(57)【要約】本発明は、明細書中に定義した一般式（VI）のインドリノン誘導体の製造法及びその製造法の中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（VI）：
【化１】
2005528344.tif 000050
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ（ただし、場合によりそのＣＨ２基の１〜２個は−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選ばれる置換基であり；
Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
ｐは、０、１又は２である］のインドリノンの製造法であって、
（i）一般式（I）：
【化２】
2005528344.tif 000051
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びｐは上記定義の通り、
Ｑは、
【化３】
2005528344.tif 000052
からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ    （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる、又は
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
【化４】
2005528344.tif 000053
からなる群から選ばれる、又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
【化５】
2005528344.tif 000054
であり、そしてＲは、
【化６】
2005528344.tif 000055
である］、一般式（III）：
【化７】
2005528344.tif 000056
の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］；
（ii）一般式（III）の化合物を、一般式（IV）：
【化８】
2005528344.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６    （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップ
を含む製造法。
【請求項２】
【化９】
2005528344.tif 000058
が、
【化１０】
2005528344.tif 000059
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
【化１１】
2005528344.tif 000060
が、
【化１２】
2005528344.tif 000061
である、請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ１が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、及び臭素からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【請求項９】
Ｒ２がフッ素である、請求項１に記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
【請求項１２】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の製造法。
【請求項１３】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、及びフェニルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素、又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ６が−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９である（ただし、そのＣＨ２基の１又は２個は場合により−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい）、請求項１に記載の製造法。
【請求項１７】
Ｒ８が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
【請求項１８】
ｍが２又は３である、請求項１に記載の製造法。
【請求項１９】
Ｒ９が−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１に記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒ１０及びＲ１１が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１９に記載の製造法。
【請求項２１】
Ｒ９が、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項２２】
前記へテロ環基が、窒素原子を介して（ＣＨ２）ｍ基に結合している５〜７員のヘテロ環基であり、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる更なるヘテロ原子を含有している、請求項２１に記載の製造法。
【請求項２３】
前記へテロ環基が、
【化１３】
2005528344.tif 000062
からなる群から選ばれる、請求項２２に記載の製造法。
【請求項２４】
前記へテロ環基が、
【化１４】
2005528344.tif 000063
からなる群から選ばれる、請求項２３に記載の製造法。
【請求項２５】
Ｒ８が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１６に記載の製造法。
【請求項２６】
ｍが２又は３である、請求項１６に記載の製造法。
【請求項２７】
Ｒ９が−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１６に記載の製造法。
【請求項２８】
Ｒ１０及びＲ１１が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項２７に記載の製造法。
【請求項２９】
Ｒ９が、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基である、請求項１６に記載の製造法。
【請求項３０】
前記へテロ環基が、窒素原子を介して（ＣＨ２）ｍ基に結合している５又は６員のヘテロ環基であり、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる更なるヘテロ原子を含有している、請求項２９に記載の製造法。
【請求項３１】
前記へテロ環基が、
【化１５】
2005528344.tif 000064
からなる群から選ばれる、請求項３０に記載の製造法。
【請求項３２】
前記へテロ環基が、
【化１６】
2005528344.tif 000065
からなる群から選ばれる、請求項３１に記載の製造法。
【請求項３３】
一般式（I）及び一般式（II）の化合物を極性非プロトン性溶媒中で反応させる、請求項１に記載の製造法。
【請求項３４】
極性非プロトン性溶媒がエーテルである、請求項３３に記載の製造法。
【請求項３５】
一般式（I）及び一般式（II）の化合物を、約０℃〜当該反応混合物のほぼ還流温度の範囲の温度で反応させる、請求項３３に記載の製造法。
【請求項３６】
一般式（III）、一般式（IV）及び一般式（V）の化合物を極性非プロトン性溶媒中で反応させる、請求項１に記載の製造法。
【請求項３７】
極性非プロトン性溶媒がエーテルである、請求項３６に記載の製造法。
【請求項３８】
一般式（III）、一般式（IV）及び一般式（V）の化合物を約＋５０℃〜当該反応混合物のほぼ還流温度の範囲の温度で反応させる、請求項３６に記載の製造法。
【請求項３９】
一般式（III）、一般式（IV）及び一般式（V）の化合物をワンポット反応で反応させる、請求項１に記載の製造法。
【請求項４０】
一般式（VI）の化合物が、
【化１７】
2005528344.tif 000066
［式中、Ｘは、水素、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選ばれる］からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【請求項４１】
Ｘがフッ素である、請求項４０に記載の製造法。
【請求項４２】
一般式（VI）の化合物が、さらに製薬学的に許容しうる塩又は誘導体に変換される、請求項１に記載の製造法。
【請求項４３】
一般式（III）：
【化１８】
2005528344.tif 000067
［式中、
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
ｐは、０、１又は２である］の化合物の製造法であって、
（i）一般式（I）：
【化１９】
2005528344.tif 000068
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］の化合物を、
一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ    （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる；
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
【化２０】
2005528344.tif 000069
からなる群から選ばれる；又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
【化２１】
2005528344.tif 000070
であり、そしてＲは、
【化２２】
2005528344.tif 000071
である］、一般式（III）：
【化２３】
2005528344.tif 000072
の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］を含む製造法。
【請求項４４】
一般式（VI）：
【化２４】
2005528344.tif 000073
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
ｐは、０、１又は２である］のインドリノンの製造法であって、一般式（III）：
【化２５】
2005528344.tif 000074
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り、そして
Ｒ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
【化２６】
2005528344.tif 000075
からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（IV）：
【化２７】
2005528344.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６    （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む製造法。
【請求項４５】
一般式（III）：
【化２８】
2005528344.tif 000077
［式中、
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
Ｊは、Ｏ、Ｓ、及びＮＨからなる群から選ばれ；
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
ｐは、０、１又は２であり、そして
Ｒ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
【化２９】
2005528344.tif 000078
からなる群から選ばれる］の化合物。
【請求項４６】
Ｒ＊が、
【化３０】
2005528344.tif 000079
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
が、
【化３１】
2005528344.tif 000080
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
一般式（VI）の化合物が、
【化３２】
2005528344.tif 000081
【化３３】
2005528344.tif 000082
【化３４】
2005528344.tif 000083
【化３５】
2005528344.tif 000084
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドリノン誘導体の製造法及びその製造法の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのインドリノン誘導体は医薬活性を示すことが見出されている。それらは、プロテインキナーゼ活性調節能があるので、各種のがん、肥満細胞症、アレルギー関連慢性鼻炎、糖尿病、自己免疫障害、再狭窄、線維症、乾癬、フォンヒッペル−リンダウ病、骨関節炎、リウマチ性関節炎、血管形成、炎症性障害、免疫性障害、及び心臓血管障害のようないくつかの状態を治療することが示唆されている（ＷＯ０１／４５６８９、ＷＯ０１／６０８１４、ＷＯ９９／４８８６８、ＵＳ−Ａ−６，３１６，４２９、ＵＳ−Ａ−６，３１６，６３５、６，１３３，３０５、及びＵＳ−Ａ−６，２４８，７７１）。
【０００３】
インドリノン誘導体の内、インドリノンと縮合しているヘテロ環上にアミド基を有するものが注目されている。これらの化合物はプロテインキナーゼ活性を調節するので、プロテインキナーゼ活性の異常に関連する疾患の治療に有用である。そのアミド誘導体の製造法はＷＯ０１／６０８１４に開示されている。適切なピロールをホルミル化し、次に２−インドリノンと縮合させて、それぞれの５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロールを得る。そのピロールのアミド誘導体が所望であれば、カルボン酸基を有するピロールを選択する。そのカルボン酸基を、ジメチルホルムアミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で所望のアミンと反応させる。実施例１２９には、ジメチルホルムアミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及びトリエチルアミンの存在下でアミド化を実施するスケールアップされた方法が開示されている。
【０００４】
本発明の目的は、インドリノンと縮合しているヘテロ環上にアミド基を有するインドリノン誘導体の改良された製造法を提供することである。
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１／４５６８９
【特許文献２】ＷＯ０１／６０８１４
【特許文献３】ＷＯ９９／４８８６８
【特許文献４】ＵＳ−Ａ−６，３１６，４２９
【特許文献５】ＵＳ−Ａ−６，３１６，６３５
【特許文献６】ＵＳ−Ａ−６，１３３，３０５
【特許文献７】ＵＳ−Ａ−６，２４８，７７１
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、一般式（VI）：
【０００７】
【化１】
2005528344.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ（ただし、場合によりそのＣＨ２基の１〜２個は−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
“ハロゲン”及び“ハロ”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選ばれる置換基のことであり；
Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
ｐは、０、１又は２である］のインドリノンの製造法を提供し、当該方法は、
（i）一般式（I）：
【０００９】
【化２】
2005528344.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びｐは上記定義の通り、
Ｑは、
【００１１】
【化３】
2005528344.tif 000004
【００１２】
からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ    （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる、又は
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
【００１３】
【化４】
2005528344.tif 000005
【００１４】
からなる群から選ばれる、又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
【００１５】
【化５】
2005528344.tif 000006
【００１６】
であり、そしてＲは、
【００１７】
【化６】
2005528344.tif 000007
【００１８】
である］、一般式（III）：
【００１９】
【化７】
2005528344.tif 000008
【００２０】
の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］；
（ii）一般式（III）の化合物を、一般式（IV）：
【００２１】
【化８】
2005528344.tif 000009
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６    （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む。
【００２３】
ヘテロ環系の破線は、２個の二重結合が存在するがそれらの位置は特定されないことを意味する。
本発明の更なる態様は、一般式（III）：
【００２４】
【化９】
2005528344.tif 000010
【００２５】
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］の化合物の製造法に関し、当該方法は、
（i）一般式（I）：
【００２６】
【化１０】
2005528344.tif 000011
【００２７】
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］の化合物を、一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ    （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる；
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
【００２８】
【化１１】
2005528344.tif 000012
【００２９】
からなる群から選ばれる；又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
【００３０】
【化１２】
2005528344.tif 000013
【００３１】
であり、そしてＲは、
【００３２】
【化１３】
2005528344.tif 000014
【００３３】
である］、一般式（III）：
【００３４】
【化１４】
2005528344.tif 000015
【００３５】
の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］を含む。
（ii）一般式（III）の化合物を、一般式（IV）：
【００３６】
【化１５】
2005528344.tif 000016
【００３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６    （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む。
【００３８】
本発明はまた、一般式（VI）：
【００３９】
【化１６】
2005528344.tif 000017
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］のインドリノンの製造法にも関し、当該方法は、一般式（III）：
【００４１】
【化１７】
2005528344.tif 000018
【００４２】
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り、そして
Ｒ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
【００４３】
【化１８】
2005528344.tif 000019
【００４４】
からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（IV）：
【００４５】
【化１９】
2005528344.tif 000020
【００４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物及び一般式（V）：
ＨＲ６    （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む。
【００４７】
更に別の態様において、一般式（III）：
【００４８】
【化２０】
2005528344.tif 000021
【００４９】
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り、そしてＲ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
【００５０】
【化２１】
2005528344.tif 000022
【００５１】
からなる群から選ばれる］の化合物が開示される。好ましくは、Ｒ＊は、
【００５２】
【化２２】
2005528344.tif 000023
【００５３】
である。
【発明の詳しい説明】
【００５４】
本発明は、一般式（VI）のインドリノン誘導体の製造法を提供する。その化合物は、プロテインキナーゼの活性を調節できるので、その化合物自体、その製薬上許容しうる塩及び誘導体は多様な医学的用途に有用である。その式（VI）を有する好適な化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物の医学的有用性については、例えば、ＷＯ０１／４５６８９、ＷＯ０１／６０８１４、ＷＯ９９／４８８６８、ＵＳ−Ａ−６，３１６，４２９、ＵＳ−Ａ−６，３１６，６３５、６，１３３，３０５、及びＵＳ−Ａ−６，２４８，７７１に記載されており、これらはすべて引用によってその全体を本明細書に援用する。特に好適な化合物はＷＯ０１／４５６８９（例えば化合物１５及び１６）及びＷＯ０１／６０８１４（例えば実施例中及び表１中）に記載されている。
【００５５】
そのインドリノン化合物は、一般式（VI）：
【００５６】
【化２３】
2005528344.tif 000024
【００５７】
を有する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれる。好ましくはＲ１は水素又はＣ１−４アルキルであり；更に好ましくはＲ１は水素である。好適な態様において、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれ；更に好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれ；なお更に好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、及びＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ２はフッ素である。
【００５８】
好適な態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルコキシ及び−ＣＯＯＨからなる群から選ばれ；更に好ましくは、Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００５９】
Ｒ４は水素が好適である。
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれる。好ましくは、Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルキルである。
【００６０】
Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれる。ただし、場合によりそのＣＨ２基の１〜２個は−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９である。好適な態様において、ＣＨ２基は非置換であるか又は１個のＣＨ２基が−ＯＨで置換されている。
【００６１】
Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、更に好ましくは、Ｒ８は水素である。
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれる。一態様において、Ｒ９は、好ましくは−ＮＲ１０Ｒ１１である。第二の態様において、Ｒ９は、好ましくは、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基である。好ましくは、そのへテロ環基は、窒素原子を介して（ＣＨ２）ｍ基に結合している５〜７員のヘテロ環基であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる更なるヘテロ原子を場合により含有する。そのヘテロ環基の例は、
【００６２】
【化２４】
2005528344.tif 000025
【００６３】
であるが、これらに限定されない。好ましくは、そのヘテロ環基は、
【００６４】
【化２５】
2005528344.tif 000026
【００６５】
である。
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよい。ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−４アルキルである。更に好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１はＨである。
【００６６】
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒ１２はＣ１−４アルキルである。
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒ１３はＣ１−４アルキルである。
【００６７】
Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよい。好ましくは、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１−４アルキルである。
【００６８】
Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ、好ましくは、ＪはＮＨである。
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれる。好ましくは、ヘテロ環基：
【００６９】
【化２６】
2005528344.tif 000027
【００７０】
は、
【００７１】
【化２７】
2005528344.tif 000028
【００７２】
である。そのヘテロ環基として特に好適なのは、
【００７３】
【化２８】
2005528344.tif 000029
【００７４】
である。
ｎは、０、１又は２である。
ｍは、１、２、３、又は４であり；好ましくは、ｍは２又は３である。
【００７５】
ｐは、０、１又は２である。
好適な化合物を示す。Ｘはハロゲンである。
【００７６】
【化２９】
2005528344.tif 000030
【００７７】
【化３０】
2005528344.tif 000031
【００７８】
本発明の方法の第一のステップで、一般式（I）：
【００７９】
【化３１】
2005528344.tif 000032
【００８０】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びｐは上記定義の通り］の化合物を、一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ    （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる；
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
【００８１】
【化３２】
2005528344.tif 000033
【００８２】
からなる群から選ばれる；又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
【００８３】
【化３３】
2005528344.tif 000034
【００８４】
であり、そしてＲは、
【００８５】
【化３４】
2005528344.tif 000035
【００８６】
である］、一般式（III）：
【００８７】
【化３５】
2005528344.tif 000036
【００８８】
の化合物を形成させる［式中、Ｒ＊は、ステップ（１）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、第一のステップの（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］。第一のステップでは（ｃ）の選択が好適である。
【００８９】
一般式（I）及び（II）の化合物は、市販品を入手で可能であり、又は当該技術分野で周知の方法によって製造してもよい。例えば、ホルミル基を有するヘテロ環は、ＰＯＣｌ３をジメチルホルムアミドにゆっくり添加し、次いで、やはりジメチルホルムアミドに溶解した適切なヘテロ環を添加することによって得られる。この反応については、例えばＷＯ０１／６０８１４により詳細に記載され、例示されている。前記特許文献は引用によって本明細書に援用する。
【００９０】
反応は一般に極性非プロトン性溶媒中で実施される。非プロトン性溶媒は、通常の反応条件下でプロトンを溶質に供与しない任意の溶媒である。極性溶媒は、電荷が不均一に分布している溶媒である。それらは一般にＮ、Ｓ又はＯのようなヘテロ原子から選ばれる１〜３個の原子を含む。本発明に使用できる極性非プロトン性溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル溶媒；及びジメチルホルムアミドのようなアミド溶媒である。好ましくは、反応溶媒はエーテルであり、更に好ましくは当該溶媒はテトラヒドロフランである。それら溶媒の混合物も使用できる。非プロトン性極性溶媒は好ましくは３０℃〜１３０℃、更に好ましくは５０℃〜８０℃の沸点を有する。反応の二つの成分は溶媒とともに一緒に反応容器に導入される。反応物は任意の順に添加できるが、化合物Ｉを、適切な溶媒中の化合物II の撹拌懸濁液に室温（１８〜２５℃）で添加するのが好適である。反応物の濃度は０．３〜０．５モル／リットルが好適であるが、当業者であれば当該反応は異なる濃度でも実施できることは理解されよう。反応は、０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施できる。しかしながら、反応は２５℃〜８０℃の温度で機械的に撹拌しながら実施するのが好適である。反応の進行は、ＨＰＬＣのような適切な分析法によってモニタできる。反応が完了したら、反応混合物を冷却し、中間体化合物III を結晶化させる。反応混合物は室温未満の温度に冷却するのが好ましく、０℃が最も好ましい。中間体化合物III は、遠心分離及びろ過のような当業者に公知の方法によって反応混合物から分離できる。中間体III は非吸湿性で、室温の空気中で安定な結晶性固体である。
【００９１】
一般式（III）の化合物は、次に第二のステップで、一般式（IV）：
【００９２】
【化３６】
2005528344.tif 000037
【００９３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６    （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させる。
【００９４】
反応は、第一の反応ステップで使用したのと同一の溶媒を用い、溶液状態で実施できる。反応は、化合物III を化合物 IV 又は化合物 V のいずれかの化合物と反応させ、次いでもう一方の化合物を添加することによって順に実施できる。しかしながら、化合物II、IV 及び V は溶媒とともに反応容器に一緒に導入するのが好適である。反応物は任意の順に添加できるが、化合物III を、適切な溶媒中の化合物 IV 及びアミン V の撹拌懸濁液に室温（１８〜２５℃）で添加するのが好適である。反応物の濃度は０．３〜０．５モル／リットルが好適であるが、当業者であれば当該反応は異なる濃度でも実施できることは理解されよう。反応は、５０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施できる。しかしながら、反応は５０℃〜８０℃の温度で機械的に撹拌しながら実施するのが好適である。反応の進行は、ＨＰＬＣのような適切な分析法によってモニタできる。反応が完了したら、反応混合物を冷却し、化合物VI を結晶化させる。反応混合物は室温未満の温度に冷却するのが好ましく、０℃が最も好ましい。化合物VI は、遠心分離及びろ過のような当業者に公知の方法によって反応混合物から分離できる。上記プロセスで得られる化合物VI は多くの場合医学的使用に十分な純度であるが、所望であれば、化合物 VI を再結晶化のような当業者に公知の方法によってさらに精製してもよい。
【００９５】
所望であれば、一般式（VI）のインドリノン化合物は、従来法に従ってさらに反応させてそれらの製薬学的に許容しうる塩又は誘導体にすることができる。
本発明はインドリノン誘導体の製造法を提供するが、これは先行技術の方法よりも便利な方法である。一般に中間体は取扱いがより容易である。さらに、生成物の単離も容易である。
【００９６】
以下の実施例は本発明を例示するためのものであって、それを限定するものと解釈すべきでない。別途記載のない限り、全ての百分率、部、及び量は重量に基づく。
［実施例］
【実施例１】
【００９７】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【００９８】
【化３７】
2005528344.tif 000038
【００９９】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１４．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１５．０ｇ）、５−フルオロオキシインドール（９．８６ｇ）、トリエチルアミン（２７ｍｌ）、及びアセトニトリル（２５０ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。この黒色スラリーを６０℃で１８時間撹拌した（要機械式攪拌機）。得られた黄色スラリーを室温に冷却し、１００ｍｌのアセトニトリルで希釈し、ろ過した。ケーキを３×１００ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、ハウス真空（house vacuum）下５０℃で一晩乾燥させた。Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２１．７ｇ）を８５％の収率で得た。
【実施例２】
【０１００】
５−［（Ｚ）−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０１０１】
【化３８】
2005528344.tif 000039
【０１０２】
温度計、冷却器、加熱用マントル、窒素入口及び磁気攪拌機を取り付けた０．１Ｌのフラスコに、３．０ｇの５−ブロモオキシインドール、３．０３ｇの４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド、３．２４ｇのＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、４．２３ｇのトリエチルアミン及び３０ｍｌのテトラヒドロフランを充填した。その混合物を６０〜６５℃に８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。撹拌補助のために１０ｍｌのテトラヒドロフランを加え、反応混合物をろ過した。乾燥によって３．７ｇ（５７．７％）の第一の生成物５−［（Ｚ）−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。母液を−１０℃に６時間冷却し、追加の生成物１．９ｇ（２９．６％）を得た。
【０１０３】
【数１】
2005528344.tif 000040
【実施例３】
【０１０４】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０１０５】
【化３９】
2005528344.tif 000041
【０１０６】
温度計、冷却器、磁気攪拌機、及び窒素入口を取り付けた０．２５Ｌのフラスコに、４．９２ｇの５−フルオロオキシインドール、７．０ｇの４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド、１５．５ｇの（Ｒ）−１−アミノ−３−（４−モルホリニル）−２−プロパノール、９．７８ｇのトリエチルアミン及び８８ｍｌのテトラヒドロフランを充填した。その混合物を６０℃に１６．５時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、ろ過した。得られた固体を１１ｍｌ／ｇのアセトニトリル中で（３）３回続けてスラリー化し、真空中で乾燥させて３．６ｇ（２５．２５％）の５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
【０１０７】
【数２】
2005528344.tif 000042
【実施例４】
【０１０８】
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０１０９】
【化４０】
2005528344.tif 000043
【０１１０】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール（１０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、５−クロロオキシインドール（５．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。６０℃で６８時間撹拌した後、トリエチルアミン（１４ｍｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。４．６ｇの（２Ｓ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オールを加え、６０℃で２０時間撹拌した。この黄色スラリーを室温に冷却し、ろ過した。ケーキを２×５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（５．４８ｇ）を３８％の収率で得た。
【実施例５】
【０１１１】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０１１２】
【化４１】
2005528344.tif 000044
【０１１３】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（４．１Ｋｇ）、ＴＨＦ（７０．８Ｋｇ）、及び水（４．７Ｌ）の混合物を固体が溶解するまで４０〜５０℃に加熱した。得られた溶液をろ過し、次いで４０〜５０に蒸留した。次に、その混合物を２５〜３０℃に冷却した。１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２．８Ｋｇ）のＴＨＦ（２．１Ｌ）中溶液を加えた。５−フルオロオキシインドール（２．９Ｋｇ）のＴＨＦ（１８．８Ｋｇ）中溶液も加えた。次にその混合物を４５〜５０℃に１７時間加熱した。その混合物を冷却し、ろ過し、ＴＨＦ（２８Ｋｇ）で洗浄し、そして４５〜５０℃で乾燥し、５．５３Ｋｇ（７３％）の５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
【０１１４】
【数３】
2005528344.tif 000045
【実施例６】
【０１１５】
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０１１６】
【化４２】
2005528344.tif 000046
【０１１７】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール（１５．５ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）、５−クロロオキシインドール（５．４８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４ｍｌ）、及びＴＨＦ（８８ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。赤色溶液が形成された。６０℃で１６時間撹拌後、黄色スラリーを室温に冷却し、ろ過した。ケーキを２×５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（４．３６ｇ）を２９％の収率で得た。
【実施例７】
【０１１８】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０１１９】
【化４３】
2005528344.tif 000047
【０１２０】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール（１５．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、５−フルオロオキシインドール（４．９３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７９ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８８ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。６０℃で２４時間撹拌後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを８０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。褐色固体（２３．２ｇ）が得られた。その固体を３５０ｍｌの水中で５時間室温でスラリー化し、ろ過した。ケーキを１００ｍｌの水で洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（８．３１ｇ）を５６％の収率で得た。
【実施例８】
【０１２１】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０１２２】
【化４４】
2005528344.tif 000048
【０１２３】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（４．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、５−フルオロオキシインドール（３．４７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８０ｍｌ）を混合し、６５℃に加熱した。６５℃で２４時間撹拌後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを４０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（８．２８ｇ）を８７％の収率で得た。
【実施例９】
【０１２４】
（３Ｚ）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０１２５】
【化４５】
2005528344.tif 000049
【０１２６】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１１．３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、４−モルホリノピペリジン（１５．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）、５−フルオロオキシインドール（７．８４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１２６ｍｌ）を混合し、６６℃に加熱した。６６℃で６８時間撹拌後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを４×２０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下７０℃で一晩乾燥させた。（３Ｚ）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６．０９ｇを６８％の収率で得た。
【国際調査報告】
2005528344.tif 000085
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2005528344.tif 000087
2005528344.tif 000088
2005528344.tif 000089
2005528344.tif 000090