(57)【要約】  （a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および（b）少なくとも一種の化学療法剤を含む組合せ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および
（b）少なくとも一種の化学療法剤
を含む、組合せ剤。
【請求項２】
（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および
（b）少なくとも一種の化学療法剤
を含む、医薬組成物。
【請求項３】
化学療法剤が抗腫瘍剤を含む、請求項１に記載の組合せ剤、または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗腫瘍剤がアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、プラチナ化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、トラスツズマブ、6-チオグアニジン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジンおよびブレオマイシンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物。
【請求項５】
ターゲッティング部分が抗CD3抗体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物。
【請求項６】
ターゲッティング部分がIL-2またはその結合ドメインの少なくとも一部を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物。
【請求項７】
抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質が配列番号１〜７のいずれか一つに記載の配列を有するポリペプチドを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物。
【請求項８】
悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物の使用。
【請求項９】
悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療のための医薬組成物の製造を目的とした、（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質および（b）少なくとも一種の化学療法剤の使用。
【請求項１０】
悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療において同時、個別または逐次使用するための組合せ剤の製造を目的とした、（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質および（b）少なくとも一種の化学療法剤の使用。
【請求項１１】
悪性増殖性疾患がリンパ腫または白血病を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
悪性増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体において、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物を被験体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は増殖性疾患、特に白血病またはリンパ腫を治療する方法に関する。本発明はまた、このような方法において有用な組合せ、組合せ製剤（combined preparation）、医薬組成物およびコマーシャルパッケージに関する。
【０００２】
固形腫瘍疾患および非固形腫瘍疾患などの悪性増殖性疾患の性質は多元的である。このことは効果的かつ安全な適した治療法を提供する上で多くの問題を呈する。特に2種以上の治療薬を組み合わせる作用を推定することが困難である。よって、悪性増殖性疾患を治療するために好適な新しい薬剤および方法が必要である。
【０００３】
本発明は、必要とする被験体において悪性増殖性疾患を治療する方法であって、（a）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分およびターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および（b）少なくとも一種の化学療法剤を含む組合せ剤を被験体に投与することを含む方法；特に悪性増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患、または白血病もしくはリンパ腫のような非固形腫瘍疾患の進行の遅延または治療のために、例えば、同時、個別または逐次使用するための、上記（a）および（b）、ならびに所望により少なくとも一種の医薬上許容される担体を含む組合せ剤；このような組合せ剤を含む医薬組成物；悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療のための薬剤の製造を目的としたこのような組合せ剤の使用；およびこのような組合せ剤を含むコマーシャルパッケージまたは製品を提供する。
【０００４】
より詳しくは、本発明は、
1.（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および（b）少なくとも一種の化学療法剤を含む組合せ剤（なお、成分a）とb）は同時投与しても、個別投与しても、逐次投与してもよい。
2.（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および（b）少なくとも一種の化学療法剤を含む医薬組成物。
3.（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および（b）少なくとも一種の化学療法剤を、本発明の方法におけるその同時、個別または逐次使用に関する説明書とともに含むコマーシャルパッケージ、例えばキット。
4.悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療のための、上記組合せ剤または医薬組成物の使用。
5.悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療に用いる組合せ剤または医薬組成物の製造を目的とした、（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質および（b）少なくとも一種の化学療法剤の使用。
6.被験体において悪性増殖性疾患の進行を遅延させる方法であって、本発明の組合せ剤を被験体に投与することを含む方法。
【０００５】
（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および（b）少なくとも一種の化学療法剤を含む組合せ剤を以下、本発明の組成物と呼ぶ。
【０００６】
実験的知見によれば、特に組合せ相手（b）として抗腫瘍剤を含む本発明の組成物のin vivo投与は例えば腫瘍形成の遅延、休止もしくは逆転、または腫瘍応答の延長の点で例えば相乗的治療作用といった有益な作用、あるいは例えば抗癌剤として知られているその他の化学療法剤に応答しない腫瘍の治療において、本発明の組合せ剤に用いられる医薬上有効な成分の一方だけを適用する単独療法に比べ、例えば低い副作用、生活の質の向上ならびに死亡率および罹患率の低下などのその他の有益な作用をもたらす。特に組合せ相手（a）と併用した場合に、腫瘍組織および腫瘍細胞における組合せ相手（b）の高い取り込みが見られ得る。
【０００７】
さらなる利点は、本発明の組合せ剤の有効成分を低用量で使用でき、例えばこの用量はしばしば少量であることが必要なだけでなく、頻度的にも適用が少ない必要があり、あるいはまた副作用の発生率を少なくするために使用できる。これは治療する患者の所望および必要に応じる。
【０００８】
本発明の組合せ剤、医薬組成物またはコマーシャルパッケージでは、成分a）およびb）は各々独立に遊離形態で存在してもよいし、医薬上許容される塩の形態で存在してもよい。
【０００９】
本明細書において「組合せ剤」とは、特に、上記の成分（a）および（b）が独立して、あるいは量の異なる組合せ相手（a）および（b）の異なる一定の組合せ剤を用いることにより、すなわち同時に、または異なる時点で投与し得るという点で「パーツキット」をさす。そしてパーツキットの成分は例えば同時にまたは逐次交互に投与することができ、すなわち、パーツキットのどの成分についてであれ、異なる時点で、また等時間間隔または異なる時間間隔であってよい。極めて好ましくは、この時間間隔はそれら成分の組合せ使用における治療する疾病に対する作用が、組合せ相手（a）および（b）のいずれか一方のみの使用により得られる作用よりも大きくなるように選択する。組合せ製剤において投与する成分（a）と成分（b）の総量の比率は、例えば治療する患者の部分集団の必要性または各患者の必要性（この種々の必要性は患者の特定の疾病、年齢、性別、体重などによるものであり得る）に見合うように変えることができる。少なくとも一つの有益な作用、例えば組合せ相手（a）および（b）の作用の相互増進、例えば相加作用を超えるもの、さらなる有利な作用、低い副作用、組合せ相手（a）および（b）の一方または双方の有効でない用量での組み合わさった治療作用があることが好ましい。
【００１０】
本明細書において「進行の遅延」とは、腫瘍の増殖もしくは浸潤および／または転移もしくは微小転移の形成、発達、増殖および／または拡散を遅延させるために患者に該組合せ剤を投与することを意味する。患者はまた、この疾病の前段階であっても初期段階であってもよい。腫瘍のタイプおよび用いる特定の組合せ剤にもよるが、腫瘍体積の減少を得ることができる。
【００１１】
「固形腫瘍」とは、特に乳癌、結腸癌、一般に胃腸管、呼吸器系腫瘍、例えば肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頸部癌、脳またはその他中枢神経系腫瘍、口腔腫瘍、骨格系腫瘍、尿生殖器癌、例えば子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、前立腺癌もしくは膀胱癌；皮膚腫瘍、例えばカポジ肉腫を意味する。非固形腫瘍としては例えば血液またはリンパ系の腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫、特にＴ細胞白血病およびＴ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性または慢性リンパ性白血病、およびその他不明のリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。
【００１２】
「ターゲッティング部分」とは、融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適な任意の部分を意味する。従ってターゲッティング部分はポリペプチド配列など、Ｔ細胞の表面に存在する分子を認識する、またはそれと結合する一群であることが好ましい。ターゲッティング部分はＴ細胞と特異的または選択的に結合することがより好ましい。このような実施形態では、ターゲッティング部分は好ましくはＴ細胞の表面で選択的に発現する分子と結合する。最も好ましくは、ターゲッティング部分は特にWO 01/87982およびWO 00/41474で開示されているような、抗CD3抗体など、CD3と選択的に結合するアフィナント（affinant）を含む。
【００１３】
本明細書において成分（a）としては、限定されるものではないが、免疫毒素、より詳しくはジフテリア毒素部分とターゲッティング部分、より詳しくは組換え生産された抗CD3抗体部分（一価、二価または多価）を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質が挙げられる。成分（a）としてはまた、WO 01/87982または米国特許出願第09/573,797号に記載のような組換え生産されたジフテリア毒素またはその他の突然変異体ジフテリア毒素部分、より詳しくは抗体UCHT1抗体から組換え生産された抗CD3部分を有する上述の免疫毒素、さらに特には配列番号1、2、3、4および5を有する免疫毒素、いっそう詳しくはWO 01/87982または米国特許出願第09/573,797号（これらの開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載のように調製および投与することができるDT389-sFv（UCHT1）（配列番号6）および（Ala）dmDT390-bisFv（UCHT1*）（配列番号7）も挙げられる。
【００１４】
さらに、本明細書において成分（a）としては、限定されるものではないが、免疫毒素、より詳しくはシュードモナス毒素部分とターゲッティング部分、より詳しくは組換え生産された抗CD3抗体部分（一価、二価または多価）を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質が挙げられる。組合せ相手（a）としてはまた、WO 00/41474に記載のような組換え生産されたシュードモナス毒素またはその他の突然変異体シュードモナス毒素部分、より詳しくは抗体UCHT1抗体から組換え生産された抗CD3部分を有する上述のシュードモナス免疫毒素、さらに特にはWO 00/41474（その開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載のように調製および投与することができる免疫毒素scFv（UCHT-1）-PE38も挙げられる。
【００１５】
このシュードモナス毒素部分は緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）により分泌されるシュードモナス外毒素-A（PE）由来のものであるのが好ましい。より好ましくは、このシュードモナス毒素部分はPE38を含み、このPE38はドメイン1a（アミノ酸残基1〜250）を欠き、成熟PEポリペプチドのN末端から番号を付けてアミノ酸残基365〜380も欠くPEの38kDa断片である。言い換えれば、PE38は成熟PEポリペプチドの残基251〜364と残基381〜613をつないだものからなる。別のシュードモナス毒素部分がWO 00/41474の12頁および米国特許第5,458,878号に記載されている（なお、これらの開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）。
【００１６】
もう一つの実施形態では、ターゲッティング部分は、融合タンパク質がIL-2レセプターを発現するＴ細胞、好ましくは高親和性型のIL-2レセプターを発現するＴ細胞へターゲッティングされるように、インターロイキン-2（IL-2）またはその結合ドメインの少なくとも一部を含む。IL-2またはその断片を含む好適なターゲッティング部分はWO 91/13090およびEP 0517829（これらの開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている。好ましい実施形態では、融合タンパク質はジフテリア毒素部分およびIL-2またはその断片、例えばIL-2のアミノ酸残基2〜133（EP 0517829に記載のDAB486-IL-2またはDAB389-IL-2など）を含む。
【００１７】
成分b）として好適な化学療法剤としては、例えば抗腫瘍剤または癌治療に佐剤として用いられる薬剤が挙げられる。本明細書において「抗腫瘍剤」としては、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、プラチナ化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、特に非レセプター型チロシンキナーゼおよびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、トラスツズマブ、およびその他の抗癌剤、例えば6-チオグアニジン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジンまたはブレオマイシンが挙げられる。
【００１８】
本明細書において「アロマターゼ阻害剤」とは、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物をいう。こういったものとしては、限定されるものではないが、ステロイド類、とりわけエクセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに、特に非ステロイド類、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、極めて特に、レトロゾールが挙げられる。エクセメスタンは例えば商標AROMASIN（商標）として市販されているような形態で投与することができる。フォルメスタンは例えば市販されているような形態（例えば、LENTARON（商標）として）で投与することができる。ファドロゾールは例えば市販されているような形態（例えば、AFEMA（商標）として）で投与することができる。アナストロゾールは例えば市販されているような形態（例えば、ARIMIDEX（商標）として）で投与することができる。レトロゾールは例えば市販されているような形態（例えば、FEMARA（商標）またはFEMAR（商標）として）で投与することができる。アミノグルテチミドは例えば市販されているような形態（例えばORIMETEN（商標）として）で投与することができる。
【００１９】
本明細書において「抗エストロゲン」とは、エストロゲンレセプターレベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物をいう。こういったものとしては、限定されるものではないが、タモキシフェン、フルヴェストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが挙げられる。タモキシフェンは例えば市販されているような形態（例えば、NOLVADEX（商標）として）で投与することができる。塩酸ラロキシフェンは例えば市販されているような形態（例えば、EVISTA（商標）として）で投与することができる。フルヴェストラントは米国特許第4,659,516号で開示されているように調製することができ、あるいはそれを例えば市販されているような形態（例えば、FASLODEX（商標）として）で投与することができる。
【００２０】
本明細書において「トポイソメラーゼI阻害剤」としては、限定されるものではないが、トポテカン、イリノテカン、9-ニトロカンプトセシンおよび高分子カンプトセシン抱合体 PNU-166148（WO99/17804の化合物A1）が挙げられる。イリノテカンは例えば市販されているような形態（例えば、CAMPTOSAR（商標）として）で投与することができる。トポテカンは例えば市販されているような形態（例えば、HYCAMTIN（商標）として）で投与することができる。
【００２１】
本明細書において「トポイソメラーゼII阻害剤」としては、限定されるものではないが、アントラサイクリン系のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばCAELYX（商標）など）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系のミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン系のエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシドは例えば市販されているような形態（例えば、ETOPOPHOS（商標）として）で投与することができる。テニポシドは例えば市販されているような形態（例えば、VM 26-BRISTOL（商標）として）で投与することができる。ドキソルビシンは例えば市販されているような形態（例えば、ADRIBLASTIN（商標）として）で投与することができる。エピルビシンは例えば市販されているような形態（例えば、FARMORUBICIN（商標）として）で投与することができる。イダルビシンは例えば市販されているような形態（例えば、ZAVEDOS（商標）として）で投与することができる。ミトキサントロンは例えば市販されているような形態（例えば、NOVANTRON（商標）として）で投与することができる。
【００２２】
「微小管活性剤」とは、微小管安定剤および微小管脱安定剤をいい、限定されるものではないが、タキサン系のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド系、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポシロンが挙げられる。ドセタキセルは例えば市販されているような形態（例えば、TAXOTERE（商標）として）で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは例えば市販されているような形態（例えば、VINBLASTIN R.P.（商標）として）で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは例えば市販されているような形態（例えば、FARMISTIN（商標）として）で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第5,010,099号で開示されているように得ることができる。
【００２３】
本明細書において「アルキル化剤」としては、限定されるものではないが、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランが挙げられる。シクロホスファミドは例えば市販されているような形態（例えば、CYCLOSTIN（商標）として）で投与することができる。イフォスファミドは例えば市販されているような形態（例えば、HOLOXAN（商標）として）で投与することができる。
【００２４】
「抗腫瘍性代謝拮抗剤」としては、限定されるものではないが、5-フルオロウラシル、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートが挙げられる。カペシタビンは例えば市販されているような形態（例えば、XELODA（商標）として）で投与することができる。ゲムシタビンは例えば市販されているような形態（例えば、GEMZAR（商標）として）で投与することができる。
【００２５】
本明細書において「プラチナ化合物」としては、限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。カルボプラチンは市販されているような形態（例えば、CARBOPLAT（商標）として）で投与することができる。オキサリプラチンは例えば市販されているような形態（例えば、ELOXATIN（商標）として）で投与することができる。
【００２６】
本明細書において「タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物」としては、限定されるものではないが、上皮細胞増殖因子（EGF）、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、タンパク質キナーゼCの活性を低下させる化合物およびそれらの活性に関して別の機構を有する抗血管形成化合物および／またはシグナル伝達を阻害する化合物（例えば非レセプター型チロシンキナーゼ、特に塩形態のイマチニブ）が挙げられる。
【００２７】
VEGFの活性を低下させる化合物はとりわけVEGFレセプター型チロシンキナーゼを阻害する化合物、VEGFレセプターを阻害する化合物およびVEGFと結合する化合物であり、特にWO 98/35958、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819およびEP 0 769 947で全般的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体; M. Prewett et alによるCancer Research 59 （1999） 5209-5218、F. Yuan et alによるProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et alによるCancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. Mordenti et alによるToxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載のようなもの; WO 00/37502およびWO 94/10202に記載のようなもの; M. S. O'Reilly et alによるCell 79, 1994, 315-328に記載のAngiostatin（商標）; ならびにM. S. O'Reilly et alによるCell 88, 1997, 277-285に記載のEndostatin（商標）であり；
上皮細胞増殖因子（EGF）の活性を低下させる化合物はとりわけEGFレセプター型チロシンキナーゼを阻害する化合物、EGFレセプターを阻害する化合物およびEGFと結合する化合物であり、特にWO 97/02266、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、米国特許第5,747,498号、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983および、とりわけWO 96/33980で全般的かつ具体的に開示されている化合物であり：
タンパク質キナーゼCの活性を低下させる化合物はとりわけEP 0 296 110で開示されているスタウロスポリン誘導体（WO 00/48571に記載の医薬製剤）であり、これらの化合物はタンパク質キナーゼC阻害剤である。
【００２８】
さらなる抗血管形成化合物としてはサリドマイド（THALOMID）、SU5416、およびセレコキシブ（Celebrex）がある。
【００２９】
本明細書において「ゴナドレリンアゴニスト」としては、限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。ゴセレリンは米国特許第4,100,274号で開示されており、これは例えば市販されているような形態（例えば、ZOLADEX（商標）として）で投与することができる。アバレリックスは、例えば米国特許第5,843,901号で開示されているように調製することができる。
【００３０】
本明細書において「抗アンドロゲン」としては、限定されるものではないが、ビカルタミド（CASODEX（商標））が挙げられ、これは、例えば米国特許第4,636,505号で開示されているように調製することができる。
【００３１】
本明細書において「ビスホスホネート」としては、限定されるものではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。「エトリドン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、DIDRONEL（商標）として）で投与することができる。「クロドロン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、BONEFOS（商標）として）で投与することができる。「チルドロン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、SKELID（商標）として）で投与することができる。「パミドロン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、AREDIA（商標）として）で投与することができる。「アレンドロン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、FOSAMAX（商標）として）で投与することができる。「イバンドロン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、BONDRANAT（商標）として）で投与することができる。「リセドロン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、ACTONEL（商標）として）で投与することができる。「ゾレドロン酸」は例えば市販されているような形態（例えば、ZOMETA（商標）として）で投与することができる。
【００３２】
「トラスツズマブ」は例えば市販されているような形態（例えば、HERCEPTIN（商標）として）で投与することができる。 
【００３３】
特許出願または科学論文の引用が、特に化合物クレームおよび実施例の最終産物において示される場合はいずれも、その最終産物、医薬製剤およびクレームの主題は本明細書に出典明示することにより本願の一部とする。同様に本明細書において開示される対応するラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変体、ならびに対応する結晶変形物（存在する場合）、例えば水和物、溶媒和物および多形体も含まれる。本明細書に開示される組合せ剤において有効成分として用いられる化合物は引用文献に記載のように各々調製および投与することができる。
【００３４】
コード番号、一般名または商標名によって特定される有効物質の構造は現版の標準概論書「The Merck Index」またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）で調べてもよい。その対応する開示内容は出典明示により本明細書の一部とする。
【００３５】
確立された試験モデルおよび特に本明細書に記載の試験モデルによって、本発明の組合せ剤が悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療において組合せ相手の一方だけで認められる作用に比べ、より有効な結果をもたらすことを示すことができる。当業者ならば、以上および以下に記載する治療適応および有益な作用を立証するのに適切な試験モデルを十分に選択できる。本発明の組合せ剤の薬理活性は、例えば、臨床試験または以下で本質的に記載するような試験手順により立証してもよい。
【００３６】
好適な臨床試験は、例えば、進行性固形腫瘍を有する患者での非盲検非無作為化用量増加試験である。このような試験は特に本発明の組合せ剤の有効成分の相乗作用を立証する。増殖性疾患に対する有益な作用はこれらの試験の結果を通して直接または当業者にそれ自体公知の試験設計における変化によって決定することができる。このような試験は、特に、有効成分および本発明の組合せ剤を用いて単独療法の作用を比較するのに好適である。好ましくは、成分（a）を一定量で投与し、成分（b）の用量を最大耐量に達するまで増加させる。この試験のある好ましい実施形態では、各患者に成分（a）の一日用量を施す。この治療の効果はこのような試験で、例えば、6週間おきの腫瘍の放射線評価によって18または24週間後に判定することができる。
【００３７】
あるいは、二重盲検プラシーボ比較対照試験を用いて本明細書に記載の本発明の組合せ剤の利益を立証することもできる。
【００３８】
本発明の組合せ剤はまた、外科的インターベンション、穏和な長期全身温熱療法よび／または放射線療法と組み合わせて適用することもできる。
【００３９】
本発明の一つの実施形態は悪性増殖性疾患、特に白血病およびリンパ腫、さらに特にはＴ細胞白血病およびＴ細胞リンパ腫の予防、進行の遅延または治療のための、またそれらの予防、進行の遅延または治療のための薬剤の製造を目的とした本発明の組合せ剤の使用に関する。Ｔ細胞白血病およびリンパ腫としては、限定されるものではないが、Ｔ細胞前リンパ球白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球白血病、攻撃性NK細胞白血病、有毛細胞白血病、鼻および鼻型NK/Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびセザリー症候群、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（詳細不明）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（HTLV1+）、未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚CD-30陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、腸Ｔ細胞リンパ腫（+腸症）、および肝脾γ/δ型Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
【００４０】
本発明の組合せ剤を含む、増殖性疾患に対して共同での治療上有効なある量を含む医薬組成物を提供することが本発明の一つの目的である。この組成物では、成分（a）および（b）を一つに組み合わせた単位投与形として、または2種類の個別単位投与形として、一緒に、逐次に、または個別に投与することができる。単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。
【００４１】
本発明の、成分（a）および（b）の個別投与および一定の組合せでの投与を目的とする医薬組成物、すなわち少なくとも2種類の成分（a）および（b）を含む単一生薬組成物はそれ自体公知の方法で調製することができ、ヒトをはじめとする哺乳類への経口もしくは直腸投与などの経腸投与、または非経口投与に好適な、治療上有効な量の少なくとも一種の薬理的に活性な組合せ相手を単独でまたは一種以上の医薬上許容される担体、とりわけ経腸または非経口適用に好適なものと組み合わせて含むものである。
【００４２】
新規医薬組成物は例えば、約0.1%〜約99.9%、好ましくは約20%〜約60%の有効成分を含有する。経腸または非経口投与を目的とする併用療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにアンプル剤などの単位投与形のものである。特に断りのない限り、これらはそれ自体公知の方法で、例えば通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程によって調製される。所要有効量は複数の用量単位の投与によって達成されうるので、各投与形の個々の用量に含まれる組合せ相手の単位含有量がそれ自体有効量である必要はない。
【００４３】
特に、本発明の組合せ剤の治療上有効な量の各活性化合物は同時投与しても、逐次的に任意の順序で投与してもよく、これらの成分を個別投与しても、一定の組合せとして投与してもよい。例えば、本発明の方法は（i）遊離形態または医薬上許容される塩の形態の成分（a）の投与、および（ii）少なくとも一種の遊離形態または医薬上許容される塩の形態の成分（b）の、共同での治療上有効な量、好ましくは相乗的に有効な量での、例えば本明細書に記載の量に相当する一日量での、同時または任意の順序での逐次投与を含み得る。本発明の組合せ剤の個々の有効化合物は治療期間の異なる時点で個別投与することもできるし、分割形態または単一の組合せ形態で同時投与することもできる。さらに、投与するとはまた、in vivoでその成分自体へ変換するその成分のプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明はこのような全ての同時または交互治療計画を含むものと理解され、「投与する」もそれに応じて解釈される。
【００４４】
本発明の組合せ剤に用いる各成分の有効量は用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、治療する症状、治療する症状の重篤度によって変動し得る。従って、本発明の組合せ剤の投与計画は投与経路および患者の腎機能および肝機能をはじめとする種々の因子に応じて選択する。通常の技術を有する医師または臨床医ならば、症状の進行を防止、抑止または停止させるのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性なく効果が得られる範囲内で有効成分の濃度を達成する上で至適厳密化をはかるには、標的部位に対する有効成分のアベラビリティの動態に基づく計画が必要である。
【００４５】
ジフテリア毒素部分およびターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質（例えば（Ala）dmDT390-bisFv（UCHT1*））は好ましくは約1〜40μg/日、より好ましくは1〜30μg/日、最も好ましくは1〜20μ/日の範囲の用量でヒトに投与される。本明細書において特に断りのない限り、この化合物は好ましくは1〜10日間、より好ましくは1〜5日間にわたり、一日に1〜4回投与する。この周期を1〜4週間おき、好ましくは3週間おきに繰り返すことができる。
【００４６】
シュードモナス毒素部分およびターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質（例えばscFv（UCHT-1）-PE38）は好ましくは約1〜100μg/日、より好ましくは10〜70μg/日、最も好ましくは30〜50μ/日の範囲の用量でヒトに投与される。本明細書において特に断りのない限り、この化合物は好ましくは1〜10日間、より好ましくは1〜5日間にわたり、一日に1〜4回投与する。この周期を1〜4週間おき、好ましくは3週間おきに繰り返すことができる。
【００４７】
非レセプター型チロシンキナーゼ、特に塩形態のイマチニブは好ましくは約2.5〜850mg/日の範囲の用量でヒトに投与される。本明細書において特に断りのない限り、この化合物は一日あたり1〜4回投与するのが好ましい。
【００４８】
ファドロゾールは約0.5〜約10mg/日、好ましくは約1〜約2.5mg/日の用量範囲でヒトに経口投与し得る。
【００４９】
エクセメスタンは経口投与としては約5〜約200mg/日、好ましくは約10〜約25mg/日、または非経口投与としては約50〜500mg/日、好ましくは約100〜約250mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。この薬剤を個別の医薬組成物として投与する場合には、GB 2,177,700で開示される形態で投与することができる。
【００５０】
フォルメスタンは約100〜500mg/日、好ましくは約250〜約300mg/日の用量範囲でヒトに非経口投与し得る。
【００５１】
アナストロゾールは約0.25〜20mg/日、好ましくは約0.5〜約2.5mg/日の用量範囲でヒトに経口投与し得る。
【００５２】
アミノグルテミドは約200〜500mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００５３】
クエン酸タモキシフェンは約10〜40mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００５４】
ビンブラスチンは約1.5〜10mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００５５】
硫酸ビンクリスチンは約0.025〜0.05mg/kg体重・週の用量範囲でヒトに非経口投与し得る。
【００５６】
ビノレルビンは約10〜50mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００５７】
リン酸エトポシドは約25〜115mg/m2日、例えば56.8または113.6mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００５８】
テニポシドは約2週間おきに約75〜150mgの用量範囲でヒトに投与し得る。
【００５９】
ドキソルビシンは約10〜100mg/m2日の用量範囲、例えば25または50mg/m2日でヒトに投与し得る。
【００６０】
エピルビシンは約10〜200mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６１】
イダルビシンは約0.5〜50mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６２】
ミトキサントロンは約2.5〜25mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６３】
パクリタキセルは約50〜300mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６４】
ドセタキセルは約25〜100mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６５】
シクロホスファミドは約50〜1500mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６６】
メルファランは約0.5〜10mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６７】
5-フルオロウラシルは約50〜1000mg/m2日、例えば500mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６８】
カペシタビンは約10〜1000mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００６９】
塩酸ゲムシタビンは約1000mg/週の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７０】
メトトレキサートは約5〜500mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７１】
トポテカンは約1〜5mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７２】
イリノテカンは約50〜350mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７３】
カルボプラチンは約4週間おきに約200〜400mg/m2の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７４】
シスプラチンは約3週間おきに約25〜75mg/m2の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７５】
オキサリプラチンは2週間おきに約50〜85mg/m2の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７６】
アレンドロン酸は約5〜10mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７７】
クロドロン酸は例えば約750〜1500mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７８】
エトリドン酸は約200〜400mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００７９】
イバンドロン酸は3〜4週間おきに約1〜4mgの用量範囲でヒトに投与し得る。
【００８０】
リセドロン酸は約20〜30mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００８１】
パミドロン酸は3〜4週間おきに約15〜90mgの用量範囲でヒトに投与し得る。
【００８２】
チルドロン酸は約200〜400mg/日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００８３】
トラツズマブは約1〜4mg/m2週の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００８４】
ビカルタミドは約25〜50mg/m2日の用量範囲でヒトに投与し得る。
【００８５】
以下、実施例で上記の発明を説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。本発明の組合せ剤の有益な作用は、当業者にそれ自体公知の他の試験モデルによっても調べることができる。
【実施例】
【００８６】
実施例1：皮膚Ｔ細胞リンパ腫を有する患者における（Ala）dmDT390-bisFv（UCHT1*）単独およびイマチニブ、タキソール（登録商標）、またはドキソルビシンとの組合せ
皮膚Ｔ細胞リンパ腫を有する患者を選抜する。細胞を抗CD25抗体と、Il-2レセプターのp75成分に対する抗体を用いる免疫組織化学染色によって決定されるIl-2レセプターについて組織学的に評価する（Foss FM et al., Curr Top Microbiol Immunol. 1998; 234: p. 63-81）。組織学的かつ免疫組織化学的に悪性細胞の典型である細胞のみをIl-2Rについて評価する。p55またはp75のいずれかで25%を超える腫瘍細胞が染色された場合には、（Ala）dmDT390-bisFv（UCHT1*）治療を、5日間、一日あたり5分にわたって9または18μg/kg i.v.にて開始し、間おきに最大6サイクル繰り返す。組合せ相手イマチニブは12時間おきに100mg/kg p.o.にて投与し、また組合せ相手タキソール（登録商標）は48時間おきに5回、15mg/kg i.v.にて投与し、また組合せ相手ドキソルビシンは7日おきに9mg/kg i.vにて投与する。
【００８７】
薬剤単独または組合せでのIC50を確実に含むデータポイントをCalcuSynプログラム（CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK）に入力する。このプログラムは非排他的な組合せ指数（CI）を算出し、この値は2種類の化合物の相互作用の指標となる（なお、CI〜1はほぼ相加作用を表し、0.85〜0.9はわずかな相乗作用を示し、0.85未満の値により相乗作用を示す）。
【００８８】
この試験は（Ala）dmDT390-bisFv（UCHT1*）と組合せ相手のいずれかとの併用治療には皮膚Ｔ細胞リンパ腫の予防および治療において有益な作用があることを示している。
【００８９】
実施例2：有毛細胞白血病を有する患者におけるscFv（UCHT-1）-PE38単独およびイマチニブ、タキソール（登録商標）、またはドキソルビシンとの組合せ
有毛細胞白血病を有する患者を選抜する。全ての患者はCD22を発現する循環悪性細胞を有し、十分な臓器機能を有し、scFv（UCHT-1）-PE38に対する高レベルの中和抗体が存在しない。
【００９０】
0.2〜4.0mgの間のscFv（UCHT-1）-PE38を50mlの、0.9%塩化ナトリウム中0.2%アルブミンに希釈し、30分の点滴静注で一日おきに、合計3回投与する。組合せ相手イマチニブは12時間おきに100mg/kg p.o.にて投与し、また組合せ相手タキソール（登録商標）は48時間おきに5回、15mg/kg i.v.にて投与し、また組合せ相手ドキソルビシンは7日おきに9mg/kg i.v.にて投与する。処置前後に有毛細胞白血病抗原CD22を検出すべく蛍光活性化セルソーター（FACS）分析によって疾病を評価する。
【００９１】
薬剤単独または組合せでのIC50を確実に含むデータポイントをCalcuSynプログラム（CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK）に入力する。このプログラムは非排他的な組合せ指数（CI）を算出し、この値は2種類の化合物の相互作用の指標となる（なお、CI〜1はほぼ相加作用を表し、0.85〜0.9はわずかな相乗作用を示し、0.85未満の値は相乗作用を示す）。
【００９２】
この試験はscFv（UCHT-1）-PE38と組合せ相手のいずれかとの併用治療には皮膚Ｔ細胞リンパ腫の予防および治療において有益な作用があることを示している。
【配列表】
2005514371.tif 000002
2005514371.tif 000003
2005514371.tif 000004
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2005514371.tif 000045
2005514371.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月21日(2004.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および
（b）（i）アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、5-フルオロウラシル、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、エダトレキサート、プラチナ化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、トラスツズマブ、6-チオグアニジン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジンおよびブレオマイシンからなる群から選択される抗腫瘍剤；または
（ii）癌治療に佐剤として用いられる薬剤
を含む少なくとも一種の化学療法剤
を含む、組合せ剤。
【請求項２】
（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および
（b）（i）アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファラン、5-フルオロウラシル、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、エダトレキサート、プラチナ化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、トラスツズマブ、6-チオグアニジン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジンおよびブレオマイシンからなる群から選択される抗腫瘍剤；または
（ii）癌治療に佐剤として用いられる薬剤
を含む少なくとも一種の化学療法剤
を含む、医薬組成物。
【請求項３】
ターゲッティング部分が抗CD3抗体を含む、請求項１に記載の組合せ剤または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ターゲッティング部分がIL-2またはその結合ドメインの少なくとも一部を含む請求項１に記載の組合せ剤または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質が配列番号１〜７のいずれか一つに記載の配列を有するポリペプチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物。
【請求項６】
悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物の使用。
【請求項７】
悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療のための医薬組成物の製造のための、
（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および
（b）（i）アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、5-フルオロウラシル、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、エダトレキサート、プラチナ化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、トラスツズマブ、6-チオグアニジン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジンおよびブレオマイシンからなる群から選択される抗腫瘍剤；または
（ii）癌治療に佐剤として用いられる薬剤
を含む少なくとも一種の化学療法剤の使用。
【請求項８】
悪性増殖性疾患の進行の遅延または治療において同時、個別または逐次使用するための組合せ剤の製造を目的とした、
（a）（i）ジフテリアまたはシュードモナス毒素部分および（ii）融合タンパク質をＴ細胞へターゲッティングするのに好適なターゲッティング部分を含む抗Ｔ細胞免疫毒素融合タンパク質、および
（b）（i）アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、5-フルオロウラシル、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、エダトレキサート、プラチナ化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、トラスツズマブ、6-チオグアニジン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジンおよびブレオマイシンからなる群から選択される抗腫瘍剤；または
（ii）癌治療に佐剤として用いられる薬剤
を含む少なくとも一種の化学療法剤の使用。
【請求項９】
悪性増殖性疾患がリンパ腫または白血病を含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
悪性増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体において、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ剤または医薬組成物を被験体に投与することを含む方法。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月18日(2004.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2005514371000001.app
【国際調査報告】
2005514371.tif 000047
2005514371.tif 000048
2005514371.tif 000049
2005514371.tif 000050
2005514371.tif 000051