(57)【要約】本方法、システム、装置およびコンピュータプログラム製品は、（ａ）局所部位が受け取る放射線量を定量化すること、（ｂ）ある特定治療時間またはタイプに対する生体受容性を評価すること、（ｃ）放射標識されていないアナライトに対応する放射標識されたアナライトの薬物動態を評価すること、（ｄ）代謝活性をモニタまたは評価すること、または（ｅ）治療の前にまたは後で腫瘍を評価すること、の一つまたは複数を行うために、選択された期間にわたって、被検体内の標的局在化された部位において、インビボで検出される放射線をモニタリングする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体における治療のインビボ臨床効力を決定する方法であって、
体内の関心ある領域中の組織に少なくとも一つのセンサを配置するステップと、
被検体に放射標識されたアナライトを投与するステップと、
前記投与するステップに応答する、前記被検体内の関心ある領域中の放射線に対応する信号を、前記少なくとも一つのセンサからインビボで検出するステップと、
前記被検体の体外の位置に、前記信号を中継するステップと、
投与されたアナライトに対する被検体の局在化された応答を決定するために、信号を経時的にモニタリングするステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記放射性ラベルがβ線ラベルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アナライトが、選択された生理学的もしくは生物学的状態、損傷または疾患を治療するために構成される治療用医薬品または抗体であり、前記放射性ラベルがβ線ラベルを含み、および該β線ラベルが、身体における前記薬物または抗体の生理学的または生物学的反応に対して実質的に透明性であり、前記モニタリングが、選択された治療のインビボ臨床効力を予測または評価するために行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記放射性アナライトが、被検体への投与用に構成される薬物の医薬用Ｃ−１４標識型であって、該薬物のＣ−１４標識型は非標識型のインビボ薬物動態に対して実質的に透明性であり、および前記モニタリングが、選択された医薬品のインビボ臨床効力および／またはその薬物動態学および／または薬力学を予測または評価するために行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも一つの関心ある予測変数を同定するために、前記中継された信号を処理して局在化された組織における放射能の時間依存的測定プロファイルを電子的に作成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記モニタリングするステップで、局在化された領域における前記放射標識されたアナライトの取り込みおよび保持の少なくとも一つが所定のスレショルドレベルよりも高いことが決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記モニタリングするステップで、経時的な信号強度の増加率および減衰率が決定される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記モニタリングするステップで、前記検出される信号がスレショルドレベルより高い状態を保っている時間の量、該信号がピークレベルに到達するのに要する時間、該信号がスレショルド値未満に減衰するのに要する時間、およびピークからスレショルド値までの減衰率が決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記モニタリングするステップで、前記投与するステップが開始されたときから少なくとも約１５分間にわたって、局在化された組織での放射線の取り込みおよび／または保持に関係する少なくとも一つの動的または静的予測変数をモニタリングし、該予測変数が、
（ａ）前記検出される放射線がピークになる時間、
（ｂ）前記検出される放射線の生物学的半減期、
（ｃ）前記検出される放射線の増加率、
（ｄ）前記検出される放射線の減少率、
（ｅ）前記検出される放射線がピーク検出値から所定の量だけ低下する時間、
（ｆ）前記検出される放射線信号が強度を増加し続ける期間、および
（ｇ）前記検出される放射線信号が減衰を始めるモニタ期間中の時間、
の少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射標識されたアナライトが関心ある領域に近接して局所的に被検体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記放射標識されたアナライトが関心ある領域に直接、被検体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記放射標識されたアナライトが全身的に被検体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記放射標識されたアナライトが第一試験用量として被検体に投与され、前記モニタリングするステップでは、第一用量に対する被検体の応答が選択された医薬治療に対して有利な応答をする可能性を示すかどうかを予測し、および有利な応答が示される場合には、選択された医薬治療の治療用量を被検体に投与するステップを前記方法がさらに含み、および第二治療用量が第一用量よりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記モニタリングするステップで、前記局在化された組織におけるインビボでの前記放射標識されたアナライトの挙動を評価し、モニタされた該放射標識されたアナライトの挙動に基づいて、対応する放射標識されていないアナライトの治療結果の予測を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記放射標識されたアナライトが、放射標識された医薬等級の薬物、放射標識された代謝産物、および放射標識された抗体の少なくとも一つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記放射標識されたアナライトが放射標識された医薬細胞毒性物質および／または放射標識された抗体であり、前記センサが患部組織に埋め込まれ、前記モニタリングするステップが、患部組織における放射標識医薬および／または抗体の取り込みおよび保持を決定するために、患部組織において放射標識医薬および／または抗体から放出される放射線を評価するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記患部組織が癌性腫瘍であり、および前記モニタリングするステップが、放射標識された医薬物質に対する癌細胞の感受性または応答性を決定するステップを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与される放射標識されたアナライトがＣ−１４標識グルコースを含み、前記検出される放射線が放射標識されたアナライトおよび／またはその対応する放射標識された生化学的構成要素からの放射線に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与される放射標識されたアナライトがＣ−１４標識グルコース誘導体を含み、該グルコース誘導体は、生体適合性でありかつ身体によって生化学的に処理されうる修飾されたグルコース分子の化学構造を有するように選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与される放射標識されたアナライトがＣ−１４標識２−デオキシグルコースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与される放射標識されたアナライトがＣ−１４標識デキストラグルコースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与される放射標識されたアナライトがＣ−１４標識５−ＦＵである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記モニタリングするステップ中に収集したデータに基づいて代謝活性を評価するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記センサが腫瘍に空間的に近接して配置され、および前記投与するステップがまず、第一に計画された治療に近接した時間に行われ、および前記検出するステップが、さらに、前記検出するステップとモニタリングするステップとに基づいて、腫瘍が計画された治療に対して応答しそうかどうかを決定することを含み、前記方法が、
前記第一の放射標識されたアナライト投与するステップ後に、被検体に治療を適用するステップと、
治療後に起こる細胞動態の変化をモニタリングするために、治療を適用する前記ステップ後に、放射標識されたアナライトを投与する前記ステップを繰り返すステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
放射標識されたアナライトが、治療用量より少ない試験用量で身体に投与される放射標識医薬品および／または放射標識抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記検出するステップとモニタリングするステップとに基づいて以後の医薬治療を選択するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記検出するステップとモニタリングするステップとに基づいて、ある一定タイプの治療を臨床的に有効である可能性が低いとして排除するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記配置するステップが、少なくとも一つのセンサが癌性腫瘍に近接してまたは癌性腫瘍内に存在するような形で体内に配置されるように行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記配置するステップが、前記センサが前記被検体内に長期的に埋め込まれるように行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記センサが、直接検出モードまたは間接検出モードの少なくとも一方で放射線を検出し、検出した放射線データを外部に位置する読み取り装置に無線通信するように構成されている単一体の埋込可能なセンサである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記センサが、プロセッサ本体に接続されかつプロセッサ本体から離して配置されるセンサプローブ本体を含み、前記配置するステップが、該センサプローブ本体が直接検出モードおよび／または間接放射線検出モードで放射線を検出することができるように、腫瘍部位に近接したまたは腫瘍部位内の第一の位置に該センサプローブ本体を埋め込むステップと、正常組織に近接した第二皮下位置であって第一の位置から離れた場所にある第二の位置にプロセッサ本体を埋め込むステップとを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記センサが光電子増倍管（ＰＭＴ）と通信する光ファイバーケーブルを含み、前記配置するステップが標的部位と体外のＰＭＴとに近接して該光ファイバーケーブルを被検体内に置くために行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも一つのセンサが、それぞれに被検体の体内の異なる位置に配置される複数のセンサである、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記放射標識されたアナライトが、関心ある領域に対して放射免疫治療を提供するように構成される抗体であり、前記モニタリングするステップで、関心ある領域に送達される放射免疫治療の用量が決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも一つのセンサが、関心ある領域内の複数の異なる位置で放射標識されたアナライトから放出される放射線をインビボで検出して、組織の生物動力学を異なる位置で決定するように構成される複数のセンサである、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記配置するステップが、少なくとも一つのセンサが癌性組織に近接して配置され、ほかのセンサが正常組織に近接して配置されるように行われ、前記検出するステップで正常組織と癌組織との両方の生物動力学が検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記センサの少なくとも一つが、関心ある標的領域内の局在化された組織に埋め込まれ、かつ、前記中継するステップを遠隔測定的に行うことができるように無線で操作されるように構成されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記モニタリングするステップで、選択された化学療法剤群の少なくとも一つの取り込みおよび／または保持に対する細胞の感受性または受容性が決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記放射標識されたアナライトが、臨床評価を受けている医薬製品の放射標識型であり、前記モニタリングするステップで評価される臨床効力が、該医薬製品が関心ある領域に到達するかどうかおよび／またはその薬力学および／または薬物動態学を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記モニタリングするステップが、関心ある領域中の放射能が少なくとも約１５分間にわたってモニタされるように行われ、該モニタリングするステップで評価される臨床効力が、前記医薬製品が臨床的に有効である可能性があるか、または意図したとおりに働く可能性があるかを、前記検出するステップに基づいて決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記検出するステップが、少なくとも約０．２５〜２４時間に及ぶ期間にわたって、少なくとも定期的に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記モニタリングするステップで、前記関心ある領域における放射標識されたアナライトおよび／またはその放射標識された生化学的構成要素の生物学的半減期が識別される、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記モニタリングするステップで、複数の時点における放射能が決定され、次に関心ある領域内の組織における放射標識されたアナライトまたはその放射標識された生化学的構成要素に対する薬物動態学的、薬力学的および／または生物動力学的応答の少なくとも一つが決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
ある被検体における医薬、抗体および／または化学製品の臨床効力を決定する方法であって、
薬物または抗体を含む医薬製品のＣ−１４放射標識型の第一の量を被検体に投与するステップと、
該被検体内の関心ある領域中の投与された放射標識された医薬製品に応答する放射線に対応する信号を、インサイチュセンサから検出するステップと、
該被検体外の位置に信号を中継するステップと、
前記検出するステップと中継するステップとを、少なくとも約０．２５〜１２時間の継続時間にわたって繰り返すステップと、
該被検体の関心ある領域における放射標識された医薬製品および／または放射標識された生化学的構成要素の動的活性を決定するために、信号を経時的にモニタリングするステップと
を含む方法。
【請求項４５】
第一の量が、対応する放射標識されていない医薬製品の治療用量よりも少なく、前記モニタリングするステップが、医薬製品のインビボ臨床効力または医薬製品に対する局所組織の感受性もしくは受容性を予測するために行われる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与するステップが、前記放射標識された医薬製品が関心ある領域に局所的に送達されるように行われる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与するステップが、前記放射標識された医薬製品が局所注射されるように行われる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも一つの予測変数を得るために関心ある局在化された領域におけるインビボ放射能の時間依存的測定プロファイルを電子的に作成するステップをさらに含み、前記モニタリングするステップで、前記被検体が治療に対して有利に応答するかどうかを少なくとも一つの予測変数に基づいて評価する請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記インサイチュセンサが、癌性腫瘍に近接して、インビボに配置され、前記投与するステップが、腫瘍を治療するための治療用量の化学療法剤または抗体の計画された送達に時間的に近接して、該送達の前に行われ、それにより、計画された治療に対する腫瘍の受容性が被検体への送達に先立って試験される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与するステップが、計画された治療に時間的に近接して行われ、前記検出するステップとモニタリングするステップとに基づいて、臨床医が、（ａ）適切な化学療法治療と、（ｂ）治療時間の延期との少なくとも一つを選択する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記インサイチュセンサが被検体の体内の癌性腫瘍内にまたは癌性腫瘍に近接して置かれ、前記モニタリングするステップが、計画された化学療法薬に対する癌細胞の感受性を決定することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記センサが腫瘍内に位置し、前記投与するステップが計画された治療に時間的に近接して行われ、前記検出するステップが、該検出するステップとモニタリングするステップとに基づいて、腫瘍が計画された治療に応答する可能性があるかを決定するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
放射標識製品が、治療用量よりも少ない試験用量で身体に投与され、該投与するステップが治療を被検体に送達する前と送達した後とに遂行される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記放射標識されたアナライトが、臨床評価を受けている医薬製品の放射標識型であり、前記モニタリングするステップで評価される臨床効力が、該医薬製品の薬物動態学および／または薬力学および／または関心ある領域内の組織の代謝挙動を評価することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
前記検出するステップとモニタリングするステップとに基づいて、以後の治療を選択するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記検出するステップとモニタリングするステップとに基づいて、あるタイプの治療を臨床的に有効である可能性が低いとして排除するステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記センサが関心ある領域内の腫瘍に近接してまたは腫瘍中に存在するように被検体内に配置され、該センサが放出されたβ線をインビボで直接検出するように構成されている、請求項４４に記載の方法。
【請求項５８】
前記センサが関心ある領域内の腫瘍に近接してまたは腫瘍中に存在するように被検体内に配置され、該センサが放出されたβ線をインビボで間接的に検出するように構成される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５９】
前記センサが長期的に埋込可能であり、操作時に、前記検出されたβ放射線を被検体外に配置された読み取り装置に無線で送信するように構成されている電子機器を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項６０】
前記センサが放射線を直接的および／または間接的に検出するように構成される単一体である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記センサが、間隔をあけて置かれる作動可能に接続された２つの本体、すなわち標的部位に埋め込まれて放射線を直接的および／または間接的に検出するように構成されるセンサプローブ本体と、該センサプローブ本体よりも被検体の皮膚に近い皮下に配置させるため、より浅く体内に埋め込まれるように構成されるセンサプロセッサ本体とを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記センサが、光電子増倍管と通信している少なくとも一つの光ファイバーストランドを含み、所定の位置では、該少なくとも一つの光ファイバーストランドが前記被検体の体内の標的部位に配置されるように構成され、該光電子増倍管が前記被検体の体外に位置するハウジング内に配置されている、請求項４４に記載の方法。
【請求項６３】
前記検出するステップが、複数の異なるインサイチュセンサからの複数の信号を検出するステップを含み、各信号は関心ある領域内の前記投与された放射標識医薬に応答する放射線に対応している、請求項４４に記載の方法。
【請求項６４】
体内に投与された放射標識されたアナライトから放出される放射線を検出するための検出システムであって、
インビボ操作用に構成される少なくとも一つの放射線センサであって、体内の標的化された局在化された組織内にあるまたは体内の標的化された局在化された組織に近接している放射性アナライトおよび／またはその対応する放射標識された生化学的構成要素から放出されるβ線を直接的および／または間接的に検出するように構成され、放出されたβ線を約０．２５〜２４時間に及ぶ期間にわたって少なくとも断続的に検出するように構成されている少なくとも一つのセンサと、
前記少なくとも一つの放射線センサに作動可能に関連づけられ、直接的および／または間接的に検出される放射線に関連する信号データを前記少なくとも一つのセンサから受信するように構成されるプロセッサであって、標的化された局在化された組織における放射性アナライトおよび／またはその対応する放射標識された生化学的構成要素の取り込み、処理および保持の一つまたは複数に関連する選択されたインビボパラメータを動的にモニタリングするためのコンピュータプログラムコードを含むプロセッサと
を含むシステム。
【請求項６５】
前記センサが、幅および長さがそれぞれ約３ｍｍ×２５ｍｍ以下である細長い本体を有する、放射線の直接検出または間接検出の少なくとも一つに適するように構成された埋込可能な遠隔測定センサとして構成されている、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６６】
前記少なくとも一つのセンサが、少なくとも約１日〜３ヶ月に及ぶ期間にわたって、インビボで検出される放射線に関連する信号を無線で送信するように構成されている、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６７】
前記少なくとも一つのセンサが、少なくとも約１週間に及ぶ期間にわたって、インビボで検出される放射線に関連する信号を無線で送信するように構成されている、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６８】
前記少なくとも一つのセンサが、関心ある標的領域内の、空間的に離れた第一の位置と第二の位置とから放出される放射線を検出するのに適合している第一センサと第二センサとを含む複数のセンサである、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６９】
前記少なくとも一つのセンサが、個別に作動可能であるように構成される複数のセンサである、請求項６４に記載のシステム。
【請求項７０】
前記第一の位置が正常組織または非患部組織に関係し、前記第二の位置が患部組織、異常組織または癌性組織に関連する、請求項６８に記載のシステム。
【請求項７１】
前記媒体内に具現化されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを担持するコンピュータ読み取り可能な記録媒体を含む、計画された治療処方計画に対する個体の応答を評価するためのコンピュータプログラム製品であって、該コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが、
被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織においてインビボで検出される放射線の第一測定値を受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードであって、該検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射標識されたアナライトおよび／またはその放射標識された生化学的構成要素から放出される放射線に対応する、プログラムコードと、
第一測定後に標的部位付近に位置する組織で検出される放射線の第二測定値を受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードであって、検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射標識されたアナライトおよび／またはその放射標識された生化学的構成要素から放出される放射線に対応する、プログラムコードと、
前記第一測定値と第二測定値とに基づいて、被検体の局在化された組織における放射標識されたアナライトまたはその放射標識された生化学的構成要素の信号強度、濃度、取り込みおよび保持の少なくとも一つに関連する選択されたパラメータを評価するための時間依存的測定プロファイルを作成するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと
を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項７２】
計画された治療法に時間的に近接して第一測定値と第二測定値とを取得するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項７１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７３】
計画された治療の送達に先だって、計画された治療が臨床的に有効である可能性を決定するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項７２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７４】
前記コンピュータプログラム製品が、少なくとも約１日〜３ヶ月に及ぶ進行中の治療期間に第一測定と第二測定とを複数回開始させるためのコンピュータプログラムコードを含む、請求項７１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７５】
前記コンピュータプログラム製品が、少なくとも約１週間に及ぶ進行中の治療期間に第一測定と第二測定とを複数回開始させるためのコンピュータプログラムコードを含む、請求項７１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７６】
標的部位が第一の治療に暴露された後に第三測定値と第四測定値とを受信するためのコンピュータプログラムコードをさらに含む、請求項７１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７７】
第一測定と第二測定とから時間的に少なくとも約２４時間は離れた時間後に第三測定値と第四測定値とを受信するためのコンピュータプログラムコードをさらに含む、請求項７６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７８】
前記コンピュータプログラム製品が、局所的な標的部位に送達される放射標識されたアナライトの濃度を評価するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項７１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７９】
局在化された組織における放射標識されたアナライトの取り込みおよび保持の少なくとも一つに関連する選択された予測変数またはパラメータを評価するための前記コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが、該局在化された組織における放射標識されたアナライトおよび／またはその放射標識された生化学的構成要素の生物学的半減期、検出される放射線が所定のスレショルドレベルを超える時間の量、検出される放射線が増加している時間の量、検出される放射線のピーク値、ピーク放射線レベルに達する時刻、および検出される放射線の減衰率の少なくとも一つを評価する、請求項７１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８０】
計画された治療の送達に先立って、計画された治療が臨床的に有効である可能性を決定するための前記コンピュータプログラムコードが、被検体に投与された試験用量の放射標識されたアナライトに関連する時間依存的放射線測定に基づく、請求項７２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８１】
複数の治療セッションにわたって第一測定値および第二測定値を断続的に複数回取得するためのコンピュータ読み取り可能なコードをさらに含む、請求項７１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８２】
前記被検体の体内にある埋め込まれたセンサから、被検体の体外に位置する読み取り装置に測定値を無線で送信するためのコンピュータ読み取り可能なコードをさらに含む、請求項８１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８３】
前記媒体内に具現化されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを担持するコンピュータ読み取り可能な記録媒体を含む、被検体の体内の標的化された局所部位中の組織に送達される放射線の量を定量化するためのコンピュータプログラム製品であって、該コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが、
体内に投与された放射免疫治療に応答して被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織においてインビボで検出される放射線に関連するデータを受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
局所部位での検出される放射線の時間依存的測定プロファイルを作成するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
該時間依存的測定プロファイルに基づいて局在化された組織に送達される放射線の量を評価するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと
を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項８４】
選択された放射免疫体内投与治療に応答して、被検体の体内の標的化された局所部位中の組織に送達される放射線の量を定量化する方法であって、
被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織において、ある応答ウィンドウの全体にわたって、放射線をインビボで複数回繰り返して検出するステップと、
該検出するステップに基づいて、放射免疫治療から局在化された組織に送達される放射線の量を決定するために、該応答ウィンドウの全体にわたって、局所部位における放射線の信号強度、取り込みおよび保持を評価するステップと
を含む方法。
【請求項８５】
前記検出される放射線が、治療用抗体または治療薬として被検体の体内に投与される放射線に基づく、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
被検体のインビボ代謝活性を解析するシステムであって、
所望の関心ある期間にわたって、投与された放射標識されたアナライトの量に応答して被検体内の関心ある局在化されたインビボ領域中に存在する放射線のレベルに基づいて、インビボで代謝動態活性を検出するための検出手段と、
該被検体のインビボ代謝動態活性を決定するために、該検出された放射線に関連するデータを解析するための解析手段と
を含むシステム。
【請求項８７】
ヒトまたは動物投与用に構成された生体適合性の放射標識されたアナライトをさらに含み、前記検出手段が、関心ある領域における該放射標識されたアナライトおよび／またはその放射標識された生化学的構成要素の濃縮活性を検出するのに適合している、請求項８６に記載のシステム。
【請求項８８】
前記放射標識されたアナライトが創薬プログラムで評価を受けている薬物の放射標識型であり、前記解析手段が、前記薬物の放射標識型の薬物動態学および／または薬力学を評価するための手段を含む、請求項８６に記載のシステム。
【請求項８９】
前記放射標識されたアナライトが生体適合性Ｃ−１４放射標識されたアナライトである、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９０】
前記放射標識されたアナライトが放射標識された外因性物質である、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９１】
前記放射標識されたアナライトが放射標識された内因性物質である、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９２】
前記放射標識されたアナライトが選択された医薬品または抗体の生体適合性Ｃ−１４標識型であり、前記解析手段が、Ｃ−１４標識医薬品または抗体の薬物動態学および／または薬物動力学を評価するための手段を含む、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９３】
前記解析手段が、Ｃ−１４標識医薬品に関連する薬物動態学および／または薬力学を評価するための手段を含む、請求項９２に記載のシステム。
【請求項９４】
前記検出手段が、Ｃ−１４標識グルコースおよび／またはそのＣ−１４標識された構成要素の体内活性に関連する放射線を、それが身体によって生化学的に処理される間に検出するように構成されている、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９５】
前記検出手段が、Ｃ−１４標識細胞毒性物質または抗体の体内活性に関連する放射線を検出するように構成されている、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９６】
前記検出手段が、Ｃ−１４標識２−デオキシグルコースの体内活性に関連する放射線を検出するように構成される、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９７】
前記検出手段が、Ｃ−１４標識デキストラグルコースおよび／またはそのＣ−１４標識生化学的構成要素に関連する放射線を検出するように構成される、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９８】
前記検出手段が、Ｃ−１４標識グルコース誘導体の体内活性に関連する放射線を検出するように構成され、該グルコース誘導体が、生体適合性でありかつ身体によって生化学的に処理されうる修飾されたグルコース分子化学構造を有するように選択される、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９９】
記録媒体内に具現化されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを担持するコンピュータ読み取り可能な記録媒体を含む、インビボで投与されたβ放射標識されたアナライトまたは関連する放射標識された代謝産物を使って個体の代謝活性を評価するためのコンピュータプログラム製品であって、該コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが、
被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織においてインビボで検出される放射線の第一測定値に関するデータを受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードであって、該検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射標識されたアナライトおよび／またはその対応する放射標識された生化学的構成要素に関連する放射線に対応する、プログラムコードと、
第一測定後に標的部位付近に位置する組織で検出される放射線の第二測定値に関するデータを受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードであって、該検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射標識されたアナライトおよび／またはその対応する放射標識された生化学的構成要素に関連する放射線に対応する、プログラムコードと、
局所的な標的部位の代謝活性を評価するために、受信したデータを経時的にモニタリングするためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと
を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項１００】
前記放射標識されたアナライトがＣ−１４標識グルコースであり、前記コンピュータプログラム製品が、体内のＣ−１４標識グルコースおよび／またはその対応する放射標識された生化学的構成要素に関連する信号を受信して解析するように構成されている、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０１】
前記放射標識されたアナライトがＣ−１４標識２−デオキシグルコースであり、前記コンピュータプログラム製品が、Ｃ−１４標識２−デオキシグルコースに関連する信号を受信して解析するように構成されている、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０２】
前記放射標識されたアナライトがＣ−１４標識グルコース誘導体であり、該グルコース誘導体は、生体適合性であり、かつ身体によって生化学的に処理されうる修飾されたグルコース分子化学構造を有するように選択され、前記コンピュータプログラム製品が、Ｃ−１４標識グルコース誘導体またはその対応する放射標識された生化学的構成要素に関連する信号を受信して解析するように構成されている、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０３】
放射標識されたアナライトがＣ−１４標識された細胞毒性物質であり、前記コンピュータプログラム製品が、投与されたＣ−１４標識された細胞毒性治療物質に関連する信号を受信して解析するように構成される、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０４】
細胞毒性物質がＣ−１４標識５−ＦＵである、請求項１０３に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０５】
前記コンピュータプログラムコードが少なくとも０．２５時間の進行中のモニタリング期間にわたって追加の第一測定値と第二測定値とを繰り返し取得する、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０６】
前記進行中のモニタリング期間が少なくとも約１時間である、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０７】
前記コンピュータプログラムが、計画された治療に時間的に近接して、その前に作動するように開始される、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０８】
前記コンピュータプログラムが、計画された治療に時間的に近接して、その後に作動するように開始される、請求項１０７に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０９】
計画された細胞毒性治療の潜在的な成功を、モニタされたデータに基づいて評価するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１０】
第一および第二の受信される測定データが、少なくとも第一および第二の空間的に離れた異なる位置から取得される、請求項１０９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１１】
前記第一の位置が腫瘍に近接し、前記第二の位置が正常組織に近接している、請求項１１０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１２】
生理学的、生物学的および／または代謝的挙動の変化を評価するために、所望のモニタリングウィンドウにわたって、第一測定データと第二測定データとを連続的に実質上リアルタイムに反復して取得するためのコンピュータプログラムコードをさらに含む、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本願は、２００１年４月２３日出願の米国仮出願第６０／２８５，９２３号に基づく優先権を主張し、仮出願の内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、被検体内の放射線および／または代謝活性をモニタリングするためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌患者の管理における大きな課題の一つは、治療を開始する前の治療応答性の予測または決定である。これは化学療法を受ける患者にとってはとりわけ重要でありうる。特定の腫瘍タイプの治療に使用すべき治療プロトコルの決定（治療剤または薬物処方計画を確定するため）に用いられる従来のアプローチは現在も大部分が経験によっている。すなわち、従来の治療アプローチは、抽出された集団での可能性のある無作為化試験よる決定で最も有効な治療と考えられるものを利用することである。このアプローチは、個々の患者が異なるように、個々の患者の腫瘍および／または選択された治療に対する応答も異なるという事実を見過ごしている。個々の患者の生物学的および生理学的な特異性（uniqueness）は考慮されず、個別化された治療アプローチの潜在的可能性も考慮されない。概要については、Ｋａｓｔｒｉｓｓｉｏｓら「抗癌剤療法における個体間薬物動態変動の源に関するスクリーニング：集団解析の有用性（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｓｏｕｒｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）」Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９（１），５７−６４（２００１）を参照されたい。
【０００４】
ある治療プロトコルに対する患者の応答に関する予測試験の必要性とその潜在的利点は、癌患者の場合は特に、古くから認識されてきた。その利点には、（ａ）最初の有効な治療に腫瘍が応答する可能性の増加、（ｂ）それほど有効でない治療が行われた場合に耐性細胞が発生する潜在的可能性の低下、（ｃ）有効でない治療に関連する罹患の減少、および（ｄ）有効な治療の適時の適用によって治癒または良い結果につながる確率の改善が含まれる。最もよい腫瘍応答を得るには最初の治療アプローチが最も重要であることは広く認められている。二次および三次的な治療は一般的にはあまり有効ではなく、重荷一時的なものである。したがって、治療を開始する前に最も適切で有効な薬物を決定する方法があれば、最大限の応答を得ることができるだろう。すなわち、与えられた腫瘍に対して数種類の薬物が大規模な臨床試験で有効であることが示されている場合は、ある特定の患者に、どの薬物を使用すべきかという問題が重要になりうる。上述のように、同じ部位でも個々の腫瘍間には相違が存在するので、最も有効な治療剤の選択は、有益な応答が得られる可能性を増加させ、耐性細胞集団が発生する可能性を低下させるはずである。さらに、薬物耐性集団の発生によって有効性の低下が起こりうる場合には、特定の薬物を二次または三次治療法として使用する可能性も引き下げられるだろう。
【０００５】
患者にとって重要なもう一つの利点は、「試行および観察（try and see）」アプローチ（すなわち、ある処方計画を「試行」して、その患者がどう応答するかを「観察」すること）に関連する罹患率よりも、罹患率が低くなることだろう。有効な薬物の知識があれば、患者が応答する可能性が増加し、および／または二次治療および三次治療の必要性が減少するので、治療による罹患が減少しうる。
【０００６】
予測試験を確立しようとする初期の試みは、細胞培養技術および細胞株の利用可能性に依存していた。これらの試験には、細胞形態の評価、生命死（vital die）の排除、および腫瘍細胞を抗癌剤と共に培養した後の放射性前駆体分子の取り込みが含まれていた。最も大きな問題は、ほとんどの相関研究に予測力が欠けていることである。例えば、Ｙａｒｎｅｌｌら「ヒト腫瘍から得た生検材料の器官培養物での薬物アッセイ（Ｄｒｕｇ  Ａｓｓａｙｓ  ｏｎ  Ｏｒｇａｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｓｉｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｕｒｓ）」Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １９６４；２：４９０−４９１を参照されたい。その後、ヒト腫瘍の培養物がＨａｍｂｕｒｇｅｒらにより「ヒト腫瘍幹細胞の一次バイオアッセイ（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｉｏａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ）」Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７７；１９７：４６１−４６３に報告されている。ヒト腫瘍クローン原生感受性試験（Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ  Ａｓｓａｙ：ＨＴＣＡ）は、その導入以来、ヒト腫瘍の予測アッセイとして研究されてきた。それまでに見いだされたアッセイとは反対に、細胞増殖の阻害が実験終点として直接使用される。また、結果は化学療法抵抗性および化学療法感受性の観点からも解釈される。ＨＴＣＡと臨床応答の間の２３００を超える相関関係の累積的結果が１９９０年にＶｏｎ  Ｈｏｆｆらによって報告されている。Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆら「患者に合わせた癌化学療法のインビトロアッセイによる選択と臨床医による選択（Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａ  Ｐａｔｉｅｎｔ  ｂｙ  ａｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｓｓａｙ  Ｖｅｒｓｕｓ  ａ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）」ＪＮＣＩ  １９９０；８２：１１０−１１６を参照されたい。その結果、腫瘍標本がインビトロで当該薬物に対して感受性である場合、患者が少なくとも部分寛解を示す確率は６９％であることがわかった。しかし、腫瘍がインビトロで耐性である場合、臨床的に抵抗性である可能性は９１％である。ほとんどのクローン原生の腫瘍感受性試験が抱えている技術上の大きな課題には、全標本の４０〜６０％が成長しないことと、結果が出るまでの培養時間が比較的長いこと（一般的には少なくとも１４日程度）が含まれる。また、アッセイ結果に基づく（assay-guided）化学療法が患者の生存率に及ぼす影響に関して入手できるデータも不十分であり、臨床的に観察される応答はほとんどが部分寛解である。
【０００７】
最近、ある市販のアッセイは臨床的失敗（clinical failure）を９９％の正確度で予測すると主張するようになった。アッセイは、患者腫瘍細胞を従来のＩＶ投与後に達成される最高血漿中レベルをまねた化学療法剤レベルに長期間暴露することによって成功するとされている。最高血漿中レベルの化学療法剤への長時間にわたる暴露後に患者の細胞が増殖するのであれば、これらの細胞がインビボでも通常の暴露に対して耐性を示すと、正確に予測することができる。しかし化学療法感受性を予測する正確度は約６０〜７０％でしかないと報告されている。さらに、このアッセイ方法では、腫瘍応答を経時的に、またはリアルタイムで検討することができない。試料は、各腫瘍の治療歴における一時点の生物学を表すにすぎず、インビトロ化学療法感受性に関して高い偽陽性予測の原因となりうる低灌流腫瘍（poorly perfused tumor）、低酸素状態またはアシドーシス状態の局所領域、および宿主依存性抵抗機序を含めて、腫瘍への薬物送達を達成する条件は考慮されていない。Ｋｅｒｎ  ＤＨ「腫瘍の化学療法感受性および化学療法抵抗性アッセイ（Ｔｕｍｏｒ  Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ａｓｓａｙｓ）」Ｃａｎｃｅｒ，７９：７，１４４７−１４５０，１９９７を参照されたい。
【０００８】
他にも、シングルフォトン放射断層撮影法（Single Photon Emission Tomography：ＳＰＥＣＴ）や陽電子放射断層撮影法（Positron Emission Tomography：ＰＥＴ）などの代替方法が提案されており、これらは放射性医薬を使用する際に腫瘍の機能的データを取得するのに役立つことがわかっている。化学療法効果の評価には、腫瘍代謝の測定、放射標識薬物の薬物動態の定量化、および多剤耐性の評価を含むいくつかのアプローチがある。腫瘍研究によく使用される陽電子放射型放射性医薬はＦ−１８−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）である。ＦＤＧは、細胞へのグルコースの輸送およびリン酸化と並行するが、その後、トラップされるトレーサーである。したがって、ＦＤＧは局部的腫瘍グルコース代謝の推定値として使用される。またＦＤＧは、大半の腫瘍タイプに優先的な蓄積を示すトレーサーでもある。そのため、複数の追跡ＰＥＴ研究を使って治療モニタリングを行うこともでき、その場合、腫瘍取り込み量の減少は治療に対する臨床応答と相関し、逆に増加は腫瘍成長を示す。ＰＥＴは典型的には正常組織および血管系内の標的領域での薬物の動態を測定するために利用することができる。一般的には、日常的なＰＥＴスキャニングに役立つことがわかっているのは、５ＦＵ（５−フルオロウラシル）だけである。Ｋｉｓｓｅｌら「集団アプローチを使ったダイナミックＰＥＴスキャンからの抗癌剤の動脈血入力関数機能の非侵襲的決定（Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｉｎｐｕｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ｄｙｎａｍｉｃ  ＰＥＴ  ｓｃａｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ）」Ｍｅｄ  Ｐｈｙｓ  １９９９  Ａｐｒ；２６（４）：６０９−１５を参照されたい。
【０００９】
実用面では、ＰＥＴ法を利用して放射性トレーサー濃度を直接測定することができ、したがって５−［Ｆ−１８］ＦＵの蓄積を定量化することができる。Ｄｉｍｉｔｒａｋｏｐｏｕｌｏｕら「大腸直腸癌からの肝転移を有する患者におけるフッ素−１８−ウラシルの全身投与後の陽電子放射断層撮影による研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ａｆｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８−Ｕｒａｃｉｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｌｉｖｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，１９９３  Ｊｕｌｙ，３４：１０７５−１０８１。結腸からの肝転移の評価に利用したところ、動態データは転移、正常肝実質および血管に異なる分布パターンを示した。正常肝実質は、トレーサーの注入を開始した約３０分後に最も高い５−［Ｆ−１８］ＦＵ取り込み量を示した後、収集時間（acquisition time）の最後には最大値の２５％まで減少した。転移での取り込み量は低く、１２０分の収集時間中は比較的一定だった。平均取り込み量は同じ期間の肝取り込み量の３分の１だった。分布パターンに関する２つの注意は、１回（単一）の観察結果を利用して有効な治療応答を決定することが困難であることを表している。初期の５−ＦＵ取り込みは、主に代謝されていない５−ＦＵの細胞内取り込みによって決定されることが観察された。後期（例えば５−ＦＵ適用開始の１２０分後）の５−［Ｆ−１８］ＦＵ取り込み値は、治療応答の予後パラメータとして使用される。というのも、この期間から得られるデータは薬物の治療活性画分を反映している可能性が最も高いからである。また、５−［Ｆ−１８］ＦＵ研究により、肝転移における薬物取り込みは同じ患者でさえ大きく変動することが証明された。これは、治療に対する低い応答率および治療に対する応答の変動性の説明になるだろう。５−ＦＵ化学療法の開始に先立ってＰＥＴによって測定された５−［Ｆ−１８］ＦＵ濃度は治療結果の予測に役立つ。というのも、転移における高い５−ＦＵトラッピングだけが退縮と相関し、低い５−ＦＵ濃度では化学療法中に腫瘍成長を防ぐことができないからである。
【００１０】
ＰＥＴは、Ｏ−１５標識水と５−［Ｆ−１８］ＦＵとの組み合わせを使って薬物耐性の機序を研究するためにも使用することができる。Ｏ−１５標識水は輸送系の研究に使用され、これにより、受動輸送系とエネルギー依存的能動輸送との相違が識別されている。これらの病巣の７０％に５−ＦＵトラッピングの増進が認められた。５−ＦＵのエネルギー依存的輸送系を有する腫瘍病巣だけが５−ＦＵ療法に応答すると思われるので、この情報は治療プロトコルの個別化にとって臨床的価値があると考えられる。ＰＥＴは、能動的な５−ＦＵ輸送系を有する患者を選択するために使用することができ、これにより、腫瘍専門医は、治療プロトコルに変更を加えることによって治療を方向づけることができる。
【００１１】
細胞が化学療法の細胞毒性を克服するように見える場合は、多剤耐性（ＭＤＲ）が出現する。細胞毒性薬は、高濃度のＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）（膜貫通薬物フラックス）を有する細胞では特に、迅速に排除される。結腸、腎臓、肝臓および膵臓由来の腫瘍はしばしば高レベルのＰｇｐを発現させる。Ｐｉｗｎｉｃａ−Ｗｏｒｍｓらの研究では、Ｐｇｐの基質として作用することができると共に、Ｐｇｐの発現に関するマーカーとして作用することもできる合成有機テクネチウム錯体Ｔｃ−９９ｍ−セスタミビ（sestamibi）の使用が報告されている。Ｐｉｗｎｉｃａ−Ｗｏｒｍｓら「有機テクネチウム錯体による多剤耐性Ｐ−糖タンパク質の機能イメージング（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐ−Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｏｒｇａｎｏｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５３，９７７−９８４，１９９３を参照されたい。腫瘍中の高いセスタミビ蓄積量は、低いＰｇｐ発現量および化学療法に関する良好な予後と相関した。これらの進歩および知見にもかかわらず、ＰＥＴ法には限界がある。実際問題としてこの評価方法は潜在的に限られた数の患者にしか利用できないだろう。というのも、この方法は時間と費用がかかり、全ての患者に適用するには実用的でないというだけでなく、何度も適用することも非現実的だと考えられるからである。第二に、ＰＥＴスキャンでは代謝産物を識別することができない。ＰＥＴデータの解釈を向上させるために、一部の患者では核磁気共鳴分光法（ＮＭＲＳ）も使用されている。
【００１２】
１９Ｆ−ＮＭＲＳを使ってマウスの肝臓内の５−ＦＵを検出できることを示したＳｔｅｖｅｎｓら「19Ｆ  ＮＭＲによりインビボでモニタされた５−フルオロウラシル代謝（５−Ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  19Ｆ  ＮＭＲ）」ＢｒＪ  Ｃａｎｃｅｒ  １９８４，５０：１１３−１１７による１９８４年の観察に続いて、その研究はラットおよびマウスの腫瘍における観察に拡大された。Ｗｏｌｆら「５−フルオロウラシルの腫瘍トラッピング：癌を有するヒトおよびウサギにおけるインビボ19Ｆ  ＮＭＲ分光薬物動態学（Ｔｕｍｏｒ  ｔｒａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ：Ｉｎ  ｖｉｖｏ  19Ｆ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ｒａｂｂｉｔｓ）」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９０，Ｊａｎ．，８７：４９２−４９６を参照されたい。１９９０年にＰｒｅｓａｎｔらは１１人の患者でＮＭＲＳを使った臨床経験に基づく彼らの最初の観察を報告した。彼らは、末梢血での消失半減期（Ｔ1/2）よりも長いＴ1/2を有する５−ＦＵのプールと定義される腫瘍内５−ＦＵの「捕捉された（trapped）」プールを記載している。彼らは、腫瘍中の５−ＦＵのＴ1/2と５−ＦＵに対する抗腫瘍応答との相関関係に関する情報も提示している。概説すると、彼らは、２０分を越えるＴ1/2を有する６人の患者が化学療法に応答したこと、そしてその逆もまた真であることを見いだした。後に、Ｐｒｅｓａｎｔらは、「インターフェロンによるまたは高用量メトトレキセートによるヒト結腸直腸癌および胃癌におけるフルオロウラシル取り込みの増進：非侵襲的19Ｆ磁気共鳴分光法を用いたインビボヒト研究（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  Ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ａｎｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｂｙ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｏｒ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ  Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ：Ａｎ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  19Ｆ−Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：２５５−２６１；２０００で、５−ＦＵの腫瘍薬物動態のインビボ調整を１９Ｆ−ＭＲＳによって非侵襲的に測定できることを報告し、そのような情報がその後の臨床結果と相関することを示唆した。さらに彼らは、インターフェロン（ＩＦＮａ−２ａ）および高用量メトトレキセートにより、一部の患者で腫瘍内５−ＦＵの増加が起こりうることを示唆した。
【００１３】
３１Ｐ／ＮＭＲスペクトルはヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）、ホスホクレアチン（ＰＣｒ）および無機リン酸（Ｐｉ）からのピークを含むので、そのスペクトルからは腫瘍エネルギー状態に関する情報を得ることができる。肉腫に対する治療（放射線および温熱療法）効果の評価に関する３１Ｐ／ＮＭＲ分光法の潜在能力はＤｅｗｈｉｒｓｔらによって研究された。Ｄｅｗｈｉｒｓｔら「軟組織肉腫：予後および治療モニタリングのためのＭＲイメージングおよびＭＲ分光法（Ｓｏｆｔ−Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓａｒｃｏｍａｓ：ＭＲ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）」Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １７４：８４７−８５３，１９９０。彼らは、治療が誘発するＡＴＰ／Ｐｉの減少と壊死が発生する確率との関係を観察したとされており、関連研究で、治療後の酸素化の増加が腫瘍壊死の量と相関することを示した。３１Ｐ／ＮＭＲ分光法のもう一つの応用例は、特定代謝経路の生化学的阻害のモニタリングへの応用である。この阻害は放射線および化学療法に対する腫瘍応答を増強するように設計される。２−デオキシグルコース、ロニダミン、６−アミノニコチンアミド（６ＡＮ）などの薬剤は生化学経路を阻害し、化学療法および放射線に対する応答を増強することができる。Ｋｏｕｔｃｈｅｒら（Ｋｏｕｔｃｈｅｒら「３剤化学療法処方計画の放射線による増強（Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｔｈｒｅｅ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｇｉｍｅｎ  ｂｙ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ）」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５３：３５１８−３５２３，１９９３）は、３剤併用による治療の前後に、乳癌のスペクトルに変化を観察した。観察された変化を利用して、腫瘍代謝がいつ最大限に阻害されるかに基づいて、薬物と放射線とのタイミングが決定された。薬物だけでは完全寛解は誘発されず、放射線だけでは一例の（１／２０）「完全寛解」（ＣＲ）しか誘導されなかったが、薬物と放射線（ＮＭＲデータが最大代謝阻害を示した時に適用）とを併用すると、さらなる治療を行わなくても、６５％のＣＲ率および２５％の持続（＜１年）ＣＲ率が得られた。
【００１４】
いくつかのグループが、体内の癌性領域を同定する目的で、術中放射線プローブの使用を提案している。例えば、Ｚａｎｚｏｎｉｃｏら「術中γプローブ：基本原理および利用できる選択肢（Ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｇａｍｍａ  ｐｒｏｂｅ：ｂａｓｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｉｃｅｓ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）」，Ｓｅｍｉｎ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ３０（１），ｐ．３３−４８（Ｊａｎ．２０００）、Ｂａｒｂｅｒら「ＮａＩ（Ｔｌ）、ＣｄＴｅおよびＨｇＩ２手術用プローブの比較：物理的特徴づけ（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ＮａＩ（Ｔｌ），ＣｄＴｅ，ａｎｄ  ＨｇＩ２  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐｒｏｂｅｓ：ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）」Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．；１８（３），ｐ．３７３−３８１（Ｍａｙ−Ｊｕｎ  １９９１）、およびＨｏｆｆｍａｎら「術中プローブおよびイメージングプローブ（Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｒｏｂｅｓ）」Ｅｕｒ  Ｊｎｌ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２６（８），ｐ．９１３−９３５（Ａｕｇ．１９９９）を参照されたい。これらの技術は２つの主な応用例、すなわち放射免疫ガイド手術（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｇｕｉｄｅｄ  ｓｕｒｇｅｒｙ：ＲＩＧＳ）および前哨リンパ節検出のどちらかに属すると特徴づけることができる。ＲＩＧＳ応用例は、標的腫瘍に特異的な抗体を放射標識した後、放射線検出器で手術野をプローブして、どの組織が疑わしいかを評価することであると概説することができると考えられる。この技術を使うと、ＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：単光子放射コンピュータ断層撮影）を使った場合よりも良い局在化が可能であると考えられる。
【００１５】
前哨リンパ節検出技術は、腫瘍への放射標識物質の注射を行った後、その放射性物質の「下流」活性を記録または評価して、リンパ節関与の程度を決定することと説明することができる。臨床医はペン状のγプローブを使って、リンパ節の放射能に関連する信号を（例えば手術中に）トレースまたは検出することができる。
【００１６】
正常細胞と腫瘍細胞とでは解糖に変化があることも知られている。促通拡散型グルコース（facilitative glucose）輸送体（ＧＬＵＴ  １〜５および７）は、血液から細胞質へのグルコースの輸送を調節するタンパク質として報告されている。これらのタンパク質は受動輸送体であるので、濃度勾配が存在すれば細胞内部にグルコースを提供する。以前示唆されたように、癌細胞によるグルコース取り込みの増加は、これらのタンパク質を担うＧＬＵＴ遺伝子のアップレギュレーションによるのかもしれない。これらの膜貫通タンパク質によるグルコースの輸送は受動的なので、細胞質内の濃度は間質液内のレベルより低く保たれる。これは、この過程に追随するために、そして望ましい内部細胞レベルまたは膜内外の濃度勾配を維持することを試みるために、解糖が加速しうることを意味する。解糖の重要な要素を破壊する治療法は、膜内外の濃度勾配を減少させることによって、腫瘍によるグルコースの増加した取り込みを停止させうる。最近、［１８Ｆ］ＦＤＧを使って、放射線療法後のグルコース取り込みの変化が研究された。この観察は、放射線の暴露によるアポトーシスの発生を評価するのに重要でありうる。ラット腫瘍モデル用の遺伝子療法によるアポトーシスの誘導後にグルコース輸送が調べられている。１位および６位の炭素が標識されている［１１Ｃ］グルコースを使って「ペントース回路」が調べられた。この回路は１位の炭素を優先的に選択して、それをＣＯ2に取り込む。したがって、Ｃ１／Ｃ６の比は神経膠腫の病期分類の予測に役立ちうると提唱されている。しかし、ペントース回路に入るグルコースの量は少なく（約５％）、またこの評価方法は臨床的に投与されたＰＥＴ同位体を使って逐次的に（最初はＣ１について、次にＣ６について）行われるので、提案されたこの評価方法は困難だろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
上記のことにもかかわらず、体内での放射標識剤の応答および結果を改善し、および／またはその治療応答または送達をモニタリングするために、個別化し個人に特化させることができる、費用効果の高いおよび／または代替となる方法、システムおよび装置の提供が、現在も必要とされている。また、正常および／または腫瘍解糖に関して、および／またはそれに対する治療の影響に関して、より多くの情報をもたらすことができる方法、システムおよび装置も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
［発明の概要］
本発明は、身体の標的領域にある局在化された組織から放出される、検出される放射線を、選択された応答または観察期間中、インビボで動的にモニタリングするための方法、システム、装置およびコンピュータプログラム製品を提供する。概して、このモニタリングは、治療タイプ（抗体および医薬治療を含む）を評価またはモニタリングするために、および／またはインビボで検出される放射線に関してデータを取得し、代謝、生物動力学パラメータ、または予測変数を評価するために、一般代謝評価として行うことができる。このデータは、とりわけ、（ａ）計画された治療が有効である可能性を（最初のまたはその後の治療用量が実際に被検体に投与される前または投与された後に）予測または評価するため、（ｂ）どの薬物または薬物群が当該被検体に適切な臨床応答をもたらすかを同定するため、（ｃ）腫瘍内動態をモニタリングするため、（ｄ）薬物動態学および／または薬力学を研究するため、（ｅ）薬剤、治療または手法の変更が、薬物または抗体取り込みおよび／または保持または腫瘍死滅または罹患率に及ぼす影響を研究するため、（ｆ）（薬物であれ、抗体であれ、および／または放射免疫学であれ、所望する任意の治療に関して）放射標識されたアナライトの取り込み、トラッピングまたは保持を測定するため、（ｇ）ある治療法に対する一個体の生体応答を研究するため、（ｈ）ある治療選択肢を排除するため、および（ｉ）代謝活性または代謝挙動を評価するためなどに使用することができる。
【００１９】
ある実施形態の操作は、解糖を評価し、および／または特定の治療法を解糖の改変または解糖の動的変化に関して調べるために、行うことができる。そのような解析は、［14Ｃ］グルコースおよび／またはグルコース誘導体ならびに体内での解糖または代謝的生化学プロセスによって生じる構成要素を利用して行うことができる。
【００２０】
あるいは、標的領域の局在化された組織で受ける放射線量（例えば放射免疫療法に使用されるもの）を定量的に測定するために、上記モニタリングを使用してもよい。別の実施形態として、本発明では、検出される放射線を使って、体内でのある医薬等級の薬物または薬物製品またはその誘導体ならびにアナライト、抗体、代謝産物または他の治療の薬物動態学／薬力学またはインビボ性能を解析することもできる。
【００２１】
有利なことに、ある実施形態では、本発明は、被検体の一つまたは複数の選択された生物動力学パラメータまたは予測変数を実質上リアルタイムに評価することができる費用効果の高い低侵襲的な方法、システムおよび装置を提供することができる。ある実施形態の装置およびシステムは、正常組織と悪性組織の間の応答の相違および／または個々の腫瘍の生理学的および生物学的相違（または様々な時点での相違）を識別するように、またそれに関して識別された情報を利用して、個別化された治療決定を下し、および／または治療結果を予測し、または腫瘍応答を改善するように構成させることができる。
【００２２】
他の実施形態では、典型的には治療用量の薬物に対する被検体の応答をその投与に先立って予測するために治療用量の送達前に、時間的に近接して評価される、非治療用量の薬物の（選択された期間にわたって）インビボで検出される取り込みまたはトラッピングまたは他の所望の応答に基づいて、改良された個別化された治療プロトコルが可能になる。そのような送達前評価ができることで、化学薬物または治療薬物のより良い選択が可能になり、臨床的に有効であるとは思われない細胞毒性物質の不必要で無効な投与が減る。したがって本発明は、放射標識された基質または放射性基質の取り込みおよび保持に関連して検出される放射線を測定することにより、ある特定治療に関する腫瘍の感受性または受容性を、その計画された送達または投与と時間的に近接して、識別することができる。
【００２３】
別の実施形態では、治療サイクル中にデータを収集し、それを評価して、検出された動態活性データに基づいて、有望な臨床効力を決定する。
【００２４】
本発明のある実施形態は、ある被検体におけるある治療のインビボ臨床効力を決定するための方法に関する。この方法は、（ａ）体内の関心ある領域中の組織にセンサを配置するステップと、（ｂ）被検体に放射標識されたアナライトを投与するステップと、（ｃ）被検体内の関心ある領域で放射標識されたアナライトから放出される放射線に対応する信号を、埋め込んだセンサからインビボで検出するステップと、（ｄ）被検体の体外の位置に信号を中継するステップと、（ｅ）投与されたアナライトに対する被検体の応答を決定して、選択された治療のインビボ臨床効力および／または関心ある領域における代謝活性の少なくとも一つを予測または評価するために（中継された）信号を経時的にモニタリングするステップとを含むことができる。
【００２５】
ある実施形態では、放射標識されたアナライトを、臨床試験または前臨床薬物試験（または他の薬物開発試験）で薬物動態学／薬力学的評価を受けている非標識対応薬物または抗体のＣ−１４（β放射体）標識型にすることができる。別の実施形態では、放射標識されたアナライトを、例えばＣ−１４標識化学療法剤または細胞毒性物質などが挙げられるがこれらには限定されない細胞毒性癌治療用化学療法剤の類似体にすることもできる。
【００２６】
本発明のある実施形態は、被検体内で、選択された医薬製品または化学製品に暴露した場合の、臨床効力または被検体の代謝挙動を決定する方法である。この方法は、（ａ）医薬製品（薬物または抗体など）のＣ−１４放射標識型の第一量を被検体に投与するステップと、（ｂ）被検体の関心ある領域内の放射標識された医薬製品によって放出される放射線に対応する信号を、インサイチュセンサから検出するステップと、（ｃ）被検体の体外の位置に信号を中継するステップと、（ｄ）前記検出するステップおよび中継するステップを、少なくとも約０．２５〜１２時間にわたって繰り返すステップと、（ｅ）信号を経時的にモニタリングするステップとを含む。
【００２７】
ある実施形態では、モニタリングするステップを使って、被検体の代謝応答および／または生物動力学的応答を決定し、それによって、治療用量の医薬製品に対するインビボ臨床効力または局所組織感受性を、その投与に先立って予測または評価することができる。
【００２８】
投与するステップはインビボで行うことができ、放射標識された医薬製品が関心ある領域に局所的に送達されるように（例えばその領域への注射によって）、または放射標識された医薬製品が全身に送達されるように（例えば注射器または静脈内カテーテルによって）実行される。Ｃ−１４医薬は、対応する放射標識されていない医薬製品の治療用量よりも少ない第一量として与えることができる。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、体内に投与された放射性アナライトから放出された放射線を検出するための検出システムである。このシステムは、インビボ操作用の構成を有する少なくとも一つの放射線センサを含む。このセンサは、体内の標的化された局在化された組織内にある、またはその組織に近接している放射標識されたアナライトまたはその生化学的構成要素から放出されるβ線を検出するように構成される。センサは、約０．２５〜２４時間に及ぶ期間にわたって、少なくとも断続的に、放出されたβ線を検出するように構成される（評価期間は、時間的に互いに間を置いて適用される複数の計画された治療のそれぞれに時間的に近接していること、また少なくともその前であることができる）。本システムは、放射線センサ（のそれぞれ）に作動可能に関連づけられたプロセッサも含む。このプロセッサはセンサから検出された放射線と関連する信号データを受信するように構成される。このプロセッサは、時間依存的測定プロファイルおよび／または標的化された局在化された組織での放射性物質の取り込みおよび／または保持に関連する選択されたインビボパラメータを監視するためのコンピュータプログラムコードを含む。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態は、計画された癌治療処方計画に対する個体の応答を評価するためのコンピュータプログラム製品であって、記録媒体内に具現化されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを担持するコンピュータ読み取り可能な記録媒体を含む製品である。このコンピュータ読み取り可能なプログラムコードは、（ａ）被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織においてインビボで検出される放射線の第一測定値を受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコード（検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射性物質または放射標識物質から放出される放射線に対応する）、（ｂ）第一測定後に標的部位付近に位置する組織で検出される放射線の第二測定値を受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコード（検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射性物質または放射標識されたアナライトから放出される放射線に対応する）、および（ｃ）第一測定値および第二測定値に基づいて被検体の局在化された組織における放射性アナライトまたは放射標識されたアナライトの取り込みおよび保持の少なくとも一つに関連する選択されたパラメータを評価するために時間依存的測定プロファイルを作成するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを含む。
【００３１】
別の実施形態では、コンピュータプログラムコードは、第三測定値および第四測定値（またはそれ以上の測定値）を取得するように構成させることができる。
【００３２】
他の実施形態は、放射免疫治療に応答して被検体の体内の標的化された局所部位にある組織に送達される放射線の量を定量化するためのコンピュータプログラム製品および方法に関する。このプログラム製品は、（ａ）被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織においてインビボで検出される放射線に関連するデータを受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、（ｂ）局所部位で検出される放射線の時間依存的測定プロファイルを作成するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、（ｃ）時間依存的測定値に基づいて、局在化された組織に送達される放射線の量を評価するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードとを含むことができる。
【００３３】
検出される放射線は、治療的医薬治療として被検体内の関心ある標的領域に向けられる体内に投与された放射線に基づくものでありうる。本発明のコンピュータプログラム製品は、１回または複数回の治療（例えば癌性腫瘍または組織を治療するための複数回の放射免疫治療セッション）にわたって、少なくとも約５〜１０分から２４時間以上に及ぶ１回の進行中の治療期間に複数回、第一測定および第二測定を開始するためのコンピュータプログラムコードを含むことができる。
【００３４】
検出される放射線は、標的部位への製品の送達を確認するために、および／または投与量もしくは取り込み／保持または製品の脅威に対する腫瘍の応答を定量化するために、使用することができる。そのような情報は選択された治療をモニタリングするために使用することができる。本システムまたはプログラムは、Ｃ−１４標識グルコースの体内活性に関連する放射線を検出するように構成させることができる。このデータまたは情報は、治療評価および／または治療モニタリングにも使用することができる。
【００３５】
別のシステムまたはコンピュータプログラムは、インビボ投与されたβ放射標識されたアナライトまたは代謝産物を使って個体の代謝活性を評価するために構成させることができる。このプログラムは、（ａ）被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織において、インビボで検出される放射線の第一測定値に関するデータを受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコード（検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射標識されたアナライトに関連する放射線に対応する）と、（ｂ）第一測定後に標的部位付近に位置する組織で検出される放射線の第二測定値に関するデータを受信するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコード（検出される放射線は、被検体の体内に投与された放射標識されたアナライトに関連する放射線に対応する）と、（ｃ）局所的な標的部位の代謝活性を評価するために、受信したデータを経時的にモニタリングするためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードとを含む。
【００３６】
別の実施形態は、被検体の体内の標的化された局所部位にある組織に送達される放射線の量またはその組織の代謝活性を定量化する方法である。この方法は、被検体の体内の局所的な標的部位付近に位置する組織で、ある応答ウィンドウ（response window）の全体にわたって、放射線をインビボで繰り返し検出するステップと、該検出するステップに基づいて、局在化された組織に送達される放射線の量を決定するために、応答ウィンドウの全体にわたって局所部位における放射線の取り込みおよび保持を評価するステップとを含む。
【００３７】
さらなる実施形態は、被検体のインビボ代謝活性を解析するためのシステムである。このシステムは、所望の関心ある期間にわたって、被検体内の体内投与放射性アナライトに応答する、局在化された関心あるインビボ領域中に存在する放射線のレベルに基づいて、インビボで代謝動態活性を検出するための検出手段と、被検体のインビボ代謝動態活性を決定するために、検出した放射線に関連するデータを解析するための解析手段とを含む。
【００３８】
本システムはヒトまたは動物投与用の生体適合性の放射標識されたアナライトをさらに含んでもよく、検出手段は関心ある領域における放射標識されたアナライトの濃縮活性（concentration activity）を検出するのに適合させることができる。
【００３９】
本発明は、検出される放射線に関連するデータを収集し、被検体の局在化された領域における放射能の少なくとも一つの時間依存的測定プロファイルを作成することができる。時間依存的プロファイルを解析して、身体および／または標的組織もしくは局在化された組織における放射標識物質の効力、性能、活性または状態の一つまたは複数に対応する所望の情報を捕捉する一つまたは複数の予測変数を同定または定量化することができる。予測変数またはパラメータとしては、例えば局在化された組織における放射標識されたアナライトの生物学的半減期、検出される放射線が所定のスレショルドレベルを超える時間の量、検出される放射線が増加している時間の量、検出される放射線のピーク値、ピーク放射線レベルに達する時刻、および検出される放射線の減衰率などを挙げることができるが、これらには限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の上記のおよび他の目的および態様を以下に記載の明細書に詳述する。
【００４１】
［本発明の実施形態の説明］
本発明の好ましい実施形態を示す添付の図面を参照して、本発明を以下により詳しく説明する。ただし本発明は多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載する実施形態に限定されるとみなしてはならない。本明細書全体を通して類似する番号は類似する要素を指す。層はわかりやすいように誇張されている場合がある。図中、別段の表示がない限り、破線は光学的ステップまたは特徴を表す。
【００４２】
当業者には理解されるとおり、本発明は、方法、データ処理システム、またはコンピュータプログラム製品として具現化することができる。したがって本発明は、もっぱらハードウェア実施形態、もっぱらソフトウェア実施形態、またはソフトウェア的側面とハードウェア的側面を併せ持つ実施形態の形をとることができる。さらに本発明は、媒体内に具現化されたコンピュータ使用可能なプログラムコード手段を担持するコンピュータ使用可能な記録媒体上のコンピュータプログラム製品の形をとることもできる。ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光学記録装置、インターネットまたはイントラネットに対応するような伝達媒体、または磁気記録装置を含む、任意の適切なコンピュータ読み取り可能媒体を使用することができる。
【００４３】
本発明の操作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ（登録商標）、ＳｍａｌｌｔａｌｋまたはＣ＋＋などのオブジェクト指向のプログラミング言語で書くことができる。しかし、本発明の操作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、「Ｃ」プログラミング言語などの従来の手続型プログラミング言語で書くこともできる。プログラムコードは、もっぱら使用者のコンピュータで実行するか、独立型ソフトウェアパッケージとして部分的に使用者のコンピュータで実行するか、一部を使用者のコンピュータで、また一部をリモートコンピュータで実行するか、またはもっぱらリモートコンピュータで実行することができる。後者の場合、リモートコンピュータはローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）または広域ネットワーク（ＷＡＮ）を介して使用者のコンピュータに接続していてよく、接続は外部コンピュータに（例えばインターネットサービスプロバイダーを利用し、インターネットを介して）なされていてもよい。
【００４４】
本発明の実施形態による方法、機械（システム）およびコンピュータプログラム製品のフローチャート図および／またはブロック線図を参照して本発明を説明する。フローチャート図および／またはブロック線図の各ブロックならびにフローチャート図および／またはブロック線図におけるブロックの組み合わせをコンピュータプログラム命令によって履行することができることは理解されるだろう。これらのコンピュータプログラム命令を汎用コンピュータ、専用コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理機械のプロセッサに与えて一つの器械として、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理機械のプロセッサを介して実行される命令がフローチャートおよび／またはブロック線図の一つまたは複数のブロックに指定されている機能を履行するための手段を生み出すようにすることができる。
【００４５】
また、これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理機械を特定の方法で機能するように指図することができるコンピュータ読み取り可能な記憶装置に格納して、コンピュータ読み取り可能な記憶装置に格納された命令がフローチャートおよび／またはブロック線図の一つまたは複数のブロックに指定されている機能を履行する命令手段を含む製造物をもたらすようにすることもできる。
【００４６】
また、コンピュータプログラム命令は、コンピュータ、プロセッサ（デジタル信号プロセッサなど）または他のプログラム可能なデータ処理機械に読み込んでコンピュータまたは他のプログラム可能な装置上で一連の操作ステップを遂行させてコンピュータ履行プロセスとし、コンピュータまたは他のプログラム可能な機械上で実行される命令が、フローチャートおよび／またはブロック線図の一つまたは複数のブロックに指定されている機能を履行するためのステップをもたらすようにすることもできる。
【００４７】
概説すると、ある実施形態では、ここに提案する装置およびシステムは、放射標識されたアナライトからの放射線のデータを取得し、および／またはその放射を測定もしくはモニタリングするために使用することができる。「放射標識されたアナライト」という用語は、例えば放射標識抗体、放射性標識抗原、放射性標識核酸またはアミノ酸、他の放射性標識内因性物質または分子、例えばグルコースまたは他の天然物質および／またはそれらの誘導体、代謝産物または構成要素など、および放射標識外因性物質および／または分子、例えば医薬品またはその誘導体など、ならびに上記の組み合わせを包含するが、これらに限るわけではない。放射標識されたアナライトから放出される放射線は、身体の標的領域または局在化された領域にある組織からインビボで検出することができる。検出されモニタされるこの放射線は、局在化された領域、組織または細胞における代謝活性、対応する放射標識されていないアナライトまたは物質の薬物動態学／薬力学、局在化された領域または組織におけるある化学療法剤の取り込みおよび／または保持の可能性、および／または所望の時点での局在化された組織または領域における悪性細胞および／または正常細胞の生物学的状態または代謝および／または増殖の実質上リアルタイムなまたは動的な解析、の一つまたは複数に関する情報を与えることができる。放射標識されていないアナライトの放射標識型は、親アナライトと同じまたは実質的に類似する薬理学的または生化学的活性を有するように処方することができる。
【００４８】
そのようなシステムおよび方法は、生体からデータまたは物理量を取得および／または解析して、臨床医または研究者に提供されてさらに検討される中間データを得るために、使用することができる。検出は、関心ある領域付近の複数部位で、または体内の互いに隔たった異なる複数部位で行うことができる。本発明のシステム、方法および操作は、身体の標的疾患、障害または状態に対する選択された治療法（または治療法の組み合わせ）の生物学的または生理学的影響（薬力学）ならびに一つ（または複数）の治療剤のインビボでのレベル、活性、保持、取り込み、送達など（薬物動態学）を、従来のシステムより長期間にわたってモニタリングするために、実行することができる。
【００４９】
本発明のシステムおよび方法のある実施形態は、放射標識することができる、または放射性にすることができる任意のアナライト、例えば上述のように、放射標識して被検体に再導入することができる内因性物質、または外因性物質など（これらには限定されない）と共に、使用することができる。また、やはり上述したように、適切なアナライトとしては、放射標識された核種、医薬およびその誘導体、抗体、抗原、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、核酸、グルコースならびにその代謝産物および誘導体を挙げることができる。放射標識されたアナライトは、部位特異的または腫瘍もしくは組織特異的送達標的を有する遺伝子操作された物質、分化抗原、または特定の領域もしくは組織に送達されると活性化されうるアナライトまたは他の形で局所的に「活性化」またはターゲティングされうるアナライトであることができる。放射標識されたアナライトまたは放射標識物質は、その存在または発現、すなわちその領域内または標的部位の疾患または癌に関連する放射標識マーカー、例えば抗原、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素、アミノ酸または他の内因性アナライトの過剰発現もしくは過少発現、または他のゲノムまたは表現型の基準または挙動などに基づいて選択することができる。したがって、マーカーまたは抗原発現の動的量に関する放射性モニタリングは細胞活動に関する貴重な体内リアルタイムまたは動的情報を与えると考えられる。
【００５０】
「グルコース誘導体」という用語は、生体適合性であって身体によって生化学的に処理されうる修飾されたグルコース化学構造を有するグルコース分子を包含する。グルコース誘導体の例には、デキストラグルコース（dextraglucose：Ｄ−グルコース）および２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）が含まれるが、これらには限定されない。
【００５１】
マーカーまたは発現に基づく抗原／抗体（放射標識されていてもよい）の評価の例には、癌評価および／または癌治療に使用されるものが含まれる。関心ある腫瘍関連抗原の例として、ＣＤ−２０抗原（Ｂリンパ球）（この場合、治療にはＣＤ−２０抗原に対する抗体を有する薬剤が含まれうる）および一部の乳腫瘍に関連するヒト上皮成長因子（ＨＥＲ２）などを挙げることができる。ハーセプチン（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）は放射標識することができ、ハーセプチンはＨＥＲ２乳癌治療剤として現在承認されていることを述べておく。
【００５２】
他の生体材料も本発明の操作を実施するのに適すると考えられる。潜在的に適切な生体材料の例として、自己腫瘍細胞を溶解する細胞溶解性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）（またはＣＴＬクローンもしくは自己ＣＴＬ）を産生させるための腫瘍細胞と血液由来リンパ球（患者自身から得たものでありうる）との混合培養物（これはメラノーマ、腎臓癌、膀胱癌、頭頚部癌、非小細胞肺癌などに関係して使用しうる）を挙げることができるが、これらには限定されない。他の潜在的な関心ある抗原／抗体として、例えばＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ１およびＧＡＧＥ−３が挙げられる。例えばＵＣＬ  Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  ｄｅ  Ｄｕｖｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＵＲＬ  ｗｗｗ．Ｉｃｐ．ｕｃｌ．ａｃ．ｂｅ／ｒｅｐｏｒｔ９５／ｌｉｃｒ９５．ｈｔｍｌを参照されたい。
【００５３】
いずれにせよ、放射標識されたアナライトは、他の物質と組み合わせて、所望する送達（注射、静脈内、皮下など）に合わせて処方して、所望の組成物および／またはボーラスを製造することができる。ある実施形態では、アナライトを溶液に処方することができる。溶液は、放射標識構成要素または成分の濃度が希釈されるように、または他の所望の生体適合性材料が得られるように、処方することができる。適切な放射標識または放射性物質の例については後でさらに論じる。放射性または放射線ラベルは、用途に応じてγ線、α線、またはβ線であることができる。
【００５４】
「被検体」という用語は、本発明によれば、動物界に属する被検体を包含し、好ましくは哺乳動物被検体（例えばヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、齧歯類、ブタ、および／またはウサギ）であり、より好ましくはヒト被検体である。
【００５５】
ある実施形態では、アナライトは、選択された生理学的または生物学的状態、損傷または疾患を治療するように構成される治療用医薬品または抗体である。放射性ラベルは、同じアナライトの非放射標識型と放射標識型とが実質的に同じ生化学的活性を体内で持つように、および／または放射標識型が体内で意図した治療的、生理学的または生物学的反応を妨害しないように、実質的に透明性（transparent）であるように選択または処方することができる。したがって、アナライト（または薬物または抗体）の放射標識型は、放射標識型が対応する非放射標識型と実質的に同じように生物学的に機能しまたは生化学的に加工されるようにすることができる。ある実施形態では、放射性ラベルは、体内でのアナライトおよび／またはその構成要素の自然な分解または反応を阻害または妨害しない。
【００５６】
放射性ラベルは、体内での薬物の意図する治療的、生理学的または生物学的反応にとって実質上透明性なβ線ラベルであることができる。β放射型放射性ラベルの例としては、Ｃ−１４、Ｐ−３２、Ｐ−３３，Ｉ−１３１、Ｋｒ−８５、Ｘｅ−１３３、ＴＩ−２０１、Ｇａ−７７、Ｆ−１８、Ｃｓ−１３７、Ｃａ−４５、Ｃａ−４７、Ｃｏ−６０、Ｆｅ−５９、Ｈｇ−２０３、Ｎｉ−６３、Ｒｂ−８６、Ｒｕ−１０６、Ａｇ−１１０ｍ、Ｎａ−２２、Ｓ−３５、Ｓｒ−９０、Ｔｃ−９９、Ｈ−３、Ｚｎ−６５、Ｃｕ−６４、Ｏ−１５、Ｎ−１３、ならびに治療的に使用される他の陽電子放射体およびβ粒子の一つまたは複数が挙げられる。
【００５７】
ある実施形態では、放射性ラベルがＣ−１４である。炭素は薬物評価に広く使用されており、Ｃ−１４はほとんどの関心ある薬物に関して適度に長い崩壊半減期と許容できる程度に短い生物学的半減期を有する。したがってＣ−１４ラベルは広範囲にわたる、さまざまな医薬品に使用することができ、一つの特定薬物または少数の薬物に限定されないことから、利用可能な治療剤の比較的広い評価モデルまたはプロトコルが可能である。
【００５８】
ある特定の実施形態では、放射性ラベルを、（ａ）広範囲にわたるさまざまな治療薬に使用することができ、（ｂ）所望の応答ウィンドウ（少なくも約５分〜３０分、および典型的には少なくとも３０分〜１時間）にわたる動的および／または定量的モニタリングが可能なように、体内の局在化された組織で十分な信号を生成することができ、そして（ｃ）生体に適合する生化学的半減期と適切な貯蔵寿命とを併せ持つことができるという、その能力によって選択することができる。これは、上述のようにさまざまな放射性物質を利用する従来の評価方法とは対照的である。例えばＰＥＴに基づく方法では陽電子を放射する放射性核種を使用する。Ｆ−１８はこれらのタイプの手法でよく使用される放射性核種の一つであるが、フッ素含有薬物または治療製品は一般的ではない。他の放射性ラベルも限られた数の薬物に役立つにすぎなかったり、半減期が過度に短いために、データの量またはデータを取得できる評価ウィンドウの幅が限られるということが起こりうる。また、体内での定量的評価が可能なほど十分な濃度または信号レベルを生成しない（不都合に弱い信号を生成する）放射性ラベルもある。
【００５９】
図１に関して、図示した実施形態では、被検体は癌性腫瘍の治療を受けることができる。ある量の放射標識物質または放射性物質を（単独で、または他の成分もしくは物質と組み合わせて）被検体に投与する（ブロック１００）。図に示すように、物質またはアナライトの量および／または放射能強度または濃度は、治療用量としてではなく、治療そのものの送達に先だって治療の臨床効力を評価または予測するために治療用量の前に送達される予備診断試験用量として作用するような量にすることができる。放射標識されたアナライトまたは放射標識物質は、全身的に、局所的に、またはその両方で送達することができる（ブロック１０５）。
【００６０】
ある実施形態では、化学療法薬または医薬のＣ−１４標識類似体などの放射標識物質または放射標識されたアナライトの小試験用量または小診断量を、治療セッション（これには癌を治療的に治療するために非放射標識型の医薬を使用することができる）に時間的に近接して（および／または治療セッション前に）被検体に投与することができる。本明細書でいう「小」量とは、治療用量より少ない用量を意味する。検出される放射線は、治療が成功する可能性に関する動態情報または予測情報を与えることができ、臨床医が、計画された治療を続けるか、治療を延期するか、治療の一つまたは複数を排除するか、異なる治療用医薬物質を選択するかを決定することを可能にする。ある実施形態では、放射標識された量を、対応する治療用量の約０．１％〜６０％である量にすることができ、対応する治療用量の約１〜１０％にすることができる。
【００６１】
ある実施形態では、放射標識物質または放射標識されたアナライトが、約１００〜５００ナノキュリー／ｃｃないし約１〜１０ミリキュリー／ｃｃ（ｍＣｉ／ｃｃ）の濃度を有することができる（標的部位への直接注射には典型的には、後者の方が適している）。特定の実施形態では、濃度は約１０μＣｉ（１０-6キュリー）〜約１ｍＣｉであってもよい。線量は体重に応じた大きさにすることができる（小児にはこの範囲の低線量部分を投与し、大柄な成人には典型的範囲かそれ以上の線量を投与することができる）。
【００６２】
ある実施形態では、従来から核医学スキャンに使用されている濃度にあたる約１〜１０ミリグレイの全身量に相当するように、濃度を選択することができる。別の実施形態では、標的部位にターゲティングされる放射標識されたアナライトまたは放射標識物質（選択的標的または抗体などの部位特異的活性化製剤）を、より高い放射線濃度で全身に送達することもできる。これらの実施形態では、約１０〜９９グレイ程度の総線量が送達されるように、標識システムを設計することができる。
【００６３】
全身送達は、被検体の静脈へのＩＶ導入など、任意の適切な方法で行うことができる。局所送達は、注射器の内腔からの注射によって、または放射標識物質を標的領域に実質上直接的にまたは標的領域近くに導くように構成される経皮カテーテルを通した導入によって行うことができる。
【００６４】
再び図１に戻ると、局所組織（癌性腫瘍など）から放出された放射線をインビボで検出する。検出された放射線は、選択された応答期間、サイクルまたは時間にわたって解析することができる（ブロック１１０）。例えば、放射線センサは、少なくとも断続的にまたは定期的に稼働されるように、作動可能に構成させることができ、放射標識されたアナライトの投与に近接した時間から約２４時間後までにわたって臨床医に情報を中継するために連続的に操作またはモニタリングすることができる。ある実施形態では、検出サイクルのうち、検出される放射線値が先の読み取り値から変化する部分では、３０秒ごと〜１５分ごとに放射線が検出される。短縮されたこの間隔は、モニタされる応答サイクルの初期部分（例えば放射標識されたアナライトの投与の開始後、最初の１０〜６０分間）であるかもしれない。稼働または検出間隔は、増分読み取り値間の変動が（３つ以上の読み取り値間の平均値または２つの連続する読み取り値間の値に基づいて）ほとんどなくなった場合には、自動的に延長させることができる。検出間隔の調節は、動力を保存するため（そして作動寿命を延長するため）に、無線埋込可能センサを利用するような一部の実施形態には有益だろう。モニタリングすることまたは解析することができるパラメータの例は後述する。
【００６５】
連続方式モニタリングにとりわけ適する（ただし他の方法でも使用することができる）と考えられるある実施形態では、試験が完了するまで、または評価／応答ウィンドウの最後まで、放射線レベルを検出し、合計する。（濃度の変化率に関するデータを得るために）一次導関数を数学的に計算または決定するか（図６Ｅ）、または時間依存的測定に関連するパラメータの線の形状、プロファイルまたは曲線を解析して、標的組織における放射線レベルを経時的に得ることができる。
【００６６】
再び図１について説明すると、検出された放射線に関連する解析されたデータに基づいて、治療タイプまたは投与時間を選択することができる（ブロック１２０）。例えば、応答サイクル中に検出された放射線に基づいて、臨床医は、投与された放射標識されたアナライトの取り込みおよび保持に基づく局所組織の生物活性の状態、所望の治療に対する受容性の可能性および／または所望の治療剤の適切な取り込みおよび保持の可能性に関して個別化された情報を入手することができる。したがって臨床医は、その時点でどの特定化学療法剤（または化学療法剤群）を被検体に投与するかを決定することができる。同様の評価は治療サイクル中、定期的に行うことができる（典型的には、２以上の異なる化学療法投与は、数週間および数ヶ月の期間にわたって行うことができる）。ある実施形態では、計画された化学療法治療セッションにごく近接して（典型的には直前に）、放射標識されたアナライトを投与することができる。ある実施形態では、生物活性性質または組織の状態が、そしてそれゆえに予測される応答が、実質的に変動する可能性を低下させるために、モニタされる応答サイクルから２４〜４８時間未満（および任意のさらなる意図的なまたは意図的でない摂動の前に）の間に治療的投与を実施することができる。
【００６７】
ある実施形態では、臨床医は、ある治療には症状が不利であることを確認し、局所状態が改善するまでその治療を延期させるかまたは除外する（そうすることにより、治療結果が不利になりそうな時の細胞毒性薬の導入を減らす）ことができる。したがって、得られるデータは、その個体にとって有効な治療であることが示されないので、ある潜在的治療法を排除する（変更または代替薬物療法を処方することを含む）べきかどうか、またはもっと有利な時まで治療を延期するべきかどうかを評価するために使用することができる。
【００６８】
検出される放射線値は、局在化された組織の現状を（すなわち実質上リアルタイムに）決定または評価するために、または局所組織の生物動力学的応答または代謝的応答または活性応答および／または生理学的状態もしくは生物学的状態を評価するために、経時的にモニタリングすることができるので、本方法は、例えば進行中の治療期間の全体にわたって、各治療に時間的に近接して、所望の間隔で繰り返すことができる（ブロック１３０）。データは所望のモニタリング期間中に数回（例えば２回、３回、４回またはそれ以上）取得することができる。ある実施形態では、興味ある動態データまたは放射線値を、特定の治療または進行中の治療セッションの前後に取得することができる。さらに、放射標識されたアナライトは、局在化された応答データのインビボでの検出を容易にするために、治療の前後に投与することもできる。放射標識されたアナライトのこの反復投与は、治療の長さに応じて、体内での信号の検出可能性を増大（信号強度を増大）させ、治療剤の投与後のおよび／または所望の時点での組織の状態に関するデータを与えうる。
【００６９】
治療を選択する際に、臨床医は、被検体の腫瘍の評価した状態または応答に基づいて、複数の異なる医薬治療および／または細胞毒性物質を考慮することができる（ブロック１２５）。また、受容性を増加させる試みとして併用療法を考慮することもできる。例えば、温熱または体外で発生させ誘導される放射線量または他の併用療法様式は、組織受容性を改善するのに望ましいかもしれない。いずれにせよ、化学療法治療剤のそれぞれまたはそれらの組み合わせを評価することにより、所定の関連する望ましい生物学的および／または生理学的状態（例えば組織における放射標識されたアナライトの取り込みおよび／または保持に付随する細胞増殖または細胞感受性）を、被検体のそれと整合または一致させて、臨床有効性を増加させるタイプを選択することができる。
【００７０】
したがって、ある実施形態では、標的組織の生理学的または生物学的状態の動的なまたは実質上リアルタイムな理解に基づいて臨床効力が増進されるように、被検体に投与する治療のタイミングおよびタイプを決定するために、本方法およびシステムを使用することができる。他の実施形態では、被検体の代謝活性を評価し、および／または薬物動態学／薬力学を研究することができる。例えば、ある治療法、活動、食品、ビタミン、食品添加物または環境暴露が関心ある標的領域に対して持ちうる代謝活性に対する作用および／または影響に関する情報が得られるような形で、データを取得し、評価することができる。
【００７１】
システムは最小限の侵襲性装置として構成させることができ、この最小限の侵襲性装置は、ある実施形態では、埋込可能な無線型または遠隔測定型放射線センサを利用したものであることができる。別の実施形態では、放射線センサは、カテーテル型またはプローブ型装置であって、経皮的に設置するか、光ファイバー（または光ファイバーの束）がセンサとして働く場合は関心ある部位に体腔または管腔を通して挿入することができる。代表的なセンサおよびシステム構成については後でさらに論じる。
【００７２】
図２Ａは、ある実施形態では、Ｃ−１４標識アナライトを被検体に投与できることを示している（ブロック２００）。投与された放射標識されたアナライトに応答する被検体内の局所組織から放出されるβ線は、体内の標的部位近くの組織にインサイチュに配置された放射線センサからインビボで検出することができる。検出される放射線は、モニタリング期間中の所望の時点でモニタリングすることができる（典型的には信号を生成するか、経時的に）（ブロック２１０）。被検体の動的または動態生物物理学的応答または活性（生理学的または生物学的状態または応答または活性を含む）または放射標識されたアナライトに関連する薬物動態学および／または薬力学的活性の少なくとも一つをモニタリングすることまたは決定することができ、またはモニタされたデータにより、放射標識されたアナライト（またはその生化学的構成要素）が被検体内の意図した標的組織に送達されることを確認することができる（ブロック２２０）。モニタリングするステップから得られるデータは、所望のインビボ応答または活性、例えば臨床性能、被検体の生物物理学的応答または無反応、または非放射標識対応アナライトの効力などを評価するために使用することができる（ブロック２２１）。
【００７３】
組織が受け取る放射線量を定量的に測定するために、検出された放射線を較正することもできる。較正は、組織内のレベルのインビトロ値に基づいて、検出される信号強度または放射線カウントに基づくか、あるいは信号をインビボに存在する放射線の量に相関させるための実験的または臨床的評価によって定義される。
【００７４】
ある実施形態では、放射標識されたアナライトは、開発または評価の発見段階（例えば臨床試験または前臨床試験の前または途中）にある（非放射標識）薬物の放射標識型に相当し、その薬物動態学および／または薬力学を評価するために投与される。
【００７５】
図２Ｂは、図２Ａで述べた操作と同様に、放射標識されたアナライトが、［14Ｃ］グルコースとも呼ばれるＣ−１４標識グルコース分子であることを示している。［14Ｃ］グルコースは、体内で生化学的反応を起こして代謝的構成要素成分に分解するので、モニタリングすることができる。Ｃ−１４標識グルコース分子には、例えば２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）、デキストラ（ｄｅｘｔｒａ）−グルコース（Ｄ−グルコース）などのグルコース分子誘導体、または被検体へのインビボ投与に適した他の放射標識グルコース分子誘導体を含めることができる（ブロック２３０）。標的化された局在化された組織から放出される、被検体内の［14Ｃ］グルコースおよび／またはグルコース誘導体ならびに放射標識されたその代謝的または生化学的構成要素の一つまたは複数に対応するβ線に関連するデータを経時的に取得し、モニタリングする（ブロック２４０）。得られたデータに基づいて、被検体における動的動態生物物理学的および／または代謝的応答（薬物動態学的または薬力学的応答の一つまたは複数を含みうる）を決定または評価することができる（ブロック２５０）。
【００７６】
グルコース分子および／またはグルコース誘導体分子上のＣ−１４ラベルの位置は、体内での所望の生化学的分解、体内での所望の滞留時間（長短）および／または身体からのＣ−１４放射性ラベルの所望の排出経路の一つまたは複数に基づいて選択することができる。［３−14Ｃ］型および［４−14Ｃ］型は、生化学的反応プロセスの初期に14ＣＯ2を放出し、［１−14Ｃ］型、［２−14Ｃ］型、および［６−14Ｃ］型はプロセス周期の後期に14ＣＯ2を放出するだろうと言われている。例えばＨａｗｋｉｎｓら「１、２または６位を標識した［１４Ｃ］グルコースを使って測定した脳のグルコース利用（Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｓｅ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ［１４Ｃ］  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  １，２，ｏｒ  ６  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃ．，Ｃ−１７０−Ｃ１７３（１９８５）（解糖およびトリカルボン酸回路による代謝におけるグルコース分子の炭素結合のさまざまな位置にあるＣ−１４の運命が図示されている）。また、Ｈａｍｋｅｎｓら「ＰＥＴ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」（Ｗｉｅｌｅｒら編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ドイツ・ダルムシュタット，２０００）の５５〜６５頁も参照されたい（グルコースおよびＦＤＧの代謝の生化学的経路を論じ、説明し、比較している（必須酵素の表示は下記参照））。これらの文献の内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。したがって、本発明の実施形態では、グルコース分子上の所望の炭素部位にＣ−１４ラベルを選択的に配置することができる。
【００７７】
ある実施形態では、グルコースまたはグルコース誘導体分子上の放射性ラベルは、Ｃ−１４がどの構成要素成分に代謝されるかまたは生化学的に分解されるかに基づいて、身体から排除されうる。したがって、放射性ラベルは、呼吸によって（ＣＯ2によって）排除されるか、細胞内に組み込まれるか、および／または体液に排出されうる。上述のように、グルコース分子上の、ある炭素部位にＣ−１４ラベルを選択的に配置することにより、身体には、生化学プロセスの初期または後期に放射標識構成要素を放出させることができる（早期の排出は身体からの放射性成分の速い排出も、もたらしうる）。消化または代謝されたグルコースに関連する活性をモニタリングすることにより、局在化された組織または腫瘍部位の状態に関する重要な情報が得られるだろう。これに対して、２−ＤＧは細胞によって代謝されず、典型的には数時間〜１日間体内に留まった後、脱リン酸化され、排泄される。
【００７８】
代謝されたグルコースのデータは、相対評価または絶対評価で解析することができる。例えば、信号データは、集団標準値から確立された絶対スレショルドデータ（これは集団年齢または性別または障害によって区分することができる）と比較するか、または相対データ、先にその被検体について取得された正常もしくは腫瘍データと比較することができる。データは、濃度、量、率（取り込みおよび排出）、生化学的サイクルの速さなどが確立されるように、定量的に使用することができる。
【００７９】
ある実施形態では、ある治療法の前後に、または時間的に間隔を置いて、または異なるアナライトを使って、２つの異なる応答プロファイルを作成することができる。例えば、２つの応答プロファイルは、例えば［14Ｃ］グルコースとＣ−１４標識２−ＤＧアナライトの両方などが挙げられるが、これらには限定されない異なる放射標識されたアナライトを使って調べることができる。グルコースに基づくデータ解析の一タイプまたは両タイプは、解糖および／またはトリカルボン酸回路に関する情報を与える能力を有しうる。そのような情報は正常なまたは異常な細胞の挙動を示しうる。例えば、この情報を使って、ある腫瘍または部位が、いつ好気性（酸素豊富）または嫌気的（酸素不足）であるかを評価することができる。腫瘍は異常なグルコース代謝活性を有することが知られている。成長する腫瘍は正常組織よりも多量のグルコースを消化または摂取することができる（すなわち代謝亢進状態である）。したがって、生化学プロセス中の増量したＣ−１４グルコースの存在は、成長する好気的または活動的腫瘍を表しうる。そのような情報は、細胞毒性物質などの特定の治療に対する腫瘍の受容性を評価するために、および／または標的領域が健康な組織を含むことを示すために、使用することができるだろう。
【００８０】
ある実施形態では、本発明に従って行われる操作により、与えられた治療法が解糖生化学プロセスを改変し、混乱させ、阻害し、もしくは損ない、または促進したかどうかを評価することができる。この改変は、グルコースの取り込みが実質的に変化する前に治療サイクルの初期に識別することができ、潜在的に治療効力または作用の指標を早期に与える。
【００８１】
図２Ｃは代表的なグルコース分子を表す。グルコースはα−ピラノース型で存在しうる。もちろん、グルコースは、当業者には知られているとおり、生体に適合する他の形態で処方することもできる。上述のように、グルコース分子中の炭素部位の一つまたは複数を、望みどおりにＣ−１４タグで置き換えることができる。身体はグルコースを代謝する能力を有するので、患者の代謝活性または腫瘍状態を評価するために、放射標識されたアナライトを複数回にわたって連続投与および／または逐次投与（所望の時間間隔で個別に）することができる。ある特定の実施形態では、特定の炭素位置に、例えばＣ−１位、Ｃ−２位、Ｃ−３位、Ｃ−４位、Ｃ−６位またはそれらの組み合わせに、Ｃ−１４ラベルを選択的に選ぶ。特定の実施形態では、生化学プロセスの初期に14ＣＯ2排出を伴う代謝が促進されるように、Ｃ−１４ラベルをＣ−３またはＣ−４に置くことができる。
【００８２】
図２Ｄは、本発明の実施形態に従って代謝活性のデータを得るために行うことができる一連の操作を示している。図に示すように、放射標識またはタグ付きグルコースまたは（生体適合性）グルコース誘導体を被検体に投与する（ブロック２６０）。放射標識グルコースまたは誘導体が少なくとも一つのターゲット領域に送達され、局在化された組織に取り込まれ、および／または体内で構成要素成分に代謝される間に、投与された放射標識グルコースおよび／またはグルコース誘導体に関連するデータを得る（ブロック２６５）。少なくとも一つの標的領域の代謝活性、薬物動態学および／または薬力学を評価するために、データを経時的にモニタリングすることができる（ブロック２７０）。データは腫瘍の代謝状態またはその生化学的代謝活性に関係しうる。ある実施形態では、２つの異なる標的領域（一方は正常組織または非患部組織に関連する領域であり、他方は異常組織または腫瘍組織に関連する領域である）からデータを得ることができる。放射標識グルコースおよび／またはグルコース誘導体が取り込まれ、代謝され、加工されおよび／または身体によって構成要素化学成分に変換される間に、正常組織のデータと異常組織または腫瘍組織のデータとを得て、それらを比較することにより、腫瘍組織または異常組織中に異常なまたは変化した挙動または活性が存在するかどうかを評価することができる（ブロック２６６）。
【００８３】
いずれにせよ、どの操作方法および／またはアナライトを選択するかにかかわらず、ある治療法に応答して起こる生化学的または代謝的変化、有効性または無効性などの相対評価を行うために、とびとびの時点でデータを取得し、それらを比較することができる。別の実施形態では、標的部位での代謝活性および／または放射線レベルの絶対値または定量値を得るために、データを利用することができる。
【００８４】
ある実施形態では、データを複数の異なる標的部位から収集することができる。例えば、腫瘍組織に近接した（腫瘍組織に近い、腫瘍組織に隣接する、または腫瘍組織中の）データおよび正常組織に近接した（典型的には正常組織中の）データを得ることができる。また、関心ある複数の「正常」および／または「標的もしくは異常」組織部位を同時にモニタしてもよい。
【００８５】
インビボで検出されるβ線は、局在化された組織または局在化された領域から放出される放射線に相当する。検出される放射線は、ある時点または経時上のある点における局在化された組織でのアナライトの取り込みおよび／または保持に起因すると考えられる。検出される放射線に関連する選択されたパラメータをモニタリングすることができる。選択されるパラメータには、例えば変化のフラックス、率または加速および／または所望の治療結果の予測に役立つことが確認されているパラメータなど、さまざまなパラメータの一つまたは複数を含めることができる。選択されるパラメータの例は後でさらに論じる。
【００８６】
次に、図３について説明すると、ある実施形態では、本発明は、測定または検出される体内投与された放射線の局在化されたセンサによる定量化を使って、放射免疫学線量計の働きをすることができる。最初に、選択された治療を被検体に投与することができる（ブロック３００）。治療的な放射線治療は、γ、βまたはα放射線を含みうる体内に投与される治療または放射免疫治療であってよい（ブロック３０１）。治療的な放射線治療は、上述のように全身的または局所的に送達することができる。全身送達には、癌性腫瘍または関心ある患部または器官または組織を標的とする遺伝子操作された放射性物質の投与も含めることができる。放射線は体内の標的部位の組織に配置されたインサイチュセンサによってモニタリングすることができる。したがって、標的組織に近接した放射線がインビボで検出され（関心ある組織に隣接した放射線、または関心ある組織内の放射線を含む）、選択された期間にわたってモニタされる（ブロック３１０）。モニタされた放射線データに基づいて治療を評価することができる（ブロック３１５）。評価には、組織が生物細胞プロセス、生物動力学プロセスまたは生化学プロセスに変化を示すかどうか、または選択された治療法に対して所望の応答、取り込み、保持、信号強度または無応答を示すかどうかの決定を含めることができる。放射免疫治療法では、標的部位（所望の治療目標）に到達する放射線の量を定量化することができる。すなわち、標的部位が受け取る線量が患部組織または標的組織での望ましい（典型的には治療）量であったことおよび／または標的部位から離れた部位が受ける線量が適切に低いことを評価または確認するために、モニタされた検出値に基づいて放射線量を定量的に評価することができる（ブロック３２０）。
【００８７】
「組織」という用語は、体内の全物質を包含する。例えば、形態学的に類似する細胞の集合体および体内で一つまたは複数の機能を遂行する細胞間物質（筋、動脈、静脈、血管、組織、骨、骨髄などが挙げられるが、これらには限定されない）ならびに血清、間質液などを包含する。液体または体液検出は、非ファイバー型のセンサよりもファイバー型の検出プローブまたはセンサプローブで測定されるのが、より一般的だろう。
【００８８】
ある実施形態では、標的領域での放射線量の分布を評価するために、複数の放射線センサまたは感知プローブを標的領域内の異なる位置に配置する。別の実施形態では、望ましくない位置に望ましくない量で放射線が過剰投与される可能性を減少させる試みとして、少なくとも一つの放射線センサを、正常組織中、感受性組織中、または標的部位に隣接して配置して、そこに送達される放射線の量をモニタリングすることもできる。この情報により、臨床医は（治療セッション中または治療セッション後に）焦点を合わせ直し、調節し、または治療の強度またはタイプを変更することができる。例えば、多くの医薬製品は、対応する放射標識型に処方して、その医薬を放射標識型として局所的に解析することができるようにすることができる。放射標識型は、親薬物または親化合物と同じまたは実質的に類似する薬理学的活性を有する。
【００８９】
さらに、Ｃ−１４放射標識薬物は、規制審査に際して被検体に対するその生理学的影響を評価する目的で、代謝副産物を解析するために過去に使用されたことがある。典型的には、これらのタイプの研究では、はき出された14ＣＯ2または尿もしくは便試料とシンチレーション液とが使用されてきた。
【００９０】
Ｃ−１４タグ付きで処方することができる化学療法医薬製品の例には、アルキル化剤などの抗新生物剤類、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素剤類、抗生物質類、ホルモン拮抗薬類またはアンドロゲン類、抗アンドロゲン類、抗エストロゲン類、エストロゲン／ナイトロジェン混合物類、エストロゲン類、ゴナドトロピン放出ホルモン類、免疫調節剤類、および他の適切な治療剤類が含まれる。本発明の実施形態によって予想されるとおり、具体的に列挙していない他の製品も使用してよい。表１には、本発明に従って癌治療用に放射標識することができる製品の例をいくつか挙げる。
【００９１】
【表１Ａ】
2005503187.tif 000002
【００９２】
【表１Ｂ】
2005503187.tif 000003
【００９３】
図４Ａは放射線検出システム１０の一実施形態を表す。図に示すように、検出系１０は、操作中はセンサ２５が被検体内の関心ある領域にある組織に近接しているか接触しているような形で被検体内に存在するインビボ無線（遠隔測定）操作用の構成を有する放射線センサ２５を含む。センサ２５は、センサ２５の稼働を指示することができるプロセッサ５０であって、センサ２５から遠隔測定的に送信される検出された信号を受信することができるプロセッサ５０と作動可能に関連づけられる。プロセッサ５０は、（ａ）局在化された組織における放射性または放射標識されたアナライトおよび／またはその放射標識された生化学的構成要素の取り込みおよび／または保持、（ｂ）放射標識されたアナライトおよび／またはその放射標識された生化学的構成要素のインビボ薬物動態学／薬力学、および／または（ｃ）体内に投与された治療放射線量から局在化された組織で受け取られる放射線の線量、の少なくとも一つに関連する選択されたパラメータを解析するコンピュータプログラムコードまたは命令７５と作動可能に関連づけられる。選択されたパラメータのそれぞれは、一つまたは複数の関心ある期間にわたってセンサ２５によって検出される放射線に関連するデータ信号の複数の値または測定値（例えば時間依存的測定プロファイルから選ばれる一つまたは複数の予測変数）に対応する。
【００９４】
ある実施形態では、センサ２５は、生体適合性であり、少なくとも約１日、典型的には少なくとも約１〜３週間にわたって体内に存在する間、作動可能であるように構成される。ある実施形態では、センサ２５は約１〜３ヶ月にわたって体内に存在することができ、（環境に対してバイオシール（bioseal）され、被検体にとって実質的に刺激性でなく邪魔にもならないように、および／または通常の生活活動を不当に妨害しないように）被検体に対して比較的非侵襲的であるように構成される。
【００９５】
図４Ｂに図解するように、センサ２５は、カテーテルなどのハウジングにマウントすることおよび／または身体に挿入されるように構成され外部操作システムに配線（センサからプロセッサまで引いた実線で表す）されている光ファイバープローブであることができる。そのようなシステムは、身体への短期間または短時間配置に特に適し、図４Ａに示す実施形態と同様のデータを収集するように構成させることができる。プローブまたはカテーテルは、手術中に、腹腔内に（腫瘍または標的組織部位が腹腔内に存在する場合）、皮下に、経皮的に、または標的部位への直接注射によって、所望の部位に配置されるように構成させ、そのような大きさに作製することができる。別の実施形態では、カテーテルまたはプローブを、体腔または天然の管腔に誘導または挿入することができる。いずれにせよ、ハウジング、プローブまたはカテーテルは、センサ２５が体内の所望の位置に配置されるまで、体内に誘導される。これらの実施形態では、センサ２５は、外部システムに配線によって接続（および動力供給）され、所望のモニタリング時刻にプロセッサ５０によって稼働することができる。
【００９６】
ある実施形態の場合、システム１０は、検出可能性が改善されるように意図する表面積を与える複数のファイバーまたはファイバーの束を含むセンサプローブを有する光ファイバー型の放射線検出器であることができる。光障害クラッド材を所望の先端部分を除くファイバーの全体に被せて、所望の有効活性検出表面積を規定することができる。１本または複数本のファイバー（またはファイバー束）を使用することができる。例えば、約０．１７ｃｍ2の有効活性表面積が規定されるように、１本の２ｍｍファイバーを活性検出のために露出した長さ約２．２ｍｍのチャンネル増倍管ヘッドに直接接続することができる。適切な活性表面積は約０．１０ｃｍ2〜１ｃｍ2の範囲にありうる。光ファイバーサイズの例には、約２ｍｍ〜約２５０μｍの直径を有するものが含まれる。用途および使用するファイバーの数に応じて、他のサイズを使用してもよい。所望により、反対側の末端部分をアルミニウムまたは遮光材料の薄層でコーティングすることにより、その末端部分を必要に応じて周辺光から遮蔽するか、減光室で測定値を得ることができる。
【００９７】
術中手術用プローブの一例は米国特許第６，０７６，００９号に記載されており、その内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。別の実施形態では、センサ２５は、上記図４Ａに関して説明したように、無線または遠隔測定用埋込可能センサ２５として構成させることができる。適切な埋込可能センサの例については後でさらに論じる。
【００９８】
図５Ａは本発明の別の実施形態の略図である。図に示すように、センサ２５は、被検体内に所望の期間（典型的には約１日〜３ヶ月）にわたって持続的に存在するように、被検体内の所望の標的領域で、被検体に埋め込まれる。システム１０’は読み取り装置６０を含み、読み取り装置６０は、センサ２５の稼働またはセンサ２５からの信号の受信を、無線でまたは遠隔測定的に稼働または開始するように構成される無線読み取り装置であることができる（信号には検出される放射線に対応するデータが含まれる）。１９９９年９月２９日に出願された同時係属中の米国特許出願第０９／４０７，３５９号（その内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）には、適切な遠隔測定構成及びセンサが説明されている。また図５Ａに示すように、放射標識されたアナライト８０は、被検体への注射用に処方することができる液体であってよい。
【００９９】
図５Ｂに本発明のもう一つの実施形態を示す。図に示すように、放射標識されたアナライト８０は、注射器またはＩＶ注射などによる全身注射または局所注射用に処方することができる。このシステムは、センサ２５および増幅器１５２と光学的に通信している光電子増倍管（ＰＭＴ）１５４を含むことができる。このシステムは多チャンネル計数回路１５０およびコンピュータ５０も含むことができる。
【０１００】
本発明は、検出される放射線に関連するデータを収集し、被検体の局在化された領域における放射能の時間依存的測定プロファイルを少なくとも一つは作成することができる。その時間依存的プロファイルを解析することにより、身体および／または標的もしくは局在化された組織における放射標識物質の効力、性能、活性、応答または状態の一つまたは複数に対応する所望の情報を捕捉する一つまたは複数の予測変数またはパラメータを識別または定量化することができる。
【０１０１】
図６Ａ〜６Ｅに関して、解析することまたはモニタリングすることができるパラメータまたは予測変数および時間依存的プロファイルの例が示されている。図６Ａは、検出される放射線が所定のスレショルド値を上回っている期間中に測定値が取得されるように、モニタリングする応答時間を個別化できることを示している（スレショルド値はＸ軸に隣接する破線で表されている）。別の実施形態では、応答またはモニタリング期間（例えば約０．１〜０．２５時間ないし１〜３時間または２４時間以上）を、前もって決定しておくことができる。図に示すように、放射線は期間（ｔ）にわたって検出される。放射線が特定の値（スレショルド値として示しているが、さらに高い値であってもよい）を上回る時間を、局所組織が放射標識されたアナライトまたは放射性アナライトを取り込み、トラップし、または蓄積または保持することができる時間（ｔtrap）と定義することができる。検出される放射線は応答サイクル中の特定の時点（ｔpeak）にピークを有しうる。また、放射線は応答サイクルのうち、ある期間は増加し（ｔinc）、その後の期間は減少しうる（ｔdec）。増加率もしくは減少率またはピークもしくは下限スレショルドに達する時間も、モニタされた値に基づいて計算することができる。さらに、加速または減速または減衰率（モニタした期間中の平均または特定時点における値）を確立することもできる。
【０１０２】
例えば、Ｃ−１４崩壊によるエネルギーは約５５ＫｅＶにピークを有する。一般的に述べると、時間依存的測定プロファイルでは、各「カウント」またはプロファイル中もしくは曲線中の各点は電荷のパルスに対応することができ、電荷のパルスは電荷感知型検出器を使って定量化することができる。ある実施形態では、信号雑音比はさまざまな方法で、例えば暗カウントを低下させるために約１μｓという短い時間枠で信号積分を行うことなどによって、向上させることができる。ある実施形態では、信号パルスの時間分は、約１０ｎｓ以下でありうる。
【０１０３】
身体における臨床結果または臨床性能に対する影響を決定するために、パラメータまたは適当な予測変数の一つまたは組み合わせを相関させ、または統計的に評価することができる。したがって、パラメータは、被検体における局在化された組織の所望の性能、応答または状態（あるいは別の実施形態では、標的治療部位に実際に送達される放射性物質の送達および／またはその量の定量化）の予測に役立つ。
【０１０４】
例えば、ある被検体が比較的長いトラッピング時間を有し、そのために、あるレベルを超える放射線を以前よりも、または同等な被検体よりもまたは臨床データで確立されている時間よりも（絶対的にまたは相対的に）長時間にわたって保持することができる場合、この能力は正の予測因子を表しうる。同様に、減衰率が遅い場合、または応答サイクルにおいてピーク（または飽和に達するまでの時間）に到達するのが遅い場合は、これも正の予測因子を表すか、または有利な治療応答が示されることを表しうる。他の例としては、取り込みが遅いこと、ある代表時点でピーク値からの減少が少ないことが挙げられる。例えば、ある代表時点（例えば被検体への放射標識されたアナライトの投与の開始から０．２５ないし１〜５時間後）で信号が示すピークまたは最大放射能からの低下率が所定のパーセンテージより少ない場合、これは有利な予測因子を表しうる。
【０１０５】
［14Ｃ］グルコースまたはＣ−１４標識グルコース誘導体（デキストラグルコース（ｄｅｘｔｒａｇｌｕｃｏｓｅ）など）に基づくモニタリングの場合、グルコースの代謝または解糖に関連する生化学プロセスは、放射標識成分が投与の時からわずか５〜１０分で排出されるようなプロセスであり、データ収集は短い収集時間中に、例えば最初の０．２５時間中に、例えば放射標識グルコース／グルコース誘導体の投与開始後、約０分に等しい時間付近から約１５分〜１時間までわたる期間中に、多くのデータポイントが得られるように行いうる。
【０１０６】
図６Ｃは生物学的半減期（Ｔ1/2）のモニタリングを表す。所定の時間より長い生物学的半減期は、さらなる有利なまたは正の予測因子でありうる。いくつかの正の予測因子が存在することは、有利な治療の好機であるという特に信頼のおける表示になりうる。
【０１０７】
図６Ｂは標的部位が受ける放射線量を計算するために曲線下面積を使用できることを図解している。他の線量相関または計算手段も使用することができる。図６Ｅは、信号をモニタし、それを数学的に積分した後、（１次）導関数を数学的に求めて、それに伴う経時的な濃度の変化率を表しうることを図解している。図に示す実施形態では、一例として、図６Ｅの線の形状は、振幅値を考慮せずに単位なしで表しているが、図６Ａのプロファイルの導関数に相当する。活性は経時的なカウント（Ｃ）（上述のように小さいパルス状の間隔で採取される）に対応する。もちろん、他のパラメータおよび定量化または評価処理方法も、所望するその用途および情報に応じて使用することができる。
【０１０８】
図６Ｄは、本システムにより、それぞれが所望のモニタリング期間に対応する複数の異なるデータセットを取得できることを示している。図に示すように、時間的に分離した３つの異なる応答期間をモニタリングする。第三応答期間には、検出される放射線が増加する様子が示されており、このようなことは、強化された治療または有利な治療が識別される場合に起こりうる。これらのモニタリング手法は、各治療に先立って実施するか、または好ましい治療ウィンドウ（treatment window）が示されるまで数回遂行することができる。モニタリングは、（例えば外部放射線を標的部位に誘導することなどによって）薬物取り込みに対する標的領域の受容性を高めるためのステップを全て実行した後に、遂行することもできる。
【０１０９】
検出される信号の相対値または絶対値を使って、その部位での放射線の強度を評価し、放射線の量を定量化することができる（例えば放射線を導入する前に測定を行ってベースライン指標とし、それを使ってバックグラウンド情報を相殺すること、または２つの測定値の比を使うことなどによる）。
【０１１０】
図６Ｆは、組織における放射線の取り込みおよび／または保持に関連する時間依存的測定プロファイルから採用される少なくとも一つの予測変数を使用する（好ましくはコンピュータプログラムによって行われる）方法のフローチャートである。予測変数は、本発明の実施形態に従って治療決定を下すために生物動力学的応答（これは被検体の生物学的または生理学的機能の変化を意味することができる）が有利であるかどうかを決定するための複数の計算された動態因子であることができる。図に示すように、放射線の取り込みおよび／または保持に関連する少なくとも一つの予測変数（複数の予測動態因子であることができる）が決定される（ブロック３００）。予測変数は上述したものまたは他のパラメータの一つであることができる。次に、本方法では、被検体の代謝活性（ブロック３０５）、および／または被検体の生物動力学的応答が有利であるかどうか（ブロック３１０）を評価する。そうである場合は、ある実施形態では、所望の治療を被検体に送達することができる（ブロック３２０）。そうでない場合は、有利な治療応答が得られる可能性を増やす試みとして、治療を遅らせるまたは延期するか、変更することができる（ブロック３３０）。この方法では、利用可能な治療タイプを考慮し、腫瘍タイプ、動態または活性に基づく予測因子、または他の患者情報（例えば年齢、治療回数（例えば一次治療か、二次治療か、三次治療か））などに基づいて、臨床的に満足のいく結果が達成される可能性がより高いものを選択することもできる。これに代えて、またはこれに加えて、代謝評価（ブロック３０５）は、薬物動態学的データを研究または評価するため（ブロック３０６）および／または計画されたまたは送達された治療法の効力を評価するため（ブロック３０７）に使用することができる。
【０１１１】
本発明の実施形態によって考えられる検出システムは、いくつかの適切な構成に構成することができる。例えば、システム１０は、（ａ）図５Ｂおよび図１０Ａに示すような、外部に位置する操作電子機器を含むファイバーに基づくシステムとして、（ｂ）図９（集合フォトダイオードに光をフィードバックすることができるシンチレータと光ファイバーとを使った間接検出）および図１０Ｂ（検出器結晶などによる直接β線）に示すような、複合埋込可能部品システムとして、（ｃ）図１０Ｃ（図１０Ｂと同様に、β線を電気的に測定される電子−正孔対に直接変換することができる直接検出器として使用される半導体）に示すような、外部読み取り装置に遠隔測定的につながっている単一埋込可能ユニットとして、および（ｄ）図７（埋込可能ユニットの本体はシンチレータであり、フォトダイオードと光学的に通信している）に示すような、間接検出器を有する単一埋込可能ユニットとして構成させることができる。本明細書に記載のシステムまたは選択される部品の組み合わせも使用することができる。ある実施形態では、体内の２以上の位置で放射線をモニタリングするために、複数の感知プローブ（直接および／または間接）を中央または単一外部読み取り装置と共に使用する。
【０１１２】
一般的に述べると、固体検出器を使って電離放射線を測定するための一次的手段は２つある。すなわち直接変換と間接変換である。上述のように、本発明の実施形態の放射線センサ２５は、直接または間接検出用の構成をとることができる。直接変換では電離放射線そのものが検出器の一領域に電子・正孔対を生成する。これらの電荷は、バイアス電界によって分離し、装置を通るまたは装置内の電流として集めることができる。間接変換では、電離放射線をシンチレータで光に変換し、その光を上述の対生成が関わる機構によって検出する。
【０１１３】
したがって、検出システム１０および／または付随するセンサ２５は、物理的および／または操作的に、多くの適切な形式で構成させることができる。例えば、図１０Ａを参照しながら説明すると、検出システム１０のセンサ２５は、体外に置かれた検出器１０Ｄにつながる経皮または体内シンチレーションファイバーが一時的に設置されるような構成にすることができる。すなわち、センサ２５は体外に置かれた検出器１０Ｄに光信号を直接中継する。図１０Ａに示す実施形態では、外部検出器１０Ｄは、破線の内側に描いた部品を含む。他の構成の検出器１０Ｄを使用することもできる。この実施形態ではサイズを小さくし、患者内に挿入または設置される装置部分の電子操作上の複雑さを減らすことができる。
【０１１４】
図１０Ｂに示すように、別の実施形態では、標的組織と接触するように被検体の体内に独立して配置することができる少なくとも一つのセンサヘッド（プローブ本体）２５ｓを使って、完全に埋込可能なセンサアセンブリ２５を構成させることもできる。センサまたはプローブ本体２５ｓは、１本または複数本のファイバまたはワイヤ２５ｗによってプロセッサ本体２５ｐに接続され、典型的には皮膚表面近くにあるプローブ本体２５ｓから離して（皮下に）埋め込むことができる。皮下に埋め込む例を図示しているが、プロセッサ本体２５ｐは、被検体の皮膚上に、体外に取り付けて、外部生体適合性被覆で所定の位置に固定してもよい。プロセッサ本体２５ｐは、無線送信／受信回路の大半を含み、外部読み取り装置６０と通信するように構成させることができる。内部プロセッサ本体２５ｐは、差動受信機２５1、増幅器パルス波形器２５2、変調器２５3、および外部読み取り装置６０中の同様の部品と磁気的に接続することが可能なループアンテナ２５4を含むことができる。プロセッサ本体２５ｐはセンサ２５ｓに動力を供給し、および／または外部読み取り装置６０と通信または連携するように構成される他の部品を含むこともできる。プローブ本体またはセンサ２５ｓは、検出器結晶２５s1および電荷増幅器／バイアスネットワーク線、ドライバー２５s2などの能動感知部品を含むことができる。外部読み取り装置６０は遠隔測定用アンテナおよびプロセッサ５０を含む。
【０１１５】
さらに別の実施形態では、図１０Ｃに示すように、センサ２５は、直接β線検出器２５ｓとして示す能動センサと、外部読み取り装置と無線で通信し放射線データを収集するように構成される操作および通信電子機器２５ｅとを含む単一体である。単一体は、放射線の直接検出に適した構成を有し、小型化され、標的組織内に埋め込むことができる生体適合性の密閉したガラス製または適切な材料製のハウジング２５ｃに収納することができる。サポート電子機器２５ｅは、回路基盤２５sub上に置くことができる。埋込可能ユニット２５は、外部通信操作を促進するために、フェライト磁心を含んでもよい。放射線センサ２５は、被検体の体内に、手術または注射によって埋め込むか、医用套管針を通して挿入することができる。放射線センサ２５は、例えば幅約２〜３ｍｍ（以下）および長さ約１０〜２０ｍｍ、典型的には２５ｍｍ未満のサイズに小型化することができる。図１０Ｂおよび１０Ｃに示す埋込可能型のそれぞれは、長期インビボ設置にとりわけ適することがある。
【０１１６】
埋込可能センサ２５構成のあるものについては、埋込可能センサ２５の近傍に置かれたＲＦ場の誘導結合によって、操作動力を供給しうる。これは、典型的には、所望の動力場を生成することができ、センサ２５からの信号を受信する読み取り装置６０（図５Ａ）によって供給される（送信機能と受信機能の両方を含む装置は「トランスポンダー」と呼ぶことができる）。これに代えて（またはこれに加えて）、埋込可能センサ２５は、内部に装備された電池を動力源として使用してもよい（図なし）。参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第０９／４０７，３５９号を参照されたい。ある実施形態では、情報を発信すると共に、センサ２５に動力を供給し（誘導駆動型の場合）、検出される放射線信号を受信するように、読み取り装置６０（図５Ａ）を構成させることができる（すなわち「両方向」システム）。
【０１１７】
図７は、間接変換センサ２５を示す。図７について説明すると、ここには代替埋込可能な放射線センサ２５の一例が図解されている。放射線センサ２５は、被検体の身体に手術によって埋め込むか、医用套管針を通して挿入することができる。上記と同様に、放射線センサ２５は、例えば幅約２〜３ｍｍ（以下）および長さ約１０〜２０ｍｍ、典型的には２５ｍｍ未満のサイズに、小型化することができる。図７に示す放射線センサ２５は、検出または測定される放射線を表すアナログ信号またはデジタル信号を発生させることによって電離放射線を測定または検出するように構成される。
【０１１８】
ある実施形態では、センサ２５は、能動センサとして、フォトダイオードまたは類似の半導体素子を含むことができる。適切な能動センサの例としては、例えば光起電モードで作動するシリコンフォトダイオード、逆バイアスモードで作動するシリコンフォトダイオード、アバランシェモードで作動するシリコンフォトダイオード、アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）、ガイガーモードのＡＰＤ、シリコンＰＩＮダイオード、電荷結合素子（ＣＣＤ）、ガリウムヒ素からなる他のフォトダイオードまたは放射線センサ、ＩＩａ型天然およびＣＶＤダイヤモンド、ＧａＮ、ＳｉＣ、ＣｄＺｉｎｃＴ（「ＣＺＴ」）ならびに電離箱および小型電子増倍管、光電子増倍管装置を挙げることができるが、これらに限るわけではない。
【０１１９】
図７に示す実施形態では、センサ２５の本体をシンチレーション材料２８から所望の形状に成形しうる。図に示す実施形態では、小型化された細長い円柱状の本体２５ｂを使って、内部の回路が保持されている。本体２５ｂの内面および外面２５ｉおよび２５ｏは反射材２５ｒを含む。図に示すように、ある実施形態では、センサ２５の本体の周囲全体がシンチレータとして作用できる。反射材２５ｒはシンチレータ材の外壁および内壁を包むように配置することができる。反射材２５ｒは、真空蒸着、塗布、噴霧などのさまざまな技術により、シンチレータ材上に形成させることができる。反射面２５ｒは、光ガイドまたは光チャンネル３３の境界を規定する。この光ガイドまたは光チャンネル３３は、操作時に、電離放射線の変換によって生成した光を捕捉し、反射コーティングを有さない少なくとも一つの「衝突」点または検出点２６に導いて、光が光チャンネル３３を出て、少なくとも一つの近接して配置された光検出器３０に入るのを可能にする。
【０１２０】
図に示すように、センサ２５は２つの相対する光入力点２６を有し、そのそれぞれがそれぞれの光検出器、例えば光検出器３０の一つと、光学的に連絡している。光検出器３０は、装置の本体に沿って軸方向に伸びる対称線の両側に、回路基盤３２上に存在する。屈折率整合材を、フォトダイオード３０の光入射面と、光ガイドの出口部分２６との間に配置することができる。屈折率整合材は、光ガイドの出口部分２６上に形成させることができ、またはその間に挟まれるフィルムまたはパッドとして形成させることもできる。屈折率整合材は、その屈折率がシンチレーション材とフォトダイオードの入射面または前面３０ｆを形成する材料との屈折率の平均値に近くなるように選択することができる（および典型的には実質的に空気と異なるような）。上述のように、ある実施形態では、放射線センサ２５は、約５５ＫｅＶのレベルでピーク放射線を検出するように構成される。放射線センサは、約２０〜１０００カウント毎秒またはそれ以上を与えるように操作することができる。例えば、１６６ｎＣｉ／ｃｃおよび約２ｃｍ検出器（活性表面）領域の場合、放射線センサ２５は約３０カウント毎秒を与えるだろう。
【０１２１】
フェライト磁心インダクター４０は、センサ本体２５ｂの空洞内に、フォトダイオード３０から離して配置される。さらなるサポートまたは部品３５を回路基盤に装備して、操作上のサポートまたは機械的サポートとすることができる。
【０１２２】
他の適切な形状を使用して光ガイドまたは光チャンネル３３を形成させることもできる。図８Ａは、光ガイドチャンネル３３の一端にある光出口部分２６に置かれた単一のフォトダイオード３０を図示している。図８Ｂは、センサの本体２５ｂの末端部分にある光出口部分２６を図示している。
【０１２３】
図９Ａは、それぞれが可撓性アーム２５ａｒｍ上にある複数の放射線プローブ２５ｐを有しているセンサ２５’を使って、身体の所望の領域内の異なる領域で検出することができることを表している。放射線センサ２５’は埋込可能であって、フェライト磁心インダクター（動力／送信付属体として働く）を収容する中央本体２５ｓを有し、末端プローブ２５ｐは光ガイドおよびシンチレータを備えていて、主本体に接続されている。プローブのアーム２５ａｒｍは、光が中央本体２５ｓ中の選択されたフォトダイオードに伝送されるように（プローブは中央本体中の選択されたフォトダイオードと光学的に通信するように構成されている）、反射材で覆うことができる。上述のように、放射線センサ２５、２５’は、カテーテルまたはプローブ上に配置することもできる。この実施形態では、センサ２５、２５’は、体内の所定の位置では、それぞれ（プローブまたはセンサの活性部分）が被検体内の所望の標的領域に暴露されてシンチレータ材料が放射線によって活性化されうるような形で、カテーテルまたはプローブの周囲部分上に存在することができる。
【０１２４】
図９Ｂは、センサ２５’’が、腫瘍塊中に配した複数の光ファイバーセグメントまたはリード線１２５を有するセンサ本体２５ｂも含みうることを示している。光ファイバリード線１２５は、上述のようにシンチレータ材料でコーティングして、標的部位から放出された光をセンサ本体２５ｂに向けて収集し、捕捉し、中継するために使用することができる。ＰＭＴ、フォトアバランシェ検出器などを含むようにまたはそれらと光学的に通信するように構成させることができるセンサ本体２５ｂ内の一つまたは複数の能動感知領域に同時に集められる光について、各リード線１２５を個別にポーリングすることができる。
【０１２５】
以下の限定を目的とするものではない実施例で、本発明をより詳しく説明する。
【実施例】
【０１２６】
Ｃ−１４標識グルコース（Ａｍｅｒｈｓａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈから入手できる）からのβ線を検出するために、経皮設置に適した光ファイバープローブを光電子増倍管と共に使用した。市販のチャンネル増倍管（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製モデルＣ９４３Ｐ）を、シンチレーションファイバーの小アレイ（Ｂｉｃｒｏｎ製）と共に使用した。ファイバーを緩く束ねて保持コレットに入れ、エポキシ（ＥＰＯ−ＴＥＫ  ３０１）で所定の位置に固定した。次に、試料表面を磨いて、残存エポキシをファイバーの露出面から除去した。ファイバー束の活性領域は約０．１７ｃｍ2だった。典型的には、活性表面は少なくとも約０．１０〜１ｃｍ2である。ファイバー束の反対の末端を、光学セメントでチャンネル増倍管の表面に接続した。動力源、チャンネル増倍管およびファイバー束検出器で、システムを組み立てた。
【０１２７】
Ｃ−１４標識グルコースを約５０〜２００μＣｉ／ｍｌの濃度で使用し、ファイバーの先端を、遮光した密閉箱の中で、溶液に暴露した。β崩壊によるチャンネル増倍管からの電流パルスを（Ａｍｐｔｅｋ製増幅器モデルＡ１０１を使って）増幅し、ＴＴＬパルスとして送った。ＬａｂＶｉｅｗ装置（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）を使って、単位時間あたりのカウント数を記録またはモニタした。チャンネル増倍管からのカウントに対してパルス高解析は行わなかった。約８５０カウント毎秒を記録したが、バックグラウンドカウントは約２５カウント毎秒未満だった。
【０１２８】
Ｃ−１４崩壊によるエネルギースペクトルは５５ＫｅＶにピークを有する。水中でのＣ−１４β線の平均飛程は約５０μｍであると考えられる。ファイバー束の有効表面積を使うと、観察される計数率は、５０μｍの有効検出厚と合致した。すなわち、ファイバーに到達するβ線の水による減衰は、記載の活性をファイバーの露出面上の厚さ５０μｍの均一な層に存在させることに相当する。
【０１２９】
表面積の大小によって、検出器感度に影響を与えることができる。操作中は、各カウントが電荷のパルスに対応し、この電荷は電荷感知型検出器を使って定量化することができる。信号雑音比は、１〜１００μｓの範囲の短い時間ウィンドウで、より一般的には暗カウントが減少するようにこの範囲の下限近くの時間ウィンドウで、信号を積分することよって向上させることができる。信号パルスの継続時間は約１０ｎｓ未満でありうる。
【０１３０】
インビボ評価の場合は、１本の２ｍｍファイバー束を、進入部位の小さい切開を通して所定の位置に挿入することができる。中実の取り外し可能な部品を取り付けた１３ゲージ針を切開部分に挿入することができる。この中実部品は取り外して、ファイバーまたはファイバー束に置き換えることができる。適当な位置についたら、保持部品を適用して所定の位置に固定し（縫合、手術用接着剤など）、針を取り除くことができる。標識グルコースは、試験動物（ラットなど）の尾静脈に単回ボーラス注射することができる。総活性は上述のＳＮＲに基づいて約１〜１０ｍＣｉの範囲をとりうる。血流中を数回通過した後、Ｃ−１４の組織レベルが上昇するだろう（投与の約２〜３分後）。ファイバー束によって検出され、光電子増倍管に中継される放射線は、被検体と腫瘍の間の生物動力学または薬物動態学の個体差を評価するために、濃度がカウント毎秒で初期値の約１０％に低下するまでモニタリングすることができる。
【０１３１】
単一または二重プローブセンサを使った実験によって、インビボ応答データを得た。インビボ実験で使用した放射標識されたアナライトには、14Ｃ−２ＤＧ（Ｃ−１４標識２−デオキシグルコース）および14Ｃ−５ＦＵ（Ｃ−１４標識５−フルオロウラシル、化学療法細胞毒性物質）が含まれる。
【０１３２】
図１１Ａは、約８５分のモニタ期間にわたって測定した応答プロファイルグラフ（経時的な（スレショルドを上回る）積分カウント数のプロファイル）を表す（試験番号２）。カウント数は３０秒／サンプルカウント時間枠で測定した。この実験では、Ｆｉｓｈｅｒ３４４ラットの背中の「正常」または非癌性組織の皮下に、光ファイバープローブを配置した。線量５０μＣｉの14Ｃ−２ＤＧを尾静脈に注射した。データを約８５分間モニタした。図に示すように、カウント数は注射後に増加し、注射の時点（モニタリング期間に入ってから約３５分）から約１０分でプラトーに達した。グラフの最初の部分は「ベースライン」または暗電流を表す値を有する。ポイント「７０」付近（約３５分に相当）で注射を行うと、ポイント「９０」付近（約４５分に相当）でプラトーになるまで取り込みが続く。
【０１３３】
図１１Ｂ〜１１Ｃは、１９０グラムの雌Ｆｉｓｈｅｒ３４４ラットの正常組織の皮下に置いた２つのプローブ（一方は側腹／鼠径部に置き、もう一方は肩甲骨に置いた）を使って得たデータのグラフを表す（試験番号４）。グラフは、１マークあたり９０秒での経時的μＣｉ／ｍｌを表す。上側の線は肩甲骨で得たデータに相当し、下側の線は側腹部で得たデータに相当する。この実験では、２００μＣｉの14Ｃ  ２−ＤＧを、腹腔内（ＩＰ）注射により、ボーラス投与した。データは約９６分間モニタした。図に示すように、肩甲骨領域では側腹部よりも高い濃度が得られた。このデータは、インビボ濃度データの薬物動態のモデル化が可能であることを裏付けている。
【０１３４】
図１１Ｃは、時間に対する図１１Ｂの側腹部正常組織データ（鼠蹊部からのデータ）（μＣｉ／ｍｌ対時間（分））の薬物動態モデルフィットのグラフである。三角形のポイントは観測データを表し、線は予測値を表す。図に示すように、最初の１０分間に検出される信号またはカウントの値には有意な増加が見られ、１０〜３０分の領域では次第に緩やかな傾斜の取り込みに変化し、その後、曲線中の約３５分の時点で実質的に平坦な領域になり、それが６０分領域あたりまで続いた後、線は漸減すると予想される。グラフ中のピークまたは最高点には、グラフ上の観測点によれば２０〜５０分領域で到達する。図１１Ｃでは、１コンパートメントＰＫモデルを使用し、一次投入速度論および一次除去速度論で予測データを生成した。この統計モデルを使って、側腹／鼠蹊部プローブから得られた観測値を上述の特徴を有するモデルを使って予測することができる値に対してモデル化した。他の統計関数を使って予測モデルを開発してもよい。モデルからの逸脱は、成長、寛解または殺滅および／または変則的な代謝または応答挙動などの腫瘍状態を評価するために使用することができる。
【０１３５】
図１１Ｄは他の２つの試験（Ｄ＃２およびＤ＃３と呼ぶ）のグラフである。これらの試験ではそれぞれ２００μＣｉの14Ｃ−２ＤＧを使用し、これを１８０ｇのラットにＩＶ投与して、サンプリング期間中の９０秒あたりに得られる積分カウント数をモニタした（時間軸上に表示するマークはそれぞれ一つにつき９０秒である）。図に示すように、２つのプローブを使って、正常組織（Ｄ＃２Ｎ、Ｄ＃３Ｎ）と腫瘍組織（Ｄ＃２Ｔ、Ｄ＃３Ｔ）の両方で応答データを収集した。
【０１３６】
図１２Ａは、二重プローブ試験構成によって得た、腫瘍を有する２７０ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットにおける２つの位置でのデータの応答プロファイルのグラフである（試験番号５）。この場合も、２つのプローブのうちの一つはラットの肩甲骨組織（腫瘍内）の皮下に置き、もう一つは側腹部（正常組織）に置いた。線量２５０μＣｉの14Ｃ標識５ＦＵを腹腔内注射によって投与した。データを約１００分間モニタした。図１２Ａは、経時的（分）な放射標識されたアナライトの濃度（μＣｉ）のグラフであり、14Ｃ−５ＦＵは注射後に比較的ゆっくりと側腹部組織および肩甲骨腫瘍に吸収されることを表している。14Ｃ−５ＦＵの濃度および取り込みプロファイルはどちらの位置でも同様である。取り込みプロファイルは、Ｍａｈｔｅｍｅら，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１８：９４３−５０，１９９８（ラットにおけるオートラジオグラフィー研究が説明されている）に記載の結果と一致している。図１２Ａに示すように、14Ｃ濃度は注射の時点から約９０〜１００分後も上昇を続けている。
【０１３７】
図１２Ｂは、３００グラムのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットの尾静脈へのＩＶによって投与された線量１２０μＣｉの14Ｃ−５ＦＵの経時的（分）な濃度（μＣｉ）の応答プロファイルである（試験番号６）。この場合も、２つのプローブをラットの皮下に置き、一つは側腹部（腫瘍組織内）に、もう一つは肩甲骨の正常組織内に設置した。この被検体を注射後約７０分間モニタした。このグラフは、14Ｃ−５ＦＵ取り込みが注射後短時間で測定可能または検出可能になること、および濃度が投与後約１０〜３０分以内にピークに達することを示している。上側の線は、側腹部（腫瘍組織）を表し、下側の線は正常肩甲骨組織を表す。グラフ中の２つの線を比較すると、この実験で14Ｃ濃度レベルがピークに達するのは、正常組織より腫瘍組織の方が早いことがわかる。
【０１３８】
グルコース系放射標識されたアナライトは、代謝活性および／または腫瘍応答を評価するために、治療期間中に複数回投与することができると考えられる。また、放射標識グルコース（または他の代謝産物）は、治療剤（これも放射標識されていてよい）と共に、典型的にはそれぞれ異なる時刻に、投与することができる。
【０１３９】
要約すると、ある実施形態では、本発明は、代謝応答または代謝活性を評価するために使用することができ、および／または、治療用量を投与する前に、より有利な治療期間または薬物に対して被検体が示しそうな親和力または感受性を識別するのに役立ちうる。データは、所望のモニタリング期間中の断続的、間欠的または実質上連続的なモニタリングによって、実質上リアルタイムに取得して、一つまたは複数の関心ある標的領域の生化学的、生理学的および／または代謝的挙動に関する情報を得ることができる。そのようなデータは、（ａ）単独療法または併用療法（例えばどの治療法を先に行うべきか、または両者を同時に送達するべきか、互いに近接して送達するべきかなど）、（ｂ）薬物動態学／薬力学、（ｃ）代謝活性または代謝機能の変化または状態、（ｄ）腫瘍の応答または状態、および（ｅ）創薬プログラム、前臨床試験または臨床試験における薬物挙動を評価するために利用することができる。
【０１４０】
計画された治療のタイミングおよび毒性に関する経験的プロトコルによって、悪性細胞集団に対する正の治療影響よりも正常組織に対する損傷の方が大きいかもしれない細胞毒性物質の送達を導く可能性のある従来の治療とは異なり、本発明のある実施形態では、悪性細胞集団内で起こる治療中の動的変化に基づいて、個人に特化させた治療が可能である。主治医および臨床医がこの情報を入手できるようにすれば、主治医および臨床医は、明らかになった悪性細胞と正常細胞との相違を利用することができるようになり、したがって治療方法を改善して、より良い結果を達成することができるようになる。
【０１４１】
上記の説明は本発明の例示であって、本発明の限定であるとみなしてはならない。本発明の代表的な実施形態をいくつか説明したが、これらの代表的な実施形態には本発明の新規な教示および利点から著しく逸脱することなく多くの変更態様が可能であることは、当業者にはすぐに理解されるだろう。したがって、そのような変更態様はすべて、特許請求の範囲に定める本発明の範囲に包含されるものとする。特許請求の範囲において、ミーンズ・プラス・ファンクション（ｍｅａｎｓ−ｐｌｕｓ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）節は、記載の機能を果たすと本明細書で説明する構造を包含すると共に、構造的な均等物だけでなく均等な構造をも包含するものとする。したがって、上記の説明は本発明の例示であって、開示した具体的実施形態に限定されると解釈してはならず、開示した実施形態に対する変更ならびに他の実施形態は、本願特許請求の範囲に包含されるものとすることを理解すべきである。本発明は特許請求の範囲によって特定され、特許請求の範囲の均等物は本発明に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】本発明の実施形態による操作方法のブロック線図。
【図２Ａ】本発明の実施形態によるもう一つの操作方法のブロック線図。
【図２Ｂ】本発明の実施形態によるもう一つの操作方法のブロック線図。
【図２Ｃ】本発明の実施形態に従って放射標識することができるグルコース化学構造の一例。
【図２Ｄ】本発明の実施形態によるもう一つの操作方法のブロック線図。
【図３】本発明の実施形態によるもう一つの生理学的または生物学的評価方法のブロック線図。
【図４Ａ】本発明の実施形態に従って無線センサを使用するシステムの概略図。
【図４Ｂ】図４Ａに示すシステムと同様のシステムであるが、本発明の実施形態による代替的センサ／システム構成（有線）を有するシステムの概略図。
【図５Ａ】本発明の実施形態によるインビボに置かれた放射線センサおよび付随するモニタリングシステムの概略図。
【図５Ｂ】経皮、管腔内または体腔内カテーテルまたはプローブ型センサとして構成させることができる本発明による検出システムの概略図。
【図６】図６Ａ〜図６Ｅは、本発明の実施形態に従ってモニタリングすることができる経時的放射能測定値または時間依存的測定プロファイルのシミュレーション図または予測図である。図６Ａおよび図６Ｃはいくつかの予測変数または動態パラメータを例にした時間依存的測定プロファイルを表す。図６Ｂは、線量が測定プロファイルの曲線下面積の数学的積分に基づきうることを表す。図６Ｅは、線量評価のためにカウント毎秒の一次導関数を数学的に導出できることを表す。図６Ｄは、局在化された組織での薬物の状態または受容性／感受性または性能を評価するために実質上リアルタイムなまたは動的な情報が得られるように、局在化された組織で異なる時点または評価期間に複数の時間依存的プロファイルを得ることができることを示している。図６Ｆは、本発明の実施形態に従ってある生物動力学的応答が治療決定を下すのに有利であるかどうかを決定するために、計算された動態因子または一つもしくは複数の予測変数を使用する方法のフローチャートである。
【図７】本発明の実施形態による埋込可能な放射線センサの断面図。
【図８Ａ】本発明の放射線センサの別実施形態の部分断面図。
【図８Ｂ】本発明の放射線センサのさらなる実施形態の部分断面図。
【図９Ａ】本発明の実施形態に従って複数の放射能感知プローブを有するセンサの概略図。
【図９Ｂ】本発明の実施形態に従って光を中継するために使用される複数の光ファイバーリード線を有するセンサの概略図。
【図１０Ａ】本発明の実施形態に従ってβ分光信号を評価するために使用される光ファイバーシステムの図。
【図１０Ｂ】体内に投与されたβ線に関連するデータを取得するために使用される埋込可能な無線システムの図。
【図１０Ｃ】本発明の実施形態に従って体内に投与されたβ線を検出するように構成される埋込可能な無線センサの大きく拡大した正面図。
【図１１Ａ】本発明の実施形態による放射標識されたアナライトの経時的な濃度または取り込みの代表的インビボ応答プロファイルのグラフ。
【図１１Ｂ】本発明の実施形態による放射標識されたアナライトの経時的な濃度または取り込みのもう一つの代表的インビボ応答プロファイルのグラフ。
【図１１Ｃ】本発明の実施形態による図１１Ｂの側腹／鼠蹊部プローブ領域の観察結果と比較した予測値の統計モデルのグラフ。
【図１１Ｄ】本発明の実施形態による放射標識されたアナライトの経時的カウント数のさらなる代表的インビボ応答プロファイルのグラフ。
【図１２Ａ】本発明の実施形態による放射標識されたアナライトの経時的な濃度または取り込みのもう一つの代表的インビボ応答プロファイルのグラフ。
【図１２Ｂ】本発明の実施形態による放射標識されたアナライトの経時的な濃度または取り込みのもう一つの代表的インビボ応答プロファイルのグラフ。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ−６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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