(57)【要約】埋込部位への生理活性物質の送出を調節するための埋込型複合器具は、横断面全体に亘って多孔度が全く異なる少なくとも２つの領域を含む。１つの領域は、治療を必要とする身体部位に対する器具と結び付けられた生理活性物質の送出の調節を可能にするのに十分なだけの多孔度を有する。器具と結び付けられた生理活性物質は、治療薬とすることもできるし、診断薬とすることもできる。本発明の特定の実施例においては、この器具は、内腔表面に沿った細胞内皮化を促進するのに十分なだけの多孔度を有するｅＰＴＦＥの第１内腔層と、生理活性物質の送出の調節を可能にする多孔度を有し、第１層の上に配置されている第２ポリマ層とからなる管状体を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質が結び付けられ、埋込部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具において、
（ａ）第１の多孔度の内腔領域と、
（ｂ）上記内腔領域の周囲に重なる第２の多孔度の第２領域とを有し、
上記第２領域は、該複合器具を通り抜ける上記生理活性物質の送達を調節することを特徴とする複合器具。
【請求項２】
上記第２領域の内部に薬剤が包含されていることを特徴とする請求項１記載の複合器具。
【請求項３】
上記第２領域の外側に薬剤がコーティングされていることを特徴とする請求項１記載の複合器具。
【請求項４】
上記第２領域は、薬剤を入れるためのリザーバを有することを特徴とする請求項１記載の複合器具。
【請求項５】
上記第２領域の周囲に重なっている第３の多孔度の第３領域を有することを特徴とする請求項１記載の複合器具。
【請求項６】
上記第３領域の内部に薬剤が包含されていることを特徴とする請求項５記載の複合器具。
【請求項７】
上記第３領域の外側に薬剤がコーティングされていることを特徴とする請求項５記載の複合器具。
【請求項８】
上記第３領域は、薬剤を入れるために内部に形成されたリザーバを有することを特徴とする請求項５記載の複合器具。
【請求項９】
上記第２領域と上記第３領域との間に、薬剤を入れるためのリザーバを有することを特徴とする請求項５記載の複合器具。
【請求項１０】
上記生理活性物質は、成長因子、抗凝血物質、狭窄抑制物質、抗血栓物質、抗生物質、抗腫瘍物質、抗増殖物質、成長ホルモン、抗ウイルス物質、抗血管形成物質、血管形成物質、抗有糸分裂物質、抗炎症物質、細胞周期調節物質、遺伝物質、コレステロール降下物質、血管拡張物質、内因性血管作用機序を阻害する物質、ホルモン、それらの同族体、誘導体、断片、薬用塩、及びそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１記載の複合器具。
【請求項１１】
上記内腔領域と上記第２領域との間に埋込型ステントを有することを特徴とする請求項１記載の複合器具。
【請求項１２】
上記内腔領域と上記第２領域との間に埋込型ステントを有することを特徴とする請求項５記載の複合器具。
【請求項１３】
上記第２領域と上記第３領域との間に埋込型ステントを有することを特徴とする請求項５記載の複合器具。
【請求項１４】
該複合器具が管状部材であることを特徴とする請求項１記載の複合器具。
【請求項１５】
生理活性物質が結び付けられ、埋込部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具において、
（ａ）それに沿って細胞内皮化を促進するのに十分な第１の多孔度を有するｅＰＴＦＥの第１内腔層と、
（ｂ）上記第１内腔層の周囲に配置された第２ポリマ層とを有し、
該第２層は、該第２層を通り抜ける上記生理活性物質の送達の調節を可能にする第２の多孔度を有することを特徴とする複合器具。
【請求項１６】
上記第２層の内部に薬剤が包含されていることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項１７】
上記第２層の外側に薬剤がコーティングされていることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項１８】
上記第２層は、薬剤を入れるためのリザーバを有することを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項１９】
第３の多孔度を有するｅＰＴＦＥの第３層をさらに有し、該第３層が上記第２ポリマ層の周囲に配置されていることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項２０】
上記第３層の内部に薬剤が包含されていることを特徴とする請求項１９記載の複合器具。
【請求項２１】
上記第３層の外側に薬剤がコーティングされていることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項２２】
上記第３層は、薬剤を入れるために内部に形成されたリザーバを有することを特徴とする請求項１９記載の複合器具。
【請求項２３】
上記第２層と上記第３層との間に、薬剤を入れるためのリザーバを有することを特徴とする請求項１９記載の複合器具。
【請求項２４】
該複合器具が管状部材であることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項２５】
上記第２層は、節間距離約５〜約１０ミクロンの細孔を有するｅＰＴＦＥからなることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項２６】
上記第２層は、結節／フィブリルの位置関係が約５〜約１０ミクロンであることを特徴とする請求項２５記載の複合器具。
【請求項２７】
上記第３層は、上記第１層の半径方向強度を上回る半径方向強度を示すことを特徴とする請求項１９記載の複合器具。
【請求項２８】
上記ｅＰＴＦＥの第１層が節間距離４０ミクロン以上の細孔を有し、
上記ｅＰＴＦＥの第３層が節間距離４０ミクロン未満の細孔を有することを特徴とする請求項２７記載の複合器具。
【請求項２９】
上記第１層が上記第３層の半径方向強度を上回る半径方向強度を示すことを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項３０】
上記ｅＰＴＦＥの第１層が節間距離４０ミクロン未満の細孔を有し、
上記ｅＰＴＦＥの第３層が節間距離４０ミクロン以上の細孔を有することを特徴とする請求項２９記載の複合器具。
【請求項３１】
上記第１層と上記第２層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項３２】
上記第１層と上記第２層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項１９記載の複合器具。
【請求項３３】
上記第２層と上記第３層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項１９記載の複合器具。
【請求項３４】
上記第２層は、合成ポリマ、天然ポリマ又はそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項３５】
上記合成ポリマは、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリリン酸塩エステル、ポリエーテルスルホン、ポリオルトエステル、ポリエステル、シロキサンポリマ、シリコーン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアミド、ポリ無水物、酸化ポリエチレン、芳香族ポリビニル、吉草酸ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ酪酸塩−コ−ヒドロキシ吉草酸塩、ポリアクリル酸、並びにそれらの誘導体及び混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項３４記載の複合器具。
【請求項３６】
上記天然ポリマは、フィブリン、エラスチン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成基底膜基質、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ポリラクト酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、並びにそれらの誘導体及び混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項３４記載の複合器具。
【請求項３７】
上記天然ポリマ及び上記合成ポリマは、生体安定性又は生体吸収性ポリマであることを特徴とする請求項３４記載の複合器具。
【請求項３８】
上記生理活性物質は、成長因子、抗凝血物質、狭窄抑制物質、抗血栓物質、抗生物質、抗腫瘍物質、抗増殖物質、成長ホルモン、抗ウイルス物質、抗血管形成物質、血管形成物質、抗有糸分裂物質、抗炎症物質、細胞周期調節物質、遺伝物質、コレステロール降下物質、血管拡張物質、内因性血管作用機序を阻害する物質、ホルモン、それらの同族体、誘導体、断片、薬用塩、及びそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１５記載の複合器具。
【請求項３９】
生理活性物質が結び付けられ、埋込部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具において、
節間距離が４０ミクロン以上の細孔を有するｅＰＴＦＥの第１内腔層と、
該第１層の周囲に配置されたｅＰＴＦＥの第２層とを有し、
上記第２層は、節間距離が約５〜約１０ミクロンであり且つ結節／フィブリルの位置関係が約５〜約１０ミクロンである細孔を有し、該第２層を通り抜ける天然又は合成生理活性物質の送達の調節を可能にすることを特徴とする複合器具。
【請求項４０】
上記第２層の周囲に配置されたｅＰＴＦＥの第３層をさらに有し、
該第３層は、節間距離が４０ミクロン未満の細孔を有することを特徴とする請求項３９記載の複合器具。
【請求項４１】
上記第２層は、フィブリン、エラスチン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成基底膜基質、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ポリラクト酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、並びにそれらの誘導体及び混合物からなるグループから選択される天然ポリマをさらに含むことを特徴とする請求項３９記載の複合器具。
【請求項４２】
上記生理活性物質は、成長因子、抗凝血物質、狭窄抑制物質、抗血栓物質、抗生物質、抗腫瘍物質、抗増殖物質、成長ホルモン、抗ウイルス物質、抗血管形成物質、血管形成物質、抗有糸分裂物質、抗炎症物質、細胞周期調節物質、遺伝物質、コレステロール降下物質、血管拡張物質、内因性血管作用機序を阻害する物質、ホルモン、それらの同族体、誘導体、断片、薬用塩、及びそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項３９記載の複合器具。
【請求項４３】
上記第１層と上記第２層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項３９記載の複合器具。
【請求項４４】
上記第２層と上記第３層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項４０記載の複合器具。
【請求項４５】
上記第１層と上記第２層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項４０記載の複合器具。
【請求項４６】
生理活性物質が結び付けられ、埋込部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具において、
節間距離が４０ミクロン未満の細孔を有するｅＰＴＦＥの第１層と、
上記第１層の周囲に配置されたｅＰＴＦＥの第２層とを有し、
上記第２層は、節間距離が約５〜約１０ミクロンであり且つ結節／フィブリルの位置関係が約５〜約１０ミクロンである細孔を有し、該第２層を通り抜ける天然又は合成生理活性物質の送達の調節を可能にすることを特徴とする複合器具。
【請求項４７】
上記第２層の周囲に配置されたｅＰＴＦＥの第３層をさらに有し、
該第３層は、節間距離が４０ミクロン以上の細孔を有することを特徴とする請求項４６記載の複合器具。
【請求項４８】
上記第２層は、フィブリン、エラスチン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成基底膜基質、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ポリラクト酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、並びにそれらの誘導体及び混合物からなるグループから選択される天然ポリマをさらに含むことを特徴とする請求項４６記載の複合器具。
【請求項４９】
上記生理活性物質は、増殖因子、抗凝血物質、狭窄抑制物質、抗血栓物質、抗生物質、抗腫瘍物質、抗増殖物質、成長ホルモン、抗ウイルス物質、抗血管形成物質、血管形成物質、抗有糸分裂物質、抗炎症物質、細胞周期調節物質、遺伝物質、コレステロール降下物質、血管拡張物質、内因性血管作用機序を阻害する物質、ホルモン、それらの同族体、誘導体、断片、薬用塩、及びそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項４６記載の複合器具。
【請求項５０】
上記第１層と上記第２層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項４６記載の複合器具。
【請求項５１】
上記第２層と上記第３層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項４７記載の複合器具。
【請求項５２】
上記第１層と上記第２層との間に埋込型補綴ステントをさらに有することを特徴とする請求項４７記載の複合器具。
【請求項５３】
生理活性物質が結び付けられ、埋込部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具を製造する方法において、
第１の多孔度のｅＰＴＦＥ材料の第１内腔層を提供する段階と、
第２の多孔度の天然又は合成ポリマ材料の第２層を上記第１層の周囲に配置する段階とを有し、
上記第２層は、該第２層を通り抜ける上記生理活性物質の送達の調節を可能にすることを特徴とする方法。
【請求項５４】
さらに第３の多孔度のｅＰＴＦＥ材料の第３層を上記第２層の周囲に配置することを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
さらに埋込型補綴ステントを上記第１層と上記第２層との間に挿入することを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
さらに埋込型補綴ステントを上記第２層と上記第３層との間に挿入することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
さらに埋込型補綴ステントを上記第１層と上記第２層との間に挿入することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
上記第２層の内部に薬剤が包含されていることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５９】
上記第２層の外側に薬剤がコーティングされていることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項６０】
上記第２層は、薬剤を収容するためのリザーバを含むことを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項６１】
上記第３層の内部に薬剤が包含されていることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６２】
上記第３層の外側に薬剤がコーティングされていることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６３】
上記第３層は、薬剤をコーティングするために内部に形成されたリザーバを有することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６４】
上記複合器具は、上記第２層と上記第３層との間に薬剤を入れるためのリザーバを有することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６５】
上記第２層は、節間距離が約５〜約１０ミクロンである細孔を有するｅＰＴＦＥからなることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項６６】
上記第２層は、結節／フィブリルの位置関係が約５〜約１０ミクロンであることを特徴とする請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
上記第３層は、上記第１層の半径方向強度を上回る半径方向強度を示すことを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６８】
上記ｅＰＴＦＥの第１内腔層は、節間距離が４０ミクロン以上の細孔を有し、
上記ｅＰＴＦＥの第３層は、節間距離が４０ミクロン未満の細孔を有することを特徴とする請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
上記第１層は、上記第３層の半径方向強度を上回る半径方向強度を示すことを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項７０】
上記ｅＰＴＦＥの第１内腔層は、節間距離が４０ミクロン未満の細孔を有し、
上記ｅＰＴＦＥの第３層は、節間距離が４０ミクロン以上の細孔を有することを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
上記第２層は、合成ポリマ、天然ポリマ又はそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項７２】
前記合成ポリマは、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリリン酸塩エステル、ポリエーテルスルホン、ポリオルトエステル、ポリエステル、シロキサンポリマ、シリコーン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアミド、ポリ無水物、酸化ポリエチレン、芳香族ポリビニル、吉草酸ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ酪酸塩-コ-ヒドロキシ吉草酸塩、ポリアクリル酸、並びにそれらの誘導体及び混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
上記天然ポリマは、フィブリン、エラスチン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成基底膜基質、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ポリラクト酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、並びにそれらの誘導体及び混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７４】
上記天然ポリマ及び上記合成ポリマは、生体安定性ポリマ又は生体吸収性ポリマであることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７５】
上記生理活性物質は、増殖因子、抗凝血物質、狭窄抑制物質、抗血栓物質、抗生物質、抗腫瘍物質、抗増殖物質、成長ホルモン、抗ウイルス物質、抗血管形成物質、血管形成物質、抗有糸分裂物質、抗炎症物質、細胞周期調節物質、遺伝物質、コレステロール降下物質、血管拡張物質、内因性血管作用機序を阻害する物質、ホルモン、それらの同族体、誘導体、断片、薬用塩、及びそれらの組合せからなるグループから選択されることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、生理活性物質を送達するための管状埋込型人工器具に関する。詳細には、本発明は延伸ポリテトラフルオロエチレンと直径方向に変形可能な管状のステントとを組合わせることによって構成された多層管状内蔵式人工器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の押出管を埋込型管腔内人工器具、特に血管グラフト、ステント、及びステント／グラフト複合器具として使用することが知られている。ＰＴＦＥはその生体適合性のために埋込型人工器具として特に適している。ＰＴＦＥ管は、血管の交換や修復の際に血管グラフトとして使用することもできる。血管に適用する場合、グラフト、ステント、及びステント／グラフト複合器具は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）管から製造される。最小肉厚を有する押出ＰＴＦＥ管が、共有同時継続米国出願第１０／０１２，９１９号に記載されている。また、薄肉ＰＴＦＥ管の押出し装置及び方法が共有同時継続米国出願第１０／０１２，８２５号に記載されている。
【０００３】
ｅＰＴＦＥで形成されたグラフトは、横結節により中断された縦向きフィブリルに特徴がある繊維状態を示し、この繊維状態はＰＴＦＥの延伸及び膨張の過程で形成される。フィブリルが繋いでいる結節表面間の空間は結節間距離（ＩＮＤ）と定義される。結節及びフィブリルは、さらに、その相対位置関係により特徴付けることもできる。特に、結節は長さ、幅及び高さに特徴があり、フィブリルは直径及び長さに特徴がある。多孔性ＰＴＦＥの多孔度及び透過性は、結節とフィブリルとの相対位置関係及び結節間距離によって決定される。
【０００４】
細胞透過性及び組織内方成長に影響を与える結節及びフィブリルの構成に所望の特性を与えるために、ｅＰＴＦＥ血管グラフトの多孔度を調整することもできる。例えば、ＰＴＦＥが延伸し膨張する際の条件を制御することにより、管の微孔性構造のＩＮＤを変えることができる。例えば、３０ミクロン以上といった大きなＩＮＤを有するグラフトを使用した場合には、グラフトの多孔度が本質的に上がる結果として、組織の成長が亢進するとともに細胞内皮化が起こる。しかしながら、かかる管状構造の多孔度の上昇は、管の半径方向引張り強度を全般的に低下させるとともに、埋込み中に縫合を保持するというグラフトの能力を低下させる結果にもなる。それに加えて、大きなＩＮＤを有する微孔性管状構造は、軸方向の引裂き強度が低下する傾向があり、その結果、小さな裂け目又は切れ目が管の縦に沿って広がる傾向がある。
【０００５】
ここで、微孔性ｅＰＴＦＥ管の半径方向の引張強度及び軸方向の引裂強度を高める試みの１つとして、複数の層を重ね合わせることにより多層の管状グラフトを製造する方法がある。例えば、埋込型人工器官として有効な多層ｅＰＴＦＥ管状構造の実例が、米国明細書第４，８１６，３３９号、第４，４７８，８９８号、第５，００１，２７６号、第５，８００，５１２号、第５，７４９，８８０号、及び第５，８２４，０５０号に示されている。
【０００６】
治癒効果及び組織内方成長を高めるために、断面の透過性及び／又は多孔度を異ならせるのに十分なだけの層を有するｅＰＴＦＥの管状血管グラフトを提供することも公知である。例えば、米国明細書第５，８００，５１２号には、組織に接触する延伸外部管と、血液接触面である内部表面を有し同心状に隣接した延伸内部管とを含む多層ｅＰＴＦＥ複合管状組織について記載されている。そのグラフトは、内部表面に沿って細胞内皮化を促進するＩＮＤが４０ミクロン以上の内部管と、内部管よりも大きな半径方向強度を示すＩＮＤが４０ミクロン未満のｅＰＴＦＥ製の外部管とを有する。得られる複合グラフトの半径方向強度を高めるため、低ＩＮＤのｅＰＴＦＥの中間層を間に挟むこともできる。或いはそれに代えて、複合構造の多孔度を高めて細胞内皮化及び／又は組織内方成長をさらに促進するため、高ＩＮＤの中間層を間に挟むこともできる。
【０００７】
さらに、米国明細書第５，８２４，０５０号には、異なる多孔度を有するｅＰＴＦＥの複数の層からも形成することができる多層管状グラフトが開示されている。３層のグラフトは３つの横断面領域を有し、このうちグラフトの内腔表面の細孔のＩＮＤは約２０又は３０ミクロンであり、グラフトの組織接触表面の細孔の寸法範囲は５０〜５００ミクロンである。低ＩＮＤの中間層は、外部層と内部層との間の細胞浸透を調節するとともに、外部層と内部層との間における血漿透過を可能にする。障壁中間層は、組織成長を妨げる動脈輸送における比較的大きな液圧力を最小限に抑える。この管状グラフトの欠点は、ＩＮＤが高いために、外部層の半径方向強度が低下することにある。したがって、このグラフトは、バルーン拡張型ステントのように、拡張型器具と組合わせて使用するには適さない可能性がある。
【０００８】
治療薬を埋込み型ｅＰＴＦＥ材料に包含することも公知である。ｅＰＴＦＥ人工器官中に治療薬を含めることは、人工器官の埋込みの結果として生じることがある様々な合併症を防止し、細胞内皮化、組織内方成長、及び治癒効果を促進するために望ましいことである。かかる治療薬は、生体適合性、生分解性材料中の分散物として、ｅＰＴＦＥ材料中に含めることができる。抗菌物質、抗ウイルス物質、抗生物質、成長因子、及びヘパリン等の血液凝固調節物質といった様々な薬理活性物質をその材料に加えると、その材料が生体吸収されるにつれて、これらの物質を生体内に導入することができる。例えば、Ｗｅａｄｏｃｋ他の米国明細書第５，６６５，１１４号には、天然由来の生体適合性、生分解性材料を包含した埋込み型ｅＰＴＦＥ人工器官が開示されている。
【０００９】
また、米国明細書第５，４１１，５５０号にも、生理活性物質を患者の血管内に送達するための埋込型人工器具が開示されている。この人工器具は、少なくとも第１内腔、及び生理活性物質を受取る第２内腔を有する連続壁として押出されたｅＰＴＦＥの単一管状体を含む。この器具の欠点は、管状体が単一連続壁として押出されるために、内腔表面及び組織接触表面の多孔度を異ならせることが不可能なことにある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、好ましくはその内部表面の多孔度が高く、好ましくはその外部表面の半径方向強度が大きく、器具の埋込み部位に対する包含治療薬の送達を調節するのに適したｅＰＴＦＥ多層管状グラフト及びステント／グラフト構造を提供する必要性が存在するのである。特に、人工器具の表面間での物質の受け渡しを高度の特異性をもって調節するためのメカニズムを有するｅＰＴＦＥ血管グラフト及びステント／グラフト構造を提供することが所望される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、生理活性物質が結び付けられ、埋込み部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための複合器具を提供し、この複合器具は、（ａ）第１の多孔度の内腔領域と、（ｂ）内腔領域に外接する第２の多孔度の第２領域とからなり、第２領域は、該第２領域を通り抜ける天然又は合成生理活性物質の送達の調節を可能にする。
【００１２】
さらに本発明は、生理活性物質が結び付けられ、埋込み部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具を提供し、この複合器具は、（ａ）それに沿って細胞内皮化を促進するのに十分な第１の多孔度を有するｅＰＴＦＥの第１内腔層と、（ｂ）第１層の周囲に配置された第２ポリマ層とを有し、第２層は、該第２層を通り抜ける天然又は合成生理活性治療物質の送達の調節を可能にする第２の多孔度を有する。
【００１３】
本発明の１つの実施例においては、生理活性物質が結び付けられ、埋込み部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具は、（ａ）節間距離が４０ミクロン以上の細孔を有するｅＰＴＦＥの第１内腔層と、（ｂ）第１層の周囲に配置されたｅＰＴＦＥの第２層とを有し、第２層は、節間距離が約５〜１０ミクロンであり且つ結節／フィブリルの位置関係が約５〜約１０ミクロンである多孔度を有し、該第２層を通り抜ける天然又は合成生理活性治療物質の送達の調節を可能にする。
【００１４】
他の実施例においては、生理活性物質が結び付けられ、埋込み部位に対する該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具は、（ａ）節間距離が４０ミクロン未満の細孔を有するｅＰＴＦＥの第１内腔層と、（ｂ）第１層の周囲に配置されたｅＰＴＦＥの第２層とを有し、第２層は、節間距離が約５〜１０ミクロンであり且つ結節／フィブリルの位置関係が約５〜約１０ミクロンである多孔度を有し、該第２層を通り抜ける天然又は合成生理活性治療物質の送達の調節を可能にする。
【００１５】
本発明のもう１つの形態においては、生理活性物質が結び付けられ、埋込み部位に対する該生理活性物質の送出を調節するための埋込型の複合器具を製造する方法が提供され、この方法は、（ａ）第１の多孔度のｅＰＴＦＥ材料の第１内腔層を提供する段階と、（ｂ）第２の多孔度の天然又は合成ポリマ材料の第２層を第１層の周囲に配置する段階とを有し、第２層は、該第２層を通り抜ける天然又は合成生理活性物質の送達の調節を可能にする。
【００１６】
さらに、人体内の内腔を治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）生理活性物質が結び付けられ、該生理活性物質の送達を調節するための埋込型の複合器具を上記内腔中に挿入する段階と、（ｂ）定置された位置に留まるように上記複合器具を上記内腔に固定する段階とを有し、上記複合器具は、（ｉ）第１の多孔度の内腔領域と、（ii）内腔領域に外接する第２の多孔度の第２領域とを有し、第２層は、該第２層を通り抜ける天然又は合成生理活性物質の送達の調節を可能にする。
【００１７】
本発明の好ましい実施例においては、埋込型の複合器具は、体内人工器具又は血管グラフトとして使用するのに特に適した多層管状構造である。ＰＴＦＥは優れた生体適合性を示し、血液凝固性が低く血管適用に適しているため、この人工器具は少なくとも１つの押出ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）管を含む。さらに、この人工器具は、該人工器具に結び付けられた薬剤の埋込部位への送出を調節するように設計されたポリマ材料製の第２の管を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
図１は、ステント／グラフト複合器具１０を含む本発明の好ましい実施例を示したものである。複合器具１０は、内部管状部材１２と、その周囲に同軸配置された外部管状部材１４とを含む。内腔管１２の内壁１２ａによってさらに定義される中央内腔１８が管状複合グラフト１０の端から端まで伸びており、このグラフト１０が血管内に適切に埋込まれると、血液がグラフト内を通り抜けることができる。
【００１９】
拡張可能なステント１６を内部管状部材１２と外部管状部材１４との間に挟むこともできる。ステント１６は、一般的には複合器具と併用することもでき、血管の支持を強化し、埋込み領域の血流を増加させるために使用される。したがって、グラフトによって例えばステントの半径方向への拡張を助けるため、最も外側の管の半径方向の引張強度を大きくすることが重要である。
【００２０】
以下でより詳細に説明するが、内部管状部材１２と外部管状部材１４とは異なる多孔度を有する。一方の多孔度は強度を高めるという観点から選択され、他方の多孔度は生理活性物質の透過という観点から選択される。
【００２１】
次に、図２〜図４を参照しながら、本発明の複合人工器具を構成する各層についてより詳細に説明する。上述のように、本発明の好ましい実施例は複合管状グラフトについてのものであり、図２〜４に示す層は、複合構造を構成する管状部材を表している。しかしながら、本発明は、血管パッチ、血液フィルタ、ステントのような埋込型器具用フィルムラップ、ヘルニア修復用繊維布及びプラグ、或いはかかる構造を採用することが可能なその他の器具に適用することも可能である。
【００２２】
図２に示すように、本発明の複合器具２２は、第１の多孔度の内腔領域２１と、内腔領域の上に重なる第２の多孔度の第２領域２３とを有し、この第２領域により、器具と結び付けられた生理活性物質２５の透過が調節される。領域２１と２３との境界面２７において、多孔度が顕著に変化している。
【００２３】
内腔領域２１は、ＩＮＤが相対的に高くなるように設計されており、一方、第２領域２３は、ＩＮＤが内腔領域２１よりも低く、フィブリル密度が内腔領域２１よりも高くなるように設計されている。より高いＩＮＤを有する内腔領域２１は、内部の血液接触表面２１ａに沿って内皮化を促進し、一方、外部領域２３は、その優れた半径方向引張強度と縫合保持強度とにより、複合器具全体の強度を向上させるとともに、埋込み部位への生理活性物質２５の送達を調節する。
【００２４】
この複合器具２０は、内腔領域２１と第２領域２３との境界面において多孔度が顕著に変化する。この顕著な多孔度変化は、好ましくは、全体が所定の均一な多孔度となるように内腔領域２１を選択し、全体が結果として異なる多孔度を均一に有するように管又はシートの形でその周囲に配置される第２ゾーンを選択することにより実現される。したがって、内腔領域２１と外部領域２３との間に形成される境界面２７の何れの側においても顕著な多孔度変化が観察される。この内腔領域２１と第２領域２３との間における顕著な多孔度変化により、グラフトに結び付けられた生理活性物質２５の特異的な調節と埋込み部位への送達制御とが可能となる。
【００２５】
さらに、複合器具２０は、内腔領域２１と外部領域２３との間にステント２２を挟むこともできる。上述のように、埋込み後の血管の支持を強化するため、ステントは一般的には管状器具と結合されることになる。
【００２６】
以下に記載するように、複合器具２０はさらに第３の多孔度領域を有してもよい。例えば図５に示すように、本発明の複合器具２０’は、第２領域２３’の周囲に重なる第３の多孔度の第３領域２９’を有してもよい。この複合器具２０’は、第１の多孔度の内腔領域２１’と、内腔領域２１’の周囲に重なる第２の多孔度の第２領域２３’とを有する。第２領域２３’は、複合器具に結び付けられた生理活性物質２５’の送達の調節を可能にするものであり、内腔領域２１’と第２領域２３’との境界面２７’において多孔度が顕著に変化する。この複合器具は、さらに第２領域２３’の周囲に重なる第３の多孔度の第３領域２９’を有し、第２領域２３’と第３領域２９’との境界面２６’において多孔度が顕著に変化する。
【００２７】
なお、図５に示した３つの領域の実施例において、ステント２２’は内腔領域２１’と第２領域２３’との間に配置されているが、第２領域２３’と第３領域２９’との間にステント２１’を配置してもよい。
【００２８】
本発明の１つの目的は、埋込み部位への生理活性物質の送達を調節するための埋込型複合器具を提供することにある。薬剤の送達に関しては、薬剤を錠剤又は注射の形態で投与する場合に薬剤の送達を一定にすることが困難であることが認識されている。投薬を繰返す結果として、薬剤が濃度の最上昇点と最下降点とを循環し、結果的に有毒な期間と無効な期間とが生じることが多い。このため、薬剤の局部送達が所望されている。
【００２９】
本発明の複合器具は、全身送達に伴う問題を起こさずに所望の部位に制御された速度で放出される少なくとも１つの生理活性物質を含む。
【００３０】
本発明の複合器具では、様々な方法により、生理活性物質を所望の部位に局部送達することができる。例えば、図２及び図５に示したように、薬剤（２５及び２５’）をグラフトの外部表面（２３ａ及び２９ａ’）にコーティングすることもできる。例えば、浸漬、噴霧又は塗布により、薬剤をグラフトの外部表面に含めることができる。
【００３１】
図３及び図６に示すような他の実施例においては、薬剤（２４及び２４’）を第２多孔度領域（２３及び２３’）に埋込むこともできる。図６は本発明の好ましい実施例を示したものである。また、図９に示すように、第３領域２９’に薬剤２４’を埋込むこともできる。一例としては、薬剤をポリマのカプセルに封入することもできる。薬剤を封入するポリマ基質は、マイクロ粒子、マイクロ繊維、又はマイクロフィブリルを無制限に含むこともできる。例えば、第２の層に埋込む場合に好適なマイクロスフィアの直径は約１０ミクロン以下となる。このマイクロスフィアは、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）の結節の基質を連結するフィブリルの網目の内部に入れることもできる。薬剤を封入したマイクロ粒子は、例えばＰＴＦＥのような原料であるポリマ材料にマイクロ粒子を接着することにより、又はマイクロ粒子を液体又はゲルと混合し、第２の層のポリマ基質の中に流し込むことにより、領域内に埋め込むこともできる。マイクロ粒子と混合された液体又はゲルは、例えば複合器具に包含される生理活性物質の細胞取り込みを改善することを目的とした担体物質とすることもできる。さらに、複合器具に結び付けられた生理活性物質の細胞取り込みを高めるため、ヒアルロン酸のような担体物質を本発明の各実施例に採用することも、本発明の意図の範囲内である。
【００３２】
領域に埋込まれたマイクロ粒子においては、薬剤又は薬剤を含む基質と任意の担体物質とをポリマ壁で囲むこともできる。ポリマ壁又は基質の厚さを変えることができ、薬剤を含めるのに好適な異なるポリマ材料の多孔性及び透過性を変えることができるため、治療薬の送達を高い精度で制御するためのメカニズムを追加することもできる。
【００３３】
さらに、押出しにより薬剤配合を行うこともできるマイクロ繊維又はマイクロフィブリルは、密着して積層化してもよく、薬剤送出用領域のポリマ材料中に編込むこともできる。
【００３４】
薬剤送達に関連する他の実施例を図４及び図７に示す。ここで、第２領域（２３及び２３’）は、薬剤（３０及び３０’）を入れるために内部に形成されたリザーバ（２８及び２８′）を有する。或いは図８に示すように、リザーバを第３多孔度領域２９’の内部に包含することもできる。図４に関しては、リザーバ２８の外壁２８ａは、リザーバ中の生理活性物質がリザーバ壁２８ａを通り抜けて、第２多孔度領域２３を形成するポリマ材料中に拡散するのに十分なだけの透過性を有する多孔性ポリマ材料から形成することができる。続いて生理活性物質が第２多孔度領域を通り抜けて拡散することにより、埋込み部位への生理活性物質の送達の調節が可能になる。さらに、リザーバの外壁を形成する材料の性質次第ではあるが、所望の部位への生理活性物質の流動と放出とを追加的に調節することも可能である。
【００３５】
図１０に示すさらに他の実施例においては、生理活性物質を入れるためのリザーバ３１’が、第２領域２３’と第３領域２９’との間に形成されている。すなわち、リザーバ３１’の上部壁３１ａ’は第３領域２９’と同じ多孔度を有し、一方、リザーバ３１’の下部壁３１ｂ’は第２領域２３’と同じ多孔度を有する。したがって、生理活性物質３２’がリザーバの下部壁３１ｂ’を通り抜けることにより、第２領域２３’への生理活性物質の透過と送達とを調節することが可能になる。しかも、生理活性物質の送達を調節する層としての役割を果たす第２領域の多孔性基質を通り抜けて生理活性物質がさらに拡散することにより、内腔領域２１’と、生理活性物質を必要とする血管の内腔とに対する生理活性物質の送達の促進が可能になる。
【００３６】
本発明の複合器具と結び付けられることにより調節された固有の送達を実現する生理活性物質としては、成長因子、抗凝血物質、狭窄抑制物質、抗血栓物質、抗生物質、抗腫瘍物質、抗増殖物質、成長ホルモン、抗ウイルス物質、抗血管形成物質、血管形成物質、抗有糸分裂物質、抗炎症物質、細胞周期調節物質、遺伝物質、コレステロール降下物質、血管拡張物質、内因性血管作用機序を阻害する物質、ホルモン、それらの同族体、誘導体、断片、薬用塩、及びそれらの組合せからなるグループから選択することができる。
【００３７】
上記成長因子又は抗体のような生理活性物質を埋込み部位に送達するため、遺伝子操作された細胞を本発明の複合器具と結び付けることができる。細胞は人間由来（自家又は同種）のものでもよいし、動物由来（異種）のものでもよい。細胞の機能と活性とを維持するため、送出媒体は必要に応じて構成することができる。遺伝子操作細胞を埋込み部位へと送出するために好適な手段としては、図４及び図７に示したようなリザーバを使用することができる。
【００３８】
複合器具と結び付けられる抗血栓物質としては、下記の物質から、すなわちヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒルジン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、Ｐパック（デキストロフェニルアラニン  プロリン  アルギニン  クロロメチルケトン）、ウロキナーゼ及びストレプトキナーゼを含む溶解素物質、その同族体、類似体、断片、誘導体、及び薬用塩から選択することができる。
【００３９】
また、抗凝血物質としては、下記の物質から、すなわちＤ‐Ｐｈｅ‐Ｐｒｏ‐Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗血栓化合物、血小板レセプタ拮抗物質、抗血栓抗体、抗血小板レセプタ抗体、アスピリン、プロスタグランジン抑制物質、血小板抑制物質、マダニ抗血小板ペプチド、及びそれらの組合せから選択することができる。
【００４０】
また、好適な抗生物質としては、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、サルファ剤、その同族体、類似体、断片、誘導体、薬用塩、及びそれらの組合せからなるグループから選択することができる。
【００４１】
本発明において使用できる抗増殖物質としては、下記の物質、すなわちエノクサプリン、アンギオジオペプチン、又は平滑筋細胞の増殖を阻害することが可能なモノクロナール抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、及びそれらの組合せがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４２】
有効な血管細胞成長抑制物質としては、下記の物質、すなわち成長因子抑制物質、成長因子レセプタ拮抗物質、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製抑制物質、抑制抗体、成長因子を対象とする抗体、成長因子と細胞毒とからなる二機能性分子、及び抗体と細胞毒とからなる二機能性分子があるが、それらに限定されるものではない。
【００４３】
好適な血管細胞成長プロモータとしては、転写活性化因子及び転写プロモータがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４４】
本発明において使用するための有効な抗腫瘍物質としては、パクリタキセル、ドセタキセル、メクロレタミン，クロラムブシル，クロロフォスファミド，メルファラン及びイフォスファミドを含むアルキル化剤、メトトレキサート，６−メルカプトプリン，５−フルオロウラシル及びシタラビンを含む代謝拮抗物質、ビンブラスチン，ビンクリスチン及びエトポシドを含む植物アルカロイド、ドキソルビシン，ダウノマイシン，ブレオマイシン及びマイトマイシンを含む抗生物質、カルムスチン及びロムスチンを含むニトロソウレア、シスプラチンを含む無機イオン、インターフェロン，アンギオスタチン製剤及びエンドスタチン製剤を含む生物反応修飾物質、アスパラギナーゼを含む酵素、タモキシフェン及びフルタミドを含むホルモン、その同族体、類似体、断片、誘導体、薬用塩、及びそれらの組合せがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４５】
さらに、抗ウイルス物質としては、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドブジン、フォスカルネート、インターフェロン、その同族体、類似体、断片、誘導体、薬用塩、及びそれらの組合せがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４６】
有効な抗炎症物質としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、サルファサラジン、メサラミン、及びそれらの組合せがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４７】
１つの好ましい実施例においては、抗有糸分裂物質は、生体適合性担体に結合された放射性物質とすることができる。特に、放射性物質は、α粒子放出アイソトープ及びβ粒子放出アイソトープから選択することができる。治療に有効なβ粒子放出アイソトープとしては、一般的に３２Ｐ、１３１Ｉ、９０Ｙ、及びそれらの混合物から選択される。
【００４８】
その他の実施例においては、本発明の複合器具と結び付けられる生理活性物質は遺伝子物質とすることができる。遺伝子物質の例としては、ＤＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、及びアンチセンスＲＮＡがある。本発明の埋込み型器具と結び付ける場合には、下記の物質、すなわち、（ａ）欠陥又は不完全内部成長分子を交換するためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｂ）酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインシュリン様成長因子のような成長因子を含む血管由来因子、（ｃ）細胞周期調節物質、（ｄ）細胞増殖を抑制するチミジンキナーゼ及びその他の物質、及び（ｅ）骨形成タンパク質群の１つをコードするＤＮＡが特に有効である。さらに、骨形成タンパク質の上流又は下流効果を誘発することが可能な分子をコードするＤＮＡも有効である。
【００４９】
第２多孔度領域は、合成ポリマ、天然ポリマ、又はそれらの組合せから形成されることが望ましい。合成ポリマとしては、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリリン酸塩エステル、ポリエーテルスルホン、ポリオルトエステル、ポリエステル、シロキサンポリマ、シリコーン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアミド、ポリ無水物、酸化ポリエチレン、芳香族ポリビニル、吉草酸ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ酪酸塩−コ−ヒドロキシ吉草酸塩、ポリアクリル酸、その誘導体及び混合物を使用することができるが、それらに限定されるものではない。さらに、天然ポリマとしては、フィブリン、エラスチン、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成基底膜基質、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ポリラクト酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、その誘導体及びそれらの混合物を使用することができるが、それらに限定されるものではない。
【００５０】
１つの実施例においては、複合器具の第２領域を構成する天然ポリマ及び合成ポリマは、生体安定性又は生体吸収性ポリマである。例えば複合器具が生体安定性ポリマからなる場合、生理活性物質は、生体安定性材料から拡散することができる。しかしながら、第２層を構成するために使用されるポリマが生体吸収性ポリマである場合、内部に包含された生理活性物質は、ポリマ自体の分解と吸収の過程を通じて、所望の部位にその一部が送達される。
【００５１】
フィブリン、コラーゲン及びエラスチンのような生体ポリマ材料は、それ自体が高い生体適合性を有しており、その物理的特性が適切でない場合が多く、しかも、その製造コストが合成ポリマの場合よりも遙かに高くなる。したがって、合成ポリマと生体ポリマとを組み合わせることにより、合成成分に由来する優れた物理的特性と、生体成分に由来する生体適合性とを有する器具を製造することができる。さらに、合成ポリマと生体ポリマとを混合することにより、得られる組み合わせ混合物の多孔度及び透過性の自由度が増大し、その結果、層を透過して拡散することができる生理活性物質のサイズと埋め込み部位へのその送出速度に対して固有の方法で影響を与えることができる。なお、混合技術は、文献「International Journal of Artificial Organs, Vol.14, No.5, pp295-303」に記載された技術のように、十分に公知である。
【００５２】
本複合器具の第２領域のさらなる形態は、第３領域が存在している場合に、内腔領域と第３領域との間への内皮細胞のような細胞の侵入を調節することが可能なことである。
【００５３】
第２領域の多孔度は、透過性に影響を与え組織の内方成長を防止する結節及びフィブリルの構造と位置関係とに所望の特性を実現するように定めることができる。１つの所望の実施例においては、第２層は、節間距離が約５〜１０ミクロンの細孔を有するｅＰＴＦＥから形成された層である。他の実施例においては、ｅＰＴＦＥの第２層は、結節／フィブリルの位置関係が約５〜１０ミクロンである。さらに、第２層のフィブリル密度が薬剤の送達を調節するのに十分なものであることが重要である。
【００５４】
本複合器具の半径方向強度及び縫合保持強度を高めるとともに、好ましくはグラフトの内腔の内部表面に沿って細胞内皮化を促進するように、内腔領域及び第３領域の多孔度が定められていることが、３つの多孔度領域を有する本発明の器具のさらなる形態である。１つの所望の実施例においては、第３領域は内腔領域の半径方向強度を上回る半径方向強度を示す。例えばこの場合、第３領域は節間距離４０ミクロン未満の細孔を有し、ｅＰＴＦＥの内腔領域は節間距離４０ミクロン以上の細孔を有する。内腔領域のＩＮＤの方を大きくしてあるのは、グラフトの方が本質的に多孔度が高く、グラフトの内腔表面に沿って細胞の内皮化を促進するためであり、これがグラフトの長期間治癒と開通性に貢献することになる。内腔領域に比べて第３領域の多孔度が低い結果として、複合器具の半径方向の引張強度が全般的に増大するとともに、グラフトが埋込みに際して形成された縫合を保持する能力が高まる。
【００５５】
３つの多孔度領域が存在する場合の本発明の追加的な目的は、内腔領域が第３領域の半径方向強度を上回る半径方向強度を示す複合器具を提供することにある。この場合、第３領域は、細胞成長及び組織融合を促進し、治癒を早めるのに十分なだけの多孔度を有し、内腔領域は高い強度を有する。１つの実施例においては、ｅＰＴＦＥの第１内腔層は節間距離４０ミクロン未満の細孔を有し、一方、ｅＰＴＦＥの第３層は節間距離４０ミクロン以上の細孔を有する。
【００５６】
本発明の複合器具は、管状構造を密着させ相互に支持させることにより製造することもでき、これにより、以下でより詳細に説明するような複合管状グラフトが形成される。さらに、製造方法は、埋込型人工器具ステントを層の間に挟む段階、及び／又は生理活性物質を複合器具の内部に包含させる段階を含むこともできる。
【００５７】
埋込み前、埋込み中、又は埋込み後に生理活性物質を本発明の複合構造の内部又は表面に包含させることができるということも、本発明の意図の範囲内である。例えば、薬剤をリザーバの中に入れなければならない場合は、複合器具の製造中にリザーバを複合器具の内部に組み込むこともでき、埋込み後に、例えばカテーテルによりリザーバに取り付けることができるミニポンプを使用することにより、薬剤をリザーバに送出することができる。或いは、注射器によるリザーバへの予備充填のような方法により、複合器具の埋込み前に、薬剤をリザーバに入れることもできる。
【００５８】
特に、本発明の複合器具は、約４００〜２０００％程度の、好ましくは７００〜９００％の比較的高い延伸率で薄肉ＰＴＦＥ内腔管を延伸させることにより製造することもできる。内腔管は、ステンレス鋼マンドレルのような円筒状マンドレルの周囲に設けられており、室温〜６４５°Ｆの温度で、好ましくは５００°Ｆで延伸させられる。内腔管は、必須ではないものの好ましくは延伸後に完全焼結される。焼結は一般的には温度６４５°Ｆ〜８００°Ｆで、好ましくは約６６０°Ｆで、約５〜３０分間、好ましくは約１５分間行われる。その後に、マンドレルとその周囲に設けられた内腔ＰＴＦＥ管との組み合わせが基材として利用され、その周囲に第２層が設けられ、管状又はシート状の薬剤調節層に対応して、延伸させられる。第２管の内径は、第２管を内腔管の外径の周囲に容易に、且つ密着して配置することができるように選択されている。２つの管の間に形成された複合構造は、好ましくは類似の条件で焼結される。
【００５９】
上述のように、薬剤は、以下でより詳細に説明する製造の過程で、第２層の内部に包含させることもできる。１つの例においては、第２層を形成するポリマ材料上に好適なマイクロ粒子を接着固定するか、又はマイクロ粒子と液体若しくはゲルとを混合し、それらを第２層のポリマ基質中に流し込むことにより、薬剤がマイクロ粒子の内部に包含される。或いは、浸漬、噴霧又は塗布により、薬剤を第２層の外部表面にコーティングすることもできる。さらに、薬剤送出用のリザーバを製造中に第２層の内部に包含させることもでき、埋込み後に、例えばカテーテルにより器具のリザーバに取り付けることができるミニポンプを使用することにより、薬剤をリザーバに送出することができる。或いは、注射器によるリザーバへの予備充填のような方法により、器具の埋込み前に、薬剤をリザーバに入れることもできる。さらに、以下のような方法により、生理活性物質又は薬剤を第２層のポリマ材料の内部に包含させることもできる。すなわち、ｅＰＴＦＥから形成される第２層を製造するために使用される押出品の中に、押出品を形成するために使用される溶剤中では溶解しない塩又は砂糖のような結晶性粒状物を混入し、粒状物の押出物溶液を薄膜状又はシート状に成形し、その後、粒状物を溶解させて除去し、多孔性シートを残すため、水等の第２溶剤を適用する。その後、細孔を埋めるため、生理活性物質を含む溶液の中に多孔性シートを入れることもできる。好ましくは、シートに適用された生理活性物質が確実に細孔の内部に入るようにするため、シートは真空に曝される。
【００６０】
第２層を形成する方法と条件に関しては、公知のＰＴＦＥ加工法と同様に、ｅＰＴＦＥの第２層を形成する際に、有機溶剤と混合されたＰＴＦＥ樹脂を含む予備成形ビレットを用いる。この際、押出条件が延伸に対する押出品の反応に大きな影響を与える。例えば、押出品の品質は、ビレットを形成するために樹脂と混合される有機溶剤の量、ビレットが押出される際の縮小率、及び押出速度を含む多数の要素により制御することができる。これらの要素の各々が押出品の細かな物理的特性に影響を与えると考えられる。
【００６１】
溶剤レベルが約１０〜３０重量％であるビレットにより、薬剤調節層を形成するために必要な延伸工程に好適な押出品を得ることができる。さらに、予備成形ビレットが縮小率約２００：１まで押出されることが望ましい。延伸時に得られる押出品特性に重大な影響を与える追加的な条件として押出圧力がある。本発明を実施するために好適な押出圧力は、約５０００ＰＳＩ〜約１００００ＰＳＩである。
【００６２】
薬剤調節層の形成に関しては、押出品が製造されると、押出品は、その全長の大きな部分にわたって均一な層を形成することが可能な条件の下で延伸される。延伸条件としては、延伸速度と延伸比とが定められている。延伸速度とは、単位時間あたりの押出品の長さの変化率である。薬剤調節層については、延伸速度が毎秒約７〜８インチであることが望ましい。変化率は押出品の当初長さを基準にして計算される。対照的に、延伸比は、時間依存ではなく延伸押出品の最終長さと非延伸押出品の当初長さとの比である。薬剤調節層に関しては、延伸比が約２．５：１であることが望ましい。さらに、延伸工程中に温度約２５０℃が維持されることと、延伸工程中に押出品が引張られていることが望ましい。
【００６３】
薬剤調節層に対応する押出品が延伸された後には、押出品が引張られた状態でその結晶融点以上に加熱することにより焼結することが望ましい。これにより、材料の微細構造を好適に硬化させることが可能になり、薬剤調節層の形成工程が終了する。内腔管の周囲に設けられた、薬剤調節エリアに対応する第２管の延伸及び焼結は、２つの管の境界面を接合し、その結果として単一の複合構造を形成する役割を果たす。
【００６４】
本発明の複合器具が任意の第３層を含まなければならない場合は、内腔管と第２管との間に形成された複合構造の組み合わせが基材として用いられ、その周囲に第３層が設けられ、延伸させられる。第３管の延伸率は所望の実施例においては内腔管の延伸率よりも小さく、約２００％〜５００％、好ましくは約４００％である。上述のように、第２管の周囲に設けられた最も外側の第３管の延伸及び焼結は、２つの管の境界面を接合し、その結果として、本発明によって提供されるもう１つの複合構造を形成する役割を果たす。上述の方法により形成された複合構造は、望ましくは、内腔管により形成された４０ミクロン以上の、特に４０〜１００ミクロンのＩＮＤを示す内部表面を有し、この内部表面には中程度の数の微小繊維が張られている。かかる微細多孔性構造は、グラフト中を通り抜けるとすぐに細胞内皮化を促進するのに十分なだけの大きさを有する。
【００６５】
上述の方法により形成される第３管を含む器具の外部構造は、微細多孔性構造がより小さく、ＩＮＤは４０ミクロン未満、望ましくは１５〜３５ミクロンであり、十分なフィブリル密度を有する。このＩＮＤの結果として、最も外側の管の強度が増大し、複合構造が強化される。重要なことには、ＩＮＤがより小さいために、最も外側の管により形成される外部表面の縫合保持力が強化される。
【００６６】
第２管により形成される中間構造は、さらに小さな微細多孔性構造を有し、ＩＮＤは５〜１０ミクロンであり、フィブリル密度は、血管の内腔のような治療部位へと埋込まれる器具結び付けられた薬剤のような小さな分子の送達を調節し、固有のものにするのに十分なものである。
【００６７】
上述のような形成工程の結果として、内腔管と第２管との間に接合境界面が形成される。第３層が存在する場合は、第２層と第３層との間にも、もう１つの接合境界面が形成される。これらの境界面は、管の完全な結合を保証するために管を相互に重ね合わせて直接焼結した結果として、十分な境界面強度を有する。ある範囲の性能を実現するため、前駆体押出管の加工条件と相対寸法を所望どおりに選択することにより、管と管との間の境界面の強度を独立して変えることもできる。以下の例は、本発明への理解をさらに深めることを目的としたものであり、決して発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【実施例】
【００６８】
例１
例１においては、いくつかのｅＰＴＦＥ被覆材を製造し、多孔度試験を行った。これらの結果が図１１のグラフに示してある。図１１におけるＴ／Ｔ、Ｓ／Ｔ及びＴ／Ｓ／Ｔは、それぞれ比較例、本発明の実施例１及び実施例２を表す。
【００６９】
比較例
図１１において、管／管（Ｔ／Ｔ）は、下記の構造を有する脈管内グラフト（ＥＶＧ）を表す。
外部層：節間距離２０〜３０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
内部層：節間距離４０〜６０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
実施例１
シート／管（Ｓ／Ｔ）は、下記の構造を有する脈管内グラフト（ＥＶＧ）を表す。
外部層：節間距離５〜１０μｍのｅＰＴＦＥグラフト／シート
内部層：節間距離４０〜６０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
実施例２
管／シート／管（Ｔ／Ｓ／Ｔ）は、下記の構造を有する脈管内グラフト（ＥＶＧ）を表す。
外部層：節間距離２０〜３０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
中間層：節間距離５〜１０μｍのｅＰＴＦＥグラフト／シート
内部層：節間距離４０〜６０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
実施例３
外部層：節間距離２０〜３０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
中間層：節間距離５〜１０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
内部層：節間距離４０〜６０μｍのｅＰＴＦＥグラフト
結果は不対ｔ検定により解析し、０．０５未満の確率値（Ｐ）のみを有意と考えた。
【００７０】
例１は、本発明による薬剤調節層を含む３種類の実施例を示している。また、薬剤調節層を含まない比較例も含まれている。ｅＰＴＦＥの様々な内部層、中間層及び外部層が形成された。例えば、押出管から製造された層もあれば、押出シートｅＰＴＦＥ材料から製造された層もある。管とシートとの組合せは上に示す通りである。３種類の実施例から分かるように、外部層、中間層（存在する場合）及び内部層の節間距離を異ならせている。実施例１においては、外部層が薬剤調節層の役割を果たしている。一方、実施例２及び実施例３の双方においては、中間層が薬剤調節層の役割を果たしている。
【００７１】
図１１のグラフに示したように、本発明のｅＰＴＦＥ被覆材の実施例１（Ｓ／Ｔ）実施例２（Ｔ／Ｓ／Ｔ）の平均細孔寸法は比較例の場合よりも約５０％小さく、このことは、本発明の複合器具の被覆材が器具を通じての生理活性物質の送出を調節する能力を有することを示している。
【００７２】
実施例１は、ステントが間に配置されたシート／管構造を使用して行われた。この実施例は図１に示してあるが、この図１は、内部及び／又は外部ステントグラフトの上で使用されている管又はシートを示している。外部層は、節間距離約５〜約１０ミクロンのｅＰＴＦＥシートから形成されている。内部層は、節間距離約４０〜約６０ミクロンのｅＰＴＦＥ管状グラフトから構成されている。外部シート層は生理活性調節層の役割を果たし、ｅＰＴＦＥの細孔の内部に生理活性物質を含んでいた。このｅＰＴＦＥ層への生理活性物質の含浸は積層化前に与圧法を用いて行われる場合もあったし、複合ステントグラフト器具の積層化後に行われる場合もあった。外部調節層への生理活性物質の含浸後に積層化が行われた場合には、生理活性物質の能力に悪影響を与えず意図された機能を実現することができるように、積層化に必要な温度条件を厳密に維持するように注意が払われた。
【００７３】
或いは、実施例１の薬剤調節層は、生理活性物質を含む液体媒質にｅＰＴＦＥ管又はシートを浸漬することにより調整された。最終的には、内部ｅＰＴＦＥ層との積層化前又は２つの層の積層化後に、生理活性物質の液体コーティングが管シートに適用された。
【００７４】
この例に示した実施例２は、中間層として生理活性調節層を有する３層複合ステントグラフト器具に関するものである。器具の外部層は、節間距離約２０〜約３０ミクロンのｅＰＴＦＥ管である。生理活性物質の送出を調節する中間層は、節間距離約５〜約１０ミクロンのｅＰＴＦＥシートから製造されており、ステントグラフト器具の内部内腔層は、節間距離約４０〜約６０ミクロンのｅＰＴＦＥ押出管から製造されている。いくつかのサンプルにおいては、中間層には、内部内腔層との積層化前に、生理活性物質がコーティング及び／又は含浸された。他のサンプルにおいて、含浸又はコーティングは積層化後に行われた。代替サンプルとして、内部層との積層化前に、中間層と外部層とが積層化された。ここでも、中間層には生理活性物質がコーティング及び／又は含浸されたが、このコーティング及び／又は含浸は、外部層との積層化前に行われる場合もあったし、外部層との積層化後に行われる場合もあった。外部層との積層化後の場合は、複合ステントグラフト器具の内部層との接合及び積層化前に、薬剤を中間層の延伸内部表面の間隙にコーティング又は注入することができた。
【００７５】
実施例３は、３つのｅＰＴＦＥ層の全てが押出管から形成されている点を除けば、上述の実施例２と実質的に同じ方法で行われた。
【００７６】
上述の実施例２と実施例３との何れにおいても、ステントは３つの層に関してステントグラフト器具の内部層と中間層との間に配置された。しかしながら、ステントをステントグラフト器具の中間層と外部層との間に配置することも可能であった。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の１つの実施例を示した横断面図である。
【図２】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図３】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図４】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図５】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図６】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図７】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図８】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図９】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図１０】本発明の複合器具の実施例の略縦断面図である。
【図１１】本発明及び比較例による血管内グラフトの２つの実施例から得られた平均細孔寸法のグラフ表示である。
【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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