(57)【要約】種々の代謝障害（例えば、インシュリン耐性症候群、糖尿病、高脂質血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム硬化、および動脈硬化）の処置に有用な化合物が、開示される。生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：【化１】2005501012.tif 000447の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ９は、水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＯＲ１であるか；Ｘは−ＣＨ２ＣＲ１２ＣＲ１３−またはＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、ＱはＯＲ１であるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＱはＮＲ１０Ｒ１１である、薬剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
【化１】
2005501012.tif 000351
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式Ｉの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている、ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＯＲ１であり、そしてＲ１はエチルであるか；Ｘは−ＣＨ２ＣＲ１２ＣＲ１３−またはＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であって、Ｒ１２およびＲ１３の各々が、独立して、水素またはメチルであり、ＱはＯＲ１であり、そしてＲ１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＱはＮＲ１０Ｒ１１であって、Ｒ１０およびＲ１１の一方が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、他方は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
【請求項２】
請求項１に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
【化２】
2005501012.tif 000352
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：
ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式Ｉの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている、ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はエチルであるか；またはＸは−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
【請求項３】
Ｒ１が水素またはエチルである、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
ｑが２０である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項６】
Ａが、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルである、請求項２に記載の薬剤。
【請求項７】
各ハロが、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
フェニル環Ａ上の各ハロ置換基がフルオロである、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
フェニル環Ａが、２個のフルオロ基で置換される、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記アルキルまたはアルコキシが、１個の炭素原子を有する、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１１】
Ａが、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルが非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチルにより一置換されている、請求項２に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記シクロアルキルが非置換であるか、または式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合された前記環炭素に隣接する１つもしくは両方の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチルにより一置換されている、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
Ａが非置換シクロプロピルである、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
ｑが１であり、そしてＲ５がメチルである、請求項２に記載の薬剤。
【請求項１５】
請求項２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
【化３】
2005501012.tif 000353
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択され；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はエチルであるか；またはＸは−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
【請求項１６】
Ｒ１が水素またはエチルである、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１７】
前記化合物が、４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）］−４−オキソ酪酸である、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記化合物が、（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１９】
前記化合物が、４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項２０】
請求項１５に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
【化４】
2005501012.tif 000354
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは１であり、Ｒ１はエチルであるか；または、ｐは２であり、Ｒ１は水素もしくは１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、薬剤。
【請求項２１】
Ｒ１が水素またはエチルである、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
前記化合物が、４−［３−（２，６−（ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が水素またはハロであり、そして他方がハロである、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記化合物が、４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項２５】
前記化合物が、４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項２６】
前記化合物が、４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項２７】
Ｒ２がフルオロであり、そしてＲ３が水素である、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項２８】
前記化合物が、４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項２９】
前記化合物が、４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項３０】
前記化合物が、エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートである、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項３１】
前記化合物が、エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートである、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項３２】
Ｒ２がフルオロであり、そしてＲ３がフルオロである、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項３３】
前記化合物が、４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項３２に記載の薬剤。
【請求項３４】
前記化合物が、４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項３２に記載の薬剤。
【請求項３５】
前記化合物が、エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３−オキソブチレートである、請求項３２に記載の薬剤。
【請求項３６】
Ｒ２がメチルである、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項３７】
前記化合物が、４−（３−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３８】
前記化合物が、エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートである、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３９】
前記化合物が、−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項４０】
前記化合物が、４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４１】
Ａが２，６−ジメチルフェニルであり；ｔが０であり、ｑが０であり、ｎが１であり、ｍが０であり、ｘが−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ１２が水素であり、そしてＲ１３が水素である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４２】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，２−ジメチル酪酸である、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４３】
前記化合物が、４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸である、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４４】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタンカルボヒドロキサム酸である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４５】
前記化合物が、−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルアミドである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４６】
請求項３２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
【化５】
2005501012.tif 000355
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１は、Ｈまたは１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
【請求項４７】
前記化合物が、４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項４６に記載の薬剤。
【請求項４８】
前記化合物が、エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートである、請求項４６に記載の薬剤。
【請求項４９】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項４６に記載の薬剤。
【請求項５０】
前記化合物が、４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項４６に記載の薬剤。
【請求項５１】
Ｒ２およびＲ３のうちの一方がメチル、メトキシ、またはペルフルオロメチルであり、そして他方が水素またはメチルである、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項５２】
Ｒ２がメチル、メトキシ、またはペルフルオロメチルであり、そしてＲ３が水素である、請求項５１に記載の薬剤。
【請求項５３】
前記化合物が、４−（４−（２−メチルオキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５４】
前記化合物が、４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５５】
前記化合物が、４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５６】
前記化合物が、エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートである、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５７】
前記化合物が、４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５８】
Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３がメチルである、請求項５１に記載の薬剤。
【請求項５９】
前記化合物が、４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項５８に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項５８に記載の薬剤。
【請求項６１】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が水素である、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項６２】
前記化合物が、４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項６１に記載の薬剤。
【請求項６３】
請求項２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
【化６】
2005501012.tif 000356
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｈまたは１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
【請求項６４】
Ｒ１が水素またはエチルである、請求項６３に記載の薬剤。
【請求項６５】
前記化合物が、４−（４−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６６】
前記化合物が、４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６７】
請求項２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
【化７】
2005501012.tif 000357
の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式ＩＣの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている、薬剤。
【請求項６８】
Ｒ１が水素またはエチルである、請求項６７に記載の薬剤。
【請求項６９】
前記化合物が、４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項６８に記載の薬剤。
【請求項７０】
前記化合物が、４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項６８に記載の薬剤。
【請求項７１】
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
【化８】
2005501012.tif 000358
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；
ｍは０であり、ｒが１であるか、またはｍが１であり、ｒが０であり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素原子が、メチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式ＩＩの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている、ヘテロ芳香族環であり；
Ｚは、
【化９】
2005501012.tif 000359
であり；
Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ４は、水素；−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ３；または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２である、薬剤。
【請求項７２】
Ａが、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルが非置換であるか、または式ＩＩの化合物の残りの部分に隣接する１つもしくは両方の環炭素が、メチルもしくはエチルにより一置換されている、請求項７１に記載の薬剤。
【請求項７３】
Ａが、非置換フェニルであるか、あるいは、以下：フルオロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１または２個の基で置換されたフェニルである、請求項７１に記載の薬剤。
【請求項７４】
請求項７３に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
【化１０】
2005501012.tif 000360
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｍは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、
【化１１】
2005501012.tif 000361
であり；
Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ４は、水素；−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ３；または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはハロである、薬剤。
【請求項７５】
Ｒ１が水素またはエチルである、請求項７４に記載の薬剤。
【請求項７６】
前記化合物が、３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メトキシチオ］プロピオン酸である、請求項７５に記載の薬剤。
【請求項７７】
前記化合物が、３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メトキシチオ］プロピオン酸である、請求項７５に記載の薬剤。
【請求項７８】
前記化合物が、３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾールである、請求項７５に記載の薬剤。
【請求項７９】
前記化合物が、（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソエチル］チオプロピオン酸である、請求項７５に記載の薬剤。
【請求項８０】
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
【化１２】
2005501012.tif 000362
の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、１つまたは両方の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式ＩＩＩの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている、ヘテロ芳香族環である、薬剤。
【請求項８１】
Ａが、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１または２個の基で置換されたフェニルである、請求項８０に記載の薬剤。
【請求項８２】
前記化合物が、５−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル］−１Ｈ−テトラゾールである，請求項８１に記載の薬剤。
【請求項８３】
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
【化１３】
2005501012.tif 000363
の化合物、またはＲ１が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
【請求項８４】
Ｒ１が水素またはエチルである、請求項８３に記載の薬剤。
【請求項８５】
前記化合物が、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項８４に記載の薬剤。
【請求項８６】
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
【化１４】
2005501012.tif 000364
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ１４は、ヒドロキシまたは水素であり；そして
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式ＩＩＩの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている、ヘテロ芳香族環である、薬剤。
【請求項８７】
請求項８６に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
【化１５】
2005501012.tif 000365
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
【請求項８８】
請求項８７に記載の生物学的に活性な薬剤であって該薬剤は、以下の式：
【化１６】
2005501012.tif 000366
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシからそれぞれ独立して選択される、薬剤。
【請求項８９】
請求項８８に記載の薬剤であって、Ｒ１は、水素またはエチルである、薬剤。
【請求項９０】
請求項８９に記載の薬剤であって、前記化合物は、エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）ブト−２−エノエートである、薬剤。
【請求項９１】
請求項８６に記載の薬剤であって、前記化合物は、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸である、薬剤。
【請求項９２】
生物学的に活性な薬剤、該薬剤は、以下の式；
【化１７】
2005501012.tif 000367
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
【請求項９３】
請求項９２に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸である、薬剤。
【請求項９４】
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式；
【化１８】
2005501012.tif 000368
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
【請求項９５】
請求項９４に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブテン酸である、薬剤。
【請求項９６】
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式；
【化１９】
2005501012.tif 000369
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ１５は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
【請求項９７】
請求項９６に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸である、薬剤。
【請求項９８】
請求項９６に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸である、薬剤。
【請求項９９】
以下の式：
【化２０】
2005501012.tif 000370
の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１００】
以下の式：
【化２１】
2005501012.tif 000371
の化合物であって、ここで
ｍは、１であり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０１】
以下の式：
【化２２】
2005501012.tif 000372
の化合物であって、ここで
ｍは、１であり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０２】
以下の式：
【化２３】
2005501012.tif 000373
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０３】
以下の式：
【化２４】
2005501012.tif 000374
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ６は、１〜７の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０４】
以下の式：
【化２５】
2005501012.tif 000375
の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０５】
以下の式：
【化２６】
2005501012.tif 000376
の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０６】
以下の式：
【化２７】
2005501012.tif 000377
の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０７】
以下の式：
【化２８】
2005501012.tif 000378
の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０８】
以下の式：
【化２９】
2005501012.tif 000379
の化合物であって、ここで
Ｙ１は、クロロであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１０９】
以下の式：
【化３０】
2005501012.tif 000380
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１０】
以下の式：
【化３１】
2005501012.tif 000381
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１１】
以下の式：
【化３２】
2005501012.tif 000382
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｙ１は、クロロであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１２】
以下の式：
【化３３】
2005501012.tif 000383
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１３】
以下の式：
【化３４】
2005501012.tif 000384
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１４】
以下の式：
【化３５】
2005501012.tif 000385
の化合物であって、ここで
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１５】
以下の式：
【化３６】
2005501012.tif 000386
の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１６】
以下の式：
【化３７】
2005501012.tif 000387
の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
【請求項１１７】
以下の式：
【化３８】
2005501012.tif 000388
の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１１８】
以下の式：
【化３９】
2005501012.tif 000389
の化合物であって、ここで、
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１１９】
以下の式：
【化４０】
2005501012.tif 000390
の化合物であって、ここで、
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２０】
以下の式：
【化４１】
2005501012.tif 000391
の化合物であって、ここで、
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、
から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２１】
以下の式：
【化４２】
2005501012.tif 000392
の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２２】
以下の式：
【化４３】
2005501012.tif 000393
の化合物であって、ここで、
Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２３】
以下の式：
【化４４】
2005501012.tif 000394
の化合物であって、ここで、
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、
から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２４】
以下の式：
【化４５】
2005501012.tif 000395
の化合物であって、ここで、
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２５】
以下の式：
【化４６】
2005501012.tif 000396
の化合物であって、ここで、
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｙ１は、クロロであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２６】
以下の式：
【化４７】
2005501012.tif 000397
の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の基により置換されている、
化合物。
【請求項１２７】
以下の式：
【化４８】
2005501012.tif 000398
の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され；
該プロセスは、以下：
【化４９】
2005501012.tif 000399
の式の化合物を、塩基の存在下で、式ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｒ６の化合物と反応させて、対応する式ＸＩの化合物を生成する工程を包含し、ここで、Ｒ６、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りである、
プロセス。
【請求項１２８】
前記式ＸＩの化合物を加水分解して、Ｒ６を除去し、対応する酸を生成する工程をさらに包含する、請求項１０６に記載のプロセス。
【請求項１２９】
以下の式：
【化５０】
2005501012.tif 000400
の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され；
該プロセスは、以下の式：
【化５１】
2005501012.tif 000401
の化合物を、アルカリ金属シリルアミドの存在下で、式ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｒ６の化合物と反応させて、対応する式ＸＸＶの化合物を生成する工程を包含し、ここで、Ｒ６、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りである、
プロセス。
【請求項１３０】
前記式ＸＸＶの化合物を加水分解して、Ｒ６を除去し、対応する酸を生成する工程をさらに包含する、請求項１２９に記載のプロセス。
【請求項１３１】
以下の式：
【化５２】
2005501012.tif 000402
の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され；
該プロセスは、以下：
【化５３】
2005501012.tif 000403
の式の化合物を、ジエチルアセトアミドマロエートのナトリウム塩と反応させて、対応する式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生成する工程を包含し、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りである、
プロセス。
【請求項１３２】
以下の式：
【化５４】
2005501012.tif 000404
の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ１は、エチルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式：
【化５５】
2005501012.tif 000405
の化合物を、ｉ）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、式Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨの化合物、またはｉｉ）式Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−Ｙの化合物のいずれかと反応させて、対応する以下の式：
【化５６】
2005501012.tif 000406
の化合物を生成する工程であって、
ここで、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りであり、そしてＹは、脱離基である、工程；
ｂ）該式ＬＸＩの化合物を加水分解して、対応する以下の式：
【化５７】
2005501012.tif 000407
の化合物を生成する工程；
ｃ）該式ＬＸＩＩの化合物を塩化チオニルと反応させて、対応する以下の式：
【化５８】
2005501012.tif 000408
の化合物を生成する工程であって、
ここで、Ｙ１は、クロロである、工程；
ｄ）ＥｔＯＣＯＣＨ２ＣＯＯＨを約２当量のブチルリチウムで処理する工程；ならびに
ｅ）該式ＬＸＩＩＩの化合物を、工程ｄ）で生じた生成物と反応させて、式ＬＸＶの化合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１３３】
以下の式：
【化５９】
2005501012.tif 000409
の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ１は、エチルであり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：
ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の基により置換され；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式：
【化６０】
2005501012.tif 000410
の化合物を、以下の式：
【化６１】
2005501012.tif 000411
の化合物と反応させて、対応する以下の式：
【化６２】
2005501012.tif 000412
の化合物を生成する工程であって、ここでＹ１が、ハロであり、Ｒ５、ｎおよびｔが上記の通りである、工程；
ｂ）式ＬＸＶＩの化合物を加水分解して、対応する以下の式：
【化６３】
2005501012.tif 000413
の化合物を生成する工程；
ｃ）該式ＬＸＶＩＩの化合物を塩化チオニルと反応させて、対応する以下の式：
【化６４】
2005501012.tif 000414
の化合物を生成する工程であって、ここで、Ｙ１は、クロロである、工程；
ｄ）ＥｔＯ２ＣＨ２ＣＯＯＨを約２当量のブチルリチウムで処理する工程；ならびに
ｅ）該式ＬＸＶＩＩＩの化合物を、工程ｄ）で生じた生成物と反応させて、式ＬＸＩＶの化合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１３４】
以下の式：
【化６５】
2005501012.tif 000415
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ５は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアルキルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエチルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環であり：
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
【化６６】
2005501012.tif 000416
の化合物と、Ｙ１がハロ、そしてＲ５、ｎ、ｔおよびＡが上記のようである、以下の式
【化６７】
2005501012.tif 000417
の化合物とを反応させて、以下の式
【化６８】
2005501012.tif 000418
の対応する化合物を得る工程；
ｂ）選択的臭素化条件下で式ＸＸＩＶの化合物をＣｕＢｒ２処理し、以下の式
【化６９】
2005501012.tif 000419
の化合物を得る工程；
ｃ）アセトアミドマロン酸ジエチルのナトリウム塩と式ＬＸＸの化合物を反応させ、式ＬＸＸＩの化合物を得る工程；
を含む、プロセス。
【請求項１３５】
以下の式：
【化７０】
2005501012.tif 000420
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ１は水素であり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアルキルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエチルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
【化７１】
2005501012.tif 000421
の化合物と：ｉ）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での、式Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨの化合物、またはｉｉ）式Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−Ｙの化合物の、いずれかを反応させて、ｎ、ｔおよびＡが上記のようであり、そしてＹが脱離基である、以下の式
【化７２】
2005501012.tif 000422
の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＶの化合物とＨＢｒとを反応させて、以下の式
【化７３】
2005501012.tif 000423
の対応する化合物を得る工程；
ｃ）式ＬＸＸＶＩの化合物とアセトアミドマロン酸ジエチルのナトリウム塩とを反応させて、以下の式
【化７４】
2005501012.tif 000424
の対応する化合物を得る工程；
ｄ）式ＬＸＸＶＩＩの化合物を脱エステル化して、式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得る工程；
を含む、プロセス。
【請求項１３６】
請求項１３５に記載のプロセスであって、式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物と、Ｒ７が１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであるＲ７−ＯＨとを反応させ、ｎ、ｔ、Ｒ７およびＡが上記のようである、式
【化７５】
2005501012.tif 000425
の対応する化合物を得る工程をさらに含む、プロセス。
【請求項１３７】
以下の式：
【化７６】
2005501012.tif 000426
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ５は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアルキルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエチルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
【化７７】
2005501012.tif 000427
の化合物と、Ｒ５、ｎ、ｔおよびＡが上記のようであり、そしてＹ１がクロロである、以下の式
【化７８】
2005501012.tif 000428
の化合物とを反応させて、以下の式
【化７９】
2005501012.tif 000429
の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＸの化合物とＨＢｒとを反応させて、以下の式
【化８０】
2005501012.tif 000430
の対応する化合物を得る工程；
ｃ）式ＬＸＸＸＩの化合物とアセトアミドマロン酸ジエチルのナトリウム塩とを反応させて、以下の式
【化８１】
2005501012.tif 000431
の対応する化合物を得る工程；
ｄ）式ＬＸＸＸＩＩの化合物を脱エステル化して、式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を得る工程；
を含む、プロセス。
【請求項１３８】
請求項１３７に記載のプロセスであって、式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物と、Ｒ７が１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであるＲ７−ＯＨを反応させ、ｎ、ｔ、Ｒ５、Ｒ７およびＡが上記のようである、以下の式
【化８２】
2005501012.tif 000432
の対応する化合物を得る工程をさらに含む、プロセス。
【請求項１３９】
以下の式：
【化８３】
2005501012.tif 000433
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ６は１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアルキルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエチルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
【化８４】
2005501012.tif 000434
の化合物と：ｉ）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での、式Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨの化合物、またはｉｉ）式Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−Ｙの化合物の、いずれかとを反応させて、ｎ、ｔおよびＡが上記のようであり、そしてＹが脱離基である、以下の式
【化８５】
2005501012.tif 000435
の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＶの化合物と、Ｒ６が上記のようであるＢｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ６とを反応させて、式ＬＸＸＸＶの化合物を得る工程；
を含む、プロセス。
【請求項１４０】
請求項１３９に記載のプロセスであって、式ＬＸＸＸＶの化合物をさらに脱エステル化して、Ｒ６を除去し、対応する酸を得る工程をさらに含む、プロセス。
【請求項１４１】
以下の式：
【化８６】
2005501012.tif 000436
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ５は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；および
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアルキルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエチルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
【化８７】
2005501012.tif 000437
の化合物と、Ｙ１がクロロ、そしてｍ、ｎ、ｔ、Ｒ５およびＡが上記のようである、以下の式
【化８８】
2005501012.tif 000438
の化合物とを反応させて、以下の式
【化８９】
2005501012.tif 000439
の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＸＶＩの化合物を加水分解して、以下の式
【化９０】
2005501012.tif 000440
の対応する化合物を得る工程；
ｃ）式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物と塩化チオニルとを反応させて、Ｙ１がクロロである、以下の式
【化９１】
2005501012.tif 000441
の対応する化合物を得る工程；
ｄ）酸ハロゲン化物とメルドラム酸とを反応させて、式ＬＸＸＸＩＸの化合物を得る工程：
を含む、プロセス。
【請求項１４２】
以下の式：
【化９２】
2005501012.tif 000442
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ５は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ６は１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；および
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアルキルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエチルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
【化９３】
2005501012.tif 000443
の化合物と、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ６
の化合物とを反応させ、式ＸＣの化合物を得る工程であって、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｔおよびＡが上記のようである、工程；
を含む、プロセス。
【請求項１４３】
請求項１４１に記載のプロセスであって、式ＸＣの化合物を脱エステル化して、Ｒ６を除去し、対応する酸を得る工程をさらに含む、プロセス。
【請求項１４４】
以下の式：
【化９４】
2005501012.tif 000444
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
ｎは１または２；および
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアルキルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエチルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環であり；
該プロセスは、ｎおよびＡが上記のようである、以下の式
【化９５】
2005501012.tif 000445
の化合物と、アジ化ナトリウムとを、ジメチルホルムアミド中で、塩化アンモニウム存在下で反応させ、式ＩＩＩの対応する化合物を得る工程を含む、プロセス。
【請求項１４５】
Ｒ６が１個から７個の炭素原子を有するアルキルである、以下の式
【化９６】
2005501012.tif 000446
の化合物を生成するためのプロセスであって、２’、６’−ジフルオロアセトフェノンと、Ｒ６が上記のようであるＢｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ６とを反応させ、式ＬＶＩの化合物を得る工程を含む、プロセス。
【請求項１４６】
請求項１４５に記載のプロセスであって、式ＬＶＩの化合物を脱エステル化して、Ｒ６を除去し、対応する酸を得る工程をさらに含む、プロセス。
【請求項１４７】
インスリン耐性症候群、ならびにＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病からなる群から選択される状態の処置のため；あるいはアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満症、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、足の潰瘍（ｆｏｏｔ  ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ）または糖尿病と関連した白内障の処置または進行機会の減少のため；あるいは高脂血症、悪液質および肥満症からなる群から選択される状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜請求項９８のいずれか１項に記載の、生物学的に活性な薬剤の使用。
【請求項１４８】
請求項１４７に記載された使用であって、前記薬剤が、以下：
４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピオン酸；
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル］−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピオン酸；
４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３−オキソブチレート；
３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾール；
５−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル］−１Ｈ−テトラゾール；
（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）オキソエチル］チオプロピオン酸；
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）ブタ−２−エノアート；
（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸ナトリウム塩；
４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸カリウム塩；
４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，２−ジメチル酪酸；
４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸；
４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタンカルボヒドロキサム酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルアミド；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸
からなる群から選択される、使用。
【請求項１４９】
請求項１４８に記載の使用であって、前記薬剤が４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、使用。
【請求項１５０】
請求項１４８に記載の使用であって、前記薬剤が４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、使用。
【請求項１５１】
請求項１４８に記載の使用であって、前記薬剤が４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、使用。
【請求項１５２】
請求項１４７〜１５１のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が経口投与向けに処方される、使用。
【請求項１５３】
状態の処置に有効な適当な量の、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の生物学的に活性な、薬剤の被験体への投与を含む、インスリン耐性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化からなる群から選択される状態にある哺乳動物の被験体を、処置するための方法。
【請求項１５４】
請求項１５３に記載の方法であって、薬剤が経口で投与する、方法。
【請求項１５５】
請求項１５３に記載の方法であって、前記被験体がヒトである、方法。
【請求項１５６】
請求項１５５に記載の方法であって、１日あたり１ｍｇから４００ｍｇまでの量で薬剤が投与される、方法。
【請求項１５７】
請求項１５３に記載の方法であって、前記状態がインスリン耐性症候群またはＩＩ型糖尿病である、方法。
【請求項１５８】
請求項１５３に記載の方法であって、前記状態がＩ型糖尿病である、方法。
【請求項１５９】
請求項１５３に記載の方法であって、前記処置が糖尿病の症状または糖尿病の症状が進行する機会を減少させ、ここで、該症状は、糖尿病と関連した、アテローム性動脈硬化症、肥満症、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、足の腫瘍および白内障からなる群から選択される、方法。
【請求項１６０】
インスリン耐性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化からなる群から選択された状態の処置に用いる、請求項１から請求項９８のいずれか１項に記載されるを、１ｍｇから４００ｍｇまでを含有する、経口投与に適応させた、薬学的組成物。
【請求項１６１】
本発明は、本質的には、上記に記載された通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
真性糖尿病は、罹患率および死亡率の主要な原因である。慢性的に上昇した血糖は、以下の消耗性の合併症を導く：ネフロパシー（しばしば透析または腎移植を必要とする）；周辺神経障害；失明に導く網膜障害；脚および足の潰瘍（切断を導く）；脂肪肝疾患（時折、肝硬変へと進行する）；および冠状動脈疾患および心筋梗塞に対する脆弱性。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の２つの主な型が存在する。Ｉ型糖尿病、すなわち、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、ランゲルハンス島におけるインスリン生産性β細胞の自己免疫破壊に起因する。この疾患の開始は、通常、幼少期または青年期である。処置は、主に、インスリン用量の調整を導くための、頻繁な血糖量の試験と合わせられた、毎日の複数回のインスリンの投与からなる。なぜなら、過剰量のインスリンは、低血糖症を引き起こし、その結果、脳および他の機能の損傷を生じ得るからである。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病、すなわち、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、代表的に成人期に発生する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉、および肝臓のようなグルコース使用組織のインスリンの作用に対する耐性に関連する。最初に、ランゲルハンス島β細胞は、過剰のインスリンを分泌することによって、代償する。結果として起こるランゲルハンス島の機能不全は、代償不全および慢性高血糖症を生じる。逆に、適度なランゲルハンス島の機能不全は、周辺インスリン耐性より先に、または同時に起こり得る。ＮＩＤＤＭの処置のために有用な、以下のいくつかのクラスの薬物が存在する：１）インスリン放出物質（これは、インスリン放出を直接刺激し、低血糖症の危険性を保持する）；２）食事インスリン放出物質（これは、グルコース誘導性インスリン分泌を増強し、そして各食事前に摂取されなければならない）；３）メトホルミンを含むビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）（肝臓の糖新生（これは、糖尿病において逆説的に上昇する）を減少させる）；４）インスリン感作物質（例えば、チアゾリジンジオン誘導体（ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）））（これは、インスリンに対する周辺応答を改善するが、体重増加、水腫、偶発的肝臓毒性にような副作用を有する）；５）インスリン注射（ランゲルハンス島が慢性過剰刺激下で機能不全になった場合、ＮＩＤＤＭの末期においてしばしば必要である）。
【０００４】
インスリン耐性はまた、顕著な高血糖症なしに生じ得、そして一般的に、アテローム性動脈硬化症、肥満、高脂質血症、および特発性高血圧と関連する。この異常性の群は、「代謝症候群」または「インスリン耐性症候群」を構成する。インスリン耐性はまた、脂肪肝（これは、慢性炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）に進行し得る）、線維症、および肝硬変に関連する。累積的に、インスリン耐性症候群（糖尿病を含むがこれに限定されない）は、罹患率および４０歳を超えたヒトの死の主要な原因の多くの基礎となる。
【０００５】
このような薬物の存在に関わらず、糖尿病は、主要かつ増加する大衆の健康問題のままである。糖尿病の合併症の末期は、国の健康管理財源の大部分を消費する。新規の経口活性治療剤に対する必要性が存在し、この治療剤は、インスリン耐性の主な欠損および現存する薬物よりもより少なくまたはより緩やかな副作用を有してランゲルハンス島機能不全を効率的に対処する。
【０００６】
現在、脂肪肝疾患のための安全かつ効率的な治療薬は存在しない。従って、このような治療薬は、この状態の処置において価値がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
【０００８】
【化９７】
2005501012.tif 000002
の化合物であり、ここでｎは１または２であり；ｍは０または１であり；ｑは０または１であり；ｔは０または１であり；Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ９は、水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ａは、非置換フェニルまたは以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基、から選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないかまたは１もしくは２個の環炭素が、メチルまたはエチルによって独立して１置換されているか；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環へテロ原子を有する５または６員環のヘテロ芳香環であり、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りに共有結合されており；そしてＸは−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＯＲ１であり、そしてＲ１はエチルであり；またはＸは−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、ここでＲ１２およびＲ１３の各々は、独立して水素またはメチルであり、ＱはＯＲ１であり、そしてＲ１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＸは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＱはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の１つは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、そして他方は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ１が水素である場合、この化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０００９】
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、以下の式：
【００１０】
【化９８】
2005501012.tif 000003
の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；ｔは０または１であり；ｍは０であり、そしてｒは１であり、またはｍは１であり、そしてｒは０であり；Ａは、非置換フェニルまたは以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基、から選択される１もしくは２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、ここでこのシクロアルキル基は、非置換であるかまたは１もしくは２個の環炭素がメチルもしくはエチルによって１置換されており；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環へテロ原子を有する５または６員環のヘテロ原子環であり、そしてこのヘテロ原子環は環炭素によって式ＩＩの化合物の残りに共有結合されており；Ｚは、
【００１１】
【化９９】
2005501012.tif 000004
であり、Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ４は水素；−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ３；または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、あるいはＲ１が水素である場合、この化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１２】
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
【００１３】
【化１００】
2005501012.tif 000005
の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ａは非置換フェニルまたはハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基、から選択される１もしくは２個の基によって置換されたフェニル；あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで一方または両方の環炭素は、メチルまたはエチルによって独立して１置換され；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員環のヘテロ芳香環であり、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によって式ＩＩＩの化合物の残りに共有結合される。
【００１４】
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
【００１５】
【化１０１】
2005501012.tif 000006
の化合物であり、ここでＲ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ１が水素である場合、この化合物の薬学的に受容可能な塩である。
【００１６】
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
【００１７】
【化１０２】
2005501012.tif 000007
の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ１４はヒドロキシまたは水素であり；そしてＡは、非置換のフェニルまたは以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基、から選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここでこのシクロアルキルは、置換されていないかまたは１もしくは２個の炭素原子がメチルもしくはエチルによって独立して１置換されており；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環へテロ原子を有する５または６員環のヘテロ芳香環であり、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合され；あるいは、この化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１８】
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
【００１９】
【化１０３】
2005501012.tif 000008
の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａは、非置換フェニルまたは以下：ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基、からから選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキルは、置換されていないかまたは１もしくは２個の環炭素がメチルもしくはエチルによって独立して１置換されており；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロ原子環であり、このヘテロ原子環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りに共有結合されており；あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２０】
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
【００２１】
【化１０４】
2005501012.tif 000009
の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；そしてＡは、非置換フェニルまたは以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基から選択される１もしくは２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の環炭素がメチルもしくはエチルによって独立して１置換されており；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環ヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロ芳香環であり、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合するか；あるいは、この化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２２】
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
【００２３】
【化１０５】
2005501012.tif 000010
の化合物を提供し、ここでｎは０、１または２であり；Ｒ１は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ１５は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ａは、非置換フェニルまたはハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基から選択される１もしくは２個の基によって置換されるフェニルであり；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここでこのシクロアルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の環炭素がメチルまたはエチルによって独立して１置換されているか；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロ芳香環であり、そして、ヘテロ芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りに共有結合されているか；あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２４】
上記される生体活性因子は、下記される１つ以上の生物学的な活性のアッセイにおいて活性を有し、このアッセイは、ヒト糖尿病およびインスリン耐性症候群の確立された動物モデルである。従って、このような因子は、糖尿病およびインスリン耐性症候群の処置において有用である。試験された全ての例示的化合物は、生物学的な活性のアッセイまたはこれら化合物が試験されたアッセイにおいて活性を示す。
【００２５】
本発明は、インスリン耐性症候群、糖尿病、悪液質、高脂質血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症の処置のための薬物の製造において上記される生体活性因子の使用を提供する。本発明はまた、インスリン耐性症候群、糖尿病、黒液質、高脂質血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を罹患する哺乳類被験体を処置する方法を提供し、この方法は、本発明に従う有効量の生体活性因子を被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、本発明の生体活性因子および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
【００２６】
本発明は、特定の新規中間体を提供し、この新規中間体は、本発明の生体活性因子の製造に有用である。本発明はまた、この生体活性因子および中間体を製造するプロセスを提供する。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。特定数の炭素原子を有すると同定されるアルキル基は、特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得；そして４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」とは、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、パーフルオロメチルまたはパーフルオロメトキシにおけるような用語「パーフルオロ」とは、当該基が、そのすべての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「Ａｃ」とは、基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００３１】
本発明の生物学的に活性な化合物の例が、以下に列挙される。これらの化合物は、その化学名または以下に示される二文字コードによって、言及される。
【００３２】
ＡＡ  ４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＢ  ４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＣ  ３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピオン酸；
ＡＤ  ４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＥ  ４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＦ  ４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＧ  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＨ  ４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＩ  ４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＪ  ４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＫ  エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート；
ＡＬ  ４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＭ  ４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル］−４−オキソ酪酸；
ＡＮ  ４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＯ  エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
ＡＰ  エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
ＡＱ  エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
ＡＲ  ４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＳ  ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＴ  ４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＵ  ４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＶ  ４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＷ  ４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸  ；
ＡＸ  ４−（４−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＹ  ４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＺ  ３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピオン酸；
ＢＡ  ４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＢ  エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３−オキソブチレート；
ＢＣ  ３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾール；
ＢＤ  ５−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＢＥ  （２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオン酸；
ＢＦ  エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）ブト−２−エノエート；
ＢＧ  （２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＨ  ４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＩ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＪ  ４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＫ  エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
ＢＬ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸ナトリウム塩；
ＢＭ  ４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＮ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸カリウム塩；
ＢＯ  ４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＰ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，２−ジメチル酪酸；
ＢＱ  ４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＲ  ４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＳ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸；
ＢＴ  ４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
ＢＵ  ４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
ＢＶ  ４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
ＢＷ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタンカルボヒドロキサミン酸；
ＢＸ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルアミド；
ＢＹ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および
ＢＺ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、移行部（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  ｔｅｒｍ）である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型である（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）。この用語を利用する請求項は、そのような請求項に記載される要素に加えて、要素を含み得る。
【００３４】
（活性化合物の詳細な説明）
式Ｉ’の薬剤の実施形態において、その薬剤は、式:
【００３５】
【化１０６】
2005501012.tif 000011
の化合物であるか、またはＲ１が水素の場合は、その化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａは、非置換フェニルであるか、あるいは、ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される、１個または２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル（このシクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている）であるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環（このヘテロ芳香族環は、式Ｉの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている）；そしてＸは−ＣＨ２−であり、そしてＲ１はエチルであるか；Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ１は、水素であるかもしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３６】
式Ｉの薬剤の異なる実施形態において、Ｒ１が水素またはエチルであり；ｑは、０であり；またはＸは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３７】
式Ｉの薬剤の別の実施形態において、Ａは、非置換フェニルであるか、あるいは、ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される、１個または２個の基で置換されたフェニルであり、各ハロは、独立してフルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、フェニル環Ａ上の各ハロ置換基は、フルオロである。より特定の実施形態において、フェニル環Ａは、２個のフルオロ基により置換されている。特定の実施形態において、そのアルキル、パーフルオロアルキル、またはパーフルオロアルコキシは、１個の炭素原子を有する。
【００３８】
式Ｉの薬剤の別の実施形態において、Ａは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、このシクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている。特定の実施形態において、そのシクロアルキルは、非置換であるか、または式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合した環炭素に隣接する一方もしくは両方の環炭素が、メチルまたはエチルにより独立して一置換されている。より特定の実施形態において、Ａは、非置換シクロプロピルである。
【００３９】
式Ｉの薬剤の別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ５はメチルである。
【００４０】
別の実施形態において、その薬剤は、式：
【００４１】
【化１０７】
2005501012.tif 000012
の化合物であるか、またはＲ１が水素の場合は、その化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから独立して選択され；Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｘは−ＣＨ２−であり、そしてＲ１はエチルであるか；Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。式ＩＡの化合物の例としては、化合物ＡＭおよび化合物ＢＧが挙げられる。
【００４２】
特定の実施形態において、その薬剤は、式：
【００４３】
【化１０８】
2005501012.tif 000013
の化合物であるか、またはＲ１が水素の場合は、その化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｐは１であり、そしてＲ１はエチルであるか；あるいはｐは２であり、そしてＲ１は、水素であるか、または１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから各々独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。なおより特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素またはハロであり、そして他方はハロである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＤ、化合物ＡＥおよび化合物ＡＩが挙げられる。別のなおより特定の実施形態において、Ｒ２はフルオロであり、そしてＲ３は水素である。そのような化合物の例としては、化合物ＡＡ、化合物ＡＪ、化合物ＡＫ、および化合物ＡＯが挙げられる。別のなおより特定の実施形態において、Ｒ２はフルオロであり、そしてＲ３はフルオロである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＵ、化合物ＡＶ、および化合物ＢＢが挙げられる。
【００４４】
より特定の実施形態において、その薬剤は、式：
【００４５】
【化１０９】
2005501012.tif 000014
の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＨ、化合物ＡＱ、化合物ＡＷ、および化合物ＢＡが挙げられる。なおより特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方は、メチル、メトキシ、またはパーフルオロメチルであり、他方は、水素またはメチルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、メチル、メトキシまたはパーフルオロメチルであり、そしてＲ３は水素である。そのような化合物の例としては、化合物ＡＢ、化合物ＡＬ、化合物ＡＮ、化合物ＡＰ、および化合物ＡＹが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ２はメチルであり、そしてＲ３はメチルである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＴおよび化合物ＢＩが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は水素である。そのような化合物の例としては、化合物ＡＧが挙げられる。
【００４６】
別の実施形態において、その薬剤は、式：
【００４７】
【化１１０】
2005501012.tif 000015
の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＸおよび化合物ＢＨが挙げられる。別の実施形態において、その薬剤は、式：
【００４８】
【化１１１】
2005501012.tif 000016
の化合物である。ここで、ｎは、１または２であり；Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；そしてＨｅｔは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であり、そのヘテロ芳香環が、環炭素により式ＩＣの化合物の残りに共有結合している。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＦおよび化合物ＡＲが挙げられる。
【００４９】
式ＩＩの薬剤の実施形態において、Ａは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、そのシクロアルキルは、非置換であるか、または式ＩＩの化合物の残りに隣接した環炭素の一方もしくは両方が、メチルもしくはエチルにより一置換されている。式ＩＩの薬剤の別の実施形態において、Ａは、非置換フェニルであるか、またはフルオロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される、１個もしくは２個の基により置換されている。
【００５０】
別の実施形態において、その薬剤は、式：
【００５１】
【化１１２】
2005501012.tif 000017
の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｍは０または１であり；ｒは０または１であり；Ｚは、
【００５２】
【化１１３】
2005501012.tif 000018
であり、Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ４は、水素であるか、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であるか、−ＮＨＣＨ３であるか、もしくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は、水素もしくはハロである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素であるかまたはエチルである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＣ、化合物ＡＺ、化合物ＢＣおよび化合物ＢＥが挙げられる。
【００５３】
式ＩＩＩの薬剤の実施形態において、Ａは、非置換フェニルであるか、またはハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基により置換された、フェニルである。そのような化合物の例としては、化合物ＢＤが挙げられる。
【００５４】
式ＩＶの薬剤の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＳが挙げられる。
【００５５】
式Ｖの薬剤の実施形態において、その薬剤は、式：
【００５６】
【化１１４】
2005501012.tif 000019
の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｎは、１または２であり；Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａは、非置換フェニルであるか、またはハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基により置換された、フェニルであるか、または３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル（このシクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の環炭素は、メチルもしくはエチルにより一置換されている）であるか；あるいはＮ、Ｓ、およびＯから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環（このヘテロ芳香族環は、式Ｉの化合物の残りに環炭素により共有結合している）である。
【００５７】
式Ｖの薬剤の実施形態において、その薬剤は、式：
【００５８】
【化１１５】
2005501012.tif 000020
の化合物であるか、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｎは、１または２であり；Ｒ１は、水素であるか、または１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから各々独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。そのような化合物の例としては、化合物ＢＦが挙げられる。
【００５９】
（処置方法における使用）
本発明は、インスリン耐性症候群および糖尿病（原発性の本態性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）および続発性の非本態性糖尿病からなる群から選択される状態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発生の機会（例えば、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高類脂質血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜障害、足の潰瘍、および白内障（このような症状の各々は、糖尿病に関係する））は、軽減され得る。本発明はまた、高類脂質血症を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。実施例に示されるように、化合物は、高類脂質血症動物における血清トリグリセリドおよび遊離の脂肪酸を減少する。本発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、この方法は、悪液質を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、肥満を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択される状態を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明の活性な薬剤は、被験体が糖尿病またはインスリン耐性症候群を有していようといまいと、高類脂質血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を処置するのに有効である。薬剤は、全身投与の従来の経路のいずれかによって投与され得る。好ましくは、この薬剤は経口投与される。本発明に従って用いられ得る投与の他の経路としては、直腸、非経口、注射（例えば、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射）、または経鼻が挙げられる。
【００６０】
本発明の処置の使用および方法の各々のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを投与する工程を包含する。不必要な重複を避けるために、このような薬剤および薬剤の群の各々は、繰り返されないが、これらは、あたかもこれが繰り返されるように、処置の使用および方法のこの説明において援用される。
【００６１】
本発明の化合物により扱われる疾患および障害の多くは、２つの広範なカテゴリーに分けられる：インスリン耐性症候群および慢性高類脂質血症の結果。糖尿病（持続性高血糖症）自体の非存在下で生じ得る、エネルギー源代謝（ｆｕｅｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）の調節不全、特に、インスリン耐性は、高類脂質血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）、および、特に、癌または全身性の炎症性疾患、悪液質の状況を含む種々の症状と関係する。悪液質はまた、Ｉ型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病の状況で生じ得る。組織のエネルギー源代謝を改善することにより、本発明の活性な薬剤は、本実施例中で動物において実証されるように、インスリン耐性と関係する疾患および症状を予防または軽減するために有用である。インスリン耐性と関係する徴候および症状のクラスターが、個々の患者において共存し得る一方で、多くの症例において、インスリン耐性により影響される多くの生理学的系の脆弱性における個々の差異に起因して、唯一の症状が優性であり得る。それにもかかわらず、インスリン耐性は、多くの疾患状態に対する主要な寄与因子であるので、この細胞性不全および分子不全を取扱う薬物は、インスリン耐性に起因し得るか、またはこれにより増悪され得る任意の器官系における実際の任意の症状の予防または軽減のために有用である。
【００６２】
インスリン耐性および膵島による不適切なインスリン同時産生が、十分に重篤である場合、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を規定する、慢性の高類脂質血症が生じる。上に示されるインスリン耐性に関係する代謝障害に加えて、高類脂質血症の次の疾患症状がまた、ＮＩＤＤＭを有する患者において生じる。これらとしては、腎症、末梢神経障害、網膜障害、微小血管障害、四肢の潰瘍形成、およびタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果（例えば、コラーゲンおよび他の結合組織の損傷）が挙げられる。高血糖症の減弱は、糖尿病のこれらの結果の発症および重篤度を減少させる。本実施例において実証されるように、本発明の活性な薬剤および組成物は、糖尿病における高類脂質血症を減少することを助けるので、これらは、慢性の高類脂質血症の合併症の予防および軽減に有用である。
【００６３】
ヒト被験体および非ヒト哺乳動物被験体の両方は、本発明の処置方法に従って処置され得る。特定の被験体のための本発明の特定の活性な薬剤の適切な用量は、当業者による臨床設定において実証され得る。インスリン耐性、糖尿病、高類脂質血症、脂肪肝疾患、悪液質、または肥満に関係する疾患の処置のための、ヒトに対する経口投与の場合、薬剤は、一般的に、１ｍｇ〜４００ｍｇの日用量で投与される（１日に一回または二回投与される）。ヒトに対する経口投与について、化合物ＡＨの予想される好ましい日用量は、１００ｍｇ〜４００ｍｇであり；化合物ＡＷの予想される好ましい日用量は、３０〜３００ｍｇであり；そして化合物ＢＩの予想される好ましい日用量は、１０〜２００ｍｇである。マウスに対する経口投与の場合、薬剤は、一般的に、体重１ｋｇあたり１〜３００ｍｇの薬剤の日用量で投与される。本発明の活性な薬剤は、糖尿病またはインスリン耐性症候群における単独療法としてか、またはこれらの型の糖尿病における有用性を有する他の薬物（例えば、インスリン放出薬剤、粗食事性インスリン放出剤、ビグアナイド、またはインスリン自体）の１つ以上と組合わせて、用いられる。このようなさらなる薬物は、標準的な臨床試験に従って投与される。いくつかの場合、本発明の薬剤は、薬物の他のクラスの効力を改善し、より低い（従って、毒性の低い）用量のこのような薬剤が、治療結果を満たすように、患者に投与されることを許容する。代表的な化合物についてヒトにおける確立された安全かつ有効な用量範囲は以下である：メトホルミン  ５００〜２５５０ｍｇ／日；グリブリド  １．２５〜２０ｍｇ／日；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドとの組み合わせ処方）  １．２５〜２０ｍｇ／日のグリブリドおよび２５０〜２０００ｍｇ／日のメトホルミン；アトルバスタチン  １０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン  １０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン  １０〜４０ｍｇ／日；ならびにシンバスタチン  ５〜８０ｍｇ／日；クロフィブラート  ２０００ｍｇ／日；ゲムフィブロジル  １２００〜２４００ｍｇ／日、ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）  ４〜８ｍｇ／日；ピオグリタゾン  １５〜４５ｍｇ／日；アカルボース  ７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）  ０．５〜１６ｍｇ／日。
【００６４】
Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病を有する患者は、インスリン投与の用量とタイミングの適切な調整を可能にするために、血糖を頻繁にモニタリングをしながら、１日あたり１〜数用量のインスリンの自己投与により、主に、疾患を管理する。慢性の高類脂質血症は、腎症、神経障害、網膜障害、足の潰瘍形成、および若死のような合併症を導き；過剰なインスリン投薬に起因する低血糖症は、認識障害または意識消失を引き起こし得る。Ｉ型糖尿病を有する患者は、錠剤形態またはカプセル形態で、単回用量または分割用量のいずれかとして、１〜４００ｍｇ／日の本発明の活性な薬剤（例えば、５０〜４００ｍｇ／日の化合物ＡＨ）で処置される。予想される効果は、満足な範囲で血糖を維持するために必要とされるインスリンの投与の用量および頻度の減少、ならびに低血糖のエピソードの頻度および重篤度の低下である。臨床的結果は、血糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数ヶ月の期間にわたって調整された血糖制御の妥当性の指標）の測定により、ならびに糖尿病の代表的な合併症の低下した頻度および重篤度によりモニターされる。本発明の生物学的に活性な薬剤は、島移植と組合せて投与されて、島移植の抗糖尿病効力を維持することを助ける。
【００６５】
ＩＩ型真性糖尿病：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を有する代表的な患者は、ダイエットおよびエクササイズのプログラムにより、ならびにメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロジグリタゾン、またはアカルボースのような医薬（これらの全ては、ある程度の患者における血糖制御において、ある程度の改善を提供するが、疾患の進行に起因する副作用または最終的処置の失敗のないものはない）の摂取により、糖尿病を維持する。島不全は、大部分の患者においてインスリン注射を必要とする、ＮＩＤＤＭを有する患者において長期間生じる。本発明の活性な薬剤での（抗糖尿病医薬のさらなるクラスのあり、またはなしでの）毎日の処置は、血糖制御を改善し、島不全の割合を低下し、そして糖尿病の代表的な症状の頻度および重篤度を低下することが、予想される。さらに、本発明の活性な薬剤は、上昇した血清トリグリセリドおよび脂肪酸を減少し、それにより、心血管疾患（糖尿病患者の死の主な原因）の危険性を低下する。ＮＩＤＤＭの処置（単独治療として、または他の抗糖尿病薬物との組み合わせのいずれか）のための本発明の選択された化合物に適切な日用量の範囲は、５０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物ＡＨ、１５ｍｇ〜３００ｍｇの化合物ＡＷ、または５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＢＩである。糖尿病について全ての他の治療剤の場合、用量最適化は、要求、臨床効果、および副作用に対する感受性に従って、個々の患者においてなされる。
【００６６】
高脂質血症：血液における上昇したトリグリセリドレベルおよび遊離の脂肪酸レベルは、集団の実質的な部分に影響し、そして、アテローム性動脈硬化症および心筋不全症についての重要な危険因子である。本発明の活性な薬剤は、高脂質血症患者において循環するトリグリセリドおよび遊離の脂肪酸を減少するために有用である。高トリグリセリド血症の処置のための本発明の選択された化合物についての適切な日用量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物ＡＨ、１５ｍｇ〜３００ｍｇの化合物ＡＷ、または５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＢＩである。高脂質血症の患者はまた、しばしば、上昇した血中コレステロールレベルを有し、上昇した血中コレステロールレベルはまた、心血管疾患の危険性を増加する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（「スタチン」）のようなコレステロール低下薬物は、本発明の薬剤に加えて、必要に応じて、同じ薬学的組成物に組み込んで、高脂質血症の患者に投与され得る。
【００６７】
脂肪肝疾患：集団の実質的部分は、脂肪肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）としても知られている）に罹患しており；ＮＡＳＨは、しばしば、肥満および糖尿病に関係する。肝臓脂肪症（肝細胞と共にトリグリセリドの液滴が存在する）は、肝臓を、繊維症および肝硬変を導き得る慢性の炎症（炎症白血球の浸潤として、生検サンプルにおいて検出される）になりやすくする。脂肪肝疾患は、一般的に、肝細胞損傷の指標として働く、トランスアミナーゼＡＬＴおよびトランスアミナーゼＡＳＴのような肝臓特異的酵素の上昇した血清レベルの観察により、ならびに、しばしば、生検を必要とする確定診断を通じた、肝臓の領域における疲労および疼痛を含む症状の提示により、検出される。本実施例に示されるように、本発明の化合物（例えば、化合物ＡＷ）は、ＮＡＳＨの確立された動物モデル（ｏｂ／ｏｂ肥満マウス）における血清の肝臓トランスアミナーゼおよび肝臓脂肪の含有量を低下し、従って、脂肪肝疾患の処置に有用である。脂肪肝疾患の処置のための化合物ＡＷの適切な用量範囲は、１５〜３００ｍｇ／日である。予想される利益は、肝臓炎症および脂肪含有量の低下であり、このことは、繊維症および肝硬変に対するＮＡＳＨの進行の減衰、停止、または逆行を生じる。
【００６８】
（薬学的組成物）
本発明は、本明細書中に記載されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な重複を避けるために、このような薬剤および薬剤の群の各々は繰り返されないが、これらは、あたかもこれが繰り返されるように、薬学的組成物のこの説明において援用される。
【００６９】
好ましくは、組成物は、例えば、錠剤、コーティングした錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、または懸濁液の形態で、経口投与に適用される。一般的に、経口組成物は、１ｍｇ〜４００ｍｇのこのような薬剤を含む。１日あたり１または２錠の錠剤、コーティングした錠剤、糖衣錠、またはゼラチンカプセルを嚥下することが被験体に都合が良い。従って、ヒトの処置のために好ましい経口組成物は、５０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物ＡＨ、１５ｍｇ〜３００ｍｇの化合物ＡＷ、または５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＢＩを含む。しかし、組成物はまた、例えば、座剤の形態での、直腸、例えば、注射溶液の形態での、非経口、または経鼻を含む、全身投与の任意の他の従来の手段による投与に適用され得る。
【００７０】
生物学的に活性な化合物は、薬学的組成物の製造のための、薬学的に不活性な、無機または有機のキャリアと共に処理され得る。ラクトース、コーンスターチもしくはそれらの誘導体、滑石、ステアリン酸もしくはその塩などが、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルのためのキャリアとして、用いられ得る。軟質ゼラチンカプセルに適切なキャリアは、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に依存して、軟質ゼラチンカプセルの場合、軟質ゼラチン自体以外のキャリアは、通常、必要とされない。溶液およびシロップの製造に適切なキャリアは、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座剤に適切なキャリアは、例えば、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半固体または液体のポリオールなどである。
【００７１】
さらに、薬学的組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。これらはまた、本発明の化合物の効果の基礎を成すもの以外の機構を通じて作用する、さらに他の治療的に価値のある物質（特に、抗糖尿病剤または抗高脂質血症剤）を含み得る。単一処方において本発明の化合物と優位に組合され得る薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビグアニド（例えば、メトホルミン）、インスリン放出剤（例えば、スルホニルウレアインスリン放出剤であるグリブリド、および他のスルホウレアインスリン放出剤）、コレステロール低下薬物（例えば、「スタチン」）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）、ＰＰＡＲ−αアンタゴニスト（例えば、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン））、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）（これは、デンプン消化を阻害する）、および食事性インスリン放出剤（例えば、レパグリニド）。単回処方において本発明の化合物と組み合わされた補助薬剤の量は、標準的な臨床試験において使用される用量に従う。特定の代表的な化合物について、確立された安全かつ有効な用量の範囲は、上に示される。
【００７２】
（反応スキーム）
本発明の生物学的に活性な化合物は、以下の反応スキームに従って作製され得る。
【００７３】
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、ｑおよびｍは、０であり、ｔは、０または１であり、そしてｎは、１または２であり、Ｒ９は、水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、水素、または１〜７個の炭素を有するアルキルであり、すなわち、以下の式の化合物：
【００７４】
【化１１６】
2005501012.tif 000021
ここで、Ａは、上記のとおりであり、そしてＲ１は、水素、または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはメチルである）は、スキームＩの反応スキームを介して式ＶＩの化合物から調製され得る
スキームＩの反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、およびＲ９は、上記のとおりである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはメチルであり、そしてＹは脱離基である。
【００７５】
式ＶＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを使用する、ＶＩとＶＩＩとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合を用いる工程（ａ）の反応を介して、式ＶＩＩＩの化合物へと転換される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において従来用いられる任意の条件は、工程（ａ）の反応を実施するために利用され得る。
【００７６】
式ＶＩＩＩの化合物はまた、工程（ｂ）の反応として、式ＶＩの化合物を式ＩＸの化合物を用いてエーテル化またはアルキル化することにより調製され得る。式ＩＸの化合物において、Ｙは、メシルオキシ、トシルオキシ、またはハロゲン化物のような、任意の従来の脱離基であり得る。ハロゲン化物または脱離基との反応を介するヒドロキシル基のエーテル化の任意の従来の方法は、工程（ｂ）の反応を実行するために利用され得る。工程（ｂ）の反応は、式ＩＸの化合物が容易に利用可能である場合、工程（ａ）よりも好ましい。
【００７７】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｘの化合物を用いてアルキル化することによる工程（ｃ）の反応を介して、式ＸＩの化合物へと転換される。この反応は、アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわち、γ−ケトエステル）に転換する、従来の塩基を利用して実行される。この目的のための任意の従来の塩基は、工程（ｃ）において利用され得る。この反応を実行する際、塩基として、ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を利用することが一般的に好ましい。一般的に、この反応は、不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５：１））中で実行される。このようなアルキル化反応において従来の任意の条件は、工程（ｃ）の反応を実行するために利用され得る。
【００７８】
式ＸＩの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である。式ＸＩの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物、ここで、Ｒ１はＨである）に転換され得る。エステル加水分解の任意の従来の方法は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）を生成する。
【００７９】
一般式ＶＩＩの化合物は、式Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＣＯ２Ｈの対応する酸を還元することによって調製され得る。この反応は、初めに、式Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＣＯ２Ｈのヨウ化メチルを用いるエステル化、次いで、不活性な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中で、通常の塩基（例えば、水素化リチウムアルミニウムなど）を用いる還元によって、実行され得る。このような還元反応において標準的な任意の条件が、この反応を実行するために利用され得る。
【００８０】
（スキーム１）
【００８１】
【化１１７】
2005501012.tif 000022
式ＶＩＩの化合物（ここで、Ａは、２，６−ジメチルフェニルである）は、スキーム２の反応スキームを介して、式ＸＣＩの化合物から調製され得る。
【００８２】
スキーム２において、式ＸＣＩの化合物は、ヨウ化メチルを用いるエステル化、次いで、工程（ｒ’’）の反応を介して、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元によって、式ＶＩＩの化合物へと転換され得る。工程（ｒ’’）の反応は、従来の還元剤を利用して実行され得る。この反応を実行する際、還元剤として水素化リチウムアルミニウムを利用することが一般的に好ましい。還元反応において標準的な任意の条件が、この反応を実行するために利用され得る。
【００８３】
（スキーム２）
【００８４】
【化１１８】
2005501012.tif 000023
式Ｉの化合物（ここで、Ｘは−ＣＨ２−であり、ｑは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２であり、すなわち、以下の式の化合物であり：
【００８５】
【化１１９】
2005501012.tif 000024
ここで、Ａは上記のとおりであり、Ｒ１はエチルであり、そしてＲ９は、水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）は、スキーム３の反応スキームを介して、式ＸＩＩ（ここで、ｍは上記のとおりである）の化合物から調製され得る
スキーム３において、Ａは、上記のとおりであり、Ｙは、ハロゲン化物、メシルオキシ、またはトシルオキシのような脱離基である。Ｙ１は、クロロである。
【００８６】
スキーム３において、式ＸＩＩの化合物は、工程（ｄ）の反応を介してエタノールを用いて式ＸＩＩＩのエチルエステルへと転換される。酸をエチルエステルへと転換する任意の従来の方法は、この反応を実行するために利用され得る。
【００８７】
式ＸＩＩＩの化合物は、上で工程（ａ）または（ｂ）の反応に関して記載されるのと同じ様式で、式ＸＩＶの化合物へと転換され得る。
【００８８】
（ｆ）の工程において、式ＸＩＶの化合物は加水分解されて、式ＸＶの化合物を生成する。エステルを加水分解するための、塩基性加水分解の任意の通常の方法が、この反応を行うために利用され得る。
【００８９】
式ＸＶの化合物は、工程（ｇ）の反応を介して、塩化チオニルとの反応によって、式ＸＶＩの酸塩化物に転換される。酸を酸ハロゲン化物に転換する任意の通常の方法が、工程（ｇ）のこの反応を実施するために利用され得る。
【００９０】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩの酸塩化物と反応されて、工程（ｈ）の反応を介して、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成する。任意の通常の塩基が、この反応を実施するために利用され得、好ましい塩基は、ピリジンである。得られるアシル化メルドラム酸を単離せず、その代わりに、後処理の後に、これらの酸を、無水エタノール中で還流して、２−ケトエステルを得た。工程（ｈ）の反応を実施するための任意の通常の条件が、利用され得る。
【００９１】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１がエチルである、式Ｉの化合物である。
【００９２】
【化１２０】
2005501012.tif 000025
ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘが−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である、式Ｉ’の化合物、すなわち、以下の式：
【００９３】
【化１２１】
2005501012.tif 000026
であって、ここで、Ａが上記の通りであり、Ｒ１が水素、または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ１２およびＲ１３が独立して、水素またはメチルであり、Ｒ９が水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ＱがＯＲ１であり、ここでＲ１は水素、または１〜７個の炭素を有するアルキルである、化合物は、ｔおよびＡが上記の通りである式ＸＩＸの化合物から、スキーム４の反応スキームを介して調製され得る。
【００９４】
スキーム４において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ５は、上記の通りである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｙ１は、クロロである。
【００９５】
スキーム４において、式ＸＩＸの化合物は、工程（ｉ）の反応を介して、メシル化されて式ＸＸの化合物を与える。メシル化を実施するための任意の通常の条件が利用され得る。次いで、式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物とともに加熱されて、式ＸＸＩＩの化合物を生成する。アミノアルコールを生成するために通常の任意の条件が、工程（ｊ）の反応において利用され得る。
【００９６】
次いで、式ＸＸＩＩの化合物において、式ＸＸＩＩの化合物を塩化チオニルで処理することによって、アルコールが、クロロによって置き換えられ、工程（ｋ）の反応を介して、式ＸＸＩＩＩの化合物を生成する。ハロでアルコールを置き換えるための任意の通常の方法が、この反応を実施するために利用され得る。
【００９７】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、塩基の存在下で、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して、工程（ｌ）の反応を介して式ＶＩの化合物と反応され、式ＸＸＩＶの対応する化合物を生成する。式ＶＩの化合物における置換基の位置は、式ＸＸＩＶの化合物における置換基の位置を決定する。塩基の存在下（好ましくは、塩基は炭酸カリウムである）でヒドロキシル基をハロゲン化物でエーテル化する任意の通常の方法が、工程（ｌ）の反応を実施するために利用され得る。式ＸＸＩＶの化合物は、工程（ｍ）の反応を介して、塩基としてアルカリ金属シリルアミド（例えば、ヘキサメチルジシランリチウムまたはヘキサメチルジシランナトリウム）の存在下で、式ＸＸＩＶの化合物を式Ｘの化合物でアルキル化することによって、式ＸＸＶの化合物に転換される。この反応は、スキーム１の工程（ｃ）の反応に関連して記載されたものと同じ様式で実施される。
【００９８】
式ＸＸＶの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である、式Ｉ’の化合物である。式ＸＸＶの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである、式Ｉ’の化合物）に転換され得る。エステル加水分解の任意の通常の方法により、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物が生成される。
【００９９】
【化１２２】
2005501012.tif 000027
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）であり、ｍが０であり、ｑが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である、式Ｉ’の化合物、すなわち、以下の式：
【０１００】
【化１２３】
2005501012.tif 000028
の化合物であって、ここで、Ａが上記の通りであり、Ｒ１が水素、または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ９が水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ＱがＯＲ１であり、ここでＲ１が水素、または１〜７個の炭素を有するアルキルである、化合物は、スキーム５の反応スキームを介して、式ＶＩＩＩの化合物から調製され得る。
【０１０１】
スキーム５において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記の通りである。Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１０２】
式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応に関連して、本明細書中で先に記載されたものと同じ様式で、調製される。
【０１０３】
式ＶＩＩＩの化合物は、工程（ｎ）の反応を介して、式ＶＩＩＩの化合物をＣｕＢｒ２で処理することによる、メチルケトン部分の選択的ブロモ化によって、式ＸＸＶＩの化合物に転換される。メチルケトンを１−ブロモケトンに転換する任意の選択的ブロモ化条件が、工程（ｎ）の反応を実施するために利用され得る。
【０１０４】
式ＸＸＶＩの化合物は、工程（ｏ）の反応を介して、式ＸＸＶＩの化合物を、エタノール中で式ＸＸＶＩＩの化合物のナトリウム塩で処理することによって、式ＸＸＶＩＩＩの化合物に転換され得る。このアルキル化反応のための任意の通常の条件が、この反応を実施するために利用され得る。
【０１０５】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｐ）の反応を介して、４当量の水酸化ナトリウムを使用する脱エステル化によって、式ＸＸＩＸの化合物に転換される。最初のモノ脱エステル化、引き続く残りのエチルエステルのゆっくりした加水分解が、観察された。溶媒の除去および酢酸中での残渣のインキュベーションにより、式ＸＸＩＸの化合物が生成した。
【０１０６】
式ＸＸＩＸの化合物は、Ｒ１がＨである、式Ｉ’の化合物である。
【０１０７】
式ＸＸＩＸの化合物は、脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、式ＸＸＸの化合物でカルボン酸をエステル化することによって、Ｒ７が１〜７個の炭素原子を有するアルキル鎖である式ＸＸＸＩの化合物に転換され得る。この反応のために通常の任意の条件が、工程（ｑ）の反応を実施するために利用され得る。
【０１０８】
式ＸＸＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル鎖である、式Ｉ’の化合物である。
【０１０９】
【化１２４】
2005501012.tif 000029
Ｘが−ＣＨ２−であり、ｑおよびｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である、式Ｉ’の化合物、すなわち、以下の式：
【０１１０】
【化１２５】
2005501012.tif 000030
であって、ここで、ｔ、ｎ、およびＡが上記の通りであり、Ｒ９が水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてＲ１がエチルである、化合物は、式ＬＸの化合物から、スキーム６の反応スキームを介して調製され得る。
【０１１１】
スキーム６の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記の通りであり、Ｙは、脱離基であり、そしてＹ１は、クロロである。
【０１１２】
スキーム６において、式ＬＸの化合物は、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応に関連して本明細書中で先に記載されたものと同じ様式で、式ＬＸＩの化合物に転換される。
【０１１３】
工程（ｑ’）において、式ＬＸＩの化合物は、スキーム３の工程（ｆ）の反応に関連して記載されたものと同じ様式で加水分解されて、式ＬＸＩＩの化合物を生成する。
【０１１４】
式ＬＸＩＩの化合物は、スキーム３の工程（ｇ）の反応に関連して記載されたものと同じ様式で、工程（ｒ’）の反応を介して、式ＬＸＩＩＩの化合物に転換される。
【０１１５】
式ＬＸＩＶの化合物は、まず２当量のｎ−ブチルリチウムで低温で処理され、次いで式ＬＸＩＩＩの化合物が添加されて、式ＬＸＶの化合物を生成する（Ｗｅｉｒｅｎｇａ，Ｗ．；Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９７９，４４，３１０−３１１）。式ＬＸＶの化合物は、Ｒ１がエチルである、式１の化合物である。
【０１１６】
【化１２６】
2005501012.tif 000031
ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である、式Ｉの化合物、すなわち、以下の式：
【０１１７】
【化１２７】
2005501012.tif 000032
の化合物であって、ここで、Ａは上記の通りであり、Ｒ９が水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてＲ１がエチルである、化合物は、スキーム７の反応スキームを介して、式ＬＸの化合物から調製され得る。
【０１１８】
スキーム７の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記の通りであり、Ｙ１は、クロロである。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１１９】
スキーム７において、式ＬＸの化合物は、工程（ｔ’）の反応を介して、式ＸＸＩＩＩの化合物（スキーム４において記載されたものと同じ様式で調製された）と反応されて、式ＬＸＶＩの化合物を生成する。この反応は、スキーム４の工程（ｌ）の反応に関連して本明細書中で先に記載されたものと同じ様式で、実施される。
【０１２０】
工程（ｕ’）において、式ＬＸＶＩの化合物は、スキーム３の工程（ｆ）の反応において記載されたものと同じ様式で加水分解され、式ＬＸＶＩＩの化合物を生成する。
【０１２１】
式ＬＸＶＩＩの化合物は、スキーム３の工程（ｇ）の反応に関連して記載されたものと同じ様式で、工程（ｖ’）の反応を介して、式ＬＸＶＩＩＩの化合物に転換される。
【０１２２】
式ＬＸＩＶの化合物は、まず２当量のｎ−ブチルリチウムと低温で処理され、次いで式ＬＸＩＩＩの化合物が添加されて、式ＬＸＶの化合物を生成する（Ｗｅｉｒｅｎｇａ，Ｗ．；Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９７９，４４，３１０−３１１）。
【０１２３】
式ＬＸＩＸの化合物は、Ｒ１が２個の炭素原子を有するアルキル基である、式Ｉ’の化合物である。
【０１２４】
【化１２８】
2005501012.tif 000033
ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ１が水素、または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ＱがＯＲ１であり、ここでＲ１が水素、または１〜７個の炭素を有するアルキルであり、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である、式Ｉ’の化合物、すなわち、以下の式：
【０１２５】
【化１２９】
2005501012.tif 000034
の化合物であって、ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１が上記の通りである、化合物は、スキーム８の反応スキームを介して、式ＶＩの化合物から調製され得る。
【０１２６】
スキーム８において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記の通りである。Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｙ１は、クロロである。
【０１２７】
式ＸＸＩＶの化合物は、スキーム４の工程（ｌ）の反応に関連して本明細書中で先に記載されたものと同じ様式で、調製される。
【０１２８】
式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩＶの化合物をＣｕＢｒ２で処理することによる、工程（ｘ’）の反応を介するメチルケトン部分の選択的ブロモ化によって、式ＬＸＸの化合物に転換される。メチルケトンを１−ブロモケトンに転換するための任意の選択的ブロモ化条件が、工程（ｘ’）の反応を実施するために利用され得る。
【０１２９】
式ＬＸＸの化合物は、式ＬＸＸの化合物を、エタノール中で式ＸＸＶＩＩの化合物のナトリウム塩で処理することによって、工程（ｙ’）の反応を介して、式ＬＸＸＩの化合物に転換され得る。任意の通常の条件が、アルキル化反応を実施するために利用され得る。
【０１３０】
式ＬＸＸＩの化合物は、４当量の水酸化ナトリウムを使用する脱エステル化によって、工程（ｚ’）の反応を介して、式ＬＸＸＩＩの化合物に転換される。これは、最初のモノ脱エステル化、引き続く残りのエチルエステルのゆっくりとした加水分解を示した。溶媒の除去および酢酸中での残渣のインキュベーションにより、式ＬＸＸＩＩの化合物が生成した。
【０１３１】
式ＬＸＸＩＩの化合物は、Ｒ１がＨである、式Ｉ’の化合物である。
【０１３２】
式ＬＸＸＩＩの化合物は、脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、式ＸＸＸの化合物でカルボン酸をエステル化することによって、Ｒ７が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である式ＬＸＸＩＩＩの化合物に転換され得る。この反応のために通常の任意の条件を利用して、工程（ａ”）の反応を実施し得る。
【０１３３】
式ＬＸＸＩＩＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である、式Ｉ’の化合物である。
【０１３４】
【化１３０】
2005501012.tif 000035
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素を有するアルキルである）であり、ｍは１であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）、すなわち、以下の式の化合物：
【０１３５】
【化１３１】
2005501012.tif 000036
（ここで、Ａは上記のとおりであり、そしてＲ１は、１〜７個の炭素を有する水素またはアルキルである）を、スキーム９の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調製し得る。
【０１３６】
スキーム９において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記のとおりである。Ｒ７は、１〜７個の炭素を有するアルキル基である。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１３７】
式ＬＸＸＩＶの化合物を、Ｍｕｒｐｈｙら  Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９８０，１５５５−１５６６に記載される方法に従って調製し得る。
【０１３８】
式ＬＸＸＩＶの化合物をアルキル化して、スキーム１の反応工程（ａ）に関して記載される方法と同一の方法を使用する式ＶＩＩの化合物、または炭酸カリウムをアルキル化の塩基として使用する式ＩＸの化合物のいずれかを使用する工程（ｂ’’）の反応を介して、式ＬＸＸＶの化合物を生成し得る。この反応を、スキーム４の工程（１）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で行った。
【０１３９】
次いで、式ＬＸＸＶの化合物を、酢酸滴下中に３０重量％のＨＢｒを使用して０℃で選択的に臭素化し、工程（ｃ’’）の反応を介して式ＬＸＸＶＩの化合物を生成する。置換アセトンを１−ブロモアセトンに選択的に変換するための任意の慣用的方法を利用して、この工程（ｃ’’）の反応を行い得る。
【０１４０】
式ＬＸＸＶＩの化合物を、スキーム５の工程（ｏ）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で、工程（ｄ’’）の反応を介して式ＬＸＸＶＩＩの化合物に変換する。
【０１４１】
式ＬＸＸＶＩＩの化合物を、４当量の水酸化ナトリウムを使用する脱エステル化によって工程（ｅ’’）の反応を介して式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物に変換する。最初のモノ脱エステル化、続く残りのエチルエステルの緩やかな加水分解を、観察した。溶媒の除去および酢酸中の残渣のインキュベーションによって、式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を生成した。
【０１４２】
式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）である。
【０１４３】
式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを脱水剤として使用する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって式ＬＸＸＩＸの化合物（ここでＲ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）に変換し得る。この反応に慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｆ’’）の反応を行い得る。
【０１４４】
式ＬＸＸＩＸの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）である。
【０１４５】
【化１３２】
2005501012.tif 000037
式Ｉ’の化合物（ここで、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、ｍは１であり、ｔは、おまたは１であり、ｎは、１または２であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素を有するアルキルである）である）、すなわち、以下の式の化合物：
【０１４６】
【化１３３】
2005501012.tif 000038
（ここで、Ａは上記のとおりであり、そしてＲ１は、水素または１〜７個の炭素を有するアルキルである）を、スキーム１０の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調製し得る。
【０１４７】
スキーム１０において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記のとおりである。Ｒ７は、１〜７個の炭素を有するアルキル基である。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｙ１はクロロである。
【０１４８】
式ＬＸＸＩＶの化合物を、Ｍｕｒｐｈｙら  Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９８０，１５５５−１５６６に記載される方法に従って調製し得る。
【０１４９】
スキーム１０において、式ＬＸＸＩＶの化合物を（スキーム４に記載される様式と同一の様式で調製した）式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させて、工程（ｇ’’）の反応を介して、式ＬＸＸＸの化合物を生成する。この反応を、スキーム４の工程（１）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で行った。
【０１５０】
次いで、式ＬＸＸＸの化合物を、酢酸滴下中に３０重量％のＨＢｒを使用して０℃で選択的に臭素化し、工程（ｈ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＩの化合物を生成する。置換アセトンを１−ブロモアセトンに変換するための任意の慣用的方法を利用して、この工程（ｈ’’）の反応を行い得る。
【０１５１】
式ＬＸＸＸＩの化合物を、スキーム５の工程（ｏ）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で、工程（ｉ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＩＩの化合物に変換する。
【０１５２】
式ＬＸＸＸＩＩの化合物を、スキーム５の工程（ｐ）の反応において記載される様式と同一の様式で、工程（ｊ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物に変換する。
【０１５３】
式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）である。
【０１５４】
式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを脱水剤として使用する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって式ＬＸＸＸＩＶの化合物（ここでＲ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）に変換し得る。この反応に慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｋ’’）の反応を行い得る。
【０１５５】
式ＬＸＸＸＩＶの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）である。
【０１５６】
【化１３４】
2005501012.tif 000039
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素を有する水素またはアルキルである）であり、ｑは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）、すなわち、以下の式の化合物：
【０１５７】
【化１３５】
2005501012.tif 000040
（ここで、Ａは上記のとおりであり、そしてＲ１は、水素または１〜７個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはメチルである）を、スキーム１１の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調製し得る。
【０１５８】
スキーム１１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびｎは、上記のとおりである。Ｒ６は、１〜７個の炭素を有するアルキル基であり、そしてＹは、脱離基である。
【０１５９】
式ＬＸＸＶの化合物を、スキーム９の工程（ｂ’’）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で、式ＬＸＸＩＶの化合物から生成する。
【０１６０】
次いで、式ＬＸＸＶの化合物を式Ｘの化合物と選択的にアルキル化することによって、工程（１’’）の反応を介して式ＬＸＸＶの化合物を式ＬＸＸＸＶの化合物に変換する。置換ケトンをγ−ケトエステルに変換する慣用的な塩基を利用して、この反応を行う。この反応を行う際に、リチウムジイソプロピルアミドを塩基として利用することが一般に好ましい。アルキル化は、ほとんど干渉しないメチル基で生じる。一般に、この反応を、不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン）中にて−７８℃で行う。
【０１６１】
式ＬＸＸＸＶの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である）である。式ＬＸＸＸＶの化合物を、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、エステル加水分解によるＨである））に変換し得る。エステル加水分解の任意の慣用的方法は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）を生成する。
【０１６２】
【化１３６】
2005501012.tif 000041
式Ｉ’の化合物（ここで、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）、すなわち、以下の式の化合物：
【０１６３】
【化１３７】
2005501012.tif 000042
（ここで、Ａは上記のとおりであり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてＲ１は、エチルである）を、スキーム１２の反応スキームを介して式ＸＩＩＩの化合物（ここで、ｍは上記のとおりである）から調製し得る。
【０１６４】
スキーム１２において、Ａは、上記のとおりである。Ｙ１はクロロである。
【０１６５】
式ＸＩＩＩの化合物（スキーム３の工程（ｄ）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で調製した）を、本明細書中前記のスキーム４の工程（１）の反応に関して記載される様式と同一の様式で、工程（ｍ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＶＩの化合物に変換し得る。
【０１６６】
工程（ｎ’’）において、式ＬＸＸＸＶＩの化合物を加水分解して、式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物を生成する。エステルを加水分解するための塩基性加水分解の任意の慣用的方法を利用して、この反応を行い得る。
【０１６７】
式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物を、チオニルクロリドを用いる反応によって工程（ｏ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＶＩＩＩの酸クロリドに変換する。酸を酸クロリドに変換する任意の慣用的方法を利用して、この反応を行い得る。
【０１６８】
式ＸＶＩＩの化合物を、式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させて、工程（ｐ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＩＸの化合物を生成する。任意の慣用的塩基を使用して、この反応を行い得る。好ましい塩基はピリジンである。工程（ｐ’’）の反応を行うために、任意の慣用的条件が利用され得る。
【０１６９】
式ＬＸＸＸＩＸの化合物は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はエチルである）である。
【０１７０】
【化１３８】
2005501012.tif 000043
式Ｉ’の化合物（ここで、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘは、−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素を有する水素またはアルキルである）であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）、すなわち、以下の式の化合物：
【０１７１】
【化１３９】
2005501012.tif 000044
（ここで、Ａは上記のとおりであり、Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素を有するアルキルであり、そしてＲ１２およびＲ１３は、独立して水素またはメチルである）を、スキーム１３の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調製し得る。
【０１７２】
スキーム１３において、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ５、Ａ、ｔおよびｎは、上記のとおりである。Ｒ６は、１〜７個の炭素を有するアルキル基である。
【０１７３】
式ＬＸＸＸの化合物を、スキーム１０の工程（ｇ’’）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で、式ＬＸＸＩＶの化合物から生成する。
【０１７４】
式ＬＸＸＸの化合物を式Ｘの化合物とアルキル化することによって、工程（ｑ’’）の反応を介して、式ＬＸＸＸの化合物を式ＸＣの化合物に変換する。ケトンを３−ケトエステルに変換する慣用的な塩基を利用して、この反応を行う。この反応を行う際に、リチウムジイソプロピルアミドを塩基として利用することが一般に好ましい。アルキル化は、ほとんど干渉しないメチル基で生じる。一般に、この反応を、不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン）中にて−７８℃で行う。
【０１７５】
式ＸＣの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である）である。式ＸＣの化合物を、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、エステル加水分解によるＨである））に変換し得る。エステル加水分解の任意の慣用的方法は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）を生成する。
【０１７６】
【化１４０】
2005501012.tif 000045
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは以下
【０１７７】
【化１４１】
2005501012.tif 000046
であり、ｍは０であり、ｒは１であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２であり、Ｒ４は、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である）、すなわち、以下の式の化合物：
【０１７８】
【化１４２】
2005501012.tif 000047
（ここで、ＡおよびＲ１は上記のとおりである）を、スキーム１４の反応スキームを介して式ＸＸＶＩの化合物から調製し得る。
【０１７９】
スキーム１４において、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記のとおりである。Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ８は、１〜２個の炭素原子を含むアルキル基である。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、ブロモである。
【０１８０】
スキーム１４において、式ＸＸＶＩの化合物（スキーム５の工程（ｎ）の反応に関して本明細書中に前記される様式と同一の様式で調製した）を、塩基の存在下で式ＸＸＸＩＩの化合物と反応させて、工程（ｒ）の反応を介して式ＸＸＸＩＩＩの化合物を生成する。この反応を行う際に、塩基としてトリエチルアミンを利用することが一般に好ましい。Ｂｏｃ−ｃｙｓ−ＯＥｔをハライドと反応させる任意の慣用的方法を利用して、この反応を行い得る。
【０１８１】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４は−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、そしてＲ１はエチルである）である。
【０１８２】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、遊離酸（すなわち、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ１はエステル加水分解によるＨである））に変換し得る。エステル加水分解の任意の慣用的方法は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ１はＨであり、そしてＲ４は−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３である）を生成する。
【０１８３】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、トリフルオロ酢酸を使用してｔ−ブトキシ基を脱保護することによって、工程（ｓ）の反応を介してまず式ＸＸＸＶの化合物に変換し、工程（ｔ）の反応を介して１〜２個の炭素原子を有する低級アルキルで置換する。アミンをアルキルハライドと縮合させる任意の慣用的方法を使用して、この反応を行い得る。
【０１８４】
式ＸＸＸＶの化合物は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアミンであり、そしてＲ１は、２個の炭素原子を有するアルキル基である）である。式ＸＸＸＶの化合物を、遊離酸（すなわち、式ＸＸＸＶＩの化合物（ここで、Ｒ１は、工程（ｕ）の反応を介する塩基性加水分解によるＨである））に変換し得る。式ＸＸＸＶＩの化合物は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ１はＨである）である。
【０１８５】
式ＸＸＸＶＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを脱水縮合剤として使用する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって、式ＸＸＸＶＩＩの化合物（ここでＲ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）に変換し得る。この反応に慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｖ）の反応を行い得る。
【０１８６】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキルでありかつＲ４が−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩの化合物である。
【０１８７】
【化１４３】
2005501012.tif 000048
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
【０１８８】
【化１４４】
2005501012.tif 000049
であり、ｍおよびｑは０であり、ｒは１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２である）すなわち、以下の式：
【０１８９】
【化１４５】
2005501012.tif 000050
の化合物（Ａは、上記の通りである）は、スキーム１５中の反応スキームを介して、式ＶＩＩＩの化合物（ここで、ｔ、ｎおよびＡは、上記の通りである）から調製され得る。
【０１９０】
スキーム１５において、式ＶＩＩＩの化合物（スキーム１中の工程（ａ）または（ｂ）の反応と組み合わせて、本明細書の以下で記載されるのと同一の様式で調製される）は、スキーム５中の工程（ｎ）の反応において記載したのと同一の様式で式ＸＸＶＩの化合物に変換される。
【０１９１】
式ＸＸＶＩの化合物を、塩基（好ましい塩基は、トリエチルアミンである）の存在下で、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させ、式ＸＸＸＩＸの化合物を生成する。チオールをハライドと反応させる任意の従来の方法は、工程（ｗ）の反応を実施するために使用され得る。
【０１９２】
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
【０１９３】
【化１４６】
2005501012.tif 000051
であり、ｍは０であり、ｒは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２であり、Ｒ４はＨである）、すなわち以下：
【０１９４】
【化１４７】
2005501012.tif 000052
の式の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りである）は、スキーム１５中の反応スキームを介して式ＶＩＩＩの化合物から調製され得る。
【０１９５】
スキーム１５の反応スキームにおいて、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１９６】
式ＶＩＩＩの化合物を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応に関連して、本明細書中の上記と同一の様式で調製する。
【０１９７】
式ＸＸＶＩの化合物を、スキーム５の工程（ｎ）の反応に関連して、本明細書中の上記と同一の様式で、式ＶＩＩＩの化合物から調製する。
【０１９８】
式ＸＸＶＩの化合物を、塩基（好ましい塩基は、トリエチルアミンである）の存在下で、式ＸＬの化合物と反応させ、式ＸＬＩの化合物を生成する。１−ブロモケトンとチオールを反応させる任意の従来の方法を、工程（ｘ）の反応を実施するために利用し得る。
【０１９９】
式ＸＬＩの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である。式ＸＬＩの化合物を、エステルの加水分解により、遊離酸（すなわち、式ＩＩの化合物、ここで、Ｒ１は、Ｈである）に変換し得る。エステルの加水分解の任意の従来の方法により、式ＩＩの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、水素である。
（スキーム１５）
【０２００】
【化１４８】
2005501012.tif 000053
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
【０２０１】
【化１４９】
2005501012.tif 000054
であり、ｒは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）すなわち、以下の式：
【０２０２】
【化１５０】
2005501012.tif 000055
の化合物（ここで、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りである）は、スキーム１６中の反応スキームを介して式ＸＬＩＩの化合物から調製され得る。
【０２０３】
スキーム１６において、ｔ、ｎ、およびＡは、上記の通りである。Ｙは、脱離基（例えば、ハライド、メシルオキシまたはトシルオキシ）である。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、ブロモである。
【０２０４】
スキーム１６において、式ＸＬＩＩの化合物を、ハロゲンによる１級アルコールのヒドロキシル基の選択的置換によって、工程（ｙ）の反応を介して、式ＸＬＩＩＩの化合物に変換する。任意の従来のハロゲン化剤を使用して、この反応を実施し得る（好ましいハロゲン化剤は、三臭化リンである）。この反応を、低温で実施する。この方法のための従来の任意の条件を利用して、工程（ｙ）の反応を実施し得る。式ＸＬＩＩＩの化合物を、さらなる精製なしで直後に使用した。
【０２０５】
式ＸＬＩＩＩの化合物を、式ＸＬＩＶの化合物を生成するために、塩基の存在下で、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させる。チオールを、ハライドと縮合させる任意の従来の方法を利用して、工程（ｚ）の反応を実施し得る。任意の従来の塩基を使用して、この反応を実施し得る（好ましい塩基は、トリエチルアミンである）。
【０２０６】
式ＸＬＩＶの化合物を、工程（ａ’）の反応を介して、式ＶＩＩの化合物との反応により、式ＸＬＶの化合物に変換する。この反応を、スキーム１の工程（ａ）の反応に関連して、本明細書中の上記と同一の様式で実施する。
【０２０７】
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
【０２０８】
【化１５１】
2005501012.tif 000056
であり、ｒは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２であり、Ｒ４はＨである）すなわち、以下の式：
【０２０９】
【化１５２】
2005501012.tif 000057
の化合物（ここで、ＡおよびＲ１は、上記の通りである）は、スキーム１６中の反応スキームを介して、式ＸＬＩＩの化合物から調製され得る。
【０２１０】
スキーム１６において、ｔ、ｎ、およびＡは、上記の通りである。Ｙは、脱離基（例えば、ハライド、メシルオキシまたはトシルオキシ）である。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、ブロモである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２１１】
式ＸＬＩＩの化合物を、工程（ｙ）の反応に関連して、本明細書中の上記と同一の様式で、式ＸＬＩＩＩの化合物に変換する。
【０２１２】
式ＸＬＩＩＩの化合物を、スキーム１５中の工程（ｘ）の反応に関連して記載されるような工程（ｂ’）の反応を介して、式ＸＬの化合物と反応させる。
【０２１３】
式ＸＬＶＩの化合物を、工程（ｃ’）の反応を介して、式ＸＬＶＩＩの化合物に変換する。この反応を、スキーム１中の工程（ａ）または（ｂ）の反応において記載されるのと同一の様式で実施される。
【０２１４】
式ＸＬＶＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物（Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である）である。式ＸＬＶＩＩの化合物は、エステルの加水分解によって、遊離酸（すなわち、式ＩＩの化合物、ここで、Ｒ１は、Ｈである）に変換し得る。
【０２１５】
（スキーム１６）
【０２１６】
【化１５３】
2005501012.tif 000058
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
【０２１７】
【化１５４】
2005501012.tif 000059
であり、ｒは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）すなわち、以下の式：
【０２１８】
【化１５５】
2005501012.tif 000060
の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りであり、Ｒ４は、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である）は、スキーム１７の反応スキームを介して、式ＸＬＩＩＩの化合物から調製され得る。
【０２１９】
スキーム１７において、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りでありる。Ｙは、ハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキシのような脱離基である。Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ８は、１〜２個の炭素原子を含むアルキル基である。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、ブロモである。
【０２２０】
スキーム１７において、式ＸＬＩＩＩの化合物（スキーム１６、工程（ｙ）の反応において、本明細書において上記と同一の様式で調製した）を、塩基の存在下で式ＸＸＸＩＩの化合物と反応させて、工程（ｄ’）の反応を介して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を調製する。この反応を実施する際に、塩基としてトリエチルアミンを利用することが、一般に、好ましい。Ｂｏｃ−ｃｙｓｔ−ＯＥｔをハライドと反応させる、任意の従来の方法は、この反応を実施するために利用され得る。
【０２２１】
式ＸＬＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩまたはＩＸの化合物と反応させることによって、式ＸＬＩＸの化合物を生成した。この反応を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応において記載したのと同一の様式で実施する。
【０２２２】
式ＸＬＩＸの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、そしてＲ１は、２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２２３】
式ＸＬＩＸの化合物を、エステルの加水分解によって、遊離酸（すなわち、式ＩＩの化合物）に変換し得、ここで、Ｒ１は、Ｈである。エステルの加水分解の任意の従来の方法により、式ＩＩの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ４は、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０２２４】
式ＸＬＩＸの化合物を、最初に、トリフルオロ酢酸を使用して、ｔ−ブトキシ基を脱保護し、そして工程（ｇ’）の反応を介して、１〜２個の炭素原子を含む低級アルキルによって置換することによって、工程（ｆ’）の反応を介して式Ｌの化合物に変換する。アルキルハライドとアミンを縮合する任意の従来の方法を使用して、この反応を実施し得る。
【０２２５】
式Ｌの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアミンであり、そしてＲ１は、２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２２６】
式Ｌの化合物を、工程（ｈ’）反応を介する塩基性加水分解によって、遊離酸（すなわち、式ＬＩの化合物）に変換し得、ここで、Ｒ１は、Ｈである。
【０２２７】
式ＬＩの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１は、Ｈである。エステルの加水分解の任意の従来の方法により、式ＩＩの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、Ｈである。
【０２２８】
式ＬＩの化合物は、脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミドを使用する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって、式ＬＩＩの化合物に変換され得、ここで、Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。この反応のための任意の条件が、工程（ｉ’）の反応を実施するために利用され得る。
【０２２９】
式ＬＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ４は、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３０】
（スキーム１７）
【０２３１】
【化１５６】
2005501012.tif 000061
（ここで、ｎは、１または２であり、そしてＡは、上記の通りである）は、スキーム１８における反応スキームを介して、式ＬＩＩＩの化合物から調製され得、ここで、ｎ、ＡおよびＹは、上記の通りである。
【０２３２】
スキーム１８において、式ＬＩＩＩの化合物を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）との反応と組み合わせて記載されるのと同一の様式で、式ＬＩＶの化合物に変換する。
【０２３３】
式ＬＩＶの化合物を、ジメチルホルムアミド中の塩化アンモニウムの存在下で、式ＬＩＶの化合物をアジ化ナトリウムと共に加熱することによって、工程（ｋ’）の反応を介して、式ＩＩＩの化合物に変換する。ニトリルをテラゾールに変換するための任意の従来の条件を利用して、この反応を実施し得る。
【０２３４】
（スキーム１８）
【０２３５】
【化１５７】
2005501012.tif 000062
式ＩＶの化合物：
【０２３６】
【化１５８】
2005501012.tif 000063
（ここで、Ｒ１は、上記の通りである）は、スキーム１９の反応スキームを介して、２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから調製され得る。
【０２３７】
スキーム１９において、Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２３８】
式ＬＶの化合物を、スキーム１の工程（ｃ）の反応と組み合わせて、本明細書中の上記と同一の様式で、工程（ｌ’）の反応を介して、式ＬＶＩの化合物を変換する。
【０２３９】
式ＬＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。式ＬＶＩの化合物は、エステルの加水分解により、遊離酸（すなわち、式ＩＶの化合物）に変換され得、ここで、Ｒ１は、Ｈである。エステルの加水分解の任意の従来の方法により、式ＩＶの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、Ｈである。
【０２４０】
（スキーム１９）
【０２４１】
【化１５９】
2005501012.tif 000064
式Ｖの化合物：
【０２４２】
【化１６０】
2005501012.tif 000065
（ここで、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りであり、そしてＲ１４は、ヒドロキシルである）は、スキーム２０の反応スキームを介して、式ＶＩの化合物から調製され得る。
【０２４３】
スキーム２０において、ｎ、Ａは上記の通りである。Ｙは、脱離基（例えば、ハライド、メシルオキシまたはトシルオキシ）である。Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ８は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２４４】
式ＶＩの化合物を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応と組み合わせて、本明細書上記で記載されるのと同一の様式で、式ＶＩＩＩの化合物に変換する。
【０２４５】
新たに調製したナトリウムアルコキシドの存在下で、工程（ｍ’）の反応を介して、式ＶＩＩＩの化合物を式ＬＶＩＩの化合物と室温で反応させて、式ＬＶＩＩＩの化合物を生じる。このアルキル化反応のための任意の従来の条件を利用して、反応を実行し得る。
【０２４６】
式ＬＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｖの化合物である。工程（ｎ’）の反応を介したエステル加水分解によって、式ＬＶＩＩＩの化合物を、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式Ｖの化合物）へと転換し得る。エステル加水分解についての任意の従来の方法は、Ｒ１がＨである式Ｖの化合物を生成する。
【０２４７】
脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、式ＸＸＸの化合物とのカルボン酸のエステル化によって、式ＬＶＩＩＩの化合物を、Ｒ７が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である式ＬＩＸの化合物へと転換し得る。この反応について慣習的な任意の条件を利用して、工程（ｏ’）の反応を実行し得る。
【０２４８】
式ＬＩＸの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である、式Ｖの化合物である。
【０２４９】
（スキーム２０）
【０２５０】
【化１６１】
2005501012.tif 000066
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑおよびｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である化合物、すなわち、式
【０２５１】
【化１６２】
2005501012.tif 000067
の化合物（ここで、Ｑは、Ｒ１０が水素でありＲ１１がヒドロキシル基であるＮＲ１０Ｒ１１であり、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記の通りである）を、式
【０２５２】
【化１６３】
2005501012.tif 000068
の化合物から、スキーム２１の反応スキームを介して調製し得る。
【０２５３】
スキーム２１の反応において、Ａ、ｔ、Ｒ９、Ｒ６およびｎは上記の通りである。
【０２５４】
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で調製する。
【０２５５】
有機溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフランなど）中でヒドロキシルアミンヒドロクロライドを用いて式ＸＩの化合物を処理することによる反応工程（ｓ”）を介して、式ＸＩの化合物を、式ＸＣＩＩの化合物へと転換し得る。この反応を、有機塩基（例えば、水酸化カリウムなど）を使用して実行する。ヒドロキサム酸の合成について慣用的な任意の条件を利用して、この反応を実行し得る。
【０２５６】
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑおよびｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ９は水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである化合物、すなわち、式：
【０２５７】
【化１６４】
2005501012.tif 000069
の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０およびＲ１１が水素であるＮＲ１０Ｒ１１である）を、式
【０２５８】
【化１６５】
2005501012.tif 000070
の化合物から、スキーム２１の反応スキームを介して調製し得る。
【０２５９】
スキーム２１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ１はＨであり、Ｒ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０２６０】
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で調製する。式ＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルキル基である、式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＩの化合物を、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
【０２６１】
有機溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中での、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム（ｂｅｎｚｏｔｉｒａｚｏｌｅ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｓｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェートなどによって最初に活性化し、引き続いて、水酸化アンモニウム水溶液またはアンモニアの添加によって活性化する反応工程（ｔ”）を介して、式ＸＩの化合物を式ＸＣＩＩＩの化合物へと転換し得る。この反応を、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を使用して実行する。アミドを合成するのに慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｔ”）の反応を実行し得る。
【０２６２】
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑおよびｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである化合物、すなわち、式：
【０２６３】
【化１６６】
2005501012.tif 000071
の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであるＮＲ１０Ｒ１１である）を、式
【０２６４】
【化１６７】
2005501012.tif 000072
の化合物から、スキーム２１における反応スキームを介して調製し得る。
【０２６５】
スキーム２１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ１は水素であり、そしてＲ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０２６６】
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で調製し得る。式ＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルキル基である式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＩの化合物を、遊離酸（すなわち、Ｒ１はＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
【０２６７】
塩素化試薬（例えば、チオニルクロライドなど）と最初に反応させ、次いで対応するアミンとハロゲン化物を反応させることによって、式ＸＩの化合物を、式ＸＣＩＶの化合物へと転換し得る。酸ハロゲン化物とアミンを縮合する、任意の反応の従来の方法を利用して、工程（ｕ”）の反応を実施し得るか、または縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、式ＸＩの化合物と対応するアミンとを縮合することにより、実行し得る。
【０２６８】
酸とアミンとを縮合する任意の従来の方法を利用して、工程（ｕ”）の反応を実行し得る。
【０２６９】
（スキーム２１）
【０２７０】
【化１６８】
2005501012.tif 000073
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である化合物、すなわち、式：
【０２７１】
【化１６９】
2005501012.tif 000074
の化合物（ここで、Ｑは、Ｒ１０が水素でありそしてＲ１１がヒドロキシル基であるＮＲ１０Ｒ１１であり、Ａ、ｔ、ｎおよびＲ９は上記の通りである）を、式
【０２７２】
【化１７０】
2005501012.tif 000075
の化合物から、スキーム２２における反応スキームを介して調製し得る。
【０２７３】
反応スキーム２２において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０２７４】
式ＸＸＶの化合物を、スキーム４の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で調製する。
【０２７５】
式ＸＸＶの化合物を、スキーム２１の反応工程（ｓ”）において記載された様式と同様の様式で、反応工程（ｖ”）を介して、式ＸＣＶの化合物に転換し得る。
【０２７６】
スキーム２１の反応工程（ｓ”）において記載された様式と同様の様式で、反応工程（ｖ”）を介して、式ＸＸＶの化合物を式ＸＣＶの化合物へと転換し得る。
【０２７７】
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ１がＨである化合物、すなわち、式：
【０２７８】
【化１７１】
2005501012.tif 000076
の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０およびＲ１１が水素であるＮＲ１０Ｒ１１である）を、式
【０２７９】
【化１７２】
2005501012.tif 000077
の化合物から、スキーム２２における反応スキームを介して調製し得る。
【０２８０】
スキーム２２の反応スキームにおいて、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ１は水素であり、そしてＲ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０２８１】
式ＸＸＶの化合物を、スキーム４の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で調製する。式ＸＸＶの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である、式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＸＶの化合物を、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
【０２８２】
反応スキーム２１の反応工程（ｔ”）において記載された様式と同様の様式で、反応工程（ｗ”）を介して、式ＸＸＶの化合物を式ＸＣＶＩの化合物へと転換し得る。
【０２８３】
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である化合物、すなわち、式：
【０２８４】
【化１７３】
2005501012.tif 000078
の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０
およびＲ１１が独立して水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであるＮＲ１０
Ｒ１１である）を、式
【０２８５】
【化１７４】
2005501012.tif 000079
の化合物から、スキーム２２における反応スキームを介して調製し得る。
【０２８６】
反応スキーム２２において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ１はＨである。
【０２８７】
式ＸＸＶの化合物を、スキーム４の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で調製する。式ＸＸＶの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルキル基である、式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＸＶの化合物を、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
【０２８８】
反応スキーム２１の工程（ｕ”）において記載された様式と同様の様式で、反応工程（ｘ”）を介して、式ＸＸＶの化合物を式ＸＣＶＩＩの化合物へと転換し得る。
（スキーム２２）
【０２８９】
【化１７５】
2005501012.tif 000080
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍは１であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
【０２９０】
【化１７６】
2005501012.tif 000081
の化合物（ここで、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０は水素であり、Ｒ１１はヒドロキシル基であり、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりである）））を、スキーム２３の反応スキームを通じて、以下の式：
【０２９１】
【化１７７】
2005501012.tif 000082
の化合物から調製し得る。
【０２９２】
反応スキーム２３において、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０２９３】
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム１１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する。
【０２９４】
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム２１の反応工程（ｓ’’）に記載されるのと同様の様式で、反応工程（ｙ’’）を通じて式ＸＣＶＩＩＩの化合物に変換し得る。
【０２９５】
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍは１であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
【０２９６】
【化１７８】
2005501012.tif 000083
の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０はおよびＲ１１は、水素である）））を、スキーム２３の反応スキームを通じて、以下の式：
【０２９７】
【化１７９】
2005501012.tif 000084
の化合物から調製し得る。
【０２９８】
反応スキーム２３において、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ１はＨである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０２９９】
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム１１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する。式ＬＸＸＸＶの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。式ＬＸＸＸＶの化合物は、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物、ここで、Ｒ１はＨである）に変換され得る。
【０３００】
式ＬＸＸＸＶの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｔ’’）に記載されるのと同様の様式で反応工程（ｚ’’）を通じて式ＸＣＩＸの化合物に変換し得る。
【０３０１】
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍは１であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
【０３０２】
【化１８０】
2005501012.tif 000085
の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は、独立して水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）））を、スキーム２３の反応スキームを通じて、以下の式：
【０３０３】
【化１８１】
2005501012.tif 000086
の化合物から調製し得る。
【０３０４】
反応スキーム２３において、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ１はＨである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０３０５】
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム１１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する。式ＬＸＸＸＶの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は、１〜７個の炭素原子を含むアルキルである。式ＬＸＸＸＶの化合物は、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物、ここで、Ｒ１はＨである）に変換され得る。
【０３０６】
式ＬＸＸＸＶの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｕ’’）に記載されるのと同様の様式で反応工程（ａ’’’）を通じて式Ｃの化合物に変換し得る。
【０３０７】
（スキーム２３）
【０３０８】
【化１８２】
2005501012.tif 000087
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
【０３０９】
【化１８３】
2005501012.tif 000088
の化合物（ここで、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０は水素であり、そしてＲ１１はヒドロキシル基であり、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記のとおりである）））を、スキーム２４の反応スキームを通じて、以下の式：
【０３１０】
【化１８４】
2005501012.tif 000089
の化合物から調製し得る。
【０３１１】
反応スキーム２４において、ｑ、Ａ、ｔ、ｎ、Ｒ５、Ｒ９およびＲ６は、上記のとおりである。
【０３１２】
式ＸＣの化合物を、スキーム１３の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する。
【０３１３】
式ＸＣの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｓ’’）に記載されるのと同様の様式で反応工程（ｂ’’’）を通じて式ＣＩＩの化合物に変換し得る。
【０３１４】
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
【０３１５】
【化１８５】
2005501012.tif 000090
の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は水素である）））を、スキーム２４の反応スキームを通じて、以下の式：
【０３１６】
【化１８６】
2005501012.tif 000091
の化合物から調製し得る。
【０３１７】
反応スキーム２４において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ１はＨである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０３１８】
式ＸＣの化合物を、スキーム１３の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する。式ＸＣの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である。式ＸＣの化合物を、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物、ここでＲ１はＨである）に変換し得る。
【０３１９】
式ＸＣの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｔ’’）に記載されるのと同様の様式で反応工程（ｃ’’’）を通じて式ＣＩＩＩの化合物に変換し得る。
【０３２０】
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
【０３２１】
【化１８７】
2005501012.tif 000092
の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は、独立して水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）））を、スキーム２４の反応スキームを通じて、以下の式：
【０３２２】
【化１８８】
2005501012.tif 000093
の化合物から調製し得る。
【０３２３】
反応スキーム２４において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ１はＨである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
【０３２４】
式ＸＣの化合物を、スキーム１３の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する。式ＸＣの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である。式ＸＣの化合物を、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物、ここでＲ１はＨである）に変換し得る。
【０３２５】
式ＸＣの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｕ’’）に記載されるのと同様の様式で反応工程（ｄ’’’）を通じて式ＣＩＶの化合物に変換し得る。
【０３２６】
（スキーム２４）
【０３２７】
【化１８９】
2005501012.tif 000094
式Ｖ’の化合物（ここで、ｎは１または２であり、ｔは０であり、Ｒ１、Ｒ９およびＲ１４は水素である（すなわち以下の式：
【０３２８】
【化１９０】
2005501012.tif 000095
の化合物（ここで、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９、Ｒ１４およびＲ１は上記のとおりである）））を、スキーム２５の反応スキームを通じて、以下の式：
【０３２９】
【化１９１】
2005501012.tif 000096
の化合物から調製し得る。
【０３３０】
反応スキーム２５において、Ａ、ｔ、およびｎは、上記のとおりである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である。
【０３３１】
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する。
【０３３２】
式ＸＩの化合物を、有機溶媒（例えば、エーテル、四塩化炭素であり、好ましい有機溶媒はエーテルである）中で臭素などで式ＸＩの化合物を処理することによって、反応工程（ｅ’’’）を通じて式ＣＶの化合物に変換し得る。
【０３３３】
反応温度としては、室温までの氷冷（ｉｃｅ  ｃｏｏｌｉｎｇ）が使用され得、好ましくは氷冷である。
【０３３４】
式ＣＶの化合物は、脱水臭素化（ｄｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）によって、反応工程（ｆ’’’）を通じて、式ＣＶＩの化合物に変換され得る。この反応は、有機溶媒（例えば、四塩化炭素など）中で通常の塩基（好ましい塩基は、トリエチルアミンなどである）を使用して実行される。脱水臭素化における任意の通常の条件は、反応工程（ｆ’’’）を実行するために使用され得る。
【０３３５】
式ＣＶＩの化合物は、式Ｖ’の化合物であり、ここでＲ１は１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である。式ＣＶＩの化合物を、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、式Ｖ’の化合物、ここでＲ１はＨである）に変換し得る。エステル加水分解の任意の通常の方法は、式Ｖ’の化合物（ここでＲ１はＨである）を生成する。
【０３３６】
（スキーム２５）
【０３３７】
【化１９２】
2005501012.tif 000097
式ＣＸＶＩの化合物（ここで、Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−、ｔは０または１、ならびにｎは１または２であり、Ｒ’およびＲ９はＨである、（すなわち、以下の式：
【０３３８】
【化１９３】
2005501012.tif 000098
であって、ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりであり、Ｒ１はＨである））は、スキーム２６の反応スキームによって以下の式
【０３３９】
【化１９４】
2005501012.tif 000099
の化合物から調製され得る。
【０３４０】
２６の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎおよびＲ９は、上記のとおりである。Ｒ１は、Ｈである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０３４１】
式ＸＩの化合物は、スキーム１の反応スキームに記載されるのと同一の様式で調製される。式ＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である、式Ｉ’の化合物である。式ＸＩの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物）に転換され得る。エステル加水分解の従来どおりの任意の方法によって、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物を生成する。
【０３４２】
式ＸＩの化合物は、例えば、エチレングリコールなどの有機溶媒中においてヒドラジン水和物および水酸化カリウムによって式ＸＩの化合物を処理することによる、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元を介する反応工程（ｇ’’’）を介して、式ＣＶＩＩの化合物に転換される。Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元における従来どおりの任意の条件を利用して、工程（ｇ’’’）の反応を実施し得る。
【０３４３】
（スキーム２６）
【０３４４】
【化１９５】
2005501012.tif 000100
式ＸＣＩの化合物（ここで、ｎは１または２、Ｒ９はＨおよびＲ１は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、（すなわち、以下の式：
【０３４５】
【化１９６】
2005501012.tif 000101
の化合物であって、ここで、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は上記のとおりである））は、スキーム２７の反応スキームを介して以下の式：
【０３４６】
【化１９７】
2005501012.tif 000102
の化合物から調製され得る。
【０３４７】
スキーム２７の反応スキームにおいて、Ｒ９は水素原子、ｔは０、Ｒ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａおよびｎは、上記のとおりである。
【０３４８】
式ＸＩの化合物は、スキーム１の反応スキームに記載されるのと同一の様式で調製される。
【０３４９】
式ＸＩの化合物は、アルコールへのケトン基の選択的還元による反応工程（ｈ’’’）を介して、式ＣＩＩＩの化合物に転換され得る。この反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを含有するエタノール、ビス−３−メチル−２−ブチル−ボランを含むテトラヒドロフランなどの従来の還元剤を使用して実施される。このような選択的な還元反応における従来どおりの任意の反応条件を利用して、工程（ｈ’’’）の反応を実施し得る。
【０３５０】
式ＣＶＩＩＩの化合物は、例えば、三臭化リン酸を含有するテトラヒドロフランまたはジオキサン、臭化水素を含有する酢酸またはジオキサン、三臭化炭素およびビス−（１，２−ジフェニルホスフィノ）エタンなどのブロム化試薬を用いる式ＣＶＩＩＩの化合物のブロム化によって、反応工程（ｉ’’’）を介して式ＣＩＸの化合物に転換され得る。このようなブロム化反応における従来どおりの任意の反応を利用して、工程（ｉ’’’）の反応を実施し得る。
【０３５１】
式ＣＩＸの化合物は、脱水ブロム化（ｄｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）によって、反応工程（ｊ’’’）を介して式ＣＸの化合物に転換され得る。この反応は、従来の塩基を使用して実施され、好ましい塩基は、トリメチルアミンなどを含有する有機溶媒（例えば、四塩化炭素など）である。このような脱水ブロム化反応において従来通りの任意の条件を利用して、工程（ｊ’’’）の反応を実施し得る。
【０３５２】
式ＣＸの化合物は、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である、式ＸＣＩの化合物である。式ＣＸの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式ＸＣＩの化合物）に転換され得る。エステル加水分解の従来の任意の方法によって、Ｒ１がＨである式ＸＣＩの化合物を生成する。
【０３５３】
（スキーム２７）
【０３５４】
【化１９８】
2005501012.tif 000103
式ＣＸＶＩＩの化合物（ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−、およびｎは０または２、Ｒ１５は水素または１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基、Ｒ９はヒドロキシ、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである（すなわち、以下の式：
【０３５５】
【化１９９】
2005501012.tif 000104
であって、ここで、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１５は上記のとおりである））は、スキーム２８の反応スキームを介して、以下の式：
【０３５６】
【化２００】
2005501012.tif 000105
の化合物を、以下の式：
【０３５７】
【化２０１】
2005501012.tif 000106
の化合物と反応させることによって調製され得る。
【０３５８】
スキーム２８の反応スキームにおいて、Ａ、ｎ、Ｒ９、Ｒ１５は上記のとおりであり、Ｒ６は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。
【０３５９】
式ＣＸＩの化合物は、例えば、ジエチルシアノホスフェート、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどを含有する有機溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような縮合剤によって式ＣＸＩの化合物を処理し、その後式ＣＸＩＩの化合物を添加することによって、反応工程（ｋ’’’）を介して式ＣＸＩＩＩの化合物に転換され得る。
【０３６０】
この反応温度は、０℃〜室温であり得る。
【０３６１】
式ＣＸＩＩＩの化合物は、式Ｘの化合物を用いて式ＣＸＩＩＩの化合物をアルキル化することによって工程（ｌ’’’）の反応を介して式ＣＸＩＶの化合物に転換され得る。この反応は、反応スキーム１の反応工程（ｃ）に記載されるのと同一の様式で実施される。
【０３６２】
式ＣＸＩＶの化合物は、Ｒ９が１〜３個の炭素原子、ハロゲン原子を有するアルコキシ基である、式ＣＸＶＩＩの化合物である。このＲ９は、例えば、三臭化ホウ素を含有する塩化メチレンなどを使用することによる脱メチル化を介してヒドロキシに転換され得る。このような脱メチル化反応における従来通りの任意の条件を利用して、この反応を実施し得る。
【０３６３】
式ＣＸＩＶの化合物は、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である、式ＣＸＶＩＩの化合物である。式ＣＸＩＶの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式ＣＸＶＩＩの化合物）に転換され得る。任意のエステル加水分解の従来法を使用して、Ｒ１がＨである式ＣＸＶＩＩの化合物を生成する。
【０３６４】
一般式ＣＸＩの化合物は、アルキルハライドを使用することによる式ＣＩ：
【０３６５】
【化２０２】
2005501012.tif 000107
（ここで、Ｒ１６は１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、Ｒ９はヒドロキシ基である）の化合物のエステル化、その後のエステル加水分解によって調製され得る。
【０３６６】
式ＣＩの化合物とアルキルハライドとの間の反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）を使用して、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で実施され得る。このようなアルキル化反応において、任意の慣用的条件を利用して、この反応を行い得る。エステル加水分解は、例えば、塩酸、もしくは有機溶媒（例えば、エタノール）と混合した塩酸または酢酸などを使用する酸性条件下で、行なわれ得る。この反応は、室温から溶媒還流温度で実施され得る。酸性エステル加水分解のための従来どおりの任意の条件は、この反応を実施するのに利用され得る。さらに、必要な場合、エステル加水分解は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液または有機溶媒（例えば、エタノールなど）との水酸化ナトリウム混合溶液のような塩基性条件を使用して実施され得る。塩基性加水分解のための従来どおりの任意の条件を利用して、この反応を実施し得る。
【０３６７】
一般式ＣＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を塩素化剤（例えば、塩化トリメチルシリル、塩化チオニルなど）を含む有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）と反応させることによって調製され得る。この反応温度は、室温から有機還流温度（ｏｒｇａｎｉｃ  ｒｅｆｌｕｘｉｎｇ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）であり得る。塩素化反応のための従来どおりの任意の条件を利用して、この反応を実施し得る。
【０３６８】
クロロメチル中間体を、フタルイミドカリウムを含有する有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど）によって、クロロメチル中間体を処理することによって、Ｇａｂｒｉｅｌ合成を介して式ＣＸＩＩの化合物に転換した。次いで、このフタルイミドを有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサンなど）中での交換反応によってヒドラジンと反応させ、式ＣＸＩＩの化合物を生成する。Ｇａｂｒｉｅｌ合成に使用される従来通りの任意の条件を利用して、この反応を実施し得る。
【０３６９】
（スキーム２８）
【０３７０】
【化２０３】
2005501012.tif 000108
本発明は、本明細書中に記載される本発明を例示するが、限定するものではない以下の実施例を参照することによってより理解される。
【実施例】
【０３７１】
（化学合成例）
（実施例１：４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸
【０３７２】
【化２０４】
2005501012.tif 000109
の合成）
（工程Ａ：４−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）：
４−ヒドロキシアセトフェノン（２．８０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）を、室温で、ＮａＨ（６０％（油中）、０．７９４ｇ）を懸濁した乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に添加した。水素の発生が止まると、２−フルオロベンジルブロミド（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で６次間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ中に取りだし、そして水およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。
【０３７３】
【化２０５】
2005501012.tif 000110
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）：
４−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍｌ）の攪拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、７ｍｌ）の溶液をアルゴン下、−６０℃で加えた。−６０℃での攪拌１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４．７５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、４時間で室温まで温めた。この粗製混合物をＥｔＯＡｃ中に取りだし、そして水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで一度以上抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。
【０３７４】
【化２０６】
2005501012.tif 000111
（工程Ｃ：４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の調製）：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ、１．２７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（２５ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５（酢酸でスパイク（ｓｐｉｋｅ）された））でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行ない、白色粉末として表題の化合物を得た。
【０３７５】
【化２０７】
2005501012.tif 000112
（実施例２：４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸
【０３７６】
【化２０８】
2005501012.tif 000113
の合成）
（工程Ａ：４−（２−メトキシベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）：
２−メトキシベンジルアルコール（２．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を攪拌溶解した乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を、４−ヒドロキシアセトフェノン（３．２５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．３６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（４．５１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に５〜１０℃で加えた。この反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、室温まで温めて減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で二度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９９：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して白色の固体として表題の化合物を得た。
【０３７７】
【化２０９】
2005501012.tif 000114
（工程Ｂ：エチル４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）：
４−（２−メトキシベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、１．２２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍｌ）の攪拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｌ．０Ｍ、５ｍｌ）の溶液をアルゴン下、−６０℃で加えた。−６０℃での攪拌１０分後、エチルブロモアセテート（２．５９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、室温まで２時間暖めた。粗製混合物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、そして水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１度以上抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行い、白色の固体として表題の化合物を得た。
【０３７８】
【化２１０】
2005501012.tif 000115
（工程Ｃ：４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
無水（ａｂｓ）エタノール（２０ｍｌ）中のエチル４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ、１．４９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた白色固体を濾過し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物を得た。
【０３７９】
【化２１１】
2005501012.tif 000116
（実施例３：３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピオン酸の合成）
【０３８０】
【化２１２】
2005501012.tif 000117
（工程Ａ：４−ヒドロキシベンジルブロミドの調製）
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＰＢｒ３（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−５℃にて、無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）中の無水ピリジン（０．２０１ｍｌ）溶液を添加した。無水ＴＨＦ（２３ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．８９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に滴下して添加した。この反応混合物を、室温で１８時間静置させ、次いで、ＴＨＦで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。この濾液をエバポレートし、得られた半固体を、無水トルエン（１６ｍｌ）中に再溶解した。この溶液を、−２０℃で２時間維持し、次いで、セライトパッドを通して濾過して、淡黄色溶液として表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０３８１】
（工程Ｂ：エチル３−（（４−ヒドロキシフェニル）−メチルチオ）プロピオネートの調製）
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％分散、０．７３１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）溶液に、エチル３−メルカプトプロピオネート（２．６６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が停止したところで、工程Ａの４−ヒドロキシベンジルブロミドを添加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう一回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル、９５：５）によって行い、表題化合物を得た。
【０３８２】
【化２１３】
2005501012.tif 000118
（工程Ｃ：エチル３−（（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ）プロピオネートの調製）
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％分散、０．０５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３−（（４−ヒドロキシフェニル）−メチルチオ）プロピオネート（工程Ｂ、２．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が停止したところで、２−フルオロベンジルブロミド（０．２６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで２回洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう一回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘ）：酢酸エチル、４：１）によって行い、表題化合物を得た。
【０３８３】
【化２１４】
2005501012.tif 000119
（工程Ｄ：３−（（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ）プロピオン酸の調製）
エタノール（５ｍｌ）中のエチル３−（（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ）プロピオネート（工程Ｃ、０．１２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得、これを、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９２．５：７．５、酢酸でスパイクした）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３８４】
【化２１５】
2005501012.tif 000120
（実施例４：４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０３８５】
【化２１６】
2005501012.tif 000121
（工程Ａ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用し、３−フルオロベンジルブロミドを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
【０３８６】
【化２１７】
2005501012.tif 000122
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０３８７】
【化２１８】
2005501012.tif 000123
（工程Ｃ：４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０３８８】
【化２１９】
2005501012.tif 000124
（実施例５：４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０３８９】
【化２２０−１】
2005501012.tif 000125
（工程Ａ：４−（４−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用して、４−フルオロベンジルブロミドを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
【０３９０】
【化２２０−２】
2005501012.tif 000126
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０３９１】
【化２２１】
2005501012.tif 000127
（工程Ｃ：４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０３９２】
【化２２２】
2005501012.tif 000128
（実施例６：４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０３９３】
【化２２３】
2005501012.tif 000129
（工程Ａ：４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）アセトフェノンの調製）
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（１．９９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ懸濁物（油中６０％、０．６０４ｇ）に、室温で添加した。水素の発生が停止したところで、２−ピコリルクロライド塩酸塩（２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３９４】
【化２２４】
2005501012.tif 000130
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）およびＤＭＰＵ（４ｍｌ）中の４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）アセトフェノン（工程Ａ、０．９６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、リチウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、５ｍｌ）の溶液を、−６０℃で、アルゴン下で添加した。−６０℃で１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．６４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、室温まで４時間にわたって温めた。この粗製混合物を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで洗浄した。この水層を、もう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３９５】
【化２２５】
2005501012.tif 000131
（工程Ｃ：４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ、１．２７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。この混合物を、周囲温度で３時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸でスパイクした）によって行い、白色固体として表題化合物を得た。
【０３９６】
【化２２６】
2005501012.tif 000132
（実施例７：４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０３９７】
【化２２７】
2005501012.tif 000133
（工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用し、ベンジルブロミド出発物質をとして用いて、表題化合物を得た。
【０３９８】
【化２２８】
2005501012.tif 000134
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０３９９】
【化２２９】
2005501012.tif 000135
（工程Ｃ：４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０４００】
【化２３０】
2005501012.tif 000136
（実施例８：４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０４０１】
【化２３１】
2005501012.tif 000137
（工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（３．６１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮａＨ懸濁物（油中６０％、１．２１ｇ）に、室温にて添加した。水素の発生が停止したところで、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。この反応混合物を、室温で６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう一回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４０２】
【化２３２】
2005501012.tif 000138
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１２ｍｌ）中の４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、０．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、リチウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、３０ｍｌ）の溶液を、−６０℃にてアルゴン下で添加した。−６０℃での１０分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（８．９７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、４時間にわたって室温まで温めた。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう一回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４０３】
【化２３３】
2005501012.tif 000139
（工程Ｃ：４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ、４．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を、周囲温度で３時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸でスパイクした）によって行い、表題化合物を白色粉末として得た。
【０４０４】
【化２３４】
2005501012.tif 000140
（実施例９：４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０４０５】
【化２３５】
2005501012.tif 000141
（工程Ａ：４−（２−クロロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用し、２−クロロベンジルブロミドを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
【０４０６】
【化２３６】
2005501012.tif 000142
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０４０７】
【化２３７】
2005501012.tif 000143
（工程Ｃ：４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
【０４０８】
【化２３８】
2005501012.tif 000144
（実施例１０：４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０４０９】
【化２３９】
2005501012.tif 000145
（工程Ａ：４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）アセトフェノンの調製）
実施例２、工程Ａの方法を使用し、２−フルオロフェネチルアルコールを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
【０４１０】
【化２４０】
2005501012.tif 000146
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４オキソブチレートの調製）
実施例２、工程Ｂの方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
【０４１１】
【化２４１】
2005501012.tif 000147
（工程Ｃ：４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程２、１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸でスパイクした）によって行い、白色固体として表題化合物を得た。
【０４１２】
【化２４２】
2005501012.tif 000148
（実施例１１：エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの合成）
【０４１３】
【化２４３】
2005501012.tif 000149
工程Ａ：４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０４１４】
【化２４４】
2005501012.tif 000150
工程Ｂ：エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１６ｍｌ）中の４−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノン（７．２６ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下で−６０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ，３５ｍｌ）の溶液を添加した。−６０℃で１０分間攪拌した後、エチルブロモアセテート（１０．１２ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、ついで４時間室温に温めた。この粗混合物を、ＥｔＯＡｃ中にとり、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、もう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：酢酸エチル，４：１）によって精製して、表題化合物を白色粉末として提供した。
【０４１５】
【化２４５】
2005501012.tif 000151
（実施例１２：４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０４１６】
【化２４６】
2005501012.tif 000152
工程Ａ：４−（２−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１、工程Ａの方法を用い、２−メチルベンジルオキシブロミドを開始物質として用いて、表題化合物を得た。
【０４１７】
【化２４７】
2005501012.tif 000153
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０４１８】
【化２４８】
2005501012.tif 000154
工程Ｃ：４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：
実施例１、工程Ｃの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０４１９】
【化２４９】
2005501012.tif 000155
（実施例１３：４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル］−４−オキソ酪酸の合成）
【０４２０】
【化２５０】
2005501012.tif 000156
工程Ａ：２−フルオロベンジルメタンスルホネートの調製：
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−フルオロベンジルアルコール（１０ｇ，７９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアルゴン下でトリメチルアミン（１２．０３ｇ，１１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。メタンスルホニルクロリド（１０．７１ｇ，９３．５ｍｍｏｌ）を、０℃で上記反応混合物に添加し、そしてさらに３時間攪拌し続けた。水（１００ｍｌ）を、反応混合物に添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄した。この反応混合物をＮａ２Ｓ０４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して表題化合物を黄色油状物として得、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０４２１】
【化２５１】
2005501012.tif 000157
工程Ｂ：２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−エタノールの調製：
２−フルオロベンジルメタンスルホネート（工程Ａ，５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）−エタノール（１８．４ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間攪拌しながら１２０℃でアルゴン下で過熱した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。この粗残渣を、シリカゲルカラム（トリエチルアミンでスパイクした、クロロホルム：メタノール，９０：１０）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を提供した。
【０４２２】
【化２５２】
2005501012.tif 000158
工程Ｃ：２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−エチルクロリドの調製：
乾燥トルエン（５０ｍｌ）中の２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−エタノール（工程Ｂ，７．５１ｇ，４１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（１６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、そして濃縮した。この粗混合物をクロロホルムで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。この有機層を、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して表題化合物を提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０４２３】
【化２５３】
2005501012.tif 000159
工程Ｄ：４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）アセトフェノンの調製：
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−エチルクロリド（工程Ｃ，７．４８ｇ，３７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシアセトフェノン（１０．０７ｇ，７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．７７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６時間８０℃で加熱し、冷却し、水でクエンチして、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：エチルアセテート，２：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を明るい黄色油状物として提供した。
【０４２４】
【化２５４】
2005501012.tif 000160
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル］−４−オキソブチレートの調製：
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｌ．０Ｍ，２０ｍｌ）を、アルゴン下で−６５℃で乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１５ｍｌ）中の４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）アセトフェノン（工程Ｄ，４．９１ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ゆっくりと１０分間にわたって添加した。１５分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．３５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。攪拌を−６５℃でさらに１０分間攪拌し続け、次いで反応物を２時間室温に温め、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：エチルアセテート，１：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を提供した。
【０４２５】
【化２５５】
2005501012.tif 000161
工程Ｆ：４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル］−４−オキソブチル酸の調製：
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン）エトキシ）フェニル］−４−オキソブチレート（工程Ｅ，２．２３ｇ，５．３ｍｏｌ）の溶液を、トルフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を、２時間周囲の温度で攪拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルカラム（酢酸でスパイクした、クロロホルム：メタノール，９２．５：７．５〜９０：１０）上のフラッシュクロマトグラフィーによって実施して表題化合物を提供した。
【０４２６】
【化２５６】
2005501012.tif 000162
（実施例１４：４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の合成）
【０４２７】
【化２５７】
2005501012.tif 000163
工程Ａ：３−（２−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１２、工程Ａの方法を用い、３−ヒドロキシアセトフェノンを開始材料として用いて、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；７．２〜７．３（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４２８】
【化２５８】
2005501012.tif 000164
工程Ｃ：４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の調製：
実施例１、工程Ｃの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０４２９】
【化２５９】
2005501012.tif 000165
（実施例１５：エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの合成）
【０４３０】
【化２６０】
2005501012.tif 000166
工程Ａ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１、工程Ａを用い、３−ヒドロキシアセトフェノンを開始物質として使用して、表題化合物を得た。
【０４３１】
【化２６１】
2005501012.tif 000167
工程Ｂ：エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１１、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４３２】
【化２６２】
2005501012.tif 000168
（実施例１６：エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
【０４３３】
【化２６３】
2005501012.tif 000169
工程Ａ：４−（２−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１２、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０４３４】
【化２６４】
2005501012.tif 000170
工程Ｂ：エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１１、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４３５】
【化２６５】
2005501012.tif 000171
（実施例１７：エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの合成）
【０４３６】
【化２６６】
2005501012.tif 000172
工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例８、工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４３７】
【化２６７】
2005501012.tif 000173
工程Ｂ：エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１２ｍｌ）中の４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ，．．６ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン下−６０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ，３０ｍｌ）の溶液を添加した。−６０℃で１０分間攪拌した後、エチルブロモアセテート（７．６１ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物を、さらに１０分間攪拌し、次いで４時間室温に温めた。粗混合物をＥｔＯＡｃ中にとり、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、もう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル，４：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を白色固体として提供した。
【０４３８】
【化２６８】
2005501012.tif 000174
（実施例１８：４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の合成）
【０４３９】
【化２６９】
2005501012.tif 000175
工程Ａ：４−（２−（２−チエニル）エトキシ）アセトフェノンの調製：
実施例２、工程Ａの方法を用い、２−（２−チエニル）エタノールを開始物質として用い、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル，３：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０４４０】
【化２７０】
2005501012.tif 000176
工程Ｂ：エチル４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例２、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４４１】
【化２７１】
2005501012.tif 000177
工程Ｃ：４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の調製：
実施例２、工程Ｃの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４４２】
【化２７２】
2005501012.tif 000178
（実施例１９：４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル酸の合成）
【０４４３】
【化２７２Ａ】
2005501012.tif 000179
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチレートの調製：
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（８ｍｌ）中の２，６−ジフルオロアセトフェノン（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下で−６０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ，４５ｍｌ）の溶液を添加した。−６０℃で１０分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．９９ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで４時間室温に温めた。粗混合物をＥｔＯＡｃにとり、水およびブラインで洗浄した。水層を、もう一度ＥｔＯＡｃ出抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル，２：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を提供した。
【０４４４】
【化２７２Ｂ】
2005501012.tif 000180
工程Ｂ：化合物ＡＳの調製：
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソブチレート（工程Ａ，９．５２ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を周囲の温度で３時間攪拌し、そして濃縮した。精製を、シリカゲルカラム（酢酸でスパイクした、クロロホルム：メタノール，９５：５）上のフラッシュクロマトグラフィーによって実施して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４４５】
【化２７３】
2005501012.tif 000181
（実施例２０：４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の合成）
【０４４６】
【化２７４】
2005501012.tif 000182
工程Ａ：４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例８、工程Ａの方法を用い、２，５−ジメチルベンジルクロリドを開始物質として用いて、表題化合物を得た。
【０４４７】
【化２７５】
2005501012.tif 000183
工程Ｂ：エチル４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４４８】
【化２７６】
2005501012.tif 000184
工程Ｃ：４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の
調製：
無水エタノール（３０ｍｌ）中のエチル４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ，２．６２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を、３時間攪拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。生じた白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて表題化合物を白色固体として提供した。
【０４４９】
【化２７７】
2005501012.tif 000185
（実施例２１：４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ酪酸の合成）
【０４５０】
【化２７８】
2005501012.tif 000186
（工程Ａ：４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質として２，５−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、表題の化合物を得た。
【０４５１】
【化２７９】
2005501012.tif 000187
（工程Ｂ：エチル−４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
【０４５２】
【化２８０】
2005501012.tif 000188
（工程Ｃ：４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ酪酸の調製：）
無水エタノール(１００ｍｌ)中のエチル４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ，１６．５１ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４０ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、１ＭのＨＣｌで酸性とし、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を、クロロホルム中で回収しそして水を用いて洗浄した。この水層を、クロロホルムを用いてもう１回。あわせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この精製を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、酢酸でスパイクした９５：５）によって実施して表題の化合物を白色固体として得た。
【０４５３】
【化２８１】
2005501012.tif 000189
（実施例２２：４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ酪酸の合成）
【０４５４】
【化２８２】
2005501012.tif 000190
（工程Ａ：４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例８の工程Ａの方法を使用して、出発物質として２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、表題の化合物を得た。
【０４５５】
【化２８３】
2005501012.tif 000191
（工程Ｂ：エチル４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
【０４５６】
【化２８４】
2005501012.tif 000192
（工程Ｃ：４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ酪酸の調製：）
実施例２１の方法の工程Ｃを用いて、表題の化合物を得た。
【０４５７】
【化２８５】
2005501012.tif 000193
（実施例２３：４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ酪酸の調製：）
【０４５８】
【化２８６】
2005501012.tif 000194
（工程Ａ：３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質として３−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、表題の化合物を得た。
【０４５９】
【化２８７】
2005501012.tif 000195
（工程Ｂ：エチル−４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
【０４６０】
【化２８８】
2005501012.tif 000196
（工程Ｃ：４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ酪酸の調製：）
実施例２１の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
【０４６１】
【化２８９】
2005501012.tif 000197
（実施例２４：４−（４−（（シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成：）
【０４６２】
【化２９０】
2005501012.tif 000198
（工程Ａ：４−（（シクロプロピル）−メトキシ）アセフェノンの調製：）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質としてシクロプロピルメチルブロミドを用いて、表題の化合物を得た。
【０４６３】
【化２９１】
2005501012.tif 000199
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例８の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
【０４６４】
【化２９２】
2005501012.tif 000200
（工程Ｃ：４−（４−（（シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例８の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
【０４６５】
【化２９３】
2005501012.tif 000201
（実施例２５：４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０４６６】
【化２９４】
2005501012.tif 000202
（工程Ａ：４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の工程Ａの方法を使用して、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを出発物質として用いて、表題の化合物を得た。
【０４６７】
【化２９５】
2005501012.tif 000203
（工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシブチレートの調製：）
実施例８の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
【０４６８】
【化２９６】
2005501012.tif 000204
（工程Ｃ：４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例８の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
【０４６９】
【化２９７】
2005501012.tif 000205
（実施例２６：３−[（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ]プロピオン酸の合成）
【０４７０】
【化２９８】
2005501012.tif 000206
（工程Ａ：４−ヒドロキシルベンジルブロミドの調製：）
実施例３の方法の工程Ａを使用して、さらなる精製をすることなしに使用される表題化合物を得た。
【０４７１】
（工程Ｂ：エチル３−［（４−（ヒドロキシフェニル）−メチルチオ］プロピオネートの調製：）
実施例３の方法の工程Ｂを使用して、表題化合物を得た。
【０４７２】
【化２９９】
2005501012.tif 000207
（工程Ｃ：エチル３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］メチルチオ）プロピオネートの調製：）
実施例３の方法の工程Ｃを使用して、２，６−ジフルオロベンジルブロミドを出発物質として用いて、表題の化合物を得た。
【０４７３】
【化３００】
2005501012.tif 000208
（工程Ｄ：エチル３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ]プロピオン酸の調製）
実施例３の方法の工程Ｄを使用して、表題の化合物を得た。
【０４７４】
【化３０１】
2005501012.tif 000209
（実施例２７：４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０４７５】
【化３０２】
2005501012.tif 000210
（工程Ａ：２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質として２−ヒドロキシアセトフェノンを用いて表題の化合物を得た。
【０４７６】
【化３０３−１】
2005501012.tif 000211
（工程Ｂ：エチル４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０４７７】
【化３０３−２】
2005501012.tif 000212
（工程Ｃ：４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例２１の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
【０４７８】
【化３０４】
2005501012.tif 000213
（実施例２８：エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３−オキソブチレートの合成）
【０４７９】
【化３０５】
2005501012.tif 000214
（工程Ａ：エチル４−ヒドロキシベンジレートの調製：）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコールの溶液（４ｇ，２６．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、無水ＥｔＯＨ（３．２６ｇ，７８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間攪拌して、次いで、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、そして、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
【０４８０】
【化３０６】
2005501012.tif 000215
（工程Ｂ：エチル４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジレートの調製）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（オイル中で６０％分散している，０．３９３ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−ヒドロキシベンジレート（工程Ａ，１．５９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生がおさまってから、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（１．６４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ中で回収し、そして、水およびブラインで２回洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルカラム上（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
【０４８１】
【化３０７】
2005501012.tif 000216
（工程Ｃ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジル酸（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）の合成：）
無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のエチル４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジレート（工程Ｂ，２．１４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を、３時間攪拌し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、そして濾過した。この白色沈殿物を水で洗浄し、そして、高度に減圧して乾燥し表題の化合物を提供した。
【０４８２】
【化３０８】
2005501012.tif 000217
（工程Ｄ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジルカルボニルクロリドの調製：）
チオニルクロリド（１０ｍｌ）を、４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジル酸（工程Ｃ，１．６１ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、３時間還流して減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物（これはさらなる精製なしに使用した）を提供した。
【０４８３】
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３−オキソブチレート：
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＭｅｌｄｒｕｍ酸（０．８４６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分間に亘ってピリジン（２ｍｌ）を添加した。この溶液に対して、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジルカルボニルクロリド（工程Ｄ，１．７１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加し、これによって、橙色溶液を得た。暗橙色溶液を０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温させて、そしてさらに１時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、２ＭのＨＣｌおよび氷に注いだ。これらの相を分離して、そしてこの水相をジクロロメタンを用いて２回抽出した。あわせた有機層を、２ＭのＨＣｌおよびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、固体に濃縮した。この固体を無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に懸濁し、そして、２．５時間還流した。この溶媒を減圧下で除去して暗色の油状物を得た。この残渣を、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として提供した。
【０４８４】
【化３０９】
2005501012.tif 000218
（実施例２９：３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾールの合成：）
【０４８５】
【化３１０】
2005501012.tif 000219
（工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の工程Ａを使用して、表題の化合物を得た。
【０４８６】
【化３１１】
2005501012.tif 000220
（工程Ｂ：２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノンの調製：）
酢酸エチル（２０ｍｌ）中の臭化（２）銅（３．７０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に対して、室温にてクロロホルム（２０ｍｌ）中の（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの溶液（工程Ａ，２．７４ｇ，１０．４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間還流して、ついで、水を添加した。この粗混合物を、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。この有機層を合わせてそして、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色の薄片状の固体として表題の化合物を得た。
【０４８７】
【化３１２】
2005501012.tif 000221
（工程Ｃ：３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾールの調製：）
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾール−３−チオール（０．２５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温での乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノン（工程Ｂ，０．８５１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０分間攪拌して、ついで、減圧下で濃縮した。この粗混合物を、ＥｔＯＡｃで回収し、そして０．１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール，９：１）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た。
【０４８８】
【化３１３】
2005501012.tif 000222
（実施例３０：５−（（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル）−１Ｈ−テトラゾールの合成）
【０４８９】
【化３１４】
2005501012.tif 000223
（工程Ａ：（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）アセトニトリルの調製）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルシアニド（５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７４ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（７．７７ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌して、そして、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、ＥｔＯＡｃで回収して、そして水およびブラインで洗浄した。この水層を、もう１回ＥｔＯＡｃで洗浄した。このあわせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして、濃縮して白色固体として表題の化合物を得た。
【０４９０】
【化３１５】
2005501012.tif 000224
工程Ｂ：５−（（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル）−１Ｈ−テトラゾールの調製：
乾ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−アセトニトリル（工程Ａ、５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして油状残渣をＥｔＯＡｃと水（濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した）との間で分けた。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して茶色の半固形物を得た。シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明るいクリーム状の固形物として提供した。
【０４９１】
【化３１６】
2005501012.tif 000225
実施例３１：（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオン酸の合成：
【０４９２】
【化３１７】
2005501012.tif 000226
工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
乾ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（３．２８ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３３ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５時間攪拌し、水でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃに入れ、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０４９３】
【化３１８】
2005501012.tif 000227
工程Ｂ：２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノンの調製：
実施例２９の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４９４】
【化３１９】
2005501012.tif 000228
工程Ｃ：エチル（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオネートの調製：
乾ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８．３９ｇ、８３ｍｍｏｌ）中に２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノン（工程Ｂ、２．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ（２．９４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃに入れ、１Ｍ  ＨＣ１およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９７．５：２．５）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０４９５】
【化３２０】
2005501012.tif 000229
工程Ｄ：（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオン酸の調製：
ａｂｓ  ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のエチル（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオネート（工程Ｃ、０．７６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をクロロホルム中に入れ、そして水およびブラインで洗浄し
た。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９２．７：７．５）上でフラッシュクロマログラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０４９６】
【化３２１】
2005501012.tif 000230
実施例３２：エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）ブト−２−エノエートの合成：
【０４９７】
【化３２２】
2005501012.tif 000231
工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０４９８】
【化３２３】
2005501012.tif 000232
工程Ｂ：エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）ブト−２−エノエートの調製：
４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、５．６４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびジエチルオキサレート（３．１４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ａｂｓ  ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の氷冷したＮａＯＥｔ（０．４９０ｇ、２２．４ｍｍｏｌのメタリックＮａ）の溶液に添加した。室温で一晩放置させた後、混合物を、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回（ｔｈｒｉｃｅ）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０４９９】
【化３２４】
2005501012.tif 000233
実施例３３：（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）４−オキソ酪酸の合成：
【０５００】
【化３２５】
2005501012.tif 000234
工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５０１】
【化３２６】
2005501012.tif 000235
工程Ｂ：２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノンの調製：
実施例２９の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５０２】
【化３２７】
2005501012.tif 000236
工程Ｃ：ジエチル（Ｎ−アセチル）（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）プロパンジオエートの調製：
ａｂｓ  ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中のジエチルアセトアミドマロネート（０．９４９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（０．３０１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノン（工程Ｂ、１．４２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃと０．０１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分けた。有機層を、水および０．００１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０５０３】
【化３２８】
2005501012.tif 000237
工程Ｄ：（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−酪酸の調製：
水（２０ｍｌ）中のジエチル（Ｎ−アセチル）（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）プロパンジエート（工程Ｃ、１．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１６時間還流し、次いで、氷酢酸（１８ｍｌ）を添加し、そしてさらに３時間還流し続けた。混合物を、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０５０４】
【化３２９】
2005501012.tif 000238
実施例３４：４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成：
【０５０５】
【化３３０】
2005501012.tif 000239
工程Ａ：３−（（シクロプロピル）−メトキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３１の工程Ａの方法を用い、シクロプロピルメチルブロミドおよび３−ヒドロキシアセトフェノンを開始材料として用いて、表題化合物を得た。
【０５０６】
【化３３１】
2005501012.tif 000240
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例８の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５０７】
【化３３２】
2005501012.tif 000241
工程Ｃ：４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：
実施例８の工程Ｃの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５０８】
【化３３３】
2005501012.tif 000242
実施例３５：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成：
【０５０９】
【化３３４】
2005501012.tif 000243
工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：
ジメチルホルムアミド（６７ｍｌ）中の２，６−ジメチル安息香酸（１０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．１８ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中のヨードメチル（８．２８ｍｌ，１３３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１６時間攪拌した。反応混合物に、トルエンおよび水を添加し、そして有機層を３％Ｋ２ＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。油状残渣を、乾ＴＨＦ（１３５ｍｌ）で再溶解し、ＬｉＡｌＨ４（３．７９ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）に添加し、そして氷浴中で４時間攪拌した。反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加し、次いで酢酸エチルを添加し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この油状残渣を、さらなる精製をせずに使用した。
【０５１０】
【化３３５】
2005501012.tif 000244
工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
乾ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の３’−ヒドロキシアセトフェノン（８．０７ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６．９３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、周囲の温度で、乾ＴＨＦ（４５ｍｌ）および乾ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（８．０５ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１１．２４ｇ、６４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。周囲の温度で１．５時間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、そして水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０５１１】
【化３３６】
2005501012.tif 000245
工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５１２】
【化３３７】
2005501012.tif 000246
工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：
ａｂｓ  エタノール（１６０ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ、１２．３１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を、３時間攪拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。生じた白色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題化合物を白色固形物として得た。
【０５１３】
【化３３８】
2005501012.tif 000247
実施例３６：４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成：
【０５１４】
【化３３９】
2005501012.tif 000248
工程Ａ：２−フルオロ−６−メチル安息香酸の調製：
国際特許公開番号  ＷＯ９７／３４８９３、４３頁の実施例８９（ｄ）に記載されるように合成した。
【０５１５】
工程Ｂ：２−フルオロ−６−メチルベンジルアルコールの調製：
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５１６】
【化３４０】
2005501012.tif 000249
工程Ｃ：３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５１７】
【化３４１】
2005501012.tif 000250
工程Ｄ：エチル４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５１８】
【化３４２】
2005501012.tif 000251
工程Ｅ：４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：
ａｂｓ  エタノール（１００ｍｌ）中のエチル４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｄ、８．５６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、３時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮した。残渣を、クロロホルムに入れ、そして０．１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール  ９５：５、酢酸を加える）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を白色固形物として得た。
【０５１９】
【化３４３】
2005501012.tif 000252
実施例３７：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの合成：
【０５２０】
【化３４４】
2005501012.tif 000253
工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５２１】
【化３４５】
2005501012.tif 000254
工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５２２】
【化３４６】
2005501012.tif 000255
工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５２３】
【化３４７】
2005501012.tif 000256
実施例３８：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸ナトリウム塩の調製：
【０５２４】
【化３４８】
2005501012.tif 000257
工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：２．４（ｓ，６Ｈ）；４．７（ｓ，２Ｈ）；７．０−７．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０５２５】
工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５２６】
【化３４９】
2005501012.tif 000258
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５２７】
【化３５０】
2005501012.tif 000259
（工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５２８】
【化３５１】
2005501012.tif 000260
（工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸ナトリウム塩の調製）
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸（工程Ｄ、５．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、穏やかに温めることによって無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、その後０℃にてＮａＯＨ（０．７０５ｇ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、減圧下にて濃縮し、そして凍結乾燥して白色固体を得た。
【０５２９】
【化３５２】
2005501012.tif 000261
（実施例３９：４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０５３０】
【化３５３】
2005501012.tif 000262
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３１】
【化３５４】
2005501012.tif 000263
（工程Ｂ：４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３２】
【化３５５】
2005501012.tif 000264
（工程Ｃ：エチル４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３３】
【化３５６】
2005501012.tif 000265
（工程Ｄ：４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３４】
【化３５７】
2005501012.tif 000266
（実施例４０：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸カリウム塩の合成）
【０５３５】
【化３５８】
2005501012.tif 000267
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３６】
【化３５９】
2005501012.tif 000268
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３７】
【化３６０】
2005501012.tif 000269
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３８】
【化３６１】
2005501012.tif 000270
（工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５３９】
【化３６２】
2005501012.tif 000271
（工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸カリウム塩の調製）
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸（工程Ｄ，６．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、穏やかに温めることによって無水エタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、その後０℃にてＫＯＨ（１．２１ｇ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥して白色固体として表題化合物を得た。
【０５４０】
【化３６３】
2005501012.tif 000272
（実施例４１：４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０５４１】
【化３６４】
2005501012.tif 000273
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５４２】
【化３６５】
2005501012.tif 000274
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５４３】
【化３６６】
2005501012.tif 000275
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５４４】
【化３６７】
2005501012.tif 000276
（工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５４５】
【化３６８】
2005501012.tif 000277
実施例４２：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，２−ジメチル酪酸の合成）
【０５４６】
【化３６９】
2005501012.tif 000278
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５４７】
【化３７０】
2005501012.tif 000279
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５４８】
【化３７１】
2005501012.tif 000280
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，２−ジメチルブチレートの調製）
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１２ｍｌ）中の、３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ｂ、４．１１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−６０℃にてアルゴン下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１７．７４ｍｌ）の溶液を添加した。−６０℃での１０分間の攪拌後、エチル２−ブロモイソブチレート（４．７３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をすばやく添加した。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、室温まで４時間にわたって温めた。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ中にとり、そして水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで一回以上抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）によって精製し、そして白色固体として表題化合物を得た。
【０５４９】
【化３７２】
2005501012.tif 000281
工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，２−ジメチル酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５５０】
【化３７３−１】
2005501012.tif 000282
（実施例４３：４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０５５１】
【化３７３−２】
2005501012.tif 000283
（工程Ａ：３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび３−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
【０５５２】
【化３７４】
2005501012.tif 000284
（工程Ｂ：エチル４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５５３】
【化３７５】
2005501012.tif 000285
（工程Ｃ：４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５５４】
【化３７６】
2005501012.tif 000286
（実施例４４：４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
【０５５５】
【化３７７】
2005501012.tif 000287
（工程Ａ：３−（（シクロブチル）−メトキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、シクロブチルメチルブロミドおよび３−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
【０５５６】
【化３７８】
2005501012.tif 000288
（工程Ｂ：エチル４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例３５の工程Ｃの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５５７】
【化３７９】
2005501012.tif 000289
（工程Ｃ：４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５５８】
【化３８０】
2005501012.tif 000290
（実施例４５：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸の合成）
【０５５９】
【化３８１−１】
2005501012.tif 000291
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５６０】
【化３８１−２】
2005501012.tif 000292
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５６１】
【化３８２】
2005501012.tif 000293
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５６２】
【化３８３】
2005501012.tif 000294
（工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５６３】
【化３８４】
2005501012.tif 000295
（工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸の調製）
エチレングリコール（１２ｍｌ）中、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸（工程Ｄ、３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（１．４１ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．６１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって還流し、水（１８ｍｌ）および６Ｎ  ＨＣ１（１０ｍｌ）をその反応混合物に添加した。粗反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸でスパイクした、クロロホルム：メタノール  ９５：５）によって実行し、白色固体として表題化合物を得た。
【０５６４】
【化３８５】
2005501012.tif 000296
（実施例４６：４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の合成）
【０５６５】
【化３８６】
2005501012.tif 000297
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５６６】
【化３８７】
2005501012.tif 000298
（工程Ｂ：４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシアセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
【０５６７】
【化３８８】
2005501012.tif 000299
（工程Ｃ：エチル４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５６８】
【化３８９】
2005501012.tif 000300
（工程Ｄ：４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例３６、工程Ｅの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５６９】
【化３９０】
2005501012.tif 000301
（実施例４７：４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の合成：）
【０５７０】
【化３９１】
2005501012.tif 000302
（工程Ａ：メチル２−メトキシ−５−アセチルベンゾエートの調製：）
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のメチル２−ヒドロキシ−５−アセチルベンソエート（１２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、炭酸セシウム（２４．１５ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（９．６４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。
【０５７１】
反応混合物を、０℃で１６時間にわたり攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。精製を、シリカゲルカラム上（酢酸エチル：ヘキサン  １：２）のフラッシュクロマトグラフィーにより実施して、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。
【０５７２】
【化３９２】
2005501012.tif 000303
（工程Ｂ：２−メトキシ−５−アセチル安息香酸の調製：）
メチル２−メトキシ−５−アセチルベンゾエート（工程Ａ、３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ｃＨＣｌ（２８ｍｌ）で処理した。反応混合物を、４時間にわたり還流し、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥して、クリーム色の固体として表題の化合物を得、これを、さらなる精製をせずに用いた。
【０５７３】
【化３９３】
2005501012.tif 000304
（工程Ｃ：５−アセチル−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミドの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−アセチル安息香酸（工程Ｂ、２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２．０８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２．４８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル中に再溶解した。有機層を、３％のＫ２ＣＯ３、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。精製を、シリカゲルカラム上（クロロホルム：メタノール  ９５：５）のフラッシュクロマトグラフィーにより実施して、白色の固体として表題の化合物を得た。
【０５７４】
【化３９４】
2005501012.tif 000305
（工程Ｄ：エチル４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５７５】
【化３９５】
2005501012.tif 000306
（工程Ｅ：４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例３６、工程Ｅの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５７６】
【化３９６】
2005501012.tif 000307
（実施例４８：４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の合成：）
【０５７７】
【化３９７】
2005501012.tif 000308
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５７８】
【化３９８】
2005501012.tif 000309
（工程Ｂ：Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）フタルイミドの調製：）
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（工程Ａ、６.５９ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室温で、クロロトリメチルシラン（１５．７５ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、１時間にわたり攪拌した。この反応混合物に、酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過しそして濃縮して油状物を得た。油状の残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に再溶解し、そしてフタルイミドカリウム（１０．７６ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌し、酢酸エチルを添加し、そして有機層を、３％Ｎａ２ＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の固体を得た。精製を、シリカゲルカラム上（クロロホルム：メタノール  ９５：５）のフラッシュクロマトグラフィーにより実施して、白色の固体として表題の化合物を得た。
【０５７９】
【化３９９】
2005501012.tif 000310
（工程Ｃ：２，６−ジメチルベンジルアミンの調製：）
エタノール（８０ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジメチルベンジル）フタルイミド（工程Ｂ、７．７７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヒドラジン一水和物（２．１６ｍｌ、４４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、３．５時間にわたり還流した。この反応混合物に、ｃＨＣｌを添加してｐＨを１にし、そしてさらに３．５時間にわたり還流し、水を添加し、そして反応混合物をろ過し、濾液を濃縮し、そして２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調製した。残渣を、塩化メチレン中にとり、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得、これを、さらなる精製をせずに使用した。
【０５８０】
【化４００】
2005501012.tif 000311
（工程Ｄ：５−アセチル−２−メトキシ−Ｎ−［［２，６−ジメチル）フェニル］メチル］ベンズアミドの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−アセチル安息香酸（実施例４７、工程Ｂ、２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．０８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，６−ジメチルベンジルアミン（工程Ｃ、１．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル中に再溶解した。有機層を、３％  Ｋ２ＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製を、シリカゲルカラム上（クロロホルム：メタノール  ９５：５）のフラッシュクロマトグラフィーにより実施して、白色の固体として表題の化合物を得た。
【０５８１】
【化４０１】
2005501012.tif 000312
（工程Ｅ：エチル４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５８２】
【化４０２】
2005501012.tif 000313
（工程Ｆ：４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例３６、工程Ｅの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５８３】
【化４０３】
2005501012.tif 000314
（実施例４９：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタンカルボヒドロキサム酸の合成：）
【０５８４】
【化４０４】
2005501012.tif 000315
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５８５】
【化４０５】
2005501012.tif 000316
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５８６】
【化４０６】
2005501012.tif 000317
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５８７】
【化４０７】
2005501012.tif 000318
（工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタンカルボヒドロキサム酸の調製：）
無水エタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン溶液に、３５℃で、無水エタノール中の水酸化カリウムの溶液を添加した。混合物を冷却し、そしてエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ）を添加し、水酸化カリウムの粉末を添加した。
【０５８８】
２〜３時間後、反応混合物を、水で希釈し、そして塩酸で中和し、ろ過し、そして再結晶して表題の化合物を得ることができる。
【０５８９】
（実施例５０：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルアミドの合成：）
【０５９０】
【化４０８】
2005501012.tif 000319
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５９１】
【化４０９】
2005501012.tif 000320
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５９２】
【化４１０】
2005501012.tif 000321
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５９３】
【化４１１】
2005501012.tif 000322
（工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例３５、工程Ｄの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５９４】
【化４１２】
2005501012.tif 000323
（工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルアミドの調製：）
ＤＭＦ中の４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸（工程Ｄ）の溶液に、トリエチルアミンおよびＢＯＰを添加し、数時間の攪拌の後、反応混合物を、−４０℃で液体アンモニアに添加し得、得られた混合物を、１６時間にわたり暖めて、表題の化合物を得ることができる。
【０５９５】
（実施例５１：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の合成：）
【０５９６】
【化４１３】
2005501012.tif 000324
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５９７】
【化４１４】
2005501012.tif 000325
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５９８】
【化４１５】
2005501012.tif 000326
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０５９９】
【化４１６】
2005501012.tif 000327
（工程Ｄ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−３−ブロモ−ブチレートの調製：）
無水エーテル（７０ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ、３ｇ、９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、エーテル（３０ｍｌ）中に希釈した臭素（０．７９７１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間の攪拌の後、反応混合物を、濃縮し、そしてシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ  １：４）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
【０６００】
【化４１７】
2005501012.tif 000328
（工程Ｅ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテノエートの調製：）
トリエチルアミン（５．９５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−３−ブロモ−ブチレート（工程Ｄ、２．４７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温での４時間の攪拌の後、反応混合物を、シリカゲルパッドに２〜３回通してろ過し、そして濃縮して、表題の化合物を得た。
【０６０１】
【化４１８−１】
2005501012.tif 000329
（工程Ｆ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸の調製：）
無水エタノール中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（工程Ｅ）の溶液に、低温で、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、１時間後に、濃縮し、そしてシリカゲルカラム上（クロロホルム：メタノール  ９５：５、酢酸でスパイクした）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０６０２】
（実施例５２：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸の合成：）
【０６０３】
【化４１８−２】
2005501012.tif 000330
（工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０６０４】
【化４１９】
2005501012.tif 000331
（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０６０５】
【化４２０】
2005501012.tif 000332
（工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
【０６０６】
【化４２１】
2005501012.tif 000333
（工程Ｄ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチレートの調製：）
テトラヒドロフラン中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ）の溶液に、水中に溶解したホウ化水素ナトリウムを添加する。室温での３〜４時間の攪拌の後、酸を用いてクエンチする。有機層を、ジクロロメタン中にとり、水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮し得る。必要な場合、この化合物を、シリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。
【０６０７】
（工程Ｅ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ブロモ−ブチレートの調製：）
ジオキサン中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチレート（工程Ｄ）の溶液に、ジオキサン中の三臭化リンを滴下する。室温での１６時間にわたる撹拌の後、水およびクロロホルムを用いてクエンチする。２〜３分後、反応混合物を、マイルドな塩基水溶液により中和し、有機層をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。
【０６０８】
（工程Ｆ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブチラノエートの調製：）
トリエチルアミンを、四塩化炭素中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ブロモ−ブチレート（工程Ｅ）の溶液に添加する。約４時間の撹拌後、混合物を、シリカゲルパッドに通して２〜３回ろ過し、そして濃縮して、表題の化合物を得ることができる。
【０６０９】
工程Ｇ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸の調製
低温のａｂｓエタノール中にあるエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテノエート（工程Ｆ）の溶液に、水性水酸化ナトリウムを添加し、１時間後に、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール  ９５：５（酢酸でスパイクされた））によって、濃縮および精製した。
【０６１０】
（生物学的活性の実施例）
（実施例Ａ．化合物ＡＨは、インスリン依存性糖尿病において代謝異常を改善する）
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、インスリンを産生する膵ベータ細胞を選択的に破壊する毒素であり、そして実験動物においてインスリン依存性糖尿病を誘導するために広範に使用されている。
【０６１１】
雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（８週齢；１８〜２０ｇ体重）に、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）（連続した５日間の各日に、ｉ．ｐ．で５０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。ＳＴＺの最後の投薬から１４日後に、血中グルコースを測定してその動物が糖尿病であることを確認し、そしてマウスを、それぞれ５匹の動物の２群に分け、１つの群は、経口栄養法により毎日化合物ＡＨ（２５０ｍｇ／ｋｇ）を受容し、そして他の群は、ビヒクル（水中にある０．７５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（懸濁剤））を受けた。ＳＴＺを受けなかった同じコホート由来の非糖尿病マウスの群もまたモニターした。血中グルコース濃度の測定のために周期的に血液サンプルをとり、そして体重もまた記録した。
【０６１２】
数週間の処置後に、経口化合物ＡＨで処置されたマウスにおける血中グルコース濃度は、ベースラインの方に向かって減少し始めたが、ビヒクル処置されたコントロール動物における血中グルコースは、上昇し続けた。薬物処置の開始から１４週間後の体重、ならびに血中のグルコースの濃度、トリグリセリドの濃度およびコレステロールの濃度を、表１に示す。
【０６１３】
表１  １４週間にわたり経口化合物ＡＨで処置されたストレプトゾトシン糖尿病マウスにおける血清化学および体重
【０６１４】
【表１】
2005501012.tif 000334
＊＝ＳＴＺ糖尿病群から有意に差がある、ｐ＜０．００１。
【０６１５】
経口化合物ＡＨでの処置により、インスリン依存性糖尿病に関連した代謝異常の有意な改善が生じた。
【０６１６】
（実施例Ｂ．経口化合物ＡＨは、致死的なインスリン依存性糖尿病を有するマウスの生存率を改善する）
雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１４週齢）に、単回用量のストレプトゾトシン（１７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で処置をして、重篤なインスリン依存性糖尿病を誘導した。７日後、マウスを３つの処置群に分けた：化合物ＡＨ、ピオグリタゾン、およびビヒクル。経口栄養法を介して毎日マウスを処置し、そして経時的に生存率をモニターした。
【０６１７】
表２：１２週間目の生存率
【０６１８】
【表２】
2005501012.tif 000335
経口ビヒクルで処置されたすべての糖尿病動物は、重篤な制御不能の糖尿病により死滅した。非インスリン依存性糖尿病を有するヒトを処置するために使用された抗糖尿病性インスリン感作物質であるピオグリタゾンで処置された５匹の動物のうちの２匹は、１２週間目に生存していたが、その体重を１５〜２０％減少していた。経口化合物ＡＨで処置された５匹の動物のうちの４匹は、１２週間目に生存しており、そしてその体重は回復し、そして正常範囲内に維持された。
【０６１９】
（実施例Ｃ：経口化合物ＡＡは、重篤なインスリン依存性糖尿病における死亡率を減少させる）
雌性ｂａｌｂ／Ｃマウス（実験開始時に１９週齢）に、複数回の高用量のＳＴＺ（連続した５日間に、ｉ．ｐ．で７５ｍｇ／ｋｇ）でチャレンジした。次いで、動物を糖尿病の重篤度に対応させた２群（２０マウス／群）に分けた。ＳＴＺの最後の投薬から４日後に、処置を開始した。１つの群はビヒクル（０．４ｍｌの０．７５％ＨＰＭＣ、ｐ．ｏ．）を受け、そして他の群は、経口化合物ＡＡ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を受けた。３週間にわたる毎日の処置の後で、ビヒクルコントロール群における累積的な死亡率は１９／２０マウスであった。対照的に、この時間の間に死滅した化合物ＡＡマウスは、わずか５／２０であった。
【０６２０】
（実施例Ｄ：化合物ＡＨは、自然発症性糖尿病の発生数およびＮＯＤマウスにおける死亡率を減少させる）
かなりの割合のＮＯＤ（「非肥満性糖尿病」）マウスは、膵島細胞の自然発症的な自己免疫破壊の結果として、インスリン依存性糖尿病を発症する。２０匹のＮＯＤマウス（６週齢）の２群を、経口ビヒクル（水中にある０．４ｍｌの０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ）またはＨＰＭＣ中に懸濁された化合物ＡＨ（２００ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで毎日処置した。重篤なインスリン依存性糖尿病の自然発症的な発症に起因する死亡の発生数を、７ヶ月間の期間にわたりモニターした。この時間の終了時に、ビヒクルで処置された１３／２０匹のマウスが、制御不能の糖尿病により死滅したが、化合物ＡＨで処置されたマウスではわずか５／２０匹が死滅した。
【０６２１】
（実施例Ｅ．化合物ＡＷは、高血糖症および高脂血症を減少させ、そしてｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスにおいて脂肪肝疾患を改善する）
ｏｂ／ｏｂマウスは、食欲の調節およびエネルギー代謝に関与するタンパク質であるレプチンの遺伝子に欠損を有し、そして過食であり、肥満であり、そしてインスリン抵抗性である。ｏｂ／ｏｂマウスは、高血糖症および脂肪肝を発症する。雄性のリーン（ｏｂ／＋ヘテロ接合体）および肥満（ｏｂ／ｏｂホモ接合体）のＣ５７ＢＬ／６マウス（約８週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして、体重および血中グルコース濃度が群間で類似するように、５匹の動物の群へと無作為に割り当てた。すべての動物を、温度（２３Ｃ）、相対湿度（５０±５％）、および光（７：００〜１９：００）の制御下に維持し、そして水および実験用固形飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ  ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ、ＭＤ）に自由に行き来させた。血中グルコースを、グルコース試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により慣用的に決定した。選択された時点で、血液サンプル（約１００μｌ）を、血清化学分析のために後眼窩洞（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｉｎｕｓ）を介して、ヘパリン化されたキャピラリーチューブにより得た。血清化学（グルコース、トリグリセリド、コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＳＤＨ、ＣＰＫ、および遊離脂肪酸）分析を、Ｈｉｔａｃｈｉ  ７１７  Ａｎａｌｙｚｅｒで実施し、そして血漿のインスリンおよび膵臓のインスリンを、電気化学発光イムノアッセイ（Ｑｒｉｇｅｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により測定した。
【０６２２】
ｏｂ／ｏｂマウスの群を、以下に示されるような処置コホートに分け、そして毎日、経口用量の化合物ＡＷ（１０、３０、１００、１５０、または３００ｍｇ）、ロシグリタゾン（１、３、１０または３０ｍｇ）、ピオグリタゾン（３０または１００ｍｇ）を与えた。後者の２つの化合物は、非インスリン依存性真性糖尿病を有するヒト患者の処置に使用されるインスリン感作薬物であり、そして本発明の化合物の効力および安全性についての比較物として使用される。この実験における化合物の用量範囲は、最適以下の用量および潜在的に最適以上（ｓｕｐｒａｏｐｔｉｍａｌ）の用量の両方を含むように選択された。
【０６２３】
化合物ＡＷは、表３に示されるように、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンにより達成されるのに匹敵する血中グルコースの減少を生じさせた。１００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、化合物ＡＷは、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンのいずれかを、それらの最適な抗血糖上昇用量で使用した場合よりも良好に、血清のトリグリセリドおよび脂肪酸を減少させた。
【０６２４】
表３  ｏｂ／ｏｂマウスにおける血清のグルコース、トリグリセリド、および遊離脂肪酸に対する化合物ＡＷ、ピオグリタゾン（ＰＧ）およびロシグリタゾン（ＲＳＧ）の効果
【０６２５】
【表３】
2005501012.tif 000336
ｏｂ／ｏｂマウスは、慢性炎症性脂肪肝疾患を発症し、そして非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）（進行性の肝硬変および肝機能不全へと導き得る状態）の動物モデルであると考えられる。ＮＡＳＨにおいて、脂肪の蓄積は、炎症性損傷に対する肝臓の感受性を増加させる。患者におけるＮＡＳＨの１つの特徴的な徴候は、ウイルス感染もアルコール中毒もない状況における、損傷を受けた肝細胞から放出される酵素（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ））の血清レベルの上昇である。これらの酵素は、脂肪肝および二次的な炎症の結果として、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて上昇する。表４では、化合物ＡＷ、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンで処置されたマウス由来の血清サンプル中におけるＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＳＤＨを示し、正常なリーンマウス由来およびビヒクルのみで処置された糖尿病コントロールマウス由来の血清中における酵素レベルもまた示す。ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＳＤＨは、肥満性糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、リーンマウスと比較して有意に上昇する。３０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量での化合物ＡＷによる処置は、血清肝臓酵素の用量依存的な減少を生じさせた。対照的に、ピオグリタゾン（３０および１００ｍｇ／ｋｇ／日）およびロシグリタゾン（１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日）は、ＡＬＴおよびＡＳＴの上昇を誘導したが、ＳＤＨは変化させなかった。血清肝臓酵素のプロフィールは、肝臓の組織学と相関した。ビヒクル処置されたｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスは、肝臓において、別々の細胞内小滴での著しい脂肪蓄積を有した。４週間にわたり毎日化合物ＡＷで処置することにより、肝臓脂肪小滴の著しい減少が引き起こされたが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのいずれも、肝細胞における脂肪小滴のサイズも密度も減少させなかった。
【０６２６】
表４：肝臓損傷の血清酵素指標に対する化合物ＡＷ、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンの効果
【０６２７】
【表４】
2005501012.tif 000337
ｏｂ／ｏｂマウスは、４週間の処置期間の間に体重を増加した。表５に示されるように、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンは、ビヒクル処置マウスと比較して体重増加を激化させたが、化合物ＡＷは、体重増加の用量依存的な減衰を誘導した。
【０６２８】
表５  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加に対する化合物ＡＷ、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンの効果
【０６２９】
【表５】
2005501012.tif 000338
（実施例Ｆ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験１）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病を有する動物において、急性抗高血糖活性を示す。
【０６３０】
雄性のｏｂ／ｏｂ糖尿病マウスを、各々５匹の動物の群へと無作為化した。体重は、５０〜５５ｇであり、そして血中グルコースは、摂食状態で約３００ｍｇ／ｄＬであった。０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中に懸濁された試験物質の単回経口用量を、栄養法により投与した。血中グルコースを、初回投薬の０、０．５、２、４、６および１８時間後に、グルコメーター試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ）を用いて、カミソリで尾静脈に切り目を入れることにより得られた血液小滴において測定した。血中グルコースの経口ビヒクルに対する１０％の減少を、陽性のスクリーニング結果とみなす。血中グルコースの減少は、一般的に、薬物投与から６時間後に最大となった。
【０６３１】
表６：ｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果
【０６３２】
【表６】
2005501012.tif 000339
＊この群の最初の血中グルコースは、４１６±２９ｍｇ／ｄＬであった。そして６時間の読み取りを、この最初の値に対して正規化する。この実験におけるすべての他の群において、最初の血中グルコースの平均は、３００ｍｇ／ｄＬ以下であった。
【０６３３】
（実施例Ｇ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験２）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病を有する動物において、急性抗高血糖活性を示す。
【０６３４】
雄性のｏｂ／ｏｂマウス（５０〜５５ｇ；血中グルコース  約３００ｍｇ／ｄＬ）を、それぞれ５匹の動物の群に分け、そして０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中に懸濁された試験薬物（２５０ｍｇ／ｋｇ）の単回経口用量を与えた；コントロール群は、経口ビヒクルのみを受けた。試験薬物またはビヒクル（コントロール）の経口投与から６時間後に、血液サンプルを尾静脈から獲得し、そしてグルコース含量をグルコメーターで決定した。
【０６３５】
表７  ｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果
【０６３６】
【表７】
2005501012.tif 000340
本発明の化合物による経口処置は、肥満性糖尿病マウスにおいて急性抗高血糖効果を誘発する。
【０６３７】
（実施例Ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンシグナル伝達において欠損を有し、過食、肥満および糖尿病へと導かれる。さらに、比較的頑健な島を有するｏｂ／ｏｂマウスとは異なり、インスリンを産生するそれらの膵島細胞は、慢性高血糖の間に障害を受け、その結果、それらは、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性に関連する）から低インスリン性糖尿病へと移行する。
【０６３８】
雄性ｄｂ／ｄｂマウスは、ビヒクル（０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または以下に示されるような抗糖尿病性化合物での経口処置を毎日受けた。血液サンプルを、血清化学分析のために後眼窩洞を介してか、または試験ストリップおよびグルコメーターを用いるグルコース測定のために尾静脈を介して獲得した。
【０６３９】
４週間にわたる毎日の経口投薬の後に、化合物ＡＷおよび化合物ＢＨは、血中グルコースにおいて有意な減少を誘発した。ピオグリタゾンは最初、初めの３週間にわたって血中グルコースを減少させたが、その活性は、４週間目の時点およびその後には大きく損なわれた。この実験に使用されたピオグリタゾンの用量は、文献において、ｄｂ／ｄｂマウスの処置のために最大限に有効な用量であることが報告された（Ｓｈｉｍａｙａら（２０００）、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４９：４１１−７）。
【０６４０】
表８
【０６４１】
【表８】
2005501012.tif 000341
＊ビヒクルコントロール値未満、ｐ＜０．０５。
【０６４２】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける第２の実験では、化合物ＢＩの抗糖尿病活性を、ロシグリタゾンの抗糖尿病活性と比較した。８週間の処置後、血中のグルコースおよびトリグリセリドは、化合物ＢＩまたはロシグリタゾンのいずれかで処置された動物において、ビヒクル処置されたコントロールと比較して有意に低下した。この研究に使用されたロシグリタゾンの用量は、公開された文献において、後期ｄｂ／ｄｂマウスに対する最適用量として報告された（Ｌｅｎｈａｒｄら、（１９９９）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：５４５−５４）。それぞれの群は、６〜８匹のマウスからなった。
【０６４３】
表９
【０６４４】
【表９】
2005501012.tif 000342
＊＝ビヒクルコントロール値未満、ｐ＜０．０５（一元ＡＮＯＶＡ）。
【０６４５】
（実施例Ｉ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、摂食亢進、肥満および糖尿病をもたらす、レプチンシグナル伝達における欠陥を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生ランゲルハンス島β細胞が欠損しており、高インスリン血症（抹消インスリン抵抗性を伴う）から低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じる。
【０６４６】
雄性肥満（ｄｂ／ｄｂ同型接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス（約８週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして体重（５０〜５５ｇ）および血清グルコースレベル（給食状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群の間で同様になるように５〜７匹の動物群に無作為に割り当てた；雄性痩せ型（ｌｅａｎ）（ｄｂ／＋異型接合体）マウスは、コホートコントロールとして使用した。最少７日を、到着後の順応のために与えた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）下に維持し、そして標準的な餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ  ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）および水に自由にアクセスさせた。処置コホートに、２週間、（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、ＢＯ、ＢＰ、ＢＱまたはＢＲの経口用量を毎日与えた。処置期間の終わりに、血清化学分式のために、ｄｂ／ｄｂマウスの眼窩後部洞から１００μｌの静脈血をヘパリン化細管に抜き取った。非絶食血中グルコースに対する本発明の化合物の効果を、表１０に示す；血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対する効果を表１１に示す。
【０６４７】
表１０：ｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける血中グルコースに対する化合物ＢＩ、ＢＯ、ＢＰ、ＢＱまたはＢＲの効果
【０６４８】
【表１０】
2005501012.tif 000343
痩せ型非糖尿病ｄｂ／＋異型接合体マウスにおける血中グルコースレベルは、２２５±１５ｍｇ／ｄＬであった。
【０６４９】
表１１：ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清グルコース、トリグリセリド、および遊離脂肪酸に対する化合物ＢＩ、ＢＯ、ＢＰ、ＢＱまたはＢＲの効果
【０６５０】
【表１１】
2005501012.tif 000344
（実施例Ｊ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、摂食亢進、肥満および糖尿病をもたらすレプチンシグナル伝達における欠陥を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生ランゲルハンス島細胞が欠損しており、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性を伴う）から低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じる。
【０６５１】
雄性肥満（ｄｂ／ｄｂ同型接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス（約８週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして体重（５０〜５５ｇ）および血清グルコースレベル（給食状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群の間で同様になるように５〜７匹の動物群に無作為に割り当てた；雄性痩せ型（ｌｅａｎ）（ｄｂ／＋異型接合体）マウスは、コホートコントロールとして使用した。最少７日を、到着後の順応のために与えた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）下に維持し、そして標準的な餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ  ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）および水に自由にアクセスさせた。
【０６５２】
処置コホートに、２週間、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶまたはフェノフィブレート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）の経口用量を毎日与えた。処置期間の終わりに、血清化学分式のために、ｄｂ／ｄｂマウスの眼窩後部洞から１００μｌの静脈血をヘパリン化細管に抜き取った。
【０６５３】
非絶食血中グルコースに対する本発明の化合物の効果を、表１２に示す；血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対する効果を表１３に示す。
【０６５４】
表１２：ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物ＢＩ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶおよびフェノフィブレートの効果
【０６５５】
【表１２】
2005501012.tif 000345
痩せ型非糖尿病ｄｂ／＋異型接合体マウスにおける血中グルコースレベルは、２０８．５±６．６ｍｇ／ｄＬであった。
【０６５６】
表１３：ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対化合物ＢＩ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶおよびフェノフィブレートの効果
【０６５７】
【表１３】
2005501012.tif 000346
（実施例Ｋ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける本発明の化合物の白内障発生減少）
白内障は、加齢および糖尿病に関連する進行性視力衰弱および失明の主要な原因の一つであり、そしてＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）モデルは、ヒト白内障発生と多くの類似点を有し、これらとしては、水晶体における生化学的変化および酸化的ストレスが挙げられる。しかし、これらのラットは、代表的に１４〜１６週齢の間で白内障発生を経験する。
【０６５８】
雄性ＺＤＦラットおよびそれらの年齢の一致したＺｕｃｋｅｒ痩せ型（ＺＬ）相対物（ｆａ／＋または＋／＋）（１２週齢）を、Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、そして研究の前１週間順応させた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）下に維持し、そして標準的な餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ  ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）および任意に水道水に自由にアクセスさせた。処置コホートに、ビヒクルおよび１００ｍｇ／ｋｇのＢＩまたはＢＨの経口用量を１０週間毎日与えた。体重および血中グルコースを、尾の出血からグルコース試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて通常の手順で決定した（週１回、通常１０：００ＡＭ）。処置期間の終わりに、１００μｌの静脈血を、尾の静脈から血清化学分析（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）のためにヘパリン化管に収集した（通常１０：００ＡＭ前後）。血清化学（グルコース（ＧＬ）、トリグリセリド（ＴＧ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）、および遊離脂肪酸（ＦＦＡ））分析を、Ｈｉｔａｃｈｉ  ７１７  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で行った。血漿インスリンを、電気化学発光イムノアッセイ、ＥＣＬ（Ｏｒｉｇｅｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により測定した。これらの動物を死亡させ、そして組織および／または器官（水晶体および肝臓）を、摘出し、重量（湿性重量）を測り、そして生化学的分析のために処理した。脂質過酸化の主要な生成物であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）を、Ｏｈｋａｗａら（１９７９），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９５，３５１−３５８）に従って水晶体でアッセイした。
【０６５９】
表１４は、ＺＤＦラットの眼における目に見える白内障の発生率を示す。表１５は、同じ動物における白内障発生のさらなる定量的指標を示す。
【０６６０】
表１４：ＺＤＦラットにおける化合物ＢＨおよびＢＩによる白内障発生の減少
【０６６１】
【表１４】
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表１５：ＺＤＦラットにおけるＢＨおよびＢＩによる白内障発生の減少
【０６６２】
【表１５】
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データは、平均値±ＳＥＭである。＊ビヒクルコントロール（糖尿病）群および化合物ＢＨ処置群とそれぞれ比較してｐ＜０．０５；＊＊ビヒクルコントロールと比較してＰ＜０．０５；‡ビヒクルコントロールおよび化合物ＢＨ右水晶体とそれぞれ比較してｐ＜０．０５（一方向ＡＮＯＶＡ，Ｔｕｋｅｙ試験）全て対で複数比較する。
【０６６３】
（実施例Ｌ：経口ＢＩおよびＢＬは、高脂肪給餌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおいて循環トリグリセリド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンを低下させる）
高脂肪給餌マウスは、高トリグリセリド血症および高循環脂肪酸レベル、ならびにインスリンおよびレプチン抵抗性についてのモデルであり、これらは、肥満、糖尿病、心臓血管疾患および他の障害の危険性がある人々およびこれらを有する人々において見出される。雄性Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウス（約８週齢）を、６匹の動物群に無作為に割り当てた。これらを、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）下に維持し、そして餌および任意に水に自由にアクセスさせた。マウスに、高脂肪食（餌番号Ｄ１２４５１、カロリーの４５％を脂肪として含有する（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ））を６週間給餌した。６週後、マウス群に、ビヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、ＢＩ、ＢＬ、Ｗｙｌ４，６４３またはロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のいずれかを、経口栄養により、示された用量で高脂肪食を続けながらさらに４週間与えた。血漿化学（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を、薬物処置の２週後にアッセイした。血漿血清インスリン（図１）およびレプチン（図２）を、電気化学発光イムノアッセイ（Ｏｒｉｇｅｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により薬物処置の４週後に測定した。
【０６６４】
ＢＩおよびＢＬは、血清トリグリセリドおよび脂肪酸ならびにインスリン血清レベルおよびレプチン血清レベルの低下において有効であった。通常の研究用餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ  ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）で維持された同じコホート（「痩せ型（リーン）コントロール」）由来のマウスからの血清値を、比較のために示す。
【０６６５】
表１６：
【０６６６】
【表１６】
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（実施例Ｍ：経口ＢＩは、高脂肪給餌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて循環トリグリセリド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンを低下させる）
高脂肪給餌ラットは、インスリンおよびレプチン抵抗性についてのモデルである。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、インタクトなレプチン系を有し、そして末梢組織（例えば、肝臓、脂肪組織および筋肉）における正常なインスリン応答の下方調節に起因して、高脂肪食に対して高インスリン血症で反応する。
【０６６７】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約１７週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして５〜７匹の動物群に無作為に割り当てた；群間で体重は同様であった。全ての動物を、１２時間の照明／暗所周期を厳守した、温度制御した（２５℃）施設に維持し、そして水および餌に自由にアクセスさせた。ラットに、薬物処置の前１ヶ月間、高脂肪食（餌番号Ｄ１２４５１（カロリーの４５％を脂肪として含有する）Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を給餌した。
【０６６８】
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群を、高脂肪食を維持しながら、ビヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、ＢＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ）、またはロシグリタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）の単回日用量で６週間処置した。示された時点において、血液サンプル（約１００μｌ）を、血清化学分析のために尾から採取した。
【０６６９】
ＢＩ（３０ｍｇ／ｋｇ）は、血清インスリン、トリグリセリドを減少させた；全ての用量におけるＢＩは、遊離脂肪酸を減少させた。
【０６７０】
表１７：高脂肪給餌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血清グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対するＢＩおよびロシグリタゾンの効果
【０６７１】
【表１７】
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【図面の簡単な説明】
【０６７２】
【図１】ビヒクル（ネガティブコントロール）、化合物ＢＩ、化合物ＢＬ、Ｗｙ１４６４３またはロシグリタゾンを受容した高脂肪摂取Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける血清インスリンレベル。
【図２】ビヒクル（ネガティブコントロール）、化合物ＢＩ、化合物ＢＬ、Ｗｙ１４６４３またはロシグリタゾンを受容した高脂肪摂取Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける血清レプチンレベル。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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2005501012.tif 000690
2005501012.tif 000691
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501012.tif 000692
【国際調査報告】
2005501012.tif 000693
2005501012.tif 000694
2005501012.tif 000695
2005501012.tif 000696