(57)【要約】式（Ｉ）の4-[2-[1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1-ピペリジニル]エチル]-α,α-ジメチルベンゼノ酢酸の多形体１について、それを製造する方法、多形体１を含む薬学的剤形、およびヒトのような哺乳類においてヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応および病理学的過程を治療するための多形体１の使用が記載される。【化１】2005529120.tif 000004
2005529120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線結晶分析における次の結晶パラメータによって特徴づけられる、ビラスチンの多形体１。
結晶系            単斜晶系
空間群            Ｐ２(1)/C
結晶サイズ        0.56 x 0.45 x 0.24mm
セル次元          a=23.38(5)Å        α＝90゜
b=8.829(17)Å       β＝90゜
c=12.59(2)Å        γ＝90゜
体積              2600Å３
Ｚ、計算密度      4、1.184 mg/m３
【請求項２】
以下の臭化カリウム中の赤外スペクトルを有することにより区別される、請求項１に記載のビラスチンの多形体１。
波長（cm−１）
3057
2929
2883
2857
2797
1666
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
【請求項３】
図１で示される、臭化カリウム中の赤外スペクトルを有することにより区別される、請求項１に記載のビラスチンの多形体１。
【請求項４】
米国特許5,877,187号の記載により得られるビラスチンを短鎖アルコール（好ましくはイロプロピルアルコールおよびn-ブチルアルコール）、アセトンおよびその混合物から選択される溶媒中で加熱することからなる、請求項１、２または３のいずれかに記載のビラスチンの多形体１の製造方法。
【請求項５】
ビラスチンの多形体２、３またはその混合物を短鎖アルコール（好ましくはイロプロピルアルコールおよびn-ブチルアルコール）、アセトンおよびその混合物から選択される溶媒中で加熱することからなる、請求項１、２または３のいずれかに記載のビラスチンの多形体１の製造方法。
【請求項６】
抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤として使用される、請求項１に記載のビラスチンの多形体１。
【請求項７】
抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤として使用される、請求項２に記載のビラスチンの多形体１。
【請求項８】
抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤として使用される、請求項３に記載のビラスチンの多形体１。
【請求項９】
請求項１に記載のビラスチンの多形体１の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項２に記載のビラスチンの多形体１の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項３に記載のビラスチンの多形体１の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
ヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応および病理学的過程を治療する医薬の製造における、請求項１に記載のビラスチンの多形体１の使用。
【請求項１３】
ヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応および病理学的過程を治療する医薬の製造における、請求項２に記載のビラスチンの多形体１の使用。
【請求項１４】
ヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応および病理学的過程を治療する医薬の製造における、請求項３に記載のビラスチンの多形体１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉの4-[2-[1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1-ピペリジニル]エチル]-α,α-ジメチルベンゼノ酢酸（ここでは、「ビラスチン」と呼ぶ）の結晶多形体に関する。
【０００２】
【化１】
2005529120.tif 000003
【０００３】
以下、多形体１について、それを製造する方法、多形体１を含む薬学的剤形、およびヒトのような哺乳類においてヒスタミンにより媒介されるアレルギー反応、病理学的過程を治療するための多形体１の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
米国特許5,877,187号は、ビラスチン、即ち、鎮静作用や心血管作用のない抗ヒスタミン剤の権利を付与する。この特許はまた、ビラスチンの製造方法や哺乳類におけるアレルギー反応の治療における使用に関するが、この化合物の多形体を含んでいないし、その存在の可能性も示唆していない。哺乳類、特にヒトに対して投与する、ビラスチンを含む薬学的製剤を製造するためには、健康に関する国際的な当局の指示に従って、可能なら最も安定な結晶形、特に一定の物理的性質を有する結晶形から製造しなければならない。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
我々は、ビラスチンには三つの異なる結晶多形体が存在することを見出した。これらはそれぞれ異なる物理的性質を有している。
【０００６】
本発明はビラスチンの多形体１の純粋な結晶形に関する。これは、Ｘ線クロマトグラフィー分析により特徴づけられ、以下のようなおよその結晶パラメータを示す：
結晶系            単斜晶系
空間群            Ｐ２(1)/C
結晶サイズ        0.56 x 0.45 x 0.24mm
セル次元          a=23.38(5)Å        α＝90゜
b=8.829(17)Å       β＝90゜
c=12.59(2)Å        γ＝90゜
体積              2600Å３
Ｚ、計算密度      4、1.184 mg/m３
【０００７】
ビラスチンの結晶多形体１はまた以下の特徴的な吸収帯（cmの逆数で表現）を有する臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる：
3430(s)*;3057(w)*;2970(s);2929(s);2883(m)*;2857(m);2797(w);1667(m);1614(m);1567(w);1509(s);1481(m);1459(vs)*;1431(m);1378(w);1346(m);1326(m);1288(w);1254(m);1199(w);1157(w);1121(vs);1045(w);1020(w);1010(w);991(w);973(w);945(w);829(w);742(s);723(w);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強、をそれぞれ表す。Figure 1はビラスチンの結晶多形体１の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す（パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる）。
【０００８】
発明の詳細な説明
我々は、ビラスチンには、それぞれ多形体１、多形体２および多形体と呼ぶ、３三つの明らかに異なる結晶多形体が存在することを見出した。
米国特許5,877,187に記載された製造法は、多形体２および多形体３の混合物を生じさせる。我々は、明らかに異なるビラスチンの多形体を製造する実験条件および特異的溶媒を見出した。純粋なビラスチンの結晶多形体１は本発明の方法によって製造される。多形体１および多形体２は安定である。多形体３は不安定で、純粋な形で得ることは困難である。多形体２および多形体３は本発明の目的のために多形体１へと変換される。
ビラスチンの多形体１は融点200.3℃、多形体２は融点205.2℃、多形体３は融点197.0℃である。
【０００９】
ビラスチンの結晶多形体１はまた以下の特徴的な吸収帯（cmの逆数で表現）を有する臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる：
3430(s)*;3057(w)*;2970(s);2929(s);2883(m)*;2857(m);2797(w);1667(m);1614(m);1567(w);1509(s);1481(m);1459(vs)*;1431(m);1378(w);1346(m);1326(m);1288(w);1254(m);1199(w);1157(w);1121(vs);1045(w);1020(w);1010(w);991(w);973(w);945(w);829(w),742(s);723(w);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強をそれぞれ表す。Figure 1はビラスチンの結晶多形体１の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す（パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる）。
【００１０】
ビラスチンの結晶多形体２はまた以下の特徴的な吸収帯（cmの逆数で表現）を有する臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる：
3429(s)*;3053(w)*;2970(s)*;2932(s);2868(s);2804(w);1699(m);1614(m)*;1567(m);1508(s);1461*(vs);1381(m);1351(s);1331(m);1255(m);1201(w);1156(m);1121(vs);1048(w);995(w);823(w);767(w);744(s);724(d);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強をそれぞれ表す。Figure ２はビラスチンの結晶多形体２の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す（パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる）。
【００１１】
ビラスチンの結晶多形体３はまた以下の特徴的な吸収帯（cmの逆数で表現）を有する臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる：
3430(s)*;3053(w)*;2970(s);2932(s);2868(s);2804(w);1921(w);1708(m)*;1614(m);1568(m);1508(s);1461(vs)*;1380(m);1351(m);1330(m);1271(m);1255(m);1201(w);1156(m);1121(vs);1048(w);995(w);823(m);767(w);744(s);724(w);630(w)、*ここで(w)は強度弱、(m)は強度中、(s)は強度強、(vs)は強度極強をそれぞれ表す。Figure ３はビラスチンの結晶多形体３の臭化カリウム錠中の赤外吸収スペクトルを示す（パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる）。
【００１２】
我々は、選択された実験条件下において米国特許5,877,187に従って製造される多形体２および３の混合物が驚くべきことに多形体１へと変換されることを見出した。さらにまた、ビラスチンの多形体１が極めて安定であり多形体２や３のいずれにも変換されないことも見出した。ビラスチンの純粋な多形体２も同様に、同じ条件下で驚くべきことに純粋な多形体１へと変換される。最も不安定な多形体３も同じ条件下で同様に変換される。
ビラスチンの多形体１は室温できわめて安定な多形体であり、従って薬学的製剤の有効成分として非常に有用である。多形体１はまた室温以上の温度で貯蔵しても安定である。
【００１３】
ビラスチンの多形体結晶１はＸ線結晶分析で以下のようなおよその結晶パラメータを示す単斜晶系として特徴付けられる：
結晶系            単斜晶系
空間群            Ｐ２(1)/C
結晶サイズ        0.56 x 0.45 x 0.24mm
セル次元          a=23.38(5)Å        α＝90゜
b=8.829(17)Å       β＝90゜
c=12.59(2)Å        γ＝90゜
体積              2600Å３
Ｚ、計算密度      4、1.184 mg/m３
【００１４】
正確な製造工程に従って入念に作られた薬学的製剤のためのビラスチンの多形体１の開発中に、我々は、短鎖アルコール、好ましくはイソプロピルアルコール、n-ブタノールおよびその混合物中でビラスチンを結晶化すると純粋な多形体１が高収率で生成することを見出した。アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはその混合物の結晶化も多形体１を生成するがその収率は低い。従って、前記の溶媒の使用が好ましい。
【００１５】
ビラスチン多形体１の臭化カリウム中の赤外スペクトルは、多形体２や３には存在しない以下の吸収帯により特徴付けられる：
波長（cm−１）
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
【００１６】
Figure 1に、ビラスチン多形体１の臭化カリウム中の赤外スペクトル全体を示す（パーキンエルマー・フーリエ変換分光器Spectrum Oneによる）。
【００１７】
薬学的製剤
本発明の薬学的製剤は、抗アレルギー若しくは抗ヒスタミン薬としての有効成分たるビラスチン多形体１の有効量と同様、固体若しくは液体であってもよい、薬学的に許容される賦形剤を含む。固体の薬学的製剤には、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、スタンプ、座剤等が含まれる。固体の賦形剤としては、希釈剤、芳香化剤、凝着剤、崩壊剤、カプセル化物質として機能するいくつかの物質が使用できる。散剤および錠剤は有効成分を好ましくは約５から約２０パーセント含む。適切な賦形剤としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ油脂その他の製品が含まれる。「製剤」の語には、有効成分とカプセル化のための賦形剤より製造されたカプセルの剤形が含まれ、その中では有効成分（その他の賦形剤とともにまたは賦形剤なしで）が賦形剤とともにカプセル化物質により囲まれている。錠剤、散剤、スタンプ、カプセルは経口投与に適した剤形として使用できる。有効成分はチューイングガムにも組み込むことができる。そのガムには甘味剤、着香剤、着色剤等を適当に加えることができる。
【００１８】
座剤を製造するためには、脂肪酸グリセライドやカカオ油脂のような低融点化合物を融解し、有効成分をよく混合して混合物中に均一に分散させる。均一に溶融した混合物を適切な型にいれて放置し固化するまで放冷する。
液剤としては、懸濁液、ローション、乳化液が含まれる。その例としては、細かく粉砕した有効成分を懸濁剤とともに水中に混合して調製される水性懸濁液が該当する。水溶液は、有効成分を水中においた上で適切な着色剤、芳香剤、安定化剤、甘味料、溶解補助剤、濃厚剤等を適宜加えて調製される。
【００１９】
また、局所剤としては点鼻剤、点眼剤、経皮剤が考えられる。鼻腔投与に適切な剤形としては溶液または懸濁液が該当する。点眼剤としては、ローション、懸濁液または軟膏が可能である。経皮剤としては、ローション、懸濁液、軟膏またはクリームが可能である。軟膏は通常、鉱物油やワセリン等の親油性の賦形剤を含む。点眼液は塩化ナトリウム、pH調整のための酸および/または塩基、および蒸留水と保存剤を含むことができる。
同様に、経皮投与系を介して放出される化合物は経皮使用が考えられ、液体、ゲル、固体マトリックス、圧感受性貼付剤等に相当する賦形剤中に取り込まれた有効成分を治療上の有効量において包含する。
【００２０】
ビラスチン多形体１の抗アレルギー、抗ヒスタミン作用の局所投与上の有効量は薬剤全体の０．１から５重量％の間で変化する。好ましい範囲は薬剤全体の０．１から２重量％である。
ビラスチン多形体１は抗ヒスタミン作用を有し、それはモルモットにおけるヒスタミン誘発致死の阻害やラットにおけるヒスタミン誘発皮膚毛細管透過に対する拮抗のような、実験的薬学モデルにより示される。
以下の実施例で説明するが、これは本発明の範囲を限定するものでない。
【実施例１】
【００２１】
ビラスチン多形体１の調製
ビラスチン（米国特許3,877,187号参照）をイソプロピルアルコールに溶解しおよそ１５−２０分間、窒素下で撹拌しながら加熱還流する。溶液を６時間かけて50℃にまで冷却し撹拌を停止する。溶液を室温にまで冷却し再び３時間撹拌して、濾取し冷イソプロピルアルコールで洗浄する。固体を真空キャビネット中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
【実施例２】
【００２２】
ビラスチン多形体１の調製
ビラスチン（米国特許3,877,187号参照）のｎ-ブタノール懸濁液を加熱し、窒素下で撹拌しながら３時間還流する。撹拌しながら溶液を放冷して固体残渣を濾取し真空乾燥機中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
【実施例３】
【００２３】
ビラスチン多形体１の調製
ビラスチンの多形体１および多形体２の混合物を熱アセトンで数時間処理する。混合物を室温にまで冷却し、固体を濾取して恒量になるまで乾燥する。
【実施例４】
【００２４】
ビラスチン多形体１の調製
ビラスチンの多形体３をイソプロピルアルコールに溶解しおよそ１５−２０分間、窒素下で撹拌しながら加熱還流する。撹拌しながら溶液を室温まで冷却し濾過して冷イソプロピルアルコールで洗浄する。固体を真空乾燥機中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
【実施例５】
【００２５】
ビラスチン多形体１の調製
ビラスチンの多形体２をｎ-ブタノールに溶解し撹拌しながら３時間加熱環流する。撹拌しながら溶液を室温にまで冷却し濾取して溶媒を排出させる。固体を真空乾燥機中35-40℃で恒量になるまで乾燥する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
Figure １は結晶多形体１の臭化カリウム錠における典型的な赤外吸収スペクトルを示す〔縦軸は透過率（％）；横軸は波数（cm-1）〕。
Figure ２は結晶多形体２の臭化カリウム錠における典型的な赤外吸収スペクトルを示す〔縦軸は透過率（％）；横軸は波数（cm-1）〕。
Figure ３は結晶多形体３の臭化カリウム錠における典型的な赤外吸収スペクトルを示す〔縦軸は透過率（％）；横軸は波数（cm-1）〕。
我々は、ビラスチンにおいて明らかに異なる三つの多形体が存在することを見出した。これらを、多形体１、多形体２および多形体３と呼ぶ。
【図１】
2005529120.tif 000005
【図２】
2005529120.tif 000006
【図３】
2005529120.tif 000007
【国際調査報告】
2005529120.tif 000008
2005529120.tif 000009
2005529120.tif 000010
2005529120.tif 000011