(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規のアリール−及びヘテロアリールカルボキサミド、その製造及び特に腫瘍の治療のための医薬品としての使用に関する。
2005538968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005538968.tif 000009
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1：フルオレン−９−オン、イソオキサゾール、シンノリン、イソチアゾール、イソキノリン、９Ｈ−フルオレン、９Ｈ−キサンテン及び１Ｈ−ピラゾール、
その際、この結合はヘテロアリール基又はアリール基のそれぞれの任意でかつ可能な環構成原子を介して行われることができ、かつこの芳香族及びヘテロ芳香族化合物は１箇所又は数箇所置換されているか又は非置換であることができ、
Ｒ2：Ｏ、Ｓ；
Ｒ3：次のグループから選択される１個又は１６個までの置換基を表す：
Ｈ、非置換又は置換されたアルキル、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、その際、これらの置換基は複素環上にビシナル又はジェミナルに配置されていてもよく；
Ｒ4：非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール、非置換又は置換されたアルキルアリール、非置換又は置換されたアルキルヘタリール；
ｍ、ｎ：０〜３］の新規のアリール−及びヘテロアリール置換されたピペラジニルカルボニル化合物。
【請求項２】
「ハロゲン」はハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、
「金属」は金属イオン、例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、亜鉛イオン及びマンガンイオンを含み、
「アルキル」は、分枝又は非分枝の、非置換又は１又は数個の置換基を有する１〜２０個のＣ原子を有する非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基を含み、その際、アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有し、
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の、非置換又は置換された３〜１２個の炭素原子を有する環式炭化水素を含み、一般式（１）の化合物との結合はシクロアルキル基のそれぞれ任意の及び可能な環構成原子を介して行うことができ、かつこのシクロアルキル基は二環系及び多環系の一部であることができ、
「ヘテロサイクリル」は、非置換又は１又は数個の置換基を有し、飽和又は不飽和であるが、芳香族ではなく、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子、有利に窒素、酸素及びイオウを含有する３、４、５、６、７又は８員環の有機基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なることができ、かつ一般式（１）の化合物との結合はヘテロサイクリル基のそれぞれ任意の及び可能な環構成原子を介して行うことができ、その際、この複素環は二環系又は多環系の一部であることができ、
「アリール」は、非置換又は１又は数個の置換基を有する芳香族炭化水素、特にフェニル、ナフチル及びアントラセニルを表し、この基は更に飽和、（部分）不飽和又は芳香族の環系で縮合されていてもよく、かつ一般式（１）の化合物との結合はアリール基のそれぞれ任意の及び可能な環構成原子を介して行うことができ、
「ヘテロアリール」は、非置換又は１又は数個の同じ又は異なる置換基を有し、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子、有利に窒素、酸素及びイオウを含有する５、６又は７員環の有機基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なることができ、かつ一般式（１）の化合物との結合はヘテロアリール基のそれぞれ任意の及び可能な環構成原子を介して行うことができ、その際、この複素環は二環系又は多環系の一部であることができ、
「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロサイクリル」、「アルキル−アリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールで定義された意味を表し、かつシクロアルキル基、ヘテロサイクリル基、アリール基もしくはヘテロアリール基はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を介して一般式（１）の化合物と結合しており、
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」との関連で、「置換された」とは、水素基の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（ヘテロサイクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロサイクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ｓ−アリール、Ｓ−Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−Ｓ−ヘテロサイクリル、Ｓ−Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−Ｓ−アルキル−ＳＨ、Ｓ−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロサイクリル、Ｏ−アルキルヘテロサイクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アリール、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−金属）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキル）２（Ｎ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−シクロアルキル）２（Ｎ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アリール）２（Ｎ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロアリール）２（Ｎ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルアリール）２（Ｎ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｓ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｓ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｓ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−サイクリル、ＣＯ２−ヘテロサイクリル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロサイクリル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキルアリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨＳ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロサイクリル及び／又はヘテロサイクリルによる置換を意味することができ、その際、複数箇所置換された基の場合に、異なる原子又は同じ原子が複数回置換されていることができ、かつ複数箇所置換は同じ又は異なる置換基によって行うことができ、
アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルキル−アリール並びにシクロアルキルとの関連で、「置換された」とは、１個又は数個の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、ＮＣ（Ｏ）アルキル、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（ヘテロサイクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロサイクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロサイクリル、Ｏ−アルキルヘテロサイクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アリール、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−金属）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキル）２（Ｎ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−シクロアルキル）２（Ｎ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アリール）２（Ｎ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロアリール）２（Ｎ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルアリール）２（Ｎ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｓ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｓ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｓ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロサイクリル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキルアリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨＳ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロサイクリル及び／又はヘテロサイクリルによる置換を意味することができ、その際、この置換基は同じ又は異なることができ、かつアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルキル−アリール及びシクロアルキル基の任意のかつ可能な位置に存在することができ、その際、複数箇所置換された基は異なる又は同じ原子の箇所で、同じ又は異なる置換基により数回行われることができる、請求項１記載の一般式（１）のアリール−及びヘテロアリールカルボニルピペラジン化合物。
【請求項３】
アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及びオクチニルを有するグループから選択することができることを特徴とする、請求項１又は２記載の一般式（１）のアリール−及びヘテロアリールカルボニルピペラジン化合物。
【請求項４】
ヘテロサイクリル基はテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルであることができることを特徴とする、請求項１又は２記載の一般式（１）のアリール−及びヘテロアリールカルボニルピペラジン化合物。
【請求項５】
ヘテロアリール基はピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、プリニル、アクリジニル、フェナントリニルであることができることを特徴とする、請求項１又は２記載の一般式（１）のアリール−及びヘテロアリールシクロカルボニルピペラジン化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは前記の意味を有し、Ｒ４はフェニルを表し、これは非置換であるか又は１〜５個の同じ又は異なるＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で置換されていて、その際、隣接する酸素原子はＣ１〜Ｃ２−アルキレン基により結合していることができることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式（１）の化合物。
【請求項７】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは前記の意味を表し、Ｒ４は３，５−ジメトキシフェニルを表すことを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式（１）の化合物。
【請求項８】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは前記の意味を表し、Ｒ４は３−メトキシフェニルを表すことを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式（１）の化合物。
【請求項９】
塩基性の化合物を無機酸又は有機酸で中和するか、又は酸性の化合物を無機塩基又は有機塩基で中和することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の式（１）の化合物の生理学的に認容性の塩、その溶媒和物及び水和物。
【請求項１０】
ラセミ体の形、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形、又はこのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形、又は互変異性体の形の、少なくとも１個の非対称炭素原子を有する請求項１から９までのいずれか１項記載の一般式（１）のアリール−及びヘテロアリールカルボニルピペラジン化合物。
【請求項１１】
特に次の化合物：
４−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （１）
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （２）
４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （３）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン  （４）
キノリン−４−イル−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （５）
キノリン−４−イル−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （６）
（３，５−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−イル）−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （７）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−１−イル−メタノン  （８）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−メタノン  （９）
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１０）
（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１１）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１２）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１３）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１４）
［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１５）
［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１６）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン  （１７）
の１つの、一般式（１）の化合物。
【請求項１２】
一般式２
【化２】
2005538968.tif 000010
（その際、Ｒ１及びＲ２は前記した意味を有し、Ｙは脱離基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、有利にメトキシ及びエトキシ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシル、テトラゾリル又はイミダゾリルを表す）のカルボン酸を、一般式３のアミン（その際、Ｒ４、ｍ及びｎは前記した意味を有する）と、場合により縮合剤及び／又は触媒並びに希釈剤及び助剤の使用下で反応させて、所望の生成物を形成させることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載のアリール−及びヘテロアリールカルボニルピペラジン化合物の製造方法。
【請求項１３】
ヒト及び哺乳動物中の腫瘍の治療のための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項１から１１までのいずれか１項記載の一般式（１）のアリール−及びヘテロアリールシクロカルボニルピペラジン化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の一般式（１）の少なくとも１種の化合物を、有利に製剤学的に認容性の助剤、添加剤及び担持剤と一緒に含有する、ヒト及び哺乳動物中の腫瘍の治療の際に使用するための医薬品。
【請求項１５】
生理的に認容性の助剤、添加剤及び担持剤の他に、請求項１から１１までのいずれか１項記載の一般式（１）の１種又は数種の化合物を含有する、医薬品。
【請求項１６】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の一般式（１）の１種又は数種のアリール−及びヘテロアリールシクロカルボニルピペラジン化合物を、慣用の調剤学的担持剤及び／又は希釈剤もしくはその他の助剤と一緒に加工して調剤学的調製物にするか、もしくは治療的に適用可能な形状にすることを特徴とする、請求項１５記載の医薬品の製造方法。
【請求項１７】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の一般式（１）の少なくとも１種の化合物を、ヒト又は哺乳動物に、腫瘍治療のために有効な用量で投与することを特徴とする、ヒト及び哺乳動物中の良性及び悪性の腫瘍の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
近年、腫瘍疾患及び腫瘍による死因が急激な上昇が世界的に予想されている。２００１年には、約１０００万人がガンを患い、６００万人以上がこの疾患で死亡しているこの腫瘍の発生は、植物界、動物界の高等生物及びヒトの基本的な疾患である。一般に認められているガン発生の多段階モデルは、個々の細胞内での複数の突然変異の蓄積によりこれらの細胞はその増殖挙動及び分化挙動において変更され、最終的に良性の中間段階を経て転移を伴う悪性の状態に達すると仮定している。ガン又は腫瘍の概念の中には、２００を超える異なる個々の疾患を有する疾患像が存在する。腫瘍疾患は、良性又は悪性で進行することができる。最も重大な腫瘍は、肺ガン、乳ガン、胃ガン、子宮頸ガン、前立腺ガン、頭部及び頸部のガン、大腸ガン、直腸ガン、肝ガン及び血液系のガン進行、予後及び治療の挙動に関して、大きな相違が存在する。認識されたケースの９０％より多くが固形癌に該当し、この固形癌は特に進行した段階でもしくは転移した場合に治療困難であるか又は治療不能である。ガンに立ち向かう３本の柱は、手術による切除、放射線療法及び化学療法である。大きく進歩しているにもかかわらず、広範囲に広まった固形癌の場合に生存時間を明らかに延長するか又は完全に治癒する医薬品の開発には成功していない。従って、腫瘍疾患に対抗するための新規の医薬品を見出すことが有意義である。
【０００２】
本発明は、新規のアリール置換された及びヘテロアリール置換されたピペラジニルカルボニル及びその同族体、その製造及び医薬としての使用、特にヒト及び哺乳動物の良性及び悪性の腫瘍の治療のための使用に関する。
【０００３】
例えば、Zentaris AG社の特許明細書のWO2002008194, WO2002008192及びWO2002008190には、抗腫瘍特性を有する置換及び非置換のアクリジン−、キノリン−又はピリジンカルボニルピペラジドが記載されている。
【０００４】
特許明細書DE1102747及びUS3843657には、鎮痙性もしくは抗菌性及び抗真菌性の特性を有するフルオレン誘導体が記載されている。腫瘍に対する作用は記載されていないし、示唆もされていない。
【０００５】
キサンテン誘導体は、文献に鎮痙剤（US 2742472）として及び抗潰瘍剤（US 3284449）として記載されている。腫瘍に対する作用は記載されていないし、示唆もされていない。上記の物質タイプのキノリン誘導体は、文献に、例えば抗炎症剤（J. Med. Chem. 1966,9, 664）として多様な生物学的特性を有することが、又はＺＮＳ活性（A. Stanczak et al.著 Pharmazie 1997,521, 91-97 ; US3299070）を有する殊が述べられている。腫瘍に対する作用は記載されていないし、示唆もされていない。
【０００６】
イソキノリン誘導体及び局部麻酔剤としてのその使用が、F. Duro et al.著, Farmaco, 1981,36 (6), 400-411に記載されている。更に、上記の構造タイプのイソキノリンは、解熱剤、抗不整脈剤及び鎮痛剤（DE2811312, DE2818423）として使用される。腫瘍活性は記載されていないし、示唆もされていない。
【０００７】
イソオキサゾール及びイソチアゾールは、特許明細書US4001237及びA. Carenzi et al.著 Arneimittel Forsch. 1989, 39,642に潜在的な抗高血圧剤として記載されている。更に、イソオキサゾールは殺菌剤として記載されている（J. Heindl et al.著 Eur. J. of Med. Chem. 1975,10, 591）。イソオキサゾールは、更に鎮痛剤（DE2065430）として、ムスカリン−レセプターアンタゴニスト（H. g. Striegel et al.著 European J. of Med. Chem. 1995,30, 839）として、抗菌特性を有する（A. Pae et al.著 Biorg. Med. Chem. Lett. 1999,18, 2679）として文献中に記載されている腫瘍活性は記載されていないし、示唆もされていない。
【０００８】
ピラゾールは、文献中には、抗炎症性及び催眠性の特性を有する化合物（S. Sugiura et al.著 J. Med. Chem. 1977,20, 80）として、抗不安剤（J. K. Chakrabarti et al.著 J. Med. Chem. 1989,32, 2573）として、抗菌特性を有する（G. Palazzino et al.著 Farmaco Ed. Sci. 1986,41, 566）として、カンナビノイドレセプターアゴニスト（R. Lau et al.著 J. Med. Chem. 1999,42, 769 ; R. Pertwee et al.著 Eur. J. Pharmacol. 1996,296, 169）として、アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト（G. Ermandi et al.著 Farmaco Ed. Sci. 1998,53, 519）として、ヒスタミンＨ３−アンタゴニスト（WO 2003 004480）として、Ｘａ因子阻害剤（WO 01/19798）として、鎮静剤及び鎮痛剤（EP1006110）として、コリンエステラーゼ阻害剤（WO98/39000）として及びＣＲＦレセプターアゴニスト（US9720835）として記載されている。腫瘍に対する作用は記載されていないし、示唆もされていない。
【０００９】
意外にも、一連のアリール置換された及びヘテロアリール置換されたピペラジンカルボニル−芳香族からなる新規化合物が特に良性及び悪性腫瘍の治療のための医薬品の製造のために適していることが見出された。この観点に応じて、本発明において、次の一般式１のアリール置換及びヘテロアリール置換されたピペラジニルカルボニル−化合物の系列からなる新規の化合物が請求項に記載されている。
【００１０】
【化１】
2005538968.tif 000003
式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1：フルオレン−９−オン、イソオキサゾール、シンノリン、イソチアゾール、イソキノリン、９Ｈ−フルオレン、９Ｈ−キサンテン及び１Ｈ−ピラゾール、
その際、この結合はヘテロアリール基又はアリール基のそれぞれの任意でかつ可能な環構成原子を介して行われることができ、かつこの芳香族及びヘテロ芳香族化合物は１箇所又は数箇所置換されているか又は非置換であることができ、
Ｒ2：Ｏ、Ｓ；
Ｒ3：次のグループから選択される１個又は１６個までの置換基を表す：Ｈ、非置換又は置換されたアルキル、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、その際、これらの置換基は複素環上にビシナル又はジェミナルに配置されていてもよく；
Ｒ4：非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール、非置換又は置換されたアルキルアリール、非置換又は置換されたアルキルヘタリール；
ｍ、ｎ：０〜３。
【００１１】
「ハロゲン」の表現は、本発明の範囲内でハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを有する。
【００１２】
「金属」の表現は、本発明の範囲内で、金属イオン、例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、亜鉛イオン及びマンガンイオンを有する。
【００１３】
「アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１〜２０個のＣ原子を有する、分枝鎖又は直鎖、並びに非置換又は１箇所又は複数箇所置換されていてもよい、非環式の飽和又は不飽和炭化水素基を有し、例えばＣ１〜Ｃ２０−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル及びＣ２〜Ｃ２０−アルキニルである。この場合、アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１種のＣ−Ｃ三重結合を有する。有利に、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及びオクチニルを有するグループから選択される。
【００１４】
「シクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、飽和又は不飽和の、非置換又は置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味する。このシクロアルキル基は、二環系又は多環系の一部であってもよい。
【００１５】
「ヘテロサイクリル」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有することができる３、４、５、６、７又は８員環の有機基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なり、かつこの環式基は飽和又は不飽和の、芳香族ではなく、かつ非置換又は１箇所又は数箇所置換されていてもよい。この複素環は、二環系又は多環系の一部であってもよい。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。有利に、ヘテロサイクリル基は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含むグループから選択され、その際、一般式１の化合物との結合はこのヘテロサイクリル基のそれぞれ任意の環構成原子を介して行うことができる。
【００１６】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で芳香族炭化水素、特にフェニル、ナフチル及びアントラセニルを表す。これらの基は付加的な飽和、（部分）不飽和又は芳香族環系と縮合していてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されて存在することができ、その際、このアリール置換基は同じ又は異なり、かつアリールのそれぞれ任意のかつ可能な位置に存在することができる。
【００１７】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有する５、６又は７員環の芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なりかつこの複素環は非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されていてもよく；複素環が置換されている場合には、このヘテロアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置に存在することができる。この複素環は、二環系又は多環系の一部であってもよい。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。このヘテロアリール基は、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズチアゾリル、インドリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、プリニル、アクリジニル、フェナントリニルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、一般式１の化合物との結合はこのヘテロアリール基のそれぞれ任意のかつ可能な環構成原子を介して行うことができる。
【００１８】
「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロサイクリル」、「アルキル−アリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、アルキル及びシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールが前記の意味を表し、かつシクロアルキル基、ヘテロサイクリル基、アリール基もしくはヘテロアリール基はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を介して一般式１の化合物と結合している。
【００１９】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」との関連で、置換されたの概念は本発明の範囲内で、水素基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（ヘテロサイクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロサイクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ｓ−アリール、Ｓ−Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−Ｓ−ヘテロサイクリル、Ｓ−Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−Ｓ−アルキル−ＳＨ、Ｓ−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロサイクリル、Ｏ−アルキルヘテロサイクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アリール、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−金属）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキル）２（Ｎ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−シクロアルキル）２（Ｎ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アリール）２（Ｎ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロアリール）２（Ｎ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルアリール）２（Ｎ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｓ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｓ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｓ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−サイクリル、ＣＯ２−ヘテロサイクリル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロサイクリル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキルアリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨＳ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロサイクリル及び／又はヘテロサイクリルにより置換されていると解釈され、その際、複数箇所置換された基では、異なる原子又は同じ原子が複数回、つまり２置換又は３置換されている、例えばＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３の場合では、同じＣ原子が３回置換されており、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合では、異なる箇所で３回置換されていると解釈される。多置換は同じ又は異なる置換基で行うことができる。
【００２０】
アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルキル−アリール並びにシクロアルキルに関して、本発明の範囲内で、１箇所又は数箇所置換されたとは、環系において１つの又は場合により異なる原子で、１個又は数個の水素原子が、１箇所又は数箇所、例えば２、３又は４個の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、ＮＣ（Ｏ）アルキル、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（ヘテロサイクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロサイクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロサイクリル、Ｏ−アルキルヘテロサイクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキル、Ｏ−ＳＯ２−シクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＳＯ２−アリール、Ｏ−ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルアリール、Ｏ−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−金属）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキルヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキル）２（Ｎ−アルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−シクロアルキル）２（Ｎ−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２（Ｎ−ヘテロシクロアルキル）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アリール）２（Ｎ−アリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−ヘテロアリール）２（Ｎ−ヘテロアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルアリール）２（Ｎ−アルキルアリール）２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２（Ｎ−アルキルヘテロアリール）２、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｓ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｓ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｓ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロサイクリル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキルアリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨＳ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロサイクリル及び／又はヘテロサイクリルによる置換であると解釈される（その際、置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい）。多置換は、この場合に同じ又は異なる置換基で行われている。
【００２１】
一般式１の本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合には、この化合物はラセミ体の形、純粋なエラストマー及び／又はジアステレオマーの形又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができる。この混合物は、立体異性体のそれぞれ任意の混合比で存在することができる。
【００２２】
可能な場合には、本発明による化合物は互変異性体の形で存在することができる。
【００２３】
例えば、１つ又は複数のキラル中心を有しかつラセミ体として存在する一般式１の本発明による化合物は、自体公知の方法により、光学的異性体、つまりエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。この分離は、キラル相でのカラム分離により又は光学活性溶液からの再結晶により光学活性酸又は塩基の使用下で又は光学活性試薬、例えば光学活性アルコールを用いた誘導化により、及び引き続く残分の分離により行うことができる。
【００２４】
一般式１の本発明による化合物は、十分に塩基性の基、例えば第２級又は第３級アミンを有する場合に、無機酸及び有機酸を用いて塩に変換することができる。一般式１による本発明による化合物の調剤学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ブドウ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸と共に形成される。生成された塩は、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタン硫酸塩、トシラート、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。本発明による化合物の生成された塩の化学量論は、この場合に１の整数倍の数であるか又は１の非整数倍の数である。
【００２５】
一般式１の本発明による化合物は、十分に酸性の基、例えばカルボキシル基、スルホン酸、リン酸又はフェノール性の基を有する場合に、無機塩基及び有機塩基を用いて生理学的に許容される塩に変換することができる。無機塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、有機塩基としてエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン及びリシンが挙げられる。本発明による化合物の生成された塩の化学量論は、この場合に１の整数倍の数であるか又は１の非整数倍の数である。
【００２６】
同様に、例えば溶媒又は水溶液からの晶出により得ることができる本発明による化合物の溶媒和物、特に水和物が有利である。この場合に、１、２、３又は任意の数の溶媒分子又は水分子が本発明による化合物と結合して溶媒和物及び水和物になることができる。
【００２７】
化学物質が、多型又は変態として表される多様な規則状態で存在する固体を形成することは公知である。多型物質の多様な変態は、その物理特性において著しく異なる。一般式１の本発明による化合物は、多様な多型の形で存在することができ、その際、所定の変態が準安定性である。
【００２８】
更なる実施態様の場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは前記の意味を有し、Ｒ４はフェニルを表し、これは非置換であるか又は１〜５個の同じ又は異なるＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で置換されていて、その際、隣接する酸素原子はＣ１〜Ｃ２−アルキレン基により結合していてもよいことを特徴とする、一般式１の本発明による化合物が提供される。
【００２９】
更なる実施態様の場合には、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは前記の意味を表し、Ｒ４は３，５−ジメトキシフェニルを表すことを特徴とする、一般式１の化合物が提供される。
【００３０】
更なる実施態様の場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは前記の意味を表し、Ｒ４は３−メトキシフェニルを表すことを特徴とする、一般式１の化合物が提供される。
【００３１】
次の選択に該当する一般式１の化合物が特に有利である：
４−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （１）
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （２）
４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （３）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン  （４）
キノリン−４−イル−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （５）
キノリン−４−イル−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （６）
（３，５−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−イル）−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （７）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−１−イル−メタノン  （８）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−メタノン  （９）
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１０）
（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１１）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１２）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１３）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１４）
［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１５）
［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１６）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン  （１７）。
【００３２】
本発明の更なる実施態様は、一般式２（その際、Ｒ１及びＲ２は前記した意味を有し、Ｙは脱離基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、有利にメトキシ及びエトキシ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシル、テトラゾリル又はイミダゾリルを表す）のカルボン酸誘導体を
【００３３】
【化２】
2005538968.tif 000004
一般式３のアミン（その際、Ｒ４、ｍ及びｎは前記した意味を有する）と、場合により縮合剤及び／又は触媒並びに希釈剤及び助剤の使用下で反応させて、一般式１の所望の生成物を形成させることを特徴とする、本発明による化合物の製造方法に関する。
【００３４】
本発明による化合物の合成
一般式１の化合物は、例えば次の反応式１により得られる：
反応式１
【００３５】
【化３】
2005538968.tif 000005
【００３６】
この出発化合物２及び３は、市販されているか又は自体公知の方法により製造することができる。この出発物質２及び３は式１の本発明による化合物の製造のための重要な中間化合物である。
【００３７】
場合により使用すべき溶媒及び助剤及び適用すべき反応パラメーター、例えば反応温度及び反応時間は、当業者にはその専門知識に基づき公知である。
【００３８】
一般式１の本発明による化合物は、医薬品中の作用物質として、特にヒト及び哺乳動物の治療のための抗腫瘍剤として適している。哺乳動物とは、家畜、例えばウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ヒツジ等であることができる。
【００３９】
本発明による化合物の薬理作用は、例えばチューブリン−重合を阻害することによるチューブリン系との相互作用に基づいている。その他に、腫瘍に対するための他の公知の及び公知でない作用メカニズムも考えられる。
【００４０】
本発明の更なる実施態様の場合には、一般式１の本発明による化合物の少なくとも１種をヒト又は哺乳動物に腫瘍治療のために有効量で投与することを特徴とするヒト及び哺乳動物の腫瘍に対抗するための方法が提供される。それぞれの本発明による化合物の治療のために投与すべき治療効果のある用量は、特に腫瘍疾患の種類及び段階、患者の年齢及び性、投与形態及び治療期間に依存する。本発明による医薬品は、液状、半固体及び固体の医薬形状として投与することができる。この投与は、それぞれ適当な方法で、エアロゾル、粉末、パウダー及び分散パウダー、錠剤、糖衣錠剤、エマルション、フォーム、溶液、懸濁剤、ゲル、軟膏、ペースト、ピル、トローチ剤、カプセル剤又は坐剤の形で行われる。
【００４１】
この医薬形状は、本発明による少なくとも１種の成分の他に、製剤学的形状に応じて、場合により助剤、特に溶媒、溶解促進剤、溶解助剤、乳化剤、湿潤剤、消泡剤、ゲル化剤、増粘剤、皮膜形成剤、結合剤、緩衝剤、塩形成剤、乾燥剤、流動調節剤、充填剤、保存剤、酸化防止剤、着色剤、離型剤、滑剤、崩壊剤、矯味剤及び矯臭剤を含有する。助剤の選択並びにその使用量は、選択された医薬形状に依存し、かつ当業者に公知の処方に従う。
【００４２】
本発明による医薬品は、適当な投与形態で、皮膚に対して、溶液、懸濁液、エマルション、フォーム、軟膏、ペースト又はプラスターとして経皮的に；口腔粘膜及び舌粘膜を介して、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、リンクタス剤又はうがい水としてバッカル、舌又は舌下に；胃粘膜及び腸粘膜を介して、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液又はエマルションとして消化管に；直腸粘膜を介して、坐剤、レクタルカプセル剤又は軟膏を介して直腸に；鼻粘膜を介して、滴下剤、軟膏又はスプレーとして鼻に；気管支上皮及び歯槽上皮を介して、エアロゾル又は吸入剤として肺に又は吸入により；結膜を介して、点眼剤、点眼軟膏、眼内錠剤、ラメラ、点眼水として結膜に；生殖器の粘膜を介して、膣坐剤、軟膏及び洗浄剤として膣内に、子宮ペッサリーとして子宮内に；誘導する尿路を介して、洗浄剤、軟膏又は尿道坐剤として尿管内に；動脈中に、注射剤として動脈内に；静脈中に、注射剤又は注入剤として静脈内に、注射剤又は注入剤として静脈傍に；皮膚中に、注射剤又はインプラントとして皮内に；皮膚の下に、注射剤又はインプラントとして皮下に；筋肉中に、注射剤又はインプラントとして筋肉内に；腹腔中に、注射剤又は注入剤として腹腔内に投与される。
【００４３】
一般式１の本発明による化合物は、実際の治療的な必要性の観点で、適当な手法を用いてその薬剤効果を延長することができる。この目的は化学的及び／製剤学的手法で達成することができる。効果の延長を達成するための例は、インプラント、リポソーム、遅延形状、ナノ粒子懸濁液、及び本発明による化合物のいわゆるプロドラックの使用、難溶性の塩及び錯体の形成又は結晶−懸濁液の使用である。
【００４４】
一般式１の本発明による化合物は、単独の物質として又は付加的な細胞毒性の物質、例えばシスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、イフォスファミド、シクロフォスファミド、５−ＦＵ、メトトレキサートと組み合わせて、もしくは免疫調製剤又は抗体と組み合わせて、及び特にシグナルトランスダクションの阻害剤、例えばヘルセプチン、グリベック又はイレッサと組み合わせて使用することができる。
【００４５】
この場合、本発明による化合物の次のグループからなる少なくとも１種の化合物を有する医薬品が特に有利である：
４−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （１）
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （２）
４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （３）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン  （４）
キノリン−４−イル−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （５）
キノリン−４−イル−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （６）
（３，５−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−イル）−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （７）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−１−イル−メタノン  （８）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−メタノン  （９）
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１０）
（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１１）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１２）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１３）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１４）
［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１５）
［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１６）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン  （１７）
及び、遊離塩基としても、生理学的に許容性の酸の塩としても存在することができる。
【００４６】
合成反応式１に基づくこの一般的な規定に基づき、それぞれの化学的名称の記載の下で次の概要から明らかになる次の化合物を合成した。本発明による化合物の分析的な特性決定は、その融点もしくは１Ｈ−ＮＭＲ分光分析及び／又は質量分析により行った。
【００４７】
使用した薬品及び溶媒は、通常の提供元（Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI等）から市販されているか又は合成した。
【００４８】
次の実施例を用いて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１（反応式１による反応、変法１）：
４−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （１）
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の９−フルオレノン−４−カルボニルクロリド１ｇ（４．１２ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン０．６７ｇ（６．５９ｍＭｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン０．９２ｇ（４．１２ｍＭｏｌ）及びＰｙ−ＢＯＰ（１−ベンゾトリアゾリル−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）２．３６ｇ（４．５３ｍＭｏｌ）を連続して添加した。室温で１２時間撹拌し、室温で一晩中放置し、ジメチルホルムアミドを真空中で留去し、残留物をシリカゲルカラム（Kieselgel 60, Merck AG社, Darmstadt在）を介して展開剤ジクロロメタン／メタノール（９５：５Ｖ／Ｖ）の使用下で精製した。
【００５０】
収量：１．４ｇ（理論値の７９．３％）
融点：１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７１−７．４（ｍ，７Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、３．４５−２．９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００５１】
実施例２（反応式１による反応、変法１）：
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１２）
ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中のキサンテン−９−カルボン酸３ｇ（１３．２６ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２．１５（２１．２ｍＭｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン２．９５ｇ（１３．２６ｍＭｏｌ）及びＰｙ−ＢＯＰ（１−ベンゾトリアゾリル−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）７．５９ｇ（１４．５９ｍＭｏｌ）を連続して添加した。室温で１２時間撹拌し、室温で一晩中放置し、ジメチルホルムアミドを真空中で留去し、残留物をシリカゲルカラム（Kieselgel 60, Merck AG社, Darmstadt在）を介して展開剤ジクロロメタン／メタノール（９５：５Ｖ／Ｖ）の使用下で精製した。
【００５２】
収量：２．８８ｇ（理論値の５０．４％）
融点：１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【００５３】
実施例３（反応式１による反応、変法２）：
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１４）
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸３．０３ｇ（１６．１ｍＭｏｌ）の溶液に、ポリマー結合したＮ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド１３．５６ｇ（２５．７６ｍＭｏｌ）（１．６６ｍＭｏｌ／ｇ）を添加し、６０℃に加熱し、相互に３０分間反応させた。これに１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン２．４８ｇ（１２．８８ｍＭｏｌ）を添加し、更に４時間反応させた。その後冷却し、樹脂を分離し、ジメチルホルムアミドを真空中で留去し、残留物をシリカゲルカラム（Kieselgel 60, Merck AG社, Darmstadt在）を介して展開剤ジクロロメタン／メタノール（９５：５Ｖ／Ｖ）の使用下で精製した。
【００５４】
収量：０．７５ｇ（理論値の１２．６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．４１−６．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，５Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００５５】
一般式１の次の化合物を、反応式１中の合成経路（変法１又は２）と同様に合成した：
【００５６】
【化４】
2005538968.tif 000006
【００５７】
実施例４：  ４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５８】
実施例５：  ４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （３）
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００５９】
実施例６：  ［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン  （４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、５．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ，８Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６０】
実施例７：  キノリン−４−イル−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （５）
融点：１１４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００６１】
実施例８：  キノリン−４−イル−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．２（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６２】
実施例９：  （３，５−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−イル）−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４５（ｔ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、３．８−３．３（ｍ，８Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６３】
実施例１０：  ［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−１−イル−メタノン  （８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００６４】
実施例１１：  ［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−メタノン  （９）
融点：１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００６５】
実施例１２：  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１０）
融点：１６２〜１６３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９５−３．４２（ｍ，７Ｈ）、３．２５−３．０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【００６６】
実施例１３：  （９Ｈ−フルオレン−１−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１１）
融点：１２４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００６７】
実施例１４：  ［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１３）
融点：１１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．０６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【００６８】
実施例１５：  ［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．３７（ｍ，６Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６９】
実施例１６：  ［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００７０】
実施例１７：  ［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン  （１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４５（ｄ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、６．１（ｓ，２Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００７１】
本発明の最も有利な化合物は、次のグループから選択される塩基の形の又はその薬理学的に許容される塩の形の一般式１の物質である：
４−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （１）
４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （２）
４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フルオレン−９−オン  （３）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン  （４）
キノリン−４−イル−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （５）
キノリン−４−イル−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （６）
（３，５−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−イル）−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （７）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−イソキノリン−１−イル−メタノン  （８）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−メタノン  （９）
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１０）
（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン  （１１）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１２）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン  （１３）
［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１４）
［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１５）
［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン  （１６）
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン  （１７）。
【００７２】
本発明による化合物の生物学的作用
選択された腫瘍モデルに関するin-vitro試験は次の薬理活性を示した。
【００７３】
実施例１８：多様な腫瘍セルラインに関する抗増殖作用
本発明による物質を、株化した腫瘍セルラインに関する増殖試験において、その抗増殖活性について調査した。使用した試験は、細胞性のデヒドロゲナーゼ活性を決定し、かつ細胞活性の測定を可能にし及び細胞数の測定を間接的に可能にする。使用したセルラインは、ヒト子宮頚ガンセルラインＫＢ／ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１７）、卵巣腺ガンセルラインＳＫＯＶ−３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ７７）、ヒトグリア細胞腫セルラインＳＦ−２６８（ＮＣＩ  ５０３１３８）及び肺ガンセルラインＮＣＩ−Ｈ４６０（ＮＣＩ  ５０３４７３）。更に、物質の細胞周期に特異的な作用を調査するためにＲＫＯｐ２７細胞系を使用した（M. Schmidt et al.著 Oncogene19 (20) : 2423-9,2000）。ＲＫＯは、細胞周期インヒビターｐ２７ｋｉｐ１がエクジソン発現系を用いて誘導されて発現され、かつＧ２中で特異的に細胞周期を停止することができるヒトクローンガンセルラインである。非特異的に作用する物質は、増殖を、ＲＫＯ細胞がＧ１又はＧ２において停止するか又は停止しないかとは無関係に阻害する。細胞周期に特異的な物質、例えばチューブリン阻害剤は、それに対して、細胞は停止されずかつ細胞周期が進行する場合にだけ細胞毒性である。表１には、ｐ２７ｋｉｐ１の発現あり／なしでの記載された化合物の細胞毒性もしくは成長阻害活性を示した。この試験した化合物は、ｐ２７ｋｉｐ１の誘導状態において細胞毒活性を示さない。この結果は、本発明による化合物によって、選択された腫瘍セルラインの増殖の極めて有効な阻害を示す。
【００７４】
【表１】
2005538968.tif 000007
ｎ．ｄ．：実施されず
表１：  ヒト腫瘍セルラインに関するＸＴＴ細胞毒性試験において選択された化合物の増殖阻害。
【００７５】
実施例１９：チューブリンの重合の阻害
選択された物質を、in-vitro試験でウシチューブリンの重合の阻害に関して試験した。この試験において、重合及び解重合のサイクルにより精製されたチューブリンを使用し、このチューブリンをＧＴＰの添加及び加熱により重合させた。表２中には、３０％会合したタンパク質（ＭＡＰｓ）及びＭＡＰ不含のチューブリンチューブリンの重合阻害のＥＣ５０値が記載されている。この結果は、本発明による物質のチューブリンの重合に関する良好から極めて良好な阻害作用が示された。
【００７６】
【表２】
2005538968.tif 000008
ｎ．ｄ．：実施されず
表２：  チューブリン−重合の阻害２つの独立した試験からの平均値。
【００７７】
使用された方法の記載
細胞性のデヒドロゲナーゼ−活性に関するＸＴＴ−試験
着生成長した腫瘍セルラインＫＢ／ＨｅＬａ、ＳＫＯＶ−３、ＳＦ−２６８及びＮＣｌ−Ｈ４６０を、標準条件下でくん蒸インキュベーター中で３７℃でＣＯ２  ５％及び空気湿度９５％でインキュベートした。試験日１で、この細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで溶解し、遠心分離によりペレット化した。次いで、この細胞ペレットをそれぞれの培養器中で相応する細胞数で再懸濁させ、９６穴マイクロタイタープレートに移し替えた。このプレートを、次いで一晩中くん蒸インキュベーター中で培養した。この試験物質はＤＭＳＯ中のストック溶液として準備され、試験日２で培養基で相応する濃度に希釈した。培養基中のこの物質を、次いで細胞に添加し、くん蒸インキュベーター中で４５時間培養した。対照として、試験物質で処理していない細胞を用いた。このＸＴＴアッセイのために、ＸＴＴ（ナトリウム  ３′−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸）１ｍｇ／ｍｌをフェノールレッドなしのＲＰＭＩ−１６４０培地中に溶かした。更に、ホスフェートで緩衝させた塩溶液（ＰＢＳ）中のＰＭＳ（Ｎ−メチル  ジベンゾピラジン  メチルスルフェート）溶液０．３８３ｍｇ／ｍｌを製造した。試験日４で、試験物質と一緒に４５時間インキュベートした細胞プレート上に、ＸＴＴ−ＰＭＳ混合物７５μｌ／穴をピペットで添加した。このために、使用の直前にこのＸＴＴ溶液をＰＭＳ溶液と５０：１（Ｖｏｌ：Ｖｏｌ）の割合で混合した。引き続き、この細胞プレートをくん蒸インキュベーター中で更に３時間インキュベートし、光度計中で光学密度（ＯＤ４９０ｎｍ）を決定した。決定されたＯＤ４９０ｎｍを用いて、対照に対する阻害率を計算し、濃度−採用曲線の形で片対数でプロットした。このＥＣ５０を回帰分析を用いてこの濃度−作用曲線からGraphpad Prismプログラムを用いて計算した。
【００７８】
ＲＫＯｐ２７モデルを用いた細胞周期分析
このアッセイを９６穴プレートで実施した。ｐ２７ｋｉｐ１の誘導可能な発現により、この細胞は完全に成長停止するが、しかしながら死なない。誘導された及び誘導されていない細胞に関する作用の比較により、治療薬の作用機序（細胞周期−特異性）に関して推測する。誘導されていない細胞は、約３倍高い細胞数で播種された、それというのもこのアッセイの間に誘導されていない細胞と比較して分裂を行わないためである（誘導された細胞２００００／穴、誘導されていない細胞６２５０／穴）。この対照は未処理の細胞である（＋／−誘導）。この誘導はMuristeron A ３μＭで行った。第１日目に細胞を準備し（＋／− Muristeron A）及び３７℃で２４時間インキュベートした。２日目に、試験物質を添加し（対照ＤＭＳＯ）、更に３７℃で４５時間インキュベートし、その後に標準ＸＴＴアッセイを実施した。
【００７９】
チューブリン重合アッセイ
このアッセイは、Bollag et. al.の方法をベースとして実施した。凍結乾燥されたウシチューブリン（細胞骨格、ＭＬ１１３  チューブリン  ３０％  ＭＡＰｓ、ＴＬ２３８  チューブリン  ＭＡＰ  フリー）を２ｍｇ／ｍｌの濃度（ＭＬ１１３、ＰＩＰＥＳ  ８０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ０．５ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、ＧＴＰ  ９．１ｍＭ中）もしくは５ｍｇ／ｍｌの濃度（ＴＬ２３８、ＰＩＰＥＳ  ８０ｍＭ、ＥＧＴＡ  １ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ０．５ｍＭ、２０％（ｖ：ｖ）グリセロールｐＨ６．９、ＧＴＰ  ９．１ｍＭ中）で溶かした。この試験物質を１０％ＤＭＳＯ（ｖ：ｖ）中で希釈し、この希釈物５μｌを９６穴マイクロタイタープレート（Nunc, half area plate）に移した。チューブリン溶液４５μｌの添加後に、重合を３４０ｎｍでSpectramax 190マイクロタイタープレートリーダー（Molecular devices）中で動的プログラムを用いて３０秒の間隔で２０分間にわたって測定した。得られた曲線下領域値を、未処理の対照に対して阻害の計算のために使用し、濃度−作用曲線の形で片対数でプロットした。このＥＣ５０を回帰分析を用いてこの濃度−作用曲線からGraphpad Prismプログラムを用いて計算した。
【００８０】
薬学的投与形の例
実施例Ｉ
作用物質５０ｍｇを有する錠剤
組成：
（１）  作用物質  ５０．０ｍｇ
（２）  ラクトース  ９８．０ｍｇ
（３）  トウモロコシデンプン  ５０．０ｍｇ
（４）  ポリビニルピロリドン  １５．０ｍｇ
（５）  ステアリン酸マグネシウム  ２．０ｍｇ
合計：  ２１５．０ｍｇ
製造：
（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液で造粒した。乾燥した顆粒に（５）を混入した。この混合物から錠剤をプレス成形した。
【００８１】
実施例ＩＩ
作用物質５０ｍｇを有するカプセル剤
組成：
（１）  作用物質  ５０．０ｍｇ
（２）  乾燥したトウモロコシデンプン  ５８．０ｍｇ
（３）  粉末化ラクトース  ５０．０ｍｇ
（４）  ステアリン酸マグネシウム  ２．０ｍｇ
合計：  １６０．０ｍｇ
製造：
（１）を（３）とこすり混ぜた。この混合物に、（２）と（４）とからの混合物を強力に混合しながら添加した。この粉末混合物をカプセル充填機で硬質ゼラチン−嵌め合わせカプセル  サイズ３に充填した。
【国際調査報告】
2005538968.tif 000011
2005538968.tif 000012
2005538968.tif 000013
2005538968.tif 000014
2005538968.tif 000015
2005538968.tif 000016