(57)【要約】  本発明は、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（マトリックスメタロプロテアーゼ又はＭＭＰとしても知られる）活性及び／又はアグレカナーゼ活性を阻害する傾向がある、芳香族スルホンヒドロキサメート（芳香族スルホンヒドロキサム酸としても知られる）及びその塩を指向する。本発明は、更に、このような化合物又は塩を、ＭＭＰの阻害及び／又はアグレカナーゼ阻害に有効な量で、動物、特にＭＭＰ活性及び／又はアグレカナーゼ活性に関連する病理学的症状を有する（又は有しやすい）哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法も指向する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物又はその塩であって、ここにおいて：
前記化合物が以下の式Ｘ：
【化１】
2005514375.tif 000154
に構造的に対応し；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ７）−からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ホルミル、スルホン酸−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールカルボニル、ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルイミノ（Ｒ１０）カルボニル、アリールイミノ（Ｒ１０）カルボニル、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロシクリルイミノ（Ｒ１０）カルボニル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、チオール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、アリールオキシカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノイミノ（Ｒ１０）メチル、Ｒ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノスルホニル、Ｒ８Ｒ９−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、及びＲ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９に関して：
Ｒ８及びＲ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、チオール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、前記のいずれものチオ置換基のスルホキシド、前記のいずれものチオ置換基のスルホン、トリフルオロメチル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、或いは
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子といっしょに、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される二つまでのヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８及びＲ９の片方のみがヒドロキシであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、チオール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、前記のいずれものチオ置換基のスルホキシド、前記のいずれものチオ置換基のスルホン、トリフルオロメチル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、
ここにおいて：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され；
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｙは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、及びアミノアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロシクリルは、所望によりアルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、及びアミノからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、ここにおいて：
アミノの窒素は、所望によりアルキル及びアリールアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され；そして
Ｒは、水素、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、及びアミノアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
アミノの窒素は、所望により：
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、或いは
二つの置換基で、この二つの置換とアミノの窒素といっしょに、５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換され、これは：
窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択されるゼロないし二つの更なるヘテロ原子を含有し、
所望によりアリール、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルコキシ、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、
アミノカルボニルの窒素は：
置換されていないか、
アミノ酸の反応したアミンであるか、
アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又は二つの置換基で置換されているか、或いは
二つの置換基で、この二つの置換基がアミノカルボニルの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換され、これは、所望によりアルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、及びアミノからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、ここにおいてアミノの窒素は、所望により：
アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される二つの置換基で；或いは
二つの置換基で、この二つの置換基がアミノの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換され、そして
アミノアルキルの窒素は、所望により：
アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で、或いは
二つの置換基で、この二つの置換基がアミノアルキルの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように；
置換されている、前記化合物。
【請求項２】
Ｒが、ハロである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
前記化合物が、構造的に以下の式ＸＡ：
【化２】
2005514375.tif 000155
に対応する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
前記塩が、医薬的に受容可能な塩である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｙが、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロシクリルは、所望によりアルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、及びアミノからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、ここにおいて：
アミノの窒素は、所望によりアルキル及びアリールアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｅが、結合である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｅが、−Ｓ−である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、及びＣ３−Ｃ６−アルキニルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０が、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
化合物又はその塩であって、ここにおいて：
前記化合物が以下の式Ｘ：
【化３】
2005514375.tif 000156
の構造に対応し；
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、及びＲ８Ｒ９−アミノアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９に関して：
Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ハロアルキル、及びアミノアルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
アミノアルキルの窒素は、所望によりアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、或いは
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子といっしょに、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される３個までのヘテロ原子を含有する５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここにおいて：
いずれものこのようなヘテロシクリルは、所望によりヒドロキシ、ケト、カルボキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、及びアミノアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
アミノアルキルの窒素は、所望によりアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され；そして
Ｙは、シクロアルキル、２，３−ジヒドロインドリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ケト、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い所望により置換された置換基で置換され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
アミノ、アミノアルキル、又はアミノカルボニルの窒素は、所望によりアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され；そして
Ｒは、水素及びハロゲンからなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の式ＸＡ：
【化４】
2005514375.tif 000157
の構造に対応する、請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
前記塩が、医薬的に受容可能な塩である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ６が、水素、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、及びＲ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９に関して：
Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、或いは
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子といっしょに、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される三つまでのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここにおいて
いずれものこのようなヘテロシクリルは、所望によりヒドロキシ、ケト、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され；そして
Ｙは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアリールメチルからなる群から選択され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
アミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
Ｙが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたフェニルであり、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
アミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｙが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたチエニルであり、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
アミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルからなる群から選択され；そして
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、及びヘテロアリールメチルからなる群から選択され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
アミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
Ｙが、フェニル又はフェニルメチルであり、ここにおいて：
前記フェニル又はフェニルメチルは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
アミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
前記化合物が、以下の式：
【化５】
2005514375.tif 000158
に構造的に対応する、請求項３６に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
前記化合物が、以下の式：
【化６】
2005514375.tif 000159
に構造的に対応する、請求項３６に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
前記化合物が、以下の式：
【化７】
2005514375.tif 000160
に構造的に対応する、請求項３６に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
前記化合物が、以下の式：
【化８】
2005514375.tif 000161
に構造的に対応する、請求項３６に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
Ｙが、チエニル又はチエニルメチルであり、ここにおいて：
前記チエニル又はチエニルメチルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここにおいて：
アミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項４２】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項４１に記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
前記化合物が、以下の式：
【化９】
2005514375.tif 000162
に構造的に対応する、請求項４２に記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
前記化合物が、以下の式：
【化１０】
2005514375.tif 000163
に構造的に対応する、請求項４２に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項４６】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項４７】
Ｅが、結合である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項４８】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項４９】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項５０】
Ｒ６が、水素、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、及びＲ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９に関して：
Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、或いは
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子といっしょに、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される三つまでのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここにおいて：
いずれものこのようなヘテロシクリルは、所望によりヒドロキシ、ケト、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され；
Ｙは、アリール、２，３−ジヒドロインドリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ケト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール、アミノカルボニル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
アミノカルボニルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項５１】
Ｙが、ハロゲン、ケト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール、アミノカルボニル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたフェニルであり、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、そして
アミノカルボニルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている、請求項５０に記載の化合物又は塩。
【請求項５２】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルからなる群から選択され；そして
Ｙが、ヘテロアリール、アリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びアリールからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
アリールは、所望によりハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項５３】
Ｙが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びアリールからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されたフェニルであり、ここにおいて：
前記アリールは、所望によりハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項５０に記載の化合物又は塩。
【請求項５４】
Ｅが、−Ｓ−である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項５５】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項５４に記載の化合物又は塩。
【請求項５６】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項５４に記載の化合物又は塩。
【請求項５７】
Ｒ６が、水素、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、及びＲ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９に関して：
Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択され、ここにおいて：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、或いは
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子といっしょに、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される三つまでのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここにおいて：
いずれものこのようなヘテロシクリルは、所望によりヒドロキシ、ケト、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換され、ここにおいて：
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され；
Ｙは、シクロアルキル、アリール、アリールメチル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここにおいて：
いずれものこのような置換基は、所望によりハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている、請求項５４に記載の化合物又は塩。
【請求項５８】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルからなる群から選択され；そして
Ｙが、ヘテロアリールである、請求項５４に記載の化合物又は塩。
【請求項５９】
宿主動物のマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、ここにおいて：
前記方法が、請求項１に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、前記宿主動物に、症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなり；そして
前記症状が、組織破壊、線維性疾病、基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺疾病、腎疾病、及び中枢神経系疾病からなる群から選択される、前記方法。
【請求項６０】
前記化合物が、請求項３に記載の化合物に構造的に対応する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記症状が、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺炎、耳硬化症、アテローマ性動脈硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮水疱症、大動脈瘤、虚弱損傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、冠動脈血栓症、肺気腫、蛋白尿、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記症状が、慢性関節リウマチ、骨関節炎、敗血性関節炎、角膜潰瘍化、表皮潰瘍化、胃潰瘍化、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管新生、歯周病、蛋白尿、アルツハイマー病、冠動脈血栓症、骨疾病、及び不完全損傷修復からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記症状が、アテローマ性動脈硬化症を含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
宿主動物のマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、前記宿主動物に、マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、及び／又はマトリックスメタロプロテアーゼ−１３を阻害するために有効な量で投与することを含んでなる前記方法。
【請求項６５】
前記化合物が、請求項３に記載の化合物に構造的に対応する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
マトリックスメタロプロテアーゼ−１３が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１及びマトリックスメタロプロテアーゼ−１４の両者に対して選択的に阻害される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
マトリックスメタロプロテアーゼ−９が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１及びマトリックスメタロプロテアーゼ−１４の両者に対して選択的に阻害される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
マトリックスメタロプロテアーゼ−９が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１及びマトリックスメタロプロテアーゼ−１４の両者に対して選択的に阻害される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
宿主動物のマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、ここにおいて：
前記方法が、請求項１に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、宿主動物に、前記症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなり、そして
前記症状が、ＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連する、前記方法。
【請求項７０】
前記化合物が、請求項３に記載の化合物に構造的に対応する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記症状が、炎症、肺疾病、心臓血管疾病、自己免疫疾病、移植片拒絶、線維性疾病、癌、感染性疾病、発熱、乾癬、出血、凝血、放射線障害、ショック及び敗血症の急性期反応、摂食障害、及び悪液質からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
宿主動物のアグレカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、ここにおいて請求項１に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、宿主動物に、前記症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなる前記方法。
【請求項７３】
前記化合物が、請求項３に記載の化合物に構造的に対応する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記症状が、炎症性の症状を含んでなる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記症状が、骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩性関節炎、及び乾癬性関節炎からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記症状が、癌を含んでなる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記方法が、更にマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するために、前記化合物又はその塩を投与することを含んでなる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
前記マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状が、マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、及び／又はマトリックスメタロプロテアーゼ−１３活性に関連する症状を含んでなる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
宿主動物のマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、ここにおいて：
前記方法が、請求項１４に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、宿主動物に、前記症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなり；そして
前記症状が、組織破壊、線維性疾病、基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺疾病、腎疾病、及び中枢神経系疾病からなる群から選択される、前記方法。
【請求項８０】
前記化合物が、請求項１５に記載の化合物に構造的に対応する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物が、請求項２９に記載の化合物に構造的に対応する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記化合物が、請求項３４に記載の化合物に構造的に対応する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記症状が、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺炎、耳硬化症、アテローマ性動脈硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮水疱症、大動脈瘤、虚弱損傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、冠動脈血栓症、肺気腫、蛋白尿、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
宿主動物のマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、請求項１４に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、前記宿主動物に、マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、及び／又はマトリックスメタロプロテアーゼ−１３を阻害するために有効な量で投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８５】
前記化合物が、請求項１５に記載の化合物に構造的に対応する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記化合物が、請求項２９に記載の化合物に構造的に対応する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物が、請求項３４に記載の化合物に構造的に対応する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
マトリックスメタロプロテアーゼ−１３が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１及びマトリックスメタロプロテアーゼ−１４の両者に対して選択的に阻害される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
マトリックスメタロプロテアーゼ−９が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１及びマトリックスメタロプロテアーゼ−１４の両者に対して選択的に阻害される、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
マトリックスメタロプロテアーゼ−９が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１及びマトリックスメタロプロテアーゼ−１４の両者に対して選択的に阻害される、請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
宿主動物のマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、ここにおいて：
前記方法が、請求項１４に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、宿主動物に、前記症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなり、そして
前記症状が、ＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連する、前記方法。
【請求項９２】
前記化合物が、請求項１５に記載の化合物に構造的に対応する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物が、請求項２９に記載の化合物に構造的に対応する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物が、請求項３４に記載の化合物に構造的に対応する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
前記症状が、炎症、肺疾病、心臓血管疾病、自己免疫性疾病、移植片拒絶、線維性疾病、癌、感染性疾病、発熱、乾癬、出血、凝血、放射線障害、ショック及び敗血症の急性期反応、摂食障害、及び悪液質からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
宿主動物のアグレカナーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するための方法であって、ここにおいて、請求項１４に記載の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、宿主動物に、前記症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９７】
前記化合物が、請求項１５に記載の化合物に構造的に対応する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、請求項２９に記載の化合物に構造的に対応する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記化合物が、請求項３４に記載の化合物に構造的に対応する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記症状が、炎症性の症状を含んでなる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記症状が、骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩性関節炎、及び乾癬性関節炎からなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記症状が、癌を含んでなる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
前記方法が、更にマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するために、前記化合物又はその塩を投与することを含んでなる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
前記マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状が、マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、及び／又はマトリックスメタロプロテアーゼ−１３活性に関連する症状を含んでなる、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０６】
前記化合物が、請求項３に記載の化合物に構造的に対応する、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
請求項１４に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０８】
前記化合物が、請求項１５に記載の化合物に構造的に対応する、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記化合物が、請求項２９に記載の化合物に構造的に対応する、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記化合物が、請求項３４に記載の化合物に構造的に対応する、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する特許出願との相互参照
本特許は、米国特許出願番号０９／５７０，７３１号（２０００年５月１２日出願）に対する一部継続としての優先権を主張し、これは、今度は米国特許出願番号０９／３１１，８３７号（１９９９年５月１４日出願）及び０９／２５６，９４８号（１９９９年２月２４日出願）に対する優先権を主張し、これらは、今度は米国特許出願番号０９／１９１，１２９号（１９９８年１１月１３日出願）、０９／１８６，４１０号（１９９８年１１月５日出願）、６０／０６６，００７号（１９９７年１１月１４日出願）、６０／０９５，３４７号（１９９８年８月４日出願）、６０／０９５，５０１号（１９９８年８月６日出願）、及び６０／１０１，０８０号（１９９８年９月１８日出願）に対する優先権を主張する。上記で言及した特許出願の全ての内容は、本特許中に参考文献として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的に、プロテイナーゼ（“プロテアーゼ”としても知られる）阻害剤、そして更に特定的には、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（“マトリックスメタロプロテアーゼ”又は“ＭＭＰ”としても知られる）及び／又はアグレカナーゼ活性を阻害する、芳香族スルホンヒドロキサメート化合物（“芳香族スルホンヒドロキサム酸化合物”としても知られる）及びその塩（特に医薬的に受容可能な塩）を指向する。本発明は、更にこのような化合物及び塩の医薬組成物、並びにＭＭＰ及び／又はアグレカナーゼ活性に関連する症状、特に病理学的症状を予防又は治療するための、このような化合物及び塩を使用する方法を指向する。
【背景技術】
【０００３】
結合組織は、全ての哺乳動物において必要な成分である。これは、剛性、分化、付着、及びある場合には弾性を与える。結合組織の成分は、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、及びラミニンを含む。これらの生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜、及び硝子体液のような構造を作り上げる（又はその成分である）。
【０００４】
正常な状態下で、結合組織の代謝回転及び／又は修復過程は、結合組織の生産と平衡している。結合組織の分解は、常在組織細胞及び／又は浸潤する炎症又は潰瘍細胞から放出されるプロテイナーゼの作用によって行われる。
【０００５】
亜鉛依存性プロテイナーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼは、結合組織を分解することに関係する酵素の主要な群を作り出す。マトリックスメタロプロテイナーゼは、群に分割され、あるメンバーは、普通に使用されるいくつかの異なった名称を有する。例は：ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１、線維芽細胞コラゲナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．３としても知られる）；ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．２４としても知られる）、ＭＭＰ−３（ストロメライシン１又はＥＣ３．４．２４．１７としても知られる）、プロテオグリカナーゼ、ＭＭＰ−７（マトリライシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）としても知られる）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼＩＩ、好中球コラゲナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．３４としても知られる）、ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａゼラチナーゼ、又はＥＣ３．４．２４．３５としても知られる）、ＭＭＰ−１０（ストロメライシン２又はＥＣ３．４．２４．２２としても知られる）、ＭＭＰ−１１（更にストロメライシン３としても知られる）、ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ又はＨＭＥとしても知られる）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ１１１としても知られる）、及びＭＭＰ−１４（ＭＴ１−ＭＭＰ又は膜ＭＭＰとしても知られる）である。一般的にＷｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，“Ｔｈｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ”ｉｎ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｐｐ．１−１４（Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｐａｒｋｓ，Ｗ．Ｃ．＆  Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ１９９８）を参照されたい。
【０００６】
ＭＭＰによる結合組織の過剰な分解は、多くの病理学的症状の特徴である。従って、ＭＭＰの阻害は、これらの病理学的症状を予防及び／又は治療するための組織分解に対する制御機構を与える。このような病理学的症状は、一般的に例えば、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺疾病、腎疾病、肝疾病及び中枢神経系の疾病を含む。このような症状の具体的な例は、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、敗血性関節炎、多発性硬化症、褥瘡性潰瘍、角膜潰瘍化、表皮潰瘍化、胃潰瘍化、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管新生、歯周病、肝硬変、線維性肺炎、肺気腫、耳硬化症、アテローマ性動脈硬化症、蛋白尿、冠動脈血栓症、拡張型心筋症、鬱血性心不全、大動脈瘤、表皮水疱症、骨疾病、アルツハイマー病、及び不完全損傷修復（例えば、虚弱修復、手術後癒着のような癒着、及び瘢痕）を含む。
【０００７】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、更に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成にも関係する。腫瘍壊死因子は、多くの病理学的症状に関係する。例えば、ＴＮＦ−αは、現時点で、２８ｋＤａ細胞に関連する分子として最初に生産されると考えられているサイトカインである。これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおいて多数の有害な影響を仲介することができる活性な１７ｋＤａの形態として放出される。ＴＮＦ−αは、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫性疾病、移植片拒絶、多発性硬化症、繊維性疾病、癌、感染性疾病（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、等）、発熱、乾癬、心臓血管疾病（例えば、虚血後の再潅流損傷及び鬱血性心不全）、肺疾病、出血、凝血、過酸素性肺胞損傷、放射線障害、感染及び敗血症に伴う並びにショック中（例えば、敗血症性ショック及び血行力学的ショック）に見られるもののような急性期反応への影響を惹き起こす及び／又はこれらに寄与することができる。活性なＴＮＦ−αの慢性的放出は、悪液質及び摂食障害を惹き起こすことができる。ＴＮＦ−αは、更に致死的であることができる。
【０００８】
ＴＮＦ（及び関連する化合物）の生産及び作用を阻害することは、重要な臨床的疾病治療である。マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害は、使用することができる一つの機構である。ＭＭＰ（例えば、コラゲナーゼ、ストロメライシン、及びゼラチナーゼ）阻害剤は、例えば、ＴＮＦ−αの放出を阻害することが報告されている。例えば、Ｇｅａｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３７６，５５５−５５７（１９９４）を参照されたい。更に、ＭｃＧｅｅｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．も参照されたい。更に、Ｎａｔｕｒｅ  ３７６，５５８−５６１（１９９４）も参照されたい。ＭＭＰ阻害剤は、更に活性なＴＮＦ−αを形成することに関係するメタロプロテイナーゼであるＴＮＦ−αコンバターゼを阻害することも報告されている。例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９４／２４１４０を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９４／０２４６６も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９７／２０８２４も参照されたい。
【０００９】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、更に哺乳動物の他の生化学的過程にも関係している。これらは、排卵、分娩後子宮退縮、恐らくは着床、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体タンパク質）のアミロイドプラークへの開裂、及び（αＩ−プロテアーゼ阻害剤（αＩ−ＰＩ）の不活性化の制御を含む。従ってＭＭＰを阻害することは、受胎能の制御に使用することができる機構であることができる。更に、内在性の又は投与されたセリンプロテアーゼ阻害剤（例えば、α１−ＰＩ）の水準を増加及び維持することは、肺気腫、肺疾病、炎症性疾病及び老化の疾病（例えば、皮膚又は器官の伸展及び弾力の減少）のような病理学的症状の治療及び予防を支援する。
【００１０】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である。一般的にＢｒｏｗｎ，Ｐ．Ｄ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ    Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ”ｉｎ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｐｐ．２４３−６１（Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｐａｒｋｓ，Ｗ．Ｃ．＆  Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ１９９８）を参照されたい。
【００１１】
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、例えば、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、α２−マクログロブリン、並びにその類似体及び誘導体のような天然の生化学物質を含む。これらは、メタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する高分子量タンパク質分子である。
【００１２】
多くのより小さいペプチド様化合物も、更にメタロプロテイナーゼを阻害することが報告されている。例えば、メルカプトアミドペプチジル誘導体は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥとしても知られる）をｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで阻害することが報告されている。ＡＣＥは、哺乳動物の強力な昇圧性物質であるアンギオテンシンＩＩの生産を補助する。ＡＣＥを阻害することは、血圧を低下することに導く。
【００１３】
広範囲のチオール化合物が、ＭＭＰを阻害することが報告されている。例えば、ＷＯ９５／１２３８９を参照されたい。更にＷＯ９６／１１２０９も参照されたい。更に米国特許第４，５９５，７００号を参照されたい。更に米国特許第６，０１３，６４９号を参照されたい。
【００１４】
広範囲のヒドロキサメート化合物も、更にＭＭＰを阻害することが報告されている。このような化合物は、報告によれば炭素骨格を有するヒドロキサメートを含む。例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９５／２９８９２を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９７／２４１１７も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９７／４９６７９も参照されたい。更に欧州特許第ＥＰ  ０  ７８０  ３８６号も参照されたい。このような化合物は、更に報告によればペプチジル骨格又はペプチド模倣骨格を有するヒドロキサメートを含む。例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９０／０５７１９を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９３／２００４７も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９５／０９８４１も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９６／０６０７４も参照されたい。更にＳｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２７１−３３４（１９９２）も参照されたい。更にＲａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏＬ  Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）も参照されたい。更にＤｅｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒａｇｓ，１５（３）：１７５−１８５（１９９７）も参照されたい。スルファマトヒドロキサメートが、更にＭＭＰを阻害することが報告されている。ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／４６２２１を参照されたい。そして各種の芳香族スルホンヒドロキサメートが、ＭＭＰを阻害することが報告されている。ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９９／２５６８７を参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／５０３９６も参照されたい。更にＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／６９８２１も参照されたい。
【００１５】
他のＰＰＭ（類）に優先してある種のＭＭＰ（類）を標的にすることが、ＭＭＰ阻害剤薬物のためにしばしば好都合である。例えば、癌を治療又は予防し、転移を阻害し、そして血管新生を阻害する場合、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、及び／又はＭＭＰ−１３（特にＭＭＰ−１３）を阻害することが典型的には好ましい。更に骨関節炎を予防及び／又は治療する場合、ＭＭＰ−１３を阻害することも典型的には好ましい。例えば、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：７６１−７６８（１９９６）を参照されたい。更にＲｅｂｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：２０１１−２０１９（１９９６）も参照されたい。然しながら、通常ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４に対してわずかな阻害効果を有するか又は阻害効果を有さない薬物を使用することが好ましい。この優先度は、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４の両方がいくつかの恒常性の過程に関係し、そしてＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４の阻害が、その後このような過程を妨害する傾向があるという事実に由来する。
【００１６】
多くの既知のＭＭＰ阻害剤は、それぞれのＭＭＰに対して同じ又は同様な阻害効果を示す。例えば、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）（ペプチド模倣ヒドロキサメート）が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、及びＭＭＰ−９のそれぞれに対して約１ないし約２０ｎＭのＩＣ５０値を示すことが報告されている。Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（もう一つのペプチド模倣ヒドロキサメート）は、Ｍａｒｉｍａｓｔｓｔが報告によれば２３０ｎＭのＭＭＰ−３に対するＩＣ５０値を示す以外は、バチマスタットと同様な酵素阻害スペクトルを伴うもう一つの広域性のＭＭＰ阻害剤であることが報告されている。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）を参照されたい。
【００１７】
進行した、急速進行性の治療抵抗性の固形腫瘍癌（結腸直腸、膵臓、卵巣、及び前立腺の）を伴う患者にＭａｒｉｍａｓｔａｔを使用したＩ／ＩＩ相の研究からのデータのメタアナリシスは、生物活性に対する代理マーカーとして使用される癌特異的抗原の上昇における用量関連の減少を示した。Ｍａｒｉｍａｓｔａｔは、これらのマーカーによってある量の効力を示したが、毒性の副作用が報告によれば観察された。これらの臨床治験におけるＭａｒｉｍａｓｔａｔの最も普通の用量関連毒性は、しばしば手の小関節に始まり、そして次いで腕及び肩に広がる筋骨格の疼痛及び硬直であった。報告によれば１−３週間の短期間の投与の休止日に続く投与量の減少により、治療を継続することが可能であった。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）を参照されたい。ＭＭＰ間の阻害効果の特異性の欠如が、この効果の原因であることができることが考えられる。
【００１８】
結合組織の過剰の分解に関連する病理学的症状に関係するもう一つの酵素は、アグレカナーゼ、特にアグレカナーゼ−１（ＡＤＡＭＴＳ−４としても知られる）である。具体的には、関節軟骨は、大量のプロテオグリカンアグリカンを含有する。プロテオグリカンアグリカンは、関節軟骨が関節結合中の圧縮性変形に耐えることを援助する機械的特性を与える。アグリカン切片の減少及びタンパク質分解による開裂によって起こる関節液中へのその放出は、骨関節炎及び慢性関節リウマチの主要な病態生理学的現象である。二つの主要な開裂部位が、タンパク質分解に感受性であるアグリカン核タンパク質のＮ末端領域の球間領域中に存在することが報告されている。これらの部位の一つは、いくつかのマトリックスメテロプロテアーゼによって開裂されることが報告されている。然しながら、他の部位は、アグレカナーゼ−１によって開裂されることが報告されている。従って、過剰なアグレカナーゼ活性を阻害することは、炎症性の症状を予防又は治療するための方法を提供する。一般的に、Ｔａｎｇ，Ｂ．Ｌ．，“ＡＤＡＭＴＳ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ”，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、３３，ｐｐ．３３−４４（２００１）を参照されたい。このような疾病は、報告によれば例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩性関節炎、及び乾癬性関節炎を含む。例えば、欧州特許出願公開ＥＰ  １  ０８１  １３７  Ａ１を参照されたい。
【００１９】
炎症性の症状に加えて、更にアグレカナーゼを阻害することが、癌を予防又は治療するために使用することができる証拠が存在する。例えば、アグレカナーゼ−１の過剰な水準が、報告によればゴーマ（ｇｈｏｍａ）細胞系に伴って観察されている。アグレカナーゼ及びそのＭＭＰとの類似物の酵素的特質が腫瘍浸潤、転移、及び血管新生を支援するものであることが仮定されている。Ｔａｎｇ，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３３，ｐｐ．３３−４４（２００１）を参照されたい。
【００２０】
各種のヒドロキサメート化合物が、アグレカナーゼ−１を阻害することが報告されている。このような化合物は、例えば、欧州特許出願公開ＥＰ  １  ０８１  １３７  Ａ１中に記載されているものを含む。このような化合物は、更に例えば、ＷＩＰＯ  ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ００／０９０００中に記載されているものも含む。このような化合物は、更に例えば、ＷＩＰＯ  ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ００／５９８７４中に記載されているものを含む。
【００２１】
いくつかのＭＭＰ及び／又はアグレカナーゼに関連する病理学的症状の予防又は治療におけるヒドロキサメート化合物及びその塩の重要性、及び臨床治験されたヒドロキサメートの少なくともあるものによって示された酵素特異性の欠如の観点から、より大きい酵素阻害特異性（好ましくはＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、及び／又はアグレカナーゼに対して、そして特にＭＭＰ−１３及び／又はアグレカナーゼに対して）を有し、一方正常な身体的機能（例えば、組織の代謝回転及び修復）に対して本質的な活性なＭＭＰ活性の阻害をわずかに示すか又は阻害を示さないヒドロキサメートに対する必要性が存在し続ける。以下の開示は、このような所望する活性を示す傾向があるヒドロキサメート化合物及びその塩を説明する。
【発明の開示】
【００２２】
発明の概要
本発明は、ＭＭＰ（特にＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及び／又はＭＭＰ−１３）及び／又はアグレカナーゼ活性を阻害し、一方一般的に正常な身体的機能に対して本質的なＭＭＰ活性（特にＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４活性）に対して比較的わずかな阻害を示すか又は阻害を示さない化合物を指向する。本発明は、更にＭＭＰ及び／又はアグレカナーゼ活性、特に病理学的活性を阻害するための方法をも指向する。このような方法は、ヒト、他の霊長類（例えば、サル、チンパンジー等）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ等）、農場動物（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ等）、研究動物（例えば、マウス、ラット等）並びに野生及び動物園動物（例えば、オオカミ、クマ、シカ等）のような哺乳動物に使用するために特に適している。
【００２３】
従って、簡単には、本発明は、部分として化合物又はその塩を指向する。化合物は、以下の式Ｘ：
【００２４】
【化１】
2005514375.tif 000002
【００２５】
に対応する構造を有する。可変基Ｚ、Ｒ、Ｅ、及びＹは、以下に更に詳細に記載される。
本発明は、更に先に記載した化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、有効な量で病理学的なメタロプロテアーゼ及び／又はアグレカナーゼ活性に関連する症状を有する宿主哺乳動物に投与することを含んでなる治療の方法を指向する。企図する化合物又はその塩は、例えば、一つ又はそれより多いマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）酵素（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１３）の阻害活性を示し、一方ＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４の実質的に殆どない阻害を示す傾向がある。“実質的に殆どない”によって、企図する化合物が、以下の実施例の部中に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害アッセイにおいて、一つ又はそれより多いＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、又はＭＭＰ−１３に対する、ＭＭＰ−１及び／又はＭＭｐ−１４に対するそのＩＣ５０値と比較して（例えば、ＭＭＰ−１３のＩＣ５０：ＭＭＰ−１のＩＣ５０）約１：１０より低い、好ましくは約１：１００より低い、そして最も好ましくは約１：１０００より低いＩＣ５０値の比を示すことを意味する。
【００２６】
一つの態様において、本発明の方法は、先に記載した化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、宿主動物に、症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなる。このような症状は、例えば、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺疾病、腎疾病、及び中枢神経系の疾病であることができる。このような症状の具体的な例は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺炎、耳硬化症、アテローマ性動脈硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮水疱症、大動脈瘤、虚弱損傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、冠動脈血栓症、肺気腫、蛋白尿、及びアルツハイマー病を含む。
【００２７】
もう一つの態様において、予防又は治療の方法は、先に記載した化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、宿主動物に、マトリックスメタロプロテアーゼ−２、マトリックスメタロプロテアーゼ−９、及び／又はマトリックスメタロプロテアーゼ−１３活性を阻害するために有効な量で投与することを含んでなる。
【００２８】
もう一つの態様において、予防又は治療の方法は、先に記載した化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、宿主動物に、ＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連する症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなる。このような症状の例は、炎症、肺疾病、心臓血管疾病、自己免疫疾病、移植片拒絶、線維性疾病、癌、感染性疾病、発熱、乾癬、出血、凝血、放射線障害、ショック及び敗血症の急性期反応、摂食障害、及び悪液質を含む。
【００２９】
もう一つの態様において、予防又は治療の方法は、先に記載した化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、宿主動物に、アグレカナーゼ活性に関連する症状を予防又は治療するために有効な量で投与することを含んでなる。このような症状は、例えば、炎症性疾病又は癌であることができる。
【００３０】
本発明は、更に先に記載した化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物、及びこれらの組成物の先に記載した予防又は治療の方法における使用を部分として指向する。
【００３１】
本発明は、更に先に記載した化合物又は医薬的に受容可能なその塩の、ＭＭＰ活性に関連する症状の治療において使用するための、製剤の製造のための使用を部分として指向する。先に記述したように、このような症状は、例えば、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺疾病、腎疾病、及び中枢神経系の疾病であることができる。
【００３２】
本出願人の発明の更なる利益は、本特許を読む当業者にとって明白となるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
好ましい態様の詳細な説明
この好ましい態様の詳細な説明は、他の当業者が本発明を、彼らが特定の使用の要求に対して最良に合致することができるようなその多くの形態で適合及び適用することができるように、本出願人の発明、その原理、及びその実際的な適用を他の当業者に熟知させることのみを意図している。この詳細な説明及びその具体的な実施例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、例示のみの目的を意図している。従って、本発明は、本特許に記載された好ましい態様に制約されるものではなく、そして種々改変することができる。
【００３４】
Ａ．本発明の化合物
本発明によれば、本出願人は、ある種の芳香族スルホンヒドロキサメートが、ＭＭＰ、特に過剰な（又はさもなければ病理学的な）結合組織の分解に関連するものを阻害することに対して有効である傾向があることを見出した。特定的には、本出願人は、これらのヒドロキサメートが、異常に過剰な量若しくは濃度で存在又は生成した場合、組織に対して特に破壊的であることができるＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及び／又はＭＭＰ−１３を阻害するために有効である傾向があることを見出した。本出願人は、更に多くのこれらのヒドロキサメートが、病理学的なアグレカナーゼ活性を阻害することに対しても有効である傾向があることも発見した。本出願人は、更にこれらのヒドロキサメートが、病理学的症状に関連するアグレカナーゼ及び／又はＭＭＰを阻害することに対して選択的である傾向があり、そして正常な身体の機能（例えば、組織の代謝回転及び修復）に対して本質的なＭＭＰ（特にＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１４）の過剰な阻害を回避する傾向があることを発見した。本出願人は、例えば、一般的にｉｎ  ｖｉｖｏ活性を予測となるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、これらのヒドロキサメートが、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、及び／又はアグレカナーゼ活性を阻害することに対して特に活性であり、一方このようなアッセイにおいてＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４に対して最小の阻害を示す傾向があることを見出した。このようなｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの例は、以下の実施例の部で検討される。選択的ＭＭＰ阻害剤として特に有用である化合物（又は塩）は、例えば、ＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４に対するＩＣ５０値より約０．１倍より大きくない、更に好ましくはＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４に対するＩＣ５０値より約０．０１倍より大きくない、そしてなお更に好ましくはＭＭＰ−１及び／又はＭＭＰ−１４に対するＩＣ５０値より約０．００１倍より大きくない、一つ又はそれより多いＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１３に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏのＩＣ５０値を示す。
【００３５】
理論に束縛されるものではないが、企図する化合物の選択性の利益は、各種のＭＭＰ及びアグレカナーゼ酵素の役割を考慮することによって認識することができる。例えば、ＭＭＰ−１の阻害は、ＭＭＰ−１のハウスキーピング酵素（即ち、正常な結合組織の代謝回転及び修復を維持することを援助すること）としての役割のために好ましくないと信じられている。ＭＭＰ−１の阻害は、毒性或いは関節又は結合組織の破壊及び疼痛のような副作用に導くことができる。他方、ＭＭＰ−１３は、骨関節炎のような疾病の関節成分の破壊に緊密に関係すると信じられている。従って、ＭＭＰ−１３の強力な、そして選択的阻害は、このような阻害が、患者の疾病の進行に肯定的な効果（抗炎症効果を有することに加えて）を有することができるために、典型的には非常に好ましい。
【００３６】
本発明の化合物及び塩のもう一つの利益は、腫瘍壊死因子の放出及び／又は腫瘍壊死因子受容体の放出に関して選択的であるその傾向である。これは、医師に、特定の患者のために最良の薬物を選択することを援助するもう一つの因子を提供する。理論に束縛されるものではないが、考慮すべきこの種類の選択性に対する多数の因子が存在することが信じられる。第１は、腫瘍壊死因子の存在は、ＴＮＦが毒性的に過剰でなく存在する限り、器官の癌の制御のために好ましいものであることができることである。従って、ＴＮＦの放出の制御されない阻害は、非生産的であることができ、そして実際に癌患者においてさえ有害な副作用と考えることができる。更に、腫瘍壊死因子受容体の放出の阻害に関する選択性も、更に好ましいものであることができる。この受容体の存在は、過剰なＴＮＦを結合することによって、哺乳動物の制御された腫瘍壊死の水準を維持するために望ましいものであることができる。
【００３７】
従って、簡単には、本発明は、化合物又はその塩（特に医薬的に受容可能なその塩）を部分として指向する。化合物は、以下の式Ｘ：
【００３８】
【化２】
2005514375.tif 000003
【００３９】
に対応する構造を有する。
いくつかの好ましい態様において：
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ７）−である。いくつかの特に好ましい態様において、Ｚは、−Ｏ−である。他の特に好ましい態様において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ６）−である。
【００４０】
Ｒ６は、水素、ホルミル、スルホン酸−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールカルボニル、ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルイミノ（Ｒ１０）カルボニル、アリールイミノ（Ｒ１０）カルボニル、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロシクリルイミノ（Ｒ１０）カルボニル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、チオール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、アリールオキシカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノイミノ（Ｒ１０）メチル、Ｒ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｒ８Ｒ９−アミノスルホニル、Ｒ８Ｒ９−アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、又はＲ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００４１】
いくつかの特に好ましい態様において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、又はＣ３−Ｃ６−アルキニルである。
【００４２】
Ｒ７は、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００４３】
Ｒ８及びＲ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、チオール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、前記のいずれものチオ置換基のスルホキシド、前記のいずれものチオ置換基のスルホン、トリフルオロメチル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される。ここで、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。好ましくは一つより多くないＲ８及びＲ９がヒドロキシである。
【００４４】
別の方法として、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子といっしょに、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される二つまでのヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００４５】
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、チオール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、前記のいずれものチオ置換基のスルフィド、前記のいずれものチオ置換基のスルホン、トリフルオロメチル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。ここで、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【００４６】
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ−である。
Ｙは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、又はアミノアルキルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロシクリルは、所望によりアルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、及びアミノからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。こんどは、アミノは、所望によりアルキル及びアリールアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。いくつかの特に好ましい態様において、Ｙは、環式構造を含んでなり、即ち、Ｙは、所望により置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルである。このような態様の一つにおいて、Ｙは、所望により置換されたフェニルである。もう一つのこのような態様において、Ｙは、所望により置換されたフェニルメチルである。なおもう一つのこのような態様において、Ｙは、所望により置換されたヘテロアリールである。そして更になおもう一つのこのような態様において、Ｙは、所望により置換されたヘテロアリールメチルである。
【００４７】
Ｒは、水素、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、又はアミノアルキルである。
【００４８】
Ｒのアミノの窒素は、置換されていないことができる。別の方法として、アミノの窒素は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されていることができる。別の方法として、アミノの窒素は、所望により二つの置換基で、この二つの置換がアミノの窒素といっしょに、５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換されていることができ、これは：（ｉ）窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択されるゼロないし二つの更なるヘテロ原子を含有し；そして（ｉｉ）所望によりアリール、アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルコキシ、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、及びシクロアルキリカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【００４９】
Ｒのアミノカルボニルの窒素は、置換されていないことができる。別の方法として、アミノカルボニルの窒素は、アミノ酸の反応したアミンであることができる。別の方法として、アミノカルボニルの窒素は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されていることができる。別の方法として、アミノカルボニルの窒素は、二つの置換基で、この二つの置換基がアミノカルボニルの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換され、これは、所望によりアルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、及びアミノからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。ここで、アミノの窒素は、今度は所望により：（ｉ）アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される二つの置換基で；或いは（ｉｉ）二つの置換基で、この二つの置換基がアミノの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換されている。
【００５０】
Ｒのアミノアルキルの窒素は、置換されていないことができる。別の方法として、アミノアルキルの窒素は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される二つまでの置換基で置換されていることができる。別の方法として、アミノアルキルの窒素は、二つの置換基で、この二つの置換基がアルキルアミノの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換されていることができる。
【００５１】
一つの特に好ましい態様において、Ｒは、ハロゲン（好ましくはクロロ又はフルオロ、そしてなお更に好ましくはクロロ）である。もう一つの特に好ましい態様において、Ｒは、化合物が、構造的に以下の式ＸＡ：
【００５２】
【化３】
2005514375.tif 000004
【００５３】
に対応するように、水素である。
式Ｘに構造的に対応する化合物を指向する他の態様において：
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。一つの特に好ましい態様において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ６）−である。もう一つの特に好ましい態様において、Ｚは、−Ｏ−である。
【００５４】
Ｒ６は、水素、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、及びＲ８Ｒ９−アミノアルキルカルボニルである。
【００５５】
いくつかの特に好ましい態様において、Ｒ６は、水素、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（好ましくはイソプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、又はＲ８Ｒ９−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。
【００５６】
他の特に好ましい態様において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（好ましくはエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（好ましくはメトキシエチル）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（好ましくはシクロプロピルメチル）、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル（好ましくはＣ３−アルケニル）、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル（好ましくはＣ３−アルキニル）、又はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）である。
【００５７】
Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ハロアルキル、及びアミノアルキルからなる群から独立に選択される。ここで、アミノアルキルの窒素は、所望によりアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【００５８】
別の方法として、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している原子といっしょに、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される三つまで（多くの場合二つより多くない）のヘテロ原子を含有する５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成する。ここで、いずれものこのようなヘテロシクリル又はヘテロアリール（特にヘテロシクリル）は、所望によりヒドロキシ、ケト、カルボキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、及びアミノアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。アミノアルキルの窒素は、今度は所望によりアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【００５９】
Ｅは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ−である。
Ｙは、シクロアルキル、２，３−ジヒドロインドリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。ここで、シクロアルキル、２，３−ジヒドロインドリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ケト、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。これらの所望による置換基は、今度は所望によりハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。更にアミノ、アミノアルキル、又はアミノカルボニルの窒素は、所望によりアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【００６０】
いくつかの好ましい態様において、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは、ヘテロシクリル、アリール（特にフェニル）、ヘテロアリール、又はアリールメチル（特にフェニルメチル）である。ここで、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールメチルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。これらの所望による置換基は、今度はハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。更に、アミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【００６１】
他の好ましい態様において、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは、アリール（特にフェニル）、ヘテロアリール、アリールメチル（特にフェニルメチル）、又はヘテロアリールメチルである。アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、又はヘテロアリールメチルは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。そしてアミノ又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。いくつかのこのような好ましい態様において、Ｙは、所望により置換されたフェニルである。このような化合物は、例えば、以下の式：
【００６２】
【化４】
2005514375.tif 000005
【００６３】
を含む。他のこのような好ましい態様において、Ｙは、所望により置換されたヘテロアリールである。このような化合物は、例えば、Ｙが所望により置換されたチエニルである以下の式：
【００６４】
【化５】
2005514375.tif 000006
【００６５】
の化合物を含む。
他の好ましい態様において、Ｅは、結合であり、そしてＹは、アリール（特にフェニル）、２，３−ジヒドロインドリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。アリール、２，３−ジヒドロインドリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、所望によりハロゲン、ケト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール、アミノカルボニル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。これらの所望による置換基も、今度は更にハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。更に、アミノカルボニルの窒素は、所望によりＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【００６６】
他の好ましい態様において、Ｅは、結合であり、そしてＹは、ヘテロアリール、アリール（好ましくはフェニル）、又はヘテロシクリルである。ヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリルは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びアリールからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。所望によるアリール置換基（類）は、今度は所望によりハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
【００６７】
他の好ましい態様において、Ｅは、−Ｓ−であり、Ｙは、シクロアルキル、アリール、アリールメチル、又はヘテロアリールである。シクロアルキル、アリール（特にフェニル）、アリールメチル（特にフェニルメチル）、又はヘテロアリールは、所望によりハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。
【００６８】
他の好ましい態様において、Ｅは、−Ｓ−であり、そしてＹは、ヘテロアリールである。
上記の態様において、Ｒは、好ましくはハロゲン（好ましくはクロロ又はフルオロ、そしてなお更に好ましくはクロロ）である。別の方法として、Ｒは、好ましくは、化合物が構造的に式ＸＡ（上記に示した）に対応するように、水素である。
【００６９】
Ｂ．有用な化合物の調製
本発明の化合物及び塩を調製するために有用であることができる例示的な化学的変換は、例えば、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／６９８２１（２０００年１１月２３日公開）；ＷＯ００／５０３９６（２０００年８月３１日公開）；及び９９／２５６８７（１９９９年５月２７日公開）中に詳細に記載されている。これらの参考文献は、本明細書中に本特許の参考文献として援用される。読者は、更に本発明の多数の化合物及び塩の調製を記載している以下の実施例の部も参照されたい。
【００７０】
Ｃ．本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物にもよるが、化合物の塩は、異なった温度及び湿度における向上した医薬的安定性、或いは水又は油中の所望する溶解度のような一つ又はそれより多い塩の物理的特性のために、好都合であることができる。いくつかの場合、化合物の塩は、更に化合物の単離、精製、及び／又は分割における補助として使用することができる。
【００７１】
塩を患者に投与することを意図する場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境における使用と対照的に）、塩は、好ましくは医薬的に受容可能である。医薬的に受容可能な塩は、遊離酸又は遊離塩基のアルカリ金属塩を形成する、及び付加塩を形成するために普通に使用される塩を含む。一般的に、これらの塩は、典型的には、例えば、適当な酸又は塩基を本化合物と反応させることによって、本発明の化合物で慣用的な手段によって調製することができる。
【００７２】
本発明の化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩は、無機又は有機酸から調製することができる。適した無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸を含む。適した有機酸は、一般的に、例えば、有機酸の脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸、及びスルホン酸の群を含む。適した有機酸の具体的な例は、アセテート、トリフルオロアセテート、フォルメート、プロピオネート、スクシネート、グリコレート、グルコネート、ジグルコネート、ラクテート、マレート、酒石酸、シトレート、アスコルベート、グルクロネート、マレエート、フマレート、ピルベート、アスパルテート、グルタメート、ベンゾエート、アントラニル酸、メシレート、ステアレート、サリチレート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、マンデレート、エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモエート）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、パントテネート、トルエンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、スファニレート、シクロヘキシルアミノスルホネート、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタレート、ガラクツロネート、アジペート、アルギネート、ビスルフェート、ブチレート、カンホレート、カンフルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、グリコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、チオシアネート、トシレート、及びウンデカノエートを含む。
【００７３】
本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩基付加塩は、例えば、金属塩及び有機塩を含む。好ましい金属塩は、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、及び他の生理的に受容可能な金属塩を含む。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインのような第三アミン及び第四アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）、等のような薬剤で第四化合物化することができる。
【００７４】
本発明の化合物の特に好ましい塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩及びトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ又はＴＦＡ）塩を含む。
【００７５】
Ｄ．本発明の化合物及び塩を使用した症状の予防又は治療
本発明の一つの態様は、そのような症状を有する又は有する傾向がある哺乳動物（例えば、ヒト、伴侶動物、農場動物、研究動物、動物園動物、又は野生動物）のＭＭＰ活性に関連する病理学的症状を、予防又は治療するための方法を指向する。このような症状は、例えば、組織破壊、線維性疾病、病理学的基質衰弱、不完全な損傷修復、心臓血管性疾病、肺疾病、腎疾病、肝疾病及び中枢神経系の疾病であることができる。このような症状の具体的な例は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺炎、耳硬化症、アテローマ性動脈硬化症、多発性硬化症、拡張型心筋症、表皮水疱症、大動脈瘤、虚弱損傷修復、癒着、瘢痕、鬱血性心不全、冠動脈血栓症、肺気腫、蛋白尿、及びアルツハイマー病を含む。
【００７６】
症状は、別に（又は更に）ＴＮＦ−αコンバターゼ活性に関連することができる。このような症状の例は、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、自己免疫性疾病、移植片拒絶、多発性硬化症、繊維性疾病、癌、感染性疾病（例えば、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、等）、発熱、乾癬、心臓血管疾病（例えば、虚血後の再潅流損傷及び鬱血性心不全）、肺疾病、出血、凝血、過酸素性肺胞損傷、放射線障害、感染及び敗血症に伴う並びにショック（例えば、敗血症性ショック及び血行力学的ショック、等）中に見られるような急性期反応、悪液質、及び摂食障害を含む。
【００７７】
症状は、別に（又は更に）アグレカナーゼ活性に関連することができる。このような症状の例は、炎症性疾病（例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩性関節炎、及び乾癬性関節炎）及び癌を含む。
【００７８】
本特許において、語句“症状を予防すること”は、症状を有しないが、しかし症状を有する傾向がある哺乳動物の症状の発症の危険度を減少する（又は遅延する）ことを意味する。対照的に、語句“症状を治療すること”は、既往の症状を改善、抑制、又は根絶することを意味する。病理学的症状は、例えば：（ａ）病理学的なＭＭＰ及び／又はアグレカナーゼ活性それ自体の結果、（ｂ）ＭＭＰ活性によって影響された（例えば、ＴＮＦ−αに関連する疾病）、及び／又は（ｃ）アグレカナーゼ活性によって影響されたものであることができる。
【００７９】
広範囲の方法を、先に記載したヒドロキサメート及びその塩を単独又は組合せで投与するために使用することができる。例えば、ヒドロキサメート又はその塩は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、直腸的に、又は局所的に投与することができる。経口投与は、例えば、患者が歩行可能で、入院せず、そして身体的に可能であり、そして必要な間隔で薬物を摂取することに十分に信頼性がある場合、好都合であることができる。これは、患者が一つ又はそれ以上の疾病のために一つより多い薬物で治療されている場合でも真実であることができる。他方、例えば、投与量（及び従って血中水準）が十分に制御できる病院環境では、ＩＶ薬物投与が好都合であることができる。本発明の化合物又は塩は、更に所望する場合、ＩＭ投与のためにも処方することができる。この投与経路は、身体的に虚弱であるか、又は不良な服薬遵守記録を有するか、又は一定の薬物血中水準を要するかのいずれかである患者へのプロドラッグ又は通常の薬物放出を投与するために好ましいものであることができる。
【００８０】
典型的には、本特許に記載された化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）は、標的ＭＭＰ（類）を阻害するために有効な量で投与される。標的ＭＭＰは、典型的にはＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及び／又はＭＭＰ−１３であり、しばしばＭＭＰ−１３が特に好ましい標的である。好ましいヒドロキサメート又はその塩の合計日量（単一又は分割投与で投与される）は、典型的には約０．００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．００１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、そしてなお更に好ましくは約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ（即ち、ｋｇ体重当たりのヒドロキサメート又はその塩のｍｇ）である。投与量単位組成物は、このような量又は日量を構成するその約数を含有することができる。多くの場合、化合物又は塩の投与は、複数回繰り返されるものである。一日当たりの多数回投与は、典型的には所望する場合、合計日量を増加するために使用することができる。
【００８１】
好ましい投与量処方計画に影響する因子は、患者の種類、年齢、体重、性別、食餌、及び症状；病理学的症状の重症度；投与の経路；使用される特定のヒドロキサメート又はその塩の活性、効力、薬物動態学、及び毒物学的特長のような薬理学的考慮；薬物放出装置が使用されるか否か；及びヒドロキサメート又はその塩が薬物の組合せの一部として使用されるか否か、を含む。従って、実際に使用される投与量処方計画は、幅広く変化することができ、そして従って、先に規定した好ましい投与量処方計画から逸脱することができる。
【００８２】
Ｅ．本発明の化合物及び塩を含有する医薬組成物
本発明は、更に先に記載したヒドロキサメート又はその塩を含んでなる医薬組成物、及び先に記載したヒドロキサメート又はその塩を含んでなる医薬組成物（又は製剤）を製造するための方法をも指向する。
【００８３】
好ましい組成物は、投与の方法に依存し、そして典型的には一つ又はそれより多い慣用的な医薬的に受容可能な担体、アジュバント、及び／又はベヒクルを含んでなる。薬物の処方は、一般的に、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：１９７５）中で検討されている。更に、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．も参照されたい。更に、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０）も参照されたい。
【００８４】
経口投与のための固体剤形は、例えば、カプセル、錠剤、丸薬、散薬、及び顆粒剤を含む。このような固体剤形において、ヒドロキサメート又はその塩は、通常一つ又はそれより多いアジュバントと組合される。経口的に投与される場合、ヒドロキサメート又はその塩は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、そして次いで都合の良い投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキサメート又はその塩のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散中で得ることができるような制御放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は、更にクエン酸ナトリウム、或いは炭酸又は重炭酸マグネシウム又はカルシウムのような緩衝剤を含んでなることもできる。錠剤及び丸薬は、更に腸溶性被覆を伴って調製することができる。
【００８５】
経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術において普通に使用される不活性の希釈剤（例えば、水）を含有する、医薬的に受容可能な乳液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。このような組成物は、更に湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、風味剤（例えば、甘味剤）、及び／又は着香剤のようなアジュバントを含んでなることもできる。
【００８６】
“非経口投与”は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、及び注入を含む。注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は、適した分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁剤を使用して既知の技術によって処方することができる。受容可能なベヒクル及び溶媒は、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、低刺激性固定油（例えば、合成モノ−又はジグリセリド）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性及び非イオン性洗浄剤）、及び／又はポリエチレングリコールを含む。
【００８７】
非経口投与のための製剤は、例えば、経口投与のための製剤に使用するために記述した一つ若しくはそれより多い担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製することができる。ヒドロキサメート又はその塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は各種の緩衝液中に溶解することができる。
【００８８】
直腸投与のための座薬は、例えば、薬物を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、そして従って直腸で融解して、薬物を放出するものである、適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。適した賦形剤は、例えば、ココアバター；合成モノ−、ジ−又はトリグリセリド；脂肪酸；及び／又はポリエチレングリコールのようなものを含む。
【００８９】
“局所投与”は、経皮貼布又はイオン泳動装置のような経皮投与の使用を含む。
医薬技術において既知の他のアジュバント及び投与の様式も、更に使用することができる。
【００９０】
Ｆ．定義
用語“アルキル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、典型的には１ないし約２０個の炭素原子、更に典型的には約１ないし約８個の炭素原子、そしてなお更に典型的には約１ないし約６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和されたヒドロカルビル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、等を含む。
【００９１】
用語“アルケニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、一つ又はそれより多い二重結合、及び典型的には２ないし約２０個の炭素原子、更に典型的には約２ないし約８個の炭素原子、そしてなお更に典型的には約２ないし約６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。このような基の例は、エテニル（ビニル）；２−プロペニル；３−プロペニル；１，４−ペンタジエニル；１，４−ブタジエニル；１−ブテニル；２−ブテニル；３−ブテニル；デセニル；等を含む。
【００９２】
用語“アルキニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、一つ又はそれより多い三重結合、及び典型的には２ないし約２０個の炭素原子、更に典型的には約２ないし約８個の炭素原子、そしてなお更に典型的には約２ないし約６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。このような基の例は、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、等を含む。
【００９３】
用語“カルボシクリル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、３ないし１４個の炭素環の原子（“環の原子”は、いっしょに結合して、環式基の環又は複数の環を形成する原子である）を含有する、飽和された環式、部分的に飽和された環式、又はアリールヒドロカルビル基を意味する。カルボシクリルは、典型的には３ないし６個の環の原子を含有する単一の環であることができる。このような単環式カルボシクリルの例は、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルを含む。カルボシクリルは、別に、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（“テトラリニル”としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（“フェナレニル”としても知られる）、フルオレニル、デカリニル、及びノルピナニルのようないっしょに縮合した２又は３環であることができる。
【００９４】
用語“シクロアルキル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、３ないし１４個の炭素環の原子を含有する、飽和された環式ヒドロカルビル基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３ないし６個の炭素環の原子を含有する、単一の炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。シクロアルキルは、別に、デカリニル又はノルピナニルのようないっしょに縮合した２又は３個の炭素環であることができる。
【００９５】
用語“アリール”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、６ないし１４個の炭素環の原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、及びインデニルを含む。
【００９６】
ある場合には、ヒドロカルビル基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル）の炭素原子の数は、接頭辞“Ｃｘ−Ｃｙ−”によって示され、ここにおいてｘは、基の炭素原子の数の最小、そしてｙは最大である。従って、例えば、“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。更に例示すれば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３ないし６個の炭素環の原子を含有する飽和されたヒドロカルビル環を意味する。
【００９７】
用語“水素”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、水素ラジカルを意味し、そして−Ｈと描写することができる。
用語“ヒドロキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＯＨを意味する。
【００９８】
用語“ニトロ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＮＯ２を意味する。
用語“シアノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＣＮを意味し、これは更に以下の式：
【００９９】
【化６】
2005514375.tif 000007
【０１００】
又は−ＣＯＯＨと描写することもできる。
用語“ケト”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、オキソラジカルを意味し、そして＝Ｏと描写することができる。
【０１０１】
用語“カルボキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味し、これは、更に以下の式：
【０１０２】
【化７】
2005514375.tif 000008
【０１０３】
として描写することもできる。
用語“アミノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−ＮＨ２を意味する。用語“モノ置換アミノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、一つの水素ラジカルが水素ではない置換基で置換えられたアミノ基を意味する。用語“ジ置換アミノ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、水素ラジカルの両方が、同一又は異なっていることができる水素ではない置換基で置換えられたアミノ基を意味する。
【０１０４】
用語“ハロゲン”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、フッ素ラジカル（−Ｆと描写することができる）、塩素ラジカル（−Ｃｌと描写することができる）、臭素ラジカル（−Ｂｒと描写することができる）、又はヨウ素ラジカル（−Ｉと描写することができる）を意味する。典型的には、フッ素ラジカル又は塩素ラジカルが好ましい。
【０１０５】
基が、“置換”されたと記載された場合、基の少なくとも一つの水素が水素ではない置換基で置換えられている。従って、例えば、置換されたアルキル基は、アルキル基の少なくとも一つの水素が、水素ではない置換基で置換えられたアルキル基である。基に一つより多い置換基が存在する場合、それぞれの水素ではない置換基が、同一又は異なっていることができることは認識されるべきである。
【０１０６】
基が、“所望により置換”されたと記載された場合、基は、置換されているか、又は置換されていないかのいずれかである。
【０１０７】
接頭辞“ハロ”は、接頭辞が付された基が、一つ又はそれより多い独立に選択されたハロゲンラジカルで置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも一つの水素ラジカルが、ハロゲンラジカルで置換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、等を含む。更に例示すれば、“ハロアルコキシ”は、少なくとも一つの水素ラジカルが、ハロゲンラジカルで置換えられたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（“ペルフルオロメトキシ”としても知られる）、１，１，１−トリフルオロエトキシ、等を含む。基が、一つより多いハロゲンラジカルによって置換されている場合、これらのハロゲンラジカルが、同一又は異なっていることができることは認識されるべきである。
【０１０８】
接頭辞“ペルハロ”は、接頭辞が付された基のあらゆる水素ラジカルが、独立に選択されたハロゲンラジカルで置換えられている、即ち、基のそれぞれの水素ラジカルがハロゲンラジカルで置換えられていることを示す。全てのハロゲンラジカルが同一である場合、接頭辞は典型的にはハロゲンラジカルを識別するものである。従って、例えば、用語“ペルフルオロ”は、接頭辞が付された基のあらゆる水素ラジカルが、フッ素ラジカルで置換されていることを意味する。例示として、用語“ペルフルオロアルキル”は、それぞれの水素ラジカルが、フッ素ラジカルで置換えられたアルキル基を意味する。ペルフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、ペルフルオロデシル、等を含む。更に例示すれば、用語“ペルフルオロアルコキシ”は、それぞれの水素ラジカルがフッ素ラジカルで置換えられたアルコキシ基を意味する。ペルフルオロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、ペルフルオロデコキシ、等を含む。
【０１０９】
用語“カルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これは、更に以下の式：
【０１１０】
【化８】
2005514375.tif 000009
【０１１１】
として描写することもできる。この用語は、更に水和されたカルボニル基、即ち、−Ｃ（ＯＨ）２を包含することも意図している。
用語“アミノカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、これは、更に以下の式：
【０１１２】
【化９】
2005514375.tif 000010
【０１１３】
として描写することもできる。
用語“オキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、エーテル基を意味し、そして−Ｏ−と描写することができる。
【０１１４】
用語“アルコキシ”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、アルキルエーテル基、即ち、−Ｏ−アルキルを意味する。このような基の例は、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を含む。
【０１１５】
用語“アルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば、“エチルカルボニル”は、以下の式：
【０１１６】
【化１０】
2005514375.tif 000011
【０１１７】
として描写することができる。
用語“アミノアルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。例えば、“アミノメチルカルボニル”は、以下の式：
【０１１８】
【化１１】
2005514375.tif 000012
【０１１９】
として描写することができる。
用語“アルコキシカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、“エトキシカルボニル”は、以下の式：
【０１２０】
【化１２】
2005514375.tif 000013
【０１２１】
として描写することができる。
用語“カルボシクリルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルカルボニル”は、以下の式：
【０１２２】
【化１３】
2005514375.tif 000014
【０１２３】
として描写することができる。同様に、用語“ヘテロシクリルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
用語“カルボシクリルアルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルエチルカルボニル”は、以下の式：
【０１２４】
【化１４】
2005514375.tif 000015
【０１２５】
として描写することができる。同様に、用語“ヘテロシクリルアルキルカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【０１２６】
用語“カルボシクリルオキシカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルオキシカルボニル”は、以下の式：
【０１２７】
【化１５】
2005514375.tif 000016
【０１２８】
として描写することができる。
用語“カルボシクリルアルコキシカルボニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルエトキシカルボニル”は、以下の式：
【０１２９】
【化１６】
2005514375.tif 000017
【０１３０】
として描写することができる。
用語“チオ”又は“チア”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、チアエーテル基、即ち、エーテルの酸素原子が硫黄原子によって置換えられたエーテル基を意味する。このような基は、−Ｓ−と描写することができる。これは、例えば、“アルキル−チオ−アルキル”が“アルキル−Ｓ−アルキル”を意味する。
【０１３１】
用語“チオール”又は“スルフヒドリル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、スルフヒドリル基を意味し、そして−ＳＨと描写することができる。
用語“（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、酸素原子が硫黄で置換えられたカルボニルを意味する。このような基は、−Ｃ（Ｓ）−と描写することができ、そして更に以下の式：
【０１３２】
【化１７】
2005514375.tif 000018
【０１３３】
として描写することもできる。
用語“アルキル（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−アルキルを意味する。例えば、“エチル（チオカルボニル）”は、以下の式：
【０１３４】
【化１８】
2005514375.tif 000019
【０１３５】
として描写することができる。
用語“アルコキシ（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、“エトキシ（チオカルボニル）”は、以下の式：
【０１３６】
【化１９】
2005514375.tif 000020
【０１３７】
として描写することができる。
用語“カルボシクリル（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニル（チオカルボニル）”は、以下の式：
【０１３８】
【化２０】
2005514375.tif 000021
【０１３９】
として描写することができる。同様に、用語“ヘテロシクリル（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−ヘテロシクリルを意味する。
用語“カルボシクリルアルキル（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルエチル（チオカルボニル）”は、以下の式：
【０１４０】
【化２１】
2005514375.tif 000022
【０１４１】
として描写することができる。同様に、用語“ヘテロシクリルアルキル（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【０１４２】
用語“カルボシクリルオキシ（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルオキシ（チオカルボニル）”は、以下の式：
【０１４３】
【化２２】
2005514375.tif 000023
【０１４４】
として描写することができる。
用語“カルボシクリルアルコキシ（チオカルボニル）”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、“フェニルエトキシ（チオカルボニル）”は、以下の式：
【０１４５】
【化２３】
2005514375.tif 000024
【０１４６】
として描写することができる。
用語“スルホニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、これは、更に以下の式：
【０１４７】
【化２４】
2005514375.tif 000025
【０１４８】
として描写することもできる。従って、例えば、“アルキル−スルホニル−アルキル”は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを意味する。
用語“アミノスルホニル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味し、これは、以下の式：
【０１４９】
【化２５】
2005514375.tif 000026
【０１５０】
としても描写することができる。
用語“スルホキシド”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、−Ｓ（Ｏ）−を意味し、これは、更に以下の式：
【０１５１】
【化２６】
2005514375.tif 000027
【０１５２】
として描写することもできる。従って、例えば、“アルキル−スルホキシド−アルキル”は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを意味する。
用語“ヘテロシクリル”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、合計３ないし１４個の環の原子を含有する、飽和された又は部分的に飽和された環構造を意味する。少なくとも一つの環の原子は、ヘテロ原子（即ち、酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環の原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立に選択される。ヘテロシクリルは、単一の環であることができ、これは、典型的には３ないし７個の環の原子、更に好ましくは典型的には３ないし６個の環の原子、そしてなお更に典型的には５ないし６個の環の原子を含有する。ヘテロシクリルは、別に、いっしょに縮合した２又は３環であることができる。
【０１５３】
用語“ヘテロアリール”（単独で、又は他の用語（類）との組合せで）は、５ないし１４個の環の原子を含有する芳香族環を意味する。少なくとも一つの環の原子は、ヘテロ原子であり、残りの環の原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立に選択される。ヘテロアリールは、単一の環であることができ、これは、典型的には５ないし７個の環の原子、そして更に典型的には５ないし６個の環の原子を含有する。ヘテロアリールは、別に、いっしょに縮合した２又は３環であることができる。
【０１５４】
単環のヘテロシクリル及びヘテロアリールの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（“チオフラニル”としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾルジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（“アゾキシミル”としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（“フラザニル”としても知られる）、又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニル又は１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（“アジニル”としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（“１，２−ジアジニル”としても知られる）、ピリミジニル（“１，３−ジアジニル”としても知られる）、又はピラジニル（“１，４−ジアジニル”としても知られる）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（“１，３，５−トリアジニル”としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとして知られる）、及びｖ−トリアジニル（“１，２，３−トリアジニル”としても知られる）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（“ペントオキサゾリル”としても知られる）、１，２，６−オキサジニル、又は１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニル又はｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、及びジアゼピニルを含む。
【０１５５】
いっしょに縮合した２又は３環を有するヘテロシクリル及びヘテロアリール環の例は、例えば、インドリジニル、ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、及びプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、インドリル、イソインドリル（“イソベンゾアゾリル”又は“プソイドイソインドリル”としても知られる）、インドレニニル（“プソイドインドリル”としても知られる）、イソインダゾリル（“ベンゾピラゾリル”としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（“１−ベンゾアジニル”としても知られる）を含む）又はイソキノリニル（“２−ベンゾアジニル”としても知られる）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（“１，２−ベンゾジアジニル”としても知られる）又はキナゾリニル（“１，３−ベンゾジアジニル”としても知られる）を含む）、ベンゾピラニル（“クロマニル”又は“イソクロマニル”を含む）、ベンゾチオピラニル（“チオクロマニル”としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（“ベンゾイソオキサゾリル”としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（“クマロニル”としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（“ベンゾチオフェニル”、“チオナフテニル”、又は“ベンゾチオフラニル”としても知られる）、イソベンゾチエニル（“イソベンゾチオフェニル”、“イソチオナフテニル”、又は“イソベンゾチオフラニル”としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル又は１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、及びアクリジニルのようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
【０１５６】
先の文節で知ることができるように、用語“ヘテロアリール”は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、及びピリダジニルのような６員の環置換基；１，３，５−、１，２，４−又は１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような５員の置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、及びアントラニリルのような６／５員の縮合環置換基；並びに１，２−、１，４−、２，３−及び２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及び１，４−ベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。
【０１５７】
カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、所望により例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル（“アルカノイル”としても知られる）、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、及びシクロアルキルアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。更に典型的には、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、所望により、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ケト、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、又はアリールアルコキシカルボニル置換基（類）は、更に例えば、一つ又はそれより多いハロゲンで置換されていることができる。アリール又はシクロアルキルは、典型的には３ないし６個の環の原子、更に典型的には５ないし６個の環の元素を含有する単環基である。
【０１５８】
アリール又はヘテロアリールは、所望により例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アミノ、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルカルボニルアミノ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルアルキル、カルボニル、カルボシクリルカルボニルオキシ、カルボシクリルオキシカルボニル、カルボシクリルアルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルチオアルキルチオカルボシクリル、カルボシクリルチオアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルオキシアルキルチオカルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシアルコキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルキルチオヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルコキシヘテロシクリル、及びヘテロシクリルオキシアルキルチオヘテロシクリルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。更に典型的には、アリール又はヘテロアリールは、例えば、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオアリール、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。ここで、いずれものこのような基の炭素に結合した一つ又はそれより多い水素は、例えば、所望によりハロゲンで置換えることができる。更に、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、典型的には３ないし６個の環の原子、そして更に典型的には５又は６個の環の原子を含有する単環基である。
【０１５９】
いくつかの態様において、アリール又はヘテロアリールは、所望によりシアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、及びアミノアルキルからなる群から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている。ここで、アミノの窒素は、所望により：
（ｉ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルカノイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルカノイル、及びアルカノイルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で；或いは
（ｉｉ）二つの置換基で、この二つの置換とアミノの窒素といっしょに、５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換され、これは：
（ａ）窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択されるゼロないし二つの更なるヘテロ原子を含有し；
（ｂ）所望によりアリール、アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アラルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルコキシ、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換されている。
【０１６０】
アミノカルボニルの窒素は：
（ｉ）置換されていないか；
（ｉｉ）アミノ酸の反応したアミンであるか；
（ｉｉｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される一つ又は二つの置換基で置換されているか；或いは
（ｉｖ）二つの置換基で、この二つの置換基がアミノカルボニルの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換され、これは、所望によりアルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びアミノからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で置換され、ここにおいてアミノの窒素は、所望により：
（ａ）アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される二つの置換基で；或いは
（ｂ）二つの置換基で、この二つの置換基がアミノの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換されている。
【０１６１】
アミノアルキルの窒素は、所望により：
（ｉ）アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルカノイルからなる群から独立に選択される二つまでの置換基で；或いは
（ｉｉ）二つの置換基で、この二つの置換基がアミノの窒素といっしょに５ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成するように置換されている。
【０１６２】
多成分基に付された接頭辞は、最初の成分のみに適用される。例示として、用語“アルキルシクロアルキル”は、二つの成分：アルキル及びシクロアルキルを含有する。従って、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルのＣ１−Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が、１ないし６個の炭素原子を含有することを意味する；Ｃ１−Ｃ６−接頭辞はシクロアルキル成分を説明しない。更に例示として、ハロアルコキシアルキルの接頭辞“ハロ”は、アルコキシアルキル基のアルコキシ成分のみが、一つ又はそれより多いハロゲンラジカルで置換されていることを示す。ハロゲン置換が、アルキル成分に別に又は更に起こることができた場合、“ハロアルコキシアルキル”ではなく、代わりに“ハロゲン置換されたアルコキシアルキル”と記載される。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル成分のみに起こることができる場合、基は、代わりに“アルコキシハロアルキル”と記載されるものである。
【０１６３】
置換基が、群から“独立に選択”されると記載された場合、それぞれの置換基は、他とは独立に選択される。従ってそれぞれの置換基は、他の置換基（類）と同一であるか又は異なっていることができる。
【０１６４】
文言が、置換基を記載するために使用された場合、置換基の最も右に記載された成分が、置換えられた水素の位置に結合した成分である。例示として、メトキシエチルで置換されたベンゼンは、以下の式：
【０１６５】
【化２７】
2005514375.tif 000028
【０１６６】
の構造を有する。知ることができるように、エチルはベンゼンに結合し、そしてメトキシは置換基の成分であり、これはベンゼンから最も離れている。更なる例示として、シクロヘキサニルチオブトキシで置換されたベンゼンは、以下の式：
【０１６７】
【化２８】
2005514375.tif 000029
【０１６８】
の構造を有する。
文言が、描写された化学構造の二つの他の要素間の連結要素を記載するために使用された場合、置換基の最も右に記載された成分が、描写された構造の左側の要素に結合している成分である。例示として、化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、そしてＬがメチルシクロヘキサニルエチルと記載される場合、化学物質は、Ｘ−エチル−シクロヘキサニル−メチル−Ｙであるものである。
【０１６９】
化学式が置換基を記載するために使用される場合、式の左側のダッシュが、置換えられた水素の位置に結合する置換基の部分を示す。例示として、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されたベンゼンは、以下の式：
【０１７０】
【化２９】
2005514375.tif 000030
【０１７１】
の構造を有する。
化学式が、描写された化学構造の二つの他の要素間の連結要素を記載するために使用された場合、置換基の最も左のダッシュが、描写された構造の左側の要素に結合した置換基の部分を示す。他方、最も右側のダッシュは、描写された構造の右側の要素に結合した置換基の部分を示す。例示として、描写された化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、そしてＬが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−と記載される場合、化学物質は、以下の式：
【０１７２】
【化３０】
2005514375.tif 000031
【０１７３】
であるものである。
用語“医薬的に受容可能な”は、本特許中において修飾された名詞が、医薬製品として、又は医薬製品の一部として使用するために適当であることを意味する形容詞的に使用される。
【０１７４】
本特許（請求項を含んで）中の文言“含んでなる（複数形）”又は“含んでなる（単数形）”或いは“含んでなること”の使用に関して、本出願人は、文脈が他に要求しない限り、これらの用語が、これらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきことに基づき、そして明確な理解のために使用されること、及び本出願人が、それぞれのこれらの文言が請求項を含む本特許を解釈する上で、そのように解釈されるべきであることを意図していることを注記する。
【実施例】
【０１７５】
以下の実施例は、単に例示であり、そして本開示の残りの部分を制約することはいかなる意味でも意図していない。
【０１７６】
以下の具体的な実施例において、試薬及び溶媒に対して、しばしば略語が使用される。これらの略語は、以下を含む：
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テロラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥＤＣ＝１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＣｌ２＝塩化メチレン
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ＝塩化トルエンスルホニル
ＴＨＰ−Ｏ−ヒドロキシルアミン＝Ｏ−テトラヒドロピラン−ヒドロキシルアミン及びＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン。
【０１７７】
本発明の化合物の合成に有用な化合物の調製は、本明細書中の以下の調製実施例ＩないしＸＩで提供される。
【０１７８】
調製実施例Ｉ：４−［（ヒドロキシアミノ）−カルボニル］−４−［（フェノキシフェニル）−スルホニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの調製
【０１７９】
【化３１】
2005514375.tif 000032
【０１８０】
パートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（２．０３ｇ、１０．０ミリモル）のＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ；２０ｍＬ）中の溶液を、６５℃で５時間加熱した。溶液を周囲温度で１８時間放置した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして混合した有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の濃縮により、ジスルフィドを黄色い油状物（２．３ｇ、定量的収率）として得た。
【０１８１】
パートＢ：イソニペコ酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｔｅ）エチル（１５．７ｇ、０．１モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１．８ｇ、０．１モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、滴下により２０分かけて加えた。溶液を一晩（約１８℃）周囲温度で撹拌し、そして真空中で濃縮して、軽質油状物を得た。油状物をシリカゲル（７：３の酢酸エチル／ヘキサン）を通して濾過し、そして真空中で濃縮して、ＢＯＣ−ピペリジン化合物（２６．２ｇ、定量的収率）を、透明な無色の油状物として得た。
【０１８２】
パートＣ：ジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、２０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の−７８℃に冷却された溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍＬ、２０ミリモル）を滴下により加えた。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパートＢのＢＯＣ−ピペリジン化合物（２．６ｇ、１０ミリモル）を滴下により加えた。１．５時間後、溶液を−６０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（７ｍＬ）中のパートＡのジスルフィド（２．０ｇ、１０ミリモル）。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルフィドを油状物（１．８ｇ、４０％）として得た。
【０１８３】
パートＤ：パートＣのスルフィド（１．８ｇ、３．９５ミリモル）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．７ｇ、７．９ミリモル）を加えた。溶液を１．５時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を１０パーセントのＮａ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを固体（１．１５ｇ、５９％）として得た。
【０１８４】
パートＥ：パートＤのスルホン（８００ｍｇ、１．６３ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）及びエタノール（９ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（６５４ｍｇ、１６．３ミリモル）を加えた。溶液を６５℃で１８時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物をＨ２Ｏ中に溶解した。２ＮのＨＣｌによるｐＨ４までの酸性化後、溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の濃縮により、酸を白色の泡状物（７９０ｍｇ、定量的収率）として得た。分析値Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ７Ｓ-に対する計算値：Ｃ，５９．８６；Ｈ，５．９０；Ｎ，３．０４；Ｓ，６．９５。実測値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，６．３７；Ｎ，２．８１；Ｓ，６．５９。
【０１８５】
パートＦ：パートＧの酸（７３０ｍｇ、１．５８ミリモル）のＤＭＦ（９ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（２５６ｍｇ、１．９０ミリモル）を、続いてＥＤＣ（４２４ｍｇ、２．２１ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．５２１ｍＬ、４．７ミリモル）及びヒドロキシルアミンの５０パーセント水溶液（１．０４ｍＬ、１５．８ミリモル）を加えた。溶液を２０時間撹拌し、そして更なるＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ２Ｏ（２５６ｍｇ）、ＥＤＣ（４２４ｍｇ）及びヒドロキシルアミンの５０パーセント水溶液（１．０４ｍＬ）を加えた。更なる２４時間の撹拌後、溶液をＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、そして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により、表題化合物を白色の固体（４６０ｍｇ、６１％）として得た。ＨＰＬＣ純度＞９９％。分析値、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ-に対する計算値：Ｃ，５７．９７；Ｈ，５．９２；Ｎ，５．８８；Ｓ，６．７３。実測値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，６．０２；Ｎ，５．８１；Ｓ，６．８５。
【０１８６】
調製実施例ＩＩ：Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（フェニルチオ）フェニル］スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０１８７】
【化３２】
2005514375.tif 000033
【０１８８】
パートＡ：イソニペコ酸エチル（１５．７ｇ、０．１モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１．８ｇ、０．１モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により２０分かけて加えた。溶液を一晩（約１８時間）周囲温度で撹拌し、そして真空中で濃縮して、軽質油状物を得た。油状物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）を通して濾過し、そして真空中で濃縮して、ＢＯＣ−ピペリジン化合物を透明な無色の油状物（２６．２ｇ、定量的収率）として得た。
【０１８９】
パートＢ：４−フルオロチオフェノール（５０．２９ｇ、３９０ミリモル）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の溶液を、６５℃で６時間加熱した。反応を湿った氷でクエンチし、そして得られた固体を真空濾過によって収集して、ジスルフィドを白色の固体（３４．４ｇ、６８．９％）として得た。
【０１９０】
パートＣ：パートＡのＢＯＣ−ピペリジン化合物（１６ｇ、６２ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のマイナス５０℃に冷却された溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（４１．３３ｍＬ、７４ミリモル）を加え、そして溶液を１．５時間０℃で撹拌した。この溶液にパートＢのジスルフィド（１５．７７ｇ、６２ミリモル）を加え、そして得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、そして溶液を真空中で濃縮した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を０．５ＮのＫＯＨ、Ｈ２Ｏ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカ上、ヘキサン／酢酸エチル）により、スルフィドを油状物（１８．０ｇ、７５％）として得た。
【０１９１】
パートＤ：パートＣのスルフィド（１６．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、３−クロロ過安息香酸（１８．０ｇ、８６ミリモル）を加え、そして溶液を２０時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を１０パーセントのＮａ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを固体（１０．７ｇ、６０％）として得た。
【０１９２】
パートＥ：パートＤのスルホン（１０ｇ、２４．０ミリモル）の酢酸エチル（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌガスを１０分間泡状で通し、続いて周囲温度で４時間撹拌した。真空中の濃縮により、アミン塩酸塩を白色の固体（７．２７ｇ、８６％）として得た。
【０１９３】
パートＦ：パートＥのアミン塩酸塩（５．９８ｇ、１７．０ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．０ミリモル）を、続いて臭化プロパルギル（２．０２ｇ、１７．０ミリモル）を加え、そして溶液を４時間周囲温度で撹拌した。溶液を酢酸エチル及びＨ２Ｏ間に分配し、そして有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、プロパルギルアミンを黄色の油状物（５．２ｇ、８６％）として得た。
【０１９４】
パートＧ：パートＦのプロパルギルアミンのＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、チオフェノール（０．８０ｍＬ、７．７８ミリモル）及びＣｓＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ミリモル）を加え、そして溶液を７０℃で６時間加熱した。溶液をエチルエーテル及びＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｓ−フェノキシフェニル化合物を油状物（１．９５ｇ、５６％）として得た。
【０１９５】
パートＨ：パートＧのＳ−フェノキシフェニル（１．８１ｇ、４．０６ミリモル）のエタノール（２１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１．３７ｇ、２４．５ミリモル）を加え、そして溶液を１０５℃で４．５時間加熱した。溶液を１のｐＨ値まで濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、そして次いで濃縮して、酸を黄色の残留物として得て、これを更に精製せずに使用した（１．８２ｇ）。
【０１９６】
パートＩ：パートＨの酸（１．８２ｇ、４．０６ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（７２３ｍｇ、６．１７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８６ミリモル）を加えた。この撹拌された溶液に、ＥＤＣ（１．１８ｇ、６．１７ミリモル）を加え、そして溶液を１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ及び酢酸エチル間に分配した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護されたヒドロキサメートを白色の固体（１．３２ｇ、６３％）として得た。
【０１９７】
パートＪ：パートＩの保護されたヒドロキサメート（９．６５ｇ、１８．７ミリモル）のメタノール（１４８ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、塩化アセチル（４．０ｍＬ、５６．２ミリモル）を加え、そして溶液を４５分間周囲温度で撹拌した。真空中の濃縮、それに続くエチルエーテルによる摩砕によって、表題化合物を白色の固体（８．１０ｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対する計算値：４３１、実測値４３１。
【０１９８】
調製実施例ＩＩＩ：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］−１−（２−プロピニル）−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０１９９】
【化３３】
2005514375.tif 000034
【０２００】
パートＡ：４−（フェノキシ）ベンゼンチオール（２．０３ｇ、１０．０ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を、６５℃で５時間加熱した。溶液を周囲温度に１８時間とどめた。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして混合した有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の濃縮により、ジスルフィドを黄色の油状物（２．３ｇ、定量的収率）として得た。
【０２０１】
パートＢ：イソニペコ酸エチル（１５．７ｇ、０．１モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１．８ｇ、０．１モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により２０分かけて加えた。溶液を一晩周囲温度で撹拌し、そして真空中で濃縮して、軽質油状物を得た。油状物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）を通して濾過し、そして真空中で濃縮して、ＢＯＣ−ピペリジン化合物を透明な無色の油状物（２６．２ｇ、定量的収率）として得た。
【０２０２】
パートＣ：ジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、２０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の−７８℃に冷却した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍＬ、２０ミリモル）を滴下により加えた。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパートＢのＢＯＣ−ピペリジン化合物（２．６ｇ、１０ミリモル）を滴下により加えた。１．５時間後、溶液を−６０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（７ｍＬ）中のパートＡのジスルフィド（２．０ｇ、１０ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルフィドを油状物（１．８ｇ、４０％）として得た。
【０２０３】
パートＤ：パートＣのスルフィド（１．８ｇ、３．９５ミリモル）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．７ｇ、７．９ミリモル）を加えた。溶液を１．５時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を１０パーセントのＮａ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、スルホンを固体（１．１５ｇ、５９％）として得た。
【０２０４】
パートＥ：パートＤのスルホン（３．５６ｇ、７．０ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ＨＣｌガスを５分間泡状で通した。真空中の濃縮、それに続くエチルエーテルによる摩砕によって、アミン塩酸塩を白色の固体（３．５ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５Ｓ-に対する計算値：３９０、実測値３９０。
【０２０５】
パートＦ：パートＥのアミン塩酸塩（２．６ｇ、６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、臭化プロパルギル（８９２ｍｇ、６ミリモル）を加え、そして溶液を周囲温度で４時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、プロパルギルアミンを白色の固体（２．１５ｇ、８２％）として得た。
【０２０６】
パートＧ：パートＦのプロパルギルアミン（２．１５ｇ、５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．０ｇ、５０ミリモル）を加え、そして溶液を６５℃で４８時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして水性の残留物を５のｐＨ値まで酸性化した。得られた沈殿物の真空濾過により、酸を白色の固体（２．０４ｇ、定量的収率）として得た。
【０２０７】
パートＨ：パートＧの酸（５５９ｍｇ、１．４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２ミリモル）及びヒドロキシルアミン（０．９２５ｍＬ、１４．０ミリモル）の５０パーセント水溶液を、続いてヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）；７１８ｍｇ、１．５４ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により、ヒドロキサメートを白色の固体（１４０ｍｇ、２５％）として得た。分析値Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ-に対する計算値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．７６；Ｓ，７．７４。実測値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．６１；Ｓ，７．４６。
【０２０８】
パートＩ：パートＨのヒドロキサメート（１２１ｍｇ、０．２９２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、メタノール（１ｍＬ）中の塩化アセチル（０．２２８ｍＬ、０．３２１ミリモル）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶液をＮ２流下で濃縮した。エチルエーテルによる摩砕により、表題化合物を白色の固体（１０７ｍｇ、８１％）として得た。分析値Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．１４。実測値：Ｃ，５４．９０；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．０７。
【０２０９】
調製実施例ＩＶ：４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミドの調製
【０２１０】
【化３４】
2005514375.tif 000035
【０２１１】
パートＡ：窒素下の乾燥した容器中で、金属ナトリウム（８．９７ｇ、０．３９モル）をメタノール（１０００ｍＬ）に２℃で加えた。反応物を周囲温度で４５分間撹拌し、この時点でナトリウムは溶解した。溶液を５℃に冷却し、そしてｐ−フルオロチオフェノール（４１．５５ｍＬ、０．３９ミリモル）を、続いて２−クロロ酢酸メチル（３４．２ｍＬ、０．３９モル）を加えた。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、濾過し、そして真空中で濃縮して、スルフィドを透明な無色の油状物（７５．８５ｇ、９７％）として得た。
【０２１２】
パートＢ：パートＡからのスルフィド（７５．８５ｇ、０．３８モル）のメタノール（１０００ｍＬ）中の溶液に、水（１００ｍＬ）及びＯｘｏｎｅ（登録商標）（７２０ｇ、１．１７モル）を２０℃で加えた。６７℃の発熱が注目された。２時間後、反応物を濾過し、そしてケークをメタノールで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取込み、そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、スルホンを結晶質の固体（８２．７４ｇ、９４％）として得た。
【０２１３】
パートＣ：パートＢからのスルホン（２８．５ｇ、０．１２３モル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３７．３ｇ、０．２７モル）、ビス−（２−ブロモエチル）エーテル（１９．３ｍＬ、０．１４７モル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ、６ミリモル）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．９８ｇ、６ミリモル）を加えた。反応物を一晩（約１８時間）周囲温度で撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、得られた固体を濾過し、そしてケークをヘキサンで十分に洗浄した。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、ピラン化合物をベージュ色の固体（２８．７４ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋、Ｃ１３Ｈ１５Ｏ５Ｓ１Ｆ１に対する計算値：３０３、実測値３０３。
【０２１４】
パートＤ：窒素下の乾燥した容器中で、パートＣからのピラン化合物（８．０ｇ、２６．５ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解し、カリウムトリメチルシロネート（ｓｉｌｏｎａｔｅ）（１０．２ｇ、７９．５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を周囲温度で加えた。９０分後、水（１００ｍＬ）を加え、そして溶液を真空中で濃縮した。残留物を水中に取込み、そして酢酸エチルで抽出して、未反応の出発物質を除去した。水溶液を６ＮのＨＣｌでｐＨ＝１まで処理した。スラリーを酢酸エチルで抽出し、そして混合した抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で加熱し、固体を濾過し、そして乾燥して、カルボン酸を結晶質の固体（５．７８ｇ、７６％）として得た。ＨＲＭＳ  （ＥＳ−）Ｍ−Ｈ、Ｃ１２Ｈ１３Ｏ５Ｓ１Ｆ１に対する計算値：２８７．０４、実測値２８７．０４。
【０２１５】
パートＥ：窒素下の乾燥した容器中で、パートＤからのカルボン酸（９．１ｇ、３１．６ミリモル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中に溶解し、そして残りの試薬を次の順序で溶液に加えた：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．１ｇ、３７．９ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１０．４ｍＬ、９４．８ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１１．５ｇ、９８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．４８ｇ、４４．２ミリモル）。周囲温度で３時間後、反応物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取込み、水、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物を結晶質の固体（９．７ｇ、８０％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋、Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ６Ｓ１Ｆ１に対する計算値：３８８．１２、実測値３８８．１２。
【０２１６】
調製実施例Ｖ：テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）フェニル］スルホニル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミドの調製
【０２１７】
【化３５】
2005514375.tif 000036
【０２１８】
パートＡ：調製実施例ＩＶの表題化合物（３．１ｇ、８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（８．８ｇ、２７ミリモル）及びｐ−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２．１ｍＬ、１６ミリモル）を加えた。スラリーを９５℃で１９時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取込み、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、置換されたＴＨＰ保護ヒドロキサメートを白色の泡状物（４．２ｇ、９６％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ１Ｏ８Ｓ１Ｆ３に対する計算値、５４６．１４、実測値５４６．１４。
【０２１９】
パートＢ：パートＡからのＴＨＰ保護ヒドロキサメート（４．０ｇ、７．３ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中のスラリーに、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１５分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物を再結晶（アセトン／ヘキサン）して、表題化合物を白色の固体（２．２ｇ、６５％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋ＮＨ４＋、Ｃ１９Ｈ１８Ｎ１Ｏ７Ｓ１Ｆ３に対する計算値：４７９．１１、実測値４７９．１１。
【０２２０】
調製実施例ＶＩ：１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（２−フェノキシ−エトキシ）フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０２２１】
【化３６】
2005514375.tif 000037
【０２２２】
パートＡ：調製実施例ＩＩ、パートＥの生成物（１４．３６ｇ、４０ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（２４．５ｇ、４００ミリモル）、少量（約２ｇ）の４オングストロームのモレキュラーシーブ、（１−エトキシシクロプロピル）−オキシトリメチルシラン（２５．８ｍＬ、１４８ミリモル）及びシアノボロ水素化ナトリウム（７．０５ｇ、１１２ミリモル）を加えた。溶液を還流で８時間加熱した。沈殿した固体を濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ／ジエチルエーテルで洗浄して、所望するシクロプロピルアミン｛４−［（４−フルオロフェニル−スルホニル）］−１−シクロプロピル−４−ピペリジンカルボン酸エチル｝を白色の固体（１１．８３ｇ、８１．５％）として得た。ＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ４ＳＦに対する計算値：３５６、  実測値：３５６。
【０２２３】
パートＢ：パートＡのシクロプロピルアミン（２．０ｇ、５．６ミリモル）、エチレングリコールフェニルエーテル（２．８ｍＬ、２３ミリモル）、及び炭酸セシウム（７．３ｇ、２３ミリモル）のＤＭＡＣ（１０ｍＬ）中の溶液を、１２５−１３５℃で１８時間窒素雰囲気下で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテル中に溶解し、塩酸塩として沈殿させ、そして４０℃の真空オーブン中で乾燥した。固体を水、アセトニトリル、及びエタノールの混合物に溶解し、そして次いでｐＨを１ＮのＮａＯＨ溶液で１２に調節した。混合物を真空中で濃縮して、エタノール及びアセトニトリルを除去した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、そして５０℃の真空オーブンで乾燥して、エーテルを白色の固体（１．８ｇ、６８％）として得た：ＭＳ＋、Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓに対する計算値４７４、実測値４７４。分析値、Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓに対する計算値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，６．６０；Ｎ，２．９６；Ｓ，６．７７。実測値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．５９；Ｎ，２．９９；Ｓ，６．６１。
【０２２４】
パートＣ：パートＢのエーテル（１．８ｇ、３．７ミリモル）及び５０％のＮａＯＨ水溶液（３．０ｇ、３７ミリモル）の、ＴＨＦ（３２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）、及び水（１６ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下の６０℃で２４時間加熱した。物質を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、固体を得た。黄褐色の固体を水、エタノール、及びＴＨＦの混合物中に溶解し、ｐＨを濃塩酸で３に調節することによって沈殿させ、真空中で濃縮し、水で摩砕し、そして５０℃の真空オーブンで乾燥して、粗製の白色固体の酸を得た（２．３ｇ）。
【０２２５】
粗製の白色固体の酸（２．３ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９ｇ、１４ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．６ｍＬ、１４ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、９．４ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７ｇ、１４ミリモル）の、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下の周囲温度で２日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２０：８０から４０：６０への酢酸エチル／トルエン）によって精製して、保護されたヒドロキサメートを白色の固体（０．４３ｇ、２１％）として得た：ＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値５４５、実測値５４５。分析値、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．１４；Ｓ，５．８９。実測値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，６．７５；Ｎ，５．０６；Ｓ，５．９１。
【０２２６】
更なる化合物を、水層を３のｐＨに酸性化することによって単離し、固体を濾過によって収集し、そして乾燥して、白色の固体（０．８０ｇ）を得た。
【０２２７】
パートＤ：塩化アセチル（０．３１ｍＬ、４．４ミリモル）のメタノール（１１ｍＬ）中の窒素雰囲気下の周囲温度の溶液に、パートＣの保護されたヒドロキサメート（０．８０ｇ、１．５ミリモル）を加えた。２．５時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして４５℃の真空オーブンで乾燥して、表題化合物を白色の固体（０．５８ｇ、７９％）として得た：ＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値４６１、実測値４６１。分析値、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ・１．５ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，５．７７；Ｎ，５．４４；Ｓ，６．２２。実測値：Ｃ，５３．４７；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．４１；Ｓ，６．１６。
【０２２８】
調製実施例ＶＩＩ：Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェノキシ］フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０２２９】
【化３７】
2005514375.tif 000038
【０２３０】
パートＡ：調製実施例ＩＩ、パートＤの生成物（３０ｇ、１６１ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、そして溶液を周囲温度で１時間撹拌した。真空中の濃縮により、アミンのトリフルオロ酢酸塩を明るい黄色のゲル状物として得た。トリフルオロ酢酸塩及びＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１９ｍＬ、２０１ミリモル）を加え、そして溶液を周囲温度で３６時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを高真空下で蒸発し、そして残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、メトキシエチルアミンを明るい黄色のゲル状物（２６．０３ｇ、８６．８％）として得た。
【０２３１】
パートＢ：パートＡのメトキシエチルアミン（６．０ｇ、１６．０ミリモル）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（４．４４ｇ、３２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（５．７２ｇ、３２ミリモル）を周囲温度で加え、そして溶液を９０℃で２５時間加熱した。溶液を高真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を１ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、トリフルオロメトキシフェノキシフェニルスルホンを明るい黄色のゲル状物（７．８１ｇ、９１．５％）として得た。
【０２３２】
パートＣ：パートＢのトリフルオロメトキシフェノキシフェニルスルホン（７．８１ｇ、１４．７ミリモル）のエタノール（１４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（２８ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．８８ｇ、１４７ミリモル）を添加漏斗から周囲温度で加えた。次いで溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして水で希釈した。水層をエーテルで抽出し、そしてｐＨ＝２まで酸性化した。白色の沈殿物の真空濾過により、酸を白色の固体（５．６４ｇ、７３．３％）として得た。
【０２３３】
パートＤ：パートＣの酸（５．６４ｇ、１０．８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（４．８ｍＬ、４３．１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．３８ｇ、３２．４ミリモル）及びＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２．５ｇ、２１．６ミリモル）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．２ｇ、３２．４ミリモル）を加え、そして溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮及び酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色の泡状物（６．６５ｇ、定量的収率）として得た。
【０２３４】
パートＥ：４ＮのＨＣｌのジオキサン中の溶液（２８ｍＬ、１１０ミリモル）に、パートＤのテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（６．６５ｇ、１１．０３ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）及びジオキサン（９ｍＬ）中の溶液を加え、そして周囲温度で３時間撹拌した。真空中の濃縮及びジエチルエーテルによる摩砕により、表題化合物を白色の固体（４．７９ｇ、７８．２％）として得た。分析値、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ７ＳＦ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．８５；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．９７；Ｓ，５．６９。実測値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，４．５７；Ｎ，４．８２；Ｓ，５．７７。
【０２３５】
調製実施例ＶＩＩＩ：Ｎ−ヒドロキシ−１−［２−（４−モルホリニル）−エチル］−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド、二塩酸塩の調製
【０２３６】
【化３８】
2005514375.tif 000039
【０２３７】
パートＡ：４−ブロモピペリジン臭化水素酸塩（１０７．０ｇ、０．４３６モル）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１２２ｍＬ、０．８７２モル）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１００ｇ、０．４５８モル）を数回に分けて添加した。得られた混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、そして次いで濾過によって収集して、Ｂｏｃ−ピペリジン化合物を琥珀色の油状物（１２４ｇ、＞１００％）として得た。
【０２３８】
パートＢ：４−フルオロフェニル（５０．０ｇ、０．３９０モル）のアセトン（４００ｍＬ）中のＮ２で脱ガスされた溶液に、Ｃｓ２ＳＯ３（１５９ｇ、０，４８８モル）を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間脱ガスした後、パートＡのＢｏｃ−ピペリジン化合物（８５．９ｇ、０．３２５モル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、スルフィドを黄褐色の残留物（９８．５ｇ、９７％）として得た。
【０２３９】
パートＣ：パートＢのスルフィド（８．００ｇ、２５．７ミリモル）のジクロロメタン（９０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩六水塩（１９．１ｇ、３８．６ミリモル）を２回に分けて加えた。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、そして次いで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で、そして次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合した有機層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、次いでジクロロメタン中に溶解し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルから再結晶して、スルホンを白色の結晶質の固体（４．４５ｇ、５０％）として得た。
【０２４０】
パートＤ：パートＣのスルホン（７．００ｇ、２０．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．９ｇ、６１．２ミリモル）及びα，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾール（３．９７ｇ、２４．５ミルモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏで処理し、そして固体を濾過によって収集した。次いで固体をヘキサン、次いでメタノールで洗浄して、ビアリールエーテルを黄褐色の固体（８．６０ｇ、８７％）として得た。
【０２４１】
パートＥ：パートＤのビアリールエーテル（８．５９ｇ、１７．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２２．０ミリモル）を、反応物の温度が１℃を絶対に超えないような速さでゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでクロロギ酸メチル（２．０５ｍＬ、２６．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の溶液を、反応混合物の温度が４℃を絶対に超えないような速さでゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度までゆっくりと温まらせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、そしてテトラヒドロフランを真空中で除去した。水（５０ｍＬ）を残留物に加え、これを次いで酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。メタノールからの再結晶により、メチルエステルを淡黄色の結晶質の固体（７．６６ｇ、８０％）として得た。
【０２４２】
パートＦ：パートＥのメチルエステル（７．６６ｇ、１４．１ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４ＮのＨＣｌのジオキサン中の溶液（１０ｍＬ、４０ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、更にジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ミリモル）を加えた。周囲温度で２．５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、アミンをオフホワイト色の固体（６．８０ｇ、＞１００％）として得た。
【０２４３】
パートＧ：パートＦのアミン（３．００ｇ、６．２５ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４６ｇ、２５．０ミリモル）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．２２ｇ、６．５６ミリモル）及び触媒量のＮａＩを加えた。得られた混合物を還流で２２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して、酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮して、モルホリニルエチルアミンを黄褐色の固体（３．４５ｇ、＞１００％）として得た。
【０２４４】
パートＨ：パートＧのモルホリニルエチルアミン（３．４５ｇ、６．２５ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（１．６０ｇ、１２．５０ミリモル）を加えた。周囲温度で２５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを加えた。次いで反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和（ｐＨ７）した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、そして得られた沈殿物を濾過によって収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、アミノ酸をオフホワイト色の固体（２．８７ｇ、８５％）として得た。
【０２４５】
パートＩ：パートＨのアミノ酸（２．８７ｇ、５．２９ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．７４ｍＬ、１５．９ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミン（０．６８２ｇ、５．８２ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（２．９６ｇ、６．３５ミリモル）を加えた。周囲温度で１９時間撹拌した後、更にＮ−メチルモルホリン（０．８７２ｍＬ、７．９４ミリモル）、Ｏ−（テトラヒドロプラニル）ヒドロキシルアミン（０．３１０ｇ、２．６５ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（１．４８ｇ、３．１７ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル及びＨ２Ｏ間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、メタノール／クロロホルム）により、保護されたヒドロキサメートをオフホワイト色の固体（２．６２ｇ、７７％）として得た。
【０２４６】
パートＪ：パートＩの保護されたヒドロキサメート（２．６２ｇ、４．０８ミリモル）のジオキサン（９ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、そして次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過によって収集して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２．３１ｇ、９０％）として得た。ＭＳ    ＭＨ＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｏ６Ｎ３ＳＦ３に対する計算値：５５８、実測値５５８。
【０２４７】
調製実施例ＩＸ：１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−フェニル］スルホニル］−４−ピペリジン−カルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０２４８】
【化３９】
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【０２４９】
パートＡ：調製実施例ＶＩ、パートＡの生成物（６．９７ｇ、１９．６ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４２ｇ、１８．０ミリモル）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３．７ｇ、２４．８ミリモル）を加えた。溶液を９０℃で４０時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望するジアリールエーテルを油状物（８．５ｇ、定量的）として得た。ＨＲＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ２４Ｈ２６ＮＳＯ６Ｆ３に対する計算値：５１４．１５１１。実測値５１４．１５２４。
【０２５０】
パートＢ：パートＡからのジアリールエーテル（８．４ｇ、１６．４ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６．５４ｇ、１６４ミリモル）の水（２０ｍＬ）中の溶液を加え、そして溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を真空中で濃縮して、殆どの有機溶媒を除去し、そして水性の残留物をｐＨ＝４．０に酸性化した。得られた沈殿物を濾過して、所望する塩酸塩を白色の固体（５．０１ｇ、６３％）として得た。ＨＲＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ２２Ｈ２２ＮＳＯ６Ｆ３に対する計算値：４８６．１１９８、実測値４８６．１２００。
【０２５１】
パートＣ：パートＢの塩酸塩（５．０ｇ、１０．３ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６５ｇ、１２．３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（３．４ｍＬ、３０．９ミリモル）及びＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｇ、１５．４ミリモル）を、続いて１−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ、１２．３ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で４２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、所望するテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色の固体（５．４１ｇ、８９％）として得た。
【０２５２】
パートＤ：パートＣのテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（５．４ｇ、９．２ミリモル）のジオキサン（８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、４ＮのＮａＯＨ／ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌し、溶液を真空中で濃縮した。ジエチルエーテルによる摩砕により、表題化合物を白色の固体（４．０２ｇ、８１％）として得た。ＨＲＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＳＯ６Ｆ３に対する計算値：５０１．１３０７、実測値５０１．１３２４。
【０２５３】
調製実施例Ｘ：１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−フェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０２５４】
【化４０】
2005514375.tif 000041
【０２５５】
パートＡ：調製実施例ＶＩ、パートＡの生成物（５．９６ｇ、１５．０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．３４ｇ、３８．０ミリモル）及び□，□，□−トリフルオロメチルフェノール（３．６５ｇ、２２．５ミリモル）を加えた。溶液を９０℃で２８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望のアリールエーテルを油状物（７．５４ｇ、定量的）として得た。
【０２５６】
パートＢ：パートＡからのアリールエーテル（７．５４ｇ、１５．０ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６．０６ｇ、１５１．０ミリモル）の水（２０ｍＬ）中の溶液を加え、そして溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして水性の残留物をｐＨ＝２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過して、所望の塩酸塩を白色の固体（７．９８ｇ、定量的）として得た。ＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ２２Ｈ２２ＮＳＯ５Ｆ３に対する計算値：４７０、実測値４７０。
【０２５７】
パートＣ：パートＢの塩酸塩（７．６０ｇ、１５．０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４４ｇ、１８．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（３．４ｍＬ、３０．９ミリモル）及びＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６３ｇ、２２．５ミリモル）を、続いて１−３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０２ｇ、２１．０ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で９６時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、所望のテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメートを白色の固体（５．９３ｇ、６９％）として得た。
【０２５８】
パートＤ：パートＣのテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート（３．８ｇ、６．７ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで溶液を真空中で濃縮した。ジエチルエーテルによる摩砕により、表題化合物を白色の固体（３．３３ｇ、９６％）として得た。ＭＳ  ＭＨ＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＳＯ５Ｆ３に対する計算値：４８５、実測値４８５。
【０２５９】
調製実施例ＸＩ：樹脂ＩＩの調製
工程１：調製実施例ＩＶの化合物の樹脂Ｉへの付着
５００ｍＬの丸底フラスコに、樹脂Ｉ［Ｆｌｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，８０４５−８０４８］（８．０８ｇ、９．７ミリモル）及び１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）を入れた。電磁撹拌棒を加え、そして樹脂のスラリーをゆっくりと撹拌した。調製実施例ＩＶ、パートＤの化合物（５．５８ｇ、１９．４ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍＬ）中の別個の溶液を、スラリーに加え、続いてヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（１０．１ｇ、１９．４ミリモル）を一度に加えた。一旦ヘキサフルオロリン酸塩が溶解した後、４−メチルモルホリン（４．２６ｍＬ、３９ミリモル）を滴下により加えた。反応物のスラリーを室温で２４時間撹拌し、次いで樹脂を焼結盤漏斗中に収集し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、塩化メチレン及びジエチルエーテル（それぞれ３×３０ｍＬの溶媒）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥して、１０．９９ｇのポリマー結合ヒドロキサメートを黄褐色の高分子の固体として得た。ポリマー上の理論的付加は、０．９１ミリモル／ｇであった。ＦＴＩＲ光学顕微鏡法は、それぞれヒドロキサメートのカルボニル及び窒素−水素の伸縮を示す１６９３及び３３２６ｃｍ−１でバンドを示した。
【０２６０】
工程２：樹脂ＩＩＩの調製
樹脂ＩＩの求核試薬との反応
樹脂ＩＩ（５０ｍｇ、０．０４６ミリモル）を８ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、そして求核試薬の１−メチル−２−ピロリジノン中の０．５Ｍの溶液（１ｍＬ）を容器に加えた。フェノール及びチオフェノール求核試薬の場合、炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４６ミリモル）を加え、そして置換されたピペラジン求核試薬の場合、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ミリモル）を加えた。バイラルに蓋をし、そして７０ないし１５５℃で２４−４８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。樹脂をドレインし、そして１−メチル−２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン／水（１：１）、水、１０％酢酸／水、メタノール、及び塩化メチレン（それぞれ３×３ｍＬの溶媒）で洗浄した。
【０２６１】
大規模な樹脂ＩＩＩａの調製
樹脂ＩＩ（５ｇ、０．９１ミリモル）を、温度プローブ、頂部撹拌パドル、及び窒素の入り口を備えたオーブンで乾燥した三口丸底フラスコ中に秤量した。無水の１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍＬ）を、続いてイソニペコ酸エチル（７．０ｍＬ、４５．５ミリモル）をフラスコに加えた。樹脂のスラリーを頂部撹拌機でゆっくりと撹拌し、そして混合物を加熱マントルで８０℃で６５時間加熱した。その後、フラスコを室温まで冷却した。樹脂を焼結ガラス盤漏斗中に収集し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール及び塩化メチレン（それぞれ３×３０ｍＬの溶媒）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥して、５．８６ｇの樹脂ＩＩＩａをオフホワイト色のビーズとして得た。ポリマーの理論的付加は、０．８１ミリモル／ｇであった。５０ｍｇの工程３に記載したような樹脂ＩＩＩａに対して行われたＴＦＡ開裂により、１０．４ｍｇの既知の試料と分光学的に識別不可能なオフホワイト色の固体を得た。
【０２６２】
工程３：ポリマー支持体からのヒドロキサム酸の開裂
樹脂ＩＩＩをトリフルオロ酢酸／水の混合物（１９：１、１ｍＬ）で１時間室温で処理した。この時間、樹脂は深赤色となった。次いで樹脂をドレインし、そしてトリフルオロ酢酸／水（１９：１）及び塩化メチレン（それぞれ２×１ｍＬの溶媒）で洗浄し、混合した濾液を風袋を測定したバイアル中に収集した。揮発成分を真空中で除去し、次いで残留物にトルエン／塩化メチレン混合物（それぞれ２ｍＬ）を加えた。混合物を再び真空中で濃縮した。生成物をエレクトロスプレイ質量分析で特徴付けした。
【０２６３】
工程４：ポリマー結合エステルの加水分解：樹脂ＩＶａの調製
樹脂ＩＩＩａ（５．８ｇ、４．５ミリモル）を、頂部撹拌パドルを備えた三口丸底フラスコ中に秤量した。１，４−ジオキサンをフラスコに加え、そして樹脂のスラリーを１５分間撹拌した。次いで、ＫＯＨの４Ｍの溶液（５ｍＬ、２０ミリモル）を加え、そして混合物を４４時間撹拌した。その後、樹脂を焼結ガラス盤漏斗中に収集し、そしてジオキサン／水（９：１）、水、１０％酢酸／水、メタノール及び塩化メチレン（それぞれ３×３０ｍＬの溶媒）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥して、５．６４ｇの樹脂ＩＶａをオフホワイト色のポリマービーズとして得た。ＦＴＩＲ光学顕微鏡分析は、１７３２及び１７０４ｃｍ−１でのバンド並びに２５００−３５００ｃｍ−１での幅広のバンドを示した。ポリマー結合酸の理論的付加は、０．８４ミリモル／ｇであった。
【０２６４】
実施例１−４５
以下の化合物を、調製実施例ＸＩに先に記載したとおりの樹脂ＩＶａからのパラレル合成を使用してパラレル合成（樹脂基剤合成、自動化合成）によって調製し、以下の化合物を調製した：
【０２６５】
【化４１】
2005514375.tif 000042
【０２６６】
【表１】
2005514375.tif 000043
【０２６７】
【表２】
2005514375.tif 000044
【０２６８】
【表３】
2005514375.tif 000045
【０２６９】
【表４】
2005514375.tif 000046
【０２７０】
実施例４６−４７：工程１２：樹脂ＩＩＩの更なる合成
８ｍＬのガラスバイアル中に樹脂ＩＩ（２００ｍｇ、０．１８ミリモル）及び炭酸セシウム（０．９８ｇ、３ミリモル）を入れた（ピペリジン及びピロリジン求核試薬には炭酸セシウムを使用しなかった）。１−メチル−２−ピロリジノン中で反応すべき１ｍＬのアミン求核試薬の１．８Ｍの溶液（１．８ミリモル）を加え、そしてバイアルに蓋をし、そして１００℃で３０時間加熱した。次いで容器を室温まで冷却し、そして樹脂を水切りし、そして１−メチル−２−ピロリジノン、１：１の１−メチル−２−ピロリジノン／水、水、１：９の酢酸／水、メタノール及び塩化メチレン（それぞれ３×３ｍＬの溶媒）で洗浄した。
【０２７１】
以下のヒドロキサム酸を樹脂ＩＩＩから示したアミンと合成し、続いて工程３の反応条件を使用してポリマーから放出した。
【０２７２】
【化４２】
2005514375.tif 000047
【０２７３】
【表５】
2005514375.tif 000048
【０２７４】
実施例４８：Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボキシアミドの調製
【０２７５】
【化４３】
2005514375.tif 000049
【０２７６】
工程１：４−［［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボン酸メチルの加水分解。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解した４−［［４−（４−メトキシフェノキシ）−フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボン酸メチル（１０．０ｇ、３１ミリモル）の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（１２．１ｇ）を加え、そして２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨ値を２Ｍの塩酸で２に調節し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。後者の有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、淡黄色の固体（８．２０ｇ）を得た。
【０２７７】
工程２：樹脂への付加。工程１で得た化合物（４．０ｇ、１３．１ミリモル）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして樹脂Ｉ（６．０ｇ、６．６ミリモル；調製実施例ＸＩ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。この溶液に、ｐｙＢＯＰ（６．８５ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２．９ｍＬ）を加え、そして混合物を頂部撹拌機で１６時間撹拌した。樹脂を濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×５０ｍＬ）、メタノール（３×５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）及びエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥して、樹脂ＭＴ−ＩＩＩ（６．７９ｇ）を得た。
【０２７８】
工程３：樹脂ＭＴ−ＩＩＩのアリールフッ化物置換。樹脂ＭＴ−ＩＩＩ（２００ｍｇ、０．１７ミリモル）、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）、炭酸セシウム（５６０ｍｇ）及び４−メトキシフェニル（３０６ｍｇ）の懸濁液を、１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして樹脂を濾過した。樹脂をジメチルホルムアミド（３×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）、１０％酢酸水溶液（３×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）及びジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗浄した。樹脂に９５％トリフルオロ酢酸水溶液を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。樹脂を水切りし、そしてジクロロメタン（２×１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発した。残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボキシアミド（１７．９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
【０２７９】
実施例４９−５０
以下のヒドロキサム酸を、実施例４８の方法によって適当なアミンを使用して調製した。
【０２８０】
【化４４】
2005514375.tif 000050
【０２８１】
【表６】
2005514375.tif 000051
【０２８２】
実施例５１：Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボキシアミド−１，１−ジオキシドの調製
【０２８３】
【化４５】
2005514375.tif 000052
【０２８４】
工程１：樹脂ＭＴ−ＩＩＩの酸化。樹脂ＭＴ−ＩＩＩ（２．０ｇ、１．７２ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸（４．３７ｇ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）の懸濁液を、室温で２０時間撹拌した。樹脂を濾過し、そしてジクロロメタン（３×２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３×２５ｍＬ）、メタノール（３×２５ｍＬ）、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、メタノール（３×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）及びエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥して、樹脂ＭＴ−ＩＶ（２．１６ｇ）を得た。
【０２８５】
工程２：樹脂ＭＴ−ＩＶのアリールフッ化物置換。Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−（４−メトキシフェノキシ）−フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボキシアミド１，１−ジオキシドを、実施例４８の方法によって、樹脂ＭＴ−ＩＶを樹脂ＭＴ−ＩＩＩの代わりに使用して調製した。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８６】
実施例５２
以下のヒドロキサム酸を、実施例５１の方法によって、４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジンをアミンとして使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
【化４６】
2005514375.tif 000053
【０２８８】
実施例５３：Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−［（３，５−ジメチルピペリジル）カルボニル］−ピペリジル］フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボキシアミドの調製
【０２８９】
【化４７】
2005514375.tif 000054
【０２９０】
工程１：樹脂ＭＴ−ＩＩＩのアリールフッ化物置換。樹脂ＭＴ−ＩＩＩ（４．０６ｇ、３．４ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍＬ）中の懸濁液に、イソニペコ酸エチル（５．２５ｍＬ）を加え、そして混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、そして樹脂をメタノール（３×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（１×１０ｍＬ）及びエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥して、樹脂ＭＴ−Ｖ（４．２１ｇ）を得た。
【０２９１】
工程２：樹脂ＭＴ−Ｖの加水分解。樹脂ＭＴ−Ｖ（４．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、４Ｍの水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして室温で５日間撹拌した。樹脂を濾過し、そしてメタノール（３×２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）及びエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥して、樹脂ＭＴ−ＶＩを得た。
【０２９２】
工程３：アミドへの転換。樹脂ＭＴ−ＶＩ（２６８ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の懸濁液に、３，５−ジメチル−ピペリジン（２９９μＬ）、ｐｙＢＯＰ（５８７ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３９３μＬ）を加え、そして混合物を４０時間撹拌した。樹脂を濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ｍＬ）、メタノール（３×２ｍＬ）、１０％酢酸水溶液（３×２ｍＬ）、メタノール（３×２ｍＬ）、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）及び氷酢酸（１×２ｍＬ）で洗浄した。樹脂を９５％のトリフルオロ酢酸水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌した。樹脂をジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発した。残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−［（３，５−ジメチルピペリジル）カルボニル］ピペリジル］フェニル］スルホニル］−４−チアンカルボキシアミド（７．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例５４：１，１−ジメチルエチル−３，６−ジヒドロ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートの調製
【０２９４】
【化４８】
2005514375.tif 000055
【０２９５】
パートＡ：温度計及び窒素の入口を備えたオーブンで乾燥した１．０リットルのフラスコに、５５ｍＬの、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍの溶液及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。フラスコをドライアイス／アセトン浴中に浸漬した。溶液の温度が−７０℃より下がった時点で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジノン（２０．０ｇ、０．１モル）の１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を、温度を−６５℃より低く維持しながら滴下により加えた。添加の完了後、フラスコを冷却しながら２０分間撹拌した。次いでＮ−トリフルオロメタンスルホンイミド（３８．２ｇ、０．１０７モル）の溶液を、温度を−６５℃より低く維持しながら滴下により加えた。添加の完了後、ドライアイス／アセトン浴を氷／水浴と交換した。反応物を一晩（約１８時間）撹拌し、室温までゆっくり温めた。１６時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を中性アルミナのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２６．５３ｇの生成物を黄色の油状物として得た。エレクトロスプレー質量分析は、ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０２９６】
パートＢ：三口の１５ｍＬの丸底フラスコに、パートＡの生成物（６ｇ、１８．１ミリモル）、ｏ−トリフルオロベンゼンボロン酸（４．９４ｇ、２６ミリモル）、塩化リチウム（２．３４ｇ、５５ミリモル）、２Ｍの炭酸ナトリウム（２６ｍＬ、５２ミリモル）及びエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）を入れた。窒素を溶液を通して１０分間泡状で通し、次いでパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．０６ｇ、０．９２ミリモル）を加えた。混合物を還流で１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、次いで残留物を１００ｍＬの塩化メチレン及び３ｍＬの濃水酸化アンモニウムを含む１００ｍＬの２Ｍの炭酸ナトリウム間に分配した。水層を更なる１００ｍＬの塩化メチレンで抽出し、次いで混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、８．４２ｇの粗製生成物を暗褐色の油状物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル３／ヘキサン）による精製により、２．７６ｇの純粋な生成物を黄色の油状物として得た。エレクトロスプレー質量分析は、ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０２９７】
実施例５５：１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［２−トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンの調製
【０２９８】
【化４９】
2005514375.tif 000056
【０２９９】
実施例５４の表題化合物（３００ｍｇ、０．９２ミリモル）を、１５ｍＬの丸底フラスコ中の塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、そして５ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下により加えた。１５分後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を２０ｍＬの酢酸エチル及び２０ｍＬの２Ｍの炭酸ナトリウム間に分配した。有機層を更なる２Ｍの炭酸ナトリウムで洗浄し、炭酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１９５ｍｇの純粋な生成物を無色の油状物として得た。エレクトロスプレー質量分析は、ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０３００】
実施例５６：４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンの調製
【０３０１】
【化５０】
2005514375.tif 000057
【０３０２】
パートＡ：実施例５４の表題化合物（２．３ｇ、７ミリモル）の２０ｍＬのエタノール中の溶液を、１ｇの炭素上の４％パラジウム（０．３８ミリモル）を含有する水素化用フラスコに加えた。混合物を約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ＰＳＩ）の水素下に置き、そして５０℃で５時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２．２７ｇの純粋な生成物を無色の油状物として得た。エレクトロスプレー質量分析は、ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０３０３】
パートＢ：上記パートＡからの生成物（２．２４ｇ、６．８ミリモル）を、１００ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、そして１００ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下により加えた。１５分後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を１００ｍＬの酢酸エチル及び１００ｍＬの２Ｍの炭酸ナトリウム間に分配した。有機層を更なる２Ｍの炭酸ナトリウムで洗浄し、炭酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．１２ｇの純粋な生成物を無色の油状物として得た。エレクトロスプレー質量分析は、ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０３０４】
実施例５７：アミンによるアリールフッ化物置換を経由するヒドロキサム酸の調製の一般的説明
パートＡ：約７．４ｍＬ（２ｄｒａｍ）のバイアルに、調製実施例ＩＶのアリールフルオロ化合物（１７０ｍｇ、０．４４ミリモル）、１ｍＬの２−メチルピロリジノン、炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１ミリモル）及び０．６６ミリモルのアミンを入れた。小さい電磁撹拌棒を加え、次いでバイアルに蓋をし、そしてＰｉｅｒｃｅ  Ｒｅａｃｔｉ−ｔｈｅｒｍＴＭに１１５℃で入れた。反応の進行を分析用ＨＰＣＬによって追跡した。反応が９０％完結より大きくなったとき、バイアルを室温まで冷却した。反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、次いで１．２ｍＬの５％塩酸／水を滴下により加えた。次いで、全部の混合物をＣｅｌｉｔｅのカラムに注いだ。カラムを酢酸エチル（３０−４０ｍＬ）で徹底的に洗浄し、そして濾液を収集し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。
【０３０５】
パートＢ：上記からの生成物を、小さい電磁撹拌棒を伴う４ドラムのバイアル中の２ｍＬの１，４−ジオキサン及び２ｍＬのメタノール中に溶解した。４Ｎの塩酸の１，４−ジオキサン中の溶液を反応物に注意深く加え、そして混合物を２時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして残留物を分離用逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３０６】
実施例５８−６０
以下のヒドロキサム酸を先に実施例５７に記載した方法を使用して、示したアミンを出発物質として調製した。
【０３０７】
【化５１】
2005514375.tif 000058
【０３０８】
【表７】
2005514375.tif 000059
【０３０９】
実施例６１−６９
実施例５４、５５、及び５７に概略記載した手順並びに上記に概略記載した他の方法を使用して、以下の類似体を示したボロン酸から製造した：
【０３１０】
【化５２】
2005514375.tif 000060
【０３１１】
【表８】
2005514375.tif 000061
【０３１２】
【表９】
2005514375.tif 000062
【０３１３】
実施例７０：４−［［４−［４−［（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０３１４】
【化５３】
2005514375.tif 000063
【０３１５】
パートＡ：イソニペコ（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ）酸（５．８ｇ、４４．９ミリモル）の水（２００ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（４．６２ｇ、４４．９ミリモル）を加え、続いてジオキサン（４０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１０．１ｇ、４６．３ミリモル）を滴下により加えた。４時間後、溶媒を真空中で濃縮し、そして溶液をエチルエーテルで抽出した。水層を３Ｎの塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。溶液をエチルエーテルで抽出し、そして有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の濃縮により、Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸を白色の固体（９．３４ｇ、９０％）として得た。
【０３１６】
パートＢ：パートＡのＮ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（１．０ｇ、４．３７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５３ｍｇ、４．４５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２０ｍｇ、４．５９ミリモル）、３，５−ジメチルピペリジン（０．６７ｍＬ、５．０３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍＬ、９．６１ミリモル）を加え、そして２１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｍの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中の濃縮により、アミドを透明な無色の油状物（１．２１ｇ、８９％）として得た。
【０３１７】
パートＣ：パートＢのアミド（１．２０ｇ、３．８４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、そして溶液を１時間撹拌した。真空中の濃縮により、油状物を得て、これを調製実施例ＶＩＩ、パートＡの化合物（９５６ｍｇ、２．５６ミリモル）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の溶液に直接加えた。炭酸セシウム（２．９２ｇ、８．９６ミリモル）を加え、そして溶液を１００℃で１８時間加熱した。溶液を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中の濃縮により、フェニルアミンを油状物（１．５３ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３０Ｈ４７Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値：５７８、実測値５７８。
【０３１８】
パートＤ：パートＣのフェニルアミン（１．５ｇ、２．６ミリモル）のエタノール（９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．０２ｇ、２６ミリモル）を加え、そして溶液を６０℃で２０時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残留物を水で希釈し、そして３Ｎの塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。真空濾過により、酸をベージュ色の固体（５００ｍｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋  、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ６Ｓ-に対する計算値：５５０、実測値５５０。
【０３１９】
パートＥ：パートＤの酸（４９２ｍｇ、０．８４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３６ｍｇ、１．０１ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．４６ｍＬ、４．２０ミリモル）、及びＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１４７ｍｇ、１．２６ミリモル）を加えた。１時間後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２５ｍｇ、１．１８ミリモル）を加え、そして溶液を７２時間周囲温度で撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中の濃縮により、保護されたヒドロキサメートを油状物（５２４ｍｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３３Ｈ５１Ｎ４Ｏ７Ｓ-に対する計算値：６４９、実測値６４９。
【０３２０】
パートＦ：パートＥの保護されたヒドロキサメート（５１４ｍｇ、０．７９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を１．５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして摩砕（エチルエーテル）により、表題化合物を白色の固体（３６０ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓ-に対する計算値：５６５、実測値５６５。ＨＲＭＳ、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値：５６５．３０６０、実測値５６５．３０７０。分析値、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓ-  ２ＨＣｌ：２Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４９．９２；Ｈ，７．４８；Ｎ，８．３２；Ｓ，４．７６；Ｃｌ，１０．５２。実測値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，７．５５；Ｎ，７．８５；Ｓ，４．５３；Ｃｌ，１０．７８。
【０３２１】
実施例７１：４−［［４−［４−［（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキシアミドの調製
【０３２２】
【化５４】
2005514375.tif 000064
【０３２３】
実施例７０、パートＦのヒドロキサメート（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）の水（２ｍＬ）中の溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。真空中の濃縮により、ヒドロキサメート遊離塩基をオレンジ色の固体（３５ｍｇ、７５％）として得た。
【０３２４】
実施例７２：ｒｅｌ−４−［［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペリジニル］フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０３２５】
【化５５】
2005514375.tif 000065
【０３２６】
パートＡ：実施例７０、パートＡのＮ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（１．０ｇ、４．３７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５３ｍｇ、４．４５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２０ｍｇ、４．５９ミリモル）、３，５−ジメチルピペリジン（０．６７ｍＬ、５．０３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍＬ、９．６１ミリモル）を加え、そして２１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｍの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中の濃縮により、アミドを透明な無色の油状物（１．４ｇ、定量的収率）として得た。
【０３２７】
パートＢ：パートＡのアミド（１．４ｇ、４．４９ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を１時間撹拌した。真空中の濃縮により、固体を得て、これを調製実施例ＩＩ、パートＤの化合物（１．２４ｍｇ、２．９９ミリモル）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の溶液直接加えた。炭酸セシウム（３．４２ｇ、１０．５ミリモル）を加え、そして溶液を１００℃で２０時間加熱した。溶液を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで洗浄した。真空中の濃縮により、フェニルアミンを黄色の固体（１．９０ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３２Ｈ４９Ｎ３Ｏ７Ｓ-に対する計算値：６２０、実測値６２０。
【０３２８】
パートＣ：パートＢのフェニルアミン（１．９ｇ、３．０ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０ミリモル）を加え、そして溶液を６０℃で２０時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残留物を水で希釈し、そして３Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして１Ｍの塩酸及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の濃縮により、酸を黄色の油状物（１．９ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３０Ｈ４５Ｎ３Ｏ７Ｓ-に対する計算値：５９２、実測値５９２。
【０３２９】
パートＤ：パートＣの酸（１．８７ｇ、３．００ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８６ｍｇ、３．６ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．６５ｍＬ、１５ミリモル）、及びＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（５２６ｍｇ、４．５ミリモル）を加えた。１時間後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０５ｍｇ、４．２ミリモル）を加え、そして溶液を１８時間周囲温度で撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、保護されたヒドロキサメートを油状物（１．６３ｇ、７９％）として得た。
【０３３０】
パートＥ：パートＤの保護されたヒドロキサメート（１．６１ｇ、２．３３ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を４５分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして摩砕（エチルエーテル）、白色の固体。逆相クロマトグラフィー（シリカ上、アセトニトリル／水（塩酸））により、画分Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを得た。画分Ａの真空中の濃縮により、表題化合物を白色の固体（５９ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ２５Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ-に対する計算値：５０７、実測値５０７。
【０３３１】
実施例７３：ｒｅｌ−４−［［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペリジニル］−フェニル］スルホニル］−４−［（ヒドロキシアミノ）−カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【０３３２】
【化５６】
2005514375.tif 000066
【０３３３】
実施例７２、パートＥの逆相クロマトグラフィーからの画分Ｃを真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（４９ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３０Ｈ４６Ｎ４Ｏ７Ｓに対する計算値：６０７、実測値６０７。
【０３３４】
実施例７４：ｒｅｌ−４−［［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペリジニル］フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキシアミド、一塩酸塩の調製
【０３３５】
【化５７】
2005514375.tif 000067
【０３３６】
実施例７２、パートＥの逆相クロマトグラフィーからの画分Ｂを真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（１９８ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ２５Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値-：５０７、実測値５０７。
【０３３７】
実施例７５：ｒｅｌ−４−［［４−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペリジニル］−フェニル］スルホニル］−４−［（ヒドロキシアミノ）−カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【０３３８】
【化５８】
2005514375.tif 000068
【０３３９】
実施例７２、パートＥの逆相クロマトグラフィーからの画分Ｄを真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（２４２ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３０Ｈ４６Ｎ４Ｏ７Ｓ-に対する計算値：６０７、実測値６０７。
【０３４０】
実施例７６：４−［［４−［４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキシアミド、一水塩の調製
【０３４１】
【化５９】
2005514375.tif 000069
【０３４２】
パートＡ：調製実施例Ｉ、パートＢのＮ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（７５０ｍｇ、３．２７ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５６４ｍｇ、３．２１ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、そして４−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ、３．２１ミリモル）を加えた。２時間後、インドリン（０．３６ｍＬ、３．２１ミリモル）を加え、そして溶液を２２時間周囲温度で撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｍの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中の濃縮により、アミドをピンク色の固体（９４０ｍｇ、８９％）として得た。
【０３４３】
パートＢ：パートＡのアミド（９３５ｇ、２．８３ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を１時間撹拌した。真空中の濃縮により油状物を得て、これを調製実施例ＶＩＩ、パートＡの化合物（７０５ｍｇ、１．８９ミリモル）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の溶液に直接加えた。炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６１ミリモル）を加え、そして溶液を１１０℃で１８時間加熱した。溶液を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中の濃縮により、フェニルアミンをオレンジ色の油状物（８９３ｍｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓ-に対する計算値：５８４、実測値５８４。
【０３４４】
パートＣ：パートＢのフェニルアミン（８８５ｇ、１．５２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６０７ｍｇ、１５．２ミリモル）を加え、そして溶液を６０℃で２０時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残留物を水で希釈し、そして３Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、固体を製造した。真空濾過により、酸をベージュ色の固体（４７５ｍｇ、５３％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓ-に対する計算値：５５６、実測値５５６。
【０３４５】
パートＤ：パートＣの酸（４６５ｇ、０．７９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２８ｍｇ、０．９５ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．４３ｍＬ、３．９５ミリモル）、及びＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（１３９ｍｇ、１．１８ミリモル）を加えた。１時間後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１２ｍｇ、１．１０ミリモル）を加え、そして溶液を１８時間周囲温度で撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／メタノール）により、保護されたヒドロキサメートを黄色の油状物（３０５ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ３４Ｈ４６Ｎ４Ｏ７Ｓ-に対する計算値：６５５、実測値６５５。
【０３４６】
パートＥ：パートＤの保護されたヒドロキサメート（３００ｍｇ、０．４６ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩酸（５ｍＬ）を加え、そして溶液を２時間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって収集した。エチルエーテルによる洗浄により、表題化合物を白色の固体（２６０ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ＋、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓ-に対する計算値：５７１、実測値５７１。
【０３４７】
以下の化合物を、アシル化及び求核試薬置換のような反応を使用したパラレル合成（樹脂基剤合成、自動化合成）手順によって調製した：
実施例７７：
【０３４８】
【化６０】
2005514375.tif 000070
【０３４９】
実施例７８：
【０３５０】
【化６１】
2005514375.tif 000071
【０３５１】
実施例７９：
【０３５２】
【化６２】
2005514375.tif 000072
【０３５３】
実施例８０−１１８
【０３５４】
【化６３】
2005514375.tif 000073
【０３５５】
【表１０】
2005514375.tif 000074
【０３５６】
【表１１】
2005514375.tif 000075
【０３５７】
【表１２】
2005514375.tif 000076
【０３５８】
【表１３】
2005514375.tif 000077
【０３５９】
実施例１１９
【０３６０】
【化６４】
2005514375.tif 000078
【０３６１】
の調製：
パートＡ。アリールフッ化物の調製。４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（５７ミリモル）のジオキサン（９０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４．８ｇ、３．５当量）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。水層をｐＨが概略４になるまで濃ＨＣｌで処理した。固体を収集し、そして乾燥した。次に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のこの固体（４７．８ミリモル）に、ＮＭＭ（２６．２ｍＬ、２３９ミリモル）及びテトラフルオロホウ酸（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム（３２．３ｇ、６２．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６．７１ｇ、５７．３２ミリモル）を加えた。室温で４８時間後、混合物を飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−でクエンチし、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２でヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製して、２０ｇの保護されたヒドロキシアミドをオレンジ色の油状物として得た。
【０３６２】
パートＢ。アリールフッ化物の置換。パートＡからのアリールフッ化物（０．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３５ミリモル、３当量）、及び４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｅｎｇｌａｎｄ，０．６７ミリモル、１．５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１８−４８時間加熱した。次いで混合物を冷却し、飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−水溶液（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を蒸発して除去（ｂｌｏｗ  ｄｏｗｎ）した。粗製生成物をＲＰＨＰＬＣ（１０％から９０％へのアセトニトリル／水で溶出）によって精製し、そして純粋な画分を混合し、そして濃縮した。
【０３６３】
パートＣ。パートＢのＴＨＰヒドロキサム酸のヒドロキサム酸への転換。パートＢからの残留物を２ｍＬの４ＭのＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、室温で１時間撹拌し、そして次いで蒸発して除去した。理論値Ｍ＋Ｈ＝５６４．１９３５；実測値：高分解能Ｍ＋Ｈ＝５６４．１９４９。
【０３６４】
実施例１２０：
【０３６５】
【化６５】
2005514375.tif 000079
【０３６６】
の調製：
パートＡ。４−（４−ｎ−プロピルベンゾイル）ピペリジンの調製。マグネシウム（１４７ミリモル、５当量）の４０ｍＬのＴＨＦ中の０℃の溶液に、１−ブロモ−４−（ｎ−プロピル）ベンゼン（８８．２４ミリモル、３当量）を加えた。溶液を概略３時間かけて室温まで温まらせた。以下の式：
【０３６７】
【化６６】
2005514375.tif 000080
【０３６８】
の構造を有するウエインレブ（ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（２９．４ミリモル、１当量）を加え、そして次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−でクエンチし、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機層を飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物を７０ｇのＳｉＯ２で酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）から酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出して精製した。ピペリジンを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物を５％のＮａＯＨで固体が沈殿するまで処理した。固体を収集し、そして次いでジクロロメタンに溶解し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／エーテル中で再結晶して、５．０７ｇの４−（４−ｎ−プロピルベンゾイル）ピペリジンを得た。
【０３６９】
パートＢ。アリールフッ化物の置換。アリールフッ化物（０．４５ミリモル、先の実施例のパートＡで調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３５ミリモル、３当量）及び上記パートＡで調製した４−（４−ｎ−プロピルベンゾイル）ピペリジン（０．６５ミリモル、１．５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１８−４８時間加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−水溶液（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を蒸発して除去した。粗製生成物をＲＰＨＰＬＣ（１０％から９０％へのアセトニトリル／水で溶出）によって精製し、そして純粋な画分を混合し、そして濃縮した。
【０３７０】
パートＣ。パートＢのＴＨＰヒドロキサム酸のヒドロキサム酸への転換。パートＣからの残留物を２ｍＬの４ＭのＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、室温で１時間撹拌し、そして次いで蒸発して除去した。理論値：Ｍ＋Ｈ＝５７２．２７９４；実測値：高分解能Ｍ＋Ｈ＝５７２．２７５５。
【０３７１】
実施例１２１：
【０３７２】
【化６７】
2005514375.tif 000081
【０３７３】
の調製。
パートＡ：
【０３７４】
【化６８】
2005514375.tif 000082
【０３７５】
ｎ−ブチルチオフェン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、５．０ｇ、ＭＷ１４０．２６、１．１当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の０℃の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４ｍｌ、１．２当量）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間Ｎ２下で撹拌した。次いで反応容器を−７８℃に冷却し、そしてウエインレブアミド（上記反応に示した）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液をゆっくりと加えた。ドライアイス浴を除去し、そして反応物を室温まで温まらせた。３時間後、転換は完結した。反応を水（５０ｍｌ）でクエンチし、そして有機層を真空中で除去した。更に水（１００ｍｌ）を加え、そして混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×）及び食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色の油状物を得て、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：９）にかけて７．５ｇの淡黄色の固体（６７％粗収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物を示した。
【０３７６】
パートＢ：
【０３７７】
【化６９】
2005514375.tif 000083
【０３７８】
化合物Ｉ（７．４ｇ、ＭＷ３５１．５０、１当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（Ｐｉｅｒｃｅ、４０ｍｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル中でスラリー化して、白色の固体を得て、これを収集し、そして乾燥して５．８ｇ（９７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物ＩＩを示した。
【０３７９】
パートＣ：
【０３８０】
【化７０】
2005514375.tif 000084
【０３８１】
化合物ＩＩ（２．１ｇ、ＭＷ２８７．８５、１．５当量）のジメチルスルホキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｍｌ）中の溶液に、ＣｓＣＯ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．４ｇ、ＭＷ３２５．８、４．０当量）を加えた。５分間撹拌した後、化合物ＩＩＩ（２．０ｇ、ＭＷ４０１．４９、１．０当量）を加え、そして混合物を９０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１×）で洗浄し、食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして粗製の褐色の固体まで濃縮し、これを熱メタノールから再結晶して、１．８３ｇのオレンジ色の結晶質の固体（５９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物ＩＶを示した。
【０３８２】
パートＤ：
【０３８３】
【化７１】
2005514375.tif 000085
【０３８４】
化合物ＩＶ（１．８ｇ、ＭＷ６３２．８８、１．０当量）の塩化メチレン（５ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。混合物を４時間室温で撹拌した。次いで混合物を１／３の体積に濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えて、固体を得て、これを収集し、そして乾燥して１．４ｇの黄褐色の固体（８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳは、所望の化合物Ｖを示した。
【０３８５】
パートＥ：
【０３８６】
【化７２】
2005514375.tif 000086
【０３８７】
化合物Ｖ（１．３ｇ、２．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２ｍｌ、８．８ミリモル）を、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６ｇ、４．４ミリモル）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．４ｇ、３．３ミリモル）を、そして最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、０．９ｇ、４．８ミリモル）を加えた。混合物を２日間室温で撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１５０ｍｌ）及び食塩水（１×１５０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、オレンジ色の泡状物を得て、これをメタノールから再結晶して、淡黄色の固体（１．２ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳは、所望の化合物ＶＩを示した。
【０３８８】
パートＦ：
【０３８９】
【化７３】
2005514375.tif 000087
【０３９０】
化合物ＶＩ（１．２ｇ、１．８ミリモル）を、メタノール（０．５ｍｌ）及びジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）で１時間処理した。溶媒をＮ２流によって１／３の体積まで濃縮した。次いでジエチルエーテルを残留物に加えて、固体を得て、これを収集し、そして乾燥して白色の固体（１．０ｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物ＶＩＩを示した。ＨＲＭＳは、この結果を確認した（理論値Ｍ＝Ｈ  ５９２．２５１５、観察値：５９２．２４９８）。
【０３９１】
実施例１２２：
【０３９２】
【化７４】
2005514375.tif 000088
【０３９３】
の調製：
パートＡ：
【０３９４】
【化７５】
2005514375.tif 000089
【０３９５】
ヨウ化イソプロピルホスホニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０．７、ＭＷ４３２．２９、３．０当量）の０℃のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中の氷冷された懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．６Ｍ、５８．９ｍｌ、３．０当量）をゆっくりと加えた。１時間後、５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．０ｇ、ＭＷ１９１．０５、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の溶液を一度に加えた。氷浴を除去し、そして混合物を周囲温度まで温まらせ、そして２．５時間撹拌した。反応を水（１１０ｍｌ）、続いて１ＮのＨＣｌ（１１０ｍｌ）によってクエンチした。エマルジョンが発生し、これを粗いフリット漏斗を通して濾過した。濾液を分離し、そして有機物を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黒色の油状物を得た。シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、３．４ｇの黄色の油状物（５０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物Ｉを示した。
【０３９６】
パートＢ：
【０３９７】
【化７６】
2005514375.tif 000090
【０３９８】
化合物Ｉ（２．８９ｇ、ＭＷ２１７．１３、１．５当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の−４０℃の溶液に、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．９ｍｌ、１．５５当量）を滴下した。混合物を−４０℃で１．５時間Ｎ２下で撹拌した。ウエインレブアミド（上記の反応に示した）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液を急いで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして混合物を室温まで温まらせ、そして一晩撹拌した。反応を１ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）、続いて水（２５ｍｌ）によってクエンチした。有機層を真空中で除去した。水性残留物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×）及び食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色の油状物を得て、これをヘキサンでスラリー化した。固体が形成され、これをその後濾過して、１．９ｇの灰色の固体（６１％粗収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物ＩＩを示した。
【０３９９】
パートＣ：
【０４００】
【化７７】
2005514375.tif 000091
【０４０１】
化合物ＩＩ（１．９ｇ、ＭＷ３４９．４９、１．０当量）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（Ｐｉｅｒｃｅ、１０ｍｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル中でスラリー化して、灰色の固体を得て、これを収集し、そして乾燥して１．４ｇ（９３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物ＩＩＩを示した。
【０４０２】
パートＤ：
【０４０３】
【化７８】
2005514375.tif 000092
【０４０４】
化合物ＩＩＩ（１．４ｇ、ＭＷ２８５．８３、１．５当量）のジメチルスルホキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍｌ）中の溶液に、ＣｓＣＯ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０ｇ、ＭＷ３２５．８、４．０当量）を加えた。５分後、化合物ＩＶ（１．３ｇ、ＭＷ４０１．４９、１．０当量）を加え、そして反応物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１×）及び食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の黄色の固体を得て、これを熱メタノールから再結晶して、０．９８ｇの黄色の結晶質の固体（５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）は、所望の化合物Ｖを示した。
【０４０５】
パートＥ。
【０４０６】
【化７９】
2005514375.tif 000093
【０４０７】
化合物Ｖ（０．９８ｇ、ＭＷ６３０．８６、１．０当量）の塩化メチレン（４ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、ＴＦＡ）を加えた。混合物を４時間室温で撹拌した。次いで混合物を１／３の体積まで濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えて、固体を得て、これを収集し、そして乾燥して、１．０ｇの黄褐色の固体（９３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）は、所望の化合物Ｖを示した。
【０４０８】
パートＦ：
【０４０９】
【化８０】
2005514375.tif 000094
【０４１０】
化合物ＶＩ（１．０ｇ、ＭＷ６８８．７７、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８ｍｌ、ＭＷ１０１．１９、４．０当量）を、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３８ｇ、ＭＷ１３５．１３、２．０当量）、）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル），ヒドロキシルアミン（０．２５ｇ、ＭＷ１１７．１６、１．５当量）を、そして最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、０．５９ｇ、ＭＷ１９１．７６、２．２当量）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。後処理のために、反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機物を混合し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１５０ｍｌ）、及び食塩水（１×１５０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．９ｇの褐色の油状物（９６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）は、所望の化合物ＶＩＩを示した。
【０４１１】
パートＧ：
【０４１２】
【化８１】
2005514375.tif 000095
【０４１３】
化合物ＶＩＩ（０．９ｇ、ＭＷ６７３．８８、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍｌ）及びジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）で１時間処理した。）溶媒を１／３の体積にＮ２流により濃縮した。次いでジエチルエーテルを残留物に加えて、固体を得て、これを収集し、そして乾燥して褐色の固体（０．３２ｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物ＶＩＩＩを示した。ＨＲＭＳは、この観察を確認した（理論値：Ｍ＋Ｈ  ５９０．２３５９、観察値  Ｍ＋Ｈ  ５９０．２３６４）。
【０４１４】
実施例１２３：
【０４１５】
【化８２】
2005514375.tif 000096
【０４１６】
の調製：
パートＡ。以下の式：
【０４１７】
【化８３】
2005514375.tif 000097
【０４１８】
のアリールフッ化物エステルの調製：
モレキュラーシーブ（７．５ｇ）、５−［（４−フルオロフェニル（スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル一水塩（１５ｇ、４２．６ミリモル）のメタノール（７５ｍＬ）、及び酢酸（９ｍＬ）中の溶液に、シアノボロ水素化ナトリウム（７．２３ｇ、１１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。次いで残留物をエタノール及びエーテルを使用して再結晶して、１２．１ｇ（３２．７ミリモル）のアリールフッ化物エステルを得た。
【０４１９】
パートＢ。アリールフッ化物の置換。パートＡからのアリールフッ化物（０．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３５ミリモル、３当量）、及び４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ、０．６７ミリモル、１．５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１８−４８時間加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−水溶液（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を蒸発して除去し、そして粗製生成物をエタノール及びエーテルを使用した結晶化によって精製した。
【０４２０】
パートＣ。エチルエステルのヒドロキサム酸への転換。エチルエステル（５ｇ）のエタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、及び５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の溶液を、５０℃で概略２時間加熱した（５０℃で１時間後、固体が完全に溶解しない場合、更なるエタノール及びＴＨＦを加えることができる）。残留物をＨＣｌ水溶液で５−６のｐＨに中和した。水層を真空中で濃縮し、そして得られた固体をアセトニトリル及び水で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。酸、ＮＭＭ（３当量）、ＥＤＣ（１．４当量）、及びＨＯＢＴ（１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、４０℃で２時間加熱した。アミンを加え、そして次いで室温で１８−４８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を濃縮した。ＴＨＰアミドをＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／トリエチルアミンを使用してＳｉＯ２で精製した（ＴＨＰアミドは、別の方法として逆相クロマトグラフィーによって精製することができる）。次いで得られた固体を１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ及び１０ｍＬのメタノール中に溶解し、そして室温で完結まで撹拌した（３０分ないし１２０分）。次いで混合物を蒸発して除去し、そして得られた固体をメタノール中に再溶解し、そしてイソプロピルアルコール中に注いだ。固体を収集し、そして乾燥した。理論値Ｍ＋Ｈ＝５６０．１９８６；観察値、高分解能  Ｍ＋Ｈ＝５６０．１９９９。
【０４２１】
実施例１２４：
【０４２２】
【化８４】
2005514375.tif 000098
【０４２３】
の調製：
パートＡ。４−（４−メチルシクロプロピルベンゾイル）ピペリジンの調製。４−ブロモフェニルシクロプロピルケトン（Ａｃｒｏｓ、２０ｇ、８９ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２５ｇ、６０ミリモル）及び三塩化アルミニウム（３．９５ｇ、３０ミリモル）を少量ずつ−５℃で加えた。混合物を１８時間で室温まで温まらせ、そして次いで更に３時間４０℃で撹拌した。次いで混合物を冷却し、飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。混合物を７０ｇのＳｉＯ２のクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１００から１０：９０へ）で溶出して、１４．５５ｇ（６９ミリモル）の４−メチルシクロプロピルアリール臭化物を得た。４−メチルシクロプロピルアリール臭化物（７．７５ｇ、３６．７ミリモル）の２０ｍＬのＴＨＦ中の０℃に冷却された溶液に、マグネシウム（５５ミリモル、３当量）を、続いてジブロモメタン（１０ｕＬ）を混合物を冷たく保ちながら少量ずつ加えた。溶液を３時間撹拌した。実施例１２０に記載したウエインレブアミド（５ｇ、１８．４ミルモル）を０℃で加え、そして混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。混合物を７０ｇのＳｉＯ２のクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１００から３０：７０へ）で溶出して、５．５４ｇ（１６ミリモル）の所望のＢＯＣ保護ピペリジンを得た。次いでＢＯＣ保護ピペリジンを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２０ｍＬのＴＦＡ中に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を５％のＮａＯＨ及び水で処理し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、３．４７ｇ（１４．３ミリモル）の４−（４−メチルシクロプロピルベンゾイル）ピペリジンを得た。
【０４２４】
パートＢ。アリールフッ化物の置換。４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（０．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ミリモル、３当量）、及びパートＡからの４−（４−メチルシクロプロピルベンゾイル）ピペリジンのＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１８−４８時間加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−水溶液（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を蒸発して除去し、そして粗製生成物をエタノール及びエーテルを使用した結晶化によって精製した。
【０４２５】
パートＣ。エチルエステルのヒドロキサム酸への転換。エチルエステル（５ｇ）のエタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、及び５０％のＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の溶液を、５０℃で概略２時間加熱した（５０℃で１時間後、固体が完全に溶解しない場合、更なるエタノール及びＴＨＦを加えることができる）。残留物をＨＣｌ水溶液で５−６のｐＨに中和した。水層を真空中で濃縮し、そして得られた固体をアセトニトリル及び水で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。酸、ＮＭＭ（３当量）、ＥＤＣ（１．４当量）、及びＨＯＢＴ（１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、４０℃で２時間加熱した。アミンを加え、そして次いで室温で１８−４８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４＋Ｃｌ−水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を濃縮した。ＴＨＰアミドをＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／トリエチルアミンを使用したＳｉＯ２で精製した（ＴＨＰアミドは、別の方法として逆相クロマトグラフィーによって精製することができる）。次いで得られた固体を１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ及び１０ｍＬのメタノール中に溶解し、そして室温で完結まで撹拌した（３０分ないし１２０分）。次いで混合物を蒸発して除去し、そして得られ固体をメタノール中に再溶解し、そしてイソプロピルアルコール中に注いだ。固体を収集し、そして乾燥した。 理論値Ｍ＋Ｈ＝５８４．２７９４；観察値、高分解能  Ｍ＋Ｈ＝５８４．２７９５。
【０４２６】
実施例１２５−３８７
以下の化合物を、先の実施例に使用したものと同様な様式で調製した。以下の表において、一般的構造を表の上に示し、置換基を入手可能な質量分析データと共に、表中に示した。
【０４２７】
【化８５】
2005514375.tif 000099
【０４２８】
【表１４】
2005514375.tif 000100
【０４２９】
【表１５】
2005514375.tif 000101
【０４３０】
【表１６】
2005514375.tif 000102
【０４３１】
【表１７】
2005514375.tif 000103
【０４３２】
【表１８】
2005514375.tif 000104
【０４３３】
【表１９】
2005514375.tif 000105
【０４３４】
【表２０】
2005514375.tif 000106
【０４３５】
【表２１】
2005514375.tif 000107
【０４３６】
【表２２】
2005514375.tif 000108
【０４３７】
【表２３】
2005514375.tif 000109
【０４３８】
【表２４】
2005514375.tif 000110
【０４３９】
【表２５】
2005514375.tif 000111
【０４４０】
【表２６】
2005514375.tif 000112
【０４４１】
【表２７】
2005514375.tif 000113
【０４４２】
【表２８】
2005514375.tif 000114
【０４４３】
【表２９】
2005514375.tif 000115
【０４４４】
【表３０】
2005514375.tif 000116
【０４４５】
【表３１】
2005514375.tif 000117
【０４４６】
【化８６】
2005514375.tif 000118
【０４４７】
【表３２】
2005514375.tif 000119
【０４４８】
【化８７】
2005514375.tif 000120
【０４４９】
【表３３】
2005514375.tif 000121
【０４５０】
【表３４】
2005514375.tif 000122
【０４５１】
【表３５】
2005514375.tif 000123
【０４５２】
【表３６】
2005514375.tif 000124
【０４５３】
【表３７】
2005514375.tif 000125
【０４５４】
【表３８】
2005514375.tif 000126
【０４５５】
【表３９】
2005514375.tif 000127
【０４５６】
【表４０】
2005514375.tif 000128
【０４５７】
【表４１】
2005514375.tif 000129
【０４５８】
【表４２】
2005514375.tif 000130
【０４５９】
【表４３】
2005514375.tif 000131
【０４６０】
【表４４】
2005514375.tif 000132
【０４６１】
【表４５】
2005514375.tif 000133
【０４６２】
【表４６】
2005514375.tif 000134
【０４６３】
【表４７】
2005514375.tif 000135
【０４６４】
実施例３８８：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのメタロプロテアーゼ阻害
いくつかのヒドロキサメート及びその塩を、一般的にＫｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２９６（３），２６３（１９９２）に概略記載されている手順に従ったｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって、ＭＭＰ阻害活性に対して分析した。
【０４６５】
組換えヒトＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、及びＭＭＰ−１４をこのアッセイに使用した。これらの酵素は、非譲渡人の研究室で通常の研究室の手順によって調製した。これらの酵素の調製及び使用の詳細は、これらの酵素を記載している具体的な文献中に見出すことができる。例えば、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２）（及びその中の引用文献）を参照されたい。更にＦｒｉｊｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６（２４），１６７６６−７３（１９９４）も参照されたい。
【０４６６】
ＭＭＰ−１は、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｉｎ  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯのＤｒ．Ｈａｒｏｌｄ  Ｗｅｌｇｕｓによって提供された、ＭＭＰ−１を発現している形質移入されたＨＴ−１０８０細胞から得た。ＭＭＰ−１を、酢酸４−アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）を使用して活性化し、そして次いでヒドロキサム酸カラムで精製した。
【０４６７】
ＭＭＰ−２は、Ｗａｓｉｎｇｔｏｎ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＤｒ．Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｇｏｌｄｂｅｒｇによって提供された、ＭＭＰ−２を発現している形質移入された細胞から得た。
ＭＭＰ−９は、Ｄｒ．Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｇｏｌｄｂｅｒｄによって提供された、ＭＭＰ−９を発現している形質移入された細胞から得た。
【０４６８】
ＭＭＰ−１３は、Ｖ．Ａ．Ｌｕｃｋｏｗ，“Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．１８３−２１８（ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．Ｌ．Ｃｌｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９９６）によって記載されているように、全長のｃＤＮＡクローンからバキュロウイルスを使用してプロ酵素として得た。発現したプロ酵素を、先ずヘパリンアガロースカラムで、そして次いでキレート化塩化亜鉛カラムで精製した。次いでプロ酵素をアッセイで使用するためにＡＰＭＡによって活性化した。バキュロウイルス発現系の更なる詳細は、例えばＬｕｃｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，４５６６−７９（１９９３）中に見出すことができる。更にＯ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２）も参照されたい。更にＫｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｇｕｉｄｅ（Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９２）も参照されたい。
【０４６９】
酵素の基質は、以下の配列：
ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ２
を有するメトキシクマリン含有ペプチドである。ここで、“ＭＣＡ”は、メトキシクマリンであり、そして“Ｄｐａ”は、３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質は、Ｂａｙｃｈｅｍ（Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から製品Ｍ−１８９５として商業的に入手可能である。
【０４７０】
主題のヒドロキサメート（又はその塩）を、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、及び０．０５％のポリエチレングリコール（２３）ラウリルエーテルを、７．５のｐＨで含有する緩衝液中の１％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用して各種の濃度で溶解した。次いでこれらの溶液をＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒＴＭ  Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｔｅｓ（Ｄｙｎａｔｅｃｈ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）を使用して、対照（等量のＤＭＳＯ／緩衝溶液を含有するが、しかしヒドロキサメート化合物を含有しない）と比較した。特定的には、ＭＭＰをＡＰＭＡ又はトリプシンで活性化した。次いで各種のヒドロキサメート／ＤＭＳＯ／緩衝溶液を、別個のプレートで室温で、活性化されたＭＭＰ及び４ｕｍのＭＭＰ基質とインキュベートした。同様に、対照を、室温で別個のプレートで、ＭＭＰ及び４ｕＭのＭＭＰ基質とインキュベートした。阻害剤活性が存在しない場合、蛍光発生性ペプチドは、基質のｇｌｙ−ｌｅｕペプチド結合で開裂され、高度に蛍光発生性のペプチドを２，４−ジニトロフェニル消光剤から分離し、結果として蛍光強度（３２８ｎｍで励起／４１５で放射）が増加する。阻害は、蛍光強度の減少を阻害剤濃度の関数として、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）Ｌ５５０プレートリーダーを使用して測定した。次いでＩＣ５０をこれらの測定値から計算した。結果を以下の表Ａに示す。
【０４７１】
表Ａ.  阻害（ｎＭ）
【０４７２】
【表４８】
2005514375.tif 000136
【０４７３】
【表４９】
2005514375.tif 000137
【０４７４】
【表５０】
2005514375.tif 000138
【０４７５】
【表５１】
2005514375.tif 000139
【０４７６】
【表５２】
2005514375.tif 000140
【０４７７】
【表５３】
2005514375.tif 000141
【０４７８】
【表５４】
2005514375.tif 000142
【０４７９】
【表５５】
2005514375.tif 000143
【０４８０】
【表５６】
2005514375.tif 000144
【０４８１】
【表５７】
2005514375.tif 000145
【０４８２】
【表５８】
2005514375.tif 000146
【０４８３】
【表５９】
2005514375.tif 000147
【０４８４】
【表６０】
2005514375.tif 000148
【０４８５】
【表６１】
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【０４８６】
【表６２】
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【０４８７】
【表６３】
2005514375.tif 000151
【０４８８】
実施例３８９：ｉｎ  ｖｉｖｏの血管新生アッセイ
血管新生の研究は、新生血管反応の刺激及び阻害に対する信頼性があり、そして再現性があるモデルに依存する。角膜のマイクロポケット（ｍｉｃｒｏｐｏｃｋｅｔ）アッセイは、マウスの角膜における血管新生のこのようなモデルを提供する。Ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｏｒｎｅａ；Ｋｅｎｙｏｎ，ＢＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｕｌｙ  １９９６，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．８を参照されたい。
【０４８９】
このアッセイにおいて、ｂＦＧＦ及びスクラルファートを含有する均一に大きさを整えたＨｙｄｒｏｎＴＭペレットを調製し、そして外側縁に隣接したマウス角膜支質に外科的に移植した。ペレットを、１０μｇの組換えｂＦＧＦを含有する２０μＬの滅菌生理食塩水、１０ｍｇのスクラルファート及び１０μＬのエタノール中の１２パーセントのＨｙｄｒｏｎＴＭの懸濁液を製造することによって形成した。次いでスラリーを滅菌ナイロンメッシュの１０×１０ｍｍ片上に沈着した。乾燥後、メッシュのナイロン繊維を分離して、ペレットを放した。
【０４９０】
角膜のポケットは、生後７週間のＣ５７Ｂ１／６のメスのマウスを麻酔にかけ、次いで宝石師用のピンセットで眼を突出させることによって製造した。切開用顕微鏡を使用して、長さ概略０．６ｍｍの中央部支質内の線状角膜切開を、外側直筋の付着部に平行に＃１５外科用刃物で行った。改良した白内障用ナイフを使用して、層状のマイクロポケットを、外側縁に向かって切開した。ポケットを、外側縁の１．０ｍｍ以内まで伸長した。単一のペレットを、角膜表面のポケットの基部に宝石師用のピンセットで入れた。次いでペレットを、ポケットの外側端まで進めた。次いで抗生物質軟膏を眼に適用した。
【０４９１】
マウスにアッセイの期間中毎日投与した。マウスの投与量は、生体利用性及び化合物の全体的効力に基づいた。例示的な投与量は１０又は５０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）を経口で一日２回であった。角膜支質の新血管新生は、約３日目に始まり、そして分析される化合物の影響下で５日目まで継続させた。５日目に、血管新生阻害の程度を新生血管の進行を細隙灯顕微鏡で観察することによって評点した。
【０４９２】
マウスを麻酔し、そして研究中の眼をもう一度突出させた。縁血管叢からペレットに向かって伸長する新生血管新生の最大の血管の長さを測定した。更に、新生血管新生の連続した円周上の領域を、時計の時で測定し、ここで３０度の弧は、１時計時に等しい。血管新生の面積は、次のように計算した。
【０４９３】
【化８８】
2005514375.tif 000152
【０４９４】
５ないし６匹のマウスをそれぞれの研究のそれぞれの化合物に対して使用した。研究用のマウスは、その後対照のマウスと比較され、そして新生血管新生の面積の差を、平均値として記録した。研究されたマウスのそれぞれの群は、１の“ｎ”値を構成し、従って１より大きい“ｎ”値は、表Ａ中に平均の結果が与えられている複数の研究を表す。企図した化合物は、典型的には約２５ないし約７５パーセントの阻害を示し、一方ベヒクルの対照は、ゼロパーセント阻害を示す。
【０４９５】
実施例３９０：Ｉｎ  ｖｉｖｏのＰＣ−３腫瘍の減少
ＰＣ−３ヒト膵臓癌細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １４３５）を、９０％密集まで、７％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＦ１２／ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で増殖した。細胞をゴムのスクレーパーを使用して機械的に回収し、そして次いで冷培地で２回洗浄した。得られた細胞を、３０％マトリゲル（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を含む冷培地中に再懸濁し、そして細胞を含有する培地を、使用するまで氷上で維持した。
【０４９６】
年齢７−９週のＢａｌｂ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスに、アベルチン（ａｖｅｒｔｉｎ）［２，２，２−トリブロメタノール／ｔ−アミルアルコール（１ｇ／１ｍＬ）、リン酸緩衝生理食塩水中に１：６０で希釈］で麻酔をかけ、そして０．２ｍＬの培地中の３−５×１０６の上記の細胞をそれぞれのマウスの左側腹部に注射した。細胞を朝注射し、一方阻害剤の投与は午後６時に始まった。マウスをゼロ日（細胞注射の日）から２５−３０日目まで一日２回強制飼養し、この時点でマウスを安楽死させ、そして腫瘍を秤量した。
【０４９７】
化合物を、０．５％メチルセルロース／０．１％ポリソルベート８０中で１０ｍｇ／ｍＬで投与して、５０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の投与量を一日２回与えるか、又は希釈して、１０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の投与量を一日２回与えた。腫瘍の測定は、７日目に始まり、そして研究の完了まで３又は４日毎に継続した。１０匹のマウスの群をそれぞれの研究に使用し、そして９ないし１０匹を生き残した。このように研究されたマウスのそれぞれの群は、１の“ｎ”値を構成し、従って、１より大きい“ｎ”値は、表中に平均された結果が与えられている複数の研究を表す。
【０４９８】
実施例３９１：腫瘍壊死因子アッセイ
細胞培養物。
アッセイに使用された細胞は、ヒト単球系Ｕ−９３７（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５９３）である。細胞は、１０％ＦＣＳ及びＰＳＧ補充剤を含むＲＰＭＩ（Ｒ−１０）中で増殖され、そして過増殖させない。アッセイは、以下のように行う：
１．計数し、次いで細胞を遠心によって回収する。ペレットを、１．５４０×１０６細胞／ｍＬの濃度でＲ−１０補充剤中に再懸濁する。
【０４９９】
２．６５ｕＬのＲ−１０中の試験化合物を９６ウェル平底組織培養プレートの適当なウェルに加える。ＤＭＳＯ原液（１００ｍＭの化合物）からの最初の希釈により、４００ｕＭを得て、これから五つの更なる一連の３倍希釈物を製造する。６５ｕＬのそれぞれの希釈（三倍）により、１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１μＭ、３．７μＭ、１．２μＭ及び０．４μＭの最終化合物試験濃度を得る。
【０５００】
３．１３０μＬ中の、計数し、洗浄し、そして再懸濁した細胞（２００，０００細胞／ウェル）を、ウェルに加える。
４．インキュベーションは、４５分ないし１時間、３７℃で５％のＣＯ２中で水で飽和された容器中である。
【０５０１】
５．１６０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＲ−１０（６５ｕＬ）を、それぞれのウェルに加える。
６．試験系を、３７℃で５％ＣＯ２中で一晩（１８−２０時間）１００％湿度下でインキュベートする。
７．上清、１５０μＬを、ＥＬＩＳＡアッセイで使用するために、それぞれのウェルから注意深く除去する。
【０５０２】
８．毒性に対して、５ｍＬのＲ−１０、５ｍＬのＭＴＳ溶液［ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｃａｔ．＃Ｇ３５８／０，１（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）］及び２５０ｕｌのＰＭＳ溶液を含有する作業溶液の５０μＬのアリコートを、残りの上清及び細胞を含有するそれぞれのウェルに加え、そして細胞を３７℃で５％ＣＯ２中で色が発生するまでインキュベートする。系を５７０ｎｍで励起し、そして６３０ｎｍで読取る。
【０５０３】
ＴＮＦ受容体ＩＩのＥＬＩＳＡアッセイ
１．１００μＬ／ウェルの１ｘＰＢＳ（ｐＨ７．１、Ｇｉｂｃｏ）中の２ｕｇ／ｍＬのマウスの抗ヒトＴＮＦｒＩＩ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＭＡＢ２２６）をＮＵＮＣ−Ｉｍｍｕｎｏ  Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートに入れる。プレートを４℃で一晩（約１８−２０時間）インキュベートする。
【０５０４】
２．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％Ｔｗｅｅｎを伴う１ｘＰＢＳ）で洗浄する。
３．２００μＬのＰＢＳ中の５％ＢＳＡを加え、そして３７℃で水飽和雰囲気で２時間ブロックする。
４．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
【０５０５】
５．試料及び対照（それぞれ１００ｕｌ）をそれぞれのウェルに加える。標準物質は、１００μＬのＰＢＳ中の０．５％ＢＳＡ中の０、５０、１００、２００、３００及び５００ｐｇの組換えヒトＴＮＦｒＩＩ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２２６−Ｂ２）である。アッセイは、標準物質の４００−５００ｐｇ間で線形である。
【０５０６】
６．３７℃で飽和雰囲気中で１．５時間インキュベートする。
７．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
８．１００μＬのヤギ抗ヒトＴＮＦｒＩＩポリクローナル（ＰＢＳ中の０．５％のＢＳＡ中の１．５μｇ／ｍＬのＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＢ２２６−ＰＢ）を加える。
【０５０７】
９．３７℃で飽和雰囲気中で１時間インキュベートする。
１０．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
１１．１００μＬの抗ヤギＩｇＧ−ペルオキシダーゼ（ＰＢＳ中の０．５％ＢＳＡ中の１：５０，０００、Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ５４２０）を加える。
【０５０８】
１１．３７℃で飽和雰囲気中で１時間インキュベートする。
１２．プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
１３．１０μＬのＫＰＬ  ＴＭＢ顕色剤を加え、室温で顕色させ（通常約１０分）、次いでリン酸で終結させ、そして４５０ｎｍで励起し、そして５７０ｎｍで読取る。
【０５０９】
ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡアッセイ
０．１ＭのＮａＨＣＯ３のｐＨ８．０の緩衝液中の１ｕｇ／ｍＬのＧｅｎｚｙｍｅ  ｍＡｂの０．１ｍＬ／ウェルを伴うＩｍｍｕｌｏｎ（登録商標）２プレートを、一晩（約１８−２０時間）４℃で、サラン（登録商標）ラップで緊密に包んでコートする。
【０５１０】
コーティング溶液を振り出し、そしてプレートを０．３ｍＬ／ウェルのブロック用緩衝液で一晩４℃で、サラン（登録商標）ラップで包んでブロックする。
ウェルを洗浄用緩衝液で４回徹底的に洗浄し、そして洗浄用緩衝液を完全に除去する。０．１ｍＬ／ウェルの試料又はｒｈＴＮＦα標準物質のいずれかを加える。必要な場合、試料を適当な希釈剤（例えば組織培養培地）で希釈する。標準物質を同じ希釈剤で希釈する。標準物質及び試料は三連でなければならない。
【０５１１】
３７℃で１時間加湿された容器でインキュベートする。
上記のようにプレートを洗浄する。０．１ｍＬ／ウェルのＧｅｎｚｙｍｅのウサギ抗ｈＴＮＦａの１：２００希釈物を加える。
【０５１２】
インキュベーションを繰り返す。
洗浄を繰り返す。０．１ｍＬ／ウェルの１μｇ／ｍＬのＪａｃｋｓｏｎのヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）−ペルオキシダーゼを加える。
【０５１３】
３７℃で３０分間インキュベートする。
洗浄を繰り返す。０．１ｍＬ／ウェルのペルオキシド−ＡＢＴＳ溶液を加える。
室温で５−２０分間インキュベートする。
ＯＤを４０５ｎｍで読取る。
【０５１４】
１２試薬は：
Ｇｅｎｚｙｍｅのマウス抗ヒトＴＮＦαモノクローナル（Ｃａｔ．＃８０−３３９９−０１）
Ｇｅｎｚｙｍｅのウサギ抗ヒトＴＮＦαポリクロナール（Ｃａｔ．＃ＩＰ−３００）
Ｇｅｎｚｙｍｅの組換えヒトＴＮＦα（Ｃａｔ．＃ＴＮＦ−Ｈ）。
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈのペルオキシド複合のヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｃａｔ．＃１１１−０３５−１４４）。
Ｋｉｒｋｅｇａａｄ／ＰｅｒｒｙのペルオキシドＡＢＴＳ溶液（Ｃａｔ＃５０−６６−０１）。
Ｉｍｍｕｌｏｎ  ２  ９６ウェルマイクロタイタープレート。
ブロッキング溶液は、１Ｘチメラゾール（ｔｈｉｍｅｒａｓｏｌ）を伴うＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍＬゼラチンである。
洗浄用緩衝液は、１リットルのＰＢＳ中の０．５ｍＬのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０である。
【０５１５】
実施例３９２：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアグレカナーゼ阻害アッセイ
アグレカナーゼを阻害する化合物の効力（ＩＣ５０）を測定するためのアッセイは、当技術において既知である。
【０５１６】
このようなアッセイの一つは、例えば、欧州特許出願公開ＥＰ  １  ０８１  １３７  Ａ１中で報告されている。このアッセイにおいて、ブタの関節軟骨からの一次軟骨細胞を、連続したトリプシン及びコラゲナーゼ消化、それに続く一晩のコラゲナーゼ消化によって単離し、そしてウェル当たり２×１０５細胞で４８ウェルプレートに、１型コラーゲンでコートしたプレート中の５μＣｉ／ｍｌの３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ミリモル）の硫黄と共に入れる。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２の雰囲気下で、そのプロテオグリカンマトリックス中に標識を組込ませる（概略１週間）。アッセイを開始する前の晩に、軟骨細胞の単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇで２回洗浄し、そして次いで新しいＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇで１回洗浄する。最後の洗浄は、希釈を行う間インキュベーター内にプレートをおいたままにする。培地及び希釈剤は、以下の表Ｃに記載したように製造される：
表Ｃ
【０５１７】
【表６４】
2005514375.tif 000153
【０５１８】
プレートを標識し、そしてプレートの内側の２４ウェルのみを使用する。一つのプレート上で、いくつかの列をＩＬ−１（薬物なし）及び対照（ＩＬ−１なし、薬物なし）と規定する。これらの対照の列は、定期的に計数して、３５Ｓ−プロテオグリカンの放出をモニターする。対照及びＩＬ−１培地（４５０μＬ）を、続いて化合物（５０μＬ）をウェルに加えて、アッセイを開始する。プレートを３７℃で５％ＣＯ２雰囲気でインキュベートする。培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって評価されるように、４０−５０％放出（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４−５倍となったとき）において、アッセイを終了（約９ないし約１２時間）する。培地を全てのウェルから除去し、そしてシンチレーション管に入れる。シンチレート（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｅ）を加え、そして放射性計数を得る（ＬＳＣ）。可溶性細胞層に、５００μＬのパパイン消化緩衝液（０．２ＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍｇ／ｍｌのパパイン）を、それぞれのウェルに加える。消化溶液を含むプレートを、６０℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞層をプレートから除去し、そしてシンチレーション管に入れる。次いでシンチレートを加え、そして試料を計数する（ＬＳＣ）。それぞれのウェル中に存在する全体からの放出された計数のパーセントを決定する。三連の試験の平均を、それぞれのウェルから差し引かれた対照のバックグラウンドにより行う。化合物の阻害のパーセントは、０％阻害（合計計数の１００％）としてのＩＬ−１試料に基づく。
【０５１９】
アグレカナーゼの阻害を測定するためのもう一つのアッセイが、ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ００／５９８７４中で報告されている。報告によればこのアッセイは、刺激されたウシ軟骨（ＢＮＣ）又は関連する軟骨源から培地中に集積された活性なアグレカナーゼ、及び精製された軟骨アグリカンモノマー又はその断片を基質として使用する。アグレカナーゼは、軟骨切片のインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）又は他の刺激物質の刺激によって生成される。報告によれば培養培地中にＢＮＣアグレカナーゼを集積するために、まず内在性アグリカンを、５００ｎｇ／ｍｌのヒト組換えＩＬ−βによる、２日毎の培地の交換を伴う６日間の刺激によって減少させる。次いで軟骨を更に８日間、培地を交換せず刺激して、培養培地中に可溶性の活性なアグレカナーゼを集積させる。アグレカナーゼ集積の期間、培地中に放出されるマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減少するために、ＭＭＰ−１、−２、−３、及び−９の生合成を阻害する薬剤を、刺激の期間中含める。次いでこのアグレカナーゼ活性を含有するＢＮＣ馴化培地を、アッセイのためのアグレカナーゼの供給源として使用する。アグレカナーゼの酵素的活性は、アグリカンの核タンパク質内のＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４結合における開裂によって排他的に産出されるアグリカンの断片の産出を、モノクローナルな抗体、ＢＣ−３（Ｈｕｇｈｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，３０６：７９９−８０４（１９９５））を使用して、Ｗｅｓｔｅｒｎ分析によってモニターすることによって検出する。報告によれば、この抗体は、アグレカナーゼによる開裂で生成されるＮ末端を持つアグリカンの断片、３７４ＡＲＧＳＶＩＬを認識する。報告によれば、ＢＣ−３抗体は、このネオエピトープ（ｎｅｏｅｐｉｔｏｐｅ）を、これがＮ末端にある場合にのみ認識し、これがアグリカン断片の内部に又はアグリカンタンパク質の核中に存在する場合認識しない。報告によれば、アグリカナーゼによる開裂で産出される産物のみが検出される。報告によればこのアッセイを使用した動力学的研究は、アグレカナーゼに対して１．５±０．３５μＭのＫｍを与える。アグレカナーゼの阻害を評価するために、化合物は、ＤＭＳＯ、水、又は他の溶媒中の１０ｍＭの原液として調製され、そして水中の適当な濃度に希釈する。薬物（５０μＬ）を、５０μＬのアグレカナーゼ含有培地及び５０μＬの２ｍｇ／ｍｌのアグリカン基質に加え、そして０．４ＭのＮａＣｌ、及び４０ｍＭのＣａＣｌ２を含有する０．２ＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．６中の２００μＬの最終体積にする。アッセイを４時間３７℃で行い、２０ｍＭのＥＤＴＡでクエンチし、そしてアグリカナーゼにより生成された産物を分析する。酵素及び基質を含有し薬物を含まない試料を、正の対照として含め、そして基質の非存在でインキュベートした酵素はバックグラウンドの基準として使用する。報告によればアグリカンからのグリコサミノグリカン側鎖の除去は、ＢＣ−３抗体が核タンパク質のＡＲＧＳＶＩＬエピトープを認識するために必要である。従って、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位における開裂によって生成されたアグリカン断片の分析のために、プロテオグ���カン及びプロテオグリカン断片が、コンドロイチン分解酵素ＡＢＣ（０．１単位／１０μｇＧＡＧ）で２時間３７℃で、そして次いでケラタナーゼ（０．１単位／１０μｇＧＡＧ）及びケラタナーゼＩＩ（０．００２単位／１０μｇＧＡＧ）で２時間３７℃で、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、０．１ＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ６．５を含有する緩衝液中で酵素的に脱グリコシル化される。消化後、試料中のアグリカンを、５体積のアセトンで沈殿させ、そして２．５％のベータメルカプトエタノールを含有する３０μＬのＴｒｉｓグリシンＳＤＳ試料緩衝液（Ｎｏｖｅｘ）中に再懸濁する。試料を付加し、そして次いで還元的条件下で、４−１２％の勾配のゲルでＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースに移し、そして抗体ＢＣ３の１：５００希釈物でイムノロケート（ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｔｅｄ）する。その後、膜を、ヤギ抗マウスＩｇＧアルカリホスホターゼ第二抗体の１：５０００の希釈物と共にインキュベートし、そしてアグリカン異化産物を、最適な色の発生を達成するために適当な基質との、１０−３０分間のインキュベーションによって可視化する。ブロットを走査濃度計によって定量し、そしてアグレカナーゼの阻害を、化合物の存在対非存在において産出した産物の量を比較することによって決定する。
【０５２０】
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上記の好ましい態様の詳細な説明は、他の当業者が、彼らが特定の使用の必要性に最良に合致することができるように、本発明をその多くの形態で適合又は適用することができるように、他の当業者が、本発明、その原理、及びその実際的な適用について熟知することのみを意図している。従って、本発明は、上記の態様に制約されず、そして種々改良することができる。
【国際調査報告】
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