(57)【要約】本発明は、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、式Ｉのオキシインドール誘導体の遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩の新規用途に関する。式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、環Ｚ、ｍおよびｎは請求項１で定義したとおりである。本発明は更に、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状を治療および／または予防する方法、並びに前記用途のための医薬組成物に関する。  【化１】2005516948.tif 000005
2005516948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、式Ｉ
【化１】
2005516948.tif 000004
の遊離塩基または医薬上許容し得るその塩である化合物の使用。
上記式中、
環Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれるが、窒素原子は２個より多くない、１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環式環であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルアミノであるか、または、
Ｒ2は、次の基：
１）Ｒ4Ｘ1、ここでＸ1は、直接結合、Ｏ、ＮＲ5、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9またはＳＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8はそれぞれ独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立してＣ1-4アルキルであり、ここでＲ4はＲ7、Ｒ9またはＲ10に結合している）であり；そして、
Ｒ4は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であってもまたは不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい；
２）Ｘ2Ｃ2-4アルキルＸ3Ｃ1-3アルキル（ここで、Ｘ2は、ＯまたはＮＲ11（ここでＲ11は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｘ3は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2（ここでＲ12は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ1-2アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｃ1-3アルキル（ここで、Ｘ4およびＸ5は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ13（ここで、Ｒ13は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；および、
４）Ｃ1-3アルキルＸ6Ｃ1-3アルキル（ここで、Ｘ6は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ14（ここでＲ14は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；
のうちの１つから選ばれ；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ15Ｘ7であり、
ここでＸ7は、直接結合、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ16ＣＯ、ＣＯＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＮＲ19ＳＯ2またはＮＲ20（ここで、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり；そして、
Ｒ15は、次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されていてよいＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ8ＣＯＲ21（ここで、Ｘ8は、ＯまたはＮＲ22（ここで、Ｒ22は水素
、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ21は、Ｃ1-3アルキル、ＮＲ23Ｒ24またはＯＲ25（ここで、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ9Ｒ26（ここで、Ｘ9は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＯ、ＮＲ27ＣＯ、ＣＯＮＲ28、ＳＯ2ＮＲ29、ＮＲ30ＳＯ2またはＮＲ31（ここで、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ26は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、また該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ10Ｃ1-5アルキルＸ11Ｒ32（ここで、Ｘ10およびＸ11は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ33ＣＯ、ＣＯＮＲ34、ＳＯ2ＮＲ35、ＮＲ36ＳＯ2またはＮＲ37（ここで、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ32は、水素またはＣ1-3アルキルである）；
５）Ｒ38（ここで、Ｒ38は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
９）Ｒ39（ここで、Ｒ39は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、これらのピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＲ40Ｒ41およびＮＲ42ＣＯＲ43（ここで、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ39（ここで、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ39（ここで、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ39（ここで、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ39（ここで、Ｘ12は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ44ＣＯ、ＣＯＮＲ45、ＳＯ2ＮＲ46、ＮＲ47ＳＯ2またはＮＲ48（ここで、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47お
よびＲ48はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキ
ル）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ13Ｒ39（ここで、Ｘ13は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ49ＣＯ、ＣＯＮＲ50、ＳＯ2ＮＲ51、ＮＲ52ＳＯ2またはＮＲ53（ここで、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52およびＲ53はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ14Ｒ39（ここで、Ｘ14は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ54ＣＯ、ＣＯＮＲ55、ＳＯ2ＮＲ56、ＮＲ57ＳＯ2またはＮＲ58（ここで、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57およびＲ58はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｃ1-3アルキルＸ15Ｃ1-3アルキルＲ39（ここで、Ｘ15はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ59ＣＯ、ＣＯＮＲ60、ＳＯ2ＮＲ61、ＮＲ62ＳＯ2またはＮＲ63（ここで、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62およびＲ63はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ1-3アルキルＸ15Ｃ1-3アルキルＲ38（ここで、Ｘ15およびＲ38は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
Ｚが６員の複素環式環である場合、ｎは０、１、２または３であり、Ｚが５員の複素環式環である場合、ｎは０、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４である。
【請求項２】
Ｚが１個または２個の窒素原子を含む６員の複素環式環であり、Ｒ1が水素である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ2がハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、アミノスルホニルまたは基Ｒ4Ｘ1であり、
ここで、Ｘ1がＣＯＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6は水素またはＣ1-2アルキルであり、Ｒ7はＣ1-4アルキルであり、ここで、Ｒ4はＲ7に結合している）であり；そして、
ｎが０または１である、
請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ3が、Ｒ15Ｘ7であり、
ここで、Ｘ7はＯであり；そして、
Ｒ15は次の基：
１）水素またはＣ1-5アルキル；
３）Ｃ1-5アルキルＸ9Ｒ26（ここで、Ｘ9はＯ（ここで、Ｒ26は水素またはＣ1-3アルキルである）である）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ10Ｃ1-5アルキルＸ11Ｒ32（ここで、Ｘ10およびＸ11はＯであり、Ｒ32は水素またはＣ1-3アルキルである）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここで、Ｒ38はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ39（ここで、Ｒ39は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＲ40Ｒ41およびＮＲ42ＣＯＲ43（ここで、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3ア
ルコキシＣ2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大４個までの置換基を有し得る）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ39（ここで、Ｘ12はＯであり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｍは、０、１または２である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
化合物が遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩である：
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザ−６−クロロオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザ−６−クロロオキシインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−プロポキシ）キナゾリン、
から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
痴呆関連疾患が、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症および避妊薬療法の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および製薬上許容し得る担体または希釈剤を含む、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の予防および／または治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１１】
痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を投与することから成る、このような疾患を予防および／または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩である、オキシインドール誘導体の新規使用に関する。本発明は更に、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状を治療および／または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２種の異性体（αおよびβ）から成るセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、該異性体は異なる遺伝子によりコードされているが、触媒ドメインにおいて高度に相同である。ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系において高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼおよび伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリンおよび成長因子は、ＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化してこれを不活性化するプロテインキナーゼＢを活性化する。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆、およびタウパシー（taupathie）
ＡＤは、認知衰退、コリン作動性の機能障害およびニューロン死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着から成る老人斑により特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ＡＤ脳において高リン酸化される部位で、ニューロン中の微小管結合タンパク質τを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタンパク質τは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはＡＤ脳における神経原線維変化およびニューロピルスレッドを構成する主な要素である。このことは微小管の解重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆および脳損傷、ダウン症候群、脳萎縮後パーキンソン症（postencephalatic parkinsonism）、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患において一貫して見られる。１次海馬培養株にアミロイド−βを加えると、τの高リン酸化およびＧＳＫ３β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント様状態が、続けて軸索輸送の阻害およびニューロン死が起こる（Imahori and Uchida., J. Biochem 121： 179−188, 1997）。ＧＳＫ３βは、神経原線維変化を優先的にラベルし、ＡＤ脳の変化前（pre−tangle）のニューロンにおいて活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルは、ＡＤ患者の脳組織において５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは、解糖経路の主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルベートのアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を抑制する（Hoshi ら、PNAS 93： 2719−2723, 1996）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。従ってＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記関連疾患に関する進行および認知欠損に有益な効果を有し得る。
【０００４】
慢性および急性の神経変性疾患
成長因子が関与するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、ニューロンの生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化によりＧＳＫ３βの阻害が起きる。最近の研究（Bhat ら、PNAS 97： 11074−11079 （2000））により、ＧＳＫ３β活性は、脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞モデルおよび動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位リン酸化は、一般に、慢性および急性の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ痴呆、虚血性卒中および脳損傷において生じると考えられている細胞死のタイプであるアポトーシスを受けやすいニューロンにおいて増加した。リチウムは、アポトーシスの阻害において、細胞内および脳内で、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で、神経を保護した。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の進行を減衰させるのに有用であり得る。
【０００５】
双極性障害（ＢＤ）
双極性障害（ＢＤ）は、躁状態および鬱状態により特徴付けられる。リチウムは、その気分安定効果に基づいて、ＢＤの治療に用いられてきた。リチウムの不利点は、狭い治療ウィンドウおよびリチウム中毒を引き起こし得る過剰摂取の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見が、この酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を提起している（Stambolic ら, Curr. Biol. 6： 1664−1668, 1996 ; Klein and Melton; PNAS 93： 8455−8459, 1996）。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤの処置において、および情動障害を有するＡＤ患者において、治療的に関連があり得る。
【０００６】
統合失調症
ＧＳＫ３は、多様な細胞過程の、特に神経系の発達に際したシグナル変換カスケードに関与する。Kozlovskyら（Am J Psychiatry 2000 May; 157 (5): 831−3）は、統合失調症患者のＧＳＫ３βレベルが対照被験者に比べて４１％低いことを見出した。この研究により、統合失調症は神経発達上の病理に関与し、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に影響を及ぼし得ることが示された。更に、β−カテニンレベルの減少が統合失調症を示す患者において報告されている（Cotterら, Neuroreport 9： 1379−1383 (1998)）。
【０００７】
糖尿病
インシュリンは、骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、および従ってその活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下で、ＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。ＧＳＫ３はまた、ＩＩ型糖尿病患者の筋内で過剰発現される（Nikoulina ら, Diabetes 2000 Feb; 49 (2): 263−71）。ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果、グルコースのグリコーゲンへの変換によってグルコースレベルが減少する。従ってＧＳＫ３阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の処置において、治療的に関連があり得る。
【０００８】
脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は、毛髪発達の増加を引き起こすことができる。ＧＳＫ３によりリン酸化される部位の変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態形成に類似する過程を経過する（Gat ら, Cell 1998 Nov 25; 95 (5)： 605−14）。新規毛包形成脂腺および皮膚乳頭は、通常胚形成においてのみ確認される。従って、ＧＳＫ３阻害は禿頭症の処置を提供し得る。
【０００９】
経口避妊薬
Vijajaraghavanらは、不動性の精子に比べて、可動性の精子ではＧＳＫ３が高値であることを報告した（Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1467-54）。免疫細胞化学により、ＧＳＫ３が鞭毛および精子頭部の前方部分に存在することが明らかになった。これらのデータは、ＧＳＫ３が精巣上体の運動性の開始および成熟精子機能調節の基礎をなす重要な要素であり得ることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用であり得
る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一般式Ｉの化合物は、ＷＯ９９／１０３４９に開示されている。哺乳動物の抗血管形成および／または血管透過性を減少させる化合物の効果が研究されている。
【００１１】
今回驚くべきことに、ＷＯ９９／１０３４９に記載されたオキシインドール誘導体群が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害に非常に適していることが明らかになった。前記グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に適している。特に、本発明の化合物は、とりわけ痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防に適していると考えられる。
【００１２】
痴呆関連疾患は、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態（predemented state）、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる。本発明の化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症の治療および／または予防に、および避妊薬に適していると考えられる。
【００１３】
本発明の化合物は、更に、軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害（Cognitive Impairement No Dementia）、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退（neurocognitive decline）、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防に適していると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明において、遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩である、一般式Ｉ：
【化１】
2005516948.tif 000003
［式中、
環Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれるが、窒素原子は２個より多くない、１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環式環であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3
アルカノイルオキシ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルアミノであるか、または、
【００１５】
Ｒ2は、次の基：
１）Ｒ4Ｘ1、ここでＸ1は、直接結合、Ｏ、ＮＲ5、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9またはＳＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8はそれぞれ独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立してＣ1-4アルキルであり、ここでＲ4はＲ7、Ｒ9またはＲ10に結合している）であり；そして、
Ｒ4は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であってもまたは不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい；
２）Ｘ2Ｃ2-4アルキルＸ3Ｃ1-3アルキル（ここで、Ｘ2は、ＯまたはＮＲ11（ここでＲ11は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｘ3は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2（ここでＲ12は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ1-2アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｃ1-3アルキル（ここで、Ｘ4およびＸ5は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ13（ここで、Ｒ13は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；および、
４）Ｃ1-3アルキルＸ6Ｃ1-3アルキル（ここで、Ｘ6は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ14（ここでＲ14は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；
のうちの１つから選ばれ；
【００１６】
Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ15Ｘ7であり、
ここでＸ7は、直接結合、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ16ＣＯ、ＣＯＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＮＲ19ＳＯ2またはＮＲ20（ここで、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり；そして、
【００１７】
Ｒ15は、次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されていてよいＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ8ＣＯＲ21（ここで、Ｘ8は、ＯまたはＮＲ22（ここで、Ｒ22は水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ21は、Ｃ1-3アルキル、ＮＲ23Ｒ24またはＯＲ25（ここで、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ9Ｒ26（ここで、Ｘ9は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＯ、ＮＲ27ＣＯ、ＣＯＮＲ28、ＳＯ2ＮＲ29、ＮＲ30ＳＯ2またはＮＲ31（ここで、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ26は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ
、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換
されていてよく、また該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
【００１８】
４）Ｃ1-5アルキルＸ10Ｃ1-5アルキルＸ11Ｒ32（ここで、Ｘ10およびＸ11は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ33ＣＯ、ＣＯＮＲ34、ＳＯ2ＮＲ35、ＮＲ36ＳＯ2またはＮＲ37（ここで、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ32は、水素またはＣ1-3アルキルである）；
５）Ｒ38（ここで、Ｒ38は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
９）Ｒ39（ここで、Ｒ39は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、これらのピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＲ40Ｒ41およびＮＲ42ＣＯＲ43（ここで、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
【００１９】
１０）Ｃ1-5アルキルＲ39（ここで、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ39（ここで、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ39（ここで、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ39（ここで、Ｘ12は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ44ＣＯ、ＣＯＮＲ45、ＳＯ2ＮＲ46、ＮＲ47ＳＯ2またはＮＲ48（ここで、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47およびＲ48はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ13Ｒ39（ここで、Ｘ13は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ49ＣＯ、ＣＯＮＲ50、ＳＯ2ＮＲ51、ＮＲ52ＳＯ2またはＮＲ53（ここで、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52およびＲ53はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ14Ｒ39（ここで、Ｘ14は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ54ＣＯ、ＣＯＮＲ55、ＳＯ2ＮＲ56、ＮＲ57ＳＯ2またはＮＲ58（ここで、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57およびＲ58はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
【００２０】
１６）Ｃ1-3アルキルＸ15Ｃ1-3アルキルＲ39（ここで、Ｘ15はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ59ＣＯ、ＣＯＮＲ60、ＳＯ2ＮＲ61、ＮＲ62ＳＯ2またはＮＲ63（ここで、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62およびＲ63はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ1-3アルキルＸ15Ｃ1-3アルキルＲ38（ここで、Ｘ15およびＲ38は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
Ｚが６員の複素環式環である場合、ｎは０、１、２または３であり、Ｚが５員の複素環式環である場合、ｎは０、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４である］
のＧＳＫ３阻害剤が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造に用いることができる。
【００２１】
本発明の１つの態様に従って、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは上記で定義されたとおりであり；そして、
環Ｚが、１個または２個の窒素原子を含む６員の複素環式環である；
式Ｉの化合物を用いることができる。
【００２２】
本発明のもう１つの態様において、Ｚが１個または２個の窒素原子を含む６員の複素環式環であり、そして、Ｒ1が水素である、式Ｉの化合物を用いることができる。
【００２３】
本発明の更なる態様において、式Ｉにおいて、Ｒ2がハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、アミノスルホニルまたは基Ｒ4Ｘ1であり、
ここで、Ｘ1がＣＯＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6は水素またはＣ1-2アルキルであり、Ｒ7はＣ1-4アルキルであり、ここで、Ｒ4はＲ7に結合している）であり；そして、
ｎが０または１である、
式Ｉの化合物を用いることができる。
【００２４】
本発明の更にもう１つの態様において、式Ｉにおいて、Ｒ3が、Ｒ15Ｘ7であり、
ここで、Ｘ7はＯであり；そして、
Ｒ15は次の基：
１）水素またはＣ1-5アルキル；
３）Ｃ1-5アルキルＸ9Ｒ26（ここで、Ｘ9はＯ（ここで、Ｒ26は水素またはＣ1-3アルキルである）である）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ10Ｃ1-5アルキルＸ11Ｒ32（ここで、Ｘ10およびＸ11はＯであり、Ｒ32は水素またはＣ1-3アルキルである）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ38（ここで、Ｒ38はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ38（ここで、Ｒ38は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ39（ここで、Ｒ39は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＲ40Ｒ41およびＮＲ42ＣＯＲ43（ここで、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大４個までの置換基を有し得る）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ39（ここで、Ｘ12はＯであり、Ｒ39は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｍは、０、１または２である；
式Ｉの化合物を用いることができる。
【００２５】
本発明の１つの態様は、式Ｉにおいて、Ｒ1が水素であり、Ｚが１個または２個の窒素原子を含む６員の複素環式環であり、Ｒ2がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり、ｎが０または１であり、Ｒ3がモルホリノプロポキシ、ジオキソチオモルホリノ−プロポキシ、
モルホリノブテニル−オキシ、ピリジルオキシ−エトキシ、トリアゾリル−エトキシ、イミダゾリル−エトキシ、メトキシ、メトキシエトキシまたはメトキシエトキシ−エトキシであり、そしてｍが０、１または２である、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明のもう１つの態様において、遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩である次の化合物が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造において使用される；
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザ−６−クロロオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドール−３−イル）−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（７−アザ−６−クロロオキシインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール−３−イル）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−プロポキシ）キナゾリン。
【００２７】
疑念を回避するために、本明細書において、基が「上記定義の」または「上記で定義された」によって修飾される場合、その基は、最初に記載された、および最も広義の定義、並びにその基の好ましい定義のうちのそれぞれ全てを包含することが理解されるであろう。
【００２８】
疑念を回避するために、本明細書において、「Ｃ1-5」は１、２、３、４または５個の炭素原子を有する炭素基を意味することが理解されるであろう。
【００２９】
本明細書において、特に記載しない限り、「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を包含する。Ｃ1-5アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルであり得る。
【００３０】
本明細書で用いる「アルコキシ」なる用語は、特に記載しない限り、「アルキル」が上記で定義されたとおりであるような「アルキル」Ｏ基を包含する。Ｃ1-5アルコキシは、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、
ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシであり得る。
【００３１】
本明細書で用いる「アルカノイル」なる用語は、特に記載しない限り、ホルミル基、および「アルキル」が上記で定義されたとおりであるようなアルキルＣ＝Ｏ基を包含し、例えばＣ2アルカノイルはエタノイルであってＣＨ3Ｃ＝Ｏを指し、ＣlアルカノイルはホルミルであってＣＨＯを指す。
【００３２】
本明細書において、特に記載しない限り、「アルケニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルケニル基を包含するが、２−ブテニルのような単一のアルケニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルケニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。
【００３３】
本明細書において、特に記載しない限り、「アルキニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキニル基を包含するが、２−ブチニルのような単一のアルキニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルキニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。
【００３４】
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載、または「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環式環であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載は、は、ヘテロ芳香環および飽和している複素環式環の両方を包含する。このような複素環式基の例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基」なる記載は、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルであり得るが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基」なる記載は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであり得るが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環式環」なる記載は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであり得るが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において、特に記載しない限り、ハロゲノなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００３９】
あらゆる疑念を回避するために、Ｘ7が例えば式ＮＲ16ＣＯの基である場合、これはキナゾリン環に結合している、Ｒ16基で置換された窒素原子であって、カルボニル（ＣＯ）基はＲ15に結合しているが、これに対して、Ｘ7が例えば式ＣＯＮＲ17の基である場合、これはキナゾリン環に結合しているカルボニル基であって、Ｒ17基で置換された窒素原子はＲ15に結合していることが理解されよう。同様の決まりが、ＮＲ19ＳＯ2およびＳＯ2ＮＲ18のような他の２原子Ｘ7結合基に当てはまる。Ｘ7がＮＲ20である場合、これはキナゾリン環およびＲ15に結合している、Ｒ20基で置換された窒素原子である。同様の決まりが他の基に当てはまる。更に、Ｘ7がＮＲ20であって、Ｒ20がＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである場合、これはＸ7の窒素原子に結合しているＣ2-3アルキル部分であって、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。
【００４０】
あらゆる疑念を回避するために、式Ｉの化合物においてＲ15が例えば式Ｃ1-5アルキルＸ15Ｃ1-5アルキルＲ39の基である場合、これはＸ15に結合している末端Ｃ1-5アルキル部分であり、同様にＲ15が例えば式Ｃ2-5アルケニルＲ39の基である場合、これはＸ7に結合しているＣ2-5アルケニル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。
【００４１】
あらゆる疑念を回避するために、Ｒ39がＣ1-4アミノアルキル置換基を有する場合、これは、Ｒ39に結合しているＣ1-4アルキル部分であるが、これに対して、Ｒ39がＣl-4アルキルアミノ置換基を有する場合、これはＲ39に結合しているアミノ部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。
【００４２】
あらゆる疑念を回避するために、Ｘ1がＣ2-4アルカノイルである場合、これはヘテロ芳香族オキシインドール基に結合しているカルボニル部分であり、またこれはＲ4に結合しているアルキル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまる。
【００４３】
あらゆる疑念を回避するために、Ｒ2が基Ｘ2Ｃ2-4アルキルＸ3Ｃ1-3アルキルである場合、これはヘテロ芳香族オキシインドール基に結合しているＸ2であり、同様の決まりが他の基に当てはまる。Ｒ2が基Ｃ1-2アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｃ1-3アルキルである場合、これはヘテロ芳香族オキシインドール基に結合しているＣ1-2アルキル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまる。
【００４４】
いくつかの式Ｉの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、そして本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有するこのような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を包含することが理解されよう。
【００４５】
本発明はまた、式Ｉの化合物のいかなるそして全ての互変異性形態に関することが理解されよう。
【００４６】
本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物の使用、およびその塩に関する。医薬組成物に使用される塩は、製薬上許容し得る塩であるが、その他の塩も式Ｉの化合物の製造に有用であり得る。
【００４７】
有機および無機の両方の酸が、非毒性の製薬上許容し得る本発明の化合物の酸付加塩の形成に用いることができる。更に、本発明の化合物の製薬上許容し得る適当な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
【００４８】
式Ｉの化合物、またはその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できる、任意の既知の方法により製造することができる。このような方法には、例えばヨーロッパ特許出
願公報第０５２０７２２、０５６６２２６、０６０２８５１、０６３５４９８および０６３６６０８、並びにＰＣＴ出願ＷＯ９９／１０３４９に説明される方法が挙げられる。
【００４９】
医薬組成物
本発明の１つの態様によれば、痴呆関連疾患、アルツハイマー病、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに次に挙げる他の症状の治療および／または予防に使用するための、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
該組成物は、経口投与に適当な形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉剤、顆粒剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内、もしくは注入を含む）に適当な形態、例えば無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤、局所投与に適当な形態、例えば軟膏剤、パッチ剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適当な形態、例えば坐剤であってよい。
【００５１】
一般に、上記の組成物は、製薬上許容し得る担体または希釈剤を用いて慣用の方法で製造できる。
【００５２】
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な日用量は、経口投与では約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日用量は広い範囲で変化し、関連する兆候、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子によって決まり、医師が決定することができる。
【００５３】
遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩である式Ｉの化合物を含有する代表的医薬剤形の説明は、ＷＯ９９／１０３４９に記載されている。
【００５４】
医療用途
驚くべきことに、本発明において定義した化合物の遊離塩基またはその塩は、治療に有用であることが分かった。本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害に非常に適している。従って、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関連する症状の治療および／または予防に有用であると考えられ、即ち本化合物は、このような治療および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害作用を引き起こすために用いることができると考えられる。
【００５５】
ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系において、および他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に非常に適していると考えられる。特に、本発明の化合物は、痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。
【００５６】
痴呆関連疾患は、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる。本発明の化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に、および避妊薬の製造に適していると考えられる。
【００５７】
本発明の化合物は、更に、軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。
【００５８】
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、上記で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明はまた、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに上述の他の症状の治療および／または予防が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の上記で定義された式Ｉの化合物を投与することから成る、このような疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
本明細書の文脈において、それに反する特定の指示がないならば、「治療」なる用語は「予防」も包含する。「治療的」および「治療的に」なる用語は適宜に解釈されるべきである。
【００６０】
非医薬用途
治療用医薬におけるそれらの用途に加えて、遊離塩基またはその塩である式Ｉの化合物はまた、新規治療剤を探索する一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における、ＧＳＫ３に関連する活性の阻害効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【００６１】
薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおける、ＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、底が透明なマイクロタイタープレート（Wallac、Finland）において、１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて２連で行った。ビオチン化ペプチド基質、Biotin−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser（PO3H2）−Pro−Gln−Leu（AstraZeneca、Lund）を、１ｍＵ組替えヒトＧＳＫ３β（Dundee University、UK）、１２ｍＭモルホリンプロパンエタンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７．０、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ β−メルカプトエタノール、０．００４％ Ｂｒｉｊ３５（天然界面活性剤）、０．５％グリセロール、および０．５μｇ ＢＳＡを含むアッセイバッファー  ２５μｌ中に最終濃度１μＭで加えた。アッセイ容量  ２５μｌで、０．０４μＣｉ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）および非標識ＡＴＰを最終濃度１μＭで添加して反応を開始した。２０分間室温でインキュベーションした後に、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０μＭ ＡＴＰ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および０．２５ｍｇストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）を含む停止溶液２５μｌを添加して、各反応を終了した。６時間後に、液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）において放射活性を測定した。阻害曲線を、GraphPad Prism, USAを用いて、非線形回帰により分析した。様々な化合物の阻害定数（Ｋi）の計算に用いる、ＧＳＫ３βについてのＡＴＰのＫm値は、２０μＭであった。
【００６２】
次の略語を用いた：
ＡＴＰ  アデノシントリホスファターゼ
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＧＳＫ３  グリコーゲンシンターゼキナーゼ３
ＭＯＰＳ  モルホリンプロパンスルホン酸
ＳＰＡ  シンチレーション近接アッセイ
【００６３】
結果
本発明の化合物についての標準Ｋi値は、約０．００１〜約１０，０００ｎＭの範囲であった。その他のＫi値は、約０．００１〜約１０００ｎＭの範囲であった。更に他のＫi値は、約０．００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲であった。
【国際調査報告】
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