(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2005503416.tif 000048［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は本明細書に記述する通りであり、そしてこれらの置換基は説明の中に示す意味を有する］で表される６−Ｏ−カルバメート−１１，１２−ラクト−ケトライド抗菌剤。これらの化合物は抗菌剤として用いるに有用である。
2005503416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005503416.tif 000042
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−８アルケニル、および場合により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−８アルキニルから選択され、ここで、その置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルは場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ７は、水素、またはヒドロキシ保護基であり、そして
Ｒ８は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基中に炭素原子を１−６個含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基中に炭素原子を１−６個含有するアルキルチオアルキルから選択される］
で表される化合物、またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはラセミ混合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、置換されているＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−８アルケニル、および置換されている−ＣＨ２−Ｃ２−８アルキニルから選択され、ここで、その置換基がアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素またはＯＲ４である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が水素である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８がエチルである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素および置換されている−ＣＨ２−Ｃ２−８アルケニルから選択され、ここで、その置換基が置換アリールまたは置換ヘテロアリールである請求項３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、置換されているＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−８アルケニル、および置換されている−ＣＨ２−Ｃ２−８アルキニルから選択され、ここで、その置換基がアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が水素またはＯＲ４であり、そして
Ｒ７が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ１−８アルキルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がエチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、（Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル、（Ｅ）−３−［１−（２−ピラジニル）−イミダゾール−４−イル］−２−プロペニル、（Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペニル、（Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−プロペニルおよび（Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルから選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
構造
【化２】
2005503416.tif 000043
で表される請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１３】
構造
【化３】
2005503416.tif 000044
で表される請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１４】
構造
【化４】
2005503416.tif 000045
で表される請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１５】
構造
【化５】
2005503416.tif 000046
で表される請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１６】
構造
【化６】
2005503416.tif 000047
で表される請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１８】
細菌感染によって引き起こされるか或は細菌感染が一因である状態を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の式１で表される化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】
被験体が細菌感染によって引き起こされるか或は細菌感染が一因である状態に苦しまないようにする方法であって、前記被験体に請求項１記載の式１で表される化合物を予防有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
前記状態が院外感染性肺炎、上気道および下気道感染、皮膚および軟組織感染、髄膜炎、院内感染性肺感染そして骨および関節感染から選択される請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
前記細菌が黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌種、モラクセラ・カタラリスおよびインフルエンザ菌から選択される請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２２】
前記細菌がグラム陽性球菌である請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２３】
前記グラム陽性球菌が抗生物質耐性である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記グラム陽性球菌がエリスロマイシン耐性である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
薬剤組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有するマクロライド化合物の分野、前記化合物を含有させた薬剤組成物および前記化合物を用いて細菌感染を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンは、グラム陽性およびグラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染を治療および予防する目的で幅広く用いられている良く知られた抗菌剤である。しかしながら、それらが酸性環境下で示す安定性は低いことから、それらはしばしば副作用を持ち、例えば経口による吸収が劣りかつ不安定である。他の抗菌剤の場合と同様に、エリスロマイシンに耐性を示すか或はそれに対する感受性が充分でない菌株が経時的に生じ、それらは院外感染性肺炎、上気道および下気道感染、皮膚および軟組織感染、髄膜炎、院内感染性肺感染そして骨および関節感染の如き病気に苦しんでいる患者の中で同定される。特に問題となる病原体には、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、そしてペニシリン耐性およびマクロライド耐性肺炎連鎖球菌が含まれる。従って、抗菌活性が向上しておりそして／またはいろいろな標的微生物、特にエリスロマイシン耐性菌株に対する選択性が思いがけないほどである新規なエリスロマイシン誘導化合物を同定する努力が継続して求められている。
【０００３】
下記の文献は抗菌活性を有すると開示されたいろいろなエリスロマイシン誘導体に関する。
【０００４】
抗菌活性のある６−カルバメートエリスロマイシン誘導体が特許文献１および２に開示されており、それらは「抗菌特性、特にグラム陽性細菌に対してばかりでなくまたある種のグラム陰性細菌に対しても抗菌特性を有する」と述べられている。
【０００５】
エリスロマイシン化合物、例えば式
【０００６】
【化１】
2005503416.tif 000003
【０００７】
［式中、置換基は特許文献３、４および５に記述されている通りである］
で表される化合物が特許文献３、４および５に開示されており、これらは全部抗生物質として有用であると述べられている。
【０００８】
６−Ｏ−置換ケトライドが特許文献６および７に開示されており、それらはエリスロマイシンＡおよび６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに比較して酸安定性が向上しておりかつグラム陰性細菌およびマクロライド耐性グラム陽性細菌に対する活性が向上していると述べられている。
【０００９】
三環状エリスロマイシン誘導体が特許文献８に開示されており、それらは細菌感染の治療および予防で用いるに有用であると述べられている。
【００１０】
式
【００１１】
【化２】
2005503416.tif 000004
【００１２】
［式中、置換基は特許文献９に記述されている通りである］
で表される２−ハロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体が特許文献９に開示されており、それらは抗菌活性を有すると述べられている。
【００１３】
６，１１−橋渡しエリスロマイシン誘導体が特許文献１０に開示されており、それらは抗菌活性を有すると述べられている。
【００１４】
６−Ｏ−カルバメートケトライド化合物が特許文献１１に開示されており、それは哺乳動物における感染の治療および予防で用いるに有用であると述べられている。
【特許文献１】
ＥＰ  ２１６，１６９
【特許文献２】
Ｂｒａｉｎ他の米国特許第４，８２６，８２０号
【特許文献３】
Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他の米国特許第５，４４４，０５１号
【特許文献４】
Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他の米国特許第５，５６１，１１８号
【特許文献５】
Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他の米国特許第５，７７０，５７９号
【特許文献６】
Ｏｒ他の米国特許第５，８６６，５４９号
【特許文献７】
Ｏｒ他のＷＯ  ９８／０９９７８
【特許文献８】
Ｏｒ他のＷＯ  ９７／１７３５６
【特許文献９】
Ｐｈａｎ他のＷＯ  ９９／２１８７１
【特許文献１０】
Ｏｒ他のＷＯ  ９９／２１８６４
【特許文献１１】
Ｐｈａｎ他のＷＯ  ００／７５１５６
【発明の開示】
【００１５】
（発明の要約）
本発明は、式１
【００１６】
【化３】
2005503416.tif 000005
【００１７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−８アルケニル、および場合により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−８アルキニルから選択され、ここで、その置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルは場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ７は、水素、またはヒドロキシ保護基（ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）であり、そして
Ｒ８は、水素、アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基中に炭素原子を１−６個含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基中に炭素原子を１−６個含有するアルキルチオアルキルから選択される］
で表される化合物、またはこれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはラセミ混合物、またはこれらの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはプロドラッグを提供するものである。
【００１８】
式１で表される化合物は、被験体、例えば人および動物などにおける細菌感染の治療の目的で抗菌剤として用いるに有用である。
【００１９】
本発明は、また、細菌感染によって引き起こされるか或は細菌感染が一因である状態を有する被験体を治療する方法にも向けたものであり、この方法は、前記被験体に前記式１で表される化合物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２０】
本発明は、更に、被験体が細菌感染によって引き起こされるか或は細菌感染が一因である状態に苦しまないようにする方法にも向けたものであり、この方法は、前記被験体に前記式１で表される化合物を予防有効量で投与することを含んで成る。
【００２１】
以下の明細書を再吟味することで他の目的および利点が本分野の技術者に明らかになるであろう。
（詳細な説明）
この上で行った説明に関して、下記の如き特定の定義を適用する。
【００２２】
特に明記しない限り、本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下で、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後、隣接する官能性を結合点に向かって記述する。
【００２３】
特に明記しない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」には、これらを単独で用いるか或はある置換基の一部として用いるかに拘らず、炭素原子を１から８個有するか或はこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖が含まれる。用語「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルが含まれる。「アルコキシ」基は、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じる酸素エーテルである。「シクロアルキル」基は環原子を３から８個、好適には環原子を５から７個含有する。そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基およびアルコキシ基は、独立して、これらに限定するものでないが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ［ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される］を包含する群の１員以上で置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で用いる如き用語「アシル」は、これを単独で用いるか或はある置換基の一部として用いるかに拘らず、有機酸からヒドロキシル基が取り除かれることで生じた炭素原子数が２から６の有機基（分枝または直鎖）を意味する。本明細書で用いる如き用語「Ａｃ」は、これを単独で用いるか或はある置換基の一部として用いるかに拘らず、アセチルを意味する。
【００２５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキルは、水素原子が独立してハロゲンに置き換わることによってハロゲンで置換されているアルキル基である。
【００２６】
「アリール」または「Ａｒ」は、これを単独で用いるか或はある置換基の一部として用いるかに拘らず、炭素環状芳香基であり、これには、これらに限定するものでないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどが含まれる。この炭素環状芳香基は、独立して、これの１から３個の水素原子がアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わることで、それらで置換されていてもよい。説明的アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが含まれる。「Ｐｈ」また「ＰＨ」はフェニルを表す。「Ｂｚ」はベンゾイルを表す。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、これを単独で用いるか或はある置換基の一部として用いるかに拘らず、環原子を５から１０個有していて前記環原子の中の１つがＳ、ＯおよびＮから選択され、０−２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子でありそして残りの環原子が炭素である環状の完全不飽和基を指す。この基は前記環原子の中のいずれかを通して分子の残りと連結していてもよい。典型的なヘテロアリール基には、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１，１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジルおよびチエノチエニルが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、独立して、これの１から３個の水素原子がアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わることで、それらで置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されていてもよく、それによって例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンが生じる。
【００２８】
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、場合により置換されていてもよい完全飽和、部分飽和または非芳香環状基を指し、これは例えば４から７員の単環状、７から１１員の二環状または１０から１５員の三環状環系であり、これは炭素原子を少なくとも１個含有する環の中にヘテロ原子を少なくとも１個有する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２または３個持っていてもよく、また場合により、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。場合により、前記窒素原子は第四級であってもよい。このような複素環式基はいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合し得る。
【００２９】
典型的な単環状複素環式基には、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキソラニル、チエタニル、チイラニル、２−オキサゼピニル、アゼピニルなどが含まれる。典型的な二環状複素環式基には、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、クロモニル、クマリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００３０】
置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環は、また、２番目の置換アリール、２番目の置換ヘテロアリールまたは２番目の置換複素環で置換されていてもよく、それによって、例えば４−ピラゾール−１−イル−フェニルまたは４−ピリジン−２−イル−フェニルなどが生じる。
【００３１】
示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ８またはＣ１−８）は、独立して、アルキルまたはシクロアルキル部分の中の炭素原子数またはアルキルが接頭根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）として現われる大きな置換基の中のアルキル部分の炭素原子数を指す。
【００３２】
特に明記しない限り、ある分子の中の個々の場所に位置する如何なる置換基の定義も変数の定義もこの分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができるであろうと理解する。
【００３３】
用語「ヒドロキシ保護基」は、そのような目的に適することが本技術分野で知られる基を指す。通常用いるヒドロキシ保護基は、例えばＴ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１）（引用することによって本明細書に組み入れられる）などに開示されている。説明的ヒドロキシル保護基には、これらに限定するものでないが、テトラヒドロピラニル、ベンジル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ピバロイル、フェニルスルホニル、トリフェニルメチル、三置換シリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど、アシルおよびアロイル、例えばアセチル、ベンゾイル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよび脂肪族アシルアリールが含まれる。
【００３４】
本発明に従う化合物が立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物が立体中心を２つ以上持つ場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。その上、本化合物の結晶形態のいくつかは同質異像として存在する可能性があり、従って、それらを本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、このように、溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３５】
本発明の化合物の数種はトランスおよびシス異性体を持つ可能性がある。加うるに、本発明に従う化合物の製造方法で立体異性体の混合物がもたらされる場合、通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。本化合物は単一の立体異性体としてか或は可能な数種の立体異性体の混合物としてラセミ混合物形態で調製可能である。ラセミ混合物でない形態を合成または分割で得ることができる。例えば、そのような化合物に分割を標準技術を用いて受けさせてそれらの成分である鏡像異性体を生じさせてもよく、例えばそれらは塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせることなどを通して分割可能である。また、そのような化合物をキラル助剤（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｚｉｌｉａｒｙ）と共有結合させた後、クロマトグラフィーで分離しそして／または結晶学的に分離しそして前記キラル助剤を除去することを通して、それらを分割することも可能である。別法として、そのような化合物にキラルクロマトグラフィー（ｃｈｉｒａｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いた分割を受けさせることも可能である。
【００３６】
語句「薬学的に受け入れられる塩」は、遊離塩基の１種以上の塩（これらは前記遊離塩基の所望薬理学的活性を有しかつ生物学的にも他の様式でも望ましい）を指す。このような塩は無機もしくは有機酸から誘導可能である。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸または燐酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸などである。その上、適切な塩は無機もしくは有機塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミンなどの塩である。
【００３７】
水をいろいろな量で含有する水和形態の本化合物、例えば水化物、半水化物およびセスキ水化物形態の本化合物も本発明の範囲内に包含させる。本発明では、また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に包含させる。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで容易に所望化合物に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与」に、具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に通常の手順が例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述されている。
【００３８】
用語「被験体」に、これらに限定するものでないが、如何なる動物も人工的な修飾を受けさせた動物も包含させる。特別な態様として、そのような被験体は人である。
【００３９】
用語「薬剤に耐性がある」または「薬剤耐性」は、微生物が現在入手可能な抗菌剤、例えば抗生物質などの存在下でこれの常規通りの有効な濃度で生存すると言った特徴を指す。
【００４０】
本発明に記述する化合物は、これらが有する新規な構造が理由で抗菌活性を示し、人および動物における細菌感染の治療で抗菌剤として用いるに有用である。
【００４１】
このような目的の場合、好適には、Ｒ１およびＲ２が独立して水素、置換されているＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−８アルケニル、および置換されている−ＣＨ２−Ｃ２−８アルキニル（ここで、これらの置換基はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される）から選択される式１で表される化合物が本発明の態様である。特に、Ｒ３は水素またはＯＲ４である。特に、Ｒ７は水素である。特に、Ｒ８はエチルである。
【００４２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素および置換されている−ＣＨ２−Ｃ２−８アルケニル（ここで、これの置換基は置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）から選択され式１で表される化合物が本発明の好適な態様である。特に、Ｒ３は水素であり、そしてＲ１およびＲ２を、独立して、水素、（Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル、（Ｅ）−３−［１−（２−ピラジニル）−イミダゾール−４−イル］−２−プロペニル、（Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペニル、（Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−プロペニルおよび（Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルから選択する。
【００４３】
下記の式１で表される化合物が本発明の更に好適な態様であり、ここで、
Ｒ３は水素またはＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−８アルキルである）であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はエチルであり、そして
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、および置換されている−ＣＨ２Ｃ２−Ｃ８−アルキニル（ここで、これらの置換基はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される）から選択される。
【００４４】
そのような目的では特に下記の化合物が本発明の好適な態様である：
【００４５】
【化４】
2005503416.tif 000006
【００４６】
化合物７（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨである）
【００４７】
【化５】
2005503416.tif 000007
【００４８】
化合物８（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨである）
【００４９】
【化６】
2005503416.tif 000008
【００５０】
化合物１７（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［１−（２−ピラジニル）−イミダゾール−４−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨである）
【００５１】
【化７】
2005503416.tif 000009
【００５２】
化合物３０（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨである）
【００５３】
【化８】
2005503416.tif 000010
【００５４】
化合物３７（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨである）
本発明は、また、本化合物を製造する方法も提供する。式１で表される化合物の調製は、容易に入手可能な出発材料、例えば本技術分野で良く知られているエリスロマイシンおよびエリスロマイシン誘導体などを用いて実施可能である。スキーム１から４に、本発明の化合物の代表的な調製手順の概略を示す。スキーム５から９に、本発明の化合物の合成で用いるに有用な鍵となる中間体の製造手順を示す。
【００５５】
【化９】
2005503416.tif 000011
【００５６】
スキーム１に、本発明の化合物の前駆体である２’，４”，１２−トリアセチル−６−カルバミル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡ（ＶＩＩ：Ｒ＝Ａｃ）および４”，１２−ジアセチル−２’−ベンゾイル−６−カルバミル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡ（ＶＩＩ：Ｒ＝Ｂｚ）の合成方法を示す。エリスロマイシンＡに無水安息香酸による処理を塩基である第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で−２０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）など中で２から７２時間受けさせることで２’−ベンゾイルエリスロマイシンＡ（ＩＩ）を生じさせる。ＩＩに無水酢酸による処理を塩基である第三級アミン、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどおよびアシル化用触媒、例えばＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）などの存在下で−２０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦなど中で２から７２時間受けさせることでジアセチル誘導体（ＩＩＩ：Ｒ＝Ｂｚ）を得ることができる。別法として、エリスロマイシンＡに無水酢酸による処理を塩基である第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどおよびアシル化用触媒、例えばＤＭＡＰなどの存在下で−２０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦなど中で２から７２時間受けさせることでトリアセチル誘導体（ＩＩＩ：Ｒ＝Ａｃ）を直接得ることも可能である。１０，１１−アンヒドロ誘導体（ＩＶ）は、ＩＩＩに塩基による処理を−７８℃から８０℃の範囲の温度の不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）またはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）など中で１から２４時間受けさせることで容易に入手可能である。そのような除去をもたらす適切な塩基には、これらに限定するものでないが、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、リチウムテトラメチルピペリジド、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）およびテトラメチルグアニジンが含まれる。２’，４”−ジアセチル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡの代替合成方法を利用することができることは本分野の技術者に明らかであると思われ、それには、Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．およびＫｏｓｔｅｋ，Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４７、１５９５に記述されているように、エチレンカーボネートを用いてエリスロマイシンＡを１１，１２−環状カーボネート誘導体に変化させた後にテトラメチルグアニジンを用いた除去を行うことが含まれる。次に、無水酢酸を塩基である第三級アミンの存在下で用いることで、２’および４”−ヒドロキシル基の保護を容易に達成することができる。同様に、無水安息香酸を塩基である第三級アミンまたはアルカリ金属の炭酸塩の存在下で用いて２’−ヒドロキシル基に安息香酸エステル誘導体として選択的保護を受けさせた後、無水酢酸をピリジンの存在下で用いて４”−ヒドロキシル基にアセチル化を受けさせることでも、１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡから４”−アセチル−２’−ベンゾイル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡを得ることを達成することができるであろう。また、２’−および４”−ヒドロキシル基にアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリアルキルシリル基による差別的保護を受けさせる代替の保護基方策も考えられ得る。
【００５７】
適切に保護された１０，１１−アンヒドロ誘導体を得た後、それに無水酢酸による処理を塩基である第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどおよびアシル化用触媒、例えばＤＭＡＰなどの存在下で−２０℃から８０℃の範囲の温度のピリジン中で２から７２時間受けさせることで、１２−ヒドロキシル基にアセチル化を受けさせて化合物Ｖを生じさせることを達成することができる。場合により、適切な共溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦなどを用いてもよい。残存する第三ヒドロキシ基の誘導化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）は、それにトリクロロアセチルイソシアネートによる処理を−２０℃から３７℃の範囲の温度の不活性な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦなど中で１−２４時間受けさせてＮ−トリクロロアセチルカルバメート（ＶＩ）を生じさせることで実施可能である。Ｎ−トリクロロアセチルカルバメート官能性に適切な塩基、例えば１０％の水酸化ナトリウムなどによる処理を２０℃から８０℃の範囲の温度の２相溶媒系、例えば酢酸エチル／水、塩化メチレン／水など中で１−２４時間受けさせることで加水分解を受けさせて相当する第一カルバメート（ＶＩＩ）を生じさせることができる。この変換を起こさせる目的で代替塩基、例えば水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンなどを水性溶媒混合物に入れて用いることも同様に可能である。
【００５８】
【化１０】
2005503416.tif 000012
【００５９】
スキーム２に、ＲｃＣＨＯがアルデヒド（Ｒｃは、これらに限定するものでないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルおよびヘテロシクロアルキルを包含する群の一員であってもよい）である式１ａおよび１ｂで表される本発明の化合物の合成を示す。γ−ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）は、化合物ＶＩＩと塩基を−７８℃から２０℃の範囲の温度の不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＥなど中で１−２４時間反応させることで得ることができる。この変換を起こさせるに適した塩基には、これらに限定するものでないが、ＬＤＡ、リチウムテトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。本分野の技術者は、ＶＩＩをＶＩＩＩに変化させる時に新しい立体中心が２個生じる結果としてＶＩＩＩがジアステレオ異性体の混合物として存在し得ることを理解するであろう。これらの立体異性体は、この段階で、適切なクロマトグラフィー方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高性能液クロ（ＨＰＬＣ）などを用いて分離可能であり、或はそのような立体異性体の混合物を合成手順を通して継続させて存在させ、場合により、後の段階で分離してもよい。クラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）糖の選択的除去は、ＶＩＩＩと酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などをアルコールと水の存在下で反応させてＩＸを生じさせることで達成可能である。温度を−１０℃から３７℃の範囲にした時の反応時間は典型的に０．５−７２時間である。ＩＸの３−ヒドロキシ基に酸化を受けさせて化合物Ｘを生じさせる酸化は、トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下でＤＭＳＯ（ジメチルスルホキサイド）およびカルボジイミド、例えばＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などを用いて−２０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で１から２４時間かけて実施可能である。代替酸化方法はＮ−クロロスクシニミドとジメチルスルフィドの錯体を用いることを包含し、その後、それに第三級アミン塩基、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンまたは塩化オクザリル／ＤＭＳＯによる処理を受けさせた後に第三級アミン塩基による処理を受けさせる。化合物Ｘの２’−アセチル基の除去は、メタノールを用いたエステル交換を−２０℃から６５℃の範囲の温度で２−４８時間行って化合物１ａを生じさせることで容易に達成される。化合物Ｘでは場合により２’−ベンゾイル基を保護基として用いることも可能であり、その場合、その除去は、メタノールを用いたエステル交換を２０℃から６５℃の範囲の温度で２−７２時間行って化合物１ａを生じさせることで容易に達成可能である。２’−アセチルまたは２’−ベンゾイル基の代替脱保護方法には、加水分解をアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの存在下で起こさせ���こと、またはアンモニアを用いた加安分解をメタノール中で起こさせることが含まれる。式ＸＩで表される化合物は、Ｘの第一カルバメートに選択的アルキル置換を適切に置換されているアルデヒドまたはアセタールを還元剤および酸の存在下で用いて受けさせることで容易に入手可能である。この変換を起こさせる時の好適な反応体はトリエチルシランとトリフルオロ酢酸であり、これらを適切な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンまたはトルエンに入れて−２０℃から１００℃で用いる。この反応をアルデヒドまたはアセタールの反応性に応じて典型的には２−９６時間実施する。次に、この上にＸから１ａへの変換に関して記述したようにして、化合物ＸＩの２’−アセチルまたは２’−ベンゾイル基を除去することで式１ｂで表される化合物を得ることができる。別法として、この上にＸからＸＩへの変換に関して記述したようにして、式１ａで表される化合物の第一カルバメートに適切に置換されているアルデヒドによる選択的アルキル置換を還元剤および酸の存在下で受けさせることで式１ｂで表される化合物を直接得ることも可能である。
【００６０】
【化１１】
2005503416.tif 000013
【００６１】
スキーム３に、置換基（Ｒ’）をγ−ラクトン環上に含有する式１ｃで表される本発明の化合物の合成を示す。以下に示すように、ＲｄＣＨＯは適切に置換されているアルデヒド（Ｒｄは、これらに限定するものでないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルおよびヘテロシクロアルキルを包含する群の一員であってもよい）である。化合物ＩＶ’に適切に置換されているカルボン酸誘導体による処理を−２０℃から６２℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばピリジン、塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦなど中でカップリング用反応体、例えばＤＣＣなどおよびアシル化用触媒、例えばＤＭＡＰなどの存在下で２−７２時間受けさせることで化合物ＸＩＩを生じさせる。また、１２−ヒドロキシ基にアシル化を受けさせる代替方法を用いることも可能であり、そのような方法には、化合物ＩＶと前以て生じさせておいたカルボン酸の活性エステル誘導体をアシル化用触媒、例えばＤＭＡＰなどの存在下の不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦまたはＤＭＦなど中で反応させることが含まれる。適切な活性エステル誘導体には、これらに限定するものでないが、ペンタフルオロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、Ｎ−ヒドロキシスクシニミドおよび３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ベンゾトリアジンエステルが含まれる。
【００６２】
残存する第三ヒドロキシ基の誘導化は、トリクロロアセチルイソシアネートによる処理を−２０℃から３７℃の範囲の温度の不活性な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦなど中で１−２４時間行ってＮ−トリクロロアセチルカルバメート（ＸＩＩＩ）を生じさせることで実施可能である。そのＮ−トリクロロアセチルカルバメート官能性に適切な塩基、例えば１０％の水酸化ナトリウムなどによる処理を２０℃から８０℃の範囲の温度の２相溶媒系、例えば酢酸エチル／水、塩化メチレン／水など中で１−２４時間受けさせることで加水分解を受けさせて相当する第一カルバメート（ＸＩＶ）を生じさせることができる。この変換を起こさせる目的で代替塩基、例えば水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンなどを水性溶媒混合物に入れて用いることも同様に可能である。
【００６３】
γ−ラクトン誘導体（ＸＶ）は、化合物ＸＩＶと塩基を−７８℃から２０℃の範囲の温度の不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＥなど中で１−２４時間反応させることで得ることができる。この変換を起こさせるに適した塩基には、これらに限定するものでないが、ＬＤＡ、リチウムテトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。本分野の技術者は、ＸＩＶをＸＶに変化させる時に新しい立体中心が３個生じる結果としてＸＶがジアステレオ異性体の混合物として存在し得ることを理解するであろう。これらの立体異性体は、この段階で、適切なクロマトグラフィー方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどを用いて分離可能であり、或はそのような立体異性体の混合物を合成手順を通して継続させて存在させ、場合により、後の段階で分離してもよい。クラジノース糖の選択的除去は、ＸＶと酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などをアルコールと水の存在下で反応させてＸＶＩを生じさせることで達成可能である。温度を−１０℃から３７℃の範囲にした時の反応時間は典型的に０．５−７２時間である。ＸＶＩの３−ヒドロキシ基に酸化を受けさせて化合物ＸＶＩＩを生じさせる酸化は、トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下でＤＭＳＯおよびカルボジイミド、例えばＥＤＣＩなどを用いて−２０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で１から２４時間かけて実施可能である。代替酸化方法はＮ−クロロスクシニミドとジメチルスルフィドの錯体を用いることを包含し、その後、それに第三級アミン塩基、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンまたは塩化オクザリル／ＤＭＳＯによる処理を受けさせた後に第三級アミン塩基による処理を受けさせる。式ＸＶＩＩＩで表される化合物は、ＸＶＩＩの第一カルバメートに選択的アルキル置換を適切に置換されているアルデヒドまたはアセタールを還元剤および酸の存在下で用いて受けさせることで得ることができる。この変換を起こさせる時の好適な反応体はトリエチルシランとトリフルオロ酢酸であり、これらを適切な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンまたはトルエンに入れて−２０℃から１００℃で用いる。この反応をアルデヒドまたはアセタールの反応性に応じて典型的には２−９６時間実施する。次に、化合物ＸＶＩＩＩの２’−ベンゾイル基とメタノールのエステル交換を２０℃から６５℃の範囲の温度で２−７２時間起こさせることで式１ｃで表される化合物を得ることができる。スキーム３の最後の２段階は、スキーム２と類似した様式で逆の順で実施して式１ｃで表される本発明の化合物を得ることで実施可能である。
【００６４】
【化１２】
2005503416.tif 000014
【００６５】
スキーム４に、式１ｄおよび１ｅで表される本発明の化合物の合成を示す。式１ｅで表される化合物におけるＡｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。化合物ＶＩＩ’にアリルフェニルセレニドによる処理を適切な酸化剤、例えばＮ−クロロスクシニミドなどおよび第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で−２０℃から６５℃の適切な求核性溶媒、例えばメタノールなど中で２から４８時間受けさせることでＮ−アリルカルバメート誘導体（ＸＩＸ）を生じさせる。このような反応条件下では、２’−アセトキシ基がメタノール分解を受けて相当するヒドロキシルが生じる。ＶＩＩ’からＸＩＸへの変換を起こさせる目的で代替反応条件を用いることも同様に可能であり、例えば化合物ＶＩＩ’と適切なアリル化剤、例えばｔ−ブチルアリルカーボネートなどの反応を遷移金属触媒、例えばトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどおよび適切なホスフィン配位子、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの存在下の不活性溶媒、例えばＴＨＦなど中で起こさせることも同様に可能である（例えばＷＯ  ００／７５１５６を参照）。２’−ヒドロキシル基に再保護を受けさせてＸＸを生じさせる時、それに無水酢酸による処理を第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどおよび場合によりアシル化用触媒、例えばＤＭＡＰなどの存在下で−２０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはＴＨＦなど中で２から４８時間受けさせることで再保護を実施することができる。γ−ラクトン誘導体（ＸＸＩ）は、化合物ＸＸと塩基を−７８℃から２０℃の範囲の温度の不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＥなど中で１−２４時間反応させることで得ることができる。この変換を起こさせるに適した塩基には、これらに限定するものでないが、ＬＤＡ、リチウムテトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。本分野の技術者は、ＸＸをＸＸＩに変化させる時に新しい立体中心が２個生じる結果としてＸＸＩがジアステレオ異性体の混合物として存在し得ることを理解するであろう。これらの立体異性体は、この段階で、適切なクロマトグラフィー方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどを用いて分離可能であり、或はそのような立体異性体の混合物を合成手順を通して継続させて存在させ、場合により、後の段階で分離してもよい。クラジノース糖の選択的除去は、ＸＸＩと酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などをアルコールと水の存在下で反応させてＸＸＩＩを生じさせることで達成可能である。温度を−１０℃から３７℃の範囲にした時の反応時間は典型的に０．５−７２時間である。ＸＸＩＩの３−ヒドロキシ基に酸化を受けさせて化合物ＸＸＩＩＩを生じさせる酸化は、トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下でＤＭＳＯおよびカルボジイミド、例えばＥＤＣＩなどを用いて−２０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で１から２４時間かけて��施可能である。代替酸化方法はＮ−クロロスクシニミドとジメチルスルフィドの錯体を用いることを包含し、その後、それに第三級アミン塩基、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンまたは塩化オクザリル／ＤＭＳＯによる処理を受けさせた後に第三級アミン塩基による処理を受けさせる。Ｎ−アリルカルバメート（ＸＸＩＩＩ）とアリールハライド、置換アリールハライド、ヘテロアリールハライドまたは置換ヘテロアリールハライドの反応をＰｄ（ＩＩ）もしくはＰｄ（０）、ホスフィン配位子および第三級アミンもしくは無機塩基を用いたＨｅｃｋ条件下で起こさせることで本発明の化合物１ｄを生じさせる。化合物１ｄの２’−アセチル基の除去は、メタノールを用いたエステル交換を−２０℃から６５℃の範囲の温度で２−４８時間行って本発明の化合物１ｅを生じさせることで容易に達成される。
【００６６】
【化１３】
2005503416.tif 000015
【００６７】
スキーム５に、化合物１１および化合物１２の調製で用いる（Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−ピリジン−３−イル］−２−プロペナールの合成を示す。３，５−ジブロモピリジン（ＸＸＶ）とクロロ−２−ピリジニル亜鉛をパラジウム触媒作用条件［この場合にはトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびトリフェニルホスフィン］下で２５℃から６２℃のＴＨＦ中で４から８時間反応させることで３−ブロモ−５−（２−ピリジニル）ピリジン（ＸＸＶＩ）を生じさせる。ＸＸＶＩとトリブチル［（１Ｅ）−３，３−ジエトキシ−１−プロペニル］スタナン［Ｐａｒｒａｉｎ，Ｊ．Ｌ．、Ｄｕｃｈｅｎｅ，Ａ．およびＱｕｉｎｔａｒｄ，Ｊ．Ｐ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９０、１８７に記述されているように調製］と触媒作用のあるトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウムとトリフェニルホスフィンを２５℃から８０℃のＤＭＦ中で４から４８時間反応させた後、希塩酸による加水分解を１５分から２時間かけて起こさせることで、所望のアルデヒド２ａを生じさせる。
【００６８】
【化１４】
2005503416.tif 000016
【００６９】
スキーム６に、本発明の化合物の調製で用いる特定のアルデヒド（２ｂ）の合成を示す。ブロモシンナムアルデヒド誘導体（ＸＸＶＩＩ）とアリールボロン酸を反応させてビアリール誘導体（２ｂ）を生じさせる反応を典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で実施する、即ちＰｄ０触媒、典型的にはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよび塩基、典型的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、燐酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下の適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、メタノール、ＤＭＥまたはＴＨＦ中で実施する。温度を２０℃から１１０℃の範囲にした時の反応時間は典型的に２から４８時間である。この変換ではまたアリールヨージドおよびアリールトリフレートも適切な基質である。
【００７０】
【化１５】
2005503416.tif 000017
【００７１】
スキーム７に、本発明の化合物の調製で用いる特定のアルデヒド（２ｃ）の合成方法を示す。芳香族アルデヒド（ＸＸＶＩＩＩ）と１，３−ジオキソラン−２−イル−メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのＷｉｔｔｉｇ型反応を無機塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下の２相溶媒系中で相移動条件下で起こさせることで相当するビニロガス（ｖｉｎｙｌｏｇｏｕｓ）アルデヒド（２ｃ）を生じさせる。この反応を典型的には０℃から３７℃の範囲の温度で２から４８時間行う。この方法はＤａｕｂｒｅｓｓｅ，Ｎ．、Ｆｒａｎｃｅｓｃｈ，Ｃ．およびＲｏｌａｎｄｏ，Ｃ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、１０７６１により詳細に記述されている。
【００７２】
【化１６】
2005503416.tif 000018
【００７３】
スキーム８に、化合物１８の調製で用いる３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール（２ｄ）の合成を示す。３−ブロモピリジンとプロパルギルアルコールを典型的なＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件下で反応、即ちＰｄ０またはＰｄＩＩ触媒、典型的にはビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびアミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で触媒量の銅（Ｉ）塩、典型的にはヨウ化銅およびホスフィン配位子、例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることで、所望の３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール（ＸＸＸＩ）を生じさせる。温度を−２０℃から６０℃の範囲にした時の反応時間は典型的に２から７２時間である。このアルコール誘導体（ＸＸＸＩ）から相当するアルデヒド（２ｄ）を生じさせる酸化は、それに二酸化マンガンによる処理を０℃から３７℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で２から４８時間受けさせることで容易に実施可能である。前記アルコールに酸化を受けさせる時に代替反応体も考えることができ、例えばＮ−クロロスクシニミドとジメチルスルフィドの錯体に続く第三級アミン塩基、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン、塩化オクザリル／ＤＭＳＯそして次に第三級アミン塩基による処理か、或はクロムが基になった酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウムまたは重クロム酸ピリジニウムによる処理も考えられ得る。
【００７４】
【化１７】
2005503416.tif 000019
【００７５】
スキーム９に、化合物４０の調製で用いる３−ブロモ−５−（２−ピリミジニル）ピリジン（３）の合成を示す。５−ブロモ−３−ピリジンカルボキサミド（ＸＸＸＩＩ）とオキシ塩化燐を２０℃から１０６℃の範囲の温度で２から４８時間反応させることで相当するニトリルを生じさせる。このニトリルに最初に気体状塩化水素およびエタノールによる処理を受けさせてイミデートを得た後にこのイミデートとアンモニアを典型的にはアルコール溶媒、例えばメタノールなど中で反応させることでそれを相当するアミジン（ＸＸＸＩＩＩ）に変化させる。このアミジンを遊離塩基または酸付加塩、好適には塩酸塩として単離してもよい。その塩酸アミジン（ＸＸＸＩＩＩ）と１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなど中で反応させることで所望の３−ブロモ−５−（２−ピリミジニル）ピリジン（３）を生じさせる。この反応を典型的には２０℃から１１０℃の範囲の温度で２から７２時間実施する。
【００７６】
化合物ＸＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＸＩＩＩの調製で用いるアルデヒド、アセタールまたはアリールハライドを商業的に入手することができない場合、先行文献に従い、標準的な反応体および反応条件を用いて容易に入手可能な出発材料から通常の合成手順でそれらを入手することができる。ＸＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＸＩＩＩの調製で用いるアルデヒドの数種の典型的な合成を本明細書の以下に参考実施例として示す。
【００７７】
Ｒ７がアシル以外のヒドロキシ保護基である本発明の化合物の調製は、この上のスキームに示した方法に類似した方法で、商業的に入手可能であるか或は公知方法を用いて製造可能な適切な反応体を用いて実施可能である。
【００７８】
１３位の所の置換基（即ちＲ８）がエチル以外の基である本発明の化合物の調製は、修飾を受けさせておいたエリスロマイシン誘導体、例えばＷＯ  ９９／３５１５７、ＷＯ  ００／６２７８３、ＷＯ  ００／６３２２４およびＷＯ  ００／６３２２５に記述されている誘導体を出発材料として用いて開始して実施可能である。
【００７９】
本化合物は、感受性および薬剤耐性グラム陽性およびグラム陰性細菌に対して抗菌活性を示す。これらは特に人および動物における細菌感染の治療の目的で幅広い範囲の抗菌剤として用いるに有用である。本化合物は特に黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸球菌、モラクセラ・カタラリス（ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびインフルエンザ菌に対して活性を示す。本化合物は特に院外感染性肺炎、上気道および下気道感染、皮膚および軟組織感染、髄膜炎、院内感染性肺感染そして骨および関節感染の治療で用いるに有用である。
【００８０】
最少阻止濃度（ＭＩＣ）は、本技術分野で幅広く用いられているインビトロ抗菌活性指標である。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）による試験方法に従う微量希釈ブロス方法（ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｂｒｏｔｈ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて本化合物がインビトロで示す抗菌活性を測定した。この方法はＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４、１７巻、Ｎｏ．２、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００８１】
この方法では、カチオン調整を受けさせておいたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを用いて一連の２倍希釈を受けさせた薬剤を微量希釈用トレーの中のウエルに加える。活発に増殖しているブロス培養物の濁りが試験有機体をウエルに加えた後の最終濃度が約５ｘ１０４ＣＦＵ／ウエルになるように調整することで試験有機体の調製を行う。
【００８２】
前記微量希釈用トレーに接種を受けさせた後、これらのトレーを３５℃で１６−２０時間インキュベートし、次に読み取りを行う。ＭＩＣは、試験生物の増殖の完全な抑制が起こる最も低い試験化合物濃度である。試験化合物を入れておいたウエルの中で起こる増殖の度合を各トレーで用いた増殖対照ウエル（試験化合物が入っていない）の増殖の度合と比較する。表１に挙げるように、本発明の化合物に試験をいろいろなグラム陽性およびグラム陰性の病原性細菌に対して受けさせた結果、活性の範囲は試験を受けさせた生物に依存していた。
【００８３】
以下の表１に、本発明のいくつかの化合物が示した生物学的活性（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）を挙げる。
【００８４】
【表１】
2005503416.tif 000020
【００８５】
本発明は、更に、温血動物における細菌感染を治療する方法、または他の抗菌剤の活性を向上させるか或は強める方法も提供し、この方法は、前記動物に本発明の化合物を単独でか或は別の抗菌剤との混合物として本発明に従う薬剤の形態で投与することを含んで成る。
【００８６】
本化合物をこの上に示した用途で用いる場合、これらを１種以上の薬学的に受け入れられる担体、例えば溶媒、希釈剤などと一緒にしてもよく、そしてこれらを錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒、または懸濁剤が例えば約０．５％から５％入っている懸濁液、糖が例えば約１０％から５０％入っているシロップ、およびエタノールが例えば約２０％から５０％入っているエリキシルなどの如き形態で経口投与してもよいか、或は注射可能無菌溶液、または懸濁剤を等張媒体に約０．５％から５％入れることで生じさせた懸濁液の形態で非経口投与することも可能である。このような薬調剤に本活性材料を担体と一緒に例えば約０．５重量％から約９０重量％、より通常には５重量％から６０重量％含有させてもよい。
【００８７】
局所投与用組成物に持たせる形態は液体、クリームまたはゲルであってもよく、これに本発明の化合物を皮膚科学的に受け入れられる担体と混合した状態で治療有効濃度で含有させる。
【００８８】
経口投薬形態の組成物を調製する場合、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能である。固体状担体には、澱粉、ラクトース、燐酸ジカルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれる一方、液状担体には、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例えばコーン、ピーナッツおよびゴマ油などが含まれる（それらが本活性材料の性質および望まれる個々の投与形態に適切な限り）。有利には、薬剤組成物の調製で通常用いられるアジュバント、例えば風味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール）およびＢＨＡ（２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール）などを入れてもよい。
【００８９】
調製および投与が容易であると言った観点から好適な薬剤組成物は、固体状組成物、特に錠剤および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）もしくは液体充填（ｌｉｑｕｉｄ−ｆｉｌｌｅｄ）カプセルである。本化合物は経口投与が好適である。本活性化合物はまた非経口または腹腔内投与も可能である。本活性化合物が遊離塩基または薬理学的に受け入れられる塩として入っている溶液または懸濁液の調製では、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に混合しておいた水を用いて調製可能である。また、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を油の状態で用いて分散液を調製することも可能である。通常の貯蔵および使用条件下で起こる微生物の増殖を防止する目的で、そのような調剤に防腐剤を含有させてもよい。
【００９０】
注射使用に適した薬剤形態には、無菌の水溶液もしくは分散液、および注射可能な無菌溶液もしくは分散液を即座に生じる無菌粉末が含まれる。その形態は如何なる場合にも無菌でなければならず、かつ注射器で容易に注射できる度合で流体であるべきである。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならずかつ微生物、例えば細菌および菌・カビなどによる汚染作用に対抗するように防腐処理を受けているべきである。前記担体は、溶媒、または例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液状のポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物および植物油などを入れておいた分散用媒体であってもよい。
【００９１】
用いる本活性材料の有効投薬量は、用いる個々の化合物、投与様式、および治療を受けさせる状態のひどさに応じて多様であり得る。しかしながら、本発明の化合物を一般に動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから１ｋｇ当たり約４００ｍｇ／日の投薬量（これを１日当たり２回から４回に分割した用量で与えてもよいか或は徐放形態で与えてもよい）で投与すると満足される結果が得られる。最も大型の哺乳動物の場合の１日当たりの総投薬量は約０．０７ｇから７．０ｇ、好適には約１００ｍｇから２０００ｍｇである。内部使用（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｕｓｅ）に適した投薬形態は、本活性化合物をこれが固体もしくは液体状の薬学的に受け入れられる担体と密に混ざり合っている状態で約１００ｍｇから１２００ｍｇ含んで成る。最適な治療反応が得られるように、そのような投薬管理を調整してもよい。例えば、１日当たり数回に分割した用量で投与してもよいか、或は治療状況の緊急度で示されるように用量を比例して少なくしてもよい。
【００９２】
上述した薬剤組成物および薬剤の製造は本技術分野で公知の如何なる方法で実施されてもよく、例えば本活性材料１種または２種以上を希釈剤１種または２種以上と混合して薬剤組成物（例えば粒子）を生じさせた後にこの組成物を成形して薬剤（例えば錠剤）にすることなどで実施可能である。
【００９３】
以下の実施例に本発明の代表的な化合物の化学的合成を詳細に記述する。これらの手順は説明であり、これらで示す化学的反応および条件によって本発明を限定するとして解釈されるべきでない。これらの反応では得る収率を最適にする試みは全く行っておらず、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を変えることで収率を高くすることができるであろうことは本分野の技術者に明らかであろう。
【実施例１】
【００９４】
化合物１（式１：Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物の溶液をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて２４時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色発泡体として１３．４ｍｇ（１７％）得た。ＭＳ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００９５】
化合物２（式１：Ｒ１が４−（５−ピリミジニル）−ベンジルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（５０ｍｇ、０．０７３ミリモル）、トリエチルシラン（０．０３３ｍＬ、０．２１ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２１ミリモル）および４−（５−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ９７３６８９６に記述されている如く調製、３９ｍｇ、０．２１ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色発泡体として１．５ｍｇ（２．５％）得た。ＭＳ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【００９６】
化合物３（式１：Ｒ１が６−キノリニルメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（５０ｍｇ、０．０７３ミリモル）、トリエチルシラン（０．２６ｍＬ、１．６２ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．６２ミリモル）および６−キノリンカルボキサアルデヒド（１７１ｍｇ、１．０８ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に１８時間温めた。この反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を緑色の発泡体として６．０ｍｇ（１１％）得た。ＭＳ７８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【００９７】
化合物４（式１：Ｒ１が４−カルボキシベンジルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（１００ｍｇ、０．１４６ミリモル）、トリエチルシラン（０．１１６ｍＬ、０．７３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０６０ｍＬ、０．７３ミリモル）および４−ホルミル安息香酸（１０９ｍｇ、０．７３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に２．５時間温めた。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として２６．８ｍｇ（２４％）得た。ＭＳ７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【００９８】
化合物５（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（８２ｍｇ、０．１２ミリモル）、トリエチルシラン（０．１００ｍＬ、０．６０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０６０ｍＬ、０．６０ミリモル）および（Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペナール（ＷＯ９９０２５２４に記述されている如く調製、１１０ｍｇ、０．６０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として１４．８ｍｇ（１５％）得た。ＭＳ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【００９９】
化合物６（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２０の生成物（４５ｍｇ、０．０５８ミリモル）、トリエチルシラン（０．０６３ｍＬ、０．４０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３８ｍＬ、０．４０ミリモル）および（Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３１の生成物、６１ｍｇ、０．２９ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた後、２５℃に冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として６．３ｍｇ（１５％）得た。ＭＳ８６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１００】
化合物７（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（７５ｍｇ、０．１１０ミリモル）、トリエチルシラン（０．０９０ｍＬ、０．５５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０５０ｍＬ、０．５５ミリモル）および（Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３０の生成物、１１６ｍｇ、０．５５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として１３．５ｍｇ（１５％）得た。ＭＳ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１０１】
化合物８（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（１００ｍｇ、０．１３０ミリモル）、トリエチルシラン（０．１２０ｍＬ、０．７８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０８０ｍＬ、０．７８ミリモル）および（Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３７の生成物、１３６ｍｇ、０．６５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として１０ｍｇ（９％）得た。ＭＳ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１０２】
化合物９（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（４８ｍｇ、０．０６５ミリモル）、トリエチルシラン（０．１００ｍＬ、０．６５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０６０ｍＬ、０．６５ミリモル）および（Ｅ）−３−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３３の生成物、１３７ｍｇ、０．６５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として２．５ｍｇ（５％）得た。ＭＳ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１０３】
化合物１０（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（７−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２０の生成物（１００ｍｇ、０．１２９ミリモル）、トリエチルシラン（０．１０３ｍＬ、０．６５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．６５ミリモル）および（Ｅ）−３−（７−キノリニル）−２−プロペナール（参考実施例３８の生成物、１１９ｍｇ、０．６５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として１．５ｍｇ（１．４％）得た。ＭＳ８３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０１０４】
化合物１１（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−ピリジン−３−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）と化合物１２（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−ピリジン−３−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２が（Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−ピリジン−３−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（７５ｍｇ、０．１１０ミリモル）、トリエチルシラン（０．０９０ｍＬ、０．５５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０５０ｍＬ、０．５５ミリモル）および（Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−ピリジン−３−イル］−２−プロペナール（参考実施例４１の生成物、１０５ｍｇ、０．５５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製でモノアルキル置換化合物［ＭＳ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋］を４．５ｍｇ（５％）およびジアルキル置換化合物［ＭＳ１０３０（Ｍ＋Ｈ）＋］を２．４ｍｇ（２％）得た（無色の発泡体として）。
【実施例１２】
【０１０５】
化合物１３（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（１１８ｍｇ、０．１５９ミリモル）、トリエチルシラン（０．１２６ｍＬ、０．７９ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ、０．７９ミリモル）および（Ｅ）−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３６の生成物、１６７ｍｇ、０．７９ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として１１ｍｇ（８％）得た。ＭＳ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１０６】
化合物１４（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（３−（３−ピリジニル）フェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７５ｍｇ、０．１００ミリモル）、トリエチルシラン（０．０８３ｍＬ、０．５４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５４ミリモル）および（Ｅ）−３−（３−（３−ピリジニル）フェニル）−２−プロペナール（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９４、３８、１５５１に記述されている如く調製、１１３ｍｇ、０．５４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として７．６ｍｇ（９％）得た。ＭＳ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１０７】
化合物１５（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（１４６ｍｇ、０．１９６ミリモル）、トリエチルシラン（０．１５０ｍＬ、０．９８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０９０ｍＬ、０．９８ミリモル）および（Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３１の生成物、２０４ｍｇ、０．９８ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として１．５ｍｇ（０．９％）得た。ＭＳ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１０８】
化合物１６（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［４−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（９４ｍｇ、０．１２６ミリモル）、トリエチルシラン（０．１２６ｍＬ、０．７９ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ、０．７９ミリモル）および（Ｅ）−３−［４−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例４７の生成物、１２６ｍｇ、０．６３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として７．８ｍｇ（８％）得た。ＭＳ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０１０９】
化合物１７（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［１−（２−ピラジニル）イミダゾール−４−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（１００ｍｇ、０．１３４ミリモル）、トリエチルシラン（０．１２６ｍＬ、０．７９ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ、０．７９ミリモル）および（Ｅ）−３−［１−（２−ピラジニル）−イミダゾール−４−イル］−２−プロペナール（参考実施例４６の生成物、１３４ｍｇ、０．６７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の発泡体として１０．５ｍｇ（１０％）得た。ＭＳ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０１１０】
化合物１８（式１：Ｒ１が３−（３−ピリジニル）−２−プロピニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（１００ｍｇ、０．１３４ミリモル）、トリエチルシラン（０．１２６ｍＬ、０．７９ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ、０．７９ミリモル）および３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール（参考実施例４２の生成物、９９．６ｍｇ、０．７６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を赤色の発泡体として４ｍｇ（４％）得た。ＭＳ７５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０１１１】
化合物１９（式１：Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（６３ｍｇ、０．０９２ミリモル）、トリエチルシラン（０．０２９ｍＬ、０．１８４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０１４ｍＬ、０．１８４ミリモル）およびベンズアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．４６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の固体として６ｍｇ（９％）得た。ＭＳ７３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０１１２】
化合物２０（式１：Ｒ１が４−ブロモベンジルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（７５ｍｇ、０．１０９ミリモル）、トリエチルシラン（０．０３５ｍＬ、０．２１９ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０１７ｍＬ、０．２１９ミリモル）および４−ブロモベンズアルデヒド（１０１ｍｇ、０．５４７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の固体として６．５ｍｇ（７．３％）得た。ＭＳ８１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０１１３】
化合物２１（式１：Ｒ１が４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ベンジルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（７２．０ｍｇ、０．１０５ミリモル）、トリエチルシラン（０．０３４ｍＬ、０．２１０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２１０ミリモル）および４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ベンズアルデヒド（１０９ｍｇ、０．５２７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色の固体として４２ｍｇ（４８％）得た。ＭＳ８３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０１１４】
化合物２２（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）と化合物２３（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２が（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（７２．０ｍｇ、０．１０５ミリモル）、トリエチルシラン（０．０３４ｍＬ、０．２１０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２１０ミリモル）および４−ブロモシンナムアルデヒド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８、５４、１０７６１に記述されている如く調製、１１２ｍｇ、０．５２７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製でモノアルキル置換化合物を無色固体［ＭＳ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋］として３２ｍｇ（３７％）とジアルキル置換化合物［１０３０（Ｍ＋Ｈ）＋］を８．５ｍｇ（８％）得た。
【実施例２２】
【０１１５】
化合物２４（式１：Ｒ１が３−キノリニルメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである、１０β−エピマー）と化合物２５（式１：Ｒ１が３−キノリニルメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである、１０α−エピマー）
参考実施例２１の生成物（６５．０ｍｇ、０．９５ミリモル）、トリエチルシラン（０．０７６ｍＬ、０．４７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３７ｍＬ、０．４７ミリモル）および３−キノリンカルボキサアルデヒド（１４９ｍｇ、０．９５ミリモル）をトルエン（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で１０β−エピマー［ＭＳ７８３（Ｍ＋Ｈ）＋］を８．３ｍｇ（１１％）と極性がより高い１０α−エピマー［ＭＳ７８３（Ｍ＋Ｈ）＋］を６．８ｍｇ（９％）得た。
【実施例２３】
【０１１６】
化合物２６（式１：Ｒ１が４−（２−ピリジニル）ベンジルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（５２ｍｇ、０．０７６ミリモル）、トリエチルシラン（０．０２９ｍＬ、０．３８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０１６ｍＬ、０．３８ミリモル）および４−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（１３９ｍｇ、０．７６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として５．３ｍｇ（９％）得た。ＭＳ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０１１７】
化合物２７（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（６−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（６５ｍｇ、０．０９５ミリモル）、トリエチルシラン（０．０６１ｍＬ、０．３８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０２９ｍＬ、０．３８ミリモル）および（Ｅ）−３−（６−キノリニル）−２−プロペナール（参考実施例２９の生成物、８７ｍｇ、０．４８ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を４２．５ｍｇ（５６％）得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いた再結晶化で黄褐色の固体を１０．４ｍｇ得た。ＭＳ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０１１８】
化合物２８（式１：Ｒ１が２−キノリニルメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（６８ｍｇ、０．１００ミリモル）、トリエチルシラン（０．１２７ｍＬ、０．７９７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０６１ｍＬ、０．７９７ミリモル）および２−キノリンカルボキサアルデヒド（１５６ｍｇ、１．００ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として７．９ｍｇ（１０％）得た。ＭＳ７８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０１１９】
化合物２９（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例２１の生成物（７９ｍｇ、０．１１５ミリモル）、トリエチルシラン（０．０７４ｍＬ、０．４６２ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３６ｍＬ、０．４６２ミリモル）および（Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３１の生成物、１２１ｍｇ、０．５７８ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として１９．６ｍｇ（２１％）得た。ＭＳ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２７】
【０１２０】
化合物３０（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７５ｍｇ、０．１００ミリモル）、トリエチルシラン（０．０６４ｍＬ、０．４０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ、０．４０ミリモル）および（Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペナール（参考実施例４４の生成物、９２ｍｇ、０．５０３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として１３．４ｍｇ（１７％）得た。ＭＳ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２８】
【０１２１】
化合物３１（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（７−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７５ｍｇ、０．１０ミリモル）、トリエチルシラン（０．０６４ｍＬ、０．４０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ、０．４０ミリモル）および（Ｅ）−３−（７−キノリニル）−２−プロペナール（参考実施例３８の生成物、９２ｍｇ、０．５０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として１４ｍｇ（１７％）得た。ＭＳ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０１２２】
化合物３２（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［（２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（６５ｍｇ、０．０８７ミリモル）、トリエチルシラン（０．０１４ｍＬ、０．３５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０２６ｍＬ、０．３５ミリモル）および（Ｅ）−３−［（２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例４５の生成物、９９ｍｇ、０．４３６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として１０．２ｍｇ（１４％）得た。ＭＳ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３０】
【０１２３】
化合物３３（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（５５ｍｇ、０．０７４ミリモル）、トリエチルシラン（０．０４７ｍＬ、０．２９５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２９５ミリモル）および（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペナール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１８、８３９に記述されている如く調製、４９ｍｇ、０．３７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として３．８ｍｇ（７％）得た。ＭＳ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３１】
【０１２４】
化合物３４（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７５ｍｇ、０．１ミリモル）、トリエチルシラン（０．０６４ｍＬ、０．４０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ、０．４０ミリモル）および（Ｅ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロペナール（Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９７５、８７、４８６に記述されている如く調製、６７ｍｇ、０．５０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色発泡体として２９．２ｍｇ（３８％）得た。ＭＳ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３２】
【０１２５】
化合物３５（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（２−フェニルピリジン−５−イル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７０ｍｇ、０．０９４ミリモル）、トリエチルシラン（０．０６ｍＬ、０．３７０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０２９ｍＬ、０．３７６ミリモル）および（Ｅ）−３−（２−フェニルピリジン−５−イル）−２−プロペナール（参考実施例３４の生成物、９８ｍｇ、０．４０９ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色固体として１４．２ｍｇ（１８％）得た。ＭＳ８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３３】
【０１２６】
化合物３６（式１：Ｒ１が（Ｅ）−４−［２−（２−キノリニル）エテニル］ベンジルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７５ｍｇ、０．１００ミリモル）、トリエチルシラン（０．０８０ｍＬ、０．５０３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０８０ｍＬ、０．５０３ミリモル）および（Ｅ）−４−［２−（２−キノリニル）エテニル］ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、１０７５に記述されている如く調製、１３０ｍｇ、０．５０３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色発泡体として２０ｍｇ（２３％）得た。ＭＳ８８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０１２７】
化合物３７（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７５ｍｇ、０．１００ミリモル）、トリエチルシラン（０．０８０ｍＬ、０．５０３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３８ｍＬ、０．５０３ミリモル）および（Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−プロペナール（参考実施例４０の生成物、１０１ｍｇ、０．５０３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色発泡体として１７．２ｍｇ（２１％）得た。ＭＳ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３５】
【０１２８】
化合物３８（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（６−キノキサリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７５ｍｇ、０．１００ミリモル）、トリエチルシラン（０．０６４ｍＬ、０．４０３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ、０．４０３ミリモル）および（Ｅ）−３−（６−キノキサリニル）−２−プロペナール（参考実施例２８の生成物、９２ｍｇ、０．５０３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色発泡体として１３．４ｍｇ（１７％）得た。ＭＳ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３６】
【０１２９】
化合物３９（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（４−キノリニル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）、トリエチルシラン（０．１２０ｍＬ、０．８００ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ、０．８００ミリモル）および（Ｅ）−３−（４−キノリニル）−２−プロペナール（ＥＰ６７６４０９に記述されている如く調製、１１９ｍｇ、０．６５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて還流に１２時間温めた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９４：６：０．５）による精製で表題の化合物を無色発泡体として１．７ｍｇ（１．６％）得た。ＭＳ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０１３０】
化合物４０（式１：Ｒ１が（Ｅ）−３−（３−ピリミジニルピリジン−５−イル）−２−プロペニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がエチルである）
参考実施例１８の生成物（７１ｍｇ、０．１０ミリモル）および３−ブロモ−５−（２−ピリミジニル）ピリジン（参考実施例４３の生成物、４７ｍｇ、０．２０ミリモル）を脱気を受けさせておいたアセトニトリル（２ｍＬ）に入れて混合した。５分後、この反応混合物にトリ−オルソ−トリルホスフィン（６．１ｍｇ、０．０２ミリモル）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ミリモル）および酢酸パラジウム（２．３ｍｇ、０．０１ミリモル）を用いた処理を受けさせた。その結果として得た混合物を還流に温めた。１４時間後、この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。この反応混合物の有機層を濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール（２ｍＬ）で希釈した後、１２時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせそしてフラッシュクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ含有量が０．５％のＥｔＯＡｃ）で精製することによる精製を受けさせることで白色発泡体として１．３ｍｇ（１．５％）得た。ＭＳ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１
【０１３１】
【化１８】
2005503416.tif 000021
【０１３２】
エリスロマイシンＡ（５．０ｇ、６．８１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた２５℃の懸濁液に無水安息香酸（１．６９ｇ、７．４９ミリモル、１．１当量）およびトリエチルアミン（１．４３ｍＬ、７．４９ミリモル、１．１当量）による処理を受けさせた後、この反応混合物を撹拌した。１８時間後、追加的に無水安息香酸（０．３ｇ、１．３３ミリモル、０．２当量）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３３ミリモル、０．２当量）を加えた後、この反応混合物を更に１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をピリジン（３５ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（１．９３ｍＬ、２０．４ミリモル、３当量）、トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、１４．９ミリモル、２．２当量）およびＤＭＡＰ（０．１６６ｇ、１．３６ミリモル、２．０当量）で処理した。その結果として生じた溶液を１８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、表題の化合物（６．２７ｇ、１００％）をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の発泡体として得た。その残留物を全くさらなる精製なしに用いた。ＭＳ９２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２
【０１３３】
【化１９】
2005503416.tif 000022
【０１３４】
エリスロマイシンＡ（２０．０ｇ、２７．２ミリモル）をピリジン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を無水酢酸（１２．９ｍＬ、１３６ミリモル、５当量）、トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３６ミリモル、５当量）およびＤＭＡＰ（０．１６６ｇ、１．３６ミリモル、０．２当量）で処理した。その結果として生じた溶液を１８時間撹拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、表題の化合物（２４．２ｇ、１０４％）をオフホワイトの発泡体として得た。その残留物を全くさらなる精製なしに用いた。ＭＳ８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３（参考実施例２の生成物の代替製造）
【０１３５】
【化２０】
2005503416.tif 000023
【０１３６】
エリスロマイシン（３６．７ｇ、５０ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にトリエチルアミン（４２．０ｍＬ、３０１ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．９ミリモル）および無水酢酸（２８．５ｍＬ、３０２ミリモル）を加えた。この混合物を室温に温めて１８時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加えた後、撹拌を５分間継続した。この混合物をエーテル（７５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水そして食塩水（各々５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで、表題の化合物を無色の発泡体として得た。この材料を次の段階でさらなる精製なしに用いた。ＭＳ８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４
【０１３７】
【化２１】
2005503416.tif 000024
【０１３８】
参考実施例３の生成物（５０．０ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６０．０ｍＬ、６０．００ミリモル）を２５分かけて加えた。０℃で２時間後、この混合物を水（２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。この材料を次の段階でさらなる精製なしに用いた。望まれるならば、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨが９５：５：０．２）で高純度の材料を得ることも可能である。ＭＳ８００（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例５
【０１３９】
【化２２】
2005503416.tif 000025
【０１４０】
参考実施例１の生成物（６．３３ｇ、６．８６ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＨＭＤＳの溶液（８．２３ｍＬ、８．２３ミリモル、１．２当量）を滴下漏斗に通して３０分かけて加えることによる処理を受けさせた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に食塩水（１０ｍＬ）によるクエンチを受けさせ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、これを２５℃に温め、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、表題の化合物（５．９３ｇ、１００％）をオフホワイトの発泡体として得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＭＳ９６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例６
【０１４１】
【化２３】
2005503416.tif 000026
【０１４２】
参考実施例５の生成物をピリジン（３５ｍＬ）に溶解させて、無水酢酸（１．６２ｍＬ）、トリエチルアミン（２．３９ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（０．１６６ｇ）で処理した後、この反応混合物を撹拌した。１８時間後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。その溶液を濾過した後、真空下で濃縮することで、オフホワイトの発泡体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（３．９２ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ９０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例７
【０１４３】
【化２４】
2005503416.tif 000027
【０１４４】
メトキシ酢酸（１．２５ｍＬ、１５．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５ミリモル）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＣＣ（ジクロロヘキシルカルボジイミド、３．２ｇ、１５．６ミリモル）による処理を２５℃で受けさせた。１５分後、参考実施例５の生成物（５ｇ、６．２５ミリモル）をピリジン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加え、その結果として生じた混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加することによるクエンチを受けさせた後、撹拌を更に２０分間行った。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を１０％のＮａＯＨ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（３．９２ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ９３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例８
【０１４５】
【化２５】
2005503416.tif 000028
【０１４６】
参考実施例６の生成物（３．９０ｇ、４．３１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（１．０４ｍＬ、９．０４ミリモル、２．１当量）をシリンジで５分間かけて加えることによる処理を受けさせた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、２５℃に温めた後、真空下で濃縮することで明褐色の発泡体を得た。この残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した後、１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過した後、真空下で濃縮することで、オフホワイトの発泡体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（３．０７ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ９４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例９
【０１４７】
【化２６】
2005503416.tif 000029
【０１４８】
参考実施例４の生成物（６．０ｇ、７．５０ミリモル）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させた後、無水酢酸（１．７７ｍＬ）、トリエチルアミン（２．６１ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（０．０９２ｇ）で処理して、この反応混合物を撹拌した。１８時間後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。この溶液を濾過した後、真空下で濃縮することで、オフホワイトの発泡体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（３．９２ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ８４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１０
【０１４９】
【化２７】
2005503416.tif 000030
【０１５０】
参考実施例９の生成物（２．００ｇ、２．３７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（０．５４ｍＬ、４．７５ミリモル、２．１当量）をシリンジで５分間かけて加えることによる処理を受けさせた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、２５℃に温めた後、真空下で濃縮することで明褐色の発泡体を得た。この残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した後、１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過した後、真空下で濃縮することで、オフホワイトの発泡体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（１．３７ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ８８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１１
【０１５１】
【化２８】
2005503416.tif 000031
【０１５２】
参考実施例１０の生成物（１．８１ｇ、２．０４ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にアリルフェニルセレニド（１．３ｍＬ、８．６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２．２３ｍＬ、１６ミリモル）そしてＮＣＳ（１．０８ｇ、８．１ミリモル）による処理を逐次的に受けさせた。５分後、この反応混合物を２５℃に温めて１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを０．５％含有させたＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（０．７５７ｇ、４２％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１２
【０１５３】
【化２９】
2005503416.tif 000032
【０１５４】
参考実施例１１の生成物（１．３１ｇ、１．４８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた２５℃の溶液に無水酢酸（０．３５ｍＬ、３．７０ミリモル、２．５当量）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７０ミリモル、２．５当量）による処理を受けさせる。その結果として生じた溶液を１８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、表題の化合物（１．２１ｇ、１０４％）をオフホワイトの発泡体として得た。この残留物を全くさらなる精製なしに用いた。ＭＳ９２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１３
【０１５５】
【化３０】
2005503416.tif 000033
【０１５６】
参考実施例７の生成物（２．５ｇ、２．６７１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（０．７７ｍＬ、６．６９ミリモル、２．５当量）をシリンジで５分間かけて加えることによる処理を受けさせた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、２５℃に温めた後、真空下で濃縮することで明褐色の発泡体を得た。この残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した後、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過した後、真空下で濃縮することで、オフホワイトの発泡体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（１．４２ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ９７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１４
【０１５７】
【化３１】
2005503416.tif 000034
【０１５８】
ジイソプロピルアミン（２．６６ｍＬ、１９．０ミリモル、６当量）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（７．６０ｍＬ、１９．０ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ、６当量）をシリンジで５分間かけて注意深く加えた。その結果として生じた溶液を０℃で２０分間撹拌し、−７８℃に冷却した後、参考実施例８の生成物（３．００ｇ、３．１６ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２０分かけて加えることで処理した（前記溶液のほぼ半分を加えた時点で反応混合物が濃密になった）。その結果として生じたスラリーを−１０℃（氷／アセトン）に温めて２時間撹拌した（反応混合物の粘度が低くなったが、均一ではなかった）。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、２５℃に温めた。その結果として生じた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール（４０ｍＬ）で希釈した後、１０％のＨＣｌ水溶液で処理した。３６時間後、濃ＮＨ４ＯＨを用いて反応混合物のｐＨを〜８に調整した。その結果として生じた溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（１．０４ｇ、４４％）を褐色がかった発泡体として得た。ＭＳ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１５
【０１５９】
【化３２】
2005503416.tif 000035
【０１６０】
参考実施例８の生成物の代わりに参考実施例１０の生成物を用いる以外は参考実施例１４に類似した手順を用いて表題の化合物を調製した。ＭＳ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１６
【０１６１】
【化３３】
2005503416.tif 000036
【０１６２】
参考実施例８の生成物の代わりに参考実施例１２の生成物を用いる以外は参考実施例１４に類似した手順を用いて表題の化合物を調製した。ＭＳ７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１７
【０１６３】
【化３４】
2005503416.tif 000037
【０１６４】
ジイソプロピルアミン（１．２２ｍＬ、８．７１ミリモル、６当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（３．５ｍＬ、８．７ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ、６当量）をシリンジで５分間かけて注意深く加えた。その結果として生じた溶液を０℃で２０分間撹拌し、−７８℃に冷却した後、参考実施例１３の生成物（１．４２ｇ、１．４５ミリモル）をＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を２０分かけて加えることで処理した（前記溶液のほぼ半分を加えた時点で反応混合物が濃密になった）。その結果として生じたスラリーを−１０℃（氷／アセトン）に温めて２時間撹拌した（反応混合物の粘度が低くなったが、均一ではなかった）。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、２５℃に温めた。その結果として生じた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール（４０ｍＬ）で希釈した後、１０％のＨＣｌ水溶液で処理した。１２時間後、濃ＮＨ４ＯＨを用いて反応混合物のｐＨを〜８に調整した。その結果として生じた溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過した後、真空下で濃縮することで、褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ含有量が０．５％のＣＨ２Ｃｌ２）による精製で表題の化合物（０．８００ｇ、７１％）を褐色がかった発泡体として得た。ＭＳ７７７（Ｍ＋Ｈ）。
参考実施例１８
【０１６５】
【化３５】
2005503416.tif 000038
【０１６６】
参考実施例１４の生成物（１．００ｇ、１．３３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＥＤＣＩ（１．０３ｇ、５．３５ミリモル、４．０当量）およびＤＭＳＯ（０．７３ｍＬ、９．３７ミリモル、７．０当量）による処理を受けさせた。５分後、結果として生じた懸濁液にトリフルオロ酢酸ピリジニウム（１．０３ｇ、５．３５ミリモル、４．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下漏斗に通して３０分かけて加えることによる処理を受けさせた。その結果として生じた均一な溶液を２５℃に温めて２時間撹拌し、水（２ｍＬ）で希釈した後、更に１５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（０．５２１ｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例１９
【０１６７】
【化３６】
2005503416.tif 000039
【０１６８】
参考実施例１４の生成物の代わりに参考実施例１６の生成物を用いる以外は参考実施例１８に類似した手順を用いて表題の化合物を調製した。ＭＳ７２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２０
【０１６９】
【化３７】
2005503416.tif 000040
【０１７０】
参考実施例１７の生成物（０．８０ｇ、１．０３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＥＤＣＩ（０．９６ｇ、５．３５ミリモル、５．０当量）およびＤＭＳＯ（０．７１ｍＬ、１０．４ミリモル、１０当量）による処理を受けさせた。５分後、結果として生じた懸濁液にトリフルオロ酢酸ピリジニウム（０．９９ｇ、５．１７ミリモル、５．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下漏斗に通して３０分かけて加えることによる処理を受けさせた。その結果として生じた均一な溶液を２５℃に温めて２時間撹拌し、水（２ｍＬ）で希釈した後、更に１５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（０．３５ｇ、４４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２１
【０１７１】
【化３８】
2005503416.tif 000041
【０１７２】
参考実施例１７の生成物の代わりに参考実施例１５の生成物を用いる以外は参考実施例２０に類似した手順を用いて表題の化合物を調製した。ＭＳ６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２２
１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（４．４０ｇ、３６．０３ミリモル）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、１．４４ｇ、３６．００ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温に温め、そして２−クロロピリミジン（４．１２ｇ、３５．９７ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を１００℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解させ、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで、表題の化合物を６．２０ｇ（８６％）得た。ＭＳ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２３
３−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド
２−ブロモピリジン（１．００ｇ、６．３３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．１９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）そして３−ホルミルフェニルボロン酸（１．１４ｇ、７．６０ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を還流に１８時間加熱した。この反応混合物を冷却してジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルが４：１）による精製で表題の化合物を１．０３ｇ（８９％）得た。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２４
３−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
２−ブロモピリミジン（３．００ｇ、１８．８７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、０．６２ミリモル）をＤＭＥ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．７４ｇ、４４．７２ミリモル）と３−ホルミルフェニルボロン酸（３．４０ｇ、２２．６７ミリモル）を水（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた後、この混合物を還流に２４時間加熱した。この反応混合物を冷却してジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルが１：１）による精製で表題の化合物を２．２０ｇ（６３％）得た。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２５
４−（５−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
塩酸５−クロロピリミジン（３．０３ｇ、２０．０６ミリモル、ＷＯ  ９８２１１８８に記述されている如く調製）と４−ホルミルフェニルボロン酸（３．９０ｇ、２６．０１ミリモル）と［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．６０ｇ、０．９９ミリモル）をトルエン（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加えた後、この混合物を還流に１８時間加熱した。この反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルが４：１）による精製で表題の化合物を１．８０ｇ（４２％）得た。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２６
２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：
酢酸カリウム（３．５４ｇ、３６．０７ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（３．３６ｇ、１３．２３ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９４ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物にジメチルスルホキサイド（７０ｍＬ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ、１２．０２ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を冷却してベンゼンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。この材料を次の段階でさらなる精製なしに用いた。
段階Ｂ：
参考実施例２４の３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに段階Ａの生成物を用いて参考実施例２４に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２７
（Ｅ）−３−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
４−ブロモシンナムアルデヒド（２１１ｍｇ、１．００ミリモル、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８、５４、１０７６１に記述されている如く調製）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３０ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）そして３−ピリジニルボロン酸（１４８ｍｇ、１．２０ミリモル）をメタノール（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を還流に３６時間加熱した。この反応混合物を冷却してジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルが１：１）による精製で表題の化合物を得た。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２８
（Ｅ）−３−（６−キノキサリニル）−２−プロペナール
６−キノキサリンカルボキサアルデヒド（０．６２ｇ、３．９２ミリモル、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９９１、５４、７に記述されている如く調製）と（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（２．５０ｇ、５．８２ミリモル）とＴＤＡ−１（１．２０ｍＬ、３．７５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に４時間加熱した。層分離を起こさせた後、その水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、沈澱してきた固体を濾過で取り出し、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで、表題の化合物を黄褐色の固体として０．４７ｇ（６５％）得た。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例２９
（Ｅ）−３−（６−キノリニル）−２−プロペナール
６−キノリンカルボキサアルデヒド（１．５８ｇ、１０．０５ミリモル、米国特許第５，５５９，２５６号に記述されている如く調製）と（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（６．４５ｇ、１５．０２ミリモル）とＴＤＡ−１（３．２０ｍＬ、１０．００ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に５時間加熱した。層分離を起こさせた後、その水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）および１０％のＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨを用いて塩基性にした後、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＋０．２％のトリエチルアミンが１：１）で黄色の固体を得た後、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０％のＨＣｌ（１５ｍＬ）の間で分割させた。その水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、１０％のＮａＯＨで塩基性にした。沈澱してきた固体を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで、表題の化合物を明黄色の固体として１．２０ｇ（６５％）得た。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３０
（Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（１．８３ｇ、９．９４ミリモル、ＷＯ  ９８２８２６４に記述されている如く調製）と（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（６．４５ｇ、１５．０２ミリモル）とＴＤＡ−１（３．２０ｍＬ、１０．００ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に２０時間加熱した。層分離を起こさせた後、その水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）および１０％のＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、沈澱してきた固体を濾過で取り出し、水で洗浄した後、空気で乾燥させた。２−プロパノールを用いた再結晶化で表題の化合物を明黄色の固体として１．２０ｇ（５７％）得た。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３１
（Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、９．５８ミリモル）と（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（６．４５ｇ、１５．０２ミリモル）とＴＤＡ−１（トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン、３．２０ｍＬ、１０．００ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に２０時間加熱した。層分離を起こさせた後、その水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）および１０％のＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、１０％のＮａＯＨを用いて塩基性にした後、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルが３：１）による精製で表題の化合物を黄色の固体として１．６９ｇ（８９％）得た。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３２
（Ｅ）−３−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−ピリジニル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ  ９８２８２６４に記述されている如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３３
（Ｅ）−３−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（５−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（参考実施例２５に記述した如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３４
（Ｅ）−３−（２−フェニルピリジン−５−イル）−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに２−フェニル−５−ピリジンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、２３９０に記述されている如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３５
（Ｅ）−３−（４−キノリニル）−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−キノリンカルボキサルデヒドを用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３６
（Ｅ）−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例２３に記述した如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３７
（Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例２３に記述した如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３８
（Ｅ）−３−（７−キノリニル）−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに７−キノリンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、３３０８に記述されている如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例３９
（Ｅ）−３−［４−（４−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例２４に記述した如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４０
（Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（参考実施例２１に記述した如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４１
（Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−ピリジン−３−イル］−２−プロペナール
段階Ａ：３−ブロモ−５−（２−ピリジニル）−ピリジン
３，５−ジブロモピリジン（２．５ｇ、１０．５ミリモル）とＰＰｈ３（２１０ｍｇ、０．８ミリモル）を脱気を受けさせておいたＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下２５℃でＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、９１．５ｍｇ、０．１ミリモル）で処理した。ＴＨＦ中の２−ピリジニル塩化亜鉛（２１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を加えた後、その結果として生じた溶液を還流に１６時間温めた。この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：１−（トリブチルスタニル）−３，３−ジエトキシプロペ−１−エン
１−（トリブチルスタニル）−３，３−ジエトキシプロペ−１−エンの調製をＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９０、１、１８７に記述されている如く行った。ＣｕＣＮ（３．２２ｇ、３６ミリモル）を−７８℃のテトラヒドロフランに入れてこれにＮ２下でｎ−ブチルリチウム（２８．８ｍＬ、７２ミリモル）をシリンジで添加することで処理した。添加が終了した後の反応混合物をこれが均一になるまで温めた後、結果として生じた溶液を再び−７８℃に冷却した。この反応混合物を水素化トリブチル錫（１９．５ｍＬ、７２ミリモル）で処理した後、−７８℃で１５分間撹拌した。淡黄色の溶液にジエチルプロピンアセタール（５ｇ、５．３ミリモル）をシリンジで加えることによる処理を受けさせた後、この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：ＮＨ４ＯＨ（９：１）を１５ｍＬ加えることでクエンチを受けさせた後、これを２５℃に温めた。その結果として生じた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：ＮＨ４ＯＨ（９：１）を２ｘ１００ｍＬ用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で表題の化合物（５．２ｇ、４６％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：（Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−ピリジン−３−イル］−２−プロペナール
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０４ミリモル）とＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）をＤＭＦ（脱気を受けさせておいた、２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を２５℃で５分間撹拌した。１，１’−ジエチル  ３−（トリブチル錫）−プロペニルアセタール（０．４４ｇ、１．２７ミリモル）と３−ブロモ−５−（２−ピリジニル）−ピリジン（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた後、その結果として生じた混合物を８０℃に温めた。１８時間後、この反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。その残留物を２ＮのＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）に溶解させた後、３０分間撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウムをｐＨが〜７になるまで添加することで中和を受けさせた後、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で表題の化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４２
３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール
段階Ａ：３−（３−ピリジニル）−２−プロピノール
３−ブロモピリジン（２．０ｇ、１２．６ミリモル）とプロパルギルアルコール（１．１ｍＬ、１９ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、２３ミリモル）とヨウ化銅（１３３ｍｇ、０．７ミリモル）とトリ−（ｔ−ブチル）ホスフィン（２８６ｍｇ、１．４ミリモル）を脱気を受けさせておいたＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下２５℃でＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（１８１ｍｇ、０．７ミリモル）で処理した。１８時間後、この反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物（１．３３ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール
３−（３−ピリジニル）−２−プロピノール（５００ｍｇ、３．７５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２５℃で活性二酸化第一マンガン（３．３ｇ、３４．５ミリモル）による処理を受けさせた。１２時間後、この反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物（１００ｍｇ、２０％）を黄褐色の油として得た。ＭＳ１３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４３
３−ブロモ−５−（２−ピリミジニル）ピリジン
段階Ａ：３−ブロモ−５−シアノピリジン
５−ブロモ−３−ピリジニルカルボキサミド（１０ｇ、４９．７ミリモル）をオキシ塩化燐（２５ｍＬ）に入れて還流に１８時間温め、２５℃に冷却し、真空下で濃縮した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜５００ｍＬ）で中和されるまで注意深く処理した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、４時間撹拌した後、層分離を起こさせた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を一緒にした後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物（６．３５ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：３−アミジノ−５−ブロモピリジン
気体状ＨＣｌを０℃の無水エタノール（５００ｍＬ）の中に飽和になるまで（〜２時間）吹き込んだ。その結果として生じた溶液に段階Ａの生成物（５．０ｇ、２７．５ミリモル）加えた後、この混合物を２５℃に温めた。４８時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、アンモニアのメタノール溶液（１００ｍＬ、メタノール中７Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で希釈した。１時間後、この反応混合物を還流に１２時間温め、２５℃に冷却した後、真空下で濃縮することで、表題の化合物（４．８２ｇ）を白色固体として得た。この固体を全くさらなる精製なしに用いた。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：３−ブロモ−５−（２−ピリミジニル）ピリジン
段階Ｂの生成物（４．８６ｇ、２０．５ミリモル）と１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（６．５９ｍＬ、４０ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下で９０℃に温めた。１８時間後、この反応混合物を２５℃に冷却して、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物（１．０５ｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４４
（Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソキノリンカルボキサルデヒドを用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４５
（Ｅ）−３−［（２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル）フェニル］−２−プロペナール
段階Ａ：
酢酸カリウム（３．５４ｇ、３６．０７ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（３．３６ｇ、１３．２３ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９４ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物にジメチルスルホキサイド（７０ｍＬ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ、１２．０２ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を冷却してベンゼンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。この材料を次の段階でさらなる精製なしに用いた。
段階Ｂ：
５−ブロモピリミジン（３．００ｇ、１８．８７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、０．６２ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、段階Ａの生成物（３．０ｇ、１２．０２ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（２．５４ｇ、２４．０４ミリモル）を水（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた後、この混合物を還流に２４時間加熱した。この反応混合物を冷却してジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルが１：１）による精製で２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒドを１．５２ｇ（６３％）得た。ＭＳ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：
参考実施例３０の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて参考実施例３０に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４６
（Ｅ）−３−［１−（２−ピラジニル）−イミダゾール−４−イル］−２−プロペナール
段階Ａ：１−（２−ピラジニル）−２Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（２．２０ｇ、１８．０ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、７２０ｍｇ、１８．０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温に温め、そして２−クロロピラジン（２．０６ｇ、１７．９ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を１００℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解させ、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで、表題の化合物を３．１０ｇ（８６％）得た。ＭＳ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：（Ｅ）−３−［１−（２−ピラジニル）−イミダゾール−４−イル］−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒドを用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考実施例４７
（Ｅ）−３−（４−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）フェニル−２−プロペナール
参考実施例３１の４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（ＷＯ９５２６３６０に記述されている如く調製）を用いて参考実施例３１に類似した手順で表題の化合物を調製した。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
この上に示した本発明の態様を個々に言及することで本発明を詳細に記述してきた。この上に示した態様および実施例は本発明の範囲および精神を説明する目的で示したものである。これらの態様および実施例から他の態様および実施例が本分野の技術者に明らかになるであろう。このような他の態様および実施例は本発明から予想される範囲内である。本発明の精神および範囲内で変更および修飾を行うことができると理解し、従って、本発明は添付請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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