(57)【要約】タキサン、プラチナ配位化合物およびインターフェロン‐ガンマを併用して使用する、癌、特別には卵巣癌の治療方法が提供される。特別には、上記方法はパクリタキセル、カルボプラチンおよびインターフェロン‐ガンマの併用による、卵巣癌の治療を提供する。パクリタキセルおよびカルボプラチンを使用する標準的な化学療法へのインターフェロン‐ガンマの追加は、改善された治療結果を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に苦しむ患者における癌の治療方法であって、以下のステップ：
（ｉ）有効量のプラチナ配位化合物及びタキサンを含む化学療法を、該患者に投与するステップ；及び
（ｉｉ）少なくとも約０．１ｍｇのIFN‐γを、前記化学療法の間及び前記化学療法の完了後少なくとも約３週間の間の毎週、１週間に少なくとも約３回の頻度で投与するステップ
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記癌が卵巣癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記プラチナ配位化合物がカルボプラチン及びシスプラチンから成る群から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記タキサンがパクリタキセル、ドセタキセル、及び脱酸素化されたパクリタキセルから成る群から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
上記IFN-γがIFN‐γ‐1bである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
上記プラチナ配位化合物がカルボプラチンであり、上記タキサンがパクリタキセルであり、上記IFN-γがIFN‐γ‐1bである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
上記IFN-γが、上記プラチナ配位化合物及び上記タキサンによる治療過程の間及び上記プラチナ配位化合物及び上記タキサンの最後の投与に続く３週間の間、０．１ｍｇの用量で１週間に３回皮下投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
上記パクリタキセルが、約１３５ｍｇ／ｍ2〜約１７５ｍｇ／ｍ2の用量で静脈内投与され、上記カルボプラチンが５のAUC〜７のAUCで静脈内投与され、そして上記IFN-γ‐1bが約０．１ｍｇ〜約０．２ｍｇで皮下投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
上記パクリタキセル及び上記カルボプラチンが同日に、そして最大６回まで３週間ごとに反復投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記IFN‐γ‐1bが、上記カルボプラチン及び上記パクリタキセルによる治療過程の間及び上記カルボプラチン及び上記パクリタキセルの最後の投与に続く３週間の間、０．１ｍｇの用量で１週間に３回皮下投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
キットであって、以下の：滅菌水中０．１ｍｇのIFN‐γ‐1bあたり、２０ｍｇのマンニトール、０．３６ｍｇのコハク酸ナトリウム及び０．０５ｍｇのポリソルベート２０中に製剤された、上記IFN-γ‐1b；及びパクリタキセルおよびカルボプラチンを用いた化学療法と併用して卵巣癌を治療するために、少なくとも約０．１ｍｇのIFN‐γ‐1bを、前記化学療法の間及び前記化学療法の完了後少なくとも約３週間の間の毎週、１週間に少なくとも約３回の頻度で投与することによる、上記IFN-γ‐1bの投与のための指示書を含む、前記キット。
【請求項１２】
バイアル入りのパクリタキセルおよびバイアル入りのカルボプラチンをさらに含む、請求項１１に記載のキット
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、卵巣癌を含む多様な癌を治療するための、プラチナ配位化合物であるタキサン及びインターフェロンガンマ（IFN‐γ）の併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
卵巣癌は米国において、婦人科の悪性腫瘍による死因の第一位であり、女性全体で肺癌、乳癌、及び結腸直腸癌に続いて第４位の死因である。２０００年においては、新しい２３，１００例が診断され、１４，０００人の女性がこの病気により死亡したと推定された（Greenlee et al., Cancer Statistics, 2000, CA Cancer J Clin 50(1): 7-33, (2000)）。過去１０年間で、卵巣癌の数は３０％増加し、卵巣癌による死亡数は１８％増加した（Wingo et al., Cancer Statistics, 1995, CA Cancer J Clin 8-30, (1995)）。
【０００３】
卵巣癌の治療における最近の進歩にもかかわらず、全長期生存は１９６０年から顕著な変化をしていない（Greenlee et al., Cancer Statistics, 2000, CA Cancer J Clin 50(1): 7-33, (2000)）。７５％を超える卵巣癌患者が診断の時点で進行したステージの病気を有する（Greenlee et al., Cancer Statistics, 2000, CA Cancer J Clin 50(1): 7-33, (2000)）。化学療法に対する一時的な応答率が７０％と期待されるにもかかわらず、卵巣癌は完全な応答に達する患者においてさえ再発する傾向にあり、進行性卵巣癌の患者では５年生存率が３０％未満である（Society of Gynecologic Oncologists Clinical Practice Guidelines. Practice Guidelines: Ovarian Cancer. Oncology 12(1): 129-133, (1998)）。
【０００４】
進行性卵巣癌の患者の標準的なケアは、過去１０年で数回変わった。１９９０年代の初期には、プラチナ化合物（シスプラチン又はカルボプラチン）とアルキル化剤（すなわち、シクロホスファミド）の併用が標準的であった。そして、１９９０年代の中期には、２の無作為のフェーズIII試験が、シスプラチンとパクリタキセルを併用した場合に、進行性卵巣癌患者においてシスプラチン＋シクロホスファミドに比べて顕著に有利な結果を示した（McGuire et al., Cyclophosphamide and Cisplatin Compared with Paclitaxel and Cisplatin in Patients with Stage III and Stage IV Ovarian Cancer, NEJM 334(1): 1-6, (1996); Piccart et al., Randomized Intergroup Trial of Cisplatin-Paclitaxel Versus Cisplatin-Cyclophosphamide in Women with Advanced Epithelial Ovarian Cancer: Three-Year Results, J Natl Cancer Inst 92(9): 699-708,(2000)）。
【０００５】
カルボプラチンはシスプラチンよりも神経毒性及び腎毒性が少ないために、カルボプラチンはしばしばシスプラチンに取って代わる。カルボプラスチンのさらなる利点は、外来患者への輸注として投与されることができ、静脈内水分補給を必要としないことである。最近、カルボプラチン及びパクリタキセルの併用治療が米国のほとんどの医師によって標準的なケアとして承認され、８０％を超える進行性卵巣癌の患者において、最初の化学療法として使用されている（McGuire, WP. Epitherial Ovarian Cancer. ASCO2000 Educational Book 541-546,(2000)）。
【０００６】
活性化されたT細胞及びナチュラルキラー（NK）細胞によって産生されるタンパク質である、IFN‐γは、多面的な免疫的効果を有する。さらに、IFN‐γは卵巣癌細胞を含む腫瘍性の細胞に抗増殖性効果を示す（Saito et al., Direct and Indirect Effects of Human Recombinantγ-Interferon on Tumor Cells in a Clonogenic Assay, Cancer Research 46: 1142-1147, (1986)）。卵巣癌の治療についてのIFN-γの活性の臨床的な証拠は、１４人の再発した卵巣癌の患者を日用の静脈内投与IFN-γ（2mg/m2）で治療したWelanderらによって1998年に示唆された（Welander et al., A Phase II study of the Efficacy of Recombinant Interferon Gamma in Relapsing Ovarian Adenocarcinoma, Am J Clin Oncol(CCT)11(4): 465-469,(1998)）。有効な応答が４人（29％）の患者において観察された。いくつかの臨床試験が卵巣癌の治療のための腹腔内へのIFN-γによって行われた。限られた数の患者における初期の試験が反対の結果を得た一方、Pujade-Lauraine らは、２度目の開腹術で一連の１０８人の患者において全体として３１％の応答率を報告した(Intraperitoneal recombinant interferon gamma in ovarian cancer patients with residual disease and second look laparotomy, J Clin Oncol 14: 343-350, (1996))。in vitro のデータは、シスプラチン及びIFN-γによって同時に治療された卵巣癌細胞の増殖の相乗的な阻害をさらに実証した（Nehme et al., Modulation of Cisplatin Cytotoxicity by Human Recombinant Interferon-γ in Human Ovarian Cancer Cell Lines, Eur J Cancer 30A(4): 520-525, (1994)）。
【０００７】
Windbichlerらは卵巣癌の最前線の治療について、IFN-γ1b及びシスプラチンの併用に基づく化学療法を評価した（Windbichler et al., Interferon-gamma in the first-line therapy of ovarian cancer: a randomized phase III trial, British Journal of Cancer 82(6): 1138-1144, (2000)）。この試験において、化学療法はシスプラチン及びシクロホスファミドから成り、これは該試験が１９９１年に開始した時点でケアの標準であった。化学療法及びインターフェロンγ‐1bに対して無作為化された患者は同じ化学療法の治療計画及びIFN-γ1bを受けた（1週おきに週３回の0.1mg皮下注射）。フォローアップ期間の中央値は、無進行生存（PFS）及び全生存（OS）についてそれぞれ２４ヶ月及び２９ヶ月であった。３年におけるPFSは、対照の３８％から治療群の５１％に改善し、これは進行の中央時間の１７ヶ月及び４８ヶ月に対応していた（P=０．０３１、進行の相対リスク０．４８、信頼区間０．２８〜０．８２）。３年における全生存はしたがって、５８％及び７４％であった（まだ中央値には達していない）。IFN-γ1b投与後の多くの患者が経験する、弱いインフルエンザ様症候群を除き、両群とも毒性は同程度であった。
【０００８】
進行性卵巣癌に対する最近の標準的な術後治療は、シクロホスファミドに代わって、パクリタキセルと併用したプラチナに基づく化学療法を含む（Partridge and Barnes CA Cancer J Clin. 1999 49:297）。化学療法の進歩にもかかわらず、卵巣癌は依然として圧倒的に多くのケースにおいて致死的である。新しい、より有効な治療法がなお必要とされている。
【０００９】
発明の要約
本発明は、インターフェロン‐ガンマ（“IFN‐γ”）とタキサン（taxane）及びプラチナ配位化合物との併用による癌の治療方法を提供する。該方法は卵巣癌、原発性腹膜癌、乳癌、頚部癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び頭部及び頚部の癌の治療に特別に好適である。卵巣癌の治療が特別に好ましい。本発明の方法中での使用のためには、好ましいタキサンは、パクリタキセル、又はタキソールを含み；好ましいプラチナ配位化合物はカルボプラチン及びシスプラチンを含み；好ましいインターフェロン‐ガンマの形態は、組み替えインターフェロン‐ガンマ、特別にはインターフェロン‐ガンマ1b（“IFN‐γ1b”）を含む。本発明は、卵巣癌の最近の標準的なケアの改善、インターフェロン‐ガンマ、特別にはインターフェロン‐ガンマ1b、の卵巣癌の化学療法による治療を行っている患者への投与を含む改善を提供する。本発明の方法は、タキサンとプラチナ配位化合物との併用のみによる化学療法により得られるよりも優れた治療結果を達成する、タキサン及びプラチナ配位化合物（“Pt化合物”）と併用したIFN‐ガンマの投与のための特別な治療計画を提供する。特別には、本発明の方法は、化学療法の間及び最後の化学療法治療に続いて少なくとも約３週間の間に毎週、少なくとも約０．１mgの用量のIFN‐γを少なくとも1週間に約３回の頻度で投与することを含む。IFN-γは好ましくはIFN-γ1bである。本発明の方法において使用されるために、該方法において使用されるための指示書とともにインターフェロンガンマ1bを含む、パッケージされたキットもまた提供される。
【００１０】
特異的な実施態様の説明
本発明は、制限されることなく卵巣癌、乳癌、頚部癌、腹膜癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌ならびに頭部および頚部の癌を含む、癌のための有益な併用療法を提供する。卵巣癌の治療は特別に好ましい。本発明はプラチナ配位化合物、タキサン、及びインターフェロン‐ガンマ（IFN-γ）の組み合わせを用いて癌を治療する方法を提供する。この組み合わせはプラチナ配位化合物およびタキサンを併用して使用する最近の化学療法の治療方法よりも改善された治療方法を卵巣癌患者に提供する。特別な側面において、本発明は卵巣癌患者の改善された治療方法であって、インターフェロン‐ガンマの投与をカルボプラチン、シスプラチン、パクリタキルから選ばれるタキサンによる化学療法と併用する改善された方法を提供する。本発明の方法において投与されるのに適した形態のインターフェロン‐ガンマを本発明の方法におけるその使用のための指示書とともに含むキットは、本発明の追加の側面である。該キットはさらに本発明の方法における投与に好適な形態で供給される、タキサン又はプラチナ配位化合物またはそれらの両方を含むことができる。
【００１１】
したがって、本発明は癌に苦しむ患者における癌の治療方法であって、そのような患者に有効量のプラチナ配位化合物、タキサンおよびIFN-γを投与することを含む上記方法を提供する。IFN-γをタキサン及びプラチナ配位化合物とともに癌の治療のために使用することは、タキサン及びプラチナ配位化合物のみによる治療を超えた進歩を示す。IFN-γはより優れた治療結果を達成するために、本明細書中に記載された治療計画に従って投与される。特別な側面においては、本発明は、タキサン及びプラチナ配位化合物による化学療法の進行中に有効量のインターフェロン‐ガンマを投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における卵巣癌の治療方法を提供する。本発明においてIFN‐γは、タキサン及びPt化合物を併用した、慣用の化学療法を行っている患者に投与される。IFN‐γは、少なくとも１週間に約３回、化学療法の持続する間及びその後は少なくとも約３週間の間に毎週、投与される。IFN‐γは１週間に３回〜１日おきに、少なくとも約０．１ｍｇの用量で投与される。好ましい投与形態は、皮下注射である。特別な患者及び／又は特別な癌については、最近の標準的な化学療法へのインターフェロン‐γの追加は、インターフェロン‐γ又は化学療法単独のいずれかによる治療に比較して相乗効果を提供するだろう。
【００１２】
“インターフェロンガンマ”、“ガンマ‐インターフェロン”及び“IFN-γ”という用語は、Nature, 286, p.110 (1980)中で発表され、Archives of Virology, 77, pp.283-85 (1983)中でインターフェロン命名委員会によって推奨されたインターフェロン命名法にしたがって、本出願中で交換可能に使用される。IFN-γは本来は“免疫インターフェロン”と呼ばれる。
【００１３】
IFN-γは、リンパ細胞によって他のリンホカインとともにごく少量自然に産生されるリンホカインである。それは主にTリンパ細胞によって産生され、マイトゲン、特異的な抗原又は特異的な抗体のような多様な誘発物質に応答して自発的に産生される（W. E. Stewart, II, The Interferon System, pp.148-49 (1981)）。その自然の形態においてIFN-γは、２０，０００及び２５，０００（又は非グリコシル化された形態では１７，０００）の間の分子量を有する糖タンパクである。IFN-γ遺伝子もまた、クローン化され、多様な宿主ベクターシステムにおいて発現される（Gray and Goeddel, Nature, 1982 298:859; Gray and Goeddel, Basic Life Sci, 1983 25:35； 米国特許第4,762,791号, 同第5,583,824号, 同第4,855,238号及び同第５,595,888号）。
【００１４】
本出願中で使用されるように、“IFN-γ”は、自然の又は組み替えのIFN‐γ、或いはそれらの誘導体であるすべてのタンパク質、ポリペプチド及びペプチドを含み、悪性の、非悪性の又はウイルス性の病気に対するこれらのIFN-γの生理活性によって特徴付けられる。これらは、自然のIFN-γ、組み替えIFN-γ及び合成又は半合成IFN-γのような多様な起源からのIFN-γ様の化合物を含む。
【００１５】
インターフェロンガンマ‐1b（IFN-γ‐1b）は、本発明におけるIFN-γの好ましい形態である。中でもIFN-γ‐1bは周知であり、米国特許第5,690,925号中に記載されている。IFN-γ‐1bは例えばアクティミューン（Actimmune）（登録商標）の商品名で商業的に入手可能である。本発明における使用のためには、IFN-γは典型的には注射用滅菌水中０．１００mg（200万IU）のIFN‐γあたり、２０ｍｇマンニトール、０．３６ｍｇコハク酸ナトリウム及び０．０５ｍｇポリソルベート２０中に製剤される。IFN-γは、少なくとも約０．１５mg、少なくとも約０．２０mg、少なくとも約０．２５mg、少なくとも約０．５０mg、少なくとも約０．７５mg、少なくとも約１．０mg、少なくとも約１．５mg、少なくとも約２．０mg、少なくとも約３．０mg、少なくとも約４．０mg、少なくとも約５．０mg、少なくとも約６．０mg、少なくとも約７．０mg、少なくとも約８．０mg、少なくとも約９．０mg及び少なくとも約１０．０mgを含む、少なくとも約０．１mgから少なくとも約１０mgの量で投与されることができる。好ましくは、用量は少なくとも約０．１mg〜少なくとも約１mg、より好ましくは少なくとも約０．１mg〜少なくとも約０．２mgであり、約０．１mgが最も好ましい用量である。IFN-γは化学療法と同時に投与され、化学療法の過程完了後も継続して投与されるだろう。一般的に、IFN-γの投与はタキサン／Pt化合物による化学療法と同日に開始されるだろう。典型的には、IFN-γはタキサンおよびPt化合物の投与に続いて投与されるだろう。IFN-γは規則的な間隔で１週間に少なくとも約３回の頻度（例えば、ほぼ１日おき、又は月曜、水曜、及び金曜）〜少なくとも約毎日で投与される。IFN-γの投与間隔はIFN-γの副作用を最小化するように調節されることができる。IFN-γの投与は、最後の化学療法投与後少なくとも約３週間は化学療法完了後も継続される。好ましい投与スケジュールは、患者がタキサン‐Pt化合物を併用した化学療法を受けている間、及び化学療法の最後の投与後の３週間、IFN-γ０．１mgを継続的に皮下注射で１週間に３回（１日おき、例えば月曜／水曜／金曜）投与するものである。
【００１６】
本明細書中で提供された併用療法によって治療される患者は、新たに診断されたケース、再発したケース、及び転移性の卵巣癌を含む、卵巣癌と診断された患者である。本発明の治療方法から恩恵を受ける他の患者は、プラチナ配位化合物と併用したタキサンによる治療が示唆された、いずれかの癌であると診断された患者を含む。本発明の方法は、カルボプラチンと併用したパクリタキセル又はシスプラチンと併用したパクリタキセルによる治療が示唆された、いずれかの癌であると診断された患者に特別に有益である。そのような好適な患者は、転移性の乳癌を含む乳癌、進行性の又は再発性の頚部癌を含む頚部癌、腹膜癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌並びに再発性の扁平上皮癌を含む頭部及び頚部の癌と診断された患者を含む。
【００１７】
“プラチナ配位化合物”という用語は、イオンの形態でプラチナを提供する、いずれかの腫瘍細胞成長阻害性のプラチナ配位化合物を意味する。そのような化合物は周知であり、多くは商業的に入手可能である。好ましいプラチナ配位化合物は、シス−ジアミンジクロロプラチナ（シスプラチン）；シス−ジアミンジアクオプラチナ（II）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−プラチナ（ＩＩ）クロライド；ジクロロ（エチレンジアミン）−プラチナ（ＩＩ）；ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラート）プラチナ（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン（Spiroplatin）；イプロプラチン（Iproplatin）；ジアミン（2‐エチルマロナート）−プラチナ（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナートプラチナ（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−スルファートプラチナ（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナートプラチナ（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラート）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラート）プラチナ（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）シス（ピルバート）プラチナ（ＩＩ）；及び（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラートプラチナ（ＩＩ）；オルマプラチン（Ormaplatin）、オキサロプラチン（Oxaloplatin）；及びテトラプラチン（Tetraplatin）を含む。
【００１８】
本発明の方法及び組成物において、カルボプラチン及びシスプラチンは好ましいプラチナ配位化合物である。カルボプラチンは特別に好ましい。“カルボプラチン”という用語はジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラート）プラチナ（II)を意味する。カルボプラチンはBristol Myers Squibbからパラプラチン（Paraplatin）（登録商標）として商業的に入手可能であり、シスプラチン（シス−ジアミンジクロロプラチナ）も、Bristol Myers Squibbからプラチノール（Platinol）（登録商標）として商業的に入手可能である。本明細書において名前の挙がった他のプラチナ配位化合物は知られており、商業的に入手可能であり及び／又は慣用技術によって製造されることができる。米国特許第4,140,707号及び同第4,657,927号を参照のこと。
【００１９】
本発明の方法において、プラチナ配位化合物は、一般的に有効な用量、例えば治療される特別な癌の治療のために製造者によって推奨される量で、臨床家によって適切であると見出された方法で投与されるであろう。好適な用量情報は、Physicians' Desk Reference, 53Ed. 1999, Medical Economics Co.中に見出されることができる。典型的には、シスプラチン又はカルボプラチンのようなプラチナ配位化合物の用量は、Jelliffeの式から推定された糸球体濾過速度（GFR)を用いたCalvertの式による濃度×時間の標的曲線下面積に達するように計算されるであろう。この用量計算方法は慣用されており、通常のスキルを有する医療実務者の能力に充分含まれる。本発明の目的のためには、プラチナ配位化合物の用量は以下の：用量（mg）＝標的AUC ×(GRF+25)のように計算されることができる。標的AUCは４のAUC〜７のAUCの範囲であり、好ましくは５のAUC〜７のAUC、より好ましくは６mg/mL×分のAUCである。ほとんどの目的のためには、GRFはクレアチニンクリアランスに等しいと考えることができる。クレアチニンクリアランス（CCｒ）は以下の式：CCr＝0.9×｛98-[0.8（年齢‐20）］｝/Scrを使ってJelliffeの方法により推定されることができる。ここで、CCrはml/分で表した推定クレアチニンクリアランスであり、年齢は年で表した患者の年齢であり、Scrはmg/dlで表した血清クレアチニンである。
【００２０】
又は、プラチナ配位化合物、特別にはシスプラチン、の用量は静脈内投与で５０〜１００mg/ｍ2の範囲にあるだろう。
【００２１】
プラチナ配位化合物は、一般的には静脈内ボーラス又は約１時間にわたる高速インフュージョンにより投与されるが、他のいずれかの適切な方法で投与されることもできる。プラチナ化合物の投与方法の決定は、医療実務者の能力の範囲内に充分に含まれる。
【００２２】
“タキサン”という用語は、主にイチイの木（Pacific yew tree）であるTaxus brevifoliaに由来し、一定の腫瘍、特別には乳房の腫瘍及び卵巣の腫瘍に対して活性を有するパクリタキセル及びドセタキセル（Taxotere）を含むがこれらには限定されないテルペン類のいずれかのメンバーを意味する（例えば、Pazdur et al., Cancer Treat Res. 1993 19: 351;Bissery et al., Cancer Res. 1991 51:4845を参照のこと）。本発明の方法及び組成物において、好ましいタキサンはパクリタキセル、ドセタキセル、及び脱酸素化されたパクリタキセルである。パクリタキセルが特別に好ましい。いずれかの特別な理論に限定することなく、パクリタキセルはチューブリンダイマーからの微小管の集合を促進し、脱重合を防ぐことによって微小管を安定化する、抗微小管作用物質であると考えられる。この安定性は、活動静止期及び有糸分裂の細胞機能に必須の微小管ネットワークの正常な動的再編成を阻害することとなる。“パクリタキセル”という用語は、天然の及び関連した形態並びに化学的に合成された化合物又は参考文献として本明細書中に引用されている米国特許第5,440,056号、同第4942184号に記載され、Bristol-Myers OncologyによりTAXOL（登録商標）として販売されている脱酸素化されたパクリタキセルを含む、抗悪性腫瘍性の性質を有するそれらの誘導体の両方を含む。パクリタキセルの化学式は知られており、２の先の引用文献又はそこに引用された参考文献中に見出されることができる。例えば、TAXOL（登録商標）に加えて"Synthesis and Anticancer Activity of TAXOL other Derivatives," D.G.I. Kingston et al., "New Trends in Natural Products Chemistry"(1986)と題されたStudies in Organic Chemistry, vol. 26、 Atta-ur-Rabman, P. W. le Quesne, Eds.(Elvesier, Amsterdam 1986), pp219-235 中に示された他の誘導体は明らかにここに含まれる。
【００２３】
タキサンは、パクリタキセルについてPhysician Desk Reference, 53rd Ed. (1999), Publisher Medical Economics Co., New Jersey ("PDR")中に記載されるような、一般的に許容される有効な用量範囲において、臨床家によって適切と判断された方法で投与されることができる。中でもパクリタキセル又はタキソールの投与計画は、米国特許第5,641,803号中に記載されている。一般的に、タキサンは約１３５〜３００mg/m2、好ましくは約１３５〜１７５mg/m2、そして最も好ましくは約１７５mg/m2の用量で静脈内投与される。用量は約１時間〜約２４時間、典型的には約３時間にわたって投与されるのが好ましい。本発明の方法のためには、タキサンの用量は約３日毎〜約２８日毎、好ましくは約１４日毎〜約２１日毎、より好ましくは２１日（すなわち、３週間）毎に繰り返され、合計で少なくとも約１５週間の期間にわたることができる。
【００２４】
患者がパクリタキセルの他の製剤に耐容性を示すことができる場合、薬剤は注射又は経口の形態などのいずれかの他の形態で投与されることができる。例えば、リポソーム製剤が記載された。例えば、本明細書中に参考文献として援用されている米国特許第5,424,073号を参照のこと。
【００２５】
本発明の方法の実施において、タキサン及びプラチナ配位化合物は典型的には連続的に、一般的には同日に投与される。タキサンが３〜２４時間、典型的には３〜４時間、の時間で最初に、続いて典型的には１時間以内の時間にわたって投与されるプラチナ配位化合物が投与されるのが好ましいにもかかわらず、それらはいずれの順番で投与してもよい。卵巣癌の治療のためには特別に、例えばパクリタキセルであるタキサン、続いて例えばカルボプラチン又はシスプラチンであるプラチナ配位化合物の投与が周知であり、これらの化合物を併用するためのプロトコール及び治療計画は、慣用的なものであり且つ通常の決定のためのスキルを有する医療実施者の能力内に充分にあるものである（De Vita et al., Eds Cancer Principles and Practice of Oncology 5th Ed. 1997 Lippincott-Raven Philadelphiaを参照のこと）。典型的には、タキサン‐プラチナ化合物治療は３週間ごとに１回で６ラウンドの治療が行われる。特別に好ましい化学療法による治療はパクリタキセルが約１３５mg/m2〜約１７５mg/m2の用量で静脈内投与され、そしてカルボプラチンが５のAUC〜７のAUCで静脈内に投与されるものである。
【００２６】
本明細書中で使用される“有効量”という用語は、癌治療のための有益な結果を得るであろう治療過程を意味する。タキサン又はPt化合物又はそれらの組み合わせに関しては、有効量は一般的に多様な医療又は医薬品の分野の取り締まり機関又は諮問機関（例えば、FDAやAMA）或いは製造者又は供給者のいずれかによって推奨又は承認された用量範囲、投与様式、製剤等を意味するであろう。タキサン及びPt化合物の有効量は、例えばPhysician's Desk Reference （上記）中に見出されることができる。IFN-γに関しては、有効量は本明細書中に記載された用量範囲及び投与計画である。実際の好ましい治療過程は、中でも投与様式、使用される化合物の特別な製剤、及び治療される特別な患者によって変動するだろう。所定の条件の組み合わせについての最適の治療過程は、当業者によって本明細書中に示された情報を考慮して慣用の治療決定試験を用いて確認されることができる。
【００２７】
本明細書中で使用される“卵巣癌”という用語は卵巣の腺癌を意味し、そして原発性の腹膜癌を含む。本明細書中で使用される“卵巣癌を治療すること”という用語は、卵巣癌細胞の成長を阻害すること、病気の緩解の期間を引き伸ばすこと、無進行生存期間、全生存又は有益な治療を決定するために慣用的に用いられる他の規準を増加させることを意味する。好ましくはそのような治療はまた、腫瘍の成長の退行、すなわち、測定可能な腫瘍の大きさの減少、に導く。最も好ましくは、そのような治療は腫瘍の完全な退行に導く。典型的には、治療方法の有効性は、治療完了後に無進行生存（“PFS”）を３年示す、治療された患者のパーセンテージを測定することによって決定されるが、初期の時点で得られたPFSデータ（例えば、治療完了後１年又は１８ヶ月）は有意義な情報を提供することができる。本発明の治療方法により提供された進歩は、タキサン及びPt化合物のみの併用による化学療法後３年のPFSを示す患者のパーセンテージに比較した本発明による治療完了後３年のPFSを示す治療された患者のパーセンテージを測定することによって決定されることができる。PFSはまた、治療完了のより長時間の後、例えば４年又は５年後、に測定されることもできる。PFSの決定のためには、患者の母集団は統計的に意義のあるデータを提供するために充分に大きくなければならず、本分野で周知であるように、患者母集団は他の因子について無作為化される。“無進行生存”は、進行の測定のための判定基準のいずれによって測定された場合にも病気の進行のない患者の生存を示す。病気の進行は以下の：
治療開始から記録された標的病変の最大半径の最も小さい合計を基準とした、最大半径の合計の増加が２０％以上。
治療開始から記録されたいずれかの病変の最も小さい半径を基準とした、（標的又は非標的である）いずれかの病変の半径の増加が２０％以上。
１以上の新たな病変の出現。
起点において胸膜浸出液又は腹水の存在しない対象患者における胸膜浸出液又は腹水の発生であって、胸膜浸出液／腹水の腫瘍性の性質が細胞学的に確認されたもの。
表１の判定基準による、血清CA-１２５の進行性の連続的上昇。
のいずれか１の存在によって判定される。血清CA-１２５の上昇に基づく進行については、進行の日付は表１の判定基準に当てはまる最終的な測定の日付となるであろう。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
“投与すること”という用語は、非経口的な、腹腔内の、又は経口の投与を意味する。“非経口的な”は、静脈内の、皮下の、及び筋肉内の投与を意味する。
【００３０】
本発明はさらに、癌患者の治療のためのキットであって、バイアル入りのプラチナ配位化合物、バイアル入りのタキサン及びバイアル入りのIFN-γを本出願において提供されたように、本発明の方法において使用するのに好適な用量で含む、上記キットを含む。そのようなキットはラベル又は本発明の方法中で構成物を使用するための他の好適な指示書を含むことができる。特別な側面において本発明は、バイアル入りのプラチナ配位化合物、バイアル入りのタキサン及びバイアル入りのIFN‐γを本発明の方法の使用において好適な用量で含む、卵巣癌の治療のためのキットを提供する。この側面の１の実施態様は、バイアル入りのカルボプラチン、バイアル入りのパクリタキセル及びバイアル入りのIFN-γ1bを含むキットを含む。または、本発明のキットは、ラべルとともに又はそうでなければ癌、特別には卵巣癌、の治療のためにタキサン及びプラチナ配位化合物を用いる化学療法と併用するための好適な指示書とともに、１以上のバイアル入りのIFN‐γ、特別にはIFN‐γ1b、を本出願において提供されたように本発明の方法において使用するのに好適な用量で含むことができる。特別な側面において、本発明は、滅菌水中０．１mgのIFN‐γ1bあたり、２０mgのマンニトール、０．３６mgのコハク酸ナトリウム及び０．０５mgのポリソルベート２０中に製剤した１以上のバイアル入りのIFN-γ1bをパクリタキセル及びカルボプラチンを使用する化学療法と併用して卵巣癌を治療するために、少なくとも約０．１mgの用量で毎週、少なくとも１週間に約３回の頻度で化学療法の間及び化学療法による治療の完了に続く約３週間の間使用する、IFN‐γ‐1bを投与するための指示書を含むキットを提供する。
【００３１】
以下の実施例は、例示のためであり、本発明を制限するためのものではない。
【実施例】
【００３２】
進行性卵巣癌の治療のための、カルボプラチン及びパクリタキセルと併用されるインターフェロンγ‐1b
無作為化された、二重盲検の、プラセボを対照とする、多施設第３相試験により、進行性卵巣癌の最前線の治療のための、カルボプラチン及びパクリタキセルと併用されるIFN-γの安全性及び有効性を評価する。主要エンドポインドは全生存であるが、無進行生存を代理エンドポイントとして使用することができる。
【００３３】
患者母集団
試験のための患者母集団は、FIGOステージIII又はIVの卵巣の又は原発性腹膜癌腫（PPC)を有する患者であって、近年使用される判定基準の下における最前線の化学療法の候補である上記患者であるだろう。一般的には、一次的な外科的な大きさの縮小以外の、卵巣癌又はPPCの手術を先に受けた患者又は過去５年以内に基底細胞又は扁平上皮細胞の癌以外の先の悪性腫瘍を有していた患者又は頚部のin situの腫瘍を有していた患者は試験から除外する。
【００３４】
無作為化
患者を１：１の割合で以下の２の群：（ｉ）化学療法＋IFN-γ1b；及び（ｉｉ）化学療法単独に無作為化する。無作為化は、後遺症及び合間の大きさを縮小する手術の目的の範囲内で層別化する。
【００３５】
治療計画
患者を化学療法＋IFN‐γ1b又は化学療法＋プラセボのいずれかを受容するように無作為化する。化学療法は３時間を越えるパクリタキセル（175mg/m2）、続いて同日にカルボプラチン（６のAUC）となる。化学療法の治療計画を３週間ごとに繰り返す。IFN-γ1b（０．１mg）を、患者がカルボプラチン／パクリタキセルで治療される間、化学療法の第一日に始まって化学療法の最後の用量に続いて３週間継続して、連続的に１週間に３回（例えば、月曜、水曜、金曜）皮下注射する。病気の進行又は制限的な毒性が生じるか、患者がさらなる治療を拒まない限り、合計６サイクルの化学療法を与える。
【００３６】
進行の評価
進行の立証は、先に病気の進行が証明されていない患者についての１８ヶ月に設定された完全な病気の評価における“１８ヶ月における生存および無進行”の二分法の結果として行う。
【００３７】
１８ヶ月における病気の評価は、胸部／腹部／骨盤のCT又はMRIから成る。１８ヶ月よりも前に臨床研究者が通常の方法論を用いて病気を評価する。
【００３８】
患者が客観的な病気の進行を起こすか、又は１８ヶ月目に評価された後、さらなるフォローアッププロトコールは治療に関連する有害事象及び生存に限られるであろう。すべての患者を試験の終わりまで追跡する。
【００３９】
評価のための判断基準
測定可能な病気は、客観的なRECISTガイドライン（Therasse et al., Journal of the National Cancer Institute 2000 92:205）を使用して定義する。測定可能な病気とは、少なくとも１の寸法（記録される最長の寸法）で正確に測定されることのできる少なくとも１の病変が存在することである。各病変は、（触診、平面X-腺、CT及びMRIを含む）慣用技術によって測定した場合、少なくとも２０mm、又はスパイラルCTで測定した場合には少なくとも１０mmでなければならない。
【００４０】
分析のエンドポイント
主要エンドポイントは、無作為化から死亡の日又は生存が知られた最後の日までの全生存である。２次エンドポイントもまた、無進行生存、グレード３の出来事又はより大きな有害な出来事（NCI Common Toxicity Criteriaに基づく）、治療の失敗のない生存及び／又は生活の質を含むもので測定する。無進行生存は無作為化から進行の診断の日又は進行を伴わない死までの時間である。
【００４１】
本明細書中に示されたすべての出版物及び特許出願は、各出版物又は特許出願が特別に及び個別に参考文献として援用されることを示すと同様に参考文献として本明細書中に援用されている。
【００４２】
本発明はここに完全に記載され、当業者には多くの変更及び修飾が添付された請求項の精神又は範囲を離れることなく、そこへ行われることができることが明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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