(57)【要約】  本発明は、下記構造式（Ｉ）を有するメリラクトン及びメリラクトン類縁体の全合成を、該合成における中間体と共に提供する。  【化１】2005513056.tif 000114    式中、ＺはＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり、もしくはＲ７およびＲ９は一緒に＞Ｏを形成し；Ｒ９およびＲ１０は各々独立に、Ｈ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ９およびＲ１０は一緒に＝ＣＨ２を形成し、もしくはＲ８およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成し；Ｒ７又はＲ８の一つ、および、Ｒ９又はＲ１０の一つが存在しない場合には、点線で示すように二重結合が形成され；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ１１およびＲ１２は一緒に＝Ｏを形成し、もしくはＲ１２およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成する。
2005513056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する化合物。
【化１】
2005513056.tif 000063
式中、ＺはＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；
Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり、
もしくはＲ７およびＲ９は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立に、Ｈ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ９およびＲ１０は一緒に＝ＣＨ２を形成し、
もしくはＲ８およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ７又はＲ８の一つ、および、Ｒ９又はＲ１０の一つが存在しない場合には、点線で示すように二重結合が形成され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ１１およびＲ１２は一緒に＝Ｏを形成し、
もしくはＲ１２およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成する。
【請求項２】
前記式中、Ｚは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、ＺはＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝のアルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、
ここで、Ｒ１６は各々アルキル、シクロアルキル、またはアリール、アラルキルであり；、
Ｒ１７はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、
もしくはＲ７およびＲ９は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立に、Ｈ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ９およびＲ１０は一緒に＝ＣＨ２を形成し、
もしくはＲ８およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ７又はＲ８の一つ、および、Ｒ９又はＲ１０の一つが存在しない場合には、点線で示すように二重結合が形成され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ１１およびＲ１２は一緒に＝Ｏを形成し、
もしくはＲ１２およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成する。
【請求項４】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物
【化２】
2005513056.tif 000064
式中、Ｚは＞Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；、
Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；
Ｒ９はＨ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドである。
【請求項５】
前記式中、Ｒ９はＨ、アルキル、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；、
Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；
Ｒ９はアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造を有する化合物。
【化３】
2005513056.tif 000065
式中、ＺはＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
ＱはＨまたはシリル保護基である。
【請求項８】
下記構造を有する請求項７に記載の化合物。
【化４】
2005513056.tif 000066
【請求項９】
下記構造を有する請求項７に記載の化合物。
【化５】
2005513056.tif 000067
【請求項１０】
下記構造を有する請求項８に記載の化合物。
【化６】
2005513056.tif 000068
【請求項１１】
下記構造を有する請求項９に記載の化合物。
【化７】
2005513056.tif 000069
【請求項１２】
下記構造を有する化合物。
【化８】
2005513056.tif 000070
式中、Ｒａ、Ｒａ′、Ｒｂ、及びＲｂ′は各々独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、又はカルバモイルであるか、もしくはＲａ及びＲｂ又はＲａ′及びＲｂ′のいずれかは、結合する炭素と共に置換もしくは無置換の５又は６員環を形成し；
Ｒｃ及びＲｃ′は各々独立に、Ｈ、ＯＨ又はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アシル又はＱであり、Ｑはシリル保護基である。）であるか、もしくはＲｃ及びＲｃ′の双方は一緒に＝Ｏを形成する。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物の製造方法であって、下記化合物を、Ｂｕ３ＳｎＨまたはｔｒｉｓ−（トリメチルシリル）−シラン（（ＴＭＳ）３ＳｉＨ）、および遊離基開始剤で処理することにより前記化合物を製造することを含む製造方法。
【化９】
2005513056.tif 000071
式中、ＭはＢｒ又はＩである。
【請求項１４】
製造される前記化合物が下記構造を有し
【化１０】
2005513056.tif 000072
（式中、Ｑはシリル保護基であり；
Ｒ′及びＲ”は各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはカルバモイルであるか、もしくはＲ′及びＲ”は一緒に置換または無置換の５または６員環を形成する。）、
処理される前記化合物が下記構造を有する、請求項１３に記載の製造方法。
【化１１】
2005513056.tif 000073
（式中、ＭはＢｒ又はＩである。）
【請求項１５】
製造される前記化合物が下記構造を有し、
【化１２】
2005513056.tif 000074
処理される前記化合物が下記構造を有する、請求項１３に記載の方法。
【化１３】
2005513056.tif 000075
（式中、Ｑはシリル保護基であり；
ＭはＢｒ又はＩである。）
【請求項１６】
製造される前記化合物が下記構造を有し、
【化１４】
2005513056.tif 000076
処理される前記化合物が下記構造を有する請求項１３に記載の方法であって、
【化１５】
2005513056.tif 000077
Ｂｕ３ＳｎＨおよびＡｌＢＮを用いて処理することにより前記化合物を製造する方法。
【請求項１７】
下記構造を有する化合物の合成方法であって、
【化１６】
2005513056.tif 000078
ａ）  下記構造
【化１７】
2005513056.tif 000079
（式中、Ｑはシリル保護基である。）
を有する化合物と、下記構造
【化１８】
2005513056.tif 000080
を有する化合物とを、約１４０℃〜２３０℃の温度において反応させることにより、
下記構造
【化１９】
2005513056.tif 000081
を有する化合物を製造する工程、
ｂ）  工程ａ）で得られた化合物をＭｅＯＮａと反応させ、
【化２０】
2005513056.tif 000082
を製造する工程、
ｃ）  工程ｂ）で得られた双方の製造物をＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、
【化２１】
2005513056.tif 000083
を製造する工程、
ｄ）  工程ｃ）で得られた双方の製造物をＮａＢＨ４で処理し、
【化２２】
2005513056.tif 000084
を製造する工程、
ｅ）  工程ｄ）で得られた製造物をＬｉＯＨで処理し、
【化２３】
2005513056.tif 000085
を製造する工程、
ｆ）  工程ｅ）で得られた製造物を、Ｏ３で処理し、次いでＢｎ２ＮＨ＊ＴＦＡで処理することにより、
【化２４】
2005513056.tif 000086
を製造する工程、
ｇ）  工程ｆ）で得られた製造物をＮａＢＨ４で処理し、
【化２５】
2005513056.tif 000087
を製造する工程、
ｈ）  工程ｇ）で得られた製造物をＭｅＣ（ＯＥｔ）３で処理し、
【化２６】
2005513056.tif 000088
を製造する工程、
ｉ）  工程ｈ）で得られた製造物をＬｉＯＨ及びＩ２で処理し、
【化２７】
2005513056.tif 000089
を製造する工程、
ｊ）  工程ｉ）で得られた製造物をアリルＳｎＢｕ３で処理し、
【化２８】
2005513056.tif 000090
を製造する工程、
ｋ）  工程ｊ）で得られた製造物を、ＬＨＭＤＳ、ＴＭＳＣｌ及びＰｈＳｅＣｌで処理し、次いでＰｈＳｅＢｒ及びＭｅＣＮで処理し、
【化２９】
2005513056.tif 000091
を製造する工程、
ｌ）  工程ｋ）で得られた製造物を、Ｏ３、ＣＨ２Ｃｌ２及び１−ヘキセンで処理し、
【化３０】
2005513056.tif 000092
を製造する工程、
ｍ）  工程ｌ）で得られた製造物をＢｕ３ＳｎＨ及びＡｌＢＮで処理し、
【化３１】
2005513056.tif 000093
を製造する工程、
ｎ）  工程ｍ）で得られた製造物をＴｓＯＨで処理し、
【化３２】
2005513056.tif 000094
を製造する工程、
ｏ）  工程ｎ）で得られた製造物をｍＣＰＢＡ又はジメチルジオキシランで処理し、
【化３３】
2005513056.tif 000095
を製造する工程、
ｐ）  工程ｏ）で得られた製造物を酸で処理し、前記化合物を製造する工程、
を含む方法。
【請求項１８】
下記構造を有する化合物の合成方法であって、
【化３４】
2005513056.tif 000096
ａ）  下記構造
【化３５】
2005513056.tif 000097
を有する化合物と、下記構造
【化３６】
2005513056.tif 000098
を有する化合物とを、約１６０℃〜１８０℃の温度において反応させることにより、
下記構造
【化３７】
2005513056.tif 000099
を有する化合物を製造する工程、
ｂ）  工程ａ）で得られた化合物をＭｅＯＮａ及びＭｅＯＨで処理し、
【化３８】
2005513056.tif 000100
を製造する工程、
ｃ）  工程ｂ）で得られた双方の製造物をＴＨＦ中においてＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、
【化３９】
2005513056.tif 000101
を製造する工程、
ｄ）  工程ｃ）で得られた双方の製造物をＮａＢＨ４及びＭｅＯＨで処理し、
【化４０】
2005513056.tif 000102
を製造する工程、
ｅ）  工程ｄ）で得られた製造物を水性ＬｉＯＨで処理し、
【化４１】
2005513056.tif 000103
を製造する工程、
ｆ）  工程ｅ）で得られた製造物を、ベンゼン中においてＯ３及びＰＰｈ３で最初に処理し、次いでＢｎ２ＮＨ＊ＴＦＡで処理することにより、
【化４２】
2005513056.tif 000104
を製造する工程、
ｇ）  工程ｆ）で得られた製造物を、ＭｅＯＨ中においてＮａＢＨ４及びＣＨ２Ｃｌ２で処理し、
【化４３】
2005513056.tif 000105
を製造する工程、
ｈ）  工程ｇ）で得られた製造物をＭｅＣ（ＯＥｔ）３及びＰｉｖＯＨで処理し、
【化４４】
2005513056.tif 000106
を製造する工程
ｉ）  工程ｈ）で得られた製造物を、ＴＨＦ中において水性ＬｉＯＨ及びＭｅＯＨで最初に処理し、次いでＩ２及びＮａＨＣＯ３で処理することにより、
【化４５】
2005513056.tif 000107
を製造する工程、
ｊ）  工程ｉ）で得られた製造物を、アリルＳｎＢｕ３、ＡｌＢＮ及びＰｈＨで処理し、
【化４６】
2005513056.tif 000108
を製造する工程、
ｋ）  工程ｊ）で得られた製造物を、ＬＨＭＤＳ、ＴＭＳＣＩ及びＰｈＳｅＣｌで最初に処理し、次いでＰｈＳｅＢｒ及びＭｅCNで処理することにより、
【化４７】
2005513056.tif 000109
を製造する工程、
ｌ）  工程ｋ）で得られた製造物を、還流条件下、Ｏ３、ＣＨ２Ｃｌ２及び１−ヘキセンで最初に処理し、次いでＰｈＨ、ＮＥｔ３で処理することにより、
【化４８】
2005513056.tif 000110
を製造する工程、
ｍ）  工程ｌ）で得られた製造物を、Ｂｕ３ＳｎＨ及びＡｌＢＮ、およびＰｈＨで処理し、
【化４９】
2005513056.tif 000111
を製造する工程、
ｎ）  工程ｍ）で得られた製造物を、還流下、水性ＴｓＯＨ及びＰｈＨで処理し、
【化５０】
2005513056.tif 000112
を製造する工程、
ｏ）  工程ｎ）で得られた製造物をｍＣＰＢＡ及びＣＨ２Ｃｌ２で処理し、
【化５１】
2005513056.tif 000113
を製造する工程、
ｐ）  工程ｏ）で得られた製造物を水性ＴｓＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で処理し、前記化合物を製造する工程、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本願は、２００１年１２月１４日に出願され、参照によりその内容が取り込まれる米国仮出願６０／３４０，４４９号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）の認可番号ＨＬ−２５８４８の下、政府支援を受けてなされた。従って、米国政府は本発明についてある一定の権利を有する。
【０００３】
本出願書全体にわたって、様々な出版物が上付きローマ数字により参照されている。これら出版物の全ての引用は本明細書末尾に掲げられている。本発明がここに記載され権利を主張する日付における当業者に公知の技術水準をより詳細に説明するために、参照によりこれら出版物の全体の開示内容が本特許出願書中に組み入れられる。
【０００４】
発明の背景
神経栄養因子は、インヴィトロ及びインヴィヴォにおけるニューロンの持続及び成長を促進する分子として機能的に定義される。１  かかる因子の中で、神経成長因子（nerve growth factor; NGF）及び神経膠の細胞由来神経栄養因子（glial cell-derived neurotrophic factor; GDNF）がある。ラット及び霊長類へのＮＧＦの脳室内投与により、アルツハイマー病の治療についての潜在的な関連をもって、コリン作用性のニューロン変性が縮小する。２ａ、３  ＧＤＮＦは、パーキンソン病の治療において重要な影響を有し得る。２ｂ  しかしながら、ポリペプチド因子の薬物速度論及びバイオアベイラビリティに対する関心により、かかる希望的観測は調整される。３  神経栄養特性に関する非ペプチド小分子の発見は、極めて重要となる可能性を有する。４  非ペプチド系神経栄養剤について、その生物学的作用及び有用性に関して（もしあれば、悪化しやすい神経組織の病気の治療における生物学的作用及び有用性に関して）、詳細に検討することが有効であると思われる。このような小分子天然産物の全合成に精通することは、入手困難な試薬へのアクセスを改善するのみならず、ＳＡＲプロフィールの探査における基礎を提供することにおいて極めて有効である。
【０００５】
ペンタ環セスキテルペンジラクトン、メリラクトンＡ（１）の全合成について以下に記述する。この化合物は、Illicium merrillianum の果皮のメタノール抽出物から０．００４％の収率において以前に得られていた。５  予備的な研究では、１は、胎児ラットの皮層ニューロンにおける軸索の生長を、０．１−１０μｍｏｌの低い濃度において大きく促進させることが指摘されていた。更なる調査報告は、現在までのところ、天然メリラクトンＡの欠乏により妨げられている。
【０００６】
発明の概要
本発明により、下記構造を有するメリラクトン及びメリラクトン類縁体の全合成が提供される。
【化１】
2005513056.tif 000003
【０００７】
式中、ＺはＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；、
Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり、
もしくはＲ７およびＲ９は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立に、Ｈ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ９およびＲ１０は一緒に＝ＣＨ２を形成し、
もしくはＲ８およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ７又はＲ８の一つ、および、Ｒ９又はＲ１０の一つが存在しない場合には、点線で示すように二重結合が形成され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ１１およびＲ１２は一緒に＝Ｏを形成し、
もしくはＲ１２およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成する。
【０００８】
本発明はまた、本合成において使用する中間体を提供する。
【０００９】
表題化合物の全合成は、２０工程において完成する。重要な工程は、３０を提供するための臭化ビニルの遊離基環化である。該合成はまた、２，３−ジメチルマレイン酸無水物と２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−ブタジエンとの有効なディールス−アルダー反応を特徴とする。メリラクトンＡのオキセタン部は、ヒドロキシエポキシドのペイン様転位（Payne-like rearrangement）を介して形成される（２→１を参照）。
【００１０】
発明の詳細な説明
一態様において、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
【化２】
2005513056.tif 000004
【００１１】
式中、ＺはＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；、
Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり、
もしくはＲ７およびＲ９は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立に、Ｈ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ９およびＲ１０は一緒に＝ＣＨ２を形成し、
もしくはＲ８およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ７又はＲ８の一つ、および、Ｒ９又はＲ１０の一つが存在しない場合には、点線で示すように二重結合が形成され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ１１およびＲ１２は一緒に＝Ｏを形成し、
もしくはＲ１２およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成する。
【００１２】
他の態様において、本化合物は、
前記式中、Ｚが＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
【００１３】
更に他の態様において、本化合物は、
前記式中、ＺがＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝のアルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、
ここで、Ｒ１６は各々アルキル、シクロアルキル、またはアリール、アラルキルであり；、
Ｒ１７はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、
もしくはＲ７およびＲ９は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立に、Ｈ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ９およびＲ１０は一緒に＝ＣＨ２を形成し、
もしくはＲ８およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成し；
Ｒ７又はＲ８の一つ、および、Ｒ９又はＲ１０の一つが存在しない場合には、点線で示すように二重結合が形成され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立に、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドであり、もしくはＲ１１およびＲ１２は一緒に＝Ｏを形成し、
もしくはＲ１２およびＲ１０は一緒に＞Ｏを形成する。
【００１４】
他の態様において、本化合物は下記構造を有する。
【化３】
2005513056.tif 000005
【００１５】
式中、Ｚは＞Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；、
Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；
Ｒ９はＨ、アルキル、ＯＨ、またはＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドである。
【００１６】
本態様において、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、またはＯＲ１３であってもよく、ここで、Ｒ１３はアルキル、アシル、またはアミドである。
【００１７】
また、以下の化合物も開示される。すなわち、
前記式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、アルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、ＨまたはＯＲ１４であり、ここでＲ１４はアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ２Ｒ１６、−ＣＨＲ１６Ｒ１６、−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１６、−ＯＲ１６、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
ここで、Ｒ１６は各々直鎖もしくは分枝の置換若しくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；、
Ｒ１７は直鎖もしくは分枝の無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、またはアミノであり；
Ｒ９はアルキルである。
【００１８】
更に、他の態様において、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
【化４】
2005513056.tif 000006
【００１９】
式中、ＺはＯまたは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはアシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立に、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
ＱはＨまたはシリル保護基である。
【００２０】
本発明は、下記構造を有し得る。
【化５】
2005513056.tif 000007
【００２１】
本発明はまた、下記構造を有し得る。
【化６】
2005513056.tif 000008
【００２２】
本発明は更に、下記構造を有し得る。
【化７】
2005513056.tif 000009
【００２３】
本発明はまた、下記構造を有し得る。
【化８】
2005513056.tif 000010
【００２４】
更なる態様において、本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。
【化９】
2005513056.tif 000011
【００２５】
式中、Ｒａ、Ｒａ′、Ｒｂ、及びＲｂ′は各々独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、又はカルバモイルであるか、もしくはＲａ及びＲｂ又はＲａ′及びＲｂ′のいずれかは、それらに結合する炭素と共に置換もしくは無置換の５又は６員環を形成し；
Ｒｃ及びＲｃ′は各々独立に、Ｈ、ＯＨ又はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アシル又はＱであり、Ｑはシリル保護基である。）であるか、もしくはＲｃ及びＲｃ′の双方は一緒に＝Ｏを形成する。
【００２６】
本発明はまた、下記構造を有する化合物
【化１０】
2005513056.tif 000012
【００２７】
（式中、Ｒａ、Ｒａ′、Ｒｂ、及びＲｂ′は各々独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、又はカルバモイルであるか、もしくはＲａ及びＲｂ又はＲａ′及びＲｂ′のいずれかは、それらに結合する炭素と共に置換もしくは無置換の５又は６員環を形成し；
Ｒｃ及びＲｃ′は各々独立に、Ｈ、ＯＨ又はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アシル又はＱであり、Ｑはシリル保護基である。）であるか、もしくはＲｃ及びＲｃ′の双方は一緒に＝Ｏを形成する。）
を製造するための、該化合物中の環状環を形成する方法であって、
下記構造を有する化合物
【化１１】
2005513056.tif 000013
【００２８】
（式中、ＭはＢｒ又はＩである。）
を、Ｂｕ３ＳｎＨまたはｔｒｉｓ−（トリメチルシリル）−シラン（（ＴＭＳ）３ＳｉＨ）、および遊離基開始剤で処理することを含む方法を提供する。
【００２９】
前記方法は、下記構造を有する化合物
【化１２】
2005513056.tif 000014
【００３０】
（式中、ＭはＢｒ又はＩである。）
を、Ｂｕ３ＳｎＨまたはｔｒｉｓ−（トリメチルシリル）−シラン（（ＴＭＳ）３ＳｉＨ）、および遊離基開始剤で処理することにより、
下記構造を有する化合物
【化１３】
2005513056.tif 000015
【００３１】
（式中、Ｑはシリル保護基であり；
Ｒ′及びＲ”は各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはカルバモイルであるか、もしくはＲ′及びＲ”は一緒に置換または無置換の５または６員環を形成する。）
を製造することができる。
【００３２】
前記方法はまた、下記構造を有する化合物
【化１４】
2005513056.tif 000016
【００３３】
（式中、Ｑはシリル保護基であり；
ＭはＢｒ又はＩである。）
を、Ｂｕ３ＳｎＨまたはｔｒｉｓ−（トリメチルシリル）−シラン（（ＴＭＳ）３ＳｉＨ）、および遊離基開始剤で処理することにより、
下記構造を有する化合物
【化１５】
2005513056.tif 000017
【００３４】
を製造することができる。
【００３５】
更に、前記方法は、下記構造を有する化合物
【化１６】
2005513056.tif 000018
【００３６】
を、Ｂｕ３ＳｎＨおよびＡｌＢＮを用いて処理することにより、
下記構造を有する化合物
【化１７】
2005513056.tif 000019
【００３７】
を製造することができる。
【００３８】
本発明はまた、下記構造を有する化合物の合成方法であって、
【化１８】
2005513056.tif 000020
【００３９】
ａ）  下記構造
【化１９】
2005513056.tif 000021
【００４０】
（式中、Ｑはシリル保護基である。）
を有する化合物と、下記構造
【化２０】
2005513056.tif 000022
【００４１】
を有する化合物とを、約１４０℃〜２３０℃の温度において反応させることにより、
下記構造
【化２１】
2005513056.tif 000023
【００４２】
を有する化合物を製造する工程、
ｂ）  工程ａ）で得られた化合物をＭｅＯＮａと反応させ、
【化２２】
2005513056.tif 000024
【００４３】
を製造する工程、
ｃ）  工程ｂ）で得られた双方の製造物をＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、
【化２３】
2005513056.tif 000025
【００４４】
を製造する工程、
ｄ）  工程ｃ）で得られた双方の製造物をＮａＢＨ４で処理し、
【化２４】
2005513056.tif 000026
【００４５】
を製造する工程、
ｅ）  工程ｄ）で得られた製造物をＬｉＯＨで処理し、
【化２５】
2005513056.tif 000027
【００４６】
を製造する工程、
ｆ）  工程ｅ）で得られた製造物をＯ３で処理し、次いでＢｎ２ＮＨ＊ＴＦＡで処理することにより、
【化２６】
2005513056.tif 000028
【００４７】
を製造する工程、
ｇ）  工程ｆ）で得られた製造物をＮａＢＨ４で処理し、
【化２７】
2005513056.tif 000029
【００４８】
を製造する工程、
ｈ）  工程ｇ）で得られた製造物をＭｅＣ（ＯＥｔ）３で処理し、
【化２８】
2005513056.tif 000030
【００４９】
を製造する工程、
ｉ）  工程ｈ）で得られた製造物をＬｉＯＨ及びＩ２で処理し、
【化２９】
2005513056.tif 000031
【００５０】
を製造する工程、
ｊ）  工程ｉ）で得られた製造物をアリルＳｎＢｕ３で処理し、
【化３０】
2005513056.tif 000032
【００５１】
を製造する工程、
ｋ）  工程ｊ）で得られた製造物を、ＬＨＭＤＳ、ＴＭＳＣｌ及びＰｈＳｅＣｌで処理し、次いでＰｈＳｅＢｒ及びＭｅＣＮで処理し、
【化３１】
2005513056.tif 000033
【００５２】
を製造する工程、
ｌ）  工程ｋ）で得られた製造物を、Ｏ３、ＣＨ２Ｃｌ２及び１−ヘキセンで処理し、
【化３２】
2005513056.tif 000034
【００５３】
を製造する工程、
ｍ）  工程ｌ）で得られた製造物をＢｕ３ＳｎＨ及びＡｌＢＮで処理し、
【化３３】
2005513056.tif 000035
【００５４】
を製造する工程、
ｎ）  工程ｍ）で得られた製造物をＴｓＯＨで処理し、
【化３４】
2005513056.tif 000036
【００５５】
を製造する工程、
ｏ）  工程ｎ）で得られた製造物をｍＣＰＢＡ又はジメチルジオキシランで処理し、
【化３５】
2005513056.tif 000037
【００５６】
を製造する工程、
ｐ）  工程ｏ）で得られた製造物を酸で処理し、前記化合物を製造する工程、
を含む方法。
【００５７】
前記方法はまた、下記構造を有する化合物を構成することができ、
【化３６】
2005513056.tif 000038
【００５８】
該方法は、
ａ）  下記構造
【化３７】
2005513056.tif 000039
【００５９】
を有する化合物と、下記構造
【化３８】
2005513056.tif 000040
【００６０】
を有する化合物とを、約１６０℃〜１８０℃の温度において反応させることにより、
下記構造
【化３９】
2005513056.tif 000041
【００６１】
を有する化合物を製造する工程、
ｂ）  工程ａ）で得られた化合物をＭｅＯＮａ及びＭｅＯＨで処理し、
【化４０】
2005513056.tif 000042
【００６２】
を製造する工程、
ｃ）  工程ｂ）で得られた双方の製造物をＴＨＦ中においてＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、
【化４１】
2005513056.tif 000043
【００６３】
を製造する工程、
ｄ）  工程ｃ）で得られた双方の製造物をＮａＢＨ４及びＭｅＯＨで処理し、
【化４２】
2005513056.tif 000044
【００６４】
を製造する工程、
ｅ）  工程ｄ）で得られた製造物をＬｉＯＨ水溶液で処理し、
【化４３】
2005513056.tif 000045
【００６５】
を製造する工程、
ｆ）  工程ｅ）で得られた製造物を、ベンゼン中においてＯ３及びＰＰｈ３で最初に処理し、次いでＢｎ２ＮＨ＊ＴＦＡで処理することにより、
【化４４】
2005513056.tif 000046
【００６６】
を製造する工程、
ｇ）  工程ｆ）で得られた製造物をＭｅＯＨ中においてＮａＢＨ４及びＣＨ２Ｃｌ２で処理し、
【化４５】
2005513056.tif 000047
【００６７】
を製造する工程、
ｈ）  工程ｇ）で得られた製造物をＭｅＣ（ＯＥｔ）３及びＰｉｖＯＨで処理し、
【化４６】
2005513056.tif 000048
【００６８】
を製造する工程
ｉ）  工程ｈ）で得られた製造物を、ＴＨＦ中においてＬｉＯＨ及びＭｅＯＨ水溶液で最初に処理し、次いでＩ２及びＮａＨＣＯ３で処理することにより、
【化４７】
2005513056.tif 000049
【００６９】
を製造する工程、
ｊ）  工程ｉ）で得られた製造物を、アリルＳｎＢｕ３、ＡｌＢＮ及びＰｈＨで処理し、
【化４８】
2005513056.tif 000050
【００７０】
を製造する工程、
ｋ）  工程ｊ）で得られた製造物を、ＬＨＭＤＳ、ＴＭＳＣＩ及びＰｈＳｅＣｌで最初に処理し、次いでＰｈＳｅＢｒ及びＭｅCNで処理することにより、
【化４９】
2005513056.tif 000051
【００７１】
を製造する工程、
ｌ）  工程ｋ）で得られた製造物を、還流条件下、Ｏ３、ＣＨ２Ｃｌ２及び１−ヘキセンで最初に処理し、次いでＰｈＨ、ＮＥｔ３で処理することにより、
【化５０】
2005513056.tif 000052
【００７２】
を製造する工程、
ｍ）  工程ｌ）で得られた製造物を、Ｂｕ３ＳｎＨ及びＡｌＢＮ、およびＰｈＨで処理し、
【化５１】
2005513056.tif 000053
【００７３】
を製造する工程、
ｎ）  工程ｍ）で得られた製造物を、還流下、ＴｓＯＨ及びＰｈＨ水溶液で処理し、
【化５２】
2005513056.tif 000054
【００７４】
を製造する工程、
ｏ）  工程ｎ）で得られた製造物をｍＣＰＢＡ及びＣＨ２Ｃｌ２で処理し、
【化５３】
2005513056.tif 000055
【００７５】
を製造する工程、
ｐ）  工程ｏ）で得られた製造物を水性ＴｓＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で処理し、前記化合物を製造する工程、
を含む。
【００７６】
ここで使用される略語は、以下のように規定される。
【００７７】
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｂｎ２ＮＨ・ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ジベンジルアンモニウム
ＬＨＭＤＳ＝ヘキサメチレンジシラジドリチウム
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＰｉｖＯＨ＝ピバル酸
ＡＩＢＮ＝アゾビス−イソブチロニトリル
ＰｈＨ＝ベンゼン
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
ＴｓＯＨ＝トルエンスルホン酸
本発明は更に、インヴィトロにおいて本発明の治療化合物に変換されるプロドラッグの使用を包含する（例えば、R.B. Silverman, 1992, “The Organic Chemistry of Drug Design and drug Action”, Academic Press, Chapter 8を参照のこと（参照により、全内容が本明細書に含められる。）。このようなプロドラッグは、生物学的分類を変えるため（例えば、典型的にプロテアーゼの反応サイトに関与し得ない化合物を可能とする）、又は治療化合物の薬物動態学を変えるために使用され得る。
【００７８】
開示された化合物のある態様は、基本的な官能基（例えば、アミノ又はアルキルアミノ）を含み得、故に薬学的に許容し得る酸と薬学的に許容し得る塩を形成することができ、あるいは、酸を形成する官能基を含み得、故に塩基と薬学的に許容し得る塩を形成することができる。ここで用いられる用語「薬学的に許容し得る塩」とは、相対的に非毒性の、本発明の化合物の無機酸及び有機酸塩もしくは塩基添加塩をいう。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製の間にイン・シトゥーにおいて調製され得、もしくは遊離塩基もしくは遊離酸の形態における精製された本発明の化合物と、好適な有機酸又は無機酸、もしくは塩基との別の反応、及びその結果形成される塩の分離により調製され得る。典型的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチラート（napthylate）、メシラート、グルコヘプトネート、ラクトバイオネート（lactobionate）、及びラウリルスルホン酸塩等が含まれる（例えば、Berge等、(1977), “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19、を参照。）。
【００７９】
本発明の化合物の中には、構造に非対称炭素原子を含むものが存在し、故にラセミ化合物とラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、個々のジアステレオマーが発現することに留意されたい。これら化合物のこのような異性体形態はすべて明白に本発明に含まれる。各ステレオジェン炭素はＲ配置又はＳ配置となり得る。従って、かかる非対称から生じる異性体（すなわち、すべての鏡像異性体及びジアステレオマー）は、除外されない限り、本発明の範囲に含まれる。このような異性体は、一般的な分離技術、及び／又は、立体化学的に調整された合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。
【００８０】
上述した化合物（前記のメリラクトンＡ）は、インヴィヴォ及びインヴィトロ双方におけるニューロンの持続及び成長を促進し、且つ、胎児ラットの皮層ニューｔロンにおける軸索の生長を促進する。メリラクトンＡに対するそれらの化学的及び構造的類似性に基づき、開示された化合物の活性は予期されるものではない。更に、インヴィヴォ及びインヴィトロ双方における開示された化合物の活性は、公開された試験手順により決定することができる。
【実施例】
【００８１】
実施例及び検討
例１
高密度に酸素添加され、緻密な構造を有するメリラクトンＡを創造するとの目的は、研究所における研究課題の魅力を更に高めた。標的系における目を引く特徴の一つは、Ｃ１およびＣ７のβ面を架橋するオキセタン結合の存在である。本発明者等は、かかるオキセタンは、α−エポキシド２のペイン様転位（Payne-like rearrangement）により生じ得る可能性を構想した。更に、エポキシ化によるエキソオレフィン３の異性化は、２をもたらし得ると推量した。３に至るまでの間における重大な工程は、高密度に置換された環境において新規な第４級中心の形成を可能とする、タイプ４の基質の遊離基環化６であり得る。更に、５の好適な二重酸化により、要求される４の相補的機能性が提供され得ることも予想された。本行の推論により、全体の「アリル−ラクトン化」が、６を５に変化させるために使用され得るとの提案がもたらされた。６のγ，δ−不飽和酸特性の認定により、７を介してクライゼン転位により本中間体に達する可能性に注意を払うに至った。７の調製は、８から環開裂−再閉鎖シーケンスを介して達成され得た。次に、後者の構造は、ディールス−アルダーに基づく構成を示唆していた。しかしながら、９と１０の直接的な付加環化により８が得られるとの見込みはなかった。特に、密集していないブテノリドは、特に反応性の大きいジエノフィルではない。テトラ置換された「ジエノフィル」二重結合を形成する２つのメチル基の存在が、かかる付加環化を阻害しそうに思われた。そこで、本発明者等は、より反応性の高いジエノフィル（cf.１２）をもって、予想される立体障害をなくすことを探求した。１０の不活性物質を回避するスキームの開発が、本発明者等の研究綱領における重要な標的となった。
【化５４】
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【００８２】
２，３−ジメチルマレイン酸無水物（１２）７及び１１８の、下記条件下における反応により、１３を収率７４％で得た。次いで、Ｃ１４カルボニル基（後におけるメリラクトンＡのナンバリング）の部位選択的な還元を試みた。ホウ化水素試薬を用いての従来からの還元を試みた結果、複雑な混合物が得られた。この選択性の欠損を回避することは必要であり、多少困難ではあるが、もたらされる利益は大きい。ナトリウムメトキシドを用いての１３の開環は、円滑に行われることが認知されている。得られた塩（１４及び１５）を、ＴＨＦ中においてＣｌＣＯ２Ｍｅを用いて処理することにより、混合無水物１６及び１７を得た。ＮａＢＨ４及びメタノールの作用９にこの混合物を曝すことにより、１６は変化することなく１７の見事な還元が行われた。（１６におけるＣ１２カルボニルの不活性は、その軸配向のためであり得る。）次いで、混合物への水酸化リチウムの添加により、化合物１８及び２０を得た。これらは、単純な抽出により容易に分離することができた。１８をＬｉＢＨＥｔ３１１を用いて処理することによってもまた２０が得られた。本スキームにおいては、中間体のクロマトグラフィーによる分離のいかなる必要性も生じることなく、１３から７８％の全収率において２０を得た。
【化５５】
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【００８３】
段階は、これから環開裂−再閉鎖シーケンスとなった（ｃｆ．前記合成手順における８→７）。以下に示すように、還元的ワークアップにより追随される２０のオゾン分解により、ジアルデヒドが生成し、コーリー条件（Corey’s conditions）１２を用いたアルドール縮合において、脱水環化生成物２１を高収率において得た。次いで、アルデヒド官能基の還元１３によりアリルアルコール２２を得た。次の段階では、２３を獲得するために、クライゼン転位を用いた。２３を得るための最も有利な方法は、ジョンソンオルトエステルプロトコル１３を介することであることを実験した。このようにして生成されたエステルの混合物（２３／２４ 〜１．８：１）を加水分解し、酸生成物にヨードラクトン化を施した。結晶性であり且つクロマトグラフィー分離が可能な２つのヨードラクトン、２５及び２６を、各々３５％及び５９％の収率において得た。必要とされる「アンチバックボーン」異性体２６の鎖延長は、ケックのエレガントＣ−アリル化法１５により達成された（収率７５％）。
【化５６】
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【００８４】
上述したように、２つの位置における酸化（ｃｆ．前記合成における５→４）は、提案した重要な環化工程（ｃｆ．４→３）の環境を作り出すために要求され得る。２７に進むに先立ち、潜在的に扱い困難な官能基management issuesを処理するために、有効な配列が開発された。従って、C10におけるセレン化（selenenylation）が、中間体シリルケテンアセタールを介して実行された。この副次的目的のために、２７の末端ビニル基の臭素セレン化（bromoselenenylation）が、Ｒａｕｓｃｈｅｒ１６によって何年か前に導入された方法論に従い実施された。同時に発生する酸化脱セレンにより所望の２９が生成した。重要な遊離基環化を検査するための設定がすぐに用意された。C9におけるｓｐ２センターの立体密集が、ビニル基を含む遊離基の還元を招来し得るという本発明者等の当初の懸念は、幸いにも根拠のないものであることが証明された。結局、基本的な条件下６ａにおいて２９を処理することにより、９０％の収率で３０が生成した。
【００８５】
計画段階において構想される３０のエキソメチレン基の異性化は、C7βアルコールの遊離と共に起こる。ヒドロキシル基は、合成において、過酸を用いてエポキシ化に頻繁に供されるが１７、すぐ使われる場合においては、C1−C2二重結合のβ面の密集した状態において、エポキシ化はそのα面から主として生じる（３．５：１）（化合物２を参照。）１８。合成の最終段階において、メリラクトンＡは、酸誘起ホモ−ペイン転位（homo-Payne rearrangement）により製造される（２→１参照）。３１、２及び１の分光特性は、公表されているデータ５ｂに完全に適合した。更に、合成物（±）−１のＮＭＲスペクトルと天然メリラクトンＡのＮＭＲスペクトルとの同一性からも確認が得られた。
【００８６】
要するに、メリラクトンＡの全合成が達成された。上述した最初の生成ルートは、メリラクトンＡの徹底的な前臨床評価のための十分な物質を初めて提供する。現在までに発達した化学は（２０工程、全収率１０．７％）、マルチグラム（multigram）レベルまで一定比率における増加に従順可能である。更に、核間メチル基の含有に導くジエノフィルとしてのジメチルマレイン酸無水物（１２）の使用は、研究の続行を保証する幅広い密接な関係を潜在的に有する。
【化５７】
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【００８７】
例１の実験的詳細
全ての反応はアルゴン雰囲気下において実行した。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびジクロロメタンは、カラムに溶媒を通すことによって精製した。１０  他の溶媒は市販されている物を入手し、一般に認められている方法で使用した。１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエンを文献に記載された手順に従い調製した。他のすべての試薬は試薬グレードであり、必要な程度に精製した。反応は、ＥＭサイエンス６０Ｆシリカゲルプレートを用い薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観測した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、サイエンティフィック・アドソーベント株式会社（Scientific Adsorbent Inc.）シリカゲル（32-63μｍ）で行った。融点（Mp）は、トーマス・フーバー（Thomas Hoover）キャピラリー融点装置上で測定し、補正はしていない。1H NMR及び13C NMRスペクトルはブルーカー−スペクトロスピン（Bruker-Spectrospin）分光計に記録された。化学シフトはTMSに対してδ値（ppm）として報告する。赤外線スペクトルは、パーキン−エルマー・パラゴン（Perkin-Elmer Paragon）1000 FT-IR分光光度計（NaClプレート、フィルム）に記録した。低分解質量スペクトル分析は、化学イオン化を用いてJeol LC/MS システム上で行った。
【００８８】
ディールス−アルダー付加化合物１３
２，３−ジメチルマレイン酸無水物（2.520g, 20.0 mmol）、１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（5.53g, 30.0 mmol）、sym-コリジン（150mg）、メチレンブルー（5mg）、及びメシチレン（6.2 mL）の混合物を含むフラスコは、アルゴンが数回流され、油浴中での還流下において、１６５℃で２．５日間撹拌された。溶媒は、クーゲルロール蒸留（Kugelrohr distillation）により１００℃において除去され、残渣がフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 19:1）により精製され、生成物４．６０４ｇ（収率７４％）を得た。
【００８９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ −0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 21, J = 4, 1H), 2.99 (d, J = 21, 1H), 4.13 (d, J = 5.7, 1H), 5.96 (m, 2H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.6, -4.4, 14.7, 17.7, 25.3, 25.6, 30.0, 44.2, 53.9, 70.2, 126.9, 130.1, 175.4, 176.7;  IR (NaCl, cm-1): 1784 s, 1852 m, (無水物 C=O); MS 実測値：311.1 (M+1), 理論値：310.16; Mp 62-63 ℃。
【００９０】
ラクトン２０
パートＡ
ディールス−アルダー付加化合物１３（1.240g、4.00 mmol）及び乾燥メタノール（10 mL）の出発混合物を、室温においてMeONaの２５％メタノール溶液（0.92mL, 4.02 mmol）で処理した。１５分後、混合物をロータリーエバポレーターにて蒸発させ、乾燥のために残渣をベンゼンと共に２回エバポレーターにかけた。生成した粘性のある油状物をＴＨＦ（10 mL）中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却しClCO2Me（0.400 mL, 5.18 mmol）で処理した。２０分後、混合物を−７８℃に冷却し、NaBH4固形物（400 mg, 10.57 mmol）を加え、次いで乾燥MeOH（1.60 mL）を滴下方式で加えた。混合物を−３５℃まで温め、飽和した塩化アンモニウム水溶液（6 mL）でクエンチし、室温まで温め、水で希釈し、Et2Oで２回抽出した。水相を１ＭのHClを用いてｐＨ３−４まで酸性化し、Et2Oで２回抽出した。混合されたエーテル含有抽出物をエバポレートし、残渣をＴＨＦ（12 mL）中に溶解し、LiOH水溶液（4 mL, 5%）を用いて１．５時間激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、ヘキサンを用いて３回抽出した。ヘキサン抽出物（殆ど純粋なラクトン２０を含む。）を１ＭのNaOHで２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥したものを確保した。
【００９１】
パートＢ
前記工程からの混合されたアルカリ性水相を１ＭのHClを用いて酸性化し、Et2Oで３回抽出した。エーテル含有溶液をMgSO4によって乾燥し、ロータリーエバポレーターにて蒸発させ、残渣をベンゼンと共に蒸発させた。生成した粗半エステル１８（758mg, 2.21 mmol）を氷浴中で冷却し、LiBHEt3（THF中1M, 12mL）で処理した。室温で一晩撹拌した後、該混合物を氷浴中で再び冷却し、１ＭのNaOH（8 mL）でクエンチし、次いで加熱が過度にならないように１０％H2O2（18 mL）を数回に分けて添加して注意深く処理した。０．５時間撹拌した後、溶液を１ＭのHClを用いてｐＨ５−６まで酸性化し、Et2Oで２回抽出した。１ＭのHCl及びEt2Oを用いて、フラスコの底部にある粘性残渣が完全に溶解するまで激しく振った。得られた２相混合物を水相で混合し、再びｐＨ５−６まで酸性化し、Et2Oで２回抽出した。混合されたエーテル含有抽出物をブラインで一回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、１０ｍＬのCH2Cl2で再溶解し、TFA（0.04 mL）で処理した。３日後、この混合物を先に得られたラクトン２０のヘキサン溶液と混合し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 19:1）にかけ、無色油状の生成物９２５ｍｇ（収率７８％）を得た。
【００９２】
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 0.05 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.00 (ddd, J = 19.3, J = 1. 9, J = 1.0, 1H), 2.14 (ddd, J = 19.3, J = 2.1, J = 1.6, 1H), 3.73 (d, J = 7.6, 1H), 3.97 (d, J = 4.7, 1H), 4.32 (d, J = 7.6, 1H), 5.76 - 5.83 (m, 2H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.4, -4.1, 16.2, 17.7, 25.6, 26.2, 30.7, 39.2, 50.1, 70.0, 75.4, 126.4, 126.7, 179.6;  IR (NaCl, cm-1): 1777 s (C=O); MS 実測値：297.1 (M+1), 理論値：296.18; Mp 44-44.5 ℃。
【００９３】
不飽和アルデヒド２１
乾燥CH2Cl2（20 mL）及び乾燥MeOH（20 mL）の混合物中のラクトン２０（592 mg. 2 mmol）の溶液を、青色が発現するまで−７８℃においてオゾン処理し、次いで無色になるまで酸素をパージし、PPh3（630 mg, 2.4 mmol, CH2Cl2 6 mL中に添加した。）で処理した後、室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて蒸発させ、残渣をベンゼンと共にエバポレートし、ベンゼン（40 mL）中に溶解させた。ジベンジルアンモニウムトリフルオロアセテート（124 mg, 0.4 mmol）を加え、得られた溶液を６３℃において９時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 9:1）にかけ、無色油状の生成物５８０ｍｇ（収率94%）を得た。
【００９４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.12 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 4.04 (d, J = 9.2, 1H), 4.26 (d, J = 9.2, 1H), 4.61 (d, J = 2.2, 1H), 6.62 (d, J = 2.2, 1H), 9.82 (s, 1H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.1, -4.7, 16.3, 17.5, 18.0, 25.6, 53.2, 57.4, 75.8, 82.9, 132.9, 149.3, 149.6, 176.1; 189.8;  IR (NaCl, cm-1): 1688 s （アルデヒド C=O）, 1778 s （ラクトン C=O）; MS 実測値：311.1 (M+1), 理論値：310.16; Mp 57-57.5 ℃。
【００９５】
アリルアルコール２２
固形物NaBH4（130 mg, 3.44 mmol）をCH2Cl2（28 mL）中のアルデヒド２１（536 mg, 1.73 mmol）の溶液に加え、−７８℃において撹拌し、メタノール（12 mL）を徐々に加えた。該混合物を室温まで徐々に温め、次いでNH4Cl飽和水溶液（5 mL）を注意深く加えてクエンチした後、水で希釈し、CH2Cl2で３回抽出した。有機抽出物をブラインで一回洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ロータリーエバポレーターにて蒸発させた。得られた無色油状物は1H NMRにより１％のCH2Cl2を含む以外は完全に純粋であった（量593 mg, 収率）。該油状物は長時間が経過した後、結晶化した。
【００９６】
1H NMR (CDCl3, D2O, 500 MHz): δ 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 4.03 (d, J = 8.7, 1H), 4.15 (d, J = 14.0, 1H), 4.21 (d, J = 8.7, 1H), 4.28 (d, J = 14.0, 1H), 4.30 (d, J = 0.8, 1H), 5.59 (d, J = 0.8, 1H),  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.1, -4.6, 16.3, 17.4, 18.0, 25.7, 54.6, 58.7, 59.5, 78.9, 83.1, 126.2, 150.6, 177.3;  IR (NaCl, cm-1): 1757 s (C=O), 3436 br (O-H); MS 実測値：313.1 (M+1), 理論値：312.18; Mp 71.5-72.5 ℃。
【００９７】
クライゼンエステル２３及び２４
アリルアルコール２２（593 mg, 1.87 mmol）、ピバル酸（75 mg, 0.74 mmol）、蒸留されたばかりのオルト酢酸トリエチル（5.5 mg, 30 mmol）及びメシチレン（5.5 mL）の混合物を、１３５−１４０℃の油浴中、短路蒸留口を具備するフラスコ内でアルゴンを緩やかに流しながら撹拌し、２時間ごとに７５ｍｇのピバル酸を添加し、1H NMRにより反応プロセスを測定した。１２時間後、２ｍＬのオルト酢酸トリエチルを添加し、一晩中加熱を続けた。ＮＭＲ分析ではca.９５％の変換率が示された。混合物を室温まで冷却し、溶媒をクーゲルロール蒸留により１００℃において除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 14:1）により精製し、ジアステレオマーの混合物（２３／２４＝１．８：１）である生成物６５８ｍｇ（収率９２％）を得た。
【００９８】
1H NMR (CDCl3, ４00 MHz): δ -0.03 (s, 1.65H), 0.08 (app s, 4.65H), 0.11 (s, 3H), 0.86 (s, 4.95H), 0.88 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 − 1.30 (m, 7.95H), 2.46 (dd, J = 15.8, J = 7.4, 1H), 2.53 (m, 1.1H), 2.58 (dd, J = 15.8, J = 6.5, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.24 (m, 0.55H), 3.88 (d, J = 8.7, 1H), 3.90 (d, J = 4.1, 1H), 3.94 (d, J = 8.2, 0.55H), 4.13 − 4.19 (m, 5.2H), 4.85 (d, J = 3, 0.55H), 4.91 (d, J = 3, 0.55H), 5.00 (d, J = 2.2, 1H), 5.03 (d, J = 2.2, 1H);  IR (NaCl, cm-1): 1736 s (エステル C=O), 1777 s (ラクトン C=O); MS 実測値：383.2 (M+1), 理論値：382.22。
【００９９】
ヨードラクトン２５及び２６
パートＡ：加水分解
エステル２３及び２４のジアステレオマー混合物（569mg, 1.49 mmol）を、室温において１２時間、MeOH（6 mL）と水（2 mL）の混合物に対するLiOH（200 mg）の溶液を用いて撹拌し、水で希釈し、１ＭのHClを用いてｐＨ２−３まで酸性化し、CH2Cl2を用いて３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSO4を用いて乾燥し、ロータリーエバポレーターにかけた。残渣（ca. 0.55g）を次の工程において直接使用した。
【０１００】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.01 (s, 1.65H), 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 1.65H), 0.11 (s, 3H), 0.87 (s, 4.95H), 0.89 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 1.65H), 1.25 (s, 1.65H), 2.53 (dd, J = 16.2, J = 7.3, 1H), 2.61 (m, obscured by 2.64dd, 1.1H), 2.64 (dd, J = 16.2, J = 6.6, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.23 (m, 0.55H), 3.88 (d, J = 4.0, 1H), 3.89 (d, J = 8.6, 1H), 3.95 (d, J = 8.2, 0.55H), 4.15 (d, J = 8.2, 0.55H), 4.16 (d, obscured by 4.19d, 0.55H), 4.19 (d, J = 8.6, 1H), 4.90 (d, J = 2.9, 0.55H), 4.95 (d, J = 2.9, 0.55H), 5.04 (d, J = 2.2, 1H), 5.06 (d, J = 2.2, 1H), COOH未確認;  IR (NaCl, cm-1): 1711 s （酸 C=O）, 1774 s, br (ラクトン C=O), 3000 − 3500 br (COO-H); MS 実測値：355.1 (M+1), 理論値：354.19。
【０１０１】
パートＢ：ヨードラクトン化
ＴＨＦ３ｍＬ中のカルボン酸２３ａ及び２３ｂの混合物（0.55g, 上記参照のこと。）溶液に、飽和NaHCO3水溶液７．５ｍＬを加えた。該混合物を氷浴で冷却し、ＴＨＦ１２ｍＬ中のＩ２（1.143 g, 4.5 mmol）溶液を用いて処理し、光から保護しながら室温において１２時間撹拌した。過剰なＩ２にNa２SO3水溶液を添加してクエンチし、該混合物を水で洗浄し、CH2Cl2を用いて３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSO4を用いて乾燥し、ロータリーエバポレーターにかけた。生成物たる混合物は、自然に結晶化していた。粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルに予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 7:1, 次いで3:1）において単離は充分ではなかった。混合された画分を再度クロマトグラフィーにかけた。所望されるヨードラクトン２６の混合収量は、４２１ｍｇ（エステル混合物を基準として５９％）であった。付加的に、２５０ｍｇのエピ異性体のヨードラクトン２５（収率３５％）を得た。
【０１０２】
26（主成分ヨードラクトン）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.08 (app s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 19.3, J = 2. 4, 1H), 2.79 (dd, J = 11.5, J = 2.4, 1H), 3.33 (d, J = 11.1, 1H), 3.36 (dd, partly obscured by 3.33d, J = 19.3, J =11.5, 1H), 3.57 (d, J = 11.1, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.89 (d, J = 8.4, 1H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.3, -4.9, 7.8, 15.8, 16.2, 17.7, 25.6, 37.3, 55.9, 57.1, 61.2, 72.4, 87.9, 95.5, 174.1, 176.3;  IR (NaCl, cm-1): 1777 s (C=O); MS 実測値：481.0 (M+1), 理論値：480.08; Mp 213-214 ℃。
【０１０３】
25 (微量ヨードラクトン)：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.06 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.78 − 2.89 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.25 (d, J = 11.1, 1H), 3.73 (d, J = 11.1, 1H), 3.85 (d, J = 9.4, 1H), 4.00 (d, J = 7.2, 1H), 4.27 (d, J = 9.4, 1H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.0, -4.5, 14.5, 15.7, 17.2, 17.8, 25.7, 30.9, 50.0, 55.9, 61.3, 73.7, 78.3, 93.4, 175.4, 176.0;  IR (NaCl, cm-1): 1774 s (C=O); MS 実測値：481.0 (M+1), 理論値：480.08; Mp 216-217 ℃。
【０１０４】
ケック（Keck）生成物２７
ヨードラクトン（421mg, 0.876 mmol）、アリルトリブチルチン（1.36mL, 4.39 mmol）、AIBN（14 mg, 0.085 mmol）、及びベンゼン（4.4 mL）を、還流コンデンサー及び磁気撹拌棒を備えたフラスコに加え、混合物をフリーズ−ポンプ−ソー技術（freeze-pump-thaw technique）（３〜４サイクル）を用いて脱ガスし、油浴に浸して８５℃に保った。３時間後、更に１４ｍｇのAIBNを加え、更に１．５時間加温し続けた。混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターにかけ、残渣を１ｍＬのCH2Cl2で希釈（結晶化を抑制するため）し、クロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 7:1）にかけ、Bu3SnBrで汚染された結晶性生成物を得た。結晶をヘキサンで洗浄することにより不純物を取り除き、洗浄物をエバポレートした。エバポレートによりほぼ油状物が得られるようになるまで、結晶性残渣を再度ヘキサンで洗浄する等行った。このようにして得られた純粋な生成物の質量は２５８ｍｇ（収率７５％）であった。
【０１０５】
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 8.8, J = 1.5, 1H), 2.71 (d, J = 10.9, 1H), 3.00 (dd, J = 18.8, J = 10.9, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.87 (d, J = 8.6, 1H),4.21 (d, J = 8.6, 1H), 5.05 (d, J = 10.2, 1H), 5.10 (dd, J = 17.2, J = 1.2, 1H), 5.77 (d, J = 10.3, 1H), 5.80 (m, 1H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.2, -4.8, 16.2, 16.4, 17.8, 25.6, 27.7, 33.9, 36.5, 54.0, 58.0, 60.3, 72.5, 89.0, 98.3, 116.1, 136.5;174.6, 176.6;  IR (NaCl, cm-1): 1779 s (C=O); MS 実測値：395.2 (M+1), 理論値：394.22; Mp 154-155 ℃。
【０１０６】
環化前駆体２９
THF１２ｍＬ中の２７（258 mg, 0.654 mmol）の溶液に、−７８℃において撹拌しながらLHMDS（THF中１M、0.75 mL）を加えた。０．５時間後、TMSl（100 μL, 0.788 mmol）を加えた。混合物を−７８℃において０．５時間撹拌した後、室温に０．５時間置き、−７８℃まで冷却し、THF９ｍＬ中のPhSeCl（142 mg, 0.741 mmol）で処理した。混合物を１．５時間かけて室温まで温め、水で希釈し、Et2Oで３回抽出した。該エーテル含有抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、ロータリーエバポレーターにかけ、残渣をCH2Cl2で希釈し、再度エバポレートした。粗セレン化物を７ｍＬの乾燥MeCNに溶解し、茶色がかった色が消えずに残るようになるまで室温においてPhSeBr溶液（ca. 119mLの(PhSe)2、0.38mLの2M Br2 (CHCl3)、及び6.6 mLのMeCNから調製された溶液6 mL）で処理した。０．５時間後、混合物を減圧下、２５℃において撹拌しながらエバポレートし、残渣を２０ｍＬのCH2Cl2に溶解し、青色が消えずに残るようになるまで−７８℃においてオゾン処理した。冷却された混合物を３ｍＬの１−ヘキセンで処理し、次いでベンゼン８０ｍＬ中２ｍＬのNet3沸騰溶液に数回に分けて加えた。添加が完了した後、混合物を０．５時間還流し、乾燥のためにエバポレートし、残渣をクロマトグラフィーにかけ、白色の結晶性生成物２３７ｍｇ（収率７７％）を得た。
【０１０７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.17 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 3H), 3.93 (d, J = 10.2, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.68 (d, J = 10.2, 1H), 5.42 (d, J = 2.0, 1H), 5.57 (dd, J = 1.0, J = 0.8, 1H), 5.93 (s, 1H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -5.2, -5.0, 16.2, 18.4, 25.8, 32.4, 35.5, 49.7, 59.7, 71.7, 73.9, 94.7, 114.3, 117.4, 132.1, 171.4, 171.9, 175.6;  IR (NaCl, cm-1): 1765 s (C=O); MS 実測値：471.0 (M+1), 理論値：470.11; Mp 145-146.5 ℃。
【０１０８】
エキソオレフィン３０
ベンゼン５０ｍＬ中の２９（237 mg, 0.492 mmol）、Bu3SnH（270 μL, 0.985 mmol）、及びAIBN（8 mg, 0.049 mmol）溶液を、フリーズ−ポンプ−ソー技術（freeze-pump-thaw technique）（３サイクル）を用いて脱ガスし、還流下に８５℃の油浴中において加熱した。２．５時間後、８ｍｇのAIBNを添加し、更に１．５時間加熱を続けた。混合物をエバポレートし、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 7:1）にかけ、トリブチルチン不純物を未だ含有する白色の結晶性生成物１８５ｍｇを得た。結晶をヘキサンで洗浄することにより（3x3 mL）、不純物を除去し、洗浄物をエバポレートした。エバポレートによりほぼ油状物が得られるようになるまで、結晶性残渣を再度ヘキサンで洗浄する等行った。このようにして得られた生成物は1H NMRにより純粋であることが確認され、その質量は１７７ｍｇ（収率９０％）であった。
【０１０９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.01 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.79 (d, J = 19.2, 1H), 3.03 (d, J = 19.2, 1H), 3.89 (d, J = 8.4, 1H), 4.01 (s, 1H), 4.43 (d, J = 8.4, 1H), 4.95 (app s, 1H), 5.25 (dd, J = 1.9, J = 1.7, 1H);  13C NMR (CDCl3, 100 MHz): -4.4, -3.4, 16.7, 17.7, 17.9, 25.8, 33.8, 37.6, 43.6, 56.8, 62.5, 66.3, 72.4, 89.2, 112.2, 152.9, 174.5; 177.0;  IR (NaCl, cm-1): 1778 s (C=O); MS 実測値：393.1 (M+1), 理論値：392.20; Mp 175-175.5 ℃。
【０１１０】
アルコール３１
３０（177mg, 0.451 mmol）、TsOH・H2O（343 mg, 1.80 mmol）及びベンゼン（17 mL）の混合物を、還流下で３時間、油浴中９０℃で加熱した後、冷却し、Et2Oで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水溶性沈殿物をCH2Cl2で３回抽出し、混合された有機相をNaSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターにかけ、更にクロマトグラフィー（CH2Cl2/EtOAc 5:1）にかけて生成物１２３ｍｇ（９８％）を得た。
【０１１１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.82 (d, J = 1.5, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.66 (d, J = 19.1, 1H), 2.85 (d, J = 19.1, 1H), 3.75 (d, J =6.0, 1H), 4.22 (d, J = 8.7, 1H), 5.37 (m, J = 1.5, 1H);  13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 15.0, 15.7, 16.7, 39.9, 41.0, 55.5, 62.5, 69.8, 73.8, 86.3, 104.6, 124.6, 141.5, 175.4; 179.0;  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (s, 3H), 1.19 (d, J = 0.8, 3H), 1.79 (ddd, J = 2.4, J = 2.1, J = 1.5, 3H), 2.35 (ddq, J = 18.4, J = 2.4, J = 2.4, 1H), 2.55 (ddq, J = 18.4, J = 2.1, J = 2.1, 1H), 2.77 (d, J = 19.3, 1H), 2.87 (d, J = 19.3, 1H), 3.97 (d, J = 8.6, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.16 (d, J = 8.6, J = 0.8, 1H), 5.33 (ddq, J = 2.4, J = 2.1, J = 1.5, 1H),  δ 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 15.1, 16.1, 16.9, 40.6, 41.9, 57.0, 64.0, 71.5, 74.4, 87.1, 106.5, 125.1, 143.8, 177.9; 180.2;  IR (NaCl, cm-1): 1770 s (C=O), 3462 br (O-H); MS 実測値：279.1 (M+1), 理論値：278.12; Mp 189-190 ℃ (175℃において軟化)。
【０１１２】
本発明者等のCD3ODに記録されたスペクトルの1H 及び13C NMRデータは、CD3Cl3についてFukuyama等５ｂにより報告されたデータと調和する（おそらく活字印刷上の誤りのため）。
【０１１３】
エポキシド２及び２ａ
Fukuyama等５ｂの手順が本質的に追随された。CH2Cl2 １２ｍＬ中のアルコール３０（123 mg, 0.442 mmol）及びmCPBA（180 mg, 1.04 mmol）溶液を室温において二日間放置した。混合物を飽和NaSO3水溶液及びNaHCO3水溶液で処理し、CH2Cl2を用いて３回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ロータリーエバポレーターにかけた。粗生成物（133 mg, 定量分析）は、エポキシド２及び２ａの３．５：１混合物からなった。カラムクロマトグラフィー（CHCl3/ MeOH5b 又はCH2Cl2/ AcOEt）がエピ異性体の有効な単離に帰さなかったので、該混合物は次の工程において直接使用された。純粋な主成分エポキシド２は、EtOAc/ ヘキサンから２つの再結晶化により獲得され得た。
【０１１４】
主成分エポキシド２：δ 1.11 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.07 (d, J = 16.2, 1H), 2.25 (dd, J = 16.2, J = 1.6, 1H), 2.58 (d, J = 19.1, 1H), 3.00 (d, J = 19.1, 1H), 3.66 (d, J = 1.6, 1H), 3.93 (d, J = 8.5, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.47 (d, J = 8.5, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 16.1, 16.6, 17.9, 37.3, 38.6, 57.3, 64.8, 67.4, 69.4, 71.7, 75.8, 83.9, 108.3, 177.4, 180.2;  IR (NaCl, cm-1): 1772 s (C=O), 3410 br (O-H); MS 実測値：295.0 (M+1), 理論値：294.11; Mp 249.5-250 ℃。
【０１１５】
（±）−メリラクトンＡ（１）
Fukuyama等５ｂの手順が本質的に追随された。エポキシド２及び２ａの混合物（133 mg）を、CH2Cl2２５ｍＬ中のTsOH・H2O（80 mg, 0.42 mmol）を用いて室温において１日撹拌した。TsOH・H2Oを除去して除き、CH2Cl2で３回洗浄した。粗生成物をシリカゲル（ca. 0.5 g）上に吸着させ、クロマトグラフィー（CH2Cl2/ AcOEt 4:1、次いで2:1、次いで1:1）にかけ、（±）−メリラクトンＡ（アルコール３０から92 mg, 71%）により追随される１４ｍｇ（アルコール３０から１１％）の少し不純物混じりの微量なエポキシド２ａを得た。
【０１１６】
微量エポキシド２ａ：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.10 (s, 3H), 1.13 (d, J = 0.7, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 16.2, J = 2.2, 1H), 2.39 (d, J = 16.2, 1H), 2.82 (d, J = 19.0, 1H), 3.28 (d, J = 19.0, 1H), 3.40 (d, J = 2.2, 1H), 3.74 (d, J = 9.0, 1H), 4.14 (s, 1H), 5.20 (d, J = 9.0, 1H);  13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 16.0, 17.0, 17.8, 37.4, 41.7, 64.2, 65.5, 68.0, 73.4, 88.0, 107.4, 176.6, 180.2;  IR (NaCl, cm-1): 1772 s (C=O), 3450 br (O-H); MS 実測値：295.0 (M+1), 理論値：294.11; メリラクトン A:  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.08 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 15.4, 1.5, 1H), 2.68 (d, J = 19.4, 1H), 2.70 (d, J = 5.2, 1H), 2.73 (d, J = 5.2, 1H), 2.90 (d, J = 19.4, 1H), 3.94 (dd, J = 5.2, J = 1.5, 1H), 4.01 (d, J = 10.1, 1H), 4.59 (d, J = 10.1, 1H), 4.73 (s, 1H);  13C NMR (CDCl3, 75 MHz):16.0, 17.4, 17.4, 32.2, 43.9, 58.5, 61.2, 66.0, 75.5, 79.9, 90.3, 96.2, 107.3, 177.7, 179.3;  IR (NaCl, cm-1): 1761 s (C=O), 3450 br (O-H); MS 実測値：295.0 (M+1), 理論値：294.11; Mp 233.5-234.5 ℃ (EtOAc/CHCl3より)。
【０１１７】
例２
上記スキームを、下記一般構造を有する窒素含有メリラクトン類縁体の合成に適用された。
【化５８】
2005513056.tif 000060
【０１１８】
式中、Ｚは＞Ｎ−Ｘであり、ここで、Ｘは直鎖もしくは分枝の置換もしくは無置換アルキル、アルケニル又はアルキニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。
【０１１９】
かかる類縁体に帰する基本的な修飾は、単に、出発物質
【化５９】
2005513056.tif 000061
【０１２０】
を、
【化６０】
2005513056.tif 000062
【０１２１】
等の窒素含有出発物質で置換し、得られたディールス−アルダー付加化合物をアルキレート化（例えば、メチル化）することであった。
【０１２２】
参考文献
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