(57)【要約】本発明は強力な抗菌活性を有するキノロン系抗生剤である、ジェミフロキサシンの酸性塩類を製造する方法に関するものである。本発明に係る製造方法は、既存の３工程のプロセスを２工程のプロセスに縮小することで、製造プロセスの簡略化、生産性の向上、収率向上などの利点を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）有機塩基の存在下で、式５の化合物を、水、有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、式２のナフチリジンカルボン酸と式３の３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン塩に添加してカップリング反応を起こさせる工程、および
ｂ）水、有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、得られた式４の化合物に、式ＨＡの酸を添加して脱保護と塩形成反応とを同時に行う工程
を含む式１で示されるジェミフロキサシンの酸性塩類の製造方法。
【化１】
2005529112.tif 000015
（式中、
ＲはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルまたはパラトルエンスルホニルを示し、
Ｍｅはメチル基を示し、
ＨＸは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、または硫酸を示し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖または分枝状の飽和または不飽和のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6の飽和または不飽和のシクロアルキル基、または置換されていないか、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンで置換された芳香族基を示すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合しているカルボニル基と共に環を形成し、かつ
ＨＡは有機酸または無機酸である。）
【請求項２】
工程ａ）、工程ｂ）、または工程ａ）および工程ｂ）の両方を、水と有機溶媒の混合溶媒中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式５の化合物が、ベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒドおよび２−メチルベンズアルデヒドからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）の有機溶媒がアセトニトリルであり、工程ｂ）の有機溶媒がイソプロパノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
有機塩基が、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−オンからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式５の化合物を、式２の化合物に対して１倍〜３倍の量で使用する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）の有機塩基を、式２の化合物に対して３倍〜４倍の量で使用し、かつ反応を０〜３０℃の反応温度で行う請求項１に記載の方法。
【請求項８】
有機塩基がトリエチルアミンである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＨＡの酸を、式４の化合物に対して８０モル％〜１２０モル％の量で使用し、酸添加時の温度を４０〜５０℃の範囲内とし、酸添加後の温度を０〜２０℃の範囲内とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式ＨＡの酸がメタンスルホン酸である請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載のジェミフロキサシンの酸塩を製造するための、式４
【化２】
2005529112.tif 000016
（式中、
Ｍｅ、Ｒ１およびＲ２は請求項１の定義と同義である。）
で示される中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は強力な抗菌活性を持つ下記一般式（１）で表示される、キノロンカルボン酸、即ち、７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（以下、ジェミフロキサシン（Gemifloxacin）と称する）
【０００２】
【化１】
2005529112.tif 000002
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、ＨＡは有機酸または無機酸である。）
の酸性塩類を製造するための新規な方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
上記ジェミフロキサシンおよびその塩類は、本発明者らによって大韓民国特許第１３１９９９号公報（韓国特許出願第９４−１３６０４号公報、対応外国特許：ＥＰ６８８７２２  Ａ１，日本特許第４１０５０／１９９６号公報，ロシア特許第２１２０９４０号公報，カナダ特許第２１５１８９０号公報，中国特許第１１１４９５９号公報，および米国特許第５９６２４６８号公報，５８６９６７０号公報，５８４０９１６号公報，５７７６９４４号公報，５６９８５７０号公報及び５６３３２６２号公報）で開示されている化合物である。これらの化合物は強力な抗菌活性を有し、しかも、ヒトや動物の細菌感染の治療薬として有効に使用され得る。
本発明者らは上記ジェミフロキサシンの酸性塩類を、下記反応式１
【０００４】
【化２】
2005529112.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、
ＲはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、またはパラトルエンスルホニルを示し、
ＨＸは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、または硫酸を示し、
ＨＡは有機酸または無機酸である。）
で表される、３工程の反応プロセス、即ち、カップリング反応、塩形成、および再結晶による合成方法によって製造してきた。
【０００６】
上記反応式１で示すように、化合物（１）は３工程の反応プロセス、即ち、カップリング反応、塩形成および再結晶を通して製造される。このように３工程の反応プロセスを遂行する理由は、カップリング反応時に副反応によって化合物（８）が、不純物として約６〜１２％形成され、この化合物（８）が化合物（６）中に約０．３〜１．０％残留するからである。カップリング反応を通して得られる不純物を０．１％以下に除去するには、第２工程、すなわち塩形成プロセスを行わなければならない。最後に、塩形成プロセスで使用した有機溶媒を再結晶の工程で除去しなければならない。
【０００７】
このような３工程のプロセスを通して、高純度の原料医薬品、ジェミフロキサシンの酸性塩（１）が、全収率に対して約６５％で製造される。上記プロセスのカップリング反応によって得られる不純物（８）
【０００８】
【化３】
2005529112.tif 000004
【０００９】
は除去することが困難であるため、その不純物を除去するには、塩形成及び再結晶の工程を行う必要があった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記の３つの工程の反応プロセスを２つの工程のプロセスに縮小することを鑑みて、鋭意研究を続けた。その結果、下記する２つの工程を含む製造方法が製造プロセスの簡略化、生産性の向上、収率の増加などの幾つかの利点を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明は、下記の工程を含む、式（１）で示されるジェミフロキサシンの酸性塩類を製造する方法を提供することにあり、それは、
ａ）有機塩基の存在下で、式（５）の化合物を、水、有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、式（２）のナフチリジンカルボン酸と式（３）の３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン塩に添加してカップリング反応を起こさせ、そして
ｂ）水、有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、得られた式（４）の化合物に、式ＨＡの酸を添加して脱保護と塩形成反応とを同時に行う
【００１２】
【化４】
2005529112.tif 000005
【００１３】
（式中、
ＲはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルまたはパラトルエンスルホニルを示し、
Ｍｅはメチル基を示し、
ＨＸは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、または硫酸を示し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖または分枝状の飽和または不飽和のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6の飽和または不飽和のシクロアルキル基、または置換されていないか、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンで置換された芳香族基を示すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２はこれらに結合しているカルボニル基と共に環を形成し、かつ
ＨＡは有機酸または無機酸である。）
プロセスからなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明にかかる製造方法を具体的に説明すれば、下記反応式２の通りである。
【００１５】
【化５】
2005529112.tif 000006
（式中、Ｍｅ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ＨＸおよびＨＡは上記定義と同義である。）
【００１６】
上記反応式２に示すように、不純物（８）の生成を抑制して塩形成および再結晶の工程を１つの工程に縮小するために、カルボニル基を有する化合物（５）をカップリング反応時に化合物（３）に添加し、化合物（３）の１級アミノ基を化合物（５）で保護した。この保護によって副成物（８）の生成を０．１％以下に顕著に抑制することができる。上記プロセスから約９０％以上の収率で製造された反応生成化合物（４）を、式ＨＡの酸で処理し、脱保護及び塩形成反応を１つの工程で行った。再結晶反応の工程を省略する上記方法によって、化合物（１）のジェミフロキサシンの酸性塩が９０％以上の収率で製造され、製造プロセスの工程が簡略化された。このような製造プロセスの簡略化によって、生産時間の短縮、生産性の向上、収率の増大などの幾つかの効果が得られた。
【００１７】
本発明にかかる製造方法を、下記のように一例挙げて詳細に説明する。
【００１８】
第一に、化合物（４）の合成プロセス（工程ａ）は、化合物（３）、化合物（５）および有機塩基、例えばトリエチルアミンを、反応溶媒、例えばアセトニトリルと水の混合溶媒に溶解し、化合物（２）をそこに添加し、そして生成混合物を反応させることを含む。この反応の反応条件は次の通りである。
【００１９】
１）反応溶媒としては、水；アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノールおよびエタノールなどの有機溶媒；または水と有機溶媒の混合溶媒；を使用することができる。好ましくは、アセトニトリルと水の混合溶媒が、純度および収率の面において有利である。
【００２０】
２）化合物（５）としては、ホルムアルデヒド、アセトン、ベンズアルデヒド、１−ブチルアルデヒドなどのケトンまたはアルデヒド化合物を使用することができる。好ましくは、ベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒドなどのベンズアルデヒドの誘導体が、収率および純度の面において有利である。特に、ベンズアルデヒドが価格および安定性の面において、最も有利である。ベンズアルデヒドは化合物（２）のモル量以上の量で使用することが好ましい。
【００２１】
３）反応温度は、０℃〜８０℃の広範囲で適用できる。しかし、反応速度、収率および純度の面において、２０〜３０℃が、最も好ましい温度である。
【００２２】
４）有機塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−オン）、さらに、数多くの他の塩基を使用できる。最も適した塩基は、価格および収率の面において、トリエチルアミンである。その量は化合物（２）に対して３モル量以上で使用される。
【００２３】
上記反応プロセスを行うことで、高純度の化合物（４）を高収率（９０％以上）で製造できる。
【００２４】
第二に、化合物（４）から化合物（１）を製造するプロセス（工程ｂ）は、化合物（４）を、反応溶媒、例えばイソプロパノールと水の混合溶媒に溶解させ、得られた混合物を加熱し、式ＨＡの酸、例えばメタンスルホン酸をそこに添加し、脱保護と塩形成の反応を同時に行い、そして反応物質を冷却して、再結晶化の工程なしに、化合物（１）を製造する。この反応の反応条件は次の通りである。
【００２５】
１）反応溶媒としては、水；イソプロパノール、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール；または水とアルコールの混合溶媒；を使用することができる。好ましくは、イソプロパノールと水の混合溶媒が純度および収率の面において、有利である。
【００２６】
２）酸としては、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、過塩素酸、ピクリン酸、（＋）−カンファースルホン酸などのＨＡを示す数多くの酸を使用することができる。特に、メタンスルホン酸が最も適している。使用量は、化合物（４）に対して同モル量〜同モル量の約２０％内外に該当する量とすることが、純度及び収率の面において、好ましい。
【００２７】
３）反応温度は、０℃〜１００℃の広範囲で適用できる。しかし、最終化合物（１）の反応速度、収率及び純度の面において、酸添加時の反応温度を４０〜５０℃、酸添加後の反応温度を０〜２０℃とすることが好ましい。
【００２８】
上記反応プロセスを行うことで、高純度な化合物（４）を高収率（９０％以上）で製造することができる。
【００２９】
前述のように、２工程の新規な合成方法を用いれば、既存の３工程の合成方法を２工程に縮小し、製造プロセスの簡略化、収率の増大（約６５％から少なくとも８０％）、生産性の向上、製造コストの削減などの改善効果を達成することができる。特に、この方法はジェミフロキサシンと類似する構造を持つキノロン系の抗生物質の製造に適用できるという利点を有している。
【００３０】
従って、本発明は先行技術と比べて目立って改善された技術を提供するものである。
【００３１】
本発明を下記実施例に基づいて詳しく説明するが、これら実施例は本発明の技術的範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００３２】
実施例１.
７−（３−ベンジリジンアミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
【００３３】
【化６】
2005529112.tif 000007
【００３４】
反応容器に、アセトニトリル  １９００ｍＬ、３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジンジメタンスルホネート  ２４８．０ｇ及び水  １００ｍＬを順に入れて、０〜５℃に冷却した。反応混合物にベンズアルデヒド  ９７．６ｇとトリエチルアミン  ２２９．１ｇを順に加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸  ２００．０ｇを、そこに投入した。得られた反応混合物を撹拌しながら、ゆっくりと室温まで加熱した。そして、反応混合物を室温で約３時間撹拌して反応を行った。表題の化合物を生成する上で、懸濁液の形態で形成された反応物質を濾過し、水とアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥して３２０．３gの表題の化合物を製造した（収率：９４．８％）。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.0Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.21〜4.15 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
Mass (FAB): 478 (M+H)
【００３５】
実施例２.
７−［３−（２−クロロベンジリジン）アミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
【００３６】
【化７】
2005529112.tif 000008
【００３７】
反応容器に、アセトニトリル  １００ｍＬ、３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジンジメタンスルホネート  １２．５ｇ、２−クロロベンズアルデヒド  １０．０ｇ及びトリエチルアミン  １２．２ｇを室温で順に入れた。混合物を０.５時間撹拌した後、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸  １０．０ｇを、そこに投入した。得られた反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、そして約３時間撹拌した。固体の表題の化合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥して１６．３ｇの表題の化合物を製造した（収率：９０．０％）。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.59 (bs, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)
Mass (FAB): 512 (M+H)
【００３８】
実施例３.
７−［３−（２−ヒドロキシベンジリジン）アミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
【００３９】
【化８】
2005529112.tif 000009
【００４０】
反応容器に、アセトニトリル  １００ｍＬ、３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジンジメタンスルホネート  １２．５ｇ、２−ヒドロキシベンズアルデヒド  ８．６ｇ及びトリエチルアミン  １２．２ｇを室温で順に入れた。混合物を０.５時間撹拌した後、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸  １０．０ｇを、そこに投入した。得られた反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、そして約３時間撹拌した。固形の表題の化合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥して１６．０ｇの表題の化合物を製造した（収率：９１．８％）。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.30〜7.20 (m, 3H), 6.90〜6.82 (m, 2H), 4.68〜4.53 (m, 2H), 4.32〜4.24 (m, 1H), 4.06 (dd, J1=11.9Hz, J2=5.5Hz, 1H), 4.02〜3.85 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.29〜1.21 (m, 2H), 1.07〜1.00 (m, 2H)
Mass (FAB): 494 (M+H)
【００４１】
実施例４.
７−［３−（４−シアノベンジリジン）アミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
【００４２】
【化９】
2005529112.tif 000010
【００４３】
実施例２及び３に記載の方法および規模に従って、４−シアノベンズアルデヒド  ９．３ｇを使用し、１４．６ｇの表題の化合物を製造した（収率：８２．２％）。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 1.05 (m. 2H)
Mass (FAB): 503 (M+H)
【００４４】
実施例５.
７−［３−（４−メトキシベンジリジン）アミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
【００４５】
【化１０】
2005529112.tif 000011
【００４６】
実施例２及び３に記載の方法及び規模に従って、４−メトキシベンズアルデヒド  ９．６ｇを使用し、１４．４ｇの表題の化合物を製造した（収率：８０．２％）。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J=12.4Hz , 1H), 7.52 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.16 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)
Mass (FAB): 508 (M+H)
【００４７】
実施例６.
７−［３−（１−ナフチリジン）アミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
【００４８】
【化１１】
2005529112.tif 000012
【００４９】
反応容器に、アセトニトリル  １００ｍＬ、３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジンジメタンスルホネート  １２．５ｇ及び１−ナフトアルデヒド  １１．１ｇを室温で順に入れ、そして０〜５℃に冷却した。反応混合物にトリエチルアミン  １２．２ｇを滴加した。混合物を約０.５時間撹拌した後、エタノール  ３０ｍＬを添加して反応混合物を希釈した。７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸  １０．０ｇを、反応混合物に投入した。反応温度を室温にゆっくり上昇させた後、反応混合物を約１５時間撹拌した。固形の表題の化合物を濾過し、水とエタノールで洗浄し、そして乾燥して１５．７ｇの表題の化合物を製造した（収率：８４．４％）。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.86 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 4.60 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)
Mass (FAB): 528 (M+H)
【００５０】
実施例７.
７−（アミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩の製造
【００５１】
【化１２】
2005529112.tif 000013
【００５２】
反応容器に、水  ６０ｍＬ、実施例１で合成した化合物  ３０．０ｇ及びイソプロパノール  ２１０ｍＬを順に入れ、そして４０〜４５℃に加熱した。メタンスルホン酸  ６．２２ｇを反応混合物に滴加した。反応混合物を４０〜４５℃の温度で約０.５時間撹拌した後、２７〜３５℃に冷却した。化合物（１）０．０３ｇを反応混合物に加えた。反応混合物を室温までゆっくり冷却し、そして約１７時間撹拌して表題の化合物を固体の形態で析出した。懸濁液の形態の反応混合物を、−１〜１℃に冷却し、約３時間撹拌し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し、そして吸湿して２９．０ｇの表題の化合物を製造した（収率：９５．１％）。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.58 (bs, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (bs, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.24〜3.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.20〜1.05 (m, 2H), 1.03〜1.02 (m, 2H)
Mass (FAB): 486 (M+H)
【００５３】
実施例８.
７−（アミノメチル−４−メトキシイミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩の製造
【００５４】
【化１３】
2005529112.tif 000014
【００５５】
イソプロパノール  ２１０ｍＬの代りにＴＨＦ  ２４０ｍＬを使用し、そしてメタンスルホン酸を６．２２ｇの代りに６．０４ｇ使用したこと以外は、実施例７に記載された方法に従って表題の化合物を９１．７％の収率で製造した。
【国際調査報告】
2005529112.tif 000017
2005529112.tif 000018