(57)【要約】本発明は、シルデナフィル、バルデナフィル及びIC−３５１などホスホジエステラーゼ−５阻害物質、アポモルヒネ、一酸化窒素供与体の例えば、硝酸アミル、ニトログリセリン、ニトロプルシエート、ニトロソチオール及びニコランジル、陰茎組織中のサイクリックGMP量を増加する化合物及び男性における陰茎勃起を促すために用いることを目的とする他の化合物の効果を増強するために治療中に使用される医薬品の生産における、一般式（Ｉ）を有する２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸誘導体の使用に言及する。
2005501031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005501031.tif 000005
（式中、
Rは、水素原子又はスルホン酸塩基（SO3-）を意味し；
Bは、カルシウムイオン（Ca++）又はジエチルアンモニウム基[H2N+（C2H5）2]を意味し；
nは、１又は２であり；そして
mは、１又は２である）
の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸の誘導体の使用であって、
ホスホジエステラーゼ−５阻害物質、アポモルヒネ、一酸化窒素供与体、陰茎組織中のサイクリックGMP量を増加させる化合物及び男性における陰茎勃起を促すために用いられる他の化合物の効果を増強する医薬品の生産における使用。
【請求項２】
ホスホジエステラーゼ−５阻害物質、アポモルヒネ、一酸化窒素供与体、陰茎組織中のサイクリックGMP量を増加させる化合物及び男性における陰茎勃起を促すために用いられる他の化合物の効果を増強する医薬品を生産するための、カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩（カルシウムドベシレート）の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ホスホジエステラーゼ−５阻害物質、アポモルヒネ、一酸化窒素供与体、陰茎組織中のサイクリックGMP量を増加させる化合物及び男性における陰茎勃起を促すために用いられる他の化合物の効果を増強する医薬品を生産するための、ジエチルアンモニウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩（エタムシレート）の、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ホスホジエステラーゼ−５阻害物質、アポモルヒネ、一酸化窒素供与体、陰茎組織中のサイクリックGMP量を増加させる化合物及び男性における陰茎勃起を促すために用いられる他の化合物の効果を増強する医薬品の生産における、ビス−ジエチルアンモニウム２，５−ジヒドロキシベンゼノ−１，４−ジススルホン酸塩（ペルシレート）の、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シルデナフィル、バルデナフィル及びIC−３５１などホスホジエステラーゼ−５阻害物質、アポモルヒネ、一酸化窒素供与体の例えば、硝酸アミル、ニトログリセリン、ニトロプルシエート、ニトロソチオール及びニコランジル、陰茎組織中のサイクリックGMP量を増加させる化合物及び男性における陰茎勃起を促すために用いられる他の化合物の効果を増強する薬効（therapeutic value）の医薬品の生産における、一般式（Ｉ）の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸の使用に言及する。
【化１】
2005501031.tif 000003
【発明の開示】
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明は、シルデナフィル、バルデナフィル及びIC−３５１などホスホジエステラーゼ阻害剤、及びアポモルヒネ、一酸化窒素供与体の例えば、硝酸アミル、ニトログリセリン、ニトロプルシエート、ニトロソチオール及びニコランジル、陰茎組織中のサイクリックGMP量を増加する化合物及び男性における陰茎勃起を促すために用いる他の化合物の効果を増強する薬効の薬物の生産における、２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸の誘導体の使用に言及する。
【０００３】
最近の研究では、一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトの陰茎の抵抗性動脈（resistance arteries）に対して効果を発揮し、シルデナフィルなどホスホジエステラーゼ−５阻害物質、及びアポモルヒネ、一酸化窒素供与体及び男性における陰茎勃起を促す目的の他の製品の効果の増強をもたらすことがわかっている。
【０００４】
シルデナフィルに対する治療反応は、患者が変われば変わり、そして往々にして５０％を超えることはなく[MS Rendellら、JAMA１９９９、vol.２８１：pp.４２１〜４２６；R Virag、Urology １９９９；vol.５４：pp.１０７３〜１０７７]、そのことにより、不完全な治療状況が生じる。
【０００５】
本発明中で述べられている化合物は、一般式（I）を有する。
【化２】
2005501031.tif 000004
（式中、
Rは、水素原子又はスルホン酸塩基（SO3-）を意味し；
Bは、カルシウムイオン（Ca++）又はジエチルアンモニウム基[H2N+（C2H5）2]を意味し；
nは、１又は２であり；そして
mは、１又は２である）
【０００６】
以下の例の化合物は、従来記載された方法により調製されている。
【実施例】
【０００７】
実施例１
カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩（カルシウムドベシレート）。「The Merck Index」、第１２版、Merck＆Co. Whitehorse Station、N.J.、USA．１９９６年。
【０００８】
実施例２
ジエチルアンモニウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩（エタムシレート）。「The Merck Index」、第１２版、Merck＆Co. Whitehorse Station、N.J.、USA．１９９６年。
【０００９】
実施例３
ビス−ジエチルアンモニウム２，５−ジヒドロキシベンゼン−１，４−ジスルホン酸塩（ビスジエチルアンモニウムペルシレート）。仏国特許FR７３／１７７０９（刊行物第２，２０１，８８８号）。
【００１０】
男性の陰茎勃起を促すために用いられた医薬品の増強効果を調べるために、人工陰茎移植を受けた患者から獲得した、ヒト陰茎の抵抗性動脈に関する一連の研究が行われた。
【００１１】
ヒト陰茎の海綿体標本を、従来記載されている（Guptaら；Br.J.Pharmacol.、vol１１６：p２２０１、１９９５年）ようにして、人工陰茎移植を受けていると同時にインポテンスを伴う患者から獲得した。これらの組織を、外植する時に、４℃のM−４００溶液（pH７．４；４００mOsm／kg。組成（w/v）：マンニトール、４．１９%、KH2PO4、０．２%、KH2PO4・３H2O、０．９７%、KCl、０．１１%及びNaHCO3、０．８８%）中に浸し、そして研究室に移送し１６時間後以内に使用した。
【００１２】
陰茎の抵抗性動脈である、らせん状動脈（陰茎深部の動脈の終末枝である）（管腔経１５０〜４００μｍ）を、注意深く周囲の柱状組織（trabecular tissue）を取り除きながら解剖し、そして長さ２mmの動脈切片に切り刻み、Halpern−Mulvany筋運動記録器（J.P.Trading、Aarhus、Denmark）中の直径４０μmの２本のワイヤー上に配置し、等張圧を記録した。生理食塩溶液（PSS）が入っている空洞を通じて、９５%O2／５%CO2の混合物を持続的に通して、これの酸素化を維持しそしてpHを７．４に保った。動脈を１μMのノルアドネラリンで収縮させ、そして前記空洞に対して増加量の様々な化合物を加えた後に、それらの弛緩反応を評価した。動脈切片に対して並行に位置し且つ直接出力電流（５０mA）を伴う刺激装置に連結されている２本の電極を用いて、経壁電気刺激（TES）を行った。二乗パルスを、継続時間０．３msで、異なる周波数（０．５、１、２及び６Hz）で１５秒間隔で適用した。
【００１３】
特異的一酸化窒素供与体によって増強されたヒト陰茎の抵抗性動脈の弛緩に対する効果
カルシウムドベシレートは、１０μMの濃度で、統計的に有意な態様において、様々な濃度の、公知の一酸化窒素供与体ナトリウムニトロプルシエート（SNP）によって引き起こされる弛緩を促す（図１）。
【００１４】
シルデナフィルによって誘導されたヒト陰茎の抵抗性動脈の弛緩に対する効果
カルシウムドベシレートは、１０μMの濃度で、統計的に有意な態様において、様々な濃度の、阻害物質５−シデナフィルホスホジエステラーゼによって引き起こされる弛緩を促す（図２）。
【００１５】
一酸化窒素終末反応の電気刺激よって誘導されたヒト陰茎の抵抗性動脈の弛緩に対する効果
カルシウムドベシレートは、１０μMの濃度で、統計的に有意な態様において、ヒト陰茎の抵抗性動脈における一酸化窒素作動性終末反応（nitrergic termination）の頻度を増加せしめる電気刺激によって生じる弛緩を促す（図３）。この効果は、１０nMの濃度でシルデナフィルによって生産されたものに類似し且つそれより一層高くもある（図４）。
【００１６】
カルシウムドベシレートは、１０μMの濃度で、統計的に有意な態様において、ヒト陰茎の抵抗性動脈における一酸化窒素作動性終末反応の頻度を増加せしめる電気刺激によって生じる弛緩に対する１０μMのシルデナフィルによる効果を促す（図４）。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
（原文記載なし）
【図１】
2005501031.tif 000006
【図２】
2005501031.tif 000007
【図３】
2005501031.tif 000008
【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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