(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2005509651.tif 000020（Ｈｅｔは、チエニル、ピリミジル、ピリジルまたはチアゾリル基を示す）で示される２−アミノ−４−ヘテロアリールエチルチアゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用、および誘導型ＮＯシンターゼの阻害剤としてのそれらの使用に関する。
2005509651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005509651.tif 000014
［式中、Ｈｅｔは、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリル基を示す］で示される化合物、それらのラセミ混合物、光学異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、それらの互変異性体、ならびにそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物が、
４−（２−ピリジン−２−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
４−（２−ピリジン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
４−（２−ピリジン−４−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
４−（２−チエン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
から選択される、請求項１に記載の化合物、それらのラセミ混合物、光学異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、それらの互変異性体、ならびにそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物が、
（＋）−（４Ｒ）−４−（２−ピリジン−２−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
（＋）−（４Ｒ）−４−（２−ピリジン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
（＋）−（４Ｒ）−４−（２−ピリジン−４−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
（４Ｒ）−４−（２−チエン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
から選択される、請求項１または２に記載の化合物、それらの互変異性体およびそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項４】
医薬品用途で用いるための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
製薬上許容できる溶媒中に、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
誘導型ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ−２）の誘導による一酸化窒素（ＮＯ）の異常な生産が関与する病気の治療において、治療用途のために請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、請求項４に記載の医薬品。
【請求項７】
パーキンソン病の治療において、治療用途のために請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、請求項４に記載の医薬品。
【請求項８】
式：
【化２】
2005509651.tif 000015
（式中、Ｈｅｔは、請求項１での定義と同義である）の誘導体を環化する工程、および、場合により、生成物を製薬上許容できる塩に変換する工程を含む、請求項１で定義された式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項９】
環化は、酸溶媒中で約１００℃で行われる、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
酸溶媒は、好ましくは６Ｎ塩酸である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項８で定義された式（II）（式中、Ｈｅｔは、請求項１での定義と同義である）で示される化合物の製造方法であって、
式（IIａ）：
【化３】
2005509651.tif 000016
（式中、Ｒａは、アミン官能基の保護基であり、Ｒｂは、β−アミノアルコール官能基の保護基である）で示される化合物を、ホウ素誘導体と、Ｘ−Ｈｅｔとの作用により反応させ、式（IIｂ）：
【化４】
2005509651.tif 000017
で示される化合物を得、
この化合物を、脱保護剤と作用させて、式（IIｃ）：
【化５】
2005509651.tif 000018
で示される化合物を得、
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネートと作用させて、式（II）：
【化６】
2005509651.tif 000019
で示される化合物を得る
工程を含む、上記方法。
【請求項１２】
中間体化合物としての化合物、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−チエン−３−イルエチル）エチル］−チオ尿素；（２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−チエニル）−１−ブタノール塩酸塩；（４Ｒ）−２,２−ジメチル−４−（２−チエン−３−イル−エチル）−オキサゾリジン−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
2005509651.tif 000003
で示される２−アミノ−４−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の、誘導型ＮＯシンターゼの阻害剤としての使用に関する。
本発明の主題は、誘導型ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による一酸化窒素（ＮＯ）の異常な生産が関与する病気を予防および治療することを目的とした医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）で示される２−アミノ−４−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体およびそれらの製薬上許容できる塩の使用、新規の２−アミノ−４−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体およびそれらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物、ならびに、新規の２−アミノ−４−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体およびそれらの製薬上許容できる塩である。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は、多くの生理学的および病的プロセスに関与する拡散性のラジカルである。ＮＯは、Ｌ−アルギニンの酸化、一酸化窒素シンターゼまたはＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）として知られる酵素ファミリーが触媒する反応により合成される（国際的な酵素命名法の番号Ｅ.Ｃ. １.１４.１３.３９を参照）。
【０００３】
以下の３種のＮＯＳアイソフォームが知られており、そのうち２種は構成型であり、１種は誘導型である：
神経型ＮＯＳ（ＮＯＳ−１またはｎＮＯＳ）は、もともとは神経組織から単離され、クローニングされたものであり、神経組織中では構成型酵素である。ＮＯＳ−１は、様々な生理学的な刺激、例えばカルシウムおよびカルモジュリンへ依存したメカニズムによる膜受容体の活性化に反応してＮＯを産生する。
誘導型ＮＯＳ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）は、免疫学的な刺激に反応して誘導される可能性があり、このような免疫学的な刺激としては、例えば、様々な細胞、例えば、マクロファージ、内皮細胞、肝細胞、グリア細胞、およびその他様々なタイプの細胞におけるサイトカインまたは細菌性抗原がある。このアイソフォーム活性は、カルシウムでは調節されない。その結果、一度誘導されれば、長期間にわたり大量のＮＯを産生する。
内皮型ＮＯＳ（ＮＯＳ−３またはｅＮＯＳ）は、構成型であり、カルシウム／カルモジュリン依存性である。これはもともと、血管内皮細胞で同定されたものであり、生理学的な刺激、例えば膜の活性化に反応してＮＯを産生する。
【０００４】
神経型および内皮型構成型アイソフォーム（ＮＯＳ−１およびＮＯＳ−３）により産生されたＮＯは、一般的に、細胞内シグナル伝達機能に関与する。例えば、血管の内壁に並ぶ内皮細胞は、ＮＯ産生により下層の平滑筋細胞の弛緩を誘発する。従って、ＮＯは、動脈圧の調節に役立つ。
【０００５】
誘導型アイソフォームＮＯＳ−２で大量に産生されたＮＯは、特に、多種多様な組織および臓器において、急性および慢性の炎症性プロセスに関連する病的な徴候に関与する。
【０００６】
従って、ＮＯＳ−２の誘導による過剰なＮＯ産生は、退行性の神経系の病状、例えば、多発性硬化症、局所脳虚血または全脳虚血、脳または脊髄の外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、片頭痛、うつ、統合失調症、不安、てんかんに関与する。同様に、中枢神経系のほかにもＮＯＳ−２の誘導は、炎症性の成分に関する多くの病状、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ブドウ膜炎、ギヤン−バレー症候群、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡および乾癬に関与する。ＮＯＳ−２はまた、特定の形態の腫瘍、例えば、上皮腫、腺ガンまたは肉腫の増殖およびグラム陽性またはグラム陰性の細胞内または細胞外の細菌による感染に関与する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、過剰なＮＯ産生が有毒であるあらゆる状況において、ＮＯＳ−２阻害が可能な物質を投与することによりＮＯ産生を減少させることが望ましいと考えられる。しかしながら、構成型アイソフォームＮＯＳ−３によりなされる、特に動脈圧を調節するような重要な生理学的な役割を考慮すると、アイソフォームＮＯＳ−２を阻害しても、考えられる作用がアイソフォームＮＯＳ−３に対しては最小であることが非常に重要である。実際には、ＮＯＳアイソフォームの非選択的な阻害剤を投与すると、血管収縮および動脈圧の上昇が起こることがわかっている（Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ.，Ｐａｌｍｅｒ，Ｒ.Ｍ.Ｊ. およびＨｉｇｇｓ，Ｅ.Ａ.，Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｆｒｏｍ  Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ：ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１９８９年，３８：１７０９〜１７１５）。心臓血管系における上記作用は、組織への栄養素の供給を減少させるために有毒である。従って、本発明は、ＮＯＳ−２に関する阻害活性が、ＮＯＳ−３に関する阻害活性に比べて極めて高い化合物に関する。
チアゾリン系ＮＯＳ阻害剤が、特に特許出願ＷＯ９４／１２１６５、ＷＯ９５／１１２３１およびＷＯ９６／１４８４２に開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、誘導型ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による一酸化窒素（ＮＯ）の異常な生産が関与する病気を予防または治療することための有用な医薬品を製造するための、式（Ｉ）で示される２−アミノ−４−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体の使用に関し、式中、Ｈｅｔは、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリル基を示す。
【０００９】
式（Ｉ）で示される化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素を含むため、ラセミ体の形態、または、光学異性体およびジアステレオ異性体の形態が可能であり、これら形態およびそれらの混合物も本発明の一部を形成する。
【００１０】
その上、式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性型（Ｉａ）でもよく、これら互変異性体も、本発明の一部を形成する。
【化２】
2005509651.tif 000004
【００１１】
本発明に係る有用な式（Ｉ）で示される化合物のなかでも、以下の化合物：
４−（２−ピリジン−２−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
４−（２−ピリジン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
４−（２−ピリジン−４−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
４−（２−チエン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、ならびに
それらのラセミ混合物、光学異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、およびそれらの製薬上許容できる塩を特に挙げることができ、
【００１２】
より特定には、以下の化合物：
（＋）−（４Ｒ）−４−（２−ピリジン−２−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
（＋）−（４Ｒ）−４−（２−ピリジン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
（＋）−（４Ｒ）−４−（２−ピリジン−４−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
（４Ｒ）−４−（２−チエン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
それらの互変異性体およびそれらの製薬上許容できる塩を挙げることができる。
【００１３】
本発明に係る有用な式（Ｉ）で示される化合物のなかでも、特に好ましくは、以下の化合物：
４−（２−チエン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、ならびに
それらのラセミ体、光学異性体、互変異性体、およびそれらの製薬上許容できる塩を特に挙げることができる。
【００１４】
本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）で示される誘導体、ならびにそれらのラセミ混合物、光学異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、それらの互変異性体、ならびにそれらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物に関し、式中、Ｈｅｔは、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリル基を示す。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記式で示される誘導体（式中、Ｈｅｔは、式（Ｉ）における定義と同義である）の環化により製造することができる。
【化３】
2005509651.tif 000005
この環化は、一般的に、水性溶媒中で酸（例えば塩酸）を約１００℃で用いることにより行われる。６Ｎ塩酸が一般的に用いられる。
【００１６】
式（II）の誘導体を以下の反応スキームに従って得ることができる。
【化４】
2005509651.tif 000006
【００１７】
上記式において、Ｈｅｔは、式（Ｉ）における定義と同義であり、Ｒａはアミン官能基の保護基であり、例えばＴ.Ｗ.ＧＲＥＥＮＥ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ.Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１年）で説明されたものが挙げられ、Ｒｂはβ−アミノアルコール官能基の保護基であり、例えばＴ.Ｗ.ＧＲＥＥＮＥ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ.Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１年）で説明されたものが挙げられる。好ましくは、アミン官能基の保護基はアセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、β−アミノアルコール官能基の保護基はイソプロピリデン基またはベンジリデン基である。Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素もしくはヨウ素、または過フルオロアルキルスルホネート基を示す。
【００１８】
上記反応は、一般的に、芳香族系溶媒（例えばトルエン）またはエーテル系溶媒（例えばＴＨＦ）中のホウ素誘導体、例えば９−ボラビシクロノナンまたはジシアミルボラン
の存在下で、１０℃〜反応溶媒の沸点の温度で行われる。続いて、反応溶媒にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまた水酸化はカリウムの水溶液を加え、続いて遷移金属錯体、例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンまたはパラジウムジクロライドジフェニルホスフィノフェロセニルを加え、続いてＨｅｔおよびＸを加える。得られた混合物を反応溶媒の沸点の温度で加熱する。
【００１９】
Ｒａがアミン官能基の保護基であり、Ｒｂがβ−アミノアルコール官能基の保護基である化合物の脱保護反応ｂを行うが、この反応は、当業者既知のあらゆる脱保護法で行われ、特に、Ｔ.Ｗ.ＧＲＥＥＮＥ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ.Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１年）で説明された方法で行われる。好ましくは、アミン官能基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、β−アミノアルコール官能基の保護基がイソプロピリデン基またはベンジリデン基である場合、この反応は水性溶媒中で酸（例えば塩酸）を用いて、約２５℃で行われる。一般的には６Ｎ塩酸が用いられる。アミン官能基の保護基がアセチル基であり、β−アミノアルコール官能基の保護基がイソプロピリデン基またはベンジリデン基である場合、この反応は水性溶媒中で酸（例えば塩酸）を用いて、ほぼ反応溶媒の沸点の温度で行われる。一般的には６Ｎ塩酸が用いられる。
【００２０】
反応ｃは、不活性溶媒、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）中で、第三アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、２０℃〜反応溶媒の沸点の温度で、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネートの作用により行われる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、一般的に知られた方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により単離し、精製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の光学異性体は、例えばＰＩＲＣＫＬＥ  Ｗ.Ｈ.等，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８３年）に記載のキラルカラムを用いたクロマトグラフィーによるラセミ混合物の分離、または塩の形成、またはキラル前駆体からの合成により得ることができる。ジアステレオ異性体を既知の一般的な方法（結晶化、クロマトグラフィー、またはキラル前駆体から）により製造することができる。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、場合により、無機酸または有機酸を付加した塩に、有機溶媒（例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶剤）中でこのような酸を作用させて変換させてもよい。これら塩もまた本発明の一部を形成する。
【００２３】
製薬上許容できる塩の例としては、以下の塩：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酢酸テオフィリン、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物は、誘導型ＮＯシンターゼまたは２型ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ−２）の阻害剤であり、従って、過剰なＮＯ生産に関連する疾患、例えば、多発性硬化症、局所脳虚血または全脳虚血、脳または脊髄の外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、片頭痛、うつ、統合失調症、不安、てんかん、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ブドウ膜炎、ギヤン−バレー症候群、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡および乾癬、特定の形態の腫瘍の増殖、例えば上皮腫、腺ガンまたは肉腫の予防および治療、ならびに、グラム陽性またはグラム陰性の細胞内または細胞外の細菌による感染の予防および治療に有用である。
【００２５】
ＮＯＳ−２およびＮＯＳ−３阻害剤としての上記化合物の活性の測定は、リポ多糖類で前処理（組織採取の６時間前に１０mg／kgを腹腔内注射）したラットまたはマウスの肺から抽出されたＮＯＳ−２酵素分画および組換えウシＮＯＳ−３の市販の調製物をそれぞれ用いた[3Ｈ]−Ｌ−アルギニンの[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンへの変換を測定することによりなされた。上記化合物を、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６.７）（ＮＯＳ−３活性を測定する場合１０μg／mlカルモジュリンおよび１.２５ｍＭのＣａＣｌ2を含む）中、５μＭ（ＮＯＳ−２活性の場合）または１０μＭ（ＮＯＳ−３活性の場合）の[3Ｈ]−Ｌ−アルギニン、１ｍＭのＮＡＤＰＨ、１５μＭテトラビオプテリン、１μＭのＦＡＤ、０.１ｍＭのＤＴＴの存在下で、３７℃で２０〜３０分間インキュベートした。１０ｍＭのＥＧＴＡおよび陽イオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８、対イオン：Ｎａ+）５００mgを含む冷ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５.５）を加えることによりインキュベートを停止し、[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンから[3Ｈ]−Ｌ−アルギニンを分離した。５分間置いて相分離させた後、適切なシンチレーション液の存在下で液相に残存する放射能をシンチレーションカウンターで測定した。形成されたＬ−[3Ｈ]シトルリンの回収量は、外部標準としてＬ−[ウレイド−14Ｃ]−シトルリンを用いることにより予測可能であった。
【００２６】
ＮＯＳ−２またはＮＯＳ−３活性は、１分あたり、および反応溶媒に含まれるタンパク質１ミリグラムあたり形成された[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンのピコモルで示された。
【００２７】
この酵素ＮＯＳ−２に関する試験において、式（Ｉ）で示される化合物のＩＣ50値は、１０μＭ以下である。
ＮＯＳ−３のＩＣ50／ＮＯＳ−２のＩＣ50の比により選択性を測定する。この選択性は４５より大きい。
式（Ｉ）で示される化合物の毒性は低い。それらのＬＤ50は、経皮の場合、マウスにおいて４０mg／kgより大きい。
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、限定するものではない。
【実施例】
【００２８】
〔実施例１〕
（４Ｒ）−４−（２−チエン−３−イル−エチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
【化５】
2005509651.tif 000007
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−チエン−３−イル−エチル）エチル］−チオ尿素０.７２ｇと、５Ｎ塩酸２０mlとの混合液を、マグネチックスターラーで撹拌しながら、約１００℃で１８時間加熱した。次に、この反応溶媒を、減圧下（２ｋＰａ）で、約４０℃で蒸発させ、得られた残留物を、エタノール２０mlで処理し、上述の条件に従って何度か濃縮した。蒸発後の残留物を、エタノール５mlで処理し、ろ過し、エタノール２mlで２回、ジエチルエーテル５mlで２回洗浄した。生成物を、オーブンで、減圧下（１０Ｐａ）、約２０℃で乾燥した。（４Ｒ）−４−（２−チエン−３−イルエチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩約０.２８ｇが、ベージュ色の固体状で得られた（融点１５０℃）。［1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ値、ｐｐｍ）：１.８５〜２.１０（ｍｔ，２Ｈ）；２.７０（ｍｔ，２Ｈ）；３.３０〜３.４５（ｍｔ，１Ｈ）；３.６９（ｄｄ，Ｊ＝１１および７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.２１（ｍｔ，１Ｈ）；７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５および１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.２６（ｍｔ，１Ｈ）；７.５０（ｄｄ，Ｊ＝５および３Ｈｚ，１Ｈ）；９.１０（ｍｆ，１Ｈ）；９.６１（ｍｆ，１Ｈ）；１０.２７（ｓ large，１Ｈ）］。
【００２９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−チエン−３−イルエチル）エチル］−チオ尿素
【化６】
2005509651.tif 000008
（２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−チエニル）−１−ブタノール塩酸塩１.２ｇのエタノール（４０ml）溶液（ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート１.１mlおよびトリエチルアミン１mlを含む）を、マグネチックスターラーで、不活性雰囲気下で、約２０℃で撹拌
し、次に、約５０℃で２０時間加熱した。この反応溶媒を、減圧下（２ｋＰａ）で、約５０℃で濃縮した。蒸発後の残留物は、アルゴン圧力（７０ｋＰａ）下でシリカゲルカラム（粒度６０〜２００μｍ；直径３.６cm；高さ２０cm）を用いたクロマトグラフィーで、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（体積で６０／４０）で溶出させ、３０mlの分画を得ることにより精製した。所望の生成物を含む分画を回収し、減圧下（２ｋＰａ）で、約４０℃で蒸発させた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−チエン−３−イルエチル）エチル］チオ尿素約０.７３ｇが無色の油状で得られた。［1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ値、ｐｐｍ）：１.４２（ｓ，９Ｈ）；１.６０〜１.９５（ｍｔ，２Ｈ）；２.６０（ｔ large，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３.３８（ｍｔ，１Ｈ）；３.５０（ｍｔ，１Ｈ）；４.２６（ｍｆ，１Ｈ）；４.８０（ｍｆ，１Ｈ）；７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５および１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.１５〜７.２５（ｍｔ，２Ｈ）；７.２０（ｓ，１Ｈ）；７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５および３Ｈｚ，１Ｈ）］。
【００３０】
（２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−チエニル）−１−ブタノール塩酸塩
【化７】
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５Ｎ塩酸５mlおよびジオキサン５ml中の、２,２−ジメチル−４−（２−チエン−３−イル−エチル）−オキサゾリジン−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル１.８ｇの懸濁液を、約２０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下（２ｋＰａ）で、約４０℃で濃縮した。（２Ｒ）−２−アミノ−４−（３−チエニル）−１−ブタノール塩酸塩約１.３ｇを粘性の油状で得た。［1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，δ値、ｐｐｍ）：１.７０〜１.９５（ｍｔ，２Ｈ）；２.７０（ｔ large，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３.０５（ｍｔ，１Ｈ）；３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１１および６Ｈｚ，１Ｈ）；３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１１および４Ｈｚ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５および１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.２３（ｄ large，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５および３Ｈｚ，１Ｈ）；８.０２（ｍｆ，３Ｈ）］。
【００３１】
（４Ｒ）−２,２−ジメチル−４−（２−チエン−３−イル−エチル）−オキサゾリジン−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【化８】
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（４Ｒ）−２,２−ジメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル１.５ｇの、トルエン（３３ml）懸濁液に、不活性雰囲気下で撹拌しながら、９−ボラビシクロ−［３.３.１］−ノナン溶液約２６.４mlを加えた。この反応溶媒を、約７０℃で３０分間加熱した。加熱を瞬間的に止めて、５Ｎナトリウム水溶液（水２ml）５.３mlを加え、１分間後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）０.２３ｇおよび３−ブロモ−チオフェン０.８１mlを加えた。２２時間約９０℃で加熱し続けた。反応混合物を約２０℃に冷却した後、酢酸エチル１００mlを加えた。有機相を放置して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下（２ｋＰａ）で、約４０℃で濃縮した。蒸発後の残留物は、シリカゲルカラム（粒度６０〜２００μｍ；直径３.６cm、高さ３０cm）を用いたクロマトグラフィー（７０ｋＰａ）で、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（体積で９０／１０）で溶出し、６０mlの分画を得ることにより精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下（２ｋＰａ）で、約４０℃で濃縮した。（４Ｒ）−２,２−ジメチル−４−（２−チエン−３−イル−エチル）−オキサゾリジン−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル約１.８ｇを黄色の油状で得た。［1Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ  ｄ６，３７３Ｋの温度にて、δ値、ｐｐｍ）：１.４５（ｓ，９Ｈ）；１.５４（ｓ，６Ｈ）；１.７５〜２.１０（ｍｔ，２Ｈ）；２.６５（ｍｔ, ２Ｈ）；３.７５（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ，１Ｈ）；３.８５（ｍｔ，１Ｈ）；３.９４（ｄｄ，Ｊ＝９および６Ｈｚ，１Ｈ）；６.９９（ｄ large，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；７.１４（ｍｔ，１Ｈ）；７.４０（ｄｄ，Ｊ＝５および３Ｈｚ，１Ｈ）］。
【００３２】
本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、または異性体もしくは互変異性体、またはこのような化合物の塩からなり、該組成物は、これら単独でもよいし、不活性または生理学的に活性なあらゆるその他の製薬上許容できる成分を共に含む組成物の形態でもよい。本発明に係る医薬品は、経口的、非経口的、直腸または局所に用いることができる。
【００３３】
使用可能な経口投与用の固形組成物としては、錠剤、丸剤、粉末（ゼラチンカプセル、カシェ剤）または顆粒が挙げられる。これら組成物において、本発明に係る活性成分は、アルゴン流下で、１またはそれ以上の不活性な希釈剤、例えばスターチ、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカと混合される。これら組成物はまた、希釈剤以外の物質を含んでもよく、例えば１またはそれ以上の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、染料、コーティング（糖衣）またはワニスを含んでもよい。
【００３４】
使用可能な経口投与用の液体組成物としては、製薬上許容できる溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられ、これらは不活性な希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール、植物油または液体パラフィンを含んでいる。これら組成物は希釈剤以外の物質を含んでもよく、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、矯味矯臭薬剤または安定剤を含んでもよい。
【００３５】
非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは、水溶液または非水溶液、懸濁液または乳濁液であり得る。使用可能な溶媒または基剤としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、またはその他の適切な有機溶媒が挙げられる。これら組成物はまた、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含んでもよい。滅菌はいくつかの方法で行うことができ、例えば、無菌ろ過、滅菌剤の組成物への添加、放射線照射、または加熱により行うことができる。該組成物はまた、使用時に、滅菌水またはあらゆるその他の注射可能な滅菌溶媒に溶解させることができる滅菌固形組成物の形態に製造することができる。
【００３６】
直腸内投与用の組成物は、活性成分に加えて添加剤、例えばカカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含む坐剤または直腸用カプセルでもよい。
局所投与用の組成物としては、例えば、クリーム、ローション、点眼剤、口内洗浄剤、点鼻剤またはエアロゾルが可能である。
【００３７】
ヒトの治療において、本発明に係る化合物は、特に、多発性硬化症、局所脳虚血または全脳虚血、脳または脊髄の外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、片頭痛、うつ、統合失調症、不安、てんかん、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ブドウ膜炎、ギヤン−バレー症候群、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、乾癬、特定の形態の腫瘍、例えば、上皮腫、腺ガンまたは肉腫の増殖、ならびにグラム陽性またはグラム陰性の細胞内または細胞外の細菌による感染を治療および／または予防するのに有用である。
用量は、望ましい効果、治療期間および用いられる投与経路により、一般的には、成人に対しては経口経路で１日あたり１mg〜１００mgであり、単位用量中、活性物質０.５mg〜５０mgを含む。
【００３８】
以下の実施例で本発明に係る組成物を説明する。
実施例Ａ
活性成分５０mgを含み、以下の組成を有するゲルカプセルを一般的な技術で製造した。
【表１】
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【００３９】
実施例Ｂ
活性成分５０mgを含み、以下の組成を有する錠剤を一般的な技術で製造した。
【表２】
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フィルム糖コーティング錠剤に仕上げ、総量２４５mgであった。
【００４０】
実施例Ｃ
活性成分１０mgを含み、以下の組成を有する注射可能な溶液である。
【表３】
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【００４１】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、それらのラセミ混合物、光学異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、それらの互変異性体、ならびに、それらの製薬上
許容できる塩の投与による、誘導型ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による一酸化窒素（ＮＯ）の異常な生産が関与する病気の予防および治療方法に関する。
【国際調査報告】
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