(57)【要約】本発明は、医薬剤形を、活性剤およびポリマーの混合物を、加圧下で、気体または超臨界流体の存在下で射出成形することにより製造することに関する。圧力を急激に開放することにより、混合物中に、マイクロセルラーまたはスーパーマイクロセルラー固体を形成する。圧力の 開放は、鋳型で行われる。該方法は、特に、丈夫な瞬間分解および胃保持性錠剤の製造に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
成形マイクロセルラーポリマー物質および医薬上許容される活性剤を含む、経口投与に適した医薬剤形。
【請求項２】
成形マイクロセルラーポリマー物質が、非熱硬化性ポリマープラスチック物質である、請求項１記載の医薬剤形。
【請求項３】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質が、少なくとも１つのポリオールおよび少なくとも１つの非熱硬化性修飾剤および／または非熱硬化性ポリマーを含有する、請求項２記載の医薬剤形。
【請求項４】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質が、少なくとも１つのポリオールおよび少なくとも１つの非熱硬化性修飾剤を含有する、請求項３記載の医薬剤形。
【請求項５】
ポリオールが、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールもしくはマンニトールまたはそれらの組み合わせである、請求項３記載の医薬剤形。
【請求項６】
非熱硬化性修飾剤が、デンプン、マルトデキストリン、デキストロース等価物、ポリアルジトール、水素化デンプン加水分解物またはその混合物である、請求項３記載の医薬剤形。
【請求項７】
デンプンが、予備ゲル化トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、コメデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、小麦デンプン、タピオカデンプンもしくはろう状トウモロコシデンプンまたはその混合物である、請求項６記載の医薬剤形。
【請求項８】
非熱硬化性修飾剤がマルトデキストリンである、請求項６記載の医薬剤形。
【請求項９】
非熱硬化性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非結晶性セルロース、デンプンもしくはその誘導体またはスターチグリコール酸ナトリウムあるいはその混合物である、請求項３記載の医薬剤形。
【請求項１０】
さらに甘味剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤または乳白剤を含んでいてもよい、請求項１〜９いずれか１項記載の医薬剤形。
【請求項１１】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチル−セルロース、ＶｅｅＧｕｍ、アルギン酸塩、寒天、グアー、トラガカント、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンまたはクロスポビドンである、請求項１０記載の医薬剤形。
【請求項１２】
滑沢剤が、モノステアリン酸グリセロール、ステアリルアルコールＮＦ、ステアリン酸ＮＦ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、ステアリン酸亜鉛ＵＳＰ、ステアリン酸マグネシウムＮＦ、ステアリン酸カルシウムＮＦ、ステアリン酸ナトリウム、セトステアリルアルコールＮＦ、ステアリルフマル酸ナトリウムＮＦまたはタルクである、請求項１０記載の医薬剤形。
【請求項１３】
乳白剤が、タルクＵＳＰ、炭酸カルシウムＵＳＰまたはカオリンＵＳＰである、請求項１０記載の医薬剤形。
【請求項１４】
医薬上許容される活性剤が、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤および鎮痛剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、免疫学的薬剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、副交感神経剤、副甲状腺剤、カルシトニンおよびビホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性薬剤、抗アレルギー剤、交感神経刺激薬、甲状腺剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤および血管拡張剤から選択される請求項１記載の医薬剤形。
【請求項１５】
成形マイクロセルラーポリマー物質が熱可塑性ポリマーである、請求項１記載の医薬剤形。
【請求項１６】
熱可塑性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、コポビドンもしくはポビドンまたはその混合物である、請求項１５記載の医薬剤形。
【請求項１７】
ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロースまたはその混合物である、請求項１６記載の医薬剤形。
【請求項１８】
さらに、非熱硬化性ポリマープラスチック物質を含む、請求項１５記載の医薬剤形。
【請求項１９】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質が、少なくとも１つのポリオールおよび少なくとも１つの非熱硬化性修飾剤および／または非熱硬化性ポリマーを含有する、請求項１８記載の医薬剤形。
【請求項２０】
マイクロセルラーポリマー物質が、クローズドセル発泡体である、請求項１〜８、または１０〜１９いずれか１項記載の医薬剤形。
【請求項２１】
約２〜１００ミクロンの範囲の最大空隙幅および約５〜９５パーセントの範囲の空隙率を有する実質的に均一な大きさの空隙を有する固体賦形剤からなる硬いマイクロセルラー発泡体を含み、該固体賦形剤が非熱硬化性ポリマープラスチック物質および活性薬剤を均質な固体混合物にて組み合わされて含む、医薬剤形。
【請求項２２】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質が、少なくとも１つのポリオールおよび少なくとも１つの非熱硬化性修飾剤または非熱硬化性ポリマーを含有している、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項２３】
ポリオールが、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールもしくはマンニトールまたはその組み合わせである、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項２４】
非熱硬化性修飾剤が、デンプン、マルトデキストリン、デキストロース等価物、ポリアルジトール、水素化デンプン加水分解物またはその混合物である、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項２５】
デンプンが、予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、コメデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、小麦デンプン、タピオカデンプンまたはろう状トウモロコシデンプンである、請求項２４記載の医薬剤形。
【請求項２６】
非熱硬化性修飾剤がマルトデキストリンである、請求項２２記載の医薬剤形。
【請求項２７】
非熱硬化性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非結晶性セルロース、デンプンもしくはその誘導体またはスターチグリコール酸ナトリウムあるいはその混合物である、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項２８】
さらに、甘味剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤または乳白剤を含んでいてもよい、請求項２１〜２７いずれか１項記載の医薬剤形。
【請求項２９】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、カルボキシメチル−セルロールナトリウム、Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチル−セルロース、ＶｅｅＧｕｍ、アルギン酸塩、寒天、グアー、トラガカント、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンまたはクロスポビドンである、請求項２８記載の医薬剤形。
【請求項３０】
滑沢剤が、モノステアリン酸グリセロール、ステアリルアルコールＮＦ、ステアリン酸ＮＦ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、ステアリン酸亜鉛ＵＳＰ、ステアリン酸マグネシウムＮＦ、ステアリン酸カルシウムＮＦ、ステアリン酸ナトリウム、セトステアリルアルコールＮＦ、ステアリルフマル酸ナトリウムＮＦまたはタルクである、請求項２８記載の医薬剤形。
【請求項３１】
乳白剤が、タルクＵＳＰ、炭酸カルシウムＵＳＰまたはカオリンＵＳＰである、請求項２８記載の医薬剤形。
【請求項３２】
活性薬剤が、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤および鎮痛剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、免疫学的薬剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、副交感神経剤、副甲状腺剤、カルシトニンおよびビホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性薬剤、抗アレルギー剤、交感神経刺激薬、甲状腺剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤および血管拡張剤から選択される、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項３３】
固体賦形剤が、さらに熱可塑性ポリマーを含む、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項３４】
熱可塑性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、コポビドンもしくはポビドンまたはその混合物である、請求項３３記載の医薬剤形。
【請求項３５】
ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロースまたはその混合物である、請求項３４記載の医薬剤形。
【請求項３６】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質が、少なくとも１つのポリオールおよび少なくとも１つの非熱硬化性修飾剤および任意に熱硬化性ポリマーを含有している、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項３７】
マイクロセルラーポリマー物質がクローズドセル発泡体である、請求項２１〜２７および２９〜３６いずれか１項記載の医薬剤形。
【請求項３８】
経口投与すると剤形が口中で実質的に瞬時に溶けるように、均質固体混合物が唾液におけて十分に高い溶解性を有する、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項３９】
空隙がクローズドセル形態である、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項４０】
硬いマイクロセルラー発泡体が、マイクロセルラー発泡体の密度よりも実質的に大きい密度を有するが、該固体混合物と同じ構成を有する膜に囲まれている、請求項２１記載に医薬剤形。
【請求項４１】
剤形の全体の密度が胃液の密度よりも実質的に小さく、それにより剤形が胃保持性である、請求項２１記載に医薬剤形。
【請求項４２】
薬剤および非熱硬化性賦形剤ポリマーを含む医薬上許容される剤形の製造方法であって、下記工程：
非熱硬化性賦形剤ポリマーをポリマーが融解できる温度に加熱すること；
ポリマーを加圧して、ポリマーを高圧下で保持すること；
ポリマーを高圧下で保持する間、該ポリマーと、該薬剤と実質的に非反応性であり、単相溶液を形成する、外界温度かつ大気圧下で気体である物質とを含む単相溶液を形成すること；
ポリマーを射出成形により固体剤形に成形すること；および
ポリマーを固体剤形に成形する以前に、該薬剤をポリマーと混合して均質な混合物を形成すること；
ここに、ポリマーを固体剤形に成形する工程において、非常に多くのセルが核形成し、各々のセルが該気体を含有するレベルにまで高圧を減少させること；および
セルが核形成した後、ポリマーの温度を急激に減少させ、セルの成長を制限すること；
を含む方法。
【請求項４３】
該薬剤とポリマーを混合して均質な混合物を形成する工程が、加熱および加圧工程の前に行われる、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
該単相溶液が、加圧下で該物質を注入することにより、該物質を該ポリマー物質に導入することにより形成される、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
該物質が、気体形態でポリマー中に導入される、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
該物質が、気体形態でポリマー中に導入され、ポリマーが大気圧よりも大きな圧力下に置かれている間、ポリマー中に導入された気体が、ポリマーの溶液中に保持されている、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
該物質が、気体形態でポリマー中に導入され、ポリマー中に導入された気体の量が、飽和単相溶液を形成するのに十分であり、高圧を減少させたレベルが、単相溶液が熱力学的に不安定になり、気体が泡形態で溶液から発生するレベルである、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
該物質が、超臨界流体の形態でポリマー中に導入される、請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
圧力および温度減少工程が、固体剤形の最大空隙幅が、約２〜１００ミクロンの範囲であり、空隙率が約５〜９５％の範囲となる速度で行われる、請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
ポリマーが射出成形工程前に、融解押し出し成形によりペレットに成形される、請求項４２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、医薬剤形およびその製造方法、より特別には、活性剤を発泡構造を有する固体賦形剤と組み合わせた新規剤形に関する。
【０００２】
（発明の背景）
医薬製剤、特に経口投与用の固体製剤は、頻繁に、患者の口内の唾液に接触した瞬間、すなわち数秒以内で溶ける、いわゆる「瞬間分解（Flash-dissolve）」錠剤で提供される。瞬間分解錠剤は、特に、固体小児経口製剤としての使用、および錠剤を飲み込むことが困難である大人の患者への投与に望ましい。
【０００３】
瞬間分解錠剤は、典型的には、特別な高溶解性処方および分解プロモーターを利用し、また、迅速な溶解を促進するために高い表面積対容量比を有する。過去には、その高度なもろさのために、瞬間分解錠剤は、崩壊させることなく、形成後の処理およびコーティング、インクジェットプリント等のプロセシング工程に付すことができなかった。したがって、瞬間分解錠剤を、ブリスターパッケージの泡をフリーズドライして、最終的に固体とすることにより生産することが慣用的な方法であった。錠剤は、ブリスター形状となり、錠剤の形状を制御することは困難であった。
【０００４】
飲み込み錠剤の場合、錠剤に「胃保持性」を与えるために低密度であることが望ましい。すぐに十二指腸に運ばれるだろうより重い錠剤とは異なり、低密度錠剤は、それがゆっくりと溶ける間、胃の中に浮かぶことができる。低密度、胃保持性錠剤は、例えば、ＥＰ０７１７９８８Ａ１で１９９６年６月２６日に公開された欧州特許出願９４９２４３８６．９に記載のように、発泡剤を含有するポリマーを押し出すことにより成形した多孔性物質の粒子および薬剤物質を一緒に圧縮することにより形成することができる。別の胃保持性錠剤が、２００１年１１月６日に付与された米国特許第６，３１２，７２６号に記載されている。米国特許第６，３１２，７２６号によれば、補助発泡剤、例えば水酸化アルミニウムゲル、合成アルミノケイ酸塩、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウムまたはタルクが、押し出し医薬生成物内に均一に分布する多数の極小細孔または気泡を生成するために、補助剤として用いられる。細孔は１０〜２０ミクロン程度の平均寸法を有すると記載されている。しかしながら、慣用的な低密度、胃保持性錠剤は、もろく、処理により壊れやすい。したがって、これらは、瞬間分解錠剤の場合に遭遇するものと同様の問題がある。
【０００５】
種々の他の多孔質錠剤が提案されてきた。例えば、１９７５年５月２０日に付与された米国特許第３，８８５，０２６号は、錠剤圧縮により形成した錠剤中の、ウレタン、尿素、カルボン酸アンモニウム等のアジュバントを昇華させることにより細孔が形成される錠剤を記載している。これらの錠剤は多孔質であるが、細孔は、比較的大きな中空および溶媒が浸透することができる管の形態である。これらは容易に溶けるが、瞬間分解性でも、胃保持性でもない。
【０００６】
２０００年１１月２１日に付与された米国特許第６，１５０，４２４号は、固体発泡熱可塑性ポリマー薬剤担体を、熱可塑性結合剤、Ｎ−ビニルピロリドンのホモまたはコポリマー中のイブプロフェンのような活性成分を二酸化炭素、窒素、空気、ヘリウム、アルゴン、ＣＦＣまたはＮ２Ｏのような発泡剤と一緒に融解押し出しすることにより生産された活性物質と、押し出す方法を記載している。この方法は、揮発性発泡剤を押し出し融解物に導入する。押し出し後に、膨張した押し出し物を剤形に成形する。
【０００７】
錠剤製造において遭遇する他の問題は、欧州特許出願９４９２４３８６．９および米国特許第３，８８５，０２６号に記載の種の多孔質錠剤を含む錠剤が、錠剤プレスにより形成されることである。かかるプレスは、その処理は高速であるけれども、非常に高価である。さらに、これらは、メンテナンスのために頻繁に作業を停止させなければならない。
【０００８】
錠剤圧縮法の代わりとして期待された射出成形により医薬錠剤を生産することが試みられてきた。しかしながら、これらの試みにもかかわらず、射出成形は決して成功せず、ほとんどの錠剤は未だに錠剤圧縮により生産されている。
【０００９】
種々の加工品、例えば自動車のダッシュボード等は、発泡剤により膨張させた、典型的には、低分子量有機化合物をポリマーマトリックスに混合し、加熱して化合物を分解し、その結果生じる気体、例えば窒素、二酸化炭素および一酸化炭素の放出により膨張させた、樹脂、例えばＰＥＴ、ポリスチレン、ポリエチレンおよびＰＶＣから形成される。また、樹脂は、分解または他の化学反応を含まない物理的方法により膨張させることもできる。例えば、気体を、ポリマー充填成分として導入するか、あるいは融解ポリマーに加圧下で導入してもよい。
【００１０】
これらの標準的な樹脂膨張法は、比較的大きい、すなわち１００ミクロンオーダーまたはそれ以上であり、典型的には構造発泡剤の２０％〜４０％、絶縁発泡剤の８０％〜９０％の範囲である、空隙率（総容量でセル容量を割ったもの）であるセルを有する発泡樹脂を生成する。単位容量あたりに生成するセルの数は、比較的少なく（１０６セル／ｃｍ３）、セルのサイズ分布は、典型的には広範であり；該セルサイズは発泡物質全体にわたって均一であることには程遠い。
【００１１】
研究および開発のほとんどは、マイクロセルラーおよびスーパーマイクロセルラー発泡技法で行われてきた。この方法は、かなり小さなセルおよびかなり狭い範囲のセルサイズ分布を有する膨張プラスチックの製造を可能にし、その結果、該プラスチックは、従来の発泡プラスチックのものよりも実質的に比重に対して大きな強度を示す。マイクロセルラー発泡法は、低コストで、安定で小さなセル物質を製造するのに有用であることが示され、マイクロセルラー発泡により製造された製品は、商業規模で製造されている。
【００１２】
マイクロセルラープラスチックは、一般的には、約１００ミクロン未満のセルサイズにより特徴付けられる発泡プラスチックと定義されている。典型的なセルサイズは、約１〜１００ミクロンの範囲である。セル密度は、典型的には、１０９セル／ｃｍ３のオーダーである。特定の密度は、典型的には、５〜９５パーセントの範囲のポリマー密度であり、空隙率は、同様に、約５〜９５パーセントの範囲である。これらのセルは、ポリマー内に先在する亀裂よりも小さく、かくして、ポリマーの特定の機械的性質を損なわない。結果は、低密度物質は、元のポリマーと比較して、特定の強度を減少させず、破壊靱性を有意に増加させる。
【００１３】
セルサイズをさらに減少させ、セル密度を増大させることにより、１ミクロン未満の、典型的には約０．１〜１．０ミクロンの範囲のセルサイズを有するスーパーマイクロセルラープラスチックを生産することができる。スーパーマイクロセルラープラスチックは、１０９セル／ｃｍ３よりも大きいセル密度を有することができ、１０１２〜１０１５セル／ｃｍ３の範囲であり得る。
【００１４】
マイクロセルラーまたはスーパーマイクロセルラープラスチックはいずれも、活性剤を含有する固体経口剤形を生産する本発明において用いることができる。特記しない限り、本明細書において用いられる「マイクロセルラー」なる用語はマイクロセルラーおよびスーパーマイクロセルラー物質の両方を含むと理解すべきである。
【００１５】
マイクロセルラー発泡剤およびマイクロセルラー発泡体を製造するための方法および装置は、以下の米国特許：
第４，４７３，６６５号  Sept. 25, 1984       Martini-Vvedensky et al. 
第４，９２２，０８２号  May 1, 1990          Bredt et al.
第５，１５８，９８６号  October 27, 1992     Cha et al. 
第５，１６０，６７４号  November 3, 1992     Colton et al. 
第５，３３４，３５６号  August 2, 1994       Baldwin et al. 
第５，８６６，０５３号  February 2, 1999     Park et al. 
第６，００５，０１３号  December 21, 1999    Suh et al.
第６，０５１，１７４号  April 18, 2000       Park et al. 
第６，２３１，９４２号  May 15, 2001         Blizard et al.
第６，３２２，３４７号  November 27,2001     Xu,J.
および国際特許出願ＷＯ９８／０８６６７およびＷＯ９９／３２５４４に記載されている。上記した特許および刊行物のすべての開示物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００１６】
一般的には、マイクロセルラー発泡体は、高温加圧下のポリマーに気体または超臨界流体（ＳＣＦ）を注入し、ついで、圧力および温度を減少させ、ポリマー中に多くのセルを生じさせ、適当なプロセシング条件によりセルの成長を調節することにより製造することができる。
【００１７】
マイクロセルラー発泡体の製造は、典型的には、高圧下に保持したポリマーに、超臨界流体、例えば二酸化炭素をポリマーに注入することにより製造することができる。超臨界流体は、臨界温度を超える温度および臨界圧を超える圧力で保持された物質で、流体状態であり、気体および流体の両方の特性を示す物質と定義される。超臨界流体およびポリマーは、単相溶液を形成する。溶液に作用する圧力を急速に減少させ、非常に多くの核形成部位で制御された核形成が生じる。ついで、気体は、泡を形成し、注意深く圧力および温度を制御することにより泡形成を制御する。発泡体は、慣用的な鋳型装置で射出成形することができる。
【００１８】
マイクロセルラー発泡法は、自動車のダッシュボードのような慣用的な加工品の製造に高効率および有用であるが、錠剤の射出成形に関する医薬産業に適応されていない。明らかに、射出成形により錠剤を製造することを試みる医薬業界による実験の失敗が、マイクロセルラー発泡法の使用の研究および発展を抑止した。
【００１９】
（発明の概要）
マイクロセルラー発泡法は、実際、医薬錠剤の製造に利用することができ、マイクロセルラー発泡法は製造法および製品それ自体に有意な利点を与えることが明らかとなった。より特別には、マイクロセルラー発泡体は、所望の特性および一貫性のある特性を有する鋳型成形錠剤を、迅速かつ低コストで製造することができる。
【００２０】
本発明により、医薬上許容される剤形は、下記工程により製造される。第１に、非熱硬化性賦形剤ポリマーを提供する。ポリマーは、好ましくは、薬剤と予備混合して均質混合物を形成し、加熱して、慣用的なツイン−スクリュー押し出し機を用いて、押し出し塊を形成する。医薬剤形を形成するために、押し出したポリマー／薬剤混合物を、自由流動性を有するペレットに切断する。ペレットを、射出成形機のホッパーに供給し、ポリマーを高温に維持する間に、好ましくは、薬剤と実質的に非反応性であり、単相溶液を形成する、外界温度および大気圧で気体状である物質をポリマー中に注入することにより単相溶液を形成する。ついで、この時点で薬剤と均質に混合されたポリマーを、固体剤形に成形し、固体剤形成形プロセスにおいて、セルが大量に核形成し、気体を含有するレベルにまで高温を減少させる。セルが核形成した後、ポリマーの温度を急激に減少させセル成長を制限する。
【００２１】
ポリマー中に導入される物質は、気体形態で導入することができる。好ましくは、気体はポリマーに可溶性であり、ここに、気体は可溶性であり、高圧を減少させたレベルは、溶液が熱力学的に不安定であり、気体が泡の形態で溶液中に発生するレベルでなければならない。別法として、ポリマーに可溶性でない気体も用いることができ、窒素が典型的な例である。窒素の使用は、米国特許第５，０３４，１７１号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。しかしながら、好ましい方法に従って、ポリマーに導入される物質は、超臨界流体の形態で導入される。
【００２２】
圧力および温度の減少工程は、好ましくは、固体剤形中の最大空隙幅が２〜１００ミクロンであり、空隙率が約５〜９５％の範囲となるような速度で行う。
【００２３】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質は、好ましくは、ポリオールであり、適当にはラクチトール、キシリトールおよびソルビトール、エチスリトール、マンニトールおよびマルチトールである。理想の融点を有するため、その流動性のため、非吸湿性であるため、および融解後に固体形態に戻るために、ラクチトールが好ましい。
【００２４】
別の物質、例えばポリエチレンオキシドは、非熱硬化性プラスチック物質として利用することができる。付加的な成分、例えばデンプンまたはそのデキストロース等価物に分類できる化合物、例えばマルトデキストリンを、ポリマーに導入することができる。
【００２５】
本発明の方法は、活性薬剤および固体賦形剤を、均質な固体混合物、主に硬いマイクロセルラー発泡体の形態として組み合わせた、新規医薬剤形を製造する。発泡体を射出成形により錠剤または他の剤形に成形した場合、硬いマイクロセルラー発泡体は、マイクロセルラー発泡体のものよりも実質的に大きい密度を有するが、該固体混合物と同様の組成を有する膜内に組み込まれる。
【００２６】
均質な固体混合物は、唾液に有意に高い溶解性を有する組成物から形成することができ、混合物の錠剤化合物は経口投与して実質的にすぐに口内で分解するだろう。マイクロセルラー発泡体は、瞬間分解錠剤の使用に特に適してしる。そのセル構造は、迅速な溶解を促進させるが、慣用的な瞬間分解錠剤において用いられる物質より、もろさが非常に低い。
【００２７】
また、マイクロセルラー発泡体のセルラー構造は、剤形が胃保持性であるために、剤形の全体の密度が実質的に胃液密度未満であるように、それを低密度にすることが可能である。
【００２８】
ポリマーおよび活性薬剤を気体で飽和させる方法または混合物中に超臨界流体を導入する方法により、医薬剤形の射出成形に関する押し出し物の生産速度を改善することができる。該プロセスは、連続工程で、適当な費用で、優れた品質管理で、所望のセルサイズおよび密度を得ることを可能にする。
【００２９】
（図面の簡単な説明）
図１は、本発明の医薬剤形の製造法を説明する概略図である；
図２は、押し出し機および鋳型の概略図である；
図３は、典型的な鋳型キャビティー構成を示す図である；および
図４は、本発明の医薬剤形の一部を説明する写真である。
【００３０】
（発明の詳細な記載）
本発明は、固体剤形、例えば錠剤またはカプセルの形態である、新規薬剤／活性剤添加マイクロセルラー発泡体の生産に関する。この度、丈夫で軽い製品、例えば自動車のダッシュボードおよびプラスチック食器を生産するのに従来用いられたマイクロセルラー発泡法を医薬剤形の製造に適用することにより、慣用的な持続放出または瞬間分散溶液特性を有する高品質の固体剤形を生産するため、および中断なしで長時間にわたって連続して成形することにより低コストでこれらの剤形を生産するために、射出成形または押し出し成形の利点を活用することが可能となった。
【００３１】
図１を参照して、予備工程として、医薬活性剤およびポリマーを、粉末ブレンダー２でブレンドし、駆動モーター６、ホッパー８および１つが１０で示される互いに関連した隣り合ったスクリューの対を有する、慣用的なツイン−スクリュー押し出し機４で融解押し出しに付す。ヒーター１２、１４および１６が、押し出し機４に沿って設置され、別々の加熱区域を確立する。混合エレメントを、押し出し機中のポリマー−薬剤ブレンドを確実に均質にするために、スクリューに沿って間隔をおいて設置する。また、流体注入口２０を、押し出し機のバレルの長さの約半分の位置に設置する。
【００３２】
ツインスクリューにより進められた混合物は、ヒーター２４を有する鋳型２２を通り押し出される。押し出された混合物は、好ましくは、各々約２〜３ｍｍの幅を有する１つまたはそれ以上の円筒状ストランド２６である。ストランド２６を、ストランドコンベアー２８で空冷し、ローラーの対３６および回転式カッター３８を含むストランドペレット化装置２８により、長さ約２〜３ｍｍで、ペレット３０に切断する。
【００３３】
混合物中の活性剤の割合は、混合物の総重量の、典型的には、１％〜７０％、適当には１０〜５０％である。生成物またはその中間体の性質を制御するために用いられる種々の添加成分を含んでいてもよい。これらの添加成分は、例えば、結合材、甘味剤、フレーバーまたは着色剤であってもよい。また、添加成分は、発泡剤または水を吸収して膨張する物質のような崩壊促進剤であってもよい。また、混合物が鋳型に付着することを防止するために滑沢剤を含んでいてもよい。
【００３４】
融解押し出し法により均質なペレット３０を得、これを図２に示す、注入鋳型装置４０にデリバリーする。細長い中空のバレル４４の末端付近に位置する、ホッパー４２にペレットを誘導する。バレルの逆の末端に形成された加熱ノズル４６を、マルチキャビティー鋳型である鋳型４８に連結する。ペレットを融解させるために、これをホッパーからバレルの内部に入れた後、バレル４４を電熱コイル（示していない）または他の適当な加熱デバイスで加熱する。スクリュー５０は、バレル４４の縦方向に広がっており、一方向弁５２をそのノズル４６に近い末端に有する。スクリューは、モーター５４により回転し、また、アクチュエーター５６によりバレル内で縦方向に往復することができる。スクリューは、それが内部に入った位置で示されている。バルブ５８を備え、これを介して気体またはＳＣＦをバレルの内部へ注入することができる。
【００３５】
注入鋳型装置の操作において、スクリュー５０は、最初一方向弁がノズル４６を締め切る固定座６０に対して密着する位置に向かって動く。スクリューの回転により、融解混合物を前方に押し出し、それによりスクリューそれ自体は、縦軸に逆の方向に動き、一方向弁５２の前方のバレルに融解物質のクッション６２を形成する。スクリューが操作された場合、気体または超臨界流体は、バルブ５８を介してバレル中に導入される。クッションが形成された後、アクチュエーター５６が注入工程を開始し、スクリュー５０をノズルにむかって押し、それにより、注入工程の間、融解物質のクッションが、ノズルを介して鋳型４８に移動する。
【００３６】
鋳型４８は、成形した剤形を除去するため、各々から分離することができる２つの合わせ部６２および６４を含む、多キャビティー鋳型である。冷却液注入口６６を介して冷却液を通し、冷却液出口６８を通して冷却液を排出することにより、各々の鋳型部を冷却する。冷却液は、冷蔵／熱交換機（示していない）により循環する。ポリマー、活性薬剤および溶解気体またはＳＣＦを含む融解物質は、スプルー７０を介して鋳型４８に注入される。
【００３７】
典型的な冷却ランナー鋳型キャビティー構成を説明する図３において、放射状のランナー７２は、中心に位置するスプルー７０と円状に配置された鋳型キャビティー７４を連結する。示した構成において、各々の放射状ランナー７２は、２つのキャビティー７４を提供し、それぞれ、各々の放射状ランナーの中間点７８から２つのキャビティーに伸張する、２つの斜めの枝７６が存在する。放射状ランナーの外端の手前である中間点７８での斜めのランナー枝７６の放射状ランナー７２への連結により、各々の放射状ランナーを介してデリバリーされる融解物質が、そのランナーにより提供される両方のキャビティー中に一貫して流れ込むことを確実にする。
【００３８】
別法として、当業者によく知られた方法として「ホットランナー」系を用いることができる。かかる系において、ノズル４６を通り流れるポリマーは、各々のキャビティーに送り込むノズルに融解したポリマーを供給する加熱したチャンネルに入る。また、各々のノズルは、ポリマーが全成形サイクルにわたって融解状態を維持することを確実にするために加熱される。この方法においては、冷却ランナー系のように物質は浪費されず、サイクル時間が減少し、より効果的なプロセスとなる。ノズルの出口を遮断する中心棒を有する、「バルブ−ゲート」ノズルまたは出口が開いたままである「ホット−チップ」ノズルを用いることができる。成形した錠剤を取り出すために鋳型が開いた場合の圧力下で融解物質を維持できるので、「バルブ−ゲート」ノズルが、発泡錠剤を形成するのに好ましい。
【００３９】
射出成形機４０における混合物のプロセシングは、好ましくは、例えば二酸化炭素または窒素のような超臨界流体を、射出成形機のバレル４４内の融解混合物中に注入することにより行う。流体が注入された位置での融解混合物にかかる圧力は、流体と融解混合物が単相溶液を形成するように流体を超臨界状態に維持するのに十分な高圧である。ついで、この単相溶液を、スクリュー５０の軸方向への移動により鋳型に注入し、ここで圧力を減少させて、超臨界流体を溶液から気体気泡の形態に戻す。気体は、固体格子により囲まれた空隙のマトリックスを有する、閉じたセル発泡体を形成する。鋳型中の冷却液により、ポリマーを急激に固体化して、気体の膨張を制限し、したがって、約２〜１００ミクロンの範囲の空隙の最大寸法を維持する。
【００４０】
図４に示すように、空隙は、発泡体全体にわたってほぼ均一に分布し、実質的に均一な大きさを有し、ほとんどの空隙の大きさが、１０〜５０ミクロンの好ましい範囲の相対的にごく一部内にある。空隙率、すなわち、発泡体の全容量でセル容量を割った値は、好ましくは、約５％〜９５％の範囲である。
【００４１】
本発明の好ましい具体例により、マイクロセルラー発泡物質が、三段階の射出成形により形成される。第１に、ポリマー／超臨界流体混合物を形成する。ついで、単相ポリマー／超臨界流体の形成を完了させる。最後に、熱力学的不安定物質を溶液に導入し、核形成を生じさせ、溶液を膨張させて多数の微細な空隙またはセルを有する発泡物質を生成する。該方法は超臨界流体を利用すると具体的に記載したが、同様の方法は、超臨界流体よりもむしろ気体を用いてマイクロセルラー物質を得るために用いることができる。
【００４２】
ポリマー／超臨界流体溶液は、射出成形機のバレル３６中の融解ポリマーに、例えば二酸化炭素または窒素のような超臨界溶液を注入することにより、連続的に生産される。デリバリーされる超臨界流体の量は、好ましくは、容積移送式ポンプ（示していない）を用いるか、あるいは超臨界流体は流れに抵抗する作用を有する多孔質物質（示していない）を通過するので、超臨界流体の注入圧を変えることにより測定する。ついで、定量した超臨界流体を、押し出しバレルにデリバリーし、ここでそこを流れる融解ポリマーと混合されて、単相ポリマー／超臨界流体混合物を形成する。
【００４３】
ついで、混合物中の超臨界流体は、ポリマー融液中に拡散して、ポリマーと超臨界流体の均一な単相溶液の形成を完了する。超臨界流体とポリマーの重量比は、典型的には、約１０％またはそれ以上である。ポリマー中に溶解する超臨界流体の最大量は、作用する圧力およびバレルの温度に依存する。高圧および／または低処理温度を用いることにより、ポリマー中に溶解する超臨界流体の最大量は増加する。したがって、高核形成セル密度を得るためのポリマーに対する超臨界流体の高い比が得られるように、最大限の量の気体を溶解させるために、高圧および／または低温が好ましい。
【００４４】
有意な量の超臨界流体を含有するポリマー／流体系が均一かつ均質な単相溶液になる場合、圧力が急激に減少し、熱力学的不安定性が誘発され、溶液中で高い比の泡核形成が促進される。発泡医薬剤形を生産するのに本発明で用いられる典型的な圧力減少速度は、マイクロセルラー発泡部を産生するのに以前用いられた速度よりも高い。本発明の圧力減少速度は、好ましくは０．９ＧＰａ／ｓを上回る。
【００４５】
有核ポリマー／超臨界流体溶液は、所定の圧力下で、金型のような成形系に、すぐに、または遅れて供給されることができ、溶液の膨張および発泡が生じる。最終セル形状が変形するのを防止するために、有核ポリマー／超臨界流体溶液を、成形工程が完了するまで、鋳型内の圧力下で維持することができる。
【００４６】
上記した方法により、マイクロセルラーまたはスーパーマイクロセルラーポリマーの連続流が引き起こされる。気体または超臨界流体を吸収することができる限り、広範なポリマー、限定するものではないが、アモルファスおよび／または半結晶性ポリマーを用いることができる。さらに、処理されるポリマーに有意に溶解性である場合、いずれの気体または超臨界流体を用いることができる。
【００４７】
また、化学発泡剤を本発明により用いることができるが、医薬上許容されなければならず、すなわち、それらは、毒性等に関する種々のガイドラインを満足するものでなければならない。一般的には、ＰＶＣ、ポリプロピレンおよびポリエチレンの射出成形において用いられる許容される化学発泡剤は、例えば、限定するものではないが、登録商標ＣＥＬＯＧＥＮＡＺで、Ｕｎｉｒｏｙａｌにより提供されている、アゾジカルボンアミド（修飾置換生成物を有するかまたは有しない、ＮＨ２−ＣＯＮ＝ＮＣＯ−ＮＨ２）；スルホニルヒドラジン／ジニトロフェタメチレンテトラミン／ｐ−トルエンスルホニルセミカルバジド；重炭酸アンモニウムまたは重炭酸ナトリウム（加熱によりＣＯ２を放出するもの）を含む。重炭酸アンモニウムおよび重炭酸ナトリウムの両方ともは、ＵＳＰ試薬であり、摂取することができる。かくして、これらは、医薬上許容される錠剤の生産において用いるのに好ましい化学発泡剤である。
【００４８】
融解ポリマー中に直接注入するのに適した気体発泡剤は、限定するものではないが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、窒素、二酸化炭素、アルゴンおよびおよび脂肪族炭化水素が含まれる。
【００４９】
発泡ポリスチレン生成物を製造するのに歴史的に用いられてきたが、オゾン分解能を有するとしてほとんどの国で禁止されている、クロロフルオロカーボン、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２は、ＨＣＦＣおよびＨＦＣに置き換えることができ、これらはオゾン分解が低いかまたは全くない。ＤｕＰｏｎｔは、ＦＯＲＭＡＣＥＬ−Ｚ２（ＨＦＣ−１５２ａ）、ＦＯＲＭＡＣＥＬ−Ｓ（ＨＣＦＣ−２２）およびＦＯＲＭＡＣＥＬ−Ｚ４（ＨＦＣ−１３４Ａ）を製造し、Ｅｌｆ Ａｔｏｃｈｅｍは、商品名ＦＯＲＡＮＥ（ＨＦＣ−１４１ｂおよびＨＦＣ−１３４ａ）で同様のものを製造している。本発明において用いるのに好ましいクロロフルオロカーボン発泡剤は、ＨＦＣ−１３４ａである。
【００５０】
構造的発泡体を形成するために、ポリプロピレン、ポリスチレンおよびポリエチレンのような工業的ポリマーの融解物に注入されている、窒素、二酸化炭素およびアルゴンは、気体を超臨界範囲で用いることができるので、より微細で、より均一なクローズドセルサイズを製造するのに本発明に従って用いるのに好ましい。
【００５１】
融解ポリマーに直接注入するための気体発泡剤として利用することができる脂肪族炭化水素の例としては、ブタン、プロパンおよびヘプタンが挙げられる。
【００５２】
また、反応射出成形（ＲＩＭ）は、本発明に従ってマイクロセルラー生成物を製造するのに、潜在的に使用可能である。反応射出成形において、ポリマー混合物は、熱活性化され、気体を生じさせる化学反応を開始し、融解物中に泡を形成する。例えば、ポリウレタン発泡体は、一般的には、この方法で製造される。いくらかのポリウレタン発泡体は親水性であり、大量の水に吸収されることができ、創傷包帯として有用であり得る。現在のポリウレタンは、経口摂取に適応していない。しかしながら、適当な摂取マイクロセルラー剤形は、反応射出成形により製造することができることが考えられる。
【００５３】
本発明の方法は、綿撒糸に形成することができる、水溶性発泡生成物を製造するために用いることができる。鼻腔に導入するのに適した水溶性発泡綿撒糸は、患者または医師の院内感染を治療するために、所望の活性剤または薬剤、例えば、適当な抗生物質を含むことができる。また、該方法は、創傷包帯に適合した活性剤を含有する水溶性発泡生成物を製造するのに用いることもできる。この場合、例えば、活性剤は、ミピロシン（ｍｉｐｉｒｏｃｉｎ）、プルエロムチリン（ｐｌｕｅｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）または他の局所抗生物質または抗ウイルス剤または他の薬剤、例えばスルフィサリジン銀との共処方であり得る。同様に、水溶性発泡生成物は、直腸または膣腔に投与するのに適した坐剤またはペッサリーに形成することができる。
【００５４】
本発明による発泡生成物は、出血を止め、例えば鼻の手術後の分泌物を吸収する術後スポンジとして、利用することができる。しかしながら、典型的には不溶性であるが、膨張するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）で作られる、慣用的な市販されている術後スポンジとは異なり、本発明の術後スポンジは、患者に吸収させるのを意図する活性剤を含有する水溶性ポリマーを利用することができる。したがって、本発明の術後スポンジは、流体吸収効果だけでなく、医学的効果も有する。
【００５５】
前記したように、本発明の特に有用な具体例は、マイクロセルラー発泡ポリマー、例えばポリオールまたはポリエチレンオキシドから作られる錠剤、好ましくは、瞬間分散または瞬間分解錠剤これには活性医薬組成物も含まれる。これら瞬間分散処方の利点は、小児患者および飲み込みが困難である他の患者に特に適していること、その投与の容易さおよび施設の患者である場合に介護人が投与を確認することが容易であることである。剤形のマイクロセルラー構造は、空隙率の良好な制御を確実にし、製造業者が非常に精密な許容範囲内で所定の錠剤中の投与量を保持することを可能にする。また、マイクロセルラー内部構成は、錠剤の急速な分解に寄与する相対的に高い空隙率を得ることを可能にし、それと同時に、ブリスター包装よりむしろ慣用的なボトルで提供することができる操作における崩壊に対して十分な体制を有する錠剤を製造する。
【００５６】
該錠剤は、所望の長さに押し出し物を切断することにより投与量を測定することができる場合、射出成形無しの押し出し形成により製造することができる。押し出しおよび切断方法は、所望の投与レベルを容易に変更できるという利点がある。射出成形工程の排除により、製造時間が減少し、錠剤あたりの費用が減少し、着色およびコーティングに関する環境問題が回避される。しかしながら、好ましくは、錠剤は射出成形され、押し出しおよび切断方法により形成された錠剤とは異なり、射出成形した錠剤は、図４に示すように、錠剤の内部よりも緻密な膜を有するだろう。膜は、錠剤の強度および破砕性に対する耐性に寄与し、また、成形工程において錠剤上に情報をプリント、エンボス加工または彫刻することを可能にする。
【００５７】
別の具体例において、医薬組成物は、不溶性酸安定性ポリマー発泡体または浸食可能ポリマー発泡体で提供されうる。発泡体構造のために、錠剤の密度は、実質的に胃液の密度未満で作られる。低密度剤形は、胃液中でそれが浮く点で胃保持性であり、胃デリバリーまたは持続放出胃デリバリーのための発泡マトリックスからの薬剤の浸出を可能にする。
【００５８】
種々の型の最終生成物が、本明細書に記載の方法により製造することができる。これらは、下記一般的カテゴリー：瞬間分散生成物、バッカル投与生成物、サシェ／発泡性生成物、坐剤またはペッサリーおよび慣用的な経口錠剤を含む。
【００５９】
瞬間分散生成物は、典型的には、好ましくは、３５ｍｇ未満の活性剤を含有する低容量、高効力薬剤のデリバリーを提供する。本発明で用いるのに適当な活性剤は、ＲＥＱＵＩＰ（登録商標）、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）、ＰＡＸＩＬ（登録商標）およびＡＭＥＲＧＥ（登録商標）を含む。
【００６０】
また、口内溶液を意図したバッカル投与生成物において、ポリマーがバッカル／舌下粘膜をコートするのに十分な粘膜付着性であることが好ましい。別法として、ｉｆｔｈｅコーティングが口内で、薬剤を吸収するのに十分な時間保持されうる場合、および、薬剤が粘膜に対して十分な浸透性を有する（あるいは、許容される浸透性増強剤を含む）場合、バッカルデリバリーが可能である。薬剤が高い水溶性および高い有効性（すなわち、単に、バッカルデリバリーにより数ミリグラムをデリバリーすることが可能である）を有することが好ましい。同様に、味覚マスキングが必要とされてもよい。バッカルデリバリーは、伝統的に、わずか少数の製品、例えばニトログリセリン、麦角アルカノイド、硝酸塩およびセレギリンに適当されている。
【００６１】
活性剤の水溶性は、米国薬局方により測定される。したがって、それにより定義される、非常に可溶性（very soluble）、かなり可溶性（freely soluble）、可溶性（soluble）およびやや溶けにくい（sparingly soluble）の基準に対応する活性剤が、本発明に含まれる。
【００６２】
マイクロセルラー発泡剤は、それ自体、発泡剤と一緒にまたは無しで、グラス一杯の水に溶解することを意図するサシェ製品に非常に役立つ。発泡構造は、生成物の溶解性を増強させる。発泡体は、必要に応じて、顆粒化およびパッケージ化することができる。
【００６３】
坐剤およびペッサリーの場合、最終生成物は、直腸または膣薬剤デリバリーに適当な形状に射出成形されうる。
【００６４】
また、もちろん本発明の方法は、即時放出（ＩＲ）錠剤、持続放出／制御放出（ＳＲ／ＣＲ）錠剤およびパルス放出（ＰＲ）錠剤を含む、慣用的な経口錠剤を調製するのに用いることができる。
【００６５】
「薬剤」、「医薬上許容される薬剤」、「医薬」、「活性剤」および「薬剤」なる用語は、本明細書において、互換的に用いられ、哺乳類、好ましくはヒトにおいて薬理活性を有する薬剤を含む。生理活性とは、疾患の予防または治療に関するものである。該用語は、単に、農業および／または殺虫での使用を意図する薬剤、または単に他の目的のための植物および／または土壌への適用を意図する薬剤を含むことを意味しない。
【００６６】
本明細書において用いられる「錠剤」なる用語は、コートされた剤形を含んで、「カプレット」として知られる細長い形態ならびに他の同様の剤形を包含することを意図する。
【００６７】
また、本発明の剤形は、限定するものではないが、甘味剤、溶解性増強剤、結合剤、着色剤、可塑剤、滑沢剤、（スーパー）崩壊剤、乳白剤、充填剤、フレーバーおよび発泡剤を含む、付加的な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００６８】
適当な熱可塑性ポリマーは、好ましくは、公知の医薬賦形剤から選択されうる。これらのポリマーの物理化学的特性は、例えば迅速な分解、即時放出、遅延放出、修飾放出、例えば持続放出またはパルス放出といった、剤形の設計に影響するだろう。
【００６９】
しかしながら、本明細書の目的に関して、医薬的適用に適した熱可塑性ポリマーの代表的な例としては、限定するものではないが、Dow and Union Carbideにより生産されている、ポリ（エチレンオキシド）、特に高分子量のポリ（エチレングリコール）、例えばＰＥＧ４０００、６４５０、８０００；ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ、ポビドンとしても知られている、ＵＳＰ）、低いＫ値（Ｋ−１５、Ｋ−２５、だけでなくＫ−３０〜Ｋ−９０も）を有する第一級のＩＳＰ−プラスドン（Plasdone）またはＢＡＳＦ−コリドン（Kollidon）；コポビドン、ＩＳＰにより製造されているポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）（６０：４０）（ＣＯＰＯＬＹＶＩＤＯＮＵＭとしても知られている、Ｐｈ Ｅｕｒ）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｓ−３６０またはＢＡＳＦ ＫＯＬＬＩＤＯＮ ＶＡ６４；特に低分子量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、例えばＡｑｕａｌｏｎから入手できるＫＬＵＣＥＬ ＥＦおよびＬＦグレード；ポリアクリレートおよびその誘導体、例えばＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから入手できるポリマーのオイドラジットファミリー、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）、ポリ（アルファ−アミノ酸）およびそのコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、ポリ（リン酸エステル）およびポリ無水物またはその混合物が挙げられる。
【００７０】
多くの医薬上許容されるポリマーは、米国薬学会および英国薬学会により合同で公開されている、医薬賦形剤のハンドブックに詳細に記載されている。
【００７１】
ポリマー担体は、３つのカテゴリー：（１）薬剤の急速分解および即時放出に有用な水溶性ポリマー、（２）活性剤の制御放出に有用な不水溶性ポリマー；および（３）活性剤のパルスまたは標的放出のためのｐＨ感受性ポリマーに分類される。担体の組み合わせが本発明で用いることができることは明らかである。また、いくつかのポリアクリレートが、溶解性に関してｐＨ依存であり、両方のカテゴリーに分類されうることは明らかである。
【００７２】
好ましくは、本発明で用いられる水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリエチレンオキシド、例えば商品名ＰＯＬＹＯＸまたはその混合物である。これらのポリマーは、種々の分子量で用いることができ、用いられる一のポリマーに関して分子量を組み合わせて、例えば、１００Ｋ、２００Ｋ、３００Ｋ、４００Ｋ、９００Ｋおよび２０００Ｋを組み合わせて用いることができることは明らかである。Ｓｅｎｔｒｙ ＰＯＬＹＯＸは、ＮＦに挙げられる水溶性樹脂であり、約１００Ｋ〜９００Ｋおよび１０００Ｋ〜７０００Ｋの分子量を有し、１％、２％および５％溶液（分子量に応じて）として用いることができる。
【００７３】
付加的な好ましいポリマーは、下記表の範囲のＫ値および分子量を有するポビドンを含む：
【表１】
2005529844.tif 000002
【００７４】
これらの医薬上許容されるポリマーおよびその誘導体は市販されており、および／または当該分野で公知の方法で調製することができる。誘導体により、種々の分子量のポリマー、これらの薬剤のポリマーの官能基の修飾物またはコポリマーあるいはその混合物を意味する。
【００７５】
本明細書の別の態様は、他の物質または賦形剤と組み合わせて、射出成形法において熱可塑性であるかのように振る舞う物質を創成する場合に見られる、新規な非熱可塑性または非熱硬化性賦形剤（すなわち、ポリオール、デンプンまたはマルトデキストリン）の使用である。この物質の組み合わせを、本明細書において、非熱硬化性ポリマープラスチック物質（ｎＴＰＭ）として同定する。例えば、ラクチトールもマルトデキストリンも熱可塑性である場合、熱融解押し出しにより混合した場合、得られた物質は、熱可塑性物質でるかのように、射出成形により処理することができる。ブレンド中の水溶性賦形剤（すなわち、ポリオール）の量を調整することにより、即時放出からより持続分解性に、物質の分解特性が変化する。熱可塑性ポリマー担体（すなわち、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリ（エチレンオキシド））の量および／または分子量を調製することは、物質の分解特性に影響を与えうることに注意すべきである。一般的には、多量および／または高分子量ポリマー担体は、放出特性を持続させるだろう。水溶性およびポリマー賦形剤のレベルを調節することにより、剤形に広域な分解性（即時放出から持続（すなわち、２４時間以上）分解性）を与えることができる。
【００７６】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質は、ポリオールおよび非熱硬化性または非−熱可塑性ポリマーおよび／または非熱硬化性または非−熱可塑性調節剤の組み合わせである。
【００７７】
本発明の目的に関して、医薬適用に適した非−熱可塑性ポリマーの代表的な例としては、限定するものではないが、相対的に水溶性のポリマー、例えばセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、特に低分子量であるもの、例えばＡｑｕａｌｏｎから入手できるＮＡＴＲＡＳＯＬ ２５０ＪＲまたは２５０ＬＲ；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非結晶性セルロース、デンプンおよびその誘導体およびスターチグリコール酸ナトリウムが挙げられる。熱硬化性ポリマーは、典型的には、２〜９０％、好ましくは５〜５０％の範囲で存在する。パーセントは、特記しない限り、総用量のｗ／ｗである。
【００７８】
本発明において、非熱硬化性ポリマー賦形剤は、本質的に熱可塑性であり得、したがって、固体剤形に容易に射出成形することができる。
【００７９】
本発明の目的に関して、医薬適用に適し、非熱硬化性ポリマープラスチック物質の生産を補助し、破砕を防止し、生成物を一緒に保持することにより剤形をより頑丈に形成する、非熱硬化性修飾剤の代表的な例としては、カラギナン、特にＦＭＣから入手できるラムダ型、ＶＩＳＣＡＲＩＮ ＧＰ−１０９ＮＦ；ポリビニルアルコール、デンプン；ポリアルジトール、水素化デンプン加水分解物、スターチグリコール酸ナトリウム、マルトデキストリン、デキストロース等価物、デキストリンおよびゼラチンが挙げられる。熱硬化性修飾剤は、典型的には、２〜９０％、好ましくは５〜５０％の範囲で存在する。
【００８０】
非熱硬化性ポリマープラスチック物質として処理されうる適当な物質は、典型的には５％〜７０％、好ましくは５〜５０％、５〜２５％の範囲の量の、ポリオール、例えばラクチトール、キシリトール、ソルビトール、エチスリトール、マルチトールおよびマンニトールである。また、甘味剤としても作用することができるポリオールは、剤形に即時分解性を与えることができる。上記したように、ラクチトールモノ水和物、ＵＳＰとしてのラクチトールは、本発明の使用に関して好ましいポリオールである。
【００８１】
デンプンとして同定される非熱硬化性修飾剤は、限定するものではないが、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシエチルデンプンまたはろう状トウモロコシデンプンまたはその混合物であり、典型的には５〜２５％の含有量である。本発明に用いられるさらなる試薬は、ポリアルジトール（例えば、Ｉｎｎｏｖａｔｏｌ ＰＤ３０またはＰＤ６０：還元糖１％未満）；および水素化デンプン加水分解物（例えば、Ｓｔａｂｉｌｔｅ ＳＤ３０およびＳＤ６０）である。
【００８２】
マルトデキストリンとして同定される非熱硬化性修飾剤は、限定するものではないが、マルトデキストリンを含み、典型的には５〜５０％の濃度であり、これはＤＥ（デキストロース等価物）に分類され、５〜１８の範囲のＤＥを有する。ＤＥ数がより低くなれば、どちらかと言えば約０のＤＥを有するデンプンである。より高い数であれば、２０〜２６の範囲のＤＥを有するより水溶性のコーンシロップ固体である。有用であると見られるグレードは、Grain Processing CorporationからのＭａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０（ＤＥ１３〜１７）、Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１８０（ＤＥ１６．５〜１９．５）およびＭａｌｔｒｉｎ ＱＤ Ｍ５５０（ＤＥ１３〜１７）により特徴付けられる。
【００８３】
本発明の使用に適当な着色剤は、食品用可溶性染色剤および不溶性レーキを含み、典型的には、約０．１〜２％の範囲で存在する。
【００８４】
適当な甘味剤は、ポリオールに加えて、例えばアスパルテーム、ＮＦ、スクラロースおよびサッカリンナトリウム、ＵＳＰまたはその混合物を利用でき、典型的には０．２５％〜２％の範囲の含有量である。
【００８５】
典型的な可塑剤は、トリアセチン、ＵＳＰ、トリエチルクエン酸塩、ＦＣＣ、グリセリンＵＳＰ、フタル酸ジエチル、ＮＦまたはクエン酸トリブチルおよびその混合物を含む。これらの流体可塑剤は、典型的には、１〜１０％の範囲で存在する。
【００８６】
適当な滑沢剤は、食用モノステアリン酸グリセロール、ステアリルアルコールＮＦ、ステアリン酸ＮＦ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、ステアリン酸亜鉛ＵＳＰ、ステアリン酸マグネシウムＮＦ、ステアリン酸カルシウムＮＦ、ステアリン酸ナトリウム、セトステアリルアルコールＮＦ、ステアリルフマル酸ナトリウムＮＦまたはタルク、ＵＳＰおよびその混合物を含む。滑沢剤含有量は、典型的には、０．１％〜２．５％の範囲である。
【００８７】
乳白剤／充填剤として用いるのに適した物質は、タルクＵＳＰ、炭酸カルシウムＵＳＰまたはカオリンＵＳＰおよびその混合物を含む。乳白剤／充填剤の含有量は、典型的には、０．５〜２％の範囲である。
【００８８】
適当な発泡剤は、酸、リンゴ酸およびクエン酸と一緒に、ナトリウム、カルシウムまたはアンモニウムの炭酸塩および重炭酸塩を含み、典型的には、０．１〜１０％で存在する。
【００８９】
本発明で用いるのに適当な崩壊剤およびスーパー崩壊剤は、限定するものではないが、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、オイドラジットＬ１００−５５、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチル−セルロース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを単独、または組み合わせで含み、体液の存在下で膨張することにより錠剤の崩壊および溶解を促進する。崩壊剤は、典型的には、約０．１〜１０％の範囲である。
【００９０】
本発明で用いるのに適当な結合剤は、限定するものではないが、ＶｅｅＧｕｍ（登録商標）、アルギニン酸、寒天、グアー、トラガカント、ローカストビーン、カラヤゴム、ゼラチン、即時分解ゼラチン、カラギナンおよびペクチンであり、典型的には、０．１〜１０％の量で存在する。
【００９１】
また、ある種の賦形剤、例えばマルトデキストリン、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドも、本発明の錠剤において、結合剤および膨張剤として役立つことは明らかだろう。これらの賦形剤は、可溶性であるか、または水を吸収し、錠剤の崩壊を補助するだろう。
【００９２】
特に、瞬間分散錠剤の製剤において、高水溶性が望ましい場合、上記したカテゴリーのいくつかまたはすべての賦形剤が所望されうる。
【００９３】
飲み込まれるのを目的とし、制御または持続放出の錠剤に関しては、上記したカテゴリーのいくつかまたはすべての賦形剤を用いることができ、付加的な薬剤が所望されうる。付加的な薬剤は、限定するものではないが、結合剤および制御放出（ＣＲ）ポリマー、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＭＰＣ）、メチルセルロース／Ｎａ、カルボキシメチルセルロース（ＭｅｔｈｏｃｅｌｓまたはＡｑｕａｌｏｎから入手可能）、天然または修飾デンプン、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、タピオカおよびアミロース／アミロペクチンの組み合わせを、５％〜２５％の濃度で含む。また、マルトデキストリンは、結合剤または制御放出賦形剤として、５％〜５０％の濃度で利用されうる。
【００９４】
本発明で用いる射出成形法は、加熱の際に安定化するために活性剤を必要とし、独自の錠剤形状を与えるが、慣用的な錠剤圧縮により容易に放出特性を得ることはできない。
【００９５】
本発明に従って用いるのに適当な医薬上許容される薬剤は、種々の公知の薬剤群、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤鎮痛剤（睡眠薬および神経安定剤）、アストリンゼン、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代替物、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤および粘液溶解薬）、診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫学的薬剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、副交感神経剤、副甲状腺剤、カルシトニンおよびビホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退剤、交感神経刺激薬、甲状腺剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、血管拡張剤およびキサンチンから選択することができる。
【００９６】
好ましい医薬上許容される薬剤は、経口投与を目的とするものまたは適当な体腔投与、例えば直腸または膣投与によるものを含む。これらの群の薬剤の記載および各々の群の種のリストは、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989（出典明示により本明細書に組み入れる）で見ることができる。本発明で用いることを意図する薬剤物質は、市販されているか、および／または当該分野で公知の方法により調製することができる。
【００９７】
本発明の錠剤に組み入れられるのに適当な活性成分は、限定するものではないが、ヒスタミンＨ２−アンタゴニスト、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エチニジン；ルピチジン、ニフェニジン、ニペロチジン、ロキサチジン、スルホチジン、ツバチジンおよびザルチジン；抗生物質、例えばペニシリン、アンピシリン、アモキシシリンおよびエリスロマイシン；アセトアミノフェン；アスピリン；カフェイン、デキストロメトロファン、ジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、セオフィリン、スピロノラクトン、ＮＳＡＩＤＳ、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロシンおよびナブメトン；５ＨＴ４阻害剤、例えばグラニセトロンまたはオンダンセトロン；セラトニン再摂取阻害剤、例えばパロキセチン、フルオキセチンおよびセルトラリン；ビタミン、例えばアスコルビン酸、ビタミンＡおよびビタミンＤ；ミネラル栄養素および栄養素、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウムまたはその組み合わせを含む、苦みがあるか、または不快な味の薬剤を含みうる。
【００９８】
適当な場合、上記した活性剤、特に抗炎症剤は、また、他の治療剤、例えば種々のステロイド、鬱血除去薬、抗ヒスタミン等と組み合わせることができる。
【００９９】
多数の適当な賦形剤の例としては、限定するものではないが、以下のものを含む：
【表２】
2005529844.tif 000003
【０１００】
【表３】
2005529844.tif 000004
【０１０１】
【表４】
2005529844.tif 000005
【０１０２】
混合物の押し出しおよびそのペレットへの変換は、射出成形法の成功に重要なことである。したがって、押し出し成形法を、一連の実施例（単に説明するものであって、本発明を範囲を限定するものではない）を参照することにより記載する。すべての温度は、摂氏で与えられ、すべての溶媒は、入手できる最も高い純度であり、すべての反応は、特記しない限り、医薬ＧＭＰ標準またはＧＬＰ標準で行う。
【０１０３】
各々の実施例において、ペレットはポリマーの押し出し成形により形成された。基剤ポリマー、結合剤および他の主要な粉末化成分（ポリオール、冷却剤、充填剤、甘味剤および発泡剤）は、回転ブレンダーで混合した。ついで、このブレンドを、ツイン−スクリュー押し出し機に供給し、そこでブレンドを融解させ、スクリューにより融解物を、２〜３ｍｍの鋳型に通して、「スパゲッティー」ストランドを製造した。ストランドをベルトコンベアー上で空冷し、ついで、２〜３ｍｍの長さの顆粒に、ペレット化装置により切断し、ドラムに供給した。流体可塑化剤または着色剤を必要とする場合、これらを、押し出し機のバレルの約中間地点で、ポリマー融解物に投入した。（別法として、定量系は、各々のパウダー、例えば４〜６のパウダーを、回転ミキサーの必要なしに押し出し機に供給する。）。
【０１０４】
種々の処方およびその結果は、以下の実施例に示す。ブレンドが可塑化剤としてのグリセリンを含有していない場合、すべての予備混合を、回転ブレンダー（示していない）で行った。これらのブレンドがグリセリンを含有する場合、グリセリンは、流体測定ポンプ（示していない）を用いて押し出し機のバレル中に投入する（図１、ポート２０を介して）。
【０１０５】
一般的には、すべての実施例において、処理温度は、ダウンストリーム融解領域および鋳型において９０℃〜１２０℃であった。２５：１バレルおよび１９ｍｍ、共回転ツインスクリューを有する、ＡＰＶ Ｂａｋｅｒ ＭＰ１９押し出し機を用いる。押し出し速度は、１００〜２００ｒｐｍの範囲であった。トルク、鋳型での融解圧力および融解温度は、処理の間に記録した。適当な場合、押し出し物は、鋳型寸法０．７６２ｍｍおよび鋳型長２５．４ｍｍである、キャピラリーレオメーターを用いて、メルトフロー速度（ＭＦＲ）を試験した。
【０１０６】
実施例１
キシリトール                                                ２５％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ７４％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不成功
【０１０７】
実施例２
キシリトール                                                ２５％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ６９％
クロスカルメロースナトリウム                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し成功、ただし、早くは分解しない
【０１０８】
実施例３
キシリトール                                                ７４％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ２０％
クロスカルメロースナトリウム                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不成功
【０１０９】
実施例４
キシリトール                                                ７９％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ２０％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不成功
【０１１０】
実施例５
キシリトール                                                ７４％
コポビドン                                                  ２０％
クロスカルメロースナトリウム                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不成功
【０１１１】
実施例６
キシリトール                                                ７９％
クロスポビドン                                              ２０％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不成功
【０１１２】
実施例７
エチスリトール                                              ６０％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ３８．５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．５％
結果：押し出し不成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、９．５３７ｇ／１０分
【０１１３】
実施例８
エチスリトール                                              ６０％
コポビドン                                                  ３８．５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．５％
結果：若干押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：９５℃、１６２ｇ／１０分；実行可能な射出成形物質には融解粘度が低すぎた
【０１１４】
実施例９
エチスリトール                                              ６０％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＭＦ                  ３８．５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．５％
結果：押し出し不成功、物質は非常に粘性
【０１１５】
実施例１０
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ９２．５％
グリセリン                                                  ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．５％
結果：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１３０℃、２１．７ｇ／１０分
【０１１６】
実施例１１
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ８７．５％
グリセリン                                                  １０％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．５％
結果：押し出し不成功
【０１１７】
実施例１２
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ９０．０％
グリセリン                                                  ７．５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．５％
結果：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１３０℃、５０．３ｇ／１０分
【０１１８】
実施例１３
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ９１．５％
グリセリン                                                  ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．５％
タルク                                                      １．０％
結果：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１２０℃、８．３９１ｇ／１０分
【０１１９】
上記した発泡錠剤法を用いて、この処方は、固体錠剤に対して、５０重量％までを有する錠剤に成形された。
【０１２０】
実施例１４
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ５３．５％
キシリトール                                                ４０．０％
スターチグリコール酸ナトリウム、ＮＦ                        ５．０％
モノステアリン酸グリセロール                                １．５％
結果：押し出し不成功、ストランドは非常に粘着性
【０１２１】
実施例１５
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＨＦ                  ５３．５％
キシリトール                                                ４０．０％
スターチグリコール酸ナトリウム、ＮＦ                        ５．０％
モノステアリン酸グリセロール                                １．５％
結果：押し出し不成功、結合剤不足、ストランドは非常にもろい
キャピラリー流量計：ＭＦＲ測定で粘度は非常に低い
【０１２２】
実施例１６
ヒドロキシプロピルセルロースグレードＧＦ                    ５３．５％
キシリトール                                                ４０．０％
スターチグリコール酸ナトリウム、ＮＦ                        ５．０％
モノステアリン酸グリセロール                                １．５％
結果：若干押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１０７．３ｇ／１０分
【０１２３】
実施例１７
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ５３．５％
ソルビトール                                                ４０．０％
スターチグリコール酸ナトリウム、ＮＦ                        ５．０％
モノステアリン酸グリセロール                                １．５％
結果：若干押し出し成功、ストランドは粘着性
キャピラリー流量計：ＭＦＲ測定で粘度は非常に低い
【０１２４】
実施例１８
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ７０％
ソルビトール                                                ２５％
スターチグリコール酸ナトリウム、ＮＦ                        ５％
結果：若干押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲは非常に温度依存性で役に立たない
【０１２５】
実施例１９
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ４５％
ソルビトール                                                ５０％
スターチグリコール酸ナトリウム、ＮＦ                        ５％
結果：若干押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ測定で非常に高粘度
【０１２６】
実施例２０
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ３８．８％
ソルビトール                                                ４９．６％
クロスポビドン                                              ５．５％
即時分解ゼラチン                                            ５．５％
モノステアリン酸グリセロール                                １．１％
結果：押し出し成功、ただし、ストランドは、ベンチで冷却する必要がある
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：９０℃、７．９３４ｇ／１０分
ＭＦＲ：９５℃、１６３．３８１ｇ／１０分（ＭＦＲは非常に温度感受性で実行できない）
【０１２７】
実施例２１
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ４９％
ソルビトール                                                ４０％
クロスポビドン                                              ５％
即時分解ゼラチン                                            ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不成功
【０１２８】
実施例２２
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＧＦ                  ４９％
ソルビトール                                                ４０％
クロスポビドン                                              ５％
即時分解ゼラチン                                            ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不成功
【０１２９】
実施例２３
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ４０％
ソルビトール                                                ４９％
クロスポビドン                                              ５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出しが困難
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：９０℃、２２．３２８ｇ／１０分
【０１３０】
実施例２４
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ４０％
ラクチトール                                                ４９％
クロスポビドン                                              ５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１５℃、１０．８７０ｇ／１０分
【０１３１】
実施例２５
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ４０％
ラクチトール                                                ４９％
クロスポビドン                                              ５％
アルギニン酸                                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１．７２６ｇ／１０分
【０１３２】
実施例２６
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ４０％
ラクチトール                                                ４５％
クロスポビドン                                              ５％
アルギニン酸                                                ５％
重炭酸ナトリウム                                            ４％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃１．６８６ｇ／１０分
【０１３３】
実施例２７
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ３０％
ラクチトール                                                ５９％
クロスポビドン                                              ５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、３．１０６ｇ／１０分
【０１３４】
実施例２８
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ２０％
ラクチトール                                                ６９％
クロスポビドン                                              ５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し不可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１０．６７９ｇ／１０分
【０１３５】
実施例２９
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ３０％
ラクチトール                                                ６２％
クロスポビドン                                              ２．５％
クエン酸                                                    ２．５％
重炭酸カルシウム                                            ２．５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
結果：押し出し不可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１０５℃、８．７１３ｇ／１０分
【０１３６】
実施例３０
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ４０％
ラクチトール                                                ４９％
クロスポビドン                                              ５％
λ−カラギナン                                              ５％
モノステアリン酸グリセロール                                １％
結果：押し出し可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、４．１４３ｇ／１０分
【０１３７】
実施例３１
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         １５％
ラクチトール                                                ６５％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ５％
λ−カラギナン                                              １０％
結果：押し出し不可能、結合剤不足
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１０５℃、２．６１７ｇ／１０分
【０１３８】
実施例３２
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         １５％
ラクチトール                                                ５５％
ソルビトール                                                １０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ５％
λ−カラギナン                                              １０％
結果：押し出し不可能、結合剤不足
【０１３９】
実施例３３
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ２５％
ラクチトール                                                ６０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ５％
λ−カラギナン                                              ５％
結果：若干押し出し可能
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１０５℃、６．５７１ｇ／１０分
【０１４０】
実施例３４
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ２５％
ラクチトール                                                ６０％
クエン酸                                                    ５％
重炭酸ナトリウム                                            ５％
λ−カラギナン                                              ５％
結果：押し出しが困難、重炭酸ナトリウム「不安定な」発泡ストランド
【０１４１】
実施例３５
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ３０％
ラクチトール                                                ５０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ９．５％
ＶｅｅＧｕｍ Ｆ                                             ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
結果：２ｋｇ／時までで良好に押し出される
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、０．２０７ｇ／１０分、この今度で非常に固い
【０１４２】
実施例３６
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ３０％
ラクチトール                                                ５０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ９．５％
クロスポビドン                                              ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
結果：２ｋｇ／時までで良好に押し出される
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１５℃、０．０６０ｇ／１０分、この今度で非常に固い
【０１４３】
実施例３７
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ３０％
ラクチトール                                                ５０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ９．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
結果：２ｋｇ／時までで良好に押し出される
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、３．０６８ｇ／１０分
【０１４４】
実施例３８
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ２５％
ポリエチレングリコールＥ８０００                            ５％
ラクチトール                                                ５０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ９．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
結果：２ｋｇ／時までで良好に押し出される
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１．７１９ｇ／１０分
【０１４５】
実施例３９
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ２４．４５％
ポリエチレングリコールＥ４５００                            ５％
ラクチトール                                                ５０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ９．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
アスパルテーム                                              ０．５％
スペアミント濃縮物                                          ０．０５％
結果：１．５ｋｇ／時までで良好に押し出される
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０Ｃ、０．６８５ｇ／１０分
【０１４６】
実施例４０
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         ２４．４５％
ポリエチレングリコールＥ４５００                            ５％
ラクチトール                                                ５０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ９．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
アスパルテーム                                              ０．５％
スペアミント濃縮物                                          ０．０５％
結果：１．５ｋｇ／時までで良好に押し出される
【０１４７】
１４ｋｇのこのブレンドを試しに押し出し、押し出した物質を、上記発泡錠剤法を用いて錠剤に成形した。
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１０５℃、６．５７５ｇ／１０分、ＭＦＲ：１１０℃、７．２０４ｇ／１０分、固体錠剤に対して６０重量％までの減少を達成した。
【０１４８】
実施例４１
ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙＯＸ、ＷＲＳ Ｎ８０）         １９．４５％
ポリエチレングリコールＥ４５００                            １０％
ラクチトール                                                ５０％
クエン酸                                                    ５％
炭酸カルシウム                                              ９．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
モノステアリン酸グリセロール                                ０．５％
アスパルテーム                                              ０．５％
スペアミント濃縮物                                          ０．０５％
結果：押し出した場合ストランドはすぐに壊れ、形成不可能であった
【０１４９】
実施例４２
ラクチトール                                                ２５％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１００）               ７０％
スターチグリコール酸ナトリウム                              ５％
結果：デンプン含有量が非常に高く、圧力は最大値を超えた
【０１５０】
実施例４３
ラクチトール            ４５％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１００）               ５０％
スターチグリコール酸ナトリウム                              ５％
結果：２ｋｇ／時で押し出すことができるが、もろい
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、４１．４７４ｇ／１０分
【０１５１】
実施例４４
ラクチトール                                                ５０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ４５％
スターチグリコール酸ナトリウム                              ５％
結果：２ｋｇ／時で良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、３７．７３４ｇ／１０分
【０１５２】
実施例４５
ラクチトール                                                ５０％
微結晶セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ ９０Ｍ）                   ４５％
スターチグリコール酸ナトリウム                              ５％
結果：０．５ｋｇ／時でさえも、非常に粘性が高く押し出しが不十分であった
【０１５３】
実施例４６
ラクチトール                                                ５０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ２０％
スターチグリコール酸ナトリウム                              ２５％
結果：押し出し不十分、物質は非常に薄いので粒状にできない
【０１５４】
実施例４７
ラクチトール                                                ５０％
マンニトール                                                ２０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ２０％
即時分解デンプン                                            ５％
スターチグリコール酸ナトリウム                              ５％
結果：２ｋｇ／時で押し出したが、ストランドは非常に薄く、良好に粒状にできない、融解粘度は非常に低い；非常に低いので射出成形できない；ＭＦＲはケイ酸できない。
【０１５５】
実施例４８
ラクチトール                                                ５０％
マンニトール                                                ２５％
即時分解デンプン                                            １５％
スターチグリコール酸ナトリウム                              １０％
結果：２ｋｇ／時で押し出したが、ストランドは非常に薄く、良好に粒状にできない、融解粘度は非常に低い；
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１１９．１６８ｇ／１０分
【０１５６】
実施例４９
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ５０％
スターチグリコール酸ナトリウム                              １０％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１２．４９７ｇ／１０分
【０１５７】
実施例５０
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ５０％
ＶｅｅＧｕｍ Ｆ                                             １０％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１３．６４６ｇ／１０分
【０１５８】
実施例５１
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ５０％
ＡｃＤｉＳｏｌ                                              １０％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１５．３１２ｇ／１０分
【０１５９】
実施例５２
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ５０％
クロスポビドン                                              １０％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：８．９９５ｇ／１０分
【０１６０】
実施例５３
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ５０％
オイドラジットＬ１００−５５                                １０％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１１．７２２ｇ／１０分
【０１６１】
実施例５４
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ５０％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              ５％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１５℃、１２．８９３ｇ／１０分
【０１６２】
実施例５５
ラクチトール                                                ４５％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ４０％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ（Ｓｔａｒｃｈ １５００）         ５％
クロスポビドン                                              １０％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃，６．２３９ｇ／１０分
【０１６３】
実施例５６
ラクチトール                                                ５０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ３０％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ（Ｓｔａｒｃｈ １５００）         １０％
クロスポビドン                                              １０％
結果：２ｋｇ／時で良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、８．０７５ｇ／１０分
【０１６４】
実施例５７
ラクチトール                                                ４５％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ４０％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ  （Ｓｔａｒｃｈ １５００）       ５％
クロスポビドン                                              ５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
結果：２ｋｇ／時で良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１３．８７９ｇ／１０分
【０１６５】
実施例５８
ラクチトール                                                ６５％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ  （Ｓｔａｒｃｈ １５００）       １５％
クロスポビドン                                              １０％
オイドラジットＬ１００−５５                                １０％
結果：２ｋｇ／時で限界プロセス、大量の粉末であまり球粒化されない
【０１６６】
実施例５９
ラクチトール                                                ６０％
クロスポビドン                                              ２０％
オイドラジットＬ１００−５５                                ２０％
結果：２ｋｇ／時で限界プロセス、結合剤不足
【０１６７】
実施例６０
ラクチトール                                                ４０％
炭酸カルシウム、Ｌｉｇｈｔ Ｐｏｗｄｅｒ ＵＳＰ              ２０％
クロスポビドン                                              ２０％
オイドラジットＬ１００−５５                                ２０％
結果：１ｋｇ／時で限界プロセス、ストランドは非常にもろい
【０１６８】
実施例６１
ラクチトール                                                ５０％
エチスリトール                                              ２０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ２５％
スターチグリコール酸ナトリウム                              ５％
結果：ストランド形成のためのプロセシング温度は非常に低い、約７０℃、ストランドは球粒化のために特別に冷却時間を要する。
【０１６９】
実施例６２
ラクチトール                                                ６５％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ５％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ（Ｓｔａｒｃｈ １５００）         １５％
クロスポビドン                                              ７．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ７．５％
結果：２ｋｇ／時で押し出し、大量の粉末であまり球粒化されない
【０１７０】
実施例６３
ラクチトール                                                ７０％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ  （Ｓｔａｒｃｈ １５００）       １５％
クロスポビドン                                              ７．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ７．５％
結果：２ｋｇ／時で押し出し、大量の粉末であまり球粒化されない
【０１７１】
実施例６４
ラクチトール                                                ６５％
エチスリトール                                              ５％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ（Ｓｔａｒｃｈ １５００）         １５％
クロスポビドン                                              ７．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ７．５％
結果：２ｋｇ／時で押し出し、大量の粉末であまり球粒化されない
【０１７２】
実施例６５
ラクチトール                                                ６０％
エチスリトール                                              １０％
予備ゼラチン化デンプンＮＦ（Ｓｔａｒｃｈ １５００）         １５％
クロスポビドン                                              ７．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ７．５％
結果：２ｋｇ／時で押し出し、ただし、ストランドは薄く、特別な冷却時間を要し大量の粉末であまり球粒化されない
【０１７３】
実施例６６
ラクチトール                                                ５５％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ５５０）             ４０％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              ５％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１８．８４９ｇ／１０分
【０１７４】
実施例６７
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１８０）               ５０％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              ５％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１８．８７７ｇ／１０分
【０１７５】
実施例６８
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ４５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ７．５％
クロスポビドン                                              ７．５％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１５℃、９．１０３ｇ／１０分
【０１７６】
実施例６９
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１５０）               ４５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ７．５％
低置換ヒドロキシプロピルセルロース                          ７．５％
結果：１．５ｋｇ／時で良好に押し出されるが、ストランドは軟らかい
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１３．０７６ｇ／１０分
【０１７７】
実施例７０
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ５５０）             ５０％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              ５％
結果：２ｋｇ／時で良好に押し出されるが、この時点で球粒化は困難である
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１４．８７２ｇ／１０分
【０１７８】
実施例７１
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ５５０）             ４５．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              ７．５％
タルク、ＵＳＰ                                              ２％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、１４．９０８ｇ／１０分
【０１７９】
実施例７２
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ５５０）             ４３％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              １０％
タルク、ＵＳＰ                                              ２％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、８．９６８ｇ／１０分
【０１８０】
実施例７３
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ５５０）             ４５．５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              ７．５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出された
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１１０℃、４１．５６９ｇ／１０分
【０１８１】
実施例７４
マレイン酸ロジグリタゾン（無水物）                          ０．９６％
ラクチトール                                                ４０％
マルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ５５０）             ４４．５５％
オイドラジットＬ１００−５５                                ５％
クロスポビドン                                              ７．５％
タルク、ＵＳＰ                                              ２％
結果：２ｋｇ／時で非常に良好に押し出される
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１０５℃、８．８６８ｇ／１０分
ＭＦＲ：１１０℃、１４．２５１ｇ／１０分
【０１８２】
ブレンドの射出成形を、図３の鋳型を用いて試みた。固体錠剤が取り出されたが、ランナーが鋳型に残り、射出成形装置の自動操作を妨げる。
【０１８３】
実施例７５
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ９３％
グリセリン                                                  ４％
モノステアリン酸グリセロール                                ２％
タルク                                                      １％
コメント：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１２０℃、６．４１９ｇ／１０分
物質を固体形態に射出成形することに成功した。
【０１８４】
実施例７６
カルベジロール（登録商標）                                  ５．１５％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ８８．８５％
グリセリン                                                  ４．００％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．００％
コメント：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１２０℃、２１．０２７ｇ／１０分
物質を固体形態に射出成形することに成功した。
【０１８５】
実施例７７
カルベジロール  （登録商標）                                ５．１５％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ９２．８５％
モノステアリン酸グリセロール                                ２．００％
コメント：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１２０℃、２．７３６ｇ／１０分および１２５℃、５．３１９ｇ／１０分
物質を固体形態に射出成形することに成功した。
【０１８６】
実施例７８
カルベジロール（登録商標）                                  ５．１５％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ９２．８５％
ステアリン酸マグネシウム                                    ２．００％
コメント：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１２０℃、６．６１７ｇ／１０ｍｉｎ
物質を固体形態に射出成形することに成功した。
【０１８７】
実施例７９
カルベジロール（登録商標）                                  ５．１５％
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ                  ９２．８５％
タルク                                                      ２．００％
コメント：押し出し成功
キャピラリー流量計：ＭＦＲ：１２０℃、８．０１６ｇ／１０分
物質は射出成形されにくい。
【０１８８】
上記実施例において、ポリオール（好ましくは、ラクチトール）の含有させることは２つの目的がある。第１に、これは、瞬間分解即時放出錠剤の崩壊および溶解を促進する水溶性賦形剤である。第２に、高温でブレンドを可塑化し、押し出し成形および射出成形を可能にする。
【０１８９】
一般的には、処理温度は、１２０℃未満、好ましくは１１０℃未満、最適には１００℃以下であった。ポリマーブレンドがこの温度に曝される時間は、約２分未満である。この方法において、熱分解は最小限に抑えられる。
【０１９０】
一般的には、射出成形に対して設定した温度（すなわち１２０℃未満）で、５ｇ／１０分〜２０ｇ／１０分のＭＦＲを有するブレンドは、物質を射出成形することが可能な融解粘度を有するだろう。
【０１９１】
流動促進剤（すなわち、タルク、ＵＳＰおよびモノステアリン酸グリセロール）は、錠剤が鋳型に固着することを防止するために処方に必要であり得る。
【０１９２】
図１に示した融解押し出し法により成形されたペレットを、図２に示した射出成形機のホッパーに供給し、バレル中で融解した。米国特許第５，３３４，３５６号および第６，０５１，１７４号および国際特許出願ＷＯ９８／０８６６７およびＷＯ９９／３２５４４に記載の方法を用いて、超臨界Ｎ２を、射出成形機中の融解ポリマーに注入した。圧力および温度を制御して、単相の、ポリマーとの超臨界流体（ＳＣＦ）を形成した。成形機のスクリューを操作して、融解ポリマーのクッションを、バレルの注入末端に形成した。鋳型を閉じて、スクリュー方向に駆動することにより、ポリマーを鋳型内に急速に送り込んだ。鋳型内の空気を、注入ストローク中に排除し、鋳型キャビティーは、ポリマーで完全に満たされた。鋳型内の圧力が低くなると、気体が溶液に現れ、微細な泡がポリマー中に形成した。鋳型を冷却し、ポリマーを錠剤形状に「固め」た。ついで、鋳型を開けて、得られた錠剤を、取り出しピンで弾いて鋳型から取り出し、ドラムに貯めた。
【０１９３】
本方法で用いるための、活性剤との約２０ｋｇのポリマーブレンドの好ましい組成は下記の通りである：
ヒドロキシプロピルセルロース、グレードＥＦ、分子量約３０，０００  ９１．５％
グリセリン（可塑化剤として）                                      ５．０％
モノステアリン酸グリセロール                                      ２．５％
タルク（泡の核形成剤として）                                      １．０％
【０１９４】
本発明は、射出成形法により、医薬上許容されるポリマーの固体錠剤と比較して約５０％重量が減少した発泡錠剤を形成すること、ブリスター包装の代わりにボトルまたは他の慣用的な錠剤容器中に包装すること、および広範な形状で錠剤を形成することを可能にする。射出成形機がいったん安定すると、この方法は非常に少ないオペレターで休みなしに稼働させることができ、非常に均質な製品を製造することができる。
【０１９５】
錠剤の射出成形において溶解性に劣る医薬上許容されるポリマーを利用することにより、慣用的な即時放出または制御放出錠剤と同様の種々の放出特性を有する飲み込み可能錠剤を製造することができる。
【０１９６】
錠剤（特に、瞬間放出錠剤）の射出成形は、医薬製造プロセスの複雑さを有意に減少させる。本発明の射出成形法は、好ましくは、単一の賦形剤供給（均質な中間体を製造するその前の押し出し成形法により押し出し成形されたペレット）を利用し、連続した（２４時間、７日間）操作用に設計された、単一の完全自動化射出成形圧縮を用いて行うことができる。
【０１９７】
可溶性発泡体に基づく、本発明の新規剤形は、独自の薬剤デリバリーの可能性を提供する。
【０１９８】
種々の修飾を、本明細書に記載の処方および方法に行うことができる。例えば。好ましい工程は、超臨界Ｎ２またはＣＯ２注入を利用するが、適当なマイクロセルラー発泡剤形を、ポリマー融解物中に加圧下で気体状のＮ２またはＣＯ２を注入することによっても可能であり、あるいは、化学発泡剤または反応射出成形を利用することができる。同様に、好ましい具体例において、ポリマー樹脂は、すでにそこに組み込まれた活性剤と一緒に処方することができ、活性剤は他の方法によっても導入することができ、例えば押し出し機の融解物中に注入することができるか、あるいは可能な場合、そこで融解し、超臨界流体と一緒に注入することができる。
【０１９９】
本明細書で引用した特許および特許出願を含むが、これらに限定されるものではないが、すべての刊行物は、十分に記載されており、各々個々の刊行物が具体的かつ個別的に本明細書の一部に含まれているように、引用により本明細書にその内容が含まれる。
【０２００】
上記の記述はその好適な態様を含む本発明を十分に開示している。ここで開示されている態様の修正および改良は以下の請求の範囲の枠内である。
【０２０１】
当業者であれば、さらに推敲しなくても、上記の記述を用いて最大限に本発明を利用できるだろう。それゆえここであげた実施例は、決して本発明の範囲を制限するわけではなく、単なる例示として解釈されねばならない。独占的な権利や特権が請求されている本発明の態様は、上記で限定されている通りである。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
（本文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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