(57)【要約】  本発明は、イメージングプローブ、診断薬、および造影剤として有用なフッ化バイオポリマーおよびポリマー誘導体、ならびに、前記フッ化バイオポリマー類およびポリマー類を用いたイメージング方法に関する。
2005531648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかの化合物を含む、フッ化バイオポリマー；
【化１】
2005531648.tif 000021
［式Ｉにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＯＹ、ＯＸ、ＮＨＸを表す；
式ＩＩにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＨ、ＯＹ、ＯＸ、ＮＨＸを表す；
式ＩＩＩにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＨ、Ｙ、Ｘを表す；
式ＩＶにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸを表し；Ｒ４はＨ、Ｘを表し；Ｒ５はＨ、Ｘを表し；Ｒ６はＨ、Ｘを表し；Ｒ７はＸ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＸを表す；
式Ｖにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸを表し；Ｒ４はＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｘを表し；Ｒ５はＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｘを表し；Ｒ６はＨ、Ｘを表し；Ｒ７はＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘを表す；
式ＶＩにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸを表し；Ｒ４はＨ、Ｘを表し；Ｒ５はＳＯ３Ｈ、Ｘを表し；Ｒ６はＨ、Ｘを表し；Ｒ７はＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘを表す；
式ＶＩＩにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＨ、Ｘを表し；Ｒ４はＳＯ３Ｈ、Ｘを表し；Ｒ５はＳＯ３Ｈ、Ｘを表し；Ｒ６はＨ、Ｘを表し；Ｒ７はＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘを表す；
式ＶＩＩＩにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘを表し；Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸを表し；Ｒ４はＨ、Ｘを表し；Ｒ５はＨ、Ｘを表し；Ｒ６はＨ、Ｘを表し；Ｒ７はＨ、Ｘを表し、Ｒ８はＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘを表す；
ここで、上記の式Ｉ〜ＶＩＩＩの全てにおいて、Ｘはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し、Ｙは、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、または、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基を表す］。
【請求項２】
式ＩＸ〜ＸＩＩのいずれかの化合物を含む、フッ化バイオポリマー；
【化２】
2005531648.tif 000022
［式ＩＸにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘ、Ｚを表し；Ｒ２はＨ、Ｘ、Ｚを表し；Ｒ３はＨ、Ｘを表し；Ｒ４はＨ、Ｘ、Ｚを表し；Ｒ５はＨ、Ｘを表し；Ｒ６はＨ、Ｘを表し；Ｒ７はＨ、Ｘ、Ｚを表す；
式Ｘにおいては、Ｒ１はＨ、Ｘ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸを表し；Ｒ２はＨ、Ｘ、Ｚを表し；Ｒ３はＨ、Ｘ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸを表し；Ｒ４はＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸを表す；
式ＸＩにおいては、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸを表し；Ｒ２はＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸを表し；Ｒ３はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＸ、ＣＨ２ＯＺ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＯＨ、ＣＨ２ＯＧＯＸ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸを表し；Ｒ４はＯＨ、Ｚ、ＯＸ、Ｘを表し；Ｇはアルキル、ヒドロキシアルキルである；
式ＸＩＩにおいては、ＫはＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺを表し；ＬはＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺを表し；ＷはＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺを表し；ＴはＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺを表し；Ｖは無水フラノシル、無水ピラノシルを表し、および、 ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは１〜５００（両端の値を含む）の整数である；
ここで、上記の式ＩＸ〜ＸＩＩの全てにおいて、Ｘはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し、Ｙは、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、または、、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基を表す；
Ｚはアシルまたはアルキルを表す］。 
【請求項３】
式ＸＩＩＩのフッ化バイオポリマー；
【化３】
2005531648.tif 000023
［式ＸＩＩＩにおいて、 ＫはＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、（Ｙ）ｆを表し；ＬはＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、（Ｙ）ｆを表し；ＷはＨ、（ＣＨ２）ｄ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ、ＣＸ、Ｘを表し；ＴはＨ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺを表し；Ｖは（ＣＨ２）ｄ、ＣＨ２ＯＸ、ＣＨ２ＯＺ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸを表し；Ｓは、Ｈ、Ｏ、Ｘ、ＮＨＸ、（Ｙ）ｆを表し、Ｔは、Ｈ、Ｏ、Ｘ、ＮＨＸ、（Ｙ）ｆを表し；Ｒ１はＨ、Ｘを表し；ｄは１〜３（両端の値を含む）を表し；ｆおよびｎは１〜１５００（両端の値を含む）を表し、
上記のすべての式中において、Ｘはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し；Ｙはアミノ酸残基またはフッ化アミノ酸残基を表し；Ｚはアシルまたはアルキルを表す］。
【請求項４】
式ＸＩＶ〜ＸＸのいずれかの化合物を含む、フッ化バイオポリマー；
【化４】
2005531648.tif 000024
［式ＸＩＶにおいては、 Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｚ、Ｘを表す；
式ＸＶにおいては、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３を表し；Ｒ２はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３を表し；Ｒ３はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３を表し；Ｒ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３を表し；Ｒ５はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸを表し；Ｒ６はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸを表し；ｍは１〜１０を表し（両端の値を含む）；ｎは１〜３０００を表す（両端の値を含む）；
式ＸＶＩにおいては、Ｒ1はＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺを表し；Ｒ２はＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺを表し；ｍおよびｎは１〜１５０００を表す；式ＸＶＩにおいて、Ｒ１はＯ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ、ＯＺを表し；Ｒ２はＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表し；Ｒ３はＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３を表し；Ｒ４は（ＣＨ２）ｎを表し；Ｒ５は（ＣＨ２）ｑを表し；Ｒ６はＨ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘを表し；Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘを表し；ｍおよびｎは１〜３０を表し（両端の値を含む）；ｐおよびｑは０〜３０００を表す；
式ＸＶＩＩにおいては、Ｒ１はＯ、ＯＸ、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３を表し；Ｒ２はＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３を表し；Ｒ３はＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３を表し；Ｒ４は（ＣＨ２）ｍを表し；Ｒ５は（ＣＨ２）ｑを表し；Ｒ６はＯＨ、ＯＸ、Ｘを表し；Ｒ７はＨ、Ｘを表し；ｍは１または２を表し；ｎは１〜１０を表し（両端の値を含む）；ｐおよびｑは１〜３０００を表す（両端の値を含む）；
式ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３を表し；Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘを表し；Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘを表し；ｍは１〜３０を表し（両端の値を含む）；ｎは１〜３０００を表す（両端の値を含む）；
式ＸＩＸにおいて、Ｒ１はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２を表し；Ｒ２はＣＨ２、ＣＦ２を表し；Ｒ３はＯＨ、ＯＸ、ＯＺを表し；Ｒ４はＨ、Ｘ、Ｚであり、ここで、ＺはＹ［（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ］ｑを表し；Ｙは多座配位コアを表し；ｍおよびｎは１〜８００００（両端の値を含む）を表し、ｑは１〜１０を表す（両端の値を含む）；
式ＸＸにおいて、Ｒ１はＨ、Ｘを表し；Ｒ２はＨ、Ｘ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２ＮＸ）ｍを表し；Ｒ３はＨ、Ｘ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２ＮＸ）ｍ、を表し；Ｒ４はＨ、Ｘ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＮＨＸを表し；ｍは１〜３０００を表し（両端の値を含む）；ｎは５〜８００００を表す（両端の値を含む）；
上記のすべての式において、Ｘはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し；Ｚはアシルまたはアルキルを表す］。
【請求項５】
請求項１記載の常磁性であるフッ素化バイオポリマー；
【請求項６】
前記Ｘはフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｍＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｍＦ、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｍＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦであり、および、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数（両端の値を含む）である、請求項１に記載のフッ化バイオポリマー；
【請求項７】
ａ．式
【化５】
2005531648.tif 000025
の３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルγ−ポリグルタミン酸、
［式中、［ｍ＋ｎ＝１］ｑ  ｑ＝５〜７０，０００］
ｂ．式
【化６】
2005531648.tif 000026
の３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルヒアルロネート、
ｃ．式
【化７】
2005531648.tif 000027
の３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルマルトデキストリン、
ｄ．式
【化８】
2005531648.tif 000028
のペルフルオロフェニルヒドラゾンカルボキシメチルセルロース、
ｅ．式
ＣＨ２Ｆ（ＣＦ２）３［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｎＯ（ＣＦ２）３ＣＨ２Ｆ
ｎ＝１〜５０，０００
の、ジ−α，ω−（ヘプタフルオロブチリル）ポリエチレングリコール
ｆ．式
【化９】
2005531648.tif 000029
のペルフルオロアニリンヒアルロネート、
ｇ．式
【化１０】
2005531648.tif 000030
のペルフルオロヘキサノエートヒアルロネート、
ｈ．式
【化１１】
2005531648.tif 000031
のトリフルオロアセテートヒドロキシプロピルセルロース、
ｉ．式
【化１２】
2005531648.tif 000032
の３−（ペルフルオロ−ｎ−オクチル）−２−ヒドロキシプロピルヒアルロン酸、およびそれらの塩、
ｊ．式
【化１３】
2005531648.tif 000033
のペルフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６、９，１２−テトラオキソペンタデカノエートヒアルロン酸、およびそれらの塩、
ｋ．式
【化１４】
2005531648.tif 000034
の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエートヒドロキシプロピルセルロース、
ｌ．式
【化１５】
2005531648.tif 000035
の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエートデキストラン、 
ｍ．式
【化１６】
2005531648.tif 000036
式中、ｍ＋ｎ＋ｐ＝１、
のトリフルオロアセテートコラーゲン、
ｎ．式
【化１７】
2005531648.tif 000037
のトリフルオロアセテートポリ（ビニルアルコール）、
ｏ．式
【化１８】
2005531648.tif 000038
ｍ＝０−０．３，ｎ＝０．１−１．０，ｐ＝０−０．３、ｖ＝０−０．３
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｖ＝１
のヘプタフルオロブチリルポリエチレンイミン、
ｐ．超常磁性酸化鉄ヒラルロネート粒子、および、
ｑ．常磁性ガドリニウムヒアルロネートビーズ、
からなる群より選ばれるポリマー化合物を含む、フッ化バイオポリマー。
【請求項８】
ａ．請求項１から４のいずれか１項記載の１以上のフッ化および／または常磁性ポリマーを有効量患者に投与し、
ｂ．患者を、投与されたポリマーの蓄積が予測される組織／器官のＭＲＩにかけ、
ｃ．得られたＭＲＩ画像から前記組織／器官を評価する、
ことを含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の有効性を改良する方法。
【請求項９】
前記Ｘがフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｍＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｍＦ、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｍ（ＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦであり、および、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数（両端の値を含む）である、請求項２に記載のフッ化バイオポリマー。
【請求項１０】
前記Ｘはフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｍＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｍＦ、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｍ（ＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦであり、および、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数（両端の値を含む）である、請求項３に記載のフッ化バイオポリマー。
【請求項１１】
前記Ｘがフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｍＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｍＦ、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｍＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦであり、および、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数（両端の値を含む）である、請求項４に記載のフッ化バイオポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許のクロスリファレンス
本発明は、２００２年４月１１日に出願された米国特許仮出願シリアル番号６０／３７２，５００に基づく優先権を主張し、これを完全に本明細書中に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、イメージングプローブ、診断薬、および造影剤として有用なフッ化バイオポリマーおよびポリマー誘導体、ならびに、前記フッ化バイオポリマー類およびポリマー類を用いたイメージング方法に関する。
【０００３】
背景技術
ヒアルロン酸（またはヒアルロナン、ＨＡ）は、グルコサミノグリカン類系のバイオポリマーの１→３−β結合したＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−１→４−β−Ｄ−グルクロン酸の高分子量コポリマーであり、特異なレオロジー特性を有する。その生理作用としては、細胞の潤滑および保護、細胞の構造的完全性の維持、ならびに、細胞内および細胞への輸送が挙げられる。ＨＡは細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内に見られ、その器官および構造内で不可欠な役目を果たす。ヒアルロナンは、組織の発達、再生および再構成における細胞増殖および移動、ならびに組織内の進行中の悪性腫瘍の侵襲に影響を与える（例えば、Ｂ．Ｐ．Ｔｏｏｌｅ、Ｓ．Ｄ．Ｂａｎｅｒｊｅｅの、Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ、米国特許第５，９０２，７９５号、１９９９年；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙに記載のＳ．Ｋｕｍａｒ、Ｄ．Ｗｅｓｔ、Ｄ．Ｂ．Ｒｉｆｋｉｎ、Ｍ．Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ（編集）、  Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、９０〜９４頁、１９８７年を参照）。
【０００４】
ＨＡは特に、細胞質ゾル中および細胞表面レセプター上の、ＥＣＭ内のタンパク質と結合する。ヒアルロン酸結合タンパク質の罹患率は、組織構成、増殖および分化、成長因子活性、ならびに、細胞付着性および運動性の制御におけるＨＡ認識の重要性を示す。ＨＡの役割は、胚発生、炎症の調整、血管形成および創傷治癒の刺激、ならびに形態発生へとわたる。
【０００５】
数多くの細胞外マトリックスおよび細胞タンパク質類、ヒアルアドヘリン類は、細胞外マトリックス内のＨＡに特異的な親和性を有する。これらはアグリカン、軟骨結合タンパク質、ヒアルロネクチン、ニューロカン、および、バーシカンを含む。ＣＤ４４（ＣＤは「ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ」をさす）およびＲＨＡＭＭ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ、ヒアルロン酸塩媒介運動性レセプター）のような細胞ヒアルロン酸レセプターもまた既知である。最近の文献証拠は、ガン転移とＣＤ４４−ＨＡの相互作用を密接に結びつけている（検討には、Ｅｎｔｗｉｓｔｌｅ，Ｊ．；Ｈａｌｌ，Ｃ．Ｌ．、Ｔｕｒｌｅｙ，Ｅ．Ａ．のＪ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１，５６９〜５７７頁、１９９６年、Ｂａｊｏｒａｔｈ，Ｊ．のＰｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．Ｇｅｎｅｔ．，３９，１０３〜１１１頁、２０００年を参照）。高レベルのＣＤ４４を発現する黒色腫細胞は、発現したレセプターレベルの低い同種の細胞と比較して、細胞運動性および転移可能性の増大を示す（例えば、Ｂｉｒｃｈ，Ｍ．、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓ．、Ｈａｒｔ，Ｉ．のＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１，６６６０〜６６６７頁、１９９１年を参照）。したがって、特定のＨＡ細胞レセプターの存在は、ガン診断および治療における潜在的な用途を提供する。他の生物医学的な用途としては、白内障手術、変形性関節症、および術後の癒着防止が挙げられる。ＨＡはまた、有用な湿潤および保湿機能を示し、これは化粧品および外用薬分野において利益がある。ＨＡの原料としては、鶏冠、臍帯、サメ皮、ウシ眼球、および、発酵が挙げられる。
【０００６】
インテグリンレセプター系はＥＣＭレセプターと結合する（Ｓ．Ｍ．Ａｂｅｌｄａ、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．，６８，４〜１７頁、１９９３年） インテグリン類は、２つのサブユニット（αおよびβ）を有するヘテロダイマー性の糖タンパク質である。所定のβ−サブユニットは数多くのα−サブユニットと組み合わせて、特異な結合特性を有する様々なインテグリン類を生じることが可能である。したがって、α２β１は、血小板上のラミニンと相互作用しないコラーゲンレセプターを構成する（Ｃ．Ｊ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１２，１０５７〜６５頁、２００１年）。
【０００７】
通常のヒト組織細胞は、α１β１、α２β１、α３β１およびα６β１のような、コラーゲンおよびラミニンへの付着に必要とされる様々なインテグリン類を発現する（Ｊ．Ｌ．Ｌａｕｅｒ、Ｃ．Ｍ．Ｇｅｎｄｒｏｎ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ１  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｅｖｅｎｔ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｉｎｖａｓｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，５２７９〜８７頁、１９９８年）。放射性標識されたＥＣＭ断片は、それらのインテグリン類が特定の腫瘍内でアップレギュレートされるため有用なイメージング剤であり、診断および治療の標的とすることができる。  インテグリン類は付着、信号導入、および、細胞内タンパク質とリガンド間の結合を促進する。ＥＣＭ断片は、それらのインテグリン類が特定の腫瘍種の内でアップレギュレートされるため有用なイメージング剤であり、診断および治療用途の標的とすることができる。
【０００８】
ＨＡが生体系内のどこにでも広く存在する性質は、制癌および様々な他の医薬活性と相まって、ＨＡ誘導体類保持診断プローブを、診断および治療用途において魅力的なものとする。その上、ヒアルロン酸から誘導されるオリゴ糖類もまたＣＤ４４と結合するという証拠も集まっている。よって、ＣＤ４４レセプターの拮抗剤が発見された場合、それはＨＡ結合を防止し、その結果転移を制限することが可能となる。このような小さな分子は、水溶性、膜透過性、および、容易な投与が可能になる可能性があるという点で、ＨＡそのものよりも有利である。ＣＤ４４と結合するためには、最小でも６量体（ヘキササッカリド）が要求され、ＨＡ−ＣＤ４４複合体からＨＡを置換するためには１０量体（デカサッカリド）が必要とされる。
【０００９】
文献中の証拠が示すように、アルギナートおよびペクチンのような他の酸性ポリサッカリド類もまた、生物活性である可能性がある（Ａ．Ｋａｗａｄａ、Ｎ．Ｈｉｕｒａ、Ｓ．Ｔａｊｉｍａ、Ｈ．Ｔａｋａｈａｒａ、Ａｌｇｉｎａｔｅ  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ＶＥＧＦ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ，  Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２９１，５４２〜７頁、１９９９年；Ｍ．Ｓａｋｕｒａｉ、Ｈ．Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、Ｈ．Ｋｉｙｏｈａｒａ、Ｈ．Ｙａｍａｄａ、Ｂ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｅｃｔｉｃ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｈｅｒｂ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９７，５４０〜７頁、１９９９年；Ｈ．Ｙａｍａｄａ、Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｃｔｉｎｓ  ｏｎ  ｈｅａｌｔｈ  ｃａｒｅ、Ｊ．Ｖｉｓｓｅｒ、Ａ．Ｇ．Ｊ．Ｖｏｒａｇｅｎ編集、Ｐｅｃｔｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｃｔｉｎａｓｅｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１７３〜１９０頁、１９９６年；Ｈ．Ｙａｍａｄａ，Ｈ．Ｋｉｙｏｈａｒａ，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｈｅｒｂｓ、Ｈ．Ｗａｇｎｅｒ編集、Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｌａｎｔｓ、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、１９９９年）。アルギナートオリゴ糖類（Ａ，Ｍａｒｔｉｎｓｅｎ、Ｇ．Ｓｋｊａｋ−Ｂｒａｅｋ、Ｏ．Ｓｍｉｄｓｒｏｄ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｐｏｌｙｍ．、１５、１７１〜１７３頁、１９９１年。Ｉｋｅｄａ，Ｈ−Ｆ，Ａ．Ａ.Ｔａｋｅｍｕｒａ、Ｈ．Ｏｎｏ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｐｏｌｙｍ．、４２、４２１〜４２５頁、２０００年）およびペクチンオリゴ糖類（Ｎ．Ｏ．Ｍａｎｅｓｓ、Ａ．Ｊ．  Ｍｏｒｔ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１７８、２４８〜２５４頁、１９８９年）の製造も報告されている。
【００１０】
ヒアルロン酸は組織工学および他の広範囲にわたる生物医学的用途において、生体適合性、再吸収可能な物質として、大いに関心を集めた（検討には、Ｄ．Ｃａｍｐｏｃｃｉａ、Ｐ．Ｄｏｈｅｒｔｙ、Ｍ．  Ｒａｄｉｃｅ、Ｐ．Ｂｒｕｎ、Ｇ．Ａｂａｔａｎｇｅｌｏ、Ｄ．Ｆ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ  ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９、２１０１〜２１２７頁、１９９８年；Ｅ．Ｍｉｌｅｌｌａ、Ｅ．Ｂｒｅｓｃｉａ、Ｃ．Ｍａｓｓａｒｏ、Ｐ．Ａ．Ｒａｍｉｒｅｓ、Ｍ．Ｒ．Ｍｉｇｌｉｅｔｔａ、Ｖ．Ｆｉｏｒｉ、Ｐ．Ａｖｅｒｓａ、Ｐｈｙｓｉｃｏ−  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ  ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２３、１０５３〜１０６３頁、２００２年を参照）。数多くのヒアルロン酸誘導体類が報告されている（例えば、Ｋ．Ｐ．Ｖｅｒｃｒｕｙｓｅｅ、Ｇ．Ｄ．Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ、Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．、１５、５１４〜５５５頁、１９９８年；Ｙ．Ｌｕｏ、Ｇ．Ｄ．Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ、Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ−Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ：  ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｆｏｒ  ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１２、１０８５〜８８頁、２００１年を参照）。細胞外マトリックスの他の主要な成分であるコラーゲンは、ヒトタンパク質の３０％を超え、数多くの疾病と関係がある。したがって、コラーゲンおよびヒアルロン酸から誘導されるハイブリッド材料を有するため、生体適合性マトリックスとしてコラーゲンは同様に広く用いられてきた（Ｓ−Ｎ．Ｐａｒｋ、Ｊ−Ｃ．Ｐａｒｋ、Ｈ．Ｏ．Ｋｉｍ、Ｍ．Ｊ．Ｓｏｎｇ、Ｈ．Ｓｕｈ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｒｏｕｓ  ｃｏｌｌａｇｅｎ／ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｂｙ  １−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２３、１２０５〜１２１２頁、２００２）。コラーゲンは、特異なアミノ酸組成を特色とする。グリシンが３０％超、プロリンおよびヒドロキシプロリンが約２０％を構成するが、トリプトファンおよびシステインを含まない（すなわち、ジスルフィド結合を有さない）。
【００１１】
ポリ（グルタミン酸類）、特にポリ（γ−グルタミン酸）（γ−ＰＧＡ）は新規な生体分解性材料であり、多くの生物医学的用途の可能性を有する（Ｉ．−Ｌ．Ｓｈｉｈ、Ｙ．−Ｔ．Ｖａｎ、Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ  （γ−ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）  ｆｒｏｍ  ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｖａｒｉｏｕｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｔｅｃｈｎ．、７９、２０７〜２２５頁、２００１年）。様々なバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）（例えば、Ｂ．リケニホルミス（Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ））により合成されるγ−ＰＧＡは特異なポリペプチドであり、そのグルタミン酸残基はγ−カルボキシル基を通じて直線的に結合する。γ−ＰＧＡは、溶液中でα−へリックス構造をとり、合成α−ＰＧＡ類似体とは異なり、明確に規定された高分子量ホモポリマーである。
γ−ＰＧＡはポリアニオン性であるため水溶性が高く、共溶質による溶解構造の変形が可能である。異なるｐＨ値に反応して構造変化を受けるＰＧＡの性質のため、標的を絞った送達に影響する可能性が生じる。γ−ＰＧＡは、高分子であり、溶液構造が異なることを特徴とし、生体適合性、生体分解性（グルタミン酸モノマーに生体分解する）、無毒性、および無免疫原性という性質を持つ。γ−ＰＧＡはまた、粘膜付着性が高く、これは小腸粘膜または結腸粘膜内での薬物送達手段として、部位特異的な局所化をするために重要な特性である。
【００１２】
放射性標識ペプチドホルモン類似体は、ガン治療のための診断および治療送達手段として関心を持たれている（Ｃｕｔｌｅｒ  Ｃ．Ｓ．、Ｌｅｗｉｓ  Ｊ．Ｓ．、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃ．Ｊ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｓ．、３７、１８９〜２１１頁、１９９９年。Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃ．Ｊ．、Ｗｅｌｃｈ  Ｍ．Ｊ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９、２２１９〜２２３４頁、１９９９年；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃ．Ｊ．、Ｄｅｈｄａｓｈｔｉ  Ｆ、Ｃｕｔｌｅｒ  Ｐ．Ｄ．、Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｓ．Ｗ．、Ｌａｆｏｒｅｔ  Ｒ．、Ｂａｓｓ  Ｌ．Ｒ．、Ｌｅｗｉｓ  Ｊ．  Ｓ．、ＭｃＣａｒｔｈｙ  Ｄ．Ｗ．、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、４２、２１３〜２３３４頁、２００１年）。これらの放射性標識ペプチドレセプターリガンドは、アップレギュレートされた腫瘍上の細胞表面レセプターを標的とすることが可能である。例えば、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−オクトレオチドは、神経内分泌腫瘍のイメージングに用いられ、ソマトスタチンレセプターを過剰表示する（Ｅ．Ｐ．Ｋｒｅｎｎｉｎｇ、Ｄ．Ｊ．Ｋｗｅｋｂｏｏｍ、Ｗ．Ｈ．Ｂａｋｋｅｒ、Ｗ．Ａ．Ｐ．Ｂｒｅｅｍａｎ、Ｐ．Ｐ．Ｍ．Ｋｏｏｊｉ、Ｈ．Ｙ．Ｏｅｉ、Ｍ．ｖａｎ  Ｈａｇｅｎ、Ｐ．Ｔ．Ｅ．Ｐｏｓｔｅｍａ、Ｍ．ｄｅＪｏｎｇ、Ｊ．Ｃ．Ｒｅｕｂｉ、Ｔ．Ｊ．Ｖｉｓｓｅｒ、Ａ．Ｅ．Ｍ．Ｒｅｊｉ、Ｌ．Ｌ．Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｊ．Ｗ．Ｋｕｕｐｅｒ、Ｓ．Ｗ．Ｊ．Ｌａｍｂｅｒｔｓ、Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｃｉｎｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ［１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ］  ａｎｄ  ［１１１Ｉｎ−Ｔｙｒ３］ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０、７１６〜７３１頁、１９９３年）。
【００１３】
結腸、卵巣、皮膚および胃からの原発性ヒト腫瘍、およびそれらの転移部位は、高レベルのα３β１を示し、同様に培養されたヒト細胞系（例えば、胸、卵巣癌腫）はα３β１を発現する。α３β１の発現を監視する非侵襲性手段は、手術前に転移を評価する診断ツールとして有用でありうる。天然コラーゲンはインテグリンリガンドであるから、放射性標識コラーゲン断片はイメージング剤としての役目を果たすことができる。
多用途の非侵襲性診断用プローブはかなりの需要があり、非侵襲イメージング用途におけるフッ素の診断学的価値には、特に関心が寄せられている。無極性酸素は、１９Ｆ核にスピン格子緩和速度（Ｒ１）および化学シフトに関連した常磁性緩和効果を与える。この効果は、Ｏ２（ｐＯ２）の分圧に比例する。したがって１９Ｆ  ＮＭＲは、細胞内および他の生体構造内の特定のフッ素化種の酸素環境を、厳密に調査することができる。
【００１４】
Ｎｏｔｈら（Ｕ．Ｎｏｔｈ、Ｐ．Ｇｒｏｈｎ、Ａ．Ｊｏｒｋ、Ｕ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、Ａ．Ｈａａｓｅ、Ｊ．Ｌｕｔｚ、１９Ｆ−ＭＲＩ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｏｘｙｇｅｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ−ｌｏａｄｅｄ  ａｌｇｉｎａｔｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ  ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｉｓｓｕｅｓ、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．、４２（６）、１０３９〜４７頁、１９９９年）は、被包性材料の存続能力および代謝活性を評価するために、ペルフルオロカーボン入りのアルギン酸塩カプセルをＭＲＩ実験に用いた。これらの移植部位におけるカプセル内のｐＯ２を生体内測定するために、ラットに移植されたペルフルオロカーボン入りアルギン酸塩カプセルに定量１９Ｆ−ＭＲＩが実施された。Ｆｒａｋｅｒらは近年、ペルフルオロトリブチルアミンを用いた関連方法を報告した（Ｃ．Ｆｒａｋｅｒ、Ｌ．Ｉｎｖａｅｒａｄｉ、Ｍ．Ｍａｒｅｓ−Ｇｕｉａ、Ｃ．Ｒｉｃｏｒｄｉ、ＰＣＴ  ＷＯ  ００／４０２５２、２０００年）。
【００１５】
広範囲にわたるフッ素化製品が市販されているにもかかわらず、大部分のＰＦＣは数多くの欠点を有する。診断目的で現在使用されている多くの市販ＰＦＣは、もともとは血液の代用のために選ばれた。これらの物理化学的特性［Ｊ．Ｇ．Ｒｅｉｓｓら、Ｂｉｏｍａｔ．Ａｒｔｉｆ．Ｃｅｌｌｓ  Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ、１６、４２１〜４３０頁、１９８８年］は、したがって、特定の診断または他の生物医学的用途、特にＭＲＩ向けを目的としていない。これらのＰＦＣの分子特性は、高感度１９Ｆ−ＭＲＩ研究に最適化されてはいない。これらのＴ１緩和時間は比較的長く、Ｔ２緩和時間は短く、厳しいＪ−変調効果および化学シフトアーチファクトは、それらのＭＲＩの有用性を著しく制限していることがある。それらが水不溶性であることはいくつかの点で有利な一方で、乳化剤の使用を必要とする。よって、Ｆ−４４Ｅのような水系ＰＦＣエマルジョンには、ペルフルオロヘキシルブロミド（ＰＦＨＢ）、ペルフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（登録商標））、ペルフルオロメチルデカリン（ＰＭＤ）、ペルフルオロオクチルエタン（ＰＦＯＥ）、ペルフルオロトリプロピルアミン（ＦＴＰＡ）、および血液代用剤Ｆｌｕｏｓｏｌ（登録商標）およびＯｘｙｇｅｎｔ（登録商標）、レシチン類またはポロキサマー類が、ＰＦＣを分散し、エマルジョンを安定化するために用いられる。Ｆｌｕｏｓｏｌ（登録商標）は、主としてＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８（登録商標）で乳化した、１４％ペルフルオロデカリンおよび６％ペルフルオロトリプロピルアミンの２０％  ｗ／ｖ混合物であった。Ｏｘｙｇｅｎｔ（登録商標）は、大部分がＰＦＯＢおよびペルフルオロ−デシルブロミド、水、塩類およびレシチンからなる、６０％エマルジョンである。しかし、界面活性剤類は、使用することにより処理要求が増えたり、それらのいくつかは不安定、化学的に不明確、もしくは多分散性であったり、または、潜在的な好ましくない副作用を引き起こす点で問題がある。よって、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８（登録商標）、Ｆｌｕｏｓｏｌ（登録商標）中の界面活性剤は、一部の患者に一過性の過敏症反応を引き起こした。さらに、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８（登録商標）をベースとするエマルジョンの安定性は限られており、冷凍貯蔵し、投与前に２つの付属溶液と混合することを必要とする。エマルジョンの使用は、ＰＦＣのフッ素含有率が実際に希釈され（多くの場合、５０％以上）、スペクトルおよびイメージング信号強度が減少し、よって診断上の利点を損なうという、さらなる不利益をもたらす。そのような希釈の影響は、腫瘍の酸素化研究において特に明らかであり、そこでは注入されたＰＦＣエマルジョンの〜１０％しか腫瘍に到達せず、時間のかかるＴ１測定が必要となる。この希釈の効果は、利用可能なＰＦＣのフッ素共鳴の一部のみが診断上の価値を持つ場合に、さらに目立つ。１つの共鳴または近くにある共鳴の群を含む狭い化学シフト範囲のみを選択的に励起して厳しい化学シフトアーチファクトを回避する必要があるため、これはしばしば問題となる。例えば、Ｆ−４４Ｅは充分許容可能なスペクトル特性を有しフッ素含有率が高い（７４％）にもかかわらず、多くのＭＲ��研究ではトリフルオロメチル共鳴を選択的に励起しており、Ｆ含有量の合計の３分の１しか表さず、乳化（９０％における）においてはさらに〜２２％に希釈される。同様に、ペルフルオロノナンを用いたＭＲＩにおいては、単一のトリフルオロメチル共鳴（７テスラにおける５０ｋＨｚのスペクトル幅の６つのフッ素）または複数のジフルオロメチレン共鳴（１３００ｋＨｚのスペクトル分散の１４のフッ素）の間で選択取得する（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｆｏｓｓｈｅｉｍ、ＫＡ  Ｉｌ’ｙａｓｏｖ、Ｊ．Ｈｅｎｎｉｇ、Ａ．Ｂｊｏｒｎｅｒｕｄ、Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．、７（１２）、１１０７〜１５頁、２０００年を参照）。
【００１６】
理想的には、ＰＦＣイメージング剤は以下の特徴を併せ持つ必要がある。無毒性、生体適合性、化学的な純粋性および安定性、低蒸気圧、高フッ素含有率、妥当な価格、ならびに、商業的入手性。さらにこれらは、例えば１またはごく少ない周波数において共鳴する化学的に等価なフッ素の最大数、好適にはトリフルオロメチル基からのような、いくつかの１９Ｆ−ＮＭＲの基準を満たす必要がある。他のスペクトル基準のいくつかは、他文献で詳述されている（Ｃ．Ｈ．Ｓｏｔａｋ、Ｐ．Ｓ．Ｈｅｅｓ、Ｈ．Ｎ．Ｈｕａｎｇ、Ｍ．Ｈ．Ｈｕｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｋｒｅｓｐａｎ、Ｓ．Ｒａｙｎｏｌｄｓ、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．，２９，１８８〜１９５頁、１９９３年）。ＭＲＩにおいては、特定用途において磁気反応性の物質の量を制御でき、特別の用途において温度反応性およびｐＨ依存性のイメージング剤を用いることがさらに望ましい。これらは、腫瘍の一般的な高体温療法において用いられるＭＲＩベースの温度監視（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｆｏｓｓｈｅｉｍ、Ｋ．Ａ．Ｉｌ’ｙａｓｏｖ、Ｊ．Ｈｅｎｎｉｇ、Ａ．Ｂｊｏｒｎｅｒｕｄ、Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．、７（１２）、１１０７〜１５頁、２０００年を参照）、および、化学療法の有効性の監視（たとえば、Ｎ．Ｒｈａｇｕｎａｎｄ、Ｒ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｚａｇｕｌａｎ、Ｓ．Ｈ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｌｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７，１０４７〜１０５８頁、１９９９年；Ｉ．Ｆ  Ｔａｎｎｏｃｋ、Ｄ．Ｒｏｔｉｎ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４９，４３７３〜４３８３頁、１９８９年を参照）のような用途を、それぞれ可能にした。さらに、水溶性であることは乳化剤を不要とするため、数多くの生物医学的条件におけるＰＦＣの機能性を促進する。
【００１７】
新規なフッ化ＭＲＩプローブの開発がされてきたが、それらはいずれも水溶性ではなく（例えば、ペルフルオロ−［１５］−クラウン−５エーテル）、それらのいくつかは市販されていない（例えば、ペルフルオロ−２，２，２’２’−テトラメチル−４，４’−ビス（１，３−ジオキサラン）−ＰＴＢＤ）。生物医学的用途に向けたより適当なＭＲＩプローブを発見するために、何千種もの市販フッ素製品から使用可能なＰＦＣ類を選別することに注目した試みは、存在しなかったと思われる。さらに、ＭＲＩ用途向けの関連ＰＦＣ類の構造活性関連性（ＳＡＲｓ）の確立を試みる研究もなかったようだ。現在までに試験された全てのＰＦＣ類は、分子量が１０００より小さく、一般的には４００〜６００Ｄａの間であったこともまた特筆するべきである。これは、血液代用剤としての特別な要求を一部反映しているが、高分子量またはポリマー性のフッ素薬剤は著しい線の広がりが予想されるため、１９Ｆ−ＮＭＲでは検出不能であり、よって適切ではないと広く信じられていたことにも起因する。よって、上述のポリマーカプセル化ＰＦＣを除き、今まで重要な種類の素材が検討されることはなかった。
【００１８】
ガドリニウム（Ｇｄ３＋）のような常時性イオン類は、その近傍の水プロトンのＴ１を減少させ、それによってコントラストを高める。ガドリニウムは電子緩和時間が長く、そして磁気モーメントが大きいため、高効率のＴ１摂動剤（ｐｅｒｔｕｒｂａｎｔ）である。錯化していないガドリニウムの毒性は非常に高いので、ガドリニウムジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＧｄＤＴＰＡ、Ｍｗ５７０Ｄａ）、アルブミン−ＧｄＤＴＰＡ（Ｇａｄｏｍｅｒ−１７、Ｍｗ３５または６５ｋＤａ）のようなガドリニウムキレートプローブが、腫瘍ならびに他の疾病器官および組織のＭＲＩに広範囲に用いられてきた。いくつかの他の実験的なキレート剤もまた報告されており、例えば、二重標識剤、オリゴヌクレオチド誘導、デキストラン誘導ＧｄＤＴＰＡ、ならびにＴＡＴおよび他のペプチド誘導性のキレート剤が挙げられる。しかし、現在認可されているＭＲＩ造影剤は、例えばＧｄＤＴＰＡのように、組織特定性ではなく、正常組織のみ標的とするもののどちらでもなく、転移または新形成の診断への利用は制限されている。例えば、ＧｄＤＴＰＡを用いるＭＲＩ研究は、血管形成因子または血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）とは関連しない。小さなＧｄＤＴＰＡキレートの緩和性が低いことを、Ｇｄ（ＤＴＰＡ）（２−）と結合したポリマーを製造して克服する試みがなされている（例えば、Ｍ．Ｒ．Ａ．Ｄｕａｒｔｅ、Ｍ．Ｇ．Ｇｉｌ、Ｍ．Ｈ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｊ．Ａ．Ｃｏｌｅｔ、Ｊ．Ｍ．Ｅｌｓｔ、Ｌ．Ｖａｎｄｅｒ、Ｒ．Ｎ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｆ．Ｇ．Ｃ．Ｇｅｒａｌｄｅｓ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１７０〜１７７頁、２００１年を参照）。しかし、これらのポリマー結合体の緩和性は若干改良されただけであり、ラットの血液から非常に急速に失われ、ＭＲＩ向けの血液プールのコントラスト剤としての価値は限られたものである。
【００１９】
現在入手可能なイメージングおよび造影剤でもその多くは達成可能であるが、新規な診断薬、特に生物学的特異性を活用するものの需要は依然としてまだ満たされていない。転移または新形成を標的とするのに適するイメージング剤は、ＭＲＩ感度と、腫瘍の発見および予防のための有用性を実質的に高めるだろう。このような新規プローブ類の開発に向けられた努力は限られたものであり、これらの薬剤の広範囲にわたる調査が至急必要である。同様に、アポトーシスが進行中の細胞、組織および器官を発見およびイメージングする非侵襲手段としての新規なイメージングプローブが必要である。組織工学および様々な他の生体医療用途における、生体適合性物質の需要は高い。
【００２０】
発明の概要
本発明は、イメージングプローブ、診断薬、および造影剤として有用な、フッ化バイオポリマーおよびポリマー誘導体類（式Ｉ〜ＸＸ）に関する。さらに、本発明は、式Ｉ〜ＸＸの化合物を用いたイメージング方法に関する。
本発明の改良されたバイオポリマー類を含む新規組成物は、一般式ＩからＶＩＩＩの化合物を包含し、本発明はそれらのバイオ材料、イメージングプローブ、診断ツール、および造影剤としての使用を含む。
【００２１】
【化１】
2005531648.tif 000003
【００２２】
式Ｉにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝Ｈ、ＯＨ、ＯＹ、ＯＸ、ＮＨＸである。
式ＩＩにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝Ｈ、ＯＹ、ＯＸ、ＮＨＸである。
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝Ｈ、Ｙ、Ｘである。
【００２３】
式ＩＶにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ；Ｒ５＝Ｈ、Ｘ；Ｒ６＝Ｈ、Ｘ；Ｒ７＝Ｘ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＸである。
式Ｖにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ；Ｒ４＝Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｘ；Ｒ５＝Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｘ；Ｒ６＝Ｈ、Ｘ；Ｒ７＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘである。
【００２４】
式ＶＩにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ；Ｒ５＝ＳＯ３Ｈ、Ｘ；Ｒ６＝Ｈ、Ｘ；Ｒ７＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘである。
【００２５】
式ＶＩＩにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝Ｈ、Ｘ；Ｒ４＝ＳＯ３Ｈ、Ｘ；Ｒ５＝ＳＯ３Ｈ、Ｘ；Ｒ６＝Ｈ、Ｘ；Ｒ６＝Ｈ、Ｘ；Ｒ７＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘである。
式ＶＩＩＩにおいてＲ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ；Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ；Ｒ５＝Ｈ、Ｘ；Ｒ６＝Ｈ、Ｘ；Ｒ７＝Ｈ、Ｘ；Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘである。
【００２６】
上記の全ての式において、Ｘ＝フルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｍＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｍＦ、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｍＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦ、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基またはフッ化蛍光残基であり、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数であり、ここでｍはより好適には１０〜１００であり、最も好適には１０〜５０であり、ならびに、ここでｘ、ｐ、ｙ、ｚはさらに好適には１０〜７５、よりさらに好適には１０〜５０、そして最も好適には１０〜２０である。上記の式中のアシルおよびアルキル残基は、Ｃｋ鎖を有する飽和および不飽和脂肪族残基を含む親脂肪性部位を含み、ここでｋは２から１００、より好適には２〜５０、最も好適には２〜２０であり、アリール残基は、ベンジル、ビフェニル、フェニル多環式芳香族類、および、ヘテロ原子含有芳香族類をはじめとする芳香族部位を含み、ならびに、
Ｙは、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基である。
【００２７】
本発明の新規組成物は改良されたバイオポリマー類で構成され、前記バイオポリマー類としては、アミロース、セルロース、デキストラン、デキストリン類、ガラクタン、β−グルカン類、例えばコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ヒアルロン酸塩およびケラチン硫酸をはじめとする、グルコサミノグリカン類、マルトデキストリン類、マンナン類、パスツラン（ｐｕｓｔｕｌａｎ）、デンプン、キシラン類およびこれらのコポリマー類、直鎖状または環状オリゴマー類、ハイブリッド類、塩類、ならびに誘導体類からなる群より選択されるバイオポリマー類を含む。
【００２８】
本発明の改良されたバイオポリマー類を含む新規組成物は、一般式ＩＸからＸＩＩの化合物を含み、新規バイオ材料、イメージングプローブ、診断ツールおよび造影剤として本明細書に開示される。
【００２９】
【化２】
2005531648.tif 000004
【００３０】
式ＩＸにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ、Ｚ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ、Ｚ；Ｒ３＝Ｈ、Ｘ；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ、Ｚ；Ｒ５＝Ｈ、Ｘ；Ｒ６＝Ｈ、Ｘ；Ｒ７＝Ｈ、Ｘ、Ｚである。
【００３１】
式Ｘにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ、Ｚ；Ｒ３＝Ｈ、Ｘ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸ；Ｒ４＝Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＸ、Ｘ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸである。
【００３２】
式ＸＩにおいて、Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸ；Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸ；Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＸ、ＣＨ２ＯＺ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｘ、ＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＯＨ、ＣＨ２ＯＧＯＸ、ＣＨ２ＯＧＯＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＧＣＯ２Ｘ、ＣＨ２ＯＧＣＯＮＸ、ＣＨ２ＯＧＣＨ２ＮＸ；Ｒ４＝ＯＨ、Ｚ、ＯＸ、Ｘ；Ｇ＝アルキル、ヒドロキシアルキルである。
【００３３】
式ＸＩＩにおいて、Ｋ＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ；Ｌ＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ；Ｗ＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ；Ｔ＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ；Ｖ＝無水フラシジル、無水ピラノシル、および、 ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ＝１〜５００（両端の値を含む）、ｎ＝１〜８（両端の値を含む）である。
【００３４】
上記の全ての式において、Ｘ＝フルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、Ｆ、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、ＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｍＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｍＦ、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｍＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦ、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基またはフッ化蛍光残基であり、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数であり、ここでｍはより好適には１０〜１００、であり、最も好適には１０〜５０であり、ならびに、ここでｘ、ｐ、ｙ、ｚはさらに好適には１０〜７５、よりさらに好適には１０〜５０、そして最も好適には１０〜２０である。上記の式中のアシルおよびアルキル残基は、Ｃｋ鎖を有する飽和および不飽和脂肪族残基を含む親脂肪性部位を含み、ここでｋは２から１００、より好適には２〜５０、最も好適には２〜２０であり、アリール残基は、ベンジル、ビフェニル、フェニル多環式芳香族類、および、ヘテロ原子含有芳香族をはじめとする芳香族部位を含み、ならびに、
Ｙは、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基であり、
Ｚはアシルまたはアルキルである。
【００３５】
本発明の新規化合物は、一般式ＸＩＩＩの改良されたバイオポリマー類を、新規バイオ材料、イメージングプローブ、診断ツール、および造影剤として含む組成物を含む。
【００３６】
【化３】
2005531648.tif 000005
【００３７】
式ＸＩＩＩにおいて、Ｋ＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、（Ｙ）ｆ；Ｌ＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ、（Ｙ）ｆ；Ｗ＝Ｈ、（ＣＨ２）ｄ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ、ＣＸ、Ｘ；Ｔ＝Ｈ、ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ；Ｖ＝（ＣＨ２）ｄ、ＣＨ２ＯＸ、ＣＨ２ＯＺ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ；Ｓ＝Ｈ、Ｏ、Ｘ、ＮＨＸ、（Ｙ）ｆ；Ｔ＝Ｈ、Ｏ、Ｘ、ＮＨＸ、（Ｙ）ｆ；Ｒ１＝Ｈ、Ｘ、およびｄ＝１〜３；ｆ、ｎ＝１〜１５００、好適には、ｆ、ｎ＝１００〜１０００である。
【００３８】
上記の全ての式において、Ｘ＝フルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｍＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｍＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｍＦ、（［ＣＨ２］ｍＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦ、ルミネセント残渣、蛍光残渣、フッ化ルミネセント残渣またはフッ化蛍光残渣であり、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数であり、ここでｍはより好適には１０〜１００、であり、最も好適には１０〜５０であり、ならびに、ここでｘ、ｐ、ｙ、ｚは更に好適には１０〜７５、よりさらに好適には１０〜５０、そして最も好適には１０〜２０である。上記の式中のアシルおよびアルキル残基は、Ｃｋ鎖を有する飽和および不飽和脂肪族残基を含む親脂肪性部位を含み、ここでｋは２から１００、より好適には２〜５０、最も好適には２〜２０であり、アリール残基は、ベンジル、ビフェニル、フェニル多環式芳香族類、および、ヘテロ原子含有芳香族類をはじめとする芳香族部位を含む。
Ｙ＝アミノ酸残基、フッ化アミノ酸残基である。
Ｚ＝アシル、アルキルである。
【００３９】
本発明の組成物は改質されたバイオポリマーから構成され、これは直鎖、分岐鎖、環状、イオン性または中性のグリカン類、たとえばアカシア、寒天、アルギネート、アラビノガラクタン、アラビノキシラン、カラギーナンス（ｃａｒａｇｅｅｎａｎｓ）、シクロデキストリン、フルクトオリゴサッカライド、フコイダン（ｆｕｃｏｉｄａｎ）、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）、ガラクトマンナン、グルコマンナン、イヌリン、ペクチン、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、トラガント、キサンタンおよびキシログルカン、カルボキシアルキルグリカン類、たとえばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサンおよびカルボキシメチルデキストラン、グリカンエステル類、たとえばセルロースアセテート、セルロースホスフェート、セルローススルフェート、およびスターチアセテート、アミノグリカン類、たとえばキチン、キトサン、エマルサン、およびポリ（ガラクトサミン）、ヒドロキシグリカン類、たとえばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルグリカン類、たとえばエチルセルロースおよびメチルセルロース、ポリシアル酸、およびそれらのオリゴマー、ハイブリッド、塩および誘導体があげられる。
【００４０】
本発明の新規組成物は、改良されたバイオポリマー類を含み、前記バイオポリマー類は、コラーゲン類、エラスチン類、ゼラチン類、例えば、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、およびポリ（リシン）をはじめとするポリ（アミノ酸類）、例えば、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート類）、およびポリ（乳酸）をはじめとするバイオポリエステル類、それらのコポリマー類、オリゴマー類、ハイブリッド類、塩類、ならびに誘導体類からなる群より選択されるバイオポリマー類を含む。
【００４１】
本発明の新規組成物は、一般式ＸＩＶからＸＸの改良されたバイオポリマー類、ならびに、それらの新規バイオ材料、イメージングプローブ、診断ツール、および造影剤としての用途を含む。
【００４２】
【化４】
2005531648.tif 000006
【００４３】
式ＸＩＶにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｚ、Ｘである。
【００４４】
式ＸＶにおいて、Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３；Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３；Ｒ４＝Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３；Ｒ５＝Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ；Ｒ６＝Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ；ｍ＝１〜１０；ｎ＝１〜３０００である。
【００４５】
式ＸＶＩにおいて、Ｒ１＝ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ；Ｒ２＝ＯＨ、Ｘ、ＯＸ、ＯＺ；ｍ、ｎ＝１〜１５０００、好適にはｍ、ｎ＝５００〜２０００である。
【００４６】
式ＸＶＩにおいて、Ｒ１＝Ｏ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＮＨＸ、ＯＺ；Ｒ２＝ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３；Ｒ３＝ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３；Ｒ４＝（ＣＨ２）ｎ；Ｒ５＝（ＣＨ２）ｑ；Ｒ６＝Ｈ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘ；Ｒ７＝Ｈ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘ；ｍ、ｎ＝１〜３０；ｐ、ｑ＝０〜３０００；好適には、ｐ、ｑ＝５０〜５００である。
【００４７】
式ＸＶＩＩにおいて、：Ｒ１＝Ｏ、ＯＸ、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３；Ｒ２＝ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３；Ｒ３＝ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３；Ｒ４＝（ＣＨ２）ｍ；Ｒ５＝（ＣＨ２）ｑ；Ｒ６＝ＯＨ、ＯＸ、Ｘ；Ｒ７＝Ｈ、Ｘ；ｍ＝１〜２；ｎ＝１〜１０；ｐ、ｑ＝１〜３、０００、好適には、ｐ、ｑ＝１００〜１０００である。
【００４８】
式ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｍＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘ；Ｒ３＝Ｈ、ＯＨ、ＯＸ、Ｘ；ｍ＝１〜３０；ｎ＝１〜３、０００、好適には、ｎ＝５００〜１、０００である。
【００４９】
式ＸＩＸにおいて、Ｒ１＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２；Ｒ２＝ＣＨ２、ＣＦ２；Ｒ３＝ＯＨ、ＯＸ、ＯＺ；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ、Ｚであり、ここで、Ｚ＝Ｙ［（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ］ｑ；Ｙ＝３価または４価の残基のような、多座配位コア；ｍ、ｎ＝１〜８００００、好適には、ｍ、ｎ＝１０００〜２００００；ｑ＝１〜１０である。
【００５０】
式ＸＸにおいて、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ；Ｒ２＝Ｈ、Ｘ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２ＮＸ）ｍ；Ｒ３＝Ｈ、Ｘ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２ＮＸ）ｍ、；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＮＨＸ；ｍ＝１〜３０００；ｎ＝５〜８００００、好適には、ｎ＝５００〜１５０００である。 
【００５１】
上記の全ての式において、Ｘ＝フルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ、ＣｘＦｙＨｚ、（［ＣＨ２］ｇＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚ（ＣＦ２）２ＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣｘＦｙＨｚ、ＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＯＣｘＦｙＨｚ、ＯＣＨ２ＣｘＦｚ［ＣｘＦｚＯ］ｇＦ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｇＣＦ３、ＣＨ２（ＣＦ２Ｏ）ｘ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ２Ｃｌ、ＳＯ２［ＣＦ２］ｘＣＦ３、ＮＨＣｘＦｙＨｚＯｐ、ＣＨ２ＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｇ（ＣＦ２ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｇＣＦ３、ＣＯＣＦ２Ｏ［ＣＦ２ＣＦ２Ｏ］ｎＣＦ２ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＦ（ＣＦ３）−［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｇＦ（［ＣＨ２］ｇＯ）ｘ（ＣＨ２ＣＦ２Ｏ）ｙ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｚＣＦ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｎ［ＣｘＦｙＨｚ］ｐ、ＣｘＨｚＣＯ２ＣｘＨｚ（ＣＦ２）ｇＣＦ３、ＣＯＣｘＦｙ［ＣｐＦｚＯ］ｍＦ、ルミネセント残渣、蛍光残渣、フッ化ルミネセント残渣またはフッ化蛍光残渣であり、ｇ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１から１５０の整数であり、ここでｇはより好適には１０〜１００であり、最も好適には１０〜５０であり、ならびに、ここでｘ、ｐ、ｙ、ｚは更に好適には１０〜７５、よりさらに好適には１０〜５０、そして最も好適には１０〜２０である。上記の式中のアシルおよびアルキル残基は、Ｃｋ鎖を有する飽和および不飽和脂肪族残基を含む親脂肪性部位を含み、ここでｋは２から１００、より好適には２〜５０、最も好適には２〜２０であり、アリール残基は、ベンジル、ビフェニル、フェニル多環式芳香族類、および、ヘテロ原子含有芳香族類をはじめとする芳香族部位を含む。
Ｚ＝アシル、アルキルである。
【００５２】
新規組成物は改良されたポリマー類を含み、前記ポリマー類は、例えばポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、例えば、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキシド類）、およびポリ（プロピレングリコール類）のような、ポリ（アルキレングリコール類）、ポリ（アリルアミン類）、ポリ（ブタジエン類）、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（エチレンイミン類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（オルソエステル類）、ポリ（テトラヒドロフラン類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、ポリ（ビニルアセテート類）、および、ポリ（ビニルアルコール類）、それらのコポリマー類、オリゴマー類、ハイブリッド類、塩類、誘導体類、のような生体適合性ポリマー類からなる群から選択され、ここで、本明細書中のアシルおよびアルキル残基は親脂肪性部位、例えば、Ｃｋ鎖を有する飽和および不飽和脂肪族残基であり、ここでｋは２から１００、より好適には２〜５０、最も好適には２〜２０であり、アリール残基は、ベンジル、ビフェニル、フェニル多環式芳香族類、および、ヘテロ原子含有芳香族類をはじめとする芳香族部位を含む。
【００５３】
本発明のフッ化および／または常磁性ポリマー類は、ＭＲＩ検査方法におけるイメージングの改良に用いられる。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の有効性を改良する方法は、以下を含む。
ａ．１つ以上の請求項１〜４記載のフッ化および／または常磁性ポリマー類を、有効量患者に投与し、
ｂ．患者を、投与したポリマー類の堆積が期待される組織／器官のＭＲＩにかけ、そして、
ｃ．得られたＭＲＩ画像から組織／器官を評価する。
当業者ならば、ＭＲＩの結果を観察および／または患者の以前のＭＲＩまたは診断用に用いられる標準的なＭＲＩ結果と比較することにより、容易に評価することが可能である。
【００５４】
発明の詳細な記載
炭水化物、ポリマー、およびタンパク質残基を含む本発明の組成物は、以下に開示するような一定のフッ素化学反応を用いて、各々の出発物質（主鎖または基質部位）をフッ素部位で処理することにより得られる。
本発明の新規なフッ素化バイオポリマー類の製造には、３つの一般的なアプローチを用いることができる。（１）低分子量のフッ素化置換基をもちいることができる（実施例に記載のように）；（２）官能性ペルフルオロポリマー類のような、高分子量ポリフッ素化残基を用いることができる；および、（３）化学的または酵素を用いた処理によって、ポリマー性物質にフッ素化モノマー類を組み込むことができる。上述のアプローチにより、広範囲のフッ素置換基の種類と含有レベル（以下の実施例に記載のように、５〜４０％以上）のフッ素化バイオポリマー類を製造することができ、診断用途または治療用途にあわせて調整することが可能である。最適のフッ素含有率が、診断についての感度の要求、および、プローブの生物学的または物理化学的特性、例えば、溶解度またはレセプターに結合する能力を妨害しない、最大フッ素置換の程度により、それぞれの場合により決定される。これらの検討に重要なパラメータは、フッ素置換基の種類、およびそのプローブ基体上の位置である。一般的に好適なＦの含有率は、１０〜４０％であり、より好適には２０〜４０％である。
【００５５】
本発明のバイオポリマーおよびポリマー出発物質へのフッ素化残基の結合は、数多くの反応により達成可能であり、その多くは結合化学の文献に記載されている（検討には、例えば、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年；Ｓ．Ｓ．Ｗｏｎｇ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、１９９３年；Ｒ．Ｌ．Ｌｕｎｄｂｌａｄ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、１９９４年；Ｃ．Ｆ．Ｍｅａｒｅｓ（編集）、Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９３年を参照）。
【００５６】
本明細書のバイオポリマー類およびポリマー類の末端水酸基は、ブロモアセチルクロリドと反応してブロモアセチルエステルを生成することができ、それはさらにアミン前駆体と反応し、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−結合を形成することができる。末端水酸基はまた、１，１’−カルボニル−ビスイミダゾールと反応し、この中間物質はさらにアミノ前駆体と反応し、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−結合を形成することができる（Ｂａｒｔｌｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、２４３，３４２頁、１９７３年）。末端水酸基はまた、コハク酸無水物のような環状無水物と結合し半エステルを生成することができ、これは次に、従来のペプチド濃縮方法を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスホナート、または、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンのような式ＣｘＦｙＨｚ−ＮＨ２の前駆体と反応することができる（例えば、Ｍｅａｎｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｈｏｌｄｅｎ−  Ｄａｙ、１９７１年を参照）。末端水酸基はまた、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルと結合し、エーテル結合を通じてポリマーに結合した末端エポキシド官能基を有する中間体を生成する。末端エポキシド官能基は次に、アミノまたはヒドロキシル前駆体と反応させられる（Ｐｉｔｈａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、９４、１１頁、１９７９年；ＥｌｌｉｎｇおよびＫｕｌａ、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１３  ３５４、１９９１年；ＳｔａｒｋおよびＨｏｌｍｂｅｒｇ、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．、３４、９４２頁、１９８９年）。
【００５７】
ヒドロキシル基をハロゲン化し、次に１，６−ヘキサンジアミンのようなアルカンジアミンと反応させる。得られる生成物を次に水酸化カリウムの存在下で二硫化炭素と反応させた後、プロプリオニルクロリドを加えてイソチオシアナートを生成し、これをアミノ前駆体と反応させ、−Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−結合を形成する（例えば、Ｍｅａｎｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｈｏｌｄｅｎ−Ｄａｙ、１９７１年を参照）。
【００５８】
バイオポリマー類およびポリマー類のカルボン酸基は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドにより活性化することができ、続いて、アミノまたはヒドロキシル基と反応させて、アミドまたはエステルをそれぞれ生成する。酸無水物および酸塩化物は、アミン類およびアルコール類と同一の結合を作るであろう。アルコール類は、カルボニルジイミダゾールにより活性化することができ、続いてアミン類と結合し、ウレタン結合を形成する。アルキルハリド類は、アミンに転換されるか、アミン、ジアミン類、アルコール類、またはジオール類と反応する。ヒドロキシ基は酸化され、対応するアルデヒドまたはケトンを生成する。このアルデヒドまたはケトンは、次に末端アミノ基を有する前駆体と反応してイミンを生成することができ、これは、ホウ化水素ナトリウムまたはシアン化ホウ化水素ナトリウムにより還元され、２級アミンを生成する（Ｋａｂａｎｏｖら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２２、１４１頁、１９９２年；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ＸＬＶＩＩ、Ｈｉｒｓ＆Ｔｉｍａｓｈｅｆｆ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９７７年）。アミノ基末端を有する前駆体もまた、アルカノイック酸またはフッ化アルカノイック酸、好適にはそれらの活性化した誘導体、たとえば、酸塩化物または酸無水物と反応し、結合基−ＣＯＮＨ−を形成する。代替としては、アミノ前駆体をα−ω−ジイソシアノアルカンで処理し、ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ−結合を形成することができる（Ｍｅａｎｓ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｈｏｌｄｅｎ−Ｄａｙ、１９７１年を参照）。さらに、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＯ−のような非対称の結合は、例えばそれぞれ−ＮＨＣＯ−および−ＯＣＯＮＨ−のように、逆方向に存在してもよい。活性化されたカルボニル基の例としては、酸無水物、ケトン、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよび酸塩化物を挙げることができる。
【００５９】
本発明の新規組成物を製造する適切なフッ化出発物質としては、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメチルヒポフルオライト、４フッ化イオウ、または、フッ化カリウムのような、無機フッ素化剤、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、フルオロアルキルカルボン酸、フルオロアルキルアルデヒド類、フルオロアルキルカルボン酸の無水物類、エステル類、ケトン類、および塩化物、たとえばモノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸、ヘプタフルオロ酪酸、ヘプタフルオロ酪酸無水物、ヘプタフルオロブチリルクロリド、ノナフルオロペンタン酸、トリデカフルオロヘプタン酸、ペンタデカフルオロオクタン酸、ヘプタデカフルオロノナン酸、ノナデカフルオロデカン酸、ペルフルオロドデカン酸、ペルフルオロテトラデカン酸、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブタノール、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘンエイコサフルオロ−１−ウンデカノール、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，９，９，９−ヘプタ−デカフルオロ−１−ノナノール、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタ−デカフルオロ−１−オクタノール、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ノナデカ−フルオロ−１−デカノールのようなフルオロアルカノール類、Ｋｒｙｔｏｘ、およびＺｏｎｙｌ誘導体、フルオロアリルエステル類、フルオロアルキルアミン類、フルオロアリルアミン類、反応性末端基を含むフッ素化ポリマー、フッ素化アルキルハライド、たとえばヨウ化ペルフルオロエチル、ヨウ化ペルフルオロプロピル、臭化ペルフルオロヘキシル、臭化ペルフルオロヘプチル、臭化ペルフルオロオクチル、ヨウ化ペルフルオロデシル、ヨウ化ペルフルオロオクチル、１，１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘプタデカフルオロ−１０−ヨードデカン、１，１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘプタデカフルオロ−１０−ヨードデカン、ポリテトラフルオロエチレンオキシド−コ−ジフルオロメチレンオキシド−α，ω−ビス（メチルカルボキシレート）、ペルフルオロポリオキシアルカンのジヒドロキシプロパノキシメチル誘導体、ペルフルオロポリオキシアルカンのヒドロキシポリエチレンオキシ誘導体などが挙げられる。適切な改質方法は、複数の研究論文に記載されている（Ｊ．Ｊ．Ｃｌａｒｋ、Ｄ．Ｗａｌｌｓ．Ｔ．Ｗ．Ｂａｓｔｏｃｋ、Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、１９９６年；Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ａ．Ｅ．Ｐａｖｌａｔｈ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ  １９９５年；Ｍ．Ｈｏｗｅ−Ｇｒａｎｔ編集、Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９５年；Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ、Ｇ．Ｋ．Ｓａｒｙａ  Ｐｒａｋａｓｈ、Ｒ．Ｄ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ編集、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年）。
【００６０】
本発明はまた、常磁性イオン類と塩類を形成するかまたは結合できるポリマー類として、常磁性ポリマー類を企図する。適切な常磁性イオン類としては、遷移金属またはランタニド列の常磁性イオン類のいずれをも含むが、例えば、ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩおよびＩＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）およびユーロピウム（ＩＩＩ）が挙げられ、最も好適なのは、ガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、およびマンガン（ＩＩ）である。本発明の磁性材料は、生体内ＭＲ撮影および磁気共鳴血管造影法のためのコントラスト促進剤として用いることができる。
【００６１】
式Ｉ〜ＸＸの特定の化合物は、目的の構造に合成できるように、保護またはブロッキング基を用いる必要がある。保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．らのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９１年を参照して選択することができる。ブロッキング基は容易に除去可能であり、すなわち、分子の残存部分の開裂や他の分裂を生じない方法で、必要に応じて除去可能である。そのような方法としては、化学的および酵素による加水分解、緩和な条件下での化学還元または酸化剤による処理、フッ化物イオンによる処理、遷移金属触媒および求核試薬による処理、ならびに、触媒性水素添加を挙げることができる。
【００６２】
適切な水酸基保護剤の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、および、アリルオキシカルボニルである。適切なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、および、ｔ−ブチルである。
本発明の方法に使用可能な化合物は、以下の詳細な実施例に基づき、容易に入手可能な出発物質、試薬、および公知の合成方法を用い、容易に製造可能である。当業者に既知のさらなる変形もまた可能であるが、詳細には言及しない。下記の実施例は、本発明の実施を説明するものであり、その範囲を限定的するよう解釈するべきではない。
【００６３】
実施例１  Ｎ−［３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピル］γ−ポリグルタミン酸
３−［２−（ペルフロオロヘキシル）−２−エトキシ］−１，２−エポキシプロパン（０．６当量）の塩化メチレン溶液を、γ−ポリグルタミン酸に加え、室温で６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、塩化メチレンおよびアセトンで洗浄し、透析し、および乾燥し、Ｆ１３．３８％の３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルγ−ポリグルタミン酸を得た。
【化５】
2005531648.tif 000007
【００６４】
実施例２  ３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルヒアルロン酸
ヒアルロン酸の水溶液を３−［２−（ペルフロオロヘキシル）−２−エトキシ］−１，２−エポキシプロパン（０．６当量）で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で６時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、Ｆ３３．１２％の３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルヒアルロン酸を得た。
【化６】
2005531648.tif 000008
【００６５】
実施例３  ３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルマルトデキストリン
マルトデキストリンの水溶液をＮａＯＨ（１．３当量）で処理し、続いて３−［２−（ペルフロオロヘキシル）−２−エトキシ］−１，２−エポキシプロパン（０．６当量）のＤＭＳＯ溶液で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で６時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、Ｆ２１．５２％の３−［２−（ペルフルオロヘキシル）−２−エトキシ］−２−ヒドロキシプロピルマルトデキストリンを得た。
【化７】
2005531648.tif 000009
【００６６】
実施例４  ペルフルオロフェニルヒドラゾンカルボキシメチルセルロース
ペルフルオロフェニルヒドラジン（０．６当量）のＤＭＳＯ溶液を、カルボキシメチルセルロースの水溶液に加え、室温で６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、塩化メチレンおよびアセトンで洗浄し、透析し、および乾燥し、Ｆ１８．９４％のペルフルオロフェニルヒドラゾンＣＭＣを得た。
【化８】
2005531648.tif 000010
【００６７】
実施例５  ジ−α，ω−（ヘプタフルオロブチリル）ポリエチレングリコール
ヘプタフルオロブチリルクロリドのジオキサン溶液（０．６当量）を、トリエチルアミン（０．６当量）を含有するポリエチレングリコール（Ｍｗ１０００）のジオキサン溶液に加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物をエーテル中で沈殿させ、粗フッ化ＰＥＧ生成物にシリカゲル上でクロマトグラフをかけ、Ｆ１９．９５％のヘプタフルオロブチリルＰＥＧを得た。
ＣＨ２Ｆ（ＣＦ２）３［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｎＯ（ＣＦ２）３ＣＨ２Ｆ
ｎ＝１〜５０，０００
【００６８】
実施例６  ペルフルオロアニリンヒアルロナート
ペルフルオロアニリンのＤＭＳＯ溶液（１．６当量）を、ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液に加え、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シアノポロヒドライド（１０当量）で９時間処理し、アセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、Ｆ１７．７５％のペルフルオロアニリンヒアルロナートを得た。
【化９】
2005531648.tif 000011
【００６９】
実施例７  ペルフルオロヘキサノエートヒアルロナート
ヒアルロン酸ナトリウムを水に溶解し、溶液のｐＨを０．１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ４．７５に調整した。続いてＥＤＣ（１．５当量）を加え、メチルペルフルオロヘキサノエートメチルエステル（１．０５当量）を加えた。２時間超で、反応混合物のｐＨが６．２へと上昇した。反応混合物を室温で５時間保つと、粘稠で不溶性のヒドロゲルを生成した。このヒドロゲルを１ＭのＮａＣｌ溶液で透析および凍結乾燥し、Ｆ２９．５２％のペルフルオロヘキサノエートヒアルロナートを得た。
【化１０】
2005531648.tif 000012
【００７０】
実施例８  トリフルオロアセテートヒドロキシプロピルセルロース
エチルトリフルオロアセテートのピリジン溶液（１．６当量）を、ヒドロキシプロピルセルロースのピリジン溶液に加え、室温で９時間撹拌した。溶液を氷水中で沈殿させ、濾過し、メタノールおよびアセトンで洗浄し、透析し、および乾燥し、Ｆ３４．５６％のトリフルオロアセテートヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【化１１】
2005531648.tif 000013
【００７１】
実施例９  ３−（ペルフルオロ−ｎ−オクチル）−２−ヒドロキシプロピルヒアルロン酸
ヒアルロン酸水溶液を、３−（ペルフルオロ−ｎ−オクチル）−１，２エポキシプロパン（１．２当量）で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で６時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、そして乾燥し、Ｆ３１．５２％の３−（ペルフルオロ−ｎ−オクチル）−２−ヒドロキシプロピルヒアルロナートを得た。
【化１２】
2005531648.tif 000014
【００７２】
実施例１０  ペルフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９．１２−テトラオキソペンタデカノエートヒアルロン酸
ヒアルロン酸の水溶液をペルフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９，１２−テトラオキソペンタデカン酸メチルエステル（１．２当量）および触媒量硫酸で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で１４時間撹拌した。反応混合物をアセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、Ｆ３４．６５％のペルフルオロ−２，５，８，１１−テトラメチル−３，６，９．１２−テトラオキソペンタデカノエートヒアルロナートを得た。
【化１３】
2005531648.tif 000015
【００７３】
実施例１１  ４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエートヒドロキシプロピルセルロース
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）酪酸（３．２当量）の水溶液をｐＨ４．７５に酸性化し、ＥＤＣ（３．５当量）に続いてヒドロキシセルロース水溶液で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で１４時間撹拌した。反応混合物を透析および凍結乾燥し、Ｆ２８．７６％の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエートヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【化１４】
2005531648.tif 000016
【００７４】
実施例１２  ４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエートデキストラン
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）酪酸（４．２当量）の水溶液をｐＨ４．７５に酸性化し、ＥＤＣ（４．５当量）に続いてデキストラン水溶液（Ｍｗ＝５００，０００）で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で１４時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、濾過し、水に再溶解し、透析し、および凍結乾燥し、Ｆ２４．５７％の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエートデキストランを得た。
【化１５】
2005531648.tif 000017
【００７５】
実施例１３  トリフルオロアセテートコラーゲン
エチルトリフルオロアセテート（１．６当量）のピリジン溶液を、コラーゲンのピリジン溶液に加え、室温で６時間撹拌した。溶液を透析および凍結乾燥し、Ｆ２３．１６％のトリフルオロアセテートコラーゲンを得た。
【化１６】
2005531648.tif 000018
式中、ｍ＋ｎ＋ｐ＝〜０．５
【００７６】
実施例１４  トリフルオロアセテートポリ（ビニルアルコール）
トリフルオロ酢酸無水物のピリジン溶液（１．２当量）を、ポリ（ビニルアルコール）（Ｍｗ３０，０００）のピリジン溶液に加え、室温で６時間撹拌した。溶液を氷水で沈殿させ、透析および凍結乾燥し、Ｆ３９．９８％のトリフルオロアセテートＰＶＡを得た。
【化１７】
2005531648.tif 000019
【００７７】
実施例１５  ヘプタフルオロブチリルポリエチレンイミン
ヘプタフルオロブチリルクロリドのＤＭＳＯ溶液（２．６当量）を、トリエチルアミン（２．６当量）を含有するポリエチレンイミン（Ｍｗ７０，０００）のＤＭＳＯ溶液に加え、室温で６時間撹拌した。溶液を透析し、Ｆ４５．３５％のヘプタフルオロブチリルＰＥＩを得た。
【化１８】
2005531648.tif 000020
式中、ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｖ＝１
【００７８】
実施例１６  超常磁性酸化鉄ヒアルロナート粒子
撹拌した酸化鉄超微粉末（３ナノメートル、０．５ｇ）の水系分散液（５０ｍＬ）に、ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液（５０ｍｇ、５ｍＬ）を加えた。分散液に超音波を当て、遠心分離し、０．２２μｍフィルターで上澄みを濾過した。磁化カーブは、前記ヒアルロナート粒子は超常磁性であることを示した。
【００７９】
実施例１７  常磁性ガドリニウムヒアルロネートのビーズ
酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）（１．１当量）の水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液をシリンジで滴下した、 得られたゲルビーズを遠心分離、透析および凍結乾燥した。磁化カーブは、前記ヒアルロネート粒子は常磁性であることを示した。
【００８０】
新規生体適合性物質およびプローブの使用
本発明のフッ素改質バイオポリマー類は、診断ツール（ＭＲＩ、ＮＭＲなど）として有用である。実施例に示したように、本発明の方法によって、２つの機能を有する診断薬を製造することができる。よって、１９Ｆまたは超常磁性の残基および蛍光部位を、バイオポリマー類およびポリマーに同時に取り込むことによって、ＭＲＩおよび蛍光検査の両方に使用可能な診断プローブが得られる。このような２つの機能を有する診断プローブの例としては、本明細書に記載のフッ素部位、および、 ４−トリフルオロメチル−７−アミノクマリン、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロン（または、そのアセテートもしくはブチレート誘導体）、４−フルオロ−７−スルファミル−ベンゾフラザム、特定のＢＯＤＩＰＹ色素、たとえば、Ｎ−（４，４’−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）−メチルヨードアセトアミド、Ｎ−（４，４’−ジフルオロ−１，３，５，７−テトラメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−２−イル）−ヨードアセトアミド、および、４，４’−ジフルオロ−５−フェニル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸、３−クロロ−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジミル）−５−（トリフルオロメチル）−２［１Ｈ］−ピリジノン、６−カルボキシメチルチオ−２’，４’，５，７’−テトラブロモ−４，５，７−トリフルオロフルオレセイン（Ｅｏｓｉｎ  Ｆ３Ｓ），および、オレゴングリーンカルボン酸のような、蛍光部位またはフッ化蛍光部位の両方を含む、バイオポリマー類およびポリマー類である。
【００８１】
本発明のフッ化ポリマー類は、異なる酸素分圧（ｐＯ２）に対してＴ１緩和時間感受性を示し、（ｐＯ２）の範囲で線形相関を有する。これは、酸素感受性イメージングプローブとしての潜在的有用性を示す。このフッ化ポリマー類はまた、化学シフトおよび温度感受性を示し、温度感受性イメージングプローブとしての有用性を示す。本発明のこれらの新規薬剤は数多くの診断用途に適切であり、本発明のフッ化ポリマー類でカプセル化された組織、器官、および、例えば膵島β細胞のような細胞移植の、生体内イメージングまたは非侵襲観察、ならびに、これらの量、機能、生存性、または、炎症の証拠を測定することを可能にする。さらに、例えば、β細胞特有の酸素感受性フッ化プローブで標識化された膵島細胞を用いて、移植された膵島の生着を観察可能である。これらの新規薬剤を１９Ｆ−ＭＲＩで用いると、これらのフッ化薬剤が目標とする組織に対する特定性を有する場合は、ガンのような他の疾病の観察、正常および病気の細胞、器官もしくは組織の比較、または、移植された細胞または他の組織の生存性の比較を可能とする。この新規方法は、疾病の進行を観察する臨床検査の発達の手段となり、糖尿病治療、および、糖尿病のリスクが大きな人々、および、他の多様な患者へ対応するものである。
【００８２】
本発明の常磁性ポリマー類は造影剤として使用され、生理緩衝液または他の生理的に許容可能なキャリアを用いて、経口（または消化管の任意の箇所）、血管経由、または腹腔内に投与される。投与量はＮＭＲイメージング装置の感度および造影剤の組成に依存する。よって、常磁性の高い物質、例えばガドリニウム（ＩＩＩ）を含む造影剤は、磁気モーメントの低い常磁性体、例えば鉄（ＩＩＩ）を含む造影剤よりも一般的に投与量が低い。一般的には、投与量は約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ、さらに好適には約０．０１〜０．１ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲である。１つの実施態様においては、生成物は、蒸留水または一般的生理食塩水のような適切な注射液媒体に分散され、分散質を形成し、静脈注射により血管内に導入される。粒子は血管系を通じて、目標の器官へと運ばれ吸収される。
【００８３】
静脈投与された場合は、本発明の常磁性化合物は、概して血液の不純物を浄化する機能を持つ器官、特に肝臓、脾臓およびリンパ節、および、そのような不純物を蓄積する傾向のある他の器官、特に骨および神経組織に優先的に吸収され、ある程度は肺にも吸収される。これらの器官および組織それぞれにおいて、食作用により網内細胞へ吸収され、ここで常磁性化合物は膜結合小胞内の各細胞に入る。そのような膜結合常磁性化合物は、塊状化したり凝集したりしない（凝集物は器官／組織から急速に代謝および排出される）ため、細胞内での半減期が長くなる。飲作用のような、他の吸収機構もまた可能である。また、肝臓（肝実質細胞）の他の細胞が常磁性化合物を吸収できる場合もあり得る。ガン腫瘍細胞は食作用による吸収をする能力を欠いている場合があるため、静脈投与された粒子は、得られる画像のいずれによっても腫瘍が即座に判別可能であるゆえに、上述の器官におけるガンの診断ツールとして有用な可能性がある。他の実施態様においては、常磁性化合物は、食道、胃、小腸および大腸を含む胃腸管内に、経口で、挿管により、または注腸により、蒸留水のような適切な媒体中の分散質として投与される。常磁性化合物は、好適には路、特に小腸の細胞に吸収され、静脈投与された常磁性化合物のように、器官または組織のＴ２に影響する。この方法では、ガン、および潰瘍のような消化器系の他の衰弱性疾病の診断および病変部位の特定が可能である。
【００８４】
本明細書の新規組成物はまた、特異な界面活性特性および乳化特性を示す。
本明細書の明示の記載に反しない限り、本明細書で参照または引用した特許、特許出願、仮特許出願、および公報はすべて、全ての図および表を含み完全に参照して援用される。
【００８５】
参照
１．  米国特許第６，０１９，９５９号（２０００年２月１日）、Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｈａｔ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ，  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ＮＭＲ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
発明者−Ｐｌａｔｚｅｋ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ；Ｎｉｅｄｂａｌｌａ，Ｕｌｒｉｃｈ；Ｒａｄｕｃｈｅｌ，Ｂｅｒｎｄ；Ｓｃｈｌｅｃｋｅｒ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ；Ｗｅｉｎｍａｎｎ，Ｈａｎｎｓ−Ｊｏａｃｈｉｍ；Ｆｒｅｎｚｅｌ，Ｔｈｏｍａｓ；Ｍｉｓｓｅｌｗｉｔｚ，Ｂｅｒｎｄ；Ｅｂｅｒｔ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ
出願人−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
２．米国特許第５，７９８，  ４０６号（１９９８年８月２５日）、Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ａｃｒｙｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ｌａｔｉｃｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ，  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｆｏｒ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｈｅｍ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  
発明者−Ｆｅｒｅｔ；Ｂｒｕｎｏ；Ｓａｒｒａｚｉｎ；Ｌａｕｒｅ；Ｖａｎｈｏｙｅ；Ｄｉｄｉｅｒ  
出願人−Ｅｌｆ  Ａｔｏｃｈｅｍ  Ｓ．  Ａ
３．米国特許第５，９０２，７９５号（１９９９年）、Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ
発明者−Ｂ．Ｐ．Ｔｏｏｌｅ，Ｓ．Ｄ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ
出願人−
４．米国特許第６，２１８，４６４号（２００１年４月１７日）、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ  ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  
発明者−Ｐａｒｋｅｒ，Ｈｓｉｎｇ−Ｙｅｈ；Ｌａｕ，Ｗｉｌｌｉｅ；Ｒｏｓｅｎｌｉｎｄ，Ｅｒｉｋ  Ｓ．  
出願人−Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ
５．米国特許第５，６５２，３４７（１９９７年７月２９日）、Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍａｋｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ
発明者−Ｐｏｕｙａｎｉ，  Ｔａｒａ；  Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，  Ｇｌｅｎｎ  Ｄ．  
出願人−Ｔｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  
６．  米国特許第６，２０３，７７７号（２００１年３月２０日）、Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  
発明者−Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｕｌｆ  
出願人−Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ＡＳ  （Ｏｓｌｏ，  ＮＯ）  
７．米国特許第５，８２４，３３５号（１９９８年１０月２０日）、Ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎ  ｆａｂｒｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｕｔｏ−  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
発明者−Ｄｏｒｉｇａｔｔｉ，  Ｆｒａｎｃｏ；Ｃａｌｌｅｇａｒｏ，  Ｌａｎｆｒａｎｃｏ；  Ｒｏｍｅｏ，  Ａｕｒｅｌｉｏ  
出願人−  
８．米国特許第６，２４５，３１９号（２００１年６月１２日）、Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆｐｅｒｆｌｕｏｒｏｐｅｎｔａｎｅ
発明者−Ｑｕａｙ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｃ．  
出願人−Ｓｏｎｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  
９．米国特許第５，１５５，１９４号（１９９２年１０月１３日）、Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｍｏｎｏｍｅｒｓ
発明者−Ｋｏｓｓｍｅｈｌ，Ｇｅｒｈａｒｄ；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈｏｒｓｔ；Ｋｌａｕｓ；Ｎｏｒｂｅｒｔ，Ｖｏｌｋｈｅｉｍｅｒ；Ｊｕｒｇｅｎ；Ｒｅｚａｉｉ−Ｄｊａｆａｒｉ，Ｍａｄｊｉｄ  
出願人−Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  
１０．米国特許第６，２７４，６７７号（２００１年８月１４日）、Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｖｉｎｙｌ  ｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  
発明者−Ｔａｔｅｍｏｔｏ；Ｍａｓａｙｏｓｈｉ  
出願人−Ｄａｉｋｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．  
１１．米国特許第  ６，１５６，９３７号  （２０００年１２月５日）、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｆｌｕｏｒｏｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓ  
発明者−Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉ，Ｇｉｕｓｅｐｐｅ；Ｇａｖｅｚｏｔｔｉ，Ｐｉｅｒｏ；Ｓｔｒｅｐｐａｒｏｌａ，Ｅｚｉｏ  
出願人−Ａｕｓｉｍｏｎｔ  Ｓ．  ｐ．  Ａ．  
１２．米国特許第６，０５４，４９２号（２０００年４月２５日）。Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｄｊｕｎｃｔｓ
発明者−Ｋａｂａｎｏｖ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｖ．；Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖ，Ｓｅｒｇｕｅｉ  Ｖ．  
出願人−Ｓｕｐｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、実施例２のペルフルオロアルキルヒアルロン酸のＮＭＲスペクトルを示す。
【図１】
2005531648.tif 000039
【国際調査報告】
2005531648.tif 000040
2005531648.tif 000041
2005531648.tif 000042
2005531648.tif 000043