(57)【要約】１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレート及び他のミルタザピンの中間体が開示される。これらの化合物は、特に、ミルタザピンの製造において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレート。
【請求項２】
約１０．７±１質量％の水を含む請求項１に記載のジハイドレート。
【請求項３】
以下のＰＸＲＤピーク：８．４、９．０、１０．５、１２．９、１３．７、１４．１、１５．１、１６．７、１７．８、１８．２、１８．８、２０．１、２０．９、２１．２、２２．０、２２．４、２２．９、２３．２、２３．７、２４．６、２５．１、２５．５、２６．０、２６．７、２７．０、２７．８、２８．３、２８．８、２９．４、３０．１、３１．２、３３．０、３４．２、３４．７、３６．２、３６．８、３７．８、３９．４±０．２度２θで特徴付けられる請求項１に記載のジハイドレート。
【請求項４】
以下の主なＰＸＲＤピーク：９．０、１０．５、１３．７、１５．１、２０．１、２１．２、２２．０、２３．７±０．２度２θにより特徴付けられる請求項１に記載のジハイドレート。
【請求項５】
約９７℃の吸熱ピークと約１６０℃の第２吸熱ピークを有する示差熱質量熱測定記録図により特徴付けられる請求項１に記載のジハイドレート。
【請求項６】
９７℃の吸熱ピークと、２７℃〜１１４℃の間で約１１％の質量損失、及び１６０℃の第２吸熱ピークを有する示差熱重量熱測定記録図により特徴付けられる請求項１に記載のジハイドレート。
【請求項７】
１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの塩基性塩溶液と有機液体の混合物を加熱する工程、及びその溶液を酸で中和する工程を含む、１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレートの製造方法。
【請求項８】
更に、その溶液から１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレートを回収する工程を含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
塩基性塩溶液が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水酸化テトラアルキルアンモニウムからなる群から選択される塩基を含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
塩基性塩溶液が、水酸化カリウムを含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
有機液体が、メチルイソブチルケトン、トルエン、ヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１２】
有機液体が、メチルイソブチルケトンを含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１３】
加熱工程が環流を含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１４】
酸が酸水溶液である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１５】
酸水溶液が、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸及び塩酸からなる群から選択される酸を含む、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
酸水溶液が、約５〜３６％ｗ／ｗ塩酸を含む、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１７】
１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレートをミルタザピン（mirtazapine）に転化する工程を含む、ミルタザピンの製造方法。
【請求項１８】
転化する工程が還元工程及び脱水工程を含む、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
転化する工程が、カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートを還元してヒドロキシ−ＮＭＰＰを形成する工程及びヒドロキシ−ＮＭＰＰを脱水してミルタザピンを形成する工程を含む、請求項１７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００１年３月１日に出願された暫定出願第６０／２７２，６９９の特典を請求する。
本発明は、所定のピペラジン環含有化合物の製造に関する。より特に、本発明は、１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレート、その製造方法、及びミルタザピン（mirtazapine）の製造におけるその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピン（１，２，３，４，１０、１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンズアゼピン）は、ピペラジノアゼピン誘導体と称される抗うつ薬化合物の新規クラスの最初の薬品である。ミルタザピンは、ＲＥＭＥＲＯＮ（登録商標）（Ｏｒｇａｎｏｎ製）中の活性成分であり、又米国食品医薬品局によりうつ病治療用として承認されている。うつ病の処置に対する従来の治療法は、選択的セロトニン再吸収（reuptake）抑止薬（例えば、フルオキセチン（fluoxetine））、モノアミンオキシダーゼ抑止薬（例えば、フェネルジン（phenelzine））、及び三環系抗うつ薬（例えば、ドキセピン（doxepin））を含む。
【０００３】
証拠によると、ミルタザピンは、中心シナプス前部α2−アドレナリン作動性のオートレセプター及びヘテロレセプターにおける拮抗薬として作用すること及び、これによりこれにより中心ノルアドレナリン性及びセロトニン性神経伝達の増加となる可能性があることが示唆されている。ミルタザピンは、セロトニンタイプ２（５−ＨＴ2）及びタイプ３（５−ＨＴ3）レセプターの有効な拮抗薬であるが、その薬品は、セロトニンタイプ１Ａ（５−ＨＴ1A）又はセロトニンタイプ１Ｂ（５−ＨＴ1B）レセプターに有意の親和性を示さない。ミルタザピンは、ヒスタミン（Ｈ1）レセプターの有効な拮抗薬であり、ムスカリン性レセプターにおける温和な拮抗薬であり、又穏和な周辺α2−アドレナリン性ブロッキング活性を示す。そのユニークな薬学的特性故に、ミルタザピンは、有効で、安全で、十分に寛容性のある、重要な抗不安作用及び睡眠改善作用を示す抗うつ薬である。
【発明の開示】
【０００４】
四環系薬品として、ミルタザピンは、従来の治療薬とは構造的に異なる。ミルタザピンは、下記の化学構造Ｉを有する。
【０００５】
【化１】
2005501808.tif 000002
【０００６】
ミルタザピンは、下記のスキームに示されたようにして製造できる。
【０００７】
【化２】
2005501808.tif 000003
【０００８】
米国特許第４，０６２，８４８号明細書（「’８４８特許」）の実施例１には、スキーム１に示された４種の化合物を各々順次製造する従来法が記載されている。例えば、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（「シアノ−ＮＭＰＰ」）が、高温（１００℃）で長時間（２４時間）、高塩基性条件（水酸化カリウム）下で、このニトリルの加水分解により１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジン中間体（「カルボキシ−ＮＭＰＰ」）に転化される。
【０００９】
しかしながら、例えばミルタザピンの製造に有用なカルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレート及び他のミルタザピン中間体の製造方法がなお必要とされている。
【００１０】
［発明の要約］
一実施形態において、本発明は、ＰＸＲＤ（Powder X-ray Diffraction Peaks:粉末Ｘ線回折ピーク）及び示差熱質量分析により特徴付けられる新規なカルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートを提供する。
【００１１】
又、本発明は、１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジン塩の水溶液と有機液体の混合物を加熱する工程、及びその溶液を酸で中和する工程を含む、カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートの新規な製造方法、及びその水溶液から１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレートを回収する工程を含むその製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の側面は、１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドレートをミルタザピンに転化する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
カルボキシ−ＮＭＰＰの製造
カルボキシ−ＮＭＰＰは、この技術分野における様々な公知の方法により製造可能である。その一つの方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，０６２，８４８号明細書の実施例１に記載されている。その他に、カルボキシ−ＮＭＰＰは、下記の実施例１により製造できる。
【００１４】
カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートの製造
本発明の一実施形態によると、カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートは、カルボキシ−ＮＭＰＰの塩基性塩溶液と一種以上の有機液体との混合物を加熱する工程、その溶液を酸により中和する工程、及びその溶液からカルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートを回収する工程により製造される。
【００１５】
その塩基性塩溶液は、いかなる適切な強無機塩基でもあるいは有機塩基であってもよい。その例として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水酸化テトラアルキルアンモニウムが含まれる。好ましくは、塩基性塩溶液は、水酸化ナトリウムを含み、より好ましくは、水酸化カリウムを含む。
【００１６】
適切な有機液体には、メチルイソブチルケトン、トルエン、ヘプタン及びそれらの混合物が含まれるが、それに限定されない。メチルイソブチルケトンが好ましい。
【００１７】
好ましくは、加熱工程は、ジハイドレート形成反応が完了するまで続けられる。環流は、例えば、半時間程度が普通である。その後、その水溶液は、好ましくは中和の前に一種以上の有機液体から分離される。
【００１８】
好ましくは、中和は、酸水溶液のより行われる。適切な酸には、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸が含まれ、好ましくは塩酸である。酸水溶液の濃度は、好ましくは約５〜３６％ｗ／ｗである。中和工程により、カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートを沈殿させる。その後、カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートは、この技術分野で公知の方法、例えばろ過を使用して回収できる。
【００１９】
カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートは、下記の構造を有する。
【００２０】
【化３】
2005501808.tif 000004
【００２１】
ミルタザピンの製造
カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートが得られた後、ミルタザピンは、カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートを還元する工程、そこから得られた生成物を加水分解する工程により製造できる。類似化合物の還元及び脱水方法は、この技術分野で公知である。
【００２２】
本発明の実施例を説明手段として下記に示すが、この手段により本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００２３】
実施例１  カルボキシ−ＮＭＰＰの製造
シアノ−ＮＭＰＰ（４０．０ｇ）、ジメチルスルホキシド（２．０ｇ）、ＫＯＨ（１２５．０ｇ）及びなま水（６２．５ｍｌ）をガス管、機械的撹拌器及び水凝縮器を具備した５００ｍｌ三つ首丸底フラスコに装填した。反応混合物を、窒素雰囲気で撹拌しつつ約７時間の間１５０℃に加熱して、その後、反応を約１１０℃に冷却した。
【００２４】
トルエン（１４５ｇ）を添加して、その混合物を約１００℃で約３０分間撹拌した。この混合物を加熱された分離漏斗に移し、撹拌しないで約１５〜２０分間一定温度に保って、その後分離した。
【００２５】
水性相（低層）を、機械的撹拌器、滴下漏斗及び蒸留装置を具備した５００ｍｌ三つ首丸底フラスコに移した。ＨＣｌ（５４．５ｇ）水溶液を添加して、ｐＨ７とした。トルエン（５０８ｇ）を反応混合物に添加した。この混合物を加熱して環流し、その後、共沸蒸留を約８６〜１１０℃で実施した。この混合物を約２５℃に冷却し、形成された塩を吸引濾過して、透明な濾過物を得た。それをほぼ沸騰するトルエン（８０ｇ）で洗浄して、冷却し、再び濾過した。透明な濾過物は、１Ｌの丸底フラスコに装填して、減圧下で蒸発させて乾燥物にしてカルボキシ−ＮＭＰＰを得た。
【００２６】
実施例２：カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートの製造
実施例１により製造した乾燥カルボキシ−ＮＭＰＰを含むフラスコをＶアダプター機械的撹拌器及び１００ｍｌ滴下漏斗に結合した。ＫＯＨ（９０ｇ）水溶液を滴下漏斗に装填して、室温下で撹拌しながら滴下により添加して、ｐＨ１４の茶色の透明なカルボキシ−ＮＭＰＰカルシウム塩水溶液を得た。
【００２７】
メチルイソブチルケトン（１０８ｍｌ）を水性相に添加して、その混合物を約３０分間還流した。
【００２８】
この混合物を室温に冷却して、その後、５００ｍｌ分離漏斗に移した。このカルボキシ−ＮＭＰＰカルシウム塩を含む水性層を分離した。
【００２９】
その後、この塩基過剰のものをＨＣｌ（２９．６ｇ）水溶液で中和して、ｐＨ７の混合物を得た。いくらか黄色がかった沈殿が水溶液中で生じた。この沈殿物を、吸引濾過して、水（２０ｍｌ）で洗浄した。この生成物を室温下で吸引しながら空気乾燥した。乾燥カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートの全収量は、１０．５ｇ（２３％）であった。
【００３０】
このカルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートは、ＰＸＲＤピーク：８．４、９．０、１０．５、１２．９、１３．７、１４．１、１５．１、１６．７、１７．８、１８．２、１８．８、２０．１、２０．９、２１．２、２２．０、２２．４、２２．９、２３．２、２３．７、２４．６、２５．１、２５．５、２６．０、２６．７、２７．０、２７．８、２８．３、２８．８、２９．４、３０．１、３１．２、３３．０、３４．２、３４．７、３６．２、３６．８、３７．８、３９．４±０．２度２θで特徴付けられた。
【００３１】
可変ゴニオメーター、Ｃｕチューブ、固体検出器（Solid state detector）を有し、１２円形位置オートサンプラー付きのＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ線粉末回折器を使用した。このサンプルホルダーは円形ゼロバックグランド水晶板付きの円形標準アルミニウムサンプルホルダーであった。走査範囲は、走査速度３度／分で２θ＝２°〜４０°の連続走査であった。
【００３２】
カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートの示差熱質量分析は、水の放出による９７℃の吸熱ピークを示した。この吸熱に続いて、１１４℃の吸熱ピークがあった。この９７℃と１１４℃の間の質量損失は、１０．９５％である。この値は、カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートのＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分析結果１０．７４％と一致するものである。第２級熱ピークは１６０℃で観察された。これらの決定は、実験パラメータ（２５０℃までの温度範囲及び１０℃／時間の加熱速度）によりＳｈｉｍａｄｅｖ  ＤＴＧ−５０を使用して行われた。
【００３３】
カルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートは、約１０．７±１．０質量％の水を含んでいた。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、実施例２により得られたカルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートのＸ線回折分析図を示す。
【図２】図２は、実施例２により得られたカルボキシ−ＮＭＰＰジハイドレートの示差熱質量分析図を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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