(57)【要約】眼病を治療または予防するための方法であって、9,11-エポキシ部分を含有する1つ以上のアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えば、エプレレノンを投与することを含む方法が開示されている。その方法は、眼病を治療または予防する眼圧の低下を生ずる。その病気のうちには、眼内緊張亢進症、緑内障、低緊張緑内障、老化関連黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫および糖尿病性網膜症がある。グルココルチコイドおよび鉱質コルチコイドもまたナトリウムおよびカリウムのようなイオンの保持を生ずるので、アルドステロン受容体が位置決めされ、9,11-エポキシ部分を含有するアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えば、エプレレノンもまたイオンの眼内濃度を変調するために投与することができる。かくして、アルドステロン受容体アンタゴニストは、眼細胞生存に有益である眼内イオン環境を維持するために投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い眼圧を有するかまたは高い眼圧の危険性のある状態を有する被検者にて眼圧を低下させる方法であって、その被検者にエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの治療学的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
さらに、眼の眼圧を低下させる第２の成分を投与することを含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
第２の成分が、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせからなる群より選択される前眼房からの眼房水の流出を促進する化合物である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
プロスタグランジン化合物が、PGA、PGB、PGD、PGE、PGF、それらの誘導体、ラタノプロスト、ラタノプロストとチミロールとの組み合わせ、ウノプロストンイソプロピル点眼液、ルミガン、トラバプロスト、ウノプロストン、PGF2αアゴニスト、プロスタノイド、プロスタグランジンプロドラッグおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
プロスタグランジン化合物が、ラタノプロストである、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
第2の成分が、眼房水の流入を抑制または低下させる抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤である、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤が、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤が、カルバコル、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、ピロカルピン、M1およびM3選択的アゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
コリン作動剤が、カルバコル、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、M1およびM3選択的アゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
交感神経作動剤が、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、チモロール点眼液、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
炭酸脱水酵素阻害剤が、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩点眼液、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
第2の成分が、カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせから選択されるIOPを低下させる抗-緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤である、請求項6に記載の方法。
【請求項１６】
第2の成分が、カンナビノイド薬剤類からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
第2の成分が、アナンダミンである、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
第2の成分が、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
第2の成分が、ローキナーゼ阻害剤薬剤類からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
第2の成分が、コルチコイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニストおよびチロキシンならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
被検者の眼病を治療する方法であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの治療学的に有効な量を前記被検者に投与することを含み、前記眼病が、眼内緊張亢進症、緑内障、低緊張緑内障、老化関連黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫および糖尿病性網膜症からなる群より選択される方法。
【請求項２２】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エポキシ-ステロイド系9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤およびそれらの組み合わせまたはその組み合わせ、抗緑内障剤、プロスタグランジン化合物およびそれらの誘導体、炭酸脱水酵素阻害剤、カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第2の成分を含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
イオンの眼内レベルを変調する方法であって、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記イオンが、ナトリウムとカリウムとからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
眼病を治療または予防する方法であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とを同時投与することを含む方法。
【請求項３０】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エポキシ-ステロイド系9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
プロスタグランジン化合物が、PGA、PGB、PGD、PGE、PGF、それらの誘導体、ラタノプロスト、ラタノプロストとチミロールとの組み合わせ、ウノプロストンイソプロピル点眼液、ルミガン、トラバプロスト、ウノプロストン、PGF2αアゴニスト、プロスタノイド、プロスタグランジンプロドラッグおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
プロスタグランジン化合物が、ラタノプロストである、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
エプレレノンおよびラタノプロストが、別個に、同時的または逐次的に投与される、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
エプレレノンとラタノプロストとが、エプレレノンとラタノプロストとの両方を含む組成物の形で投与される、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
組成物が、局所点眼液として被検者に投与されるエプレレノンとラタノプロストとを含む液体組成物である、請求項38に記載の方法。
【請求項３８】
眼病が、眼内緊張亢進症、緑内障、低緊張緑内障、老化関連黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫および糖尿病性網膜症からなる群より選択される病気である、請求項34に記載の方法。
【請求項３９】
眼病を治療または予防する方法であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと；コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの組み合わせのような前眼房への眼房水の流入を低下させる第2の化合物とを同時投与することを含む方法。
【請求項４０】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エポキシ-ステロイド系9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
前記コリン作動剤、交感神経作動剤または炭酸脱水酵素阻害剤が、カルバコル、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、ピロカルピン、M1およびM3選択的アゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
コリン作動剤が、カルバコル、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、M1およびM3選択的アゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
交感神経作動剤が、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、チモロール点眼液、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
炭酸脱水酵素阻害剤が、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩点眼液、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
第2の成分が、カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせから選択されるIOPを低下させる抗-緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤である、請求項43に記載の方法。
【請求項４８】
エプレレノンと、コリン作動剤、交感神経作動剤または炭酸脱水酵素阻害剤とが、別個に、同時的または逐次的に投与される、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
エプレレノンと、コリン作動剤、交感神経作動剤または炭酸脱水酵素阻害剤とが、エプレレノンとラタノプロストとの両方を含む組成物の形で投与される、請求項47に記載の方法。
【請求項５０】
組成物が、点眼液として被検者に投与されるエプレレノンと第2の化合物とを含む液体組成物である、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
眼病が、眼内緊張亢進症、緑内障、低緊張緑内障、老化関連黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫および糖尿病性網膜症からなる群より選択される病気である、請求項47に記載の方法。
【請求項５２】
眼病を治療または予防するための組成物であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと；細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とを含む組成物。
【請求項５３】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、9,11-エポキシ部分を含有する、請求項52に記載の組成物。
【請求項５４】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項53に記載の組成物。
【請求項５５】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項53に記載の組成物。
【請求項５６】
プロスタグランジン化合物が、PGA、PGB、PGD、PGE、PGF、それらの誘導体、ラタノプロスト、ラタノプロストとチミロールとの組み合わせ、ウノプロストンイソプロピル点眼液、ルミガン、トラバプロスト、ウノプロストン、PGF2αアゴニスト、プロスタノイド、プロスタグランジンプロドラッグおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項55に記載の組成物。
【請求項５７】
プロスタグランジン化合物が、ラタノプロストである、請求項56に記載の組成物。
【請求項５８】
眼病を治療または予防するための組成物であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと；コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの組み合わせのような前眼房への眼房水の流入を低下させる第2の化合物とを含む組成物。
【請求項５９】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、9,11-エポキシ部分を含有する、請求項58に記載の組成物。
【請求項６０】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項59に記載の組成物。
【請求項６１】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項59に記載の組成物。
【請求項６２】
コリン作動剤、交感神経作動剤または炭酸脱水酵素阻害剤が、カルバコル、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、ピロカルピン、M1およびM3選択的アゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
【請求項６３】
コリン作動剤が、カルバコル、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、M1およびM3選択的アゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項62に記載の組成物。
【請求項６４】
交感神経作動剤が、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、チモロール点眼液、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項62に記載の組成物。
【請求項６５】
炭酸脱水酵素阻害剤が、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩点眼液、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項62に記載の組成物。
【請求項６６】
第2の成分が、カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせから選択されるIOPを低下させる抗-緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤である、請求項62に記載の組成物。
【請求項６７】
眼病を治療または予防するためのキットであって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと；細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とを含むキット。
【請求項６８】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、9,11-エポキシ部分を含有する、請求項67に記載のキット。
【請求項６９】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項68に記載のキット。
【請求項７０】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項68に記載のキット。
【請求項７１】
プロスタグランジン化合物が、PGA、PGB、PGD、PGE、PGF、それらの誘導体、ラタノプロスト、ラタノプロストとチミロールとの組み合わせ、ウノプロストンイソプロピル点眼液、ルミガン、トラバプロスト、ウノプロストン、PGF2αアゴニスト、プロスタノイド、プロスタグランジンプロドラッグおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項70に記載の組成物。
【請求項７２】
プロスタグランジン化合物が、ラタノプロストである、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
眼病を治療または予防するためのキットであって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと；コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの組み合わせのような前眼房への眼房水の流入を低下させる第2の化合物とを含むキット。
【請求項７４】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、9,11-エポキシ部分を含有する、請求項73に記載のキット。
【請求項７５】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項74に記載のキット。
【請求項７６】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項74に記載のキット。
【請求項７７】
コリン作動剤、交感神経作動剤または炭酸脱水酵素阻害剤が、カルバコル、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、ピロカルピン、M1およびM3選択的アゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項76に記載の組成物。
【請求項７８】
コリン作動剤が、カルバコル、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、M1およびM3選択的アゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項76に記載の組成物。
【請求項７９】
交感神経作動剤が、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、チモロール点眼液、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項76に記載の組成物。
【請求項８０】
炭酸脱水酵素阻害剤が、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩点眼液、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項76に記載の組成物。
【請求項８１】
第2の成分が、カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせから選択されるIOPを低下させる抗-緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤である、請求項76に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、高い眼圧を示す緑内障、眼内緊張亢進症およびその他の眼病；ならびに、緑内障、糖尿病性網膜症および成人黄斑変性症を含め、網膜神経変性または浮腫(または水腫)を特徴とする眼病を１つ以上のエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストで治療または予防するための新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
緑内障は、眼の視神経に損傷をもたらし、失明を生じかねない１群の病気である。視神経は、網膜、眼背の神経細胞の光感応層を脳と連結する。健全な視神経が良好な視覚のために必要である。
【０００３】
緑内障の一般的な特徴は、高い眼圧、視神経頭の陥凹および視覚領域の緩やかな喪失である。異常に高い眼圧(“IOP”)は、眼に損傷を及ぼすことが一般に公知であり、緑内障の患者においては、これが、恐らくは、網膜にて変性変動を生ずる最も重要な因子であるという明瞭な徴候がある。治療が成功しない限り、緑内障は、結局は、失明をもたらすであろう。その過程は、視覚を段階的に喪失させる段階が典型的には緩やかな方向に向かう。
【０００４】
眼において、眼房水と称せられる透明な液体が、前眼房と称せられる眼の前方近くの空間から連続的に流入または流出されて、近傍の組織に栄養を与える。その液体は、角膜が虹彩となす角度で組織の網を通って前眼房を離れる。全てが正しく機能する時、角度が開き、圧力が正常で、流入量が流出量と等しい。
【０００５】
開放隅角緑内障は、角膜が虹彩となす角度が“開く”ので、その名称が付けられた緑内障の一形態であるが、液体は、組織の網を過度に緩やかに通りすぎる。したがって、流出量が再度流入量に等しくなるまで、圧力が上昇するが、この時、通常より高い圧力となる。多くの人々において、眼の内部の高い圧力は、緑内障(視神経の損傷)を生ずる。圧を低下させるための早期治療では、重大な視覚喪失および失明に対して、眼を保護することができることが多い。開放隅角緑内障は、緑内障の最も一般的な形態である。
【０００６】
しかし、角度が閉じ、液体が散逸することができない場合、連続流入は、その前眼房で圧力を上昇させる。これが生ずる時、手術によって処置して、眼房水のための出口通路を開放することが必要とされる医学的緊急性が存在する。
【０００７】
スピロノラクトンは、非特異的なアルドステロン受容体アンタゴニストであり、緑内障患者のIOPを低下させることが報告されている(Klin Monatsbl Augenheilkd, 176(3)：445-6(Mar. 1980))。アルドステロンの緑内障における潜在的な役割についても、１つのその他の群が文献に記載されている(Sevcik J., Pullman R., Pitiova G., Cesk Oftalmol，37(2)：111-5，(Mar., 1981))。
【０００８】
しかし、スピロノラクトンは、男性にて女性化乳房および不能症を生ずるかもしれない抗アンドロゲン活性を、女性にて月経不順を生じうる弱いプロゲストロン活性を有する。
したがって、グルココルチコイド、プロゲスチンおよびアンドロゲンステロイド受容体系のようなその他のステロイド受容体系と相互作用せず、および/または、より広範囲の処置を提供するさらなる活性なアルドステロン受容体アンタゴニストの開発に興味が存在する。好ましくは、このようなアンタゴニストは、アルドステロン受容体について選択的であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の概要
したがって、本発明に従えば、高眼圧を治療または予防する方法であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストを投与することを含む方法が提供される。１つの実施態様にて、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、9,11-エポキシ部分を含有する。
【００１０】
眼内緊張亢進症（intraocular hypertension）、緑内障、、低緊張緑内障、老化関連黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫および糖尿病性網膜症を治療するための方法であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストを投与することを含む方法もまた提供される。１つの実施態様にて、アルドステロン受容体アンタゴニストは、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである。
【００１１】
本発明は、さらに、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストを投与することを通して、眼内ナトリウムおよびカリウムイオン濃度を変調させるための方法に係る。１つの実施態様にて、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが投与される。もう１つの実施態様にて、エプレレノンが投与される。
【００１２】
本発明は、また、眼病を治療または予防する方法であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとラタノプロストとを同時投与することを含む方法に関する。
【００１３】
本発明は、さらに、眼病を治療または予防するための組成物であって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとラタノプロストとを含む組成物に係る。
本発明は、なおさらに、眼病を治療または予防するためのキットであって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと、眼圧に影響を及ぼす第2の化合物とを含むキットに係る。
【００１４】
本発明のその他の態様および特徴は、一部明らかであり、一部以降に指摘するであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの使用を通しての高いIOPの治療に係る。１つの実施態様にて、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである。もう１つの実施態様にて、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17α)-であり、エプレレノンまたはエポキシメクセレノン（epoxymexrenone）としてもまた公知である。
【００１６】
治療は、眼に存在するアルドステロン受容体または鉱質コルチコイド受容体(以降、集合的に“アルドステロン受容体”と称す)に結合する9,11-置換されたエポキシ部分、および/または、エプレレノンを特徴とする１つ以上のエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト，20-スピロキサン化合物の投与を含む。本発明は、また、未処置のまま残した場合、眼にて細胞死を生じうるイオン類の眼内不均衡の処置にての、9,11-置換されたエポキシ部分の存在を特徴とするエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト，20-スピロキサン化合物の使用に係る。
【００１７】
エポキシ-ステロイド系化合物
本発明の方法にて使用されるエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト化合物は、概して、エポキシ-タイプ部分で置換されたステロイド核を有する。“エポキシ-タイプ”部分という用語は、2つの炭素原子間のブリッジとして酸素原子を有することを特徴とするいずれかの部分を包含することを意図し、その例としては、以下の部分：
【００１８】
【化１】
2005516914.tif 000002
【００１９】
が挙げられる。
“エポキシ-ステロイド系”という語句にて使用される“ステロイド系”という用語は、慣用的な“A”、“B”、“C”および“D”環を有するシクロペンテノ-フェナンスレン部分によって生ずる核を表す。エポキシ-タイプ部分は、いずれの結合可能なまたは置換可能な部位にてシクロペンテノフェナンスレン核に結合していてもよく、すなわち、ステロイド核の環の１つに縮合されていてもよいか、または、その部分は、環系の環員上で置換されていてもよい。“エポキシ-ステロイド系”という語句は、それに結合された１つまたは複数のエポキシ-タイプ部分を有するステロイド核を包含することを意図する。
【００２０】
本方法の１つの実施態様にて、ステロイド系核の“C”環に縮合されたエポキシ部分を有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが使用される。もう１つの実施態様にて、9,11-置換されたエポキシ部分の存在を特徴とする20-スピロキサン化合物が本治療法にて使用される。以下の表1に列挙する化合物1〜11は、本方法で使用することのできる9,11-エポキシ-ステロイド系化合物の例である。これらエポキシステロイドは、Grob et al., のU.S.特許No. 4,559,332に記載の処理法によって製造することができ、この特許は、その全体を参考とすることによって本明細書に組み込む。9,11-エポキシ-ステロイド系化合物およびそれらの塩類の製造のためのさらなる方法は、Ng et al., WO97/21720およびNg et al., WO98/25948に開示されている。
【００２１】
【表１】
2005516914.tif 000003
【００２２】
【表２】
2005516914.tif 000004
【００２３】
【表３】
2005516914.tif 000005
【００２４】
【表４】
2005516914.tif 000006
【００２５】
【表５】
2005516914.tif 000007
【００２６】
【表６】
2005516914.tif 000008
【００２７】
構造式(I)を有し、かつ、一般に、エプレレノン(CAS No. 107724-20-9)として公知の9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト化合物プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17α)-は、最初に、Grob et al.に対するU.S.特許No. 4,559,332にて報告され、この特許は、9,11-エポキシ-ステロイド化合物およびそれらの塩の類を開示している。エプレレノンは、アルドステロン受容体アンタゴニストであり、アルドステロン受容体アンタゴニストの使用が指示されている場合、例えば、高血圧を含め過アルドステロン症、心不全(cardiac insufficiency)を含め心不全(heart failure)および肝硬変に関連する病理学的状態の治療にて、治療学的に有効な量投与することができる。
【００２８】
【化２】
2005516914.tif 000009
【００２９】
U.S.特許No. 4,559,332は、おおよそ、エプレレノンの製造方法およびエプレレノンを含む薬学的組成物の調製方法を開示している。
エプレレノンを含め9,11-エポキシ-ステロイド化合物およびそれらの塩を製造するためのさらなる方法は、国際特許出願公開パンフレットNo. WO97/21720およびNo. WO98/25948に開示されている。
【００３０】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストによるIOPの低下
グルココルチコイド受容体における、ヒドロコルチゾンとしてもまた公知の、局所活性なコルチゾールおよびコルチゾンの量の調節にてのアルドステロンおよびグルココルチコイド受容体の役割および2つの酵素，タイプ-1およびタイプ-2  11-ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素の役割は、体組織について公知である。ヒドロコルチゾンは、当量以上に良好な親和性で鉱質コルチコイドとしてアルドステロン受容体に結合することができる。こうして、高レベルの内因性コルチコステロイドからその受容体を保護するための１つの機構が導き出される。タイプ-2HSD酵素は、ヒドロコルチゾンをその比較的不活性なコルチコステロンに不活性化し、それによって、鉱質コルチコイド、例えば、アルドステロンをアルドステロン受容体に結合させ、ホルモン性効果を惹起させる。
【００３１】
しかし、 ごく最近、これら関連分子の局在化についての情報が眼組織について利用可能となった。タイプ-2  11-ベータ-HSDおよびアルドステロン受容体の両方の免疫反応性が眼の毛様体の非着色上皮にて検出された。これは、生物学的系を眼房水生成を変調するための正しい位置に配する。したがって、アルドステロン受容体は、タイプ-2HSDの存在により高ヒドロコルチゾンから保護されている。しかし、酵素におけるいずれの欠損も、アルドステロン受容体を内因性のヒドロコルチゾンに晒し、眼房水の生成を不適切に刺激する。例えば、9,11-エポキシ部分を含有するアルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えば、エプレレノンの投与は、それによって、この望ましくない効果をブロックする。
【００３２】
IOPは、眼への眼房水の流入を減少させるかまたは流出を増加させるかのいずれかによって低下させることができる。眼のアルドステロン受容体に結合する鉱質コルチコイドアンタゴニストは、ヒドロコルチゾンおよびアルドステロンの両方のその受容体への結合を防止する。アルドステロンに対するホルモン受容体は、アルドステロン受容体と称され、眼房水の形成をつかさどる組織に存在する(Stokes et al., 2000：Schwartz & Wysocki，1997))。天然ホルモン類、アルドステロンそれ自体かまたはアルドステロン受容体に対して親和性を有するコルチコステロイドによるこれら受容体の刺激は、流入を生ずる眼房水の形成を増加させる。したがって、アルドステロン受容体のエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとの結合は、眼房水流入を低下させ、かくして、高IOPが徴候である病気、例えば、緑内障を治療するための強力な方法である。もう１つの実施態様にて、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、アルドステロン受容体を結合させるために投与される。もう１つの実施態様にて、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、アルドステロン受容体を結合させるために投与される。なおもう１つの実施態様にて、エプレレノンは、アルドステロン受容体を結合させるために投与される。
【００３３】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの眼圧(IOP)を低下させる効果および強力な副作用は、Resul B，Stjernschantz et al., Structure-activity Relationships and receptor profiles of some ocular hypotensive prostanoidsに記載されている方法を使用して、ネコ、サルおよびウサギにて試験することができる。Surv of ophthalmol 1997，41(suppl2)S47-S52およびSerle JB，Podos SM et al。商標XALATAN(Pharmacia，Skokie，Illinois)の下に販売されているラタノプロストおよびイソプロピルウノプロストン(Rescular)の正常および緑内障のサルの眼における比較研究。Jpn J ophthalmol 1998；42：95-100。活性成分(またはプロドラッグ)は、点眼または全身(経口、静脈内、経皮)投与のいずれかを使用して、これらモデル系で試験することができる。
【００３４】
組み合わせ療法
本発明の組成物および方法は、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト以外の１つ以上の薬剤との同時療法にて使用することができる。エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト以外のこのような薬剤は、本発明の組成物と一緒に同時投与することができる。本発明の組成物は、それ自体、さらに、本明細書に記載するようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである第1の薬剤との共配合物(co-formulation)にて、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト以外である第2の薬剤の治療学的または予防学的に有効な量を含む。この第2の薬剤は、高いIOP状態を治療または予防するのに第1の薬剤と協働することができるか、または、それは、眼に同時に影響を及ぼす関連または未関連状態を治療するために使用することができる。
【００３５】
本組み合わせ療法に対して特定の作用機構を断言することはできないが、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのこれもまたIOPを低下させる１つ以上のその他の化合物もしくは薬剤との組み合わせ投与は、薬剤のこれら２つの別個の類の薬剤に対して眼にて同時および相関した応答：エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストに応答する眼房水生成の低下によりIOPを低下および前記１つ以上のその他の同時投与化合物もしくは薬剤に対する特性および異なる作用機構によりIOPを低下させるので有効であると仮定される。組み合わせ治療の結果として、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えば、エプレレノンは、その作用機構がこれら薬剤と異なりかつ相補的であるので、相補的な治療効果を生ずるはずである。エプレレノンの１つ以上のその他の化合物もしくは薬剤との組み合わせは、エプレレノンおよび/または投与される化合物の１つ以上の投薬量の減少を可能とし、それによって、強力な副作用を低下させる。
【００３６】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、IOPを低下させるために使用される１つ以上の抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤との組み合わせにて試験することができる。いずれかの特定な機構に断言できないが、抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤は、前眼房からの眼房水の流出を促進することによるか、または、前眼房への眼房水の流入を低下させることにより、IOPを低下させることができる。先に記載したように、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、眼房水の生成を阻害することによって作用し、それによって、前眼房への眼房水の流入を低下させる。
【００３７】
かくして、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと前眼房からの眼房水の流出を促進する抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤との組み合わせ療法は、付加的にまたは相乗的にIOPを低下させるであろうと仮定される。エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと前眼房への眼房水の流入をまた低下させる抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤との組み合わせ療法は、付加的にIOPを低下させるであろうともさらに仮定される。付加的または相乗的効果の有益性に加えて、さらに上記した組み合わせ療法は、投与される各化合物の投薬量の低下を可能とし、それによって、単一化合物のより高い投薬量の投与による所望されない副作用を低下させうる可能性を生み出す。
【００３８】
前眼房からの眼房水の流出を促進する抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤としては、細胞骨格破壊剤およびプロスタグランジン化合物が挙げられる。プロスタグランジン化合物およびそれらの類縁体の例としては、PGA、PGB、PGD、PGE、それらの誘導体(これらの例は、U.S.特許No．5,422,368に開示されており、この特許は、その全体を参考とすることによって本明細書に組み込む)；ラタノプロスト(Xalatan)、ラタノプロスト、プロスタグランジン(0.005%溶液)およびチミロールの組み合わせ、商標XALCOM(Pharmacia，Skokie、Illinois)の下に販売されている(0.25％溶液の)交感神経作動剤；商標Rescula(Novartis Ophthalmics、Duluth，GA)の下に販売されているウノプロストンイソプロピル点眼液；ルミガン、トラバプロスト、ウノプロストン、PGF2αアゴニスト、プロスタノイド、プロスタグランジンプロドラッグおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３９】
眼房水の流入を阻害または低下させる抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤としては、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤およびその他が挙げられる。これら原因物質、化合物もしくは薬剤の例としては、コリン作動剤、例えば、商標Isopto Carbachol(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているカルバコル、商標Isopto Carpine(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているピロカルピン塩酸塩；ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、例えば、ピロカルピン；その他のM1およびM3選択的アゴニストおよびそれらの組み合わせ；交感神経作動剤、例えば、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、(商標TimoopticおよびTimoptic-XEの下に販売されている)チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動阻害剤、商標Betinol(Santen Incorporated、Napa, CA)の下に販売されているチモロール点眼液、商標Daranide(Merck & Co.，Inc., West Point，PA)の下に販売されているジクロロフェナミド、商標Iopidine(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているアプララクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、(商標AlphaganおよびAlphagan Pの下に販売されている)ブリモニジン、商標BetopticおよびBetoptic S(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているベータキソロール塩酸塩、商標Ocupress(Otsuka America Pharmaceutical，Inc.，Rockville，MD)の下に販売されているカルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフェリンおよびそれらの組み合わせ；炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、商標DiamoxおよびDiamox Sequels(Lederle Parenterals，Inc.)の下に販売されているアセタゾールアミド、商標Neptazane(Lederle Parenterals，Inc.，Philadelphia，PA)の下に販売されているメタゾールアミド、商標Trusopt(Merck & Co.，Inc.，West Point，PA)の下に販売されているドルゾールアミド塩酸塩点眼液、商標Cosopt(Merck & Co.，Inc.，West Point，PA)の下に販売されているドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、商標Azopt(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４０】
IOPを低下させるために使用することのできるその他の抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤としては、カンナビノイド薬剤類、例えば、アナンダミン；選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類；ローキナーゼ阻害剤薬剤類；およびそれらの組み合わせ；コルチコステロイド受容体アンタゴニスト；選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト；TNFアンタゴニスト；ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；チロキシン；アデノシン3アンタゴニスト；空胞プロトンATPアーゼ阻害剤（vacuolar proton ATPase）、例えば、バフィロマイシン；ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤；クロライドアニオン交換剤阻害剤；および、それらの組み合わせが挙げられる。
【００４１】
投与
１つの実施態様にて、本発明は、高IOPを治療または予防するための方法であって、被検者に、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の量と、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせのような前眼房からの眼房水の流出を促進する化合物の第2の量とを投与することを含み、上記第1の量と第2の量が協働して治療学的に有効な量を占める方法を含む。
【００４２】
もう１つの実施態様にて、本発明は、高IOPを治療または予防するための方法であって、被検者に、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の量と、ラタノプロストのような前眼房からの眼房水の流出を促進する化合物の第2の量とを投与することを含み、上記第1の量と第2の量が協働して治療学的に有効な量を占める方法を含む。
【００４３】
もう１つの実施態様にて、本発明は、高IOPを治療または予防するための方法であって、被検者に、エプレレノンの第1の量と、ラタノプロストの第2の量とを投与することを含み、上記第1の量と第2の量が協働して治療学的に有効な量を占める方法を含む。
【００４４】
もう１つの実施態様にて、本発明は、高IOPを治療または予防するための方法であって、被検者に、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の量と、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの組み合わせのような眼房水の流入を阻害または低下させる抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤の第2の量とを投与することを含み、上記第1の量と第2の量が協働して治療学的に有効な量を占める方法を含む。
【００４５】
もう１つの実施態様にて、本発明は、高IOPを治療または予防するための方法であって、被検者に、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の量と；カンナビノイド薬剤類、例えば、アナンダミン；選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類；ローキナーゼ阻害剤薬剤類；および、それらの組み合わせ；コルチコステロイド受容体アンタゴニスト；選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト；TNFアンタゴニスト；ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；チロキシン；アデノシン3アンタゴニスト；空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、例えば、バフィロマイシン；ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤；クロライドアニオン交換剤阻害剤；および、それらの組み合わせから選択される抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤の第2の量とを投与することを含み、上記第1の量と第2の量が協働して治療学的に有効な量を占める方法を含む。
【００４６】
この方法に従えば、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと、前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とは、種々の投与処方にて投与することができる。例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とは、別個に、同時的または逐次的のいずれかで投与することができる。あるいは、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと第2の化合物とは、両化合物を含む組成物の形で投与することができる。このような組成物は、例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とを含む液体組成物であってもよく、これは、被検者に、局所点眼液として投与することができる。
【００４７】
もう１つの実施態様にて、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、ラタノプロストのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とは、別個に、同時的または逐次的のいずれかで投与することができる。あるいは、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと第2の化合物とは、両化合物を含む組成物の形で投与することができる。このような組成物は、例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、ラタノプロストのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とを含む液体組成物であってもよく、これは、被検者に、局所点眼液として投与することができる。
【００４８】
したがって、本発明は、さらに、同時的または逐次的のいずれかで投与することのできるエプレレノンとラタノプロストとを含む組成物に係る。あるいは、エプレレノンとラタノプロストとは、両化合物を含む組成物の形、例えば、局所点眼液の形で投与することができる。
【００４９】
さらにこの方法に従えば、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと、前眼房への眼房水の流入を低下させる第2の化合物とは、種々の投与処方で投与することができる。例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの組み合わせのような前眼房への眼房水の流入を低下させる第2の化合物とは、別個に、同時的または逐次的のいずれかで投与することができる。あるいは、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと第2の化合物とは、両化合物を含む組成物の形で投与することができる。このような組成物は、例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの組み合わせのような前眼房への眼房水の流入を低下させる第2の化合物とを含む液体組成物であってもよく、これは、被検者に、局所点眼液として投与することができる。
【００５０】
この方法のもう１つの実施態様にて、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと、IOPを低下させる第2の化合物とは、種々の投与処方で投与することができる。例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、カンナビノイド薬剤類、例えば、アナンダミン；選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類；ローキナーゼ阻害剤薬剤類；およびそれらの組み合わせ；コルチコステロイド受容体アンタゴニスト；選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト；TNFアンタゴニスト；ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；チロキシン；アデノシン3アンタゴニスト；空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、例えば、バフィロマイシン；ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤；クロライドアニオン交換剤阻害剤；および、それらの組み合わせから選択される抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤の第2の量とは、別個に、同時的または逐次的のいずれかで投与することができる。あるいは、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと第2の化合物とは、両化合物を含む組成物の形で投与することができる。このような組成物は、例えば、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンと、カンナビノイド薬剤類、例えば、アナンダミン；選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類；ローキナーゼ阻害剤薬剤類；および、それらの組み合わせ；コルチコステロイド受容体アンタゴニスト；選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト；TNFアンタゴニスト；ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；チロキシン；アデノシン3アンタゴニスト；空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、例えば、バフィロマイシン；ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤；クロライドアニオン交換剤阻害剤；および、それらの組み合わせから選択される抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤の第2の量とを含む液体組成物であってもよく、これは、被検者に、局所点眼液として投与することができる。
【００５１】
キット
もう１つの実施態様にて、本発明は、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の化合物と、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とを含むキットを含む。
【００５２】
もう１つの実施態様にて、本発明は、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の化合物と、ラタノプロストのような前眼房の眼房水の流出を促進する第2の化合物とを含むキットを含む。
【００５３】
もう１つの実施態様にて、本発明は、エプレレノンの第1の化合物と、ラタノプロストのような前眼房からの眼房水の流出を促進する第2の化合物とを含むキットを含む。
もう１つの実施態様にて、本発明は、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の化合物と、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの組み合わせのような前眼房への眼房水の流入を低下させる第2の化合物とを含むキットを含む。
【００５４】
もう１つの実施態様にて、本発明は、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストのようなエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの第1の化合物と；カンナビノイド薬剤類、例えば、アナンダミン；選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類；ローキナーゼ阻害剤薬剤類；コルチコステロイド受容体アンタゴニスト；選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト；TNFアンタゴニスト；ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；および、チロキシンから選択される抗緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤の第2の化合物とを含むキットを含む。
【００５５】
これらの実施態様に従えば、キットは、第1の化合物と、別個の容器に計量分配された第2の化合物とによって構成することができる。例えば、キットは、エプレレノンと、別個の容器に計量分配されたラタノプロストとによって構成することができる。あるいは、キットは、第1の化合物と共通の容器内の第2の化合物との混合物を含む組成物によって構成することができる。例えば、キットは、局所点眼液として計量分配することのできる共通の容器内のエプレレノンとラタノプロストとの混合物によって構成することができる。
【００５６】
緑内障を治療する以外に、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストは、また、その他の眼病の治療にても有用である。これらとしては、低圧または常圧緑内障、眼内緊張亢進症、黄斑変性症、黄斑浮腫および糖尿病性網膜症のような眼病が挙げられる。
【００５７】
緑内障のその他の形態
低圧または常圧緑内障は、視神経損傷が正常な眼圧で人々に予想だにしえずに生ずる場合、開放隅角緑内障と同様のIOPを低下させる方法で治療することができる。したがって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストおよびエプレレノンは、低圧緑内障または常圧緑内障にかかった患者の治療に対して有用である。
【００５８】
閉鎖角緑内障は、液が流出部位に到達することができない場合、眼房水に対して出口通路を開くために、手術によって医学的に緊急に治療される。IOPが手術によって正常とされない場合、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンを投与することによって流入水を低下させることも、また、さらなるIOP低下療法のための理にかなった方法であるだろう。
【００５９】
先天性緑内障は、通常、手術によって首尾よく治療されるが、閉鎖角緑内障の手術後のエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの使用のための同様な根拠は、先天性緑内障にても適用されるであろう。続発緑内障は、その他の医学的な状態の合併症として発現するかもしれない。原因に応じて、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンは、幾つかのこれらの状態を治療するのに有用である。例えば、コルチコイド剤(グルココルチコイド)は、眼の炎症およびその他の眼病以外の病気を治療するために使用され、人によっては、緑内障を引き起こすかもしれない。この効果の一部は、流出水の薬剤誘発低下によって生じ、一部は、アルドステロン受容体の刺激により流入水の増加によって生ずるかもしれない。このタイプの続発緑内障にてのエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト処置は、このような薬剤のIOP上昇効果を一部逆転するための方法であろう。また、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの投与は、これらの薬剤を必要とする患者にて継続したコルチコステロイド剤治療を許容するが、患者は、また、IOPの薬剤誘発上昇に鋭敏である。
【００６０】
１つの実施態様にて、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと眼の抗炎症剤との組み合わせをコルチコステロイド剤(グルココルチコイド)を受容する被検者に投与することができる。この組み合わせ療法は、また、コルチコステロイド剤のIOP上昇効果を中和するためにも使用することができる。眼の抗炎症剤として有用性を有する薬剤は、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンとの同時療法、同時投与または共配合物にて使用することができる。眼の抗炎症剤の例としては、商標Alomide(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているロドキサミドトロメタミン点眼液；商標BlephamideおよびBlephamide Liquifilm(Allergan，Irving，CA)の下に販売されているスルファセタミド/プレドニソロン；商標Cortisporin Ophthalmic Suspension(Monarch Pharmaceuticals，Bristol，TN)の下に販売されているネオマイシンおよびポリミキシンBサルフェートおよびヒドロコルチゾン点眼懸濁液；商標Crolom(Elan Pharmaceuticals，San Diego，CA)の下に販売されているクロモリンナトリウム点眼液；商標Decadron Phosphate Ophthalmic Solution(Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ)の下に販売されているデキサメタゾンナトリウムホスフェート；商標Econopred(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているプレドニソロン；商標FML Forte，FML LiquifilmおよびFML-S Liquifilm(Allergan，Irving，CA)の下に販売されているフルオロメソロン；商標Lotemax(Bausch & Lomb Pharmaceuticals，Tampa，FL)の下に販売されているロテプレドノールエタボネート；商標Maxitrol(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているネオマイシン/ポリマイシン/デキソメタゾン；商標Metimyd(Schering Corp.，Kenilworth，NJ)の下に販売されているプレドニソロンアセテート/サルファセタミドナトリウム；商標NeoDecadron Ophthalmic(Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ)の下に販売されているデキソメタゾンナトリウムホスフェート/ネオマイシンサルフェート；商標Tobradex(Alcon，Fort Worth，TX)の下に販売されているトブラマイシン/デキサメタゾン；商標Vasocidin(Cooper Vision，Inc.，Palo Alto，CA)の下に販売されているプレドニソロンナトリウムホスフェート；商標Vexol(Alcon，Fort Worth、TX)の下に販売されている；商標Voltaren Ophthalmic(Novartis Ophthalmics，Duluth，GA)の下に販売されているリメキソロン；および、これらの組み合わせが挙げられる。
【００６１】
緑内障の予防
高IOPを有する人々以外に、一定の群の人々が緑内障を発現する危険性がある：緑内障の家族歴を有する人々、年齢40を超えたアフリカ系統の人、年齢60を超えた誰もおよび糖尿病の人。危険性のある人々をさらに正確に定義するための方法または試験が将来において開発されるであろうと思われる。緑内障の既存のケースを治療する以外に、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストおよびエプレレノンは、危険にさらされる人々において、明確に定義される緑内障の予防のために有用である。
【００６２】
例えば、１つの実施態様にて、エプレレノンは、単独または１つ以上のその他の化合物もしくは薬剤との組み合わせにて投与され、真性糖尿病を含め(これに限定されるものではないが)糖尿病にかかりやすいかまたはかかっている個体にて緑内障の発現を予防するために使用することができる。
【００６３】
視神経保護
研究によれば、ミューラーグリア細胞が眼の細胞外ナトリウムおよびカリウムイオン濃度の調節にて役割を演ずることができ、これは、ステロイド媒介ナトリウム吸収によって調節することができ、その結果、カリウムレベルに影響を及ぼすことが強く示唆されている。その機構にてアルドステロン受容体の役割を暗示するデータが存在する(Golestaneh N，et al.，Epithelial sodium channel and the aldosterone receptor in cultured rat Muller glial cells，Glia. 2001 Feb; 33(2) 160-8; Suzuki, T.，et al.，Molecular and Cellular Endocrinology 173 (2001) 121-125)。
【００６４】
ナトリウムおよびカリウムイオン濃度の調節は、網膜/斑紋における浮腫および神経細胞の両方の生存に影響を及ぼす。浮腫は、糖尿病性網膜症における重要な問題であり、神経変性は、緑内障および黄斑変性症における大問題である。エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体またはエプレレノンの投与は、細胞外ナトリウムおよびカリウムイオン濃度を変調するのに有益な効果を有し、それによって、黄斑浮腫、網膜細胞喪失および緑内障(視神経変性)を治療するのに有用である。
【００６５】
硝子液、眼の後眼房に存在するイオンの濃度もまた眼に存在する神経細胞の生存率に影響を及ぼしうる。エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの投与も、また、神経細胞の生存を促進し神経細胞の死を低下させる環境を維持するように、ナトリウムおよびカリウムレベルを変調するのに有益な効果を有する。
【００６６】
老化関連黄斑変性症
網膜神経の損傷および神経細胞の死は、緑内障にてのみならずその他の網膜症にても生ずる。老化関連黄斑変性症(AMD)は、60の年齢を超えた人々のうちでの視覚喪失の一般的な原因である。黄斑は、網膜の中心にあり、そこには、神経線維に沿って脳に伝わる信号に光を変換する何百万もの光感応性細胞が存在する。AMDでは、理由はわからないが、光感応性細胞は死に始め、人々は、中心視覚を喪失し始める。AMDにかかった90%の人々が、いわゆる“無水(dry)”形(すなわち、浮腫なし)を有する。
【００６７】
AMDは、最も理解されていない主要な網膜症である。ほとんど理解されていないが、光感応性細胞が生存する斑紋内の状態または環境がそれらの生存または死に影響を及ぼすかもしれないと考えるのが論理的である。光感応性の細胞を取り囲む環境を調節することが公知の細胞タイプは、近接した網膜グリア細胞である。これらの非神経細胞は、多くの“ハウスキーピング(housekeeping)”機能を行うと考えられ、アルドステロン受容体と下流部門エフェクター系が豊富で、上皮ナトリウムがポンプ輸送される(Golestaneh et al，2001)。
【００６８】
アルドステロン受容体の活性化が網膜の細胞外イオン濃度の調節に関与すると仮定される。異常なイオン環境は、神経細胞の枯死についての公知のトリガの１つであり、プログラム細胞死としても公知である。したがって、AMDにての細胞死を説明するための新たな仮説は、このイオン調節機能が平衡を失うことである(すなわち、過刺激である)。アルドステロン受容体をエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンでブロックすることは、AMDにおける神経細胞喪失の予防のための有用な療法である。エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの投与もまた緑内障における視神経損傷に十分に適用されるであろう有用な療法である。
【００６９】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの効果は、網膜神経細胞損傷および視神経保護のモデルで評価することができる。以下の論文は、それらの全体を本明細書で参考とすることによって組み込むが、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの網膜における細胞外イオン濃度の調節における効能を試験するために有用なモデルの例を開示している：Mizuno K，Koide T，et al.，Neuroprotective effect and intraocular penetration of nipardilol，a beta-blocker with nitric oxide donative activity，Invest Ophthalmol．Vis Sci．2001，42(3)：688-694；Morrison JC，Nylander KB et al．，Glaucoma drops control intraocular pressure and protect optic nerves in a rat model of glaucoma，Invest Ophthalmol．Vis Sci 1998，39(3) 526-531；Matini P，Moroni F，et al.，Ultrastructural and biochemical studies on the neuroprotective effects of excitatory amino acids in the ischemic rat retina，Exp Neurol 1997，146：419-434；Oaborne NN，Cazeviele C，et al.，In vivo and in vitro experiments show that betazol is a retinal neuroprotective agent，Brain Res. 1997，751-113-123；および、Unoki K，LaVail MM，Protection of the rat retina from ischemic injury by brain-revived neurotrophic factor，ciliary neurotrophic factor and basic fibroblast growth factor，Invest Ophthalmol．Vis Sci 1994，35：907-915。
【００７０】
眼の前眼房にて眼房水の生成を刺激する以外に、アルドステロンのもう１つの効果は、血管炎症の促進である。心臓血管系についてのリサーチにて、Rocha et al.は、そのアルドステロンを測定し、アルドステロンが、ラットの心臓にて血管炎症表現型を誘発することを見出した。Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002 Nov；283(5)：H1802-10.
血管が炎症すると、それらは、さらに透過性となり、血管内を移動する液体は、血管から周辺の組織へと通過し、血管が横切る細胞外領域にて圧力を増大させる。これにより、冒された組織にて浮腫の増大を生ずる。以下に説明するように、眼の組織、特に、眼の網膜組織における浮腫の増大は、網膜損傷を生じうる。
【００７１】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンの投与は、かくして、眼の血管系、特に、網膜組織血管系の炎症を刺激することからアルドステロンをブロックすることによってこの望ましくない効果を予防するであろう。
【００７２】
黄斑浮腫
黄斑浮腫は、損傷を受けた(かまたは新しく形成された)時、視力に対して網膜の重要な部分である斑紋上に血管漏出液を生じさせ、それを膨潤させ、視力を曇らせる状態である。黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症に一般的な問題であり、網管損傷が浮腫およびAMD(湿潤形)を引き起こし、新しく形成された毛管(血管形成)が液を斑紋に漏出させる。浮腫は、また、新しく形成された血管が斑紋および/または硝子体のいずれかまたはその両方に液を漏出する時、糖尿病性網膜症の増殖層にて生ずる。血管外空間の異常なイオン環境は、血管の漏出を生じうる。網膜グリア細胞におけるアルドステロン受容体調節したナトリウム上皮ポンプは、細胞外空間にてイオン濃度を変調する。したがって、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンでアルドステロン受容体をブロックすることは、浮腫を軽減させるために使用することができる。
【００７３】
エプレレノンが黄斑浮腫を治療または予防するために有用であるという仮説を試験するために、糖尿病性血管損傷によって生ずる血管形成または浮腫の間に浮腫のモデルでその効果を検証することができる。以下の論文は、それらの全体を本明細書で参考とすることによって全て組み込むが、このようなモデルの例である：Luna JD，Chan CC，Derevjanik NL et al.，Blood-retinal barrier(BRB) breakdown in experimental autoimmune uveoretinitis；comparison with vascular endothelial growth factor，tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 beta mediated breakdown，J Neuroscience Res 1997，49：268-280；Aiello LP，Bursell SE Clermont A，et al.、Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor，Diabetes 1997，46(9)：1473-1480；および、Gillbert RE，Kelly DJ，Cok AJ，et al.，Angiotensin converting enzyme inhibition reduces retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyperpermeability in experimental diabetes，Diabeologia 2000，43(11)：1360-1367。
【００７４】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの投与
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンは、治療学的に有効な投薬量の点眼液または全身(例えば、経口、静脈内、経皮(transdermal)、経皮(percutaneous)等)投与のいずれかを使用して局所的に投与することができる。エポキシ-ステロイド系アンタゴニストは、また、注入によるか、または、投与するための適当な装置(例えば、シリンジまたはその他の強制流動装置)の使用により、眼に直接治療学的に有効な量投与することもできる。
【００７５】
緑内障についての投与の好ましい方法は、点眼液により眼に局所的であるかまたは経口的投与であろう。網膜症について、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、表1に記載した9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンは、また、局所的または経口的に投与することもできる。
【００７６】
１つの例として、エプレレノンの経口投与は、0.1~2000mg/日にて生ずることができる。もう1つの実施態様にて、エプレレノンの経口投与は、0.5〜500mg/日で投与されてもよい。もう１つの実施態様にて、エプレレノンの経口投与は、0.75〜400mg/日で投与されてもよい。もう１つの実施態様にて、エプレレノンの経口投与は、1〜250mg/日で投与されてもよい。なおもう１つの実施態様にて、エプレレノンの経口投与は、25〜200mg/日で投与されてもよい。
【００７７】
各薬剤の合計日用量は、患者に、1回投与または適当な多数回亜投与で投与されてもよい。
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体のようなアルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、9,11-エポキシ部分を含有し表1に記載したエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエプレレノンは、IOP低下特性を有するもう１つの化合物または薬剤と組み合わされて投与され、エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト、同時投与される化合物もしくは薬剤あるいはその両方の投薬量は、低下させることができる。例えば、Xalatan(ラタノプロスト)の0.005%溶液は、単独で投与される時、局所的には、1日当り1滴の用量(約30マイクロリットル)にて示されるものの、エプレレノン、Xalatanまたはその両方の好ましい日用量は、慣用的な１つの治療学的な治療について推奨されるよりも典型的には低いであろう。
【００７８】
上記に照らし、本発明の幾つかの目的が達成されることが理解されるであろう。
本発明の範囲から逸脱することなく、上記組成物および方法にて、種々の変更をなすことができるが、上記説明に含まれる全ての事項は、例として理解されるべきで、本発明を何等制限する意味はないことを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月5日(2004.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い眼圧を有するかまたは高い眼圧の危険性のある状態を有する被検者にて眼圧を低下させるための薬剤組成物の製造における、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
高い眼圧を低下させる第２の成分との組み合わせ投与に用いられる、高い眼圧を有するかまたは高い眼圧の危険性のある状態を有する被検者にて眼圧を低下させるための薬剤組成物の製造における、エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３】
第２の成分が、細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせからなる群より選択される前眼房からの眼房水の流出を促進する、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
プロスタグランジン化合物が、PGA、PGB、PGD、PGE、PGF、それらの誘導体、ラタノプロスト、ラタノプロストとチミロールとの組み合わせ、ウノプロストンイソプロピル点眼液、ルミガン、トラバプロスト、ウノプロストン、PGF2αアゴニスト、プロスタノイド、プロスタグランジンプロドラッグおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
第2の成分が、前眼房への眼房水の流入を低下させ、第２の成分が、コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして交感神経作動剤が、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、チモロール、ベータガン、ベータキソロール、選択的および非選択的組み合わせアルファー-およびベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ2アドレナリン作動性阻害剤、チモロール点眼液、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、選択的および非選択的アルファー-アドレナリン作動性アンタゴニスト、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
コリン作動剤が、カルバコル、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、M1およびM3選択的アゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
炭酸脱水酵素阻害剤が、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩点眼液、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
第2の成分が、カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせから選択されるIOPを低下させる抗-緑内障剤またはその他の化合物もしくは薬剤である、請求項２に記載の使用。
【請求項９】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エポキシ-ステロイド系9,11-エポキシ部分を含有するエポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストである、請求項１−８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
9,11-エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，メチルエステル，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，ジメチルエステル，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-(1-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，7-メチルエチル)エステル，一カリウム塩，(7α，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，メチルエステル，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，一カリウム塩，(6β，７β，11α，17β)-；
3’H-シクロプロパ〔6，7〕プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸，9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，(6β，７β，11α，17β)-；
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，エチルエステル，(7α，11α，17β)-；および、
プレグネ-4-エン-7,21-ジカルボン酸，9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-，γ-ラクトン，1-メチルエチルエステル，(7α，11α，17β)-；
からなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストと第2の成分とを含む眼病を治療または予防するための組成物であって、第２の成分が、以下の群：
細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、前眼房からの眼房水の流出を促進する成分；
コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前眼房への眼房水の流入を低下させる成分（ここで、交感神経作動剤が、ベータガン、チモロール点眼液、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される）；および
カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせから選択される、IOPを低下させる抗-緑内障剤またはその他の成分もしくは薬剤
から選択される、前記組成物。
【請求項１３】
コリン作動剤が、カルバコル、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ムスカリン様(アセチルコリン)アゴニスト、M1およびM3選択的アゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そしてここで炭酸脱水酵素阻害剤が、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ドルゾールアミド塩酸塩点眼液、ドルゾールアミド塩酸塩-チモロールマレエート点眼液、ブリンゾールアミド塩酸塩、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、全ての炭酸脱水酵素I、IIおよびIVアイソザイム阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
エポキシ-ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノンである、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
エプレレノンと第２の成分とを含む眼病を治療または予防するためのキットであって、第２の成分が、以下の群：
細胞骨格破壊剤、プロスタグランジン化合物またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、前眼房からの眼房水の流出を促進する成分；
コリン作動剤、交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前眼房への眼房水の流入を低下させる成分（ここで、交感神経作動剤が、ベータガン、チモロール点眼液、ジクロロフェナミド、アプラクロニジン、ブリモニジン、ベータキソロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、クロニジン、アプラクロニジン、エピネフィリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される）；および
カンナビノイド薬剤類、アナンダミン、選択的および非選択的PKC阻害剤薬剤類、ローキナーゼ阻害剤薬剤類、コルチコステロイド受容体アンタゴニスト、選択的および非選択的ドーパミンDA-1アゴニスト、TNFアンタゴニスト、ソマトスタチン選択的sst4アゴニスト、チロキシン、アデノシン3アンタゴニスト、空胞プロトンATPアーゼ阻害剤、バフィロマイシン、ナトリウム水素交互輸送機構阻害剤、クロライドアニオン交換剤阻害剤およびそれらの組み合わせから選択される、IOPを低下させる抗-緑内障剤またはその他の成分もしくは薬剤
から選択される、前記キット。
【国際調査報告】
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