(57)【要約】本発明は抱合型エストロゲンおよびトリメゲストンの組み合わせの継続投与を介して閉経前後、閉経期、または閉経後の女性にホルモン補充療法を提供する方法および医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において閉経期または閉経後障害を治療または阻害する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項２】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において血管運動症状を治療または阻害する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項３】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において骨脱塩を阻害または遅延する、あるいは骨粗鬆症を治療または阻害する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項４】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において膣または外陰部萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥；掻痒；性交疼痛症；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染症を治療または阻害する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項５】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性においてコレステロール、Ｌｐ（ａ）、またはＬＤＬ値を低下させる；高コレステロール血症；高脂血症；心臓血管疾患；アテローム動脈硬化；末梢血管疾患；再狭窄、血管攣縮を阻害または治療する；または免疫介在性血管損傷に至る細胞事象から血管壁損傷を阻害する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項６】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において癌の発症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、再潅流傷害の防止、ウイルス性肝炎、活動性慢性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、時効効果、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷および発作、または再潅流操作中の損傷に伴うフリーラジカルを治療または阻害する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項７】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において痴呆、神経変性障害、およびアルツハイマー病を治療または阻害する；神経保護または認知増強を提供する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項８】
ホルモン補充療法を受けている女性において乳房痛のレベルを最小にするまたは軽減する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項９】
ホルモン補充療法を受けている女性において点状または破綻出血を最小にする；または無月経を達成する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項１０】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において骨塩密度を増加させる方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法。
【請求項１１】
抱合型エストロゲンが抱合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
抱合型ウマエストロゲンの１日投与量が０．６２５ｍｇであってトリメゲストンの１日投与量が０．０６２５ｍｇである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
抱合型ウマエストロゲンの１日投与量が０．６２５ｍｇであってトリメゲストンの１日投与量が０．１２５ｍｇである、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
抱合型エストロゲンが合成抱合型エストロゲン、Ａである、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
閉経期または閉経後障害を治療するのに使用される医薬組成物であって、投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストン、および医薬担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
抱合型エストロゲンが抱合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
抱合型エストロゲンの投与量が０．６２５ｍｇであってトリメゲストンの投与量が０．０６２５ｍｇである、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
抱合型エストロゲンの投与量が０．６２５ｍｇであってトリメゲストンの投与量が０．１２５ｍｇである、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
抱合型エストロゲンが合成抱合型エストロゲン、Ａである、請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストン、および医薬担体を含む医薬投与単位。
【請求項２１】
抱合型エストロゲンが抱合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、請求項２０記載の投与単位。
【請求項２２】
酢酸トリメゲストンが微粉化されている、請求項２０または２１記載の単位投与。
【請求項２３】
抱合型エストロゲンが合成抱合型エストロゲン、Ａである、請求項２０記載の投与単位。
【請求項２４】
１日投与量の継続連続１日投与のための請求項２０−２３のいずれか１つにて定義されるような複数の医薬投与単位を含む閉経期または閉経後障害の治療または阻害にて使用される医薬パック。
【請求項２５】
請求項１５ないし１９のいずれか１つに定義されるような医薬組成物の製造における抱合型エストロゲンおよびトリメゲストンまたは閉経期または閉経後障害の治療または阻害用の請求項２０ないし２３のいずれか１つに記載の１つまたはそれ以上の医薬投与単位の使用。
【請求項２６】
閉経期または閉経後障害の治療用の請求項２４記載の医薬パックの製造における抱合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
【請求項２７】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性における血管運動症状の治療または阻害用の請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
【請求項２８】
血管運動症状が熱感である請求項２７記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項２９】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において骨脱塩を阻害または遅延するまたは骨粗鬆症を治療または阻害するための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項３０】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において膣または外陰部萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥；掻痒；性交疼痛症；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染症を治療または阻害するための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項３１】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において、コレステロール、Ｌｐ（ａ）、またはＬＤＬ値を低下させる；高コレステロール血症；高脂血症；心臓血管疾患；アテローム動脈硬化；末梢血管疾患；再狭窄、血管攣縮を阻害または治療する；または免疫介在性血管損傷に至る細胞事象から血管壁損傷を阻害するための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項３２】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において癌の発症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、再潅流傷害の防止、ウイルス性肝炎、活動性慢性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、時効効果、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷および発作、または再潅流操作中の損傷に伴うフリーラジカルを治療または阻害するための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項３３】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において痴呆、神経変性障害、およびアルツハイマー病を治療または阻害する；神経保護または認知増強を提供するための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項３４】
ホルモン補充療法を受けている女性において乳房痛を最小にするまたは軽減するための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項３５】
ホルモン補充療法を受けている女性において点状または破綻出血を最小にする；または無月経を達成するための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【請求項３６】
必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において骨塩密度を増加させるための請求項２５または２６記載の抱合型エストロゲンの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は抱合型エストロゲンおよびトリメゲストンの組み合わせの継続投与を介して閉経前後、閉経期、または閉経後の女性にホルモン補充療法を提供する方法および医薬組成物に関する。
（背景技術）
閉経期は一般に最後の自然月経期として定義されて卵巣機能の停止によって特徴付けられ、血流中の循環エストロゲンの減衰を引き起こす。閉経期は通常無月経の１２ヶ月後に、回顧的に、同定される。それは通常突発的な現象ではなく、月経の最終的な停止の前に不規則な月経周期の時期がしばしば先行する。月経の停止に続いて、内因性エストロゲン濃度の減少が典型的には急速になる。閉経後の女性においてエストラジオール４０−４２０ｐｇ／ｍＬおよびエストロン４０−１７０ｐｇ／ｍＬからエストラジオール１５ｐｇ／ｍＬおよびエストロン３０ｐｇ／ｍＬ以下までの範囲で循環レベルから血清内因性エストロゲンが減少する。
【０００２】
これらのエストロゲンは閉経期に先行する（閉経前後）および続く（閉経後）間減少するので、膣乾燥、掻痒および性交疼痛症を引き起こす外陰部および膣萎縮、および体熱感として現れる血管運動の不安定性を含む、様々な生理的変化が生じるだろう。他の閉経期障害はうつ、不眠症、およびあがりを含むだろう。閉経後のエストロゲン欠乏の長期生理的作用は心臓血管疾患および骨粗鬆症に関する危険因子を増加させるため深刻な罹患率および死亡率の結果となる。閉経期における血中脂質値の変化、冠動脈疾患（ＣＨＤ）の主要因は、虚血性心疾患、アテローム動脈硬化、および他の心臓血管疾患の罹患率を増加させる前兆であるだろう。皮質骨（椎骨）および骨梁（寛骨）の両方の骨量における急速な減少が閉経直後に見られ、１年につき１％ないし５％の総骨量の喪失が、１０ないし１５年間継続する。
【０００３】
エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）は体熱感および性器萎縮の症状緩和および閉経後骨粗鬆症の防止に有用である。ＥＲＴは血管運動症状の緩和に有用な治療として認識されている。膣の萎縮変化に関してエストロゲン治療に代わるものは許容されていない；エストロゲン療法は膣粘膜を増加させて膣乾燥を減少させる。長期ＥＲＴは骨喪失を減少させ、椎骨および寛骨骨折を減少させて、身長の喪失を防止するため骨粗鬆症を防止するのに重要である。加えて、ＥＲＴは高比重リポタンパク−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させて低比重リポタンパク（ＬＤＬ−Ｃ）を減少させるのに有効であることが示され、ＣＨＤに対する保護の可能性を提供する。ＥＲＴはまたフリーラジカル介在障害または病状に対する抗酸化性保護も提供可能である。エストロゲンはまた神経保護を与えて、アルツハイマー病のような、神経変性疾患を阻害することも報告されている（米国特許第５，５５４，６０１号を参照、出典明示により本明細書の一部とする）。下表は現在米国およびヨーロッパで入手可能ないくつかの一連のエストロゲン製剤を含有する。このような製剤の一覧表はthe Physicians' Desk Reference、The Orange Book、およびそれらのヨーロッパにて相当するものにて入手可能である。
【０００４】
【表１】
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【０００５】
【表２】
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【０００６】
エストロゲン関連副作用の出現を最小にして損益率を最大にするために、症状緩和および骨粗鬆症防止に有効な最小量が使用されるべきである。ＥＲＴは相対危険度（ＲＲ）を虚血性心疾患（ＲＲ、０．５０）および骨粗鬆症（ＲＲ、０．４０）に対して減少させるが、子宮を有する閉経後の女性における子宮内膜癌の相対危険度は増加するだろう。子宮内膜癌の相対危険度が、連続または継続したプロゲスチンの添加によって減少可能であることを示す大規模臨床データがある。エストロゲン療法へのプロゲスチンの添加はエストロゲン誘発の子宮内膜の増殖を防止する。継続的な組み合わせホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、１日適量のエストロゲンおよびプロゲスチンで、膣萎縮および血管運動症状を緩和し、閉経後骨粗鬆症を防止して、子宮内膜の過形成の防止によって子宮内膜癌の危険度を減少させるのに有効であることが示されている。下表は現在入手可能ないくつかの一連の経口組み合わせＨＲＴ製品を含有する。このような製剤の一覧表はthe Physicians' Desk Reference、The Orange Book、およびそれらのヨーロッパにて相当するものにて入手可能である。
【０００７】
【表３】
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【０００８】
プロゲスチンは脂質にて有利なエストロゲン効果を改善して潜在的に耐糖能を低下させる可能性があるので、また子宮内膜の過形成を最小にするまたは排除する、最小量のエストロゲンおよびプロゲスチンＨＲＴ製品を見出すことが望ましく、目的となる。加えて、ＨＲＴを受け始めるまたは受け続ける女性の決定に影響を与える主要因は膣出血であって、多くの女性は出血を引き起こさない製品を好むだろう。それ故、別の目的は許容可能な出血傾向を提供する最小有効量を提供することである。ＮＥＴＡ０．５ｍｇ、ＮＥＴ０．３５ｍｇ、ＭＰＡ１．５ｍｇ、レボノルゲステレル０．２５ｍｇ、およびジドロゲステロン５ｍｇと同用量が継続連続ＨＲＴ計画にて以前に使用されていた。
【０００９】
（発明の説明）
本発明の目的は、低量の抱合型エストロゲンおよびプロゲスチン、トリメゲストンを含有する新規の低量ＨＲＴ製品を提供することである。本発明は必要とする閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において閉経期または閉経後障害を治療または阻害する方法であって、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲン（天然または合成）および１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストン（ＴＭＧ）の組み合わせを、上記の女性に治療期間中継続および連続して経口にて提供することを含む方法を提供する。投与は閉経期または閉経後障害の治療用の抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの組み合わせを含む医薬組成物として提供されるのが好ましい。本発明はさらに継続的な１日投与用の抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの１日投与単位を含有する医薬パックを提供する。
抱合型エストロゲンとはステロイド上に１つまたはそれ以上の官能基（典型的にはヒドロキシル基）が抱合体（典型的には硫酸塩またはグルクロン酸塩）として存在するエストロゲンステロイド物質のことを言う。抱合型エストロゲンは単一の抱合型エストロゲンであっても、様々な抱合型エストロゲンの混合物から成っていてもよい。本発明にて使用される処方可能な多数の抱合型エストロゲンが単一のエストロゲンとして、または他の合成および／または天然エストロゲンと混合されて、文献にて記載されるまたは市販されている。
【００１０】
抱合型エストロゲンはまた、全体的な生物学的効果に寄与する、またはしない、他のステロイドまたは非ステロイド化合物を含有してもよい。このような化合物は非抱合型エストロゲン、アンドロスタン、およびプレグナンを含むが、これに限定されない。本発明で使用される好ましい抱合型エストロゲンはプレマリン（抱合型ウマエストロゲン、ＵＳＰ）およびセネスチン（合成抱合型エストロゲン、Ａ）である。
経口投与用プレマリン（抱合型エストロゲン錠剤、ＵＳＰ）は主に自然源から得られるエストロゲン混合物を含有し、妊馬の尿由来の物質の平均組成を表示するように混合された水溶性硫酸エストロゲンのナトリウム塩として存在する。それはエストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム、および硫酸ナトリウム抱合体としての少なくとも以下の８つの付随成分：１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオール、Δ８，９−デヒドロエストロン、１７β−ジヒドロエキリン、１７β−エストラジオール、エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニン、および１７β−ジヒドロエキレニンの混合物である。プレマリンはエストロゲン製品として認可された他の適用同様に、閉経期に付随した中程度ないし重度の血管運動症状の治療；外陰部および膣萎縮の治療；および骨粗鬆症の防止にて適用される。
【００１１】
経口投与用セネスチン（合成抱合型エストロゲン、Ａ）錠剤は９つの合成エストロゲン物質：エストロン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウムの混合物である。セネスチンは閉経期に付随した中程度ないし重度の血管運動症状の治療にて適用される。
トリメゲストンは、化学名１７β−｛（Ｓ）２−ヒドロキシプロパノイル｝−１７−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを有する合成プロゲスチンである。
プレマリン、およびセネスチンは市販（Wyeth-Ayerst−プレマリン；Duramed−セネスチン）されている。ＴＭＧは第米国特許５，３９９，６８５号（出典明示により本明細書の一部とする）に記載の方法に従って調製可能である。
ＴＭＧの１日投与量は０．０６２５ｍｇまたは０．０１２５ｍｇであるのが好ましい。ＴＭＧの１日投与量は０．０６２５ｍｇであるのがより好ましい。抱合型エストロゲン成分はプレマリンであるのが好ましい。特に好ましい１日組み合わせ投与量は抱合型エストロゲン０．６２５ｍｇにＴＭＧ０．０６２５ｍｇおよび抱合型エストロゲン０．６２５ｍｇにＴＭＧ０．１２５ｍｇである。
【００１２】
本発明にて使用される、「閉経期または閉経後障害」なる語は女性の一生の閉経期前後、閉経期、閉経期後の間に生じるエストロゲン産生減少によって少なくとも部分的には引き起こされる症状、障害、または疾患状態のことを言う。このような疾患は典型的には膣および外陰部萎縮、血管運動の不安定性、尿失禁、および骨粗鬆症、心臓血管疾患、フリーラジカルからの酸化損傷に関連した疾患へ発展する高い危険性を包含するが、これに限定されるものではない。本明細書で用いられる、閉経期はまた外科的、化学的に引き起こされる、または早発の卵巣機能の減衰または停止に進行する病状によって引き起こされるエストロゲン産生減少の状態を含む。
「１日」なる語は投与が１日に少なくとも１回投与されることを意味する。その回数は１日１回であるのが好ましいが、指定の１日投与量を超えなければ、１回以上であってもよい。
抱合型エストロゲンおよびＴＮＧの「組み合わせ」なる語は各組み合わせ成分の１日投与量が治療期間中投与されることを意味する。組み合わせ成分は同時に投与されるのが好ましい；両成分を含有する単位投与形、または分離投与形のいずれかで；組み合わせ成分は、所望の１日投与量が達成されるならば、１日の異なる時間に投与可能である。
【００１３】
「継続および連続」なる語は治療期間中、投与計画にて休止期間がないことを意味する。それ故、組み合わせの「継続、連続投与」は全治療期間中組み合わせを少なくとも１日１回投与することを意味する。抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの組み合わせによる治療期間は少なくとも３０日間、好ましくは１２０日間、および抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの組み合わせを投与する主要因の１つが閉経期または閉経後障害を治療または阻害することであるので、最も好ましくは長期的治療、可能ならば無期限であると考えられる。治療期間はまた治療の対象となる症状によって異なってもよい。例えば、血管運動症状の治療では、症状の重症度および継続期間によって、治療は１ヶ月ないし数年継続するのが好ましい。患者との相互関係に沿った医師の評価が治療の継続期間の決定に役立つだろう。骨粗鬆症の治療または阻害では、治療期間は６ヶ月ないし何年か、または無期限に継続可能であるのが好ましい。
本発明は、また３０日以下が好ましい治療期間である短期治療または期間限定の治療も対象とする。患者が治療計画中の１回または数回の服用を、逃すまたは忘れることが予想されるが、それでもこのような患者は継続、連続投与を受けていると見なされる。
【００１４】
「一定した１日の投与量」なる語は同量が治療期間中毎日与えられることを意味する。本発明の一の態様はまた抱合型エストロゲンおよびＴＭＧ組み合わせの一定した１日の投与量が治療期間中毎日与えられない状況も対象とする。例えば、治療期間の最中では所望の効果を達成するために、患者の投与量を調整する（増量または減量のいずれか）必要があるだろう。
本発明の成分の１つまたはそれ以上の投与を提供することに関する、「提供する」なる語は、本発明のこのような成分を直接投与すること、または体内で同量の成分を形成するプロドラッグ、誘導体、またはアナログを投与することのいずれかを意味する。
本発明の抱合型エストロゲンおよびＴＭＧ組み合わせは経口で提供されるのが好ましい。本明細書にて開示される本発明の特定量の抱合型エストロゲンおよびＴＭＧ組み合わせは経口投与である。
【００１５】
本発明に従って、１日投与量０．６２５ｍｇの抱合型エストロゲンおよび１日投与量０．０６２５ｍｇないし０．１２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを継続的および連続的に提供することは閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において閉経期または閉経後障害を治療または阻害するのに有用である。特に、本明細書にて記載される組み合わせは膣または外陰部萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥；掻痒；性交疼痛症；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染症；体熱感を含む、血管運動障害、筋肉痛、関節痛、不眠症、短気、およびそれらの類似症状を治療または阻害する；骨脱塩を阻害または遅延する；骨塩密度を増加させる；および骨粗鬆症を治療または阻害するのに有用である。
本発明の組み合わせはまた閉経前後、閉経期、または閉経後の女性において心臓保護効果を与えて、それ故コレステロール、Ｌｐ（ａ）、およびＬＤＬ値を低下させる；高コレステロール血症；高脂血症；心臓血管疾患；アテローム動脈硬化；末梢血管疾患；再狭窄、および血管攣縮を阻害または治療する；免疫介在性血管損傷に至る細胞事象から血管壁損傷を阻害するのに有用である。
【００１６】
本発明の組み合わせは抗酸化剤であって、それ故フリーラジカルに関連する障害または病状を阻害するのに有用である。特に、本発明の組み合わせは癌の発症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、再潅流傷害の防止、ウイルス性肝炎、活動性慢性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、時効効果、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷および発作、または再潅流操作中の損傷に関与するフリーラジカルを処理または阻害するのに有用である。
本発明の組み合わせは痴呆、神経変性障害、およびアルツハイマー病を治療または阻害する；神経保護または認知増強を提供するのに有用である。
【００１７】
本発明にて記載される抱合型エストロゲンおよびトリメゲストンは分離した錠剤または単一組み合わせ錠剤のいずれかで処方可能である。
成分または組み合わせのいずれかは巧妙に処方されても投与にて１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と合わせてもよい。例えば、活性成分の性質および所望される投与の特定の形態に適当であるように、固形担体はスターチ、ラクトース、第二リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンを含み、一方液状担体は蒸留水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤およびコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油のような食用油を含む。香料添加剤、着色剤、保存料、および抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡのような、医薬組成物の調製にて通例使用されるアジュバントが含まれると有利である。
調製および投与の簡便さの観点から好ましい医薬組成物は固形組成物、特に錠剤および固体入りカプセルまたは液体入りカプセルである。
【００１８】
Physicians' Desk Referenceに、プレマリンは不活性成分として第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルナバワックス、セルロース、グリセリルモノオレエート、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、医薬シロップ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、スクロース、および二酸化チタンを含有するとして記載される。これはプレマリンに関する典型的な処方であるだろう。
セネスチンは不活性成分としてエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、前ゼラチン化スターチ、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルを含有するとして記載される。これはセネスチンに関する典型的な処方であるだろう。セネスチンを対象とする処方は米国特許第５，９０８，６３８号（出典明示により本明細書の一部とする）に記載される。
ＴＭＧは米国特許第５，７５９，５７７号（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されるような、不活性核を覆う、フィルムコートまたは糖衣から成る保護膜を含む、多様な方法にて処方可能である。
【００１９】
抱合型エストロゲンおよびＴＭＧは単一組み合わせ投与形を提供するような多様な方法にて処方可能である。抱合型エストロゲンは圧縮錠剤の核内に組み込まれてプロゲスチンは米国特許第５，５４７，９４８号（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されるような、フィルムコートまたは糖衣から成る保護膜内にあるだろう。米国特許第５，５４７，９４８号に記載される錠剤は単一錠剤としての本発明に記載される抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの処方に適する。米国特許第５，９０８，６３８号（出典明示により本明細書の一部とする）はまた単一錠剤としての本発明に記載される抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの処方に適する組み合わせ錠剤を記載する。
抱合型エストロゲンは抱合型エストロゲン、およびアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、およびスターチを含むいくつかの成分を含有する核内に処方されるだろう。核はエチルセルロース、およびクエン酸トリエチルのような成分由来のコートで覆われてもよい。
【００２０】
薬物の安定性を維持して適当な経口生物学的利用能を提供するために両成分は圧縮錠剤核内または錠剤コート内に組み込まれてもよい。例えば、プロゲスチンは微粉末化可能である。
抱合型エストロゲンは顆粒、楔形または他の多粒子形態に組み込まれてもよく、必要ならば、適当な安定性を提供するためにコーティングされてもよい。これらの多粒子はプロゲスチンを含有するパウダーブレンド、顆粒または多粒子と共に、適当な割合で、組み合わされても硬カプセルに組み込まれてもよい。
抱合型エストロゲンまたはＴＭＧの錠剤はまた特別に市販されていない投与量を投与するために粉々に切断して、または粉砕してカプセル内に入れてもよい。
【００２１】
本発明はまたいくつかの１日医薬投与単位を含有する、医薬投与量パックを提供する。パックは２８錠またはその倍数を含有するのが好ましく、かつ従来通りである。パックは治療期間が終了するまで、またはパックがなくなるまで単位投与が毎日連続して行われることを示すべきである。次のパックは次の連続日に開始されるべきである。抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの両方を含有する単一投与錠剤を含有する組み合わせでは、パックが投与の各日に対応する一錠を含有するのが好ましい。抱合型エストロゲンおよびＴＭＧの分離投与形を含有する組み合わせでは、錠剤パックに示されるように、各々の各一錠が与えられた各日の投与に対応するのが好ましい。
【国際調査報告】
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