(57)【要約】前立腺癌患者における健康関連クオリティオブライフ及び病気進行までの健康関連クオリティ適応時間を有利に調整する方法、並びに病気進行までの健康関連クオリティ適応時間の測定方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺患者に対して治療有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記患者における健康関連クオリティオブライフの維持方法。
【請求項２】
前立腺患者に対して治療有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記患者における健康関連クオリティオブライフの改善方法。
【請求項３】
前立腺患者に対して治療有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記患者における病気進行までの健康関連クオリティ適応時間の維持方法。
【請求項４】
前立腺患者に対して治療有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記患者における病気進行までのクオリティ適応時間の改善方法。
【請求項５】
前立腺患者に対して治療有効量のエンドセリン受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記患者における病気進行までのクオリティ適応時間の延長方法。
【請求項６】
健康関連クオリティオブライフが前立腺患者に関する肉体的機能、情緒的機能、社会的／家族的機能、役割機能、認知機能、自己知覚及び他のドメインを含む複数のドメインを含み、前記した他のドメインには痛み、疲労、悪心や嘔吐、食欲変化、呼吸困難、睡眠障害、下痢、便秘、排尿機能及び体重変化が含まれ、これらのドメインは患者により評価されることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
エンドセリン受容体アンタゴニストを前立腺癌進行の初めまたはその近くに投与することを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
エンドセリン受容体アンタゴニストを前立腺癌進行の末期ごろに投与することを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
エンドセリン受容体アンタゴニストの治療有効量が約１〜約２５ｍｇ／日であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
エンドセリン受容体アンタゴニストを毎日１〜２回／日投与することを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】
エンドセリン受容体アンタゴニストがエンドセリンＡ受容体アンタゴニストであることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが  式（Ｉ）−ａ：
【化１】
2005503339.tif 000008
を有する化合物、式（Ｉ）−ｂ：
【化２】
2005503339.tif 000009
を有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａを有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または１個のシクロアルキル，ハロ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，−ＯＨまたは−Ｏ（アルキル）置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ３はＲ４ＳＯ２Ｒ５−またはＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり；
Ｒ４はアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルキル、または独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルケニルであり；
Ｒ５は共有結合、アルキレン、−Ｎ（Ｈ）（アルキレン）−または−Ｎ（アルキル）（アルキレン）−であり、後者の２つは左から右へ描かれており；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、または独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル、ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルキルである］
であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１３】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１４】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１５】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１６】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１７】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１８】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１９】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項２０】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項２１】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項２２】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項２３】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項２４】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項２５】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−プロペニル）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−２−メチルプロピル）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキソル−６−イル）−１−（（（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキソル−６−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（イソプロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｒ，Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ペンチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ペンチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−プロピル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（ブチル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（エチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（（Ｎ−（２−メチルプロピル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘプチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘキシル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−エチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−プロピル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）プロピル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ブチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘキシル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ヘキシル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ヘプチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（３−メチルブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−（ノナ−５−イルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（２−メチルプロピル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（ヘプタ−４−イル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−プロピルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−エチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２，４−トリメチル−３−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、または
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項２６】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、または
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である請求の範囲第２５項に記載の方法。
【請求項２７】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第２５項に記載の方法。
【請求項２８】
前立腺のためにエンドセリンアンタゴニスト化学療法を受けている患者における病気進行までの健康関連クオリティ適応時間の調整を調べる方法であって、
（ａ）患者集団を用意するステップ、
（ｂ）前記患者集団の各患者に治療有効量のＥＴ受容体アンタゴニストまたはプラセボを投与するステップ、
（ｃ）前記患者集団の各患者について病気の健康関連ＱＡＴＴＰが得られるように各患者の健康関連ＱｏＬドメインをある期間調べるステップ、及び
（ｄ）前記患者集団について各健康関連ＱｏＬドメイン及び病気の健康関連ＱＡＴＴＰの平均または中間値の合計を測定するステップ、
を含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２９】
患者集団が約２８０人の前立腺癌患者からなることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３０】
エンドセリン受容体アンタゴニストが前立腺患者において病気進行までの健康関連クオリティ適応時間を維持することを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３１】
エンドセリン受容体アンタゴニストが前立腺患者において病気進行までの健康関連クオリティ適応時間を延長させることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３２】
エンドセリン受容体アンタゴニストが前立腺患者において病気進行までの健康関連クオリティ適応時間を改善することを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３３】
エンドセリン受容体アンタゴニストを前立腺癌の進行の初めまたはその近くに投与することを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３４】
エンドセリン受容体アンタゴニストを前立腺癌の末期ごろに投与することを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３５】
健康関連クオリティオブライフドメインが前立腺患者に関する肉体的機能、情緒的機能、社会的／家族的機能、役割機能、認知機能、自己知覚及び他のドメインを含み、前記した他のドメインには痛み、疲労、悪心や嘔吐、食欲変化、呼吸困難、睡眠障害、下痢、便秘、排尿機能及び体重変化が含まれ、これらのドメインは患者により評価されることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３６】
期間が治療開始から約６週間であることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３７】
エンドセリン受容体アンタゴニストの治療有効量が約１〜約２５ｍｇ／日であることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３８】
エンドセリン受容体アンタゴニストを毎日１〜２回／日投与することを特徴とする請求の範囲第３７項に記載の方法。
【請求項３９】
エンドセリン受容体アンタゴニストがエンドセリンＡ受容体アンタゴニストであることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項４０】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが  式（Ｉ）−ａ：
【化３】
2005503339.tif 000010
を有する化合物、式（Ｉ）−ｂ：
【化４】
2005503339.tif 000011
を有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａを有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または１個のシクロアルキル，ハロ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，−ＯＨまたは−Ｏ（アルキル）置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ３はＲ４ＳＯ２Ｒ５−またはＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり；
Ｒ４はアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルキル、または独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルケニルであり；
Ｒ５は共有結合、アルキレン、−Ｎ（Ｈ）（アルキレン）−または−Ｎ（アルキル）（アルキレン）−であり、後者の２つは左から右へ描かれており；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、または独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル、ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルキルである］
であることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項４１】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４２】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４３】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４４】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４５】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４６】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４７】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４８】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４９】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項５０】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項５１】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項５２】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項５３】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−プロペニル）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−２−メチルプロピル）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキソル−６−イル）−１−（（（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキソル−６−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（イソプロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｒ，Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ペンチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ペンチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−プロピル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（ブチル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（エチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（（Ｎ−（２−メチルプロピル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘプチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘキシル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−エチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−プロピル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）プロピル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ブチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘキシル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ヘキシル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ヘプチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（３−メチルブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−（ノナ−５−イルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（２−メチルプロピル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（ヘプタ−４−イル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−プロピルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−エチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２，４−トリメチル−３−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、または
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項５４】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、または
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である請求の範囲第５３項に記載の方法。
【請求項５５】
エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩であることを特徴とする請求の範囲第５４項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺患者における健康関連クオリティオブライフ及び病気進行までの健康関連クオリティ適応時間を有利に調整する方法、並びに前立腺患者における病気進行までの健康関連クオリティ適応時間の測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌患者では多くの場合、予後は明るくなく、治療オプションは制限されており、病気の進行に伴って健康関連クオリティオブライフ（ＱｏＬ）も悪化する。前立腺癌において応答を従来の方法で分析しても健康状態や全般的な満足(well-being)についての患者自身の認知に対する治療効果は説明できないので、患者の多次元健康関連ＱｏＬ応答が経時的に定性的且つ定量的に評価できれば所与の治療介入の有効性をより包括的に評価、理解することができるであろう。
【０００３】
よって、当業界では、前立腺患者における健康関連ＱｏＬ及び病気進行までの健康関連クオリティ適応時間（ＱＡＴＴＰ）を有利に調整する方法、並びに前立腺癌の治療を受けている患者における病気の健康関連ＱＡＴＴＰの測定方法が長年要望されている。。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明の第１態様は、前立腺患者に対して治療有効量のエンドセリン（ＥＴ）受容体アンタゴニストを投与することを含む前記患者の健康関連ＱｏＬを有利に調整する方法に関する。
【０００５】
本発明の第２態様は、前立腺患者に対して治療有効量のＥＴ受容体アンタゴニストを投与することを含む前記患者の病気の健康関連ＱＡＴＴＰを有利に調整する方法に関する。
【０００６】
本明細書中に使用されている用語は以下の意味を有する。
【０００７】
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」は、エンドセリン受容体に結合する化合物を意味する。前記結合は、エンドセリンのその受容体への結合を阻害する化合物の能力により評価され得る。前記阻害は好ましくは１μｍの阻害剤濃度で約５０〜１００％、より好ましくは１μｍの阻害剤濃度で約８０〜１００％、最も好ましくは１μｍの阻害剤濃度で約９５〜１００％である。
【０００８】
「有利に調整する」は、前立腺患者において健康関連ＱｏＬを維持及び／または改善させること、及び／または病気の健康関連ＱＡＴＴＰを改善及び／または延長させることを意味する。
【０００９】
「病気進行までのクオリティ適応時間(quality-adjusted time-to-progression of disease)」または「病気のＱＡＴＴＰ」は、前立腺患者において化学療法を開始した時間から患者の健康関連ＱｏＬスコアが適応される病気進行時までの間隔を意味する。
【００１０】
「健康関連クオリティオブライフ」または「健康関連ＱｏＬ」は、前立腺患者に関する肉体的機能、情緒的機能、社会的／家族的機能、役割機能、認知機能、自己知覚及び他のドメインを含む複数のドメインを意味し、前記した他のドメインには痛み、疲労、悪心や嘔吐、食欲変化、呼吸困難、睡眠障害、下痢、便秘、排尿機能及び体重変化が含まれる。
【００１１】
本発明の第３態様は、前立腺癌のためにエンドセリンアンタゴニスト化学療法を受けている患者における病気の健康関連ＱＡＴＴＰの調整を測定する方法に関し、その方法は、
（ａ）少なくとも一人の前立腺患者、好ましくは約１００人の前立腺患者、より好ましくは約１５０人の前立腺患者、最も好ましくは約２８０人の前立腺患者からなる患者集団を用意するステップ、
（ｂ）前記患者集団の各患者にプラセボまたは前立腺患者の病気の健康関連ＱＡＴＴＰを調整、好ましくは保持及び／または延長、より好ましくは改善及び／または延長するＥＴ受容体アンタゴニストを治療有効量投与するステップ、
（ｃ）前記患者集団の各患者について病気の健康関連ＱＡＴＴＰが得られるように、各患者の健康関連ＱｏＬドメインを少なくとも治療開始から終了までの期間、好ましくは治療開始から約５〜約７週間、より治療開始から約６週間調べるステップ、及び
（ｄ）前記患者集団について各健康関連ＱｏＬドメイン及び病気の健康関連ＱＡＴＴＰの平均または中間値の合計を測定するステップ
を含む。
【００１２】
本発明の第４態様は、前立腺患者に対して治療有効量のＥＴ受容体アンタゴニストを投与することを含む前記患者の生存時間の延長方法に関する。
【００１３】
上記した本発明の第１、第２、第３及び第４態様の１実施態様において、ＥＴ受容体アンタゴニストは病気の進行中いつでも、例えば病気の初めまたはその近く（例えば、前立腺特異抗原レベルの上昇で示されるように病気が進行している時期）または病気の末期ごろ（例えば、前立腺癌の進行に相当する兆候及び症候を示したり、ホルモン治療が困難な程度に病気が進行しているような時期）に投与してもよい。
【００１４】
本発明の第１、第２、第３及び第４態様の別の実施態様において、ＥＴ受容体アンタゴニストの治療有効量は約０．０１〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約１〜約２５ｍｇ／日、最も好ましくは約２．５〜約１０ｍｇ／日である。
【００１５】
本発明の第１、第２、第３及び第４態様の別の実施態様において、上記した治療有効量のＥＴ受容体アンタゴニストまたはその約量の組合せを１〜２回／日、好ましくは毎日、より好ましくは１回／日毎日投与してもよい。
【００１６】
本発明の第１、第２、第３及び第４態様の別の実施態様において、ＥＴ受容体アンタゴニストはエンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体アンタゴニスト、好ましくは式（Ｉ）−ａ：
【００１７】
【化５】
2005503339.tif 000002
を有するＥＴＡ受容体アンタゴニスト、式（Ｉ）−ｂ：
【００１８】
【化６】
2005503339.tif 000003
を有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａをを有するＥＴＡ受容体アンタゴニスト、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
上記式中、
Ｒ１及びＲ２は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または１個のシクロアルキル，ハロ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，−ＯＨまたは−Ｏ（アルキル）置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ３はＲ４ＳＯ２Ｒ５−またはＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５−であり；
Ｒ４はアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルキル、または独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルケニルであり；
Ｒ５は共有結合、アルキレン、−Ｎ（Ｈ）（アルキレン）−または−Ｎ（アルキル）（アルキレン）−であり、後者の２つは左から右へ描かれており；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、または独立して１〜２個のシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル、ハロ，−ＯＨ，−Ｏ（アルキル），−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルキルである。
【００１９】
上記式中、「アルケニル」は炭素原子を介して結合している、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する１価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を意味する。
【００２０】
「アルキニル」は炭素原子を介して結合している、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する１価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を意味する；
「アルキル」は炭素原子を介して結合している、１〜１０個の炭素原子を有する１価の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
【００２１】
「アリール」は未融合フェニル、またはフェニルと融合したフェニル（ナフチル）、シクロペンチルと融合したフェニル（インダニル）、シクロペンテニルと融合したフェニル（インデニル）、１，３−ジオキソラニルと融合したフェニル（１，３−ベンゾジオキソリル）または１，４−ジオキサニルと融合したフェニル（１，４−ベンゾジオキソリル）を意味し、これらは未置換であっても、独立して１〜３個のアルキル，ハロ，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３，−Ｏ（アルキル），−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「シクロアルキル」は炭素原子を介して結合している、３〜６個の炭素原子を有する１価の飽和環式炭化水素を意味し、これらは未置換であっても、独立して１〜２個のアルキル、ハロ、−Ｏ（アルキル）、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロアリール」はフラニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル及びチオフェニルを意味し、これらはそれぞれ炭素原子を介して結合しており、未置換であっても、独立して１〜３個のアルキル，ハロ，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３，−Ｏ（アルキル），−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
「ヘテロシクリル」は１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを意味し、これらはそれぞれ炭素原子または窒素原子を介して結合しており、未置換であっても、独立して１〜２個のアルキル，ハロ，−Ｏ（アルキル），＝Ｏ，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
好ましいＲ１部分はブチル、４−メトキシフェニル、２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、２，２−ジメチルペンチル、２−エチルブチル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、ヘプチル、ヘキシル、４−ヒドロキシフェニニル、イソプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ペンチル、プロピル、３−メチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、３−メチルペンチル、２−プロピルペンチル及び２，２，４−トリメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニルである；
好ましいＲ２部分は１，３−ベンゾジオキソル−５−イル及び７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルである。
【００２６】
好ましいＲ３部分は（（Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル、（アミノカルボニル）メチル、（（Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル、２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（ブチル）スルホニル）アミノ）エチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル、２−（Ｎ−ブチル−Ｎ（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル、２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）エチル、２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−トリメチルアミノプロピル）アミノ）カルボニル）メチル、（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）エチル、（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）メチル、（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル、（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル、２−（Ｎ−（（エチル）スルホニル）−Ｎ−（プロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（（ヘプチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、（（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル、２−（Ｎ−（（ヘキシル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル、２−（Ｎ−（（イソプロピル）スルホニル）アミノ）エチル、２−（Ｎ−（（３−メチルブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、（（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−２−メチルプロピル）カルボニル）メチル、（（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル、２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）アミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（２−メチルプロピル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル、（Ｎ−（ノナ−５−イルアミノ）カルボニル）メチル、２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、３−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）プロピル、（（Ｎ−プロペニル）カルボニル）メチル、（（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル、（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）スルホニル））アミノ）エチル及び２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチルである。
【００２７】
式（Ｉ）−ｂ：
【００２８】
【化７】
2005503339.tif 000004
を有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａを有する１、第２、第３及び第４態様のＥＴＡ受容体アンタゴニスト、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を形成するように固定部分と組合される好ましい可変部分に関して、Ｒ１はアルキル、アルケニル、または独立して１〜２個のハロ，−ＯＨまたは−Ｏ（アルキル）置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は未置換であるかまたは１個の−Ｏ（アルキル）置換基で置換された１，３−ジオキソラン融合フェニルであり、Ｒ３は（アルキル）ＳＯ２Ｎ（アルキル）（アルキレン）−、（アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｈ）（アルキレン）−または（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（Ｏ）（アルキレン）−であり、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、または１個の−ＮＨ２または−Ｎ（アルキル）２置換基で置換されたアルキルである。
【００２９】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）−ｂ：
【００３０】
【化８】
2005503339.tif 000005
を有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１はＣ３−８アルキル、Ｃ６−８アルケニル、または独立して１〜２個のハロ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１アルキル）置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は未置換であるかまたは１個の−Ｏ（Ｃ１アルキル）置換基で置換された１，３−ジオキソラン融合フェニルであり、Ｒ３は（Ｃ２−７アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ２−３アルキレン）−、（Ｃ２−７アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−２アルキレン）−または（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）であり、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、Ｃ１−９アルキル、または１個の−ＮＨ２または−Ｎ（Ｃ１アルキル）２置換基で置換されたＣ２−４アルキルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
【００３１】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
【００３２】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
【００３３】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
【００３４】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は２，２−ジメチルペンチルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
【００３５】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
【００３６】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す相対または絶対立体化学を有する式（Ｉ）−ａ［式中、Ｒ１は４−メトキシフェニルであり、Ｒ２は７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イルであり、Ｒ３は（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル、（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチルまたは２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチルである］を有する化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である。
【００３７】
ＥＴＡ受容体アンタゴニストは下記化合物、或いはその治療上許容され得る塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩である：
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−プロペニル）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−２−メチルプロピル）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキソル−６−イル）−１−（（（Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキソル−６−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（イソプロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル）ブタ−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｒ，Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ペンチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ペンチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−プロピル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（ブチル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（プロピル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（エチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（（Ｎ−（２−メチルプロピル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘプチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘキシル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−エチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−プロピル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）プロピル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ブチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ヘキシル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ヘキシル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−ヘプチル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（３−メチルブチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−（ノナ−５−イルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（２−メチルプロピル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（ヘプタ−４−イル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−プロピルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−エチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ブチル）スルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２，４−トリメチル−３−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、または
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸。
【００３８】
好ましい化合物には、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、及び
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
が含まれる。
【００３９】
より好ましい化合物には、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（（ペンチル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−（Ｅ）−ペンタ−３−エニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
が含まれる。
【００４０】
最も好ましい化合物は、アトラセンタンとしても公知の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸である。
【００４１】
本発明のＥＴ受容体アンタゴニストは、ＲまたはＳ立体配置で非対称置換炭素原子を含む。ここで、“Ｒ”及び“Ｓ”は，セクションＥ，基本的立体化学(Fundamental Stereochemistry)についてのＩＵＰＡＣ  １９７４勧告，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５：１３−１０（１９７６）に定義されている通りである。Ｒ及びＳ立体配置を等量含み、非対称置換炭素原子を有するＥＴ受容体アンタゴニストは該炭素原子でラセミ体である。他の立体配置に比して１つの立体配置を過剰に含む原子はより高量、好ましくは約８５〜９０％過剰、より好ましくは約９５〜９９％過剰、更に好ましくは約９９％以上の過剰で立体配置に帰属する。従って、本発明はＥＴ受容体アンタゴニストのラセミ混合物、相対立体異性体、絶対立体異性体、及び相対立体異性体と絶対立体異性体の混合物を包含することを意味する。
【００４２】
本明細書中、「相対立体化学」は、変数Ｒ１及びＲ２に隣接している固定カルボキル部分の方向に対する変数Ｒ１及びＲ２部分の方向を指す。好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ２はカルボキシル部分の反対方向にあり、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に示す“トランス，トランス−”立体化学を形成する。
【００４３】
本明細書中、「絶対立体化学」は、他の置換基の方向とは無関係に各固定部分または可変部分の固定方向を指す。
【００４４】
式（Ｉ）−ａ及び（Ｉ）−ｂを有する化合物は、ＺまたはＥ立体配置で炭素−炭素二重結合をも含み得る。ここで、“Ｚ”は４つの置換基のうち大きい２つの置換基が炭素−炭素二重結合と同じ側にあることを表し、“Ｅ”は４つの置換基のうち大きい２つの置換基が炭素−炭素二重結合と反対側にあることを表す。式（Ｉ）−ａ及び（Ｉ）−ｂを有する化合物はＺ及びＥ立体配置の当量混合物としても存在し得る。
【００４５】
ヒドロキシ、アミノまたはカルボン酸を含む式（Ｉ）−ａ及び（Ｉ）−ｂを有する化合物にプロドラッグ形成部分が結合していてもよい。プロドラッグ形成部分は代謝プロセスにより除去され、遊離ヒドロキシ、アミノまたはカルボン酸部分を有する化合物をインビボで遊離する。プロドラッグは化合物またはその代謝物の薬力学的特性、例えば溶解性及び／または疎水性、消化管での吸収、バイオアベイラビリティー、組織浸透及びクリアランス率を調節するために有用である。本発明化合物のプロドラッグの例には、化合物のカルボキシ部分にメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル部分が結合しているものが含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）−ａ及び（Ｉ）−ｂを有する化合物は合成方法または代謝方法により製造され得る。代謝方法にはインビトロまたはインビボで起こる方法で含まれる。化合物の代謝物の例は、Ｒ１が４−メトキシフェニル、Ｒ２が１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、Ｒ３が（（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル）メチルであるものである。
【００４７】
式（Ｉ）−ａ及び（Ｉ）−ｂを有する化合物は酸付加塩、塩基付加塩または双イオンとして存在し得る。化合物の塩は単離中または精製後に製造される。本発明化合物の酸付加塩は該化合物と酸の反応から誘導されるものである。例えば、本発明化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩及びウンデカン酸塩、及びそのプロドラッグが本発明の範囲に入ると解釈される。本発明化合物はカルボン酸を含んでいるので、塩基付加塩はカチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム）の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩との反応により製造され得る。本発明化合物の好ましい塩は塩酸塩である。
【００４８】
式（Ｉ）−ａ及び式（Ｉ）−ｂを有する化合物は、場合により賦形剤と共に、場合により化学療法剤と共に投与され得る。賦形剤には、カプセル化材または製剤化添加剤、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、矯臭剤、保湿剤、滑沢剤、香料、保存料、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤及びその混合物が含まれる。固体剤型で経口投与される化合物に対する賦形剤には、寒天、アルギン酸、カカオ脂、ゼラチン、等張性食塩液、麦芽、トラガカント末、リンガー液、タルク、水、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、セルロース、セルロースアセテート、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒマシ油、コーン油、綿実油、胚芽油、落花生油、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、グリセロール、イソプロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、コーンスターチ、ポテトスターチ、ラクトース、グルコーススクロース及びその混合物が含まれる。液体剤型で点眼及び経口投与される化合物に対する賦形剤には、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物が含まれる。浸透投与される化合物に対する賦形剤には、水、エタノール、イソプロパノール、クロロフルオロ炭化水素及びその混合物が含まれる。非経口投与される化合物に対する賦形剤には、水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、オレイン酸、ヒマシ油、コーン油、綿実油、胚芽油、落花生油、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、リポソーム及びその混合物が含まれる。経腸投与される化合物に対する賦形剤には、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ワックス及びその混合物が含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）−ａ及び式（Ｉ）−ｂを有する化合物は、単独の活性治療薬として投与され得るが、１つ以上の抗癌剤または方法と組み合わせて使用することも可能である。前記した抗癌剤及び方法には、ホルモン剤［例えば、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））］；ゴナドレリンアンタゴニスト［例えば、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））及びアバレリックス］；ビカルタミド；ニルタミド；フルタミド；ビタミンＤ；ビタミンＤアナログ；エストロゲン及びエステロゲンアナログ［例えば、ジエチルスチベストロール］；プレドニゾン；ヒドロコルチゾン；ケトコナゾール；酢酸シプロテロン；プロゲステロン；５−αレダクターゼ阻害剤［例えば、フィナステリド］；骨親和性放射性核種［例えば、サマリウム（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標））、ストロンチウム（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎ（登録商標））及び１８６レニウム］；３次元等角放射線を含めた外部ビーム放射線；前立腺に直接放射性種を埋め込む近接照射療法；モノクローナル抗体［例えば、トラスツヅマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））］；抗血管新生剤［例えば、トロンボスポンジンペプチドまたはクリングル５］；マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；リコペン；ウロキナーゼ；プラスミノーゲン活性物質阻害剤；プラスミノーゲン活性物質受容体ブロッカー；アポトーシス誘導剤；選択的及び非選択的α−ブロッカー；白金剤［例えば、シスプラチン及びカルボプラチン］；タキサン類［例えば、ドセタキシル及びパクリタキシル］；エストラムスチン；ゲムシタビン；アドリアマイシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ミトザントロン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；カペシタビン；イリノテカン；トポテカン；５−フルオロウラシル；インターフェロン；サイトキサン；メトトレキサート；サイトカイン［例えば、ＩＬ−２］；ＰＰＡＲアゴニスト［例えば、チアゾリジンジオン］；レチノイドタイプ物質、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤［例えば、ザイホ（Ｚｉｌｕｅｔｏｎ（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤］；センス及びアンチセンスポリヌクレオチドを含めた遺伝子治療に基づく治療薬；コレステロール低下剤［例えば、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン］；ビスホスホネート［例えば、エチドロネート、イバンドロネート、パミドロネート及びリセンドロネート］；オステロプロテゲリン；モノクローナル及びポリクローナル抗体；抗体結合放射性核種；抗体結合細胞毒性物質；抗体結合放射性核種；ウイルスベクターによりデリバリーされる物質；タンパク質、炭水化物または核酸標的に対するワクチン；アミノグルテチミド；及びスラミンが含まれる。
【００５０】
上記配合剤は別々に、または両薬物またはすべての薬物を含有する剤型として１度に投与してもよい。配合剤として投与する場合、薬物は同時にまたは異なる時間に投与される別個の組成物として処方され得、または治療薬を１つの組成物として投与してもよい。
【００５１】
式（Ｉ）−ａ及び式（Ｉ）−ｂを有する化合物は、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内）、経口、浸透的、点眼、経腸、局所的及び経皮的に投与され得る。固体剤型で経口投与される化合物はカプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ピル剤、散剤及び錠剤として投与され得る。液体剤型で点眼及び経口投与される化合物はエリキシル剤、エマルション剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤及びシロップ剤として投与され得る。浸透及び局所投与される化合物はクリーム剤、ゲル剤、吸入剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、散剤、液剤及びスプレー剤として投与され得る。非経口投与される化合物は水性または油性溶液、水性または油性懸濁液として投与され得、後者の懸濁液には結晶性、非晶質または不溶性形態で化合物を含んでいる。経腸投与される化合物はクリーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤及びペースト剤として投与され得る。化合物を経口投与することが好ましい。
【００５２】
式（Ｉ）−ａ及び式（Ｉ）−ｂを有する化合物の製造及びそのＥＴ受容体に対する結合アフィニティーは本出願人の米国特許第５，７３１，４３４明細書、同第５，６２２，９７１号明細書及び同第５，７６７，１４４号明細書、並びに本出願人の国際特許出願公開第９６／０６０９５号パンフレット（１９９６年２月２９日公開）、同第９７／３００４５号パンフレット（１９９７年８月２１日公開）及び同第９９／０６３９７号パンフレット（１９９９年２月１１日公開）に開示されている。
【実施例】
【００５３】
病気進行までの健康関連クオリティ適応時間の測定
本発明の病気の健康関連ＱＡＴＴＰモデルは、非進行時間(progression-free time)を完全に健康で過ごせた時間の一様に好ましい量として表す。これは、非進行時間を加重するために観察期間中すなわち非進行期間中に患者が報告した健康関連ＱｏＬを用いることにより実施される。これらのデータは、ホルモン難治性前立腺癌（ＨＲＰＣ）を患っているランダムな患者から癌の研究及び治療のヨーロッパ機構  クオリティオブライフ調査表(the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire)（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−３０）、癌治療の機能評価(the Functional Assessment of Cancer Therapy)（ＦＡＣＴ−Ｇ）及びその前立腺癌特異性モジュール(prostate cancer-specific module)(ＦＡＣＴ−Ｐ）の確認手段を用いて集めた。
【００５４】
患者には、新しい骨または内臓痛に対して対症的アヘン剤治療、新しい骨痛に対して対症的放射線治療、または介入または化学療法の治療が必要となる新しい主要増殖症状のような病気の進行を示す臨床現象を経験するまで１０ｍｇ（Ｎ＝８９）または２５ｍｇ（Ｎ＝９５）のアトラセンタン、またはプラセボ（Ｎ＝１０４）での治療を施した。
【００５５】
患者が報告した健康関連ＱｏＬデーターをＥＯＲＴＣ  ＱＬＯ−３０、ＦＡＣＴ−Ｇ及びＦＡＣＴ−Ｐを用いて集めた。これらはベースライン時、３週間間隔及び各患者の最終来院時に行った。１０ｍｇ及び２．５ｍｇ治療群からの結果をプラセボ群との比較で報告している。
【００５６】
進行までの結果データーを加重するためにＥＯＲＴＣ  ＱＬＯ−３０及びＦＡＣＴからの患者の転換したドメインスコア及び総スコアを使用した。転換したドメインスコアは０〜１の範囲であり、報告された病気のＱＡＴＴＰ結果は進行までの実際の時間よりも決して長くなかった。ドメインスコアを加重調整に変換するために使用した方法を表１に示す。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
１４ＥＯＲＴＣドメインのそれぞれについての可能なスコアは１〜１００の範囲である。６ドメイン（肉体的、情緒的、役割、社会的及び認知機能、並びに総スコア）に関して、スコアが高ければ健康関連ＱｏＬがより良好であることを意味する。これらの６スコアは患者が報告したスコアを１００で割ることにより加重値に転換した。
【００５９】
残りの８ＥＯＲＴＣドメインに関しては、スコアが高ければ症状が悪い（健康関連ＱｏＬが悪い）ことを意味する。これらのドメインは痛み、疲労、悪心及び嘔吐、食欲不振、呼吸困難、睡眠障害、下痢及び便秘である。これらはスコアを１００で割り、得られた値を整数１から差し引くことにより加重調整に変換し、応答の一定方向性を与えた。ＦＡＣＴドメインスコアは、ＳＦ−３６  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍａｎｕａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅに示唆されている線状擬似変換を用いて加重値に変換した。
【００６０】
各患者の病気の健康関連ＱＡＴＴＰを、健康関連ＱｏＬ加重値の合計に患者が健康関連ＱｏＬと思っている期間を掛けた値として計算した。
【００６１】
患者が２つの健康関連ＱｏＬ評価間で臨床現象を経験したならば、その現象直前の健康関連ＱｏＬドメインスコアの組を臨床現象の時期まで続行した。その場合、病気の健康関連ＱＡＴＴＰの平均値及び中間値をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ積極限方法(product limit methodology)（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ｖｏ．５３，ｐ．４５７−４８１（１９５８））を用いて推定した。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線の下の面積が病気の健康関連ＱＡＴＴＰの推定平均値になる。この分析を治療目的集団データ及びプロトコルに従う集団データに適用した。アトラセンタン治療群及びプラセボ治療群間のすべての病気の健康関連ＱＡＴＴＰは０．０５のαで統計有意差を持つｌｏｇ−ランク試験に基づいていた。
【００６２】
Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ積極限生存方法分析の結果を表２（治療目的(intent-to-treat)群）及び表３（プロトコルに従う(per protocol)集団）に報告する。病気の健康関連ＱＡＴＴＰの平均値及び中間値を治療群により示す。治療群間の差を比較するｌｏｇ−ランク試験も報告する。
【００６３】
研究データが被験者の研究への参加をためらったり及び／または追跡が不完全であるような条件で得られたならば、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ積極限法により偏った結果が生ずる恐れがある（Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，５：７８１−７９５（１９８９））。従って、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法から誘導した結論が追跡の長さに対してロバストなままであるという結論を証明するために第２分析を実行した。すべての患者について１年間追跡したと仮定した。１年間の観察前に研究を中止した患者は、すべての健康関連ＱｏＬドメインに関して１年の残りの期間続けて観察した。同様に、１年の観察期間を完了しなかった患者は１年を通して続けて実施した健康関連ＱｏＬデータを有していた。患者が１年以内に臨床現象を経験したならば、最後の観察をそれ以上続けなかった。各ドメインの曲線下面積（ＡＵＣ）値は、健康関連ＱｏＬドメインスコアにそのスコアの各期間を掛けることにより計算した。最後に、ＡＵＣ値は各治療群［アトラセンタン（１０ｍｇ）、アトラセンタン（２．５ｍｇ）及びプラセボ］のすべての被験者について合計した。治療群間の差に関して各ドメインについて合計したＡＵＣ値をｔ−検査を用いて比較した。
【００６４】
【表２】
2005503339.tif 000007
【００６５】
表２のデータは、１０ｍｇアトラセンタン治療群では呼吸困難、全スコア、情緒的満足及び社会的満足を除くすべての健康関連ＱｏＬドメインの健康関連ＱＡＴＴＰの平均値が有意に（ｐ＜０．０５）長いことを示している。呼吸困難、全スコア、情緒的満足及び社会的満足ドメインでは、１０ｍｇアトラセンタン治療群が有利であった（ｐ＜０．１０）。２．５ｍｇアトラセンタン治療群も、病気の健康関連ＱＡＴＴＰの平均値はより長かった。ｌｏｇランク試験は、これらの結果が呼吸困難及び機能的満足を除くすべての健康関連ＱｏＬドメインに関して統計的に有意であることを示した。いずれの健康関連ＱｏＬドメインも両アトラセンタン治療群間に統計上有意差はなかった。
【００６６】
表３のデータは、１０ｍｇアトラセン治療群及び２．５ｍｇアトラセンタン治療群における病気の健康関連ＱＡＴＴＰの平均値で遅延及び改善を示している。
【００６７】
ＡＵＣ分析結果は表２及び３の健康関連ＱＡＴＴＰ分析と一致した。治療目的集団（表２）では、アトラセンタン治療群とプラセボ群の間に統計上差はなかった。プロトコルに従う集団のＡＵＣ分析は、各健康関連ＱｏＬドメインにつきアトラセンタン治療群がプラセボと比較して有利な傾向が強いことを示した。１０ｍｇ及び２．５ｍｇ治療群の応答は統計上区別できなかった。
【００６８】
肉体的機能、社会的機能及び痛みについての健康関連ＱｏＬドメインのＡＵＣはアトラセンタンの場合統計上長かった（ｐ＜０．０５）。同様に、２．５ｍｇアトラセンタン治療群は呼吸困難、社会的／家族、機能的満足及びＦＡＣＴ−Ｐドメインスコアを除いて有意に改善されたＡＵＣ結果を示した。
【００６９】
患者が認知した健康関連ＱｏＬに対する１０ｍｇ及び２．５ｍｇアトラセン治療の影響もアドレスした。患者が報告した健康関連ＱｏＬデータは、健康の認識は患者に直接質したものという理由及び多次元健康関連ＱｏＬ手段が患者の健康状態をより完全且つバランスよく評価するという理由の２つの理由で有効である。健康関連ＱｏＬ効果を調整後、１０ｍｇ及び２．５ｍｇアトラセン治療によりプロトコルに従う集団でのプラセボに比してより長い健康関連ＱＡＴＴＰを与えることが判明した。健康関連ＱＡＴＴＰの改善は広範囲の健康関連ＱｏＬドメイン加重にわたってローバストであり、２つの健康関連ＱｏＬ手段としてＥＯＲＴＣ及びＦＡＣＴを用いて観察された。治療目的集団の場合、両治療群でＱＡＴＴＰに有意な差はなかった。この知見は、治療目的集団の場合両治療群について病気までの時間またはＰＳＡ進行のいずれにおいても統計的有意さは観察されなかった。
【００７０】
追加のＡＵＣ分析が示すように、不均一な追跡期間及び被験者の参加のつまづきにより生起される偏りを調整した後、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法により得た知見が確認された。
【００７１】
従って、前立腺癌患者における健康関連ＱｏＬ及び病気の健康関連ＱＡＴＴＰはＥＴアンタゴニスト、特にアトラセンタンタンのようなＥＴＡアンタゴニストを投与することにより有効に調整される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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