(57)【要約】ポリアクリルアミドヒドロゲルなどの実質的に均質なヒドロゲルの調製を可能にするプロセスであって、ヒドロゲルの粘弾性における均質性が反応プロセスの温度差を例えば５℃以下などの非常に狭い範囲に限定することによって達成されることを特徴とするプロセス。本プロセスは、好適には連続プロセスであることによってもまた、その均質性において新奇であるポリマーを可能にする。未反応のアクリルアミドなどのモノマーがチューブリアクタのゲルフローントを超えないようにすることによって、ポリアクリルアミドヒドロゲルなどの実質的に均質なヒドロゲルの調製の連続プロセスが高い均質性に導いた。このことはスタティックミキサを用いて達成された。ポリマーの比表面積が適切に設定される新奇な洗浄プロセスによりポリマーヒドロゲルに生体適合性が付与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合反応を含む実質的に均質なポリマーヒドロゲル調製のための方法であって、
ｉ）モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはそのプレミックスをミキサ内で混合し、前記混合が重合開始した混合物を生じるステップと、
ｉｉ）前記の重合開始した混合物をその混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記提供がポリマー生成を来たし、ここにおいて重合反応が縮合またはラジカル重合であるステップを含み、
前記プロセスが反応器内の任意の二点間の温度差を９℃以下に制限することを含むプロセス。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径２５ｍｍ以下と、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径１５ｍｍ以下と、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径１０ｍｍ以下と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径２０ｍｍ以下と、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径１０ｍｍ以下と、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径９ｍｍ以下と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径２５ｍｍ以下と、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径１５ｍｍ以下と、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径９ｍｍ以下と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項５】
前記いずれか一つに記載の請求項のプロセスであって、重合開始された混合物が０．２ないし２．５Ｐａ、例えば０．３ないし１０Ｐａ、０．５ないし６Ｐａ、の弾性率を有することを特徴とするプロセス。
【請求項６】
前記いずれか一つに記載の請求項のプロセスであって、重合開始された混合物が０．７５ないし１５Ｐａ、例えば０．８ないし２Ｐａ、の弾性率を有する未完結ゲルであることを特徴とするプロセス。
【請求項７】
実施例１に記載のプロセスであって、リアクタ内の任意の２点間の温度差が８℃以下、例えば７℃、６℃以下、好ましくは５℃以下、さらにより好ましくは４℃以下であることを特徴とするプロセス。
【請求項８】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマー生成温度が２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃、であることを特徴とするプロセス。
【請求項９】
請求項１に記載のプロセスであって、パイプリアクタが０．０１ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０１ないし５０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし４５Ｊ／ｓｅｃ、０．１ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし３５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし３０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２０Ｊ／ｓｅｃ、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
【請求項１０】
請求項９に記載のプロセスであって、パイプリアクタが１ないし１２ｍｍの直径と０．０１ないし１０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし８、一般に０．１ないし８、例えば０．１５ないし８Ｊ／ｓｅｃ、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
【請求項１１】
請求項８に記載のプロセスであって、パイプリアクタが１２．１ないし３０ｍｍの直径と０．２ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．２５ないし５０、例えば０．３ないし４５、例えば０．４ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、一般に０．５ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載のプロセスであって、ポリマーがポリアクリルアミド、ポリエステル、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリウレタンメタクリレートなどのポリウレタン、およびこれらのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項１３】
請求項１に記載のプロセスであって、モノマー成分がヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチル、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項１４】
請求項１に記載のプロセスであって、プロセスがバッチプロセスおよび連続プロセス、好ましくは連続プロセス、からなる群から選択されるプロセス。
【請求項１５】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質でゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が２００％以下、例えば１８０％以下、例えば１７０％以下、１６５％以下、１６０％以下、１５５％以下、１５０％以下、１４５％以下、１４０％以下、１３５％以下、１３０％以下、１２５％以下、１２０％以下、１１５％以下、１１０％以下、１０５％以下、１００％以下、９５％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、例えば１０％以下であることを特徴とするプロセス。
【請求項１６】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質でゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が以下、例えば９５Ｐａ以下、例えば９０Ｐａ以下、８５Ｐａ以下、８０Ｐａ以下、７５Ｐａ以下、７０Ｐａ以下、６５Ｐａ以下、６０Ｐａ以下、５５Ｐａ以下、５０Ｐａ以下、４５Ｐａ以下、４０Ｐａ以下、３５Ｐａ以下、３０Ｐａ以下、２５Ｐａ以下、２０Ｐａ以下、１５Ｐａ以下、例えば１０Ｐａ以下であることを特徴とするプロセス。
【請求項１７】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが一つ以上のポリマータイプの複合システムであることを特徴とするプロセス。
【請求項１８】
請求項１７に記載のプロセスであって、複合システムが少なくとも二つのポリマータイプの多ポリマーシステムで、前記多ポリマーシステムが同軸配置構造であることを特徴とするプロセス。
【請求項１９】
請求項１７に記載のプロセスであって、複合システムが少なくとも二つのポリマータイプの多ポリマーシステムで前記多ポリマーシステムが隣接配置構造であることを特徴とするプロセス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のプロセスであって、複合システムが隣接配置で、ポリマー生成が第一とさらなるポリマータイプを生成するように少なくとも二回行われ、第一とさらなるポリマータイプのための第一とさらなる混合または供給ステップが同一でない方法で行われ、前記プロセスがさらに第一とさらなるポリマータイプを積層してさらなるポリマータイプが以降のポリマー生成によって提供されるポリマータイプと表面接触を得ることを特徴とするプロセス。
【請求項２１】
請求項２０に記載のプロセスであって、表面接触が直接または塗膜を介することを特徴とするプロセス。
【請求項２２】
請求項２１に記載のプロセスであって、塗膜が接着剤であることを特徴とするプロセス。
【請求項２３】
請求項１７に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが麻酔薬、防腐剤、抗真菌剤、抗生物質、抗凝血剤、収斂剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症薬、角質溶解剤、上皮成長ホルモン、成長因子、性ホルモン、細胞成長抑止剤、抗癌剤からなる群から選択されるドープ剤でドープされることを特徴とするプロセス。
【請求項２４】
請求項１７に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが着色剤および放射性物質からなる群から選択されるドープ剤でドープされることを特徴とするプロセス。
【請求項２５】
請求項２３と２４のいずれかに記載のプロセスであって、ドープ剤がポリマー生成溶液中に予め分散され、したがって活性成分のポリマーヒドロゲルから外面への拡散を維持し、したがって持続薬物送達システムとして作用するのに好適なポリマーヒドロゲル中に埋め込まれることを特徴とするプロセス。
【請求項２６】
請求項１７に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーがイオン性ポリマー、解離性金属無機化合物および有機化合物からなる群から選択される導電剤を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２７】
請求項２６に記載のプロセスであって、導電剤が混合ステップ中に予め分散されることを特徴とするプロセス。
【請求項２８】
請求項１７に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが混合ステップで直接または上皮成長を容易にする構造添加剤により分解性または非分解性組織成長ネットワークとして作用することを特徴とするプロセス。
【請求項２９】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、それが重合反応を含む連続プロセスであり、前記重合が
ｉ）モノマー成分、架橋成分、および開始剤またはその不活性な混合物を混合するステップと、
ｉｉ）生成する重合開始された混合物が弾性率Ｇ‘０．７５ないし２．５Ｐａの未完結のゲルになるまでモノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを混合するステップと
ｉｉｉ）前記の重合開始された混合物を混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生じるステップとを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項３０】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、少なくとも一つのステップが勾配圧力下にあることを特徴とするプロセス。
【請求項３１】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルがポリアクリルアミドであることを特徴とするプロセス。
【請求項３２】
請求項３１に記載のプロセスであって、
ｉ）アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性なプレミックス成分をミキサ中で混合し、前記混合の結果重合開始した混合物を生じるステップと、
ｉｉ）前記の重合開始した混合物を混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給するステップと
を含み、前記パイプリアクタがリアクタ内の任意の二つの長手方向でない位置の間に９℃以上の温度差がないような構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項３３】
請求項３２に記載のプロセスであって、０．５ないし２５％（ｗｔ／ｗｔ）のポリアクリルアミドを含むポリアクリルアミドヒドロゲルを得るように混合ステップが行われる事を特徴とするプロセス。
【請求項３４】
請求項３１ないし３３のいずれかに記載されたプロセスであって、混合ステップが不活性なプレミックス溶液Ａを不活性なプレミックス溶液Ｂの混合を含み、溶液Ａがアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、ＴＥＭＥＤ、および任意に水を含み、溶液ＢがＡＭＰＳおよび任意に水を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項３５】
請求項３１ないし３４のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップがアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約２００：１ないし１０００：１、例えば約２００：１ないし９００：１、例えば約２００：１ないし８００：１、例えば約２５０：１ないし８００：１、例えば約２５０：１、例えば約３００：１、４００：１、５００：１、６００：１、７００：１、および８００：１のモル比で混合することを特徴とするプロセス。
【請求項３６】
請求項３１ないし３５のいずれかに記載のプロセスであって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍを超えない直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項３７】
請求項３１ないし３６のいずれかに記載のプロセスであって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２０ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で９ｍｍを超えない直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項３８】
請求項３１ないし３７のいずれかに記載のプロセスであって、前記ポリマー生成温度が２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃であることを特徴とするプロセス。
【請求項３９】
前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、混合ステップが２５ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃の温度で行われることを特徴とするプロセス。
【請求項４０】
請求項２９に記載のプロセスであって、撹拌ステップが２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃の温度で行われることを特徴とするプロセス。
【請求項４１】
請求項１に記載のプロセスであって、パイプリアクタがテフローン、ステンレススチール、ガラス、プラスチック、セラミック、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項４２】
さらに洗浄ステップを含む、前記いずれかの請求項に記載のプロセス。
【請求項４３】
請求項４２に記載のプロセスであって、洗浄ステップがモノマーが可溶でポリマーが不溶である溶剤の使用を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項４４】
請求項４３に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマーの水溶液との接触を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項４５】
請求項４４に記載のプロセスであって、水溶液が水、食塩水、およびアルコール水溶液から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項４６】
請求項４４に記載のプロセスであって、ポリマーの水溶液との接触をモノマーの残留量が４００ｐｐｍ以下、一般には３００ｐｐｍ以下になるまで行うことを特徴とするプロセス。
【請求項４７】
請求項４２に記載のプロセスであって、洗浄ステップが溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーが少なくとも１．５ｃｍ２／ｇ、例えば少なくとも２ｃｍ２／ｇ、少なくとも３ｃｍ２／ｇ、少なくとも４ｃｍ２／ｇ、一般に少なくとも５ｃｍ２／ｇ、少なくとも６ｃｍ２／ｇ、少なくとも７ｃｍ２／ｇ、好ましくは８ｃｍ２／ｇの比表面積を有することを特徴とするプロセス。
【請求項４８】
請求項４３に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマー中のモノマーレベルがモノマーの人体に対する毒性閾値より低くなるまで行われることを特徴とするプロセス。
【請求項４９】
前記いずれかの請求項に記載されたプロセスであって、自動化されていることを特徴とするプロセス。
【請求項５０】
重合反応を含むポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスにおけるリアクタ内の任意の二位置間の温度差を制御する方法であって、
ｉ）モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性な混合物をミキサ中で混合し、前記混合が重合開始された混合物を生じるステップと、
ｉｉ）前記の重合開始された混合物を、その混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記の供給がポリマー生成を生じ、重合反応が縮合またはラジカル重合であり、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度２ないし５％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍの直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、リアクタ内の任意の二位置間の温度差を９℃以下に制限することを特徴とする方法。
【請求項５２】
請求項５０に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径
を含む群から選択される構造を有することを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の方法であって、パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２０ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で９ｍｍ以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２０ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で９ｍｍの直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項５０ないし５４のいずれかに記載の方法であって、重合開始された混合物が０．２ないし１５Ｐａ、例えば０．５ないし５Ｐａの弾性率Ｇ‘を有することを特徴とする方法。
【請求項５６】
請求項５０ないし５５に記載の方法であって、重合開始された混合物が０．７５ないし２．５Ｐａ、例えば０．８ないし２Ｐａの弾性率を有する未完結のゲルであることを特徴とする方法。
【請求項５７】
請求項５１ないし５６のいずれかに記載の方法であって、リアクタ内の任意の二位置間の温度差が８℃以下、例えば７℃、６℃以下、好ましくは５℃以下、さらにより好ましくは４℃以下であることを特徴とする方法。
【請求項５８】
請求項５１ないし５７のいずれかに記載の方法であって、ポリマー生成温度が２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃であることを特徴とする方法。
【請求項５９】
請求項５０に記載の方法であって、ミキサがスタティックミキサであることを特徴とする方法。
【請求項６０】
請求項５０に記載の方法であって、パイプリアクタが０．０１ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０１ないし５０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし４５Ｊ／ｓｅｃ、０．１ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし３５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし３０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２０Ｊ／ｓｅｃの熱流束を有することを特徴とする方法。
【請求項６１】
請求項５０に記載の方法であって、パイプリアクタが１ないし１２ｍｍの直径と０．０１ないし１０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし８、一般には０．１ないし８、例えば０．１５ないし８Ｊ／ｓｅｃの熱流束を有することを特徴とする方法。
【請求項６２】
請求項５０に記載の方法であって、パイプリアクタが１２．１ないし３０ｍｍの直径と０．２ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．２５ないし５０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．３ないし４５Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．４ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、一般には０．５ないし４０Ｊ／ｓｅｃの熱流束を有することを特徴とする方法。
【請求項６３】
請求項５０に記載の方法であって、パイプリアクタがテフローン、ステンレススチ−ル、ガラス、プラスチック、セラミック、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料で作られることを特徴とする方法。
【請求項６４】
請求項５０に記載の方法であって、ポリマーがポリアクリルアミド、ポリエステル、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリフォン、ポリアクリレート、およびポリルレタンメタクリレートなどのポリウレタン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーであることを特徴とする方法。
【請求項６５】
請求項５０に記載の方法であって、モノマー成分がヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項６６】
請求項５０に記載の方法であって、プロセスがバッチプロセス、連続プロセス、好ましくは連続プロセス、からなる群から選択される方法。
【請求項６７】
請求項５０ないし６６のいずれかに記載の方法であって、ゲルの少なくとも二つの位置からの弾性率の差が２００％以下、例えば１８０％以下、例えば１７０％以下、１６５％以下、１６０％以下、１５５％以下、１５０％以下、１４５％以下、１４０％以下、１３５％以下、１３０％以下、１２５％以下、１２０％以下、１１５％以下、１１０％以下、１０５％以下、１００％以下、９５％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、例えば１０％以下であるように、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質であることを特徴とする方法。
【請求項６８】
請求項５０ないし６６のいずれかに記載の方法であって、ゲルの少なくとも二つの位置からの弾性率の差が１００Ｐａ以下、例えば９５Ｐａ以下、例えば９０Ｐａ以下、８５Ｐａ以下、８０Ｐａ以下、７５Ｐａ以下、７０Ｐａ以下、８０Ｐａ以下、７５Ｐａ以下、７０Ｐａ以下、６５Ｐａ以下、６０Ｐａ以下、５５Ｐａ以下、５０Ｐａ以下、４５Ｐａ以下、４０Ｐａ以下、３５Ｐａ以下、３０Ｐａ以下、２５Ｐａ以下、２０Ｐａ以下、１５Ｐａ以下、例えば１０Ｐａ以下であるように、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質であることを特徴とする方法。
【請求項６９】
請求項５０ないし６８のいずれかに記載の方法であって、重合反応を含む連続プロセスであり、前記重合反応が
（ｉ）モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはそれらの不活性なプレミックスを混合するステップと、
（ｉｉ）モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはそれらの不活性なプレミックスを、生成する重合開始した混合物が弾性率Ｇ‘０．７５ないし２．５Ｐａの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
（ｉｉｉ）前記の重合開始した混合物を混その合物が真に長手方向に流れるようにパイプを通して供給し、その供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生成するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７０】
請求項５０ないし６９のいずれかに記載の方法であって、少なくとも一つのステップが勾配圧力下であることを特徴とする方法。
【請求項７１】
請求項５０ないし６９のいずれかに記載の方法であって、ポリマーヒドロゲルがポリアクリルアミドであることを特徴とする方法。
【請求項７２】
請求項７１に記載の方法であって、
（ｉ）アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性プレミックス成分をミキサ内で混合し、前記の混合の結果重合開始した混合物が生成するステップと、
（ｉｉ）前記の重合開始した混合物をその混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給するステップと
を含み、前記パイプリアクタがそのリアクタ内の任意の二つの長手方向でない位置の間の温度差が９℃以下であるような構造を有することを特徴とする方法。
【請求項７３】
請求項７２に記載の方法であって、混合ステップが０．５ないし２５％（ｗｔ／ｗｔ）のポリアクリルアミドを含むポリアクリルアミドヒドロゲルを得るように行われることを特徴とする方法。
【請求項７４】
請求項７１ないし７３のいずれかに記載の方法であって、混合ステップが不活性プレミックス溶液Ａと不活性プレミックス溶液Ｂとを混合するステップを含み、溶液Ａがアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、ＴＥＭＥＤ、おおび任意に水を含み、溶液ＢがＡＭＰＳおよび任意に水を含むことを特徴とする方法。
【請求項７５】
請求項７１ないし７４のいずれかに記載の方法であって、混合ステップがアクリルアミドおよびメチレンビスアクリルアミドを約２００：１ないし１０００：１、例えば約２００：１ないし９００：１、例えば約２００：１ないし８００：１、例えば約２５０：１ないし８００：１、例えば約２５０：１、例えば約３００：１、４００：１、５００：１、６００：１、７００：１、８００：１、のモル比で含むことを特徴とする方法。
【請求項７６】
請求項７１ないし７５のいずれかに記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタと、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタと、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタと
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。
【請求項７７】
請求項７１ないし７６のいずれかに記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗ／ｗ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で２０ｍｍ以下の直径と、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗ／ｗ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径と、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗ／ｗ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で９ｍｍ以下の直径と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。
【請求項７８】
請求項７１ないし７７のいずれかに記載の方法であって、ポリマー生成温度が２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃であることを特徴とする方法。
【請求項７９】
請求項７１ないし７７のいずれかに記載の方法であって、混合ステップが２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項８０】
請求項６９に記載の方法であって、撹拌ステップが２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項８１】
請求項７１ないし７７のいずれかに記載の方法であって、自動化されていることを特徴とする方法。
【請求項８２】
重合反応を含む連続プロセスにおいて実質的に均質なポリマーヒドロゲルを調製するプロセスであって、前記反応が
（ｉ）モノマー成分、架橋成分、開始剤、またはその不活性なプレミックスを混合するステップと、
（ｉｉ）モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率Ｇ‘が０．７５ないし２．５Ｐａである未完結のゲルになるまで混合するステップと、
（ｉｉｉ）前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようなパイプリアクタを通して供給し、前記の供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生成するステップと
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項８３】
請求項８２に記載されたプロセスであって、未完結のゲルが０．８ないし２Ｐａの弾性率Ｇ‘を有することを特徴とするプロセス。
【請求項８４】
請求項８２ないし８３のいずれかに記載されたプロセスであって、リアクタ内の任意の二つの位置の間の温度差を９℃いかに制限することを特徴とするプロセス。
【請求項８５】
請求項８２ないし８４のいずれかに記載されたプロセスであって、パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項８６】
請求項８２ないし８５のいずれかに記載のプロセスであって、パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で２０ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で９ｍｍ以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項８７】
請求項８２ないし８６のいずれかに記載のプロセスであって、パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で９ｍｍ以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項８８】
請求項８２ないし８７のいずれかに記載のプロセスであって、リアクタ内の任意の二位置間の温度差が８℃以下、例えば７℃、６℃以下、好ましくは５℃以下、さらにより好ましくは４℃以下であることを特徴とする方法。
【請求項８９】
請求項８２ないし８８のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマー生成温度が２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃であることを特徴とするプロセス。
【請求項９０】
請求項８２ないし９３のいずれかに記載のプロセスであって、ミキサがスタティッキミキサであることを特徴とするプロセス。
【請求項９１】
請求項８２ないし９０のいずれかに記載のプロセスであって、パイプリアクタが０．０１ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０１ないし５０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし４５Ｊ／ｓｅｃ、０．１ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし３５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２０Ｊ／ｓｅｃ、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
【請求項９２】
請求項９１に記載のプロセスであって、パイプリアクタが１ないし１２ｍｍの直径と０．０１ないし１０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし８Ｊ／ｓｅｃ、一般には０．１ないし８、例えば０．１５ないし８Ｊ／ｓｅｃの熱流束を有することを特徴とするプロセス。
【請求項９３】
請求項９１に記載のプロセスであって、パイプリアクタが１２．１ないし３０ｍｍの直径と０．２ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．２５ないし５０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．３ないし４５、例えば０．４ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、一般には０．５ないし４０Ｊ／ｓｅｃの熱流束を有することを特徴とするプロセス。
【請求項９４】
請求項８２に記載のプロセスであって、ポリマーがポリアクリルアミド、ポリエステル、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリウレタンメタクリレートなどのポリウレタン、およびこれらのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項９５】
請求項８２に記載のプロセスであって、モノマー成分がヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチル、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項９６】
請求項８２ないし９５のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質でゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が２００％以下、例えば１８０％以下、例えば１７０％以下、１６５％以下、１６０％以下、１５５％以下、１５０％以下、１４５％以下、１４０％以下、１３５％以下、１３０％以下、１２５％以下、１２０％以下、１１５％以下、１１０％以下、１０５％以下、１００％以下、９５％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、例えば１０％以下であることを特徴とするプロセス。
【請求項９７】
請求項８２ないし９５のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質で、ゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が１００Ｐａ以下、例えば９５Ｐａ以下、例えば９０Ｐａ以下、８５Ｐａ以下、８０Ｐａ以下、７５Ｐａ以下、７０Ｐａ以下、８０Ｐａ以下、７５Ｐａ以下、７０Ｐａ以下、６５Ｐａ以下、６０Ｐａ以下、５５Ｐａ以下、５０Ｐａ以下、４５Ｐａ以下、４０Ｐａ以下、３５Ｐａ以下、３０Ｐａ以下、２５Ｐａ以下、２０Ｐａ以下、１５Ｐａ以下、例えば１０Ｐａ以下であることを特徴とするプロセス。
【請求項９８】
請求項８２ないし９７のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが一つ以上のポリマーゲルの複合システムであることを特徴とするプロセス。
【請求項９９】
請求項９８に記載のプロセスであって、複合システムが少なくとも二ポリマータイプの多ポリマータイプシステムで、前記多ポリマーシステムが同軸配置および隣接配置からなる群から選択される配置の構造であることを特徴とするプロセス。
【請求項１００】
請求項８２ないし９５のいずれかに記載のプロセスであって、複合システムが隣接配置で、ポリマー生成が第一およびそれ以降のポリマータイプを供給するように少なくとも二回行われ、第一およびそれ以降のポリマータイプのための第一およびそれ以降の混合および供給ステップが同一でない方法で行われ、前記プロセスが第一およびそれ以降のポリマータイプを積層し、前のポリマー生成で供給されるポリマータイプと表面接触を持たせることを特徴とするプロセス。
【請求項１０１】
請求項１００に記載のプロセスであって、表面接触が直接または皮膜を介することを特徴とするプロセス。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載のプロセスであって、皮膜が接着剤であることを特徴とするプロセス。
【請求項１０３】
請求項９８に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが麻酔薬、防腐剤、抗真菌剤、抗生物質、抗凝血剤、収斂剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症薬、角質溶解剤、上皮成長ホルモン、成長因子、性ホルモン、細胞成長抑止剤、抗癌剤からなる群から選択されるドープ剤でドープされることを特徴とするプロセス。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載のプロセスであって、ドープ剤が
請求項２３と２４のいずれかに記載のプロセスであって、ドープ剤がポリマー生成溶液中に予め分散され、したがって活性成分のポリマーヒドロゲルから外面への拡散を維持し、したがって持続薬物送達システムとして作用するのに好適なポリマーヒドロゲル中に埋め込まれることを特徴とするプロセス。
【請求項１０５】
請求項９８に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーがイオン性ポリマー、解離性金属無機化合物および有機化合物からなる群から選択される導電剤を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１０６】
請求項１０５に記載のプロセスであって、導電剤が混合ステップ中に予め分散されることを特徴とするプロセス。
【請求項１０７】
請求項９８に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが混合ステップで直接または上皮成長を容易にする構造添加剤により分解性または非分解性組織成長ネットワークとして作用することを特徴とするプロセス。
【請求項１０８】
請求項８２ないし１０７のいずれかに記載のプロセスであって、少なくとも一つのステップが勾配圧力下にあることを特徴とするプロセス。
【請求項１０９】
請求項８２ないし１０８のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルがポリアクリルアミドであることを特徴とするプロセス。
【請求項１１０】
請求項１０９に記載のプロセスであって、
ｉ）アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップと、
ｉｉ）そのアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率Ｇ‘が０．７５ないし２．５Ｐａの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
ｉｉｉ）前記の重合開始された混合物をその混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記供給が実質的に均質なポリマーヒドロゲルを生じるステップと
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１１１】
請求項１１０に記載のプロセスであって、０．５ないし２５％（ｗｔ／ｗｔ）のポリアクリルアミドを含むポリアクリルアミドヒドロゲルを得るように混合ステップを行うことを特徴とするプロセス。
【請求項１１２】
請求項１１０ないし１１１のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップが不活性プレミックス溶液Ａと不活性プレミックス溶液Ｂとの混合を含み、溶液Ａがアクリルアミドメチレンビスアクリスアミド、ＴＥＭＥＤおよび任意に水を含み、溶液ＢがＡＭＰＳおよび任意に水を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１１３】
請求項１１０ないし１１２のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップがアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約２００：１ないし１０００：１、例えば約２００：１ないし９００：１、例えば約２００：１ないし８００：１、例えば約２５０：１ないし８００：１、例えば約２５０：１、例えば約３００：１、４００：１、５００：１、６００：１、７００：１、および８００：１のモル比で混合することを特徴とするプロセス。
【請求項１１４】
請求項１１０ないし１１３に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径と、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径と、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項１１５】
請求項１１０ないし１１４に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で２０ｍｍ以下の直径と、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径と、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で９ｍｍ以下の直径と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。
【請求項１１６】
請求項１１０ないし１１５のいずれかに記載のプロセスであって、前記ポリマー生成温度が２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃であることを特徴とするプロセス。
【請求項１１７】
請求項１１０ないし１１５のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップが２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃で行われることを特徴とするプロセス。
【請求項１１８】
請求項１１０に記載のプロセスであって、撹拌ステップが２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃で行われることを特徴とするプロセス。
【請求項１１９】
請求項８２に記載のプロセスであって、パイプリアクタがテフローン、ステンレススチ−ル、ガラス、プラスチック、セラミック、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項１２０】
請求項８２ないし１１９のいずれかに記載のプロセスであって、さらに洗浄ステップを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１２１】
請求項１２０に記載のプロセスであって、洗浄ステップがモノマーが可溶でヒドロゲルが不溶である溶剤の使用を含むプロセス。
【請求項１２２】
請求項１２０に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマーと水性溶液との接触を含むプロセスモノマーが可溶でヒドロゲルが不溶である溶剤の使用を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１２３】
請求項１２２に記載のプロセスであって、水性溶液が水、食塩水、および水性アルコール溶液を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１２４】
請求項１２２に記載のプロセスであって、ポリマーと水性溶液との接触が、モノマーの残留量４００ｐｐｍ、一般には３００ｐｐｍ以下で行われることを特徴とするプロセス。
【請求項１２５】
請求項１２０に記載のプロセスであって、洗浄ステップが溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーが少なくとも１．５ｃｍ２／ｇ、例えば少なくとも２ｃｍ２／ｇ、少なくとも３ｃｍ２／ｇ、少なくとも４ｃｍ２／ｇ、一般に少なくとも５ｃｍ２／ｇ、少なくとも６ｃｍ２／ｇ、少なくとも７ｃｍ２／ｇ、好ましくは少なくとも８ｃｍ２／ｇの比表面積を有することを特徴とするプロセス。
【請求項１２６】
請求項１２０に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマー中のモノマーレベルがモノマーの人体に対する毒性閾値より低くなるまで行われることを特徴とするプロセス。
【請求項１２７】
請求項８２ないし１２６のいずれかに記載の方法であって、自動化されていることを特徴とする方法。
【請求項１２８】
生体適合性を有するポリマーヒドロゲルを調製するプロセスであって、比表面積が少なくとも１．５ｃｍ２／ｇになるようにヒドロゲルを供給するステップと、ポリマー中のモノマー量がモノマーの人体に対する毒性閾値より低くなるまで前記ヒドロゲルを水性媒体と接触させるステップを含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１２９】
請求項１２８に記載のプロセスであって、洗浄ステップがモノマーが可溶でポリマーが不溶である溶剤の使用を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１３０】
請求項１２８に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマーの水性溶液との接触を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１３１】
請求項１３０に記載のプロセスであって、水性溶液が水、食塩水、および水性アルコール溶液から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項１３２】
請求項１３０に記載のプロセスであって、ポリマーの水性溶液との接触がモノマーの残留量が４００ｐｐｍ以下、一般には３００ｐｐｍ以下になるまで行われることを特徴とするプロセス。
【請求項１３３】
請求項１２８に記載のプロセスであって、洗浄ステップが溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーが少なくとも２ｃｍ２／ｇ、少なくとも３ｃｍ２／ｇ、少なくとも４ｃｍ２／ｇ、一般には少なくとも５ｃｍ２／ｇ、少なくとも６ｃｍ２／ｇ、少なくとも７ｃｍ２／ｇ、好ましくは少なくとも８ｃｍ２／ｇの比表面積を有することを特徴とするプロセス。
【請求項１３４】
請求項１２８に記載のプロセスであって、水性溶液が水、等張液、およびアルコール溶液からなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項１３５】
ポリマーヒドロゲルからモノマー単位を除去する方法であって、少なくとも１．５ｃｍ２／ｇの比表面積を有するようにポリマーヒドロゲルを供給し、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが４００ｐｐｍ以下になるようにそのポリマーヒドロゲルを水性媒体と接触させることを特徴とする方法。
【請求項１３６】
ポリマーヒドロゲルを膨潤させる方法であって、少なくとも１．５ｃｍ２／ｇの比表面積を有するようにポリマーヒドロゲルを供給し、所望の固形分重量含有率が得られるまでそのポリマーヒドロゲルを水性媒体と接触させることを特徴とする方法。
【請求項１３７】
請求項１３６に記載のプロセスであって、所望の固形分重量含有率が１ないし２０％であることを特徴とするプロセス。
【請求項１３８】
請求項１ないし４９または８２ないし１３４のいずれかに記載のプロセスに従って得られる実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲル。
【請求項１３９】
請求項５０ないし８１のいずれかに定義される方法に従って得られる実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲル。
【請求項１４０】
ポリアクリルアミドヒドロゲルを調製する方法であって、
ｉ）アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスの混合と、
ｉｉ）そのアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスの、ポリアクリルアミドヒドロゲルが生成するまでの撹拌と、
（ｉｉｉ）水と混和し、アクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドに対して可溶であるがポリマーの溶剤ではない溶剤とポリアクリルアミドヒドロゲルとを接触させ、前記の溶剤が白色のポリマーが沈殿するまでヒドロゲルから水およびアクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドを抽出するように過剰に供給されることと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４１】
請求項１４０に記載のプロセスであって、溶剤がメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびそれらの誘導体であることを特徴とするプロセス。
【請求項１４２】
請求項１４１に記載のプロセスであって、溶剤がメタノール、エタノール、プロパノール、好ましくはエタノール、から選択されることを特徴とするプロセス。
【請求項１４３】
請求項１４２に記載のプロセスであって、溶剤がエタノールで、水の量に対して約１０倍ないし１００倍になるように過剰に供給されることを特徴とするプロセス。
【請求項１４４】
請求項１４０に記載のプロセスであって、さらに沈殿した白い固形ポリマーを遠心分離または濾過操作によって分離することを特徴とするプロセス。
【請求項１４５】
請求項１４４に記載のプロセスであって、過剰の溶剤を除去するためにポリマーを真空オーブンを乾燥することを特徴とするプロセス。
【請求項１４６】
請求項１４５に記載のプロセスであって、乾燥したポリマーを所望の固形分含有率レベルまで水性媒体で再水和することを特徴とするプロセス。
【請求項１４７】
請求項１４０ないし１４６のいずれかに定義されるプロセスで得られるポリアクリルアミドヒドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋プロセスの温度を制御しバッチ間およびバッチ内で均質な製品を可能にするヒドロゲル調製のインラインプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に製品の製造において製品の均質性はきわめて重要であるが、ポリマー化学の分野において産業規模で達成するにはきわめて問題が多い。
【０００３】
米国特許第５，３０６，４０４号明細書のプロセスは、再現性のよい複数のゲル濃度におけるゲル電気泳動用のポリアクリルアミドゲルプレートの調製を目的としている。米国特許第５，３０６，４０４号明細書のプロセスは、ゲルが電気泳動に好適になるような特定の選択された濃度のモノマー、過酸化物溶液、および還元剤溶液を混合することによりゲルを調製する。前記の方法で調製されるゲルはバッチ内の温度コントロ−ルがなされていない。さらに、そのゲルは生体適合性でない。
【０００４】
国際公開第９６／０４９４３号パンフレットによって開示されたポリアクリルアミド合成プロセスは多くのステップを含み、本質的に、すべての操作レベルが変動に寄与して比較的広いゲル規格幅を生じる。熟練したポリマー化学者が国際公開第９６／０４９４３号パンフレットの方法を注意深く実施しても不均質な製品特性を有するヒドロゲルが生成する（実施例１参照）。
【０００５】
従来のヒドロゲル調製法は国際公開第９６／０４９４３号パンフレットに代表され、そのプロセスには、個々の混合物の調製、所望のバッチを作るための適宜秤量した２つの混合物の所定温度での混合、不活性ガスによる脱気、反応混合物の（バッチサイズに依存する）いくつかのビーカーへの流し込み、ビーカー内での少なくとも１／２〜１  １／２時間の重合、シリンダ−状のゲルの脱型、残留物の抽出と９２時間の水中での平衡（水の交換８回必要）、上下動するグリッドを用いる粉砕による精製ゲルの均質化、貯蔵／梱包容器への均質化したゲル材料の充填、最後に貯蔵／梱包容器のオオオオトクレーブ処理など、多くの手動操作ステップが含まれる。
【０００６】
国際公開第９６／０４９４３号パンフレットに記述されるような従来法の実施において、本研究者らは全調製時間が抽出工程の８回の水の交換を含めてほぼ１週間の仕事であると算定した。本研究者らは１０リットルのゲルの調製が開始操作を５回、注型と脱型の操作を１００回含むことを見出した。これではすべての操作レベルからの変動の寄与により比較的広いゲル規格の範囲が生じることが避けられない。
【０００７】
ポリマー化学および製造の当業者にとって、操作が正確に行われても、特に注型および重合ステップにおいて、不均質な製品特性を生じる内在的な可能性が大きく、資源の浪費であることは説明がつくであろう。
【０００８】
米国特許第４，５３５，１３１号明細書は、アルカリ剤を用い５０ないし９５℃の温度範囲で部分加水分解されたアクリルアミドポリマーを製造するプロセスに関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【０００９】
Ｍｅｎｇｕｎ  Ｃａｏ（ＣＮ１９９９０９９１１６００９）は架橋密度と濃度が異なるポリアクリルアミドヒドロゲルの製法を開示している。
【００１０】
国際公開第０１／４２３１２号パンフレットはキサントゲン酸塩を用いる制御されたフリーラジカル重合によるポリマーの調製方法に関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【００１１】
国際公開第００／３１１４８号パンフレットはポリアクリルアミドヒドロゲルの合成とポリアクリルアミドの反応性プレポリマーから作られるヒドロゲルアレイに関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【００１２】
米国特許第６，２７７，９４８号明細書はポリアミドの合成法に関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ポリマー合成分野で進行中の研究において、本研究者らはポリマーの不均質性が重合プロセス中のバッチ内温度変動に大きく依存することを見出した。温度変動は少なくとも鎖長、架橋度および粘弾性に影響する。本研究者らは連続的にもバッチ的にも運転でき、反応混合物内の温度変動が制御されるプロセスを開発した。本研究者らは本プロセスのポリマー製品が驚くべきことに高い均質度と高品質を有することを見出した。本発明の連続プロセスは、高いバッチ間およびバッチ内均質性を有する大量のポリマーの調製と、変動し制御できる分子量および粘弾性を有する種々の型のポリマーの調製を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の目的は、反応条件にとって好適な反応設定を提供することにより高均質度のポリマーヒドロゲルを提供する方法に関する。すなわち、この第一の目的は
（ｉ）  モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、前記の混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
（ｉｉ）  前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようなチューブリアクタを通して提供し、前記の提供の結果ポリマーが生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であるステップと
を含み、前記プロセスがリアクタ内の任意の二つの位置の温度差を９℃以下にすることを含む、重合反応を含む実質的に均質なポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスを目指している。
【００１５】
あるいは、本発明の第一の目的は、
（ｉ）  モノマー成分、架橋成分、開始剤、任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、その混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
（ｉｉ）  前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して提供し、前記の提供がポリマーを生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であり、前記のパイプリアクタが
ａ）モノマー濃度２ないし５％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有するステップと
を含む重合反応を含むポリマーヒドロゲルの調製プロセスにおいて、リアクタ内の任意の２点間の温度差を制御する方法に関するとも定義することができる。
【００１６】
本発明の第二の目的は、液状モノマーがゲルフローントを追い越さないことを確実にすることにより、連続プロセスで調製される高均質度のポリマーヒドロゲルを提供する方法に関する。この第二の目的は、実質的に均質なポリマーヒドロゲルを連続プロセスで調製するプロセスであって、前記の反応が
（ｉ）  モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはそれらの不活性な混合物を混合するステップと、
（ｉｉ）  モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはそれらの不活性な混合物を、生成する重合開始した混合物が弾性率Ｇ’が０．７５ないし２．５ＰＡの未熟成のゲルになるまで撹拌するステップと、
（ｉｉｉ）  前記の重合開始した混合物を、その混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタに供給し、前記の供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生じるステップと
を含むプロセスに関する。
【００１７】
本発明の第三の目的は、有毒であることの多いモノマーが洗浄工程により最終のゲルから除去されることにおいて生体適合的であるポリマーヒドロゲルの提供に関する。効果的に残留毒物を除去するには、従来の洗浄プロセスは時間がかかり、したがって非常に膨潤した固形分含有率の低いヒドロゲルが生じ、意図した人工装具目的に要求される規格に合致しないことが多い。本発明の洗浄プロセスは残留毒物を制御可能な速度で効果的に除去し、所望の固形分含有率および所望の粘弾性を達成する。本発明の第三の目的はポリマーヒドロゲルからモノマー単位を除去する方法に向けられ、少なくとも１．５Ｃｍ２／ｇの比表面積を有するようなポリマーヒドロゲルの提供と、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが４００ｐｐｍ未満となるような水性溶剤による洗浄とを含む。換言すれば、本発明の第三の目的は少なくとも１．５ｃｍ２／ｇの比表面積を有するようなポリマーヒドロゲルの提供と、そのポリマーヒドロゲルを所望の固形分含有率が得られるまで水性溶剤と接触させることとを含む、ポリマーヒドロゲルを膨潤させる方法に関する。
【００１８】
本発明の重要な目的は、本発明の方法とプロセスによって得られる新奇な均質のポリマーヒドロゲル、すなわち請求項１−４９または８２−１３５のいずれかに定義されるプロセス、または請求項５０−８１のいずれかに定義される方法に従って得られる実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲルに関する。
【００１９】
本発明のさらなる目的は
（ｉ）  アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスの混合と、
（ｉｉ）  そのアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスを撹拌してポリアクリルアミドヒドロゲルを生成させることと、
（ｉｉｉ）  水と混和し、アクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドに対して可溶であるがポリマーの溶剤ではない溶剤とポリアクリルアミドヒドロゲルとを、前記の溶剤が白色のポリマーが沈殿し、請求項１４１−１４８のいずれかに定義されるプロセスによって得られるポリアクリルアミドヒドロゲルになるまでヒドロゲルから水およびアクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドを抽出するように過剰に供給して接触させることと
を含むポリアクリルアミドヒドロゲルの調製プロセスに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明のプロセスはこれらの現実の問題を対象とし、製品の品質に影響する反応条件の各々を広く制御することができるプロセスを開発することによりヒドロゲル製品中の均質性の欠如の問題を解決する。
【００２１】
本発明のプロセスは、重合反応が発熱反応であるポリマーヒドロゲルの合成に応用できる。このような発熱反応は、狭い分子量分布、ネットワークの規則性、架橋密度、および粘弾特性に関連するような製品の均質度の問題に直面する。好適な発熱重合反応は固体または溶液状態での縮合およびラジカル重合である。
【００２２】
前述のように、本発明の第一の目的は反応条件にとって好適な反応設定を提供することにより高均質度のポリマーヒドロゲルを提供する方法に関する。すなわち、この第一の目的は、
（ｉ）  モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、その混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
（ｉｉ）  前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記の供給の結果ポリマーが生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であるステップと
を含み、前記プロセスがリアクタ内の任意の二つの位置の温度差を９℃以下にすることを含む実質的に均質なポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスを目指している。
【００２３】
（国際公開第９６／０４９４３号パンフレットに記述されているプロセスなどの）従来のプロセスは一般にアクリルアミド、架橋剤、および開始剤または共開始剤などの溶液のバルク単位の手動調製を含む。重合は原料の撹拌と開始で開始され、直後に成型ビーカーに注型される。このことはおよそ１０リットルのゲルの調製に個別の開始が数回と、より多くの成型操作が必要であることを意味していた。本質的に、これはすべての操作ステップおよび工程がさまざまに寄与して比較的広いゲルの規格幅を生じる。さらに、ＰＡＡＧ重合は不均等に分布した比較的不均質な架橋結合構造を生じることがよく知られている。
【００２４】
実施例１に見ることができるように、従来の方法では重合が起こる容器の中心と周辺の温度差が大きいため十分な製品均質度が得られない。このことの少なくとも一部は発熱が中心で最高であり、熱の拡散が中心で最低であることによる。表１に見ることができるように、ゲル溶剤内の２点間の温度差は、重合工程の１時点において９．２度にもなり得る。さらに、従来法では、反応工程を通じて反応温度が、例えばビーカー側面上で４００秒から１９００秒で１０．９℃というように、劇的に変動する。
【００２５】
この問題は、混合の前に溶液を予熱したり混合または重合をより高い温度で行ったりしても解決できず、このような条件下でも同様の温度変動が認められた。従来法を４５℃の湯浴中で行うと、反応温度は急速に上昇して５６℃に達する。このような条件下では、ヒドロゲルはポリマーネットワークを形成せず、Ｇ’弾性率が非常に低い粘稠な液体になる。このことの少なくとも一部は架橋しないかなり短い一本鎖が大量に生成するためである。
【００２６】
高温では生成する個々のポリマー分子の鎖長が短く、分子鎖あたりの架橋剤の量が少なくなり、ゲルの体積あたりの総架橋密度が低くなる。その結果、弾性率および粘度が低くなり、温度が十分に高ければ（＞６０℃）架橋していない（浸出性の）ものがより多く生成する可能性につながる。
【００２７】
表２に示すように、重合が起こる温度はポリマーヒドロゲルの弾性率（Ｇ’弾性率）および粘度に大きく影響する。例えば、４５℃から４０℃へのたった５℃の温度差でＧ’弾性率は６６％増加し、５０℃から４５℃へのたった５℃の温度差でＧ’弾性率は１１０％以上増加する。
【００２８】
したがって、本研究者らは均質なポリマーとヒドロゲルの粘弾性制御可能な適合のためのプロセスを提供する。製品の均質度の制御は反応温度を制御して反応媒体を通じて温度差を極小化することによって得られる。本研究者らは重合媒体中の温度差の極小化に成功し、前記の温度差が約９度未満、一般により好ましくは約５度未満にした。
【００２９】
本発明の主要な特徴は所望の粘弾特性を有するヒドロゲルの調製のためのプロセスに関する。この特性の少なくとも一部はヒドロゲルを調製するプロセスに起因する。したがって本発明はさらにヒドロゲルの製造のためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、所望の粘弾特性を達成するのみならず、ヒドロゲルの粘弾特性における制御可能な変動を可能にする制御可能な方法で前記の特性を達成するものである。本発明はヒドロゲルの特性がヒドロゲル全体に均質（単位内均質性）であり、製造プロセス間でも均質（単位間均質性）であるようなヒドロゲルを提供する。現行のプロセスでは、少なくとも一部は注型工程におけるゲルの温度が不均等であることに起因するきわめて不均質なヒドロゲルができることを本研究者らは示した。さらに、本研究者らはヒドロゲルのＧ’弾性率（弾性）などの粘弾特性が重合温度の変動に非常に敏感であることを示した。
【００３０】
ポリアクリルアミドヒドロゲルの製造のためのインライン架橋技術（ＩＬＸ）による本発明のプロセスの従来のプロセスに対する主要な利点を以下に示す。
・  ＩＬＸは、好ましい実施態様において、連続プロセスであってバッチ内レベルの変動はほとんどまたは全くない。
・  重合条件はより均質はゲルが生成するようにパイプリアクタ内で制御できる（すなわち、弾性、粘度および固形分含有率についての妥当性および狭いゲル規格の要求にプロセスが対応する）。
・  ＩＬＸは自動化と有害なモノマーへの運転者の暴露の極小化を可能にするコンパクトなプロセスラインである。
・  ＩＬＸはバッチサイズの調節が容易で、異なる架橋度、弾性、粘度、および／または固形分含有率のゲルの製造にためにプロセス条件を予め設定することができる。
【００３１】
本研究者らは、驚くべきことに、リアクタ内の任意の二つの位置の温度差が１．３−２．６℃という僅差で本発明のプロセスを繰り返し、定常的に実施することができた。本研究者らが測定したように、管の壁（湯浴内の温度）と中心部の温度差は約１．３−２．６℃に狭められた。この驚くべき結果はビーカーへの注型工程を含む従来法との比較において劇的な改良であり、満足な均質度の製品を供給するために非常に重要である。
【００３２】
したがって本発明は均質なポリマーまたはヒドロゲルとポリマーヒドロゲルの粘弾特性の制御可能な適合のためのプロセスを提供する。本発明の方法および本方法の利点はポリアクリルアミドヒドロゲルの調製に応用したプロセスで例示される。ポリアクリルアミドヒドロゲル調製のためのプロセスは本プロセスの好ましい態様の１つであり、ポリアクリルアミドの調製で示される本プロセスの利点は容易に一連のポリマーの調製プロセスに応用できる。
【００３３】
前述のように実質的に均質なポリマーヒドロゲルの重要な特徴は、リアクタ内の任意の２点間の温度差を９℃以下に制限することにある。一般に、本発明の目的に従えばリアクタ内の任意の２点間の温度差は８℃以下、例えば７℃、６℃、好ましくは５℃以下、より好ましくは４℃以下、もっとも好ましくは３℃以下である。
【００３４】
本発明のプロセスおよび方法は自由度が高く、バッチプロセスまたは連続プロセスとして実施することができる。本発明のプロセスおよび方法は連続法で実施するのがよく、特に重合工程の間に未反応モノマーがゲルフローントを超えるのを防止する問題への対処に関する本発明のプロセスにおいて好ましい。
【００３５】
ポリマーヒドロゲルの実質的な均質性とは、ゲルの少なくとも２つの位置からの弾性率の差が２００％以下、例えば１８０％以下、１７０％以下、１６５％以下、１６０％以下、１５５％以下、１５０％以下、１４５％以下、１４０％以下、１３５％以下、１３０％以下、１２５％以下、１２０％以下、１１５％以下、１１０％以下、１０５％以下、１００％以下、９５％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、であるように実質的に均質であることを意味することを意図している。
【００３６】
換言すれば、ポリマーヒドロゲルはゲルの少なくとも２つの位置からの弾性率の差が１００Ｐａ以下、例えば９５Ｐａ以下、９０Ｐａ以下、８５Ｐａ以下、８０Ｐａ以下、７５Ｐａ以下、７０Ｐａ以下、８０Ｐａ以下、７５Ｐａ以下、７０Ｐａ以下、６５Ｐａ以下、６０Ｐａ以下、５５Ｐａ以下、５０Ｐａ以下、４５Ｐａ以下、４０Ｐａ以下、３５Ｐａ以下、３０Ｐａ以下、２５Ｐａ以下、２０Ｐａ以下、１５ＰＡ以下、１０Ｐａ以下など、であるように実質的に均質である。
【００３７】
「パイプリアクタ」という用語はその中で重合の大部分が起こる管状の矩形または別の角形の導管を意味する。パイプリアクタは好ましくは管状である。パイプリアクタは冷却または加熱ができるように設置される。パイプリアクタは反応混合物を含む導管の内側の管から外側の管への熱伝導を可能にするように同軸に配置することができる。
【００３８】
一般に、本発明の方法とプロセスは連続法で実施される。このような実施態様の範囲内で混合または供給ステップの少なくとも１つは勾配圧力下で実施される。当業者は本発明がさらに自動化プロセスおよび方法にも関することを理解するであろう。
【００３９】
通常、本発明のプロセスと方法は、縮合またはラジカル重合である重合反応を含む。
【００４０】
混合ステップはモノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップを含み、前記の混合の結果重合開始された混合物が生じる。
【００４１】
本発明の重合反応で作られる好適なポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオレフィン、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、およびポリウレタンメタクリレートなどのポリウレタンを含む群から選択される。ポリマーは縮合反応またはラジカル重合で調製される。
【００４２】
通常のポリマーシステムは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩を含む群に基づくことができる。
【００４３】
架橋剤はヒドロゲル調製の当業者に周知である（Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎ．  Ａ  Ｐｅｐｐａｓ，  １９８６，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ参照）。これらは水酸基、末端オレフィン、ビニル基、ビニルエーテル、カルボン酸、カルボキシレート、カルボン酸エステル、アミン、アミド、酸クロライドを有する一連の鎖長の群を含む。ラジカル重合反応はオレフィン、ビニル基、ビニルエーテル、およびアルキンを架橋剤として用いるのが好適である。好適な例にはメチレンビスアクリルアミドおよびエチレングリコールジメタクリレート誘導体が含まれる。架橋剤は、その一部分が化学的に活性でポリマーの一つの鎖と共有結合を作り別の部分が別のポリマー鎖と水素結合することができる場合は一官能性であってもよい。
【００４４】
レドックスラジカル反応においてはＴＥＭＥＤ、メタ重亜硫酸ナトリウム、および第一鉄塩などの一連のレドックス剤が用いられる。化学開始は熱エネルギー、紫外線、可視光線、および過硫酸アンモニウム、過酸化水素などの過酸化物による。
【００４５】
本発明の好適な実施態様において、モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスは混合ステップの前または供給ステップの前に予熱してもよい。したがって、本発明のプロセスは予熱ステップを含むことができる。この予熱ステップは、成分を供給ステップの前で予熱しない重合反応で起こる重合開始の遅れを極小化する。この遅れは混合された混合物が装入されるときは室温であって、重合温度に加熱されることによる。
【００４６】
予熱ステップはモノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスを４０℃ないし６５℃を含む群、例えば４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃など、から選択される温度に加熱するステップを含む。
【００４７】
予熱ステップはチューブリアクタ内で観測される発熱に影響する。予熱ステップを含む実施態様における温度差は、混合または供給ステップあるいはその両者において成分が室温である実験に比べて一般にやや高い。予熱ステップを含む実施態様において温度差は約６．５℃以下で、例えば一般に６℃以下、好ましくは５℃以下である。
【００４８】
好適な実施態様において、混合物中の任意の２点間の温度差は９度以下であって、例えば８℃、７℃、６℃、５℃、４℃、または３℃以下である。
【００４９】
酸素は一般にラジカル重合の禁止剤として作用し、ゲル化反応の開始時間に影響するので、または混合、撹拌、または供給ステップ中の酸素の存在は好ましくない。
【００５０】
混合または撹拌は、約１０−３０％重合を意味するものとするゲル化につながる。
【００５１】
本発明のプロセスにおいて、成分の混合および撹拌、重合のための反応媒体のチューブリアクタへの供給などの各々の操作を、ポリアクリルアミドゲルの最終品質に影響する温度や酸素レベルなどの重要なパラメ−タをすべて制御できる密閉システム内で行うことができる。
【００５２】
モノマー成分は予備混合して不活性なプレミックスとしてもよい。モノマー成分または不活性プレミックスは不活性ガスで脱ガスしてそれぞれの溶液中の酸素含量を低下させることができる。
【００５３】
成分は任意にポンプによるなどして圧力勾配下にミキサを通過させて混合される。当業者に周知のごとく撹拌にスタティックまたは機械的ミキサを用いることができる。好ましい実施態様において、運転目的の便宜上、成分はスタティックミキサを通過させる。スタティックミキサの直径とステップは調節可能である。ミキサは混合された成分を撹拌する。
【００５４】
スタティックミキサは静止ミキサと呼ばれることもある。好適なスタティックミキサは図１に示され、ハウジングユニット内に複数のミキサエレメントを含む。
【００５５】
ハウジングユニットの長さと直径およびミキサエレメントの数は適当な撹拌を確実にするために調整することができる。
【００５６】
ミキサ内で化学反応は、反応が冷却されるか、室温のままかあるいはミキサ内で加熱されるかにより、反応混合物がチューブリアクタに入るまでに化学反応が開始する（化学開始）か遅延されるかなどの制御が可能である。
【００５７】
好適な実施態様において反応混合物を加熱するためにミキサは加熱される。本発明の好ましい実施態様において、ミキサは０ないし６５℃、例えば一般に２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、より好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、もっとも好ましくは４０ないし５５℃の温度に加熱される。
【００５８】
ミキサを出てチューブリアクタに入ると、混合物は一般に重合開始された混合物であり、前記の重合開始された混合物は０．２ないし１５Ｐａ、例えば０．３ないし１０Ｐａ、０．５ないし６Ｐａ、一般に０．５ないし５Ｐａの弾性率Ｇ’を有する。
【００５９】
ポリマー調製のための従来の連続プロセスの問題は未反応のモノマーがパイプリアクタ内でゲルフローントを超えることにある。これは製品の不均質性をもたらし、この望ましくない問題はポリマープロセス産業において未解決である。本研究者らは驚くべきことに、ミキサ内の滞留時間を延長するなどにより反応混合物にミキサ内で未完結のゲルを生成させることにより、反応混合物がチューブリアクタに入るときに未反応のモノマーがゲルフローントを超える問題は認められなくなることを見出した。
【００６０】
これに対応して、本発明のさらなる目的は独立に、重合反応を含む連続プロセスにおいて実質的に均質なポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスに関し、前記の反応は
（ｉ）  モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはその不活性なプレミックスの混合のステップと、
（ｉｉ）  モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率Ｇ’が０．７５ないし２．５Ｐａの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
（ｉｉｉ）  前記の重合開始された混合物を真に長手方向に流れるようにチューブリアクタを通して供給し、前記の供給が実質的に均質なポリマーヒドロゲルを生じるステップと
を含む。
【００６１】
もっとも好ましくは、製品の均質性を最もよく達成するには、重合開始された混合物は弾性率０．８ないし２Ｐａの未完結のゲルである。
【００６２】
したがって、本発明のプロセスまたは方法が連続法である実施態様において、ミキサエレメント内で未完結のゲルを生じる程度に重合を開始することが好ましい。
【００６３】
重合反応がスタティックミキサエレメント内ですでに開始すると、反応混合物はスタティックミキサエレメントを出るときに未完結のゲル状に変化し、そのため未重合の反応性モノマーがゲルフローントを超えて部分的にのみ重合した状態でリアクタから出てくることは避けられる。未反応のモノマーがゲルフローントを超えるのを避けることは均質なゲル製品を得るために重要であって、この場合すべてのポリマーゲル材料のリアクタ内での滞留時間が同じで均等な物性を有する均質な製品を生じる。
【００６４】
管内の反応プロセスの残りの部分は、ポスト重合反応域として働き、ここで高転化率と残留モノマー量の低減のためにゲル材料中の反応性モノマーの最終転化が起こる。
【００６５】
ゲルを未完結ゲル状態にあると区分しうるのに必要な転化率を明確な物性によって定義するのは、それが進行中のポリマーネットワークの性質と化学組成に非常に大きく依存しているため、非常に難しい。前述のように本発明に従えば、未完結のゲルは０．７５ないし２．５Ｐａの弾性率Ｇ’を有するが、重合開始した混合物が弾性率Ｇ’０．８ないし２Ｐａの未完結ゲルであることが好ましい。
【００６６】
本研究者らは、ミキサ域を離れるときに未完結ゲル状態を得るために必要なチューブリアクタ内のスタティックミキサゾーンの長さおよび必要な滞留時間を決定し設計するための簡単な試験方法を開発した。この方法は、システムが稼動中で定常状態に達しているときに少量の着色剤をモノマー成分またはその不活性プレミックスのどれかに添加するシステムを含む。目視検査により、反応性混合物の着色先端部分がプラグ流を形成しているか、あるいは着色した液体が反応機内のゲルフローントを超えているかを本発明のプロセスを実施している運転者が見ることができる。
【００６７】
着色した液体がゲルフローントを超えているときは、運転者はミキサゾーンに続くチューブリアクタの部分で着色した反応液材料がゲルフローントを超えなくなるまでミキサゾーンを長くすることができる。あるいは、運転者は勾配圧力を下げるなどの他の方法でミキサ内の滞留時間を増してもよい。反応条件が許すなら、運転者はミキサ内の重合度を高めて未完結ゲルを形成するためにミキサの温度を高めてもよい。
【００６８】
好適な実施態様においてミキサゾーンは、Ａ１、Ａ２、Ａ３などのセクションに分け、Ａ１およびＡ３ゾーンはスタティックミキサエレメントを有し、Ａ２ゾーンはスタティックミキサエレメントを有しないかまたはスタティックミキサの密度を低くしてもよい。このミキサゾーンの設計はＡ２を通して増加する流れによりゾーンＡ１およびゾーンＡ３における供給フローの十分な混合を確実にする上で好ましいであろう。液膜モノマーと未完結ゲルとの分離は後のチューブリアクタにおいて前記の液がゲルを超える問題を起こすので、これを避けるには反応性物質の混合を確実にすることが重要である。したがって、ゾーンＡ２はスタティッキミキサを有しても有しなくてもよいが、液流がシステム内で生成しつつあるゲルを超える危険を増大するライン内圧に寄与しないようにこのゾーンはミキサエレメントを有しない方が好ましい。ゾーンＡ２はフローがゾーンＡ３を離れるまでの滞留時間に寄与する。当業者には周知であるが、ミキサはＡ１、Ａ２、Ａ３、のシステムの繰り返しを何回含んでもよい。
【００６９】
ゾーンＡ１の長さは通常スタティックミキサエレメントの供給者に従って定められ、ミキサの直径、一つのミキサエレメントのブレード角および形状に依存する。ゾーンＡ３の長さはミキサエレメントが同一である限りＡ１の長さの１ないし５倍が好適である。かような実施態様において混合成分の一つは粘弾性流を示し、その混合ステップはエネルギーの付与を必要とする。したがって、一般にゾーンＡ３の長さはゾーンＡ１より長い。
【００７０】
また、この設定においてはミキサゾーンＡ３からの出口に接続したチューブリアクタ内で反応性液体がゲルフローントをバイパスしないことが重要である。異なるゾーンＡ１−Ａ３は調節可能であって、必要な長さは、弾性、粘度、および固形分含有率などの意図する製品品質に従って設定される個々の反応条件に従って決めることができる。
【００７１】
したがって、本発明の方法およびプロセスは混合ステップを含むことができ、このステップはモノマー成分、架橋成分、開始剤、またはその不活性なプレミックスが混合される混合過程と、それに続く重合開始された混合物が０．７５ないし２．５Ｐａの弾性率Ｇ’を有し、好ましくは重合開始された混合物が０．８ないし２Ｐａの弾性率Ｇ’を有する第二の混合過程を含む。
【００７２】
実験的に、ミキサ内の滞留時間は前記の着色法で測定された。滞留時間の実験値はゲル点、すなわち伸びていくモノマー単位が蓄積して丁度初めの不動性ネットワークができ始め、一般に弾性率Ｇ’が１Ｐａになる時点、と相関するであろう。本研究者らは、混合液体を０．５Ｐａ≦Ｇ’≦５Ｐａ、好ましくは０．８Ｐａ≦Ｇ’≦２Ｐａのときにミキサから出すことによって混合物の滞留時間が予め測定できることを見出した。滞留時間を５Ｐａを超えて延長すればミキサ出口の生成ゲルは最後のミキサエレメントにおける高い抵抗のため移動が困難になり、最終ゲルの性能は低下するであろう。滞留時間が０．２Ｐａ以下であれば、着色法で目視で示されるように液体の混乱が起こる。
【００７３】
製品の均質性は重合開始された混合物を未完結ゲルにする方法によって、または反応プロセス内の温度制御との組み合わせによってのみ達成できる。
【００７４】
前述のように、非常に好適な実施態様においてミキサ内の任意の二点間の温度差は９℃以下、例えば８℃、７℃、６℃、５℃、４℃、または３℃以下である。
【００７５】
したがって、本発明のプロセスは実施態様の組み合わせにおいて重合反応を含み、前記の反応は
（ｉ）  モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはその不活性なプレミックスの混合のステップと、
（ｉｉ）  モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率Ｇ’が０．７５ないし２．５  Ｐａの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
（ｉｉｉ）  前記の重合開始された混合物を真に長手方向に流れるようにチューブリアクタを通して供給し、前記の供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生じるステップと
を含み、
前記のプロセスは、リアクタ内の任意の二点間の温度差を９℃以下、またはミキサ内の任意の二点間の温度差を９℃以下に制限することを含む。
【００７６】
いくつかの実施態様において、温度差はミキサ内の任意の点とパイプリアクタ内の任意の点との間で９℃以下であることができる。
【００７７】
連続インライン架橋（ＩＬＸ）の好適な実施態様において、Ａ１が第一の混合ゾーン、Ａ２が続くゾーンにおける適当な混合を得るために必要な滞留時間に寄与する（スタティックミキサのない）緩和ゾーン、そしてＡ３が液体がゲルフローントを超えるのを防止し反応混合物がポスト重合が起こるチューブリアクタに入る前に未完結ゲルの生成を可能にする最終混合ゾーンであるスタティックミキサに二つの不活性モノマー混合物ＡおよびＢが供給される。注入口は温度Ｔ１に、ミキサゾーンとチューブリアクタは同じまたは異なる温度Ｔ２およびＴ３に予め設定することができる。
【００７８】
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は０ないし６５℃、例えば１０ないし６５℃、一般に２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、より好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、最も好ましくは４０ないし５５℃、から選択される温度から独立に選択することができる。
【００７９】
二つのモノマー混合物が、Ａ１がミキサゾーン、Ａ２がインラインフローから金型Ａ３への移動ゾーンであるスタティックミキサに供給されるバッチインライン架橋プロセスの好適な実施態様において、前記の金型はインラインシステム内の滞留時間をはるかに超える時間をかけて重合が起こる場所である。コンベヤーステップ動作で第一の金型が満たされた後さらなる金型Ａ４、Ａ５、Ａ６などが続くときは、プロセスはセミ連続であると考えてよい。注入口は温度Ｔ１に、ミキサゾーンと金型は同じまたは異なる温度Ｔ２およびＴ３に予め設定することができる。
【００８０】
前述のように、本発明の第一の目的は、パイプリアクタ内の任意の二点間の温度差を９℃以下に制限することを含むプロセスによって高い均質度のポリマーヒドロゲルを供給する方法に関し、前記プロセスは重合開始された混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタに供給され、その供給の結果ポリマーが生成する。
【００８１】
リアクタ内の任意の二点間の温度差は適当な直径を有するパイプリアクタを選択することによって少なくともある程度制御することができる。好ましくは、パイプリアクタは
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径２５ｍｍ以下、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径１５ｍｍ以下、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径１０ｍｍ以下
からなる群から選択される構造を有する。
【００８２】
好ましくは、パイプリアクタはモノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径２０ｍｍ以下がよい。好ましくは、モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径１０ｍｍ以下がよい。好ましくは、モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃で直径９ｍｍ以下がよい。
【００８３】
より一般には、パイプリアクタはモノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６０℃で直径が２５ｍｍ以下である。一般に、パイプリアクタはモノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６０℃で直径が１０ｍｍ以下である。一般に、パイプリアクタはモノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６０℃で直径は９ｍｍ以下である。
【００８４】
反応器内の任意の二点間の温度差は十分な伝熱性を有する材料でできたパイプリアクタの選択である程度制御できる。本発明のプロセスおよび方法は一般に、テフローン、ステンレススチ−ル、ガラス、プラスチック、セラミック、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を実質的に含むパイプリアクタを含む。
【００８５】
熱伝導率は、反応混合物の流れや反応混合物中のモノマー濃度など、パイプリアクタの材料以外の側面にも依存する。したがって、熱流束の観点からプロセスに対応する方がより適当である。
【００８６】
通常の実施態様において、パイプリアクタは０．０１ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０１ないし５０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし４５Ｊ／ｓｅｃ、０．１ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし４０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし３５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし３０Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２５Ｊ／ｓｅｃ、０．１５ないし２０Ｊ／ｓｅｃ、の熱流束を有する。
【００８７】
一般に、パイプリアクタの直径が１ないし１２ｍｍである実施態様において、熱流速は０．０１ないし１０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．０５ないし８、通常は０．１５ないし８Ｊ／ｓｅｃである。さらに一般に、パイプリアクタの直径が１２．１ないし３０ｍｍである実施態様において、熱流速は０．２ないし６０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．２５ないし５０Ｊ／ｓｅｃ、例えば０．３ないし４５Ｊ／ｓｅｃ、通常は０．５ないし４０Ｊ／ｓｅｃである。
【００８８】
一般に、モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）に対してポリマー生成温度は２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６５℃、好ましくは３０ないし６０℃、より好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃である。一般に、モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）に対してポリマー生成温度は２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６５℃、好ましくは３０ないし６０℃、より好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃である。
【００８９】
一般に、モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）に対してポリマー生成温度は２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６５℃、好ましくは３０ないし６０℃、より好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃である。
【００９０】
本発明の重要な目的は、あるいは、
（ｉ）  モノマー成分、架橋成分、開始剤、任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、その混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
（ｉｉ）  前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようなパイプリアクタを通して提供し、前記の提供の結果ポリマーが生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であり、前記のパイプリアクタが
ａ）モノマー濃度２ないし５％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で２５ｍｍ以下の直径を有するパイプチューブリアクタ、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１５ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）、ポリマー生成温度５ないし６５℃で１０ｍｍ以下の直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有するステップと
を含む重合反応を含むポリマーヒドロゲルの調製プロセスにおいて、リアクタ内の任意の２点間の温度差を制御する方法であるとも定義することができる。
【００９１】
好ましくは、パイプリアクタ内の任意の二点間の温度差は８℃以下、例えば７℃以下、６℃以下、好ましくは５℃以下、より好ましくは４℃以下がよい。
【００９２】
パイプリアクタは、１ないし５０ｍｍの範囲、例えば５ないし２５ｍｍの範囲、好ましくは７ないし２０ｍｍの範囲、例えば約７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、および約２０ｍｍの直径を有することができる。
【００９３】
本発明の方法の主要な特徴は、リアクタの外壁間の界面とパイプリアクタ内の他の場所の溶液混合物との間の温度差が９℃以下となるようなパイプリアクタの直径または構造あるいはその両者にある。実施例に示すように、調製の温度変化は粘弾性および外観に関して不均質なヒドロゲルを生じる。内径それぞれ９．５５ｍｍおよび８ｍｍ、壁厚み１および１．５ｍｍのテフローンパイプリアクタを用いたところ、温度変化を３℃以下に制限できた。したがって、好ましい実施態様において、リアクタの外壁間の界面とパイプリアクタ内の他の場所の溶液混合物との間の温度差は４℃以下、より好ましくは３℃以下である。
【００９４】
本研究者らは８ｍｍのパイプリアクタ直径では反応媒体中の温度変動は２ないし３℃であるが、同じ反応条件を直径１８ｍｍのパイプリアクタで実施すると温度変動はおよそ５℃であることを見出した。しかし、直径１８ｍｍのリアクタ内でも温度変動が５℃以下になるように反応条件を変えることができる。
【００９５】
高粘度ゲルが本発明の方法で調製される実施態様において、鎖停止反応の低い可能性のため温度制御はより困難である。
【００９６】
本研究者らは、おそらく周囲のより低温の環境に熱を分配する能力はスチールのほうが大きためにテフローンよりスチールを用いたときのほうが反応混合物中の温度変動がより少ないので、スチールがテフローンより好適なパイプリアクタの材料であることを見出した。
【００９７】
パイプリアクタの長さは温度、圧力、および成分比率などの重合条件に依存する。反応時間もまた温度、圧力、リアクタの長さ、および成分比率などの重合条件に依存する。
【００９８】
パイプリアクタは水平、垂直または傾斜位置であってもよい。好適な実施態様において、チューブリアクタはチューブリアクタの壁に向けて生じるゲル材料のよりよい封止効果を可能にする垂直位置にあり、これにより下流の未重合液状モノマーがゲルフローントを超えるのを防止する。これは関与する材料の重合収縮または熱収縮の差異によりチューブリアクタの壁に沿って生じる小さい空洞の中における動きによってなされる。
【００９９】
好適な実施態様において、パイプリアクタは同軸配置を含み、重合反応は内管と外管とから冷却または加熱される。冷却または加熱は流体またはガスを用いて行われる。当業者に周知の加熱または冷却の手段もまた期待できる。
【０１００】
本発明の特に興味深い実施態様において、ポリマーヒドロゲルはポリアクリルアミドである。したがって本発明の方法は
（ｉ）アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、または不活性なこれらのプレミックス成分をミキサ中で混合し、前記混合が重合開始した混合物を生じるステップと、
（ｉｉ）前記の重合開始した混合物をそれが真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給するステップと、
を含み、
前記パイプリアクタはリアクタ内の任意の非長手方向の二点間の温度差が９℃以下であるような構造を有する。
【０１０１】
一般に、混合ステップはポリアクリルアミドヒドロゲルが０．５ないし２５％ｗｔ／ｗｔのポリアクリルアミドを含むような量のアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分で行われる。
【０１０２】
混合ステップは不活性プレミックス溶液Ａと不活性プレミックスＢとの混合を含み、溶液Ａはアクリルアミド、メチレンビススアクリルアミド、ＴＥＭＥＤ、および任意に水を含み、溶液ＢはＡＭＰＳおよび任意に水を含むのが好ましい。
【０１０３】
一般に、混合ステップはアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約２００：１ないし１０００：１、例えば２００：１ないし９００：１、例えば約２００：１ないし８００：１、例えば約２５０：１ないし８００：１、例えば約２５０：１、例えば約３００：１、４００：１、５００；１、６００：１、７００：１、８００：１のモル比で含む。特に、優れた均質のゲルが約２９０−３１０：１、約４８０−４９０：１のモル比で調製される。
【０１０４】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、好ましい実施態様はパイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃のとき２５ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃のとき１５ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃のとき１０ｍｍ以下の直径
からなる群から選択される構造を有するものである。
【０１０５】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、好ましい実施態様はパイプリアクタが
ａ）モノマー濃度１ないし６％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃のとき２０ｍｍ以下の直径、
ｂ）モノマー濃度６．１ないし１０％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃のとき１０ｍｍ以下の直径、
ｃ）モノマー濃度１０．１ないし２２％（ｗｔ／ｗｔ）およびポリマー生成温度５ないし６５℃のとき９ｍｍ以下の直径
からなる群から選択される構造を有するものである。
【０１０６】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、ポリマー生成温度は２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃であることが好ましい。
【０１０７】
したがって、ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、ミキサは２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃の温度に加熱することができる。
【０１０８】
さらに、ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、パイプリアクタは２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃の温度に加熱することができる。
【０１０９】
さらに、不活性なプレミックス溶液Ａおよび溶液Ｂは２０ないし６５℃、より一般には２５ないし６０℃、好ましくは３０ないし６０℃、さらにより好ましくは３５ないし６０℃、例えば４０ないし６０℃、４０ないし５５℃、４５ないし５５℃、最も好ましくは４５ないし５０℃の温度に予熱することができる。
【０１１０】
成分ＡおよびＢが４５℃で混合される前記の実施態様において、十分な転化と通常の重合の結果、ＡとＢの混合後２０００秒以内、より一般には１８００秒以内、例えば１５００秒以内に本発明の範囲内のＧ‘弾性率が得られる。重合したアクリルアミドの量の尺度である転化率は重合温度とパイプリアクタの直径の影響を受ける。アクリルアミドモノマー残留量０．５％は転化率約９０％に相当する。この転化率のレベルは一般に反応成分の撹拌後１００秒以内に達成される。
【０１１１】
好適な実施態様において、重合反応が数時間、例えば５時間以上の時間、という長い時間にわたって行われるならば、ＴＥＭＥＤ化合物供給槽内でアクリルアミド／ビスアクリルアミド水溶液から分離する。高温の水溶液中でＴＥＭＥＤはアクリルアミドおよびビスアクリルアミドの加水分解を引き起こすので、これは推奨される。
【０１１２】
本発明は、独立または組み合わせで、システム内の温度制御またはミキサ内のゲル生成の制御を行うことにより高均質度を達成する。本発明はすべての重合反応に適応するが、アクリルアミドの量が多い混合物の反応に特に有利で、したがって水溶液中に１０ないし２０％の間のモノマーを有する低粘度および高粘度処方などの従来の処方より発熱性であり得る。このような濃度では、標準の１００ｍｌビーカー中の重合でピーク温度は６６と９９℃の間で記録されている。より高い発熱は主としてより高いモノマー濃度による。
【０１１３】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、本方法は化学開始と引き続き重合反応が起こるパイプリアクタへの押し出しのためにスタティックミキサに装入されるアクリルアミド類および架橋剤を含むプレミックスと、開始剤を含むものなど、一つ以上のフローを含むことができる。相対的および絶対的観点におけるモノマー（アクリルアミド）濃度、架橋剤（メチレンビスアクリルアミド）濃度、および開始剤濃度の熟慮した選択、および少なくとも二つの流速、混合温度および重合温度の調節により、架橋度、固形分濃度、粘弾性を調整し、ゲルの調製をその具体的な目的の用途に合わせることができる。
【０１１４】
アクリルアミド、架橋剤、開始剤濃度、およびそれらの相対濃度を選択し、二つの流速と重合温度を選択することにより、架橋の程度と固形分含有率の異なるゲルを作ることができる。
【０１１５】
混合は一般に脱ガスされ、一般に運転者との接触を極小化する方法での成分試薬の混合を含む。試薬成分は予め混合して不活性な混合物にしてもよい。不活性混合物とは成分試薬間で化学反応が進行しないものを言う。混合はアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、およびラジカル開始剤成分の混合を含む。好適な実施態様においてアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド（架橋剤）、およびＴＥＭＥＤのプレミックスがＡＭＰＳ開始剤溶液と混合される。しかし、成分は単一物としてまたはその代わりの複数のプレミックスとして混合することができる。
【０１１６】
本研究者らはポリアクリルアミドの調製プロセスがＴＥＭＥＤなどの開始剤の転化なしで行えることを見出した。ポリマーヒドロゲルの調製プロセスは一般に開始剤としての過硫酸アンモニウムを含む。
【０１１７】
ＡＭＰＥの量がより多いときは、生成する個々のポリマー分子の鎖長は短く、分子鎖あたりの架橋剤の量が少なく、したがってゲルの体積あたりの架橋剤密度が全体として低くなる。このことは弾性率／粘度の低下を来たし、ＡＭＰＳの濃度が十分高ければより多量の架橋されていない材料（浸出性物）の生成の可能性を来たす。
【０１１８】
好適な実施態様において、反応混合物に連鎖移動剤を添加してもよい。これはより高分子量の生成物を生じる。開始剤の量を増加しても高分子量生成物を生じる。しかし、開始剤の相対量を増加すると、一般にピーク温度が高くなり、このことは温度変動が多いことを意味する。
【０１１９】
アクリルアミドおよびメチレンビスアクリルアミドはモル比約１００：１ないし１０００：１、一般には約１５０：１ないし９００：１、好ましくは約１７５：１ないし８００：１、より好ましくは約２００：１ないし６００：１、最も好ましくは２５０：１ないし５００：１で混合するのが好適である。実施例に示すように固形分重量含有率と粘弾性が異なるヒドロゲルは本方法により制御下に調製でき、有利な汎用性が実証される。本発明に従うヒドロゲル調製の例を実施例に示す。アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約２５０：１、約２６０：１、約２７０：１、約２８０：１、約２９０：１、約３００：１、約３１０：１、約３２０：１、約３３０：１、約３４０：１、約３５０：１、約３６０：１、約３７０：１、約３８０：１、約３９０：１、約４００：１、約４１０：１、約４２０：１、約４３０：１、約４４０：１、約４５０：１、約４６０：１、約４７０：１、約４８０：１、約４９０：１、および約５００：１の比で混合することにより所望の粘弾性を有するヒドロゲルが得られた。
【０１２０】
実施例から分かるように、レドックス剤に対するモノマー（アクリルアミドおよびメチレンビスアクリルアミド）の相対量は処方間でかなり一定である。したがって、本発明の方法の好ましい実施態様において、レドックス剤に対するモノマーの比はバッチ間で比較的一定で、ポリマーの粘弾性の調整には利用されない。ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、ＴＥＭＥＤに対するモノマー、アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド、の比は約１００：１ないし７００：１、例えば２００：１ないし６００：１、一般に２００：１ないし５００：１、好ましくは２００：１ないし４００：１、最も好ましくは２００：１ないし３５０：１である。
【０１２１】
同様に、開始剤の量に対するモノマー（アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド）の相対量は処方間でかなり一定である。したがって、本発明の好ましい実施態様において、開始剤に対するモノマーの比はバッチ間で比較的一定で、ポリマーの粘弾性の調整には利用されない。ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、開始剤に対するモノマー、アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド、の比は約１００：１ないし７００：１、例えば２００：１ないし６００：１、一般に２００：１ないし５００：１、好ましくは２００：１ないし４００：１、最も好ましくは２００：１ないし３５０：１である。
【０１２２】
成分の相対量はプレミックス中の成分の相対濃度または複数または単一の溶液の流速を調節することにより好適に調節することができる。したがって、本発明の方法は混合物の濃度および溶液成分の加圧流速の両者によって相対比率の制御を可能にする。
【０１２３】
個々の成分またはプレミックスは混合の前または混合工程中に加熱してもよい。モノマー溶液またはその不活性な混合物は密閉系しかもスタティックミキサに送入することができる。個々の流速、濃度および溶液温度は所望のゲルにあわせて変化させ適合させることができる。圧力は粘稠な溶液／混合物がよく混合されるように混合速度を保証する。これはゲルの均質性にとって非常に重要である。
【０１２４】
ネットワーク構造が生成した後に反応溶液を水または食塩水で置換してヒドロゲルを生成することができる限り、反応は水、食塩水、アルコール中で行うことができる。
【０１２５】
好ましい実施態様において、本発明はヒドロゲルの全重量に対するポリアクリルアミドの固形分重量含有率が１ないし２０％、一般に１ないし１０％、のヒドロゲルを提供する。本発明の好適な実施態様において、本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して３．５％未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明の別の好適な実施態様において本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して１．６％未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有し、例えばその全重量に対して１．５％未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明の別の実施態様において、本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して３．５％以上６％未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明のさらに別の実施態様において本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して６％以上９．５％未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明のさらにまた別の実施態様において本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して９．５％以上２５％未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。
【０１２６】
本発明の特に好ましい実施態様において、プロセスはアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドのモル比１５０：１ないし１０００：１での混合、ラジカル開始、および３．５％重量未満のポリアクリルアミドを含むヒドロゲルを得るためのピロゲンを含まない水による洗浄を含む。
【０１２７】
表１、２、および３に記載されたヒドロゲルから分かるように、本発明に従うヒドロゲルは３０００Ｐａまで、例えば２０００Ｐａまで、好ましくは１０００Ｐａまでの複素粘度を有する。
【０１２８】
通常、低粘度から高粘度までのゲルは約２ないし９０Ｐａ、例えば５ないし８０Ｐａ、一般に約６ないし７６Ｐａ、例えば６ないし６０Ｐａ、６ないし４０Ｐａ、６ないし２０Ｐａ、例えば６ないし１５Ｐａの複素粘度を有する。
【０１２９】
本発明のヒドロゲルは低粘度処方、中粘度処方および高粘度処方で調製される。したがって、本発明の好適な実施態様において本発明のプロセスで得られる、または得られたヒドロゲルは２ないし１５Ｐａの範囲の粘度を有し、すなわち低粘度ヒドロゲルである。同様に、本発明のさらに好適な実施態様において本発明のプロセスで得られる、または得られたヒドロゲルは１６ないし３０Ｐａの範囲の粘度を有し、すなわち中粘度ヒドロゲルである。同様に、本発明のまたさらに好適な実施態様において本発明のプロセスで得られる、または得られたヒドロゲルは３０ないし６０Ｐａの範囲の粘度を有し、すなわち高粘度ヒドロゲルである。
【０１３０】
本発明の好適な実施態様においてヒドロゲルは、複素粘度が２Ｐａ以上、例えば３、４、または５Ｐａ以上、例えば５．５Ｐａ以上、例えば６Ｐａ以上、好ましくは６．２Ｐａ以上であるような架橋度を有する。
【０１３１】
本発明のポリアクリルアミドヒドロゲルは本発明の方法およびプロセスによって得られる。本発明の方法およびプロセスは、架橋ポリアクリル酸アミドゲル（ＰＡＡＧ）などのラジカル重合の縮合生成物など、ポリマー調製のための連続プロセスであることができる。本方法は、これによって多様なポリマーが調製でき、それぞれのポリマーが多様な所望の粘弾性および機械的ゲル特性を得ることができる自由度を有し、ポリマーまたはゲルの意図した用途に適用できる。
【０１３２】
本研究者らはポリアクリルアミドゲルに関して洗浄時間を９２時間から２２時間に短縮した。洗浄操作は、所望のポリアクリルアミド固形分含有率に関して残留アクリルアミドのレベルを低減するために必要な洗浄時間をさらに低減すべく最適化できる。本発明者らは、ゲル成分から出て行くアクリルアミドについて拡散特性（ゲル成分の幾何構造、温度）とゲル成分による流水の同時取り込みとの関係を確立した。
【０１３３】
従来の方法はポリマーヒドロゲルの洗浄を含んでもよい。従来プロセスを用いるゲルの除去および膨潤は困難で、効果的にモノマーを除去するかまたはゲルが所望の粘弾性を持つように膨潤させるのに約一週間かかる。
【０１３４】
本発明者らは驚くべきことにモノマーを除去するための洗浄時間を低減するとともに約半日、例えば２２時間という短時間で効果的にゲルを膨潤させた。本発明のプロセスと方法はさらに洗浄ステップを含む。
【０１３５】
本発明のさらなる目的は、ヒドロゲルに少なくとも１．５ｃｍ２／ｇの比表面積を付与し、ポリマーが含む前記モノマーの量が人体に対する毒性閾値以下になるまで前記ヒドロゲルを水性媒体と接触させるステップを含む、生体適合性のポリマーヒドロゲルを調製する方法に関する。
【０１３６】
逆に、従来の方法は１ｃｍ２／ｇ以下、通常０．７３ｃｍ２／ｇの比表面積を持つヒドロゲルを提供する。
【０１３７】
本発明の洗浄ステップはモノマーが可溶でポリマーが不溶の溶剤の使用を含む。本洗浄ステップはさらに水溶液とポリマーとの接触を含む。この水溶液は水、食塩水、およびアルコール水溶液から選択することができる。ポリマーの水溶液との接触は残留モノマー量が４００ｐｐｍ未満、通常３００ｐｐｍ未満、になるまで行う。
【０１３８】
洗浄ステップは通常溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーは少なくとも１．５ｃｍ２／ｇ、例えば少なくとも２ｃｍ２／ｇ、少なくとも３ｃｍ２／ｇ、少なくとも４ｃｍ２／ｇ、一般に少なくとも５ｃｍ２／ｇ、少なくとも６ｃｍ２／ｇ、少なくとも７ｃｍ２／ｇ、好ましくは少なくとも８ｃｍ２／ｇの比表面積を有する。洗浄ステップはポリマー中のモノマーのレベルがモノマーの人体に対する毒性閾値以下になるまで行われる。
【０１３９】
本発明の目的は、ポリマーに少なくとも１．５ｃｍ２／ｇの比表面積を付与し、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが４００ｐｐｍ未満になるようにポリマーヒドロゲルを水性媒体で洗浄することを含む、ポリマーヒドロゲルからのモノマー単位の除去方法と定義することができる。
【０１４０】
ポリマーに少なくとも１．５ｃｍ２／ｇの比表面積を付与し、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが４００ｐｐｍ未満になるようにポリマーヒドロゲルを水性媒体で洗浄すること。通常、所望の固形分重量含有率は１ないし２０％のポリアクリルアミドである。
【０１４１】
洗浄プロセスは主として有毒量のアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミドおよび開始剤を抽出してゲルを生体適合性にすることを目的とする。膨潤プロセスは、ゲルが所望量の水を取り入れるのと同時にモノマーを低レベルにしなければならないという意味で、残留モノマーと開始剤断片の抽出プロセスと競合する。
【０１４２】
洗浄プロセスは残留モノマーの除去によりヒドロゲルを生体適合性にする。通常、洗浄プロセスは残留モノマーが５０ｐｐｍ以下、好ましくは４０ｐｐｍ以下、例えば３０ｐｐｍ以下、より好ましくは２０ｐｐｍ以下、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ以下、最も好ましくは５ｐｐｍ以下、例えば４または３以下に低減されるような方法および時間で行われるべきである。ゲルが生体適合性であると考えられるための残留モノマー含有率の許容レベルの規制基準は変動するであろうが、１０ｐｐｍ以下とされることが多く、５ｐｐｍ以下とされることがより多い。
【０１４３】
水の取り込みおよび膨潤はサンプルの形状に大きく依存し、全重量に対する表面積の比が大きいと水の取り込み速度がより大きくなる。
【０１４４】
したがって、好ましい実施態様において、パイプリアクタから押し出されるゲルは表面積／全重量の比が大きい。膨潤および抽出プロセスは洗浄工程に用いられる水の温度にも影響される。本研究者らは驚くべきことに低い水温が膨潤速度を低下させる一方、抽出効率に感知される程度には影響しないことを見出した。洗浄は２ないし８０℃、例えば５ないし６０℃の範囲で行うことができる。
【０１４５】
本研究者らは、残留モノマーレベル悪影響を及ぼすことなく高い固形分重量含有率を得るために洗浄時間を短縮しようとするとき、低温で洗浄する方がよいことを見出した。洗浄温度の低下はモノマーの抽出を低下させることなく膨潤プロセスを遅らせる。
【０１４６】
洗浄は水または食塩水を用いて行うことができる。洗浄工程は超音波の使用によって促進することができる。
【０１４７】
ヒドロゲルの洗浄はゲルが水または食塩水で膨潤すれば固形分重量含有率を変化させる。本発明のプロセスは通常、生体適合性のゲルがヒドロゲルの全重量に対してポリアクリルアミドを０．５ないし２５重量％含むようにする。ヒドロゲルの全重量に対してポリアクリルアミドを約０．５ないし２５重量％含むゲルが調製され、実施例に示される。
【０１４８】
本発明の方法は、インラインプロセスで同一または異なるヒドロゲルの多数の層を有する生成物が作られる多層生成物の調製に好適である。洗浄ステップは、残留ＴＥＭＥＤによって開始される劣化の可能性を低減するために、ポリアクリルアミドゲルが生成した直後に行うのが好ましい。
【０１４９】
本発明の特に興味深い実施態様において、本プロセスは一つ以上のポリマータイプの複合系のポリマーゲルを生じる。この複合系は少なくとも二つのポリマータイプの複合ポリマー系であることができ、前記複合ポリマー系は同軸配置と隣接配置とから選択される配置の構造をとる。
【０１５０】
この複合系において、ポリマータイプは隣接配置であることができる。ポリマー生成ステップが第一とそれ以降のポリマータイプを提供するために少なくとも二回行われ、第一とそれ以降のポリマータイプのための第一とそれ以降の混合または供給ステップが同一でない方法で行われ、以前のポリマー生成で供給されるポリマータイプと表面接触を持つように前記プロセスが第一とそれ以降のポリマータイプの積層を含む。表面接触は直接または皮膜を介してもよい。表面接触は表面の小部分のみであってもよい。層を仲介する皮膜は接着剤であってよい。
【０１５１】
本発明の一つの興味深い実施態様において、少なくとも一つのポリマーは麻酔剤、防腐剤、抗真菌剤、抗生物質、抗凝血剤、収斂剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症薬、角質溶解剤、上皮成長ホルモン、成長因子、性ホルモン、細胞成長抑止剤、抗癌剤、着色剤、および放射性物質からなる群から選択されるドープ剤でドープされる。
【０１５２】
本発明に従えば、異なる活性の化合物または組成物および異なる濃度特性でドープされたヒドロゲル物質を作ることができる。積層または同軸配置の生成物において、異なる層に異なる組成または濃度特性を有することができる。
【０１５３】
説明例においては新技術効果のために着色剤が添加される。尿道などの導管におけるように、体積を増やすためにアクリルアミドを用いる場合、ポリアクリルアミドヒドロゲルの澄明な外観を考慮すれば、体積の度合いの視覚化は問題がある。着色剤を使用すれば、運転者がヒドロゲルを正しい位置および正しい量で識別し、管理することができる。
【０１５４】
Ｂｌｕｅ−Ｈｅｍａ、メチレンブルー、インジゴカルミンなど、ゲルの品質に不利でなく、人体組織に有害でないいかなる着色剤もこの場合に好適である。当業者に周知の着色剤は本発明に想定される。
【０１５５】
着色剤は重合が起こる前の混合ステップ、または洗浄操作に用いる洗浄水に加えることができる。
【０１５６】
活性成分のポリマーヒドロゲルから外表面への拡散を抑制し、持続薬物送達システムとして作用するのに好適なようにポリマー内に埋め込むべく、ドープ剤はポリマー生成溶液に予め分散させることができる。
【０１５７】
別の実施態様においては、ドープ剤を高いドープ受容性、薬剤分散性、および化学的物理的安定性に好適な別の媒体に予め分散させ、隣接ポリマーとの適合性のある機能性表面皮膜または機能性層間皮膜として複合システムに導入し、それによりドープ剤の媒体から周囲のポリマー、隣接ポリマーまたは外側のポリマー表面への拡散、さらに制御された薬物送達システムとしての作用の制御を可能にする。
【０１５８】
複合システムの好適な実施態様において、少なくとも一つのポリマーは、イオン性ポリマー、解離性金属無機化合物および有機化合物からなる群から選択される導電性物質を含む。この導電性物質は混合ステップ中に予め分散し、ポリマーヒドロゲル中に埋め込まれ、湿潤ヒドロゲル環境においてイオン輸送を容易にし、媒体電池として作用するようにすることができる。
【０１５９】
複合システムのさらなる好適な実施態様において、少なくとも一つのポリマーは分解性または非分解性組織成長ネットワークとして直接に作用するか、または構造添加剤の導入により混合ステップにおいて表皮の成長を容易にする。この添加剤はポリマー生成溶液に予め分散させポリマーヒドロゲルに埋め込まれるようにすることができる。
【０１６０】
本発明の重要な目的は、本発明の方法およびプロセスによって得られる、および得られた実質的に均質なポリマーヒドロゲルに関する。特に、本発明のこの側面はここに定義されるプロセスまたは方法に従って得られるポリマーヒドロゲルに関する。本研究者らは、実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲルをポリマー化学および／または補綴学の分野に初めて提供した。
【０１６１】
さらに、本研究者らは粉末ポリアクリルアミドヒドロゲルを調製する方法を開発した。したがって、本発明のさらなる側面は以下のプロセスで得られるポリアクリルアミドヒドロゲルに関する。
ｉ）アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性なプレミックスの混合
ｉｉ）アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性なプレミックスのポリアクリルアミドヒドロゲルの生成にいたる撹拌
ｉｉｉ）ポリアクリルアミドヒドロゲルの、水と混和し、アクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミド成分が可溶でポリマーの溶剤でない溶剤であって、白い固体ポリマーが沈殿するまでヒドロゲルから水およびアクリルアミド成分またはメチレンアクリルアミドを抽出するように過剰に提供される溶剤との接触
【０１６２】
この溶剤はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびその誘導体、から選択され、好ましくはエタノール、プロパノール、およびブタノール、より好ましくはエタノールである。溶剤がエタノールである実施態様において、エタノールは水の量に対して１０倍ないし１００倍過剰となるように過剰に提供される。
【０１６３】
溶剤は溶剤混合物から白い固体ポリマーの沈殿を生じ、沈殿は遠心分離または濾過操作で単離することができる。沈殿したポリマーは過剰の溶剤を除去するために真空オーブンなどの中で乾燥することができる。乾燥ポリマーはそのまま粉末として、または種々の大きさの塊状で販売することができる。乾燥ポリマーは所望の固体含有率レベルになるように水性媒体で再湿潤化してもよい。
【０１６４】
本プロセスは、ポリアクリルアミドヒドロゲル中の残留物がｐｐｂレベルの非常に低い量であることが望ましい場合に、特に再湿潤化した製品はもう一回沈殿を経る（再湿潤化サイクル）ので、興味深い。
【０１６５】
エタノール以外の沈殿溶剤（非溶剤）を用いることも可能で、その溶剤はハンセン溶剤パラメータの比較、またはその非溶剤が重合溶剤と混和すると同時にその溶剤がポリマーを沈殿させうることを示す小試験を行うことにより確認できる。
【０１６６】
本発明は以下の実施例によりさらに説明される。
【実施例１】
【０１６７】
国際公開第９６／０４９４３号パンフレットに基づくプロセスの分析
プロセスの温度測定
温度は１００ｍｌ円筒型ビーカーの異なる位置で重合／注入プロセスの間、８チャネル熱電対データ自動記録装置とＰＣに接続した（ＮｉＣｒ−Ｎｉ）熱電対によって測定した。
【０１６８】
表１に液体が重合してゲルになるときにビーカー内の４つの異なる位置で以下に温度が変化するかを示す。混合物のゲル化が起こる時間は通常１２０−１８０秒で、上端位置でのピーク時間に対応している。国際公開第９６／０４９４３号パンフレットに基づく方法は不均質な生成物を生じ、確実に実施することが困難で、大量生産に適せず、条件の制御可能性が非常に少ない。
【０１６９】
【表１】
2005501141.tif 000002
【０１７０】
表１の値を概観すれば分かるように、中心で測定した温度、上端、壁面、下端で測定した温度との間に大きな差がある。異なる温度で生成するポリマーネットワークが、以下に検証するように、異なる弾性率や粘度などの異なる物理構造を有することは知られている。
【０１７１】
従来のプロセスの生成物の粘弾性測定
粘弾性測定の目的の一つは、測定ユニット内で制御された条件下で重合された撹拌されていないゲルについてはじめての物質特性（ここではＧ‘−弾性率または粘度）を測定することであった。ゲルがその最終物性に何時到達し、したがって抽出工程に入れるかが決められるように、粘弾性測定をＰＡＡゲルの架橋／重合プロセスの進行の追跡に用いることも意図された。
【０１７２】
ｃｏｕｅｔｔｅと呼ばれる同心円筒ユニットを測定に用いたが、このユニットにより一定温度で周囲の雰囲気中の酸素の影響を除外して測定することができる。
【０１７３】
測定結果は以下のように要約できる（表２）。
・Ｇ‘−弾性率（および粘度）は重合温度に非常に敏感である。
・Ｇ‘−弾性率（および粘度）はＡＭＰＳ／ＴＥＭＥＤの量に非常に敏感である。
・ゲル物質生成の上限温度は約６０℃である。
・現在のプロセスで行われている方法によるモノマー開始剤溶液の脱ガスが硬化プロセスに重要な影響があるか否かには疑問がある（反応開始、転化率％、最終弾性率、粘度など）。
・Ｇ‘−弾性率の最終値はＡ１とＡ２の混合後８００−１０００秒以内に得られる。
【０１７４】
【表２】
2005501141.tif 000003
【０１７５】
混合物をセルに充填する前に少なくとも２０分間、Ｂｏｌｉｎ  ＶＯＲレオメータを所望の重合温度に予熱した。ゲル化時間はＧ‘が１Ｐａに達する時間（秒）である。
＋：メチレンビスアクリルアミド量の６倍。Ａｑｕａｍｉｄゲル（本発明の実施態様）中のメチレンビスアクリルアミドの量はげる電気泳動ＰＡＡＧに通常用いられる濃度の１／６である。
【０１７６】
溶液中の酸素はおそらくラジカル停止により重合をある程度遅延する。
【０１７７】
従来のプロセスの結果の要約
ゲル中の主要な温度不均等は注入工程にあることが温度変化測定で示された。
【０１７８】
ヒドロゲルのＧ‘−弾性率（弾性）が重合温度に非常に敏感であることが粘弾性測定で示された。Ｇ‘−弾性率はゲルシリンダの中央などの高温部の位置より低温の位置で高い。
【０１７９】
これらの知見は１００個のゲル塊間のＧ‘−弾性率の大きい変動を示し、これで従来プロセスを用いる製品のバッチ間変動やバッチ内およびゲル内変動が説明できる。
【０１８０】
温度の不均等はゲル内の異なる場所でモノマー転化率％にも影響する。ゲルを重要な物性に関してなるべく均質に製造することができるためには、製造中ゲル内の温度変動を極小化できることが望ましい。同時に、最終製品の均質度に影響する可能性のある現在のプロセス内の他の可能な変動のすべてを極小化するために、ゲルはより簡単でより制御可能な方法で製造できることが望ましい。製造時間の側面大きい関心事であり、より高い生産性を達成し、同じ製造装置で多くの異なる粘度および新しいヒドロゲルで運転できるようにするために、製造時間を著しく削減できることが望ましい。
【実施例２】
【０１８１】
インライン架橋概念の記述
インライン架橋プロセス技術の目的は最新のＰＡＡＧ製造と比較して以下の有利な特徴を有する製造設定を作ることにあった。
‐  自動化により運転しやすい（間違いのリスクが少ない）。
‐  バッチ以下レベルの変動がない連続プロセス。
‐  処方の変更が容易（架橋密度、固形分含有率）。
‐  バッチサイズが容易に調節できる。
‐  架橋に勾配を含む「積層」製品の製造用に容易に調節できる。
‐  製造時間を削減し（抽出時間）、運転者の有害なモノマー溶液への暴露を極小化するようにチューブリアクタ内の重合条件が制御でき、より均質なＰＡＡＧ製品ができる（再現性良好）。
【０１８２】
好適な設定において、一つはアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド（架橋剤）、およびＴＥＭＥＤのプレミックス、もう一つはＡＭＰＳ開始剤溶液である二つの最終的に脱ガスしたフローをスタティックミキサに装入して混合、および化学開始させ、次いで重合が起こるテフローン製のパイプリアクタに流出させる。モノマー、架橋剤、および開始剤の濃度とそれらの相対モル比を選択し、二つの流速と重合温度を調節することにより、架橋度と固形分含有率の異なるゲルを製造することができる。
【実施例３】
【０１８３】
発明プロセスの温度側面
異なる直径を有するチューブリアクタ
パイプリアクタの適用可能な直径の検討において、テフローン製のチューブ内の温度差を観察する測定を行った。
【０１８４】
表３に直径９．５５および１８ｍｍ、長さ１７ｃｍのチューブ内のアクリルアミドの異なる温度（４５、５０、５５、６０℃）での重合（架橋／注入）の温度側面を示す。直径９．５５ｍｍのパイプリアクタの壁は厚さ１ｍｍ、一方直径１８ｍｍのパイプリアクタの壁は厚さ１．５ｍｍである。
【０１８５】
パイプリアクタにＡ１およびＡ２の反応混合物（比率１：１）を満たす前に各パイプリアクタを所望の重合温度に保たれた湯浴中で予熱した。チューブの中心部分に熱電対を入れた。同量の室温のＡ１およびＡ２を脱ガスし、チューブを満たす直前に混合して再び脱ガスした。
【０１８６】
【表３】
2005501141.tif 000004
【０１８７】
表３の結果からチューブの壁（湯浴中の温度）と中心部分の温度差が約１．３−２．６℃に狭められていることが分かり、これはビーカーでの注入プロセスで得られる結果と比較して明らかな改良である。
【実施例４】
【０１８８】
発明プロセスの温度側面
混合物の４５℃への予熱
重合開始の遅れは混合された混合物がチューブに装入されるとき室温であることによる。この遅れはスタティックミキサ中の混合ステップの前に混合物を反応温度に予熱することにより除くことができる。
【０１８９】
チューブリアクタシステム中での重合中に生成するポリマーネットワークの分布をより狭くできるためには、例えば１：１の比率で混合された二つの基本溶液からなる反応性の液流を混合時または直前に所望の重合温度に予熱するのが有利である。これは勿論チューブリアクタ内で観察される発熱に影響し、基本溶液がチューブリアクタに装入されたとき室温であった実験に比べてやや高温になる。予熱されたＡ＋Ｂ溶液での重合についての温度側面を下の表４に示す。
【０１９０】
【表４】
2005501141.tif 000005
【実施例５】
【０１９１】
発明方法の温度側面
材料の変化
本研究者らは表５に示すようにプラスチックチューブをステンレススチール製のチューブに換えることにより発熱を５℃から３．５℃に低減できることを示した。この発熱温度の低減はチューブ内の反応媒体と周囲の４５℃の湯浴の間のよりよい熱移動による。
【０１９２】
【表５】
2005501141.tif 000006
【実施例６】
【０１９３】
発明方法の温度側面
反応混合物の５５℃への予熱
このより高い温度でも、通常は反応速度が大きいため発熱反応を制御するのがより困難であるが、１８ｍｍと８ｍｍのテフローンチューブ内で温度上昇を５℃に制限することができた。
【０１９４】
１８ｍｍチューブにおいて、パイプリアクタ内の最高温度は１８５秒で６０．０４℃で、温度差は５℃になった。８ｍｍチューブにおいて、パイプリアクタ内の最高温度は１００秒および１３５秒で５７．２６℃で、温度差は約２．３℃になった。
【実施例７】
【０１９５】
チューブ内のゲル重合から周囲の冷媒への熱移動
表６の値は共に長さ１６ｃｍ、直径８ｍｍ（９ｇＬＶＰＡＡＧ溶液）または１６ｍｍ（４０ｇ）のテフローンチューブ／パイプおよび直径１６ｍｍのスチールチューブ（３２．１５ｇ）、すなわち長さ＞＞直径、に注入された異なる予熱された溶液の温度側面カーブからの実験値である。３つの実験全てにおいて中部の周囲の湯浴温度は４５℃であった。
【０１９６】
（平衡が得られている）ピーク発熱の前後の１００秒セグメントの温度カーブの下の領域を１８００秒までのカーブの下の全領域と比較し、その特定のセグメントで発生した熱の部分量の計算に用いた結果、選択したセグメント内の温度はほぼ一定であった。チューブ直径が大きいとデルタＴが大きく、デルタＴはチューブ材料の性質に影響されることがわかる。実験から、全デルタＴは、より小さいチューブ直径を用いることおよびテフローンチューブの代わりにステンレススチールチューブを用いることにより低減することが分かる。テフローンコートしたステンレススチールチューブを用いることも勿論可能である。
【０１９７】
【表６】
2005501141.tif 000007
【０１９８】
システムは熱をチューブ内から外の水中に移動させることができるので、ある量の発熱に対して、重合マス内の温度は推進力であるデルタＴまで上がる。理論的にはチューブから周囲の冷媒への総伝熱は一つ一つ推測できる異なるセグメントに分割することができる。この場合、熱抵抗は下記のおのおののセグメントからなる。
Ａ．）初めの部分はＡ．Ｂ．に詳しく述べるようにゲルを通しての単純な熱伝導である。次にゲル物質の最外部分からチューブの内壁部への対流／伝導が従い、これはＢ．に詳しく述べる。
Ｃ．）次に、Ｃ．に述べるようにチューブ材料の壁部分からチューブの外表面への熱伝導が起こる。
Ｄ．）最後に、壁の外部から冷媒への熱移動であるが、冷媒の乱流を適用するとこれは熱抵抗にほとんど寄与しない（ここでは小さいデルタＴしか必要としない）部分なので、われわれの設定／計算において重要でない。
【０１９９】
この熱移動Ｄ．は以下の議論に含めない。
【０２００】
Ａ．チューブ内のゲルから内壁面への重合熱の伝導
重合熱の中部内面への重合熱の伝導は成書「Ｅｎｈｅｄｓｏｐｅｒａｔｉｏｎｅｒ  ｉ  ｄｅｎ  ｋｅｍｉｓｋｅ  ｉｎｄｕｓｔｒｉ」，２１６−２２２，Ｌ．Ａｌｆｒｅｄ  Ｈａｎｓｅｎ，（１９９６）からの式８．１１で計算できる。
Ｑ／ｔａｕ＝  ｋ＊２＊ｐｉ＊（（ｒ２−ｒ１）／（ｌｎ  ｒ２／ｒ１））＊Ｌ＊（（ｔ１−ｔ２）／（ｒ２−ｒ１））
式中  ｋ＝０．５６Ｊ／ｓｅｃ  ｍｅｔｒｅ  Ｋ（水）、Ｌ＝０．１６  ｍｅｔｒｅ
【０２０１】
ここでの計算は重合熱の全量の１／４がチューブの断面積の内部の１／４で得られるとの仮定に基づく。さらに、残りの熱は周囲のベルトから内壁の始めまで伝導される。これはゲル内の必要な熱伝達にさらなる寄与を与えるが、距離はｒ２に近づくにつれて減少する。これらの二つの寄与を足し合わせると全熱量の１／３がｒ１からｒ２に伝導されるという仮説にほぼ対応する。
【０２０２】
これは計算をより容易にするために行われ、重合熱が実際に全断面を通じて均等に発生することを考慮に入れて、全断面についての積分法を用いてより的確な表現を得ることができる。式中のｒ１値はチューブの任意の断面の１／４から計算される。次いで重合熱の１／３がｒ１から内壁ｒ２の始めまで伝導される。
【０２０３】
【表７】
2005501141.tif 000008
【０２０４】
Ｂ．ゲルから壁への熱伝導
重合熱の全量がゲルから壁へ移される。計算はＬ．Ａｌｆｒｅｄ  Ｈａｎｓｅｎ；“Ｅｎｈｅｄｓｏｐｅｒａｔｉｏｎｅｒ  ｉ  ｄｅｎ  ｋｅｍｉｓｋｅ  ｉｎｄｕｓｔｒｉ”，１９９６、ｐ．２２２に基づく。式は通常層流液に用いられ、ここではこれもまた８５Ｊ／ｓｅｃｍ２℃といった非常に低速でゲルから壁へと伝導に関して存在する条件であると仮定するのが尤もであるのでここで用いることができ、より速い速度は高い熱伝導値を生じ、（連続システムなどの）システムのこの部分における抵抗およびデルタＴを低下させる。異なるチューブ直径やチューブ内のゲルの運動速度での異なる計算の値は上記と同様の方法で計算される。
【０２０５】
Ｃ．壁部を通る熱伝導
全熱量が壁部を通して伝導される。これはＡからの等式を用い、テフローンについての熱伝導率値Ｋ（０．２５１０５Ｊ／ｓｅｃｍＫ）、壁厚さ１．５ｍｍ、および１度のデルタＴで１℃当たりで計算できる。熱伝導はスチール製のチューブについては、熱伝導率が水よりはるかに大きい（ｘ１００）ので計算しなかった。
【０２０６】
フォーミュラシステムＡ、Ｂ、およびＣの制御
いまや、観測された温度差が妥当かどうかの計算がＡ、Ｂ、およびＣからの情報で可能である。
【０２０７】
ここのシステムの理論デルタＴ値を８ｍｍテフローンチューブについて計算する。Ａから、全エネルギーの１／３が０．８Ｊ／ｓｅｃ℃のデルタ熱により伝導されることが知られている。これは必要な温度勾配＝（０．８Ｊ／ｓｅｃ＊１／３）／０．８Ｊ／ｓｅｃ℃＝０．３℃に対応する。
【０２０８】
Ｂから。われわれはいまやゲルから壁へ０．８Ｊ／ｓｅｃの全エネルギーを伝導しなければならない。これには更なる温度勾配＝（０．８Ｊ／ｓｅｃ／１．７Ｊ／ｓｅｃ℃）＝０．５℃を要する。
【０２０９】
Ｃから。いまやエネルギーの全量が壁を通して伝導され、再び推進力として温度差＝（０．８Ｊ／ｓｅｃ１．１３Ｊ／ｓｅｃ℃）＝０．７℃を必要とする。
【０２１０】
結果として、全理論温度差は勾配への３つの寄与の総和＝（０．３＋０．５＋０．７）℃＝１．５℃になる。３つの異なるシステムのデルタＴの計算値は全て測定された温度差と非常によく一致し、同時にＡ−Ｃの式の設定を正当化する。
【０２１１】
異なる条件下のチューブリアクタシステムの設計における等式の実際的利用
上に設定を設計するときのチューブリアクタ内の熱および温度の分布の計算に用いることができるいくつかのツールを示した。チューブの形状や材料の選択は共に連続システムを設計するときに重要なパラメータである。ここに示した式は新しいシステムの設計および既存システムのスケールアップに用いることができる。例えば最初の例に示した低粘度処方に対比して二倍量のモノマーを用いる（２ｘ０．８Ｊ／ｓｅｃが発生する）ならば、同じピーク温度を得るに必要な冷却水の温度を計算することができる。
【実施例８】
【０２１２】
実験的に、ミキサ内の滞留時間は上記の着色法を用いて決定できる。滞留時間の実験値はゲル点、すなわち成長したモノマー単位が蓄積して最初の固定化ネットワークが丁度始まり、そのとき弾性率Ｇ‘＝１Ｐａであることが一般に受け入れられている点に関係付けられる。われわれの発見は、０．５Ｐａ≦Ｇ’≦５Ｐａ、好ましくは０．８Ｐａ≦Ｇ’≦２Ｐａ、のときに液状混合物をミキサから出るようにすることによって予測できることを示唆する。滞留時間を５Ｐａを超えて延長すればミキサ出口で生成するゲルは最後のミキサエレメントで高い抵抗のために動くのが困難になり、最終ゲル性能は低下するであろう。滞留時間が０．２Ｐａ以下であると着色法で視覚的に示すことができるように液体の混乱が容易に起こる。
【実施例９】
【０２１３】
一つ以上のポリマータイプのポリマーヒドロゲル複合システム
複合Ａ：組成１の表面ポリマーヒドロゲルと組成２のベースヒドロゲルポリマーを含む同軸複合；
複合Ｂ：組成１の外側ポリマーヒドロゲルと組成２のコアポリマーヒドロゲルを含む同軸複合；
複合Ｃ：組成１の最上ヒドロゲル、最上層に直接接する組成２の第二のヒドロゲル層、上の二つの層を結合する組成２の皮膜、および組成３の底部ヒドロゲル層。
【実施例１０】
【０２１４】
インライン架橋プロセス用ポリアクリルアミド処方
低粘度ＰＡＡＧ調製用ポリアクリルアミド処方
ＡおよびＢと呼ぶ二つの基本溶液をスタティックミキサ中で混合する。
【０２１５】
実施例１０ａ
【表８】
2005501141.tif 000009
【０２１６】
実施例１０ｂ
【表９】
2005501141.tif 000010
試薬を表２、３、および４に示した比で混合し、表に示したように（得に断りのない限りピロゲンフリーの水で）洗浄して低、中、および高粘度生成物を得た。固形分重量含有率が０．５と２５％の間のヒドロゲルを調製した。
【０２１７】
【表１０−１】
2005501141.tif 000011
【０２１８】
【表１０−２】
2005501141.tif 000012
【０２１９】
ａ）材料が液体であるので洗浄は希釈
ｂ）無限大
ｃ）洗浄が抽出でなく希釈なので、残留モノマーは希釈率によって低下するのみ（５０８ｐｐｍから２５４ｐｐｍ）
ｄ）注入および洗浄に０．９％食塩水使用
ｅ）水で注入し洗浄には０．９％食塩水使用
ｆ）洗浄前の値‐洗浄で通常３０−５５％低下する
ｇ）洗浄前の値‐洗浄で通常２０−４０％下がる
ｈ）ノッチに極めて敏感
ｉ）数値の変動は測定実施技術またはサンプルを採取したバッチ内の位置による。
【０２２０】
【表１１】
2005501141.tif 000013
【実施例１１】
【０２２１】
モノマーと開始剤溶液の異なる比率での混合
実験はこれｍで実施例２に示したように、使用前に１：１で混合したモノマー（Ａ１）と開始剤（Ａ２）の溶液で実施してきた。
【０２２２】
本発明の方法では、Ａ１とＡ２の溶液の１：１ないし１０：１の範囲の比率で行うことが望ましい。これはチューブリアクタ部に到達する前の自発的な自己重合を避けるために、モノマー溶液は薄いほど好ましいためである。さらに、本実施例は、制御できるように、またスタティックミキサエレメントの最適な機能を得るために、同程度の量の二つのフローの混合を検討する。
【０２２３】
混合比１：１と５：１とを比較した実験を行った。４５℃での重合は直系８ｍｍ、全長１７ｃｍ、壁厚さ１．５ｍｍのテフローンチューブを用いて行った。
【０２２４】
【表１２】
2005501141.tif 000014
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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