(57)【要約】【解決手段】薬物の膣、頬又は鼻の貫粘膜送達のための、及び細胞及び胚を凍結から保護するための組成物及び方法である。凍結保護のため、組成物は、イオン化が可能でないグリコール誘導体から本質的に構成される。貫粘膜送達のため、組成物は、本質的に、非イオン化性グリコール誘導体を薬学的に活性な薬剤と併用して構成される。貫粘膜送達のため、非イオン化性グリコール誘導体は、更に、粘膜への付着及び粘膜を介する輸送のため、粘膜付着性薬剤及び／又は浸透促進剤及び／又は親油性又は親水性の担体と組み合わせることができる。組成物は、特に、鼻、頬及び膣の粘膜を介する薬物の投与又は細胞又は胚の長期保存のために適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の貫粘膜送達のための方法であって、次の工程、
ｌｏｇ  ｐ＜２．５を持つ極性の薬学的薬剤、及びグリコールエステル、グリコールエーテル、グリコールエステルの混合物又はそれらの組合せからなる群より選ばれる、薬学的に許容でき、非イオン化性のグリコール誘導体で、重量で、約０．０１から約６０％までで存在するグリコール誘導体から本質的になる組成物と、膣、鼻又は頬の粘膜を接触させる工程
を含む方法。
【請求項２】
前記非イオン化性グリコール誘導体が、エトキシジグリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンモノオレイルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェノール、ポリオキシエチレンオクチルフェノールエーテル、ポリオキシエチレンコレステロールエーテル、ポリオキシエチレン大豆ステロールエーテル、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジラウレート、ポリオキシエチレンジオレエート、ポリオキシエチレングリセリルラウレート、ポリオキシエチレングリセリルオレエート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレントリステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン扁桃油、ポリオキシエチレン杏仁油、ポリオキシエチレンのカプリル酸又はカプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンオレエート及びポリオキシエチレングリセリルステアレートからなる群より選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、更に、粘膜付着性薬剤と、親水性の薬学的薬剤の送達のための親油性担体及び親油性の薬学的薬剤の送達のための親水性担体から選ばれる担体とを含む請求項２記載の方法。
【請求項４】
薬学的薬剤が、非ステロイド性の抗炎症性薬、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン抑制剤、ＣＯＸ−２又はＣＯＸ−１の抑制剤、カルシウムチャネル遮断剤(blocker)、カリウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン作用性アゴニスト、血管拡張剤、抗生剤(antibiotic)、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ビスホスホネート、抗精神病薬、抗偏頭痛薬、抗ＨＩＶ剤、抗癌性剤及び化学療法の薬物又は薬学的に活性なタンパク質又はペプチドからなる群より選ばれ、粘膜に投与される前記組成物中の前記薬学的薬剤の量が、体循環に対し、薬学的薬剤の約０．００１から約２０００ｍｇまでの治療上有効な投与量を送達するのに十分である請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記非ステロイド性抗炎症性薬物が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナック、フェナマート、スリンダク、ナブメトン、ケトロラック及びナプロキセンからなる群より選ばれ；
前記カルシウムチャネルアンタゴニスト(antagonist)が、ジルチアゼム、アイスラピジン、ニモジピン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、及びベプリジルからなる群より選ばれ；
前記カリウムチャネル遮断剤が、ドフェチリド、アルモカラント、セマチリド、アンバシリド、アジミリド、テジサミル、ソタロール、ピロキシカム及びイブチリドからなる群より選ばれ；
前記β−アドレナリン作用性アゴニストが、テルブタリン、サルブタモール、メタプロテレノール、リトドリンからなる群より選ばれ；
前記ＣＯＸ−２又はＣＯＸ−１の抑制剤が、ナプロキセン、ケトプロフェン、ケトロラック、インドメタシン、ジクロフェナック、テノキシカム、セレコキシブ、メロキシカム及びフロスリドからなる群より選ばれ；
前記血管拡張剤が、ニトログリセリン、イソソルビドジナイトレート、及びイソソルビドモノナイトレートからなる群より選ばれ；
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、レジドロネート及びネリドロネートからなる群より選ばれ；
前記抗カビ(antifungal)剤が、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選ばれ；
前記抗菌(antibacterial)剤が、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テトラマイシン(tetramycin)、エリスロマイシン、ドキシサイクリン(doxicycline、doxycycline)、ロメフロキサシン(lumefloxacin、lomefloxacin)、ノルフロキサシン、アフロキサム(afloxam)、シプロフラキシン(ciproflaxin)、アジスロマイシン(azitromycin、azithromycin)、及びセフロトキシム(cefltoxime)からなる群より選ばれ；
前記選定された殺寄生生物(parasiticidal)剤がメトロニダゾール及びクロトリマゾールであり；
前記抗ウイルス剤が、アシクロビル又はＡＺＴであり；
前記抗偏頭痛薬剤が、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ボセンタン及びレーンピタントであり；
前記抗癌性剤が、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、メトトレキセート、及びゲムシタビンであり；
前記抗ＨＩＶ剤が、サキナビル、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル及びガンシクロビルであり；及び
前記薬理学的(pharmacologically)に活性なタンパク質又はペプチドが、インスリン、カルシトニン、バゾプレシン、ロイプロリド、ソマトスタチン、オキシトシン、ビバリルジン、インテグリリン、ナトレコル、アバレリックス、ガストリンＧ１７、ペプチド、ジコノチド、セレポート、インターロイキン、ヒト化抗体及び成長ホルモンである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が膣の粘膜を介して送達される請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が鼻の粘膜を介して送達される請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が頬の粘膜を介して送達される請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、膣のリング、膣の薬用タンポン、膣坐薬、錠剤、坐薬、膣のスポンジ、パッチ又は条片中に組み込まれるか、又は生体付着性錠剤、生体付着性微粒子、クリーム、ローション、発泡体、糊状剤、軟膏、溶液、懸濁液又はゲルとして調剤される請求項５記載の方法。
【請求項１０】
前記グリコール誘導体が、重量で、約１０〜２０％からの量で存在するエトキシジグリコールである請求項５記載の方法。
【請求項１１】
前記エトキシグリコールが、重量で、約１５％の量で存在する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
薬学的薬剤の貫粘膜送達のための貫粘膜組成物であって、前記組成物が、非イオン化性グリコール誘導体の約０．０１から約６０％まで及びｌｏｇ  ｐ＞２．５を持つ薬学的薬剤の約０．００１から約２０００ｍｇまでから本質的になる貫粘膜組成物。
【請求項１３】
前記非イオン化性グリコール誘導体が、約１０から約１５重量％までで存在する請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記非イオン化性グリコール誘導体が約１５重量％で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
非イオン化性グリコール誘導体が、エトキシジグリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンモノオレイルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェノール、ポリオキシエチレンオクチルフェノールエーテル、ポリオキシエチレンコレステロールエーテル、ポリオキシエチレン大豆ステロールエーテル、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジラウレート、ポリオキシエチレンジオレエート、ポリオキシエチレングリセリルラウレート、ポリオキシエチレングリセリルオレエート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレントリステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン扁桃油、ポリオキシエチレン杏仁油、ポリオキシエチレンのカプリル酸又はカプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンオレエート及びポリオキシエチレングリセリルステアレートからなる群より選ばれる請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記非イオン化性グリコール誘導体がエトキシジグリコールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
付加的に、親油性又は親水性の担体を含む請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記親油性担体が親水性の薬学的薬剤の調剤用に適する請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記親油性担体が８〜１８個の炭素の鎖の飽和脂肪酸の半合成グリセリドである請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
親油性担体がエトキシル化脂肪性グリセリドである請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
前記親水性担体が親油性の薬学的薬剤の調剤用に適する請求項１７記載の組成物。
【請求項２２】
親水性担体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００又はそれらの混合物からなる群より選ばれる約２００から約８０００の分子量までのポリエチレングリコールである請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
付加的に、粘膜付着性薬剤を含む請求項１６記載の組成物。
【請求項２４】
前記粘膜付着性薬剤が、アルギン酸塩、ペクチン又はセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリカルボフィル又はカルボポルである請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
付加的に、追加の浸透促進剤又は吸着促進物質を含む請求項１６記載の組成物。
【請求項２７】
前記浸透促進剤又は吸着促進物質が、胆汁酸塩又はストーンオイルである請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
前記薬学的薬剤が、ｌｏｇ  ｐ＜２．５の極性化合物である請求項１６記載の組成物。
【請求項２９】
薬学的薬剤が、
非ステロイド性抗炎症薬であって、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナック、フェナマート、スリンダク、ナブメトン、ケトロラック、及びナプロキセンからなる群より選ばれるか；又は
カルシウムチャネルアンタゴニストであって、ジルチアゼム、アイスラピジン、ニモジピン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、及びベプリジルからなる群より選ばれるか；又は
カリウムチャネル遮断剤であって、ドフェチリド、アルモカラント、セマチリド、アンバシリド、アジミリド、テジサミル、ソタロール、ピロキシカム及びイブチリドからなる群より選ばれるか；又は
β−アドレナリン作用性アゴニストであって、テルブタリン、サルブタモール、メタプロテレノール、及びリトドリンからなる群より選ばれるか；又は
ＣＯＸ−２又はＣＯＸ−１の抑制剤であって、ナプロキセン、ケトプロフェン、ケトロラック、インドメタシン、ジクロフェナック、テノキシカム、セレコキシブ、メロキシカム及びフロスリドからなる群より選ばれるか；又は
血管拡張剤であって、ニトログリセリン、イソソルビドジナイトレート及びイソソルビドモノナイトレートからなる群より選ばれるか；又は
ビスホスホネートであって、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、レジドロネート及びネリドロネートからなる群より選ばれるか；又は
抗カビ剤であって、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選ばれるか；又は
抗菌剤であって、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テトラマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキシン、アジスロマイシン及びセフロトキシムからなる群より選ばれるか；又は
殺寄生生物剤であって、メトロニダゾール及びクロトリマゾールからなる群より選ばれるか；又は
抗ウイルス剤であって、アシクロビル及びＡＺＴからなる群より選ばれるか；又は
抗偏頭痛薬剤であって、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ボセンタン及びレーンピタントからなる群より選ばれるか；又は
抗癌性剤であって、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、メトトレキセート、及びゲムシタビンからなる群より選ばれるか；又は
抗ＨＩＶ剤であって、サキナビル、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル及びガンシクロビルからなる群より選ばれるか；又は
タンパク質又はペプチドであって、インスリン、カルシトニン、バゾプレシン、ロイプロリド、ソマトスタチン、オキシトシン、ビバリルジン、インテグリリン、ナトレコル、アバレリックス、ガストリンＧ１７、ペプチド、ジコノチド、セレポート、インターロイキン、ヒト化抗体及び成長ホルモンからなる群より選ばれるものである請求項２８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、薬物の貫粘膜(transmucosal)送達のための及び細胞、組織、器官及び胚の凍結保護のための薬学的に許容できる組成物及び方法に関する。特に、本発明は、本質的に、凍結保護のためのイオン化が可能でない(non-ionizable、非イオン化性)グリコール誘導体からなる及び貫粘膜送達のための非イオン化性グリコール誘導体と薬学的に活性な薬剤とを組み合わせてなる組成物に関する。貫粘膜送達のため、非イオン化性グリコール誘導体は、更に、粘膜への付着及び粘膜を介する輸送のため、粘膜付着性薬剤及び／又は浸透促進剤(penetration enhancer)及び／又は親油性又は親水性の担体を組み合わせることができる。本発明の組成物は、特に、鼻、頬又は膣の粘膜を介する治療上の及び／又は対症の(palliative)薬物の投与のため又は細胞、組織、器官又は胚の長期保存のために適する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景及び関連情報の開示）
膣又は鼻腔(キャビティ)及び頬側口腔の内側を覆う(line)もののような皮膚及び粘液性膜(mucous membranes)は、外側環境に対する防護壁として役立ち、細菌及びウイルス、化学薬品及び他の不自然な(non-native)物質が、排除され、及びこれらの経路を介する体内への侵入が妨げられる。有害な細菌及びウイルスを除く他、上記障壁は、また、皮膚にか又は粘膜に適用される化学薬品、薬物及び薬学的薬剤を排除することでも非常に有効である。これらの障壁はいくつかの層で構成される。
【０００３】
皮膚は、ケラチン、表皮、真皮及び基底膜の層で構成される。皮膚では、ケラチンは角化層を表し、表皮は重層扁平上皮性細胞の層の形をなし、真皮は、表皮と互いに入り込む細胞の薄層の形をなし、及び、基底膜は、体循環に導く毛管叢を覆う。
【０００４】
粘膜は、皮膚と同様、生物体に対する細菌、ウイルス、化学薬品及び他の物質の排除のための防護壁を形成する、重層の、扁平上皮細胞の複数の層によって裏打ちされる(line)。
【０００５】
この粘膜の障壁のため、鼻、頬又は膣の投薬は、不十分にしか、又は少しも、体循環中に吸収されないことが知られており、及びそれらの治療上の効果は、膣の抗真菌剤(antimycotic)又は鼻のクリーム又はゲルの場合におけるように、主として、外部か又は内部の局所的使用に制限される。
【０００６】
皮膚の障壁を薬物が通るようにするために、浸透促進剤を開発する試みがなされた。これらの促進剤のうち、最も良く知られたものは、ジメチルスルホキシド(DMSO)である。DMSOは、物質が、細胞の間で、細胞中に及び細胞を介して通るように、急速に細胞膜の特徴を変える能力を持つ。これらの独特な特徴は、この化合物を、浸透促進剤として、及び細胞の凍結のための抗凍結剤として、実験室において有用にさせた。不運にも、DMSOはヒトの使用のために安全でなく、及び米国の食品医薬品局によって、ヒトでの使用について禁止された。
【０００７】
第２の皮膚の浸透促進剤、エトキシジグリコールは、その商品名TRANSCUTOL(R)(トランスクトール)の下で知られており、最近開発され、及び局所的使用のために導入された。この促進剤は、今まで、主として、表皮中への及び皮膚の真皮性層中への皮膚のなめし薬剤(skin tanning agent)の送達を促進するのに用いられた。
【０００８】
クロナゼパムの経皮的送達のための浸透促進剤としてのエトキシジグリコールのインビトロ評価が、European J. Pharm. Sci.(欧州薬学誌)、9：365-372(2000年)に記載されている。この刊行物は、エトキシジグリコール単独でか、又はプロピレングリコールとの併用で、カルボポル(carbopol)のヒドロゲルからなる人工的な膜を介し、及び切除された(エキソビボの)ラビットの耳の皮膚を介したクロナゼパムの浸透に対する浸透促進剤の効果を評価する。この論文は、調剤物(formulation)中のエトキシジグリコールの含量の関数として、皮膚を介する薬物の浸透の増加を記載し、及び浸透性及び担体の特性を持つプロピレングリコールと組み合わせたとき、エトキシジグリコールがクロナゼパムのための良好な促進性担体であり、及び皮膚中への及び皮膚を横切る薬物の流動を増加させることを結論付けている。
【０００９】
しかしながら、最近まで、この化合物は、鼻、頬及び膣の粘膜を横切る薬物の体循環中への貫粘膜送達のために用いられていないか、又はそれを促進することが示されていないか、又はかかる特性を持つことが記載されていない。経膣送達を促進するエトキシジグリコールの以前の使用は、発明者によるものであり、及びかかる使用は、米国特許第6,086,909号及び第6,197,327号、第6,416,779号及び第6,572,874号明細書に記載してある。
【００１０】
したがって、利用できる他の浸透促進剤、及び鼻、頬及び膣の粘膜の膜を介する薬学的薬剤の移行を促進し、及びこれらの組織を介して全身性の血液循環中に薬学的に活性な薬剤を送達する組成物を持つことは有利である。
【００１１】
膣の粘膜を介する子宮への薬物の送達のための経膣組成物は、最近発見され、及び特許第6,086,909号及び6,197,327 B1明細書に記載された。これらの組成物は、典型的には、ジグリコール、エステル交換されたストーンオイル、胆汁酸塩等、粘膜付着性薬剤、及び薬物の特性に依存する、親油性又は親水性の担体のような、浸透促進剤又は吸着促進物質(sorption promoter)からなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
非イオン化性グリコール誘導体の存在が、鼻、頬及び膣の粘膜を介する一般的な血液循環中への貫粘膜薬物送達を促進し、可能にすることが、今回発見された。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、薬学的薬剤の有効量を全身循環中に貫粘膜送達するための組成物及び方法を提供することである。
【００１４】
本明細書に言及したすべての特許、特許出願及び刊行物は、参考として本明細書に組み込む。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
本発明の1局面は、鼻、頬又は膣の粘膜を介する薬学的薬剤の全身性血液循環中への有効な貫粘膜送達を促進する組成物である。
【００１６】
この発明の他の局面は、有効な貫粘膜薬物送達を促進する薬学的に許容できる組成物であり、前記組成物は、本質的に、非イオン化性のグリコール誘導体からなる。また、この発明のもう一つの局面は、本質的に、非イオン化性のグリコール誘導体と薬学的に活性な薬剤とを組み合わせてなる薬学的に許容できる組成物である。
【００１７】
さらに、また、この発明の別の局面は、薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、本質的には、非イオン化性グリコール誘導体単独か、又は別の浸透促進剤及び/又は粘膜付着性薬剤及び/又は親油性又は親水性の担体と組み合わせてなる組成物である。
【００１８】
さらに、また、この発明の別の局面は、鼻、頬又は膣の粘膜を介する、活性な薬学的に許容できる薬剤の送達のための、貫粘膜組成物であり、前記組成物は、本質的に、約0.01から約60％まで、好ましくは、約5から約20％までのエトキシジグリコール又は別の非イオン化性グリコールからなり、前記組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液(エマルジョン)、ゲル、ローション、スプレー、錠剤、頬の使用のための可溶性錠剤、軟膏又は発泡体として、その単独での投与のためにか、又は鼻腔、頬側口腔又は膣腔中への挿入のための装置に組み込んで調剤される。
【００１９】
また、この発明の別の局面は、細胞又は胚の凍結保護のための凍結保護調剤物であり、前記組成物は、非イオン化性グリコール誘導体単独か又は細胞及び胚の長期保存のために、プロパンジオールのような、別の溶媒を組み合わせて含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（図面の簡潔な記載）
図１は、雌の白色のニュージーランドのラビット(ウサギ)に対する、アレンドロネートの単一投与量の経口及び膣の投与に続く、血漿中のアレンドロネートの濃度(μg/mL)-時間のプロファイルを例示する。
【００２１】
図２は、生物学的利用能(バイオアベイラビリティ)を示すもので、雌のニュージーランド白ウサギに対する、アレンドロネートの経口、静脈内又は膣の投与に続く、血漿中のアレンドロネートのものを割合で表すグラフである。
【００２２】
図３は、インビトロにおけるブタの頬の粘膜を横切る[3H]水の経上皮輸送を示すグラフである。水の流動を、連続的な流通装置(flow apparatus)を用いて、30%(v/v)の存在(●)及び非存在(○)において定めた。各時点での平均流動を表す(n=7)。結果を1方向性(一元配置)のANOVA(分散分析)(P≦0.05)を用いて統計的に分析した。
【００２３】
図４は、インビトロにおけるブタの鼻の粘膜を横切る[3H]水の経上皮輸送を示すグラフである。水の流動を、連続的な流通装置を用いて、15%(v/v)のTRANSCUTOL(R)の存在(●)及び非存在(○)において定めた。各時点での平均流動を表す(n=7)。結果を1方向性のANOVA(P≦0.05)を用いて統計的に分析した。
【００２４】
（定義）
本明細書で用いるように：
“DMSO”はジメチルスルホキシドを意味する。
【００２５】
“TRANSCUTOL(R)”は、エトキシジグリコールを意味し、また、ジエチレングリコールモノエチルエーテルという名の下で知られている。
【００２６】
“薬剤(Agent)”、“薬学的に許容できる薬剤”、“薬学的薬剤”、“活性な薬学的に許容できる薬剤”又は“薬物”は、ヒトの被験者を含む哺乳類に対して、粘膜を介して投与したときに、治療上の効果が断定される天然又は合成の化学的な化合物を意味し、及びこれは、2.5より小さい(<2.5)オクタノール/水の分配係数(log p)を持つ極性物質である。
【００２７】
“非イオン化性グリコール誘導体”は、脂肪性グリコールの合成複合物(conjugate)又は非自然的に(non-naturally)生じる複合物又は脂肪性グリコールと脂肪族又は芳香族アルコールとの複合物又は、エトキシジグリコールで、その商標名TRANSCUTOL(R)の下で知られているようなエステル、又はそれらの混合物を意味する。
【００２８】
（発明の詳細な記載）
この発明は、鼻、頬及び膣の粘膜を横切る一般的な全身性血液循環への薬物の貫粘膜送達のために、及び細胞、組織、器官又は胚の長期保存のために適した組成物及び方法を記述する。
【００２９】
本発明の組成物は、鼻、頬又は膣の粘膜を介して一般的な体循環中に直接的に薬学的に活性な薬剤の効果的な送達を可能にする。送達のかかる経路は、高い薬物の量の必要性、及びまた、経口の薬物送達と関連がある薬物の非活性化、又は医院への訪問及び／又は医療関係者の援助を必要とする静脈内、筋肉内、腹腔内、皮膚又は皮下の注入のような薬物投与の侵襲性経路を排除する。
【００３０】
本明細書に記載する貫粘膜投与の経路は、非侵襲性であり、医療関係者の援助や医院への訪問を必要とせず、経口送達のために必要とされる薬物の過剰な量の投与のための必要性を排除し、及び全体としてより一層便利で、実用的で、及び経済的である。本発明に従う薬物の貫粘膜送達は、消化管吸収、肝臓代謝及び腎臓非活性化を回避し、及び薬物を全身性血液循環に直接送達する。
【００３１】
また、本発明の組成物は、可変な薬物の安定性、溶解性及び組織中への吸収性のような可変性の化学特性を有する薬物の送達を促進し、可能にする。薬物送達の新しい経路は、この経路が、粘膜浸透促進剤の単独でか、又は薬物に応じ、適切な親油性又は親水性の担体及び／又は粘膜付着性薬剤と組み合わせての利用を介して、血液循環に薬剤を直接的に送達するので、薬物のより一層高い投与量の経口投与で観察される副作用を排除する。
【００３２】
本発明の組成物の第2の有用性は、細胞、組織、胚又は器官の長期保護の間の非イオン化性グリコール誘導体の細胞保護効果である。細胞中への非イオン化性グリコール誘導体の急速な浸透は、細胞内の水性画分(water fraction)を置換し、及びグリコール誘導体を抗凍結剤として働くようにする。
【００３３】
（Ｉ．貫粘膜組成物）
本発明の貫粘膜組成物は非イオン化性グリコール誘導体から本質的になる。
【００３４】
（Ａ．非イオン化性グリコール誘導体）
非イオン化性グリコール誘導体は、脂肪性グリコールの合成複合物又は非自然的に生じる複合物又は脂肪性グリコールと脂肪族又は芳香族アルコールとの複合物又はエステルである。非イオン化性グリコール誘導体は、典型的に、貫粘膜組成物中、重量で約0.01から約60%まで、好ましくは、約５から約25%まで、最も好ましくは、約10から約15%の量で存在する。
【００３５】
代表的に、浸透促進剤が含まれるが、次の項1(a-c)、2(a-e)及び3(a)に掲げる化合物には限られない。最も好ましい非イオン化性グリコール誘導体は、エトキシジグリコールであり、また、TRANSCUTOL(R)として知られ、Gattefosse(ガッテフォッシー社)、Westwood(ウェストウッド)、N. J．(米国ニュージャージー州)から商業的に入手できる。
【００３６】
（１．非イオン化性グリコールエーテル誘導体）
非イオン化性グリコールエーテル誘導体は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エステル又はグリセロールエステルを有するグリコール誘導体であり、次のものからなる群より選ばれる化合物によって表される：
【００３７】
ａ．例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンモノオレイルエーテル及びエトキシジグリコールのような、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；
【００３８】
ｂ．例えば、ポリオキシエチレンノニルフェノール及びポリオキシエチレンオクチルフェノールエーテルのような、ポリオキシエチレンアルキルフェノール；
【００３９】
ｃ．例えば、ポリオキシエチレンコレステロールエーテル及びポリオキシエチレン大豆(soya)ステロールエーテルのような、ポリオキシエチレンステロール。
【００４０】
（２．非イオン化性グリコールエステル誘導体）
非イオン化性グリコールエステル誘導体は、ポリオキシエチレングリコールエステル、ポリエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド又はポリオキシエチレン植物油又は硬化(hydrogenated、水素化)油であり、前記誘導体は、次のものからなる群より選ばれる化合物によって表される：
【００４１】
ａ．例えば、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジラウレート、ポリオキシエチレンモノ及びジオレエートのような、ポリオキシエチレングリコールエステル；
【００４２】
ｂ．例えば、ポリオキシエチレングリセリルラウレート及びポリオキシエチレングリセリルオレエートのような、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル；
【００４３】
ｃ．例えば、プロピレングリコールオレエート及びプロピレングリコールステアレートのような、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；
【００４４】
ｄ．例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレントリステアレートのような、ポリオキシエチレングリセリド；
【００４５】
ｅ．例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン扁桃油、ポリオキシエチレン杏仁油、ポリオキシエチレンのカプリル酸又はカプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴール-6-グリセリド、リノレオイル(linoleoyl)マクロゴール-6-グリセリド、及びポリオキシエチル化されグリコシル化された(polyoxyethylated glycolysed)グリセリドのような、ポリオキシエチレン植物油又は硬化油。
【００４６】
（３．グリセロールエステルを有するグリコール誘導体）
グリセロールエステルを有する非イオン化性グリコール誘導体は、次の化合物によって表される：
【００４７】
ａ．例えば、ポリオキシエチレンオレエート及びポリオキシエチレングリセリルステアレートのような、グリセロールエステルを有するグリコール誘導体。
【００４８】
（４．貫粘膜組成物）
本発明の組成物は、少なくとも1種の非イオン化性グリコール誘導体、又は2種の又はいくつかの非イオン化性グリコール誘導体の混合物、及び活性な薬学的に許容できる薬剤を含み、及びまた、付加的に、浸透促進剤又は吸着促進物質、粘膜付着性化合物、担体及び／又は不活性な薬学的に許容できる賦形剤を含むことができる。
【００４９】
付加的な浸透促進剤又は吸着促進物質は、鼻、頬又は膣の障壁を横切る薬物(薬物群)の浸透をより一層高めるために添加することができる。好ましい吸着促進物質には、非イオン性の表面活性剤、胆汁酸塩、有機溶媒、キレート剤、シクロデキストリン又は脂肪酸が含まれる。
【００５０】
（Ｂ．非イオン化性グリコール誘導体の可溶性及び浸透性促進特性）
本発明にかかる非イオン化性グリコール誘導体は、細胞−細胞の接続(connection)で重要な調節タンパク質と相互作用する能力を持つ浸透促進剤としての働く両親媒性界面活性物質であり、それは密接した細胞−細胞結合(junction)を形成する。結果として、親水性の分子の高められた流動を導く隣接した細胞間の水性の細孔(aqueous pore)における増加がある(即ち、傍細胞経路を介する浸透促進効果)。加えて、界面活性物質は、生体膜の2分子層の環境を乱させる。非イオン化性グリコール誘導体のような界面活性物質の組み込みによって促進される高められた膜の流動性は、親油性の薬物分子の流動を増強する〔即ち、経細胞(transcellular)経路を介する浸透促進効果〕。最終的に、両親媒性界面活性物質は親油性分子と水性の環境との間の相互作用を促進する。これは薬物分子の水溶解性を高め、同時に、膜の障壁を横切る単位時間につきより一層大きい質量画分の輸送を進める(即ち、溶解性の増加を介する浸透促進効果)。
【００５１】
（Ｃ．追加の組成物構成成分）
貫粘膜組成物から望ましい薬物放出を達成するために、活性な成分を、随意に、媒体(vehicle)又は担体で、それについて薬物が低い親和性を持つものの中に組み入れる。それ故に、親水性の薬物は親油性の担体中に組み込まれ、及び親油性の薬物は親水性の担体中に組み込まれる。
【００５２】
親水性薬物と用いるための、好ましい親油性担体には、より一層高度の飽和脂肪酸、特に、C8からのC18までの炭素鎖の脂肪酸のトリグリセリドの混合物が、様々な割合のモノ−及びジグリセリドと並んで含まれる。特別な等級の担体は、レシチン、ポリソルベート、エトキシル化(ethoxylated)脂肪性アルコール(fatty alcohol)、エステル交換されたC8〜C18トリグリセリド、及びGattefosse、Westwood、NJから商業的に入手できるSUPPOCIRE(R)(スポシーレ)AS2又はAS2X、Condea(コンデア社)、Cronford(クロンフォード)、NJから商業的に入手できるWITEPSOL(R)(ワイトプソル)H15又はW25、又はUniqema(ユニクエマ社)、New Castle(ニューカッスル)、DE(米国デラウェア州)から商業的に入手できるESTARAM(R)(エスタラム)又はSUPOWEISS(R)(スポワイス)のような、エトキシル化された部分的な脂肪性グリセリドのような添加物を包含することができる。
【００５３】
親水性担体の非制限的な例には、200〜8000の間の平均分子量(m. w.)を持つポリエチレングリコールが包含され、かかる6000の平均m. w.のポリエチレングリコール、3350の平均分子量(mol. weight)を持つポリエチレングリコール、1500の平均分子量を持つポリエチレングリコール、200の平均分子量を持つポリエチレングリコール又はそれらの混合物が包含される。親油性の薬物送達を促進するための好ましい親水性担体には、PEG6000/PEG1500、又はPEG6000/PEG1500、PEG1500/PEG400、又はPEG6000/PEG400のような、約200から約8000までのm. w.のポリエチレングリコール(PEG)又はそれらの混合物が包含される。ポリエチレングリコールは、Sigma/Aldrich(シグマ／アルドリッチ社)、St. Louis(セントルイス)、MO(米国ミズーリ州)から商業的に入手できる。親水性担体の他の例には、Sigma/Aldrich、St. Louis、MOから商業的に入手できるグリセリン(glycerinated)ゼラチン、及びProtameen Chemicals(プロタメーン・ケミカルズ)、Totowa(トトワ)、NJから商業的に入手できるポリオキシエチレングリセリルココエートが包含される。
【００５４】
本発明の系は、また、粘膜付着性薬剤をも含むことができ、薬物が粘膜の表面との長期で、密に接触するようにすることができる。粘膜付着性薬剤は、好ましくは、アルギン酸塩、ペクチン、又はセルロース誘導体のような重合体である。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、本発明における使用のために特に好ましい。粘膜付着性薬剤の他の例には、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリカルボフィル及びカルボポルが包含される。
【００５５】
（Ｄ．特定の又は好ましい組成物）
特定の及び好ましい貫粘膜組成物は、約0.5から約25重量/%までの非イオン化性グリコール又は非イオン化性グリコール誘導体から本質的になるものである。より一層好ましくは、組成物は、10から20重量%までの、最も好ましくは、約15重量%のエトキシジグリコールから本質的になる組成物である。
【００５６】
本発明の組成物を調製するための一般的な方法では、0.001から2000mgまでの薬物を、約0.5から約25%までの非イオン化性グリコール誘導体、好ましくは、約15重量%のエトキシジグリコール中で溶解し、及び膣内のタンポン(tampon)、坐薬(suppository)、錠剤、発泡体(form)、膣坐薬(pessary)等のような装置中に組み入れるか、又は頬で溶ける(buccal dissolvable)錠剤、条片(strip)、スプレー又はパッチ中に形付ける(mold)か、又は発泡体、ゲルカプセル又は頬の挿入に適切な別の形態中に組み込むか、又は溶液、スプレー懸濁液、クリーム、ゲル又は鼻の適用に適切な別の形態中に組み込む。典型的に、経膣送達のためには、組成物は、グリコール誘導体を鼻又は頬の貫粘膜送達よりも高い割合で含み、その理由は、鼻及び頬の粘膜の障壁特性が、膣粘膜におけるよりも制限的でなく、及び血液供給が粘膜表面により一層近いからである。
【００５７】
0.001から2000mgの親水性薬物の貫粘膜送達のための好ましい組成物は、重量で、約0.01から約60%までの間の、好ましくは、約5〜20%の非イオン化性グリコール誘導体、約60〜90重量%からの親油性担体、約0.05〜25%の間の粘膜付着性薬剤、及び随意に約5〜10%の間の吸着促進物質、可溶化剤又は別の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【００５８】
親水性薬物の送達のための最も好ましい組成物は、約5〜20%、好ましくは、約15%重量のエトキシジグリコール、0.1〜200mgの薬物、約75重量%の親油性担体及び経膣送達のための約0.5から約10重量%までの粘膜付着性薬剤を含む。頬及び鼻の送達のためには、粘膜付着剤(mucoadhesive)の量は、経膣送達のためのものより低く、約0.02〜7.5%である。
【００５９】
親水性薬物を含む貫粘膜調剤物を調製するための一般的な方法では、親油性担体を加熱容器中において45〜50℃で融解する。粘膜付着性薬剤を担体にかき混ぜながら添加する。親水性薬物を浸透促進剤又は吸着促進物質として働く非イオン化性グリコール誘導体中で溶解し、及び薬物/吸着促進物質の溶液を、担体/粘膜付着性薬剤の溶液に添加する。最終的な調剤物を、望ましい寸法及び形の型中に注ぐか、又は溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、発泡体、頬の可溶性錠剤、又は条片中に組み込むか、又は膣内のか又は他の適切な装置に組み込む。
【００６０】
親油性薬物のための好ましい調剤物は、0.001〜2000mgの薬物、約0.01から約60%までの非イオン化性グリコール誘導体、好ましくは5〜25%、約50と約90%の間の親水性担体、約5〜20%の間の粘膜付着性薬剤、及び随意に約5〜10%の間の別の吸着促進物質又は別の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【００６１】
親油性薬物の送達のための最も好ましい組成物は、約5から約20%までのエトキシジグリコール、0.1〜200mgの薬物、約75重量%の親水性担体及び経膣送達のための約10重量%の粘膜付着性薬剤を含む。頬及び鼻の送達のためには、粘膜付着性薬剤の量は、経膣送達のためのものより低い。
【００６２】
親油性薬物を含む調剤物を調製するための一般的な方法では、親水性担体を、用いる特定のポリエチレングリコール(PEG)のための適切な温度の加熱容器中で融解する。粘膜付着性薬剤を担体にかき混ぜながら添加する。好ましい親油性薬物を吸着促進物質中で溶解し、及び薬物/吸着促進物質の溶液を、担体/粘膜付着性薬剤の溶液に添加する。最終的な調剤物を、型中に注ぐか、又は望ましい寸法及び形の構造に圧入させるか、又は溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、発泡体、頬の可溶性錠剤又はカプセルに組み込むか、又は膣内のか又は他の装置中に組み込む。
【００６３】
本発明の1具体例では、調剤物は、5〜20%からの非イオン化性グリコール誘導体、重量で、約75〜85%の親油性担体、重量で、約10〜15%の粘膜付着性薬剤、及び随意に、重量で、約5〜10%の可溶化剤として働く別の浸透促進剤を含む。
【００６４】
本発明の別の具体例では、調剤物は、重量で、5〜20%からの非イオン化性グリコール誘導体、重量で、約75〜85%の親水性担体、約10〜15%の粘膜付着性薬剤、及び随意に、重量で、約5〜10%の間の可溶化剤として働く別の浸透促進剤を含む。
【００６５】
別の具体例では、調剤物は、付加的に、グリセリン、鉱質油、ポリカルボフィル、カルボマー934P、硬化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、TWEEN(トゥイーン)80、及び精製水からなる群より選ばれる薬学的に許容できる生体適合性の賦形剤を含む。
【００６６】
本発明の1種の好ましい調剤物は、SUPPOCIRE(R) AS2のような、エトキシル化脂肪性グリセリドの75%、10%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び15%のエトキシジグリコールを含む。
【００６７】
（Ｅ．薬学的薬剤）
本発明の組成物は、膣、鼻又は頬の粘膜を介して体循環に送達されたとき、治療上の効果を明らかにする(assert)任意の薬物の貫粘膜送達のために適する。非イオン化性グリコール誘導体の特定の特性に基づき、この発明による送達に適する薬物は、2.5より一層小さいオクタノール/水の分配係数(log p>2.5)を持つ極性化合物である。
【００６８】
これらの薬物の代表例は、抗炎症性の(anti-inflammatory)薬剤、カルシウム又はカリウムチャネルアンタゴニスト、β-アドレナリン作用性アゴニスト、血管拡張剤、COX-1又はCOX-2抑制剤、抗菌薬(antibacterial)、抗ウイルス剤、抗精神病薬(antipsychotic)、抗カビ剤(antifungal)、抗骨多孔症剤(anti-osteoporotic)、抗偏頭痛薬、抗HIV剤、抗癌性剤及び天然か又は生物工学によって導かれた、タンパク質及びペプチドのような薬学的に活性な薬剤の群である。
【００６９】
これらの薬物の非制限的な代表例は、非ステロイド性の抗炎症薬物であり、これには、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナック(bromfenac)、フェナマート(fenamate)、スリンダク、ナブメトン、ケトロラック、及びナプロキセンが包含される。
【００７０】
カルシウムチャネルアンタゴニストの例には、ジルチアゼム、アイスラピジン(israpidine)、ニモジピン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、及びベプリジルが包含される。
【００７１】
カリウムチャネルの遮断剤(blocker)の例には、ドフェチリド、アルモカラント(almokalant)、セマチリド、アンバシリド、アジミリド(azimilide)、テジサミル(tedisamil)、ソタロール、ピロキシカム、及びイブチリド(ibutilide)が包含される。
【００７２】
β−アドレナリン作用性アゴニストの例には、テルブタリン、サルブタモール、メタプロテレノール、及びリトドリンが包含される。
【００７３】
血管拡張剤の例には、ニトログリセリン、イソソルビドジナイトレート及びイソソルビドモノナイトレートが包含される。
【００７４】
COX-2及びCOX-1抑制剤の例には、ナプロキセン、ケトプロフェン、ケトロラック、インドメタシン、ジクロフェナック、テノキシカム(tenoxicam、teroxicam)、セレコキシブ、メロキシカム及びフロスリド(flosulide)が包含される。
【００７５】
抗骨多孔症の薬物の例は、ビスホスホネートであり、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート(tiludronate)、イバンドロネート、ゾレドロネート(zoledronate)、オルパドロネート(olpadronate)、レジドロネート(residronate)及びネリドロネート(neridronate)からなる群より選ばれ、骨粗しょう症、パジェット病、骨及び骨格及び癌の他の疾病の予防及び処置に適切である。
【００７６】
抗カビ剤、抗菌剤又は抗ウイルス性の薬物の例は、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール(fenticonazole)、フルコナゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール、クリンダマイシン、5-フルオラシル(fluoracil)、アシクロビル、AZT、ファモビル(famovir)、リバビリン、ペニシリン、テトラサイクリン及びエリスロマイシンである。
【００７７】
抗偏頭痛性の薬物の例は、アルモトリプタン(almotriptan)、エレトリプタン、フロバトリプタン(flovatriptan)、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ボセンタン及びレーンピタント(lanepitant)である。
【００７８】
抗癌性の薬物は、ビンクリスチン、シスプラチン(cisplastin、cisplatin)、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、メトトレキセート、及びゲムシタビンである。
【００７９】
抗HIV性の薬物は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル及びガンシクロビルである。
【００８０】
生物工学によって導かれる薬物の例は、インスリン、カルシトニン、バゾプレシン、ロイプロリド(luprolide、leuprolide)、ソマトスタチン、オキシトシン、ビバリルジン(bivalirudin)、インテグリリン(integrilin)、ナトレコル(natrecor)、アバレリックス(abarelix)、ガストリンG17、ペプチド、ジコノチド(ziconotide)、セレポート(cereport)、インターロイキン、ヒト化抗体及び成長ホルモンである。
【００８１】
本発明の組成物は、このように、本質的には、模範的に上記に掲載した薬物の群から選定した薬学的薬剤又は貫粘膜送達に適切な任意の他の薬物の有効量を少なくとも1種の非イオン化性グリコール誘導体と一緒にした組合せからなり、及び更に、随意に、1種又はいくつかの種類の他の浸透促進剤及び／又は親油性又は親水性の担体媒体及び／又は粘膜付着性薬剤及び／又は追加の無毒な薬学的に許容できる生体適合性賦形剤を伴う。
【００８２】
前記組成物は、典型的に、鼻、頬又は経膣の送達のための、生体付着性(bioadhesive)錠剤、生体付着性微粒子、マイクロエマルジョン、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、糊状剤(paste)、溶液、懸濁液及びゲルとして、及び貫粘膜膣送達のための膣坐薬として調剤され、前記組成物は、随意に、鼻、頬又は膣の装置中に組み込まれる。
【００８３】
（ＩＩ．貫粘膜薬物送達）
貫粘膜薬物送達は、直接的に、鼻、頬及び膣の粘膜を介する体循環への薬物の輸送を可能にし、それによって、侵襲的な静脈内投与又は有効性の少ない経口投与が避けられる。
【００８４】
経口経路を通した薬物の投与は、腸の粘膜を介して達成される。そのようにして吸収された薬物は、肝臓によって最初に処理されるべき肝門部(porta hepaticus)中に及び腸の静脈排出路(venous drainage)によって輸送される。肝臓が体の解毒作用系(detoxifying system)であるので、大部分の薬物は体循環に達するのに先立って肝臓によって変換されるか、又は代謝される。このように、薬物は、いわゆる初回通過効果を受け、そこにおいて典型的に、大部分の薬物が失われるか、又は不活化される。
【００８５】
経口経路は、被検体にとって極めて便利であるが、このように、あまり有効でなく、及び薬物の大きな損失及び／又は多量の薬物又はその代謝物質によって引き起こされる望ましくない効果をもたらす。
【００８６】
静脈内経路を通した、経皮的な、即ち、皮膚を介する、又は膣、鼻及び頬の粘膜の障壁を介する物質の投与は、上述の初回通過効果を避け、及び肝臓によって最初に代謝されないで、体循環への直接的な薬物送達を可能にする。
【００８７】
投与の静脈内経路は、侵襲的で、及び不便である。皮膚を介する局所的な経皮薬物送達は現在長い間利用されているが、それは、投薬に伴い、生物学的利用能に伴い、光、湿気又は熱による薬物の不活化に伴い、及び真皮性の障壁を介する及び横断する移行に伴い、その問題を持つ。
【００８８】
この発明は、非イオン化性グリコール誘導体の十分な量が貫粘膜組成物において存在する場合、一定の様式において調剤される薬物が、粘膜の障壁の浸透及び横断を促進されるという事前の発見に基づく。
【００８９】
かかる組成物は、体循環に対して直接に、膣、鼻又は頬の粘膜を介する浸透によって薬物を送達するのに有用である。これらの組成物において本質的に存在するグリコール誘導体は、他では粘膜の障壁を横断することができない薬物の粘膜を介した浸透を高める。
【００９０】
また、グリコール誘導体を用いて可溶化された薬化合物は、適切な粘膜付着性薬剤と一緒に用いて、その薬物を粘膜表面に長期に接触させ、それによって、更に、化合物の送達の効率を高める。
【００９１】
グリコール誘導体の浸透増強効果は、更に、親油性又は親水性の担体のような担体の使用、及び／又は上述の粘膜付着性薬剤の使用によって高められる。
【００９２】
（Ａ．貫粘膜薬物送達の反復投与量の毒物学的調査）
本明細書に記載する組成物及び方法は、以下に記載する調査において示すように、代表的な薬物としてアレンドロネートを用いる薬学的に活性な薬剤の反復した経膣投与に対して安全で、効果的であり、及び適切である。
【００９３】
10日間の、繰り返しの投与量の、膣の毒物学的調査を、健康な雌ウサギで行った。3種の投与量及び2種のコントロールを用いた。ウサギに、0.013mg、0.13又は0.3mgのアレンドロンネートのいずれかを含有する坐薬を毎日投薬した。これはヒトにおいて0.3、3及び30mg/70kgのアレンドロネートのヒト投与量に対応する。SUPPOCIRE(R)及びSUPPOCIRE(R)にエトキシジグリコールを加えた量を、コントロールとして用いた。調査の知見を以下にまとめる。
【００９４】
【表１】
2005531570.tif 000002
【００９５】
NOELは0.013mg/3kgのウサギ投与量であり、それは、70kgのヒトにおいて等価な0.3mgの投与量である。膣の外側部分の穏やかな紅斑は、0.13及び1.3mgの投与量の群で日数7〜10において注目された。
【００９６】
膣の中間部分の穏やかな紅斑が、0.13mgの投与量の群(中間の投与量、ヒトにおける3mgの等量)について、顕微鏡的に注目された。
【００９７】
紅斑及び炎症が、1.3mg(高投与量、ヒトにおける30mgの等量)の投与量の群について、膣の中間部分で顕微鏡的に注目された。
【００９８】
紅斑、炎症又は侵食は、何れの投与量の群についても頚部又は子宮上で注目されなかった。
【００９９】
コントロールは、巨視的な又は微視的な効果を見せなかった。経膣的に投与されたアレンドロネートは試験された任意の投与量で全身性の副作用を見せなかった。
【０１００】
毒物学からの結果は、3mgの投与量までの及びそれを含む、ヒトにおけるアレンドロネートの1回限りの(one-time)膣の投与量を支持する。データを推定して、1回限りの10mgのヒトの投与量がまた安全であることを示すことができる。第I相の臨床調査のために適したレベルでのエトキシジグリコールの膣の投薬は毒物学的な効果を持たない。
【０１０１】
ヒトの調査を停止するための基準には、膣の組織の潰瘍形成の存在が包含される。ウサギの毒物学的な試験がヒトに変換されるので、最も高い投与量(30mgのヒトの投与量の等量)の連続した10-日投薬の後でさえも、上述の結果は、投与のこの量及びこの率がヒトにおける使用にとって臨床的に安全であることを示す。
【０１０２】
（Ｂ．膣の貫粘膜薬物送達）
薬学的薬剤の膣の貫粘膜送達を、ウサギモデルにおいて研究した。ビスホスホネートのアレンドロネートを代表的な薬物として選定したが、その理由は、経口又は静脈内の投与に続く全身性の生物学的利用能が既に調査されており、及びそのi. v.及び経口のレベルが決められていたからである。毒性学の調査は、上述のように、これらのレベルが安全であることを示す。本質的に同量で経口的に投与したとき、アレンドロネートの全身的なレベルは、概して、i. v.投与と比較して1%より低い。
【０１０３】
本調査の目的は、膣の粘膜を横切るアレンドロネートの送達が、経口による送達に対して、この薬物の全身性の生物学的利用能を著しく改善する潜在性を持つかどうか、及びかかる貫粘膜送達の生物学的利用能が、静脈内送達を用いて達成される生物学的利用能に匹敵するかどうか定めることであった。
【０１０４】
アレンドロネートの血漿薬物動態を、静脈内、膣、及び経口的な(peroral)投与(それぞれ、投与量=0.15、0.14及び0.22 mg/kg)の後、麻酔した雌のニュージーランド白ウサギにおいて定めた。分析目的のために、各投与量を、[14C]アレンドロネートの微量を用い、補足した。モデルに依存しない薬物動態のパラメータを、24時間収集したアレンドロネートのWinNonlin(ウィンノンリン)の形態の血漿濃度を用いて算出した。結果を図１及び２及び表２において例示する。
【０１０５】
【表２】
2005531570.tif 000003
【０１０６】
薬物動態パラメータを、モデルに依存しないWinNonlinの分析モジュールを用いて、血漿薬物濃度から算出した。
【０１０７】
表２は、投与の静脈内のための0.15mg/kg、膣のための0.14mg/kg、及び経口経路のための0.22mg/kgの投与量での、アレンドロネートの静脈内、経膣及び経口投与に続いて、ニュージーランド白ウサギの血漿において観察される薬物動態パラメータを掲載する。表２は、更に、最大血漿濃度(cmax)、ng/hr/mL-1における曲線の下での面積(AUC)、明白な半減期(t1/2/hr)及び生物学的利用能(F)を示す。
【０１０８】
表２に見られるように、食塩溶液中のアレンドロネートの静脈内投与の後、アレンドロネートは13.4時間の終末の(terminal)半減期を伴い脈管系から急速に消失した。これは種々の他の種における以前の観察と矛盾がなく、及びこの薬物の骨に対する高い親和性に関連する。
【０１０９】
25%(w/w)のTRANSCUTOL(R)で調剤された坐薬を用いて膣から送達されるとき、アレンドロネートの血漿濃度は、急速に増加し、図１で見られるように、0.5時間付近の最大に達した。血漿濃度時間曲線の下での面積(AUC)から、投与のこの新しい経路のために算出された平均絶対生物学的利用能は30.1%であった。膣の投与に続くアレンドロネートの終末の半減期は20時間に近かった。但し、統計的な信頼度の中では、この値は静脈内のデータから計算される対応する終末の半減期とほとんど異なっていない。
【０１１０】
相対的に、経口投与に続くウサギにおけるアレンドロネートの平均絶対生物学的利用能は2%に過ぎなかった。これはイヌ及びサルについて出版されたデータと一致する。
【０１１１】
これらの結果から、アレンドロネートの膣送達が、経口送達より著しくより一層有効であることが明確である。経口投与に続いて測定された薬物濃度と等量の膣の投与に続くアレンドロネートの血漿濃度を達成するには、およそ7%の経口投与量が膣の投与のために十分である。患者のための実質的な利点としては、膣送達によって体循環中への吸収が20〜30%高められるため、膣内に送達されるビスホスホネートは、毎日、2日毎に(bi-daily)、毎週、毎月又は四半期毎でさえ送達することができる。アレンドロネートの膣の投与は、ビスホスホネートの薬物クラスにとっての特徴である激しい副作用を著しく減らすことができる。
【０１１２】
図１は、雌のニュージーランド白ウサギに対する、それぞれ、0.14及び0.22mg/kgの単一の投与量の膣及び経口投与に続く、血漿中のアレンドロネートの濃度-時間プロファイルを示す。すべての調査を繰り返して行い、及び与えた値は平均±SEMである。
【０１１３】
図１に見られるように、0.22mg/kg重量の経口的な投与は、24時間の間に、血漿中のアレンドロネートの濃度(μg/mL)を上昇させないか、又はかかる増加は非常に低く、及び最初の6時間の間にしか起こらず、アレンドロネートの約2%だけの生物学的利用能をもたらすが、膣投与は、血漿中のアレンドロネートの急速な増加をもたらし、投与後1時間未満においてそのピークに達し、及び24時間の間に緩徐に減少し、約30%の生物学的利用能の値に達する。経口投与されたアレンドロネートに続いて観察されたアレンドロネートのレベルと比較したとき、約15倍のより一層多くのアレンドロネートが、膣送達に続く血漿中で存在し、及び利用可能であった。
【０１１４】
これらの結果は、予想外で及び意外であり、及び膣送達が有効で、及び経口送達中に観察される有害反応の排除と組み合わされ、膣送達がビスホスホネートを投与するのに著しく良好な手段であることを確かにする。
【０１１５】
図２はアレンドロネートの生物学的利用能(%)のグラフによる例示であり、アレンドロネートの、0.22、0.14及び0.15mg/kgの投与量における、経口(2%)、膣(30%)及び静脈内(100%に設定)のそれぞれの投与に続いて観察される。上記の結果から見られるように、膣送達は経口送達よりも明らかに優れており、及び経口投与に伴うすべての有害な効果を排除する。粘膜付着性薬剤、浸透促進剤及び薬物特異的担体からなる独特な調剤のため、消化管(GI)路の粘膜を介する乏しい吸収が克服され、及びビスホスホネートが、体循環中に直接的に膣の粘膜を介して治療上有効な量で送達される。
【０１１６】
本発明に従って、雌性の膣の粘膜及び上皮と接触させるビスホスホネートが薬物の生物学的利用能を増加させる。薬物の貫粘膜送達のための方法は、様々な疾病の処置のための全身性の血液循環中への薬物の送達のために著しく適している。
【０１１７】
（Ｃ．頬又は鼻の貫粘膜薬物送達）
頬及び鼻の貫粘膜薬物送達は、例11において記載する方法を用いてブタの頬又は鼻の上皮上で調査した。これらの調査の結果を図３及び４に示す。
【０１１８】
頬の貫粘膜送達の調査で得られる結果を図３に示す。図３は、インビトロで、ブタの頬の粘膜を横切る[3H]水の経上皮輸送を例示する。この調査のために、水の流動を、連続的な流通装置を用いて、30%(v/v)のTRANSCUTOL(R)の存在(●)及び非存在(○)において定めた。各時点での平均流動を表す(n=7)。結果を、1方向性のANOVAを用いて統計的に分析した(p<0.05)。
【０１１９】
ブタの頬の上皮を横切る水の経上皮流動は、およそ2時間の遅延時間後に定常状態に達する(図３)。これらの結果は、このインビトロモデルにおいて、粘膜の有効な障壁特性の維持を確かにする。これは文献において発行された以前の調査結果と矛盾しない。30%(v/v)のTRANSCUTOL(R)の添加は、頬の粘膜を横切るマーカーの溶質の流動を著しく増加させた。この浸透促進剤の存在下で定めた平均定常状態のKpの値は、コントロールと比べて〜25%増加した(Kp=1.11±0.01×10-3cm/分対0.90±0.01×10-3cm/分)。結果として、TRANSCUTOL(R)は、角質化した上皮性の障壁の特性を修飾し、及び親水性分子をより一層深い組織層中に浸透するようにすると思われる。薬物送達の視点から、これは、TRANSCUTOL(R)が有効な浸透促進剤として働き、頬の粘膜を横切る薬学的に活性な分子の移行を促進することを意味する。
【０１２０】
貫粘膜の鼻の薬物送達の決定のための調査を、図４に例示する。図４は、インビトロにおいて、ブタの鼻の粘膜を横切る[3H]水の経上皮輸送を示す。鼻の粘膜を横切る水の流動を、連続的な流通装置を用いて、15%(v/v)のTRANSCUTOL(R)の存在(●)及び非存在(○)において定めた。各時点での平均流動を表す(n=7)。結果を、1方向性ANOVAを用いて、統計的に分析した(p<0.05)。
【０１２１】
頬の貫粘膜送達について得られた結果と同様に、かかる鼻の貫粘膜送達は、浸透促進剤TRANSCUTOL(R)の存在下に高められた。図４に示すように、TRANSCUTOL(R)は鼻の粘膜を横切る水の流動を著しく高めた。この非角質化(non-keratinized)上皮性障壁を横切るマーカー溶質の定常状態の流動は、3時間の匹敵する遅延時間後に達成された。しかし、この小さい、親水性の溶質の経上皮輸送を高めるTRANSCUTOL(R)の潜在的能力は、頬の粘膜においてよりも鼻の粘膜において著しく大きかった。15%(v/v)のTRANSCUTOL(R)の存在下にブタの鼻の粘膜を横切って定められた水の定常状態のKpの平均値は、コントロールのPBSと比較したとき、〜37%だけ増加した(Kp=1.83±0.02×10-3cm/分対1.33±0.04×10-3cm/分)。これは、鼻の粘膜のこのインビトロモデルの障壁の特性が、浸透促進剤TRANSCUTOL(R)によって誘導される変化に対してより一層敏感であることを意味する。さらに、鼻の粘膜を横切るPBS中でのコントロールの条件下の増加した水の流動は、頬の粘膜を用いて得られる対応するデータに対して、鼻の粘膜の障壁の特性が、頬の粘膜より一層大きな固有の浸透性を有する上皮性の障壁を表すという結論を支持する。この結論は、これらの組織の生理学的な役割と矛盾しない。
【０１２２】
（Ｄ．調剤及び装置）
本発明の組成物は特定の使用のために調剤される。したがって、鼻の貫粘膜投与のために、組成物を、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、スプレー、発泡体、糊状剤又はゲルとして調剤する。頬の貫粘膜送達のために、組成物を、錠剤、カプセル、発泡体、糊状剤、ゲル、又はスプレーとして調剤するか、又はパッチ、条片、透過性のパッド又はバッグ、等のような頬の空間に挿入可能な(insertable)装置中に微細に組み入れられる(microincorporated)。膣の貫粘膜送達のために、組成物を、錠剤、糊状剤、生体付着性錠剤、生体付着性微粒子、微細懸濁液(マイクロエマルション)、クリーム、ローション、発泡体、糊状剤、軟膏、又はゲルとして調剤する。これらの各々は、例えば、タンポン、膣リング、膣坐薬、坐薬又は膣のスポンジのような膣内装置中に都合よく組み込むことができる。
【０１２３】
生体付着性錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリアクリル酸から本質的になる。これらの錠剤は、適切な調剤物において配置されれば、5日間までの間、薬物を放出する。
【０１２４】
生体付着性微粒子は、また、本発明での使用のために適した別の薬物送達系をも構成する。この系は、最新の坐薬調剤物が行うように、膣、鼻又は頬の腔からしみ出ないか、又は漏れない多相性の(multi-phase)液体又は半固体調製物である。生体付着性微粒子は、鼻又は頬の腔又は膣からの壁にくっつき、及び薬物を数時間の一定期間にわたり放出する。これらの系の多くは、鼻の組織の処置のために実際に設計されていたが(例えば、米国特許第4,756,907号明細書)、鼻の粘膜を介する貫粘膜送達のためではない。
【０１２５】
本発明に従う系は、更に、活性な薬物及び薬物の貫粘膜送達を高めるための浸透促進剤又は吸着促進物質を含有する小球体(ミクロスフェア)から構成することができる。微粒子は10〜100μmの直径を持ち、及び、澱粉、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、又はデキストランから調製することができる。
【０１２６】
すべてのこれらの貫粘膜投与のために、薬物を、また、溶液、懸濁液、クリーム、ローション、発泡体、糊状剤、軟膏、及びゲル中に組み込むことができ、これらを、鼻又は頬の腔又は膣に、例えば、アプリケーターを用いることによって、適用することができる。
【０１２７】
クリーム、ローション、スプレー、発泡体、糊状剤、軟膏、錠剤及びゲルの形態における調合薬(pharmaceuticals)を調製するための処理は、文献中に見出すことができる。適切な系の例は、グリセロール、セラミド、鉱油、ワセリン、パラベン(parabens)、香料及び水を含有する標準的なローション調剤物である。本発明にかかる貫粘膜投与における使用のための他の適切な無毒な薬学的に許容できる調剤物は、薬学的調剤物の技術における熟練した者に明白であり、及びそれらの例は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(レミントンの薬科学)、19th Edition(第19版)、A. R. Gennaro(ゲンナロ)、ED.(編)、1995年に記載されている。
【０１２８】
付加的な適切な賦形剤の選択は、特定の貫粘膜送達経路の正確な性質及び薬物が送達される形態に依存する。したがって、実際の調剤物は、活性な成分(成分群)が、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、糊状剤、溶液、又はゲル中に調剤されるもの/複数のものかどうか、又は活性な成分(成分群)の同一性におけるものと同様に、それが貫粘膜送達のための適切な装置中に組み込まれるかどうかに依存する。
【０１２９】
（ＩＩＩ．凍結保護）
本発明にかかる非イオン化性グリコール誘導体は、更に、細胞、組織、器官及び胚の長期保護のために更に適している。
【０１３０】
本発明にかかる誘導体、好ましくは、エトキシジグリコールは、また、細胞から水又は別の水性画分を効果的に置換する浸透促進剤として、凍結保護にとって有用であり、及びエトキシジグリコールを抗凍結剤として働かせる。エトキシジグリコールは単独でか、又はプロパンジオールのような他の溶媒と併用して用いることができる。 
【実施例】
【０１３１】
（例１）
〔薬用(medicated)膣坐薬の貫粘膜送達のための調製〕
この例は、親水性又は親油性の薬学的薬剤を含有する貫粘膜送達のための貫粘膜組成物の調製を記載する。
【０１３２】
0.001〜2000μg/kgの間の親水性薬物の投与量を定めた。放射活性物質で標識した等価物(4〜7μCi)を標識してない化合物に添加した。親油性担体を用いる膣坐薬を、調剤し及び各実験に先立つ24時間で調製した。
【０１３３】
坐薬のための３種の基本的な成分は、SUPPOCIRE(R)AS2(Gattefosse、Westwood、NJ)(75%重量)、粘膜付着性薬剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical(ダウケミカル社)、Midland(ミッドランド)、MI(米国ミシガン州)から商業的に入手できる METHOCEL(R)(メトセル)K、HPMC K15M(10%重量)、及びGattefosse から得られるエトキシジグリコール(15% 重量)であった。
【０１３４】
８種の坐薬を作製するために、4.5グラムのSUPPOCIRE、600mgのHPMC、900mgのエトキシジグリコール、及び算出された投与量の薬物、及びその標識した対応物を秤量した。SUPPOCIREを、50℃で水中に吊るした使い捨て可能な100mLのポリプロピレンビーカー中において融解した。溶液を完全に融解するまでかき混ぜた。次いで、HPMC及びエトキシジグリコールを添加し、及び混合した。最終的に、標識してない薬物及び放射活性物質で標識した薬物を、暖かい溶液に添加した。暖かい混合物を、TYGON(R)(タイゴン)のチューブ型(tubing molds)(2cmの長さ)中に注いだ。チューブを、氷冷のガラス平板上で直立に保った。坐薬は用いるまで冷やしておいた。実際の薬物の投与量を、薬物を有しない坐薬と薬物を含有する坐薬の重量を比較することによって定めた。
【０１３５】
親油性の薬物は、親油性担体を親水性担体で置換する以外、同様にして坐薬中に調剤する。
【０１３６】
（例２）
（ベラパミル含有膣坐薬の貫粘膜送達のための調製）
この例は、ベラパミルを含有する貫粘膜膣送達のための貫粘膜組成物の調製を記載する。
【０１３７】
ベラパミル(Sigma/Aldrich、St. Louis、MO)の投与量は、0.15〜0.6mg/kg体重であった。放射活性物質で標識したベラパミル(4〜7μCi)を標識してない化合物に添加した。膣の坐薬を、調剤し、及び各実験に先立つ24時間に調製した。坐薬のための3種の基本的な成分は、SUPPOCIRE(R)AS2(Gattefosse、Westwood、NJ)(75%重量)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical、Midland、MIから商業的に入手できるMETHOCEL(R)K、HPMC K15M(10%重量)及びGattefosseから得られるエトキシジグリコール(15%重量)であった。
【０１３８】
8種の坐薬を作製するために、4.5グラムのSUPPOCIRE、600mgのHPMC、900mgのエトキシジグリコール、及び算出された投与量の薬物、及びその標識した対応物を秤量した。SUPPOCIREを、50℃で水中に吊るした使い捨て可能な100mLのポリプロピレンビーカーにおいて融解した。溶液を、完全に溶けるまでかき混ぜた。次いで、HPMC及びエトキシジグリコールを添加し、及び混合した。最終的に、標識してない薬物及び放射活性物質で標識した薬物を暖かい溶液に添加した。暖かい混合物を、直ちに、Fisher Scientific(フィッシャー・サイエンティフィック社)、Pittsburgh(ピッツバーグ)、PA(米国ペンシルベニア州)から商業的に入手できるTYGON(R)のチューブ型(2cmの長さ)中に注ぎ、チューブを氷冷のガラス平板上で直立に保った。坐薬は用いるまで冷やしておいた。坐薬を各実験に先立って秤量し、実際の薬物の投与量を定めた。
【０１３９】
（例３）
（膣の坐薬の調製）
この例は、様々な薬物の貫粘膜送達のための膣内坐薬の調製を記載する。
【０１４０】
膣の坐薬を、例１に従い、示された投与量の次の薬物の各自の貫粘膜投与のために調製する：アスピリン(975mg)、ピロキシカム(20mg)、インドメタシン(50mg)、フェナマート(500mg)、スリンダク(200mg)、ナブメトン(750mg)、デトロラック(detorolac)(10mg)、イブプロフェン(200mg)、フェニルブタゾン(50mg)、ブロムフェナック(50mg)、ナプロキセン(550mg)、リドカイン(100mg)、メピバカイン(0.2mg)、エチドカイン(200mg)、ブピバカイン(100mg)、2-クロロプロカイン塩酸塩(100mg)、プロカイン(200mg)、テトラカイン塩酸塩(20mg)、ジルチアゼム(60mg)、アイスラピジン(10mg)、ニモジピン(30mg)、フェロジピン(450mg)、ニフェジピン(90mg)、ニカルジピン(30mg)、リトドリン(150mg)、ベピリジル(300mg)、ドフェチリド(1mg)、アルモカラント(1mg)、セマチリド(1mg)、アンバシリド(1mg)、アジミリド(1mg)、テジサミル(1mg)、ソタロール(240mg)、イブチリド(1mg)、テルブタリン(5mg)、サルブタモール(1mg)、ピロキシカム(20mg)、メタプロテレノール硫酸塩(20mg)、ニトログリセリン(3mg)、イソソルビドジナイトレート(40mg)、イソソルビドモノナイトレート(120mg)。他の薬学的に活性な薬剤は、上記に掲載するように、適切な量で、同じ方法において調剤する。
【０１４１】
薬物の坐薬の調製におけるすべての工程は、例１又は２のものと同じであり、例外としては、放射標識した化合物を用いず、エトキシジグリコールの量を、薬物の特性及び特徴によって0.01〜60重量%から変動させ、及び薬物の指示された量をベラパミルの代わりに用いる。
【０１４２】
望ましい投与量を送達するのに必要な薬物の用量の分量は、組成物中の活性成分の濃度及び浸透促進剤として働く非イオン化性グリコール誘導体の量に依存する。本発明の組成物の膣の貫粘膜投与のための治療上の用量の範囲は患者の大きさによって変動する。
【０１４３】
（例４）
（ナプロキセン含有溶液の貫粘膜鼻送達のための調製）
この例は、貫粘膜の及びエトキシジグリコール(15%重量)含有の鼻の組成物を記載する。
【０１４４】
120mgのナプロキセンを10mgのTween80と組み合わせる。次いで、その混合物を、溶液の総容積が50mLになるのに十分な分量の等張塩水と組み合わせる。溶液を、0.2ミクロンのMillipore (ミリポア)フィルターを介して通過させることによって殺菌する。
【０１４５】
（例５）
（ケトロラック含有貫粘膜ゲル組成物の調製）
この例は、ケトロラックを含有する経膣送達のための貫粘膜ゲル組成物の調製を記載する。
【０１４６】
250mLの等張塩水を、80℃に熱し、及び1.50グラムのヒドロキシメチルセルロース〔METHOCEL(R)〕及びエトキシジグリコール(15%重量)を、かき混ぜながら、添加する。得られる混合物を、２時間室温で静置させる。次いで、120mgのケトロラックを、10mgのTween80と一緒に混合する。ケトロラック/Tweenの混合物及び総容積を500mLにするのに十分な分量の等張塩水を、ゲルに添加し、十分に混合した。
【０１４７】
（例６）
（イブプロフェン含有貫粘膜組成物の膣適用のための調製）
この例は、イブプロフェンを含有する貫粘膜送達のための貫粘膜膣ゲルの調製を記載する。
【０１４８】
イブプロフェン(I-4883、Sigma/Aldrich、St. Louis、MO)(200mg)を、次の成分から構成される1mLのゲルに添加する：グリセリン、鉱油、ポリカルボフィル、カルボマー934P、硬化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、及び精製水。
【０１４９】
（例７）
（膣の薬用タンポンの調製）
この例はタンポンに組み込まれる貫粘膜膣組成物の調製を記載する。
【０１５０】
例３に掲載した薬物を、粉末、溶液、懸濁液又は乳濁液のいずれかとし、タンポンを製造するか、又は予め作製したタンポンを、薬物を含んでいる、溶液、懸濁液、乳濁液又は他の流体調製物中に浸漬する前に、タンポン中に添加する。
【０１５１】
薬物の量は、膣のタンポンによって投与される量が、例３に示されるものと少なくとも同様に高く、及び投与量に比例した(dose linear)様式で経膣的に送達されることを保証するようなものである。
【０１５２】
（例８）
（薬物含有膣タンポン装置の経膣送達のための調製）
この例は、パクリタキセルの経膣送達のための前記タンポン中に組み込まれる坐薬として調剤される組成物を含むタンポンの調製のための処理を記載する。
【０１５３】
パクリタキセルを、Samyang Genex(サムヤン・ジェネックス社)、KOから得、放射活性物質で標識した3Hパクリタキセル(4〜7μCi)と混合した。膣の坐薬を調剤し、及び各使用に先立つ24時間で調製した。
【０１５４】
パクリタキセルの調剤のための3種の基本的な成分は、Fisher Scientific、Pittsburgh、 PAから得られる担体のPEG3350(75%/重量)、Dow Chemical、Midland、MIから得られる粘膜付着性剤のヒドロキシプロピルメチルセルロース〔例えば、METHOCEL(R)K、HPMC K15M〕(10%/重量)、及びGattefosseから得られる浸透促進剤のエトキシジグリコール(15%/重量)であった。
【０１５５】
これらの成分を、示した割合の量で混合した。8種の坐薬を作製するために、4.5グラムのPEG、600mgのHPMC、900mgのエトキシジグリコール、算出された投与量の薬物(250mg/坐薬)、及びその標識した対応物を秤量した。PEG3350を、60℃で水中で吊るされた使い捨て可能な100mLのポリプロピレンビーカーにおいて融解した。溶液を完全に溶けるまでかき混ぜた。次いで、HPMCを添加し、及び混合した。最終的に、標識してない薬物を、エトキシジグリコール中で溶解し、及び暖かい懸濁液に添加した。
【０１５６】
暖かい混合物を、直ちに、TYGONのチューブ型(2×0.5cm寸法)に注ぎ、チューブを、氷冷のガラス平板上で直立に保った。坐薬は用いるまで冷やしておいた。実際の薬物の投与量を定めるために、坐薬を、各実験の前と後に秤量した。
【０１５７】
次いで、調製した坐薬を、腟のタンポン中に、薬物が持続性の時間-放出様式において坐薬のチップから放出されるような方法で組み込んだ。
【０１５８】
代わりの配置において、タンポンを、パクリタキセルを含む調剤物中に浸漬し、乾燥させ、及び用いるまでカートン挿入子(carton inserter)によって保護した。
【０１５９】
（例９）
（パミドロネート含有頬パッドの調製）
この例は、パミドロネートを含有する頬のパッドの調製を記載する。
【０１６０】
Sigma、St. Louis、MOから商業的に入手できる標識してないパミドレネートの投与量は、0.2mg/kg体重であった。パミドロネートの頬パッドは、例４で記述するのと同様に調製されるパミドロネートの溶液中に、綿、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は発泡体パッドを浸漬することによって調製する。
【０１６１】
（例10）
（アレンドロネートの薬物動態調査）
この例は、アレンドロネートの膣内及び経膣送達についての薬物動態調査に使用する方法を記載する。
【０１６２】
3H-アレンドロネートを、DuPont/NEN(デュポン/ネン社)、Boston(ボストン)、MA(米国マサチューセッツ州)から得た。静脈内注入に先立ち、標識してないアレンドロネート(Sigma/Aldrich、St. Louis、MO)(0.15〜0.6mg/kg体重、i. v.)を、0.5mLのジメチルスルホキシド〔Syntex(シンテックス社)、West Des Moines(ウェストデモイン)、IA(米国アイオワ州)〕中で溶解した。次いで、標識したアレンドロネート(4〜7μCi)を、i. v.の注入の直前に冷たい化合物に添加した。
【０１６３】
2.8から3.5kgまでの重量の雌のニュージーランド白ウサギを、ミルテのウサギ飼育場(Myrtle Rabbitry)〔Thompson Station(トムソンステーション)、TN(米国テネシー州)〕から得た。ウサギを、米国国立衛生研究所によって承認された設備中に保ち、及び各実験に先立ち少なくとも48時間、それらの環境に順化させた。
【０１６４】
薬物の薬物動態調査を、双方の静脈内、経口及び経膣モードの投与を通して行った。最初の系列の実験の間に、静脈内経路の投与を用い、実験化合物の最初の半減期を定めた。実験の第２系列では、静脈内の及び経膣経路の投与を同じウサギで比較した。
【０１６５】
半減期の実験のために、18時間の一昼夜の断食の後に、各ウサギを、ケタミン(35mg/kg、i. m.)、キシラジン(5mg/kg、i. m.)、及びアトロピン(0.5mg、i. m.)を用いてプレ投薬した(premedicate)。各ウサギに挿管し、及び麻酔をイソフルラン(1〜3%)を用いて維持した。生命徴候をパルスオキシメータ(脈拍の酸素濃度計)を通して実験中監視した。ウサギの体温を再循環する加熱パッドによって一定に保った。静脈内への投与(Intravenous access)は、末梢性の耳静脈において22のゲージのTEFLON(テフロン（登録商標）)カテーテルの配置によって達成した。動脈内への投与は、耳における中央動脈(central artery)での22のゲージのTEFRON（登録商標）カテーテルの配置によって達成した。加熱ランプを用い、耳を暖めて、末梢性の血流を促進した。
【０１６６】
ウサギを麻酔した後、標識した及び標識してない薬物を含有する混合物を、10秒から2分の期間にわたり、耳の静脈を介して注入した。血液試料を、注入の時に対して、0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、10、12及び24の時間で、動脈性の系統を通して取り出した。血液試料(1mL)を、EDTAを含有するポリプロピレン管中に配置した。血液を、10分間、2000rpm で遠心分離機にかけ、及び0.5mLの血漿をシンチレーションバイアル中に配置した。
【０１６７】
溶ける(Solvable)組織の可溶化剤0.5mL〔Packard(パッカード)、Meridian(メリディアン)、CT(米国コネチカット州)〕を、血漿試料中に添加し、及び30秒間、試料を渦巻き攪拌した(vortexed)。10mLのHionic-Fluor(ヒオニック-蛍光)のシンチレーションカクテル(Packard)を添加し、及び試料を、それらがシンチレーションカウンタ上に配置される前に1分間渦巻き攪拌した。
【０１６８】
経膣実験のために、膣の坐薬を調剤し、及び氷上で保持した。坐薬をウサギの膣内に導入するが、プラスチック製のトランスファーピペット〔Baxter(バックスター社)、McGaw Park(マクガウパーク)、IL〕のバレル(注射外筒)及びプランジャーとしてツベルクリンのシリンジを用い、膣中、7から8cmの深さまでに、坐薬を負荷した。血液試料を、坐薬の投与に関して、0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、14、20及び25の時間で採取した。
【０１６９】
ウサギを回復させ、及び7日間の洗い流し期間を、膣の投与に先立って遂行した。 
【０１７０】
アレンドロネートを、上述したように、及びまた経口的に投与した。上記表２に示すように、内部に及び経膣的に投与されたアレンドロネートの血漿レベルは、経口投与の後で観察されたものより15倍高く、及び延長した期間の時間持続した。
【０１７１】
（例11）
（鼻又は頬の粘膜を介する貫粘膜薬物送達）
この例は、鼻又は頬の粘膜を介する貫粘膜薬物送達の決定に用いる方法を記載する。
【０１７２】
ブタの頬及び鼻の粘膜(側面)を、屠殺で得、及び収穫の3時間以内に利用した。直径でおよそ8mmの組織試料を、経上皮輸送のためのおよそ0.20cm2の上皮性の表面面積を露出している流れを通す(through-flow)粘膜の灌流細胞(perfusion cells)の2種の半分の間に装着した。チャンバを、37℃で維持したウォータジャケット付きの(water-jacketed)ブロックに装着した。設定する期間の間、露出した上皮性の表面を、リン酸緩衝塩水(PBS、0.01M、pH 7.4)を用いて湿られておいた。緩衝溶液を、標識した試験化合物の適用の直前に真空によって除去した。
【０１７３】
輸送の実験を、上皮性の表面上で、[3H]-標識した水及び15〜30%(v/v)のTRANSCUTOL(R)で調製した100μLの調剤物を、ピペット(液体又は非粘性調剤物)又は1ccのシリンジ(粘性調剤物)を用いて適用することによって開始した。概して、標識したマーカー溶質を、投与量につき1μCiの濃度で調製し、及び全体の収集期間の間に上皮性の供給表面(donor surface)上に残した。
【０１７４】
受取区画(receiver compartment)において、PBSを、より一層低いチャンバ(即ち、血液区画)を介して、受取区画におけるシンクの条件を維持するのに十分であるように予め定めた1.8mL/hrの速度での収集流体として連続的にポンプで移送した。この流体を、シンチレーションバイアル中に、1又は2時間間隔で、全体の収集期間にわたって収集し、及び放射能を液体シンチレーションカウンタによって定めた。
【０１７５】
様々な濃度の浸透促進剤の存在下でのマーカー溶質の経上皮的な流動を、次の関係から各抽出間隔で算出した:流動=Q/At、式中Qは時間t(分)での組織障壁を横断する溶質の有限な量(dpm)であり；Aは露出した上皮性表面のcm2での面積である。定常状態の流動(J)を、統計的に有意な差が少なくとも2種の連続した時間間隔の間で見出せなかったときに決定した。浸透性の定数(Kp)を、次の関係、Kp=J/C、式中Cはdpm/cm3で表現される平均濃度勾配であるものから算出した。
【０１７６】
選定した浸透促進剤の存在下の各溶質について得られた定常状態の変動値を、1方向性の分散分析(ANOVA)を用いて、Tukey(チューキー)の後知恵解析試験(post hoc test)と統計的に比較し、有意差p<0.05のある値を確認した。 
【図面の簡単な説明】
【０１７７】
【図１】血漿中のアレンドロネートの濃度(μg/mL)-時間プロファイルのグラフである。
【図２】生物学的利用能を示すグラフである。
【図３】頬の粘膜を横切る[3H]水の経上皮輸送を示すグラフである。
【図４】鼻の粘膜を横切る[3H]水の経上皮輸送を示すグラフである。
【図１】
2005531570.tif 000004
【図２】
2005531570.tif 000005
【図３】
2005531570.tif 000006
【図４】
2005531570.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月19日(2005.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
前記薬学的薬剤が、非ステロイド性の抗炎症性薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト剤、カリウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン作用性アゴニスト剤、ＣＯＸ−２又はＣＯＸ−１の抑制剤、血管拡張剤、ビスホスホネート剤、抗カビ剤、抗菌剤、殺寄生生物剤、抗ウイルス剤、抗癌性剤及び抗ＨＩＶ剤又は薬理学的に活性なタンパク質又はペプチドからなる群より選ばれ、及び粘膜に投与される前記組成物中の前記薬学的薬剤又はタンパク質又はペプチドの量が、体循環に対し、薬学的薬剤の約０．００１から約２０００ｍｇまでの治療上有効な投与量を送達するのに十分である請求項３記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
前記非ステロイド性抗炎症性薬剤が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナック、フェナマート、スリンダク、ナブメトン、ケトロラック及びナプロキセンからなる群より選ばれ；
前記カルシウムチャネルアンタゴニストが、ジルチアゼム、アイスラピジン、ニモジピン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、及びベプリジルからなる群より選ばれ；
前記カリウムチャネル遮断剤が、ドフェチリド、アルモカラント、セマチリド、アンバシリド、アジミリド、テジサミル、ソタロール、ピロキシカム及びイブチリドからなる群より選ばれ；
前記β−アドレナリン作用性アゴニストが、テルブタリン、サルブタモール、メタプロテレノール、リトドリンからなる群より選ばれ；
前記ＣＯＸ−２又はＣＯＸ−１の抑制剤が、ナプロキセン、ケトプロフェン、ケトロラック、インドメタシン、ジクロフェナック、テノキシカム、セレコキシブ、メロキシカム及びフロスリドからなる群より選ばれ；
前記血管拡張剤が、ニトログリセリン、イソソルビドジナイトレート、及びイソソルビドモノナイトレートからなる群より選ばれ；
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、レジドロネート及びネリドロネートからなる群より選ばれ；
前記抗カビ剤が、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選ばれ；
前記抗菌剤が、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テトラマイシン(tetramycin)、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム(afloxam)、シプロフラキシン(ciproflaxin)、アジスロマイシン、及びセフロトキシム(cefltoxime)からなる群より選ばれ；
前記選定された殺寄生生物剤がメトロニダゾール及びクロトリマゾールであり；
前記抗ウイルス剤が、アシクロビル又はＡＺＴであり；
前記抗偏頭痛薬剤が、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ボセンタン及びレーンピタントであり；
前記抗癌性剤が、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、メトトレキセート、及びゲムシタビンであり；
前記抗ＨＩＶ剤が、サキナビル、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル及びガンシクロビルであり；及び
前記薬理学的に活性なタンパク質又はペプチドが、インスリン、カルシトニン、バゾプレシン、ロイプロリド、ソマトスタチン、オキシトシン、ビバリルジン、インテグリリン、ナトレコル、アバレリックス、ガストリンＧ１７、ジコノチド、セレポート、インターロイキン、ヒト化抗体及び成長ホルモンである請求項４記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
薬学的薬剤の貫粘膜送達のための貫粘膜組成物であって、前記組成物が、非イオン化性グリコール誘導体の約０．０１から約６０％まで及びｌｏｇ  ｐ＜２．５を持つ薬学的薬剤の約０．００１から約２０００ｍｇまでから本質的になる貫粘膜組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
薬学的薬剤が、
非ステロイド性抗炎症薬であって、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナック、フェナマート、スリンダク、ナブメトン、ケトロラック、及びナプロキセンからなる群より選ばれるか；又は
カルシウムチャネルアンタゴニストであって、ジルチアゼム、アイスラピジン、ニモジピン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、及びベプリジルからなる群より選ばれるか；又は
カリウムチャネル遮断剤であって、ドフェチリド、アルモカラント、セマチリド、アンバシリド、アジミリド、テジサミル、ソタロール、ピロキシカム及びイブチリドからなる群より選ばれるか；又は
β−アドレナリン作用性アゴニストであって、テルブタリン、サルブタモール、メタプロテレノール、及びリトドリンからなる群より選ばれるか；又は
ＣＯＸ−２又はＣＯＸ−１の抑制剤であって、ナプロキセン、ケトプロフェン、ケトロラック、インドメタシン、ジクロフェナック、テノキシカム、セレコキシブ、メロキシカム及びフロスリドからなる群より選ばれるか；又は
血管拡張剤であって、ニトログリセリン、イソソルビドジナイトレート及びイソソルビドモノナイトレートからなる群より選ばれるか；又は
ビスホスホネートであって、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、レジドロネート及びネリドロネートからなる群より選ばれるか；又は
抗カビ剤であって、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選ばれるか；又は
抗菌剤であって、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テトラマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキシン、アジスロマイシン及びセフロトキシムからなる群より選ばれるか；又は
殺寄生生物剤であって、メトロニダゾール及びクロトリマゾールからなる群より選ばれるか；又は
抗ウイルス剤であって、アシクロビル及びＡＺＴからなる群より選ばれるか；又は
抗偏頭痛薬剤であって、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ボセンタン及びレーンピタントからなる群より選ばれるか；又は
抗癌性剤であって、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、メトトレキセート、及びゲムシタビンからなる群より選ばれるか；又は
抗ＨＩＶ剤であって、サキナビル、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル及びガンシクロビルからなる群より選ばれるか；又は
タンパク質又はペプチドであって、インスリン、カルシトニン、バゾプレシン、ロイプロリド、ソマトスタチン、オキシトシン、ビバリルジン、インテグリリン、ナトレコル、アバレリックス、ガストリンＧ１７、ジコノチド、セレポート、インターロイキン、ヒト化抗体及び成長ホルモンからなる群より選ばれるものである請求項２８記載の組成物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
COX-2及びCOX-1抑制剤の例には、ナプロキセン、ケトプロフェン、ケトロラック、インドメタシン、ジクロフェナック、テノキシカム、セレコキシブ、メロキシカム及びフロスリド(flosulide)が包含される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
抗癌性の薬物は、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、メトトレキセート、及びゲムシタビンである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
生物工学によって導かれる薬物の例は、インスリン、カルシトニン、バゾプレシン、ロイプロリド、ソマトスタチン、オキシトシン、ビバリルジン(bivalirudin)、インテグリリン(integrilin)、ナトレコル(natrecor)、アバレリックス(abarelix)、ガストリンG17、ペプチド、ジコノチド(ziconotide)、セレポート(cereport)、インターロイキン、ヒト化抗体及び成長ホルモンである。
【国際調査報告】
2005531570.tif 000008