(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または薬学的に許容可能な処方物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子を阻害するために、ならびに血栓崩壊性疾患を予防および／または治療するために使用することができる。2005516062.tif 000006
2005516062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005516062.tif 000005
［上式中、
Ｒ１は、水素原子、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシ−またはアルキルオキシ基であり、Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、５員または６員の環の一部であり；
Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ−、アルキルオキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子であり；
Ｒ４およびＲ５は相互に無関係に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ−、アミノ−、ニトロ−またはチオール基、アルキル−、ヘテロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アラルキル−、ヘテロアラルキル基またはグリコシルオキシ基であり；
Ｒ６は、アルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはアリール基であり、ここで、Ｒ６は、式−ＣＨＲ８−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ９’の基ではなく（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ９’は相互に無関係に、水素原子、アルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはアリール基であるか、またはＲ９およびＲ９’は一緒になって、ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール環系の一部である）、かつ
Ｘは、式ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＰＯ2ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨＭｅまたはＣＯの基であり、ここで、Ｒ７は、水素原子、アルキル−またはアラルキル基である］あるいはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または薬理学的に許容可能な組成物。
【請求項２】
Ｒ１は水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は水素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシ基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、水素原子、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−、グリコシルオキシ基またはハロゲン原子である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、β−Ｄ−グルコシルオキシ基である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は、水素原子、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−、グリコシルオキシ基またはハロゲン原子である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は水素原子である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＮＨ基である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
作用物質としての請求項１から９に記載の化合物および任意の賦形剤および／または補助剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項１１】
Ｘａ因子を阻害するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬剤組成物の使用。
【請求項１２】
血栓塞栓性疾患、動脈再狭窄(alterieller Restenose)、敗血症、ガン、急性炎症またはＸａ因子活性により仲介されるその他の疾患を治療および／または予防するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬剤組成物の使用。
【請求項１３】
血管外科(Gefaesschirurgie)で使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬剤組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液凝固阻害作用を有する新規化合物（いわゆる、抗血液凝固剤）ならびにその薬理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および水和物、これらを作用物質として含有する薬剤組成物、このような化合物、塩および組成物の製法ならびに血栓塞栓性（thromboembolytisch）疾患を予防および／または治療するためのその使用に関する。これらの化合物、塩および組成物は、非常に有効なＸａ因子阻害剤である。本発明は、これらの化合物および塩のプロドラッグ、光学活性形、ラセミ化合物およびジアステレオマーにも関する。
【０００２】
血栓塞栓性疾患は、例えば、大手術、長い運動抑制、下肢の骨折、肥満、血液−脂質代謝障害、グラム陰性生物での感染、ガンおよび高齢などの危険因子を有するヒトでの高い血液凝固傾向に基づく。
【０００３】
静脈血栓症により、その影響を受けた静脈によって処理されていた組織は、浮腫または炎症を起こし得る。深部に位置する静脈の血栓症（いわゆる「深部静脈血栓症」）は、例えば肺塞栓症などの重大な合併症をもたらし得る。動脈血栓症は、例えば、冠状動脈が影響を受けた場合には心筋梗塞などの、影響を受けた動脈により供給されていた組織の虚血性壊死をもたらし得る。その他の血栓塞栓性疾患は例えば、動脈硬化症、卒中（卒中発作）、狭心症、間欠跛行である。
【０００４】
正常な生理的条件下では、自然な血液凝固は、損傷を受けた血管からのより大きな出血を防ぐ。血液凝固の際に、液状の血液が血餅、ゲル状物質へと変化し、これが、血栓形成により、傷ついた血管をふさぐ。この際、多段階プロセス、いわゆる血液凝固カスケードで、血漿中に存在する可溶性フィブリノーゲンが繊維状−ゲル状凝固物質、フィブリンへと変化する。
【０００５】
血液凝固を活性化する２つの異なる経路が区別されている。血液が非生理的表面と接触すると、内因系血液凝固経路が開始される。外因系血液凝固経路は、血管の損傷により開始される。いずれの血液凝固経路も、共通の経路に至り、その経路で、血液凝固Ｘ因子であるセリン−プロテイナーゼが、その活性な形態（Ｘａ因子）に移行する。Ｘａ因子は、Ｖａ因子およびＣａ2+と共にいわゆるプロトロンビナーゼ複合体の形で、プロトロンビンをトロンビンに変え、次いで今度はこれが、フィブリノーゲンからのペプチドの切断により、凝集してフィブリン線維になり得るフィブリンモノマーを放出する。ＸＩＩＩ因子により、最終的に架橋して、フィブリン線維が安定化する。
【０００６】
抗血液凝固剤は、血栓塞栓性疾患を予防および治療するために使用される。抗血液凝固剤は、狭義では、血液凝固の一定の因子を直接的に阻害する即時作用性ヘパリンと、ビタミンＫ−アンタゴニスト（例えば、クマリン誘導体）とに区別される。後者は、一定の凝固因子がビタミンＫの存在に依存して肝臓中で生じることを阻害し、その作用はゆっくりと開始される。その他の凝固阻害性薬剤は、線溶系の直接的または間接的活性化を誘発する線維素溶解薬および例えば、アセチルサリチル酸などの血小板−凝集阻害剤である。稀に使用される方法は、酵素Ａｎｃｒｏｄにより血中のフィブリノーゲン濃度を低下させることである。凝固阻害剤を使用する目的は、血管閉塞性血餅の発生を予防するか、その形成後に再び溶解させることである。
【０００７】
狭義での上記の抗血液凝固剤、即ちヘパリンおよびビタミンＫ−アンタゴニストは、欠点を有する。へパリンは、非分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量を有するヘパリン（ＬＭＷＨ）に分けられる。ＵＦＨの欠点は、通常は静脈投与しなければならず、変動性の血液凝固阻害作用を有し、したがって、患者を頻繁に監視し、用量を調節する必要があるという事実である。ＬＭＷＨは確かに、一定かつ非監視性の配量で皮下組織に使用することができるが、その低い鎖長の故に、ＵＦＨに対して著しく低い作用を示す。
【０００８】
例えばワルファリンなどのビタミンＫアンタゴニストは、おそらく遺伝により、患者によって異なる作用を示す。上記のように、作用の開始が遅いことの他に、ビタミンＫアンタゴニストは、患者を監視しなければならず、個別に用量調節が必要であるという欠点に結びついている。
【０００９】
その他の既知の抗血液凝固剤には、トロンビン阻害剤の群が該当する。この分野に関連する研究活動の最近の概要は例えば、Jules A.Shafer, Current Opinion in Chemical Biology, 1988, 2:458-485, Joseph P.Vacca, Current Opinion in Chemical Biology, 2000, 4:394-400ならびにFahad Al-Obeidi und James A.Ostrem, DDT, Bd.3, Nr.5, Mai 1998:223-231に記載されている。
【００１０】
トロンビン阻害剤の決定的な欠点は、所望の作用を達成するためには、出血傾向が高まり、配量が困難になるほど強く、インビボでトロンビン活性を抑えることが必要であることにある。
【００１１】
これに対して、Ｘａ因子阻害剤は、プロトロンビンからのトロンビンの新生成の抑制をもたらす一方で、一次止血に必要な現存するトロンビン活性を妨げない。
【００１２】
このＸａ因子阻害剤の作用スペクトルおよび副作用スペクトルは部分的に、まだ完全には研究されていない。
【００１３】
本発明の課題は、有用な特性、特に、血液凝固阻害作用を有する新規の化合物を提供することである。
【００１４】
より厳密に述べると、課題は、改善された作用、低い副作用および／または高い選択性を有する新規のＸａ因子阻害剤を提供することである。加えて、適切な薬剤組成物を提供する。これらの化合物もしくは組成物は、非経口または経口で、特には経口投与可能であるべきである。
【００１５】
本発明のもう１つの課題は、これらの新規化合物の製法を提供することである。
【００１６】
さらに、これらの新規化合物は、血栓塞栓性疾患を予防および／または治療するのに適している。
【００１７】
本発明は、新規であり、高い活性および選択性を有し、経口投与することができる血液凝固阻害性化合物、その薬理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および水和物ならびに処方物を記載する。本発明はさらに、これらの化合物および塩のプロドラッグ、光学活性形、ラセミ化合物およびジアステレオマーにも関する。上記の化合物および塩自体も、代謝によって初めて活性化されるプロドラッグであってよい。同様に、上記の化合物もしくは塩などを作用物質として含有する薬剤組成物を記載する。
【００１８】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化２】
2005516062.tif 000003
【００２０】
［上式中、
Ｒ１は、水素原子、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシ−またはアルキルオキシ基であり、Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、５員または６員の環の一部であり；
Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ−、アルキルオキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子であり；
Ｒ４およびＲ５は相互に無関係に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ−、アミノ−、ニトロ−またはチオール基、アルキル−、ヘテロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アラルキル−、ヘテロアラルキル基またはグリコシルオキシ基であり；
Ｒ６は、アルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはアリール基であり、ここで、Ｒ６は、式−ＣＨＲ８−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ９’の基ではなく（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ９’は相互に無関係に、水素原子、アルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはアリール基であるか、またはＲ９およびＲ９’は一緒になって、ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール環系の一部である）、かつ
Ｘは、式ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＰＯ2ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨＭｅまたはＣＯの基であり、ここで、Ｒ７は、水素原子、アルキル−またはアラルキル基である］、あるいはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または薬理学的に許容可能な処方物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
好ましくは、式中、Ｒ６がアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはアリール基であり、Ｒ６が式−ＣＯ−ＣＨＲ８ＮＲ９Ｒ９’の基ではない（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ９’は相互に無関係に、アルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはアリール基であるか、またはＲ９およびＲ９’は一緒になって、ヘテロシクロアルキル−またはへテロアリール環系の一部である）式（Ｉ）の化合物は、除外される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、その置換により、１個または複数のキラル中心を含む。したがって本発明は、全ての純粋なエナンチオマーおよび全ての純粋なジアステレオマー、さらにあらゆる混合比でのこれらの混合物を包含する。
【００２３】
アルキルとの表現は、１または２から２０個の炭素原子、好ましくは、１または２から１２個の炭素原子、特に好ましくは１または２から６個の炭素原子を有する飽和または少なくとも部分的に不飽和（例えばアルケニル、アルキニル）の直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば、メチル−、エチル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル−、２，２−ジメチルブチル−またはｎ−オクチル基に関する。
【００２４】
アルケニルおよびアルキニルとの表現は、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、特に好ましくは２から６個の炭素原子を有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば、アリル−、アセチレニル−、プロパルギル−、イソプレニル−またはヘキセ−２−エニル基に関する。
【００２５】
ヘテロアルキルとの表現は、１個または複数（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が酸素−、窒素−、リン−またはイオウ原子（好ましくは酸素または窒素）に置換されているアルキル−、アルケニル−またはアルキニル基、例えば、メトキシまたはエトキシなどのアルキルオキシ基あるいはメトキシメチル−、ニトリル−、メチルカルボキシアルキルエステル−、カルボキシアルキルエステル−または２，３−ジオキシエチル基に関する。ヘテロアルキルとの表現はさらに、炭酸または炭酸に由来する基、例えば、アシル、アシルオキシ、カルボオキシアルキル、カルボキシアルキルエステル、例えばメチルカルボキシアルキルエステル、カルボキシアルキルアミド、アルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルオキシに関する。
【００２６】
シクロアルキルもしくはシクロ−との表現は、３から１４個の炭素原子、好ましくは３から１０個の炭素原子を含む基本構造を形成する1個または複数の環を有する飽和または部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル）の環式基、例えば、シクロプロピル−、シクロヘキシル−、テトラリン−またはシクロヘキセ−２−エニル基に関する。
【００２７】
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロ−との表現は、1個または複数（好ましくは1、２または３個）の炭素原子が酸素−、窒素−、リン−またはイオウ原子（好ましくは、酸素または窒素）により置換されている、上記で定義されているようなシクロアルキル基に関し、例えば、ピペリジン−、モルホリン−、Ｎ−メチルピペラジン−またはＮ−フェニルピペラジン基であってよい。
【００２８】
アリールもしくはＡｒとの表現は、１個または複数の環を有し、５から１４個の炭素原子、好ましくは５または６から１０個の炭素原子を含む基本構造により形成されている芳香族基、例えば、フェニル−、ナフチル−、２−、３−または４−メトキシフェニル−、２−、３−または４−エトキシフェニル−、４−カルボキシフェニルアルキル−または４−ヒドロキシフェニル基に関する。
【００２９】
ヘテロアリールとの表現は、１個または複数の（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が酸素−、窒素−、リン−またはイオウ原子（好ましくは、酸素または窒素）によって置換されているアリール基、例えば、４−ピリジル−、２−イミダゾリル−、３−ピラゾリル−およびイソキノリニル基に関する。
【００３０】
アラルキルもしくはヘテロアラルキルとの表現は、上記の定義に対応して、アリール−もしくはヘテロアリールと共に、アルキル−および／またはへテロアルキル−および／またはシクロアルキル−および／またはヘテロシクロアルキル環系を包含する基、例えば、テトラヒドロイソキノリニル−、ベンジル−、２−または３−エチル−インドリル−または４−メチル−ピリジノ基に関する。
【００３１】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびへテロアラルキルとの表現ならびに「置換されている」との表現は、このような基の１個または複数(好ましくは、１、２、３または４個）の水素原子が、フッ素−、塩素−、臭素−またはヨウ素原子またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2またはＮＯ2基（好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＯＨ）に置換されている基に関する。これらの表現はさらに、非置換のアルキル−（好ましくは、メチル−）、ヘテロアルキル−（好ましくは、メトキシ−）、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アラルキル−またはヘテロアラルキル基で置換されている基に関する。
【００３２】
アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアラルキレンとの表現は、２回置換されているアルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−およびアラルキル基、即ち、Ｈ以外の少なくとも２個の置換基を有する基に関する。
【００３３】
本発明に関連して、「グリコシルオキシ基」との表現は、α−またはβ−Ｏ−グリコシド系結合を介して結合している糖類、特に、単糖類、好ましくはグルコースまたはフルクトースに関する。
【００３４】
式中、Ｒ１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物が、好ましい。
【００３５】
式中、Ｘが式ＮＲ７の基である一般式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００３６】
式中、Ｒ２が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
【００３７】
式中、Ｒ３が水素原子またはヒドロキシ基である一般式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
【００３８】
式中、Ｒ４が水素原子、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、グリコシルオキシ基またはハロゲン原子である一般式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。特に好ましくは、Ｒ４は、β−Ｄ−グルコシルオキシ基である。
【００３９】
式中、Ｒ５が水素原子、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、グリコシルオキシ基またはハロゲン原子である一般式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。特に好ましくは、Ｒ５は、水素原子である。
【００４０】
式中、Ｒ６が、式−Ａ−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ａは、アルキレン−、ヘテロアルキレン−、シクロアルキレン−、アリーレン−、ヘテロアリーレン−、ヘテロシクロアルキレン−、ヘテロアリールアルキレン−またはアラルキレン基であり、かつＲ１０およびＲ１１は相互に無関係に、水素原子、アルキル−、ヘテロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アラルキル−またはヘテロアラルキル基であるか、一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系の一部である）である一般式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
【００４１】
式中、Ａがパラ−フェニレンであり、かつＲ１０およびＲ１１が５員または６員のヘテロシクロアルキル環の一部である一般式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００４２】
式中、Ｒ６がパラ置換されているフェニル環である一般式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
【００４３】
式中、Ｒ７が水素原子またはメチル基である一般式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
【００４４】
式中、Ｒ７が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容可能な塩の例は、塩酸、硫酸およびリン酸などの生理学的に許容可能な鉱酸の塩；またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸などの有機酸の塩である。式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、とくに水和されていてもよい。水和は、例えば製造プロセスの間に、または当初は水不含の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る。
【００４６】
本発明による薬剤組成物は、作用物質としての少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および任意の賦形剤および／または補助剤を含有する。
【００４７】
同様に本発明の目的であるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物および、例えば、アルコキシ−、アラルキルオキシ−、アシル−またはアシルオキシ基、例えば、エトキシ−、ベンジルオキシ−、アセチル−またはアセチルオキシ基などの生理的条件下に脱離する少なくとも１個の薬理学的に許容可能な保護基からなる。
【００４８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を多成分反応を介して反応させることにより製造することができ（A.Doemling, I.Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344）、ここで、基は、上記と同様に定義される。この際、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と共に、好ましくは適切な溶剤（好ましくは、アセトニトリルおよび水からなる混合物）に溶かし、場合によって攪拌する（好ましくは、室温で３０分間）。引き続き、式（ＩＶ）の化合物を加え、場合によってさらに攪拌する（好ましくは、室温で１５分）。場合によって存在する溶剤を引き続き、好ましくは真空中で除去する。こうして製造された化合物を、ＨＰＬＣにより精製し、個々の立体異性体に分けることができる。こうして得られた化合物は、フェニルグリシン単位の所で（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）の化合物であっても、対応する（Ｓ）配置の化合物であっても、非常に有効なＸａ因子阻害剤であるが、同じ置換で、（Ｓ）配置された化合物の方が、やや良好な阻害特性を有することが判明している。したがって本発明では、（Ｓ）配置を有する式（Ｉ）の化合物が好ましいが、（Ｒ）配置を有する化合物も、非常に良好な阻害特性を有し、同様に、本発明の目的である。
【００４９】
【化３】
2005516062.tif 000004
【００５０】
本発明の化合物または薬剤組成物は、若干の適応症を挙げると、Ｘａ因子活性を阻害するために、血栓塞栓性疾患、動脈再狭窄、敗血症、ガン、急性炎症またはＸａ因子活性に仲介されるその他の疾患および特に、静脈血栓症、浮腫または炎症、「深部静脈血栓症」、肺塞栓症、血管外科での大手術、長い運動抑制、下肢の骨折の後などでの血栓塞栓性合併症、心筋梗塞ならびに動脈硬化症での特に冠状血管の動脈血栓症、卒中、狭心症、間欠跛行を予防および／または治療するために使用することができる。
【００５１】
冒頭に記載したように、一般に、本発明による作用物質は、Ｘａ因子に対して可能な限り高い阻害作用を可能な限り高い選択性で有するべきである。この場合、選択性は、Ｘａ因子ならびにトリプターゼおよびトロンビン（２つの更なるセリン−プロテイナーゼ）に対するその阻害作用を比較することにより推定した。
【００５２】
上記のように、式（Ｉ）の化合物、その薬理学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物および水和物ならびに処方物および薬剤組成物の治療的使用は、本発明の範囲内である。
【００５３】
血栓塞栓性疾患を予防および／または治療するための医薬品を製造するためにこれらの作用物質を使用することも、本発明の目的である。一般に、式（Ｉ）の化合物を、既知でありかつ許容可能な方法を使用して、単独で、または任意の他の治療薬と組み合わせて投与する。このような治療に有用な薬剤は、次の方法のいずれかで投与することができる：経口で、例えば、糖衣丸、コーティング錠、丸薬、半固形物、軟質または硬質カプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液として；非経口で、例えば、注入可能な溶液として；直腸で、座薬として；吸入により、例えば、粉末処方物またはスプレーとして、経皮または経鼻で。このような錠剤、丸薬、半固形物、コーティング錠、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、治療に使用可能な生成物を、薬理学的に不活性な無機または有機医薬品賦形物質と、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、脱脂粉乳などと混合することができる。軟質カプセルを製造するためには、例えば、植物油、鉱油、獣油または合成油、ロウ、脂肪、ポリオールなどの医薬品賦形剤を使用することができる。液状溶液およびシロップを製造するために、例えば水、アルコール、塩水溶液、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、植物油、鉱油、獣油または合成油などの医薬品賦形剤を使用することができる。座薬では、例えば植物油、鉱油、獣油または合成油、ロウ、脂肪およびポリオールなどの医薬品賦形剤を使用することができる。エアロゾル処方物では、例えば酸素、窒素および二酸化炭素などのこの目的に適した圧縮ガスを使用することができる。薬学的に使用可能な薬剤はさらに、貯蔵、安定化のための添加剤、乳化剤、甘味料、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆添加剤および酸化防止剤を含有してよい。
【００５４】
その他の治療薬との組み合わせは、血栓塞栓性疾患を予防および／または治療するために通常使用される例えばワルファリンなどの他の作用物質が含まれ得る。
【００５５】
上記の疾患を予防および／または治療するための、本発明による生物学的に活性な化合物の用量は、幅広い範囲で変動し、個々の要求量に合わせて調節することができる。一般には、１日当り０．１μｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇの用量が適しており、この際、好ましい用量は、１日当り０．５〜４ｍｇ／ｋｇである。適切な場合には、用量は、上記の値を下回るか、または上回ってもよい。
【００５６】
一日用量を、例えば１、２、３または４回の個別用量で投与することもできる。用量を１週間分１回量として投与することも可能である。
【００５７】
後続の実施例により、本発明を詳述する。３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシの立体化学は、β−Ｄ−グルコースの立体化学に対応している。
【実施例】
【００５８】
一般的な作業処方：
アミン（ＩＩ）１ｍｍｏｌおよびアルデヒド（ＩＩＩ）１ｍｍｏｌを、アセトニトリル／水（１：０〜１：１の混合比）２０ｍｌ中、室温で３０分間攪拌する。引き続き、イソニトリル（ＩＶ）１ｍｍｏｌを加え、さらに１５時間攪拌する。溶剤を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製する。
【００５９】
実施例１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ7（６０４．５８８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０５[Ｍ＋Ｈ]。
【００６０】
実施例２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ9（５８０．５９９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８１[Ｍ＋Ｈ]。
【００６１】
実施例３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−[３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル]−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ8（５７１．６３５８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５７２[Ｍ＋Ｈ]。
【００６２】
実施例４：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ33Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６１４．６６０９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６１５[Ｍ＋Ｈ]。
【００６３】
実施例５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，３−ジフェニル−プロピル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ36Ｈ40Ｎ4Ｏ7（６４０．７４２８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６４１[Ｍ＋Ｈ]。
【００６４】
実施例６：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ33Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６１４．６６０９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６１５[Ｍ＋Ｈ]。
【００６５】
実施例７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ8（６２８．６８８０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２９[Ｍ＋Ｈ]。
【００６６】
実施例８：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ8（６０７．６６９２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０８[Ｍ＋Ｈ]。
【００６７】
実施例９：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６２６．６７２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２７[Ｍ＋Ｈ]。
【００６８】
実施例１０：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−ベンゾイル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６２６．６７２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２７[Ｍ＋Ｈ]。
【００６９】
実施例１１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ7（５９２．６９８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５９３[Ｍ＋Ｈ]。
【００７０】
実施例１２：  ２−（２−ヒドロキシ−５−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ9（６２３．６６８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２４[Ｍ＋Ｈ]。
【００７１】
実施例１３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ8（５６６．６１６３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６７[Ｍ＋Ｈ]。
【００７２】
実施例１４：  Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ8（５６４．６００４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]。
【００７３】
実施例１５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ7（６０４．５８８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０５[Ｍ＋Ｈ]。
【００７４】
実施例１６：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（２−シクロヘキセ−１−エニル−エチル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ7（５５４．６４８８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５５５[Ｍ＋Ｈ]。
【００７５】
実施例１７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ9（６１０．６６９９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６１１[Ｍ＋Ｈ]。
【００７６】
実施例１８：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ8（５７３．６５１７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ]。
【００７７】
実施例１９：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ7（６０４．５８８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０５[Ｍ＋Ｈ]。
【００７８】
実施例２０：  Ｎ−[１−（４−ブロモ−フェニル)−エチル]−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ33ＢｒＮ4Ｏ7（６２９．５１３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６３０[Ｍ＋Ｈ]。
【００７９】
実施例２１：  Ｎ−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ9（５８０．５９９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８１[Ｍ＋Ｈ]。
【００８０】
実施例２２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−フェニル−プロピル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ7（５６４．６４４０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]。
【００８１】
実施例２３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ7（５６４．６４４０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]。
【００８２】
実施例２４：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−シアノ−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ7（５４７．５７２６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４８[Ｍ＋Ｈ]。
【００８３】
実施例２５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ30Ｃ12Ｎ4Ｏ7（６０５．４７９９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０６[Ｍ＋Ｈ]。
【００８４】
実施例２６：  Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ8（５６４．６００４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]。
【００８５】
実施例２７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−Ｎ−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アセトアミド
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ7（５３０．６２６５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３１[Ｍ＋Ｈ]。
【００８６】
実施例２８：  Ｎ−アリル−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ7（４８６．５２９３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４８７[Ｍ＋Ｈ]。
【００８７】
実施例２９：  Ｎ−（３−ブトキシ−プロピル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ8（５６０．６５３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６１[Ｍ＋Ｈ]。
【００８８】
実施例３０：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ7（５８２．７０３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８３[Ｍ＋Ｈ]。
【００８９】
実施例３１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ8（５２６．５５１０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５２７[Ｍ＋Ｈ]。
【００９０】
実施例３２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−イソプロポキシ−プロピル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ8（５４６．６２５９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４７[Ｍ＋Ｈ]。
【００９１】
実施例３３：  ３−｛２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセチルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ9（５４６．５８２３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４７[Ｍ＋Ｈ]。
【００９２】
実施例３４：  Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ7（５０２．５７２３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５０３[Ｍ＋Ｈ]。
【００９３】
実施例３５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ7（５３７．５７７４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３８[Ｍ＋Ｈ]。
【００９４】
実施例３６：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ7（４６０．４９１１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４６１[Ｍ＋Ｈ]。
【００９５】
実施例３７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（１，３−ジメチル−ブチル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ7（５３０．６２６５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３１[Ｍ＋Ｈ]。
【００９６】
実施例３８：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−フェニル−アセトアミド
Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ2（４２９．５２６２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４３０[Ｍ＋Ｈ]。
【００９７】
実施例３９：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−フェニル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
Ｃ28Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ（４８８．５１６９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４８９[Ｍ＋Ｈ]。
【００９８】
実施例４０：  Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−フェニル−アセトアミド
Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ（４４１．５８１０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４４２[Ｍ＋Ｈ]。
【００９９】
実施例４１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ3（４５７．５３６８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４５８[Ｍ＋Ｈ]。
【０１００】
実施例４２：  ｛２−［（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸
Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ5（５０３．５６２７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５０３[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０１】
実施例４３：  ｛３−［（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸
Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ5（５０３．５６２７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５０３[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０２】
実施例４４：  ｛２−［（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ5（５１７．５８９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５１８[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０３】
実施例４５：  ｛３−［（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ5（５１７．５８９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５１８[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０４】
実施例４６：  ｛２−［（４−ベンゾイル−フェニルカルバモイル）−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
Ｃ31Ｈ28Ｎ4Ｏ5（５３６．５９２６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３７[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０５】
実施例４７：  ｛３−［（４−ベンゾイル−フェニルカルバモイル）−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
Ｃ31Ｈ28Ｎ4Ｏ5（５３６．５９２６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３７[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０６】
実施例４８：  ｛２−［（４−ベンゾイル−フェニルカルバモイル）−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸
Ｃ30Ｈ26Ｎ4Ｏ5（５２２．５６５５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５２３[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０７】
実施例４９：  ｛３−［（４−ベンゾイル−フェニルカルバモイル）−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−メチル］−フェノキシ｝−酢酸
Ｃ30Ｈ26Ｎ4Ｏ5（５２２．５６５５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５２３[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０８】
実施例５０：  ｛２−｛（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ6（５４５．６００３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４６[Ｍ＋Ｈ]。
【０１０９】
実施例５１：  （３−｛（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ6（５４５．６００３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４６[Ｍ＋Ｈ]。
【０１１０】
実施例５２：  （２−｛（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ6（５３１．５７３２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３２[Ｍ＋Ｈ]。
【０１１１】
実施例５３：  （３−｛（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ6（５３１．５７３２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３２[Ｍ＋Ｈ]。
【０１１２】
Ｘａ因子活性に対する阻害作用を証明するために、色素ペプチド基質(chromogene Peptid-Substrate)を使用した。上記の化合物によるＸａ因子のアミド分解(amidolytisch）活性の阻害を、次のように証明した。測定を室温で、マイクロタイタープレート中で実施した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かし、この溶液５μｌを、緩衝液（ｐＨ：８．０、かつ５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＰＥＧ６０００および０．０５％のツイーン８０を使用）中のヒト組換えＸａ因子（Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, USA）の１ｎＭ溶液に加えた。続いて、緩衝液中のＮ−メトキシカルボニル−Ｄ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−アルギニン−４−ニトロアニリドアセテート（Roche Diagnostics, Mannheim、ドイツ）の２００μＭ溶液を加え、分光光度計のＳｐｅｃｔｒａ  Ｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ(Tecan, Crailsheim、ドイツ）を用いて、２０分間に亙り基質の加水分解を行った。ＩＣ50値の算出を、Erithacus Software Ltd.社（Staines, Middlesex, UK）のプログラム「ＧｒａＦｉｔ  ４」を用いて行った。動態が競合阻害を示すと仮定すると、Ｋi値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｓ］／Ｋm］）により決定することができる（Cheng and Prusoff, Biochemical Pharmacology 1973, 22:3099-3108）。しかし、Ｈｅｐｅｓ−緩衝剤（ｐＨ７．８）中、基質としてトシル−グリシル−プロリル−リシン−４−ニトロアニリドアセテートを使用して、同じ方法を、上記の化合物による組換えヒトトリプターゼ（Promega, Madison, WI, USA）のタンパク質分解活性の阻害を測定するために使用した。
【０１１３】
上記の実施例のＩＣ50値は、１ｎＭ〜１μＭの範囲内である。
【国際調査報告】
2005516062.tif 000007
2005516062.tif 000008
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