(57)【要約】  喘息および下痢を含む様々な疾患の状態を治療するのに有用な、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストである式Ｉまたは式ＩＩ：【化１】2005509036.tif 000068の新規な化合物を開示する。
2005509036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ: 
【化１】
2005509036.tif 000063
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるが；ただし、Ｙが共有結合で且つＸが適宜置換された１，４−ピラゾレンである場合のみ、Ｚは水素であり；およびＸが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、適宜置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、またここで、Ｄが、共有結合またはアルキレンであり、Ｅが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘが適宜置換されたヘテロアリーレンであり；および
Ｙが、共有結合または低級アルキレンである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが適宜置換されたピラゾレンであり、
Ｙが低級アルキレンであり、および
Ｚが、適宜置換されたフェニルまたは適宜置換されたオキサジアゾールである、
請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、および
Ｒ２が水素である、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが適宜置換されたフェニルである、
請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−フルオロフェニルである、
すなわち、１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが適宜置換されたオキサジアゾールである、
請求項５の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、
すなわち、８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、
すなわち、８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｘが適宜置換されたピラゾレンである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合−であり、および
Ｚが、水素または適宜置換されたフェニルである、
請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが共有結合であり、および
Ｚが水素である、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がｓｅｃ−ブチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｙが共有結合であり、および
Ｚが水素である、
すなわち、１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
請求項１６の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが３−フルオロフェニルである、
請求項１６の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが４−カルボキシフェニルである、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが−ＣＨ（Ｃ〇２Ｈ）−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸である請求項１６の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、水素、適宜置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、またここで、Ｄが、共有結合またはアルキレンであり、Ｅが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘが適宜置換されたフェニレンであり；および
Ｙが共有結合または低級アルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得る、
請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、および
Ｙが−ＯＣＨ２−である、
請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｚが適宜置換されたオキサジアゾールである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｚが５−（２−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｚが５−（３−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ｚが５−（４−フルオロフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項３１】
Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを用いた処置で緩和できる、哺乳類における疾患の状態を治療する方法で、治療が必要な哺乳類に、式：
【化２】
2005509036.tif 000064
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるが；ただし、Ｘが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物の治療上の有効用量を投与することからなる方法。
【請求項３２】
該疾患の状態が、アテローム性動脈硬化症、血管形成、糖尿病性網膜症、癌、および喘息から選択される、請求項３１の方法。
【請求項３３】
該疾患の状態が炎症性胃腸管障害である、請求項３１の方法。
【請求項３４】
該炎症性胃腸管障害が下痢である、請求項３３の方法。
【請求項３５】
該疾患の状態が神経疾患である、請求項３１の方法。
【請求項３６】
該神経疾患が、老年痴呆、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項３５の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤および請求項３１の化合物の治療上の有効量からなる、医薬組成物。
【請求項３８】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化３】
2005509036.tif 000065
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるか；またはＸが適宜置換されたヘテロアリーレンで、Ｙが共有結合である場合、Ｚは水素であるが；ただし、Ｙが共有結合で且つＸが適宜置換された１，４−ピラゾレンである場合のみ、Ｚは水素であり；およびＸが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物の製造方法で、
式：
【化４】
2005509036.tif 000066
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ］
の化合物を、式：Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ（Ｘ、Ｙ、およびＺは上記と同じ）の化合物と反応することからなる製造方法。
【請求項３９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項３８の方法。
【請求項４０】
Ｘがフェニルであり、Ｙがプロピレンであり、およびＺが１，４−ピラゾレンである、すなわち、
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボン酸：
【化５】
2005509036.tif 000067
である、請求項３９の方法。
【請求項４１】
該反応が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下実施される、請求項４０の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第60/348,222号（2001年11月9日出願）および米国特許仮出願第60/401,408号（2002年8月5日出願）の優先権を主張するものであり、これらに開示されるすべては本明細書に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明はＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストに関するものであり、例えば、胃腸障害、免疫障害、神経疾患、並びに細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する循環器疾患などの様々な疾患状態にある哺乳類の治療におけるそれらの使用に関するものである。本発明はまた、かかる化合物の製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。
【０００３】
（背景技術）
アデノシンは天然にはヌクレオシドにあり、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３（それらのすべては重要な生理的プロセスを調節する）として知られるアデノシン受容体のファミリーと相互作用して生物学的な効果を発揮する。例えば、Ａ２Ａアデノシン受容体は冠血管拡張を調節し、Ａ２Ｂ受容体はマスト細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌の調節に関係し（治療上のターゲットとしてのアデノシンＡ２Ｂ受容体，Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153）、およびＡ３アデノシン受容体は細胞増殖プロセスを調節する。
【０００４】
アデノシンＡ２Ｂ受容体は広範囲に分布し、多様な生物学的活性を調節する。例えば、アデノシンは内皮細胞上のＡ２Ｂ受容体に結合し、それにより血管形成を刺激する。アデノシンはまた、血管における平滑筋細胞集団の成長も調節する。アデノシンはマスト細胞上のＡ２Ｂ受容体を刺激し、これによりＩ型過敏反応を調節する。アデノシンはまた、腸内のＡ２Ｂを伴ったリガンドで胃分泌活性も刺激する。
【０００５】
これらアデノシンの生物学的効果の多くが通常の組織恒常性維持に必要であるが、ある種の生理的変化の下では、その効果を調節することが望まれる。例えば、Ａ２Ｂ受容体の結合は、内皮細胞の成長を促進して血管形成を刺激する。かかる活性は創傷を治癒するのに必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は糖尿病性網膜症を促進する。また、異常増殖における血管中の望ましくない増加が起こる。従って、内皮におけるＡ２Ｂ受容体へのアデノシンの結合を阻害することは、血管過多を軽減または阻止し、これにより網膜症を防ぎ、腫瘍形成を阻害する。
【０００６】
Ａ２Ｂ受容体は腸内の上皮細胞の側底部位における大腸で見出され、そして適当なリガンド作用で亢進されて塩素イオン分泌が増加し、これにより下痢を起こす場合、これはコレラおよびチフスのような感染症の一般的で強力に致命的な合併症である。Ａ２Ｂアンタゴニストは従って、腸内の塩素イオン分泌を遮断するのに用いることができ、下痢を含む炎症性胃腸管障害の治療に有用である。
【０００７】
インスリンへの非感受性は、糖尿病および肥満症を悪化させる。インスリン感受性は、アデノシンのＡ２Ｂ受容体との相互作用によって減少する。このように、糖尿病または肥満症を患った個体のアデノシンＡ２Ｂ受容体を遮断することは、これらの障害を患った患者に有益である。
【０００８】
Ａ２Ｂ受容体で作用するアデノシンの別の反対の生物学的効果は、大脳のＩＬ−６、すなわち痴呆およびアルツハイマー病に関連するサイトカインの過剰な刺激である。アデノシンのＡ２Ｂ受容体への結合を阻害することは、従ってＩＬ−６によって生ずるこれらの神経疾患を緩和する。
【０００９】
例えば、喘息、花粉症、およびアトピー性皮膚炎のようなＩ型過敏障害は、マスト細胞のＡ２Ｂ−受容体に結合することで刺激される。従って、これらのアデノシン受容体を遮断することは、かかる障害に対する治療上の価値を提供する。
【００１０】
喘息の治療に現在用いられる化合物はいくつかある。例えば、テオフィリンは、弱いアデノシン受容体アンタゴニストであっても、有効な抗喘息剤である。しかしながら、それが有効であるには、相当の血漿レベルが必要である。さらに、テオフィリンは重篤な副作用を有し、その副作用のほとんどは、中枢神経作用に起因し、喘息における有益な効果を提供せず、実際のところ、すべてのアデノシン受容体サブタイプを非特異的に遮断する。
【００１１】
さらに、アデノシン（またはアデノシン一リン酸）の吸入のようなアデノシン処置は、通常の個体群ではないが、喘息における気管支収縮を引き起こす。このプロセスは、ヒスタミン、ＰＧＤ２−β−ヘキソサミニダーゼおよびトリプターゼを含むマスト細胞メディエーターを放出することによるマスト細胞の活性化を含むことが知られており、その理由は、特定のヒスタミンＨ１遮断薬およびクロモリンナトリウムで遮断され得るからである。従って、アデノシンが喘息由来のマスト細胞と相互作用する方法において内因的な相異があり、これにより、Ａ２Ｂアンタゴニストは、マスト細胞機能の調節においてまたはヒト肺細胞の活性化において特に有用である。
【００１２】
従って、Ａ２Ｂ受容体に十分にまたは部分的に選択性があり、Ａ２Ｂ受容体の調節に関連する様々な疾患の状態、例えば癌、喘息および下痢の治療に有用である、強力なＡ２Ｂアンタゴニストである化合物を提供することが切望されている。
【００１３】
（発明の概要）
Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストを提供することが、本発明の目的である。従って、第一の態様として、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ: 
【化１】
2005509036.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたは適宜置換されたヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるか；またはＸが適宜置換されたヘテロアリーレンで且つＹが共有結合である場合、Ｚは水素であるが；ただし、Ｘが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物に関する。
【００１４】
本発明の第二の態様は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の治療上の有効量、またはその混合物、および医薬的に許容される賦形剤の少なくとも１つからなる医薬製剤に関する。
【００１５】
本発明の第三の態様は、哺乳類における疾患または症状の治療において、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を用いる方法で、治療が必要な哺乳類に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその混合物の治療上の有効用量を投与することからなる、Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストを用いて有用に治療され得る方法に関する。かかる疾患には、これらに限らないが、喘息；下痢を含む炎症性胃腸管障害；アテローム性動脈硬化症のような循環器疾患；老年痴呆、アルツハイマー病、およびパーキンソン病のような神経疾患；および血管形成に関する疾患（例えば、糖尿病性網膜症および癌）の少なくとも１つが含まれる。
【００１６】
本発明の第四の態様は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を製造する方法に関する。
【００１７】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の１つの好ましい群は、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、適宜置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、またここで、Ｄが、共有結合またはアルキレンであり、Ｅが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり、特にＲ３が水素である化合物である。
【００１８】
この群の中で、第一の好ましい化合物の分類には、Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキル、好ましくはｎ−プロピルであり、Ｘが適宜置換されたフェニレンである化合物が含まれる。この分類の中で、化合物の好ましいサブの分類は、Ｙがアルキレンで、その中の炭素原子が酸素で置き換わったアルキレンが含まれ、好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−で、特により好ましいのは該酸素がフェニレンとの結合点である化合物である。このサブの分類の中で、好ましいのはＺが適宜置換されたオキサジアゾールで、特に適宜置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、とりわけ適宜置換されたフェニルで置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである。
【００１９】
第二の好ましい化合物の分類には、Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンである化合物が含まれる。この分類の中で、化合物の好ましいサブの分類は、Ｙがアルキレンで、特に低級アルキレンであり、Ｚが水素、適宜置換されたフェニルまたは適宜置換されたオキサジアゾールである化合物である。このサブの分類の中で、一つの好ましい態様には、Ｒ１がシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。より好ましい態様には、Ｙが−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが適宜置換されたフェニルである該化合物が含まれる。別の好ましい態様には、Ｙが−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが適宜置換されたオキサジアゾールで、特に３，５−［１，２，４］−オキサジアゾールである該化合物が含まれる。このサブの分類の中で、また好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルで、特にｎ−プロピルである該化合物である。より好ましいのは、Ｙが共有結合、−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−で、Ｚが水素または適宜置換されたフェニルであり、とりわけＹが共有結合で、Ｚが水素である該化合物である。
【００２０】
ここで、好ましい化合物は、１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである。
【００２１】
（定義および一般的パラメーター）
本明細書に用いられる場合、以下の単語および用語は、他に断りがある文脈の範囲を除いて、以下に記述するような意味を有すると一般的に意図される。
【００２２】
用語「アルキル」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する、単価基の分枝のまたは非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基が例示される。
【００２３】
用語「置換されたアルキル」とは、以下をいう：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記で定義されるアルキル基。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子で中断された上記で定義されるアルキル基。すべての置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよく；または
３）上記で定義されるような１、２、３、４または５個の置換基のいずれも有する上記で定義されるアルキル基であり、上記のように１〜１０個の原子で中断されてもいる。
【００２４】
用語「低級アルキル」とは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、単価基の分枝のまたは非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基が例示される。
【００２５】
用語「置換された低級アルキル」とは、置換されたアルキルとして定義されたような置換基の１〜５個、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する上記で定義される低級アルキルをいい、または置換されたアルキルとして定義されたような原子の１、２、３、４、または５個で中断された上記で定義される低級アルキル基をいい、または上記で定義される１、２、３、４または５個の置換基のいずれも有し、上記で定義される１、２、３、４、または５個の原子で中断されてもいる上記で定義される低級アルキル基をいう。
【００２６】
用語「アルキレン」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝のまたは非分枝の飽和炭化水素鎖の二価基をいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基が例示される。
【００２７】
用語「低級アルキレン」とは、分枝のまたは非分枝の飽和炭化水素鎖の二価基をいい、好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。
【００２８】
用語「低級アルキレン」とは、分枝のまたは非分枝の飽和炭化水素鎖の二価基をいい、好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。
【００２９】
用語「置換されたアルキレン」とは、以下をいう：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基を有する、上記で定義されるアルキレン基。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；または
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される）から独立して選択される１〜２０個の原子で、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基で中断された上記で定義されるアルキレン基；または
（３）上記で定義されるような１、２、３、４または５個の置換基のいずれも有する上記で定義されるアルキレン基であり、上記のように１〜２０個の原子で中断されてもいる。置換されたアルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などがある。
【００３０】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基（アリールおよびアルキレンは本明細書に定義される）と共有結合したアリール基をいう。「適宜置換されたアラルキル」とは、適宜置換されたアルキレン基と共有結合した適宜置換されたアリール基をいう。かかるアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどが例示される。
【００３１】
用語「アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは−Ｙ−Ｚ基であり、ここでＹは適宜置換されたアルキレンであり、Ｚは適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、または適宜置換されたシクロアルケニルである（ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書に定義される）。好ましいアルコキシ基は適宜置換されたアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００３２】
用語「アルキルチオ」とは、Ｒ−Ｓ−基（Ｒはアルコキシで定義される）をいう。
【００３３】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子およびさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、および１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝のまたは非分枝の不飽和炭化水素基の単価基をいう。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２.２.１］ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素に結合する場合、該二重結合は該窒素のα位にはあり得ない。
【００３４】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上記で定義されるアルケニルをいう。
【００３５】
用語「置換されたアルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する、上記で定義されるアルケニル基をいう。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３６】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の単価基をいう。好ましいアルキニル基には、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合、該三重結合は該窒素のα位にはあり得ない。
【００３７】
用語「置換されたアルキニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する、上記で定義されるアルキニル基をいう。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３８】
用語「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、または両Ｒ基が結合してヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３９】
用語「アシルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルである。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アシルオキシ」とは、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル，−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロサイクリルの基をいう。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００４１】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多環式環（例えば、ビフェニル）、または多環式縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基をいう。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００４２】
用語「アリーレン」とは、上記で定義されるアリール基の二価基をいう。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４'−ビフェニレンなどの基が例示される。
【００４３】
アリールまたはアリーレン置換基での定義で特に束縛されない限り、かかるアリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で適宜置換され得る。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００４４】
用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基をいい、ここで該アリール基は上記で定義され、上記で定義された適宜置換されたアリール基も含む。用語「アリールチオ」とは、Ｒ−Ｓ−基をいい、ここでＲはアリールで定義される。
【００４５】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
【００４６】
用語「置換されたアミノ」とは、−ＮＲＲ基をいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択されるが、ただし、両Ｒ基は水素、または−Ｙ−Ｚ基でない（Ｙは適宜置換されたアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００４７】
用語「カルボキシアルキル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルの基をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルとは、本明細書で定義されており、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００４８】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多環式縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の炭素環基をいう。かかるシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）のような多環式環構造、または例えばインダンのようなアリール基と縮合した炭素環基などが含まれる。
【００４９】
用語「置換されたシクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００５１】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を表し、ここでＲは水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアリール、および適宜置換されたヘテロアリールである。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の炭素原子、および少なくとも１つの環内に酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、芳香環基（すなわち、完全な不飽和）をいう。かかるヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多環式縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例には、これらに制限されないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにヘテロアリール化合物を含む窒素のＮ−アルコキシ体が含まれる。
【００５３】
用語「ヘテロアリーレン」とは、上記で定義されるヘテロアリール基の二価基をいう。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどのような基が例示される。例えば、１，４−ピラゾレンは、
【化２】
2005509036.tif 000004
（Ａは結合点を表す）である。
【００５４】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基での定義で特に束縛されない限り、かかるヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で適宜置換され得る。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５５】
用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキレン基と共有結合するヘテロアリール基をいい、ここでヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書で定義される。「適宜置換されたヘテロアラルキル」とは、適宜置換されたアルキレン基と共有結合する適宜置換されたヘテロアリール基をいう。かかるヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどが例示される。
【００５６】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００５７】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクリル）」とは、環内に１〜４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、単環または多環式縮合環を有する単価基の飽和または一部不飽和基をいう。ヘテロ環基は、単環または多環式縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを含む。
【００５８】
ヘテロ環置換基での定義で特に束縛されない限り、かかるヘテロ環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で適宜置換され得る。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５９】
用語「チオール」とは、−ＳＨ基をいう。
【００６０】
用語「置換されたアルキルチオ」とは、−Ｓ−置換されたアルキル基をいう。
【００６１】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基をいい、ここでヘテロアリール基は上記で定義されており、上記で定義されるような適宜置換されたヘテロアリール基も含む。
【００６２】
用語「スルホキシド」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されたスルホキシド」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは、本明細書で定義されるように、置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである。
【００６３】
用語「スルホン」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基をいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されたスルホン」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基をいい、ここでＲは本明細書で定義されるように、置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである。
【００６４】
用語「ケト」とは、−Ｃ（Ｏ）−基をいう。用語「チオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）−基をいう。用語「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基をいう。
【００６５】
「適宜」とは、その後に記載される事象または情況が起こり得るまたは起こり得ないことを意味し、該記載には該事象または情況が起こる例と起こらない例を含むことを意味している。
【００６６】
用語「式Ｉおよび式ＩＩの化合物」は、開示されている本発明の化合物、および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物およびかかる化合物の多形を包含することを意図する。さらに、本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を所有し得、ラセミ体混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として生成され得る。いずれかの所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎ個の可能な立体異性体が存在する。ここでｎは不斉中心の数）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階で中間体のラセミ体混合物または非ラセミ体混合物を分割するか、または式Ｉの化合物を通常の方法で分割して、得ることができ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）、並びに立体異性体のラセミ体混合物および非ラセミ体混合物は、本発明の範疇に含まれ、これらのすべては特に断らない限り、本出願の構造で記載される意図である。
【００６７】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６８】
「立体異性体」は、空間的に原子が配置される方法だけが異なる異性体である。
【００６９】
「エナンチオマー」は、互いが重なり合わない鏡像である立体異性体の一対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は「ラセミ体」混合物である。用語「（±）」は適当なラセミ体混合物を意図するのに用いる。
【００７０】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いが鏡像でない立体異性体である。
【００７１】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグ(Cahn−Ingold−Prelog)のＲ−Ｓシステムに従い特定される。該化合物は純粋なエナンチオマーの場合、各キラルな炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかに特定され得る。絶対配置が不明の分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光面の回転する方向（右(dextro)または左(laevorotary)）によって、（＋）または（−）が定まる。
【００７２】
用語「治療上の有効量」とは、かかる治療が必要な哺乳類に投与する場合、以下に定義するような、治療を効果的にするのに十分な式Ｉの化合物の量をいう。治療上の有効量は、被験者および治療される疾患の症状、被験者の体重および年齢、疾患の症状の重篤さ、投与の方法などに依存して変化し、当業者によって容易に決定され得るものである。
【００７３】
用語「治療（処置）」または「治療する（処置する）」とは、哺乳類における疾患のいずれかの治療（処置）を意味し、以下が含まれる：
（ｉ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床上の症状を進行させないこと；
（ｉｉ）疾患の阻害、すなわち、臨床上の症状の進行を阻止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患の軽減、すなわち、臨床上の症状の緩解を起こさせること。
【００７４】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の形成が可能である。用語「医薬的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的効果および特性を保持した塩をいい、これらの塩は生物学的にあるいは生物学的でない望ましくないものではない。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩には、単なる例としてではあるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から得られる塩には、これらに限らないが、一級、二級および三級アミン化合物を含み、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジ（置換されたアルキル）アミン、トリ（置換されたアルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されたアルケニルアミン、ジ（置換されたアルケニル）アミン、トリ（置換されたアルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されたシクロアルキルアミン、二置換されたシクロアルキルアミン、トリ置換されたシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されたシクロアルケニルアミン、二置換されたシクロアルケニルアミン、三置換されたシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環アミン、二ヘテロ環アミン、三ヘテロ環アミン、二および三アミンの混合物（該アミンにおける置換基の少なくとも２つは異なり、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選択される）がある。アミンが該２つまたは３つの置換基を該アミノ窒素と共に含めて、ヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成もされる。
【００７５】
適当なアミンの特定の例には、単なる例としてではあるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【００７６】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸から得られる塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【００７７】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」には、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などのいずれかおよびすべてを含む。医薬的活性物質にかかるメディアおよび薬剤を用いることは、当該技術分野でよく知られている。いずれかの通常のメディアまたは薬剤が活性成分と相容れない範囲を除き、医薬組成物におけるその使用が考えられる。補足的な活性成分も、該組成物に組み込まれ得る。
【００７８】
（命名法）
本発明の化合物の命名およびナンバーリングは、下記の式Ｉの代表的化合物［式中、Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３が水素であり、Ｘがフェニレンであり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ２）であり、およびＺが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである］：
【化３】
2005509036.tif 000005
で例示される。それは、８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンと命名される。
【００７９】
（合成反応パラメーター）
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶媒」は、それに関連して記載される反応の条件下、溶媒不活性を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。特に反対がなければ、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性な有機溶媒である。
【００８０】
用語「ｑ．ｓ．」とは、定められた機能を達成するのに十分な量を加えること、例えば目的の容量（すなわち１００％）まで溶液を用いることを意味する。
【００８１】
（式Ｉの化合物の合成）
Ｒ１およびＲ２が同じであり、Ｒ３が水素であり、およびＹに酸素、硫黄または窒素原子を含む、式Ｉの化合物は、反応式Ｉに示されるように製造され得る。
【化４】
2005509036.tif 000006
式中、Ｂｚはベンジルであり、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【００８２】
Ｒ３が水素である場合、式ＩおよびＩＩが互変異性体の結果として同一の化合物であることは留意すべきである。
【００８３】
ステップ１−式（２）の製造
Ｎ−７位が保護されている式（１）の化合物は、市販品として購入可能であるか、当該技術分野でよく知られる方法で調製され得る（参照：例えば、Synthetic Communications, 20 (16), 2459-2467 (1990)）。式（１）の化合物は、少なくとも２当量の式Ｒ１ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基で、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素である）の化合物と、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下反応する。反応は極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、最初はおよそ室温の温度で行い、続いて約３０〜１００℃（例えば、約７０℃）の温度で約６〜２４時間反応する。反応が十分に終了したとき、式（２）の生成物を通常の方法、例えば、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して単離する。
【００８４】
注目すべきは、この反応だけでＲ１およびＲ２が同じである式（２）の化合物が得られることである。Ｒ１およびＲ２が異なる式（２）の化合物の製造方法を、以下の反応式ＩＩＩに示す。
【００８５】
Ｒ１および／またはＲ２がアリールまたはヘテロアリール基である式（２）の化合物の製造には、異なる合成が必要であり、それを反応式ＩＩＩに示す。
【００８６】
ステップ２−式（３）の製造
次いで式（２）の化合物を８位でハロゲン化して、式（３）の化合物を得る、すなわち、ハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド）と反応させ、式（３）の８−クロロ化合物を得る。一般的に、式（２）の化合物を不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶かして、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（またはＮ−クロロコハク酸イミド）を加える。反応は約０〜３０℃（例えばおよそ室温）の温度で、約１〜１０時間（例えば、約４時間）行う。反応が十分に終了したとき、式（３）の生成物を通常の方法で単離し、再結晶する。
【００８７】
ステップ３−式（４）の製造
次いで式（３）の化合物を、パラジウム（０）錯体の存在下、適当に置換されたボロン酸誘導体との反応で式（４）の化合物に変換する。例えば、Ｘが適宜置換されたフェニルの場合、式（３）の化合物は適宜置換されたフェニルボロン酸と反応する。反応は、不活性な溶媒（例えば、トルエン／エタノール），炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下、およそ還流温度で約２４時間行う。反応が十分に終了したとき、式（４）の生成物は通常の方法、例えば、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して単離する。
【００８８】
ステップ４−式（５）の製造
ａ）式（４）の化合物のベンジル保護基を次いでＢｏｃに置換し、式（５）の化合物を得る。一般的に、式（４）の化合物は、不活性な溶媒（例えば、メタノール）中に溶かし、水素化触媒を加える。反応は水素雰囲気下、約０〜３０℃（例えば、およそ室温）の温度で、約８〜２４時間（例えば、約１８時間）攪拌する。反応が十分に終了したとき、触媒を濾過して除き、生成物を通常の方法で単離する。
【００８９】
ｂ）生成物は次いで不活性な溶媒（例えば、メタノール）に溶かし、それに過剰の二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび束縛された(hindered)塩基（例えば、エチルジイソプロピルアミン）を加えた。該混合物を約８〜２４時間（例えば、約１８時間）還流する。反応が十分に終了したとき、触媒を濾過して除き、式（５）の化合物を通常の方法、例えば、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して単離する。
【００９０】
ステップ５−式Ｉ（Ｒ３は水素）の製造
次いで式（５）の化合物を、式Ｚ−Ｙ−ＬＧ（式中、ＺおよびＹは上記で定義され、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン、より好ましくはクロロである）の化合物との反応で式Ｉの化合物に変換する（ＢＯＣ保護基は同時に除去される）。反応は強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性な極性溶媒（好ましくはＤＭＦ）中、約０〜３０℃（好ましくはおよそ室温）の温度で、約８〜２４時間（好ましくは約１６時間）で行う。ＢＯＣ保護基もこの反応工程で除かれる。反応が十分に終了したとき、式Ｉの生成物（Ｒ３は水素）を通常の方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィで単離する。
【００９１】
ステップ５−式Ｉ（Ｒ３は水素以外）の製造
式Ｉの化合物（Ｒ３は水素）は、式Ｒ３−ＬＧの化合物（ＬＧは脱離基、好ましくはヨードまたはブロモ）と反応して、式Ｉの化合物（Ｒ３は水素ではない）に変換され得る。反応は緩和な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、不活性な極性溶媒（好ましくはＤＭＦ）中、約３０〜１００℃（好ましくは約７０℃）の温度で、約８〜２４時間（好ましくは約１６時間）行う。反応が十分に終了したとき、式Ｉの生成物（Ｒ３は水素以外）を通常の方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィで単離する。
【００９２】
あるいは、式（４）のベンジル保護基を、（ＢＯＣ基の代わりに）トリメチルシリル−エトキシメチル保護基で置換し、続くそれの除去をより穏和な反応条件下実施し得る。一般的に、ステップ４ａの生成物は、不活性な溶媒（好ましくは無水ＤＭＦ（ｌ００ｍＬ））に溶かし、塩基（好ましくは炭酸カリウム）の存在下、トリメチルシリル−エトキシメチルクロリドと反応させる。反応は約５０〜９０℃（好ましくは約７０℃）の温度で、約１〜６日間（好ましくは約７２時間）行う。反応が十分に終了したとき、触媒を濾過して除き、生成物を通常の方法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィで単離する。
【００９３】
次いで生成物をＺ−Ｙ−ＬＧ（ＺおよびＹは上記で定義されており、ＬＧは上記ステップ５で示された脱離基である）と反応させる。トリメチルシリル−エトキシメチル保護基は、プロトン性溶媒中の酸（好ましくはエタノール中の塩酸）で処理して、生じた中間体化合物から除き、式Ｉの化合物を得る。
【００９４】
あるいは、式（１）の出発物質のベンジル基は、ステップ２のハロゲン化の前にＢＯＣに置換され得る。この方法では、上記のステップ４で概説したようなベンジルからＢＯＣへの保護基の変更を行う必要がない。
【００９５】
Ｒ３が水素で、Ｚが適宜置換された１，２，４−オキサジアゾールで、好ましくはＹが酸素である式Ｉの化合物を製造する別法を、反応式ＩＩに示す。
【化５】
2005509036.tif 000007
【００９６】
ステップ１−式（７）の製造
式（６）の化合物は、化合物（４）において上記で示した方法と類似の方法で調製される。それを、触媒、好ましくはＰｄ／炭素存在下、水素で処理して脱保護する。このようにして生成したヒドロキシ化合物を、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ誘導体を得る。この化合物を水素化ナトリウムで反応し、このようにして生成したアニオンをベンジルオキシメチルクロリドと反応させ、ベンジルオキシメチルでＮ−７位を保護した化合物を得る。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基は次いで、通常の方法、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理で除去し、生じたヒドロキシ化合物を、強塩基、例えばカリウム ｔ−ブトキシドの存在下、ヨードアセトニトリルまたはクロロアセトニトリルと反応させる。反応は、不活性な溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中、およそ室温で、約６〜２４時間行う。反応が十分に終了したとき、式（７）の化合物を通常の方法、例えば、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して単離する。
【００９７】
ステップ２−式（８）の製造
次いで式（７）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応する。一般的に、式（７）の化合物を不活性な溶媒（例えば、エタノール）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、当量の強塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）と共に加える。反応を約０〜３０℃の温度（例えば、およそ室温）で、約６〜２４時間行う。反応が十分に終了したとき、式（８）の生成物を通常の方法、例えば、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して単離する。
【００９８】
ステップ３−式Ｉの製造
次いで式（８）の化合物は、式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒはオキサジアゾール環の５位の置換基になる、任意の置換基を表す）の適当に置換された酸クロリドと反応して、式Ｉの適宜置換された１，２，４−オキサジアゾールに環化される。一般的に、式（８）の化合物は不活性な溶媒（例えば、ジオキサン）に溶かし、炭酸カリウムおよび該酸クロリドを加える。該混合物は、約０〜３０℃の温度（好ましくはおよそ室温）で、約１０分間反応させる。反応が十分に終了したとき、中間体を通常のように単離し、激しく沸騰した不活性な溶媒（例えば、キシレン）に溶解する。該混合物は、約６〜２４時間、約１００〜１６０℃（好ましくは約１４５℃）の温度で反応する。式Ｉの生成物を通常の方法、例えば、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して単離する。
【００９９】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は同じではない）の製造方法を、反応式ＩＩＩに示す。
【化６】
2005509036.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されており、Ｂｚはベンジルであり、Ｈａｌはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０１００】
一般的に、この方法は、文献［Synthetic Communications, 20 (16), 2459-2467 (1990)］に記載のように行う。該反応式は、キサンチン化合物がＮ３＞Ｎ７＞Ｎ１の順でアルキル化剤と反応することがよく知られているという事実を利用している。式（１）の化合物のようにＮ７位が保護された化合物の、式Ｒ２ＬＧ（ＬＧは脱離基で、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素である）の化合物との反応で、わずかに過剰のＲ２ＬＧを用いて、上記で示した式（２）の化合物の製造と同じ方法で、式（９）の化合物を得る。化合物（９）の式Ｒ１ＬＧの化合物とのさらなる反応で、式（１０）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は異なる）が得られる。
【０１０１】
式（２）の化合物（式中、Ｒ２は水素またはアルキルであり、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールである）の製造方法を、反応式ＩＶに示す。
【化７】
2005509036.tif 000009
【０１０２】
式（２）の化合物（式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールである）は、文献［Synthesis, 1995, p855-858］に記載のように製造され得る。一般的に、当該技術分野でよく知られた方法で製造された式（１１）の化合物を、式Ｒ１ＮＣＯの適当に置換されたイソシアネートと反応して、式（１２）の化合物を得て、塩基性条件下（例えば、ナトリウムエトキシドとの処理）環化して、式（２）の化合物（式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２は水素である）が得られる。この方法は、Ｒ１がアルキルなどである化合物を得る場合にも用いられ得る。
【０１０３】
次いで式（２）の化合物（式中、Ｒ２は水素である）は、反応式Ｉで示した同じ方法で、式Ｒ２ｈａｌのアルキルハライドとさらに反応して、式（２）の化合物（Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２はアルキルである）が得られる。
【０１０４】
式（２）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はいずれもアリールまたはヘテロアリールである）は、文献［Chem. Ber. , GE; 111; 1978; 982-995］に示されたように製造される。
【０１０５】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は水素ではない）の製造方法を、反応式Ｖに示す。
【化８】
2005509036.tif 000010
【０１０６】
式（１３）の製造
式（２）の化合物のベンジル保護基は、反応式Ｉ，ステップ４に記述されるように、水素化して除去する。次いで生じた化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、式Ｒ３ＬＧ（ＬＧは脱離基で、好ましくは、塩素、臭素、またはヨウ素である）の化合物と反応する。反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、最初はおよそ室温の温度で行い、続いて約３０〜１００℃（例えば、約７０℃）の温度で約６〜２４時間反応する。反応が十分に終了したとき、式（１３）の生成物を通常の方法、例えば、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して単離する。この反応は文献［J. Med. Chem., 1999, 42, 2527-2534］にさらに詳細に開示されている。
【０１０７】
式Ｉの化合物を製造するための別法は、反応式ＶＩに示される。式（１４）の８−クロロ誘導体の、式（ＨＯ）２Ｂ−Ｘ−Ｙ−Ｚの化合物とのカップリングは、該鎖にヘテロ原子がない式Ｉの化合物を得る通常の方法である。
【化９】
2005509036.tif 000011
【０１０８】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物の製造は、式（１８）の化合物から出発して、上記反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示された同じ方法で行い、その方法は反応式ＶＩＩに示される。
【化１０】
2005509036.tif 000012
【０１０９】
類似の反応工程が米国特許第5,631,260号に開示されており、この開示は本明細書にそのまま引用される。
【０１１０】
注目すべきは、ＲＣＯ２Ｈ（またはＲＣＯＣｌ）がギ酸の代わりに用いられると、８位がＲで置換される式（１８）の化合物が生じることである。従って、ＲＣＯ２ＨがＺＹＸＣＯ２Ｈ（式（２２）の化合物）と等価であるなら、反応式ＶＩＩＩに示されるように、式ＩＩの化合物の別の合成法が成り立ち得る。
【化１１】
2005509036.tif 000013
注目すべきは、Ｒ３が水素であるなら、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が生成されることである。
【０１１１】
式（１９）の化合物は市販品として入手可能であるか、当該技術分野でよく知られた方法で製造される。それは、米国特許第5,446,046号（これは本明細書にそのまま引用される）に開示のように式ＩＩの化合物（またはＲ３が水素の場合、式Ｉの化合物）に変換される。
【０１１２】
類似の反応が、式（２３）：
【化１２】
2005509036.tif 000014
のニトロソアミノ誘導体から出発して実施され得る。
水素／酸化白金触媒による式（２３）の化合物の還元反応により、対応する（２１）のジアミノ化合物（式中、Ｒ３は水素である）が得られる。あるいは、式（２３）の化合物は、上記の反応式ＶＩＩに記載のように、Ｒ３で最初に置換され、対応する式（２１）のジアミノ化合物（Ｒ３は水素以外である）が得られる。
【０１１３】
あるいは、式（２３）の化合物は、反応式ＩＸに示されるように、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は水素で、Ｒ１は水素以外である）に変換され得る。
【化１３】
2005509036.tif 000015
【０１１４】
ステップ１−式（２３）の製造
市販品として入手可能な化合物 ６−アミノウラシルは、例えば、触媒（例えば、硫酸アンモニウム）の存在下、溶媒としてヘキサメチルジシラザンとの反応で、まずシリル化される。反応はおよそ還流温度で、約１〜１０時間行う。反応が十分に終了したとき、このように生成されたシリル化した化合物は、通常のとおり単離され、次いで式Ｒ１Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１は上記で定義される）と、好ましくは無溶媒で、反応する。反応はおよそ還流温度で、約１２時間〜７日間行う。反応が十分に終了したとき、式（２３）の生成物は通常の方法で単離される。
【０１１５】
ステップ２−式（２４）の製造
次いで式（２３）の化合物を水性の酸（例えば酢酸水）に溶かし、亜硝酸ナトリウムと反応する。反応は、約２０〜５０℃（好ましくは約３０℃）の温度で、約３０分かけて行う。反応が十分に終了したとき、式（２４）の生成物を、通常の方法（例えば、濾過）で単離する。
【０１１６】
ステップ３−式（２５）の製造
次いで式（２４）の化合物はジアミノ誘導体に還元される。一般的に、式（２４）の化合物をアンモニア水に溶解し、次いで還元剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）を加える。反応は約７０℃の温度で行う。反応が十分に終了したとき、式（２５）の生成物は通常のとおり、例えば冷却した反応混合物の濾過で、単離される。
【０１１７】
ステップ４−式Ｉの製造
次いで式（２５）の化合物を、カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応する。反応は約２０〜３０℃の温度で、約１２〜４８時間行う。生成物は通常のとおり、例えば濾過で単離し、硫酸アンモニウムの存在下、約２日間還流して、過剰のヘキサメチルジシラザンと反応する。反応が十分に終了したとき、式Ｉの生成物は通常のとおり、例えば冷却した反応混合物の濾過で、単離される。
【０１１８】
反応式ＩＸ（Ｘは適宜置換された１，４−ピラゾレン）で示した製造の特定の例を、反応式Ｘに示す。
【化１４】
2005509036.tif 000016
式中、ＳＥＭは２，２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０１１９】
この反応は以下の例により詳細に記載される。式（２２）の化合物合成例は反応式ＸＩに示される。
【化１５】
2005509036.tif 000017
反応は実施例９に示すように行う。次いで式（２２）のピラゾール生成物は、上記で定義される式（２１）または（２５）の化合物と反応し、実施例９で、式ＩＩの化合物（Ｒ３が水素なら式Ｉ）が得られる。
【化１６】
2005509036.tif 000018
【０１２０】
式（２３）の化合物からの、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素以外である）の製造を、反応式ＸＩＩに示す。
【化１７】
2005509036.tif 000019
【０１２１】
ステップ１−式（３１）の製造
式（３０）の化合物は、市販品として購入可能か、または当該技術分野でよく知られた方法で調製される。それは、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中，強塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下、シアノ酢酸エチルと反応する。反応はおよそ還流温度で、約４〜約２４時間行う。反応が十分に終了したとき、このようにして製造した式（３１）の化合物を通常のとおり単離する。
【０１２２】
ステップ２−式（２３）の製造
次いで式（３１）の化合物を、水性の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよび水）中、亜硝酸ナトリウムと混ぜて、強酸（例えば、塩酸）と反応させて、式（２３）のニトロソ化合物を生成する。反応は約５０℃〜約１００℃の温度で、約１時間行う。反応が十分に終了したとき、式（２３）の生成物は通常の方法で単離する。
【０１２３】
ステップ３−式（２１）の製造
次いで式（２３）の化合物をジアミノ誘導体に還元する。一般的に、式（２３）の化合物をアンモニア水に溶解し、次いで還元剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）を加える。反応は約７０℃の温度で行う。反応が十分に終了したとき、式（２１）の生成物は通常のとおり、例えば冷却した反応混合物の濾過で、単離される。
【０１２４】
ステップ４−式Ｉの製造
次いで式（２１）の化合物を、反応式ＩＸ，ステップ４に記載されている同一の方法で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させ、式Ｉの化合物を生成する。
【０１２５】
式（３１）の化合物は、反応式ＸＩＩＩに示すように、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素以外であるか、またはＲ１およびＲ２の両方が水素以外で、同一または異なる）を製造する別の合成法に用いられ得る。
【化１８】
2005509036.tif 000020
【０１２６】
ステップ１および２
上記に示すように製造した式（３１）の化合物は、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応する。反応は約４０℃で約１時間行う。反応が十分に終了したとき、このように生成した式（３２）の化合物を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、式Ｒ１Ｈａｌの化合物（Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）と反応させる。反応は約８０℃、約４〜２４時間行う。反応が十分に終了したとき、式（３３）の生成物は通常のとおり、例えば溶媒を減圧留去して単離し、該残渣をさらに精製することなく次反応に用いる。
【０１２７】
ステップ２
式（３３）の化合物は、極性溶媒（例えば、メタノール懸濁液）中、アンモニア水と反応させる。反応はおよそ室温で、約１〜３日間行う。反応が十分に終了したとき、式（３３）の生成物は通常のとおり、例えば溶媒を減圧下蒸発させて単離し、残渣を水でトリチュレートする。
次いで式（３４）の化合物は、上記の反応式ＩＸにおける式（２３）の化合物の製造で示すような同一の方法で、式Ｉの化合物に変換する。
【０１２８】
好ましいプロセスおよび最終ステップ
本発明の化合物は、以下の最終ステップに従い、製造され得る。
１．式：
【化１９】
2005509036.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、発明の概要に定義したとおりであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルである］
の化合物の、
式Ｚ−Ｙ−ＬＧ［式中、ＺおよびＹは、発明の概要に定義したとおりであり、ＬＧは脱離基である］の化合物との反応。
【０１２９】
２．式：
【化２０】
2005509036.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ、ＹおよびＺは、発明の概要に定義したとおりである］
の化合物の、
式Ｒ３−ＬＧ［式中、Ｒ３は、発明の概要に定義したとおりであり、ＬＧは脱離基である］の化合物との反応。
【０１３０】
３．式：
【化２１】
2005509036.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、発明の概要に定義したとおりである］
の化合物の、
式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド［式中、Ｒはオキサジアゾール環の５位の置換基になる、任意の置換基を表す］との反応で、
式Ｉの化合物［式中、Ｙは酸素であり、Ｚは適宜置換された１，２，４−オキサジアゾールである］を提供。
【０１３１】
４．式：
【化２２】
2005509036.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、発明の概要に定義したとおりである］
の化合物の、
式（ＨＯ）２Ｂ−Ｘ−Ｙ−Ｚ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、発明の概要に定義したとおりである］の化合物との反応。
【０１３２】
５．式：
【化２３】
2005509036.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、発明の概要に定義したとおりである］
の化合物の、
式ＺＹＸＣＯ２Ｈ（式（２２）の化合物）［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、発明の概要に定義したとおりである］の化合物との反応。
【０１３３】
（有用性、試験および投与）
一般的有用性
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストの投与に感応する症状の治療に効果的である。かかる症状には、これらに限らないが、下痢、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性網膜症、癌、老年痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳傷害、およびＩ型過敏反応（喘息、アトピー性皮膚炎、および花粉症を含む）のうち少なくとも１つが含まれる。
【０１３４】
試験
活性試験は、上記の特許および特許出願、および以下の実施例に記載のように、および当業者に明らかな方法で行う。
【０１３５】
医薬組成物
式Ｉの化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。従って本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩またはエステルの１つまたはそれ以上、および医薬的に許容される賦形剤、担体（不活性な固体の希釈剤およびフィラーを含む）、希釈剤（無菌の水溶液および様々な有機溶媒を含む）、透過賦活剤(permeation enhancers)、溶解剤および補助剤の１つまたはそれ以上を含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、医薬の技術分野でよく知られた方法で製造される［参照：例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)］。
【０１３６】
投与
式Ｉの化合物は、類似の有用性を有する薬剤投与の許容される方法、例えば、本明細書に引用される特許および特許出願に開示されているように、直腸、バッカル、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射で、静脈内で、腹腔内で、非経口で、筋肉内で、皮下で、経口で、局所的に、吸入剤として、あるいはステントのような浸透性のまたは被膜された技巧を用いて、例えばまた、動脈に挿入されたシリンドリカルポリマーを用いる方法が含まれ、かかるいずれかの方法で、単独または多様な用量で投与され得る。
【０１３７】
投与の１つの方法は非経口で、特に注射による投与である。本発明の新規な組成物が注射による投与で包含される形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬ビークルを用いた、水性または油性の懸濁液、または乳濁液が含まれる。生理食塩水中の水溶液も、注射剤に通常用いられるが、本発明に関しては好ましくはない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適した流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散系の場合の要求される粒子径の維持によって、および界面活性剤を使用して、維持され得る。微生物の活性の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行い得る。
【０１３８】
無菌注射用溶液は、要求される上記で列記したような様々な他の成分と共に、適当な溶媒中、必要な量の式Ｉの化合物を含有させ、続いて濾過滅菌して調製される。一般的に、分散剤は、基礎となる分散系および上記で列記された中からの要求される他の成分を含む無菌のビークルに様々な無菌の活性成分を包含させて調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末剤の場合、好ましい調製方法は、あらかじめ無菌濾過したその溶液から、いずれかの別の目的成分を付加した活性成分の粉末を産生する真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１３９】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。カプセル剤または腸溶コーティング錠剤などを用いて投与され得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物を製造するのに、活性成分は賦形剤で通常希釈され、および／または、カプセル、サシェット、紙または他の包装の形態であり得るようなキャリアー内に封入される。賦形剤が希釈剤として作用し、固形、半固形、または液体（上記のように）であり得る場合、それはビークル、担体または活性成分の媒体として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤（ピル）、散剤、トローチ剤、サシェット、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアゾール（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏剤（例えば、最大１０重量％までの活性化合物を含む）、硬および軟ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用溶液、および無菌包装された散剤の形態中にあり得る。
【０１４０】
いくつかの適当な賦形剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存剤；甘味剤；および香料が含まれる。
【０１４１】
本発明の組成物は、当該技術分野で公知の方法を用いて患者に投与した後、活性成分の素早く、維持したまたは遅延した放出を提供するように、製剤化され得る。経口投与のコントロールされた放出薬物送達システムには、ポリマー被包した貯蔵または薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプシステムおよび溶出システムが含まれる。コントロールされた放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、および第5,616,345号に挙げられている。本発明の方法に用いられる別の製剤は、経皮運搬器（「パッチ剤」）を用いる。かかる経皮パッチは、コントロールされた量で、本発明の化合物の継続的または非継続的な浸出を提供するのに用いられ得る。医薬品の運搬のための経皮パッチ剤の構造および使用は、当該技術分野でよく知られている（参照：米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号）。かかるパッチ剤は、継続的な、拍動性の、または応需性の医薬品運搬として構成され得る。
【０１４２】
該組成物は投与形態単位で製剤化されることが好ましい。用語「投与形態単位」とは、ヒト被験者および他の哺乳類への単一の投与量として適した物理的に個別の単位をいい、各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）に関連して、目的の治療効果を生ずるように計算された活性物質のあらかじめ定められた量を含む。式Ｉの化合物は広い投与量範囲で有効であり、一般的に医薬的な有効量で投与される。好ましくは、各投与単位は、経口投与では、式Ｉの化合物の１０ ｍｇ〜２ ｇ、より好ましくは１０〜７００ ｍｇ、そして非経口投与では、好ましくは式Ｉの化合物の１０〜７００ ｍｇ、より好ましくは約５０〜２００ ｍｇが含まれる。しかしながら、承知のように、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、治療される症状、選択される投与経路、投与される実化合物および関連する活性、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重篤さなどを含む、関連する環境に照らして、医師によって決定される。
【０１４３】
錠剤のような固形の組成物を調製するには、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固形の製剤化前の組成物を形成する。均一なこれら製剤化前の組成物に言及する場合、錠剤、丸剤（ピル）およびカプセル剤のような等しく有効な単位の製剤に容易に再分割され得るように、活性成分が該組成物中均一に分散されていることを意味している。
【０１４４】
本発明の錠剤または丸剤（ピル）は、延ばした活性の利点が得られる製剤形を提供するよう、または胃の酸性状態から保護するよう、被膜されるか、または他の加工がされ得る。例えば、錠剤または丸剤（ピル）は、内側の製剤成分と外側の製剤成分からなり、後者は前者を包む形態にある。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗するように機能し、内側の成分を十二指腸へそのまま通過させるか、または放出を遅らせるように機能する腸溶性の層で、分離され得る。様々な物質が、かかる腸溶性の層またはコーティングに用いることができ、かかる物質には多くの高分子酸、および高分子酸の、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【０１４５】
吸入またはガス注入用の組成物には、医薬的に許容される水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合液中の溶液および懸濁液、および散剤が含まれる。液体または固体の組成物には、上述される適当な医薬的に許容される賦形剤が含まれ得る。好ましくは、組成物は、局所または全身性の効果として、経口または経鼻の呼吸経路で投与される。好ましい医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性な気体の使用で噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧器から直接吸入してもよく、または噴霧器をフェイスマスクテントまたは間欠性陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適当な方法で製剤を運搬する器具から、好ましくは経口または経鼻で、投与され得る。
【０１４６】
以下の実施例には、本発明の好ましい具体例を明らかにすることが含まれる。当業者によって認識されているように、以下の実施例において開示された技術が、本発明の実施に十分役割をなす発明者によって発見された技術を表し、従って、その実施の好ましい様式を構成すると考えられ得る。しかしながら、当業者は本開示に照らして、多くの変更が開示された特定の具体例においてなされ得、本発明の精神および範囲から離れることなく、同様または類似の結果がなお得られることを認識すべきである。
【０１４７】
実施例１
式（２）の化合物の製造
Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである式（２）の化合物の製造
【化２４】
2005509036.tif 000026
７−ベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（６.４ ｇ，２６.４ ｍｍｏｌ）、式（１）の化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ ｍｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（２.６ ｇ，６６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２０分間攪拌し、次いでヨードプロパン（６.５ ｍＬ，６６  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。該混合物を次いで７０℃に加熱し、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲルプラグに通して、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、クルードな７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（８.５ ｇ，収率９８％）を得て、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
【０１４８】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（２）の化合物の製造
同様に、上記１Ａの方法に従い、ただしヨードプロパンを他のハロゲン化物に置き換えて、以下の式（３）の化合物を製造する：
７−ベンジル−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３，７−トリベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（ピリジ−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ベンジル−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１４９】
実施例２
式（３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである式（３）の化合物の製造
【化２５】
2005509036.tif 000027
７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである式（２）の化合物（２.０ ｇ，６.１ ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１.０ ｇ，７.４ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）中あわせて、４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。該溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである式（３）の化合物である７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：５０）から再結晶した。
【０１５０】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（３）の化合物の製造
同様に、上記２Ａの方法に従い、ただし７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（２）の他の化合物に置き換えて、以下の式（３）の化合物を製造する：
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１，３，７−トリベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（ピリジ−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１５１】
Ｃ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（３）の化合物の製造
同様に、上記２Ａの方法に従い、ただし７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（２）の他の化合物に置き換えて、式（３）のいずれか化合物を製造する。
【０１５２】
実施例３
式（４）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｘがフェニルであり、およびＬが−Ｏ−である式（４）の化合物の製造
【化２６】
2005509036.tif 000028
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである式（３）の化合物（５.０ ｇ，１４ ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシフェニル−ボロン酸（２.０ ｇ，１４ ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノール（４：１）の混合液（１００ ｍＬ）に溶かし、１６時間還流下攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で溶離）で精製し、薄黄色の固形物として、Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｘがフェニルであり、およびＬが−Ｏ−（７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン）である式（４）の化合物が得られた。
【０１５３】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＬを変更した式（４）の化合物の製造
同様に、上記３Ａの方法に従い、ただし７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（３）の他の化合物に置き換えて、以下の式（４）の化合物を製造する：
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（３−ヒドロキシピリジ−２−イル）−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，７−トリベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（５−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（ピリジ−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１５４】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＬを変更した式（４）の化合物の製造
同様に、上記３Ａの方法に従い、ただし７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（３）の他の化合物に置き換えて、式（４）のいずれか化合物を製造する。
【０１５５】
実施例４
式（５）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｘがフェニルであり、およびＬが−Ｏ−である式（５）の化合物の製造
【化２７】
2005509036.tif 000029
Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｘがフェニルであり、およびＬが−Ｏ−（７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン）（６１３ ｍｇ）である式（４）の化合物を、メタノール（５０ ｍｌ）に溶かし、水酸化パラジウムの触媒量を加え、該混合物を室温で終夜水素雰囲気下攪拌した。該混合物を濾過し、メタノールで触媒を洗浄し、溶媒を濾液から減圧下蒸発させて、８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリンを得た。この生成物をメタノールに溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.７ ｇ，３.２ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（１ ｍｌ）を加え、該混合物を終夜還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィ精製し、式（５）の化合物である、７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１５６】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＬを変更した式（５）の化合物の製造
同様に、上記４Ａの方法に従い、ただし７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（４）の他の化合物に置き換えて、以下の式（５）の化合物を製造する：
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（３−ヒドロキシピリジ−２−イル）−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（５−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（ピリジ−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１５７】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ３、およびＸを変更した式（５）の化合物の製造
同様に、上記４Ａの方法に従い、ただし７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（３）の他の化合物に置き換えて、式（５）のいずれか化合物を製造する。
【０１５８】
実施例５
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｘがフェニルであり、Ｙが−Ｏ−ＣＨ２−であり、およびＺが５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造
【化２８】
2005509036.tif 000030
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、式（５）の化合物（５０ ｍｇ，０.１１７ ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２６ ｍｇ，０.１１７ ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（１０ ｍｇ，０.２３４ ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィで精製し、８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１５９】
Ｂ．Ｘ、Ｙ、およびＺを変更した、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記５Ａの方法に従い、ただし適宜７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（５）の他の化合物に置き換えて、および適宜３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式Ｃｌ−Ｙ−Ｚの他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
８−｛４−｛５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１６０】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変更した式Ｉの化合物の製造
同様に、上記５Ａの方法に従い、ただし適宜７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（５）の他の化合物に置き換えて、および適宜３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式ＹＺの他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造する：
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ−（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ（ピリジ−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ（フラン−３−イルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルエトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルプロポキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛５−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルエトキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１６１】
Ｄ．Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変更した式Ｉの化合物の製造
同様に、上記５Ａの方法に従い、ただし適宜７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（５）の他の化合物に置き換えて、および適宜３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式ＹＺの他の化合物に置き換えて、式Ｉのいずれかの化合物を製造し得る。
【０１６２】
実施例６
式（７）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−フェニレンである式（７）の化合物の製造
【化２９】
2005509036.tif 000031
ａ）７−ベンジル−８−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（４.３９ ｇ，８.１７ ｍｍｏｌ）（式（５）の化合物の製造に類似する方法で製造）の塩化メチレン−メタノール（１：１）（１００ ｍｌ）を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの触媒量で水素下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾去し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濾液を減圧下蒸発させ、固形物を得て、塩化メチレンで洗浄して、精生成物である、８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｂ）８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（２.２ ｇ，６.７ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２.０ ｇ，１３.４ ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０.９１ ｇ，１３.４ ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液を、終夜室温で攪拌し、次いで１０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルプラグに通して、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、８−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｃ）８−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１３.７ ｇ，３１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１.６ ｇ，４０ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。ベンジルオキシメチルクロリド（４.９ ｇ，３１ ｍｍｏｌ）を次いで加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣を塩化メチレンに溶かした。この溶液を食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ精製（酢酸エチルで溶離）し、液体として７−ベンジルオキシメチル−８−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｄ）７−ベンジルオキシメチル−８−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１０.５ ｇ，１８.７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）溶液に、テトラ（ｔｅｒｔ−ブチル）アンモニウムフルオリド（３ ｇ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。生成物をシリカゲルプラグに通して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタンで洗浄し、白色の固形物として７−ベンジルオキシメチル−８−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｅ）７−ベンジルオキシメチル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１ ｇ，２.２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）溶液に、カリウム ｔ−ブトキシド（０.２８ ｇ，２.４ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３０分間室温で攪拌した。ヨードアセトニトリル（０.３８ ｇ，２.２３ ｍｍｏｌ）を次いで加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルプラグに通して、７−ベンジルオキシメチル−８−（４−シアノメトキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、式（７）化合物を得た。
【０１６３】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（７）の化合物の製造
同様に、上記６Ａの方法に従い、ただし７−ベンジル−８−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の類似の化合物に置き換えて、式（７）の他の化合物を製造する：
【０１６４】
実施例７
式（８）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−フェニレンである式（８）の化合物の製造
【化３０】
2005509036.tif 000032
７−ベンジルオキシメチル−８−（４−シアノメトキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１.１５ ｇ，２.３６ ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ ｍｌ）溶液を、ナトリウムエトキシド（０.２５ ｇ，３.５４ ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０.１５ ｇ，３.５４ ｍｍｏｌ）と共に室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１）に溶かし、該溶液をシリカゲルプラグに通した。濾液を減圧下蒸発させ、８−［４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エトキシ）フェニル］−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６５】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（８）の化合物の製造
同様に、上記７Ａの方法に従い、ただし７−ベンジルオキシメチル−８−（４−シアノメトキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の類似の化合物に置き換えて、式（８）の他の化合物を製造する：
【０１６６】
実施例８
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−フェニレンであり、Ｙが−Ｏ−ＣＨ２−であり、およびＺが５−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造
【化３１】
2005509036.tif 000033
７−ベンジルオキシメチル−８−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メトキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（５０ ｍｇ）のジオキサン（３ ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０.５ ｇ）、続いて２−クロロベンゾイルクロリドを加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで固形物を濾去した。濾液を減圧下蒸発させ、残渣をキシレンに溶かした。該溶液を終夜１４５℃に加熱し、次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ精製（酢酸エチルで溶離）して、８−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６７】
Ｂ．Ｘ、Ｙ、およびＺを変更した、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記８Ａの方法に従い、ただし適宜７−ベンジルオキシメチル−８−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メトキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを式（８）の他の化合物に置き換えて、および適宜式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
８−（４−｛［５−（３−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
４−（３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸メチル；
１，３−ジプロピル−８−［４−（｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）フェニル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−ブロモフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン ；および
８−（４−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１６８】
実施例９
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｒ３が水素であり、Ｙがプロピレンであり、およびＺがフェニルである式Ｉの化合物の製造
【化３２】
2005509036.tif 000034
ａ）Ｚが１，４−ピラゾレン、Ｙがプロピレン、およびＸがフェニルである式（２２）の化合物の製造
ａ）４−ピラゾールカルボン酸エチル（３.５７ ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３５.７ ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３.５７ ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を終夜還流し、その後溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液処理し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、油状物を得て、プレパラティブＴＬＣで精製し、１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
ｂ）該エステル化合物を次いでメタノール（３０ ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（１.５ ｇ）を加えた。該混合物を窒素雰囲気下５時間還流し、次いで溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレンおよび水の間で分液処理した。水層を取り分け、６Ｎ塩酸でｐＨを１〜２に酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−カルボン酸を得た。
ｃ）１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−カルボン酸（３００ ｍｇ，１.３０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ ｍｌ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３００ ｍｇ）を加えた。該懸濁液をすべての固形物が溶けるまで室温で攪拌し、次いで５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（４５０ ｍｇ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ ｍｌ）を次いで加え、該懸濁液を２時間１２０℃に加熱した。該反応混合物を氷水中冷却し、ｐＨ ２〜３の酸性にした。該混合物を水および酢酸エチルで分液処理し、酢酸エチル層およびいずれかの固形物質を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、精生成物である８−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル）］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６９】
Ｂ．Ｘ、Ｙ、およびＺを変更した、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記９Ａの方法に従い、ただし１−ブロモ−３−フェニルプロパンをベンジルブロミドに置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造した：８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
同様に、８−｛１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンおよび８−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１７０】
実施例１０
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｒ３が２−ヒドロキシエチルであり、Ｙがメチレンであり、およびＺがフェニルである式Ｉの化合物の製造
【化３３】
2005509036.tif 000035
８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（０.５１ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５.１ ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（５.１ ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を終夜７０℃に加熱し、溶媒を減圧留去し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、精生成物の７−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１７１】
Ｂ．Ｘ、Ｙ、およびＺを変更した、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１０Ａの方法に従い、ただし２−ブロモエタノールを式Ｒ３ＬＧの他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
７−アリル−８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−（メチルエチル）−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−（２−メトキシエチル）−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−メチル−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−（プロプ−２−エニル）−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１７２】
実施例１１
式（２２）の化合物の製造
Ａ．Ｘがフェニルであり、Ｙが−Ｏ−ＣＨ２−であり、およびＺが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺの化合物の製造
【化３４】
2005509036.tif 000036
ａ）４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３.０４ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（４.４８ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ ｍｌ）溶液を、終夜還流した。該混合物を濾過し、溶媒を濾液から除き、残渣を酢酸エチルに溶解した。メタノールをこの溶液に加え、生成物である４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸メチルを沈殿させた。
ｂ）４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（５.０ ｇ）および水酸化カリウム（１０ ｇ）のメタノール（２００ ｍｌ）溶液を、４.５時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレンおよび水の間で分液処理した。水層を６Ｎ塩酸でｐＨ ３に酸性にし、沈殿物を酢酸エチルに抽出した。溶媒を減圧留去し、４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸を得た。
【０１７３】
Ｂ．Ｘ、ＹおよびＺを変化した式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺの化合物の製造
同様に、上記１１Ａの方法に従い、ただし３−クロロメチル−５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを他の３−クロロメチル−５−置換−［１，２，４］オキサジアゾールに置き換えて、以下の式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺＩの化合物を製造した：
４−｛２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［５−シクロペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸；および
４−｛２−［５−シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸。
【０１７４】
実施例１２
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−フェニレンであり、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）−、およびＺが５−（２−メトキシフェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造
【化３５】
2005509036.tif 000037
４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸（３.０ ｇ）、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３.２ ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３.０ ｇ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ ｍｌ）溶液を、終夜室温で攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を真空下１時間乾燥した。これに２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ ｍｌ）を加え、該混合物を２時間１２０℃に加熱した。該混合物を０℃に冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ ２〜３の酸性にした。該混合物を水および酢酸エチルで分液処理し、酢酸エチル層をいくらかの固形生成物と共に分離させた。この混合液を水で洗浄し、溶媒を約２０ ｍｌの容量まで有機層から除いた。このようにして得た固形物を濾過し、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（１：１）１回で洗浄した。固形物を真空乾燥し、８−｛４−［５−（２− メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである式Ｉの化合物を得た。
【０１７５】
Ｂ．Ｘ、Ｙ、およびＺを変更した、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１２Ａの方法に従い、ただし適宜４−｛２−［５−（２− メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸を式（２２）の他の化合物に置き換えて、および適宜５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（の他の化合物に置き換えて、式Ｉの以下の化合物を製造した：
８−｛４−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［２−フェノキシエトキシ）フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−シクロヘキシル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−シクロペンチル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−ビフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−ヨードピラゾール−１−イル）エトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−メチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛４−［３，５−ジメチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１７６】
実施例１３
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−フェニレンであり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ２）−であり、およびＺが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造
【化３６】
2005509036.tif 000038
ａ）８−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（３.８ ｇ，９.０８ ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６.２７ ｇ，４５.４ ｍｍｏｌ）、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３.２１ ｍＬ，１８ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７０℃で７２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）して、７−［（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た（３.７ ｇ）。
ｂ）
【化３７】
2005509036.tif 000039
７−［（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１.７４ ｇ，３.１７ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶かし、それにパールマン触媒(Pearlmann's catalyst)（１.０ ｇ）を加えた。生じた懸濁液を陽圧の水素下室温で１６時間攪拌した。該懸濁液をセライトで濾過し、塩化メチレン：メタノール＝５０：５０で数回洗浄し、濾液を蒸発させて、白色の固形物として７−［（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−ヒドロキシフェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た（１.２ ｇ）。
ｃ）
【化３８】
2005509036.tif 000040
７−［（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−ヒドロキシフェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（５０ ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）をアセトン（２.５ ｍＬ）に溶かし、これに炭酸カリウム（０.５ ｇ）、続いて５−クロロメチル−３−［（４−クロロ）フェニル］オキサジアゾール（２５ ｍｇ，０.１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１６時間６０℃で攪拌した。溶媒を減圧留去し、蒸発させて、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）にかけて、７−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−８−（４−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た（５０ ｍｇ）。
ｄ）
【化３９】
2005509036.tif 000041
７−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−８−（４−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンをエタノール（２ ｍＬ）に溶かし、これに１Ｍ ＨＣｌ（０.５ ｍＬ）を加えた。該混合物を２時間還流した。生じた白色の残渣を、減圧下溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール（３×２ ｍＬ）で洗浄して集め、精生成物の８−（４−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１７７】
Ｂ．Ｘ、Ｙ、およびＺを変更した、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１３Ａの方法に従い、ただし５−クロロメチル−３−［（４−クロロ）フェニル］オキサジアゾールを類似の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
８−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［３−（４−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［２−（４−ヨードピラゾリル）エトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［２−（４−メチルピラゾリル）エトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］アセトアミド；
８−（１−｛［３−（４−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）エチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
４−（３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸メチル；
１，３−ジプロピル−８−［４−（｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）フェニル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−ブロモフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１７８】
実施例１４
式（２３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１がｎ−ブチルである式（２３）の化合物の製造
【化４０】
2005509036.tif 000042
６−アミノウラシル（５ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（４０ ｍｌ）、および硫酸アンモニウム（２６０ ｍｇ， １.９７ ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流した。過剰のＨＭＤＳを減圧留去し、６−アミノウラシルのトリメチルシリル化した誘導体を得た。生成物を１−ヨードブタン（１０ ｍｌ）と結合させ、３日間油浴中１３０℃に加熱した。反応混合物を次いで０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンである式（２３）の化合物を得て、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
【０１７９】
Ｂ．式（２３）の他の化合物の製造
同様に、上記１４Ａの方法に従い、ただし１−ヨードブタンを式Ｒ１Ｈａｌの他のハロゲン化物に置き換えて、以下の式（２３）の化合物を製造した：
６−アミノ−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−３−エチニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８０】
Ｃ．式（２３）の他の化合物の製造
同様に、上記１４Ａの方法に従い、ただし１−ヨードブタンを式Ｒ１Ｈａｌの他のハロゲン化物に置き換えて、以下の式（２３）の化合物を製造する：
６−アミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（ピリジ−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（ピリジ−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８１】
Ｄ．式（２３）の他の化合物の製造
同様に、上記１４Ａの方法に従い、ただし１−ヨードブタンを式Ｒ１Ｈａｌの他のハロゲン化物に置き換えて、式（２３）の他の化合物を製造する：
【０１８２】
実施例１５
式（２４）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１がｎ−ブチルである式（２４）の化合物の製造
【化４１】
2005509036.tif 000043
６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（４.０ ｇ，２１.８ ｍｍｏｌ）および酢酸水（１２０ ｍｌ）の混合物を、完全な溶液に達するまで７０℃に加熱し、そして該溶液を３０℃に冷やした。亜硝酸ナトリウム（３ｇ）を攪拌しながら少量ずつ加え、橙色の沈殿が形成した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥し、５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
【０１８３】
Ｂ．式（２４）の他の化合物の製造
同様に、上記１５Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２３）の他の化合物に置き換えて、以下の式（２４）の化合物を製造した：
５−ニトロソ−６−アミノ−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５−ニトロソ−６−アミノ−３−エチニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８４】
Ｃ．式（２４）の他の化合物の製造
同様に、上記１５Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２３）の他のハロゲン化物に置き換えて、以下の式（２４）の化合物を製造する：
５−ニトロソ−６−アミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピリジ−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピリジ−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８５】
Ｄ．式（２４）の他の化合物の製造
同様に、上記１５Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２３）の他のハロゲン化物に置き換えて、式（２４）の他の化合物を製造する：
【０１８６】
実施例１６
式（２５）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１がｎ−ブチルである式（２５）の化合物の製造
【化４２】
2005509036.tif 000044
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２.１ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（５０ ｍｌ）の混合物を、完全な溶液に達するまで７０℃に加熱した。亜硫酸水素ナトリウム（７ ｇ）を次いで該溶液が澄明で無色になるまで、少量ずつ加えた。反応混合物を結晶が出るまで減圧下蒸発させ、次いで０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンである式（２５）の化合物を得て、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
【０１８７】
Ｂ．式（２５）の他の化合物の製造
同様に、上記１６Ａの方法に従い、ただし５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２４）の他の化合物に置き換えて、以下の式（２５）の化合物を製造した：
５，６−ジアミノ−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−３−エチニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８８】
Ｃ．式（２５）の他の化合物の製造
同様に、上記１６Ａの方法に従い、ただし５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２４）の他の化合物に置き換えて、以下の式（２４）の化合物を製造する：
５，６−ジアミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（ピリジ−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（ピリジ−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８９】
Ｄ．式（２５）の他の化合物の製造
同様に、上記１６Ａの方法に従い、ただし５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２４）の他の化合物に置き換えて、式（２４）の他の化合物を製造する：
【０１９０】
実施例１７
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙがメチレンであり、およびＺがフェニルである式Ｉの化合物の製造
【化４３】
2005509036.tif 000045
５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１.２ ｇ，６ ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸（１.２ ｇ，６ ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール（３０ ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.１６ ｇ，６ ｍｍｏｌ）を加えた。鮮やかな黄色の固形物が沈殿した。該混合物を終夜室温で攪拌し、該固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥した。生成物をヘキサメチルジシラザン（５０ ｍｌ）および硫酸アンモニウム（１８ ｍｇ）で結合させ、４８時間１３０℃に加熱した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣をメタノール水（１：１）でトリチュレートし、１−ブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである式Ｉの化合物を得た。
【０１９１】
Ｂ．式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記１７Ａの方法に従い、ただし５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２５）の他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
１−ブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル）｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン）；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチニル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチニル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ベンジル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ベンジル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１９２】
Ｃ．式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記１７Ａの方法に従い、ただし適宜５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２５）の他の化合物に置き換えて、および適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を式（２２）の他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造する：
１−メチル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−イソプロピル−８−（１−｛［（３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ペンチル−８−（１−｛［３−クロロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（３−プロピルペンチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−フェニルエチル）−８−［１−｛ベンジル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メトキシエチル）−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（４−フルオロブチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−エチルカルボキシエチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エテニル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロペンチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロヘキシル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−フェニル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（ピリジ−３−イル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（ピリジ−３−イルメチル）−８（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
１−（ピペリジン−４−イル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１９３】
Ｄ．式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記１７Ａの方法に従い、ただし適宜５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２５）の他の化合物に置き換えて、および適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を式（２２）の他の化合物に置き換えて、式Ｉの他の化合物を製造する：
【０１９４】
実施例１８
式（３１）の化合物の製造
Ａ．Ｒ２がベンジルである式（３１）の化合物の製造
【化４４】
2005509036.tif 000046
ナトリウムエトキシドの溶液をナトリウム（１.５３ ｇ，６７ ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（７５ ｍｌ）から調製した。この溶液にベンジルウレア（５.０ ｇ，３３ ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（３.７７ ｇ，３３ ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０時間還流下攪拌し、冷却し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。沈殿物を水に溶解し、ｐＨを塩酸で５と６の間に調製した。該固形の物質を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンである式（３１）の化合物を得て、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
【０１９５】
Ｂ．式（３１）の他の化合物の製造
同様に、上記１８Ａの方法に従い、ただしベンジルウレアを式（３０）の他の化合物に置き換えて、以下の式（３１）の化合物を製造した：
６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１９６】
Ｃ．式（３１）の他の化合物の製造
同様に、上記１８Ａの方法に従い、ただしベンジルウレアを式（３０）の他の化合物に置き換えて、式（３１）の他の化合物を製造する：
６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（ピリジ−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（ピリジ−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１９７】
Ｄ．式（３１）の他の化合物の製造
同様に、上記１８Ａの方法に従い、ただしベンジルウレアを式（３０）の他の化合物に置き換えて、式（３１）の他の化合物を製造する：
【０１９８】
実施例１９
式（２３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ２がベンジルである式（２３）の化合物の製造
【化４５】
2005509036.tif 000047
６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２.０ ｇ，９.２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍｌ）および水（５ ｍｌ）の混合溶液に、９０℃で亜硝酸ナトリウム（１.２７ ｇ，６９ ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、色が濃くならない程度に濃塩酸を加え、該混合物を１時間７０℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、濃塩酸を加えて、ｐＨ ４.０にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥し、６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンである式（２３）の化合物を得た。
【０１９９】
Ｂ．式（２３）の他の化合物の製造
同様に、上記１９Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（３１）の他の化合物に置き換えて、以下の式（２３）の化合物を製造した：
６−アミノ−５−ニトロソ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−５−ニトロソ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０２００】
Ｃ．式（２３）の他の化合物の製造
同様に、上記１９Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（３１）の他の化合物に置き換えて、式（２３）の他の化合物を製造する：
６−アミノ−５−ニトロソ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（ピリジ−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（ピリジ−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０２０１】
Ｄ．式（２３）の他の化合物の製造
同様に、上記１９Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（３１）の他の化合物に置き換えて、式（２３）の他の化合物を製造する。
【０２０２】
実施例２０
式（２１）の化合物の製造
Ａ．Ｒ２がベンジルである式（２１）の化合物の製造
【化４６】
2005509036.tif 000048
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１.１５ ｇ，４.７ ｍｍｏｌ）の１２.５％アンモニア水溶液（４０ ｍｌ）に、７０℃で亜硫酸水素ナトリウム（２.４４ ｇ，１４ ｍｍｏｌ）を１５分かけて何回かに分けて加えた。反応混合物を冷却して、生成物を沈殿させた。それを濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンである式（２１）の化合物を得た。
【０２０３】
Ｂ．式（２１）の他の化合物の製造
同様に、上記２０Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２３）の他の化合物に置き換えて、以下の式（２１）の化合物を製造した：
５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０２０４】
Ｃ．式（２１）の他の化合物の製造
同様に、上記２０Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−５−ニトロソ−１ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２３）の他の化合物に置き換えて、以下の式（２１）の化合物を製造する：
５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（ピリジ−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（ピリジ−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０２０５】
Ｄ．式（２１）の他の化合物の製造
同様に、上記２０Ａの方法に従い、ただし６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２３）の他の化合物に置き換えて、式（２１）の他の化合物を製造する。
【０２０６】
実施例２１
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１が水素であり、Ｒ２がベンジルであり、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙがメチレンであり、およびＺがフェニルである式Ｉの化合物の製造
【化４７】
2005509036.tif 000049
５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２００ ｍｇ，０.８ ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸（２０２ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、１６時間攪拌した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）に溶解した。この溶液に、硫酸アンモニウムを加え、該混合物を８０時間１２５℃に加熱した。過剰のＨＭＤＳを減圧留去し、残渣をメタノールおよび水の混合液（１：１）でスラリー化した。該固形物を濾過し、メタノールおよび水の混液（１：１）で洗浄し、減圧乾燥し、３−ベンジル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである式Ｉの化合物を得た。
【０２０７】
Ｂ．Ｒ２を変更した、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙがメチレンであり、およびＺがフェニルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記２１Ａの方法に従い、ただし５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２１）の他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
３−ｎ−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−イソブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−ベンジル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−ｎ−ブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−メチルプロピル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０２０８】
Ｃ．Ｒ１が水素であり、Ｒ２が変化し、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙがメチレンであり、およびＺがフェニルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記２１Ａの方法に従い、ただし適宜５，６−ジアミノ−１− ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２１）の他の化合物に置き換え、および適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を式（２２）の他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造する：
３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−イソプロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−ｎ−ペンチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（１−プロピルペンチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−フェニルエチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−メトキシエチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（４−フルオロブチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−エチルカルボキシエチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エテニル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−シクロペンチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−シクロヘキシル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−シクロプロピルメチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−フェニル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（ピリジ−３−イル）ｎ−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（ピリジ−３−イルメチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−（ピペリジン−４−イル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０２０９】
Ｄ．Ｒ１が水素であり、Ｒ２が変化し、Ｒ３が水素であり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙがメチレンであり、およびＺがフェニルである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記２１Ａの方法に従い、ただし適宜５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２１）の他の化合物に置き換え、および適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を式（２２）の他の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物を製造する。
【０２１０】
実施例２２
式（３３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｒ２がメチルである式（３３）の化合物の製造
【化４８】
2005509036.tif 000050
６−アミノ−１−メチルウラシル（３.０ ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ ｍｌ）の懸濁液を、出発物質がなくなるのを確認するまで（６０分）、４０℃に加温した。炭酸カリウム（１０ ｇ）およびｎ−ブチルブロミド（７.８ ｇ）を次いで加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させ、式（３３）の生成物である６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンをこのまま次反応に用いた。
【０２１１】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（３３）の化合物の製造
同様に、上記２２Ａの方法に従い、ただし適宜６−アミノ−１−メチルウラシルを式（３１）の他の化合物に置き換え、および適宜ｎ−ブチルブロミドを他のアルキルハライドに置き換えて、以下の式（３３）の化合物を製造した：
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１，３−ジブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１，３−ジエチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−プロプ−２−イニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１，３−ジブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１，３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０２１２】
Ｃ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（３３）の化合物の製造
同様に、上記２２Ａの方法に従い、ただし適宜６−アミノ−１−メチルウラシルを式（３１）の他の化合物に置き換え、および適宜ｎ−ブチルブロミドを他のアルキルハライドに置き換えて、式（３３）の他の化合物を製造する：
【０２１３】
実施例２３
式（３４）の化合物の製造
Ａ．Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｒ２がメチルである式（３４）の化合物の製造
【化４９】
2005509036.tif 000051
実施例２２Ａで得た６−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（４.０ ｇ）をメタノール中懸濁させた。この懸濁液に、水酸化アンモニウム水を加え、該反応混合物を室温で４８時間攪拌した。出発物質がなくなった後、溶媒を減圧留去し、残渣を水中懸濁させ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥し、クルードな６−アミノ−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、このまま次反応に用いた。
【０２１４】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（３４）の化合物の製造
同様に、上記２３Ａの方法に従い、ただし６−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（３３）の他の化合物に置き換えて、以下の式（３４）の化合物を製造した：
６−アミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１，３−ジブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１，３−ジエチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１，３−ジブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１，３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０２１５】
Ｃ．Ｒ１およびＲ２を変更した式（３４）の化合物の製造
同様に、上記２３Ａの方法に従い、ただし６−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（３３）の他の化合物に置き換えて、式（３４）の他の化合物を製造する。
【０２１６】
実施例２４
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙがメチレンであり、およびＺが３−フルオロフェニルである式Ｉの化合物の製造
【化５０】
2005509036.tif 000052
式（３４）の化合物を次いで、実施例１４、１５、１６、および１７における式（２３）の化合物の変換で示した同様の方法で、式Ｉの化合物に変換する。すなわち、亜硝酸ナトリウムで５−ニトロソ−６−アミノ誘導体に反応させ、それを５，６−ジアミノ誘導体に還元して、代わるがわる式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの適当に置換されたカルボン酸と反応して、式Ｉの化合物を得る。この方法で、以下の化合物を製造した：
１−ブチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−フェニルピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１，３−ジメチルピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（プロプ−２−イニル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸エチル；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−３−メチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジ−（ｓｅｃ−ブチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジ（ｓｅｃ−ブチル）−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジ（ｓｅｃ−ブチル）−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジエチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジエチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
１，３−ジエチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０２１７】
実施例２５
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
【表１】
2005509036.tif 000053
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１８】
実施例２６
錠剤調合は以下の成分を用いて調製する：
【表２】
2005509036.tif 000054
成分をブレンドして圧縮して錠剤を形成する。
【０２１９】
実施例２７
乾燥粉末吸入剤は以下の成分を含んで調製する：
【表３】
2005509036.tif 000055
活性成分を乳糖と混合し、該混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０２２０】
実施例２８
各３０ ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のように調製する：
【表４】
2005509036.tif 000056
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通して、よく混ぜる。ポリビニルピロリドンの溶液を生じた粉末と混ぜて、次いで１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通す。そのようにして調製した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通す。カルボキシメチル化デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクをあらかじめＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通し、次いで先の顆粒に加え、混合後打錠機で圧縮し、各１２０ ｍｇの重さの錠剤を産生する。
【０２２１】
実施例２９
各２５ ｍｇの活性成分をそれぞれ含む坐剤は以下のように製造する：
【表５】
2005509036.tif 000057
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、最小の熱の必要量であらかじめ融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。該混合物を次いで名目上２.０ ｇの容量の坐剤の型に注ぎ、冷却させる。
【０２２２】
実施例３０
５.０ ｍＬ用量あたり５０ ｍｇの活性成分をそれぞれ含む懸濁液は以下のように製造する：
【表６】
2005509036.tif 000058
活性成分、ショ糖およびキサンタンガムをブレンドして、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通して、次いであらかじめ造っていた微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、および着色料は、いくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。適量の水を次いで加え、要求される容量にする。
【０２２３】
実施例３１
皮下用製剤は以下のように製造し得る： 
【表７】
2005509036.tif 000059
【０２２４】
実施例３２
注射用製剤は以下の組成を用いて製造する：
【表８】
2005509036.tif 000060
【０２２５】
実施例３３
局所製剤は以下の組成を用いて製造する：
【表９】
2005509036.tif 000061
上記の成分の水を除く全部を合わせて、攪拌しながら６０℃に加熱する。６０℃の水の適量を次いで激しく攪拌しながら加え、成分を乳濁させ、次いで水を適量１００ ｇ加える。
【０２２６】
実施例３４
徐放性組成物 
【表１０】
2005509036.tif 000062
本発明の徐放性製剤は以下のように製造する：化合物およびｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を密に混合する（乾式ブレンド）。乾式ブレンドした混合物を次いで、ブレンドした粉末に噴霧する強塩基水溶液の存在下造粒する。造粒物を乾燥し、ふるいにかけ、適宜滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混ぜ、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）の水溶液（適宜低級アルコールのような水と混和する溶媒が最大２５％まで含まれる）である。
生じた錠剤は、同定されている任意のフィルム形成剤で、味をマスクする目的で被膜され、飲みやすさを改善し得る。フィルム形成剤は、典型的には錠剤の重さの２％と４％の間の量範囲で存在する。適当なフィルム形成剤は当該技術分野でよく知られており、ヒドロキシプロピル、メチルセルロース、カチオン性メタクリル酸共重合体（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−ブチル共重合体−オイドラギット(登録商標)Ｅ−ローム・ファーマ）などが含まれる。これらフィルム形成剤は適宜、着色料、可塑剤、および他の補足的な成分を含み得る。
圧縮された錠剤は好ましくは、８Ｋｐ圧縮に耐える十分な硬さを有する。錠剤のサイズは錠剤中の化合物の量に主に依存する。錠剤には化合物フリー塩基の３００〜１１００ ｍｇが含まれる。好ましくは、錠剤には４００〜６００ ｍｇ、６５０〜８５０ ｍｇ、および９００〜１１００ ｍｇの量の範囲の化合物フリー塩基が含まれる。
溶出速度に影響を与えるために、粉末に含まれる化合物が水分を混合する時間がコントロールされる。好ましい粉末の全混合時間、すなわち該粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝される時間は、１〜１０分、好ましくは２〜５分の範囲である。造粒に続き、該粒子は造粒機から取り出し、約６０℃の乾燥用流動層乾燥器に入れる。
【０２２７】
実施例３５
Ａ２Ｂアデノシン受容体アッセイ
方法
Ａ２Ｂアデノシン受容体についての放射性リガンド結合
ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＨＥＫ−２９３細胞（ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞として言及）に安定にトランスフェクトした。ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞の単層をＰＢＳ（１回）で洗浄し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７.４）、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液中収集した。これらの細胞を４セットで１分間ポリトロン中ホモジナイズし、１５分間４℃で２９０００ ｇの遠心分離をした。細胞ペレットを１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７.４）、１ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液で１回洗浄し、１０％ショ糖を補充した同緩衝液中再懸濁させた。凍結した分割量を−８０℃に保存した。競合的アッセイは、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼで補充したＴＥ緩衝液（５０ｍＭのトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）中、１０ｎＭ３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（Tocris Cookson）を様々な濃度の試験化合物および５０μｇの膜タンパク質と混合して開始した。アッセイは９０分間インキュベートし、パッカード・ハーベスターを用いた濾過で止め、氷冷のＴＭ緩衝液（１０ｍＭのトリス，１ｍＭのＭｇＣｌ２，ｐＨ ７.４）で４回洗浄した。不特定の結合は、１０μＭのＺＭ２１４３８５の存在下決定した。化合物の親和性（すなわち、Ｋｉ値）はグラフパッド(GraphPad)ソフトウェアを用いて計算した。
【０２２８】
他のアデノシン受容体についての放射性リガンド結合
ヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３アデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３細胞（ＣＨＯ−Ａ１、ＨＥＫ−Ａ２Ａ、ＣＨＯ−Ａ３として言及）のいずれかに安定にトランスフェクトした。膜は上述のように同じプロトコールを用いてこれらの細胞から調製した。競合的アッセイは、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼで補充したＴＥ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ１およびＨＥＫ−Ａ２Ａについて５０ｍＭのトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）またはＴＥＭ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ３について５０ｍＭのトリス，１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中、０.５ｎＭ３Ｈ−ＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１について）、２ｎＭ３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）または０.１ｎＭの１２５Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）を様々な濃度の試験化合物および該透視画法(perspective)の膜と混合して開始した。アッセイは９０分間インキュベートし、パッカード・ハーベスターを用いた濾過で止め、氷冷のＴＭ緩衝液（１０ｍＭのトリス，１ｍＭのＭｇＣｌ２，ｐＨ ７.４）で４回洗浄した。不特定の結合は、１μＭのＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１）、１μＭのＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）および１μＭのＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）の存在下決定した。化合物の親和性（すなわち、Ｋｉ値）はグラフパッド(GraphPad)ソフトウェアを用いて計算した。
【０２２９】
ｃＡＭＰ測定
トランスフェクトされた細胞の単層は、５ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ中に集められた。細胞はＤＭＥＭで１回洗浄し、100,000〜500,000細胞／ｍｌの濃度で、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含むＤＭＥＭ中懸濁させた。１００μｌの細胞懸濁液を様々なアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む２５μｌと混合して、該反応液を１５分間３７℃に保存した。１５分の終わりに、０.２Ｎ ＨＣｌ（１２５μｌ）を加えて反応を終了した。細胞を１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離した。上清１００μｌを除き、アセチル化した。上清中のＡＭＰの濃度を、直接ｃＡＭＰアッセイを用いてアッセイデザインから測定した。
Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアデノシン受容体はＧｓタンパク質にカップリングし、従ってＡ２Ａアデノシン受容体（例えば、ＣＧＳ２１６８０）に対してのまたはＡ２Ｂアデノシン受容体（例えば、ＮＥＣＡ）に対してのアゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積を増加させ、一方これらの受容体へのアンタゴニストは、アゴニストで誘発されたｃＡＭＰ蓄積の増加を妨げる。Ａ１およびＡ３アデノシン受容体はＧｉタンパク質にカップリングし、従ってＡ１アデノシン受容体（例えば、ＣＰＡ）に対してのまたはＡ３アデノシン受容体（例えば、ＩＢ−ＭＥＣＡ）に対してのアゴニストは、フォルスコリンで誘発されたｃＡＭＰ蓄積の増加を妨げる。Ａ１およびＡ３受容体へのアンタゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積における阻害を妨げる。
本発明の化合物は、上記の試験でＡ２Ｂ−アンタゴニストであることが示された。
本発明の化合物は、米国特許第6,387,913号に開示の方法を用いて、喘息のマウスモデルにも試験され、該文献の関連箇所は本明細書に引用され、効果があると示された。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月8日(2004.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、または多形体としての、式Ｉまたは式ＩＩ: 
【化１】
2005509036.tif 000069
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるが；ただし、Ｙが共有結合で且つＸが適宜置換された、該プリン環と炭素原子で結合する１，４−ピラゾレンである場合のみ、Ｚは水素であり；およびＸが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された、イミダゾールを除く単環式ヘテロアリールである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、適宜置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、またここで、Ｄが、共有結合またはアルキレンであり、Ｅが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘが適宜置換されたヘテロアリーレンであり；および
Ｙが、共有結合または低級アルキレンである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが適宜置換されたピラゾレンであり、
Ｙが低級アルキレンであり、および
Ｚが、適宜置換されたフェニルまたは適宜置換されたオキサジアゾールである、
請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、および
Ｒ２が水素である、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが適宜置換されたフェニルである、
請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−フルオロフェニルである、
すなわち、１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが適宜置換されたオキサジアゾールである、
請求項５の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、
すなわち、８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、
すなわち、８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｘが適宜置換されたピラゾレンである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合−であり、および
Ｚが、水素または適宜置換されたフェニルである、
請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが共有結合であり、および
Ｚが水素である、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がｓｅｃ−ブチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｙが共有結合であり、および
Ｚが水素である、
すなわち、１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
請求項１６の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが３−フルオロフェニルである、
請求項１６の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが４−カルボキシフェニルである、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが−ＣＨ（Ｃ〇２Ｈ）−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸である請求項１６の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、水素、適宜置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、またここで、Ｄが、共有結合またはアルキレンであり、Ｅが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘが適宜置換されたフェニレンであり；および
Ｙが共有結合または低級アルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得る、
請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、および
Ｙが−ＯＣＨ２−である、
請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｚが適宜置換されたオキサジアゾールである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｚが５−（２−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｚが５−（３−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ｚが５−（４−フルオロフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項３１】
Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを用いた処置で緩和できる、哺乳類における疾患の状態を治療する方法で、治療が必要な哺乳類に、遊離塩基、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、または多形体としての、式：
【化２】
2005509036.tif 000070
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるが；ただし、Ｘが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物の治療上の有効用量を投与することからなる方法。
【請求項３２】
該疾患の状態が、アテローム性動脈硬化症、血管形成、糖尿病性網膜症、癌、および喘息から選択される、請求項３１の方法。
【請求項３３】
該疾患の状態が炎症性胃腸管障害である、請求項３１の方法。
【請求項３４】
該炎症性胃腸管障害が下痢である、請求項３３の方法。
【請求項３５】
該疾患の状態が神経疾患である、請求項３１の方法。
【請求項３６】
該神経疾患が、老年痴呆、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項３５の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤および請求項３１の化合物の治療上の有効量からなる、医薬組成物。
【請求項３８】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化３】
2005509036.tif 000071
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるか；またはＸが適宜置換されたヘテロアリーレンで、Ｙが共有結合である場合、Ｚは水素であるが；ただし、Ｙが共有結合で且つＸが適宜置換された１，４−ピラゾレンである場合のみ、Ｚは水素であり；およびＸが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物の製造方法で、
式：
【化４】
2005509036.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ］
の化合物を、式：Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ（Ｘ、Ｙ、およびＺは上記と同じ）の化合物と反応することからなる製造方法。
【請求項３９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項３８の方法。
【請求項４０】
Ｘがフェニルであり、Ｙがプロピレンであり、およびＺが１，４−ピラゾレンである、すなわち、
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボン酸：
【化５】
2005509036.tif 000073
である、請求項３９の方法。
【請求項４１】
該反応が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下実施される、請求項４０の方法。
【請求項４２】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｒ２がエチルであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項４３】
該化合物が遊離塩基である、請求項４２の化合物。
【請求項４４】
該化合物が医薬的に許容される酸付加塩である、請求項４２の化合物。
【請求項４５】
該医薬的に許容される酸付加塩がリン酸塩である、請求項４４の化合物。
【請求項４６】
該医薬的に許容される酸付加塩がトシル酸塩である、請求項４４の化合物。
【国際調査報告】
2005509036.tif 000074
2005509036.tif 000075
2005509036.tif 000076
2005509036.tif 000077
2005509036.tif 000078
2005509036.tif 000079