(57)【要約】本発明は化学塞栓用パクリタキセル混合組成物、その油中水型(water-in-oil(w/o))エマルジョン処方物及びその製造方法に関する。本発明のエマルジョン処方物は他の水溶性又は脂溶性薬剤を追加して含むことができるので抗癌剤の複合処方物を容易に製造することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パクリタキセル0.01〜１％（ｗ／ｖ）が溶解された油性造影剤５０〜98.9％（ｖ／ｖ）及び水性造影剤 0.1〜５０％（ｖ／ｖ）を含む化学塞栓に用いられるエマルジョン製造用混合組成物。
【請求項２】
パクリタキセル0.01〜１％（ｗ／ｖ）が溶解された油性造影剤５０〜98.9％（ｖ／ｖ）及び水性造影剤0.1〜５０％（ｖ／ｖ）を含み、パクリタキセルが可溶化された化学塞栓用油中水型（ｗ／ｏ  ｔｙｐｅ）エマルジョン組成物。
【請求項３】
前記油性造影剤がリピオドールとエチオドールを含むヨード化ケシの実油(iodized poppy seed oil)及びヨード化大豆油(iodized soybean oil)で構成される群から選ばれ、ヨード含量が３０〜５０重量％であるヨード化オイルであることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記油性造影剤のヨード含量が３５〜４８重量％であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記水性造影剤がメトリザミド(Metrizamide)、ジアトリゾエート(Diatrizoate)、イオキサグレート(Ioxaglate)、イオペントール(Iopentol)、イオパミドール(Iopamidol)、イオメプロール(Iomeprol)、イオトロラン(Iotrolan)、イオヘキソール(Iohexol)、イオベルソール(Ioversol)、イオキシラン(Ioxilan)、イオプロミド(Iopromide)、イオジキサノール(Iodixanol)、及びイオビトリドール(Iobitridol)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記水性造影剤がメトリザミド(Metrizamide)、ジアトリゾエート(Diatrizoate)、イオキサグレート(Iozaglate)、イオペントール(Iopentol)、イオパミドール(Iopamidol)、イオメプロール(Iomeprol)、イオトロラン(Iotrolan)、イオヘキソール(Iohexol)、イオベルソール(Ioversol)、イオキシラン(Ioxilan)、イオプロミド(Iopromide)、イオジキサノール(Iodixanol)、及びイオビトリドール(Iobitridol)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記水性造影剤がイオパミドールであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
0.0001〜２０重量％の乳化剤を追加して含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
前記乳化剤が燐脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び胆汁酸で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記リン脂質がホスファチジルコリン（ＰＣ）とその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とその誘導体、ホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体、及び燐脂質に親水性ポリマーが共有結合されたポリメリック脂質(polymeric lipid)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー(Poloxamer;Pluronic;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体)、水素化された蓖麻子油(hydrogenated castor oil)、ソルビタンエステル(Sorbitan esters;Span)、ポリオキシエチレンソルビタン(polyoxyethylene sorbitans;Tween)及びポリオキシエチレンエーテル(polyoxyethylene ethers;Brij)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記陰イオン性界面活性剤がホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体、ホスファチジン酸（ＰＡ）とその誘導体、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記陽イオン性界面活性剤が１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド（ＤＤＡＢ）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ジオレオイル−３−エチルホスホコリン（ＤＯＥＰＣ）及び３β−［Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ］エタン］カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記陽イオン性界面活性剤がコール酸とその塩及びそれらの誘導体；デオキシコール酸とその塩及びそれらの誘導体；チェノコール酸とその塩及びそれらの誘導体；ウルソデオキシコール酸とその塩及びそれらの誘導体；及びリトコール酸とその塩及びそれらの誘導体で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記油性造影剤がヨード化ケシの実油であって前記水性造影剤がイオパミドールであることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
ドキソルビシン(adriamycin)、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、シスプラチン、カルムスチン、タカバジン、エトポシド、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、及びエストラムスチンで構成された群から選ばれる抗癌剤を付加的に含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項１７】
動脈化学塞栓術による肝臓癌治療用であることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ドキソルビシン(adriamycin)、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、シスプラチン、カルムスチン、ダカバジン、エトポシド、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、及びエストラムスチンで構成された群から選ばれる抗癌剤を付加的に含むことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
動脈化学塞栓術による肝臓癌治療用であることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
動脈化学塞栓術による肝臓癌治療用であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項２１】
ドキソルビシン(adriamycin)、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、シスプラチン、カルムスチン、ダカバチン、エトポシド、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、及びエストラムスジンで構成された群から選ばれた抗癌剤を付加的に含むことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項２２】
動脈化学塞栓術による肝臓癌治療用であることを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
１）油性造影剤に0.01〜１％（ｗ／ｖ）のパクリタキセルを添加して溶解させる段階；
２）0.1〜５０％（ｖ／ｖ）の水性造影剤を添加する段階を含むパクリタキセルが可溶化されたことを特徴とする化学塞栓用混合組成物の製造方法。
【請求項２４】
１）油性造影剤に0.01〜１％（ｗ／ｖ）のパクリタキセルを添加して溶解させる段階；
２）0.1〜５０％（ｖ／ｖ）の水性造影剤を添加する段階；及び
３）物理的な力を加えて油性造影剤相(phase)と水性造影剤相を均質になるように混合する段階を含むことを特徴とする油中水型（ｗ／ｏ  ｔｙｐｅ）パクリタキセルエマルジョン組成物の製造方法。
【請求項２５】
前記油性造影剤がリピオドールとエチオドールを含むヨード化ケシの実油（iodized poppy seed oil）及びヨード化大豆油（iodized soybean oil）で構成される群から選ばれ、ヨード含量が３０〜５０重量％のヨード化オイルであることを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記油性造影剤のヨード含量が３５〜４８重量％であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヨード化オイルがヨード化ケシの実油であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記水性造影剤がメトリザミド(Metrizamide)、ジアトリゾエート(Diatrizoate)、イオキサグレート(Ioxaglate)、イオペントール(Iopentol)、イオパミドール(Iopamidol)、イオメプロール(Iomeprol)、イオトロラン(Iotrolan)、イオヘキソール(Iohexol)、イオベルソール(Ioversol)、イオキシラン(Ioxilan)、イオプロミド(Iopromide)、イオジキサノール(Iodixanol)及びイオビトリドール(Iobitridol)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記水性造影剤がメトリザミド(Metrizamide)、ジアトリゾエート(Diatrizoate)、イオキサグレート(Ioxaglate)、イオペントール(Iopentol)、イオパミドール(Iopamidol)、イオメプロール(Iomeprol)、イオトロラン(Iotrolan)、イオヘキソール(Iohexol)、イオベルソール(Ioversol)、イオキシラン(Ioxilan)、イオプロミド(Iopromide)、イオジキサノール(Iodixanol)及びイオビトリドール(Iobitridol)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記水性造影剤がイオパミドールであることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記水性造影剤がイオパミドールであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
滅菌された油性造影剤とパクリタキセルを滅菌条件下で混合する段階又は製造後混合物をエチレンオキサイド（ＥＯ）ガス又はガンマ線で滅菌する段階を付加的に含むことを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項３３】
0.0001〜２０重量％の乳化剤を添加する段階を付加的に含むことを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項３４】
前記乳化剤が燐脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び胆汁酸塩で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３５】
前記燐脂質がホスファチジルコリン（ＰＣ）とその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とその誘導体，ホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体及びリン脂質に親水性ポリマーが共有結合されたポリメリック脂質(polymeric lipid)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー(Poloxamer;Pluronic;ポリオキシエチレン−ポリオキシブロピレン共重合体)、水素化された蓖麻子油(hydrogen nated castor oil;HOC)、ソルビタンエステル(Sorbitan esters;Span)、ポオキシエチレンソルビタン(polyoxyethylen sorbitans;Tween)及びポオキシエチレンエーテル(polyoxyethylen ethers;Brij)で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記陰イオン性界面活性剤がホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体、ホスファチジン酸（ＰＡ）とその誘導体及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記陽イオン性界面活性剤が１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド（ＤＤＡＢ）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ジオレオイル−３−エチルホスホコリン（ＤＯＥＰＣ）及び３β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記陽イオン性界面活性剤がコール酸とその塩及びそれらの誘導体；デオキシコール酸とその塩及びそれらの誘導体；チェノコール酸とその塩及びそれらの誘導体；ウルソデオキシコール酸とその塩及びそれらの誘導体；及びリトコール酸とその塩及びそれらの誘導体で構成された群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、シスプラチン、カルムスチン、ダカバジン、エトポシド、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、及びエストラムスチンで構成された群から選ばれた抗癌剤を前記水性造影剤に溶解させる段階を付加的に含むことを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項４１】
ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、シスプラチン、カルムスチン、ダカバチン、エトポシド、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、及びエストラムスジンで構成された群から選ばれた抗癌剤を前記水性造影剤に溶解させる段階を付加的に含むことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はパクリタキセル(paclitaxel)を可溶化して動脈化学塞栓術（transcatheter arterial chemoembolization;TACE）に利用するためのパクリタキセルの油性組成物処方及びその製造方法に関する。動脈化学塞栓術(TACE)は造影剤を利用して施術過程を造影して、腫瘍の給養動脈(feeding artery)内に抗癌剤と塞栓物質を注入して癌組織に栄養供給を遮断して癌を治療する施術法である。
【背景技術】
【０００２】
最も広く用いられる動脈化学塞栓術は肝臓癌治療のための、肝動脈化学塞栓術である。造影剤は施術する間、又は後で造影道具として用いられ、さらに、腫瘍にて塞栓を誘発する。油性造影剤にドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチン、カルボプラチンのような、抗癌剤を溶解又は分散して使用する。
【０００３】
動脈化学塞栓術で最も頻繁に使用される造影剤としては、リピオドール(Lipiodol・登録商標)のようなヨード化オイル(iodized oil)である。しかしながらリピオドールと前記抗癌剤を含む分散系は物理的に不安定なため、施術の際多くの限界を有する。従来の診断放射線科では肝臓癌の治療にアドリアマイシン、エピルビシン等の抗癌剤を広く使用してきた。しかしながらこれらの抗癌剤の大部分は水溶性であることから、ＴＡＣＥ施術において、油性溶液の形態よりは懸濁液(suspension)状の処方物で利用されてきた(Yoshihiro Katagiri他, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242：非特許文献１)。しかしながら、このような懸濁液状の処方物は時間が経つにつれて、粒子が固まったり、沈澱が形成されることから長期間保存することができなかった。このような安定性の問題を克服するために、水性造影剤に抗癌剤を溶解させ、リピオドールのような油性造影剤に水相を分散させる方法を利用するようになった。つまり、患者に投与する直前に抗癌剤を水性造影剤に溶解させ、これを油性造影剤とポンプ法(pumping method)により混合させる。
【０００４】
エマルジョンの安定性を極大化するために、リピオドールの比重(1.275〜1.290)とほぼ同じ程度の比重を有する、水性造影剤であるユログラフィン(Urografin,1.328〜1.332)又は、イオパミロ(Iopamiro,1.17〜1.41)を利用する(Takashi Kanematsu他，Journal of surgical oncology 1984,25, 218-226：非特許文献２、Takafumi Ichida他 ，Cancer Chemother.Pharmacol 1994,33, 74-78：非特許文献３)。しかしながら、前記方法によっては一時的なエマルジョンが形成されるのみであることから、数分内に再び相分離が起こる。不安定なエマルジョンシステムは十分な塞栓効果の提供ができない。実際に施術する間、カテーテル内でも相分離が起こるのを観察することができる。この不安定なエマルジョンが投与される時、アドリアマイシンは一瞬に組織に吸収されてしまうので、抗癌剤の持続的な伝達効果を提供することができない。
【０００５】
理想的な肝臓癌の治療法中の一つとしては、合成高分子抗癌剤、つまりポリ（スチレン−コ−マレー酸）−共液化されたネオカルジノスタチン［poly(styrene-co-maleic acid)-conjugated neocarzinostatin(SMANCS)］を利用するものである。SMANCSは親水性と親油性の性質を共に有していて、リピオドールに直接溶解できる(Konno, T. and Maeda, H., Targeting chemotherapy of hepatocellular carcinoma.Neoplasms of the liver,Eds.Okuda,K.,and Ishak, K.G., Springger-Verlag, Berlin, P343-352：非特許文献４)。しかしながら、例えSMANCS／リピオドール処方物はアドリアマイシン／リピオドール処方物が有する安定性の問題は解決したものの、高価でかつ、深刻な毒性を示す副作用があるため広くは使用されていない。
【０００６】
一方、抗癌剤パクリタキセルは卵巣癌、乳房癌、食道癌、黒色腫、白血病に対し顕著な細胞毒性を示す。パクリタキセルはブリストル・マイヤーズ スクイブ社のタキソール（Taxol・登録商標）の注射剤として商用化されている。
【０００７】
パクリタキセルは難溶性薬物中の一つであることから、開発段階から可溶化技術の開発が同時に進められた。このような可溶化技術の一例として静脈注射等全身投与経路に利用するために、溶解補助剤を用いられることが挙げられる。前記タキソールはクレモフォールＥＬ(Cremophor EL:ポリオキシエチレン３５キャスターオイル)とエタノールを溶解補助剤として使用している。タキソールはエマルジョン予備濃縮剤(pre-concentrate)処方物であって、過量の水に分散させると自発的にマイクロエマルジョン(microemulsion)を形成する（米国特許第5438072号参照：特許文献１）。しかしながら、タキソール（登録商標）で用いられた溶解補助剤は、毒性の副作用を引起こすものとして知られている。従って、高い抗癌活性と低い毒性を有する新たなパクリタキセル処方物を開発するために種々の研究が行われている。
【０００８】
動脈化学塞栓術は肝動脈化学塞栓術が代表的ではあるものの、肝動脈化学塞栓術以外にも、多様な種類の固形癌に適用することができる。例えばSMANCS／リピオドール処方物は腎臓動脈(renal artery)を通じて動脈化学塞栓術を実施することにより、腎臓癌に対する標的化された治療の遂行に利用されてきた。(K.Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma:longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr;55(4): 495-500：非特許文献５)。
【０００９】
【非特許文献１】
Yoshihiro Katagiri他, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242
【非特許文献２】
Takashi Kanematsu他，Journal of surgical oncology 1984,25, 218-226
【非特許文献３】
Takafumi Ichida他 ，Cancer Chemother.Pharmacol 1994,33, 74-78
【非特許文献４】
Konno, T. and Maeda, H., Targeting chemotherapy of hepatocellular carcinoma.Neoplasms of the liver,Eds.Okuda,K.,and Ishak, K.G., Springger-Verlag, Berlin, P343-352
【非特許文献５】
K.Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma:longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr;55(4): 495-500
【特許文献１】
米国特許第5438072号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
これまでパクリタキセルを血管塞栓や血管造影用抗癌剤として用いた例はない。本発明の目的は油性造影剤及び水性造影剤とエマルジョン化することにより、動脈化学塞栓術にパクリタキセルを用いることである。
【００１１】
従来のアドリアマイシン／リピオドール／イオパミロエマルジョンの最も大きな問題点は低い安定性である。ポンプ法によりエマルジョンを形成した直後、数分経って相分離を起こし、このような相分離はカテーテル内でもしばしば観察される。従来の処方物には抗癌剤の持続的な伝達効果を期待することができない。
【００１２】
従って、従来のアドリアマイシン／リピオドール／イオパミロ処方物とは別に動脈化学塞栓施術中、又は後でもエマルジョンの安定性を維持することができ、従来のSMANCS／リピオドールの製剤より安価で製造することができ、毒性の副作用が少ない新たな化学塞栓用処方物が要求されている。
【００１３】
従って、本発明の目的中の一つはパクリタキセルを可溶化させることのできるパクリタキセルの新たな組成物を提供することである。
さらに、具体的に本発明の目的は固形癌治療のための動脈化学塞栓術に用いられることのできるパクリタキセルのエマルジョン処方物を提供することである。
本発明のさらに他の目的はパクリタキセル混合組成物とその油中水形エマルジョンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は前記の目的達成のため、研究の最中、予期しなかった油性造影剤／水性造影剤／パクリタキセルのＷ／Ｏ型エマルジョンが、従来の動脈化学塞栓術に用いられてきたリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシンエマルジョンに比べて、遥かに安定であることを見出した。つまり、従来のリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物でドキソルビシンの代わりに、パクリタキセルを用いるとパクリタキセルが効果的に可溶化され、エマルジョンシステムが物理的に極めて安定することを見出し、本発明を完成した。
【００１５】
さらに、従来の処方物であるリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物にパクリタキセルを添加するだけでも、エマルジョンの安定性が大きく増加する。
より具体的には、本発明はパクリタキセル0.01〜１％（ｗ／ｖ）が溶解された油性造影剤５０〜98.9％（ｖ／ｖ）及び水性造影剤0.1〜５０％（ｖ／ｖ）を含む混合組成物を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は前記パクリタキセルが可溶化された混合組成物に物理的な力を加え、油性造影剤相と水性造影剤相とを均一に混合することにより、得られる安定した油中水型エマルジョン処方物を提供する。
上述した通り、リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物は１００回以上ポンピングして製造されるものの、製造後数分内で相分離が起こる極めて不安定なエマルジョン系である。
【００１７】
これに反して、本発明によるパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンは１ヶ月以上相分離が起らない。従って、パクリタキセル自体が油性造影剤／水性造影剤エマルジョンの安定性を一層向上させることが確認できた。従って、本発明の混合組成物は動脈化学塞栓術の施術数時間前に予め物理的に混合しても、形成されたエマルジョンは安定して維持できる。一応エマルジョンが形成されると水性相と油性相は完全でかつ安定して混合される。従って、本発明の混合組成物は従来のエマルジョンの安定性の問題を解決した。
【００１８】
本発明の油性造影剤／水性造影剤／パクリタキセルエマルジョンはドキソルビシンのような、水溶性抗癌剤を利用する従来のリピオドール処方物に比べて格段と向上された物性を示し、SMANCS／リピオドール処方物と類似した特性を示す。しかしながら、SMANCS／リピオドール処方物のコストが高過ぎ、深刻な毒性を副作用として有しているに反して、本発明の混合組成物は比較的安価な原料物質を用いることにより、生産経費が安価であり製造が容易である。
【００１９】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物及びエマルジョンを製造するに用いられる油性造影剤の例としてはヨード化オイルがある。ヨード化オイルはリピオドール(Lipiodol Laboratoire Guerbet,France),エチオドール(Ethiodol:Savage Laboratories, Melville, NY)のようなヨード化ケシの実油(Iodized poppy seed oil)とヨード化大豆油(Iodized soybean oil)を含む。ヨード化大豆油はMa Taiにより記述されたことがある(The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter.Chienese Med. J. 61(9): 533, 1981)。
【００２０】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物及びエマルジョンの内パクリタキセルの量は0.001〜1.5％（ｗ／ｖ）範囲とする。パクリタキセルの量は1.5％（ｗ／ｖ）を超えると過量のパクリタキセルが沈澱するので好ましくない。一方、パクリタキセルの量が0.001％（ｗ／ｖ）未満であれば抗癌活性が低過ぎて、エマルジョンが安定しないので好ましくない。
本発明で油性造影剤として用いられるヨード化オイルのヨード含量は３０〜５０重量％であることが好ましい。さらに好ましくはヨード含量が３５〜４５重量％が良い。最も好ましくは油性造影剤としてリピオドールを用いるのが良い。
【００２１】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤エマルジョンの内、油性造影剤の含量は５０〜98.9％（ｖ／ｖ）、好ましくは７５〜８０％（ｖ／ｖ）である。油性造影剤の量が５０％（ｖ／ｖ）未満若しくは98.9％（ｖ／ｖ）を超えると、エマルジョンが不安定となるため好ましくない。
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物及びエマルジョンの内、水性造影剤はメトリザミド(Metrizamid)、ジアトリゾエート(Diatrizoate)、イオキサグレート(Ioxaglate)、イオペントール(Iopentol)、イオパミドール(Iopamidol)、イオメプロール(Iomeprol)、イオトロラン(Iotrolan)、イオヘキソール(Iohexol)、イオベルソール(Ioversol)、イオキシラン(Ioxilan)、イオプロミド(Iopromide)、イオジキサノール(Iodixanol)及びイオビトリドール(Iobitridol)で構成される群より選択して用いることができる。この内、イオパミロと言う商標で市販されているイオパミドールを用いるのが最も好ましい。
【００２２】
水性造影剤の含量は 0.1〜５０％（ｖ／ｖ）であり、好ましくは２０〜２５％（ｖ／ｖ）が良い。
さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物及びエマルジョンはパクリタキセル以外に他の抗癌剤を付加的に含有することができる。添加できる抗癌剤はドキソルビシン（アドリアマイシン(adriamycin)とも称す）、５−フルオロウラシル(5-fluorouracil)、カルボプラチン(carboplatin)、シスプラチン(cisplatin)、カルムスチン(carmustin)、ダカバジン(dacabazine)、エトポシド(etoposide)、ビノレルビン(Vinorelbine)、トポテカン(Topotecan)、イリノテカン(Irinotecan)、エストラムスチン(Estramustine)等を含む。付加される抗癌剤の量は全体の混合組成物に対し0.0001〜２％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００２３】
さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物及びエマルジョン組成物は、0.0001〜２０重量％の乳化剤を追加して含有することができる。乳化剤は水性造影剤に溶解させることができ、乳化剤はリン脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤又は胆汁酸等を含む。
本発明の乳化剤として用いられるリン脂質にはホスファチジルコーリン（ＰＣ）とその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とその誘導体、ホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体又は燐脂質に親水性ポリマーが共有結合されたポリメリック脂質(polymeric lipid)である。
【００２４】
本発明の乳化剤として用いられる非イオン性界面活性剤はポロキサマー(Poloxamer;Pluronic;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体)、水素化された蓖麻子油(hydrogenated castor oil;HCO)、ソルビタンエステル(Sorbitan esters;Span)、ポリオキシエチレンソルビタン(polyoxyethylene sorbitans;Tween)又はポリオキシエチレンエーテル(polyoxyethylene ethers;Brij)である。
【００２５】
本発明の乳化剤として用いられる陰イオン性界面活性剤としてはホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体、ホスファチジン酸（ＰＡ）とその誘導体、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である。
【００２６】
さらに、本発明の乳化剤として用いられる陽イオン性界面活性剤は１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane;DOTAP)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド(dimethyldioctadecyl ammonium bromide;DDAB)，Ｎ−［１−（１，２−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド(N-［1-(1,2-dioleoyloxy)propyl］-N,N,N-trimethylammonium-chloride;DOTAMA)、１，２−ジオレオイル−３−エチルホスホコリン(1,2-dioleoyl-3-ethylphosphocholine;DOEPC)、３β-［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール(3β-［N-［(N',N'-dimethylamino)ethan］carbamoyl］cholesterol;DC-Chol)である。
【００２７】
本発明の乳化剤として用いられる胆汁酸塩はコール酸(cholic acid)とその塩及び誘導体；デオキシコール酸(deoxycholic acid)とその塩及び誘導体；チェノコール酸(chenocholic acid)とその塩及び誘導体；ウルソデオキシコール酸(ursodeoxycholic acid)とその塩及び誘導体；リトコール酸(litohocholic acid)とその塩及び誘導体である。
【００２８】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物は、１）油性造影剤に前記組成範囲がなるべく適量のパクリタキセルを添加して、撹拌溶解させ、２）前記組成範囲の水性造影剤を添加することにより、簡便に製造することができる。この際、迅速な溶解のため約３５〜４５℃の温度で加熱するか、又はバスタイプソニケータ(bath type sonicator)を利用して超音波処理しても良い。このように製造された本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物を滅菌後保存する。滅菌された原料を用いて滅菌条件で混合しても良い。又はパクリタキセル／油性造影剤組成物を滅菌されたシリンジフィルター（ポアサイズ２００μｍ，ＰＶＤＦ滅菌フィルター）を通過させ、注入することにより滅菌することができる。さらに、ヨード化ケシの実油(Iodized poppy seed oil)とパクリタキセルをガンマ線(gamma-ray)またはエチレンオキサイド（ＥＯ）ガス滅菌法を通じて滅菌した後、混合するか又は混合した後組成物をガンマ線で又はＥＯガス滅菌法を通じて滅菌することもできる。
【００２９】
パクリタキセル以外の抗癌剤を付加させる場合には、付加される抗癌剤が水溶性であれば、水性造影剤に前記組成範囲となるように溶解させ添加することができる。付加される抗癌剤が脂溶性であれば、油性造影剤に前記組成範囲となるように溶解させ添加することができる。
【００３０】
このように、製造された本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物は動脈化学塞栓術施術に利用する場合、ボールテックス処理によりエマルジョン化して使用する。ボールテックス処理後、前記エマルジョンは室温で３０日以上相分離を起こすこと無く安定であった。
動脈化学塞栓術施術は多くて、３〜５時間が所要される。従って、本発明のエマルジョンは施術の間安定して保存され注入後腫瘍内でも抗癌剤を持続的に放出できる。これはポンプ法によりエマルジョンを形成した後、数分内で相分離を起こす従来のドキソルビシン／リピオドール／イオパミロ処方物に比べてその安定性が画期的に改善されたものである。
【００３１】
従って、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物はパクリタキセルが可溶化されている油性相と、付加的な抗癌剤が可溶化された水性相とでなされた、二つの相(two phase)の混合物で提供されることもある。さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の処方物はパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物に物理的に力を加えて、均一に混合して油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョン処方物で提供することもできる。本発明に伴うエマルジョン処方物はエマルジョン化された後、少なくとも２か月間相分離無しに安定する。
【００３２】
さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤エマルジョンの投与量及び、投与方法は患者の年齢、性別、体重、症状の危重度等患者個人の差によって、医師の裁量により変えることができる。通常、既存のドキソルビシン／油性造影剤／水性造影剤の場合のように動脈化学塞栓術は１〜４か月に１回ずつ繰返し施術が可能である。２〜１５ｍｌの前記処方物は固形癌の給養動脈(feeding artery)、つまり、肝臓癌の場合肝動脈を通して注入する。
【００３３】
以下、実施例に沿って本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、下記に提示される実施例はあくまでも本発明の理解に供するために提供されるものであって、本発明はこれらの実施例に限定されるのではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセルエマルジョンの製造
８００μlのリピオドール(Lipiodol Ultra-fluid,Laboratoire Guerbet,France,ヨード含量３８重量％)を油性組成剤として用いた。前記リピオドールにパクリタキセル（三養ゼネックス社，韓国）８ｍｇを添加して、試験管（安全ロック装置が具備されたマイクロ試験管，ポリエチレン1.5ｍｌ,Eppendorf AG, Germany）に入れ、室温で撹拌して溶解した。迅速な溶解のため４０℃に加温した。この油性混合物に２００μｌのイオパミロ(Bracco s.p.a.Italy)を添加した。比較群としてリピオドール0.8ｍｌとイオパミロ0.2ｍｌの混合物を用いた。この二つの混合物の製造後の写真を図１に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して、最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル処方物は相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ組成物の場合、相分離が観察された（中間パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の場合、エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ組成物の場合、相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみが観察された。さらに、パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３５】
実施例２：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシンエマルジョンの製造
８００μｌのリピオドール(Lipiodol Ultra-fluid,Laboratoire Guerbet,France, ヨード含量３８重量％)を油性組成剤として用いた。前記リピオドールにパクリタキセル（三養ゼネックス社，韓国）８ｍｇを添加して試験管（安全ロック装置が具備されたマイクロ試験管，ポリエチレン製1.5ｍｌ,Eppendorf AG, Germany）に入れ、室温で撹拌して溶解した。迅速な溶解のためバスタイプソニケータで超音波処理した。この油性混合物にドキソルビシン(Sigma CHEMICAL Co.)４ｍｇを含むイオパミロ（Bracco s.p.a.Italy）２００μｌを添加した。比較群としてリピオドール0.8ｍｌと４ｍｇのドキソルビシンを含むイオパミロ0.2ｍｌの混合物を用いた。この二つの混合物の製造後の写真を図２に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン処方物は相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン組成物の場合相分離が観察された（中段パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合、エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン組成物の場合、相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみが観察された。さらに、パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３６】
実施例３：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン組成物の製造
ドキソルビシンの代わりに、４ｍｇのカルボプラチンを用いたものを除いては実施例２での通り、組成物及び比較群を製造した。この二つの混合物の製造後の写真を図３に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン処方物は、相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ／カルボプラチン組成物の場合、相分離が観察された（中段パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ／カルボプラチン組成物の場合、相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（４００〜６００ｎｍ）のみが観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３７】
実施例４：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン組成物の製造
ドキソルビシンの代わりに４ｍｇのシスプラチンを用いたことを除いては実施例２の通り、組成物及び比較群を製造した。この二つの混合物の製造後の写真を図３に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン処方物は相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ／シスプラチン組成物の場合相分離が観察された（中間パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合、エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ／シスプラチン組成物の場合相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（５００〜９００ｎｍ）のみが観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３８】
実施例５：パクリタキセル存在時のリピオドール／イオパミロエマルジョンの粒子の大きさ
実施例１〜４で製造したｗ／ｏ型エマルジョン内の水滴(water droplet)の大きさを各エマルジョン等を大豆油(soybean oil)で１００倍希釈した後、Malvern Zetasizeerの方法(QELS方法)で測定した。この時、溶媒(medium)の屈折率(refractive index)と粘度は各々主成分であるトリオレイン(triolein)の値である1.84(Handbook of Chemistry and Physics, 23th ed, CRC Press)及び69.3cSt/s(Chung et.al., J. Cont. Rel. (2001) 71: 339-350)でセッティングし、粒子の屈折率と粘度は1.84及び0.97cSt/sにセッティングした。粒子の大きさはボールテックス直後及び３時間経過後に測定し、その結果を図５に示した。パクリタキセルを含まない処方物の内、カルボプラチンとシスプラチンの場合を見るとボールテックス直後比較的安定で有るものの、ボールテックス３時間後には粒子の大きさが５μｍ以上となり、相分離が起こった。パクリタキセルを含まない場合には製造されたエマルジョンで粒子の凝集(aggregation)が観察されたことから見て、エマルジョンが極めて不安定であることを確認することができた。これに反して、パクリタキセルがある場合にはボールテックス３時間後にも粒子の大きさが増加せず、エマルジョンが極めて安定していることが分かった。
【００３９】
実施例６：リピオドール／イオパミロエマルジョンを利用したドキソルビシンの生体外(in vitro)での放出実験
実施例２において、製造されたリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン及びリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシンエマルジョンを各々２００μｌずつ透析バッグ(dialysis bag)に入れ、両端をクロージャー(closures)で縛った。前記バッグを１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水(phosphate buffered saline;PBS)に浸漬した。放出実験は３７℃で渦動水槽(shaking water bath)で行った。放出されたドキソルビシンの濃度はＵＶ／可視光線分光光度計(UV/visible spectrophotometer)を利用して測定した。その結果を図６に示した。パクリタキセルを含むエマルジョンがパクリタキセルを含まないエマルジョンよりドキソルビシンを徐々に放出した。さらに、１４０時間以後にも３０％以上のドキソルビシンがエマルジョンの中に残っていることから見て、パクリタキセルがエマルジョンの安定性を増加させドキソルビシンの放出速度を落とす役割をすることが確認された。
【００４０】
実施例７：リピオドール／イオメプロール／パクリタキセル組成物の製造
イオパミロの代わりに、0.2ｍｌのイオメプロール（イオメロン３００注射薬，一星新薬，韓国）を用いたことを除いては、実施例１での通り組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオメプロール／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオメプロール／パクリタキセル処方物に完全に溶解されることを確認した。
【００４１】
実施例８：リピオドール／イオプロマイド／パクリタキセル組成物の製造
イオパミロの代わりに、0.2ｍｌのイオプロマイド（ウルトラビスト３７０注射，韓国セーリング株式会社）を用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオプロマイド／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオメフロール／パクリタキセル処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４２】
実施例９：リピオドール／イオデキサノール／パクリタキセル組成物の製造
イオパミロの代わりに、0.2ｍｌのイオプロマイド(Visipaque 320ml/ml,Nycomed Ireland Ltd.)を用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオデキサノール／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは完全に溶解したことを確認した。
【００４３】
実施例１０：エチオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の製造
リピオドールの代わりに、0.8ｍｌのエチオドール(Savage Laboratories,Melville,NY)を用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたエチオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはエチオドール／イオパミロ／パクリタキセル処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４４】
実施例１１：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ＨＣＯ６０組成物の製造
イオパミロの代わりに0.002ｍｇの、ＨＣＯ６０（水素化した蓖麻子油）を含むイオパミロ0.2mlを用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ＨＣＯ６０組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ＨＣＯ６０処方物に完全に溶解されたことを確認した。
【００４５】
実施例１２：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／Tween 20組成物の製造
イオパミロの代わりに、１０ｍｇのTween 20(Sigma)を含むイオパミロ0.2ｍｌを用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／Tween 20組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／Tween 20処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４６】
実施例１３：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／卵ホスファチジルコリン組成物の製造
イオパミロの代わりに、１０ｍｇの卵ホスファチジルコリン(Sigma)を含むイオパミロ0.2ｍｌを用いたことを除いては、実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／卵ホスファチジルコリン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／卵ホスファチジルコリン処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４７】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物はパクリタキセルが溶解された油性相と水性相単独又は抗癌剤が付加的に溶解された水性相でなされている。本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物はボールテックス処理のような物理的な力により、油性相と水性相を均一に混合させることにより、油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンに処方物化することができる。本発明の混合組成物はパクリタキセルが可溶化された安定した油中水型エマルジョンで提供することができるので、従来の静脈投与経路以外の他の経路で投与することができる。本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物とエマルジョン処方物は従来のリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物に比べて物理的安定性が画期的に改善されたものである。さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物とエマルジョン処方物には他の抗癌剤も共に可溶化することができる。従って、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤処方物は従来のリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物に存在する安定性問題を克服した新たな処方物である。同時に、本発明は従来静脈投与を通じて注射処方物に主に用いられてきたパクリタキセルに対して、新たな投与経路つまり、動脈化学塞栓術を通じた投与経路を提示するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】リピオドール0.8ｍｌとイオパミロ0.2ｍｌを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇとイオパミロ0.2ｍｌを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図２】リピオドール0.8ｍｌ、イオパミロ0.2ｍｌ、ドキソルビシン4mgを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇ、イオパミロ0.2ｍｌ、ドキソルビシン４ｍｇを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図３】リピオドール0.8ｍｌ、イオパミロ0.2ｍｌ、カルボプラチン４ｍｇを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇ、イオパミロ0.2ｍｌ、カルボプラチン４ｍｇを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図４】リピオドール0.8ｍｌ、イオパミロ0.2ｍｌ、シスプラチン４ｍｇを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇ、イオパミロ0.2ｍｌ、シスプラチン４ｍｇを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図５】リピオドール0.8ｍｌとイオパミロ0.2ｍｌ及び種々の抗癌剤にパクリタキセルが無い場合（左側）とパクリタキセルがある場合（右側）において、ボールテックスした直後及び３時間経過後のｗ／ｏ型エマルジョンの粒子の大きさを比較したグラフである。
【図６】リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン（0.8ｍｌ／0.2ｍｌ／４ｍｇ）を含む組成物及びリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン／パクリタキセル（0.8ｍｌ／0.2ｍｌ／４ｍｇ／８ｍｇ）を含む組成物からドキソルビシンの生体外の(in vitro)放出結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2005503398.tif 000046