(57)【要約】  製品において医薬とガス状物質との間の化学反応による、医薬製品中の付加物形成の防止における吸着剤の使用。
2005509503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ) 医薬及びガス状物質を徐々に放出する成分を含む医療デバイス；及び
ｂ) 該ガス状物質を吸着することができる有効量の吸着性物質
からなる医薬製品。
【請求項２】
吸着性物質がデバイス中に収容されている、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項３】
パッケージ中にデバイス及び吸着性物質を配置した密閉容積を有する密封されたパッケージをさらに含み、その際、密封されたパッケージは、ガス状物質に対して実質的に不透過性であり、そしてガス状物質は、ＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）噴射剤以外である、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項４】
密封されたパッケージが、水分に対して実質的に不透過性である、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項５】
デバイスがシリンジ及び乾燥粉末吸入器からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項６】
デバイスが乾燥粉末吸入器である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項７】
医薬が呼吸疾患の治療で使用される抗炎症薬である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項８】
成分が望ましくないことにガス状物質を放出する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項９】
成分が乾燥粉末吸入器デバイスのプラスチック要素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１０】
プラスチック要素がポリアセタール物質を含む、請求項９に記載の医薬製品。
【請求項１１】
ガス状物質が医薬と相互作用して付加物を形成しうる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１２】
ガス状物質がホルムアルデヒドである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１３】
吸着性物質がポリマー混合物に配合され、医療デバイスのプラスチック成分中に加工されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１４】
吸着性物質がデバイスのパッケージングに使用されるプラスチックシートに配合されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１５】
吸着性物質が接着剤（例えば粘着性の貼付剤又はテープ）中に配合される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１６】
吸着性物質が多孔性のサシェ中にある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１７】
吸着性物質がモレキュラーシーブ、活性粘土、木炭、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイト及びそれらの混合物からなる群より選ばれる物質を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１８】
吸着性物質が１０Å（オングストローム）のモレキュラーシーブである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１９】
パッケージが金属、ガラス又はプラスチックでできており、そしてビン、バッグ、ドラムボックス及び規格外の形の容器からなる群より選ばれる、請求項３〜１８のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２０】
パッケージがプラスチックでできている、請求項３〜１９のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２１】
パッケージが３層：ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンからなる軟質ラミネートであり、その際、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、請求項３〜２０のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２２】
パッケージがヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的な栓もしくはクランプ、又は圧縮によってを気密に密封された、請求項３〜２１のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２３】
医薬がトリアムシノロンアセトニドである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２４】
吸着性物質が付加物の形成を防止するのに十分な量である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２５】
付加物が式
【化１】
2005509503.tif 000007
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２６】
医薬とガス状物質との間の化学反応による医薬製品中の付加物の形成を防止する方法であって、
医薬製品が、
ａ) 医薬及びガス状物質を徐々に放出する成分を含む医療デバイス、及び
ｂ) 該ガス状物質を吸着することができる有効量の吸着性物質
からなり、方法が、
(ｉ) 密封可能なパッケージ内に有効量の吸着性物質及び医療デバイスを配置し、
(ii) 医療デバイス及び吸着剤がパッケージ内の密閉容積中にあるようにパッケージを密封し
そして付加物を形成するのを防止するために成分からのすべての漏出ガス状物質を吸着する
ことからなる、上記方法。
【請求項２７】
吸着性物質をデバイス中に収容する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
密封されたパッケージがガス状物質に対して実質的に不透過性であり、そしてガス状物質がＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）噴射剤以外である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
医薬が呼吸疾患の治療に使用される抗炎症薬である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ガス状物質がホルムアルデヒドである、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
吸着性物質がポリマー混合物中に配合され、医療デバイスのプラスチック成分中に加工される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
吸着性物質がデバイスのパッケージングに使用されるプラスチックシート中に配合される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
吸着性物質が、接着剤（例えば、粘着性の貼付剤又はテープ）中に配合される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
吸着性物質が多孔性のサシェ中にある、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
吸着性物質がモレキュラーシーブ、活性粘土、木炭、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイト及びそれらの混合物からなる群より選ばれる物質を含む、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
吸着性物質が１０Å（オングストローム）のモレキュラーシーブである、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
医薬がトリアムシノロンアセトニドである、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
吸着性物質が付加物の形成を防止するのに十分な量である、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
付加物が式：
【化２】
2005509503.tif 000008
である、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
式：
【化３】
2005509503.tif 000009
の化合物。
【請求項４１】
請求項４０の化合物及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項４２】
トリアムシノロンアセトニドをさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
喘息の治療を必要とする患者に、請求項４０の化合物の医薬上有効量を投与することからなる、喘息の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬を含んでなる医療デバイスをパックするための方法及びパッケージに関する。より具体的には、本発明は、医療デバイス中の医薬と微量ガス状物質との間の化学反応による付加物の形成を防止するため、不透過性パッケージ内側の局所環境において徐々に蓄積されるガス状物質を吸着又は吸収するモレキュラーシーブのような吸着性物質を用いるパッケージ及びパッケージング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療デバイスは、通常、実質的に不透過性のパッケージ中にパックし、大気中の水分進入を防止する必要がある。このような不透過性パッケージの使用により、密封された局所環境内で、ある種の微量物質が、医療デバイス中に含まれる医薬と相互作用するのに十分なレベルにまで蓄積される。このような相互作用により、例えば医薬と微量物質との間の付加物を生じることがある。例えば、乾燥粉末吸入器には、一般に、アセタールホモポリマーから成形された多くのプラスチック成分が含まれており、そのプラスチック成分には、アセタール樹脂の成形中に分解生成物として形成された微量ホルムアルデヒドが含まれていることがある。プラスチック成分から放出された微量のホルムアルデヒドは、実質的に不透過性の容器内にパックされた時に、種々の医薬と付加物を形成しうると考えられる。
【０００３】
従って、当分野では、微量物質が医療デバイス中の医薬と相互作用するのを防止するため、実質的に不透過性の医療デバイスパッケージを改善する必要がある。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の主な目的は、医薬−ポリマー付加物のような付加物の形成が減少又は排除される、医薬を含んでなる医療デバイスのための新しいパッケージを提供することである。
【０００５】
本発明のこの目的及び他の目的は、
(i) 外側が実質的に不透過性のパッケージ；
(ii) 医薬中で付加物を形成する傾向がある、医薬を含んでなる医療デバイス；及び
(iii) 吸着性物質、好ましくはモレキュラーシーブ
を含んでなるパッケージを提供することによって達成される。医薬を含んでなる医療デバイス及び吸着性物質の両方が、パッケージ内に密封されている。
【０００６】
吸着性物質が付加物形成を防止するメカニズムは、医薬を含んでなる医療デバイスの種々の成分によって放出される残留物ガス状物質を捕捉することによって、それらの物質がパッケージ内で有意なレベルにまで蓄積されて医療デバイス中に含まれる医薬と相互作用して付加物を形成することがないようすることであると考えられる。しかし、このメカニズムの説明は、本発明において制限されるものではなく、吸着性物質は、他の知られている又は知られていないメカニズムによる付加物形成においてその効果を発揮することができる。
【０００７】
本発明を特徴づける新規性の種々の特徴は、添付された、本開示の一部を構成する特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明、その操作上の利点、及びその使用によって達成される特定の目的をよりよく理解するには、以下の図面及び説明を参照すべきであり、そこには本発明の好ましい実施態様が説明され、記載されている。
【０００８】
図１は、モレキュラーシーブがトリアムシノロンアセトニド／ラクトースブレンド中の
医薬−ポリマー付加化合物Ａの形成に対して有効な吸着剤であることを示す研究をまとめたグラフである。
図２は、本発明による典型的な乾燥粉末吸入器のパッケージの部分的な断面図である。
図３は、乾燥粉末吸入器中の吸収剤についての多くの可能な場所のうちの２つを記載する。例えば、それらは、おそらく１つのプラスチック成分の一部として成形することができるし、又は例えば機械的手段によって、もしくは溶接によって、もしくは接着剤の使用によって、吸入器に固定された容器中に備えることができる。
【０００９】
好ましい実施態様の詳述
(１) 第１の実施態様において、本発明は、
ａ) 医薬及びガス状物質を徐々に放出する成分を含んでなる医療デバイス；並びに
ｂ) 前記ガス状物質を吸着することができる有効量の吸着性物質
を含んでなる医薬製品を提供する。
(２) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質がデバイス中に収容されている、実施態様(１)に記載の医薬製品を提供する。
(３) 別の実施態様において、本発明は、その中にデバイス及び吸着性物質がある密閉容積を有する密封されたパッケージをさらに含み、その際、密封されたパッケージは、ガス状物質に対して実質的に不透過性であり、そしてガス状物質は、ＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）噴射剤以外である、実施態様(１)に記載の医薬製品を提供する。
(４) 別の実施態様では、本発明は、密封されたパッケージが、水分に対して実質的に不透過性である、実施態様(１)に記載の医薬製品を提供する。
(５) 別の実施態様において、本発明は、デバイスが、シリンジ及び乾燥粉末吸入器からなる群より選ばれる、実施態様(１)〜(４)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。(６) 別の実施態様において、本発明は、デバイスが、乾燥粉末吸入器である、実施態様(１)〜(５)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(７) 別の実施態様において、本発明は、医薬が呼吸疾患の治療で使用される抗炎症薬である、実施態様(１)〜(６)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(８) 別の実施態様において、本発明は、望ましくないことに成分がガス状物質を放出する、実施態様(１)〜(７)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(９) 別の実施態様において、本発明は、成分が、乾燥粉末吸入器デバイスのプラスチック要素である、実施態様(１)〜(８)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１０) 別の実施態様において、本発明は、プラスチック要素が、ポリアセタール物質からなる、実施態様(９)に記載の医薬製品を提供する。
【００１０】
(１１) 別の実施態様において、本発明は、ガス状物質が、医薬と相互作用して付加物を形成しうる、実施態様(１)〜(１０)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１２) 別の実施態様において、本発明は、ガス状物質がホルムアルデヒドである、実施態様(１)〜(１１)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１３) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質がポリマー混合物に配合され、医療デバイスのプラスチック成分中に加工されている、実施態様(１)〜(１２)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１４) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質がデバイスのパッケージングに使用されるプラスチックシートに配合されている、実施態様(１)〜(１２)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１５) 別の実施態様において、本発明は、吸着剤物質が接着剤（例えば粘着性貼付剤又はテープ）中に配合される、実施態様(１)〜(１２)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１６) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質が多孔性のサシェ中にある、実施態様(１)〜(１２)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１７) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質がモレキュラーシーブ、活性白土
、木炭、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイト及びそれらの混合物からなる群より選ばれる物質を含んでなる、実施態様(１)〜(１６)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１８) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質が１０Å（オングストローム）のモレキュラーシーブである、実施態様(１)〜(１７)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(１９) 別の実施態様において、本発明は、パッケージが金属、ガラス又はプラスチックでできており、そしてビン、バッグ、ドラムボックス及び規格外の形の容器からなる群より選ばれる、実施態様(３)〜(１８)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(２０) 別の実施態様において、本発明は、パッケージがプラスチックでできている、実施態様(３)〜(１９)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
【００１１】
(２１) 別の実施態様において、本発明は、パッケージが、３層：ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンからなる軟質ラミネートであり、その際、アルミニウム層は、ポリエステル層とポリエチレン層との間にある、実施態様(３)〜(２０)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(２２) 別の実施態様において、本発明は、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的な栓もしくはクランプ、又は圧縮によってパッケージを気密に密封する、実施態様(３)〜(２１)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(２３) 別の実施態様において、本発明は、医薬がトリアムシノロンアセトニドである、実施態様(１)〜(２２)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(２４) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質が付加物の形成を防止するのに十分な量である、実施態様(１)〜(２３)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
(２５) 別の実施態様において、本発明は、付加物が式
【化１】
2005509503.tif 000003
である、実施態様(１)〜(２４)のいずれか１つに記載の医薬製品を提供する。
【００１２】
（２６）別の実施態様において、本発明は、方法が、
(ｉ) 密封可能なパッケージ内に有効量の吸着性物質及び医療デバイスを配置し；
(ii) 医療デバイス及び吸着剤がパッケージ内の密閉容積中にあるようにパッケージを密封し；
そして付加物を形成するのを防止するためにデバイスの成分からのあり得る漏出ガス状物質を吸着する
の工程からなる、医薬とガス状物質との間の化学反応による、医薬製品中の付加物の形成を防止する方法を提供する。
(２７) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質をデバイス中に収容する、実施態様(２６)に記載の方法を提供する。
(２８) 別の実施態様において、本発明は、密封されたパッケージがガス状物質に対して実質的に不透過性であり、そしてガス状物質がＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）噴射剤以外である、実施態様(２６)〜(２７)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(２９) 別の実施態様において、本発明は、密封されたパッケージが、水分に対して実質的に不透過性である、実施態様(２６)〜(２８)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３０) 別の実施態様において、本発明は、デバイスがシリンジ及び乾燥粉末吸入器からなる群より選ばれる、実施態様(２６)〜(２９)のいずれか１つに記載の方法を提供する。(３１) 別の実施態様において、本発明は、デバイスが乾燥粉末吸入器である、実施態様(２６)〜(３０)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３２) 別の実施態様において、本発明は、医薬が呼吸疾患の治療に使用される抗炎症薬である、実施態様(２６)〜(３１)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３３) 別の実施態様において、本発明は、望ましくないことに成分がガス状物質を放出する、実施態様(２６)〜(３２)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３４) 別の実施態様において、本発明は、成分が乾燥粉末吸入器デバイスのプラスチック要素である、実施態様(２６)〜(３３)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３５) 別の実施態様において、本発明は、プラスチック要素がポリアセタール物質を含む、実施態様(２６)〜(３４)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１３】
(３６) 別の実施態様において、本発明は、ガス状の物質が医薬と相互作用して付加物を形成しうる、実施態様(２６)〜(３５)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３７) 別の実施態様において、本発明は、ガス状物質がホルムアルデヒドである、実施態様(２６)〜(３６)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３８) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質がポリマー混合物中に配合され、医療デバイスのプラスチック成分中に加工される、実施態様(２６)〜(３６)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(３９) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質が、デバイスのパッケージングに使用されるプラスチックシート中に配合される、実施態様(２６)〜(３７)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４０) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質は、接着剤（例えば、粘着性の貼付剤又はテープ）中に配合される、実施態様(２６)〜(３７)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４１) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質が多孔性のサシェ中にある、実施態様(２６)〜(３７)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４２) 別の実施態様において、本発明は、吸着剤がモレキュラーシーブ、活性白土、木炭、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイト及びそれらの混合物からなる群より選ばれる物質を含んでなる、実施態様(２６)〜(４１)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４３) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質が１０Å（オングストローム）のモレキュラーシーブである、実施態様(２６)〜(４２)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４４) 別の実施態様において、本発明は、パッケージが、金属、ガラス又はプラスチックでできており、そしてビン、バッグ、ドラムボックス及び規格外で形の容器からなる群より選ばれる、実施態様(２６)〜(４３)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４５) 別の実施態様において、本発明は、パッケージがプラスチックでできている、実施態様(２６)〜(４４)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１４】
(４６) 別の実施態様において、本発明は、パッケージが、３層：ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンからなる軟質ラミネートであり、その際、アルミニウム層が、ポリエステルとポリエチレンとの層の間にある、実施態様(２６)〜(４５)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４７) 別の実施態様において、本発明は、パッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的な栓もしくはクランプ、又は圧縮によって気密に密封される、実施態様(２６)〜(４６)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４８) 別の実施態様において、本発明は、医薬がトリアムシノロンアセトニドである、実施態様(２６)〜(４７)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
(４９) 別の実施態様において、本発明は、吸着性物質が付加物の形成を防止するのに十分な量である、実施態様(２６)〜(４８)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１５】
(５０) 別の実施態様において、本発明は、付加物が式：
【化２】
2005509503.tif 000004
である、実施態様(２６)〜(４９)のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１６】
(５１) 別の実施態様において、本発明は、式：
【化３】
2005509503.tif 000005
の化合物を提供する。
【００１７】
(５２) 別の実施態様において、本発明は、実施態様(５１)の化合物及び医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
(５３) 別の実施態様において、本発明は、トリアムシノロンアセトニドをさらに含む、実施態様(５２)に記載の医薬組成物を提供する。
(５４) 別の実施態様において、本発明は、喘息の治療を必要とする患者に、実施態様(５１)の化合物の医薬上有効量を投与することを含んでなる、喘息の治療方法を提供する。
(５５) 本発明の別の実施態様は、医薬と医療デバイスから放出されたガス状物質との間の化学反応によって生じる付加物の形成を防止する方法であって、前記方法は、吸着剤の使用を含んでなる。
(５６) 本発明の別の実施態様は、吸着剤が医療デバイス中に収容されている、実施態様(５５)に記載の方法である。
(５７) 本発明の別の実施態様は、吸着剤及びデバイスが、パッケージ内の密閉容積中にある、実施態様(５５)に記載の方法である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、
(ａ) 医薬を含有しており、ガス状物質を徐々に放出する成分を有する乾燥粉末吸入器；
(ｂ) 前記乾燥粉末吸入器が封入された外装；前記外装は、ガス状物質に対して実質的に不透過性である；及び
前記外装内に封入され、ガス状物質を吸着又は吸収する能力を有する吸着性物質
を含んでなる乾燥粉末吸入器のパッケージである。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、
(ａ) 付加物の形成に対して有効な吸着性物質を確認し；そして
(ｂ) 不透過性のパッケージ中に乾燥粉末吸入器を前記吸着性物質と共にパックする
工程からなる、医薬とガス状物質との間の化学反応による、不透過性のパッケージ中に含まれる乾燥粉末吸入器中の医薬における付加物の形成を防止する方法である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、(ａ)は、(１)１つの封入物の中に医薬、乾燥粉末吸入器の一つ以上の成分及び前記吸着剤を封入し、そして(２)別の封入物の中に、医薬、乾燥粉末吸入器の一つ以上の成分を、吸着剤を除いて封入し、１つ以上の所定の時間間隔で、２つの不透過性の封入物内部の付加物形成レベルをモニターする実験を行うことによって実施する。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、
(ａ) 実質的に不透過性の外装内で、保存中に一つまたはそれより多くの付加物を形成する傾向を有する医薬を含んでなる乾燥粉末吸入器；
(ｂ) 外装中に前記乾燥粉末吸入器が封入されている実質的に不透過性の外装；及び
前記外装内に封入されており、付加物の形成を低下させる又は防止する能力を有する吸着性物質
を含んでなる、乾燥粉末吸入器のパッケージである。
【００２２】
また、明確にするため、個々の実施態様に記載されている本発明のある種の特徴は、単一の実施態様において組合せて提供することができることが認められる。また、簡潔にするため、単一の実施態様に記載されている本発明の種々の特徴は、別々に、又は任意の適切な下位の組合せにおいて提供することができる。
【００２３】
付加物形成の問題
トリアムシノロンアセトニド（ＴＡＡ）を含有する乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の実行可能性調査において、合成からの不純物の増加レベル、デルタ１４−ＴＡＡを観察した。まず最初に、４０℃／７５％ＲＨで保存した試料において６週の検査点で調べて、１００μｇ／作動ＤＰＩで、最大規模のデルタ１４−ＴＡＡレベル（０.４８％ｗ／ｗ）が観察され、０.４０％ｗ／ｗの規格限界を超えた。この規格外の結果を得た後、一連の研究を実施した。ＨＰＬＣ方法を使用することにより、デルタ１４−ＴＡＡの直前に溶出した新しいピークが存在することがわかった。さらに、最初の安定性研究では、この新しいピークは、デルタ１４−ＴＡＡと共溶出し、このためデルタ１４−ＴＡＡの表示が規格外に上昇することがわかった。ＨＰＬＣ方法を使用する場合、デルタ１４−ＴＡＡレベルは、合成からの不純物について予想された通り一定のままであった。液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）を使用して測定した新しいピークは、ＴＡＡプラス３０の質量に相当することがわかり、そしてＴＭとホルムアルデヒドとの間の反応生成物と同じ保持時間を有した。従って、新しいピークは、ＴＡＡとホルムアルデヒドとの間の付加物であると考えられ、それはＴＡＡのＣ11ヒドロキシメチル誘導体と確認され、そして以下の構造：
【化４】
2005509503.tif 000006
を有する化合物Ａとした。
【００２４】
化合物Ａは、分子のグルココルチコイド種類に属し、 その種類は、抗炎症活性を有することが知られており、一般に多くの炎症性疾患、例えば喘息の治療に用いられる。喘息の治療における化合物の効果は、当分野で知られている方法のいずれか１つ、例えばI. L. Bernstein 等, Chest 81, 20 (1982); K. Florey, Anal. Profiles Drug Subs. 1, 397-421(1972); 及びD. H. Seih, ibid. 11, 615-649 (1982)に開示されたものによって検定することができ、それらは、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【００２５】
本明細書で使用される用語「医療デバイス」は、医薬を含むことができるあらゆるデバイスを包含するものとし、その際、デバイスは、医薬と相互作用して付加物を形成しうるガス状物質を徐々に放出する成分を有する。デバイスは、デバイスの成分から放出されたなんらかのガス状物質がパッケージ中に蓄積され、医薬と反応して付加物を形成しうるように実質的に不透過性のパッケージであることができる。また、デバイスは、デバイスの成分から放出されたガス状物質がデバイス自体に蓄積され、そして医薬と反応して付加物を形成することができように、適切に密封されていてもよい。したがって、本発明は、不透過性パッケージ中で保存中に一つまたはそれより多くの残留ガス状物質が蓄積されることにより一つまたはそれより多くの付加物を形成する可能性があれば、いずれか特定タイプの医療デバイス又は含有されるいずれか特定の医薬に限定されることはない。このようなデバイスの例としては、医薬を装填されたシリンジ、医薬を含む吸入デバイス、例えば乾燥粉末状吸入器が包含される。
【００２６】
本明細書に使用される用語「医薬」は、デバイス中に保存することができるあり得る医薬を包含するものとし、そしてデバイスの成分から徐々に放出されるガス状物質と反応することによって保存中に一つまたはそれより多くの付加物を形成する傾向を有する。医薬は「一つまたはそれより多くの付加物を形成する傾向を有する」は、パッケージ内に吸着性物質を包含させるといったような付加物形成を防止する手段をとらなければ、医薬が一つまたはそれより多くの付加物を形成することを意味する。
【００２７】
例えば、医薬は、適用される医薬効果を有するいかなる物質であることができ、抗生物質、抗菌物質、防腐剤、バクテリオシン、静菌剤、消毒剤、ステロイド、麻酔剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤及び組織成長促進物質が含まれるがこれらに限定されない。本発明の一実施態様において、医薬は、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニル又はモルヒネ、狭心症用の製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケート、ケトチフェン又はネドクロミル；抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ペンタミジン及びノイラミニダーゼ阻害剤、例えばGlaxo Smithklineから入手可能なザナミビル（Relenza(R)）；及びICN Pharmaceuticals, inc.によって製造されたリバビリン（Virazole(R)）；抗ヒスタミン剤、例えばメネタピフィレン（mnethapyfilene）；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張薬を含めたβ−アドレナリン作動薬、例えばサルブタモール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォリノテロール、イソプレナリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、レプロテロール、リミテロ−ル、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は（−）４−アミノ−３,５−ジクロロ−アルファ−[ [ [６−[ ２−（２−ピリジニル）エトキシ]ヘキシル]−アミノ]メチル]ベンゼンメタノール、エピネフリン（Primatene）、ホルモテロール（Foradil）、イソプロテレノール（Isuprel）、イソエタリン（Bronkosol）、メタプロテレノール（Alupent, Metaprel）、アルブテロール（Proventil, Ventolin）、テルブタリン（Bricanyl, Brethine）、ビトルテロール（Tornalate）、ピルブテロール（Maxair）、サルメテロール（Serevent）、サルメテロール＋フルチカゾンの組合せ（Advair Diskus）及びアルブテロール＋アトロベントの組合せ（Combivent）；ナトリウムチャネル遮断剤、例えばアミロライド、抗コリン作用剤、例えばイプラトロピウム、アトロピン又はオクスフトロピウム（oxftropium）；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルジソン又はプレドニソロン；及び治療用タンパク質及びペプチド、例えばインシュリン又はグルカゴン；ステロイドを含めた呼吸器病の治療と関連して使用される抗炎症薬、例えばＮＡＳＡＣＯＲＴ ＡＱ(R)（トリアムシノロンアセトニド）、ＡＺＭＡＣＯＲＴ ＡＱ(R)（トリアムシノロンアセトニド）フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン（Vanceril, Beclovent）、ブデソニド（Pulmicort）、デキサメサゾン、フルニソリド(Aerobid)、フルチカゾン (Flovent)、サルメテロール＋フルチカゾンの組合せ（Advair Diskus）、及びトリアムシノロン(Azmacort)、及び媒介物質−放出阻害剤、例えばIntal(R)（クロモリンナトリウム）及びネドクロミルナトリウム（Tilade）；ロイコトリエン（ＬＴ）阻害剤、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、タヒキニン拮抗剤、ブラジキニン拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、ヘパリンフロセミド、抗接着分子、サイトカインモジュレータ、生物活性エンドヌクレアーゼ、組換え型ヒト（ｒｈ）ＤＮアーゼ化合物、α−抗トリプシン及びクロモリン二ナトリウム（ＤＳＣＧ）；及びTONGE ��、WO 99／09955に記載された脂質含有組成物に対する肺表面活性物質；Devendra等, Respir Res 2002, 3:19に記載された肺胞界面活性物質；ＯＮＹから入手可能なInfasurf(R)；Dey Laboratoriesから入手可能なCurosurf(R)；Glaxo WellcomeによるExosurf(R)；Abbotから入手可能なSurvanta；Discovery Laboratoriesから入手可能なSurfaxin(R) 肺表面活性物質から選ぶことができる。
【００２８】
用語「成分」は、望ましくないことにガス状物質を放出する医療デバイスの成分を包含することを意味する。特に、ポリアセタール物質（ポリオキシメチレン）を含む成分である。ポリオキシメチレン（ポリアセタールプラスチック−商品名：Delrin (DuPont)、Ultraform（Ultraform Co.）及びHostaform (Ticona)）は、ホルムアルデヒドを重合させることによって製造されるプラスチックの一群である。ポリオキシメチレンは、吸入器やシリンジといったような医療デバイスだけでなく洗面具や化粧品にも使用されている。多くのＤＰＩデバイス成分は、ポリアセタールプラスチックから製造され、それは成形プロセス中に形成される残留ホルムアルデヒドを含有することが知られている。ポリアセタールは、多くの市販供給源、例えばSigma-Aldrich, Milwaukee, WI 53201から容易に入手可能である。
【００２９】
本明細書に使用される用語「パッケージ」は、水分及びデバイス成分から放出されるガス状物質に対して実質的に不透過性である容器を包含するものとして意味される。例えば、パッケージは、金属、ガラス又はプラスチックでできていてもよく、そしてビン、バッグ、ドラムボックス及び規格外の形の容器からなる群より選ばれる。
【００３０】
一実施態様において、パッケージは、慣用の軟質パッケージであり、そしてその製造は、当業者によく知られている。一般に、軟質パッケージは、パッケージング装置技術に従って折りたたまれた又は別法で形成されたラミネートの平らなリールから密封及び切断によってパッケージへ形成される。例えば、図２に示すように、パッケージは実質的に不透過性の軟質パッケージ１０を有し、その中で、多孔性のサシェ４０中に封入された乾燥粉末吸入器２０及びモレキュラーシーブ３０が密封されている。この実施態様において、パッケージは、長い管に巻きつけられた軟質物質の平らなリールから構成され、そしてシール１４は管の縁を一緒に加熱（溶接）することによって形成される。直列型ヒーターバーによって交差シール１２を形成し、パッケージの内容物（すなわち吸入器及び吸着剤のサシェ）の前と後ろでラミネート管を固定する。また、連続的な管を個々のパックに切断する。その結果、パック中央下に長い連続的なシール１４、そして両方の末端に交差シール１２がある。また、図３では、パッケージは、実質的に不透過性の軟質パッケージ１０を有し、 その中に乾燥粉末吸入器２０及び吸着剤３０がある。吸着剤３０は、１つのプラスチック成分の一部として成形されるか、又は吸入器に固定する容器中に備えることができる。この実施態様では、パッケージは、長い管に巻かれた軟質物質の平らなリールから構成され、そしてシール１４は管の縁を一緒に加熱する（溶接）ことによって形成される。直列型ヒーターバーによって交差シール１２を形成し、これによりパッケージ内容物の前と後でラミネート管を固定する。また、連続的な管を個々のパックに切断する。その結果、パック中央下に長い連続的なシール１４、そして両端に交差シール１２ができる。
【００３１】
他のパッケージタイプでは、容器の所望の形状に従ってより多くの又は少ないシールを施すことができ、平らなシールであってもよいし又は圧着することもでき、そしてひだをつけることもできる。シールは、加熱（溶接）によって又は感圧物質の使用によって形成することができる。さらなる実施態様において、軟質ラミネートは、熱、圧力及び／又は真空を使用して生成物を含有するブリスター又はポケットに形成することができ、次いで、これを加熱により密封する。
【００３２】
軟質パッケージが好ましいが、他のタイプの封入物又は容器は、軟質又は非軟質であっても適切でありうるが、但し、選ばれた封入物は、水分進入に実質的に不透過性である。一般に、パッケージ又は封入物が、水分に対して不透過性又は実質的に不透過性である場合、それは、また、医療デバイス中の医薬と相互作用する可能性があるガス状の物質に対して不透過性又は実質的に不透過性である。
【００３３】
他の物質も満足に使用することができるが、パッケージを作るのに好ましい軟質物質はラミネートである。主な制限は、パッケージ物質が、大気中の水分に対して実質的に不透過性でなければならないということである。
【００３４】
一般にパッケージの製造に使用するラミネートは、いくつかの物質の層からなり、共押出し又は一緒に接着されて外見上は単一フィルムの「ラミネート」を形成する。例として、適切なラミネートは、互いに粘着して積層される３つの層：内層、バリヤー層及び外層を有することができる。例えば、Pharmaflex Ltd.、Alcan inc. の一部は、（Cramlington, Northumberland, England）は、３層：１２ミクロンポリエステル／９ミクロンアルミ箔／５０ミクロンポリエチレンを有するラミネートフィルムを供給している（製品カタログLMP-F BRI/72/H1）。
【００３５】
内層は、（医療デバイスと接触して）パッケージの内部を形成し、そして通常、熱可塑性層であり、ヒートシール可能である。内層の一般的な物質は、ポリエチレンであるが、他のポリオレフィン又はシクロ−オレフィン物質も使用することができる。さらに、イオノマー、例えば商品名Surlynのイオノマーのような特殊な物質も内層の製造に頻繁に使用される。
【００３６】
バリヤー層は、内層と外層との間にあって、パックに不透過性を与える。薄いシートに丸めることができる他の全ての金属も満足に使用することができるが、アルミ箔が、バリヤー層に一般的に使用される。アルミ箔層についての典型的な厚さは、約８又は９ミクロンである。別法として、バリヤー層は、ポリマーシート上へ真空蒸着又はスパッタリングによってコーティングされたスズ、鉄、亜鉛、マグネシウム又は他の金属でできた、金属で被覆されたフィルムであってもよい。
【００３７】
外層は、通常、バリヤー層に対して支えとなり、衝撃抵抗を与え、保護し、そしてパックに一般的な頑丈さを与える。紙のような他の物質も使用することができるが、外層に一般的に使用される物質はポリエステルである。パッケージング用のほとんどの軟質ラミネート物質は、商業的に入手可能である。例えば、Pharmaflex Ltd、Alcan inc. の一部（Cramlington, Northumberland, England）は、３層：１２ミクロンポリエステル／９ミクロンアルミ箔／５０ミクロンポリエチレンを有するラミネートフィルムを供給している（製品カタログLMP-F BRI/72/H1）。
【００３８】
本明細書に使用される用語「実質的にガス状物質に対して不透過性の」は、パッケージ又は封入物の中に、吸着性物質を封入するようなパッケージ又は封入物の密閉容積中のガス状物質のレベルを低下させる手段をとらなければ、それが上昇することを意味する。換言すると、パッケージ又は封入物によって与えられたガス状物質が外に出る速度（egress
rate）は、それが医療デバイス成分によってパッケージ又は封入物の密閉容積中に放出される速度より小さい。
【００３９】
本発明は、このような医薬の遊離酸、遊離塩基、塩、アミン及びそのような医薬の半水和物形態を含めた種々の水和物形態を包含するものとし、そして特に、当業者に一般に公知の医薬上許容しうる賦形剤物質と組み合わせて、好ましくは保存剤のような他の添加剤なしで処方された、このような医薬の医薬上許容しうる製剤に関する。
【００４０】
医薬は、固体形態、例えば粉末もしくは固形フィルム、又は液体形態、例えば水性、粘性もしくはペースト状の物質であることができる。また、医薬は、様々な添加剤、例えば界面活性剤又は乳化剤及びビヒクルと調合することができる。
【００４１】
好ましい医薬製剤は、全製剤において重要な効果を有する保存剤のような追加成分を包含しない。このように、好ましい製剤は、医薬上活性な医薬及び医薬上許容しうる担体（例えば水及び／又はエタノール）から本質的になる。しかし、医薬が賦形剤なしで液体の場合、製剤は、本発明のディスペンサを使用してエアロゾル化することができる十分に低い粘度を有する医薬から本質的になることができる。
【００４２】
好ましい医薬製剤は、本質的に、医薬又は生理学上許容しうる塩又はその溶媒和物を、場合により一つまたはそれより多くの他の薬理学的活性剤と組み合わせてなる。
【００４３】
場合により、本発明の製剤は、一つまたはそれより多くの補助溶媒をさらに含むことができる。極性補助溶媒、例えばＣ2-6脂肪族アルコール及びポリオール、例えばグリセロール、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコール、好ましくはエタノールを、所望の量で、賦形剤のみとして又は他の賦形剤、例えば界面活性剤に加えて医薬製剤に含めることができる。適切に、医薬製剤は、極性補助溶媒の噴射剤をベースにして０.０１〜５％ｗ／ｗ、例えばエタノール、好ましくは０.１〜５％ｗ／ｗ、例えば約０.１〜１％ｗ／ｗを含むことができる。
【００４４】
場合により、本発明の製剤は、一つまたはそれより多くの界面活性剤をさらに含むことができる。界面活性剤は、吸入投与にあたって生理学上許容されなければならない。この範疇には、界面活性剤、例えばオレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン(２)エーテル、ステアリルポリオキシエチレン(２)エーテル、ラウリルポリオキシエチレン(４)エーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアリレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、コーン油、綿実油及びヒマワリ種子油が包含される。好ましい界面活性剤は、レシチン、オレイン酸及びソルビタントリオレエートである。使用する界面活性剤の量は、望ましくは医薬に対して０.０００１％〜５０％ｗ／ｗの比率の範囲、特に０.０５〜５％ｗ／ｗの比率である。
【００４５】
場合により、本発明の製剤は、一つまたはそれより多くの安定剤をさらに含むことがで
きる。安定剤は、グリシン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン、シトルリン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、フェニルアラニン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、チロシン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び前述のいずれかの混合物からなる群より選ばれる。
【００４６】
場合により、本発明の製剤は、一つまたはそれより多くの酸化防止剤をさらに含むことができる。酸化防止剤は、トコフェロール、デテロキシムメシレート（deteroxime mesylate）、メチルパラベン、エチルパラベン及びアスコルビン酸並びにそれらの混合物からなる群より選ぶことができる。好ましい酸化防止剤は、トコフェロールである。
【００４７】
本明細書に使用される用語「付加物」は、医療デバイスの成分からのガス状物質の望ましくない漏出に伴う医薬の反応によって形成された化合物を包含することを意味する。付加物の例には、医薬−ポリマー付加物及び化合物Ａが包含される。医薬−ホルムアルデヒド付加物化合物Ａが形成される少なくとも２つの可能なメカニズムがある。第１の可能性は、医薬−ホルムアルデヒドの反応が、医薬（ＴＡＡ）と残留物ホルムアルデヒドを含有するＤＰＩデバイスのプラスチックの成分との間の直接接触によって生じることである。第２の可能性は、医薬と、ポリアセテート成分から放出されてパッケージが実質的に不透過性であるため局所環境中で有意レベルにまで蓄積されたパッケージの内側の局所環境中のガス状ホルムアルデヒドとの間の反応から化合物Ａが形成されることである。
【００４８】
本明細書に使用される用語「ガス状物質」は、デバイスから徐々に放出され、デバイス中の医薬と反応して生成物、例えば付加物を形成することができるあり得るガス状物質を包含することを意味する。このようなガス状物質の例は、ホルムアルデヒドガスである。
【００４９】
本明細書に使用される用語「吸着剤」は、その表面上に又はその内部構造中に他の物質の分子を縮合又は保持する能力を有する物質を包含することを意味し、活性は、しばしば「吸着する」又は「吸収する」として引用される。このような吸着剤の例には、活性炭、アルミナ、ボーキサイト、木炭、ゼオライト、シリカゲル、モレキュラーシーブ、活性白土、ボーキサイト及びそれらの混合物が包含される。
【００５０】
本発明は、いずれか特定の吸着剤に限定されない。多くの様々な吸着剤があり、そして種々の微量ガス状物質があるが、あり得る微量ガス状物質は、原則として、適切に選ばれた吸着剤によって捕捉することができると考えられる。所定のガス状物質についての適当な吸着剤を選ぶことは、十分当業者の通常の能力の範囲内である。当業者は、自らの知識及び経験に基づいて初期選択を行うことができ（例えば、ガス状物質の分子の大きさ、及び吸着剤の細孔径、及びそれが担持する電荷といったような因子を検討して）、次いで、試験を実施して所定のガス状物質に対して選ばれた吸着剤の実際の有効性及び有効量を決定する。適当な吸着剤を見出すまで、プロセスを繰り返す必要があるかもしれない。付加物形成に対して有効な吸着剤を見出すための試験の１つは、本明細書に記載されており、当業者が採択し、任意のガス状物質によって生じる医薬−付加物の形成に対して既存の又は将来開発されるあり得る吸着剤の実際の有効性を測定することができる。
【００５１】
医薬を含んでなる医療デバイス中のガス状ホルムアルデヒドによって生じる付加物形成を防止するためには、出願人は、最も有効な吸着性物質は、約１０オングストロームの細孔径を有するであることを見出した。パッケージ当たり、例えば商品名Siliporiteの下でAtoFina (Solihull, England）によって供給されるモレキュラーシーブ１〜１０グラムを封入することは、５.８ｍｇ／ｇのＴＡＡ／ラクトース混合物を含む医療デバイス中の医
薬−ポリマー付加物の形成を防止するために十分であることわかった。モレキュラーシーブ及びその他の工業使用に関するより詳細な技術情報は、Hajdu article: Molecular Selves: Unique Moisture and Odor-Taste Control Material, D. Hajdu, T. J. Dangieri and S.R. Dunne, TAPPI Polym., Laminations Coat. Conf. (1999), 第2巻, 第655-662頁に見出すことができる。
【００５２】
吸収性物質を医薬生成物中に存在させることができる多くの方法がある。例えば、吸着剤をポリマー混合物に配合し、医療デバイスのプラスチック成分に加工することができる。また、吸着剤をポリマー混合物に配合し、デバイスのパッケージングに使用されるプラスチックシートに加工することができる。吸着剤は、米国特許第５９１１９３７号、同第３２４５９４６号、同第４０１３５６６号、同第４４０７８９７号、同第４４２５４１０号、同第４４６４４４３号、同第５０７８９０９号及び同第４７９２４８４号に開示されたのと同様の又は類似の方法で乾燥剤ポリマー混合物としてポリマー混合物に配合することができ、それらの特許は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。これらの特許は、乾燥剤を開示しているが、これらのプラスチックの製造方法は、本発明に使用される吸着性物質を加工するための使用に用いることができることは予想できる。また、吸着剤は、米国特許第６１０３１４１号に開示されたのと同様の又は類似の方法で接着性乾燥剤として接着剤中に配合された吸着剤の形態（例えば粘着性の貼付剤又はテープ）であることができ、その特許は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
また、本発明の吸着性物質は、多孔性サシェ中の吸着剤の形態であることができる。パッケージ内で吸着剤を含むサシェを有する必要はないが、それは、通常好ましい。吸着剤のサシェは、Sud-Chemie (Middlewich, England)を含めた多くの供給者から商業的に入手可能である。「ティーバッグ」様の外観を有するサシェは、一般に合成繊維、例えばポリアミド又はポリエステル繊維又はそれらの混合物から製造される。吸着剤のサシェを製造するのに適切な商業的に入手可能な物質には、例えばGDT-II from San-ei Corporation (Osaka, Japan) 及び Tyvek from Perfecseal (Londonderry N.Ireland U.K.）が包含される。しかし、適切なサシェは、他の都合がよい形状又は外観であってもよく、そして他の透過物質から作ることもできる。吸着剤の例は、モレキュラーシーブ、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイト及びその混合物からなる群より選ばれる。好ましくは、１０Å（オングストローム）モレキュラーシーブである。モレキュラーシーブ物質は、いくつかの製造者から商業的に入手可能である。例えば、AtoFina (Solihull, England）は、Siliporiteの商品名の下でモレキュラーシーブを販売している。モレキュラーシーブ及びその他の工業使用に関するより詳細な技術情報は、Molecular Seives: “Unique Moisture and Odor-Taste Control Material", D. Hajdu, T. J. Dangieri and S. R. Dunne, TAPPI Polym., Laminations Coat. Conf. (1999), 第2巻, 第655-662頁に見出すことができ、それらは全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
本明細書に使用される用語「吸着剤の有効量」は、医薬付加物の形成を有効に低下させるのに必要な吸着性物質の量を包含するものとする。吸着剤の有効量は、吸着剤及びガスのタイプ、医薬生成物の水分含量、並びに放出されるガス状物質の量を含めた多くの因子に左右される。当業者は、容易に吸着剤の有効量を決定することができる。
【００５５】
また、本発明において吸着剤がとりうる形態が様々であるため、吸着剤は、医薬生成物内の様々な場所に位置することができる。例えば、吸着剤は、医療デバイス中の空洞内にあることができ（すなわち、デバイス中に収容される）、例えば、吸着剤は乾燥粉末吸入器の蓋内又は本体内にあることができる（図３参照）。また、吸着剤は、デバイスの成分であることができ、例えば乾燥粉末吸入器の蓋は、吸着剤ポリマー混合物を含むことができる（図３参照）。また、吸着剤は、吸着剤を含む接着性展着剤／テープの形態でデバイスに貼ることができる。さらに、吸着剤は、その中にデバイスがある密閉容積中でデバイ
スから分離することができる（図２参照）。
【００５６】
基本的に新規な本発明の特徴をその好ましい実施態様に適用して記載し、説明してきたが、説明したパッケージ、吸着剤、医薬生成物及び方法の形態及び詳細における種々の省略及び交換及び変更は、本発明の精神から逸脱することなく、当業者によって行うことができることは理解される。例えば、実質的に同じ方法で実質的に同じ機能を果たし、同じ結果が得られるそれらの要素及び／又は方法工程の全ての組合せは、本発明の範囲内であることは、明白に意図される。
【００５７】
付加物形成に対して有効な吸着剤を見出す方法
付加物形成に対して有効な吸着剤を決定するために研究を実施し、その結果を図１にまとめた。医薬とプラスチック成分との間の直接接触のためではなく、主にプラスチックの成分から放出され、実質的に不透過性の局所パッケージ環境内で蓄積されたガス状ホルムアルデヒドのために付加物化合物Ａが形成されることがわかった。さらにモレキュラーシーブが化合物Ａの形成を防止するのに有効な吸着剤であることがわかった。
【００５８】
研究は、接触グループ及び非接触グループの２つのグループで実施した。
【００５９】
接触グループでは、それぞれ上部マンドレル及び粉末室のみで構成された乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）サブアセンブリデバイスコアからなる２７個の試料を使用した。粉末室を５.８ｍｇ／ｇのＴＡＡ／ラクトース混合物で満たした。試料をラミネートホイルパッケージでパックし、実質的に不透過性の封入物とした。１３個の試料を、吸着剤としてモレキュラーシーブとともにパックし、残りの１４個の試料は、吸着剤を全く含まなかった。試料を、４０℃／７５％ＲＨで２４週間保存した。粉末室からの混合物を、化合物Ａの含量について試験し、最初に、そして１、２、３、４、６、８及び２４週間保存した後に得た付加物のプロフィールを図１に示した。
【００６０】
非接触グループでは、２７個の試料を使用した。各試料中、５.８ｍｇ／ｇのＴＡＡ／ラクトース混合物で満たした粉末室を通気性のあるTyvekバッグ中に含め、次いで密封されたラミネートホイルパッケージ中に置いた。また、ＤＰＩサブアセンブリデバイスコアのポリアセタール上部マンドレルを密封パッケージ中に置いた。従って、マンドレルは、混合物でそれ自体とは接近しているが、直接接触していない。試料のうち、１３個は密封パッケージ内にモレキュラーシーブを含み、残りの１４個は含まなかった。試料を４０℃／７５％ＲＨで２４週間保存した。粉末室からの混合物を化合物Ａの含量について試験し、最初に、そして１、２、３、４、６、８及び２４週間保存した後に得た付加物のプロフィールを図１に示した。
【００６１】
上記の研究結果から、不透過性のパッケージ内の吸着剤の封入は、医薬を含んでなる医療デバイスが不透過性のパッケージ中にパックされる時に生じる医薬ポリマーの付加物形成の問題に対し単純で有効な解決法であることがわかる。特に、モレキュラーシーブは、ガス状ホルムアルデヒドによって生じる付加物形成に対して有効な吸着性物質である。
【００６２】
入手可能な様々なタイプの吸着性物質があり、任意の所定のガス状物質に対するそれらの有効性はかなり変化するが、当業者は、上述の研究を容易に採択して他の異なる医薬を含む他のいかなるタイプの医療デバイスについて医薬付加物の形成を低下させるのに有効な吸着性物質のタイプ及び量を決定することができることは理解される。
【００６３】
本発明は、上記の実施態様によって限定されず、これらは例としてのみ示したのであって、添付の特許請求の範囲によって定義された保護の範囲内で、種々の方法で改良することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】モレキュラーシーブがトリアムシノロンアセトニド／ラクトースブレンド中の医薬−ポリマー付加化合物Ａの形成に対して有効な吸着剤であることを示す研究をまとめたグラフである。
【図２】本発明による典型的な乾燥粉末吸入器のパッケージの部分的な断面図である。
【図３】乾燥粉末吸入器中の吸収剤についての多くの可能な場所のうちの２つを記載する。例えば、それらは、おそらく１つのプラスチック成分の一部として成形することができるし、又は例えば機械的手段によって、もしくは溶接によって、もしくは接着剤の使用によって、吸入器に固定された容器中に備えることができる。
【図１】
2005509503.tif 000010
【図２】
2005509503.tif 000011
【図３】
2005509503.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月17日(2003.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ) 医薬及びガス状物質を徐々に放出する成分を含む医療デバイス、その際、医薬はガス状物質と相互作用して付加物を形成することができ；及び
ｂ) 該ガス状物質を吸着又は吸収して該付加物の形成を減少又は防止することができる有効量の吸着性又は吸収性物質
を含む医薬製品。
【請求項２】
吸着性又は吸収性物質がデバイス中に収容されている、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項３】
パッケージ中にデバイス及び吸着性又は吸収性物質が配置された密閉容積を有する密封されたパッケージをさらに含み、
その際、密封されたパッケージは、ガス状物質に対して実質的に不透過性であり、そしてガス状物質は、ＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）噴射剤以外である、
請求項１に記載の医薬製品。
【請求項４】
密封されたパッケージが、水分に対して実質的に不透過性である、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項５】
デバイスがシリンジ及び乾燥粉末吸入器からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項６】
デバイスが乾燥粉末吸入器である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項７】
医薬が呼吸疾患の治療で使用される抗炎症薬である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項８】
成分が望ましくないことにガス状物質を放出する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項９】
成分が乾燥粉末吸入器デバイスのプラスチック要素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１０】
プラスチック要素がポリアセタール物質からなる、請求項９に記載の医薬製品。
【請求項１１】
ガス状物質がホルムアルデヒドである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１２】
吸着性又は吸収性物質がポリマー混合物に配合され、医療デバイスのプラスチック成分中に加工されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１３】
吸着性又は吸収性物質がデバイスのパッケージングに使用されるプラスチックシートに配合されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１４】
吸着性又は吸収性物質が接着剤中に配合される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１５】
吸着性又は吸収性物質が多孔性のサシェ中にある、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１６】
吸着性又は吸収性物質がモレキュラーシーブ、活性粘土、木炭、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイト及びそれらの混合物からなる群より選ばれる物質からなる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１７】
吸着性又は吸収性物質が１０Å（オングストローム）のモレキュラーシーブである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１８】
パッケージが金属、ガラス又はプラスチックでできており、そしてビン、バッグ、ドラムボックス及び規格外の形の容器からなる群より選ばれる、請求項３〜１７のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項１９】
パッケージがプラスチックでできている、請求項３〜１８のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２０】
パッケージがポリエステル層、アルミニウム層、およびポリエチレン層を含む軟質ラミネートであり、その際、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、請求項３〜１９のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２１】
パッケージがヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的な栓もしくはクランプ、又は圧縮によって気密に密封された、請求項３〜２０のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２２】
医薬がトリアムシノロンアセトニドである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２３】
吸着性又は吸収性物質が付加物の形成を防止するのに十分な量である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２４】
付加物が式
【化１】
2005509503.tif 000013
である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製品。
【請求項２５】
医薬とガス状物質との間の化学反応による医薬製品中の付加物の形成を防止する方法であって、
医薬製品が、
ａ) 付加物を形成しうる医薬及びガス状物質を徐々に放出する成分を含む医療デバイス、及び
ｂ) 該ガス状物質を吸着又は吸収し、該付加物の形成を減少又は防止することができる有効量の吸着性又は吸収性物質
からなり、方法が、
(ｉ) 密封可能なパッケージ内に有効量の吸着性又は吸収性物質及び医療デバイスを配置し、
(ii) 医療デバイス及び吸着剤がパッケージ内の密閉容積中にあるようにパッケージを密封し、そして
(iii) 付加物の形成を減少又は防止するため、成分からのすべての漏出ガス状物質を吸着又は吸収する
ことからなる、上記方法。
【請求項２６】
吸着性又は吸収性物質をデバイス中に収容する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
密封されたパッケージがガス状物質に対して実質的に不透過性であり、そしてガス状物質がＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）噴射剤以外である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
医薬が呼吸疾患の治療に使用される抗炎症薬である、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ガス状物質がホルムアルデヒドである、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
吸着性又は吸収物質がポリマー混合物中に配合され、医療デバイスのプラスチック成分中に加工される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
吸着性又は吸収性物質がデバイスのパッケージングに使用されるプラスチックシート中に配合される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
吸着性又は吸収性物質が、接着剤中に配合される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
吸着性又は吸収性物質が多孔性のサシェ中にある、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
吸着性又は吸収性物質がモレキュラーシーブ、活性粘土、木炭、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイト及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
吸着性又は吸収性物質が１０Å（オングストローム）のモレキュラーシーブである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
医薬がトリアムシノロンアセトニドである、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
吸着性又は吸収性物質が付加物の形成を防止するのに十分な量である、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
付加物が式：
【化２】
2005509503.tif 000014
である、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
式：
【化３】
2005509503.tif 000015
の化合物。
【請求項４０】
請求項３９の化合物及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
トリアムシノロンアセトニドをさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
喘息の治療を必要とする患者に、請求項３９の化合物の医薬上有効量を投与することからなる、喘息の治療方法。
【国際調査報告】
2005509503.tif 000016
2005509503.tif 000017
2005509503.tif 000018
2005509503.tif 000019
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2005509503.tif 000021