(57)【要約】本発明は、管腔内薬物送達デバイスに関する。このデバイス（例えば、ステント）は、再狭窄、肺高血圧、および癌の処置において使用するために適切な薬剤でコートされているか、または再狭窄、肺高血圧、および癌の処置において使用するために適切な薬剤を含浸されている。適切な薬剤としては、血管拡張剤および化学療法剤が挙げられる。本発明は、デバイスを提供し、このデバイスは、生理学的導管の管腔中に移植するための薬物送達システムと、一定量の薬剤とを含み、この薬剤は、その生理学的導管の近位および／またはその生理学的導管の遠位にあるこの薬剤に応答する状態を処置するために有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デバイスであって、該デバイスは、生理学的導管の管腔中に移植するための薬物送達システムと、一定量の薬剤とを含み、該薬剤は、該生理学的導管の近位および／または該生理学的導管の遠位にある該薬剤に応答する状態を処置するために有効である、デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のデバイスであって、該送達システムは、ステントまたはカテーテルである、デバイス。
【請求項３】
請求項１に記載のデバイスであって、前記生理学的導管が、動脈、膵管、尿管、尿道、胆管、および脊柱からなる群より選択される、デバイス。
【請求項４】
請求項３に記載のデバイスであって、前記血管は、肺動脈、頭蓋動脈、大腿動脈、または冠状動脈である、デバイス。
【請求項５】
請求項１に記載のデバイスであって、前記薬剤は、血管拡張剤または化学療法剤である、デバイス。
【請求項６】
請求項５に記載のデバイスであって、前記血管拡張剤は、血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）または神経ペプチド（ＮＰ）である、デバイス。
【請求項７】
請求項６に記載のデバイスであって、前記血管拡張剤は、再狭窄を阻害するために有効な量で存在する、デバイス。
【請求項８】
請求項６に記載のデバイスであって、前記血管拡張剤は、移植部位の近位および遠位にて血流を増加するために有効な量で存在する、デバイス。
【請求項９】
請求項６に記載のデバイスであって、前記血管拡張剤は、ＶＩＰであり、該血管拡張剤は、約１μｇ〜５００μｇの量で存在する、デバイス。
【請求項１０】
請求項６に記載のデバイスであって、前記血管拡張剤は、ＮＰであり、該血管拡張剤は、約１μｇ〜５００μｇの量で存在する、デバイス。
【請求項１１】
肺高血圧の処置のための請求項５に記載のデバイス。
【請求項１２】
血管を通る血流の減少を処置するための請求項６に記載のデバイス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のデバイスであって、前記血流の減少は、再狭窄に起因する、デバイス。
【請求項１４】
請求項１２に記載のデバイスであって、前記血流の減少は、肺高血圧に起因する、デバイス。
【請求項１５】
請求項１２に記載のデバイスであって、前記血流の減少は、糖尿病に起因する、デバイス。
【請求項１６】
請求項５に記載のデバイスであって、前記薬剤は、化学療法剤である、デバイス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のデバイスであって、前記化学療法剤は、ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、および硫酸ビンデシン、アドリアマイシン、硫酸ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸デュアノルビシン、塩酸ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ロムスチン、塩酸メクロロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ペントスタチン、ピポブロマン、塩酸プロカルバゼ、ストレプトゾトシン、タキソール、チオグアニン、ウラシルマスタード、および抗癌抗体からなる群より選択される、デバイス。
【請求項１８】
請求項１７に記載のデバイスであって、前記デバイスは、腫瘍の近位に移植される、デバイス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のデバイスであって、前記腫瘍は、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、膵管腺癌、小細胞肺腺癌および大細胞肺腺癌、扁平上皮癌、気管支肺胞癌、上皮腺癌、およびその肝臓転移、肝細胞癌、胆管癌、乳癌、例えば、乳腺管癌および乳房小葉腺癌、子宮頸部扁平上皮癌および子宮頸部腺癌、子宮上皮癌および卵巣上皮癌、前立腺癌、膀胱の移行扁平上皮癌、軟部組織肉腫および平滑筋肉腫からなる群より選択される、デバイス。
【請求項２０】
請求項１に記載のデバイスであって、前記薬物は、前記送達システムにコートされている、デバイス。
【請求項２１】
請求項１に記載のデバイスであって、前記薬物は、前記送達システム中に含浸されている、デバイス。
【請求項２２】
請求項１に記載のデバイスであって、該デバイスは、生分解性または生体吸収性である、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、管腔内薬物送達のためのデバイスに関する。このデバイスは、治療物質（例えば、化学療法剤、血小板インヒビター、平滑筋インヒビター、および血管拡張剤）の局所送達のために特に有用である。そのような治療物質は、再狭窄、肺高血圧、および他の循環障害を処置する際に使用され得る。このデバイスは、上記の薬剤物質でコートされるかまたは含浸され、このデバイスは、持続性であっても、生分解性であってもよい。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（再狭窄）
狭窄は、血管管腔の狭小である。心臓の場合、心臓循環の狭窄は、急性梗塞と、その後の虚血とをもたらし得る。狭窄は、しばしば、血管形成術を用いて処置される。ステント移植後の新生内膜形成は、再狭窄と呼ばれる管腔狭小を引き起こし得る。再狭窄は、初期血小板接着および血栓形成、そしてその後の、ステント表面および損傷して血管壁における免疫担当細胞接着によって、誘導される。その後、その血栓は、平滑筋細胞の増殖を活性化する因子を放出する。
【０００３】
経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）（これは、プラークによってブロックされた血管を拡張する方法である）は、現在広範に使用されているが、これは、２つの大きな問題に苦しんでいる。第１は、その血管は、拡張手順後の直後またはその最初の数時間以内に、急性閉塞を罹患し得る。ＰＴＡにおいて遭遇する第２の主要な問題は、最初に首尾良く血管形成した後の動脈の再狭小である。この再狭小は、「再狭窄」と呼ばれ、代表的には、血管形成術後の最初の６ヶ月以内に生じる。再狭窄は、平滑筋細胞動脈壁の増殖および移動を介して、ならびに「リモデリング」と呼ばれるその動脈壁中の幾何学的変化を介して、生じると考えられる。その動脈壁中に直接適切な因子が送達されると、再狭窄をもたらす細胞事象および／またはリモデリング事象を妨げ得ることが、同様に想定されている。しかし、この様式で再狭窄を防止する試みの結果は、雑多である。
【０００４】
脈管内ステントのようなデバイスが、特に血管形成術後の急性閉鎖または切迫閉鎖のいずれかの場合に、ＰＴＡに付随して有用であり得る。このステントは、動脈の拡張した部分に配置されて、急激な閉鎖および再狭窄を機械的に防止する。不幸なことに、このステントの移植が、急速かつ正確な抗血小板物質および抗凝固治療（代表的には、全身投与による）によって達成される場合、血栓血管閉鎖または他の血栓合併症の発生は、著しいまま残り、再狭窄の防止は、望まれるほどには成功しない。全身抗血小板物質および抗凝固治療の望ましくない副作用は、出血性合併症の発生の増加であり、これは、この治療の使用を制限する。適切なデバイスは、望ましくない副作用を伴わずに、血栓形成を防止しかつ平滑筋細胞増殖を阻止する治療剤を送達するように、局所的に作動する。
【０００５】
（ステント）
最近の主要な進歩によって、経皮的末梢動脈処置および冠状動脈介入処置のために利用可能な新規な物質が生成された。代表的には、ステントは、伸展して動脈壁に対して成形して最閉塞を防止する、挿入されるメッシュのワイヤである。動脈ステントおよび冠状動脈ステントは、進行的に構造改善がなされ、第３世代のステントまたはコートされたステントの進化をもたらした。ステントは、例えば、米国特許第６，２３５，０５３号；同第６，１６５，２０９号；同第６，１２９，７２５号；同第６，２４１，７６０号；および同第６，１９７，０４７号に記載される。
【０００６】
医薬を送達することが可能な移植可能な医療用デバイスが、記載されている。いくつかの特許は、薬物を含み放出するコーティングとして、生分解性ポリマーまたは生体吸収性ポリマーを使用するデバイスに関する。そのような特許としては、米国特許第４，９１６，１９３号；同第４，９９４，０７１号；および同第６，０９６，０７０号が挙げられる。他の特許は、移植可能な医療用デバイスの表面上にヒドロゲル含有薬物を形成することに関し、これらの特許としては、米国特許第５，２２１，６９８号および同第５，３０４，１２１号が挙げられる。なお他の特許は、コートされた脈管内ステントを調製するための方法を記載する。米国特許第５，４６４，６５０号は、ステント表面に分散した治療物質を含むポリマー溶液を適用し、その後、その溶媒をエバポレーションすることを介して、ステントをコートすることを記載する。米国特許第６，０９９，５６１号は、セラミック様コーティングを備えるステントを記載する。米国特許第６，２３１，６００号は、ハイブリッドコーティング（時間放出する再狭窄阻止コーティングおよび非血栓生成コーティングを含む）を備えるデバイスを記載し、このコーティングは、そのデバイス上で凝固を防止するためである。米国特許第６，２１４，９０１号は、移植可能な医療用デバイスをコートしてそのデバイス中に懸濁している治療剤を送達するために適切な、生体適合性ポリマーを記載する。医療用デバイスについてのさらなるコーティングが、例えば、米国特許第６，０７１，３０５号；同第６，１７９，８１７号；および同第６，２１８，０１６号に記載される。
【０００７】
いくつかの治療剤が、再狭窄を処置または予防するために提唱されている。米国特許第６，２１４，８６８号は、冠状動脈再狭窄を予防または処置することを記載し、これは、緑茶抽出物に由来するカテキンを有効量投与する工程を包含する。米国特許は、少なくとも２つの連続する疎水性アミノ酸残基のペプチドに、そのＣ末端を介して結合した、塩基性アミノ酸が豊富なペプチドを用いて、再狭窄を阻止することを記載する。米国特許第６，２３９，１１８号は、置換アデニン誘導体（例えば、２−クロロ−デオキシアデニシン（ｄｅｏｘｙａｄｅｎｉｓｉｎｅ））を用いて再狭窄を阻止することを記載する。米国特許第６，１７１，６０９号は、脈管平滑筋細胞収縮のインヒビターを用いて再狭窄を阻止することを記載する。米国特許第６，２４１，７１８号は、処置部位に低温エネルギーを適用することによって、再狭窄を阻止することを記載する。米国特許第６，１５６，３５０号は、ｐＨが４．０より低い溶液（例えば、塩酸）を流すことによって、再狭窄を阻止することを記載する。
【０００８】
（肺高血圧）
肺高血圧は、診断的にも治療的にも、医学の専門家にとって謎であった。その周知の「鏡像的ないとこ」である動脈高血圧は、おそらく、最も多く診断され処置される医学的状態であるが、このかわいそうな親族は、診断されず、処置されないままであり、静かに致命的なままである。動脈高血圧とは異なり、肺高血圧は、例えば、血圧計によっては容易には診断され得ない。
【０００９】
肺高血圧は、肺動脈の圧力が、休止時に２５ｍｍＨｇを超えるかまたは運動時に３０ｍｍＨｇを超える場合に、定義される。２つの形態の肺高血圧が存在する。１つは、その原因が未知である原発性肺高血圧として公知であり、第２の形態は、続発性肺高血圧と呼ばれ、これは、この肺高血圧が、同定可能な別の基礎原因に続くことを意味する。
【００１０】
肺高血圧は、通常は、若い成人（平均年齢４５歳であり、１５歳から６６歳まで変動する）において生じる。約６２％が、女性である。診断後の生存時間中央値は、約２．５年である。続発性肺高血圧は、心臓の問題（心臓の原因をいくつか列挙すると、例えば、重症僧帽弁狭窄、重症大動脈狭窄、左右短絡（ＶＳＤ）、鬱血性心不全、拡張期機能不全）を含む多くの疾患から生じ得る。他の原因は、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性肺塞栓、肺実質疾患（例えば、気腫、肺線維症または胸壁変形）である。これはまた、結合組織疾患（例えば、エリテマトーデス、多発性筋炎、慢性関節リウマチ、強皮症、およびＣＲＥＳＴ症候群）において生じる。続発性肺高血圧は、門脈圧低下および食欲抑制剤の使用に関連付けられている。
【００１１】
上昇した肺動脈圧は、長期間の酸素治療を受けている慢性閉塞性肺疾患の患者において、特に重要な予後因子であることが、見出されている。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｉｎ  Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ  Ｆｒａｎｃｅにおける最近の研究において、Ｏｓｗａｌｄ−Ｍａｍｍｏｓｓｅｒおよび共同研究者は、正常な休止時肺動脈圧を有する重症ＣＯＰＤの患者における５年間の生存が、６２％であったこと、そして上昇した肺動脈圧を有する患者において、その生存がわずか３６％であったことを、見出した。原発性肺高血圧または続発性肺高血圧についての処置手段は、医学的または外科的である。現在、医療処置の大部分は、実験であり、主に、経口投与、吸収による投与、または注入による投与をされるプロスタサイクリンアナログに関連する。酸化窒素および経口エンドセリンレセプターアンタゴニストが吸入される、いくつかの研究もまた、存在する。これらのいずれかも、劇的な結果を全く生じなかった。ＷＯ０１／３４０８８は、肺高血圧の処置のための血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）の使用を考察する。
【００１２】
肺高血圧の処置のための手術は、通常は、肺移植（片側、両側、または心臓および両側の肺）からなる。ほとんど患者は、適切なドナーを待つ期間を２〜３年間有し、このことが、肺高血圧に屈する多くの人の必要性を除去する。移植後５年目に生存するのは、３７〜４４％である。現在、これは、生存可能な処置ではないようである。肺容積減少手術は、ＣＯＰＤに代わる疑わしい選択肢のままである。
【００１３】
（癌）
医学的研究の多くの進歩にも関わらず、癌は、米国における２番目に主要な死亡原因のままである。先進国において、ほぼ５人に１人が、癌で死ぬ。臨床的ケアの従来の様式（例えば、外科的切除、放射線治療、および化学療法）は、特に固形腫瘍について、有意な失敗率を有する。失敗は、初期腫瘍が非応答性であること、またはもとの部位および／または転移において再成長に起因する再発のいずれかが原因である。死亡率が減少している癌（例えば、乳癌）においてさえ、首尾良い介入は、癌性細胞の早期検出に依存する。癌の病因、診断および切除は、医学的研究および開発についての中心的目標のままである。
【００１４】
良性腫瘍を生じる新形成は、通常は、塊を外科的に除去することによって、完全に治癒され得る。周囲組織の浸潤によって示されるように、腫瘍が悪性になる場合、その腫瘍は、根治することがかなり困難になる。一旦悪性腫瘍が転移すると、その腫瘍は、根治する可能性がかなり低い。
【００１５】
罹患率および死亡率に関する３つの主要な癌は、結腸癌、乳癌、および肺癌である。新規な外科手順は、しばしば、結腸癌について増加した生存率を提供する。改良されたスクリーニング方法により、乳癌の検出が増加し、これによって、より早期の低侵襲性治療が可能になる。多数の研究によって、早期検出が生存および処置の選択肢を増加させることが、示されている。肺癌は、ほとんど治療困難のままである。
【００１６】
基底細胞癌をのぞいて、１年当たり１００万件を超える新規な癌症例が、米国単独で存在し、癌は、この国において１年当たり５０万件の死亡を計上する。世界全体では、最も一般的な５つの癌は、肺癌、胃癌、乳癌、結腸／直腸癌、および子宮頸部癌であり、１年当たりの新規な症例の合計数は、６００万件を超える。癌を発症する人々の約半数だけしか、その癌では死なない。
【００１７】
（血管拡張剤）
血管拡張剤は、動脈の拡張または動脈を通る血流速度の増加を引き起こす。従って、ＶＩＰおよび／またはＮＰを投与すると、血管拡張または血流速度は、増加すると予期される。
【００１８】
（血管作用性腸ペプチド）
ＶＩＰは、ブタ十二指腸から最初に単離され（Ｍｕｔｔら（１９７４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４２：５８１〜５８９）、中枢神経系および末梢神経系および消化管において広範に見出される、塩基性で直鎖状の２８アミノ酸ポリペプチドである。ＶＩＰは、強力な血管拡張特性および低血圧活性および全身血管拡張活性を有する。静脈内（ＩＶ）投与または心臓への直接投与をされると、ＶＩＰは、心拍数および収縮力を増加させる。Ａｎｄｅｒｓｏｎら（１９８８）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２：３６５〜３７１；Ｒｉｇｅｌら（１９８８）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｈ３１７〜３１９；Ｋａｒａｗａｗａら（１９９０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８７：９〜１７；およびＵｎｖｅｒｆｅｒｔｈら（１９８５）Ｊ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０６：５４２〜５５０。
【００１９】
ＶＩＰのアミノ酸構造は、１９７４年に解明された。この構造は、セクレチンおよびグルカゴンの両方に類似しているので、ＶＩＰは、グルカゴン−セクレチンファミリーに属するペプチドホルモンであると考えられる。このファミリーの構造的に関連するペプチドの他のメンバーとしては、胃抑制性ポリペプチド（ＧＩＰ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、およびアデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）が挙げられる。すべての分泌ペプチドと同様に、ＶＩＰは、より大きな前駆体分子からのタンパク質分解によって誘導される。この１７０アミノ酸前駆体であるプレプロＶＩＰは、ヒスチジンイソロイシン（別の生理活性ペプチド）を含む。Ｉｔｏｈら（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ  ３０４：５４７〜５４９。ＶＩＰは、少なくとも２つの機能的領域（レセプター特異的結合の領域、および生物学的活性に関与する領域）を含む。Ｇｏｚｅｓら（１９８９）Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３：２０１〜２３６。
【００２０】
ＶＩＰは、いくつかの基礎的細胞機能を媒介または調節する。これらには、脳の活性、内分泌機能、心臓活性、呼吸、消化、および性能力が挙げられる。ＶＩＰの広範な生理学的分布は、ＶＩＰが、広範な種類の生物学的活性に関与していることに相関する。ＶＩＰの作用は、複雑な性質であり、レセプターの調節、神経栄養因子放出の誘導、神経伝達、および神経調節を包含する。ＶＩＰは、中枢神経系および末梢神経系および消化管中に広範に存在し、ＶＩＰは、気管および胃腸管における副交感神経応答において役割を果たし得る。
【００２１】
ＶＩＰは、交感神経系の発生の間の細胞の増殖、分化、生存の重要な調節因子である。ＶＩＰは、いくつかの応答において神経調節因子として作用する。Ｆｅｒｒｏｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：８８１０〜８８１２；およびＫａｗａｔａｎｉら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８７９〜８８１。コリン作動性研究において、ＶＩＰは、交感神経節におけるムスカリン性励起に対して選択的な効果を有し、ニコチン性応答に対しては明らかな効果は有さない。このことは、ＶＩＰは、電気的活性に影響を与える固有の特性を有し、そしてまた、生理学的応答を調節するための他の神経伝達系と相互作用することを、示す。
【００２２】
ＶＩＰは、神経膠細胞において見出されており、生理学的に重要であるようである。ＶＩＰは、ニューロンと神経膠との間に連絡を媒介し、この連絡は、神経の発生および機能にとって基本的に重要な関係である。
【００２３】
ＶＩＰ免疫反応性線維は、イヌの心臓に存在し、これに固有であるようである。Ｗｅｉｈｅら（１９８１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ．２６：２８３〜２８８；およびＷｅｉｈｅら（１９８４）Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．Ｒｅｓ．２３６：５２７〜５４０。ＶＩＰ含有ニューロンは、イヌの心臓に存在し、ここでＶＩＰは、アドレナリン作用性効果と類似するがより持続性である、強力な全心臓効果を発揮する。この効果は、アデニル酸シクラーゼに結合した特定の細胞表面膜レセプターを介して作用する他の変力性薬物（例えば、β−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、プロテレノール））に、質的に類似する。
【００２４】
ＶＩＰレセプターは、イヌの心臓およびヒトの心臓の両方において見出され、従って、イヌは、ヒトにおけるＶＩＰについての適切なモデルである。β遮断されたアトロピン投与済みのイヌの迷走神経遠心性刺激は、心拍数および収縮力を増加した。これは、ＶＩＰの放出に起因し得る効果である。Ｒｉｇｅｌら（１９８４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２４６（ｈｅａｒｔ  ｃｉｒｃ．ｐｈｙｓｉｏｌ．１５）Ｈ１６８〜１７３。ＶＩＰは、副交感神経が刺激された場合に、イヌから放出される。Ｈｉｌｌら（１９９３）Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓ．４３：１１７〜１２２；およびＨｉｌｌら（１９９５）。
【００２５】
ＶＩＰ、ＶＩＰアナログ、およびＶＩＰ様ポリペプチドの多くの種々の潜在的治療用途が、提唱されている。ＶＩＰの広範な分布および種々の活性に起因して、ＶＩＰアナログおよびＶＩＰ様ペプチドが、種々の状態（とりわけ、喘息および勃起不全が挙げられる）についての処置として提唱されている。
【００２６】
ＶＩＰは、わずかｐｇ量でしか存在しない場合に、活性であり、そしてＶＩＰは、溶液中で安定である。このことにより、ＶＩＰは、医学的状況における使用のために特に適切である。
【００２７】
ＶＩＰは、その血管拡張特性に起因して、変力性効果および変時性効果を有する。ＶＩＰは、気管支拡張剤および肺脈管平滑筋弛緩剤として作用する。心室の変力状態は、いくつかのレセプター（そのいくつかは、アデニル酸シクラーゼに結合する）の活性化によって影響され得る。これらのうちの第１は、β−アドレナリン作用性レセプターであり、これは、その対応する神経伝達物質であるノルエピネフリンによって活性化された場合に、増加した心臓収縮を媒介する。
【００２８】
さらなる正の変力性心臓レセプター経路が同定されているが、生理学的役割は、未だ確立されていない。これらとしては、β−アドレナリン作用性アゴニスト（ヒスタミン、セロトニン、エンケファリン、およびＶＩＰが挙げられる）に応答する経路が挙げられる。これらのうち、ＶＩＰは、潜在的に重要なアゴニストである。なぜなら、ＶＩＰは、心臓中の神経線維に存在し、アデニル酸シクラーゼに結合し、そしてＩＶ投与された場合には、増加した収縮性および冠状動脈血管拡張の両方を媒介するからである。ＶＩＰは、中枢神経系に特異的な２つの別個の結合部位を有するといういくつかの証拠が、存在する。
【００２９】
ＶＩＰの変時性効果の時間経過は、用量依存性であるが、変力性効果からの回復についての時間経過は、用量依存性ではない。これは、細胞外空間における神経伝達物質レベルの変化に起因し得、この変化は、心臓の運動に起因して生じる。一定レベルの交感神経刺激に際、心臓が種々の速度で波打つイヌは、変力性応答からの種々の回復時間を示した。従って、ＶＩＰ変力効果からの回復は、心拍数によって影響を受け、その後、変時性効果によって変化される。従って、ＶＩＰの変力性効果および変時性効果は、関連するが、同じ機構を介して生じるのではない。この２つの応答について異なるレセプターが存在し得、または開始される生化学的カスケードは、この２つについて異なる。
【００３０】
インタクトな内皮が、アセチルコリンに応答する脈管弛緩を達成するためには必要である。その内皮層は、血管の収縮に対する自律神経効果およびホルモン効果を調節する。血管作用性刺激に応答して、内皮細胞は、短命の血管拡張剤（内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）または内皮由来収縮因子と呼ばれる）を放出する。内皮細胞依存性機構は、種々の脈管床（冠状動脈循環を含む）において重要である。
【００３１】
ＶＩＰの天然の特性は、改善されている。そのＣ末端は、レセプター認識部位を保持し、Ｎ末端は、最小限の結合能力で活性化部位を保持する。これらは、ＶＩＰ機能に必須である。機能するのに必須ではないペプチドは、操作されて改変されており、ある場合には、天然のＶＩＰを超える増加した活性レベルを生じた。これらのＶＩＰアナログおよびＶＩＰ様ペプチドは、ＶＩＰが有効な任意の状況において利用され得る。いくつかのＶＩＰアナログは、改善された保存特性および増加した作用期間を有し、従って、優れた薬物であり得る。ＥＰ  Ａ  ０６１３９０４；ならびに米国特許第４，７３７，４８７号；同第５，４２８，０１５号；および同第５，５２１，１５７号。ＶＩＰアンタゴニストは、ＶＩＰ機能を変化させる。米国特許第５，２１７，９５３号。
【００３２】
ＶＩＰ神経支配が、気道および肺血管において実証されている（Ｄｅｙら（１９８１）Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．Ｒｅｓ．２２０：２３１〜２３８）。肺は、ＶＩＰにとっての重要な生理学的標的であると考えられる。ラット脳およびモルモット脳は、ＶＩＰ特異的レセプター部位を有する。Ｔａｙｌｏｒら（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：６６０〜６６４；Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔら（１９７８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９０：１４７〜１５４。レセプター−分子複合体は、腸および肺において同定された。Ｌａｂｕｒｔｈｅら（１９８４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３９：１８１〜１８７；およびＰａｕｌら（１９８５）Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  ３：Ｓ５２。異なる薬理学的特性を有する２種類のレセプターが、ラットの肺およびヒトの結腸腺癌細胞において、検出された。Ａｔｔｈｉら（１９８８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：３６３〜３６９；およびＥｌ  Ｂａａｔａｒｉら（１９８８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：６８５〜６８９。
【００３３】
ラットおよびヒトのＶＩＰレセプターをコードするｃＤＮＡが、クローニングされている。これらのレセプターのうちの少なくとも１つは、セクレチンレセプターと構造的に関連している。これらのうちの少なくとも１つは、セクレチンレセプターに構造的に関連している。Ｉｓｈｉｈａｒａら（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ；Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎら（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９３：５４６〜５５３；およびＳｒｅｅｄｈａｒａｎら（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２：２９３９〜２９４３。このＶＩＰのｍＲＮＡは、いくつかの組織（肝臓、肺、腸および脳を含む）において見出されている。別のＶＩＰレセプターのｍＲＮＡは、胃、精巣、および脳において見出されている。
【００３４】
ＶＩＰレセプターは、アデニル酸シクラーゼに結合し得る。なぜなら、ＶＩＰによって刺激されたアデニル酸シクラーゼが、中枢神経系ならびに肝臓および下垂体の種々の領域において同定されているからである。Ｑｕｉｃｋら（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７：２２０９〜２２１３；Ｄｅｓｃｈｏｄｔ−Ｌａｎｃｋｍａｎら（１９７７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．８３：７６〜８０；およびＲｏｓｔｅｎｅ（１９８４）Ｐｒｏｇｒ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２２：１０３〜１２９。ラットの感覚神経の研究は、ＶＩＰ転写が、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）応答性エレメントに結合する細胞転写因子の活性化を介して増加され得ることを、示す。Ｄｏｂｓｏｎら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１６７：１９〜２３；Ｔｓｕｋａｄａら（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７４３〜８７８７；およびＧｉｌａｄｉら（１９９０）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．７：２６１〜２６７。
【００３５】
ｃＡＭＰに対するＶＩＰの作用は、Ｇタンパク質（ＧＴＰからＧＤＰへの加水分解を刺激するシグナル伝達物質である）を介して媒介され得る。なぜなら、ＧＴＰおよびそのアナログは、ＶＩＰ−レセプター結合を阻害し、そしてＶＩＰに応答するｃＡＭＰ合成を増強するからである。Ｐａｕｌ（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８：６９９〜７０２。このＶＩＰ−レセプターがＧタンパク質に結合する場合、これは、見出される一連のＶＩＰ効果を説明し得る。なぜなら、Ｇタンパク質は、広範に分布しており、いくつかのシグナル伝達経路に関与するからである。ＶＩＰは、ＰＣ１２細胞中でそれ自体のｍＲＮＡを誘導する。これは、おそらく、ＶＩＰによるアデニル酸シクラーゼの活性化の結果である。Ｔｓｕｋａｄａら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１０７：２３１〜２３９。ＶＩＰ発現の調節はまた、翻訳レベルまたは翻訳後レベルで生じる。Ａｇｏｓｔｏｎら（１９９２）。ＶＩＰは、その自体の合成のオートクライン調節因子として作用し得る。
【００３６】
ＶＩＰ処理は、その後の再チャンレンジに対する応答性の喪失をもたらす。ＶＩＰに対する短期間の曝露は、レセプター−ペプチド複合体のインターナリゼーション（これは、組織特異的であり得る特徴である）を生じる。Ｒｏｓｓｅｌｉｎら（１９８８）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５２７：２２０〜２３７；Ｂｏｉｓｓａｒｄら（１９８６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４６：４４０６〜４４１３；およびＡｎｔｅｕｎｉｓら（１９８９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６：Ｇ６８９〜６９７。インターナリゼーション後に、ＶＩＰは、リソソームにおいて分解され、細胞内エフェクターとして作用し得、一方、そのレセプターは、細胞表面にリサイクルされる。
【００３７】
ＶＩＰ結合部位およびＶＩＰによって刺激されたアデニル酸シクラーゼは、種々の因子とともに予めインキュベートすることによって減少され得るが、その種々の因子は、異なる機構によって機能するようである。Ｔｕｒｎｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７：４１７〜４２３。このＶＩＰレセプターは、そのような曝露の後に、軽小胞画分へとトランスロケートされるようである。いくつかの細胞株において、そのレセプターの半減期は、約２日間であった。Ｎ−グリコシル化が、トランスロケーションのために必要であった。インターナライズされたＶＩＰレセプターは、アデニル酸シクラーゼ活性から解離されるが、そのインターナリゼーションプロセスは、ｃＡＭＰ蓄積とは完全には独立していない。Ｈｅｊｂｌｕｍら（１９８８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４８：６２０１〜６２１０。従って、ＶＩＰシグナル伝達は、ｃＡＭＰの上昇以外の複数の経路に依存する。
【００３８】
（神経ペプチド）
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中枢神経系および末梢神経系全体にわたって位置する、３６アミノ酸のペプチド神経伝達物質である。Ｔａｔｅｍｏｔｏ（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７９：５４８５；およびＨａｚｌｅｗｏｏｄ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０２：４４。これは、広範な現象（血圧調節、記憶、不安緩解／鎮静、食欲および水の食欲、脈管平滑筋活性および他の平滑筋活性、腸電解質分泌、および尿ナトリウム排泄が挙げられる）に影響を与える。ＣｏｌｍｅｒｓおよびＷａｈｌｅｓｔｅｄｔ、Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ  １９９３）。
【００３９】
ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）もまた、３６アミノ酸ペプチドであり、これは、ＮＰＹに対して有意な配列相同性（７０％）を有する。Ｔａｔｅｍｏｔｏら（１９８２）Ｎａｔｕｒｅ  ２９６：６５９。その解剖学的分布は、ＮＰＹの分布と類似するが、これは、胃腸管下部の内分泌細胞中に主に位置する。Ｂｏｔｔｃｈｅｒら（１９８４）Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．８：２６１（１９８４）。ＮＰＹと同様に、ＰＹＹは、ラットにおいて栄養補給を刺激する。Ｍｏｒｌｅｙら（１９８５）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３４１：２００。膵ポリペプチド（ＰＰ）とともに、ＮＰＹおよびＰＹＹは、共通する三次構造を有し、この構造は、いわゆるＰＰ−フォールドによって特徴付けられる。Ｇｌｏｖｅｒ（１９８５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４２：３７９。ＮＰＹおよびＰＹＹは、ＰＰと約５０％の配列相同性を示す。
【００４０】
その構造的類似性が原因で、ＮＰＹおよびＰＹＹは、複数の共通するレセプターを有する。少なくとも４種のサブタイプＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４／ＰＰが、同定されている。ＮＰＹ、ＰＹＹ、およびそれらの種々のフラグメントについての親和性は、そのサブタイプ間で変化する。ＷＯ  ９５／１７９０６。本明細書中で使用される場合、ＮＰは、狭窄抑制活性を有するすべての形態の神経ペプチドを包含する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４１】
（発明の目的および要旨）
本発明は、血管または他の生物学的管腔における移植のための送達系および治療有効量の薬剤を含むデバイスを包含する。このデバイスは、腫瘍の血管系に直接化学療法を送達するために、例えば、血管中の狭窄または固形腫瘍に対して近位にある狭窄を処置するために有効な血管作用性腸ペプチドの薬剤を局所的に送達するために特に有用である。この送達系は、当該分野で公知のいずれかであり得、これらの系としては、ステントが挙げられるが、これらに限定されない。そのデバイスは、単に一般的なステントの形状であることが必要であるが、管腔を有し、生物学的管腔に配置され得る。そのデバイスは、血管形成ステントの管腔サイズを維持するために必ずしも提供される必要があるわけではないので、ステントの剛性を提供しなくてもよい。
【００４２】
そのデバイスは、生分解性または生体再吸収性であり得、そして好ましくは、生分解性または生体再吸収性である。このようなステントの場合、置換は、必要な場合、提供される。例えば、再狭窄を防止する場合、３〜６ヶ月の薬物送達寿命を有する一本のステントが、再狭窄を処置するために十分であるはずである。この期間内に再吸収または分解されるステントまたは類似のデバイスが、十分である。しかし、肺高血圧を処置するにあたって、置換ステントは、疾患の連続処置を確実にする。再吸収または分解され得、そして数ヶ月毎に置換され得るデバイスは、これらの患者の処置プロフィールを大いに改善する。ステントを配置する方法は、当該分野で周知であり、配置の好ましい位置は、同様に当該分野で公知である。
【００４３】
いくつかの状況において、生分解性または生体再吸収性カテーテルまたはステントは、本発明に従う薬物送達に必須の特性を提供する。ステントが恒久的である場合、薬剤は、ステントの上にコーティングされるか、またはステントの中に含浸され得る。多くのステントが当該分野で公知であり、これらのステントとしては、発明の背景において議論されているものが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる適切なステントは、例えば、米国特許第６，３８７，１２４号；同第６，３８７，０３５号；同第６，３８３，２１５号；同第６，３７８，３８２号；同第６，３７２，７２３号；同第６，３６８，３５６号；同第６，３５８，９８９号；同第６，３５５，６４０号；同第６，３５２，６８２号；同第６，３５０，７６４；同第６，３４４，４８６号；同第６，３９９，０７２号；同第６，３３８，７３９号；同第６，３３８，７０９号；同第６，３０６，０７４号；同第６，２９０，９４９号；同第６，２８７，３３２号；同第６，２７３，９１３号；同第６，２７３，９０８号；同第６，２６１，６３０号；同第６，２６１，３２０号；同第６，２５８，１２１号；同第６，２５４，６２８号；同第６，２５１，９２０号；同第６，２４８，１２９号；同第６，２３５，７７８号；同第６，１７６，８７１号；同第６，１７６，８７１号；同第５，５９３，９７４号；ならびに米国特許出願第２００２／００６５５５２号；同第２００２／００６１３２６号；同第２００２／００５５７１０号；同第２００２／００５５６６６号；同第２００２／００５２５７２号；同第２００２／００４９１６２号；同第２００２／００４２６４５号；同第２００２／００３２４１４号；同第２００２／００２９０５２号；同第２００２／０００２３５３号；同第２００１／００３４３５２号；および同第２００１／０００９９１１号において言及されている。
【００４４】
一実施形態において、本明細書中に提供されるデバイスは、内膜細胞増殖を阻害し、内皮機能不全を正常にすること（ｒｅｖｅｒｓ）、微小循環を増強し、そしてネガティブな再構築を防止または阻害する薬物溶出ステントを提供する。このデバイスは、肺高血圧、再狭窄および糖尿病において見出されるような、血管を通る血流の減少の処置における使用に適切である。従って、このデバイスは、これらの徴候の各々を処置するにおける使用に適切である。
【００４５】
多数の臨床研究において、急性／亜急性の心筋梗塞において流れを再確立するにあたって、血栓崩壊治療よりも血管形成が効率的であることが、実証されてきた。このデバイスは、肺高血圧、急性／亜急性の梗塞、または虚血を引き起こす重篤な狭窄を処置するにおける、いわゆる救急の血管形成術における使用のために適切である。そのステントは、血管の狭窄または肺高血圧に罹患している危険性がある任意の患者を処置するにおける使用に適切である。
【００４６】
再狭窄を処置するために使用される場合、このデバイスは、狭窄を改善するにおける通常のステントよりも多くの利点を有する。再狭窄は、最初の血小板接着および血栓形成によって誘導され、続いて、ステント表面に対する免疫細胞の接着および血管壁の損傷を誘導する。次いで、血栓は、平滑筋細胞の増殖を活性化させる因子を放出する。本発明のデバイスとともに使用される薬剤は、血小板ｃＡＭＰレベルを上昇させ、血小板活性化因子によって誘導される血小板活性化を阻害する。薬剤を狭窄部位に直接投与することによって、そのデバイスは、副作用を減少させ、全身投与において使用されるよりも遙かに低い薬物濃度の使用を可能にする。ＶＩＰおよびＮＰのような血管拡張剤に起因して、全身投与は、狭窄を処置または予防するにあたって、禁忌である。
【００４７】
別の実施形態において、このデバイスは、化学療法剤を腫瘍に送達することにおける使用に適切である。このデバイスは、腫瘍の血管系に血液を供給する動脈に移植され得る。従って、このデバイスは、腫瘍に対して近位に移植される。これは、化学療法剤の全身レベルを減少させ、腫瘍に直接送達される薬剤の濃度を増大させる。任意の適切な腫瘍が処置され得、これらの腫瘍としては、星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、膵臓腺管癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺癌および大細胞肺癌、扁平上皮癌、気管支肺胞癌腫、上皮腺癌、およびそれらの肝臓転移、肝細胞癌、胆管癌、乳房腫瘍（例えば、腺管癌および小葉腺癌）、子宮頸部の扁平上皮癌および腺管癌、子宮および卵巣の上皮癌種、前立腺腺管癌、膀胱の移行性扁平上皮癌腫、軟組織肉腫および平滑筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
このデバイスはまた、膵臓障害を処置するために有用であり、膵管に配置され得る。この場合、生分解性または生体再吸収性のデバイスが好ましい。このデバイスはまた、他の管腔（尿管、尿道、胆管および脊柱が挙げられるが、これらに限定されない）に薬剤を送達するために、これらの部位に配置される場合の使用に適切である。
【００４９】
患者の状態における改善の所望の効果を達成するために投与することが必要な薬剤の用量は、いくつかの要因（症状の重篤度、患者の大きさおよび健康状態、ならびに拘束の発生からの経過時間、虚血または血管形成が挙げられる）に依存して、変化する。投与される好ましい量は、薬剤、患者および状況に依存する。
【００５０】
適切な投薬量範囲は、緩和をもたらすに十分大きいが、望ましくない副作用を誘導するほど大きくはない範囲である。必要な投薬量は、当業者によって決定され得る。好ましくは、薬剤がＶＩＰである場合、これは、約０．００１μｇ〜５００μｇの範囲で存在する。より好ましくは、このＶＩＰは、約１μｇ〜２５０μｇの量で存在する。好ましくは、薬剤がＮＰである場合、これは、約０．００１μｇ〜５００μｇの範囲で存在する。より好ましくは、ＮＰは、約１μｇ〜２５０μｇの量で存在する。ＶＩＰおよびＮＰは、組み合わせて使用される場合、その一方または両方の濃度は、応じて調節される。再狭窄を緩和（予防、阻害または処置）するために有効な言及された薬剤の任意の濃度は、本発明によって包含される。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「ＶＩＰ」および「ＮＰ」は、ネイティブな分子およびその誘導体をいう。ＶＩＰおよびＮＰは、ネイティブペプチドに実質的に類似である任意の天然または合成のペプチドを包含し、たとえ、そのペプチドがその活性を遺伝的にもしくは別の方法で改変または増強させるように操作されている可能性があるとしても、天然の活性を保持する。「実質的に類似」とは、ペプチドの狭窄阻害活性に必須でないアミノ酸残基がその活性を改変または増強使用とする試みにおいて改変されているが、そのペプチドがなおネイティブペプチドに対して高レベルのアミノ酸残基配列類似性を保持している、ペプチドを意味する。ＶＩＰは、血管拡張剤；血管弛緩剤（ｖａｓｏｒｅｌａｘａｎｔ）（これは、全身の血管抵抗（ＳＶＲ）を減少させる）；抗炎症剤であり；マイトジェン誘導性Ｔリンパ球増殖を阻害し；サイトカイン放出を阻害し；インターロイキン２生成を減少させ；血管平滑筋細胞増殖を阻害し；そして内皮の構成性一酸化窒素シンセターゼ（ｅｃＮＯＳ）（これは、内皮細胞において一酸化窒素（ＮＯ）を生成するための酵素である）を増強するので、有利である。ＮＰは、強力な血管拡張剤（プロスタサイクリンよりも２００倍高い）；血管弛緩剤；抗炎症剤であり、そしてマイトジェン誘導性Ｔリンパ球増殖を阻害し；サイトカイン放出を阻害し；インターロイキン２生成を減少させ；ｅｃＮＯＳを増強させ；血小板におけるｃＡＭＰを増大させて血小板凝集を阻害し、従って、血小板凝集を減少させるので、有利である。これはまた、ホスホリパーゼＡ２活性を阻害することによって、血小板凝集を減少させる。
【００５２】
適切な化学療法剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよび硫酸ビンデシン）、アドリアマイシン、硫酸ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン（ｄｕａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ロムスチン、塩酸メクロロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ペントスタチン、ピポブロマン、塩酸プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ストレプトゾトシン、タキソール、チオグアニン、ウラシルマスタードおよび抗癌抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「改善」とは、本願発明の処置を施した結果として発生した、患者の状態における任意の改善を意味する。これは、以前に予測されていたものを超える生存時間の任意の増加を含む。特によく応答する患者において、有効な心機能のいくらかの回復があるはずである。このことは、全ての狭窄の完全な治癒も、予防も意味していないが、目的とすることである。
【００５４】
「患者」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物としては、ヒト、家畜、競技用動物、および愛玩動物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、患者はヒトである。本発明による処置に適切な患者は、任意の手段によって生じた動脈狭窄に罹患した患者である。
【００５５】
薬剤は、当該分野で公知の任意の方法によって、送達系によって送達され得る。例えば、その薬剤は、送達系上にコーティングまたは送達系の中に吸収され得る。当該分野で公知の任意の生体適合性コーティング（発明の背景で議論されているものが挙げられるが、これらに限定されない）は、治療として有効な様式で薬剤を放出するのであれば、使用され得る。この生体適合性コーティングは、代表的には、それらの三次元構造が、保持されかつそのコーティングの特徴もしくはコーティングからの薬物の溶出によって放出されるべき薬物についてのデポーとして作用するポリマーである。適切なコーティングはまた、サッカリドおよびポリサッカリドである。多くのコーティングおよび固体用量送達組成物は、Ｒｏｓｅｒら、ＷＯ９６／０３９７８によって提供される。好ましくは、そのデバイスは、生分解性または生体再吸収性であり、薬剤のほぼゼロ次の放出速度を可能にする。
【００５６】
デバイスを作製またはコーティングする際の使用に適した材料としては、還元糖質、非還元糖質、および疎水的に誘導体化された糖質が挙げられるが、これらに限定されない。還元糖質としては、グルコース、マルトース、ラクトース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、マルツロース、イソ−マルツロースおよびラクツロースが挙げられるが、これらに限定されない。非還元糖質としては、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、スクロースおよびデキストランが挙げられるが、これらに限定されない。他の有用な糖質としては、糖アルコールおよび他の直鎖多価アルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリコシドが挙げられる。その糖アルコールグリコシドは、好ましくは、モノグリコシドであり、特に、ジサッカリド（例えば、ラクトース、マルトース、ラクツロースおよびマルツロース）の還元によって得られる化合物である。疎水性的に誘導体化された糖質は、少なくとも１つのヒドロキシル基が疎水性部分（エステルおよびエーテルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換された野生型の種々の糖質をいう。適切な糖質およびそれらの合成の多くの例としては、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−第２版．Ｃ．Ｋ  Ｌｅｅ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８０）において記載される。他の合成は、例えば、Ａｋｏｈら（１９８７）Ｊ．Ｆｏｏｄ．Ｓｃｉ．５２：１５７０；Ｋｈａｎら（１９９３）Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔｓ  ３４：７７６７  Ｋｈａｎ（１９８４）Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ５６：８３３−８４４；およびＫｈａｎら（１９９０）Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．１９８：２７５−２８３において記載される。このような糖質としては、ソルビトールヘキサアセテート、α−グルコースペンタアセテート、β−グルコースペンタアセテート、１−Ｏ−オクチル−β−Ｄ−グルコーステトラアセテート、トレハロースオクタアセテート、およびジ−Ｏ−メチル−ヘキサ−Ｏ−アセチルスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
薬剤のコーティングまたは含浸のためにどのような方法が使用されるとしても、治療的に有効な長さの時間の間に治療有効量の薬剤の緩慢な放出を可能にするはずである。例えば、局所的動脈の管腔または管への拡散による緩慢な放出は、有効である。当然のことながら、管腔の壁への薬物溶解が生じ、治療作用のいくらかの原因である。薬剤はまた、送達系の表面上に結合され、血液およびその成分または他の生理学的流体との化学的相互作用によって放出される。
【００５８】
薬剤は、他の生理学的に受容可能な成分とともに処方され得る。このような処方物は、適切な非毒性かつ非干渉成分を含み得る。このような成分としては、液体賦形剤、医薬品、薬剤、キャリアおよび物質（例えば、湿潤剤または乳化剤およびｐＨ緩衝化剤）挙げられるが、これらに限定されない。液体賦形剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で引用される全ての参考文献は、前出および後出ともに、本明細書中に参考として援用される。前述の発明は、明瞭さおよび理解を目的として、例示および例によりいくらか詳細に記載されてきたものの、特定の変更および改変が実施され得ることは当業者に明らかである。従って、説明および例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、添付の特許請求の範囲によって外延が決められるべきである。
【国際調査報告】
2005528956.tif 000002