(57)【要約】本発明は、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物および金属キレート化合物、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物および金属キレート化合物の製造方法、並びに新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物および／またはその金属キレート化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、寄生虫およびウイルス感染のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、および細胞増殖もしくはコラーゲン形成で媒介される症状を治療するための医療薬剤としての、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物およびその金属キレート化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005516987.tif 000011
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｐ（Ｏ）Ｒ３Ｒ４、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｓ）ＮＨの群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、０〜５個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜５個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ５で置換されたアリール、および０〜３個のＲ５で置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、０〜５個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜５個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ５で置換されたアリール、０〜３個のＲ５で置換されたヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、適宜ＯまたはＮＲ６が介在するＣ５〜Ｃ７環状アルキル基を形成し得；
Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはアリールから選択される］
のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、およびＳＯ２の群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、０〜２個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、および０〜２個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、０〜３個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、０〜３個のＲ５で置換されたアリール、０〜３個のＲ５で置換されたヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、適宜ＯまたはＮＲ６が介在するＣ５〜Ｃ７環状アルキル基を形成し得；
Ｒ５が、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ６およびＲ７が独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、およびＳＯ２の群から選択され；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルまたはエチル基であり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、５〜７員環状アルキルを形成し得る、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、６員環のピペリジン環を形成する、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、６員環のモルフィン環を形成する、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、６員環のモルフィン環を形成する、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項７】
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がフェニルである、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項８】
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がフェニルである、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項９】
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が３−ピリジンである、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項１０】
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が４−ピリジンである、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項１１】
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が２−チオフェンである、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項１２】
ＸがＳＯ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がフェニルである、
請求項１のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかのＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかのＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の治療上の有効量を含む、鉄過剰状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかのＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の治療上の有効量および治療用金属を含む、寄生虫およびウイルス感染のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、またはコラーゲン形成で媒介される症状を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
式：Ｍ（Ｃｈ）ｎ
［式中、
Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１４９Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、および１８８Ｒｅから選択される放射性核種であり；
ｎは２または３であり；
Ｃｈは請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である］
の放射性医薬品、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｍが、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、および１１１Ｉｎから選択される放射性核種であり；
ｎが３であり；
Ｃｈが請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
請求項１６の放射性医薬品。
【請求項１８】
Ｍが１１１Ｉｎであり；
ｎが３であり；
Ｃｈが請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
請求項１６の放射性医薬品。
【請求項１９】
Ｍが１１１Ｉｎであり；
ｎが３であり；
Ｃｈが請求項４のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
請求項１６の放射性医薬品。
【請求項２０】
Ｍが１１１Ｉｎであり；
ｎが３であり；
Ｃｈが請求項５のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
請求項１６の放射性医薬品。
【請求項２１】
式：Ｍ（Ｃｈ）ｎ
［式中、
Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４、または５８〜７０の常磁性金属イオンであり；
ｎは２または３であり；
Ｃｈは請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である］
のＭＲＩ造影剤、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｍが、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋およびＧｄ３＋から選択され；
ｎが２または３であり；
Ｃｈが請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
請求項２１のＭＲＩ造影剤。
【請求項２３】
ＭがＦｅ３＋またはＭｎ２＋であり；
ｎが２または３であり；
Ｃｈが請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
請求項２１のＭＲＩ造影剤。
【請求項２４】
ＭがＦｅ３＋であり；
ｎが３であり；
Ｃｈが請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
請求項２１のＭＲＩ造影剤。
【請求項２５】
請求項１６〜２０のいずれかの放射性医薬品の製造方法。
【請求項２６】
請求項２１〜２４のいずれかのＭＲＩ造影剤の製造方法。
【請求項２７】
式：Ｍ（Ｃｈ）ｎ
［式中、
Ｍは、Ｃａ２＋、Ｓｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋、Ｖ３＋、Ｖ５＋（Ｏ）、またはＶ５＋（Ｏ）−Ｏ−Ｖ５＋（Ｏ）から選択される金属イオンまたは金属含有のコアであり；
ｎは２または３であり；
Ｃｈは請求項１〜１２のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である］
の金属キレート、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２７の医薬組成物の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ウイルス感染のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、または細胞増殖もしくはコラーゲン形成で媒介される症状を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物および金属キレート化合物、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物および金属キレート化合物の製造方法、並びに新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物および／またはその金属キレート化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、寄生虫およびウイルス感染のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、および細胞増殖もしくはコラーゲン形成で媒介される症状を治療するための医療薬剤としての、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物およびその金属キレート化合物の使用に関する。本発明は特に、鉄過剰状態のキレーション療法用キレート化剤としてのＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物に関する。本発明はまた、ＮＭＲ造影剤または放射性医薬品としての、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の金属キレート化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
鉄の漸進的蓄積に付随する遺伝病は数多くある。これらにはβサラセミア・マヨール(thalassaemia major)およびサラセミア・インテルメディア(thalassaemia intermedia)が含まれる。その容易な酸化還元化学のため、ヒトの体内の過剰の鉄は、しばしば内分泌器官への元に戻らないような損傷および致命的な心臓毒性を生じさせる。ヒトにおいて、かかる過剰の鉄は、通常の経路、すなわち、尿および胆汁を経由して排出させ得ず、それ故キレーション療法は必須である（J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Inorg. Chem. Acta 1999, 291: 238-246）。
【０００３】
鉄過剰状態への鉄−キレーション療法の目的は２つの重なり：すなわち、第一に過剰の体内鉄を除去して負の鉄平衡を形成し；第二に、第一の目的が達せられる間および達せられるまで、過剰の鉄を無毒化することである（Drug Safety 1997, 17 : 407-421）。無害にすることを考慮して、鉄は十分に配位されなければならない。もしその６つの配位部位のいずれかが配位していないままなら、鉄はフェントン反応に入り、ヒドロキシルラジカルからの細胞小器官および細胞の損傷を伴った脂質過酸化となる（Baillieres Clin. Haematol. 1989, 2: 195-256）。したがって、該鉄キレート化剤は非常に高い安定性で鉄錯体を形成できなければならない。他の金属（例えば、亜鉛および銅）よりも鉄への結合の特異性も、これらの金属とのキレート化を避けるために必要であり、通常の生理活性に必要とされる。
【０００４】
理想的には、鉄キレート化剤は中枢神経系に低い浸透性を有し、鉄が高レベルで存在する肝細胞から高い鉄抽出を引き起こすべきである（Drug Safety 1997, 17: 407-421; Acta Haematol. 1996, 95: 6-12）。キレート化剤設計の第二の制約は、鉄が肝臓から鉄が有害となり得る体内の他の部分（例えば、心臓および関節）に再分布してはならないことである。このことは、鉄錯体が非常に安定であることを要求している。キレート化剤が腸から効果的に吸収されるために、キレート化剤の分子量は約４００ダルトンでなければならない。
【０００５】
最近の２０年間にかけて、経口で活性の鉄キレート化剤の設計にかなりの関心があり、多くの高親和性鉄キレート化剤が製造されている（J. Med. Chem. 1990, 33: 1749-1755; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1994, 37: 461-466; J. Med. Chem. 1994, 37: 93-98; J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Eur. J. Med. Chem. 1999, 34: 475-485; J. Med. Chem. 2000, 43: 1467-1475, J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52: 263-272; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 563-573; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 3041-3047; Tetrahedron 2001, 57: 3479-3486）。結果として、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン（ＤＭＨＰ，ＣＰ２０，デフェリプロン）が鉄過剰状態の治療の臨床上の候補として選択されている。かかるＮ−アルキル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン化合物での問題点の１つは、遊離リガンドと生じた鉄錯体の細胞膜および他の生体関門に素早く浸透させる能力である（Drug Met. Disp. 1992, 20: 256-261）。第二の問題点は、Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン化合物が該３−ヒドロキシ基のグリセロン抱合(glyceronidation)によって素早く代謝され、該分子の鉄キレート能の消失になることである。最近の進展にもかかわらず、鉄への高い結合親和性を有し、鉄過剰状態における主要な貯蔵器官である肝臓での蓄積を可能とする新たな鉄キレート化剤の継続的な必要性がある。
【０００６】
長年、ラジカル消去の抗酸化剤は、酸化の分解プロセスから合成物質および食物生成物を保護するのにうまく用いられてきている（Cosmet. Sci. Technol. Ser. 1997, 16: 159-179）。ラジカル消去剤は、脳卒中、外傷性脳傷害、脊椎損傷、脳腫瘍、くも膜下出血／脳血管攣縮、脳虚血、脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードリッヒ失調症、運動ニューロン疾患または多発性硬化症のような酸化ストレスを含むことが公知の障害の治療用神経保護剤として提示されている。しかしながら、生体内環境での酸化ストレス減退のラジカル消去剤の効果は、しばしば鉄によって媒介されるフリーラジカルの継続的な生成によって損なわれる。Ｆｅが毒性のフリーラジカルの産生に関連しているので、ラジカル消去剤と接合するいくつかの３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、脂質過酸化および細胞毒性の強力な阻害剤として製造され、研究されてきている（J. Med. Chem. 2000, 43: 2779-2782）。そのいくつかは、ラジカル消去剤であるジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールおよび鉄キレート化剤であるデフェリプロン(Deferiprone)の両投与に比べ優れた神経保護活性を示し、ラジカル消去剤および鉄キレート化剤のと間で相乗効果を示す。
【０００７】
バナジウム化合物は、インスリンの効果を顕著に暗示する方法で、インビトロでブドウ糖取り込みを刺激し、脂質分解を阻害する。有機化合物のキレート化剤とのバナジウムキレート化合物は、バナジウムの効果を微調整する方法を提供し、それによって重要な治療上の利益を損なうことなく、いずれの不利な効果も最小限にする。多くの化合物は「インスリン擬似体」として提示されている。これらには、ピロン酸誘導体（J. Med. Chem. 1992, 35: 1489-1491; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117: 12759-12770; Can. J. Physio. Pharmacol. 1995, 73: 55-64; Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996, 74: 1001-1009; J. Inorg. Biochem. 1997, 68: 109-116;）、ピリジン酸誘導体（Transition Metal Chem. 2001, 26: 219-223）、ピコリン酸誘導体（Inorg. Chem. 1999, 38: 2288-2297）、およびシステインエステル（Inorg. Chim. Acta 1980, 46: 2288-L119- L125）のバナジウム錯体を含み、最近レビューされている（J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2000, 2885-2892; Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221: 1033-1053）。
【０００８】
経口可能なインスリン擬似薬として有用なバナジウムでは、初期吸収プロセスおよび細胞内取り込みへの両方の生体膜を通過できなければならない。従って該金属キレートは低分子量、中性の電荷、および加水分解に対して相当の抵抗性を有しなければならない。該金属キレート化合物の疎水性は、その親水性と平衡を取らねばならず、適当な熱力学的安定性を持たなければならない。インスリン上昇剤として有用なバナジウムキレート化合物に設計された二座のキレート化剤としては、３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物および３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物が例示される。３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物および３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は両方とも、安定で、中性に電荷されたバナジウムキレート化合物を形成し、水溶解性、妥当な加水分解安定性、および十分な疎水性を適宜併せ持つ（J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2000, 2885-2892; Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221: 1033-1053）。
【０００９】
Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、ＭＲＩ造影剤としてきわめて有用で、非常に安定な六配位ガドリニウムキレート化合物を形成する（Inorg. Chim. Acta 1992, 191: 57-63）。これらの化合物は非常に安定なＺｎ（ＩＩ）およびスズ（ＩＩ）錯体も形成し、歯の保護形成において有用である（Polyhedron 2000, 19, 129-135; Inorg. Chem. 2001, 40, 4384-4388）。さらに、Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の６７Ｇａ、１１１Ｉｎおよび９９ｍＴｃ錯体は、白血球のイメージング用のまたは放射性標識用の可能性のある放射性医薬品として研究されている（Nucl. Med. Biol. 1992, 19: 327-335; Nucl. Med. Biol. 1993, 20, 857-863; Inorg. Chem. 1994, 33, 5607-5679; J. Med. Chem. 1996, 39: 3659-3670; Eur. J. Nucl. Med. 1999, 26: 1400-1406）。置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物として他の可能な適用は、体内に存在する有害な量の他の金属（例えば、銅、亜鉛、アルミニウムおよびプルトニウム）の過剰症、炎症疾患（J. Biol. Chem. 1996, 271: 7965-7972; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 2573-2575）、アテローム硬化型疾患（Neuroreport 1999, 10: 717-725）、腫瘍性疾患、および血栓症の治療用の使用も含まれる。
【００１０】
英国特許第2 136 807号には、様々な原因から生じる、特にサラセミア、鎌形赤血球貧血、無脾症貧血、および突発性血色素症（最初の３つの症状の通常の輸血による治療を通じてしばしば生じる）のような病状から生じる鉄過剰状態の治療用の３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の使用を開示する。また、３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、たとえ患者が通常の鉄過剰状態を示さなくても、ある部位で過剰の鉄蓄積があり得る病状の治療に興味が持たれている。
【００１１】
欧州特許第EP0335745 A1号には、置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の製造工程開示されている。欧州特許第EP0768302A2号および英国特許第GB2 269 589A号にはまた、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物およびそれを含む医薬組成物の合成も開示されている。Ｎ原子での置換基は、脂肪族炭化水素基である。
【００１２】
米国特許第5,256,676号には、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の合成およびＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の治療上の有効量を患者に投与することからなる、鉄依存性寄生虫が原因の症状を有する患者の治療方法が開示されている。
【００１３】
欧州特許第EP 0316279A2号に、３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の３−ヒドロキシ基を修飾して、プロドラッグ型、すなわち、それ自身が目的の生物活性を持たず、インビボでその薬物に変換される薬物の形体にある型を提供する提案がなされている。英国特許第2 269 589号にはとりわけ、鉄過剰状態の治療用キレート剤として置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の使用が開示されている。
【００１４】
国際公開第WO 98/54138号には、経口で活性な鉄キレート化剤およびその医薬製剤として３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の製造が開示されている。Ｎ原子での置換基には、ヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基またはカルボン酸エステル、スルホン酸エステルまたはＣ１〜６アルコキシまたはＣ７〜１０アラルコキシエーテルが含まれる。国際公開第WO 98/01458号もまた、鉄（ＩＩＩ）キレート化剤としてＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の製造を開示する。該Ｎ−置換基は、サッカライドのようなポリヒドロキシ炭素から選択される。
【００１５】
英国特許第GB2345058A号、国際公開第WO 99/23075号および欧州特許出願第EP1006108A1号および第EP1006112A1号には、活性酸素種の消去剤としてＮ−置換されたヒドロキシピリジノン誘導体の製造が開示されている。Ｎ−置換されたヒドロキシピリジノン誘導体には、オルト−ヒドロキシピリジノンおよび酸素化したアリール（ヘテロアリールを含む）の両官能基を含み、これらは鉄をキレートし、活性酸素種を消去する両能力を有する。Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン誘導体は、中枢神経系の酸化的損傷のような酸化ストレスに付随する症状、または外傷性脳傷害、脊椎損傷、脳腫瘍、くも膜下出血／脳血管攣縮、脳虚血、脳卒中（虚血性または出血性）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードリッヒ失調症、運動ニューロン疾患または多発性硬化症のような急性または慢性神経性障害の治療に特に有用である。
【００１６】
米国特許第6,046,219号並びに国際公開第WO 96/22021号、第WO 96/41639号および第WO 99/30562号には、タンパク質ヒドロキシル化を阻害して繊維増殖性障害を治療するのに有用なヒドロキシピリジノン誘導体の使用が開示されている。タンパク質ヒドロキシラーゼ（アスパルチル／アスパラギニルヒドロキシラーゼ、プロリル４−ヒドロキシラーゼ、およびデオキシハイプシンヒドロキシラーゼを含む）の阻害剤は、過剰の繊維細胞の痕組織の形成に要求され、従って臨床に重要な抗繊維増殖特性を有する生化学的現象を遮断する。
【００１７】
米国特許第5,877,210号には、Ｂ細胞上に見出される細胞表面受容体への特異的な結合相手と共有結合するホスホチロシンホスファターゼの阻害剤からなる接合体が開示されている。その中で、ホスホチロシンホスファターゼの阻害剤は、（ａ）５員キレート環を形成する隣接の炭素原子上でのケトおよびエノール基とのケト−エノール互変異性体、または（ｂ）２つのケト基が１つの炭素原子で分離して６員キレート環を形成するベータジケトン化合物からなる群から選択される有機化合物のキレート化剤の金属キレートを含む化合物である。開示される該金属キレートには、ヒドロキシピリジノン化合物、ヒドロキシメート化合物およびアセチルアセトンのＶ（ＩＶ）、Ｃｕ（ＩＩ）およびＧａ（ＩＩＩ）錯体を含む。哺乳類のチロシンヒドロキシラーゼ上の３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の阻害活性もまた、最近報告されている（Biochem. Pharmacol. 2001, 61: 285-290）。
【００１８】
国際公開第WO 01/12168号には、ウイルス感染、特にヒト免疫不全（ＨＩＶ）の治療用の鉄キレート化剤および他のウイルス阻害化合物を含む医薬組成物が開示される。該鉄キレート化剤は、ヒドロキサム酸またはヒドロキシピリジノン化合物の群から選択され、一方該ウイルス阻害化合物はプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００１９】
米国特許第6,294,152号は、ＭＲＩ造影剤として有用な３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のＦｅ（ＩＩＩ）錯体が開示される。すべての場合において、該Ｎ−置換基は簡単であり、または置換されたアルキルまたはアリール基である。
【００２０】
国際公開第WO 91/12822号には、ＭＲＩ造影剤として有用な３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のＦｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）錯体の製造が開示される。該ピリジノン環の置換基は、ホスホン酸誘導体基またはスルホン酸誘導体基で置換された簡単なアルキル基である。
【００２１】
米国特許第5,527,790号および第5,866,563号には、高血糖値の治療用のバナジウム組成物が開示される。開示されたバナジウムキレート化合物には、ヒドロキサム酸、Ｏ−ヘテロ環−置換されたフェノーレート、３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物、およびＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジン酸誘導体を含む化合物が含まれる。すべての場合において、該Ｎ−置換基は簡単であり、または置換されたアルキルもしくはアリール基である。
【００２２】
米国特許第6,232,340号には、抗増殖剤および／または抗転移剤としての使用を含む、病気または病気の状態を治療するためのヒドロキシオキソバナジウム（Ｖ），μ−オキソ二量体バナジウム（Ｖ）、およびシス−ジオキソバナジウム（Ｖ）錯体を含むオルガノバナジウム錯体および医薬組成物が開示される。
【００２３】
国際公開第WO 93/10822号には、診断用シンチレーションイメージング剤として、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のカチオン性９９ｍＴｃ（ＩＶ）錯体が開示される。該Ｎ−原子は簡単なまたは置換されたアルキルもしくはアリール基から炭素原子に直接結合する。
【００２４】
国際公開第WO 00/16736号には、抗プラーク剤を含む経口保護組成物が開示される。該抗プラーク剤は、３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物を含む特定の分類の環状α−ヒドロキシルケトン化合物とのＣｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、またはＦｅ（ＩＩＩ）の金属錯体である。
【００２５】
しかしながら、高い効力、溶液安定性、並びに疎水性および親水性の最適な組み合わせを持つ治療剤の必要性がなおある。本発明はこの必要性をかなうことを目指すものである。
【００２６】
（発明の概要）
本発明に１つの態様は、体内に存在する有害な量の鉄および他の金属（例えば、銅、亜鉛、アルミニウムおよびプルトニウム）の過剰状態の治療に有用な、新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物およびこれら新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００２７】
本発明の別の態様は、新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の製造方法を提供することである。
【００２８】
本発明の別の態様は、寄生虫およびウイルス感染症のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、およびコラーゲン形成で媒介される症状の治療のための、新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の金属キレート化合物、および新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の金属キレート化合物の製造方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、ウイルス感染症のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、および細胞増殖またはコラーゲン形成によって媒介される症状の治療のための、新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の金属キレート化合物を含む医薬剤または組成物を提供することである。
【００３１】
本発明の別の態様は、ＮＭＲ造影剤としての新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の金属キレート化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、診断用または治療用放射性医薬品としての新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の金属キレート化合物の使用に関する。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
最近の２０年間、数多くのＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物が合成され、鉄過剰状態の治療用鉄キレート化剤として研究されている（J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Inorg. Chem. Acta 1999, 291: 238-246; Drug Safety 1997, 17: 407-421; J. Med. Chem. 1990, 33: 1749-1755; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1994, 37: 461-466; J. Med. Chem. 1994, 37: 93-98; J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Eur. J. Med. Chem. 1999, 34: 475-485; J. Med. Chem. 2000, 43: 1467-1475, J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52: 263-272; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 563-573; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 3041-3047; Tetrahedron 2001, 57: 3479-3486）。本発明のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、該ピリジノン環のＮ−原子が、簡単な置換基または置換されたアルキル基よりむしろジアルキルアミノのＮ−原子またはアシルアミド−Ｎ基もしくはスルホニルアミド−Ｎ基に直接結合するというような方法において独特である。結果として、該ジアルキルアミノ、アシルアミド−Ｎおよびスルホニルアミド−Ｎ基が増加した親水性を与える。これらの新規なキレート化剤の分子量は一般的に＜４００ダルトンであるので、腸から効率よく吸収されることが期待される。ジアルキルアミノまたはアシルアミド−Ｎ基またはスルホニルアミド−Ｎ基の芳香族置換基から生じる疎水性は、鉄が高レベルで存在する肝細胞における新たなキレート化剤の蓄積をもたらす。先に開示された他の３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のように、該新規なキレート化剤は高い安定性を有する鉄錯体を形成する。従って、本発明の新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、体内に存在する有害な量の鉄および他の金属（例えば、銅、亜鉛、アルミニウムおよびプルトニウム）過剰状態の治療用医薬剤として用いられるのに可能性を有する。
【００３４】
本発明のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物はまた、該疾患を治療するために他の医薬剤と組み合わせて用いる可能性も有する。例えば、鉄キレート化は、鉄依存性リボヌクレオチドリダクターゼの不活性化を通じてＤＮＡ合成を阻害して、ＨＩＶ複製に影響を与え得ることが知られている。ウイルス阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤）と鉄キレート化剤との組み合わせの使用は、ウイルス感染、特にＨＩＶの治療に相乗効果をもたらすことが示されている（国際公開第号WO 01/12168）。
【００３５】
あるいは、本発明のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、直接共有結合でまたは代謝的に脱離可能なリンカーで、プロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤に接合し得る。このように、該生物接合は２つの機能、すなわち鉄依存性リボヌクレオチドリダクターゼの不活性化およびプロテアーゼまたは逆転写酵素の阻害であり、ウイルス感染の治療に相乗効果を生じる。
【００３６】
スーパーオキサイドまたはアスコルビン酸塩のような還元剤の低濃度での存在下、過酸化水素からの遷移金属イオン依存性のヒドロキシルラジカルの形成は、修復不可能な細胞および組織の損傷に導かれる「酸化ストレス」の重要なメカニズムである（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 2573-2575）。金属イオンで媒介される酸化ストレスは、炎症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病における役割を担っているとされている。鉄キレート化剤が神経変性疾患およびアテローム性動脈硬化症におけるプラークおよび凝集形成を減少させるため、抗酸化剤として機能することが報告されている（J. Surg. Res. 1997, 73: 35-42; Neuroreport 1999, 10: 77-85）。ラジカル消去能を有する鉄キレート化剤は、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊椎損傷、脳腫瘍、くも膜下出血／脳血管攣縮、脳虚血、脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、または多発性硬化症のような酸化ストレスを含むことが知られている障害の治療の大いなる可能性がある。
【００３７】
本発明のＮ−アリールスルホニルアミド−およびＮ−アリールカルボキシルアミド−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、Ｆｅで媒介されるフリーラジカル形成を阻害するための鉄キレート化用３−ヒドロキシ−４−ピリジノン部位と、ヒドロキシルラジカルと反応してラジカルを消去するためのアリール基（例えば、ベンゼン、ピリジンおよびチオフェン）で、２機能を有する。フェニルアラニンおよびフェノール化合物のような芳香族化合物は、ヒドロキシルラジカルと素早く反応する（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 2573-2575）。相乗的な神経保護活性は、ラジカル消去剤と接合した３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物として報告されている（J. Med. Chem. 2000, 43: 2779-2782）。
【００３８】
亜鉛−および鉄−含有金属タンパク質は、抗ウイルス療法および抗癌療法の可能なターゲットとして研究されている（Anticancer Res. 2001, 21, 931-958; Exp. Biol. Med. 2001, 226, 665-673）。ウイルスのおよび細胞のジンクフィンガータンパク質並びに鉄含有タンパク質は、細胞増殖、血管新生、アポトーシス、およびウイルス感染に関連している。マトリックスメタロプロテイナーゼは、細胞外マトリックスの組織修復に関連する亜鉛金属酵素であり、癌、並びに多くの他の疾患において重要な役割を担っている（Drug Discovery Today 2001, 6: 478-482; Pathol. Oncol. Res. 2001, 7: 14-23; Molecular Medicine Today 2000, 6: 149-156）。鉄および亜鉛キレート化剤による金属タンパク質の分配が、ウイルス疾患および増殖性疾患をコントロールするのに重要なファクターであることが提示されてきている（Anticancer Res. 2001, 21, 931-958）。
【００３９】
様々なヒドロキサム酸誘導体が合成され、癌および他の疾患の治療用メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）として研究されている（Chem. Rev. 1999, 99: 2735-2776; Oncology 2001, 15 (7, suppl.): 39-46; J. National Can. Res. 2001, 93: 178-193; Current Med. Chem. 2001, 8: 425-474; Expert Opin. Ther. Patents 2002, 12: 29-43）。最近の米国特許（米国特許第6,232,340号）には、抗増殖剤および抗転移剤として３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物およびＮ−アルキル ３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のバナジウム（Ｖ）錯体を開示している。該抗増殖活性および抗転移活性がバナジウム（Ｖ）錯体のためなのか、または解離したキレート化剤（３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物または３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物）からなのかははっきりしていない。しかしながら、デフェリプロン(Deferiprone、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン）が、ＬｏｇＫＺｎＬ／［Ｚｎ］［Ｌ］＝７.１９という高親和性（Inorg. Chem. Acta 1992, 191, 57-63）で、Ｚｎ（ＩＩ）と結合し、非常に安定なビス−リガンドＺｎ（ＩＩ）錯体を形成する（Polyhedron 2000, 19, 129-135; Inorg. Chem. 2001, 40, 4384-4388）ことは知られている。ＬｏｇＫＺｎＬ／［Ｚｎ］［Ｌ］は、２番目に小さいヒドロキサム酸誘導体であるＮ−ヒドロキシアセタミドのそれより約１００倍高い（ＬｏｇＫＺｎＬ／［Ｚｎ］［Ｌ］＜５）。３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物および３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のヒドロキサム酸誘導体の類似性のために、報告されているバナジウム（Ｖ）錯体の抗増殖活性および抗転移活性が実際、解離した３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物および３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物によるＭＭＰ阻害のためであることは認識され得る。この点について、本発明のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は、癌および多くの他の疾患の治療に有用なＭＭＰ阻害剤としての可能性を有する。
【００４０】
本発明の二座のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物は低分子量を有し（＜４００ダルトン）、加水分解に相当の抵抗性を有する中性のバナジウムキレートを形成することが期待されている。バナジウムキレート化合物の疎水性は、該ピリジノン環およびアリールスルホニルアミドもしくはアリールカルボキシルアミド基の両方における置換基を変化させて変え得る。先に記載したバナジウム錯体のように（J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2000, 2885-2892; Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221: 1033-1053）、本発明の新規なＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のバナジウム錯体は、インスリン上昇剤として用いられる可能性を有する。
【００４１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、強力な磁場に置かれたサンプル中の原子核の磁気モーメントによるラジオ波−振動エネルギーの吸収に基づく。人体の磁気共鳴映像（ＭＲＩ）は、原子核の最も豊富なタイプ、すなわち水（そしてある程度は脂肪）の水素の検出に主に基づく。健康な器官と羅患した器官の識別に、適当なコントラストが必須である。かかるコントラストは水の濃度だけでなく、ＮＭＲ緩和時間Ｔ１およびＴ２（これらは代わるがわる局在運動性および相互作用に関連している）にも依存する。ＭＲＩは様々な疾患に対して広く用いられている映像様相になっている。ＭＲＩ装置の有用性で、疾患状態の診断および他の体内の異常に、ＭＲＩが使用されてきている。他の映像様相と比較して、ＭＲＩは器官において優れた空間的な分析を提供し、Ｘ線またはガンマ照射に曝されることがないので安全である。
【００４２】
ＭＲＩの継続的な使用および急速な発展は、ＭＲＩ造影剤の発達への興味を刺激してきている。ＭＲＩ造影剤は１／Ｔ１および１／Ｔ２の両方を増加させて、その性質並びに適用した磁場次第で度合いを変化させ、器官のシグナル強度を変化させて病気の診断を改善するのに用いられる。市販品として購入可能なまたは臨床試験下のほとんどのＭＲＩ造影剤は、Ｆｅ３＋、Ｇｄ３＋、およびＭｎ２＋のような常磁性金属イオンを含む金属キレート化合物である。器官における１／Ｔ１のパーセント変化は、１／Ｔ２のパーセント変化よりずっと大きいので、ガドリニウムキレート化合物のような薬剤は、Ｔ１−強調映像を用いて明視化するのに最もいい（Caravan, P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352）。酸化鉄粒子は一般的に１／Ｔ１におけるより１／Ｔ２においてずっと大きく増加し、Ｔ２−強調スキャンにおいて最もよく見える。該金属キレート化合物は、造影剤の例外的によく許容された分類であることを証明している。特に、ガドリニウムＭＲＩ造影剤は、ＣＴ用のヨウ化した造影剤とは対照的に全く腎毒性を示さない（Runge, V. M. J. Magn. Reson. Imaging 2000, 12, 205-213）。
【００４３】
金属イオンと水分子の間には３つの基本的な相互作用がある（米国特許第号6,294,152）。内圏の相互作用において、水分子は非常に効果的な接触のために金属イオンに結合し、交換する。外圏の相互作用において、金属イオンの配位部位すべては、水分子が常磁性金属中心を過ぎて移動拡散を通じてのみ影響を受けるように、キレート化剤で占められる。第二配位圏の相互作用において、金属イオンはキレート化剤または複数のキレート化剤のドナー原子の１セットで覆われ、取り囲む水分子と強い水素結合を形成する。
【００４４】
Ｍｎ２＋イオンはその塩またはキレート化合物の形成に都合よく用いられ得るが、そのｄ−軌道にある５つの不対電子のため、ＭＲＩ造影剤として考えられている。Ｍｎ（ＤＰＤＰ）（Ｔｅｓｌａｓｃａｎ(登録商標)， Ｎｙｃｏｍｅｄ Ａｍｅｒｓｈａｍ ＰＬ）、Ｍｎ（ＤＴＰＡ）、Ｍｎ（ＥＤＴＡ）、Ｍｎ（ＴＰＰＳ４）およびその誘導体のようなマンガンキレート化合物は、肝臓病、癌、および循環器疾患の検出用のＭＲＩ造影剤として用いられている。常磁性金属キレート化合物は、血流における遊離金属イオンの制限された存在のため、ＭＲＩ造影剤として安全である。不幸なことに、金属キレート化合物はまた、キレート化剤によって配位した水分子の置換のため、遊離金属イオンに関連する還元溶液の緩和度も示す。該遊離金属イオンとは異なり、これらマンガンキレート化合物は、アルブミンのような内因性のマクロ分子と結合することは知られていない。結果として、金属キレート化合物へのダメージは遊離のＭｎ２＋イオンへのダメージよりずっと高い。
【００４５】
塩化マンガン（ＩＩ）は、静脈内注射に用いるＭＲＩ造影剤として提示されている。実際、ごく低投与量（５〜１０μＭ／ｋｇ）の静脈注でさえ、マンガンは肝臓を映すための造影剤として特に効果的であることが見出されている。しかしながら、マンガン塩は、造影剤として静脈内投与される場合、臨床用量で催奇性があり得、心臓のカルシウムポンプにおいてカルシウムを置き換えて、心臓の通常に機能することを妨げることが知られている。
【００４６】
心臓における直接の効果を減らすため、肝臓の造影剤として塩化マンガン（ＩＩ）の経口投与が提案されている（米国特許第5,525,326号および第5,716,598号）。このことは造影剤が心臓に入る前に肝臓を通過することを保証している。経口投与された塩化マンガン（ＩＩ）は催奇性がないけれども、腸からの塩化マンガン（ＩＩ）の吸収は少ない。結果として、臨床の効力に要求される投与量は２００μＭ／ｋｇのオーダーである。かかる高用量で有害な心臓の効果が生じる。
【００４７】
国際公開第WO 96/05867号および第WO 97/02842号、並びに米国特許第5,525,326号および第5,716,598号には、生理的に許容できるマンガン化合物、取り込み促進剤および生理的に許容できる担体または賦形剤を含む造影剤で、少なくとも０.３ｍＭのマンガン濃度を有し、または少なくとも０.３ｍＭのマンガンを含有する製剤単位形体に存在する造影剤を開示する。該取り込み促進剤は胃腸（ＧＩ）管の膜を通ってマンガン輸送を高めることができる。取り込み促進剤としての使用に適したことが見出されている化合物には、α−ヒドロキシケトン（−Ｃ（ＯＨ）−ＣＯ−）基を含む還元化合物、α−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を含む酸、並びにビタミンＤが含まれる。好ましいα−ヒドロキシケトン化合物には、アスコルビン酸、コウジ酸、グルコン酸およびサリチル酸が含まれる。該取り込み促進剤は、ほとんどＭｎ２＋の弱いキレート化剤としてらしく機能し、種を含むＭｎ２＋のスペクトルを形成し、経口で投与される場合、よりよいＧＩ取り込みを有する。開示された造影剤は特に肝臓を映すのに適している。
【００４８】
Ｍｎ２＋はＣａ２＋と同様のイオン半径を有し、多くの生物系において同様に取り扱われる（Circ. Res. 1980, 47: 721-727）。例えば、Ｍｎ２＋は電位開口型カルシウムチャンネルを通じて心臓の筋細胞に入ることは知られている（Brain Res. 1990, 510: 289-295; (Cell Calcium 1993, 14: 33-44）。従って、心臓を映すのにＭｎ２＋含有造影剤を用いることが提案されている（Magnetic Resonance in Medicine 2001, 46: 884-890; 国際公開第WO 96/05867号, 米国特許第5,525,326号および第5,716,598号）。しかしながら、Ｍｎ２＋の高用量の使用によりしばしば、マンガンによるカルシウムの置換によって心臓毒性が生じる。この問題を避けるため、Ｍｎ２＋／Ｃａ２＋塩の混合物からなるＭｎ２＋含有造影剤が提案されている（米国特許第5,980,863号）。開示されている対陰イオンは、酢酸、グルコン酸、グルセプテート(gluceptate)、または乳糖が含まれる。アスコルビン酸は、生物系でＭｎ２＋を安定化する抗酸化剤として用いられている。
【００４９】
Ｆｅ３＋もまたそのｄ−軌道に５つの不対電子を有する。Ｆｅ３＋金属イオンは、内圏機構によって水分子と相互作用し、緩和速度の向上に非常に効果があるが、遊離金属イオンの高用量が鉄過剰状態のためしばしば毒性を引き起こす。鉄キレート化合物の使用は毒性を軽減するが、外圏の相互作用は緩和速度を高めて効果を減らす。国際公開第WO 91/12822号に、ＭＲＩ造影剤として有用な３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のＦｅ３＋およびＭｎ２＋錯体の製造が開示されている。米国特許第6,294,152号に、ＭＲＩ造影剤として有用な３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のＦｅ３＋錯体が開示されている。すべての場合で、ピリジノン環化合物上の置換基は様々な水素結合官能基を含み、周りの水分子との効果的な第二配位圏の相互作用が要求され、それで緩和速度が高まる。
【００５０】
マルトールおよびコウジ酸を含む３−ヒドロキシ−４−ピロン化合物のランタニド錯体の合成は、先に報告されている（J. Inorg. Nucl. Chem. 1975, 37: 1801-1802）。ランタニド、特にＧｄ３＋、本発明のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のキレート化合物は、内圏機構でＭＲＩ造影剤として有用である。その大きなサイズのため、ランタニド金属イオンの配位数は一般的に８および９である。溶液中、Ｇｄ３＋の６つの配位部位が、二座のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物３つで占められ、残った部位は水分子に使われて、緩和が増強される。Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のＦｅ３＋およびＭｎ２＋キレート化合物は、ジアルキルアミノまたはアシルアミドもしくはスルホニルアミド基を含み、それの窒素−または酸素−ヘテロ原子が周りの水分子と強い水素結合を形成するのに用いられ得るので、外圏または第二配位圏機構でＭＲＩ造影剤として有用である。一方、Ｆｅ３＋およびＭｎ２＋キレート化合物は、生物系で部分的に解離して、種を含むＦｅ３＋およびＭｎ２＋を形成し得、内圏機構で水分子と相互作用し得る。
【００５１】
本発明のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のＧａ−６７、Ｔｃ−９９ｍおよびＩｎ−１１１キレート化合物は、シンチグラフィー映像診断用放射性医薬品として有用である。Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン化合物のＴｃ−９９ｍ錯体は、腎臓を映すための可能な放射性医薬品として研究されており（Nucl. Med. Biol. 1993, 20, 857-863; Inorg. Chem. 1994, 33, 5607-5679）、一方Ｇａ−６７錯体は心臓を映すために研究されている（Nucl. Med. Biol. 1992, 19: 327-335）。Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン化合物のＩｎ−１１１錯体は、白血球標識用に用いられている（J. Med. Chem. 1996, 39: 3659-3670; Eur. J. Nucl. Med. 1999, 26: 1400-1406）。
【００５２】
本発明の一つの態様（１）によれば、下式：
【化１】
2005516987.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｐ（Ｏ）Ｒ３Ｒ４、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｓ）ＮＨの群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、０〜５個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜５個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ５で置換されたアリール、および０〜３個のＲ５で置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、０〜５個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、０〜５個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、０〜３個のＲ５で置換されたアリール、０〜３個のＲ５で置換されたヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、適宜ＯまたはＮＲ６が介在するＣ５〜Ｃ７環状アルキル基を形成し得；
Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはアリールから選択される］
を有するＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物、およびその医薬的に許容される塩が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様（２）は、
ＸがＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、およびＳＯ２の群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、０〜２個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、および０〜２個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、０〜３個のＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ５で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、０〜３個のＲ５で置換されたアリール、０〜３個のＲ５で置換されたヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、適宜ＯまたはＮＲ６が介在するＣ５〜Ｃ７環状アルキル基を形成し得；
Ｒ５が、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ６およびＲ７が独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、
態様（１）の化合物である。
【００５４】
本発明の別の態様（３）は、
Ｘが、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、およびＳＯ２の群から選択され；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルまたはエチル基であり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、５〜７員環状アルキルを形成し得る、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００５５】
本発明の別の態様（４）は、
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、６員環のピペリジン環を形成する、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００５６】
本発明の別の態様（５）は、
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、６員環のモルフィン環を形成する、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００５７】
本発明の別の態様（６）は、
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、６員環のモルフィン環を形成する、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００５８】
本発明の別の態様（７）は、
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がフェニルである、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００５９】
本発明の別の態様（８）は、
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がフェニルである、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００６０】
本発明の別の態様（９）は、
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が３−ピリジンである、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００６１】
本発明の別の態様（１０）は、
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が４−ピリジンである、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００６２】
本発明の別の態様（１１）は、
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が２−チオフェンである、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００６３】
本発明の別の態様（１２）は、
ＸがＳＯ２であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がフェニルである、
態様（１）から（２）のいずれかの化合物である。
【００６４】
本発明の別の態様（１３）は、態様（１）から（１２）のいずれかのＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の製造方法である。
【００６５】
本発明の別の態様（１４）は、態様（１）から（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物の治療上の有効量を含む、鉄過剰状態を治療するための医薬組成物である。
【００６６】
本発明の別の態様（１５）は、態様（１）から（１２）のいずれかのＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物および治療用金属を含む、寄生虫およびウイルス感染のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、およびコラーゲン形成で媒介される症状を治療するための医薬組成物である。
【００６７】
本発明の別の態様（１６）は、式：Ｍ（Ｃｈ）ｎ
［式中、
Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１４９Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、および１８８Ｒｅから選択される放射性核種であり；
ｎは２または３であり；
Ｃｈは態様（１）〜（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である］
の放射性医薬品、およびその医薬的に許容される塩である。
【００６８】
本発明の別の態様（１７）は、
Ｍが、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、および１１１Ｉｎから選択される放射性核種であり；
ｎが３であり；
Ｃｈが態様（１）〜（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
態様（１６）の放射性医薬品である。
【００６９】
本発明の別の態様（１８）は、
Ｍが１１１Ｉｎであり；
ｎが３であり；
Ｃｈが態様（１）〜（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
態様（１６）の放射性医薬品である。
【００７０】
本発明の別の態様（１９）は、
Ｍが１１１Ｉｎであり；
ｎが３であり；
Ｃｈが態様（４）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
態様（１６）の放射性医薬品である。
【００７１】
本発明の別の態様（２０）は、
Ｍが１１１Ｉｎであり；
ｎが３であり；
Ｃｈが態様（５）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
態様（１６）の放射性医薬品である。
【００７２】
本発明の別の態様（２１）は、
式：Ｍ（Ｃｈ）ｎ
［式中、
Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４、または５８〜７０の常磁性金属イオンであり；
ｎは２または３であり；
Ｃｈは態様（１）〜（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である］
のＭＲＩ造影剤、およびその医薬的に許容される塩である。
【００７３】
本発明の別の態様（２２）は、
Ｍが、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋およびＧｄ３＋から選択され；
ｎが２または３であり；
Ｃｈが態様（１）〜（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
態様（２１）のＭＲＩ造影剤である。
【００７４】
本発明の別の態様（２３）は、
ＭがＦｅ３＋またはＭｎ２＋であり；
ｎが２または３であり；
Ｃｈが態様（１）〜（１）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である、
態様（２１）のＭＲＩ造影剤である。
【００７５】
本発明の別の態様（２４）は、
ＭがＦｅ３＋であり；
ｎが３であり；
Ｃｈが態様（１）〜（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノンである、
態様（２１）のＭＲＩ造影剤である。
【００７６】
本発明の別の態様（２５）は、態様（１６）から（２０）のいずれかの放射性医薬品の製造方法である。
【００７７】
本発明の別の態様（２６）は、態様（２１）から（２４）のいずれかのＭＲＩ造影剤の製造方法である。
【００７８】
本発明の別の態様（２７）は、式：Ｍ（Ｃｈ）ｎ
［式中、
Ｍは、Ｃａ２＋、Ｓｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋、Ｖ３＋、Ｖ５＋（Ｏ）、またはＶ５＋（Ｏ）−Ｏ−Ｖ５＋（Ｏ）から選択される金属イオンまたは金属含有のコアであり；
ｎは２または３であり；
Ｃｈは態様（１）〜（１２）のＮ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物である］
の金属キレート、およびその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【００７９】
本発明の別の態様（２８）は、態様（２７）の医薬組成物の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ウイルス感染のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、および細胞増殖もしくはコラーゲン形成で媒介される症状を治療する方法である。
【００８０】
本明細書に記載されている化合物は不斉中心を有し得る。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学活性体の調製方法、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質から合成する方法は、当該技術分野でよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物に存在し得、かかる安定な異性体のすべてが本発明に考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体が特に示されていない限り、構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体およびすべての幾何異性体が意図されている。本発明の化合物およびそこで製造される中間体の製造に用いられるすべてのプロセスは、本発明の一部であると考えられる。
【００８１】
本明細書で用いる用語「キレート化剤」とは、少なくとも２つの供与性原子（例えば、酸素、窒素、硫黄またはリン）を含むいずれかの有機化合物を意味する。供与性原子は金属イオンと配位結合を形成するのに用いられる。キレート化剤は、金属イオンと結合する供与性原子の数によって、二座、三座、四座、五座、六座、七座、または八座になり得る。
【００８２】
本明細書で用いる用語「キレート（化合物）」とは、金属イオンと少なくとも１つの有機キレート化剤を含むいずれかの金属錯体を意味する。金属キレート化合物は１つまたはそれ以上の同じキレート化剤を含み得、２個（２成分リガンド系）または３個（３成分リガンド系）の異なるキレート化剤も含み得る。
【００８３】
金属キレートの溶液安定性は、金属イオンの性質、供与性原子の性質、およびキレート化剤または複数のキレート化剤の構造に依存する。用語「安定な」とは、キレート化剤の大きな分離がなく、溶液中変わらないように十分に丈夫である金属キレート化合物を意図することを意味している。
【００８４】
金属キレート化合物の合成は、文献に従い行い得る。例えば、Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のバナジウム（Ｖ）キレート化合物は米国特許第6,232,340号に開示される方法に従い、オキソバナジウム（ＩＶ）キレート化合物は米国特許第5,866,563号および第5,527,790号に開示される方法を用いて；およびバナジウム（ＩＩＩ）キレート化合物は国際公開第WO 00/24730号に開示される方法により製造される。Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物のＺｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）キレート化合物は、開示の方法（国際公開第WO 00/16736号；Polyhedron 2000, 19, 129-135; Inorg. Chem. 2001, 40, 4384-4388）に従い製造される。Ｎ−置換された３−ヒドロキシピリジン−４−オン化合物のランタニドキレート化合物は、開示の方法（J. Inorg. Nucl. Chem. 1975, 37: 1801-1802）に従い合成され；Ｆｅ（ＩＩＩ）キレート化合物は米国特許第6,294,152号に開示された方法を用いて合成され；９９ｍＴｃキレート化合物は発表された文献に記載の方法（Nucl. Med. Biol. 1993, 20, 857-863; Inorg. Chem. 1994, 33, 5607-5679）で合成され；および１１１Ｉｎキレート化合物は発表された方法（J. Med. Chem. 1996, 39: 3659-3670; Eur. J. Nucl. Med. 1999, 26: 1400-1406）を用いて合成される。Ｍｎ２＋を含む造影剤は、国際公開第WO 96/05867号、米国特許第5,525,326号および第5,716,598号に記載の方法に従い製造され得る。
【００８５】
一般的に、Ｎ−置換された３−ヒドロキシピリジン−４−オンの金属キレート化合物Ｍ（Ｃｈ）ｎは、塩基の存在下、例えば、水系の溶媒中の水酸化ナトリウムの存在下、またはエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような非水系溶媒中のトリエチルアミンの存在下、金属塩を過剰のキレート化剤と反応させて調製される。Ｍ：Ｃｈの比は、１：２から１：１０まで変化し得る。好ましいＭ：Ｃｈの比は金属キレート化合物Ｍ（Ｃｈ）２で１：２、金属キレート化合物Ｍ（Ｃｈ）３で１: ３である。金属キレート化合物は通常、固体形態の反応混合物から単離し、様々な分析方法（ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ、およびＸ線結晶学）で特性を確認する。該金属キレート化合物は医薬に適用するのに十分な化学的純度を有する必要があり、キレート化剤の著しい解離がなく溶液中保持できるよう十分に丈夫である。Ｍｎ２＋に基づくＭＲＩ造影剤では、混合物からＭｎ−キレート化合物を単離する必要がなくてもよい。大過剰のキレート化剤に加えて、キレート化剤のカルシウム塩が心臓毒性を減らすのにしばしば加えられる。Ｍｎ２＋：Ｃｈの比は、１：２０までで、一方Ｍｎ２＋：Ｃａ２＋の比は１：１０までである。さらに、該医薬組成物および造影剤には、これらに限らないがマンニトール、乳糖、ソルビトール、デキストラン、フィコール、もしくはポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）を含む凍結乾燥補助剤、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、もしくはプルロニック(Pluronics)のような溶解補助剤、ベンジルアルコールもしくは塩化ベンズアルコニウムのような静菌剤が含まれ得る。
【００８６】
本明細書で用いる用語「置換された」とは、示された原子上の１つまたはそれ以上の水素のいずれかを指示された基からの選択物で置換されることを意味する、ただし、示された原子の通常の原子価は超えず、置換で安定な化合物を生じる。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、該原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香性部位には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているとされる場合は、カルボニル基または二重結合が環の一部（すなわち、内部）であることを意図する。
【００８７】
本発明は、本化合物中にある原子のすべての同位体を含むことを意図している。同位体には同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般例として、これらに限定されないが、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００８８】
いずれかの記号（例えば、Ｒ５）が化合物のいずれかの構成成分または式において１度以上出現する場合、各々その定義は、すべての他の場合で独立した定義である。従って、例えば、基が０〜２個のＲ５で置換されて示されるなら、そのときは該基は適宜２個までのＲ５基で置換され得る。また、置換基および／または記号（変数）の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８９】
置換基への結合が環中の２つの原子をつなぐ結合をクロスして示される場合は、かかる置換基は環上のいずれかの原子に結合され得る。置換基が原子を示すことなく、示された式の化合物の残部に結合されるように挙げられている場合、かかる置換基は該置換基のいずれかの原子で結合され得る。置換基および／または記号（変数）の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００９０】
本明細書で用いられるように、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。アルキルの例には、これらに限らないが、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれる。「ハロアルキル」とは、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ、式中ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換された特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例には、これらに限らないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれる。「アルコキシ」は、酸素架橋で結合する示された数の炭素原子で上記に定義されるようなアルキル基を表す。アルコキシの例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、Ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。「シクロアルキル」とは、飽和環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを含むことを意図する。「アルケニル」とは、直鎖もしくは分枝鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖および鎖上のいずれかの安定な点で生じ得る１つもしくはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を含むと意図され、例えばエテニルおよびプロペニルが挙げられる。「アルキニル」とは、直鎖もしくは分枝鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖および鎖上のいずれかの安定な点で生じ得る１つもしくはそれ以上の三重炭素−炭素結合を含むと意図され、例えばエチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい；「対イオン」はクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートのような小さな負電荷の種を表すのに用いられる。
【００９２】
本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれかの安定な３〜７員の単環もしくは二環式、または７〜１３員の二環式もしくは三環式で、そのいずれかが飽和、一部不飽和、または芳香族であり得ることを意味することを意図する。かかる炭素環の例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環系」とは、安定な５〜７員の単環もしくは二環式、または飽和、一部不飽和もしくは不飽和（芳香族）である７〜１０員の二環式ヘテロ環であり、炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、および上記で定義したヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合するいずれかの二環式基を含むことを意味することを意図する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化され得る。該ヘテロ環は安定な構造になるいずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し得る。本明細書に記載されるヘテロ環は、生じる化合物が安定なら、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は適宜四級化され得る。該ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。本明細書で用いる用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」とは、安定な５〜７員の単環式もしくは二環式、または７〜１０員の二環式ヘテロ環芳香環で、炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなることを意味することを意図する。該芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。
【００９４】
ヘテロ環の例には、これらに限らないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好ましいヘテロ環には、これらに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００９５】
語句「医薬的に許容される」とは、正常な医学的判断の範疇で、ヒトおよび動物の器官と接触して用いるのに適し、過度の毒性、刺激作用、アレルギー性反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合っている、これらの化合物、物質、組成物、および／または製剤について言及するのに本明細書で用いられる。
【００９６】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物をその酸または塩基の塩を製造することで修飾される開示された化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例には、これらに制限されないが、アミン化合物のような塩基性残基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸化合物のような酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の通常の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸のような無機酸から得られる塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸から調製される塩を含む。
【００９７】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法で、塩基または酸の部位を含む親化合物から合成され得る。一般的に、かかる塩はこれらの化合物の遊離の酸または塩基型を水中のまたは有機溶媒中の、または２つの混合物中の適当な塩基または酸の化学量論の量と反応して調製され得れ；一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系溶媒が好ましい。適当な塩のリストは、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418、この開示は本明細書に引用される）に見いだせる。
【００９８】
「治療上の有効量」とは、寄生虫およびウイルス感染のような疾患、炎症および感染症に付随する症状、およびコラーゲン形成で媒介される症状の治療に治療効果を発揮する、患者に投与するのに必要な量をいう。治療上の有効量を決定する方法は当業者によく知られている。
【００９９】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から通常の純度での単離、および効力のある治療剤への製剤化で耐えうる十分丈夫な化合物を指すことを意味する。
【０１００】
放射性医薬品の製造に有用な診断用キットの製造に有用な凍結乾燥補助剤には、これらに限らないが、マンニトール、乳糖、ソルビトール、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が含まれる。
【０１０１】
放射性医薬品の製造、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットに有用な溶解補助剤には、これらに限らないが、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩、ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（プルロニック(Pluronics)）およびレシチンが含まれる。好ましい溶解補助剤はポリエチレングリコール、およびプルロニック(Pluronics)である。
【０１０２】
放射性医薬品の製造、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットに有用な静菌剤には、これらに限らないが、ベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンが含まれる。
【０１０３】
実施例：
物質
４−アミノモルフィン、１−アミノピペリジン、塩化アンモニウム、ベンゾイルヒドラジン、エチルマルトール、イソニコチン酸ヒドラジド、マルトール、ニコチン酸ヒドラジド、フェニルスルホニルヒドラジド、アスコルビン酸ナトリウム、およびチオフェンカルボキシルヒドラジドは、アルドリッチから購入し、標準的に用いた。１１１ＩｎＣｌ３（０.０５Ｎ ＨＣｌ中）は、ＮＥＮ(登録商標)（N. ビルリカ, MA.）から購入した。
装置
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、６００ＭＨｚブルッカー製分光計で記録した。１Ｈ ＮＭＲデータはＴＭＳを基準としたδ（ｐｐｍ）として報告した。ＬＣ−ＭＳスペクトルは、ＡＰＩエレクトロスプレーインターフェースを備えたＨＰ１１００ ＬＣ／ＭＳＤシステムを用いて集積した。ＩＴＬＣ法は、ゲルマンサイエンスシリカゲルペーパーストリップおよび溶離液としてアセトンおよび生理食塩水の混合液（容積比１：１）を用いた。この方法により、放射標識された化合物は溶媒前面に移動し、一方キレート化していない１１１Ｉｎは元のままである。
【０１０４】
実施例Ｉ  Ｎ−（１−ピペリジニル）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＰＭＨＰ）の合成 
【化２】
2005516987.tif 000003
マルトール（３.６ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）および１−アミノピペリジン（４.５ ｇ， ４５ ｍｍｏｌ）を、水（１００ ｍＬ）中懸濁させた。該混合物を２日間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し、暗褐色の液体を得た。該残渣を終夜放置し、固形物が形成された。該固形物を濾過して集め、次いで水中再結晶し、茶色がかった微細結晶を得た。該生成物を濾過して集め、水で洗浄し、終夜真空乾燥した。収量は０.６４ ｇ（〜１０.２％）であった。
LC-MS: M/z = 209.3 [C11H16N2O2]+
1H NMR (600 MHz, CD30D, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 1.34 (m, 1H, CH2); 1.81 (m, 5H, CH2); 2.40 (s, 3H, CH3) ; 3.00 (m, 4H, CH2); 6.43 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH2/ピリジノン) ; および7.99 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン)
【０１０５】
実施例ＩＩ  Ｎ−（１−モルフィニル）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＭＭＨＰ）の合成 
【化３】
2005516987.tif 000004
マルトール（３.６ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）および１−アミノモルフィン（４.５ ｇ， ４５ ｍｍｏｌ）を、水（１００ ｍＬ）中懸濁させた。該混合物を２日間加熱還流し、暗褐色の溶液を得た。溶媒を減圧留去し、黒色の残渣を得た。室温で終夜放置して、固形物が形成した。該固形物を濾過して集め、次いで水／メタノールの混合液（容積比２：１）で再結晶化し、茶色がかった固形物を得た。生成物を濾過して集め、冷メタノールで洗浄し、終夜真空乾燥した。収量は０.６０ ｇ（〜９.５％）であった。
LC-MS: M/z = 211.2 [C10H14N2O3]+
1H NMR (600 MHz, CD30D中, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 2.50 (s, 3H, CH3); 3.00 (d, 2H, JHH = 10.9 mHz, CH2/モルフィン); 3.29 (m, 2H, CH2/モルフィン); 3.79 (m, 2H, CH2/モルフィン); 4.00 (d, 2H, CH2/モルフィン); 6.53 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH2/ピリジノン); および8.09 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン)
【０１０６】
実施例ＩＩＩ  Ｎ−（１−モルフィニル）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＭＥＨＰ）の合成 
【化４】
2005516987.tif 000005
丸底フラスコに、エチルマルトール（３.２ ｇ， ２４ ｍｍｏｌ）、１−アミノモルフィン（４.０ ｇ， ４０ ｍｍｏｌ）および水（１００ ｍＬ）を加えた。該混合物を２日間加熱還流し、暗褐色の溶液を得た。溶媒を留去し、黒っぽい残渣を木炭の存在下、温水／メタノール混合液（容積比５０％：５０％）に再溶解した。該混合物を熱しながら濾過した。溶媒を減圧留去し、黒色の残渣を得た。室温で２日間放置し、固形物が形成した。該固形物を濾過して集め、次いで水／メタノールの混合液（容積比２：１）で再結晶化し、茶色がかった微細結晶を得た。生成物を濾過して集め、冷メタノールで洗浄し、終夜真空乾燥した。収量は０.４８ ｇ（〜８.９％）であった。
LC-MS: M/z = 225.3 [C11H16N2O3]+
1H NMR (600 MHz, CD30D中, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 1.26 (t, 3H, CH3); 2.95 (m, 4H, JHH = CH2/エチルおよびモルフィン); 3.33 (m, 2H, CH2/モルフィン); 3.80 (m, 2H, CH2/モルフィン); 4.00 (m, 2H, CH2/モルフィン); 6.49 (d,1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン); および8.05 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン)
【０１０７】
実施例ＩＶ  Ｎ−（ベンゾイルアミド）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＢＭＨＰ）の合成 
【化５】
2005516987.tif 000006
マルトール（１２.５ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）およびベンゾイルヒドラジン（１４.５ ｇ， １１０ ｍｍｏｌ）を、水（７５ ｍＬ）中懸濁させた。該混合物を４日間加熱還流し、その間黄色がかった固形物が形成した。該混合物を熱しながら濾過し、生成物を得た（８.８ ｇ）。固形物を集めて、温メタノールで洗浄した。濾液を減圧下ほとんど乾燥するまで蒸発させ、残渣を温メタノールで洗浄し、さらに生成物を得た（３.５ ｇ）。全収量は１２.３ ｇ（〜５０％）であった。
LC-MS: M/z = 245.2 [C13H12N2O3]+
1H NMR (600 MHz, CD3OD/CD2Cl2 (2:1)中, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 2.37 (s, 3H, CH3); 6.47 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン); 7.55-8.00 (m, 5H, ベンゾイル); および7.96 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン)
【０１０８】
実施例Ｖ  Ｎ−（イソニコチニルアミド）−２−メチル− ３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＩＭＨＰ）の合成 
【化６】
2005516987.tif 000007
マルトール（３.６ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸ヒドラジド（４.３５ ｇ， ３２ ｍｍｏｌ）を、水（５０ ｍＬ）中懸濁させた。該混合物を３日間加熱還流した。室温に冷却して、薄黄色の固形物を濾過して分離し、メタノールで洗浄した。該粗生成物をメタノールから２回再結晶化した。全収率は２.７５ ｇ（〜３７％）であった。
LC-MS: M/z = 246.3 [C12H11N3O3]+
1H NMR (600 MHz, D20/NaOD中, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 2.30 (s, 3H, CH3); 6.51 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン); 7.25 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン); 7.88 (d, 2H, JHH = 16.5 mHz, CH/ピリジン); および8.69 (d, 1H, JHH = 16.5 mHz, CH/ピリジン)
【０１０９】
実施例ＶＩ  Ｎ−（ニコチニルアミド）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＮＭＨＰ）の合成 
【化７】
2005516987.tif 000008
マルトール（１２.１ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）およびニコチン酸ヒドラジド（１４.２ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）を、水（５０ ｍＬ）中懸濁させた。該混合物を３日間加熱還流した。室温に冷却し、薄黄色の固形物が形成した。該固形物を濾過して分離し、メタノールで洗浄した。該粗生成物をメタノールから２回再結晶化した。該精生成物を真空乾燥した。収量は１５.０ ｇ（〜６１％）であった。
LC-MS: M/z = 246.3 [C12H11N3O3]+
1H NMR (600 MHz, D2O/NaOD中, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 2.32 (s, 3H, CH3); 6.52 (d, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン); 7.28 (d, 1H, CH/ピリジノン); 7.62 (m, 1H, CH/ピリジン); 8.35 (m, 1H, CH/ピリジン); 8.70 (d, 1H, JHH = 5.0 mHz, CH/ピリジン); および8.69 (s, 1H, CH/ピリジン)
【０１１０】
実施例ＶＩＩ  Ｎ−（チオフェンカルボキシルアミド）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＴＭＨＰ）の合成 
【化８】
2005516987.tif 000009
マルトール（３.６ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）およびチオフェンカルボキシルヒドラジド（４.２６ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）を、水（５０ ｍＬ）中懸濁させた。該混合物を７日間加熱還流し、その間薄黄色の固形物が形成した。該固形物を濾過して分離し、温メタノールで洗浄した。該粗生成物をメタノールから２回再結晶化した。該精生成物を終夜真空乾燥した。収量は１.９５ ｇ（〜２６％）であった。
LC-MS: M/z = 251.3 [C11H10N2O3S]+
1H NMR (600 MHz, D2O/NaOD中, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 2.28 (s, 3H, CH3); 6.48 (m, 1H, JHH = 7.5 mHz, CH/ピリジノン); 7.26 (m, 2H, CH/ピリジノンおよびチオフェン); 7.64 (d, 1H, JHH = 5.0 mHz, CH/チオフェン); および7.71 (d, 1H, JHH = 3.7 mHz, CH/チオフェン)
【０１１１】
実施例ＶＩＩＩ  Ｎ−（フェニルスルホニルアミド）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（ＰＳＭＨＰ）の合成 
【化９】
2005516987.tif 000010
マルトール（１２.１ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）およびフェニルスルホニルヒドラジン（１７.２ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）を、水（１００ ｍＬ）中懸濁させた。該混合物を２日間加熱還流した。室温に冷却後、該半固形の残渣を分離し、温メタノールで洗浄した。該白色の固形物を濾過して分離した。該粗生成物をメタノールから再結晶化した。該精生成物を終夜真空乾燥した。収量は２.１５ ｇ（〜７.７％）であった。
LC-MS: M/z = 281.2 [C12H12N2O4S]+
1H NMR (600 MHz, D2O/NaOD中, TMSに基づく化学シフト(ppm)): 2.11 (s, 3H, CH3); 6.26 (d, 1H, JHH = 7.1 mHz, CH/ピリジノン); 7.08 (d, 1H, JHH = 7.1 mHz, CH/ピリジノン); および7.60-7.90 (m, 5H, フェニル)
【０１１２】
実施例ＩＸ  １１１Ｉｎ（ＰＭＨＰ）３の合成
５ ｍＬのバイアルに、ＰＭＨＰ（５ ｍｇ）、０.５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ（１.５ ｍＬ、ｐＨ＝６.０）、エタノール（０.５ ｍＬ）、および１１１ＩｎＣｌ３の０.０５Ｎ ＨＣｌ溶液（４μＬ、〜０.５ ｍＣｉ）を加えた。反応混合物を室温で〜２０分間置いた。生じた溶液を、ゲルマンサイエンスシリコンゲルペーパーストリップ、および移動相として生理食塩水とアセトンの５０：５０混合物を用いて、ＩＴＬＣ法で分析した。この方法を用いて、１１１ＩｎＣｌ３および酢酸［１１１Ｉｎ］は元のまま残ってるが、一方、放射標識した１１１Ｉｎ（ＰＭＨＰ）３は溶媒前面に移動する。収率は９８％だった。
【０１１３】
実施例Ｘ  １１１Ｉｎ（ＭＭＨＰ）３の合成
きれいな５ ｍＬのバイアルに、ＭＭＨＰ（５ ｍｇ）、０.５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ（１.５ ｍＬ、ｐＨ＝６.０）、エタノール（０.５ ｍＬ）、および１１１ＩｎＣｌ３の０.０５Ｎ ＨＣｌ溶液（４μＬ、〜０.５ ｍＣｉ）を加えた。反応混合物を室温で〜２０分間置いた。生じた溶液を、ゲルマンサイエンスシリコンゲルペーパーストリップ、および移動相として生理食塩水とアセトンの５０：５０混合物を用いて、ＩＴＬＣ法で分析した。この方法を用いて、１１１ＩｎＣｌ３および酢酸［１１１Ｉｎ］は元のまま残ってるが、一方、放射標識した１１１Ｉｎ（ＰＭＨＰ）３は溶媒前面に移動する。収率は９９％だった。
【０１１４】
（有用性）
本診断用放射性医薬品は、通常生理食塩水溶液中、体重７０ｋｇあたり１〜１００ｍＣｉの投与量で、または好ましくは５〜５０ｍＣｉの投与量で、静脈注射で投与される。映像化は公知の方法を用いて行われる。
【０１１５】
本治療用放射性医薬品は、通常生理食塩水溶液中、体重７０ｋｇあたり０.１〜１００ｍＣｉの投与量で、または好ましくは体重７０ｋｇあたり０.５〜５ｍＣｉの投与量で、静脈注射で投与される。
【０１１６】
本発明の磁気共鳴映像用造影剤は、文献［米国特許第5,155,215号; 米国特許第5,087,440号; Margerstadt et al. , Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808; Runge et al., Radiology, 1988, 166, 835; およびBousquet etal., Radiology, 1988, 166, 693］に記載のように、他のＭＲＩ剤と同様の方法で用いられ得る。一般的に、本造影剤の無菌水溶液を、体重ｋｇあたり０.０１〜１.０ミリモルの範囲の投与量で、患者に静脈内投与する。
【０１１７】
オンコマウス(Oncomouse)(登録商標)の映像化
本実験には、ｃ−Ｎｅｕオンコマウス(Oncomouse)(登録商標)、およびコントロールとして同時にＦＶＢマウスの使用が含まれる。該マウスはペントバルビタールナトリウムで麻酔がされ、放射性医薬品（約０.５ｍＣｉ）を注入する。注射の前に、各オンコマウス(Oncomouse)(登録商標)における腫瘍の位置を記録し、腫瘍の大きさをカリパスを用いて測定する。該動物の前部または後部を映像化するように、該動物をカメラヘッドに配置する。５分間の動画は、２５６×２５６マトリックスおよび２倍ズームを用いて連続２時間にわたる時間で得られる。本実験の終わりでは、映像は標的となる興味領域（ＲＯＩ）としての腫瘍の輪郭を描くことと、頸動脈の唾液腺の下の頸部におけるバックグランド部位で評価される。
【０１１８】
このモデルは、ベータ、アルファまたはオージェ電子発光同位体からなる本発明の放射性医薬品の効果を査定するのに用いられ得る。本放射性医薬品は適当な量で投与され、腫瘍での取り込みは、非侵襲的に一致した映像を可能にするガンマ発光を有するこれらの同位体の映像化によって、または腫瘍を摘出し、標準的な技術で存在する放射活性の量をカウントして、定量され得る。放射性医薬品の治療効果は、本発明の放射性医薬品を投与したマウスにおける腫瘍の成長速度に対するコントロールマウスにおける腫瘍の成長速度をモニタリングすることで評価し得る。
【０１１９】
ウサギマトリゲルモデル
このモデルは、マウスにおける血管形成の実験に意図されたマトリゲルモデルから順応した。マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ）は、ラミニン、コラーゲンＩＶ、エンタクチン、ＨＳＰＧおよび他の成長因子において、基底膜リッチである。ｂＦＧＦ［５００ ｎｇ／ｍｌ］またはＶＥＧＦ［２μｇ／ｍｌ］のような成長因子と組み合わせ、マウスの中腹部に皮下注射する場合、それはゲルに固形化し、４〜８日以内に注入部位で血管形成を刺激する。本ウサギモデルにおいては、ニュージーランド白ウサギ(New Zealand White rabbit) （２.５〜３.０ｋｇ）に、マトリゲル（２.０ ｍＬ）にｂＦＧＦ（１μｇ）およびＶＥＧＦ（４μｇ）を加えて注入する。該放射性医薬品は次いで７日後に注入し、映像を得る。
【０１２０】
このモデルは、ベータ、アルファまたはオージェ電子発光同位体からなる本発明の放射性医薬品の効果を査定するのにも用いられ得る。本放射性医薬品は適当な量で投与され、血管形成部位での取り込みは、非侵襲的に一致した映像を可能にするガンマ発光を有するこれらの同位体の映像化によって、または血管形成部位を摘出し、標準的な技術で存在する放射活性の量をカウントして、定量され得る。放射性医薬品の治療効果は、本発明の放射性医薬品を投与したウサギにおける血管形成部位の成長速度に対するコントロールウサギにおける血管形成部位の成長速度をモニタリングすることで評価し得る。
【０１２１】
側面の映像化は、２５６×２５６マトリックス、ズームなしで２時間、５分間の動画であった。公知の線源が画像場（２０〜９０μＣｉ）に置かれ、興味領域（ＲＯＩ）取り込みを評価した。画像はまた、２４時間後の注入で得られ、腫瘍における化合物の保持を決定した。取り込みは、ＲＯＩ／線源での記された領域の全カウントのフラクションを取り、公知のμＣｉに掛けて決定する。その結果はＲＯＩでのμＣｉである。
【０１２２】
このモデルは、ベータ、アルファまたはオージェ電子発光同位体からなる本発明の放射性医薬品の効果を査定するのにも用いられ得る。本放射性医薬品は適当な量で投与され、腫瘍での取り込みは、非侵襲的に一致した映像を可能にするガンマ発光を有するこれらの同位体の映像化によって、または腫瘍を摘出し、標準的な技術で存在する放射活性の量をカウントして、定量され得る。放射性医薬品の治療効果は、時間経過に伴い腫瘍の大きさをモニタリングすることで評価し得る。
【０１２３】
明らかに、本発明の多くの改良および変形は上記の教示の観点から可能である。従って、付随する特許請求の範囲内において、本発明は、本明細書に特に記載されている以外でも実行し得ることは理解される。
【国際調査報告】
2005516987.tif 000012