(57)【要約】  目を滑らかにしかつそこからの蒸発を防止する働きをする涙膜を形成するエマルションを目の表面に局所的に加えることでドライアイ状態を治療する方法および組成物。膜が目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられることで前記膜が目に接着しかつ洗い流されないように前記膜の全体に渡って分布している正味正の電荷を前記膜に与える極性のある脂質と燐脂質と非極性の油と無毒と乳化剤を含有させた混合物を水に分散させることで前記エマルションを構成させる。この混合物の中に不溶な治療剤、例えば目の病気に対抗するに有効でありかつ前記膜を通して目に送り込むべきシクロスポリンなどを含有させてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体が目から蒸発するのを防止する目的で目を滑らかにする涙膜が目の上に形成されるように目のアニオン性表面に局所的に加えるためのエマルションであって、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して前記蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有していて前記水の中に分散している混合物、
を含んで成るエマルション。
【請求項２】
ドライアイ状態を治療するためのサブミクロンの範囲の液滴で限定されている請求項１記載のエマルション。
【請求項３】
前記油がヒマシ油である請求項１記載のエマルション。
【請求項４】
前記燐脂質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０である請求項１記載のエマルション。
【請求項５】
前記カチオン性脂質がステアリルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項６】
前記カチオン性脂質がオレイルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項７】
エマルションに入っている前記燐脂質の相対パーセントが０．１から０．５パーセントの範囲である請求項４記載のエマルション。
【請求項８】
前記混合物がビタミンＥを含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項９】
前記混合物が更に乳化剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１０】
前記乳化剤がポリキサマーである請求項９記載のエマルション。
【請求項１１】
エマルションに入っている前記乳化剤の相対パーセントが０．５から２．０パーセントの範囲である請求項１０記載のエマルション。
【請求項１２】
前記混合物が更にグリセロールも含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１３】
更にカチオン性防腐剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１４】
前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムである請求項１記載のエマルション。
【請求項１５】
前記混合物が更に目の病気を治療するための水不溶性薬剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１６】
前記薬剤がシクロスポリンである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１７】
前記薬剤がタクロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１８】
前記薬剤がシロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１９】
ドライアイ状態を治療する方法であって、
Ａ．  エマルションに正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物が水の中に分散しているエマルションを生じさせ、そして
Ｂ．  前記エマルションを目の表面に局所的に加えることで、前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられる涙膜を形成させ、それによって、前記膜を前記表面に接着させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項２０】
前記エマルションをサブミクロンの液滴が作り出されるように生じさせる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
水に不溶な薬剤を前記混合物に含有させる請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ドライアイ（ｄｒｙ  ｅｙｅ）状態の治療、詳細には、この目的で目からの蒸発を防止する働きをしかつ目の病気を治療するに有効な薬剤を目の表面に送り込む働きをする人工の涙膜（ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ）を目の表面に形成させる方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の主な課題は、目を滑らかにする働きをしかつ角膜表面から流体が蒸発する度合を低くする方法および組成物を用いてドライアイ状態を治療することに関する。角膜は一般にこれの表面を湿っていて滑らかな状態に維持する機能を有するが、目がドライアイ状態に苦しんでいる時には、その機能が悪化している。
【０００３】
目から水分が失われると眼の乾燥の如きいろいろな不快さばかりでなく焼けおよび引っ掻かれるような感じももたらされる。しかしながら、ドライアイ状態のより重大な結果は視力の鋭さが失われ、それが継続して補正されないままであると、結果として、永久的な損傷がもたらされる可能性がある。ドライアイ病は、露出している眼表面を劣化させる作用があり、かつ角膜組織の完全な破壊を引き起こす可能性もある。極端な症例では、それによって角膜を移植する必要が生じ得る。
【０００４】
ドライアイ状態に伴う症状は、目をコンタクトレンズで覆った時に更に悪化する。コンタクトレンズが存在していると結果として目に自然な涙膜が充分に存在する時でも蒸発を助長するメニスカスが形成されることで液体が目から蒸発する速度が加速される。
【０００５】
ドライアイ状態に処方される通常の治療は、涙膜の代替物を局所的に加えて目の前方表面に液体を実質的な量で加えることでドライアイ症状を軽減することにある。涙膜の代替物として機能する典型的な組成物には可溶重合体の溶液が含まれる。これに関して興味の持たれる従来技術には特許文献１があり、これには、レシチンと燐脂質と粘度調整剤が入っている低緊張性の水溶液を用いて人工の涙組成物を生じさせることが開示されている。
【０００６】
特に興味の持たれる従来技術は特許文献２、３、４、５であり、これらは各々共発明者であるＫｏｒｂの特許である。従って、これらの特許文献を本明細書では以降Ｋｏｒｂの特許と呼ぶ。
【０００７】
Ｋｏｒｂの特許には、正常な目の眼表面は
（ａ）目の眼表面に接触している内側の粘液層、
（ｂ）水分の源である中間の水性層、および
（ｃ）水分が膜から蒸発する度合を最小限にする外側の脂質層、
で構成されている涙膜で覆われていることを指摘している。
【０００８】
涙膜の外側層（ｃ）が不完全な時に「ドライアイ」を経験する。特許文献２から５に開示および請求されているドライアイ治療は、正常な外側の脂質層を複製しかつ目を湿った状態に維持する人工の膜を目の上に形成する燐脂質を目に局所的に加えることを伴う。
【０００９】
特許文献２は、「正味正または負の電荷を有する複合燐脂質の層」で生じさせた人工の涙膜に向けたものである。
【００１０】
Ｋｏｒｂの特許によれば、正味正または正味負の電荷の重要性はいずれの場合にも目の表面を覆っている膜の中に存在する帯電している分子が「互いに反発し」そしてそのようにして「その中の燐脂質の一体性」が維持され、その結果として、それが「蒸発を軽減するバリヤー」として働く点にある。従って、前記発明者が彼の発明の最重要箇所であると考えている点は反発する正もしくは負の電荷である。
【００１１】
特許文献２には、治療を受けさせるべき目の表面がアニオン性であること、従って、帯電している被膜と静電的に相互作用する様式が電荷の極性に依存することは考慮されていない。特許文献２によれば、いずれの極性でも帯電している分子が膜の中で互いに反発することから電荷の極性は重要でない。
【００１２】
本発明の重要な点は、電荷が正味正であることばかりでなくまた有効な水分バリヤーが得られるように電荷の強度および分布も前記膜とアニオン帯電している目表面全体が静電的に接着するような強度および分布である点にある。正電荷が弱いとそのような結果は達成されないであろう。本発明に関しては、目の表面を覆っている膜の中に正に帯電している分子を存在させるとそれが目の表面に存在する負に帯電している分子と静電的にかみ合い、その結果として生じた静電対は中性でありかつその対は互いに反発しない。
【００１３】
特許文献３（Ｋｏｒｂ）には、「正味の電荷を有する複合燐脂質の層」および「前記燐脂質層の上に位置する本質的に非極性の油の層」を含んで成る目治療用組成物が開示されており、前記燐脂質および油層の量は、「結果として目を有意に長期に渡ってかすませるほどの量より少ない」。
【００１４】
特許文献３によれば、好適な燐脂質は「正味負電荷を持つ燐脂質である、と言うのは、負に帯電している分子は負に帯電している眼表面によって反発され、それによって、比較的厚い水層の維持が可能になるからである」。
【００１５】
それとは対照的に、本発明は、目の表面が負に帯電している（アニオン性である）ことを利用して、正に帯電している組成物に帰するものであり、その結果として、前記組成物は目の表面に静電的に引き寄せられて、目の表面から水分が出て行くのを長期の保持期間に渡って防止する被膜を作り出す。
【００１６】
特許文献４（Ｋｏｒｂ）にも、また、涙膜の一体性を維持する目的で目表面を覆う涙膜に入っている分子が互いに反発するように燐脂質が正味負または正の電荷を有する組成物が開示されている。特許文献５（Ｋｏｒｂ）に示されている目治療用組成物は、帯電している燐脂質と非極性の油が準安定性水エマルションの中に入っている混合物である。
【００１７】
本発明では、目の表面の上に膜を形成するようにそれを覆っているエマルションが前記膜の全体に均一に分布している正味正の電荷を持つようにしており、その結果として、それがアニオン性の目表面の全体に静電的に引き寄せられることで、前記膜の表面に存在する分子が互いに反発しないで目の表面に引き寄せられることが必須である。
【００１８】
また特に興味の持たれる従来技術は特許文献６である。この特許文献６には、ヒマシ油と混ざり合っているシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）を含有するエマルションが開示されており、それは眼組織に局所的に加えるに適する。特許文献６に示されているように、シクロスポリンは環状オリゴペプチドの群を構成しており、それの主成分はシクロスポリンＡ（Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１２）であり、シクロスポリンはドライアイ状態の治療に有効であることが確認されている。
【特許文献１】Ｔｒａｇｅｒの米国特許第４，４２１，７４０号
【特許文献２】米国特許第４，９１４，０８８号（１９９０）
【特許文献３】米国特許第５，２７８，１５１号（１９９４）
【特許文献４】米国特許第５，３７１，１０８号（１９９４）
【特許文献５】米国特許第５，２９４，６０７号（１９９４）
【特許文献６】Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．のＰＣＴ特許公開ＷＯ  ９５／３１２１１（１９９５年１１月２５日）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
（発明の要約）
前記を鑑み、本発明の主目的は、目の表面全体に静電的に接着しかつ目を滑らかにしかつ水分がそこから蒸発するのを防止する働きをする涙膜を形成するエマルションを目の表面に局所的に加えることでドライアイ状態を治療するに適するように改良を受けさせた方法および組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明に従う方法および組成物の重要な利点はとりわけ下記である：
Ａ．  前記エマルションから生じる涙膜がこの膜表面全体に渡って均一に分布している強力な正味正の電荷を持つことで、前記膜が、負に帯電している目表面の全体領域に静電的に引き寄せられかつ覆われていない領域が存在しないこと。
Ｂ．  人工の涙膜と目の表面の間の静電引力によってそれらの間の接着接触が長期の保持時間に渡って維持されかつ前記涙膜が容易には洗い流されないこと。
Ｃ．  目の表面を覆っている前記涙膜が毒性のある作用剤も他の有害な作用剤も含有しないことから副作用がないこと。
【００２１】
本発明の目的は、また、目の病気を治療するための治療剤、例えばシクロスポリンＡなどを添加しておいた前記種類の組成物を提供することにあり、前記作用剤は、本組成物を目に局所的に加えた時に目に送り込まれる。前記作用剤が目の表面を覆っている膜から放出される期間は、前記膜と目の表面が静電的に接触した状態に保持されている点で、長期間に渡る。
【００２２】
簡単に述べると、目を滑らかにしかつそこからの蒸発を防止する働きをする涙膜を形成するエマルションを目の表面に局所的に加えることでドライアイ状態を治療する方法および組成物を用いて本目的を達成する。膜が目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられて前記膜が目に接着しかつ洗い流されないように前記膜の全体に渡って分布している正味正の電荷を前記膜に与える極性のある脂質と燐脂質と非極性の油を含有させた混合物を水に分散させることで前記エマルションを構成させる。この混合物の中に不溶な治療剤、例えば目の病気に対抗するに有効でありかつ前記膜を通して目に送り込むべきシクロスポリンなどを含有させてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、即ち脂質に溶解し得る環状のエンデカペプチド（ｅｎｄｅｃａｐｅｐｔｉｄｅ）は、主に経口で用いられる充分に確立された効力のある免疫調節剤である薬剤である。ＣｓＡを経口調剤で用いると、この薬剤は水に不溶でありかつ水と接触すると直ちに固体として分離する傾向があることから、それの生体利用性が制限される。その上、その生体利用性は、その調剤と管腔の生理学的環境の間で起こる複雑な相互作用に大きく依存する。
【００２４】
ＣｓＡは、免疫が介在する乾性角結膜炎（ＫＣＳまたはドライアイ病）に苦しんでいる患者の涙腺による涙を増強または回復させることでそのような症状を治療するに有効であることが確認されている。ドライアイ病は、結膜および角膜が慢性的に乾燥するばかりでなく涙の産生が減少しかつ涙膜の組成が変化することを特徴とする。ＣｓＡの治療効力を向上させるには、この薬剤が涙腺ばかりでなく結膜および角膜の標的組織に吸収される度合を高くする必要があり、この目的で、ＣｓＡが有意に全身に接触することなく眼の炎症を抑制するに適切な用量でこの薬剤を用いる必要がある。
【００２５】
ＣｓＡが水に溶解する度合は１ｍｌ当たり約２０から３０μｇの範囲であることから、この薬剤を眼に投与する時に利用することができるに充分な水性調合物は存在しない。その上、シクロスポリンをＫＣＳ治療の目的で経口投与すると、それが全身に循環することが原因で副作用を伴い、それによって、副反応、例えば多毛症または腎不全などが引き起こされる可能性がある。加うるに、ＣｓＡは疎水性であることから、この薬剤を経口調剤に存在させる時の濃度も制限される。
【００２６】
オリーブ油およびトウモロコシ油が基になったＣｓＡ調剤を用いて動物の眼にＣｓＡを浸透させる研究が実施された。局所的ＣｓＡ調剤または固有の溶媒が原因で角膜に局所的な毒性影響が生じることが観察された。ウシ角膜を用いたエックスビボ試験でＣｓＡをオリーブ油に入れて用いると、組織学的検査により、細胞の壊死がいくらか起こりかつ稀ではあるが核濃縮（ｐｙｃｎｏｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｉ）が起こることで角膜上皮がケラチン化することが分かった。その上、幾人かの研究者は、ＣｓＡをオリーブ油に溶解させて局所的に投与するとそれが原因で恐らくは毒性の影響が生じることも立証した。到達した結論は、角膜に生じる表面の上皮欠陥の一因はＣｓＡではなくオリーブ油であると言った結論である。従って、ＣｓＡは高い疎水性を有することから、適合する媒体を用いてそれを調合する必要がある。それらは必ずしも眼への投与に生適合性を示すとは限らず、安定性に関するいくつかの問題、例えばオリーブ油の酸腐敗性などの問題が生じる可能性がある。トウモロコシ油の濃軟膏調剤の欠点は、それらがドライアイ状態の症状（初期の焼け、赤みおよびかゆみ）を悪化させる可能性がある点にある。
【００２７】
油の含有量が低くなりかつエマルションがもたらされるように油相を水相の中に分散させることを通して、不快な感じおよび症状の悪化に関係した問題を最小限にすることができる。我々は、エマルション調剤を生じさせようとする時にヒマシ油を用いるとそのエマルションの媒体が眼に長時間保持されることでドライアイ病にかかっている患者に追加的利点が与えられることを見いだした。そのようなエマルションに入っているヒマシ油の液滴は涙膜の上に脂質層を形成し、それによって、限定された量で生じる自然な涙が蒸発する度合を低くすると同時に前記エマルションは患者の目の中に存在したままである。
【００２８】
３４−４５ｍＶの範囲のゼータ電位値を有しかつ約１５０−２５０ｎｍの平均液滴サイズを有する燐脂質を含有する正帯電サブミクロン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ）エマルションを我々が調査したところ、このエマルションの媒体が負電荷でも中性電荷でもない正味正の電荷を持つ時に有意な利点が得られることが裏付けられた。
【００２９】
そのようなエマルションに入っている正に帯電したサブミクロンの油滴と角膜の目表面（これは負に帯電している）の間の結果として生じる静電引力によって滞留または保持時間がより長くなることで、薬剤が局所的に流動する度合が向上する。
【００３０】
従って、ＣｓＡの正帯電サブミクロンエマルションを用いると、眼の標的組織である結膜および角膜の中の前記薬剤の局所的濃度が高くなる。従って、本発明に従う正帯電エマルションは、同様な組成を有する負帯電エマルションに比べて、ずっと高い治療効力を有する。
組成物
以下に、ドライアイ状態および他の目の病気の治療で用いるに適した本発明に従う組成物の調合を示す。
【００３１】
調剤（１）は、人工の涙膜が目の表面に作り出されるように目の表面に局所的に加えるべき正のブランクエマルション（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂｌａｎｋ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）である。正のＣｓＡエマルション用の調剤（２）に入れた材料は調剤（１）と同じ材料であるが、これにはシクロスポリンを添加した。結果として生じる膜は前記薬剤を目の表面に送り込む媒体として働く。
シクロスポリンＡ                ０．００              ０．２０
ヒマシ油                        ２．５０              ２．５０
Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０          ０．５０              ０．５０
ステアリルアミン                ０．１２              ０．１２
ビタミンＥ                      ０．０１              ０．０１
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８      ０．４２              ０．４２
グリセロール                    ２．２５              ２．２５
塩化ベンザルコニム              ０．０１              ０．０１
蒸留水                      １００．００          １００．０
になるまで            になるまで
Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０は非極性の燐脂質であり、ステアリルアミンはカチオン性脂質であり、従って、非極性のヒマシ油も含有させたエマルションに正味の正電荷を与える。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８は、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８、即ちポリプロピレングリコールから誘導されたポリオキシアルキリンの商標である。ポロキサマー１８８は乳化剤であり、そして前記調剤に入れたグリセロールは浸透剤として機能する。塩化ベンザルコニムは、前記エマルションの防腐剤として働きかつ前記カチオン性脂質が前記エマルションに与える正電荷を高くするカチオン界面活性防腐剤である。ビタミンＥは親油性抗酸化剤および目潤滑剤として働く。
【００３２】
実際の組成物には、カチオン性脂質であるステアリルアミンの代わりにカチオン性脂質であるオレイルアミンを含有させてもよい。この組成物に含める材料の相対パーセントをこの上に挙げたパーセントに限定するものでない。従って、ヒマシ油の相対パーセントは０．５から１０％の範囲であってもよく、燐脂質（Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０）の相対パーセントは０．１から２．０％の範囲であってもよく、カチオン性脂質の相対パーセントは０．１から０．５％の範囲であってもよく、そして乳化剤（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８）の相対パーセントは０．５から２．０％の範囲であってもよい。
【００３３】
しかしながら、そのような材料の相対範囲が如何なる範囲であろうとも、そのようなエマルションが目のアニオン性表面の上に膜を形成した時に前記エマルションが目の表面に静電的に引き寄せられることでそれが目の表面に接着して容易には洗い流されることが起こり得ないに充分な強度の正味の正電荷を持つことが重要である。
【００３４】
Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０とＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８とステアリルアミンが一緒に作用して、液滴の回りに形成される界面膜の機械的強度を高くすることで、好適にはサブミクロンの範囲のエマルションの液滴の安定性を向上させる。
【００３５】
目のアニオン性表面に局所的に投与すべき本発明に従う組成物では、この調剤に含める燐脂質およびヒマシ油が電荷を持たないことと、前記サブミクロンの液滴に与えられる集合した正味の正電荷が前記カチオン性の界面活性剤と前記カチオン性の防腐剤に由来するものであることを心に留めておくことが重要である。
【００３６】
前記Ｋｏｒｂの特許の場合のように液滴に与えられる電荷が燐脂質のみによるドライアイ治療用組成物と比べた時の本調剤の利点は、本調剤を用いて前記エマルションで目のアニオン性表面を覆った時に生じる人工の涙膜の領域全体に渡って前記エマルションの正電荷が均一に分布する点にある。
【００３７】
その結果として目の表面全領域に渡って静電引力がもたらされることで、被覆されておらずかつ処理されないままである表面部分は全く存在しない。従って、本発明はドライアイ状態の治療を提供するものであり、ここでは、水分の蒸発を目の表面全体に渡って防止しかつ水分が目の表面から出て行かないようにする。
組成物の調合
ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８）、浸透剤（グリセロール）および塩化ベンザルコニムを水相に溶解させた。Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０を最初にエタノールに溶解（１：５）させた後、前記水相の中に分散させる。その水相を加熱している過程の間にエタノールを蒸発させる。抗酸化剤（α−トコフェロール）、カチオン性脂質であるステアリルアミン（またはオレイルアミン）およびＣｓＡをヒマシ油相に溶解させた。両方の相を個別に７０℃に加熱した。水相を油相にゆっくり混合した後、磁気撹拌子を用いて混合を行った。その結果として得た混合物を８５℃の温度になるまで更に加熱した。
【００３８】
高せん断のＰｏｌｙｔｒｏｎ混合装置を用いて、その得た粗エマルションを５分間乳化させた後、２０℃未満になるまで急冷した。このエマルションを氷浴の中で冷却した後、２段階のホモジェナイザーバルブアセンブリ（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ  ｖａｌｖｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）を用いて５分間均一にした。２０℃未満になるまで更に急冷した後、０．１Ｎの塩酸を用いてｐＨを７．０に調整した。次に、このエマルションを孔サイズが０．４５μｍのＴＥ膜フィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ、Ｄａｓｓｅｌ、ドイツ）に通して濾過した。最後に、このエマルションをシリコン被覆ガラス製ボトルに窒素雰囲気下で充填した後、１２１℃のオートクレーブに１５分間かけることで殺菌を行った。このエマルションの液滴がサブミクロンの範囲であるのが望ましく、目の表面に局所的に加えるべき前記エマルションが無菌であることが重要である。
薬剤：
ドライアイ状態を治療する目的で目の表面に局所的に加えるべき本発明に従うエマルションでは、これを、また、目の病気を治療する目的で治療剤を目に送り込むための媒体として機能させることも可能である。
【００３９】
目の感染を治療する時の通常の実施は、抗生作用剤の滴を目に付着させることにあり、１回にいくらか加えるべき滴の数は医者によって処方される。その数によって目に加えられる薬剤の用量が決まることから、その滴が目の中に限定されかつ加えられた液体のいずれもそこから出て行かないようにする注意を払う必要がある。しかしながら、実際には、その液体が目の表面に保持される量は僅かのみであることから、液体が全く目の境界を越えて流れることのないように液体の滴を目の中に付着させるのは困難である。
【００４０】
本発明に従うエマルションを治療剤を目に送り込むための媒体として用いる時の利点は、このエマルションが目の表面全体を覆いかつ前記作用剤を目のアニオン性表面の上に広げ、その表面に静電的に接着させることで、前記治療剤の全部が前以て決めておいた用量で目に送り込まれる点にある。かつ、その被膜は目の表面に静電的に接着しかつ洗い流されないことから、治療の持続時間が長く、従って前記治療剤の効果がより高くなる。
【００４１】
本発明に従う帯電しているエマルションに入っている液滴の大きさがサブミクロンであることが重要である。その結果として、前記エマルションの膜が有する単位面積当たりの電荷密度は、大きさがミクロン範囲の液滴がもたらすであろうそれよりもずっと大きく、従って、より強力な静電力がもたらされる。
【００４２】
我々は、この上で、前記エマルションに混合するに好適な薬剤であるとしてシクロスポリンＡを開示した。しかしながら、水に不溶な他の薬剤もそれらが目の病気の治療でシクロスポリンが示す特性に類似した特性を有しかつ非極性であることを条件として使用可能である。その薬剤が負の電荷を持つ場合、前記エマルションに入れるカチオン性材料の量を正味正の電荷がもたらされるような量にすべきである。
【００４３】
従って、本発明に従うエマルションに混合可能な適切な薬剤は、とりわけ、米国特許第４，８９４，３６６号に開示されている化合物の系列の薬剤であり、それにはタクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）が含まれる。また、米国特許第３，９９３，７４９号に開示されているシロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパマイシン）も適切である。
【００４４】
本発明の好適な態様を開示したが、それに関して本発明の精神から逸脱しない限り数多くの変更を成し得ると理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成14年12月23日(2002.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体が目から蒸発するのを防止する目的で目を滑らかにする涙膜が目の上に形成されるように目のアニオン性表面に局所的に加えるためのエマルションであって、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して前記蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有していて前記水の中に分散している混合物、
を含んで成るエマルション。
【請求項２】
ドライアイ状態を治療するためのサブミクロンの範囲の液滴で限定されている請求項１記載のエマルション。
【請求項３】
前記油がヒマシ油である請求項１記載のエマルション。
【請求項４】
前記燐脂質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０である請求項１記載のエマルション。
【請求項５】
前記カチオン性脂質がステアリルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項６】
前記カチオン性脂質がオレイルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項７】
エマルションに入っている前記燐脂質の相対パーセントが０．１から０．５パーセントの範囲である請求項４記載のエマルション。
【請求項８】
前記混合物がビタミンＥを含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項９】
前記混合物が更に乳化剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１０】
前記乳化剤がポリキサマーである請求項９記載のエマルション。
【請求項１１】
エマルションに入っている前記乳化剤の相対パーセントが０．５から２．０パーセントの範囲である請求項１０記載のエマルション。
【請求項１２】
前記混合物が更にグリセロールも含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１３】
更にカチオン性防腐剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１４】
前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムである請求項１記載のエマルション。
【請求項１５】
前記混合物が更に目の病気を治療するための水不溶性薬剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１６】
前記薬剤がシクロスポリンである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１７】
前記薬剤がタクロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１８】
前記薬剤がシロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１９】
ドライアイ状態を治療する方法であって、
Ａ．  エマルションに正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物が水の中に分散しているエマルションを生じさせ、そして
Ｂ．  前記エマルションを目の表面に局所的に加えることで、前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられる涙膜を形成させ、それによって、前記膜を前記表面に接着させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項２０】
前記エマルションをサブミクロンの液滴が作り出されるように生じさせる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
水に不溶な薬剤を前記混合物に含有させる請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
免疫が介在する乾性角結膜炎を治療する方法であって、
Ａ．  エマルションに正味正の電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物が水の中に分散しておりかつ更にシクロスポリンＡも含有するエマルションを生じさせ、そして
Ｂ．  前記エマルションを目の表面に局所的に加えることで、前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられる涙膜を形成させ、それによって、前記膜を前記表面に接着させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項２３】
ドライアイ状態治療用薬剤組成物を製造するためのエマルションの使用であって、前記エマルションが、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記水の中に分散していて涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物、
を含んで成る使用。
【請求項２４】
免疫介在乾性角結膜炎治療用薬剤組成物を製造するための請求項２３記載の使用であって、前記エマルションが更にシクロスポリンＡも含んで成る使用。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月1日(2004.1.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体が目から蒸発するのを防止する目的で目を滑らかにする涙膜が目の上に形成されるように目のアニオン性表面に局所的に加えるためのエマルションであって、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して前記蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有していて前記水の中に分散している混合物、
を含んで成るエマルション。
【請求項２】
ドライアイ状態を治療するためのサブミクロンの範囲の液滴で限定されている請求項１記載のエマルション。
【請求項３】
前記油がヒマシ油である請求項１記載のエマルション。
【請求項４】
前記燐脂質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０である請求項１記載のエマルション。
【請求項５】
前記カチオン性脂質がステアリルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項６】
前記カチオン性脂質がオレイルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項７】
エマルションに入っている前記燐脂質の相対パーセントが０．１から０．５パーセントの範囲である請求項４記載のエマルション。
【請求項８】
前記混合物がビタミンＥを含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項９】
前記混合物が更に乳化剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１０】
前記乳化剤がポリキサマーである請求項９記載のエマルション。
【請求項１１】
エマルションに入っている前記乳化剤の相対パーセントが０．５から２．０パーセントの範囲である請求項１０記載のエマルション。
【請求項１２】
前記混合物が更にグリセロールも含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１３】
更にカチオン性防腐剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１４】
前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムである請求項１記載のエマルション。
【請求項１５】
前記混合物が更に目の病気を治療するための水不溶性薬剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１６】
前記薬剤がシクロスポリンである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１７】
前記薬剤がタクロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１８】
前記薬剤がシロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１９】
ドライアイ状態を治療する方法であって、
Ａ．  エマルションに正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物が水の中に分散しているエマルションを生じさせ、そして
Ｂ．  前記エマルションを目の表面に局所的に加えることで、前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられる涙膜を形成させ、それによって、前記膜を前記表面に接着させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項２０】
前記エマルションをサブミクロンの液滴が作り出されるように生じさせる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記混合物に水に不溶な薬剤を含有させる請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
免疫が介在する乾性角結膜炎を治療する方法であって、
Ａ．  エマルションに正味正の電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物が水の中に分散しておりかつ更にシクロスポリンＡも含有するエマルションを生じさせ、そして
Ｂ．  前記エマルションを目の表面に局所的に加えることで、前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられる涙膜を形成させ、それによって、前記膜を前記表面に接着させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項２３】
ドライアイ状態治療用薬剤組成物を製造するためのエマルションの使用であって、前記エマルションが、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記水の中に分散していて涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物、
を含んで成る使用。
【請求項２４】
免疫介在乾性角結膜炎治療用薬剤組成物を製造するための請求項２３記載の使用であって、前記エマルションが更にシクロスポリンＡも含んで成る使用。
【請求項２５】
流体が目から蒸発するのを防止する目的で目を滑らかにする涙膜が目の表面の上に形成されるように目のアニオン性表面に局所的に加えてドライアイ状態を治療するためのエマルションであって、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記水の中に分散していて前記涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して前記蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物、
で構成されているエマルション。
【請求項２６】
このエマルションがサブミクロン範囲の液滴で限定されている請求項２５記載のエマルション。
【請求項２７】
前記油がヒマシ油である請求項２５記載のエマルション。
【請求項２８】
前記燐脂質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０である請求項２５記載のエマルション。
【請求項２９】
前記カチオン性脂質がステアリルアミンである請求項２５記載のエマルション。
【請求項３０】
前記カチオン性脂質がオレイルアミンである請求項２５記載のエマルション。
【請求項３１】
このエマルションに入っている前記燐脂質の相対パーセントが０．１から０．５パーセントの範囲である請求項２８記載のエマルション。
【請求項３２】
前記混合物がビタミンＥを含有する請求項２５記載のエマルション。
【請求項３３】
前記乳化剤がポリキサマーである請求項２５記載のエマルション。
【請求項３４】
このエマルションに入っている前記乳化剤の相対パーセントが０．５から２．０パーセントの範囲である請求項３３記載のエマルション。
【請求項３５】
前記混合物が更にグリセロールも含有する請求項２５記載のエマルション。
【請求項３６】
更にカチオン性防腐剤も含有する請求項２５記載のエマルション。
【請求項３７】
前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムである請求項３６記載のエマルション。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月14日(2004.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体が目から蒸発するのを防止する目的で目を滑らかにする涙膜が目の上に形成されるように目のアニオン性表面に局所的に適用されて、ドライアイ状態を治療するためのエマルションであって、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して前記蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有していて前記水の中に分散している混合物、
を含んで成るエマルション。
【請求項２】
サブミクロンの範囲の液滴で限定されている請求項１記載のエマルション。
【請求項３】
前記油がヒマシ油である請求項１記載のエマルション。
【請求項４】
前記燐脂質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０である請求項１記載のエマルション。
【請求項５】
前記カチオン性脂質がステアリルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項６】
前記カチオン性脂質がオレイルアミンである請求項１記載のエマルション。
【請求項７】
エマルションに入っている前記燐脂質の相対パーセントが０．１から０．５パーセントの範囲である請求項４記載のエマルション。
【請求項８】
前記混合物がビタミンＥを含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項９】
前記混合物が更に乳化剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１０】
前記乳化剤がポリキサマーである請求項９記載のエマルション。
【請求項１１】
エマルションに入っている前記乳化剤の相対パーセントが０．５から２．０パーセントの範囲である請求項１０記載のエマルション。
【請求項１２】
前記混合物が更にグリセロールも含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１３】
更にカチオン性防腐剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１４】
前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムである請求項１記載のエマルション。
【請求項１５】
前記混合物が更に目の病気を治療するための水不溶性薬剤も含有する請求項１記載のエマルション。
【請求項１６】
前記薬剤がシクロスポリンである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１７】
前記薬剤がタクロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１８】
前記薬剤がシロリムスである請求項１５記載のエマルション。
【請求項１９】
ドライアイ状態治療用薬剤組成物を製造するためのエマルションの使用であって、前記エマルションが、
Ａ．  水、および
Ｂ．  前記水の中に分散していて涙膜が前記目のアニオン性表面に静電的に引き寄せられかつそれに接着して蒸発を抑制するように前記涙膜に正味の正電荷を与えるカチオン性脂質と非極性燐脂質と非極性油と無毒の乳化剤を含有する混合物、
を含んで成る使用。
【請求項２０】
前記混合物に水に不溶な薬剤を含有させる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
免疫介在乾性角結膜炎治療用薬剤組成物を製造するための請求項１９記載の使用であって、前記エマルションが更にシクロスポリンＡも含んで成る使用。
【国際調査報告】
2005513097.tif 000002
2005513097.tif 000003
2005513097.tif 000004
2005513097.tif 000005
2005513097.tif 000006