(57)【要約】鎮痛薬の口腔送達に用いられる薬学的組成物である。
2005538136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛薬用の薬学的組成物であって、
有効量のミセル形態の麻薬性鎮痛薬と、アルカリ金属アルキルサルフェートと、ポリオキシエチレンエーテル又はその薬学的に許容される塩と、適当な溶媒と、を含んでおり、
アルカリ金属アルキルサルフェートとポリオキシエチレンエーテルは、各々が組成物全体の約０.１〜３０wt./wt.％の濃度で存在し、
アルカリ金属アルキルサルフェートとポリオキシエチレンエーテルの合計濃度は、組成物全体の約５０wt./wt.％よりも少ない濃度である薬学的組成物。
【請求項２】
アルカリ金属アルキルサルフェートは、組成物全体の約５wt./wt.％より少ない濃度で存在する請求項１の組成物。
【請求項３】
アルカリ金属アルキルサルフェートは、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートである請求項１の組成物。
【請求項４】
アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項３の組成物。
【請求項５】
等張剤をさらに含んでおり、該等張剤は調製物全体の約０.１〜３０wt./wt.％の濃度で存在する請求項１の組成物。
【請求項６】
等張剤はグリセリンである請求項５の組成物。
【請求項７】
ポリオキシエチレンエーテルは組成物全体の約０.１〜５wt./wt.％の濃度で存在する請求項１の組成物。
【請求項８】
ポリオキシエチレンエーテルはポリオキシエチレン９−ラウリルエーテルである請求項７の組成。
【請求項９】
胆汁酸又は胆汁酸塩をさらに含んでおり、前記胆汁酸又は胆汁酸塩は、調製物全体の約０.１−３０wt./wt.％の濃度で存在する請求項１の組成物。
【請求項１０】
胆汁酸塩はグリココール酸ナトリウムである請求項９の組成物。
【請求項１１】
麻薬性鎮痛薬はモルヒネである請求項１の組成物。
【請求項１２】
組成物のｐＨは、５〜８の範囲である請求項１の組成物。
【請求項１３】
ミセルのサイズは、約１〜１０ナノメータの範囲である請求項１の組成物。
【請求項１４】
溶媒は、水とエタノールの組合せを含んでいる請求項１の組成物。
【請求項１５】
フェノール化合物、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤及び無機塩からなる群から選択される１種又は２種以上の要素をさらに含んでいる請求項１の組成物。
【請求項１６】
組成物は、フェノール、ｍ−クレゾール及びこれらの混合物からなる群から選択されるフェノール化合物を、組成物全体の約０.１〜１０wt./wt.％の濃度で含んでいる請求項１５の組成物。
【請求項１７】
酸化防止剤は、トコフェロール、デターオキシムメシレート、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１５の組成物。
【請求項１８】
プロテアーゼ阻害剤は、バシトラシン、バシトラシン誘導体、大豆トリプシン及びアプロチニンからなる群から選択される請求項１５の組成物。
【請求項１９】
無機塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩からなる群から選択される請求項１５の組成物。
【請求項２０】
噴射剤をさらに含んでおり、該噴射剤は調製物全体の約５０〜９５％の濃度で存在する請求項１の組成物。
【請求項２１】
噴射剤は、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン及びジメチルエーテルからなる群から選択される請求項１９の組成物。
【請求項２２】
薬学的組成物を作る方法であって、
有効量の麻薬性鎮痛薬を、適当な溶媒の中で、アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテル又はそれらの薬学的に許容される塩と混合して混合ミセル薬学的組成を生成することを含んでおり、
アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテルは、各々が組成物全体の約０.１〜３０wt./wt.％の濃度で存在し、
アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテルの合計濃度は、組成物全体の約５０wt./wt.％よりも少ない濃度である、方法。
【請求項２３】
胆汁酸又は胆汁酸塩を加えるステップをさらに含んでいる請求項２２の方法。
【請求項２４】
等張剤を加えるステップをさらに含んでいる請求項２２の方法。
【請求項２５】
安定剤を加えるステップをさらに含んでいる請求項２２の方法。
【請求項２６】
防腐剤、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤及び無機塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を加えるステップをさらに含んでいる請求項２２の方法。
【請求項２７】
混合は、磁気攪拌機、プロペラ攪拌機及びソニケータからなる群から選択される高速攪拌機を用いて行なわれる請求項２２の方法。
【請求項２８】
請求項１の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含んでいる鎮痛剤による患者の治療方法。
【請求項２９】
投与は経口投与である請求項２８の方法。
【請求項３０】
投与は口腔投与である請求項２８の方法。
【請求項３１】
患者における麻薬性鎮痛薬の吸収速度を高める方法であって、麻薬性鎮痛薬を含む組成物を、アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテル又はそれらの薬学的に許容される塩と共に投与することを含んでおり、
アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテルは、各々が組成物全体の約０.１〜３０wt./wt.％の濃度で存在し、
アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテルの合計濃度は、組成物全体の約５０wt./wt.％よりも少ない濃度である、方法。
【請求項３２】
麻薬性鎮痛薬はフェンタニルである請求項１の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の記載＞
この出願は、２０００年５月１９日に出願された米国特許出願第０９／５７４５０４号の一部継続出願である。なお、前記米国特許出願第０９／５７４５０４号は、２０００年５月６日に出願された米国特許出願第０９／５１９２８５号(米国特許第６３７５９７５号として特許発行)の一部継続出願である。また、前記米国特許出願第０９／５１９２８５号は、１９９９年８月３１日に出願された米国特許出願第０９／３８６２８４号(米国特許第６３１２６６５号として特許発行)の一部継続出願である。さらに、前記米国特許出願第０９／３８６２８４号は、１９９８年１２月２１日の仮特許出願第６０／１１３２３９号の優先権主張をし、１９９９年２月１７日に出願された米国特許出願第０９／２５１４６４号の一部継続出願である。
【０００２】
＜技術分野＞
本発明は、ミセル形態の麻薬系鎮痛薬を含む改良された薬学的組成物に関する。麻薬系鎮痛薬は、痛みを迅速に鎮めるためには、口腔送達(buccal delivery)が有効である。本発明はまた、これらの薬学的組成物の調製及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
患者の慢性的非癌性疼痛(例えば、外科手術後の痛み)と癌性疼痛は、両方とも、それらを治療する医師に対して、数多くの問題を提起する。そのような問題の一つは、治療計画の中に経口オピオイドを使用するかどうかである。患者の中には、病名不明の疾患、重大な心理社会的問題、人を操るような行動(manipulative behavior)、依存性、及び耐性(tolerance)等の組合せ要因(combination factors)により、前記経口オピオイドを使用することが好ましくない場合がある。しかしながら、激しい痛みを有する患者の四分の三以上の者は、オピオイド療法により、痛みは適切に鎮められることができる。これは、癌性疼痛又は手術後の外科的疼痛が中程度乃至激しい痛みを有する患者に対し、第１選択薬としての使用を正当化する。痛みの程度が低い患者の多くは、非オピオイドに対して十分に反応するので、痛みの程度が低い患者に対しては、非オピオイド薬の使用が最初に検討されるべきである。オピオイドに対する反応は個人差が非常に大きいので、鎮痛作用(analgesia)と副作用との間で最も望ましい均衡をもたらすことのできる薬剤を特定するために、逐次試行(いわゆるオピオイド・ローテーション)を行なうことが必要である。
【０００４】
慢性オピオイド治療の場合、通常は、経口ルートが好ましいけれど、嚥下障害、消化管機能障害、及び経口剤との不適合を含む様々な理由により、他のルートが必要とされることがある。オピオイドの送達は、その他に、経皮ルート、連続的な皮下注入、連続的な静脈注入、脊髄内注入等を含む多くの手法によって行なうことはできる。しかしながら、注入によらない送達方法により、痛みが迅速に緩和され、また、鎮痛作用を持続させることのできる効果的な送達方法は常に要請されている。
【発明の開示】
【０００５】
＜発明の要旨＞
本発明は、上記課題を解決するために、突出痛(breakthrough pain)の治療に対する新規な対処法となる薬学的組成物を提供するものであり、該薬学的組成物は、薬学的組成物は適当な溶媒の中に、麻薬性鎮痛薬、アルカリ金属アルキルサルフェート、等張剤、ポリオキシエチレンエーテル及び胆汁酸塩を含んでいる。麻薬性鎮痛薬は混合ミセルの形態で存在し、ミセルサイズは約１〜１０ナノメータ(ｎｍ)である。薬学的処方により、麻薬性鎮痛薬を、エアロゾルスプレーにて、頬粘膜(buccal mucosa)を通じて、患者の口へ送達させることが可能であり、無針式治療として、麻薬性鎮痛薬を投与することができる。
【０００６】
口腔粘膜は、広い表面領域を保護する薄い膜(membrane)を含んでおり、血液循環(circulation)と直接接触する多くの表面血管から構成される。しかしながら、高速移動するエアロゾルは、この薄膜を通り抜けることができる。これら表層を貫いた後、薬物分子は、吸収促進剤の作用により、血液の流れの中へ迅速に吸収され、適用後１０分以内に循環血液の中に現れる。
【０００７】
なお、本発明の薬学的組成物の製造及び使用方法についても、本発明の範囲である。
【０００８】
それゆえ、本発明の目的は、麻薬性鎮痛薬と、ミセル形成化合物(micelle forming compounds)の組合せを含む薬学的組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、麻薬性鎮痛薬がミセル形態の組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、麻薬性鎮痛薬を、特に患者の口腔領域(buccal region)へ投与する方法を提供することである。
本発明のこれらの目的及び他の目的については、以下の説明及び添付の請求の範囲の記載から明らかであろう。
【０００９】
＜発明の詳細な説明＞
本発明は、適当な溶媒の中に、有効量の麻薬性鎮痛薬、アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテル(ＰＯＥ)を含む薬学的組成物に関するものである。アルカリ金属アルキルサルフェートとポリオキシエチレンエーテルは、夫々の濃度は、組成物全体の約０.１〜３０wt./wt.％であり、アルカリ金属アルキルサルフェートとポリオキシエチレンエーテルの合計濃度は、組成物全体の約５０wt./wt.％よりも少ない。麻薬性鎮痛薬はミセル形態である。
【００１０】
組成物は、所望により、胆汁酸塩をさらに含むことができる。胆汁酸塩が含まれるとき、胆汁酸塩の濃度は、調製物全体の約０.１〜３０wt./wt.％である。組成物はまた、所望により、等張剤を含むことができる。等張剤が含まれるとき、等張剤の濃度は調製物全体の約０.１〜３０％である。アルカリ金属アルキルサルフェート、ＰＯＥ、胆汁酸塩及び等張剤の合計濃度は、調製物全体の約５０％よりも少ない。
【００１１】
薬学的調製物は、複数の吸収促進薬から作られた混合ミセルから構成される。この明細書で用いられる「混合ミセル(mixed micelles)」という語は、２種以上の異なる種類のミセルを意味しており、各ミセルは、異なるミセル形成化合物を使用して調製される。例えば、本発明の組成物は、薬剤とアルカリ金属アルキルサルフェートとの間で形成されたミセルと、薬剤とポリオキシエチレンエーテル又は胆汁酸塩との間で形成されたミセルとの混合物を含んでいる。各々の単独ミセル(individual micelle)についても、２種以上のミセル形成化合物から形成可能であることは理解されるであろう。本発明の混合ミセルは、口腔膜孔よりも小さくなるようにしている。このように、本発明の混合ミセルのサイズは極めて小さいため、被包された活性剤は、口腔粘膜を通る効果的な浸透が促進する。それゆえ、本発明の組成物は、当該分野で知られた薬学的調製物と比べて、特に口腔粘膜の全体に亘って、薬剤の生物学的利用能を向上させることができる。
【００１２】
麻薬性鎮痛薬は、本発明の薬学的組成物では、ミセル形態で存在する。当該分野の専門家であれば理解されるように、ミセルは、分子の有極親水性部分が外側にあり、分子の無極性疎水部分が内側にある両親媒性分子のコロイド凝集体(colloidal aggregate)である。ポリオキシエチレンエーテル、アルカリ金属アルキルサルフェート及び胆汁酸はミセル形成化合物である。ミセルは、吸収能力が高く、サイズが小さいことから、高分子薬剤の吸収を著しく向上させるものと考えられる。
【００１３】
混合ミセルは、薬剤分子を被包し、分解されないように保護する。調製物はエアロゾルスプレーとして供給されることができ、定量噴霧式ディスペンサ−を使用して患者の口へ送達される。高速で微細な液滴エアロゾルを送達する定量噴霧式ディスペンサーを用いると、口への沈積(deposition)は、従来のスプレー技術と比べて著しく向上する。
【００１４】
ミセルの粒子サイズは、一般的には、１〜１０ナノメータの範囲であり、多くは１〜５ナノメータの範囲である。ミセルの形状は、様々であり、例えば長球形(prolate)、偏球形(oblate)、球形(spherical)などがあるが、球形ミセルが最も一般的である。
【００１５】
この明細書で用いられる「麻薬性鎮痛薬(narcotic analgestic)」という語は、代表的なオピオイドとして、例えば、モルヒネ、ダイアモルヒネ、エチルモルヒネ、コカイン、ジヒドロコデイン、ペチジン/メペリジン、メタドンヒドロモルフォン、オキシコドン、フェンタニル、サフェンタニル及びブプレノルフィン等を含むものであるが、これらに限定されるものではない。その他の麻薬性鎮痛薬の使用も可能である。望ましいオピオイドは、モルヒネとフェンタニルである。モルヒネは標準のオピオイドであり、他のオピオイドについては、モルヒネを基準として、鎮痛の即効性、鎮痛の持続性及び悪影響が判断される。当該分野の専門家であれば理解されるように、麻薬性鎮痛薬は、典型的には、化合物の塩の形態、例えば、塩酸モルヒネ又は硫酸モルヒネ、及びクエン酸フェンタニルとして利用可能である。なお、活性物質の他の塩の形態、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩についても、本発明の範囲内として使用可能である。使用されるモルヒネの塩の形態としては、硫酸モルヒネが望ましい塩である。
【００１６】
本発明の組成物には、有効量の麻薬性鎮痛薬が含まれるべきである。この明細書で用いられる「有効量(effective amount)」という語は、例えば、所望の鎮痛作用をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。なお、有効量は、用いられる具体的薬剤、薬剤について決められるパラメータ、治療される疾患の性質及び程度、治療される患者、及び投薬ルートによって異なる。有効量の決定は、当該分野の専門家であれば十分成し得る範囲内のものである。この明細書で用いられる「患者」という語は、治療を必要とする動物界に属する生物を意味し、人間に限定されるものではない。
【００１７】
初回投与量は、痛みの重症度、前回のオピオイド暴露及び患者の病状によって異なる。オピオイド暴露が制限された患者の場合、注射又は静脈内注射での初回投与量は、４時間毎にモルヒネ５〜１０ｍｇの投与に相当する量である。麻薬性鎮痛薬は痛みの治療用として長年に亘って使用されているものであるから、投与計画を適切に行なうことは、当該分野の専門家であれば十分になし得る範囲内のものである。
【００１８】
目標は、投与量を徐々に調節することにより、鎮痛作用と副作用との間で好ましい均衡を得ることである。痛みの制御が不十分な場合には、治療制限副作用によって妨げられない限り、投与量は増やすべきである。
【００１９】
具体的なオピオイドの最大の効き目(efficacy)については、投与量の滴定の際に、耐えられない副作用が生じた時を以て判断される。それゆえ、副作用の管理は治療の基本であり、鎮痛作用と毒性との均衡を改善させることができるので、より効果的な投与量の使用も可能となる。最も一般的な副作用として、胃腸障害(便秘、吐き気、嘔吐)及び神経心理学的機能(neuropsychological functioning)がある。
【００２０】
一般的には、本発明の調製物に含まれる薬剤の濃度は、組成物全体の約０.１〜３０wt./wt.％であり、約０.１〜１０wt./wt.％がより好ましい。
【００２１】
アルカリ金属アルキルサルフェートについては、適合性(compatibility)の問題が起こらない限り、どのようなものでも本発明の組成物に用いられることができる。アルキルは、Ｃ８−Ｃ２２アルキルが望ましく、ラウリル(Ｃ１２)がより望ましい。アルカリ金属はどれを用いてもよいが、ナトリウムが望ましい。アルカリ金属アルキルサルフェートの濃度は、一般的には組成物全体の約０.１〜３０wt./wt.％であり、組成物全体の約５wt./wt.％よる少ない濃度が望ましい。
【００２２】
これら化合物の薬学的に許容される塩及び類縁物質(analogues)についても、これら化合物の任意の混合物又は組合せと同様、本発明の範囲内である。これら化合物(アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンエーテル、及び胆汁酸/胆汁酸塩)の各々について、その濃度は、組成物全体の約５wt./wt.％よりも少ないことが好ましい。
【００２３】
適当な等張剤として、ソルビトール及びマンニトールなどの糖類、グリセリン及びポリグリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、第二リン酸ナトリウムを挙げることができでうが、これらに限定されるものではない。これらの中で、グリセリンが好ましい。等張剤は、溶液中でミセルの維持作用を有する。グリセリンは、ミセル形成化合物及び等張剤として機能することができる。第二リン酸ナトリウムが用いられるとき、グリセリンは、細菌増殖を阻害する作用を有する。
【００２４】
この明細書で用いられる「胆汁酸」という語は、コール酸、グリココール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸及びタウロデオキシコール酸などのコール酸誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。胆汁酸又はその塩については、どのようなものでも本発明の組成物に使用可能である。その中で、グリココール酸ナトリウムが好ましい。本発明では比較的低濃度の胆汁酸塩を使用するため、これらの塩の使用に伴う毒性の問題は、たとえ避けられないまでも、最小限に抑えられる。
【００２５】
この明細書で用いられる「ポリオキシエチレンエーテル」(ポリエチレングリコールとも称される)という語は、一般式ＨＯＣＨ2(ＣＨ2ＯＣＨ2)又はＣＨ2ＯＨ又はＨ(ＯＣＨ2ＣＨ2)又はＯＨで示され、平均的分子量が２００〜６０００であるエチレングリコールの幾つかの濃縮ポリマーを含むが、これらに限定されるものではない。この中で、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレンアルコールエステルが適している。ポリオキシエチレンのエーテル、アルコール及びエステルの多くは、商標名Ｂｒｉｊとして、例えばＢｒｉｊ３０、５２、５６、５８、７２、７６、７００、７２１、９２、９３、９６、９７、９８、９９などの商品名で販売されている。これらのどの化合物も本発明の組成物の中で使用可能である。なお、ポリオキシエチレンエーテルが望ましく、ポリオキシエチレン９−ラウリルエーテルが最も望ましい。
【００２６】
本発明の組成物の前記構成成分は、適当な溶媒の中に含有される。この明細書で用いられる「適当な溶媒(suitable solvent)」という語は、本発明の成分が可溶化されることができ、適合性の問題を起こすことなく、患者に投与されることができる任意の溶媒を意味する。溶媒は、水性又は非水性のどちらでも用いることができる。特に望ましい溶媒は水である。その他の適当な溶媒として、アルコール溶液、特にエタノールを挙げることができる。アルコールは、本発明の成分が折出しない濃度で用いられるべきである。モルヒネを薬剤として使用する場合、組成物を噴射剤(プロペラント)でエアロゾル化するには、特に、水とエタノールの両方が必要であることがわかった。エタノールを水と共に用いると、噴射剤におけるミセル調製物の溶解性が向上する。溶媒又は複合溶媒については、組成物中の全ての成分の合計が１００wt./wt.％となるように十分な量が加えられるべきである(solvent to q.s.)。一般的には、薬剤を可溶性にするために、ミセル形成化合物を加える前に、溶媒の一部又は一種が最初に用いられる。
【００２７】
本発明は、安定剤及び／又は防腐剤を選択的に含むことができる。フェノール化合物は、この目的のために特に適しているが、それは、組成物を安定化させるだけでなく、細菌増殖を防止し、組成物の吸収を促進する作用を有するからである。フェノール化合物は、１又は２種以上のヒドロキシ基がベンゼン環に直接結合した化合物を意味することは理解されるであろう。本発明に係わる望ましいフェノール化合物として、フェノール及びメチルフェノール(ｍ−クレゾールとしても知られている)、並びにそれらの混合物を挙げることができる。
【００２８】
本発明の組成物は、無機塩、酸化防止剤及びプロテアーゼ阻害剤のうちの１又は２種以上をさらに含むことができる。これらのどの成分についても、本発明の組成物に含めて使用するときの量は、当該分野の専門家であれば適宜決めることができるであろう。また、着色剤、香料、及び非治療的含有量の他の化合物についても、調製物の中に含められることは、当該分野の専門家であれば、理解されることであろう。代表的な香料として、メントール、ソルビトール及びフルーツ香料がある。
【００２９】
例えば、モルヒネを含有する組成物の中には、少なくとも１種の無機塩を含んでもよいものがある。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも１種の酸化防止剤を加えてもよいことは理解されるであろう。酸化防止剤は、トコフェロール、デターオキシムメシラート(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びそれらの混合物から成る群から選択することができるが、その他にも薬学分野で既知の酸化防止剤を選択することもできる。望ましい酸化防止剤はトコフェロールである。パラベンは、組成物の防腐作用も有する。
【００３１】
プロテアーゼ阻害剤は、蛋白質分解酵素の作用により、薬剤の分解を抑制する作用を有する。プロテアーゼ阻害剤を用いる場合、その含有量は、組成物の約０.１〜３wt/.wt.％の濃度が望ましい。蛋白質分解作用を有する物質であれば、適合性の問題がない限り、どんな物資を用いることもできる。プロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体、大豆トリプシン、アプロチニンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。バシトラシン及びその誘導体を用いる場合、その含有量は、組成物全体の１.５〜２wt/.wt.％の濃度が望ましい。大豆トリプシン及びアプロチニンを用いる場合、組成物全体の約１〜２wt/.wt.％濃度が望ましい。
【００３２】
本発明の薬学的組成物のｐＨは、一般的には５〜８の範囲であり、６〜７がより望ましい。組成物を所定のｐＨに調節するのに、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いることができる。
【００３３】
本発明の組成物は室温又は低温で保存することができる。薬物の保存は、薬物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、低温での保存が望ましい。
【００３４】
本発明は、それゆえ、ミセル形成剤との組合せによって形成された混合ミセルの中に、麻薬性鎮痛薬が被包された薬学的組成物を提供するものである。組成物は頬粘膜を経て送達されることができる。口腔膜を通して投与された薬物は迅速に吸収され、迅速に作用が発現し、治療血漿レベルに達する点において、送達による利点がもたらされる。また、肝臓での初回通過効果(first pass effect)の代謝と、都合の悪い胃腸管環境への薬物の暴露が回避される。追加の利点として、膜部位へのアクセスが容易であるので、薬物の適用、特定場所への集中化、除去を容易に行なうことができる。
【００３５】
舌下粘膜は、舌の腹面と口底部(floor of mouth)の膜を含んでおり、頬粘膜は頬の裏層(lining)である。舌下粘膜と頬粘膜は、比較的透過性を有するから、多くの薬物について、迅速な吸収が可能であり、許容され得る生物学的利用能にすぐれる。さらにまた、頬粘膜と舌下粘膜は、非侵入性(non-invasive)であり、利用が容易である(easily accessible)ので都合がよい。また、胃腸管やその他の器官と比べて、口腔内環境は、酵素活性が低く、ｐＨが中性であるので、薬物の成体内(in vivo)での有効作用時間が長い。なお、この明細書では、舌下粘膜及び頬粘膜を総称して、「口腔粘膜(oral mucosae)」と称するものとする。
【００３６】
本発明の混合ミセル調製物の浸透と吸収の改善は、本発明の組成物を噴射剤と共に投与することによって達成することができる。噴射剤として、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル並びにその他の非ＣＦＣ噴射剤及びＣＦＣ噴射剤を挙げることができる。薬剤と噴射剤の比は５：９５乃至２５：７５であることが望ましい。望ましい噴射剤はＨＦＡ−１３４ａ(１,１,１,２-テトラフルオロエタン)であるが、薬学的に許容される任意の噴射剤についても、本発明の組成物で使用可能である。ミセル組成物が定量ディスペンサの中で噴射剤と共に含まれる場合、噴射剤は調製物全体の５〜９５％であり、好適には、全体の５０〜９０％である。
【００３７】
本発明の組成物は、定量ディスペンサ又はスプレー装置により送達されることが望ましい。定量ディスペンサは知られており、肺への薬物送達形態として普及している。定量式装置を用いる利点の１つは、用法に応じて正確な薬剤量を送達できることであり、他の利点は、装置自らが収容されているので汚染可能性は可及的に少なくなることである。
【００３８】
本発明はまた、本発明の薬学的組成物を製造する方法を提供するものである。本発明は、高分子薬剤、アルカリ金属アルキルサルフェート、等張剤、ポリオキシエチレンエーテル、胆汁酸又は胆汁酸塩、及び所望により安定剤及びその他の添加剤をさらに含む溶液を混合することによって調製することができる。薬剤を加える量は、目的にあった有効量とすべきである。ミセル形成化合物は、同時に加えてもよいし、順次加えてもよい。混合ミセルは、ほぼどんな種類の成分混合方法でも形成されるが、約１０ナノメータ以下のサイズを得るには、激しく攪拌を行なうことが望ましい。薬剤、溶媒、アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンエーテル、胆汁酸又は胆汁酸塩及び前述した選択的添加剤は全て、本発明の方法の使用に適している。
【００３９】
一方法として、第１ミセル組成物は、麻薬性鎮痛薬を含む溶液を、少なくともアルカリ金属アルキルサルフェートと混合することにより調製される。第１ミセル組成物は次に、ポリオキシエチレンエーテル及び胆汁酸塩と混合され、混合ミセル組成物が生成される。他の方法として、第１ミセル組成物の調製は、麻薬性鎮痛薬、アルカリ金属アルキルサルフェート及びポリオキシエチレンエーテルを含む溶液と混合することによって行ない、該組成物に、胆汁酸又は胆汁酸塩が加えられ、激しく混合する。等張剤はいつでも添加することができる。
【００４０】
調製物を安定化させ、細菌成長から保護するために、安定剤を混合ミセル組成物に添加することができる。安定剤は、フェノール及び／又はｍ−クレゾールが望ましい。或いはまた、どれかのミセル形成物質と同時に、安定剤を加えることもできる。同様に、この時、前述した他の選択的添加剤を加えることもできる。アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンエーテル、胆汁酸及び等張剤を含む成分を加える順序は重要ではない。所望により、全てを同時に混合することも可能である。
【００４１】
このルートによる投与形態が所望される場合、調製物は次に、エアロゾルディスペンサに入れて、ディスペンサに噴射剤を充填する。噴射剤は、圧力状態にあるとき、ディスペンサの中では液状である。本発明の組成物がディスペンサの中にあるとき、液相は、噴射剤相と分離することがある。しかしながら、液相と噴射剤相が１つ、つまり一相となるように、成分の比率を簡単な実験により調節することが望ましい。２相である場合、例えば計量弁を通じて内容物の一部を分配する前に、ディスペンサをシェイクする必要がある。所定量の麻薬性鎮痛薬が、計量弁から、微細なスプレーの状態で送り込まれる。
【００４２】
口の頬粘膜を通じて投与されるモルヒネの場合、溶液は、まず水とエタノールを加え、次に硫酸モルヒネ粉末を加えた後、粉末が溶解し、透明な溶液が得られるまで攪拌することにより行なう。アルカリ金属アルキルサルフェートとポリオキシエチレンエーテルを、低速で撹拌しながら、溶液に加える。アルカリ金属アルキルサルフェートであるラウリル硫酸ナトリウムの水溶液中での一般的な濃度は、溶液の約５wt/.wt.％よりも少ない。一般的に、ミセル溶液中でのモルヒネの濃度は、最終組成物の約０.１〜２０wt/.wt.％である。
【００４３】
このようにして作製された溶液を、ソニケータ又は高速攪拌によって激しく混合することにより、ミセル溶液が生成される。等張剤と同様、胆汁酸塩を加えることができる。組成物中でのミセルの粒子サイズを確実に均一なものとするには、混合は、高速ミキサー又はソニケータで行なえばよい。
【００４４】
望ましい実施例では、本発明のミセル薬学的組成物を調製した後、フェノール及び／又はｍ−クレゾールを添加する。前述したように、例えば香料、酸化防止剤、塩、プロテアーゼ阻害物又は薬学的に許容される化合物などの他の成分を、エアロゾルディスペンサに加えることもできる。調製物はエアロゾルディスペンサに入れられることができる。ディスペンサには、公知の要領にて、噴射剤が充填される。
【００４５】
本発明はまた、本発明の組成物と噴射剤が収容された定量エアロゾルディスペンサを提供するものであり、該ディスペンサの中では、麻薬性鎮痛薬と噴射剤を含む溶液は単一の相である。適当な噴射剤は前述のとおりである。
【００４６】
本発明はまた、定量スプレー装置を用いて、相互に混合された組成物を口の中へスプレーすることにより、本発明の薬学的組成物を投与する方法を提供するものである。投与は、口腔内へスプレーすることにより行われるが、その際、吸入(inhalation)され難いようにする。本発明の薬学的組成物及び噴射剤を口腔内へスプレーする前に、ディスペンサをシェイクすることが必要な場合があり、またそうすることが望ましい。本発明のモルヒネ含有組成物を口の中へ投与する時の血漿値及び血中のモルヒネ値は、モルヒネを注入する時のそれらの値と同等レベルである。本発明の方法は、無針治療を含む注入の場合よりも、生活の質が著しく改善され、また、便宜性が向上する。
【００４７】
上記成分の具体的濃度については、当該分野の専門家であれば、ここで提供される一般的ガイドラインに基づいて決定することができる。成分の量は、微細なスプレーが行われるように定められる必要があり、スプレーしたときに、泡が生成するような組成物にならないようにその限界を定める必要がある。口腔を通じて吸収させる場合、注射又は胃腸管を通じて投与するときに通常必要とされる薬剤の投与量の２倍又は３倍に増やすことが望ましいことがある。
【００４８】
エアロゾルディスペンサからスプレーされるエアロゾル液滴のサイズの選択は、薬剤が送達されるべき部位にその一部は依存する。例えば、肺の中にデポジットする場合、粒子サイズは約５μｍよりも小さいサイズが望ましい。一方、口腔に吸収させる場合、粒子サイズは約５〜１０μｍが望ましい。
【００４９】
本発明のどの方法の場合にも、調製物の口腔への投与は、口の中へ調製物をスプレーすることにより行なわれ、吸入され難くしているので、液滴は肺の中へ引き込まれずに、口腔内で維持される。
【００５０】
＜実験＞
次の実験は、発明の例示を目的とするものであって、いかなる意味においても発明を限定するものと解すべきではない。
次の調製物を健康被検験者の頬粘膜へ投与した：
１回の投与量１００ｍｌ中の添加剤(excipients)の量は次の通りである。
硫酸モルヒネ  １０ｇ
ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル  ４.５ｇ
グリセリン  ６.０ｇ
フェノール  ５.０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ４.０ｇ
グリココール酸ナトリウム  ３.０ｇ
エタノール  ２０ｍｌ
注射用水q.s.  １００ｍｌ
【００５１】
これらの成分は、高速攪拌により、十分に混合した。次に、得られた調製物１ミリリットルを、噴射剤(１,１,１,２−テトラフルオロエタン)と共に、１０ｍｌの定量ディスペンサへ充填した。エアロゾル調製物は、吸入され難くしながら、被験者の頬粘膜へスプレーによって投与した。次に、薬剤の血漿値を測定した。結果は、表１に示されると共に、図１にグラフ表示されている。薬物の比較用試料は、錠剤と、注入可能な形態とで作られている。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
この発明の具体的実施例を例示して説明したが、当該分野の専門家であれば、特許請求の範囲に記載された発明から逸脱することなく、本発明の詳細について種々の変形をなし得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】表１のデータを図で表したもので、薬物を錠剤投与したとき、注射投与したとき、及び本発明の方法で投与(頬粘膜へのスプレーによる)したときの夫々について、経過時間と血漿値の測定値の関係を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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