(57)【要約】本発明は、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド及びその類似体を調製する改良された方法に関する。本発明はまた、一般式（６）の化合物及びその調製方法にも関する：【化１】2005507378.tif 000103［式中、Ｒ１は、メチル又はエチルであり、Ｒ２は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されているＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである］【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（６）の化合物、並びにその立体異性体及び混合物：
【化１】
2005507378.tif 000070
［式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである］。
【請求項２】
下記一般式（７）に従って、Ｒ２置換基が環構造の４位に存在する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005507378.tif 000071
【請求項３】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がプロピル又は２，２−ジフルオロビニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がプロピル又は２，２−ジフルオロビニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、シクロプロピルメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択される置換基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、シクロプロピルメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択される置換基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
下記式（８）に従うＳ異性体である、請求項１から６の何れかに記載の化合物。
【化３】
2005507378.tif 000072
【請求項８】
（ａ）式（９）の化合物を、
【化４】
2005507378.tif 000073
式Ｒ１ＯＨのアルコール［式中、Ｒ１は請求項１に記載した通りである］と反応させるステップと、
（ｂ）このようにして得られた式（１０）の対応する化合物を、
【化５】
2005507378.tif 000074
Ｒ２−置換のエチル−４−ブロモブチレート［式中、Ｒ２は請求項１に記載した通りである］と反応させるステップと、
（ｃ）このようにして得られた式（１１）の対応する化合物を、
【化６】
2005507378.tif 000075
触媒を用いて環化させるステップと、
（ｄ）得られた化合物を単離するステップと
を含む、請求項１から７の何れかに記載の化合物を製造する方法。
【請求項９】
塩化チオニル及びアルコールの存在下でステップ（ａ）を行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
塩基及びアルコールの存在下でステップ（ｂ）を行う、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）で使用する触媒がピリジノールである、請求項８から１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
式（１１）の化合物を環化させるステップを含む、請求項１から７の何れかに記載の化合物を製造する方法：
【化７】
2005507378.tif 000076
［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１と同様である］。
【請求項１３】
（ａ）式（１２）のα−ケトカルボン酸誘導体を、
【化８】
2005507378.tif 000077
［式中、Ｒ１は請求項１に記載した通りである］
式（１３）のピロリジノンと反応させるステップと、
【化９】
2005507378.tif 000078
［式中、Ｒ２は請求項１に記載した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１４）の対応する化合物を、
【化１０】
2005507378.tif 000079
不斉水素化触媒の存在下で水素と反応させるステップと、
（ｃ）得られた化合物を単離するステップと
を含む、請求項１から７の何れかに記載の化合物を製造する方法。
【請求項１４】
（ａ）式（１５）の化合物を、
【化１１】
2005507378.tif 000080
［式中、Ｒ１’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］
式（１３）のピロリドンと反応させるステップと、
【化１２】
2005507378.tif 000081
［式中、Ｒ２は請求項１と同様である］
（ｂ）このようにして得られた式（１６）の対応する化合物を、
【化１３】
2005507378.tif 000082
不斉アルキル化触媒又は添加剤の存在下でエチル−Ｘ［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］と反応させるステップと、
（ｃ）任意選択で、Ｒ１’とＲ１が異なっている場合は、ステップ（ｂ）で得られた化合物を式Ｒ１ＯＨのアルコールと反応させるステップと、
（ｄ）得られた式（６）の化合物を単離するステップと
を含む、請求項１から７の何れかに記載の化合物を製造する方法。
【請求項１５】
（ａ）一般式（２０）の化合物を、
【化１４】
2005507378.tif 000083
［式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りである］
一般式（１３）のピロリドンと反応させるステップと、
【化１５】
2005507378.tif 000084
［式中、Ｒ２は請求項１で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（２１）の対応する化合物を分離するステップと、
【化１６】
2005507378.tif 000085
［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである］
（ｃ）得られた式（６）の化合物を単離するステップと
を含む、請求項１から７の何れかに記載の化合物を製造する方法。
【請求項１６】
式（２２’）の化合物を製造する方法であって、式（６’）の対応する化合物を水の存在下でアンモノリシスすることを含む方法：
【化１７】
2005507378.tif 000086
［式中、Ｒ２’は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである］
【化１８】
2005507378.tif 000087
［式中、Ｒ１’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２’は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである］。
【請求項１７】
前記アンモノリシスを、水とアルコールの混合物中で行う、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アンモノリシスを、３０〜８０％（ｗ／ｗ）のＮＨ３水溶液中で行う、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アンモノリシスを、０〜２５℃で行う、請求項１６から１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
ＮＨ３と式（６’）の化合物とのモル比が少なくとも４である、請求項１６から１９の何れかに記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１’がメチルであり、Ｒ２’が水素である式（６’）の化合物を使用する、請求項１６から２０の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１’がエチルであり、Ｒ２’が水素である式（６’）の化合物を使用する、請求項１６から２０の何れかに記載の方法。
【請求項２３】
下記式（７’）に従って、Ｒ２’置換基が環構造の４位に存在する式（６’）の化合物を使用する、請求項１６から２０の何れかに記載の方法。
【化１９】
2005507378.tif 000088
【請求項２４】
式（６’）又は（７’）の化合物［式中、Ｒ２’は、プロピル、２，２−ジフルオロビニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、シクロプロピルメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルの群から選択される］を使用する、請求項１６から２０まで、あるいは請求項２３の何れかに記載の方法。
【請求項２５】
化合物（６’）が、下記式（８’）に従うＳ異性体である、請求項１６から２４の何れかに記載の方法。
【化２０】
2005507378.tif 000089
【請求項２６】
（ａ）式（９）の化合物を、
【化２１】
2005507378.tif 000090
式Ｒ１’ＯＨのアルコール［式中、Ｒ１’は請求項１６に記載した通りである］と反応させるステップと、
（ｂ）このようにして得られた式（１０’）の対応する化合物を、
【化２２】
2005507378.tif 000091
Ｒ２’−置換のエチル−４−ブロモブチレート［式中、Ｒ２’は請求項１６に記載した通りである］と反応させるステップと、
（ｃ）このようにして得られた式（１１’）の対応する化合物を、
【化２３】
2005507378.tif 000092
触媒の存在下で環化させるステップと、
（ｄ）得られた化合物を単離するステップ
を含む方法によって化合物（６’）を得る、請求項１６から２５の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
式（１１’）の化合物を環化させるステップを含む方法によって化合物（６’）を得る、請求項１６から２５の何れかに記載の方法：
【化２４】
2005507378.tif 000093
［式中、Ｒ１’及びＲ２’は請求項１６に記載した通りである］。
【請求項２８】
式（１２’）のα−ケトカルボン酸誘導体を、
【化２５】
2005507378.tif 000094
［式中、Ｒ１’は請求項１６に記載した通りである］
式（１３’）のピロリジノンと反応させるステップと、
【化２６】
2005507378.tif 000095
［式中、Ｒ２’は請求項１６に記載した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１４’）の対応する化合物を、
【化２７】
2005507378.tif 000096
不斉水素化触媒の存在下で水素と反応させるステップと、
（ｃ）得られた化合物を単離するステップと
を含む方法によって化合物（６’）を得る、請求項１６から２５の何れかに記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）式（１５’）の化合物を、
【化２８】
2005507378.tif 000097
［式中、Ｒ１’は請求項１６に記載した通りであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］
式（１３’）のピロリドンと反応させるステップと、
【化２９】
2005507378.tif 000098
［式中、Ｒ２’は請求項１６と同様である］
（ｂ）このようにして得られた式（１６’）の対応する化合物を、
【化３０】
2005507378.tif 000099
不斉アルキル化触媒又は添加剤の存在下でエチル−Ｘ［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］と反応させるステップと、
（ｃ）得られた化合物を単離するステップと
を含む方法によって化合物（６’）を得る、請求項１６から２５の何れかに記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）一般式（２０’）の化合物を、
【化３１】
2005507378.tif 000100
［式中、Ｒ１’は請求項１６に記載した通りである］
一般式（１３’）のピロリドンと反応させるステップと、
【化３２】
2005507378.tif 000101
［式中、Ｒ２’は請求項１６で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（２１’）の対応する化合物を分離するステップと、
【化３３】
2005507378.tif 000102
（ｃ）得られた式（６’）の化合物を単離するステップと
を含む方法によって化合物（６’）を得る、請求項１６から２５の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国際一般名称に基づいてレベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）と呼ばれる（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド及びその類似体を調製する新規な改良方法に関する。レベチラセタムは、癲癇及び他の神経疾患の処置又は予防に有用な治療薬として知られている。本発明はまた、レベチラセタム及びその類似体の製造方法における新規中間体及びその使用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
左旋性の化合物であるレベチラセタム、すなわち（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、欧州特許ＥＰ  ０  １６２  ０３６  Ｂ号で、低酸素型及び虚血型の中枢神経系の侵襲を処置及び予防するための保護剤として開示されており、以下の式を有する。
【０００３】
【化１】
2005507378.tif 000002
【０００４】
この化合物は、治療適応症である癲癇の処置にも有効であるが、右旋性の鏡像異性体である（Ｒ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドでは完全に不活性であることが実証されている（Ａ．Ｊ．Ｇｏｗｅｒ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２２、１９９２年、１９３〜２０３）。この右旋性の鏡像異性体を調製する方法は欧州特許第０１６５  ９１９号に記載されている。
【０００５】
レベチラセタムの製造方法は、欧州特許第０１６２  ０３６号及び英国特許第２  ２２５  ３２２のどちらにも記載されている。英国特許第２  ２２５  ３２２号において、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、ＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ、ラネーニッケルＷ−２、好ましくはラネーニッケルＴ−１などの脱硫試薬の存在下で、（Ｓ）−α−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを水素化分解することによって調製されている。しかし、この方法は、安全性及び環境上の理由により工業規模に都合良く応用することができない。
【０００６】
最近、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６号において、工業に応用できる別の方法が開発され、開示されている。当該特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６に記載されている方法を、以下のスキーム１に示す。この方法は式（１）の化合物の不斉水素化に基づいており、レベチラセタム（式（２）の化合物）が生じる。当該特許出願はまた、一般式（３）の関連化合物を効率的に不斉水素化して一般式（４）の酸及びエステルをもたらすことも記載している。
【０００７】
【化２】
2005507378.tif 000003
【０００８】
Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表す。
【０００９】
しかし、アンモノリシスによって（４）のエステルを直接レベチラセタム（２）に変換することが所望される。当該アンモノリシスを行うことの欠点は、ラセミ化が起こり、以下のスキーム２に記載するように式（５）の化合物の形成を生じる恐れがあることである。
【００１０】
【化３】
2005507378.tif 000004
【００１１】
さらに、適度な変換を得るのに必要な反応時間は一般に非常に長い。反応時間は、反応温度を上げることによって短縮し得るが、そのような反応温度を上昇は、許容できないレベルのラセミ化を生じさせる。現在まで、反応時間、温度及びラセミ化の程度を調和させる手段は見つかっていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述の欠点を有さない、工業的に実行可能な方法が非常に望ましいことは明確である。
【００１３】
本発明の方法は、上述したラセミ化及び過剰な加水分解といった主な欠点の大部分を克服するものである。さらに、本発明は、レベチラセタム及びその類似体を調製する方法における新規中間体及びその使用を記載する。本発明はまた、前記中間体を調製する新しい方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１態様によれば、本発明は、式（６）の化合物、並びにその立体異性体及びそれらの混合物に関する：
【化４】
2005507378.tif 000005
［式中、Ｒ１は、メチル又はエチルであり、Ｒ２は、任意選択で１つ又は複数のハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されているＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである］。
【００１５】
本発明は、式（６）の化合物の幾何異性体、光学鏡像異性体及びジアスレテオ異性体などすべての立体異性体、並びにその混合物（ラセミ体を含む）に関する。式（６）の化合物及びその中間体の一部は、その構造内に少なくとも１つの不斉炭素原子を有しており、これは、ピロリジン複素環の窒素原子に結合している炭素原子である。この不斉炭素原子は、式（６）中に星印（＊）で示した。この不斉炭素原子は、Ｒ又はＳの立体配置で存在することができる（当該Ｒ及びＳ表示は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６年）１１〜３０に記載の規則に従って使用する）。式（６）の化合物は、その構造内に少なくとも１つの第２不斉炭素原子を有しており、これは、Ｒ２置換基が結合しているピロリジン環の炭素原子である。この不斉炭素原子は、Ｓ又はＲの立体配置をとることができる。さらに、アルケニル基を含有する特定の式（６）の化合物は、Ｚ又はＥ異性体として存在し得る。それぞれの場合において、本発明は、混合物及び離隔された個々の異性体の何れをも含むものである。
【００１６】
式（６）の化合物は溶媒和物の形態であってもよく、これも本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。式（６）の化合物はまた、塩、特に製薬上許容される塩の形態であってもよく、これも本発明の範囲内に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好ましい実施形態によれば、本発明は、以下の一般式（７）で与えられる、Ｒ２置換基が環構造の４位に存在する一般式（６）の化合物に関する：
【００１８】
【化５】
2005507378.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記で述べた通りである］。
【００１９】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ２が、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである式（７）の化合物に関する。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「アルキル」には、直鎖部、分枝部もしくは環状部又はその組合せを有する飽和した一価の炭化水素基が含まれる。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」には、少なくとも１つの二重結合を有する、分枝及び分枝でない不飽和炭化水素基のどちらもが含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」には、少なくとも１つの三重結合を有する、分枝及び分枝でない炭化水素基のどちらもが含まれる。
【００２３】
より好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化６】
2005507378.tif 000007
【００２４】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２，２−ジフルオロビニルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化７】
2005507378.tif 000008
【００２５】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化８】
2005507378.tif 000009
【００２６】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が２，２−ジフルオロビニルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化９】
2005507378.tif 000010
【００２７】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２−フルオロ−２−メチルプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化１０】
2005507378.tif 000011
【００２８】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が２−フルオロ−２−メチルプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化１１】
2005507378.tif 000012
【００２９】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２，２−ジフルオロプロピルである、以下の式：
【化１２】
2005507378.tif 000013
【００３０】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が２，２−ジフルオロプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化１３】
2005507378.tif 000014
【００３１】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がシクロプロピルメチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化１４】
2005507378.tif 000015
【００３２】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がシクロプロピルメチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化１５】
2005507378.tif 000016
【００３３】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２，２，２−トリフルオロエチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化１６】
2005507378.tif 000017
【００３４】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が２，２，２−トリフルオロエチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。
【化１７】
2005507378.tif 000018
【００３５】
別の好ましい実施形態によれば、一般式（６）又は（７）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が上に記載した通りである、以下の式（８）に示すＳ異性体である。
【００３６】
【化１８】
2005507378.tif 000019
【００３７】
この好ましい実施形態では、式（８）の化合物には、第２不斉炭素原子、すなわちＲ２置換基が結合しているピロリジン複素環の炭素原子がＳ又はＲの立体配置にある化合物及びその混合物が含まれる。さらに、アルケニル基を含む式（８）の特定の化合物は、Ｚ又はＥ異性体として存在し得る。それぞれの場合において、本発明は、混合物及び離隔された個々の異性体のどちらをも含むものである。
【００３８】
本発明はまた、前記で定義した前記一般式（６）の化合物を製造する新規な方法に関する。
【００３９】
「後期閉環型（Ｌａｔｅ  Ｒｉｎｇ−Ｃｌｏｓｕｒｅ）、ＬＲＣ経路」と命名された第１の方法によれば、
（ａ）式（９）の化合物
【化１９】
2005507378.tif 000020
を、式Ｒ１ＯＨのアルコール［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｂ）このようにして得られた式（１０）の対応する化合物
【化２０】
2005507378.tif 000021
を、Ｒ２−置換のエチル−４−ブロモブチレート［式中、Ｒ２は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｃ）このようにして得られた式（１１）の対応する化合物
【化２１】
2005507378.tif 000022
を、触媒を用いて環化させるステップと、
（ｄ）生じる化合物を単離するステップと
を含む方法によって、前記で定義した本発明の前記一般式（６）の化合物を製造することができる。
【００４０】
本法において、式（９）の化合物は、鏡像異性的に純粋な、又は鏡像異性的に濃縮された化合物であり、そのキラル中心（どちらかの立体配置のもの）を星印（＊）で示した。鏡像異性的に濃縮された化合物とは、一方の鏡像異性体を５０％より多く、好ましくは５５％より多く、最も好ましくは６０％より多く含む化合物を意味する。鏡像異性的に純粋な化合物とは、一方の鏡像異性体を少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％含む化合物を意味する。
【００４１】
この第１の方法における第１ステップ（ステップａ）は、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）及び塩化チオニルの存在下で実施することが好ましい。第２ステップ（ステップｂ）は、Ｒ２−置換エチル４−ブロモブチレート（４−ＥＢＢ）を用いた式（１０）のアミノエステルのモノ−Ｎ−アルキル化であり、アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）の存在下で実施することが好ましい。アルコールは、好ましくはイソプロパノールである。イソプロパノールを使用することにより、大量のモノアルキル化されたエステル（１１）及び少量のジアルキル化された生成物を生じ、これは、カラムクロマトグラフィーによって分離することができる。あるいは、気体ＨＣｌを用いて、モノアルキル化された生成物を塩酸塩として沈殿させてもよい。次いで、モノ−アルキル化された生成物の塩酸塩（固体）を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒で抽出する。第２ステップは、好ましくは塩基、最も好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で行う。第１方法における第３ステップ（ステップｃ）で使用する触媒は、好ましくは２−ピリジノールである。この反応は、非ラセミ化反応であり、化合物（９）の（Ｓ）鏡像異性体を出発物質として使用する場合は、鏡像異性的に濃縮された又は純粋な式（８）の化合物の（Ｓ）−異性体がもたらされる。
【００４２】
代替的方法によれば、Ｒ１及びＲ２が前記で定義した通りの式（１１）の化合物を環化させるステップを含む方法によって、前記で定義した本発明の前記一般式（６）の化合物を製造することができる。この方法は、以下のスキーム４に従って実施される。
【００４３】
【化２２】
2005507378.tif 000023
【００４４】
第２方法によれば、
（ａ）式（１２）のα−ケトカルボン酸誘導体を、
【化２３】
2005507378.tif 000024
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］
式（１３）のピロリジノンと反応させるステップと、
【化２４】
2005507378.tif 000025
［式中、Ｒ２は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１４）の対応する化合物を、
【化２５】
2005507378.tif 000026
不斉水素化触媒の存在下で水素と反応させるステップと、
（ｃ）生じる化合物を単離するステップと
を含む方法によっても、前記で定義した本発明の前記式（６）の化合物を製造することができる。
【００４５】
この方法は、前記の第１の「ＬＲＣ」経路に比べてより迅速かつ単純であり、より少ないステップによるという点で、重大な利点を有する。この方法のすべての詳細は、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６号に開示されており、同公報ではより一般的な式の化合物について記載されている。当該特許出願はさらに、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
第３の方法によれば、
（ａ）式（１５）の化合物を、
【化２６】
2005507378.tif 000027
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］
一般式（１３）のピロリドンと反応させるステップと、
【化２７】
2005507378.tif 000028
［式中、Ｒ２は上に記載した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１６）の対応する化合物を、
【化２８】
2005507378.tif 000029
エチル−Ｘ［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］及び不斉アルキル化触媒又は添加剤と反応させるステップと、
（ｃ）任意選択で、Ｒ１’とＲ１が異なっている場合には、ステップ（ｂ）で得られた化合物を式Ｒ１ＯＨのアルコールと反応させるステップと、
（ｄ）生じる式（６）の化合物を単離するステップと
を含む方法によっても、前記で定義した本発明の前記一般式（６）の化合物を製造することができる。
【００４７】
この第３方法によれば、Ｒ１’は、好ましくはＣ３〜Ｃ４アルキル、特にｔｅｒ−ブチルである。
【００４８】
この第３方法によれば、不斉アルキル化触媒又は添加剤は、好ましくはキラルアミンであり、最も好ましくは、（Ｓ）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１７）、（Ｒ）−２−メトキシエトキシエチル−１−フェニル−２−ピペリジノエチルアミン（１８）及び（Ｓ）−１−メチル−２−アニリノメチルピロリジン（１９）から選択される。
【００４９】
【化２９】
2005507378.tif 000030
【００５０】
この第３方法のステップ（ｂ）は、塩基（例えば無機、有機又は有機金属塩基）の存在下で行うことが好ましい。この塩基は、好ましくはブチルリチウムである。
【００５１】
この方法のステップ（ｃ）は、酸又は塩基によって触媒されていることが好ましい。
【００５２】
この方法は、少ない反応ステップによるという利点を有している。別の利点は、安価で容易に入手可能な原料を使用してこの方法を行い得ることである。
【００５３】
第４方法によれば、
（ａ）一般式（２０）の化合物を、
【化３０】
2005507378.tif 000031
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］
一般式（１３）のピロリドンと反応させるステップと、
【化３１】
2005507378.tif 000032
［式中、Ｒ２は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた一般式（２１）の対応する化合物を分離するステップと、
【化３２】
2005507378.tif 000033
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記で定義した通りである］
（ｃ）得られた一般式（６）の化合物を単離するステップと
を含む方法によっても、前記で定義した一般式（６）の化合物を製造することができる。
【００５４】
この第４方法によれば、以下のスキーム７に従った一般式（２１）の化合物の工業的キラルクロマトグラフィー分離（バッチ式、ＭＭＣ（マルチカラムクロマトグラフィー、Ｍｕｌｔｉ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）又はＳＭＢ（擬似移動床式、ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｂｅｄ））によって、前記で定義した一般式（６）の化合物を単離し得る。
【００５５】
【化３３】
2005507378.tif 000034
【００５６】
このクロマトグラフィー方法は、バッチ法又はＭＣＣ法のいずれかを使用して実施することができる。キラル固定相を使用して各鏡像異性体を分離し、鏡像異性的に純粋な生成物を得ることができる。
【００５７】
市販されているクロマトグラフィーカラムは、例えばダイセル（ＤＡＩＣＥＬ）社又はシセイドー（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）社から販売されている。キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ、キラルパックＡＳ及びキラルパックＯＤの商標名で販売されているカラムなど好ましいダイセル製のカラムは、アルカンとアルコールの混合物などの移動相を使用した場合、あるいはさらには純粋なアルコール又はアルコールの混合物を使用した場合、この目的で有効であることが解った。特筆すべきアルカン又はアルカンの混合物は、ヘキサン、イソヘキサン又はヘプタンである。特筆すべきアルコール又はアルコールの混合物は、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルカンの中ではヘプタンの使用が優先され、アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。以下の混合物、すなわち５０％〜９５％のアルカン及び５０％〜５％のアルコール（又は複数のアルコール）、あるいは１００％のアルコールが優先される。
【００５８】
セラモスファーキラル（ＣＥＲＡＭＯＳＰＨＥＲ  ＣＨＩＲＡＬ）ＲＵ−２又はセラモスファーキラルＲＵ−１の商標名で販売されているカラムなど、好ましいシセイドー製のカラムは、アルコールを移動相として使用した場合の分離に有効であることが解った。特筆すべきアルコールは、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。
【００５９】
この種の小規模バッチ分離の工業規模への拡張は、バッチ様式又は連続様式の何れでも問題なく行なえる。
【００６０】
第２態様によれば、本発明はまた、一般式（２２’）の化合物を製造する方法であって、式（６’）の対応する化合物を、水の存在下でアンモノリシスすることを含む、当該方法にも関する：
【化３４】
2005507378.tif 000035
［一般式（２２’）中、Ｒ２’は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、式（６’）中、Ｒ１’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２’は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである］。
【００６１】
驚くべきことに、当該アンモノリシスを水の存在下で行うことによって、背景技術で記載し、有機溶媒（例えばメタノール）を使用した場合に直面するラセミ化などの欠点が大幅に克服されることが判明した。本発明の他の利点は、潜在的な加水分解副反応を最小限にすることである。
【００６２】
好ましい実施形態によれば、上述のようなアンモノリシスは、水とアルコールとの混合物中で行う。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタノールである。最も好ましくは、水とメタノールの混合物を使用する。水とアルコール、特にメタノールとの混合物を使用することにより、加水分解のレベルがさらに低下するという追加の利点を得ることができる。
【００６３】
好ましい実施形態によれば、上述のような本発明でのアンモノリシスは、ＮＨ３を用いて行う。好ましくは、１０〜９５％（ｗ／ｗ）のＮＨ３水溶液を使用する。最も好ましくは、３０〜８０％（ｗ／ｗ）のＮＨ３水溶液、特に５０％のＮＨ３水溶液を使用する。
【００６４】
さらに別のより好ましい実施形態によれば、上述のような本発明のアンモノリシスは、０〜４０℃、最も好ましくは０〜２５℃の温度、特に約３〜１０℃の温度で行う。
【００６５】
本発明による方法では、ＮＨ３と式（６’）の化合物とのモル比は、一般に少なくとも１、好ましくは少なくとも４、最も好ましくは少なくとも６である。当該モル比は、１００を超えないことが好ましい。
【００６６】
式（２２’）の化合物を製造する方法のより好ましい実施形態によれば、Ｒ１’がメチル、エチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルである一般式（６’）の化合物を使用する。Ｒ１’がメチル又はエチルである一般式（６’）の化合物が特に好ましく、Ｒ１’がメチルである一般式（６’）の化合物が最も好ましい。
【００６７】
式（２２’）の化合物を製造する方法の別のより好ましい実施形態によれば、Ｒ２’が水素である一般式（６’）の化合物を使用する。
【００６８】
式（２２’）の化合物を製造する方法のより好ましい実施形態によれば、Ｒ１’がメチルであり、Ｒ２’が水素である、以下の式に従う一般式（６’）の化合物を使用する。
【００６９】
【化３５】
2005507378.tif 000036
【００７０】
上記化合物は、ＰＢＭ（メチル２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ブチレート）と呼ばれる。
【００７１】
式（２２’）の化合物を製造する方法のさらに別の実施形態によれば、Ｒ１’がエチルであり、Ｒ２’が水素である、以下の式に従う一般式（６’）の化合物を使用する。
【００７２】
【化３６】
2005507378.tif 000037
【００７３】
上記化合物は、ＰＢＥ（エチル２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ブチレート）と呼ばれる。
【００７４】
式（２２’）の化合物を製造する方法のさらに別の実施形態によれば、以下の一般式（７’）として与えられる、Ｒ２’置換基が環構造の４位に存在する一般式（６’）の化合物を使用する。
【００７５】
【化３７】
2005507378.tif 000038
［式中、Ｒ１’及びＲ２’は上に記載した通りである］
【００７６】
本発明による方法の別の好ましい実施形態によれば、式（６’）の化合物は、以下の式（８’）に示すＳ異性体である。
【００７７】
【化３８】
2005507378.tif 000039
［式中、Ｒ１’及びＲ２’は上に記載した通りである］
【００７８】
本発明による方法では、式（８’）のＳ異性体を使用することにより、Ｓ異性体である式（２２’）の化合物を得ることが可能になる。式（６’）の化合物［式中、Ｒ２’は水素ではない］は、Ｒ２’置換基が結合しているピロリジン環の炭素原子である第２の不斉炭素原子を有している。この場合、この不斉炭素原子はＳ−又はＲ−型であってよく、あるいは両型の混合物を使用してもよい。
【００７９】
式（２２’）の化合物を製造する方法のより好ましい実施形態によれば、Ｒ２’が水素、プロピル、２，２−ジフルオロビニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、シクロプロピルメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルの群から選択される、一般式（６’）、（７’）又は（８’）の化合物を使用する。
【００８０】
本発明によるアンモノリシス方法により、高い変換率が可能になる。本発明によるアンモノリシス方法はまた、ラセミ化及び加水分解の量が非常に低く、無視し得る量でさえあるという利点が得られる。このアンモノリシスからの粗生成物を有機溶媒中で単純に結晶化させることにより、純粋なレベチラセタムなどの純粋な化合物を得ることができる。
【００８１】
式（２２’）の化合物を製造する方法の出発物質として使用される式（６’）の化合物は、それに適した任意の方法によって製造することができる。
【００８２】
第１の変法によれば、
（ａ）式（９）の化合物を、
【化３９】
2005507378.tif 000040
式Ｒ１’ＯＨのアルコール［式中、Ｒ１’は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｂ）このようにして得られた式（１０’）の対応する化合物を、
【化４０】
2005507378.tif 000041
Ｒ２’−置換のエチル−４−ブロモブチレート［式中、Ｒ２’は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｃ）このようにして得られた式（１１’）の対応する化合物を、
【化４１】
2005507378.tif 000042
触媒の存在下で環化させるステップと、
（ｄ）生じる化合物を単離するステップと
を含む第１の新しい方法によって、式（６’）の化合物を製造する。
【００８３】
この方法において、式（９）の化合物は、鏡像異性的に濃縮された又は鏡像異性的に純粋な化合物であり、そのキラル中心（どちらかの立体配置のもの）を星印（＊）で示した。
【００８４】
式（６’）の化合物を製造するためのこの第１の新規方法が、本発明の別の態様である。
【００８５】
この方法の第１ステップ（ステップａ）は、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）及び塩化チオニルの存在下で行うことが好ましい。この方法の第２ステップ（ステップｂ）は、Ｒ２’−置換のエチル４−ブロモブチレート（４−ＥＢＢ）を用いた式（１０’）のアミノ−エステルのモノ−Ｎ−アルキル化であり、アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）の存在下で行うことが好ましい。アルコールは、好ましくはイソプロパノールである。また、イソプロパノールを使用することにより、エステル交換を生じさせないという利点が得られる。その上、イソプロパノールを使用することにより、大量のモノアルキル化されたエステル（１１’）及びほんの少量のジアルキル化された生成物が生じ、これは、カラムクロマトグラフィーによって分離し得る。あるいは、気体ＨＣｌを用いて、モノアルキル化された生成物を塩酸塩として沈殿させてもよい。次いで、モノ−アルキル化された生成物の塩酸塩（固体）を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒で抽出する。第２ステップは、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で行うことが好ましい。この方法における第３ステップ（ステップｃ）で使用する触媒は、好ましくは２−ピリジノールである。この反応は非ラセミ化反応であり、化合物（９）の（Ｓ）鏡像異性体を出発物質として使用する場合は、鏡像異性的に純粋な式（８’）の（Ｓ）化合物がもたらされる。
【００８６】
代替的方法によれば、式（１１’）の化合物［式中、Ｒ１’及びＲ２’は、前記で定義した通りである］を環化させるステップを含む方法によって、前記で定義した本発明の前記一般式（６’）の化合物を製造することもできる。この方法は、以下のスキーム４’に従って実施する。
【００８７】
【化４２】
2005507378.tif 000043
【００８８】
第２の変形によれば、
（ａ）式（１２’）のα−ケトカルボン酸誘導体を、
【化４３】
2005507378.tif 000044
［式中、Ｒ１’は前記で定義した通りである］
式（１３’）のピロリジノンと反応させるステップと、
【化４４】
2005507378.tif 000045
［式中、Ｒ２’は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１４’）の対応する化合物を、
【化４５】
2005507378.tif 000046
［式中、Ｒ１’及びＲ２’は前記で定義した通りである］
不斉水素化触媒の存在下で水素と反応させるステップと、
（ｃ）生じる化合物を単離するステップと
を含む第２方法によって、式（６’）の化合物を製造する。
【００８９】
この第２方法は、上述の第１の「ＬＲＣ」経路に比べてより迅速かつ単純であり、より少ないステップを含むという点で、重大な利点を有する。この方法のすべての詳細が特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６号に開示されており、同公報では、より一般的な式の化合物について記載されている。当該特許出願はさらに、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９０】
第３の変形によれば、
（ａ）式（１５’）の化合物を、
【化４６】
2005507378.tif 000047
［式中、Ｒ１’は上に記載した通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］
一般式（１３’）のピロリドンと反応させるステップと、
【化４７】
2005507378.tif 000048
［式中、Ｒ２’は上に記載した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１６’）の対応する化合物を
【化４８】
2005507378.tif 000049
不斉アルキル化触媒又は添加剤の存在下でエチル−Ｘ［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］と反応させるステップと、
（ｃ）生じる式（６’）の化合物を単離するステップと
を含む第３の新しい方法によって、前記で定義した一般式（６’）の化合物を製造する。
【００９１】
この第３の変形によれば、Ｒ１’は、好ましくはＣ３〜Ｃ４アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９２】
式（６’）の化合物を製造するためのこの第３の新しい方法が、本発明の別の態様である。
【００９３】
この第３方法によれば、不斉アルキル化触媒又は添加剤は、好ましくはキラルアミン、最も好ましくは（Ｓ）−１−（２−ピロリジニルメチル）−ピロリジン（１７）、（Ｒ）−２−メトキシエトキシエチル−１−フェニル−２−ピペリジノエチルアミン（１８）及び（Ｓ）−１−メチル−２−アニリノメチルピロリジン（１９）から選択される。
【００９４】
【化４９】
2005507378.tif 000050
【００９５】
この方法のステップ（ｂ）は、塩基（例えば無機、有機又は有機金属塩基）の存在下で行うことが好ましい。この塩基は、最も好ましくはブチルリチウムである。
【００９６】
特にＲ１’がメチル又はエチルでない場合において、この第３方法は、式（６’）の化合物［式中、Ｒ１’はメチル又はエチルである］が形成されるように、ステップ（ｂ）から得た化合物を、好ましくは酸の存在下で、式Ｒ１ＯＨのアルコール［式中、Ｒ１はメチル又はエチルである］と反応させる、追加の反応ステップを含ませることができる。
【００９７】
この第３方法は、少ない反応ステップによるという利点を有している。別の利点は、安価で容易に入手可能な原料を使用してこの方法を行い得ることである。
【００９８】
第４の変形によれば、
（ａ）一般式（２０’）の化合物を、
【化５０】
2005507378.tif 000051
［式中、Ｒ１’は上に記載した通りである］
一般式（１３’）のピロリドンと反応させるステップと、
【化５１】
2005507378.tif 000052
［式中、Ｒ２’は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた一般式（２１’）の対応する化合物［式中、Ｒ１’及びＲ２’は、前記で定義した通りである］を分離するステップと、
【化５２】
2005507378.tif 000053
（ｃ）得られた一般式（６’）の化合物を単離するステップと
を含む第４の新しい方法によって、前記で定義した一般式（６’）の化合物を調製する。
【００９９】
式（６’）の化合物を製造するためのこの第４の新しい方法が、本発明の別の態様である。
【０１００】
この第４方法によれば、前記で定義した一般式（６’）の化合物は、好ましくは以下のスキーム７’に従った一般式（２１’）の化合物の工業的キラルクロマトグラフィー分離（バッチ式、ＭＣＣ（マルチカラムクロマトグラフィー）又はＳＭＢ（擬似移動床式））によって単離する。
【０１０１】
【化５３】
2005507378.tif 000054
【０１０２】
この第４方法によれば、（Ｓ）−ＰＢＥ及び（Ｓ）−ＰＢＭは、市販キラル固定相によるキラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。より詳細には、これらの分離は、ダイセル社又はシセイドー社から販売されているクロマトグラフィーカラムを使用して行うことができる。このクロマトグラフィー方法は、バッチ法又はＭＣＣ法のいずれかを使用して実施することができる。キラル固定相を使用して各鏡像異性体を分離し、鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−ＰＢＭ及び（Ｓ）−ＰＢＥを得ることができる。
【０１０３】
キラルパックＡＤ、キラルパックＡＳ及びキラルパックＯＤの商標名で販売されているカラムなど、好ましいダイセル製のカラムは、アルカンとアルコールの混合物などの移動相を使用した場合、あるいはさらには純粋なアルコール又はアルコールの混合物を使用した場合、この目的に有効であることが解った。特筆すべきアルカン又はアルカンの混合物は、ヘキサン、イソヘキサン又はヘプタンである。特筆すべきアルコール又はアルコールの混合物は、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルカンの中ではヘプタンの使用が優先され、アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。以下の混合物、すなわち５０％〜９５％のアルカン及び５０％〜５％のアルコール（又は複数のアルコール）、あるいは１００％のアルコールが優先される。
【０１０４】
セラモスファーキラルＲＵ−２又はセラモスファーキラルＲＵ−１の商標名で販売されているカラムなど、好ましいシセイドー製のカラムは、アルコールを移動相として使用した場合の分離に有効であることが解った。特筆すべきアルコールは、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。
【０１０５】
この種類の小規模バッチ分離の工業規模への拡張は、バッチ様式又は連続様式の何れでも問題なく行なえる。
【０１０６】
、ＰＢＥ及びＰＢＭの両方を分離するために、キラルＨＰＬＣによって測定する際の至適条件を、以下の表Ｉ及びＩＩＩに示す。ＭＣＣ法を使用したＰＢＥ及びＰＢＭの推定生成率も、表ＩＩ及びＩＶに示す。
【０１０７】
【表１】
2005507378.tif 000055
【０１０８】
【表２】
2005507378.tif 000056
【０１０９】
上記の表に示す生成率は、１日あたり、キラル固定相１ｋｇ単位で保証されるＰＢＭラセミ体のｋｇとして表した。
【０１１０】
【表３】
2005507378.tif 000057
【０１１１】
【表４】
2005507378.tif 000058
【０１１２】
上記の表に示す生成率は、１日あたり、キラル固定相１ｋｇ単位で保証されるＰＢＥラセミ体のｋｇとして表した。
【０１１３】
本発明による方法の実装形態では、反応媒体から反応生成物を単離し、必要な場合は、例えば、抽出、結晶化、蒸留及びクロマトグラフィー、又はこれらの任意の組合せなど当分野で一般に知られている方法に従ってさらに精製してもよい。
【０１１４】
当分野の化学者に周知の手順を適用することによって、本発明の前記化合物（及び前記中間体）の立体異性的に純粋な形態を得ることができる。例えば、選択的結晶化やクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー及び関連方法などの物理的方法によって、ジアステレオ異性体を分離することができる。鏡像異性体は、まず、例えばキラル酸などの適切な分割剤を用いて前記ラセミ混合物をジアステレオ異性体の塩又は化合物の混合物へと変換すること、次に、例えば選択的結晶化やクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー及び関連方法などによって前記ジアステレオ異性体の塩又は化合物の混合物を物理的に分離すること、最後に、前記分離されたジアステレオマーの塩又は化合物を対応する鏡像異性体へと変換することによって、ラセミ混合物から得ることができる。
【０１１５】
あるいは、当分野の技術者に周知の手順に従ったエナンチオ選択的反応を使用することによって、純粋な形態の立体化学異性体を得ることもできる。
【０１１６】
式（６）又は（６’）の化合物及び中間体の鏡像異性体形を分離する別の代替的方法としては、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーがある。
【０１１７】
別の態様によれば、本発明はまた、前記で定義した本発明の方法によって得られた任意の化合物に関する。特に、本発明は、前記方法によって得られたレベチラセタムを含む。より詳細には、本発明は、本発明の方法によって得ることができる、式（２２’）の化合物［式中、Ｒ２’は２−フルオロ−２−メチルプロピル又はシクロプロピルメチルである］などの新しい化合物に関する。より具体的には、本発明は、（２Ｓ）−２−［４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド及び（２Ｓ）−２−［４−シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミドの（４Ｓ）及び（４Ｒ）ジアステレオ異性体、並びにこのような化合物を含む薬剤組成物、及び製薬としてのその使用にも関する。
【０１１８】
以下の実施例は、本発明を例示するために記載されるものである。従って、以下の実施例は、本発明の範囲を限定するために考慮されるべきでない。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
ステップ１−メチル（Ｓ）−アミノブチレート塩酸塩の合成
【化５４】
2005507378.tif 000059
５．０ｇの（Ｓ）−アミノ酪酸（２３）を５０ｍｌのメタノールに懸濁し、０〜５℃で攪拌した。６．３５ｇの塩化チオニルを４５分間かけて滴状添加し、透明な溶液を形成した。室温で２０時間攪拌した後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮すると、ほぼ透明な残渣が固化して所要の生成物が得られた。これを真空下、オーブン内で、５０℃で乾燥させた（７．６ｇ；粗収率１０２％）。同じ反応を２００ｇのアミノ酸にスケールアップし、２９６ｇ（収率９９．５％）の生成物（２４）が得られた。
【０１２０】
分析により以下の結果が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．９４（３Ｈ、ｔ）１．８８（２Ｈ、ｑ）３．７５（３Ｈ、ｓ）３．９（１Ｈ、ｍ）８．８（３Ｈ、ｍ）。
融点：１０７℃〜１１０℃
ＩＲ：２８７６ｃｍ−１、１７４２ｃｍ−１
ＴＬＣ：ＳｉＯ２、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ／１％ＮＨ４ＯＨ、ＵＶ＆ＩＲ。
（ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーの略記である）。
【０１２１】
ステップ２−メチル（Ｓ）−アミノブチレート−Ｎ（４−エチルブチレート）の合成
【化５５】
2005507378.tif 000060
２．０ｇの（Ｓ）−アミノブチレート塩酸塩（２４）を、２０ｍｌの２−プロパノールに溶解して室温で攪拌し、次いで２．８ｇの炭酸ナトリウムを加え、その後、反応物を加熱還流した。還流温度に達成した時点で、２．８ｇの４−ＢＢＥ（エチル−４−ブロモブチレート）を１０分間かけて滴状添加し、還流及び攪拌を２４時間維持した。反応媒体を室温まで冷まし、塩を濾過して５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。このアルキル化の後、上記スキーム１０に示し、以下の方法Ａ及びＢにも記載するように、クロマトグラフィーによって、又は塩酸塩（２５’）を経由させて、所望の生成物（２５）を単離して精製してもよい。
【０１２２】
（方法Ａ）：濾液を減圧下で濃縮して、３．０ｇの淡黄色の液体を得た。この液体を、ヘキサン／酢酸エチルの５０／５０混合物を用いて溶出させる、１２５ｇのシリカを通すクロマトグラフィーによって精製し、所要の２．４５ｇ（収率８１％）のモノアルキル化されたエステル（２５）が生じた。（方法Ｂ）：対応する塩酸塩を作製し、沈殿させ、イソプロパノール及びＤＩＰＥ（ジ−イソプロピルエーテル）の混合物から濾過した場合は、クロマトグラフィーを回避ことができる。この塩（２５’）を水中で、炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、濃縮することによって純粋な遊離塩基（２５）（所要のモノアルキル化されたエステル）が液体として得られる。
【０１２３】
分析により以下の結果が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９（３Ｈ、ｔ）１．２（２Ｈ、ｔ）１．４（１Ｈ、ｓ）１．５〜１．７（４Ｈ、ｍ）２．３〜２．７（４Ｈ、ｍ）３．１５（１Ｈ、ｔ）３．７（３Ｈ、ｓ）４．１（２Ｈ、ｑ）。
生成物は、ＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣで同定した。
ＩＲ：２９３８ｃｍ−１、１７３０ｃｍ−１。
ＴＬＣ：ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ＆ＩＲ。
【０１２４】
ステップ３−メチル（Ｓ）−ピロリジノ−ブチレート（２６）［（Ｓ）−ＰＢＭ）］の合成
【化５６】
2005507378.tif 000061
１．０ｇの化合物（２５）と２−ピリジノール（０．０２ｇ；５モル％）を５ｍｌのトルエン中で、還流しながら２４時間、磁気攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし、ＴＬＣ分析によりほぼ完全な変換が示された。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、淡茶色の液体としての粗（Ｓ）−ＰＢＭ（２６）が残った（１．０ｇ）。
【０１２５】
生成物は、外部基準を使用して、ＧＣ−ＭＳ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ（キラル及び非キラル）で同定した。
【０１２６】
ステップ４−レベチラセタムを得る（Ｓ）−ＰＢＭのアンモノリシス
【化５７】
2005507378.tif 000062
１１．３ｇのアンモニアガスを約０℃の温度で１３．２ｍｌの水中に濃縮し、温度を０〜５℃に維持した。その後、２０ｇの（Ｓ）−ＰＢＭ（２６）を１０分間かけて滴状添加し、反応混合物を５℃で維持して最低８時間の間攪拌した（ＴＬＣで示されるように、反応は完了していた）。その後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、トルエン（２×５０ｍｌ）を用いて乾燥させて最低１７ｇ（９２％）の粗（Ｓ）−ピロリジノブチルアミド（粗レベチラセタム）がオフホワイトからベージュ色の固体として生じた。
【０１２７】
分析により以下の結果が得られた（キラル及び非キラルＨＰＬＣ）：
ラセミ化の程度は０．０％であった。
加水分解の程度は２．５％と測定された。
【０１２８】
（実施例２）
【化５８】
2005507378.tif 000063
１７．３ｇのアンモニアガスを０℃で２２ｍｌの水に濃縮し、温度を０〜５℃に維持した。その後、対応するラセミ混合物のＳＭＢ分離によって得た２０ｇの（Ｓ）−ＰＢＥを２分間かけて滴状添加し、反応混合物を５℃で維持して９６時間攪拌した（ＴＬＣから判断されるように、反応は完了していた）。その後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、トルエン（２×１００ｍｌ）を用いて乾燥させて最低１４．８ｇ（８７％）の粗（Ｓ）−ピロリジノブチルアミドが茶橙色の固体として生じた。
分析により以下の結果が得られた（キラル及び非キラルＨＰＬＣ）：
ラセミ化の程度は１．６％であり、加水分解は６．６％であった。
【０１２９】
（実施例３）
１０．３ｇのアンモニアガスを０℃で１３．２ｍｌ水中に濃縮し、系の温度を０〜５℃に維持した。その後、反応混合物を５℃に維持したまま、不斉水素化によって得た２０ｇの（Ｓ）−ＰＢＥを１０分間かけて滴状添加した。その後、系を９６時間攪拌し、ＴＬＣによって反応の完了が示された。その後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、トルエン（２×５０ｍｌ）を用いて乾燥させて最低１５．７ｇ（９２％）の粗（Ｓ）−ピロリジノブチルアミドが茶橙色の固体として生じた。
分析により以下の結果が得られた（キラル及び非キラルＨＰＬＣ）：
ラセミ化の程度は０．２％であり、加水分解は３．４％であった。
【０１３０】
（実施例４）
【化５９】
2005507378.tif 000064
不活性雰囲気下で攪拌しながら、反応フラスコにキラルアミン（３４）（１．０７当量（ｅｑ．）及び無水トルエン（１５倍容）を入れた。この溶液を−７０℃より低い温度に冷却し、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０４ｅｑ．）を滴状添加した。反応混合物を、この温度で３０分間、その後−１０°〜０℃で１０分間攪拌した。反応温度を−７０℃より低く保ちながら、ｔ−ブチル２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−アセテート（３２）（６００ｍｇ、１ｅｑ．、１重量部）のトルエン（５倍容）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−４０〜−５０℃で３０分間攪拌した。その後、ヨウ化エチル（２．５ｅｑ．、１倍容）を加え、反応混合物を−５０〜−４０℃で３時間攪拌した。約−４０℃で冷凍庫内に終夜保存した後、反応混合物をｐＨ７の緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／ＫＯＨ、１Ｍ、３３倍容）及びジクロロメタン（３３倍容）で希釈した。水相をジクロロメタン（３×１６倍容）で抽出し、その後、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗物質を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出を用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０重量部）を使用したこの粗生成物の精製により、所望するアルキル化された生成物（３３）を収率７８％で得た。
【０１３１】
ＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲ：δ０．８５ｔ（３Ｈ）、１．４ｓ（９Ｈ）、１．５〜１．７ｍ（１Ｈ）、１．９−２．０ｍ（３Ｈ）、２．４５ｍ（２Ｈ）、３．２５ｍ（１Ｈ）、３．５ｍ（１Ｈ）、４．５ｄｄ（１Ｈ）
ＨＰＬＣ分析：ｔ−ブチル２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ブタノエート（２５ｍｇ）を２５ｍｌのメスフラスコに正確に測り入れた。移動相（９９：１のヘキサン／イソプロパノール、２０ｍｌ）を加え、超音波処理を使用して試料を溶かした。周囲温度まで冷却した後、１ｍｇ／ｍｌの操作濃度となるように濃度を移動相で調節した。分析は、キラセル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ）ＯＤの商標の元で販売されているカラム（４．６×２５０ｍｍ、ダイセル製）を使用して、流速１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５０ｎｍ及び注入体積２０μｌで、周囲温度で実施した。２つの鏡像異性体の相対保持時間は１７．９分及び２２．３分であった。ＴＬＣ条件：ＥｔＯＡｃ中のＳｉＯ２；ＫＭｎＯ４での可視化。
【０１３２】
（実施例５）
１．（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスに最も適した溶媒の種類の評価
水、トルエン、メタノール及び酢酸エチルの存在下で（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスを調査した。（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスは水の存在下でのみ首尾よく実現できることが示された。メタノールを使用した場合は、反応が非常に遅く、上述した他の溶媒を使用した場合は、反応の程度がわずかでしかない。
【０１３３】
２．（Ｓ）−ＰＢＥをアンモノリシスしてレベチラセタムを形成するための至適反応温度の評価
（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスは、室温又は４０℃のいずれかで、水（６．５倍容）及び様々な濃度のＮＨ３（１５、１０、７．５及び２当量）の存在下で、（Ｓ）−ＰＢＥ（１当量）を使用して実施した。反応を室温又は４０℃で実施した後、少なくとも２４時間のＴＬＣを行った。反応の終わりに、ラセミ化及び加水分解の程度をＨＰＬＣによって測定した。
【０１３４】
以下のことが示された。
特に、少なくとも４当量のＮＨ３（１ｅｑ．の（Ｓ）−ＰＢＥあたり）を使用した場合に、良好な変換が得られた。
ラセミ化の程度は４０℃で８％を超えず、反応温度に伴って減少した。０〜２５℃の温度では、ラセミ化の程度は３％未満であった。
特に、ＮＨ３と（Ｓ）−ＰＢＥとのモル比がより高い場合は加水分解の量が低かった。
【０１３５】
３．（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスにおける様々な濃度のＮＨ３の評価
ＮＨ３の濃度及び反応温度を変えながら、６回の実験を１００ｍｌの反応器内で行った。（Ｓ）−ＰＢＥ（１当量）を、市販のＮＨ３溶液（２８％ｗ／ｗ）又はより濃度の高い溶液（±５０％ｗ／ｗ）の何れかの１０当量のＮＨ３と混合した。使用した温度は、５、１０又は２０℃であった。反応後、（Ｓ）−ＰＢＥがまったく残留しなくなるまでＴＬＣを行い、加水分解及びラセミ化の程度をＨＰＬＣによって測定した。
【０１３６】
以下のことが示された。
より濃度の高いＮＨ３溶液は、ラセミ化の程度に実質的に影響を与えなかった。
ラセミ化の程度は、試験したすべての反応温度で常に３％未満であった。
ラセミ化の程度は、５〜２０℃で非常に穏やかにしか上昇しなかった。
特に、濃度の高いＮＨ３溶液（±５０％ｗ／ｗ）を使用した場合に、加水分解の程度が低かった。
ラセミ化の程度は、より低い反応温度では常により低かった。
【０１３７】
要約すると、以下の結論が得られた。
アンモノリシスは、水（好ましくは少なくとも４当量のＮＨ３を含む）の存在下で容易に行うことができ、この反応は触媒を必要とせず、２４時間未満で行い得る。
ラセミ化の程度が低く（反応温度が２０℃未満の場合は３％未満）、ＮＨ３の濃度はラセミ化にわずかな影響しか与えないことが判明した、
低い反応温度でより濃度の高いＮＨ３溶液（±５０％ｗ／ｗ）を使用した場合に、加水分解の程度がより一層大きく低減される（反応にかかる時間は４８時間より短い）。
【０１３８】
（実施例６）
表ＶＩに指定する条件下で（Ｓ）−ＰＢＥを反応させた。結果を以下の表ＶＩに示す。
【０１３９】
【化６０】
2005507378.tif 000065
【０１４０】
【表５】
2005507378.tif 000066
【０１４１】
出発物質は、１．６％の（Ｒ）−鏡像異性体及び９８．４％の（Ｓ）−鏡像異性体を含んでいた。出発物質と得られた最終アミドとの間の鏡像異性的な純度の差は０．４％であった。この結果は、前記アンモノリシスに伴うラセミ化の度合に対応している。
【０１４２】
上述の実験から得られた生成物を８倍容のアセトン中で再結晶化させ、２℃で濾過し、最終生成物である（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドすなわちレベチラセタムを６９．１％の収率で得た。再結晶化させた生成物は０．１１％の（Ｒ）−アミド生成物及び０．０８％の加水分解された生成物を含んでいた。
【０１４３】
（実施例７）
表ＶＩＩＩに指定する条件下で（Ｓ）−ＰＢＭを反応させた。結果を以下の表ＶＩＩＩに示す。
【０１４４】
【化６１】
2005507378.tif 000067
【０１４５】
【表６】
2005507378.tif 000068
【０１４６】
出発物質は、９６．３％の（Ｓ）−鏡像異性体及び３．５％の（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいた。最終生成物であるレベチラセタムと出発物質である（Ｓ）−ＰＢＭとの間の鏡像異性的な純度の差は約０．２％であり、この例において、アンモノリシスによって伴なわれるラセミ化は、無視できるほどであることが実際に示された。
【０１４７】
上記の実験から得られた最終生成物を８倍容のアセトンから再結晶化させ、４℃で濾過した。レベチラセタムが７３．３％の収率で得られた。再結晶化させた生成物は１．６４％の逆の鏡像異性のアミド及び０．０３％の加水分解された生成物を含んでいた。記載のようにアセトンの存在下で再結晶化させることにより、商用目的に十分な品質のレベチラセタムの生成が可能となる。
【０１４８】
最後に、同じ反応を以下のスキーム１８に従って拡大したスケールで行った。ラセミ化は、既に観察したように無視できる（０．２％）。
【０１４９】
【化６２】
2005507378.tif 000069
【０１５０】
要約すると、濃度の高いＮＨ３（水中で５０％）中、５℃での（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスによってレベチラセタムが得られることが示された。この反応のスケールアップは、６当量のＮＨ３の存在下で、０．６倍容の水中でうまく行くことが実証された。ラセミ化の程度は０．４〜２．０％で変動し、加水分解の程度は３．５〜６．６％で変動し、反応時間は約９６時間であった。
【０１５１】
また、６当量のＮＨ３を含む０．６倍容の水中、５℃での（Ｓ）−ＰＢＭのアンモノリシスによっても同様にレベチラセタムが得られる。反応時間がはるかに短く、８〜１０時間で実現できる。ラセミ化の程度は０．０〜０．２％で変動し、加水分解の程度は１．８〜３．６％の範囲である。
【０１５２】
（実施例８）
８．１  メチル（２Ｓ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタノエートの調製
反応フラスコに、２ｇのメチル（Ｚ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］−２−ブテノエート、２０ｍｌの無水でかつ脱気したメタノール及び２７ｍｇの（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ／Ｒｈ（ＢＦ４）を入れた。反応フラスコを水素でパージし、水素の圧力を１０ａｔｍに調節した。この反応混合物を室温で約２０時間攪拌し、その後濃縮した。１．９６ｇのメチル（２Ｓ）−２［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタノエートが得られた。
【０１５３】
８．２  アンモノリシス
アンモニアガスを０〜５℃で２ｍｌの水中に濃縮し、系の温度を０〜５℃に維持した。その後、反応混合物を０〜５℃に維持したまま、上述のように得たメチル（２Ｓ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタノエートの０．６８ｇを滴状添加した。その後、系を６時間攪拌し、ＴＬＣによって反応の完了が示された。終夜、周囲温度で静置した後、反応混合物を真空下、４０℃で濃縮し、トルエンを用いた共沸蒸留によってさらに乾燥させて１５０ｍｇの粗（２Ｓ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドを得た。
【国際公開パンフレット】
2005507378.tif 000104
2005507378.tif 000105
2005507378.tif 000106
2005507378.tif 000107
2005507378.tif 000108
2005507378.tif 000109
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2005507378.tif 000112
2005507378.tif 000113
2005507378.tif 000114
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2005507378.tif 000151
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005507378.tif 000152
【国際調査報告】
2005507378.tif 000153
2005507378.tif 000154
2005507378.tif 000155
2005507378.tif 000156