(57)【要約】本発明は、ウイルス感染及び付随する疾病、特にＨＣＶ感染及び付随する疾病を治療するために有用である式Ｉの化合物、組成物並びに方法を提供する。【化１】2005531639.tif 000034
2005531639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効な量の以下の式Ｉ：
【化１】
2005531639.tif 000030
［式中、
以下の式：
【化２】
2005531639.tif 000031
は、Ｏ、Ｎ又はＳの１若しくは２個の異種原子を所望により含有する、置換された又は置換されていない５若しくは６員の飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の環を表し；
Ｒ２及びＲ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＯ２、フルオロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、アラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリールオキシ、アラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ、−Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基を表し；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ及びＲ’は、いっしょに選択されて、−Ｏ−、−ＮＲ’’−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する３ないし７員の環を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、置換されたアリール、アラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル及び置換されたヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、いっしょに接続されて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する５ないし７員の環を形成することができ；
Ｍ及びＱは、独立に−Ｃ−又は−Ｓ（＝Ｏ）−であり；
それぞれのｎは、独立に０、１又は２である］
の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなるウイルス感染を治療するための方法。
【請求項２】
前記ウイルス感染が、肝炎の感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルス感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アリール、置換されたアリール、アラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル及び置換されたヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、いっしょに接続されて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する５ないし７員の環を形成することができ；
それぞれのｎが、独立に０、１又は２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
有効な量の１つないし３つの式１の化合物を、治療又は予防剤のいずれかである他の抗ウイルス剤との組合せで、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、ウイルス感染を治療するための方法。
【請求項６】
前記他の抗ウイルス剤が、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファコン−１及びリババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記他の抗ウイルス剤が、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、又はインターフェロンアルファコン−１である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記他の抗ウイルス剤が、リババリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
以下の式１：
【化３】
2005531639.tif 000032
［式中、
以下の式：
【化４】
2005531639.tif 000033
は、Ｏ、Ｎ又はＳの１若しくは２個の異種原子を所望により含有する、置換された又は置換されていない５若しくは６員の飽和、部分的に不飽和、又は芳香族環を表し；
Ｒ２及びＲ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＯ２、フルオロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、アラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリールオキシ、アラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ、−Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基を表し；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ及びＲ’は、いっしょに選択されて、−Ｏ−、−ＮＲ’’−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する３ないし７員の環を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、置換されたアリール、アラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル及び置換されたヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、いっしょに接続されて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する５ないし７員の環を形成することができ；
Ｍ及びＱは、独立に−Ｃ−又は−Ｓ（＝Ｏ）−であり；
それぞれのｎは、独立に０、１又は２である］
の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アラルキル、ヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、及び置換されたヘテロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、いっしょに接続されて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する５ないし７員の環を形成することができ；
それぞれのｎが、独立に０、１又は２である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２−［［［２−［［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−４，５−ジクロロ安息香酸一塩酸塩；
２−（｛［２−（｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］フェニル｝−４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアミド；
塩化（４−｛［２−［（２，３，４，５−テトラブロモ−６−スルホベンゾイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
４，５−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
３，６−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３，４，５，６−テトラフルオロ安息香酸；
２，３，４，５−テトラブロモ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）ベンゼンスルホン酸；
２，３，４，５−テトラクロロ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）安息香酸；
塩化（４−｛［２−［（２−スルホベンゾイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
塩化（４−｛［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルボキシシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホン酸；
２，３，４，５−テトラブロモ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−｛［２−｛［（６−カルボキシラトシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸二ナトリウム；
２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３，６−ジメトキシ安息香酸；
２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
４，５−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−｛［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
２−｛［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルボキシラト−４，５−ジヒドロキシシクロヘキシル］−カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸二ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−１，４−ジチイン−２−カルボン酸；
３−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）イソニコチン酸；
２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
２，３，４，５−テトラブロモ−６−［（｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホン酸；
２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸；
３−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸；
２−（｛［２−［［４−（アミノメチル）フェニル］（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸及び
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）安息香酸
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬的に受容可能な担体及び治療的に又は予防的に有効な量の請求項９ないし１１に記載のいずれか一つの化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物、これらの合成のための方法、組成物、並びにＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療及び予防のための方法に関する。特に、本発明は、新規な化合物、このような化合物を含有する医薬組成物及びこれらの化合物をＨＣＶ感染の治療又は予防において使用するための方法を提供する。本発明は、更にこれらの化合物の合成のための方法及び中間体をも提供する。
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に輸血後及び市中感染非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主要な病因学的病原体である。世界中で１億５千万人を超えるヒトがこのウイルスによって感染されていると推定される。高いパーセンテージの保因者は、慢性的に感染されることになり、そして多くは慢性の肝臓疾病、いわゆる慢性Ｃ型肝炎に進行する。この群は、次に肝硬変、肝細胞癌腫及び死に導く終末的肝臓疾病のような重大な肝臓疾病に対する高い危険度となる。ＨＣＶがウイルスの持続を確立し、そして高い比率の慢性の肝臓疾病を起こす機構は完全には解明されていない。ＨＣＶが宿主の免疫系とどのように相互作用し、そしてそれを回避するかは知られていない。更に、ＨＣＶ感染及び疾病に対する保護における細胞及び体液の免疫反応の役割は、いまだに確立されていない。免疫グロブリンが輸血に伴うウイルス性肝炎の予防に関して報告されているが、然しながら、疾病管理センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、現時点でこの目的に対する免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な保護免疫反応の欠如が、ワクチン又は十分な暴露後の予防手段の開発を妨げており、従って近い将来において、希望は確実に抗ウイルス的介入に向けられている。
【０００３】
各種の臨床研究が、慢性のＣ型肝炎に苦しむ患者のＨＣＶ感染を有効に治療することが可能な医薬剤を同定するためのゴールに対して行われている。これらの研究は、インターフェロン−アルファの、単独の及び他の抗ウイルス剤との組合わせの使用を含んでいる。このような研究は、殆んどの関係者がこれらの療法に反応せず、そして好都合に反応しないものは、治療の終結後、大きい比率で再発することが見出されたことを示している。
【０００４】
最近まで、インターフェロン（ＩＦＮ）が、慢性のＣ型肝炎を持つ患者に対する臨床において認可された証明された利益を持つ唯一の利用可能な療法であった。然しながら、継続した反応の率が低く、そしてインターフェロン治療は、更に治療された患者の生活の質を低下する重大な副作用（即ち網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、鬱病）をも誘導する。最近、インターフェロンのリバビリンとの組合せが、単独のＩＦＮに対して無反応の患者に対して認可された。然しながら、ＩＦＮによって起こされる副作用は、この組合わせ療法により緩和されない。
【０００５】
従って、既存の医薬療法の制約を克服するＨＣＶ感染の治療のために有効な抗ウイルス剤の開発に対する必要性が存在する。
一般的なウイルスのポリメラーゼは、抗ウイルス性薬物の開発のための魅力的な標的である。例えば、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤が記載されている；例えば、ＪＥＡＮ，Ｊｕａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０１７７０９１、Ａｌｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ００／０６５２９及びＢａｉｌｅｙ  ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ００／１０５７３参照されたく、これらの参考文献は本明細書中に参考文献として援用される。
【０００６】
ＨＣＶタンパク質のＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、例えば、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７１：８４１６−８４２８、Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ  １５：１２−２２及びＩｓｈｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２４４：３５−４０を参照されたく、これらの参考文献は、本明細書中に参考文献とし得援用される。ＨＣＶのＮＳ５Ｂの各種の遺伝子型の配列は既知である（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８７：９５２４−９５２８；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂａｌｌｉｅｒｅ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４，２２９−２４０；ｖａｎ  Ｄｏｏｒｎ，Ｌ．Ｊ．（１９９４）Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ４３，３４５−３５６；Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｍ．（１９９６）Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓｅｓ  Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ：Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，Ｐ．Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｐｐ．１０３５−１０５８；Ｌａｕ，Ｊ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．１９９５，１７１（２），２８１−９）。然しながら、ＮＳ５Ｂは、今日まで特徴づけされた全てのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの中でも高度に保存された配列モチーフを含有する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、ウイルス感染及び関連する疾病、特にＨＣＶ感染及び関連する疾病を治療するために有用である化合物、組成物及び方法を提供する。本発明の化合物は、ウイルスの複製、好ましくはＨＣＶの複製を阻害する。本発明の方法は、感染した又は影響されやすい宿主に治療的又は予防的に有効な量の以下の式１：
【０００８】
【化１】
2005531639.tif 000003
【０００９】
によって表されるとおりの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ投与することを含んでなり、
式中、
以下の式：
【００１０】
【化２】
2005531639.tif 000004
【００１１】
は、Ｏ、Ｎ又はＳの１若しくは２個の異種原子を所望により含有する、置換された又は置換されていない５若しくは６員の飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の環を表す。
発明の詳細な説明
略語及び定義
本明細書中で使用される略語は、他に定義しない限り慣用的である。
【００１２】
用語“治療する（ｔｒｅａｔ）”、“治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”及び“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、疾病及び／又はその付随する兆候を緩和又は抑止する方法を指す。
【００１３】
用語“防ぐ（ｐｒｅｖｅｎｔ）”、“防ぐこと（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）”及び“防御（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）”は、対象を疾病に感染することから妨げる方法を指す。本明細書中で使用される場合、“防ぐ”、“防ぐこと”及び“防御”は、更に疾病に感染することの対象の危険度を減少することも含む。
【００１４】
用語“治療的に有効な量”は、治療される疾病の一つ又はそれより多い兆候の発展を防ぎ、又はある程度緩和するために十分に投与される化合物の量を指す。
用語“ウイルス感染”は、ウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の細胞又は組織への導入を指す。一般的に、ウイルスの導入は、更に複製をも伴う。ウイルス感染は、血液のような生物学的流体の試料中のウイルス抗体力価を、例えば、酵素イムノアッセイを使用して測定することによって決定することができる。他の適した診断方法は、ＲＴ−ＰＣＲ、直接ハイブリッド捕獲アッセイ、核酸配列に基づく増幅、等のような分子に基づいた技術を含む。ウイルスは、器官、例えば肝臓に感染することができ、そして疾病、例えば肝炎、肝硬変、慢性肝臓疾病及び肝細胞癌腫を起こすことができる。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、“フラビウイルス科ウイルス”は、フラビウイルス科のウイルスを指し、この科は、フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルス又はＣ型様肝炎ウイルス属を含む。フラビウイルス属の代表的な種は、黄熱病ウイルス、チックボム（ｔｉｃｋ−ｂｏｍｅ）脳炎ウイルス、リオブラボーウイルス、日本脳炎ウイルス、チュレーニ（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ）ウイルス、ウンタヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス、ウガンダＳウイルス、デング熱ウイルス及びモドック（Ｍｏｄｏｃ）ウイルスを含む。ペスチウイルス属の代表的な種は、ウシ下痢ウイルス、ボーダー病ウイルス及びブタコレラウイルスを含む。Ｃ型様肝炎ウイルスの属の代表的な種は、Ｃ型肝炎ウイルスである。フラビウイルス科の特定されていないウイルスは、フラビウイルス科のウイルスの意味に含まれる。
【００１６】
用語“調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）”は、ウイルスのポリメラーゼ、例えばウイルスのＲＮＡポリメラーゼの触媒活性を増加又は減少する化合物の能力を指す。モジュレーターは、好ましくはウイルスのポリメラーゼの触媒活性を活性化し、或いは更に好ましくはウイルスのポリメラーゼに暴露される化合物の濃度によってウイルスのポリメラーゼの触媒活性を活性化又は阻害し、或いは最も好ましくはウイルスのポリメラーゼの触媒活性を阻害する。
【００１７】
用語“修飾する（ｍｏｄｉｆｙ）”は、分子、例えばタンパク質の構造の全部又は一部を変更する作用を指す。修飾は共有的又は非共有的であることができ、そして制約されるものではないが、集合、会合、置換、結合及び／又は化学基の脱離を含む。修飾は、分子の機能又は他の特性（例えば、化学的、物理的）を変更することができる。
【００１８】
それ自体又は他の置換基の一部としての用語“アルキル”は、他に記述しない限り、直鎖の若しくは分枝鎖の、又は環式の炭化水素ラジカル、或いはこれらの組合せを意味し、これらは完全に飽和されているか、一又は多不飽和であることができ、そして二又は多価ラジカルを含むことができ、規定された数の炭素原子（即ちＣ１−Ｃ８は、１−８八個の炭素を意味する）を有する。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、等の同族体及び異性体のような基を含む。不飽和アルキル基は、一つ又はそれより多い二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル並びに高級同族体及び異性体を含む。“低級アルキル”は、８又はそれより少ない炭素原子を有する短鎖アルキルである。
【００１９】
用語“アルコキシ.....アルキルシルアミノ”及び“アルキルチオ”は、分子の残りの部分に、それぞれ、酸素、窒素又は硫黄原子を経由して接続したアルキル基を有する基を指す。同様に、用語“ジアルキルアミノ”は、慣用的な意味で使用されて、−ＮＲＲ’を指し、ここにおいてＲ基は同一又は異なったアルキル基であることができる。
【００２０】
それ自体又は他の用語との組合わせ中の用語“ヘテロアルキル”は、他に記述しない限り、安定な直鎖の若しくは分枝鎖の、又は環式の炭化水素ラジカル、或いはこれらの組合せを意味し、完全に飽和の又は１ないし３程度の不飽和を含有し、記述された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１ないし３個の異種原子からなり、そしてここにおいて窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていることができ、そして窒素異種原子は所望により第四化合物化されていることができる。異種原子、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のいずれもの内部の位置に置くことができる。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように二つまでの異種原子が連続していることができる。更に用語“ヘテロアルキル”に含まれるものは、以下に“ヘテロシクロアルキル”として更に詳細に記載されるラジカルも含む。
【００２１】
これら自体又は他の用語との組合わせの用語“シクロアルキル”及び“ヘテロシクロアルキル”は、他に記述されない限り、それぞれ“アルキル”及び“ヘテロアルキル”の環式の変形を表す。更に、ヘテロシクロアルキルにおいて、異種原子は、複素環が分子の残りの部分に接続している位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、等を含む。ヘテロシクロアルキルの例は、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、等を含む。
【００２２】
これら自体又は他の置換基の一部としての用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、他に記述しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。更に、“フルオロアルキル”のような用語は、モノフルオロアルキル及びポリフルオロアルキルを含むことを意味する。
【００２３】
単独で又は他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）との組合せで使用される用語“アリール”は、他に記述しない限り、単環又はいっしょに縮合した若しくは共有的に連結した多環（三環まで）であることができる芳香族置換基を意味する。用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロないし４個の異種原子を含有するアリール環を含むことを意味し、ここにおいて窒素及び硫黄原子は所望により酸化され、そして窒素原子は所望により第四化合物化されている。“ヘテロアリール”基は、分子の残りに異種原子を経由して接続されていることができる。アリール及びヘテロアリール基の非制約的例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、１−インドリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。
【００２４】
先に記載したそれぞれのアリール環系に対する置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の群から選択される。用語“アラルキル”は、アリール又はヘテロアリール基が、アルキル基に接続された（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）又はヘテロアルキル基に接続された（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、等）ラジカルを含むことを意味する。上記のそれぞれの用語（例えば“アルキル.....ヘテロアルキル”及び“アリール”）は、示したラジカルの置換された及び置換されていない形態の両方を含むことを意味する。それぞれの種類のラジカルに対する好ましい置換基は、以下に与えられる。
【００２５】
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしてしばしば呼ばれる基を含む）に対する置換基は：ゼロないし（２Ｎ＋１）の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’  −ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’  −ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される各種の基であることができ、ここでＮは、このようなラジカル中の炭素原子の全数である。Ｒ’、Ｒ’’及びＸ’’’は、それぞれ独立に水素、置換されていないＣｌ−ＣＯアルキル及びヘテロアルキル、置換されていないアリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、置換されていないアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、或いはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同一窒素原子に接続されている場合、これらは窒素原子と組合されて、３−７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。上記の置換基の検討から、当業者は、用語“アルキル”が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、等）のような基を含むことを意味することを理解するものである。
【００２６】
同様に、アリール基に対する置換基は変化し、そして：ゼロないし芳香族環系の解放電荷の全数までの範囲の数の、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ：’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；そしてここにおいてＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、置換されていないアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、並びに（置換されていないアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。
【００２７】
アリール環の隣接する原子の二つの置換基は、所望により式−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ−の置換基で置き換えることができ、ここにおいてＳ及びＲは、独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、そして下付のｑは０ないし２の整数である。別の方法として、アリール環の隣接する原子の二つの置換基は、所望により式−Ａ−（ＣＨ２）ｗ−Ｂ−の置換基で置き換えることができ、ここにおいてＡ及びＢは、独立に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、そしてｗは１ないし３の整数である。このように形成された新しい環の単結合の一つは、所望により二重結合で置き換えることができる。別の方法として、アリール環の隣接する原子の二つの置換基は、所望により式−（ＣＨ２）ｗ−Ｇ−（ＣＨ２）ｗ’−の置換基で置き換えることができ、ここでｗ及びｗ’は独立に０ないし３の整数であり、そしてＧは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素又は置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、“異種原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、）及び硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
用語“医薬的に受容可能な塩”は、本明細書中に記載される化合物に見出される特定の置換基にもよるが、比較的非毒性の酸又は塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、中性の形態のこのような化合物を、十分な量の未希釈の又は適した不活性溶媒中のいずれかの所望する塩基と接触させることによって得ることができる。医薬的に受容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、或いは同様な塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、中性の形態のこのような化合物を、十分な量の未希釈の又は適した不活性溶媒中のいずれかの所望する酸と接触させることによって得ることができる。医薬的に受容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されたもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデリン酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、等のような比較的非毒性の有機酸から誘導された塩を含む。更に含まれるものは、アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９を参照されたい）のような有機酸の塩である。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有し、これは、化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに転換することを可能にする。化合物の中性の形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして母体化合物を慣用的な様式で単離することによって再生成することができる。化合物の母体型は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的特性において各種の形態の塩と異なるが、しかし他の面では塩は、化合物の母体型と本発明の目的のためには同等である。
【００２９】
塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物を与える化合物である。更に、プロドラッグは、ｅｘ−ｖｉｖｏの環境で化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に転換されうる。例えば、プロドラッグは、適した酵素又は化学的試薬と共に経皮パッチレザバー中に置かれた場合、本発明の化合物にゆっくりと転換することができる。プロドラッグは、ある場合にこれらが母体薬物より容易に投与することができるため、しばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生体利用性であることができるが、一方、母体薬物はそうでない。プロドラッグは、更に生理学的組成物中で母体薬物より改良された溶解度を有することもできる。プロドラッグの加水分解的開裂又は酸化的活性化に依存するもののような、広い範囲のプロドラッグ誘導体が当技術において既知である。制約されるものではないが、プロドラッグの一つの例は、エステル（“プロドラッグ”）として投与されるが、しかし次いで活性な存在であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物であるものである。更なる例は、本発明の化合物のペプチジル誘導体を含む。
【００３０】
本発明のある種の化合物は、溶媒和されていない形態、並びに水和された形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。一般的に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明のある種の化合物は、多結晶質又は非晶質の形態で存在してもよい。一般的に、全ての物理的形態は本発明によって企図された使用に対して同等であり、そして本発明の範囲内であることを意図している。
【００３１】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を保有してもよく；ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体及び個々の異性体は、他に記述しない限り、全て本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３２】
本発明の化合物は、更にこのような化合物を構成する一つ又はそれより多い原子において、非天然の比率の同位体原子を含有することもできる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射標識してもよい。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３３】
態様の説明
ウイルスのＲＮＡポリメラーゼは、ゲノムのＲＮＡの転写のために必要であり、この工程はＲＮＡウイルスの遺伝子の複製のために必要である。従って、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼの阻害は、ウイルスの複製を阻害するものである。本発明は、抗ウイルス活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、ウイルスのポリメラーゼの活性を特異的に阻害することによってウイルスの複製を遮断する。
【００３４】
態様の第１の群において、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼタンパク質の修飾のために有用な化合物は、以下の式Ｉ：
【００３５】
【化３】
2005531639.tif 000005
【００３６】
であり、式中、以下の式：
【００３７】
【化４】
2005531639.tif 000006
【００３８】
は、Ｏ、Ｎ又はＳの１若しくは２個の異種原子を所望により含有する、５若しくは６員の飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の環を表し；
Ｒ２及びＲ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＯ２、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ（ａｒｌｙｏｘｙ）、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロアルキルからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基を表し；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ及びＲ’は、いっしょに選択されて、−Ｏ−、−ＮＲ’’−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する３ないし７員の環を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル及び置換されたヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、いっしょに接続されて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯｎ−の更なる異種原子を所望により含有する５ないし７員の環を形成することができ；
Ｍ及びＱは、独立に−Ｃ−又は−Ｓ（＝Ｏ）−であり；
それぞれのｎは、独立に０、１又は２である。
【００３９】
本発明の非制約的な例を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2005531639.tif 000007
【００４１】
【表２】
2005531639.tif 000008
【００４２】
【表３】
2005531639.tif 000009
【００４３】
化合物の分析
主題の化合物及び組成物が、薬理学的活性、例えば抗ウイルス活性を有することを、当技術において既知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイにおいて証明することができる。例えば、Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ  ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：１２−２２；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：８４１６−８４２８；Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３：１６４９−１６５４；Ｂｅａｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ０２０４４２５  Ａ２；Ｐｅｒｎｉ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ９８３３５０１を参照されたく；これらの参考文献は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００４４】
主題の化合物及び組成物は、ウイルス感染、例えば、ＨＣＶ感染を特異的に阻害又は抑制することが可能である。本発明の化合物の抗ウイルス活性のｉｎ  ｖｉｖｏの評価は、ウイルス感染の動物モデル、例えば霊長類モデルを使用して行うことができる。細胞に基づいたアッセイは、例えばウイルスで直接感染した細胞系を使用して行うことができる。特定のウイルスの成分、例えばポリメラーゼに対する活性のための、細胞に基づいたアッセイも更に行うことができる。更に、生化学又は機構に基づいたアッセイ、例えば精製したタンパク質を使用する転写アッセイ、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ等を行うことができる。
【００４５】
先に記載したアッセイは例示であり、そして本発明の範囲を制約する意図はない。当業者は、慣用的なアッセイに改変を行って、同一の結果を得る同等のアッセイを開発することができることを認識することができる。
【００４６】
特定の化合物の存在、非存在、定量、又は他の特性のためのハイスループットアッセイは、当業者にとって公知である。このようなアッセイは、官能性のタンパク質を使用して、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼタンパク質、例えばＮＳ５Ｂの修飾が可能な化合物を同定するために適合することができる。このようにして、好ましいアッセイは、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡ活性の促進又は阻害を検出する。
【００４７】
組成物
先に記載した化合物に伴う抗ウイルス活性の観点から、本発明は、一つ又はそれより多い上記の化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）との組合せで含んでなる医薬組成物を更に提供する。
【００４８】
一つの態様において、本発明は、医薬的に受容可能な組成物を形成するための、滅菌生理食塩水又は他の媒体、水、ゼラチン、油等のような医薬的に受容可能な賦形剤と組合わされた主題の化合物を提供する。組成物及び／又は化合物は、単独で又はいずれもの都合のよい担体、希釈剤等との組合せで投与することができ、そしてこのような投与は、一回又は多数回の投与で投与することができる。有用な担体は、固体、半固体又は水及び非毒性有機溶媒を含む液体媒体を含む。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明は、プロドラッグの形態の主題の化合物を提供し、これは、受容者である宿主によって、代謝的に又は化学的に主題の化合物に転換されることができる。プロドラッグの加水分解的開裂又は酸化的活性化に依存するもののような、広い範囲のプロドラッグ誘導体が当技術において既知である。
【００５０】
組成物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、硬質キャンディー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、座薬、等を含むいずれもの都合のよい形態で投与することができる。このように、医薬的に受容可能な投与単位又はバルクの組成物は、広い範囲の容器中に組込むことができる。例えば、投与単位は、カプセル、丸薬、等を含む各種の容器中に含むことができる。
【００５１】
使用方法
なおもう一つの側面において、本発明は、前記の化合物及び組成物の使用のための新規な方法を提供する。特に、本発明は、ウイルス感染、例えばＨＣＶ感染を治療又は防ぐための新規な方法を提供する。本発明は、更に全て又は一部がウイルス感染の結果としての疾病、好ましくは全て又は一部が感染の結果としてのＣ型肝炎、肝硬変、慢性肝臓疾病及び肝細胞癌種のような疾病を治療又は防ぐための新規な方法を提供する。この方法は、典型的には患者に有効な量の一つ又はそれより多い主題の化合物又は組成物を投与することを含む。
【００５２】
組成物は、好都合には、治療的及び／又は予防的薬剤のいずれかであり、そして主題の化合物とは異なる他の抗ウイルス剤と混合するか及び／又は組合わせて使用することができる。組成物は、更に好都合には、抗ＨＩＶ剤又は免疫抑制剤のような、しばしば本発明の化合物に感受性であるウイルス感染に伴う症状を治療する薬剤と混合するか及び／又は組合わせて使用することもできる。多くの場合、主題の組成物と同時の投与は、このような薬剤の効力を向上する。従って、本発明の化合物は、他の抗ウイルス剤との混合又は組合わせて投与された場合、単独で使用された場合の予期される量より少ない、又は組合わせ療法のために計算された量より少ない投与量で使用することができる。
【００５３】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）に対する例示的な治療の選択肢は、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファコン−１を含む。ペグインターフェロン（ポリエチレングリコール部分に接続されたインターフェロン、これはその薬物動力学的特性が有意に改良される）を使用して、より頻度の少ないインターフェロンの投与を達成することができる。インターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ化された及びペグ化されていない）及びリババリンとの組合せ療法も、更にある患者の員数には有効であることが示されている。現時点で開発中である他の薬剤は、ＲＮＡ複製阻害剤、アンチセンス剤、治療的ワクチン、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤及び抗体療法（モノクローナル及びポリクローナル）を含む。
【００５４】
本発明の化合物及び組成物は、更に低投与量シクロホスファミド、チモスチムリン、ビタミン及び栄養サプリメント（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅを含む抗酸化剤、ベータ−カロテン、亜鉛、セレン、グルタチオン、コエンザイムＱ−１０及びエキナセア）並びにワクチン、例えば、抗原の多量体的な五つの提示及びアジュバントを混合したワクチン処方を含んでなる免疫賦活性複合体（ＩＳＣＯＭ）を含む身体の免疫系を向上する薬剤と共に使用することもできる。
【００５５】
本発明の組成物及び化合物並びに医薬的に受容可能なその塩は、口腔経由、非経口又は局所経路のようないずれもの有効な方法で投与することができる。疾病の標的、患者、及び投与の経路によって変化は必然的に起こるものであるが、一般的に、化合物は、一日当り約２ｍｇないし約２，０００ｍｇまでの範囲の投与量で投与される。好ましい投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、更に好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇないし２ｍｇ／ｋｇの範囲で、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇないし体重ｋｇ当り一日当り約０．２ｍｇの範囲で経口的に投与される。
【００５６】
化合物の調製
本発明の化合物のあるものは、商業的に入手可能である。例えば、４−アミノ−Ｎ−［５−アミノ−２−（フェニルアミノ）フェニル］−ベンズアミドは、Ａｍｂｉｎｔｅｒ，４６  ｑｕａｉ  Ｌｏｕｉｓ，Ｂｌｅｒｉｏｔ，Ｐａｒｉｓ，Ｆ−７５０１６，Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり、そしてＮ−［２−（フェニルアミノ）フェニル］−ベンズアミドは、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｎｅ  Ｒｉｖｅｒ  Ｒｏａｄ，ＰＯ  Ｂｏｘ  ９１８，Ｃｅｎｔｅｒ  Ｏｓｓｉｐｅｅ，ＮＨ，０３８１４，ＵＳＡから入手可能である。本発明の化合物は、更に化学的文献中に記載されている方法によって調製することもできる。例えば、化合物の調製のための方法は、Ｅｂｉｓａｗａ，Ｅ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７，１７７８（１９９９）、Ｈ．Ｕｍｅｍｉｙａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）４０，４２２２及びＬｕｎｎ，Ｗ．Ｈ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ．，米国特許第５，５５２，４２６号によって記載されている。
【００５７】
実践者の利益のために、本発明の化合物は、更に一つ又はそれより多い以下に記載される次のスキームによって調製することもできる。本発明の各種のジアリールアミン生成物及び中間体の調製は、文献（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，米国特許第６，３０７，０８７号；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）６５，１１４４；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）３４８，９５；Ａｍａｔｏｒｅ，Ｃ．，Ｃｏｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（１９９８）１７８−８０，５１１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，（１９９９）３８，２４１３；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９６）１１８，７２１５；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９６）１１８，７２１７；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９７）１１９，１１６９５；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９６）１１８，７２１７；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９８）１１８，８２７を参照されたい）に記載されているパラジウムで触媒されたアミンカップリング反応の方法論の変形に基づいている。一般的に、この方法論は、広い範囲の置換基に許容性のある温和な反応条件下で本発明のジアリールアミン生成物及び中間体を与える。他の修飾及び調製は当技術において既知である；Ｍａｒｃｈ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ。
【００５８】
【化５】
2005531639.tif 000010
【００５９】
【化６】
2005531639.tif 000011
【００６０】
スキームＩにおいて、Ｒ基は、上記で定義したとおりである。Ｍは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３基から選択される。パラジウムの適した原料は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、パラジウムアセテート  ビス［μ−（アセタト−κＯ：κＯ’）］ビス［［２−［ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ−κＰ］フェニル］メチル−κＣ］ジ−パラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、塩化ビス（２−メチルアリル）パラジウム二量体、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、クロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２’−イメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、ジアセタトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（ｔｒｉ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロジアミンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）水和物、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム二水塩、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラアミンパラジウム（ＩＩ）  テトラクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を含む。
【００６１】
適したリガンドは、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ｔ−ブチルフェニル）ホスフィト、ジシクロヘキシル２−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルホスフィン、１−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ＰＰＦＡ）、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）等を含む。
【００６２】
反応に適した塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３、リチウムジ−ｏ−トリルアミド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リン酸カリウム、ナトリウム２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノキシド、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデカン、Ｈｕｎｉｇの塩基、ピリジン、等を含む。
【００６３】
適した溶媒は、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等を含む。
スキーム１−４の生成物及び中間体の更なる変種及び転換が、当技術において普通の方法を使用して容易に達成されることは当業者にとって明白であることである。これらの転換は、例えばエステル、ニトリル及びアミドの加水分解；エステル、アミド及びニトリルの還元；第一及び第二アミンのアルキル化、アシル化、アロイル化；アルコールのアシル化、アロイル化及びアルキル化等を含む。
【００６４】
実施例
以下の実施例は、本発明の化合物の調製及び分析を更に例示する。実施例は、例示のみであり、そして本発明の範囲をいかなる意味でも制約することは意図していない。試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）のような商業的供給源から得ることができる。全ての商業的に得られる試薬は、受領したままで更なる精製をせずに使用する。溶媒は、受領したままか、又は適当な乾燥剤で乾燥し、そして蒸留して使用する。プロトンＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光器で行い、そして化学シフトは内部のＴＭＳからの間隔ｐｐｍで報告される。炭素ＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ分光器で行われ、そして化学シフトは７７．０ｐｐｍにおけるジューテリオクロロホルムの中心線に対するｐｐｍで報告される。低分解能質量スペクトル（ＥＳＩ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｃ分光器で得られる。低分解能質量スペクトル（ＥＩ）及び高分解能質量スペクトル（ＦＡＢ）、並びにＩＲスペクトル及び元素分析は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ分析研究所において行われる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０予備充填カラムで行い、一方調製用ＴＬＣは、０．２５ｍｍ又は０．５ｍｍのシリカ層を持つＭｅｒｃｋ  シリカゲルＦ２５４で被覆されたプレートで行う。他に記述しない限り、反応は乾燥ガラス器具中で窒素雰囲気下で行う。
【００６５】
スキーム１による実施例１：
２−（｛［２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩（ｉ）
【００６６】
【化７】
2005531639.tif 000012
【００６７】
４−ブロモベンゾニトリル（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ２ｄｍａｂ（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ）を丸底フラスコに加える。フラスコを真空にし、そして窒素を２回満たし、そして真空下で５分間放置する。窒素で満たした後、トルエン（４ｍＬ、Ｓｕｒｅｓｅａｌ，窒素で２０分間脱ガスした）をシリンジで加え、そして得られた暗赤／黒色の溶液を油浴で１００℃に加熱する。１８時間後、溶液を室温に冷却し、そして過剰の酢酸エチルを加える。１ＭのＨＣｌで２回洗浄した後、有機層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして濃縮して、粗製の物質を得る。この固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−｛［２−ニトロ−４−（トルフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾニトリルを得る。収量は２８８ｍｇ（９４％）である。
【００６８】
４−｛［２−ニトロ−４−（トルフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾニトリル（９８６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、そして次いで窒素で置換する。固体をメタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで溶液を０℃に冷却する。ＮｉＣｌ２（４１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．０５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ４（１．２１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、これは激しい発泡を伴う。溶液を室温まで温め、そして２時間後、反応混合物を濃縮し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加える。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして精製（勾配、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−４−（トルフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジルカルバメートを黄褐色の油状物として得る。収量は８２１ｍｇ（６７％）である。
【００６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−４−（トルフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジルカルバメート（２１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び４，５−ジクロロフタル酸無水物（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を７ｍｌのガラス瓶に加える。クロロホルム（４ｍＬ）で希釈した後、反応瓶をオービット震盪器に４０℃で置く。１８時間後、反応混合物を濃縮する。再結晶により、２−（｛［２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸を得て、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解する。０℃に冷却した後、ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（１０ｍＬ）を加える。２時間後、反応混合物を濃縮し、そして再結晶によって精製して、２−（｛［２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩を得る。収量は９２ｍｇ（３４％）である。
【００７０】
【化８】
2005531639.tif 000013
【００７１】
方法２による実施例２
２，３，４，５−テトラブロモ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホン酸［ｖｉｉｉ］
【００７２】
【化９】
2005531639.tif 000014
【００７３】
ｍＬ中に、−｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、テトラブロモ−２−スルホ安息香酸環状無水物（２７０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を入れる。混合物を効率よく震盪しながら４０℃で１６時間加熱する。溶液を冷却し、そして１ＭのＨＣｌを加え、そして有機相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。有機画分を混合し、食塩水で洗浄し、そして濃縮する。粗製生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして次いでＤｏｗｅｘ（１０当量）を加える。混合物を室温で１６時間効率よく震盪する。次いで樹脂を濾過し、そして溶液を濃縮する。２，３，４，５−テトラブロモ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホン酸の収量は、１０８ｍｇ、４６％である。
【００７４】
【化１０】
2005531639.tif 000015
【００７５】
方法３による実施例３
２−（｛［２−（｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸［
撹拌棒を備えた小さい丸底フラスコ中で、２−（｛［２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩（０．２ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）をベンズアルデヒド（０．９６ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）と混合し、そして１ｍＬの酢酸及び４ｍＬのメタノールで希釈する。１５分後、水素化シアノホウ素ナトリウム（３．５ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ）を分割して加える。２０時間後、反応を停止する。反応混合物を５ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そして酢酸エチルで３回抽出する。有機物を混合し、そして食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮後、粗製の油状物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体を低収量で得る。
【００７６】
【化１１】
2005531639.tif 000016
【００７７】
方法４による実施例４
４，５−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−｛［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸［ｘｉｘ］
【００７８】
【化１２】
2005531639.tif 000017
【００７９】
バイアル中に、２−（｛［２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、塩化４−モルホリン−カルボニル（２８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れる。混合物を効率よく撹拌しながら４０℃で４時間加熱する。溶液を濃縮し、そして調製用薄層クロマトグラフィーによって精製する。４，５−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−｛［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸の収量は、３１ｍｇ、２７％である。
【００８０】
【化１３】
2005531639.tif 000018
【００８１】
方法５による実施例５
２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸［ｘｘｉｖ］
【００８２】
【化１４】
2005531639.tif 000019
【００８３】
バイアル中に、４−｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、２−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（２５４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びピリジン１０ｍＬを入れる。混合物を効率よく震盪しながら４０℃で１６時間加熱する。溶液を濃縮し、そして調製用薄層クロマトグラフィーによって精製する。２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチルの収量は、２８９ｍｇ、８４％である）。
【００８４】
バイアル中に、２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル（２８９ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れる。混合物を室温で１６時間効率よく震盪する。１ＭのＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調節する。沈殿物を濾過し、そして調製用薄層クロマトグラフィーによって精製する。２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の収量は、６５ｍｇ、２３％である。
【００８５】
【化１５】
2005531639.tif 000020
【００８６】
方法６による実施例６
２−（｛［２−［［４−（アミノメチル）フェニル］（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸［ｘｘｖｉｉ］
【００８７】
【化１６】
2005531639.tif 000021
【００８８】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンジルカルバメート（３１７ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中の６０％、３７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を入れる。混合物を０℃に冷却し、そして１時間効率よく撹拌する。次いでＭｅＩ（０．２６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を効率よく撹拌しながら１時間かけて室温まで温める。Ｈ２Ｏを加え、そして溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そして混合した有機画分をＨ２Ｏ（５×）で洗浄する。溶液を濃縮し、そして調製用薄層クロマトグラフィーによって精製する。ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）アミノ］ベンジルカルバメートの収量は、１７９ｍｇ、５４％である。
【００８９】
バイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）アミノ］ベンジルカルバメート（１７９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロフタル酸無水物（９８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、及びＣＨＣｌ３を入れる。混合物を効率よく震盪しながら４０℃で１６時間加熱する。溶液を濃縮し、そして生成物を調製用薄層クロマトグラフィーによって精製する。２−（｛［２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸の収量は、３４ｍｇ、１２％である。
【００９０】
バイアルに、２−（｛［２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸（３４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌで飽和したＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れる。混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を濃縮し、そして生成物を調製用薄層クロマトグラフィーによって精製する。２−（｛［２−［［４−（アミノメチル）フェニル］（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸の収量は、１２ｍｇ、４２％である。
【００９１】
【化１７】
2005531639.tif 000022
【００９２】
実施例７：本発明の化合物の他の非制約的例は：
ｉ．２−［［［２−［［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−４，５−ジクロロ安息香酸一塩酸塩；
ｉｉ．２−（｛［２−（｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸；
ｉｉｉ．Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］フェニル｝−４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアミド；
ｉｖ．塩化（４−｛［２−［（２，３，４，５−テトラブロモ−６−スルホベンゾイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
ｖ．４，５−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
ｖｉ．３，６−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
ｖｉｉ．２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３，４，５，６−テトラフルオロ安息香酸；
ｖｉｉｉ．２，３，４，５−テトラブロモ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）ベンゼンスルホン酸；
ｉｘ．２，３，４，５−テトラクロロ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）安息香酸；
ｘ．塩化（４−｛［２−［（２−スルホベンゾイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
ｘｉ．塩化（４−｛［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルボキシシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メタンアミニウム；
ｘｉｉ．２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホン酸；
ｘｉｉｉ．２，３，４，５−テトラブロモ−６−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）安息香酸；
ｘｉｖ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸
ｘｖ．２−｛［２−｛［（６−カルボキシラトシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸二ナトリウム；
ｘｖｉ．２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３，６−ジメトキシ安息香酸；
ｘｖｉｉ．２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
ｘｖｉｉｉ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｘｉｘ．４，５−ジクロロ−２−（｛［２−［（４−｛［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）安息香酸；
ｘｘ．２−｛［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルボキシラト−４，５−ジヒドロキシシクロヘキシル］−カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸二ナトリウム；
ｘｘｉ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｘｘｉｉ．３−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−１，４−ジチイン−２−カルボン酸；
ｘｘｉｉｉ．３−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）イソニコチン酸；
ｘｘｉｖ．２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
ｘｘｖ．２，３，４，５−テトラブロモ−６−［（｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホン酸；
ｘｘｖｉ．２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸；
ｘｘｖｉｉ．３−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸；
ｘｘｖｉｉｉ．２−（｛［２−［［４−（アミノメチル）フェニル］（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−４，５−ジクロロ安息香酸；
ｘｘｉｘ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸及び
ｘｘｘ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）安息香酸
を含む。
【００９３】
化合物のスペクトルデータを以下の表に与える：
【００９４】
【表４】
2005531639.tif 000023
【００９５】
【表５】
2005531639.tif 000024
【００９６】
【表６】
2005531639.tif 000025
【００９７】
【表７】
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【００９８】
【表８】
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【００９９】
【表９】
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【０１００】
実施例８
ポリメラーゼ活性の評価
本発明の化合物を、ＨＣＶ  ＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害に対して、適した緩衝液（例えば２０ｍＭのｐＨ７．６のＴｒｉｓ−ＨＣｌ）、初回刺激を受けた又は初回刺激を受けていないテンプレート、ＧＴＰ、ＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＵＴＰ、ＭｎＣｌ２又はＭｇＣｌ２、並びに１０ｍＭのジチオトレイトール又は２−メルカプトエタノールのような還元剤からなるアッセイで評価する。アッセイ緩衝液は、酢酸アンモニウム、ＫＣｌ、又はＮａＣｌのような塩、及び非イオン性又はＴｗｅｅｎ又はＣＨＡＰＳのような双性イオン性デタージェントを含有することができる。ヌクレオチドの相補ＲＮＡ鎖への組込みは、放射性標識ＮＴＰ（例えば３Ｈで標識されたＧＴＰ）の組込みによってモニターすることができる。２０−５０μＭのＧＴＰ又はＡＴＰの存在中の新規な開始のために適したＲＮＡテンプレートは、それぞれホモポリマーのポリｒＣ及びポリｒＵである。テンプレートの３’末端において１−３シチジン（Ｃ）塩基又は１−３ウリジン（Ｕ）を持つヘテロポリマーのＲＮＡテンプレートも、更に新規の開始のために使用することができる。オリゴｒＧ又はオリゴｄＧで初回刺激されたポリｒＣ、及びオリゴｒＵで初回刺激されたポリｒＡのような初回刺激されたＲＮＡテンプレートも、ポリメラーゼ活性を検出するために使用することができる。プライマーは、１０塩基より大きいいずれもの長さであることができる。ビオチン残基をテンプレートの５’末端、又はテンプレート及びプライマーの５’末端に加えて、アビジンで被覆された球上の新しく合成された相補鎖を捕獲することができる。この技術の一つの態様は、ＮＳ５ｂポリメラーゼ、５’でビオチニル化されたオリゴｒＧで初期刺激されたポリｒＣ  ＲＮＡテンプレート、２０ｍＭのｐＨ７．６のＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭの酢酸アンモニウム、１０ｍＭのジチオトレイトール、２ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１５０−２００ｎＭの３Ｈ標識ＧＴＰの混合物からなる。試験化合物（阻害剤）は、１０％までのＤＭＳＯによって、反応混合物に組込むことができる。反応物は、各種の時間（１−１８０分）２２−３７℃で行い、そして１０−１４０ｍＭのＥＤＴＡの添加によって停止する。Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ用アビジン被覆ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を加えて、ｄｓＲＮＡ産物を捕獲するか；又は反応混合物をアビジン被覆されたＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に移すことができる。相補鎖への放射性標識ＧＴＰの組込みは、９６、３８４、又は１５３６ウェルプレートで、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ及びＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔのようなシンチレーション計数器で測定する。
【０１０１】
このアッセイを使用した選択された化合物の生物学的データを表２に示し、そして５０％阻害に必要なマイクロモル濃度として与える。
【０１０２】
【表１０】
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【０１０３】
本明細書中に引用された全ての刊行物及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物又は特許出願が、特定的に個別に参考文献として援用されることが示されたかのように、本明細書中に参考文献として援用される。前記の発明は、例示及び実施例によってある程度の詳細が理解の明確さの目的のために記載されてきたが、本発明の教示に照らして、そのある種の変化及び改変が、特許請求項の思想及び範囲から逸脱することなく行うことができることは当業者にとって容易に明白となるものである。
【国際調査報告】
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