(57)【要約】生物体成分の経口投与のための徐放送達系組成物および方法が開示される。好ましくは、細菌が送達され、そしてより好ましくは細菌が本質的にプロバイオティックである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む生物体成分のための送達系：
送達ベヒクル、および
生物体を含む、送達される成分。
【請求項２】
送達ベヒクルが親水性物質であり、該親水性物質が膨潤性ポリマー、多糖、ポリペプチド、レジン、およびゴムからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の送達系。
【請求項３】
送達ベヒクルが親水性物質であり、該親水性物質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される請求項１に記載の送達系：
ａ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン；
ｂ）トラガカントゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、グアルゴム、キサンタンガム、ガッチガム、またはガラクトマンナンゴムからなる群から選択されるゴム；
ｃ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｄ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｅ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｆ）シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムまたは長石；
ｇ）水酸化アルミニウム；
ｈ）ゼラチン、コラーゲン、カゼインまたは異質蛋白質混合物からなる群から選択されるポリペプチド；
ｉ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー。
【請求項４】
送達系がモノリシック錠剤である、請求項１または２に記載の送達系。
【請求項５】
送達系がカプセル剤である、請求項１または２に記載の送達系。
【請求項６】
送達系が経口送達系である、請求項１または２に記載の送達系。
【請求項７】
生物体が少なくとも細菌である、請求項１または２に記載の送達系。
【請求項８】
送達ベヒクルが疎水性物質であり、該疎水性物質がワックスまたは他の不活性材料からなる群の少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の送達系。
【請求項９】
送達ベヒクルが疎水性物質であり、該疎水性物質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される請求項１に記載の送達系：
ａ）蜜蝋およびカルナウバ蝋からなる群から選択されるワックス。
【請求項１０】
送達ベヒクルがモノリシック錠剤である、請求項１または８に記載の送達系。
【請求項１１】
送達系が経口送達系である、請求項１または８に記載の送達系
【請求項１２】
生物体が少なくとも細菌を含む、請求項１または８に記載の送達系
【請求項１３】
生物体成分のための送達系であって、以下のものを含む前記送達系：
送達ベヒクル；
放出調節物質；および
送達される成分［該送達される成分は生物体を含み、ここで送達ベヒクルは親水性物質である］。
【請求項１４】
親水性物質が膨潤性ポリマー、多糖、ポリペプチド、レジン、およびゴムからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項１３に記載の送達系。
【請求項１５】
親水性物質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される請求項１３に記載の送達系：
ａ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン；
ｂ）トラガカントゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、グアルゴム、キサンタンガム、ガッチガム、またはガラクトマンナンゴムからなる群から選択されるゴム；
ｃ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｄ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｅ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｆ）シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムまたは長石；
ｇ）水酸化アルミニウム；
ｈ）ゼラチン、コラーゲン、カゼインまたは異質蛋白質混合物からなる群から選択されるポリペプチド；
ｉ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー。
【請求項１６】
放出調節物質が以下のものから選択される請求項１３に記載の送達系：
ａ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｂ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｃ）ゼラチン、コラーゲン、カゼインまたは異質蛋白質混合物からなる群から選択されるポリペプチド；
ｄ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー；および
ｅ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン；
ｆ）トラガカントゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、グアルゴム、キサンタンガム、ガッチガム、またはガラクトマンナンゴムからなる群から選択されるゴム；
ｇ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｈ）シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムまたは長石；
ｉ）水酸化アルミニウム；
ｊ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー。
【請求項１７】
送達ベヒクルがモノリシック錠剤である、請求項１３に記載の送達系。
【請求項１８】
送達ベヒクルがカプセル剤である、請求項１３に記載の送達系。
【請求項１９】
送達系が経口送達系である、請求項１３に記載の送達系。
【請求項２０】
生物体が少なくとも細菌である、請求項１３に記載の送達系。
【請求項２１】
生物体成分のための送達系であって、以下のものを含む前記送達系：
送達ベヒクル；
放出調節物質；および
送達される成分［該送達される成分は生物体を含み、ここで送達ベヒクルは疎水性物質である］。
【請求項２２】
疎水性物質がワックスまたは他の不活性材料である、請求項２１に記載の送達系。
【請求項２３】
疎水性物質がワックスであり、該ワックスが蜜蝋およびカルナウバ蝋からなる群の少なくとも１つから選択される、請求項２１に記載の送達系。
【請求項２４】
放出調節物質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される細孔形成賦形剤である、請求項２１に記載の送達系：
ａ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｂ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｃ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー；
ｄ）ナトリウム、カルシウム、カリウム、またはマグネシウム塩からなる群から選択される塩；
ｅ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｆ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン。
【請求項２５】
送達ベヒクルがモノリシック錠剤である、請求項２１に記載の送達系。
【請求項２６】
送達系が経口送達系である、請求項２１に記載の送達系。
【請求項２７】
生物体が少なくとも細菌を含む、請求項２１に記載の送達系。
【請求項２８】
生物体成分のための送達系であって、以下のものを含む前記送達系：
親水性物質である、送達ベヒクル；
電解質；および
生物体を含む、送達される成分。
【請求項２９】
親水性物質が膨潤性ポリマー、多糖、ポリペプチド、レジン、およびゴムからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３０】
親水性物質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項２８に記載の送達系：
ａ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン；
ｂ）トラガカントゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、グアルゴム、キサンタンガム、ガッチガム、またはガラクトマンナンゴムからなる群から選択されるゴム；
ｃ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｄ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｅ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｆ）シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムまたは長石；
ｇ）水酸化アルミニウム；
ｈ）ゼラチン、コラーゲン、カゼインまたは異質蛋白質混合物からなる群から選択されるポリペプチド；
ｉ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー。
【請求項３１】
電解質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項２８に記載の送達系：
ａ）ナトリウム、カルシウム、カリウム、またはマグネシウム塩からなる群から選択される塩；
ｂ）アミノ酸；および
ｃ）イオン性化合物。
【請求項３２】
送達ベヒクルがモノリシック錠剤である、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３３】
送達ベヒクルがカプセル剤である、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３４】
送達が経口送達系である、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３５】
生物体成分が少なくとも細菌を含む、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３６】
凍結乾燥した細菌の再構築に対して生理的に受容可能な製剤内ｐＨを電解質が誘導することができる、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３７】
以下のものを含む、生物体成分のための送達系；
疎水性物質である、送達ベヒクル；
電解質、
放出調節物質、および
生物体を含む、送達される成分。
【請求項３８】
疎水性物質がワックスまたは他の不活性材料である、請求項３７に記載の送達系。
【請求項３９】
疎水性物質がワックスであり、該ワックスが蜜蝋、パラフィン、およびカルナウバ蝋からなる群の少なくとも１つから選択される、請求項３７に記載の送達系。
【請求項４０】
放出調節物質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される細孔形成賦形剤である、請求項３７に記載の送達系：
ａ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｂ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｃ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー；
ｄ）ナトリウム、カルシウム、カリウム、またはマグネシウム塩からなる群から選択される塩。
ｅ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｆ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン。
【請求項４１】
電解質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項３７に記載の送達系：
ａ）ナトリウム、カルシウム、カリウム、またはマグネシウム塩からなる群から選択される塩；
ｂ）アミノ酸；および
ｃ）イオン性化合物。
【請求項４２】
送達ベヒクルがモノリシック錠剤である、請求項３７に記載の送達系。
【請求項４３】
送達系が経口送達系である、請求項３７に記載の送達系。
【請求項４４】
生物体が少なくとも細菌を含む、請求項３７に記載の送達系。
【請求項４５】
凍結乾燥した細菌の再構築に対して生理的に受容可能な製剤内ｐＨを電解質が誘導することができる、請求項３７に記載の送達系。
【請求項４６】
以下のものを含む送達系：
親水性物質；
電解質；
放出調節物質；および
生物体成分を含む、活性部分。
【請求項４７】
親水性物質が膨潤性ポリマー、多糖、ポリペプチド、レジン、およびゴムからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項４６に記載の送達系。
【請求項４８】
親水性物質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項４６に記載の送達系：
ａ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン；
ｂ）トラガカントゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、グアルゴム、キサンタンガム、ガッチガム、またはガラクトマンナンゴムからなる群から選択されるゴム；
ｃ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｄ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｅ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｆ）シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムまたは長石；
ｇ）水酸化アルミニウム；
ｈ）ゼラチン、コラーゲン、カゼインまたは異質蛋白質混合物からなる群から選択されるポリペプチド；
ｉ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー。
【請求項４９】
放出調節物質が以下のものから選択される、請求項４６に記載の送達系：
ａ）アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストランおよびカラゲナンから選択される藻類誘導体；
ｂ）ペクチンおよびマルトデキストリンを含む群から選択される多糖；
ｃ）ゼラチン、コラーゲン、カゼインまたは異質蛋白質混合物からなる群から選択されるポリペプチド；
ｄ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー；および
ｅ）コメ、トウモロコシまたはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン
ｆ）トラガカントゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、グアルゴム、キサンタンガム、ガッチガム、またはガラクトマンナンゴムからなる群から選択されるゴム；
ｇ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは微結晶セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
ｈ）シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムまたは長石；
ｉ）水酸化アルミニウム；および
アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるポリマー；
【請求項５０】
電解質が以下のものからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項４６に記載の送達系：
ａ）ナトリウム、カルシウム、カリウム、またはマグネシウム塩を含む群から選択される塩；
ｂ）アミノ酸；
ｃ）イオン性化合物。
【請求項５１】
送達ベヒクルがモノリシック錠剤である、請求項４６に記載の送達系。
【請求項５２】
送達ベヒクルがカプセル剤である、請求項４６に記載の送達系。
【請求項５３】
送達系が経口送達系である、請求項４６に記載の送達系。
【請求項５４】
生物体が細菌である、請求項４６に記載の送達系。
【請求項５５】
凍結乾燥した細菌の再構築に対して生理的に受容可能な製剤内ｐＨを電解質が誘導することができる、請求項４６に記載の送達系。
【請求項５６】
以下のものを含む、胃バイパス送達系：
総重量の約５％〜４０％の親水性物質；
総重量の約５％〜４０％の放出調節物質；
総重量の約１％〜４０％の電解質；
および、生物体。
【請求項５７】
親水性物質がセルロース誘導体およびガラクトマンナンゴムの少なくとも１つである、請求項５６に記載の胃バイパス送達系。
【請求項５８】
セルロース誘導体がヒドロキシメチルプロピルセルロースである、請求項５６に記載の胃バイパス送達系。
【請求項５９】
放出調節物質が多糖およびポリペプチドからなる群の少なくとも１つである、請求項５６に記載の胃バイパス送達系。
【請求項６０】
多糖がペクチンである、請求項５９に記載の胃バイパス送達系。
【請求項６１】
電解質が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、および炭酸カルシウムからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項５６に記載の胃バイパス送達系。
【請求項６２】
生物体がプロバイオティックである、請求項５６に記載の胃バイパス送達系。
【請求項６３】
プロバイオティックが細菌である、請求項６２に記載の胃バイパス送達系。
【請求項６４】
以下のものを含む、粉末の製剤プレブレンド：
総重量の約５％〜４０％の親水性物質；
総重量の約５％〜４０％の放出調節物質；
総重量の約１％〜４０％の電解質；
および、生物体成分。
【請求項６５】
薬物送達系を形成することが可能な、請求項６４に記載の製剤プレブレンド。
【請求項６６】
薬物送達系がモノリシック直接打錠錠剤である、請求項６５に記載の製剤プレブレンド。
【請求項６７】
親水性物質がセルロース誘導体およびガラクトマンナンゴムの少なくとも１つである、請求項６４に記載の製剤プレブレンド。
【請求項６８】
セルロース誘導体がヒドロキシメチルセルロースである、請求項６７に記載の製剤プレブレンド。
【請求項６９】
放出調節物質が多糖およびポリペプチドからなる群の少なくとも１つである、請求項６４に記載の製剤前混合物。
【請求項７０】
多糖がペクチンである、請求項６９に記載の製剤プレブレンド。
【請求項７１】
電解質が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、および炭酸カルシウムからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項６４に記載の製剤プレブレンド。
【請求項７２】
生物体がプロバイオティックである、請求項６４に記載の製剤プレブレンド。
【請求項７３】
プロバイオティックが細菌である、請求項７２に記載の製剤プレブレンド。
【請求項７４】
以下のことを含む徐放製剤を作製する方法：
放出調節物質、電解質、および親水性物質からなる群の少なくとも１つを乾燥させること；
乾燥材料を生物体に添加して、製剤中の有効水分量を減らすこと。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連した出願への相互参照
本出願は、２００１年、９月２８日に出願された、“生物体成分の送達系”という名称の米国仮出願第６０／３２５，９３７号（出願中）の利益を主張し、これを参照として本明細書に援用する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、生物体成分のための徐放固体製剤に関する。さらに、本発明は有益な微生物の長時間にわたる送達の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
物質はヒトの消化管（gastrointestinal: ＧＩ）を通過するに従って、口腔内の中性ｐＨから胃の酸性状態、腸管の５．０〜７．５のｐＨ範囲までの広範なｐＨ値に曝される。生理活性成分の大部分は非常にｐＨに感受性が高いため、これらのｐＨ変化は生物体成分の安定性およびｉｎ  ｖｉｖｏで機能するための能力に著しい影響を与え得る。たとえば、多くの蛋白質は酸性環境において変性する；いったん変性するとそれらの生理活性は、もし存在すればだが、非変性状態と著しく異なる。生物体成分（biological component: ＢＣ）が機能的であるためには、ｐＨ変動にできるだけ暴露されずに消化管で存在し続けなければならない。そのうえ、ＢＣは酵素分解に感受性である。たとえば、インスリンの経口投与に関する１つの障壁は酵素分解への感受性である。
【０００４】
徐放系のない生物体成分の経口投与は、胃の低いｐＨおよび酵素に富む環境を生物体がバイパスできないという著しい欠点を有し、そのためともすればＢＣの生存能を低下させる。胃内環境で存在し続けるための腸溶コーティング手段を利用する方法では、欠点は倍加するであろう。第１に、製剤またはその内容物のコーティング過程はＢＣの生存能を著しく低下させる。第２に、単に胃をバイパスするだけの急落は、生物体が胃から出た途端に急激な送達となる。この非特異的な送達は、ＢＣの生物学的利用能がしばしば部位依存的であるため、生物体成分の一定の送達必要性の観点からは非効果的で、粗雑である。
【０００５】
生物体成分は生物体自体の改変によるか、または所望する生理的領域内での生物体の制御された放出のいずれかにより標的化することができる。部位特異性を示す生物体成分の一例としては、乳酸菌であるアシドフィルス菌：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ（プロバイオティック）が挙げられる。Ｌ．Ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ  ｓｕｂｓｐ．Ｒｈａｍｎｏｓｕｓ，Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ  ｓｕｂｓｐ．Ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．Ｌａｃｔｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ（テルモフィルス菌）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、および各種の改変された土壌生物を含む他のプロバイオティックの一例である。
【０００６】
Ｌ．Ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓの各菌株は、腸管の異なる局在部位に接着し、他のＬ．Ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ菌株にわずかに近位か、遠位のいずれかの領域に選択的に接着することになる。これらの接着の選択的領域は、ゲノミックまたはプロテオミック治療のための送達系としてこの細菌を利用することに関して、直接的に、あるいはゲノミックもしくはプロテオミック生物を含む他のベクターのためのキャリアとしてでも特に重要である。
【０００７】
有益な微生物、たとえば以下のものに限定しないが、乳酸菌および酵母のような胃腸内細菌叢は代謝および免疫反応における重要な構成要素である。有益な微生物の補充は、抗生物質治療のために失われた叢の補充、本来存在する有益な叢のレベルの増大、腸内病原体の競合的阻害の促進さもなければ予防、ならびに摂取された物質の代謝の改変のための効果的な方法である。プロバイオティックは有益な微生物の一例である。
【０００８】
徐放を利用する固体経口製剤は、安全性および使用者のコンプライアンスを促進し、副作用の最小化し、新しい治療的利点を提供し、医薬品の投与に有益であることがしだいに証明されてきた。徐放固体経口製剤の４つの一般的な基本構造は、拡散、蓄積、細孔形成ワックス、または被覆ビーズ系である。高い開発費用、生物学的利用能の問題、および製剤内でのＢＣの安定性のために、ほとんどがＢＣには適用されていない。過去において、腸溶コーティング技術および他の遅延放出の方法は胃の後の急激な送達という特徴に限定されていた。
【０００９】
徐放送達系は高分子マトリクス系、ワックスマトリクス系、多重粒子系、およびそれらの組み合わせを含む多くの形状をとることができる。最も一般的に使用される送達系は拡散、蓄積、細孔形成ワックス、または被覆ビーズ系として大まかに分類することができる。拡散系は高分子中に分配された薬物から構成され、生理的錠剤全体から拡散する。蓄積系は通常、半透過性障壁からなり、これが錠剤内の中心部位からの活性成分の放出に関与する。被覆ビーズ系は、カプセル中に収納された活性成分凝集粒子の、腸溶またはｐＨ感受性コーティングを利用する。細孔形成系はワックス基剤に活性成分を取込み、拡散速度に依存して活性成分の放出を制御する。
【００１０】
錠剤化された細孔形成ワックスマトリクスにおいては、ＢＣおよび水溶性高分子をパラフィンまたはグアルゴムのようなワックスまたはワックス様化合物に導入し、そしてその後水性環境に置き、水溶性高分子をワックスから溶解させ、結果として細孔を形成する。消化液に接触すると、細孔は拡散に媒介されるＢＣの放出を促進する。ＢＣの放出速度は非線形浸食に依存する。
【００１１】
被覆ビーズ系は、錠剤およびカプセル剤の両方に利用できる数少ない送達系の１つである。ＢＣは球状化‐押出またはノンパレルコーティングのような、利用可能な多様な方法の１つを使用してビーズ内に入れられる。被覆されたＢＣはその後さらに腸溶コーティングで被覆されるか、または遅延放出処方のための異なる放出速度の被覆ビーズの混合物中で使用される。またＢＣはコーティング前に高分子と混合するか、またはそれらと共に粒状にしてもよく、さらなる制御レベルを提供することができる。被覆ビーズ自体も高分子と組合わせて、ハイブリッド拡散、またはワックスを基礎にした系を作製することができる。被覆ビーズ系は作製が複雑で、多数の賦形剤、溶媒の使用、および長い作製時間を必要とする。そのような溶媒の使用およびそのような溶媒を適用するために必要な製造工程は、不都合な環境条件にＢＣを曝し、ＢＣの生存能力の損失を引き起こす可能性がある。このことは、凍結乾燥したＢＣの場合に特に懸念され、その場合、水分へのどのような暴露も生存能力の著しい低下を引き起こす可能性がある。
【００１２】
蓄積系の例としてはプッシュプル方式の浸透ポンプが挙げられる。これらの浸透圧制御される送達系は、レーザーであけた穴を有する半透膜で被覆された二層錠剤を特徴とし、水溶液が錠剤に吸収されるに従ってＢＣがその穴に押し込まれる。同じような物理的原理により機能する多数の浸透圧送達系が市販されている；これらの浸透圧系はきわめて再現可能な、線形放出を生む。この系の作製は、明らかに慣用的ではなく、特殊な装置と付加的な製造工程を必要とする。この設計に内在する複雑さに対応して、どのような浸透圧膜製品の開発およびスケールアップにおいても複雑さを増し加える。
【００１３】
拡散錠剤系はＢＣ放出のために親水性高分子の膨潤に依存する。高分子系は、慣用のヒドロゲル系および改変された高分子系として細分類することができる。慣用のヒドロゲル系は水の浸透に依存してゲル状相を形成し、そこから生理活性物質が放出される。これらの系は、しばしばポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルセルロースのような単一高分子にＢＣを取り込む。改変された高分子系の場合、異なる物理的特徴を持つ高分子‐たとえば親水性のもの（たとえばＨＰＭＣ）、および膨潤特性がｐＨ依存的であるもの（たとえばペクチン）‐がＢＣと組み合わされる。これらの高分子が溶出媒質と相互作用する場合、転移相または界面側が成長し、ゲル表面に囲まれた、次第に分離する半固体コアを形成し、マトリクス水和物としてＢＣが次第に放出される。消化管を通過し、ｐＨが増す領域を通る製剤の動きは、さらにマトリクスの膨潤およびマトリクスの浸食を起こし、ＢＣが完全に放出され、製剤が完全に溶解することになる。
【００１４】
先行技術製剤は、長時間にわたり、または消化管の個々の目標部位に、有益な微生物の送達をすることができない。先行技術製剤は胃をバイパスするために被覆工程を必要とする。さらに、先行技術製剤はｐＨを制御する方法を提供できず、消化管ｐＨの変動のためにｐＨ感受性菌株の生存能力が低下する。さらに、先行技術製剤は酵素分解からＢＣを隔離する方法を欠く。先行技術製剤は有効水の水隔離により製剤自体の安定性を増加させる機構を欠く。キャリアとして食物繊維を利用する先行技術製剤は、効果的な経口製剤形成には必要とする量が大きすぎる。本発明により、過去のこれらおよびその他の制限や問題が解決される。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
本発明は、生物体成分の経口投与のための徐放送達系を提供する。さらに、有益な微生物が送達される；それは自然の細菌であるプロバイオティックである。
【００１６】
徐放送達系の一態様は、１以上の親水性高分子、多糖、ガラクトマンナンゴム、レジン、ポリエチレン誘導体または加水分解された蛋白質の単独、または組み合わせの賦形剤から形成される、ヒドロゲルまたは改変されたマトリクスを含み、生物体成分がその中に配置され、一側面では生物体成分は有益な微生物、そしてさらに別の側面では凍結乾燥細菌およびそれらに結合する凍結乾燥キャリア蛋白質である。場合により、凍結乾燥成分の放出を少なくするために、送達系は同じ群の親水性物質由来の１以上の付加的な放出調節賦形剤とｐＨ特異的または酵素特異的物質、および場合によりｐＨ制御および有効水隔離のために含まれる１以上の生理的に受容できる電解質を含む。
【００１７】
別の態様では、徐放送達系は、１以上の不活性な不溶性ワックス、高分子および／または充填剤の単独または組み合わせたものからなるワックスマトリックスを含み、その中に細孔形成賦形剤および有益な微生物が配置され、一側面ではかかる微生物は凍結乾燥形およびそれらに結合した凍結乾燥キャリア蛋白質である。
【００１８】
さらに別の態様では、徐放送達系は有益な微生物の徐放の目的で多重粒子系を含み、それには複数の顆粒、被覆ビーズまたは被覆されたノンパレルが単純な、または改変された高分子マトリックスのいずれかの形で製剤内に分散され、微生物は凍結乾燥形およびそれらに結合した凍結乾燥キャリア蛋白質である
別の態様では、プレブレンドから錠剤またはカプセル剤のような徐放製剤を作製するための方法は以下のことを包含する：有益な微生物と徐放のための１以上の高分子、ゴム、レジン、ポリエチレン誘導体、または加水分解された蛋白質を混合すること；製剤内のｐＨ調節のための生理的に受容できる電解質の付加的な添加；および製剤自体の安定性を増大させるための有効水隔離電解種の付加的な包含。
【００１９】
別の態様では、錠剤またはカプセル剤のような徐放製剤を作製する方法は以下のことを包含する：製剤内での有効水を有する親水性物質と有益な生物との望ましくない相互作用を妨げるために、存在する有効水を減らす目的で機械的に、化学的に、または他の方法で乾燥してある、１以上の調節賦形剤、充填剤、流動化剤のプレブレンドと有益な微生物を混合すること。
【００２０】
系は一般に親水性物質、電解質、および生物体成分（ＢＣ）を含み、場合により充填剤、放出調節物質、乾燥剤、および流動化剤を含んでいてもよい。
一態様では、親水性または疎水性物質およびＢＣを含む送達系が開示される。
【００２１】
別の態様では、親水性物質、電解質およびＢＣを含む送達系が開示される。
さらに別の態様では、親水性物質、放出調節物質、およびＢＣを含む送達系が開示される。
【００２２】
さらに別の態様では、疎水性物質、放出調節物質、およびＢＣを含む送達系が開示される。
さらに別の態様では、親水性物質、放出調節物質、およびＢＣを含む送達系が開示される。
【００２３】
さらに別の態様では、親水性物質、電解質およびＢＣを含む送達系が開示される。
さらに別の態様では、疎水性物質、放出調節物質、電解質およびＢＣを含む送達系が開示される。
【００２４】
さらに別の態様では、親水性物質、放出調節物質、電解質およびＢＣを含む送達系が開示される。
有益な微生物の徐放製剤は現行の技術に勝る多くの利点を有する。プロバイオティック細菌のような有益な微生物の標的化された送達は、一定の菌株または治療ゴールに特有な最適結合領域内にプロバイオティック細菌を分散させる。一利点は、生物体成分のための胃バイパスの獲得である。開示された系の別の利点は、有益な微生物を囲む製剤内での一定ｐＨの維持であり、作製された凍結乾燥成分の再構築のための最適微少環境が生み出され、それによって消化管内に放出された凍結乾燥成分の生存能力を最大にすることである。開示された系の別の利点は、有効水隔離電解質種の包含であり、貯蔵中に最適な微少環境が維持され、それによって製剤自体の安定性を増すことができる。開示された系の別の利点は、それが乾燥混合および直接打錠段階だけを必要とすることであり、系は製造場所にたやすく移すことが可能で、製造のための慣用の製錠またはカプセル化装置だけに依存する。この系は製剤に使用される生物体成分に比較的依存しないため、遺伝的に改変された細菌または他の有益な微生物の標的化送達も可能である。
【００２５】
本発明の系の一利点は、製剤から周辺環境への細菌の徐放である。本発明の系の別の利点は生理的に受容できる電解質の使用による製剤自体の内部の一定ｐＨの維持である。
本発明の系のさらに別の利点は、高分子のからみあいのほぐれを利用して製剤の水和速度を制御することによる製剤内の細菌の水性媒質への制御された暴露である。
【００２６】
本発明の系のさらに別の利点は、有効水隔離電解質種の包含による製剤安定性および成分の生存能力の増大である。
本発明の系のさらに別の利点は、錠剤製造の乾燥混合および直接打錠ならびにカプセル製造の乾燥混合および直接充填型が可能であるという、その製造能力にある。もっとも優れた利点は、生物体成分のｉｎ  ｖｉｖｏでの生存能力を低下させる可能性のある、水分を導入するどのような過程（たとえばコーティングまたは造粒）も存在しないことである。
【００２７】
本発明は、以下の好ましい態様の詳細な説明を参照することによりもっともよく理解されるであろう。以下の説明は、記述的、説明的および例証的であり、添付された任意の請求項により定義される範囲を限定するものと見なすべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
生物体成分の周辺環境への徐放のための送達系が開示される。徐放送達系は、とりわけ以下のことが可能な系を包含する：部位特異的送達、長期間放出、持続的放出、遅延放出、反復作用、延長放出、二様式放出、パルス放出、調節送達、ｐＨ感受性送達、および／または標的特異的送達。生物体成分には、プロバイオティックのような有益な微生物が挙げられるが、それらに限定されない。固体製剤は、錠剤、カプセル剤、ウェファー、またはサシェ（ｓａｃｈｅｔ）の形状をとってもよく、そして錠剤またはカプセル剤のような経口投与製剤に限定されない。
【００２９】
本明細書で使用する送達ベヒクル、たとえば均一に分布されたマトリクスは親水性物質および／または疎水性物質から構成される。親水性物質には、膨潤、粘性増大、ゲル強度促進物質が挙げられる。疎水性物質には、エチルセルロースまたはカルナウバ蝋のようなワックスおよび他の不活性材料が挙げられる。さらにとりわけ、親水性物質は以下の群の少なくとも１つから選択されるが、それらに限定されない：ａ）トウモロコシ、コメ、またはジャガイモデンプンからなる群から選択されるデンプン；ｂ）ペクチン、寒天、デキストラン、カラゲナン、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、グアルゴム、キサンタンガム、ガッチガム、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、親水性ゴム、多糖またはガラクトマンナン；ｃ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプンリン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたは微結晶セルロース、からなる群から選択されるセルロース誘導体；ｄ）シリカ、アルミニウムシリケート、マグネシウムシリケート、アルミニウムマグネシウムシリケート、ナトリウムシリケートまたは長石、ｅ）水酸化アルミニウム；ｆ）ゼラチンまたはカゼインからなる群から選択される蛋白質；およびｇ）アクリレート、カルボキシポリメチレン、ポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択される高分子。一側面では、親水性高分子は微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のようなセルロース誘導体の群から、またはグアルゴムもしくはマルトデキストリンのようなゴムおよび多糖から選択される。
【００３０】
本明細書で使用する系は場合により、消化管内でのｐＨ特異的膨潤特性または部位特異的酵素分解の結果、胃バイパスを補助するか、またはＢＣの放出特性を改変するために添加される物質を包含することができる。これらの物質には、とりわけアルギン酸、ゼラチンもしくはコラーゲンのような多糖、グアルゴム、キサンタンガム、ペクチン、異種蛋白質混合物、およびポリペプチドの少なくとも１つを挙げることができるが、それらに限定されない。多糖はとりわけ、ペクチンおよび／またはアルギン酸塩であってもよい。ガラクトマンナンゴムはとりわけグアルゴム、キサンタンガムおよび／またはローカストビーンガムであってよい。ポリエチレン誘導体はとりわけポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であってよい。加水分解された蛋白質はとりわけゼラチンおよび／またはコラーゲンであってよい。
【００３１】
本明細書で使用するＢＣは、微生物、ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白質、改変された土壌生物（乳酸菌と競合する生物）細菌、および生物製剤のような物質が挙げられる。生物体成分は生存可能であっても、生存可能でなくてもよい。ＢＣは、有益な微生物（またはプロバイオティック）であってよく；そしてさらに別の側面では、有益な微生物は本来細菌である。“プロバイオティック”という用語は摂取された微生物を表し、それらは宿主中で生存し、宿主の健康および福利に明確に貢献することができる。
【００３２】
本明細書で使用する電解質は、とりわけナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩の少なくとも１つであってよい。生理的に受容可能な電解質の包含により、緩衝環境は細菌生存能力に最適なｐＨ下で起こる再構築および放出を可能にする。電解質と親水性物質との相互作用は、ＢＣをｐＨ非依存的に放出させるだけでなく、製剤内部ｐＨを一定のままにする。ｉｎ‐ｖｉｖｏでの生物体成分の安定性に著しく貢献するのは、この一定の内部ｐＨである。
【００３３】
場合により、細菌の凍結乾燥産物（ＦＤＰ）対塩が１．０：０．１〜１．０：０．２５の比で、凍結乾燥中に生理的に受容可能な塩を細菌ＦＤＰに導入してもよい。かかる系は製剤自体内の一定ｐＨの維持を確実にし、凍結乾燥過程中に凍結保護物質として作用し、細胞の溶解を防ぐ。
【００３４】
本明細書で使用する系は、場合により乾燥剤を含んでいてもよい。乾燥剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤には、Ｂｌａｎｖｅｒ  Ｆａｒｍｏｑｕｉｍｉｃａ  ＬＴＤＡからＳｏｌｕｔａｂ（登録商標）として販売されるクロスカルメロースナトリウム、ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）として販売されるクロスプロビドン（不溶性ポリビニルピロリドン）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用する系は、場合により流動化および管状化剤を含んでいてもよい。流動化剤にはステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３６】
第１の態様に置いて、送達系は膨潤親水性物質およびＢＣを含む。それは固体マトリクス製剤内での各種成分の均一な分布に基づく。系は、高分子ほぐれおよびマトリクス浸食によって製剤の水和速度を制御することにより、製剤内ＢＣの水性媒質への暴露を調節する。場合により、系はまた、生理的に受容可能な電解質、ゴムまたは多糖のような放出調節賦形剤、乾燥剤、および流動化および管状化剤を、単独または組み合わせて含んでいてもよい。電解質は、製剤の安定性およびその内容物の安定性を増大させるための有効水隔離のための機構を提供することができる。乾燥剤もまた、同じ目的のために有効水隔離に使用することができる。ゴムおよび多糖のような放出調節物質は、ｐＨ特異的膨潤または部位特異的酵素分解によって部位特異的放出を誘導するために使用することができる。流動化および管状化剤は、製造能力を改善するために使用することができる。このことはまた、結果として打錠、ならびに粉体流、製錠、およびカプセル化から生じる熱による製造中の生存能力の損失を減らすことができる。
【００３７】
態様の一側面では、ＢＣはキャリアと混合することができるプロバイオティックプレブレンドであってよい。キャリアは、単糖または多糖、たとえばマルトデキストリン、膨潤可能な高分子、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、不活性充填剤、たとえば微結晶セルロースもしくはリン酸二カルシウム、または他の不活性物質、たとえばカルナウバ蝋であってよいが、それらに限定されない。キャリアが含まれる側面では、キャリアはＢＣの徐放の補助、製剤の製造能力の補助、または製剤の安定性増大のために機能することができる。
【００３８】
送達系は容易に製造可能な固体製剤であってよい。一側面では、製剤はモノリシック錠剤またはカプセル剤である。錠剤またはカプセル剤の場合、とりわけ経口、経肛門、および経膣により投与することができる。一側面では、製剤は直接打錠乾燥混合法により製造されるモノリシック錠剤であり、かかる方法はいずれかの生物体成分を損傷させる温度にＢＣを曝す、腸溶コーティング、造粒、またはスプレードライのような工程を必要としない。しかし、生物体成分を損傷させないか、またはマトリクスの水和状態に有害な影響を与えない方法でそのようなコーティングまたは造粒工程が実施される場合は、それらを使用することができる。
【００３９】
周辺環境への生物体の放出は、律速された水和およびその後の親水性物質の膨潤により達成されてもよい。生物体の放出は浸食速度および膨潤した親水性物質の高分子のほぐれによって決定される。具体的な反応速度論に従わずに、親水性マトリクスの膨潤は、粘性のゲル化親水性物質の複数層により遅延する；これらのゲル状態は浸透する消化液と親水性物質との相互作用の結果生じる。親水性マトリクス内の漸進的水和およびゲル化反応は、主として浸食に依存するが、極めて再現性のある、プログラム可能なパターンを可能とする。系のプログラム可能性により、ほとんどの生理的に適切な放出パターンが達成され得る。それぞれのモデルは、それぞれの製剤に特有の具体的な成分を表すが、親水性マトリクスの膨潤、浸食、およびその後のＢＣの放出を数学的に取り扱うことができる。このことは、不適切な実験をせずに成し遂げることができる。それぞれのＢＣの物理的特徴および所望の放出特性に特有の製剤は、理論的および経験的手段により成し遂げられ、特定の生理的領域で系の溶解およびＢＣの放出が起こることを可能とする。一定の消化管領域における内容物の放出は、生理活性物質を含む親水性マトリクスを徐々に水和することにより行われ、生理活性物質は所望する生理的放出領域まで外部環境から隔離され、胃バイパスを獲得することができる。所望する放出特性を確実にするための適切な成分比を有する系をプログラムするために、放出の領域および持続時間を考慮することは製剤に必須である。
【００４０】
親水性マトリクス内におけるＢＣの均一な分布が、ｐＨの変動および外部環境に存在する酵素による分解への曝露から保護する。凍結乾燥した微生物が送達される場合、外部環境からのこのような隔離により、慣用の即時放出製剤より著しく長い期間、細菌は凍結乾燥状態のままでいることができる。
【００４１】
別の態様では、生理的に受容可能な電解質が送達系に包含される場合、電解質は外部ｐＨにかかわらず、製剤内ｐＨを維持する。この内部ｐＨは、ヒトでの消費に関して生理的に受容可能であり、また個々のＢＣに対して生理的に適切である電解質の選択により改変することができる。凍結乾燥した有益な微生物が送達される場合、凍結乾燥した生物の再構築のために最適な環境を作り出すためにこの内部ｐＨを選択することができる。そのような環境は再構築過程中の生存能力を上昇させ、そしてさらに凍結乾燥した微生物の消化管ｐＨ変動への暴露を限定し、マトリクスが水和された状態であり、環境への生物の放出前における間の生物生存能力を上昇させることができる。
【００４２】
また、生理的に受容可能な電解質の添加を利用して、有効水隔離を促進してもよい。凍結乾燥した有益な微生物を送達する場合、いずれかの有効水‐たとえば賦形剤、流動化剤および乾燥剤を制御する構成成分中に存在する有効水との相互作用が、消化管環境中での放出前に意図しない時期尚早な再構築を生じるかもしれないため、このことはとりわけ有用である。凍結乾燥状態からの時期尚早な再構築により、生物は利用可能なエネルギー源の代謝を開始する；送達系の構成成分が提供するエネルギー源は非常に限定され、そしてこれらの局所的に利用可能なエネルギー源を使い果たした場合、生物は死に至る。時期尚早に蘇生した生物の代謝副産物はまた、残っている蘇生していない生物の生存能力に負の影響を与える可能性がある。製剤中に均一に配置する場合、電解質を囲む送達系の他の構成成分より極めて親水性である電解質が優先的に水和されて、凍結乾燥物質の再水和を減少させるか、または阻害することができる。電解質を含まない系の例としては、放出機序として浸食に依存する系、または製剤内において一定ｐＨの維持を要さない系が挙げられ；凍結乾燥した有益な微生物および親水性物質が徐放製剤カプセル剤を作製するために電解質を必要としない。電解質を必要としない別の例としては、生育不能な有益な微生物（たとえば生育不能な細菌バイオマス）が製剤の主な機能として求められる場合である。
【００４３】
送達系の別の態様では、ｐＨまたは酵素感受性を示す放出調節賦形剤、たとえば親水性高分子またはゴムの添加を使用して、膨潤の開始またはマトリクスの浸食速度のような、マトリクスの膨潤または浸食の特徴を変化させることができる。これらの放出調節賦形剤は親水性物質と組み合わせて機能し、生物体成分の放出を制御する。これらの賦形剤を使用して、胃のｐＨへの暴露中、または製剤が胃または幽門を通過するために予想される時間のマトリクス膨潤を減少させることにより、胃環境への暴露量を減らすことができる。これらの放出調節賦形剤は、消化管の限定された領域で起こるｉｎ  ｖｉｖｏでの分解特性に関して選択することができる。放出調節賦形剤は単独で使用する場合、親水性物質として機能することができる。数ある中でのこの一例としては、ペクチンが主に高いｐＨおよび大腸の酵素に富んだ環境で分解し、したがって大部分が下部腸管へ送達されることを所望する場合、それを単独で親水性物質として使用できることが挙げられる。とりわけ別の例としては、ゼラチンが大部分小腸で分解することが挙げられる。徐放製剤では、生物学的利用能はそのような化合物の型に特有の生理的吸収部位に関連して、一定期間内に放出される薬物の量により決定されるため、高分子の分解部位はとりわけ重要である。生物体成分の送達は吸収および吸着のための特定の限定された部位であれば程度において本質的に類似する。有益な微生物を送達する場合、膨潤特性がｐＨ依存的である放出調節賦形剤、具体的にはｐＨ１〜１．５以上の環境で好ましくは膨潤する化合物の包含が、低いｐＨに暴露された場合に生存能力を失いやすい乳酸菌の送達に有用である。低ｐＨ環境は、膨潤を阻害し、したがって有益な微生物放出および製剤への酸の浸透の両方を遅らせることになる。浸食が酵素依存的である放出調節賦形剤、具体的には下部腸管酵素の存在下で優先的に分解する化合物の包含が、接着部位がこれらの酵素局在部位から遠位である乳酸菌の送達に有用である。
【００４４】
送達系の別の態様では、系は１以上の不活性な不溶性ワックス、高分子または充填剤からなる細孔形成ワックスマトリクスであり、そこに細孔形成賦形剤ならびに活性な凍結乾燥菌およびそれらに結合する凍結乾燥キャリア蛋白質が配置される。親水性物質を疎水性物質と共に包含して、細孔形成ワックスマトリクスを作製してもよい。
【００４５】
さらに別の態様では、系は多粒子顆粒を含んでいてよく、凍結乾燥活性成分の徐放のために、被覆ビーズまたは被覆ノンパレルが活性高分子マトリクスまたは即時放出マトリクスのいずれかの形状の製剤内に分散される。
【００４６】
一態様では、開示される製剤はプレブレンドから形成される。モノリシック錠剤の場合、プレブレンドは当技術分野で公知の乾燥混合技術を使用して混合し、製剤は直接打錠法により作製される。乾燥‐混合技術を使用して形成されるプレブレンドの使用は、生物体成分を水分または溶媒に曝し、潜在的に生物体成分の生存能力を低下させる可能性がある造粒、球状化‐押出、または他の方法により形成される混合物の使用に勝る著しい改善である。錠剤の場合は直接打錠法、またはカプセル剤の場合は高速カプセル化の技術だけを使用してモノリシック製剤を形成することができるプレブレンドの使用は、複数段階の打錠、複数の形態が変化した成分または生物体成分を有害な環境条件、たとえば溶媒、強力な打錠、過剰な熱または不都合な物理的ストレスに暴露する可能性があるコーティングを必要とする製造方法に勝る著しい改善である。凍結乾燥した有益な微生物を送達する場合、生物の時期尚早な再構築を防ぐことは生物のｉｎ  ｖｉｖｏでの生存能力を維持するために重要である。
【００４７】
開示される製剤はプレブレンドから形成してよく、製剤内に含まれる有効水と有益な生物および親水性物質との好ましくない相互作用を防ぐために、機械的、化学的、または他の方法で乾燥して有効水を減少させた凍結乾燥生物体成分、たとえば凍結乾燥した有益な微生物は、かかる製剤中で１以上の調節賦形剤、充填剤、乾燥剤、および流動化剤のプレブレンドと混合する。製剤内の有効水の最少化は、凍結乾燥生物の意図しない、時期尚早な再構築を防ぐことを目的とする。非凍結乾燥成分を乾燥し、その後凍結乾燥成分と混合したプレブレンドは、徐放製剤の作製のために必ずしも必要ではないが、かかるプレブレンドの使用は、十分な有効水を含み、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出前に時期尚早な再構築を誘発する可能性のある非乾燥賦形剤、または凍結乾燥成分を不都合な熱に曝し、それらのｉｎ  ｖｉｖｏ生存能力を甚だしく低下させる凍結乾燥および非凍結乾燥成分の両方を含むプレブレンドの乾燥物のいずれかの使用に勝る著しい改善である。
【００４８】
特記しない限り、以下のすべての態様は、標準乾燥混合物およびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸のような適切な潤沢剤との直接打錠により製剤される。
第１の態様では、細菌の凍結乾燥粉末プレブレンド（ＦＤＰ）とＨＰＭＣ、ＭＣＣ、またはＰＥＯのような適切な親水性物質を、約１．０：０．１から１：２５までのＦＤＰ対親水性物質の比で組み合わせた製剤が開示される。
【００４９】
第２の態様では、細菌ＦＤＰ、親水性物質、および生理的に受容可能な電解質、たとえばＮａＨＣＯ3、Ｎａ２ＣＯ3、またはＣａＣＯ3を、約１．０：０．１：０．１から１：２５：２５までのＦＤＰ対親水性物質対電解質の比で含む製剤が開示される。
【００５０】
第３の態様では、細菌ＦＤＰ、親水性物質、および親水性多糖、たとえばペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、またはゴム、たとえばキサンタンガム、グアルゴム、ローカストビーンガム、もしくはトラガカントゴムの形状の放出調節物質を、約１．０：０．１：０．１から１：２５：２５までのＦＤＰ対親水性物質対多糖またはゴムの比で含む製剤が開示される。
【００５１】
第４の態様では、細菌ＦＤＰ、親水性物質、親水性多糖またはゴムの形状の放出調節物質、および生理的に受容可能な塩を、約１．０：０．１：０．１：０．１から１：２５：２５：２５までのＦＤＰ対親水性物質対多糖またはゴム対電解質の比で含む製剤が開示される。
【００５２】
第５の態様では、細菌ＦＤＰ、親水性物質、親水性多糖またはゴムの形状の放出調節物質、生理的に受容可能な塩、および不活性充填剤を、約１．０：０．１：０．１：０．１：０．１から１：２５：２５：２５：２５までのＦＤＰ対親水性物質対多糖またはゴム対電解質対不活性充填剤の比で含む製剤が開示される。
【００５３】
第６の態様では、凍結乾燥乳酸菌プレブレンドとカルナウバ蝋のような適切な疎水性物質を、約１．０：０．１から１：２５までのＦＤＰ対疎水性物質の比で組み合わせた製剤が開示される。
【００５４】
第７の態様では、細菌ＦＤＰ、疎水性物質、および生理的に受容可能な電解質、たとえばＮａＨＣＯ3、Ｎａ２ＣＯ3、またはＣａＣＯ3を約１．０：０．１：０．１から１：２５：２５までのＦＤＰ対疎水性物質対電解質の比で含む製剤が開示される。
【００５５】
第８の態様では、細菌ＦＤＰ、疎水性物質、生理的に受容可能な電解質、たとえばＮａＨＣＯ3、Ｎａ２ＣＯ3、またはＣａＣＯ3、および親水性多糖、たとえばペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、またはゴム、たとえばキサンタンガム、グアルゴム、ローカストビーンガム、もしくはトラガカントゴムの形状の放出調節物質を約１．０：０．１：０．１：０．１から１：２５：２５：２５までのＦＤＰ対疎水性物質対多糖またはゴム対電解質の比で含む製剤が開示される。
【００５６】
製剤は、経口、経肛門、経膣送達のためのモノリシック錠剤またはゼラチンもしくは植物性カプセル剤であってよい。
方法
以下に記載の製剤は、以下の方法に従って製造されている。これらの製剤では、錠剤は乾燥混合およびＣａｒｖｅｒ液圧プレスまたはロータリー錠剤プレスを使用した直接打錠法を使用して製造した。評価は、ＵＳＰ２型（パドル）溶解装置を使用して行った。
【００５７】
実施例１〜５、９、１０および１２は製剤を１０００ｍＬの０．１ＮＨＣｌに２時間、５０ＲＰＭで曝すことにより行った。その後、製剤を取り出し、ペプトンバッファー媒質に移して、消化し、（錠剤に残っている細菌を数えるために、製剤は粉砕し、バッファー媒質内でホモジェナイズする）、その後試料を溶解媒質から取り除く。次に試料をＭＲＳおよびＲＣＭにおき、生存可能なコロニー形成単位（ＣＦＵ）を判別した。
【００５８】
実施例６は、製剤を１０００ｍＬのＵＳＰ  ＨＣｌに２時間、５０ＲＰＭで曝すことにより行った。製剤を取り出し、ＫＨ2ＰＯ4バッファー溶解媒質に移し、溶解媒質を一定間隔でサンプリングした。次に試料をＭＲＳおよびＲＣＭにおき、生存可能なコロニー形成単位（ＣＦＵ）を判別した。
【００５９】
実施例７および８は、製剤を１０００ｍＬのＵＳＰ  ＨＣｌ（実施例７）または０．１Ｎ  ＨＣｌ（実施例８）に２時間、５０ＲＰＭで曝すことにより行った。製剤を取り出し、ＫＨ2ＰＯ4（実施例７）またはペプトン（実施例８）バッファー媒質に移し、溶解媒質を一定間隔でサンプリングした。次に試料を濾過し、４′、６‐ジアミジノ‐２‐フェニリドンと反応させ、ＵＶ光下で数えた。
【００６０】
実施例１１は、流動層乾燥装置中で乾燥した賦形剤から製造し、乳酸菌プレブレンドおよび流動化剤と混合し、製錠した錠剤を使用して行った。その後、製剤を１０００ｍＬの０．１ＮＨＣｌに２時間、５０ＲＰＭで暴露した。製剤を取り出し、ペプトンバッファー媒質に移して消化し、その後溶解媒質をサンプリングした。次に試料をＭＲＳおよびＲＣＭ媒質におき、生存可能なコロニー形成単位（ＣＦＵ）を判別した。
【００６１】
実施例１３は、アルミホイルサシエで包装し、周囲環境（２５℃、６０％相対湿度）に４ヶ月間暴露した製剤を使用して行い、その後試験を行った。試料はペプトンバッファー溶液に移して消化し、ＭＲＳおよびＲＣＭ媒質において生存可能なコロニー形成単位（ＣＦＵ）を判別した。
【実施例１】
【００６２】
表１に示すように、親水性物質および生物体成分（ＢＣ）を含む約３８２ｍｇのモノリシック錠剤を製造し、Ａ１群を対照群とした。この実施例では、有益な微生物は凍結乾燥粉末の乳酸菌とデンプンのプレブレンドであり、使用される親水性物質は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。親水性物質の添加は製剤からのＢＣの放出を遅くする。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。
【００６３】
図１に示すように、この実施例の結果は、親水性物質および凍結乾燥したＢＣからなるマトリクスの使用による徐放のレベルを反映する。この徐放は、胃媒質に暴露された後に送達される生存可能な乳酸菌コロニー形成単位（ＣＦＵ）が、対照よりはるかに高いレベルであることにより示される。ＭＣＣおよびマルトデキストリンのような膨潤性の低い親水性物質の使用は、十分であるが低い制御レベルに関連する。より優れた制御レベルはポリエチレンオキシドおよびＨＰＭＣマトリクスの両方で示される。したがって、十分なマトリクス粘性が得られる限り、親水性物質は特定のタイプの親水性物質に限定されない。
【００６４】
【表１】
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【実施例２】
【００６５】
表２に示すように、親水性物質、電解質、および生物体成分（ＢＣ）を含む約３８２ｍｇのモノリシック錠剤を製造し、Ｂ１群を対照群とした。処方は親水性物質としてＨＰＭＣ、電解質としてＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3またはＮａＨ2ＰＯ4、および生物体成分（ＢＣ）として凍結乾燥粉末の乳酸菌とデンプンのプレブレンドを使用する。ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、またはＮａＨ2ＰＯ4の添加は、製剤内のｐＨを設定する。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。
【００６６】
図２に示すように、この実施例は製剤の内部ｐＨが電解質の存在により変化し、送達される生存可能なＣＦＵの量に影響を与えることを示す。特定の内部ｐＨのこのような設定は、所定の再構築された凍結乾燥生物の生存能力レベルの相違と関連する。とりわけ、Ｎａ2ＣＯ3を含む処方Ｂ２は生存可能な乳酸菌の再構築を促進する内部ｐＨを提供する。
【００６７】
【表２】
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【実施例３】
【００６８】
表３に示すように、親水性物質、放出調節賦形剤、およびＢＣを含む約３８２ｍｇのモノリシック錠剤を製造し、C１を対照群とした。使用した親水性物質はＨＰＭＣであり、使用した放出調節賦形剤はペクチンまたはゼラチンであり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。
【００６９】
図３に示すように、この実施例は放出調節賦形剤を親水性膨潤性マトリクスに添加した場合に可能な、制御レベル増大を示す。ペクチンまたはゼラチンの存在は、ｐＨ依存的分解の程度およびＢＣの放出を遅延させるマトリクス粘性の全体的な増大に関連する。このことは、胃のｐＨへの暴露後に送達される生存可能なＣＦＵの増加として反映される。
【００７０】
【表３】
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【実施例４】
【００７１】
表４に示すように、親水性物質およびＢＣを含む約３８２ｍｇのモノリシック錠剤を製造し、C１を対照群とした。使用した親水性物質ペクチンまたはゼラチンであり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。
【００７２】
図４に示すように、この実施例はｐＨ依存的および酵素依存的分解を示す親水性物質を使用した場合に可能な制御のレベルを説明する。この実施例はまた、親水性物質としての放出調節物質の使用を説明する。ペクチンの存在は、ＢＣの放出を遅延させるマトリクス粘性の全体的な増大に関連する。このことは、胃のｐＨへの暴露後に送達される生存可能なＣＦＵの増加として表される。
【００７３】
【表４】
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【実施例５】
【００７４】
表５に示すように、親水性物質、放出調節賦形剤、電解質およびＢＣを含む約４８２ｍｇのモノリシック錠剤を製造し、Ｄ１を対照群とした。使用した親水性物質はグアルゴムであり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。
【００７５】
図５に示すように、この実施例は、親水性膨潤性マトリクス中のナトリウム塩および多糖と組み合わせた、親水性物質としてのガラクトマンナンゴムの適用を説明する。ガラクトマンナンゴムの存在は、ＢＣの放出を遅延させるマトリクス粘性の全体的な増大に関連する。このことは、胃のｐＨへの暴露後に送達される生存可能なＣＦＵの増加として表される。
【００７６】
【表５】
2005528324.tif 000006
【実施例６】
【００７７】
表６に示すように、親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約４４３ｍｇのモノリシック錠剤を製造した。使用した親水性高分子はＨＰＭＣであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、使用した充填剤はＭＣＣであり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。不活性充填剤の添加は、増大した粉末流動性に関連し、このことはしばしば製造中に都合がよい。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。ウコンは着色物質として含まれる。
【００７８】
図６に示すように、この実施例の結果は、長時間にわたる生存可能なＢＣの制御放出能を説明する。また親水性マトリクスの制御放出は、胃媒質への暴露時間にかかわらず同様に行われることを示す；Ｅ１およびＥ２は同じ処方であり、それぞれ、１時間、または２時間の暴露時間に基づいた放出の差を示す。
【００７９】
【表６】
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【実施例７】
【００８０】
表６に示すように、親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約４４３ｍｇのモノリシック錠剤を製造した。
図７に示すように、この実施例の結果は、長時間、たとえばゼロから８時間にわたる菌の制御放出能を説明する。放出速度はゼロから約８時間まで線形である。
【実施例８】
【００８１】
表８に示すように、親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約５３２ｍｇのモノリシック錠剤を製造した。使用した親水性物質はＨＰＭＣまたはＰＥＯであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、使用した充填剤はＭＣＣであり、そして凍結乾燥粉末ビフィズス菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。ウコンは着色物質として含まれる。
【００８２】
図８に示すように、この実施例の結果は、長時間にわたるＢＣの制御放出能を説明する。また、親水性マトリクスの徐放は８時間後の細菌送達に都合のよい特性で放出することを示す。そのような例は下部腸及びこれを越えて細菌を送達するために有用である。
【００８３】
【表７】
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【実施例９】
【００８４】
表９に示すように、２つの親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約６６５ｍｇのツーピースカプセル剤を製造し、G１を対照群とした。使用した親水性物質はＨＰＭＣおよびグアルであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。
【００８５】
図９に示すようにこの実施例は、親水性物質、電解質、および放出調節賦形剤の組み合わせがカプセルからのＢＣの放出を制御できることを説明する。製剤の順応性、たとえば錠剤またはカプセル剤のための処方は製造中の実質的な適応能力を提供する。
【００８６】
【表８】
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【実施例１０】
【００８７】
表１０に示すように、親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約６８４ｍｇおよび約３４２ｍｇのモノリシック錠剤を製造した。使用した親水性高分子はＨＰＭＣであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、使用した充填剤はＭＣＣであり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。
【００８８】
図１０に示すようにこの実施例は、親水性物質、電解質、および放出調節賦形剤の組み合わせが、マトリクスからのＢＣの放出を制御しながら、形状拡張性、錠剤の形、サイズおよび容積を変動できることを説明する。このような自由度は、錠剤の形やサイズを変化させる場合に異なる製剤容積が必要とされるとき、製造においてとりわけ有用である。
【００８９】
【表９】
2005528324.tif 000010
【実施例１１】
【００９０】
表１１に示すように、親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約６８４ｍｇのモノリシック錠剤を製造した。使用した親水性高分子はＨＰＭＣであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、使用した充填剤はＭＣＣであり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。ウコンは着色物質として含まれる。
【００９１】
図１１に示すようにこの実施例は、製錠前の同一処方の賦形剤の非乾燥プレブレンド（Ｉ１）と乾燥したプレブレンド（Ｉ２）を比べたものである。乾燥の有益な効果は、乾燥プレブレンド中に存在する生存可能な乳酸菌ＣＦＵの増加により明らかである。
【００９２】
【表１０】
2005528324.tif 000011
【実施例１２】
【００９３】
表１２に示すように、親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約５３２ｍｇのモノリシック錠剤を製造した。使用した親水性高分子は粘性４０００ｍPaまたは１５０００ｍPaのＨＰＭＣであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、使用した充填剤はＭＣＣであり、そして凍結乾燥粉末ビフィズス菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。ウコンは着色物質として含まれる。
【００９４】
図１２に示すようにこの実施例は、異なる粘性の親水性物質を使用することにより生存可能なＢＣの放出を変化させる能力を説明する。
【００９５】
【表１１】
2005528324.tif 000012
【実施例１３】
【００９６】
表１３に示すように、親水性物質、電解質、放出調節賦形剤、充填剤およびＢＣを含む約３４３ｍｇのモノリシック錠剤を製造した。使用した親水性高分子はＨＰＭＣであり、電解質はＮａＨＣＯ3であり、使用した放出調節賦形剤はペクチンであり、使用した充填剤はＭＣＣであり、そして凍結乾燥粉末乳酸菌とデンプンのプレブレンドがＢＣである。ステアリン酸は流動化剤として含まれ、シリカは流動化剤および乾燥剤として使用される。ウコンは着色物質として含まれる。
【００９７】
図１３に示すようにこの実施例の結果は、比較的一定量の生存可能な乳酸菌ＣＦＵにより証明されるように、周囲環境（２５℃、相対湿度６０％）で保存する場合の長期にわたる安定性増大の能力を説明する。
【００９８】
【表１２】
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【００９９】
上記の説明は、記述的、説明的および例証的であり、添付のいずれかの請求項により定義された範囲を限定するものと見なすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】モノリシック錠剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対する親水性物質の効果を示す。
【図２】モノリシック錠剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対する電解質添加の効果を示す。
【図３】モノリシック錠剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対するｐＨ‐および酵素感受性物質添加の効果を示す。
【図４】モノリシック錠剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対するｐＨ‐および酵素感受性物質添加の効果を示す。
【図５】モノリシック錠剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対する電解質およびｐＨ‐および酵素感受性物質の効果を示す。
【図６】モノリシック錠剤からの生存可能な有益な微生物の長期間にわたる徐放に対する能力を示す。
【図７】モノリシック錠剤からの生存可能な有益な微生物の８時間の長時間にわたる徐放を示す。
【図８】モノリシック錠剤からの生存可能な腸管下部に特異的な有益な微生物の１２時間の長時間にわたる徐放を示す。
【図９】カプセル剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対する親水性マトリクスの効果を示す。
【図１０】モノリシック錠剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対する、本発明の形態拡張性ならびに錠剤サイズおよび形態変化の能力およびそのような変化の効果を示す
【図１１】モノリシック錠剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対する、製錠前の賦形剤乾燥およびそのような変化の効果を示す。
【図１２】カプセル剤から小腸への生存可能な有益な微生物の徐放に対する、異なる粘性の親水性高分子を使用した親水性マトリクスの効果を示す
【図１３】製剤安定性に対する、生理的に受容可能な電解質の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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