(57)【要約】  本発明は、溶液中でミセルを形成し得るポリマー化合物を提供する。これらの化合物は、複数の親水性部分に結合する、１つの疎水性コアを有する。本発明はまた、上記化合物を溶媒中に含有する組成物、少なくとも１種の上記化合物によって囲まれているかまたは部分的に囲まれている分子を含むカプセル化物、上記カプセル化物を調製するための方法、およびカプセル化物を動物に投与する工程を包含する、治療剤での処置を必要とする動物に該治療剤を送達するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｒ１−（（Ｒ２）ａ−（Ｒ３）ｂ−（Ｒ４）ｃ−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅ）ｎ  （Ｉ）
を有する化合物であって、ここで、Ｒ１は、ポリオールまたはポリ酸を含むコアであり；
各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、Ｒ９は、合計１〜約１０個のヒドロキシ基で置換された、１〜約１５個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の１つ以上が、酸残基でアシル化され；そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ｃは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、
ここで、Ｒ１１は、糖部分であるか、あるいは式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有するポリ（アルキレンオキシド）基またはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝−（Ｃ３〜４０）アルキレンであり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基、または分枝した−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１つ以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換されており、そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、ｎは、２〜１２であり；但し、ａとｂとの両方が０にはならず；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得；そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、または標的化部分であり；但し、少なくとも１つのＲ６基が、標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６である、化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
Ｒ１−（（Ｒ２）ａ−（Ｒ３）ｂ−（Ｒ４）ｃ−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅ）ｎ  （Ｉ）
を有する化合物であって、ここで、Ｒ１は、ポリオールまたはポリ酸を含むコアであり；
各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、１〜約１０の整数であり；そしてｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、Ｒ９は、合計１〜約１０個のヒドロキシ基で置換された、１〜約１５個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の１つ以上が、酸残基でアシル化され；そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ｃは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、
ここで、Ｒ１１は、糖部分であるか、あるいは式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有するポリ（アルキレンオキシド）基またはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝−（Ｃ３〜４０）アルキレンであり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基、または分枝した−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１つ以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換されており、そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、ｎは、２〜１２であり；但し、ａとｂとの両方が０にはならず；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得；そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、または標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６である、化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
Ｒ１−（（Ｒ２）ａ−（Ｒ３）ｂ−（Ｒ４）ｃ−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅ）ｎ  （Ｉ）
を有する化合物であって、ここで、Ｒ１は、ポリオールまたはポリ酸を含むコアであり；
各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、Ｒ９は、合計１〜約１０個のヒドロキシ基で置換された、１〜約１５個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の１つ以上が、酸残基でアシル化され；そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；そしてｃは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、
ここで、Ｒ１１は、糖部分であるか、あるいは式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有するポリ（アルキレンオキシド）基またはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝−（Ｃ３〜４０）アルキレンであり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基、または分枝した−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１つ以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換されており、そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、ｎは、２〜１２であり；但し、ａとｂとの両方が０にはならず；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得；そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、または標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６である、化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
Ｒ１−（（Ｒ２）ａ−（Ｒ３）ｂ−（Ｒ４）ｃ−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅ）ｎ  （Ｉ）
を有する化合物であって、ここで、Ｒ１は、式：
【化１】
2005509593.tif 000016
を有するポリ酸部分あるいは式：
【化２】
2005509593.tif 000017
を有するペンタエリスリトールポリオールを含むコアであり；
ここで、各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、Ｒ９は、合計１〜約１０個のヒドロキシ基で置換された、１〜約１５個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の１つ以上が、酸残基でアシル化され；そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝した−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；そしてｃは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、
ここで、Ｒ１１は、糖部分であるか、あるいは式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有するポリ（アルキレンオキシド）基またはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝−（Ｃ３〜４０）アルキレンであり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または非存在であり、そして各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基、または分枝した−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１つ以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換されており、そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、ｎは、２〜１２であり；但し、ａとｂとの両方が０にはならず；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得；そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、または標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６である、化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、式：
【化３】
2005509593.tif 000018
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、式：
【化４】
2005509593.tif 000019
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、式：
【化５】
2005509593.tif 000020
を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１−Ｒ２の組み合わせが、式：
【化６】
2005509593.tif 000021
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、式：
【化７】
2005509593.tif 000022
を有し、
ここで、各Ｒ１６は、２〜約２４個の炭素原子を有するアルカノイル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、式：
【化８】
2005509593.tif 000023
を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１６が、約６〜約１８個の炭素原子を有するアルカノイル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、約２個の炭素〜約２０個の炭素を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、約３個の炭素〜約１２個の炭素を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１部分が、約４個の炭素〜約１０個の炭素を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、脂環式ポリオールである、請求項１〜３または５〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、式：
【化９】
2005509593.tif 000024
を有するポリ酸であるか、あるいは式：
【化１０】
2005509593.tif 000025
を有するポリオールであり、
ここで、各Ｒ１４は、−（Ｒ２）ａ−（Ｒ３）ｂ−（Ｒ４）ｃ−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅであり；そしてここで、Ｒ１５は、水素または（Ｃ１〜６）アルキルであり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、上記で定義される通りである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１５がアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１５が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１５が、メチルまたはプロピルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ１が、式：
【化１１】
2005509593.tif 000026
を有するコアを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１−Ｒ２の組み合わせが、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）である、請求項１〜１６または２０〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１部分が、約２〜約２０個のヒドロキシ基を含む、請求項１〜１６または２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１部分が、約２〜約１２個のヒドロキシ基を含む、請求項１〜１６または２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１部分が、約２〜約１０個のヒドロキシ基を含む、請求項１〜１６または２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１部分が、１つ以上のカルボキシ基で置換されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１部分が、２つのカルボキシ基で置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１部分が、１つのカルボキシ基で置換されている、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、式：
【化１２】
2005509593.tif 000027
を有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、式：
−Ｒ１２−（Ｏ−Ｒ１３）ｆ−Ｒ１２−
を有し、ここで、Ｒ１３は、１〜２０炭素の直鎖または分枝のアルキル基であり、
ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、または−ＣＨ２−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されており；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲａ−であり；そして
Ｒ１２は、１〜１０個の炭素の直鎖または分枝の二価アルキレン基であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；
ｆは、２および１５０を含む、２〜１５０の整数である、
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、約２個と約１１０個との間のアルキレンオキシド反復単位を有する、ポリエチレンエーテルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記アルキレンオキシド単位が、２〜約１０個の炭素原子を含み、そして直鎖であっても分枝であってもよい、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記アルキレンオキシド単位が、２〜４個の炭素原子を含み、そして直鎖であっても分枝であってもよい、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、エステル結合、チオエステル結合、またはアミド結合を介して、Ｒ１に結合されている、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が、エステル結合またはアミド結合を介して、Ｒ１に結合されている、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が、式：
−Ｒ１２−（Ｎ（Ｒ７）−Ｒ１３）ｆ−Ｒ１２−
を有し、ここで、各Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、１〜２０個の炭素の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり；
ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、または−ＣＨ２−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ以上の官能基で置換されており；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲａ−であり；そして
Ｒ１２は、１〜１０個の炭素の直鎖または分枝の二価アルキレン基であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；
ｆは、２および１５０を含む、２〜１５０の整数である、
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、約２と約１１０との間の反復単位を有するポリエチレンイミンである、請求項１〜２９または３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記ポリエチレンイミンが、２〜約１０個の炭素原子を含む単位を有する、請求項１〜２９または３６〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６が、アルキル、アリール、ビオチン、ストレプトアビジン、糖部分、葉酸、アミノ酸、またはペプチドである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記ペプチドが、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ−Ｇ−Ｄ）またはＴｒｙ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（Ｙ−Ｉ−Ｇ−Ｓ−Ｒ）である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６がビオチンである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記酸残基が、約２〜約２４個の炭素原子を含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記酸残基が、約６〜約１８個の炭素原子を含む、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記酸残基が、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、エレオステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、エルカ酸、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記官能基が、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、またはＣＨ２−ＮＲａＲｂである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
カプセル化物であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物によって囲まれているかまたは部分的に囲まれている分子を含む、カプセル化物。
【請求項４７】
カプセル化物であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物によって囲まれているかまたは部分的に囲まれている治療剤を含む、カプセル化物。
【請求項４８】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、溶媒中に含有する、組成物。
【請求項４９】
前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記溶媒が、水を含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記溶媒が、水である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
請求項４７に記載のカプセル化物を調製するための方法であって、該方法は、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、および分子を、溶媒中で混合する工程；ならびに該式（Ｉ）の化合物を該分子の周りで凝集させて、該カプセル化物を提供する工程、を包含する、方法。
【請求項５３】
薬学的組成物であって、請求項４５に記載のカプセル化物；および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項５４】
治療剤での処置を必要とする非ヒト動物に、該治療剤を送達するための方法であって、該方法は、請求項４５に記載のカプセル化物を該動物に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の優先権）
本出願は、米国特許法第１９９条（ｅ）項の下で、米国出願番号６０／３０４，９６５（２００１年７月１２日出願）および米国出願番号６０／３３３，３１０（２００１年１１月２３日出願）（これらの開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される）の出願日の利益を主張する。
【０００２】
（政府援助）
本明細書中に記載される発明は、国立科学財団によって授与された譲与番号９９−８３２７２の下で、政府の援助によってなされた。米国政府は、本発明における特定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
現在、薬学的に活性な因子をその活性な因子を必要とする患者に送達するための方法の必要性が存在している。送達のための１つの方法は、活性因子（例えば、ポリマー分子中の疎水性分子（ここで、このポリマーは、複数の疎水性部分に連結したコアを有する））をカプセル化することである。
【０００４】
両親媒性星様高分子（ＡＳＭ）が、薬物送達適用のために研究されている（例えば、米国特許出願番号０９／２９８７２９（１９９９年４月２３日出願）、米国特許出願番号０９／４２２，２９５（１９９９年１０月２１日出願）、および国際特許出願ＵＳ００／１００５０（２０００年４月１８日出願）を参照のこと）。ＡＳＭのコアシェル両親媒性構造は、共有結合し、これが、従来のミセル系とは対照的に、この構造を熱力学的に安定にする。以前まで、芳香族コアは、ＡＳＭ構造内に組み込まれたが、その分解の際に細胞障害性であることが証明された。
【０００５】
ポリマーミセルは、両親媒性ブロックコポリマーの関連型である。これらのミセルは、有望なコロイド薬物送達系として注目を集めている（Ｖ．Ｐ．Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ  Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ｒｅｌｅａｓｅ．２００１，７３，１３７；Ｃ．Ａｌｌｅｎ，Ｄ．ら、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  １９９９，１６，３；ならびに、Ｈ．Ｏｔｓｕｋａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ＆  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，６，３）。これらのコロイド系において、疎水性ブロックは、代表的に、コアを形成し、これは、本質的には、親油性製薬用の「マイクロコンテナ（ｍｉｃｒｏｃｏｎｔａｉｎｅｒ）」である（Ｋ．Ｋａｔａｏｋａら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２００１，４７，１１３）。この親水性部分は、外部シェルを形成し、この外部シェルは、コアと外部水性環境との間の界面を安定化させる。伝統的なミセル系と比較して、これらのポリマー界面活性剤ベースの薬物キャリアは、低下した臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）、改善されたバイオアベイラビリティー、毒性の低下、生理学的障壁を横切る透過率の増加、および薬物体内分布の実質的な変化のような、明確な利点を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの利点にもかかわらず、ＡＳＭの使用は、適切な標的にかまたは適切な標的近辺への活性因子の放出を指向する際の困難性に起因して、いくらか制限される。従って、ＡＳＭの熱力学的安定性に関連したいくつかの利点を有するが、活性因子を特定の標的に指向するために使用され得る、さらなるミセル系および逆ミセル系の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式（Ｉ）：
Ｒ１−（（Ｒ２）ａ−（Ｒ３）ｂ−（Ｒ４）ｃ−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅ）ｎ    （Ｉ）
を有する化合物を提供する。ここで：
ａ）Ｒ１は、ポリオールまたはポリ酸を含む、コアであり；
各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、０または１〜約１０の整数であり；そして、ｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ９は、１〜約１５個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、１〜約１０個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の１つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；そしてｃは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、ここで、
Ｒ１１は、糖部分；または、式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有する、ポリ（アルキレンオキシド）基もしくはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ３〜４０）アルキレン−であり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１個以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換される。この官能基は、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、および−ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり；そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここで、
ｎは、２〜１２であり；但し、ａおよびｂは、両方とも０ではなく；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり得；そして、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして、
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂまたは標的化部分であり；但し、少なくとも１つのＲ６基は、標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６であり；
ｂ）Ｒ１は、ポリオールまたはポリ酸を含む、コアであり；
各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、１〜約１０の整数であり；そして、ｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ９は、１〜約１５個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、１〜約１０個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の１つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；そしてｃは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、ここで、
Ｒ１１は、糖部分；または、式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有する、ポリ（アルキレンオキシド）基もしくはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ３〜４０）アルキレン−であり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１個以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換される。この官能基は、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、および−ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり；そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここで、
ｎは、２〜１２であり；但し、ａおよびｂは、両方とも０ではなく；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり得；そして、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして、
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂまたは標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６であり；
ｃ）Ｒ１は、ポリオールまたはポリ酸を含む、コアであり；
各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、０または１〜約１０の整数であり；そして、ｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ９は、１〜約１５個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、合計１〜約１０個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の１つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；そしてｃは、１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、ここで、
Ｒ１１は、糖部分；または、式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有する、ポリ（アルキレンオキシド）基もしくはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ３〜４０）アルキレン−であり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１個以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換される。この官能基は、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、および−ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり；そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここで、
ｎは、２〜１２であり；但し、ａおよびｂは、両方とも０ではなく；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり得；そして、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして、
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂまたは標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６であり；
ｄ）Ｒ１は、以下の式：
【０００８】
【化１３】
2005509593.tif 000002
を有するポリ酸部分、あるいは以下の式：
【０００９】
【化１４】
2005509593.tif 000003
を有するペンタエリスリトールポリオールを含むコアであり；ここで、
各Ｒ２は、独立して、式−Ｘ１−Ｒ８−（Ｘ１ａ）ｇ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ１およびＸ１ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり、そして各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；ａは、０または１〜約１０の整数であり；そして、ｇは、１〜約６の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ９は、１〜約１５個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、合計１〜約１０個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の１つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてｂは、１〜約１０の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、式−Ｘ２−Ｒ１０−（Ｘ２ａ）ｈ−を有する、二価または多価の基であり、ここで、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；Ｘ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、そしてＲ１０は、−（Ｃ１〜８）アルキレン−、分枝鎖−（Ｃ１〜８）アルキレン−または−（Ｃ６〜１０）アリール−であり；そしてｃは、０または１〜約１０の整数であり；そしてｈは、１〜６の整数であり；
各Ｒ５は、独立して式：
−Ｒ１２−（Ｒ１１）ｆ−Ｒ１２−Ｘ３−
を有する基であり、ここで、
Ｒ１１は、糖部分；または、式−（−Ｘ４−Ｒ１３）−を有する、ポリ（アルキレンオキシド）基もしくはポリ（アルキレンイミン）基であり；ここで、Ｒ１３は、−（Ｃ２〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ３〜４０）アルキレン−であり；ここで、各Ｘ３は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または不在であり；各Ｘ４は、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；そしてｆは、約２〜約１５０の整数であり；そしてｄは、１〜約６であり；
各Ｒ１２は、独立して、結合、−（Ｃ１〜４０）アルキレン−または分枝鎖−（Ｃ１〜４０）アルキレン−基であり、ここで、各Ｒ１２は、必要に応じて、１個以上（例えば、１個、２個、または３個）の官能基で置換される。この官能基は、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、および−ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり；そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここで、
ｎは、２〜１２であり；但し、ａおよびｂは、両方とも０ではなく；ここで、各Ｒ７は、独立して、水素、およびＣ（１〜４０）アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり；そして、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素（Ｃ１〜８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜８）アルキレンであり；そして、
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＲａ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂまたは標的化部分であり；そしてｅは、１〜約６である。
【００１０】
さらに、不飽和結合（例えば、脂肪酸またはポリエーテル基における）を有する式（Ｉ）の化合物は、架橋して疎水性部分に共有結合を形成する。
【００１１】
従って、本発明は、上記のような式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）のこのような化合物は、薬物送達用途に使用され得、かつ架橋して、薬物送達用途にもまた有用な架橋高分子を提供し得る、ミセルを調製するための有用な中間体である。
【００１２】
本発明はまた、本発明の高分子によって囲まれているかまたは部分的に囲まれている分子を含むカプセル剤も、提供する。
【００１３】
本発明はまた、本発明のカプセル化物を調製するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物と溶液中の分子（例えば、治療剤）とを合わせ、そしてその分枝の周囲に式（Ｉ）の化合物を凝集させて、カプセル化物（すなわち、式（Ｉ）の化合物で取り囲まれたかまたは部分的に取り囲まれた分子）を提供する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、本発明のカプセル化物（すなわち、式（Ｉ）の化合物で取り囲まれたかまたは部分的に取り囲まれた治療剤）；および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、本発明のカプセル化物（すなわち、架橋高分子中にカプセル化された治療剤）；および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、薬学的組成物からの治療剤の放出を調節するための方法を提供し、この方法は、本発明のカプセル化物を処置の必要な動物に投与する工程を包含する。このカプセル化物は、この動物の皮膚を通る、このカプセル化物内にカプセル化された活性剤の吸着を制御することによって、治療剤の放出を調節し得る。
【００１７】
本発明はまた、薬剤で処置する必要のある動物に、治療剤を送達するための方法を提供し、この方法は、この薬剤を含む本発明のカプセル化物をこの動物に投与する工程を包含する。
【００１８】
本発明はまた、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な中間体およびプロセスを提供する。
【００１９】
本発明はまた、病気または疾患を処置または予防するために有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、（ａ）高分子供給源から、アテローム発生性を高めるリポタンパク質（例えば、プロテオグリカン）を隔離するため；（ｂ）リポタンパク質の酸化（これは、マクロファージによる低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の制御されていない取込みを生じ、この低密度リポタンパク質を泡沫細胞（アテローム硬化症の前駆体）に形質転換する）を減少させるため；および（ｃ）リポタンパク質の輸送および浄化（マクロファージおよび肝臓による）を促進するために、式（Ｉ）の化合物を使用する方法を提供する。式（Ｉ）を有する化合物は、リポタンパク質の濃度を下げる必要のある患者に投与され、血液中の過剰なＬＤＬの存在により生じる心血管疾患を最小限にし得る。
【００２１】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語「ポリオール」は、２つ以上のヒドロキシ基で置換された、直鎖または分枝鎖の脂肪族基、ならびに単環式または多環式の脂肪族を含む。ポリオールは、代表的には、約２〜約２０個の炭素原子；好ましくは、約３〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、約４〜約１０個の炭素原子を有する。ポリオールはまた、代表的には、約２〜約２０個のヒドロキシ基；好ましくは、約２〜約１２個のヒドロキシ基；より好ましくは、約２〜約１０個のヒドロキシ基を含む。ポリオールはまた、必要に応じて、炭素原子上で、１つ以上（例えば、１、２または３個）のカルボキシ基（ＣＯＯＨ）で置換され得る。これらのカルボキシ基は、式（Ｉ）の化合物中のポリエーテルに、このポリオールを結合するために都合良く使用され得る。
【００２２】
ポリマーコアとして使用するために適切なポリオールは、ほぼ無限である。１〜１０個の炭素原子および１〜１０個のヒドロキシル基を有する脂肪族ポリオールが、使用され得、これには、エチレングリコール、アルカンジオール、アルキルグリコール、アルキリデンアルキルジオール、アルキルシクロアルカンジオール、１，５−デカリンジオール、４，８−ビス（ヒドロキシメチル）トリシクロデカン、シクロアルキリデンジオール、ジヒドロキシアルカン、トリヒドロキシアルカンなどが挙げられる。脂環式ポリオールもまた用いられ得、これには、直鎖または閉環した糖および糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、ケブラキトール（ｑｕｅｂｒａｂｈｉｔｏｌ）、スレイトール（ｔｈｒｅｉｔｏｌ）、アラビトール、エリトリトール、アドニトール、ダルシトール、フコース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ラモース（ｒｈａｎｍｏｓｅ）、ガラクトース、グルコース、フルクトース、ソルボース、マンノース、ピラノース、アルトロース、タロース、タギトース（ｔａｇｉｔｏｓｅ）、ピラノシド、スクロース、ラクトース、マルトースなどが挙げられる。脂肪族ポリオールのさらなる例としては、グリセルアルデヒド、グルコース、リボース、マンノース、ガラクトースおよび関連の立体異性体の誘導体が挙げられる。
【００２３】
使用され得る他のＲ１ポリオールとしては、環状クラウンエーテル、シクロデキストリン、デキストリンおよび他の炭化水素（例えば、デンプンおよびアミロース）が挙げられる。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして１〜１０個の炭素原子を含み得る。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリ酸」は、１分子あたり２つ以上の酸基を有する化合物を含む。好ましくは、ポリ酸は、二塩基性、三塩基性または多塩基性のカルボン酸官能性化合物である。このポリ酸は、一般に、脂肪族、脂環式または芳香族であり得る。ポリ酸の例としては、シクロデキストランおよびカレリキサン（ｃａｌｅｒｉｘａｎｅ）のような化合物が挙げられる。
【００２５】
特定のＲ３基は、１〜約１０個の炭素原子を含み、かつ１〜約１０個のヒドロキシル基で置換されたジカルボン酸から形成される。モノカルボン酸またはジカルボン酸は、直鎖脂肪族もしくは分枝鎖脂肪族、または単環式脂肪族もしくは多環式脂肪族の化合物であり得る。適切なジカルボン酸としては、粘液酸、リンゴ酸、シトロリンゴ酸（ｃｉｔｒｏｍａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アルキルリンゴ酸、グルタル酸のヒドロキシ誘導体、およびアルキルグルタル酸、酒石酸、クエン酸、ラム酸（ｒｕｍａｄｃ  ａｃｉｄ）のヒドロキシ誘導体などが挙げられる。適切なモノカルボン酸としては、２，２−（ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、およびＮ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン（トリシン（ｔｒｉｃｉｎｅ））が挙げられる。
【００２６】
特定の「糖部分」としては、単糖類、二糖類、三糖類および多糖類が挙げられる。糖部分の非限定的な例としては、直鎖または閉環の糖および糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、ケブラキトール、スレイトール、アラビトール、エリトリトール、アドニトール、ダルシトール、フコース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ラモース、ガラクトース、グルコース、フルクトース、ソルボース、マンノース、ピラノース、アルトロース、タロース、タギトース、ピラノシド、スクロース、ラクトース、マルトースなどが挙げられる。脂肪族ポリオールのさらなる例としては、グリセルアルデヒド、グルコース、リボース、マンノース、ガラクトースおよび関連の立体異性体の誘導体が挙げられる。好ましい糖部分は、グルコース、スクロール、フルクトース、リボースなど、およびデオキシ糖（例えば、デオキシリボースなど）である。糖誘導体は、当該分野で公知の方法によって、簡便に調製され得る。適切な単糖類の例とは、キシロース、アラビノース、リボースなどである。二糖類の例は、マルトース、ラクトース、スクロースなどである。適切な糖アルコールの例は、エリトリトール、ソルビトールなどである。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語、ポリエーテルは、約２個と約１５０個との間の繰返し単位を有するポリ（アルキレンオキシド）を含む。代表的には、このポリ（アルキレンオキシド）は、約５０個と約１１０個との間の繰返し単位を有する。このアルキレンオキシド単位は、２〜１０個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましくは、このアルキレンオキシド単位は、２〜１０個の炭素原子を含む。ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）が、好ましい。アルコキシ−、アミノ−、カルボキシ−およびスルホ−末端ポリ（アルキレンオキシド）が、好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物において、ポリ（アルキレンオキシド）は、例えば、エーテル結合、チオエーテル結合、アミン結合、エステル結合、チオエステル結合、チオアミド結合またはアミド結合を介して、ポリオールに結合され得る。好ましくは、ポリ（アルキレンオキシド）は、式（Ｉ）の化合物中のエステル結合またはアミド結合によって、Ｒ３に結合される。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語、ポリイミンは、約２個と約１５０個との間の繰返し単位を有するポリ（アルキレンイミン）を含む。代表的には、このポリ（アルキレンイミン）は、約５０個と約１１０個との間の繰返し単位を有する。アルキレンイミン単位は、約２〜約１０個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましくは、このアルキレンイミン単位は、２〜１０個の炭素原子を含む。ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）が、好ましい、アルコキシ−、アミノ−、カルボキシ−およびスルホ−末端ポリ（アルキレンイミン）が、好ましい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物において、ポリ（アルキレンイミン）は、例えば、エーテル結合、チオエーテル結合、アミン結合、エステル結合、チオエステル結合、チオアミド結合またはアミド結合を介して、ポリオールに結合され得る。好ましくは、ポリ（アルキレンイミン）は、式（Ｉ）の化合物中のエステル結合またはアミド結合によって、Ｒ３に結合される。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「標的化部分」とは、カプセル化された活性剤を、この活性剤からの活性が望ましい部位に方向付ける能力を有する基をいう。本発明において、ポリマーは、１つ以上の標的化部分を有し得る。標的化部分の非限定的な例としては、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ（スルホ）、−ＮＨ２、または化合物（例えば、ビオチン、ストレプトアビジン、糖部分、葉酸、アミノ酸およびペプチド）から誘導される基のような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語脂肪酸は、例えば、天然の脂肪および油に見出される、慣用的に規定された長鎖脂肪酸のような脂肪酸および脂肪油を含む。脂肪酸は、代表的に、約２〜約２４個の炭素原子を含む。好ましくは、脂肪酸は、約６〜約１８個の炭素原子を含む。用語「脂肪酸」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族鎖および酸基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネートなど）を有する化合物を包含する。「脂肪酸」化合物は、ポリオール上にヒドロキシ基で、類似の化学結合を「エステル化」または形成し得る。適切な脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、エレオステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エルカ酸などが挙げられる。脂肪酸は、適切な天然に存在する脂肪酸もしくは脂肪油または合成の脂肪酸もしくは脂肪油から誘導され得、飽和または不飽和であり得、必要に応じて位置異性体または幾何異性体を含み得る。多くの脂肪酸または脂肪油は、市販されているか、または当業者に公知の手順を使用して容易に調製もしくは単離され得る。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」は、Ｄ体またはＬ体の天然のアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）、および非天然のアミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート；場尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）の残基を含む。この用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有する天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸、ならびにカルボキシ末端で保護された（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルまたはアミドとして；あるいは＊−メチルベンジルアミドとして）天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸を含む。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１およびその中で引用された参考文献を参照のこと）。アミノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意の他の都合良い結合点を介して（例えば、システインの硫黄を介して）、式Ｉの化合物の残部に結合され得る。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド」は、２〜２５個のアミノ酸（例えば、本明細書中上で定義されるような）またはペプチジル残基の配列を示す。この配列は、線状または環状であり得る。例えば、環状ペプチドは、調製され得るか、または配列中の２つのシステイン残基の間のジスルフィド架橋の形成から生じ得る。ペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意の他の都合良い結合点を介して（例えば、システインの硫黄を介して）、式Ｉの化合物の残部に結合され得る。好ましくは、得婦チドは、３〜２５個、または５〜２１個のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８５３，３７１号；同第４，６８４，６２０号に開示されるようにして、調製され得る。本明細書中で詳細に記載されるペプチド配列は、左側のアミノ末端および右側のカルボキシ末端を有して記載される。
【００３５】
Ｒ２が多価部分である本発明の化合物において、１価がＲ１に結合され、他の価の各々が式−（Ｒ３）ｂ−（Ｒ４）ｃ−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅ（ここで各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立して、本明細書中上で記載された意味を有する）に結合されることが理解される。
【００３６】
Ｒ４が多価部分である本発明の化合物において、１価がＲ３に結合され、他の価の各々が、式−（Ｒ５）ｄ−（Ｒ６）ｅ（ここで、Ｒ５、Ｒ６、ｄおよびｅは、独立して、本明細書中上で記載された意味を有する）に結合されることが理解される。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「架橋高分子」とは、共有結合で架橋された構造を提供するように架橋されたミセルを意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「カプセル化物」とは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物により取り囲まれたかまたは部分的に取り囲まれた分子（例えば、治療剤）を有する組成物を意味する。この用語カプセル化物は、式（Ｉ）の化合物が架橋された構造、式（Ｉ）の化合物が架橋されていない構造を含む。
【００３９】
不飽和結合を含む式（Ｉ）の化合物は、架橋されて、より安定化されたポリマーを形成し、このポリマーは、共有結合された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
代表的には、本発明のポリマーは、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍの直径を有する。この直径は、任意の適切な分析技術（例えば、動的光散乱）を使用して測定され得る。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、薬物の可溶化、香料のカプセル化、薬物送達のための受動的標的化および能動標的化、排水の処理、キャピラリー電気泳動の作動の促進、およびタンパク質の結晶化の誘導のために、使用され得る。
【００４２】
従って、本明細書中で使用される場合、用語「分子」は、本明細書中に記載されるようなポリマーまたは架橋ポリマー中に組み込まれ得る任意の化合物を含む。代表的には、「分子」は、望ましくなく、本発明の両親媒性ポリマーまたは架橋ポリマーに組み込むことにより改変され得る溶解性を有する。例えば、用語「分子」としては、治療剤、殺虫剤、殺有害動物剤、除草剤、防腐剤、食物添加物、芳香剤、色素、診断助剤などが挙げられる。分子の他の特定の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アビエチン酸、アセグラトン、アセノクマロール、アセトヘキサミド、アセトキソロン（ａｃｅｔｏｘｏｌｏｎｅ）、アセチルジギトキシン、アセチレンジブロミド、アセチレンジクロリド、アセチルサリチル酸、アラントラクトン（ａｌａｎｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アルドリン、アレキシトールナトリウム、アレスリン、アリルエストレノール、アリルスルフィド、アルプラゾラム、アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、アンブセタミド、アミノクロテノキサジン（ａｍｉｎｏｃｈｌｏｔｈｅｎｏｘａｚｉｎ）、アミノグルテチミド、アミルクロリド、アンドロステンジオール、アネトールトリトン（ｔｒｉｔｈｏｎｅ）、アニラジン、アントラリン、アンチマイシンＡ、アプラスモマイシン（ａｐｌａｓｍｏｍｙｃｉｎ）、アルセノ酢酸（ａｒｓｅｎｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アシアチコシド、アステミゾール、アウロドックス（ａｕｒｏｄｏｘ）、金チオグリカニド、８−アザグアニン、アゾベンゼン；
バイカレン、Ｂａｌｓａｍ  Ｐｅｒｕ、Ｂａｌｓａｍ  Ｔｏｌｕ、バルバン、バクストロビン（ｂａｘｔｒｏｂｉｎ）、ベンダザック、ベンダゾール、ベンドロフルメチアザイド、ベノミル、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ベンゼストロール、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ベンゾキシキノン（ｂｅｎｚｏｘｉｑｕｉｎｏｎｅ）、ベンズフェタミン、ベンズサイアザイド、安息香酸ベンジル、桂皮酸ベンジル、ビブロカトール（ｂｉｂｒｏｃａｔｈｏｌ）、ビフェノックス、ビナプアクリル、ビオレスメチリン（ｂｉｏｒｅｓｍｅｔｈｒｉｎ）、ビスアボロール（ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ビサコジル、ビス（クロロフェノキシ）メタン、ヨード次没食子酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸ビスマス、ビスフェノールＡ、ビチオノール、ボミル（ｂｏｍｙｌ）、ブロモイソバレレート、塩化ボミル、イソ吉草酸ボミル、サリチル酸ボミル、ブロヂファコウム（ｂｒｏｄｉｆａｃｏｕｍ）、ブロメタリン（ｂｒｏｍｅｔｈａｌｉｎ）、ブロキシキノリン、ブフェキサマック、ブタミレート（ｂｕｔａｍｉｒａｔｅ）、ブテタール、ブチオベート（ｂｕｔｈｉｏｂａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン；
ヨードステアリン酸カルシウム、サッカリン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カポベン酸（ｃａｐｏｂｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、カプタン、カルバマゼピン、カルボクロラル（ｃａｒｂｏｃｌｏｒａｌ）、カルボフェノチン（ｃａｒｂｏｐｈｅｎｏｔｈｉｎ）、カルボコン、カロチン、カルバクロール、セファエリン、ケファリン、カルムグフィン酸（ｃｈａｕｌｍｏｏｇｆｉｃ  ａｃｉｄ）、ケノジオール、キチン、クロルダン、クロルフェナク（ｃｈｌｏｒｆｅｎａｃ）、クロルフェネトール、クロロタロニル、クロロトリアニセン、クロルプロチキセン、クロルキナルドール、クロモナール、シロスタゾール、シンコニジン、シトラール、クリノフィブラート、クロファジミン、クロフィブレート、クロフルカーボン（ｃｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、シオニトレート（ｃｉｏｎｉｔｒａｔｅ）、クロピドール（ｃｌｏｐｉｄｏｌ）、クロリンジオン（ｃｌｏｒｉｎｄｉｏｎｅ）、クロキサゾラム、コロキソン（ｃｏｒｏｘｏｎ）、コルチコステロン、クマクロル、クマフォス（ｃｏｕｍａｐｈｏｓ）、クミトエート（ｃｏｕｍｉｔｈｏａｔｅ）  クレシルアセテート、クリミジン（ｃｒｉｍｉｄｉｎｅ）、クリフォメート（ｃｒｉｆｏｍａｔｅ）、クプロバム（ｃｕｐｒｏｂａｍ）、シアメマジン、シクランデレート、シクラルバメート  シマリン、シペンネトリル（ｃｙｐｅｎｎｅｔｈｒｉｌ）；
ダプソン、デフォスファミド（ｄｅｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デルタメトリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）、デオキシコルチココステロンアセテート（ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｃｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、デスオキシメタゾン、デキストロモルアミド、ジアセタゾト（ｄｉａｃｅｔａｚｏｔｏ）、ジアリホル、ジアチモスルホン（ｄｉａｔｈｙｍｏｓｕｌｆｏｎｅ）、デカプトン（ｄｅｃａｐｔｈｏｎ）、ジクロフルアニ（ｄｉｃｈｉｏｆｌｕａｎｉ）、ジクロロフェン、ジクロルフェナミド、ジコホール、ダイクリル（ｄｉｃｒｙｌ）、ジクマロール（ｄｉｃｍａｒｏｌ）、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフェナミゾール（ｄｉｆｅｎａｍｉｚｏｌｅ）、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロタキステロール、ジメストロール（ｄｉｍｅｓｔｒｏｌ）、ジメチステロン、ジオキサチオン、ジフェナン（ｄｉｐｈｅｎａｎｅ）、Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）ニコフィナミド）（ｎｉｃｏｆｉｎａｍｉｄｅ）、ジピロセチル（ｄｉｐｙｒｏｃｅｔｙｌ）、ジスルファミド、ジチアノン（ｄｉｔｈｉａｎｏｎｅ）、ドキセニトイン（ｄｏｘｅｎｉｔｏｉｎ）、ドラゾキソロン、デュラパタイト（ｄｕｒａｐａｔｉｔｅ）、エジフェンホス、エモジン、エンフェナミン酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、エルボン、エルゴコルニニン、硝酸エリスリチル、ステアリン酸エリスロマイシン、エストリオール、エタベリン（ｅｔｈａｖｅｒｉｎｅ）、エチステロン、エチルビスコマセテート（ｅｔｈｙｌ  ｂｉｓｃｏｍａｃｅｔａｔｅ）、エチルヒドロクプレイン（ｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｃｕｐｒｅｉｎｅ）、エチルメンタンカルボキサミド、オイゲノール、オイプロシン（ｅｕｐｒｏｃｉｎ）、エキサラミド；
フェバルバメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェナラミド（ｆｅｎａｌａｍｉｄｅ）、フェンベンダゾーレ（ｆｅｎｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、フェニペントール、フェニトロチオン、フェノフィブレート、フェンキゾン、フェンチオン、フェプラゾン、フリルピン（ｆｌｉｌｐｉｎ）、フィリキシン酸、フロクタフェニン、フルアニゾン（ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ）、フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ  ｂｕｔｙｌ）、フルオキシメステロン、フルロチル、フルタゾラム、フマギリン、５−フルフリル−５−イソプロピルバルビツール酸（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂａｒｂｉｔｕｆｉｃ  ａｃｉｄ）、フサフンジン（ｆｕｓａｆｕｎｇｉｎｅ）、グラフェニン、グルカゴン、グルテチミド、グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）、グリセオフルビン、グアヤコールカルボネート、グアヤコールホスフェート、ハルシノニド、ヘマトプロフィリン（ｈｅｍａｔｏｐｒｐｈｙｒｉｎ）、ヘキサクロロフェン、ヘキセストロール、ヘキセチジン、ヘキソバルビタール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、イブプロキサム（ｉｂｕｐｒｏｘａｍ）、イデベノン、インドメタシン、イノシトールナイアシネート（ｎｉａｃｉｎａｔｅ）、イオベンザム酸、イオセタム酸（ｉｏｃｅｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヨージパミド、ヨーメグラム酸、イポデート（ｉｐｏｄａｔｅ）、イソメテプテン、イソノキシン（ｉｓｏｎｏｘｉｎ）、２−イソバレリリンダン（ｉｓｏｖａｌｅｒｙｌｉｎｄａｎｅ）−１，３−ジオン；
ジョサマイシン、１１−ケトプロゲステロン、ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、３−Ｏ−ラウロイルピリドキソールジアセテート、リドカイン、リンダン、リノレン酸、リオチロニン、ルセンソマイシン（ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉｎ）、マンコゼブ（ｍａｎｃｏｚｅｂ）、マンデル酸、イソアミルエステル、マチンドール、メベンダゾール、メブヒドロリン、メビキン（ｍｅｂｉｑｕｉｎｅ）、メラルソプロール、メルファラン、メナジオン、メンチルバレレート、メフェノキサロン、メフェンテルミン、メフェニトイン、メプリルカイン（ｍｅｐｒｙｌｃａｉｎｅ）、メスタノロン、メストラノール、メスルフェン（ｍｅｓｕｌｆｅｎ）、メテルゴリン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メタンドリオール、メタカロン、３−メチルコラントレン、メチルフェニデート、１７−メチルテストステロン、メチプラノロール、ミナプリン、ミオラール（ｍｙｏｒａｌ）、ナフィアロフォス（ｎａｆｉａｌｏｆｏｓ）、ナフィオピジル（ｎａｆｉｏｐｉｄｉｌ）、ナフタレン、２−ナフチルラクテート、２−（２−ナフチルオキシ）エタノール（ｅｔｈａｎ０１）、ナフチルサリシレート、ナプロキセン、ネアルバルビタール（ｎｅａｌｂａｒｂｉｔａｌ）、ネマデクチン（ｎｅｍａｄｅｃｔｉｎ）、ニクロサミド、ニコクロネート（ｎｉｃｏｃｌｏｎａｔｅ）、ニコモルフィン（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ニフロキン（ｎｉｆｕｒｏｑｕｉｎｅ）、ニフロキサジド（ｎｉｆｕｒｏｘａｚｉｄｅ）、ニトラクリン、ニトロメルソール、ノガラマイシン、ノルダゼパム（ｎｏｒｄａｚｅｐａｍ）、ノルエタンドロロン、ノルゲストリエノン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）；
オクタベフィン（ｏｃｔａｖｅｆｉｎｅ）、オレアンドリン（ｏｌｅａｎｄｒｉｎ）、オレイン酸、オキサゼパム、オキサゾラム、オキセラジン、オキサウタゼイン（ｏｘｗｔｈａｚａｉｎｅ）、オキシコドン、オキシメステロン（ｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、オキシフェニスタンアセテート（ｏｘｙｐｈｅｎｉｓｔａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、パクリタクセル、パラヘルキアミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）、パラチオン、ペモリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンチルフェノール、ペルフェナジン、フェンカルバミド（ｐｈｅｎｃａｒｂａｍｉｄｅ）、フェニラミン、２−フェニル−６−クロロフェノール、フェントルメチルバルビツール酸（ｐｈｅｎｔｌｍｅｔｈｙｌｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニトイン、ホサロン、フタリルスルファチアゾール、フィロキノン、ピカデックス（ｐｉｃａｄｅｘ）、ピファルニン（ｐｉｆａｒｎｉｎｅ）、ピケトフェン（ｐｉｋｅｔｏｐｆｅｎ）、ピプロゾリン（ｐｉｐｒｏｚｏｌｉｎ）、ピロザジル（ｐｉｒｏｚａｄｉｌ）、プラフィブリド、プラウノトール、ポラプレジンク（ｐｏｌａｐｒｅｚｉｎｃ）、ポリチアジド、プロベネシド、プロゲステロン、ピロメゲストーン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、プロパニジド、プロパルギット、プロファム、プロカゾン、プロチオナミド、ピリメタミン、ピリミテート（ｐｙｒｉｍｉｔｈａｔｅ）、ピルビニウムパモエート；
クエルセチン、キンボロン（ｑｕｉｎｂｏｌｏｎｅ）、キザロフォ−エチル（ｑｕｉｚａｌｏｆｏ−ｅｔｈｙｌ）、ラフォキサニド（ｒａｆｏｘａｎｉｄｅ）、レシナミン、ロシベリン、ロンネルサレン（ｒｏｎｎｅｌ  ｓａｌｅｎ）、スカーレットレッド、シクムン（ｓｉｃｃｍｎ）、シマジン、シメトフィド（ｓｉｍｅｔｆｉｄｅ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソラン（ｓｏｌａｎ）、スピロノラクトン、スクアレン、スタノローン、スクラルファート、スルファベンズ（ｓｕｌｆａｂｅｎｚ）、スルファグアノール（ｓｕｌｆａｇｕａｎｏｌｅ）、スルファサラジン、スルフォキシド（ＳＵｌｆｏｘｉｄｅ）、スルピリド、スキシブゾン（ｓｕｘｉｂｕｚｏｎｅ）、タルブタール、テルガイド（ｔｅｒｇｕｉｄｅ）、テストステロン、テトラブロモクレゾール、テトランドリン、チアセタゾン、チオコルヒチン、チオクフト酸（ｔｈｉｏｃｆｔｃ  ａｃｉｄ）、チオキノックス（ｔｈｉｏｑｕｉｎｏｘ）、チオリダジン、チラム、チミル（ｔｈｙｍｙｌ）Ｎ−イソアミルカルバメート、チオキシダゾール（ｔｉｏｘｉｄａｚｏｌｅ）、チオキソロン（ｔｉｏｘｏｌｏｎｅ）、トコフェロール、トルシクラート、トルナフィエート（ｔｏｌｎａｆｉａｔｅ）、トリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）、トリフルサル（ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）、トリパラノール；
ウルソール酸、バリノマイシン、ベラパミル、ビンブラスチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）、キシラジン、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）、およびゼアラレノン。
【００４３】
特定のポリ酸部分としては、以下の式を有する化合物が挙げられる：
【００４４】
【化１５】
2005509593.tif 000004
。
【００４５】
特定のＲ１５は、アルキルである。
【００４６】
より特定のＲ１５は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００４７】
より特定のＲ１５は、メチル、またはプロピルである。
【００４８】
特定のポリオールは、次式を有する：
【００４９】
【化１６】
2005509593.tif 000005
。
【００５０】
特定のＲ２基は、次式を有する化合物由来である：
【００５１】
【化１７】
2005509593.tif 000006
。
【００５２】
より特定のＲ２基は、次式を有する化合物由来である：
【００５３】
【化１８】
2005509593.tif 000007
。
【００５４】
特定のＲ２基は、次式を有する：
【００５５】
【化１９】
2005509593.tif 000008
。
【００５６】
特定のＲ１−Ｒ２の組み合わせは、次式を有するペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプト−プロピオネート）である：
【００５７】
【化２０】
2005509593.tif 000009
。
【００５８】
特定のＲ３基は、次式：
【００５９】
【化２１】
2005509593.tif 000010
を有し、ここで、各Ｒ１６は、２〜約２４個の炭素原子を有するアルカノイル基である。
【００６０】
特定のＲ１６基は、約６〜約１８個の炭素原子を有するアルカノイル基である。
【００６１】
より特定のＲ１６基は、約８〜約１２個の炭素原子を有するアルカノイル基である。
【００６２】
より特定のＲ３基は、以下である：
【００６３】
【化２２】
2005509593.tif 000011
。
【００６４】
特定のＲ４基は、次式を有する化合物由来である：
【００６５】
【化２３】
2005509593.tif 000012
。
【００６６】
特定のＲ５基は、ポリエチレンエーテルまたはポリエチレンイミンである。
【００６７】
特定のポリエチレンエーテルは、２〜約１０個の炭素原子を含むアルキレンオキシド単位を有する。
【００６８】
他の特定のポリエチレンエーテルは、式−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｆ−を有し、ここで、ｆは、約２〜約１５０の整数である。
【００６９】
より特定のポリエチレンエーテルは、式−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｆ−を有し、ここで、ｆは、約５０〜約１１０の整数である。
【００７０】
特定のポリエチレンイミンは、２〜約１０個の炭素原子を含む単位を有する。
【００７１】
他の特定のポリエチレンイミンは、式−（Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−ＣＨ２）ｆ−を有し、ここで、ｆは、約２〜約１５０の整数である。
【００７２】
より特定のポリエチレンイミンは、式−（Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−ＣＨ２）ｆ−を有し、ここで、ｆは、約５０〜約１１０の整数である。
【００７３】
特定のＲ６基は、アルキル基またはアリール基、ビオチン、ストレプトアビジン、糖部分、葉酸、アミノ酸およびペプチドである。
【００７４】
より特定のＲ６基は、ペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｒ−Ｇ−Ｄ）またはＴｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（Ｙ−Ｉ−Ｇ−Ｓ−Ｒ）である。
【００７５】
より特定のＲ６基は、ビオチンである。
【００７６】
本発明の化合物は、当業者に公知の手順を使用して調製され得る。代表的な合成は、以下のスキーム１に示される。
【００７７】
【化２４】
2005509593.tif 000013
2005509593.tif 000014
三酸１を、カップリング剤ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、３当量の２−（４−アミノ−フェニル）−エタノール２と反応させて、トリ−アミドトリオール３を得る。このトリオールを、粘液酸脂肪酸エステル（ＦＡ＝脂肪酸残基）と反応させて、酸５を得る（各Ｙは、各反応工程の完了後の、対応する基を表す）。酸５は、ＤＣＣを用いるカルボン酸の活性化によって、アミントリオール６と反応して、トリオールアミド７を得る。アミド８を、親水性基（例えば、ポリエチレンまたはポリエチレンイミン）と反応させて、高分子８を得る。
【００７８】
スキーム２および２Ａは、本発明の化合物の疎水性部分である、Ｒ３における使用のためのアシル化化合物の調製を示す。酸は、アシルハライド（例えば、ＣＨ３−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、ここで、ｍは、２〜約８である）と反応して、ポリアシル化生成物を得る。あるいは、アシルハライド（例えば、ＣＨ３−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、またはＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、ここで、ｍは、２〜約８である）は、ピリジンの存在下で酸と反応して、ポリアシル化化合物を得る。
【００７９】
【化２５】
2005509593.tif 000015
本発明の高分子は、疎水性分子（特に、疎水性の性質である治療剤）を可溶化するために特に有用である。従って、本発明の１つの実施形態に従って、治療剤は、この薬剤と複数の式（Ｉ）の化合物を溶媒（例えば、水）中で組み合わせることによってカプセル化される。高分子が、不飽和基を有する場合、式（Ｉ）の化合物は、架橋されて、本発明のカプセル化物を提供し得、ここで、治療剤は、架橋高分子でカプセル化される。
【００８０】
治療剤を含む本発明のカプセル化物は、薬学的組成物として処方され得、そして哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に、選択された投与経路（すなわち、経口的経路または非経口的経路、静脈内経路、筋肉内経路、局所的経路または皮下的経路）に適合した種々の形態で投与され得る。
【００８１】
従って、本発明のカプセル化物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性な希釈剤）と組み合わせて、全身的に（例えば、経口的に）投与され得る。これらは、患者の食事の食べ物と直接混合され得る。経口治療投与のために、本発明のカプセル化物は、エリキシル剤、シロップなどの形態で使用され得る。
【００８２】
この組成物はまた、甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテーム）を含み得るか、あるいは矯味矯臭剤（例えば、ペッパーミント、冬緑油、またはサクランボ矯味矯臭剤）が添加され得る。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、スクロースまたはフルクトース（甘味剤として）、メチルパラベンおよびプロピルパラベン（保存剤として）、色素および矯味矯臭剤（例えば、サクランボまたはオレンジの矯味矯臭剤）を含み得る。もちろん、任意の単位投薬形態を調製する際に使用される任意の物質は、使用される量において、薬学的に受容可能であり、そして実質的に非毒性であるべきである。さらに、本発明のカプセル化物は、徐放性調製物およびデバイスに組み込まれ得る。
【００８３】
本発明のカプセル化物はまた、注入または注射によって、静脈内または腹腔内に投与され得る。カプセル化物の溶液は、例えば、水中で調製され得る。保存および使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げるための保存剤を含み得る。
【００８４】
注射または注入に適切な薬学的投薬形態は、製造および保存の条件下において、滅菌、流体および安定であるべきである。微生物の作用の防止は、種々の抗微生物剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合において、等張性剤（例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。
【００８５】
滅菌注射可能溶液は、本発明のカプセル化物を必要な量で、適切な溶媒中、必要に応じて上記の種々の他の成分とともに混合し、続いて、滅菌することによって調製される。
【００８６】
本発明に従う分子のカプセル化は、分子の経皮送達を改変する。皮膚を通る吸収は、約１０００までの因子で増加または減少し得る。従って、本発明の薬学的投薬形態は、経比送達に適切な投薬形態を含み、これは、水溶液に加えて、水性ゲルも含む。この投薬形態は、ローション、クリームまたは膏薬として皮膚に、直接的に適用され得るか、あるいは経皮パッチのような経皮薬物送達デバイスが使用され得、ここで、カプセル化分子は、パッチの活性薬剤レザバに保持される。
【００８７】
用量および投与方法は、動物間で変わり、そして、処置される動物の型、その性別、体重、食事、同時の薬物療法、全体的な臨床的条件、使用される特定の治療剤、この薬剤が使用される特定の用途、および当業者が認識する他の因子のような因子に依存する。
【００８８】
治療的有効投薬量は、インビトロ方法またはインビボ方法のいずれかによって決定され得る。本発明の各特定の投薬形態について、個々の決定は、必要とされる最適な投薬形態を決定するためになされ得る。治療的有効投薬量の範囲は、投薬経路、治療的対象、および患者の条件によって自然に影響される。有効投薬量レベルの決定（すなわち、所望の結果を達成するのに必要な投薬量レベル）は、当業者の範囲内である。代表的に、薬剤の適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで、増加する。
【００８９】
代表的な投薬量は、動物の体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの治療前の範囲であり得る。好ましい投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。有利には、本発明の投薬形態は、１日に数回投与され得、そして他の投薬レジメンもまた、有用であり得る。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）の化合物もまた、濃厚剤、潤滑剤、界面活性剤、可塑剤および防汚剤として使用され得る。本発明の式（Ｉ）の化合物は、色素、化粧品、顔料および薬学的製品のための、乳化剤、懸濁剤または安定剤として使用され得る。本発明の式（Ｉ）の化合物は、織物の染色、および化粧品用の色素をカプセル化するための乳化剤、懸濁剤または安定剤として特に有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、塗装用の潤滑剤および濃厚剤として有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、写真用組成物および現像液の成分のための乳化剤、懸濁剤または安定剤としても利用され得る。
【００９１】
治療適用のために、本発明の好ましいポリマーは、生体適合性であるとして公知の成分（例えば、糖、脂肪酸、アミノ酸およびポリ（エチレングリコール））へと加水分解される。これにより、低い細胞傷害性のポリマーおよびその加水分解産物も生じる。このポリ（アルキレンオキシド）単位は、疎水性分子が身体の免疫系を避けるのを可能にするカプセル化物の免疫原性を増強し、これにより、疎水性分子の循環回数が増加する。これは、減少した量の疎水性分子を用いた有効な処置を可能にし、この分子は、増強された免疫原性を伴って、有毒な副作用が生じる危険性を防止または低下させる。
【００９２】
本明細書中以下に記載される以下の非制限実施例は、本発明の特定の局面を例示する。全ての部および割合は、他に記載がなければ重量であり、そして全ての温度は、摂氏温度である。
【００９３】
全てのＰＥＧは、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から市販され、そしてさらに精製することなく使用した。全ての他の化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から市販され、そしてさらに精製することなく使用した。分析グレートの溶媒を、全ての反応のために使用した。塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を蒸留した。４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）を、Ｊ．Ｓ．Ｍｏｏｒｅ，Ｓ．Ｉ．Ｓｔｕｐｐ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９０，２３，６５によって記載されるように調製した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ２００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光器で記録した。サンプル（約５〜１０ｍＭ／ｍｌ）を、ＣＤＣｌ３またはＴＨＦ−ｄ４中に溶解し、この溶媒を内部参照として使用した。ＩＲスペクトルを、ＫＢｒペレット上にサンプルを溶媒キャストすることによるＭａｔｔｓｏｎ  Ｓｅｒｉｅｓ分光光度計で記録した。熱分析データを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＤＳＣシステムで決定し、サンプル（約１０ｍｇ）を、乾燥窒素ガス下で加熱した。データを５℃／分の加熱速度または冷却速度で収集した。ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２００  ＬＣシステムで実施した。動的レーザー散乱（ｄｙｎａｍｉｃ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）（ＤＳＬ）測定を、ＮＩＣＯＭＰ粒子サイジングシステムで実施した。
【実施例】
【００９４】
（実施例１〜３  粘液酸のアシル化）
（実施例１  粘液酸のプロピルエステル）
粘液酸（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（１８ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）のニートな混合物に、ＺｎＣｌ２（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間、還流温度で加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を、反応混合物に添加し、そして攪拌した状態で溶液を氷チップ（約１００ｇ）上に注いだ。さらなるジエチルエーテル（８０ｍｌ）をこの混合物に添加し、そして３０分以上攪拌し続けた。このエーテルの部分を分離し、中性ｐＨの水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。この粗精製物を、ジエチルエーテルおよび塩化メチレンの共溶媒系から再結晶することにより精製し、減圧濾過することによって収集し、氷で冷却した塩化メチレンによって洗浄し、そして一定の重量になるまで１０５℃で（１２時間）乾燥した。１９６℃のＴｍを有する白色固体を、５６％の収率で得た。
【００９５】
（実施例２  粘液酸ヘキシルエステル）
粘液酸ヘキシルエステルを、塩化プロピオニルの代わりに塩化カプロイルを使用して、実施例１におけるように調製した。１７１℃のＴｍを有する白色固体を、６８％の収率で得た。
【００９６】
（実施例３  粘液酸ラウリルエステル）
粘液酸ラウリルエステルを、塩化プロピオニルの代わりに塩化ラウリルを使用して、実施例１におけるように調製した。１４５℃のＴｍを有する白色固体を、６５％の収率で得た。
【００９７】
（実施例４〜６  ポリマーコアの調製）
（実施例４  プロピルエステル）
実施例１の粘液酸プロピルエステル（６．０ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリス（４’−ヒドロキシフェニル）エタン（０．５１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、無水エチルエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解した。この反応混合物に、ＤＣＣ（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２５ｍｌ）を滴下添加した。１５分後、ＤＣＣ副生成物（ジシクロヘキシルウレア）を、吸引濾過によって除去した。濾液を、２０ｍｌ部の０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×）およびブライン（４×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、エチルエーテル：メタノール：酢酸（９０：５：５）を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１５８℃のＴｍを有する白色固体を、５８％の収率で得た。
【００９８】
（実施例５  ヘキシルエーテル）
ヘキシルエステルコア分子を、粘液酸プロピルエステルの代わりに実施例２の粘液酸ヘキシルエステルを使用して、実施例４の方法に従って調製した。１４７℃のＴｍを有する白色固体を、３６％の収率で得た。
【００９９】
（実施例６  ラウリルエステル）
ラウリルエステルコア分子を、粘液酸プロピルエステルの代わりに実施例３の粘液酸ラウリルエステルを使用して、実施例４の方法に従って調製した。１３６℃のＴｍを有する白色固体を、収率３３％で得た。
【０１００】
（実施例７〜１１  最終ポリマーの調製）
（実施例７  トリエチレングリコール（ＴＥＧ）分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマー）
実施例５のコア分子（０．１０６ｍｍｏｌ）およびメトキシ末端トリエチレングリコールアミン（０．３５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン混合物（２０ｍｌ）に、塩化メチレン（２ｍｌ）中のＤＣＣ（０．３５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３５１ｍｍｏｌ）を、室温で滴下添加した。３日後、この反応混合物を乾固するまでエバポレートし、この残渣を２０ｍｌのメタノール中に溶解し、そしてこの粗生成物を４００ｍｌの石油エーテルから室温で沈殿させた。粗生成物を、エチルエーテル：メタノール：酢酸（９０：５：５）を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに最初に精製し、次いで溶媒として塩化メチレン、および非溶媒としてジエチルエーテル／石油エーテルを使用して沈殿を繰り返すことによってさらに精製した。塩化メチレンとエーテルとの間の比を、次第に変化させた。３１℃のＴｍ、２２０℃のＴｄおよび２，４００ダルトンのＭｗを有する白色溶媒を、１５％の収率で得た。
【０１０１】
（実施例８  ＰＥＧ２０００分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマー）
ＰＥＧ２０００分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーを、実施例７のメトキシ末端トリエチレングリコールアミンの代わりに、メトキシ末端ポリ（エチレングリコール）アミン（Ｈ２Ｎ−ｍ−ＰＥＧ２０００、Ｍｗ＝２０００）を使用して、実施例７の方法に従って調製した。５４℃のＴｍ、および９，４００ダルトンのＭｗを有する白色溶媒を、２５％の収率で得た。
【０１０２】
（実施例９  ＰＥＧ５０００分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマー）
ＰＥＧ５０００分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーを、実施例７のメトキシ末端トリエチレングリコールアミンの代わりに、メトキシ末端ポリ（エチレングリコール）アミン（Ｈ２Ｎ−ＰＥＧ５０００、Ｍｗ＝５０００）を使用して、実施例７の方法に従って調製した。６１℃のＴｍ、および１７，８００ダルトンのＭｗを有する白色固体を、１７％の収率で得た。
【０１０３】
（実施例１０  ＰＥＧ５０００分枝を有する粘液酸プロピルエステルコアポリマー）
ＰＥＧ５０００分枝を有する粘液酸プロピルエステルコアポリマーを、粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーの代わりに、実施例４の粘液酸プロピルエステルコアポリマーを使用して、実施例９の方法に従って調製した。６２℃のＴｍ、および１７，０００ダルトンのＭｗを有する白色固体を、３０％の収率で得た。
【０１０４】
（実施例１１  ＰＥＧ５０００分枝を有する粘液酸ラウリルエステルコアポリマー）
ＰＥＧ５０００分枝を有する粘液酸ラウリルエステルコアポリマーを、粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーの代わりに、実施例６の粘液酸ラウリルエステルコアポリマーを使用して、実施例９の方法に従って調製した。６０℃のＴｍ、および１９，１００ダルトンのＭｗを有する白色固体を、４５％の収率で得た。
【０１０５】
実施例８〜１１のポリマーについて、ＴＧＡが、２段階の分解を示した。第１の段階は、適切な重量損失を伴う、エチレン酸化物鎖由来のコア構造の切断（２００℃）に対応し、そして第２の段階は、エチレン酸化物鎖の分解に対応する。
【０１０６】
（実施例１２  カプセル化の研究）
リドカイン（５０ｍｇ）および実施例９のポリマー（５０ｍｇ）を、塩化メチレン（２．０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を、乾固するまでエバポレートし、そして固体残渣を、洗浄によりリドカインがもはや検出されなくなるまで、ヘキサンで完全に洗浄した。この固体を、減圧下、２５℃で約２時間乾燥した。この固体の部分（５．０ｍｇ）を、メタノール（１．０ｍｌ）中に溶解して、トラップされたリドカインを解離し、そしてリドカインの濃度を、０．００５〜０．５ｍｇ／ｍｌの範囲の一連のリドカイン標準溶液から得た較正曲線に従って、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量した。この曲線の直線性は、吸光度とリドカインの濃度との間の、直接的な比例関係を示した。リドカインの較正曲線の等式を使用して、単分子ミセルコア中にトラップされたリドカインの量を決定した．５，０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧを、ＨＰＬＣコントロールとして使用した。
【０１０７】
カプセル化の数を、ポリマーミセル内でカプセル化され得る分子の量として規定した。実施例９、１０および１１のポリマーに関する値は、それぞれ、１．０重量％、０．７重量％および１．６重量％であった。このカプセル化の数は、ポリマー内部の疎水性が増加するにつれ、増加した。
【０１０８】
従って、本発明のポリマーのＰＥＧアームは、水中でポリマーを安定化させる親水性シェルを形成するのと同時に、このコアは、疎水性低分子をカプセル化する疎水性微小環境を形成する。しかし、従来のミセルと異なり、本発明のポリマーミセルは、ポリマーアーム間の共有結合のために、熱動力学的に安定である。低分子をカプセル化する能力、増強した溶解度および会合の不足は、薬物送達系としてのこれらのポリマーの有用性に特徴を与える。多量に存在する候補薬物は、芳香族部分または複素環式芳香族部分、およびカルボニル官能基（例えば、アミドおよびカルボキシレート）を有する。これらのポリマーの生体適合性および生分解性は、これらの薬物送達のための有用性にさらに特徴を与える。これらのポリマーの優れた水溶性は、疎水性薬物分子の静脈注射および経口投与を可能にする。制御された放出適用について、小さなサイズのこれらのポリマーが、これらの増強された熱動力学的安定性とともに、それらの有用性にさらなる特徴を与える。
【０１０９】
全ての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているように、本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定の好ましい実施形態および技術を参照して記載される。しかし、多くのバリエーションおよび改変が、本発明の精神および範囲内にあるままでなされ得ることが、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、標的化部分のビオチンをポリアルキレンオキシド（Ｒ５）基に結合するための代表的な反応を例示する。
【図２】図２は、標的化部分のビオチンをポリアルキレンオキシド（Ｒ５）基に結合するための代表的な反応を例示する。
【図３】図３は、二価のジカルボン酸部分（Ｒ３基）をアシル化するための代表的な反応を例示する。
【図４】図４は、本発明の化合物を調製するために、Ｒ３基を結合するための代表的な反応を例示する。
【図５】図５は、本発明の化合物中に、標的化部分として組み込まれ得る２つの化合物を例示する。
【図６】図６は、本発明の化合物を調製するために、ポリエチレンオキシド（Ｒ５）基を結合するための代表的な反応を例示する。
【図７】図７は、本発明の共有結合的に安定化された化合物を調製するために、Ｒ５基中に不飽和を有する本発明の化合物を架橋するための代表的な反応を例示する。
【図８】図８は、本発明の代表的な化合物を例示する。
【図９】図９は、本発明の代表的な化合物を例示する。
【図１０】図１０は、本発明の代表的な化合物を例示する。
【図１１】図１１は、本発明の代表的な化合物を例示する。
【図１】
2005509593.tif 000028
【図２】
2005509593.tif 000029
【図３】
2005509593.tif 000030
【図４】
2005509593.tif 000031
【図５】
2005509593.tif 000032
【図６】
2005509593.tif 000033
【図７】
2005509593.tif 000034
【図８】
2005509593.tif 000035
【図９】
2005509593.tif 000036
【図１０】
2005509593.tif 000037
【図１１】
2005509593.tif 000038
【国際調査報告】
2005509593.tif 000039
2005509593.tif 000040
2005509593.tif 000041