(57)【要約】本発明は、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に関連する症状を獲得するリスクのある哺乳類を、非抗菌性テトラサイクリン調合物を投与することによって保護および/または治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に有効量の非抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に関連する症状を獲得するリスクのある哺乳類の保護方法。
【請求項２】
前記細菌が、炭疽菌、ウエルシュ菌、百日せき菌、バクテリオデス フラギリスまたは緑膿菌からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記細菌が炭疽菌である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記細菌がカルモジュリン外毒素を産生する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記細菌がメタロプロテイナーゼ外毒素を産生する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記細菌がカルモジュリン外毒素およびメタロプロテイナーゼ外毒素の双方を産生する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記テトラサイクリンが、CMT-1、CMT-2、CMT-4、CMT-6、CMT-7もしくはCMT-9、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記テトラサイクリンが、CMT-3もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記テトラサイクリンが、CMT-8もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記テトラサイクリンが、CMT-10もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
哺乳類に有効量の非抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に関連する症状を有する哺乳類の治療方法。
【請求項１２】
前記細菌が、炭疽菌、ウエルシュ菌、百日せき菌、バクテリオデス フラギリスまたは緑膿菌からなる群から選ばれる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記細菌が炭疽菌である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記細菌がカルモジュリン外毒素を産生する、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記細菌がメタロプロテイナーゼ外毒素を産生する、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記細菌がカルモジュリン外毒素およびメタロプロテイナーゼ外毒素の双方を産生する、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
前記テトラサイクリンが、CMT-1、CMT-2、CMT-4、CMT-6、CMT-7もしくはCMT-9、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
前記テトラサイクリンが、CMT-3もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
前記テトラサイクリンが、CMT-8もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
前記テトラサイクリンが、CMT-10もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１１記載の方法。
【請求項２１】
抗生剤を投与することさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項２２】
前記抗生剤がシプロフロキサシンである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記抗生剤がドキシサイクリンである、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
哺乳類に有効な非抗菌量の抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする、カルモジュリンもしくはメタロプロテイナーゼ外毒素、またはその両方を産生する細菌に関連する症状を獲得するリスクのある哺乳類の保護方法。
【請求項２５】
前記細菌が、炭疽菌、ウエルシュ菌、百日せき菌、バクテリオデス フラギリスまたは緑膿菌からなる群から選ばれる、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記細菌が炭疽菌である、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記細菌がカルモジュリン外毒素を産生する、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
前記細菌がメタロプロテイナーゼ外毒素を産生する、請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
前記細菌がカルモジュリン外毒素およびメタロプロテイナーゼ外毒素の双方を産生する、請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
前記テトラサイクリンが、テラマイシン、オウーレオマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリンまたこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
哺乳類に有効な非抗菌量の抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする、カルモジュリンもしくはメタロプロテイナーゼ外毒素、またはその両方を産生する細菌に関連する症状を有する哺乳類の治療方法。
【請求項３２】
前記細菌が、炭疽菌、ウエルシュ菌、百日せき菌、バクテリオデス フラギリスまたは緑膿菌からなる群から選ばれる、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記細菌が炭疽菌である、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
前記細菌がカルモジュリン外毒素を産生する、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
前記細菌がメタロプロテイナーゼ外毒素を産生する、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
前記細菌がカルモジュリン外毒素およびメタロプロテイナーゼ外毒素の双方を産生する、請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
前記テトラサイクリンが、テラマイシン、オウーレオマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリンまたこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項３１記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳類に抗生剤を投与することさらに含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３９】
前記抗生剤がシプロフロキサシンである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記抗生剤がドキシサイクリンである、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
哺乳類に有効量の非抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に対するワクチンを受けているまたは受ける予定である哺乳類の保護方法。
【請求項４２】
前記細菌が、炭疽菌、ウエルシュ菌、百日せき菌、バクテリオデス フラギリスまたは緑膿菌からなる群から選ばれる、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記細菌が炭疽菌である、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
前記細菌がカルモジュリン外毒素を産生する、請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
前記細菌がメタロプロテイナーゼ外毒素を産生する、請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
前記細菌がカルモジュリン外毒素およびメタロプロテイナーゼ外毒素の双方を産生する、請求項４１記載の方法。
【請求項４７】
前記テトラサイクリンが、CMT-1、CMT-2、CMT-4、CMT-6、CMT-7もしくはCMT-9、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
前記テトラサイクリンが、CMT-3もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
前記テトラサイクリンが、CMT-8もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項４１記載の方法。
【請求項５０】
前記テトラサイクリンが、CMT-10もしくはそのアナログ類、またはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項４１記載の方法。
【請求項５１】
前記テトラサイクリンを、前記ワクチンを投与する前に投与する、請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
前記テトラサイクリンを、前記ワクチンを投与するのと同時に投与する、請求項４１記載の方法。
【請求項５３】
前記テトラサイクリンを、前記ワクチンを投与した後に投与する、請求項４１記載の方法。
【請求項５４】
哺乳類に有効量な非抗菌量の抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に対するワクチンを受けているまたは受ける予定である哺乳類の保護方法。
【請求項５５】
前記細菌が、炭疽菌、ウエルシュ菌、百日せき菌、バクテリオデス フラギリスまたは緑膿菌からなる群から選ばれる、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記細菌が炭疽菌である、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記細菌がカルモジュリン外毒素を産生する、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
前記細菌がメタロプロテイナーゼ外毒素を産生する、請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
前記細菌がカルモジュリン外毒素およびメタロプロテイナーゼ外毒素の双方を産生する、請求項５４記載の方法。
【請求項６０】
前記テトラサイクリンが、テラマイシン、オウーレオマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリンまたこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項５４記載の方法。
【請求項６１】
前記テトラサイクリンを、前記ワクチンを投与する前に投与する、請求項５４記載の方法。
【請求項６２】
前記テトラサイクリンを、前記ワクチンを投与するのと同時に投与する、請求項５４記載の方法。
【請求項６３】
前記テトラサイクリンを、前記ワクチンを投与した後に投与する、請求項５４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細菌が宿主を侵食する場合、軽微な症状または無症状である潜伏期間が存在する。潜伏期間は細菌類間で変動する。
一旦宿主内に入ると、ある種の細菌類は、外毒素を産生し始める。これらの外毒素は、宿主の組織および器官類を損傷させ、場合によっては、ショック、昏睡または死亡に至る超急性疾病の突然の発症を引起す。
例えば、炭疽菌(Bacillus anthracis)による吸入感染(炭疽病)は、３〜60日の潜伏期間を有し得る。炭疽菌吸入による死亡は、治療されなかった場合不可避であり、症状の発症後48時間を越えて治療が開始された場合も、治療症例の95％程の高い確率であり得るとみなされている。
前兆症状の無いこと、突然の発症およびほぼ絶対的な死亡率は、他にも要因はあるものの、炭疽病を大量破壊の生物学的兵器としての使用のための選択疾病としている。そのような兵器の脅威は、炭疽病の治療および予防方法への研究を増大させている。
とりわけ興味があるのは、高暴露リスクにある個々人並びに炭疽菌に暴露されている可能性はあるが症状のない個々人における治療である。現在、シプロフロキサシンのような抗生剤がそのような個々人に対して処方されている。炭疽菌の吸入形態によって変動し得る長い潜伏期間のために、潜在的に暴露された個々人は、多くの場合、60日間の抗生剤治療を受けている。
【０００２】
抗生剤は、細菌自体をターゲットとしている。多くの場合、炭疽病のような細菌感染症においては、通常の抗生剤治療は、投与するには遅すぎる。例えば、シプロフロキサシンは、死亡の実際の原因である細菌により放出された外毒素に対して実質的に有効性を有しない。従って、十分な外毒素が放出される点まで感染が進行すると、抗生剤単独では、殆どあるいは全く有効性を有さない。細菌が排除されてしまった場合でさえも、残存する外毒素は、組織損傷を起し続け死亡をもたらし得る。
炭疽菌のような細菌類に感染した可能性のあるまたは可能性の無い個々人における治療としての抗生剤処方における問題は、抗生剤耐性である。米国疾病対策センター(CDC)は、抗生剤耐性を世界で最も緊急な健康問題の１つとして喚起している。www.cdc.gov/antibioticresistance/を参照されたい。即ち、潜在的に炭疽菌暴露した個々人に対する抗生剤の60日クールの処方は、抗生剤耐性細菌株の可能性を増大させている。
従って、炭疽病のような外毒素放出性細菌感染症における従来技術の治療は、不利である。シプロフロキサシンの投与のような現在の治療法は、致死的な外毒素をターゲットとしておらず、組織および器官の損傷に対して防護していない。さらにまた、潜在的に不必要な60日クールの抗生剤は、抗生剤耐性細菌株をもたらす可能性がある。
外毒素放出性細菌に対する理想的な処置は、致死的な外毒素をターゲットとし、中和しあるいは無効にすることである。そのような処置は、実際の細菌感染が確定されるまで抗生剤を使用することなく外毒素に対する防護を提供するであろう。
【０００３】
化合物のテトラサイクリンは、テトラサイクリン類、テトラサイクリン化合物、テトラサイクリン誘導体等と称される抗生剤化合物群の１員である。化合物テトラサイクリンは、下記の一般構造を示す：
【化１】
2005521701.tif 000002
テトラサイクリン環状核の順位付け方式は、下記のとおりである：
【化２】
2005521701.tif 000003
テトラサイクリン並びにテラマイシンおよびオーレオマイシン誘導体は、天然に存在し、周知の抗生剤である。天然テトラサイクリン類は、その抗生剤特性を喪失させることなく変性し得るが、ある種の元素は残存させなければならない。基本的なテトラサイクリン構造に対してなし得る、なし得ない変性は、The Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978)においてMitscherによって精査されている。Mitscherによれば、テトラサイクリン環状系の5〜9位での置換基は、抗生剤特性の完全喪失なしに変性し得る。
しかしながら、基本的環状系に対する変更即ち4位および10〜12位での置換基の置換は、抗微生物活性が実質的に小さいまたは抗微生物活性を効果的には有さない合成テトラサイクリン類を一般にもたらす。化学変性非抗菌性テトラサイクリン類(以下、CMT類)の幾つかの例は、4-デジメチルアミノテトラサイクリン、4-デジメチルアミノサンサイクリン(6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン)、4-デジメチルアミノミノサイクリン(7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン)、および4-デジメチルアミノドキシサイクリン(5-ヒドロキシ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン)である。
テトラサイクリン類は、その抗微生物特性以外に、多くの他の用途も有するものと説明されている。例えば、テトラサイクリン類は、非抗生メカニズムにより哺乳動物(ヒトを含む)の細胞および組織によって産生されるコラーゲン破壊性酵素類の活性を抑制することも知られている。そのような酵素類としては、コラーゲナーゼ類(MMP-1、MMP-8およびMMP-13)、ゼラチナーゼ類(MMP-2およびMMP-9)およびその他(例えば、MMP-12、MMP-14)のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ類(MMP類)がある。Golub et al., J. Periodont. Res. 20:12-23 (1985)；Golub et al. Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2:297-322 (1991)；米国特許第4,666,897号、第4,704,383号、第4,935,411号、第4,9354,412号を参照されたい。また、テトラサイクリン類は、哺乳動物骨格筋の消耗およびたんぱく質分解を抑制すること(米国特許第5,045,538号)、誘発性NOシンターゼ(米国特許第6,043,231号および第5,523,297号)およびホスホリパーゼA2 (米国特許第5,789,395号および第5,919,775号)を抑制すること、および哺乳動物細胞内でのIL-10産生を増強することも知られている。これらの特性は、多くの疾病の治療においてテトラサイクリン類を有用なものにしている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、炭疽菌のような外毒素を産生する細菌に感染したまたはそのような細菌に暴露されるリスクのある哺乳類を抗生剤耐性のリスク無しに保護する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
今回、上記および他の目的を下記の方法によって達成し得ることを見出した。
本発明の第１の実施態様においては、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に関連する症状を獲得するリスクのある哺乳類の保護方法を提供する。
第２の実施態様においては、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に関連する症状を有する哺乳類の治療方法を提供する。
第３の実施態様においては、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に対するワクチンを受けているまたは受ける予定である哺乳類の保護方法を提供する。
第４の実施態様においては、上記細菌は、炭疽菌、ウエルシュ菌(Clostridium perfringens)、百日せき菌(Bordetella pertussis)、バクテリオデス フラギリス(Bacteriodes fragilis)または緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)からなる群から選択し得る。
１つの実施態様においては、上記各方法は、哺乳類に有効量の非抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを含む。
もう１つの実施態様においては、上記方法は、哺乳類に有効な非抗菌量の抗菌性テトラサイクリンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することを含む。
もう１つの実施態様においては、上記方法は、上記方法は、非抗菌性テトラサイクリンまたは非抗菌量のテトラサイクリンと一緒に抗生剤を投与することをさらに含む。
さらなる実施態様においては、上記テトラサイクリンは、ワクチンを投与する前、ワクチンを投与するのと同時、またはワクチンを投与した後に投与する。
【０００６】
本発明は、細菌外毒素に関連する症状をテトラサイクリン誘導体で治療することに関する。テトラサイクリン誘導体は、本発明の目的においては、任意のテトラサイクリン誘導体であり得る。
本発明の１つの実施態様においては、抗菌性テトラサイクリン化合物を非抗菌量で投与する。この実施態様においては、テトラサイクリン誘導体は、臨床的に有意な抗菌活性を有する任意のそのような誘導体であり得る。抗菌性テトラサイクリン誘導体の幾つかの例としては、テトラサイクリン、並びに天然に存在し使用される5-OH(オキシテトラサイクリン、例えば、テラマイシンTM)および7-Cl(クロロテトラサイクリン、例えば、オーレオマイシンTM)の各誘導体がある。例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびサンサイクリンのような半合成テトラサイクリン類もこの実施態様において使用し得る。
実質的に抗菌活性を有しないテトラサイクリン化合物量は、細菌類の増殖を有意に阻止しない量である。例えば、有意に抗菌活性を有するテトラサイクリン化合物は、抗菌量の10〜80％である量で投与し得る。さらに好ましくは、抗菌性テトラサイクリン化合物は、抗菌量の40〜70％である量で投与する。
上記テトラサイクリン群の各メンバーの抗菌量の幾つかの例としては、ドキシサイクリンの100mg/日、ミノサイクリンの200mg/日、テトラサイクリンの1日4回250mg、オキシテトラサイクリンの1000mg/日、デメクロサイクリンの600mg/日およびリメサイクリンの600mg/日がある。
非抗菌量で投与する抗菌性テトラサイクリン類の例を下記の表１に示す：
表１
2005521701.tif 000004
1日2回20ミリグラムの投与量で投与するドキシサイクリンは、商品名PeriostatRとしてペンシルベニア州ニュータウンのCollaGenex Pharmaceuticals社から歯周病治療用に市販されている。
【０００７】
本発明のもう１つの実施態様においては、非抗菌性テトラサイクリン化合物を投与する。この実施態様においては、上記抗生性テトラサイクリン類と構造的に関連するが化学変性によって実質的にまたは完全に排除された抗生活性を有する群の化合物に限定される。抗生活性の実質的排除は、抗生活性がテトラサイクリンの抗生活性よりも10倍低く、好ましくはドキシサイクリンの抗生活性よりも5倍低い場合に生ずる。
１つのそのような群の化学変性非抗菌性テトラサイクリン類(CMT類)としては、上記抗菌性4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体の任意のものがある。非抗菌性テトラサイクリン類の幾つかの例としては、2000年5月18日出願の同時係属米国特許出願第09/573,654号に包括的且つ詳細に開示されている化合物があり、該米国特許出願は参考として本明細書に引用する。
適切な4-デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体の幾つかの例としては、下記の一般式(I)〜(IV)のものがある：
【０００８】
一般式(I)
構造Aは、4-デジメチルアミノサンサイクリン(CMT-3)誘導体を示す。
【化３】
2005521701.tif 000005
式中、各々の場合において一組にしたR7、R8およびR9は、下記の意味を有する：
2005521701.tif 000006
2005521701.tif 000007
【０００９】
一般式(II)
構造B〜Eは、4-デジメチルアミノドキシサイクリン(CMT-8)誘導体を示す。
【化４】
2005521701.tif 000008
式中、各々の場合において一組にしたR7、R8およびR9は、下記の意味を有する：
2005521701.tif 000009
2005521701.tif 000010
【００１０】
一般式(III)
構造Fは、4-デジメチルアミノミノサイクリン(CMT-10)誘導体を示す。
【化５】
2005521701.tif 000011
式中、R8は、水素またはハロゲンを示し；R9は、ニトロ(CMT-1002)、(N,N-ジメチル)グリシルアミノ、エトキシチオカルボニルチオからなる群から選ばれる。構造Fに関連する１つの化合物は、7-ジメチルアミノ基の代りに7-トリメチルアンモニウム基を有する、即ち、7-トリメチルアンモニウムサンサイクリン(CMT-1001)である。
【００１１】
一般式(IV)
【化６】
2005521701.tif 000012
式中、各々の場合において一組にしたR7、R8およびR9は、下記の意味を有する：
2005521701.tif 000013
【００１２】
本発明の目的におけるさらなるCMT類としては、4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-1)、テトラサイクリンニトリル(CMT-2)、4-デジメチルアミノクロロテトラサイクリン(CMT-4)、4-デジメチルアミノ-4-ヒドロキシテトラサイクリン(CMT-6)、2a-デヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-7)および1-デオキシ12a-デヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-9)がある。
非抗菌性テトラサイクリン化合物は、無差別殺菌および耐性菌の発生を回避しながら、抗菌性テトラサイクリン類よりも高量で使用し得る。例えば、6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン(CMT-3)は、約1μg/mlのヒト血漿値を生ずる約10〜約20mg/日の投与量、または40〜約200mg/日、即ち、約1.55μg/ml〜約10μl/mgのヒト血漿値を生ずる量で投与し得る。
化学変性テトラサイクリン類は、当該技術における公知の方法で調製し得る。例えば、Mitscher, L.A., The Chemistry of Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Ch. 6；並びに米国特許第4,704,383号および第5,532,227号を参照されたい。
また、本発明は、上記の化合物類の製薬上許容し得る塩も包含する。本発明は、上記4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物類の酸付加または金属塩のような塩類に及ぶ。そのような塩類は、周知の手順によって調製する。“製薬上許容し得る”とは、化合物の毒性に実質的に寄与することのない塩形成性酸および金属類を意味する。
適切な塩類の幾つかの例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような鉱酸類の塩、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸等のような有機酸類の塩がある。
調製後、本発明の新規な化合物は、当該技術における公知の標準方法によって好都合に精製し得る。幾つかの適切な例としては、適切な溶媒からの結晶化または分配カラムクロマトグラフィーがある。
【００１３】
本発明の方法において使用するのに好ましい製薬組成物としては、当業者が理解しているような適切な製薬用担体(ビヒクル)または賦形剤中の上記テトラサイクリン化合物の混合物がある。担体および賦形剤類の例としては、澱粉、ミルク、ある種のタイプのクレー、ゼラチン、ステアリン酸またはその塩、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、タルク、植物油脂、ガム類およびグリコール類がある。
上記テトラサイクリン化合物は、当該技術において公知であるように持続放出によって哺乳類に投与し得る。持続放出投与は、特定の期間に亘って薬物のあるレベルを達成するための薬物伝達方法である。その値は、血漿濃度によって典型的に確認する。
本発明のテトラサイクリン化合物は、全身的に投与し得る。全身投与は、腸内または非経口であり得る。腸内投与は上記テトラサイクリンの好ましい伝達経路であり、上記テトラサイクリン化合物を適切な希釈剤、担体等と一緒に含む組成物は容易に調製し得る。液体または固形(例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤)調合物を使用し得る。
また、投与は、ネブライザーまたは液体ミストによっても実施し得る。噴霧は、呼吸器系がとりわけ感染している場合、例えば、炭疽菌吸入の場合に、上記テトラサイクリンの好ましい伝達経路である。ネブライザーを使用することによって、上記テトラサイクリンは、吸気により個々人の呼吸器系に直接取り込まれる。
本発明のテトラサイクリン化合物の非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、皮下注射)も意図される。当該技術において公知であるような通常の希釈剤、担体等を使用する調合物を使用して上記化合物を伝達させ得る。
また、上記テトラサイクリン化合物の伝達は、局所投与も含む。局所投与は、例えば、皮膚炭疽病のような皮膚感染症において適し得る。そのような局所使用に適すると思われる組成物としては、ゲル剤、外用軟膏(slaves)、ローション、軟膏等がある。ATRIDOXR (局所ドキシサイクリンの制御放出)およびARESTINR (局所ミノサイクリンの制御放出)のような現在歯科において使用されているもののような局所テトラサイクリン類の制御放出伝達を使用し得る。
【００１４】
投与するテトラサイクリン化合物の量は、感染哺乳類における細菌外毒素に関連する症状を軽減または抑制するのに有効な任意の量である。特定の症例におけるテトラサイクリン化合物の実際の好ましい量は、調合した特定の組成物、投与方式および治療する特定の対象者に応じて変化するであろう。上記テトラサイクリン化合物の適切な投与量は、当業者であれば、容易に決定し得ることである。
ヒトに投与する上記テトラサイクリン化合物の最少量は、症状の有効な治療を提供し得る最低量である。有効な治療とは、哺乳類の症状の軽減または抑制、組織破壊の軽減または抑制、および/または死亡の予防である。
哺乳類における最大量は、望ましくないまたは許容し得ない副作用を生じない最高量である。そのような投与量は、当業者であれば、容易に決定し得ることである。例えば、CMT類は、約0.05mg/kg/日〜約60mg/kg/日、好ましくは約0.3mg/kg/日〜約18mg/kg/日の量で哺乳類に全身投与し得る。医師は当該分野の熟練と知識によって導かれ、本発明は、限定することなく、所望の抗菌活性を達成するのに有効な投与量を含む。
局所投与における上記テトラサイクリン化合物の適切な投与量は、当業者であれば、容易に決定し得ることである。例えば、ビヒクル中の約25％(質量/質量)までの量のCMT類の局所投与は、ヒトにおいて何らの毒性なしで投与し得る。約0.1％〜約10％の量が好ましい。
【００１５】
本発明のテトラサイクリン類は、細菌外毒素カルモジュリンおよび/またはメタロプロテイナーゼに関連する症状を獲得するリスクのある哺乳類を保護する。カルモジュリン外毒素は、アデニレートサクラーゼ毒素としても知られており、ATPのcATPへの転換を触媒作用する。カルモジュリン外毒素の１つの例は、炭疽病(炭疽菌によって生ずる)の浮腫因子(EF)である。
メタロプロテイナーゼ外毒素は、触媒メカニズムにおいて、亜鉛のような金属を使用するペプチドヒドロラーゼである。例えば、炭疽病の致死因子(LE)は、亜鉛メタロプロテイナーゼ外毒素である。
多くの細菌類は、そのライフサイクルの１部としてそのような外毒素を産生する。例えば、ウエルシュ菌、百日せき菌、バクテリオデス フラギリスまたは緑膿菌は、外毒素を産生する炭疽菌以外の細菌である。
本発明の方法から利益を得ることのできる哺乳類は、任意の哺乳類であり得る。哺乳類のカテゴリーとしては、例えば、ヒト、農場動物、家畜、実験動物等がある。農場動物の幾つかの例としては、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ等がある。家畜の幾つかの例としては、イヌ、ネコ等がある。実験動物の幾つかの例としては、ラット、マウス、ウサギ、モルモット等がある。
カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に関連する症状を獲得するリスクのある哺乳類としては、そのような外毒素を産生する細菌に暴露または感染しているまたは暴露または感染していることが疑われるまたは予想される哺乳類がある。カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に暴露される可能性のある哺乳類としては、例えば、軍人、動物の皮膚を扱う個々人、流行地域に居住する個々人、感染者を治療する可能性のあるまたは治療している医療専門家、およびそのような細菌の存在について陽性と検査されている地域と接触または接近している個々人がある。
【００１６】
また、本発明の方法は、カルモジュリン外毒素、メタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に関連する症状を有する個々人に、シプロフロキサシンまたはドキシサイクリンのような抗生剤を上記テトラサイクリンと一緒に投与することを含む。抗生剤は、上記テトラサイクリンの投与前、投与と同時、または投与後に投与し得る。
１つの実施態様においては、哺乳類は、カルモジュリンもしくはメタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に対するワクチンを受けているか或いは受ける予定であり得る。本発明のテトラサイクリン類は、カルモジュリンもしくはメタロプロテイナーゼ外毒素またはその両方を産生する細菌に対するワクチンの投与前、投与中または投与
後に投与し得る。
本発明のテトラサイクリン類は、宿主に、メタロプロテイナーゼおよび/またはカルモジュリン外毒素に関連する症状に対する防護を提供する。これらの細菌外毒素に関連する症状としては、限定するものではないが、細菌が宿主に侵入すると生ずる反応がある。
そのような症状の例としては、溶血、たんぱく質合成の抑制、弛緩性麻痺、痙攣性麻痺、嘔吐、炎症、発熱、ショック、局在紅斑性反応、組織破壊、下痢、および死亡を含む当該技術において既知であるような他の症状がある。
【国際調査報告】
2005521701.tif 000014