(57)【要約】８位のアリール基が置換されていても良いフェニルまたはピリジル基に対するメタ配置の２原子架橋を有する式（Ｉ）の８−アリールキノリンは、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、関節炎、呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、神経性炎症、疼痛、慢性関節リウマチおよび他の疾患を治療する上で有用なＰＤＥ４阻害薬である。Ｒ１〜Ｒ７およびＡｒは請求項１の通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
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［式中、
Ａｒは、１〜５個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニル、ピリジノン、ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環はＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基は１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１は、水素、ハロゲンであるか、−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり、前記のいずれの基も１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシは１〜３個の独立のハロゲンまたはＯＨで置換されていても良く；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルは、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基はＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５とＲ６とが＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６とＲ３とが−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎは０、１または２である。］
【請求項２】
Ａｒが、１〜５個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲンまたはＣ１−４アルキル置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が１〜３個の独立のハロゲンまたはＣ１−４アルキル置換基で置換されていても良いオキサジアゾリルである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ３が−ＣＨ２−を形成している請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
ＡｒがピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が１〜３個の独立のハロゲンまたはＣ１−４アルキル置換基で置換されていても良いフェニルである請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲンまたはＣ１−４アルキル置換基で置換されていても良い請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ３が−Ｏ−を形成している請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
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【請求項１１】
下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2005501822.tif 000193
【請求項１２】
下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
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2005501822.tif 000195
【請求項１３】
下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2005501822.tif 000196
2005501822.tif 000197
【請求項１４】
下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
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【請求項１５】
下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
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【請求項１６】
治療上有効量の請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩；
および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、コルチコステロイド、ＨＩ受容体拮抗薬またはβ２アドレナリン受容体作働薬をさらに含む請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、スタチンまたはＮＳＡＩＤをさらに含む請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショックの治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎、ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショック、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症の治療または予防で用いられる請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２７】
喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎、ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショック、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症を治療または予防する医薬の製造における請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２８】
喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎、ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショック、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症の治療または予防用の医薬組成物であって、製薬上許容される担体とともに請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換８−アリールキノリン類である化合物に関する。詳細には本発明は、８位のアリール基が置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基へのメタ配置の炭素原子２個の架橋を有するホスホジエステラーゼ−４阻害薬である置換８−アリールキノリン類に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第２の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第１のメッセンジャーとして知られ、前記第２の化合物は、第２のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン１リン酸（アデノシン３′，５′−サイクリック１リン酸、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第２のメッセンジャーとして知られている。従ってｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ類（「ＰＤＥ」）は、３′，５′サイクリックヌクレオチドを代謝して５′ヌクレオチド１リン酸とすることで、ｃＡＭＰの第２のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、「ＰＤＥ−ＩＶ」とも称される）という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応および／または炎症反応において異なる役割は果たすものと考えられている。従って、ＰＤＥ４、特に有害な応答を生じる特異的ＰＤＥ４イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【０００４】
ＰＤＥ活性の阻害は、骨損失を低減することで骨粗鬆症の治療に有効であると考えられている。例えば、ミヤモトらの報告（Ken-ichi Miyamoto et al., Biochem. Pharmacology, 54: 613-617 (1997)）には、骨損失に対するＰＤＥ４の効果が記載されている。従って、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＰＤＥ４阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告（C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998)）に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告（B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996)）、ペリーらの報告（M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998)）、クリステンセンらの報告（S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998)）およびビュルヌフの報告（Ibid.）には、各種化合物が示す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレイらの報告（M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998)）およびスピナらの報告（D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998)）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害薬に対しては関心が高く、研究が行われている。
【０００６】
国際特許公開ＷＯ９４２２８５２には、ＰＤＥ４阻害薬としてのキノリン類が記載されている。
【０００７】
クックら（A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)）は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている（Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992)）。
【０００８】
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／２５８８３には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており；欧州特許公開番号ＥＰ８１１６１０ならびに米国特許第５６７９７１２号、５６９３６７２号および５７４７５４１には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており；米国特許第５７３６２９７号には、感光組成物として有用な環系が記載されている。
【０００９】
米国特許第５４９１１４７号、５６０８０７０号、５６２２９７７号、５７３９１４４号、５７７６９５８号、５７８０４７７号、５７８６３５４号、５７９８３７３号、５８４９７７０号、５８５９０３４号、５８６６５９３号、５８９１８９６号および国際特許公開ＷＯ９５／３５２８３には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５８０８８８号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５５０１３７号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５３４０８２７号には、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５７８０４７８号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。国際特許公開ＷＯ９６／００２１５には、ＰＤＥ４阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第５６３３２５７号には、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールおよびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
【００１０】
しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にＰＤＥ４を阻害する新規な化合物および組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、８位のアリール基が置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基へのメタ配置の炭素原子２個の架橋を有するＰＤＥ４阻害薬である新規な置換８−アリールキノリン類に関する。本発明はまた、有効量の前記新規な置換８−アリールキノリンおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。
【００１２】
本発明はさらに、有効量の前記新規な置換８−アリールキノリンまたはin vivoで前記新規な置換８−アリールキノリンを形成する前駆体化合物を投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００１４】
【化１】
2005501822.tif 000003
式中、
Ａｒは、１〜５個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニル、ピリジノン、ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環はＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基は１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１は、水素、ハロゲンであるか、−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり、前記のいずれの基も１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシは１〜３個の独立のハロゲンまたはＯＨで置換されていても良く；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルは、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基はＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５とＲ６とが＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６とＲ３とが−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎは０、１または２である。
【００１５】
１態様において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり、それらの基はいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらのいずれの基も１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００１６】
この１態様の１実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；その−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００１７】
この１態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり；前記５員環はＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり；それらの基がいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが、１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良いオキサジアゾリルであり、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらのいずれの基も１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲおよびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００１８】
この１態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり；それらの基はいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
Ｒ６およびＲ３が−ＣＨ２−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００１９】
この１態様のさらにこの１態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２０】
この１態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基はいずれも、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが、１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２１】
この１態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたフェニルであり；前記アルキル基が、１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが、１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基が、ＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２２】
この１態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたフェニルであり；前記アルキル基が、１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２３】
本発明の第２の態様において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環が、Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が、１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり；それらの基はいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが、１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；これらのいずれの基も、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２４】
この１態様の１実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環が、Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり；それらの基はいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、１〜３独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良いフェニルであり；前記アルキル基が、ＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２５】
この１態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり；それらの基がいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが、１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；これらの基のいずれも１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２６】
この１態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、水素、ハロゲンであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３−６アルキル、−アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、−（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）基であり；それらの基がいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであり；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらいずれの基も、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良い；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２７】
この１態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、−Ｃ１−６アルキルまたは−シクロＣ３−６アルキルであり；それらの基がいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２８】
この１態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が、−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキルであり；それらの基がいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮであるか；あるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−ＳＯｎアリール、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２、フェニル、ピリジル、−ＳＯｎイミダゾリル、−ＳＯｎチアゾリル、独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり；それらの基のいずれも、１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００２９】
この１態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Ａｒが、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）または独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであり；前記５員環がＣ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が１〜３個の独立の−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＣＦ３で置換されていても良く；
Ｒ１が−Ｃ１−６アルキル、−シクロＣ３−６アルキルであり；それらの基がいずれも１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３−６アルキル、ヘテロシクロＣ３−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルＮ−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシであり；前記アルキルおよびアルコキシが１〜３個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルであり；前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルが１〜３個の独立のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がＯＨで置換されていても良く；
Ｒ５が、フェニル、ピリジルまたは独立にＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり；それらの基のいずれも１〜６個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ５およびＲ６が＝Ｏを形成しており；
あるいはＲ６およびＲ３が−ＣＨ２−または−Ｏ−を形成しており；
ｎが０、１または２である式（Ｉ）によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【００３０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含むものである。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成する１個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも１個の非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００３２】
「アリール」という用語は、単環または互いに縮合した複数の環である芳香族置換基を意味する。複数環が形成されている場合、その構成環のうちの少なくとも１個が芳香環である。好ましいアリール置換基はフェニル基およびナフチル基である。
【００３３】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に短いＣ１−２アルキル長によって連結されたシクロアルキル基を含む。
【００３４】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、炭素原子６個、５個、４個、３個、２個、１個または０個を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００３５】
「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、複素環アルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えば複素環Ｃ５アルキルは、５〜０個の炭素原子を有する５員環である。ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００３６】
「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１級、２級および３級アミンを含む。
【００３７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００３８】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。そこで、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数部分は、そのアリール基およびアリール基が置換されていても良いことを意味するものとする。その複数部分の一つのみが置換されていても良い場合、それは具体的には「アリールがハロゲンまたは水酸基で置換されていても良いアルキルアリール」などを引用している。
【００３９】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００４０】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を持つことができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記の式Ｉは、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【００４１】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【００４２】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体、場合により他の治療成分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロイド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬などがある。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００４４】
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の範囲に含まれる。
【００４５】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、ＰＤＥ４阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、骨粗鬆症、動脈硬化症（ortherosclerosis）、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約７ｇ／日である。例えば炎症は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約３．５ｇ／日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。
【００４６】
担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００４７】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００４８】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放を行う手段および／または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般にそのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【００４９】
そこで本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩はさらに、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【００５０】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【００５１】
経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００５２】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１以上の補助成分または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。そこで、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便には、有効成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含み、その有効成分は１個もしくは２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルで１日１回、２回または３回服用する。
【００５３】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００５４】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液などがある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動性を有するものでなければならない。
【００５５】
前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型とすることができる。その製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることができる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却および鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【００５８】
上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で製造することもできる。
【００５９】
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害薬としての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症（ortherosclerosis）、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの、有効量の本発明の化合物を投与することによるＰＤＥ４イソ酵素の阻害および結果的に生じるｃＡＭＰレベルの上昇によって改善され得る病気の哺乳動物での治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよび家禽などの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかであろう。
【００６０】
さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。詳細には、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬またはｉｉｉ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬と併用することができる。
【００６１】
本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される意味を有する。
【００６２】
【表１】
2005501822.tif 000004
2005501822.tif 000005
【００６３】
アルキル基略称
【００６４】
【表２】
2005501822.tif 000006
【００６５】
生理活性を示すアッセイ
ヒト全血におけるＬＰＳおよびｆＭＬＰ誘発ＴＮＦ−αアッセイおよびＬＴＢ４アッセイ
全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化単球が８時間までＴＮＦ−αを発現・分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれる。発表された試験で、ＰＤＥ４阻害および／またはアデニリルシクラーゼ活性促進による細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。ＬＴＢ４合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感受性であり、ＰＤＥ−４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の２４時間ＬＰＳ刺激時にはＬＴＢ４はほとんど産生されないことから、追加のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴＢ４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるＰＤＥ４の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【００６６】
健常ヒト志願者（男性および女性）からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はなく、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５００μＬずつを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬとともに３７℃で１５分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体（ＰＢＳ）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、大腸菌血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）；０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬを加えた。３７℃で２４時間インキュベートした後、追加のＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次に血液に、ＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Sigma）；１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬで３７℃にて１５分間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０分間１５００×ｇにて遠心して血漿を得た。血漿５０μＬサンプルをメタノール２００μＬと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット（Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MIからの＃５２０１１１）を用いてＬＴＢ４のアッセイを行った。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ）を用いて希釈血漿（ＰＢＳ中）でＴＮＦ−αのアッセイを行った。実施例１〜１１３の化合物のＩＣ５０値は、０．０２μＭ〜２６μＭの範囲であった。
【００６７】
in vivoでの抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発したＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホスファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作を行った。追加免疫用量の抗原を２週間後および４週間後に得た。６週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞潅注（ＢＡＬ）を行い、ＢＡＬ液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原負荷から４８時間で３回以下の実施例化合物投与（腹腔内または経口投与で０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、好酸球数および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物の肺では炎症損傷も低減していた。
【００６８】
ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール
ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニングした。
【００６９】
９６ウェルプレートに３０℃で、被験化合物（ＤＭＳＯ２μＬに溶かしたもの）、［２，８−３Ｈ］アデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート（ｃＡＭＰ、１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組換えＰＤＥ４  １０ｍＬを加えることで反応を開始した（量を調節することで、１０分間で約１０％の産生物が形成されるようにした）。ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ）１ｍｇを加えることで、１０分後に反応を停止した。生成した産生物ＡＭＰをワラック・マイクロベータ（Wallac Microbeta（登録商標））９６ウェルプレートカウンター（EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD）上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。１００％活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびＤＭＳＯ存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。１０点力価測定からの標準４−パラメータ／多重結合部位式を用いる非線形回帰適合を用いてＩＣ５０を近似した。
【００７０】
バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白を用いて、実施例１〜１１３の化合物のＩＣ５０値を１００ｎＭ  ＡＭＰで測定した。実施例１〜１１３の化合物のＩＣ５０値は０．１ｎＭ〜２５ｎＭの範囲であった。
【００７１】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定することが示唆されるものではない。
【００７２】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率は例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７３】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がない限り、式Ｉの場合と同様である。
【００７４】
図式１
８−ブロモ−キノリン類の製造
式ＩＶのキノリンは、文献法から得ることができるか（R. H. F. Manske and M. Kulka, ″The Skraup Synthesis of Quinolines″; Org. Reaction, vol. 7, p. 59-98, 1953または国際特許出願公開ＷＯ９４／２２８５２）、あるいは必要な原料である８−ブロモ−６−メチル−キノリンＩＩから多段階手順で製造することができる。ＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下にクロロベンゼンなどの溶媒中で８−ブロモ−６−メチル−キノリン（本文で引用の参考文献から）をＮＢＳなどの臭素化剤で処理することで、８−ブロモ−６−ブロモメチル−キノリンＩＩを得る。得られた１級ブロマイドを、ＤＭＦなどの溶媒中でメタンスルフィン酸ナトリウムまたはシアン化カリウムなどの求核剤で置き換えることができる。ＴＨＦなどの溶媒中でヨウ化メチルなどのアルキル化剤およびカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用いる２つの順次アルキル化によって、ＩＶなどの８−ブロモ−キノリンを得ることができる。
【００７５】
【化２】
2005501822.tif 000007
【００７６】
図式２
８−アリール−キノリン類の製造
ＤＭＥ−Ｈ２Ｏなどの溶媒混合物中Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４などの各種パラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基存在下に加熱して、Ｖなどの８−ブロモ−キノリンをＶＩＩなどの適切に置換されたフェニルボロン酸またはエステルとカップリングさせることで、式ＶＩＩＩの８−アリール−キノリンを製造することができる。アルコールＶＩＩＩ（Ｘ＝ＣＨ２ＯＨ）を、酢酸などの溶媒中ＨＢｒ（水溶液）で処理することで臭化物に、あるいは標準的な有機化学手法を用いてメシレートとそしてシアニド誘導体に変換することができる。
【００７７】
【化３】
2005501822.tif 000008
【００７８】
図式３
フェニル酢酸誘導体の製造
例えばジアゾメタンを用いてＸなどの市販製品をエステル化して、あるいはエタノールなどの溶媒中ＮａＢＨ４などの水素化物を用いてα−ケト類縁体ＩＸ（J. Med. Chem., 24: 399 (1981)）を還元することで、フェニル酢酸誘導体ＸＩを製造することができる。アルコールＸＩ（Ｘ＝ＯＨ）を、ＤＡＳＴ（J. Org. Chem., 40: 574 (1975)）または他の市販の等価物を用いてＸＩ（Ｘ＝Ｆ）に変換することができる。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの溶媒混合物中でオキソンなどの酸化剤によって硫黄原子を酸化して、スルホンとすることもできる。
【００７９】
【化４】
2005501822.tif 000009
【００８０】
図式４
フェニルエタノン誘導体の製造
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を含むＴＨＦなどの溶媒中でキサンホス（xanphos）またはビナップ（binap）などの配位子とともにＰｄ２（ｄｂａ）３等の触媒を用いて、適切に置換された臭化アリールおよびメチルケトンからＸＸまたはＸＶのようなフェニルエタノン中間体を製造することができる。ＸＩＶなどのメチルケトンは、商業的購入先から得ることができるか、あるいは３−ペンタノンなどのケトンへのエチルビニルエーテルリチウム塩の縮合と、それに続く酸性媒体中での加水分解から製造することができる。ＸＩＩＩまたはＸＶＩＸなどの臭化アリールは、標準的な有機化学手法を用いて製造することができる。ヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルまたはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドなどのフルオライド源（Synlett, 187, (1991)）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用いるアルキル化によって、ＸＶなどのフェニルエタノンをさらに修飾することで置換エタノンＸＶＩおよびＸＶＩＩが得られる。
【００８１】
【化５】
2005501822.tif 000010
【００８２】
図式５
スルホニルメチル−フェニル誘導体の製造
ＤＭＦなどの溶媒中、メタンスルフィン酸ナトリウム塩などの求核剤によってハライドを置き換えることで、適切に置換されたベンジルハライドからＸＸＩＶ〜ＸＸＸのようなスルホニルメチルフェニル中間体を製造することができる。別法として、ＤＭＦなどの溶媒中炭酸セシウムなどの塩基を用いて、アルキルおよびアリールチオールをベンジルハライドに置き換えることができる。ＸＸＸなどのスルフィドをオキソンなどの酸化剤で酸化することで、ＸＸＶＩＩＩなどのスルホン誘導体が得られる。ベンジルハライドを硫黄で置き換え、次に例えばＣｌ２で酸化することで、ＸＸＶＩなどの相当するスルホニルクロライドが得られる。塩化メチレンなどの溶媒中、アミンなどの求核剤とさらに縮合させることで、ＸＶＩＩなどのスルホンイミドを得る。それらのメチルスルホンＸＶ〜ＸＶＩＩＩを、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（Synlett, 187, (1991)）などのフルオライド源およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、ＸＸＩＸなどのα−フルオロ類縁体を得ることもできる。
【００８３】
【化６】
2005501822.tif 000011
【００８４】
図式６
ホスホニルメチル−フェニル誘導体の製造
亜リン酸トリメチルなどの求核剤によってハライドを置き換えることで、適切に置換されたベンジルハライドからＸＸＸＩ〜ＸＸＸＩＶのようなホスホニルメチルフェニル中間体を製造することができる。ホスホン酸への加水分解を、クロロホルムなどの溶媒中でＴＭＳＢｒを用いて行うことができる。例えば塩化メチレンなどの溶媒中でのオキサリルクロライドを用いる酸塩化物への変換によって、塩化メチレンなどの溶媒中アルコールなどの求核剤と、そしてトリエチルアミンなどの塩基とのさらなる縮合によってＸＸＸＩＶなどの各種ホスホン酸エステルを得るための原料が得られる。後者はさらに、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（Synlett, 187, (1991)）などのフルオライド源およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、ＸＸＸＩＩなどのα−フルオロ類縁体を得ることもできる。
【００８５】
【化７】
2005501822.tif 000012
【００８６】
図式７
式Ｉのキノリンの製造
図式３〜６からの各種カルボニル含有中間体（エステル類、ケトン類、アルデヒド類、スルホニルまたはホスホン酸エステル類）の適切な求電子剤誘導体（図式２）によるアルキル化から、式Ｉのキノリンを得ることができる。例えば、中間体（ケトンなどの酸性プロトンを含有するもの）をＴＨＦなどの有機溶媒中でカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で処理し、次にブロモメチルキノリンＶＩＩＩ（Ｘ＝ＣＨ２Ｂｒ）などの求電子剤で反応停止することで、式Ｉの所望の生成物が得られる。別法として、そのキノリン／求電子剤をキノリン／求核剤で逆にすることができ、アリールハライドとカップリングさせて、図式７に示した異なる置換パターンを有する化合物が得られる。
【００８７】
【化８】
2005501822.tif 000013
【００８８】
図式８
カルボン酸誘導類縁体の製造
ＸＸＸＶなどのカルボン酸誘導体を含む式Ｉのキノリンは、図式８に例示したように各種の他の類縁体を得る上での原料として用いることができる。オキサジアゾールＸＸＸＶＩＩの形成は、酢酸ＸＸＸＶＩをジグライムなどの溶媒中ＥＤＣＩで活性化し、次にＮ−ヒドロキシ−アセトアミジンを加え、その後反応混合物を加熱することで行うことができる。標準的な手順を用いることによる酸塩化物の形成または酸の活性化と、それに続くアミン添加によって、アミドＸＸＸＶＩＩＩを製造する。ＸＸＸＸＶＩなどのテトラゾールは、キシレンなどの溶媒中アジ化トリブチルスズとともに加熱することで、ニトリルＸＸＸＸＶから得ることができる。図式８に示した他の誘導体はいずれも、還元ならびにリチウムまたはマグネシウム塩などの求核剤のカルボニル官能基への付加に関係する標準的な有機合成手順を用いて得ることができる。それらの標準的な手順には、アルコールのケトンへの酸化およびエステルのワインレッド（Weinred）型アミドへの変換などもある。ベンジル位に酸性プロトンを有する類縁体はいずれも、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（Synlett, 187, (1991)）などのフルオライド源またはヨウ化メチルなどのアルキルハライドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、Ｉなどのα−フルオロ類縁体（Ｒ６＝ＦまたはＭｅ）を得ることもできる。
【００８９】
【化９】
2005501822.tif 000014
【００９０】
図式９
式Ｉのキノリンの誘導体の製造
別法として、ＸＬＶＩＩＩ型のシアノヒドリンの形で保護されたカルボニル官能基を有する式Ｉの誘導体を、ＴＨＦなどの溶媒中にてテトラ−ブチル−アンモニウムフルオライドで処理することで、ケトンＸＬＩＸを得ることができる。カルボニル官能基をメタノールなどの溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源で還元して、第２アルコールＬを得る。そのベンジルアルコールの置換チオフェノールなどの適切な求核剤によるミツノブ型置換によって、相当するチオエーテルＬＩが得られる。エステル官能基をさらに処理して３級アルコールとし、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの混合物などの溶媒中でオキソンなどの酸化剤で硫黄をスルホンに酸化することで、ＬＩＩＩを得る。例えばカルボニルジイミダゾールおよび加熱を用いて、ＸＬＶＩのような１，２−ジオールを環化させて、炭酸エステルＸＬＶＩＩを得ることができる。
【００９１】
【化１０】
2005501822.tif 000015
【００９２】
図式１０
式Ｉのキノリンの４−ピリジニル誘導体の製造
式Ｉのキノリンを得る別の合成手法は、ＬＶのような特製または市販の３−ブロモベンジルハライドからのものである。後者は、アルキルまたはアリールマグネシウムまたはリチウム塩の付加とそれに続くベンゼンなどの溶媒中での例えば塩化チオニルを用いることによる相当するアルコールのハライドへの変換によって、適切に置換されたベンズアルデヒドから誘導することができる。４−ピリジニル酢酸エステルまたは４−ピリジニルアセトニトリルを、ＮａＨＭＤＳなどの塩基を用いて脱プロトン化し、次にベンジルハライドＬＶまたはキノリンＶＩＩＩから誘導されるベンジルハライド（図式２）でアルキル化することができる。ＮａＯＨなどの水系塩基を用い、次に酸性後処理を行うことで、エステル官能基を有するＬＶＩＩ型の誘導体を加水分解および脱炭酸することができる。別法として、ＬＶＩＩを例えばメチルマグネシウムブロマイドなどの求核剤で処理して、ＬＩＸなどの３級アルコールを製造することができる。エステルからの他の官能基の処理を図式８に示してある。ピリジニルをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物などの溶媒中にてＭＭＰＰなどの酸化剤で酸化してピリジニルＮ−オキサイドとすることで、ＬＸまたはＬＸＩを得ることができる。
【００９３】
【化１１】
2005501822.tif 000016
【００９４】
図式１１
式Ｉのキノリンのスチルベン誘導体の製造
二重結合を含むＬＸＩＩなどの中間体を、式Ｉの化合物を得る前駆体として用いることができる。置換酢酸またはアセトニトリルおよびピペリジンなどの塩基とアルデヒドＶＩＩＩとの縮合と加熱によって、ＬＸＩＩを得る。別法として、ホスホニウム塩ＬＸＶとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基とをＴＨＦなどの溶媒中で、式ＶＩＩＩのアルデヒドと反応させることができる。水素雰囲気下にてＴＨＦ／ＭｅＯＨなどの溶媒中でパラジウム／炭素などの触媒とトルエンなどの溶媒中ポリマー支持フェニルヒドラジドを用いて加熱を行うオレフィンの還元によって、ＬＸＩＩＩのような化合物を得る。ＤＭＳＯなどの溶媒中でトリメチル−スルホキソニウムヨージドおよびＮａＨなどの塩基を用いる二重結合のシクロプロパン化によって、式ＬＸＩＶの誘導体が得られる。
【００９５】
【化１２】
2005501822.tif 000017
【００９６】
中間体の製造
キノリン類の製造
キノリン０１
８−（３−ブロモメチル−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【００９７】
【化１３】
2005501822.tif 000018
【００９８】
段階１：８−ブロモ−６−メタンスルホニルメチル−キノリン
６−ブロモメチル−８−ブロモキノリン（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ、国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（２７．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。２１℃で終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（２リットル）で反応停止し、１時間撹拌し、濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して８−ブロモ−６−メタンスルホニルメチル−キノリンを白色固体として得た。
【００９９】
段階２：８−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
上記段階１からの８−ブロモ−６−メタンスルホニルメチル−キノリン（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２リットル）溶液に０℃で（内部温度）、カリウムｔ−ブトキシド（２６０ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ）を３０分間かけて加えた。０℃で０．５時間後、ＭｅＩ（２０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。追加のカリウムｔ−ブトキシド（２００ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ）を３０分間かけて加え、次にＭｅＩ（２０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体をエーテル中で撹拌した後に濾過して、８−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリンを淡黄色固体として得た。
【０１００】
段階３：｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール
上記段階２からの８−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン（２６ｇ、７９ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）フェニル−ボロン酸（１４ｇ、９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ、２Ｍ、Ｈ２Ｏ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（２ｇ）のＤＭＥ（３００ｍＬ）の混合物を９０〜１００℃で８時間加熱した。得られた反応混合物を大きいシリカゲルの層／カラムで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。有機抽出液を濃縮し、得られた懸濁液をＥｔ２Ｏで希釈し、３時間高撹拌した。所望の｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−メタノールを濾過によって白色固体として単離した。
【０１０１】
段階４：８−（３−ブロモメチル−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
上記段階３からの｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール化合物（３０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）およびＨＢｒ（４８ｍＬ、４８％水溶液）中懸濁液を８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を冷却して０℃とし、冷ＮａＯＨ（０．３Ｎ）２リットルに投入した。得られた溶液のｐＨを５に調節し、濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体をエーテル／ＥｔＯＡｃ中で撹拌してから濾過して、所望の８−（３−ブロモメチル−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリンを淡褐色固体として得た。
【０１０２】
キノリン０２
｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−メタノールＯ−メタンスルホン酸エステル
【０１０３】
【化１４】
2005501822.tif 000019
【０１０４】
キノリン０１段階３からのアルコール（５．１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を白色泡状物として得た。
【０１０５】
キノリン０３
３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ベンズアルデヒド
【０１０６】
【化１５】
2005501822.tif 000020
【０１０７】
段階３で３−（ヒドロキシメチル）−フェニル−ボロン酸に代えて３−ホルミルフェニル−ボロン酸を用いた以外はキノリン０１段階１〜３に記載の手順に従って、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１０８】
キノリン０４
３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−ベンズアルデヒド
【０１０９】
【化１６】
2005501822.tif 000021
【０１１０】
８−ブロモ−６−イソプロピル−キノリン（９．７９ｇ、３９ｍｍｏｌ、国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）、３−（ホルミル）−フェニル−ボロン酸（１１．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７８ｍＬ、２Ｍ、Ｈ２Ｏ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）中混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却して２１℃とし、次に水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０で溶離）によって標題化合物を得た。
【０１１１】
キノリン０５
［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
【０１１２】
【化１７】
2005501822.tif 000022
【０１１３】
段階１：（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル
３−ブロモフェニル酢酸（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、黄色の着色が消えなくなるまでＣＨ２Ｎ２（Ｅｔ２Ｏ）を加えた。得られた反応混合物をＡｃＯＨで反応停止し、ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【０１１４】
段階２：［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
段階１からの（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．９ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１４．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６．３３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下に３時間にわたって８０℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却して２１℃とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、６５：３５で溶離）によって、［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【０１１５】
段階３：［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
段階２からの［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−イソプロピルキノリン（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液をＮ２下に１８時間にわたって８０℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却して２１℃とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０で溶離）によって、［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【０１１６】
キノリン０６
８−（３−ブロモメチル−フェニル）−６−イソプロピル−キノリン
【０１１７】
【化１８】
2005501822.tif 000023
【０１１８】
６−イソプロピル−８−ブロモ−キノリンを原料として用いた以外はキノリン０１段階３および４に記載の手順に従って、キノリン０６を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって標題化合物を黄色固体として得た。
【０１１９】
キノリン０７
［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−アセトニトリル
【０１２０】
【化１９】
2005501822.tif 000024
【０１２１】
キノリン０６（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（２４４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、７５：２５で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０１２２】
キノリン０８
２−（８−ブロモ−キノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
【０１２３】
【化２０】
2005501822.tif 000025
【０１２４】
段階１：（８−ブロモ−キノリン−６−イル）−アセトニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を６−ブロモメチル−８−ブロモキノリン（３ｇ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）およびシアン化カリウム（１．６ｇ）に加えた。１００℃で１時間加熱後、得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、（８−ブロモ−キノリン−６−イル）−アセトニトリル化合物を白色固体として得た。
【０１２５】
段階２：２−（８−ブロモ−キノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
段階１からの（８−ブロモ−キノリン−６−イル）−アセトニトリル（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＩ（１．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）と次にカリウムｔ−ブトキシド（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間後、得られた混合物を昇温させて０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、２−（８−ブロモ−キノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを白色固体として得た。
【０１２６】
キノリン０９
２−［８−（３−ブロモメチル−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル
【０１２７】
【化２１】
2005501822.tif 000026
【０１２８】
キノリン０８を原料として用いた以外、キノリン０１段階３および４で前述の手順に従って、キノリン０９を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１２９】
エステル類の製造
エステル０１
（４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０１３０】
【化２２】
2005501822.tif 000027
【０１３１】
ＴＬＣによってエステル化が完了するまで、（４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸をジアゾメタンのエーテル溶液で処理した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン／エーテル中で磨砕し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【０１３２】
エステル０２
ヒドロキシ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０１３３】
【化２３】
2005501822.tif 000028
【０１３４】
α−オキソ４−メチルチオフェニル酢酸エチル（J. Med. Chem., p. 403 (1981)に記載の手順を用いてチオアニソールとエチルオキサリルクロライドから得たもの）（３０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に−７８℃で、ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。−７８℃で４０分後、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり加えることで、得られた反応混合物の反応停止を行い、昇温させて２１℃とし、水（０．５リットル）に投入し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１３５】
エステル０３
フルオロ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０１３６】
【化２４】
2005501822.tif 000029
【０１３７】
エステル０２（１０．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオライド（１０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物をゆっくり昇温させて１０℃とし、エーテル／ＮａＨＣＯ３溶液に投入した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、９５：５で溶離）によって、標題化合物を油状物として得た。
【０１３８】
エステル０４
（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０１３９】
【化２５】
2005501822.tif 000030
【０１４０】
エステル化が完了するまで、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸をジアゾメタンのエーテル溶液で処理した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン／エーテル中で磨砕し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【０１４１】
エステル０５
Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【０１４２】
【化２６】
2005501822.tif 000031
【０１４３】
（４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２．４６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）と次にジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。２１℃で１８時間後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル／ＴＨＦ、３５：６０：５で溶離）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４４】
エステル０６
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０１４５】
【化２７】
2005501822.tif 000032
【０１４６】
原料として（４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸を用いた以外は実施例８３に記載の手順に従って、エステル０６を製造した。．フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１４７】
ケトン類の製造
ケトン０１
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ブタン−２−オン
【０１４８】
【化２８】
2005501822.tif 000033
【０１４９】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．０５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、４−ブロモチオアニソール（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン（１２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を加熱して７５℃として２時間経過させ、次に冷却して室温とし、水で希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５から８０：２０で溶離）によって、標題化合物を淡褐色固体として得た。
【０１５０】
ケトン０２
３−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン
【０１５１】
【化２９】
2005501822.tif 000034
【０１５２】
ケトン０１（１０．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１，３７５ｍＬ）溶液に、オキソン（６０ｇ、９８ｍｍｏｌ）と次に水（ゆっくり、１２５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物をエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサン／エーテル中で高撹拌することで精製し、濾過によって単離することで、所望の生成物を淡黄色固体として得た（８．３ｇ）。
【０１５３】
ケトン０３
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン
【０１５４】
【化３０】
2005501822.tif 000035
【０１５５】
段階１：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（ラセミ体、１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−チオアニソール（９１４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−アセトフェノン（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を加熱して８０℃として３時間経過させ、次に冷却して２１℃とし、水で希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８：２で溶離）によって、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン化合物をエーテル／酢酸エチル中での沈殿後に固体として得た。
【０１５６】
段階２：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン
ケトン０１に代えて１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノンを用いた以外は、ケトン０２に記載の手順に従って、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン化合物を白色固体として得た。
【０１５７】
ケトン０４
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−ｐ−トリル−エタノン
【０１５８】
【化３１】
2005501822.tif 000036
【０１５９】
４−フルオロ−アセトフェノンに代えて４−メチル−アセトフェノンを用いた以外は、ケトン０３に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６０】
ケトン０５
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【０１６１】
【化３２】
2005501822.tif 000037
【０１６２】
４−フルオロアセトフェノンに代えて２−アセチルピリジンを用いた以外は、ケトン０３に記載の手順に従って、標題化合物をベージュ固体として得た。
【０１６３】
ケトン０６
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−エタノン
【０１６４】
【化３３】
2005501822.tif 000038
【０１６５】
４−フルオロ−アセトフェノンに代えて３−アセチル−ピリジンを用いた以外は、ケトン０３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６６】
ケトン０７
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
【０１６７】
【化３４】
2005501822.tif 000039
【０１６８】
４−フルオロアセトフェノンに代えてピナコロンを用いた以外は、ケトン０３に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６９】
ケトン０８
１−シクロプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン
【０１７０】
【化３５】
2005501822.tif 000040
【０１７１】
３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンに代えて１−シクロプロピル−エタノンを用いた以外は、ケトン０１およびケトン０２に記載の手順に従って標題化合物を得た。
【０１７２】
ケトン０９
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オン
【０１７３】
【化３６】
2005501822.tif 000041
【０１７４】
ケトン０３（２４０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に−３０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、ヨウ化メチル（０．０７６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、９５：５で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０１７５】
ケトン１０
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−３−オン
【０１７６】
【化３７】
2005501822.tif 000042
【０１７７】
３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンに代えてピナコロンを用いた以外はケトン０１に記載の手順に従い、次にケトン０９に記載の手順を行い、最後にケトン０２に記載の手順を用いて標題化合物を得た。
【０１７８】
ケトン１１
３−ヒドロキシ−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン
【０１７９】
【化３８】
2005501822.tif 000043
【０１８０】
段階１：２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール
実施例０７の化合物に代えて４−ブロモ安息香酸エチルを用いた以外は、実施例２４に記載の手順に従って、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール化合物を白色固体として得た。
【０１８１】
段階２：３−ヒドロキシ−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン
４−ブロモチオアニソールに代えて２−［（４−ブロモフェニル）−２−プロパノールを用いた以外は、ケトン０１に記載の手順に従って、３−ヒドロキシ−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン化合物を油状物として得た。
【０１８２】
ケトン１２
３−エチル−３−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ペンタン−２−オン
【０１８３】
【化３９】
2005501822.tif 000044
【０１８４】
段階１：３−エチル−３−ヒドロキシ−ペンタン−２−オン
エチルビニルエーテル（１０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、ペンタン、４５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、３−ペンタンオン（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  ５ｍＬ中）を滴下した。得られた反応混合物を徐々に昇温させて２１℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液をＨＣｌ２％  ６ｍＬとともに１８時間撹拌し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９５：５で溶離）によって精製して、３−エチル−３−ヒドロキシ−ペンタン−２−オン化合物を油状物として得た。
【０１８５】
段階２：３−エチル−３−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ペンタン−２−オン
３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンに代えて３−エチル−３−ヒドロキシ−ペンタン−２−オンを用いた以外は、ケトン０１と次にケトン０２に記載の手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、３：２で溶離）によって、３−エチル−３−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ペンタン−２−オン化合物を白色泡状物として得た。
【０１８６】
スルホン類の製造
スルホン０１
１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルメチル−ベンゼン
【０１８７】
【化４０】
2005501822.tif 000045
【０１８８】
４−メタンスルホニルベンジルクロライド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に２１℃で、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を冷水（１００ｍＬ）に投入し、３０分間撹拌し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【０１８９】
スルホン０２
１−（フルオロ−メタンスルホニル−メチル）−４−メタンスルホニル−ベンゼン
【０１９０】
【化４１】
2005501822.tif 000046
【０１９１】
スルホン０１（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）と次に１０分後に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４１９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９７：３で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０１９２】
スルホン０３
１−シクロプロパンスルホニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン
【０１９３】
【化４２】
2005501822.tif 000047
【０１９４】
段階１：（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタンチオールジスルフィド
硫黄（１ｇ、２９ｍｍｏｌ）のベンゼン（６０ｍＬ）、ＰＥＧ４００（１滴）およびＮａＯＨ（５Ｎ、４６ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）溶液を６５℃で３時間加熱した。４−メチルチオベンジルクロライド（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応液を２１℃で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール／エーテル中で１時間にわたり高撹拌し、次に濾過して（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタンチオールジスルフィド化合物を淡いバラ色の粉末として得た。
【０１９５】
段階２：１−シクロプロピルスルファニルメチル−４−メチルスルファニル−ベンゼン
段階１からの（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタンチオールジスルフィドのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に２１℃で、シクロプロピルマグネシウムブロマイド（過剰）を滴下した。反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、９８：２で溶離）によって、１−シクロプロピルスルファニルメチル−４−メチルスルファニル−ベンゼン化合物を油状物として得た。
【０１９６】
段階３：１−シクロプロパンスルホニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン
実施例１５の化合物に代えて段階２からの１−シクロプロピルスルファニルメチル−４−メチルスルファニル−ベンゼンチオエーテルを用いた以外は実施例１６に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０から０：１００で溶離）を行って、１−シクロプロパンスルホニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を固体として得た。
【０１９７】
スルホン０４
１−エタンスルホニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン
【０１９８】
【化４３】
2005501822.tif 000048
【０１９９】
段階１：１−エチルスルファニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン
エタンチオール（０．３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および４−メタンスルホニルベンジルクロライド（１ｇ、４、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２１℃で、炭酸セシウム（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を水に投入し、濾過して１−エチルスルファニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を白色固体として得た。
【０２００】
段階２：１−エタンスルホニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン
実施例１５の化合物に代えて段階１からの１−エチルスルファニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンチオエーテルを用いた以外は、実施例１６に記載の手順に従って、１−エタンスルホニルメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を白色固体として単離した。
【０２０１】
スルホン０５
２−（４−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２０２】
【化４４】
2005501822.tif 000049
【０２０３】
段階１：２−（４−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２−メルカプト−Ｎ−メチルイミダゾール（５７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および４−メタンスルホニルベンジルクロライド（１ｇ、４、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２１℃で、炭酸セシウム（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して２−（４−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール化合物を白色固体として得た。
【０２０４】
段階２：２−（４−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例１５の化合物に代えて段階１からの２−（４−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールチオエーテルを用いた以外は実施例１６に記載の手順に従って、２−（４−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール化合物を白色固体として単離した。
【０２０５】
スルホン０６
２−（４−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル）−チアゾール
【０２０６】
【化４５】
2005501822.tif 000050
【０２０７】
エタンチオールに代えて２−メルカプトチアゾールを用いた以外はスルホン０４に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０２０８】
スルホン０７
２−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−プロパン−２−オール
【０２０９】
【化４６】
2005501822.tif 000051
【０２１０】
段階１：４−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル
４−メタンスルホニルベンジルクロライドに代えて４−カルボキシメチルベンジルクロライドを用いた以外はスルホン０１に記載の手順に従って、４−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル化合物を白色固体として得た。
【０２１１】
段階２：２−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−プロパン−２−オール
実施例２７の化合物に代えて段階１からの４−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステルを用いた以外は実施例２９に記載の手順に従って、２−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−プロパン−２−オール化合物を白色固体として得た。
【０２１２】
スルホン０８
Ｃ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド
【０２１３】
【化４７】
2005501822.tif 000052
【０２１４】
段階１：（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンチオール
酢酸カリウム（５．８６ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１、４００ｍＬ）溶液に、４−メタンスルホニルベンジルクロライド（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。２１℃で３時間後、得られた反応混合物をＬｉＯＨ（１Ｍ）で反応停止し、再度２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ  １０％溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）によって、（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンチオール化合物を得た。
【０２１５】
段階２：（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルクロライド
段階１からの（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンチオール（７．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７５ｍＬ）溶液に水（２５ｍＬ）を加えた。次に、得られた混合物に塩素を２分間吹き込んだ。混合物を水で希釈し、濾過して（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドを得た。
【０２１６】
段階３：Ｃ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド
段階２からの（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルクロライド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液にジメチルアミン（０．４２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（ＨＣｌ  １０％、ＮａＨＣＯ３、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してＣ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド化合物を得た。
【０２１７】
スルホン０９
１−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン
【０２１８】
【化４８】
2005501822.tif 000053
【０２１９】
段階１：４−ブロモベンゼンジスルフィド
４−ブロモチオフェノール（１６ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１０．７ｇ、４２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中）およびトリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、得られた反応混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（１Ｎ  ＮａＯＨ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘキサン／エーテル中で１時間高撹拌し、濾過して４−ブロモベンゼンジスルフィド化合物を白色粉末として得た。
【０２２０】
段階２：１−ブロモ−４−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン
スルホン０３段階２に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサンで溶離）を行って、１−ブロモ−４−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン化合物を得た。
【０２２１】
段階３：１−（４−シクロプロピルスルファニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン
４−ブロモチオアニソールに代えて段階２からの１−ブロモ−４−シクロプロピルスルファニル−ベンゼンを用いた以外はケトン０１に記載の手順に従って、１−（４−シクロプロピルスルファニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン化合物を得た。
【０２２２】
段階４：１−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン
ケトン０１に代えて段階３からの１−（４−シクロプロピルスルファニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンを用いた以外はケトン０２に記載の手順に従って、１−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン化合物を得た。
【０２２３】
ホスホン酸エステルの製造
ホスホン酸エステル０１
（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホン酸ジメチルエステル
【０２２４】
【化４９】
2005501822.tif 000054
【０２２５】
段階１：（４−メチルスルファニル−ベンジル）−ホスホン酸ジメチルエステル
トリメチルホスファイト（８．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）に１４０℃で、４−メチルチオベンジルクロライド（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で１８時間撹拌し、冷却して２１℃とし、ＨＣｌ  １０％および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチルで溶離）によって、（４−メチルスルファニル−ベンジル）−ホスホン酸ジメチルエステル化合物を得た。
【０２２６】
段階２：（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホン酸ジメチルエステル
実施例１５の化合物に代えて段階１からの（４−メチルスルファニル−ベンジル）−ホスホン酸ジメチルエステルを用いた以外は実施例１６に記載の手順に従って、（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホン酸ジメチルエステル化合物を単離した。
【０２２７】
ホスホン酸エステル０２
［フルオロ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
【０２２８】
【化５０】
2005501822.tif 000055
【０２２９】
ＴＨＦ溶媒として用い、実施例１の化合物に代えてホスホン酸エステル０１を用いた以外は実施例３７に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、１：１で溶離）を行って、標題化合物を得た。
【０２３０】
ホスホン酸エステル０３
２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサホスフィナン２−オキサイド
【０２３１】
【化５１】
2005501822.tif 000056
【０２３２】
段階１：（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホン酸
ホスホン酸エステル０１（５．７４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（２７ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ３およびＥｔＯＨで希釈した。２１℃で２時間撹拌した後、混合物を再度減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから白色固体として結晶化させた。
【０２３３】
段階２：（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホノイルクロライド
段階１からの（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホン酸（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下し、数滴のＤＭＦを加えた。２１℃で５日間後、溶媒を留去し、残留物をそのまま次の段階で用いた。
【０２３４】
段階３：２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサホスフィナン２−オキサイド
段階２からの（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホノイルクロライド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２１℃で４８時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化による精製によって、２−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサホスフィナン２−オキサイド化合物を白色固体として得た。
【０２３５】
ホスホン酸エステル０４
（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）エステル
【０２３６】
【化５２】
2005501822.tif 000057
【０２３７】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールに代えて２，２，２−トリフルオロエタノールを用いた以外はホスホン酸エステル０３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０２３８】
（実施例１）
４−ヒドロキシ−１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−ペンタン−３−オン
【０２３９】
【化５３】
2005501822.tif 000058
【０２４０】
ケトン０２のＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１、０．０８Ｍ）溶液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１．０当量）を滴下し、１０分後にキノリン０１（１．０当量）をＤＭＦ（２Ｍ）に溶かしたものを加えた。得られた反応混合物を２１℃で３時間撹拌し、飽和酢酸アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／塩化メチレン、６０：４０で溶離）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。エナンチオマーをキラルカラムで分離して（キラルパック（Chiral Pak）ＡＤ、ヘキサン／ＥｔＯＨ、６５：３５、保持時間１２．２６および１３．３６分）、実施例１Ａ（最初に溶離するもの［α］Ｄ７７．３ｃ＝０．９４ＣＨ２Ｃｌ２）および実施例１Ｂの化合物を得ることができる。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、ＯＨ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２）
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オン
【０２４３】
【化５４】
2005501822.tif 000059
【０２４４】
ケトン０２に代えてケトン０３を用いた以外は実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１９〜８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（見かけのｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２４（見かけのｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、２Ｈ）、５．４７（ｔ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２４６】
（実施例３）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−ｐ−トリル−プロパン−１−オン
【０２４７】
【化５５】
2005501822.tif 000060
【０２４８】
ケトン０２に代えてケトン０４を用いた以外は実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を得た．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（見かけのｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２５（見かけのｄ、３Ｈ）、５．４５（ｔ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２４９】
（実施例４）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン
【０２５０】
【化５６】
2005501822.tif 000061
【０２５１】
ケトン０２に代えてケトン０５を用いた以外は実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０２〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｔｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（見かけのｄ、１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｔ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２５３】
（実施例５）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン
【０２５４】
【化５７】
2005501822.tif 000062
【０２５５】
ケトン０２に代えてケトン０６を用いた以外は実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．２２（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｔ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（見かけのｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２５（見かけのｄ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２５７】
（実施例６）
１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オン
【０２５８】
【化５８】
2005501822.tif 000063
【０２５９】
ケトン０２に代えてケトン０７を用いた以外は実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄｄ、２Ｈ）、４．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。９９２５４−４７。
【０２６１】
（実施例７）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０２６２】
【化５９】
2005501822.tif 000064
【０２６３】
エステル０１（１．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後にキノリン０１（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かしたものを加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、４０：６０で溶離）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）。
【０２６５】
（実施例８）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸
【０２６６】
【化６０】
2005501822.tif 000065
【０２６７】
実施例７の化合物（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、０．３５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２１℃で１８時間撹拌し、ＨＣｌ  １０％で酸性とし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル／ヘキサン中での超音波処理および濾過後に、標題化合物を白色粉末として得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０２６９】
（実施例９）
１−シクロプロピル−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オン
【０２７０】
【化６１】
2005501822.tif 000066
【０２７１】
段階１：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（遊離塩基、２６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、エーテル、１．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下し（内部温度＜−６５℃）、３０分後に実施例７の化合物（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）を加えた。得られた混合物を徐々に昇温させて２１℃とし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：４から１：９で溶離）によって、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド化合物を白色泡状物として得た。
【０２７２】
段階２：１−シクロプロピル−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オン
無水ＣｅＣｌ３（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、高真空下に１３０℃で２時間加熱し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１時間還流させ、冷却して０℃とした。得られた白色懸濁液に０℃で、調製したばかりのシクロプロピルマグネシウムブロマイド（０．６Ｍ、ＴＨＦ、２．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に冷却して−７８℃とした。段階１からの３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（ＴＨＦ溶液、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて０℃として１時間経過させ、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：４で溶離）によって、１−シクロプロピル−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オン化合物を白色泡状物として得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、６Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、０．９〜０．７（ｍ、４Ｈ）。
【０２７４】
実施例９の化合物の別途合成は、ケトン０２に代えてケトン０８を用いた以外は実施例１で前述した手順に従うものである。
【０２７５】
（実施例１０）
５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジメチル−ペンタン−２，３−ジオール
【０２７６】
【化６２】
2005501822.tif 000067
【０２７７】
原料として実施例０１の化合物を用い、実施例９段階２で前述した手順に従い、シクロプロピルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムブロマイドを用いて、標題化合物を白色固体として得た（１対のエナンチオマー）。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０２７９】
（実施例１１）
１−シクロプロピル−２−フルオロ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オン
【０２８０】
【化６３】
2005501822.tif 000068
【０２８１】
実施例９の化合物（１．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１、１３ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）と次にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＡｃＯＨ（２滴）で反応停止し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、８０：２０で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４９〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、０．９１〜０．８５（ｍ、４Ｈ）。
【０２８３】
（実施例１２）
２−シクロプロピル−３−フルオロ−４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オール
【０２８４】
【化６４】
2005501822.tif 000069
【０２８５】
原料として実施例１１の化合物を用い、実施例２９で後述する手順に従って、標題化合物を白色固体として得た（ジアステレオマーの９：１混合物）。そのエナンチオマーはキラルカラムで分離して（キラルパックＡＤ、ヘキサン／ＥｔＯＨ、１；１、保持時間２１および２９分）、実施例１２Ａおよび実施例１２Ｂの化合物を得ることができる。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：（主要異性体）δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、ＯＨ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、０．９６〜０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、３Ｈ）、０．１４〜０．１０（ｍ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
他方のエナンチオマー対は、原料として実施例１４の化合物を用い、実施例１１に記載の手順と次に実施例９段階２で前述した手順に従って得ることができる（ジアステレオマーの８５：１５混合物）。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１〜３．６（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、６Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０２８９】
（実施例１３）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン
【０２９０】
【化６５】
2005501822.tif 000070
【０２９１】
段階１：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
エステル０４（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ、Ｔｏｌ、４１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、カニューレを用いてキノリン０２（２．９５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に２１℃で加えた。１５分後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０で溶離）によって、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【０２９２】
段階２：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
段階１からの３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．４８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、２１℃で３時間撹拌した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアルデヒド化合物を白色泡状物として得た。
【０２９３】
段階３：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オール
段階２からの３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に２１℃で、フェニルマグネシウムクロライド（２Ｍ、ＴＨＦ、０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２１℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗油状物をそのまま次の段階で用いた。
【０２９４】
段階４：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン
段階３からの粗油状物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に２１℃で、デス−マーチンペルヨージナン（２５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を２１℃で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０で溶離）によって、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン化合物を白色泡状物として得た。
【０２９５】
段階５：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン
段階４からの３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、５ｍＬ）溶液に２１℃で、オキソン（登録商標）（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２１℃で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／エーテル中で１時間高撹拌し、濾過して、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン化合物を白色粉末として得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８７（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．５（ｔ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。９９０２０−１７３。
【０２９７】
（実施例１４）
４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オン
【０２９８】
【化６６】
2005501822.tif 000071
【０２９９】
段階３でフェニルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例１３で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．６０〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０３０１】
（実施例１５）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロパン−１−オール
【０３０２】
【化６７】
2005501822.tif 000072
【０３０３】
実施例１３段階１からのエステル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を徐々に昇温させて２１℃とし、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、２１℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０で溶離）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２４〜７．１４（ｍ、６Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０３０５】
（実施例１６）
３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オール
【０３０６】
【化６８】
2005501822.tif 000073
【０３０７】
実施例１５の化合物（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１，１５ｍＬ）溶液に２１℃で、オキソン（登録商標）（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２１℃で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０３０９】
（実施例１７）
２−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
【０３１０】
【化６９】
2005501822.tif 000074
【０３１１】
段階１：２−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
エステル０２（２２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を昇温させて−４０℃として２０分間経過させ、キノリン０１（０．２５Ｍ、ＴＨＦ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を−４０℃から−２０℃まで２時間かけて昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで反応停止した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０で溶離）によって、２−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【０３１２】
段階２：２−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
段階１からの２−ヒドロキシ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１６に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：４で溶離）を行って、２−ヒドロキシ−｛３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、ＯＨ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．１７（ｍ、３Ｈ）。
【０３１４】
（実施例１８）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オール
【０３１５】
【化７０】
2005501822.tif 000075
【０３１６】
実施例０２の化合物（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２１℃で、メチルマグネシウムヨージド（３Ｍ、Ｅｔ２Ｏ、０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、８５：１５で溶離）によって、標題化合物をジアステレオマー混合物（５：１）として得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８７（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、ＯＨ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例１９）
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
【０３１９】
【化７１】
2005501822.tif 000076
【０３２０】
ケトン０９（１７１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−２０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分後にキノリン０１（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶かしたものを加えた。得られた反応混合物を２１℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、８５：１５で溶離）を行い、次にヘキサン／酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、そして濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例２０）
１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，４，４−トリメチル−ペンタン−３−オン
【０３２３】
【化７２】
2005501822.tif 000077
【０３２４】
ケトン０９に代えてケトン１０を用いた以外は実施例１９に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン／メタノール、９９：１で溶離）を行い、次に得られた固体をヘキサン／酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例２１）
１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール
【０３２７】
【化７３】
2005501822.tif 000078
【０３２８】
実施例０６の化合物（７５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に−７８℃で、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて２１℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色泡状物（１対のエナンチオマー）として得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、ＯＨ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、０．７１（ｓ、９Ｈ）。９９２５４−６２。
【０３３０】
（実施例２２）
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オール
【０３３１】
【化７４】
2005501822.tif 000079
【０３３２】
実施例０６の化合物に代えて実施例０２の化合物を用いた以外は実施例２１に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン／メタノール、９９：１で溶離）を行い、次に得られた残留物をヘキサン／酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た（１対のエナンチオマー）。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）７．００〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、ＯＨ）、３．５３〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０３３４】
（実施例２３）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール
【０３３５】
【化７５】
2005501822.tif 000080
【０３３６】
実施例１９の化合物（９３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、メチルマグネシウムヨージド（３Ｍ、Ｅｔ２Ｏ、０．２４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２１℃で１２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン／メタノール、９９：１（２回）で溶離）を行い、次に得られた残留物をヘキサン／酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た（ジアステレオマーの混合物；１：１）。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８７〜８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．４１〜８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．１９〜８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８５〜７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７０〜７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．６１〜７．３５（ｍ、１１Ｈ）、７．２１〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．９６〜１．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例２４）
４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ブタン−２−オール
【０３３９】
【化７６】
2005501822.tif 000081
【０３４０】
実施例０７の化合物（２３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、６ｍＬ）溶液に２１℃で、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、Ｅｔ２Ｏ、１．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２１℃で０．２５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、７０：３０で溶離）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、ＯＨ）、３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０３４２】
（実施例２５）
１，１，１−トリフルオロ−４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オール
【０３４３】
【化７７】
2005501822.tif 000082
【０３４４】
段階１：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
段階１からのエステルに代えて実施例０７の化合物を用いた以外は実施例１３段階２に記載の手順に従って、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアルデヒド化合物を白色泡状物として単離した。
【０３４５】
段階２：１，１，１−トリフルオロ−４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オール
段階１からの３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（４１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＴＭＳＣＦ３（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）と次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて０℃とし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、ＴＨＦ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で反応停止した。１時間後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、６０：４０から１０：９０で溶離）とヘキサン／酢酸エチル／エーテル中での超音波処理によって、１，１，１−トリフルオロ−４−（３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オール化合物を白色粉末として得た（ジアステレオマーの混合物）。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６、主要異性体）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．８８（ｍ、ＯＨ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０３４７】
（実施例２６）
２−フルオロ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
【０３４８】
【化７８】
2005501822.tif 000083
【０３４９】
エステル０３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびキノリン０１（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、６０ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、９：１で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６３〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０３５１】
（実施例２７）
２−フルオロ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
【０３５２】
【化７９】
2005501822.tif 000084
【０３５３】
実施例１５の化合物に代えて実施例２６の化合物を用いた以外は実施例１６に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９０（見かけのｄ、２Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）。
【０３５５】
（実施例２８）
２−フルオロ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オール
【０３５６】
【化８０】
2005501822.tif 000085
【０３５７】
実施例２７の化合物（１．１５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．８２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、２１℃で３時間撹拌した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、２２ｍＬ）に溶かしたものに２１℃で、ＮａＢＨ４（１８０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、ＯＨ）、４．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０３５９】
（実施例２９）
３−フルオロ−４−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ブタン−２−オール
【０３６０】
【化８１】
2005501822.tif 000086
【０３６１】
無水ＣｅＣｌ３（６５８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を高真空下にて１３０℃で１時間加熱した。それをＴＨＦ（８ｍＬ）中で１時間還流させ、冷却して０℃とした。得られた白色懸濁液に０℃で、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、ＴＨＦ、０．８９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした実施例２７の化合物（２６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、９：１で溶離）を行い、酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、次に濾過して標題化合物を白色粉末として得た。エナンチオマーをキラルカラム（キラルパックＡＤ、ヘキサン／ＥｔＯＨ、５０：５０、保持時間６．８２および９．２７分）で分離して、実施例２９Ａおよび実施例２９Ｂの化合物を得ることができる。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．７５（見かけのｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、ＯＨ）、３．７７〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０３６３】
（実施例３０）
１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタン−２，３−ジオール
【０３６４】
【化８２】
2005501822.tif 000087
【０３６５】
実施例２７の化合物に代えて実施例１７の化合物を用いた以外は実施例２９に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、８０：２０で溶離）を行って、標題化合物を白色粉末として得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、ＯＨ）、４．０６（ｓ、ＯＨ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
（実施例３１）
２−フルオロ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸
【０３６８】
【化８３】
2005501822.tif 000088
【０３６９】
実施例０７の化合物に代えて実施例２７の化合物を用い、１．５当量のみのＬｉＯＨを用いた以外は実施例０８に記載の手順に従い、標題化合物を白色固体として得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０３７１】
（実施例３２）
３−エチル−２−フルオロ−１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ペンタン−３−オール
【０３７２】
【化８４】
2005501822.tif 000089
【０３７３】
メチルマグネシウムブロマイドに代えてエチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例２９で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、９：１で溶離）を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８１〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、ＯＨ）、３．７５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．０１〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４５〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄｔ、３Ｈ）、０．８２（ｄｔ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
（実施例３３）
１，１−ジシクロプロピル−２−フルオロ−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オール
【０３７６】
【化８５】
2005501822.tif 000090
【０３７７】
メチルマグネシウムブロマイドに代えてシクロプロピルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例２９で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、９：１で溶離）を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して（キラルパックＡＤ、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＨ、３：１：１、保持時間３０および４３分）、実施例３３Ａおよび実施例３３Ｂの化合物を得ることができる。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、４Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、ＯＨ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９１〜０．８６（ｍ、１Ｈ）、０．６９〜０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．５３〜０．４９（ｍ、１Ｈ）、０．４３〜０．２９（ｍ、５Ｈ）、０．１７〜０．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
（実施例３４）
４−［２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−４，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−２−オン
【０３８０】
【化８６】
2005501822.tif 000091
【０３８１】
実施例１０の化合物（２３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を９０℃で１８時間加熱し、冷却して２１℃とし、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン／酢酸エチル、４０：６０で溶離）によって、標題化合物を白色固体として得た（２４５ｍｇ）。そのエナンチオマーはキラルカラムで分離して（キラルパックＡＤ、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ、４０：６０、保持時間１０．７および１２．６分）、実施例３４Ａおよび実施例３４Ｂの化合物を得ることができる。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０３８３】
（実施例３５）
５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ペンタン−２，３−ジオール
【０３８４】
【化８７】
2005501822.tif 000092
【０３８５】
実施例６の化合物に代えて実施例１の化合物を用い、溶媒としてＴＨＦ／ＥｔＯＨを用いた以外は実施例２１で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン／酢酸エチル、４０：６０で溶離）によって、標題化合物を得た（１対のエナンチオマー）。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、４Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０３８７】
（実施例３６）
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−ペンタン−３−オン
【０３８８】
【化８８】
2005501822.tif 000093
【０３８９】
実施例１の化合物（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、Ｎ，Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２１℃で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、８０：２０で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０３９１】
（実施例３７）
４−ヒドロキシ−１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−４−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタン−３−オン
【０３９２】
【化８９】
2005501822.tif 000094
【０３９３】
ケトン０２に代えてケトン０１を用いた以外は実施例１に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、１：１から３：２で溶離）によって標題化合物を白色泡状物として得た。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、ＯＨ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０３９５】
（実施例３８）
２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン
【０３９６】
【化９０】
2005501822.tif 000095
【０３９７】
段階１：（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトニトリル
４−メチルチオベンズアルデヒド（８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１３．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（３３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢＤＭＳＣｌ（９．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、得られた反応混合物を濾過し、母液を濃縮した。得られた残留物を高真空下に終夜放置して、（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトニトリル化合物を透明油状物として得た。
【０３９８】
段階２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオニトリル
上記段階１からの（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトニトリル（１．５２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分後にキノリン０１（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を昇温させて−１０℃とし、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０３９９】
段階３：２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン
上記段階２からの粗シアノヒドリンのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、ＴＨＦ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２１℃で３０分間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（１Ｎ  ＮａＯＨで２回）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０４００】
段階４：２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン
実施例１５の化合物に代えて段階３からの２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノンを用いた以外は実施例１６で前述した手順に従って、２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン化合物を泡状物として得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０４０２】
（実施例３９）
２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール
【０４０３】
【化９１】
2005501822.tif 000096
【０４０４】
実施例６の化合物に代えて実施例３８の化合物を用い、溶媒としてＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いた以外は実施例２１で前述した手順に従った。得られた残留物を酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６１〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２７（見かけのｄ、１Ｈ）、５．６２（見かけのｔ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、ＯＨ）、３．１１（ｄ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０４０６】
（実施例４０）
４−［２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０４０７】
【化９２】
2005501822.tif 000097
【０４０８】
実施例３９の化合物（２８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．１７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で、４−メルカプト安息香酸エチル（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた（２０分間かけて）。反応混合物を０℃で１時間、２１℃で１８時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：１で溶離）によって、標題化合物を油状物として得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄｄ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、３．４７〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）。
【０４１０】
（実施例４１）
２−｛４−［２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルスルファニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
【０４１１】
【化９３】
2005501822.tif 000098
【０４１２】
実施例４０の化合物（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および無水ＣｅＣｌ３（１５０ｍｇ、０、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を２１℃で１時間撹拌し、冷却して−７８℃とした。メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、エーテル、０．６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を徐々に昇温させて０℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：１から２：８で溶離）によって、標題化合物を固体として得た。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．７１〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、４．８８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、ＯＨ）、３．４５〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。
【０４１４】
（実施例４２）
２−｛４−［２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタンスルホニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
【０４１５】
【化９４】
2005501822.tif 000099
【０４１６】
実施例１５の化合物に代えて実施例４１の化合物を用いた以外は実施例１６で前述した手順に従い、得られた固体をヘキサン／酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌することで精製し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７１〜７．５１（ｍ、８Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、ＯＨ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０４１８】
（実施例４３）
２−｛４−［１−フルオロ−２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタンスルホニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
【０４１９】
【化９５】
2005501822.tif 000100
【０４２０】
実施例１の化合物に代えて実施例４２の化合物を用いた以外は実施例３６で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．７１〜７．５１（ｍ、９Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、ＯＨ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０４２２】
（実施例４４）
８−｛３−［２−フルオロ−２−メタンスルホニル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４２３】
【化９６】
2005501822.tif 000101
【０４２４】
ケトン０２に代えてスルホン０２を用い、溶媒としてＤＭＦを用いた以外は実施例１で前述した手順に従って、実施例４４の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、９５：５から１００：０で溶離）を行い、得られた固体をエーテル／酢酸エチル中で１時間高撹拌し、濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して（キラルパックＡＤ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ、３０：３０：３０：１０、保持時間１０．０および１２．５分）、実施例４４Ａおよび実施例４４Ｂの化合物を得ることができる。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５７（見かけのｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（見かけのｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２４（見かけのｄ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０４２６】
（実施例４５）
８−｛３−［２−メタンスルホニル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４２７】
【化９７】
2005501822.tif 000102
【０４２８】
ケトン０２に代えてスルホン０１を用い、溶媒としてＤＭＦを用いた以外は実施例１で前述した手順に従って、実施例４５を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、８０：２０から１００：０で溶離）を行い、得られた固体を酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５７（見かけのｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０４３０】
（実施例４６）
８−｛３−［２−エタンスルホニル−２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４３１】
【化９８】
2005501822.tif 000103
【０４３２】
段階１：８−｛３−［２−エタンスルホニル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
ケトン０２に代えてスルホン０４を用い、溶媒としてＴＨＦを用いた以外は、実施例０１で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、８０：２０から１００：０で溶離）を行い、得られた固体を酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、濾過して、８−｛３−［２−エタンスルホニル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン化合物を白色粉末として得た。
【０４３３】
段階２：８−｛３−［２−エタンスルホニル−２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
実施例１の化合物に代えて上記段階１からの８−｛３−［２−エタンスルホニル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリンを用いた以外は実施例３６に記載の手順に従って、８−｛３−［２−エタンスルホニル−２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン化合物を白色固体として得た。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２１（見かけのｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．００〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【０４３５】
（実施例４７）
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０４３６】
【化９９】
2005501822.tif 000104
【０４３７】
ケトン０２に代えてスルホン０５を用い、溶媒としてＴＨＦを用いた以外は実施例１で前述した手順に従って実施例４７の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチルで溶離）を行い、得られた固体を酢酸エチル／エーテル中で１時間高撹拌し、濾過して標題化合物を白色粉末として得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０４３９】
（実施例４８）
８−｛３−［２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４４０】
【化１００】
2005501822.tif 000105
【０４４１】
実施例１の化合物に代えて実施例４７の化合物を用いた以外は実施例３６で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（見かけのｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０４４３】
（実施例４９）
８−｛３−［２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（チアゾール−２−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４４４】
【化１０１】
2005501822.tif 000106
【０４４５】
段階１でスルホン０４に代えてスルホン０６を用いた以外は実施例４６で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９７〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．２１（見かけのｄ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０４４７】
（実施例５０）
４−ヒドロキシ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−４−メチル−ペンタン−３−オン
【０４４８】
【化１０２】
2005501822.tif 000107
【０４４９】
ケトン０２に代えてケトン１１を用いた以外は実施例１で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、ＯＨ）、３．９４（ｓ、ＯＨ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。
【０４５１】
（実施例５１）
４−［４−（１−ヒドロキシ）−１−メチル−エチル）−フェニル］−５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−メチル−ペンタン−２，３−ジオール
【０４５２】
【化１０３】
2005501822.tif 000108
【０４５３】
実施例６の化合物に代えて実施例５０の化合物を用い、溶媒としてＥｔＯＨを用いた以外は実施例２１で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、ＯＨ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０４５５】
（実施例５２）
２−［４−（１−メタンスルホニル−２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール
【０４５６】
【化１０４】
2005501822.tif 000109
【０４５７】
ケトン０２に代えてスルホン０７を用いた以外は実施例１で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、２Ｈ）、８．４２（ｄｄ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、ＯＨ）、３．８１（ｄｄ、）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。
【０４５９】
（実施例５３）
［２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
【０４６０】
【化１０５】
2005501822.tif 000110
【０４６１】
ケトン０２に代えてホスホン酸エステル０１を用いた以外は実施例１で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、５０：５０で溶離）を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０４６３】
（実施例５４）
８−｛３−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソ−２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４６４】
【化１０６】
2005501822.tif 000111
【０４６５】
ケトン０２に代えてホスホン酸エステル０３を用いた以外は実施例１で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、６０：４０で溶離）を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０４６７】
（実施例５５）
［１−フルオロ−２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
【０４６８】
【化１０７】
2005501822.tif 000112
【０４６９】
ケトン０２に代えてホスホン酸エステル０２を用いた以外は実施例１で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、６０：４０で溶離）を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。５４修正。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０４７１】
（実施例５６）
８−｛３−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソ−２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４７２】
【化１０８】
2005501822.tif 000113
【０４７３】
実施例１の化合物に代えて実施例５４の化合物を用いた以外は実施例３６で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、７５：２５で溶離）を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０４７５】
（実施例５７）
８−｛３−［２−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ホスフィノイル］−２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０４７６】
【化１０９】
2005501822.tif 000114
【０４７７】
スルホン０４に代えてホスホン酸エステル０４を用いた以外は実施例４６で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、７０：３０で溶離）を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０４７９】
（実施例５８）
２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド
【０４８０】
【化１１０】
2005501822.tif 000115
【０４８１】
ケトン０２に代えてスルホン０８を用いた以外は実施例１で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０４８３】
（実施例５９）
１−フルオロ−２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド
【０４８４】
【化１１１】
2005501822.tif 000116
【０４８５】
実施例１の化合物に代えて実施例５８の化合物を用いた以外は実施例３６で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．９４４（ｓ、３Ｈ）、１．９３６（ｓ、３Ｈ）。
【０４８７】
（実施例６０）
８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
【０４８８】
【化１１２】
2005501822.tif 000117
【０４８９】
段階１：（４−クロロ−フェニル）−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−メタノール
キノリン０４（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に−１０℃で、４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（０．７Ｍ、ＴＨＦ、５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、７０：３０で溶離）によって、（４−クロロ−フェニル）−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−メタノール化合物を白色固体として得た。
【０４９０】
段階２：８−｛３−［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
段階１からの（４−クロロ−フェニル）−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−メタノール（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のベンゼン（７ｍＬ）溶液に０℃で、ＳＯＣｌ２（０．３７５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。０〜１０℃で４５分後、得られた反応混合物をシリカゲルおよびセライトで濾過し、濃縮した。
【０４９１】
段階３：３−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル
４−ピリジニル酢酸エチル（１．２８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＨＭＰＡ（３：１、５ｍＬ）溶液に−１０℃で、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分後、上記段階２からの粗クロライドを加え、得られた反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０４９２】
段階４：８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
上記段階３からの粗エステルのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、ＨＣｌ  ６Ｎで中和してｐＨ７とし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：１で溶離）によって、８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン化合物を得た。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、２Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０４９４】
（実施例６１）
８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
【０４９５】
【化１１３】
2005501822.tif 000118
【０４９６】
実施例６０の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液に、ＭＭＰＰ（３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、得られた反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（エタノール／酢酸エチル、１０：９０から２５：７５で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０４９８】
（実施例６２）
８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０４９９】
【化１１４】
2005501822.tif 000119
【０５００】
段階１：４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピリジン
キノリン０４に代えて３−ブロモベンズアルデヒドを用いた以外は実施例６０で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、４：１で溶離）を行って、４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピリジン化合物を得た。
【０５０１】
段階２：８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−キノリン
上記段階１からの４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピリジン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３１５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ２下に８０℃で５時間加熱した。得られた反応混合物を冷却して２１℃とし、８−ブロモキノリン（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．６１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０から２５：７５で溶離）によって、８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−キノリン化合物（３１９ｍｇ）を得た。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０５０３】
（実施例６３）
８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０５０４】
【化１１５】
2005501822.tif 000120
【０５０５】
実施例６０の化合物に代えて実施例６２の化合物を用いた以外は実施例６１で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｔ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０５０７】
（実施例６４）
６−イソプロピル−８−［３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−フェニル］−キノリン
【０５０８】
【化１１６】
2005501822.tif 000121
【０５０９】
原料として３−ブロモベンジルクロライドを用い、実施例６０段階３および４で前述した手順に従い、次に実施例６２段階２に記載の手順を行って、標題化合物を得た。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、２Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｑ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）。
【０５１１】
（実施例６５）
６−イソプロピル−８−｛３−［２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０５１２】
【化１１７】
2005501822.tif 000122
【０５１３】
実施例６０の化合物に代えて実施例６４の化合物を用いた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓおよびｄｄ、２Ｈ）、７．４８（ｑ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。
【０５１５】
（実施例６６）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル
【０５１６】
【化１１８】
2005501822.tif 000123
【０５１７】
原料として３−ブロモベンジルクロライドを用い、実施例６０段階３に記載の手順に従い、次に実施例６２段階２に記載の手順に従って、標題化合物を油状物として得た。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、３．１（ｑ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、１．１（ｔ、３Ｈ）。
【０５１９】
（実施例６７）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オール
【０５２０】
【化１１９】
2005501822.tif 000124
【０５２１】
実施例６６の化合物（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、ＴＨＦ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を０℃で１時間、２１℃で１時間撹拌し、水で反応停止し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて中和した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（エタノール／酢酸エチル、１：９で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｑ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）。
【０５２３】
（実施例６８）
４−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−メチル−３−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
【０５２４】
【化１２０】
2005501822.tif 000125
【０５２５】
実施例６６の化合物（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で、メチルマグネシウムヨージド（３Ｍ、ＴＨＦ、１２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：１で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｑ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０５２７】
（実施例６９）
４−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
【０５２８】
【化１２１】
2005501822.tif 000126
【０５２９】
実施例６０の化合物に代えて実施例６８の化合物を用いた以外は実施例６１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｑ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、９Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０５３１】
（実施例７０）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−酪酸エチルエステル
【０５３２】
【化１２２】
2005501822.tif 000127
【０５３３】
４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムヨージドを用いた以外は実施例６０段階１〜３に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、２Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄｄ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）、１．１８（ｔ、２Ｈ）。
【０５３５】
（実施例７１）
４−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−メチル−３−ピリジン−４−イル−ペンタン−２−オール
【０５３６】
【化１２３】
2005501822.tif 000128
【０５３７】
実施例６６の化合物に代えて実施例７０の化合物を用いた以外は実施例６８に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｓ、３Ｈ）。
【０５３９】
（実施例７２）
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−メチル−３−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
【０５４０】
【化１２４】
2005501822.tif 000129
【０５４１】
実施例６０段階１〜３に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０５４２】
異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、２Ｈ）、８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｑ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０５４３】
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０５４４】
（実施例７３）
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−メチル−３−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
【０５４５】
【化１２５】
2005501822.tif 000130
【０５４６】
実施例６８に記載の手順に従って、実施例６６の化合物に代えて実施例７２の化合物を用いた以外は、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、２Ｈ）、８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｑ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．０（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．１（ｔ、３Ｈ）。
【０５４８】
（実施例７４）
２−ピリジン−４−イル−３−［３−（６−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−８−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチル  エステル
【０５４９】
【化１２６】
2005501822.tif 000131
【０５５０】
原料として３−ブロモベンジルクロライドを用いた以外は実施例６０段階３に記載の手順を行い、次に８−ブロモキノリンに代えて８−ブロモ６−［（４−ピリジニル）メチル］キノリンを用いた以外は実施例６２段階２に記載の手順を行って、標題化合物を油状物として得た。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｑ、４Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【０５５２】
（実施例７５）
２−メチル−３−ピリジン−４−イル−４−［３−（６−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−８−イル）−フェニル］−ブタン−２−オール
【０５５３】
【化１２７】
2005501822.tif 000132
【０５５４】
実施例６６の化合物に代えて実施例７４の化合物を用いた以外は実施例６８に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、２Ｈ）、８．３６（ｄｄ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｑ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０５５６】
（実施例７６）
８−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−キノリン
【０５５７】
【化１２８】
2005501822.tif 000133
【０５５８】
８−ブロモキノリンに代えて８−ブロモ−６−ピリジン−４−イルメチル−キノリンを用いた以外は実施例６２に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ＥｔＯＨ、１０：０から９：１で溶離）を行って、標題化合物を得た。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、２Ｈ）、８．３５（ｄｄ、２Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０５６０】
（実施例７７）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
【０５６１】
【化１２９】
2005501822.tif 000134
【０５６２】
段階１：３−（３−ブロモ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
４−ピリジニル酢酸エチルに代えて４−ピリジニルアセトニトリルを用い、原料として３−ブロモベンジルクロライドを用いた以外は、実施例６０段階３に記載の手順に従った。
【０５６３】
段階２：３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
８−ブロモキノリンに代えて８−ブロモ−６−イソプロピルキノリンを用いた以外は実施例６２段階２に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、７５：２５で溶離）を行って、３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル化合物を得た。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、２Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｑ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０５６５】
（実施例７８）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニトリル
【０５６６】
【化１３０】
2005501822.tif 000135
【０５６７】
段階１：（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトニトリル
４−メタンスルホニルベンジルクロライド（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＭＰＡ（９．３５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（３．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（ＮａＨＣＯ３、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、１：１から２５：７５で溶離）を行って、（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトニトリル化合物を得た。
【０５６８】
段階２：３−［３−（６−イソプロピルキノリン−８−イル）−フェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）−フェニル］−プロプ−２−エンニトリル
キノリン０４（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、段階１からの４−メタンスルホニルアセトニトリル（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を１３０℃で加熱した。６時間後、混合物を冷却して２１℃とし、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１から７５：２５で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５６９】
段階３：３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニトリル
Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を含む段階２からのニトリル（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）下に３日間撹拌した。セライトでの濾過、溶媒留去、エーテル中での１時間にわたる高撹拌、そして濾過によって、３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニトリル化合物を白色粉末として得た。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｑ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。
【０５７１】
（実施例７９）
６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０５７２】
【化１３１】
2005501822.tif 000136
【０５７３】
実施例７８（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド（０．４７８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液を１５０℃で１８時間加熱した。冷却して２１℃として、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、５０：５：１で溶離）を行い、次にエーテル中で１時間高撹拌し、そして濾過することで標題化合物を白色粉末として得た。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、２Ｈ）、７．５６（ｑ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、５．１３（ｑ、１Ｈ）、３．６８（ｑ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）。
【０５７５】
（実施例８０）
３−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５７６】
【化１３２】
2005501822.tif 000137
【０５７７】
段階１：（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
３−ブロモベンズアルデヒド（１２．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とした。そうして形成されたスラリーに、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。濾過によって、（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸を白色固体として得た。
【０５７８】
段階２：（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
段階１からの（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸（２４．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１４．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加えた。２１℃で０．５時間撹拌後、イソプロピルアミン（２８ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに室温で２時間後、混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１から純粋ＥｔＯＡｃ）によって、（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド化合物を得た。
【０５７９】
段階３：３−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリルアミド
８−ブロモキノリンに代えてキノリン０８を用いた以外は実施例６２段階２で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、７５：２５で溶離）を行って、３−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリルアミド化合物を得た。
【０５８０】
段階４：３−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
Ｐｄ／Ｃ（１０％、９ｍｇ）を含む段階３からの３−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリルアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下で１８時間撹拌した。セライトでの濾過、溶媒留去およびＨＰＬＣでの精製（ｕ−ポラシル（u-porasil）酢酸エチル／ヘキサン、７０：３０から１００：０（３０分間かけて））によって、３−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド化合物を泡状物として得た。
【０５８１】
実施例８０の化合物は、原料としてキノリン０９およびエステル０５を用いた以外は実施例１に記載の手順に従って製造することもできる。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０：５０）後、残留物をエーテル中で１時間高撹拌し、濾過して、３−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド化合物を白色粉末として得た。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｑ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０５８３】
（実施例８１）
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０５８４】
【化１３３】
2005501822.tif 000138
【０５８５】
キノリン０１およびエステル０６を原料として用い、反応を−７８℃から２１℃で行った以外は実施例１で前述の手順に従って、実施例８１を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０：５０から１０：９０）によって、標題化合物を得た。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、３．７３（ｑ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄ、６Ｈ）。
【０５８７】
（実施例８２）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０５８８】
【化１３４】
2005501822.tif 000139
【０５８９】
段階１：３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
キノリン０１に代えてキノリン０６を用いた以外は実施例１３段階１に記載の手順に従って、３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【０５９０】
段階２：３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
段階１からの３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（６５５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（４％、Ｈ２Ｏ、１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２１℃で１８時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０で溶離）によって、３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル化合物を得た。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１９〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
（実施例８３）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸
【０５９３】
【化１３５】
2005501822.tif 000140
【０５９４】
実施例７の化合物に代えて実施例８２の化合物を用いた以外は実施例８に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、
１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、
４３０（Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯＨ）＋。
【０５９６】
（実施例８４）
６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０５９７】
【化１３６】
2005501822.tif 000141
【０５９８】
実施例８３の化合物（１７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジグライム（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分後にＮ，Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０から１００：０で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、２Ｈ）、７．７７〜７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ）５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
（実施例８５）
３−（２−シアノ−フェニル）−２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０６０１】
【化１３７】
2005501822.tif 000142
【０６０２】
キノリン０５（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、３ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、２−シアノベンジルブロマイド（１２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に２１℃でカニューレによって加えた。３時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０から２０：８０で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１１Ｈ）、４．１９（ｔ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。
【０６０４】
（実施例８６）
３−（３−シアノ−フェニル）−２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０６０５】
【化１３８】
2005501822.tif 000143
【０６０６】
２−シアノベンジルブロマイドに代えて３−シアノベンジルブロマイドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６５〜７．３０（ｍ、８Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）。
【０６０８】
（実施例８７）
３−（４−シアノ−フェニル）−２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０６０９】
【化１３９】
2005501822.tif 000144
【０６１０】
２−シアノベンジルブロマイドに代えて４−シアノベンジルブロマイドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）。
【０６１２】
（実施例８８）
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０６１３】
【化１４０】
2005501822.tif 000145
【０６１４】
２−シアノベンジルブロマイドに代えて２−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７〜７．３０（ｍ、９Ｈ）、６．９８（ｄｔ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）。
【０６１６】
（実施例８９）
２−［３−（６−イソプロピルキノリン−８−イル）−フェニル］−３−［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０６１７】
【化１４１】
2005501822.tif 000146
【０６１８】
２−シアノベンジルブロマイドに代えて４−（４−ブロモメチルフェニル）−［１，２，３］チアジアゾールを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４９〜７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．１１（ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）。
【０６２０】
（実施例９０）
２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステル
【０６２１】
【化１４２】
2005501822.tif 000147
【０６２２】
２−シアノベンジルブロマイドに代えて４−ピコリルクロライドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、２Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）。
【０６２４】
（実施例９１）
２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【０６２５】
【化１４３】
2005501822.tif 000148
【０６２６】
２−シアノベンジルブロマイドに代えてベンジルクロライドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．１０（ｍ、１１Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０６２８】
（実施例９２）
２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０６２９】
【化１４４】
2005501822.tif 000149
【０６３０】
２−シアノベンジルブロマイドに代えて４−メタンスルホニルベンジルクロライドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）。
【０６３２】
（実施例９３）
２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸
【０６３３】
【化１４５】
2005501822.tif 000150
【０６３４】
実施例７の化合物に代えて実施例９２の化合物を用いた以外は実施例８で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。
【０６３６】
（実施例９４）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ブタン−２−オール
【０６３７】
【化１４６】
2005501822.tif 000151
【０６３８】
実施例９２の化合物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に−７８℃で、メチルマグネシウムクロライド（３Ｍ、ＴＨＦ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２１℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、７：３で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０６４０】
（実施例９５）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０６４１】
【化１４７】
2005501822.tif 000152
【０６４２】
実施例９３の化合物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、次にイソプロピルアミン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０から２０：８０で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６５〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）。
【０６４４】
（実施例９６）
６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−キノリン
【０６４５】
【化１４８】
2005501822.tif 000153
【０６４６】
実施例８３の化合物に代えて実施例９３の化合物を用いた以外は実施例８４で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７０〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０６４８】
（実施例９７）
２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニトリル
【０６４９】
【化１４９】
2005501822.tif 000154
【０６５０】
キノリン０５に代えてキノリン０７を用い、２−シアノベンジルブロマイドに代えて４−メタンスルホニルベンジルクロライドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０６５２】
（実施例９８）
２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
【０６５３】
【化１５０】
2005501822.tif 000155
【０６５４】
２−シアノベンジルブロマイドに代えて３−ピコリルクロライドを用いた以外は実施例８５で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。
【０６５６】
（実施例９９）
２−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０６５７】
【化１５１】
2005501822.tif 000156
【０６５８】
実施例９２の化合物（９０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分後にＭｅＩ（０、０１４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０で溶離）を行って、標題化合物を得た。
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０６６０】
（実施例１００）
２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【０６６１】
【化１５２】
2005501822.tif 000157
【０６６２】
段階１：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸
３−ブロモベンズアルデヒドに代えてキノリン０３を用いた以外は実施例８０段階１で前述した手順に従って、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸化合物を白色固体として得た。
【０６６３】
段階２：３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
エステル０１で前述した手順に従って、３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル化合物を白色固体として得た。
【０６６４】
段階３：２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
トリメチルスルホオキソニウムヨージド（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）懸濁液に０℃で、ＮａＨ（６０％、７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、段階２からの３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（トルエン／アセトン、８０：２０で溶離）によって、２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル化合物を得た。
【０６６５】
段階４：２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例０８で前述した手順に従って、２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸化合物を白色固体として得た。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．７４（ｄｄ、１Ｈ）。
【０６６７】
（実施例１０１）
［２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
【０６６８】
【化１５３】
2005501822.tif 000158
【０６６９】
実施例１００段階３からの化合物を原料として用い、実施例１５で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル、６０：４０で溶離）を行って、標題化合物を得た。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．４６（ｄｄ、１Ｈ）。
【０６７１】
（実施例１０２）
２−［２−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−プロパン−２−オール
【０６７２】
【化１５４】
2005501822.tif 000159
【０６７３】
実施例１００段階３からの化合物を原料として用い、実施例２９で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル、６０：４０で溶離）を行って、標題化合物を得た。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、４Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄｄ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０６７５】
（実施例１０３）
８−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
【０６７６】
【化１５５】
2005501822.tif 000160
【０６７７】
段階１：４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−ベンゼン−ボロン酸
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアルコール（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、内部温度を−７３℃以下に維持しながらＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下した。２５分後、ホウ酸トリメチル（２５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を−７８℃で１５時間、２１℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ  １０％および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を水（５滴）を含むヘキサン／酢酸エチルから固化させて、４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−ベンゼン−ボロン酸化合物を白色固体として得た。
【０６７８】
段階２：［２−フルオロ−５−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−メタノール
キノリン０１段階３で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、７０：３０で溶離）を行って、［２−フルオロ−５−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−メタノール化合物を得た。
【０６７９】
段階３：２−フルオロ−５−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−ベンズアルデヒド
段階２からの［２−フルオロ−５−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−メタノール（２．２３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液を２１℃で１８時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、７０：３０で溶離）によって、２−フルオロ−５−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−ベンズアルデヒド化合物を得た。
【０６８０】
段階４：８−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
４−メタンスルホニルベンジルクロライド（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を１８時間還流撹拌した。得られた反応混合物を冷却して２１℃とし、リン塩をＣＨ３ＣＮ／エーテルから結晶化させた。その塩（８７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、段階３からの２−フルオロ−５−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−ベンズアルデヒド（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）を加えた。２１℃で９０分後、反応混合物をＨＣｌ  １０％および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、６０：４０で溶離）によって、８−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン化合物を異性体の混合物（３：１）として得た。
【０６８１】
段階５：８−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
段階４からの８−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびポリマー担持フェニルスルホニルヒドラジド（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間加熱した。得られた混合物を冷却して２１℃とし、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、７０：３０から４０：６０で溶離）によって、８−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン化合物を得た。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０６８３】
（実施例１０４）
８−｛２−フルオロ−５−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
【０６８４】
【化１５６】
2005501822.tif 000161
【０６８５】
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアルコールに代えて３−ブロモ−４−フルオロベンジルアルコールを用いた以外は実施例１０３で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。
【０６８７】
（実施例１０５）
８−｛３−［２−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
【０６８８】
【化１５７】
2005501822.tif 000162
【０６８９】
ケトン０２に代えてスルホン０３を用いた以外は実施例１で前述した手順に従い、次に実施例３７に記載の手順を用い（１ポット反応で２段階）、次にフラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を行って、標題化合物を淡ベージュ粉末として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して（キラルパックＡＤ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ、３０：３０：３０：１０、保持時間８．１および１０．２分）、実施例１０５Ａおよび実施例１０５Ｂの化合物を得た。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０１〜７．９４（ｍ、５Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０５〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４９〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．１８〜１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．００〜０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．８４〜０．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０６９１】
（実施例１０６）
２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−４−メチル−ペンタン−３−オン
【０６９２】
【化１５８】
2005501822.tif 000163
【０６９３】
ケトン０２に代えてスルホン０９を用いた以外は実施例１で前述した手順に従って、実施例１０６の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、１：１から８：２で溶離）によって、標題化合物を得た。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（見かけのｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２２（見かけのｄ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｄｄ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）。
【０６９５】
（実施例１０７）
４−エチル−４−ヒドロキシ−１−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ヘキサン−３−オン
【０６９６】
【化１５９】
2005501822.tif 000164
【０６９７】
ケトン０２に代えてケトン１２を用いた以外は実施例１で前述した手順に従って、実施例１０７の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、３：２で溶離）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、５．１３（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、ＯＨ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ、４Ｈ）、０．４９（ｔ、６Ｈ）。
【０６９９】
（実施例１０８）
８−｛３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
【０７００】
【化１６０】
2005501822.tif 000165
【０７０１】
段階１：［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチレン］−ヒドラジン
ビス−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・１水和物（５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流し、冷却して２１℃とし、濾過して、［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチレン］−ヒドラジン化合物を黄色固体として得た。
【０７０２】
段階２：ジアゾビス−（４−クロロ−フェニル）−メタン
段階１からの［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチレン］−ヒドラジン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（５．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２１℃で１時間撹拌し、ＭｇＳＯ４床で濾過し、濾液を濃縮して、ジアゾビス−（４−クロロ−フェニル）−メタン化合物を紫色固体として得た。
【０７０３】
段階３：６−イソプロピル−８−（３−ビニル−フェニル）−キノリン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分後にキノリン０４（３．３３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、９０：１０で溶離）によって、６−イソプロピル−８−（３−ビニル−フェニル）−キノリン化合物を得た。
【０７０４】
段階４：８−｛３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
段階３からの６−イソプロピル−８−（３−ビニル−フェニル）−キノリン（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および段階２からのジアゾビス−（４−クロロ−フェニル）−メタン（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流し、冷却して２１℃とし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９０：１０で溶離）によって精製して、８−｛３−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン化合物を黄色泡状物として得た。
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３３〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、１Ｈ）、１．８０（ｄｄ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０７０６】
（実施例１０９）
８−｛３−［２，２−ビス−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
【０７０７】
【化１６１】
2005501822.tif 000166
【０７０８】
段階１：ビス−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール
４−ブロモチオアニソール（１．０６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＢｕＬｉ（２．３Ｍ、ヘキサン、２．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分後、４−メチルチオベンズアルデヒド（６８５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０で溶離）によって、ビス−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール化合物を得た。
【０７０９】
段階２：ビス−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
段階１からのビス−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を２１℃で１８時間撹拌した。得られた混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５で溶離）によって、ビス−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン化合物を得た。
【０７１０】
段階３：ビス−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
段階２からのビス−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（４％、Ｈ２Ｏ、１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を２１℃で１８時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル、７０：３０で溶離）によって、ビス−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン化合物を得た。
【０７１１】
段階４：８−｛３−［２，２−ビス−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン
ビス−（４−クロロ−フェニル）−メタノンに代えて段階３からのビス−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンを用いた以外は、実施例１０８で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、３：７で溶離）によって、８−｛３−［２，２−ビス−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−６−イソプロピル−キノリン化合物を白色固体として得た。
【０７１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７６〜７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｄｄ、１Ｈ）、１．９７（ｄｄ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【０７１３】
（実施例１１０および１１１）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−オキシラン−２−カルボニトリル
および
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−オキシラン−２−カルボニトリル
【０７１４】
【化１６２】
2005501822.tif 000167
【０７１５】
段階１：３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル
４−ピリジニルアセトニトリルに代えて４−メタンスルホニルアセトニトリルを用いた以外は実施例７８段階２で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン、３：７で溶離）を行って、３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル化合物を得た。
【０７１６】
段階２：３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−オキシラン−２−カルボニトリル
段階１からの３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＭＭＰＰ（１４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２１℃で１８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＨ／酢酸エチル、１０：９０で溶離）を行って、標題化合物を得た。
【０７１７】
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−オキシラン−２−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．７（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）。
【０７１８】
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−オキシラン−２−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４．８（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）。
【０７１９】
（実施例１１２および１１３）
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル
および
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７２０】
【化１６３】
2005501822.tif 000168
【０７２１】
２−ピリジニル酢酸エチルに代えて４−ピリジニルアセトニトリルを用いた以外は実施例１１０に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＨ／酢酸エチル、１０：９０で溶離）を行って、標題化合物を得た。
【０７２２】
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【０７２３】
３−［３−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−フェニル］−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【０７２４】
当業者には明らかである他の別形態または変更は、本発明の範囲および内容に含まれる。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外による限定を受けるものではない。
【国際公開パンフレット】
2005501822.tif 000204
2005501822.tif 000205
2005501822.tif 000206
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【国際調査報告】
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