(57)【要約】【目的】【構成】本発明は第一セレクターのホモキラル単位及び第一セレクターとは異なる構造の少なくとも一種の第二セレクターのホモキラル単位からなる架橋された光学活性三次元ポリマー網状構造に関し、第一セレクターのホモキラル単位が少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含み、かつ第二セレクターのホモキラル単位が少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含み、ホモキラル単位が化学的に相互に結合されている。本発明はまた、そのようなポリマー網状構造の調製方法およびその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一セレクターのホモキラル単位及び第一セレクターとは異なる構造の少なくとも一種の第二セレクターのホモキラル単位からなる架橋された光学活性三次元ポリマー網状構造であって、
第一セレクターのホモキラル単位が少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含み、かつ第二セレクターのホモキラル単位が少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含み、
ホモキラル単位が互いに化学的に結合され、
キトサン及び２，３−ジアルデヒド−β−シクロデキストリンの還元アミン化、もしくはキトサンとクロロトリアジニル−β−シクロデキストリンの間の反応、又は多糖及びタンパク質の架橋、或いはサッカリド環がアルデヒド官能基を生成するように酸化剤を使用して開環されている第一多糖と、少なくとも２個のアミン官能基を有する第二多糖であって、前記第一多糖及び第二多糖はヒアルロン酸、デキストラン、デキストランスルフェート、ケラタンスルフェート、ヘパリン、ヘパリンスルフェート及びアルギン酸から選ばれ、該第一多糖及び第二多糖との還元アミン化により得られた架橋された三次元ポリマー網状構造を除くことを特徴とするポリマー網状構造。
【請求項２】
第一セレクターのホモキラル単位及び第一セレクターとは異なる構造の第二セレクターのホモキラル単位並びに第一セレクター及び第二セレクターとは異なる構造の第三セレクターのホモキラル単位からなる架橋された光学活性三次元ポリマー網状構造であって、
第一セレクターのホモキラル単位が少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含み、かつ第二セレクターのホモキラル単位そしてまた第三セレクターのホモキラル単位が少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含み、ホモキラル単位が互いに化学的に結合されることを特徴とするポリマー網状構造。
【請求項３】
第一セレクター、第二セレクター及び、必要により、第三セレクターを含む群から選ばれたセレクターのホモキラル単位の少なくとも一部に、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む非キラル架橋剤が結合されることを特徴とする、請求項１又は２記載のポリマー網状構造。
【請求項４】
第一セレクター、第二セレクター及び、必要により、第三セレクターを含む群から選ばれたセレクターのホモキラル単位が特に（Ｒ，Ｒ）−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、酒石酸又はその誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアリルタートラミド（ＤＡＴ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルジアリルタートラミド（ＤＢＢＤＡＴ）、ジアセチルジアリルタートラミド（ＤＡＤＡＴ）、シクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリン又はその誘導体、例えば、テトラキス−６−Ｏ−（４−アリルオキシフェニルカルバメート）トリス−６−Ｏ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）ヘプタキス−２，３−Ｏ−ジ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）−β−シクロデキストリン（Ｔ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ））、セルロース又はその誘導体、例えば、セルロース〔６−（４−アリルオキシフェニル）ウレタン、トリス−２，３，６−（３，５−ジメチルフェニル）ウレタン〕（Ｌ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ））、及びキトサン又はその誘導体からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１から３の１項記載のポリマー網状構造。
【請求項５】
少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む非キラル架橋剤が特にエタンジチオール、トリチオシアヌル酸、１，６−ヘキサンジチオール、１，２，６−ヘキサン−トリオールトリチオグリコレート及び２，５−ジメルカプト−１，３，４−チアジアゾールを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項３及び４のいずれか１項記載のポリマー網状構造。
【請求項６】
セレクターの少なくとも一種のホモキラル単位がβ−シクロデキストリン誘導体ではない、請求項１から５のいずれか１項記載のポリマー網状構造。
【請求項７】
ａ）  少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種のホモキラル単位からなる少なくとも一種の第一セレクター、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種のホモキラル単位からなる少なくとも一種の第二セレクター及び、必要により、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種のホモキラル単位からなる少なくとも一種の第三セレクターが選ばれ、
ｂ）  必要により、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種の非キラル架橋剤が選ばれ、
ｃ）  必要により、第一セレクター及び／又は第二セレクター及び／又は、必要により、第三セレクターのホモキラル単位の少なくとも一部を非キラル架橋剤と反応させ、
ｄ）  第一セレクターのホモキラル単位を第二セレクターのホモキラル単位及び、必要により、第三セレクターのホモキラル単位と共重合させ、又は
ｅ）  第一セレクターの少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含むホモキラル単位の少なくとも一部をホモ重合し、かつ得られたホモ重合体を、必要により第一セレクターの残りのホモキラル単位の存在下で、第二セレクター及び、必要により、第三セレクターの少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含むホモキラル単位で架橋することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のポリマー網状構造の調製方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項に記載され、又は請求項７記載の方法に従って調製されたポリマー網状構造、及び不活性の、無機又は有機支持体を含む光学活性支持体材料であって、前記支持体が好ましくは固体粒子の形態であることを特徴とする支持体材料。
【請求項９】
少なくとも０．１重量％のポリマー網状構造からなることを特徴とする、請求項８記載の支持体材料。
【請求項１０】
ポリマー網状構造が支持体に化学的に結合され、又は支持体に付着されることを特徴とする、請求項８又は９記載の支持体材料。
【請求項１１】
有機分子、無機分子又は有機無機分子を含む群から選ばれた、少なくとも２種の成分の混合物から、これらの成分の一種の少なくとも一部を除去するため、又は前記成分をクロマトグラフィー方法により分離するための、請求項１から６のいずれか１項に記載され、又は請求項７に記載のように調製されたポリマー網状構造、或いは請求項８から１０のいずれか１項記載の光学活性支持体材料の使用。
【請求項１２】
混合物を光学活性ホモキラル分子の一種中で濃縮し、こうして濃縮された鏡像体の一種を得るように、キラル有機分子又はキラル有機無機分子を含む群から選ばれた、少なくとも２種の鏡像体の混合物から、これらの成分の一種の少なくとも一部を除去するための、請求項１から６のいずれか１項に記載され、又は請求項７に記載のように調製されたポリマー網状構造、或いは請求項８から１０のいずれか１項記載の光学活性支持体材料の使用。
【請求項１３】
光学活性分子をクロマトグラフィー方法により分離するための、請求項１から６のいずれか１項に記載され、又は請求項７に記載のように調製されたポリマー網状構造、或いは請求項８から１０のいずれか１項記載の光学活性支持体材料の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は架橋された三次元ポリマー網状構造、それらの調製方法、そしてまた前記三次元ポリマー網状構造を含む光学活性支持体材料に関する。
【０００２】
また、本発明はこれらの架橋された三次元ポリマー網状構造の使用そしてまたキラル分子を光学的に濃縮するため、更に特別には液体クロマトグラフィー、超臨界クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又はガス−液体クロマトグラフィーにより鏡像体を分離するための光学活性支持体に関する。
【０００３】
それらがクロマトグラフィー方法に使用される場合、本発明の支持体はホモキラル静止相、即ち“ＣＳＰ”を構成し、使用される技術はその時にキラルクロマトグラフィー又は鏡像体選択的クロマトグラフィーと称される。
【背景技術】
【０００４】
キラルクロマトグラフィー又は鏡像体選択的クロマトグラフィーは分析に関する用途、そしてまたホモキラル医薬分子の工業的調製の両方について、過去２０年にわたってかなりの発展を経験していた。
【０００５】
実際に、１９６０年代のサリドマイド悲劇以降、工業国の健康権威らは薬局の分野の工業会社に規制上の束縛を徐々に課してきており、今、これらは将来の医薬品中に存在する夫々のホモキラル分子又は鏡像体分子に関する比較した薬理学的データ及び毒物学的データでもって新規医薬品に関するマーケティング許可についてのそれらの書類を支持する必要がある。
【０００６】
分取クロマトグラフィー分割によりホモキラル分子を生成するために、工業上の開発の主題であった、種々のホモキラル静止相、即ち、ＣＰＳの中で、セルロースホモポリマー誘導体（ＥＰ  ０  １４７  ８０４）をベースとし、又は主鎖中に不斉炭素原子を有するポリマー（ＥＰ  ０  １５５  ６３７  Ｂ２）をベースとするポリマーセレクターが今まで最も広く使用された技術を構成していた。
【０００７】
また、その他のセレクター、例えば、網状構造中で架橋され、また支持体に化学的に結合された光学活性ポリマー（ＰＣＴ／ＳＥ  ９３／０１０５０）又は架橋されたが、必ずしも支持体に化学的に結合されていない光学活性ポリマー（ＦＲ  ９８／１１３７６、ＦＲ  ９８／１１３７７、米国特許第６，０４２，７２３号、ＥＰ  ０  ８９９  ２７２  Ａ１、ＥＰ  ０  ８６４  ５８６  Ａ２、ＷＯ  ９６／２７６１５、ＷＯ  ９７／０４０１１）が工業規模のかなりの開発の主題であった。
【０００８】
また、その他のセレクターが、特に米国特許第６，２７７，７８２号並びに特許出願ＥＰ  ９８５  ６８２及びＥＰ  ６５６  ３３１に記載されていた。これらのセレクターは米国特許第６，０１１，１４９号に記載されているように非キラル架橋剤又はキラルであるが、光学活性ではない、架橋剤により架橋されたモノマー又はポリマーである単一型のホモキラル単位からなる。
キトサン及び２，３−ジアルデヒド−β−シクロデキストリンのヒドロゲルがまたＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９８，  ９８巻，  ５号，  １７８０頁に記載されていた。
【０００９】
しかしながら、多様な化学構造を示す分子の分離を可能にすることができ、しかも今まで知られており、記載されたものより大きい鏡像体の濃縮及び分離に関する能力を示すことができる新規な光学活性支持体に対する実際の要望が存在し、この能力はクロマトグラフィー選択性係数αにより測定される。
【００１０】
長く、かつ充分な検索研究後に、本件出願会社はこれらの目的が本発明の架橋された光学活性三次元ポリマー網状構造を使用することにより達成されることを見出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
それ故、本発明は第一セレクターのホモキラル単位及び第一セレクターとは異なる構造の少なくとも一種の第二セレクターのホモキラル単位からなる架橋された光学活性三次元ポリマー網状構造であって、
【００１２】
第一セレクターのホモキラル単位が少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含み、かつ第二セレクターのホモキラル単位が少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含み、
ホモキラル単位が互いに化学的に結合され、
キトサン及び２，３−ジアルデヒド−β−シクロデキストリンの還元アミン化、もしくはキトサンとクロロトリアジニル−β−シクロデキストリンの間の反応、又は多糖及びタンパク質の架橋、或いは第一多糖（そのサッカリド環はアルデヒド官能基を生成するように酸化剤を使用して開環されていた）と、少なくとも２個のアミン官能基を有する第二多糖との還元アミン化（前記第一多糖及び第二多糖はヒアルロン酸、デキストラン、デキストランスルフェート、ケラタンスルフェート、ヘパリン、ヘパリンスルフェート及びアルギン酸から選ばれる）により得られた架橋された三次元ポリマー網状構造を除くことを特徴とするポリマー網状構造に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
“ホモキラル単位”はホモキラルであるモノマー化合物、オリゴマー化合物又はポリマー化合物を表す。
重合性又は架橋性官能基は特に一級、二級又は三級のヒドロキシル基、一級又は二級のアミン基、スルフヒドリル基、エチレン性二重結合又はアルデヒド基である。
本件出願において、“互いに結合されているホモキラル単位”という表現は種々のホモキラル単位が重合（ホモ重合又は共重合）又は架橋から生じる結合により互いに結合されるという事実を意味することが意図される。重合はホモキラル単位に存在する官能基により行なわれる。架橋（これは三次元網状構造の形成を可能にする）は前記官能基により、又は、必要により、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む非キラル架橋剤を使用して行なわれる。重合により、線状鎖が得られ、一方、架橋により、三次元集成体が得られる。
【００１４】
オリゴマー又はポリマーは天然源のもの（多糖、タンパク質、ＤＮＡ等）であり、又は同ホモキラルモノマーのホモ重合により得られる。それらはまた異なる化学構造の２種のホモキラルモノマーの共重合により得られてもよい。光学活性ヘテロポリマーがその後に得られる。
【００１５】
光学活性ヘテロポリマー又はホモポリマーは少なくとも１１のホモキラル単位からなり（有機化学における命名法及び用語，  １９９６年９月，  工学に関する技術，  ２４９，  ｒｕｅ  ｄｅ  Ｃｒｉｍｅｅ，  ７５０１９  パリ）、またそれらの関連オリゴマーは１〜１０のホモキラル単位（これらはホモポリマー及びホモオリゴマーについて同じであり、またヘテロポリマー及びヘテロオリゴマーについて異なる）からなる。
【００１６】
例として、β−シクロデキストリン又はシクロマルトヘプタオースは環状オリゴ糖（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９８，  ９８巻，  ５号，  １７４５頁）であり、それ故、ホモオリゴマーである。
クロマトグラフィー用のキラル静止相の合成に大いに使用されるのはキラルセレクターである。シクロデキストリン分子が２１の一級及び二級のアルコール官能基を含むことを考慮して、それは単官能性及び多官能性であってもよい。このようなものとして、β−シクロデキストリンは完全に特定された旋光性を有し、光学活性である。
【００１７】
本発明によれば、少なくとも２個又は少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含むホモキラル単位は特に（Ｒ，Ｒ）−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、酒石酸又はその誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアリルタートラミド（ＤＡＴ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルジアリルタートラミド（ＤＢＢＤＡＴ）、ジアセチルジアリルタートラミド（ＤＡＤＡＴ）、シクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリン又はその誘導体、例えば、テトラキス−６−Ｏ−（４−アリルオキシフェニルカルバメート）トリス−６−Ｏ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）ヘプタキス−２，３−Ｏ−ジ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）−β−シクロデキストリン（Ｔ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ））、セルロース又はその誘導体、例えば、セルロース〔６−（４−アリルオキシフェニル）ウレタン、トリス−２，３，６−（３，５−ジメチルフェニル）ウレタン〕（Ｌ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ））、及びキトサン又はその誘導体からなる群から選ばれる。
【００１８】
少なくとも２個又は少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含むこれらのホモキラル単位の幾つかの構造式が以下に示される。
【００１９】
【化１】
2005503571.tif 000002
【００２０】
本発明の別の有利な実施態様によれば、架橋された光学活性三次元ポリマー網状構造は第一セレクターのホモキラル単位及び第一セレクターとは異なる構造の第二セレクターのホモキラル単位並びに第一セレクター及び第二セレクターとは異なる構造の第三セレクターのホモキラル単位からなり、第一セレクターのホモキラル単位は少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含み、また第二セレクターのホモキラル単位そしてまた第三セレクターのホモキラル単位は少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含み、これらのホモキラル単位は互いに化学的に結合されている。
【００２１】
勿論、異なる構造のホモキラルセレクターの数は３に限定されず、それは極めて高くてもよい。
【００２２】
本発明のポリマー網状構造の別の有利な実施態様によれば、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む非キラル架橋剤が第一セレクター、第二セレクター及び、必要により、第三セレクターを含む群から選ばれたセレクターのホモキラル単位の少なくとも一部に結合される。
【００２３】
少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む架橋剤は特にエタンジチオール、トリチオシアヌル酸、１，６−ヘキサンジチオール、１，２，６−ヘキサントリオールトリチオグリコレート及び２，５−ジメルカプト−１，３，４−チアジアゾールからなる群から選ばれる。
【００２４】
別の有利な実施態様によれば、本発明のポリマー網状構造において、セレクターの少なくとも一種のホモキラル単位はβ−シクロデキストリン誘導体ではない。
【００２５】
こうして、この特別な実施態様によれば、ポリマー網状構造はβ−シクロデキストリンの２官能性誘導体、即ち、少なくとも２個の−ＯＨ基が夫々重合性又は架橋性官能基で置換されたβ−シクロデキストリンの誘導体の単位、又はβ−シクロデキストリンの３官能性誘導体、即ち、少なくとも３個の−ＯＨ基が夫々重合性又は架橋性官能基で置換されたβ−シクロデキストリンの誘導体の単位を含んでもよい。それ故、このポリマー網状構造は２官能性誘導体の単位及びβ−シクロデキストリンの３官能性誘導体の単位の両方を含まない。
【００２６】
また、本発明は
ａ）  少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種のホモキラル単位からなる少なくとも一種の第一セレクター、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種のホモキラル単位からなる少なくとも一種の第二セレクター及び、必要により、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種のホモキラル単位からなる少なくとも一種の第三セレクターが選ばれ、
ｂ）  必要により、少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含む少なくとも一種の非キラル架橋剤が選ばれ、
ｃ）  必要により、第一セレクター、第二セレクター及び、必要により、第三セレクターを含む群から選ばれた少なくとも一種のセレクターのホモキラル単位の少なくとも一部を非キラル架橋剤と反応させ、
ｄ）  第一セレクターのホモキラル単位を第二セレクターのホモキラル単位及び、必要により、第三セレクターのホモキラル単位と共重合させ、又は
ｅ）  第一セレクターの少なくとも３個の重合性又は架橋性官能基を含むホモキラル単位の少なくとも一部をホモ重合し、かつ得られたホモ重合体を、必要により第一セレクターの残りのホモキラル単位の存在下で、第二セレクター及び、必要により、第三セレクターの少なくとも２個の重合性又は架橋性官能基を含むホモキラル単位で架橋することを特徴とする、架橋された光学活性ポリマー網状構造の調製方法に関する。
【００２７】
工程ｂ）及びｃ）を含む特別な実施態様によれば、工程ｄ）及びｅ）において、第一セレクター及び／又は第二セレクター及び／又は、必要により、第三セレクターの少なくとも一部のホモキラル単位（これらに架橋剤が結合される）が使用される。
【００２８】
合成光学活性ポリマーをホモキラルセレクターの一種として使用することが所望される場合、一種以上のその他のホモキラルセレクターを用いて架橋操作を行なう前に、Ｄ．  Ｒｅｉｄｅｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社（Ｄｏｒｒｅｃｈｔ，  Ｐｏｓｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｂｏｘ  １７，  オランダ）により１９７９年に発行された一連の研究“Ｃｈａｒｇｅｄ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ”，  ５巻に組み込まれた、“光学活性ポリマー”と題するＥｒｉｃ  Ｓｅｌｅｇｎｙによる研究に記載された全ての技術を使用することが可能である。
【００２９】
また、本発明は光学活性支持体材料に関するものであり、その光学活性特性はそれが一部上記ポリマー網状構造からなるという事実のためである。
本発明の光学活性支持体材料は少なくとも０．１％から１００％までの前記光学活性三次元ポリマー網状構造からなる。１００％までの残部は一般にシリカゲル、又は無機源、例えば、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化アルミニウム、クレー、もしくは有機源、例えば、ポリスチレン、ポリビニルアルコール等の固体粒子の形態である。
シリカゲルは最終支持体材料を鏡像体選択的クロマトグラフィー用のＣＳＰとして使用することが所望される場合に好ましい支持体である。
【００３０】
本発明によれば、ポリマー網状構造は、従来技術に記載された特許に記載されたように、無機もしくは有機支持体に化学的に結合され、又は支持体の細孔に物理的に付着される。最初の場合には、支持体はポリマー網状構造のセレクターと反応し、共有結合を生じることができる官能基を導入することを可能にする従来の化学変換を受ける。
【００３１】
また、本発明は有機分子、無機分子又は有機無機分子を含む群から選ばれた、少なくとも２種の成分の混合物から、これらの成分の一種の少なくとも殆どを除去するための、上記の架橋された三次元ポリマー網状構造を含む光学活性支持体材料の使用に関する。それは実際には種々の成分を架橋された三次元ポリマー網状構造を含む支持体材料と単に接触させることによる精製の操作であり、これらの材料は、例えば、不純物をトラップし、又は、逆に、所望の成分を優先的に保持する。支持体材料はまた前記成分をクロマトグラフィー方法により分離するための静止相として使用されてもよい。
【００３２】
クロマトグラフィー方法は簡単なカラム又は“模擬移動床”技術によるマルチカラム系を使用する。
また、本発明は混合物を光学活性ホモキラル分子の一種中で濃縮し、こうして濃縮された鏡像体の一種を得るように、キラル有機分子又はキラル有機無機分子を含む群から選ばれた、少なくとも２種の鏡像体の混合物から、これらの成分の一種の少なくとも一部を除去するための、上記の架橋されたポリマー網状構造を含む光学活性支持体材料の使用に関する。使用される方法は前記光学活性支持体材料を鏡像体の混合物と単に接触させることであってもよく、鏡像体の一種が優先的に吸収される。光学濃縮操作は複合体（光学活性支持体材料／吸収された鏡像体）の濾過により行なわれる。次いで複合体がそれを前記鏡像体用の溶媒であり、かつ光学活性支持体材料との前記鏡像体の特別な相互作用を排除する性質を有する液体と接触させることにより分解される。脱着された鏡像体はそれが価値のないものであるので使用されず、この場合、それは所望の鏡像体を光学的に濃縮される最初の濾液であり、又はそれは光学的に濃縮された鏡像体として使用される。
【００３３】
また、本発明は光学活性分子をクロマトグラフィー方法により分離するための鏡像体選択的静止相としての光学活性支持体材料の使用に関する。この技術はまた光学上又は鏡像体上純粋な、又は濃縮されたホモキラル分子を生成する方法として有利である。
【実施例】
【００３４】
１−  セレクターＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成：
（ａ）  アリルオキシフェニルイソシアネート（ＡＯＰＣ）の調製
【００３５】
【化２】
2005503571.tif 000003
酸塩化物及びアシルアジド型の合成中間体による、４−アリルオキシ安息香酸、及び相当するイソシアネートの調製を、特許出願ＦＲ  ９７／０３０７６（“パラペント−４−エンオキシ安息香酸の調製”）の実施例１に記載された操作に従って、５−ブロモ−１−ペンテンをアリルブロミドで置換して行なう。
（ｂ）  セルロース〔６−（４−アリルオキシフェニル）ウレタン、トリス、２，３，６（３，５−ジメチル−フェニル）ウレタン〕の調製：
【００３６】
【化３】
2005503571.tif 000004
【００３７】
微結晶性セルロース（１００の平均重合度ｎ）２．５ｇ、ピリジン７５ｍｌ及びヘプタン３８ｍｌを反応器に入れる。撹拌し、還流して、セルロースを共沸連行により脱水することを可能にする。上記工程（ａ）で調製された、４−アリルオキシフェニルイソシアネート（ＡＯＰＣ）１．３５ｇを添加し、その媒体を４−ジメチルアミノピリジン０．０５ｇの存在下で２４時間還流させる。３，５−ジメチルフェニルイソシアネート（３，５−ＤＭＰＣ）６．８ｇを添加し、その媒体を再度２４時間にわたって還流させる。溶液を冷却し、次いでメタノール１００ｍｌに流入させる。沈殿をメタノール３００ｍｌで洗浄し、次いで真空下で５０℃で乾燥させる。
【００３８】
２−  セレクターＬ（ＡＯＰＣ）の合成：
セルロース〔トリス−２，３，６−（４−アリルオキシフェニル）ウレタン〕の調製：
微結晶性セルロース（１００の平均重合度ｎ）２．５ｇ、ピリジン７５ｍｌ及びヘプタン３８ｍｌを反応器に入れる。撹拌し、還流して、セルロースを共沸連行により脱水することを可能にする。４−アリルオキシフェニルイソシアネート（ＡＯＰＣ）９．３１ｇを添加し、その媒体を４−ジメチルアミノピリジン０．０５ｇの存在下で２４時間還流させる。溶液を冷却し、次いでメタノール１００ｍｌに流入させる。沈殿をメタノール３００ｍｌで洗浄し、次いで真空下で５０℃で乾燥させる。
【００３９】
【化４】
2005503571.tif 000005
【００４０】
３−  セレクターＴ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成：
テトラキス−６−Ｏ−（４−アリルオキシフェニルカルバメート）トリス−６−Ｏ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）ヘプタキス−２，３−Ｏ−ジ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）−β−シクロデキストリン、Ｔ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の調製：
【００４１】
β−シクロデキストリン２．５ｇ、ピリジン７５ｍｌ及びヘプタン３８ｍｌを反応器に入れる。撹拌し、還流して、セルロースを共沸連行により脱水することを可能にする。４−アリルオキシフェニルイソシアネート（ＡＯＰＣ）１．３５ｇを添加し、その媒体を４−ジメチルアミノピリジン０．０５ｇの存在下で２４時間還流させる。３，５−ジメチルフェニルイソシアネート（３，５−ＤＭＰＣ）６．８ｇを添加し、その媒体を再度２４時間にわたって還流させる。溶液を冷却し、次いでメタノール１００ｍｌに流入させる。沈殿をメタノール３００ｍｌで洗浄し、次いで真空下で５０℃で乾燥させる。
セレクターＴ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成のためのスキーム：
【００４２】
【化５】
2005503571.tif 000006
【００４３】
４−  セレクターＯ，Ｏ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル−Ｌ−ジアリルタートラミド即ちＤＢＢＤＡＴの合成：
ＤＢＢＤＡＴを市販の（−）−Ｎ，Ｎ’−ジアリルタートラミドから合成する。
ＤＡＴ１ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解する。ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド１．７２ｇをトリエチルアミン１．２ｍｌとともに添加し、媒体を２４時間にわたって２０〜３０℃に保つ。クロロメチレン相を水２０ｍｌで３回洗浄し、次いで蒸発、乾燥させる。固体を真空下で５０℃で乾燥させる。
【００４４】
薄層クロマトグラフィープレート（シリカゲル）による９０／１０のクロロホルム／メタノール溶離剤中の溶離による純度に関する対照は出発物質の完全な変換及び単一生成物の生成を示す。回収した質量は２．４７ｇである。
【００４５】
５−  ＣＳＰ  ９８０３／５６０１：ＤＤＴで架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成
実施例１からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）０．８２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジチオスレイトール即ちＤＤＴ５０ｍｇで溶解する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．６ｇ。
【００４６】
６−  ＣＳＰ  ９８０３／５３０１：ＤＡＴで架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成
実施例１からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）０．８２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（−）−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド即ちＤＡＴ２００ｍｇで溶解する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．４ｇ。
【００４７】
７−  ＣＳＰ  ９８０３／５９０１：ＤＢＢＤＡＴで架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成
実施例１からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）０．８２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（−）−Ｏ−Ｏ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド即ちＤＢＢＤＡＴ２００ｍｇで溶解する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．５ｇ。
【００４８】
８−  ＣＳＰ  ９８０３／５７０１：Ｔ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）で架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成
実施例１からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）０．８２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び実施例３からのＴ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）１．４１ｍｇで溶解する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．９５ｇ。
【００４９】
９−  ＣＳＰ  ９８０３／５８０１：Ｔ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）及びＥＤＴ（非キラル）で架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成
実施例１からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）０．８２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ、エタンジチオール即ちＥＤＴ０．２５ｇ及び実施例３からのＴ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）１．４１ｇで溶解する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：５．１２ｇ。
【００５０】
１０−  ＣＳＰ  ９８０３／６００１：ＤＡＤＡＴで架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成
実施例１からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）０．８２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド、即ちＤＡＤＡＴ１０２ｍｇで溶解する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．５５ｇ。
【００５１】
１１−  ＣＳＰ  ９８０３／６００１：ＤＡＴで架橋されたセレクターＴ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）の合成
実施例３からのセレクター即ちＴ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）０．８２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（−）−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド即ちＤＡＴ１０５ｍｇで溶解する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．８５ｇ。
【００５２】
１２−  ＣＳＰ  ０００２／１００１：ＤＡＴ（６／１）＊で架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ）の合成
実施例２からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ）０．６０ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（−）−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド即ちＤＡＴ５０ｍｇ（これは実施例２からの１セロビオース単位（６末端二重結合）当り使用されたＤＡＴ１モル、それ故、６／１の比に相当する）で溶解する。
１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．５１ｇ。
【００５３】
１３−  ＣＳＰ  ０００２／０８０１：ＤＡＴ（６／２）で架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ）の合成
実施例２からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ）０．６０ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（−）−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド即ちＤＡＴ１００ｍｇ（これは実施例２からの２セルビオース単位（６末端二重結合）当り使用されたＤＡＴ１モル、それ故、６／２の比に相当する）で溶解する。
１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．５８ｇ。
【００５４】
１４−  ＣＳＰ  ０００２／０９０１：ＤＡＴ（６／６）で架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ）の合成
実施例２からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ）０．６０ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ及び（−）−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド即ち３００ｍｇ（これは実施例２からの６セルビオース単位（６末端二重結合）当り使用されたＤＡＴ１モル、それ故、６／６の比に相当する）で溶解する。
１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．４８ｇ。
【００５５】
１５−  ＣＳＰ  ０００２／１１０１：ＤＡＴ及びＤＤＴで架橋されたセレクターＬ（ＡＯＰＣ）の合成
実施例２からのセレクター即ちＬ（ＡＯＰＣ）０．６０ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌ、（−）−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−タートラミド即ちＤＡＴ３００ｍｇ、及び（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジチオスレイトール即ちＤＤＴ４０４ｍｇで溶解する。また、ピリジン３ｍｌを添加する。１０００Å（細孔直径）、５μｍ（粒子直径）のシリカ４ｇを上記溶液中で懸濁させる。
ヘプタン１００ｍｌ及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．０５ｇを１時間にわたって徐々に添加する。２４時間にわたって還流させた後、懸濁液を濾過する。固体をエタノール１００ｍｌで洗浄し、次いで５０℃で乾燥させる。乾燥重量：４．４０ｇ。
【００５６】
１６−  カラムに種々の合成されたＣＳＰを装填するための操作：
先の実施例で調製されたＣＳＰの一種４〜４．５ｇをエタノール３０ｍｌ中で懸濁させ、２５０ｘ４．６ｍｍのステンレス鋼ＨＰＬＣカラム中でパーコレーション（カラム装填装置）によりエタノールの５００バールの圧力にかける。
【００５７】
１７−  鏡像体選択的試験操作：
ＣＳＰを含む種々のカラムを１時間にわたって使用される溶離剤で状態調節し、その後に分離すべきラセミ体の製品を注入する。
クロマトグラフィー条件は以下のとおりである。
移動相流量：１ｍｌ／分；
２５４ｎｍにおけるＵＶ検出；
光学密度スケール：０．１；
以下にまた示される溶離剤１ｍｌ中に以下に示される分離すべきラセミ体の製品１ｍｇを含む溶液の注入。
2005503571.tif 000007
クロマトグラフィーのラウンドの結果を下記の表１及び表２に示す。
夫々の測定について、回収された鏡像体の夫々の保持時間ｔ、そしてまた容量係数ｋ’２及び選択性係数αを示す。
【００５８】
【表１】
2005503571.tif 000008
ＥＤＴ：エタンジチオール  ＤＤＴ：（Ｒ，Ｒ）−ジチオスレイトール  ＤＡＴ：Ｎ，Ｎ’−ジアリルタートラミド  ＤＢＢＤＡＴ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルジアリルタートラミド
ＤＡＤＡＴ：ジアセチルジアリルタートラミド（Ｔ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）：テトラキス−６−Ｏ−（４−アリルオキシフェニルカルバメート）トリス−６−Ｏ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）ヘプタキス−２，３−Ｏ−ジ−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）−β−シクロデキストリン
Ｌ（ＡＯＰＣ−ＤＭＰＣ）：セルロース〔６−（４−アリルオキシフェニル）ウレタン、トリス−２，３，６−（３，５−ジメチルフェニル）ウレタン〕
【００５９】
【表２】
2005503571.tif 000009
【００６０】
【表３】
2005503571.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2005503571.tif 000011
2005503571.tif 000012
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2005503571.tif 000014
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2005503571.tif 000039
2005503571.tif 000040
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005503571.tif 000041
【国際調査報告】
2005503571.tif 000042
2005503571.tif 000043
2005503571.tif 000044
2005503571.tif 000045
2005503571.tif 000046
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