(57)【要約】【課題】  腫瘍細胞増殖の阻害、勃起障害、冠動脈心臓疾患のようなRhoキナーゼを介する他の疾病症候の治療に有用なRhoキナーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】  下記構造式（I）で表される化合物、それ等化合物の誘導体、それ等化合物の合成、それ等化合物のRhoキナーゼ（ローキナーゼ）阻害剤としての使用。2005521659.tif 000128                              （I）
2005521659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物を含まない、化学式Iで表される化合物またはこれらの医薬学的に許容される塩：
2005521659.tif 000105
（I)
ここで、R1およびR2はそれぞれ独立に、
H原子、ハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基、NR6R7、または適宜NH2基、NO2基、トリフルオロメチル基若しくはアルコキシ基で置換されたフリル基、チエニル基、ピリジル基、トリフルオロメチル基若しくはフェニル基；または、R1およびR2は、適宜N原子で中断されても良く、N原子が適宜ベンジル基で置換されていても良い、連結して5〜7員環のリングを形成することが出来る基であり；
R3はNH2基、またはハロゲン原子、C1-C4のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはアミノ基で適宜置換された-NH-フェニル基；
R4は
2005521659.tif 000106
または（適宜）ピリジル基で置換したN原子を持つインドール-5-イル；
Xはリングの3または4位置で置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-（CH2）m-、または-（C=O）-から選択され；
Aは、適宜アルキルチオ基若しくは水酸基で置換されたフェニル基、または、ピリジル基、キノリル基、またはイソキノリル基であり；
R5は各独立に、ハロゲン原子、ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基、またはトリフルオロメチル基であり；
nは0、1、2、3または4；mは1または2；
R6およびR7は各々独立して、H原子、アルキル基、シクロアルキル基、または適宜、ハロゲン原子、CF3基、アルキル基、ニトロ基、若しくはアミノ基で置換されたフェニル基；またはR6およびR7は結合しているN原子と共に適宜アルキル基で置換した複素環基を形成しても良く、該複素環は適宜O原子で中断されても、適宜フェニル基と融合しても良い。
2005521659.tif 000107
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【請求項２】
前記各置換基が下記のものである、請求項1に記載された化学式Iの化合物。
R1およびR2は夫々独立にH原子、ハロゲン原子、適宜パーハロレベルまでハロゲン原子で置換されたC1-12-アルキル基、C2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基、NR6R7、アルキル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、または適宜NO2基、トリフルオロメチル基、またはNR6R7で置換されたフェニル基；または、R1およびR2は、適宜N原子で中断され、適宜N原子をベンジル基で置換されても良い、連結して5〜7員環のリングを形成することができる基であり；
R3はNH2基、または適宜ハロゲン原子、C1-C4-のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基で置換された-NH-フェニル基；
R4は
2005521659.tif 000120
または（適宜）N原子にピリジル基が付加したインドール-5-イル；
Xはリングの3または4位置を置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-CH2-S-、-（CH2）m-または-（C=O）-から選択され；
Aは適宜C1-4-アルキルチオ基またはOH基で置換されたフェニル基、またはピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基；
R5は各独立にハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたC1-C12-アルキル基、またはC2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基、またはトリフルオロメチル基であり；
nは0、1、2、3または4；mは1または2；および
R6およびR7は夫々独立にH原子、C1-C6-アルキル基、または適宜ハロゲン原子、CF3基、C1-C4-アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基で置換されたフェニル基である。
【請求項３】
前記XがS原子ではないか、またはAがピリジル基ではない、請求項1に記載された化合物。
【請求項４】
前記XがS原子でも-S-CH2-でもない、請求項1に記載された化合物。
【請求項５】
前記nが1-4である請求項1に記載された化合物。
【請求項６】
前記nが1-4であると共に、R5が各独立に、ハロゲン原子、適宜パーハロレベルまでハロゲン原子で置換されたC3-C12-アルキル基、C2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基またはトリフルオロメチル基である、請求項1に記載された化合物。
【請求項７】
化合物が、6-tert-ブチル-N4-（l-ピリジン-4-イル-lH-インドール-5-イル）-ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-（1-ピリジン-4-イル-1H-インドール-5-イル）-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタピリミジン-2,4-ジアミン、7-ベンジル-N4-（l-ピリジン-4-イル-lH-インドール-5-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド［3,4-d］ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-［4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタピリミジン-2,4-ジアミン、N4-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-6-トリフルオロメチル-ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-2,4-ジアミン、4-［4-（2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ）-フェニルスルファニル］-フェノール、4-［4-（2-アミノ-6-エチル−ピリミジン-4-イルアミノ）-フェニルスルファニル］-フェノール、4-［4-（2-アミノ-6-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミノ）-フェニルスルファニル］-フェノール、4-［4-（2-アミノ-6-tert-ブチル-ピリミジン-4イルアミノ）-フェニルスルファニル］-フェノール、4-［4-（2-アミノ-5-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4イルアミノ）-フェニルスルファニル］-フェノール、［3-（2-アミノ-5-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ）-フェニル］-（4-メチルスルファニル−フェニル）-メタノン、4-［4-（2-アミノ-5-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ）-フェノキシ］-フェノール、N4-［4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタピリミジン-2,4-ジアミン、N4-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）フェニル］-6-トリフルオロメチル-ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）フェニル］-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-2,4-ジアミン、6-（2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル）-N4-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-ピリミジン-2,4-ジアミン、6-（2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル）-N4-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-ピリミジン-2,4-ジアミン、N'-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-N",N"-ジプロピル-ピリミジン-2,4,6-トリアミン、N4-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-6-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-2,4-ジアミン、N'-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-N"-イソプロピル-ピリミジン-2,4,6-トリアミン、N’-シクロペンチル-N"-［3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イルスルファニル）-フェニル］-ピリミジン-2,4,6-トリアミン、4-（｛4-［（2-アミノ-6-エチル-4-ピリミジニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）フェノール、N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（3-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン、N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［3-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン、N-（2-アニリノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン、N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（5-キノリニルオキシ）フェニル］アミン、N-（2-アミノ-6-フェニル-4-ピリミジニル）-N-［3,5-ジクロロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン、N-［2-アミノ-6-（3-ニトロフェニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジ��ルスルファニル）フェニル］アミン、N-［2-アミノ-6-（2-フリル）-4-ピリミジニル］-N［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン、N-［2-アミノ-6-（2-チエニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン、またはN-［2-アミノ-6-（4-エトキシフェニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンである、請求項1に記載された化合物。
【請求項８】
下記構造式で表される、請求項1に記載された化合物：
2005521659.tif 000121
2005521659.tif 000122
【請求項９】
下記構造式で表される、請求項1に記載された化合物：
2005521659.tif 000123
2005521659.tif 000124
【請求項１０】
下記構造式で表される、請求項1に記載された化合物：
2005521659.tif 000125
2005521659.tif 000126
【請求項１１】
請求項1の化合物を投与することからなる、Rho-キナーゼが介する症候を治療する方法。
【請求項１２】
請求項1に記載された化合物を必要な患者に投与することからなる、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈攣縮、脳虚血、脳血管痙攣、神経細胞変性、脊髄損傷、胸部がん、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、脳または肺がん、血栓障害、喘息、緑内障、骨粗しょう症、または勃起障害を治療する方法。
【請求項１３】
患者がヒトである、請求項11に記載された方法。
【請求項１４】
患者がヒトである、請求項12に記載された方法。
【請求項１５】
下記の反応からなる請求項1に記載された化合物の合成方法；但し、R1は、化学式Iaのクロロピリミジンと化学式R6R7NHであるアミンとが反応したNR6R7であっても良い。
2005521659.tif 000127
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリミジン化合物、その誘導体、それ等の化合物の合成方法、およびそれ等化合物のRhoキナーゼ阻害剤としての使用に関する。本発明のこれらの化合物は腫瘍細胞増殖の阻害、勃起障害、冠動脈心臓疾患のようなRhoキナーゼを介する他の疾病症候の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症、勃起障害、冠動脈脳血管障害、神経変性疾患、癌を含むヒトおよび動物の多くの病理は、アクチン細胞骨格の変化と直接結びついている。これらの病気は、未だ有効な治療方法のない医療ニーズを提起する。アクチン細胞骨格はすべての真核細胞に存在するアクチンフィラメントとアクチン結合タンパク質の網状構造からなる。平滑筋細胞において、アクチン細胞骨格の集合と解合は平滑筋の収縮と弛緩に関わる主要な原動力である。非筋細胞において、アクチン細胞骨格の動的な再配列は細胞形態、細胞運動、アクチンストレスファイバー形成、および細胞接着、神経突起退縮、食細胞活動、または細胞質分裂のような特異的な細胞機能に関係する（Van Aelst等、Genes Dev.1997,11,2295）。
【０００３】
GTP分解酵素であるRasスーパーファミリーの部分集合を形成する一群のタンパク質により、アクチン細胞骨格は調節されている。この部分集合としては、現在の所、RhoAからRhoEまで、およびRhoG（合わせてRhoで表す）、Rac1および2、Cdc42HsおよびG25K、並びにTC10イソ型が挙げられる（Mackay等、J.Biol.Chem.,1998,273,20685）。これらのタンパク質はGTP（グアニンヌクレオチド三リン酸）分解酵素を内在するGTP結合タンパク質である。これらの分子は分子スイッチとして働き、不活性型であるGDP（グアニンヌクレオチド二リン酸）結合状態と、活性なGTP結合状態の間を循環する。生化学的および遺伝的操作によって、各ファミリーメンバーの機能を同定することが出来る。活性化したRhoタンパク質は、アクチンストレスファイバー及びアクチンフィラメントの太い束の形成を調節し、フォーカルアドヒージョン複合体にインテグリンが群がるのを調節する。活性化するとRacタンパク質は細胞のラメリポジウムまたは細胞表面の膜ラッフルの形成を調節し、Cdc42は糸状偽足形成を調節する。纏めると、これら一群のタンパク質は細胞運動、軸索伸長、細胞質分裂、細胞形態および極性の変化などの鍵となる細胞機能の調節において、重要な役割を果たしている。
【０００４】
細胞の種類や活性化する受容体に応じて、Rhoタンパク質は異なる細胞応答を調節する。平滑筋細胞において、Rhoタンパク質は平滑筋収縮時のカルシウム感作に関わる。非平滑筋細胞において、Rho GTP分解酵素はリゾホスファチジン酸（LPA）、トロンビンおよびトロンボキサンA2の様な作用薬に対する細胞応答に関わる（Fukata等、Trends.Pharcol.Sci.2001,22,32）。他の受容体も関わるであろうが、作用薬応答はヘテロ3量体Gタンパク質Galphal2またはGalphal3と共役する（Goetzl等、Cancer Res 1999, 59, 4732;Buhl等、J Biol.Chem 1995,270,24631）。活性化すると、Rho GTP分解酵素は、PIP5-キナーゼ、ロテキン、ロフィリン、PKN並びにRhoキナーゼイソ型ROCK-1/ROKベーター、およびROCK-1/ROKアルファを含む多くの下流の作用因子を活性化する（MackayおよびHall、J Biol Chem 1998,273,20685;Aspenstrom Curr Opin Cell Biol 1999,11,95;Amano等、Exp Cell Res 2000,261,44）。
【０００５】
Rhoキナーゼは牛脳から精製したRhoA相互作用タンパク質として同定された（Matsui等、EMBO J 1996,15,2208）。これはタンパク質キナーゼである筋ジストロフィー群の構成体であり、アミノ酸末端にセリン/スレオニンキナーゼ領域、中央部にコイルドコイル領域およびカルボキシ末端にRho相互作用領域を有する（Amano等、Exp Cell Res 2000,261,44）。このキナーゼ活性はGTP-結合性RhoAとの結合で強められ、細胞内に導入されると、活性化したRhoAの活性の多くを再現する。平滑筋細胞において、Rhoキナーゼはカルシウム感作および平滑筋収縮を媒介し、Rhoキナーゼの阻害は5-HTおよびフェニルエフィリン作用薬が誘導する筋肉収縮を阻止する。非平滑筋細胞に導入されると、Rhoキナーゼはストレスファイバー形成を誘導し、RhoAを介する細胞形質変換に対して必要とされる（Sahai、その他、 Curr Biol 1999,9,136）。Rhoキナーゼはミオシン軽鎖（Somlyo等、J Physiol(Lond)2000,522 Pt2,177）、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット（Fukata、その他、J Cell Biol 1998,141,409）、およびLIM-キナーゼ2（Sumi、その他、J Biol Chem 2001,276,670）等の多くの下流のタンパク質をリン酸化により調節する。
【０００６】
動物モデルにおけるRhoキナーゼ活性の阻害から、ヒトの疾患治療に対してRhoキナーゼ阻害剤が多くの有利な点を持つことが判った。動物モデルにおいて活性のあるRhoキナーゼ阻害剤として、(+)-トランス-4-（1-アミノエチル）-1-（ピリジン-4-イルアミノカルボニル）塩化シクロヘキサンジハイドロ・モノハイドレート（WO-00078351、WO-00057913）および置換されたイソキノリンスルフォニル化合物（EP-00187371）等、幾つかの特許が開示された。これらの動物モデルとしては、高血圧症等の心臓血管疾患（Uehata、その他、Nature 1997,389,990）、アテローム性動脈硬化症（Retzer、その他、FEBS Lett 2000,466,70）、（冠動脈）攣縮（Eto、その他、Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000,278,H1744;Negoro等、Biochem Biophys Res Commun 1999,262,211）、脳虚血（Uehata等、Nature 1997,389,990; Seasholtz等、Circ Res 1999,84,1186; Hitomi等、Life Sci 2000,67,1929;Yamamoto等、J Cardiovasc Pharmacol 2000,35,203）、脳血管痙攣（Sato等、Circ Res 2000,87,195;Kim等、Neurosurgery 2000,46,440）、勃起障害（Chitaley等、Nat Med 2001,7, 119）、神経細胞変性および脊髄損傷のような中枢神経障害（Hara等、J Neurosurg 2000,93,94;Toshima等、Stroke 2000,31,2245）、Rhoキナーゼ阻害により腫瘍細胞増殖、転移が阻害されるガン細胞（Itoh等、Nat Med 1999,5,221;Somlyo等、Biochem Biophys Res Commun 2000,269,652）、脈管形成（Uchida等、Biochem Biophys Res Commun 2000,269,633;Gingras等、Biochem J 2000,348 Pt 2,273）、血小板凝集（Klages等、J Cell Biol 1999,144,745;Retzer等、Cell Signal 2000,12, 645）および白血球凝集（Kawaguchi等、Eur J Pharmacol 2000,403,203;Sanchez-Madrid等、EMBO J 1999,18,501）のような動脈血栓症的疾患、喘息（Setoguchi等、Br J Pharmacol 2001,132,111;Nakahara等、Eur J Pharmacol 2000,389,103）、眼球内圧の調節（Honjo等、Invest Ophthalmol Vis Sci 2001,42,137）、および骨再吸収（Chellaiah等、J Biol Chem 2000,275,11993;Zhang等、J Cell Sci 1995,108,2285）が挙げられる。
【０００７】
患者においてRhoキナーゼ活性を阻害すると、クモ膜下出血後の脳血管痙攣および脳虚血を制御する上で役に立つ（Pharma Japan 1995,1470,16）。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の化合物およびその誘導体はRhoキナーゼ阻害剤として有用であり、神経細胞変性、脊髄損傷、胸部ガン、大腸ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、脳腫瘍、肺ガンおよびこれらの転移、血栓症疾患、喘息、緑内障および骨粗鬆症等だけではなく、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、（冠動脈）攣縮、脳虚血、および脳血管痙攣などのような心臓血管疾患の治療に供される。
【０００９】
更に、本発明の化合物は、Rhoキナーゼを介する勃起障害のような、勃起障害を治療する上で有用である。勃起障害は交接の際充分な勃起を得ることが出来ないか維持できないものと定義することができる、WO94/28902、U.S.P.6,103,765およびU.S.P.6,124,461。
【００１０】
本発明は化学式Iの化合物を含むが、後記する化合物は含まない。
2005521659.tif 000003
（I）
ここで、R1およびR2はそれぞれ独立して、
H原子、ハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたアルキル基、またはシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基、NR6R7、若しくは適宜NH2基、NO2基、トリフルオロメチル基、若しくはアルコキシ基で置換されたフリル基、チエニル基、ピリジル基、トリフルオロメチル基またはフェニル基であり；
またR1およびR2は、適宜N原子で中断されても良く、適宜N原子がベンジル基で置換されていても良い、連結して5〜7員環のリングを形成することも可能である；
R3はNH2または適宜ハロゲン原子、C1-C4のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基で置換された-NH-フェニル基；
R4は
2005521659.tif 000004
または（適宜）Nをピリジル基で置換したインドール-5-イル；
Xはリングの3または4位置を置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-（CH2）m-、または-（C=O）-から選ばれる；
Aは適宜アルキルチオ基または水酸基で置換したフェニル基、ピリジル基、キノリル基、またはイソキノリル基であり；
R5は各独立に、ハロゲン原子、ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換したアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基；またはトリフルオロメチル基であり；
nは0、1、2、3または4；mは1または2；
R6およびR7は各々独立して、H原子、アルキル基、シクロアルキル基、または適宜、ハロゲン原子、CF3基、ニトロ基、またはアミノ基で置換されたフェニル基であり；または
R6およびR7は結合しているN原子と共に適宜アルキル基で置換した複素環基を形成しても、適宜O原子で中断されあるいは適宜フェニル基と融合しても良い。
化学式Iに含まれるべきでない化合物は以下の通りである。
2005521659.tif 000005
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【００１１】
化学式Iの好ましい化合物は、R1およびR2が各々独立にH原子、ハロゲン原子、適宜ハロゲン原子によりパーハロレベルまで置換されたC1-12-アルキル基、C2-12-アルケニル基、C2-C12-アルキニル基、NO2基、NH2基、NR6R7、アルキル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、適宜NO2、トリフルオロメチル基またはNR6R7で置換されたフェニル基であり；
R1およびR2は、適宜N原子で中断され、（適宜）N原子をベンジル基で置換され、連結して5〜7員環のリングを形成することができ；
R3はNH2基、または適宜ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基で置換された-NH-フェニル基であり；
R4は      
2005521659.tif 000018
または（適宜）N原子にピリジル基が付加したインドール-5イルであり；
Xはリングの3または4位置で置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)m-または-（C=O）-から選択され；
Aは適宜C1-4-アルキルチオ基またはOH基で置換されたフェニル基、ピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基；
R5は各独立にハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたC1-C12-アルキル基、C2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基、またはトリフルオロメチル基であり；
nは0、1、2、3または4；mは1または2；
R6およびR7は、上記記載された化合物を除外することを前提に、夫々独立にH原子、C1-C6-アルキル基、シクロアルキル基、または適宜ハロゲン原子、CF3基、C1-C4-アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基で置換されたフェニル基である。
【００１２】
特に好ましい化合物は下記の化合物である、即ち
（i）XはS原子でなく、および/または、Aがピリジル基でない；
（ii）XはS原子または-S-CH2-ではない；
（iii）nが1-4である；
（iv）nが1-4であり、各R5は独立して、ハロゲン原子、適宜ハロゲン原子によりパーハロレベルまで置換されたC2-C12-アルキル基、C3-C12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基またはトリフルオロメチル基；または
（v）化学式Iの化合物は下記の化合物ではない：
2005521659.tif 000019
【００１３】
上記した術語は、全体を通して次の意味を有する：
“アルキル基”は1から約12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、neo-ペンチル基、2-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、ドデシル基および2,3-ジメチルブチル基、などが挙げられる。
“シクロアルキル基”は3〜8の炭素原子の飽和単環式アルキル基であり、シクロプロピル基およびシクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
“アルケニル基”は2〜12の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味する。このような置換基としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基および3-ブテニル基などが挙げられる。
“アルキニル基”は2〜12の炭素原子からなる直鎖または分枝したアルキニル基を意味する。このような置換基としてはエチニル基、プロパルギル基、3-ペンチニル基、3-ヘプチニル基および1-メチル-2-ブチニル基などが挙げられる。
“アルコキシ基”は1〜8の炭素原子からなる直鎖または分枝したアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、等が挙げられる。
“ハロゲン原子”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素原子であり、より好ましくは、フッ素および塩素原子である。
アルキル置換体がオキソによって置換されると記載された場合、二重結合の酸素原子により置換されることを意味し、酸素原子が付加した炭素原子と共にカルボニル基-（C=O）-を形成する。
“適宜置換された”とは修飾された骨格が非置換である、または同定された置換基で置換されることを意味する。
【００１４】
いかなる骨格でも置換されたと記載された場合には、骨格の全ての可能な位置に局在する1または2以上の置換基を持ち得る。いかなる骨格でも2または3以上の置換基がある場合は、各置換基は他の置換基とは独立して定義され、従って、同一の場合も異なる場合もある。
【００１５】
化学式Iの化合物は、通常の常套的な方法、および/または、以下に記す方法で合成され、出発材料も購入可能であるか、通常の常套的な方法で合成される。化合物合成の一般的方法を以下に記載し、代表的化合物の合成については特に実施例で説明する。
一般的合成法
【００１６】
化学式Iの化合物は、購入可能であるか直ちに調製できる出発物質から以下の反応スキーム1-3で要約した、一般的合成法の一つを用いて合成することができる。出発物質の調製については反応スキーム4-6に記載する。
【００１７】
反応スキーム1に記載した第1の方法において、化学式IIのクロロピリミジンと、R1-R4が既述のように定義された化学式IIIで表される、置換された芳香物化合物の反応は、塩基性または酸性条件下で達成される（反応スキーム1）。
反応スキーム1
2005521659.tif 000020
【００１８】
または、R1がアリール基の場合には、二段階反応を用いても良い。第1段階において、化学式IIIの化合物は化学式IIaのジクロロピリミジンと、反応スキーム1のように酸性条件下で反応する。第2段階において、化学式R1B（OH）2のホウ酸とのパラジウム触媒を用いたカップリングでR1が導入され（例えば、Suzukiカップリング）、R1がアリール基である化学式1の化合物が合成される（反応スキーム2）。
反応スキーム2
2005521659.tif 000021
【００１９】
R1がNR6R7である場合の化学式1の化合物は、反応スキーム3に示すようにn-ブタノールのような高沸点極性溶媒中で、例えば90-120℃という高い温度で、化学式1aのクロロピリミジンと化学式R6R7NHの様々なアミン類との反応により不都合無く合成することができる。
反応スキーム3
2005521659.tif 000022
中間体合成の一般的方法
【００２０】
化学式IIの中間体クロロピリミジンと化学式IIIのアリールアミンは、購入可能であるか慣用的な方法で調製することができる。例えば、ピリミドンはPOCl3との反応で対応するクロロピリミジンIIに変換され、標準条件下でのニトロ芳香族化合物の還元（例えば、Fe、 HOAc）により、化学式IIIのアリールアミンが出来る。更なる実例となる方法が以下の反応スキーム4-6に示されている。例えば、反応スキーム4において、R4が  
2005521659.tif 000023
および
Aが2または4ピリジルであり、XがO原子またはS原子であるときの、化学式IIIの化合物は、DMFのような極性溶媒を用い、炭酸カリウムのような塩基の介助のもとに、ハロアレン（A-ハロ）のフェノールまたは化学式IVのチオフェノールとの求核的な芳香族置換反応によって合成することができる（反応スキーム4）。
反応スキーム4
2005521659.tif 000024
【００２１】
化学式IIIbの中間体は反応スキーム5に示すように、ZがCH基またはN原子である化学式Vのニトロ芳香族化合物から2段階で合成することができる。ニトロ芳香族化合物を高温で塩基性溶媒と反応させ、反応後のニトロ芳香族化合物を例えば鉄または酢酸のような標準的な手段で還元すればよい。
反応スキーム5
2005521659.tif 000025
a）塩基、DMFのような極性溶媒、加熱
b）還元、例えば、Fe、HOAc、H2O、室温
【００２２】
R3がNH2基でR1がNR6R7以外の置換基である化学式IIの多様なクロロピリミジンは以下の反応スキーム6で示したような経路で合成することができる。R1がNR6R7以外の化学式VIのカルボン酸と化学式VIIのMeldrum酸（例えば、R2-ハロと塩基によるMeldrum酸のアルキル化により合成できる）との反応により、化学式VIIIのケトエステルが生成する。化学式IXのピリミドン化合物は、エタノールのようなプロトン性溶媒中の酸の存在下、化合物VIIIとグアニジンの反応により合成される。その後、化学式IXのピリミドンは、例えば、POCl3及び熱のような、典型的な反応条件下でクロロピリミジンIIb（R3がNH2ならばII）に変換される。
反応スキーム6
2005521659.tif 000026
R"=低級アルキル基、ベンジル基
a）DMAP/DCC/CH2Cl2、0℃、rt；
b）pTsOH、H2O/R"OH、還流；
c）グアニジンカーボネート、HCl、EtOH、還流；
d）POCl3、100℃．
【００２３】
更なる詳述なしに、当業者は、既述の説明に基づいて本発明を最大限に利用できるであろう。それ故、以下の好ましい態様は単に例証として示すものであり、本開示の他の部分を制限するものでは無い。
前述及び以下の実施例において、全て温度は修正無く摂氏温度で示され、特に断らない限り、全ての割合、％は重量を基にしている。
【００２４】
上記、または下記に引用する全ての出願、特許並びに発行物、および2002年1月23日に提出された仮出願番号60/349,987号の出願はこの引用により開示する。  
略語と頭文字
ここにおいて、以下の略語を用いる場合、以下の意味を持つ：
2005521659.tif 000027
【００２５】
実施例
全ての反応は、火焔乾燥のガラス容器またはオーブン乾燥のガラス容器を用い、乾燥アルゴン気流中で行い、特に指示しない限り磁気的に攪拌した。慎重を要する液体及び溶液はシリンジまたはカニューレを用いて移し、反応容器へはゴム製の隔膜を通して移した。流通している品質の試薬及び溶媒を、更に精製することなしに用いた。薄層クロマトグラフィー（TLC）には、前もってガラスにシリカゲル60Aをコーティングした、Analtech社の UNIPLATETM（登録商標）F-254250μｍプレートを用いた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は32-63ミクロン、60A、シリカゲルを前もって充填したカートリッジを用いるBiotageシステムで行った。プロトン（1H）核磁気共鳴（NMR）スペクトルはVarian（300MHz）スペクトロメーターを用いて、痕跡量のプロトン化した溶媒（CHCl3、δ7.26;MeOH δ3.30;DMSOδ2.49）を標準として使い、測定した。低分解能質量スペクトル（MS）は、電子衝撃（EI）質量分析器または高速粒子衝撃（FAB）質量スペクトルを用いて得た。
IUPAC名はACD/ILabWebサービスを用いて得た。
【００２６】
A.クロロピリミジン中間体の合成
中間体A1
2-アミノ-4-クロロ-5,6-ジメチル-ピリミジンの合成
2005521659.tif 000028
第1段階、2-アミノ-5,6-ジメチル-4-ピリミジンの合成
2005521659.tif 000029
【００２７】
エチル2-アセトアセテート（6.0g、41.6mmol）およびグアニジンカーボネート（5.6g、31.2mmol）のEtOH（32mL）溶液に12規定のHCl（350μL）を加え、混合物を16時間還流した。反応後室温まで冷却し、固体を濾過して集め、EtOHで洗浄した。この固体の1規定のNaOH溶液を3時間還流した。反応後室温まで冷却し、濃酢酸を用いて水溶液混合物のｐHを5に合わせた。得られた沈殿物を濾過して集め、水で洗浄した後ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。目的化合物（6.34g、45.6mmol、収率100％）；IH-NMR（D2O;NaOD）δ1.47（s、3H）、1.29-1.30（m、2H）、1.22（s、3H）；ES MS［M+H］＋=140。
【００２８】
第2段階、2-アミノ-4-クロロ-5,6-ジメチル-ピリミジンの合成
2005521659.tif 000030
前段階での合成物（2.0g、14.4mmol）およびオキシ塩化リン（6mL、57.5mmol）を4時間還流した。反応物を室温まで冷却し、氷の上に注いだ。混合物を分離し、水層をクロロホルム（3×75mL）で抽出した。水層を濃水酸化アンモニウムでpH=9に合わせた。得られた個体を濾過して集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。目的化合物（963mg、6.1mmol；収率43％）；mp=212-220℃;ES MS［M+H］＋=158;TLC（CH2Cl2-MeOH、90:10）;Rf=0.72。
【００２９】
中間体A2
2-アミノ-4-クロロ-6-（4-ピリジル）ピリミジン
2005521659.tif 000031
第1段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（4-ピリジル）ピリミジンの合成
2005521659.tif 000032
【００３０】
グアニジンカーボネート（7.1g、39mmol、1.5当量）、エチルイソニコチノイルアセテート（10g、51.76mmol）および塩酸（0.75mL、9.0mmol）の無水エタノール（80mL）溶液をアルゴン気流中で一晩還流した。形成した沈殿物を濾過して集め、エタノールで洗浄し、乾燥した。この固体を1規定NaOH（100mL）に溶かし、2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で酸性にし、形成した固体を濾過して集め、白色固体（5.45g、56％）として目的の合成物を得るまで乾燥した。1H-NMR（DMSO-d6）δ6.24（s、1H）、6.79（bs、2H）、7.85（d、J=5.1Hz、2H）、8.62（d、J=5.3Hz、2H）、11.22（bs、1H）。
【００３１】
第2段階、2-アミノ-4-クロロ-6-（4-ピリジル）ピリミジンの合成  
2005521659.tif 000033
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（4-ピリジル）ピリミジン（5.45g、29mmol）のPOCl3（12mL）溶液をアルゴン気流中で5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、2時間室温で攪拌し、POCl3を失活させた。この時点で、混合物に1規定NaOHを加え塩基性にし、褐色の固体を濾過して集め、得られた4.52gの粗合成物を更なる精製なしに用いた（NMR解析によると、1：1の合成物/出発物質であった）。ろ液を室温に放置するとより多くの固体が獲られた（1g、NMR解析によると、2：1の合成物/出発物質であった）。lH-NMR（DMSO-d6）δ7.34（bs、2H）、7.38（s、1H）、7.99（d、J=4.2Hz、2H）、8.72（d、J=4.6Hz、2H）。
【００３２】
中間体A3
2-アミノ-4-クロロ-6-（2-チエニル）ピリミジンの合成
2005521659.tif 000034
第1段階、エチル-2-（チオフェン-2-オイル）アセテート
2005521659.tif 000035
チオフェン-2-カルボン酸（8.9g、68.5mmol）、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（12.0g、81.6mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（17.0g、138mmol）の乾燥CH2Cl2（100mL）溶液を0℃まで冷却し、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（75mL、CH2Cl2中で1.0M、75mmol）溶液と反応させた。反応を、2時間室温で攪拌して行わせ、ジシクロヘキシルウレアを濾過して集め、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を無水エタノール（400mL）に溶かした。この溶液をp-トルエンスルホン酸1水和物（32g、168mmol）の無水エタノール溶液（100mL）と処理し、1時間アルゴン気流中で還流して反応させた。この時点で、エタノールを減圧下で除き、残渣をEtOAcに溶かし、順次、H2O（300mL）、飽和NaHCO3（200mL）、1規定HCl（200mL）、飽和NaClで洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を減圧下で除き、10％EtOAc/90％ヘキサンを用いて、残渣をシリカパッドを通して濾過し、油状の物質（13g、96％）として目的の合成物を得た。TLC（20％EtOAc/80％ヘキサン）Rf0.21；1H-NMR（DMSO-d6）δ1.17（t、J=7.01、3H）、4.06-4.14（m、4H）、7.25（t、J=5.1Hz、1H）、7.98（d、J=3.8Hz、1H）、8.06（d、J=4.9Hz、1H）。
【００３３】
第2段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（2-チエニル）ピリミジンの合成
2005521659.tif 000036
本合成法は、エチル-2-（チエニル-2-オイル）アセテートを出発物質として用いるものであり、中間体A2の第1段階で用いた合成法と同様である（43％収率）。TLC（6％MeOH/94％CH2Cl2）Rf0.23;MS ES194[M+H]; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.06(s、1H)、6.70(bs、2H)7.11(t、J=4.9 Hz、1H)、7.64(d、J=4.9Hz、1H)、7.70(d、J=3.6Hz、1H)、10.95(bs、1H）。
【００３４】
第3段階、2-アミノ-4-クロロ-6-（2-チエニル）ピリミジンの合成
2005521659.tif 000037
本合成法は、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（2-チオフェン）ピリミジンを出発物質として用いるものであり、中間体A2の第1段階で用いた合成法と同様である。15％EtOAc/85％ヘキサンを用いたシリカを用いて精製し、33％の収率で得られた。TLC（20％EtOAc/80％ヘキサン）Rf0.29;1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16-7.23(m、4H)、7.77(dd、J=0.8、5.0Hz、1H)、7.98(dd、J=1.0、3.8Hz、1H）。
中間体A4
2-アミノ-4-クロロ-6-（2-フリル）ピリミジン
2005521659.tif 000038
第1段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（2-フリル）ピリミジンの合成 
2005521659.tif 000039
【００３５】
中間体2A合成（第1段階）の一般的方法を用いた（収率37％）。MS（ES）178［M＋H］＋。
第2段階、2-アミノ-4-クロロ-6-（2-フリル）ピリミジンの合成
2005521659.tif 000040
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（2-フリル）ピリミジン（1.40g、7.9mmol）のPOCl3（4mL）溶液を2時間アルゴン気流中で還流した。このPOCl3を蒸留して残渣をEtOAcで希釈し、氷状の飽和NaHCO3上に注いだ。溶液を2層に分離させ、水層をEtOAc（100mL）で抽出した。一つに集めた抽出物を飽和NaClで洗浄して乾燥した後（MgSO4）、溶媒を減圧下で除き、0．5gの粗合成物を得、これを更なる精製なしに用いた。TLC（20％EtOAc/80％ヘキサン）Rf0.26;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.68(dd、J=1.7、3.4Hz、1H)、6.94(s、1H)、7.25(dd、J=1、3.7Hz、1H)、7.91(dd、J=0.8、1.9Hz、1H）。
【００３６】
中間体A5
6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-2-アミンの合成
2005521659.tif 000041
第1段階、2-アミノ-7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［3,4-d］ピリミジン-4（3H）-オンの合成
2005521659.tif 000042
0℃（氷/H2O槽）まで冷却したEtOH（16mL）にNa球（204mg、8.9mmol）を加えた。Naが全部溶解するまで混合物を攪拌した。これに、メチル1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジン-カルボキシレート・塩酸塩（3.0g、10.1mmol）およびグアニジンカーボネート（1.4g、7.6mmol）を加えた。混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過して集め、EtOHで洗浄したのち真空下で乾燥した。目的とした化合物（2.58g、10.0mmol；収率99+％）;mp=202-212℃(dec.);ES MS[M+H]+=257;TLC(CH2Cl2-MeOH、90:10);Rf=0.20。  
【００３７】
第2段階、6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-2-アミンの合成  
2005521659.tif 000043
第1段階の合成物（3.5g、13.7mmol）のPOCl3（52mL）溶液をアルゴン気流下で5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷の上に注ぎ、室温で2時間攪拌してPOCl3を失活させた。この時点で、混合物に水酸化アンモニウムを加えて塩基性にし、CH2Cl2（3×200ml）で抽出した。組み合わせて一つにした反応物の有機層を、1規定NaOHで洗浄した後ブライン（塩水）で洗浄して乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣をベンゼンに溶かし、ジエチルエーテルに溶かした1規定HClを加えて酸性にした。褐色の固体を濾過し、0.35gの粗合成物を得、これを更に精製することなく用いた。ES MS[M+H]+=275。
【００３８】
中間体A6
2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）-4-ピリミジニル4-メチルベンゼンスルホネートの合成
2005521659.tif 000044
2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）-4（3H）-ピリミジノン（250mg、1.4mmol）、トリエチルアミン（196μL、1.4mmol）、及びN,N-ジメチルアミノピリジン（17mg、0.14mmol）のCH2Cl2（13mL）溶液を0℃まで冷却し、塩化p-トルエンスルホニル（534mg、2.8mmol）を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後CH2Cl2で希釈し、H2O（2×20ml）で洗浄した後ブラインで洗浄して乾燥し（Na2SO4）、蒸発させ、真空中で乾燥した。目的化合物（466mg、1.4mmol;収率99+％;ES MS[M+H]+=140。
【００３９】
A1-A6の合成法を用い、出発物質を適切に置き換え、次のピリミジン中間体も合成した。
表1
クロロピリミジン中間体A
2005521659.tif 000045
2005521659.tif 000046
【００４０】
B．アリールアミン中間体の合成
中間体B1
1-（4-ピリジニル）-1H-インドール-5-アミンの合成
2005521659.tif 000047
第1段階、5-ニトロ-1-（4-ピリジニル）-1H-インドールの合成
2005521659.tif 000048
5-ニトロインドール（7.0g、43.2mmol）および4-クロロピリジン・塩酸塩（7.8g、51.8mmol）のDMF（43mL）溶液に、tert-ブトキシドカリウム（12.1g、108.0mmol）を少しずつ加えた。反応物を100℃で48時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水中（400mL）に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過して集め、真空中で乾燥した。目的化合物（6.04g、25.3mmol;収率58％）;1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(dd、J=1.7、4.5、2H)、8.68(d、J=2.2、1H)、8.06-8.13(m、2H)、7.92(d、J=9.2、1H)、7.75(dd、J=1.5、4.6、2H)、7.07(dd、J=0.9、3.5、1H);ES MS[M+H]+=240。
【００４１】
第2段階、1-（4-ピリジニル）-1H-インドール-5-アミンの合成
2005521659.tif 000049
第1段階で得られた合成物（8.27g、34.6mmol）と10％パラジウム炭素（827mg）の混合物の酢酸エチル（166mL）溶液とEtOH（9mL）とを、大気圧の水素ガス下で48時間攪拌した。触媒（414mg）を加えた後反応物を更に24時間攪拌した。再度、更に触媒（414mg）を加え、反応物を更に24時間攪拌した。触媒を珪藻土フィルターで除き、ろ液の溶媒を蒸発させて除いた。残渣をエーテルと共に磨砕し、濾過して集め、真空下で乾燥した。目的化合物（4.67g、22.3mmol;65％収率）;mp=149-154℃;ES MS[M+H]+=210;TLC(CH2Cl2-MeOH、95:5);Rf=0.29。
【００４２】
中間体B2
4-［（4-アミノフェニル）スルファニル］フェノール
2005521659.tif 000050
第1段階、4-［（4-ニトロフェニル）スルファニル］フェノールの合成
2005521659.tif 000051
塩化ニトロベンゼンスルフォニル（4g、21mmol）のエーテル（25mL）溶液にフェノール（1.97g、20mmol）のエーテル（25mL）溶液を加えた。室温で15時間攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた粗固体を更に酢酸から再結晶化した。目的化合物（4.0g、16.2mmol、76％収率）。TLC（ヘキサン/EtOAc,70:30）;Rf=0.54。
【００４３】
第2段階、4-［（4-アミノフェニル）スルファニル］フェノール
2005521659.tif 000052
第1段階で得られた合成物（4g、16.2mmol）のEtOH（500mL）溶液に、SnCl2/2H2O（18.3g、81mmol）を加えた。溶液を温めて還流した。3時間攪拌した後混合物を室温まで冷却し、揮発性成分を回転エバポレーターにより除いた。得られたスラリーをEtOAcに懸濁させ、固体NaHCO3を加えた。次に、混合物を濾過し、集めた固体を充分にEtOAcで洗浄した。濾過した有機相を水で洗浄し、洗浄した水溶液をEtOAc抽出して一つにまとめた有機抽出物を、ブラインで洗浄した後乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮して橙色固体を得、これを更なる精製なしに用いた。目的化合物（3.0g、13.8mmol、収率86％）。TLC（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.34。
【００４４】
中間体B3
（3-アミノフェニル）［4-（メチルスルファニル）フェニル］メタノンの合成
2005521659.tif 000053
第1段階、［4-（メチルスルファニル）フェニル］（3-ニトロフェニル）メタノンの合成
2005521659.tif 000054
塩化3-ニトロベンゾイル（5.0g、26.94mmol）をチオアニソール（3.16mL、26.94mmol）および1,2-ジクロロエタン（95mL）溶液に加えた。得られた反応混合物を0℃（氷/H2O槽）まで冷却し、0.5当量の三塩化アルミニウム（1.8g、13.47mmol）を加えた。反応物をこの温度に15分間攪拌放置し、氷水槽を除き、残りのAlCl3（2.51g、18.87mmol）を加えたところ反応溶液は暗緑色/黄色に変化した。室温で18時間攪拌し続け、その後、ゆっくりH2O（50mL）を加えて反応を停止した。混合物にCH2Cl2（50mL）を加えて希釈し、H2O（3×50ml）で洗浄し、一つにあわせた有機層を飽和NaHCO3（50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して減圧下で濃縮した。粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン、1/4）で精製し、3.3g（収率44％）の4-（メチルスルファニル）フェニル］（3-ニトロフェニル）（メタノン）の固体を得た。EI-LRMS m/z274(M+);TLC Rf0.68(EtOAc/ヘキサン、2/3）。
【００４５】
第2段階、（3-アミノフェニル）［4-（メチルスルファニル）フェニル］メタノンの合成  
2005521659.tif 000055
中間体B2の第2段階に類似した方法で合成した。粗合成物を70:30ヘキサン/ETOAcで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。TLC:（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.15。
【００４６】
中間体B4
4-（4-アミノフェノキシ）フェノールの合成
2005521659.tif 000056
第1段階、4-（4-ニトロフェノキシ）フェノールの合成
2005521659.tif 000057
p-ニトロフルオロベンゼン（25g、0.177mmol）、ジヒドロキノン（19.5g、0.177mmol）および水酸化ナトリウム（7.08g、0.177mmol）の混合物のEtOH/H2O（1:1v/v、176ml）溶液を、20時間加熱して還流した後室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾過液に希HCl水溶液を加えて酸性とし、得られた沈殿物をフィルターにかけ、黄色の固体粗合成物を得た後、目的化合物をEtOHからの再結晶で得た（15g、0.064mmol、収率37％）。TLC（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.44。
【００４７】
第2段階、4-（4-アミノフェノキシ）フェノールの合成
2005521659.tif 000058
第1段階で得た合成物のEtOH（100mL）溶液に、炭素に10％付着したパラジウム200mgを加えた。一晩、水素気流中で攪拌し、混合物をCeliteを通して濾過した。濾液から揮発性成分を除いて粗合成物を得、ヘキサン/EtOAc（85:15、その後75:25）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物（1.5g、7.45mmol、収率86％）。TLC（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.41。
【００４８】
中間体B5
4-（4-ピリジニルチオ）アニリンの合成
2005521659.tif 000059
4-アミノチオフェノール（20.2g、156.5mmol）の無水DMF（200mL）溶液に4-クロロピリジン塩酸塩（24.4g、161.0mmol）を加え、次に炭酸カリウム（44g、318.4mmol）を加えた。反応混合物を80℃に一晩加熱し、酢酸エチル（400mL）及び水（400mL）で希釈した。水相から酢酸エチル（2×200mL）で逆抽出し、一つに合わせた有機相を飽和NaCl水溶液（200mL）で洗浄した後無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと共にシリカパッドを通して濾過し、得られた合成物をエチルエーテル/ヘキサンで摩砕し、目的物を得た（24.7g、78％収率）。TLC（50％酢酸エチル.50％ヘキサン）Rf0.25;1H-NMR(DMSO-d6）δ5.67(bs、2H)、6.65(d、J=8.4Hz、2H)、6.88(d、J=6.2Hz、2H)、7.19(d、J=8.4Hz、2H)、8.27(d、J=6.2Hz、2H)、MS[M+H]+=203。  
【００４９】
中間体B6
4-［2-（4-ピリジニル）エチル］アニリンの合成
2005521659.tif 000060
第1段階、4-［（E）-2-（4-ニトロフェニル）エチニル］ピリジンの合成
2005521659.tif 000061
オーブンで乾燥した三口の500mLフラスコに、（4-ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウム・ブロマイド（15g、30.42mmol）を加え、次にTHF（100mL）を加えた。この溶液を氷槽で0℃に冷却した。その後、t-ブトキシド・カリウム（3.9g、33.02mmol）を一度に加え、橙色の懸濁物を得た。4-ピリジン-2-カルボキシアルデヒド（2.7g、24.70mmol）のTHF（20mL）溶液を10分間で加える間、この懸濁物を0℃に保った。次に、氷槽を外し、反応物を室温で2時間攪拌した。この時点で、飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を加えて反応を停止し、15分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、一つに合わせた抽出物を飽和NaCl水溶液（100mL）で洗浄した後乾燥した（MgSO4）。減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチル/ヘキサンの0-50％勾配で溶出させて目的合成物（1.8g、32％）を得た。TLC（50％酢酸エチル/50％ヘキサン）RfO.28;lH-NMR(DMSO-d6)δ6.84(d、J=12.4Hz、1H)、6.96(d、J=12.4Hz、1H)、7.14(d、J=6.2Hz、2H)、7.45(d、J=8.7Hz、2H)、8.15(d、J=8.7Hz、2H)、8.47(d、J=6.2Hz、2H)。
【００５０】
第2段階、4-［2-（4-ピリジニル）エチル］アニリンの合成
2005521659.tif 000062
アルゴンガスをフラッシュして乾燥した50mLフラスコに10％パラジウム炭素（285mg）、次にエタノール（12mL）、および第1段階で得た合成物（1.8g、8.0mmol）を加えた。この時点で、アルゴンガスを水素ガスに切り替え、反応物を一晩攪拌した。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。固体残渣をエチルエーテル/ヘキサンで摩砕し、目的物を得た（1.2g、67％）。TLC（4％アセトン/96％塩化メチレン）Rf0.09;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.67-2.83(m、4H)、4.83(bs、2H)、6.45(d、J=8.2Hz、2H)、6.84(d、J=8.2Hz、2H)、7.20(d、J=6Hz、2H)、8.41(d、J=6Hz、2H)。  
【００５１】
中間体B7
3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリンの合成
2005521659.tif 000063
第1段階、4-［（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）スルファニル］ピリジンの合成
2005521659.tif 000064
4-メルカプトピリジン（4.2g、35.6mmol）、3,4-ジフルオロニトロベンゼン（5.7g、35.7mmol）および炭酸カリウム（12.4g、89.7mmol）の無水DMF（40mL）溶液を、40℃で3時間アルゴン気流中で攪拌した。TLCにより反応が終了したことを確認した。混合物を酢酸エチル（100mL）および水（100mL）で希釈し、水層を酢酸エチル（2×100mL）で再抽出した。有機層を飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄した後乾燥し（MgSO4）、次いで減圧下で濃縮した。粗合成物をカラムクロマトグラフィーに掛け50％酢酸エチル/50％ヘキサンで溶出し、精製した。その結果、黄色固体の目的物が得られた（6.3g、71％）。TLC（50％EtOAc/50％ヘキサン）Rf0.53;1H-NMR(DMSO-d6)δ7.27(dd、J=0.76、4.2Hz、2H)、7.78(dt、J=0.76、7.2Hz、1H)、8.11-8.15(m、1H)、8.28-8.33 (m、1H)、8.5(dd、J= 1.4、4.6Hz、2H)、MS[M+H]+=251。  
【００５２】
第2段階、3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリンの合成
2005521659.tif 000065
3-フルオロ-（4-ピリジニルチオ）ニトロベンゼン（6.3g、25.2mmol）、鉄粉（6.0g、107.4mmol）、酢酸（100mL）および水（1mL）の懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物をEt2O（100mL）および水（100mL）で希釈した。4規定のNaOH溶液を用いて水相をpH5に合わせた。一つに合わせた有機層を飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄した後乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣を50％酢酸エチル/50％ヘキサンを用い、カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体として目的物を得た（4.8g、86％）。TLC（50％EtOAc/50％ヘキサン）Rf0.28;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.04(bs、2H)、6.47-6.51(m、2H)、6.91(d、J=6.1Hz、2H)、7.22(t、J=8.4Hz、1H)、8.30(d、J=6.4Hz、2H)。  
【００５３】
中間体B1-B7の合成法で記載した方法を用いて、以下の化合物を合成した：
表2
アリールアミン中間体B
2005521659.tif 000066
2005521659.tif 000067
【００５４】
中間体C1
1-クロロ-2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン
2005521659.tif 000068
この化合物は、Heaton,A.他、J.Fluorine Chem.1997,81(2),133-138およびKrapcho,A.P.他、 J.Org.Chem.1990,55(21）、5662-5664に記載されている類似の化合物の合成法にしたがい、過酸化水素の3フッ化酢酸溶液を用いて、JP05059067に記載されている様に、3-クロロ-4,5-ジフルオロアニリンの酸化により得ることが出来る。
【００５５】
中間体C2
4-［（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）スルファニル］
2005521659.tif 000069
4-メルカプトピリジン（21g、188.9mmol）、3,4-ジフルオロニトロベンゼン（30.05g、188.9mmol）および炭酸カリウム（60.05g、434.5mmol）をジメチルフォルムアミドに溶かし、混合物を40℃で3時間攪拌した。反応溶液に500mLの酢酸エチルと300mLの水を加えて希釈した。水層を5回、酢酸エチル100mLで抽出した。一つに合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（200mL）で洗浄した後硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。残渣をMPLC（移動相：酢酸エチル：シクロヘキサン1：1）で精製した。
これにより、37.3gの目的合成物（理論値の79％）を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)δ=7.28(dd、2H)、7.79(t、1H)、8.15(dd、1H)、8.30(dd、1H)、8.50(dd、2H)
LC-MS（方法4）:RT=2.68分
MS（ESIpos）:m/z=251[M+H]+
【００５６】
以下の中間体C3は、適切なメルカプトまたはヒドロキシ複素環および対応する4-フルオロ-および4-クロロニトロベンゼン誘導体を用いて、C2に記載した合成法と類似した方法で合成した。
2005521659.tif 000070
【００５７】
中間体C4
3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリン
2005521659.tif 000071
37gのC2（147.9mmol）をエタノール（1000mL）に溶かし、ヒドラジン水和物（143.86mL、2.95mmol）およびパラジウム黒（4g）を加えた。反応混合物を一晩還流下で攪拌した。冷却後、混合物をシリカゲルを通して吸引濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。ロータリーエバポレータを用いて濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過を行った。沈殿物を水に懸濁し、吸引濾過した。合成物を更に2回水で洗浄した後、高真空下で乾燥して目的合成物を得た（27.3g、84％）。
1H-NMR（300MHz,DMSO-d6）:δ=6.02(br.s、2H)、6.49-6.54(m、2H)、6.93(dd、2H)、7.23(t、1H)、8.32(dd、2H）
LC-MS（方法4）:RT0.96分
MS（ESIpos）:m/z=221[M+H]+
【００５８】
中間体C5を適切な出発物質を用いて、既に述べたC4の合成法と類似の方法で合成した。
2005521659.tif 000072
【００５９】
中間体C6
3-クロロ-5-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリン
2005521659.tif 000073
3.19gのC3（11.205mmol）をエタノール（200mL）に溶かした。次に、酸化白金（IV）（638mg、2.81mmol）を加え、混合物をRTで、大気圧の水素気流中で2時間攪拌した。後処理として、反応液を珪藻土を通して吸引濾過し、エタノールで充分洗浄した。濾液を減圧下で濃縮しすることにより、2.755gの反応合成物（理論値の81％）を得た。
1H-NMR(200MHz、DMSO-d6):δ=6.37(s、2H)、6.49(dd、1H)、6.72-6.74(m、1H)、6.93(dd、2H)、8.34(dd、2H)
HPLC（方法1）:RT=3.68分  
MS（ESIpos）:m/z=255[M+H]+
【００６０】
中間体C7：3,5-ジフルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリン
2005521659.tif 000074
は酸化白金（IV）上で水素による触媒的還元により、4-［（2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル）スルファニル］ピリジンから、C6に類似した方法で合成される。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ=6.38(br.s、2H)、6.40(m、2H)、6.98(dd、2H)、8.35(dd、2H)
HPLC（方法1）:RT=3.56分。
【００６１】
4-［（2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル）スルファニル］ピリジン
2005521659.tif 000075
は4-メルカプトピリジンおよび1,2,3-トリフルオロ-5-ニトロベンゼンからC2に類似の方法で合成される。
1H-NMR(200MHz、DMSO-d6):δ=7.22(dd、2H)、8.32(me、2H)、8.44(dd、2H)
HPLC（方法1）:RT=3.64分
【００６２】
1,2,3-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン
2005521659.tif 000076
3,4,5-トリフルオロアニリンから、3フッ化酢酸中の過酸化水素による酸化により、C1に類似した方法で合成される。
GC-MS（方法13）:RT=3.15分  
MS（ESIpos）:m/z=177(M+）
【００６３】
中間体C8：3-クロロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリン
2005521659.tif 000077
は4-［（2-クロロ-4-ニトロフェニル）スルファニル］ピリジンから、酸化白金（IV）上の水素による触媒的還元により、C6に類似した方法で合成される。
LC-MS（方法7）:RT=2.70分
MS（ESIpos）:m/z=237［M+H]+ 
【００６４】
4-［（2-クロロ-4-ニトロフェニル）スルファニル］ピリジン
2005521659.tif 000078
は4-メルカプトピリジンおよび1,2-ジクロロ-4-ニトロベンゼンから、C2に類似した方法で合成される。
1H-NMR(200MHz、DMSO-d6):δ=7.42(dd(2H)、7.55(d、1H)、8.19(dd(1H)、8.47(d、1H)、8.50(dd、2H)  
HPLC（方法1）:RT=3.72分
【００６５】
HPLC，LCMSおよびGCMS法：
方法1（HPLC）：
機器:DAD検出装置つきHP1100;カラム:Kromasil RP-18、60mm×2mm、3.5μm;移動相:A=5mLのHC104/LH20、B=アセトニトリル;勾配:0分、2％B、0.5分、2％B、4.5分、90％B、6.5分、90％B; 流速:0.75mL/分; 温度:30℃; UV検出、210nm。  
【００６６】
方法7（LCMS）：
機器:Micromass PlatformLCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;移動相A:水+0.05％蟻酸、移動相B:アセトニトリル+0.05％蟻酸;勾配:0.0分90％A→4.0分10％A→6.0分10％A; オーブン:40℃; 流速:0.5mL/分; UV検出:208-400nm。
【００６７】
方法10（LCMS）：
機器:Waters Alliance2790LC; カラム:SymmetryC18、50mm×2.1mm、3.5μm;  移動相A:水+0.1％ 蟻酸; 移動相B:アセトニトリル+0.1％蟻酸; 勾配:0.0分5％B→5.0分10％B→6.0分10％B; 温度:50℃; 流速:1.0 mL/分; UV検出:210nm。
【００６８】
方法12：（LCMS）：
機器:Micromass PlatformLCZ、HP1100; カラム:Grom-SIL120 ODS-4 HE、50mm×2.0mm、3μm; 移動相A:1L水+1mL50％蟻酸、移動相B:1Lアセトニトリル+1mL50％蟻酸; 勾配:0.0分100％A→0.2分100％A→2.9分30％A→3.1分10％A→4.5分10％A; 温度:55℃; 流速:0.8mL/分; UV検出:208-400nm。  
【００６９】
方法13（GCMS）：  
機器:Micromass GCT、GC6890; カラム:Restek RTX-35MS,30m×250μm×0.25μm; 展開ガス:ヘリウム; 流速:0.88mL/分； 初期温度:60℃; 前面注入温度:250℃; 勾配:60℃（1分間一定）、300℃まで16℃/分、その後1分間一定300℃。
【００７０】
下記の化合物は上記の対応する実施例と同様に合成することが出来る。
2005521659.tif 000079
アンチ異性体、ラセミ体混合物
2005521659.tif 000080
アンチ同位体、鏡像異性体1．
2005521659.tif 000081
アンチ異性体、鏡像異性体2．
2005521659.tif 000082
アンチ異性体、ラセミ体
（+）および（-）鏡像異性体はキラルカラムで分離できる。
【００７１】
D．本発明の実施例の合成
実施例1
4-（｛4-［（2-アミノ-6-エチル-4-ピリミジニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）フェノールの合成
2005521659.tif 000083
2-アミノ-4-クロロ-6-エチルピリミジン（A8.50mg、0.23mmol）および中間体B2（40mg、0.25mmol）を0.01MHCl水溶液（230μL）および1-ブタノール（230μL）混合液に懸濁した。混合物を一晩還流した。反応物を室温まで冷却し、NaHCO3（飽和）を加え反応を停止した。沈殿した固体をフィルターに掛けた後、YMC Pack-proC18カラム（trademark）の逆相クロマトグラフィーを用い、アセトニトリル/H2O（10:90-90:10勾配）で溶出させて精製した。目的化合物（40.5mg、0.11mmol、収率51％）;mp=181-184℃、TLC（95:5 CH2Cl2/MeOH）;Rf=0.13。
【００７２】
実施例2-14
上記の合成法を用い、以下の実施例としてピリジン類を合成し、表3にまとめた。
表3
2005521659.tif 000084
【００７３】
表３続き
2005521659.tif 000085
【００７４】
中間体A1-A21および中間体B1-B17との適切な組み合わせを選択して、様々な合成物を同様に合成できる。実施例15-18に記載する。
【００７５】
実施例15
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（3-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000086
A7とB19より収率5％で合成:TLC(CH2C12中7%MeOH)Rf0.49; MS(ES)310[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s、3H)、5.94(s、1H)、6.48(bs、2H)、7.31-7.39(m、3H)、7.56(td、J=1.6、8.2Hz、1H)、7.81(d、J=8.9Hz、2H)、8.38-8.40(m、2H)、9.50(bs、1H)。
【００７６】
実施例16
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［3-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000087
A7とB20から収率29％で合成:TLC(CH2Cl2中6%MeOH)Rf0.37; MS(ES)310[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(s、3H)、5.86(s、1H)、6.17(bs、2H)、7.06(d、J=6.0Hz、2H)、7.09(d、J=7.5Hz、1H)、7.39(t、J=7.8Hz、1H)、7.78(t、J=2.2Hz、1H)、7.99(dd、J=1.4、8.1Hz、1H)、8.36(d、J=6.3Hz、2H)、9.18(bs、1H)。  
【００７７】
実施例17
N-（2-アニリノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000088
A16とB5から収率1％で合成:TLC（50％EtOAc/50％ ヘキサン）Rf0.15; MS(ES)386[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s、3H)、6.14(s、1H)、6.89(t、J=7.4Hz、1H)、6.97(d、J=5.7Hz、2H)、7.23(t、J=7.2Hz、2H)、7.47(d、J=9.0 Hz、2H)、7.71(dd、J=0.9、8.6Hz、2H)、7.89 (d、J=8.5Hz、2H)、8.33(bs、2H)、9.21(s、1H)、9.55(s、1H)。
【００７８】
実施例18
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（5-キノリニルオキシ）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000089
A7とB21から収率71％で合成:TLC（CH2C12中6％MeOH）Rf0.34; MS(ES)344[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(s、3H)、5.85(s、1H)、6.11(bs、2H)、6.88(d、J=7.3Hz、1H)、7.04(d、J=8.6Hz、2H)、7.56(dd、J=4.0、8.5Hz、1H)、7.65(t、J=8.5Hz、1H)、7.73-7.76(m、3H)、8.57(d、J=8.6Hz、1H)、8.94(d、J=3.9Hz、1H)、9.03(bs、1H)。
【００７９】
実施例19-22
以下の一般的方法を用い、実施例19-22を合成した。中間体A（1.0mmol）、中間体B（1.0mmol）およびHCl（0.1mL）水溶液（1.0mL）の懸濁液を、5mLの反応容器中で一晩、70℃に加熱した。反応混合物をMeOHで希釈した後飽和NaHCO3で処理し、シリカに塗布して5％MeOH含有CH2Cl2で溶出させ、MPLC（Biotage）で精製した。
【００８０】
実施例19
N-（2-アミノ-6-フェニル-4-ピリミジニル）-N-［3,5-ジクロロ-4,（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000090
A17およびB14から収率40％で合成:TLC（CH2Cl2中4％MeOH）Rf0.42; MS(ES)440[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.53(s、1H)、6.67(bs、2H)、6.94(d、J=6.1Hz、2H)、7.47-7.51(m、3H)、7.93-7.96(m、2H)、8.18(s、2H)、8.36(d、J=5.7Hz、2H)、9.88(bs、1H)。
【００８１】
実施例20
N-［2-アミノ-6-（3-ニトロフェニル）-4-ピリミジニル］-N-｛3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル｝アミンの合成
2005521659.tif 000091
A20とB7から収率97％で合成:TLC（50％EtOAc/50％ ヘキサン）Rf0.15; MS(ES)435[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.69(s、1H)、6.78(bs、2H)、6.98(d、J=4.8Hz、2H)、7.46-7.57(m、2H)、7.79(t、J=7.9Hz、1H)、8.33-8.35(m、5H)、8.79(s、1H)、9.94(bs、1H)。
【００８２】
実施例21
N-［2-アミノ-6-（2-フリル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000092
A4とB7から収率12％で合成:TLC（CH2C12中6％MeOH） Rf0.37; MS(ES)380[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.45(s、1H)、6.58(bs、2H)、6.64(dd、J=1.9、3.5Hz、1H)、6.97-6.70(m、3H)、7.44(dd、J=1.9、8.4Hz、1H)、7.53(t、J=8.6Hz、1H)、7.84(d、J=1.6Hz、1H)、8.29-8.35(m、3H)、9.80(bs、1H)。
【００８３】
実施例22
N-［2-アミノ-6-（2-チエニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成  
2005521659.tif 000093
A3とB7から収率29％で合成:TLC（CH2Cl2中4％MeOH）Rf0.22; MS(ES)396[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.47(s、1H)、6.61(bs、2H)、6.98(d、J=6.4Hz、2H)、7.15-7.18(m、1H)、7.43-7.68(m、4H)、8.29-8.36(m、3H)、9.79(bs、1H)。  
【００８４】
類似した方法を用いて、実施例23の化合物を4-クロロ-6-フラン-3-イル-2-メチル-ピリミジンおよび中間体B7から合成する。
実施例23
6-フラン-3-イル-N4-［4-（ピリジン-4-イル-スルファニル）-フェニル］-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
2005521659.tif 000094
【００８５】
実施例24-26
次の一般的方法並びに適切な中間体AおよびBにより、以下の表4に記載された化合物が得られる。
中間体B（0.250mmol）と0.01MHCl水溶液（500μL）中の中間体（0.25mmol）の混合物を6時間還流した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。YMCPack-proC18カラムによる逆相クロマトグラフィーにより、アセトニトリル/H2O（10:90-90:10勾配）を溶出液として残渣を精製し、目的化合物を得た。
いくつかの場合では、化合物は更に調製用TLCを用い、CH2Cl2-MeOH(90:10)で溶出し、目的化合物を得た。
【００８６】
表4
2005521659.tif 000095
2005521659.tif 000096
1）mp=220-224℃、ES MS[M+H]+=364;TLC(CH2Cl2-MeOH、95:5;Rf=0.39  
2)1H-NMR(メタノール-d4)δ8.48-8.50(m、2H)、8.33(dd、J=1.1、1.4、1H)、7.60-7.62(m、4H)、6.45(s、1H);ES MS[M+H]+=382;TLC(CH2Cl2-MeOH、90:10);Rf=0.57。  
3）1H-NMR(メタノール-d4)δ8.30(d、J=7.1、2H)、7.71(t、J=7.8、1H)、7.29-7.38(m、4H)、3.02(t、J=7.7、2H)、2.87(t、J=5.5、2H)、2.28(quint、J=7.6、2H); 
ES MS[M+H]+=356;TLC:Rf=0.34(CH2Cl2-MeOH、90:10)。
【００８７】
実施例27
N-［2-アミノ-6-（4-エトキシフェニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000097
第1段階、N-（2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル）-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000098
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン（A21、12mmol）および3-フルオロ-4-（4-ピリジニルチオ）-アニリン（B7、12mmol）を水（150mL）に懸濁し、10滴の濃塩酸と反応させた。混合物を100℃で一晩攪拌した。透明な溶液を水酸化アンモニウムで中和した。沈殿した黄色の合成物を濾過した後水で洗い、カラムクロマトグラフィーを用い、CH2Cl2中に1-3％含有されるメタノールで溶出し、白色固体（1.98g、47％）の目的合成物を得た。
【００８８】
第2段階、
N-［2-アミノ-6-（4-エトキシフェニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000099
第1段階で得られたN-（2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル）-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの、トルエン（2mL）およびエタノール（1mL）溶液を炭酸ナトリウム（2M、0.5mL）水溶液で処理した。次に、混合物を4-エトキシフェニルホウ酸（0.36mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（0.009mmol）と処理し、アルゴン気流中、120℃で攪拌し続けた。この時点で、溶媒を減圧下で除き、調製用シリカゲルを用い、CH2Cl2中の3％MeOHによって残渣を溶出し、精製して白色固体（21mg）の目的化合物を得た。
【００８９】
パラレル合成法
実施例28-33
1当量のN-（2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル）-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン（実施例26、第1段階、0.1mmol）と4当量の所望のアミン（R6R7NH）をn-ブタノール（1mL）に懸濁し、110℃で一晩から2日間振とうした。溶媒を減圧下で除き、残渣を調製用シリカゲルプレートまたはHPLCにより精製した。合成物をLC-MSまたはTLCでチェックし、下記表5に記載した。
【００９０】
表5
2005521659.tif 000100
2005521659.tif 000101
【００９１】
実施例34
N-［2-アミノ-6-（3-アミノフェニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2005521659.tif 000102
アルゴン下で乾燥フラスコに10％パラジウム炭素（20mg）を入れた。N-［2-アミノ-6-（3-ニトロフェニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン（実施例20、200mg、0.46mmol）のエタノール（12mL）およびEtOAc（1mL）溶液を、シリンジを用い隔膜を通してパラジウム炭素に加えた。次に、フラスコに水素ボンベを接続し、室温で48時間攪拌した。この時点で、パラジウムをCeliteパッドを通して濾過した。濾過液をシリカに吸着させ、MPLC（Biotage）を用い、2-8％のCH2Cl2中のMeOHで溶出して精製し、目的化合物を固体（120mg、64％）として得た。TLC(CH2C12中6%MeOH)Rf0.26; MS(ES)405[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.22(bs、2H)、6.45(s、IH)、6.49(bs、2H)、6.62-6.65(m、1H)、6.98(d、J=6.4Hz、2H)、7.02-7.16(m、3H)、7.43-7.55(m、2H)、8.30-8.35(m、3H)、9.75(bs、1H)。
【００９２】
下記の表に記載された実施例35〜41の化合物は、下記の出発物質を用いて、
実施例1に記載した合成法に類似した方法で合成できる。
2005521659.tif 000103
＊は国内で入手可能であり、以下に引用されている：
ドイツ特許第839640；
米国特許第2,585,906;
Autenrieth他、Justus Liebig Ann.Chem.,1977,1194,1210.
2005521659.tif 000104
【００９３】
Rhoキナーゼ生化学的検定：
ROCK-1活性基準:0効果なし（＜40％阻害）、1効果あり（＞40％阻害）。本検定はMBP（ミエリン塩基性タンパク質）のROCK-1リン酸化の阻害を検定する。反応は（最終容量100μL）、ポリプロピレン96穴プレートを用い、5mMのMgCl2および1mMのDTTを含有する50mMのHEPES緩衝液pH7.5中で行われた。各穴にgstROCK1（0.25μgのBAYER DRTgstROCK1）と反応緩衝液（全70μL）中のMBP（1μg）を混合する。阻害剤（5μLの20×濃厚40％DMSO溶液）を各穴に添加し、1.0μMから0.5nMまで、8ポイントの濃度幅をとった。反応緩衝液濃度が、最終3μMの非標識ATPおよび0.2μCiの標識ATPとなるように、0.8μCiの32Pγ-ATP（4x）からなるATP（4x=12μM）溶液を25μL加えて反応を開始させた。プレートを室温で1時間インキュベートし、7μLの1NHClを加えて反応を停止させた。放射標識したMBPをP30フィルターマット（EG＆G Wallac）に移し、1％の燐酸で洗浄した後、更に水で洗浄した。次にフィルターを乾燥し、取り込んだ32Pを液体シンチレーションカウンターで測定した。バックグラウンドとしての32P取り込みは、MBPなしのROCK1の自己リン酸化により決定した。測定値はパーセント阻害で表した:％阻害=1-（（阻害剤存在下cpm-バックグラウンド）/（阻害剤非存在下cpm-バックグラウンド）×100
【国際調査報告】
2005521659.tif 000129
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