(57)【要約】本発明は置換チオアセトアミドの化学的組成物、その製造方法および疾病の処置における組成物の使用に対向する。
2005507938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
2005507938.tif 000079
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してＣ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールから選ばれ；
ここで、Ａｒ１もしくはＡｒ２の各々は場合により、独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化２】
2005507938.tif 000080
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないかまたはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかのいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されてもよく；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ＹはＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−，Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−から選ばれ；ただし、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｙ−である場合には、ｍおよびｎは０ではなく；Ｒ３およびＲ４は同じか異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選ばれ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではなく；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は同じか異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選ばれ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではなく；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ｐは１、２、３もしくは４であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２であり；
ただし、Ａｒ１がフェニルであり且つＡｒ２がフェニルもしくはピリジルである場合には、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンではあり得ず；
さらに、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、ｑ＝１、ｍおよびｎ＝０、Ｙが
【化３】
2005507938.tif 000081
であり、且つＲ３がＨである場合には、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルではない］の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2005507938.tif 000082
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同じか異なり、そして各々チオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、または−Ｎ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−の１〜３個の原子を含んでなる他の５もしくは６員の複素環式化合物から選ばれ、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２は共にフェニルではなく、そしてＡｒ１がフェニルである場合には、Ａｒ２はピリジルではなく；
Ｒ１−Ｒ４は同じか異なり、そして各々Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから選ばれるか、またはＲ１−Ｒ４のいずれも一緒になって３〜７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成することができ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではなく；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立してＨもしくは低級アルキルであり；そして
ｎは０、１もしくは２であり；そして
さらに、Ａｒ１もしくはＡｒ２の各々は場合により、独立して、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１もしくは−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここで、Ｒ１２およびＲ１２Ａは同じか異なり、そして各々は独立してＨ、１〜４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６〜１０個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選ばれ；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここで、ｙは０、１もしくは２であり；および
ｅ）１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニルもしくは２〜８個の炭素のアルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、１〜４個の炭素のアルキル、２〜５個の炭素のアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素のアルコキシによって置換されているかのいずれかである５〜７個の炭素の単糖、ここで、Ｘ２はＯ、ＳもしくはＮＲ８である、から選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１個以上の置換基により場合によっては置換されてもよく；ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＨもしくは１〜４個の炭素を有するアルキルであり；
ｐは１〜４であり；そしてここで、
１）Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨ、１〜４個の炭素の非置換アルキルもしくは置換アルキルであるか；または
２）Ｒ９およびＲ１０は一緒になってＸ１が−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選ばれる式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−の結合基を形成する、
のいずれかである］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型。
【請求項３】
式（ＩＩ−Ａ）：
【化５】
2005507938.tif 000083
［式中、
Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって各々独立して、
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換されてもよい６員の芳香族炭素環式環；および
ｂ）以下の
ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子により置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子または２個の窒素原子により置換されているか；または
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素と２個の窒素原子または１個の硫黄と２個の窒素原子により置換されている、
いずれかの５員の芳香族炭素環式環：
から選ばれ；
ここで、環Ａおよび環Ｂは各々独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化６】
2005507938.tif 000084
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は同じか異なり、そして各々Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選ばれ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではないか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ＹはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−から選ばれ；ただし、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｙ−である場合には、ｍおよびｎは０ではあり得ず；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは０、１、２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２である］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化７】
2005507938.tif 000085
［式中、
Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｒ１−Ｒ４は同じか異なり、そして各々Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選ばれるか、またはＲ１−Ｒ４のいずれも一緒になって３〜７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成することができ；
Ｒ５はＨ、低級アルキルもしくは−ＯＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨもしくは低級アルキルであり；そして
環Ａは、それが結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換されてもよい６員の炭素環式環；および
ｂ）以下の
ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子により置換されていてもよいか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子または２個の窒素原子により置換されていてもよいか；または
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素と２個の窒素原子または１個の硫黄と２個の窒素原子により置換されていてもよい、
いずれかの５員の炭素環式環：
から選ばれる］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型。
【請求項５】
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して−Ｎ−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−の１〜３個の原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリールから選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１およびＡｒ２が３−チエニルである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がフェニルであり、そしてＡｒ２が−Ｎ−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−の１〜３個の原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立してフェニル、チエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｙが
【化８】
2005507938.tif 000086
である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｙがフェニレンである、請求項１２の化合物。
【請求項１５】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１の化合物。
【請求項１６】
ＹがＣ１アルキレンであり；そしてｍおよびｎ＝０である、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
式（Ｖ）：
【化９】
2005507938.tif 000087
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してＣ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールから選ばれ；
ここで、Ａｒ１もしくはＡｒ２の各々は場合により、独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化１０】
2005507938.tif 000088
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されてもよく；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ＪはＣ２−Ｃ４アルキレンもしくはＱ−ＣＯ−であり；
ＱはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｐは１、２、３もしくは４であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２である］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型。
【請求項１８】
Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、そしてｑ＝１である、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
式（ＶＩ）：
【化１１】
2005507938.tif 000089
の化合物を形成するためにｑが１であり、そしてＪがＱ−ＣＯである、請求項１７の化合物。
【請求項２０】
ｑ＝１である、請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立してフェニルおよび３−チエニルから選ばれ、そしてｑ＝１である、請求項１の化合物。
【請求項２２】
化合物が表１にしたがって選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項２３】
化合物が表２Ａにしたがって選ばれる、請求項１９の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ１およびＡｒ２が同じか異なり、そして各々チオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールから選ばれる、請求項２の組成物。
【請求項２５】
ｑ＝１である、請求項３の化合物。
【請求項２６】
環ＡおよびＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立してフェニレン、チエニレン、イソチアゾリレン、ピリジレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレンから選ばれる、請求項３の化合物。
【請求項２７】
環Ａがフェニレンである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
環Ｂがフェニレンである、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｘが結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３の化合物。
【請求項３０】
Ｙがフェニレンである、請求項３の化合物。
【請求項３１】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項３の化合物。
【請求項３２】
環ＡおよびＢがフェニレンであり；Ｘが結合であり；ＹがＣ１アルキレンであり；そしてｍおよびｎ＝０である、請求項３の化合物。
【請求項３３】
式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2005507938.tif 000090
［式中、
Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって各々独立して、
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換されてもよい６員の芳香族炭素環式環；および
ｂ）以下の
ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子により置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子または２個の窒素原子により置換されているか；または
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素と２個の窒素原子または１個の硫黄と２個の窒素原子により置換されている、
いずれかの５員の芳香族炭素環式環：
から選ばれ；
ここで、環Ａおよび環Ｂは各々独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化１３】
2005507938.tif 000091
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかのいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されてもよく；
ＪはＣ２−Ｃ４アルキレンもしくはＱ−ＣＯ−であり；
ＱはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２である］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型。
【請求項３４】
環ＡおよびＢがベンゾであり；Ｘが結合もしくは−Ｏ−であり、そしてｑ＝１である、請求項３３の化合物。
【請求項３５】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2005507938.tif 000092
の化合物を形成するためのｑが１であり；そしてＪがＱ−ＣＯ−である、請求項３３の化合物。
【請求項３６】
環ＡおよびＢがベンゾであり；そしてＸが結合もしくは−Ｏ−である、請求項３５の化合物。
【請求項３７】
化合物が表２にしたがって選ばれる、請求項３の化合物。
【請求項３８】
化合物が表２Ｂにしたがって選ばれる、請求項３５の化合物。
【請求項３９】
環Ａがチオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールから選ばれる、請求項４の化合物。
【請求項４０】
請求項１，２，３，４，１７もしくは３３の化合物の治療的に有効な量を被験者に投与することを含んでなる、それを必要とする該被験者における疾病もしくは障害の処置方法。
【請求項４１】
化合物が眠気、疲れ（ｔｉｒｅｄｎｅｓｓ）、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動性障害、認識機能障害もしくは疲労（ｆａｔｉｇｕｅ）の処置のため；および覚醒の増進、食欲の刺激もしくは体重獲得の刺激のために投与される、請求項４０の方法。
【請求項４２】
化合物が脳皮質の機能減退に関わる障害の処置のために投与される、請求項４０の方法。
【請求項４３】
化合物が鬱病、統合失調症および慢性疲労症候群の処置のために投与される、請求項４２の方法。
【請求項４４】
１種以上の製薬学的に許容しうる添加物との混合物中に請求項１，２，３，４，１７もしくは３３の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連特許出願の引用】
【０００１】
本発明出願は２００１年１０月２６日提出の米国特許出願第１０／０１４，６４５号に対して優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は化学的組成物、その製造方法および組成物の使用に関する。特に、本発明は置換チオアセトアミドを含有する組成物、ならびに眠気の処置、覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）の増進、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠無呼吸、摂食障害の処置、食欲および体重獲得の刺激、注意欠陥多動性障害（”ＡＤＨＤ”）の処置、限定されるものではないが、鬱病、精神分裂病、疲労、特に、神経学的疾患、例えば多発性硬化症に関わる疲労、慢性疲労症候群を含む、脳皮質の機能減退に関わる障害における機能の亢進、および認識機能障害の改善を含む、疾病の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書において開示される化合物は、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）の生物学的および化学的類似体に関する。２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドまたは２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしてまた既知であるモダフィニル、Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓは、覚醒増進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、その構造は特許文献１および特許文献２に記述されており、そしてこれは睡眠発作に関わる過度の白昼の眠気の処置における使用のために、米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。モダフィニルは、引用特許に記載されるように、アポモルフィン、アンフェタミン、レセルピン、オキソトレモリン、ヒプノチクス、ヨヒンビン、５−ヒドロキシトリプトファンおよびモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む、種々の薬剤と組み合わせていくつかの行動症状の処置のために試験された。ラセミ混合物の製造方法は特許文献２に記述されており、そして左旋性異性体の製造方法は特許文献３に記述されている（両者とも引用によって本明細書に組み入れられている）。左旋性異性体は、過眠症、鬱病、アルツハイマー病の処置のために有用であり、そして特に初老期の痴呆および記憶喪失の症候に対して活性を有することが報告されている。
【０００４】
モダフィニルの一次薬物学的活性は覚醒を増進することである。モダフィニルはラット（Ｔｏｕｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｅｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，１９９７）、ネコ（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）、イヌ（Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）および非ヒト霊長類（Ｈｅｒｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）において、ならびに臨床状況、例えば睡眠無呼吸（イングリッシュ・ブルドッグの呼吸を障害した睡眠モデル）（Ｐａｎｃｋｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）および睡眠発作（睡眠発作性イヌ）（Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）を模倣するモデルにおいて覚醒を増進する。
【０００５】
また、モダフィニルは、中枢神経系において活性を有する薬剤として、そしてパーキンソン病の処置（特許文献４）；虚血による脳組織の保護（特許文献５）；尿および便の失禁の処置（特許文献６）；および睡眠無呼吸の処置および中枢起源の障害の処置（特許文献７）における有用な薬剤として記述されている。特許文献８は約２００ミクロン未満の一定粒径のモダフィニル製剤を記述している。さらに、モダフィニルは摂食障害の処置において、あるいはヒトもしくは動物において体重獲得を増進するため、または食欲を刺激するために（引用によって本明細書に組み入れられている特許文献９）、あるいは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または疲労、特に多発性硬化症に関わる疲労（引用によって本明細書に組み入れられている特許文献１０）の処置において使用されてもよい。
【０００６】
数種の公開された特許出願は、モダフィニルの誘導型および種々の障害の処置におけるモダフィニル誘導体の使用を記述している。例えば、特許文献１１は、フェニル基がＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＮＯ２，ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはメチレンジオキシにより置換されており、そしてアミドがＯＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４炭化水素基により置換されているモダフィニルの類似体を記述している。これらの組成物は、薬物誘導性の眠気、特にがん患者へのモルフィンの投与に関わる眠気を処置するために有用であると記述されている。
【０００７】
同様に、特許文献１２は、スルフィニルとカルボニル基間に伸長アルキル鎖を有し、そしてＮＲ３Ｒ４がＮＨＯＨであるモダフィニル誘導体を含むベンズヒドリルスルフィニル誘導体を記述している。これらの化合物は中枢神経系の障害を処置するための治療において有用であると記述されている。
【０００８】
特許文献１３は栄養補給行動を改変するために有用であるモダフィニル誘導体を記述している。記述されたモダフィニルの改変は、フェニル基の１個の３位におけるクロロ基および第２のフェニルを置換したピリジル、２−炭素の位置における水素の１もしくは２個のメチル基による置換を含み、アミド水素はＨ、ピリジル−メチルまたはエチル基から選ばれる１もしくは２個の基により置換されていてもよく、そしてさらにこの場合硫黄は酸化されていない。
【０００９】
また、特許文献１４は摂食行動を改変するために有用であると言われる改変モダフィニル化合物を記述している。記述された化合物は、第１のフェニル基における４−フルオロ−、３−フルオロ−および４−クロロ−の置換ならびに第２のフェニルにおける４−フルオロ−もしくは３−フルオロ−置換を含む。また、アミドがＯＨもしくはイソプロピル基による置換を含む置換が記述されている。
【００１０】
ＴｅｒａｕｃｈｉらはＡＴＰアーゼ阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体を記述している（非特許文献１）。特に、数種のＮ−アルキル置換２−（ベンズヒドリルスルフィニル）ニコチンアミドが記述されている。
【００１１】
特許文献１５および特許文献１６はベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体を記述している。特に、スルフィドとカルボニルとの間にフェニルと置換フェニルリンカー、および末端アミド位に置換アリールを含有するモダフィニルのスルフィド誘導体が開示されている。
【００１２】
末端フェニル基が結合基によって束縛される他のモダフィニル誘導体が開示された。例えば、特許文献１７では、末端アミド位に置換アリールを有するある種のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体が報告されている。
【００１３】
他のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体は非特許文献２（ペプチド合成における試薬として有用なＥｌｌｍａｎ試薬のキサンテニル誘導体の製造）；非特許文献３（ペプチド合成における試薬として有用なＳ−キサンテニル保護したシステイン誘導体の製造）；および非特許文献４（チオグリコール酸のチアキサンテノール誘導体）において開示されている。
【００１４】
かくして、有利な性質を保持する新規な化合物の種類に対するニーズが存在する。置換チオアセトアミドとして本明細書に言及される化合物の種類が、眠気の処置、覚醒の増進、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠無呼吸、摂食障害の処置、食欲および体重獲得の刺激、注意欠陥多動性障害の処置、限定されるものではないが、鬱病、精神分裂病、疲労、特に、神経学的疾患、例えば多発性硬化症に関わる疲労、慢性疲労症候群を含む、脳皮質の機能減退に関わる障害における機能の亢進、および認識機能障害の改善を含む、疾病もしくは障害を処置もしくは予防するための薬剤として有用であることが見い出された。本発明はこれらならびに他の重要な目的に対向する。
【特許文献１】
フランス特許第７８  ０５  ５１０号
【特許文献２】
米国特許第４，１７７，２９０（’２９０）号
【特許文献３】
米国特許第４，９２７，８５５号
【特許文献４】
米国特許第５，１８０，７４５号
【特許文献５】
米国特許第５，３９１，５７６号
【特許文献６】
米国特許第５，４０１，７７６号
【特許文献７】
米国特許第５，６１２，３７９号
【特許文献８】
米国特許第５，６１８，８４５号
【特許文献９】
米国暫定特許出願第６０／１５０，０７１号
【特許文献１０】
米国暫定特許出願第６０／１４９，６１２号
【特許文献１１】
ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２５３２９
【特許文献１２】
米国特許第４，０６６，６８６号
【特許文献１３】
ＰＣＴ公開ＷＯ９５／０１３３３
【特許文献１４】
ＰＣＴ公開ＷＯ９５／０１１７１
【特許文献１５】
米国特許第４，９８０，３７２号
【特許文献１６】
米国特許第４，９３５，２４０号
【特許文献１７】
米国特許第５，５６３，１６９号
【非特許文献１】
Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３１３−３２１
【非特許文献２】
Ａｎｎｉｓ，Ｉ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．１５ｔｈ（ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｄａｔｅ  １９９７）３４３−３４４，１９９９
【非特許文献３】
Ｈａｎ，Ｙ．Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３８４１−３８４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の１つの態様は、一部分、種々の新規な置換チオアセトアミドを提供する。また、本発明の他の態様は、それらの製薬学的組成物、それらの製造方法および疾病の処置における化合物の使用を含む。
【００１６】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ−Ａ）：
【００１７】
【化１】
2005507938.tif 000003
【００１８】
の化合物が提供される。
構成メンバーおよび好適な実施態様は以下に詳細に開示される。
【００１９】
本発明のその他の態様では、式（Ｉ）：
【００２０】
【化２】
2005507938.tif 000004
【００２１】
の化合物が提供される。
構成メンバーおよび好適な実施態様は以下に詳細に開示される。
【００２２】
本発明のその他の目的は、式（ＩＩ−Ａ）：
【００２３】
【化３】
2005507938.tif 000005
【００２４】
の化合物を提供することである。
構成メンバーおよび好適な実施態様は以下に詳細に開示される。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化４】
2005507938.tif 000006
【００２７】
の化合物を提供することである。
構成メンバーおよび好適な実施態様は以下に詳細に開示される。
【００２８】
本発明のその他の目的は、眠気の処置、覚醒の増進、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠無呼吸、摂食障害の処置、食欲および体重獲得の刺激、注意欠陥多動性障害の処置、限定されるものではないが、鬱病、精神分裂病、疲労、特に、神経学的疾患、例えば多発性硬化症に関わる疲労、慢性疲労症候群を含む、脳皮質の機能減退に関わる障害における機能の亢進、および認識機能障害の改善を含む、疾病もしくは障害を処置もしくは予防するための方法を提供することである。
【００２９】
本発明のその他の目的は、組成物が１種以上の製薬学的に許容しうる添加物および本発明の化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量、または製薬学的に許容しうる塩もしくはそのエステル型を含有する本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供することである。
【００３０】
置換チオアセトアミドのこれらおよび他の目的、特徴および利点は、以下に示す特許開示の詳細な記述において開示されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
１つの実施態様では、本発明は式（Ｉ−Ａ）：
【００３２】
【化５】
2005507938.tif 000007
【００３３】
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してＣ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールから選ばれ；
この場合、Ａｒ１もしくはＡｒ２の各々は独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【００３４】
【化６】
2005507938.tif 000008
【００３５】
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により場合によっては置換されてもよく；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ＹはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−から選ばれ；ただし、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｙ−である場合には、ｍおよびｎは０ではなく；Ｒ３およびＲ４は同じか異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選ばれ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではなく；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は同じか異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選ばれ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではなく；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ｐは１、２、３もしくは４であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２であり；
ただし、Ａｒ１がフェニルであり、そしてＡｒ２がフェニルもしくはピリジルである場合には、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンではあり得ず；
さらに、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、ｑ＝１、ｍおよびｎ＝０、Ｙが
【００３６】
【化７】
2005507938.tif 000009
【００３７】
であり、そしてＲ３がＨである場合には、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルではない］の新規化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉ）：
【００３９】
【化８】
2005507938.tif 000010
【００４０】
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は同じか異なり、そして各々チオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、および−Ｎ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−の１〜３個の原子を含んでなる他の５もしくは６員の複素環式化合物から選ばれ、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２は共にフェニルではなく、そしてＡｒ１がフェニルである場合には、Ａｒ２はピリジルではなく；Ｒ１−Ｒ４は同じか異なり、そして各々はＨ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから選ばれるか、またはＲ１−Ｒ４のいずれも一緒になって３〜７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成することができ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではなく；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立してＨもしくは低級アルキルであり；そしてｎは０、１もしくは２であり；そして
さらに、Ａｒ１もしくはＡｒ２の各々は独立して、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１もしくは−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここで、Ｒ１２およびＲ１２Ａは同じか異なり、そして各々は独立してＨ、１〜４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６〜１０個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選ばれ；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここで、ｙは０、１もしくは２であり；および
ｅ）１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニルもしくは２〜８個の炭素のアルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、１〜４個の炭素のアルキル、２〜５個の炭素のアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素のアルコキシによって置換されているかいずれかである５〜７個の炭素の単糖、ここで、Ｘ２はＯ、ＳもしくはＮＲ８であるから選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１個以上の置換基により場合によっては置換されてもよく；ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＨもしくは１〜４個の炭素を有するアルキルであり；
ｐは１〜４であり；そしてここで、いずれか
１）Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨ、１〜４個の炭素の非置換アルキルもしくは置換アルキルであるか；または
２）Ｒ９およびＲ１０は一緒になってＸ１が−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選ばれる式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−の結合基を形成する］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型が提供される。
【００４１】
本発明の好適な実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は同じか異なり、そして各々チオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、または−Ｎ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−の１〜３個の原子を含んでなる他の５もしくは６員の複素環式化合物から選ばれ、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２は共にフェニルではなく；Ｒ１−Ｒ４は同じか異なり、そして各々Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから選ばれるか、またはＲ１−Ｒ４のいずれも一緒になって３〜７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成することができ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではなく；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立してＨもしくは低級アルキルであり；そしてｎは０、１もしくは２であり；そしてさらに、
Ａｒ１もしくはＡｒ２の各々は独立して、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１もしくは−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここで、Ｒ１２およびＲ１２Ａは同じか異なり、そして各々は独立してＨ、１〜４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６〜１０個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選ばれ；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここで、ｙは０、１もしくは２であり；および
ｅ）１〜８個の炭素のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニルもしくは２〜８個の炭素のアルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、１〜４個の炭素のアルキル、２〜５個の炭素のアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素のアルコキシによって置換されているかいずれかである５〜７個の炭素の単糖、ここで、Ｘ２はＯ、ＳもしくはＮＲ８である、から選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１個以上の置換基により場合によっては置換されてもよく；ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＨもしくは１〜４個の炭素を有するアルキルであり；
ｐは１〜４であり；そしてここで、いずれか
１）Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨ、１〜４個の炭素の非置換アルキルもしくは置換アルキルであるか；または
２）Ｒ９およびＲ１０は一緒になってＸ１が−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選ばれる式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−の結合基を形成する、式（Ｉ）の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型が提供される。
【００４２】
本発明のその他の実施態様では、式（ＩＩ−Ａ）：
【００４３】
【化９】
2005507938.tif 000011
【００４４】
［式中、
Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって各々独立して、
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換されてもよい６員の芳香族炭素環式環；および
ｂ）いずれか
ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子により置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子または２個の窒素原子により置換されているか；または
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素と２個の窒素原子または１個の硫黄と２個の窒素原子により置換されている、５員の芳香族炭素環式環：
から選ばれ；
この場合、環Ａおよび環Ｂは各々独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【００４５】
【化１０】
2005507938.tif 000012
【００４６】
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は同じか異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選ばれ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではない；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は同じか異なり、そして各々はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから選ばれ、ただし、Ｒ３およびＲ４は共にＯＨではない；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ＹはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−から選ばれ；ただし、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｙ−である場合には、ｍおよびｎは０ではあり得ず；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは０、１、２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２である］
の新規化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型が提供される。
【００４７】
さらなる実施態様では、式（ＩＩ）：
【００４８】
【化１１】
2005507938.tif 000013
【００４９】
［式中、
Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｍは０、１、２もしくは３であり；ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１−Ｒ４は同じか異なり、そして各々はＨ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選ばれるか、またはＲ１−Ｒ４のいずれも一緒になって３〜７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成することができ；Ｒ５はＨ、低級アルキルもしくは−ＯＨであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨもしくは低級アルキルであり；そして環Ａは、それが結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換されてもよい６員の炭素環式環；および
ｂ）いずれか
ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子により置換されていてもよいか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子または２個の窒素原子により置換されていてもよいか；または
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素と２個の窒素原子または１個の硫黄と２個の窒素原子により置換されていてもよい、５員の炭素環式環：
から選ばれる］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型が提供される。
【００５０】
特定の実益を保持する構造的に関連した化合物のいずれの群に関しても、ある種の基および立体配置はそれらの最終使用の応用において本発明の化合物のために好適である。
【００５１】
式（Ｉ−Ａ）または（ＩＩ−Ａ）の若干の実施態様では、Ｙ＝−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）であって、式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；そして場合によっては、いずれかＲ１もしくはＲ２はいずれかＲ３もしくはＲ４と組み合わされて、５〜７員の複素環式環を形成することができる。若干の特定の実施態様では、Ｒ１はＲ３と組み合わされて化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【００５２】
【化１２】
2005507938.tif 000014
【００５３】
［式中、ｗは２、３もしくは４である］を形成する。
【００５４】
式（Ｉ−Ａ）のある実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して−Ｎ−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−の１〜３個の原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリールから選ばれる。好ましくはｑ＝１。好適な実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してチエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルから選ばれ、より好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２はチエニルであり、そして特に、Ａｒ１およびＡｒ２は３−チエニルである。他の好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である。その他の好適な実施態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。ある好適な実施態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そして好ましくは、ｍ＝０もしくは１およびｎ＝０もしくは１。より好ましくは、Ｙは
【００５５】
【化１３】
2005507938.tif 000015
【００５６】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。もっとも好ましくは、Ｙはフェニレンである。その他のより好適な実施態様では、Ｙは
【００５７】
【化１４】
2005507938.tif 000016
【００５８】
である。
【００５９】
なおその他の実施態様では、Ｙはフラニレンである。さらなる好適な実施態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【００６０】
【化１５】
2005507938.tif 000017
【００６１】
である。
【００６２】
式（Ｉ−Ａ）の他の実施態様では、Ａｒ１はフェニルであり、そしてＡｒ２は−Ｎ−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−の１〜３個の原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリールである。好ましくはｑ＝１。他の好適な実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してフェニル、チエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルである。さらなる好適な実施態様では、Ａｒ１はフェニルであり、そしてＡｒ２はチエニル、イソチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルであり、そしてより好ましくは、Ａｒ１はフェニルであり、そしてＡｒ２はチエニルであり、そして特に、Ａｒ２は３−チエニルである。他の好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である。その他の好適な実施態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。ある好適な実施態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そして好ましくは、ｍ＝０もしくは１およびｎ＝０もしくは１。より好ましくは、Ｙは
【００６３】
【化１６】
2005507938.tif 000018
【００６４】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。もっとも好ましくは、Ｙはフェニレンである。その他のより好適な実施態様では、Ｙは
【００６５】
【化１７】
2005507938.tif 000019
【００６６】
である。
【００６７】
なおその他の実施態様では、Ｙはフラニレンである。さらなる好適な実施態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【００６８】
【化１８】
2005507938.tif 000020
【００６９】
である。
【００７０】
式（Ｉ−Ａ）のその他の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルである。好ましくはｑ＝１。他の好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である。その他の好適な実施態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。ある好適な実施態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そして好ましくは、ｍ＝０もしくは１およびｎ＝０もしくは１。より好ましくは、Ｙは
【００７１】
【化１９】
2005507938.tif 000021
【００７２】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。もっとも好ましくは、Ｙはフェニレンである。その他のより好適な実施態様では、Ｙは
【００７３】
【化２０】
2005507938.tif 000022
【００７４】
である。
【００７５】
なおその他の実施態様では、Ｙはフラニレンである。さらなる好適な実施態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【００７６】
【化２１】
2005507938.tif 000023
【００７７】
である。
【００７８】
式（Ｉ−Ａ）のさらなる実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
【００７９】
【化２２】
2005507938.tif 000024
【００８０】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。他の好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である。その他の好適な実施態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。ある好適な実施態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そして好ましくは、ｍ＝０もしくは１およびｎ＝０もしくは１。より好ましくは、Ｙは
【００８１】
【化２３】
2005507938.tif 000025
【００８２】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。もっとも好ましくは、Ｙはフェニレンである。その他のより好適な実施態様では、Ｙは
【００８３】
【化２４】
2005507938.tif 000026
【００８４】
である。
【００８５】
なおその他の実施態様では、Ｙはフラニレンである。さらなる好適な実施態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【００８６】
【化２５】
2005507938.tif 000027
【００８７】
である。
【００８８】
式（Ｉ−Ａ）のなおその他の実施態様では、ｑ＝１。
【００８９】
式（Ｉ−Ａ）のさらなる実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してフェニルおよびチエニルから選ばれ、そしてｑ＝１。好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してフェニルおよび３−チエニルから選ばれ、そしてｑ＝１。他の好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である。その他の好適な実施態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。ある好適な実施態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そして好ましくは、ｍ＝０もしくは１およびｎ＝０もしくは１。より好ましくは、Ｙは
【００９０】
【化２６】
2005507938.tif 000028
【００９１】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。もっとも好ましくは、Ｙはフェニレンである。その他のより好適な実施態様では、Ｙは
【００９２】
【化２７】
2005507938.tif 000029
【００９３】
である。
【００９４】
なおその他の実施態様では、Ｙはフラニレンである。さらなる好適な実施態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【００９５】
【化２８】
2005507938.tif 000030
【００９６】
である。
【００９７】
式（Ｉ−Ａ）の好適な実施態様はＡｒ１およびＡｒ２が同じか異なり、そして各々チオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾールから選ばれる化合物であり、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２は共にフェニルではなく、そしてＡｒ１がフェニルである場合には、Ａｒ２はピリジルではない。
【００９８】
式（Ｉ）の好適な実施態様はＡｒ１およびＡｒ２が同じか異なり、そして各々チオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾールから選ばれる化合物であり、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２は共にフェニルではない。他の好適な実施態様はＡｒ１およびＡｒ２が各々独立して置換されている化合物である。
【００９９】
式（Ｉ）のさらなる好適な実施態様が以下に示される：
１）Ａｒ１，Ａｒ２もしくは両者がチオフェンである化合物；
２）Ａｒ１，Ａｒ２もしくは両者がイソチアゾールである化合物；
３）Ａｒ１，Ａｒ２もしくは両者がピリジルである化合物；
４）Ａｒ１，Ａｒ２もしくは両者がオキサゾールである化合物；
５）Ａｒ１，Ａｒ２もしくは両者がイソオキサゾールである化合物；
６）Ａｒ１，Ａｒ２もしくは両者がチアゾールである化合物；
７）Ａｒ１，Ａｒ２もしくは両者がイミダゾールである化合物；
８）Ａｒ１がフェニルであり、そしてＡｒ２がチオフェンである化合物。
【０１００】
式（Ｉ−Ａ）の好適な実施態様では、表１に提示されるような化合物が提供される：
【０１０１】
【表１】
2005507938.tif 000031
【０１０２】
【表２】
2005507938.tif 000032
【０１０３】
本発明のある好適な実施態様では、ｑ＝１である式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ−Ａ）の化合物が提供される。
【０１０４】
式（ＩＩ−Ａ）のその他の実施態様では、Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして好ましくは、Ｘは結合である。
【０１０５】
式（ＩＩ−Ａ）のある実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
【０１０６】
【化２９】
2005507938.tif 000033
【０１０７】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。他の好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である。その他の好適な実施態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。ある好適な実施態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そして好ましくは、ｍ＝０もしくは１およびｎ＝０もしくは１。より好ましくは、Ｙは
【０１０８】
【化３０】
2005507938.tif 000034
【０１０９】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。もっとも好ましくは、Ｙはフェニレンである。その他のより好適な実施態様では、Ｙは
【０１１０】
【化３１】
2005507938.tif 000035
【０１１１】
である。
【０１１２】
さらなる好適な実施態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【０１１３】
【化３２】
2005507938.tif 000036
【０１１４】
である。
【０１１５】
式（ＩＩ−Ａ）のさらなる実施態様では、環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立してフェニレン、チエニレン、イソチアゾリレン、ピリジレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレンから選ばれる。好適な実施態様では、環Ａはフェニレンであり、そしてより好ましくは、環ＡおよびＢはフェニレンである。その他の好適な実施態様では、環ＡおよびＢはチエニレンであり、そしてより好ましくは、環ＡおよびＢは２，３−チエニレンである。好適な実施態様では、ｑ＝１。さらなる好適な実施態様では、環Ａはフェニレンであり、そして環Ｂは２，３−チエニレンである。他の好適な実施態様では、Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である。より好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
【０１１６】
【化３３】
2005507938.tif 000037
【０１１７】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり、そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。他の好適な実施態様では、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−である。その他の好適な実施態様では、ＹはＣ１−Ｃ４アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｙは−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。ある好適な実施態様では、ＹはＣ６−Ｃ１０アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そして好ましくは、ｍ＝０もしくは１およびｎ＝０もしくは１。より好ましくは、Ｙは
【０１１８】
【化３４】
2005507938.tif 000038
【０１１９】
［式中、Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＸ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立して−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選ばれる］である。もっとも好ましくは、Ｙはフェニレンである。その他のより好適な実施態様では、Ｙは
【０１２０】
【化３５】
2005507938.tif 000039
【０１２１】
である。
【０１２２】
さらなる好適な実施態様では、ＹはＣ３−Ｃ８シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンである。好ましくは、Ｙは
【０１２３】
【化３６】
2005507938.tif 000040
【０１２４】
である。
【０１２５】
特に好適な実施態様では、Ｘは結合であり、そしてＹは−ＣＨ２−であり、そしてｎ＝０。
【０１２６】
式（ＩＩ）の好適な実施態様は、環Ａがチオフェン、イソチアゾール、フェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールから選ばれる化合物である。他の好適な実施態様は、ベンゾ環および環Ａが各々独立して置換されている化合物である。
【０１２７】
式（ＩＩ）の他の好適な実施態様が以下に示される：
１）Ａがベンゾであり、そしてＸが結合、すなわち−（ＣＨ２）ｍ−［式中、ｍ＝０］である化合物；
２）Ａがベンゾであり、そしてＸが−Ｏ−である化合物；
３）Ａがベンゾであり、そしてＸが−ＮＣＨ３である化合物；
４）Ａがベンゾであり、そしてＸが−Ｓ−である化合物；および
５）Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素と一緒になってモルホリン環を形成する化合物。
【０１２８】
式（ＩＩ−Ａ）の特に好適な実施態様では、表２に提示されるような化合物が提供される：
【０１２９】
【表３】
2005507938.tif 000041
【０１３０】
【表４】
2005507938.tif 000042
【０１３１】
【表５】
2005507938.tif 000043
【０１３２】
【表６】
2005507938.tif 000044
【０１３３】
【表７】
2005507938.tif 000045
【０１３４】
例えば、化合物ＩＩ−１およびＩＩ−２２は次の構造を有する：
【０１３５】
【化３７】
2005507938.tif 000046
【０１３６】
本発明のさらなる実施態様では、式（Ｖ）：
【０１３７】
【化３８】
2005507938.tif 000047
【０１３８】
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してＣ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールから選ばれ；
この場合、Ａｒ１もしくはＡｒ２の各々は独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【０１３９】
【化３９】
2005507938.tif 000048
【０１４０】
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
３）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
４）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により場合によっては置換されてもよく；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ＪはＣ２−Ｃ４アルキレンもしくはＱ−ＣＯ−であり；
ＱはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｐは１、２、３もしくは４であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２である］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型が提供される。
【０１４１】
式（Ｖ）の特定の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してフェニルもしくはチエニルであり、好ましくは、共にフェニルであり；ｑは好ましくは１であり；ＪがＣ２−Ｃ４アルキレンである場合、それは好ましくはＣ２アルキレンもしくはＣ３アルキレンであり；Ｒ２Ａは好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４Ａは好ましくはフェニル、チエニルもしくはピリジルであり、そしてより好ましくは、Ｒ４Ａはフェニルである。
【０１４２】
式（Ｖ）のその他の特定の実施態様では、式（ＶＩ）：
【０１４３】
【化４０】
2005507938.tif 000049
【０１４４】
［式中、ＱはＣ１−Ｃ３アルキレンである］の化合物を形成するために、ｑが１であり；そしてＪがＱ−ＣＯである化合物が提供される。ある実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立してフェニルもしくはチエニルであり、好ましくは、共にフェニルであり；そしてＱはＣ１アルキレンもしくはＣ２アルキレンである。式（ＶＩ）のある好適な実施態様が表２Ａにおいて提供される：
【０１４５】
【表８】
2005507938.tif 000050
【０１４６】
本発明のさらなる実施態様では、式（ＶＩＩ）：
【０１４７】
【化４１】
2005507938.tif 000051
【０１４８】
［式中、
Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって各々独立して、
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換されてもよい６員の芳香族炭素環式環；および
ｂ）いずれか
ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子により置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子または２個の窒素原子により置換されているか；または
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素と２個の窒素原子または１個の硫黄と２個の窒素原子により置換されている、５員の芳香族炭素環式環：
から選ばれ；
この場合、環Ａおよび環Ｂは各々独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ  −ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【０１４９】
【化４２】
2005507938.tif 000052
【０１５０】
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は置換されていないか；あるいは
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および単糖の各ヒドロキシル基が独立して置換されていないか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７によって置換されているかいずれかであるＣ５−Ｃ７単糖、から独立して選ばれる１〜３個の基により置換されている：
から独立して選ばれる１〜３個の置換基により置換されてもよく；
ＪはＣ２−Ｃ４アルキレンもしくはＱ−ＣＯ−であり；
ＱはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれるか；またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１１はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選ばれるか；またはＲ１２およびＲ１２Ａはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ｐは１〜４であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｔは２、３もしくは４であり；
ｙは０、１もしくは２である］
の化合物ならびにその立体異性型、立体異性型の混合物または製薬学的に許容しうる塩およびエステル型が提供される。
【０１５１】
式（ＶＩＩ）の特定の実施態様では、環ＡおよびＢは各々独立してベンゾもしくはチエノであり、好ましくは、共にベンゾであり；ｑは好ましくは１であり；ＪがＣ２−Ｃ４アルキレンである場合、それは好ましくはＣ２アルキレンもしくはＣ３アルキレンであり；Ｒ２Ａは好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４Ａは好ましくはフェニル、チエニルもしくはピリジルであり、そしてより好ましくは、Ｒ４Ａはフェニルである。好適な実施態様は式（ＶＩＩ−１）：
【０１５２】
【化４３】
2005507938.tif 000053
【０１５３】
の化合物である。
【０１５４】
式（ＶＩＩ）のその他の特定の実施態様では、式（ＶＩＩＩ）：
【０１５５】
【化４４】
2005507938.tif 000054
【０１５６】
［式中、ＱはＣ１−Ｃ３アルキレンである］の化合物を形成するために、ｑが１であり；そしてＪがＱ−ＣＯ−である化合物が提供される。ある実施態様では、環ＡおよびＢは共に好ましくはベンゾであり；Ｘは好ましくは結合もしくは−Ｏ−であり；そしてＱはＣ１アルキレンもしくはＣ２アルキレンである。式（ＶＩＩＩ）のある好適な実施態様が表２Ｂにおいて提供される：
【０１５７】
【表９】
2005507938.tif 000055
【０１５８】
定義
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は１個の水素原子の除去によって形成される１〜８個の炭素原子の置換もしくは非置換の分枝状もしくは直鎖状炭化水素鎖を指す。ある好適な実施態様では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。他の好適な実施態様では、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような命名は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルペンチル、ヘキシル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６の飽和の直鎖状、分枝状もしくは環式炭化水素を指す。低級アルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどを含む。
【０１６０】
本明細書で使用されるように、「アルケニル」は、鎖に沿ってすべての安定な点に生じてもよい１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、そして１個の水素原子の除去によって形成される２〜８個の炭素原子を含有する置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖を指す。命名「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。例はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニルなどを含む。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、「アルキニル」は、鎖に沿ってすべての安定な点に生じてもよい１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、そして１個の水素原子の除去によって形成される２〜８個の炭素原子を含有する置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状炭化水素基を指す。命名「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は２〜８個の炭素原子を含有するアルキニル基を指す。例はエチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニルなどを含む。
【０１６２】
本明細書で使用されるように、「炭素環」もしくは「炭素環式」は、飽和、部分不飽和もしくは不飽和であり、そして３〜１０個の炭素原子を含有する置換もしくは非置換の安定な単環式もしくは二環式炭化水素環を指す。したがって、炭素環式基は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。炭素環式基の末端の環の炭素原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合芳香族部分の一部であってもよい。炭素環はここで定義される「シクロアルキル」および「アリール」化合物を含むことを意図する。
【０１６３】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は１個の水素原子の除去によって形成される３〜７個の炭素原子の置換もしくは非置換の炭化水素環を指す。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」のような命名は５〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
【０１６４】
本明細書で使用されるように、用語「複素環」もしくは「複素環式」は、環の少なくとも１員がヘテロ原子である置換もしくは非置換の、飽和、部分不飽和もしくは不飽和の安定な３〜１０員の単環式もしくは二環式環を指す。したがって、複素環式基は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。典型的には、ヘテロ原子は、限定されるものではないが、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリン原子を含む。好ましいヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄である。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されてもよく、そして窒素は非芳香環において置換されてもよい。複素環式基の末端の環の原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合芳香族部分の一部であってもよい。複素環はここで定義される「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」化合物を含むことを意図する。
【０１６５】
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクリル」は１個の水素原子の除去によって形成される置換もしくは非置換の、飽和もしくは部分不飽和の安定な３〜７員の複素環式環を指す。例はエポキシエチル、ピロリジル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピラニル、オキサゾリニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニルなどを含む。
【０１６６】
複素環の例は限定されるものではないが、２−ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、４−ピペリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびテトラゾールを含む。また、適当な複素環がＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９９５−１９９６，ｐａｇｅｓ  ２−２５〜２−２６に開示されていて、この開示は引用によって本明細書に組み入れられている。
【０１６７】
窒素原子とともに形成される好適な複素環式基は限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、オキシンドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基を含む。
【０１６８】
酸素原子とともに形成される好適な複素環式基は限定されるものではないが、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基を含む。硫黄原子とともに形成される好適な複素環式基は限定されるものではないが、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンを含む。
【０１６９】
好適な芳香族複素環式基は限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基を含む。
【０１７０】
本明細書で使用されるように、用語「置換された」は「置換基」として本明細書で言及した選ばれた基による指示した基における１個以上の水素原子の置換を指し、ただし、置換原子の原子価は超過されず、そして置換は安定な化合物をもたらす。置換される基は１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の独立して選ばれた置換基を有する。好適な置換基は限定されるものではないが、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＯＲ，ＮＨ２、ＮＲ２、ＮＨＯＨ，ＮＯ２、ＣＮ，ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ，ＣＯＯＨ，ＣＯ２Ｒ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ，Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’，ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’，ＮＲＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’，−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’，−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’を含み、ここで、ＲおよびＲ’は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１７１】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は１個の水素原子の除去によって形成される６〜１０個の炭素原子を含有する置換もしくは非置換の芳香族炭素環式環を指す。例はフェニル、ナフチル、インデニルなどを含む。
【０１７２】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は１個の水素原子の除去によって形成される置換もしくは非置換の芳香族複素環式環を指す。例はピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリルなどを含む。
【０１７３】
本明細書で使用されるように、用語「アルキレン」は２個の水素原子の除去によって形成される１〜８個の炭素原子の置換もしくは非置換の、分枝状もしくは直鎖状炭化水素を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」のような命名は１〜４個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。例はメチレン（−ＣＨ２−）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。
【０１７４】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキレン」は２個の水素原子の除去によって形成される３〜８個の炭素原子の置換もしくは非置換の炭素環式環を指す。「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン」のような命名は３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキレン基を指す。例はシクロプロピレン（−Ｃ３Ｈ４−）、シクロペンチレン（−Ｃ５Ｈ８−）、シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）などを含む。
【０１７５】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリレン」は２個の水素原子の除去によって形成される置換もしくは非置換の、飽和もしくは部分不飽和の安定な３〜７員の複素環式環を指す。例はエポキシエチレン、ピロリジレン、ピロリジリデン、ピラゾリジニレン、ピペリジレン、ピラニレン、モルホリニリデンなどを含む。
【０１７６】
本明細書で使用されるように、用語「アリーレン」は２個の水素原子の除去によって形成される置換もしくは非置換の芳香族炭素環式環を指す。例はフェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）、ナフチレン（−Ｃ１０Ｈ６−）などを含む。フェニレン基は次の構造を有する：
【０１７７】
【化４５】
2005507938.tif 000056
【０１７８】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリーレン」は２個の水素原子の除去によって形成される置換もしくは非置換の５〜１０員の芳香族複素環式環を指す。例は上記それぞれのヘテロアリール化合物に対応するヘテロアリーレン基を含み、そして特にチエニレン（−Ｃ４Ｈ２Ｓ−）、ピリジレン（−Ｃ５Ｈ３Ｎ−）、ピリミジニレン（−Ｃ３Ｈ２Ｎ２−）、キノリニレン（−Ｃ９Ｈ５Ｎ−）、チアゾリレン（−Ｃ３ＨＮＳ−）などを含む。「チエニレン」基は次の構造を有する：
【０１７９】
【化４６】
2005507938.tif 000057
【０１８０】
「ピリジレン」基は次の構造を有する：
【０１８１】
【化４７】
2005507938.tif 000058
【０１８２】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」はアルキル基により置換された酸素基を指す。好ましくは、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含有する。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」のような命名は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシを指す。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【０１８３】
本明細書で使用されるように、用語「アリールアルキル」はアリール置換したアルキル基を指し、そしてベンジル、ブロモベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、ジフェニルエチルなどを含む。
【０１８４】
本明細書で使用されるように、「Ｃ５−Ｃ７単糖」は式（ＣＨ２Ｏ）ｎ［式中、ｎ＝５−７］の単一の糖を指す。単糖は直鎖状もしくは環系であってもよく、そして式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−のサッカロース単位を含んでもよい。例はエリトロース、トレオース、アラビノース、キシロース、リクソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース（ｅｒｙｔｈｕｌｏｓｅ）、リブロース、キシルロース（ｘｙｕｌｏｓｅ）、プシコース、フルクトース、ソルボース、タゴトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノースなどを含む。
【０１８５】
本明細書で使用されるように、用語「アミノ酸」は両アミノ基およびカルボキシル基を含有する分子を指す。アミノ酸の実施態様はα−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸を含む。α−アミノ酸は一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。アミノ酸はそれらのＤ，Ｌもしくはラセミ立体配置において存在することができる。アミノ酸は天然に存在する部分および天然に存在しない部分を含む。天然に存在するアミノ酸はタンパク質中に見いだされる標準の２０個のα−アミノ酸、例えばグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミンなどを含む。また天然に存在するアミノ酸は非α−アミノ酸（例えばβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステインなど）、レアー（ｒａｒｅ）（例えば４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリジン、３−メチルヒスチジンなど）および非タンパク質（例えばシトルリン、オルニチン、カナバニンなど）アミノ酸を含む。天然に存在しないアミノ酸は当該技術分野において既知であり、そして天然アミノ酸の類似体を含む。参照、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５；７１−７７、これの開示は引用によって本明細書に組み入れられている。また天然に存在しないアミノ酸は側鎖が合成誘導体により置換されているα−アミノ酸を含む。天然に存在するα−アミノ酸および天然に存在しないα−アミノ酸の代表的側鎖が下記表Ａに示される。
【０１８６】
【表１０】
2005507938.tif 000059
【０１８７】
本明細書で使用されるように、用語「被験者」は本明細書に記述される１種以上の疾病および症状に苦しんでいるか、または苦しむ可能性を有する温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒトもしくはヒトの幼児を指す。
【０１８８】
本明細書で使用されるように、「治療的に有効な量」は、本明細書に記述される疾病および症状の症候を減退、除去、処置もしくは制御するのに有効である本発明の化合物の量を指す。用語「制御する」は本明細書に記述される疾病および症状の進行の緩和、遮断、静止もしくは停止であってもよいが、すべての疾病および症状の症候の必ずしも完全な除去を示すものではないすべての過程を指し、そして予防的処置を含むことを位置する。
【０１８９】
本明細書で使用されるように、用語「製薬学的に許容しうる」は、正当な医学的判定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な有益性／危険性の比に相応した他の問題の併発を有することなく、人間および動物の組織との接触に適するそれらの化合物、材料、組成物および／または製剤を指す。
【０１９０】
本明細書で使用されるように、用語「製薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸もしくは塩基塩を作成するために改変された開示化合物の誘導体を指す。製薬学的に許容しうる塩は、例えば、無毒な無機もしくは有機酸から形成される慣用の無毒な塩もしくは第４級アンモニウム塩を含む。例えば、慣用の無毒な塩は無機酸、例えば塩酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸などから製造される塩を含む。
【０１９１】
本発明の製薬学的に許容しうる塩は、慣用の化学的方法によって塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水性もしくは有機溶媒中または２種の溶媒の混合液中でこれらの化合物の適当な塩基もしくは酸の化学量論的な量と反応させることによって製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような非水性媒質が好適である。適当な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に見いだされ、これは引用によって本明細書に組み入れられている。
【０１９２】
本明細書で使用されるように、「プロドラッグ」はそのようなプロドラッグが哺乳動物の被験者に投与される場合にイン・ビボで本発明の化合物による活性な親薬物を遊離するすべての共有結合されたキャリヤーを含むことを意図する。プロドラッグは薬剤の多数の所望される性質（例えば、溶解度、生物学的利用性、製造など）を増進することが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達されてもよい。かくして、本発明は特許請求される化合物のプロドラッグ、同物を含有する組成物、ならびに同物を送達する方法を意図する。本発明の化合物のプロドラッグは改変がいずれか日常的操作かイン・ビボで親化合物に開裂するような方式で化合物中に存在する官能基を改変することによって製造されてもよい。したがって、プロドラッグは、例えば、プロドラッグが哺乳動物被験者に投与された場合にヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基がそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノもしくはカルボン酸を生成するように開裂するすべての基に結合される本発明の化合物を含む。例は限定されるものではないが、アルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体；ならびにアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルキルアリールエステル、例えばメチル、エチル、シクロプロピル、フェニルおよびフェネチルエステルなどを含む。
【０１９３】
本発明は式（Ｉ），（Ｉ−Ａ），（ＩＩ）もしくは（ＩＩ−Ａ）の化合物の治療的に有効な量を被験者に投与することを含んでなるそれを必要とする該被験者における疾病および症状を処置する方法を提供する。例えば、式（Ｉ），（Ｉ−Ａ），（ＩＩ）もしくは（ＩＩ−Ａ）の化合物は眠気、好ましくは睡眠発作に関わる眠気の処置、覚醒の増進、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠無呼吸、摂食障害、特に疾病が神経性食欲不振である疾病に関わる摂食障害の処置、食欲および体重獲得の刺激、注意欠陥多動性障害の処置、限定されるものではないが、鬱病、精神分裂病、疲労、特に、神経学的疾患、例えば多発性硬化症に関わる疲労、慢性疲労症候群を含む、脳皮質の機能減退に関わる障害における機能の亢進、および認識機能障害の改善において使用することができる。
【０１９４】
ここに記述される疾病および症状の処置を必要とするそれらの被験者の同定は当業者の能力および知識内で十分可能である。当該技術分野に習熟した医者は、臨床試験、身体検査および医療／家族暦の使用によって、そのような処置を必要とするそれらの被験者を容易に同定することができる。
【０１９５】
治療的に有効な量は、慣用の技術の使用および類似する環境下で得られる結果の観察によって、当該技術分野に習熟した者のような担当診断医によって容易に決定することができる。治療的に有効な量の決定では、限定されるものではないが：被験者の種；その大きさ、年齢および一般的健康；伴う特定の疾病；併発の程度または疾病の重篤度；個々の被験者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用特性；選ばれる用量用法；併用投薬の使用および他の関連した環境を含む多くの因子が担当診断医によって考慮される。
【０１９６】
所望の生物学的効果を達成するために要求される式（Ｉ），（Ｉ−Ａ），（ＩＩ）もしくは（ＩＩ−Ａ）の化合物の量は、投与される薬物の用量、用いられる化合物の化学的特性（例えば、疎水性）、化合物の力価、疾病の種類、患者の罹患状態および投与経路を含む多くの因子に応じて変わり得る。一般的には、本発明の化合物は非経口投与のために約０．１〜１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的バッファー水溶液において提供されてもよい。典型的な用量範囲は１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重であり；好適な用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。成人に対する好適な１日の用量は約２５，５０，１００および２００ｍｇを含み、そして幼児では相当する用量を含む。投与される薬物の好適な用量は疾病もしくは障害の種類および進行度、特定の患者の全般的健康状況、選択される化合物の比生物学的効力および化合物添加物の製剤化およびその投与経路のような可変因子に応じて異なるであろう。
【０１９７】
本発明の化合物は単位用量形態において投与することができ、この場合用語「単位用量」は患者に投与することができ、そして容易に取り扱い、かつ包装できる単一用量を意味し、したがっていずれか活性化合物それ自体または下記のような製薬学的に許容しうる組成物を含んでなるそのままで物理的および化学的に安定な単位用量となる。それだけで、典型的な１日の用量範囲が約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重になる。一般的指針によれば、ヒトのための単位用量範囲は１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。好ましくは、単位用量範囲は１日に１〜４回投与される約１〜約５００ｍｇ、なおより好ましくは、１日に２回約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。有効用量を記述する別な方法では、好適な経口単位用量は患者において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌ、より好ましくは、約１〜約２０μｇ／ｍｌの血清レベルを達成するのに必要な用量である。
【０１９８】
本明細書で提供される化合物は１種以上の製薬学的に許容しうる添加物との混合によって製薬学的組成物に製剤化できる。そのような組成物は特に錠剤もしくはカプセル剤の形態における経口投与；または特に液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態における非経口投与；または散剤、点鼻剤もしくはエアゾル剤の形態における鼻内投与；または例えば、局所的もしくは経皮パッチによる皮膚投与における使用のために製造されてもよい。
【０１９９】
組成物は便利には単位用量形態において投与されてもよく、そして製薬技術において周知の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ＥＤ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００に記述されるような方法のすべてによって製造されてもよい。製薬学的に適合できる結合剤および／または補助材料は組成物の一部として含有することができる。経口組成物は一般に、不活性の希釈剤キャリヤーもしくは食用キャリヤーを含むことができる。
【０２００】
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤および類似のものは、次の成分または類似の性質の化合物のいずれかを１種以上含有することができる：結合剤、例えば微結晶セルロースもしくはトラガカントガム；希釈剤、例えば澱粉もしくはラクトース；崩壊剤、例えば澱粉およびセルロース誘導体；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば蔗糖もしくはサッカリン；または着香剤、例えばペパーミントもしくはサリチル酸メチルを含有することができる。カプセル剤は、一般に場合によっては可塑剤と混合されるゼラチンブレンドから作成される硬質もしくは軟質カプセル剤、ならびに澱粉カプセル剤の形態で存在できる。さらに、用量単位形態は用量単位の物理的形態を改変する種々の他の材料、例えば糖、シェラックもしくは腸溶剤という皮膜剤を含有できる。他の経口用量形態シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、保存剤、染料、着色剤および着香剤を含有してもよい。さらに活性化合物は迅速溶解、改変放出もしくは持続放出性調製物および製剤中に組み入れられてもよく、ここでそのような徐放性製剤は好ましくは二形態性（ｂｉ−ｍｏｄａｌ）である。
【０２０１】
好適な製剤は本発明の化合物が経口もしくは非経口投与のために製剤化されている製薬学的組成物、またはより好ましくは本発明の化合物が錠剤として製剤化されている組成物を含む。好適な錠剤はいかなる組み合わせにおいてもラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク含有する。また、本発明の１つの態様は本発明の化合物が食品もしくは液体中に組み入れられてもよいことを開示する。
【０２０２】
投与のための液体調製物は無菌の水性もしくは非水性液剤、懸濁剤および乳剤を含む。また液体組成物は結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味剤、着香剤および着色剤などを含んでもよい。非水性溶剤はアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。水性キャリヤーはアルコールと水の混合液、緩衝化媒質および生理食塩水を含む。特に、生物適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーもしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは活性化合物の放出を制御するのに有用な添加物である。静脈内媒質は流体および栄養補充物、電解質補充物、例えばＲｉｎｇｅｒのデキストロースに基づく補充物などを含んでもよい。これらの活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達系はエチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透ポンプ、移植可能な注入システムおよびリポソームを含む。
【０２０３】
別な投与方式はドライパウダー剤、エアゾル剤もしくは点滴剤のような手段を含む吸入のための製剤を含む。それらは例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコーレートを含有する水性液剤、または点鼻剤の形態においてまたは鼻内に適用されるゲル剤として投与する油性液剤を含んでもよい。バッカル投与のための製剤は例えば、ロゼンジ剤もしくはパスチル剤を含み、そしてまたスクロースもしくはアカシアのような芳香基剤およびグリココーレートのような他の添加物を含んでもよい。直腸投与に適する製剤は好ましくは固形基剤のキャリヤー、例えばココアバターとともに単位用量坐剤として提供され、そしてサリチレートを含んでもよい。皮膚への局所適用のための製剤は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾル剤もしくはオイル剤の形態をとる。使用できるキャリヤーは石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールもしくはそれらの組み合わせ物を含む。経皮投与のために適する製剤は別々のパッチ剤として提供され、そしてポリマーもしくは粘着剤中に溶解および／または分散された親油性乳剤もしくは緩衝化水性液剤であってもよい。
【０２０４】
本発明の化合物は製薬学的組成物において単独の有効成分として用いられてもよい。あるいはまた、それらは他の疾病状態に関わる他の製薬薬剤との組み合わせ物において使用されるか、または併用されてもよい。特に、式（Ｉ），（Ｉ−Ａ），（ＩＩ）もしくは（ＩＩ−Ａ）の化合物は、限定されるものではないが、年齢、外傷、化学的不均衡もしくは毒性によるストレスもしくは一過性損傷、過眠症、鬱病、アルツハイマー病、Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ痴呆、血管痴呆およびＢｉｎｓｗａｎｇｅｒ痴呆を含む非アルツハイマー痴呆、精神分裂病などを含む、種々の疾病状態に関わる損傷した認識の処置のために有用である薬剤と組み合わすことができる。したがって、本発明はエバーナン（ｅｂｕｒｎａｎｅ）類似体、チロシンヒドロキシラーゼの複素環式誘導物質、３，４−ジフェニルクロマン、タクリン代謝物、アザ環式化合物、ポリアミン化合物もしくはチアミン；非抗コリン作用性抗鬱薬、例えば、ベンゾジアゼピン；フェノチアジン脂肪族化合物、例えばクロルプロマジン；ピペリジン、例えばチオリダジン；ピペラジン、例えばトリフルオペラジン、フルフェナジンおよびペルフェナジン；ジベンゾキシアゼピン、例えばチオチキセン；ブチロフェノン、例えばハロペリドール；ジフェニルブチル−ピペリジン、例えばピモジド；ジベンゾジアゼピン、例えばクロザピン；ベンズイソオキサゾール、例えばリスペリドン；チエノベンゾジアゼピン、例えばオランザピン；ジベンゾチアゼピン、例えばクェチアピン；イミダゾリジノン、例えばセルチンドール、ベンズイソチアゾリル−ピペラジン、例えばジプラシドンなどと、本発明の化合物の組み合わせ物を包含できる。
【０２０５】
合成
本発明の化合物は当業者には周知の多数の方法において製造することができる。本化合物は例えば、下記の方法または習熟した技術者によって評価されるその変法によって合成することができる。適当な改変および置換は当業者にとって科学文献より容易に明白であり周知であるか、または容易に得ることが可能である。
【０２０６】
本発明の化合物が１個以上の対称的に置換された炭素原子を含有し、そして光学的に活性またはラセミ型で単離できることは評価される。かくして、特定の立体化学または異性型が具体的に指示されない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ型およびすべての幾何異性型が意図される。そのような光学的活性型を製造し、単離する方法は当該技術分野において周知である。例えば、立体異性体の混合物は限定されるものではないが、ラセミ型の分割、正常、逆相およびキラルクロマトグラフィー、選択的塩形成、再結晶などを含む標準技術によって、またはいずれかのキラル出発物質からのキラル合成によるかまたは標的キラル中心の計画的合成によって分離されてもよい。
【０２０７】
容易に理解できるように、本発明の化合物に存在する官能基は合成の工程中に保護基を含有してもよい。例えば、式（Ｉ），（Ｉ−Ａ），（ＩＩ）もしくは（ＩＩ−Ａ）の化合物のアミノ酸側鎖置換基は、保護基、例えばベンジルオキシカルボニルもしくはブトキシカルボニル基のような保護基により置換することができる。保護基はそれ自体選択的に、官能基、例えばヒドロキシル基およびカルボキシル基に付加したり、それから除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基は化学化合物中に存在して、そのような官能基を化合物が曝露される化学反応条件に対して不活性にさせる。種々の保護基のいずれが本発明により使用されてもよい。好適な保護基はベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）基およびトシル（ｐ−トルエンスルホニル、「Ｔｏｓ」）基を含む。本発明による他の好適な保護基はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１において見いだされる。
【０２０８】
本発明の化合物は次のスキームにおいて概説されるように製造されてもよい。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者により周知の技術によって容易に合成される。特に指示しない限り、すべての置換基は既に定義したとおりである。
【０２０９】
式（Ｉ）［式中、Ｙ＝Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）およびｍ，ｎ＝０］もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物を製造するための一般合成操作はスキームＡにおいて記述される：
【０２１０】
【化４８】
2005507938.tif 000060
【０２１１】
スキームＡ、段階１：一般構造ｃの化合物の合成：
段階１ａでは、適当なハロゲン化アリールａを有機金属化合物との金属交換反応にかけて対応する金属アリール化合物を生成する。例えば、適当なハロ芳香族もしくはハロヘテロ芳香族化合物（化合物ａ）を温度−７８℃において非プロトン性溶媒中で適当なアルキルリチウム化合物と反応させる。適当なハロ芳香族もしくはハロヘテロ芳香族化合物はＡｒ１が最終生成物において定義されるような化合物である。適当なアルキルリチウム化合物は金属−ハロゲン交換を実施する化合物である。
【０２１２】
段階１ｂでは、適当なアリールアルデヒドｂを既に形成した金属アリール化合物に添加して所望のジ−アリールアルコールｃを生成する。例えば、非プロトン性溶媒中の適当な芳香族アルデヒドもしくはヘテロ芳香族アルデヒド（化合物ｂ）を段階１ａの反応生成物に添加する。適当なヘテロ芳香族アルデヒドはＡｒ２が最終生成物において定義されるようなアルデヒドである。終了時に、反応混合液を適当な反応停止剤によって停止し、そして生成物、化合物ｃを当業者によって普通に用いられる慣用の方法によって単離する。
【０２１３】
例えば、乾燥エーテル中適当なハロ芳香族もしくはハロヘテロ芳香族化合物（化合物ａ）の冷却（−７０℃〜−７８℃）溶液をｎ−ブチルリチウム（１．１ｅｑｖ）と反応させる。さらなる時間撹拌してハロゲン−金属交換反応を完了させた後、次の反応物、エーテル中適当なヘテロ芳香族アルデヒド（化合物ｂ）を反応フラスコに徐々に添加する。撹拌を低温でさらに２〜３時間継続する。冷浴を除去し、そして反応混合液を徐々に周囲温度までもたらし、好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止する。混合液を有機溶媒（エーテルもしくは酢酸エチル）中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して粗生成物を生成する。精製は既知の精製技術（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化）を用いて達成して純粋な化合物ｃを得る。方法は引用によって完全に本明細書に組み入れられているＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｂ．Ａｒｋｉｖ  Ｋｅｍｉ  １９６３，３３５によって既に記述された操作を適用する。あるいはまた、Ａｒ１がＡｒ２と同じであるこの種類の化合物は引用によって完全に本明細書に組み入れられているＮｅｎａｊｄｅｎｋｏ，Ｖ．Ｇ．；Ｂａｒａｚｎｅｎｏｋ，Ｉ．Ｌ．；Ｂａｌｅｎｋｏｖａ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６１３２により記述されているように、適当なヘテロ芳香族化合物の２当量をｎ−ブチルリチウムの２当量による処理、続くギ酸エチルの２当量による処理によって生成してもよい。
【０２１４】
スキームＡ、段階２：一般構造ｄの化合物の合成：
段階２ａでは、化合物ｃのアルコール部分を対応するチオールに転化する。段階２ｂでは、チオールを構造Ｂｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨの適当なハロゲン−置換アルキルカルボン酸との交換反応にかけて、化合物ｄを生成する。例えば、ジ−アリールアルコールｃを酸の存在下でチオ尿素と反応させて、それをチオウロニウム部分に転化し、これを続いてアルカリ塩基の存在下で加水分解し、そして適当なハロゲン−置換アルキルカルボン酸と反応させて、化合物ｄを生成する（段階２ｂ）。適当な酸誘導体はｍ，ｎ，Ｙが最終生成物において定義したとおりである誘導体である。
【０２１５】
例えば、段階２ａでは、チオ尿素の適当量を４８％ＨＢｒおよび水中にとる。混合液を加温（好ましくは６０〜７０℃）し、続いて化合物ｃを添加する。反応混合液の温度を上昇（好ましくは９０〜９５℃）させ、そして撹拌を反応の完了のためにさらなる時間継続する。反応混合液を室温（ある場合には、氷浴を必要とする）まで冷却し、そして沈殿した固形物を濾過し、そして水で十分に洗浄する。
【０２１６】
段階２ｂでは、前段階からの湿潤固形物をさらなる水中にとり、そして塩基、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で処理する。混合液を加温（好ましくは７０〜８０℃、しかしある場合には、より高温を必要とするかもしれない）し、そしてそれに水（またはある場合にはアルコール性溶媒）中ハロゲン−置換アルキルカルボン酸誘導体の適当量を添加する。反応混合液を適当な時間高温（好ましくは１００〜１１０℃）に維持し、そして冷却し、水にとり、そして有機溶媒（好ましくはエーテル）で洗浄する。塩基性水層を無機酸溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）で酸性にする。次いで、（酸性）水溶液を数回有機溶媒（例えば、エーテルもしくは酢酸エチル）中に抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して粗生成物を生成し、これを次の段階において直接使用してもよい。しかしながら、精製を既知の精製技術（例えば、再結晶化）を用いて達成して純粋な化合物ｄを得る。
【０２１７】
方法は引用によって完全に本明細書に組み入れられている米国特許第４，１７７，２９０号において既に記述されている操作を適用する。
【０２１８】
スキームＡ、段階３：一般構造ｅの化合物の合成：
段階３ａでは、カルボン酸を適当な酸誘導体に転化し、次いでこれを適当なアミンと反応させて化合物ｅを生成する。例えば、段階３ａでは、化合物ｄを対応する酸塩化物もしくは対応する活性エステルに転化してもよい。酸塩化物は芳香族炭化水素溶媒中還流条件下で化合物ｄを塩化チオニルと反応させることによって得ることができる。あるいはまた、活性エステルは当該技術分野において既知の種々の薬剤、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（「ＴＢＴＵ」）、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）およびジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）の使用によって得ることができる。段階３ｂでは、段階３ａの生成物を構造ＮＨＲ３Ｒ４の適当なアミンと反応させて、所望の化合物ｅを生成する。適当なアミンは最終生成物において定義したとおりのＲ３およびＲ４と相関するアミンである。
【０２１９】
例えば、いずれかベンゼンもしくはトルエン中適当なカルボン酸（化合物ｄ）溶液を還流温度にもたらし、そしてそれに塩化チオニルの適当量を徐々に添加する。混合液を出発材料が消えるまで（分析技術によって確認する）還流し、冷却し、そして溶媒を除去する。得られる残渣を適当な有機溶媒（好ましくはテトラヒドロフランもしくは塩化メチレン）にとり、そしてアンモニアガス（または２８％水酸化アンモニア水溶液）もしくは適当なアミンと処理する。次いで、反応混合液を水と有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）間に分配する。分離した有機層を水、希釈酸、希釈塩基およびブラインで洗浄し、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）上で乾燥し、そして濃縮して粗生成物を生成し、これをカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化によって精製して化合物ｅを生成してもよい。
【０２２０】
スキームＡ、任意の段階４：一般構造ｆの化合物の合成：
構造ｅの化合物を場合によっては酸化して構造ｆの化合物を生成してもよい。かくして、化合物ｆを適当な溶媒中化合物ｅを適当な酸化剤と反応させることによって製造する。適当な酸化剤は化合物ｅのスルフィド基を酸化するものである。対応する生成物を単離し、そして技術上既知の方法によって精製する。
【０２２１】
例えば、有機溶媒（好ましくは塩化メチレンもしくはクロロホルム）中化合物ｅの冷却（−１５℃〜−２５℃）溶液に同じ溶媒中適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸［「ｍ−ＣＰＢＡ」］、１当量）を徐々に添加する。撹拌を種々の分析技術によって確認されるように出発材料が消えるまで低温で継続する。次いで、反応混合液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで十分に洗浄し、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）上で乾燥し、そして濃縮する。所望の生成物（化合物ｆ）を必要ならば既知の精製技術（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化）を用いて精製する。ある場合には、酸化を氷酢酸溶媒中５０％Ｈ２Ｏ２を用いて実施する。
【０２２２】
式（ＩＩ）［式中、環Ａはフェニレンであり；Ｙ＝Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）およびｍ，ｎ＝０］および（ＩＩ−Ａ）の化合物を製造するための一般合成操作はスキームＢにおいて記述される：
【０２２３】
【化４９】
2005507938.tif 000061
【０２２４】
スキームＢ、段階１，２および３：一般構造ｄｄ，ｅｅおよびｆｆの化合物の合成．
スキームＢにおける合成段階はスキームＡに記述した同じ多段階の一般的方法を伴い、この場合、スキームＢ、段階１〜３はスキームＡ、段階２〜４にそれぞれ対応する。
【０２２５】
ｎ＝０そしてＹが
【０２２６】
【化５０】
2005507938.tif 000062
【０２２７】
である式（Ｉ−Ａ）の化合物を製造するための一般合成操作はスキームＣにおいて記述される：
【０２２８】
【化５１】
2005507938.tif 000063
【０２２９】
スキームＣ、段階１および２：一般構造ｄｄｄおよびｅｅｅの化合物の合成．
スキームＣ、段階１および２における合成段階はスキームＡ、段階２〜３にそれぞれ記述した同じ多段階の一般的方法を伴い、構造ｅｅｅの化合物を生成する。
【０２３０】
スキームＣ、段階３：一般構造ｆｆｆの化合物の合成．
化合物ｅｅｅのアミド部分を適当な硫黄−移動（ｔｒａｎｓｆｅｒ）試薬を用いて対応するチオアミド部分ｆｆｆに転化する。例えば、適当な溶媒（ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン）化合物ｅｅｅおよびＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１．０５ｅｑｖ）の混合液を出発材料が消失するまで加熱還流する。冷却後、所望の生成物（化合物ｆｆｆ）を既知の精製技術（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化）を用いて得る。
【０２３１】
スキームＣ、段階４：一般構造ｇｇｇの化合物の合成．
化合物ｆｆｆのチオアミド部分を対応するチアゾール部分に環化する。例えば、適当な溶媒（例えばエタノール）中化合物ｆｆｆおよび適当なブロモメチルケトン（１．１ｅｑｖ）の混合液を出発材料が消失するまで加熱還流する。冷却後、所望の生成物（化合物ｇｇｇ）を既知の精製技術（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化）を用いて得る。
【０２３２】
スキームＣ、段階５〜６：一般構造ｈｈｈおよびｉｉｉの化合物の合成．
スキームＣ、段階５および６における合成段階はスキームＡ、段階３および４にそれぞれ記述した同じ多段階の一般的方法を伴い、構造ｈｈｈおよびｉｉｉの化合物を生成する。
【０２３３】
ｎ＝０そしてＹが
【０２３４】
【化５２】
2005507938.tif 000064
【０２３５】
である式（ＩＩ−Ａ）の化合物を製造するための一般合成操作はスキームＤにおいて記述される：
【０２３６】
【化５３】
2005507938.tif 000065
【０２３７】
スキームＤ、段階１〜６：一般構造ｈｈｈｈおよびｉｉｉｉの化合物の合成．
スキームＤにおける合成段階はスキームＣに記述した同じ多段階の一般的方法を伴い、構造ｈｈｈｈおよび場合によってはｉｉｉｉの化合物を生成する。
【０２３８】
Ｒ１もしくはＲ２がいずれかＲ３もしくはＲ４と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成することができる式（Ｉ）もしくは（Ｉ−Ａ）の化合物を製造するための合成操作は反応スキームＥにおいて記述される。続いて形成される環はスキームＥにおいて「Ｇ」により表される。本スキームにおいて、Ｒ１はＲ３と一緒になって複素環式環「Ｇ」を形成する。またＲ１がＲ４と一緒になって環「Ｇ」を形成してもよく、あるいはＲ２がまたＲ３と一緒になって環「Ｇ」を形成してもよく、あるいはＲ２がまたＲ４と一緒になって環「Ｇ」を形成してもよいことは理解される。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者により周知の技術によって容易に合成される。反応スキームＥでは、すべての置換基は特に指示されない限り、既に定義したとおりである。
【０２３９】
【化５４】
2005507938.tif 000066
【０２４０】
スキームＥ、段階１および２：いずれかＲ１もしくはＲ２がいずれかＲ３もしくはＲ４と一緒になって３〜７員の複素環式環「Ｇ」を形成する式（Ｉ）の化合物を含有する一般構６０の化合物の合成。
【０２４１】
第１段階では、適当なメルカプトラクタム５９を弱酸の存在下で適当なジアリールメタノール、化合物２７と反応させて、メタノール炭素における求核置換を実施して対応するチオエーテルを形成する。適当なメルカプトラクタム５９および適当なジアリール−もしくはジヘテロアリールメタノール、２７は、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２およびＲ４が最終生成物において定義したとおりである化合物である。
【０２４２】
第２段階では、第１段階で形成したチオエーテルを場合によっては適当な酸化剤により酸化して化合物６０を得る。適当な酸化剤はチオエーテルをその対応するスルホキシドもしくはスルホンに酸化するものである。
【０２４３】
Ｒ１もしくはＲ２がいずれかＲ３もしくはＲ４と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成することができる式（ＩＩ−Ａ）の化合物を製造するための合成操作は反応スキームＦにおいて記述される。類似の操作を対応する式（ＩＩ−Ａ）の化合物を製造するために利用してもよい。続いて形成される環はスキームＥにおいて「Ｇ」により表される。本スキームにおいて、Ｒ１はＲ３と一緒になって複素環式環「Ｇ」を形成する。またＲ１がＲ４と一緒になって環「Ｇ」を形成してもよく、あるいはＲ２がまたＲ３と一緒になって環「Ｇ」を形成してもよく、あるいはＲ２がまたＲ４と一緒になって環「Ｇ」を形成してもよいことは理解される。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者により周知の技術によって容易に合成される。反応スキームＦでは、すべての置換基は特に指示されない限り、既に定義したとおりである。
【０２４４】
【化５５】
2005507938.tif 000067
【０２４５】
スキームＦ、段階１および２：いずれかＲ１もしくはＲ２がいずれかＲ３もしくはＲ４と一緒になって３〜７員の複素環式環「Ｇ」を形成する式（ＩＩ−Ａ）の化合物を含有する一般構６２の化合物の合成。
【０２４６】
第１段階では、適当なメルカプトラクタム５９を弱酸の存在下で適当なジアリールメタノール、化合物２７ａと反応させて、メタノール炭素における求核置換を実施して対応するチオエーテルを形成する。適当なメルカプトラクタム６１および適当なジアリール−もしくはジヘテロアリールメタノール、２７ａは、Ａ、Ｘ、Ｒ２およびＲ４が最終生成物において定義したとおりである化合物である。
【０２４７】
第２段階では、第１段階で形成したチオエーテルを場合によっては適当な酸化剤により酸化して化合物６２を得る。適当な酸化剤はチオエーテルをその対応するスルホキシドもしくはスルホンに酸化するものである。
【実施例】
【０２４８】
本発明の他の特徴は次に示す代表的な実施態様の記述の過程において明らかになるであろう。これらの実施例は本発明の具体的説明のために提供され、そしてそれを限定することを意図するものではない。次の実施例１〜６はスキーム１にしたがって合成された。
【０２４９】
【化５６】
2005507938.tif 000068
【０２５０】
化合物Ｃの製造：
７０〜７５℃において、チオ尿素（化合物Ｂ，５ｇ，０．０６６ｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の激しく撹拌する混合液に、９−ヒドロキシフルオレン（化合物Ａ，９．２８ｇ，０．０５１ｍｏｌ）を少量づつ添加し、続いてさらなる量の水（３０ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合液を１００〜１０５℃（浴温）まで加熱し、そこでさらに３０分維持し、そして室温まで冷却した。沈殿した固形物を濾過し、水およびエーテルで連続して洗浄し、そして真空乾燥して対応するチオウロニウム塩１４ｇを生成し，これを、何かさらなる精製なしに次の段階において使用した。
【０２５１】
６０〜６５℃において、１０ＮＮａＯＨ（１０．２６ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中上記チオウロニウム塩（１０．４７ｇ）の激しく撹拌する混合液に、水（２０ｍｌ）中３−ブロモプロピオン酸（５．２４ｇ，０．０３４ｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、反応混合液を１０５〜１１０℃（浴温）まで加熱し、そこでさらに３０分維持し、室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。塩基性水層をｃｏｎｃ．ＨＣｌで酸性（ｐＨ２〜３）にし、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して化合物Ｃの７．８０ｇを生成し，これを何かさらなる精製なしに次の段階において使用した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｄの製造：
この化合物は４−ブロモ酪酸をアルキル化段階における３−ブロモプロピオン酸の代わりに使用する以外は、化合物Ｄの合成のための前記と同じ操作にしたがって化合物Ａから製造した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．００（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｅの製造：
ベンゼン（４０ｍｌ）中化合物Ｃ（７．８ｇ，０．０２９ｍｏｌ）の還流溶液に、塩化チオニル（５．３ｍｌ）を徐々に添加した。混合液をさらに２時間還流し、冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮して化合物Ｅ８ｇを生成し、これを何もさらなる精製なしに直ちに次の段階に投入した。
【０２５２】
化合物Ｆの製造：
この化合物は化合物Ｃからの化合物Ｅの合成のための前記と同じ操作にしたがって化合物Ｄから製造した。
【０２５３】
実施例１  化合物Ｇの合成。
前段階からの化合物Ｅ（８ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、そして激しく撹拌した冷却（０℃）２８％ＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｍｌ）に添加した。氷浴を除き、そして撹拌をさらに１時間継続した。反応混合液を水（３０ｍｌ）で希釈し、そして塩化メチレン（２ｘ３０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）、３％ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ３０ｍｌ）、ブライン（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して残渣を得て、これをエーテルで粉砕して化合物Ｇ６．３０ｇを生成した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｂｒ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ）．
【０２５４】
実施例２  化合物Ｈの合成。
この化合物はジメチルアミンをアミノ化段階における２８％ＮＨ４ＯＨの代わりに使用する以外は、化合物Ｇの合成のための前記と同じ操作にしたがって化合物Ｅから製造した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．７０（２ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ）．
【０２５５】
実施例３  化合物Ｉの合成。
この化合物は化合物Ｅからの化合物Ｇの合成のための前記と同じ操作にしたがって化合物Ｆから製造した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），２．００（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｍ、２Ｈ）．
【０２５６】
実施例４  化合物ＩＩ−１の合成。
室温において氷酢酸（２０ｍｌ）中化合物Ｇ（５．１５ｇ，０．０１９ｍｏｌ）の溶液に５０％Ｈ２Ｏ２（１．２ｅｑｖ．）を徐々に添加した。混合液を１時間撹拌し、氷水に注入し、そして濾過した。沈殿固形物を水、次いでエーテルによって徹底的に洗浄し、そして高真空下で乾燥して、化合物ＩＩ−１  ４．４２ｇを生成した：白色固体；ｍｐ１６３〜１６４℃；Ｒｆ７．５７ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０−７．５０（一連のｍ，８Ｈ），７．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｍ、４Ｈ）．
【０２５７】
実施例５  化合物ＩＩ−２の合成。
この化合物は化合物Ｇからの化合物ＩＩ−１の合成のための前記と同じ操作にしたがって化合物Ｈから製造した；白色固体；ｍｐ１１０〜１１２℃；Ｒｆ８．６４ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｑ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．２０（一連のｍ、４Ｈ），．
【０２５８】
実施例６  化合物ＩＩ−３の合成。
この化合物は化合物Ｇからの化合物ＩＩ−１の合成のための前記と同じ操作にしたがって化合物Ｉから製造した；白色固体；ｍｐ１６１〜１６２℃；Ｒｆ７．６１ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０−７．６０（一連のｍ，８Ｈ），７．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｍ、４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【０２５９】
次の実施例７〜８はスキーム２にしたがって合成した。
【０２６０】
【化５７】
2005507938.tif 000069
【０２６１】
実施例７  化合物Ｊの合成。
０℃において乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中化合物Ｃ（１．９ｇ，０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）（１．９２ｍｌ）、続いてテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１．１，３，３−テトラメチルウロニウム（「ＴＢＴＵ」）（３．３８ｇ，０．０１０５ｍｏｌ）を添加した。固形物を１０分間撹拌し、そしてそれに乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中（Ｌ）−アラニンアミド（塩酸塩として）（１．３ｇ，０．０１０５ｍｏｌ）を添加した。冷浴を取り除き、そして混合液をさらに２時間撹拌した。次いで、それを冷水（２５ｍｌ）に注入し、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を水、２％クエン酸、３％重炭酸ナトリウム、水およびブラインで連続して洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒蒸発により残渣を生成し、これを冷エーテルで粉砕して化合物Ｊ１．９３ｇを生成した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ）．
【０２６２】
実施例８  化合物ＩＩ−４の合成。
この化合物は化合物Ｇからの化合物ＩＩ−１の合成のための前記と同じ操作（スキーム１）にしたがって化合物Ｊから製造した；白色固体（ジアステレオマー混合物）；Ｒｆ７．１６ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（２重複ｄ，１Ｈ），８．２０−７．６０（一連のｍ，８Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４０（２セットのｍ、４Ｈ），１．３０（２重複ｄ，３Ｈ）．
【０２６３】
次の実施例９〜１８はスキーム３にしたがって合成した。
【０２６４】
【化５８】
2005507938.tif 000070
【０２６５】
化合物３３の製造：
スキーム３、段階１：  段階１ａでは、温度−７０℃〜７８℃において乾燥エーテル中３−ブロモチオフェン（１０．２２ｇ）（化合物３１）をｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍの２５ｍｌ，１．１当量）と反応させた。さらなる時間撹拌してハロゲン−金属交換反応を完結させた後、エーテル中３−チオフェンカルボキシアルデヒド（６．３９ｇ）（化合物３２）を反応フラスコに徐々に添加した。撹拌を低温でさらに２〜３時間継続した。冷浴を除去し、そして反応混合液を徐々に周囲温度までもたらし、続いて好ましくは５０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止させた。混合液を有機溶媒（エーテルもしくは酢酸エチル）中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を得た。精製は既知の精製技術（好ましくはカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化）を用いて達成してもよく、純粋な化合物３３を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ）．
方法は引用によって完全に本明細書に組み入れられているＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｂ．Ａｒｋｉｖ  Ｋｅｍｉ  １９６３，３３５に既に記述された操作を適用した。
【０２６６】
化合物３４の製造：
スキーム３、段階２：  第１段階では、チオ尿素（５ｇ，１．３当量）を４８％ＨＢｒおよび水中に投入した。混合液を加温（好ましくは６０℃〜７０℃に）し、続いて化合物３３（１０ｇ）を添加した。反応温度を上昇（好ましくは９０℃〜９５℃）させ、そして撹拌を反応の完結のためにさらなる時間継続した。続いて反応混合液を室温（ある場合には氷浴を必要とする）まで冷却し、そして沈殿した固形物を濾過し、そして水で十分に洗浄した。
【０２６７】
次いで湿った固形物をさらなる水に投入し、塩基水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で処理した。混合液を加温（好ましくは７０〜８０℃、しかしある場合には、より高温を必要とする）し、そしてそれに水中クロロ酢酸（４．８ｇ，１．１当量）を添加した。反応混合液を適当な時間、高温（好ましくは１００℃〜１１０℃）に維持し、冷却し、水に投入し、そして有機溶媒（好ましくはエーテル）で洗浄した。塩基性水層を無機酸溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）で酸性にした。次いで、水溶液（酸性）を数回有機溶媒（例えばエーテルもしくは酢酸エチル）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物３４を得て、これは直接次の段階で使用できる。しかしながら、また精製を既知の精製技術（例えば再結晶化）を用いて達成してもよく、純粋な化合物３４を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０２６８】
方法は引用によって完全に本明細書に組み入れられている米国特許第４，１７７，２９０号（１９７９年１２月４日発行）に既に記述された操作を適用した。
【０２６９】
化合物３５の製造：
スキーム３，段階３：  ベンゼン中チオ酸３４（９．０ｇ）溶液を還流温度までもたらし、そしてそれに塩化チオニルの１．１当量を徐々に添加した。混合液を出発材料の消失まで（分析技術によって確認）還流し、冷却し、そして溶媒を除去して粗化合物３５を生成し、これを直接次の段階で使用してもよい。しかしながら、また精製を既知の精製技術（例えば再結晶化）を用いて達成してもよく、純粋な化合物３５を得た。
【０２７０】
実施例９  化合物３６の合成。
スキーム３，段階４：  前段階から得られたチオ酸塩化物３５（９．５ｇ）を適当な有機溶媒（好ましくはテトラヒドロフランもしくは塩化メチレン）に投入し、そしてアンモニアガス（もしくは２８％水溶液）で処理した。反応混合液を水および酢酸エチル間に分配した。分離した有機層を水、希酸およびブラインで洗浄し、乾燥剤（例えばＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）上で乾燥し、そして濃縮して化合物３６の６．４０ｇを生成した。分析データ：白色固体；ｍｐ８８．５〜８９．５℃；Ｒｆ９．６１ｍｉｎ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ）．
【０２７１】
実施例１０  化合物３７の合成。
実施例９と類似の操作において、新しく製造した化合物３５をｎ−プロピルアミン２．２ｇと処理して粗物質を生成し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して化合物３７  １．７１ｇを得た。分析データ：粘稠オイル；Ｒｆ１２．３０ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．
【０２７２】
実施例１１  化合物３８の合成。
実施例９と類似の操作において、新しく製造した化合物３５をジメチルアミンガス２．５６ｇと処理して粗物質を生成し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して化合物３８  １．９６ｇを生成した。分析データ：白色固体；ｍｐ７１〜７２℃；Ｒｆ１１．０８ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．００および２．９０（２セットのｓ，６Ｈ）．
【０２７３】
実施例１２  化合物３９の合成。
実施例９と類似の操作において、新しく製造した化合物３５をジエチルアミン２．７４ｇと処理して粗生成物を生成し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して化合物３９  １．５６ｇを生成した。分析データ：白色固体；ｍｐ８３−８４℃；Ｒｆ１３．３７ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．１０（２重複ｔ，６Ｈ）．
【０２７４】
実施例１３  化合物４０の合成。
実施例９と類似の操作において、新しく製造した化合物３５をモルホリン４ｇと処理して粗生成物を生成し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して化合物４０  ２．０２ｇを生成した。分析データ：白色固体；ｍｐ７５．５〜７８℃；Ｒｆ１１．２１ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（２セットのｍ，６Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ）．
【０２７５】
実施例１４  化合物Ｉ−９の合成。
いずれか塩化メチレンもしくはクロロホルム中化合物３６（５．５０ｇ）の冷却（−１５℃〜−２５℃）溶液に、同じ溶媒中酸化剤ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の１当量を徐々に添加した。種々の分析技術によって確認されるように出発材料の消失まで撹拌を低温で継続した。次いで反応混合液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで十分に洗浄し、酸化剤（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４）上で乾燥し、そして濃縮した。次いで得られる物質をカラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶化によって精製して化合物Ｉ−９（５．５０ｇ）を得た。分析データ：白色固体；ｍｐ１３１−１３２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ）．
【０２７６】
実施例１５  化合物Ｉ−１０の合成。
実施例１４と類似の操作において、化合物３７（１．６７ｇ）を酸化剤ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の１当量により酸化し、次いで精製して化合物Ｉ−１０（１．４０ｇ）を得た。分析データ：半固体；Ｒｆ８．９５ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ、１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．
【０２７７】
実施例１６  化合物Ｉ−１１の合成。
実施例１４と類似の操作において、化合物３８（１．９１ｇ）を酸化剤ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の１当量により酸化し、次いで精製して化合物Ｉ−１１（１．６３ｇ）を得た。分析データ：白色固体；ｍｐ９３−９６℃；Ｒｆ７．７９ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．１０および２．９０（２セットのｓ，６Ｈ）．
【０２７８】
実施例１７  化合物Ｉ−１２の合成。
実施例１４と類似の操作において、化合物３９（１．５３ｇ）を酸化剤ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の１当量により酸化し、次いで精製して化合物Ｉ−１２（１．３５ｇ）を得た。分析データ：白色固体；ｍｐ９３−９５℃；Ｒｆ９．７０ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
【０２７９】
実施例１８  化合物Ｉ−１３の合成。
実施例１４と類似の操作において、化合物４０（２．００ｇ）を酸化剤ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の１当量により酸化し、次いで精製して化合物Ｉ−１３（１．６０ｇ）を得た。分析データ：白色固体；ｍｐ５９−７３℃；Ｒｆ８．０３ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（２セットのｍ，６Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．２０（一連のｍ，１０Ｈ）．
【０２８０】
実施例１９  化合物Ｉ−２２の合成。
化合物Ｉ−２２は段階１における３−ブロモチオフェンおよびベンズアルデヒドを利用して、スキームＡで記述した同じ多段階の一般的方法にしたがって製造した。（Ｍ＋Ｈ）＝２８０．
【０２８１】
実施例２０〜３９  化合物Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−２６〜Ｉ−３８の合成。
化合物Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−２６〜Ｉ−３８は段階３ｂにおける適当に置換したアミンＮＨＲ３Ｒ４を利用して、スキームＡで記述した同じ多段階の一般的方法にしたがって製造した。分析データは次の表３に示したように各化合物の質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）によって表される。
【０２８２】
【表１１】
2005507938.tif 000071
【０２８３】
次に示す実施例４０〜４１はスキーム４にしたがって合成した。
【０２８４】
【化５９】
2005507938.tif 000072
【０２８５】
化合物４３の製造：
化合物４１（０．７５ｇ）（Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，ｐｐ．１７４８−１７６１）、無水酢酸（３当量）および無水ピリジン（アルコールの２−３ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一夜、または反応が薄層クロマトグラフィーによって完了するまで撹拌した。次いで反応混合液を冷水に注入し、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）に抽出した。合わせた有機相を連続して飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して所望の生成化合物４３（０．８４ｇ）を得た。分析データ：Ｒｆ＝０．６（２．５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
化合物４４の製造：
化合物４２（０．９２ｇ）を化合物４１の製造において先に記述した類似の方式で反応させた。得られる粗エステルをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して化合物４４  ０．４１ｇを生成した。分析データ：Ｒｆ＝０．３２（４：１ヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
化合物４５の製造：
アルゴン下０℃において無水ジクロロメタン（４−５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中化合物４３（０．８４ｇ）およびチオグリコール酸（１．２当量）の撹拌溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタン（ＴＭＳ−トリフレート、１当量）を添加した。反応混合液を室温まで放置加温し、そして反応終了まで（２〜６時間）撹拌した。次いでそれををジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、それを高真空下で乾燥して化合物４５（１．０１ｇ）を得て、これをいかなるさらなる精製もせずに次段階で直接使用した。分析データ：Ｒｆ＝０．６２（２．５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ）．
化合物４６の製造：
化合物４４（０．４１ｇ）を化合物４５の製造において先に記述した類似の方式で反応させて化合物４６（０．３０ｇ）を生成した。分析データ：Ｒｆ＝０．６２（２．５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ）．
化合物４７の製造：
無水アンモニアをメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中化合物４５（１．０ｇ）の撹拌溶液中に０℃で５〜１０分間通気した。反応混合液を放置して室温まで加温し、さらに５〜７時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして真空乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して化合物４７  ０．４８ｇを生成した。分析データ：Ｒｆ＝０．２０（５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ）．
化合物４８の製造：
化合物４６（０．３０ｇ）を化合物４７の製造において先に記述した類似の方式で反応させて化合物４８（０．２５ｇ）を生成した。分析データ：Ｒｆ＝０．２０（５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ）．
【０２８６】
実施例４０  化合物Ｉ−３９の合成。
−７８℃において無水ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中化合物４７（０．４８ｇ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５〜８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中ｍ−ＣＰＢＡ（１．０当量）溶液を添加した。さらなる１時間の撹拌後、反応混合液を放置して−３０〜−４０℃に加温し、そして１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液により反応停止した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して化合物Ｉ−３７（０．３１ｇ）を得た。分析データ：Ｒｆ＝０．１３（５％メタノール／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主ジアステレオマー：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．００（ｂｒ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｑ，２Ｈ）：少量ジアステレオマー：δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ）．
【０２８７】
実施例４１  化合物Ｉ−４０の合成。
化合物４８（０．２５ｇ）を化合物４７の製造において先に記述した類似の方式で反応させて化合物Ｉ−３９（０．１０５ｇ）（ジアステレオマー混合物）を生成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）主ジアステレオマー：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ）：少量ジアステレオマー：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ）．
【０２８８】
実施例４２  化合物ＩＩ−９の合成。
この化合物は９−ヒドロキシフルオレンを用いて出発し、そしてアミノ化段階においてＬ−アラニン−ＮＨ２を利用して、前記スキーム３で記述した同じ多段階の一般的方法にしたがって製造した。分析データ：白色固体（ジアステレオマー混合物）；Ｒｆ７．２７ｍｉｎおよび７．４１ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０−７．００（一連のｍおよびｄ，１１Ｈ），５．６０および５．７０（２セットのｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０および３．００（２セットのｄｄ，２Ｈ），１．２０（２重複ｄ，３Ｈ）．
【０２８９】
実施例４３  化合物ＩＩ−２３の合成。
この化合物は９−ヒドロキシフルオレンを用いて出発し、そしてアミノ化段階において２８％アンモニア水溶液を利用して、前記スキーム３で記述した同じ多段階の一般的方法にしたがって製造した。分析データ：白色固体；ｍｐ１７８．５〜１８０℃；Ｒｆ７．４８ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．４０（一連のｍ，８Ｈ），６．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｄ，１Ｈ）．
【０２９０】
実施例４４  化合物ＩＩ−２５の合成。
この化合物はジベンゾスベロールを用いて出発し、そしてアミノ化段階において２８％アンモニア水溶液を利用して、前記スキーム３で記述した同じ多段階の一般的方法にしたがって製造した。分析データ：白色固体；ｍｐ１８２−１９０℃；Ｒｆ８．４３ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ、１Ｈ），７．６０（ｄ、１Ｈ），７．４０（ｍ，８Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ、１Ｈ），３．４０（ｄ、１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０２９１】
実施例４５  化合物ＩＩ−２６の合成。
この化合物はジベンゾスベロールを用いて出発し、そしてアミノ化段階においてジメチルアミンを利用して、前記スキーム３で記述した同じ多段階の一般的方法にしたがって製造した。分析データ：白色固体；ｍｐ１１２．５−１１５℃；Ｒｆ１０．３６ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ、１Ｈ），７．４０（ｍ，７Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ、１Ｈ），３．６０（ｄ、１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０２９２】
実施例４６〜９１  化合物ＩＩ−６〜ＩＩ−８、ＩＩ−１０〜ＩＩ−１５、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−３０〜ＩＩ−５４、ＩＩ−５６〜ＩＩ−９１の合成。
化合物ＩＩ−６〜ＩＩ−８、ＩＩ−１０〜ＩＩ−１５、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−３０〜ＩＩ−５４、ＩＩ−５６〜ＩＩ−９１は適当な反応物を組み入れてスキームＢで記述した同じ多段階の一般的方法にしたがって製造して所望の生成物を生成した。分析データは次の表４に示したように各化合物の質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）によって表される。
【０２９３】
【表１２】
2005507938.tif 000073
【０２９４】
【表１３】
2005507938.tif 000074
【０２９５】
次に示す実施例９２はスキーム５にしたがって合成した。
【０２９６】
【化６０】
2005507938.tif 000075
【０２９７】
化合物Ｍの製造：
フタル酸ジメチル（化合物Ｋ，１０ｇ，０．５１ｍｏｌ）、３，４−ジメトキシアセトフェノン（化合物Ｌ，９．７４ｇ，０．０５４ｍｏｌ）および粉末ナトリウムメトキシド（２．７６ｇ，０．０５１ｍｏｌ）の混合液を一夜加熱還流し、室温に冷却し、そして真空濃縮した。黄色スラリーを水（１００ｍｌ）に懸濁し、１０分間撹拌し、６ＮＨＣｌで酸性（ｐＨ〜１−２）にして濾過した。残渣をエタノール（２００ｍｌ）中に入れ、３０分間加熱還流し、室温に冷却し、そして濾過した。残渣を冷エタノールで洗浄し、そして真空乾燥して、化合物Ｍを明黄色のふんわりした固体（４．１ｇ）として得て、これをさらなる精製なしに使用した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ、１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ、１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．
化合物Ｎの製造：
窒素下で化合物Ｍ（３．３７ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ヒドラジン（０．４１ｍｌ，０．０１３ｍｏｌ）およびエタノール（２５０ｍｌ）を６時間加熱還流し、室温に冷却し、そして濾過した。残渣をエタノールで洗浄し、そして乾燥して、化合物Ｎを黄色固体（２．０ｇ）として得た。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ、１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ、１Ｈ），７．８５（ｄ、１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．
化合物Ｏの製造：
窒素下室温でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１，８ｍｌ）中化合物Ｎ（０．０８４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固形ホウ水素化ナトリウム（０．０２９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合液を０℃に冷却し、１時間撹拌し、室温に加温し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空濃縮した。残渣をエタノールで粉砕して、化合物Ｏ（０．０７７ｇ）を黄色固体として得て、これをさらなる精製なしに使用した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ、１Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ、１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．
化合物Ｐの製造：
窒素下０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中化合物Ｏ（１．５５ｇ，０．００５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオグリコール酸メチル（０．５４ｍｌ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合液に無水トリフルオロ酢酸（１．４２ｍｌ，０．０１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃で０．５時間撹拌し、室温に加温し、一夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空濃縮して化合物Ｐを黄色固体（１．７５ｇ）として得て、これをさらなる精製なしに使用した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７７（ｑ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．００  ３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ、１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ、１Ｈ），７．４９（ｄ、１Ｈ），７．６４（ｄ、１Ｈ），７．６９（ｄ、１Ｈ），７．７２（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．
【０２９８】
実施例９２  化合物ＩＩ−６６の合成。
化合物Ｐから出発して、この化合物は化合物４７の製造のため、そして化合物Ｉ−３７の合成のための実施例３５において先に記述した操作にしたがって生成した。かくして、化合物Ｐの０．０５０ｍｇを第１段階でアンモニアと処理し、続く次の段階でｍ−ＣＰＢＡにより酸化して化合物ＩＩ−６６の０．０１１ｇを生成した。分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７５（ｄ、１Ｈ），２．８８（ｄ、１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ、１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ、１Ｈ），７．６４（ｓ、１Ｈ），７．７９（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．
式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物（表２Ａおよび２Ｂ）は適当な環式マレイミドを用いて容易に製造される。例えば、化合物ＶＩ−１，２，６，７，８（表２Ａ）およびＶＩＩＩ−１，２，６，８（表２Ｂ）の製造において使用する環式マレイミドは市販されている。他の環式マレイミドは文献において既知である（参照、例えば、Ｂａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｎｔａｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９９７，９１およびＫａｋｉｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，１００１、両文献は引用によって本明細書に完全に組み入れられている）。
【０２９９】
さらに、化合物ＶＩ−３，５（表２Ａ）およびＶＩＩＩ−３，４（表２Ｂ）の合成において利用される環式イミド（Ｃ３およびＣ４）の製造のための一般合成スキームがスキーム６において記述される。
【０３００】
【化６１】
2005507938.tif 000076
【０３０１】
スキーム６では、無水マレイン酸（化合物Ｇ１）と適当なアミン（化合物Ｈ１，ここでＲは−（ＣＨ２）２ＯＭｅもしくは（ｓ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＨである）との反応が対応するマレイミン酸（ｍａｌｅｉｍｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物Ｍ１）を生成する。室温でＡｃ２Ｏ／ＮａＯＡｃの存在下で、または還流条件下トルエン／トリエチルアミン中での化合物Ｍ１の環化が化合物Ｃ３およびＣ４を生成する。
【０３０２】
化合物Ｃ３の製造：
酢酸中無水マレイン酸（化合物Ｇ１，１当量）の溶液に２−メトキシエチルアミン（化合物Ｈ１，Ｒ＝（ＣＨ２）２ＯＭｅ，１当量）を滴下様式で添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合液を濃縮して粗化合物Ｍ１を生成し、これを無水酢酸とＮａＯＡｃ（０．６当量）の混合液に投入した。得られる混合液を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、冷水で反応停止し、そしてエーテル中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して化合物Ｃ３を生成し、これをさらなる精製なしに直接使用した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｃ４の製造：
無水エタノール中（Ｓ）−２−アミノプロパノール（化合物Ｈ１，Ｒ＝（ｓ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＨ，１当量）溶液を無水マレイン酸（化合物Ｇ１，１当量）の溶液に徐々に添加した。得られる混合液を室温で一夜撹拌した。分離した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、トルエン中に採取し、そしてトリエチルアミンと処理した。得られる混合液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で４時間還流し、室温に冷却し、濃縮し、そしてシリカゲル床（溶出液：酢酸エチル）を通過して化合物Ｃ４を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ６．８０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．
【０３０３】
次の実施例９２ａ〜９２ｑはスキーム７に概要を示した操作にしたがって合成された。
【０３０４】
【化６２】
2005507938.tif 000077
【０３０５】
スキーム７では、塩基の存在下で適当なチオール（対応するチオウロニウム塩から生成）と適当な環式イミドとの反応が対応するチオエーテルを生成する。チオエーテルは酸化されてもよく対応するスルホキシドを生成する。例えば、チオールの対応するチオウロニウム塩Ａ１（スキーム１で開示されたように化合物Ａから製造）から生成するチオールＢ１をトリエチルアミンの存在下でＮ−メチルマレイミド（化合物Ｃ２）と反応させてチオエーテルＤ２を生成し、これを氷酢酸中過酸化水素による続く酸化により対応するスルホキシド、化合物ＶＩＩＩ−２（表２Ｂ）を生成する。あるいはまた、塩基の存在下で適当なチオウロニウム塩を適当な環式イミドと反応させることによってチオエーテルを直接生成してもよい。かくして、チオエーテルＤ１は１０ＮＮａＯＨの存在下その対応するチオウロニウム塩Ａ１とマレイミド（Ｃ１）との反応から直接製造した。Ｄ１の酸化は対応するスルホキシドＶＩＩＩ−１（表２Ｂ）を生成した。
【０３０６】
実施例９２ａ  化合物ＶＩＩＩ−１の合成。
化合物Ａ１（４ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ）、１０ＮＮａＯＨ（４ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液を７０℃で０．５時間撹拌した。次いでエタノール（２０ｍｌ）中マレイミド（Ｃ１，１．２ｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加し、そして撹拌を７０℃でさらに２時間継続した。室温まで冷却後、分離した固形物を濾過し、水、ヘキサンおよびエーテルで連続して洗浄した。所望の生成物を含有する濾液を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して粗生成物を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）によって精製しで化合物Ｄ１の０．５１０ｇを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．３２（一連のｍ，８Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，１Ｈ）．
前記のように過酸化水素による化合物Ｄ１の酸化はジアステレオマーの混合物としての表題の化合物を生成した；Ｒｆ＝１０．１６ｍｉｎ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｓ，０．１１Ｈ），１１．４４（ｓ，０．８９Ｈ），８．０３−７．３９（一連のｍ，８Ｈ），５．９９（ｓ，０．１１Ｈ），５．５２（ｓ，０．８９Ｈ），４．５８（ｍ，０．１１Ｈ），３．２２（ｄｄ，０．８９Ｈ），２．７９（ｄｄ，３．３２，０．１１Ｈ），２．５５（ｄｄ，０．８９Ｈ），１．６７（ｄｄ，０．８９Ｈ）．ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ），３３４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３０７】
実施例９２ｂ  化合物ＶＩＩＩ−２の合成。
水中化合物Ａ１（１当量）および１０ＮＮａＯＨ（４〜５当量）の混合液を７０℃で３〜５時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、ＨＣｌで酸性にしてエーテルに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して化合物Ｂ１を生成し、さらなる精製なしで使用した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７−７．３５（一連のｍ，８Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ）．
酢酸エチル：メタノール（４：１）中化合物Ｂ１（１当量）、化合物Ｃ２（１当量）およびトリエチルアミンの混合液を室温で２〜５時間撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）によって精製しで化合物Ｄ２を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０−７．３５（一連のｍ，８Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，１Ｈ）．
【０３０８】
前記のように過酸化水素による化合物Ｄ２の酸化はジアステレオマーの混合物としての表題の化合物を生成した；Ｒｆ１０．３０ｍｉｎ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．３７（一連のｍ，８Ｈ），５．９８（ｓ，０．０８Ｈ），５．７７（ｓ，０．９２Ｈ），４．６１（ｍ，０．０８Ｈ），３．３１−２．５０（一連のｍおよびｄｄ，５．０８Ｈ），１．５８（ｄｄ，０．９２Ｈ）．ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３０９】
実施例９２ｃ  化合物ＶＩ−１の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ９．２０ｍｉｎおよび９．４１ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２および１１．５３（２ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３２（一連のｍ，１０Ｈ），６．０７（ｓ，０．４Ｈ），５．３３（ｓ，０．６Ｈ），３．７４（ｍ，０．６Ｈ），３．５５（ｍ，０．４Ｈ），３．１４（ｄｄ，０．４Ｈ），２．９６（ｄｄ，０．６Ｈ），２．８２（ｄｄ，０．４Ｈ），２．５７（ｄｄ，０．６Ｈ）．ＭＳ：３１２（Ｍ−Ｈ）．
【０３１０】
実施例９２ｄ  化合物ＶＩ−２の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ８．０５ｍｉｎおよび８．１７ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８−７．２６（一連のｍ，１０Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．３１−２．４９（一連のｍ，６Ｈ）．ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１１】
実施例９２ｅ  化合物ＶＩ−３の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ８．３８ｍｉｎおよび８．４６ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８−７．０１（一連のｍ，１０Ｈ），６．０３（ｓ，０．２３Ｈ），５．３８（ｓ，０．７７Ｈ），３．８４−３．０１（一連のｍ，９．２３Ｈ），２．６１（ｄｄ，０．７７Ｈ）．ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１２】
実施例９２ｆ  化合物ＶＩ−４の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ７．３８ｍｉｎ（重複ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８−７．３３（一連のｍ，１０Ｈ），６．０２（ｓ，０．３３Ｈ），５．３８（ｓ，０．６７Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７９−２．９４（一連のｍ，５．３３Ｈ），２．６０（ｄｄ，０．６７Ｈ）．ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１３】
実施例９２ｇ  化合物ＶＩ−５の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ７．９８ｍｉｎ，８．１６ｍｉｎおよび１０．４２ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８−７．３５（一連のｍ，８Ｈ），６．０３および６．０２（２重複ｓ，０．４６Ｈ），５．３６（ｓ，０．５４Ｈ），４．７０（ｍ，０．５４Ｈ），４．１４−２．５０（一連のｍ，６Ｈ），１．２２−１．１２（重複ｄ，３Ｈ）．ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ），３９４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１４】
実施例９２ｈ  化合物ＶＩ−６の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ７．７８ｍｉｎおよび７．８８ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．２２（２ｍ，８Ｈ），６．０６（ｓ，０．６６Ｈ），５．４７（ｓ，０．３４Ｈ），３．８２（ｍ，０．３４Ｈ），３．６９（ｍ，０．６６Ｈ），３．１４（ｄｄ，０．６６Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４および２．８１（２ｓ，３Ｈ），２．９（ｄｄ，０．３４Ｈ）．ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１５】
実施例９２ｉ  化合物ＶＩ−７の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ８．４８ｍｉｎおよび８．７０ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，０．１Ｈ），５．６０（ｓ，０．９Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．６６−２．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１６】
実施例９２ｊ  化合物ＶＩ−８の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ８．７０ｍｉｎ（重複ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２および１１．５３（２ｂｒ，１Ｈ），７．７４−７．２５（ｍ，８Ｈ），６．１８および６．１３（２ｓ，０．４Ｈ），５．４７および５．４５（２ｓ，０．６Ｈ），３．７８−２．４９（一連のｍ，３Ｈ）．ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１７】
実施例９２ｋ  化合物ＶＩＩＩ−３の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ１０．７９ｍｉｎおよび１０．９８ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．３７（一連のｍ，８Ｈ），５．９７（ｓ，０．５Ｈ），５．７５（ｓ，０．５Ｈ），４．６５（ｍ，０．５Ｈ），３．６９−２．５５（一連のｍ，２．０８Ｈ），１．６５（ｄｄ，０．５Ｈ）．ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１８】
実施例９２ｌ  化合物ＶＩＩＩ−４の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ９．１８ｍｉｎおよび９．３０ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．３７（一連のｍ，８Ｈ），５．９６（ｓ，０．０９Ｈ），５．７７（ｓ，０．９１Ｈ），４．８０および４．４８（２ｍ，１Ｈ），３．５７−２．４９（一連のｍ，５．０９Ｈ），１．５１（ｄｄ，０．９１Ｈ）．ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ），４０３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３１９】
実施例９２ｍ  化合物ＶＩＩＩ−５の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ１０．０３ｍｉｎ，１０．３０ｍｉｎ，１０．４２ｍｉｎおよび１１．１１ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．３７（一連のｍ，８Ｈ），５．９５および５．９４（２重複ｓ，０．３６Ｈ），５．７６（ｓ，０．６４Ｈ），４．８５−２．４９（一連のｍ，６Ｈ），１．２９および１．０８（２セットの重複ｄ，３Ｈ）．ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ），３９２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２０】
実施例９２ｎ  化合物ＶＩＩＩ−６の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ７．２２ｍｉｎ（重複ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２３および１０．８９（２ｓ，１Ｈ），８．０４−７．３８（一連のｍ，８Ｈ），６．００（ｓ，０．３７Ｈ），５．７７（ｓ，０．６３Ｈ），４．６５（ｍ，０．３７Ｈ），３．３２（ｍ，０．６３Ｈ），３．２２（ｄｄ，０．３７Ｈ），２．８６（ｄｄ，０．３７Ｈ），２．５９（ｄｄ，０．６３Ｈ），１．７６（ｄｄ，０．６３Ｈ）．ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ），３５０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２１】
実施例９２ｏ  化合物ＶＩＩＩ−７の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ１３．９０および１４．１２ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−６．８０（一連のｍ，１２Ｈ），５．９８（ｓ，０．１１Ｈ），５．７６（ｓ，０．８９Ｈ），４．６５（ｄ、０．２２Ｈ），４．３７（ｓ，１．７８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，０．１１Ｈ），２．６３（ｄｄ，０．８９Ｈ），１．７８（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ：５５４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２２】
実施例９２ｐ  化合物ＶＩＩＩ−８の合成。
表題の化合物は適当な出発材料を使用し、そして前記方法にしたがって製造した。分析データ：Ｒｆ９．４８ｍｉｎおよび９．６２ｍｉｎ（ジアステレオマー）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．０９（一連のｍ，１３Ｈ），５．９７（ｓ，０．１Ｈ），５．８４（ｓ，０．９Ｈ），４．７０（ｍ，０．１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，０．１Ｈ），２．７２（ｄｄ，０．９Ｈ），１．６３（ｄｄ，０．９Ｈ）．ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ），４１０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２３】
実施例９２ｑ  化合物ＶＩＩ−１の合成。
表題の化合物は第１段階においてマレイミドの代わりに３−ブロモ−１−フェニル−ピロリジン−２−オンを利用する以外は、化合物ＶＩＩＩ−１の合成のために記述した同じ操作にしたがって化合物Ａ１（スキーム７）から製造した。分析データ：Ｒｆ９．３６ｍｉｎおよび９．７２ｍｉｎ（ジアステレオマーの混合物）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．１２（一連のｍ，１３Ｈ），６．１９（ｓ，０．１Ｈ），５．６６（ｓ，０．９Ｈ），３．７１−３．２８（３ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ），３９６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２４】
次の実施例９２ｒ−９２ｓはスキーム８にしたがって合成した。
【０３２５】
【化６３】
2005507938.tif 000078
【０３２６】
スキーム８では、塩基の存在下で適当なチオール（化合物Ｕ）と３−ブロモ−グルタルイミド（Ｔ）との反応が対応する化合物Ｗを生成した。適当な化合物Ｗの酸化はそれぞれ化合物ＶＩ−９およびＶＩＩＩ−９を生成した。３−ブロモグルタルイミドは引用によって完全に本明細書に組み入れられている日本特許出願第８３０８，１９６１号および同第５２７７，１９６０号に記述された操作に基づき製造した。
【０３２７】
実施例９２ｒ  化合物ＶＩ−９の合成。
乾燥テトラヒドロフラン中ジフェニルメチルチオール（１当量）および３−ブロモグルタルイミド（１当量）の冷却（０℃）溶液にＤＢＵ（１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）（１．０５当量）を滴下した。冷浴を除去し、そして混合液を室温で１〜２時間撹拌し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で希釈し、そして水およびブラインで連続して洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および溶媒蒸発により粗生成物を得て、これを酢酸エチルを用いて粉砕し、て中間化合物Ｗ（ここでＲ＝Ｐｈ２ＣＨ）を生成した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．２２（一連のｍ，１０Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．３−１．８１（一連のｍ，５Ｈ）．  既に開示した方法にしたがって先に製造した化合物Ｗの過酸化水素による酸化により表題の化合物をジアステレオマーの混合物として生成した；Ｒｆ９．２０ｍｉｎおよび９．４４ｍｉｎ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７＆１１．１２（２ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３３（一連のｍ，１０Ｈ），５．７５（ｓ，０．３５Ｈ），５．４３（ｓ，０．６５Ｈ），３．４５−２．５３（一連のｍ，５Ｈ）．ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２８】
実施例９２ｓ  化合物ＶＩＩＩ−９の合成。
ＶＩ−９の合成のための上記同じ方法にしたがって、また表題の化合物を９−フルオレニルチオールから出発してジアステレオマー混合物として製造した；Ｒｆ７．１８ｍｉｎおよび７．４７ｍｉｎ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２および１１．１６（２ｓ，１Ｈ），７．９９−７．３５（一連のｍ，８Ｈ），５．７９および５．６６（２ｓ，１Ｈ），４．２６および４．０７（２ｍ，１Ｈ），２．７０−２．１０（一連のｍ，４Ｈ）．ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ），３４８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２９】
実施例９３  化合物Ｉ−９の覚醒増進活性の例証
利用した方法は引用によって本明細書に完全に組み入れられているＥｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９，１９９７による記述のとおりである。
【０３３０】
動物外科．  成熟オスＷｉｓｔａｒラット（２７５〜３２０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，，ＭＡ）を麻酔（Ｎｅｍｂｕｔａｌ，６０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）し、そして常習的ＥＥＧおよびＥＭＧ記録を記録するための移植物を外科的に埋没した。ＥＥＧ移植物はステンレススチールのスクリュー（２前頭（ｆｒｏｎｔａｌ）（ブレグマから＋３．９ＡＰ、±２．０ＭＬ）および３後頭（ｏｃｃｉｐｉｔａｌ）（−６．４ＡＰ，±５．５ＭＬ））からなった。ＥＭＧ記録のためには２本のテフロン被覆ステンレススチールワイヤーをうなじの稜形筋の下に入れた。すべての導線を小型コネクター（Ｍｉｃｒｏｔｅｃｈ，Ｂｏｏｔｈｗｙｎ，ＰＡ）に結合し、そして気体を手術前に酸化エチレンで殺菌した。移植アセンブリーはＥＥＧ記録スクリュー、気密に密閉した移植コネクターと頭骨との間に適用したシアノアクリレートおよび歯科用アクリルを併せて接着することによって頭骨に添付した。抗生物質（ゲンタマイシン）を外科手術後３〜５日間投与した。術後の回復のために少なくとも３週間放置した。
【０３３１】
記録環境．  ラットは低トルクのスリップ−リングコミューター（ｓｌｉｐ−ｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｕｔｏｒ）（Ｂｉｅｌｌａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）および注文ポリアクリレートフィルター−トップライザー（ｆｉｌｔｅｒ−ｔｏｐ  ｒｉｓｅｒ）を備えた特別に改変したＮａｌｇｅｎｅミクロアイソレーターケージ内で個々に飼った。これらのケージはステンレススチールの睡眠−覚醒記録チャンバーの別々に換気した小部屋に分離された。餌料および水は自由に利用でき、そして周囲温度は２４±１℃であった。２４時間の明・暗周期（明／暗１２−１２−）が、各ケージ上部から約５ｃｍに位置する４ワットの蛍光灯によって研究を通して維持された。光の強度はケージ内の中央において３０−３５ルクスであった。処置前後両３日間は静かにしておいた。
【０３３２】
自動データ収集．  睡眠および覚醒段階はＳＣＯＲＥ、マイクロコンピューターに基づく睡眠−覚醒および生理学的モニタリングシステムにより決定した。ＳＣＯＲＥＴＭデザインの特色、齧歯類における有効性および前臨床薬物評価における実用性は各所に報告されている（引用によって本明細書に完全に組み入れられているＶａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｅｄｇａｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，１９９７；Ｓｅｉｄｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。本研究では、システムは増幅（Ｘ１０，０００）したＥＥＧ（バンドパス（ｂａｎｄｐａｓｓ）、１〜３０Ｈｚ；デジタル化レート，１００Ｈｚ）および積算したＥＭＧ（バンドパス、１０〜１００Ｈｚ；平方根平均平方積算（ｒｏｏｔ  ｎｅａｎ  ｓｑｕａｒｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））をモニターした。覚醒段階はＥＥＧ期の使用および振幅特性抽出および格付けしたメンバーシップ、アルゴリズムによって１０秒毎にＮＲＥＭ睡眠、ＲＥＭ睡眠、覚醒もしくはθ波優位の（ｔｈｅｔａ−ｄｏｍｉｎａｔｅｄ）覚醒としてオンラインで分類された。個別に教示されたＥＥＧ−覚醒状態テンプレート（ｔｅｍｐｌａｔｅ）およびＥＭＧ基準がＲＥＭ睡眠をθ波優位の覚醒と区別した（引用によって本明細書に完全に組み入れられているＷｅｌｓｈ，ｅｔ  ａｌ．，１９８５）。データの質は頻繁にＥＥＧおよびＥＭＧシグナルのオンライン点検によって確認した。さらに、生データの質および睡眠−覚醒スコアリングはデータの図による表示および統計的調査ならびに生のＥＥＧ波形の検査および積算ＥＭＧ値の分布の組み合わせによって吟味された。
【０３３３】
薬物投与および研究計画．  化合物Ｉ−９を無菌の０．２５％メチルセルロース（ｐＨ＝６．２；Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）中に懸濁したか、またはメチルセルロースのみを容積１ｍｌ／ｋｇにおいて腹腔内に注射した。サンプルサイズ（ｎ）は１処置群当たり１３動物であった。
【０３３４】
ＥＥＧスペクトル解析．  生のＥＥＧシグナルの各１０秒期を２４時間デジタル化（１００Ｈｚ）し、そして覚醒を引用によって本明細書に完全に組み入れられているＥｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ（１９９６）によって既に記述されたとおりにスコアした。
【０３３５】
データ解析および統計処理．  記録された主変数は１時間当たりの覚醒時間（分）であった。処置群を反復測定値ＡＮＯＶＡによって処置後に比較した。有意な主効果の存在において、別に特定しない限りＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｃｏｎｔｒａｃｔｓ（ａ＝０．０５）が活性処置群と媒質対照間の差異を調査した。
【０３３６】
結果．  図１はいずれか化合物Ｉ−９の１００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ（実線）もしくはメチルセルロース媒質（点線）により時間０において処置したラットにおける覚醒の程度を図で示している。化合物Ｉ−９は媒質−処置動物において観察された以上の覚醒をもたらし、これは投与後約１１０分まで継続した。
【０３３７】
実施例９４  化合物ＩＩ−２３の覚醒増進活性の例証．
利用した方法は引用によって本明細書に完全に組み入れられているＥｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９，１９９７による記述に基づいている。
【０３３８】
動物外科．  成熟オスＷｉｓｔａｒラット（２７５〜３２０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，，ＭＡ）を麻酔（Ｎｅｍｂｕｔａｌ，４５ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）し、そして慢性ＥＥＧおよびＥＭＧ記録を記録するための移植物を外科的に埋没した。ＥＥＧ移植物は市販の構成部品（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ，Ｒｏａｎｏｋｅ，ＶＡ）から作製した。ＥＥＧはステンレススチールのスクリュー電極（２前頭（ブレグマから＋３．０ｍｍＡＰ，±２．０ｍｍＭＬ）および２後頭（−４．０ｍｍＡＰ，±２．０ｍｍＭＬ））から記録された。ＥＭＧ記録のためには２本のテフロン被覆ステンレススチールワイヤーをうなじの稜形筋の下に入れた。すべての電極導線をコネクター台座中に挿入し、そして台座、スクリューおよびワイヤーを歯科用アクリルを適用して頭骨に結合した。抗生物質を外科手術後投与し、そして抗生物質クリーム剤を感染を予防するために傷口に適用した。動物は約６〜８週間試験され、次いで犠牲にされた。
【０３３９】
記録環境．  外科手術後ラットは分離した部屋において個々に飼われた。記録前少なくとも２時間、ラットを針金メッシュの天井を有するＮａｌｇｅｎｅコンテナー（３１ｘ３１ｘ３１ｃｍ）内に入れ、そして部屋への入室は投薬のため以外は記録が終了するまで禁止された。コンテナーは２段のラックに１段当たり４個置いた。餌料および水は自由に利用でき、周囲温度は２１℃であり、そして湿度は５５％であった。周囲の音を遮蔽するためにホワイト−ノイズ（ｗｈｉｔｅ−ｎｏｉｓｅ）をバックグラウンド（コンテナー内で６８ｄｂ）に提供した。頭上の蛍光ルームライトを２４時間、明・暗周期（７ＡＭ点灯、７ＰＭ消灯）に設定した。コンテナー内の光レベルは上部と下部の棚でそれぞれ３８および２５ルクスであった。
【０３４０】
データ取得．  ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルをケーブルを介してコミュテーター（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ）、次いでプレ増幅器（ｍｏｄｅｌ  １７００，Ａ−Ｍ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｒｌｓｂｏｒｇ，ＷＡ）に導いた。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルを増幅（それぞれ１０Ｋおよび１Ｋ）し、バンドパスをＥＥＧのためには０．３および５００Ｈｚ、そしてＥＭＧのためには１０および５００Ｈｚ間で濾過した。これらのシグナルはＬａｂｖｉｅｗ  ５．１ソフトウエアおよびデータ取得ハードウエア（ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−４；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）の下で作動させるＩＣＥＬＵＳ睡眠研究ソフトウエア（Ｍ．Ｏｐｐ，Ｕ．  Ｔｅｘａｓ；引用によって本明細書に完全に組み入れられているＯｐｐ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈｅｖｉｏｒ  ６３：６７−７４，１９９８，およびＩｍｅｒｉ，Ｍａｎｃｉａ，ａｎｄ  Ｏｐｐ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９２：７４５−７４９，１９９９参照）を用いて１秒当たり１２８サンプルにおいてデジタル化した。投薬の日には、データを１１ＡＭから６ＰＭまで記録した。
【０３４１】
睡眠／覚醒スコアリング．  睡眠および覚醒段階はＩＣＥＬＵＳソフトウエアを用いてマニュアルで決定した。このプログラムはＥＥＧ−ＦＦＴに沿って６秒のブロックにおいてＥＥＧおよびＥＭＧデータを表示する。覚醒状態はＥＥＧ振動数と振幅特性およびＥＭＧ活性の目視解析にしたがって覚醒（ＷＡＫ）、急速な眼球運動（ＲＥＭ）、または徐波もしくは非ＲＥＭ睡眠（ＮＲＥＭ）としてスコアした（引用によって本明細書に完全に組み入れられているＯｐｐ  ａｎｄ  Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２６６：Ｒ６８８−９５，１９９４；Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｅｄｇａｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，１９９７；Ｓｅｉｄｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。本質的には、覚醒活性は中等ないし高いレベルのＥＭＧ活性を伴う、０．５〜６Ｈｚの比較的低い振動数帯における相対的に低い力を有する相対的に低い振幅のＥＥＧ活性からなる。特定の覚醒状態（「θ波覚醒」）では、ＥＥＧの力は相対的に６〜９Ｈｚ（θ）範囲に絞ることができるが、有意なＥＭＧ活性が常に存在している。ＮＲＥＭ睡眠がほとんどないかまたは全くＥＭＧ活性を伴わない、０．５〜６Ｈｚの低い振動数帯における相対的に大きい力を有する相対的に高い振幅のＥＥＧ活性を特徴とする。ＲＥＭ睡眠は覚醒θ波に類似するがＥＭＧ活性を伴わない、θ波（６〜９Ｈｚ範囲）に絞られる中等および定常振幅のＥＥＧを特徴とする。
【０３４２】
薬物投与および研究計画．  化合物は少なくとも２日離れた２セッションで試験した４もしくは８ラットの群において評価された。最初の研究はラットが各セッションの間にいずれか媒質もしくは試験化合物を受けるような交差計画を使用した。動物はそれらが同じ薬物を２回受けないように擬・ランダム化した。化合物ＩＩ−２３を無菌の０．２５％メチルセルロース（ｐＨ＝６．２；Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）中に３０ｍｇ／ｍｌにおいて懸濁した。この研究は５日離した２セッションで試験した８ラットにおいて実施した（全体として、７ラットが化合物ＩＩ−２３を、そして６ラットがメチルセルロース媒質を受けた。投薬はラットが主に眠っている昼間に実施された。各ラットをそのコンテナーから取り出し、３．３３ｍｌ／ｋｇの容積において腹腔内に注射し、そして再び戻した。投薬は約８分を要した。
【０３４３】
データ解析および統計処理．  主要成果の測定値は１時間当たりの覚醒時間（分）であった。これらの実験において活性を決定するための第１の成果測定値は媒質対照に比較して投薬後最初の３時間の総積算覚醒時間からなる。かくして、媒質処置した動物は記録期間中の覚醒時間が典型的には平均２０％、または総計０．２＊１８０＝３６ｍｉｎであった。対応のない両側ｔ−検定（Ｓｔａｔｖｉｅｗ  ５．０，ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を薬物および媒質処置した動物についての覚醒時間値に関して実施し、そしてｐ＜０．０５を有する化合物を有意に覚醒増進性であると見なした。また、覚醒活性を投薬時とともに始まる連続３０分間評価し、そして有意な覚醒増進活性の持続期間を確定するために各時点で個々のｔ−検定を実施した。
【０３４４】
結果．  図２はいずれか化合物ＩＩ−２３の１００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ（黒三角）またはメチルセルロース媒質（白い円）で昼間に処置したラットにおける覚醒の程度を図で示しいる。各点は継続する半時間の覚醒時間の平均パーセントを表す。投薬操作は投薬前の基礎活性に比較した両処置群における一時的な（〜２０分）上昇した覚醒期間をもたらした。化合物ＩＩ−２３は媒質−処置動物において観察された以上の有意に大きい覚醒をもたらした（ｐ＜０．０５）。
【０３４５】
引用文献．  次の引用文献は、それらが本明細書に記述されたことを補充する代表的な手続き上またはその他の詳細を提供するまで、具体的に引用によって本明細書に完全に組み入れられている：
Ｔｏｕｒｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８９：４３−４６，１９９５．
Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ  １４：４８−５５，１９９１．
Ｅｄｇａｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８２：４２０−４２９，１９９７．
Ｅｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３：７５７−６９，１９９７．
Ｈｅｒｍａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０３：２８−３２，１９９１．
Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９１：３１９−３２６，１９９２．
Ｏｐｐ  ａｎｄ  Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２６６：Ｒ６８８−９５，１９９４．
Ｐａｎｃｋｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ，１９（８）：６２６−６３１，１９９６．
Ｓｅｉｄｅｌ，Ｗ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７５：２６３−２７３，１９９５．
Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ  １８（１０）：８１７−８２６，１９９５．
Ｗｅｌｓｈ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．３５：５３３−５３８，１９８５．
本発明はかなり詳細に記述されたけれども、当業者は多数の変更および修飾が本発明の実施態様および好適な実施態様に対して作成されてもよく、そしてそのような変更および修飾が本発明の精神から逸脱することなく作成できることを評価するであろう。したがって、添付される請求の範囲は本発明の範囲内に入るようなすべての等価の改変を覆うことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３４６】
【図１】図１は、化合物Ｉ−９（１００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ；実線）またはメチルセルロース媒質（ｖｅｈｉｃｌｅ）（点線）で処置したラットにおけるＥＥＧ−決定の覚醒を示すデータのグラフである。覚醒は５−分ビン（５−ｍｉｎｕｔｅ  ｂｉｎｓ）において定量される。Ｎ＝１３ラット／群。＊ｐ＜０．０５対媒質処置動物。
【図２】図２は、化合物ＩＩ−２３（１００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ；黒い三角）またはメチルセルロース媒質（白い円）で処置したラットにおけるＥＥＧ−決定の覚醒を示すデータのグラフである。各点は継続する半時間の覚醒時間の平均パーセントを表す。＊ｐ＜０．０５対媒質処置動物。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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