(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：ＲＡＭＯ−ＮＣ−ＣＯ−Ｒ（Ｉ）のラモプラニン−様誘導体の製造法に関し、式中、基Ｒは炭化水素基を示し、部分ＲＡＭＯ−ＮＨ−は脱アシル化されたラモプラニン、その因子のいずれか又はラモプラノースを示す。式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨを、オルニチンアミノ基上で保護された脱アシル化されたラモプラニン、その因子のいずれか又はラモプラノースと反応させることにより得られる。炭化水素基Ｒが、ラモプラニン及びラモプラノース天然産物及びそれらのテトラヒドロ−誘導体を特徴付けているものと異なる新規な化合物が特許請求される。新規な化合物は、ラモプラニンと同じかもしくはそれより高い抗感染活性、より低い溶血効果及びより優れた許容性の側面を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
ＲＡＭＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ              （Ｉ）
［式中、Ｒは以下：
ｉ）式：
【化１】
2005529852.tif 000081
の炭化水素基であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素又は炭素数が１〜４の低級アルキルを示し；Ｒ４は水素、メチル又はエチルを示し；Ｒ５は水素又は炭素数が１〜５の低級アルキルを示す炭化水素基；あるいは
ｉｉ）式−Ａ−Ｒ６の基であって、式中、Ａは基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキリデン基を示し、Ｒ６は：
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が１〜４の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が１〜４の低級アルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し；
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
式−Ａ−Ｒ６の基
の意味を有し、
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−は式（ｆ）
【化２】
2005529852.tif 000082
のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、
式中、
Ｘは水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノ−ピラノシルを示し；
Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基を示す］
のラモプラニン−様アミド誘導体ならびにその酸付加塩の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化３】
2005529852.tif 000083
［式中、
Ｘは水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又はアルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙ’はアミノ官能基の保護基を示す］
のデアシルラモプラニン化合物を、Ｒが上記と同じ意味を有するカルボン酸ＲＣＯＯＨ（ＩＶ）と、縮合剤の存在下であるいは該カルボン酸の活性化エステルの形成を介して反応させ、場合によりアミノ官能基の保護基を除去することにより、アミド化に供することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒが−Ａ−Ｒ６基を示す場合、Ａが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン基を示し、Ｒ６が：
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ、フェニル、フェニル−炭素数が１〜４の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が１〜４の低級アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し；
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができず；
他のすべての記号は請求項１におけると同じ意味を有する
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）
ＲＡＭＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ                  （Ｉａ）
［式中、Ｒは以下：
ｉ）式：
【化４】
2005529852.tif 000084
の炭化水素基であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素又は炭素数が１〜４の低級アルキルを示し；Ｒ４は水素、メチル又はエチルを示し；Ｒ５は水素又は炭素数が１〜５の低級アルキルを示し、但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示す式（ａ）の、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素基をＲが示す場合、Ｒ５はｎ−プロピル、イソブチル又はイソペンチル基を示すことができない炭化水素基；あるいは
ｉｉ）式−Ａ−Ｒ６の基であって、式中、Ａは基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキリデン基を示し、Ｒ６は：
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が１〜４の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が１〜４の低級アルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し；
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
−Ａ−Ｒ６の基
の意味を有し、
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−は式（ｆ）
【化５】
2005529852.tif 000085
のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、
式中、
−Ｘは水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
−Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基を示す］
のラモプラニン−様アミド誘導体及びその酸付加塩。
【請求項４】
Ｒが−Ａ−Ｒ６基を示す場合、Ａが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン基を示し、Ｒ６が：
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ、フェニル、フェニル−炭素数が１〜４の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が１〜４の低級アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し；
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができず；
他のすべての記号は請求項３におけると同じ意味を有する
請求項３のラモプラニン−様アミド誘導体。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2005529852.tif 000086
［式中、
Ｘは水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又はアルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙ’は好ましくは
９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、
９−（２−スルホ）フルオレニルメトキシカルボニル、
９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメトキシカルボニル、
２−クロロ−３−インデニルメトキシカルボニル、
ベンズ（ｆ）インデン−３−イルメトキシカルボニル、
２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラ−ヒドロチオキサンチル）］メトキシカルボニル、
１，１−ジメチル−２−シアノエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、
シンナミルオキシカルボニル、
Ｎ−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
９−アンスリルメチルオキシカルボニル
及びジフェニルメトキシカルボニル、
から選ばれるアミノ官能基の保護基、最も好ましくはＦＭＯＣ又はＣＢＺを示す］
のデアシルラモプラニン化合物及びその酸付加塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）のデアシルラモプラニン化合物のアミノ官能基の保護基Ｙ’が：
９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、
９−（２−スルホ）フルオレニルメトキシカルボニル、
９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメトキシカルボニル、
２−クロロ−３−インデニルメトキシカルボニル、
ベンズ（ｆ）インデン−３−イルメトキシカルボニル、
２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラ−ヒドロチオキサンチル）］メトキシカルボニル、
１，１−ジメチル−２−シアノエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、
シンナミルオキシカルボニル、
Ｎ−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
９−アンスリルメチルオキシカルボニル
及びジフェニルメトキシカルボニル、
好ましくはＦＭＯＣ又はＣＢＺから選ばれる請求項１及び２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
カルボン酸ＲＣＯＯＨ（ＩＶ）を式（ＩＩＩ）のデアシルラモプラニン化合物と：ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）なしの又はその存在下におけるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−オキサベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＰｙＢＯＰ）及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又は複素環式ホスホルアジデート、例えばジフェニル−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデートから選ばれる縮合剤の存在下で反応させることによりアミド化を行なう請求項１、２及び６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
酸ＲＣＯＯＨ（ＩＶ）の活性化エステルを介してアミド化を行い、ここで該活性化エステルが：４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる化合物を用いる該酸ＲＣＯＯＨ（ＩＶ）のエステル化により製造される請求項１、２及び６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
アミド化反応を：有機アミド、グリコール及びポリオールのエーテル、ホスホルアミド誘導体、スルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物から選ばれる溶媒の存在下で行なう請求項１、２、６、７及び８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒが：
ｉ）上記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の炭化水素基であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル又はプロピルを示し、Ｒ４は水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ５は水素又は炭素数が１〜４の低級アルキルを示し、但し該基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の炭素原子の合計数は両端を含んで４〜８であり、且つさらに但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示す式（ａ）の、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素をＲが示す場合、Ｒ５は炭素数が３又は４の低級アルキルを示すことができない炭化水素基、あるいは
ｉｉ）式−Ａ−Ｒ６の基であって、式中、Ａは基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキリデン基を示し、Ｒ６は：
−場合により、炭素数が１〜４の低級アルキル、トリフルオロメチル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアノ及びフェニルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合により、炭素数が１〜４の低級アルキル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、あるいは
−場合により炭素数が１〜４の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシ基
を示し、
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６はフェノキシ又は場合により炭素数が１〜４の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシを示すことができない
式−Ａ−Ｒ６の基
を示し、
−基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が上記の式（ｆ）のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、ここでＸは水素、２−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基を示す
請求項３の化合物及びその酸付加塩。
【請求項１１】
Ｒが：
ｉ）上記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の炭化水素基であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ５は水素又は炭素数が１〜４の低級アルキルを示し、但し該基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の炭素原子の合計数は両端を含んで４〜８であり、且つさらに但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示す式（ａ）の、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素をＲが示す場合、Ｒ５は炭素数が３又は４の低級アルキルを示すことができない炭化水素基；あるいは
ｉｉ）式−Ａ−Ｒ６の基であって、式中、Ａは基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン基を示し、Ｒ６は：
−場合により、炭素数が１〜４の低級アルキル、トリフルオロメチル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びフェニルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合により、炭素数が１〜４の低級アルキル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、あるいは
−フェノキシ基
を示し、
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６はフェノキシ基を示すことができない
式−Ａ−Ｒ６の基
を示し、
他のすべての記号は請求項１０におけると同じ意味を有する
請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒが：
ｉ）Ｒ１が水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がメチル又はエチルを示す式（ａ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５が炭素数が１〜４の低級アルキルを示す式（ｂ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５が炭素数が１〜４の低級アルキルを示し、両方の二重結合が（Ｅ）トランス立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がメチル又はエチルを示し、二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素基；あるいは
ｉｉ）Ａが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合又はメチレン基を示し、Ｒ６が場合によりフェニル基で又はメチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル基あるいはナフチル基を示す式−Ａ−Ｒ６の基
を示し；
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が上記の式（ｆ）のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、式中、
Ｘは水素、２−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくは２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくはＦＭＯＣ又はＣＢＺを示す
請求項３の化合物及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項１３】
（ａ）Ｒが−Ａ−Ｒ６基を示す場合、Ａが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合又はメチレン基を示し、Ｒ６が場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びフェニルから選ばれる置換基で置換されていることができるフェニル基あるいはナフチル基を示し；
（ｂ）基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が上記の式（ｆ）のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、式中、
Ｘは２−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくは２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
他のすべての記号は請求項１２におけると同じ意味を有する
請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒが：
−Ｒ１がエチルを示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がメチルを示す上記の式（ａ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がエチルを示し、二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する上記の式（ｅ）の炭化水素基；
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がエチルを示し、両方の二重結合がトランス（Ｅ）立体配置を有する上記の式（ｅ）の炭化水素基；
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がイソプロピルを示し、両方の二重結合がトランス（Ｅ）立体配置を有する上記の式（ｅ）の炭化水素基；あるいは
−Ａがメチレン基を示し、Ｒ６が２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル又は１−ナフチルを示す基−Ａ−Ｒ６
を示し；
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が上記の式（ｆ）の抗生物質コア部分を示し、式中、
Ｘは水素、２−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくは２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくはＦＭＯＣ又はＣＢＺを示す
請求項３の化合物及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項１５】
（ａ）Ｒが−Ａ−Ｒ６の基を示す場合、Ａがメチレン基を示し、Ｒ６が２−メチルフェニル又は１−ナフチルを示し；
（ｂ）基ＲＡＭＯ−ＮＨ−は上記の式（ｆ）の抗生物質コア部分を示し、式中、
Ｘは２−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくは２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
他のすべての記号は請求項１４におけると同じである
請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒが基−Ａ−Ｒ６を示し、ここで
Ａはメチレン基を示し、Ｒ６は２−メチルフェニルを示し、
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が式（ｆ）の抗生物質コア部分を示し、ここでＸは２−Ｏ−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくは２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙは水素を示す
請求項１３の化合物及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、式（Ｉ）
ＲＡＭＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ              （Ｉ）
［式中、Ｒは以下：
ｉ）式：
【０００２】
【化１】
2005529852.tif 000002
【０００３】
の炭化水素基であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素又は炭素数が１〜４の低級アルキルを示し；Ｒ４は水素、メチル又はエチルを示し；Ｒ５は水素又は炭素数が１〜５の低級アルキルを示す炭化水素基；あるいは
ｉｉ）式−Ａ−Ｒ６の基であって、式中、Ａは基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキリデン基を示し、Ｒ６は：
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が１〜４の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が１〜４の低級アルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル−低級アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し；
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
−Ａ−Ｒ６の基
の意味を有し、
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−は式（ｆ）
【０００４】
【化２】
2005529852.tif 000003
【０００５】
のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、
式中、
Ｘは水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基を示す］
のラモプラニン（ｒａｍｏｐｌａｎｉｎ）−様アミド誘導体ならびにその酸付加塩の製造法を提供することである。
【０００６】
本発明のさらに別の目的は、式（Ｉａ）
ＲＡＭＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ                  （Ｉａ）
［式中、Ｒは以下：
ｉ）式：
【０００７】
【化３】
2005529852.tif 000004
【０００８】
の炭化水素基であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素又は炭素数が１〜４の低級アルキルを示し；Ｒ４は水素、メチル又はエチルを示し；Ｒ５は水素又は炭素数が１〜５の低級アルキルを示し、但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示す式（ａ）の、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素基をＲが示す場合、Ｒ５はｎ−プロピル、イソブチル又はイソペンチル基を示すことができない炭化水素基；あるいは
ｉｉ）式−Ａ−Ｒ６の基であって、式中、Ａは基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキリデン基を示し、Ｒ６は：
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が１〜４の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が１〜４の低級アルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシ及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルキル及び場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が１〜４の低級アルコキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し；
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
式−Ａ−Ｒ６の基
の意味を有し、
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−は式（ｆ）
【０００９】
【化４】
2005529852.tif 000005
【００１０】
のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、
式中、
−Ｘは水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
−Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基を示す］
の新規なラモプラニン（ｒａｍｏｐｌａｎｉｎ）−様アミド誘導体及びその酸付加塩を提供することである。
【背景技術】
【００１１】
上記のコア部分「ＲＡＭＯ−ＮＨ」は、ラモプラニン因子及びラモプラノースを含むラモプラニン抗生物質に由来する。
【００１２】
ラモプラニン（ＩＮＮ，非特許文献１及び非特許文献２を参照されたい）は、特許文献１及び特許文献２に記載されているグリコリポデプシペプチドとしてより正確に知られている環状ペプチド抗生物質の既知のメンバーである。最初それは抗生物質  Ａ  １６６８６と命名された。それは複雑な物質であり、その分離された因子Ａ１、Ａ２及びＡ３が特許文献３に記載されている。
【００１３】
ラモプラニン因子Ａ’１、Ａ’２及びＡ’３は特許文献４に記載されている。いずれの上記の因子のアグリコンも特許文献５に記載されている。単一の主成分Ａ２及びＡ３の比率を選択的に増加させるための方法は、特許文献６に記載されている。
【００１４】
ラモプラニンならびにその因子及び誘導体の構造はいくつかの論文及び公開文献に記載されており、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６を参照されたい。
【００１５】
Ｎ．Ｊ．Ｓｋｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は非特許文献７中で、この群の他のメンバーを記載しており、彼らはそれをラモプラノースと呼んでいる。
【００１６】
上記のラモプラニン抗生物質は次式（ＩＩ）：
【００１７】
【化５】
2005529852.tif 000006
【００１８】
［式中、
Ｒ’は：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、
−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２
を示し、
Ｒ”は：水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示すか、
あるいは
Ｒ”は：Ｒ’が−ＣＯ−ＣＨ−＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２を示す場合、２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示す］
により示され得る。
【００１９】
Ｒ’の定義における上記で報告されている不飽和部分の二重結合の立体配置は、上記で報告された文献においてそれぞれ２（Ｚ）もしくはシス及び４（Ｅ）もしくはトランスであることが見出されている。
【００２０】
以下の表は、上記の式（ＩＩ）に関連してラモプラニンの単一の因子のＲ’及びＲ”に関する意味を規定する：
【００２１】
【表１】
2005529852.tif 000007
【００２２】
アグリコンは、Ｒ”が水素を示す上記で報告されている式（ＩＩ）の化合物に相当する。
【００２３】
ラモプラノースは、Ｒ”が２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示す「因子Ａ２」に相当すると報告されている。
【００２４】
上記の式（ＩＩ）を介して示される天然の化合物の他に、それに関連する他の半合成誘導体が特許文献７に記載されている。該化合物は、上記のラモプラニン因子Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’１、Ａ’２及びＡ’３のいずれかのテトラ水素化（Ｒ’部分における）誘導体に相当する。アグリコンのテトラ水素化誘導体は特許文献５に記載されている。
【００２５】
すべての上記の化合物は、本明細書及び特許請求の範囲において、集合的に「ラモプラニン群」と呼ばれる。
【非特許文献１】ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ
【非特許文献２】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，１９９５
【特許文献１】米国特許第４，３０３，６４６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，３２８，３１６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，４２７，６５６号明細書
【特許文献４】欧州特許第３１８６８０号明細書
【特許文献５】欧州特許第０３３７２０３号明細書
【特許文献６】欧州特許第０２５９７８０号明細書
【非特許文献３】Ｒ．Ｃｉａｂａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂ．１９８９，４２，２５４−２６７
【非特許文献４】Ｊ．Ｋ．Ｋｅｔｔｅｎｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂ  １９８９，４２，２６８−２７５
【非特許文献５】Ｒ．Ｃｉａｂａｔｔｉ  ａｎｄ  Ｂ．Ｃａｖａｌｌｅｒｉ，Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，２０５−２１９
【非特許文献６】Ｍ．Ｋｕｒｚ  ａｎｄ  Ｗ．Ｇｕｂａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，３５，１２５７０−１２５７５
【非特許文献７】Ｎ，Ｊ，Ｓｋｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７５２２−７５３０
【特許文献７】米国特許第５，７０８，９８８号明細書
【発明の開示】
【００２６】
式（Ｉ）中の記号Ｒ及びＲＡＭＯ  ＮＨ−の、ならびに上記の式（ＩＩ）中の記号Ｒ’及びＲ”の意味から容易に理解され得る通り、本発明の方法は、式（Ｉａ）の新規な化合物の製造法を含む上に、ラモプラニン群の上記で挙げたメンバーのそれぞれの新規な製造法も提供する。
【００２７】
本出願及び特許請求の範囲の記述において、「炭素数が１〜４の低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基を定義し；「ハロ」又は「ハロゲン原子」という用語は、ブロモ、クロロ又はフルオロ基を定義し；「場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキリデン基」という用語は、以下の基：
【００２８】
【化６】
2005529852.tif 000008
【００２９】
又は２個の隣接炭素原子の間に二重結合を含有する対応する基、例えば
【００３０】
【化７】
2005529852.tif 000009
【００３１】
の１つを定義する。
【００３２】
「炭素数が１〜５の低級アルキル」という用語は、上記で例示したものの他に以下：
【００３３】
【化８】
2005529852.tif 000010
【００３４】
も含む直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を定義する。
【００３５】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）中の記号Ｒにより示される基が１個もしくはそれより多い不斉中心を含有するすべての場合、すべての可能な光学異性体及びそれらの混合物が本発明の目的内に含まれる。
【００３６】
他にことわらなければ、式（Ｉ）及び（Ｉａ）中の記号Ｒにより示される基が単数もしくは複数の二重結合を含有するすべての場合、該単数もしくは複数の二重結合のシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）立体配置を示す単一の異性体及びそれらの混合物の両方が本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
ほとんどの現在の習慣（ｔｈｅ  ｍｏｓｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）において、ならびに本明細書において、一般的用語「ラモプラニン」を用い、上記の他の因子を伴って主要な量の因子Ａ２（一般に７５％より多く）を含有する複雑な抗生物質が表される。
【００３８】
本出願及び特許請求の範囲の記述において、抗生物質コア部分ＲＡＭＯ−ＮＨは、ラモプラニン群のいずれかのメンバー又はそれらの混合物の脱−アシル化から誘導される。脱−アシル化は、式（ＩＩ）の基Ｒ’が水素により置き換えられていることを意味する。
【００３９】
上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（ＩＩ）の両方において、２個のオルニチンアミノ酸残基に属する環炭素原子上に４及び１０の数が明示され、ラモプラニン環状ペプチドにおけるその位置は通常それぞれ４位及び１０位と称される。
【００４０】
本発明の式（Ｉａ）の新規な化合物は、ほとんどの場合にラモプラニン群に属する先行技術の化合物の活性と同じレベルの、そしていくつかの場合にはそれより高くさえある抗微生物活性を示す上に、治療的に有効な容量で試験動物に皮下もしくは静脈内に注入すると、該先行技術の化合物に関してより優れた許容性を示す。
【００４１】
本発明の式（Ｉａ）の新規な化合物の中で、Ｒが：
ｉ）上記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の炭化水素基であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル又はプロピルを示し、Ｒ４は水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ５は水素又は炭素数が１〜４の低級アルキルを示し、但し該基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の炭素原子の合計数は両端を含んで４〜８であり、且つさらに但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示す式（ａ）の、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素をＲが示す場合、Ｒ５は炭素数が３又は４の低級アルキルを示すことができない炭化水素基、あるいは
ｉｉ）式−Ａ−Ｒ６の基であって、式中、Ａは基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキリデン基を示し、Ｒ６は：
−場合により、炭素数が１〜４の低級アルキル、トリフルオロメチル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアノ及びフェニルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合により、炭素数が１〜４の低級アルキル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル基、あるいは
−場合により炭素数が１〜４の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシ基
を示し、
−但しＡが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、Ｒ６はフェノキシ又は場合により炭素数が１〜４の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシを示すことができない
−Ａ−Ｒ６の基
を示し、
−基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が上記の式（ｆ）のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、ここでＸは水素、２−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基を示す
化合物及びその酸付加塩が好ましい。
【００４２】
特に、本発明の好ましい化合物の群は、
Ｒが：
ｉ）Ｒ１が水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がメチル又はエチルを示す式（ａ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５が炭素数が１〜４の低級アルキルを示す式（ｂ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５が炭素数が１〜４の低級アルキルを示し、両方の二重結合が（Ｅ）トランス立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がメチル又はエチルを示し、二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する式（ｅ）の炭化水素基；あるいは
ｉｉ）Ａが基Ｒ６をカルボニル基と直接連結する結合又はメチレン基を示し、Ｒ６が場合によりフェニル基で又はメチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル基あるいはナフチル基を示す式−Ａ−Ｒ６の基
を示し；
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が上記の式（ｆ）のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、式中、
Ｘは水素、２−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくは２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくは９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）を示す
式（Ｉａ）の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩を含む。
【００４３】
最も好ましい化合物は、Ｒが：
−Ｒ１がエチルを示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がメチルを示す上記の式（ａ）の炭化水素基、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がエチルを示し、二重結合がそれぞれ２シス（Ｚ）及び４トランス（Ｅ）立体配置を有する上記の式（ｅ）の炭化水素基；
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がエチルを示し、両方の二重結合がトランス（Ｅ）立体配置を有する上記の式（ｅ）の炭化水素基；
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を示し、Ｒ５がイソプロピルを示し、両方の二重結合がトランス（Ｅ）立体配置を有する上記の式（ｅ）の炭化水素基；
−Ａがメチレン基を示し、Ｒ６が２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル又は１−ナフチルを示す基−Ａ−Ｒ６
を示し；
基ＲＡＭＯ−ＮＨ−が上記の式（ｆ）の抗生物質コア部分を示し、式中、
Ｘは水素、−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくは２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくはＦＭＯＣ又はＣＢＺを示す
式（Ｉａ）の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩である。
【００４４】
Ｒが上記と同じ意味を有する本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）のラモプラニン−様アミド誘導体の製造法は、２段階法を含む。第１段階（下記では「段階ａ」）は、脂肪族アシル側鎖が除去され、４位及び１０位における２個のオルニチン残基のアミノ基が適切に保護されたラモプラニン群のメンバー又はそれらの混合物のアミド化にある。
【００４５】
該脱−アシル化されたラモプラニン出発材料は、下記で「４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２」として同定され、次式（ＩＩＩ）
【００４６】
【化９】
2005529852.tif 000011
【００４７】
［式中、
Ｘは水素、アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又はアルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示し；
Ｙ’はアミノ官能基の保護基を示す］
により示される。
【００４８】
上記の式（ＩＩＩ）の化合物は新規な化合物であり、遊離の塩基の形態及びその酸付加塩の両方として本出願の範囲内に、一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）のラモプラニン−様アミド誘導体の製造のための有用な中間体として含まれる。
【００４９】
該第１段階に従い、Ｙがアミノ官能基の保護基を示す本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物が得られる。
【００５０】
方法の第２段階（下記では：段階「ｂ」）は、Ｙが水素である式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を得ることを可能にする。この段階は、上記の第１のアミド化段階を介して得られる化合物の４及び１０オルニチン部分からの保護基の除去にある。しかしながら上記の通り、両方の型の化合物が本発明の範囲内に含まれている。下記に、２段階法の実施に適用される方法のより詳細な記述を示す。
段階ａ）：アミド化
アミド化法は、記号Ｘ及びＹ’が上記と同じ意味を有する該上記の式（ＩＩＩ）の出発材料を、記号Ｒが上記のそれぞれ式（Ｉ）及び（Ｉａ）におけると同じ意味を有する式Ｒ−ＣＯＯＨ（ＩＶ）の選ばれたカルボン酸と、縮合剤の存在下に、あるいは該カルボン酸の活性化エステルの形成を介して溶媒の存在下で縮合させることを含む。
【００５１】
縮合反応のために有用な不活性有機非プロトン性溶媒は、反応経路と好ましくなく抵触せず且つ式（ＩＩＩ）の抗生物質出発材料を少なくとも部分的に可溶化できる溶媒である。
【００５２】
該溶媒の例は、有機アミド、グリコール及びポリオールのエーテル、ホスホルアミド誘導体、スルホキシドである。好ましい溶媒は：ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物である。好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が用いられる。
【００５３】
本発明における縮合剤は、有機化合物における、そして特にペプチド合成におけるアミド結合の形成に適したものである。
【００５４】
縮合剤の代表的な例は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）なしの又はその存在下におけるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−オキサベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＰｙＢＯＰ）及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又は複素環式ホスホルアジデート、例えばジフェニル−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデートである。
【００５５】
好ましい縮合剤はＰｙＢＯＰである。縮合剤は一般に、１．１〜１．５のようなわずかなモル過剰で用いられ；好ましくは縮合剤のモル過剰は、式（ＩＩＩ）の抗生物質出発化合物のモル量の約１．２倍である。
【００５６】
本方法に従うと、カルボン酸（ＩＶ）は通常、式（ＩＩＩ）の化合物に関してわずかにモル過剰で用いられる。一般に１〜３倍のモル過剰が用いられるが、１．２倍のモル過剰が好ましい。
【００５７】
反応混合物に塩−形成性塩基を、少なくとも等モル量で、そして好ましくは式（ＩＩＩ）の出発材料に関して約１．２倍のモル過剰で加えるのが便利である。
【００５８】
該塩形成性塩基の例は、第３級有機脂肪族もしくは脂環式アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環式塩基、例えばピコリンなど、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）炭酸水素塩及び炭酸塩である。
【００５９】
反応温度は、特定の出発材料及び反応条件に依存してかなり変わるであろう。一般に０℃〜５０℃の温度、好ましくは室温においてアミド化反応を行なうのが好ましい。
【００６０】
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変わり；一般に縮合は約２〜２４時間内に完了する。
【００６１】
一般に、当該技術分野において既知の方法に従ってＨＰＬＣにより反応経過が監視される。このアッセイの結果に基づき、当該技術分野における熟練者は反応経過を評価し、いつ反応を停止させ且つそれ自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始するかを決定することができ、それ自体既知の方法には例えば非溶剤の添加による沈殿、溶媒を用いる抽出が含まれ、それらは例えばカラムクロマトグラフィーによるさらに別の通常の分離操作及び精製と結び付けられる。
【００６２】
該式（ＩＩＩ）の保護された出発材料を式（ＩＶ）のカルボン酸の活性化エステルと反応させることによっても、アミド化段階を達成することができる。「活性化エステル」という用語は、アシル化基のカルボキシル官能基を、式（ＩＩＩ）の保護された出発材料のアミノ基とのカップリングに反応性とするエステルを意味する。そのような場合、アミドの形成のための反応は極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、約０℃〜約５０℃の温度で、好ましくは室温で約２〜４時間行なわれる。
【００６３】
活性化エステルは、所望のアシル基の遊離の酸を活性化基、例えば４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを用いてエステル化することにより製造される。好ましい活性化エステル誘導体は、ペンタフルオロフェノール又は２，４，５−トリクロロフェノールとの酸Ｒ−ＣＯＯＨ（ＩＶ）のエステルである。
【００６４】
アシル化反応のための出発材料として用いられる式（ＩＶ）のカルボン酸及びそれらの活性化誘導体は、既知の化合物であるか、又は当該技術分野において既知の方法により既知の化合物からそれらを製造することができる。好ましい方法に従うと、活性化エステルは、選ばれる式（ＩＶ）の酸の酸塩化物をＤＭＦのような溶媒の存在下でペンタフルオロフェノールを用いて処理することにより、又は遊離の酸を、カップリング剤として用いられる１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で２，４，５−トリクロロフェノールを用いて処理することにより、又は好ましくは遊離の酸（ＩＶ）をピリジンの存在下でペンタフルオロフェノールトリフルオロ酢酸塩を用いて処理することにより簡便に製造される。ペンタフルオロフェニル又はトリクロロフェニルエステル誘導体を、必要なら、例えばシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル−ヘキサン中で精製することができる。
段階ｂ）保護基の除去
アミド化成生物からの保護基の除去のために続く方法は、用いられる保護基の型に依存する。
【００６５】
上記の式（ＩＩＩ）の化合物のオルニチン部分の保護のために最も適した保護基は、それぞれ式（Ｉ）及び（Ｉａ）の誘導体のＲＡＭＯ−ＮＨ−部分の安定性に影響しない条件下で除去され得、且つさらに別の反応段階の条件、特に上記の式（ＩＩ）中の記号Ｒ’により示されるラモプラニン側鎖の分解に必要な酸性条件と適合性である保護基である。従って該保護基は、穏やかな塩基触媒加溶媒分解、水素化分解又は還元的開裂により除去され得る基から選ばれる。４，１０オルニチン部分のアミノ基の保護の最も適した方法を、ペプチド−合成におけるアミノ基の保護を扱っている通常既知の教本中に示されている指示に頼ることによっても、熟練者が選択することができる。例えばベンジルオキシカルボニル基を用いるカルバメートの形成によりアミノ基が保護される場合、接触水素化が保護基の除去のための最も好ましい方法を与えることができる。水素化は通常室温で、大気圧に相当する圧力又は大気圧より１〜２気圧高い圧力において、水素化触媒、例えば５％〜１０％Ｐｄ／ＢａＳＯ４又は５％Ｐｄ／Ｃの存在下に、不活性有機溶媒、例えば低級アルカノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物ならびに酸、例えば氷酢酸又は希無機酸水溶液、例えば０．１Ｎ塩酸中で行なわれる。
【００６６】
オルニチン部分の保護基の除去をアミンの添加により達成できる場合、１容器法を用いることができる。例えば式（ＩＩＩ）の出発材料が９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基又は類似の保護基で保護される場合、縮合反応塊を仕上げることなく、脱保護段階を縮合反応混合物に直接行なうことができる。この場合、１〜５０％（容量／容量）の適したアミンを反応溶液に加える。それぞれ式（Ｉ）及び（Ｉａ）の保護された生成物を含有する溶液に加えられ得るアミンの例は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリン、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン及びＮ−メチルピペラジンである。
【００６７】
反応時間は、用いられるアミン及び他の反応パラメーター、例えば温度及び溶媒に依存してかなり変わるであろう。一般にこの段階は数分から約２４時間の時間内に完了する。いずれの場合も、当該技術分野において既知の方法に従ってＨＰＬＣにより反応経過が監視される。これらのアッセイの結果に基づき、当該技術分野における熟練者は反応経過を評価し、いつ反応を停止させ且つそれ自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始するかを決定することができ、それ自体既知の方法には例えば溶媒を用いる抽出、非溶剤の添加による沈殿が含まれ、それらは例えばカラムクロマトグラフィーによるさらに別の通常の分離操作及び精製と結び付けられる。
【００６８】
式（ｆ）の基ＲＡＭＯ−ＮＨ−中の記号Ｙが水素を示し、記号Ｘがアルファ−Ｄ−マンノピラノシル、２−Ｏ−アルフア−Ｄ−マンノピラノシル−アルファ−Ｄ−マンノピラノシル又は２，３−Ｏ−ジ［アルファ−Ｄ−マンノピラノシル］−アルファ−Ｄ−マンノピラノシルを示す式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を、欧州特許第０３３７２０３号におけるラモプラニンのアグリコンの製造に関して記載されている方法により、Ｘが水素を示す式（Ｉ）及び（Ｉａ）の対応する化合物に転換することができる。この方法は、Ｘが水素を示す式（ＩＩＩ）の化合物の直接アミド化に関する代替法に相当する。
適切に保護された式（ＩＩＩ）の出発材料を得るための方法。
【００６９】
Ｒ’及びＲ”が上記の意味を有する上記の式（ＩＩ）のラモプラニン抗生物質の１つの化合物又は現在実際に得られるラモプラニン複合体を含むそれらの混合物の不飽和脂肪族アシル側鎖の４段階における化学的分解により、適切に保護された式（ＩＩＩ）の出発材料を得ることができる。
【００７０】
分解順序（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）は、最初の式（ＩＩ）のラモプラニン群の化合物又はそれらの混合物の４，１０−オルニチン部分の保護及び続く還元的オゾン分解により形成される。得られるアルデヒド、「４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯ」を還元剤の存在下で第１級アミンを用いてアミノ化し、得られるＲ７が第１級アミンの炭化水素部分を示すアミノアシル化合物「４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ７」をエドマン分解に供し、オルニチン部分上で適切に保護されたデアシルラモプラニン化合物（ＩＩＩ）（「４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２」）を得る。
段階１：式（ＩＩ）の化合物のアミン部分の保護
本発明の方法の間に適用される条件に抵抗性であり、且つラモプラニンコア部分の安定性に影響しない条件下で容易に除去され得るいずれの典型的なアミノ残基の保護基もここで用いられ得る。アミノ官能基の適した保護基は、例えば：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９８１に記載されている基から選ばれることができる。
【００７１】
特にこの場合、アミノ部分のアシル化により形成される保護基が好ましい。本明細書に記載される方法において用いられる保護基は、一般にペプチド合成において用いられるものである。好ましくは、オルニチン部分のＮ−保護は、穏やかな塩基性条件下で、又は接触水素化を介して容易に除去可能な保護基、例えば
９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、
９−（２−スルホ）フルオレニルメトキシカルボニル、
９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメトキシカルボニル、
２−クロロ−３−インデニルメトキシカルボニル、
ベンズ（ｆ）インデン−３−イルメトキシカルボニル、
２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラ−ヒドロチオキサンチル）］メトキシカルボニル、
１，１−ジメチル−２−シアノエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、
シンナミルオキシカルボニル、
Ｎ−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
９−アンスリルメチルオキシカルボニル
及びジフェニルメトキシカルボニル
を用いて行なわれる。通常、該アシル化剤は、アルカノイルもしくはアロイル基又はカーボネート部分、例えば酸ハライド、無水物又は活性化エステルを与える反応物である。
【００７２】
しかしながら、基Ｒが水素化条件に敏感であり得る脂肪族二重結合部分を含有する上記の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物が望まれている場合、接触水素化を介してのみ除去可能な保護基の使用は避けられる。
【００７３】
本発明の好ましい態様に従うと、アミノ基は第１段階で低級アルコキシカルボニル又はアリール−低級アルコキシカルボニル基、例えばフルオレニルメトキシカルボニル基の導入により保護される。この目的のために、式（ＩＩ）のラモプラニン群の出発化合物又はそれらの混合物を、過剰の穏やかな塩基の存在下に、アミノ基上に該基を導入できる試薬、例えばベンジルクロロホルメート、ジベンジルカーボネート、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシネートと反応させる。オルニチン部分の最も好ましい保護基はＦＭＯＣである。反応は通常溶媒の存在下に、０〜５０℃、好ましくは１５〜２５℃の温度で行なわれる。通常、保護基を与える試薬は、保護を必要としているラモプラニン群出発材料（ＩＩ）のアミノ基の数に関して大体等モル量で、又はわずかに過剰に用いられる。通常の場合、保護を必要としている式（ＩＩ）のラモプラニン群の出発材料のアミノ基は、４及び１０位における２個のオルニチン部分のアミノ基なので、出発材料（ＩＩ）の各等モル量に関して大体２等モル量（ｔｗｏ  ｅｑｕｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｍｏｕｎｔｓ）の保護基が用いられる。溶媒は通常アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物又は該溶媒のいずれかと水との混合物から選ばれる。
【００７４】
好適に用いられる穏やかな塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩（例えば炭酸カリウム及び重炭酸ナトリウム）、トリ−（低級アルキル）アミン（例えばトリエチルアミン）及びそれらの混合物から選ばれる。
段階２：還元的オゾン分解
反応は、上記の段階１に従ってオルニチン部分上で適切に保護された式（ＩＩ）の出発材料をオゾンで処理することを含む。
【００７５】
還元的オゾン分解反応に有用な不活性有機溶媒は、反応経路と好ましくなく抵触せず且つ抗生物質出発材料を少なくとも部分的に可溶化できる溶媒である。
【００７６】
該溶媒の例は有機アミド、ハロゲン化低級脂肪族炭化水素、グリコール及びポリオールのエーテル、アルコール、ホスホルアミド誘導体、スルホキシドである。好ましい溶媒は：ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン及びそれらの混合物である。最も好ましくは、メタノール：ジメチルホルムアミドの混合物が用いられる。
【００７７】
本方法に従うと、オゾンは通常モル過剰で溶液中に泡立てられる。一般に２〜８倍モル過剰が用いられるが、４倍モル過剰が好ましい。
【００７８】
反応温度は、特定の出発材料及び反応条件に依存してかなり変わるであろう。一般に、−９０℃〜−２０℃の温度、好ましくは−７８℃において反応を行なうのが好ましい。
【００７９】
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変わる；一般にオゾン分解は約５分〜２時間内に完了する。
【００８０】
得られるオゾニドの対応するアルデヒドへの転換は、適した還元剤を用いて行なわれ得る。これらの還元剤の例は、ジメチルスルフィド、ビサルファイト、トリフェニルホスフィン、チオウレア及び水素化触媒の存在下における水素であり；好ましくはトリフェニルホスフィンが用いられる。
【００８１】
一般に、当該技術分野において既知の方法に従ってＨＰＬＣにより反応経過が監視される。このアッセイの結果に基づき、当該技術分野における熟練者は反応経過を評価し、いつ反応を停止させ且つそれ自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始するかを決定することができ、それ自体既知の方法には例えば非溶剤の添加による沈殿、溶媒を用いる抽出が含まれ、それらは例えばカラムクロマトグラフィーによるさらに別の通常の分離操作及び精製と結び付けられる。
【００８２】
この段階２から生ずる生成物は、４，１０−オルニチン部分の２個のアミノ基上で保護された、Ｒ’により示される不飽和アシル鎖が基−ＣＯ−ＣＨＯで置き換えられた式（ＩＩ）のラモプラニン出発材料に相当する（４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨＣＯＣＨＯ）。
段階３：還元的アミノ化
還元的アミノ化法は、段階２に従って得られるアルデヒドを還元剤の存在下で適した第１級アミンと縮合させることを含む。
【００８３】
該第１級アミンの例はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミン、ベンジルアミンである。
【００８４】
好ましくはベンジルアミンが用いられる。
【００８５】
還元的アミノ化反応に有用な不活性有機溶媒は、反応経路と好ましくなく抵触せず、且つアルデヒドを少なくとも部分的に可溶化できる溶媒である。
【００８６】
該溶媒の例はアルカノール、有機アミド、グリコール及びポリオールのエーテル、ホスホルアミド誘導体及びスルホキシドである。好ましい溶媒は：ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン及びそれらの混合物である。好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が用いられる。
【００８７】
本方法に従うと、アミンは通常モル過剰で用いられる。一般に１〜７倍モル過剰が用いられるが、５倍モル過剰が好ましい。
【００８８】
アミン反応物は好ましくは塩化形態で、最も好ましくは強酸との塩として用いられ、特に好ましいのはハロゲン化水素酸であり、最も好ましいのは臭化水素酸及び塩酸である。
【００８９】
反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してかなり変わるであろう。一般に０℃〜５０℃の温度、好ましくは室温において反応を行なうのが好ましい。
【００９０】
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変わる；一般に縮合は約２〜２４時間内に完了する。
【００９１】
本方法における還元剤は、有機化合物中のイミン結合の還元に適切に用いられるものである。そのような還元剤の代表的な例は、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリエトキシボロハイドライドである。好ましい還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムである。還元剤は一般に１．１〜１．８モル過剰のようなわずかなモル過剰で用いられる；好ましくは、還元剤のモル過剰はアルデヒド化合物の量の１．５倍である。
【００９２】
一般に、当該技術分野において既知の方法に従ってＨＰＬＣにより反応経過が監視される。このアッセイの結果に基づき、当該技術分野における熟練者は反応経過を評価し、いつ反応を停止させ且つそれ自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始するかを決定することができ、それ自体既知の方法には例えば溶媒を用いる抽出、非溶剤の添加による沈殿が含まれ、それらは例えばカラムクロマトグラフィーによるさらに別の通常の分離操作及び精製と結び付けられる。
【００９３】
上記の縮合で用いられるアミンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれ自体既知の方法に従って製造される。
【００９４】
この段階３から生ずる生成物は、Ｒ’により示される不飽和アシル鎖が、Ｒ７が第１級アミン反応物の炭化水素部分を示す基−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＲ７により置き換えられている式（ＩＩ）のラモプラニン出発材料に相当する（４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ−ＣＯＣＨ２ＮＨ７）。
段階４：エドマン分解
エドマン分解及びその連続的展開は、ペプチド鎖からＮ−末端アミノ酸を除去するためにペプチド化学において現在適用されている方法である（“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”，１３ｔｈ  Ｅｄ，ＯＮＲ−２９，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ．，２００１及びそこで引用されている参照文献を参照されたい）。
【００９５】
最初の方法のもっと最近の発展に従うと、エドマン分解は本質的に、末端アミノ残基を含有するペプチドを低級アルキルもしくはアリールイソチオシアナート（例えばメチルイソチオシアナート、フェニルイソチオシアナート、ｐ−ニトロフェニルイソチオシアナート及びナフチルイソ−チオシアナート）と反応させてチオカルバミル−ペプチド誘導体を形成し、それを次いでチオヒダントイン誘導体への環化により末端チオカルバミルアミノ酸部分を切断することにある。
【００９６】
この最後の段階は、ペプチド鎖のＮ−末端アミノ酸の選択的脱離を生ずる。
【００９７】
この段階の好ましい態様に従うと、エドマン分解は段階３の還元的アミノ化から得られる化合物のＮ−末端アミノ酸に、上記の出発材料を化学量論的量より０．２〜０．５モル過剰のメチルイソチオシアナート又はフェニルイソチオシアナートと、８〜９のｐＨ値において、水性溶媒混合物中で（例えばピリジン：水  １：１）、０〜３５℃の温度で、好ましくは室温において反応させることにより行なわれる。得られるメチル（もしくはフェニル）チオカルバミル中間体を通常の方法に従って反応混合物から単離し、次いでさらなる精製なしで切断／環化に供することができる。
【００９８】
切断／環化法は、分子の他の必須の部分に影響しない酸性媒体中で上記の中間体を加熱することを含む。例えばチオカルボニル中間体をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中に溶解し、反応の完了に十分な時間、この溶液を４０〜６０℃に保つことにより、この段階を適切に行なうことができる（ＨＰＬＣ制御（ＨＰＬＣ  ｃｏｎｔｒｏｌ）を適用することができる）。
【００９９】
ほとんどの場合、加熱は必要でないかも知れず、切断／環化反応は１０〜４０℃の温度でも起こる。
【０１００】
得られる反応混合物を蒸発乾固し、次いでチオヒダントイン副生成物を除去できる溶媒で洗浄するか、あるいは当該技術分野においてそれ自体既知の方法により、例えば逆相カラムクロマトグラフィーによりそれを精製する。得られる上記の式（ＩＩＩ）の４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２誘導体は、本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の生成物を得るための上記のアミド化及び脱−保護段階のための重要中間体である。
【０１０１】
上記で規定した通り、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造法は、Ｒ’及びＲ”が上記で規定されたと同じ意味を有する上記の式（ＩＩ）において示されるラモプラニンのそれぞれの単一の因子Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’１、Ａ’２及びＡ’３ならびにラモプラノースならびにそれらの対応するテトラヒドロ誘導体及びアグリコンの製造も含む。
【０１０２】
天然産物中には常に存在する他の成分が伴わない、ラモプラニン複合体のそれぞれの単一の成分を合成する可能性は、いずれかの特定の理由から大量の単一の生成物（ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｕｎｉｔａｒｙ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が望まれる場合、米国特許第４，４２７，６５６号明細書及び欧州特許第３１８６８０号明細書に記載されている複合体からの単一の成分のやっかいな分離法に代わる有効な代替法である。
【０１０３】
記号Ｙの少なくとも１つが水素を示す場合、本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は通常の方法に従って酸付加塩を形成することができる。
【０１０４】
本発明の化合物の好ましい付加塩は、「製薬学的に許容され得る酸付加塩」であり、それは生物学的、製造的及び調製的観点から、製薬学的習慣ならびに動物成長促進における使用と適合性の酸との塩を意味する。
【０１０５】
化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の代表的且つ適した酸付加塩には、有機及び無機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コリン酸、パモ酸、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ドデシルスルホン酸（エストール酸（ｅｓｔｏｌｉｃ））、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などとの標準的反応により生成する塩が含まれる。
【０１０６】
本発明の遊離のアミノもしくは非−塩化合物の対応する付加塩への変換及び逆、すなわち本発明の化合物の付加塩の非−塩もしくは遊離のアミノ形態への変換は、通常の技術的熟練の範囲内であり、本発明に包含される。唯一の予備注意は、塩基を遊離させる時に８〜９より高いｐＨを有する溶液を避けることである（ラクトン部分の開環を避けるため）。例えば非−塩形態を水性溶媒中に溶解し、わずかにモル過剰の選ばれた酸を加えることにより、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の遊離のアミノ化合物を対応する酸付加−塩に変換することができる。得られる溶液又は懸濁液を次いで凍結乾燥し、所望の塩を回収する。いくつかの場合には、凍結乾燥の代わりに、塩の形態が可溶性である水に非混和性の有機溶媒を用いるその水溶液からの抽出、分離された有機相の小容量への濃縮及び非−溶剤の添加による沈殿により最終的塩を回収することができる。
【０１０７】
最終的塩が、非−塩形態が可溶性である有機溶媒中に不溶性である場合、化学量論的量もしくはわずかに過剰の選ばれた酸の添加の後、非−塩形態の有機溶液から濾過することによりそれを回収することができる。
【０１０８】
非−塩形態は、水性溶媒中に溶解された対応する酸塩から、それを次いで中和して非−塩形態を遊離させることにより製造され得る。この後者は、例えば水に非混和性の有機溶媒を用いる抽出により回収されるか、又は選ばれた酸の添加及び上記のような仕上げにより、別の酸付加塩に変換される。
【０１０９】
中和に続いて脱塩が必要な場合、通常の脱塩法を用いることができる。
【０１１０】
例えば制御された孔の（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｏｒｅ）ポリデキストラン樹脂（例えばＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ  ２０）又はシラン化シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを簡便に用いることができる。水溶液を用いて望ましくない塩を溶離させた後、水及び極性もしくは非極性有機溶媒の混合物の線状勾配又はステップ−勾配により、所望の生成物を溶離させる。
【０１１１】
当該技術分野において既知の通り、製薬学的に許容され得る酸又は製薬学的に許容され得ない酸との塩生成を簡便な精製法として用いることができる。生成及び単離の後、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の塩の形態を対応する非−塩もしくは製薬学的に許容され得る塩に変換することができる。
【０１１２】
いくつかの場合には、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の酸付加塩は、水及び親水性溶媒中により可溶性であり、向上した化学的安定性を有する。活性化合物の水もしくは親水性溶媒中における優れた溶解性及び安定性は、薬剤の投与のために適した製薬学的組成物の調製に関し、当該技術分野において一般に真価が認められている。
【０１１３】
しかしながら、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の性質のそれらの塩との類似性を見ると、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の非−塩化合物の生物学的活性を扱う場合に本出願において言われることは、それらの製薬学的に許容され得る塩にも当てはまり、逆もそうである。
【０１１４】
以下の表１は、本発明の一般的方法に従って製造され得る１系列の化合物を示す。
【０１１５】
【表２】
2005529852.tif 000012
【０１１６】
【表３】
2005529852.tif 000013
【０１１７】
【表４】
2005529852.tif 000014
【０１１８】
【表５】
2005529852.tif 000015
【０１１９】
【表６】
2005529852.tif 000016
【０１２０】
【表７】
2005529852.tif 000017
【０１２１】
【表８】
2005529852.tif 000018
【０１２２】
【表９】
2005529852.tif 000019
【０１２３】
【表１０】
2005529852.tif 000020
【０１２４】
【表１１】
2005529852.tif 000021
【０１２５】
【表１２】
2005529852.tif 000022
【０１２６】
【表１３】
2005529852.tif 000023
【０１２７】
【表１４】
2005529852.tif 000024
【０１２８】
【表１５】
2005529852.tif 000025
【０１２９】
【表１６】
2005529852.tif 000026
【０１３０】
【表１７】
2005529852.tif 000027
【０１３１】
【表１８】
2005529852.tif 000028
【０１３２】
【表１９】
2005529852.tif 000029
【０１３３】
【表２０】
2005529852.tif 000030
【０１３４】
【表２１】
2005529852.tif 000031
【０１３５】
上記の表１から観察され得る通り、上記の式（Ｉ）の範囲内に含まれるが式（Ｉａ）の範囲内に含まれない化合物１、５及び３５は、それらがそれぞれラモプラニン因子Ａ２、ラモプラニン因子Ａ１のテトラヒドロ誘導体及びラモプラニン因子Ａ１に相当する点で既知の化合物である。
【０１３６】
本発明の方法に従って得られる化合物の試験管内抗微生物活性を、メチシリン−感受性、メチシリン−耐性及びバンコマイシン−中間（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｅ）スタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｖａｎ−Ｓ及びＶａｎ−Ａ  エンテロコックス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）及びファエカリス（ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコックス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｅ  ｃｏｌｉ）ならびにカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）の臨床的単離物のパネルに対して評価した。
【０１３７】
ＮＣＣＬＳ法（ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４  Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９７）に従ってブロス微量希釈法を用い、０．０２％のアルブミンウシ血清の存在下に、約５ｘ１０５ｃｆｕ／ｍＬの接種材料を用いてＭＩＣｓを行なった。用いられた培地は、３０％（ｖ／ｖ）のウシ血清が補足されたかもしくはされないカチオン−調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ）ブロス（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ，ＵＳＡ）を含んだ。２４時間のインキュベーションの後に３７℃において試験を読み取った。
【０１３８】
下記の表２に、上記の表１において同定されたいくつかの代表的化合物のＭＩＣ（最小阻止濃度）値を報告する。
【０１３９】
【表２２】
2005529852.tif 000032
【０１４０】
【表２３】
2005529852.tif 000033
【０１４１】
【表２４】
2005529852.tif 000034
【０１４２】
【表２５】
2005529852.tif 000035
【０１４３】
上記の表２から明らかな通り、式（Ｉａ）の範囲内に含まれる新規な化合物はほとんどの場合、ラモプラニン群の既知の化合物のメンバー、すなわち化合物１、５及び３５と同じ活性のレベルを示す。
【０１４４】
既知の化合物１との比較における１系列の式（Ｉａ）の化合物の試験管内抗微生物活性を測定するためのさらに別の組の実験を、実施例において記載される方法Ａに従う式（ＩＶ）の出発酸と式（ＩＩＩ）のデアシルラモプラニンとの反応に由来する溶液に直接行なった。
【０１４５】
反応溶液（方法Ａにおいて記載される１Ｍ塩酸の添加から生ずる）を、０．１％ペプトン  Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ，ＵＳＡ）及び０．９％ＮａＣｌ（ＰＢＳ）の添加により６０００ｍｃｇ／ｍｌに希釈した。得られる溶液を水で所望の濃度に希釈し、試験を行ない、その場合それは表２において報告された単離された化合物に関して記載したと同じ方法で行なわれた。
【０１４６】
以下の表２．１は、上記の実験の結果を報告する。
【０１４７】
【表２６】
2005529852.tif 000036
【０１４８】
【表２７】
2005529852.tif 000037
【０１４９】
【表２８】
2005529852.tif 000038
【０１５０】
【表２９】
2005529852.tif 000039
【０１５１】
上記の表２．１から、表２の場合と同様に、式（Ｉａ）を有する新規な化合物がほとんどの場合に既知の化合物１と同じレベルの活性を示すことが明らかである。
【０１５２】
ラモプラニンとの比較における本発明の代表的ないくつかの化合物の抗微生物活性を、ラットにおける生体内試験を介して示した。
【０１５３】
例として、腹腔内に投与されたスタフィロコックス・アウレウス  Ｓｍｉｔｈ  ＳＡ  ８１９により引き起こされるネズミ敗血症において、式（Ｉａ）のいくつかの代表的な化合物の治療的有効性を、ラモプラニンとの比較において評価した。生体内抗感染活性の評価のための参照薬剤としてバンコマイシンを選んだ。
【０１５４】
マウスをスタフィロコックス・アウレウス  Ｓｍｉｔｈ  ＳＡ  ８１９に腹腔内感染させた。未処置の動物は、感染から後の２４時間以内に死亡した。それぞれ８匹のマウスのグループを、挑戦（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）から１０〜２０分後に開始して、種々の用量レベルのラモプラニン又はそれぞれの試験化合物で皮下により処置した。参照薬剤は、皮下注入されるバンコマイシンであった。それぞれの用量において７日まで生存する動物のパーセンテージから、Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｅｂｅｒ（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．１９５２．Ｔｈｅ  Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｅｂｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ，ｐ．５２４−５３０．Ｉｎ  Ｄ．Ｊ．Ｆｉｎｎｅｙ（ｅｄ．），Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓａｙ．Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌｏｎｄｏｎ）法により５０％有効用量（ＥＤ５０）及び９５％信頼限界を算出した。
【０１５５】
実験データを下記の表３において報告する。
【０１５６】
【表３０】
2005529852.tif 000040
【０１５７】
上記のデータからわかる通り、式（Ｉａ）の範囲内に含まれる化合物１３、３７、３９、４０は、ラモプラニン及び参照薬剤バンコマイシンに関し、より優れた有効性を示す。
【０１５８】
ラモプラニンとの比較における上記で挙げた化合物３９及び４０のより優れた抗微生物活性の確証を、スタフィロコックス・アウレウス  Ｓｍｉｔｈ  ＳＡ８１９より生体内でラモプラニンに対して感受性が低いＭＲＳＡ株であるスタフィロコックス・アウレウス  ＡＳ６１３に感染したマウスにおいて行なわれるさらに別の実験で示した。
【０１５９】
マウスを約１０７ＣＦＵ／マウスのスタフィロコックス・アウレウス  ＳＡ  ６１３に腹腔内感染させた。未処置の動物は、感染から後の２４時間以内に死亡した。それぞれ８匹のマウスのグループを、挑戦から１０〜２０分後に開始して、種々の用量レベルのラモプラニン又はそれぞれの試験化合物で静脈内もしくは皮下により処置した。参照薬剤としてラモプラニン及びバンコマイシンを用いた。
【０１６０】
４種の試験化合物、ラモプラニン及びバンコマイシンのそれぞれの用量において７日まで生存する動物のパーセンテージから、Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｅｂｅｒ法により算出される５０％有効用量（ＥＤ５０）及び９５％信頼限界を表４に報告する。
【０１６１】
【表３１】
2005529852.tif 000041
【０１６２】
ラモプラニンとの比較における式（Ｉａ）の新規なラモプラニン−様アミド誘導体の許容性を、文献（Ｄ．Ｓａｌａｕｚｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｄｅｃｏｕｖｅｌａｒｅ  “Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉｏａｌ  ｏｆ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｄｒｕｇｓ”，Ｃｏｍｐ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎ．１９９４；Ｇ．Ｄａｌ  Ｎｅｇｒｏ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，“Ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ”，Ｃｏｍｐ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒ．１９９６）において示唆されている方法に従って、血球への溶血力（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の測定により研究した。
【０１６３】
ラモプラニン−様アミド誘導体をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に４０．０００ｍｃｇ／ｍｌにおいて溶解し、次いで０．１％  ペプトンＤｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ，ＵＳＡ）及び０．９％  ＮａＣｌ（ＰＢＳ）中で１：５に希釈した。
【０１６４】
全血試料をラットの背大動脈（ｄｏｒｓａｌ  ａｏｒｔａ）から得、試験の前にＰＢＳ中で１：１００に希釈した。
【０１６５】
試験グループは：
グループ１−表５に報告される濃度におけるラモプラニン及びラモプラニン−様アミド誘導体
グループ２−生理学的溶血標準としてのＰＢＳ
グループ３−１００％溶血標準としてのサポニン（Ｓｉｇｍａ）、蒸留水中の３％における溶液
を含んだ。
【０１６６】
試験グループを血球中で１：５に希釈し、水浴中で３７℃において４５分間インキュベーションした。
【０１６７】
インキュベーション時間の後、試料を２５００〜３０００ｇにおいて１０分間遠心し、０．１ｍｌの各上澄み液を９００ｍｃｌのＤｒａｂｋｉｎ’ｓ試薬（Ｓｉｇｍａ）中で希釈した。
【０１６８】
試料の光学濃度（ＯＤ）を５４０ｎｍにおいて、Ｄｒａｂｋｉｎ’ｓ試薬及び０．１ｍｌのＰＢＳのブランク調製物に対して測定した。
【０１６９】
試験は三重に行なわれた。
【０１７０】
式
Δｘ／Δｔ  ｘ  １００  ＝  溶血の％
［Δｘ＝調べられた各濃度に関するＯＤ５４０の平均値（グループ１〜２）
Δｔ＝１００％溶血標準に関するＯＤ５４０の平均値（グループ３）］
を用いて溶血のパーセンテージを算出した。
【０１７１】
ブランク標準（グループ２）の溶血値の少なくとも３倍を超える場合に、溶血は有意であると考えられた。
【０１７２】
結果を表５に報告する。
【０１７３】
【表３２】
2005529852.tif 000042
【０１７４】
【表３３】
2005529852.tif 000043
【０１７５】
試験された化合物の中の、溶血活性の不在に関して特に興味深い結果：８００ｍｃｇ／ｍｌにおける３９、６００における４７及び８２、４００ｍｃｇ／ｍｌにおける１０、１４、２３及び３８、２００ｍｃｇ／ｍｌにおける４、２４、３２及び３４。
【０１７６】
化合物４０も特に低い溶血活性（４００ｍｃｇ／ｍｌにおいて１３．７４％）を示し、それは化合物４０を治療における使用に関して興味深いものとしている。
【０１７７】
既知の化合物１との比較における式（Ｉａ）の１系列の化合物の溶血効果を測定するためのさらに別の組の実験を、実施例において記載される方法Ａに従う式（ＩＶ）の出発酸と式（ＩＩＩ）のデアシルラモプラニンとの反応に由来する溶液に直接行なった。
【０１７８】
反応溶液（方法Ａにおいて記載される１Ｍ塩酸の添加から生ずる）を、０．１％ペプトン  Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ，ＵＳＡ）及び０．９％ＮａＣｌ（ＰＢＳ）の添加により１２００ｍｃｇ／ｍｌに希釈した。次いで表５において報告した単離された化合物に関して記載したと同じ方法で試験を行なった。
【０１７９】
以下の表５．１は、上記の実験の結果を報告する。
【０１８０】
【表３４】
2005529852.tif 000044
【０１８１】
【表３５】
2005529852.tif 000045
【０１８２】
試験された実質的にすべての化合物が既知の参照化合物１より低い溶血性の結果を与えた。
【０１８３】
試験された化合物の中で、化合物５７、７２、７６、９１，９４、１０１、１０２、１０３、１０５、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２０、１２２、１２３は、６００ｍｃｇ／ｍｌにおけるそれらの％ライシス値が１０％より低いので、特に低い溶血効果を示した。
【０１８４】
上記の式（Ｉａ）のラモプラニン−様アミド誘導体の許容性のさらなる確証が、化合物１３、３７、３９及び４０に行なわれる生体内研究により示された。
【０１８５】
試験化合物を５％グルコース中で、必要な濃度において可溶化した。試験化合物につき用量当たり３〜６匹のラットを、２４時間毎の間隔で１〜２日間処置した。注入部位及び一般的挙動の観察を毎日記録した；尿を血液の存在に関して調べた。最後の処置から２４〜４８時間後にラットを殺した。
【０１８６】
本実験においてラモプラニンは用いられず、それはいくつかの以前の研究が、本研究において用いられる用量と類似かもしくはわずかにそれより低い用量においてそれが重大な局所的非許容性を引き起こすことを明白に示したからである。従って、５％グルコースを与えられる３匹のラットにより構成される正の標準のみを、すべてのパラメーターに関する参照として用いた。
【０１８７】
それぞれ種々の薬剤濃度（２、４又は８ｍｇ／ｍｌ）における２種の用量、１０及び２０ｍｇ／ｋｇを試験した。最初のボーラスは１０ｍｇ／ｋｇ−８ｍｇ／ｍｌにおけるものであった。正の結果の場合、他のラットに同じ試験化合物を２０ｍｇ／ｍｇ−８ｍｇ／ｍｌにおいてすぐに投薬し、それはこの実験段階（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐｈａｓｅ）において試験される最高用量−濃度であった。１０ｍｇ／ｋｇ−８ｍｇ／ｍｌにおいて負の結果の場合、それより低い濃度において投与される同じ用量（１０ｍｇ／ｋｇ−４ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｋｇ−２ｍｇ／ｍｌ）を試験した。正の結果が見出されたら、同じ薬剤濃度において、対応するｍｇ／ｋｇとしてのより高い用量を評価した。この実験設計を用い、種々の条件を確かめることができ、且つ同時に許容性への用量の影響に対する薬剤濃度の影響を決定することができた。
【０１８８】
下記の表６は、この研究の結果をまとめている。
【０１８９】
【表３６】
2005529852.tif 000046
【０１９０】
上記で報告した抗微生物活性及び許容性を見ると、本発明の式（Ｉａ）の新規な化合物を、該活性成分に敏感な病原性バクテリアにより引き起こされる感染性疾患の予防及び処置のために、特にエンテロコックス、ストレプトコックス及びスタフィロコックス系統により引き起こされる感染の処置のために、ヒトの医学及び獣医学において用いられる抗微生物性調製物の活性成分として有効に用いることができる。
【０１９１】
本発明の化合物は経口的、局所的又は非経口的に投与され得、非経口的投与経路が好ましい。
【０１９２】
投与の経路に依存して、これらの化合物を種々の投薬形態に調製することができる。経口的投与のための調製物は、カプセル、錠剤、液体溶液又は懸濁剤の形態にあることができる。当該技術分野において既知の通り、カプセル及び錠剤は、活性成分の他に通常の賦形剤、例えば希釈剤、例えばラクトース、リン酸カルシウム、ソルビトールなど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、アラビアゴム、風味剤ならびに許容され得る崩壊剤及び湿潤剤を含有することができる。一般に水性もしくは油性溶液もしくは懸濁剤の形態にある液体調製物は、懸濁化剤のような通常の添加剤を含有することができる。
【０１９３】
局所的使用のために、本発明の式（Ｉａ）の化合物を鼻及び喉の粘膜又は気管支組織を介する吸収に適した形態において調製することもでき、簡便には液体スプレー又は吸入剤、ロゼンジあるいは咽頭塗布剤（ｔｈｒｏａｔ  ｐａｉｎｔ）の形態をとることができる。
【０１９４】
目への投薬のために、調製物は液体又は半−液体形態で存在することができる。局所的適用（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）を、軟膏、クリーム、ローション、塗布剤又は粉剤として疎水性又は親水性基剤中で調製することができる。
【０１９５】
直腸的投与のために、本発明の式（Ｉａ）の化合物は、通常のビヒクル、例えばココアバター、ワックス、鯨ろう又はポリエチレングリコール及びそれらの誘導体と混合された座薬の形態で投与される。
【０１９６】
注入のための組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、調製剤、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。
【０１９７】
あるいはまた活性成分は、送達の時点に無菌水のような適したビヒクルを用いて再構築するための粉剤形態にあることもできる。
【０１９８】
投与されるべき活性成分の量は、処置されるべき患者の大きさ及び状態、投与の経路及び頻度ならびに含まれる原因となる主体（ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）のような種々の因子に依存する。
【０１９９】
本発明の化合物は一般に、体重のｋｇ当たり約１〜約４０ｍｇの活性成分の用量で有効である。特定の化合物、感染及び患者の特性に依存して、有効用量を１日当たり１回の投与において投与することができ、あるいは１日当たり２〜４回の投与に分けることができる。特に望ましい組成物は、単位当たり約３０〜約５００ｍｇを含有する投薬単位の形態で調製されるものである。
【実施例】
【０２００】
ラモプラニン−様アミド誘導体の合成のための一般的方法
方法Ａ：
ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）中の（４，１０）オルニチン残基において適切に保護された式（ＩＩＩ）のデアシルラモプラニン（４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２）（０．３５ミリモル）、ＴＥＡ（１．０５ミリモル）及びカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ（ＩＶ）（０．５２５ミリモル）の溶液に、室温で攪拌しながらＰｙＢＯＰ（０．５２５ミリモル）を加える。ＨＰＬＣ分析により反応を監視する（表７中の保持時間を参照されたい）。混合物を室温で反応させ、５時間後、ピペリジン（６２５μｌ）あるいは代わりに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８７５ｍｌ）を加えてオルニチン部分から保護基を除去する。反応物を室温で攪拌下に保持し、ＨＰＬＣにより監視し（表７中の保持時間を参照されたい）、３０分後に希ＨＣｌを加える（１Ｍ溶液の６．５ｍｌ）。調製的ＨＰＬＣ及び凍結乾燥による精製によって所望の生成物を得ることができる。誘導体を１Ｈ−ＮＭＲ（表８）、１３Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳ分光測定（表９）により特性化する。
方法Ｂ：
ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）中の４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２（０．３５ミリモル）の溶液に、室温で攪拌しながらトリエチルアミン（０．７０ミリモル）及び活性化エステル（０．３５ミリモル）を加える。ＨＰＬＣ分析により反応を監視する（表７中の保持時間を参照されたい）。混合物を室温で反応させ、５時間後、ピペリジン（６２５μｌ）あるいは代わりに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８７５ｍｌ）を加えてオルニチン部分から保護基を除去する。反応物を室温で攪拌下に保持し、ＨＰＬＣにより監視し（表７中の保持時間を参照されたい）、３０分後に希ＨＣｌを加える（１Ｍ溶液の６．５ｍｌ）。調製的ＨＰＬＣ及び凍結乾燥による精製によって所望の生成物を得ることができる。誘導体を１Ｈ−ＮＭＲ（表８）、１３Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳ分光測定（表９）により特性化する。
活性化エステルの製造のための一般的方法
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の選ばれたカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ  ＩＶ（２ミリモル）及びペンタフルオロフェノールトリフルオロ酢酸塩（２．３２ミリモル）の溶液に、室温で攪拌しながらピリジン（２．２ミリモル）を加えた。ＴＬＣ分析により反応を監視した。混合物を１時間反応させ、次いで酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機相をＨＣｌ  ０．１Ｎ、ＮａＨＣＯ３（５％溶液）及び水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２０１】
下記の表７に、上記の一般的方法に従って製造された化合物、製造法及び用いられた出発材料をまとめる。
【０２０２】
【表３７】
2005529852.tif 000047
【０２０３】
【表３８】
2005529852.tif 000048
【０２０４】
【表３９】
2005529852.tif 000049
【０２０５】
【表４０】
2005529852.tif 000050
【０２０６】
【表４１】
2005529852.tif 000051
【０２０７】
【表４２】
2005529852.tif 000052
【０２０８】
【表４３】
2005529852.tif 000053
【０２０９】
【表４４】
2005529852.tif 000054
【０２１０】
【表４５】
2005529852.tif 000055
【０２１１】
【表４６】
2005529852.tif 000056
【０２１２】
【表４７】
2005529852.tif 000057
【０２１３】
【表４８】
2005529852.tif 000058
【０２１４】
【表４９】
2005529852.tif 000059
【０２１５】
【表５０】
2005529852.tif 000060
【０２１６】
【表５１】
2005529852.tif 000061
【０２１７】
【表５２】
2005529852.tif 000062
【０２１８】
【表５３】
2005529852.tif 000063
【０２１９】
【表５４】
2005529852.tif 000064
【０２２０】
【表５５】
2005529852.tif 000065
【０２２１】
【表５６】
2005529852.tif 000066
【０２２２】
【表５７】
2005529852.tif 000067
【０２２３】
【表５８】
2005529852.tif 000068
【０２２４】
【表５９】
2005529852.tif 000069
【０２２５】
【表６０】
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【０２２６】
【表６１】
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【０２２７】
【表６２】
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【０２２８】
【表６３】
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【０２２９】
【表６４】
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【０２３０】
【表６５】
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【０２３１】
【表６６】
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【０２３２】
【表６７】
2005529852.tif 000077
【０２３３】
化合物１０、１３、１４、２３、２４、３７、３９及び４９の１Ｈ−ＮＭＲデータを表８に報告する。実施例中に記載されている化合物のＭＳ分光測定を介して決定される分子量を表９に報告する。
【０２３４】
【表６８】
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【０２３５】
【表６９】
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【０２３６】
【表７０】
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【０２３７】
出発４，１０−保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２（ＩＩＩ）の製造
４，１０  ジＦＭＯＣ保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２の製造
段階Ｉ：ラモプラニンのオルニチン部分の保護
９５％（ｗ／ｗ）の表題化合物（ｔｉｔｌｅ）を有するラモプラニン二塩酸塩（１１０．６ｇ，４０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら０℃に保った。この溶液に、反応物を０〜５℃に保ちながら、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（ＦＭＯＣ−ＯＮＳｕ）（６．８ｇ，２０ミリモル）及びＴＥＡ（５．８ｍｌ，４１．２ミリモル）を加えた。５分後、さらなるＦＭＯＣ−ＯＮＳｕ（６．８ｇ，２０ミリモル）及びＴＥＡ（５．８ｍｌ，４１．２ミリモル）を加えた。さらに５分後、ＦＭＯＣ−ＯＮＳｕ（１３．６ｇ，４０ミリモル）を加えた。反応温度を室温に上昇させた。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  ２５．６分。測定器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−６Ｂ；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｃａｒｔ  １２５−４−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ  １００  ＲＰ−１８（５μｍ）；流量：１ｍｌ／分；検出器  ＵＶ  λ＝２７０；注入容量  １０μｌ；相Ａ：ＨＣＯＯＮＨ４  ０．０５Ｍ，相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：時間０  ％Ｂ＝３５；時間１５  ％Ｂ＝４０；時間３５  ％Ｂ＝７０）。ＨＰＬＣ制御の後、反応の完了に追加の１０．８ｇのＦＭＯＣ−ＯＮＳｕが必要であった。３０分後、酢酸（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（６  ｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１  ｌ）で洗浄し、乾燥した。１３３グラムの固体生成物が得られた。酢酸を用いてｐＨ４．５〜５に調節されたメタノール／水（１：９）中で攪拌下に、固体を洗浄した。固体を濾過し、減圧下で３５℃において乾燥し、１２６．８グラムの白色の固体を得た。収率  １００％。ＭＳ：低同位体（ｌｏｗｅｒ  ｉｓｏｔｏｐｅ）分子量＝２９９６
段階ＩＩ：還元的オゾン分解
４，１０−ジＦＭＯＣ保護ＲＡＭＯ−ＮＨＣＯＣＨＯの合成
−７８℃に冷却されたメタノール／ＤＭＦ（９：１，８００ｍｌ）中の前段階で得られた４，１０−ジＦＭＯＣ保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２（３０ｇ）の溶液に、攪拌下でオゾンを泡立てた（４０ミリモル，５％のオゾンを含有する酸素の１００  ｌ／時の流量において）。−７８℃で３０分間反応を保持した。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  ７．５分。測定器及び条件は上記の通りである）。溶液中に窒素を泡立てることにより、過剰のオゾンを除去した。トリフェニルホスフィンを加え（５．８ｇ）、反応物が室温に達するのを許した。減圧下でメタノールを蒸発させ、残留ＤＭＦ溶液を攪拌下で酢酸エチル（２  ｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し（３Ｘ１５０ｍｌ）、室温で乾燥し、３１．５グラムの固体を得た。収率  １００％。ＭＳ：低同位体分子量＝２９１６
段階ＩＩＩ：還元的アミノ化
４，１０−ジＦＭＯＣ保護ＲＡＭＯ−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５の合成
無水ＤＭＦ（９２５ｍｌ）中の４，１０−ジＦＭＯＣ保護ＲＡＭＯ−ＮＨＣＯＣＨＯ（１１０ｇ，３８ミリモル）及びベンジルアミンヒドロブロミド（３６．５ｇ，１９４ミリモル）の溶液に、攪拌下に、室温においてＮａＣＮＢＨ３（３．５８ｇ，５７ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  １９．６分。測定器及び条件は上記の通りである）。溶液を水（９Ｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、減圧下に３５℃で乾燥し、１０７ｇの粗生成物を得た。
精製：
粗生成物（１０７ｇ）を３５℃〜４０℃において、ｐＨ２．５（ＨＣｌ  １Ｎ）における１．５Ｌの（１：１）アセトニトリル：水混合物中に溶解した。この溶液に攪拌下でシラン化シリカゲルを加えた（３００ｇ）。３０分後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、あらかじめ水を用いて安定化されたシラン化シリカゲルカラム（直径  ７．５ｃｍ、高さ  １００ｃｍ）の頂点に水懸濁液を負荷した。８５：１５から開始して１：１までの水：アセトニトリル勾配を用いて溶離を行なった。生成物を含有する画分を集め、減圧下でアセトニトリルを蒸発させた。沈殿物を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下に３５℃で乾燥し、２０．６グラムの白色の固体を得た。収率  １８％（ラモプラニンから）。ＭＳ：低同位体分子量＝３００７
段階ＩＶ：エドマン分解
４，１０−ジＦＭＯＣ保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２の合成
ピリジン：水  １：１（３４０ｍｌ）中の４，１０−ジＦＭＯＣ保護ＲＡＭＯ−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５（１７ｇ，５．６５ミリモル）の溶液に、室温で攪拌しながらフェニルイソチオシアナート（０．７６ｍｌ，６．３５ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  ２４．７分。測定器及び条件は上記の通りである）。１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、蒸発させた。この操作を２回繰り返した。次いで固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（１００ｍｌ）を加えた。４０℃において１５分及びＨＰＬＣ制御（保持時間  ９．５分。測定器及び条件は上記の通りである）の後、混合物を減圧下で蒸発させ、得られる油をジエチルエーテル（３００ｍｌ）を用いて磨砕した。固体生成物を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下に３５〜４０℃で乾燥し、１７グラムの固体を得た。個体を水中に懸濁させ、懸濁液を室温で２時間攪拌し、濾過した；固体を減圧下に、３５〜４０℃で乾燥し、１５グラムの白色の固体を得た。ＭＳ：低同位体分子量＝２８６０
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲをそれぞれ図１及び図２において報告する。
４，１０−ジＣＢＺ保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２の製造
段階Ｉ：ラモプラニンのオルニチン部分の保護
９５％の表題化合物（ｗ／ｗ）を有するラモプラニン二塩酸塩（４０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら０℃に保った。この溶液に、反応物を０〜５℃に保ちながら、ジベンジルジカーボネート（８０ミリモル）及びＴＥＡ（８０ミリモル）を加えた。反応物を室温に上昇させた。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  １６．０分。測定器及び条件は上記の通りである）。１時間後、反応物を酢酸エチル（６  ｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（１  ｌ）で洗浄し、減圧下に３５〜４０℃で乾燥し、１２５グラムの白色の固体を得た。収率  １００％。ＭＳ：低同位体分子量＝２８２０
段階ＩＩ：還元的オゾン分解
４，１０−ジＣＢＺ保護ＲＡＭＯ−ＮＨＣＯＣＨＯの合成
対応するＦＭＯＣ保護化合物の場合に用いられたと同じ方法に従った。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  １０．０分。測定器及び条件は上記の通りである）。収率  １００％。ＭＳ：低同位体分子量＝２７４０
段階ＩＩＩ：還元的アミノ化
４，１０−ジＣＢＺ保護ＲＡＭＯ−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ６の合成
対応するＦＭＯＣ保護化合物の場合に用いられたと同じ方法に従った。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  １３．８分。測定器及び条件は上記の通りである）。収率  １００％。ＭＳ：低同位体分子量＝２８３１
段階ＩＶ：エドマン分解
４，１０−ジＣＢＺ保護ＲＡＭＯ−ＮＨ２の合成
対応するＦＭＯＣ保護化合物の場合に用いられたと同じ方法に従った。ＨＰＬＣ分析により反応を監視した（保持時間  １１．０分）。測定器及び条件は上記の通りである）。収率  １００％。ＭＳ：低同位体分子量＝２６８４
式（ＩＶ）のカルボン酸出発材料の製造：
表７に従って用いられる多くの式（ＩＶ）のカルボン酸出発材料は、商業的に入手可能な製品である。商業的に入手できないカルボン酸を以下の方法に従って製造した。
化合物１ａ：２Ｚ，４Ｅ−７−メチル−オクタ−２，４−ジエン酸
段階１：６０％鉱油分散液としての水素化ナトリウム（６．８ｇ，１６９ミリモル）を乾燥丸底フラスコ中に導入し、そこに乾燥テトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）を加えた。フラスコにセラムキャップ（ｓｅｒｕｍ  ｃａｐ）で栓をし、氷中で冷却し、窒素をフラッシングした。冷却され且つ攪拌されているスラリにアセト酢酸エチル（２０ｇ，１５４ミリモル）を滴下し、滴下の完了後に反応物を１０分間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（シクロヘキサン中の２Ｍ溶液の８５ｍｌ）を反応混合物に滴下し、攪拌をさらに１０分間続けた。３−メチルブチルアルデヒド（１５４ミリモル）を次いで一度に加えた。さらに１０分の後、反応物をＨＣｌ溶液（４００の水中の３７％ＨＣｌの５０ｍｌ）中に注いだ。ジエチルエーテルを加えた；水層を取り出し、２ｘ４０ｍｌのジエチルエーテルで再び抽出した。エーテル性抽出物を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル＝８：２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより油性の残留物を精製し、１６．６ｇの５−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルを得た。収率  ５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｍｅ２−ＣＨ）；１．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２−ｉＰｒ）；１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２−ｉＰｒ）；１．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ２）；２．６５（ｄｄ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ２ＣＯ）；２．６８（ｓ  ブロード，１Ｈ，ＯＨ）；２．７３（ｄｄ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ２ＣＯ）；３．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＯＯＥｔ）；４．１６（ｍ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ２ＣＯ）；４．２１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。
段階２：メタノール（１００ｍｌ）中の段階１に従って得られる生成物（４１．６ミリモル）の攪拌溶液に、−３０℃においてホウ水素化ナトリウム（１．５８ｇ，４１．６ミリモル）を加えた。同じ温度で攪拌を２時間続けた。次いで飽和塩化アンモニウム溶液を加え、減圧下でメタノールを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで抽出した；有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して３，５−ジヒドロキシ−７−メチル−オクタン酸エチルエステル中間体を得、それをさらなる精製なしで続く段階のために用いた。
段階３：段階２の生成物にトルエン（１００ｍｌ）及びパラトルエンスルホン酸（８００ｍｇ）を加え、混合物を２時間還流させた。水を用いて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて６ｇの７−メチル−５−ヒドロキシ−オクト−２−エン−酸のラクトンを得、それをそのまま続く段階のために用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｍｅ２−ＣＨ）；１．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２−ｉＰｒ）；１．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２−ｉＰｒ）；１．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ２）；２．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）；４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＯ）；６．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯＯ）；６．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯＯ）。
段階４：テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の段階３に従って得られるラクトン（３８．９ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（３８．９ミリモル）の混合物を窒素下に、室温で３時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて３．８ｇの表題のジエン酸１ａを得た。収率  段階１に従って得られる中間生成物から６０％。ジエン酸をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
化合物１ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｍｅ２−ＣＨ）；１．７３（ｍ，１Ｈ；ＣＨＭｅ２）；２．１１（ｍ  ｃｏｎ  Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）；５．６（ｄ  ｃｏｎ  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯＨ）；６．１２（ｄｔ  ｃｏｎ  Ｊ＝１５．２  ｅ  ７．４，１Ｈ，ＣＨＣＨ２）；６．６６（ｄｄ  ｃｏｎ  Ｊ１＝Ｊ２＝１１．３，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ）；７．３３（ｍ  ｃｏｎ  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフトｐ．ｐ．ｍ．１７０．６，１４７．０，１４５．３，１２７．４，１１３．９，４１．７，２９．１，２２．２．
出発アルデヒドを変える以外は同じ方法に従って、化合物３５ａ、３６ａ及び３７ａを合成した。
化合物３５ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９８（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ）；６．１２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ）。
化合物３６ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．０５（ｄ，６Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３１Ｈｚ）；６．０８（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）。
化合物３７ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．０７（ｔ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ）；６．１７（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）。
化合物３３ａ：（２Ｅ，４Ｅ）−７−メチル−オクタ−２，４−ジエン酸
化合物１ａのトランス−トランス異性体である化合物３３ａを、最終段階を変える以外は化合物１ａの戦略と同じ合成戦略に従って合成した。
段階４：上記の段階３に従って得られるラクトン（２．１４３ミリモル）及びＮａＯＨ  ３０％（１１ｍｌ）の混合物を還流において１時間攪拌した。ＨＣｌ  ５Ｍを用いて混合物をｐＨ  ３まで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（クロロホルム：メタノール＝９：１）。０．３７ｇの所望の表題化合物が得られた。収率＝６０％
化合物３３ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９（ｄ，６Ｈ，Ｍｅ２−ＣＨ）；１．７６（ｍ，１Ｈ；ＣＨＭｅ２）；２．１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）；５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３６Ｈｚ，ＣＨＣＯＯＨ）；６．１２−６．３（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
出発アルデヒドを変える以外は同じ方法に従い、化合物３２ａ及び３４ａを合成した。
化合物３２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９３（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ）；６．１５−６．３（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）。
化合物３４ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．０７（ｄ，６Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；５．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）。
化合物２２ａ：４−ブトキシ−安息香酸
段階１：アセトン（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８．２ミリモル）、ブチルブロミド（８．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８．２ミリモル）及びＫＩ（８．２ミリモル）の混合物を還流において６時間攪拌した。アセトンを蒸発させ、半固体残留物を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＯＨ  ０．１Ｎ及び次いで飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをそのまま続く段階のために用いた。収率  １００％
段階２：エタノール（６．７ｍｌ）中の段階１に従って得られる化合物（１．１２ミリモル）の溶液に、ＡｇＮＯ３溶液（水中の４．６Ｍ，０．５６ｍｌ）を加えた。ＫＯＨ（水中の１Ｍ溶液の５．６ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。固体を濾過し、濃塩酸を用いて水溶液をｐＨ  １まで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望の表題の酸（２２ａ）を得、それをさらなる精製なしでアミド化段階のために用いた。
化合物２２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９２（ｔ，３Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｔ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）。
化合物４０ａ：２−エチル−ヘキサン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２−エチルヘキサノール（８．７ミリモル）の溶液に、ＲｕＣｌ３Ｈ２Ｏ（０．０１４ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．２ミリモル）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、３０％  Ｈ２Ｏ２（ｖ／ｖ）（３ｍｌ）を滴下した。１時間後、反応が完了した。水を加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて表題の粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（純粋なＣＨ２Ｃｌ２）、０．８ｇの所望の生成物を得た。収率  ６５％
化合物４０ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９２（ｍ，６Ｈ）；１．３（ｍ，４Ｈ）；１．４５−１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ）；１０．４（ブロード，１Ｈ）。
化合物８２ａ：２−エチルフェニル酢酸
段階１：６０％鉱油分散液としての水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，６ミリモル）を乾燥丸底フラスコ中に導入し、そこに乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）を加えた。フラスコにセラムキャップで栓をし、アルゴンをフラッシングした。攪拌されているスラリにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のシアノ酢酸エチル（６７９ｍｇ，６ミリモル）の溶液を滴下し、滴下の完了後に反応物を１０分間攪拌した。次いで２−エチルヨードベンゼンを一度に加え、続いてヨウ化銅（Ｉ）（１１４３ｍｇ，６ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で４時間加熱し、次いで０℃に冷却し、１Ｎ  塩酸（１００ｍｌ）中に注いだ。ジエチルエーテルを加えた；水層を取り出し、３ｘ１００ｍｌのジエチルエーテルで再び抽出した。エーテル性抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油性残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン  ８：１：１を溶離剤として用いて精製し、３２６ｍｇのエチル  シアノ（２−エチルフェニル）酢酸エチルエステルを無色の油として得た。収率  ５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．２５（ｔ，３Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３）；１．２７（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；２．７２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３）；４．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；４．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＣＣＨＣＯＯＥｔ）；７．２６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．３４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
段階２：上記の段階１に従って得られるシアノ（２−エチルフェニル）酢酸エチルエステル（１．５ミリモル）及び１Ｎ  水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）の混合物を還流において４０時間攪拌した。濃塩酸を用いて混合物をｐＨ２まで酸性化し、次いで２ｘ２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて２２２ｍｇの所望の表題化合物を白色の固体として得た。収率  ９０％。
化合物８２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．２３（ｔ，３Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３）；２．６８（ｑ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３）；３．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＨ）；７．１７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）。
化合物４９ａ：２−エチルヨードベンゼンの代わりに２，６−ジメチルヨードベンゼンを用いる以外は同じ方法に従い、化合物４９ａを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．２．３５（ｓ，６Ｈ，ＡｒＣＨ３）；３．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＨ）；７．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
化合物１２２ａ：３−エチル−ペンタン酸
段階１：乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を乾燥丸底フラスコ中に導入し、６０％鉱油分散液としての水素化ナトリウム（１．３ｇ，３２．６７ミリモル）をそこに加えた。フラスコを０℃に冷却し、アルゴンをフラッシングした。冷却され且つ攪拌されたスラリにジエチル−ホスホノ酢酸メチル（５ｍｌ  ２７．２３ミリモル）を滴下した。反応溶液を１５分間攪拌し、次いでジエチルケトン（２．９ｍｌ  ２７．２３ミリモル）を加え、温度を室温に上昇させた。反応物をアルゴン雰囲気下で終夜攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、有機相を１Ｎ  塩酸（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で溶媒を除去した。
【０２３９】
油性残留物をフラッシュクロマトグラフィー（器械：Ｉｓｃｏ  ＣｏｌｕｍｎによるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｓｑ  １６Ｘ：Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐ法：相Ａ  ｎ−ヘキサン；相Ｂ  酢酸エチル  検出器  ＵＶ＝２３０ｎｍ；流量  ４０ｍｌ／分  Ｔ＝０  ％Ｂ＝０，Ｔ＝２０  ％Ｂ＝１０，Ｔ＝３０  ％Ｂ＝２０）により精製し、３．２８ｇの３−エチル−ペント−２−エン酸メチルエステルを無色の油として得た。収率  ８４．８％
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．０５−１．０９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；２．２０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；２．６３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；５．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨＣ（Ｏ））。
段階２：３−エチル−ペント−２−エン酸メチルエステル（１５０ｍｇ，１．０５６ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、活性炭上のパラジウム  １０％（３０ｍｇ）を加えた；スラリを加圧下で（４０ｐ．ｓ．ｉ．）４時間水素化した。炭素を濾過し、フィルターをジオキサン（１ｍｌ）で洗浄した；混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、それを室温で終夜放置した；１Ｎ  塩酸（３ｍｌ）の添加の後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、９０ｍｇの３−エチルペンタン酸を無色の油として得た。収率  ６５．５％。
化合物１２２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．９０（ｔ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．３５−１．４３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；１．７５−１．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）；２．２９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））。
【０２４０】
適したカルボニル誘導体（アルデヒド又はケトン）及びメチルジエチルホスホノ誘導体（アセテート又は２プロピオネート）を出発材料として用いる以外は同じ方法に従い、以下の化合物を合成した。
化合物６３ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８８−０．９２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．２５−１．４２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ３ＣＨ２）；１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）；２．２８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））。
化合物６５ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８６（ｔ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．２２−１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）；１．２８−１．３４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２）；２．３２−２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））。
化合物６８ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８５−０．９５（ｍ，９Ｈ，ＣＨＣＨ３）；１．０９（ｄ，１．５Ｈ，ＣＨＣＨ３）；１．１５（ｄ，１．５Ｈ，ＣＨＣＨ３）  ジアステレオマー；１．０５−１．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２）；１．６−１．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）；１．８５−１．８７（ｍ，０．５Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）；１．９８−２．００（ｍ，０．５Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）  ジアステレオマー；２．３８−２．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）。
化合物１２３ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８４−０．９２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．０９（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）；１．３０−１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；１．３４−１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；１．６０−１．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）；２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ）。
化合物１２４ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８６−０．９３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．０９（ｄ，１．５Ｈ，ＣＨＣＨ３）；１．１０（ｄ，１．５Ｈ，ＣＨＣＨ３）  ジアステレオマー；１．２８−１．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２）；１．６９−１．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）；２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣ（Ｏ））。
化合物１２６ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８３−０．８６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．１８（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）；１．２５−１．３５（ｍ，６Ｈ，ＣＨＣＨ２）；１．６４−１．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）；２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣ（Ｏ））。
化合物１２７ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８７−０．９０（ｍ，６Ｈ，ＣＨＣＨ３）；０．９６（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）；１．０８−１．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２）；１．６２−１．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨＣＨ３）；２．０４−２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＣＨ３）；１．１４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））；２．３４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））。
化合物１１９ａ：３−エチルペント−２−エン酸
第２段階を変える以外は、化合物１２２ａと同じ合成に従って酸１１９ａを得た。
段階２：３−エチルペント−２−エン酸メチルエステル（２００ｍｇ，１．４ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜放置した；１Ｎ  塩酸を加え（２ｍｌ）、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１６２ｍｇの３−エチルペント−２−エン酸を無色の油として得た。収率  ９０％。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．０６−１．１１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；２．２３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；２．６４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；５．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣ（Ｏ））。
【０２４１】
同じ方法に従い、対応するメチルエステル（化合物１２２ａの製造に関して記載された第１段階に従って製造される）を出発材料として用い、以下の化合物を合成した：
化合物１２０ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．１．０１−１．０９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ３）；２．２０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）；２．４６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）。
化合物１２１ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：化学シフト，ｐ．ｐ．ｍ．０．８５−０．８９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．３５−１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；２．０２−２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）；５．８１（ｄ，１Ｈ，ＣＨＣＨ）；６．８６（ｑ，１Ｈ，ＣＨＣ（Ｏ））。
【図面の簡単な説明】
【０２４２】
【図１】ジＦＭＯＣ  ＲＡＭＯ−ＮＨ２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの図。
【図２】ジＦＭＯＣ  ＲＡＭＯ−ＮＨ２の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの図。
【図１】
2005529852.tif 000087
【図２】
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【国際調査報告】
2005529852.tif 000089
2005529852.tif 000090