(57)【要約】  本発明は、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性を有する新規の下記化学式1のビピリジニル誘導体、これの薬学的に許容される塩及び光学異性体、並びにこれらの製造方法に関する。【化１】2005513157.tif 000013前記式において、Rは、明細書に定義された通りである。
2005513157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1のビピリジニル誘導体、これの薬学的に許容される塩及び光学異性体：
【化１】
2005513157.tif 000009
前記式において、
Rは、水素；非置換の、又はハロゲン原子又はヒドロキシにより置換されたC1-C6-アルキル；C3-C7-シクロアルキル；非置換の、又はC1-C3-アルキルにより置換されたC1-C5-アルケニル；C1-C3-アルコキシ-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル；非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたフェニル；あるいは、窒素、硫黄及び酸素から選択されたヘテロ原子を含有し、非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたヘテロアリール；を示す。
【請求項２】
3-イソプロピルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル；
3-シクロペンチルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル；
3-シクロヘキシルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル；
6'-メチルスルホニル-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-2,3'-ビピリジニル；
(R)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール；及び
(S)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールから選択された請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化学式2の化合物を触媒を用いて溶媒中で化学式3の化合物と反応させることを特徴とする化学式1の化合物の製造方法：
【化２】
2005513157.tif 000010
【化３】
2005513157.tif 000011
【化４】
2005513157.tif 000012
前記式において、
Rは、請求項１に定義された通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤として選択性の優れたビピリジニル誘導体及びこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症剤の大部分は、シクロオキシゲナーゼ又はプロスタグランジンG/Hシンターゼと呼ばれる酵素の阻害を通じて、抗炎症、鎮痛、解熱作用をし、且つ、ホルモンにより生じる子宮収縮を阻害し、いくつかの種類の癌の成長を阻害する。最初は、牛から発見された構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1のみが知られていたが、最近、誘発性のシクロオキシゲナーゼ-2が明らかになった。シクロオキシゲナーゼ-2は、シクロオキシゲナーゼ-1とは確かに異なり、マイトゲン、内毒素、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより容易に誘発される。
【０００３】
プロスタグランジンは、病理学的及び生理学的役割を果たすが、構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1は、基本的な内因性プロスタグランジンの分泌に関与し、胃腸の状態維持及び腎臓の血液循環など、生理学的側面において重要な役割を果たす。反面、シクロオキシゲナーゼ-2は、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより誘発され、よって、プロスタグランジンの病理学的効果に主な役割を果たす。そのため、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的な阻害剤は、既存の非ステロイド性抗炎症剤に比べ、作用メカニズムによる副作用がないことが予想され、抗炎症、鎮痛、解熱作用をすることが予想され、且つ、ホルモンにより生じる子宮収縮の阻害と、いくつかの種類の癌の成長を阻害することが予想される。特に、胃腸毒性、腎臓毒性などの副作用が少ないことが予想される。また、収縮性プロスタノイド(prostanoid)の合成を防止して、プロスタノイドにより誘発される平滑筋の収縮を阻害することができ、よって、早産、月経不順、喘息及び好酸球に係る疾病に有用であることが予想される。他にも、骨粗鬆症、緑内障及び痴呆の治療にも有用であることが予想されるが、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的な阻害剤の有用性については、文献(参照：John Vane, "Towards a better aspirin" Nature, Vol.367, pp215-216, 1994(非特許文献１); Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994(非特許文献２); David B. Reitz及びKaren Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol.30, pp179-188, 1995(非特許文献３))に詳しく記載されている。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ-2に選択的に作用する阻害剤として公知である既存の薬物は、その構造において非常に多様な形態をとっている。そのうち、最も一般に研究され、よって、最も多い候補物質が設計された構造は、ジアリールへテロサイクル構造(diaryl heterocycle structure)、即ち、トリサイクリックシステムであって、該構造は、特徴的に一つのフェニルにスルホンアミド又はメタンスルホン基が必須的に存在する。このような構造の初期物質は、Dup697(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No.18, p2123, 1995(非特許文献４))であり、その後、これの誘導体としてピラゾール構造を有するSC-58635(Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997(非特許文献５))、フラノン構造(furanone structure)を有するMK-966(WO95/00501(特許文献１))などが発表された。
【０００５】
【特許文献１】WO 95/00501
【非特許文献１】John Vane, "Towards a better aspirin" Nature, Vol.367, pp215-216, 1994
【非特許文献２】Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994
【非特許文献３】David B. Reitz及びKaren Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" Annual Reports in Medicinal Chemistry, JamesA. Bristol, Editor, Vol.30, pp179-188, 1995
【非特許文献４】Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No.18, p2123, 1995
【非特許文献５】Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997
【発明の開示】
【０００６】
このような技術的背景下で、本発明者らはシクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤として選択性の優れた新規化合物を開発しようと持続的な研究を行い、その結果、既存の化合物の特徴的構造、即ち、メチルスルホニルピリジン基を含む下記化学式1のビピリジニル誘導体がこのような目的に符合することを発見し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
従って、本発明は、下記化学式1のビピリジニル誘導体を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は、化学式1の化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００９】
以下、本発明をより具体的に説明する。
【００１０】
本発明は、下記化学式1のビピリジニル誘導体に関する。
【化１】
2005513157.tif 000003
前記式において、
Rは、水素；非置換の、又はハロゲン原子又はヒドロキシにより置換されたC1-C6-アルキル；C3-C7-シクロアルキル；非置換の、又はC1-C3-アルキルにより置換されたC1-C5-アルケニル；C1-C3-アルコキシ-C1-C5-アルキル；アリール-C1-C5-アルキル；非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたフェニル；窒素、硫黄及び酸素から選択されたヘテロ原子を含有し、非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたヘテロアリール；を示す。
【００１１】
また、本発明による化合物は、薬学的に許容される塩の形態及び光学異性体として存在することができる。ここで、薬学的に許容される塩とは、有機塩及び無機塩を含む薬学的に許容される非毒性塩を意味する。無機塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含み、このうち、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩が選好度が高い。有機塩は、1級、2級又は3級アミン、自然に存在する置換されたアミン、サイクリックアミン、塩基性イオン交換樹脂などから用意された塩を含み、これらの例として、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コーリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラプアミン(hydrapamine)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、ライシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、ピューリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを挙げることができる。
【００１２】
本発明による化合物が塩基性であれば、有機酸及び無機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸との塩の形態で用意することもできる。このような酸の例としては、酢酸、アジピン酸、アスパルト酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンポスルホン酸(camposulfonic acid)、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸(ethylendiaminetetraacetic acid)、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸(manderic acid)、メタンスルホン酸、ムス酸(music acid)、2-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パルン酸(parnoic acid)、パントテン酸、リン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、10-ウンデセン酸(10-undecenoic acid)などがあり、このうち、コハク酸 、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、酒石酸などが選好度が高い。
【００１３】
化学式1の化合物中、代表的な化合物としては、次のようなものを挙げることができる。
3-イソプロピルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル；
3-シクロペンチルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル；
3-シクロヘキシルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル；
6'-メチルスルホニル-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-2,3'-ビピリジニル；
(R)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール；及び
(S)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール。
【００１４】
本発明による化学式1の化合物は、下記化学式2の化合物を触媒を用いて溶媒中で下記化学式3の化合物とスチレ反応(stillereaction)させることで製造される。
【化２】
2005513157.tif 000004
【化３】
2005513157.tif 000005
【化４】
2005513157.tif 000006
前記式において、
Rは、前記の定義と同様である。
【００１５】
化学式2の化合物と化学式3の化合物とを反応させて化学式1の化合物を製造するための本発明に係る方法において、触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロライドなどを用いることができ、このうち、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムがより好ましい。溶媒としては、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルホルムアミドなどが使用可能であり、このうち、ジメチルホルムアミドがより好ましい。反応は好ましくは還流下で行われる。
【００１６】
化学式1の化合物の製造に必要な化学式2の化合物及び化学式3の化合物は、次のように製造することができる。
【化５】
2005513157.tif 000007
Rは、前記の定義と同様で、Xは、離脱基、好ましくは、ハロゲン(例えば、ブロモ、ヨード又はクロロ)を示す。
【００１７】
前記反応式1に示すように、化学式2の化合物は、2-ブロモ-3-ピリジノールを塩基存在下でアルキル化反応させることで得ることができる。このとき用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどがあるが、水素化ナトリウムや炭酸カリウムがより好ましい。
【００１８】
化学式3の化合物は、次のように製造することができる。
【００１９】
まず、2,5-ジブロモピリジンを、有機溶媒中でナトリウムチオメトキシドと反応させる。このとき、有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどを用いることができるが、このうち、ジメチルホルムアミドがより好ましい。テトラヒドロフランやジエチルエーテルを用いる場合は、精製して用いることが好ましい。この過程で得られた中間体のサルファイドを、酸化剤を用いてスルホンに酸化させる。この過程で用いられる酸化剤としては、主に、オキソン(OXONE)、過酸化水素、マグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレート、メタクロロペルオキシ安息香酸(metachloroperoxybenzoic acid)などがあり、このうち、何れを用いても良いが、より好ましくは、マグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレートである。この過程で得られた中間体にスズを導入する。このとき用いられるスズ試薬としては、トリメチルスズクロライド、トリブチルスズクロライド、トリメチルスズブロマイド、トリブチルスズブロマイド、ヘキサメチルジスズなどがあり、ヘキサメチルジスズを用いることがより好ましい。
【００２０】
本発明による化合物の製造方法において、例えば、反応溶媒、塩基、触媒のような反応条件は、前述したものに限定されることなく、本発明に記載されるか、当該技術分野の公知文献に開示された多様な合成方法を任意に組み合わせることで容易に製造することができ、このような組み合わせは、本発明の属する技術分野の当業者に汎用化された通常の技術である。
【００２１】
本発明による化学式1の化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性を有しているため、この酵素の阻害剤として有用に使用することができる。シクロオキシゲナーゼ-2に選択的阻害活性を有する化学式1の化合物は、典型的な非ステロイド性抗炎症剤の代用薬として使用することができ、特に、既存の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物として、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などのある患者に有用で、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有用であることで期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を下記の実施例及び実験例によってより具体的に説明する。しかしながら、これらの実施例及び実験例は、本発明についての理解を助けるためのものであるだけで、どんな意味としても本発明の範囲がこれらにより制限されることはない。
【００２３】
参考例１
5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリジンの製造
2,5-ジブロモピリジン(5g)にナトリウムチオメトキシド(1.4g)を入れ、ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解した後、5時間の間還流させた。反応が完結すると水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧蒸留した後、シリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：15)で分離してオイル相の前記物質(3.47g、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.56(d，1H，J=8Hz)，7.04(d，1H，J=8Hz)，2.52(s，3H)
【００２４】
参考例２
5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジンの製造
5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリジン(3.47g)をメタノール：ジクロロメタン=1：5(v/v)の溶媒に溶解した後、マグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレートを徐々に滴加した。滴加後、常温で3時間程度置いた後、反応が完結するとマグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレートを濾過し、重曹及び塩水を入れて薄めた後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧蒸留して白色の固体として前記物質(3.7g、92%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.09(d，1H，J=8Hz)，7.96(d，1H，J=8Hz)，3.24(s，3H)
【００２５】
参考例３
2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンの製造
5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジン(1.6g)と、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(390mg)を入れ、エチレングリコールジメチルエーテル(30ml)に溶解した後、ヘキサメチルジスズ(3.2ml)を入れて15時間の間還流させた。反応が完結すると濾過し、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチルで抽出した。このとき得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：6)で分離して前記物質(1.6g、74%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.01(d，1H，J=8Hz)，7.96(d，1H，J=8Hz)，3.17(s，3H)，0.36(s，9H)
【００２６】
参考例４
2-ブロモ-3-イソプロピルオキシピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温で2-ブロモプロパン(0.53ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(300mg、48%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J=2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.53(h，1H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)
【００２７】
参考例５
2-ブロモ-3-シクロペンチルオキシピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温でブロモシクロペンタン(0.63ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(480mg、60%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J=2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.33(q，1H)，1.90(m，6H)，1.87(m，2H)
【００２８】
参考例６
2-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温でブロモシクロヘキサン(0.7ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(220mg、30%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J=2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.33(q，1H)，1.95-1.93(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.60-1.41(m，6H)
【００２９】
参考例７
2-ブロモ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-ピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温で1-クロロ-3-メチル-2-ブテン(0.63ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(600mg、86%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J=2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，5.45(t，1H)，4.59(d，2H，J=4Hz)，1.82(s，3H)，1.73(s，3H)
【００３０】
参考例８
(R)-3-(2-ブロモピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
2-ブロモ-3-ピリジノール(230mg)に炭酸カリウム(216mg)を入れ、メチルエチルケトン(10ml)に溶解して30分程度反応させた後、(R)-3-ブロモ-2-メチル-1-プロパノール(0.21ml)を入れて100℃で3時間の間還流させた。炭酸カリウムのみを濾過した後、シリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して前記物質(260mg、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J=2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.1-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J=4Hz)
【００３１】
参考例９
(S)-3-(2-ブロモピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
2-ブロモ-3-ピリジノール(230mg)に炭酸カリウム(216mg)を入れ、メチルエチルケトン(10ml)に溶解して30分程度反応させた後、(S)-3-ブロモ-2-メチル-1-プロパノール(0.21ml)を入れて100℃で3時間の間還流させた。炭酸カリウムのみを濾過した後、シリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して前記物質(260mg、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J=2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.1-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J=4Hz)
【００３２】
実施例１
3-イソプロピルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-イソプロピルオキシピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して、前記物質(80mg、60%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ9.3(s，1H)，8.57(d，1H，J=8Hz)，8.32(d，1H，J=4Hz)，8.14(d，1H，J=4Hz)，7.34-7.30(m，2H)，4.66(h，1H，J=12Hz)，3.25(s，3H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)
【００３３】
実施例２
3-シクロペンチルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-シクロペンチルオキシピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して、前記物質(89mg、68%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ9.28(s，1H)，8.5(d，1H，J=8Hz)，8.26(d，1H，J=4Hz)，8.07(d，1H，J=4Hz)，7.28-7.20(m，2H)，4.81(q，1H，J=12Hz)，3.19(s，3H)，1.9-1.83(m，4H)，1.72-1.60(m，4H)
【００３４】
実施例３
3-シクロヘキシルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して、前記物質(90mg、70%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ9.38(s，1H)，8.58(d，1H，J=8Hz)，8.33(d，1H，J=4Hz)，8.14(d，1H，J=4Hz)，7.35-7.25(m，2H)，4.38(q，1H，J=12Hz)，3.24(s，3H)，1.95-1.93(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.60-1.41(m，6H)
【００３５】
実施例４
6'-メチルスルホニル-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)ピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して、前記物質(100mg、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ9.36(s，1H)，8.59(d，1H，J=8Hz)，8.34(d，1H，J=4Hz)，8.11(d，1H，J=4Hz)，7.34-7.31(m，2H)，5.43(t，1H)，4.63(d，2H，J=4Hz)，3.24(s，3H)，1.78(s，3H)，1.67(s，3H)
【００３６】
実施例５
(R)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(R)-3-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して、前記物質(84mg、65%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ9.31(s，1H)，8.55(d，1H，J=8Hz)，8.35(d，1H，J=4Hz)，8.14(d，1H，J=4Hz)，7.23(d，1H，J=8Hz)，7.32(t，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，3.26(s，3H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J=4Hz)
【００３７】
実施例６
(S)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(S)-3-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1)で分離して、前記物質(90mg、70%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ9.31(s，1H)，8.55(d，1H，J=8Hz)，8.35(d，1H，J=4Hz)，8.14(d，1H，J=4Hz)，7.238(d，1H，J=8Hz)，7.32(t，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，3.26(s，3H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J=4Hz)
【００３８】
実験例
シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性
１．実験方法
本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害活性を薬理学的に検証するために、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2に対する酵素阻害作用を、次のように二つの方法で測定した。
１）U-937を利用したシクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果の検討
培養されたU-937(人間リンパ腫細胞、韓国細胞株バンクから入手)を遠心分離して集めた後、1xHBSS(Hank's balanced salt solutin)を利用して1x106細胞/mlの濃度に希釈して、12-ウェルプレートのウェル当たり1mlずつ分株する。ここに、 DMSOに溶解して適正濃度に希釈した検討試料溶液及びDMSOビークルを5μLずつ入れて混ぜた後、37℃、CO2のインキュベーターで15分間培養する。基質として用いられるアラキドン酸をエタノールに10mM濃度に溶解して生成した保存液を1xHBSSで10倍希釈して溶液1mMを用意する。物質を処理した各ウェルにアラキドン酸溶液1mMを10μLずつ加えて混ぜた後、37℃、CO2のインキュベーターで30分間培養する。各ウェルの細胞溶液を遠心分離管に集めた後、4℃、10,000rpmで5分間遠心分離する。遠心分離により集められた細胞と分離された上澄み液中に存在するPGE2の濃度をモノクローナルキット(Cayman Chemicals)を利用して定量し、実験物質処理群の濃度をビークル群の濃度と比較して各物質のPGE2の生成抑制率を求めることで、シクロオキシゲナーゼ-1酵素に対する物質の抑制効果を求める。
２）Raw264.7 細胞株を利用したシクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果の検討
Raw264.7 細胞(韓国細胞株バンクから入手)を12ウェルプレートの各ウェル当たり2x106個ずつシーディング(seeding)した後、アスピリン250μMを処置して、37℃でCO2のインキュベーターで2時間培養する。新しい培地に取り替えた後、それぞれの検討試料を処理して30分間培養する。ここに、ウェル当たりインターフェロンγ(100ユニット/ml)とリポ多糖類(LPS、100ng/ml)を処置した後18時間培養する。その後、培地を他の管に移した後、EIAキット(Cayman Chemicals)を利用してPGE2の定量を行う。
【００３９】
２．実験結果
実験結果は下記表1に示す。
【表１】
2005513157.tif 000008
【００４０】
以下、前記シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の阻害に関する試験管内(in vitro)の実験結果を考察する。実施例１、５及び６の合成物質は、同一条件で実験した対照物質SC-58635と比較するとき、シクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果は低い温度で対照物質と同様であるか、これより少し低い水準であったが、シクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果は対照物質より低く現れた。即ち、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性には大きな差はなかった。
【００４１】
一方、実施例２の合成物質の3-シクロペンチルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニルの場合、シクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果は低い濃度でより優れており、且つ、シクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果は対照物質より顕著に低く現れた。即ち、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性が対照物質より優れているという結果を得たことから、本発明によるビピリジニル誘導体構造の有効性が裏付けられる。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明による新規化合物は、既存の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物であって、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などのある患者に有用であり、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有用であることで期待される。
【手続補正書】
【提出日】平成15年1月9日(2003.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
化学式2の化合物を溶媒中で化学式3の化合物と反応させることによって製造されることを特徴とする化学式1のビピリジニル誘導体の製造方法：
【化２】
2005513157.tif 000014
【化３】
2005513157.tif 000015
【化４】
2005513157.tif 000016
前記式において、
Rは、請求項１に定義された通りである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明による化学式1の化合物は、下記化学式2の化合物を溶媒中で下記化学式3の化合物と反応させることで製造される。
【化２】
2005513157.tif 000017
【化３】
2005513157.tif 000018
【化４】
2005513157.tif 000019
前記式において、
Rは、前記の定義と同様である。 


【国際調査報告】
2005513157.tif 000020
2005513157.tif 000021