物４３が生じるが、化合物４４には、最後から２番目の（penultimate）メチル化が必要である。６−（１−アダマンチルカルボニル）２−アントラセンカルボン酸のオキシム４５への経路（スキーム３）は、２，６−置換アントラセン３−２から開始する。この化合物は、化合物３−１から調製でき、これは文献に報告されている。ケトン３−４のオキシム化（oximation）、そして加水分解により、化合物４５およびそのＺ−異性体が生じる。これら化合物を用いて塩素化アナログを調製することができる。かかる基は、ＣＯ２Ｈに対してメタまたはジアリール結合またはＣ＝Ｏ基に対してオルトに挿入することができる。
【００８８】
スキーム１
【化１０】
2005516908.tif 000012
【００８９】
スキーム１：（ａ）１−ＡｄＯＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ（ｂ）ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨ（ｃ）ｔ−ＢｕＯＮＯ；ＣｕＣｌ（ｄ）ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃；（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ；ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（ｅ）ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４（ｆ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ｐｙ（ｇ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰＰｈ３、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（ｈ）ａｑ．ＫＯＨ、ＥｔＯＨ；Ｈ３Ｏ＋（ｉ）ＢＢｒ３、−７８℃（ｊ）（Ｍｅ３Ｓｎ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｋ）ＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３（ｌ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４；ＣｕＢｒ（ｍ）ＰｈＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｉ（ｎ）（Ｅ）−（ｎ−Ｂｕ）３Ｓｎ（Ｈ）Ｃ＝ＣＨＣＯ２Ｂｎ、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、ＬｉＣｌ（ｏ）ＨＮＯ３、ＨＯＡｃ（ｐ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４；ＣｕＣＮ（ｑ）ＤＩＢＡＬ；Ｈ３Ｏ＋（ｒ）（ＣＨ２ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）２、ＫＯｔ−Ｂｕ（ｓ）（ＣＯＣｌ２）２（ｔ）Ｍｅ３ＳｎＨ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｕ）ＮＨ３（ｘｓ）（ｖ）ＮａＯＢｒ（ｗ）ＳＯ２Ｃｌ２（ｘ）ＮＢＳ、（ＢｎＯ）２、ｈν（ｙ）（ＥｔＯ）３Ｐ（ｚ）［１−２３、ＫＨＭＤＳ］（ａａ）ＢＢｒ３、０℃
【００９０】
スキーム２
【化１１】
2005516908.tif 000013
【００９１】
スキーム２：（ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、０℃；［Ｎａ２Ｓ、Ｓ、ａｑ．ＮａＯＨ、１００℃、５℃；ＨＣｌ；Ｚｎ、ＨＯＡｃ（ｂ）ＨＣｌ（気体）、ＥｔＯＨ（ｃ）Ｍｇ、Ｅｔ２Ｏ；ＣＯ２（気体）、−７８℃；Ｈ３Ｏ＋（ｄ）（ＣＯＣｌ）２（ｅ）ＴＥＡ（ｆ）ＮＢＳ、（ＢｎＯ）２、ｈν（ｇ）Ｐ（Ｐｈ）３、ＤＢＵ（ｈ）ａｑ．ＫＯＨ、ＥｔＯＨ；Ｈ３Ｏ＋（ｉ）ＢＢｒ３、−７８℃；Ｈ３Ｏ＋（ｊ）Ｅｔ３Ｎ、０℃（ｋ）（ｔ−ＢｕＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、０−２０℃（ｌ）ＴＦＡ（ｍ）ＡｃＣｌ（ｎ）ＮａＨ、ＭｅＩ（ｏ）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＴｓＯＨ（ｐ）（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＣ≡ＣＴＭＳ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｑ）（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ（ｒ）１−ＡｄＯＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ（ｓ）ＭｅＩ、ＫＣＯ３（ｔ）ＮａＮＯ２、ＨＢＦ４；ＫＳＣ（Ｓ）ＯＥｔ；ＫＯＨ、ＭｅＯＨ（ｕ）ＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３（ｖ）［２−１２、ｎ−ＢｕＬｉ］；ＺｎＣｌ２；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；［２−１４、ｎ−ＢｕＬｉ］；Ｉ２（ｗ）Ｍｅ３ＳｎＨ（ｘ）Ｈ３Ｏ＋（ｙ）［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＫＨＭＤＳ］（ｚ）ＢＢｒ３、０℃；Ｈ３Ｏ＋（ａａ）（Ｍｅ３Ｓｎ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｂｂ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＩＭＡＰ、ＴＥＡ（ｃｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＬｉＣｌ（ｄｄ）Ｈ２、ＰｔＯ２、ＥｔＯＨ（ｅｅ）ｉ−ＡｍＯＮＯ、ＴＦＡ、０℃；ＮａＮ３、０−２０℃（ｆｆ）ｈν、１，２−Ｃｌ２−Ｃ６Ｈ４
【００９２】
スキーム３
【化１２】
2005516908.tif 000014
【００９３】
スキーム３：（ａ）Ａｌ（Ｈｇ）、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ（ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、３日間（ｃ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ｐｙ（ｄ）２−（Ｍｅ３Ｓｎ）−４，４−Ｍｅ２−オキサゾリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｅ）ＢＢｒ３、０℃；Ｈ３Ｏ＋（ｆ）１−ＡｄＣＯＳｎＭｅ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（ｇ）ＴＦＡ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ（微量）；Ａｃ２Ｏ、ｐｙ；［ＫＯｔ−Ｂｕ、Ｈ２Ｏ］；Ｈ３Ｏ＋（ｈ）ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３（ｉ）ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ（ｊ）ＬｉＯＨ；Ｈ３Ｏ＋（ｋ）ＢｎＣｌ、Ｋ２ＣＯ３（ｌ）［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＣＯ２Ｅｔ、ＫＨＭＤＳ］（ｍ）ＢＢｒ３、−７８℃；Ｈ３Ｏ＋（ｎ）［（ｎ−Ｂｕ）３Ｓｎ］２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Ｏ）３−（１−Ａｄ）−４−（ＭＯＭＯ）−Ｃ６Ｈ３−Ｂｒ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣＯ（ｐ）ＴＦＡ（ｑ）ａｑ．ＫＯＨ、ＥｔＯＨ；Ｈ３Ｏ＋（ｒ）１−ＡｄＯＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ（ｓ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４；ＣｕＣｌ（ｔ）ＭＯＭＣｌ、ＮａＨ（ｕ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣＯ
【００９４】
スキーム４は、３’−（アルキル）アナログ４８−５３への経路を示す。Friedel-Crafts アルキル化は、対称的三級アルキルアルコール、例えば、１−アダマンタノール、または構造転位を起こさないブロミドを用いると簡単に達成できる。３，５−ジメチル−１−アダマンチル（３，５−Ｍｅ２−Ａｄ）基は４−Ｂｒ−フェノール（１−１０）のこのアルキル化によって導入することができる。その他の基には異なる戦略が必要である。フェノール性ｔ−Ｂｏｃエステルに対してオルトに三級アルキル基を導入するために有用な出発原料を用いて２−（３−エチルペント−３−イル）フェノールを得ることができ、４−３から４９の前駆物質である４−５に変換することができる。ジメチルフェニル、ｔ−Ｂｕ−エチニルおよびビシクロアルケニル基は、対応するスタンナンと２−ヨード−４−ブロモフェノール（４−３）の制御されたＰｄ−触媒によるカップリングにより導入され、より反応性のヨード基が結合してボロン酸エステルへの変換に利用できる４−ブロモが生じる。あるいは、４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェノールはまた、カップリング、メチル化、脱ベンジル化を経て、アリールスタンナンとのカップリングのための４−ＴｆＯへと変換される。４−ブロモフェノール（１−１０）のオルト−ヨウ素化によって４−３が得られる。アナログ５０および５１は、２，６−Ｍｅ２−フェニルおよびｔ−Ｂｕ−Ｃ≡Ｃスタンナンと４−３とのＰｄ−触媒によるカップリングにより調製される。５２および５３のビシクロアルケニル環も同様にアルケニルスタンナン４−１４および４−１７を用いて導入される。
【００９５】
スキーム４
【化１３】
2005516908.tif 000015
【００９６】
スキーム４：（ａ）１−Ｂｒ−３，５−Ｍｅ２−Ａｄ、ＺｎＣｌ２（ｂ）ＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃；（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ；ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰＰｈ３、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（ｅ）ａｑ．ＫＯＨ、ＭｅＯＨ（ｆ）ＢＢｒ３、−７８℃（ｇ）Ｉ（ｓｙｍ−コリジン）２ＰＦ６（ｈ）ＥｔＣＮ、ＺｎＣｌ２、ＨＣｌ（ｇ）；Ｈ２Ｏ（ｉ）ＮａＨ、（ｔ−ＢＯＣ）２Ｏ（ｊ）ＥｔＭｇＢｒ（２当量）；Ｈ２Ｏ（ｋ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＩＭＡＰ（ｌ）（Ｍｅ３Ｓｎ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＬｉＣｌ（ｍ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣｕＩ、ＡｓＰｈ３（ｎ）［ｎ−ＢｕＬｉ］、工程（ｌ）（ｏ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール（ｐ）（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ
【００９７】
４−アジド−ベンゾイル光親和性−標識基を有するアナログへの合成経路をスキーム５に示す。かかる基はＡＨＰＣシンナミル環（３３）の３位またはＡＨＰＮフェニル環（５８）の４’位に導入される。３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（５−１５）はケイ皮酸エステル５−１７の調製に用いることができる。中間体５−１７を脱保護し、４−ＯＨ化合物をトリフレートに変換しアリールボロン酸５−９とカップリングさせてジアリール結合を導入する。脱保護、活性化４−アジドベンゾイルイミダゾリドによるアシル化および形成されたエステルの選択的加水分解により化合物３３が得られる。２−シンナミルアナログは２−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸から同様に調製される。化合物５８の合成は同じイミダゾリドによる５４のアシル化により達成される。
【００９８】
スキーム５
【化１４】
2005516908.tif 000016
【００９９】
スキーム５：（ａ）Ａｃ２Ｏ、ｐｙ（ｂ）１−ＡｄＯＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ（ｃ）ＡｃＣｌ、ＡｌＣｌ３、（ＣＨ２Ｃｌ）２（ｄ）ＮａＯＣｌ、ＮａＯＨ、Ｈ３Ｏ＋（ｅ）ＳＯＣｌ２；ＨＯＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨ２；ＳＯＣｌ２（ｆ）ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃；（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ；ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（ｇ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰＰｈ３、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（ｈ）ＴＦＡ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ（微量）；Ａｃ２Ｏ、ｐｙ；ａｑ．ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；Ｈ３Ｏ＋（ｉ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４；ＮａＣＮ（ｊ）ＫＯＨ、（ＣＨ２ＯＨ）２；Ｈ３Ｏ＋（ｋ）ａｑ．ＫＯＨ、ＥｔＯＨ；Ｈ３Ｏ＋（ｌ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４（ｌ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４（ｍ）ＴＢＤＭＳＣｌ、ｉｍｉｄ．ＤＭＦ（ｎ）（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ（ｏ）ＬｉＯＨ（ｐ）ＥＤＩＣ、ｔ−ＢｕＯＨ、Ｏ−トリチル−ＯＮＨ−樹脂；３０％ＨＣＯ２Ｈ（ｑ）ＬＡＨ；Ｈ３Ｏ＋（ｒ）ＭｓＣｌ、ｐｙ（ｓ）ＮａＮ３（ｔ）Ｍｅ２ＳＣ（＝Ｎｔ−Ｂｏｃ）ＮＨｔ−Ｂｏｃ；ＨｇＣｌ２、ＴＥＡ；ＴＦＡ（ｕ）ＣＢｒ４、ＰＰｈ３（ｖ）（ＭｅＯ）３Ｐ（ｗ）ＴＭＳＢｒ；Ｈ３Ｏ＋（Ｐ−４）（ｘ）ＭＯＭＣｌ、ＮａＨ（ｙ）（ＥｔＯ）２ＰＯＨ、ＴＥＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｚ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＩＭＡＰ、ｐｙ（ａａ）Ｎ２Ｃ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）２（ｂｂ）ＴＦＡ（ｃｃ）４−Ｎ３−Ｃ６Ｈ４ＣＯ−イミダゾリド（暗条件）（ｄｄ）ＤＩＢＡＬ（ｅｅ）［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＫＨＭＤＳ］
【０１００】
本発明を以下の詳細な実施例に言及してさら説明する。
【０１０１】
以下の材料を用いた：ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ＲＰＭＩ培地およびゲンタマイシン、マウス抗−ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポメラーゼ抗体（ＰＡＲＰ）抗−Ｂｃｌ−ＸＬ抗体、抗−ホスホ−ｐ３８抗体、抗−ホスホ−ＪＮＫ抗体、ｔ−ＲＡ、ＡＨＰＮ(Galderma) (Bernard、B.A.、Bernardon、J.M.、Delesclose C.、et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun.、186: pages 977-983 (1992)）。６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニルカルボニル）２−ナフタレンカルボン酸（１１２５４）のＺ−オキシムは、ＲＡＲγ−転写アゴニストである（Chao、W.R.、Hobbs、P.D.、Jong、L.、et al.、Cancer Lett.、115: pages 1-7 (1997)）。
【０１０２】
１．０μＭの４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロケイ皮酸（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）（図１）は、（ＴＲＥｐａｌ）２−ｔｋ−ＣＡＴレポーターコンストラクトにおいてＲＡＲα、ＲＡＲβ、およびＲＸＲαを活性化せず、そのＲＡＲγの活性化は１．０μＭのｔＲＡの１０％未満である。
【実施例１】
【０１０３】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロケイ皮酸（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの合成は以下の７段階で行った。特に断りのない限り、処理(work-up)には酢酸エチル中の抽出、洗浄（水、次いで飽和塩水）、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮、そして所望によりシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーが含まれる。
【０１０４】
工程１：４−アセトキシ３−クロロベンズアルデヒド；工程１：４−アセトキシ３−クロロベンズアルデヒド
０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．０ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）に２０分間、無水酢酸（４．０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１．５時間撹拌し、２０℃に昇温し、処理して（１０％塩酸での洗浄）４−アセトキシ３−クロロベンズアルデヒドを淡黄色固体（６．０１ｇ、９２％収率）として得た：ｍ．ｐ．３３−３５℃；Ｒｆ０．３０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、２．３９（ｓ、３、ＣＨ３）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．９６ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１０５】
工程２：エチル（Ｅ）−４−アセトキシ−３−クロロシンナメート（cinnamate）
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の工程１で調製したアセチル化ベンズアルデヒド（５．９４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．４０ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）にアルゴン下でホスホノ酢酸トリエチル（１３．０ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９６時間撹拌し、処理し、そしてクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけてエチル（Ｅ）−４−アセトキシ−３−クロロシンナメートを白色固体（６．９６ｇ、８７％）として得た：ｍ．ｐ．５９−６１℃；Ｒｆ０．３６（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３、ＣＨ３）、２．３７（ｓ、３、ＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．６１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０１０６】
工程３：エチル（Ｅ）−３−クロロ−４−ヒドロキシシンナメート
メタノール（５０ｍＬ）中の工程２で調製したエチルシンナメート（６．８９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（７．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間撹拌し、処理し（１０％塩酸による洗浄）エチル（Ｅ）−３−クロロ−４−ヒドロキシシンナメート（５．０５ｇ、８７％収率）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．１０４−１０６℃；Ｒｆ０．２２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．７５（ｓ、１、ＯＨ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１０７】
工程４：エチル（Ｅ）−３−クロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の工程３で調製したエチルヒドロキシシンナメート（５．０２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）にアルゴン下で３０分間トリフルオロメタン無水スルホン酸（４．０ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、２０℃に昇温し、処理し（１０％塩酸および５％ＮａＨＣＯ３での洗浄）エチル（Ｅ）−３−クロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメートを白色固体（７．９０ｇ、９８％収率）として得た：ｍ．ｐ．５９−６１℃；Ｒｆ０．４９（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．６７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０１０８】
工程５：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−クロロシンナメート
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ、２．０Ｍ）をジメトキシエタン（１２ｍＬ）中のエチル（トリフルオロメタン−スルホニルオキシ）シンナメート（０．５５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）［１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加した。混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、ビアリールカップリングを行い、処理し、クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−クロロシンナメートを白色固体（０．５８ｇ、７９％）として得た：ｍ．ｐ．１４８−１５０℃；Ｒｆ０．６１（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、８、ＡｒＨ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６２（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．６５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１０９】
工程６：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロシンナメート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程５で調製したエチルベンジルオキシフェニルシンナメート（０．５０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、−７８℃でアルゴン下でジクロロメタン中のトリ臭化ホウ素（３．０ｍＬ、１．０Ｍ）を３０分間添加した。混合物を２時間撹拌し、処理し、クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロシンナメートを淡黄色固体（０．３８ｇ、９２％）として得た：ｍ．ｐ．２１６−２１８℃；Ｒｆ０．３７（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７９、２．１５（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０９（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９３（ｓ、１、ＯＨ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３２（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６２（ｓ、１、ＡｒＨ）７．６４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１１０】
工程７：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロケイ皮酸
水性エタノール（４０ｍＬ、７５％）中の工程６で調製したエチルエステル（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１ペレット）を添加した。この混合物を８５℃で２時間撹拌し、酸性にし（１０％塩酸）、処理して（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロケイ皮酸を淡黄褐色固体（０．２８ｇ、８５％）として得た：ｍ．ｐ．２５７−２５９℃；Ｒｆ０．４２（７５％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３、２．０９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０３（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１７（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８８ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）；質量スペクトル（電子衝撃高分解能）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ３の計算値、４０８．１４９２；実測値、４０８．１４９２
【実施例２】
【０１１１】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロケイ皮酸の合成
工程１：４−アセトキシ−２−クロロベンズアルデヒド
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２．４３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと５．０ｍｌ（３７．１ｍｍｏｌ）のピリジンの混合物を０℃の氷浴中で撹拌し、３．０ｍｌ（３１．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸を２０分間添加した。反応混合物を１．５時間以上撹拌し、室温まで昇温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＨＣｌ、塩水、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して淡黄色固体（２．９８ｇ、９６％収率）を得た：ｍ．ｐ．４１−４３℃；Ｒｆ０．４１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ、３、ＣＨ３）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、１０．４２ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１１２】
工程２：エチル（Ｅ）−４−アセトキシ２−クロロシンナメート
４０ｍｌの無水ＴＨＦ中の２．９１ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）の４−アセトキシ−２−クロロベンズアルデヒドと６．００ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で６ｍｌ（３０．４ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色がかった油（３．０３ｇ、７７％収率）を得た：Ｒｆ０．３５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３、ＣＨ３）２．３１（ｓ、３、ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１１３】
工程３：エチル（Ｅ）−２−クロロ−４−ヒドロキシシンナメート
３０ｍｌのＭｅＯＨ中の２．８７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−アセトキシ−２−クロロシンナメートの溶液に３．００ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を、１０％ＨＣｌ、塩水、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して淡黄色固体（１．７３ｇ、７２％収率）を得た：ｍ．ｐ．１４５−１４７℃；Ｒｆ０．２１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．４８（ｓ、１、ＯＨ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１１４】
工程４：エチル（Ｅ）−２−クロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．７１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−２−クロロ−４−ヒドロキシシンナメートと１．５ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で１．５ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸を０．５時間ゆっくり添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温しＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過しおよび濃縮して、明黄色油（２．８５ｇ、９５％収率）を得た：Ｒｆ０．６２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１１５】
工程５：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−クロロシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）２−クロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、１．００ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液に、アルゴン下で２．８ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．３３ｇ、９１％）を得た：ｍ．ｐ．６７−６９℃；Ｒｆ０．４４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４、２．１９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、８、ＡｒＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１１６】
工程６：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロシンナメート
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．３０ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−クロロシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の８．０ｍｌの１．０Ｍ  ＢＢｒ３を０．５時間ゆっくり添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．８７ｇ、８１％）を得た：ｍ．ｐ．２３１−２３３℃；Ｒｆ０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１１（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９８（ｓ、１、ＯＨ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１１７】
工程７：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロケイ皮酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．８５ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄色固体（０．７８ｇ、９７％）を得た：ｍ．ｐ．２７６−２７８℃；Ｒｆ０．１９（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４、２．１３（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３８（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．６７（ｓ、１、ＯＨ）、１２．６１ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ３についての計算値、４０８．１４９２；実測値、４０８．１４８２
【実施例３】
【０１１８】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−メチルケイ皮酸の合成
工程１：４−アセトキシ−３−メチルベンズアルデヒド 
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．２０ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、５．０ｍｌ（６１．８ｍｍｏｌ）のピリジンの混合物を０℃の氷浴中で撹拌し、次いで４．０ｍｌ（４２．３ｍｍｏｌ）の無水酢酸を２０分間添加した。反応混合物を１．５時間以上撹拌し、室温まで昇温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＨＣｌ、塩水、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄色がかった油（６．５１ｇ、９５％収率）を得た：Ｒｆ０．２８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｓ、３、ＣＨ３）２．３６（ｓ、３、ＣＨ３）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７８（ｓ、１、ＡｒＨ）、９．９６ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１１９】
工程２：エチル（Ｅ）−４−アセトキシ−３−メチルシンナメート
４０ｍｌの無水ＴＨＦ中の６．３７ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の４−アセトキシ３−メチルベンズアルデヒドと１５．００ｇ（１０８．５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液に、アルゴン下で１６．０ｍｌ（７１．３ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（８．３８ｇ、９４％収率）を得た：ｍ．ｐ．３３−３５℃；Ｒｆ０．３５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）２．２０（ｓ、３、ＡｒＣＨ３）２．３３（ｓ、３、ＣＨ３ＣＯ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３９（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．６３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２０】
工程３：エチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−メチルシンナメート
５０ｍｌのＭｅＯＨ中の８．３３ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−アセトキシ−３−メチルシンナメートの溶液に、９．３０ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１０％ＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮し、淡褐色固体（５．９７ｇ、８６％収率）を得た：ｍ．ｐ．７９−８１℃；Ｒｆ０．２６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３、ＣＨ３）２．２６（ｓ、３、ＡｒＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．３６（ｓ、１、ＯＨ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３２（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．６２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２１】
工程４：エチル（Ｅ）−３−メチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．９３ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−シンナメートおよび５．０ｍｌ（６１．８ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、アルゴン下で４．９ｍｌ（２９．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温しＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮し、白色固体（８．５３ｇ、８８％収率）を得た：ｍ．ｐ．３８−４０℃；Ｒｆ０．４８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３、ＣＨ３）２．４０（ｓ、３、ＡｒＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４５（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．６３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２２】
工程５：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−メチルシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−メチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、１．１０ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．４６ｇ、９７％）を得た：ｍ．ｐ．１２３−１２５℃；Ｒｆ０．６６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３、２．１６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）２．３３（ｓ、３、ＡｒＣＨ３）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２８（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、６、ＡｒＨ）、７．７０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２３】
工程６：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−メチルシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４４ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−メチルシンナメートの混合物をアルゴン下で−７８℃で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の８．０ｍｌの１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．８６ｇ、７３％）を得た：ｍ．ｐ．１９３−１９５℃；Ｒｆ０．４７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７８、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０９（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）２．３１（ｓ、３、ＡｒＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９４（ｓ、１、ＯＨ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２５（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．７１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２４】
工程７：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−メチルケイ皮酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．８２ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−メチルシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して淡褐色固体（０．７０ｇ、９２％）を得た：ｍ．ｐ．２３２−２３４℃；Ｒｆ０．４５（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３、２．０９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０３（ｓ、３、ＡｄＣＨ）２．２７（ｓ、３、ＡｒＣＨ３）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０３（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．５８（ｓ、１、ＡｒＨ）、９．４５（ｓ、１、ＯＨ）、１２．３７ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ［高速原子衝撃高分解能（ＦＡＢＨＲ）］：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ３についての計算値、３８８．２０３８；  実測値、３８８．２０４６
【実施例４】
【０１２５】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメチルケイ皮酸の合成
工程１：４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３．３６ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３．０ｍｌ（３７．１ｍｍｏｌ）のピリジンの混合物を０℃の氷浴中で撹拌し、次いで３．０ｍｌ（３７．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸を２０分間添加した。反応混合物を１．５時間以上撹拌し、室温まで昇温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して淡黄色固体（４．００ｇ、９３％収率）を得た：Ｒｆ０．３３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｓ、６、ＡｒＣＨ３）２．３８（ｓ、３、ＣＨ３）、７．６１（ｓ、２、ＡｒＨ）、９．９３ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１２６】
工程２：エチル（Ｅ）−４−アセトキシ−３，５−ジメチルシンナメート
５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の３．８７ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよび８．３０ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液に、アルゴン下で９．０ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（３．４５ｇ、６５％収率）を得た：ｍ．ｐ．６５−６７℃；Ｒｆ０．３７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）２．１７（ｓ、６、ＡｒＣＨ３）２．３４（ｓ、３、ＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．２４（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．６０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２７】
工程３：エチル（Ｅ）−３，５−ジメチル−４−ヒドロキシシンナメート
５０ｍｌのＭｅＯＨ中の３．３８ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−アセトキシ−３，５−ジメチルシンナメートの溶液に４．００ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１０％ＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（２．５２ｇ、８９％収率）を得た：ｍ．ｐ．８２−８４℃；Ｒｆ０．２２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）２．２６（ｓ、６、ＡｒＣＨ３）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１、ＯＨ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．１８（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．５８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２８】
工程４：エチル（Ｅ）−３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２．５０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３，５−ジメチル−４−ヒドロキシシンナメートおよび３．０ｍｌ（３７．１ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、アルゴン下で３．５ｍｌ（２０．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温しＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（１．１５ｇ、２８％収率）を得た：ｍ．ｐ．７８−８０℃；Ｒｆ０．５３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）２．４０（ｓ、６、ＡｒＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．２８（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．５８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１２９】
工程５：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３，５−ジメチルシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．１２ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、１．１５ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液に、アルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．１９ｇ、７２％）を得た：ｍ．ｐ．１２９−１３１℃；Ｒｆ０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、１．７４（ｓ、６、ＡｄＣＨ２）２．０８（ｓ、９、ＡｄＣＨ、ＡｄＣＨ２）２．１４（ｓ、６、ＡｒＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１６（ｓ、２、ＡｒＣＨ２）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２８（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．３−７．６（ｍ、５、ＡｒＨ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１３０】
工程６：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメチルシンナメート
１．１３ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３，５−ジメチルシンナメートの１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物をー７８℃でアルゴン下で撹拌し、６．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくり０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．４７ｇ、５１％）を得た：ｍ．ｐ．１９８−２００℃；Ｒｆ０．３４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、１．７７（ｓ、６、ＡｄＣＨ２）２．０６（ｓ、９、ＡｄＣＨ、ＡｄＣＨ２）２．１２（ｓ、６、ＡｒＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．８２（ｓ、１、ＯＨ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２７（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１３１】
工程７：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメチルケイ皮酸
３０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．４５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメチルシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して褐色個体（０．３９ｇ、９５％）を得た：ｍ．ｐ．１２７−１２９℃；Ｒｆ  ０．５１（１％ＨＯＡｃ／２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２（ｓ、６、ＡｄＣＨ２）、１．９８（ｓ、９、ＡｄＣＨ、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、６、ＡｒＣＨ３）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４０（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、９．３３（ｓ、１、ＯＨ）、１２．３４ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｏについての計算値３、４０２．２１９５；実測値、４０２．２１９６
【実施例５】
【０１３２】
６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸
工程１：エチル６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシラート
８０ｍｌのＥｔＯＨ中の４．８０ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の溶液に、５．０ｍｌ（９３．８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を添加した。反応混合物を６０−７０℃で２日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（５．０９ｇ、９５％）を得た：ｍ．ｐ．１１６−１１８℃；Ｒｆ０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３、ＣＨ３）、１．６０（ｓ、３、２−ＣＨ３）、１．８３−１．９０（ｍ、１、ＣＨ）２．０６、２．１６、２．１８（３ｓ、９、ＡｒＣＨ３）２．４０−２．４５（ｍ、１、ＣＨ）２．４８−２．６５（ｍ、１、ＣＨ）２．６１−２．６７（ｍ、１、ＣＨ）、４．１１ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２、ＣＨ２）
【０１３３】
工程２：エチル２，５，７，８−テトラメチル−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）クロマン−２−カルボキシラート
０℃の氷浴中の４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．００ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のエチル６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシラートおよび５．０ｍｌ（６１．９ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、アルゴン下で５．１ｍｌ（３０．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくり０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温しＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄色油（７．１７ｇ、９７％収率）を得た：Ｒｆ０．６３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、１．６３（ｓ、３、２−ＣＨ３）、１．６３−１．９１（ｍ、１、ＣＨ）２．１５、２．１９、２．２４（３ｓ、９、ＡｒＣＨ３）２．４２−２．５１（ｍ、２、ＣＨ２）２．６１−２．６７（ｍ、１、ＣＨ）、４．１３ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）
【０１３４】
工程３：エチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシラート
２０ｍｌの無水ＤＭＥ中の１．３２ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のエチル２，５，７，８−テトラメチル−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）クロマン−２−カルボキシラート、１．２０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色油（１．６２ｇ、８７％）を得た：Ｒｆ０．６４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、１．６３（ｓ、３、２−ＣＨ３）、１．８６−１．９４（ｍ、１、ＣＨ）、１．８４、１．９３、２．２４（３ｓ、９、ＡｒＣＨ３）２．４２−２．５３（ｍ、２、ＣＨ２）２．６２−２．６７（ｍ、１、ＣＨ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１４（ｓ、２、ＣＨ２）、６．８６−６．９９（ｍ、３、ＡｒＨ）、７．３２−７．５６ｐｐｍ（ｍ、５、ＡｒＨ）
【０１３５】
工程４：エチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシラート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．５８ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）のエチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシラートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、８．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１．０ＭのＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により桃色固体（０．５８ｇ、４３％）を得た：ｍ．ｐ．１９９−２０１℃；Ｒｆ０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．１１（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０６（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、１．６４（ｓ、３、２−ＣＨ３）、１．８５−１．９５（ｍ、１、ＣＨ）、１．８２、１．９２、２．２１（３ｓ、９、ＡｒＣＨ３）２．４０−２．５５（ｍ、２、ＣＨ２）２．６２−２．７０（ｍ、１、ＣＨ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．７０（ｓ、１、ＯＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．７５−６．７８（ｍ、１、ＡｒＨ）、６．９１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０１３６】
工程５：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．５６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のエチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシラートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して褐色固体（０．４８ｇ、９０％）を得た：ｍ．ｐ．１６８−１７０℃；Ｒｆ０．１４（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１、２．０６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０１（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．５５（ｓ、３、２−ＣＨ３）、１．７６−１．８２（ｍ、１、ＣＨ）、１．７６、１．８２、２．０７（３ｓ、９、ＡｒＣＨ３）２．３３−２．３７（ｍ、２、ＣＨ２）２．５０−２．６０（ｍ、１、ＣＨ）、６．６７（ｓ、１、ＡｒＨ）、６．６２−６．６７（ｍ、１、ＡｒＨ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．２０（ｓ、１、ＯＨ）、１２．７６ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｏ４についての計算値、４６０．２６１４；実測値、４６０．２６２１
【実施例６】
【０１３７】
５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］インドール−２−カルボン酸
工程１：エチル５−メトキシインドール−２−カルボキシラート
８０ｍｌのＥｔＯＨ中の４．８０ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）の５−メトキシインドール−２−カルボン酸の溶液に、５．０ｍｌ（９３．８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を添加した。反応混合物を６０−７０℃で２日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により褐色固体（５．４２ｇ、９８％）を得た：ｍ．ｐ．１５１−１５３℃；Ｒｆ０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）、３．８５（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．８９ｐｐｍ（ｓ、１、ＮＨ）
【０１３８】
工程２：エチル５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラート
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．３４ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）のエチル５−メトキシインドール−２−カルボキシラートの混合物をアルゴン下で０℃で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の４０．０ｍｌの１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（４．０７ｇ、８２％）を得た：ｍ．ｐ．１４２−１４４℃；Ｒｆ０．１８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．７０（ｓ、１、ＯＨ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１０（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．７９ｐｐｍ（ｓ、１、ＮＨ）
【０１３９】
工程３：エチル５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）インドール−２−カルボキシラート
０℃の氷浴中の４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４．００ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のエチル５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラートおよび４．０ｍｌ（４９．５ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で４．２ｍｌ（２４．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温してＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄色固体（４．８９ｇ、７４％収率）を得た：ｍ．ｐ．１２２−１２４℃；Ｒｆ０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．２３ｐｐｍ（ｓ、１、ＮＨ）
【０１４０】
工程４：エチル５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］インドール−２−カルボキシラート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のエチル５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）インドール−２−カルボキシラート、１．１０ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色固体（０．３８ｇ、２５％）を得た：ｍ．ｐ．１８７−１８９℃；Ｒｆ０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７５、２．２３（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１８（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３２−７．５８（ｍ、１０、ＡｒＨ）、７．８３（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．８６ｐｐｍ（ｓ、１、ＮＨ）
【０１４１】
工程５：エチル５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］インドール−２−カルボキシラート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．３６ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のエチル５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］インドール−２−カルボキシラートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３．０ｍｌの１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくり０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．２２ｇ、７５％）を得た：ｍ．ｐ．１２５−１２７℃；Ｒｆ０．１７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８１、２．２１（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１１（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．８０（ｓ、１、ＯＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２５（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８２（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．８４ｐｐｍ（ｓ、１、ＮＨ）
【０１４２】
工程６：５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］インドール−２−カルボン酸
３０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．２０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のエチル５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］インドール−２−カルボキシラートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄色固体（０．１７ｇ、９１％）を得た：ｍ．ｐ．２７５−２７７℃；Ｒｆ０．３５（１％ＨＯＡｃ／２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５、２．１５（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．６７（ｓ、１、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３１（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６２（ｓ、１、ＡｒＨ）、９．３５（ｓ、１、ＯＨ）、１０．９９ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ３についての計算値、３８７．１８３４；実測値、３８７．１８２４
【実施例７】
【０１４３】
３’’−（１−アダマンチル）−４’’−ヒドロキシ［１’’，４’，１’，１］ターフェニル（terphenyl)−４−カルボン酸
工程１：エチル４’−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）［１’，１］ビフェニル−４−カルボキシラート
０℃の氷浴中の４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．２６ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のエチル４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボキシラートおよび４．０ｍｌ（４９．５ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で４．２ｍｌ（２４．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温しＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（８．００ｇ、９８％収率）を得た：ｍ．ｐ．６３−６５℃；Ｒｆ０．５９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、９．１４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２、ＡｒＨ）
【０１４４】
工程２：エチル３’’−（１−アダマンチル）−４’’−ベンジルオキシ［１’’，４’，１’，１］ターフェニル−４−カルボキシラート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のエチル４’−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）［１’，１］−ビフェニル４−カルボキシラート、０．９７ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．３４ｇ、９２％）を得た：ｍ．ｐ．１５４−１５６℃；Ｒｆ０．６３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７５、２．２２（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１８（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３３−７．３６（ｍ、１、ＡｒＨ）、７．４０−７．４６（ｍ、３、ＡｒＨ）、７．５１−７．５５（ｍ、３、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、４、ＡｒＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、８．１２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２、ＡｒＨ）
【０１４５】
工程３：エチル３’’−（１−アダマンチル）−４’’−ヒドロキシ［１’’，４’，１’，１］ターフェニル４−カルボキシラート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．３０ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）のエチル３’’−（１−アダマンチル）−４’’−ベンジルオキシ［１’’，４’，１’，１］ターフェニル−４−カルボキシラートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の６．０ｍｌの１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．８９ｇ、９３％）を得た：ｍ．ｐ．１８４−１８６℃；Ｒｆ０．３６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８１、２．１９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９０（ｓ、１、ＯＨ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６３−７．７２（ｍ、６、ＡｒＨ）、８．１２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２、ＡｒＨ）
【０１４６】
工程４：３’’−（１−アダマンチル）−４’’−ヒドロキシ［１’’，４’，１’，１］ターフェニル４−カルボン酸
３０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．８５ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のエチル３’’−（１−アダマンチル）−４’’−ヒドロキシ［１’’，４’，１’，１］ターフェニル−４−カルボキシラートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（０．７５ｇ、９４％）を得た：ｍ．ｐ．３０５−３０７℃；Ｒｆ０．５５（１％ＨＯＡｃ／２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５、２．１５（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０６（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３９（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、９．５２（ｓ、１、ＯＨ）、１２．９８ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩＨＲ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｏ３についての計算値、４２４．２０３８；実測値、４２４．２０３６
【実施例８】
【０１４７】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメトキシケイ皮酸
工程１：エチル（Ｅ）−３，５−ジメトキシ４−ヒドロキシシンナメート
８０ｍｌのＥｔＯＨ中の４．９１ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）の３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイ皮酸（Sigma）の溶液に、５．０ｍｌ（９３．８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を添加した。反応混合物を６０−７０℃で２日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（２．６５ｇ、４８％）を得た：ｍ．ｐ．５６−５８℃；Ｒｆ０．４１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、３．９２（ｓ、６、ＯＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．７７（ｓ、１、ＯＨ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７７（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．５９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１４８】
工程２：エチル（Ｅ）−３，５−ジメトキシ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２．６０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナメートおよび３．０ｍｌ（３７．１ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で３．５ｍｌ（２０．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくり０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温してＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（３．８０ｇ、９５％収率）を得た：ｍ．ｐ．８９−９１℃；Ｒｆ０．３６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）、３．９２（ｓ、６、ＯＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７７（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．５９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１４９】
工程３：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３，５−ジメトキシシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３，５−ジメトキシ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、０．９５ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液に、アルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．２１ｇ、１５％）を得た：ｍ．ｐ．８８−９０℃；Ｒｆ０．６２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．０９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．８３（ｓ、６、ＯＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１８（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７１（ｓ、２、ＡｒＨ）、６．９０−７．５５（ｍ、８、ＡｒＨ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５０】
工程４：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメトキシシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３，５−ジメトキシシンナメートの混合物をアルゴン下で−７８℃で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０ｍｌの１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．１１ｇ、６３％）を得た：ｍ．ｐ．１７５−１７７℃；Ｒｆ０．２０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．０９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．８３（ｓ、６、ＯＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．７９（ｓ、１、ＯＨ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．７１（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５１】
工程５：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメトキシケイ皮酸
３０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．１０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジメトキシシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して褐色固体（０．０５ｇ、５３％）を得た：ｍ．ｐ．１５０−１５２℃；Ｒｆ０．３５（１％ＨＯＡｃ／２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２、２．０６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、３．７０（ｓ、６、ＯＣＨ３）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０４（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、９．２４（ｓ、１、ＯＨ）、１２．３６ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｏ５についての計算値、４３４．２０９３；実測値、４３４．２０９９
【実施例９】
【０１５２】
（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］ケイ皮酸
工程１：エチル（Ｅ）−３−ヒドロキシシンナメート
５０ｍｌのＥｔＯＨ中の５．００ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシケイ皮酸の溶液に、５．０ｍｌ（９３．８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を添加した。反応混合物を６０−７０℃で２日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（４．８７ｇ、８３％）を得た：ｍ．ｐ．５８−６０℃；Ｒｆ０．３６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．２５（ｓ、１、ＯＨ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．００（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５３】
工程２：エチル（Ｅ）−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４．８０ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ヒドロキシシンナメートおよび３．０ｍｌ（３７．１ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、アルゴン下で５．０ｍｌ（２９．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（７．７５ｇ、９１％）を得た：ｍ．ｐ．４６−４８℃；Ｒｆ０．６６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４０（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５４】
工程３：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］シンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、１．０７ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．４０ｇ、９７％）を得た：ｍ．ｐ．５３−５５℃；Ｒｆ０．６０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４、２．２０（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０６（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３４−７．５８（ｍ、１０、ＡｒＨ）、７．６８（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．７４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５５】
工程４：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］シンナメート
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．３５ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］シンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．９４ｇ、８５％）を得た：ｍ．ｐ．１９１−１９３℃；Ｒｆ０．５２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１０（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．８６（ｓ、１、ＯＨ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３９−７．４６（ｍ、３、ＡｒＨ）、７．６６（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．７４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５６】
工程５：（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］ケイ皮酸
６０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．９２ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］シンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮してオフホワイトの固体（０．７１ｇ、８３％）を得た：ｍ．ｐ．２５３−２５５℃；Ｒｆ０．４５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０６（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３７（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．８５（ｓ、１、ＡｒＨ）、９．４８（ｓ、１、ＯＨ）、１２．４１ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｏ３についての計算値、３７４．１８８２；実測値、３７４．１８７９
【実施例１０】
【０１５７】
（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−メトキシケイ皮酸
工程１：エチル（Ｅ）−５−ブロモ−２−メトキシシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．３６ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−ｏ−アニスアルデヒドおよび１２．１４ｇ（８７．８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で１３．０ｍｌ（６５．５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（６．８０ｇ、９６％）を得た：ｍ．ｐ．５５−５６℃；Ｒｆ０．４６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３、ＣＨ３）、３．８７（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５８】
工程２：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−メトキシシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の０．９０ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−ブロモ−２−メトキシシンナメート、１．１７ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．４４ｇ、８７％）を得た：ｍ．ｐ．１２０−１２２℃；Ｒｆ０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４、２．２０（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３  ＣＨ３）、３．９２（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３２−７．５４（ｍ、８、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１５９】
工程３：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−メトキシシンナメート
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４０ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−メトキシシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．８７ｇ、７５％）を得た：ｍ．ｐ．１８０−１８２℃；Ｒｆ０．２９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１１（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．９２（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．８２（ｓ、１、ＯＨ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１６０】
工程４：（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−メトキシケイ皮酸
２０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．８５ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−メトキシシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮してオフホワイトの固体（０．７１ｇ、９４％）を得た：ｍ．ｐ．２２７−２２９℃；Ｒｆ０．４１（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４、２．１３（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、３．８５（ｓ、３、ＯＣＨ３）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、９．３８（ｓ、１、ＯＨ）、１２．４０ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ４についての計算値、４０４．１９８８；実測値、４０４．１９９５
【実施例１１】
【０１６１】
（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−フルオロケイ皮酸
工程１：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−フルオロシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．３６ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドおよび１１．８２ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で１３．０ｍｌ（６５．５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（６．４９ｇ、９０％）を得た：ｍ．ｐ．６４−６５℃；Ｒｆ０．６０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｍ、１、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．７２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０１６２】
工程２：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−フルオロシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の０．８０ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−フルオロシンナメート、１．０７ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により油（１．３８ｇ、９２％）を得た：Ｒｆ０．５８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３、２．１８（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１６（ｓ、２、ＣＨ２）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２９−７．５８（ｍ、９、ＡｒＨ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１６３】
工程３：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−フルオロシンナメート
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．３５ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−フルオロシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．４５ｇ、４１％）を得た：ｍ．ｐ．１８０−１８２℃；Ｒｆ０．３５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１０（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９２（ｓ、１、ＯＨ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１０．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３８（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｍ、１、ＡｒＨ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１６４】
工程４：（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−フルオロケイ皮酸
２０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．４３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−フルオロシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（０．３６ｇ、９０％）を得た：ｍ．ｐ．２２２−２２３℃；Ｒｆ０．２８（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２、２．１０（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０３（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２２（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．２４（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．６８（ｍ、１、ＡｒＨ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．５７（ｓ、１、ＯＨ）、１２．３９ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＯ３についての計算値、３９２．１７８８；実測値、３９２．１７９３
【実施例１２】
【０１６５】
（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロケイ皮酸
工程１：５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド
５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．２３ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールの懸濁液に０℃で、８．３６ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）のクロロクロム酸ピリジニウムを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（４．６２ｇ、８９％）を得た：ｍ．ｐ．５６−５８℃；Ｒｆ０．７３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、１０．４１ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１６６】
工程２：エチル（Ｅ）−５−ブロモ−２−クロロシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の４．６０ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドおよび１１．４７ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で１４．０ｍｌ（７０．６ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（５．６２ｇ、９３％）を得た：ｍ．ｐ．４２−４４℃；Ｒｆ０．６８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３、ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１６７】
工程３：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−クロロシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の０．８６ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−ブロモ−２−クロロシンナメート、１．０８ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により油（１．４４ｇ、９２％）を得た：Ｒｆ０．６３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４、２．２０（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２９−７．５２（ｍ、９、ＡｒＨ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１６８】
工程４：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロシンナメート
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４０ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−クロロシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．７７ｇ、６６％）を得た：ｍ．ｐ．１３９−１４１℃；Ｒｆ０．３５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９１（ｓ、１、ＯＨ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１６９】
工程５：（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロケイ皮酸
２０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．７５ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−クロロシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（０．５４ｇ、７７％）を得た：ｍ．ｐ．２１４−２１５℃；Ｒｆ０．４４（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．５５（ｓ、１、ＯＨ）、１２．６７ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ３についての計算値、４０８．１４９２；実測値、４０８．１４９７
【実施例１３】
【０１７０】
（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシケイ皮酸
工程１：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−メトキシシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．３４ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−ｐ−アニスアルデヒドおよび１１．９７ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で１３．０ｍｌ（６５．５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（５．８５ｇ、８３％）を得た：ｍ．ｐ．６９−７０℃；Ｒｆ０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）、３．９３（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１７１】
工程２：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−メトキシシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の０．９０ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−メトキシシンナメート、１．１７ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．２０ｇ、７３％）を得た：ｍ．ｐ．１４３−１４５℃；Ｒｆ０．４３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．８５（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１６（ｓ、２、ＣＨ２）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３１−７．５４（ｍ、９、ＡｒＨ）、７．６７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１７２】
工程３：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシシンナメート
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．２０ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−メトキシシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．４８ｇ、４８％）を得た：ｍ．ｐ．１９６−１９８℃；Ｒｆ０．２３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７８、２．１５（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０８（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．８５（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．８４（ｓ、１、ＯＨ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１７３】
工程４：（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシケイ皮酸
２０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．４５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮してオフホワイトの固体（０．３７ｇ、８８％）を得た：ｍ．ｐ．２５７−２５８℃；Ｒｆ０．３９（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３、２．１１（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、３．７９（ｓ、３、ＯＣＨ３）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．３７（ｓ、１、ＯＨ）、１２．２１ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ４についての計算値、４０４．１９８８；実測値、４０４．１９８７
【実施例１４】
【０１７４】
（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−メトキシケイ皮酸
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒド
５０ｍｌのアセトン中の３．１３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒドの懸濁液に室温で、３．０ｍｌ（４８．２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡白色固体（１．４５ｇ、４４％）を得た：ｍ．ｐ．６９−７１℃；Ｒｆ０．４８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｓ、３、ＯＣＨ３）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、１０．３０ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１７５】
工程２：エチル（Ｅ）−５−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．４０ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドおよび６．０３ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で５．０ｍｌ（２５．２ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．６５ｇ、９２％）を得た：ｍ．ｐ．５４−５５℃；Ｒｆ０．４２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３、ＣＨ３）、３．８３（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１７６】
工程３：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−クロロ−６−メトキシシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の０．９０ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシシンナメート、１．０３ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．３７ｇ、８７％）を得た：ｍ．ｐ．１１５−１１７℃；Ｒｆ０．６３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２、２．１６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．３９（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１５（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３２−７．５４（ｍ、９、ＡｒＨ）、７．９６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１７７】
工程４：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−メトキシシンナメート
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．３５ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−クロロ−６−メトキシシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．８５ｇ、７５％）を得た：ｍ．ｐ．２２７−２２９℃；Ｒｆ０．５０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７８、２．１３（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０８（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．３８（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９１（ｓ、１、ＯＨ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１７８】
工程５：（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−メトキシケイ皮酸
２０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．８３ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−メトキシシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（０．４１ｇ、５３％）を得た：ｍ．ｐ．２４５−２４６℃；Ｒｆ０．３９（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、３．８４（ｓ、３、ＯＣＨ３）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．５６（ｓ、１、ＯＨ）、１２．５４ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＯ４についての計算値、４３８．１５９８；実測値、４３８．１５９３
【実施例１５】
【０１７９】
（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−エトキシケイ皮酸
工程  １：５−ブロモ−３−クロロ−６−エトキシベンズアルデヒド
５０ｍｌのアセトン中の３．０２ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒドの懸濁液に室温で、３．０ｍｌ（３７．５ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルを添加した。反応混合物室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．７７ｇ、２３％）を得た：ｍ．ｐ．６０−６２℃；Ｒｆ０．５８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、１０．２９ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１８０】
工程２：エチル（Ｅ）−５−ブロモ−３−クロロ−６−エトキシシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．７５ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−クロロ−６−エトキシベンズアルデヒドおよび３．６３ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で３．０ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．８８ｇ、９２％）を得た：ｍ．ｐ．４３−４４℃；Ｒｆ０．４５（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１８１】
工程３：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−クロロ−６−エトキシシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の０．８８ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−ブロモ−３−クロロ−６−エトキシシンナメート、０．９６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．３０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３．５ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により油（１．４５ｇ、９６％）を得た：Ｒｆ０．６７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２、２．１６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．４９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１５（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０−７．５６（ｍ、９、ＡｒＨ）、７．９９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１８２】
工程４：エチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−エトキシシンナメート
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−クロロ−６−エトキシシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．４８ｇ、４１％）を得た：ｍ．ｐ．１９２−１９４℃；Ｒｆ０．４８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７８、２．１３（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０８（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９０（ｓ、１、ＯＨ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１８３】
工程５：（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−エトキシケイ皮酸
２０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．４６ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−クロロ−６−エトキシシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（０．３７ｇ、８６％）を得た：：ｍ．ｐ．２０１−２０２℃；Ｒｆ０．４１（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２、２．０９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０３（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．４１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．５６（ｓ、１、ＯＨ）、１２．５４ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＯ４についての計算値、４５２．１７５４；実測値、４５２．１７５１
【実施例１６】
【０１８４】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジクロロケイ皮酸
工程１：メチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンザート（benzate）
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＭｅＯＨ中の５．００ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸の撹拌懸濁液にアルゴン下で５．０ｍｌ（６８．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを２０分間添加した。反応混合物を１．５時間以上撹拌し、室温まで一晩昇温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（５．２６ｇ、９８％収率）を得た：ｍ．ｐ．１１７−１１９℃；Ｒｆ０．６９（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９１（ｓ、３ＣＨ３）、６．２８（ｓ、１、ＯＨ）、７．９７ｐｐｍ（ｓ、２、ＡｒＨ）
【０１８５】
工程２：メチル３，５−ジクロロ−４−メトキシベンザート
４０ｍｌのアセトン中の５．２０ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）のメチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エステルの懸濁液に室温で、５．０ｍｌ（８０．３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（５．４６ｇ、９８％）を得た：ｍ．ｐ．６８−７０℃；Ｒｆ０．７７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ、３ＣＨ３）、３．９６（ｓ、３、ＯＣＨ３）、７．９８ｐｐｍ（ｓ、２、ＡｒＨ）
【０１８６】
工程３：３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアルコール
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＴＨＦ中の５．４０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）のメチル３，５−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸エステルの撹拌懸濁液に、１．３０ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させ、最小量の水でクエンチし、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により油（３．６１ｇ、７６％）を得た：Ｒｆ０．２４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８７（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．６０（ｓ、２、ＣＨ２）、７．２８ｐｐｍ（ｓ、２、ＡｒＨ）
【０１８７】
工程４：３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３．６０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアルコールの懸濁液に０℃で、５．００ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のクロロクロム酸ピリジニウムを添加した。反応混合物室温で３時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（１．３９ｇ、３９％）を得た：ｍ．ｐ．４４−４６℃；Ｒｆ０．６３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ、３、ＯＣＨ３）、７．８３（ｓ、２、ＡｒＨ）、９．８７ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＨＯ）
【０１８８】
工程５：エチル（Ｅ）−３，５−ジクロロ−４−メトキシシンナメート
５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．３９ｇ（６．７８ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒドおよび４．５６ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で５．０ｍｌ（２５．２ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（１．７０ｇ、９１％）を得た：ｍ．ｐ．８５−８７℃；Ｒｆ０．７３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．９３（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．４６（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．５０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１８９】
工程６：エチル（Ｅ）−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．７０ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３，５−ジクロロ−４−メトキシシンナメートの混合物を０℃でアルゴン下で撹拌し、９．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（１．２９ｇ、８０％）を得た：ｍ．ｐ．６４−６６℃；Ｒｆ０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．４５（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．４９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１９０】
工程７：エチル（Ｅ）−３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．２５ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシシンナメートおよび２．０ｍｌ（２４．８ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で２．０ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（１．７８ｇ、９５％収率）を得た：ｍ．ｐ．８８−８９℃；Ｒｆ０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．５５ｐｐｍ（ｓ、２、ＡｒＨ）
【０１９１】
工程８：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３，５−ジクロロシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、０．９５ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で１．４ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（０．４３ｇ、３０％）を得た：ｍ．ｐ．１５４−１５６℃；Ｒｆ０．６１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１１（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、９、ＡｒＨ）、７．５６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１９２】
工程９：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジクロロシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．４０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３，５−ジクロロシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．２３ｇ、６８％）を得た：ｍ．ｐ．２１５−２１７℃；Ｒｆ０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７８、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０９（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９１（ｓ、１、ＯＨ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４６（ｓ、２、ＡｒＨ）、７．９９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０１９３】
工程１０：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジクロロケイ皮酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．２１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３，５−ジクロロシンナメートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して褐色固体（０．０８ｇ、４０％）を得た：：ｍ．ｐ．２２４−２２５℃；Ｒｆ０．２９（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１、２．０６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０１（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９０（ｓ、１、ＡｒＨ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．９２（ｓ、２、ＡｒＨ）、９．５７（ｓ、１、ＯＨ）、１２．５８ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｏ３についての計算値、４４２．１１０２；実測値、４４２．１０９６
【実施例１７】
【０１９４】
７−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］クマリン−３−カルボン酸
工程１：エチル７−ヒドロキシクマリン−３−カルボキシラート
３０ｍｌのＥｔＯＨ中の１．００ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のエチル７−アセトキシクマリン−３−カルボキシラートの溶液に３．００ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１０％ＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して淡黄色固体（０．８０ｇ、９４％収率）を得た：ｍ．ｐ．１６２−１６４℃；Ｒｆ０．４３（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．２８（ｓ、１、ＯＨ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．８６（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．５１ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）
【０１９５】
工程２：エチル７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）クマリン−３−カルボキシラート
０℃の氷浴中の３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．８０ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）のエチル７−ヒドロキシクマリン−３−カルボキシラートおよび１．５ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で１．５ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して淡黄色固体（１．２０ｇ、９７％収率）を得た：ｍ．ｐ．１５５−１５７℃；Ｒｆ０．６６（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２、ＣＨ２）、７．２５（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．５０ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）
【０１９６】
工程３：エチル７−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］クマリン−３−カルボキシラート
２０ｍｌのＤＭＥ中の０．８４ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）クマリン−３−カルボキシラート、０．８５ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で２．８ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色固体（０．６２ｇ、５０％）を得た：ｍ．ｐ．１６１−１６３℃；Ｒｆ０．６４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７５、２．１９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１８（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、９、ＡｒＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．５５ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）
【０１９７】
工程４：エチル７−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］クマリン−３−カルボキシラート
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．６０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のエチル７−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］クマリン−３−カルボキシラートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色固体（０．２２ｇ、４０％）を得た：ｍ．ｐ．２７８−２８０℃；Ｒｆ０．５０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０、２．１７（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．０２（ｓ、１、ＯＨ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５３（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．５６ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）
【０１９８】
工程５：７−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］クマリン−３−カルボン酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．２０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のエチル７−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］クマリン−３−カルボキシラートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄色固体（０．７８ｇ、９７％）を得た：ｍ．ｐ．＞３２０℃；Ｒｆ０．１０（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４９（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９４（ｓ、１、ＡｒＨ）、９．６８（ｓ、１、ＯＨ）、１２．６１ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２６Ｈ２４Ｏ５についての計算値、４１７．１７０２；実測値、４１７．１７０３
【実施例１８】
【０１９９】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−ブロモケイ皮酸
工程１：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−メトキシシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．３４ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−ｐ−アニスアルデヒドおよび１１．９７ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で１３．０ｍｌ（６５．５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（５．８５ｇ、８３％）を得た：ｍ．ｐ．６９−７０℃；Ｒｆ０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．９３（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０２００】
工程２：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２．６１ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−メトキシシンナメートの混合物を０℃でアルゴン下で撹拌し、１５．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（１．５８ｇ、６３％）を得た：ｍ．ｐ．１０１−１０３℃；Ｒｆ０．２５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．７２（ｓ、１、ＯＨ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．６５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２０１】
工程３：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．５５ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシシンナメートおよび１．０ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で１．６０ｍｌ（９．７２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（２．１９ｇ、９５％収率）を得た：ｍ．ｐ．７７−７９℃；Ｒｆ０．４９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．８３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２０２】
工程４：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−ブロモシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．１０ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、１．００ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色固体（０．３３ｇ、２１％）を得た：ｍ．ｐ．１４１−１４３℃；Ｒｆ０．５８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３、２．１６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、７、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．８２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２０３】
工程５：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−ブロモシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．３０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−ブロモシンナメートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．１６ｇ、６３％）を得た：ｍ．ｐ．２１０−２１２℃；Ｒｆ０．３５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７８、２．１５（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０９（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．８７（ｓ、１、ＯＨ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．８２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２０４】
工程６：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−ブロモケイ皮酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．１５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−ブロモシンナメートの溶液に１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して淡褐色固体（０．０２ｇ、１４％）を得た：ｍ．ｐ．２５０−２５２℃；Ｒｆ０．３８（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３、２．０９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０３（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０３（ｓ、１、ＡｒＨ）、９．５６（ｓ、１、ＯＨ）、１２．４７ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＯ３についての計算値、４５２．０９８７；実測値、４５２．０９８８
【実施例１９】
【０２０５】
（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−ヒドロキシケイ皮酸
工程１：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−メトキシシンナメート
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．３４ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−ｐ−アニスアルデヒドおよび１１．９７ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で１３．０ｍｌ（６５．５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルを添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体（５．８５ｇ、８３％）を得た：ｍ．ｐ．６９−７０℃；Ｒｆ０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、３．９３（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０２０６】
工程２：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２．６１ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−メトキシシンナメートの混合物を０℃でアルゴン下で撹拌し、１５．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（１．５８ｇ、６３％）を得た：ｍ．ｐ．１０１−１０３℃；Ｒｆ０．２５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．７２（ｓ、１、ＯＨ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．６５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２０７】
工程３：エチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．５５ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシシンナメートおよび１．０ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で１６０ｍｌ（９．７２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（２．１９ｇ、９５％収率）を得た：ｍ．ｐ．７７−７９℃；Ｒｆ０．４９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、７．８３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２０８】
工程４：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−ヒドロキシシンナメート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．１０ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シンナメート、１．００ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色油（０．４１ｇ、２９％）を得た：Ｒｆ０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３、２．１６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１６（ｓ、２、ＣＨ２）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．６（ｍ、１０、ＡｒＨ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０２０９】
工程５：エチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−ヒドロキシシンナメート
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．４０ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−ヒドロキシシンナメートの混合物−７８℃でアルゴン下で撹拌し、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．１８ｇ、５５％）を得た：ｍ．ｐ．１９８−２００℃；Ｒｆ０．２８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７９、２．１４（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１０（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．９２（ｓ、１、ＯＨ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）
【０２１０】
工程６：（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−ヒドロキシケイ皮酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．１６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−ヒドロキシシンナメートの溶液に１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して淡褐色固体（０．０７ｇ、３８％）を得た：ｍ．ｐ．１２５−１２７℃；Ｒｆ０．４７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３、２．１１（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０４（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、ＨＣ＝ＣＣＯ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１、Ｃ＝ＣＨＣＯ）、９．３０（ｓ、１、ＯＨ）、９．９１（ｓ、１、ＯＨ）、１２．２７ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩＨＲ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｏ４についての計算値、３９０．１８３１；実測値、３９０．１８３０
【実施例２０】
【０２１１】
９−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−６（２−カルボキシフェニル）キサンテン−３−オン
工程１：９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６（２−カルボキシフェニル）キサンテン−３−オン
０℃の氷浴中の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．６７ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）のフルオレセインおよび１．０ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液にアルゴン下で１．６０ｍｌ（９．７２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタン無水スルホン酸をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物を室温まで昇温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１０％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（１．７１ｇ、７３％収率）を得た：ｍ．ｐ．６５−６７℃；Ｒｆ０．２５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２、ＡｒＨ）、７．６７−７．７６（ｍ、２、ＡｒＨ）、８．０６ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２１２】
工程２：９−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルフェニル］−６（２−カルボキシフェニル）キサンテン−３−オン
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）の９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６（２−カルボキシフェニル）キサンテン−３−オン、０．８０ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で３ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡赤（０．６０ｇ、４４％）を得た：Ｒｆ０．４５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４、２．１９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０６（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．１７（ｓ、２、ＣＨ２）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．８−７．７（ｍ、１６、ＡｒＨ）、８．０５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２１３】
工程３：９−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−６（２−カルボキシフェニル）キサンテン−３−オン
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．６０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の９−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルフェニル］−６（２−カルボキシフェニル）キサンテン−３−オンの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により赤色固体（０．１９ｇ、３７％）を得た：ｍ．ｐ．１７０−１７２℃；Ｒｆ０．２５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４、２．１３（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０５（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３０−７．３７（ｍ、４、ＡｒＨ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７２−７．８３（ｍ、２、ＡｒＨ）、８．０３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、９．６１（ｓ、１、ＯＨ）、１０．２７ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ３６Ｈ３０Ｏ５についての計算値、５４３．２１７１；実測値、５４３．２１６５
【実施例２１】
【０２１４】
６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
工程１：エチル４−アセトキシ６−ブロモナフタレン−２−カルボキシラート
２０ｍｌのＴＨＦ中の２４．６０ｇ（１３２．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒド、３０．６６ｇ（１７６．０ｍｍｏｌ）のジエチルスクシナートの混合物に１．０Ｍの２−メチル−２−プロパノール中の２００．０ｍｌのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを２０分間添加した。反応混合物を一晩還流し、次いで室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄褐色油を得た。１５０．０ｍｌの無水酢酸中の混合物に１０．０ｇの酢酸ナトリウムを添加し、一晩還流し、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により褐色油（５．１０ｇ、１１％収率）を得た：Ｒｆ０．２２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）２．６０（ｓ、３ＣＨ３）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０５（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．４６ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）
【０２１５】
工程２：エチル６−ブロモ−４−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート
３０ｍｌのＥｔＯＨ中の５．００ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のエチル４−アセトキシ−６−ブロモナフタレン−２−カルボキシラートの溶液に４．００ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１０％ＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して白色固体（１．８５ｇ、４２％収率）を得た：ｍ．ｐ．１３４−１３６℃；Ｒｆ０．１４（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．７３（ｓ、１、ＯＨ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１６（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．４０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２１６】
工程３：エチル６−ブロモ−４−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート
５０ｍｌのアセトン中の１．８３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のエチル６−ブロモ−４−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラートおよび３．００ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液に室温で、２．０ｍｌ（１６．１ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡白色固体（１．４１ｇ、７３％）を得た：ｍ．ｐ．９８−１００℃；Ｒｆ０．４２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．０６（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１７（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．４６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２１７】
工程４：エチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート
２０ｍｌのＤＭＥ中の１．００ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のエチル６−ブロモ−４−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート、１．２０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸［１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７、２．２６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、５．２１（ｓ、２、ＣＨ２）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．５（ｍ、５、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．１９ｐｐｍ（ｓ、１、ＡｒＨ）］、０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４および０．２６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌの撹拌懸濁液にアルゴン下で２．８ｍｌの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し（８０−８５℃）、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（１．１０ｇ、６３％）を得た：ｍ．ｐ．７５−７７℃；Ｒｆ０．３６（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０、２．１９（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１０（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．０９（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、５．１８（ｓ、２、ＣＨ２）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３−７．４５（ｍ、５、ＡｒＨ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．２２（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．４２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２１８】
工程５：エチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０５ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のエチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−４−メトキシナフタレン−２−カルボキシラートの混合物を−７８℃でアルゴン下で撹拌し、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３をゆっくりと０．５時間添加した。反応混合物を２時間以上撹拌し、、反応を完了させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色固体（０．４１ｇ、４７％）を得た：ｍ．ｐ．１１０−１１２℃；Ｒｆ０．３９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８１、２．２１（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．１２（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３ＣＨ３）、４．０９（ｓ、３、ＯＣＨ３）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２、ＣＨ２）、４．８９（ｓ、１、ＯＨ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．２２（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．４０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）
【０２１９】
工程６：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
４０ｍｌの７５％水性ＥｔＯＨ中の０．４０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のエチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシナフタレン−２−カルボキシラートの溶液に、１ペレットのＮａＯＨを添加した。この混合物を８０−８５℃で２時間撹拌し、反応を完了させ、次いで室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して黄色固体（０．２０ｇ、５３％）を得た：ｍ．ｐ．２９３−２９５℃；Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６、２．１６（２ｓ、１２、ＡｄＣＨ２）２．０７（ｓ、３、ＡｄＣＨ）、４．０５（ｓ、３、ＯＣＨ３）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、７．４６（ｓ、１、ＡｒＨ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、ＡｒＨ）、８．２０（ｓ、１、ＡｒＨ）、８．２６（ｓ、１、ＡｒＨ）、９．５８（ｓ、１、ＯＨ）、１３．０２ｐｐｍ（ｓ、１、ＣＯ２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢＨＲ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｏ４についての計算値、４２８．１９８８；実測値、４２８．１９８２
（注：本実施例からは化合物「１７」の合成のみが完了し、化合物「１９」は含まれなかった。）
【実施例２２】
【０２２０】
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］３−（３−アミノプロポキシ）ケイ皮酸および（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］３−（３−アセトアミドプロポキシ）ケイ皮酸の合成
（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］３−（３−アミノプロポキシ）ケイ皮酸および（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］３−（３−アセトアミドプロポキシ）ケイ皮酸の合成を以下の工程に記載し、スキーム６に示す。
【０２２１】
スキーム６
【化１５】
2005516908.tif 000017
【０２２２】
工程１：エチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（６）の合成
水浴で冷却した１８０ｍｌの氷酢酸中の３−ヒドロキシ安息香酸５（１８．２ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液に７０ｍｌの酢酸中の臭素（２１．１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと２時間添加した。溶液を一晩撹拌した。減圧下で臭素および１６０ｍｌの酢酸を除去した後、混合物を０℃に冷却し、ろ過し、洗浄し（５０ｍｌの冷水）、減圧下で乾燥させ白色固体を得た。結晶化（Ｈ２Ｏ）により４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸を白色結晶（５．５ｇ、１９％）として得た。
【０２２３】
１５０ｍｌのベンゼン中に４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（５．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）および５ｍｌのＥｔＯＨを含有する混合物に１ｍｌのＭｅＳＯ３Ｈを添加した。混合物をDean-Starkトラップを用いて１０時間還流下で加熱して水を回収し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、洗浄し（水、５％ＮａＨＣＯ３、および塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、白色固体（５．１ｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）
【０２２４】
工程２：エチル４−ブロモ−３−ベンジルオキシベンゾエート（７）の合成
１５０ｍｌのアセトン中の４．５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）の６および４．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で３．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＢｎＢｒを添加した。混合物を還流下で１５時間加熱し、濃縮し、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、洗浄し（水、１Ｎ  ＨＣｌ、および塩水）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮およびクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により５．２ｇ（８４％）の７（白色固体）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
【０２２５】
工程３：４−ブロモ−３−ベンジルオキシベンジルアルコール（８）の合成
２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３．３５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の７にアルゴン下でドライアイス・アセトン浴でゆっくりと２０ｍｌの１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬを撹拌しながら添加した。２時間の撹拌後、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を０．５時間撹拌し、次いで洗浄し（水と塩水）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮およびクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２．７８ｇ（９１％）の８（白色固体）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５−７．４２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
【０２２６】
工程４：エチル（Ｅ）−４−ブロミド−３−ベンジルオキシシンナメート（９）の合成
氷浴中で冷却した３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の８（２．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと１．５ｍｍｏｌのＰＣＣを添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。ろ過および濃縮により関連するアルデヒドを白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２２７】
１０ｍｌの無水Ｅｔ２Ｏ中の０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルにアルゴン下でドライアイス・アセトン浴中で１．５ｍｌのＴＨＦ中の０．９１Ｍ  ＫＮ（ＳｉＭｅ３）２を添加した。０．５時間の撹拌後、１０ｍｌのＥｔ２Ｏ中の０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のアルデヒドをゆっくりとドライアイス・アセトン浴で冷却した溶液に添加した。１時間以上の撹拌後、混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌し、５０ｍｌの水および１ｍｌのＨＯＡｃに注ぎ、２０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出し、洗浄し（水と塩水）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮およびクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により０．２８ｇ（９１％）の９を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）
【０２２８】
工程５：エチル（Ｅ）−４−ブロミド−３−ヒドロキシシンナメート（１０）の合成
９（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５ｍｌの１Ｍ  ＢＢｒ３および５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を−７８℃でアルゴン下で２時間撹拌し、１０ｍｌの水と２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を洗浄し（水と塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより白色固体（１８０ｍｇ、９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）
【０２２９】
工程６：エチル（Ｅ）−４−ブロミド−３−（３−ｔ−ブトキシカルボキシアミドカーボネート−３−アミノプロポキシ）シンナメート（１１）の合成
５０ｍｌのアセトン中の３２０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の１０および５００ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液にアルゴン下で４８０ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルカーボネート）プロピルアミン（１３）を添加した。混合物を還流下で２０時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、洗浄し（水、１Ｎ  ＨＣｌ、および塩水）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮およびクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４１０ｍｇ（８１％）の１１を白色固体として得た：ｍｐ６５−６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）２．０７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（フィルム）３４２５、２９８０、１７０６、１６４２、１５１６、１４８６、１２４７、１１７８ｃｍ−１。ＭＡＬＤＩ  ＦＡＢ  Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮＯ５の計算値４２８．３、実測値４２８．１
【０２３０】
工程７：３−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピルアミン（１３）の合成
氷浴中で冷却された３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３ｍｌのＥｔ３Ｎの懸濁液に２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のジ−（ｔ−ブチル）ジカーボネート（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し、ろ過および抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２）。有機相を洗浄し（水と塩水）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮およびクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により３．９５ｇ（８３％）の１１を無色液体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）
【０２３１】
工程８：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−（３−ｔ−ブトキシカルボキサミドプロポキシ）シンナメート（１４）の合成
５ｍｌのＤＭＥ中の３２１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の１１、３６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニルボロン酸および６０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４にアルゴン下で１ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。混合物を還流下で２０時間加熱、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。抽出物を洗浄し（水と塩水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより黄色固体（４１０ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ７３−７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）２．１７（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６６、２９０７、２８５３、１７１１、１６３７、１４９１、１２３７、１１７３ｃｍ−１。ＭＡＬＤＩ  ＦＡＢ  Ｃ４２Ｈ５１ＮＯ６についての計算値６６５．９、実測値６８８．１（Ｍ＋＋Ｎａ）
【０２３２】
工程９：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシフェニル］−３−（３−アセトアミドプロポキシ）シンナメート（１５）の合成
１０ｍｌのＥｔＯＨ中の１４（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に１ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。濃縮により得られた残渣を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、１ｍｌのピリジン、および１ｍｌのＡｃ２Ｏで撹拌しながら一晩室温で処理した。溶液を洗浄し（水と塩水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより白色固体（２８０ｍｇ、７７％）を得た：ｍｐ８０−８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）２．０４（ｓ、６Ｈ）２．１５（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．２）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９３、２９１２、２８５３、１７１６、１６４２、１４９１、１２３７、１１７８ｃｍ−１。ＭＡＬＤＩ  ＦＡＢ  Ｃ３９Ｈ４５ＮＯ５についての計算値６０７．８、実測値６０７．３
【０２３３】
工程１０：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−（３−アセトアミドプロポキシ）シンナメート（１６）の合成
１５（３０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１ＭのＢＢｒ３および５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を−７８℃でアルゴン下で２時間撹拌し、１０ｍｌの水と２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機相を洗浄し（水と塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより白色固体（２２６ｍｇ、７７％）を得た：ｍｐ１１０−１１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．１４（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０８、２９０７、２８５３、１７０６、１６３７、１４９６、１２６６、１１７８ｃｍ−１。ＭＡＬＤＩ  ＦＡＢ  Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ５についての計算値５１７．７、実測値５１７．３
【０２３４】
工程１１：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−（３−アセトアミドプロポキシ）シンナメート（１７）の合成
１０ｍｌのＭｅＯＨ中の１６（１９０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下でアルゴン下で１時間撹拌し、室温まで冷却し、酸性にし（１Ｎ  ＨＣｌ）、そして抽出した（ＥｔＯＡｃ）。抽出物を洗浄し（水と塩水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色固体（１７０ｍｇ、９４％）を得た：ｍｐ１９５−１９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．１０（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｂ、ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、９．４１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。ＭＡＬＤＩ  ＦＡＢ  Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ５についての計算値、４８９．６、実測値４８９．２
【０２３５】
工程１２：エチル（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−（アミノプロポキシ）シンナメート（１８）の合成
１４（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ  ＢＢｒ３および２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を−７８℃でアルゴン下で２時間撹拌し、１０ｍｌの水と２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を洗浄し（水と塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡黄色固体を得た。２０ｍｌのＥｔＯＨに溶解した固体および１．５ｍｌの濃ＨＣｌを還流下でアルゴン下で２時間加熱し、濃縮した。２０ｍｌのＭｅＯＨと２００ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加した。この混合物アルゴン下で１時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより白色固体（２７８ｍｇ、７８％）を得た：ｍｐ１８１−１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）２．０５（ｓ、３Ｈ）２．１５（ｓ、６Ｈ）２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４４、２９０２、２８５３、１７０６、１６３２、１３９８、１２５６、１１７３ｃｍ１。ＭＡＬＤＩ  ＦＡＢ  Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ４についての計算値４７５．６、実測値４７６．３
【０２３６】
工程１３：（Ｅ）−４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−３−（アミノプロポキシ）シンナメート（１９）の合成
１０ｍｌのＭｅＯＨ中の１８（２６０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に１ｍｌの水中のＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下でアルゴン下で１時間撹拌し、冷却し（室温）、酸性にし（１Ｎ  ＨＣｌ）、濃縮した。その結果得られた固体を５ｍｌの水と１０ｍｌのＥｔ２Ｏでで希釈した。この混合物を１時間撹拌し、ろ過し、減圧下で乾燥させて白色固体（２３６ｍｇ、８９％）を得た：ｍ．ｐ．２３８−２４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８７（ｓ、６Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）２．２４（ｓ、６Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．７３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）
【０２３７】
薬理作用
以下の材料を用いた：組換えインターロイキン３（ＩＬ−３）、顆粒球増殖刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、幹細胞抗体因子（ＳＣＦ）、およびＪＮＫ、ホスホ−ＪＮＫ、ｐ３８、ホスホ−ｐ３８、ＥＲＫおよびホスホ−ＥＲＫ、ポリ−（ＡＤＰ）リボース。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは最近報告されたようにして合成した（Zhang、Y、et al.、 Blood 100: 2917-2925(2002）を参照されたい）。
【０２３８】
細胞増殖：ＩＬ−３によりトランスフェクトされたＭ０７ｅ細胞は、Thacker、D.J.、et al.、Leulkemia 8: 871-877 (1994)に記載されている。細胞は５パーセント熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および２５ｇ／ｍｌゲンタマイシンを追加したＲＰＭＩで９５％Ｏ２、５％ＣＯ２、湿度１００％の環境で培養した。白血病細胞は、急性転化においてＡＭＬまたはＣＭＬの診断についての診断基準に適合する患者から得た（表１を参照されたい）。研究はウェイン州立大学治験審査委員会の許可を得た。インフォームドコンセントをすべての患者から得た。患者からの白血病芽球は、Ficoll hypaqueを用いて単離した。血漿と赤血球の境界にある細胞を滅菌ＰＢＳで希釈し、Ficoll hypaque上の層とし（１．０７７密度）、白血病細胞を境界から回収した。被験サンプルは、９０％を超える芽球を表した。患者の白血病サンプルは１０％ＦＢＳ、ゲンタマイシン（２５μｇ／ｍｌ）、ＩＬ−３（２０ｎｇ／ｍｌ）、ＳＣＦ（２５ｎｇ／ｍｌ）、ＧＭ−ＣＳＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）およびＧ−ＣＳＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）を追加したＲＰＭＩ培地で培養した。細胞増殖は細胞増殖キットを用いて評価した。
【０２３９】
ウェスタンブロット：ウェスタンブロットは、Sheikh、M.S.、et al.、(Oncogene、9: 3407-3415 (1994)）のプロトコールに従って行った。対数増殖期の細胞を様々な時点で３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによって処理し、細胞を収集し、Laemmli溶解バッファー（０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ６．８、０．００２Ｍ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、および５％  β−メルカプトエタノール）に溶解した。タンパク質溶解液（５０μｇ／レーン）を１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、ニトロセルロースメンブレンにトランスファーした。メンブレンをＰＢＳ／０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０中の５％脱脂乾燥乳でブロッキングし、適当な抗体とともにインキュベートした。西洋わさびペルオキシダーゼ−結合ウサギ抗−マウスＩｇＧを二次抗体として用い、バンドをAmersham ECL 非放射性方法によって現像した。
【０２４０】
アポトーシス定量：アポトーシス細胞の染色をGavreli、Y.、et al.、(J. Cell Biol. 119: 493-501 (1992))およびWhitacre、C.M.、et al.、(Cancer Res. 55: 3697-3701 (1995)）に記載のように行った。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる処理後、細胞を収集し、ＰＢＳで洗浄し１ｘ１０６細胞／ｍｌにて再懸濁した。細胞懸濁液（５０μｌ）を５ｍｌのＰＢＳ中のアクリジンオレンジ溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）で暗所で染色した。断片化したＤＮＡを示す細胞を蛍光顕微鏡を用いて検出した。アポトーシス細胞はキットを用いても検出した。フルオレセイン標識化デオキシウリジン三リン酸が取り込まれた細胞をフローサイトメトリーを用いて検出した。
【０２４１】
フローサイトメトリー：フローサイトメトリーは、蛍光励起と光散乱のために４８８ｎＭ、１５ｍＷに調整されたアルゴンイオンレーザーを備えたフローサイトメーターによって行った。フルオレセインイソチオシアナート（ＦＩＴＣ）蛍光は５３０／３０ｎｍ帯域通過フィルターを用いて検出し、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）蛍光は、５８５／４２−ｎｍ帯域通過フィルターを用い５６０−ｎｍ短通路二色性フィルターにより反射された。二重識別モジュールを用いて細胞凝集体を同定した（Sharpless,T.、et al.、Acta Cytologica 19: 577-581 (1975)）。典型的には、２０，０００事象のリストモードデータを保存及び分析した。
カスパーゼ−１、−２、−３、−６、−８および−９の活性化をカスパーゼ活性化キットを用いて評価した。
【０２４２】
白血病コロニー形成：患者１から白血病芽球（１ｘ１０５細胞）を上記のように単離し（表１）、２０％ＦＣＳ、ＳＣＦ、およびＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦを最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ含むメチルセルロースで培養し、細胞を３７℃で１４日間５％ＣＯ２加湿雰囲気下で３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの存在下および不在下でインキュベートし、その後コロニー（＞４０細胞）を計数した。
【０２４３】
ＣＦＵ−ＧＭコロニー形成：ＣＦＵ−ＧＭコロニーアッセイは、Parchment et al.、(J. Natl. Cancer Inst. 86: 273-280 (1994))に記載のように行った。
【０２４４】
腫瘍維持：マウスＡＭＬ１４９８細胞を起源（Ｃ５７ＢＬ／６）のマウス株で維持し、化学療法試験のために、その同系株に移植した。各実験に使用する個々のマウスの体重は５ｇの範囲であり、すべてのマウスは治療開始時に２０グラム（平均）以上であった。マウスに餌と水を自由に与えた。
【０２４５】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣインビボ治療：マウスを無作為に５匹の群に分け、様々な数の脾臓が白血病細胞でおよそ８０％置換されているマウス脾臓から調製したＡＭＬ１４９８細胞（５ｘ１０６、５ｘ１０４、５ｘ１０２）を静脈内に移植した。治療はＡＭＬ細胞の移植の翌日に開始した。
【０２４６】
抗腫瘍活性の評価の指標：以下の定量的指標を用いて抗腫瘍活性を評価した。
【０２４７】
ａ）寿命の向上のパーセント（％ＩＬＳ）：白血病マウスについて：
％ＩＬＳ＝（Ｔ−Ｃ）／Ｃｘ１００；ここでＣ＝対照群の死亡日の中央値、Ｔ＝治療群の死亡日の中央値。生存を指標とし、瀕死のマウスは屠殺した。死因は死体解剖により明らかにした。
【０２４８】
ｂ）腫瘍細胞致死の計算：白血病の生存試験について、ｌｏｇ１０細胞致死を下記式により計算した：
Ｌｏｇ１０細胞致死合計（総量）＝Ｔ−Ｃ／（３．３２）（Ｔｄ）；
ここでＴは治療群の死亡日の中央値であり、Ｃは対照群の死亡日の中央値である（Corbett、T.H.、et al.、Invest. New Drugs、17: 17-27 (1999) and Teicher、B.A.、 In vivo tumor response end points、In Tumor Models in Cancer Research、B. Teicher、editor、ヒトa Press Inc./Totowa、N.J.、pp. 593-616(2001)）。Ｔｄは測定された（titered）対照群の死亡日の中央値における差異から決定される。
【０２４９】
ＡＭＬ１４９８の活性評価：標準薬剤との活性の比較のため、ｌｏｇ１０致死値を任意活性評価に変換した（Corbett、T.、et al.、Int. J. Pharmacognosy (Suppl.) 33: 102-122 (1995)）。
2005516908.tif 000018
【０２５０】
結果
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる白血病細胞増殖の阻害
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣがヒト骨髄球性白血病細胞の増殖を阻害する能力をヒト急性巨核球白血病細胞系Ｍ０７ｅを用いて評価した。様々な濃度の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣにこれら細胞を曝した結果、徐々に増殖の阻害が進んだ（図２Ａ）。この増殖阻害における徐々なる増加には、０．５および１．０μＭ濃度の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣを用いた場合アポトーシスの発生が伴った（図２Ｂ）；０．２μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに曝した結果、増殖の阻害が起こったが、アポトーシスの有意な増加はみられたかった（図２Ｂ）。対照的に、ＲＡＲの強力なアクチベーターであるｔＲＡは、Ｍ０７ｅ増殖を有意に阻害せず（図２Ｃ）、これら細胞におけるアポトーシスを誘導しなかった。
【０２５１】
Breitman et al. (Blood、57、1000-1004 (1981))は、ｔＲＡの初代ＡＭＬ培養への添加の結果ＡＰＬ（Ｍ３）細胞の分化が起こるが、その他のFrench、American and British （ＦＡＢ）分類システム（Bennett J.B. et al.、Ann. Intern. Med. 103: 620-625 (1985)）によって分類されるＡＭＬサブタイプには影響を与えなかったということを立証した。それゆえ本発明者らは様々なＦＡＢ分類の骨髄球性芽球におけるアポトーシスを３−Ｃｌ−ＡＨＰＣが誘導するかを調べた（表１）。これら細胞を１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに曝すことにより、アポトーシスの誘導（＞８０％）がすべての調べた１１の初代培養について起こった。代表的な結果を図３Ａおよび３Ｂに示す。しかし、ｔＲＡに曝した場合、これら細胞においてアポトーシスは誘導されなかった（図３Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩ）。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの細胞増殖に対する効果を調べた（図３Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＮ）。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣはこれら細胞の増殖を６０から９０パーセント阻害したが、ｔＲＡは増殖をおよそ２０から３０パーセントしか阻害しなかった（図３Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＮ）。患者の白血病芽球において３−Ｃｌ−ＡＨＰＣがアポトーシスを誘導する能力も調べた（図３Ｏ）。０．５μＭにおいて３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは６０の白血病芽球のアポトーシスを誘導したが、最小のアポトーシスは０．２および０．１μＭにて記録された（図３Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＮ）。骨髄球性芽球における３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスをさらにトンネルアッセイとフローサイトメトリーによって評価した。１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる２４時間の処理により、患者１（図４Ｂ）および患者１０（図４Ｄ）からの白血病細胞においてそれぞれ６７％および８０％のアポトーシス細胞がみられたが、媒体のみに曝した場合は、１０％未満しかアポトーシスは起こらなかった（図４ＡおよびＣ）。アポトーシス細胞のパーセンテージは以下の通りであった。媒体−処理細胞（図４ＡおよびＣ）および３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−処理細胞（図４ＢおよびＤ）において、４Ａ：４％；４Ｂ：６７％；４Ｃ：９％；４Ｄ：８０％。
【０２５２】
【表１】
2005516908.tif 000019
【０２５３】
１患者の白血病細胞型はＦＡＢ分類システム（Corbett、T.、et al.、Int. J. Pharmacognosy (Suppl.) 33: 102-122 (1995)）によって分類した。
【０２５４】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる白血病細胞コロニー形成阻害
患者１から得た白血病細胞を３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの存在下および不在下で上述のようにメチルセルロースに播種した。コロニー形成を培養の１４日後に評価した（図５Ａ）。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣはＥＤ５０３７５ｎＭにて白血病コロニー形成を阻害し、６００ｎＭにて白血病コロニー形成を完全に阻害した（図４Ａ）。
【０２５５】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによるＣＦＵ−ＧＭコロニー形成阻害
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの確認された髄幹細胞の増殖に対する効果をＣＦＵ−ＧＭコロニー形成について調べた。白血病コロニー形成を完全に阻害した３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ濃度では、３０％しかＣＦＵ−ＧＭコロニー形成の阻害は起こらなかった（図５Ｂ）。
【０２５６】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによるカスパーゼ活性の誘導
アポトーシスには、カスパーゼとよばれる特定のシステインプロテアーゼの活性化が関与する（Woo、M.、et al.、Genes Devel. 12: 806-819 (1998)、and Wolf、B.B.、et al.、J. Biol. Chem. 274: 20049-20052 (1999)）。Ｍ０７ｅの１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる処理の結果、カスパーゼ−２および−８の活性がおよそ４倍上昇し、カスパーゼ−６および−３の活性が３倍および２．５倍それぞれ上昇した（図６Ａ）。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ濃度を０．５μＭに下げると、カスパーゼの活性化の程度が低くなり、カスパーゼー２、３、６および８の活性はおよそ２倍となった（図６Ａ）。
【０２５７】
患者の白血病細胞を１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣとともにインキュベートした場合、カスパーゼの活性化がみられた（図６Ｂ）。カスパーゼ−３は、最大の活性化を示し、２４時間および４８時間にてそれぞれ８倍および１４倍上昇した。カスパーゼ−３の活性化はウェスタンブロットによっても確かめられ、２４および４８時間後に、１／３から１／４に不活性なカスパーゼ−３酵素前駆体レベルが減少し（図６Ｃ）、これはそれにともなうカスパーゼ−３の活性化と一致する（図６Ｂ）。Ｍ０７ｅ細胞について観察されたように、患者の白血病芽球を３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに曝すことにより、カスパーゼ−２（６倍）、カスパーゼ−６（４倍）およびカスパーゼ−８（４倍）（図６Ｂ）の活性化が起こった；カスパーゼ−５および−９の２倍の活性化も観察された（図６Ｂ）。
【０２５８】
カスパーゼに媒介されるタンパク質の切断の結果、その活性化または不活性化のいずれかが起こりうる（Widmann、C. et al.、J. Biol. Chem.、273: 7141-7147 (1998)）。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ合成と修復に重要な役割を果たすが、アポトーシス工程の初期に切断される（Wolf、B.B.、et al.、 J. Biol. Chem.、274: 20049-20052 (1999); Widmann、C. et al.、J. Biol. Chem.、273: 7141-7147 (1998); and Vaux、D.L. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、93: 2239-2244 (1996)）。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによるＭ０７ｅ細胞および患者の白血病芽球の処理の結果、１１６−ＫｄのＰＡＲＰが迅速に切断され、２４時間以内に８５−ｋＤ断片の生成が促進される（図７ＡおよびＢ）。
【０２５９】
アポトーシスは複雑な工程であり、多数のメディエーターによって多段階で制御されている（Lazebnik、Y.A. et al.、Nature、371: 346-347 (1994); Hsu、C.A. et al.、Blood、89:4470-4479 (1997); and Aravind、L. et al.、Science、291: 1279-1284(2001)）。Ｂｃｌ−２ファミリーはどのメンバーが主な役割を有するかに応じてアポトーシスの促進または抗アポトーシスのいずれかの効果を発揮する（Gross、A. et al.、Genes Dev. 13:1899-1911 (1999)）。抗−アポトーシスのＢｃｌ−２およびＭｃｌ−１は悪性の造血細胞において発現し、細胞生存に重要な役割を果たすことが示されている（Ｔhomas、A.、et al.、Oncogene、12: 1055-1062 (1996); Hanada、M.、et al.、Blood、82:1820-1828 (1993); およびZhou、P.、et al.、Blood、89: 630-643 (1997)）。
【０２６０】
患者の白血病細胞もＭ０７ｅ細胞もＢｃｌ−２とＭｃｌ−１を発現するが、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスの際にはそれらの発現は調節されなかった。Ｂｃｌ−ＸはＢｃｌ−２の遺伝的ホモログである。Ｂｃｌ−Ｘ遺伝子は選択的スプライシングによって生じるＢｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ＸＳという２つのタンパク質をコードする（Boise、L.H. et al.、Cell、74: 597-608 (1993)を参照されたい）。Ｂｃｌ−ＸＳはアポトーシスの強力なインデューサーであるのに対し、、Ｂｃｌ−ＸＬはアポトーシスを阻害する（Boise、L.H. et al.、Cell、74: 597-608 (1993））。Ｍ０７ｅ細胞および患者の白血病細胞のウェスタンブロットによりＢｃｌ−ＸＬの発現が確認されたが、Ｂｃｌ−ＸＳの発現は確認されなかった（図８）。１μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる細胞の処理の結果、Ｂｃｌ−ＸＬが切断されて１８−ｋＤの産物となった（図８Ａ）。以前の研究によりＢｃｌ−ＸＬの切断およびそれに続く１８−ｋＤ産物の生成はカスパーゼ−３の活性化の結果であることが見いだされている（Fujita、N. et al.、Oncogene 17: 1293-1307 (1998)）。カスパーゼ−３インヒビターであるＺＶＡＤ−ｆｍｋによるカスパーゼ−３活性の阻害が、Ｂｃｌ−ＸＬの切断を阻害した（図８Ｂ）。
【０２６１】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスの際のＭＡＰＫ経路の活性化
多くの細胞型における分裂促進因子によって活性化されるタンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化には、アポトーシスの誘導が伴う（Franklin、R.A. et al.、Leukemia、14: 2019-2034 ( 2000); および Jarpe、M.B. et al.、Oncogene、17: 1475-1482 (1998)）。ＥＲＫ、ｐ３８、およびＪＮＫの活性化が観察されたが、そのアポトーシスにおける役割は未解明である（Wang、X. et al.、J. Biol. Chem.、275: 39435-39443(2000); Tournier、C. et al.、Science、288: 870-874(2000); およびDavis、R.J.、Cell、103: 239-252(2000)）。ＨＬ−６０Ｒヒト白血病細胞系のＡＨＰＮによる処理の結果、ｐ３８およびＪＮＫが活性化された（Hsu、C.A. et al.、Blood、89:4470-4479 (1997)）。それゆえ、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣがＭ０７ｅ細胞および患者の白血病細胞においてこれら３つのＭＡＰＫ経路のいずれかまたはすべてを活性化するか、そしてこれらの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスにおける役割を調べた。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる処理の結果、ＥＲＫ、ｐ３８およびＪＮＫキナーゼが活性化された（図９Ａ−Ｊ）。全（pan）カスパーゼのインヒビターであるＺＶＡＤ−ｆｍｋが３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによるその活性化を防止する能力によって確かめられるように、ｐ３８およびＥＲＫ活性化にはカスパーゼの活性化が必要である（図１０ＡおよびＢ）。ＪＮＫ活性化はＺＶＡＤ−ｆｍｋによっては阻害されず、これはその活性化がカスパーゼとは独立であることを示唆する。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスにおけるこれらのキナーゼの可能性のある役割を調べた。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに媒介されるｐ３８およびＥＲＫの活性化のそれぞれｐ３８インヒビターＰＤ１６９３１６およびＥＲＫインヒビターＰＤ９８０５９による阻害は、Ｍ０７ｅにおいても患者の白血病細胞においても３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスを阻害も促進もしなかった。しかし高濃度のＰＤ１６９３１６（２０μＭ以上）は、ｐ３８とＪＮＫの活性化を阻害するが、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスを２０パーセント阻害し、ＪＮＫの活性化が最高の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−媒介アポトーシスに要求されることが示唆された（図１０ＡおよびＢ）。
【０２６２】
Ｃ５７ＢＩ／６マウスの静脈内に移植されたマウスＡＭＬ１４９８細胞を用いてＡＭＬ細胞のインビボの増殖の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる阻害を評価した。マウスＡＭＬ１４９８／Ｃ５７ＢＩ６同系モデルはＡＭＬに対する治療能力の活性の評価について確証されている（Bradner、W.T. et al.、Cancer Res. 26: 375-390 (1966））。総用量１４０または１１５ｍｇの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによるマウスの処理の結果、３．３対数細胞致死となり、生存期間が倍増した（表２）。総用量１４０ｍｇ／ｋｇの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる４日間のマウスの処理の結果、１７％体重が減少し、一匹も死ななかったが（表２）、同様に有効な１１５ｍｇの総用量による体重の減少は６％であった。結果を表２に要約する。
【０２６３】
【表２】
2005516908.tif 000020
【０２６４】
ａ）白血病マウスについての寿命増加のパーセント（％ＩＬＳ）：（Ｔ−Ｃ）／Ｃｘ１００；ここでＣ＝対照群の致死日の中央値、Ｔ＝治療群の致死日の中央値。
【０２６５】
ＦＡＢサブタイプが様々である患者からのＡＭＬ細胞が、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに対する感受性を示した。濃度０．２μＭが３−Ｃｌ−ＡＨＰＣがＭ０７ｅ細胞の増殖を阻害するために必要であり、０．５μＭがアポトーシスの誘導に必要であった。同様に、０．５μＭの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣが患者の白血病細胞においてアポトーシスを誘導するのに必要であった。さらに、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは、白血病コロニー形成をＩＣ５０値３７５ｎＭにて阻害した。コロニー形成の完全な阻害は６００ｎＭにて起こった。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣが、ヒトおよびマウス骨髄における好中球／単球系（ＣＦＵ−ＧＭ）からの正常な造血コロニー形成細胞を阻害する能力も評価した。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣはヒトＣＦＵ−ＧＭに対してよりもマウスに対しての方が３０倍毒性が強かった。マウスにおけるＩＣ９０値は３１５−７９４ｎＭの範囲であり、ヒトはより高レベルの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ（ＩＣ９０＞１５μＭ）に寛容であった。
【０２６６】
Ｍ０７ｅおよび患者の白血病細胞を３−Ｃｌ−ＡＨＰＣに曝した結果、アポトーシスが起こり、これは多数のパラメーターにより確かめられた。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣとインキュベーションした後の細胞のアクリジンオレンジによる染色により、細胞膜はインタクトであるが、核の断片化というアポトーシスの特徴が観察された。アポトーシスはさらにＤＮＡ断片の末端標識によっても確認された。フローサイトメトリーにより患者の白血病細胞の８０パーセント以上がアポトーシスに至ったことが示された。
【０２６７】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる癌細胞のアポトーシスの誘導
４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）染色を用いて様々な癌細胞系における３−Ｃｌ−ＡＨＰＣのアポトーシス誘導効果を調べた。かかる癌細胞系には以下が含まれる：前立腺癌ＬＮＣａＰ、肺癌ＮＣＩ−Ｈ４６０、乳癌ＺＲ７５−１およびＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞。結果は、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣがこれら癌細胞系のアポトーシスを強力に誘導したことを示した（図１１）。よく解明されたアポトーシスの経路にはミトコンドリアが関与する。チトクロームｃはもっぱらミトコンドリアに存在し、様々なアポトーシス誘導性の刺激に応答してミトコンドリアから放出される。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−誘導性アポトーシスにミトコンドリア機能の調節が関与しているかを調べるために、そのミトコンドリア膜電位（△Ψｍ）に対する効果をＲｈ１２３を用いて調べた。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは、△Ψｍが減少した細胞のパーセンテージの顕著な増加を誘導した（図１２）。したがって、癌細胞の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ−誘導性アポトーシスは部分的には△Ψｍの乱れによって媒介される。
【０２６８】
図１１において示された癌細胞を１０−６Ｍの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣで処理し、トリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、３．７％パラホルムアルデヒドで固定し、１００μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ−無含ＲＮａｓｅ  Ａを含有する５０μｇ／ｍｌのＤＡＰＩで染色し、蛍光顕微鏡によって核を可視化した。核の断片化と凝縮を含むアポトーシスに典型的な核の形態を示すアポトーシス細胞数を、蛍光顕微鏡を用いて各サンプル中少なくとも４００細胞において計数した。図１２において示された癌細胞を１０−６Ｍの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣで処理し、トリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、３．７％パラホルムアルデヒドで固定し、１００μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ−無含ＲＮａｓｅ  Ａを含有する５０μｇ／ｍｌのＤＡＰＩで染色し、核を可視化して蛍光顕微鏡で調べた。核の断片化と凝縮を含むアポトーシスに典型的な核の形態を示すアポトーシス細胞数を、蛍光顕微鏡を用いて各サンプル中少なくとも４００細胞において計数した。
【０２６９】
乳癌細胞に対する３−Ｃｌ−ＡＨＰＣのインビトロでの有効性
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの多数の乳癌細胞における細胞死を誘導する能力を表３に示し、これはｔＲＡまたは３−Ｃｌ−ＡＨＰＣの５０％細胞死を導く濃度を示す（ＥＤ５０）。結果は、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣはｔＲＡと比べて乳癌細胞の致死においてより活性であることを示す。低濃度の３−Ｃｌ−ＡＨＰＣにより乳癌細胞を殺すことができるが、１０μＭ濃度のｔＲＡによっては細胞を殺すことができなかった。さらに表３に示すように、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは様々な乳癌細胞系において細胞死を誘導した（ＭＤＡ−ＭＤ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）。これら細胞系はｔＲＡに媒介される増殖の阻害には完全に耐性であった。
【０２７０】
【表３】
2005516908.tif 000021
【０２７１】
ヒト急性骨髄球性白血病細胞の初代培養に対する３−Ｃｌ−ＡＨＰＣのインビトロでの有効性
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは、患者から得たヒト急性骨髄球性白血病細胞（ＡＭＬ）の初代培養において細胞死（アポトーシス）を誘導した。これらヒトＡＭＬ細胞はｔＲＡに対しては耐性であった（図１３）。古典的なレチノイドの分化誘導および抗増殖活性に耐性であることが知られているＡＭＬのその他の型を除いていずれの白血病も急性前骨髄球性白血病ではなかった。図１３に示すように、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣはこれら白血病細胞サンプルにおいて増殖を阻害し、アポトーシスを誘導したが、ｔＲＡは効果を示さなかった。
【０２７２】
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣはインビボで乳癌増殖を阻害する
３−Ｃｌ−ＡＨＰＣのインビボで乳癌細胞増殖を阻害する能力を、同系マウス乳癌およびヒト乳癌ＳＣＩＤ異種移植モデルを用いて試験した。３−Ｃｌ−ＡＨＰＣが雌性Ｃ３Ｈマウスにおけるマウス乳癌１６／Ｃの増殖を阻害する能力を表４に示す。ＡＨＰＮと比較して、マウスの体重減少によって示されるように３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは最小の毒性を示し、腫瘍増殖を８０％阻害した（Ｔ／Ｃ＝２０％；ここでＴは治療群における腫瘍体積であり、Ｃは対照群における腫瘍体積である）。
【０２７３】
【表４】
2005516908.tif 000022
【０２７４】
さらに、ヒトＭＸ−１乳癌細胞を移植されたＳＣＩＤマウスの３−Ｃｌ−ＡＨＰＣによる処理の結果、腫瘍増殖が７０％阻害され、動物毒性は最小であった（動物は全く死なず、体重の減少は４％未満であった）（表５）。したがって、３−Ｃｌ−ＡＨＰＣは国立癌研究所（National Cancer Institute）による抗腫瘍活性を有する化合物の定義に合致する。
【０２７５】
【表５】
2005516908.tif 000023
【０２７６】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、それぞれ引用により含まれるように、本明細書に引用により包含される。本発明を様々な具体的および好適な態様ならびに技術に言及して記載したが、様々な改変および変更が本発明の精神と枠内にて行うことが可能であることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０２７７】
（原文に記載無し）
【図１−Ａ】
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【図１−Ｂ】
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【図２−Ａ】
2005516908.tif 000036
【図２−Ｂ】
2005516908.tif 000037
【図２−Ｃ】
2005516908.tif 000038
【図３−Ａ】
2005516908.tif 000039
【図３−Ｂ】
2005516908.tif 000040
【図３−Ｃ】
2005516908.tif 000041
【図３−Ｄ】
2005516908.tif 000042
【図３−Ｅ】
2005516908.tif 000043
【図３−Ｆ】
2005516908.tif 000044
【図３−Ｇ】
2005516908.tif 000045
【図３−Ｈ】
2005516908.tif 000046
【図３−Ｉ】
2005516908.tif 000047
【図３−Ｊ】
2005516908.tif 000048
【図３−Ｋ】
2005516908.tif 000049
【図３−Ｌ】
2005516908.tif 000050
【図３−Ｍ】
2005516908.tif 000051
【図３−Ｎ】
2005516908.tif 000052
【図３−Ｏ】
2005516908.tif 000053
【図４Ａ】
2005516908.tif 000054
【図４Ｂ】
2005516908.tif 000055
【図４Ｃ】
2005516908.tif 000056
【図４Ｄ】
2005516908.tif 000057
【図４−Ａ】
2005516908.tif 000058
【図４−Ｂ】
2005516908.tif 000059
【図５−Ａ】
2005516908.tif 000060
【図５−Ｂ】
2005516908.tif 000061
【図５−Ｃ】
2005516908.tif 000062
【図７Ａ】
2005516908.tif 000063
【図６−Ａ】
2005516908.tif 000064
【図７−Ａ】
2005516908.tif 000065
【図７−Ｂ】
2005516908.tif 000066
【図８−Ａ】
2005516908.tif 000067
【図８−Ｂ】
2005516908.tif 000068
【図８−Ｃ】
2005516908.tif 000069
【図８−Ｄ】
2005516908.tif 000070
【図８−Ｅ】
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【図８−Ｆ】
2005516908.tif 000072
【図８−Ｇ】
2005516908.tif 000073
【図８−Ｈ】
2005516908.tif 000074
【図８−Ｉ】
2005516908.tif 000075
【図８−Ｊ】
2005516908.tif 000076
【図９−Ａ】
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【図９−Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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