(57)【要約】本発明は、低濃度のガラクトースおよびナトリウム供給源を含有する、特に子供（例えば幼児）に友好な脱水と戦うための水性製剤に関する。この脱水は、典型的には重症の下痢である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
25〜135mMの範囲内にある濃度のガラクトース、ナトリウムイオン供給源および水を含有する、脱水と闘うための水性製剤。
【請求項２】
請求項1に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるガラクトースの濃度が25〜130mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項３】
請求項1または2の何れか１項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるガラクトースの濃度が37〜120mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項４】
請求項1〜3の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるガラクトースの濃度が40〜120mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項５】
請求項1〜4の何れか1項に記載の水性製剤であって、前記ナトリウムイオン供給源が、任意にクエン酸ナトリウムと組合された塩化ナトリウムである水性製剤。
【請求項６】
請求項1〜5の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるナトリウムイオンの濃度が25〜100mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項７】
請求項1〜6の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるナトリウムイオンの濃度が30〜90mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項８】
請求項1〜7の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるナトリウムイオンの濃度が35〜90mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項９】
請求項1〜8の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるナトリウムイオンの濃度が45〜90mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項１０】
請求項1〜9の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるナトリウムの濃度が60〜90mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項１１】
請求項1〜10の何れか1項に記載の水性製剤であって、更に、当該水性製剤において20〜25mMの範囲内にある濃度でカリウムイオン供給源を含有する水性製剤。
【請求項１２】
請求項1〜11の何れか1項に記載の水性製剤であって、更に、グルコース、スクロース、デキストロース、フルクトース、ラクトースおよびマルトースからなる群より選択される1以上の追加の炭水化物を含有する水性製剤。
【請求項１３】
請求項1〜12の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該炭水化物の総濃度が50〜300mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項１４】
請求項1〜13の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該炭水化物の総濃度が50〜200mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項１５】
請求項1〜14の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該炭水化物の総濃度が55〜175mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項１６】
請求項1〜15の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該炭水化物の総濃度が60〜135mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項１７】
請求項1〜16の何れか1項に記載の水性製剤であって、当該炭水化物の総濃度が90〜130mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項１８】
請求項12〜17の何れか1項に記載の水性製剤であって、ガラクトースおよびグルコースが、有効なリハイドレーションにおけるナトリウム共輸送の炭水化物要求に応じるために十分な総量で存在し、当該ガラクトースとグルコースのモル濃度比が0.6:1〜1:0.6の範囲内にある水性製剤。
【請求項１９】
請求項18に記載の水性製剤であって、前記ガラクトースとグルコースのモル濃度比が0.8:1〜1:0.8の範囲内にある水性製剤。
【請求項２０】
請求項18または19の何れか１項に記載の水性製剤であって、ガラクトースとグルコースのモル濃度比が0.9:1〜1:0.9の範囲内にある水性製剤。
【請求項２１】
請求項18〜20の何れか１項に記載の水性製剤であって、ガラクトースとグルコースのモル濃度比が約1:1である水性製剤。
【請求項２２】
請求項12〜21の何れか１項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるグルコースの濃度が30〜135mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項２３】
請求項12〜22の何れか１項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるグルコースの濃度が35〜130mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項２４】
請求項12〜23の何れか１項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるグルコースの濃度が37〜120mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項２５】
請求項12〜24の何れか１項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるグルコースの濃度が40〜100mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項２６】
請求項12〜25の何れか１項に記載の水性製剤であって、当該水性製剤におけるグルコースの濃度が45〜80mMの範囲内にある水性製剤。
【請求項２７】
請求項1〜26の何れか１項に記載の水性製剤であって、当該グルコースの濃度が少なくとも部分的にグルコシドオリゴサッカライドによって満足される水性製剤。
【請求項２８】
請求項27に記載の水性製剤であって、当該グルコシドオリゴサッカライドがマルトデキストリンである水性製剤。
【請求項２９】
請求項1〜28の何れか１項に記載の水性製剤を形成するために水中に調合可能であり、ガラクトース、ナトリウムイオン供給源、任意の追加の炭水化物および任意の追加のイオン供給源を含有する組成物。
【請求項３０】
(A)脱水と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤、または(B)脱水と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤に調合可能な医薬品の製造のための、ガラクトースおよびナトリウムイオン供給源の使用。
【請求項３１】
(A)小児における脱水と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤、または(B)小児における脱水と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤に調合可能な薬物の製造のための、請求項30に記載のガラクトースおよびナトリウムイオン供給源の使用。
【請求項３２】
請求項30または31の何れか１項に記載の使用であって、脱水が下痢の症状である使用。
【請求項３３】
請求項1〜28の何れか１項に記載の水性製剤の有効投与量を当該対象に投与する工程を具備する、対象における脱水と闘う方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、当該対象が小児である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低濃度のガラクトースおよびナトリウムイオン供給源(例えば、ナトリウム塩)を含有する脱水と闘うための水性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
対象が、脱水およびこれに関連した無機塩の損失などの欠乏を患う多くの状況が存在する。例えば、運動はエネルギーの貯蔵所である身体を枯渇し、水分および無機塩の損失の原因となる発汗の速度を高める方向に作用する。これらの損失は、運動が延長される場合、特に、周囲の温度が温暖または高温である場合に著しくなる。脱水を導く他の状況は、例えば、エンテロトキシンの影響(例えば、第三世界において典型的なコレラなど)、ウイルスの影響(例えば、先進国において典型的なロタウイルスなど)、または術後の静止(例えば、GIの静止が重要である場合など)の結果として、過度な温度、栄養素の損失、発熱、下痢および嘔吐過度などを含む。或いは他の脱水を導き得る状況は、自己誘導(例えば、アルコール消費などによる)でもあり得る。極端な場合、体液および／または電解質の損失は臨床上重要であり、特に小児および高齢者においては生命さえ脅かし得るものである。
【０００３】
ヒトは、脱水状態にある場合または電解質不均衡を患っている場合には、効率よく機能しない。無機塩および／または高糖類(例えば、グルコースなど)の内容物を含むリハイドレーティング（再水和）飲料は、これらの異常との闘いにおいて良好に確立されている。しかしながら、当該グルコースの投与はインスリン応答の悪化を導き得る。
【０００４】
ガラクトースは、世界的な要求が極僅かであり、使用が稀であると報告されている天然に存在するヘキソースである。ガラクトースに関連する従来の刊行物には以下が含まれる：
(1) WO-A-01/28360(マラテイド(Marathade) Ltd)は、ガラクトースおよびクレアチンを含むスポーツにおける使用のための、または空腹若しくは疲労と闘うための高エネルギーマルチサッカライド食品(food products)を開示する；
(2) EP-A-0340491(バイオダイン(Biodyn) Ag)は、サッカライド成分が主にガラクトースである食品(food stuff)を開示する；
(3) WO-A-96/18313(ノッティンガム大学(University of Nottingham))は、クレアチン、インスリンおよびガラクトースなどの単一炭水化物を具備するクレアチン取り込みを増大するための製剤を開示する;
(4) WO-A-98/06418(マナテック(Mannatech), Inc)は、ガラクトースを具備する栄養補給支援および種々の異常を治療するためのダイエタリーサプリメントを開示する；
(5) US-A-5843921(ロサンゼルス小児病院(Childrens Hospital of Los Angeles))は、ガラクトースを含む単位当たり3g未満の簡単な糖類を含有する糖尿病の治療のための製剤を開示する;
(6) WO-A-96/08979(クアドラント・ホールディングス・ケンブリッジ(Quadrant Holdings Cambridge) Ltd)は、トレハロースおよびガラクトースを含有するスポーツ飲料を開示する；
(7) WO-A-90/02494(スベンスカ・メジャリアーナス・リクスフォレニング・エコノミ(Svenska Mejeriernas Riksforening Ekonomi) AB)は、脱塩および加水分解(hydrolised)された乳清濃縮物に由来するガラクトースを含有するスポーツ飲料を開示する；
(8) EP-A-349712(バイオダイン Ag)は、ラクトースハイドロキシレート(hydrosylate)の形態にある歯を保護する量のガラクトースを含む食品(foodstuff)を開示する；および
(9) EP-A-184121(バイオダイン Ag)は、ガラクトースIを含有するスクロース食品のための抗齲歯添加物を開示する。
【０００５】
US-A-5780094(Marathade Limited)は、高濃度のガラクトースおよび一部のグルコースを含むリハイドレーティングスポーツ飲料を開示する。腸における水分の吸収は、高濃度のガラクトースおよびグルコースを含むナトリウム共輸送により駆動される場合に、効率よく且つ効果的である。ガラクトースは、グルコースよりもより迅速に水分の腸吸収を有利に達成する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、ガラクトースおよびグルコース(乳中のラクトースの2構成糖)を効果的に代謝するように生理学的に適合されると、小児は、低濃度のガラクトースを使用して、効果的なリハイドレーション(rehydration)のためにナトリウム共輸送を利用することが可能であるという認識を基礎にしている。特に、本発明は、低濃度のガラクトースおよびナトリウム塩を含有し、例えば、下痢に起因する脱水と闘うための改善されたリハイドレーティング水性製剤(rehydrating aqueous formulation)に関する。
【０００７】
従って、一つの側面から見ると、本発明は、25〜135mMの範囲内にある濃度のガラクトース、ナトリウムイオン供給源および水を含有する脱水と闘うための水性製剤を提供する。
【０００８】
本発明の水性製剤は、一般的に、非常に厳しい脱水の治療において従来のグルコース含有のリハイドレーティング溶液よりもより効果的であるが、本発明がなければ当該脱水は小児に対して致死的となり得る。更に、ガラクトースは(グルコースと違い)、一次インスリン応答を誘引することもない。
【０００９】
好ましい態様において、当該水性製剤におけるガラクトースの濃度は、25〜130mM、好ましくは37〜120mM、より好ましくは40〜120mM、とりわけ好ましくは45〜90mMの範囲内にある。
【００１０】
本発明の水性製剤におけるナトリウムイオン供給源は、典型的にはナトリウム塩である。何れの生理学的に許容できるナトリウム塩も十分であろう。その例には、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが含まれる。対イオン(例えば、塩化物イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオンまたはクエン酸イオンなど)は、安定性および緩衝能力を与えることが可能であり、クエン酸ナトリウムは、特定の病因(例えば、ウイルスなど)による下痢に関連するアシドーシスに対しても有利である。塩化ナトリウムが好ましい。
【００１１】
ナトリウムイオンの濃度は、ナトリウム共輸送および電解質損失の補充を容易にするように調節してよい。好ましい態様において、当該水性製剤におけるナトリウムイオン濃度は、25〜100mM、好ましくは30〜90mM、特に好ましくは35〜90mM、より好ましくは45〜90mM、更により好ましくは60〜90mMの範囲内にある。(例えば、エンテロトキシンの影響により引き起こされる)重症の下痢における脱水と闘うためには、より高いナトリウム濃度が好ましい(例えば、80-90mM、例えば約90mMなど)。(例えば、ウイルスの影響により引き起こされ、または過ナトリウム血症の危険があるときの)重症ではない下痢症状の際の脱水と闘うためには、より低いナトリウム濃度が好ましい。
【００１２】
当該水性製剤の態様は、更に追加のイオン(例えば、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛など)の1以上の供給源を含有し、例えば、下痢の症状の際に失われるミネラルの補充を有利に達成する。追加のイオン供給源は、典型的には塩(例えば、無機塩)、例えば塩化物などである。
【００１３】
好ましくは、当該水性製剤は、カリウムイオン供給源(例えば、塩化カリウムなどのカリウム塩)を含有する。当該カリウム塩は、電解質損失を補充するのに役立つ。好ましい態様において、当該水性製剤におけるカリウムイオンの濃度は、5〜35mM、好ましくは10〜30mM、特に好ましくは15〜25mM、より好ましくは約20〜25mMの範囲内にある。
【００１４】
本発明の水性製剤の態様は、更に1以上の追加の炭水化物を含有する。本発明の態様において、当該1以上の追加の炭水化物は、消化され易いサッカライド、例えば、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライドおよびポリサッカライドからなる群の1以上から選択される消化され易いサッカライドであってもよい。これらは、天然または合成サッカライドであってもよい。例えば、当該1以上の追加の炭水化物は、グルコース、スクロース、デキストロース、フルクトース、ラクトースまたはマルトースからなる群より選択されてもよい。好ましくは当該追加の炭水化物は、モノサッカライド、特に好ましくはグルコースである。当該水性製剤のオスモル濃度が重要である状況(例えば、過浸透圧または等モルの溶液が逆に指示される場合など)では、マルトデキストリンまたはより高いオリゴサッカライドがグルコースの代わりに使用されてもよい。
【００１５】
好ましい態様において、当該水性製剤のガラクトースおよび任意の1以上の追加の炭水化物は、効果的なリハイドレーションのためのナトリウム共輸送の炭水化物要求に応じるのに十分な総量で存在する。好ましい態様では、当該炭水化物の総濃度は、50〜300mM、好ましくは50〜200mM、特に好ましくは55〜175mM、より好ましくは60〜135mM、とりわけ好ましくは90〜130mMの範囲内にある。
【００１６】
当該製剤の好ましい態様において、ガラクトースおよびグルコースは、効果的なリハイドレーションにおけるナトリウム共輸送の炭水化物要求に応じるのに十分な総量で存在する。典型的にはガラクトースとグルコースのモル濃度比は、0.6:1〜1:0.6、好ましくは0.8:1〜1:0.8、特に好ましくは0.9:1〜1:0.9の範囲内にあり、より好ましい当該モル濃度比は約1:1である。
【００１７】
好ましい態様において、当該水性製剤におけるグルコースの濃度は、30〜135mM、好ましくは35〜130mM、特に好ましくは37〜120mM、より好ましくは40〜100mM、とりわけ好ましくは45〜80mMの範囲内にある。
【００１８】
当該水性製剤のモル浸透圧濃度が重要な状況(例えば、過浸透圧または等モル浸透圧の溶液が禁忌の場合など)では、マルトデキストリンまたはより高分子量のオリゴサッカライドがグルコースの代わりに好ましく使用される。従って、好ましいグルコース濃度の範囲が、適切な鎖長を有するオリゴサッカライドの濃度によって満足されてもよい。例えば、60mMのグルコースの代わりに、平均鎖長６のマルトデキストリンを10mMで使用することが可能である。
【００１９】
一般的用途のための製剤は、典型的には、約1:2のナトリウムイオン濃度:炭水化物濃度の比を有してもよく、例えば、約60mMのナトリウムイオン濃度と総濃度120mMで存在するガラクトースおよびグルコースとを有してよい。そのような製剤は、脱水を導く状況が術後の静止(例えば、GIの静止が重要である場合など)の結果の下痢である場合でも、または脱水を導く状況が自己誘導(例えば、アルコール消費などによる)である場合でも有用であろう。
【００２０】
本発明の水性製剤は、何れかの都合のよい経路により投与されてよい。好ましくは当該水性製剤は経口投与に適合している。例えば、当該水性製剤は風味をよくしてもよく、この目的のために天然または合成の香味料、例えば、果実香味料(例えば、クロフサスグリ、イチゴ、リンゴ、柑橘類、レモン、ライム、オレンジまたはクランベリーなど)またはカフェインおよび甘味料を更に含有してもよい。
【００２１】
本発明の水性製剤は、生理学的に許容される安定剤、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸など)および保存剤(例えば、安息香酸ナトリウムまたはソルビン酸など)を所望に応じて更に含有してもよい。
【００２２】
投与量は、一般的に脱水の程度および対象の背格好および年齢に依存する。一般的には、当該用量は、実際のまたは予想される体液の損失に等しいか、それよりも僅かに多いことと、適切な間隔で投与されることが望ましい。典型的には、水性製剤の用量は100〜250mLの範囲内にある。
【００２３】
クエン酸は、クエン酸イオンの部分的または総合的な補充のためと、緩衝の目的のために(典型的にはpHは2〜6の範囲内に維持される)、当該水性製剤に添加されてもよい。ナトリウムまたは他のイオン供給源がクエン酸塩および／またはクエン酸であり、それらが添加される場合には、当該水性製剤におけるクエン酸イオンの濃度は、5〜30mM、好ましくは10〜25mM、特に好ましくは10〜15mMの範囲にあってもよい。リン酸塩も代替えの緩衝剤として使用されてよい。
【００２４】
当該ナトリウム(および任意の追加のイオン)の供給源が塩化物塩である場合、当該水性製剤における塩化物イオンの濃度は、10〜100mM、好ましくは30〜90mM、より好ましくは40〜85mM、とりわけ好ましくは45〜80mMの範囲内にあってよい。重症な下痢症状の際の脱水と闘うためには、より高い塩化物イオン濃度が好ましい(例えば、70-80mM、例えば、約80mMなど)。
【００２５】
本発明の水性製剤は、水性溶液、水性分散剤または水性懸濁液であってよい。好ましくは当該水性製剤は水溶液である。好ましくは当該水性製剤(例えば、溶液)は、再構成水性製剤(例えば、溶液)である。例えば、本発明の再構成水性製剤は、末端消費者によって、使用時にガラクトースおよびナトリウムイオン供給源(並びに任意の追加のイオンの1以上の供給源および1以上の追加の炭水化物)を含有する組成物から、適切な量の水性溶媒(例えば、水など)の添加によって再構成されてよい。
【００２６】
更なる側面からみると、本発明は、先に説明した水性製剤を形成するために水中に調合可能(例えば、溶解可能)な組成物であって、前記組成物はガラクトース、ナトリウムイオン供給源、任意の追加の炭水化物および任意の追加のイオン供給源を含有する組成物を提供する。例えば、当該組成物は、特定量の水性溶媒(例えば、水など)中で25〜135mMの範囲内の濃度を形成するために十分な量のガラクトースと、ナトリウムイオン供給源とを含有する。
【００２７】
本発明の組成物は、何れかの適切な固体または液体形態で提供されてよい。例えば、当該組成物は、粉末(例えば、発泡性または非発泡性粉末)のような固体形態若しくは錠剤形態、またはゲル若しくは液体濃縮物形態などの液体形態で提供されてもよい。
【００２８】
更なる側面からみると、本発明は、ガラクトースおよびナトリウムイオン供給源の使用であって、(A)脱水と闘う(例えば、治療または予防する)ための水性25〜135mMガラクトース製剤、または(B)脱水と闘う(例えば、治療または予防する)ための水性25〜135mMガラクトース製剤に調合可能な(例えば、水に溶解可能な)医薬品の製造のための使用を提供する。
【００２９】
本発明の使用の好ましい態様において、当該水性25〜135mMガラクトース製剤は先に説明した通りである。
【００３０】
本発明の使用の好ましい態様において、当該医薬品は先に説明した通りの組成物である。
【００３１】
好ましい態様において、本発明は、(A)脱水および関連する欠乏と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤、または(B)脱水および関連する欠乏と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤に調合可能な医薬品の製造のための、ガラクトースおよびナトリウムイオン供給源の使用を提供する。当該関連する欠乏は、例えば、ミネラル損失、電解質不均衡などであってもよい。
【００３２】
好ましい態様において、本発明は、(A)小児(例えば、乳児など)における脱水と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤、または(B)小児(例えば、乳児など)における脱水と闘うための水性25〜135mMガラクトース製剤に調合可能な医薬品の製造のための、ガラクトースおよびナトリウムイオン供給源の使用を提供する。
【００３３】
好ましくは、当該脱水および(現れた場合の)関連する欠乏は、下痢の症状である。当該下痢は、例えば、エンテロトキシンの影響(例えば、第三世界において典型的なコレラなど)、ウイルスの影響(例えば、先進国において典型的なロタウイルスなど)、または術後の静止(例えば、GIの静止が重要な場合など)の結果であってもよい。当該各成分の濃度は、中症、軽症または重症の下痢によって引き起こされる脱水および関連する欠乏の治療を最適に行えるように調節すればよい。重症な下痢症状の際の脱水と闘うためには、より高いナトリウムおよび塩素濃度が好ましい。或いは、脱水を導き得る状況は、自己誘導(例えば、アルコール消費などによる)であってもよい。
【００３４】
本発明の使用の好ましい態様において、当該脱水または関連する欠乏は、生命を脅かすものである。
【００３５】
更に、更なる側面からみると、本発明は対象における脱水と闘う方法であって、先に説明した水性製剤の有効投与量を対象に投与すること工程を具備する方法を提供する。
【００３６】
また更に、更なる側面からみると、本発明は、対象における脱水および関連する欠乏と闘う方法であって、先に説明した水性製剤の有効投与量を当該対象に投与する工程を具備する方法を提供する。
【００３７】
当該対象は何れの年齢であってもよいが、好ましくは、当該対象は小児(例えば、乳児など)である。好ましくは当該脱水および(現れる場合の)関連する欠乏は、下痢(例えば、重症の下痢など)の症状である。当該下痢は、例えば、エンテロトキシンの影響(例えば、第三世界において典型的なコレラなど)、ウイルスの影響(先進国において典型的なロタウイルスなど)、または術後の静止(例えば、GIの静止が重要である場合など)の結果であってもよい。或いは、脱水を引き起こし得る状況が自己誘導性(例えば、アルコール消費などによる)であってもよい。
【実施例】
【００３８】
更に、非限定的意味において、関連する以下の例を参照して本発明を説明する。
【００３９】
9種類の再構成水性製剤A、A1およびB-Hを、水中での再構成後に表1に示す成分および濃度を有するように製造した。
【表１】
2005508984.tif 000002
【００４０】
一定の量が特定の量の水に溶解されたときに、その明記された濃度が得られるように、予め計量された成分の固体混合物を調製した。当該組成物を再構成するために添加される水の単位量は1000mL以下であってもよい。典型的には250mLが適切であり、一回の投与量は、適切な間隔で投与される1、2または3本の250mL単位量で構成されてもよい。各水性製剤は、所望に応じて、飲みやすくするためにレモン、ライム、クロフサスグリ、オレンジ、柑橘類またはクランベリーを使用して香味をつけてもよい。
【００４１】
組成物F、GおよびHのナトリウム濃度は夫々60、40および90mMであり、塩化物濃度は夫々45、45および80mMである。より高いナトリウムおよび塩化物濃度は、重症の下痢の効果的な治療のために望ましい。従って、組成物F、GおよびHは、中症、軽症および重症の下痢の治療において夫々有効である。
【００４２】
一般的目的のための製剤I、J、K、L、MおよびNを表２に示す。
【表２】
2005508984.tif 000003
【国際調査報告】
2005508984.tif 000004
2005508984.tif 000005
2005508984.tif 000006
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