(57)【要約】本発明は、新規物質、特に沈殿物の形態にあるバイオマテリアルに関し、少なくとも１つのそれ自身水溶性であるアニオン性ポリマー成分および両親媒性アンモニウム型成分を含んでおり、この沈殿物は、  １．アニオン性ポリマー成分とシクロデキストリン成分を水性媒質中で接触させること、そして  ２．過程１で得られる混合物に、両親媒性アンモニウム型成分を添加すること（ここで、上記成分は、沈殿物を形成するために有効な量で存在し、好ましくはこの沈殿物がさらにシクロデキストリン成分を包含する。）を包含する方法によって得られる。沈殿物の両方の型が、所望により、１以上のさらなる成分を含み得る。該沈殿物は、該さらなる成分の長く持続する持続性送達に適当である、特に制御された放出デポー製剤に有用である。沈殿物に導入されるさらなる成分は、薬物、殺菌化合物、農薬、着色料、診断薬、酵素、食料品などであってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのそれ自身水溶性であるアニオン性ポリマー成分および両親媒性アンモニウム型成分を含む沈殿物であって、次の過程、
１．アニオン性ポリマー成分とシクロデキストリン成分を水性媒質中で接触させること、そして
２．過程１で得られる混合物に、両親媒性アンモニウム型成分を添加すること
（ここで、上記成分は、沈殿物を形成するために有効な量で存在する。）
を含む手順によって得られる沈殿物。
【請求項２】
該シクロデキストリン成分をさらに含む、請求項１記載の沈殿物。
【請求項３】
該方法の過程１および／または２で添加される該シクロデキストリン成分以外の１以上の他の成分をさらに含む、請求項１または２記載の沈殿物。
【請求項４】
１以上の他の成分が、医薬的に活性な化合物、殺菌化合物、農薬、着色料、診断薬、酵素および食料品から選択される、請求項３による沈殿物。
【請求項５】
該アニオン性ポリマー成分が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、アルギン酸、ポリアクリル酸型ポリマー成分、ペクチン、キサンタンガム、トラガカントガム、該成分の１つ水溶性塩および２以上の上記メンバーの混合物、からなる群のメンバーである、請求項１〜４のいずれかに記載の沈殿物。
【請求項６】
該両親媒性アンモニウム型成分が、カチオン性界面活性化合物を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の沈殿物。
【請求項７】
該両親媒性のオニウム型成分が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズオキソニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、リン酸二水素セチルジメチル(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム(Luviquat（登録商標）Mono CP)、コカミドプロピル-Ｎ,Ｎ,Ｎ,トリメチル-グリシン、アシルカルニチン、特に、パルミトイルカルニチン、コシルグルタミン酸ナトリウムおよび上記群の１以上のメンバーの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の沈殿物。
【請求項８】
該両親媒性のオニウム型成分がカチオン性リン脂質を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の沈殿物。
【請求項９】
該カチオン性リン脂質が、リゾホスファチジルコリン化合物、ホスファチジルコリン化合物、スフィンゴミエリン、スフィンゴシン誘導体およびその混合物から選択される、請求項８に記載の沈殿物。
【請求項１０】
該シクロデキストリン成分が、α−シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンおよびその混合物から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の沈殿物。
【請求項１１】
１以上のさらなる成分が、医薬的に活性な化合物を含む、請求項４記載の沈殿物。
【請求項１２】
該医薬的に活性な化合物が、ステロイド、プロスタノイド、酸化窒素プロドラッグ、抗ヒスタミン、抗生物質、細胞増殖抑制化合物、抗ウイルス化合物、ペプチドホルモン、局所麻酔化合物、抗緑内障化合物、抗炎症化合物、抗高血圧化合物、抗血管新生化合物および適当なそれらの組合せ物からなる群から選択される、請求項１記載の沈殿物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の沈殿物を製造するための方法であって、
・アニオン性ポリマー成分、シクロデキストリン成分、および該沈殿物に含まれる水溶性のさらなる成分が、水性媒質に溶解され、第一組成物を形成する、
両親媒性成分および該沈殿物に含まれる水に不溶性のさらなる成分が、適当な液体担体、好ましくは水性媒質と混和され、第二組成物を形成する、そして
該第一および第二組成物が混和され、該沈殿物を形成する、方法。
【請求項１４】
該沈殿物を所望の形状とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
非液体担体を該第一組成物で被覆するための処理、続いてそのような処理済担体を、該第二組成物を用いて該担体上に該沈殿物の被覆を形成するための処理を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１１または１２に記載の沈殿物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
デポー製剤である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１１または１２に記載の沈殿物を含む、医療器具。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医療用インプラントまたは挿入物。
【請求項２０】
対象に請求項１６または１７に記載の医薬組成物を投与するためのキットであって、該組成物の一部を同時投与または好ましくは連続投与により該対象に投与し、それによって投与場所でイン・サイチュに該組成物を形成するものであり、２以上の部分組成物を含み、各部分組成物は１以上の医薬組成物の成分を含み、沈殿物を形成する成分が、連続または同時投与のために該組成物中に沈殿物を形成するのに有効な量で存在する、キット。
【請求項２１】
アニオン性ポリマー成分、シクロデキストリン成分および該沈殿物中に含まれる水溶性のさらなる成分を含み、それらが水性媒体に溶解されている第一組成物、および
両親媒性成分および沈殿物に含まれる水に不溶性の成分を含み、それらが適当な液体担体、好ましくは水性媒質と混和されている第二組成物、
を含む請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
該医薬組成物の皮下または筋肉内投与のために適合させた、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２３】
創傷、皮膚または他の固体表面上への医薬組成物の噴霧による投与に適合させた請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２４】
医薬的に活性な化合物をそれを必要とする対象に投与する方法であって、該医薬的に活性な化合物を含む請求項１６または１７記載の医薬組成物の投与を含む、方法。
【請求項２５】
２以上の部分組成物を同時投与または好ましくは連続投与に投与することを含み、請求項１６または１７に記載の医薬組成物を対象に投与する方法であって、各部分組成物が１以上の該医薬組成物の成分を含み、それによって投与場所でイン・サイチュに医薬組成物を形成し、そこで沈殿物を形成するように意図された成分が、互いに接触するときに沈殿物を形成するのに有効な量で、該部分組成物中に存在する、方法。
【請求項２６】
水性媒質に溶解されている、アニオン性ポリマー成分、シクロデキストリン成分および該沈殿物に含まれる水溶性のさらなる成分からなる第一組成物、および両親媒性成分および該沈殿物に含まれる水に不溶性の成分を含み、適当な液体坦体、好ましくは水性媒体と混和されている第二組成物を、同時または好ましくは連続的に投与することを包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該部分組成物が対象に皮下または筋肉内注射される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
該部分組成物が、創傷、皮膚または他の固体表面上に、好ましくは噴霧により適用される、請求項２５または２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ポリマー物質、特に、特別な沈殿物の形態にある新規バイオマテリアルに関し、物質中の他の成分、特に医薬的に活性な化合物を導入されてもよく、その後、制御された方法でその環境に放出され得る。さらに、本発明は、かかる沈殿物の製造方法および医薬組成物および上記を基とした医療器具に関する。
【０００２】
用語「バイオマテリアル」は、一般的に、生体環境における挙動に関する特定の特徴を有する物質を指す。特に、かかる物質は、自然環境において分解されるべきであり、その目的を果たした後にどのような痕跡も残さずに代謝されるべきである。さらに、バイオマテリアルは、それらが用いられる環境において有害な反応、例えば炎症または毒性反応をおこすべきでない。また、それらは、滅菌するのが容易であって、所望の製品形態への加工が容易であるべきである。また、かかる物質が目的とする応用に適した機械特性を示すなら、そしてそれらが許容し得る保存期間を伴うなら、非常に有利である。
【０００３】
グリコール酸および乳酸から製造された最初のポリマー性バイオマテリアルは、生物医学的産業において、１９６０年代に最初に承認された生物分解性縫合糸に始まり、多くの使用法が見出されてきた。当時から、乳酸およびグリコール酸およびポリ(ジオキサノン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)コポリマー、およびポリ(ε-カプロラクタム)ホモポリマーおよびコポリマーを包含するその他の物質を基にした多様な製品が、医療器具として医療用に使用するために認められていた。これらの承認された器具に加えて、多くの研究が、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリホスファゼンおよびその他の生物分解性ポリマーについて継続されている。
【０００４】
ポリマーバイオマテリアルは、天然または合成のいずれであってもよい。一般的には、合成ポリマー物質は、特に、それらが広範囲の特性、および天然由来の物質よりもさらに予測し得るロット間の均一性を与えるように製造することができるために、天然の物質を超える特定の利点を提供する。また、合成ポリマーは、より信頼できる原物質、そして免疫原性の懸念がない物質を表す。このために、バイオマテリアルの重要な特徴を有する新規合成ポリマー物質は依然強力に探索されている。
【０００５】
本発明の目的は、このような新規固体物質、特に、上記の全ての特徴を有するバイオマテリアルを提供することである。これらの物質は、他の成分、特に医薬的に活性な化合物を含む別成分を、それらのマトリックス内部に包含し、その後、制御されかつ再現可能な態様、特に該さらなる成分が通常の剤形で投与される場合と比較して、長く持続する態様で該成分を放出しなければならない。
【０００６】
驚くべきことに、少なくとも１つのそれ自身水溶性のアニオン性ポリマー成分および両親媒性アンモニウム型成分を含み、さらにシクロデキストリン成分を含むことがある新規組成物が、上記目的に一致するということをここに見出した。これらの組成物は、最初の２つ、または全ての３つ上記成分を含む特定の沈殿物であり、それらは次の処理過程を包含する方法によって得られることを特徴とする:
１．アニオン性ポリマー成分と各々のシクロデキストリン成分を水性媒質中で接触させること、そして
２．過程１で得られる混合物に、両親媒性アンモニウム型成分を添加すること。
【０００７】
ある種組成物、特に、医薬的に活性な化合物に加えて、シクロデキストリン化合物および保存剤として第四級オニウム化合物（これには、保存に有効な両親媒性のオニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズオキソニウム、塩化セチルピリジニウムまたは臭化セチルトリメチルアンモニウムが含まれる）、さらに、所望によりポリマーを含み得る担体（これには水溶性アニオン性ポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース、スターチ誘導体、アルギナート、ペクチン、キサンタンガム、トラガカントガムまたはポリアクリル酸型ポリマー成分が含まれる）を含む医薬組成物が、当業者にはすでに既知であり、EP A 0 862 414で開示されている。
【０００８】
しかし、これらの組成物は、唯一、保存の有効性を提供するのに必要な量、特に最高０.５重量％(％ｂｗ)の第四級オニウム化合物を含むという事実を除いて、該組成物は、本発明のものとは完全に異なる目的を満たすように設計されていたし、これらの組成物は、シクロデキストリン化合物がそれらと組み合わせて用いられる薬学的に活性な化合物に対して通常有する生物学的利用能の増強効果を維持すること、および同時にデキストリン存在下において通常よりも低い保存性を高めるように意図される。この目的を達成するためには、これらの組成物は、張性および／または溶解性増強剤としの通常の機能に加えて、上記の機能をもたらすさらなる成分としてアルキレングリコール化合物を含むことが必須である。このようなアルキレングリコール化合物の存在は本発明には決して必須でない。
【０００９】
さらに、EP A 0 862 414で明確に開示された該組成物は、水性溶液であるか、ひとつの例では、約９５％ｂｗの水含量を有する大量水分含有ゲルであり、またこの文献は、開示された組成物が固体挿入物の形態を有することができる述べているが、このような挿入物としての使用のための適当な固体物質の如何なる特定形態も、特に、アニオンポリマーおよびシクロデキストリン成分を水性媒質中で接触させて、そこに両親媒性アンモニウム型成分を、所望により、さらなる成分の存在下で添加することによって得られる沈殿物を開示していない。
【００１０】
従って、本発明の第一目的は、それ自身水溶性の少なくとも１つのアニオン性ポリマー成分および両親媒性アンモニウム型成分を含む沈殿物であり、この沈殿物は次の処理過程を包含する方法によって得られる：
１．アニオン性ポリマー成分とシクロデキストリン成分を水性媒質中で接触すること、そして
２．過程１で得られる混合物に、両親媒性アンモニウム型成分を添加すること、
（ここで、上記成分は、該沈殿物を形成するために有効な量で存在する。）。
【００１１】
得られた沈殿物は、通常、上記全ての３つの成分を含み、すなわち、該アニオン性ポリマー成分、両親媒性アンモニウム型成分および該シクロデキストリン成分である。しかし、ある場合には、該製法は上記のように実施されているにもかかわらず、シクロデキストリン成分が、実質的には該沈殿物中に含まれていないということがわかった。
【００１２】
このことは、例えば、得られた沈殿物のＨＰＬＣ分析を使用して容易に検出でき、そして、それらのマトリックス内部にさらなる化合物を導入し、上記のように再現性があり、かつ制御された態様でそれらを再び放出する該物質システムの能力に対して影響しない。
【００１３】
かかるシクロデキストリンを含まない沈殿物の例は、上記方法を、ある種の両親媒性アンモニウム型化合物、例えば、セチルジメチル(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム二水素リン酸緩衝液、塩化ベンザルコニウムまたはパルミトイルカルニチンおよびγ-シクロデキストリンと共存するポリ(メタ)アクリル酸型ポリマーおよびヒアルロン酸に適用することによって得られる沈殿物である。
【００１４】
本発明の物質の特に有用な第一の特別な態様は、アニオン性ポリマー成分および両親媒性アンモニウム型成分、および１以上のさらなる成分、例えば医薬的に活性な化合物、殺菌化合物、農薬、着色料、診断薬、酵素、食料品などから選択される成分を含む沈殿物であり、この沈殿物は、例えば、過程１および／または２において添加される、該１以上のさらなる成分の存在下に、上記処理過程を実施することによって得られることを特徴とする。
【００１５】
本発明の物質の特に有用な第二の特別な態様は、アニオン性ポリマー成分および両親媒性アンモニウム型成分、シクロデキストリン成分、および１以上のさらなる成分、例えば医薬的に活性な化合物、殺菌化合物、農薬、着色料、診断薬、酵素、食料品などから選択される成分を含む沈殿物であり、この沈殿物は、例えば、過程１および／または２の中で添加される、１以上のさらなる成分の存在下に、上記処理過程を実施することによって得られることを特徴とする。
【００１６】
本発明の沈殿物は、特に有利であり、アニオン性ポリマー成分、シクロデキストリン成分、および、もしあれば、該沈殿物に含まれ、水溶性である、さらなる成分を担体としての水性媒質中に溶解することによって第一組成物を形成し；両親媒性成分を適当な液体担体、好ましくは水性媒質中に溶解し、該沈殿物に含まれ、水に不溶性のさらなる成分があればこれを混和して第二組成物を形成し；そして第一および第二組成物を接触させ、本発明の目的の沈殿物を形成させ、母液からそれを分離することによって得られる。
【００１７】
アニオン性ポリマー成分、両親媒性成分およびシクロデキストリンは、沈殿物を形成するのに有効な量で存在すべきである。これらの量は、広い範囲内で変化し、例えば、特定の沈殿物を製造するのに使用される特定の化合物、水性担体の特定の組成、ならびに加工パタメーターに依存する。しかし、好ましくは、アニオン性ポリマー成分は、アニオン性ポリマー成分、両親媒性成分およびシクロデキストリン成分の全量を基準に５〜３０％ｂｗ、特に７〜２５％ｂｗの量で使用され、一方、両親媒性成分およびシクロデキストリン成分は、大量に使用されるのが好ましく、例えばアニオン性ポリマー成分、両親媒性成分およびシクロデキストリン成分の全量を基準にして、２０〜７０％ｂｗ、特に、３５〜６５％ｂｗの量で使用されるのが好ましい。両親媒性成分は、アニオン性ポリマー成分、両親媒性成分およびシクロデキストリン成分の全量を基準にして、１０〜７５％ｂｗ、より特定的には１５〜７０％ｂｗ、最も特定的には、２５〜６０％ｂｗの量で用いるのが好ましい。これは、かかる両親媒性アンモニウム型化合物がEP A 0 862 414（cf. 例えば、この引例の実施例２、この記載は本適用に明確に含まれる)で開示されたような保存剤として機能するために用いられる場合に必要な量のほぼ１００倍以上である。
【００１８】
それらがお互いに接触するように含まれる、アニオン性ポリマー成分、両親媒性成分およびシクロデキストリンの適当な濃度は、もちろん、媒質中または担体中のこれら成分の溶解度に依存する。他方、水性媒質における本発明の沈殿物の溶解度が低いため、これらの濃度は、臨界的ではなく、かなり低く、例えば、約０.１％ｂｗもしくは、さらに低い値からの領域である。他方、最高濃度は、一般的に、水性媒質または担体において、問題の成分の限られた溶解度によってのみ制限される。実際に特に有利である濃度は、例えば０.５％ｂｗ〜５０％ｂｗ(可能なら）、好ましくは０.５％ｂｗ〜３５％ｂｗ、特に１％ｂｗ〜２０％ｂｗの範囲である。
【００１９】
本特許出願の目的上、「水性媒質」および「水性担体」は、水をひとつの、特に主要な、好ましくは全水性媒質または担体が９０〜１００％ｂｗの量で存在する液体成分として含有する、液体媒質または担体であると理解されるべきである。水性媒質または担体中の非水性液体の存在は、液体が沈殿物の形成を防止しない限り重要ではなく、そのことは該沈殿物が、形成される水性媒質において十分不溶性である範囲に限ることを意味するものである。非水性液体は、もちろん、沈殿物の意図される使用に関しては許容され得なければならない。より好ましい意味において、「水性媒質」および「水性担体」は、水および、液体成分として０ないし５％ｂｗよりも少ない１以上の非毒性の非水性液体を含む液体媒質または担体を意味する。最も好ましくは、適用上要求によって適当なグレードの水、例えば、脱イオン水および／または滅菌水が、水性媒質または担体に存在する唯一の液体成分である。
【００２０】
本発明の沈殿物は、すでに上記したように水性媒質中で高度に不溶性である。一旦、アニオン性ポリマー成分、両親媒性成分、シクロデキストリン、およびもし存在する場合に該成分と水性媒質中で一旦接触すれば、沈殿物は、一般的には、かなり早く、例えば、１秒または約３０分間よりも少ない時間で生成する。単離され得る沈殿物の収率は、通常、３０〜１００％ｂｗの範囲で、理論的に可能な値（すなわち、該抽出物の合計量)、例えば４０〜９０％ｂｗである。該沈殿物は、もちろん、母液の液体成分の一定量を含み、これは特に水を意味し、全体の沈殿物を基準に約２〜５０％ｂｗの範囲の水分量を意味する。反応直後に得られる湿気を含む形態は、通常、高い水分量、例えば約４０％ｂｗを含む。沈殿物の特定の後処置(乾燥パラメーターなど)によって、水分含量は、一般的に低下し、しばしば、２〜３０％ｂｗ、例えば１０〜２０％ｂｗの範囲の値に低下する。また、さらに低い水分含量を有する本発明の沈殿物を製造することも可能である。
【００２１】
本発明の沈殿物の詳細な内部構造はいまだよく知られておらず、任意の理論と結びつける必要もないが、沈殿物中に含まれる成分（特に、アニオン性ポリマー、両親媒性化合物およびシクロデキストリン化合物）が、沈殿物を形成する場合に化学的な意味あいで互いに反応しない、特に、共有結合がこれらの化合物のいずれかの間に存在するようには考えられないことが、沈殿物のＨＰＬＣ分析により示される。
【００２２】
本発明の沈殿物は、一般的に、有用なバイオマテリアルから期待された基準を満たす。特に、該沈殿物は炎症または毒性反応をおこさない。それらは、所望の製品形態に加工されやすく、滅菌されやすく、また良好な保存期間を示す。さらに、それらは、良好な機械的特性を示す。そのため、例えば、該物質が損傷組織をサポートするために使用されるなら、その機械的強度は組織周辺が治癒するまで、総じて十分な強度を残す。
【００２３】
特定の本発明の物質は導電性を示す、例えば、アニオン性ポリマー成分としてヒアルロン酸、両親媒性化合物としてγ-シクロデキストリン、セチル-ジメチル(２-ヒドロキシエチル)-アンモニウム二水素リン酸塩および所望により元素状態のヨウ素を含む沈殿物を含む物質である。
【００２４】
さらに、本発明の沈殿物は、自然環境において急速に崩壊し、最終的には分解され、例えば、体内で目的を果たした後に痕跡を残さずに代謝される。この生分解性が急速になればなるほど、一般的に、アニオン性ポリマー成分の骨格はより高い親水性、末端基はより高い親水性を有し、その骨格はより高い加水分解性反応性基を有し、さらに結晶が低くなればなるほど、本発明の沈殿物に含まれるポリマー物質の多孔性が強くななる。
【００２５】
本発明の特に驚くべき有用な態様は、本発明の沈殿物が、マトリックスの内部に他成分を導入し得る水不溶性マトリックスビヒクルを提供する。任意の理論と結びつける必要もないが、これらのさらなる成分は、沈殿物のシクロデキストリン群において分子的捕捉形態で部分的に担持されることおよび／または沈殿物のミセルポリマー構造においてその他の物理的な力によって部分的に結合することがわかる。他の成分は、再現性および制御可能な様式、特にさらなる成分が自由形態で投与される場合と比較して長く持続する手法で、該沈殿物により放出される。そのため、それ自身に導入されたさらなる成分を含む本発明の沈殿物は、これらの別の化合物のデポー製剤を示す。
【００２６】
そのため、本発明の沈殿物の好ましい実施態様は、すでに上記したようなものに加えて、１以上のさらなる成分を含む。これらの他の成分は、例えば、医薬的に活性な化合物、殺菌化合物、農薬、着色料、診断薬、酵素および食料品から選択される。
【００２７】
本発明の沈殿物のアニオン性ポリマー成分は、混合物中に１以上のアニオン性水溶性ポリマーを含む。
【００２８】
これらのポリマーに関して、「水溶性」は、本適用の目的上、少なくとも０.５％ｂｗかそれ以上、特に１％ｂｗかそれ以上のポリマー成分が、水に溶解され得ることを意味する。適当な濃度は、概して、得られる溶液の粘度に依存する。ポリマー成分の２〜３％ｂｗ以上の水性溶液を扱うことは難しいことが多く、このような溶液はあまりにも粘度が高すぎるためである。時には、このような溶液はすでに「固体」ヒドロゲルであるかもしれない。
【００２９】
用語「アニオン性ポリマー」は、本適用の目的上、少なくとも部分的に水性媒質で解離する基を含み、それによりポリマーに結合したアニオン分子の基、例えば、カルボン酸またはカルボン酸塩群を形成し、該ポリマー化合物に水溶性を付与する。適当なアニオン性ポリマーには、非毒性水溶性ポリマー、例えば、ヒアルロン酸、カルボキシメチル-セルロース、その他のセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシ-メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル-セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(メタ)アクリル酸型ポリマー、ポリアクリル酸など、例えば、中性Carbopol（登録商標）、またはアクリル酸エチル、ポリアクリルアミド、天然物質、例えば、ゼラチン、アルギナート、ペクチン、トラガカント、梧桐ガム、キサンタンガム、カラギーナン、アガーおよびアカシア、スターチ誘導体、例えば、酢酸スターチおよびヒドロキシプロピルスターチカルボキシメチルスターチおよびこのようなポリマーの水溶性塩、そして他の合成生成物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテルまたはポリエチレンオキシドが包含される。
【００３０】
好ましいアニオン性ポリマーは、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、アルギン酸、ポリアクリル酸型ポリマー成分、ペクチン、キサンタンガム、トラガカントガム、該成分の１つの水溶性塩および２つ以上のポリマーまたはポリマー塩の混合物である。特に好ましいものは、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロースキサンタンガム、該成分の１つの水溶性塩およびその２つ以上の混合物である。
【００３１】
沈殿物の両親媒性アンモニウム型成分は、１以上の両親媒性アンモニウム型化合物を含む。適当な両親媒性アンモニウム型化合物は、１以上の、例えば２つの、第四級アンモニウム基を持つモノマー化合物、およびポリマー化合物、例えば、第四級アンモニウム基を持つモノマーのポリマーまたはコポリマー、を包含する。適当なポリマーアンモニウム型化合物の分子量は、例えば１００００〜１５０００００、特に、３５０００〜１００００００(光散乱法で測定した)、電子密度、例えば０.１〜１５、特に０.１〜１０meq/gの範囲である。本適用の目的上、用語「アンモニウム型化合物」は、第四級Ｎ複素環式化合物、例えばＮ置換されたピリジニウム化合物も包含すると解される。
【００３２】
適当な両親媒性オニウム型化合物には、カチオン性界面活性化合物が含まれ、いくつかのものは購入可能である。特に好ましい両親媒性アンモニウム型化合物は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズオキソニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、コカミドプロピル-Ｎ,Ｎ,Ｎ,トリメチルグリシン、パルミトイルカルニチン、コシルグルタミン酸ナトリウムである。特に好ましいものは、商品名Luviquat（登録商標）(BASF)の下で市販されているような界面活性化合物および類似物である。これらには、モノマー化合物様、例えば、Luviquat（登録商標）MONO CP、３０％のセチルジメチル(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム二水素リン酸緩衝水溶液；Luviquat（登録商標）MONO LS、３０％のラウリル/ミリストイルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート水溶液(電荷密度c.２.９ meq/g;またはLuviquat（登録商標）Dimer 18）、水およびエタノールの５０/５０混合物中の５０％のヒドロキシプロピルビスステアリルジメチル塩化アンモニウム溶液が含まれる。適当な界面活性化合物は、ポリマー化合物、特にビニルピロリドンおよび／またはビニルカプロラクタムと第四級アンモニウム基様トリアルキルアンモニウム(メト)アクリレートまたはＮ-アルキルビニルイミダゾリニウム化合物を有するモノマーとのコポリマーが含まれる。適当なポリマー界面活性化合物は、例えば、分子量２５０００〜１００００００およびそれ以上の範囲（光散乱法で測定した)および電荷密度０.３〜１０meq/gの範囲を有する。例示には、Luviquat（登録商標）Q 11 PN、６７％ｂｗのビニルピロリドンおよび３３％ｂｗのジメチルエチルアンモニウムメタクリレートエチルスルフェート水溶液のコポリマーであり、１９−２１％の固体含量の水溶液中、約１００００００の分子量(光散乱法で測定した)、０.８ meq/gの電荷密度を有する；Luviquat（登録商標）Hold、５０％ｂｗビニルカプロラクタム、４０％ｂｗビニルピロリドンおよび１０％ｂｗ Ｎ−メチルビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートのコポリマーであり、１９-２１％の固体含量の水/エタノール溶液中、約７０００００の分子量（光散乱法で測定した）、０.５meq/g電荷密度を有する；さらに、表中に記載した組成物を有する水溶液中のビニルピロリドン(ＶＰ)およびＮ−メチルビニルイミダゾール（ＱＶＩ)のコポリマーであるLuviquat（登録商標）FC 370, Luviquat（登録商標）HM 552, Luviquat（登録商標）FC 905, Luviquat（登録商標）Careを包含する:
【００３３】
【表１】
2005529879.tif 000002
【００３４】
適当な購入し得る界面活性化合物は、少量の添加物、例えば、保存化合物様のアルキルパラベン化合物、および不活性有機溶媒を含んでもよく、沈殿物を使用する特定の分野における要件に従って当業者によって選択されるのは容易であろう。
【００３５】
適当な両親媒性アンモニウム型化合物の別の特定の態様は、対応するカチオン性リン脂質、特に、リゾホスファチジルコリン化合物、ホスファチジルコリン化合物様、例えば、卵黄ホスファチジルコリン、対応するスフィンゴミエリン、対応するスフィンゴシン誘導体およびその混合物である。リン脂質様のものは、それらが天然由来のものであるため、特に組織に適合性であるという利点を有し、一方、欠点としては、この型の両親媒性成分を含む沈殿物の硬度および粘稠度は、他の両親媒性アンモニウム型化合物を基にした本発明の沈殿物と比較してあまり好ましくないということがわかった。リン脂質は、他の両親媒性アンモニウム型化合物との組合せ、特に、上記の両親媒性アンモニウム化合物との組合せで使用され得る。
【００３６】
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズオキソニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム臭化セチルトリメチルアンモニウムからなる群から選択される両親媒性アンモニウム型化合物；セチルジメチル(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム二水素リン酸塩(Luviquat（登録商標）, Mono CP), コカミドプロピル-Ｎ,Ｎ,Ｎ,トリメチルグリシン、アシルカルニチン誘導体、例えば、米国特許4,194,006または5,731,360に記載されている物質、特に、パルミトイルカルニチン；コシルグルタミン酸ナトリウムおよび同群の１以上のものの混合物が、特に本発明の沈殿物の特に好ましい選択である。
【００３７】
本発明の沈殿物のシクロデキストリン成分は、１以上のシクロデキストリン化合物を含んでもよい。本出願のなかで示されるようなシクロデキストリン化合物は、α、βまたはγ-シクロデキストリンのいずれかそれ自身、その誘導体、例えば、部分的エーテル化誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルエーテル誘導体またはその混合物である。非作為的に選択されたシクロデキストリン化合物は、すべての非作為的に選択された、本発明の沈殿物中に導入されることが望ましい他の化合物と、包含複合体を自動的には形成しないということが注意されるべきである。このような場合においては、沈殿物に包含されるべき他の成分または成分群のキャビティ・ニーズを満たすシクロデキストリン化合物を使用することが好ましい。これらの相関性は当業者には既知である。
【００３８】
適切に置換されたα−、β-またはγ-シクロデキストリンは、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキレート化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル-アルキル化誘導体である。他の典型的な例は、シクロデキストリン、例えば、モノ-またはジグリコシル-α−、β-またはγ-シクロデキストリン、モノ-またはジマルトシル-α−、β-またはγ-シクロデキストリンまたはパノシル-シクロデキストリンの炭化水素誘導体である。
【００３９】
本発明の好ましい沈殿物は、特に、該シクロデキストリン成分が、α−シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンおよびその混合物から選択されるものを包含する。
【００４０】
必要な場合、本発明の沈殿物は、例えば、有効量の０.０００１〜５％ｂｗまで、例えば、０.１〜３％ｂｗの相容性添加物、例えば、安定化化合物または保存化合物、および相溶性修飾化合物、例えば、可塑化合物または柔軟化合物などの少量を、上記成分に加えて含んでよい。
【００４１】
本発明の沈殿物は、例えば、沈殿物中に導入されるはずのアニオン性ポリマー成分、両親媒性アンモニウム型成分、シクロデキストリン成分および他の成分は、沈殿物を形成するのに有効な量で水性媒質中に連続的または同時に他の成分と接触させる方法によって製造され、その沈殿物の中の少なくとも１つのアニオン性ポリマー成分、両親媒性成分およびシクロデキストリン成分は、接触した時に溶解形態で存在し、その各成分の量は、沈殿物を形成するよう選択される。
【００４２】
上記方法における沈殿物の形成は、反応混合物の粘度の急速な低下を起こす。その後、沈殿物は、ウエット・ポリマーとして、例えば、濾過または遠心分離によって単離され得る。
【００４３】
所望により、乾燥沈殿物は、十分かつ注意深い乾燥によって得られる。乾燥は、例えば、所望により１回または数回、好ましくは水で洗浄した後に、濡れた沈殿物質を、好ましくは、１２℃より低い温度を有する冷却した揮発性有機溶媒、例えばアセトン中に浸し、この物質を一定時間、例えば数分から約１時間、溶媒と接触させ、その後沈殿を分離し、所望により高温度および／または真空下で、残存溶媒を除去することにより有利に達成され得る。
【００４４】
その乾燥沈殿物は、再び水と接触させると、弾力性、可とう性で、ゴム様の可塑性物質となり、再湿潤化に対して水中で顕著な膨潤を示さない。再湿潤化マトリックスが周囲の温度で少なくとも６ヶ月間水中保存されたとき、再湿潤化マトリッスは物理的に外観上安定である。脱イオン水を含有する密封ポリエチレンバッグ中で再湿潤化マトリックスが、少なくとも６ヶ月間水中で保存されたとき、細菌または真菌感染は観察されなかった。
【００４５】
所望により、沈殿物は、加圧または圧延などの従来法を用いて、容易に所望の形態に成形ことができる。そのようにして、本発明の沈殿物からファイバー、シートまたは縫糸を形成することが可能である。
【００４６】
所望の沈殿物を製造する方法に関する好ましい実施態様において、アニオン性ポリマー成分、シクロデキストリン成分および水溶性でかつ沈殿物中に包含されるべきさらなる成分が、水性媒質に溶解されて、第一組成物を形成し；両親媒性アンモニウム型成分および水に不溶性でかつ沈殿物中に包含されるべきさらなる成分が、適当な液体担体、好ましくは水性媒質と混和されて、第二組成物を形成し、その第一および第二成分を混和して、沈殿物が形成される。
【００４７】
本方法のこの実施態様は、例えば、本発明の沈殿物の被覆を固体担体上に形成するように使用されるのに有利である。この場合において、該方法は、担体を第一組成物で被覆すること、次いで、そのように処理された担体を第二成分で処理し、その上に該沈殿物の被覆を形成することを包含する。この担体上での第一および／または第二組成物の適用は、例えば、噴霧、またはその他全ての適当な方法によって達成され得る。
【００４８】
そのバイオマテリアル特性に関して、本発明の沈殿物は、生物医学的適用に特に有用である。それらは、それ自身で、すなわち、それ以上のさらなる成分を必要とせず、例えば、生物分解性表面被覆、外科用創傷カバー、包帯または縫合糸を製造するために使用することが可能である。
【００４９】
しかし、本発明の特定の有用な実施態様は、医薬的に活性な化合物を含む１以上のさらなる成分を含む沈殿物である。医薬的に活性な化合物は、例えば、ステロイド、プロスタノイド、酸化窒素プロドラッグ、抗ヒスタミン、抗生物質、細胞増殖抑制化合物、抗ウイルス化合物、ペプチドホルモン、局所麻酔化合物、抗緑内障化合物、抗炎症化合物、抗高血圧化合物、抗血管新生化合物および適当なそれらの混合物、からなる群から選択されてもよい。医薬的に活性な成分の量は、広範囲で、また特定の適応および必要性に従って変化し得る。医薬的に活性な成分の適当な量は、全沈殿物を基準にして、例えば１〜２０％ｂｗ、特に３〜１５％ｂｗ、より特別には５〜１０％ｂｗである。
【００５０】
これらの医薬的に有効な沈殿物は、別のものでは、医療器具、例えば、医療用イプラントまたは挿入物、または医療用表面被覆、外科用創傷カバーまたは縫合糸の製造に有用である。
【００５１】
しかし、特に好ましいのは、医薬品製造において、かかる沈殿物の使用である。すなわち、本発明は、医薬的に活性な化合物を含む本発明の沈殿物を含む医薬組成物にも関する。
【００５２】
特に、医薬的に活性な化合物がそのままの形で投与される場合と比較して、沈殿物から医薬的に活性な化合物の全般的に遷延された放出は、本発明の沈殿物を、例えば医薬的に活性な化合物の全ての型のデポー製剤を製造するために非常に有用にする。
【００５３】
医薬組成物は、もちろん、全ての適当な方法で投与され得るが、投与を意図とした１以上の沈殿物の成分を各々含み、かつ投与場所のイン・サイチュで該沈殿物を形成する、かかる組成物を、連続的または同時投与によって投与することも可能である。例えば、かかる部分組成物は、所望の場所で所望の医薬的に活性な化合物を、イン・サイチュで皮下または筋肉内デポーを形成するために、例えば、生体に、例えば皮下または筋肉内に注射され得る。例えば、所望の場所でかかる部分組成物を連続的に噴霧し、該場所で被覆を形成することにより、長時間にわたり、所望の医薬的に活性な化合物をイン・サイチュで送達し得るように、創傷、皮膚または他の固体有機体表面上に医薬組成物を投与することは十分に可能である。
【００５４】
そのため、本発明の別の目的は、該組成物を複数の部分に分けて同時投与または好ましくは連続投与により該患者に投与し、それによって投与場所のイン・サイチュで該組成物を形成する、本発明の医薬組成物を患者に投与するためのキットであり、このキットは、２または２以上の部分組成物を含み、各部分組成物が１以上の、しかし全成分ではない医薬組成物の成分を含み、相互に接触する場合に、沈殿物を形成する成分が、連続または同時投与のために組成物中で沈殿物を形成するに有効な量で存在する。
【００５５】
記載のキットの特定の形態は、水性媒質に溶解されている、アニオン性ポリマー成分、シクロデキストリン成分および該沈殿物に含まれる水溶性のさらなる成分からなる第一組成物、および適当な液体担体、好ましくは水性媒質と混和される両親媒性成分および該沈殿物に含まれるべき水に不溶性の成分を含む第二組成物を包含する。
【００５６】
このキットの特定の実施態様は、医薬組成物の皮下または筋肉内投与のため、そして、例えば、創傷、皮膚または他の固体生物表面上に噴霧することによる医薬組成物を適用するための対応するキットを包含する。
【００５７】
本発明の別の目的は、医薬的に活性な化合物を含む請求項１５または１６記載の医薬組成物の投与を含む医薬的に活性な化合物をそれが必要な患者に投与する方法である。
【００５８】
本発明のさらに別の目的は、２または２以上の部分組成物の同時または好ましくは連続投与を包含し、１以上該医薬組成物の成分を各々含み、それによって、投与場所でイン・サイチュの医薬組成物を形成し、沈殿物を形成することを目的とするその成分が有効量で該部分組成物中に存在し、その他の成分と接触したときに沈殿物を形成する、上記した医薬組成物を患者に投与する方法である。
【００５９】
該方法の特定の実施例は、水性媒質に溶解されている、アニオン性ポリマー成分、シクロデキストリン成分および該沈殿物に含まれる水溶性のさらなる成分を含む第一組成物；および適当な液体担体、好ましくは水性媒質と混和される、両親媒性成分および沈殿物に含まれる水不溶性の成分を含む第二組成物の同時または好ましくは連続投与を包含する。
【００６０】
部分組成物は、例えば、患者に皮下または筋肉内注射され得るか、患者の創傷、皮膚または他の固体表面上に、好ましくは噴霧によって適用され得る。
【００６１】
下記実施例はより詳細に発明を説明するものである。
【実施例】
【００６２】
実施例１：ヒアルロン酸/界面活性化合物/γ-シクロデキストリンバイオマテリアルの製造
本実施例は、本発明の基本的沈殿物および該沈殿物を製造するための方法を説明するものである。
γ-シクロデキストリン(ｇＣＤ)（５０g）を、２５℃で脱イオン水（９５０g）に溶解し、若干濁りを帯びた溶液を得た。攪拌したｇＣＤ溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム（１０g）を添加し、該混合物を６０分間２５℃で攪拌し、透明または若干乳光色の固体粒子を含まない濃厚溶液を得た。この水性溶液に、１５０r.p.mで攪拌しながら、３０％のセチルジメチル(２-ヒドロキシ-エチル)-アンモニウム二水素リン酸塩(１９.５g)を含有するLuviquat Mono CP 溶液(６５ml)を添加した(この市販Luviquat Mono CP 溶液はBASFから購入した。)。該溶液は、白懸濁液に変化し、界面活性化合物の添加約２０分後に、白色ゴム状ポリマー沈殿物を形成した。該反応混合物をさらに１０分間、１５０r.p.mで攪拌し、次いで周囲温度に置き、沈殿体を沈降させるよう静置した。該生成物を、濾過により単離し、脱イオン水(５００ml)で３回洗浄した。洗浄した湿性生成物は、白色ゴム状粘弾性ポリマーであった。真空下に周囲温度で乾燥後、白色の非晶質固体（６０g）を得た(収率：７５％)。
【００６３】
上記方法に従い３種の異なるバッチを調製し、ＨＰＬＣ法によって分析した。
表１は、メタノール中に再溶解した後に形成した不溶性ポリマーマトリックスの分析結果を示す。
表１．実施例１に従って製造した沈殿物の組成のＨＰＬＣ分析結果
【表２】
2005529879.tif 000003
製造方法の再現性が許容し得るものであることが上記データから結論づけられる。実施例１に従って製造した該生成物は、ＨＰＬＣ分析によって示したような組成と類似していた。上記反応混合物の母液をＨＰＬＣにより分析すると、gＣＤおよび界面活性化合物の両方を含有するが、ヒアルロン酸ナトリウム塩は痕跡さえも全く含まれないことがわかった。
【００６４】
さらに、これらの乾燥したバイオマテリアルの実際の水分含量を知ることは分析的に重要である。試料の水分含量を、乾燥減量およびKarl-Fisher法の両方で測定した。３つの連続バッチの水分含量を下記表２に示した：
表２．実施例１のバイオマテリアルの水分含量および乾燥減量の値
【表３】
2005529879.tif 000004
走査示差熱分析は、異なる温度範囲での水の損失を示す。これは、本発明の試料の水分含量が、異なる様式で結合した水分画分から構成されること示す。
【００６５】
実施例２：実施例１のバイオマテリアルの物理的および化学的特徴
化学組成物
ヒアルロン酸/界面活性化合物/γ-シクロデキストリンバイオマテリアルの該組成物の分析を、ＨＰＬＣおよびキャピラリー電気泳動技術を用いて行った。これらの技術は、マトリックスの組成以外にマトリックスに存在する全３成分の化学的無変化に関する情報を与え、該成分の化学変換がバイオマテリアルの形成に際して起こらなかったことを示す。近赤外線（ＮＩＲ）およびＮＭＲスペクトル測定は、水不溶性マトリックスを形成する３成分の相互作用によって新しい化学的物質が生成しないという事実に対するさらなる証拠を提供する。
【００６６】
ヒアルロン酸/ｇＣＤ/界面活性化合物マトリックスの固体状態の特徴
白色の、石の様に硬い固体マトリックスは、Ｘ線無定型性を示す。正確な溶融点は、従来の溶融装置を用いては測定できない。固体物質の加熱に対して、２１０℃までは、どのような相遷移も示さないが、この温度を超えるとポリマーマトリックスは褐変し、熱分解を受ける。
【００６７】
不活性ガス雰囲気における走査示差熱分析による熱分析は、さらに上記観察支持するものであった。窒素雰囲気下、本発明のバイオマテリアルは、厳密な溶融吸熱ピークを示さない。しかし、それらは、４０-１８８℃の間で起こる非常に広い吸熱流によって特徴付けられる。この過程は、約１００℃あたりで最高値を示したため、結合水の損失に関連があると考えられる。より高温では、この過程は、おそらくガラス転移と重なる。この吸熱流に続いて、１８８℃から、２１５℃での最高値を有する急激な発熱流が生じる。これは、構成成分間の固相化学反応、またはポリマーマトリックスの熱分解のいずれかの結果であると考えられる。
【００６８】
実施例３： Luviquat Mono CP 界面活性化合物/ヒアルロン酸/α−シクロデキストリンバイオマテリアルの製造
α−シクロデキストリン(ａＣＤ)（１６g）を２５℃で脱イオン水（１５０g）に溶解した。攪拌したａＣＤ溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム（２.０g）を添加し、該混合物を４５分間２５℃で攪拌し、透明な濃厚溶液を得た。この溶液に、攪拌しながら、Luviquat Mono CP (BASFより購入した３０％水性溶液)（６.６ml）を添加した。界面活性化合物添加約３０分後に、該溶液は白色懸濁液に変化し、白色のゴム状ポリマー沈殿物が生じた。該反応混合物を、３０分間攪拌し、次いで室温で静置し、該沈殿物が沈下するよう静置した。該沈殿物濾過によって単離し、脱イオン水（３０ml）で５回洗浄した。真空下に周囲温度で乾燥後、白色のガラス状固体（１２g）を得た(収率:６０％)。
【００６９】
実施例４：Luviquat Mono CP 界面活性化合物/ヒアルロン酸/β-シクロデキストリンバイオマテリアルの製造
β-シクロデキストリン(bＣＤ)(１８g)を、３７℃で脱イオン水（８００g）に溶解した。攪拌したｂＣＤ溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム（２.０g）を添加し、該混合物を３０分間３７℃で攪拌し、溶液中に固体粒子を含まない若干乳光色の濃溶液を得た。この溶液に、Luviquat Mono CP(BASFから購入した３０％水性溶液)（６.５ml）を攪拌しながら添加した。該反応混合物を、３７℃〜２５℃に冷却し、溶液は白色懸濁液に変化し、界面活性化合物の添加完了後の４５分内に、白色の非晶質ポリマー沈殿物が生じた。該反応混合物を、３０分間２０℃で攪拌し、次いで冷蔵庫内に静置した。該沈殿物を濾過により単離し、脱イオン水（１５ml）で５回洗浄した。真空下に周囲温度で乾燥後、白色ガラス状固体（７.０g）を得た(収率:３１.８％)。
【００７０】
ヒアルロン酸の他のアニオン性ポリマーによる置換
ヒアルロン酸/第四級アンモニウム型界面活性化合物/およびシクロデキストリンについて観察された水不溶性バイオマテリアルの形成に関する基本的な現象は、異なる化学構造を有するいくつかの他の水溶性アニオン性ポリマーによっても生じることがわかっている。アニオン性ポリマーは、イオン相互作用を介してカチオン性両親媒性分子(例えば、界面活性化合物)と反応し、シクロデキストリンは、界面活性化合物の脂質親和(性)末端部に対して非極性-非極性の相互作用により、この巨大分子塩に結合すると考えられる。これが、水による過剰な洗浄によっても、ポリマーマトリックスの高可溶性シクロデキストリン成分を除去することができない理由である。
下記一般的な水溶性のイオン性ポリマーを用いた：
ポリサッカライド:
-アルギン酸ナトリウム
-カルボキシメチル-セルロース
-カルボキシメチルスターチ
-キサンタンガム
-ペクチン
-トラガカントガム
ポリアクリレート:
-Carbopol 980 NF 
-Pionier NP 37N 
【００７１】
上記３つの各アニオンは、第四級アンモニウム型界面活性化合物とシクロデキストリンとの陽性反応を与える、すなわち下記実施例によって詳細に説明されるように、それらは全て水不溶性沈殿物を形成したことが判明した。
【００７２】
実施例５：カルボキシメチル-セルロース(ＣＭＣ）/臭化セチルトリメチルアンモニウム(ＣＴＡＢ)/ｇ−シクロデキストリン(ｇＣＤ)バイオマテリアルの製造
２種の水性溶液を室温で調製し、下記のように反応させた:
１号溶液：１％カルボキシメチル-セルロース（１００ml）を調製し、攪拌しながら２５℃で、結晶性ｇＣＤ（５g）を少しずつ加えて、溶解した。
２号溶液：５％臭化セチルトリメチルアンモニウムを含有する水溶液(１００ml)。
方法：２号溶液を２５℃でゆっくりと(３０r.p.m.程度)攪拌しながら１号溶液に添加した。２号溶液を添加すると、白色沈殿物をすぐに形成した。この２つの溶液を、１０分間約３０r.p.m.で完全に混合した後、形成した不溶性マトリックスを真空下にグラスファイバーで濾取した。この湿った沈殿物を、脱イオン水（１００ml）で５回洗浄した。水洗浄により、粘稠度および形成したマトリックスの物理的/機械的特性（弾力性、硬度)が改善することがわかった。湿った洗浄済生成物を、約３-５mmの厚さの層に広げて、１２時間空気乾燥した。
収率：８.２g(７４％)の白色非晶質ポリマーを得た。
【００７３】
表３．実施例４に従って製造したポリマーマトリックスの組成
【表４】
2005529879.tif 000005
【００７４】
実施例６：キサンタンガム/臭化セチルトリメチルアンモニウム(ＣＴＡＢ)/ｇ−シクロデキストリン(ｇＣＤ)バイオマテリアルの製造
２種の水性溶液を室温で調製し、下記のように反応させた：
１号溶液：脱イオン水（１００ ml）に、キサンタンガム（１g）を溶解させて、次いで２５℃で攪拌し、結晶性ｇＣＤ（５g）を添加した。得られる溶液は若干濁りを帯びた濃厚溶液であった。
２号溶液：脱イオン水（１００ ml）に、臭化セチルトリメチルアンモニウム（５ｇ）を溶解し、清澄な透明溶液を得た。
方法：２号溶液を、ゆっくり(約３０r.p.m.)と攪拌しながら２５℃で１号溶液に添加した。２号溶液を添加すると、無色の沈殿が直ぐに形成した。この２つの溶液を１０分、約３０r.p.m.で完全に混合した後、形成した不溶性ジェル状マトリックスを濾取した。該湿った僅かに乳白無色のポリマー塊を、脱イオン水（１００ ml）で５回洗浄した。該湿気った生成物を、約３-５mmの厚みの層に塗り広げ、１２時間空気乾燥させた。
収率：白色のガラス状ポリマー９.１g(８１％)を得、その組成を表４に示した。
表４．実施例６に従って製造したポリマーマトリックスの組成のＨＰＬＣ分析結果
【表５】
2005529879.tif 000006
【００７５】
実施例７：キサンタンガム/塩化ベンザルコニウム(ＢＡＣ)/ｇ−シクロデキストリン(ｇＣＤ)バイオマテリアルの製造
２種の水性溶液を室温で調製し、下記のように反応させた：
１号溶液：脱イオン水（１００ ml）に、キサンタンガム（１g）を溶解し、次いで２５℃で攪拌し、結晶性ｇＣＤ（５g）を添加した。得られる溶液は、若干濁りを帯びた濃厚溶液であるが、攪拌し得る溶液あった。
２号溶液：５０％(w/v)の塩化ベンザルコニウム（１０ ml）を用いた。
方法：２号溶液を、２５℃でゆっくりと攪拌しながら１号溶液に滴加した(約４５-５０r.p.m.)。塩化ベンザルコニウム溶液を添加した場合、すぐに沈殿形成が観察された。この２つの溶液を完全に均質化し、完全に混合した後、濃い不溶性無色ポリマーを形成した。不溶性ゼリー状マトリックスを濾過により得た。湿気を含むポリマーを、脱イオン水（１５０ ml）で５回洗浄し、約３-５mmの厚みの層にのばし広げ、空気乾燥させた。
収率：無色のポリマー１０.２g(９２％)を得た。
【００７６】
実施例８：バイオマテリアル製品のための第四級アンモニウム型界面活性化合物構成要素の選択
異なる分子構造の次の市販入手し得る界面活性化合物が、本発明のバイオマテリアルを製造するための適当なものとして選択された:
塩化セチルピリジニウム, CPC, (Merck)
臭化セチルトリメチルアンモニウム, CTAB, (Merck)
塩化ベンザルコニウム, BAC, (Eu. Pharm. Grade, Novartis)
塩化ベンズオキソニウム, BOC, (Eu. Pharm. Grade, Novartis)
コカミドプロピル-Ｎ,Ｎ,Ｎ,トリメチル-グリシン(Goldschmidt)
界面活性化合物のLuviquat（登録商標）(BASF)生成物群：Luviquat Hold, Luviquat FC 905, Luviquat FC 550, Luviquat FC 370, Luviquat Care, Luviquat HM 552, LuviquatPQ 11 PN, Luviquat MONO CP, LuviquatMONO LS。 
【００７７】
実施例９：バイオマテリアルの製造のための第四級アンモニウム部分を有するアミノ酸およびアミン誘導体の適用
第四級アンモニウム型界面活性化合物を、天然由来の、より組織親和性のアナログ化合物で置換することは、これらのポリマーマトリックスの実用上の有用性を改良し得る。系統的スクリーニングは、長いアルキル鎖を持たない第四級アンモニウム部分を担持する構造アナログ物質は、本発明の水不溶性マトリックスを形成するためには適当ではないという認識を導いた(表５を参照されたい)。
【００７８】
表５．ヒアルロン酸、第四級アンモニウム型物質およびｇＣＤの反応
【表６】
2005529879.tif 000007
【００７９】
第四級アンモニウム型化合物における脂質親和性部分の存在が沈殿物形成のために重要な前提条件である、すなわち、該物質は両親媒性でなければならないことが、上記データから示され得る。
【００８０】
実施例１０：バイオマテリアルを構築するための非界面活性化合物の第四級アンモニウム型成分の選択
上記マトリックス形成カチオン性界面活性化合物に加えて、いくつかの天然由来物質、組織適合性リン脂質は、本発明のバイオマテリアルを製造するために使用できることがわかった。しかし、このようなバイオマテリアルの硬度および粘稠度は、界面活性化合物から製造されたバイオマテリアルのものより好ましくない。
下記物質は、アニオンポリマーと共にポリマーマトリックスを構築することがわかった:
-スフィンゴミエリン
-スフィンゴシン 
-リゾホスファチジルコリン
【００８１】
実施例１１：実施例１のバイオマテリアルへの水溶性 ケトチフェン ヒドロゲンフマレートの添加
該薬物担持ポリマーマトリックスは、基本的に１反応槽反応で製造され得る。添加されるべき活性薬物が水溶性のものであれば、シクロデキストリンおよび水溶性アニオン性ポリマー成分と共に溶解させる。水不溶性活性成分は、下記に詳細を示すように、界面活性化合物またはリン脂質と共に溶解させることを除けば同様の方法で添加され得る：
ｇＣＤ(３.９ mMol)（５.０ g）を、脱イオン水（８９.７ g）に溶解した。攪拌中のｇＣＤ溶液（１.６ g）に、ケトチフェン・ヒドロゲンフマレート(３.９ mMol)を、攪拌を継続しながら添加した。次いで、ヒアルロン酸ナトリウム（１.０ g）を添加し、若干曇りのあるケトチフェン-g-シクロデキストリン溶液および該混合物を、６００r.p.m.、６０分間、２５℃で攪拌した。該反応混合物は、約１５分間で濃い粘性溶液となった。この濃厚溶液に、界面活性化合物１.０gに相当するLuviquat Mono CP ３０％溶液（３.３ ml）を滴加した。該透明な反応混合物は乳懸濁液にすぐに変化し、それから半固体状「塊（body）」の沈殿物を形成した。３０分、室温でさらに攪拌し、白いゴム状ポリマーマトリックスを得た。該不溶性物質を、単純濾過によって単離した。湿った生成物を、冷水(５ml)で５回洗浄し、真空下に周囲温度で定重量になるまで乾燥した。収率：ケトチフェン含量８.０％、白色ガラス状固体６.２g(７０％収率)。
【００８２】
実施例１２：実施例１のＨＡ／ｇＣＤ／Ｍｏｎｏ ＣＰ マトリックスの薬剤学的効果
ポリマーマトリックスの２つの連続バッチを研究室スケールで製造し、実施例１１に記載の方法に従って、選択された水溶性治験薬物、ケトチフェン・ヒドロゲンフマレートを負荷した。ケトチフェン・デポー製剤のイン・ビトロ放出特性試験を下記のように実施した：
実施例１１のケトチフェン・ヒドロゲンフマレートを負荷した乾燥ポリマーマトリックス（１g）を、脱イオン水(５０ml)中、３７℃６００r.p.m.で攪拌した。ケトチフェン・ヒドロゲンフマレートの放出量をＨＰＬＣによって測定した。２つの並行バッチに関するイン・ビトロ放出試験の結果を表６に記載した。
表６．３７℃で実施例１のＨＡ／ｇＣＤ／Ｌｕｖｉｑｕａｔ Ｍｏｎｏ ＣＰポリマーマトリックスの２つの連続バッチからのケトチフェン・ヒドロゲンフマレートの脱イオン水中への放出
【表７】
2005529879.tif 000008
【００８３】
上記データは、薬物負荷マトリックスを得る製法のバッチ間再現性が許容できるものであり、再現性のある薬剤学的特性を有するバイオマテリアルが得られることを示している。ケトチフェンの全使用量の約４０％が、実施例１のHA/gCD/ Mono CP マトリックスから２時間以内にに攪拌された水系に放出され、非製剤化単純ケトチフェンの放出は、同一条件下で遙かに迅速であることが見出された（攪拌をしない同じ系、すなわち水中に静置したとき、約４-５日間で４０％の負荷ケトチフェン・ヒドロゲンフマレートを放出する。)。
【００８４】
実施例１３：水溶性薬物の放出に対するマトリックス組成物変更の効果
本発明に従って製造された水不溶性マトリックスの組成変更が、包埋された薬物の放出特性に影響することがわかった。８％ケトチフェンを負荷したマトリックスを、実施例１１に記載のように製造した。２つの異なるヒアルロン酸含有反応混合物を用いた。１つは１％、もう一方は０.５％のヒアルロン酸を含有した。反応溶液におけるヒアルロン酸含量の５０％の低下は、ケトチフェン放出の遅延が遙かに少ない薬物負荷バイオマテリアルを生じることがわかった(表７を参照)。イン・ビトロの溶解試験は、実施例１２に記載のように行った。
表７．３７℃における、種々のＨＡ／ｇＣＤ／Ｌｕｖｉｑｕａｔ Ｍｏｎｏ ＣＰ マトリックスから脱イオン水へのケトチフェン・ヒドロゲンフマレートのイン・ビトロ放出 
【表８】
2005529879.tif 000009
【００８５】
上記データに基いて、本発明による生物分解性マトリックスからの水溶性薬物のイン・ビトロ放出は、バイオマテリアル中のポリマー成分の量を変えることによって調整できるというとができる。
実施例１４：カルボキシメチル-セルロース/臭化セチルトリメチルアンモニウム/g-シクロデキストリン・バイオマテリアルの製造
２種の水性溶液を製造した。
１号溶液：１％のカルボキシメチル-セルロースおよび５％のg-シクロデキストリン含有水溶液（１００ ml）
２号溶液：５％臭化セチルトリメチルアンモニウム含有水溶液(１００ ml)
方法：
２号溶液をゆっくりと攪拌しながら(３０r.p.m.程度)１号溶液に添加した。２号溶液を添加すると、すぐに白色沈殿が生じた。２つの溶液を１０分間約３０r.p.m.で攪拌した後、形成した不溶性マトリックスを、真空下に濾取し、脱イオン水で（１００ ml）５回洗浄した。水洗浄は、形成したマトリックスの粘稠度、物理的/機械的特性(弾力性、硬度)を改善することがわかった。さらなる洗浄によって不溶性物質の量は減少しなかった。白色非晶質固体(収率：７４％)(８.１ g)を得た。
【００８６】
実施例１５：Carbopol（登録商標）980 NF/臭化セチルトリメチルアンモニウム/γシクロデキストリンバイオマテリアルの製造
１号溶液：gＣＤ(５g)およびCarbopol（登録商標)（１g）を脱イオン水(９０ ml)に溶解した。
２号溶液：Luviquat (登録商標)Mono CP 溶液３０％(３.３ ml)。
方法：２号溶液を２５℃で攪拌した１号溶液に添加した。２つの溶液を混合すると、白色沈殿物を形成した。反応時間約３０分後に、塊の形成は観察されず、綿状の白色の沈殿物だけが得られた。該反応混合物を、冷蔵庫中に(５℃)１２時間置くと、濃厚ゲルが形成された。このゲルを脱イオン水（４０００ ml）で希釈すると、白色の不溶性ポリマーマトリックスが沈殿した。該沈殿物を濾取し、水（１００ ml）で５回洗浄した。得られるマトリックスは、白色の弾力性ある安定な物質であった(収率：７５％) (５.３ g)。
【００８７】
実施例１６：ポリマー/シクロデキストリン/界面活性化合物の組合せ物による表面被覆
驚くべきことに、試験したアニオン性ポリマーのうち、Carbopolとカルボキシメチルセルロースが、第四級アンモニウム型界面活性化合物およびシクロデキストリンとの反応によりある種の生成物を形成し、これを希釈すると種々の表面を水不溶性被覆によって被覆するために使用できることが見出された。
金属、ガラスおよびポリマーおよび皮膚表面を、本発明のそれぞれの反応混合物を順次適用することによって処理した（水性ポリマーおよびシクロデキストリン溶液、次いでカチオン性界面活性化合物溶液)。乾燥後、可撓性であるが連続的なポリマーの層が処理表面上に形成した。該被覆は、過剰量の水であっても流されない。強力な物理的応力、過剰な熱または生物腐食のみが、これらの被覆を取り除くかまたは破壊する。ステンレススチール表面を、実施例１５で製造したCarbopol/臭化セチルトリメチルアンモニウム/g-シクロデキストリン組成物で被覆した。該スチール上で形成した被覆は、過剰な水洗浄に耐性であり、２０回の水（１００ ml）洗浄でも被覆を表面から剥離させないことがわかった。しかし、０.９％の水性ＮａＣｌ溶液（１００ ml）で１０回洗浄後に、これらの被覆の物理的侵食が始まった。物理的分解の程度は、周辺溶液のイオン強度の増加にとともに増加することがわかった。
【００８８】
実施例１７：ヒドロコルチゾン負荷ポリマー/シクロデキストリン/界面活性化合物の組合せ物による表面被覆
各々、次の２つの溶液を本発明に従って製造した後、ステンレススチール表面(面積＞１５ｃｍ２)を処理した
１号溶液：g-シクロデキストリン（５g）およびCarbopol（１gram）を、脱イオン水（９０ ml）に溶解した。
２号溶液：セチル-ジメチル(２-ヒドロキシエチル)-アンモニウム二水素リン酸塩（約１g）を含有する３０％のLuviquat Mono CP 溶液（３.３ ml)。この溶液に、ヒドロコルチゾン(０.１g)を溶解した。
金属表面を、最初に１号溶液、次いで２号溶液によって処理した。白色沈殿物が、５分間以内にスチール表面を被覆した。該表面を空気乾燥に供した。金属表面から捕捉されたヒドロコルチゾンのイン・ビトロ放出を、３７℃で水および０.９％ＮａＣｌ溶液において試験した。水単独では攪拌２時間後に約２０μgのヒドロコルチゾンを放出し、０.９％ＮａＣｌ溶液では同じ時間で約９０μgのステロイドを放出した。
【００８９】
実施例１８：ポリマー/界面活性化合物/シクロデキストリンマトリックスの物理的侵食の特徴
ポリマー/シクロデキストリン/界面活性化合物不溶性マトリックスの形成の本質は、静電気的および非極性−非極性相互作用の組合せ効果であるために、それは、公開されたデータによると、塩（ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＫＣｌなど)の存在が、これらの上記分子マトリックスの分解を開始させ、促進することが考えられる。実際、ＮａＣｌのような塩の存在下にこれらのマトリックス、特にヒアルロン酸から製造されれたものは、カチオン濃度依存的態様で、物理的に分解することがわかった。
等張圧条件下、すなわち、０.９％ＮａＣｌ溶液中、ヒアルロン酸/界面活性化合物/ｇＣＤ不溶性物質は、室温貯蔵８-１０日の間に水溶性に変化する。
高浸透圧条件の溶液下(例えば、５または１０％ＮａＣｌ)、マトリックスの完全な分解は２日以内で起きる。
【００９０】
Carbopolまたはカルボキシメチル-セルロース/界面活性化合物/シクロデキストリンから製造されたバイオマテリアルは、５％ＮａＣｌ溶液中であっても物理的に、さらに高い安定性を維持する。これらのバイオマテリアルは、０.９％ＮａＣｌにおいて、貯蔵２０日間後に分解を示さない。そのため、より長く持続するデポー製剤のためには、Carbopolおよびカルボキシメチル−セルロースに基づくバイオマテリアルを用いるのが好ましい。
【００９１】
実施例１９：着色料を負荷した本発明のバイオマテリアルからのクルクミン（curcumine）の放出
着色料を負荷したバイオマテリアルを、適用される界面活性化合物にクルクミン着色化合物を溶解することによって製造した。４.５重量％のクルクミンを含有する実施例１１に記載の着色料負荷バイオマテリアルを製造した。黄色に着色したマトリックスを２つの同じサイズに切断し、脱イオン水と０.９％ＮａＣｌ溶液に浸した。該固体マトリクスからの着色料のイン・ビトロ放出特性を下記のように測定した：
実施例１１のクルクミン負荷ポリマーマトリックス（１０ g）を、脱イオン水（５０ ml）中で、６００r.p.m.、３７℃で攪拌した。クルクミン放出量を、分光光度計によって測定した。イン・ビトロ放出試験の結果を表８に示した。
表８．２５℃での、ヒアルロン酸/塩化ベンザルコニウム/ｇＣＤバイオマテリアルから水および０.９％ＮａＣｌへのクルクミンの放出
【表９】
2005529879.tif 000010
【００９２】
上記データは、本発明の生物分解性マトリックスからの捕捉物質の放出速度が、溶解または周辺媒質の実際のイオン強度によって支配されることを示す。医薬活性成分を担持したこのようなバイオマテリアルが移植された場合、捕捉活性成分の放出は、主として周辺組織のイオン濃度によって支配され、存在する酵素の支配はより少ない。
【００９３】
実施例２０：本発明の薬物負荷バイオマテリアルからのステロイド薬物の放出
ステロイド負荷バイオマテリアルを、塩化ベンザルコニウム界面活性剤中にテストステロンを溶解することによって製造した。薬物負荷バイオマテリアルを、９.０重量％のテストステロンを含有する実施例１１に従って製造した。テストステロン負荷マトリックスを、２つの同じサイズの部分に切断し、脱イオン水と０.９％ ＮａＣｌ溶液に浸した。固体マトリックスからのステロイドのイン・ビトロ放出特性を下記に記載したように測定した：
実施例１１のテストステロン負荷ポリマーマトリックス（１０g）を、３００r.p.m.で、脱イオン水（１００ ml）と０.９％、３.０％および５.０％のＮａＣｌ溶液（１００ ml）中、３７℃で攪拌した。放出されたテストステロン量を分光光度計で測定した。イン・ビトロ放出試験の結果を表９に記載した。
【００９４】
表９．３７℃での、ヒアルロン酸/塩化ベンザルコニウム/ｇＣＤバイオマテリアルから水および種々の濃度のＮａＣｌ溶液中でのテストステロンのイン・ビトロ放出特性
【表１０】
2005529879.tif 000011
【００９５】
上記データから、本発明の生物分解性マトリックスからの捕捉物質の放出速度は、溶解媒質の実際のイオン強度によって調節されることが示される。テストステロン負荷バイオマテリアルに基づくこのポリマー/界面活性化合物/シクロデキストリンが生物系に適用される場合、捕捉ステロイドの放出は周囲組織のカチオン濃度によって開始される。カチオンの存在による上記分子マトリックスの分解は、それに続くｇＣＤ複合体形成からの捕捉テストステロンの放出を起し、テストステロンの持続的放出を保証する。
【００９６】
実施例２１：２回の連続注射によるプロスタグランジンＥ2を負荷した不溶性バイオマテリアルのイン・サイチュ形成
g-シクロデキストリン（５）およびヒアルロン酸（１g）を、注射用滅菌脱イオン水（１００ ml）に溶解した。この濃厚溶液（２ ml）を注射用シリンジに充填した。
他の溶液を、３０% Luviquat Mono CP 界面活性化合物（１０ ml）中にプロスタグランジンＥ2（１mg）を溶解することによって製造した。このプロスタグランジン溶液（０.５ ml）を注射用シリンジに移した。ラットへの連続皮下注射後に、薬物負荷バイオマテリアルをイン・サイチュで形成し、そうしてプロスタグランジンの持続的放出を確保した。
実施例１〜１５に記載の全ての型の組成物を、生物医学的およびその他の使用に適当な不溶性マトリックスのイン・サイチュ形成をするために、連続注射として適用することができる。
【００９７】
実施例２２：ヒアルロン酸/界面活性化合物/リン脂質/γ-シクロデキストリンポリマーマトリックスの製造 
溶液（１００ ml）を、γ-シクロデキストリン（５g）およびヒアルロン酸（１g）を脱イオン水中に溶解することによって製造した。該溶液は、外観上、固体粒子を含まず、若干濁りを帯びた粘性液体である。５％水性塩化ベンザルコニウム溶液（５ ml）を、４０℃で卵黄ホスファチジルコリン（０.３ g）と攪拌し、均質のエマルジョンを得た。上記ヒアルロン酸/γ-シクロデキストリン溶液（１０ g）を、室温でホスファチジルコリン/塩化ベンザルコニウムエマルジョン（５ ml）と反応させた。攪拌約１０分後、若干黄色の水不溶性ポリマー物質を得た。該ポリマーを濾取し、脱イオン水（５ ml）で洗浄し、真空下にＰ２Ｏ５で定重量となるまで乾燥させた。
収率：０.６２g(５４％)のゴム様固体。
実施例２２のポリマー物質の組成物は、約２０％のヒアルロン酸、４０％のγ-シクロデキストリン、２５％のリン脂質および８％の塩化ベンザルコニウムを含有する。
【００９８】
実施例２３：アルギン酸/界面活性化合物/リン脂質/γ-シクロデキストリン ポリマーマトリックスの製造 
５％の水性塩化ベンザルコニウム溶液（５ml）を、卵の黄味のホスファチジルコリン(０.３g)と共に４０℃で攪拌し、均質エマルジョンを得た。１％アルギン酸（１０ g）および５％のγ-シクロデキストリン含有溶液を、ホスファチジルコリン/塩化ベンザルコニウムのエマルジョン（５ ml）と室温で混合した。約１５分間の激しい混合の後、若干黄色味を帯びたポリマー沈殿物を形成した。沈殿物を濾取し、水（５ ml）で洗浄した。一定重量まで乾燥の後、固体可塑性ゴム(０.５５g)を得た。
【００９９】
実施例２４：本発明のポリマーマトリックスを作った外科用創傷の被覆シート
ポリマーバイオマテリアルを実施例１に従って製造した。湿った該生成物を濾過により単離し、脱イオン水（５００ ml）で３回洗浄した。洗浄した湿った生成物を、濡れたガラス表面上で、約１ｍｍの厚い層にのばし、冷(約５℃)アセトンに浸した。約３０分間アセトンに浸漬した後、該生成物は脱水された白色固体のペーパー状シートとなった。この乾燥過程後に、該アセトンを、真空下で乾燥して、除去した。該生成物を、滅菌水中に再湿潤化すると再び粘弾性ポリマーとなり、創傷治癒過程を促進するための創傷被覆シートとして利用され得る。
【０１００】
実施例２５：本発明のポリマーマトリックスからなる抗生物質の創傷包帯/被覆フィルム
抗菌化合物含有粘膜付着性フィルムを、γ-シクロデキストリン（５g）を含有する１％ヒアルロン酸溶液（１００ ml）と、溶解したシプロフロキサシン（１g）を含有する３０％Luviquat Mono CP 溶液（５０ ml）と反応させることによって製造した。２つの上記溶液を混合した後、形成した白色沈殿物を濾取した。該白色ポリマーマトリックスを、水（５０ ml）で洗浄し、１ｍｍの厚みの層に圧延した。湿った層を、定重量まで真空下で乾燥させた。収率：白色可塑性ポリマーシート（１０g）は、７.８％のシプロフキサシンを含有する。滅菌後に、滅菌水中のこのポリマーシートの再湿潤化により、火傷皮膚表面または創傷の被覆に有用な粘弾性の湿潤フィルムが得られることがわかった。 
【０１０１】
実施例２６：捕捉ヨウ素を含有する導電性ポリマーマトリックス
導電性ポリマーファイバーファイバーを、γ-シクロデキストリン（５g）を含有する１％ヒアルロン酸溶液（１００ ml）と、溶解した元素状ヨウ素（１g）を含有する３０％Luviquat Mono CP 溶液（５０ ml）とを反応させて製造した。２つの上記溶液の混合後、黄褐色沈殿物が形成し、これを濾過によって分離した。該ポリマーマトリックスを水（５０ ml）で洗浄し、約１または２mmの直径のファイバーに伸張した。湿ったファイバーを、冷(１０℃)アセトンに浸漬することによって乾燥し、次いで真空下に乾燥させた。
褐色の可塑性ポリマーファイバーシートを与え、これは約８重量％の元素状ヨウ素を含有する。該ポリマーファイバーは導電性であることがわかった。この導電性は方向によって異なり、伸張方向軸では、横方向軸より遙かに高い導電性を示した。この上記分子の高度に規則性の集合構造は、まったくヨウ素を含まないポリマーマトリックスにおいても導電性を可能にした。
【０１０２】
実施例２７：本発明のポリマーマトリックスで構成されるアラントイン含有創傷治癒被覆シート
アラントイン含有粘膜付着性フィルムを、ヒアルロン酸（１g）およびα-シクロデキストリン（５g）を含有する水性溶液（１００ ml）と、溶解したアラントイン（２g）を含有する３０％Luviquat Mono CP 溶液（２５ ml）とを反応させることによって製造した。２つの上記溶液を反応させた後、白沈殿物が形成された。ポリマー沈殿物を濾取し、水（２５ ml）で洗浄した。該湿った生成物を１mmの厚さの均質層に圧延した。湿った層を、定重量まで真空下で乾燥させた。収量：白色ポリマーシート(７.７g)。滅菌後、滅菌水中でのこのポリマーシートの再湿潤化は、治癒過程を補助するための創傷包帯に有用な粘弾性フィルムを与えた。
【０１０３】
実施例２８：本発明のポリマーマトリックスで構成された外科用縫合糸
ヒアルロン酸およびγ-シクロデキストリン含有溶液を、２％グリセリンを含有するLuviquat Mono CP 溶液と、実施例１に記載の反応スキームに従って反応させた。反応完了後、得られる湿ったポリマーマトリックスを、脱イオン水で洗浄し、湿ったポリマーを約０.２mmの厚みの縫糸に伸張圧延することによって製造した。縫合糸を、アセトンに直ぐに浸漬し、脱水し、乾燥した弾性縫合糸を得た。
得られる縫合糸は、創傷の外科的縫合に用い得る。これらの生物分解性縫合糸は、それらが適切な医薬活性成分を負荷した後に埋没用としても使用し得る。
【０１０４】
実施例２９：本発明に従って製造されたポリマーマトリックスのイン・ビトロ酵素分解
本発明のポリマーマトリックスに導入されたヒアルロン酸の分解は、比較のために捕捉されていないヒアルロン酸基質をコントロールとして用いて、ヒアルニダーゼ酵素によって、ｐＨ６.５のリン酸緩衝溶液で４２時間のインキュベーションした後に試験した。酵素活性停止後の反応混合物を、キャピラリー電気泳動によって評価した。電気泳動図は、ヒアルロン酸が実際に、ポリマーマトリックスから放出され、ヒアルニダーゼ酵素によって分解されることを示した。実施例１によりヒアルロン酸/Luviquat Mono CP/γ-シクロデキストリンマトリックスは、遅い反応速度ではあるが酵素による分解が可能であることがわかった。分解産物の分布は、ヒアルニダーゼ酵素によって分解されるコントロールのヒアルロン酸のものと類似していた。
【０１０５】
実施例３０：ラットにおける本発明の移植ポリマーマトリックスの追跡
２つの動物試験を行った。最初の予備実験において、３匹の雄性ウィスラーラット(各々平均４００gの体重)を、実施例１のポリマーマトリックスの非常に高い用量（１g、２gおよび４g)を用いて処置した。
動物の移植部位を、各々２および３週間後に再切開した。移植されたポリマー物質の周辺組織を、視覚的、および顕微鏡的に評価した。１gおよび４gの移植の両方の場合、移植物の周辺組織は、炎症を起していることがわかり、さらに、白血球数の顕著な増加は処置動物の炎症状態を示した。しかし、非常に高用量の適用であったが、炎症は軽度であって、処置動物は全身性の毒性を示さず、各々生存は良好であった。移植３ヶ月後、２gの移植物を受容したラットは依然として正常状態であった。
２週間後の移植部位から摘出した組織/洗浄液試料のＨＰＬＣ分析は、ヒアルロン酸およびγ-シクロデキストリンの痕跡も検出できず、そして界面活性化合物が検出できたことを示した。これは、実施例１のポリマーマトリックスは、高用量(４００gラットあたり４g)で投与された場合であっても、皮下移植後数週間で完全に除去されること、すなわち、ポリマーマトリックスが生物分解性であることを間接的に証明している。
【０１０６】
実施例３１：アニオンポリマーとしてCarbopol（登録商標）9880 NF を、そして界面活性化合物としてLuviquat（登録商標）Mono CP を含む本発明の２成分バイオマテリアルの製造
γ-シクロデキストリン(ｇＣＤ)（２５ g）およびCarbopol（登録商標）9880 NF（５ g）を、室温（２５℃)で脱イオン水（４７０ g）に溶解し、若干濁りを帯びた溶液を得た。この溶液に、３０％(５.１ g)のセチルジメチル(２-ヒドロキシ-エチル)-アンモニウム二水素リン酸塩を含有するLuviquat（登録商標）Mono CP 溶液（１７ ml）をゆっくりと攪拌しながら添加した。直後に白色沈殿を生じ、さらに１５分で可塑性ゴム状塊を形成する。単離した湿ったポリマー物質を、脱イオン水（１００ ml）で３回洗浄し、乾燥させた。
収量：白色ガラス状ポリマー物質(９.８ g)
実施例３１に従って製造した沈殿物の組成  
【表１１】
2005529879.tif 000012
【０１０７】
この型のポリマーマトリックスは、γ-ＣＤ含量を検出できず、粘弾特性を持たない、むしろ堅い半固体であることがわかる。
Ｎ２雰囲気中における上記物質のＤＳＣ曲線は、質量損失と共に３段階の吸熱流を示す。質量損失は、２５０℃までの範囲で１７.７％、３００℃までで２５.６％であった。
【０１０８】
実施例３２：アニオン性ポリマーとしてCarbopol（登録商標）9880 NFおよび界面活性化合物として塩化ベンザルコニウムを含む本発明の２成分バイオマテリアルの製造
１号溶液：γ-ＣＤ（５ g）およびCarbopol（登録商標）9880 NF（１ g）を、脱イオン水（９４ g）に溶解して、若干濁りを帯びた溶液を生じた。
２号溶液：５０％bw.の塩化ベンザルコニウム溶液(ＢＡＣ)（８ ml）。
方法：２号溶液を、攪拌されている１号溶液に２５℃で添加した。２つの溶液を混合すると、白色沈殿物を形成した。約３０分の反応時間中、塊は形成されず、綿状の白色沈殿物のみを得た。次いで、該反応混合物を、１２時間冷蔵庫中(５℃)に置き、濃厚なゲルを形成させた。このゲルを脱イオン水（４０００ ml）で希釈すると、白色不溶性ポリマー物質が沈殿した。沈殿物を濾取し、水（２００ ml）で５回洗浄した。白色の弾力性ラバー様物質(５.１ g)を得た。この物質の機械特性は、同じように製造したヒアルロン酸に基づく物質の特性とは完全に異なる。このポリマー塊は、外部の力に対して高い弾力性および耐性を示す。その形態は、その十分な弾力特性により全ての物理的応力に対してその形態を維持する。該物質は、下記表に示したようなγ-シクロデキストリンを含まない。
実施例３２に従って製造した沈殿物の組成
【表１２】
2005529879.tif 000013
【０１０９】
実施例３３：アニオン性ポリマーとしてのPionier（登録商標）NP 37N ナトリウム Carbomer および界面活性化合物としてのLuviquat（登録商標） Mono CPを含む本発明の２成分バイオマテリアルの製造
γ-シクロデキストリン(ｇＣＤ)（２５ g）およびPionier（登録商標）NP 37N ナトリウム Carbomer(２.５ g)を、室温(２５℃)で脱イオン水（４７０ g）に溶解し、若干濁りを帯びた溶液を生じた。この溶液に、３０％(２.７g)のセチルジメチル(２-ヒドロキシ-エチル)-アンモニウム二水素リン酸塩を含有するLuviquat（登録商標）Mono CP 溶液（９ ml）を、ゆっくりと攪拌しながら添加した。直ちに白色沈殿物を生成し、さらに１５分間で弾性ゴム状塊を形成した。単離した湿ったポリマー塊を、脱イオン水（８０ ml）で３回洗浄し、乾燥した。
収量：白色ガラス様ポリマー物質(３.３g)
実施例３３に従って製造した沈殿物の組成
【表１３】
2005529879.tif 000014
【０１１０】
実施例３４：皮下移植後のマウスにおけるパルミトイル-Ｌ−カルニチン/ヒアルロン酸/γ-ＣＤポリマーマトリックスの認容性
パルミトイル-Ｌ-カルニチン/ヒアルロン酸/γ-ＣＤポリマーマトリックスは滅菌条件下で製造し、５３％のパルミトイル−Ｌ−カルニチン、４０％ヒアルロン酸、および２％γ-シクロデキストリンを含有する。
試験動物は、２５gの平均体重のＮＭＲＩ雌性マウスであった。動物に、軽度の外科的処置により首の背面側に移植物としてこのマトリックス（４０ mg）を移植する。また、「ポジティブ・コントロール」群の２つの型：動物の１つの群は、移植物を与えない「疑似手術」に供され、もう一方の群は、ポリ-Ｌ-乳酸ポリマー移植物（４０ mg）を与えた。移植物を入れて固定した後、試験動物の一般的な状況および白血球計測数を連続的に記録した。各種インターバルで、移植部位を再切開し、移植によって生じた最終的局所刺激および／または炎症を検査した。さらに、ポリマーマトリックスの生分解性を、視認および光学顕微鏡によって評価し、移植物周辺の試験動物の周辺組織を組織学的に評価した。
【０１１１】
結果：移植物収容後の時間関数としての処理動物およびコントロール動物全白血球数の試験結果を次表に要約した。
ポリ-Ｌ-乳酸およびパルミトイル-Ｌ-カルニチン/ヒアルロン酸/γ-ＣＤインプラント（４０ mg）受容後のコントロールおよび処理マウスにおける白血球数
【表１４】
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【０１１２】
上記データは、本発明のポリマーマトリックスにより生じる炎症は実質的に検出できないことを示す。外科的処置後の白血球数に関して、コントロール群と処置群との間の顕著な差は見られない。
移植部位再切開後、観察し得る局所的刺激または炎症は視覚的には見出せなかった。移植部位の最近傍から採取した組織試料は、組織化学/顕微鏡での評価によっても炎症の組織学的徴候を示さなかった。血液分析データと共にこれらの所見は、１.６g/体重kg(ヒトにとっては、おおよそ１１０g/ヒト)のパルミトイル-Ｌ-カルニチン/ヒアルロン酸/γ-ＣＤに基づくポリマーマトリックスの皮下移植物は、２１日間の観察期間中に刺激または任意の毒性問題を生じなかったことを示す。さらに、マウスにおける移植されたポリマーマトリックスの平均的排除時間(移植物が物理的に消失するまでの時間)は３週間から１ヶ月の間であった。
【国際調査報告】
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