(57)【要約】  本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物および該化合物の製造方法を開示する。別の実施態様において、本発明は、該化合物を含む医薬組成物およびＨＣＶプロテアーゼに関連した障害の処置におけるそれらの使用方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は式Ｉ：
【化１】
2005524628.tif 000790
式Ｉ
［式中、
Ｙは、以下からなる群より選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしＹは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに所望によりＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし上記アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）から選択され；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、Ｑは、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合しており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに向けての二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合するように式Ｉ中の炭素原子に直接結合しており；
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合するように式Ｉ中に示されるＮに直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接独立して結合し、ＪはＥに直接独立して結合し；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個以上の部分での、所望による化学的に適切な置換をいい；
さらにここで、式Ｉ中の単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環式環構造または６員環式環構造のいずれかを表し、ただし該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環式環構造が５員環式環構造を表す場合、該５員環式環構造は環式環の一部としてカルボニル基を欠く］で示される一般構造を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１０が、Ｈ、−Ｒ１４、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアラルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が、Ｈ、−Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１’がＨまたはアルキルであり、Ｒ２’が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１’がＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロペンチルであり；
Ｒ’がヒドロキシメチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ２’が、独立して、以下からなる群より選択され：
【化２】
2005524628.tif 000791
［式中、
Ｕ１およびＵ２は、同じでもよくまたは異なってもよく、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、置換ヒドロキシルから選択され；
Ｕ３およびＵ４は、同じでもよくまたは異なってもよく、ＯおよびＳから選択され；
Ｕ５は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはそれらの組合わせからなる群より選択される］；
ＮＲ１２Ｒ１３が、以下からなる群より選択され：
【化３】
2005524628.tif 000792
［式中、Ｕ６は、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである］、そして
Ｒ１４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、ｎ−ブチル、１−ブタ−３−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、１−ブタ−３−エニル、ＯＭｅおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が以下の部分からなる群より選択される、請求項５記載の化合物：
【化４】
2005524628.tif 000793
【化５】
2005524628.tif 000794
［式中、Ｒ５１＝Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕである］；
【化６】
2005524628.tif 000795
【化７】
2005524628.tif 000796
［式中、Ｒ３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ１９は以下の部分から選択され：
【化８】
2005524628.tif 000797
Ｙ２０は以下の部分から選択される：
【化９】
2005524628.tif 000798
］。
【請求項７】
Ｒ３が以下である、請求項６記載の化合物：
【化１０】
2005524628.tif 000799
【請求項８】
ＺがＮであり、Ｒ４がＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＣ＝Ｏである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが以下の部分から選択される、請求項９記載の化合物：
【化１１】
2005524628.tif 000800
【化１２】
2005524628.tif 000801
【化１３】
2005524628.tif 000802
【化１４】
2005524628.tif 000803
【化１５】
2005524628.tif 000804
【化１６】
2005524628.tif 000805
【化１７】
2005524628.tif 000806
【化１８】
2005524628.tif 000807
2005524628.tif 000808
［式中、
Ｙ１１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＰｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよびＮＨＣＨ２ＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｙ１２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
Ｙ１３は、以下の部分からなる群より選択され：
【化１９】
2005524628.tif 000809
Ｙ１４は、ＭｅＳ（Ｏ２）−、−Ａｃ、−Ｂｏｃ、−ｉＢｏｃ、−Ｃｂｚまたは−Ａｌｌｏｃであり；
Ｙ１５およびＹ１６は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｙ１７は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そして
Ｙ１８は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である］。
【請求項１１】
Ｙが以下からなる群より選択される、請求項１０記載の化合物：
【化２０】
2005524628.tif 000810
【化２１】
2005524628.tif 000811
【化２２】
2005524628.tif 000812
【化２３】
2005524628.tif 000813
［式中、
Ｙ１７＝ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；
Ｙ１８＝Ｆ、ＣＯＯＨである］。
【請求項１２】
Ｙが以下からなる群より選択される、請求項１１記載の化合物：
【化２４】
2005524628.tif 000814
【請求項１３】
ＬおよびＭが存在せず、ＪがＥに直接結合している、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ、ＪおよびＭが存在せず、ＥがＮに直接結合している、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
ＧおよびＭが存在しない、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
部分：
【化２５】
2005524628.tif 000815
が、
【化２６】
2005524628.tif 000816
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
構造ａが以下の構造から選択される、請求項１６記載の化合物：
【化２７】
2005524628.tif 000817
【請求項１８】
構造ａが以下である、請求項１６記載の化合物：
【化２８】
2005524628.tif 000818
［式中、Ｒ２０は以下の構造から選択される：
【化２９】
2005524628.tif 000819
【請求項１９】
構造ａが以下である、請求項１６記載の化合物：
【化３０】
2005524628.tif 000820
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の構造からなる群より選択される：
【化３１】
2005524628.tif 000821
］。
【請求項２０】
構造ａが以下の構造からなる群より選択される、請求項１６記載の化合物：
【化３２】
2005524628.tif 000822
【請求項２１】
【化３３】
2005524628.tif 000823
［式中、Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在しない場合、ＭはＡに直接結合している］
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項２２】
構造ｂが、以下の構造から選択される、請求項２１記載の化合物：
【化３４】
2005524628.tif 000824
【化３５】
2005524628.tif 000825
【請求項２３】
【化３６】
2005524628.tif 000826
［式中、ＧおよびＪは同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；
ＡおよびＭは同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；そして
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ）、Ｃ（ＲＲ’）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである］
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項２４】
構造ｃが以下の構造から選択される、請求項２３記載の化合物：
【化３７】
2005524628.tif 000827
【化３８】
2005524628.tif 000828
【化３９】
2005524628.tif 000829
【化４０】
2005524628.tif 000830
および
【化４１】
2005524628.tif 000831
［式中、ｎ＝０−４である］。
【請求項２５】
【化４２】
2005524628.tif 000832
が以下の構造から選択される、請求項１２記載の化合物：
【化４３】
2005524628.tif 000833
【化４４】
2005524628.tif 000834
【化４５】
2005524628.tif 000835
【化４６】
2005524628.tif 000836
【請求項２６】
【化４７】
2005524628.tif 000837
が、以下の構造から選択される、請求項２５記載の化合物：
【化４８】
2005524628.tif 000838
【化４９】
2005524628.tif 000839
【請求項２７】
【化５０】
2005524628.tif 000840
が、以下の構造から選択される、請求項２５記載の化合物：
【化５１】
2005524628.tif 000841
【請求項２８】
Ｒ２が以下の部分である、請求項１記載の化合物：
【化５２】
2005524628.tif 000842
【請求項２９】
有効成分として少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
ＨＣＶ関連障害の処置における使用のための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
さらに医薬上許容される担体を含む、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
さらに少なくとも１つの抗ウイルス剤を含有する、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
さらにインターフェロンを含有する、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
【請求項３６】
投与が経口または皮下である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ＨＣＶ関連障害を処置するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３８】
ＨＣＶ関連障害を処置するための医薬組成物の製造方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を緊密に接触させる工程を包含する方法。
【請求項３９】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体およびプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、下記に列挙した構造で表さ
れる化合物から選択される化合物：
【化５３】
2005524628.tif 000843
【化５４】
2005524628.tif 000844
【化５５】
2005524628.tif 000845
【化５６】
2005524628.tif 000846
【化５７】
2005524628.tif 000847
【化５８】
2005524628.tif 000848
【化５９】
2005524628.tif 000849
【化６０】
2005524628.tif 000850
【化６１】
2005524628.tif 000851
【化６２】
2005524628.tif 000852
【化６３】
2005524628.tif 000853
【化６４】
2005524628.tif 000854
【化６５】
2005524628.tif 000855
【請求項４０】
ＨＣＶ関連障害処置用医薬組成物であって、１種以上の請求項３９記載の化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項４１】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
さらにインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含む、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】
１種以上の請求項３９記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、Ｃ型肝炎ウイルス関連障害の処置方法。
【請求項４５】
ＨＣＶプロテアーゼを、１種以上の請求項３９記載の化合物と接触させる工程を包含する、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ活性の調節方法。
【請求項４６】
１種以上の請求項３９記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法。
【請求項４７】
ＨＣＶプロテアーゼがＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
化合物がＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングの調節方法であって、ポリペプチドがプロセシングされる条件下でＨＣＶポリペプチドを含む組成物を１種以上の請求項３９記載の化合物と接触させる工程を包含する方法。
【請求項５０】
Ｒ３が以下である、請求項６記載の化合物：
【化６６】
2005524628.tif 000856
【請求項５１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化６７】
2005524628.tif 000857
【請求項５２】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化６８】
2005524628.tif 000858
【請求項５３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化６９】
2005524628.tif 000859
【請求項５４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７０】
2005524628.tif 000860
【請求項５５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７１】
2005524628.tif 000861
【請求項５６】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７２】
2005524628.tif 000862
【請求項５７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７３】
2005524628.tif 000863
【請求項５８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７４】
2005524628.tif 000864
【請求項５９】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７５】
2005524628.tif 000865
【請求項６０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７６】
2005524628.tif 000866
【請求項６１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７７】
2005524628.tif 000867
【請求項６２】
有効成分として以下から選択される化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物：
【化７８】
2005524628.tif 000868
【化７９】
2005524628.tif 000869
【化８０】
2005524628.tif 000870
【請求項６３】
さらに抗ウイルス剤を含有する、請求項６２記載の医薬組成物。
【請求項６４】
さらにインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項６４記載の医薬組成物。
【請求項６６】
ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、以下から選択される化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する方法：
【化８１】
2005524628.tif 000871
【化８２】
2005524628.tif 000872
【化８３】
2005524628.tif 000873
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規ペプチド化合物を開示する。本発明の優先権は米国特許出願第６０／２２０，１０８号（２０００年７月２１日出願）および同第０９／９０８，９５５号（２００１年７月１９日出願）に基づく。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。
【０００３】
近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、米国特許第５７１２１４５号参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されていることが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１においてスレオニンを、Ｐ１’においてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となると想定されている。例えば、Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA)  91:888-892、 Failla  et al. (1996) Folding & Design 1:35-42参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例えばKollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533参照。また、切断部位の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されている。例えば、Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357参照。
【０００６】
報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（国際公開第ＷＯ９８／１４１８１号参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際公開第ＷＯ９８／１７６７９号、Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348、Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914、Llinas-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718参照）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基いた阻害剤（Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（Dimasi et al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469）、ＣＶＨＥ２（「ラクダ化（camelized）」可変領域抗体フラグメント）(Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Elzouki et al. (1997) J. Hepat. 27:42-28）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが近年開示された（BioWorld Today 9(217): 4（１９９８年１１月１０日）参照）。
【０００７】
また、ＰＣＴ公開、第ＷＯ９８／１７６７９号（１９９８年４月３０日公開、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex Pharmaceuticals Incorporated））、第ＷＯ９８／２２４９６号（１９９８年５月２８日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. Hoffmann-La Roche AG））、および第ＷＯ９９／０７７３４号（１９９９年２月１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer Ingelheim Canada Ltd.））も参照のこと。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である。
【０００９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の２環式アナログの合成を記載するA. Marchetti et al, Synlett, S1, 1000-1002 (1999)を参照のこと。そこに記載される化合物は以下の式を有する：
【化１】
2005524628.tif 000002
【００１０】
アリルおよびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの製造を記載するW. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713も参照のこと。
【００１１】
また、式：
【化２】
2005524628.tif 000003
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５５８号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化３】
2005524628.tif 000004
また、式：
【化４】
2005524628.tif 000005
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５４３号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化５】
2005524628.tif 000006
【００１２】
Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現時点では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは無い。
【００１３】
継続および同時継続中の米国特許出願第６０／１９４，６０７号（２０００年４月５日出願）、同第６０／１９８，２０４号（２０００年４月１９日出願）、同第６０／２２０，１１０号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０９号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０７号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２５４，８６９号（２０００年１２月１２日出願）および同第６０／２２０，１０１号（２０００年７月２１日出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼの阻害剤としての種々の型のペプチドおよび／またはその他の化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善する方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の概要）
その多くの実施態様において、本発明は、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、１種以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種以上の該化合物を含有する医薬処方物の製造方法、および１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドのＨＣＶプロテアーゼとの相互作用の調節方法も提供する。本明細書において提供される化合物の中では、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本願は、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩または溶媒和物であって、式Ｉ：
【化６】
2005524628.tif 000007
式Ｉ
［式中、
Ｙは、以下からなる群より選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしＹは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに所望によりＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし該アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり、Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＨＲ９Ｒ１０または−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）から選択され；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、Ｑは、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合しており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに向けての二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合するように式Ｉ中の炭素原子に直接結合しており、
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合するように式Ｉに示されるＮに直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく；Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接独立して結合し、ＪはＥに直接独立して結合し；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個以上の部分での所望による化学的に適切な置換をいい；
さらにここで、式Ｉ中の単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環式環構造または６員環式環構造のいずれかを表し、ただし該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の２環式環構造が５員環式環構造を表す場合、該５員環式環構造は該環式環の一部としてカルボニル基を欠く］
で示される一般構造を有する化合物を開示する。
【００１９】
式Ｉの種々の部分についての上記定義の中で、種々の部分についての好ましい基は以下のとおりである：Ｒ１についての好ましい定義は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記定義のとおりである。Ｒ１についてのさらに好ましい部分は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９はＨであり；Ｒ１０は、Ｈ、−Ｒ１４、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアラルキルである。
【００２０】
Ｒ１０についての上記の中で、Ｒ１０についての好ましい部分は以下のとおりであり：Ｈ、−Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、ここで、Ｒ１’はＨまたはアルキルであり、Ｒ２’は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである。
【００２１】
さらに好ましい部分は：Ｒ１’についてはＨであり、Ｒ１１については、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロペンチルであり；Ｒ’についてはヒドロキシメチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ＮＲ１２Ｒ１３は以下からなる群より選択され：
【化７】
2005524628.tif 000008
［式中、Ｕ６は、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである］
Ｒ１４は、好ましくは以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、ｎ−ブチル、１−ブタ−３−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、１−ブタ−３−エニル、ＯＭｅおよびシクロプロピルメチル；そして
Ｒ２’は、好ましくは独立して、以下からなる群より選択される：
【化８】
2005524628.tif 000009
［式中、
Ｕ１およびＵ２は、同じでもよくまたは異なってもよく、Ｈ、Ｆ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノおよび置換ヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｕ３およびＵ４は、同じでもよくまたは異なってもよく、ＯおよびＳから選択され；
Ｕ５は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはそれらの組合わせから選択される］。
【００２２】
Ｒ２についての好ましい部分は、以下のとおりである：
【化９】
2005524628.tif 000010
【化１０】
2005524628.tif 000011
および
【化１１】
2005524628.tif 000012
【００２３】
Ｒ３についての好ましい部分は、以下のとおりである：
【化１２】
2005524628.tif 000013
【化１３】
2005524628.tif 000014
【化１４】
2005524628.tif 000015
【化１５】
2005524628.tif 000016
［式中、Ｒ３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ１９は、以下の部分から選択され：
【化１６】
2005524628.tif 000017
Ｙ２０は、以下の部分から選択される：
【化１７】
2005524628.tif 000018
］。
【００２４】
さらなるＲ３部分は以下を含む：
【化１８】
2005524628.tif 000019
［式中、Ｒ５１＝Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯｔＢｕまたは−ＣＯＮＨｔＢｕである］。
【００２５】
Ｒ３についての最も好ましい部分は、以下のとおりである：
【化１９】
2005524628.tif 000020
【００２６】
いくつかの他の好ましい部分は：ＺについてはＮであり、Ｒ４についてはＨであり、ＷについてはＣ＝Ｏである。
【００２７】
さらに、Ｒ４が存在しない場合の、式Ｉにおける部分Ｚ−Ｃ−Ｒ３は、以下の構造により表され得る：
【化２０】
2005524628.tif 000021
【００２８】
Ｙについての好ましい部分は、以下のとおりである：
【化２１】
2005524628.tif 000022
【化２２】
2005524628.tif 000023
【化２３】
2005524628.tif 000024
【化２４】
2005524628.tif 000025
【化２５】
2005524628.tif 000026
【化２６】
2005524628.tif 000027
【化２７】
2005524628.tif 000028
【化２８】
2005524628.tif 000029
【化２９】
2005524628.tif 000030
［式中：
Ｙ１１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよびＮＨＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；
Ｙ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｙ１３は、以下の部分から選択され：
【化３０】
2005524628.tif 000031
Ｙ１４は、ＭｅＳ（Ｏ２）、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、ＣｂｚまたはＡｌｌｏｃから選択され；
Ｙ１５およびＹ１６は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｙ１７は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そして
Ｙ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、または−ＮＨＣＯＣＨ３である］。
【００２９】
Ｙは、さらに好ましくは、以下によって表され得る：
【化３１】
2005524628.tif 000032
【化３２】
2005524628.tif 000033
【化３３】
2005524628.tif 000034
【化３４】
2005524628.tif 000035
［式中、
Ｙ１７＝ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；
Ｙ１８＝Ｆ、ＣＯＯＨである］。
【００３０】
Ｙについてのさらに好ましい部分は、以下のとおりである：
【化３５】
2005524628.tif 000036
【００３１】
式Ｉに示される単位：
【化３６】
2005524628.tif 000037
は環式環構造を表し、５員または６員環式環構造であり得る。該環式環が５員環を表す場合、該５員環式環が環式環構造の一部としてカルボニル基を含まないことが、本発明の要件である。好ましくは、該５員環は、以下の構造のものである：
【化３７】
2005524628.tif 000038
［式中、ＲおよびＲ’は上記定義のとおりである］。該５員環式環構造についての好ましい代表例は以下のとおりである：
【化３８】
2005524628.tif 000039
［式中、Ｒ２０は、以下の部分から選択される：
【化３９】
2005524628.tif 000040
］
【００３２】
さらに、該５員環は、その隣接した２個の環外カルボニルと一緒に、以下のように表され得る：
【化４０】
2005524628.tif 000041
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の部分から選択される：
【化４１】
2005524628.tif 000042
］。
【００３３】
５員環構造：
【化４２】
2005524628.tif 000043
についてのいくつかの好ましい例は、以下のとおりである：
【化４３】
2005524628.tif 000044
【化４４】
2005524628.tif 000045
【００３４】
さらに、式Ｉにおける単位：
【化４５】
2005524628.tif 000046
は、以下の構造ｂおよびｃ：
【化４６】
2005524628.tif 000047
により表され得る。
【００３５】
ｂについての好ましい定義は、以下のとおりである：
【化４７】
2005524628.tif 000048
【化４８】
2005524628.tif 000049
【００３６】
ｃにおいて、ＧおよびＪは、独立して、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；ＡおよびＭは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；Ｑは、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲＲ’、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐである。
【００３７】
ｃについての好ましい定義は以下のとおりである：
【化４９】
2005524628.tif 000050
【化５０】
2005524628.tif 000051
【化５１】
2005524628.tif 000052
【化５２】
2005524628.tif 000053
［式中、ｎ＝０−４である］。
【００３８】
環式環構造が以下のように示される場合：
【化５３】
2005524628.tif 000054
その最も好ましい例は以下のとおりである：
【化５４】
2005524628.tif 000055
【化５５】
2005524628.tif 000056
【化５６】
2005524628.tif 000057
【化５７】
2005524628.tif 000058
【００３９】
上記で示した単位：
【化５８】
2005524628.tif 000059
についてのさらに好ましい部分の中のいくつかは以下のとおりある：
【化５９】
2005524628.tif 000060
【化６０】
2005524628.tif 000061
【００４０】
特記しない場合、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従って、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基をいう；
【００４１】
アリール  −  ６〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる；
【００４２】
アラルキル  −  低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を表す；
【００４３】
アルキルアリール  −  アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分を表す；
【００４４】
シクロアルキル  −  所望により置換されてもよい、３〜８個、好ましくは５または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。
【００４５】
複素環  −  下記で定義するヘテロアリール基に加えて、１個の環または２個の縮合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が５、６または７員環であり、非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構造が２〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、例えば２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、または２−もしくは３−チオモルホリニルである基を表す；
【００４６】
ハロゲン  −  フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す；
【００４７】
ヘテロアリール  −  炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有する環式有機基であって、芳香族ヘテロシクリル基が２〜１４個、好ましくは４または５個の炭素原子を有し、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−もしくは４−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−もしくは４−ピリダジニル等である基を表す。好ましいヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルであり；そのようなヘテロアリール基はまた所望により置換されてもよい。さらに、特記しない場合、上記のように、用語「置換もしくは非置換」または「所望により置換」は、主題の部分が所望により、化学的に適切に、Ｒ１２またはＲ１３に属する部分で置換されることをいう。本明細書において、「プロドラッグ」は、患者への投与後に、何らかの化学的または物理的プロセスを介してインビボで薬物を遊離させる（例えば、生理的ｐＨにされた際に、または酵素の作用を介して、プロドラッグが所望の薬物形態に変換される）薬物前駆体である化合物を意味する。
【００４８】
また、式Ｉで示される化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の光学異性体、ならびにプロドラッグ、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および誘導体も本発明に包含される。
【００４９】
本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に有効成分として式Ｉで示される化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を含有する医薬組成物である。
【００５０】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉで示される化合物、または式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００５１】
また、ＨＣＶ、ＡＩＤＳおよび関連障害処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も開示する。
【００５２】
また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、Ｃ型肝炎関連障害の処置方法も開示する。
【００５３】
また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼを１個以上の本発明の化合物と接触させる工程を包含する、ＨＣＶプロテアーゼの活性の調節方法も開示する。
【００５４】
また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法も開示する。ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼである。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害する。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する。
【発明の効果】
【００５５】
新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を開示する（式中、種々の定義は上記のとおりである）。
【００５７】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を、その活性（ナノモル濃度（ｎＭ）でのＫｉ＊値の範囲）とともに下記表１〜５に列挙する。いくつかの化合物およびさらなる化合物を特許請求の範囲にさらに開示する。
【００５８】
表１：化合物およびＨＣＶプロテアーゼ連続アッセイ結果
【表１】
2005524628.tif 000062
【表２】
2005524628.tif 000063
【表３】
2005524628.tif 000064
【表４】
2005524628.tif 000065
【表５】
2005524628.tif 000066
【表６】
2005524628.tif 000067
【表７】
2005524628.tif 000068
【表８】
2005524628.tif 000069
【表９】
2005524628.tif 000070
【表１０】
2005524628.tif 000071
【表１１】
2005524628.tif 000072
【表１２】
2005524628.tif 000073
【表１３】
2005524628.tif 000074
【表１４】
2005524628.tif 000075
ＨＣＶ連続アッセイＫｉ＊範囲：
カテゴリーＡ＝０〜１００ｎＭ；カテゴリーＢ＝１０１〜１０００ｎＭ；カテゴリーＣ＞１０００ｎＭ。
【００５９】
いくつかの型の本発明の化合物および式Ｉで示される種々の型の本発明の化合物の合成方法を以下に記載し、概説し、例示的な実施例を記載する。
【化６１】
2005524628.tif 000076
【化６２】
2005524628.tif 000077
【化６３】
2005524628.tif 000078
【化６４】
2005524628.tif 000079
【化６５】
2005524628.tif 000080
【化６６】
2005524628.tif 000081
【化６７】
2005524628.tif 000082
【化６８】
2005524628.tif 000083
【化６９】
2005524628.tif 000084
【化７０】
2005524628.tif 000085
【化７１】
2005524628.tif 000086
【化７２】
2005524628.tif 000087
【化７３】
2005524628.tif 000088
【化７４】
2005524628.tif 000089
【化７５】
2005524628.tif 000090
【化７６】
2005524628.tif 000091
【化７７】
2005524628.tif 000092
【化７８】
2005524628.tif 000093
【化７９】
2005524628.tif 000094
【化８０】
2005524628.tif 000095
【化８１】
2005524628.tif 000096
【化８２】
2005524628.tif 000097
【化８３】
2005524628.tif 000098
【化８４】
2005524628.tif 000099
【化８５】
2005524628.tif 000100
【化８６】
2005524628.tif 000101
【化８７】
2005524628.tif 000102
【化８８】
2005524628.tif 000103
【化８９】
2005524628.tif 000104
【００６０】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、本発明のペプチドを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害の処置において有用性を有する。
【００６２】
さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよい。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５％含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【００６３】
甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。
【００６４】
さらに、本発明の組成物を、いずれかの構成成分または有効成分の１種以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【００６５】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
【００６６】
吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せてもよい。
【００６７】
坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
【００６８】
また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【００７０】
好ましくは、化合物は経口、静脈内または皮下投与される。
【００７１】
好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【００７２】
単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的には約１.０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０〜約９５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
【００７３】
一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当たり約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００７４】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【００７５】
カプセル  −  有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【００７６】
錠剤  −  適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物または造粒物の圧縮により製造することができる。
【００７７】
経口ゲル  −  親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分をいう。
【００７８】
構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤を含有する粉末混合物をいう。
【００７９】
希釈剤  −  組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、よりさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００８０】
崩壊剤  −  組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００８１】
結合剤  −  粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成させ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をいう。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００８２】
滑沢剤  −  投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させることにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間ならびにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１.５重量％の範囲であり得る。
【００８３】
滑剤  −  流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００８４】
着色剤  −  組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。
【００８５】
生物学的利用能  −  標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度をいう。
【００８６】
慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態の慣習的な製造方法もまた周知である。
【００８７】
本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有する、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００８８】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物をヒトにおけるＨＣＶの処置のために、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤との組合せなど）で使用し得る。そのような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例としては以下が挙げられる：リバビリン（Schering-Plough Corporation、Madison、New Jersey）、ＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ICN Pharmaceuticals、Costa Mesa、California）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Viropharma、Incorporated、Exton、Pennsylvania）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ISIS Pharmaceuticals、Carlsbad、California）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ribozyme Pharmaceuticals、Boulder、Colorado）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Vertex Pharmaceuticals、Cambridge、Massachusetts）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（SciClone Pharmaceuticals、San Mateo、California）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Maxim Pharmaceuticals、San Diego、California）、ミコフェノール酸モフェチル（Hoffman-LaRoche、Nutley、New Jersey）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）など。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の例としては以下が挙げられる：インターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Hoffman La-Roche、Nutley、New Jersey）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ形態（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で市販）、インターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Schering-Plough Corporation）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ形態（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で市販）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Boehringer Ingelheim、Ingelheim、Germany）または天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Amgen、Thousand Oaks、California）。
【００８９】
上記のように、本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を包含する。すなわち、当業者には理解されるように、本発明の化合物のいくつかは適切な異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的なスキームには、いくつかの代表的な本発明の化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の化合物が形成されることを理解すべきである。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００９１】
下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
【００９２】
一般的製造スキーム：
以下のスキームは中間体ビルディングブロックの合成方法を記載する：
スキーム１
【化９０】
2005524628.tif 000105
【００９３】
スキーム２
【化９１】
2005524628.tif 000106
【００９４】
スキーム３
【化９２】
2005524628.tif 000107
【００９５】
スキーム４
【化９３】
2005524628.tif 000108
【００９６】
スキーム５
【化９４】
2005524628.tif 000109
【００９７】
スキーム６
【化９５】
2005524628.tif 000110
【００９８】
スキーム７
2005524628.tif 000111
【００９９】
スキーム８
【化９６】
2005524628.tif 000112
【化９７】
2005524628.tif 000113
【０１００】
スキーム９
【化９８】
2005524628.tif 000114
【化９９】
2005524628.tif 000115
【０１０１】
スキーム１０
【化１００】
2005524628.tif 000116
【０１０２】
スキーム１１
【化１０１】
2005524628.tif 000117
【０１０３】
スキーム１２
【化１０２】
2005524628.tif 000118
【０１０４】
スキーム１３
【化１０３】
2005524628.tif 000119
【０１０５】
スキーム１４
【化１０４】
2005524628.tif 000120
【０１０６】
スキーム１５
【化１０５】
2005524628.tif 000121
【０１０７】
スキーム１６
【化１０６】
2005524628.tif 000122
【０１０８】
スキーム１７
【化１０７】
2005524628.tif 000123
【化１０８】
2005524628.tif 000124
【化１０９】
2005524628.tif 000125
【０１０９】
スキーム１８
【化１１０】
2005524628.tif 000126
【化１１１】
2005524628.tif 000127
【０１１０】
スキーム１９
【化１１２】
2005524628.tif 000128
【０１１１】
スキーム２０
【化１１３】
2005524628.tif 000129
【０１１２】
中間体の製造：
製造例１：
工程Ａ：化合物（１．１）
【化１１４】
2005524628.tif 000130
【０１１３】
−２０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物（１．０８）（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）（S.L.Harbeson et al. J.Med.Chem. 37 No.18 (1994) 2918-2929）の攪拌溶液に、ＨＯＯＢｔ（１．９７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．７９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、ＨＣｌ・Ｈ２Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｎ（２．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間−２０℃で攪拌し、一晩冷蔵し、次いで濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、化合物（１．０９）（４．５ｇ、９４％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝３９５．１。
【０１１４】
工程Ｂ：化合物（１．１）
【化１１５】
2005524628.tif 000131
【０１１５】
無水エタノール（３００ｍＬ）中の化合物（１．０９）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の存在下、水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応の進行をｔｌｃによりモニターした。２時間後、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して化合物（１．１）（５．４０ｇ、定量的）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝３０５．１。
【０１１６】
製造例２
工程Ａ  化合物（１．３）
【化１１６】
2005524628.tif 000132
（１．１）          （１．２）                （１．３）
【０１１７】
上記製造例１、工程Ｂからの化合物（１．１）（１当量）、化合物（１．２）（Novabiochem、カタログ番号０４−１２−５１４７）（１．０３当量）、ＨＯＯＢｔ（１．０３当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２．２当量）およびジメチルホルムアミド（７０ｍＬ／ｇ）の混合物を、−２０℃で攪拌した。ＥＤＣｌ（１．０４当量）を添加し、反応物を４８時間攪拌した。反応混合物を５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機物を、冷５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、次いで蒸発させ、濾液を真空下で乾燥し、残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（１．３）（収率８６％）を得た、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ７（４９３．６０）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４９４．３。
【０１１８】
工程Ｂ  化合物（１．４）
【化１１７】
2005524628.tif 000133
【０１１９】
製造例２、工程Ａからの化合物（１．３）（３．０ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３６ｍＬ）で処理し、室温で７分間攪拌した。混合物を１．５Ｌの冷（５℃）ヘキサン中に注ぎ、攪拌し、次いで０．５時間冷却した。混合物を乾燥雰囲気中で吸引濾過し、採集した固体をさらに乾燥して表題化合物（１．４）（２．３ｇ、収率８８％）を得た、Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５・ＨＣｌ，Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＮａＯＤ）δ  ７．３８（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３（ｍ，Ｄ２Ｏにより不明瞭），１．７−１．１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０１２０】
製造例３
化合物（１．５）
【化１１８】
2005524628.tif 000134
【０１２１】
製造例２、工程Ａからの化合物（１．３）を、下記製造例７、工程Ａと本質的に同様に処理して、化合物（１．５）を得た。
【０１２２】
製造例４
化合物（１．６）
【化１１９】
2005524628.tif 000135
【０１２３】
製造例３からの化合物（１．５）を、製造例２、工程Ｂと本質的に同様に処理して、化合物（１．６）を得た。
【０１２４】
製造例５
工程Ａ  化合物（２．０９）
【化１２０】
2005524628.tif 000136
（２．０８）              （２．０９）
【０１２５】
−２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のジメチルアミンヒドロクロリド（１．６１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン、化合物（２．０８）（４．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、Bachem Co. #A-2225）、ＨＯＯＢｔ（３．０７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４．１２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（５．９０ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫中に保持した。次いで、それを室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。層を分離後、有機層を５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して白色固体として化合物（２．０９）（４．８６ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１２６】
工程Ｂ  化合物（２．１）
【化１２１】
2005524628.tif 000137
（２．０９）            （２．１）
【０１２７】
製造例５、工程Ａからの化合物（２．０９）（４．７０ｇ、粗）を、４Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮し、化合物（２．１）を白色固体として得、さらに精製せずに次の反応で使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝１７９．０。
【０１２８】
製造例６
工程Ａ  化合物（２．２）
【化１２２】
2005524628.tif 000138
（１．１）          （２．１）                    （２．２）
【０１２９】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、フェニルグリシンｔ−ブチルエステルヒドロクロリドの代わりにフェニルグリシンＮ，Ｎ−ジメチルアミドヒドロクロリドを用いて、化合物（２．２）を製造した、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６５．３。
【０１３０】
工程Ｂ  化合物（２．３）
【化１２３】
2005524628.tif 000139
（２．２）                        （２．３）
【０１３１】
工程Ａからの化合物（２．２）（１．８５ｇ）を、１時間室温で４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）と反応させた。混合物を２０℃水浴中で真空下で蒸発させし、イソプロピルエーテル下で粉砕し、濾過し、乾燥して、化合物（２．３）（１．５７ｇ、収率９８％）を得た、Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・ＨＣｌ、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６５．３。
【０１３２】
製造例７
工程Ａ  化合物（２．４）
【化１２４】
2005524628.tif 000140
【０１３３】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の製造例５、工程Ａからの化合物（２．２）（２．０ｇ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）および２，２−ジクロロ酢酸（０．７０ｍＬ）で処理した。攪拌混合物を５℃に冷却し、次いで１Ｍジシクロヘキシルカルボジイミド／ジクロロメタン溶液（８．５ｍＬ）を添加した。冷浴をはずし、混合物を２２時間攪拌した。次いで、２−プロパノール（０．５ｍＬ）を添加し、さらに１時間攪拌した。混合物を濾過し、次いで氷冷０．１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、次いで氷冷０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出して、化合物（２．３）を得た（１．８７ｇ、収率９４％）、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ６、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６３．３。
【０１３４】
工程Ｂ  化合物（２．５）
【化１２５】
2005524628.tif 000141
【０１３５】
製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（２．５）を製造した。
【０１３６】
製造例８
工程Ａ  化合物（３．１）
【化１２６】
2005524628.tif 000142
【０１３７】
フラスコ中で、Ｎ−Ｃｂｚ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（Bachem Biosciences、Incorporated、King of Prussia、Pennsylvaniaから入手可能）、化合物（３．０１）（３．０ｇ）、トルエン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を合した。混合物を激しく攪拌し、次いで、ＮａＢｒ／水（１．２８ｇ／５ｍＬ）の溶液を添加した。これに、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、１７ｍｇ、Aldrich Chemicals、Milwaukee、Wisconsin）を添加した。攪拌混合物を５℃に冷却し、次いで酸化体の調製溶液［市販の漂白剤、クロロックス（CloroxR）（１８ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２．７５ｇ）および水で４０ｍＬとする］を０．５時間にわたって滴下した。これに２−プロパノール（０．２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合し、２％チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、次の反応に適した淡黄色ゴム（２．９ｇ、収率９７％）を得た、Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５（２７７．２８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１  ＝２７８．１。
【０１３８】
工程Ｂ  化合物（３．２）
【化１２７】
2005524628.tif 000143
【０１３９】
上記工程Ａからの化合物（３．１）（７．８ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１５℃に冷却した。この混合物に、まず１，３−プロパンジチオール（３．１ｍＬ）、次いで新たに蒸留した三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。激しく攪拌しながら、Ｋ２ＣＯ３／水（２ｇ／３０ｍＬ）の溶液を注意深く添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水層（ｐＨ〜７．４）から分離し、水（１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、トルエン、続いてヘキサン−Ｅｔ２Ｏの勾配（２：３〜０：１）で溶出して、褐色油状物を得た（７．０ｇ、収率６８％）、Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ４Ｓ２（３６７．４８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６８．１。
【０１４０】
工程Ｃ  化合物（３．３）
【化１２８】
2005524628.tif 000144
【０１４１】
２０℃のアセトニトリル（８００ｍＬ）中の上記工程Ｂからの化合物（３．２）（４５ｇ）の溶液を、新たに蒸留したヨードトリメチルシラン（５３ｍＬ）ですぐに処理した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０７ｇ）、エチルエーテル（１５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６６．５ｍＬ）の新たに調製した溶液中に注いだ。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いでヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を下方のアセトニトリル層に添加し、次いで層を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２×７００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。濾液を２５℃水浴中で真空下で蒸発させ、新たな酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に取り出し、０．１Ｎ  ＨＣＬ、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（６６ｇ）をシリカゲル（２ｋｇ）のクロマトグラフィーに供し、ヘキサン（２Ｌ）、次いでＥｔ２Ｏ／ヘキサン（５５：４５、２Ｌ）、次いでＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で溶出して、オレンジ色ゴムを得、これを放置してゆっくりと結晶化させた（２８ｇ、収率６９％）、Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４Ｓ２（３３３．４６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３３４．１。
【０１４２】
工程Ｄ  化合物（３．４）
【化１２９】
2005524628.tif 000145
【０１４３】
２０℃のジオキサン（１５０ｍＬ）中の上記工程Ｃからの化合物（３．３）（１１ｇ）の溶液を、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（４７ｍＬ）で処理し、３０時間攪拌した。混合物を３０℃水浴中で真空下半分の容量まで濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を１２Ｎ  ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を用いてｐＨ約４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、化合物（３．４）（８．１ｇ、７８％）を得た、Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４Ｓ２（３１９．４４）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３２０．１。
【０１４４】
工程Ｅ  化合物（３．５）
【化１３０】
2005524628.tif 000146
【０１４５】
ジオキサン（５ｍＬ）中の上記工程Ｃからの化合物（３．３）（１ｇ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間激しく攪拌した。混合物を２５℃水浴中で真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（０．７６ｇ、収率９３％）を得た、Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２・ＨＣｌ（２６９．８１）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２３４．０。
【０１４６】
製造例９
工程Ａ  化合物（３．６）
【化１３１】
2005524628.tif 000147
【０１４７】
製造例８、工程Ｂと本質的に同じ手順に従い、プロパンジチオールの代わりにエタンジチオールを用いて化合物（３．６）を得た。
【０１４８】
工程Ｂ  化合物（３．７）
【化１３２】
2005524628.tif 000148
【０１４９】
製造例８、工程Ｃと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．２）の代わりに化合物（３．６）を用いて、生成物である化合物（３．７）を得た。
【０１５０】
工程Ｃ  化合物（３．８）
【化１３３】
2005524628.tif 000149
【０１５１】
製造例８、工程Ｄと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．３）の代わりに化合物（３．７）を用いて、生成物である化合物（３．８）を得た。
【０１５２】
工程Ｄ  化合物（３．９）
【化１３４】
2005524628.tif 000150
【０１５３】
製造例８、工程Ｅと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．３）の代わりに化合物（３．７）を用いて、生成物である化合物（３．９）を得た。
【０１５４】
製造例１０
工程Ａ  化合物（４．１）
【化１３５】
2005524628.tif 000151
【０１５５】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．１）を製造した、Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ９Ｓ２  （７０８．８９）。
【０１５６】
工程Ｂ  化合物（４．２）
【化１３６】
2005524628.tif 000152
【０１５７】
製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（４．２）を製造した、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝６０９．３。
【０１５８】
工程Ｃ  化合物（４．３）
【化１３７】
2005524628.tif 000153
【０１５９】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．３）を製造した、Ｃ４１Ｈ６１Ｎ５Ｏ１０Ｓ２（７０８．８９）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７０９．３。
【０１６０】
工程Ｄ  化合物（４．４）
【化１３８】
2005524628.tif 000154
【０１６１】
製造例７、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．４）を製造した。
【０１６２】
製造例１１
工程Ａ  化合物（４．５）
【化１３９】
2005524628.tif 000155
【０１６３】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．５）を製造した。
【０１６４】
工程Ｂ、化合物（４．６）
【化１４０】
2005524628.tif 000156
【０１６５】
製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（４．６）を製造した。
【０１６６】
工程Ｃ、化合物（４．７）
【化１４１】
2005524628.tif 000157
【０１６７】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、製造例１２からの化合物（４．９）を、上記工程Ｂからの化合物（４．６）と反応させて、化合物（４．７）を得た。
【０１６８】
工程Ｄ、化合物（４．８）
【化１４２】
2005524628.tif 000158
【０１６９】
製造例７、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．８）を製造した。
【０１７０】
製造例１２
化合物（４．９）
【化１４３】
2005524628.tif 000159
【０１７１】
５℃のＬ−シクロヘキシルグリシン（４．０２）（１．０当量）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ／ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）の溶液を、イソブチルクロロホルメート（４．０１）（１．１当量）で処理する。冷浴をはずし、６時間攪拌する。反応混合物を５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出する。合した有機物を、冷５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、必要であれば残渣をクロマトグラフィーに供するか、あるいは残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（４．９）を得る、Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４（２５７．３３）。
【０１７２】
製造例１３
化合物（１３．１）
【化１４４】
2005524628.tif 000160
【０１７３】
製造例１２と本質的に同様にして、Ｌ−シクロヘキシルグリシン（４．０）の代わりにＬ−Ｏ−ベンジルトレオニン（１３．０２）（Wang et al、J.Chem.Soc.、Perkin Trans. 1 (1997) No.5、621-624）を用いて、化合物（１３．１）を製造する、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ５（３０９．３６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３１０．２。
【０１７４】
製造例１４
【化１４５】
2005524628.tif 000161
【０１７５】
製造例１１、工程Ｄからの化合物（４．８）（１．０ｇ）を、２時間無水トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、５０ｍＬ）の溶液と反応させた。溶液をキシレン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（５．１）（０．９ｇ）を得た、Ｃ３７Ｈ５３Ｎ５Ｏ９Ｓ２（７７５．９８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７７６．５。
【０１７６】
工程Ｂ  化合物（５．２）
【化１４６】
2005524628.tif 000162
【０１７７】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（５．１）をアンモニア（０．５Ｍ、１，４−ジオキサン溶液）と反応させ、表題化合物（５．２）を得た、Ｃ３７Ｈ５４Ｎ６Ｏ８Ｓ２（７７４．９９）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７７５．４。
【０１７８】
製造例１５
【化１４７】
2005524628.tif 000163
【０１７９】
製造例１４、工程Ａからの化合物（５．１）（０．１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．１２ｍＬの２Ｍ  ＴＨＦ溶液）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびＰｙＢｒＯＰカップリング試薬（０．１１ｇ）の混合物を５℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ、０．１２ｍＬ）を添加した。混合物を１分間冷却して攪拌し、次いで室温で６時間攪拌した。反応混合物を冷５％Ｈ３ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機物を、冷５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、表題化合物（５．３）を得た、Ｃ３９Ｈ５８Ｎ６Ｏ８Ｓ２（８０３．０５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８０３．５．。
【０１８０】
製造例１６
工程Ａ  化合物（６．２）
【化１４８】
2005524628.tif 000164
（６．１）          ４．９）          （６．２）
【０１８１】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（６．１）ヒドロキシプロリンベンジルエステルヒドロクロリドを、製造例１２からの化合物（４．９）と反応させて、表題化合物（６．２）を得た、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６（４６０．５６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６１．２。
【０１８２】
工程Ｂ  化合物（６．３）
【化１４９】
2005524628.tif 000165
（６．２）                （６．３）
【０１８３】
製造例８と本質的に同様にして、化合物（６．３）を製造した、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６（４５８．５５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４５９．２。
【０１８４】
工程Ｃ  化合物（６．４）
【化１５０】
2005524628.tif 000166
（６．３）              （６．４）
【０１８５】
工程Ｂからの化合物（６．３）（１ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、６時間１気圧のＨ２下で攪拌した。混合物を濾過し、真空下で蒸発乾固して、表題化合物（６．４）（０．７７ｇ）を得た、Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６（３６８．４２）質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６９．２。
【０１８６】
製造例１７
工程Ａ  化合物（７．１）
【化１５１】
2005524628.tif 000167
【０１８７】
製造例１６、工程Ｃからの化合物（６．４）を、製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、製造例６、工程Ｂからの化合物（２．３）と反応させて、化合物（７．１）を得た、Ｃ３６Ｈ５４Ｎ６Ｏ９（７１４．８５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７１５．９。
【０１８８】
工程Ｂ  化合物（７．２）
【化１５２】
2005524628.tif 000168
【０１８９】
化合物（７．１）を、製造例７、工程Ａと本質的に同様に反応させて、化合物（７．２）を得た、Ｃ３６Ｈ５２Ｎ６Ｏ９（７１２．８３）、質量スペクトル  （ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７１３．５。
【０１９０】
工程Ｃ  化合物（７．３）
【化１５３】
2005524628.tif 000169
【０１９１】
上記工程Ｂからの化合物（７．２）を、製造例８、工程Ｂと本質的に同様にして１，４−ブタンジチオールと反応させて、表題化合物（７．３）を得た、Ｃ４０Ｈ６０Ｎ６Ｏ８Ｓ２（８１７．０７）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８１７．５。
【０１９２】
上記および本明細書記載の手順を用いて、添付の表２〜６にある化合物を製造した。本明細書に添付の全ての表（１〜６）ならびに本明細書中の実施例およびスキームに対する一般的事項として、実施例および表における化学構造中の満たされていない原子価を有するいずれかの開放末端窒素原子はＮＨをいい、または末端窒素の場合−ＮＨ２をいう。同様に、実施例および表における化学構造中の満たされていない原子価を有するいずれかの開放末端酸素原子は−ＯＨをいい、満たされていない原子価を有するいずれかの開放末端炭素原子は適切に−Ｈで満たされる。
【０１９３】
固相合成：
固相カップリング反応の一般的手順
合成を、底にポリプロピレンフリットを備えたポリプロピレンシリンジカートリッジから構築された反応容器中で実施した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、標準的な固相技術でカップリングした。各反応容器に１００ｍｇの出発Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（約０．０３ｍｍｏｌ）を負荷した。樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（２回）。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中２０％ｖ／ｖピペリジン溶液２ｍＬでの２０分間の処理によって除去した。樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（４回）。カップリングをＤＭＦ（２ｍＬ）中で、０．１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−アミノ酸、０．１ｍｍｏｌのＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］および０．２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を使用して実施した。２時間振盪後、反応容器を排出し、樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（４回）。カップリングサイクルを次のＦｍｏｃ−アミノ酸またはキャッピング基を用いて反復した。
【０１９４】
固相Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化の一般的手順
合成を、底にポリプロピレンフリットを備えたポリプロピレンシリンジカートリッジから構築された反応容器中で実施した。樹脂結合ヒドロキシ化合物（約０．０３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の０．１２ｍｍｏｌのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンおよび０．１２ｍｍｏｌのｔ−ＢｕＯＨの溶液で４時間処理した。樹脂を２ｍＬのＤＣＭ中２０％ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ溶液、ＴＨＦ、水中５０％ｖ／ｖ  ＴＨＦ溶液（４回）、ＴＨＦ（４回）およびＤＣＭ（４回）で洗浄した。
【０１９５】
製造例１８
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２’，３’−ジメトキシフェニルグリシン  化合物（９０１）の製造
【化１５４】
2005524628.tif 000170
【０１９６】
水（１５ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．４６５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（５．０４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１５ｍＬ）中の２，３−ジメトキシベンズアルデヒド９０１Ａ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。溶液の容量を減圧下で蒸発させることにより１０ｍＬに減じた。濃塩酸（１５ｍＬ）を添加し、化合物９０１Ｂを白色沈殿として得た。化合物９０１Ｂを濾過によって単離した（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）。化合物９０１Ｂを１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流温度で２４時間加熱した。濃塩酸を添加し、ｐＨを中性（ｐＨ７）に調整した。化合物９０１Ｃを含有する得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を５％ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で２４時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた。水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。濃塩酸を添加し、ｐＨを酸性（ｐＨ１）に調整した。酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物９０１を白色泡沫状固体として得た（３．４４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレイ）４３４．１  ＭＨ＋。
【０１９７】
製造例１９
化合物（８０１）
【化１５５】
2005524628.tif 000171
【０１９８】
ドライアイス−アセトン浴中で−３０℃に冷却した無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−フェニルアラニン８０１Ａ（５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピロリジン（１．９６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．５１ｇ、１５．５ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１．９６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。トルエンを添加し、有機層を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物８０１Ｂ（４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１９９】
ドライアイス−アセトン浴中で−２０℃に冷却した無水トルエン（８ｍＬ）中のＲｅｄ−Ａｌ（６．２８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トルエン（１２ｍＬ）中の化合物８０１Ｂ（４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。有機層を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物８０１Ｃをさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０２００】
ヘキサン（１５ｍＬ）中の化合物８０１Ｃ（約９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のシアン化カリウム（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（３４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液ならびにアセトンシアノヒドリン（１．２７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物８０１Ｄ（２．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０１】
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の化合物８０１Ｄ（２．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物８０１を白色泡沫状固体として得た（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレイ）４１８．１  ＭＨ＋。
【０２０２】
スキーム８
【化１５６】
2005524628.tif 000172
【０２０３】
実施例（３０１Ｊ）：
スキーム８  化合物（３０１Ｊ）
【化１５７】
2005524628.tif 000173
（３０１Ｊ）
【０２０４】
１００ｍｇのＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（０．０３ｍｍｏｌ）を用いて開始して固相カップリング反応の一般的手順に従い、樹脂結合化合物３０１Ｂ、３０１Ｃ、３０１Ｄ、３０１Ｅ、３０１Ｆおよび３０１Ｇを製造した。固相Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化の一般的手順に従い、樹脂結合化合物３０１Ｇを樹脂結合化合物３０１Ｈに酸化した。樹脂結合化合物３０１Ｈを、５分間ＤＣＭ中のＴＦＡの２％ｖ／ｖ溶液４ｍＬで処理した。濾液を１ｍＬのＡｃＯＨに添加し、溶液を真空遠心分離により濃縮して、化合物３０１Ｊ（０．００６９ｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレー）７７１．２  ＭＨ＋。
【０２０５】
上記で詳述した固相合成技術、および式１の化合物における種々の官能基に関して以下の部分を用いて、表３中の化合物を製造した：
【０２０６】
−Ｗ−：
【化１５８】
2005524628.tif 000174
Ｙ−Ｗ−：
【化１５９】
2005524628.tif 000175
【化１６０】
2005524628.tif 000176
【化１６１】
2005524628.tif 000177
【化１６２】
2005524628.tif 000178
−Ｒ４：
【化１６３】
2005524628.tif 000179
−Ｚ−：
【化１６４】
2005524628.tif 000180
−Ｒ３：
【化１６５】
2005524628.tif 000181
【化１６６】
2005524628.tif 000182
【化１６７】
2005524628.tif 000183
−Ｒ２：
【化１６８】
2005524628.tif 000184
−Ｒ１：
【化１６９】
2005524628.tif 000185
−Ｒ５：
【化１７０】
2005524628.tif 000186
−Ｒ７：
【化１７１】
2005524628.tif 000187
−Ｒ９：
【化１７２】
2005524628.tif 000188
−Ｒ１０：
【化１７３】
2005524628.tif 000189
−Ｒ１’：
【化１７４】
2005524628.tif 000190
−Ｒ２’：
【化１７５】
2005524628.tif 000191
【化１７６】
2005524628.tif 000192
表３．固相合成によって製造した化合物
【化１７７】
2005524628.tif 000193
【化１７８】
2005524628.tif 000194
【化１７９】
2005524628.tif 000195
【化１８０】
2005524628.tif 000196
【化１８１】
2005524628.tif 000197
【化１８２】
2005524628.tif 000198
【化１８３】
2005524628.tif 000199
【化１８４】
2005524628.tif 000200
【化１８５】
2005524628.tif 000201
【化１８６】
2005524628.tif 000202
【化１８７】
2005524628.tif 000203
【化１８８】
2005524628.tif 000204
【化１８９】
2005524628.tif 000205
【化１９０】
2005524628.tif 000206
【化１９１】
2005524628.tif 000207
【化１９２】
2005524628.tif 000208
【化１９３】
2005524628.tif 000209
【化１９４】
2005524628.tif 000210
【化１９５】
2005524628.tif 000211
【化１９６】
2005524628.tif 000212
【化１９７】
2005524628.tif 000213
【化１９８】
2005524628.tif 000214
【化１９９】
2005524628.tif 000215
【化２００】
2005524628.tif 000216
【化２０１】
2005524628.tif 000217
【化２０２】
2005524628.tif 000218
【化２０３】
2005524628.tif 000219
【化２０４】
2005524628.tif 000220
【化２０５】
2005524628.tif 000221
【化２０６】
2005524628.tif 000222
【化２０７】
2005524628.tif 000223
【化２０８】
2005524628.tif 000224
【化２０９】
2005524628.tif 000225
【化２１０】
2005524628.tif 000226
【化２１１】
2005524628.tif 000227
【化２１２】
2005524628.tif 000228
【化２１３】
2005524628.tif 000229
【化２１４】
2005524628.tif 000230
【化２１５】
2005524628.tif 000231
【０２０７】
製造したさらなる化合物およびそれらの活性（Ｋｉ＊）範囲を、添付の表４、５および６に示す。表４、５および６中の化合物を製造するのに使用した手順を下記で概説する。
【０２０８】
Ｉ）表４、５および６中の化合物のための中間体の合成：
実施例１．４，４−ジメチルプロリンメチルエステル（Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＭｅ）の合成
【化２１６】
2005524628.tif 000232
【０２０９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４−メチル）−ＯｔＢｕ）の合成：
【化２１７】
2005524628.tif 000233
【０２１０】
−７８℃で攪拌中のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピログルタメート（１１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、ヨウ化メチル（３．１１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる２時間の後に、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに供して、異性体混合物（２：１  シス：トランス）としてＢｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４−メチル）−ＯｔＢｕ（１０．６グラム、３５．４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【０２１１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチル−Ｌ−ピログルタメート（Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ）の合成
【化２１８】
2005524628.tif 000234
【０２１２】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、ヨウ化メチル（０．３３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる３時間の後、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、水（２×２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ（０．６７３ｇ、５４％）を得た。
【０２１３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルプロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ）の合成
【化２１９】
2005524628.tif 000235
【０２１４】
公知手順の改変：Pedregal、C.; Ezquerra、J.; Escribano、A.; Carreno、M.C.; Garcia Ruano、J.L. Tetrahedron Letters 1994、35(13)、2053-2056)。
【０２１５】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルピログルタメート（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中のリチウムトリエチルボロヒドリドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷／水浴に浸漬し、３０％過酸化水素水溶液（１０滴）を添加した。溶液を０℃で２０分間攪拌し、次いで反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルシラン（３１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を３０分間継続した。この時点で、さらなるトリエチルシラン（３１０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに２時間攪拌後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加した。５分後、混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕを得た。
【０２１６】
工程４．４，４−ジメチルプロリン（Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：
【化２２０】
2005524628.tif 000236
【０２１７】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルプロリンの溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を濃縮し、高度真空下で乾燥し、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２１８】
工程５．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４，４−ジメチルプロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：
【化２２１】
2005524628.tif 000237
【０２１９】
ジオキサン（７ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４ｍｍｏｌ）中の４，４−ジメチルプロリントリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層をクエン酸を用いてｐＨ＝３まで酸性化し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０２２０】
工程６．４，４−ジメチルプロリンメチルエステル塩酸塩（ＨＣｌ・Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅ）の合成：
【化２２２】
2005524628.tif 000238
【０２２１】
無水メタノール（８ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＨ（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（４４８  ｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、無定形固体（３７７ｍｇ、９５％）を得た。
【０２２２】
実施例ＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの合成の一般的手順：
【化２２３】
2005524628.tif 000239
【０２２３】
下記工程１〜４に従って、Ｒ基がアリルおよびベンジルである化合物を合成した：
【０２２４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメートの合成：
【化２２４】
2005524628.tif 000240
【０２２５】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（１０．２ｇ、ｍｍｏｌ）（実施例Ｉ、工程１参照）の溶液に、テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。４０分後、アルキルハライド（６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる３時間の後、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供して、純粋なｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメートを得た。
【０２２６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：
【化２２５】
2005524628.tif 000241
【０２２７】
公知手順の改変：Pedregal、C.; Ezquerra、J.; Escribano、A.; Carreno、M.C.; Garcia Ruano、J.L. Tetrahedron Letters (1994) 35(13)、2053-2056)。
【０２２８】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルピログルタメート（１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のリチウムトリエチルボロヒドリドの１Ｍ溶液を１０分間にわたって滴下した。１２０分後、冷却浴を−２５℃に加温した。この時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷／水浴に浸漬し、３０％過酸化水素水溶液（４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いで反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリエチルシラン（２．６ｍＬ、ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２．２ｍＬ、ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を１時間継続した。この時点で、さらなるトリエチルシラン（２．６ｍＬ、ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２．２ｍＬ、ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに４時間攪拌後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。５分後、混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。
【０２２９】
工程３．４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：
【化２２６】
2005524628.tif 000242
【０２３０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの溶液を室温で５時間攪拌した。トルエンを添加し、溶液を濃縮し、次いで高度真空下で乾燥した。
【０２３１】
工程４．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：
【化２２７】
2005524628.tif 000243
【０２３２】
ジオキサン（７ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４ｍｍｏｌ）中の４−アルキル−４−メチルプロリントリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝３まで酸性化し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、１％酢酸を含む１：１  酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３３】
実施例ＩＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−プロピル−４−メチルプロリンの合成：
【化２２８】
2005524628.tif 000244
【０２３４】
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−アリル−４−メチルプロリン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（実施例ＩＩ工程４参照）および１０％Ｐｄ炭素（４００ｍｇ）の溶液を、４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。
【０２３５】
実施例ＩＶ．Ｂｏｃ−４−シクロヘキシルプロリンの合成：
【化２２９】
2005524628.tif 000245
【０２３６】
メタノール（１５ｍＬ）中の市販のＢｏｃ−４−フェニルプロリン（７５０ｍｇ）および５％Ｒｈ炭素（７５０ｍｇ）の溶液を、２４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、７３０ｍｇの生成物を得た。
【０２３７】
実施例Ｖ．フルオレニルメトキシカルボニル−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）カルボン酸の製造：
【化２３０】
2005524628.tif 000246
工程１．Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４−アリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【化２３１】
2005524628.tif 000247
【０２３８】
ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中の市販のＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルピログルタメート（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、５分間にわたってリチウムヘキサメチルジシラジド（３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を３０分間継続した。ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のアリルブロミド（６．１ｍｌ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液を第１の溶液に滴下した。−７８℃での２時間の後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液をゆっくり添加することにより反応をクエンチングした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。２：８  酢酸エチル：ヘキサン中でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、生成物（６ｇ、５３％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ  （ＣＤＣｌ３）：５．７（ｍ，１Ｈ），５．１（ｄｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２３９】
工程２．Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【化２３２】
2005524628.tif 000248
【０２４０】
上記工程１で得たＮ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４−アリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を、同様の条件下でのアリルブロミドを用いる第２のアルキル化に供した。１５：８５  酢酸エチル：ヘキサン中のフラッシュクロマトグラフィーにより、透明油状物として２．１３ｇの生成物（７１％）を得た。
【０２４１】
工程３．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【化２３３】
2005524628.tif 000249
パートａ：テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のＢｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムトリエチルボロヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７．２９ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。−７８℃での２時間の後、反応物を０℃に加温し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および３０％過酸化水素（２０滴）をゆっくり添加することによりクエンチングした。攪拌を２０分間継続した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残存している濃厚白色残渣を水（８０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２４２】
パートｂ）：ジクロロメタン（１４ｍｌ）中のパート（ａ）で得た生成物に、トリエチルシラン（９３１μｌ、５．８３ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（７７６μｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、さらなるトリエチルシラン（９３１μｌ、５．８３ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（７７６μｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３時間攪拌した。この時点で、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水をゆっくり添加することにより反応をクエンチングした。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１５％酢酸エチル中のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．０７の無色油状物（５７％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ  （ＣＤＣｌ３）：５．７−５．８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｍ，４Ｈ），４．１−４．２（２ｄｄ’ｓ，１Ｈ  回転異性体），３．５−３．３（ｄｄ，１Ｈ）および３．２（ｄｄ，１Ｈ）回転異性体，２．２−２．０（ｍ，５Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
工程４．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンテン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【化２３４】
2005524628.tif 000250
【０２４４】
ジクロロメタン（６６ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に、５％ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウムＩＶジクロリド（Ｇｒｕｂｂｓ触媒）を添加し、混合物を１．５時間還流温度で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチル中のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物を得た（０．５７ｇ、５３％）。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：５．５６（ｂｓ，２Ｈ），４．２および４．１（ｔ，１Ｈ，回転異性体），３．２−３．５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．５（ｍ，５Ｈ），１．９（ｄｄ，１Ｈ）１．４７および１．４６（２ｓ’ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．４５および１．４４（２ｓ’ｓ，９Ｈ，回転異性体）。
【０２４５】
工程５．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【化２３５】
2005524628.tif 000251
【０２４６】
メタノール（１８ｍｌ）、水（４ｍｌ）および酢酸（４ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンテン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ）の溶液を、パーシェイカー（Parr shaker）中に入れ、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）の存在下３５ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、無色油状物（１．２６ｇ）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：４．１および４．２（ｔ，１Ｈ，回転異性体，３．４（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．５（３ｓ’ｓ，１８Ｈ，回転異性体）。
【０２４７】
工程６．Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−カルボン酸の合成：
【化２３６】
2005524628.tif 000252
【０２４８】
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６、３．９ｍｍｏｌ）を、３時間ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を水（６ｍｌ）に溶解した。ジオキサン（６ｍｌ）に溶解したフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（１．４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、小分けして添加し、次いで炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層を１Ｎ重硫酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ約１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ベージュ色泡沫（１．３ｇ、１００％）を得た。
【０２４９】
実施例ＶＩ．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ（Ｆｍｏｃ））−ＯＨの合成：
【化２３７】
2005524628.tif 000253
【０２５０】
工程１．Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−クロロ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成：
【化２３８】
2005524628.tif 000254
【０２５１】
市販のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−ヒドロキシ−プロリン（８．７９ｇ、３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．５ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物を、１８時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、次いで濾過した。１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加することにより、白濁濾液を清澄にした。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。トルエンを粗ベンジルエステルに添加し、溶液を濾過し、再濃縮した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）および四塩化炭素（７０ｍＬ）、続いてトリフェニルホスフィン（２１．１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間攪拌し、エタノール（７ｍＬ）を用いてクエンチングし、さらに５時間攪拌した。溶液を約１００ｍｌに濃縮し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、次いで攪拌しながらエーテル（２００ｍＬ）を添加した。溶液を４時間冷却し、濾過し、濃縮して黄褐色油状物を得、これを、エーテル／ヘキサン／ジクロロメタン２：２：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（９．１３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０２５２】
工程２．Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−アジド−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成：
【化２３９】
2005524628.tif 000255
【０２５３】
ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中のＮα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−クロロ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（９．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７．３６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間７５℃で加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン１：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより油状物を精製して、表題化合物（８．５９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０２５４】
工程３．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ（Ｆｍｏｃ））−ＯＨの合成：
【化２４０】
2005524628.tif 000256
【０２５５】
エタノール（５００ｍＬ）中のＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−アジド−Ｌ−プロリンベンジルエステル（８．５９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（９００ｍｇ）の混合物を、パー（Parr）水素化装置を使用して１４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、再濾過し、濃縮して、無色油状物を得た。油状物を、炭酸ナトリウム（５．３１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を含有する水（５３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（６０ｍＬ）中のフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（８．３７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで濃縮して、ジオキサンを除去し、水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。クエン酸（注意！発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、水溶液のｐＨを２に調整した。混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ、１００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２５６】
実施例ＶＩＩ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トランス−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＭｅＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ）の合成：
【化２４１】
2005524628.tif 000257
【０２５７】
工程１．ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＨ）−ＯＢｎ）の合成：
【化２４２】
2005524628.tif 000258
【０２５８】
ベンゼン（４５ｍＬ）およびベンジルアルコール（４５ｍＬ）中のシス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水（２ｍｌ）を除去しながら、反応混合物を１２５℃で２０時間加熱した。まだ熱い間に溶液を濾過し、次いでエーテル（１５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３時間、次いで４℃で３時間放冷した。得られた固体を集め、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１時間真空下で乾燥して、１３．５グラムの白色固体を得た。固体をジオキサン（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ）に溶解し、次いで氷浴を用いて一定反応温度を維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。室温での１０時間の後、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中４０−６０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（１０．０４ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【０２５９】
工程２．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルシス−４−メシルオキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＭｓ）−ＯＢｎ）の合成：
【化２４３】
2005524628.tif 000259
【０２６０】
０℃のピリジン（６５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＨ）−ＯＢｎ（８．４５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、７分間にわたってメタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間にわたって室温に加温し、次いで一晩攪拌した。ピリジン（２０ｍＬ）中１０％水の溶液を１５分間にわたって添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、濃縮して、微量のピリジンを除去した。残渣を３０分間真空下で乾燥して、表題化合物（１０．７ｇ、１０２％）を得、次いでこれを精製せずに次の工程で使用した。
【０２６１】
工程３．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４Ｒ−シアノ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−トランス−ＣＮ）−ＯＢｎ）：
【化２４４】
2005524628.tif 000260
【０２６２】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＭｓ）−ＯＢｎ（１０．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムシアニド（１５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２８時間５５℃の油浴中で加熱した。冷却後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１エーテル／ヘキサン）により精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物（２．４０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０２６３】
工程４．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トランス−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＭｅＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ）：
【化２４５】
2005524628.tif 000261
【０２６４】
上記工程３の化合物（２．３１ｇ、７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、メタノール（８５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）の混合物を、パー（Ｐａｒｒ）水素化装置を用いて１１時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。水（１５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。ジオキサン（１７ｍＬ）中のフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（２．３６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加し、攪拌を室温で２８時間継続した。反応物を１５ｍＬの容量まで真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加した。溶液をエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸（約２０ｇ、注意！発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、水溶液のｐＨを２に調整した。混合物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物は多量の不純物質を含んでおり、これには３工程の精製を要した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、５時間攪拌した後、濃縮した。残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な４−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）プロリントリフルオロ酢酸塩（１．８８７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物に、ジオキサン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１８時間攪拌後、クエン酸（注意：発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、溶液のｐＨを２に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、エーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸を添加することにより、水層をｐＨ＝３に調整し、次いでジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して表題化合物（１．３７３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
【０２６５】
実施例ＶＩＩＩ．３，４−イソプロピリデンプロリノールの合成：
【化２４６】
2005524628.tif 000262
【０２６６】
工程１．シクロプロパン化反応（Tetrahedron Lett. 1993、34(16)、2691および2695）：
【化２４７】
2005524628.tif 000263
【０２６７】
０℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のイソプロピルトリフェニル−ホスホニウムヨージド（４．１４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５分間にわたってｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．６４ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエナミド（（５Ｒ，７Ｓ）−５−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−６−オキサピロリジン−３−オン）（１．２０６グラム、６．０ｍｍｏｌ）（エナミド出発物質の合成についてはJ.Org.Chem. 1999、64(2)、547参照）の溶液を１０分間にわたって添加した。さらなる１０分間の後、冷浴をはずし、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）および酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を得た。３：５：２酢酸エチル／ヘキサン／塩化メチレンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、純粋なシクロプロパン化生成物（７５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【０２６８】
工程２．３，４−イソプロピリデンプロリノールＰ［３，４−（ジＭｅ−シクロプロピル）］−アルコール）の合成（J.Org.Chem. (1999) 64(2)、330）：
【化２４８】
2005524628.tif 000264
【０２６９】
上記工程１で得た生成物（１．２３グラム、５．０６ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流温度で加熱した。０℃に冷却後、１５分間にわたって飽和硫酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下することにより、残存する水素化アルミニウムを注意深くクエンチングした。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、次いでｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（１．２５グラム）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１グラム）を含む１：１酢酸：酢酸エチル（３０ｍＬ）中の粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（１．２５グラム、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、パー（Ｐａｒｒ）水素化装置を用いて１６時間５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過して炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、５０％ＮａＯＨを用いてｐＨを１３に調整した。混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アミノアルコール（４８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２７０】
実施例ＩＸ．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（３，４−イソプロピリデン）−カルボン酸の合成：
【化２４９】
2005524628.tif 000265
【０２７１】
工程１．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ）の合成：
【化２５０】
2005524628.tif 000266
【０２７２】
アセトニトリル（３２０ｍｌ）および水（３２０ｍｌ）中の市販のシクロヘキシルグリシンヒドロクロリド（１５ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウムを添加した。イソブチルクロロホルメート（１１．１ｍｌ、８５．１ｍｍｏｌ）を透明溶液に１５分間にわたって添加し、反応物を１７時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残存する水層をエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。次いで、６Ｎ塩酸を用いて水層をｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として１８．６４ｇ（９４％）の生成物を得た。
【０２７３】
工程２．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシル−３，４−イソプロピリデンプロリン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ［３，４−（ジＭｅ−シクロプロピル）］−ＯＨ）の合成：
【化２５１】
2005524628.tif 000267
ａ）カップリング工程
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ（８９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４７６ｍｇ、３．５グラム）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、３，４−イソプロピリデンプロリノール（４８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、エーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋なジペプチドアルコールｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリノール（８７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０２７４】
ｂ）ジョーンズ酸化工程
０℃で攪拌中のアセトン（２ｍＬ）中のジペプチドアルコールｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたってジョーンズ試薬（３００μＬ）を滴下した。［ジョーンズ試薬：三酸化クロム（１３．４ｇ）および濃硫酸（１１．５ｍＬ）から製造、水で希釈して全容量５０ｍＬとする。］０℃で３時間攪拌後、イソプロパノール（５００μＬ）を添加し、攪拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、ジペプチドｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０２７５】
実施例Ｘ．Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリンの合成：
【化２５２】
2005524628.tif 000268
工程１．Ｎ−ベンジル−３，４−メタノプロリノールの合成：
【化２５３】
2005524628.tif 000269
【０２７６】
ベンジリデン出発物質（J.Org.Chem. 1999、64(2)、547）（４．６グラム、２１．４ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流温度で加熱した。０℃に冷却後、１５分間にわたって飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下することにより、残存する水素化アルミニウムを注意深くクエンチングした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いでｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（３．４５グラム）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２７７】
工程２．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリノール（ＣＢｚ−Ｐ（３，４−ＣＨ２）−オール）の合成：
【化２５４】
2005524628.tif 000270
【０２７８】
１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を含むメタノール（１２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中の粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（３グラム、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉで１６時間水素化した。反応混合物を濾過して炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を水／ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）を添加した。ベンジルクロロホルメート（２．７６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。１：３酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリノール（２．４ｇ）を得た。
【０２７９】
工程３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリン（ＣＢｚ−Ｐ（３，４−ＣＨ２）−ＯＨ）の合成：
【化２５５】
2005524628.tif 000271
【０２８０】
０℃で攪拌中のアセトン（６８ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリノール（２．２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたってジョーンズ試薬（６．６ｍＬ）を滴下した。［ジョーンズ試薬：三酸化クロム（１３．４ｇ）および濃硫酸（１１．５ｍＬ）から製造、水で希釈して全容量５０ｍＬとする。］０℃で３時間攪拌後、イソプロパノール（１１ｍＬ）を添加し、攪拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリン（２．２５ｇ、９６％）を得た。
【０２８１】
実施例ＸＩ．Ｂｏｃ−（６Ｓ−カルボエトキシメタノ）プロリンの合成：
【化２５６】
2005524628.tif 000272
【０２８２】
公開された手順に従い表題化合物の合成を行った：Marinozzi、M.、Nataini、B.、Ni、M.H.; Costantino、G.; Pellicciari R. IL Farmaco (1995) 50(5)、327-331。
【０２８３】
実施例ＸＩＩ．Ｂｏｃ−３−モルホリンカルボン酸の合成：
【化２５７】
2005524628.tif 000273
【０２８４】
公開された手順に従い、表題化合物の合成を行った：Kogami Y.、Okawa、K. Bull.Chem.Soc.Jpn. (1987) 60、2963-2965。
【０２８５】
実施例ＸＩＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−アザ−３Ｓ−ヒドロキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタンの合成：
【化２５８】
2005524628.tif 000274
【０２８６】
メタノール（３０ｍＬ）中の粗２−アザ−２−（１−フェニルエチル）−３Ｓ−メトキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタ−５−エン（１０ｍｍｏｌ）（Tetrahedron (1992) 48(44) 9707-9718）および１０％Ｐｄ炭素（１ｇ）の溶液を、１２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、次いでパー（Ｐａｒｒ）水素化装置を用いて１６時間５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過して、炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を濃ＨＣｌに溶解し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、アセトニトリル（５０ｍＬ）に再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１ｇ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および５％硫酸水溶液に溶解した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層を濃縮した。残渣を１０％飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、５％硫酸水溶液を用いて酸性化した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−アザ−３Ｓ−ヒドロキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタン（６５０ｍｇ）を得た。
【０２８７】
実施例ＸＩＶ．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシル−４，４−ジメチルプロリン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：
【化２５９】
2005524628.tif 000275
【０２８８】
工程１．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅの合成：
【化２６０】
2005524628.tif 000276
【０２８９】
アセトニトリル（７ｍＬ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ（実施例ＩＸ、工程１．）（３７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ・ＨＮ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅ（実施例Ｉ、工程６）（３７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８４５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（６１２ｍｇ、７９％）を得た。
【０２９０】
工程２．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＨの合成：
【化２６１】
2005524628.tif 000277
【０２９１】
メタノール（６ｍｌ）中の上記工程１で得たメチルエステル（６１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、３時間２Ｍ水酸化リチウム（１．１６ｍｌ）の存在下でけん化した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２まで酸性化した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０２９２】
実施例ＸＶ．Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミドの合成：
【化２６２】
2005524628.tif 000278
【０２９３】
工程１．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（ＣＢｚ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２）の合成：
【化２６３】
2005524628.tif 000279
【０２９４】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシン（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（９．７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（１１．４ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１分間攪拌した。ジメチルアミン（１００ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、反応物を室温に加温した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（３２．５ｇ）を得た。
【化２６４】
2005524628.tif 000280
【０２９５】
工程２．Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（Ｈ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２）の合成：
上記で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（３２．５ｇ）をメタノール（７５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭（３．３ｇ）を添加した。この混合物を、２時間３５ｐｓｉ水素下でパール（Ｐａｒｒ）装置で水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール−ヘキサンから再結晶化して、オフホワイト固体としてフェニルグリシンジメチルアミド（２６ｇ）を得た。この物質のｅｅは、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノシルチオイソシアネート誘導体のＨＰＬＣ分析により＞９９％であると測定された。
【０２９６】
実施例ＸＶＩ．（１−メチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【化２６５】
2005524628.tif 000281
工程１．１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン
【化２６６】
2005524628.tif 000282
【０２９７】
０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の１−メチル−１−ヒドロキシカルボニルシクロヘキサン（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、９０分間にわたってテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中１Ｍのジボランを添加した。冷浴をはずし、反応混合物を室温で２日間攪拌した。冷却しながら９０分間にわたって飽和重硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、残存しているボランをクエンチングした。さらなる飽和重硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、２０分間の攪拌後、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（６．１７ｇ、４８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【０２９８】
工程２．１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド：
【化２６７】
2005524628.tif 000283
【０２９９】
０℃のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（６．１７ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたってジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（２２．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷浴を２時間にわたって室温に加温した。この時点で、反応混合物を、氷を含むブライン（４００ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をヘキサン（６００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
【０３００】
工程３．Ｎ−ホルミル−Ｎ−グリコシル−１−メチルシクロヘキシル−ｔｅｒｔ−ブチルアミドの合成：
【化２６８】
2005524628.tif 000284
【０３０１】
公開された手順（Kunz.H.; Pfrengle、W.; Ruck、K.; Wilfried、S. Synthesis (1991) 1039-1042）に従い、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−  −Ｄ−アラビノシルアミンの合成を実施した。
【０３０２】
−３０℃のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−  −Ｄ−アラビノシルアミン（８．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ギ酸（８５０μＬ、２２．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４１ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ塩化亜鉛を添加した。溶液を３日間−２０℃で攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により純粋な生成物（４．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０３０３】
工程４．（１−メチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【化２６９】
2005524628.tif 000285
ジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和無水メタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の上記工程３で得た生成物（４．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ペンタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、３０時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮して、粗（１−メチルシクロヘキシル）グリシンヒドロクロリド（７９０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
【０３０４】
実施例ＸＶＩＩ．（４，４−ジメチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【化２７０】
2005524628.tif 000286
【０３０５】
工程１．４，４−ジメチルシクロヘキサノンの合成：
【化２７１】
2005524628.tif 000287
【０３０６】
４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１２ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）およびＤｅｇｕｓｓａ型１０％Ｐｄ炭素（２ｇ）の混合物を、１８時間４０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した（１Ｈ  ＮＭＲによって、５：３の比率のケトンおよびアルコールの混合物が示された）。混合物をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジョーンズ試薬（４０ｍＬ）を３０分間にわたって添加し、冷浴をはずした。２日後、過剰のアセトンを蒸発させ、得られた残渣を水およびジエチルエーテルに溶解した。エーテル層を無色になるまで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（７．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
【０３０７】
工程２．４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒドのメチルエノールエーテルの合成：
【化２７２】
2005524628.tif 000288
【０３０８】
０℃のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（８．６ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．３ｍＬ）を１０分間にわたって添加した。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．４５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって添加した。１時間後、冷浴をはずし、反応物をゆっくりと０℃に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）とともに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供して、表題化合物（１．９２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０３０９】
工程３．４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド：
【化２７３】
2005524628.tif 000289
【０３１０】
４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒドのメチルエノールエーテル（１．９２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（上記工程ＩＩ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をヘキサン、ジエチルエーテル、ブラインおよび水で希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０３１１】
工程４．Ｎ−ホルミル−Ｎ−グリコシル−４，４−ジメチルシクロヘキシル−ｔｅｒｔ−ブチルアミドの合成：
【化２７４】
2005524628.tif 000290
【０３１２】
−３０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−アラビノシルアミン（３．４３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ギ酸（３５０μＬ、９．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（９９０μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ塩化亜鉛を添加した。溶液を２日間−２０℃で攪拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な生成物（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０３１３】
工程５．（４，４−ジメチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【化２７５】
2005524628.tif 000291
【０３１４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和無水メタノール性ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の上記工程４で得たＵｇｉ生成物（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ペンタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、３０時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮して、粗（１−メチルシクロヘキシル）グリシンヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
【０３１５】
実施例ＸＶＩＩＩ．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【化２７６】
2005524628.tif 000292
【０３１６】
工程１．Ｂｏｃ−ノルバリノールの製造：
【化２７７】
2005524628.tif 000293
【０３１７】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（４６１ｍＬ）中のＢｏｃ−ノルバリン（２５．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の溶液に、ボラン／テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液４６１ｍＬ）を滴下した。０℃での１時間の後、溶液を１．５時間にわたって室温に加温した。ＴＬＣによって、反応が完了していることが示された。メタノールを添加して反応をクエンチングした。溶液を濃縮して、泡沫状シロップとして表題化合物（２２．５６ｇ、９６％）を得た。生成物のＴＬＣによって、満足な純度が示された。Ｒｆ＝０．３４（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３１８】
工程２．Ｂｏｃ−ノルバリナールの製造：
【化２７８】
2005524628.tif 000294
【０３１９】
無水ジメチルスルホキシド（１５３ｍＬ）およびトルエン（１５３ｍＬ）中のＢｏｃ−ノルバリノール（７．７７ｇ、３８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（７３．３２ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、ジクロロ酢酸（１５．８ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応物を１５分間攪拌した。溶液を２時間にわたって室温まで加温した。反応混合物を濃縮してトルエンを除去し、次いで酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｂｏｃ−ノルバリナールを得、これを直接次の工程に使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８４（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３２０】
工程３．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔの合成：
【化２７９】
2005524628.tif 000295
【０３２１】
ジクロロメタン（８３ｍＬ）中の粗Ｂｏｃ−ノルバリナール（４．１８ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアノアセテート（２．７２ｍｌ、２４．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．７２ｍｌ、８３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（４．１５ｍｌ、４１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌後、蓋の無い容器中の反応混合物から溶媒を周囲条件下で蒸発させながら、溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。２０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２．８ｇの表題化合物を黄色シロップとして得た。低解像度質量分析により、所望の生成物（ＭＨ＋３３３）の存在が確認された。
【０３２２】
工程４．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【化２８０】
2005524628.tif 000296
【０３２３】
エタノール（２３ｍｌ）に溶解した得られた生成物（Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）―Ｇｌｙ−ＯＥｔ）（１．５２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間１Ｎ水酸化リチウム（１８．８１ｍｌ）を用いてけん化した。反応混合物をＤｏｗｅｘＲ  ５０ＷＸ８イオン交換樹脂を用いてｐＨ約２まで酸性化し、２０分間攪拌し、次いで濾過した。樹脂をエタノールおよび水で充分洗浄し、合した濾液を濃縮して白色泡沫（０．４８ｇ、３３％）を得た。
【０３２４】
実施例ＸＶＩＶ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ＣＢｚ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４，５−メチレン−ヘキサノエートの合成：
【化２８１】
2005524628.tif 000297
【０３２５】
工程１：
【化２８２】
2005524628.tif 000298
【０３２６】
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（４．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１２．４ｍＬ）中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを添加した。３０分後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）（Barrett、A. G. M.; Doubleday、W. W.; Kasdorf、K.; Tustin、G. J.、J. Org. Chem. (1996) 61、3280）を１０分間にわたって添加した。反応物を２時間０℃にそして１２時間６℃に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチングし、有機層を分離し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３．５ｇの透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な不飽和ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を得た。
【０３２７】
工程２：
【化２８３】
2005524628.tif 000299
【０３２８】
ｎ−プロパノール（２４ｍＬ）中のベンジルカルバメート（３．５５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９００ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液、続いて次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を０℃に冷却し、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（３５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（２４ｍＬ）中で添加した後、上記からの不飽和ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）をｎ−プロパノール（４８ｍＬ）中で添加した。最後に水（２ｍＬ）中のオスミウム酸カリウム（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加すると、溶液は非常に急速に濃緑色に着色し、それは４時間持続した。６時間後、飽和硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体（３１６ｍｇ）として所望のｃＢｚ保護アミノｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３２９】
工程３．
【化２８４】
2005524628.tif 000300
【０３３０】
９ｍＬのメタノール中のＣｂｚ保護アミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および３２ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、８時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、透明油状物として遊離アミン（１９５ｍｇ）を得た。
【０３３１】
実施例ＸＸ．１Ｒ，２−ジメチルプロピルクロロホルメートの合成：
【化２８５】
2005524628.tif 000301
【０３３２】
市販の２Ｒ−ヒドロキシ−３−メチルブタン（４１０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、トルエン（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中２０％のホスゲンの溶液を添加した。溶液を６時間攪拌して、クロロホルメート（２ｍｍｏｌ）を生成させ、これを直接すぐに所望のアミンと反応させた。同じ手順によりＳ−異性体を合成した。
【０３３３】
ＩＩ）ＨＣＶ阻害剤の代表的液相合成
実施例ＸＸＩ．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）―Ｌｅｕ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの液相合成：
【化２８６】
2005524628.tif 000302
【０３３４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ロイシナール（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）の合成：
【化２８７】
2005524628.tif 000303
【０３３５】
無水ジクロロメタン（１７．５ｍｌ）中の市販の（Advanced Chem Tech）Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノール（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍｌ、１４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（１７．５ｍｌ）、次いでピリジン三酸化硫黄錯体（２．３ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間攪拌した。１：１  酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を１Ｍ塩酸（２×７５ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、７７５ｍｇの生成物を得た。
【０３３６】
工程２．Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−５−メチルヘキサノイル−グリシンエチルエステル（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔ）の合成：
【化２８８】
2005524628.tif 000304
【０３３７】
無水ジクロロメタン（２４ｍｌ）中のＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（０．７７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１６ｍｌ、１４．３６ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアノアセテート（０．４ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍｌ、７／１８ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。反応混合物に蓋をして、４℃で４日間および室温で１日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３５０ｍｌ）で希釈し、各々７５ｍｌの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチル（８００ｍｌ）、次いで１：１  ヘキサン中酢酸エチル（８００ｍｌ）を用いる２”×６”シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物に対応する画分をプールし、濃縮して、９８０ｍｇ（７９％）の生成物を得た。
【０３３８】
工程３．Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【化２８９】
2005524628.tif 000305
【０３３９】
エタノール（１１．３ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏｅｔ（０．９８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（４．２５ｍｌ）を添加し、反応物を室温で５時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｍ塩酸、次いでブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として７７５ｍｇ（８６％）の生成物を得た。
【０３４０】
工程４．Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：
【化２９０】
2005524628.tif 000306
【０３４１】
アセトニトリル（２３ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．３７ｇ、１．１８ｍｌ）の溶液に、フェニルグリシンジメチルアミド（実施例ＸＶ、工程２で得た）、ＥＤＣ（０．３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、７５ｍｌの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に２回洗浄した。次いで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、４：１  酢酸エチル：ヘキサン（７００ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１０００ｍｌ）およびジクロロメタン中１０％メタノール（６００ｍｌ）を用いる２”×６”シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物に対応する画分をプールし、濃縮して、４４５ｍｇ（８０％）の白色固体を得た。
【０３４２】
工程５．Ｈ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩の合成：
【化２９１】
2005524628.tif 000307
【０３４３】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミド（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３４４】
工程６．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：
【化２９２】
2005524628.tif 000308
【０３４５】
アセトニトリル（３ｍｌ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＨ（実施例ＸＩＶ、工程２）（５３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・２ＨＮ−Ｌｅｕ（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２（６１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７１．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０３  ｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸（２×５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）およびブライン（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（１００ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３４６】
工程７．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：
【化２９３】
2005524628.tif 000309
【０３４７】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の  ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Omega Chemical Company Inc.）（６７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を５％チオ硫酸ナトリウム中で攪拌した。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム（４×３ｍｌ）、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよびイソプロピルアルコールに溶解し、順相Kromasil 5シリカカラム（Phenomenex、２５０×２１．２０ｍｍ、１００オングストロームポアサイズ、５μｍゲル粒子）を用い、ヘキサン中０〜２５％のイソプロピルアルコールからなる３０分間の勾配（２５ｍｌ／分）を用いて溶出するＨＰＬＣ精製に供した。生成物に対応する画分をプールし、濃縮した。水からの凍結乾燥により、６．７ｍｇの白色粉末を得た。低解像度質量分析により、所望の質量（ＭＨ＋＝７４１．４）を確認した。
【０３４８】
ＩＩＩ）固相合成：
固相合成は本発明の特定の化合物の小量生産に有用である。従来のペプチドの固相合成に関して、ペプチジルケトアミドの固相合成用の反応器は、溶媒および溶解された試薬に対しては透過性であるが、選択したメッシュサイズの合成樹脂に対しては透過性ではない少なくとも１つの表面を有する反応容器から構成される。そのような反応器としては、焼結ガラスフリットを有するガラス固相反応容器、フリットを有するポリプロピレンチューブもしくはカラム、またはIrori Inc.、San Diego CA製の反応器ＫａｎｓＴＭが挙げられる。選択する反応器の型は必要とされる固相樹脂の容量に依存し、合成の異なる段階において異なる型の反応器を使用し得る。以下の手順を下記実施例において参照する。
【０３４９】
手順Ａ：カップリング反応：Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（１０〜１５ｍＬ／ｇ樹脂）中に懸濁した樹脂に、Ｆｍｏｃアミノ酸（２当量）、ＨＯＡｔ（２当量）、ＨＡＴＵ（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加した。混合物を４〜４８時間反応させた。反応物を排出し、樹脂を連続的にジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（１０〜１５ｍＬ溶媒／ｇ樹脂使用）で洗浄した。次いで、樹脂を真空下で乾燥した。
【０３５０】
手順Ｂ：Ｆｍｏｃ脱保護：Ｆｍｏｃ保護樹脂をジメチルホルムアミド中２０％ピペリジン（１０ｍＬ試薬／ｇ樹脂）で３０分間処理した。試薬を排出し、樹脂を連続的にジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂使用）で洗浄した。
【０３５１】
手順Ｃ：Ｂｏｃ脱保護：Ｂｏｃ保護樹脂をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物で２０〜６０分間処理した（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂）。試薬を排出し、樹脂を連続的にジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド中５％ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂）で洗浄した。
【０３５２】
手順Ｄ：セミカルバゾン加水分解：樹脂をトリフルオロ酢酸：ピルビン酸：ジクロロメタン：水  ９：２：２：１からなる切断混合物（１０ｍＬ／ｇ樹脂）中に２時間懸濁した。反応物を排出し、手順をさらに３回反復した。樹脂を連続的にジクロロメタン、水およびジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した。
【０３５３】
手順Ｅ：ＨＦ切断：乾燥したペプチド−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇ−Ｏ−ＰＡＭ樹脂（５０ｍｇ）を、小さなスターバーを含むＨＦ容器中に入れた。アニソール（総容量の１０％）を捕捉剤として添加した。グルタミン酸およびシステインアミノ酸の存在下、チオアニソール（１０％）および１，２−エタンジチオール（０．２％）も添加した。次いで、ＨＦ容器をＨＦ装置（Immuno Dynamics）に取り付け、システムを窒素で５分間フラッシュした。次いで、これをドライアイス／イソプロパノール浴を用いて−７０℃に冷却した。２０分後、ＨＦを所望の容量まで蒸留した（１０ｍＬ  ＨＦ／ｇ樹脂）。反応を１．５時間０℃で進行させた。ワークアップ（work up）は窒素を使用する全てのＨＦの除去からなった。次いで、ジクロロメタンを樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、水中２０％酢酸（４ｍＬ）を添加した。２０分間撹拌後、樹脂をガラス濾過器を使用して濾過し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣および混合物をヘキサン（２×）で洗浄して捕捉剤を除去した。一方、樹脂を１ｍＬのメタノールに浸した。水相（２０％ＨＯＡｃ）を樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで濾過した。メタノールを減圧下で除去し、水相を凍結乾燥した。次いで、ペプチドを１０〜２５％メタノール（０．１％トリフルオロ酢酸含有）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０３５４】
実施例ＸＸＩＩ．Ｈｅｐ  Ｃ阻害剤の代表的固相合成：（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｐｈ）−ｎＶ−（ＣＯ）−Ｇ−Ｇ（Ｐｈ）−ＮＨ２）
【化２９４】
2005524628.tif 000310
【０３５５】
工程１．Ｆｍｏｃ−ｎＶ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
Ａ）アリルイソシアノアセテートの合成（下記工程ａ−ｂ）：
ａ）イソシアノ酢酸カリウム塩の合成：
【化２９５】
2005524628.tif 000311
【０３５６】
エチルイソシアノアセテート（９６．６ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）を、エタノール（１．５Ｌ）および水酸化カリウム（５９．５２ｇ、１．０ｍｏｌ）の冷却溶液に滴下した。反応物をゆっくりと室温に加温した。２時間後、沈澱した生成物をガラス漏斗で濾過し、数回、冷却エタノールで洗浄した。こうして得たイソシアノ酢酸のカリウム塩を真空下で乾燥して、金褐色固体（９９．９２ｇ、９１．８％）を得た。
【０３５７】
ｂ）アリルイソシアノアセテートの合成：
【化２９６】
2005524628.tif 000312
【０３５８】
アセトニトリル（８１０ｍｌ）に溶解したパートａの生成物（９９．９２ｇ、０．８１ｍｏｌ）に、臭化アリル（９２ｍｌ、１．０５ｍｏｌ）を添加した。４時間還流温度で加熱後、濃褐色溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル（１．５Ｌ）に溶解し、水（５００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、濃褐色シロップを得た。７ｍｍＨｇ（９８℃）での真空蒸留により粗物質を精製して、透明油状物（７８．９２ｇ、７８％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：５．９（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０３５９】
Ｂ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナールの合成（下記工程ａ−ｃ）：
ａ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンメチルエステル（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＯＭｅ）の合成：
【化２９７】
2005524628.tif 000313
【０３６０】
無水メタノール（４６９ｍｌ）中の市販のＦｍｏｃ−ノルバリン（２５ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化チオニル（５３．７６ｍｌ、７３７．５ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。１時間後にとった酢酸エチルでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した（Ｒｆ＝０．８５）。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を数回、２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２６．０３ｇ）としてＦｍｏｃ−ｎｏｒＶａｌ−ＯＭｅを定量的収率で得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０３６１】
ｂ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリノール（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌｉｎｏｌ）の合成：
【化２９８】
2005524628.tif 000314
【０３６２】
テトラヒドロフラン（１２３ｍｌ）およびメタノール（２４６ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＯＭｅ（２６．０３ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）に、塩化カルシウム（１６．３７ｇ、１４７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１１．１６ｇ、２９４．９８ｍｍｏｌ）を数バッチで添加した。得られた濃厚ペーストに、メタノール（５００ｍｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間攪拌した。２：３  酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した（Ｒｆ＝０．２５）。０℃の水（１００ｍｌ）をゆっくりと添加することにより、反応をクエンチングした。メタノールを減圧下で除去し、残存する水相を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３×５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２１．７０ｇ、９０．５％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３−４．５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．３−１．４（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０３６３】
ｃ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナール（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＣＨＯ）の合成：
【化２９９】
2005524628.tif 000315
【０３６４】
ジクロロメタン（６６８ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ノルバリノール（２１．７０ｇ、６６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３７．２３ｍｌ、２６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（９６ｍｌ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（４２．５１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、冷却溶液に添加した。１時間後、２：３  酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ飽和重硫酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、白色固体を得た。理論的収量（２１．５７ｇ）を仮定し、反応物を、さらに精製せずに、次の工程に用いた。
【０３６５】
Ｃ）ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩の合成（下記工程ａ−ｂ）：
ａ）Ｂｏｃ−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタンの合成
【化３００】
2005524628.tif 000316
【０３６６】
ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（１６．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中のｔ−ブチルカルバゼート（１３．２ｇ、０．１００ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下した。次にジフェニルメチルアミン（１８．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で約１５０ｍＬに濃縮した。この溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を、各々７５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶液を濃縮して、２９．５ｇ（８５％収率）の白色泡沫を得た。この物質は、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により精製し得たが、次の工程で直接使用するのに充分な純度を有していた。ｍｐ  １４２−１４３℃．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １．４５（ｓ，９Ｈ），６．１０（ｄｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１０Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１。実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．７５；Ｎ；１２．９０。
【０３６７】
ｂ）ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３０１】
2005524628.tif 000317
【０３６８】
ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）中のＢｏｃ−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタン（３．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、３０分間攪拌した。溶液を７５ｍＬのエーテルに滴下し、得られた固体（２．７ｇ、８０％）を濾過により集めた。ｍｐ  １８２−１８４℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ６．０５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，１０Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ５７．６，１１８．３（ｑ，ＣＦ３），１２６．７，１２７．９，１４１．６，１５６．９，１６０．９（ｑ，ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。
【０３６９】
Ｄ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：
【化３０２】
2005524628.tif 000318
【０３７０】
ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＣＨＯ（工程ＩＢ）（５．４７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルイソシアノアセテート（工程ＩＡ）（２．４６ｍｌ、２０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．４７ｍｌ、６７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．３８ｍｌ、３３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で４８時間攪拌した。酢酸エチルでとったＴＬＣにより、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中２０％〜７０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含む画分をプールし、濃縮して、白色泡沫（６．８８ｇ、８７．３％）を得た。５０：５０酢酸エチルでのＴＬＣによって、１つのスポットが示される（Ｒｆ＝０．３７）。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．１−５．４（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）。
【０３７１】
Ｅ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：
【化３０３】
2005524628.tif 000319
【０３７２】
ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程Ｄ）（５．０１ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２０．６ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロ酢酸（４．４４ｍｌ、５３．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分間および室温で１時間攪拌した。再び０℃に冷却後、水（７０ｍｌ）を添加し、トルエンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで１Ｎ重硫酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。４．９９ｇの理論的収量を仮定し、反応物をさらに精製せずに次の工程に用いた。５０：５０酢酸エチルでのＴＬＣによって、１個のスポットが示される（Ｒｆ＝０．７３）。
【０３７３】
Ｆ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：
【化３０４】
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【０３７４】
エタノール（１３０ｍｌ）および水（４２ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程Ｅ）（４．９９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩（工程ＩＣ）（７．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・３Ｈ２Ｏ（１．７６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を９０分間還流温度で加熱した。反応の完了を、１：１酢酸エチル：ヘキサンでとったＴＬＣにより確認した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ重硫酸ナトリウム（２×１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中２０％〜５０％の酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（５．７６ｇ、７８％）を得た。５０：５０酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣによって、２個のスポット（シスおよびトランス異性体）が示され、Ｒｆ＝０．４２および０．５であった。
【０３７５】
Ｇ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【化３０５】
2005524628.tif 000321
【０３７６】
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程ＩＧ）（４．５３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメドン（４．６２ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。９：１ジクロロメタン：メタノールを用いた９０分後のＴＬＣにより反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５０ｍｌの０．１Ｍ重リン酸カリウムで３回洗浄した。次いで、有機層を５０ｍｌの重亜硫酸ナトリウムで処理し、二相系を１５分間攪拌した。相を分離し、この手順をさらに２回反復した。有機層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０％〜１００％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。これに続いて、９：１ジクロロメタン：メタノール溶液を用いた。純粋な生成物に対応する画分をプールし、濃縮して、白色固体（３．９９ｇ、９４％）を得た。９：１ジクロロメタン：メタノールでのＴＬＣによって、２個のスポット（シスおよびトランス異性体）が示された。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ），６．１−６．２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０３７７】
工程２．Ｈ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３０６】
2005524628.tif 000322
【０３７８】
市販のＭＢＨＡ樹脂（２．６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ／ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、窒素入口を備えた２５０ｍＬフリット化固相反応容器に移した。次いで、それを３０ｍｌのジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで充分に洗浄し、手順Ａに従い市販のＦｍｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（２．１７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）に１８時間にわたって効率９９．８２％でカップリングさせた。次いで、樹脂を手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。
【０３７９】
工程３．Ｈ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３０７】
2005524628.tif 000323
【０３８０】
工程ＩＩで得た樹脂（２．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、手順Ａに従いＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程ＩＧ）（５．８２ｍｍｏｌ、３．７７ｇ）と反応させた。１８時間後、定量的ニンヒドリン分析により、９９．９１％のカップリング効率が示された。手順Ｂに従い樹脂をＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより、濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。
【０３８１】
工程４．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３０８】
2005524628.tif 000324
【０３８２】
化合物Ｈ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂（上記工程３）（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、フリット化ポリプロピレンチューブに移し、手順Ａに従いＢｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ（実施例ＶＩ、工程３）（６１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。１８時間後、定量的ニンヒドリン分析により、９９．９６％のカップリング効率が示された。
【０３８３】
工程５．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ２）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３０９】
2005524628.tif 000325
【０３８４】
前工程からの樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を、手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより、濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。
【０３８５】
工程６．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３１０】
2005524628.tif 000326
【０３８６】
ＮＭＰ（２ｍｌ）に懸濁した、前工程から得た樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ２）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２，４，６−コリジン（０．２４ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリドを添加し、反応物を１８時間振盪した。溶媒を排出し、樹脂を２ｍｌのジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで充分に洗浄した。定性的ニンヒドリン分析により、無色ビーズおよび溶液が示され、反応の成功が示された。
【０３８７】
工程７．Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３１１】
2005524628.tif 000327
【０３８８】
前工程で得た樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を手順Ｃに従いＢｏｃ脱保護手順に供した。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を手順Ａに従いカップリングした。１８時間後、定性的ニンヒドリン分析により無色ビーズが示され、定量的ニンヒドリン分析により９９．７９％のカップリング効率が示された。
【０３８９】
工程８．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３１２】
2005524628.tif 000328
【０３９０】
前工程で得た樹脂（Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対するニンヒドリンアッセイにより濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。２ｍｌのＮＭＰに懸濁した樹脂（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメート（０．１２ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間振盪した。定性的ニンヒドリン分析により、無色ビーズおよび溶液がされ、反応の成功が示された。
【０３９１】
工程９．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【化３１３】
2005524628.tif 000329
【０３９２】
前工程の化合物（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（２００ｍｇ）をセミカルバゾン加水分解手順Ｄに供した。
【０３９３】
工程１０．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＨ２の合成：
【化３１４】
2005524628.tif 000330
【０３９４】
前工程の樹脂（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（１００ｍｇ）をＨＦ切断条件（手順Ｅ）に供して、所望の粗生成物を得た。水中２０〜５０％のアセトニトリルを使用する勾配を用いて溶出する、３００オングストロームポアサイズの１０ミクロンサイズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む、２．２×２５ｃｍ逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりこの物質を精製した。２５〜７５％のアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いて溶出する、３００オングストロームポアサイズの５ミクロンサイズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む、４．６×２５０ｍｍ逆相カラムを用いる分析用ＨＰＬＣにより、１３．５分における１つのピークが示された。低解像度質量分析により、所望の質量（ＭＨ＋８２６．４）を確認した。
【０３９５】
ＩＶ．液相合成により製造されるさらなる化合物：
さらなる本発明の化合物を製造するための代表的手順を以下に示し、この手順により製造した化合物を表５に列挙する。
【０３９６】
実施例ＸＸＩＩＩ：式ＸＸＩＩＩの化合物の製造：
【化３１５】
2005524628.tif 000331
工程１．
【化３１６】
2005524628.tif 000332
【０３９７】
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、Ｎ２下のケチミム（ketimime）ＸＸＩＩＩａ（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃に加温し、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）を用いてｐＨ約１２〜１４まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、純粋なアミン（ＸＸＩＩＩｂ、１８ｇ）を無色油状物として得た。
【０３９８】
工程２．
【化３１７】
2005524628.tif 000333
【０３９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の０℃のアミンＸＸＩＩＩｂ（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応完了（ＴＬＣ）後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ約１〜２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｃを無色粘性油状物として得、これをさらに全く精製せずに次の工程に使用した。
【０４００】
工程３．
【化３１８】
2005524628.tif 000334
【０４０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の酸ＸＸＩＩＩｃ（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）によって精製して、アミドＸＸＩＩＩｄ（１５．０ｇ）を無色固体として得た。
【０４０２】
工程４．
【化３１９】
2005524628.tif 000335
【０４０３】
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミドＸＸＩＩＩｄ（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＫＨＳＯ４溶液（１０％水性）を用いて０℃で注意深くクエンチングし、０．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｅを粘性無色油状物（１４ｇ）として得た。
【０４０４】
工程５．
【化３２０】
2005524628.tif 000336
【０４０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルデヒドＸＸＩＩＩｅ（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）、およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、無色液体としてＸＸＩＩＩｆ（１０．３ｇ）を得た。
【０４０６】
工程６．
【化３２１】
2005524628.tif 000337
【０４０７】
ＨＣｌガスを０℃のＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）へ吹き込むことにより調製した、ＨＣｌ飽和メタノール＊を、シアノヒドリンＸＸＩＩＩｆで処理し、２４時間還流温度に加熱した。反応物を真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｇを得、これを精製せずに次の工程で使用した。
＊あるいは、ＡｃＣｌを乾燥メタノールに添加することにより調製した６Ｍ  ＨＣｌも使用できる。
【０４０８】
工程７．
【化３２２】
2005524628.tif 000338
【０４０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミンヒドロクロリドＸＸＩＩＩｇの溶液を、−７８℃のＥｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）により精製して、ヒドロキシエステルＸＸＩＩＩｈを得た。
【０４１０】
工程８．
【化３２３】
2005524628.tif 000339
【０４１１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステルＸＸＩＩＩｈ（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を用いて酸性化し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥した。
【０４１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｉを得、これをそのまま以後の工程で使用した。（あるいは、ＸＸＩＩＩｉはまた、０．５時間５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中０℃でＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）とＸＸＩＩＩｆ（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を反応させることにより直接得ることができる）
【０４１３】
工程９．
【化３２４】
2005524628.tif 000340
【０４１４】
前工程で得たＸＸＩＩＩｉの溶液を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｊを固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４１５】
工程１０．
【化３２５】
2005524628.tif 000341
【０４１６】
アミノエステルＸＸＩＩＩＩを、Ｂｏｃ保護アミノ酸のメタノール性ＨＣｌとの反応によりＢｏｃ基を切断した以外は、R. ZhangおよびJ.S. Madalengoitia（J.Org.Chem. 1999、64、330）の方法に従い製造した。
【０４１７】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、ＸＸＩＩＩｋ（Senn chemicals、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびアミンヒドロクロリドＸＸＩＩＩＩ（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでそれを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ３：７）に供して、ＸＸＩＩＩｍ（６．０ｇ）を無色固体として得た。
【０４１８】
工程１１．
【化３２６】
2005524628.tif 000342
【０４１９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステルＸＸＩＩＩｍ（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０４２０】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１  ５０ｍＬ）中の酸（１．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃でアミンＸＸＩＩＩｊ（７７２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．０７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（９５９ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．１５ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＩＩＩｎ（２．０８ｇ）を得た。
【０４２１】
工程１２．
【化３２７】
2005524628.tif 000343
【０４２２】
０℃のトルエンおよびＤＭＳＯ（１：１  ２０ｍＬ）中のアミドＸＸＩＩＩｎ（２．０８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣｌ（７．２４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（２．４２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：７）により精製して、無色固体としてＸＸＩＩＩを得た。
【０４２３】
実施例ＸＸＩＶ．式ＸＸＩＶの化合物の製造：
【化３２８】
2005524628.tif 000344
【０４２４】
工程１．
【化３２９】
2005524628.tif 000345
【０４２５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ＬｕｅＸＸＩＶａ（Fluka、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アミンＸＸＩＩＩＩ（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２４時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＨＣＬ（水溶液、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）によって精製して、無色固体としてＸＸＩＶｂを得た。
【０４２６】
工程２．
【化３３０】
2005524628.tif 000346
【０４２７】
メチルエステルＸＸＩＶｂ（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（４Ｍ溶液、ジオキサン）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、次の工程で使用するアミンヒドロクロリドを得た。
【０４２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン塩酸塩（３９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）により精製して、ＸＸＩＶｃを無色固体として得た。
【０４２９】
工程３．
【化３３１】
2005524628.tif 000347
【０４３０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＩＶｃ（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０４３１】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、５．０ｍＬ）中の酸（２５４．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃でアミンＸＸＩＩＩｊ（１５９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１６９．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−２０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＩＶｄ（４７０ｍｇ）を得た。
【０４３２】
工程４．
【化３３２】
2005524628.tif 000348
【０４３３】
０℃のトルエンおよびＤＭＳＯ（１：１、２０ｍＬ）中のアミドＸＸＩＶｄ（４７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣｌ（１．７２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：７）により精製して、ＸＸＩＶを無色固体として得た。
【０４３４】
実施例ＸＸＶ．式ＸＸＶの化合物の製造：
【化３３３】
2005524628.tif 000349
工程１．
【化３３４】
2005524628.tif 000350
【０４３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−グリシン（Bachem、２．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フェニル−２−プロパノール（Aldrich、３．３６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＤＤＣ（ＣＨ２Ｃｌ２の１Ｍ溶液、８．２４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：５）により精製して、エステルＸＸＶｃ（１．１ｇ）を無色粘性液体として得た。
【０４３６】
工程２．
【化３３５】
2005524628.tif 000351
【０４３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６．０ｍＬ）中のＸＸＶｃの溶液を、ピペリジン（４．０ｍＬ）で処理し、室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：１０〜１：１）により精製して、アミンＸＸＶｄ（４２０ｍｇ）を無色液体として得た。
【０４３８】
工程３．
【化３３６】
2005524628.tif 000352
【０４３９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＩＶｃ（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０４４０】
−１０℃のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４０．０ｍＬ）中の酸（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アミンＸＸＩＩＩｇ（１．５１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．５７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１．４１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＶｅ（３．１７ｇ）を得、これを全く精製せずにさらに使用した。
【０４４１】
工程４．
【化３３７】
2005524628.tif 000353
【０４４２】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（１：１：１、６０ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＶｅ（２．５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０４４３】
−１０℃のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、６．０ｍＬ）中の酸（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、アミンＸＸＶｄ（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液、ブライン（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＶｆ（２４０ｍｇ）を得た。
【０４４４】
工程５．
【化３３８】
2005524628.tif 000354
【０４４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＸＸＶｆ（２４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Omega、２４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。酸化完了（ＴＬＣ、アセトン／Ｈｅｘ  １：４）後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液、２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）により精製して、ＸＸＶ（１２２ｍｇ）を無色固体として得た。
【０４４６】
実施例ＸＸＶＩ．式ＸＸＶＩの化合物の製造：
【化３３９】
2005524628.tif 000355
工程１．
【化３４０】
2005524628.tif 000356
【０４４７】
室温で攪拌中のアセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンＸＸＶＩａ（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間攪拌した後、それを真空下で濃縮した。濃褐色残渣を、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＸＸＶＩｂを淡黄色油状物（５．２９ｇ、８４％）として得た。
【０４４８】
工程２．
【化３４１】
2005524628.tif 000357
【０４４９】
室温で攪拌中のクロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリンＸＸＶＩｂ（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、黒色混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、９．３４ｇ（７１％）のＸＸＶＩｃをオフホワイト固体として得た。
【０４５０】
工程３．
【化３４２】
2005524628.tif 000358
【０４５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）中のＸＸＶＩｃ（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した後、それを真空下で濃縮して褐色残渣を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。
【０４５２】
工程４．
【化３４３】
2005524628.tif 000359
【０４５３】
市販の濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３からの残渣の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に加温した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物ＸＸＶＩｅを得、これをさらに精製せずに工程５で使用した。
【０４５４】
工程５．
【化３４４】
2005524628.tif 000360
【０４５５】
０℃で攪拌中のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の工程４からのプロリンメチルエステルＸＸＶＩｅ、市販のＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシンＸＸＶＩｆ（１０．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）（１６．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩（１８時間）氷浴と一緒に室温まで加温した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、５％Ｈ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．８４ｇ（３２％、３工程）のＸＸＶＩｇをオフホワイト固体として得た。
【０４５６】
工程６：
【化３４５】
2005524628.tif 000361
【０４５７】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、９０ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＶＩｇ（５．８７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．６５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。メタノールおよびＴＨＦを減圧下で除去した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、固体塩化ナトリウムで飽和させた後、それをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体ＸＸＶＩｈ（５．８ｇ、定量的）を得た。
【０４５８】
工程７．
【化３４６】
2005524628.tif 000362
【０４５９】
所望の生成物ＸＸＩＩＩｉを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１１の手順に従い製造した。
【０４６０】
工程８：
【化３４７】
2005524628.tif 000363
【０４６１】
所望の生成物ＸＸＶＩを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１２の手順に従い製造した。
【０４６２】
実施例ＸＸＶＩＩ：式ＸＸＶＩＩの化合物の製造：
【化３４８】
2005524628.tif 000364
【０４６３】
工程１
【化３４９】
2005524628.tif 000365
【０４６４】
所望の生成物ＸＸＶＩＩａを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程９の手順に従い製造した。
【０４６５】
工程２．
【化３５０】
2005524628.tif 000366
【０４６６】
所望の生成物ＸＸＶＩＩｂを、実施例ＸＸＩＶ、工程２の手順に従い製造した。
【０４６７】
工程３．
【化３５１】
2005524628.tif 000367
【０４６８】
所望の生成物ＸＸＶＩＩを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１２の手順に従い製造した。
【０４６９】
実施例ＸＸＶＩＩＩ：式ＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
【化３５２】
2005524628.tif 000368
工程１：
【化３５３】
2005524628.tif 000369
中間体ＸＸＶＩＩＩｂを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程３〜６の手順に従い製造した。
【０４７０】
工程２：
【化３５４】
2005524628.tif 000370
【０４７１】
実施例ＸＸＩＶ、工程２からの酸（ＸＸＶＩＩＩｃ）（０．７ｇ）を、実施例ＩＸ、工程２ａにおいて上記した方法で上記工程１からの生成物（０．４３６ｇ）、ＨＡＴＵ（０．９３４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．６４ｍＬ）と反応させて、０．６６ｇの所望の生成物ＸＸＶＩＩＩｄを得た。
【０４７２】
工程３：
【化３５５】
2005524628.tif 000371
【０４７３】
工程２の生成物（０．５ｇ）を、実施例ＸＸ、工程７で上記した方法でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１ｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、０．３５ｇの生成物ＸＸＶＩＩＩｅを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７４】
工程４：
【化３５６】
2005524628.tif 000372
【０４７５】
工程４の生成物（０．３ｇ）を、１／１  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３固体（２４２ｍｇ、５当量）に添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＨＣｌ（１．０Ｎ）を用いてｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物ＸＸＶＩＩＩｆを白色粉末（０．２６ｇ）として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
工程５：
【化３５７】
2005524628.tif 000373
【０４７７】
工程５の生成物（０．１５ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１３７ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０８ｇ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ）と反応させた。室温での２時間の後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＶＩＩＩ（０．０９６ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
実施例ＸＸＩＸ：式ＸＸＩＸの化合物の製造：
【化３５８】
2005524628.tif 000374
【０４７９】
工程１：
【化３５９】
2005524628.tif 000375
【０４８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の出発アルデヒド（４．０ｇ）の０℃の溶液に、酢酸（２．０当量、２．１５ｍＬ）、次いでメチルイソシアノアセテート（１．１当量、１．９ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を徐々に室温まで加温した。１８時間（一晩）後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、生成物ＸＸＩＸａ（４．５ｇ）を得た。
【０４８１】
工程２：
【化３６０】
2005524628.tif 000376
【０４８２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＸＸＩＸａ（４．４ｇ）の０℃の溶液に、２６ｍＬ（２．２当量）の１．０Ｎ  ＬｉＯＨ溶液を添加した。反応物をこの温度で２時間攪拌し、次いで室温まで加温した。２時間後、反応混合物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２まで酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物ＸＸＩＸｂ（３．７ｇ）を得た。
【０４８３】
工程３：
【化３６１】
2005524628.tif 000377
【０４８４】
酸ＸＸＩＸｂを、実施例ＸＸＩ、工程４で上記した方法により実施例ＸＶからのアミンと反応させた。次いで、得られた中間体を、実施例ＸＸＩＩＩ、工程９で上記した方法によりＨＣｌで処理して、生成物ＸＸＩＸｃを得た。
【０４８５】
工程４：
【化３６２】
2005524628.tif 000378
【０４８６】
酸ＸＸＶＩＩＩｃ（２．４３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、実施例ＩＸ、工程２ａで上記した方法によりアミンＸＸＩＸｃ（２．４７ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ）と反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）による精製の後、所望の生成物ＸＸＩＸｄ（４．３５ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８７】
工程５：
【化３６３】
2005524628.tif 000379
【０４８８】
工程４の生成物（４．２ｇ）を、製造例ＸＸ、工程７で上記した方法によりＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（６．４ｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、３ｇの最終生成物ＸＸＩＸを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
実施例ＸＸＸ：式ＸＸＸの化合物の製造：
【化３６４】
2005524628.tif 000380
工程１：
【化３６５】
2005524628.tif 000381
【０４９０】
アルコール２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール（１．２８ｇ）を、１８時間乾燥ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジスクシミニジルカーボネート（N,N-disucciminidyl carbonate）（３．８４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ）と反応させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＸａ（０．３ｇ）を得た。
【０４９１】
工程２：
【化３６６】
2005524628.tif 000382
【０４９２】
実施例ＸＸＩＸからの生成物（０．３ｇ）を、１００ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌで処理した。１時間後、２００ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、得られた沈澱を濾過して除去し、真空下で乾燥して、白色粉末として生成物ＸＸＸｂ（０．２７ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）６２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
工程３：
【化３６７】
2005524628.tif 000383
【０４９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＸＸＸｂ（０．０５ｇ）の室温の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ）、ＸＸＸａ（１．５当量、０．０３０ｇ）、次いでＤＭＡＰの結晶１個を添加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、次いでＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。調製用クロマトグラフィー（４０％アセトン、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＸ（０．０４４ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９５】
実施例ＸＸＸＩ：式ＸＸＸＩの化合物の製造：
【化３６８】
2005524628.tif 000384
【０４９６】
工程１：
【化３６９】
2005524628.tif 000385
【０４９７】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＸＸＸｂ（０．０５ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１．２当量、０．０１ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。調製用クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、最終生成物ＸＸＸＩ（０．０２１ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９８】
実施例ＸＸＸＩＩ：式ＸＸＸＩＩの化合物の製造：
【化３７０】
2005524628.tif 000386
【０４９９】
工程１：
【化３７１】
2005524628.tif 000387
【０５００】
実施例ＸＸＶＩＩＩからの生成物を製造例ＸＸＸ、工程２で上記した方法により処理して生成物ＸＸＸＩＩａを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）４０７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）。
【０５０１】
工程２：
【化３７２】
2005524628.tif 000388
【０５０２】
アミンＸＸＸＩＩａを、製造例ＸＸＸ、工程３で上記した方法によりＸＸＸａと反応させ、所望の生成物ＸＸＸＩＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０３】
実施例ＸＸＸＩＩＩ：式ＸＸＸＩＩＩの化合物の製造：
【化３７３】
2005524628.tif 000389
【０５０４】
工程１：
【化３７４】
2005524628.tif 000390
【０５０５】
アミンＸＸＸＩＩａを、実施例ＸＸＸＩ、工程１で上記した方法によりｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートと反応させ、生成物ＸＸＸＩＩＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０６】
実施例ＸＸＸＩＶ：式ＸＸＸＩＶの化合物の製造：
【化３７５】
2005524628.tif 000391
【０５０７】
工程１：
【化３７６】
2005524628.tif 000392
【０５０８】
無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル（６．０ｇ）および分子ふるい（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色スラリーを、Ｎ２下、２４時間室温で攪拌し、濾過し、無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合した濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５０９】
工程２：
【化３７７】
2005524628.tif 000393
【０５１０】
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の前工程からの生成物の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏＬ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏＬ）を添加した。得られたスラリーをＮ２下、周囲温度で２４時間攪拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、次いで２Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を０．７５時間攪拌した。合した有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５１１】
工程３：
【化３７８】
2005524628.tif 000394
【０５１２】
前工程からの生成物（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏＬ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、新たに調製した１Ｎ  ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮ２下、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄した。合した水相を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１．６５まで酸性化した。濁った混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の酸（３．４０ｇ）を得た。
【０５１３】
工程４：
【化３７９】
2005524628.tif 000395
【０５１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏＬ）の懸濁液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の前工程からの生成物の溶液を添加した。スラリーを周囲温度で２０時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をスラリーに添加し、１／２時間攪拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０５１５】
工程５：
【化３８０】
2005524628.tif 000396
【０５１６】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の前工程からの生成物（１．９ｇ）の溶液を、過剰のＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して粗残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、１．０７ｇの純粋な所望の生成物を得た。
【０５１７】
工程６：
【化３８１】
2005524628.tif 000397
【０５１８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の前工程からの生成物（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチングし、１／２時間攪拌した。有機層を分離し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、０．８８ｇの所望の化合物を得た。
【０５１９】
工程７：
【化３８２】
2005524628.tif 000398
【０５２０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前工程からの生成物（０．９２ｇ）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を添加し、１気圧の圧力下、周囲温度で水素化した。反応混合物を４時間攪拌し、濃縮乾固して、所望の化合物を得た。
【０５２１】
工程８：
【化３８３】
2005524628.tif 000399
【０５２２】
実施例ＸＸＩＩＩ、工程１０の手順に従い、所望の生成物を製造した。
【０５２３】
工程９：
【化３８４】
2005524628.tif 000400
【０５２４】
実施例ＸＸＩＶ、工程３の手順に従い、所望の酸生成物を製造した。
【０５２５】
工程１０：
【化３８５】
2005524628.tif 000401
【０５２６】
実施例ＸＸＩＸ、工程４〜５の手順に従い、所望の生成物ＸＸＸＩＶを製造した。
【０５２７】
実施例ＸＸＸＶ：式ＸＸＸＶの化合物の製造：
【化３８６】
2005524628.tif 000402
【０５２８】
工程１：
【化３８７】
2005524628.tif 000403
【０５２９】
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリエチルホスホネート（４４．８ｇ）の溶液を、ＴＨＦ中ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の１Ｍ溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンエチレンケタール（１５．６ｇ）の溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、冷クエン酸水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、表題化合物（２１ｇ）を得た、収率９２％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３０】
工程２：
【化３８８】
2005524628.tif 000404
【０５３１】
前工程の生成物（２０ｇ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、３日間１気圧の水素下１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２０．３ｇ）を得た、収率１００％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３２】
工程３：
【化３８９】
2005524628.tif 000405
【０５３３】
前工程の生成物（２０ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３．６ｇ）の溶液で処理した。混合物を１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を冷水（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３まで酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（１７．１ｇ）を得た、収率９７％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
工程４．
【化３９０】
2005524628.tif 000406
【０５３５】
１．前工程の生成物（３．０ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ）で処理し、溶液を−７８℃に冷却した。ピバロイルクロリド（１．８５ｍＬ）を滴下し、０．２５時間さらに攪拌した後、反応物を０．７５時間にわたって０℃に加温し、次いで再び−７８℃に冷却して、パート２における反応用の混合無水物の溶液を得た。
【０５３６】
２．ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．６６ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（９．３８ｍＬ）を滴下した。この温度でさらに０．３３時間攪拌後、溶液をパート１の冷溶液へカニューレを介して移した。混合物を−７８℃で攪拌し、次いで０℃に加温し、そしてこの温度で０．５時間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合した有機物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の勾配で溶出して、表題化合物（５．０ｇ）を得た、収率９３％。質量スペクトル（ＦＡＢ）３６０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３７】
工程５：
【化３９１】
2005524628.tif 000407
【０５３８】
前工程の生成物（２．７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド／トルエン（１６．５ｍＬ）の溶液へカニューレにより移し、そして得られた溶液を−７８℃で０．７５時間攪拌した。この溶液に、−７８℃に予冷しておいたＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトリシルアジド（３．０１ｇ）の溶液をカニューレを介して添加した。１．５分後、反応を酢酸（１．９９ｍＬ）を用いてクエンチングし、反応物を室温に加温し、次いで１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶出して、表題化合物（２．６５ｇ）を得た、収率８８％。
【０５３９】
工程６：
【化３９２】
2005524628.tif 000408
【０５４０】
前工程の生成物（１１．４ｇ）を９５％ギ酸（７０ｍＬ）に溶解し、７０℃で０．５時間攪拌しながら加熱した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物（８．２ｇ）を得た。
【０５４１】
工程７：
【化３９３】
2005524628.tif 000409
【０５４２】
前工程の生成物（８．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解し、室温で３時間ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、７．００ｍＬ）で処理した。反応物を氷／水（２００ｃｃ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５：８５）で溶出して、表題化合物（４．５ｇ）を得た、収率５２％。
【０５４３】
工程８：
【化３９４】
2005524628.tif 000410
【０５４４】
前工程の生成物（３．７ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（４８ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（３．９５ｍＬ）、次いでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８６ｇ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（５．６ｇ）の溶液、続いて０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３の溶液（１００ｍＬ）でクエンチングした。混合物を１／２容量に真空下で濃縮し、水（５００ｍＬまで）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２００ｍＬ）で抽出した。水相を５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、収率９１％で表題化合物（１．９５ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０５４５】
工程９：
【化３９５】
2005524628.tif 000411
【０５４６】
前実施例の生成物（２．６ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液が黄色になるまでＥｔ２Ｏ中のＣＨ２Ｎ２の溶液を滴下して処理した。溶液を１８時間攪拌し、次いで真空下で蒸発させて、表題化合物（２．８）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０５４７】
工程１０：
【化３９６】
2005524628.tif 000412
【０５４８】
前工程の生成物（１．９５ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、ギ酸（１．７ｍＬ）で処理し、次いで１．５時間１気圧の水素下１０％Ｐｄ／Ｃ（３．３ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１）で処理した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（２．１ｇ）をギ酸塩として得、これを次の工程で直接使用した。
【０５４９】
工程１１：
【化３９７】
2005524628.tif 000413
【０５５０】
前工程の生成物（２．１ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ）を添加した。溶液を１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し；次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏの勾配で溶出して、表題化合物（２．５ｇ）を得た、収率９９％。質量スペクトル（ＦＡＢ）３０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５１】
工程１２：
【化３９８】
2005524628.tif 000414
【０５５２】
前工程の生成物（２．５ｇ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１７ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を氷／水（１２５ｃｃ）でクエンチングし、混合物を３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（２．３ｇ）を得た、収率９６％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５３】
工程１３：
【化３９９】
2005524628.tif 000415
【０５５４】
所望の生成物を、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１０の手順に従い製造した。
【０５５５】
工程１４：
【化４００】
2005524628.tif 000416
【０５５６】
所望の酸生成物を、実施例ＸＸＩＶ、工程３の手順に従い製造した。
【０５５７】
工程１５：
【化４０１】
2005524628.tif 000417
【０５５８】
所望の酸生成物を、実施例ＸＸＩＸ、工程４の手順に従い製造した。
【０５５９】
実施例ＸＸＸＶＩ．式ＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
式ＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、下記スキームに従い、上記製造例１１〜１５を利用して製造した。
【化４０２】
2005524628.tif 000418
【０５６０】
式ＸＸＸＶＩｂの化合物を、公知手順により以下のように式ＸＸＸＶＩａの化合物から製造した：
【化４０３】
2005524628.tif 000419
【０５６１】
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物ＸＸＸＶＩａ（６．５８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．２ｇ）を添加した。反応混合物を一晩室温で水素化に供した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。合した濾液を真空下で濃縮して、表題化合物ＸＸＸＶＩｂをゴム状物質として得た。ＸＸＸＶＩｂのＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩへの変換は、製造例１１〜１５に従い、上記スキームで示した経路に従った。
【０５６２】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ．式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、以下のスキームを利用し、上記製造例１１〜１５に従って製造した。
【化４０４】
2005524628.tif 000420
【０５６３】
実施例ＸＸＸＩＸ．式ＸＸＸＩＸの化合物の合成：
【化４０５】
2005524628.tif 000421
【０５６４】
工程１：
【化４０６】
2005524628.tif 000422
【０５６５】
H. Mcklwain（J.Chem.Soc 1941、75）の手順により製造したスルホニルクロリドＸＸＸＩＸａの溶液を、−７８℃のｔ−ブチルメチルアミンおよびトリエチルアミンの１：１当量の混合物に滴下し、２時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／アセトン４：１）により精製して、スルホンアミドＸＸＸＩＸｂを無色油状物として得た。
【０５６６】
工程２：
【化４０７】
2005524628.tif 000423
【０５６７】
Ｃｂｚ保護アミンＸＸＸＩＸｂの溶液をメタノールに溶解し、５モル％のＰｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）で処理し、６０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、真空下で濃縮して遊離アミンＸＸＸＩＸｃを得、これを放置して固化させた。
【０５６８】
工程３：
【化４０８】
2005524628.tif 000424
【０５６９】
アミンＸＸＶｄの代わりにＸＸＸＩＸｃを用いた以外、ＸＸＶｆの合成手順と同様にして、ヒドロキシスルホンアミドＸＸＸＩＸｄを合成した。粗反応混合物を次の工程で直接使用した。
【０５７０】
工程４：
【化４０９】
2005524628.tif 000425
【０５７１】
ＸＸＶの合成手順（工程５）に従い、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて、ヒドロキシアミドＸＸＸＩＸｄを化合物ＸＸＸＩＸに酸化した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：７）により精製して、ＸＸＸＩＸを無色固体として得た。
【０５７２】
実施例ＸＸＸＸ：式ＸＸＸＸの化合物の製造
【化４１０】
2005524628.tif 000426
工程１
【化４１１】
2005524628.tif 000427
【０５７３】
ＸＸＸＸａを、ＸＸＸＩＩ、工程１において上記した方法で反応させて、工程１の生成物であるＸＸＸＸｂを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）４２１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）。
【０５７４】
工程２
【化４１２】
2005524628.tif 000428
【０５７５】
トルエン中のカルボン酸ＸＸＸＸｃの溶液（１３ｍＬ）にＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで一晩還流した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、工程２の生成物ＸＸＸＸｄを直接トルエン中０．７Ｍ溶液として使用した。
【０５７６】
工程３
【化４１３】
2005524628.tif 000429
【０５７７】
実施例ＸＸＸＩＩＩにおいて上記した方法で、製造例ＸＸＸＸの工程１の生成物ＸＸＸＸｂを製造例ＸＸＸＸの工程２の生成物ＸＸＸＸｄと反応させて、ＸＸＸＸを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
実施例ＸＸＸＸＩ：式ＸＸＸＸＩの化合物の製造
【化４１４】
2005524628.tif 000430
【０５７９】
工程4
【化４１５】
2005524628.tif 000431
【０５８０】
製造例ＸＸＸＸの工程１の生成物ＸＸＸＸｂを、J.Org.Chem., 1977, 42, 143に従って製造したクロロホルメートＸＸＸＸＩａと、製造例１２において化合物４．１について上記した方法で反応させて、ＸＸＸＸＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８１】
実施例ＸＸＸＸＩＩ：式ＸＸＸＸＩＩの化合物の製造
【化４１６】
2005524628.tif 000432
【０５８２】
工程１
【化４１７】
2005524628.tif 000433
【０５８３】
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の出発イミンＸＸＸＸＩＩａ（３．６７９ｇ）の攪拌および冷却した（アセトン／ドライアイス浴）溶液に、ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（１２．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間にわたって室温に加温した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、約３０分間攪拌した後、有機相を分離した。次いでこれをブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２％酢酸エチル）に供して、所望の生成物ＸＸＸＸＩＩｂ（０．３ｇ）を得た。
【０５８４】
工程２
【化４１８】
2005524628.tif 000434
【０５８５】
工程１からの生成物ＸＸＸＸＩＩｂ（０．３ｇ）の攪拌および冷却した（氷浴）溶液に１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１．３８ｍｌ）、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏを添加した。反応混合物を室温で約２０時間攪拌し、その後酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の間で分配した。酢酸エチル相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発乾固することによって、所望のＮＢｏｃ誘導体ＸＸＸＸＩＩｃ（０．６６０ｇ）を得、これをさらに精製せずに以下の工程において使用した。
【０５８６】
工程３
【化４１９】
2005524628.tif 000435
【０５８７】
メタノール（１０ｍｌ）中の工程２からの生成物ＸＸＸＸＩＩｃの溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２の存在下で、薄層クロマトグラフィーが出発材料の非存在を示すまで水素化した。Ｐｄ（ＯＨ）２を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で濃縮乾固して固体を得、これをメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中１．０Ｎ  ＨＣｌで処理した。約２時間後、反応混合物を真空下蒸発乾固して、所望のアミン塩酸塩であるＸＸＸＸＩＩｄを白色固体（０．２ｇ）として得た。
【０５８８】
工程４
【化４２０】
2005524628.tif 000436
【０５８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の工程Ｃからの生成物ＸＸＸＸＩＩｄ（０．１ｇ）の攪拌および冷却した（氷浴）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍｌ）、次いでホスゲン（０．６４ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固して、所望のイソシアネートＸＸＸＸＩＩｅ（０．０６１１ｇ）を得た。
【０５９０】
工程５
【化４２１】
2005524628.tif 000437
【０５９１】
実施例ＸＸＸＩＩＩにおいて上記した方法で工程５の生成物ＸＸＸＸＩＩｅを製造例ＸＸＸＸのＸＸＸＸｂと反応させてＸＸＸＸＩＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９２】
実施例ＸＸＸＸＩＩＩ：式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物の製造
【化４２２】
2005524628.tif 000438
【０５９３】
工程１
【化４２３】
2005524628.tif 000439
【０５９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−ブタノン（８．８１ｇ）ＸＸＸＸＩＩＩａの冷却した（氷浴）溶液に、攪拌しながら塩化ベンゾイル（１４．７６ｇ）、次いでピリジン（１６．１５ｍｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチル（約２００ｍｌ）で希釈した。溶液をＣｕＳＯ４水溶液、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５％−１５％酢酸エチル）によって精製して、ＸＸＸＸＩＩＩｂ（１６．３ｇ；８４．９％）を得た。
【０５９５】
工程２
【化４２４】
2005524628.tif 000440
【０５９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の工程１からの生成物ＸＸＸＸＩＩＩｂ（１６．３ｇ）の溶液にＤＡＳＴ（２６．１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で約７２時間攪拌した。次いで混合物をＮａ２ＣＯ３の冷飽和溶液（１５０ｍｌ）に滴下した。混合物を酢酸エチル（約２００ｍｌ）で希釈し、約３０分間攪拌した後、有機相を分離し；ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濃縮よびシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４％酢酸エチル）による精製によってＸＸＸＸＩＩＩｃ（１４．６ｇ；８０．４％）を得た。
【０５９７】
工程３
【化４２５】
2005524628.tif 000441
【０５９８】
乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の工程２からの生成物ＸＸＸＸＩＩＩｃ（４ｇ）の溶液に、冷却しながら（氷浴）ＥｔＭｇＣｌ（２８ｍｌ）を添加した。反応混合物を冷却浴中で約６時間攪拌し、その後氷冷しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５．８ｇ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯｔＢｕ（１０．５４ｇ）を添加した。攪拌を約２０時間継続した。酢酸エチル（約２００ｍｌ）、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（２００ｍｌ；１／１）を添加し、約１０分間攪拌した。有機層を分離し、連続的に飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。洗浄した有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、所望の粗生成物を得た。
【０５９９】
上記の反応を工程２からの生成物（１０．６ｇ）を使用して反復した。２つの反応からの最終粗生成物を合し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製に供して、ＸＸＸＸＩＩＩｄ（７．９３ｇ；５７％）を得た。
【０６００】
工程４
【化４２６】
2005524628.tif 000442
【０６０１】
ベンジルカルバメート（８．９２ｇ）をｎ−プロピルアルコール（７９ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、新たに調製した水（１４５ｍｌ）中ＮａＯＨ（２．３３ｇ）の溶液、次いでｔｅｒｔ−次亜塩素酸ブチル（６．５７ｍｌ）を攪拌しながら添加した。得られた混合物に、ｎ−プロピルアルコール（６６ｍｌ）に溶解した（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．７４２ｇ）、次いでＸＸＸＸＩＩＩｄ（１９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでオスミウム触媒Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）２を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。
【０６０２】
上記の反応をＸＸＸＸＩＩＩｄ（１９．３６ｍｍｏｌ）を使用して反復した。２つの反応物を合し、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。混合物を水（１００ｍｌ）とともに振盪し、有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、最後に無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％−２０％酢酸エチル）に供して、純粋な所望の生成物（３ｇ）をＸＸＸＸＩＩＩｅおよびＸＸＸＸＩＩＩｆの混合物として得た。
【０６０３】
工程５
【化４２７】
2005524628.tif 000443
【０６０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の工程４からの生成物ＸＸＸＸＩＩＩｆおよびＸＸＸＸＩＩＩｅの攪拌中の溶液をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。４時間後に、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水相を２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ約１．５に酸性化した。酸性溶液の酢酸エチルでの抽出、続く無水ＭｇＳＯ４での乾燥および真空下での蒸発によって、所望の生成物をＸＸＸＸＩＩＩｇおよびＸＸＸＸＩＩＩｈの混合物（２．６ｇ）として得た。
【０６０５】
工程６
【化４２８】
2005524628.tif 000444
【０６０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の工程５からの生成物（１ｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．８４２ｇ）およびＤＭＳＯ（５．５９ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で約２０時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。次いで有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％ｎ−ヘキサン）によって画分の１つに純粋な所望の生成物ＸＸＸＸＩＩＩｉ（０．２０５ｇ）を得た。
【０６０７】
工程７
【化４２９】
2005524628.tif 000445
【０６０８】
エタノール（１５ｍｌ）中の工程６からの生成物ＸＸＸＸＩＩＩｉ（０．２０５ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加した。得られた懸濁物を、薄層クロマトグラフィーにより出発材料の完全な消費が示されるまで（約３時間）水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で蒸発乾固して、所望の生成物ＸＸＸＸＩＩＩｊ（０．１６４ｇ）を得た。
【０６０９】
工程８
【化４３０】
2005524628.tif 000446
【０６１０】
実施例ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸＩＩＩと同様の手順に従ってＸＸＸＸＩＩＩｊをＸＸＸＩＩＩに変換した。
【０６１１】
実施例ＸＸＸＸＩＶ：式ＸＸＸＸＩＶの化合物の製造
【化４３１】
2005524628.tif 000447
【０６１２】
工程１
【化４３２】
2005524628.tif 000448
【０６１３】
エチルマロネートＸＸＸＸＩＶａ（５．４ｍｌ；３６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；６０ｍｌ）中のＮａＨ（１．４４ｇの鉱油中６０％分散物；０．９当量）の懸濁物に０℃、窒素雰囲気下で添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ベンジル２−ブロモエチルエーテル（８．５ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応物を２４時間還流した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃおよび希ＨＣｌ（約１Ｍ）間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、残渣を得た。
【０６１４】
上記の残渣を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＬＡＨ；６６ｍｌの１．０Ｍ溶液）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ次いで希ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗反応生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７０：３０）を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のジオールＸＸＸＸＩＶｂ（３．５９ｇ）を無色油状物として得た。
【０６１５】
工程２
【化４３３】
2005524628.tif 000449
【０６１６】
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１２ｇ；５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）およびピリジン（１．１８ｍｌ；１４．６ｍｍｏｌ）の混合物中のジオールＸＸＸＸＩＶｂ（１．００ｇ；４．９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で一晩（約１６時間）攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび希ＨＣｌ水溶液の間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ）ジトシレート（０．２９１ｇ）、次いでｉｉ）所望のモノトシレートＸＸＸＸＩＶｃ（１．０２ｇ）およびｉｉｉ）回収したジオール（０．２７ｇ）を得た。
【０６１７】
工程３
【化４３４】
2005524628.tif 000450
【０６１８】
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；３ｍｌ）中のモノトシレートＸＸＸＸＩＶｃ（１．０ｇ；２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍｌ）中のＮａＨ（０．３３３ｇの鉱油中６０％分散物；８．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のオキセタンＸＸＸＸＩＶｄ（０．３７ｇ）を無色油状物として得た。
【０６１９】
工程４
【化４３５】
2005524628.tif 000451
【０６２０】
メタノール（１０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ）およびベンジルエーテルＸＸＸＸＩＶｄ（０．３３ｇ）の懸濁物を、水素雰囲気下（バルーン）に１時間置いた。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮して、アルコールＸＸＸＸＩＶｅ（０．１７ｇ）を無色油状物として得、これを精製せずに次の手順において使用した。
【０６２１】
工程５
【化４３６】
2005524628.tif 000452
【０６２２】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．６５８ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中のアルコールＸＸＸＸＩＶｅ（０．１４４ｇ；１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間攪拌し、その後ホスホラン（０．６３７ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を約１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：５を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エステルＸＸＸＸＩＶｆ（０．１３１ｇ）を無色油状物として得た。
【０６２３】
工程６
【化４３７】
2005524628.tif 000453
【０６２４】
ベンジルカルバメート（０．６５７ｇ；４．３ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（６ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（０．１７１ｇ；４．３ｍｍｏｌ，水１１ｍｌ中）、次いでｔｅｒｔ−次亜塩素酸ブチル（０．４９ｍｌ；約４．３ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（５ｍｌ）中（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．０５６ｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を水浴に入れ、５分間攪拌し、その後オレフィンＸＸＸＸＩＶｆ（０．３２６ｇ；１．４ｍｍｏｌ）次いでオスミウム酸カリウム二水和物（０．０２１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃに添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ；ヘキサン（７：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、α−ヒドロキシエステルＸＸＸＸＩＶｇ（０．３６７ｇ）（約２０％の所望されないβ−ヒドロキシエステルを含む）を得た。
【０６２５】
工程７
【化４３８】
2005524628.tif 000454
【０６２６】
炭酸カリウム（０．１００ｇ）を、約２ｇのベンジルエステルＸＸＸＸＩＶｇ（少量のベンジルカルバメートが混入）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エステルＸＸＸＸＩＶｈ（１．０２ｇ）を得た。
【０６２７】
工程８
【化４３９】
2005524628.tif 000455
【０６２８】
メタノール（５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０３０ｇ）およびベンジルカルバメートＸＸＸＸＩＶｈ（０．０９０ｇ）の懸濁物を、水素雰囲気下（バルーン）に１時間置いた。反応物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮して中間体アミン（０．０５０ｇ）を得、これをすぐに使用した。
【０６２９】
ＢＯＰ試薬（０．１３１ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．１３０ｍｌ；０．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中のアミン（０．０５０ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）およびカルボン酸ＸＸＸＸＩＶｉ（０．１２１ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を４時間攪拌し、希ＨＣｌ水溶液（約１Ｍ）およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルエステルＸＸＸＸＩＶｊ（０．１０７ｇ）を白色固体として得た。
【０６３０】
工程９
【化４４０】
2005524628.tif 000456
【０６３１】
炭酸カリウム（０．０５４ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中のエステルＸＸＸＸＩＶｊ（０．１０７ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応物を１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、酸ＸＸＸＸＩＶｋ（０．０９９ｇ）を得た。
【０６３２】
工程１０
【化４４１】
2005524628.tif 000457
【０６３３】
トリエチルアミン（０．０３５ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中のカルボン酸ＸＸＸＸＩＶｋ（０．０４１ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、塩酸塩（０．０２３ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０．０３７ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび希ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）の間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。
【０６３４】
上記手順からの残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０６５ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を５％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水の間で分配し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ；２０：１を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、α−ケトアミドＸＸＸＸＩＶ（０．０２１ｇ）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋，７６７．４。
【０６３５】
実施例ＸＸＸＸＶＩ：式ＸＸＸＸＶＩの化合物の製造
【化４４２】
2005524628.tif 000458
【０６３６】
工程１
【化４４３】
2005524628.tif 000459
【０６３７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアルデヒドＸＸＩＩＩｅ（０．６２６ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ＴＯＳＭＩＣ（１．６３ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．４８ｍＬ，８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）により精製して、０．９０ｇ（６８％）のＸＸＸＸＶＩａを無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ，相対強度９６５［（２Ｍ＋１）＋，３０］，４８３［（Ｍ＋１）＋，５３］，４２７（６０），３８３（１００），３６５（７１），２７２（６４）．
【０６３８】
工程２
【化４４４】
2005524628.tif 000460
【０６３９】
ＨＣｌ（３０ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ中６Ｍ、塩化アセチルをＣＨ３ＯＨ（０℃）に添加することにより調製）中のＸＸＸＸＶＩａ（０．９ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そのまま次工程において使用した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ，相対強度６８１［（２Ｍ＋１）＋，２６］，３４１［（Ｍ＋１）＋，１００］，１８０（４０）
【０６４０】
工程３
【化４４５】
2005524628.tif 000461
【０６４１】
ＸＸＸＸＶＩｃの合成を、実施例ＸＸＩＶ、工程３に記載の手順に従って、ＸＸＩＶｃ（１３４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、およびアミンＸＸＸＸＶＩｂ（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を使用して達成して生成物ＸＸＸＸＶＩｃを得、これを精製せずにさらなる酸化に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ，相対強度６９０［（Ｍ＋１）＋，１００］，５９１（２７），５３７（１８），５１３（２７），４７８（６３），４３８（１８），４１４（６０），２６８（２７）
【０６４２】
工程４
【化４４６】
2005524628.tif 000462
【０６４３】
ＸＸＸＸＶＩの合成を、実施例ＸＸＩＶ、工程４に記載の手順に従って、アルコールＸＸＸＸＶＩｃ（２１９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０９ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１３１  Ｌ，１．５９ｍｍｏｌ）を使用する酸化により達成し、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，アセトン／ヘキサン３：７）により精製して、生成物ＸＸＸＸＶＩ（１１７ｍｇ，２工程で５３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ，相対強度６８８［（Ｍ＋１）＋，３２］，５８９（８１），４７６（１００）
【０６４４】
中間体の合成
実施例ＸＸＸＸＶＩＩ：式ＸＸＸＸＶＩＩの中間体の製造
【化４４７】
2005524628.tif 000463
【０６４５】
工程１
【化４４８】
2005524628.tif 000464
【０６４６】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のケトンＸＸＸＸＶＩＩａ（４．９３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、リチウムヘキサメチルジシリアジド（ＬｉＨＭＤＳ）（１７．０ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液をその温度で１時間攪拌し、その後ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアセトン（１．５１ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）およびＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（２．６０ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらに４時間攪拌した後、５％Ｈ３ＰＯ４（２０ｍＬ）、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．８４ｇのＸＸＸＸＶＩＩｂ（３３％）および３．２６ｇの出発材料ＸＸＸＸＶＩＩａを得た。
【０６４７】
工程２
【化４４９】
2005524628.tif 000465
【０６４８】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のケトンＸＸＸＸＶＩＩｂ（０．９４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）中のＬｉＡｌＨ４の溶液を添加し、反応混合物を４０分間攪拌し、その後ＫＨＳＯ４溶液（１．０Ｍ，１６ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、それにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４９ｇのＸＸＸＸＶＩＩｃ（５２％）および０．１８ｇ（１９％）のＸＸＸＸＶＩＩｄを得た。
【０６４９】
工程３
【化４５０】
2005524628.tif 000466
【０６５０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＸＸＸＸＶＩＩｃ（１０３ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０５５ｍＬ，０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。真空下で濃縮した後、混合物を１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇ（２４％）のＸＸＸＸＶＩＩｅを得た。
【０６５１】
工程４
【化４５１】
2005524628.tif 000467
【０６５２】
ＥｔＯＨ中のＸＸＸＸＶＩＩｅの溶液を室温で１０％Ｐｄ−Ｃ触媒中で水素化してＸＸＸＸＶＩＩを得た。
【０６５３】
中間体ＸＸＸＸＶＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０６５４】
実施例ＸＸＸＸＶＩＩＩ：式ＸＸＸＸＶＩＩＩの中間体の製造
【化４５２】
2005524628.tif 000468
【０６５５】
工程１
【化４５３】
2005524628.tif 000469
【０６５６】
５ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−デヒドロプロリンメチルエステルＸＸＸＸＶＩＩＩａに２５ｍｇのＮａＦおよび２ｇのトルエンを添加した。１１０℃で、シリンジポンプを介して１．６当量（３５ｍｍｏｌ，８．７５ｇ）のＴＭＳフルオロスルホニルジフルオロアセテート（ＴＦＤＡ）を１時間のうちに添加した。２時間後、反応物を室温に冷却する。混合物にＮＭＯ（６．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）、アセトン（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中０．０１５Ｍ，１ｍｏｌ％，０．４４ｍｍｏｌ，２８ｍＬ）を添加する。反応物を一晩室温で攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０  ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）による精製によって生成物ＸＸＸＸＶＩＩＩ（０．７６ｇ）得た。
【０６５７】
中間体ＸＸＸＸＶＩＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０６５８】
実施例ＩＬ：式ＩＬの中間体の製造
【化４５４】
2005524628.tif 000470
【０６５９】
工程１．（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（２−オキソプロピル）シクロプロパン酢酸
【化４５５】
2005524628.tif 000471
【０６６０】
０．５５Ｌのｔｅｒｔ−ブタノール、１．１Ｌの水、１００ｍＬの３−カレンＩＬａ（Aldrich Chemical Co.）および４９０ｇのＮａＩＯ４の混合物を、２．２ｇの塩化ルテニウム水和物で処理した。激しく攪拌した混合物を、２時間交互に加熱冷却して、３５−４０℃の温度を維持した。激しく攪拌した混合物を、さらに１時間交互に加熱冷却して、４０−５０℃の温度を維持した。次いで、激しく攪拌した混合物を、さらに１／２時間加熱して、５０−５５℃の温度を維持した。次いで混合物を３０℃に冷却し、ブフナー漏斗で濾過し、沈殿を７００ｍＬのイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液の水性部分を９００ｍＬのＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：１）で抽出し、抽出物を濾液のエーテル部分と合した。合した有機物を３００ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで２．２Ｌの水中の３６ｇのＮａＯＨの溶液で抽出した。冷却した水性抽出物を１００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×８００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて、表題化合物ＩＬｂ  ９８ｇ（８８％）をゴム状物質として得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３９（ｍ，２），２．２８（ｍ，２），２．１９（ｓ，３），１．１．１２（ｓ，３），０．９０（ｍ，２），０．６３（ｓ，３）．
【０６６１】
工程２．（１Ｒ，３Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−３−（２−オキソプロピル）シクロプロパンアセテート
【化４５６】
2005524628.tif 000472
【０６６２】
９８ｇの上記工程の生成物ＩＬｂおよび０．５５ＬのＤＭＦの溶液を９８ｇのＣｓ２ＣＯ３で処理した。混合物を１０分間攪拌し、４１．５ｍＬのＭｅＩを添加し、混合物を４０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。濾液を、２．５Ｌの１８％ＮａＣｌ水溶液を用いてクエンチングし、有機層を分離し、水溶液をＥｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１；２×１Ｌ）で抽出した。合した有機層および抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物ＩＬｃを９１ｇ（８６％）の濃厚油状物として得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７（ｓ，３），２．３（ｍ，４），２．１７（ｓ，３），１．１２（ｓ，３），０．９７（ｍ，２），０．９１（ｓ，３）．
【０６６３】
工程３．（１Ｒ，３Ｓ）−メチル３−（アセトキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロパンアセテート
【化４５７】
2005524628.tif 000473
【０６６４】
９１ｇの上記工程の生成物ＩＬｃおよび０．７Ｌの１，１，２−トリクロロエタンの溶液を１６５ｇの７０％ｍ−クロロ過安息香酸で処理した。混合物を雰囲気温度で１時間攪拌し、次いで油浴を用いて加熱して６５−７０℃の反応温度を１時間維持し、次いで７５℃でさらに１時間加熱した。混合物を冷却し、ブフナー漏斗で濾過し、フィルターケーキを新たなトリクロロエタンで洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で０．５Ｌに濃縮し、残渣を２．５Ｌのヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（３：１）で希釈した。有機溶液を３．５％Ｋ２ＣＯ３水溶液−ブライン（３：１；８×０．９Ｌ）の溶液、次いでブラインで反復して洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物ＩＬｄを９８ｇ（１００％）の濃厚な油状物として得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１−３．９（ｍ，２），３．６８（ｓ，３），２．３４（ｄ，２），２．０４（ｓ，３），１．１２（ｓ，３），１．０４（ｍ，２），１．００（ｓ，３）．
【０６６５】
工程４．（１Ｒ，３Ｓ）−メチル３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロパンアセテート
【化４５８】
2005524628.tif 000474
【０６６６】
９８ｇの上記工程の生成物ＩＬｄおよび１Ｌのメタノールの溶液を１９ｇのＫ２ＣＯ３で処理し、混合物を３０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して０．６Ｌのメタノールを除去し、残渣を冷１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液を用いてクエンチングし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、７０ｇ（８９％）の表題化合物ＩＬｅをゴム状物質として得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８０（ｑ，１），３．７３（ｓ，３），３．５２（ｍ，１），２．６８（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），２．２３（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），１．０９（ｓ，３），１．１−０．９（ｍ，２），０．９８（ｓ，３）．
【０６６７】
工程５．（１Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オン
【化４５９】
2005524628.tif 000475
【０６６８】
７０ｇの上記工程の生成物ＩＬｅおよび１．１Ｌのキシレンの溶液を３０．８ｇのＤＢＵで処理した。溶液を穏やかな還流温度に１８時間加熱し、その間メタノールを蒸留物から除去した。溶液を冷却し、冷１Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し；無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２から１：１０  ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用する６００ｇシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、表題化合物ＩＬｆを５４ｇ（９４％）の油状物として得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．７１（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），４．０４（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），２．７５（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），２．１６（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），１．１６（ｓ，３），１．２５（ｍ，１），１．１２（ｓ，３）。
【０６６９】
工程６．（１Ｓ，６Ｒ，５Ｅ）−７，７−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４，５−ジオン，５−オキシム
【化４６０】
2005524628.tif 000476
【０６７０】
４２ｇの上記工程の生成物ＩＬｆおよび３００ｍＬの無水トルエンの溶液を、１０２ｍＬの９０％ｔｅｒｔ−亜硫酸ブチルで処理した。攪拌した混合物を必要に応じて交互に加熱冷却し、その間４５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを６分割して２０分間にわたって３０−３５℃で添加した。次いで１８０ｍＬの無水メタノールを添加し、温度を４０℃に上昇させ、攪拌を４０℃で２．５時間継続した。混合物を冷却し、１．１Ｌの１０％冷水溶液および２０ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを用いてクエンチングし、次いでＥｔＯＡｃ−トルエン（３：１）で抽出した。抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（２５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２から３５：６５  ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用する１５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、１５ｇ（２９％）の表題化合物ＩＬｇを油状物として得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．８２（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），４．５５（ｄ  ｏｆ  ｄ，１），２．４０（ｄ，１），１．４９（ｍ，１），１．２７（ｓ，３），１．１８（ｓ，３）．
【０６７１】
工程７
【化４６１】
2005524628.tif 000477
【０６７２】
１８ｇの上記工程の生成物ＩＬｇおよび４００ｍＬのＥｔＯＡｃの溶液を、３２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）、および２．０ｇの１０％Ｐｄ炭素で処理した。混合物を２．５気圧で１８時間水素化し、濾過し、濾液を蒸発させて、Ｂｏｃ２Ｏと混合した３６ｇの表題化合物を得、これを直接次工程に用いた。一部をクロマトグラフィーに供して、ＩＬｈを純粋な表題化合物として得た：Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｄ，ＮＨ），４．７６−４．６４（ｍ，２），４．４４（ｄ，１），１．４０（ｓ，９），１．２４（ｍ，１），１．１１（ｍ，２），１．０７（ｓ，３），０．９９（ｓ，３）．
【０６７３】
工程８．（１Ｒ，３Ｓ）−メチルα（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロパンアセテート
【化４６２】
2005524628.tif 000478
【０６７４】
３５ｇの上記工程の生成物混合物ＩＬｈおよび３５０ｍＬの無水メタノールの溶液を１２ｇの細かく粉砕した無水Ｋ２ＣＯ３で処理した。混合物を２時間激しく攪拌し、２５℃浴を用いて真空下で濃縮し、次いで０．６Ｌの１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液を用いてクエンチングした。溶液をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９５：５；２×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、２２ｇ（７０％）の表題化合物ＩＬｉをα−Ｓ／α−Ｒ比８：２の２つのエピマーのゴム状物質の混合物として得た。これは本発明の目的のために分離する必要はなかった。一部をＥｔ２Ｏ−ヘキサン（６０：４０）を用いるクロマトグラフィーに供して、純粋な表題化合物のα−Ｓエピマーを得た：Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．２（ｂｒｓ，１），４．０５（ｂｒｓ，１），３．８１（ｍ，１），３．７６（ｓ，３），３．６５（ｍ，１），１．４３（ｓ，９），１．１４（ｓ，３），１．０６（ｓ，３），１．０５（ｍ，１），０．８６（ｍ，１）．旋光：［α］Ｄ２５−６２．９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．元素分析：理論値Ｃ５８．５２，Ｈ８．７７，Ｎ４．８７；実測値Ｃ５８．４８，Ｈ８．７５，Ｎ５．１０．
【０６７５】
さらなる溶出によって表題化合物のα−Ｒエピマーを得た：Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．９５（ｂｒｄ，１），４．０３（ｍ，１），３．８２（ｍ，１），３．７８（ｓ，３），３．７１（ｍ，１），１．４４（ｓ，９），１．１３（ｍ，１），１．１０（ｓ，３），１．０８（ｓ，３），０．８６（ｍ，１）．旋光：［α］Ｄ２５−３２．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．元素分析：理論値Ｃ５８．５２，Ｈ８．７７，Ｎ４．８７；実測値Ｃ５８．４６，Ｈ８．６９，Ｎ４．７４．
【０６７６】
工程９．（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−，３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ），３−ジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）２−メチルエステル
【化４６３】
2005524628.tif 000479
【０６７７】
２１．６ｇのトリフェニルホスフィンおよび２５０ｍＬの無水ＴＨＦの溶液を−１０℃に冷却し、１６．２ｇのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを滴下して処理し、その際反応物の温度が＋５℃に上昇した。さらに５分間攪拌した後、混合物を、３５ｍＬのＴＨＦ中の１９．７ｇの上記工程の生成物の混合物ＩＬｉの溶液で処理した。さらに１０分間攪拌した後、混合物を還流温度で３時間加熱し、冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を総量４５０ｍＬのメタノール−水（１：１）とともに分液漏斗に移し、２相混合物をヘキサン（７×２２５ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を２０ｍＬのメタノール−水（１：１）、次いでブラインで洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を４００ｍＬのヘキサン中に取り、３０ｇのシリカゲルのパッドを通して吸引濾過し、シリカパッドをさらなる２１０ｍＬのＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）を用いて溶出した。合した濾液を真空下で蒸発させて、１２．８ｇ（６９％）の表題化合物ＩＬｊを２つのエピマーのゴム状物質の混合物（少量のジイソプロピルヒドラジンジカルボキシレートが混入していたが、次の反応には適切であった）として得た。
【０６７８】
上記工程の純粋なＳ−エピマーを同様に処理して、表題化合物の純粋なＳ−エピマーを得た：Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１および４．０９（ｓ＋ｓ，１），３．７５（ｓ，３），３．６５（ｍ，１），３．４１（ｍ，１），１．４４および１．３９（ｓ＋ｓ，９），１．３８（ｍ，２），１．０３（ｓ，３），０．９８および０．９７（ｓ＋ｓ，３）．元素分析：理論値Ｃ６２．４３，Ｈ．８．６１，Ｎ５．２０；実測値Ｃ６１．８２，Ｈ８．６７，Ｎ５．１５．
【０６７９】
上記工程のＲ−エピマーを同様に処理して、表題化合物のＲ−エピマーを得た：Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．４９および４．３０（ｄ＋ｄ，１），３．６２（ｓ，３），３．５９（ｍ，１），３．４２（ｍ，１），１．６５（ｍ，１），１．４５および１．３９（ｓ＋ｓ，９），１．３６（ｍ，１），１．１０（ｓ，３），０．９９（ｓ，３）．
【０６８０】
工程１０
【化４６４】
2005524628.tif 000480
【０６８１】
１４．５ｇの上記工程の生成物の混合物ＩＬｊおよび２７０ｍＬの１，４−ジオキサンの溶液を１３５ｍＬの１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液で処理し、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で半分の容量に濃縮し、２００ｍＬの水で希釈し、ヘキサンで抽出した。水層を冷却し、５０ｍＬの１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液中の９ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、表題化合物ＩＬを１０．８ｇ（７８％）のゴム状物質として得た（ＰＭＲにより＞９０％化学的およびジアステレオ異性的に純粋であり、次の合成に適切）：Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２０および４．１１（ｓ＋ｓ，１），３．６２（ｍ，１），３．４４（ｍ，１），１．６８および１．４５（ｄ＋ｕｎｋ，１），１．４６および１．４０（ｓ＋ｓ，９），１．４５（ｍ  １．４６下に埋まる，１），１．０７（ｓ＋ｓ，    ＝２Ｈｚ，３），０．９９および０．９５（ｓ＋ｓ，３）．
【０６８２】
中間体ＩＬを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０６８３】
実施例Ｌ：式Ｌの中間体の製造
【化４６５】
2005524628.tif 000481
【０６８４】
工程１
【化４６６】
2005524628.tif 000482
【０６８５】
トルエン（５０ｍｌ）中のＬａ（１０．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌｅ）、２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロパン−１−イルアセテート（２２．０ｇ，１１８ｍｍｏｌｅ）およびトリイソプロピルホスファイト（１８．６ｇ，８９．２ｍｍｏｌｅ）の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌｅ）を攪拌しながら室温でＡｒ雰囲気下で添加した。これを１２０℃（油浴）に１３時間加熱した。室温に冷却し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝４：１）に供して、９．５５グラムのＬｂ（７５％）を得た。［  ］２５＝＋１３２°（ＣＨＣｌ３）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ２（ＭＨ＋）についての計算値：２５６．１３３８；実測値：２５６．１３４０．
【０６８６】
工程２
【化４６７】
2005524628.tif 000483
【０６８７】
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬｂ（２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．１３ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加した。次いで混合物を６時間還流し、その後０℃に冷却した。反応物に２ｍｌのＨ２Ｏ、２ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび６ｍｌのＨ２Ｏを注意深く添加した。固体を濾過により除去し、濃縮した濾液をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）に供して、１．３３グラムのＬｃ（７０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ（ＭＨ＋）についての計算値：２４４．１７０１；実測値：２４４．１６９７．
【０６８８】
工程３
【化４６８】
2005524628.tif 000484
【０６８９】
酢酸（２０ｍｌ）中の化合物Ｌｃ（１．３３ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ炭素（１．３グラム）の混合物を６０ｐｓｉ下で３日間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液真空下で濃縮した。残渣を２０ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、溶液を蒸発乾固した。１．０４グラム（１００％）の化合物Ｌを２つのエピマーの１：１混合物として得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ９Ｈ１８ＮＯ（ＭＨ＋）についての計算値：１５６．１３８８；実測値：１５６．１３９０．
【０６９０】
中間体Ｌを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０６９１】
実施例ＬＩ：式ＬＩの中間体の製造
【化４６９】
2005524628.tif 000485
【０６９２】
工程１
【化４７０】
2005524628.tif 000486
【０６９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中の化合物Ｌｂ（２．６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、青みがかった色が持続するまで（約４０分）−７８℃でオゾン化した。ジメチルスルフィド（１０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって２．３２グラムのＬＩａ（７７％）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋，ＦＡＢ）＝２５７．
【０６９４】
工程２
【化４７１】
2005524628.tif 000487
【０６９５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のＬＩａ（０．８６ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（メチルＤＡＳＴ，２．２３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２日間攪拌した．これを注意深く氷および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．８％ＭｅＯＨ）に供して、ＬＩｂ（０．８２ｇ，８８％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ２Ｆ２（ＭＨ＋）についての計算値：２８０．１１４９；実測値：２８０．１１５２．
【０６９６】
工程３
【化４７２】
2005524628.tif 000488
【０６９７】
ＬのＬｂからＬの製造について記載したのと同じ手順に従って、０．４４グラムのＬＩｂを用いて０．３１グラムのＬＩ（２工程で９２％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ８Ｈ１４ＮＯＦ２（ＭＨ＋）についての計算値：１７８．１０４３；実測値：１７８．１０４２．
【０６９８】
中間体ＬＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０６９９】
実施例ＬＩＩ：式ＬＩＩの中間体の製造
【化４７３】
2005524628.tif 000489
【０７００】
工程１
【化４７４】
2005524628.tif 000490
【０７０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の化合物Ｌｂ（３．７４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、青みがかった色が持続するまで（約６０分）−７８℃でオゾン化した。これをＮ２で５分間パージし、５０ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＮａＢＨ４（４．４４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の冷溶液に添加した。これを１２時間室温で攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）に供して、ＬＩＩａ（２．１９ｇ，５８％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ３（ＭＨ＋）についての計算値：２６０．１２８７；実測値：２６０．１２８３．
【０７０２】
工程２
【化４７５】
2005524628.tif 000491
【０７０３】
乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中のＬＩＩａ（２．１８ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエンスルホニルクロリド（３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．０３ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で３日間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を３％クエン酸およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を再度３％クエン酸、次いでブラインで洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーに供して、ＬＩＩｂ（２．５４ｇ，７３％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ２４ＳＮＯ５（ＭＨ＋）についての計算値：４１４．１３７５；実測値：４１４．１３７８．
【０７０４】
工程３
【化４７６】
2005524628.tif 000492
【０７０５】
ＬのＬｂからＬの製造について記載したのと同じ手順に従って、２．５３グラムのＬＩＩｂを用いて１．０３グラムのＬＩＩ（２工程で９５％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ８Ｈ１６ＮＯ（ＭＨ＋）についての計算値：１４２．１２３２；実測値：１４２．１２３３．
【０７０６】
中間体ＬＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７０７】
実施例ＬＩＩＩ：式ＬＩＩＩの中間体の製造
【化４７７】
2005524628.tif 000493
【０７０８】
工程１
【化４７８】
2005524628.tif 000494
【０７０９】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の７．８４ｍｍｏｌジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｎ）にトリフルオロ酢酸（０．８９３ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。さらに２０分間攪拌した際に、ジヨードメタン（２．１０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）、次いで５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＬｂ（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を２０分間のうちに添加した。氷浴をはずし、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ４、次いでブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して、ＬＩＩＩａ（４．６１ｇ，７３％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ２（ＭＨ＋）についての計算値：２７０．１４９４；実測値：２７０．１４９７．
【０７１０】
工程２
【化４７９】
2005524628.tif 000495
【０７１１】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１０ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬＩＩＩａ（４．６ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して、ＬＩＩＩｂ（３．１ｇ，１００％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１０Ｈ１６ＮＯ２（ＭＨ＋）についての計算値：１８２．１１８１；実測値：１８０．１１８２．
【０７１２】
工程３
【化４８０】
2005524628.tif 000496
【０７１３】
ＬＡＨ（１．７６ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＩＩＩｂに少量ずつ０℃で添加した。次いで混合物を６時間還流し、その後０℃に冷却した。反応物に２ｍｌのＨ２Ｏ、２ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび６ｍｌのＨ２Ｏを注意深く添加した。固体を濾過により除去し、濃縮した濾液をクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＭｅＯＨ）に供して、０．３９グラムのＬＩＩＩｃ（７１％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１０Ｈ１８ＮＯ（ＭＨ＋）についての計算値：１６８．１３８８；実測値：１６８．１３８９．
【０７１４】
工程４
【化４８１】
2005524628.tif 000497
【０７１５】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＬＩＩＩｃ（０．５ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、ＬＩＩＩｄ（０．６９ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１４ｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ，５．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を連続的に３％クエン酸、飽和ＮａＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。このようにして得られた生成物ＬＩＩＩｅ（０．９７８ｇ，８６％）は次工程のために十分に純粋であった。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ３７Ｎ２Ｏ４（ＭＨ＋）についての計算値：３８１．２９１０；実測値：３８１．２７４９．
【０７１６】
工程５
【化４８２】
2005524628.tif 000498
【０７１７】
アセトン（２０ｍｌ）中のＬＩＩＩｅ（０．４９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｊｏｎｅ’ｓ試薬（２ｍｌの２．５Ｍ溶液，５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを０℃で２０分間、次いで室温で３０時間攪拌した。この混合物に連続的にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（３ｇ）、ｃｅｌｉｔｅ（２ｇ）およびｉＰｒＯＨ（１ｍｌ）を添加した。これを激しく２０分間攪拌した。固体を濾過して除去した。濾液を３％クエン酸で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、０．５％酢酸中３％ＭｅＯＨ）に供して、ＬＩＩＩ（０．４８ｇ，９４％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：３９５．２５４６；実測値：３９５．２５４３．
【０７１８】
中間体ＬＩＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７１９】
実施例ＬＩＶ：式ＬＩＶの中間体の製造
【化４８３】
2005524628.tif 000499
【０７２０】
工程１
【化４８４】
2005524628.tif 000500
【０７２１】
ＰｔＯ２（１ｇ）を含有する溶媒ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の混合物中の化合物ＬＩＩＩｅ（０．４１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、１気圧のＨ２下で３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、ＬＩＶ（０．４１ｇ，１００％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：３８３．２９１０；実測値：３８３．２９０６．
【０７２２】
中間体ＬＩＶを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７２３】
実施例ＬＶ：式ＬＶの中間体の製造
【化４８５】
2005524628.tif 000501
【０７２４】
工程１
【化４８６】
2005524628.tif 000502
【０７２５】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液１５８ｍｌ；７９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３．１２ｇ；８６．４ｍｍｏｌ）の攪拌中の懸濁物に添加し、得られた橙色混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、その後ＴＨＦ（８ｍｌ）中のアルデヒドＬＶａ（９．６８ｇ；４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を窒素雰囲気下で２時間還流した。冷却後、メタノール、ジエチルエーテルおよびロシェル塩を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）からＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルケンＬＶｂ（８．４７ｇ）を黄色油状物として得た。
【０７２６】
工程２
【化４８７】
2005524628.tif 000503
【０７２７】
ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の１Ｍ  ＨＣｌの溶液を、１４．２ｍｌの塩化アセチルを冷メタノール中に滴下し、得られた溶液を２００ｍｌに室温で希釈することによって調製した。
【０７２８】
カルバメートＬＶｂ（９．４９ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）に氷浴中で冷却しながら添加した。得られた混合物この温度で１時間維持し、氷浴をはずし、攪拌を一晩室温で継続した。揮発性物質を減圧下で除去して黄色油状物を得、これを精製せずに次工程に使用した。
【０７２９】
黄色油状物をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液がｐＨ＝９−１０になるまでトリエチルアミン（１５ｍｌ；１０８ｍｍｏｌ）で処理する。氷浴中に入れた後、混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１１．２２ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴をはずし、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノール（１−３％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミドＬＶｃ（９．０９ｇ）を得た。
【０７３０】
工程３
【化４８８】
2005524628.tif 000504
【０７３１】
アルコールＬＶｃ（９．０９ｇ；３３．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１１８．５ｍｌ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（３７．４ｍｌ；３０４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３：Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍｌ；２．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で５．５時間攪拌した。反応溶液を数滴のトリエチルアミンで処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中５−２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｏ−アセタールＬＶｄ（８．８５ｇ）を得た。
【０７３２】
工程４
【０７３３】
2005524628.tif 000505
【０７３４】
カルバメートＬＶｄ（８．８１ｇ；２８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下−４０℃に冷却した。ピリジン（６．９ｍｌ；８５．３ｍｍｏｌ）、次いでニトロシウムテトラフルオロボレート（６．６３ｇ；５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をＴＬＣによって出発材料が残存していないことが示されるまで（約２．２５時間）０℃以下に維持した。ピロリジン（２０ｍｌ；２４０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴をはずし、攪拌を室温で１時間継続し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を素早くシリカゲルのパッドに通して黄色油状物を得た。
【０７３５】
黄色油状物を無水ベンゼン（２２０ｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（０．３１７ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を還流温度に窒素雰囲気下１．５時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、濃色残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ）ｔｒａｎｓ−ピロリジノンＬＶｅ（１．９４ｇ）、次いでｉｉ）ｃｉｓ−ピロリジノンＬＶｆ（１．９７ｇ）を得た。
【０７３６】
工程５
【化４８９】
2005524628.tif 000506
【０７３７】
新たに調製したＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ；上記）をＮ，Ｏ−アセタールＬＶｅに添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中０−４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコールＬＶｇ（１．４２ｇ）を黄色油状物として得た。
【０７３８】
工程６
【化４９０】
2005524628.tif 000507
【０７３９】
無水テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中のラクタムＬＶｇ（１．２９ｇ；８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（２．４０ｇ；６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間還流した。冷却後、水、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、固体を十分にＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に再溶解し、乾燥し、減圧下で濃縮してピロリジンを得、これを精製せずに使用した。
【０７４０】
Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４．５ｍｌ；２５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．７６ｇ；７．６ｍｍｏｌ）、粗ピロリジンおよびＨＡＴＵ（２．８９ｇ；７．６ｍｍｏｌ）の混合物に−６０℃、窒素雰囲気下で添加した。得られた反応物を徐々に一晩室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、黄色溶液を希ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミドＬＶｈ（２．００ｇ）を得た。
【０７４１】
工程７
【化４９１】
2005524628.tif 000508
【０７４２】
アルコールＬＶｈ（２．００ｇ；５．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（１１６ｍｌ）に溶解し、氷浴中で１０分間冷却した。次いでこの溶液を冷却したＪｏｎｅｓ試薬（１４．２ｍｌ；約２ｍｍｏｌ／ｍｌ）に添加し、得られた混合物を５℃で０．５時間攪拌し、冷却浴をはずした。反応物をさらに２時間室温で攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の硫酸ナトリウム（２８．５４ｇ）、ｃｅｌｉｔｅ（１５ｇ）に添加した。１分後にイソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、次いでさらに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色油状物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水、３％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望のカルボン酸ＬＶ（１．６４ｇ）を白色固体として得た。
【０７４３】
注：あるいはＸＸＩＶｃ−酸、ＸＸＶＩｇ−酸、ＸＸＶＩＩｃを上記の手順に従って良好な収率で合成することができた。中間体ＬＶを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７４４】
実施例ＬＶＩ：式ＬＶＩの中間体の製造
【化４９２】
2005524628.tif 000509
【０７４５】
ＬＶＩａの合成をBailey, J, H.; Cherry, D, T.; Crapnell, K, M.; Moloney, M. G.; Shim, S. B.; Bamford, M. J.; Lamont, R. B. Tetrahedron (1997), 53, 11731に記載の手順に従って達成した。これをＬＩＩＩについての手順（工程２から工程５）と同様にしてＬＶＩに変換した。
【０７４６】
中間体ＬＶＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７４７】
実施例ＬＶＩＩ  ：式ＬＶＩＩの中間体の製造
【０７４８】
2005524628.tif 000510
【０７４９】
工程１
【化４９３】
2005524628.tif 000511
【０７５０】
アセトニトリル（６００ｍＬ）中のＴＦＡ（２２．６ｍＬ，３０５ｍｍｏｌ）、水（１２０ｍＬ）および［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１３１ｇ，３０５ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、シクロブチルメチルケトンＬＶＩＩａ（１５．０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流温度に加熱し、４時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去した。水（１２０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８．８２ｇのＬＶＩＩｂ（５１％）を得た。
【０７５１】
工程２
【化４９４】
2005524628.tif 000512
【０７５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＬＶＩＩｂ（１．４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．３ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（０．６７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後５％Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ）を添加した。層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、２．０ｇの粗生成物ＬＶＩＩｃを得た。
【０７５３】
工程３
【化４９５】
2005524628.tif 000513
【０７５４】
ＬＶＩＩｃ（１．９ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド，３．０ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。次いで混合物を徐々に氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を１０−４０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．６２ｇのＬＶＩＩｄ（２９％）および０．６８ｇの出発材料ＬＶＩＩｃを得た。
【０７５５】
工程４
【化４９６】
2005524628.tif 000514
【０７５６】
水（１０ｍＬ）中のＬＶＩＩｄ（３．１０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．８４ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間激しく攪拌し、その後水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、注意深く真空下で濃縮して、２．６８ｇの粗生成物ＬＶＩＩｅを得た。
【０７５７】
工程５
【化４９７】
2005524628.tif 000515
【０７５８】
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物ＬＶＩＩｅおよびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬の溶液を室温で１時間攪拌し、その後Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｂｎを添加し、攪拌をさらに２０時間継続した。ジエチルエーテル、次いで飽和ＮａＳ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。１５分間攪拌した後、層を分離した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物ＬＶＩＩｆを得た。
【０７５９】
工程６
【化４９８】
2005524628.tif 000516
【０７６０】
適切な量の試薬を用いて上記（工程４，実施例ＸＸＸＸＩＩＩ）のようにして、化合物ＬＶＩＩｇを製造した。
【０７６１】
工程７
【化４９９】
2005524628.tif 000517
【０７６２】
ＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ／ＣでのＬＶＩＩｇの触媒的水素化、次いでＮａＨＣＯ３／ＴＨＦ／水中のＢｏｃ２Ｏでの処理によってＬＶＩＩｈを得る。
【０７６３】
工程８
【化５００】
2005524628.tif 000518
ＬＶＩＩｈの化合物ＬＶＩＩｉへの変換は上記の手順（工程５，実施例ＸＸＶＩＩＩ）に従う。
【０７６４】
工程９
【化５０１】
2005524628.tif 000519
【０７６５】
ＬＶＩＩｉの化合物ＬＶＩＩへの変換は上記の手順（工程９，実施例ＸＸＩＩＩ）に従う。
【０７６６】
中間体ＬＶＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７６７】
実施例ＬＶＩＩＩ：式ＬＶＩＩＩの中間体の製造
【化５０２】
2005524628.tif 000520
【０７６８】
工程１
【化５０３】
2005524628.tif 000521
【０７６９】
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の化合物ＬＶＩＩＩａ［ＬＶＩＩＩａの製造についてはJ. Ramnauth and E. Lee-Ruff, Can. J. Chem., 2001, 79, 114-120を参照のこと］（３ｇ）の溶液にＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド，９．１ｍＬ）を徐々に添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００／２００ｍＬ）に攪拌しながら徐々に注いだ。添加した２００ｍＬのジクロロメタンおよび有機層を分離し、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５／９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって２．５９ｇのＬＶＩＩＩｂを得た。
【０７７０】
工程２
【化５０４】
2005524628.tif 000522
【０７７１】
化合物ＬＶＩＩＩｂ（３．４２ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１，５０ｍＬ）に溶解した。これに水（２５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．９７ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで冷凍庫（−１０℃）で一晩貯蔵した。反応混合物を３時間にわたって室温に加温し、この時点でＴＬＣによってＬＶＩＩＩｂの完全な消費が示された。ブライン（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、エチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、残渣（２．７７ｇ）を得、これを精製せずにさらに処理した。
【０７７２】
このようにして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＳＯ（６／１，１４０ｍＬ）に溶解した。この溶液にベンジル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１１．７ｇ）、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２．０９ｇ，３等分）を注意深く添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、冷重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を用いてクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１２５ｍＬ），ＮａＨＣＯ３溶液（１２５ｍＬ），水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を５０／５０ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物ＬＶＩＩＩｃ（２．２５ｇ）を得た。
【０７７３】
工程３
【化５０５】
2005524628.tif 000523
【０７７４】
化合物ＬＶＩＩＩｄを適切な量の試薬を用いて上記（工程４，実施例ＸＸＸＸＩＩＩ）のようにして製造した。
【０７７５】
工程４
【化５０６】
2005524628.tif 000524
【０７７６】
ＭｅＯＨ中１０％Ｐｄ／ＣでのＬＶＩＩＩｄの触媒的水素化、次いでＮａＨＣＯ３／ＴＨＦ／水中のＢｏｃ２Ｏでの処理によってＬＶＩＩＩｅを得る。
【０７７７】
工程５
【化５０７】
2005524628.tif 000525
【０７７８】
ＬＶＩＩＩｅの化合物ＬＶＩＩＩｆへの変換は上記の手順（工程５，実施例ＸＸＶＩＩＩ）に従う。
【０７７９】
工程６
【化５０８】
2005524628.tif 000526
【０７８０】
ＬＶＩＩＩＦの化合物ＬＶＩＩＩへの変換は上記の手順（工程９，実施例ＸＸＩＩＩ）に従う。
【０７８１】
中間体ＬＶＩＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７８２】
実施例ＬＩＸ：式ＬＩＸの中間体の製造
【化５０９】
2005524628.tif 000527
【０７８３】
工程１
【化５１０】
2005524628.tif 000528
【０７８４】
市販のＮ−Ｂｏｃ保護グリシンＬＩＸａを、実施例ＸＶからのアミンＸＶと、実施例ＸＸＩ、工程４で上記した方法で反応させた。次いで得られた中間体を実施例ＸＸＩＩＩ、工程９で上記した方法でＨＣｌで処理して、生成物ＬＩＸｂを得た。
【０７８５】
工程２
【化５１１】
2005524628.tif 000529
【０７８６】
酸ＬＶＩＩＩｅ（上記から）を実施例ＸＸＩ、工程４で上記した方法でＬＩＸｂと反応させることができる。次いで、得られた中間体を実施例ＸＸＩＩＩ、工程９で上記した方法でＨＣｌで処理して生成物ＬＩＸを得ることができる。
【０７８７】
中間体ＬＩＸを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７８８】
実施例ＬＸ：式ＬＸの中間体の製造
【化５１２】
2005524628.tif 000530
【０７８９】
工程１
【化５１３】
2005524628.tif 000531
【０７９０】
酸ＬＶＩＩｈ（上記から）を、実施例ＸＸＩ、工程４で上記した方法で、ＬＩＸｂと反応させた。次いで得られた中間体を実施例ＸＸＩＩＩ、工程９で上記した方法でＨＣｌで処理して、生成物ＬＸを得た。
【０７９１】
中間体ＬＩＸを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７９２】
実施例ＬＸＩ：式ＬＸＩの中間体の製造
【化５１４】
2005524628.tif 000532
【０７９３】
工程１
【化５１５】
2005524628.tif 000533
【０７９４】
ベンゼン（１５ｍＬ）中のメチルニトロアセテートＬＸＩａ（３ｇ）の溶液に、ジメトキシプロパン（６．２ｍＬ）および無水酢酸（４．８７ｍＬ）を添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮した。これを再度上記の条件に供した。濃縮後の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。
【０７９５】
上記からの残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に取った。Ｂｏｃ２Ｏ（６ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素ガスを満たしたバルーンを使用して水素化した。２４時間後、さらにいくらかの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、手順を反復した。次いで反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、５／９５から１０／９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．２ｇのＬＸＩｂを得た。
【０７９６】
工程２
【化５１６】
2005524628.tif 000534
【０７９７】
化合物ＬＸＩｂをＬＸＩから定量的収率で、ＸＸＶＩｇのＸＸＶＩｈへの変換について上記した手順（実施例ＸＸＶＩ参照）を使用して製造した。
【０７９８】
中間体ＬＶＩＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０７９９】
実施例ＬＸＩＩ：式ＬＸＩＩの中間体の製造
【化５１７】
2005524628.tif 000535
【０８００】
工程１：
【化５１８】
2005524628.tif 000536
【０８０１】
ブテノールＬＸＩＩａを製造例ＸＸＸＸＩＩＩ、工程１で上記した方法で反応させて生成物ＬＸＩＩｂを得た。
【０８０２】
工程２：
【化５１９】
2005524628.tif 000537
【０８０３】
５．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の工程１の生成物ＬＸＩＩｂに２５ｍｇのＮａＦを添加した。１１０℃で、シリンジポンプを介して１．６当量（４８ｍｍｏｌ，１２ｇ）のＴＭＳフルオロスルホニルジフルオロアセテート（ＴＦＤＡ）を２時間のうちに添加した。２時間後、反応物を室温に冷却する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ，ヘキサン，シリカ）による精製によって工程２の生成物ＬＸＩＩｃ（４．９３ｇ）を得た。
【０８０４】
工程３：
【化５２０】
2005524628.tif 000538
【０８０５】
工程２の生成物ＬＸＩＩｃ（１ｇ）を、製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程３で上記した方法で処理して、工程３の生成物ＬＸＩＩｄ（０．８９ｇ）を得た。
【０８０６】
工程４：
【化５２１】
2005524628.tif 000539
【０８０７】
工程３の生成物ＬＸＩＩｄ（３．２ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程４で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＩＩｅ（１．４ｇ）を得た。
【０８０８】
工程５：
【化５２２】
2005524628.tif 000540
【０８０９】
工程４の生成物ＬＸＩＩｅ（０．５４ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程５、次いで工程６、および最後に工程７で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＩＩｆ（０．２４ｇ）を得た。
【０８１０】
中間体ＬＸＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０８１１】
実施例ＬＸＩＩＩ：式ＬＸＩＩＩの中間体の製造
【化５２３】
2005524628.tif 000541
【０８１２】
工程１：
【化５２４】
2005524628.tif 000542
【０８１３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロブタノン（１５ｇ，２１４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にアリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，  １．１当量，１１８ｍＬ）を滴下する。１時間後、反応を氷およびＨＣｌ  １．０Ｎ（１００ｍＬ）を添加することによって停止する。混合物を酢酸エチル（約２００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し；ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチル）による精製によって、生成物ＬＸＩＩＩｂ（２１ｇ）を得た。
【０８１４】
工程２：
【化５２５】
2005524628.tif 000543
【０８１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の工程１の生成物ＬＸＩＩＩｂ（１１．２ｇ）の−７８℃の溶液に、青色の持続が観察されるまで（１時間後）オゾンを吹き込む。オゾンを停止し、Ｎ２を反応混合物に１０分間フラッシュした。Ｍｅ２Ｓ（１０当量，７．３ｍＬ）を添加し、反応物を徐々に一晩室温に加温した。
【０８１６】
１８時間後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯｔＢｕ（４０ｇ）を添加した。攪拌を約２４時間継続した。真空下での蒸発によって粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチル）に供して、生成物ＬＸＩＩＩｃを異性体の混合物として得た（６．６５ｇのｔｒａｎｓ異性体）および（１．９ｇのｃｉｓオレフィン）。
【０８１７】
工程３：
【化５２６】
2005524628.tif 000544
【０８１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の工程２の生成物ＬＸＩＩＩｃ（０．２１ｇ）の０°の溶液にＤＡＳＴ（１．１当量，０．１３５ｍＬ）を添加した。１５分後、反応を冷飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）を添加することによって停止した。混合物を酢酸エチル（約１０ｍｌ）で希釈し、約３０分間攪拌した後、有機相を分離し；ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下での濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５％から１０％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、ＬＸＩＩＩｄ（０．１ｇ；４７％）を得た。
【０８１９】
工程４：
【化５２７】
2005524628.tif 000545
【０８２０】
工程３の生成物ＬＸＩＩＩｄ（３．５ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程４で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＩＩＩｅおよびＬＸＩＩＩｆを混合物（３．２５ｇ）として得た。
【０８２１】
工程５：
【化５２８】
2005524628.tif 000546
【０８２２】
工程４の生成物（ＬＸＩＩＩｅ＋ＬＸＩＩＩｆ）（２．３ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程５、次いで工程６、最後に工程７で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＩＩＩ（０．４７ｇ）を得た。
【０８２３】
中間体ＬＸＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０８２４】
実施例ＬＸＩＶ：式ＬＸＩＶの中間体の製造
【化５２９】
2005524628.tif 000547
【０８２５】
工程１：
【化５３０】
2005524628.tif 000548
【０８２６】
生成物ＬＸＩＩＩｃ（１．３６ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程４で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＩＶａおよびＬＸＩＶｂを混合物（１．３ｇ）として得た。
【０８２７】
工程２：
【化５３１】
2005524628.tif 000549
【０８２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（ＬＸＩＶａ＋ＬＸＩＶｂ）（１．２ｇ）の攪拌中の溶液をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）で処理した。４５分後、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）に供して、生成物ＬＸＩＶｃおよびＬＸＩＶｄを混合物（０．９７ｇ）として得た。
【０８２９】
工程３：
【化５３２】
2005524628.tif 000550
【０８３０】
工程２の生成物（ＬＸＩＶｃ＋ＬＸＩＶｄ）（０．４ｇ）に３０ｍＬのＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を添加した。４時間後、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を調製用シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ３ＣＮ）に供して、所望の生成物ＬＸＩＶｅ（０．３ｇ）を得た。
【０８３１】
工程４：
【化５３３】
2005524628.tif 000551
【０８３２】
工程３の生成物ＬＸＩＶｅ（０．０５４ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程７で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＩＶ（０．０３２ｇ）を得た。
【０８３３】
中間体ＬＸＩＩを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０８３４】
実施例ＬＸＶ：式ＬＸＶの中間体の製造
【０８３５】
2005524628.tif 000552
【０８３６】
工程１：
【化５３４】
2005524628.tif 000553
【０８３７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のパラホルムアルデヒドＬＸＶａ（１２ｇ，４００ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−１，１−ジフルオロプロパ２−エンＬＸＶｂ（６．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、Ｉｎ（０）（６．５ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（０．４ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で４８時間攪拌した。４８時間後、反応物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）、次いでブラインで洗浄した。
【０８３８】
有機相を分離し、最後に無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発させて、生成物ＬＸＶｃを得、これをそのまま直接次工程において使用した。
【０８３９】
工程２：
【化５３５】
2005524628.tif 000554
【０８４０】
工程１の生成物ＬＸＶｃ（４ｇ，３７ｍｍｏｌ）を製造例ＸＸＸＸＩＩ、工程１で上記した方法で反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％から５０％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、生成物ＬＸＶｄ（４．３ｇ）を得た。
【０８４１】
工程３：
【化５３６】
2005524628.tif 000555
【０８４２】
エタノール（３０ｍｌ）中の工程２からの生成物ＬＸＶｄ（３．８ｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．７６ｇ）を添加した。得られた懸濁物を、ＮＭＲ実験によって出発材料の完全な消費が示されるまで（約４時間）水素化した。触媒をｃｅｌｉｔｅのパッドを通した濾過により除去し、エタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で蒸発乾固させて、所望の生成物ＬＸＶｅ（３．８ｇ）を得た。
【０８４３】
工程４：
【化５３７】
2005524628.tif 000556
【０８４４】
工程３の生成物ＬＸＶｅ（３．４ｇ）をＸＸＸＸＩＩＩの工程３で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＶｆ（２．５ｇ）を得た。
【０８４５】
工程５：
【化５３８】
2005524628.tif 000557
【０８４６】
工程４の生成物ＬＸＶｆ（２ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程４で上記した方法で処理して、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製後、ＬＸＶｇ（０．２７ｇ）およびＬＸＶｈ（０．２６ｇ）を得た。
【０８４７】
工程６：
【化５３９】
2005524628.tif 000558
【０８４８】
工程５の生成物ＬＸＶｇ（０．１７ｇ）を製造例ＸＸＸＸＩＩＩの工程５、次いで工程６、最後に工程７で上記した方法で処理して、生成物ＬＸＶ（０．０２５ｇ）を得た。
【０８４９】
中間体ＬＸＶを使用して表−６に記載のいくつかの阻害剤を製造例ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＸに記載の手順に従って合成した。
【０８５０】
ジアステレオマーの分離：ケトアミドのα中心に起因するジアステレオマーを、当業者に公知のように、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）またはＨＰＬＣ（ＹＭＣジオールカラム）（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール／ＣＨ３ＣＮ＝８５／７．５／６．５／１を溶媒として用いる）のいずれかを使用して分離した。
【０８５１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、R. Zhang et al、Analytical Biochemistry、270 (1999) 268-275（出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。
【０８５２】
材料および方法：
材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）、ノヴァバイオケム（Novabiochem）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）（フォスター・シティー、カリフォルニア）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Perseptive Biosystems）（フラミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレートを、コーニング（Corning）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（USA Scientific）（オカラ、フロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツルメンツ（Labline Instruments）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Spectramax Plus）マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Molecular Devices）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。
【０８５３】
酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（D. L. Sali et al、Biochemistry、37 (1998) 3392-3401）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（Biorad）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、バイオラドバイオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）に交換した。
【０８５４】
基質の合成および精製：基質の合成を、R.Zhangら（前出）により報告されたように行い、標準プロトコル（K. Barlos et al、Int. J. Pept. Protein Res.、37 (1991)、513-520）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ２ＣＯ３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０８５５】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（K. Holmber et al、Acta Chem. Scand.、B33 (1979) 410-412）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラグメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当量の発色団および触媒量(０.１当量)のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステルを２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。電子スプレイイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾燥粉末形態で貯蔵した。
【０８５６】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６.５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光係数を決定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ)／基質ＯＤ）を生じる波長として定義した。
【０８５７】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（D.L.Sali et al.、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度≦４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃でプレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２００μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイタープレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）にわたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Mac Curve Fit １.１、K.Raner）を用いてミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋcat）を計算した。
【０８５８】
阻害剤および不活化剤の評価：競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−(Ｄ−Ｇｌａ)−Ｌ−Ｉ−(Ｃｈａ)−Ｃ−ＯＨ(２７)、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ(Ｎｖａ)−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ(Ｎｖａ)−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ＊）を、競合阻害反応速度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ＊（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））（式中、ｖ０は非阻害初速度であり、ｖｉはいずれかの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］０）における阻害剤の存在下における初速度であり、［Ｓ］０は使用した基質濃度である）に従ってｖ０／ｖｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／（Ｋｉ＊（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を用いてＫｉ＊値を計算した。
【０８５９】
本発明の種々の化合物について得られたＫｉ＊値を上記の表に示す。表中、化合物はＫｉ＊値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することは明らかである。
【０８６０】
本発明を上記の特定の実施態様に関して記載したが、その多くの改変、変形およびその他の変更は当業者にとって明白である。そのような全ての改変、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【０８６１】
【表１５】
2005524628.tif 000559
【表１６】
2005524628.tif 000560
【表１７】
2005524628.tif 000561
【表１８】
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【表１９】
2005524628.tif 000563
【表２０】
2005524628.tif 000564
【表２１】
2005524628.tif 000565
【表２２】
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【表２３】
2005524628.tif 000567
【表２４】
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【表２５】
2005524628.tif 000569
【表２６】
2005524628.tif 000570
【表２７】
2005524628.tif 000571
【表２８】
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【表２９】
2005524628.tif 000573
【表３０】
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【表３１】
2005524628.tif 000575
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
2005524628.tif 000591
【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【表１０８】
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【表１０９】
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【表１１０】
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【表１１１】
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【表１１２】
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【表１１３】
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【表１１４】
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【表１１５】
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【表１１６】
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【表１１７】
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【表１１８】
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【表１１９】
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【表１２０】
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【表１２１】
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【表１２２】
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【表１２３】
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【表１２４】
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【表１２５】
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【表１２６】
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【表１２７】
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【表１２８】
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【表１２９】
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【表１３０】
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【表１３１】
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【表１３２】
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【表１３３】
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【表１３４】
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【表１３５】
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【表１３６】
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【表１３７】
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【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
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【表１４２】
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【表１４３】
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【表１４４】
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【表１４５】
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【表１４６】
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【表１４７】
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【表１４８】
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【表１４９】
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【表１５０】
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【表１５１】
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【表１５２】
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【表１５３】
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【表１５４】
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【表１５５】
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【表１５６】
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【表１５７】
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【表１５８】
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【表１５９】
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【表１６０】
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【表１６１】
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【表１６２】
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【表１６３】
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【表１６４】
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【表１６５】
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【表１６６】
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【表１６７】
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【表１６８】
2005524628.tif 000712
【表１６９】
2005524628.tif 000713
【表１７０】
2005524628.tif 000714
【表１７１】
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【表１７２】
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【表１７３】
2005524628.tif 000717
【表１７４】
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【表１７５】
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【表１７６】
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【表１７７】
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【表１７８】
2005524628.tif 000722
【表１７９】
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【表１８０】
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【表１８１】
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【表１８２】
2005524628.tif 000726
【表１８３】
2005524628.tif 000727
【表１８４】
2005524628.tif 000728
【表１８５】
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【表１８６】
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【表１８７】
2005524628.tif 000731
【表１８８】
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【表１８９】
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【表１９０】
2005524628.tif 000734
【表１９１】
2005524628.tif 000735
【表１９２】
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【表１９３】
2005524628.tif 000737
【表１９４】
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【表１９５】
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【表１９６】
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【表１９７】
2005524628.tif 000741
【表１９８】
2005524628.tif 000742
【表１９９】
2005524628.tif 000743
【表２００】
2005524628.tif 000744
【表２０１】
2005524628.tif 000745
【表２０２】
2005524628.tif 000746
【表２０３】
2005524628.tif 000747
【表２０４】
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【表２０５】
2005524628.tif 000749
【表２０６】
2005524628.tif 000750
【表２０７】
2005524628.tif 000751
【表２０８】
2005524628.tif 000752
【表２０９】
2005524628.tif 000753
【表２１０】
2005524628.tif 000754
【表２１１】
2005524628.tif 000755
【表２１２】
2005524628.tif 000756
【表２１３】
2005524628.tif 000757
【表２１４】
2005524628.tif 000758
【表２１５】
2005524628.tif 000759
【表２１６】
2005524628.tif 000760
【表２１７】
2005524628.tif 000761
【表２１８】
2005524628.tif 000762
【表２１９】
2005524628.tif 000763
【表２２０】
2005524628.tif 000764
【表２２１】
2005524628.tif 000765
【表２２２】
2005524628.tif 000766
【表２２３】
2005524628.tif 000767
【表２２４】
2005524628.tif 000768
【表２２５】
2005524628.tif 000769
【表２２６】
2005524628.tif 000770
【表２２７】
2005524628.tif 000771
【表２２８】
2005524628.tif 000772
【表２２９】
2005524628.tif 000773
【表２３０】
2005524628.tif 000774
【表２３１】
2005524628.tif 000775
【表２３２】
2005524628.tif 000776
【表２３３】
2005524628.tif 000777
【表２３４】
2005524628.tif 000778
【表２３５】
2005524628.tif 000779
【表２３６】
2005524628.tif 000780
【表２３７】
2005524628.tif 000781
【表２３８】
2005524628.tif 000782
【表２３９】
2005524628.tif 000783
【表２４０】
2005524628.tif 000784
【表２４１】
2005524628.tif 000785
【表２４２】
2005524628.tif 000786
【表２４３】
2005524628.tif 000787
【表２４４】
2005524628.tif 000788
【表２４５】
2005524628.tif 000789
【産業上の利用可能性】
【０８６２】
新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法が提供される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月31日(2004.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は式Ｉ：
【化１】
2005524628.tif 000874
［式中、
Ｙは、以下からなる群より選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしＹは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに所望によりＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし上記アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；ここでＲ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＨＲ９Ｒ１０または−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０以下からなる群より独立して選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ここでＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は独立して以下からなる群より選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキル；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）から選択され；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、Ｑは、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合しており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＳまたはＳ（Ｏ２）であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに向けての二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合するように式Ｉ中の炭素原子に直接結合しており；
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合するように式Ｉ中に示されるＮに直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接独立して結合し、ＪはＥに直接独立して結合し；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個以上の部分での、所望による化学的に適切な置換をいい；
さらにここで、式Ｉ中の単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環式環構造または６員環式環構造のいずれかを表し、ただし該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環式環構造が５員環式環構造を表す場合、該５員環式環構造は環式環の一部としてカルボニル基を欠く］で示される一般構造を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１０が、Ｈ、−Ｒ１４、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアラルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が、Ｈ、−Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１’がＨまたはアルキルであり、Ｒ２’が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１’がＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロペンチルであり；
Ｒ’がヒドロキシメチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ２’が、独立して、以下からなる群より選択され：
【化２】
2005524628.tif 000875
［式中、
Ｕ１およびＵ２は、同じでもよくまたは異なってもよく、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、置換ヒドロキシルから選択され；
Ｕ３およびＵ４は、同じでもよくまたは異なってもよく、ＯおよびＳから選択され；
Ｕ５は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはそれらの組合わせからなる群より選択される］；
ＮＲ１２Ｒ１３が、以下からなる群より選択され：
【化３】
2005524628.tif 000876
［式中、Ｕ６は、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである］、そして
Ｒ１４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、ｎ−ブチル、１−ブタ−３−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、１−ブタ−３−エニル、ＯＭｅおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が以下の部分からなる群より選択される、請求項５記載の化合物：
【化４】
2005524628.tif 000877
【化５】
2005524628.tif 000878
［式中、Ｒ５１＝Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕである］；
【化６】
2005524628.tif 000879
【化７】
2005524628.tif 000880
［式中、Ｒ３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ１９は以下の部分から選択され：
【化８】
2005524628.tif 000881
Ｙ２０は以下の部分から選択される：
【化９】
2005524628.tif 000882
］。
【請求項７】
Ｒ３が以下である、請求項６記載の化合物：
【化１０】
2005524628.tif 000883
【請求項８】
ＺがＮであり、Ｒ４がＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＣ＝Ｏである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが以下の部分から選択される、請求項９記載の化合物：
【化１１】
2005524628.tif 000884
【化１２】
2005524628.tif 000885
【化１３】
2005524628.tif 000886
【化１４】
2005524628.tif 000887
【化１５】
2005524628.tif 000888
【化１６】
2005524628.tif 000889
【化１７】
2005524628.tif 000890
【化１８】
2005524628.tif 000891
2005524628.tif 000892
［式中、
Ｙ１１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＰｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよびＮＨＣＨ２ＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｙ１２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
Ｙ１３は、以下の部分からなる群より選択され：
【化１９】
2005524628.tif 000893
Ｙ１４は、ＭｅＳ（Ｏ２）−、−Ａｃ、−Ｂｏｃ、−ｉＢｏｃ、−Ｃｂｚまたは−Ａｌｌｏｃであり；
Ｙ１５およびＹ１６は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｙ１７は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そして
Ｙ１８は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である］。
【請求項１１】
Ｙが以下からなる群より選択される、請求項１０記載の化合物：
【化２０】
2005524628.tif 000894
【化２１】
2005524628.tif 000895
【化２２】
2005524628.tif 000896
【化２３】
2005524628.tif 000897
［式中、
Ｙ１７＝ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；
Ｙ１８＝Ｆ、ＣＯＯＨである］。
【請求項１２】
Ｙが以下からなる群より選択される、請求項１１記載の化合物：
【化２４】
2005524628.tif 000898
【請求項１３】
ＬおよびＭが存在せず、ＪがＥに直接結合している、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ、ＪおよびＭが存在せず、ＥがＮに直接結合している、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
ＧおよびＭが存在しない、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
部分：
【化２５】
2005524628.tif 000899
が、
【化２６】
2005524628.tif 000900
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
構造ａが以下の構造から選択される、請求項１６記載の化合物：
【化２７】
2005524628.tif 000901
【請求項１８】
構造ａが以下である、請求項１６記載の化合物：
【化２８】
2005524628.tif 000902
［式中、Ｒ２０は以下の構造から選択される：
【化２９】
2005524628.tif 000903
【請求項１９】
構造ａが以下である、請求項１６記載の化合物：
【化３０】
2005524628.tif 000904
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の構造からなる群より選択される：
【化３１】
2005524628.tif 000905
］。
【請求項２０】
構造ａが以下の構造からなる群より選択される、請求項１６記載の化合物：
【化３２】
2005524628.tif 000906
【請求項２１】
【化３３】
2005524628.tif 000907
［式中、Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在しない場合、ＭはＡに直接結合している］
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項２２】
構造ｂが、以下の構造から選択される、請求項２１記載の化合物：
【化３４】
2005524628.tif 000908
【化３５】
2005524628.tif 000909
【請求項２３】
【化３６】
2005524628.tif 000910
［式中、ＧおよびＪは同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；
ＡおよびＭは同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；そして
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ）、Ｃ（ＲＲ’）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐである］
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項２４】
構造ｃが以下の構造から選択される、請求項２３記載の化合物：
【化３７】
2005524628.tif 000911
【化３８】
2005524628.tif 000912
【化３９】
2005524628.tif 000913
【化４０】
2005524628.tif 000914
および
【化４１】
2005524628.tif 000915
［式中、ｎ＝０−４である］。
【請求項２５】
【化４２】
2005524628.tif 000916
が以下の構造から選択される、請求項１２記載の化合物：
【化４３】
2005524628.tif 000917
【化４４】
2005524628.tif 000918
【化４５】
2005524628.tif 000919
【化４６】
2005524628.tif 000920
【請求項２６】
【化４７】
2005524628.tif 000921
が、以下の構造から選択される、請求項２５記載の化合物：
【化４８】
2005524628.tif 000922
【化４９】
2005524628.tif 000923
【請求項２７】
【化５０】
2005524628.tif 000924
が、以下の構造から選択される、請求項２５記載の化合物：
【化５１】
2005524628.tif 000925
【請求項２８】
Ｒ２が以下の部分である、請求項１記載の化合物：
【化５２】
2005524628.tif 000926
【請求項２９】
有効成分として少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
ＨＣＶ関連障害の処置における使用のための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
さらに医薬上許容される担体を含む、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
さらに少なくとも１つの抗ウイルス剤を含有する、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
さらにインターフェロンを含有する、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＨＣＶ関連障害の処置用医薬組成物の製造における請求項１記載の化合物の使用であって、該医薬組成物は少なくとも１つの請求項１記載の化合物の治療有効量を含み、処置を必要とする患者に投与される、使用。
【請求項３６】
投与が経口または皮下である、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
ＨＣＶ関連障害を処置するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３８】
ＨＣＶ関連障害を処置するための医薬組成物の製造方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を緊密に接触させる工程を包含する方法。
【請求項３９】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体およびプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、下記に列挙した構造で表さ
れる化合物から選択される化合物：
【化５３】
2005524628.tif 000927
【化５４】
2005524628.tif 000928
【化５５】
2005524628.tif 000929
【化５６】
2005524628.tif 000930
【化５７】
2005524628.tif 000931
【化５８】
2005524628.tif 000932
【化５９】
2005524628.tif 000933
【化６０】
2005524628.tif 000934
【化６１】
2005524628.tif 000935
【化６２】
2005524628.tif 000936
【化６３】
2005524628.tif 000937
【化６４】
2005524628.tif 000938
【化６５】
2005524628.tif 000939
【請求項４０】
ＨＣＶ関連障害処置用医薬組成物であって、１種以上の請求項３９記載の化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項４１】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
さらにインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含む、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】
Ｃ型肝炎ウイルス関連障害の処置用医薬組成物の製造における請求項３９記載の化合物の使用であって、該医薬組成物が１種以上の請求項３９記載の化合物の有効量を含む、使用。
【請求項４５】
ＨＣＶプロテアーゼを、１種以上の請求項３９記載の化合物と接触させる工程を包含する、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ活性の調節方法。
【請求項４６】
１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善用医薬組成物の製造における請求項３９記載の化合物の使用であって、該医薬組成物が１種以上の請求項３９記載の化合物の有効量を含む、使用。
【請求項４７】
ＨＣＶプロテアーゼがＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
化合物がＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項４６記載の使用。
【請求項４９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングの調節方法であって、ポリペプチドがプロセシングされる条件下でＨＣＶポリペプチドを含む組成物を１種以上の請求項３９記載の化合物と接触させる工程を包含する方法。
【請求項５０】
Ｒ３が以下である、請求項６記載の化合物：
【化６６】
2005524628.tif 000940
【請求項５１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化６７】
2005524628.tif 000941
【請求項５２】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化６８】
2005524628.tif 000942
【請求項５３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化６９】
2005524628.tif 000943
【請求項５４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７０】
2005524628.tif 000944
【請求項５５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７１】
2005524628.tif 000945
【請求項５６】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７２】
2005524628.tif 000946
【請求項５７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７３】
2005524628.tif 000947
【請求項５８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７４】
2005524628.tif 000948
【請求項５９】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７５】
2005524628.tif 000949
【請求項６０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７６】
2005524628.tif 000950
【請求項６１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は以下に示す構造で表される化合物である化合物：
【化７７】
2005524628.tif 000951
【請求項６２】
有効成分として以下から選択される化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物：
【化７８】
2005524628.tif 000952
【化７９】
2005524628.tif 000953
【化８０】
2005524628.tif 000954
【請求項６３】
さらに抗ウイルス剤を含有する、請求項６２記載の医薬組成物。
【請求項６４】
さらにインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含有する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項６４記載の医薬組成物。
【請求項６６】
ＨＣＶ関連障害の処置用医薬組成物の製造における、以下から選択される化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、該医薬組成物は治療有効量の該化合物を含み、処置を必要とする患者に投与される、使用：
【化８１】
2005524628.tif 000955
【化８２】
2005524628.tif 000956
【化８３】
2005524628.tif 000957
【請求項６７】
下記式を有する請求項５２記載の化合物：
【化８４】
2005524628.tif 000958
【請求項６８】
下記式を有する請求項５２記載の化合物：
【化８５】
2005524628.tif 000959
【請求項６９】
下記式を有する請求項５３記載の化合物：
【化８６】
2005524628.tif 000960
【請求項７０】
下記式を有する請求項５３記載の化合物：
【化８７】
2005524628.tif 000961
【請求項７１】
下記式を有する請求項５４記載の化合物：
【化８８】
2005524628.tif 000962
【請求項７２】
下記式を有する請求項５４記載の化合物：
【化８９】
2005524628.tif 000963
【請求項７３】
下記式を有する請求項５５記載の化合物：
【化９０】
2005524628.tif 000964
【請求項７４】
下記式を有する請求項５５記載の化合物：
【化９１】
2005524628.tif 000965
【請求項７５】
下記式を有する請求項５６記載の化合物：
【化９２】
2005524628.tif 000966
【請求項７６】
下記式を有する請求項５６記載の化合物：
【化９３】
2005524628.tif 000967
【請求項７７】
下記式を有する請求項５７記載の化合物：
【化９４】
2005524628.tif 000968
【請求項７８】
下記式を有する請求項５７記載の化合物：
【化９５】
2005524628.tif 000969
【請求項７９】
下記式を有する請求項５８記載の化合物：
【化９６】
2005524628.tif 000970
【請求項８０】
下記式を有する請求項５８記載の化合物：
【化９７】
2005524628.tif 000971
【請求項８１】
下記式を有する請求項５９記載の化合物：
【化９８】
2005524628.tif 000972
【請求項８２】
下記式を有する請求項５９記載の化合物：
【化９９】
2005524628.tif 000973
【請求項８３】
下記式を有する請求項６０記載の化合物：
【化１００】
2005524628.tif 000974
【請求項８４】
下記式を有する請求項６０記載の化合物：
【化１０１】
2005524628.tif 000975
【請求項８５】
下記式を有する請求項６１記載の化合物：
【化１０２】
2005524628.tif 000976
【請求項８６】
下記式を有する請求項６１記載の化合物：
【化１０３】
2005524628.tif 000977
【請求項８７】
下記式を有する請求項６２記載の化合物：
【化１０４】
2005524628.tif 000978
【請求項８８】
下記式を有する請求項６２記載の化合物：
【化１０５】
2005524628.tif 000979
【請求項８９】
化合物が以下から選択される請求項６３記載の医薬組成物：
【化１０６】
2005524628.tif 000980
【化１０７】
2005524628.tif 000981
【化１０８】
2005524628.tif 000982
【化１０９】
2005524628.tif 000983
【化１１０】
2005524628.tif 000984
【化１１１】
2005524628.tif 000985
【化１１２】
2005524628.tif 000986
【化１１３】
2005524628.tif 000987
【化１１４】
2005524628.tif 000988
【化１１５】
2005524628.tif 000989
【化１１６】
2005524628.tif 000990
【化１１７】
2005524628.tif 000991
【化１１８】
2005524628.tif 000992
【化１１９】
2005524628.tif 000993
【化１２０】
2005524628.tif 000994
【化１２１】
2005524628.tif 000995
【化１２２】
2005524628.tif 000996
【化１２３】
2005524628.tif 000997
【化１２４】
2005524628.tif 000998
【化１２５】
2005524628.tif 000999
【化１２６】
2005524628.tif 001000
【化１２７】
2005524628.tif 001001
【請求項９０】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項８９記載の医薬組成物。
【請求項９１】
さらにインターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンα結合体を含む、請求項９０記載の医薬組成物。
【請求項９２】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項９１記載の医薬組成物。
【請求項９３】
化合物が以下から選択される請求項６６記載の使用：
【化１２８】
2005524628.tif 001002
【化１２９】
2005524628.tif 001003
【化１３０】
2005524628.tif 001004
【化１３１】
2005524628.tif 001005
【化１３２】
2005524628.tif 001006
【化１３３】
2005524628.tif 001007
【化１３４】
2005524628.tif 001008
【化１３５】
2005524628.tif 001009
【化１３６】
2005524628.tif 001010
【化１３７】
2005524628.tif 001011
【化１３８】
2005524628.tif 001012
【化１３９】
2005524628.tif 001013
【化１４０】
2005524628.tif 001014
【化１４１】
2005524628.tif 001015
【化１４２】
2005524628.tif 001016
【化１４３】
2005524628.tif 001017
【化１４４】
2005524628.tif 001018
【化１４５】
2005524628.tif 001019
【化１４６】
2005524628.tif 001020
【化１４７】
2005524628.tif 001021
【化１４８】
2005524628.tif 001022
【化１４９】
2005524628.tif 001023
【請求項９４】
請求項１記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項９５】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項９４記載の医薬組成物。
【請求項９６】
経口または皮下投与に適切である、請求項９５記載の医薬組成物。
【請求項９７】
請求項３９記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項９８】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項９７記載の医薬組成物。
【請求項９９】
経口または皮下投与に適切である、請求項９８記載の医薬組成物。
【請求項１００】
さらにインターフェロンを含む、請求項６２記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項１００記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
経口または皮下投与に適切である、請求項１０１記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
さらに抗ウイルス剤を含有する、請求項９４記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
請求項６７〜８８のいずれか１項記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物のプロドラッグ、および該化合物または該プロドラッグの医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項１０５】
さらにインターフェロンを含む、請求項８９記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
下記から選択される化合物であって、該化合物のプロドラッグ、および該化合物または該プロドラッグの医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有するする医薬組成物：
【化１５０】
2005524628.tif 001024
【化１５１】
2005524628.tif 001025
【化１５２】
2005524628.tif 001026
【化１５３】
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【化１５４】
2005524628.tif 001028
【化１５５】
2005524628.tif 001029
【化１５６】
2005524628.tif 001030
【化１５７】
2005524628.tif 001031
【化１５８】
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【化１５９】
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【化１６０】
2005524628.tif 001034
【化１６１】
2005524628.tif 001035
【化１６２】
2005524628.tif 001036
【化１６３】
2005524628.tif 001037
【化１６４】
2005524628.tif 001038
【化１６５】
2005524628.tif 001039
【化１６６】
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【化１６７】
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【化１６８】
2005524628.tif 001042
【化１６９】
2005524628.tif 001043
【化１７０】
2005524628.tif 001044
【化１７１】
2005524628.tif 001045
【国際調査報告】
2005524628.tif 001046
2005524628.tif 001047
2005524628.tif 001048
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