(57)【要約】セファロスポリン側鎖の製造に有用である、一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸（式中ＱおよびＲは、開示において定義される意味を有する）との有機窒素塩基の塩の製造方法。
2005508385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸との含窒素有機塩基の塩の製造方法であって、
【化１】
2005508385.tif 000012
一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸を
【化２】
2005508385.tif 000013
式（Ｖ）で表されるハロゲン化物と、
ＲＸ  （Ｖ）
（式中、Ｒは上記において定義している意味を有し、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。）
含窒素有機塩基及び不活性有機溶媒の存在下に反応させることからなる含窒素有機塩基の塩の製造方法。
【請求項２】
含窒素有機塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、トリオクチルアミンから選択される第三級アミンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
含窒素有機塩基が、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）およびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）から選択されるアミジンである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機塩基が、テトラメチルグアニジンである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
不活性有機不活性溶媒が、ハロゲン化炭化水素、カルボン酸エステル、ケトン、アミド、芳香族炭化水素、エーテル、スルホキシドまたはスルホン、あるいはそれらの混合物から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
不活性有機溶媒が、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホンおよびスルホラン、またはそれらの混合物から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１において定義している前記塩の、相当するカルボン酸（Ｉ）への変換を、さらに含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸との含窒素有機塩基の塩。
【化３】
2005508385.tif 000014
【請求項９】
含窒素有機塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、トリオクチルアミンから選択される第三級アミンである請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
含窒素有機塩基が、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）およびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）から選択されるアミジンである請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
含窒素有機塩基が、テトラメチルグアニジンである請求項８に記載の塩。
【請求項１２】
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリブチルアンモニウム塩、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｎ−メチルモルホリニウム塩、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｎ−メチルピロリジニウム塩、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｎ−メチルピペリジニウム塩
から選択される請求項９に記載の塩。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）で表される誘導体を、７−アミノセファロスポラン酸と反応させ、
【化４】
2005508385.tif 000015
次いで、ヒドロキシイミノ残基を脱保護する一般式（ＩＸ）で表されるセファロスポリンの製造方法であって、
【化５】
2005508385.tif 000016
式（ＩＩＩ）で表される誘導体が、請求項８〜１２のいずれかに記載の塩から得られることを特徴とするセファロスポリンの製造方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｚが、それが結合しているＣ＝Ｏ基と一緒に、下記を形成するカルボキシ活性化基である、請求項１３に記載の方法：
・式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ1）2の混成酸無水物（式中、Ｒ1はアリール基、またはＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。）、
・式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ1）2の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである。）、
・式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである。）、
・式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＯＲ1の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである。）、
・式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＯ2Ｒ1の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである。）、
・式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ2の反応性エステル（式中、Ｒ2は、ペンタクロロ−１−フェニル、ベンゾトリアゾール−１−イル、Ｎ−コハク酸イミド、Ｎ−フタルイミドから選択されるアリールまたはヘテロ環式残基である。）、
・式−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ3のチオエステル（式中、Ｒ3は、２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イルから選択されるヘテロ環式残基である。）、
・式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4の反応性アミド（式中、ＮＲ3Ｒ4は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾトリアゾリルから選択される含窒素へテロ環の残基である。）、
・式−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで表される、そしてその場合は式（Ｉ）のアミノ基が遊離である、または無機あるいは有機酸と塩を形成している酸塩化物。
【請求項１５】
式（ＩＸ）で表される化合物において、Ｑがヒドロカルビル残基（−ＣＨ）であり、Ａがビニル残基（−ＣＨ＝ＣＨ2）である請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＸ）で表される化合物において、Ｑがヒドロカルビル残基（−ＣＨ）であり、Ａがメトキシメチレン残基（−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）である請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で表されるカルボン酸との含窒素有機塩基の塩の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
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【０００３】
本方法は、式（ＩＩ）の化合物から出発して、高い収率および純度で式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００４】
【化２】
2005508385.tif 000004
【０００５】
含窒素有機塩基と式（Ｉ）で表される酸の塩は、対応する遊離酸（Ｉ）にまたはその溶媒和物に、または一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に容易に変換することができる。この一般式（ＩＩＩ）の化合物は、セフヂニール（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）およびセフダロキシム（Ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ）などの第三世代および第四世代のセファロスポラン系抗生物質の製造向けに、単離されるか、そのままで使用される。
【０００６】
【化３】
2005508385.tif 000005
【０００７】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、ＱおよびＲは上記で定義した通りであり、Ｚは、酸無水物、エステルまたはハロゲン化アシルなどのセファロスポラン系抗生物質の合成に従来使用されているカルボキシ活性化基である。
【０００８】
（技術的背景）
式（Ｉ）で表されるカルボン酸は、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対する広いスペクトル活性および高い効力を有する第三世代および第四世代のセファロスポリン類の製造用に重要なシントン（ｓｙｎｔｏｎ）である。
【０００９】
このような化合物を製造するために今日まで知られている、より効率的な方法は、式（ＩＶ）で表されるエステルの誘導体化であり、水素化ナトリウムにより（特許文献１米国特許４９３５５０８号）、またはｔｅｒｔ−ブトキシカリウムにより（特許文献２米国特許５６３７７２１号）ヒドロキシイミノ基を塩とし、その後式（Ｖ）で表されるハロゲン化物との反応により式（ＶＩ）で表される誘導体が得られる誘導体化反応を包含する（スキーム１）。反応の収率は通常８０％を超えない。式（ＶＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される酸に変換するために、加水分解させなければならず、その式（Ｉ）で表される酸をその後有機アミドで溶媒和物として精製しなければならない。全体の収率は通常６０％を超えず、またその後使用するために適切な純度の式（Ｉ）で表される酸を得るのに数多くのステップを要するので、この方法は生産性に関して不適当である。
【００１０】
【化４】
2005508385.tif 000006
【００１１】
スキーム１に記載の化合物において、ＱおよびＲは上記において定義している通りであり、またＲ’はアルキル残基である。
【００１２】
他方では、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３４、２２３３（１９７８）においてＢｕｃｏｕｒｔ他により報告されているように、第三級アミンの存在における式（Ｖ）で表されるハロゲン化物との式（ＩＶ）で表されるエステルの反応では、式（ＶＩＩ）で表されるＮ−官能化された化合物、または式（ＶＩＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビス官能化された化合物（式中、Ｑ、ＲおよびＲ’は上記において定義している通りである）をもたらす（スキーム２）。
【００１３】
【化５】
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【００１４】
含窒素有機塩基の存在下工業的に不活性な有機溶媒中、式（ＩＩ）で表されるカルボン酸を式（Ｖ）で表されるハロゲン化物と反応させることによって、高い収率および純度で、一工程で、含窒素有機塩基との式（Ｉ）で表される化合物の塩が得られることが見出された。
【００１５】
前記塩は、第三世代および第四世代のセファロスポリン類を製造するために、単離し、あるいはそのままで使用して、中間体の製造に有利に使用される。事実、これらの製造に従来使用されている塩化メチレン、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランなどの溶媒中への良好な溶解性により、これらの塩は、得られる生成物の収率および純度の両方に有利に、より速い反応速度を与える。
【００１６】
（発明の詳細な開示）
本発明は、一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸との含窒素有機塩基の塩の製造方法であって、
【００１７】
【化６】
2005508385.tif 000008
【００１８】
一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸を
【００１９】
【化７】
2005508385.tif 000009
【００２０】
式（Ｖ）で表されるハロゲン化物と、
ＲＸ  （Ｖ）
（式中、Ｒは上記において定義している意味を有し、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。）
含窒素有機塩基及び不活性有機溶媒の存在下に反応させることからなる含窒素有機塩基の塩の製造方法に関する。
【００２１】
含窒素有機塩基は、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、トリオクチルアミン；アミジン、好ましくはジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）およびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）；グアニジン、好ましくはテトラメチルグアニジンから選択される。有機不活性溶媒は、ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレンおよびジクロロエタン；カルボン酸エステル、好ましくは酢酸エチルおよび酢酸ブチル；ケトン、好ましくはアセトン、ジエチルケトンおよびメチルエチルケトン；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン；芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレン；エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル；スルホキシドまたはスルホン、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルスルホンおよびスルホラン；またはそれらの混合物から選択される。
【００２２】
反応は、−５０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の間の温度で行なわれる。
【００２３】
ハロゲン化物（Ｖ）は、式（ＩＩ）で表される化合物に対し化学量論的な量で、または僅かモル的に過剰で、一般的に使用され、一方有機塩基は１：１〜１：１０、好ましくは１：２〜１：５の間の比率で存在させる。
【００２４】
式（ＩＩ）で表される化合物、塩基および有機不活性溶媒からなる混合物に通常添加されるハロゲン化物は、一度にあるいは複数に分割して直接添加することができ、または適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエンまたはキシレンに溶解させ、次いで数分〜数時間で反応混合物に添加することができる。残留する化合物（ＩＩ）が３％未満になる（高速液体クロマトグラフィ分析で）と、反応は通常完結していると見なす。
【００２５】
本塩、（以下、化合物（ＩＡ）と表す）は、通常、反応の間に、または混合物を冷却するとき晶出し、容易に濾過することができる。化合物（ＩＡ）は、通常非常に純粋な形で得られる。必要な場合、場合によってアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノンなどの共溶媒の存在において、ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレンまたはジクロロエタン；芳香族炭化水素、好ましくはトルエンまたはキシレンまたはそれらの混合物から選択された不活性有機溶媒で、１０〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃の温度で処理され、副生物（ビスもしくはトリス官能化生成物など）からさらに精製される。塩（ＩＡ）は微量の出発化合物（ＩＩ）および存在する水溶性アミン塩酸塩から、水または水性溶媒で処理して、さらに精製される。
【００２６】
塩（ＩＡ）の乾燥は、特定の手順を必要とせず、３０〜１００℃の温度で、例えば真空下でまたは通気して行うことができる。
【００２７】
塩（ＩＡ）は、文献（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．１９９６、１７４３〜１７４９）中に報告されている従来の方法によって、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリドンによる対応する式（Ｉ）で表される遊離酸およびその溶媒和物の製造に使用することができる。
【００２８】
塩（ＩＡ）が、一般式（ＩＩＩ）で表される反応性誘導体の調製に使用することができるのは、より一層有利であり、一般式（ＩＩＩ）で表される反応性誘導体は、文献（米国特許６０９３８１４号、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １９９７、１  １２１〜１２３）中に記載されている手順により、単離し、またはそのままで、セフヂニール、セフダロキシム、および他の第三世代および第四世代のセファロスポリンなどのセファロスポラン系抗生物質を得るアシル化反応に使用することができる。
【００２９】
【化８】
2005508385.tif 000010
【００３０】
式（ＩＩＩ）で表される化合物において、ＱおよびＲは上記において記述されている通りであり、またＺはカルボキシ活性化基であり、それが結合しているＣ＝Ｏ基と一緒に、下記を形成する：
【００３１】
１．式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ1）2の混成酸無水物（式中、Ｒ1はアリール基、またはＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。）であり、好ましい酸無水物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2のジエチルリン酸との酸無水物である（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、２８（１）、１９９８、３５〜４４）；
【００３２】
２．式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ1）2の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである。）であり、好ましい無水物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＥｔ）2のジエチルチオリン酸とのものである（欧州特許０８１２８４６号）；
【００３３】
３．式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである。）であり、好ましい混成酸無水物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＳＯ2（ｐ−Ｃ6Ｈ4）ＣＨ3のパラ−トルエンスルホン酸によるものである（米国特許５５８９５９４号）；
【００３４】
４．式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＯＲ1の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである）であり、好ましい混成酸無水物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＯＣ（ＣＨ3）3のピバル酸によるものである混成酸無水物、
【００３５】
５．式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＯ2Ｒ1の混成酸無水物（式中、Ｒ1は上記に定義している通りである）であり、好ましい混成酸無水物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＯ2Ｅｔのエチル炭酸によるものである；
【００３６】
６．式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ2の反応性エステル（式中、Ｒ2は、ペンタクロロ−１−フェニル、ベンゾトリアゾール−１−イル、Ｎ−コハク酸イミド、Ｎ−フタルイミドなどのアリールまたはヘテロ環式残基である。）であり、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステルが好ましい（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９９０、４３（１２）、１５６４〜１５７２）；
【００３７】
７．式−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ3のチオエステル（式中、Ｒ3は、２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イルから選択されるヘテロ環式残基である。）であり、２−メルカプトベンゾチアゾールとのチオエステルが好ましい（欧州特許００３７３８０号、欧州特許０８４９２６９号）；
【００３８】
８．式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4の反応性アミド（式中、ＮＲ3Ｒ4は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾトリアゾリルから選択される窒素へテロ環の残基である。）であり、ベンゾトリアゾール−３−オキシド−１−イルとのアミドが好ましい（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９９３、４６（２）、３５９〜３６１）；
【００３９】
９．式−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物であり、その場合化合物（Ｉ）のアミノ基が遊離し、または無機ないし有機酸の塩の形とすることができる（米国特許６０３０９６５号）。
【００４０】
式（Ｉ）で表される酸と比較して、塩（ＩＡ）は活性化反応に従来使用されている塩化メチレン、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランのような有機溶剤に、一般により可溶性であり、また反応は通常より速く、より高い収率を示し、かつより高い純度を有する式（ＩＩＩ）で表される化合物をもたらす。
【００４１】
したがって、塩（ＩＡ）は、式（ＩＡ）で表される塩の式（ＩＩＩ）で表される化合物への変換、後者の適当な７−アミノセファロスポラン酸誘導体との反応、およびその後のヒドロキシイミノ残基の脱保護を含む一般式（ＩＸ）で表されるセファロスポリンの製造方法を実施することを可能とする。
【００４２】
【化９】
2005508385.tif 000011
【００４３】
式（ＩＸ）で表される化合物において、Ｑは上記に定義している通りであり、またＡはセファロスポリン化学における典型的な残基、好ましくはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）またはメトキシメチレン（−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）である。
【００４４】
本発明の方法の好ましい実施形態により、化合物（ＩＸ）、Ｑがヒドロカルビル残基（ＣＨ）であり、Ａがビニルであるセフヂニールおよび、Ｑがヒドロカルビル残基（ＣＨ）であり、Ａがメトキシメチレンであるセフダロキシムが製造される。
【００４５】
下記の実施例により、さらに本発明を詳細に示す。
【００４６】
（実施例）
実施例１  （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩の製造
８４〜９０℃に加熱している、スルホラン２．２リットルとのトリエチルアミン５００ｍｌ中に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸２００ｇを懸濁させた液に、トルエン１３００ｍｌ中に溶解したトリフェニルクロロメタン２９７ｇを、強攪拌下に２．５時間で加えた。反応混合物を強い攪拌下に８５〜９０℃で１時間保持した。懸濁液は２０℃まで冷却され、１．５時間後に濾過された。固形分は水およびトルエンで洗浄され、次いで乾燥され、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩４７５ｇが得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４４０〜３２３０、３０５４、１６１０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４５〜７．１０（１５Ｈ、ｍｍ、フェニルＨ）；７．００（２Ｈ、ｓ、−ＮＨ2）；６．５０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ）；２．９７（６Ｈ、ｑ、−ＣＨ2トリエチルアミン）；１．１４（９Ｈ、ｔ、−ＣＨ3トリエチルアミン）。
【００４７】
トリエチルアミンを適当な有機塩基で置き換え、実施例１に記述している手順に従い、下記の化合物が得られた：
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリブチルアンモニウム塩；
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｎ−メチルモルホリニウム塩；
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｎ−メチルピロリジニウム塩；
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｎ−メチルピペリジニウム塩。
【００４８】
実施例２  （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸の製造
８５〜９０℃で加熱している、スルホラン２．２リットルとトリエチルアミン５００ｍｌ中へ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸２００ｇを懸濁させた液に、トルエン１３００ｍｌ中に溶解させたトリフェニルクロロメタン２９７ｇを、強い攪拌下に２．５時間で加えた。反応混合物を強い攪拌のもとに８４〜９０℃で１時間保持した。懸濁液は２０℃まで冷却され、１．５時間後に濾過された。水で洗浄された後、精製水１５０ｍｌおよびエタノール１１００ｍｌ中に固形分は集られた。懸濁液は５０℃まで加熱され、さらにエタノール１１００ｍｌが３０分間で加えられた。混合物は１０℃まで１時間で徐々に冷却され、２０％塩酸の添加でｐＨ４．０まで酸性とされ、次いで１０℃で１時間保持され、濾過された。固形分は水で洗浄され、乾燥されて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸３６６ｇが得られた。
赤外（ＩＲ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析により、文献（Ｋａｍａｃｈｉ他、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９９０、１５６４〜１５７２）中に報告されたデータと比較されて、生成物の構造を確認した。
【００４９】
実施例３  （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩の精製
トルエン６００ｍｌ中に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸アンモニウム塩１５０ｇを懸濁させた液は６５℃まで加熱され、攪拌下に６５℃で１時間おかれた。次いでの懸濁液は５℃まで冷却され、１時間後に濾過された。固形分はトルエンで洗浄され、真空下に６５℃で１２時間乾燥されて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩１３４ｇが得られた。
【００５０】
実施例４  （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩の精製
トルエン６００ｍｌ中に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸アンモニウム塩３００ｇを懸濁させた液は１０℃まで冷却され、攪拌下に２時間おかれた。次いでの懸濁液は２℃まで冷却され、１時間後に濾過された。固形分は水で洗浄され、次いで乾燥されて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩１９２ｇが得られた。
【００５１】
実施例５  ２−ベンゾチアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノチオ酢酸塩の製造
塩化メチレン２２５０ｍｌ中にビス（２−メルカプトベンゾチアゾリル）ジスルフィド３１０ｇを室温で懸濁させた液に、トリフェニルホスフィン２４４ｇが加えられ、懸濁液は攪拌下に２１℃で３０分間保持された。その後、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸トリエチルアンモニウム塩４６５ｇが懸濁液中に５分間で加えられた。２７℃まで温度を上げた。懸濁液は２３〜２５℃で９０分間保持され、次いで濾過され、そして、固形分は塩化メチレンで洗浄され、乾燥されて、２−ベンゾチアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノチオ酢酸塩４５６ｇが得られた。
ＮＭＲ分析により、文献（Ｗｏｌｌｍａｎｎ他、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．、１９９６、１７４３〜１７４９）中に報告されたデータと比較されて、生成物の構造を確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３０〜８．２４（１Ｈ、ｄ）；７．６３〜７．５３（２Ｈ、ｍ）；７．４０〜７．２０（１７Ｈ、ｍ）；６．８３（１Ｈ、ｓ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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