(57)【要約】本発明は、ＰＰＡＲ活性を変える化合物を開示する。本発明はまた、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物またはそれらの塩を含む製薬上許容される組成物、ならびにヒトの高脂質血症および高コレステロール血症を処置または予防する治療剤としての、それらの使用方法を開示する。本発明はまた、開示した化合物の製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005528348.tif 000179
〔式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1は独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1は、非置換もしくたは置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを形成し；
Ｒ7は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
ただし：
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ1が水素である場合には、Ｒ2およびＲ4は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ2が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ1およびＲ4は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ3が水素である場合には、Ｒ1およびＲ4は水素
ではなく、またはＲ2およびＲ4は水素ではないものとし；そして
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ4が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとする〕
を有する化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ＷがＯであり、Ａｒ1が４−トリフルオロメチルフェニルであり、そしてｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、Ｏであり；
Ｘ0およびＸ1が、Ｓであり；
Ａｒ1が、４−トリフルオロメチルフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9または−（ＣＨ2）mＯＲ7であり；
Ｒ7が、アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9が独立して、水素、アルキルまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ10およびＲ11が、水素であり；
ｍが、０〜５であり；そして
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1が独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1が、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ7が独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9が独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
ｍが、０〜５であり；
ｎが、０〜５であり；そして
ｐが、０〜２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、ＣＲ5Ｒ6、シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1が、Ｓであり；
Ａｒ1が、４−トリフルオロメチルフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ7または−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって、３〜７員のシクロアルキル環であり；
Ｒ7が、水素またはアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9が独立して、水素、アルキルまたは−ＣＯアルキルであり；
ｍが、０〜５であり；そして
ｎが、０である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、
【化２】
2005528348.tif 000180
であり；
Ｘ0およびＸ1が、Ｓであり；
Ａｒ1が、４−トリフルオロメチルフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ7または−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ7が独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9がそれぞれ独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが、０〜５であり；そして
ｎが、０である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；そして
Ｒ1およびＲ4が、低級アルキルまたは低級アルコキシである、
請求項１または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ1が、アルキルであり；そして
Ｒ4が、アルコキシである、
請求項１または４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルまたはイソブチルであり；そして
Ｒ4が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシまたはイソブトキシである、
請求項１または４に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の群：
｛２,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−エチル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−イソプロピル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２,６−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛３,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛３−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−イソプロピル−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２,６−ジイソプロピル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−メチル−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸；
４−メチル−４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−ペンタン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
２−｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−メチル−３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−酪酸；
３−｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛２,５−ジメトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］｝−酢酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−フェニル−プロピオン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸；
２−［５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
２−［５−フルオロ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸；
２,２−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸；
１−［｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸；
（｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−フェニル−酢酸；
｛５−クロロ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
（４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝シクロヘキシル）−酢酸
から選択される化合物、およびそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１、４または１０に記載の化合物、および製薬上許容される１種または２種以上の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
処置、予防または制御が必要な哺乳類に、請求項１、４または１０に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の高脂質血症を処置、予防または制御する方法。
【請求項１３】
処置、予防または制御が必要な哺乳類に、請求項１、４または１０に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の高コレステロール血症を処置、予防または制御する方法。
【請求項１４】
処置、予防または制御が必要な哺乳類に、請求項１、４または１０に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類のアテローム性動脈硬化症を処置、予防または制御する方法。
【請求項１５】
下記の化合物：
【化３】
2005528348.tif 000181
を、下記の化合物：
【化４】
2005528348.tif 000182
と反応させることを含む、式Ｉを有する化合物：
【化５】
2005528348.tif 000183
の製造方法。
式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1は独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1は、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを形成し；
Ｒ7は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ12は、低級アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
ただし：
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ1が水素である場合には、Ｒ2およびＲ4は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ2が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ1およびＲ4は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ3が水素である場合には、Ｒ1およびＲ4は水素ではなく、またはＲ2およびＲ4は水素ではないものとし；そして
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ4が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核ホルモン受容体により媒介される状態の処置に使用できる化合物および医薬組成物、より具体的には、ＰＰＡＲ活性を変調する化合物および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症、高脂質血症および糖尿病は、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈性心疾患の発症においてよく認められた危険因子である。高コレステロール血症および高脂質血症は、過度に高い血中コレステロールおよび脂質レベルを特徴とする。血中コレステロールプールは、一般的に、腸からのコレステロールの食事性摂取、および身体全体、特に肝臓によるコレステロールの生合成に依存する。血漿中のコレステロールの大部分は、アポリポプロテインＢ含有リポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に担持される。ヒトにおける冠状動脈疾患の危険率は、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルが高まると増加する。逆に、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に担持されるコレステロールの高レベルは、冠状動脈疾患を保護する（Ａｍ.Ｊ.Ｍｅｄ.，１９７７；６２：７０７−７１４）。
【０００３】
スタチン類はたぶん、最も重要なクラスの脂質低下剤である。これらの化合物は、細胞性コレステロール生合成の律速段階に関係するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。代表的なスタチン類としては、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。これらの化合物の効力は、ＬＤＬ受容体調節に依存する。他の重要な抗脂質血症剤としては、フィブレート、例えばジェムフィブリルおよびクロフィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミンおよびコレスチポール、プロブコール、およびニコチン酸類似体が挙げられる。
【０００４】
現在まで、多数の経口抗糖尿病剤が開発されている。最も普通に用いられる血糖低下剤は、スルホニル尿素類である。スルホニル尿素類は、インスリンを刺激するために一般的に用いられる。メトホルミンビグアニドは、インスリン感受性を改善するため、および肝グルコース産出を減少させるために一般的に用いられる。アカルボースは、食後高血糖を制限するために用いられる。チアゾリジン−２,４−ジオン類は、インスリン分泌を上昇させることなくインスリン作用を増強するために用いられる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖活性化物質受容体（ＰＰＡＲ）は、多数の生物学的過程および疾患状態、例えば高コレステロール血症、高脂質血症および糖尿病などに関係する。ＰＰＡＲは、例えばステロイド、甲状腺およびビタミンＤ受容体などの転写因子の核受容体スーパーファミリーの構成員である。それらは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現の制御において役割を果たす。さらに、ＰＰＡＲは、脂肪酸および脂肪酸代謝産物により活性化される。三つのＰＰＡＲサブタイプ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとも呼ばれる）およびＰＰＡＲγがある。各受容体は、異なるパターンの組織発現、および構造的に多様な化合物による活性化の相違を示す。例えばＰＰＡＲγは、脂肪組織で最も豊富に発現され、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮および平滑筋の細胞ならびにマクロファージでは、より低いレベルで発現される。ＰＰＡＲ受容体は、インスリン感受性および血糖レベルの調節、マクロファージ分化、炎症性応答および細胞分化に関連する。従って、ＰＰＡＲは、肥満、糖尿病、発癌性、過形成、アテローム性動脈硬化症、高脂質血症および高コレステロール血症に関連している。
【０００６】
加えて、ＰＰＡＲαは、より低い血漿トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールに拮抗し、それ故に高トリグリセリド血症、高脂質血症および肥満の処置に有用である。ＰＰ
ＡＲγは、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠状動脈疾患、高脂質血症および一定の悪性疾患の発達に関連する。最後に、ＰＰＡＲβの活性化は、ＨＤＬレベルを低下することが実証されている。（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ，ＷＯ９７／２８１４９，Ａｕｇ．１９９７）。より最近になって、ＰＰＡＲβ選択的拮抗は、インスリン抵抗性の中年アカゲザルにおいて、用量に関連した血清ＨＤＬ−Ｃの上昇、ならびにＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−ＴＧの低下を示したと報告された（Ｗ.Ｒ.Ｏｌｉｖｅｒ.ら，ＰＮＡＳ，ｖ.９８，ｐｐ.５３０６−５３１１，２００１）。
【０００７】
抗脂質血症剤および抗糖尿病剤は、依然として不均一な効力を有すると考えられる。抗脂質血症剤および抗糖尿病剤療法の効力は、一部は、許容されない副作用による劣った患者コンプライアンスのために制限される。これらの副作用としては、下痢および胃腸不快感、ならびに抗糖尿病剤の場合は浮腫、低血糖および肝臓毒性などが挙げられる。さらに、各種類の薬剤が全ての患者に同様によく効くわけではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記で述べた理由のため、単独で、または組み合わせ使用できる新規な抗脂質血症剤および抗糖尿病剤が必要である。さらに、ＰＰＡＲβを単独で活性化するか、またはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの同時活性化と組み合わせて活性化することは、ＨＤＬが上昇しており、かつＬＤＬが低下している高脂質血症に対する処置法を公式化するのに望ましいことがある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、ＰＰＡＲ活性を変調できる化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2005528348.tif 000002
またはその製薬上許容される塩により表される。
式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1は独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1は、非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ
−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを形成し；
Ｒ7は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
ただし：
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ1が水素である場合には、Ｒ2およびＲ4は水素
ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ2が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ1およびＲ4は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ3が水素である場合には、Ｒ1およびＲ4は水素ではなく、またはＲ2およびＲ4は水素ではないものとし；そして
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ4が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとする。
【００１０】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物、および製薬上許容される１種または２種以上の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明の一つの実施態様において、哺乳類の高コレステロール血症および高脂質血症を処置、予防または制御する方法が提供される。この方法は、それが必要な哺乳類に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、肥満を処置、予防または制御する方法が提供される。
【００１３】
本発明の別の実施態様において、高血糖症を処置、予防または制御する方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施態様において、アテローム性動脈硬化症を処置、予防または制御する方法が提供される。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、高トリグリセリド血症を処置、予防または制御する方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、高インスリン血症を処置、予防または制御する方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、糖尿病を処置、予防または制御する方法が提供される。
【００１８】
本発明の方法により処置、予防または制御が可能な各疾患状態に対して、それが必要な哺乳類に、本発明の化合物の治療有効量が投与される。
【００１９】
本発明のさらに別の実施態様において、式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
【００２０】
発明の詳細な説明
別に記載しない限り、次の定義が用いられる：アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖状および分枝鎖状基の両方を示す；しかし、「プロピル」のような個々の基への言及は直鎖状基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖状の異性体は特定して言及される。
【００２１】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１１個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）0-2ＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよい。有用なアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ6アルキル）。
【００２２】
本明細書で用いられる「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味するアルキルのサブセットを指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。場合により本明細書において、低級アルキルは、Ｃ1−Ｃ6アルキルと呼ばれる。
【００２３】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する上記で定義した低級アルキル基、例えばクロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルなどを指す。ハロアルキルはまた、低級アルキル基の全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられたパーフルオロアルキルをも含む。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の不飽和炭化水素基を意味し、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどを含む。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖状または鎖状の炭化水素基を意味し、例えば１−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどを含む。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される２価の基、例えばメチレン、１,２−エチレン、１,１−エチレン、１,３−プロピレン、
２,２−ジメチルプロピレンなどを指す。本発明のアルキレン基は、場合により置換され
ていてもよい。アルキレン基はまた、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）0-2ＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよい。有用なアルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）。
【００２７】
本明細書で用いられる「シクロアルキレン」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される２価の基を指す。本発明のシクロアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。シクロアルキレン基はまた、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）0-2ＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよい。有用なシクロアルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ3−Ｃ6アルキル）。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、別に指示しない限り、酸素、窒素または硫黄（Ｏ、ＮまたはＳ）、ならびにスルホキシルまたはスルホニル（ＳＯまたはＳＯ2）を示す。
【００２９】
本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、１個または２個以上のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素を含むシクロアルキレン基を指す。
【００３０】
本明細書で用いられる「炭化水素鎖」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素を指す。炭化水素鎖は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）0-2ＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
「ヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個以上（すなわち１〜４個）のヘテロ原子を組み込んだ飽和または不飽和の単環式または多環式（すなわち二環式）の環を意味する。ヘテロ環は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシドまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。適当な単環式ヘテロ環の例としては、置換または非置換のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。単環式ジヘテロ環の例としては、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１−、３−または５−トリアゾリル、１−、２−または３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、１−または２−ピペラジニル、２−、３−または４−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適当な二環式ヘテロ環の例としては、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、および１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「炭化水素−ヘテロ原子鎖」という用語は、１個または２個以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた炭化水素鎖を指す。炭化水素−ヘテロ原子鎖は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）0-2ＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で用いられる「ヘテロアルキレン」という用語は、炭素鎖中または炭素鎖の末端に、１個または２個以上のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素（水素または酸素によって完成される原子価を有する）を含む、上記で定義したアルキレンを指す。
【００３４】
本明細書で用いられる「低級アルコキシ」および「低級チオアルコキシ」という用語は、「低級アルキル」について上記で定義した１〜６個の炭素原子を有する、Ｏ−アルキルまたはＳ−アルキルを指す。
【００３５】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、芳香族環を指し、これは非置換であるか、または場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択される１〜４個の置換基で置換されている。その例としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,３−ジメチルフェニル、３,４−ジメチルフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、１個または２個以上のヘテロ原子を含有する芳香族環を意味する。ヘテロアリールは、場合により、アリールのために挙げた１個または２個以上の基で置換されている。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾ
リニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「シクロアルケニル」という用語は、１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキルを意味する。その例としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエンなどが挙げられる。
【００３８】
「患者」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが挙げられる。
【００３９】
「治療有効量」は、患者に投与した場合に、異常脂質血症、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血糖症、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症または高インスリン血症の症状を改善する、本発明の化合物の量である。
【００４０】
「製薬上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的に無毒性の、無機および有機塩基または酸の付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的単離および精製中にその場で、または別個に、精製した化合物をその遊離形態で、適当な有機または無機塩基または酸と反応させ、こうして生成した塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネートおよびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらはまた、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づくカチオン、ならびに無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｍ.Ｓ.ら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ.Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ.，１９７７；６６：１−１９参照、これは参照により本明細書に組み入れられる。）遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させることによって再生することができる。遊離塩基は、物理的特性、例えば溶解性の点で塩形態と異なることがあるが、塩は、それらそれぞれの遊離塩基と、本発明の目的で同等である。
記号
【化２】
2005528348.tif 000003
は、結合の点を示す。
【００４１】
本発明は、ＰＰＡＲ活性を変調できる化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【化３】
2005528348.tif 000004
またはその製薬上許容される塩により表される。
式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1は独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1は、非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを形成し；
Ｒ7は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
ただし：
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ1が水素である場合には、Ｒ2およびＲ4は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ2が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ1およびＲ4は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ3が水素である場合には、Ｒ1およびＲ4は水素
ではなく、またはＲ2およびＲ4は水素ではないものとし；そして
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、そしてＲ4が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとする。
【００４２】
式Ｉの化合物の例としては、ＷがＯであり、Ａｒ1が置換アリールであり、そしてｎが１である化合物が挙げられる。例えば、ＷがＯであり、Ａｒ1が置換アリールであり、そしてｎが１である式Ｉの化合物としては、Ａｒ1が４−トリフルオロメチルフェニルである化合物が挙げられる。
【００４３】
式Ｉの化合物の他の例としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9または−（ＣＨ2）mＯＲ7であり；ここで、Ｒ7がアルキルであり；Ｒ8およびＲ9が独立して、水素、アルキルまたは−ＣＯアルキルである化合物が挙げられる。例えば、このような化合物としては、ＷがＯである場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素ではない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が下記の表１に示す組み合わせである化合物が挙げられる。
【表１】
2005528348.tif 000005
【００４４】
また、式Ｉの化合物の他の例としては、Ｒ2が水素であり；Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ7が水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；そしてＲ8およびＲ9が独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成する化合物が挙げられる。
【００４５】
また、式Ｉの化合物のさらなる例としては、Ｒ2およびＲ3が両方とも水素である化合物が挙げられる。例えば、Ｒ2およびＲ3が水素である式Ｉの化合物としては、Ｒ2およびＲ3が水素であり、そしてＲ1およびＲ4が低級アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルおよびイソブチル、または低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシおよびイソブトキシである化合物が挙げられる。Ｒ2およびＲ3が水素である式Ｉの化合物のより具体的な例としては、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｒ1が低級アルキルであり、そしてＲ4が低級アルコキシである化合物が挙げられる。
【００４６】
式Ｉの化合物の他の例としては、Ｒ10およびＲ11が独立して、フッ素、フェニルまたはピロリルである化合物が挙げられる。
【００４７】
式Ｉの化合物のさらなる例としては、ＷがＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、そしてｐが０〜２である化合物が挙げられる。例えば、ＷがＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンである式Ｉの化合物としては、Ｗが
【化４】
2005528348.tif 000006
である化合物が挙げられる。
【００４８】
ＷがＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンである式Ｉの化合物の他のとしては、Ｘ0およびＸ1がＳである化合物が挙げられる。
【００４９】
ＷがＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンである式Ｉの化合物のさらなる例としては、Ａｒ1が４−トリフルオロメチルフェニルである化合物が挙げられる。
【００５０】
ＷがＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンである式Ｉの化合物のその他の例としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ7または−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ7が水素またはアルキルであり；Ｒ8およびＲ9が独立して、水素、アルキルまたは−ＣＯアルキルである化合物が挙げられる。このような化合物としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルまたはイソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、−（ＣＨ2）−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＣＯＣＨ3である化合物が挙げられる。
【００５１】
式Ｉの化合物の例としては、下記のものが挙げられる：
｛２,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−エチル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−イソプロピル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２,６−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛３,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛３−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−イソプロピル−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２,６−ジイソプロピル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
【００５２】
２−メチル−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸；
４−メチル−４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−ペンタン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
２−｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−メチル−３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−酪酸；
３−｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
【００５３】
３−｛２,５−ジメトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］｝−酢酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−フェニル−プロピオン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸；
２−［５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
２−［５−フルオロ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸；
２,２−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸；
【００５４】
１−［｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸；
（｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−フェニル−酢酸；
｛５−クロロ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
（４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝シクロヘキシル）−酢酸；および
それらの製薬上許容される塩。
【００５５】
ある種の本発明の化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有し、そして各中心はＲまたはＳ立体配置を有することができる。本発明は、全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を包含する。立体異性体は、所望により、当業者で公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる分離によって得ることができる。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）および同じ側（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を包含する。
【００５６】
若干の状況において、化合物は互変異性体として存在することができる。全ての互変異性体は式Ｉ内に包含され、かつ本発明により提供される。
【００５７】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに製薬上許容される溶剤、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的で、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００５８】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての製薬上許容される無毒性エステルを包含する。このようなエステルとしては、アルキル基が直鎖状または分枝鎖状であるＣ1−Ｃ6アルキルエステルが挙げられる。また、許容されるエステルとしては、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキルエステル、例えばベンジルエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来法により製造することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、インスリン非依存性糖尿病、高コレステロール血症、高脂質血症、肥満、高血糖症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症および高インスリン血症を処置、制御または予防するために、患者に投与するのに適している。従って、本化合物は、単独で、または他の成分、例えば賦形剤、希釈剤および担体（これら全ては当技術で周知である）を含有する組成物の部分として、患者に投与することができる。組成物は、ヒトおよび／または動物に、経口的、直腸内、非経口的（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（粉末、軟膏または滴剤）に、または口腔剤もしくは鼻スプレーとして投与することができる。
【００６０】
非経口注射に適する組成物は、生理的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構築するための無菌粉末を含むことができる。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００６１】
これらの組成物はまた、助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保することができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましいこともある。注射可能な製薬形態の長期吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【００６２】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１種の慣用の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシア；（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモおよびタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；および（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
【００６３】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。
【００６４】
固体投与形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、剤皮および外皮、例えば当技術で周知の腸溶剤皮およびその他を用いて製造することができる。それらは不透明剤を含有することができ、そして活性化合物または成分を腸管の一定部分において遅れた様式で放出するような組成物のものであってもよい。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切ならば、１種または２個以上の上記の賦形剤を用いたカプセル封入形態にあってもよい。
【００６５】
経口投与のための液体投与形態としては、製薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当技術で普通に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【００６６】
このような不活性希釈剤のほかに、組成物は、助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料を含むこともできる。
【００６７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【００６８】
直腸内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を適当な無刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス（これは、常温では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸内および膣腔内で溶融し、活性成分を放出する）と混合することにより製造することができる。
【００６９】
本発明の化合物の局所投与のための投与形態としては、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が挙げられる。活性成分は、生理的に許容される担体および必要に応じて任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と、無菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼の軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７０】
本発明の化合物は、１日当たり約０.１〜約２,０００mgの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０kgの体重を有する通常のヒト成人の場合、１日当たり体重１kg当たり約０.０１〜約１０mgの範囲の用量が好ましい。しかしながら、特定の使用用量は変化することができる。例えば、用量は、患者の必要条件、処置される状態の重篤度および使用化合物の薬理学的活性を含む多くのファクターに依存することがある。個々の患者に対する最適用量の決定は、当業者に周知である。
【００７１】
本発明の化合物の製造
本発明は、有機合成の当業者によく知られた多数の方法で合成できる化合物を包含する。本明細書に開示した化合物は、合成化学者により典型的に利用される方法と共に、また合成化学の当業者に一般的に知られた方法を組み合わせるか、または変更して、以下および実施例に記載する方法によって合成することができる。本発明における化合物の合成経路は、以下に概説する方法に限定されるものではない。当業者は、以下に概説するスキームを用いて、本発明で特許請求した化合物を合成できると考えられる。個々の化合物には、種々の官能基を適応させるために、条件の操作を必要とする場合がある。当業者に一般的に知られた種々の保護基を必要とする場合がある。精製は、必要ならば、シリカゲルカラム上で、適切な有機溶剤系で溶出して行うことができる。また、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶を用いることもできる。
【００７２】
式Ｉの化合物は、下記の化合物：
【化５】
2005528348.tif 000007
を、溶剤中で、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、下記のハロゲン化アリール：
【化６】
2005528348.tif 000008
と反応させることにより製造することができる：
式中：
Ｗ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ0、Ｘ1およびＡｒ1は式Ｉについて上記で定義したのと同じであり；
Ｒ12は低級アルキルであり；そして
Ｘはハロゲンである。
【００７３】
次いで、生成したエステルを、エステルから酸に変換するための当技術で公知の種々の方法、例えば加水分解により、式Ｉの化合物に変換する。有用なハロゲン化アリールとしては、例えば５−クロロメチル−４−メチルー２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールが挙げられる。
【００７４】
式Ｉの化合物は、ＷがＯまたはＳであり、そしてＸ0がＳである場合には、スキーム１で概説する合成経路を用いて製造することができる。スキーム１を参照すると、一般式Ａの化合物を、臭素およびナトリウムチオシアネートの混合物でチオシアネート化して、一般式Ｂの化合物を得る。次いで、一般式Ｂの化合物を、ハロエステルＣでアルキル化して、一般式Ｄの化合物を得る。有用なハロエステルＣは、相当するブロモエステルである。次いで、Ｄをメタノール中のジチオトレイトールで還元することにより、一般式Ｅの化合物を製造する。次いで、一般式Ｅの化合物をハライド化合物１Ｂでアルキル化して、化合物Ｆを生成する。適当なハライド化合物１Ｂとしては、例えば５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールが挙げられる。次いで、一般式Ｆの化合物を、ＴＨＦ中のＬｉＯＨで鹸化して、最終化合物Ｇを得る。Ｗ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉについて上記で定義したのと同じであり；Ｘはハロゲンである。化合物Ｇは、Ｘ0がＳである場合の上記の式Ｉで表される化合物に相当する。
【００７５】
【化７】
2005528348.tif 000009
【００７６】
別法として、式Ｉの化合物は、Ｘ0がＳである場合には、スキーム２で概説する合成経路を用いて製造することができる。スキーム２を参照すると、一般式Ｈの化合物を脱ベンジル化し、次いで、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−チオアセトアミドと反応させて、化合物Ｊを生成する。行程１の有用な方法は、炭素活性化パラジウムの存在下に水素ガスと反応させることである。次いで、化合物Ｊを加熱した後、鹸化して、化合物Ｅを生成する。次いで、一般式Ｅの化合物をハライド化合物１Ｂでアルキル化して、化合物Ｆを生成する。適当なハライド化合物１Ｂとしては、例えば５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールが挙げられる。次いで、一般式Ｆの化合物を、ＴＨＦ中のＬｉＯＨで鹸化して、最終化合物Ｇを得る。Ｗ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉについて上記で定義したのと同じであり；Ｘはハロゲンである。化合物Ｇは、Ｘ0がＳである場合の上記の式Ｉで表される化合物に相当する。
【００７７】
【化８】
2005528348.tif 000010
【００７８】
最後に、式Ｉの化合物は、スキーム３で概説する合成経路を用いて製造することができる。スキーム３を参照すると、一般式Ｋの化合物をエステルＬに変換する。有用な方法としては、化合物Ｋを塩酸のような酸の存在下にアルコールと反応させることが挙げられるが、任意の適合するエステル化方法を使用できる。次いで、エステルＬをクロロスルホン酸と反応させて、化合物Ｍを生成する。次いで、化合物Ｍを還元して、化合物Ｅを生成する。次いで、一般式Ｅの化合物をハライド化合物１Ｂでアルキル化して、化合物Ｆを生成する。適当なハライド化合物１Ｂとしては、例えば５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールが挙げられる。次いで、一般式Ｆの化合物を、ＴＨＦ中のＬｉＯＨで鹸化して、最終化合物Ｇを得る。Ｗ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の式Ｉについて上記で定義したのと同じであり；Ｘはハロゲンである。化合物Ｇは、Ｘ0がＳである場合の上記の式Ｉで表される化合物に相当する。
【００７９】
【化９】
2005528348.tif 000011
下記の非限定的な記載もまた、式Ｉの化合物の合成方法を実証する。
【実施例】
【００８０】
[実施例１]
｛２,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１）の合成
【化１０】
2005528348.tif 000012
【００８１】
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（化合物１Ａ）の製造
【化１１】
2005528348.tif 000013
２５ｍＬのＴＨＦ中の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３.０ｇ、９.５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０.４ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を少量ずつ用いて処理した。４時間後、反応混合物を水で注意深く停止した後、１０ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨを加えた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、真空濃縮した。ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶して、表題の化合物（２.２ｇ、８５％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.66 (s(br), 1H), 4.62 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).  
【００８２】
５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（化合物１Ｂ）の製造
【化１２】
2005528348.tif 000014
メタンスルホニルクロリド（１.０ｍＬ、１２.９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＴＨＦ中の［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（２.２ｇ、８.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.２ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。３時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で１回、塩水で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を真空除去して、次の使用に十分純粋な表題の化合物２.０ｇ（８４％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.06 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.80 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.08 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).  
【００８３】
２,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物１Ｃ）の製造
【化１３】
2005528348.tif 000015
表題の化合物を、化合物３Ａと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ10.0 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); MS m/z 180 (m+1).  
【００８４】
（２,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）酢酸メチルエステル（化合物１Ｄ）の製造
【化１４】
2005528348.tif 000016
表題の化合物を、化合物１Ｃから化合物３Ｂと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.07 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS m/z 252 (m+1).  
【００８５】
（４−メルカプト−２,５−ジメチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル（化合物１Ｅ）の製造
【化１５】
2005528348.tif 000017
表題の化合物を、化合物１Ｄから化合物３Ｃと同様の方法で製造した。
400 MHz 1HNMR (DMSO-d6) δ7.07 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS m/z 227(M+1). 
【００８６】
｛２,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物１Ｆ）の製造
【化１６】
2005528348.tif 000018
化合物１Ｅ（２０７ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水アセトニトリルに溶解した。化合物１Ｂ（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（６００ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.00 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS m/z 482 (M+1). 
【００８７】
｛２,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１）の製造
５ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの水に溶解した化合物１Ｆ（３６０ｍｇ、０.７５ｍｍｏ
ｌ）を、水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）で処理し；室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）に抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、傾瀉し、濃縮した。次いで、表題の化合物をクロロホルム／ヘキサンから再結晶した。
Mp 173-176℃; IR (薄膜) cm-1: 2928, 1732, 1328, 1113; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.97 (s (br), 1H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 2.04 (s, 3H); MS m/z 468 (M+1). 計算値 C22H20F3NO3S2 C, 56.52; H, 4.31; N, 3.00; 実測値: C, 56.55; H, 4.31; N, 2.94. 
【００８８】
［実施例２］
｛５−エチル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物２）の合成
【化１７】
2005528348.tif 000019
【００８９】
５−エチル−２−メチル−フェノール（化合物２Ａ）の製造
【化１８】
2005528348.tif 000020
１００ｍＬのジクロロメタン中の１−（５−エチル−２−メチル−フェニル）−エタノンおよび１−（２−エチル−５−メチル−フェニル）−エタノンの３：１混合物（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１５２，１１２３）（３.６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（８.４ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.５ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を、２０時間還流加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ＫＩ（水溶液）（２×７５ｍＬ）、ＮａＨＳＯ3（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。生成した残留物をＥｔ2Ｏに吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、次の使用に十分純粋な粗生成物３.２ｇを得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ7.11 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.51 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.37 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.23 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.10 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.08 (t, 3H, J=7.6 Hz). 
【００９０】
次いで、この粗生成物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（２.５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた後、１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を集め、真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに吸収させ、２Ｍ ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を真空除去して、次の使用に十分純粋な表題の化合物およびその位置異性体を３：１混合物として得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ4.00 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ6.87 (d, 1H, J=7.3 Hz (標題化合物)), 6.85 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.54 (s, 1H(標題化合物)), 6.46 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.44 (m, 4H), 2.37, 2.00 (s, 6H), 1.06 (m, 6H).  
【００９１】
５−エチル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物２Ｂ）の製造
【化１９】
2005528348.tif 000021
２Ｂを、２Ａから化合物３Ａについて記載したのと同様の方法で製造して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いでＣＨＣｌ3／ヘキサンからの再結晶により精製した後、表題の化合物０．８ｇ（２９％）を単一の位置異性体として得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.36 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.67 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.05 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J=7.4 Hz); MS m/z 194 (M+1). 
【００９２】
（５−エチル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物２Ｃ）の製造
【化２０】
2005528348.tif 000022
２Ｃを、２Ｂから化合物３Ｂについて記載したのと同様の方法で製造して、次の使用に十分純粋な表題の化合物１.１ｇ（９５％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.46 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.72 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.13 (s, 3H), 1.14 (t, 3H, J=7.5 Hz).             
【００９３】
（５−エチル−４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物２Ｄ）の製造
【化２１】
2005528348.tif 000023
２Ｄを、２Ｃから化合物３Ｃについて記載したのと同様の方法で製造して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物０.３ｇ（３２％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.09 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.55 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.05 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J=7.5 Hz); MS m/z 241 (M+1). 
【００９４】
｛５−エチル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物２Ｅ）の製造
【化２２】
2005528348.tif 000024
化合物２Ｄおよび５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法でカップリングさせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物（０.２４ｇ、５９％）を黄色固体として得た。
IR (薄膜) cm-1: 1749, 1326; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ7.98 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.54 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.97 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS m/z 496 (M+1); 計算値 C24H24F3N1O3S2 C, 58.17; H, 4.88; N, 2.83; 実測値: C, 58.19; H, 4.80; N 2.76.
【００９５】
｛５−エチル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物２）の製造
化合物２Ｅを、化合物１について記載したのと同じ方法で鹸化して、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶した後、表題の化合物（０.１２ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。mp 169-171℃; IR (薄膜) cm-1: 1736, 1325; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.98 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.54 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.97 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS m/z 482 (M+1); 計算値 C24H24F3N1O3S2 0.5H2O C, 56.31; H, 4.73; N, 2.86; 実測値: C, 56.53; H, 4.69; N, 2.68.
【００９６】
［実施例３］
｛５−イソプロピル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物３）の合成
【化２３】
2005528348.tif 000025
【００９７】
５−イソプロピル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物３Ａ）の製造
【化２４】
2005528348.tif 000026
４０ｍＬのＭｅＯＨ中の５−イソプロピル−２−メチル−フェノール（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオシアネート（１５.６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（６.８ｇ、６６ｍｍｏｌ）の急速撹拌溶液を０℃で、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の臭素
を用いて３０分間かけて滴下することにより処理した。臭素の添加が終了した後、反応混合物を５０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、約２０ｍＬまで真空濃縮した。生成した残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、濾過した。濾液を集め、飽和Ｎａ2ＣＯ3（１×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題の化合物（７.９ｇ、５７％）を黄色固体として得た。
mp 72-75℃; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ10.0 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.81 (s, 1H),
3.31 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.14 (d, 6H, J = 6.8 Hz); MS m/z 208 (M+1).   
【００９８】
（５−イソプロピル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３Ｂ）の製造
【化２５】
2005528348.tif 000027
５０ｍＬのアセトニトリル中の５−イソプロピル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノール（３.０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０.９０ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６.８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で３時間加熱した。次いで、この温溶液に、ＰＳ−トリスアミン掃除剤樹脂を加えた後、さらに３０分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を集め、１００ｍＬのエーテルで希釈し、塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を真空除去して、次の使用に十分純粋な表題の化合物３.８ｇ（９４％）を橙色固体として得た。
mp 67-69℃; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.46 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J=6.8 Hz); MS m/z 279 (M+).  
【００９９】
（５−イソプロピル−４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３Ｃ）の製造
【化２６】
2005528348.tif 000028
４０ｍＬのＭｅＯＨ中の（５−イソプロピル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（２.１ｇ、１３.９ｍｍｏｌ）およびＫＨ2ＰＯ4（０.０２Ｍ溶液５ｍＬ）の溶液を、１時間還流加熱した。その後、薄層クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応物を冷却し、約１０ｍＬまで真空濃縮した。生成した残留物を１００ｍＬのエーテルで希釈し、塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物（２.０ｇ、７２％）を黄色油状物として得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.10 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.75 (s, 2H) 3.63 (s, 3H), 3.02 (7重項, 1H, J=6.8 Hz), 2.05 (s, 3H), 1.08 (d, 6H, J=6.8 Hz); MS m/z 255 (M+1). 
【０１００】
｛５−イソプロピル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物３Ｄ）の製造
【化２７】
2005528348.tif 000029
３Ｃおよび５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを（化合物Ｂ）、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法でカップリングさせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンン〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物（０.６６ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
IR (薄膜) cm-1: 2960, 1763, 1324; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.97 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.23 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (d, 6H, J=6.8 Hz); MS m/z 510 (M+1); 計算値 C25H26F3N1O3S2 C, 58.92; H, 5.14; N, 2.75; 実測値:
C, 58.50; H, 5.39; N, 2.66.  
【０１０１】
｛５−イソプロピル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物３）の製造
３Ｄを、化合物１について記載したのと同じ方法で鹸化して、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶した後、表題の化合物（０.２４ｇ、７１％）を白色固体として得た。
mp132-134℃; IR (薄膜) cm-1: 1744, 1325; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.97 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.93 (d, 6H, J=6.8 Hz); MS m/z 496 (M+1); 計算値 C24H24F3N1O3S2 0.1 H2O C, 57.96; H, 4.90; N, 2.82; 実測値: C, 57.62; H, 4.82; N, 2.68. 
【０１０２】
［実施例４］
｛２,６−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物４）の合成
【化２８】
2005528348.tif 000030
【０１０３】
２,６−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物４Ａ）の製造
【化２９】
2005528348.tif 000031
化合物４Ａを、２,６−ジメチルフェノールから化合物３Ａについて記載したのと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.96 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 2.13 (s, 6H).   
【０１０４】
（２,６−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物４Ｂ）の製造
【化３０】
2005528348.tif 000032
化合物４Ｂを、化合物４Ａから化合物３Ｂについて記載したのと同様の方法で製造して、次の使用に十分純粋な表題の化合物２.５ｇ（４６％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.11 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 6H). 
【０１０５】
（４−メルカプト−２,６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物（４Ｃ）の製造
【化３１】
2005528348.tif 000033
化合物４Ｃを、化合物４Ｂから化合物３Ｃについて記載したのと同様の方法で製造して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物１.８ｇ（８２％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ6.90 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.10 (s, 6H); MS m/z 225 (M-1). 
【０１０６】
｛２,６−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物４Ｄ）の製造
【化３２】
2005528348.tif 000034
化合物４Ｃおよび５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法でカップリングさせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物（０.６１ｇ、５７％）を黄色固体として得た。
mp 104-105℃; IR (薄膜) cm-1: 1754, 1325; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.02 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 6H); MS m/z 482 (M+1); 計算値 C23H22F3N1O3S2 C, 57.37; H, 4.60; N, 2.91; 実測値: C, 57.43; H, 4.55; N, 2.94. 
【０１０７】
｛２,６−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物４）の製造
化合物４Ｄを、化合物１について記載したのと同じ方法で鹸化して、ＣＨＣｌ3／ヘキ
サンから再結晶した後、表題の化合物（０.２９ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
mp 157-158℃ ; IR (薄膜) cm-1: 1738, 1326; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.02 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 6H); MS m/z 468 (M+1); 計算値 C22H20F3N1O3S2 0.2 H2O C, 56.09; H, 4.36; N, 2.97; 実測値: C, 55.79; H, 4.22; N, 2.94. 
【０１０８】
［実施例５］
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物５）の合成
【化３３】
2005528348.tif 000035
【０１０９】
５−メトキシ−２−メチル−フェノール（化合物５Ａ）の製造
【化３４】
2005528348.tif 000036
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６.２ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（９００ｍｇ＠１０％）を、２６ｍｌの氷酢酸に加え、１１０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、水（１００ｍｌ）で希釈した。粗生成物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成した溶液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋１）。
【０１１０】
５−メトキシ−２−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物５Ｂ）の製造
【化３５】
2005528348.tif 000037
化合物５Ｂを、化合物５Ａから実施例３Ａと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).  MS m/z 196 (M+1). 
【０１１１】
（５−メトキシ−２−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物５Ｃ）の製造
【化３６】
2005528348.tif 000038
化合物５Ｃを、化合物５Ｂから化合物３Ｂと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.33 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 268 (M+1). 
【０１１２】
（５−メトキシ−２−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物５Ｄ）の製造
【化３７】
2005528348.tif 000039
化合物５Ｄを、化合物５Ｃから化合物３Ｃと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.02 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS m/z 243 (M+1). 
【０１１３】
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物５Ｅ）の製造
【化３８】
2005528348.tif 000040
化合物５Ｅを、化合物５Ｄから化合物３Ｄと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). 1H NMR (DMSO-d6) δMS m/z 498 (M+1). 
【０１１４】
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物５）の製造
化合物５を、化合物５Ｅから化合物１と同様の方法で製造した。
１．mp 211-213℃; IR (薄膜) cm-1: 2936, 1719, 1328, 1111; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.96 (s (br)), 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J=0.4 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); MS m/z 484 (M+1). 計算値 C22H20F3NO4S2 C, 54.65; H,4.17; N, 2.90; 実測値: C, 54.68; H, 4.15; N, 2.84. 
【０１１５】
［実施例６］
｛２−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物６）の合成
【化３９】
2005528348.tif 000041
【０１１６】
２−メトキシ−５−メチル−フェノール（化合物６Ａ）の製造
【化４０】
2005528348.tif 000042
表題の化合物を、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから化合物５Ａと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.73 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, d J=8.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS m/z 139 (M+1).   
【０１１７】
２−メトキシ−５−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物６Ｂ）の製造
【化４１】
2005528348.tif 000043
表題の化合物を、化合物６Ａから化合物３Ａと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ9.7 (s (br), 1H), 7.15 (s, 1H), 6.78 (1H), 3.73 (s, 3H), 2.3 (s, 3H); MS m/z 196 (M+1). 
【０１１８】
（２−メトキシ−５−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物６Ｃ）の製造
【化４２】
2005528348.tif 000044
表題の化合物を、化合物６Ｂから化合物３Ｂと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.22 (1H), 6.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS m/z 268 (M+1). 
【０１１９】
（４−メルカプト−２−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物６Ｄ）の製造
【化４３】
2005528348.tif 000045
表題の化合物を、化合物６Ｃから化合物３Ｃと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ6.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 243 (M+1). 
【０１２０】
｛２−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物６Ｅ）の製造
【化４４】
2005528348.tif 000046
表題の化合物を、化合物６Ｄから化合物１Ｆと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.99 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); MS m/z 498 (M+1). 
【０１２１】
｛２−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物６）の製造
表題の化合物を、化合物６Ｅから化合物１と同様の方法で製造した。
mp165-167℃; IR (薄膜) cm-1: 2904, 1747, 1504, 1326; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.91 (s (br), 1H), 7.99 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); MS m/z 484 (M+1). 計算値 C22H20F3NO4S2 C, 54.65; H, 4.17; N, 2.90; 実測値: C, 54.21; H, 4.03; N, 2.79. 
【０１２２】
［実施例７］
｛３,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物７）の製造
【化４５】
2005528348.tif 000047
【０１２３】
３,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物７Ａ）の製造
【化４６】
2005528348.tif 000048
７Ａを、３,５−ジメチルフェノールから化合物３Ａについて記載したのと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ9.61 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 2.04 (s, 6H).       
【０１２４】
（３,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物７Ｂ）の製造
【化４７】
2005528348.tif 000049
化合物７Ｂを、化合物７Ａから化合物３Ｂについて記載したのと同様の方法で製造して、次の使用に十分純粋な表題の化合物２.０ｇ（９５％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ6.63 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.08 (s, 6H). 
【０１２５】
（４−メルカプト−３,５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物（７Ｃ）の製造
【化４８】
2005528348.tif 000050
化合物７Ｃを、化合物７Ｂから化合物３Ｃについて記載したのと同様の方法で製造して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物０.３８（２１％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ6.66 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).   
【０１２６】
｛３,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物７Ｄ）の製造
【化４９】
2005528348.tif 000051
化合物７Ｃおよび５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法でカップリングさせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物（０.６２ｇ、７９％）を黄色固体として得た。
mp 113℃; IR (薄膜) cm-1; 1739, 1325: 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS m/z 482 (M+1); 計算値 C23H22F3N1O3S2 C, 57.37; H, 4.60; N, 2.91; 実測値: C, 57.22; H, 4.55; N, 2.78. 
【０１２７】
｛３,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物７）の製造
化合物７Ｄを、化合物１Ｆについて記載したのと同じ方法で鹸化して、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶した後、表題の化合物（０.２２ｇ、７６％）を淡黄色固体として得た。
mp 184-185℃; IR (薄膜) cm-1: 1746, 1320; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.67 (s, 2H),4.61 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.25
(s, 6H), 1.94 (s, 3H) ; MS m/z 468 (M+1); 計算値 C22H20F3N1O3S2 C, 56.52; H, 4.31; N, 3.00; 実測値: C, 56.19; H, 4.23; N, 2.91. 
【０１２８】
［実施例８］
｛３−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物８）の合成
【化５０】
2005528348.tif 000052
【０１２９】
３−メトキシ−５−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物８Ａ）の製造
【化５１】
2005528348.tif 000053
化合物８Ａを、３−メトキシ−５−メチル−フェノールから化合物３Ａについて記載したのと同様の方法で製造し、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶した後、表題の化合物１.９ｇ（１３％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS m/z 196(M+1). 
【０１３０】
（３−メトキシ−５−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物８Ｂ）の製造
【化５２】
2005528348.tif 000054
化合物８Ｂを、化合物８Ａから化合物３Ｂについて記載したのと同様の方法で製造し、次の使用に十分純粋な表題の化合物２.２ｇ（８７％）を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ6.60 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS m/z 268 (M+1).
【０１３１】
（４−メルカプト−３−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物８Ｃ）の製造
【化５３】
2005528348.tif 000055
化合物８Ｃを、化合物８Ｂから化合物３Ｃについて記載したのと同様の方法で製造して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物（０.８２、４５％）を白色個体として得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ6.46 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS m/z 243 (M+1). 
【０１３２】
｛３−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物８Ｄ）の製造
【化５４】
2005528348.tif 000056
化合物８Ｃおよび５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法でカップリングさせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物（０.７１ｇ、６９％）を黄色固体として得た。
IR (薄膜) cm-1: 1766, 1325; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.97 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS m/z 498 (M+1); 計算値 C23H22F3N1O4S2 C, 55.52; H, 4.46; N, 2.82; 実測値: C, 55.30; H, 4.44; N, 2.73. 
【０１３３】
｛３−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物８）の製造
化合物８Ｄを、化合物１Ｆについて記載したのと同じ方法で鹸化して、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶した後、表題の化合物（０.１４ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。
mp 164-165℃; IR (薄膜) cm-1: 1726, 1323; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.97 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.41 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS m/z 484 (M+1); 計算値 C22H20F3N1O4S2 C, 54.65; H, 4.17; N, 2.90; 実測値: C, 54.12; H, 4.06; N, 2.69.
【０１３４】
［実施例９］
｛２−イソプロピル−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物９）の合成
【化５５】
2005528348.tif 000057
【０１３５】
２−イソプロピル−５−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物９Ａ）の製造
【化５６】
2005528348.tif 000058
表題の化合物を、化合物３Ａと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR(DMSO-d6) δ8.9 (s (br), 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.12 (d, 6H, J=7.1 Hz); MS m/z 208 (M+1). 
【０１３６】
（２−イソプロピル−５−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物９Ｂ）の製造
【化５７】
2005528348.tif 000059
表題の化合物を、化合物９Ａから化合物３Ｂと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.41 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.1 (d, 6H, J=7.2 Hz); MS m/z 280 (M+ l).   
【０１３７】
（２−イソプロピル−４−メルカプト−５−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物９Ｃ）の製造
【化５８】
2005528348.tif 000060
表題の化合物を、化合物９Ｂから化合物３Ｃと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.37 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.12 (d, 6H, J=6.8 Hz); MS m/z 255 (M+1). 
【０１３８】
｛２−イソプロピル−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−
フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物９Ｄ）の製造
【化５９】
2005528348.tif 000061
表題の化合物を、化合物９Ｃから化合物１Ｆと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.98 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), .96 (d, 6H, J=7.2 Hz); MS m/z 510 (M+1). 
【０１３９】
｛２−イソプロピル−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物９）の製造
表題の化合物を、化合物９Ｄから化合物１と同様の方法で製造した。
mp 168-171℃; IR (薄膜) cm-1: 2956, 2583, 1749, 1326; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.94 (s (br), 1H), 8.00 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 0.98 (d, 6H, J=7.2 Hz); MS m/z 496(M+1). 計算値 C24H24F3NO3S2 C, 58.17; H, 4.88; N, 2.83; 実測値: C, 57.73; H, 4.62; N, 2.75. 
【０１４０】
［実施例１０］
｛２,６−ジイソプロピル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０）の合成
【化６０】
2005528348.tif 000062
【０１４１】
２,６−ジイソプロピル−４−チオシアナト−フェノール（化合物１０Ａ）の製造
【化６１】
2005528348.tif 000063
表題の化合物を、化合物３Ａと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.8 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.1 (d, 12H, 
J=7.2 Hz); MS m/z 236 (M+1). 
【０１４２】
（２,６−ジイソプロピル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１０Ｂ）の製造
【化６２】
2005528348.tif 000064
表題の化合物を、化合物１０Ａから化合物３Ｂと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.37 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 1.12 (d, 12H, J=6.8 Hz); MS m/z 308 (M+1). 
【０１４３】
（２,６−ジイソプロピル−４−メルカプト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１０Ｃ）の製造
【化６３】
2005528348.tif 000065
表題の化合物を、化合物１０Ｂから化合物３Ｃと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.37 (s, 2H), 4.88 (s, 1H) 4.49 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 1.12 (d, 12H, J=6.8 Hz); MS m/z 283 (M+1). 
【０１４４】
｛２,６−ジイソプロピル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物１０Ｄ）の製造
【化６４】
2005528348.tif 000066
表題の化合物を、化合物１０Ｃから化合物１Ｆと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.97 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.00 (s, 2H), 4.3 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.04 (3H), 1.01 (d, 12H, J=7.2 Hz); MS m/z 538 (M+l). 
【０１４５】
｛２,６−ジイソプロピル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０）の製造
表題の化合物を、化合物１０Ｄから化合物１と同様の方法で製造した。
mp161-163℃; IR (薄膜) cm-1: 2966, 1739, 1438, 1323; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.93 (s (br), 1H), 7.8 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8 Hz), 7.00 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.01 (d, 12H, J=7.2 Hz); MS m/z 524 (M+1). 計算値 C26H28F3NO3S2 C, 59.64; H, 5.39; N, 2.67; 実測値: C, 58.82; H, 5.54; N, 2.48. 
【０１４６】
［実施例１１］
２−メチル−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１）の合成
【化６５】
2005528348.tif 000067
【０１４７】
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物１１Ａ）の製造
【化６６】
2005528348.tif 000068
１)．（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した後、Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を一夜還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、生成物（１０.２４ｇ、９７％）を白色結晶として得た。
ＭＳ：２５７（Ｍ＋１）+
【０１４８】
２)．ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（２.３４ｇ、５８.５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記エステル（５.０ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、ヨウ化メチル（６.６５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で一夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、黄色固体を所望の生成物１１Ａ（４.３７ｇ、７９％）として得た。
ＭＳ：２８５（Ｍ＋１）+
【０１４９】
２−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物１１Ｂ）の製造
【化６７】
2005528348.tif 000069
１)．化合物１１Ａ（２.０８ｇ、７.３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、２０％Ｐｄ／Ｃで触媒される水素化条件に付した。１７時間後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、所望の生成物を白色固体（１.８５ｇ、１００％）として得た。
【０１５０】
２)．上記から得られたフェノール化合物（１.０ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した後、Ｅｔ3Ｎ（１.０４ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびジメチルチオカルバモイルクロリド（０.７６ｇ、６.１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜還流した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物１１Ｂを褐色油状物（１.６１ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）+
【０１５１】
２−（４−メルカプト−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物１１Ｃ）の製造
【化６８】
2005528348.tif 000070
１)．テトラデカン（２０ｍＬ）中の化合物１１Ｂ（１.６１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）を一夜還流した。室温に冷却した後、溶剤を傾瀉して除去し、残留物をヘキサンで洗浄した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に吸収させ、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体（０.１５ｇ）として得た。最初に傾瀉したテトラデカン溶液から、さらに結晶（０.３９ｇ）を集めた。反応の全収率は３４％（０.５４ｇ）であった。
ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）+
【０１５２】
２)．上記の生成物（０.５４ｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を直接にＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（０.１１４ｇ、２.１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一夜還流加熱したところ、ＭＳは所望の生成物１１Ｃの存在を示した。反応物を室温に冷却し、精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ：２０９（Ｍ−１）+
【０１５３】
２−メチル−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１）の製造
１)．上記の混合物に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のクロリド１Ｂ（０.２５ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生成した溶液を一夜還流加熱した。次いで、ＭｅＯＨを回転蒸発器で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄した。溶剤をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、純粋な生成物（０.２２ｇ、２４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）+
【０１５４】
２)．上記のメチルエステル（０.２２ｇ、０.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.１ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。一夜還流した後、反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で中和した。溶剤を除去し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物１１を黄色固体（０.１７ｇ、９６％）として得た。
ＭＳ：４５２（Ｍ＋１）+、ＣＨＮ：計算値：Ｃ ５８.５２、Ｈ ４.４６、Ｎ ３.１０；実測値：Ｃ ５８.６５、Ｈ ４.３３、Ｎ ３.０４。
【０１５５】
［実施例１２］
２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）の合成
【化６９】
2005528348.tif 000071
【０１５６】
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１２Ａ）の製造
【化７０】
2005528348.tif 000072
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、３０.８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ2ＳＯ4（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を一夜還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、生成物化合物１２Ａ（５.３ｇ、９７％）を白色結晶として得た。
ＭＳ：１７７（Ｍ＋１）+。
【０１５７】
２−（４−クロロスルホニル−フェニル）−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１２Ｂ）の製造
【化７１】
2005528348.tif 000073
クロロスルホン酸（１０ｍＬ）を０℃に冷却した。次いで、化合物１２Ａ（２.０ｇ、１１.３６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、氷（１００ｇ）に注いだ。この濁った溶液をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。これをシリカゲルの短いパッドに通して、所望の生成物１２Ｂ（２.９６ｇ、９５％）を白色板状晶として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ7.95 (2H, m), 7.29 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.41 (1H, m). 
【０１５８】
２−（４−メルカプト−フェニル）−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１２Ｃ）の製造
【化７２】
2005528348.tif 000074
上記の生成物１２Ｂを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の錫粉末（４.４ｇ、３７.７ｍｍｏｌ）と共に還流した。３時間後、反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を含む氷に注いだ。相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、チオール化合物１２Ｃを黄色油状物（１.０６ｇ、７０％）として得た。
ＭＳ：２０７（Ｍ−１）+
【０１５９】
２−［４−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イルメチルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１２Ｄ）の製造
【化７３】
2005528348.tif 000075
化合物１２Ｃ（１.０６ｇ、５.０９ｍｍｏｌ）を、クロリド１Ｂ（１.３ｇ、４.４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３.３ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。エーテル（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏを加え、撹拌をさらに５分間続けた。層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出して精製することにより、所望の生成物、化合物１２Ｄを黄色油状物（１.１ｇ、４７％）として得た。
ＭＳ：４６４Ｍ＋１）+
【０１６０】
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）の製造
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の上記のメチルエステル、化合物１２Ｄ（０.３８ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６９ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を加えた。一夜還流した後、この溶液を室温に冷却し、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。この濁った溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得た。これをさらにエーテルで洗浄して、所望の生成物を帯黄色結晶（１１６ｍｇ、３１％）として得た。
ＭＳ：４５０（Ｍ＋１）+
【０１６１】
［実施例１３］
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）の合成
【化７４】
2005528348.tif 000076
【０１６２】
１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１３Ａ）の製造
【化７５】
2005528348.tif 000077
化合物１３Ａを、実施例１２Ａの手順に従い、２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸を化合物１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸で置き換えて製造した。化合物１３Ａを定量的収率で製造した。ＭＳ：１１７（Ｍ＋１）+。
【０１６３】
１−（４−クロロスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１３Ｂ）の製造
【化７６】
2005528348.tif 000078
化合物１３Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率５７％。ＭＳ：２３９（Ｍ−Ｃｌ）+。
【０１６４】
１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１３Ｃ）の製造
【化７７】
2005528348.tif 000079
化合物１３Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。
【０１６５】
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１３Ｄ）の製造
【化７８】
2005528348.tif 000080
化合物１３Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして、粗生成物化合物１３Ｃを用いて製造した。収率は２工程で１２％であった。１５ＤのＭＳ：４６４（Ｍ＋１）+。
【０１６６】
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）の製造
化合物１３を、化合物１２と同様にして製造した。化合物１３を５４％の収率で製造した。ＭＳ：４５０（Ｍ＋１）+。
【０１６７】
［実施例１４］
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１４）の合成
【化７９】
2005528348.tif 000081
【０１６８】
１−フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物１４Ａ）の製造
【化８０】
2005528348.tif 000082
化合物１４Ａを、実施例１２Ａの手順に従い、２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸を１−フェニル−シクロペンタンカルボン酸で置き換えて製造した。化合物１４Ａを定量的収率で製造した。ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）+。
【０１６９】
１−（４−クロロスルホニル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物１４Ｂ）の製造
【化８１】
2005528348.tif 000083
化合物１４Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率５０％。ＭＳ：２６７（Ｍ
−Ｃｌ）+。
【０１７０】
１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物１４Ｃ）の製造
【化８２】
2005528348.tif 000084
化合物１４Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。
【０１７１】
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物１４Ｄ）の製造
【化８３】
2005528348.tif 000085
化合物１４Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして、粗生成物化合物１４Ｃを用いて製造した。収率は２工程で３１％であった。１４ＤのＭＳ：４９２（Ｍ＋１）+。
【０１７２】
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１４）の製造
化合物１４を、化合物１２と同様にして収率８０％で製造した。ＭＳ：４７８（Ｍ＋１）+。
【０１７３】
［実施例１５］
４−メチル−４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−ペンタン酸（化合物１５）の合成
【化８４】
2005528348.tif 000086
４−メチル−４−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（化合物１５Ａ）の製造
【化８５】
2005528348.tif 000087
化合物１５Ａを、相当するクロトネートのＰｄ／Ｃ（１０％）で触媒される水素化により、収率９３％で製造した。ＭＳ：２２１（Ｍ＋１）+。
【０１７４】
４−（４−クロロスルホニル−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（化合物１５Ｂ）の製造
【化８６】
2005528348.tif 000088
化合物１５Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして収率８５％で製造した。ＭＳ：２８３（Ｍ−Ｃｌ）+。
【０１７５】
４−（４−メルカプト−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（化合物１５Ｃ）の製造
【化８７】
2005528348.tif 000089
化合物１５Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。
【０１７６】
４−メチル−４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル）−フェニル］−ペンタン酸エチルエステル（化合物１５Ｄ）の製造
【化８８】
2005528348.tif 000090
化合物１５Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして、粗生成物化合物１５Ｃを用いて製造した。収率は２工程で２１％であった。１７ＤのＭＳ：５０８（Ｍ＋１）+。
【０１７７】
４−メチル−４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル）−フェニル］−ペンタン酸（化合物１５）の製造
化合物１５を、化合物１２と同様にして製造した。化合物１５を収率３８％で製造した。ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）+。
【０１７８】
［実施例１６］
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−プロピオン酸（化合物１６）の合成
【化８９】
2005528348.tif 000091
【０１７９】
３−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル（化合物１６Ａ）の製造
【化９０】
2005528348.tif 000092
化合物１６Ａは、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手できる。
【０１８０】
３−（４−クロロスルホニル−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１６Ｂ）の製造
【化９１】
2005528348.tif 000093
化合物１６Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率６９％。
【０１８１】
３−（４−メルカプト−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１６Ｃ）の製造
【化９２】
2005528348.tif 000094
化合物１６Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。
【０１８２】
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１６Ｄ）の製造
【化９３】
2005528348.tif 000095
化合物１６Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして、粗生成物化合物１６Ｃを用いて製造した。化合物１６Ｄを収率４９％で製造した。ＭＳ：２１１（Ｍ−１）+。
【０１８３】
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−プロピオン酸（化合物１６）の合成
化合物１６を、濃ＨＢｒによるエステルの処理によって製造した。ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）+。
【０１８４】
［実施例１７］
２−｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物１７）の合成
【化９４】
2005528348.tif 000096
【０１８５】
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物１７Ａ）の製造
【化９５】
2005528348.tif 000097
１７Ａを、化合物１１Ａと同様にして製造した。ＭＳ：２０９（Ｍ＋１）+。
【０１８６】
２−（４−クロロスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物１７Ｂ）の製造
【化９６】
2005528348.tif 000098
１７Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率３９％。ＭＳ：２７１（Ｍ−Ｃｌ）+。
【０１８７】
２−（４−メルカプト−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物１７Ｃ）の製造
【化９７】
2005528348.tif 000099
１７Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。未精製の油状物として用いた。ＭＳ：２３９（Ｍ−１）+。
【０１８８】
２−｛３−メトキシ−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物１７Ｄ）の製造
【化９８】
2005528348.tif 000100
化合物１７Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして製造した。収率はフラッシュカラム精製後に１２％であった。ＭＳ：４９６（Ｍ＋１）+。
【０１８９】
２−｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物１７）の製造
化合物１７を、化合物１２と同様にして製造した。化合物１７を収率５０％で製造した。ＭＳ：４８２（Ｍ＋１）+。
【０１９０】
［実施例１８］
３−メチル−３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−酪酸（化合物１８）の合成
【化９９】
2005528348.tif 000101
３−メチル−３−フェニル−酪酸メチルエステル（化合物１８Ａ）の製造
【化１００】
2005528348.tif 000102
１８Ａを、化合物１１Ａと同様にして製造した。収率９６％。ＭＳ：１７９（Ｍ＋１）+。
【０１９１】
２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール（化合物１８Ｂ）の製造
【化１０１】
2005528348.tif 000103
１８Ｂを、化合物１Ａと同様にして製造した。定量的収率。ＭＳ：１３３（Ｍ−Ｈ2Ｏ）+。
【０１９２】
３−メチル−３−フェニル−ブチロニトリル（化合物１８Ｃ）の製造
【化１０２】
2005528348.tif 000104
メタンスルホニルクロリドを、ＣＨ2Ｃｌ2およびトリエチルアミンに溶解した化合物１８Ｂの撹拌溶液に０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、これをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌで１回、塩水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空除去して、メタンスルホン酸化した化合物２.６８ｇ（８８％）を得た。
上記から得られたメタンスルホン酸化した中間体をＤＭＳＯに溶解し、シアン化ナトリウムを加えた。この混合物を１００℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、エーテルを積層した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、所望の化合物１８Ｃを透明油状物（０.２６ｇ、２６％）を得た。ＭＳ：１６０（Ｍ＋１）+。
【０１９３】
４−（２−シアノ−１,１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（化合物１８Ｄ）の製造
【化１０３】
2005528348.tif 000105
１８Ｄを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率７１％。ＭＳ：２２２（Ｍ−Ｃｌ）+。
【０１９４】
３−（４−メルカプト−フェニル）−３−メチル−ブチロニトリル（化合物１８Ｅ）の製
造
【化１０４】
2005528348.tif 000106
１８Ｅを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。収率９２％。ＭＳ：２５２（Ｍ＋１）+。
【０１９５】
３−メチル−３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−ブチロニトリル（化合物１８Ｆ）の製造
【化１０５】
2005528348.tif 000107
化合物１８Ｆを、化合物１２Ｄと同様にして製造した。収率はフラッシュカラム精製後に２０％であった。ＭＳ：４４７（Ｍ＋１）+。
【０１９６】
３−メチル−３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−酪酸（化合物１８）の製造
２−メトキシエタノール中で撹拌した化合物１８Ｆに、３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。この混合物を一夜還流加熱した。溶剤を真空除去して、粗生成物を暗色油状物として得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、所望の化合物１８を黄色固体（０.０１４ｇ、８％）を得た。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）+。
【０１９７】
［実施例１９］
３−｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１９）の合成
【化１０６】
2005528348.tif 000108
【０１９８】
３−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１９Ａ）の製造
【化１０７】
2005528348.tif 000109
ＴＨＦ中の２,４−ジメトキシベンズアルデヒドを、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムおよびトリエチルホスホノアセテートの撹拌溶液に０℃で加えた。１５分後、水を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を定量的収率で得た。ＭＳ：２３７（Ｍ＋１）+。
次いで、化合物１９Ａを、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で触媒される不飽和油状物の水素化により、収率８８％で製造した。ＭＳ：２３９Ｍ＋１）+。
【０１９９】
３−（５−クロロスルホニル−２,４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１９Ｂ）の製造
【化１０８】
2005528348.tif 000110
１９Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率５２％。ＭＳ：３０１（Ｍ−Ｃｌ）+。
【０２００】
３−（５−メルカプト−２，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１９Ｃ）の製造
【化１０９】
2005528348.tif 000111
１９Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。未精製の油状物として用いた。ＭＳ：２７１（Ｍ＋１）+。
【０２０１】
３−｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（化合物１９Ｄ）の製造
【化１１０】
2005528348.tif 000112
化合物１９Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして製造した。収率はフラッシュカラム精製後に４５％であった。ＭＳ：５２６（Ｍ＋１）+。
【０２０２】
３−｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１９）の製造
化合物１９を、化合物１２と同様にして製造した。化合物１９を収率５４％で製造した。ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）+。
【０２０３】
［実施例２０］
３−｛２,５−ジメトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２０）の合成
【化１１１】
2005528348.tif 000113
【０２０４】
３−（２,５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物２０Ａ）の製造
【化１１２】
2005528348.tif 000114
２０Ａを、化合物１９Ａと同様にして製造した。収率９４％。ＭＳ：２３９（Ｍ＋１）+。
【０２０５】
３−（４−クロロスルホニル−２,５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物２０Ｂ）の製造
【化１１３】
2005528348.tif 000115
２０Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率８８％。ＭＳ：３０１（Ｍ−Ｃｌ
）+。
【０２０６】
３−（４−メルカプト−２,５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物２０Ｃ）の製造
【化１１４】
2005528348.tif 000116
２０Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。未精製の油状物として用いた。ＭＳ：２７１（Ｍ＋１）+。
【０２０７】
３−｛２,５−ジメトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（化合物２０Ｄ）の製造
【化１１５】
2005528348.tif 000117
化合物２０Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして製造した。収率はフラッシュカラム精製後に２６％であった。ＭＳ：５２６（Ｍ＋１）+。
【０２０８】
３−｛２,５−ジメトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２０）の製造
化合物２０を、化合物１２と同様にして製造した。化合物２０を収率９８％で製造した。ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）+。
【０２０９】
［実施例２１］
｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］｝−酢酸（化合物２１）の合成
【化１１６】
2005528348.tif 000118
【０２１０】
（２,４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（化合物２１Ａ）の製造
【化１１７】
2005528348.tif 000119
２１Ａを、化合物１２Ａと同様にして製造した。定量的収率。ＭＳ：２１１（Ｍ＋１）+。
【０２１１】
（５−クロロスルホニル−２,４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（化合物２１Ｂ）の製造
【化１１８】
2005528348.tif 000120
２１Ｂを、化合物１２Ｂと同様にして製造した。収率８３％。ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）+。
【０２１２】
（５−メルカプト−２,４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（化合物２１Ｃ）の製造
【化１１９】
2005528348.tif 000121
２１Ｃを、化合物１２Ｃと同様にして製造した。未精製の油状物として用いた。ＭＳ：２４３（Ｍ＋１）+。
【０２１３】
｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−酢酸メチルエステル（化合物２１Ｄ）の製造
【化１２０】
2005528348.tif 000122
化合物２１Ｄを、化合物１２Ｄと同様にして製造した。収率はフラッシュカラム精製後に２５％であった。ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）+。
【０２１４】
３−｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−酢酸（化合物２１）の製造
化合物２１を、化合物１２と同様にして製造した。化合物２１を収率８２％で製造した
。ＭＳ：４８４（Ｍ＋１）+。
【０２１５】
［実施例２２］
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸（化合物２２）の合成
【化１２１】
2005528348.tif 000123
【０２１６】
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸メチルエステル（化合物２２Ａ）の製造
【化１２２】
2005528348.tif 000124
化合物２２Ａを、実施例１Ｆの方法により、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸メチルエステルを用いて製造した。ＭＳ：５０１（Ｍ＋１）+。
【０２１７】
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸（化合物２２）の製造
化合物２２を、実施例１の方法により、化合物２２Ａを用いて製造した。ＭＳ：４８７（Ｍ＋１）+。
【０２１８】
［実施例２３］
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−フェニル−プロピオン酸（化合物２３）の合成
【化１２３】
2005528348.tif 000125
【０２１９】
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（化合物２３Ａ）の製造
【化１２４】
2005528348.tif 000126
化合物２３Ａを、実施例１Ｆの方法により、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニルプロピオン酸メチルエステルを用いて製造した。ＭＳ：５１２（Ｍ＋１）+。
【０２２０】
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−フェニル−プロピオン酸（化合物２３）の製造
化合物２３を、実施例１の方法により、化合物２３Ａを用いて製造した。ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）+。
【０２２１】
［実施例２４］
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸（化合物２４）の合成
【化１２５】
2005528348.tif 000127
【０２２２】
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル）−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸メチルエステル（化合物２４Ａ）の製造
【化１２６】
2005528348.tif 000128
ジオキサン中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニルプロピオン酸メチルエステル、Ｅｔ3Ｎ、４−ジメチルアミノピリジンおよびジメチルチオカルバモイルクロリドを、１６時間還流した。溶剤の大部分を除去した後、この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル−−フェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＴＨＦ中の４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを、テトラデカンの還流溶液に滴下し、さらに３時間還流した。室温に冷却した後、溶剤を傾瀉し、残った油状物をヘキサンで数回洗浄した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２４Ａを得た。ＭＳ：３３３（Ｍ＋１）+。
【０２２３】
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸（化合物２４）の製造
ＭｅＯＨおよびＮａＯＨ中の化合物２４Ａの溶液を５時間還流した。次いで、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを加え、この混合物をさらに１時間還流した。溶剤を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２４を得た。ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）+。
【０２２４】
［実施例２５］
２−［５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸（化合物２５）の合成
【化１２７】
2005528348.tif 000129
【０２２５】
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）チオカルボニトリル（化合物２５Ａ）の製造
【化１２８】
2005528348.tif 000130
無水メタノール中の５−アミノ−２−メチルフェノール、チオシアン酸ナトリウムおよび臭化ナトリウムの混合物に、メタノール中の臭素を３０分間かけて滴下し、０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ７にし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題の化合物を得た。４００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９.７２（ｓ,１Ｈ）、７.１０（ｓ,１Ｈ）、６.３０（ｓ,１Ｈ）、５.５９（ｓ,２Ｈ）、１.９８（ｓ,３Ｈ）。
【０２２６】
２−（３−アミノ−４−シアノチオ−６−メチルフェノキシ）酢酸メチル（化合物２５Ｂ）の製造
表題の化合物を、実施例３Ｂと同様の方法で、アセトニトリル中の実施例２５Ａからの生成物、ブロモ酢酸メチルおよび炭酸セシウムを用いて製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.20 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).   
【０２２７】
２−［５−（アセチルアミノ）−４−シアノチオ−２−メチルフェノキシ］酢酸メチル（化合物２５Ｃ）の製造
【化１２９】
2005528348.tif 000131
ピリジン中の実施例２５Ｂからの生成物および無水酢酸の混合物を、周囲温度で一夜撹拌した後、酢酸エチルを加え、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、２５Ｃを得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.55 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). 
【０２２８】
２−［５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−スルファニルフェノキシ］酢酸メチル（化合物２５Ｄ）の製造
【化１３０】
2005528348.tif 000132
実施例２５Ｃからの混合物、ジチオトレイトールおよびメタノール中０．２Ｍカリウムの混合物を、１時間還流した。冷却した後、酢酸エチルを加え、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題の生成物を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ9.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 
【０２２９】
２−［５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸メチル（化合物２５Ｅ）の製造
【化１３１】
2005528348.tif 000133
表題の化合物を、実施例１Ｆと同様の方法で、無水アセトニトリル中の実施例２５Ｄからの生成物、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−チアゾールおよび炭酸セシウムを用いて製造した。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ8.25 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.68 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS m/z 524.83 (M+1). 
【０２３０】
２−［５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸（化合物２５）の製造
表題の化合物を、実施例１と同様の方法で、テトラヒドロフラン／水の混合物（１０：１）中の実施例２５Ｅからの生成物および水酸化リチウム一水和物を用いて製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０.７５（Ｍ＋１）。
【０２３１】
［実施例２６］
２−［５−フルオロ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸（化合物２６）の合成
【化１３２】
2005528348.tif 000134
【０２３２】
５−フルオロ−２−メチルフェノール（化合物２６Ａ）の製造
【化１３３】
2005528348.tif 000135
濃硫酸および水の中の５−フルオロ−２−メチルフェニルアミンの溶液を、透明溶液が得られるまで加熱した後、０℃に冷却し、水中の亜硝酸ナトリウムの溶液を１５分間かけて滴下し、次いで飽和硫酸銅の沸騰溶液に注ぎ、１５分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、２６Ａを良好な純度で得た。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.05 (t, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). 
【０２３３】
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）チオカルボニトリル（化合物２６Ｂ）の製造
【化１３４】
2005528348.tif 000136
表題の化合物を、実施例３Ａと同様の方法で、無水メタノール中の実施例２６Ａからの生成物、チオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび臭素を用いて製造した。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.35 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). 
【０２３４】
２−（４−シアノチオ−５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）酢酸メチル（化合物２６Ｃ）の製造
【化１３５】
2005528348.tif 000137
表題の化合物を、実施例３Ｂと同様の方法で、無水アセトニトリル中の実施例２６Ｂからの生成物、ブロモ酢酸メチルおよび炭酸セシウムを用いて製造した。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.40 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 
【０２３５】
２−（５−フルオロ−２−メチル−４−スルファニルフェノキシ）酢酸メチル（化合物２６Ｄ）の製造
【化１３６】
2005528348.tif 000138
表題の化合物を、実施例３Ｃと同様の方法で、無水メタノール中の実施例２６Ｃからの生成物、ジチオトレイトールおよび０.２Ｍリン酸二水素カリウムを用いて製造した。400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.21 (d, 1H), 6.88 (d, 1H) 5.10 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). 
【０２３６】
２−［５−フルオロ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸メチル（化合物２６Ｅ）の製造
【化１３７】
2005528348.tif 000139
表題の化合物を、実施例１Ｆと同様の方法で、１５ｍｌの無水アセトニトリル中の実施例２６Ｄからの生成物、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−チアゾールおよび炭酸セシウムを用いて製造した。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.98 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).   
【０２３７】
２−［５−フルオロ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸（化合物２６）の合成
表題の化合物を、実施例１と同様の方法で、テトラヒドロフラン／水の混合物（１０：１）中の実施例２６Ｅからの生成物および水酸化リチウム一水和物を用いて製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１.７２（Ｍ＋１）。
【０２３８】
［実施例２７］
２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸（化合物２７）の合成
【化１３８】
2005528348.tif 000140
【０２３９】
（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）チオカルボニトリル（化合物２７Ａ）の製造
【化１３９】
2005528348.tif 000141
表題の化合物を、実施例６Ｂと同様の方法で、無水メタノール中の２−メトキシ−５−メチルフェノール、チオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび臭素を用いて製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ9.78 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 
【０２４０】
［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニル］チオカルボニトリル（化合物２７Ｂ）の製造
【化１４０】
2005528348.tif 000142
表題の化合物を、実施例１Ｆと同様の方法で、無水アセトニトリル中の実施例２７Ａからの生成物、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−チアゾールおよび炭酸セシウムを用いて製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.14 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).   
【０２４１】
２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸メチル（化合物２７Ｃ）の製造
【化１４１】
2005528348.tif 000143
無水メタノール中の実施例２７Ｂからの生成物および硫化ナトリウムを２時間還流した後、冷却し、減圧濃縮した。残留物を無水アセトニトリルに溶解し、ブロモ酢酸メチルおよび炭酸セシウムを加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した後、冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製した。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ8.04 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 498 (M+1). 
【０２４２】
２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸（化合物２７）の製造
表題の化合物を、実施例１と同様の方法で、テトラヒドロフラン／水の混合物（１０：１）中の実施例２７Ｃからの生成物および水酸化リチウム一水和物を用いて製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３.８７（Ｍ＋１）。
【０２４３】
［実施例２８］
２,２−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸（化合物２８）の合成
【化１４２】
2005528348.tif 000144
【０２４４】
５−メトキシ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンジスルフィド（化合物２８Ａ）の製造
【化１４３】
2005528348.tif 000145
表題の化合物を、無水メタノール中の化合物２７Ｂおよび０.２Ｍリン酸二水素カリウムから、実施例３Ｃと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ8.13 (d, 4H), 7.88 (d, 4H), 7.10 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 5.38 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 2.50 (s, 6H), 2.25 (s, 6H). 
【０２４５】
２,２−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸エチル（化合物２８Ｂ）の製造
【化１４４】
2005528348.tif 000146
水およびジオキサン中の実施例２８Ａからの生成物、トリフェニルホスフィン、ＨＣｌの混合物を６０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を無水アセトニトリルに溶解し、２−ブロモ−２,２−ジフルオロ酢酸エチルおよび炭酸セシウムを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題の生成物を得た。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ8.03 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (s, 1H),
5.29 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.29 (t, 3H). 
【０２４６】
２,２−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸（化合物２８）の製造
実施例２８Ｂからの生成物をメタノールおよび水の混合物に溶解した後、水酸化ナトリウムで処理した。７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。白色沈殿を濾過して集め、順次に水およびヘキサンで洗浄し、真空濃縮して、表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋１）。
【０２４７】
［実施例２９］
１−［｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２９）の合成
【化１４５】
2005528348.tif 000147
【０２４８】
ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（４−ホルミル−２−メトキシフェニル）エステル（化合物２９Ａ）の製造
【化１４６】
2005528348.tif 000148
ジオキサン中のバニリンの溶液に窒素雰囲気中で、ジメチルチオカルボニルクロリド、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰを加えた。生成した混合物を還流加熱し、１６時間還流した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物を水および塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。残留物をＭｅＯＨおよび水で再結晶することにより、２９Ａを白色固体として得た（融点１２６〜１２７℃）。Ｃ13Ｈ15ＮＯ2の元素分析：計算値：Ｃ、５５.２１％；Ｈ、５.４８％；Ｎ、５.８５％；実測値：Ｃ、５５.１７％；Ｈ、５.４２％；Ｎ、５.９２％。
【０２４９】
４−メルカプト−３−メトキシベンズアルデヒド（化合物２９Ｂ）の製造
【化１４７】
2005528348.tif 000149
化合物２９Ａを窒素雰囲気中で２３０〜２４０℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。残留物をメタノールに溶解し、窒素雰囲気中に置き、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生成した混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２９Ｂを黄色油状物として得た。
NMR (400Mhz, CDCl3) δ3.96 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 9.87 (s, 1H). MS: (m+1) 169. 
【０２５０】
３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］ベンズアルデヒド（化合物２９Ｃ）の製造
【化１４８】
2005528348.tif 000150
アセトニトリル中の２９Ｂの溶液に窒素雰囲気中で、５−（クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール、次いで炭酸セシウムを加えた。生成した混合物を１６時間撹拌し、水で希釈した。沈殿を濾過して集め、乾燥し、エチルエーテルに溶解し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２９Ｃを黄色固体として得た。
NMR (400 Mhz, CDCl3) δ2.55 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 3H), 8.08-8.23 (m, 1H), 9.89 (s, 1H).  MS: (m+1) 424.  
【０２５１】
１−｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２９Ｄ）の製造
【化１４９】
2005528348.tif 000151
ＴＨＦおよびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレン尿素中の２９Ｃの溶液に窒素雰囲気中で、ＤＬ−メチルプロリン塩酸塩を加えた。生成した混合物を透明になるまで撹拌し、次いで氷酢酸を滴下した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを少量ずつ３０分かけて加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２９Ｄを黄色固体として得た。
NMR (400 Mhz, CDCl3) δ2.03-2.20 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 2H) 2.51 (s, 3H), 2.62-2.80 (m, 1H) 3.38-3.45 (m, 1H) 3.79 (s, 3H), 4.02-4.18 (m, 2H) 4.80 (s, 2H), 6.68-6.71 (m, 1/2H), 6.88-6.91 (m, 1/2H), 7.18 (d, J=7Hz, 1/2H), 7.43 (d, J=7 Hz, 1/2H) 7.63-7.69 (m, 3H), 8.00 (d, J=4, 2H). MS: (m+1) 537. 
【０２５２】
１−［｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２９）の製造
メタノール中の２９Ｄの溶液に、水酸化リチウム一水和物を加えた。生成した混合物を還流加熱し、１６時間還流し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、水で希釈した。沈殿を集め、空気乾燥した後、ＥｔＯＡｃ中で磨砕して、２９を白色固体として得た。ＭＳ：（ｍ＋１）５２３。
【０２５３】
［実施例３０］
（｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−フェニル−酢酸（化合物３０）の合成
【化１５０】
2005528348.tif 000152
４−チオシアナト−２−メチル−フェノール（化合物３０Ａ）の製造
【化１５１】
2005528348.tif 000153
表題の化合物を、化合物３Ａと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ10.1 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.08 (s, 3H). 
【０２５４】
（４−チオシアナト−２−メチル−フェノキシ）−フェニル−酢酸エチルエステル（化合物３０Ｂ）の製造
【化１５２】
2005528348.tif 000154
表題の化合物を、化合物３Ｂと同様の方法で、化合物３０Ａとブロモ−フェニル−酢酸エチルエステルとの反応により製造した。ＭＳ：（ｍ＋１）３２８。
【０２５５】
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−フェニル−酢酸エチルエステル（化合物３０Ｃ）の製造
【化１５３】
2005528348.tif 000155
表題の化合物を、化合物３Ｃと同様の方法で製造した。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.51 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=10.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J=10.5 Hz), 5.90 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J=7.3 Hz). 
【０２５６】
｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−フェニル−酢酸エチルエステル（化合物３０Ｄ）の製造
【化１５４】
2005528348.tif 000156
表題の化合物を、化合物１Ｆと同様の方法で、化合物３０Ｃおよび１Ｂを用いて製造した。ＭＳ：（ｍ＋１）５５８。
【０２５７】
｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−フェニル−酢酸（化合物３０）の製造
３０Ｄを、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法で鹸化して、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶した後、表題の化合物を固体として得た。ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋１）。
【０２５８】
［実施例３１］
｛５−クロロ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物３１）の合成
【化１５５】
2005528348.tif 000157
【０２５９】
５−クロロ−２−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物３１Ａ）の製造
【化１５６】
2005528348.tif 000158
表題の化合物を、５−クロロ−２−メチル−フェノールから、化合物３Ａと同様の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋）。
【０２６０】
（５−クロロ−２−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３１Ｂ）の製造
【化１５７】
2005528348.tif 000159
表題の化合物を、化合物３１Ａから、化合物３Ｂと同様の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ−ＣＮ）。
【０２６１】
（５−クロロ−４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３１Ｃ）の製造
【化１５８】
2005528348.tif 000160
表題の化合物を、化合物３１Ｂから、化合物３Ｃと同様の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ−１）。
【０２６２】
｛５−クロロ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物３１Ｄ）の製造
【化１５９】
2005528348.tif 000161
３１Ｃおよび５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（化合物１Ｂ）を、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法でカップリングさせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３５％５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した後、表題の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
｛５−クロロ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物３１）の製造
３１Ｄを、化合物１Ｆについて記載したのと同様の方法で鹸化して、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再結晶した後、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋１）。
【０２６４】
［実施例３２］
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ
］酢酸（化合物３２）の合成
【化１６０】
2005528348.tif 000162
【０２６５】
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノール（化合物３２Ａ）の製造
【化１６１】
2005528348.tif 000163
ＴＨＦ中の３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸に、ボラン／ＴＨＦ錯体（１.０Ｍ溶液）を０℃において窒素雰囲気中でゆっくりと加えた。添加終了後、この混合物を室温に温まらせ、次いで７０℃で２時間加熱し、再び室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）をゆっくりと加え、室温で撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチルを加え、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、３２Ａを良好な純度で得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ9.19 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 2.08 (s, 3H). 
【０２６６】
５−（メトキシメチル）−２−メチルフェノール（化合物３２Ｂ）の製造
【化１６２】
2005528348.tif 000164
メタノール中の３２Ａの溶液に、濃硫酸を室温でゆっくりと加えた。この混合物を一夜還流した。冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを３〜４に調節し、濃縮した後、酢酸エチルを加え、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、３２Ｂを良好な純度で得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ9.23 (brs, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).   
【０２６７】
５−メトキシメチル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノール（化合物３２Ｃ）の製造
【化１６３】
2005528348.tif 000165
メタノール中の実施例３２Ｂからの生成物、チオシアン酸ナトリウムおよび臭化ナトリウムの撹拌溶液に、０℃で、メタノール中の臭素の溶液を滴下した。臭素の添加終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。生成した残留物を酢酸エチルに吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題の化合物を得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ10.18 (brs, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 
【０２６８】
（５−メトキシメチル−２−メチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３２Ｄ）の製造
【化１６４】
2005528348.tif 000166
無水アセトニトリル中の実施例３２Ｃからの生成物、ブロモ酢酸メチルおよび炭酸セシウムの混合物を、６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をジエチルエーテルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、３２Ｄを得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ7.58 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 
【０２６９】
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチル−４−スルファニルフェノキシ酢酸メチル（化合物３２Ｅ）の製造
【化１６５】
2005528348.tif 000167
メタノール中の実施例３２Ｄからの生成物、ジチオトレイトールおよび０.２Ｍリン酸二水素カリウムの溶液を、窒素中で１時間還流した後、冷却し、真空濃縮した。生成した残留物をジエチルエーテルに吸収させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題の化合物を得た。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.17(s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 
【０２７０】
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸メチル（化合物３２Ｆ）の製造
【化１６６】
2005528348.tif 000168
化合物３２Ｅを無水アセトニトリルに溶解し、次いで５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−チアゾールを加えた後、炭酸セシウムを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題の化合物を得た。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.98 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2. 22(s, 3H), 2.19 (s, 3H). 
【０２７１】
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１,３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸（化合物３２）の製造
表題の化合物を、実施例１と同様の方法で、ＴＨＦおよび水中の実施例３２Ｆからの生成物および水酸化リチウム一水和物を用いて製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋１）。
【０２７２】
［実施例３３］
（４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝シクロヘキシル）−酢酸（化合物３３）の合成
【化１６７】
2005528348.tif 000169
［４−（４−クロロスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（化合物３３Ａ）の製造
【化１６８】
2005528348.tif 000170
化合物３３Ａを下記のように製造した。クロロスルホン酸を０℃に冷却した。次いで、（４−フェニル−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルを３０分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、氷（１００ｇ）に注いだ。この濁った溶液をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。これをシリカゲルの短いパッドに通して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ３４５（Ｍ＋１）+
【０２７３】
［４−（４−メルカプト−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル（化合物３３Ｂ）の製造
【化１６９】
2005528348.tif 000171
化合物３３Ａを、ＭｅＯＨおよび４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中で錫粉末と共に還流した。３時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2を含む氷に注いだ。相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製チオールを得た。このエチルエステルをメチルエステルに完全にエステル交換した。ＭＳ  ２６３（Ｍ−１）+。
【０２７４】
（４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（化合物３３Ｃ）の製造
【化１７０】
2005528348.tif 000172
化合物３３Ｂ（上記からの粗製混合物）を、塩化物５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールおよびＣｓ2ＣＯ3と共にアセトニトリルに溶解した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。エーテルおよび水を加え、撹拌をさらに５分間続けた。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油状物にした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出して精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ５２０（Ｍ＋１）+。
【０２７５】
（４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝シクロヘキシル）−酢酸（化合物３３）の製造
ＭｅＯＨおよびＴＨＦ中の３３Ｃの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏを加えた。一夜還流した後、この溶液を室温に冷却し、溶剤を除去した。残留物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。この濁った溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ５０６（Ｍ＋１）+。
【０２７６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、当業者に普通に用いられる標準的アッセイにおいてＰＰＡＲ変調活性を示した。従って、このような化合物およびこのような化合物を含む処方物は、高コレステロール血症および高脂質血症の処置、予防または制御に有用である。
Ａ．選択性の測定
１．試験Ａ．ＨｅｐＧ２ヘパトーマ細胞系を用いた一過性トランスフェクションアッセイ
ＨｅｐＧ２細胞をｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲβまたはｍＰＰＡＲγキメラ受容体をコードする発現プラスミド、およびルシフェラーゼリポーター遺伝子を制御するウイルス性Ｅ１Ｂプロモーターの上流にある酵母上流活性化配列（ＵＡＳ）を含有するリポーターで一過性にトランスフェクトした。加えて、トランスフェクション効率を制御するために、プラスミドｐＲＳＶβ−ｇａｌを用いた。ＨｅｐＧ２細胞を、１０％のＦＢＳおよび１μＭの非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ中で成長させた。最初の日に、細胞を１００ｍｍ皿に２.５×１０6／皿で分け、３７℃／５％ＣＯ2で一夜インキュベートした。２日目に、細胞を、キメラリポーターをコードするプラスミドＤＮＡ、ルシフェラーゼリポーター遺伝子；およびβ−ｇａｌで一過性にトランスフェクトした。各１００ｍｍ皿につき、１５μｇのルシフェラーゼリポーター（ＰＧ５Ｅ１ｂ）ＤＮＡ、１５μｇのＧａｌ４−ＰＰＡＲキメラリポーターＤＮＡおよび１.５μｇのβ−ｇａｌプラスミドＤＮＡを、試験管中の１.４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭと混合した。２８μｌのＬｉｐｏＦｅｃｔａｍｉｎｅ−２０００試薬を、試験管中の１.４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭに加え、室温で５分間インキュベートした。希釈Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−２０００試薬をＤＮＡ混合物と混合し、室温で２０分間インキュベートした。新しい培地を各１００ｍｌ細胞皿に加えた後、２.８ｍｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００−ＤＮＡ混合物を、１４ｍｌの培地を入れた１０ｍｍ皿に滴下し、３７℃で一夜インキュベートした。３日目に、１００ｍｍ皿でトリプシン処理し、９６ウェルプレートに再塗布した。細胞を、１５０μｌの培地中の２.５×１０4細胞で塗布し、培地で希釈した５０μｌの化合物を加えた。加えた試験化合物は５０μＭ〜５０ｐＭの範囲であった。化合物を加えた後、プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、細胞を１００μｌのＰＢＳで１回洗浄し、溶解し、Ｔｒｏｐｉｘ（登録商標）からの二重光ルシフェラーゼキットを用いてルシフェラーゼおよびβ−ｇａｌを測定するために、製造業者の推奨に従ってＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｔｈｏｌｄ  ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐルミノメーターで処理した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）プログラムを用いてＥＣ50値を得た。驚くべきことに、本発明の化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβの両方に対して活性を示した。従って、本発明の化合物は、高コレステロール血症および高脂質血症に対して少なからぬ治療的用途を有するはずである。本発明の化合物のＨｅｐＧ２−ｈベータＥＣ50（「ＥＣ50−β」）データならびにＨｅｐＧ２−ｈアルファＥＣ50（「ＥＣ50−α」）データを、下記の表２に示す。
【０２７７】
【表２】
2005528348.tif 000173
【表３】
2005528348.tif 000174
【０２７８】
Ｂ．ｈＡｐｏＡ１形質転換マウスにおける脂質およびヒトアポプロテインＡ１濃度に対するＰＰＡＲ−ベータ化合物の効果
ヒトａｐｏＡ１に対してトランスジェニックなマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎラボラトリーズから購入した。全ての動物に、温度調節室で、午前６時から始まる１２時間の明、１２時間の暗のサイクルで、通常の食事（Ｒａｌｓｔｏｎ−Ｐｕｒｉｎａ）および水を自由に許した。研究の処置段階中は、マウスに、毎日午前６〜９時に経口ガバージュにより、特定の化合物を含む１.５％カルボキシメチルセルロースおよび０.２％ツイーン−２０の懸濁液ビヒクル（ＣＭＣ／ツイーン）を用いて投与した。対照動物にはビヒクルのみを与えた。ビヒクル容積は体重の０.２５％であった。麻酔下に、毎週、研究の指示した日の午前中に尾血を得た。終了時に、組織サンプル（肝臓、腸、脂肪および筋肉）を採取して、脂質代謝を行う遺伝子に対する効果を調べた。試験した本発明の化合物のそれぞれは、対照動物で観察されたのと比較して、ＨＤＬを有意に増加させた。さらに、これらの化合物は、対照で観察されたよりも低いトリグリセリドレベルを引き起こした。本発明の化合物は、研究の終わり（１６日目）に、ＨＤＬを、対照で４４ｍｇ／ｄＬの増加と比較して、６１〜１２３ｍｇ／ｄＬの増加を示した。同様に、本発明の化合物は、ＨＤＬ対（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ）比について平均的増加を示した。この比は、研究の初めに１４〜１８.３であった。研究の終わりに、この比は１１.９〜８３.９であると認められた（対照は１５.５から１１.９まで低下した）。
【０２７９】
処方物
本発明の化合物は、単独で、または１種またはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる。これらとしては、例えば、高コレステロール血症、高脂質血症、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症および高インスリン血症を処置、予防または制御するための薬剤が挙げられる。
従って、本化合物は、このような障害の予防および処置のために哺乳類に好都合に投与するための処方物によく適している。
下記の例により、本発明により提供される典型的な処方物をさらに説明する。
【０２８０】
処方物１
【表４】
2005528348.tif 000175
上記の成分を混合し、患者へのＩＶ注射用生理食塩水に溶解する。
【０２８１】
処方物２
【表５】
2005528348.tif 000176
成分を均一に混合し、患者への経口投与によく適する錠剤に圧縮する。
【０２８２】
処方物３
【表６】
2005528348.tif 000177
成分を混合し、粉砕して、患者に投与する硬質ゼラチンカプセルへの充填に適する材料を得る。
【０２８３】
処方物４
【表７】
2005528348.tif 000178
成分を溶融により混合し、次いで全重量２.５ｇの型に注ぐ。
【０２８４】
本発明の実施形態を説明および記載してきたが、これらの実施形態が本発明の可能な形態の全てを説明および記載することを意図するものではない。それどころか、本明細書で用いた言葉は、限定ではなく説明の言葉であって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行いうることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月18日(2003.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005528348.tif 000184
〔式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1は独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1は、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9
、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを形成し；
Ｒ7は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の環を形成し；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
ただし：
ＷがＯもしくはＳであるか；またはＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6がＨであり、ｎ＝１であり、そしてＲ1が水素、ＣＨ3またはＯＣＨ3である場合には、Ｒ4は水素ではなく、またはＲ3は水素ではないものとし；
ＷがＯもしくはＳであるか；またはＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6がＨであり、ｎ＝１であり、そしてＲ2が水素、ＣＨ3またはＯＣＨ3である場合には、Ｒ3は水素ではなく、またはＲ4は水素ではないものとし；
ＷがＯもしくはＳであるか；またはＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6がＨであり、ｎ＝１であり、そしてＲ3が水素である場合には、Ｒ4は水素ではないものとし；そして
ＷがＯもしくはＳであるか；またはＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6がＨであり、ｎ＝１であり、そしてＲ4が水素である場合には、Ｒ3は水素ではないものとする〕
を有する化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ＷがＯであり、Ａｒ1が４−トリフルオロメチルフェニルであり、そしてｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、Ｏであり；
Ｘ0およびＸ1が、Ｓであり；
Ａｒ1が、４−トリフルオロメチルフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9または−（ＣＨ2）mＯＲ7であり；
Ｒ7が、アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9が独立して、水素、アルキルまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ10およびＲ11が、水素であり；
ｍが、０〜５であり；そして
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ：
【化２】
2005528348.tif 000185
〔式中：
Ｗは、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1は独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1は、非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ7は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の環を形成し；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２である〕
を有する化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｗが、ＣＲ5Ｒ6、シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1が、Ｓであり；
Ａｒ1が、４−トリフルオロメチルフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ7または−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって、３〜７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ7が、水素またはアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9が独立して、水素、アルキルまたは−ＣＯアルキルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、
【化３】
2005528348.tif 000186
であり；
Ｘ0およびＸ1が、Ｓであり；
Ａｒ1が、４−トリフルオロメチルフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ7または−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ7が独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9がそれぞれ独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが、０〜５であり；そして
ｎが、０である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；そして
Ｒ1およびＲ4が、低級アルキルまたは低級アルコキシである、
請求項１または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ1が、アルキルであり；そして
Ｒ4が、アルコキシである、
請求項１または４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルまたはイソブチルであり；そして
Ｒ4が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシまたはイソブトキシである、
請求項１または４に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の群：
｛２,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−エチル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−イソプロピル−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２,６−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛３,５−ジメチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛３−メトキシ−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−イソプロピル−５−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２,６−ジイソプロピル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−メチル−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸；
４−メチル−４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−ペンタン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
２−｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−メチル−３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−酪酸；
３−｛２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛２，５−ジメトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸；
｛２,４−ジメトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］｝−酢酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−フェニル−プロピオン酸；
３−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−２−ピロール−１−イル−プロピオン酸；
２−［５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
２−［５−フルオロ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸；
２,２−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニルチオ］酢酸；
１−［｛３−メトキシ−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸；
（｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−フェニル−酢酸；
｛５−クロロ−２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）フェノキシ］酢酸；
（４−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝シクロヘキシル）−酢酸
から選択される化合物、およびそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１、４または１０に記載の化合物、および製薬上許容される１種またはそれ以上の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
処置、予防または制御が必要な哺乳類に、請求項１、４または１０に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の高脂質血症を処置、予防または制御する方法。
【請求項１３】
処置、予防または制御が必要な哺乳類に、請求項１、４または１０に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の高コレステロール血症を処置、予防または制御する方法。
【請求項１４】
処置、予防または制御が必要な哺乳類に、請求項１、４または１０に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類のアテローム性動脈硬化症を処置、予防または制御する方法。
【請求項１５】
下記の化合物：
【化４】
2005528348.tif 000187
を、下記の化合物：
【化５】
2005528348.tif 000188
と反応させることを含む、式Ｉを有する化合物：
【化６】
2005528348.tif 000189
の製造方法、
式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−シクロアルキレンまたは−（ＣＨ2）p−ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘ0およびＸ1は独立して、ＯまたはＳであり；
Ａｒ1は、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＣＦ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）pアルキル、Ｓ（Ｏ）pアリール、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7または−ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または一緒になって、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを形成し；
Ｒ7は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アリール、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2アリールであり、または一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ12は、低級アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；そして
ｐは、０〜２であり；
ただし：
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ1が水素である場合には、Ｒ2およびＲ4は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ2が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ1およびＲ4は水素ではないものとし；
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ3が水素である場合には、Ｒ1およびＲ4は水素ではなく、またはＲ2およびＲ4は水素ではないものとし；そして
ＷがＯであり、ｎ＝１であり、Ｙが存在せず、そしてＲ4が水素である場合には、Ｒ1およびＲ3は水素ではなく、またはＲ2およびＲ3は水素ではないものとする。
【国際調査報告】
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