(57)【要約】  無機材料（たとえば合成スメクタイトクレー）のナノ粒子を眼科および耳科用医薬品組成物の中に使用することが記載される。該ナノ粒子は眼科および耳科用薬物のための生物学的に不活性なキャリヤーまたはデポー剤として利用される。該ナノ粒子はまた、組成物の粘性または流れ特性を向上させるように及び／又は組成物の眼または耳の中での保持時間を増大させるように組成物の流動学的性質を改質するのに利用されてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成無機質ナノ粒子の、眼科又は耳科用薬物のためのキャリヤーとしての使用。
【請求項２】
合成無機質ナノ粒子を薬物のキャリヤーとして利用することを含む、薬物を眼または耳に送達する方法。
【請求項３】
治療上有効な量の眼科または耳科用薬物と、該薬物を運ぶのに十分な量の合成無機質ナノ粒子とを含む、眼科または耳科用医薬品組成物。
【請求項４】
ナノ粒子が（ａ）１０％未満の標準偏差分布をもって、１００ｎｍ未満の、しかし１ｎｍより大きい、粒子寸法と；（ｂ）３０〜１０００ｍ2／ｇの範囲の表面積と；（ｃ）６．０〜７．８の範囲のｐＨにおいて全体として負の表面電荷とを有する、請求項３の組成物。
【請求項５】
ナノ粒子が合成含水性クレーから形成されている、請求項３または４の組成物。
【請求項６】
合成含水性クレーがスメクタイトクレーである、請求項５の組成物。
【請求項７】
ナノ粒子がゼオライト、ヒドロタルサイト(hydrotalcite)、シリカ、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群から選ばれる、請求項３または４の組成物。
【請求項８】
組成物中のナノ粒子の濃度が０．０００００１〜１０ｗ／ｖ％である、請求項３〜７のいずれか一項の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼科および耳科用薬物送達(ophthalmic and otic drug delivery)の分野に関する。より詳しくは、本発明は合成無機質ナノ粒子を眼科および耳科用薬物のための不活性キャリヤーとして使用することに関し、また、本発明に基づく医薬品組成物(pharmaceutical composition)を、眼科用薬物を眼および耳に局所送達するのに使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科用薬物を眼に送達するためのキャリヤーとしては多数の様々なタイプの薬剤が利用されている。たとえば、この目的のためのカルボキシビニル重合体の使用が米国特許第４，２７１，１４３号に記載されている。その他の様々な有機重合体も眼科用薬物のキャリヤーとして利用されている。
【０００３】
合成または天然ポリマーから形成されたナノ粒子を眼科用組成物の中に使用することは下記のような様々な科学刊行物の中に記載されている：
【０００４】
Kreuter, J. "Nanoparticles" Colloidal Drug Delivery Systems, edited by Jork Kreuter, Marcel Dekker, New York, New York (USA), chapter 5, page 219 (1994)；
【０００５】
Gurny, R. "Ocular therapy with nanoparticels" Polymeric Nanoparticles and Microspheres edited by P. Guiot and P. Couvreur, Boca Raton, Florida (USA): CRC Press, page 127 (1986)；
【０００６】
Gurny, R. "Preliminary study of prolonged acting drug delivery system for the treatment of glaucoma" Pharm Acta Helv., volume 56, page 130 (1981)；
【０００７】
Zimmer, et al. "J. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems" Advanced Drug Delivery Reviews, volume 16, number 1, pages 61-73 (1995)；および
【０００８】
Calvo, et al. "Comparative in vitro evaluation of several colloidal systems, nanoparticles, nanocapsules, and nanoemulsions, as ocular drug carriers" J. Pharm Sci, volume 85, number 5, pages 530-536 (May 1996)
【０００９】
本発明に利用されるナノ粒子は上記刊行物に記載されているような合成または天然ポリマーから形成されてはいない。むしろ、本発明は無機質ナノ粒子の使用に関している。本発明に利用されるナノ粒子はたとえば、水膨潤性であるクレー（clay）物質が挙げられる。クレーおよびそれらの化学的および物理的性質の広範囲にわたる調査は次の刊行物の中に見出すことができる：
【００１０】
Giese, R.F. and van Oss C.J., "Colloid and Surface Properties of Clays and Related Minerals", A.T. Hubbard, Marcel Dekker Inc., Vol. 105
【００１１】
好ましいナノ粒子は単純ケイ酸塩から製造された合成スメクタイト(smectite)クレーから形成される。医薬品組成物中の合成クレーナノ粒子の使用に関する更なる技術背景を調べるためには下記刊行物が参照にされてもよい：
【００１２】
Plaizier-Vercammen, "Rheological properties of Laponite XLG, a synthetic purified hectorite", Pharmazie, volume 47, page 856 (1992)；
【００１３】
Grandolini, et al. "Intercalation compounds of hydrotalcite-like anionic clays with anti-inflammatory agents: I. Intercalation and in vitro release of ibuprofen" International Journal of Pharmaceutics, volume 220, numbers 1-2, pages 23-32 (June 4, 2001)；
【００１４】
米国特許第５，５８５，１０８号（ラディ(Ruddy)他）、これは「製薬上許容できるクレーと組み合わされた経口胃腸治療薬の処方物(Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)」と題するものである；
【００１５】
米国特許第６，１７７，４８０Ｂ１号（ツヅキ(Tsuzuki)他）、これは合成クレー材料（すなわち、ラポナイト(Laponite)（登録商標））をコンタクトレンズ用の湿潤剤として、及びコンタクトレンズから脂質付着物を界面活性剤によって除去するのを助けるために、使用することを記載している；
【００１６】
米国特許第６，０１５，８１６号（コスティニアク(Kostyniak)他）、これは或る材料の上での微生物増殖を防除するように、抗菌活性を有するリガンド用基質として、スメクタイトクレー無機質のようなコロイド粒子を使用する改良された方法を記載している；および
【００１７】
米国特許第６，１７７，４８０号（ツヅキ(Tsuzuki)他）、これは合成クレー材料（すなわち、ラポナイト(Laponite)（登録商標））をコンタクトレンズ用の湿潤剤として、及びコンタクトレンズから脂質付着物を界面活性剤によって除去するのを助けるために、使用することを記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の概要）
本発明は眼科および耳科用組成物特に眼および耳の組織に局所適用するのに適合した組成物の処方を容易にするために無機物質のナノ粒子を使用することに基づいている。該ナノ粒子は眼科および耳科用組成物の眼科および耳科用薬物およびその他成分のための化学的に不活性なキャリヤーまたはデポー剤(depot)として機能する。
【００１９】
本発明は眼科用薬物送達のための従来技術の有機重合体使用よりも利点を有すると考えられる。たとえば、本発明に利用される無機質ナノ粒子は制御された薬物送達が必要とされる場合における薬物送達剤(drug delivery agents)としての用途に特によく適している。該粒子は、粒子の高い表面積と、水性媒体中に分散されたときに明澄なゲルまたは溶液を形成する粒子の能力との結果として、現状の従来の送達剤よりも有利である。
【００２０】
水溶液での非常に低い濃度ではナノ粒子は明澄な溶液を維持しながら分散されることができるということが判明した。ナノ粒子の微細サイズのせいで、本発明の組成物は眼科用組成物にとって非常に重要である明澄で曇らない状態を維持する。該粒子は組成物の中に含有された抗菌性保存剤(antimicrobial preservatives)の微生物学的活性度を損なうことなく眼科および耳科用薬物のキャリヤーとして利用できるということも判明した。
【００２１】
眼科および耳科用薬物のための不活性キャリヤーとして作用することに加えて、無機質ナノ粒子は本発明の組成物にとって有益な流動学的性質をも付与する。
【００２２】
(発明の詳細)
本発明に利用されたナノ粒子は無機材料である。該粒子はコロイド寸法と、大きな表面積と、高いイオン交換能力とを有している。該粒子は以後、概して、「無機質ナノ粒子」と称される。合成無機質ナノ粒子の使用が好ましい。
【００２３】
本発明に使用された無機質ナノ粒子は好ましくは、１００ナノメートル（「ｎｍ」）未満の、しかし１ｎｍより大きい、粒子寸法を有する。ナノ粒子の形態は球体に限定されるものではない；板様、立方体、楕円体またはその他の粒子形状も有効である。粒子は３０〜１０００平方メートル／グラム（「ｍ２／ｇ」）の範囲にあり、そして６．０〜７．８の範囲のｐＨにおいて全体として負の表面電荷を有する。
【００２４】
本発明に利用された無機質ナノ粒子は関係する具体的組成物のタイプや安定性要件に依存して表面修飾されていてもよい。処方物の諸性質を最適化するために様々なタイプのナノ粒子が組み合わされてもよい。
【００２５】
好ましくは、本発明に利用される無機質ナノ粒子は水溶液中で膨潤するクレーから形成される。これらタイプのクレーはここでは「含水性(hydrous)」であると称される。合成含水性クレーのナノ粒子の使用は、これら材料の商業的入手容易性、純度、および明確な化学的組成と物理的性質のせいで、好ましい。加えて、合成クレーナノ粒子は天然産クレーから形成された無機質ナノ粒子よりも、処方するのにより容易であり、かつより容易に無色透明ゲルを形成することができる。
【００２６】
特に有用な合成無機質ナノ粒子は商標ラポナイト(Laponite)（登録商標）（サザンクレープロダクツ(Southern Clay Products)、米国テキサス州ゴンザレス(Gonzales)）の名で商業的に入手可能である合成スメクタイトクレーが挙げられる。ラポナイト（登録商標）は単純ケイ酸塩から製造された層状含水性ケイ酸マグネシウムである。ラポナイト（登録商標）の物理的性質および機能に関する更なる詳細については下記刊行物が参照されてもよい："Laponite Technical Bulletin "Laponite-synthetic layered silicate - its chemistry, structure and relationship to natural clays" L204/01g。また、別の合成ケイ酸マグネシウムアルミニウム材料は商標オプチゲル(OPTIGEL)（登録商標）ＳＨ（サド−ケミー(Sud-Chemie)、ケンタッキー州ルイスビル(Louisville)）の名で商業的に入手可能である。
【００２７】
天然産の含水性クレーから形成された無機質ナノ粒子も、合成クレーとの組合せで、又は単独で、利用されてもよい。適する天然産クレーの例はアリータイト(aliettite)、ベイデライト(beidellite)、ベントナイト(bentonite)、ヘクトライト(hectorite)、カオリナイト(kaolinite)、マガダイト(magadite)、モンモリロナイト(montmorillonite)、ノントロナイト(nontronite)、サポナイト(saponite)、サウコナイト(sauconite)、ステベンサイト(stevensite)およびボルコンスコイト(volkonskoite)を包含する。
【００２８】
様々なタイプのクレーナノ粒子の物理的性質およびこれら材料のイオン交換材、粘度調整剤および皮膜形成剤としての用途に関する更なる詳細については下記刊行物が参照されてもよい：
【００２９】
Gieseking, J.E., "Mechanism of Cation Exchange in the Mont-Morillonite-Beidellite-Nontronite Type of Clay Minerals", Soil Science, volume 47, pages 1-14 (1939)；
【００３０】
Theng, B.K.G., "Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Elsevier, Amsterdam, (1979)；および
【００３１】
H. van Olphen, "Clay Colloid Chemistry", Krieger Publishing Company, Florida, Second Edition (1991)
【００３２】
上記クレーナノ粒子の代わりに又はそれと組み合わせて利用されてもよいその他の無機質ナノ粒子材料の例はゼオライト、シリカ、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタンおよび酸化亜鉛を包含する。ナルコ(Nalco)によって供給されるもの（たとえば、ナルコ（登録商標）１１５および１１４０）およびＥＫＡケミカルズによって供給されるもの（ニヤコル(NYACOL)（登録商標）グレード（grades））のようなナノメートルサイズのシリカ粒子は容易に入手可能である。その他金属に基づく無機酸化物ナノ粒子も商業的に入手可能である。たとえば、明確なナノ寸法を有する無機酸化物（たとえば、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタンおよび酸化亜鉛）はナノフェーズテクノロジーズ(Nanophase Technologies)（米国イリノイ州ロメオビル(Romeoville)）から「ナノテク(NanoTek)（登録商標）」の商品名で入手可能である。
【００３３】
上に指摘した通り、上記無機質ナノ粒子は眼科および耳科用医薬品組成物の眼科および耳科用薬物分子およびその他成分のためのキャリヤーとして機能することが可能である。本発明は様々なタイプの医薬活性剤たとえば眼球内圧を制御しそして緑内障を治療するための薬剤、神経保護剤(neuroprotectants)、抗アレルギー剤、抗感染薬、抗炎症剤、ムコ分泌促進剤(mucosecretagogues)、アンギオスタティック(angiostatic)ステロイド、痛み軽減剤(pain relievers)、充血除去剤(decongestants)または収斂剤(astringents)などのためのキャリヤーとしてのナノ粒子の使用に応用可能である。
【００３４】
本発明の組成物の中に含有されてもよく、そして本発明の方法によって投与されてもよい、医薬活性剤の例は、限定されるものではないが、次のものを包含する：抗緑内障剤、たとえば、アプラクロニジン(apraclonidine)、ブリモニジン(brimonidine)、ベタキソロール(betaxolol)、チモロール(timolol)、ピロカルピン(pilocarpine)、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン(prostaglandins)およびセロトニン作動薬(serotonergics)；ドーパミン作用性拮抗剤；抗感染薬、たとえば、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、レボフロキサシン(levofloxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)およびトブラミシン(tobramycin)；非ステロイド性およびステロイド性抗炎症剤、たとえば、リメキソロン(rimexolone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、プレドニゾロン(prednisolone)、フルオロメトロン(fluorometholone)、ロトプレドノール(lotoprednol)、ナプロキセン(naproxen)、ジクロフェナック(diclofenac)、スプロフェン(suprofen)、およびケトロラック(ketorolac)；タンパク質；成長因子、たとえば、上皮細胞成長因子(epidermal growth factor)；ムコ分泌促進剤、たとえば、１５−ＨＥＴＥ；アンギオスタティックステロイド、たとえば、酢酸アネコルタブ(anecortave acetate)；抗ヒスタミン剤、たとえば、エマジン(emadine)；肥満細胞(mast cell)安定剤、たとえば、オロパタジン(olopatadine)；および免疫調節剤たとえばシクロスポリン(cyclosporin)。
【００３５】
本発明の具体的な眼科または耳科用組成物の中に利用される無機質ナノ粒子の濃度は組成物（たとえば、溶液、分散液、懸濁液またはゲル）の物理的形態および当業者に明白なその他因子に依存する。具体的な処方物にとってのナノ粒子の理想濃度の同定はここに記載された仕様および考察に従って行われる常套的実験によって決定できる。このような試験の結果として選択される理想濃度は処方によって有意に変動してもよいが、一般的には、濃度は０．１〜１０ｗ／ｖ％の範囲内に入る。本発明の組成物の中の分散されたスメクタイトクレーナノ粒子（たとえば、ラポナイト（登録商標））の濃度は処方によって有意に変動するであろうが、通常、０．１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、そして好ましくは、０．３〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、にある。
【００３６】
緩衝剤で処理した水溶液の中での低濃度においては上記の無機質ナノ粒子は透明な溶液、分散液またはゲルを維持しながら生理的ｐＨの条件下で分散されることができるということが判明した。無機質ナノ粒子は１０ｗ／ｖ％以下の濃度において低粘度の無色透明分散液を形成する。しかしながら、適切な量の塩およびその他の賦形剤(excipients)と組み合わされると、ナノ粒子は明澄な高度に剪断減粘性のチキソトロープゲルを形成する。特に、０．５重量／体積パーセント（「ｗ／ｖ％」）より大きい濃度においては、粒子は適切な電解質条件下で明澄ゲルを形成しそして潤滑性、皮膜形成性および粘弾性を示す。
【００３７】
かかるゲルの処方のために必要とされる電解質条件は選択された無機質ナノ粒子の具体的タイプ、利用された濃度、含有された緩衝剤またはビヒクルのタイプ、および当業者に明白なその他因子に或る程度依存して変動する。しかしながら、好ましい電解質条件は一般的には、１：１電解質（たとえばＮａＣｌ）の非常に低レベルの使用を伴うであろう。本発明のゲル組成物の中の電解質の理想濃度は各処方物について常套的実験を通して容易に決定することができる。しかしながら、必要とされる電解質の量は一般的には０．０１〜０．１ｗ／ｖ％のオーダーにある。
【００３８】
ここに記載されている通りの眼科および耳科用水性組成物の中への無機質ナノ粒子の組み入れは有意な粘度変化を生じさせる。本発明の組成物は合成無機質ナノ粒子の含有を除けば同一である組成物の粘度よりも大きいオーダーの粘度を典型的に有するであろう。本発明の組成物は好ましくは、高い剪断速度においては５．０ミリパスカル秒（「ｍＰａ＊ｓｅｃ」）未満の粘度を有する。特に、本発明の組成物は好ましくは、２５ｓｅｃ−１を超す剪断速度においては５ｍＰａ＊ｓｅｃ未満のニュートン平坦域粘度(Newtonian plateau viscosity)を有し、０．１〜１ｍＰａ＊ｓｅｃの範囲の粘度が最も好ましい。
【００３９】
無機質ナノ粒子によって与えられる上記の流動学的性質の改質は本発明の組成物の眼または耳の中での保持時間を向上させるのに又は組成物の流れ特性を改良するのに利用されてもよい。
【００４０】
本発明の眼科および耳科用組成物は上記の合成無機質ナノ粒子および医薬活性剤に加えて、緩衝剤および張度調節剤(tonicity adjusting agent)のような様々な補助的物質を含有してもよい。本発明の眼科および耳科用組成物は一般的には、殺菌された（sterile）の水性の溶液、懸濁液、分散液またはゲルとして処方される。組成物は眼および耳の組織と適合性であるように処方されなければならない。本発明の眼科用溶液、懸濁液および分散液は一般的には、約２００〜約４００ミリオスモル／キログラム水（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）のオスモル濃度(osmolality)を有する。本発明の組成物は全て、生理学的に適合性のｐＨを有する。
【００４１】
多数回投与製品(multi-dose products)として包装される本発明の眼科および耳科用組成物は一つまたはそれ以上の眼科的に許容できる殺生物剤を、細菌や真菌のような微生物による組成物の微生物汚染を防止するのに有効な量で、含有していてもよい。この目的のために利用される殺生物剤はここでは「抗菌性保存剤」と称する。
【００４２】
本発明は抗菌性保存剤として利用されてもよい殺生物剤のタイプに関しては制限されない。好ましい殺生物剤は次のものが挙げられる：クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド(polyhexamethylene biguanide)重合体（「ＰＨＭＢ」）、ポリクォーターニウム(polyquaternium)−１、および全内容が本明細書の中に組み入れられる同時係属中の米国特許出願第０９／５８１，９５２号および対応国際特許出願（ＰＣＴ）公報ＷＯ９９／３２１５８号に記載されているアミノビグアニド。表面活性の殺生物剤の使用が好ましい。
【００４３】
好ましい抗菌剤はポリクォーターニウム−１および米国特許出願第０９／５８１，９５２号および対応国際特許出願（ＰＣＴ）公報ＷＯ９９／３２１５８号に記載されているタイプのアミノビグアニドである。最も好ましいアミノビグアニドは米国特許出願第０９／５８１，９５２号および対応ＰＣＴ公報には「化合物番号１」として同定されており、そして下記構造式を有する：
【００４４】
【化１】
2005514429.tif 000002
【００４５】
この化合物は下記にはコード番号「ＡＬ８４９６」によって表示されている。
【００４６】
眼科および耳科用医薬品組成物を微生物汚染から防護するのに要求される抗菌活性度のレベルは当業者には、個人的経験と米国薬局方(United States Pharmacopoeia)（「ＵＳＰ」）およびその他の国における類似刊行物に記載されているような公式刊行標準との両方に基づいて、周知である。この目的のために要求される抗菌性保存剤の量はここでは「有効量」と称されている。
【００４７】
組成物は組成物の抗菌活性度を向上させるために次のような一つまたはそれ以上の成分を含有していてもよい：米国特許第６，１４３，７９９号（チョウァン(Chowhan)他）に記載されているような、ボレート／ポリオールコンプレックス（たとえば、ホウ酸／ポリプロピレングリコール）；米国特許第６，３１９，４６４Ｂ２号（アスハリアン(Asgharian)）に記載されているような、低分子量アミノアルコール（たとえば、ＡＭＰ）；または、米国特許第５，７４１，８１７号（ショウァン他）に記載されているような、低分子量アミノ酸（たとえば、グリシン）。上記特許の全内容は本明細書の中に組み入れられる。上記成分は単独で使用されてもよいし、又はポリクォーターニウム−１のような通常の抗菌剤との組合せで使用されてもよい。
【００４８】
本発明の組成物を下記実施例に記載された代表的な組成物によってさらに例証する。
【実施例１】
【００４９】
下記表はリメキソロン(rimexolone)を含有する眼科用薬物懸濁液の実施例を提供する。これら組成物は眼の炎症の治療に有効である。表中の濃度は全て、重量／体積パーセントとして表されている。
【００５０】
成分       9534-  9534-  9534-  9534-  9534-  9534-  9534-  9534-  9534-
38A 38B 38C 38D 38E 38F 38G 38H 38I
ラポナイト(R)XLG
0.25  0.125  0.05   0.5    0.25    0.5    0.5   0.25   0.25
リメキソロン  -     -      -    0.1    0.1     0.1    0.1   0.1    0.1
ＢＡＣ        -     -      -     -      -      0.01    -    0.01    -
AL-8496A      -     -      -     -      -       -    0.0004  -    0.0004
ポロキサミン(Poloxamine)1304
0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1
ツイーン(Tween)80
0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1
ＥＤＴＡ    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1    0.1
塩化ナトリウム
0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4
プロピレングリコール
1.0    1.0    1.0    1.0    1.0    1.0    1.0    1.0    1.0
ＨＰＭＣ    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4
ホウ酸ナトリウム
0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4    0.4
精製水    十分量 十分量 十分量 十分量 十分量 十分量 十分量 十分量 十分量
ｐＨ        7.8    7.8    7.8    7.8    7.8    7.8    7.8    7.8    7.8 
*粘度mPa*s  7.89   9.78  10.09  13.20  12.36   TBD    TBD    TBD    TBD
於61.15s-1   ±     ±    ±      ±     ±
0.251  0.32   0.30   0.01   0.54
------------------------------------------------------------------------
*粘度は、ブルックフィールドＤＶＩＩＩ＋、ＵＬＡスピンドルを使用して、制御されてない室温で、測定された。
【国際調査報告】
2005514429.tif 000003