(57)【要約】本発明は、ナイスタチンを含むナノ粒子組成物に関する。組成物のナイスタチン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定なナイスタチン・ナノ粒子組成物であって、
(a)ナイスタチンまたはその塩の粒子、および
(b)その表面に結合している少なくとも1種類の表面安定剤を含み、
ナイスタチン粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒径を有する組成物。
【請求項２】
ナイスタチンは、結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
ナノ粒子ナイスタチン粒子の有効平均粒径は、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群から選択される請求項1または請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
経口、経肺、経直腸、経眼、経結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
1種類または複数の製薬上許容可能な賦形剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ナイスタチンは、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総重量に対し、重量で約99.5%〜約0.0.001 %、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも1種類の表面安定剤は、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総乾燥重量に対し、約0.5重量%〜約99.999重量 %、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10.0重量%〜約99.5重量%からなる群から選択される量で存在する請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも2種類の表面安定剤を含む請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
表面安定剤は、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも1種類の表面安定剤は、塩化セチル・ピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタン・エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコール、臭化ドデシル・トリメチル・アンモニウム、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース・フタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール・ポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電性リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル・アリール・ポリエーテル・スルホネート、ショ糖・ステアレートおよびショ糖・ジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルおよびビニル・ピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも1種類の陽イオン性表面安定剤は、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、リン脂質、レクチン、糖、抗体、および抗体断片からなる群から選択される請求項9に記載の組成物。
【請求項１２】
表面安定剤は、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウム・ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル・メタクリレート・ジメチル・サルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチル・アンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム・ブロミド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、デシル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・メチル・サルフェート、ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・ブロミド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・ブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、ジメチル・ジデシル・アンモニウム・クロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、トリメチルアンモニウム・ハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼン・ジアルキルアンモニウム・クロリド、N-ジデシルジメチル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、ドデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、ジアルキル・ベンゼンアルキル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルベンジル・メチル・アンモニウム・クロリド、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム・ブロミド、C12トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C15トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C17トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシルベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド(DADMAC)、ジメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルジメチルアンモニウム・ハロゲン化物、トリセチル・メチル・アンモニウム・クロリド、デシルトリメチルアンモニウム・ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム・ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモ��ウム・ブロミド、メチル・トリオクチルアンモニウム・クロリド、POLYQUAT 10 (商標)、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリメチルアンモニウム・ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム・クロリド化合物、臭化セチル・ピリジニウム、塩化セチル・ピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL (商標)、ALKAQUAT (商標)、アルキル・ピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン・オキシド、イミド・アゾリニウム塩、プロトン化した第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、リゾチーム; 1,2 ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000] (ナトリウム塩);ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);ポロキサミン、アルギン酸、カラギーナン、POLYOX (登録商標)、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項9または11に記載の組成物。
【請求項１３】
表面安定剤は、DSPE-PEG-NH2;ポリ(リジン、トリプトファン);デオキシコール酸ナトリウム;ポリビニルピロリドン;DSPE-PEG;ポビドン-ヨード;テトロニック908(登録商標);ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);およびDPPE-PEG-NH2からなる群から選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ポロキサミンは、エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体である請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物は生体接着性である請求項9、11、12、13、または14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
液体剤型に製剤化され、その剤型はずり速度0.1 (1/s)において約2000 mPa・s未満の粘度を有する請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ずり速度0.1 (1/s)において約2000 mPa・s〜約 1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s 〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、 約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約 1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、 約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、および約5 mPa・s〜約1 mPa・sからなる群から選択される粘度を有する請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
液体剤型に製剤化され、その剤型の粘度は、1 mlあたりのほぼ同じナイスタチン濃度において、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満、および約1/10未満からなる群から選択される請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
液体剤型に製剤化され、その剤型の粘度は、1 mlあたりのほぼ同じナイスタチン濃度において、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の粘度の約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、約40%未満、約45%未満、約50%未満、約55%未満、約60%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、約90%未満からなる群から選択される請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
1 mlあたりのナイスタチンの量は、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の1 mlあたりのナイスタチンの量以上である液体剤型に製剤化された請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
約2ミクロンを超える有効平均粒径を有するナイスタチン組成物をさらに含む請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する少なくとも1種類の追加のナノ粒子ナイスタチン組成物をさらに含み、前記追加のナノ粒子ナイスタチン組成物は、請求項1に記載のナノ粒子ナイスタチン組成物の有効平均粒径と異なる有効平均粒径を有する請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤をさらに含む請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記活性薬剤は、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、食事サプリメント、中枢神経系刺激薬、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗血液凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリウム薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、アルファ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、ベータ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的薬剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経様作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、ミュー受容体拮抗薬、カッパ受容体拮抗薬、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害薬、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニン-1受容体拮抗薬、およびナトリウム・チャネル遮断薬からなる群から選択される請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
前記栄養補助食品は、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物性栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海産動物油、および共生生物からなる群から選択される請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する請求項23、24、または25のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する請求項23、24、または25のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
ナイスタチン粒子が、約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満からなる群から選択される有効平均粒径を有するように、組成物は投与時に再分散する請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
ナイスタチン粒子が、約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満からなる群から選択される有効平均粒径を有するように、組成物は生体関連媒質中に再分散する請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
標準的市販ナイスタチン製剤の粘度より小さい粘度を有する液体経口ナイスタチン組成物。
【請求項３１】
1 mlあたりのナイスタチンの量は、標準的市販液体経口ナイスタチン製剤1 mlあたりのナイスタチンの量以上である請求項30に記載の組成物。
【請求項３２】
約2000 nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子ナイスタチン組成物を提供するのに十分な時間および条件下でナイスタチン粒子を少なくとも1種類の表面安定剤と接触させることを含むナノ粒子組成物を製造する方法。
【請求項３３】
前記接触は、粉砕を含む請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記粉砕は、湿式粉砕を含む請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記接触は、均質化を含む請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
前記接触は、
(a)溶媒にナイスタチン粒子を溶かすこと;
(b)得られるナイスタチン溶液を少なくとも1種類の表面安定剤を含む溶液に加えること;および
(c)非溶媒を加えることにより、表面に結合している少なくとも1種類の表面安定剤を有する可溶化ナイスタチンを沈殿させることを含む請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
ナイスタチンは、結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項32〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ナノ粒子ナイスタチン粒子の有効平均粒径は、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群から選択される請求項32〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
経口、経肺、経直腸、経眼、経結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔内、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
1種類または複数の製薬上許容可能な賦形剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む請求項32〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ナイスタチンは、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総重量に対し、重量で約99.5%〜約0.001 %、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する請求項32〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも1種類の表面安定剤は、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総乾燥重量に対し、約0.5重量%〜約99.999重量 %、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10.0重量%〜約99.5重量%からなる群から選択される量で存在する請求項32〜41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも1種類の第１表面安定剤および少なくとも1種類の第２表面安定剤を含む請求項32〜42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
表面安定剤は、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項32〜43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも1種類の表面安定剤は、塩化セチル・ピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタン・エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコール、臭化ドデシル・トリメチル・アンモニウム、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース・フタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール・ポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電性リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル・アリール・ポリエーテル・スルホネート、ショ糖・ステアレートおよびショ糖・ジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルおよびビニル・ピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される請求項32〜44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも1種類の陽イオン性表面安定剤は、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、リン脂質、レクチン、糖、抗体、および抗体断片からなる群から選択される請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
表面安定剤は、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウム・ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル・メタクリレート・ジメチル・サルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチル・アンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム・ブロミド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、デシル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・メチル・サルフェート、ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・ブロミド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・ブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、ジメチル・ジデシル・アンモニウム・クロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、トリメチルアンモニウム・ハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼン・ジアルキルアンモニウム・クロリド、N-ジデシルジメチル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、ドデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、ジアルキル・ベンゼンアルキル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルベンジル・メチル・アンモニウム・クロリド、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム・ブロミド、C12トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C15トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C17トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシルベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド(DADMAC)、ジメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルジメチルアンモニウム・ハロゲン化物、トリセチル・メチル・アンモニウム・クロリド、デシルトリメチルアンモニウム・ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム・ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモ��ウム・ブロミド、メチル・トリオクチルアンモニウム・クロリド、POLYQUAT 10 (商標)、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリメチルアンモニウム・ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム・クロリド化合物、臭化セチル・ピリジニウム、塩化セチル・ピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL (商標)、ALKAQUAT (商標)、アルキル・ピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン・オキシド、イミド・アゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、リゾチーム;1,2 ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000] (ナトリウム塩);ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);ポロキサミン、アルギン酸、カラギーナン、POLYOX (登録商標)、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項32〜44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
表面安定剤は、DSPE-PEG-NH2;ポリ(リジン、トリプトファン);デオキシコール酸ナトリウム;ポリビニルピロリドン;DSPE-PEG;ポビドン-ヨード;ポロキサミン;ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);およびDPPE-PEG-NH2からなる群から選択される請求項32〜44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ポロキサミンは、エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体である請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
組成物は生体接着性である請求項44、46、47、48、または49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ナノ粒子ナイスタチン組成物の調製後、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する第二のナイスタチン組成物は、ナノ粒子ナイスタチン組成物と配合される請求項32〜50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ナノ粒子ナイスタチン組成物の調製前、またはそれに続いて、ナノ粒子ナイスタチン組成物に少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤が加えられる請求項32〜51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記活性薬剤は、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、食事サプリメント、カロチノイド、中枢神経系刺激薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗血液凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリウム薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、アルファ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、ベータ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的薬剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経様作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、ミュー受容体拮抗薬、カッパ受容体拮抗薬、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害薬、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニン-1受容体拮抗薬、およびナトリウム・チャネル遮断薬からなる群から選択される請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
前記栄養補助食品は、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物性栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海産動物油、および共生生物からなる群から選択される請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する請求項52、53、または54のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する請求項52、53、または54のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
表面に結合している少なくとも1種類の表面安定剤を有するナイスタチン粒子を含む有効量のナノ粒子組成物を被験者に投与することを含み、ここでナイスタチン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する、ナノ粒子ナイスタチン製剤により、治療を要する被験者を治療する方法。
【請求項５８】
ナイスタチンは、結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
ナノ粒子ナイスタチン粒子の有効平均粒径は、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満からなる群から選択される請求項57または請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
組成物は、経口、経肺、経直腸、経眼、経結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される請求項57〜59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
組成物は、1種類または複数の製薬上許容可能な賦形剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む請求項57〜60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ナイスタチンは、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総重量に対し、重量で約99.5%〜約0.001 %、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する請求項57〜61のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも1種類の表面安定剤は、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総乾燥重量に対し、約0.5重量%〜約99.999重量 %、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10.0重量%〜約99.5重量%からなる群から選択される量で存在する請求項57〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも1種類の第１表面安定剤および少なくとも1種類の第２表面安定剤を含む請求項57〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
表面安定剤は、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項57〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも1種類の表面安定剤は、塩化セチル・ピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタン・エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコール、臭化ドデシル・トリメチル・アンモニウム、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース・フタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール・ポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電性リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル・アリール・ポリエーテル・スルホネート、ショ糖・ステアレートおよびショ糖・ジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルおよびビニル・ピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される請求項57〜65のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
少なくとも1種類の陽イオン性表面安定剤は、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、リン脂質、レクチン、糖、抗体、および抗体断片からなる群から選択される請求項65に記載の方法。
【請求項６８】
表面安定剤は、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウム・ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル・メタクリレート・ジメチル・サルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチル・アンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム・ブロミド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、デシル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・メチル・サルフェート,ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・ブロミド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・ブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、ジメチル・ジデシル・アンモニウム・クロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、トリメチルアンモニウム・ハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼン・ジアルキルアンモニウム・クロリド、N-ジデシルジメチル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、ドデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、ジアルキル・ベンゼンアルキル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルベンジル・メチル・アンモニウム・クロリド、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム・ブロミド、C12トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C15トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C17トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシルベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド(DADMAC)、ジメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルジメチルアンモニウム・ハロゲン化物、トリセチル・メチル・アンモニウム・クロリド、デシルトリメチルアンモニウム・ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム・ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニ���ム・ブロミド、メチル・トリオクチルアンモニウム・クロリド、POLYQUAT 10 (商標)、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリメチルアンモニウム・ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム・クロリド化合物、臭化セチル・ピリジニウム、塩化セチル・ピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL (商標)、ALKAQUAT (商標)、アルキル・ピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン・オキシド、イミド・アゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、リゾチーム;1,2 ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000] (ナトリウム塩);ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);ポロキサミン、アルギン酸、カラギーナン、POLYOX (登録商標)、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項57〜65のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
表面安定剤は、DSPE-PEG-NH2;ポリ(リジン、トリプトファン);デオキシコール酸ナトリウム;ポリビニルピロリドン;DSPE-PEG;ポビドン-ヨード;ポロキサミン;ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);およびDPPE-PEG-NH2からなる群から選択される請求項57に記載の方法。
【請求項７０】
ポロキサミンは、エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体である請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
組成物は生体接着性である請求項65、67、68、69、または70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
カンジダ(Candida)生物の膣、口腔、肺、および局所感染からなる群から選択される症状を治療するために使用される請求項57〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
抗生物質またはコルチコステロイド治療中の二次感染に対して予防的な補助剤として使用される請求項57〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
真菌の腸内異常増殖が広域抗生物質の使用を困難にする可能性のある臨床的症状において使用される請求項57〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
高用量かつ長期に抗生物質を服用している患者、高齢または衰弱患者、糖尿病患者、放射線治療を受けかつ抗新生物薬を服用している患者、または事前または再発のカンジダ性感染症を有する患者の治療に使用される請求項57〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
経口避妊薬を摂取している、または再発性膣真菌症の病歴を有する感染症女性の治療に使用される請求項57〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
肺炎、気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、耳炎、膀胱炎、腎盂腎炎、尿道炎、淋病、膿皮、丹毒、リンパ管炎、および蜂窩織炎からなる群から選択される感染症の治療に使用される請求項57〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記被験者はヒトである請求項57〜77のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナイスタチンと、薬物の表面に結合または吸着している少なくとも1種類の表面安定剤とを含むナノ粒子組成物に関する。ナノ粒子ナイスタチン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
A.ナノ粒子組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号(「'684特許」)に初めて記載されたナノ粒子組成物は、その表面に結合または吸着している非架橋表面安定剤を有する難溶性の治療剤または診断剤からなる粒子である。'684特許は、ナイスタチンのナノ粒子組成物については記載していない。
【０００３】
ナノ粒子組成物を製造する方法は、例えば、いずれも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,518,187号および米国特許第5,862,999号;「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,718,388号;ならびに「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,510,118号に記載されている。
【０００４】
ナノ粒子組成物は、例えば、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」についての米国特許第5,298,262号;「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」についての米国特許第5,302,401号;「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」についての米国特許第5,318,767号;「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」についての米国特許第5,326,552号;「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」についての米国特許第5,328,404号;「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」についての米国特許第5,336,507号;「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」についての米国特許第5,340,564号;「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」についての米国特許第5,346,702号;「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」についての米国特許第5,349,957号;「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」についての米国特許第5,352,459号;いずれも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」についての米国特許第5,399,363号および米国特許第5,494,683号;「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」についての米国特許第5,401,492号;「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」についての米国特許第5,429,824号;「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」についての米国特許第5,447,710号;「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」についての米国特許第5,451,393号;「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」についての米国特許第5,466,440号;「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」についての米国特許第5,470,583号;「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,472,683号;「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,500,204号;「Nanoparticulate NSAID Formulations」についての米国特許第5,518,738号;「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」についての米国特許第5,521,218号;「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,525,328号;「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,543,133号;「Surface Modified NSAID Nanoparticles」についての米国特許第5,552,160号;「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」についての米国特許第5,560,931号;「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」についての米国特許第5,565,188号;「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」についての米国特許第5,569,448号;「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」についての米国特許第5,571,536号;「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,573,749号;「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」についての米国特許第5,573,750号;「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」についての米国特許第5,573,783号;「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」についての米国特許第5,580,579号;「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」についての米国特許第5,585,108号;「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」についての米国特許第5,587,143号;「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」についての米国特許第5,591,456号;「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」についての米国特許第5,593,657号;「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」についての米国特許第5,622,938号;「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」についての米国特許第5,628,981号;「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」についての米国特許第5,643,552号;「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,718,388号;「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」についての米国特許第5,718,919号;「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」についての米国特許第5,747,001号;「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」についての米国特許第5,834,025号;「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」についての米国特許第6,045,829号;「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」についての米国特許第6,068,858号;「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」についての米国特許第6,153,225号;「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」についての米国特許第6,165,506号;「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」についての米国特許第6,221,400号;「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」についての米国特許第6,264,922号;「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」についての米国特許第6,267,989号;「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」についての米国特許第6,270,806号;ならびに「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」についての米国特許第6,316,029号にも記載されており、これらの特許はすべて参照により具体的に組み込まれる。さらに「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」についての2002年1月31日公開の米国特許出願第20020012675 A1号は、ナノ粒子組成物について記載しており、参照により具体的に組み込まれる。
【０００５】
無定形小粒子組成物は、例えば、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」についての米国特許第4,783,484号;「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」についての米国特許第4,826,689号;「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」についての米国特許第4,997,454号;「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」についての米国特許第5,741,522号;および「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」についての米国特許第5,776,496号に記載されている。
【０００６】
B.ナイスタチンに関する背景
ナイスタチンは、ストレプトマイセス・ノールセイ(Streptomyces noursei)から得られる水に難溶性の抗真菌性ポリエン抗生物質である。ナイスタチンは吸収されにくい。ナイスタチンAは、ケタール環、オールトランス型ポリエン系、およびマイコサミン(3-アミノ-3-デオキシラムノース)部分を含む大環状ラクトンである。ナイスタチンAは、C47H75NO17の分子式および926.11の分子量を有する。The Physician’s Desk Reference、第56版、2445および2608ページ、2002年を参照されたい。
【０００７】
ナイスタチンは、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・パラプシロシス(C. parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(C. tropicalis)、カンジダ・ギリモンディ(C. guilliermondi)、カンジダ・シュードトロピカリス(C. pseudotropicalis)、カンジダ・クルセイ(C. krusei)、トルロプシス・グラブラタ(Torulopsis glabrata)、紅色白癬菌(Tricophyton rubrum)、および毛瘡白癬菌(T. mentagrophytes)を含む多種多様な酵母および酵母様真菌に対しin vitroにおいて静真菌性でもあり殺真菌性でもある。ナイスタチンは、ヒトにおいて病原性である主要な真菌を含む様々な真菌に対しin vitroにおいて静真菌性である。経口的に、ナイスタチンは、口内および腸管内のカンジダ・アルビカンスおよび他の酵母様菌叢の過剰増殖を阻害する。
【０００８】
ナイスタチンは、感受性真菌の細胞膜中のステロールと結合し、その結果として膜透過性を変化させ、細胞内成分を漏出させることによって治療効果を発揮する。ナイスタチンは、細菌、原虫、トリコモナス、またはウイルスに対して感知できるほどの活性を示さない。
【０００９】
ナイスタチンは、無傷の皮膚または粘膜からは吸収されない。経口投与された場合、ナイスタチンは、消化管によってほとんど吸収されない。したがって、推奨される治療量および予防量が投与された場合、検出可能な血中濃度は得られない。極めて高用量のナイスタチンの投与により微量の血中濃度が検出されることがある。吸収されないナイスタチンは、変化せずに糞便中に向かう。
【００１０】
この薬物は、感受性生物体の感染を治療する際に有用である。特に、口腔カンジダ症は、免疫が弱体化した患者に共通の悩みである。ナイスタチンは、カンジダ性(モニリア性)感染症が治療を困難にする可能性が最も高い患者において感受性微生物によって引き起こされるすべての感染症の治療に適応とされる。ナイスタチンは、コルチコステロイド治療の有無にかかわらず高用量かつ長期に抗生物質を服用している患者、高齢または衰弱患者、糖尿病患者、放射線治療を受けかつ抗新生物薬を服用している患者、および事前または再発のカンジダ性感染症を有する患者の治療に有用である。ナイスタチンは、経口避妊薬を摂取している、または再発性膣真菌症の病歴を有する感染症女性の治療にも適応とされる。ナイスタチンは、肺炎、気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、および中耳炎などの呼吸器感染;膀胱炎、腎盂腎炎、尿道炎、および淋病などの泌尿生殖器感染;ならびに膿皮、丹毒、リンパ管炎、および蜂窩織炎などの皮膚および軟部組織感染の治療に適応とされる。
【００１１】
市販のナイスタチンには、Odyssey Pharmaceuticals, Inc. (East Hanover、 NJ)によるNystatin Vaginal Tablets、100,000単位が含まれる。この錠剤は、外陰膣カンジダ症(モニリア症)の局所治療に有効である。常用量は、1日1錠(ナイスタチン100,000単位)2週間であり、各錠剤は、アプリケータにより膣上部に挿入される。The Physician’s Desk Reference、第56版、2445ページ。
【００１２】
他の市販ナイスタチンには、いずれもPaddock Laboratories, Inc. (Minneapolis、MN)製である経口用懸濁液のPADDOCK(商標)Nystatin、およびナイスタチン局所用粉末のNYSTOP(登録商標)が含まれる。経口用懸濁液は、賦形剤および保存剤を含有しない経口投与用のすぐ使用できる非滅菌粉末である。5千万、1億5千万、5億、20億、および50億単位の容器で市販されている。ナイスタチン1ミリグラムは、最低でも5,000単位を含有する。The Physician’s Desk Reference、第56版、2608ページ。ナイスタチン局所用粉末は、商品名NYSTOP(登録商標)で市販されており、皮膚に使用する。この粉末は、タルク中に分散されている1g当たり100,000 USPナイスタチン単位を含有し、製品は、15 g入りプラスチック製小型容器で市販されている。この粉末は、カンジダ・アルビカンスおよび他の感受性カンジダ菌種によって引き起こされる皮膚または粘膜皮膚の真菌感染の治療に適応とされる。
【００１３】
さらに、ナイスタチンは、経口懸濁液としてGeneva Pharmaceuticals, Inc. (Broomfield、CO)によって市販されている。ナイスタチンを含有する他の市販品には、CANSTAT(登録商標)懸濁液(Wyeth South Africa Ltd.;口腔のカンジダ・アルビカンス・モニリア症の特異的治療および予防用)、CANSTAT(登録商標)局所用クリーム(Wyeth South Africa Ltd.;カンジダ菌種(モニリア属)によって引き起こされる皮膚の真菌感染の治療用)、およびCANSTAT(登録商標)膣錠(Wyeth South Africa Ltd.;膣腔のカンジダ・アルビカンス・モニリア症の特異的治療用および抗生物質またはコルチコステロイド治療中の二次感染に対して予防的な補助剤(adjuvant)として)が含まれる。
【００１４】
現在の市販ナイスタチンにはいくつかの欠点がある。例えば、水性懸濁液には、多くのコンプライアンス関連の欠点がある。最大限の効力を得るためには、懸濁液は、1日に複数回投与しなければならず、長時間口内に保持しなければならず、不快な味を有し、これは場合によって虫歯の促進剤であるショ糖の添加によって隠蔽される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
当技術分野では、投与の回数を減らし、臨床効果を改善することができるナイスタチン製剤が必要とされている。本発明は、これらの必要性を満たした。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概要
本発明は、ナイスタチンを含むナノ粒子組成物に関する。組成物は、ナイスタチンと、ナイスタチン粒子の表面に結合または吸着している少なくとも1種類の表面安定剤を含む。ナノ粒子ナイスタチン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。
【００１７】
本発明の別の態様は、本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物を含む医薬組成物を対象とする。薬剤組成物は、ナイスタチン、少なくとも1種類の表面安定剤、および製薬上許容可能な担体、ならびに任意の望ましい賦形剤を含むことが好ましい。
【００１８】
本発明は、従来の形態のナイスタチンと比較して特性が改善されたナイスタチン組成物にも関する。このような、従来技術の微粉末化された、または可溶化された形態のナイスタチンと比較した本発明の組成物の特性または有益性には、(1)作用の発現がより速いこと;(2)投与回数の可能な減少;(3)同じ薬理効果を得るのに必要なナイスタチンの投与量が従来の微結晶形態のナイスタチンと比較して少ないこと;(4)より高用量の投与および錠剤または液体投与容積がより小さいなど、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射にとっての性能特性が改善すること;(5)低粘度の液体ナノ粒子ナイスタチン剤型であること;(6)低粘度を有する液体ナノ粒子ナイスタチン組成物の場合、 より摂取および消化しやすいよりあっさりした製剤に対する認識によって被験者の応諾が向上すること;(7)低粘度を有する液体ナノ粒子ナイスタチン組成物の場合、コップまたは注射器を使用することができるために調剤が容易であること;(8)本発明の組成物中に存在するナノ粒子ナイスタチン粒子は、投与後容易に再分散すること;(9)本発明のナイスタチン組成物は、容易に再分散する乾燥形態で製剤化することができること;(10)本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物は、好ましくは、従来の微結晶形態のナイスタチンと比較して溶解速度の増加を示すことが好ましいこと;(11)生体接着性ナイスタチン製剤は、消化管、口腔、または望ましい塗布部位をコーティングし、一定期間保持され、それによって患者が口内に全投与量を保持する必要性を取り除き、薬物の効力を高めるばかりでなく投与回数を取り除く、または減少させることができること;(12)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、他の活性薬剤と併用することができること;(13)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、滅菌濾過することができること;(14)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、非経口投与に適していること;(15)ナイスタチン組成物は、沈降する可能性があるか、投与直前に調製しなければならない懸濁液としてではなく、すぐ使用できるコロイド状分散液として製剤化することができること;(16)現在の従来型ナイスタチン組成物に伴う悪い味を軽減または取り除くことができること;および(17)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、有機溶媒またはpHの両極端を必要としないことが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本発明はさらに、本発明によるナノ粒子ナイスタチン組成物を製造する方法を開示する。このような方法は、ナノ粒子ナイスタチン組成物を提供するのに十分な時間および条件下でナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤を接触させることを含む。1種類または複数の表面安定剤は、ナイスタチンのサイズ縮小の前、その間、あるいはその後にナイスタチンと接触させることができる。
【００２０】
本発明は、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ギリエールモンディ、カンジダ・シュードトロピカリス、カンジダ・クルセイ、トルロプシス・グラブラタ、紅色白癬菌、および毛瘡白癬菌を含むがこれらに限定されない、生物体の真菌感染症に対して本発明のナノ粒子組成物を用いて治療する方法にも関する。真菌感染症は、局所または非局所であってもよく、膣感染症、皮膚感染症、および口腔感染症を含む粘膜感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
上記の一般的説明と下記の詳細な説明は共に、例示的かつ説明的であり、特許請求の範囲に記載の本発明のさらなる説明を提供することを意図している。他の目的、利点、および新規な特徴は、下記の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、ナイスタチンを含むナノ粒子組成物に関する。組成物は、ナイスタチンと、薬物の表面に結合または吸着している少なくとも1種類の表面安定剤とを含む。ナノ粒子ナイスタチン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。
【００２３】
'684特許に教示されているように、表面安定剤および活性薬剤の組合せのすべてが安定なナノ粒子組成物をもたらすわけではない。驚いたことに、安定なナイスタチン・ナノ粒子製剤を製造できることが見出された。
【００２４】
現在の口腔カンジダ症用ナイスタチン製剤には以下の問題点がある。(1)薬物の難溶性は、投与のために水懸濁液を作ることを必要とする;(2) 薬物は口内にある場合にのみ有効であるため、投与量を口内に保持し、患者が無理なくできる限り長くうがいしなければならない;(3)投与を毎日5回まで繰り返さなければならず、患者の承諾の問題をもたらす;(4)経口懸濁液は、濃厚かつ粘稠で味も極めて悪く受け入れ難く、これが患者の承諾を制限することがある;および(5)現在市販されているナイスタチン液体剤型は、最良の治療効果を得るために長時間口内に保持しなければならず、これも患者の承諾の問題をもたらす。要因(4)は、ショ糖および他の甘味料を添加することにより一部の現行製剤において対処されてきたが、歯科の観点からショ糖は望ましくない
本発明は、従来技術のナイスタチン製剤が遭遇する問題点を克服する。具体的に、本発明のナノ粒子ナイスタチン製剤は、以下の利点を提供することができる。(1)作用の発現がより速いこと;(2)投与回数の可能な減少;(3)同じ薬理効果を得るのに必要なナイスタチンの投与量が従来の微結晶形態のナイスタチンと比較して少ないこと;(4)より高用量の投与および錠剤または液体投与容積がより小さいなど、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射にとっての性能特性が改善すること;(5)低粘度の液体ナノ粒子ナイスタチン剤型であること;(6)低粘度を有する液体ナノ粒子ナイスタチン組成物の場合、より摂取および消化しやすいよりあっさりした製剤に対する認識によって被験者の応諾が向上すること;(7)低粘度を有する液体ナノ粒子ナイスタチン組成物の場合、コップまたは注射器を使用することができるために調剤が容易であること;(8)本発明の組成物中に存在するナノ粒子ナイスタチン粒子は、投与後容易に再分散すること;(9)本発明のナイスタチン組成物は、容易に再分散する乾燥形態で製剤化することができること;(10)本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物は、好ましくは従来の微結晶形態のナイスタチンと比較して溶解速度の増加を示すこと;(11)生体接着性ナイスタチン製剤は、消化管、口腔、または望ましい塗布部位をコーティングし、一定期間保持され、それによって患者が口内に全投与量を保持する必要性を取り除き、薬物の効力を高めるばかりでなく投与回数を取り除く、または減少させることができること;(12)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、他の活性薬剤と併用することができること;(13)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、滅菌濾過することができること;(14)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、非経口投与に適していること;(15)ナイスタチン組成物は、沈降する可能性があるか、投与直前に調製しなければならない懸濁液としてではなく、すぐ使用できるコロイド状分散液として製剤化することができること;(16)現在の従来型ナイスタチン組成物に伴う悪い味を軽減または取り除くことができること;(17)ナノ粒子ナイスタチン組成物は、有機溶媒またはpHの両極端を必要としないこと。
【００２５】
本明細書では、以下に記載の、およびこの出願明細書の全体に記載のいくつかの定義を用いて本発明を説明する。
【００２６】
本明細書で使用する「約」は、当業者によって理解されているはずであり、それが使用される文脈上である程度変動する。それが使用される文脈で当業者にとって不明確な用語の使用が存在する場合、「約」は、特定の用語プラスまたはマイナス10%までを意味するものとする。
【００２７】
安定な薬物粒子に関して本明細書で使用する「安定な」は、薬物粒子が、粒子間引力、さもなければ粒径の増加によって感知できるほどに凝結または凝集しないことを意味する。
【００２８】
「従来の活性薬剤または薬物」は、活性薬剤もしくは可溶化活性薬剤または薬物の非ナノ粒子組成物を指す。非ナノ粒子活性薬剤は、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する。
【００２９】
薬物用量に関して本明細書で使用する「治療有効量」は、そのような治療を必要とするかなりの数の被験者において薬物を投与して特定な薬理学的反応を提供する用量を意味するものとする。特定の例で特定の被験者に投与される「治療有効量」は、たとえそのような用量が当業者によって「治療有効量」と見なされていても、本明細書に記載の疾患を治療する際に必ずしも有効であるとは限らないことは強調されねばならない。さらに、特定の例で、薬物用量は、経口用量として、または血中で測定される薬物濃度を参考にして測定されることが理解されるべきである。
【００３０】
A.本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物の好ましい特性
1.活性の速い発現
従来のナイスタチン製剤の使用法は、作用の発現が遅いために理想的とはいえない。対照的に、本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物は、より速やかな治療効果を示す。
【００３１】
2.投与回数および投与量
本発明のナイスタチン組成物は、液体分散剤、散剤、スプレー剤、固体の再分散可能剤型、軟膏剤、クリーム剤などの剤型で、より低回数およびより低用量で投与することができる。本発明において有用な例示的製剤タイプには、ナノ粒子ナイスタチンの液体分散液、ゲル剤、エアゾール剤(経肺および経鼻)、軟膏剤、クリーム剤、固体剤型などが含まれるが、これらに限定されるものではない。低用量を使用することができるのは、ナイスタチン粒子の小さな粒径がより多くの吸収を保証し、生体接着性ナノ粒子ナイスタチン組成物の場合、ナイスタチンは、従来のナイスタチン剤型と比較してより長時間望ましい投与部位に保持されるからである。
【００３２】
本発明の組成物は、より高用量の投与および錠剤または液体投与容積がより小さいなど、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射にとっての性能特性の改善を示す。
【００３３】
本発明の一実施形態では、ナノ粒子ナイスタチン組成物の治療有効量は、標準的な市販ナイスタチン製剤の治療有効量の1/6、1/5、1/4、1/3、または1/2である。
【００３４】
カンジダ(モニリア)アルビカンスによって引き起こされる口腔の感染症を治療する際に使用される従来のナイスタチン製剤は、乳児の場合は一般に、1日4回1〜2 mL (20〜40滴) (100,000〜200,000単位)が経口投与され嚥下される。新生児では、通常の予防用量は毎日1 mL (20滴) (100,000単位) が舌の上に直接投与される。小児および成人の場合、通常の治療量は、1日4回1〜2 mL (20から40滴) (100,000から200,000単位)である。この投与量は、1日4回4から6 mL (80〜120滴) (400,000から600,000単位)まで増やすことができる。経口用懸濁液は、直接嚥下するのではなくむしろ、嚥下の前に短時間口腔の周りを回転させなければならない。
【００３５】
対照的に、本発明の液体分散組成物は、液体分散剤、散剤、固体の再分散可能剤型などの剤型でより低回数およびより低用量で投与することができる。
【００３６】
3.低粘度
ナイスタチンの典型的な液体市販製剤は、患者集団によってあまり受け入れられない比較的大きな容積で極めて粘稠な物質である。さらに、粘稠な溶液が非経口投与で問題となるのは、これらの溶液がゆっくりと注射器を押すことを必要とし、管に固着することがあるためである。さらに、ナイスタチンなどの水に難溶性の活性薬剤の従来の製剤は、主に極めて水溶性の物質と併用される静脈内投与技法にとって安全でない傾向がある。
【００３７】
本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物の液体剤型は、従来の液体ナイスタチン剤型を上回る顕著な利点を提供する。本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物の液体剤型の低粘度および絹のような質感は、調製と使用の双方で利点をもたらす。これらの利点には、例えば、(1) より摂取および消化しやすいよりあっさりした製剤に対する認識によって被験者の応諾が向上すること;(2)コップまたは注射器を使用することができるために調剤が容易であること;(3)より小さな投与容積をもたらす高濃度のナイスタチンを製剤化し、被験者がより少ない容積を摂取する可能性があること;および(4)関連する製剤化全体が容易になることが含まれる。
【００３８】
より摂取しやすい液体ナイスタチン剤型は、若年患者、末期患者、および高齢患者を考慮する場合、特に重要である。粘稠またはざらざらした製剤、および比較的大きな投与容積を必要とする製剤は、これらの患者集団にはあまり容認されない。
【００３９】
本発明によるナノ粒子ナイスタチンの液体剤型の粘度は、1 mlあたりのほぼ同じナイスタチン濃度において、既存の市販液体経口ナイスタチン組成物の約1/200未満、約1/175未満、約1/150未満、約1/125未満、約1/100未満、約1/75未満、約1/50未満、または約1/25未満であることが好ましい。
【００４０】
通常、本発明の液体ナノ粒子ナイスタチン剤型の粘度は、ずり速度0.1 (1/s)において約2000 mPa・s〜約 1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s 〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、 約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約 1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、 約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、および約5 mPa・s〜約1 mPa・sである。このような粘度は、被験者の摂取にとってずっと魅力的であり、より良い全体的な患者の応諾につながるかもしれない。
【００４１】
粘度は、濃度および温度依存性である。通常、より高い濃度はより高い粘度をもたらすが、より高い温度は、より低い粘度をもたらす。上記で定義される粘度は、約20℃で行った測定を指す。(20℃における水の粘度は1 mPa・sである。)本発明は、様々な温度において測定された等価な粘度を包含する。
【００４２】
本発明の別の重要な態様は、本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物が濁っていないことである。本明細書で使用する「濁り」は、裸眼で見ることができる、または「ざらざらした」ように感じることができる粒子状物質の特性を指す。本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物は、水と同様、容易に容器から注ぎ出すまたは取り出すことができるが、従来の標準的市販(すなわち、非ナノ粒子または可溶化)ナイスタチン液体剤型は、より「動きの悪い」特性を顕著に示す。
【００４３】
本発明の液体製剤は、任意の容積で投薬量として製剤化できるが、既存の市販製剤以下の容積であることが好ましい。
【００４４】
4.本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物の再分散性プロフィール
本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物のさらなる特徴は、再分散したナイスタチン粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満であるように組成物が再分散することである。再分散性は、ナノ粒子ナイスタチンの固体投与製剤と液体投与製剤の双方について観察される。このことに意義があるのは、投与時に本発明の組成物中に存在するナノ粒子ナイスタチン粒子が実質的にナノ粒子粒径に再分散しない場合、その剤型は、ナイスタチンをナノ粒子粒径に製剤化することによって得られる有益性を失うことがあるからである。
【００４５】
その理由は、ナノ粒子ナイスタチン組成物は、ナイスタチンの小さな粒径の恩恵を受けているためであり、ナノ粒子ナイスタチン粒子が投与時に小さな粒径に再分散しない場合、「凝集塊」すなわち凝集したナイスタチン粒子が形成される。このような凝集した粒子の形成により、剤型の生物利用性が低下することがある。
【００４６】
また、ナノ粒子ナイスタチン組成物は、従来の微結晶形態のナイスタチンと比較して溶解速度の増加を示すことが好ましい。
【００４７】
本発明の再分散したナイスタチン粒子は、光散乱法、顕微鏡または他の適切な方法によって測定されるように、重量で約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒径を有することが好ましい。
【００４８】
さらに、本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物は、生体関連水性媒質中での再構成によって立証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳類への投与時にナノ粒子ナイスタチン粒子の劇的な再分散を示す。このような生体関連水性媒質は、媒質の生体関連性の基礎を成す望ましいイオン強度およびpHを示す任意の水性媒質であってよい。望ましいpHおよびイオン強度は、人体において見いだされる生理学的条件を代表とするpHおよびイオン強度である。このような生体関連水性媒質は、例えば、望ましいpHおよびイオン強度を示す水性電解質溶液、または任意の塩、酸、もしくは塩基、またはそれらの組合せの水溶液であってもよい。
【００４９】
生体関連pHは、当技術分野においてよく知られている。例えば、胃では、pHは、2にわずかに満たない(しかし、通常は1を超える)値から4または5までの範囲である。小腸では、pHは4から6までの範囲であり、大腸では6から8までの範囲としうる。生体関連イオン強度も、当技術分野においてよく知られている。絶食状態の胃液は、約0.1Mのイオン強度を有するが、絶食状態の腸液は、約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl他、「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」、Pharm. Res.、14巻(4号)、497〜502ページ、1997年を参照されたい。
【００５０】
試験液のpHおよびイオン強度は、特定の化学的内容物よりも重要であると考えられている。したがって、適切なpHおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単一または複数の共役酸塩基対(すなわち、弱酸およびその酸の対応する塩)、一塩基酸および多塩基酸電解質などの多くの組合せによって得ることができる。
【００５１】
代表的な電解質溶液は、濃度の範囲が約0.001〜約0.1 MのHCl溶液、濃度の範囲が約0.001〜約0.1 MのNaCl溶液、およびそれらの混合物であってよいが、これらに限定されるものではない。例えば、電解質溶液は、約0.1 M HCl以下、約0.01 M HCl以下、約0.001 M HCl以下、約0.1 M NaCl以下、約0.01 M NaCl以下、約0.001 M NaCl以下、およびそれらの混合物であってよいが、これらに限定されるものではない。これらの電解質溶液のうち、0.01 M HClおよび/または0.1 M NaClは、近位胃腸管のpHおよびイオン強度条件のため、絶食したヒトの最も代表的な生理学的条件である。
【００５２】
電解質濃度0.001 M HCl、0.01 M HCl, および0.1 M HClは、それぞれpH 3、pH 2、およびpH 1に対応している。すなわち、0.01 M HCl溶液は、胃において見られる典型的な酸性条件をシミュレートする。0.1 M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体全体で見られる条件にかなり似たイオン強度を提供するが、0.1 Mより高い濃度を用い、ヒト胃腸管内の 摂食条件をシミュレートすることができる。
【００５３】
望ましいpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組合せの例示的溶液には、リン酸/リン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸/酢酸塩+塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸/炭酸塩+塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
5.生体接着性ナノ粒子ナイスタチン組成物
本発明の生体接着性ナノ粒子ナイスタチン組成物は、以下でより詳細に記載する少なくとも1種類の陽イオン性表面安定剤を含む。ナイスタチンの生体接着性製剤は、粘膜などの生物学的表面との例外的生体接着を示す。
【００５５】
本発明の生体接着性製剤は、主に皮膚、口腔、胃腸、および膣カンジダ症に有用である。さらに、このような製剤は、肺の真菌感染症用の吸入版において使用することができる可能性がある。非生体接着性ナノ粒子ナイスタチン製剤は、全身IV投与にも有用である可能性がある。
【００５６】
生体接着性ナノ粒子ナイスタチン組成物の場合、用語「生体接着性(bioadhesion)」は、ナノ粒子ナイスタチン組成物と生物学的基層(すなわち、胃腸ムチン(mucin)、肺組織、鼻粘膜など)の間の接着について記載するのに使用される。参照により特定的に組み込まれる「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」についての米国特許第6,428,814 号を参照されたい。
【００５７】
本発明の生体接着性ナイスタチン組成物は、生物学的表面に組成物を適用することが望ましい任意の状況において有用である。生体接着性ナイスタチン組成物は、ヒトの裸眼では見えない連続的かつ均一なフィルムで標的表面をコーティングする。
【００５８】
生体接着性ナノ粒子ナイスタチン組成物は、組成物の運搬を遅延させ、一部のナイスタチン粒子は、粘液細胞以外の組織に接着し、ナイスタチンとの長期の暴露をもたらし、それによって投与用量の吸収および生物利用性を高める。
【００５９】
ナノ粒子ナイスタチンの好ましい生体接着性製剤は、陽イオン性安定剤1,2 ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000] (ナトリウム塩) (Avanti Polar Lipids、Alabaster、Al) (DPPE-PEG(2000)-アミンNaの別名でも知られる);ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド) (Polysciences, Inc.、Warrington、PA) (S1001の別名でも知られる)、またはエチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体であるポロキサミン908(登録商標)の別名でも知られるテトロニック908(登録商標)(BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.)などのポロキサミンを含む。
【００６０】
他の好ましい有用な生体接着性表面安定剤には、リゾチームならびにアルギン酸、カラギーナン、およびポリオックス(POLYOX)(登録商標)(Dow、Midland、MI)などの長鎖ポリマーが含まれる。
【００６１】
また、本発明の組成物において有用な表面安定剤は、標的とされる生物学的表面にではなくむしろ真菌に結合することができる。このような安定剤には、レクチン、糖、抗体またはそれらの断片が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
6.配合薬物動態学的プロフィール組成物
本発明のさらに別の実施形態では、望ましい薬物動態学的プロフィールを提供する第一のナノ粒子ナイスタチン組成物は、望ましい異なる薬物動態学的プロフィールを生じる少なくとも1種類の他のナイスタチン組成物と同時投与、連続投与、または配合される。3種類以上のナイスタチン組成物を同時投与、連続投与、または配合することができる。第一のナイスタチン組成物はナノ粒子粒径を有するが、追加の1種類または複数のナイスタチン組成物は、ナノ粒子であってもよいし、可溶化されていてもよいし、または従来の微小粒子粒径を有していてもよい。
【００６３】
例えば、第一のナイスタチン組成物は、ナノ粒子粒径を有し、短いTmaxおよび通常はより高いCmaxを付与することができる。この第一のナイスタチン組成物は、(1)より大きな(しかし、依然として本明細書で定義されるナノ粒子)粒径を有し、したがってより遅い吸収、より長いTmaxおよび通常はより低いCmaxを示すナイスタチン、または(2) より長いTmaxおよび通常はより低いCmaxを示す微小粒子または可溶化ナイスタチン組成物を含む第二の組成物と配合、同時投与、または連続投与することができる。
【００６４】
第二、第三、第四などのナイスタチン組成物は、例えば、(1)ナイスタチンの有効平均粒径、または(2)ナイスタチンの用量において第一の、およびお互いの組成物と異なっていてもよい。このような配合組成物は、必要とされる投与回数を減少することができる。
【００６５】
第二のナイスタチン組成物がナノ粒子粒径を有している場合、第二の組成物のナイスタチン粒子は、薬物粒子の表面に結合されている少なくとも1種類の表面安定剤を有することが好ましい。この1種類または複数の表面安定剤は、第一のナイスタチン組成物中に存在する1種類または複数の表面安定剤と同一であっても異なっていてもよい。
【００６６】
「速効性」製剤と「持続性」製剤の同時投与が望ましい場合、2種類の製剤は、単一組成物、例えば、二重放出性組成物内に配合される。
【００６７】
7.配合活性薬剤組成物
本発明は、従来型(可溶化または微小粒子状)あるいはナノ粒子である1種類または複数の非ナイスタチン活性薬剤と一緒に製剤化または同時投与される本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物を包含する。このような配合組成物を使用する方法も本発明に包含される。非ナイスタチン活性薬剤は、結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、またはそれらの混合物で存在することができる。
【００６８】
本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物と組み合わせて投与される化合物は、ナノ粒子ナイスタチン組成物とは別々に製剤化しても、あるいはナノ粒子ナイスタチン組成物と同時に製剤化してもよい。ナノ粒子ナイスタチン組成物が第二の活性薬剤と同時に製剤化される場合、第二の活性薬剤は、即時放出性、即効性、持続放出性、または二重放出性形態などの任意の好適な様式で製剤化することができる。
【００６９】
非ナイスタチン活性薬剤がナノ粒子粒径、すなわち約2ミクロン未満の粒径を有している場合、活性薬剤の表面に結合している1種類または複数の表面安定剤を有することが好ましい。さらに、活性薬剤がナノ粒子粒径を有している場合、少なくとも1種類の液体分散媒に難溶性かつ分散可能であることが好ましい。「難溶性の」とは、活性薬剤が、約30 mg/mL未満、約20 mg/mL未満、約10 mg/mL未満、または約1 mg/mL未満の液体分散媒への溶解性を有していることを意味する。有用な液体分散媒には、水、水性塩溶液、ベニバナ油、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
このような非ナイスタチン活性薬剤は、例えば、治療剤であってもよい。治療剤は、生物製剤を含む薬剤であってもよい。活性薬剤は、例えば、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、中枢神経系刺激薬、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心臓血管薬、NSAIDおよびCOX-2阻害剤などの抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質(ペニシリンを含む)、抗血液凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリウム薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬(催眠薬および神経遮断薬)、収斂薬、アルファ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、ベータ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤(去痰薬および粘液溶解薬)、診断剤、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作動薬(抗パーキンソン病薬)、止血薬、免疫学的薬剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン(ステロイドを含む)、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経様作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、およびキサンチンを含む様々な知られている種類の薬物から選択することができる。
【００７１】
これらの種類の活性薬剤の説明および各種類に含まれる分子種のリストは、参照により具体的に組み込まれているMartindaleのThe Extra Pharmacopoeia、第31版(The Pharmaceutical Press、London、1996年)中に見いだすことができる。活性薬剤は、市販され、かつ/または当技術分野において知られている技法により調製することができる。
【００７２】
例示的な栄養補助食品(nutraceuticals)および食事サプリメント(dietary supplements)は、例えば、参照により具体的に組み込まれているRoberts他、Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association、2001年)に開示されている。また、食事サプリメントおよび栄養補助食品は、いずれも参照により具体的に組み込まれているPhysicians' Desk Reference for Nutritional Supplements、第1版、2001年およびThe Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines、第1版、2001年に開示されている。植物化学物質または機能性食品の別名でも知られている栄養補助食品および食事サプリメントは、一般に、体に対して医療効果または薬剤効果を有する食事サプリメント、ビタミン、ミネラル、ハーブ、または治癒用食品のいずれか1種類である。
【００７３】
例示的栄養補助食品または食事サプリメントには、ルテイン、葉酸、脂肪酸(例えば、DHAおよびARA)、果実および野菜エキス、ビタミンおよびミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ(Aloe Vera)、グーグル、グルタミン、アミノ酸(例えば、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリン)、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物性栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油および海産動物油、および共生生物(probiotics)が含まれるが、これらに限定されるものではない。栄養補助食品または食事サプリメントには、「ファーマフーズ」という別名でも知られる、望ましい特性を有するために遺伝子組み換えされたバイオ食品も含まれる。
【００７４】
8.滅菌濾過されたナノ粒子ナイスタチン組成物
本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物は、滅菌濾過することができる。このことは、ナイスタチンを傷つけ、または分解することがあるばかりでなく、結晶成長および粒子凝集をもたらすことがある加熱滅菌を不要にする。
【００７５】
滅菌濾過は、組成物の粒径が小さい必要があるために困難なことがある。メンブランフィルタの細孔径が約0.2ミクロン(200 nm)以下である場合に均一な溶液を滅菌するのに濾過が有効な方法であるのは、0.2ミクロンフィルタはすべての細菌を本質的に除去するのに十分であるからである。従来のミクロンサイズのナイスタチンの懸濁液を滅菌するために滅菌濾過が通常使用されないのは、ナイスタチン粒子が、膜の細孔を通過するには大きすぎるためである。
【００７６】
滅菌ナノ粒子ナイスタチン剤型は、免疫が弱体化した患者、幼児または若年患者、および高齢者を治療する際に特に有用であるのは、これらの患者群は、非滅菌液体剤型によって引き起こされる感染を最も受けやすいからである。
【００７７】
本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物は、滅菌濾過することができ、組成物は、極めて小さなナイスタチン有効平均粒径を有することができるため、組成物は、非経口投与に適している。
【００７８】
9. 本発明のナノ粒子ナイスタチン組成物のその他の有益性
ナイスタチン組成物は、沈降する可能性があるか、投与直前に調製しなければならない懸濁液としてではなく、すぐ使用できるコロイド状分散液として製剤化することができる。さらに、現在の従来型ナイスタチン組成物に伴う悪い味を軽減または取り除くことができる。最後に、ナノ粒子ナイスタチン組成物は、有機溶媒またはpHの両極端を必要としない。
【００７９】
B.組成物
本発明は、ナノ粒子ナイスタチン粒子および少なくとも1種類の表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は、ナイスタチン粒子の表面に結合される。本明細書において有用な表面安定剤は、ナイスタチン粒子または安定剤自体と化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子は、本質的に分子間架橋を含まない。
【００８０】
また、本発明には、1種類または複数の無毒の生理学的に許容可能な、総称的に担体と呼ぶ、担体、補助剤（adjuvant）、または媒体(vehicle)と一緒のナノ粒子ナイスタチン組成物が含まれる。組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、経口投与(固体、液体、またはエアゾール(すなわち、肺)の形態)、経膣、経鼻、経直腸、経眼、局所(散剤、軟膏剤または滴剤)、頬(buccal)、槽内、腹腔内、または局所投与などのために製剤化することができる。
【００８１】
本発明において有用な製剤の例示的タイプには、ナノ粒子ナイスタチンの液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、固体剤型などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
1.ナイスタチン粒子
ナイスタチンは、ストレプトマイセス・ノールセイから得られる水に難溶性の抗真菌性ポリエン抗生物質である。ナイスタチンは、当技術分野ではよく知られており、当業者によって容易に認識される。
【００８３】
ナイスタチンは、口腔、胃腸、および膣カンジダ症に適応とされる抗真菌剤である。特に、口腔カンジダ症は、免疫が弱体化した患者に共通の悩みである。ナイスタチンは、カンジダ性(モニリア性)感染症が治療を困難にする可能性が最も高い患者において感受性微生物によって引き起こされるすべての感染症の治療に適応とされる。
【００８４】
ナイスタチンは、コルチコステロイド治療の有無にかかわらず高用量かつ長期に抗生物質を服用している患者、高齢または衰弱患者、糖尿病患者、放射線治療を受けかつ抗新生物薬を服用している患者、および事前または再発のカンジダ性感染症を有する患者の治療に有用である。例えば、ナイスタチンは、抗生物質またはコルチコステロイド治療中の二次感染に対して予防的な補助剤として有用である。さらに、ナイスタチンは、長期もしくは高用量抗生物質治療中、コルチコステロイドもしくは代謝拮抗薬の投与中、または衰弱もしくは宿主防御機構の障害の存在下などの、真菌の腸内異常増殖が広域抗生物質の使用を困難にする可能性のある臨床的症状において有用である。
【００８５】
ナイスタチンは、経口避妊薬を摂取している、または再発性膣真菌症の病歴を有する感染症女性の治療にも適応とされる。ナイスタチンは、カンジダ・アルビカンスおよび他の感受性カンジダ菌種によって引き起こされる皮膚または粘膜皮膚の真菌感染の治療に適応とされる。
【００８６】
ナイスタチンは、肺炎、気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、および中耳炎などの呼吸器感染;膀胱炎、腎盂腎炎、尿道炎、および淋病などの泌尿生殖器感染;ならびに膿皮、丹毒、リンパ管炎、および蜂窩織炎などの皮膚および軟部組織感染の治療に適応とされる。
【００８７】
2.表面安定剤
ナイスタチン用の表面安定剤の選択は重要であり、望ましい製剤を実現するための広範囲な実験が必要とされる。したがって、本発明は、ナイスタチン・ナノ粒子組成物を製造できるという驚くべき知見に関する。
【００８８】
本発明では2種類以上の表面安定剤の組合せを使用することができる。本発明において用いることができる有用な表面安定剤には、知られている有機または無機の医薬品賦形剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤には、非イオン性、陽イオン性、双イオン性、およびイオン性界面活性剤が含まれる。
【００８９】
好ましい表面安定剤には、(1)ジステアロイル・ホスファチジル・エタノールアミン:ポリエチレングリコール:NH2 (官能化されたリン脂質であるDSPE-PEG-NH2; Avanti Polar Lipids、Alabaster、AL);(2)ポリ(リジン、トリプトファン) (Sigma、St. Louis、MO);(3)デオキシコール酸ナトリウム(Spectrum Quality Products);(4)ポリビニルピロリドン(PVP);(5)ジステアロイル・ホスファチジル・エタノールアミン:ポリエチレングリコール(DSPE-PEG) (Avanti Polar Lipids、Alabaster、AL);(6)ポビドン-ヨード(Betadine);(7) エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体であるポロキサミン908(登録商標)の別名でも知られるテトロニック908(登録商標)(BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.). (8)ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド) (S1001の別名でも知られる) (Polysciences, Inc.、Warrington、PA);および(9)ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン:ポリエチレングリコール:NH2 (1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000]およびDPPE-PEG-NH2の別名でも知られる、Avanti Polar Lipids、Alabaster、AL)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
望ましい投与の方法に応じて、得られる組成物に生体接着特性を付与する1種類または複数の表面安定剤を選択することにより、ナノ粒子ナイスタチンの生体接着性製剤を調製することができる。このような表面安定剤には、陽イオン性表面安定剤、DPPE-PEG(2000)-アミン Na)、S1001、テトロニック908(登録商標)などのポロキサミン、リゾチーム、アルギン酸、カラギーナン(FMC Corp.)、およびポリオックス (POLYOX)(Dow、Midland、MI)が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの表面安定剤を1種類または複数の非接着性表面安定剤と併用し、生体接着性製剤を作製することができる。
【００９１】
表面安定剤の代表的な例には、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン(リン脂質)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタン・エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル(例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴール・エーテル)、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ツイーン20 (登録商標)およびツイーン80 (登録商標)などの市販ツイーン(登録商標) (ICI Speciality Chemicals));ポリエチレン・グリコール(例えば、Carbowax 3550 (登録商標)およびCarbowax 934 (登録商標) (Union Carbide))、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニル・アルコール(PVA)、酸化エチレンとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール・ポリマー(チロキサポール、スペリオン、およびトリトンの別名でも知られる)、ポロキサマー(例えば、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロック共重合体である、プルロニックF68 (登録商標)およびプルロニックF108 (登録商標));ポロキサミン(例えば、エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体であるポロキサミン908 (登録商標)の別名でも知られるテトロニック908 (登録商標) (BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.);テトロニック1508 (登録商標) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.)、アルキル・アリール・ポリエーテル・スルホネートであるトリトンX-200 (登録商標) (Rohm and Haas);ショ糖・ステアレートおよびショ糖・ジステアレートの混合物であるCrodestas F-110 (登録商標) (Croda, Inc.); Olin-10G (登録商標)の別名で知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)またはSurfactant 10-G (登録商標) (Olin Chemicals、Stamford、CT); Crodestas SL-40 (登録商標) (Croda, Inc.);およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2であるSA9OHCO (Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイル(noyl)β-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニル・ピロリドンおよび酢酸ビニルのランダム共重合体などが含まれる。
【００９２】
有用な陽イオン性表面安定剤の例には、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体(cellulosic)、アルギン酸塩、リン脂質、ならびに非ポリマー化合物、例えば双イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリウル(anthryul)ピリジニウム・クロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウムブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム・ブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル・メタクリレート・ジメチル・サルフェートが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
他の有用な陽イオン性安定剤には、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムならびにステアリルトリメチルアンモニウム・クロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム・ブロミド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・クロリドまたはブロミド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリドまたはブロミド、デシル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリドまたはブロミド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリドまたはブロミド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリドまたはブロミド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・メチル・サルフェート,ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・クロリドまたはブロミド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・クロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、ジメチル・ジデシル・アンモニウム・クロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、トリメチルアンモニウム・ハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼン・ジアルキルアンモニウム・クロリド、N-ジデシルジメチル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリドおよびドデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、ジアルキル・ベンゼンアルキル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルベンジル・メチル・アンモニウム・クロリド、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム・ブロミド、C12、C15、C17トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシルベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド(DADMAC)、ジメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルジメチルアンモニウム・ハロゲン化物、トリセチル・メチル・アンモニウム・クロリド、デシルトリメチルアンモニウム・ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム・ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム・ブロミド、メチル・トリオクチルアンモニウム・クロリド(ALIQUAT 336 (商標))、POLYQUAT 10 (商標)、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリメチルアンモニウム・ブロミド、コリンエステル(脂肪酸のコリンエステルなど)、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム・クロリド化合物(ステアリルトリモニウム・クロリドおよびジステアリルジモニウム・クロリドなど)、臭化または塩化セチル・ピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL (商標)およびALKAQUAT (商標) (Alkaril Chemical Company)、アルキル・ピリジニウム塩などの第四級アンモ���ウム化合物;アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキル・アクリレートおよびビニル・ピリジンなどのアミン、ラウリル・アミン酢酸塩、ステアリル・アミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩などのアミン塩、ならびにアミン・オキシド;イミド・アゾリニウム塩;プロトン化した第四級アクリルアミド;ポリ[ジアリル・ジメチルアンモニウム・クロリド]およびポリ-[N-メチル・ビニル・ピリジニウム・クロリド]などのメチル化第四級ポリマー;ならびに陽イオン性グアーが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
このような例示的陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J.CrossおよびE.Singer、Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker、1994年); P.およびD. Rubingh (編集者)、Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker、1991年);およびJ.Richmond、Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker、1990年)に記載されている。
【００９５】
非ポリマーの表面安定剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第一級アンモニウム化合物、第二級アンモニウム化合物、第三級アンモニウム化合物および式NR1R2R3R4(+)の第四級アンモニウム化合物などの任意の非ポリマー化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物に関しては、
(i)R1〜R4のいずれもCH3でなく、
(ii)R1〜R4のうち1個はCH3であり、
(iii)R1〜R4のうち3個はCH3であり、
(iv)R1〜R4のすべてがCH3であり、
(v)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち1個はC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個は炭素数7以下のアルキル鎖であり、
(vi)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち1個はC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個は炭素数19以上のアルキル鎖であり、
(vii)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち1個はC6H5(CH2)n基(式中、n>1)であり、
(viii)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち1個はC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
(ix)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち1個はC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個は少なくとも1個のハロゲンを含み、
(x)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち1個はC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個は少なくとも1個の環状断片を含み、
(xi)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち1個はフェニル環であり、または
(xii)R1〜R4のうち2個はCH3であり、R1〜R4のうち2個は純脂肪族断片である。
【００９６】
このような化合物には、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウルアルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素酸セチルアミン、塩化クロルアリルメテナミン(クオタニウム-15)、塩化ジステアリルジモニウム(クオタニウム-5)、塩化ドデシル・ジメチル・エチルベンジル・アンモニウム(クオタニウム-14)、クオタニウム-22、クオタニウム-26、クオタニウム-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE (10)オレチル・エーテル・ホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE (3)オレイル・エーテル・ホスフェート、塩化獣脂アルコニウム、ジメチル・ジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウム・ベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリル・トリヒドロキシエチル・プロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化獣脂トリモニウムおよび臭化ヘキサデシルトリメチル・アンモニウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
これらの表面安定剤の大部分は、知られている医薬品賦形剤であり、参照により具体的に組み込まれている、米国薬学会および英国薬学会により共同出版されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipients (The Pharmaceutical Press、2000年)に詳細に記載されている。
【００９８】
表面安定剤は、市販されており、かつ/または当技術分野において知られている技法によって調製することができる。
【００９９】
3.他の医薬品賦形剤
本発明による薬剤組成物は、1種類または複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、保存剤、緩衝液、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含むことができる。このような賦形剤は、当技術分野において知られている。
【０１００】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、および様々なデンプンであり、結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、アビセル(Avicel)(登録商標) PH101およびアビセル(登録商標) PH102などの微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、ならびにケイ化微結晶性セルロース (ProSolv SMCC (商標))である。
【０１０１】
圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含む好適な滑沢剤は、Aerosil (登録商標) 200などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１０２】
甘味料の例は、ショ糖、キシリトール、サッカリン・ナトリウム、チクロ、アスパルテーム、およびアクスルファーム(acsulfame)である。矯味剤の例は、Magnasweet (登録商標) (MAFCOの商標)、風船ガム香料、および果実香料などである。
【０１０３】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジル・アルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物である。
【０１０４】
好適な希釈剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および/または前記のいずれかの混合物などの製薬上許容可能な不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例には、アビセル(登録商標) PH101およびアビセル(登録商標) PH102などの微結晶性セルロース;ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびPharmatose (登録商標) DCL21などのラクトース;Emcompress (登録商標)などの二塩基性リン酸カルシウム;マンニトール;デンプン;ソルビトール;ショ糖;およびグルコースが含まれる。
【０１０５】
好適な崩壊剤には、わずかに架橋したポリビニル・ピロリドン、コーン・スターチ、ジャガイモ・デンプン、トウモロコシ・デンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロース・ナトリウム、クロス-ポビドン、デンプン・グリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１０６】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡性カップルである。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。好適な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、L-リジン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩が含まれる。あるいは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在することがある。
【０１０７】
4.ナノ粒子ナイスタチン粒径
本明細書で使用する粒径は、当業者によく知られている従来の粒径測定技法によって測定される重量平均粒径に基づいて決定される。このような技法には、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱、およびディスク遠心分離が含まれる。
【０１０８】
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡または他の適切な方法によって測定されるように、約2000 nm (すなわち、2ミクロン)未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒径を有するナイスタチン・ナノ粒子を含有する。
【０１０９】
ナノ粒子ナイスタチン組成物が1種類または複数の非ナイスタチン・ナノ粒子活性薬剤をさらに含む場合、このような活性薬剤は、約2000 nm (すなわち、2ミクロン)未満の有効平均粒径を有する。本発明の他の実施形態では、ナノ粒子非ナイスタチン活性薬剤は、上述の技法によって測定されるように、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒径を有することができる。
【０１１０】
「約2000 nm未満の有効平均粒径」とは、上述の技法によって測定した場合、ナノ粒子ナイスタチン粒子またはナノ粒子非ナイスタチン活性薬剤の少なくとも50重量%は、約2000 nm未満のサイズを有する粒子で存在することを意味する。本発明の他の実施形態では、ナノ粒子ナイスタチン粒子またはナノ粒子非ナイスタチン活性薬剤粒子の少なくとも約70%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%は、約2000 nm未満の粒径を有する。
【０１１１】
ナノ粒子ナイスタチン組成物が、従来型もしくは微小粒子ナイスタチン組成物または非ナイスタチン活性薬剤組成物に配合されている場合、このような組成物は、可溶化されているか、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する。「約2ミクロンを超える有効平均粒径」とは、上述の技法によって測定した場合、重量で、従来型ナイスタチンまたは従来型非ナイスタチン活性薬剤粒子の少なくとも50%は、約2ミクロンを超える粒径を有することを意味する。本発明の他の実施形態では、従来型ナイスタチンまたは従来型非ナイスタチン活性薬剤粒子の少なくとも約70%、約90%、約95%、または約99%は、約2ミクロンを超える粒径を有する。
【０１１２】
5.ナノ粒子ナイスタチンおよび表面安定剤の濃度
ナイスタチンおよび1種類または複数の表面安定剤の相対量は幅広く変化することができる。個々の成分の最適量は、例えば、選択される特定の活性薬剤、親水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などによって異なることがある。
【０１１３】
ナイスタチンの濃度は、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総重量に対し、重量で約99.5%〜約0.001 %、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%と変化することができる。
【０１１４】
少なくとも1種類の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総乾燥重量に対し、重量で約0.5%〜約99.999 %、約5.0%〜約99.9%、および約10.0%〜約99.5%と変化することができる。
【０１１５】
B.ナノ粒子製剤を製造する方法
ナノ粒子ナイスタチン組成物は、例えば、粉砕、均質化または沈殿技術を用いて製造することができる。ナノ粒子組成物を製造する例示的方法は、'684特許に記載されている。また、ナノ粒子組成物を製造する方法は、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,518,187号;「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,718,388号;「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,862,999号;「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」についての米国特許第5,665,331号;「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」についての米国特許第5,662,883号;「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」についての米国特許第5,560,932号;「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,543,133号;「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」についての米国特許第5,534,270号;「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,510,118号;および「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」についての米国特許第5,4
70,583号にも記載されており、これらの特許はすべて参照により具体的に組み込まれる。
【０１１６】
例えば、粉砕、均質化、または沈殿を介して製造されるナノ粒子ナイスタチン組成物は、制御放出製剤、固体投与型速溶融製剤(solid dose fast melt formulations)、エアロゾル製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、固体トローチ剤、散剤などの液体または固体剤型製剤において利用することができる。
【０１１７】
1.ナノ粒子ナイスタチン分散物を得るための粉砕
ナノ粒子分散物を得るためにナイスタチンを粉砕することは、ナイスタチンが難溶性である液体分散媒にナイスタチン粒子を分散させることと、続いて粉砕媒の存在下で機械的手段を適用し、ナイスタチンの粒径を望ましい有効平均粒径まで低減することを含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレン・グリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールであってよい。
【０１１８】
ナイスタチン粒子は、少なくとも1種類の表面安定剤の存在下に大きさを低減することができる。あるいは、サイズ低減後に、ナイスタチン粒子を1種類または複数の表面安定剤と接触させることができる。サイズ低減工程の間、希釈剤などの他の化合物をナイスタチン/表面安定剤組成物に加えることができる。分散物は、連続的に、またはバッチ法で製造することができる。
【０１１９】
2.ナノ粒子ナイスタチン組成物を得るための沈殿
望ましいナノ粒子ナイスタチン組成物を作成する別の方法は、微量沈殿法による。これは、有毒な溶媒または可溶化した重金属不純物を微量も含まない1種類または複数の表面安定剤および1種類または複数のコロイド状安定性促進界面活性剤の存在下において、難溶性活性薬剤の安定な分散物を調製する方法である。このような方法は、例えば、(1)ナイスタチンを好適な溶媒に溶解すること、(2)ステップ(1)由来の製剤を少なくとも1種類の表面安定剤を含む溶液に加えること、および(3)適切な非溶媒を使用してステップ(2)由来の製剤を沈殿させることを含む。この方法に続いて、存在する場合、生成したすべての塩を、従来の手段による透析またはダイアフィルトレーションおよび分散物の濃縮によって除去することができる。
【０１２０】
3.ナイスタチン・ナノ粒子組成物を得るための均質化
活性薬剤のナノ粒子組成物を調製する例示的均質化方法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,510,118号に記載されている。
【０１２１】
このような方法は、液体分散媒にナイスタチン粒子を分散させることと、続いて分散物を均質化し、ナイスタチンの粒径を望ましい有効平均粒径まで低減することを含む。ナイスタチン粒子は、少なくとも1種類の表面安定剤の存在下に大きさを低減することができる。あるいは、サイズ低減前あるいはサイズ低減後に、ナイスタチン粒子を1種類または複数の表面安定剤と接触させることができる。サイズ低減工程の前、その間、またはその後に希釈剤などの他の化合物をナイスタチン/表面安定剤組成物に加えることができる。分散物は、連続的に、またはバッチ法で製造することができる。
【０１２２】
C.本発明のナイスタチン製剤を使用する方法
本発明のナイスタチン組成物は、経口的、経直腸的、眼に、非経口的(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、槽内に、経肺的、膣内に、腹腔内に、局所的(例えば、散剤、軟膏剤、または滴剤)、あるいは頬もしくは鼻腔スプレーを含むがそれらに限定されない、任意の従来型手段によって被験者に投与することができる。本明細書で使用する用語「被験者」は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳類を意味するのに使用される。用語患者および被験者は、互換的に使用することができる。
【０１２３】
本発明の方法は、ナイスタチンを含む有効量の組成物を対象に投与することを含む。
【０１２４】
本発明の組成物は、感受性生物の感染を治療する際に有用である。特に、口腔カンジダ症は、免疫が弱体化した患者に共通の悩みである。ナイスタチンは、カンジダ性(モニリア性)感染症が治療を困難にする可能性が最も高い患者において感受性微生物によって引き起こされるすべての感染症の治療に適応とされる。
【０１２５】
ナイスタチンは、コルチコステロイド治療の有無にかかわらず高用量かつ長期に抗生物質を服用している患者、高齢または衰弱患者、糖尿病患者、放射線治療を受けかつ抗新生物薬を服用している患者および事前または再発のカンジダ性感染症を有する患者の治療に有用である。例えば、ナイスタチンは、抗生物質またはコルチコステロイド治療中の二次感染に対して予防的な補助剤として有用である。さらに、ナイスタチンは、長期もしくは高用量抗生物質治療中、コルチコステロイドもしくは代謝拮抗薬の投与中、または衰弱もしくは宿主防御機構の障害の存在下などの、真菌の腸内異常増殖が広域抗生物質の使用を困難にする可能性のある臨床的症状において有用である。
【０１２６】
ナイスタチンは、経口避妊薬を摂取している、または再発性膣真菌症の病歴を有する感染症女性の治療にも適応とされる。ナイスタチンは、カンジダ・アルビカンスおよび他の感受性カンジダ菌種によって引き起こされる皮膚または粘膜皮膚の真菌感染の治療に適応とされる。
【０１２７】
ナイスタチンは、肺炎、気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、および中耳炎などの呼吸器感染;膀胱炎、腎盂腎炎、尿道炎、および淋病などの泌尿生殖器感染;ならびに膿皮、丹毒、リンパ管炎、および蜂窩織炎などの皮膚および軟部組織感染の治療に適応とされる。
【０１２８】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水性または非水性溶液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、ならびに注射用液剤または分散剤への再構成のための滅菌散剤を含むことができる。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１２９】
ナノ粒子組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有することができる。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤により保証することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射用医薬形態の持続性吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によって実現することができる。
【０１３０】
経口投与のための固体剤型には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような固体剤型では、活性薬剤は、以下のうち少なくとも1種類と混和される: (a)クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの1種類または複数の不活性な賦形剤(または担体);(b)デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤;(c)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤;(d)グリセロールなどの保湿剤;(e)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(f)パラフィンなどの溶液遅延剤;(g)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(h)セチル・アルコールおよびグリセロール・モノステアレートなどの湿潤剤;(i)カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤;ならびに(j)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物などの滑沢剤。カプセル剤、錠剤および丸剤については、剤型は、緩衝剤も含むことができる。
【０１３１】
経口投与のための液体剤型には、製薬上許容可能な乳剤、溶液剤、懸濁剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性薬剤に加えて、液体剤型は、水またはその他の溶媒などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤を含むことができる。例示的乳化剤は、エチル・アルコール、イソプロピル・アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル・アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリル・アルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１３２】
このような不活性希釈剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、ならびに香味剤を含むことができる。
【０１３３】
当業者は、ナイスタチンの有効量は経験的に決定することができ、純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合、製薬上許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ形態で用いることができることを理解しているはずである。本発明のナノ粒子組成物中のナイスタチンの実際の用量レベルを変化させ、特定の組成物および投与の方法に対して望ましい治療反応を得るのに有効なナイスタチンの量を得ることができる。したがって、選択された用量レベルは、望ましい治療効果、投与の経路、投与されたナイスタチンの効力、望ましい治療期間に、およびその他の要素によって異なる。
【０１３４】
用量単位組成物は、一日用量を構成するために使用されるようなその複数分割(submultiples)の量を含むことができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投与量レベルは、様々な要因、すなわち得るべき細胞反応または生理反応のタイプおよび程度;用いられる具体的薬剤または組成物の活性;用いられる具体的薬剤または組成物;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事;投与の時間、投与の経路、および薬剤の排泄速度;治療の期間;具体的薬剤と併用すなわち同時使用される薬物;および医学的技術分野においてよく知られている要因に左右されることは理解されるであろう。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明を例示するために示される。しかしながら、本発明はこれら実施例に記載の具体的な条件または詳細に制限されるべきでないと理解されるべきである。本明細書を通じて、米国特許を含む公的に入手可能な文書に対するありとあらゆる参考文献は、参照として具体的に組み込まれる。
【０１３６】
続く実施例では、D50という値は、活性薬剤粒子の50%が下回る粒径である。同様に、D90は、活性薬剤粒子の90%が下回る粒径である。
【０１３７】
また、続く実施例における製剤は、光学顕微鏡を用いて研究した。ここで、「安定な」ナノ粒子分散物(均一なブラウン運動)は、「凝集性」分散物(運動のない比較的大きな不均一性粒子)と容易に識別可能であった。
【実施例１】
【０１３８】
この実施例の目的は、ナイスタチンのナノ粒子分散物を調製することであった。
【０１３９】
湿式粉砕技法を用い、ポリマー表面安定剤によって安定化されたナイスタチンの水性ナノ粒子分散物を作成した。安定剤は、電荷および分子鎖絡み合い(charge and chain-entanglement)相互作用を介する生物学的表面との粒子相互作用を促進する能力について選択した。
【０１４０】
表1に要約する3種類の製剤は、ローラー・ミル(U. S. Stoneware)および0.8 mm YSZ Milling Media (Tosoh)を用いて24時間、薬物および表面安定剤をボールミル粉砕することによって製造した。得られた組成物の粒径は、顕微鏡およびHoriba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いる静的光散乱により分析した。
【表１】
2005529911.tif 000002
【０１４１】
結果。湿式粉砕法は、ナイスタチン粒径を低減し、2μm未満の平均粒径を特徴とする安定なナノ粒子分散物を作成するのに成功した。
【０１４２】
結論として、ナイスタチンは、現在市販されている製剤に比べてカンジダ症に対する増強された治療効果を提供することができる、ナノ粒子技法による製剤化を受けやすい。これらの粒子は、生物学的表面に対する親和性を示すと予想され、すべての製剤は、カンジダのレベルを低下させることに成功すると予想され、薬物活性が粉砕工程を通じて保持されることを立証している。
【実施例２】
【０１４３】
この実施例の目的は、潜在的な生体接着特性または抗菌特性に基づいて選択された様々な新規表面安定剤を有するナノ粒子ナイスタチン製剤を調製することであった。
【０１４４】
調製された4種類のナイスタチン製剤を表2に記載する。
【表２】
2005529911.tif 000003
【０１４５】
製剤は、高エネルギー(Nanomill (商標) (例えば、「Small Scale Mill」についての米国特許第6,431,478号を参照)、10 mlチャンバー)あるいは低エネルギー(ボールミル粉砕)技法を用いて粉砕した。粉砕は、粒子の(重量で)90%が直径400 nm未満になった時点で停止した。粒径は、Horiba LA-910光散乱粒径分析器(Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いる静的光散乱により測定した。ゼータ電位は、5×10-4 M NaCl (Malvern ZetaSizer)中の電気泳動により測定した。分散性は、位相差顕微鏡法により検証した。
【０１４６】
結果:
特徴付けの結果を表3に要約する。
【表３】
2005529911.tif 000004
【０１４７】
図1は、粉砕前(図1A)および粉砕後(図1B)のナイスタチン結晶の代表的顕微鏡写真を示している。
【０１４８】
制御された条件下の粒径安定性は、各製剤について5℃(実線)、25℃(破線)、および40℃(点線)において経時的にモニターした。結果を図2(A)、(B)、(C)、および(D)のグラフに要約する。
【０１４９】
これらの結果は、最終製剤に追加の治療上の利点を付与する可能性のある新規な安定剤を用いてナノ粒子組成物にナイスタチンをうまく製剤化することができることを示している。4種類の製剤はすべて、250 nm未満の平均粒径を示し、凝集は認められなかった。粒径によって測定される物理的安定性は、4種類の製剤すべてについて5℃において許容可能であった。特に、ポリ(Lys, Trp)によって安定化された製剤は、3つの温度すべてにおいて粒径成長をほとんど示さなかった。
【実施例３】
【０１５０】
この実施例の目的は、ナノ粒子ナイスタチン製剤における陽イオン性表面安定剤の使用によって得られるような陽イオン性表面電荷が、細胞への小粒子の接着を高めるか否かを判定することであった。
【０１５１】
細胞結合実験は、モデルとしてポリスチレン・ラテックス・ミクロスフェアについて行った。プラスの表面電荷は、粒子の、正味のマイナス電荷を有する細胞表面巨大分子との相互作用を亢進することが期待されるであろう。
【０１５２】
実施例2のナイスタチン製剤3に匹敵する平均ゼータ電位(51.5 mV)を有する陽イオン性ミクロスフェアを、陰イオン性ミクロスフェア(平均ゼータ電位=-50.9 mV)に対して試験した。ミクロスフェアをNIH/3T3線維芽細胞と一緒にインキュベートし、十分に洗浄し、固定し、SEM解析を行った。図3は、陰イオン性粒子(図3A)および陽イオン性粒子(図3B)を有する細胞の代表的顕微鏡写真を示す。
【０１５３】
この結果は、プラスに荷電した粒子は、マイナスに荷電した粒子よりも強く細胞表面と相互作用することを示しており、匹敵するゼータ電位を有するナノ粒子ナイスタチン製剤は、同一の傾向をたどると考えられる。
【実施例４】
【０１５４】
この実施例の目的は、ナイスタチンの粉砕が薬物の活性に影響を及ぼすか否かを判定することであった。
【０１５５】
5種類の粉砕ナイスタチン組成物の最小阻止濃度(MIC)を2種類の未粉砕ナイスタチン組成物のMICと比較した。粉砕ナノ粒子組成物用のナイスタチンは、Sigma-Aldrich Co.から入手し、2種類の未粉砕ナイスタチン組成物は、Sigma-Aldrich Co.およびPaddock Laboratories, Inc.から入手した。粉砕ナノ粒子ナイスタチン組成物の粒径、粉砕ナノ粒子ナイスタチン組成物に関する表面安定剤の識別、ならびに各ナイスタチン組成物についての効力(USP U/ml)およびMICを含む粉砕および未粉砕ナイスタチン製剤に関する詳細を下表7に示す。
【表４】
2005529911.tif 000005
【０１５６】
5種類の粉砕ナイスタチン製剤、1種類の未粉砕試料、および1種類の市販製剤の最小阻止濃度(MIC)は、カンジダ・アルビカンスの培養液で測定した。ここに報告されているMICは、カンジダ・アルビカンスの増殖を阻止する培養ブロスにおける製剤の最大希釈度である。上表7に示すように、ナノ粒子ナイスタチンのデオキシコール酸ナトリウムにより安定化された試料を除いて、粉砕製剤のいずれもMICのいかなる有意差も示さず、驚いたことには、未粉砕ナイスタチン材料より活性であった。MICによって測定される活性は、市販製品の活性とほぼ同等であった。これらのデータは、粉砕プロセスがナイスタチンの活性を低下させないことを裏付けている。
【０１５７】
本発明の思想または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物において様々な改変および変更をなし得ることは、当業者には明らかである。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等の範囲内に入るという条件で本発明の改変および変更を包含することを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】粉砕前(図1A)および粉砕後(図1B)のナイスタチン結晶の代表的顕微鏡写真を示す図である。
【図２Ａ】表面安定剤としてデオキシコール酸ナトリウムを含むナノ粒子ナイスタチン製剤（製剤1）について5℃(実線)、25℃(破線)、および40℃(点線)における経時的な粒径安定性をモニターした結果を示す図である。
【図２Ｂ】表面安定剤としてDSPE-PEG(2000)-アミンを含むナノ粒子ナイスタチン製剤（製剤2）について5℃(実線)、25℃(破線)、および40℃(点線)における経時的な粒径安定性をモニターした結果を示す図である。
【図２Ｃ】表面安定剤としてポリ(Lys, Trp) 4:1臭化水素酸塩を含むナノ粒子ナイスタチン製剤（製剤3）について5℃(実線)、25℃(破線)、および40℃(点線)における経時的な粒径安定性をモニターした結果を示す図である。
【図２Ｄ】表面安定剤としてポビドン-ヨードを含むナノ粒子ナイスタチン製剤（製剤4）について5℃(実線)、25℃(破線)、および40℃(点線)における経時的な粒径安定性をモニターした結果を示す図である。
【図３】陰イオン性粒子(図3A)および陽イオン性粒子(図3B)を有する細胞の代表的顕微鏡写真を示す図である。
【図１】
2005529911.tif 000006
【図２Ａ】
2005529911.tif 000007
【図２Ｂ】
2005529911.tif 000008
【図２Ｃ】
2005529911.tif 000009
【図２Ｄ】
2005529911.tif 000010
【図３】
2005529911.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月25日(2003.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定なナイスタチンナノ粒子組成物であって、
(a)ナイスタチンまたはその塩の粒子;および
(b)1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000]のナトリウム塩;ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体;デオキシコール酸ナトリウム;ポリ(リジン、トリプトファン)臭化水素塩;ポビドン-ヨード;ポリビニルピロリドン;ジステアロイル・ホスファチジル・エタノールアミン:ポリエチレングリコール:NH2;およびジステアロイル・ホスファチジル・エタノールアミン:ポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも1種類の表面安定剤を含み、
ナイスタチン粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒径を有する組成物。
【請求項２】
安定なナイスタチンナノ粒子組成物であって、
(a)ナイスタチンまたはその塩の粒子;および
(b)少なくとも1種類の陽イオン性表面安定剤を含み、
ナイスタチン粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒径を有する組成物。
【請求項３】
液体剤型に製剤化された安定なナイスタチンナノ粒子組成物であって、
(a)ナイスタチンまたはその塩の粒子;および
(b)少なくとも1種類の表面安定剤を含み、
ナイスタチン粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒径を有し、
剤型は、ずり速度0.1 (1/s)において20℃で測定して約2000 mPa・s未満の粘度を有する組成物。
【請求項４】
液体剤型に製剤化され、その剤型は20℃、ずり速度0.1 (1/s)において測定して約2000 mPa・s未満の粘度を有する請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項５】
ずり速度0.1 (1/s)において約2000 mPa・s〜約 1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s 〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、 約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約 1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、 約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、および約5 mPa・s〜約1 mPa・sからなる群から選択される粘度を有する請求項3または4に記載の組成物。
【請求項６】
剤型の粘度は、1 mlあたりのほぼ同じナイスタチン濃度において、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満、および約1/10未満からなる群から選択される請求項3〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
剤型の粘度は、1 mlあたりのほぼ同じナイスタチン濃度において、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の粘度の約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、約40%未満、約45%未満、約50%未満、約55%未満、約60%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、約90%未満からなる群から選択される請求項3〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ナイスタチンは、結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ナノ粒子ナイスタチン粒子の有効平均粒径は、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満からなる群から選択される請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
経口、経肺、経直腸、経眼、経結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
1種類または複数の製薬上許容可能な賦形剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ナイスタチンは、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総重量に対し、重量で約99.5%〜約0.001 %、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも1種類の表面安定剤は、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総乾燥重量に対し、約0.5重量%〜約99.999重量 %、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10.0重量%〜約99.5重量%からなる群から選択される量で存在する請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも2種類の表面安定剤を含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
表面安定剤は、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項3〜14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも1種類の表面安定剤は、塩化セチル・ピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタン・エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコール、臭化ドデシル・トリメチル・アンモニウム、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース・フタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール・ポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電性リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル・アリール・ポリエーテル・スルホネート、ショ糖・ステアレートおよびショ糖・ジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルおよびビニル・ピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される請求項3〜15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
表面安定剤は陽イオン性であり、その陽イオン性表面安定剤は、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、リン脂質、レクチン、糖、抗体、および抗体断片からなる群から選択される請求項2〜15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
表面安定剤は陽イオン性であり、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウム・ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル・メタクリレート・ジメチル・サルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチル・アンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム・ブロミド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、デシル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・メチル・サルフェート,ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・ブロミド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・ブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、ジメチル・ジデシル・アンモニウム・クロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、トリメチルアンモニウム・ハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼン・ジアルキルアンモニウム・クロリド、N-ジデシルジメチル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、ドデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、ジアルキル・ベンゼンアルキル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルベンジル・メチル・アンモニウム・クロリド、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム・ブロミド、C12トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C15トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C17トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシルベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド(DADMAC)、ジメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルジメチルアンモニウム・ハロゲン化物、トリセチル・メチル・アンモニウム・クロリド、デシルトリメチルアンモニウム・ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム・ブロミド、テトラデシルト���メチルアンモニウム・ブロミド、メチル・トリオクチルアンモニウム・クロリド、POLYQUAT 10 (商標)、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリメチルアンモニウム・ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム・クロリド化合物、臭化セチル・ピリジニウム、塩化セチル・ピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL (商標)、ALKAQUAT (商標)、アルキル・ピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン・オキシド、イミド・アゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、リゾチーム;1,2 ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000] (ナトリウム塩);ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);ポロキサミン、アルギン酸、カラギーナン、POLYOX(登録商標)、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項項2〜15または17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ポロキサミンは、エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体である請求項16または18に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物は生体接着性である請求項2、15、17、または18のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
1 mlあたりのナイスタチンの量は、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の1 mlあたりのナイスタチンの量以上である液体剤型に製剤化された請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
約2ミクロンを超える有効平均粒径を有するナイスタチン組成物をさらに含む請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する少なくとも1種類の追加のナノ粒子ナイスタチン組成物をさらに含み、前記追加ナノ粒子ナイスタチン組成物は、請求項1、2、3、または4に記載のナノ粒子ナイスタチン組成物の有効平均粒径と異なる有効平均粒径を有する請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤をさらに含む請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記活性薬剤は、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、食事サプリメント、中枢神経系刺激薬、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗血液凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリウム薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、アルファ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、ベータ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的薬剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経様作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、ミュー受容体拮抗薬、カッパ受容体拮抗薬、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害薬、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニン-1受容体拮抗薬、およびナトリウム・チャネル遮断薬からなる群から選択される請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
前記栄養補助食品は、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物性栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海産動物油、および共生生物からなる群から選択される請求項25に記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する請求項24〜26のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する請求項24〜27のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
ナイスタチン粒子が、約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満からなる群から選択される有効平均粒径を有するように、組成物は投与時に再分散する請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
ナイスタチン粒子が、約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満からなる群から選択される有効平均粒径を有するように、組成物は生体関連媒質中に再分散する請求項1〜29のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
標準的市販ナイスタチン製剤の粘度より小さい粘度を有する液体経口ナイスタチン組成物。
【請求項３２】
1 mlあたりのナイスタチンの量は、標準的市販液体経口ナイスタチン製剤1 mlあたりのナイスタチンの量以上である請求項31に記載の組成物。
【請求項３３】
約2000 nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子ナイスタチン組成物を提供するのに十分な時間および条件下でナイスタチン粒子を少なくとも1種類の表面安定剤と接触させることを含むナノ粒子組成物を製造する方法であって、
表面安定剤は、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000]のナトリウム塩;ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体;デオキシコール酸ナトリウム;ポリ(リジン、トリプトファン)臭化水素塩;ポビドン-ヨード;ポリビニルピロリドン;ジステアロイル・ホスファチジル・エタノールアミン:ポリエチレングリコール:NH2;およびジステアロイル・ホスファチジル・エタノールアミン:ポリエチレングリコールからなる群から選択される方法。
【請求項３４】
約2000 nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子ナイスタチン組成物を提供するのに十分な時間および条件下でナイスタチン粒子を少なくとも1種類の陽イオン性表面安定剤と接触させることを含むナノ粒子組成物を製造する方法。
【請求項３５】
約2000 nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子ナイスタチン組成物を提供するのに十分な時間および条件下でナイスタチン粒子を少なくとも1種類の表面安定剤と接触させることを含む液体剤型に製剤化されたナノ粒子組成物を製造する方法であって、
剤型は、ずり速度0.1 (1/s)において20℃で測定して約2000 mPa・s未満の粘度を有する方法。
【請求項３６】
組成物は、ずり速度0.1 (1/s)において20℃で測定して約2000 mPa・s未満の粘度を有する液体剤型に製剤化される請求項33または34に記載の方法。
【請求項３７】
剤型は、ずり速度0.1 (1/s)において約2000 mPa・s〜約 1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s 〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、 約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約 1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、 約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、および約5 mPa・s〜約1 mPa・sからなる群から選択される粘度を有する請求項35または36に記載の方法。
【請求項３８】
剤型の粘度は、1 mlあたりのほぼ同じナイスタチン濃度において、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満、および約1/10未満からなる群から選択される請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
剤型の粘度は、1 mlあたりのほぼ同じナイスタチン濃度において、ナイスタチンの標準的従来型液体剤型の粘度の約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、約40%未満、約45%未満、約50%未満、約55%未満、約60%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、約90%未満からなる群から選択される液体剤型に製剤化された請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記接触は、粉砕を含む請求項33〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記粉砕は、湿式粉砕を含む請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記接触は、均質化を含む請求項33〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記接触は、
(a)溶媒にナイスタチン粒子を溶かすこと;
(b)得られるナイスタチン溶液を少なくとも1種類の表面安定剤を含む溶液に加えること;および
(c)非溶媒を加えることにより少なくとも1種類の表面安定剤および可溶化ナイスタチンを沈殿させることを含む請求項31〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ナイスタチンは、結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項33〜43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ナノ粒子ナイスタチン粒子の有効平均粒径は、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、 約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満からなる群から選択される請求項33〜44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
組成物は、経口、経肺、経直腸、経眼、経結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される請求項33〜45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
組成物は、1種類または複数の製薬上許容可能な賦形剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む請求項33〜46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ナイスタチンは、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総重量に対し、重量で約99.5%〜約0.001 %、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する請求項33〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも1種類の表面安定剤は、他の賦形剤を除くナイスタチンおよび少なくとも1種類の表面安定剤の総乾燥重量に対し、約0.5重量%〜約99.999重量 %、約5.0重量%〜約99.5重量%、および約10.0重量%〜約99.5重量%からなる群から選択される量で存在する請求項33〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも1種類の第１表面安定剤および少なくとも1種類の第２表面安定剤を含む請求項33〜49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
表面安定剤は、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項35〜50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも1種類の表面安定剤は、塩化セチル・ピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタン・エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコール、臭化ドデシル・トリメチル・アンモニウム、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース・フタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール・ポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電性リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル・アリール・ポリエーテル・スルホネート、ショ糖・ステアレートおよびショ糖・ジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルおよびビニル・ピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される請求項35〜51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
表面安定剤は、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非ポリマー化合物、リン脂質、レクチン、糖、抗体、および抗体断片からなる群から選択される陽イオン性表面安定剤である請求項35〜51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
表面安定剤は陽イオン性であり、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウム・ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル・メタクリレート・ジメチル・サルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチル・アンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム・ブロミド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・メチル・ジヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、デシル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、C12〜15ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド・ブロミド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・クロリド、ココナツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム・ブロミド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・メチル・サルフェート,ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム・ブロミド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・クロリド、ラウリル・ジメチル(エテノキシ)4アンモニウム・ブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、ジメチル・ジデシル・アンモニウム・クロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、トリメチルアンモニウム・ハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼン・ジアルキルアンモニウム・クロリド、N-ジデシルジメチル・アンモニウム・クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチル・アンモニウム・クロリド、ドデシルジメチルベンジル・アンモニウム・クロリド、ジアルキル・ベンゼンアルキル・アンモニウム・クロリド、ラウリル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルベンジル・メチル・アンモニウム・クロリド、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム・ブロミド、C12トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C15トリメチル・アンモニウム・ブロミド、C17トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシルベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド(DADMAC)、ジメチル・アンモニウム・クロリド、アルキルジメチルアンモニウム・ハロゲン化物、トリセチル・メチル・アンモニウム・クロリド、デシルトリメチルアンモニウム・ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム・ブロミド、テトラデシルト���メチルアンモニウム・ブロミド、メチル・トリオクチルアンモニウム・クロリド、POLYQUAT 10 (商標)、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリメチルアンモニウム・ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム・クロリド化合物、臭化セチル・ピリジニウム、塩化セチル・ピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL (商標)、ALKAQUAT (商標)、アルキル・ピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン・オキシド、イミド・アゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、リゾチーム;1,2 ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレン・グリコール)2000] (ナトリウム塩);ポリ(2-メタクリルオキシエチル・トリメチルアンモニウム・ブロミド);ポロキサミン、アルギン酸、カラギーナン、POLYOX (登録商標)、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項34〜51または53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ポロキサミンは、エチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを連続付加して得られる四官能性ブロック共重合体である請求項52または54に記載の方法。
【請求項５６】
組成物は生体接着性である請求項34、51、53または54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ナノ粒子ナイスタチン組成物の調製後、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する第二のナイスタチン組成物は、ナノ粒子ナイスタチン組成物と配合される請求項33〜56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ナノ粒子ナイスタチン組成物の調製前、またはその後に、ナノ粒子ナイスタチン組成物に少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤が加えられる請求項33〜57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記活性薬剤は、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、食事サプリメント、カロチノイド、中枢神経系刺激薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍学治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗血液凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリウム薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、アルファ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、ベータ-アドレナリン作用性受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的薬剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経様作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、ミュー受容体拮抗薬、カッパ受容体拮抗薬、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害薬、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニン-1受容体拮抗薬、およびナトリウム・チャネル遮断薬からなる群から選択される請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記栄養補助食品は、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物性栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海産動物油、および共生生物からなる群から選択される請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する請求項58〜60のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも1種類の非ナイスタチン活性薬剤は、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する請求項58〜60のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2005529911.tif 000012
2005529911.tif 000013
2005529911.tif 000014
2005529911.tif 000015
2005529911.tif 000016
2005529911.tif 000017
2005529911.tif 000018