(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ６レセプター親和性を一般的に有する、式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は明細書で定義されているとおりである〕で表される化合物；あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は、さらにそのような化合物を含有する医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用、およびその製造方法に関する。
2005501019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005501019.tif 000045
〔式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、ハロアルキル及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルチオから選択され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒは、アリール及びヘテロアリール（これらは場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル及びスルホニルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ及びアシルから選択され；そして
Ｒ5は、水素、ベンジル及びＣ1-6アルキルから選択される〕で示される化合物、あるいは
その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ3が−ＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒがアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素又はハロである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が−ＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒがアリールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が−ＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒがアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が−ＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒが、非置換フェニル又はＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ハロアルキルスルホニル及びアシルから選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が−ＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒが、非置換ナフチル又はＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ハロアルキルスルホニル及びアシルから選択される１個以上の置換基で置換されているナフチル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
下記の群：
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
４−ピペラジン−１−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
４−ピペラジン−１−イル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
ＮＮ−ジメチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル；
１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−〔３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンスルホニル〕−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
４−ピペラジン−１−イル−１−〔３−（プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンスルホニル〕−１Ｈ−インドール；
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；及び
４−ピペラジン−１−イル−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項1〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
５−ＨＴ６アゴニストにより緩和される疾患状態を治療又は予防するための薬剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の１つ以上の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患状態がＣＮＳの障害を含む、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
疾患状態が、精神病、精神分裂病、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意力欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
疾患状態が胃腸管の障害を含む、請求項１２記載の使用。
【請求項１６】
疾患状態が肥満である、請求項１２記載の使用。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、式ｆ：
【化２】
2005501019.tif 000046
（式中、Ｐは保護基であり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ4は、請求項１と同義である）の化合物を、
式：Ａｒ−ＳＯ2−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＡｒは請求項１と同義である）で示されるハロゲン化アリールスルホニルで処理し、
続いて脱保護して、
一般式Ｉ：
【化３】
2005501019.tif 000047
（式中、Ａｒ、Ｒl、Ｒ2及びＲ4は、請求項１と同義である）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項１８】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ６レセプター親和性を有する新規４−ピペラジニルインドール誘導体、及び関連する医薬組成物、治療剤としての使用方法、並びにそれらの調製方法に関する。
【０００２】
脳における主要な調節的神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と称される幾つかのレセプターファミリーにより仲介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づいて、中枢神経系障害の予防及び処置に５−ＨＴ６レセプターが役割を演じると記載されてきた。特に、５−ＨＴ６レセプター選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫反応障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、食欲不振及び食欲亢進のような摂食障害、不安発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物乱用の禁断症状、精神分裂病のようなある種のＣＮＳ障害、また、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置に潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物は、腸機能障害のようなある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置に使用されることも期待されている。（例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 268, pages 1403-14120 (1994), D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43,320-327 (1993), A. J. Sleight et al, Neurotransmission, 11,1-5 (1995), and A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997,2 (3),115-8を参照すること）。更に、ラットの摂飼量を減少させる５−ＨＴ６アンタゴニスト及び５−ＨＴ６アンチセンスアリゴヌクレオチドの効果が報告されている（Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, page 66 and J Psychopharmacol Suppl A64 1997, page 255）。
【０００３】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００４】
【化４】
2005501019.tif 000003
【０００５】
〔式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、ハロアルキル及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルチオから選択され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−Ａｒであり、Ａｒは、アリール及びヘテロアリール（これらは場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル及びスルホニルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ及びアシルから選択され；
Ｒ5は、水素、ベンジル及びＣ1-6アルキルから選択される〕で示される化合物、あるいは
その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００６】
別の態様において本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも１つの適切な担体と混合して含有する医薬組成物に関する。
【０００７】
別の態様において本発明は、５−ＨＴ６レセプターに選択的親和性を有する式Ｉの化合物を投与することにより処置されうる哺乳動物における疾患を処置する方法、特にアルツハイマー病、中枢神経障害、例えば、精神病、分裂病、躁うつ病、神経学的障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病などを含む疾患状態を有する被検者を処置する方法に関する。５−ＨＴ６アゴニスト、したがって式Ｉの化合物により緩和される他の疾患状態は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む胃腸障害及び肥満である。
【０００８】
好ましい実施態様において、本発明は、更に、式ｆ：
【０００９】
【化５】
2005501019.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｐは保護基であり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ4は明細書中に定義されている）の化合物を、
式：Ａｒ−ＳＯ2−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンである）で示されるハロゲン化アリールスルホニルで処理し、
続いて脱保護して、一般式Ｉ：
【００１１】
【化６】
2005501019.tif 000005
【００１２】
の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００１３】
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲で使用されるように、単数形"a"、"an"及び"the"は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数対象を含むことに注意しなければならない。
【００１４】
「アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜１２個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」は、また、特記のない限り、炭素原子１〜１２個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む環状飽和炭化水素基又は直鎖状若しくは分岐鎖状飽和炭化水素基と環状飽和炭化水素基との組み合わせを意味する。そのようなアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロプロピルエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「低級アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルキレン」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む二価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルキルチオ」又は「アルキルスルファニル」は、基−ＳＲを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルキルスルフィニル」は、基−ＳＯＲを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルスルフィニル基の例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルスルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アリール」は、特記のない限り、少なくとも１個の環が芳香族の性質である１個以上の縮合環を含む一価の環状芳香族炭化水素基を意味し、これは、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル及び／又はスルホニルアミノで置換されていることができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。
【００２３】
「ハロアルキル」は、本明細書で定義された１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、特記のない限り、環の中に１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）が組み込まれている１個以上の環を有する一価の環状芳香族基を意味し、これは、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル及び／又はスルホニルアミノで置換されていることができる。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル等が含まれるが、これらには限定されない。
【００２５】
「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルキル−又はアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基を指す保護基を意味し、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。ＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかをアミノ保護基として使用することが好ましく、その理由としては、例えば、ＢＯＣの場合は弱酸、例としては酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸若しくは塩酸により又はＣＢＺの場合は接触水素添加により除去することが相対的に容易であるからである。
【００２７】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合による結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、記載は単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。
【００２８】
「保護基」は、多官能化合物における１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、他の非保護反応部位で化学反応が選択的に実施されうるように、選択的にブロックする基を意味する。本発明のある種の方法は、反応体に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存する。連続的及び選択的に除去されてよい、アルコールのヒドロキシル基又はフェノールのヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセテート、ハロアルキルカルボネート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル及びメチル若しくはアルキルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護基は、ヒドロキシ基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。
【００２９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、本発明に関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００３０】
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【００３１】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は下記を含む：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００３２】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムより形成される塩である。
【００３３】
薬学的に許容されうる塩を指す全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
【００３４】
「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態で捕捉する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の分子１つ以上と、水がその分子状態をＨ2Ｏに維持する物質のうちの１つとの組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより水和物１つ以上が形成できる。
【００３５】
「プロドラッグ」は、目的の薬理学的効果を生み出すため、投与した後、被検者によりインビボで、例えば生物学的流体又は酵素により、薬理学的に活性の形態の化合物に代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させたり、苦味若しくは胃腸刺激性のような不快な特徴を覆い隠すか若しくは減少させることにより被検者の受容性を改善したり、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させたり、持続的若しくは徐放的な放出性若しくは送達性を提供したり、配合の容易性を向上させたり、又は化合物の部位特異的送達性を提供したりするために使用してもよい。本明細書の化合物を指すものには、化合物のプロドラックの形態が含まれる。
【００３６】
「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿並びにサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類などを含む実験動物を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類等が含まれるが、これらに限定されない。用語「被検者」は特定の年齢又は性別を意味しない。
【００３７】
「治療上有効な量」は、化合物の量が、疾患状態を処置するために被検者に投与する場合、疾患状態にそのような処置を行うために十分な量であることを意味する。「治療上有効な量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、担当医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００３８】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００３９】
明細書中で下記の意味を有する下記の略語が使用される。
Ａｌｋ              アルキル基
Ｂｎ                ベンジル基
Ｂｏｃ              Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
ｍ−ＣＰＢＡ        ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
Ｈａｌ              ハロゲン
Ｌ                  離脱基
Oxone（登録商標）   ペルオキシ一硫酸カリウム
Ｐ又はＰ′          保護基
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【００４０】
本発明の化合物の命名及び番号付けを下記で説明する。
【００４１】
【化７】
2005501019.tif 000006
【００４２】
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（登録商標）v. 4.0に基づく。しかし、この推奨を厳密に順守すると、一つの置換基のみを変更する場合でも実質的に名称が変わってしまうため、分子の基本構造の命名法と一貫性を維持するように化合物を命名した。
【００４３】
例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素であり、そしてＲ3がナフタレニル−１−スルホニルである式Ｉの化合物は、１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールと命名される。
【００４４】
下記の式Ｉの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が好ましい：
Ｒ1が、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素、ハロ、ハロアルキル又はアルキルであり；好ましくは水素又はハロであり；
Ｒ2が、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6アルキルチオであり；より好ましくは水素又はＣ1-6アルキルであり；より好ましくは水素であり；
Ｒ3が、それぞれの場合に独立して、好ましくは−ＳＯ2−Ａｒ（ここで、Ａｒは、アリール又はヘテロアリール、より好ましくはアリールスルホニルである）であり；
Ｒ4が、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ及びアシルから独立して選択され；そして
Ｒ5が、好ましくは水素又はアリルである。
【００４５】
特に好ましい化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の例には下記が含まれる：
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
４−ピペラジン−１−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
４−ピペラジン−１−イル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
ＮＮ−ジメチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル；
１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−〔３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンスルホニル〕−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
４−ピペラジン−１−イル−１−〔３−（プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンスルホニル〕−１Ｈ−インドール；
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；及び
４−ピペラジン−１−イル−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール。
【００４６】
式Ｉの化合物が５−ＨＴ６レセプターに対して良好な親和性を有することが示されている。好ましい化合物はｐＫｉ＞８．０を示す。
【００４７】
【表１】
2005501019.tif 000007
2005501019.tif 000008
2005501019.tif 000009
【００４８】
本発明の化合物を、下記に示しそして記載した例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製してもよい。
【００４９】
これらの化合物の調製に使用される出発原料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【００５０】
合成反応スキームの出発原料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製してもよい。そのような物質を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けできる。
【００５１】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【００５２】
一般に、式Ｉの化合物は、スキームＡ、Ｂ又はＣに記載の方法に従って調製される。
【００５３】
【化８】
2005501019.tif 000010
【００５４】
式ｃで示される１−アリールスルホニル−４−ピペラジニルインドールは、この技術分野において周知の方法によって、例えば、式ａで示される４−ニトロインドールをハロゲン化アリールスルホニル、好ましくは塩化アリールスルホニルで処理し、続いて還元することにより、一般式ｂで示される４−アミノインドールを得ることができ、次にこれをビス−クロロエチルアミン又はその適切な誘導体で処理できることによって調製できる。
【００５５】
【化９】
2005501019.tif 000011
【００５６】
式ｃで示される１−アリールスルホニル−４−ピペラジニルインドールは、本明細書中に記載されている標準条件下で、１−アリールスルホニル−４−ピペラジニルインドールｇから保護基Ｐを除去することにより調製できる。式ｇで示されるアリールスルホニルインドールは、式ｆ（式中、Ｐは保護基である）で示されるインドールを、ハロゲン化アリールスルホニル、好ましくは塩化アリールスルホニルにより、塩基の存在下、不活性溶媒中で処理することにより調製できる。一般式ｆで示されるインドールは、方法Ａ及び方法Ｂのような異なる方法により調製できるが、これらに限定されない。
【００５７】
方法Ａでは、式ｆで示されるピペラジンインドールは、例えば、Mewshaw, R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. ; 8; 19; 1998; 2675-2680に記載されているようなこの技術分野の周知の方法と同様にして、式ｄで示されるアミノインドールから、アミノ基とビスジクロロエチルアミン又はその適切な保護誘導体との反応により調製することができる。
【００５８】
方法Ｂでは、式ｆで示されるピペラジンインドールは、保護された４−ハロインドール誘導体ｅ（ここで、Ｐ′は保護基である）、好ましくはトリイソプロピルシラニル保護４−ブロモインドールから、Ｂｏｃ−ピペラジン（Buchwald反応）又はベンジルピペラジンのような適切な保護ピペラジンとのパラジウム触媒カップリングによって調製することができる。当該技術で周知の方法によりインドール保護基を除去して、式ｆで示されるインドールを得ることができる。
【００５９】
【化１０】
2005501019.tif 000012
【００６０】
式ｃで示される１−アリールスルホニル−４−ピペラジニルインドールは、式ｈで示される１−アリールスルホニル−４−ピペラジニルインドールから保護基Ｐを、例えば、塩化水素ガスの存在下、トルエンのような溶媒中で除去することにより調製できる。次に式ｈで示されるアリールスルホニルインドールは、アリールスルホニル−クロロ−テトラヒドロインドロンのような式ｉで示されるアリールスルホニル−ハロテトラヒドロインドロンを、Ｂｏｃ−ピペラジンのような保護ピペラジンにより、四塩化チタンのような触媒の存在下、トルエンのような溶媒中、９０℃で処理することにより調製できる。次に式ｉで示されるアリールスルホニル−ハロ−テトラヒドロインドロンは、式ｍで示される対応するアリールスルホニルテトラヒドロインドロンを、例えば、Ｃｕ（Ｈａｌ）2、好ましくはＣｕＣｌ2の存在下、例えば、酢酸／水１：１中でハロゲン化することにより得ることができる。最後に式ｍで示されるアリールスルホニルテトラヒドロインドロンは、１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（式ｐ）を、例えば、塩化アリールスルホニルにより、例えば、水素化ナトリウムの存在下で処理することにより得ることができ、その反応は、ＮＭＰ又はＤＭＦのような溶媒中、約０℃で実施される。
【００６１】
最後に１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（式ｐ）は、実施例４（代替例）に記載のように、１，３−シクロヘキサン−ジオン（式ｑ）から得ることができる。
【００６２】
所望であれば、一般式ｃの化合物は、ピペリジン残部を、例えば、Ｒ5−Ｈａｌ及び従来のルイス及び／又はブレンステッド酸触媒によりアルキル化することにより、一般式ｃ1の化合物に変換することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６レセプター親和性を有し、そのような化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫反応障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、食欲不振及び食欲亢進のような摂食障害、不安発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、精神分裂病のようなある種のＣＮＳ障害、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害、並びにコカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物乱用の禁断症状の処置において有用であると期待されている。そのような化合物は、また、腸機能障害又は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のようなある種のＧＩ（胃腸）障害の処置、並びに肥満の処置に使用されることが期待されている。
【００６４】
本発明の化合物の薬理学は、当該技術で確認されている手順により決定される。ラジオリガンド結合及び機能アッセイにおける５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物の親和性を決定するインビトロ技術が、実施例１４に記載されている。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の少なくとも１つを、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【００６６】
一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療上有効な量で投与される。適切な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに関与する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術において通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
【００６７】
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量の投与計画を使用する経口である。
【００６８】
本発明の化合物の１つ又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位剤形にしてよい。医薬組成物及び単位剤形は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含んでよく、単位剤形は、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでもよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸若しくは膣投与用の坐剤の形態；又は非経口使用の滅菌注射剤の形態で使用してよい。したがって、１錠当たり活性成分約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mgを含有する製剤が、適切な代表的単位剤形である。
【００６９】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与剤形で製剤化してよい。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物の１つ若しくは複数又は薬学的に許容されうるその塩を活性成分として含んでもよい。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用する物質の１種以上であってよい。散剤では、一般的に、担体は微細活性成分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに成形される。散剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であってもよい。
【００７０】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、液体中、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてもよいし、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質と共に水に分散して調製できる。固体形態の調製物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【００７１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は多数回使用容器に単位剤形で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態であってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成されるために、滅菌固体の無菌分離によるか又は溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【００７２】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化されてもよい。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて製剤化してよい。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化してよく、一般的に、乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤の１種以上もまた含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化されてもよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点蝋を、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【００７４】
本発明の化合物は膣内投与するために製剤化されてもよい。活性成分に加えて担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤が適切であることは、当該技術で既知である。
【００７５】
本発明の化合物は鼻噴投与するために製剤化されてもよい。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供されてもよい。後者のドロッパー又はピペットの場合、これは、液体又は懸濁液の適切な所定の容量を患者に投与することで達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成される。
【００７６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に、気道へのエアゾール投与のために製剤化されてもよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、或いは二酸化炭素又は他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を適宜含んでよい。薬剤の用量は、計量弁により制御されてよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてよい。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、吸入器により粉末剤が投与される、例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジで存在してよい。
【００７７】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶被膜を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達器具に配合できる。これらの送達システムは、化合物の持続的放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達システムは、手術又は注射により皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込んでいる。
【００７８】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位剤形は、パッケージ調製物であることができ、パッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの調製物の別個の分量を含有する。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【００７９】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例７〜１３に記載されている。
【００８０】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【００８１】
実施例１
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１）
【００８２】
【化１１】
2005501019.tif 000013
【００８３】
工程１：
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
【００８４】
【化１２】
2005501019.tif 000014
【００８５】
トルエン１０mL中の４−ニトロ−１Ｈ−インドール３７０mg（２．３mmol）の懸濁液に、４M水酸化ナトリウム５mL及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５０mgを加えた。固体ナフタレン−１−スルホニルクロリド（５３３mg、２．３５mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で０．２５時間撹拌した。混合物を水５mLで希釈し、エチルエーテル２５mLで抽出した。有機相を水５mL、飽和塩化ナトリウム５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶して、１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを明黄色の結晶、７７９mg、融点１５６〜１５７℃として得た。
【００８６】
工程２：
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
【００８７】
【化１３】
2005501019.tif 000015
【００８８】
エタノール１５mLとメタノール５mL中の１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール７２２mg（１．９７mmol）と１０％パラジウム担持炭１００mgとの混合物を、水素４０psi下、室温で４時間振とうした。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶して、１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを明黄緑色の結晶、４８０mg、融点１３３〜１３４℃として得た。
【００８９】
工程３：
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【００９０】
【化１４】
2005501019.tif 000016
【００９１】
クロロベンゼン５mL中の１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルアミン４６１mg（１．４３mmol）と、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩２５５mg（１．４３mmol）とジイソプロピルエチルアミン０．５mLとの混合物を還流下、加熱した。４時間後、ジイソプロピルエチルアミン０．２５mLを加え、還流下、加熱を１５時間続けた。混合物を酢酸エチル２５mLと５％水酸化ナトリウム１０mLとに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、クロロホルム中の８％メタノールで溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュの低圧カラムクロマトグラフィーに付した。１−（ナフタレン−１−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１）を酢酸エチル／エーテルから塩酸塩、５４mg、Ｍ＋Ｈ＝３９２として単離した。
【００９２】
実施例２
１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２）
【００９３】
【化１５】
2005501019.tif 000017
【００９４】
工程１：
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
方法Ａ
【００９５】
【化１６】
2005501019.tif 000018
【００９６】
クロロベンゼン１０mL中の１Ｈ−インドール−４−イル−アミン５００mg（３．７８mmol）と、Ｎ−ベンジル−ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩９９３mg（３．７８mmol）とジイソプロピルエチルアミン１．３２mL（７．６mmol）との混合物を１３０℃で２４時間加熱した。別のジイソプロピルエチルアミン０．６６mL（３．８mmol）を加え、混合物を１３０℃で更に５時間加熱した。混合物を酢酸エチル２５mLと５％水酸化ナトリウム１０mLに分配した。有機相を３N塩酸１０mLで抽出した。水相を酢酸エチル１５mLで洗浄し、次に５０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。生成物をジクロロメタン２５mLで抽出し、有機相を水１０mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２７４mg）をエチルエーテルから塩酸塩として単離した。
【００９７】
方法Ｂ：
【００９８】
【化１７】
2005501019.tif 000019
【００９９】
キシレン５mL中の４−ブロモ−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール１．０ｇ（２．８mmol）と、Ｎ−ベンジルピペラジン０．５４mL（３．１mmol）と、酢酸パラジウム（II)３１mg（０．１４mmol）と、トリ−ｔ−ブチルホスフィン２８mg（０．１４mmol）とナトリウムｔ−ブトキシド４０３mgとの混合物を１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を５０％エーテル−ヘキサン１００mLで希釈し、シリカゲルパッド２３０〜４００メッシュで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１−トリイソプロピルシラニル−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールを半固体、１．２ｇ、Ｍ＋Ｈ＝４４８として得た。
【０１００】
テトラヒドロフラン２０mL中の１−トリイソプロピルシラニル−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール１．２ｇ（２．６８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Mフッ化テトラブチルアンモニウム３mL（３mmol）を加えた。２時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテル２５mLと１０％炭酸ナトリウム１０mLに分配した。有機相を水３×１０mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールをエチルエーテルから白色の塩酸塩、６０４mg、融点２３３〜２３４℃として単離した。
【０１０１】
工程２：
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
【０１０２】
【化１８】
2005501019.tif 000020
【０１０３】
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２７４mg、０．９４mmol）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５０mgをトルエン１０mLと４N水酸化ナトリウム５mLとの混合物中で撹拌した。固体３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２４６mg、１．０mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に水２０mLで希釈し、酢酸エチル２５mLで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１０mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。ジクロロメタンから再結晶して、４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール４７３mg、融点２０１〜２０３℃を得た。
【０１０４】
同様に下記の中間体を調製した：
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、融点１６２〜１６３℃；
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、融点１５１〜１５２℃。
【０１０５】
工程３：
１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２）
【０１０６】
【化１９】
2005501019.tif 000021
【０１０７】
１，２−ジクロロエタン１０mL中の４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール０．１ｇ（０．２mmol）及び１−クロロエチルクロロホルメート０．０５mL（０．４６mmol）の溶液を還流下、０．５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール６mLに溶解した。溶液を還流下、１時間加熱し、次に濃縮した。１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２）をメタノール／エチルエーテルから塩酸塩、７４mg、Ｍ＋Ｈ＝４１０、融点１５６〜１５７℃として単離した。
【０１０８】
実施例３
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（３）
【０１０９】
【化２０】
2005501019.tif 000022
【０１１０】
エタノール２０mL中の４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール２５０mg（０．５４mmol）と、ギ酸アンモニウム５００mg（８mmol）と１０％Ｐｄ−Ｃ  ５０mgとの混合物を還流下、２時間加熱した。混合物をWhatman GF/Bで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム１０mLと酢酸エチル２５mLに分配した。有機相を水５mL、飽和塩化ナトリウム５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（３）をメタノール−酢酸エチル−エーテルから塩酸塩、１２８mg、融点２０９〜２１０℃として単離した。
【０１１１】
同様に、下記の化合物を実施例２、工程２の中間体から調製した：
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４）、融点２０３〜２０４℃を二塩酸塩として。
【０１１２】
実施例４
１−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（５）
【０１１３】
【化２１】
2005501019.tif 000023
【０１１４】
工程１：
４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１１５】
【化２２】
2005501019.tif 000024
【０１１６】
４M水酸化ナトリウム２mLとトルエン５mL中の、４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６５mg（０．５５mmol）と、硫酸水素テトラブチルアンモニウム２５mgと塩化ベンゼンスルホニル０．０８mL（０．６mmol）との混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水５mLで希釈し、酢酸エチル２５mLで抽出した。有機相を水５mL、飽和塩化ナトリウム５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをエーテル／ヘキサンから再結晶して、２２３mg、融点１４３〜１４４℃を単離した。
【０１１７】
工程２：
１−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１１８】
【化２３】
2005501019.tif 000025
【０１１９】
トリフルオロ酢酸２mL中の４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２５mg（０．２８mmol）の溶液を室温で１０分間保存した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を１０％炭酸ナトリウム３mLと酢酸エチル２０mLに分配した。有機相を水５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。１−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（５）を酢酸エチル−エチルエーテルから塩酸塩、７３mg、Ｍ＋Ｈ＝３４２、融点２９４〜２９５℃として単離した。
【０１２０】
同様に、実施例４の手順に従って、下記の化合物を調製した：
１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（６）、Ｍ＋Ｈ＝４２０、融点１５８〜１５９℃、塩酸塩として；
４−ピペラジン−１−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（７）、Ｍ＋Ｈ＝４１０、融点２５６〜２５７℃、塩酸塩として；
４−ピペラジン−１−イル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール（８）、融点２０８〜２０９℃、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（９）、融点２３１〜２３２℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０）、融点２３４〜２３５℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１１）、融点２３７〜２３８℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１２）、融点２２７〜２２８℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１３）、融点１９３〜１９４℃、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１４）、融点２４５〜２４６℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１５）、融点２２１℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１６）、融点２３４〜２３５℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１７）、融点２０２〜２０３℃、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１８）、融点１８１〜１８２℃、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１９）、融点１９９〜２００℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２０）、融点２３１〜２３２℃（分解）；
ＮＮ−ジメチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド（２１）、Ｍ+＝４４９；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド（２２）、Ｍ+＝４６１；
１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２３）、融点１７２〜１７３℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル（２４）、融点２３８℃（分解）、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２５）、融点１７１℃、トリフルオロ酢酸塩として；
１−〔３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンスルホニル〕−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２６）、融点２２０〜２２２℃、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２７）、融点１６６〜１６７℃、塩酸塩として；
４−ピペラジン−１−イル−１−〔３−（プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンスルホニル〕−１Ｈ−インドール（２８）、融点１７３〜１７４℃、トリフルオロ酢酸塩として；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２９）、融点２２３〜２２４℃、トリフルオロ酢酸塩として；及び
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（３０）、融点２３０〜２３１℃、トリフルオロ酢酸塩として。
【０１２１】
実施例４（代替例）
【０１２２】
【化２４】
2005501019.tif 000026
【０１２３】
水（８０ml）中の重炭酸ナトリウム（１０．０ｇ、０．１２mol）の、氷浴で冷却した混合物に、４５％クロロアセトアルデヒド水溶液（１７．７ml、０．１２２mol）を加えた。次に水（９０ml）中の１，３−シクロヘキサンジオン（１１．２ｇ、０．１mol）の溶液を約４時間かけて加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＨＰＬＣのためにサンプリングした後、反応を酢酸エチル（１００ml）で希釈した。５０％硫酸（３０ml）によりｐＨを約１．２に調整した。室温で１時間撹拌した後、水相を分離した。有機相を、５０％硫酸（２５ml）と水（５０ml）との混合物、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄した。水相を酢酸エチルで連続して溶媒相洗浄した。合わせた有機抽出物を濾過し、蒸発乾固して、赤色の油状物（１１ｇ）を得た。残渣を塩化メチレン（２５ml）及びヘキサン（２５ml）中に取り、シリカゲル（２０ｇ）と共に撹拌した。２時間後、シリカゲルを濾取し、５０％塩化メチレン／ヘキサン（５０ml）で洗浄した。蒸発乾固して、油状物（９．２５ｇ、収率６８％）を得た。
NMR: 7.32 2H d, 6.67 2H d, 2.89 2H t, 2.51 2H t, 2.18 2H m
【０１２４】
【化２５】
2005501019.tif 000027
【０１２５】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフラン−４−オン（９．２５ｇ、６７，９mmol）と、３０％アンモニア溶液（６０ml、９４０mmol）と試薬アルコール（２５ml）との混合物を密閉した容器中、１４０〜１５０℃の油浴で１７時間加熱した。冷却した後、混合物をＨＰＬＣのためにサンプリングし、試薬アルコール（２５ml）で希釈した。
【０１２６】
１０mlアリコートを蒸発乾固し、５％イソプロピルアルコール／塩化メチレン（２０ml）で希釈し、シリカゲルパッド（２．０ｇ）に付した。５％イソプロピルアルコール／塩化メチレン（合計８０ml）で溶離し、蒸発乾固して、黄色の固体０．７３ｇを得た。
【０１２７】
別の１０mlアリコートをDarco KB活性炭（０．５ｇ）により室温で２時間処理した。炭を濾取し、５０％アルコール水溶液（１０ml）で洗浄した。濾液を約３ｇに濃縮し、水（１０ml）で希釈し、加熱還流し、冷却すると、生成物が結晶化した。１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オンを濾取し、水（１ml）で洗浄し、約７０℃の真空下で乾燥させて、黄褐色の固体０．４６ｇを得た。
NMR: 8.74 1H br, 6.68 2H dd, 6.56 2H dd, 2.83 2H t, 2.49 2H t, 2.16 2H m.
【０１２８】
【化２６】
2005501019.tif 000028
【０１２９】
１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（２５．３ｇ、１８４mmol）とＤＭＦ（１２５ml）との混合物を窒素下で撹拌し、５〜６℃に冷却した。この混合物をＮａＨ（８．１ｇ、２０２．４mmol、鉱油中６０％分散）で処理し、約１時間かけて室温に温めた。混合物を５〜６℃に再冷却し、塩化ベンゼンスルホニル（３３ｇ、１９４mmol）で処理した。混合物を約１時間かけて室温に温め、激しく撹拌しながら、水（２００mL）を滴下することにより処理した。そのようにして沈殿した固体を濾過により回収し、水（２００mL）、続いてヘキサン（１００mL）で連続して洗浄した。固体を自然乾燥し、窒素をブリードした真空炉中に５０〜５５℃で１４時間置いた。合計４７．２４ｇの固体１−ベンゼンスルホニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オンを回収した。
【０１３０】
【化２７】
2005501019.tif 000029
【０１３１】
１−ベンゼンスルホニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（５６．５５ｇ、２００mmol）とＣｕＣｌ2−２Ｈ2Ｏ（７７．１２ｇ、４５０mmol）との混合物を、真空／窒素パージ下で脱ガスし、１：１  ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ溶媒混合物（合計１０００mL）（これも真空／窒素パージ下で脱ガスした）中で撹拌した。この混合物を１００〜１０１℃で１８時間撹拌した。次に５〜６℃に冷却し、固体を濾過により収集した。この固体を高温（＞７０℃）酢酸エチル（７００mL）でフィルタから蒸解させて、生成物を溶解した。溶液を研磨濾過し、真空下で濃縮して、総容量を約２００mLにした。固体生成物を濾過により収集し、ヘキサン（３００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン４１．０３ｇを得た。
【０１３２】
【化２８】
2005501019.tif 000030
【０１３３】
トルエン（６５ml）に溶解した四塩化チタン（８ml、１３．７７ｇ）を、トルエン（３６３ml）に溶解したピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４８ｇ）に０〜５℃で約１０分間かけて加えた。緑色の反応混合物を１０分間撹拌した。１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（１４．５２ｇ、４６．２８mM）を温トルエン（４００ml）に溶解し、次に反応混合物に１５℃未満で約１５分間かけて加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を少量（約３００ml）に蒸留し、残留溶媒をメタノール５００mlに置換した。塩化水素ガス（２９ｇ）を反応溶液の中に通し、反応混合物を真空下、約半時間かけて２５０mlに濃縮した。反応混合物を氷浴で０〜５℃に冷却した。生成物を濾過により収集し、窒素をブリードした真空下で乾燥させた。１−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の収量は、１４．１２ｇで、融点２７５．６〜２８５．６℃であった。
【０１３４】
実施例５
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１３５】
【化２９】
2005501019.tif 000031
【０１３６】
工程１
４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１３７】
【化３０】
2005501019.tif 000032
【０１３８】
ＴＨＦ  １０mL中の４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４ｇ（１．３２mmol）の氷冷溶液に、シクロヘキサン中の２Mのｎ−ブチルリチウム０．８３mL（１．６５mmol）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ  ６mL中のＮ−ブロモスクシンイミド０．２６ｇ（１．４４mmol）の溶液を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水１０mLで希釈し、エーテル２５mLで抽出した。有機相を水５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル（５０：４８：２）で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを泡状物０．４６ｇとして得た。Nmr (ジューテリオクロロホルム) ppm δ : 1.50 (s 9H), 3.08 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 7. 14 (m, 3H),8. 42 (br s, 1H)
【０１３９】
工程２
４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１４０】
【化３１】
2005501019.tif 000033
【０１４１】
ベンゼン１０mL中の４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（０．９２mmol）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド０．１０６ｇ（１．１mmol）及び塩化ベンゼンスルホニル０．１９ｇ（１．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水２mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４２ｇ、融点１８８〜１８９℃を得た。
【０１４２】
工程３
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１４３】
【化３２】
2005501019.tif 000034
【０１４４】
エタノール３mL中の４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１０２ｇ（０．２mmol）の懸濁液に、濃塩酸２mLを加えた。混合物を、全ての固体が溶解するまで、還流下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をメタノール／エーテルから再結晶して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（３１）０．０８２ｇ、融点３０４〜３０５℃を塩酸塩として得た。
【０１４５】
実施例６
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【０１４６】
【化３３】
2005501019.tif 000035
【０１４７】
工程１
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩
【０１４８】
【化３４】
2005501019.tif 000036
【０１４９】
ＴＨＦ  ２５mL中の１−トリイソプロピルシラニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール０．８５ｇ（２．２８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Mフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２．３mL（２．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム５mLと酢酸エチル２５mLに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。二塩酸塩をメタノール／エーテルから再結晶して、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩０．４６５ｇ、融点２６８〜２６９℃（分解）を得た。
【０１５０】
工程２：
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【０１５１】
【化３５】
2005501019.tif 000037
【０１５２】
４M水酸化ナトリウム５mLとトルエン１５mL中の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩０．２ｇ（０．７９mmol）と、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド０．２ｇ（１．０３mmol）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．０２５ｇとの混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水１０mLで希釈し、酢酸エチル２５mLで抽出した。有機相を水５mL、飽和塩化ナトリウム５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。塩酸塩を酢酸エチル／エーテルから再結晶して、１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（３２）０．２０８ｇ、融点１５１〜１５２℃を得た。
【０１５３】
実施例７
経口投与組成物
【０１５４】
【表２】
2005501019.tif 000038
【０１５５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０１５６】
実施例８
経口投与組成物
【０１５７】
【表３】
2005501019.tif 000039
【０１５８】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０１５９】
実施例９
経口投与組成物
【０１６０】
【表４】
2005501019.tif 000040
【０１６１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１６２】
実施例１０
非経口配合物（IV)
【０１６３】
【表５】
2005501019.tif 000041
【０１６４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０１６５】
実施例１１
坐剤配合物
【０１６６】
【表６】
2005501019.tif 000042
【０１６７】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０１６８】
実施例１２
局所用配合物
【０１６９】
【表７】
2005501019.tif 000043
【０１７０】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０１７１】
実施例１３
鼻噴スプレー配合物
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻噴スプレー配合物として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻噴スプレー配合物は、鼻噴スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
【０１７２】
実施例１４
ラジオリガンド結合試験
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を下記のように測定した。
【０１７３】
リガンド親和性の二回測定は、組み換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における、〔３Ｈ〕ＬＳＤの結合を競合させることにより行った。
【０１７４】
全ての測定を、反応容量２５０マイクロリットル中にＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０mM、ＭｇＳＯ4  １０mM、ＥＤＴＡ  ０．５mM、アスコルビン酸１mM、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液で３７℃にて行った。〔３Ｈ〕ＬＳＤ（５nM）、競合リガンド及び膜を含有するアッセイ管を、振とう水浴中、３７℃で６０分間インキュベートし、Packard 96ウェル細胞採取機を使用してPackard GF-Bプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸清した）上に濾過し、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０mM中で３回洗浄した。結合した〔３Ｈ〕ＬＳＤを、Packard TopCountを使用して１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０１７５】
〔３Ｈ〕ＬＳＤの結合部位からの置換を、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック方程式：
【０１７６】
【数１】
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【０１７７】
（式中、Ｈｉｌｌは、ヒル勾配であり、〔ligand〕は、競合ラジオリガンドの濃度であり、そしてＩＣ50は、ラジオリガンドの最大特異的結合の半分を生み出すラジオリガンドの濃度である）に当てはめることにより定量化した。特異的結合領域は、Ｂｍａｘパラメータとｂａｓａｌパラメータの差である。
【０１７８】
実施例１４と同様の手順により、式Ｉの化合物を試験して、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが判明した。
【０１７９】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等価物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、原料、物質の組成、方法、加工工程が本発明の目的の精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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