(57)【要約】本発明は、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005529184.tif 000012
で表される化合物を調製する方法であって、溶媒の存在下、場合により触媒の存在下、及び、場合により相間移動触媒の存在下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2005529184.tif 000013
で表される４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン又はそのアルカリ金属塩をホスゲンと反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
使用する前記溶媒がニトロベンゼンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用する前記触媒が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法を、触媒を使用せず、且つ、相間移動触媒を使用せずに実施することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記方法を、触媒として４−ジメチルアミノピリジンを使用し、且つ、相間移動触媒は使用せずに実施することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記方法を、４０℃から特定の混合物の還流温度までの温度で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり２〜２０モルのホスゲンを使用することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり０〜３０モル％の触媒を使用することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを調製するための新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンは、例えば、作物保護剤を調製するのに使用することが可能な中間体である（ｃｆ．  ＥＰ−Ａ−０８８２０４３）。
【０００３】
４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの調製方法は、既に、ＥＰ−Ａ−１０７７２１０に記載されている。
【０００４】
この調製方法においては、４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン又はそのアルカリ金属塩をオキシ塩化リンと反応させる。得られた反応混合物１を、三塩化リンの存在下で、塩素と反応させる。得られた反応混合物中のオキシ塩化リンから生成物４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンを取り除く。この調製方法の欠点は、複雑な蒸留によるオキシ塩化リンの再生利用と、さらに、反応時間が長いことである。
【０００５】
従来技術において、ヒドロキシピリミジン類を塩素化する方法が開示されている。これらの方法においては、非置換ヒドロキシピリミジン類又は置換ヒドロキシピリミジン類を塩素及び三塩化リン又はオキシ塩化リンと反応させて、塩素で置換されている対応するピリミジン類を得る（ｃｆ．  例えば，ＤＥ−Ａ１−１９６４２５３３，ＤＥ−Ａ１−１９５２４２８３）。
【０００６】
それに対して、ヒドロキシで置換されているピリミジン類から塩素で置換されているピリミジン類を調製するための塩素化試薬としてホスゲンを使用することは、一般的ではない。
【０００７】
５位に置換基を有さない４，６−ジクロロピリミジンを調製する方法は、ＷＯ９５／２９１６６において記載されている。この方法では、塩基の存在下、場合により溶媒の存在下で、４，６−ジヒドロキシピリミジンをホスゲンと反応させる。
【０００８】
非置換４，６−ジクロロピリミジンを調製するためのさらに別の方法がＷＯ０２／００６２８において記載されている。この方法では、触媒としての第四級アンモニウム塩又は第四級ホスホニウム塩の存在下で、４，６−ジヒドロキシピリミジンをホスゲンと反応させる。
【０００９】
ＷＯ００／４６２１２には、２位に置換基を有する４−クロロピリミジンを調製する方法が開示されている。この方法では、触媒としてのホスフィン又はホスフィンオキシドの存在下、及び、場合により相間移動触媒の存在下で、２位に置換基を有する４−ヒドロキシピリミジンをホスゲンと反応させる。
【００１０】
この方法では、使用する出発化合物は、２位に置換基を有さないか又は２位に置換基を有するヒドロキシピリミジンである。
【００１１】
５位がアリール又はアルキルで置換されているヒドロキシピリミジン類をホスゲンを用いて塩素化することを可能にする方法は、ＦＲ−Ａ−１３１０８１０にのみ開示されている。例えば、触媒としてのジメチルホルムアミド及び溶媒としてのｏ−ジクロロベンゼンの中における、５−フェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジンの５−フェニル−４，６−ジクロロピリミジンへの変換が記載されている。この方法の欠点は、ホスゲンがジメチルホルムアミドと一緒に発ガン性中間体を形成することである。
【００１２】
５位がハロゲンで置換されているヒドロキシピリミジン類をホスゲンを用いて塩素化することを可能にする方法は知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、より優れた収率、高い純度及び短い反応時間で、工業規模での調製を可能にする、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの調製方法を提供することである。特に、複雑な蒸留とオキシ塩化リンの再生利用又は処分を回避する調製方法が見い出されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、溶媒の存在下、場合により触媒の存在下、及び、場合により相間移動触媒の存在下で、式（ＩＩ）：
【００１５】
【化３】
2005529184.tif 000002
で表される４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン又はそのアルカリ金属塩をホスゲンと反応させることにより、式：
【００１６】
【化４】
2005529184.tif 000003
で表される５−フルオロ置換４，６−ジクロロピリミジンが得られることが見い出された。
【００１７】
該反応は、例えば、溶媒としてのクロロベンゼン、ニトロベンゼン、アセトニトリル又はジクロロエタン中で実施することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の調製方法を溶媒としてのニトロベンゼンの中で実施した場合に、触媒又は触媒／相間移動触媒を添加しなくても４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを得ることができるということは、特に驚くべきことである。従って、好ましい変形態様では、該反応は、溶媒としてのニトロベンゼン中で実施する。
【００１９】
特に好ましい変形態様では、該反応は、溶媒としてのニトロベンゼンの存在下、及び、単一の触媒としての４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施する。
【００２０】
本発明の調製方法の明確な利点は、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンが、唯一存在する予備的な調製方法（ｃｆ．  ＥＰ−Ａ−１０７７２１０）と比較して、実質的に高い収率で得られるということである。
【００２１】
さらなる利点は、副産物の割合が極めて低いということである。
【００２２】
生成物の単離において、明確な利点は、該調製方法を、触媒としての４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び溶媒としてのニトロベンゼンの中で行った場合、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを反応混合物の第一の成分として蒸留することが可能であり、ニトロベンゼン、ＤＭＡＰ及び存在する任意の第二成分から構成されている蒸留残渣は、さらなる反応に再利用することができるということである。
【００２３】
式（ＩＩ）で表される４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンは公知であり、容易な方法で調製することが可能である（ｃｆ．  ＥＰ−Ａ−１０７９２１０）。
【００２４】
他の全ての出発化合物は、一般的に市販されている製品であるか、又は、一般的に市販されている製品から容易な方法で調製することが可能である。
【００２５】
ホスゲンは、ガス状のもの、又は、溶解した形態のものを使用することができる。
【００２６】
本発明の調製方法を実施するのに有用な希釈剤としては、ニトロベンゼンの他に、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、ｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリルなどを挙げることができる。好ましいのは、溶媒としての、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、アセトニトリル又はジクロロエタンである。ニトロベンゼンを使用するのが特に好ましい。
【００２７】
本発明の調製方法の有用な触媒としては、トリアリールホスフィンオキシド類、例えば、トリフェニルホスフィンオキシド；トリアルキルホスフィンオキシド類、例えば、トリ−ｎ−オクチルホスフィンオキシド、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド；トリアリールホスフィン類、例えば、トリフェニルホスフィン；トリアルキルホスフィン類、例えば、トリ−ｎ−オクチルホスフィン；置換尿素類、例えば、テトラブチル尿素、テトラメチル尿素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；又は、アミン類、例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）若しくはピペリジンなどを挙げることができる。ＤＭＡＰを使用するのが好ましい。
【００２８】
本発明の調製方法は、場合により、適切な相間移動触媒の存在下で実施する。これらのものの好ましい例としては、第四級アンモニウム及びホスホニウム塩類、クラウンエーテル類、例えば、ジベンゾ−１８−クラウン−６、グアニジニウム塩類、例えば、塩化ヘキサアルキルグアニジニウム（hexaalkyl guanidium chloride）、及び、ポリエチレングリコール誘導体などを挙げることができる。
【００２９】
好ましい第四級アンモニウム触媒及び第四級ホスホニウム触媒の例には、式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化５】
2005529184.tif 000004
【００３１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、分枝鎖若しくは直鎖のＣ１−Ｃ１６−アルキルであるか、又は、ベンジル、カプリル、フェニル若しくはトリチルであり、その際、これらの各々は、場合により、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アリル又はプロパルギルで置換されており；
Ｍは、Ｐ又はＮであり；
及び、
Ｘ２は、ハロゲン化物イオン、硫酸水素イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、リン酸二水素イオン又は硝酸イオンである］
で表される化合物などがある。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ１６−アルキルは、一般に、直鎖又は分枝鎖の飽和Ｃ１−Ｃ１６−炭化水素鎖を表すが、好ましいものは、特に別段の断りがない限り、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピルのような、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
【００３３】
このようなものとしては、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム若しくは硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸水素メチルトリオクチルアンモニウム若しくは硫酸メチルトリオクチルアンモニウム、又は、臭化４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ピリジニウム、塩化４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ピリジニウム、硫酸水素４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ピリジニウム若しくは硫酸４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ピリジニウム、第四級ホスホニウム塩、例えば、臭化トリブチルテトラデシルホスホニウム若しくは塩化トリブチルテトラデシルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム若しくは塩化テトラフェニルホスホニウムなどを挙げることができる。
【００３４】
特に好ましい相間移動触媒は、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、及び、塩化トリカプリルメチルアンモニウム（ＡＬＩＱＵＡＴ  ３３６）である。
【００３５】
本発明の調製方法を実施する場合の反応温度は、比較的広い範囲で変えることができる。一般に、４０℃から特定の混合物の還流温度までの温度範囲、好ましくは、６０〜１２０℃の温度範囲において実施可能である。
【００３６】
本発明の調製方法は、大気圧下又は高圧下、特に、１〜４バールの圧力下、好ましくは、大気圧から３バールの圧力下で行う。
【００３７】
本発明の調製方法を実施して式（Ｉ）の化合物を調製するためには、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、一般に、２〜２０モル、好ましくは、２〜１０モル、さらに好ましくは、２〜６モルのホスゲンを使用する。
【００３８】
本発明の調製方法を実施して式（Ｉ）の化合物を調製するためには、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、一般に、０〜３０モル％、好ましくは、０〜１０モル％、さらに好ましくは、０〜５モル％の上記触媒を使用する。
【００３９】
本発明の調製方法を実施して式（Ｉ）の化合物の調製するためには、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、一般に、０〜３０モル％、好ましくは、０〜１０モル％、さらに好ましくは、０〜５モル％の上記相間移動触媒を使用する。
【００４０】
本発明の調製方法を実施するための手順は、一般に、以下のとおりである。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物を、場合により触媒と一緒に、最初に溶媒に加える。ホスゲンを導入するか又は場合により液体の形態で添加し、反応混合物を１〜２４時間加熱する。次いで、蒸留による後処理に付す。
【００４２】
本発明の調製方法を用いて、殺虫剤を調製するための重要な中間体である４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（Ｉ）を調製する。本発明の調製方法は、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを一定の高い純度及び良好な収率で提供する。従って、本発明の新規な調製方法により、既存の及び新規の殺虫剤の調製が容易になる。
【００４３】
以下の実施例により本発明を例証する。しかしながら、本発明は、該実施例に限定されない。
【実施例】
【００４４】
実施例１〜３８
４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンから４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを調製するための一般的な手順（１）
【００４５】
【化６】
2005529184.tif 000005
【００４６】
撹拌装置及び内部温度計を具備し、さらに、−３０℃に冷却した還流冷却器も具備し、ガス排気口蓋が取り付けられ、洗浄塔に連結している三つ口フラスコに、１．３０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンを最初に投入し、場合により、触媒（種類及び当量に関しては表を参照のこと）と混合する。４０ｇの１５％ホスゲン溶液（＝６当量のホスゲン；溶媒に関しては表を参照のこと）を添加した後、得られた混合物を、浴温度９５℃（クロロベンゼン，ニトロベンゼン）又は７５℃（アセトニトリル）で加熱し、ホスゲンの還流下、２０時間撹拌する。秤量し、標準物質（純物質，シリル化ＧＣ−ＭＳ）に対する反応混合物の純度を測定することにより、収率を求める。
【００４７】
【表１】
2005529184.tif 000006
2005529184.tif 000007
2005529184.tif 000008
【００４８】
４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンから４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを調製するための一般的な手順（２）
【００４９】
【化７】
2005529184.tif 000009
【００５０】
撹拌装置及び内部温度計を具備し、さらに、−３０℃に冷却した還流冷却器も具備し、ガス排気口蓋が取り付けられ、洗浄塔に連結している三つ口フラスコに、６．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンを最初に投入し、触媒（種類及び当量に関しては表を参照のこと）と混合する。１７５ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加した後、約７０〜８０℃で、４当量のホスゲンを導入する。得られた混合物を、ホスゲンの還流下で６時間撹拌した後、ホスゲンを還流しないで（冷却器のスイッチを切る）約１４時間撹拌する。秤量し、標準物質（純物質，シリル化ＧＣ−ＭＳ）に対する反応混合物の純度を測定することにより、収率を求める。
【００５１】
【表２】
2005529184.tif 000010
【００５２】
４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンからの４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの調製に関する実施例４７
【００５３】
【化８】
2005529184.tif 000011
【００５４】
撹拌装置、内部温度計及び−３０℃に冷却した還流冷却器を具備し、ガス排気口蓋が取り付けられ、洗浄塔に連結している三つ口フラスコに、２３４ｇのニトロベンゼン中の２６ｇ（２００ｍｍｏｌ）の４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンを最初に投入し、触媒としての２．４ｇの４−ジメチルアミノピリジンと混合する。次いで、約８５〜７０℃で、５当量のホスゲンを３時間かけて導入し、混合物を、ホスゲン還流下、７０℃で１９時間撹拌する。後処理を行う前に、冷却器のスイッチを切り（洗浄塔）、余分なホスゲンを実質上ほとんど除去する。減圧下における蒸留により、生成物を得る。秤量し、標準物質（純物質，シリル化ＧＣ−ＭＳ）に対する蒸留物の純度を測定することにより、収率を求める。求められた収率は、理論値の９１％である。
【国際調査報告】
2005529184.tif 000014
2005529184.tif 000015
2005529184.tif 000016
2005529184.tif 000017
2005529184.tif 000018
2005529184.tif 000019