(57)【要約】本発明は、重篤な精神病の精神の病気を処置するための方法を提供し、このような処置の必要な患者に、（ｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよび（ｉｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性より大きなＤ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有する非定型抗精神病薬の組み合わせの治療的に有効な量を、薬学的に受容可能なキャリヤ中で投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重篤な精神病を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に対して、薬学的に受容可能なキャリア中で治療有効量の、以下の（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよび
（ｉｉ）非定型抗精神病神経弛緩薬であって、そのα２アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性よりも、Ｄ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性が大きい非定型抗精神病神経弛緩薬
の組合せを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ｉ）が、イダゾキサン、ヨヒンビン、エトキシ−イダゾキサン、フルペロキサンおよびアチパメゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ｉ）は、イダゾキサンである、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記抗精神病神経弛緩薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、セルチンドールおよびアリピプラゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ｉ）が、約６０ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日の量で投与される、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病が、精神分裂症である、方法。
【請求項７】
薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリア中に、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト；
（ｉｉ）非定型抗精神病神経弛緩薬であって、α２アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性よりもＤ２ドーパミンレセプターに対するそのアンタゴニスト親和性が高い、非定型抗精神病神経弛緩薬；ならびに
（ｉｉｉ）薬学的に受容可能なキャリア
の組合せを含み、
ここで、該成分（ｉ）および（ｉｉ）は、重篤な精神病に対する治療有効量である、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ｉ）が、イダゾキサン、ヨヒンビン、エトキシ−イダゾキサン、フルペロキサンおよびアチパメゾールからなる群より選択される、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ｉ）が、イダゾキサンである、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項７に記載の組成物であって、ここで、前記非定型抗精神病薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、セルチンドール  およびアリピプラゾールからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１１】
重篤な精神病を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に対して、薬学的に受容可能なキャリアの中の治療有効量の以下の（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよび
（ｉｉ）非定型抗精神病薬
の組合せ
を投与する工程を包含し、
ここで、該重篤な精神病は、分裂病様障害、精神病的特徴を有する重篤な分裂情動性障害、単一躁病エピソードを有する双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、単一エピソードが顕著である大うつ病、精神病的特徴を有する重篤な大うつ病障害、最も新しい混合性エピソードが顕著である双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、短期の精神病性障害、精神病的障害ＮＯＳ、妄想性人格障害、分裂性人格障害、沈静性発症、催眠性発症または抗不安発症を有する分裂病型人格障害、再発性エピソードを伴う大うつ性障害、および特異的な一般の医学的状態に起因する精神病性障害からなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ｉ）は、イダゾキサン、ヨヒンビン，エトキシ−イダゾキサン、フルペロキサンおよびアチパメゾールからなる群より選択される１つ以上のものである、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、セルチンドールおよびアリピプラゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ｉ）が、約６０ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日の量で投与される、方法。
【請求項１５】
重篤な精神病を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効用の以下の（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）Ｄ２ドーパミンアンタゴニスト活性および５ＨＴ２セロトニンアンタゴニスト活性を併せ持つ化合物、および
（ｉｉ）α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
の組合せ
を投与する工程を包含し、
ここで、該化合物（ｉｉ）は、α２アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性よりも高いＤ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２ドーパミンおよび５ＨＴ２セロトニンアンタゴニストが非定型抗精神病薬である、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、セルチンドールおよびアリピプラゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが、イダゾキサン、ヨヒンビン、エトキシ−イダゾキサン、フルペロキサンおよびアチパメゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、ここで、前記α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが、イダゾキサンである、方法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２ドーパミンおよび５ＨＴ２セロトニンアンタゴニストがオランザピンである、方法。
【請求項２１】
重篤な精神病を処置するための方法であって、治療有効量の、イダゾキサン  およびオランザピンの組合せを、そのような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
請求項１５に記載の方法であって、ここで、前記患者に投与されるＤ２ドーパミンアンタゴニストおよび５ＨＴ２セロトニンアンタゴニストの量が、通常の推奨投与量の約５０％まで低減される、方法。
【請求項２３】
請求項１５に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２ドーパミンアンタゴニストおよび５ＨＴ２セロトニンアンタゴニストが、約５０％のインビボＤ２占有を備える、方法。
【請求項２４】
請求項１５に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病性障害が、分裂病様障害、精神病的特徴を有する重篤な分裂情動性障害、単一躁病エピソードを有する双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、単一エピソードが顕著である大うつ病、精神病的特徴を有する重篤な大うつ病障害、最も新しい混合性エピソードが顕著である双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、短期の精神病性障害、精神病的障害ＮＯＳ、妄想性人格障害、分裂性人格障害、分裂病型人格障害、再発性エピソードを有する大うつ病、および特異的な一般の医学的状態に起因する精神病性障害からなる群より選択される、方法。
【請求項２５】
請求項１５に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病が、精神分裂病である、方法。
【請求項２６】
重篤な精神病を処置する必要がある患者において重篤な精神病を処置するための方法であって、該方法は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）Ｄ２ドーパミンアンタゴニスト活性および５ＨＴ２セロトニンアンタゴニスト活性を併せ持つ化合物であって、ここで、該化合物は、そのα２アドレナリン作動性レセプターに対するアンタゴニスト親和性よりも大きい、Ｄ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有する、化合物；および
（ｉｉ）α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
を共投与する工程を包含し、ここで、
該化合物（ｉ）が、初めに、該患者を安定化するに十分な量および時間に亘って単独で投与され、そして、その後、該化合物（ｉｉ）が、該患者に対して投与された化合物（ｉ）の量の低減を可能にする量および時間で共に投与される、
方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、ここで、化合物（ｉｉ）の共投与を開始した後に、前記患者に対して投与された化合物（ｉ）の量を低減する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、ここで、前記患者に投与された化合物（ｉ）の投与量が、該患者を安定化するために投与される投与量の約５０％でまで低減される、方法。
【請求項２９】
請求項２６に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病性障害が、分裂病様障害、精神病的特徴を有する重篤な分裂情動性障害、単一躁病エピソードを有する双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、単一エピソードが顕著である大うつ病、精神病的特徴を有する重篤な大うつ病障害、最も新しい混合性エピソードが顕著である双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、短期の精神病性障害、精神病的障害ＮＯＳ、妄想性人格障害、分裂性人格障害、分裂病型人格障害、再発性エピソードを有する大うつ病、および特異的な一般の医学的状態に起因する精神病性障害からなる群より選択される、方法。
【請求項３０】
請求項２６に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病が、精神分裂症である、方法。
【請求項３１】
重篤な精神病を処置するための方法であって、該方法は、重篤な精神病を処置する必要がある患者に対して、治療有効量の（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）Ｄ２ドーパミンレセプター活性および５ＨＴ２セロトニンレセプター活性を遮断するかまたはダウンレギュレートする化合物；および
（ｉｉ）α２アドレナリン作動性レセプター活性を遮断するかまたはダウンレギュレートする化合物
の組合せを投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、ここで、前記化合物（ｉｉ）が、ノルエピネフリン再摂取インヒビターである、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、ここで、前記化合物（ｉｉ）が、選択的セロトニン再摂取インヒビターである、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法であって、ここで、前記化合物（ｉｉ）が、アンチセンスＲＮＡ分子である、方法。
【請求項３５】
重篤な精神病障害の処置を必要とする患者における、該精神病障害を処置するための方法であって、該方法は、非定型抗精神病薬を、６０％以下のＤ２レセプター占有レベルで抗精神病効果を提供するのに有効な量のα２アンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２占有レベルが、５０％以下である、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、ここで、Ｄ２占有レベルが、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって測定される、方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記α２アンタゴニストが、イダゾキサン、ヨヒンビン、エトキシ−イダゾキサン、フルペロキサン、およびアチパメゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項３９】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記非定型Ｄ２アンタゴニストが、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンからなる群より選択される、方法。
【請求項４０】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病薬および前記α２アンタゴニストが、別個に投与される、方法。
【請求項４１】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病薬および前記α２アンタゴニストが、組み合わされて投与される、方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病薬および前記α２アンタゴニストが異なる組成物である、方法。
【請求項４３】
請求項４１に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病薬および前記α２アンタゴニストが、同じ組成物である、方法。
【請求項４４】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病およびα２アンタゴニストの一方またはその両方は、前記化合物のエナンチオマーの混合物を含む、方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、ここで、前記非定型Ｄ２アンタゴニスト混合物は、９５／５〜５／９５の特定の非定型抗精神病化合物のエナンチオマーのモル比を備える、方法。
【請求項４６】
請求項４４に記載の方法であって、ここで、前記α２アンタゴニスト混合物は、９５／５〜５／９５の特定のα２アンタゴニスト化合物のエナンチオマーのモル比を備える、方法。
【請求項４７】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記非定型抗精神病薬および前記α２アンタゴニストのうちの一方またはそれらの両方が、実質的に、単一のエナンチオマーの形態で投与される、方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法であって、ここで、前記α２アンタゴニストが、実質的に、単一のエナンチオマーの形態で投与される、方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、ここで、イダゾキサンの（＋）エナンチオマーが投与される、方法。
【請求項５０】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病性障害が、分裂病様障害、精神病的特徴を有する重篤な分裂情動性障害、単一躁病エピソードを有する双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、単一エピソードが顕著である大うつ病、精神病的特徴を有する重篤な大うつ病障害、最も新しい混合性エピソードが顕著である双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、短期の精神病性障害、精神病的障害ＮＯＳ、妄想性人格障害、分裂性人格障害、分裂病型人格障害、再発性エピソードを有する大うつ病、および特異的な一般の医学的状態に起因する精神病性障害からなる群より選択される、方法。
【請求項５１】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病性障害が、幼児期の精神分裂病または青年期前記の精神分裂病である、方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載に方法であって、ここで、処置を必要とする患者が、約９歳〜約１５歳である、方法。
【請求項５３】
請求項５１に記載に方法であって、ここで、前記重篤な精神病性障害が、幼児期に発症する精神分裂病である、方法。
【請求項５４】
重篤な精神障害の処置を必要とする患者における重篤な精神障害を処置するための方法であって、該方法は、非定型抗精神病薬を、６０％以下のＤ２レセプター占有レベルで抗精神病効果を提供するのに有効な量の、ノルアドレナリン作動性シナプス活性を増強する化合物と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２占有レベルが、５０％以下である、方法。
【請求項５６】
請求項５４に記載の方法であって、ここで、Ｄ２占有レベルが、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって測定される、方法。
【請求項５７】
請求項５４に記載の方法であって、ここで、前記ノルアドレナリン作動性シナプス活性を増強する化合物が、レボキセチン、アトモキセチン、またはそのノルエピネフリントランスポーターを阻害する化合物からなる群より選択される、方法。
【請求項５８】
請求項５４に記載の方法であって、ここで、前記非定型Ｄ２アンタゴニストが、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンからなる群より選択される、方法。
【請求項５９】
請求項５４に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病性障害が、分裂病様障害、精神病的特徴を有する重篤な分裂情動性障害、単一躁病エピソードを有する双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、単一エピソードが顕著である大うつ病、精神病的特徴を有する重篤な大うつ病障害、最も新しい混合性エピソードが顕著である双極型Ｉ障害、精神病的特徴を有する重篤な双極型Ｉ障害、短期の精神病性障害、精神病的障害ＮＯＳ、妄想性人格障害、分裂性人格障害、分裂病型人格障害、再発性エピソードを有する大うつ病、および特異的な一般の医学的状態に起因する精神病性障害からなる群より選択される、方法。
【請求項６０】
請求項５４に記載の方法であって、ここで、前記重篤な精神病性障害が、幼児期の精神分裂病または青年期前記の精神分裂病である、方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、処置を必要とする患者が、約９歳〜約１５歳である、方法。
【請求項６２】
請求項６０に記載の方法であって、前記重篤な精神病性障害が、幼児期に発症する精神分裂病である、方法。
【請求項６３】
重篤な精神病を処置する方法であって、該方法は、少なくとも１つの非定型抗精神病薬および少なくとも１つのα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを投与する工程を包含し、ここで、その改善点が、非定型抗精神病薬およびα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを、Ｄ２／α２についてのレセプター親和性比が、約０．８〜約４．５の範囲であるように選択することである、方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２／α２の比が、約０．８５〜約３．９の範囲にある、方法。
【請求項６５】
請求項６３に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２／α２の比が、約０．９５〜約１．０５の範囲にある、方法。
【請求項６６】
請求項６３に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２／α２の比が、約０．９５〜約１．００の範囲にある、方法。
【請求項６７】
請求項６３に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２／α２の比が、約１．０である、方法。
【請求項６８】
重篤な精神病を処置するための方法であって、少なくとも１つの非定型抗精神病薬および少なくとも１つのα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを投与する工程を包含し、ここで、該非定型抗精神病薬と該α２アンタゴニストとの間の投与量のバランスが、９００〜１１００ｍｇ当量のクロルプロマジンと、Ｄ２／α２レセプター飽和状態を提供するα２アンタゴニストの量との比にほぼ等しい、方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、ここで、前記Ｄ２アンタゴニストの量が、約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇ当量のクロルプロマジンに等しい、方法。
【請求項７０】
請求項６８に記載の方法であって、ここで、前記α２アンタゴニストが、イダゾキサン、ヨヒンビン、エトキシイダゾキサン、フルペロキサン、およびアチパメゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項７１】
請求項６８に記載の方法であって、ここで、前記非定型Ｄ２アンタゴニストが、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンから選択される、方法。
【請求項７２】
重篤な精神病を処置するのに有用な化合物を同定する方法であって、該方法は、
候補化合物を、Ｄ２ドーパミンレセプターに対する親和性を実証するためのアッセイ、およびα２アドレナリン作動性レセプターに対する親和性を実証するためのアッセイに供する工程、ならびに
該化合物が、該Ｄ２ドーパミンレセプターおよび該α２アドレナリン作動性レセプターの両方に対して有意な親和性を示すことを決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項７３】
請求項７２に記載の方法であって、前記候補化合物が、Ｄ２レセプターに対する親和性よりも、α２アドレナリン作動性レセプターに対して約２倍と約１５倍との間の親和性を備える、方法。
【請求項７４】
請求項７２に記載の方法であって、該方法は、
前記候補化合物を、５ＨＴ２セロトニンレセプターに対する親和性を実証するためのアッセイに供する工程、ならびに
該化合物が、該５ＨＴ２セロトニンレセプターに対して有意な親和性を示さないことを決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項７５】
重篤な精神病を処置するための方法であって、請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法によって同定される、治療有効量の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７６】
重篤な精神病を処置するための薬学的組成物であって、請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法によって同定される、治療有効量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年７月２９日に出願され米国仮出願第６０／３９８，７１８号、２００２年７月２９日に出願された同第６０／３９８，７１９号、２００２年７月２９日に出願された同第６０／３９８，７２０号、２００２年８月１２日に出願された同第６０／４０２／５４２号、２００年１２月１７日に出願された同第６０，４３３，７８１号、２００２年１２月１７日に出願された同第６０，４３３，７８２号、および２００２年１２月１７日に出願された同第６０，４３３，７８５号に対する優先権を主張している。これら出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、有効な抗精神病薬応答およびそれにおける使用のための組成物に必要なＤ２ドーパミンレセプター占有の用量低減を可能にし、そしてその閾値を減少する改良された抗精神病薬治療養生法に関し、本発明は、α−２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとＤ２ドーパミンのアンタゴニストと、５ＨＴ２レセプターの投与を含み、重篤な精神病の精神の病気のための改良された処置を生成する治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
本明細書中に引用されるすべての特許および刊行物は、それらの全体が参考として援用される。すべての引用は、本明細書の終わりに提供される。
【０００４】
「代表的抗精神病薬」とも称される従来の抗精神病薬は、精神分裂症の症状を改善することで有効であり、そしてそれらのＤ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性によって特徴付けられる（Ｃｒｅｅｓｅら、１９７９およびＳｅｅｍａｎら、１９７６を参照のこと）。この薬学的効果は、実際に消失された活性の脳のドーパミン神経伝達物質システムを生じる（Ｓｎｙｄｅｒら、１９７６）。従来の抗精神病薬は、Ｄ２レセプターに対するそれらの比例した親和性に基づき、高、中、および低能力に分類され得る。従来または「代表的」抗精神病薬は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオキシチキセン、トリフルオロペリドンを含む（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第１７版、１５６３〜１５７３頁、１９９９）。精神分裂症およびその他の精神病を患う有意な数の患者が、従来の抗精神病薬の処置に抵抗性であることが証明されている。さらに、従来の抗精神病薬は、黒質線状体ドーパミンシステムにおける妨害に関する副作用に関連する動きを生成する。これらの錐体外路の副作用（ＥＰＳ）は、パーキンソン症、静座不能、遅発性ジスキネジーおよび失調症を含む。Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第１０版、２００１、４８５〜５２０頁中のＢａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉおよびＴａｒａｚｉを参照のこと。
【０００５】
「非定型」抗精神病薬は、ＥＰＳがほとんどないか、または全くない抗精神病薬効果を生じる抗精神病薬をいい、そしてクロザピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン、ジプラトジンおよびアリピプラゾールを含む。「非定型」抗精神病薬は、従来の抗精神病薬とはその薬学的プロフィールが異なる。従来の抗精神病薬は、Ｄ２ドーパミンレセプター妨害物によって原則的に特徴付けられるが、非定型抗精神病薬は、５ＨＴ２ａおよび５ＨＴ２ｃセロトニンレセプターを含む複数レセプターに対してアンタゴニスト効果、および変化する程度のレセプター親和性を示す。Ｍｅｌｔｚｅｒ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、２００２、８１９〜８３１；Ｍｅｌｔｚｅｒら、１９８９；ならびにＢａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉおよびＴａｒａｚｉ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第１０版、２００１、４８５〜５２０頁を参照のこと。非定型抗精神病薬薬物は、従来セロトニン／ドーパミンアンタゴニストと称され、Ｄ２レセプターに対してより５ＨＴ２レセプターに対するより大きな親和性が、「非定型」抗精神病薬薬物作用または「第２世代」抗精神病薬薬物の基礎となるという影響力のある仮説を反映している（Ｍｅｌｔｚｅｒら、１９８９）。
【０００６】
代表的抗精神病薬と非定型抗精神病薬との間の最も正確な区別は、調整された忌避応答（ＣＡＲ）、精神病の動物モデル、強直症（ＣＡＴ）から、ＥＰＳの動物モデルの分離である。従来の抗精神病薬薬物は、ＣＡＴ、およびＣＡＲの抑制をほぼ等価なレベルで生成するが、非定型抗精神病薬は、ＣＡＴを生成する用量より少なくとも２倍より低い用量でＣＡＲを抑制する。Ｍｅｌｔｚｅｒ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、２００２、８１９〜８３１；ＡｒｎｔおよびＳｈａｒｓｆｅｌｄ、１９９８を参照のこと。ＣＡＴおよびＣＡＲモデルは、高い予測値を有することが示された。なぜなら、それらは、基礎となる機構としてＤ２レセプターの占有を共有しているからである。ＣＡＲからのＣＡＴの分離は、８０％以上のインビボＤ２占有を抗精神病薬効果７０％以下のＤ２占有をともなって生成する用量でＥＰＳを生成する抗精神病薬の臨床プロフィールを説明する。Ｗａｄｅｎｂｅｒｇら、２０００、２００１を参照のこと。
【０００７】
クロザピンは、処置抵抗性の精神分裂症で効き目が証明された唯一の抗精神病薬であり、処置抵抗性患者において２０％〜７０％の範囲の効き目の割合をもち、そして治療プロフィールは自殺リスクにおける減少を含む（Ｋａｎｅら、１９８８；Ｐｉｃｋａｒら、１９９２；Ｐｉｃｋａｒら、２００３；Ｍｉｙａｍｏｔｏら、２００１；Ｃｈａｋｏｓら、２００１；Ｍｅｌｔｚｅｒら、２００３を参照のこと）。その他の非定型抗精神病薬とは異なり、クロザピンは、オランザピン（７０％）およびリスペリドン（７０％以上）よりかなり少ない５０〜６０％の範囲にあるインビボＤ２占有をともなう有効な抗精神病薬である。Ｆａｒｄｅら、１９９２；Ｎｙｂｅｒｇら、１９９３、Ｐｉｃｋａｒら  １９９６；Ｓｕら  １９９７；Ｎｏｒｄｓｔｒｏｍら  １９９８；Ｋａｐｕｒら  １９９９を参照のこと。高レベルのＤ２占有（７０％以上）は、ＥＰＳ、不快気分および乏しい主観的経験をともなう（Ｋａｐｕｒら  ２０００およびＨａａｎら  ２００３）。低いインビボＤ２占有をもつ抗精神病薬の抗精神病薬の能力は、将来の抗精神病薬薬物のための高度に望ましいモデルである（ＫａｐｕｒおよびＳｅｅｍａｎ、１９９９を参照のこと）。その臨床プロフィールと一致して、クロザピンは、動物モデルにおけるＣＡＲの抑制からＣＡＴの明白な分離を示す（Ｗａｄｄｅｎｂｅｒｇら  ２０００および２００１）。
【０００８】
薬学的には、クロザピンは、Ｄ２レセプターに対するその親和性を超えるα２−アドレナリン作動性レセプターに対するアンタゴニスト親和性によってその他の非定型抗精神病薬とは異なる。従って、クロザピンは、Ｄ２レセプターよりα２レセプターに対して約１〜４倍より大きな親和性を示すが、その他の抗精神病薬は、ドーパミンＤ２レセプターに対してよりα２アドレナリン作動性レセプターに対して顕著により少ない親和性を示す。例えば、リスペリドン：２〜１６倍より少ない、オランザピン：８〜１２倍より少ない、ケチアピン：６〜１６倍より少ない、ジプラシドン：１００倍より少ない、およびアリピプラゾール：２３倍より少ない。ＢａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉおよびＴａｒａｚｉ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第１０版、２００１、４９５頁；Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、２００２、７７８頁；Ｓｈａｐｉｒｏら、２００３を参照のこと。重篤な精神病障害が、α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよびＤ２ドーパミン作動性レセプターアンタゴニストの組み合わせを用いて効率的に処置され得ることが２人の患者で先に開示された（米国特許第５，４９２，９０７号および米国特許第５，６６３，１６７号；Ｌｉｔｍａｎら  １９９６；Ｈｅｒｔｅｌら  １９９９を参照のこと）。さらに、Ｂｒｏｅｋｋａｍｐら、米国特許第６，１５０，３５３号は、精神病障害の処置のために、抗うつ剤ミルタザピンの代表的抗精神病薬および非定型抗精神病薬薬剤との組み合わせを開示している。
【０００９】
しかし、クロザピンの使用は、顆粒球減少症、痙攣、体重増加および糖尿病を含む、重篤な副作用をともなう。体重増加および増大する糖尿病リスクは、オランザピンの副作用であり、その一方、増加したプロラクチン分泌は、リスペリドンの副作用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、Ｄ２ドーパミンおよび５ＨＴ２セロトニンレセプターをブロックする薬物での処置にかかわらず、徴候が残る重篤な精神病の精神の病気を患う患者のための有効な処置の方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、クロザピンの投与にともなう重篤な副作用を有さない処置の方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、用量減少、および７０％以下のインビボＤ２占有で抗精神病薬有効性を可能にすることにより非定型抗精神病薬の副作用を最小にするための手段を提供することである。
【００１３】
本発明のなお別の目的は、先行する処置の方法において有効なさらなる化合物の発見のための薬学的組成物および手段を提供することである。
【００１４】
本発明のその他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から当業者に明らかになる。
【００１５】
しかし、この詳細な説明および特定の例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示によって与えられ、そして制限ではないことを理解すべきである。本発明の範囲内の多くの変更および改変が、その思想から逸脱することなくなされ得、そして本発明はこのような改変を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、重篤な精神病の精神の病気を処置するための方法を提供し、このような処置の必要な患者に、（ｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよび（ｉｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性より大きなＤ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有する非定型抗精神病薬の組み合わせの治療的に有効な量を、薬学的に受容可能なキャリヤ中で投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明は、さらに、（ｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、（ｉｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性より大きなＤ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有する非定型抗精神病薬、および（ｉｉｉ）薬学的に受容可能なキャリヤの組み合わせを含む薬学的組成物を提供し、ここで、上記成分（ｉ）および（ｉｉ）の量は、重篤な精神病の精神の病気に対して治療的に有効である。
【００１８】
本発明はまた、重篤な精神病の精神の病気を処置する方法を提供し、このような処置を必要とする患者に、（ｉ）組み合わされたＤ２ドーパミンおよび５ＨＴ２セロトニンアンタゴニスト活性を有する化合物であって、ここで、この化合物は、（ｉｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性より大きなＤ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有し、および（ｉｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は、重篤な精神病の精神の病気を処置するための方法を提供し、このような処置を必要とする患者に、イダゾキサンおよびオランザピンの組み合わせの治療的に有効な量を投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、重篤な精神病の精神の病気を処置する方法を、その必要な患者に提供し、この方法は、（ｉ）組み合わされたＤ２ドーパミンおよび５ＨＴ２セロトニンアンタゴニスト活性を有する化合物であって、ここでこの化合物は、α２−アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性より大きなＤ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有する化合物、および（ｉｉ）α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物の同時投与を包含し、ここで、上記化合物（ｉ）が、最初に、単独で、上記患者を安定化するために十分な量および時間で投与され、そして上記化合物（ｉｉ）が、上記患者に投与された化合物（ｉ）の量の減少を可能する量および時間で同時投与される。
【００２１】
本発明はまた、重篤な精神病の精神の病気を処置するための方法を提供し、このような処置を必要とする患者に、（ｉ）Ｄ２ドーパミンアンタゴニスト活性および５ＨＴ２セロトニンアンタゴニスト活性をブロックまたは下方制御する化合物および（ｉｉ）α２−アドレナリン作動性レセプター活性をブロックまたは下方制御する化合物の組み合わせの治療的に有効な量を投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明はさらに、重篤な精神病の精神の病気を処置するための方法をこの必要な患者に提供し、この方法は、有効量のα２アンタゴニストと組み合わせて非定型抗精神病薬を投与する工程を包含し、６０％以下のＤ２レセプター占有レベルで抗精神病薬効果を提供する。
【００２３】
本発明はまた、重篤な精神病障害を処置するための方法をその必要な患者に提供し、ノルアドレナリン作動性シナプス活性を増大する化合物の有効量と組み合わせて非定型Ｄ２アンタゴニストを投与する工程を包含し、６０％以下のＤ２レセプター占有レベルで抗精神病薬効果を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、重篤な精神病の病気を処置するための方法を提供し、少なくとも１つの非定型抗精神病薬および少なくとも１つのα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを投与する工程を包含し、ここで、この非定型抗精神病薬とα２アンタゴニスト間との間の用量バランスは、クロルプロマジンの９００〜１１００ｍｇ相当量と、ほぼ等しいＤ２／α２レセプター飽和を提供するα２アンタゴニストの量との比に相当する。
【００２５】
本発明はまた、重篤な精神病の精神の病気を処置するために有用である化合物を同定する方法を提供し、この方法は、候補化合物を、Ｄ２ドーパミンレセプターに対する親和性を証明するアッセイおよびα２アドレナリン作動性レセプターに対する親和性を証明するアッセイに供する工程、およびＤ２ドーパミンレセプターおよびα２アドレナリン作動性レセプターの両方に対する有意な親和性を示す化合物を決定する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの投与が、非定型抗精神病薬の抗精神病薬能力を予期せぬことに増大することが発見された。これは、ＣＡＴを生成するために必要な非定型抗精神病薬の用量およびＣＡＲを抑制するために必要な用量、ＥＰＳの動物モデルおよび抗精神病薬能力のそれぞれの増大した分離によって反映される。オランザピンのような非定型抗精神病薬は、ＣＡＴおよびＣＡＲに必要な用量のある程度の分離によって特徴付けられるが、α２アンタゴニストの添加は、この効果を実質的に増大し、ＥＰＳ障害の増大なくしてより効き目のある抗精神病薬組成物を生じる。本発明は、非定型抗精神病薬薬物での処置にかかわらず、徴候の残る重篤な精神病の精神の病気を患う患者の改良された処置を提供する。
【００２７】
（処置の方法）
上記で論議したように、本発明者によって、α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの投与が、従来または「代表的」抗精神病薬薬物の治療効果を増大することが先に示された。特に、Ｐｉｃｋａｒらによる米国特許第５，４９２，９０７号および米国特許第５，６６３，１６７号の主題であるように、α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよび代表的または従来の抗精神病薬の神経安定薬の組み合わせ投与が、重篤な精神病の精神の病気を患う患者における代表的な抗精神病薬での単独療法に際して有効な改良であることが発見された。対照的に、本発明は、一部、重篤な精神病の病気が、非定型抗精神病薬薬物およびα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの投与によって改善され得るという発見を含む。さらに、本発明は、非定型抗精神病薬へのα２アンタゴニストの添加が、ＥＰＳ障害と抗精神病薬有効性との間の分離を増大することにより、６０％以下のインビボＤ２占有で治療効果が得られ得るように、非定型抗精神病薬薬物の用量減少を可能にするということを発見している。これらの発見を基礎に、本発明は、増大した抗精神病薬能力をもつ試薬を同定するための薬物分子の高スループットスクリーニングのためのモデルを提供する。
【００２８】
「非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）」抗精神病薬薬物は、動物モデル（例えば、ＣＡＴおよびＣＡＲ）および診療室で示されるような抗精神病薬有効性からのＥＰＳ障害の分離を基礎に、「代表的」または従来の抗精神病薬薬物から区別される。薬学的には、「非定型」抗精神病薬薬物は、従来の抗精神病薬とは、Ｄ２およびＤ３ドーパミンレセプターならびに５ＨＴ２ａおよび５ＨＴ２ｃの両方に特徴的な複数の神経伝達物質システムに対する多様な薬学的効果を提示することによって顕著に異なり、そしてオランザピン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、セルチンドールおよびリスペリドンを含む。本発明では、「非定型」抗精神病薬薬物は、特有の治療プロフィールをもち、そしてＤ２ドーパミンレセプターに対する親和性に等しいか、またはそれを超えるα２アドレナリン作動性レセプターに対するアンタゴニスト親和性をもつ抗精神病薬であるクロザピンは排除する。クロザピンは、顆粒球減少症、痙攣および糖尿病を含む、重篤な副作用をともなう。
【００２９】
「代表的な（ｔｙｐｉｃａｌ）」抗精神病薬薬物の例は、「代表的な神経安定剤」と称されるものを含み、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、チオキシン、ブロムペリドール、ロキサピンおよびモリンドンを含む。
【００３０】
用語「重篤な精神病の精神の病気」は、妄想および／または幻覚ならびに現実性試験におけるその他の徴候の欠損がネガティブな総体症状をともなって存在する症状を示す。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｎｕａｌ、第４版、Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ、２０００（ＤＳＭ−ＩＶ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ）を参照のこと。
【００３１】
重篤な精神病の精神の病気に関連する代表的な症状は、とりわけ、妄想または幻覚の突然または陰険な発症、でたらめな発語（例えば、頻繁な脱線または散乱）、ひどくでたらめなまたは緊張性の挙動、妄想症、および主要な躁鬱病または混合された発症を含む。重篤な精神病の精神の病気の例示は、精神分裂症、分裂情動性の病気、妄想または幻覚の突然の発症、でたらめな発語またはひどくでたらめなまたは緊張性の挙動を含む簡単な精神病の障害である。簡単な精神病の障害を経験する個体は、代表的には、情緒的動揺または圧倒する混乱を経験し、１つの緊張影響から別に急速なシフトを有し得、そして代表的には、乏しい判断、認識損傷または妄想に基づく行動を示す。
【００３２】
本発明の文脈内で、「重篤な精神病の精神の病気」はまた、双極性障害Ｉを含み、これは、代表的には、少なくとも１つの躁病の発症または混合された発症を先に経験し、そして後に、社会的、職業的またはその他の社会的会合の重要な領域で臨床的に有意な困難または損傷を引き起こす躁病、軽躁病、混合または主要な鬱病発症を示す個体によって表される。双極性障害Ｉの憂鬱症候は、物質乱用または医薬の直接的な生理学的影響に起因するのではなく、そして分裂情動性障害によってより良好に説明されず、そして精神分裂症、精神分裂的障害、妄想障害またはその他に特定されない精神異常障害に重ね合わせられない。
【００３３】
重篤な精神病の精神の病気はまた、特定の一般的な医療症状に関連する精神異常撹乱およびアルツハイマー型およびパーキンソン病の痴呆を含む痴呆に関する。これらの挙動混乱は、幻覚、妄想、ひどくでたらめなおよび攻撃的な挙動の形態をとり得る。存在する複数の医療原因または複数型の痴呆があり得る。
【００３４】
要するに、重篤な精神病の精神の病気は、とりわけ、精神分裂形態障害、分裂情動性障害、精神異常特徴を有する重篤な分裂情動性障害、単一躁病発症を有する双極性障害Ｉ、精神異常特徴を有する双極性障害Ｉ、混合された最も最近の発症（エピソード）を示す双極性障害Ｉ、精神異常特徴を有する重篤な双極性障害Ｉ、簡単な精神異常障害、精神異常障害ＮＯＳ、鎮静、催眠性、または抗不安症状を有する偏執性個性障害、精神異常特徴を有する主要な鬱病障害および特有の一般的医療症状に起因する精神異常障害を含む。
【００３５】
好ましい実施形態において、本発明の方法により処置される重篤な精神異常障害は、子供または初期青年期の精神分裂症、特に、ほぼ９歳〜１５歳の患者の処置であり、そして／または、ここで、この重篤な精神異常障害は、小児期発症精神分裂症である。小児期または初期青年期発症精神分裂症は、代表的には、ほぼ９歳〜ほぼ１５歳の患者の発症を示す精神分裂症をいう。
【００３６】
好ましくは、本発明に従って利用されるα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、選択的アンタゴニスト、すなわち、その原則的なインビトロの薬学的効果が、セロトニンまたはドーパミンレセプターに対する直接的な薬学的効果なくして、α２アドレナリン作動性レセプターのアンタゴニズムである薬物である。本発明による特に好ましいα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、イダゾキサン［±−２−（１，４−ベンゾジオキサン）−２−イル−イミダゾリン］である。イダゾキサンを含むベンゾジオキサンイミダゾリンを作製する方法は、米国特許第２，９７９，５１１号（Ｋｒａｐｃｈｏら）に開示されている。イダゾキサンを含むベンゾジオキサンイミダゾリンを含む薬学的組成物を処方する方法は、米国特許第４，４３６，９１４号（Ｋｌｕｇｅら）に開示されている。イダゾキサンは、高度に選択的なα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストである（Ｄｏｘｅｙら、１９８３を参照のこと）。その他の有用なα２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、エトキシイダゾキサン、ヨヒムビン、フルペロキサン（ｆｌｕｐｅｒｏｘａｎ）、およびアチパメゾールを含む。
【００３７】
本発明の方法の好ましい実施形態では、上記α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、「非定型」抗精神病薬で長期治療を受けている患者に投与される。これは、α２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの投与の前に抗精神病薬応答の程度の評価を可能にする。従って、本発明は、重篤な精神の病気を処置するための方法を、その必要がある患者において提供し、これは、（ｉ）組合せたＤ２ドーパミンアンタゴニスト活性および５ＨＴ２アンタゴニストセロトニン活性を有する化合物であって、ここで、α２アドレナリン作動性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性より大きいＤ２ドーパミンレセプターに対する親和性を有する化合物、および（ｉｉ）α２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性を有する化合物の同時投与を包含し、ここで、上記化合物（ｉ）は、最初、単独で、そして上記患者を安定化するに十分な量および時間で投与され、そして次に上記化合物（ｉｉ）は、上記患者に投与される化合物（ｉ）の量の減少を可能にする量および時間で同時投与される。用語「安定化する」（その種々の文法形態で）は、当業者によって認識されるのと同じ様式で本明細書中で用いられ、例えば、制約する副作用の発生なくして特定の臨床的改善を生成する用量で医薬が投与される間の処置の相を表す。投与される化合物の適切な量および安定化を達成するための処置の持続時間の決定は、処置される病気および特定の患者に依存して変動し、そして当該技術分野の技術内である。本発明のこの局面の実施において、この方法は、化合物（ｉｉ）の同時投与を開始した後、上記患者に投与される化合物（ｉ）の量を減少する工程をさらに包含し得、好ましくは、上記患者を安定化するために投与される用量のほぼ５０％まで減少する。別の実施形態では、上記２つの化合物は、所望であれば、処置の開始で一緒に投与され得る。
【００３８】
本発明の任意の方法の実施において、非定型抗精神病薬およびα２アンタゴニストの１つまたは両方は、上記化合物のエナンチオマーの混合物として、または、上記化合物が分離されたエナンチオマーの形成を受け得るとき（すなわち、基礎となる化合物が、ラセミ化合物として生成され得る）、実質的に単一の（＋）または（−）エナンチオマーの形態で投与され得る。本明細書で用いるとき、用語「実質的に単一のエナンチオマーの形態にある」は、ラセミ化合物のいずれかのエナンチオマーの９５／５モル比より多く〜１００／０モル比までを含むエナンチオマーの混合物をいう。本発明の１つの実施形態では、上記非定型抗精神病薬は、特性の非定型抗精神病薬のエナンチオマーの９５／５〜５／９５のモル比を含むエナンチオマーの混合物の形態で投与される。本発明の別個の実施形態では、上記α２アンタゴニスト混合物は、特定のα２アンタゴニスト化合物のエナンチオマーの９５／５〜５／９５のモル比を含む。例えば、これらの混合物は、任意のより大きなモル濃度の１つのエナンチオマーを、例えば、９５／５まで、９０／１０まで、８０／２０まで、７０／３０まで、および６０／４０まで含む。好ましくは、上記非定型および／またはα２レセプターアンタゴニストは、最良の薬学的性質および／または効目を示す異性体形態を含む。
【００３９】
本発明に従う好ましいα２アドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト化合物であるイドキサゾンの場合、イドゾキサンの２つのエナンチオマーの特性が、シナプス前レベルおよびシナプス後レベルで比較されている（Ｍａｒｔｉｒｅら、１９８８）。特に、その２つのイダゾキサン立体異性体の拮抗作用が、α２アドレナリン作用性レセプターにおいてクロニジンと拮抗してノルアドレナリン放出を調節するそれらの能力を比較することにより、シナプス前レベルで評価された。アンタゴニスト（＋）−イダゾキサンは、（−）イダゾキサンのα２アドレナリン作用性レセプター（ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対する親和性よりも約４０倍高い、α２アドレナリン作用性レセプター（ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対する親和性を保有することが示されている。結合研究によってまた、（＋）イダゾキサンが、ｐ−［３Ｈ］アミノクロニジン結合を阻害することにおいて７〜８場合強力であることが示された。これらの結果は、２つのイダゾキサン立体レセプターについての異なるαアドレナリン作用性レセプター親和性を示す。これらの結果は、シナプス前およびシナプス後に位置するα２アドレナリン作用性レセプターが、異なるサブタイプであってもよいことを示唆する。
【００４０】
そのような場合（例えば、イダゾキサンの場合）に、ある異性体が好ましくあり得、一方、いくつかの場合には、異なる異性体の薬理学的特性の間に、差異は全く存在しないかもしれない。イダゾキサンの場合、（＋）立体異性体が、好ましくは使用されるか、または（＋）異性体を優先的に含む混合物（すなわち、少なくとも８０／２０の比の（＋）、より好ましくは少なくとも９０／１０の比の＋１異性体、最も好ましくは少なくとも９５／５の比の＋１異性体）が、使用される。本発明は、本発明の好ましい実施形態に従う、化合物のいずれかの単一のエナンチオマーまたは実質的にいずれかの単一のエナンチオマーの形態の混合物を患者に投与することをさらに包含し、この投与は、それでもなお、投与される化合物に依存して、エナンチオマーのラセミ混合物または実質的に５０／５０のモル比の混合物へのインビボ変換を生じ得る。
【００４１】
本発明に従うα２アドレナリン作用性レセプターアンタゴニストの好ましい投与量は、約６０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日の範囲にある。非定型抗精神病薬での処置は、α２アドレナリン作用性アンタゴニストの投与の前に、推奨される用量範囲内にあるべきである。一旦そのα２アドレナリン作用性アンタゴニストの望ましい用量に到達すると、その非定型抗精神病薬の好ましい用量は、通常の推奨用量範囲のほぼ５０％であるべきである。従って、非定型抗精神病薬についての用量範囲の５０％減少は、以下のような化合物の投与をもたらし得る：オランザピンを５〜１２ｍｇ／日；リスペリドンを２〜６ｍｇ／日；クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）を１５０〜４５０ｍｇ／日；セルチンドールを２〜１２ｍｇ／日；ジプラシドンを４０〜８０ｍｇ／日；アリピプラゾールを１５〜３０ｍｇ／日。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、および個々の製品処方情報は、当業者が、本発明の方法において使用することが企図される化合物の適切な投与量および十分な低減投与量を計算するために十分な開示を提供する。
【００４２】
本発明に従う方法の別の好ましい実施形態において、上記非定型抗精神病薬の用量は、インビボでのＤ２レセプターの占有率６０％を提供する終点まで、上記のように減少されるべきである。これらの非定型抗精神病薬の占有率のこのレベルは、α２アンタゴニストが同時投与される場合にのみ、有効である。インビボでのＤ２占有率は、陽子射出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような、機能的脳画像化技術を使用して、決定され得る。
【００４３】
α２アンタゴニストの同時投与により可能になる非定型抗精神病薬の用量およびＤ２占有率の減少は、ＥＰＳ、体重増加および糖尿病を含む、用量依存性の有害事象の危険性を減少する。
【００４４】
本発明の一実施形態において、α２アドレナリン作用性レセプターアンタゴニストおよび非定型抗精神病薬の両方が、別個の形態で投与され得る。この２つの化合物はまた、公知の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、単一の薬学的組成物の状態で投与され得る。従って、そのような薬学的組成物は、本発明の別の局面を構成する。これらの組成物は、公知の手順により、従来の材料から調製され得る。
【００４５】
さらに、本発明はまた、重篤な精神病を処置するための方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要とする患者に、（ｉ）Ｄ２ドーパミンレセプター活性および５ＨＴ２セロトニンレセプター活性をブロックまたはダウンレギュレートする化合物と、（ｉｉ）α２アドレナリン作用性レセプター活性をブロックまたはダウンレギュレートする化合物との組み合わせを治療有効量投与する工程を包含する。
【００４６】
Ｄ２ドーパミンレセプター活性および５ＨＴ２セロトニンレセプター活性をブロックまたはダウンレギュレートする化合物の例としては、オランザピン、リスペリドン、セルチンドール、アリピプラゾール、およびジプラシドンのような、化合物が挙げられるが、これらに限定されない。α２アドレナリン作用性レセプター活性をブロックまたはダウンレギュレートする化合物の例としては、α２アンタゴニスト、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｅｒｉｎｅ）再摂取インヒビター、選択的セロトニン再摂取インヒビター、およびアンチセンスＤＮＡ分子またはアンチセンスＲＮＡ分子、およびアンチセンスＤＮＡ技術またはアンチセンスＲＮＡ技術が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
上記のように、クロザピンは、他の方法での処置に抵抗性である患者において、精神病の正の症状および負の症状を減少することにおいて、すべての公知の抗精神病薬のうちで最も効果的である。クロザピンの増強された効力の説明は、不明のままである。しかし、クロザピンは、数あるその薬理学的特性の中でも、α２レセプターについての親和性とＤ２レセプターについての親和性との比較的等しいかそれよりも大きいバランスを有することが、公知である。特に、ある報告において、Ｄ２レセプターについてのクロザピンのｋｉは、１８０ｎｍｏｌであり、一方、α２レセプターについてのクロザピンのｋｉは、約１６０ｎｍｏｌである（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ｐ４９５（２００１））；別の報告において、Ｄ２レセプターについてのクロザピンのｋｉは１３０ｎＭであると報告されており、α２レセプターについてのＫｉは３３である（Ｍｉｙｏｍｏｔａ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，２００２，ｐ．７７８）。これらのデータは、約０．８８〜４の範囲のＤ２レセプター／α２レセプターについての相対的結合親和性（ｋｉ）推定値へと変換される。従って、本発明の実施において、クロザピンのその独特の治療有効性および有益な特性にとって十分であり得るＤ２レセプター／α２レセプターの適切なバランスが、少なくとも１種の非定型抗精神病薬およびα２ブロッカーの投与を含む併用療法の間に、達成され得る。
【００４８】
より具体的には、上記に基づいて、重篤な精神病障害の処置のための非定型抗精神病薬治療とα２レセプターアンタゴニスト治療との組み合わせの有効性は、（ｉ）非定型抗精神病薬とα２レセプターアンタゴニストとの具体的組み合わせを、相対的Ｄ２／α２結合親和性比（ｋｉ）が、約０．８０〜約４．５の範囲、より好ましくは約０．８５〜約４．０の範囲、より好ましくは約０．９０〜約３．９の範囲、最も好ましくは約０．９５〜約１．０５の範囲、好ましくは約１．０の比になるように選択することによって、改善され得ることが、理論付けられた。
【００４９】
これらの結合親和性比を満足する非定型抗精神病薬とα２アンタゴニストとの組み合わせの選択は、定型抗精神病薬および非定型精神病薬の増強した治療効力をもたらし、そしてクラザピンの薬理学的効果に対して同等の薬理学的効果の相対的バランスを提供し得る。このことは、有利である。なぜなら、減少した投与量を投与することによって、遅発性ジスキネジーのような有害な副作用を最少にするかまたは排除することが可能になるからである。これは、小児および青年を処置する状況では、特に有利である。
【００５０】
あるいは、これは、レセプター親和性における相対的差異を相殺するように選択される投与量で非定型抗精神病薬／α２アンタゴニスト薬物の組み合わせを投与することによって、達成され得る。これに関して、抗精神病薬投与を異なる薬剤と比較するために、クロルプロマジン等価物へと抗精神病薬の効力を変換することが、当該分野で公知である。クロルプロマジン等価物は、Ｄ２レセプターについての親和性に比例する。クロザピンの標的用量は、処置抵抗性の患者について５００ｍｇ（１０００ｍｇクロルプロマジン等価物）である（Ｍｅｒｃｈ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版（１９９９））。異なるＤ２ブロッカーについての１０００ｍｇクロルプロマジン等価物は、２０ｍｇフルオフェナジン；９００ｍｇクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）；２４ｍｇセルチンドール；および４０ｍｇオランザピンを含む。
【００５１】
一定用量１２０ｍｇ／日のα２アンタゴニスト（イダゾキサン）に添加されたフルフェナジンの１０００ｍｇクロルプロマジン等価物が、十分な臨床的応答を生じた（イダゾキサンについてのα２レセプターのｋｉは、約３０ｎＭである）ことが、以前に報告された（Ｌｉｔｍａｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６８：５７１〜９（１９９６））。しかし、臨床的応答は、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬／α２アンタゴニスト薬物組み合わせを使用する場合に、特に、ほぼ同じ相対占有のＤ２レセプターおよびα２レセプターを提供する相対投与量を選択することによって、有害な副作用を最少にして提供され得ることは、公知ではなかったし、以前に示唆もされていなかった。このことは、約９００〜１１００のクロルプロマジン等価物、より好ましくは約９５０〜１０５０のクロルプロマジン等価物、最も好ましくは約１０００のクロルプロマジン等価物に相関する抗精神病薬の投与量と、Ｄ２レセプターおよびα２レセプターの等しい占有を提供する一定量の１種以上のα２ブロッカーとを選択することによって、本明細書中で好ましくは達成される。適切なα２投与量は、薬理学の当業者によって決定され得、それは、特定のα２薬物の薬理学的特性、そのα２レセプター親和性、ｋｉ、吸収速度、半減期、血液脳関門を越える能力、および他の薬理学的考慮事項のような要因に依存する。
【００５２】
クロルプロマジンの１０００ｍｇ等価物に相関する種々の抗精神病薬の投与量等価物は、上記で同定される。あるいは、同様に増強された結果が、１種以上の抗精神病薬および／または１種以上のα２アンタゴニストを組み合わせて、抗精神病薬およびα２ブロッカーについての上記で同定された投与量等価物比を満足することによって、達成され得る。上記の改善された併用療法は、クロザピンの有害な副作用を伴わずに、あらゆる重篤な精神病も処置するために使用され得る。好ましい実施形態において、本併用療法は、他の方法では処置に抵抗性の患者（すなわち、公知の定型抗精神病薬単独での処置に対して抵抗性であることが示されている患者）における精神病の正の症状および負の症状を軽減するために使用される。上記のように、好ましい使用法は、小児および青年の精神分裂病の処置のためである。本発明の併用療法は、ノルエピネフリンのシナプス効果を増強する他の薬物を含めることをさらに企図する。
【００５３】
（薬物開発方法）
本発明の別の実施形態において、非定型抗精神病薬に対してα２アドレナリン作用性アンタゴニストを投与することにより抗精神病効果を増強することという発見は、新規な抗精神病薬についての高スループットスクリーニングのために利用され得る。この実施形態において、Ｄ２レセプターについての親和性と比較して１〜１０倍大きいα２レセプターについての親和性を、セロトニン作用性レセプターに対するアンタゴニスト効果を伴ってかまたは伴わずに示す薬物が、新規な抗精神病薬の候補として同定される。高スループットスクリーニングによって、そのような化合物（後に、ＣＡＴ動物モデルおよびＣＡＲ動物モデルにおいて試験される）が同定され得、その後、臨床条件における使用のために開発が継続され得ることが、予期される。
【００５４】
本発明は、重篤な精神病を処置するために有用な化合物を同定するための方法をさらに提供する。この方法は、候補化合物を、Ｄ２ドーパミンレセプターについての親和性を示すアッセイおよびα２アドレナリン作用性レセプターについての親和性を示すアッセイに供す工程、およびその化合物がＤ２ドーパミンレセプターおよびα２アドレナリン作用性レセプターの両方について有意な親和性を示すことを決定する工程を包含する。同定された化合物の活性に磨きをかけるために、本発明のスクリーニング方法は、候補化合物を、５ＨＴ２ａセロトニンレセプターに対する親和性を示すアッセイに供す工程、およびその化合物が、５ＨＴ２ａまたは他の形態の５ＨＴ２セロトニンレセプターについて有意な親和性を示さないことを決定する工程をさらに包含し得る。
【００５５】
Ｄ２ドーパミンレセプター、α２アドレナリン作用性レセプター、および５ＨＴ２ａセロトニンレセプターについての候補化合物の親和性を決定するためのアッセイは、当業者にとって容易に利用可能であり、それらとしては、放射性リガンド置換アッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、および立体化学的モデリングが挙げられる。例えば、以下の特許は、候補化合物のレセプター活性を決定するための種々のスクリーニングを記載する：米国特許第６，３４２，３６０号（Ｄ２ドーパミンレセプター）；米国特許第５，９９４，３８４号（α２アドレナリン作用性レセプター）；および米国特許第６，１４０，５０９号（５ＨＴ２ａセロトニンレセプター）。好ましい実施形態において、その候補化合物が、α２アドレナリン作用性レセプターについての親和性を示すことを決定する工程は、その化合物が、Ｄ２レセプターについてのｋｉの約２分の１〜１５分の１であるα２アドレナリン作用性レセプターについてのｋｉ（ｋｉ  ｎＭ）を示すことを決定する工程を包含する。
【００５６】
本明細書中における本発明の記載に基づいて、そのような方法において発見された化合物は、重篤な精神病を処置する方法のための改善された化合物を示すことが、明らかである。従って、本発明はまた、重篤な精神病を処置するための方法を提供し、その方法は、上記の方法により同定された化合物の治療有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。さらに、本発明は、重篤な精神病を処置するための薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物は、上記の方法により同定された化合物の治療有効量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む。
【００５７】
（薬学的組成物）
上記で言及した通り、本発明は、以下の組み合わせを含む薬学的組成物をさらに提供する：（ｉ）α２−アドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、（ｉｉ）α２アドレナリン作用性レセプターに対するそのアンタゴニスト親和性よりもより大きな、Ｄ２ドーパミンレセプターに対するアンタゴニスト親和性を有する、非定型抗精神病神経弛緩剤、および（ｉｉｉ）薬学的に受容可能なキャリア。ここで、これらの成分（ｉ）および（ｉｉ）の量は、重篤な精神病的な心の病に対して治療的に有効である。
【００５８】
本発明における組成物は、経口投与もしくは非経口投与に、ならびに経口もしくは（鼻腔内、舌下、頬内もしくは直腸に）粘膜を通しての腸内投与に適合され得るか、または徐放処方物に適合され得る。
【００５９】
経口投与用組成物としては、カプセル剤、錠剤、分散可能な散剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤が挙げられる。これらの組成物は、１以上の従来の補助剤（例えば、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤）を含み得る。
【００６０】
錠剤は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分を含み得る。これらとしては、不活性キャリア（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、および滑剤）；顆粒化崩壊剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および滑石）が挙げられる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングされて、それにより、より長期間にわたる持続作用を提供してもよい。
【００６１】
カプセル剤は、活性成分を、単独で、または不活性な固体キャリア（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合して含み得る。同様に、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、活性成分を、このような組成物の調製において利用される従来の賦形剤のいずれかと混合して含み得る。これとしては、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、トラガカント（ｔｒａｃａｎｔｈ）およびアルギン酸ナトリウム）；湿潤剤（例えば、レシチン（ｌｉｃｔｈｉｎ）、ステアリン酸ポリオキシエチレンまたはソルビタンモノオレイン酸ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｐｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔｎ  ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）；および保存剤が挙げられる。
【００６２】
本発明の薬学的組み合わせは、上記の状態のいずれかを処置するために、薬理学的に有効な量で投与され、そしてこの組み合わせの活性に基づく。用語「薬理学的に有効な量」とは、研究者または臨床家によって求められる、組織、系、動物またはヒトの、生物学的応答または医学的応答を発揮する、薬物または薬学的薬剤の量を意味する。これは、副作用を低下したレベルに維持しながらも正の臨床応答に有意に影響を与えるに充分な量である。約４０ｎＭのＫｉを有するα２アンタゴニストがその必要がある被験体に投与され得る薬学的組み合わせの量は、単回用量または分割用量で投与される、６０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日、またはより好ましくは１２０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００６３】
用量の投与は、経口、局所的、静脈内、皮下、筋肉内、または任意の他の受容可能な全身的方法によってであり得る。担当臨床家の判断に基づいて、投与される薬物の量および用いられる処置レジメンは、もちろん、処置される患者の年齢、性別および医学的病歴、特定の疾患状態の重篤度、ならびに局所的毒性および全身的副作用によって証明される処置に対する患者の耐性に依存する。
【００６４】
実際、本発明の薬学的組み合わせは、被験体（例えば、哺乳動物）における所望でない医学的状態または疾患を阻害または予防するに充分な量で投与され、そしてこのような目的に最も適切な形態で用いられる。これらの組成物は、好ましくは内部での使用に適切であり、そして有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を、単独でまたは他の活性薬剤との組み合わせで、１以上の薬学的に受容可能なキャリアとともに含む。これらの化合物は、これらが、あったとしても非常に低い毒性を有するという点で特に有用である。
【００６５】
本発明の薬学的組み合わせは、薬学的組成物の活性成分を形成し得、そして代表的に、意図された投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して適切に選択された、適切な薬学的な希釈剤、賦形剤またはキャリア（集合的に、本明細書中では、「キャリア」物質という）との混合物中で投与される。この組成物は代表的に、有効量の活性化合物または薬学的に受容可能なその塩を含み、さらに、そしてまた、薬科学において通常用いられる任意のキャリア物質を含み得る。意図される投与形態に依存して、この組成物は、（好ましくは単位投与量の）固体投与形態、半固体投与形態または液体投与形態（例えば、注射可能剤、錠剤、坐剤、丸剤、時限放出カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤など）であり得る。
【００６６】
薬理学的有効量の本発明の組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリア、補助剤、希釈剤、保存剤および／または可溶化剤とともに含む、従来の薬学的組成物は、本発明の実施において用いられ得る。受容可能な希釈剤としては、一定のｐＨ範囲およびイオン強度を有する種々の緩衝剤（例えば、アルギニン、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、ホスフェート）、キャリア（例えば、ヒト血清アルブミン）、可溶化剤（例えば、ｔｗｅｅｎ、ポリソルベート）および保存剤（例えば、ベンジルアルコール）の希釈剤が挙げられる。例えば、米国特許第４，４９６，５３７号を参照のこと。
【００６７】
本明細書中に記載される薬学的組み合わせの投与は、個々の治療薬剤について受け入れられた投与形態のいずれかを介してであり得る。これらの方法としては、全身投与または局所投与（例えば、経口投与形態、経鼻投与形態、非経口投与形態、経皮投与形態、皮下投与形態または局所投与形態）が挙げられる。
【００６８】
例えば、錠剤またはカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル）の形態の経口投与については、活性な薬物成分は、経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と合わされ得る。さらに、所望されるかまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、この混合物中に組み込まれ得る。適切な結合剤としては、澱粉、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉のり、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、糖、トウモロコシ甘味剤、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡剤混合物などが挙げられるがこれらに限定されない。希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンが挙げられる。
【００６９】
本発明の結合体はまた、時限放出性および持続放出性の錠剤またはカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳濁剤のような経口投与形態で投与され得る。
【００７０】
液体（特に、注射可能組成物）は、例えば、溶解、分散などを行うことによって調製され得る。活性化合物は、薬学的に純粋な溶媒（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）中に溶解されるかまたはこの溶媒と混合され、それにより、注射可能な溶液または懸濁液が形成される。さらに、注射前に液体中に溶解されるのに適切な固体形態が処方され得る。注射可能な組成物は、好ましくは、水性の等張な溶液または懸濁液である。この組成物は、滅菌され得るか、および／または補助剤（例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤）を含み得る。さらに、これらはまた、他の治療的に有益な物質を含み得る。
【００７１】
本発明の結合剤は、静脈内形態（例えば、ボーラスまたは注入）、腹腔内形態、皮下形態または筋肉内形態、製薬分野の当業者に周知の使用形態の全てで投与され得る。注射可能物は、液体の溶液または懸濁液のいずれかとして、従来の形態で調製され得る。
【００７２】
非経口注射可能物の投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内での注射および注入に用いられる。さらに、非経口投与についての１つのアプローチは、一定レベルの投与量が維持されることを確実にする、徐放系または持続放出系の移植を用いる（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号によって記載される通り）。
【００７３】
さらに、本発明の薬学的組み合わせは、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を通して、または経皮経路を介して、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて、鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量の投与は、もちろん、投与レジメンを通して、間欠的であるよりもむしろ連続的である。他の好ましい局所調製物としては、クリーム剤、軟膏、ローション剤、エアロゾル剤、スプレー剤およびゲル剤が挙げられ、ここで、投与される量は、非経口投与によって代表的に与えられる用量の１０倍〜１００倍である。
【００７４】
固体組成物については、賦形剤としては、薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられ、用いられ得る。上記で規定された活性化合物はまた、例えば、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）をキャリアとして用いて坐剤として処方され得る。いくつかの実施形態では、坐剤は、脂肪乳濁物または懸濁物から有利に調製される。
【００７５】
本発明の結合体はまた、リポソーム送達系（例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞）の形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含め、種々のリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、米国特許第５，２６２，５６４号に記載される通り、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液を用いて水和されて、この薬物をカプセル化する脂質層が形成される。
【００７６】
本発明の薬学的組み合わせはまた、標的化可能な薬物キャリアとしての可溶性ポリマーとカップリングされ得る。このようなポリマーは、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール誘導体、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジン）を含み得る。この結合体はまた、タンパク質（例えば、レセプタータンパク質およびアルブミン）にカップリングされ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な、あるクラスの生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋性もしくは両親媒性ブロックコポリマー）にカップリングされ得る。
【００７７】
所望の場合、投与されるべき薬学的組成物はまた、微量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤および他の物質（例えば、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなど））を含み得る。
【００７８】
本発明の薬学的組み合わせを利用する投与レジメンは、種々の要因（患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置されるべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩が挙げられる）に従って選択される。本発明の化合物の活性および副作用に対する患者の感受性もまた考慮される。当該分野の医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗または阻止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し得、そして記載し得る。
【００７９】
分割された用量または単回用量の任意の投与経路が用いられ得る。例えば、本発明の化合物は、単回用量で毎日もしくは毎週投与され得るか、または合計用量が２、３もしくは４の分割用量で投与され得る。
【００８０】
上記薬学的組成物のいずれかは、０．１〜９９％、１〜７０％、または好ましくは１〜５０％の本発明の活性化合物を活性成分として含み得る。
【００８１】
上記のように、疾患の経過および薬物処置に対するその応答は、臨床試験および実験結果に従い得る。本発明の治療の有効性は、以前に記載した状態のサインおよび症状が解消されるかまたは実質的に低減される程度によって決定される。
【００８２】
本発明は、以下の例示的な実施例を参照することによってさらに記載される。
【実施例】
【００８３】
（実施例１：抗精神病性作用機構に関するラットモデルにおけるオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎ）と組み合わせたイダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）の投与）
（動物）
２００〜２２５ｇの成体の雄性ウィスターラット（Ｂ  ＆  Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ、Ｓｏｌｌｅｎｔｕｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用した。この動物を、逆転させた明／暗周期（０８：００ａｍ消灯）で、標準的な実験室条件下に収容し、そして実験で使用する前に実験室条件に１週間適用させた。餌および水は、適宜利用可能にした。
【００８４】
（薬物）
α２アドレナリン作用性レセプターアンタゴニストであるイダゾキサン、および抗精神病性のオランザピンを使用した。イダゾキサンを生理食塩水に溶解させ、そしてオランザピンを最少（１０〜２０μｌ）量の氷酢酸に溶解させ、５．５％グルコースで容積を調整した。２ｍｌ／ｋｇ体重の容積で、イダゾキサンを皮下的に（ｓ．ｃ．）、そしてオランザピンを腹腔内（ｉ．ｐ．）に与えた。
【００８５】
（条件回避応答行動（ＣＡＲ））
ラットを訓練し、そして高抵抗電源に接続した従来の手動操作する二方向性能動的回避（杼箱）装置で試験した。この箱を、１つの開口部を有する仕切りによって同じ大きさの２つの区画に分けた。８０ｄＢのホワイトノイズ条件刺激（ＣＳ）の提示の際に、動物を杼箱の一方の区画から他方の区画に移動させるのに１０秒間取った。ラットが１０秒以上同じ区画に留まった場合には、無条件刺激（ＵＣＳ）である断続的な電気ショック（０．５秒間で約０．２ｍＡ；ショック間の間隔  ２．５秒）を逃避が行われるまで格子床に提示した。動物が５０秒のショック期間内に応答しなかった場合には、その試行を終了した（逃避失敗）。試行間の間隔は、無作為に２０秒と４０秒との間で変動した。以下の変数を記録した：回避（ＣＳに対する１０秒以内の応答）；逃避（ＣＳ＋ＵＣＳに対する応答）；逃避失敗（応答の失敗）；および試行間交差。動物を、連続して３日間訓練した。訓練期間は、１５分以上行った。最後の試験期間（７．５分）を、最初の実験日の直前の日に実施し、１００％正しいレベルで行う動物のみを、実験に割り当てた。実験操作の前に、常に予備試験を行った。すべての予備試験および実験期間は、７．５分間行った（さらなる詳細については、例えば、Ｗａｄｗｎｂｅｒｇら（１９９０）を参照のこと）。同じ動物を、それら自体をコントロールとして供給する切替え設計（ｃｈａｎｇｅ−ｏｖｅｒ  ｄｅｓｉｇｎ）（Ｌｉ  １９６４）に従って、繰り返し試験した。
【００８６】
（カタレプシー測定）
動物を、傾斜した（６０°）格子において観察した。信頼性のあるベースラインを確立するために、最初の３０秒を実際の評価時間から除外した。次いで、ラットが同じ位置に留まった時間を最大２．５分間測定した。カタレプシーを、動物が動かなかった時間（分）に従って、０〜５まで記録した：０＝０〜０．００８分、１＝０．０９〜０．３５分、２＝０．３６〜０．８０分、３＝０．８１〜１．４２分、４＝１．４３〜２．２４分、５＝２．２５分以上（すなわち、ラットが２．２５分を超えても動かなかった場合は、５などとして評価した）（ＡｈｌｅｎｉｕｓおよびＨｉｌｌｅｇａａｒｔ（１９８６）を参照のこと）。
【００８７】
（統計）
統計的分析を、コントロール条件との比較については、Ｆｒｉｅｄｍａｎの二方向ＡＮＯＶＡ、その後、Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号付き順位検定の順番で、あるいはビヒクル処理したコントロール（カタレプシー）との比較については、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一方向ＡＮＯＶＡ、その後、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定の順番で実施した（ＳｉｅｇｅｌおよびＣａｓｔｅｌｌａｎ  Ｊｒ（１９８８））。
【００８８】
（結果）
図１および表１は、本実験についての実験結果を示す。表１は、ラットにおけるカタレプシーに関して、単独または組み合わせてのオランザピン（２．５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）およびイダゾキサン（１．５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の効果を示す。１つの処置群当たりの８匹の動物に基づくＣＡＴ評価±半四分位数間範囲（ｓｅｍｉ−ｉｎｔｅｒｑｕａｒｔｉｌｅ  ｒａｎｇｅ）を示す。オランザピンおよびイダゾキサンは、単独または組み合わせてのいずれでも、ビヒクル処理したコントロールと比較していかなる有意なカタレプシーも生じなかった。
【００８９】
【表１】
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本発明の一連の実験は、それぞれ、抗精神病性活性障害（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）および錐体外路副作用（ＥＰＳ）障害について高い予測有効性を有する前臨床ＣＡＲおよびＣＡＴ試験を使用している。ラットにおいて、α２アドレナリン作用性レセプターに対して低い親和性を有する抗精神病薬の、一般的に使用される量より相対的に低い用量に対して、選択的α２アドレナリン作用性レセプターアンタゴニストでの付加的な処置によって、カタレプシーを伴わずに有意な抗精神病様効果が生じたことを発見した。以前のデータ（Ｗａｄｅｎｂｅｒｇら、２００１）は、ＣＡＲの有効な抑止（すなわち、８０〜１００％）には、ラットにおいて約５ｍｇ／ｋｇのオランザピンが必要であることを示している。イダゾキサンとオランザピンとの組み合わせによって得られた本発明の結果は、わずか２．５ｍｇ／ｋｇのオランザピンの使用によって、等しいかまたはより有効なＣＡＲの抑止を示す。従って、これらのデータは、有効な抗精神病薬効果を得るために必要なオランザピンの用量が、イダゾキサンでの付加処置を通してほぼ５０％まで減少され得ることを示す。本発明者らの結果は、一般的に、選択的α２アドレナリン作用性アンタゴニストが補助剤として与えられる場合に、抗精神病薬が単独で与えられる場合に通常必要とされるよりも少ない用量の抗精神病薬を使用して、優位な抗精神病効果が達成され得ることを予測する。より少ない用量の抗精神病薬が減少したＤ２占有率を生じるので、より安全なＥＰＳ障害プロフィールが、本発明のカタレプシーの結果によって示されるように複合薬によって生成されるはずである。
【００９０】
（実施例２：処方物）
本発明に従う薬学的処方物は、様々な比率でα２−アドレナリン作用性レセプターアンタゴニストと非定型抗精神病薬とを含有する。例えば、錠剤は、５ｍｇ  対  ４０〜８０ｍｇの比率で、オランザピンとイダゾキサンとを含み得る。カプセルは、１．５ｍｇ  対  ４０〜８０ｍｇの比率で、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）とイダゾキサンとを含み得る。
【００９１】
（実施例３：新しい薬物候補のスクリーニング）
本発明に従って重篤な精神病の処置に有用であると見込まれる薬剤は、以下の比率におけるα２およびＤ２レセプターについてのレセプター親和性（Ｋｉ）プロフィール比率を使用して、発見され得る：２０ｎＭ  対  ４０ｎＭ；２０ｎＭ  対  １００ｎＭ；１５ｎＭ  対  １５０ｎＭ。
【００９２】
（実施例４：イダゾキサンと組み合わせたクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）の投与）
ＤＳＭ−ＩＩＩ  Ｒ基準に適合しかつ医学的疾病もしくは神経学的疾患を有さず、そして薬理学的研究についてのインフォームドコンセントを受ける６名の患者（男性３名、女性３名）に、この薬理学的研究の間、クエチアピンを、約１０００ｍｇ当量のクロルプロマジンおよび１２０ｍｇのイダゾキサンの投薬量でイダゾキサンと組み合わせて投与する。これを、９００ｍｇのクエチアピン投薬量および１２０ｍｇのイダゾキサン投薬量に変換する。これらに患者に、９００ｍｇのクエチアピンおよび「盲目にした」１２０ｍｇのイダゾキサンの処方物のカプセルを、４〜６週間の間毎日与える。別の類似の患者群をプラシーボのイダゾキサンカプセルで処置する。
【００９３】
さらに、別の患者群を、クエチアピンおよび盲目にしたイダゾキサンで、本発明の好ましい投薬量範囲（すなわち、３００ｍｇもしくは１５００ｍｇのクエチアピンおよび１２０ｍｇのイダゾキサン）内に収まらない投薬量にて処置する。
【００９４】
次いで、これらの患者を、患者が活性な薬物の組み合わせまたはカプセルを投与されるかどうかについて盲目な医師によって評価する。この評価は、毎週、薬物副作用について、Ｏｖｅｒａｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｐ．１０：７９９−８１２（１９６１）で定義されるＢｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ評定尺度、およびＳｉｍｐｓｏｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．２１２（前出）：９−Ｉ１（１９７０）によって定義されるＳｉｍｐｓｏｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ評定尺度によって行われる。
【００９５】
さらに、血液サンプルを採取し、薬物血漿レベルをモニターする。平均する。評点尺度合計スコアは、各々の群で平均化され、そして、比較され、好ましいＤ２／α２比の非定型抗精神病性α２アンタゴニスト組み合わせ物が投与された群は、プラシーボであるイダゾキサンの群、およびそれらの同じ非定型抗精神病性α２アンタゴニスト組み合わせ物であるが、好ましいＤ２／α２比の範囲にないそれらの薬物を与えられた群と比較して、評点低下の増幅することを確認する。
（参考文献）
【００９６】
【数１−１】
2005538108.tif 000003
【００９７】
【数１−２】
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【００９８】
【数１−３】
2005538108.tif 000005
【００９９】
【数１−４】
2005538108.tif 000006
【０１００】
【数１−５】
2005538108.tif 000007
【０１０１】
本発明の多くの改変およびバリエーションが、当業者に明らかなようにその精神および範囲から逸脱することなしになされ得る。本明細書中に記載される特定の実施形態は、実施例のみによって言及され、そして本発明は、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、オランザピン（１．２５または２．５ｍｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）およびイダゾキサン（１．５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）単独および組み合わせの、転換設計（Ｌｉ、１９６４）においてそれら自身のコントロールとして供される９匹のラットにおける調整忌避応答（ＣＡＲ）挙動に対する効果を示す。示されるのは、中間値±半四分位範囲である。統計学は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの一致−対符号付ランク検定によって評価したとき、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（ビヒクルコントロールと比較）および＋＋ｐ＜０．０１（オランザピン単独で処置された動物と比較）として示される。イダゾキサン（１．５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）単独は、ＣＡＲ挙動には影響しなかった。いずれの時間または処置群のいずれにおいても逃避の失敗は注記されなかった。
【図１】
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【国際調査報告】
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