(57)【要約】  本発明は、塩基、酸との付加塩、溶媒和物または水和物の形態にある、一般式(I)の化合物(ここで、Xは水素またはハロゲン原子を表し；R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3はそれらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し；Hetはピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができる)に関する。本発明は、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法および合成中間体にも関する。【化１】2005513158.tif 000030
2005513158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2005513158.tif 000013
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3は、それらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し、そして、
Hetは、ピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができる］
に相当し、塩基、酸との付加塩、溶媒和物または水和物の形態で存在し得る化合物。
【請求項２】
Xは、ハロゲン原子を表し；
R1は、(C1-C4)アルキルを表し；
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基、より具体的には、メチルもしくはエチルを表すか、あるいはR2およびR3は、それらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し；
Hetは、1以上のハロゲン原子、より具体的には臭素原子、および/または1以上の(C1-C4)アルキル基、より具体的にはメチル、もしくは(C1-C4)アルコキシ基、より具体的にはメトキシを保持し得るピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表す；
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが塩素原子を表わし；
R1がメチル基を表す、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式(III)：
【化２】
2005513158.tif 000014
［式中、
X、R1およびHetは、以下に定義するとおりであり、
R"は、(C1-C4)アルキル基を表す］
のエステルを、一般式：
ＨＮＲ2Ｒ3
［式中、R2およびR3は、以下に定義するとおりである］
のアミンと反応させるか、または一般式(III)のエステルをけん化して酸とし、次いで得られる酸を、一般式：
ＨＮＲ2Ｒ3
［式中、R2およびR3は、以下に定義するとおりである］
と結合させて、一般式(I)；
【化３】
2005513158.tif 000015
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3はそれらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し、そして、
Hetは、ピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができる］
のアミドに変換することからなる工程を含む、一般式(I)の化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式(III)：
【化４】
2005513158.tif 000016
［式中、R1、HetおよびR"は、上記で定義したとおりである］
のエステルが、一般式(II)：
【化５】
2005513158.tif 000017
［式中、
XおよびR1は、上記で定義したとおりであり、
R'およびR"は、それぞれ互いに独立して、(C1-C4)アルキル基を表す］
の化合物を、還流温度で、極性溶媒中、酸の存在下に、ヘテロアリールヒドラジンと反応させることにより製造されることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
一般式(V)：
【化６】
2005513158.tif 000018
［式中、X、R1、R2およびR3は、以下に定義するとおりである］
のアミドに対して、N-へテロアリール化反応を行うことからなる工程を含む、一般式(I)：
【化７】
2005513158.tif 000019
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3はそれらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し、そして、
Hetは、ピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができる］
の化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式(V)：
【化８】
2005513158.tif 000020
［式中、X、R1、R2およびR3は、上記で定義したとおりである］
のアミドが、般式(IV)：
一般式(IV)：
【化９】
2005513158.tif 000021
［式中、X、R1およびR"は、上記で定義したとおりである］
のエステルを、一般式：
ＨＮＲ2Ｒ3
［式中、R2およびR3は、上記で定義したとおりである］
のアミンと反応させるか、または一般式(IV)のエステルをけん化して酸とし、次いで得られる酸を一般式：
ＨＮＲ2Ｒ3
［式中、R2およびR3は、上記で定義したとおりである］
のアミンと結合させて変換することにより製造されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一般式(III)：
【化１０】
2005513158.tif 000022
［式中、X、Het、R1およびR" は、以下に定義するとおりである］
のエステルを、一般式：
ＨＮＲ2Ｒ3
［式中、R2およびR3は、以下に定義するとおりである］、
のアミンと反応させるか、または一般式(IV)のエステルをけん化して酸とし、次いで得られる酸を、一般式：
ＨＮＲ2Ｒ3
［式中、R2およびR3は上記で定義したとおりである］
のアミンと結合させて変換することからなる工程を含む、一般式(I)：
【化１１】
2005513158.tif 000023
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3はそれらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し、そして、
Hetは、ピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができる］
の化合物の製造方法。
【請求項９】
一般式(II)：
【化１２】
2005513158.tif 000024
［式中、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R'およびR"は、それぞれ互いに独立して、(C1-C4)アルキル基を表す］
に相当する化合物。
【請求項１０】
一般式(III)：
【化１３】
2005513158.tif 000025
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
Hetは、ピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができ、
R"は、(C1-C4)アルキル基を表す］
に相当する化合物。
【請求項１１】
次の、一般式：
【化１４】
2005513158.tif 000026
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
Hetは、ピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上の ハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができる］
に相当する化合物。
【請求項１２】
一般式(IV)：
【化１５】
2005513158.tif 000027
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R"は、(C1-C4)アルキル基を表す］
に相当する化合物。
【請求項１３】
次の一般式：
【化１６】
2005513158.tif 000028
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す］
に相当する化合物。
【請求項１４】
一般式(V)：
【化１７】
2005513158.tif 000029
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3はそれらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成する］
に相当する化合物。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１６】
塩基、医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物または医薬的に許容される水和物の形態にあり、任意に1以上の賦形剤と組み合わされていてもよい、請求項１〜３のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、3-ヘテロアリール-3,5-ジヒドロ-4-オキソ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミドから誘導化される化合物である。
公報WO-A-00/44751号に開示されている3,5-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]インドールから誘導される化合物は公知であり、末梢型ベンゾジアゼピンレセプター(PBRまたはpサイト)に対してインビトロ親和性を有する化合物である。
それにもかかわらず、優れたインビボ活性を示す物質を見出し、開発する必要性がある。
【０００２】
本発明は、末梢型ベンゾジアゼピンレセプターに対してインビトロおよびインビボ親和性を示す新規な化合物を提供することにより、この目標を満たす。
本発明の第１の主題は、以下の一般式(I)の化合物に関する。
本発明のもう一つの主題は、一般式(I)の化合物の製造方法に関する。
【０００３】
本発明のもう一つの主題は、とりわけ、一般式(I)の化合物の合成において中間体として用いられ得る化合物に関する。
本発明のもう一つの主題は、とりわけ医薬または医薬組成物における一般式(I)の化合物の使用に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、一般式(I)：
【化１】
2005513158.tif 000003
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3はそれらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し、そして、
Hetは、ピリジニル、1-オキシドピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができる］
に相当する。
【０００５】
本発明との関連で：
−  (C1-C4)アルキル基は、炭素原子1〜4からなる飽和の直鎖状または分枝状脂肪族基を表す。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル基が挙げられる。
−  (C1-C4)アルコキシ基は、上記で定義されたような炭素原子1〜４からなるアルキル基で置換した酸素基を表す。
【０００６】
本発明による好ましい化合物は、
Xが、ハロゲン原子を表し；そして/または、
R1が、(C1-C4)アルキルを表し；そして/または、
R2およびR3が、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基、より具体的にはメチルまたはエチルを表すか、あるいはR2およびR3が、それらを保持する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成し；そして/または、
【０００７】
Hetが、1以上のハロゲン原子、より具体的には臭素原子、および/または1以上の(C1-C4)アルキル基、より具体的にはメチル、または(C1-C4)アルコキシ基、より具体的にはメトキシを有することができる、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型の複素環式芳香族基を表す化合物である。
【０００８】
X、R1、R2、R3およびHetが同時に、好ましい化合物において上記で定義したとおりである化合物は特に好ましく、より詳細にはこれらのうち：Xが塩素原子を表し、R1がメチル基を表す化合物である。
【０００９】
一例として、本発明の化合物は次のものである：
1：  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
2：  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
3：  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド 塩酸塩(1：1)
4：  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(2-メトキシピリジン-5-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
5：  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(キノリン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００１０】
6：  1-[[7-フルオロ-5-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン
7：  4-メチル-1-[[7-フルオロ-5-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピペラジン 塩酸塩(1：1)
8：  1-[[7-フルオロ-5-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン
9：  7-フルオロ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
10：  7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００１１】
11：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
12：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド 塩酸塩(1：1)
13：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
14：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド 塩酸塩(1：1)
15：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(5-メチルピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００１２】
16：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(2-メトキシピリジン-5-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
17：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(2-メチルピリジン-5-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
18：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(2-ブロモピリジン-5-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
19：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(キノリン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
20：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(イソキノリン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００１３】
21：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
22：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリミジン-5-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
23：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
24：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピラジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
25：  1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン 塩酸塩(1：1)
【００１４】
26：  4-メチル-1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピペラジン 塩酸塩(1：1)
27：  1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン
28：  7-クロロ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
29：  7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
30：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(4-メトキシピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００１５】
31：  1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]モルホリン
32：  7-クロロ-N,N,-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
33：  7-クロロ-N-エチル-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
34：  1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピペリジン
35：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００１６】
36：  1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン
37：  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-3-(1-オキシドピリジン-4-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
38：  7-クロロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
39：  3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００１７】
本発明の化合物は、塩基、酸との付加塩、溶媒和物または水和物の形態で存在することができる。
一般式(I)の化合物は、後に記載されている方法により製造することができる。
説明の続きを通じて、中間体化合物(II)、(III)、(IV)および(V)は、以下のスキームに表されているものである。
【００１８】
第１の製造ルートによれば、一般式(III)のエステル(ここで、X、R1、HetおよびR" は、上記で定義したとおりである)を得るために、一般式(II)の化合物(ここで、XおよびR1は上記で定義したとおりであり、R'およびR"はそれぞれ互いに独立して、(C1-C4)アルキル基を表す)を、酸の存在下に、還流温度で、極性溶媒中、ヘテロアリールヒドラジンで処理する。
【００１９】
このエステルは、一般式 ＨＮＲ2Ｒ3(ここで、R2およびR3は、上記で定義したとおりである)との、例えばトリアルキルアルミニウム誘導体の存在下にトルエンのような溶媒中での反応によるか、あるいは例えばメタノール、水およびエーテルのような溶媒の混液中での水酸化リチウムを用いる一般式(III)のエステルをけん化して酸とし、次いで得られる酸の、当業者に公知の方法に従う上記のような一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンとの結合により、一般式(I)のアミドに変換される。
【００２０】
第２の製造ルートによれば、一般式(IV)のエステル(ここで、X、R1およびR"は、上記で定義したとおりである)を得るために、一般式(II)のジエステルを、酸の存在下に、酢酸またはトルエンのような溶媒中での加熱によりヒドラジンで処理する。
【００２１】
スキーム
【化２】
2005513158.tif 000004
【００２２】
このエステルは、例えばトルエンのような溶媒中、トリアルキルアルミニウム誘導体の存在下での一般式ＨＮＲ2Ｒ3(ここで、R2およびR3は上記で定義したとおりである)のアミンとの反応により、一般式(V)のアミド(ここで、X、R1、R2およびR3は上記で定義したとおりである)に変換される。
【００２３】
最後に、ハロゲン化ヘテロアリールか、またはヘテロアリールボロン酸誘導体と、銅塩のような金属塩の存在下でN-ヘテロアリール化を行い、一般式(I)の化合物を得る。
このN-へテロアリール化反応は、一般式(IV)の化合物に対しても行うことができ、一般式(III)のエステルが得られる。このエステルは、例えばとりわけジクロロメタンおよびメタノールのような溶媒の混液中での、一般式ＨＮＲ2Ｒ3(ここで、R2およびR3は上記で定義したとおりである)のアミンとの反応により、一般式(I)のアミドに変換される。
【００２４】
一般式(V)および(I)のアミドは、それぞれ一般式(IV)および(III)のエステルの、酸へのけん化、次いで当業者に公知の方法に従って、得られる酸と上記で定義したような一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンとの結合により得ることもできる。
【００２５】
複素環式芳香族基を有するボロン酸誘導体は、市場で入手できるか、または文献で公知のものと類似の方法により製造することができる(Synth. Commun.、1996、26、3543およびLiら、J. Med. Chem.、1995、38、4570)。
X、R1、R2およびR3が上記で定義したとおりであり、Hetが1-オキシドピリジニル型の複素環式芳香族基を表す一般式(I)の化合物は、Hetがピリジニル型の複素環式芳香族基を表す同等な誘導体の過酸化水素のような酸化剤を用いる酸化により製造することができる。
【００２６】
X、R1、R2およびR3が上記で定義したとおりであり、Hetが2-ハロピリジニル型の複素環式芳香族基を表す一般式(I)の化合物は、例えばHetが1-オキシドピリジニル型の複素環式芳香族基を表す同等の誘導体の三ハロゲン化リンを用いるハロゲン化により製造することができる。
【００２７】
X、R1、R2およびR3が上記で定義したとおりであり、Hetが2-アルコキシピリジニル型の複素環式芳香族基を表す一般式(I)の化合物は、例えばHetが2-ハロピリジニル型の複素環式芳香族基を表す同等の誘導体のナトリウムアルコキシドを用いることによる置換により製造することができる。
一般式(II)の出発化合物の製造は、Xが塩素原子である場合において、公報WO-A-00/44751号に開示されている。この製造方法は、Xがフッ素原子の場合に、同じように用いられる。
【００２８】
本発明のもう一つの主題は、一般式(I)の化合物の製造における合成中間体として用いられる一般式(II)：
【化３】
2005513158.tif 000005
［式中、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R'およびR"は、それぞれ互いに独立して、(C1-C4)アルキル基を表す］
の化合物に関する。
【００２９】
本発明のもう一つの主題は、一般式(I)の化合物の製造における合成中間体として用いられる一般式(III)：
【化４】
2005513158.tif 000006
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
Hetは、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル型複素環式芳香族基を表し、該複素環式芳香族基は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)アルコキシ基を保持することができ、
R"は、(C1-C4)アルキル基を表す］
の化合物に関する。
【００３０】
本発明のもう一つの主題は、一般式(I)の化合物の製造における合成中間体として用いられる一般式(IV)：
【化５】
2005513158.tif 000007
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R"は、(C1-C4)アルキル基を表す］
の化合物に関する。
【００３１】
本発明のもう一つの主題は、一般式(I)の化合物の製造における合成中間体として用いられる一般式(V)：
【化６】
2005513158.tif 000008
［式中、
Xは、水素またはハロゲン原子を表し、
R1は、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR2およびR3はそれらを保持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは4-アルキルピペラジニル基を形成している］
の化合物に関する。
【００３２】
その他の化合物は新規であり、一般式(I)の化合物の製造における合成中間体として用いられる。それらは、R"がもはや(C1-C4)アルキル基を表さずに、水素原子を表す一般式(III)および(IV)の化合物である。
【００３３】
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造を説明する。元素分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、得られる化合物の構造を確認する。
実施例 1 (化合物番号 1)
7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
【００３４】
1.1.  カリウム 2-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1-メトキシカルボニルエタノレート
カリウム t-ブトキシド47 g (0.419 mol)を、テトラヒドロフラン900 mlに加える。反応媒体を、約-5℃に冷却し、メタノール90 mlを加え、引き続きシュウ酸エチル61.2 g (0.419 mol)を加える。次いで、4-フルオロ-2-ニトロトルエン54 g (0.348 mol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液を、低温で滴下する。撹拌を室温で12時間保持する。溶液をろ過する。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。
カリウム 2-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1-エトキシカルボニルエタノレートを10〜20％含むカリウム 2-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1-メトキシカルボニルエタノレートの形成された紫色の固体78 gを得る。
【００３５】
1.2.  メチル 6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
エタノール500 ml中の工程1.1.で得られたカリウム塩35 gの混合物を約0℃に冷却する。濃塩酸80 mlを少しずつ加える。鉄粉35 g (627 mmol)も少しずつ加える。混合物を還流点で5時間加熱し、次いで冷却してろ過する。得られた固体をジクロロメタンですすぐ。ろ液を減圧下に濃縮する。残渣を、溶媒の混液(ジクロロメタン/酢酸エチル：100/0〜70/30)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフ画分を部分的に濃縮する。析出した固体をろ過により回収し、シクロヘキサンで洗浄して減圧下に乾燥する。
エチル 6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレートを10〜20％含むメチル 6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレートの形成された白色固体18 gを得る。
【００３６】
1.3.  メチル 6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド250 ml中の60％ 水素化ナトリウム7.9 g(197 mmol)および(工程1.2.で得られた)メチル 6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート36.1 g (176 mmol)の懸濁液を室温で2時間撹拌する。N,N-ジメチルホルムアミド50 ml中のヨードメタン12 ml (193 mmol)を引き続き加える。混合物を室温で12時間撹拌する。
【００３７】
上記の反応媒体を水と氷の混合物に注ぐ。ジクロロメタンを加え、水相を塩酸(1M)で中和する。有機層を沈降により分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣を、溶媒の混液(シクロヘキサン/ジクロロメタン：50/50；次いでジクロロメタン/酢酸エチル：100/0〜70/30)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
エチル 6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを10〜20％含むメチル 6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの形成した白色化合物37.2 g (170 mmol)を単離する。
【００３８】
1.4.  エチル 6-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)-1-メチル-α-オキソ-1H-インドール-3-アセテート
エチル クロロオキソアセテート6.7 ml (60 mmol)の1,2-ジクロロエタン(220 ml)溶液を0℃に冷却する。四塩化チタン6.6 ml (60 mmol)を少しずつ加える。反応媒体を0℃で30分間撹拌する。(工程1.3.で得られた)メチル 6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート10 g (47 mmol)を加える。撹拌を室温で12時間保持する。混合物を水と氷の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を沈降により分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣を、溶媒の混液(シクロヘキサン/ジクロロメタン：50/50；次いでジクロロメタン/酢酸エチル：100/0〜90/10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液から再結晶する。
【００３９】
エチル 6-フルオロ-2-(エトキシカルボニル)-1-メチル-α-オキソ-1H-インドール-3-アセテートを10〜20％含むエチル 6-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)-1-メチル-α-オキソ-1H-インドール-3-アセテートの形成された帯黄色固体12.1 gを単離する。
融点： 88-91℃
【００４０】
1.5.  エチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート
(工程1.4.で得られた)エチル 6-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)-1-メチル-α-オキソ-1H-インドール-3-アセテート0.40 g (1.36 mmol)、無水エタノール30 ml、氷酢酸数滴および2-ピリジニルヒドラジン0.60 g (5.5 mmol)の溶液を17時間還流させる。
媒体を冷却し、不溶物質をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、溶媒の混液(ジクロロメタン/酢酸エチル：100/0〜0/100、次いで酢酸エチル/メタノール：100/0〜90/10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
化合物(0.20 g； 0.55 mmol)を黄色固体の形態で単離する。
【００４１】
1.6.  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
アルゴン下に、ジメチルアミン 塩酸塩(0.50 g； 6 mmol)のトルエン(50 ml)溶液を0℃に冷却し、次いでトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M) 4 ml (8 mmol)を少しずつ加える。撹拌を室温で2時間維持する。工程1.5.で得られた固体の形態にあるエチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート(0.38 g； 1.0 mmol)を引き続き加え、反応媒体を110℃で5時間加熱する。
【００４２】
溶液を約0℃に冷却し、水を滴下する。ジクロロメタン、次いで30％水酸化ナトリウムを、アルミニウム誘導体が溶解するまで引き続き加える。有機層を沈降により分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣を、溶媒の混液(ジクロロメタン/酢酸エチル：90/10〜0/100、次いで酢酸エチル/メタノール：100/0〜90/10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。得られた固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液から再結晶する。
化合物0.070 g (6.5 mmol)を白色固体の形態で単離する。
融点： 199-200℃
【００４３】
実施例2 (化合物番号 12)
7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド 塩酸塩(1：1)
2.1.  エチル 7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート
(WO-A-00/44751に開示されている)エチル 6-クロロ-2-(エトキシカルボニル)-1-メチル-α-オキソ-1H-インドール-3-アセテート4.38 g (13.5 mmol)、氷酢酸65 mlおよびヒドラジン 一水和物2.7 ml (55.7 mmol)を3時間還流させる。
媒体を冷却する。不溶物質をろ過により回収し、水洗して減圧下に乾燥する。
化合物3.58 g (11.7 mmol)が白色固体の形態で単離される。
融点： 302-303℃
【００４４】
2.2.  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
トルエン30 ml中のジメチルアミン 塩酸塩2.45 g (30 mmol)をアルゴン下に導入する。この溶液を0℃に冷却し、次いでトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M) 15 ml (30 mmol)を少しずつ加える。反応媒体を室温で2時間撹拌する。
【００４５】
上記で調製した溶液30 ml (20.1 mmol)を、トルエン60 ml中の(工程2.1.で得られた)エチル 7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート2 g (6.5 mmol)の懸濁液に加える。反応媒体を100℃で3時間加熱する。
溶液を約0℃に冷却し、塩酸(1M)と氷の混合物に注ぎ込む。反応媒体を引き続き水酸化ナトリウム溶液(1M)で塩基性化する。得られた析出物をろ取し、水洗して減圧下に乾燥する。
化合物(1.99 g； 6.5 mmol)を明るいベージュ色の形態で単離する。
融点： > 300℃
【００４６】
2.3.  7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド 塩酸塩(1：1)
工程2.2.で得られた7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド0.4 g (1.3 mmol)を、N-メチルピロリドン35 mlに溶解する。ピリジン0.21 ml (2.6 mmol)、トリエチルアミン0.36 ml (2.6 mmol)、モレキュラーシーブ340 mg、酢酸銅0.47 g (2.6 mmol)および2-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン0.42 g (2.6 mmol)を、アルゴン雰囲気下に室温で導入する。24時間反応後に、不溶物質をろ過により分離し、ピリジン0.21 ml (2.6 mmol)、トリエチルアミン0.36 ml (2.6 mmol)、モレキュラーシーブ340 mg、酢酸銅0.47 g (2.6 mmol)および2-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン0.42 g (2.6 mmol)を溶液に加える。撹拌を24時間維持する。不溶物質をろ過により分離する。溶媒を減圧下に除去する。ジクロロメタンおよび水を蒸発残渣加える。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣を、シリカカラムクロマトグラフにより精製する(溶出剤：ヘプタン/酢酸エチル：10/90)。得られた白色固体をジエチルエーテル中で粉砕する。白色固体400 mgを単離する。
上記で単離された固体のエタノール中への溶解により、そして塩酸のプロパン-2-オール溶液(5Ｎ)の添加により、塩酸塩が形成される。プロパン-2-オールからの再結晶後に、化合物(0.35 g； 0.84 mmol)が、白色固体の形態で単離される。
融点： 228-230℃
【００４７】
実施例3 (化合物番号 4)
7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(2-メトキシピリジン-5-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
3.1.  エチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート
(実施例1の工程1.4.で得られた)エチル 6-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)-1-メチル-α-オキソ-1H-インドール-3-アセテート7.80 g (26.6 mmol)、氷酢酸200 mlおよびヒドラジン 一水和物5 ml (103 mmol)を、90℃で20時間加熱する。
媒体を冷却する。水の添加後に、不溶物質をろ過により回収し、水洗して減圧下に乾燥する。
化合物5.60 g (19.3 mmol)が、白色固体の形態で単離される。
融点： 314-315℃
【００４８】
3.2.  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
アルゴン下に、ジメチルアミン 塩酸塩2.50 g (30.6 mmol)のトルエン(150 ml)溶液を0℃に冷却し、次いでトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M) 18 ml (36 mmol)を少しずつ加える。撹拌を室温で2時間維持する。(工程3.1.で得られた)固体の形態にあるエチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート2.6 g (9 mmol)を引き続き加える。反応媒体を110℃で18時間加熱する。
溶液を約0℃に冷却する。水、次いで1M塩酸を、1と2の間のpHが得られるまで滴下する。析出物をろ過により回収し、水洗して五酸化リンの存在下で減圧下に乾燥する。
化合物(1.10 g； 3.8 mmol)を、白色固体の形態で単離する。
融点： > 300℃
【００４９】
3.3.  7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(2-メトキシピリジン-5-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
N,N-ジメチルホルムアミド50 ml中の(工程3.2.で得られた)7-フルオロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド0.3 g (1.04 mmol)、ヨウ化銅0.120 g (0.63 mmol)、炭酸カリウム0.20 g (1.45 mmol)および3-ブロモ-6-メトキシピリジン0.60 g (3.19 mmol)を、150℃で20時間加熱する。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタン、水および水酸化ナトリウム溶液(1M)を加える。有機層を沈降により分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル：100/0〜0/100；次いで酢酸エチル/メタノール：95/5)で精製する。得られた白色固体をジクロロメタン/酢酸エチル混液から再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄する。白色固体(0.26 g； 0.66 mmol)を単離する。
融点： 225-226℃
【００５０】
実施例4 (化合物番号 9)
7-フルオロ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
4.1.  エチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート
実施例3の工程3.1.で得られたエチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート(0.9 g； 3.11 mmol)を、N-メチルピロリドン60 mlに溶解する。ピリジン0.50 ml (6.2 mmol)、トリエチルアミン0.8 ml (5.7 mmol)、モレキュラーシーブ4 g、酢酸銅1.0 g (5.5 mmol)および2-(3-ピリジニル)-1,3,2-ジオキサボリナン0.90 g (5.5 mmol)を、アルゴン雰囲気下に室温で導入する。24時間反応後に、溶媒を減圧下に除去する。ジクロロメタン、水および水酸化ナトリウム(1M)を加える。不溶物質をろ過により分離し、有機層を沈降により分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル：100/0〜0/100；酢酸エチル/メタノール：100/0〜90/10)で精製する。
白色固体(0.57 g)を単離する。
融点： 214-215℃
【００５１】
4.2.  7-フルオロ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
ガス状のメチルアミンの流れを、ジクロロメタン30 mlおよびメタノール70 ml中の(工程4.1.で得られた)エチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート0.28 g (0.76 mmol)の溶液中に導入する。撹拌を4時間維持する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール：100/0〜90/10)で精製する。得られた固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液から再結晶する。
白色固体(0.22 g)を単離する。
融点： 270-272℃
【００５２】
実施例5 (化合物番号 6)
1-[[7-フルオロ-5-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン
5.1.  1-[[7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン
トルエン100 ml中のトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M) 12 ml (24 mmol)を、アルゴン下に0℃に冷却し、次いでピロリジン2 ml (24 mmol)を少しずつ加える。撹拌を室温で2時間維持する。(実施例3の工程3.1.で得られた)固体の形態にあるエチル 7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート2.0 g (6.9 mmol)を引き続き加える。反応媒体を110℃で18時間加熱する。
【００５３】
溶液を約0℃に冷却する。水、次いで塩酸(1M)を、1と2の間のpHが得られるまで滴下する。得られた析出物をろ取し、水洗して五酸化リンの存在下で減圧下に乾燥する。
化合物(1.50 g； 4.6 mmol)を白色固体の形態で単離する。
融点： > 300℃
【００５４】
5.2.  1-[[7-フルオロ-5-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン
N,N-ジメチルホルムアミド40 ml中の(工程5.1.で得られた) 1-[[7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピロリジン0.24 g (0.73 mmol)、ヨウ化銅0.120 g (0.63 mmol)、炭酸カリウム0.15 g (1.09 mmol)および2-ブロモピリミジン0.30 g (1.89 mmol)を、150℃で16時間加熱する。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタン、水および濃水酸化ナトリウム溶液を加える。有機層を沈降により分離し、セライト(商標)ろ過し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル：80/20〜0/100；酢酸エチル/メタノール：100/0〜90/10)で精製する。得られた固体をジクロロメタン/酢酸エチル混液から再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄する。
白色固体(0.04 g； 0.10 mmol)を単離する。
融点： 238-239℃
【００５５】
実施例6 (化合物番号 26)
4-メチル-1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピペラジン 塩酸塩 (1：1)
6.1.  4-メチル-1-[[7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピペラジン
4-メチルピペラジン(1.1 ml；10 mmol)のトルエン(10 ml)溶液を、アルゴン下に0℃に冷却する。トリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M) 5 ml (10 mmol)を少しずつ加える。撹拌を室温で2時間維持する。トルエン30 ml中の(実施例2の工程2.1.で得られた)エチル 7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシレート1.0 g (3.27 mmol)を引き続き加える。反応媒体を110℃で2時間加熱する。
溶液を約0℃に冷却する。水、次いで濃水酸化ナトリウム溶液を滴下する。析出物をろ取し、水洗して五酸化リンの存在下で減圧下に乾燥する。
化合物(0.89 g)を白色固体の形態で単離する。
【００５６】
6.2.  4-メチル-1-[[7-クロロ-5-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピペラジン 塩酸塩 (1：1)
工程6.1.で得られた4-メチル-1-[[7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-イル]カルボニル]ピペラジン(0.75 g； 2.1 mmol)をN-メチルピロリドン60 mlに溶解する。ピリジン0.39 ml (4.8 mmol)、トリエチルアミン0.67 ml (4.8 mmol)、モレキュラーシーブ800 mg、酢酸銅0.87 g (4.8 mmol)および2-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン0.78 g (4.8 mmol)を、アルゴン雰囲気下に室温で導入する。24時間反応後に、不溶物質をろ過により分離する。ピリジン0.39 ml (4.8 mmol)、トリエチルアミン0.67 ml (4.8 mmol)、モレキュラーシーブ2.0 g、酢酸銅0.87 g (4.8 mmol)および2-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン0.78 g (4.8 mmol)を溶液に加える。撹拌を更に24時間延長する。溶媒を減圧下に除去する。ジクロロメタンおよび水を加える。不溶物質をろ過により分離する。有機層を沈降により分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕する。得られた析出物をろ過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール：100/0〜90/10)により精製する。クリーム色の固体(0.3 g)を単離する。
【００５７】
固体のプロパン-2-オール中への溶解により、そしてプロパン-2-オール中の塩酸の溶液(0.1N) 7 mlの添加により、塩酸塩が形成される。プロパン-2-オールからの再結晶後に、化合物(0.23 g； 0.44 mmol)が白色固体の形態で単離される。
融点： 267-268℃ (分解)
【００５８】
実施例7 (化合物番号 11)
7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
実施例2の工程2.2.で得られた7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド0.4 g (1.3 mmol)を、N-メチルピロリドン35 mlに溶解する。ピリジン0.2 ml (2.6 mmol)、トリエチルアミン0.36 ml (2.6 mmol)、モレキュラーシーブ420 mg、酢酸銅0.48 g (2.6 mmol)およびリチウムトリプロポキシピリジン-2-イルボロネートおよびプロパノールの混合物[1：1] 0.874 g (2.6 mmol)を、アルゴン雰囲気下に室温で導入する。24時間反応後に、ピリジン0.2 ml (2.6 mmol)、トリエチルアミン0.36 ml (2.6 mmol)、モレキュラーシーブ420 mg、酢酸銅0.48 g (2.6 mmol)およびリチウムトリプロポキシピリジン-2-イルボロネートおよびプロパノールの混合物[1：1] 0.874 g (2.6 mmol)を溶液に加える。撹拌を更に24時間延長する。溶媒を蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加える。有機層を沈降により分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール：100/0〜95/5)により精製する。得られた固体をエタノールから再結晶する。
明るいベージュ色の固体(0.95 g)を単離する。
融点： 210-211℃
【００５９】
実施例8 (化合物番号 14)
7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド 塩酸塩 (1：1)
実施例2の工程2.2.で得られた7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド0.4 g of (1.3 mmol)を、N-メチルピロリドン35 mlに溶解する。ピリジン0.2 ml (2.6 mmol)、トリエチルアミン0.4 ml (2.7 mmol)、モレキュラーシーブ300 mg、酢酸銅0.48 g (2.6 mmol)およびピリジン-4-イルボロン酸0.32 g (2.6 mmol)を、アルゴン雰囲気下に室温で導入する。24時間反応後に、不溶物質をろ過により分離し、ピリジン0.2 ml (2.6 mmol)、トリエチルアミン0.4 ml (2.7 mmol)、モレキュラーシーブ300 mg、酢酸銅0.48 g (2.6 mmol)およびピリジン-4-イルボロン酸0.32 g (2.6 mmol)を溶液に加える。撹拌を24時間維持する。不溶物質をろ過により分離する。溶媒を減圧下に除去する。ジクロロメタンおよび水を蒸発残渣に加える。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン/酢酸エチル：10/90、次いでジクロロメタン/メタノール：95/5)により精製する。得られた白色固体をジエチルエーテル中で粉砕する。7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド(化合物番号 13) 350 mgを白色固体の形態で単離する。
融点： 276-278℃
【００６０】
上記で単離した固体のエタノール中への溶解により、プロパン-2-オール中の塩酸の溶液(5N)の添加により塩酸塩が形成される。プロパン-2-オールからの再結晶後に、化合物(0.30 g； 0.72 mmol)が白色固体の形態で単離される。
融点： 263-265℃
【００６１】
実施例9 (化合物番号 37)
7-クロロ-N,N,5-トリメチル-3-(オキシドピリジン-4-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
実施例8で得られた7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド0.35 g (0.92 mmol)を、氷酢酸30 mlに溶解する。過酸化水素溶液(水中35％) 3.5 g (36 mmol)をゆっくり加える。反応混合物を80℃で30時間加熱し、次いで室温に冷却する。水、次いで炭酸水素ナトリウムを、約8のpHが得られるまで加える。水相をジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール：98/2〜80/20)により精製する。得られた固体をメタノールから再結晶する。化合物100 mgを白色固体の形態で得る。
融点： 301-304℃
【００６２】
実施例10 (化合物番号 38)
7-クロロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
10.1.  3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
実施例9で得られた7-クロロ-N,N,5-トリメチル-3-(1-オキシドピリジン-4-イル)-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド0.34 g (0.85 mmol)を、不活性雰囲気下にジクロロメタン50 mlに溶解する。トリエチルアミン0.24 ml (1.7 mmol)を加える。混合物を氷水の浴で冷却し、オキシ臭化リン0.49 g (1.7 mmol)を少しずつ加える。反応媒体を室温で30分間撹拌し、次いで還流点で2時間30加熱し、最後に室温に冷却する。引き続き砕氷に注ぐ。ジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム溶液(1M)を塩基性のpHに達するまで加える。有機層を沈降により分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル：80/20〜0/100)により精製する。白色固体180 mgを単離する。この化合物を次の段階でそのまま用いる。
【００６３】
10.2.  7-クロロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド
ナトリウム120 mg (5.2 mmol)を、不活性雰囲気下にメタノール20 mlに加える。実施例10.1.で得られた3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-7-クロロ-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-3,5-ジヒドロ-4H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキシアミド180 mg (0.39 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド20 mlを加える。この溶液を80℃で14時間加熱する。室温に冷却し、次いで減圧下に濃縮する。水およびジクロロメタンを残渣に加える。有機層を沈降により分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル：80/20〜0/100)により精製する。得られた固体をジクロロメタン/酢酸エチル混液から再結晶し、ジエチルエーテルですすぐ。白色固体60 mgを単離する。
融点： 237-238℃
本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を次の表に記載する。
この表の「塩」の欄において、「HCl」は塩酸塩を意味し、「−」は塩基の形態にある化合物を意味する。酸：塩基モル比は、対向して示す。
【００６４】
【化７】
2005513158.tif 000009
【００６５】
【表１】
2005513158.tif 000010
【００６６】
【表１−１】
2005513158.tif 000011
【００６７】
【表１−２】
2005513158.tif 000012
【００６８】
本発明の化合物は、治療的活性を有する物質として、それらの有利性を示す薬理試験に付された。
本発明の化合物は、優れたインビボ活性を促進する水における溶解性の特性も示す。
【００６９】
末梢型ベンゾジアゼピンレセプター(PBRまたはpサイト)に対する[3H]Ro5-4864の結合試験
PBRまたはpサイト(ベンゾジアゼピン類に対する末梢型の結合サイト)に対する本発明の化合物の親和性を測定した。
[3H]Ro5-4864の存在下にインキュベートしたラット腎臓膜において、ｐサイトレセプターは選択的に標識化することができる。本発明の化合物は、これらのレセプターに対するそれらの親和性に関してインビトロ試験の主題を構成した。
【００７０】
用いた動物は、体重180〜300 gの雄性Sprague-Dawleyラット(Iffa Credo)である。断頭後に、腎臓を除去し、細胞を、ポリトロン(登録商標)ホモジナイザーを用いて、NaH2PO4でpHを7.5に調整した50 mM Na2HPO4リン酸バッファー35容量中で、最高速度6/10で2分間、4℃で、ホモジナイズする。膜ホモジネートをガーゼを通してろ過し、バッファーで10倍に希釈する。
【００７１】
0.5 nMの濃度で、[3H]Ro5-4864 (比放射能：70-90 Ci/mmol；New England Nuclear)を、試験化合物を含むバッファーの最終容量1 ml中の膜ホモジネート100μlの存在下でインキュベートする。
0℃で3時間インキュベート後に、冷インキュベーションバッファー(0℃) 4.5 mlで2回洗浄したワットマンGF/Bろ紙(登録商標)でのろ過により膜を回収する。ろ紙により保持された放射活性量を液体シンチグラフィにより測定する。
【００７２】
試験化合物の各濃度に対し、[3H]Ro5-4864の結合阻害百分率を決定し、次いで特異的結合の50％を阻害する濃度、IC50濃度を決定する。
本発明のほとんどの活性化合物のIC50値は1 nM〜200 nMの範囲である。
したがって、本発明の化合物は、末梢型ベンゾジアゼピンレセプターに対して親和性を有するリガンドである。
【００７３】
神経組織栄養の試験
4日齢のラットの顔面神経切断後の運動神経の残存試験
幼若ラットの顔面神経の損傷後に、顔面神経核の運動神経はアポトーシスによる神経死を体験する。神経細胞の残存は、神経細胞の計数および組織学的方法を用いて評価される。
4日齢の幼若ラットをペントバルビタール(腹腔内経路により3 mg/kg)で麻酔にかける。右顔面神経を露出させ、茎乳突孔からのその出口で切断する。まとめあげた後、若いラットを彼らの母親に返し、1〜10 mg/kgを範囲とする投与量で、経口または腹腔内経路により、1日に1または2回投与で7日間処置する。
【００７４】
損傷の7日後に、動物を断頭し、脳を-40℃で、イソペンタン中で凍結する。全顔面神経を10μmの幅を有する断片にクリオスタットを用いて切断する。運動神経をクレシルバイオレットで染色し、Histo(登録商標)ソフトウェア(Biocom(登録商標))を用いて計測する。
このモデルにおいて、本発明の化合物は、神経細胞残存を約10〜30％増加する。
【００７５】
この試験の結果は、本発明のほとんどの活性化合物が神経細胞再生を促進することを示す。
したがって、本発明の化合物は、医薬の組成物に加わることができる。
それらは、外傷性または虚血性神経障害、感染性、アルコール性、薬剤性または遺伝性神経障害、ならびに脊髄筋萎縮および筋萎縮性側索硬化症のような運動神経症状のような種々のタイプの神経障害の予防および/または治療を意図する医薬の製造に用いることができる。これらの医薬は、中枢神経系の神経変性疾患、発作ならびに頭蓋および脊髄外傷のような急性タイプ、あるいは自己免疫疾患(多発性硬化症)、アルツハイマー病、パーキンソン病のような慢性タイプ、ならびに神経栄養因子が治療的効果を有すると想定されるその他のどんな疾患の治療における適用も見出すであろう。
【００７６】
本発明の化合物は、不安、てんかんおよび睡眠障害の予防および/または治療を意図する医薬の製造にも用いることができる。これは、ミトコンドリア膜の外部から内部へのコレステロールの移動を促進することにより、PBRまたはpサイトのリガンドがプレグネノロン、デヒドロエピアンドロステロンおよび3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オンのような神経ステロイドの生成を刺激するからである。
【００７７】
これらの神経ステロイドは、GABAA-クロライドチャンネル巨大分子複合体の活性を調節し、したがって不安を緩解し、痙攣を防ぎ鎮静させる活性を生じさせることができる(D. Bitranら、Psychopharmacology、2000、151、64-71； S. Okuyamaら、Life Sci.、1999、64 (16)、1455-1464； L.D. McCauleyら、Eur. J. Pharmacol.、1995、276、145-153； S.K. Kulkarniら、Drugs of Today、1995、31、433-4558)。
本発明の化合物は、急性または慢性腎不全、腎炎、糖尿病性腎障害、心虚血症および心不全、心筋梗塞、下肢の虚血、冠動脈血管痙攣、狭心症、心臓弁と関連する疾病、炎症性心疾患、心毒性薬剤によるまたは心臓手術の結果としての副作用、アテローム性動脈硬化症およびその血栓塞栓症合併症、再狭窄、移植片拒絶または平滑筋細胞の不適当な増殖または不適当な移行に関する症状の治療にも用いることができる。
【００７８】
その上、文献における最近のデータは、末梢型ベンゾジアゼピンレセプターが細胞増殖および癌化過程の調節において根本的な役割を果たしているかもしれないことを示している。一般に、そして正常細胞との比較において、腫瘍および癌の種々のタイプにおいて、末梢型ベンゾジアゼピンレセプターの増加した密度が観察されている。
【００７９】
ヒト星状細胞腫において、末梢型ベンゾジアゼピンレセプターの発現のレベルが、腫瘍の悪性度の度合い、増殖インデックスおよび患者の残存率と相関している。ヒト脳腫瘍において、末梢型ベンゾジアゼピンレセプター数の増加は、医学画像における診断指標として、また末梢型ベンゾジアゼピンレセプターのリガンドから、および細胞増殖抑制剤から形成される結合用の治療標的として用いられる。末梢型ベンゾジアゼピンレセプターの高い密度は、卵巣がんおよび乳癌でも観察される。後者に関しては、末梢型ベンゾジアゼピンレセプターの発現のレベルが、腫瘍の悪性の可能性に関連しており；その上、末梢型ベンゾジアゼピンレセプターアゴニストの存在が、乳癌系の成長を刺激することが実証された。
【００８０】
これらを組み合わせた結果は、癌化プロセスにおける末梢型ベンゾジアゼピンレセプターの有害な機能を示唆し、それらの効果をブロックすることができる末梢型ベンゾジアゼピンレセプターに対する特異的な合成リガンドを探索するための関連する基礎を構成する。
【００８１】
したがって、本化合物は腫瘍および癌の治療用に用いることができる。
末梢型ベンゾジアゼピンレセプターは皮膚にも存在し、この点で、本発明により用いられる化合物は、皮膚ストレスの予防または治療用に用いられ得る。
【００８２】
用語「皮膚ストレス」は、とりわけ表皮に対してダメージを引き起こす種々の症状を、このストレスの引き起こす因子は何でも意味すると解される。この因子は、化学またはフリーラジカル剤のような、身体にとって内的および/または外的であるか、あるいは紫外線照射のような外的であり得る。
【００８３】
したがって、本発明により用いられる化合物は、皮膚刺激ドライパッチ、紅班、感覚異常(dysaesthetic)感覚、熱感覚、皮膚および/または粘膜のそう痒、加齢を予防し、抑制することを意図し、例えば乾癬、そう痒疾患、ヘルペス、光線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、苔癬、痒疹、そう痒、虫刺症、コラーゲン熟成の繊維症およびその他の障害において、免疫障害または湿疹のような皮膚症状におけるような皮膚障害にも用いられ得る。
【００８４】
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、特にリウマチ性関節炎、ならびに肺炎症性疾患、とりわけ喘息、急性呼吸不全症候群(ARDS)および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性繊維症、気管支肺疾患、肺疾患または肺繊維症の予防および治療用にも用いられ得る。
【００８５】
したがって、本発明の主題は、適切な場合には、好適な賦形剤との混合物として、塩基、医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される水和物の形態にある、一般式(I)の少なくとも一つの化合物の有効量を含む医薬組成物である。
賦形剤は、医薬の形態および所望の投与方法に従って選択される。
【００８６】
したがって、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与用が意図される。
単位投与形態は、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、経口摂取されるか注射される溶液または懸濁剤、経皮パッチまたは坐薬であることができる。軟膏、ローション剤および洗眼剤が、局所投与を目的に考えられる。
この単位形態は、医薬投与形態に従って、体重kg当たり0.001〜20 mgの1日投与を可能にするように投与される。
【００８７】
錠剤を調製するためには、例えば乳糖、微結晶性セルロースまたは澱粉のような希釈剤、結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)のような製剤補助剤、シリカのような流動化剤、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンもしくはフマル酸ステアリルナトリウムのような滑沢剤から構成され得る医薬賦形剤が、微粉化または非微粉化の有効成分に加えられる。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤または表面活性剤も加えられ得る。
【００８８】
錠剤は素錠であるか、砂糖、例えばショ糖で被覆されているか、または種々のポリマーもしくはその他の適当な材料で被覆されていてもよい。それらは、被覆に用いられるポリマーマトリックスまたは特定のポリマーの特徴により即時、遅延または持続放出を可能にするためにデザインされ得る。
【００８９】
ゼラチンカプセルを調製するために、有効成分は乾燥医薬賦形剤または液体または半固体医薬賦形剤と混合される(単純混合、乾式もしくは湿式造粒法またはホットメルト)。
ゼラチンカプセルは、即時、持続または遅延活性(例えば腸溶形態)を有するために硬くても軟かくてもよく、薄いフィルムで被覆されていても被覆されていなくてもよい。
シロップまたはエリキシルの形態にあるか、または点滴の形態での投与用の組成物は、有効成分を甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味矯臭剤および着色剤と一緒に含むことができる。
【００９０】
水―分散性散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および矯味矯臭剤との混合物として含むことができる。
直腸投与用には、直腸温度で溶ける結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐薬に頼る。
非経口投与用には、水性懸濁剤、等張食塩水または医薬的に相容される分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む注射可能な滅菌溶液が挙げられる。
【００９１】
有効成分は、任意に1つ以上の担持体もしくは添加剤か、あるいはポリマーマトリックスまたはシクロデキストリンと一緒にマイクロカプセルの形態に製剤化もできる(経皮パッチまたは徐放性形態)。
【００９２】
本発明による局所組成物は、皮膚と相溶な媒体を含む。それらはとりわけ水性、アルコール性または水性/アルコール性溶液、ゲル、クリームまたはゲルの外観を有する油中水型または水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾールの形態か、あるいはイオン性および/または非イオン性脂質を含む小胞性分散体の形態で提供され得る。これらの医薬投与形態は、当該分野における常法に従って製造される。
【国際調査報告】
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