(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有する含窒素大環式化合物を製造する方法に関するものである。本発明方法は、式（ＩＶ）を有する化合物を生成するため、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の反応を含む工程を含む。次にこの化合物を、式（ＶＩ）を有する化合物を生成させるため、式（Ｖ）を有する化合物と反応させる。次いでこの式（ＶＩ）の化合物を酸処理に付す。
2005508930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005508930.tif 000034
［式中、
基ＡまたはＢの一方は−（ＣＨ2）−基であり、他方の基は、−ＣＨ（Ｒ′）−ＣＨ2−基［式中、Ｒ′は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1′は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎおよびＲ1′は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2′基［式中、Ｒ2′は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であるか、
または、−ＣＨ（Ｒ″）−基［式中、Ｒ″は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1″は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎおよびＲ1″は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2″基［式中、Ｒ2″は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であり、
そして基Ｄは−（ＣＨ2）m−基［式中、ｍは０または１に等しい］である］
で示される化合物の製造方法であって、
以下の連続反応工程：
工程（ａ）：式（ＩＩ）：
【化２】
2005508930.tif 000035
［式中、基Ｄは前記と同意義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005508930.tif 000036
［式中、ＲおよびＲ１は、同じであっても異なっていてもよく、個別に水素原子であるか、またはメチル、エチル、直線状もしくは分枝プロピルまたは直線状もしくは分枝ブチル基から選ばれる基であり、好ましくは水素原子またはメチル基である］
で示される化合物と反応させて式（ＩＶ）：
【化４】
2005508930.tif 000037
［式中、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物を形成させる工程；
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2005508930.tif 000038
［式中、ＡおよびＢは前記と同意義であり、Ｘはブロモ、ヨード、クロロまたはトシラート基から選ばれる基である］
で示される化合物と反応させて式（ＶＩ）：
【化６】
2005508930.tif 000039
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物を形成させる工程；および、
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた式（ＶＩ）の化合物を酸処理に付して前記式（Ｉ）の化合物を形成させる工程、を含む方法。
【請求項２】
式（ＶＩ）：
【化７】
2005508930.tif 000040
［式中、
基ＡまたはＢの一方は−（ＣＨ2）−基であり、他方の基は、−ＣＨ（Ｒ′）−ＣＨ2−基［式中、Ｒ′は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1′は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎおよびＲ1′は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2′基［式中、Ｒ2′は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であるか、
または、−ＣＨ（Ｒ″）−基［式中、Ｒ″は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1″は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎおよびＲ1″は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2″基［式中、Ｒ2″は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であり、
そして基Ｄは−（ＣＨ2）m−基［式中、ｍは０または１に等しい］であり、そして、
ＲおよびＲ１は、同じであっても異なっていてもよく、個別に水素原子であるかまたはメチル、エチル、直線状もしくは分枝プロピルまたは直線状もしくは分枝ブチル基から選ばれる基であり、好ましくは水素原子またはメチル基である］
で示される化合物。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）：
【化８】
2005508930.tif 000041
［式中、
基ＡまたはＢの一方は−（ＣＨ2）−基であり、他方の基は、−ＣＨ（Ｒ′）−ＣＨ2−基［式中、Ｒ′は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1′は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎおよびＲ1′は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2′基［式中、Ｒ2′は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であるか、
または、−ＣＨ（Ｒ″）−基［式中、Ｒ″は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1″は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎおよびＲ1″は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2″基［式中、Ｒ2″は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であり、
そして基Ｄは−（ＣＨ2）m−基［式中、ｍは０または１に等しい］であり、そして、
ＲおよびＲ１は、同じであっても異なっていてもよく、個別に水素原子であるかまたはメチル、エチル、直線状もしくは分枝プロピルまたは直線状もしくは分枝ブチル基から選ばれる基であり、好ましくは水素原子またはメチル基である］
で示される化合物。
【請求項４】
請求項１に定義の式（Ｉ）に対応する式（Ｉａ）：
【化９】
2005508930.tif 000042
［式中、Ａは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−ＣＨ（Ｒ″）−基であり、且つこれに関してＤの定義中、ｍは０に等しく、式（Ｉａ）においてＲ″がヒドロキシメチル基でないことは明らかである］
で示される化合物。
【請求項５】
以下の式（Ｉ′）：
【化１０】
2005508930.tif 000043
［式中、
●基Ａ、ＢおよびＤは式（Ｉ）の化合物に関して上に述べた意義を有し；そして、
●基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4（これらは同じであっても異なっていてもよい）の各々は個別に、
−水素原子；または、
−１〜１５の炭素原子を含む直線状もしくは分枝アルキル基または７〜１２の炭素原子を含む［ヘテロ（アリール）］アルキル基；または、
−−（ＣＨ2）w−Ｙ基［式中、ｗは０より大きく６以下、より具体的には３以下の数であり；そして、
□  Ｙは、
−［−Ｃ（＝Ｏ）］y−Ｖ基［式中、
●ｙは０または１に等しく；そして、
●ＶはＯＨ基もしくはＯＲ3基［式中、Ｒ3は、所望により１またはそれ以上のＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2またはＣＯ（ＮＨ2）基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子、より具体的には１〜３の炭素原子を含むアルキル基である］、または
ＮＨ2、ＮＨＲ4もしくはＮ（Ｒ4）（Ｒ5）基［式中、Ｒ4およびＲ5は１〜４の炭素原子を含むアルキルラジカルである］である］；または、
−−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ6）（ＯＲ7）基［式中、Ｒ6およびＲ7は各々個別
に水素原子または１〜４の炭素原子を含むアルキルラジカルである］；または、
−−ＳＯ3Ｈ基である］を表す］
に対応する化合物の製造方法であって、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物のテトラアザシクロアルカン環上の１またはそれ以上の窒素原子の官能基化より成る工程（ｄ）を含む方法。
【請求項６】
式（Ｉａ′）：
【化１１】
2005508930.tif 000044
［式中、Ｒ″は請求項１に定義の通りであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は請求項５に定義の通りである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
環状ポリアミン類、特にテトラアザシクロアルカン類（その主要な二つの代表は１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン；cyclen）と１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（サイクラム；cyclam）である）の化学はかなり発展してきている。これらのポリアザ大環式化合物誘導体は、液体の精製、触媒作用または医薬といった多様な分野に適用が見出せる。サイクレンは例えば医学的画像化における数多くの対照物質の基本単位である。これらの大環式化合物のＮ−官能基化と、そのようにして得られる新規リガンドの複雑な性質の研究は、数多くの研究の対象となっている。
【０００２】
与えられた基質に関する大環式化合物の選択性は、キレートアームの性質、数および相対位置に依存する。殆どの応用は、大環式化合物を固体支持体または抗体のいずれかに固定する必要がある。例えば適当なキレートアームを持つ含窒素大環式化合物のような複合体形成部位、および抗体または固体支持体との結合を可能にする反応性末端の両者を含む分子の合成は、この十年間にわたり数多くの刊行物と特許出願の主題となっている。しかしながら、このような二価キレート化剤（ＢＣＡまたはＢＦＣ）は、特に、異なる官能基を環上窒素原子と縮合させねばならない場合には製造が困難である。
【０００３】
テトラアザシクロアルカン類のＮ−官能基化のための比較的選択的な方法が多数記載されている。実際それらの殆どは、今なお比較的高価な大過剰の塩基大環式化合物の使用を必要とするか、または、冗長な反応部位の保護と脱保護の連続履行を必要とする。
【０００４】
別のアプローチは、大環式化合物のバックボーンの炭素原子上に結合を可能にするアームを導入し、次いでこのキレートアームを窒素原子上に導入することから成るものである。後者のアプローチはこれら二価キレート化剤の合成により適しているように思われる。何故ならこの事は一方で、その大環式化合物の性質に有害な影響を及ぼすことなく４個の第二級アミン官能基の保持を可能にし、他方では、完全なＮ−官能基化工程の間に４個のキレートアームの容易な結合を可能にするためである。このアプローチは数多くの二価キレート化剤の合成に応用されており、図１に示すそれらの幾つかは人間における治験に使用され、そして／または商業的に入手できる（ＢＡＴ、ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、ｐ−ＮＨ2−Ｂｚ−ＤＯＴＡ）。しかしながらこれは、Ｃ−官能基化大環式化合物の不確定的合成によって依然として制限を受けている。
【０００５】
これは、大環式化合物に対するＣ−Ｃ結合の形成による合成を構想できないためである。それは、所望の官能基を持つシントンの利用、または、所望官能基へのアクセスを可能にする中間体の利用を必然的に含んでいる。幾つかの環化法が開発されている。一般的であり、且つサイクラム、サイクレンまたはその他の大環式化合物へのアクセスを無差別に可能にするものは無い。
【０００６】
サイクラム誘導体の場合、現在のところ最も広く用いられている方法は、直線状テトラアミンと官能基化マロン酸ジエチルの縮合に基づく、図式１に示したＴａｂｕｓｈｉらの方法である1。これは、メチレン基の水素原子の酸性がジエステルの容易な官能基化を可能にするためである。得られたジアミドを、その後還元してＣ−官能基化サイクラムを得る。６位の炭素原子がＣ−置換された多数のサイクラムが、この方法で合成されている2-11。このアプローチはさらに、炭素原子を介して連結したビスサイクラムの製造および１，４，７，１０−テトラアザトリデカン類（２２２３）の合成をも可能にした3,15,16。最後に、有機ポリマーへの環状テトラアミン類の係留がこの反応式に従って行われた17,18。この方法の主たる利点は、大環式化合物上に極めて多様な官能基を導入できることである。ところがこれには数多くの不都合がある：これはサイクレン系列には応用できず、大過剰のボランによって行う中間体ジアミドの還元工程を必要とし、そして、環化工程のための反応時間が長く、２０日間にもなる。さらに、環化条件を最適にしたとしても反応収率は依然として低い19,20。
【０００７】
クマリンまたはアクリル酸エチル誘導体への直線状テトラアミンのミカエル付加と、得られた環状アミドのボランによる還元から成る、図式２に示す他の方法は、フェノール、ニトロフェノール21,22、ピリジン23、イミダゾール24、ヒドロキシピリジン25またはトリフェニルホスフィン26基により５位がＣ−官能基化されたサイクラムの製造を可能にした。この方法の不利な点はTabushiらの方法の不利な点と同じであり、環化工程がエタノール中での還流で３週間かかる事、環化収率が低い事（８〜４０％）、そしてその後に中間体アミドの還元が必要である事である。
【０００８】
２−（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−サイクレン（ｐ−ＮＨ2−Ｂｎ−ＤＯＴＡ）の前駆体である４−ニトロベンジル−サイクレン（ｐ−ＮＯ2−Ｂｎ−サイクレン）の合成は、幾つかの刊行物および特許出願の主題となっている5,27-30。図式３に示す合成はトシル型の基によりＮ−置換されたシントンを含んでおり、リッチマン（Richman）およびアトキンス（Atkins）によるサイクレン製造方法31に直接影響を受けている。
【０００９】
他のＣ−官能基化サイクレンもこの方法32-36で得られている。環化収率は一般に良好であるものの、ここで再びリッチマンおよびアトキンスの方法の不利な点、即ち過酷な脱トシル化条件、スルホンアミド中間体および関与する原子の点であまり経済的ではない側面（非原子経済的）に遭遇することになり、それにＣ−官能基化シントン取得の難しさがさらに加わることになる。このアプローチは、６位37,38または５位39が官能基化されたサイクラムまたはより大きなＣ−置換テトラアザシクロアルカン37,38,40の合成にも用いられている。
【００１０】
大環式化合物に至る他のアクセス経路は、シントンを環化反応に好都合なコンホメーションに導くための外部支持体、一般には金属カチオンの使用から成る。次に「鋳型効果」に言及する。サイクラムの効果的な合成41,42を可能にするこのアプローチは、Ｃ−官能基化大環式化合物の製造のためにも提唱された。図式４に示す最も広く使用されている合成は、シフ塩基型の中間体を含んでいる43。この環化は一般にニトロエタンまたはマロン酸ジエチルを用いて実施する。エステル官能基またはニトロ基でＣ−置換されている、サイクラム（２３２３）を基礎とする銅（ＩＩ）複合体のみならず、異なる大きさの大環式化合物（２２２３）、（２３３３）または（３３３３）を基礎とする銅（ＩＩ）複合体を、そのようにして取得した43-46。酸またはアミン基でモノ−またはジ−Ｃ−官能基化された遊離のリガンドもまた、これらの複合体から出発して取得することができる47-50。ビス大環式化合物もまたこのようにして合成された51。アミノ基を持つサイクラムのその後の官能基化は、例えば新たなＣ−置換大環式化合物へのアクセスを可能にする52。環化反応中に観察される収率は、目的化合物に応じて１５〜７５％と変動する。この方法の不利な点は、導入する官能基の選択を限定する条件を必要とする金属イオンの除去、および、それをサイクレン系列に適合させ得ない事である。近年、支持体としての鉄（ＩＩＩ）の利用が、収率４０％〜７０％で幾つかのＣ−アリール化サイクレンの取得を可能にした53,54。
【００１１】
最後に、幾人かの著者は、高希釈条件によるＣ−官能基化サイクレンの合成を記載している28,55-58。大環式化合物化学の分野で広く利用されているこの高希釈技術は一般に良好な環化収率をもたらすが、高希釈は該大環式化合物の大規模製造に対して大きな障害を構成する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって本発明者らは、Ｃ−官能基化テトラアザシクロアルカンの新規製造法を開発しようとした。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の主題は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2005508930.tif 000003
【００１５】
［式中、
基ＡまたはＢの一方は−ＣＨ2−基であり、他方の基は、−ＣＨ（Ｒ′）−ＣＨ2−基［式中、Ｒ′は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1′は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1′基［式中、ｎおよびＲ1′は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2′基［式中、Ｒ2′は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であるか、
【００１６】
または、−ＣＨ（Ｒ″）−基［式中、Ｒ″は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ1″は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1″基［式中、ｎおよびＲ1″は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ2）n−Ｒ2″基［式中、Ｒ2″は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であり、
【００１７】
そして基Ｄは−（ＣＨ2）m−基［式中、ｍは０または１に等しい］である］
で示される化合物の製造方法であって、
以下の連続反応工程：
工程（ａ）：式（ＩＩ）：
【００１８】
【化２】
2005508930.tif 000004
【００１９】
［式中、基Ｄは前記と同意義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【００２０】
【化３】
2005508930.tif 000005
【００２１】
［式中、ＲおよびＲ１は、同じであっても異なっていてもよく、個別に水素原子であるか、またはメチル、エチル、直線状もしくは分枝プロピルまたは直線状もしくは分枝ブチル基から選ばれる基であり、好ましくは水素原子またはメチル基である］
【００２２】
で示される化合物と反応させて式（ＩＶ）：
【００２３】
【化４】
2005508930.tif 000006
【００２４】
［式中、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物を形成させる工程；
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：
【００２５】
【化５】
2005508930.tif 000007
【００２６】
［式中、ＡおよびＢは前記と同意義であり、Ｘはブロモ、ヨード、クロロまたはトシラート基から選ばれる基である］
【００２７】
で示される化合物と反応させて式（ＶＩ）：
【００２８】
【化６】
2005508930.tif 000008
【００２９】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物を形成させる工程；および、
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた式（ＶＩ）の化合物を酸処理に付して前記式（Ｉ）の化合物を形成させる工程、を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
「１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基」という語は、上記のＲ′、Ｒ″、Ｒ1′およびＲ1″の定義において、特にアルキル基およびアルケニル基を意味する。
【００３１】
アルキル基の中でもＲ′、Ｒ″、Ｒ1′およびＲ1″に対して以下のものがより具体的に示される：メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピルまたは１，２−ジメチルプロピル基。
【００３２】
アルケニル基の中でもＲ′、Ｒ″、Ｒ1′およびＲ1″に対して以下のものがより具体的に示される：ビニル、１−プロペニル、１−メチルエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，１−ジメチル−１−プロペニル、２，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、２−ペンテニルまたは２−メチル−２−ブテニル基。
【００３３】
下記の実施例に例示するように、上に定義した方法は、付加価値の高い大環状分子であるＣ−官能基化テトラアザシクロアルカンの直接合成を可能にする。それは市販の化合物から出発してわずか３工程で実施するものである。現在までに記載されている全ての合成とは対照的に、この３つの工程のいずれも、特別な条件：高希釈、不活性雰囲気、長い反応時間などを必要としない。これは一般的なものであり、Ｃ−官能基化サイクラムおよびサイクレンのみならず１，４，７，１０−テトラアザトリデカン（２２２３）の製造をも可能にする。このような化合物についての収率は非常に高い（サイクラム系列で７１−８７％）。特に最終「脱保護」工程の間の穏和な条件は、還元、脱トシル化または脱金属工程を含む方法とは対照的に極めて多彩な有機官能基の導入を可能にする。したがって、本明細書に記載の実施例が市販化合物に限定されているとしても、多くのビス親電子性エタンまたはプロパン誘導体を使用することができる。適当な基によるＮ−官能基化の後、環上炭素原子に導入された多様な官能基が、与えられた適応に従った抗体または固体支持体上への該大環式化合物の固定化方法への適合を可能にする。最後に、サイクラムまたはサイクレンを基礎とする新規なＣ−官能基化大環式化合物が本方法に従って製造できる。この理由により、本発明の他の主題は、上に定義した式（ＶＩ）の化合物である。式（ＶＩ）の化合物もまた、当業者の範囲内にある適当な処理により、式（ＶＩＩ）：
【００３４】
【化７】
2005508930.tif 000009
【００３５】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物へのアクセスを可能にする。
この式（ＶＩＩ）の化合物は本発明の他の主題を構成する。
具体的な態様によれば、本発明の他の主題は、式（Ｉａ）：
【００３６】
【化８】
2005508930.tif 000010
【００３７】
で示される化合物、即ち、Ａが−ＣＨ2−基でありＢが−ＣＨ（Ｒ″）−基であり、そしてＤの定義においてｍが０に等しい式（Ｉ）の２種類の化合物であるが、式（Ｉａ）においてＲ″がヒドロキシメチル基でない事は明らかである。
【００３８】
本発明方法の工程（ｃ）で得られる式（Ｉ）の化合物（そして特に上記定義による式（Ｉａ）［式中、Ｒ″はヒドロキシメチル基を意味することもあればそうでない場合もある］の化合物）を、テトラアザシクロアルカン環上の１またはそれ以上の窒素原子の官能基化を構成する後の工程（ｄ）に付し、それによって以下の式（Ｉ′）：
【００３９】
【化９】
2005508930.tif 000011
【００４０】
［式中、
●基Ａ、ＢおよびＤは式（Ｉ）の化合物に関して上に述べた意義を有し；そして、
●基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4（これらは同じであっても異なっていてもよい）の各々は個別に、
−水素原子；または、
−１〜１５の炭素原子を含む直線状もしくは分枝アルキル基または７〜１２の炭素原子を含む［ヘテロ（アリール）］アルキル基；または、
−−（ＣＨ2）w−Ｙ基［式中、
□  ｗは０より大きく６以下、より具体的には３以下の数で
あり；そして、
□  Ｙは、
−［−Ｃ（＝Ｏ）］y−Ｖ基［式中、
●ｙは０または１に等しく；そして、
●ＶはＯＨ基もしくはＯＲ3基［式中、Ｒ3は、所望により１またはそれ以上のＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2またはＣＯ（ＮＨ2）基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子、より具体的には１〜３の炭素原子を含むアルキル基である］、または
ＮＨ2、ＮＨＲ4もしくはＮ（Ｒ4）（Ｒ5）基［式中、Ｒ4およびＲ5は１〜４の炭素原子を含むアルキルラジカルである］である］；または、
−−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ6）（ＯＲ7）基［式中、Ｒ6およびＲ7は各々個別
に水素原子または１〜４の炭素原子を含むアルキルラジカルである］；または、
−−ＳＯ3Ｈ基、である］を表す］
を有する化合物が得られる。
工程（ｄ）の官能基化は当業者の範囲内にある適当な処理によって達成できる。
別の態様によれば、本発明の他の主題は、上に定義したさらなる工程（ｄ）を含む式（Ｉ′）の化合物の製造方法である。
【００４１】
より具体的には、本発明の他の主題は、式（Ｉａ）の化合物を上記定義による官能基化工程（ｄ）に付すことにより得ることのできる化合物、即ち以下の式（Ｉａ′）：
【００４２】
【化１０】
2005508930.tif 000012
【００４３】
［式中、Ｒ″およびＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は前記の意義を有する］
で示される化合物である。
以下の実施例は本発明を例示するものであるがこれを限定するものではない。
【実施例】
【００４４】
実施例Ａ：メチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボキシラートの合成（化合物５）
（ａ）  ９ａ，９ｂ−ジメチルオクタヒドロ−１，３ａ，６ａ，９−テトラアザフェナレンの製造（化合物１）
【００４５】
【化１１】
2005508930.tif 000013
【００４６】
アセトニトリル３０ｍｌに入れたブタンジオン５．３７ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル１００ｍｌに入れた市販のＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン１０．００ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で徐々に滴下する。混合物を２時間この温度に維持する。溶媒を蒸発させた後、化合物１を黄色固体の形状で定量的に単離し、その後精製せずに次の工程に使用する。
【００４７】
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ  ｐｐｍ）：
１０．７、１８．３、２３．３、３９．２、４２．０、４５．６、４６．６、４９．０、５１．１、６８．１、７３．３。
【００４８】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２１０  Ｍ+●。
（ｂ）  メチル１０ｂ，１０ｃ−ジメチルデカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−カルボキシラートの製造（化合物３）
【００４９】
【化１２】
2005508930.tif 000014
【００５０】
アセトニトリル２０ｍｌに入れたメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパノアート４．９５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル１００ｍｌに入れた前工程で製造した化合物１  ４．００ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）１３．１５ｇ（９５．０ｍｍｏｌ）の溶液に還流下で徐々に滴下する。溶液を激しく攪拌し還流を４８時間維持する。セライトによる濾過および蒸発の後、橙色油状物の形状の化合物３が得られる（５．５８ｇ、収率＝９５％）。
【００５１】
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ  ｐｐｍ）：
９．９、１０．６、１７．９、３５．４、４４．７、４６．３、４６．４、４６．６、４７．９、４８．９、５０．２、５０．４、５２．１、７３．２、７３．８、１７４．６。
【００５２】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝３０８  Ｍ+●。
（ｃ）  メチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボキシラートの製造（化合物５）
【００５３】
【化１３】
2005508930.tif 000015
【００５４】
無水メタノール５０ｍｌに入れた前工程で製造した化合物３  ５．００ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流させる。３５％水性塩酸溶液３０ｍｌを少量ずつ加える。還流を４８時間維持する。混合物を０℃に冷却し、生成した沈殿を濾去し、その後氷冷メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いで残留物を最少量のメタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷メタノールで洗浄する。化合物５・４ＨＣｌが白色粉末の形状で単離できる（４．５５ｇ、収率＝７６％）。
【００５５】
テトラアミンから出発した通算収率：７２％。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
２．２２（ｑｔ，２Ｈ）、３．１０−３．８０（ｍ，１７Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【００５６】
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
２１．９、３８．３、４１．７、４２．４、４４．５、４６．９、５６．５、１７３．５。
【００５７】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）+●。
実施例Ｂ：１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボン酸の合成（化合物６）
【００５８】
【化１４】
2005508930.tif 000016
【００５９】
無水エタノール２０ｍｌに入れた実施例Ａ、工程（ｂ）で製造した化合物３  ０．５０ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を還流させる。３５％水性塩酸溶液３ｍｌを少量ずつ加える。還流を４８時間維持する。混合物を０℃に冷却し、生成した沈殿を濾去し、氷冷エタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いで残留物を最少量のエタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷エタノールで洗浄する。化合物６・３ＨＣｌが白色粉末の形状で単離できる（０．５７ｇ、収率＝９２％）。
【００６０】
テトラアミンから出発した通算収率：８７％。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
１．５５（ｑｔ，２Ｈ）、２．６４（ｑｔ，１Ｈ）、２．７０−３．００（ｍ，１６Ｈ）。
【００６１】
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
２２．３、３８．６、４２．３、４２．７、４４．８、４６．９、１７５．７。
元素分析（Ｃ11Ｈ24Ｎ4Ｏ2・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして）：
理論値：Ｃ  ３２．４０％；Ｈ  ８．１６％；Ｎ  １３．７４％
実測値：Ｃ  ３２．６６％；Ｈ  ８．０３％；Ｎ  １３．８１％
【００６２】
実施例Ｃ：１，４，８，１１−テトラアザシクロデカン−６−オールの合成（化合物７）
（ａ）  １０ｂ，１０ｃ−ジメチルデカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−オールの製造（化合物４）
【００６３】
【化１５】
2005508930.tif 000017
【００６４】
この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、化合物１  ８．００ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン−２−オール８．３６ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3  ２６．３２ｇ（１９０．５ｍｍｏｌ）から得る。２つの異性体で構成された化合物４が橙色油状物の形状で単離できる（９．００ｇ、収率＝９０％）。
【００６５】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）+●。
（ｂ）  １，４，８，１１−テトラアザシクロデカン−６−オールの製造（化合物７）
【００６６】
【化１６】
2005508930.tif 000018
【００６７】
この生成物を、実施例Ｂに記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物４  １．１５ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）から得る。化合物７・４ＨＣｌがオフホワイトの粉末の形状で単離できる（１．２３ｇ、収率＝７９％）。
【００６８】
テトラアミンから出発した通算収率：７１％。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
２．１１（ｑｔ，２Ｈ）、２．８−３．８（ｍ，１７Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
２３．８、４３．８、４５．３（×２）、４６．１（×２）、４６．７、５０．３、５９．５、６１．７。
【００６９】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）+●。
【００７０】
実施例Ｄ：１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イルメタノールの合成（化合物９）
（ａ）  ９ｂ，９ｃ−ジメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，７ａ，９ａ−テトラアザシクロペンタ［ｃｄ］フェナレン−１−イルメタノールの製造（化合物８）
【００７１】
【化１７】
2005508930.tif 000019
【００７２】
この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、化合物１  １．００ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパン−１−オール１．０５ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3  ３．２７ｇ（２３．６５ｍｍｏｌ）から得る。幾つかの異性体で構成された化合物８が橙色油状物の形状で単離できる（１．２０ｇ、収率＝９５％）。
【００７３】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）+●。
（ｂ）  １，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル−メタノールの製造（化合物９）
【００７４】
【化１８】
2005508930.tif 000020
【００７５】
この生成物を、実施例ｄに記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物８  １．２０ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）から得る。化合物９がオフホワイトの粉末の形状で単離できる（０．９３ｇ、収率＝５４％）。
【００７６】
テトラアミンから出発した通算収率：５２％。
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
２９．０、４６．４、４７．９、４９．１、４９．３、５０．１、５０．１、５０．４、５８．５、６３．４。
【００７７】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）+●。
【００７８】
実施例Ｅ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２−イルメタノールの合成（化合物１１）
（ａ）  ５ａ，８ｂ−ジメチルオクタヒドロ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンの製造（化合物２）
【００７９】
【化１９】
2005508930.tif 000021
【００８０】
この生成物を、実施例Ａ、工程（ａ）に記載の方法と同一の方法に従い、トリエチレンテトラアミン１０．００ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）およびブタンジオン５．８８ｇ（６８．４  ｍｍｏｌ）から得る。琥珀色固体の形状の化合物２が定量的に得られ、これをさらに精製することなく次工程に使用する。
【００８１】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）+●。
（ｂ）  ８ｂ，８ｃ−ジメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン−１−イルメタノールの製造（化合物１０）
【００８２】
【化２０】
2005508930.tif 000022
【００８３】
アセトニトリル２０ｍｌに入れた２，３−ジブロモプロパン−１−オール５．５８ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル１２５ｍｌに入れた前工程で製造した化合物２  ５．００ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3  １７．５４ｇ（１２７ｍｍｏｌ）の溶液に還流下で徐々に滴下する。溶液を激しく攪拌し還流を４８時間維持する。セライトによる濾過、蒸発および得られた油状物のアルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2  ３／１００）の後、幾つかの異性体で構成される橙色油状物の形状の化合物１０が得られる（３．１０ｇ、収率＝４８％）。
【００８４】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２５３  （Ｍ＋Ｈ）+●。
（ｃ）  １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２−イルメタノールの製造（化合物１１）
【００８５】
【化２１】
2005508930.tif 000023
【００８６】
無水エタノール５０ｍｌに入れた前工程で得られた化合物１０  １．００ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を還流させる。３５％水性塩酸溶液１０ｍｌを少量ずつ加える。還流を４８時間維持する。溶媒を蒸発させた後、残留物を最少量の氷冷エタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いで残留物を最少量のメタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷メタノールで洗浄する。化合物１１・４ＨＣｌが白色粉末の形状で単離できる（０．８０ｇ、収率＝５７％）。
【００８７】
テトラアミンから出発した通算収率：２７％。
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、δ  ｐｐｍ）：
４２．１、４３．３、４３．９、４４．０、４４．５、４４．９、４６．９、５６．０、５９．５。
【００８８】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）+●。
【００８９】
実施例Ｆ：メチル  デカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−カルボキシラートの合成（化合物１３）
（ａ）  オクタヒドロ−１，３ａ，６ａ，９−テトラアザフェナレンの製造（化合物１２）
【００９０】
【化２２】
2005508930.tif 000024
【００９１】
４０％（重量）グリオキサル水溶液９．０４ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）を、水３０ｍｌに入れたＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン１０．００ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下する。混合物をこの温度に１時間維持し、次いで周囲温度で１０時間攪拌する。水を蒸発させた後、淡黄色固体の形状の化合物１２が定量的に単離でき、これをさらに精製することなく次工程に使用する。
【００９２】
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ  ｐｐｍ）：
１９．８、５４．０−５５．５（ブロード）、６７．３、７７．３。
（ｂ）  メチル  デカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−カルボキシラートの製造（化合物１３）
【００９３】
【化２３】
2005508930.tif 000025
【００９４】
この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物１２  １ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）、メチル  ３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパノアート１．４２ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3  ３．８０ｇ（２７．４５ｍｍｏｌ）から得る。２つの異性体で構成された化合物１３が橙色油状物の形状で単離できる（１．４６ｇ、収率＝９５％）。
【００９５】
実施例Ｇ：デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン−１−イルメタノールの合成（化合物１５）
（ａ）  オクタヒドロ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンの製造（化合物１４）
【００９６】
【化２４】
2005508930.tif 000026
【００９７】
この生成物を、実施例Ｆ、工程（ａ）に記載の方法と同一の方法に従い、トリエチレンテトラアミン５．００ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）およびグリオキサル溶液４．９５ｇ（３４．２  ｍｍｏｌ）（Ｈ2Ｏ中４０％）から得る。黄色油状物の形状の化合物１４（４異性体）が定量的に単離でき、これをその後精製することなく次工程に使用する。
【００９８】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）+●。
（ｂ）  デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン−１−イルメタノールの製造（化合物１５）
【００９９】
【化２５】
2005508930.tif 000027
【０１００】
この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物１４  ３．００ｇ（１７．８７ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパン−１−オール３．９２ｇ（１７．８７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3  １２．３４ｇ（８９．３ｍｍｏｌ）から得る。赤色油状物の形状の化合物１５が単離できる。
【０１０１】
実施例Ｈ：１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）アリルオキシメタンの合成（化合物１８）
（ａ）  ３−アリルオキシ−１，２−プロパンジオール  ジトシラートの製造（化合物１６）
【０１０２】
【化２６】
2005508930.tif 000028
【０１０３】
ピリジン３００ｍｌに入れたｐ−ＴｓＣｌ  ２１６．７ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却する。３−アリルオキシ−１，２−プロパンジオール５０ｇ（０．３８ｍｏｌ）の溶液を徐々に加える。添加終了時にこの混合物を周囲温度に維持し、１２時間攪拌する。生成した沈殿を次いで濾去し、濾液を蒸発させる。得られた油状物をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液２００ｍｌ、次に１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液２００ｍｌで洗浄する。橙色相を蒸発させた後、黄色油状物の形状の化合物１６が単離できる（１４２．３９ｇ、収率＝８５％）。
【０１０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．４４（ｄ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．７１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】
13Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
２１．７（×２）、６７．５、６７．７、７２．３、７７．０、１１７．５、１２７．９（×３）、１２９．９（×２）、１３３．８（×２）、１４５．３（×２）。
【０１０６】
（ｂ）  １−（９ｂ，９ｃ−ジメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，７ａ，９ａ−テトラアザシクロペンタ［ｃｄ］フェナレン−１−イル）アリルオキシメタンの製造（化合物１７）
【０１０７】
【化２７】
2005508930.tif 000029
【０１０８】
この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、化合物１  ２６．２ｇ（０．１２ｍｏｌ）、化合物１６  ５４．９ｇ（０．１２ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3  ８６ｇ（０．６２ｍｏｌ）から得る。得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2溶離液）で精製する。２つの異性体で構成された化合物１７が黄色油状物の形状で得られる（８．６ｇ、収率＝２２％）。
【０１０９】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ+●）。
（ｃ）  １−（１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）アリルオキシメタンの製造（化合物１８）
【０１１０】
【化２８】
2005508930.tif 000030
【０１１１】
この生成物を、実施例Ｂに記載の方法と同一の方法に従い、化合物１７  ０．８ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）から得る。オフホワイトの粉末の形状の化合物１８・４ＨＣｌが単離できる。この粉末を最少量の水に溶解し、ＮａＯＨペレットの添加によりこの溶液を塩基性ｐＨとする。３×１００ｍｌのクロロホルムによる抽出とＭｇＳＯ4による乾燥の後、溶媒を蒸発させる。黄色油状物の形状の化合物１８が得られる（０．５ｇ、収率＝７５％）。
【０１１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．５５（ｍ，１４Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．５Ｈｚ）、５．５５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１５．５Ｈｚ）。
【０１１３】
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
（ＣＨ2−β）２９．１、（ＣＨ2−α）  ４６．２、４７．８、４８．９、４９．２、４９．９、４９．８、５０．４、（ＣＨ−）  ５６．８、（ＣＨ2−Ｏ）  ７２．１、７２．４、（ＣＨ2＝Ｃ）  １１６．８、（ＣＨ＝）  １３４．８。
【０１１４】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２５６．８９（Ｍ+●）。
元素分析（Ｃ13Ｈ28Ｎ4Ｏ・Ｈ2Ｏとして）：
理論値：Ｃ  ５６．８９；Ｈ  １１．０３；Ｎ  ２０．４２
実測値：Ｃ  ５７．３９；Ｈ  １０．９８；Ｎ  １９．９４
【０１１５】
実施例Ｉ：メチル  １，４，８，１１−テトラエトキシカルボニルメチル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボキシラートの製造（化合物１９）
【０１１６】
【化２９】
2005508930.tif 000031
【０１１７】
アセトニトリル５００ｍｌに入れた実施例Ａ、工程（ｃ）で製造した化合物５・４ＨＣｌ  １ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3  ６．８ｇ（０．５０ｍｏｌ）の溶液を還流させる。次に２−ブロモ酢酸エチル１．６５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加える。還流を６日間維持する。溶媒を濾過、蒸発させた後、得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製する（ＣＨ2Ｃｌ2溶離液）。黄色油状物の形状の化合物１９が得られる（０．９ｇ、収率＝６０％）。
【０１１８】
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
１４．８（×４）、２５．７、４５．２、５１．５（×２）、５２．１（×２）、５２．２、５５．６（×２）、５５．７（×２）、５６．０（×２）、５６．７（×２）、６０．７（×４）、１７２．２（×４）、１７６．１。
【０１１９】
実施例Ｊ：（１，４，７，１０−テトラ（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）メタノールの製造（化合物２０）
【０１２０】
【化３０】
2005508930.tif 000032
【０１２１】
この生成物を、実施例Ｉに記載の方法と同一の方法に従い、化合物９  ７．７ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２１．６６ｇ（１７６．２ｍｍｏｌ）から得る。得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製する。黄色油状物の形状の化合物２０が得られる（５．５ｇ、収率＝２８％）。
【０１２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
１．５６（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−３．１０（ｍ，１４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，９Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．６（ｍ，１１Ｈ）。
【０１２３】
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
（ＣＨ2−β）２４．２、（ＣＨ3−Ｎ）  ３５．８（×３）、３６．１、３６．８、３７．１、３７．４（×２）、（ＣＨ2−α、ＣＨ−α）５０．８（×２）、５０．９、５１．５、５２．１（×２）、５４．７、５４．８、（ＣＨ2−ＣＯ）  ５７．４（×２）、５８．０、６０．２、（ＣＨ2−ＯＨ）  ６２．５、（Ｃ＝Ｏ）１７０．９、１７１．０、１７１．０、１７２．８。
【０１２４】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝５５７．７１（Ｍ+●）。
【０１２５】
実施例Ｋ：（１，４，７，１０−テトラ（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）アリルオキシメタンの製造（化合物２１）
【０１２６】
【化３１】
2005508930.tif 000033
【０１２７】
この生成物を、実施例Ｉに記載の方法と同一の方法に従い、化合物１８  ４．９ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９．３ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）から得る。得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９９／１）で精製する。黄色油状物の形状の化合物２１が得られる（４．１５ｇ、収率＝３６％）。
【０１２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３−３．５（ｍ，４９Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１７Ｈｚ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２９】
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
（ＣＨ2−β）２３．４、（ＣＨ3−Ｎ）  ３５．６（×２）、３５．７、３５．９、３７．１、３７．２、３７．３、３７．５、（ＣＨ2−α、ＣＨ−α）４９．８、５０．９、５１．９、５２．２（×２）、５３．２、（×２）、５５．４、（ＣＨ2−ＣＯ）  ５７．３、５７．６、５７．５、５８．２、（ＣＨ2−Ｏ）  ６９．７、７２．２、（ＣＨ2＝）  １１６．５、（ＣＨ＝）  １３５．２、（Ｃ＝Ｏ）  １７０．５、１７０．８、（×２）、１７１．１。
【０１３０】
質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝５９７．４１（Ｍ+●）。
【０１３１】
参考文献
（１）Tabushi, I.； Taniguchi, Y.； Kato, H.； Tetrahedron Lett., １９７７, １２, １０４９-１０５２。
（２）Tabushi, I.； Fujiyoshi, M.； Heterocycles, １９７７, ７, ８５１-８５５。
（３）Kimura, E.； Koike, T.； Machida, R.； Nagai, R.； Kodama, M.； Inorg.Chem., １９８４, ２３, ４１８１-４１８８。
【０１３２】
（４）Moi, M.K.； Meares, C.F.； McCall, M.J.； Cole, W.C.； DeNardot, S.J.； Anal.Biochem., １９８５, １４８, ２４９-２５３。
（５）Meares, C.F.； DeNardot, S.J.； Cole, W.C.； Mol, M.K., US ４６７８６６７, １９８７。
（６）Morphy, J.R.； Parker, D.； Alexander, R.； Bains, A.； Carne, A.F.； Eaton, M.A.W.； Harrison, A.； Millican, A.； Phipps, A.； Rhind, S.K.； Titmas, R.； Weatherby, D.； J, Chem, Soc, Chem, Commun., １９８８, １５６-１５８。
【０１３３】
（７）Takenouchi, K.； Watanabe, K.； Kato, Y.； Koike, T.； Kimura, E.； J. Org, Chem., １９９３, ５８, １９５５-１９５８。
（８） Kruper, W.J.； Pollock, D.K.； Fordyce, W.A.； Fazio, M.J.； Inbasekaran, M.N.； Muthyala, R., US ５４８９４２５, １９９６。
（９） Zhu, S.； Kou, F.； Lin, H.； Lin, C.； Lin, M.； Chen, Y.； Inorg, Chem., １９９６, ３５, ５８５１-５８５９。
【０１３４】
（１０） Matheson, R, C., ＷＯ ００/２１９４１, ２０００。
（１１） McAuley, A.； Subramanian, S.； Inorg, Chim, Acta, ２０００, ３００, ４７７-４８６。
（１２） Buttafava, A.； Fabbrizzi, L.； Perotti, A.； Seghi, B.； J, Chem, Soc, Chem, Commun., １９８２, １１６６-１１６７。
（１３） Inouye, Y.； Kanamori, T.； Sugiyama, M.； Yoshida, T.； Koike, T.； Shionoya, M.； Enomoto, K.； Suehiro, K.； Kimura, E.； Antivir, Chem, Chemother., １９９５, ６, ３３７-３４４。
【０１３５】
（１４） Kido, H.； Takada, M.； Suwabe, M.； Yamaguchi, T.； Ito, T.； Inorg, Chim, Acta, １９９５, ２２８, １３３-１３８。
（１５） Ruser, G.； Ritter, W.； Maecke, H.R.； Bioconjugate Chem., １９９０, １, ３４５-３４９。
（１６） Zhu, S. R.； Lin, H.K.； Lin, C.C.； Kou, F.P.； Chen, Y.T.； Inorg. Chim. Acta, １９９５, ２２８, ２２５-２３２。
【０１３６】
（１７） Wohrle, D.； Nicolaus, V.； Polym. Bull., １９８６, １５, １８５-１９２。
（１８） Nicolaus, V.； Woehrle, D.； Angew. Makromol. Chem., １９９２, １９８, １７９-１９０。
（１９） Moran, J.K.； Greiner, D.P.； Meares, C.F.； Bioconjugate Chem., １９９５, ６, ２９６-３０１。
【０１３７】
（２０） Moreau, P.； Tinkl, M.； Tsukazaki, M.； Bury, P.S.； Griffen, E.J.； Snieckus, V.； Maharajh, R.B.； Kwok, C.S.； Somayaji, V.V.； Peng, Z.； Sykes, T.R.； Noujaim, A.A.； Synthesis, １９９７, １０１０-１０１２。
（２１） Kimura, E.； Koike, T.； Takahashi, M.； J. Chem. Soc. Chem. Commun., １９８５, ３８５-３８６。
（２２） Kimura, E.； Koike, T.； Uenishi, K.； Hediger, M.； Kuramoto, M.； Joko, S.； Arai, Y.； Kodama, M.； Iitaka, Y.； Inorg. Chem., １９８７, ２６, ２９７５-２９８３。
【０１３８】
（２３） Kimura, E.； Koike, T.； Nada, H.； Iitaka, Y.； J. Chem. Soc. Chem. Commun., １９８６, １３２２-１３２３。
（２４） Kimura, E.； Shinonoya, M.； Mita, T.； Iitaka, Y.； J. Chem. Soc. Chem. Commun., １９８７, １７１２-１７１４。
（２５） Kimura, E.； Kotake, Y.； Koike, T.； Shionoya, M.； Shiro, M.； Inorg.Chem., １９９０, ２９, ４９９１-４９９６。
【０１３９】
（２６） Kimura, E.； Kodama, Y.； Shionoya, M.； Koike, T.； Inorg. Chim. Acta, １９９６, ２４６, １５１-１５８。
（２７） Moi, M.K.； Meares, C.F.； DeNardo, S.J.； J. Am. Chem. Soc., １９８８, １１０, ６２６６-６２６７。
（２８） Gansow, O.A.； Kumar, K., US ４９２３９８５, １９９０。
【０１４０】
（２９） Garrity, M.L.； Brown, G.M.； Elbert, J.E.； Sachleben, R.A.； Tetrahedron Lett., １９９３, ３４, ５５３１-５５３４。
（３０） Ansari, M.H.； Ahmad, M.； Dicke, K.A.； Bioorg. Med. Chem. Lett., １９９３, ３, １０６７-１０７０。
（３１） Richman, J.E.； Atkins, T.J.； J. Am .Chem. Soc., １９７４, ９６, ２２６８-２２７０。
【０１４１】
（３２） Deutsch, J.； Gries, H.； Conrad, J.； Weinmann, H. J., ＷＯ ８８/０８４２２, １９８８。
（３３） Parker, D.； Millican, T.A., ＷＯ ８９/０１４７６, １９８９。
（３４） Cox, J.P.L.； Jankowski, K.J.； Kataky, R.； Parker, D.； Beeley, N.R.A.； Boyce, B.A.； Eaton, M.A.W.； Millar, K.； Millican, A.T.； Harrison, A.； Walker, C.； J. Chem. Soc. Chem. Commun., １９８９, ７９７-７９８。
【０１４２】
（３５） Cox, J.P.L.； Craig, A.S.； Helps, I.M.； Jankowsky, K.J.； Parker, D.； Eaton, M.A.W.； Millican, A.T.； Millar, K.； Beeley, N.R.A.； Boyce, B.A.； J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, １９９０, ２５６７-２５７６。
（３６） Schaefer, M.； Meyer, D.； Beaute, S.； Doucet, D.； Magn. Reson .Med., １９９１, ２２, ２３８-２４１。
（３７） Muller, F.R.； Handel, H.； Tetrahedron Lett., １９８２, ２３, ２７６９-２７７２。
【０１４３】
（３８） Benabdallah, T.； Guglielmetti, R.； Helv. Chim. Acta, １９８８, ７１, ６０２-６０８。
（３９） Wagler, T.R.； Burrows, C.J.； J. Chem. Soc. Chem. Commun., １９８７, ２７７-２７８。
（４０） Marecek, J.F.； Burrows, C.J.； Tetrahedron Lett., １９８６, ２７, ５９４３-５９４６。
【０１４４】
（４１） Barefield, E.K.； Inorg. Chem., １９７２, １１, ２２７３-２２７４。
（４２） Guilard, R.； Meunier, I.； Jean, C.； Boisselier-Cocolios, B., EP ４２７５９５, １９９１。
（４３） Comba, P.； Curtis, N.F.； Lawrance, G.A.； Sargeson, A.M.； Skelton, B.W.； White, A.H.； Inorg. Chem., １９８６, ２５, ４２６０-４２６７。
【０１４５】
（４４） Lawrance, G.A.； O′Leary, M.A.； Polyhedron, １９８７, ６, １２９１-１２９４。
（４５） Comba, P.； Curtis, N.F.； Lawrance, G.A.； O′Leary, M.A.； Skelton, B.W.； White, A.H.； J. Chem. Soc. Dalton Trans., １９８８, ４９７-５０２。
（４６） Comba, P.； Curtis, N.F.； Lawrance, G.A.； O′Leary, M.A.； Skelton, B.W.； White, A.H.； J. Chem. Soc. Dalton Trans., １９８８, ２１４５-２１５２。
【０１４６】
（４７） Bernhardt, P.V.； Lawrance, G.A.； Hambley, T.W.； J. Chem. Soc. Dalton Trans., １９８９, １０５９-１０６５。
（４８） Lawrance, G.A.； Manning, T.M.； Maeder, M.； Martinez, M.； Oleary, M.A.； Patalinghug, W.C.； Skelton, B.W.； White, A.H.； J. Chem. Soc. Dalton Trans., １９９２, １６３５-１６４１。
（４９） Hambley, T.W.； Lawrance, G.A.； Maeder, M.； Wilkes, E.N.； J. Chem. Soc. Dalton Trans., １９９２, １２８３-１２８９。
【０１４７】
（５０） Curtis, N.F.； Xin, L.； Weatherburn, D.C.； Inorg. Chem., １９９３, ３２, ５８３８-５８４３。
（５１） Comba, P.； Hilfenhaus, P.； J. Chem. Soc. Dalton Trans., １９９５, ３２６９-３２７４。
（５２） Bernhardt, P.V.； Sharpe, P.C.； Inorg. Chem., ２０００, ３９, ４１２３-４１２９。
【０１４８】
（５３） Edlin, C.D.； Faulkner, S.； Parker, D.； Wilkinson, M.P.； Chem. Commun., １９９６, １２４９-１２５０。
（５４） Edlin, C.D.； Faulkner, S.； Parker, D.； Wilkinson, M.P.； Woods, M.； Lin, J.； Lasri, E.； Neth, F.； Port, M.； New J. Chem., １９９８, １３５９-１３６４。
（５５） Tundo, P.； Tetrahedron Lett., １９７８, ４７, ４６９３-４６９６。
【０１４９】
（５６） McMurry, T.J.； Brechbiel, M.； Kumar, K.； Gansow, O.A.； Bioconjugate Chem., １９９２, ３, １０８-１１７。
（５７） Takenouchi, K.； Tabe, M.； Watanabe, K.； Hazato, A.； Kato, Y.； Shionoya, M.； Koike, T.； Kimura, E.J.； Org. Chem., １９９３, ５８, ６８９５-６８９９。
（５８） Mishra, A.K.； Gestin, J.F.； Benoist, E.； Faivrechauvet, A.； Chatal, J.F.； New J. Chem., １９９６, ２０, ５８５-５８８。
【０１５０】
（５９） Sandnes, R.W.； Vasilevskis, J.； Undheim, K.； Gacek, M., ＷＯ ９６/２８４３２, １９９６。
（６０） Argese, M.； Ripa, G.； Scala, A.； Valle, V., ＷＯ ９７/４９６９１, １９９７。
（６１） Ripa, G.； Argese, M., ＷＯ ９８/４９１５１, １９９８。
【０１５１】
（６２） Sandnes, R.W.； Gacek, M.； Undheim, K.； Acta Chem. Scand., １９９８, ５２, １４０２-１４０４。
（６３） Herve, G.； Bernard, H.； Le Bris, N.； Yaouanc, J.J.； Handel, H.； Tetrahedron Lett., １９９８, ３９, ６８６１-６８６４。
（６４） Herve, G.； Bernard, H.； Le Bris, N.； Le Baccon, M.； Yaouanc, J.J.； Handel, H.； Tetrahedron Lett., １９９９, ４０, ２５１７-２５２０。
【０１５２】
（６５） Platzek, J.； Hoyer, K.； Graske, K.-D.； Raduechel, B., ＷＯ ００/３２５８１, ２０００。
（６６） Argese, M.； Manfredi, G.； Rebasti, F.； Ripa, G., ＷＯ ００/５３５８８, ２０００。
（６７） Ferrari, M.； Giovenzana, G.B.； Palmisano, G.； Sisti, M.； Synth. Commun., ２０００, ３０, １５-２１。
【０１５３】
（６８） Herve, G.； Bernard, H.； Toupet, L.； Handel, H.； Eur. J. Org. Chem., ２０００, ３３-３５。
（６９） Weisman, G.R.； Wong, E.H.； Hill, D.C.； Rogers, M.E.； Reed, D.P.； Calabrese, J.C.； Chem. Commun., １９９６, ９４７-９４８。
（７０） Hubin, T.J.； McCormick, J.M.； Collinson, S.R.； Alcock, N.W.； Busch, D.H.； Chem. Commun., １９９８, １６７５-１６７６。
【０１５４】
（７１） Hubin, T.J.； McCormick, J.M.； Collinson, S.R.； Buchalova, M.； Perkins, C.M.； Alcock, N.W.； Kahol, P.K.； Raghunathan, A.； Busch, D.H.； J. Am. Chem. Soc., ２０００, １２２, ２５１２-２５２２。
（７２） Wong, E.H.； Weisman, G.R.； Hill, D.C.； Reed, D.P.； Rogers, M.E.； Condon, J.S.； Fagan, M.A.； Calabrese, J.C.； Lam, K.C.； Guzei, I.A.； Rheingold, A.L.； J. Am. Chem. Soc., ２０００, １２２, １０５６１-１０５７２。
（７３） Hiler, G.D.； Perkins, C.M., ＷＯ ００/３２６０１, ２０００。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
（原文記載なし）
【図１−１】
2005508930.tif 000045
【図１−２】
2005508930.tif 000046
【図１−３】
2005508930.tif 000047
【国際調査報告】
2005508930.tif 000048
2005508930.tif 000049
2005508930.tif 000050
2005508930.tif 000051
2005508930.tif 000052
2005508930.tif 000053