(57)【要約】  本発明は新規な結晶二水化セフディニールカリウムと、その製造方法と、その結晶塩から純粋セフディニールを製造する方法とに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式ＩＩの結晶二水化セフディニールカリウム。
【化１】
2005516011.tif 000004
化学式ＩＩ
【請求項２】
化学構造式ＩＩの二水化セフディニールカリウムの製造方法であって、
【化２】
2005516011.tif 000005
化学式ＩＩ
溶媒中のセフディニールカリウム溶液を準備するステップと、その溶液から二水化セフディニールカリウムを結晶化させるステップとを含んでいることを特徴とする製造方法。
【請求項３】
セフディニールカリウム溶液は弱酸物のカリウム塩を溶媒中のセフディニール懸濁液または溶液に加えることで準備されることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
セフディニール溶液はセフディニールが形成される反応から直接的に準備されることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
弱酸物のカリウム塩は酢酸カリウム、炭酸カリウム、あるいは重炭酸カリウムであることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
溶媒は水との混合物内の混水性有機溶媒であることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項７】
混水性有機溶媒はケトン、低級アルコール、ニトリル、環式エーテルあるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
ケトンはアセトン、エチルメチルケトン、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
低級アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項１０】
ニトリルはアセトニトリルであることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項１１】
環式エーテルはテトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項１２】
結晶二水化セフディニールカリウムを酸による処理でセフディニールに変換するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項１３】
結晶二水化セフディニールカリウムは酸による処理の前に水中に溶解されることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
純粋セフディニールの製造方法であって、原料セフディニールから結晶二水化セフディニールカリウムを準備するステップと、それをセフディニールに変換するステップとを含んでいることを特徴とする製造方法。
【請求項１５】
原料セフディニールはセフディニールの合成反応から直接的に得られる溶液内に存在することを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項１４記載の製造方法で得られる純粋セフディニール。
【請求項１７】
純度９９％以上である請求項１６記載の製造方法で得られるセフディニール。
【請求項１８】
薬剤で利用できる基体、賦形剤あるいは希釈剤と請求項１６記載の製造方法で得られるセフディニールとが含まれて成る薬剤組成物。
【請求項１９】
薬剤で利用できる基体、賦形剤あるいは希釈剤と二水化セフディニールカリウムとが含まれて成る薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な結晶二水化セフニディールカリウム（crystalline cefdinir potassium dihydrate）の製造方法並びにその塩からの純粋セフディニールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セフディニールカリウムは化学的には化学式Ｉの７-［２-（２-アミノチアゾール-４-yl）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシレート（synイソマー）として知られ、米国特許４５５９３３４で解説されている。
【０００３】
【化１】
2005516011.tif 000002
化学式Ｉ
セフディニールは経口投薬用の第三世代セファロスポリン抗生剤（cephalosporin antibiotic）であり、他の経口投薬抗生剤よりも幅広い抗生作用域を有している。セフディニールはブドウ球菌と連鎖球菌に対して特に有効である。
【０００４】
米国特許４５５９３３４はクロマトグラフィ処理と続く親液性化処理によるセフディニールナトリウムの製造及びその単離を解説する。この特許に基く方法により得られた塩は無形のヒグロスコピン系であり、薬剤製造には向いておらず、商業ベースでの製造や保存の観点からは取り扱いが容易ではない。
従って、薬剤製造に適した純粋で安定したセフディニールの結晶塩が必要とされている。
【０００５】
セフディニールのカリウム塩は単純で効率的な方法によって純粋な結晶二水化化合物として得られることが発見された。この結晶塩は錠剤、懸濁液体、注射液等に容易に形態化できる。さらに、セフィディニールの効率的な純粋化が、二水化セフディニールカリウムとしての結晶化及び引き続く純粋セフディニールへの変換で達成されることが発見された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は化学構造式ＩＩの新規な結晶二水化セフディニールカリウムを提供する。二水化セフディニールカリウムの特徴的なＩＲ及びＸＲＤスペクトルは図Ｉと図ＩＩにそれぞれ提供されている。
【０００７】
【化２】
2005516011.tif 000003
化学式ＩＩ
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は二水化セフディニールカリウムの製造方法も提供する。この製造法は適当な溶媒中のセフィディニールカリウム溶液を準備し、その溶液から二水化セフディニールカリウムを結晶化させるステップを含んでいる。セフディニールカリウム溶液は適当な溶媒内のセフディニール懸濁液または溶液に弱酸物のカリウム塩を加えることで準備できる。セフディニール溶液は適当な溶媒でセフディニールを溶解させるか、セフディニールが形成される反応から直接的に得ることができる。
【０００９】
弱酸物のナトリウム塩が適当な溶媒内のセフディニール懸濁液に加えられると、しばしば二水化セフディニールカリウムは、セフディニールが完全に溶解する前に結晶化を開始する。このことも本発明の範囲内である。
【００１０】
開始物質として使用されるセフディニールは従来方式で準備できる。例えば、米国特許４５５９３３４、４８７０１６８、６０９３８１４、またはＷＯ９２/７８４０、日本特許願４-１７３７８１、１-２３８５８７、２-０００７９０において解説されている。
【００１１】
そのカリウム塩がセフディニールのカリウム塩を形成させる弱酸物は有機酸でも無機酸でも構わない。適当なカリウム塩とは酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム等である。
【００１２】
本発明によれば、“適当な溶媒”は水と混合されたどのような混水性有機溶媒であってもよい。適当な混水性有機溶媒とはアセトンやエチルメチルケトンのごときケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのごとき低級アルコール類、アセトニトリルのごときニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのごとき環式エーテル類、それらの混合物等である。
【００１３】
結晶化は溶媒の種類を考慮したいかなる温度でも構わない。しかし、好適には結晶化は約０℃から約３０℃、さらに好適には約５℃から１０℃で実施される。
【００１４】
本発明の別な特徴では純粋セフディニールの製造方法が提供される。この製造法は原料セフディニールから結晶二水化セフディニールカリウムを製造するステップと、オプションでの再結晶化反復ステップと、セフディニールである遊離酸への変換ステップとを含んでいる。得られた物体は米国特許４９３５５０７で解説されている結晶Ａであろう。あるいは、米国特許４５５９３３４で解説されている方法で製造されるセフディニールの無形物が本発明の純粋化過程で製造されるであろう。
【００１５】
“原料セフディニール”とは従来方法で製造されるセフディニールであり、製造時または保管時に混入するであろうアンチ異性体、ポリマー性不純物あるいは他の異物を含むであろう。原料セフディニールは固体またはセフディニールの合成反応から直接的に得られる混合物内等の溶媒中に存在するであろう。
【００１６】
本発明で得られたセフディニールは純度９９％以上である。
【００１７】
本発明のさらに別な特徴では薬剤に利用可能な基体や賦形剤または希釈剤との組み合わせによる二水化セフディニールカリウムまたはセフディニールを含んだ薬剤組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下において本発明の好適実施例を解説する。これら実施例は本発明を制限するものではない。
二水化セフディニールカリウムの製造方法
【００１９】
実施例１
カリウム７-（Ｚ）-［２-（２-アミノチアゾール-４-yl）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシレート、二水化基
【００２０】
水（２５ｍｌ）とアセトン（２５ｍｌ）との混合物内のセフディニール（５ｇ）の懸濁液に２５℃から３０℃で酢酸カリウム（１.７５ｇ）が加えられた。この反応混合物はこの温度で２、３時間攪拌されて完全に塩形成された。生成物は酢酸カリウムの追加３０分後程度で結晶化を開始した。反応混合物は５℃から１０℃に冷却され、１.５時間攪拌された。結晶物は濾過され、アセトンで洗浄されて乾燥され、５.４ｇの上記化合物が得られた。
【００２１】
生産効率は９１％、ＨＰＬＣによる純度は９９.８５％、水は（ｗ/ｗ）８.１％、Ｋの含有量は（ｗ/ｗ）８.３％であった。
【００２２】
1Ｈ-ＨＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6,３００ＭＨｚ）：１１.４（Ｈ,ｓ）,９.４２（１Ｈ,ｄ,ｊ=８.１Ｈｚ）,７.１６（２Ｈ,ｓ）,６.９９（１Ｈ,ｄｄ,ｊ=１１.１Ｈｚ,１７.７Ｈｚ）,６.６４（１Ｈ,ｓ）,５.６（１Ｈ,ｄｄ,ｊ=４.８Ｈｚ,８.１Ｈｚ）,５.１４（１Ｈ,ｄ,ｊ=１７.７Ｈｚ）,５.０３（１Ｈ,ｄ,ｊ=１１.４Ｈｚ）,３.４-３.８（４Ｈ,ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ,ｃｍ-1）：３２６１,１７５７,１６９９,１６１７,１５８６
【００２３】
実施例２
カリウム７-（Ｚ）-［２-（２-アミノチアゾール-４-yl）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシレート、二水化基
【００２４】
原料セフディニール（５ｇ）が水（２５ｍｌ）とイソプロパノール（２５ｍｌ）の混合物内で３０℃にて懸濁された。この懸濁液に酢酸カリウム（１.７５ｇ）が加えられ、２、３時間攪拌されて完全な塩形成が得られた。結晶物は濾過され、アセトンで洗浄されて乾燥され、５.１ｇの上記化合物が得られた（生産効率は８６％、ＨＰＬＣによる純度は９９.５％であった。）。
【００２５】
実施例３
カリウム７-（Ｚ）-［２-（２-アミノチアゾール-４-yl）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシレート、二水化基
【００２６】
原料セフディニール（２５ｇ,純度９４.５％）が水（１２５ｍｌ）とアセトン（１２５ｍｌ）の混合物内で２５℃から３０℃にて懸濁された。この懸濁液に酢酸カリウム（８.７５ｇ）が加えられ、２、３時間攪拌されて完全な塩形成が得られた。結晶物は濾過され、アセトンで洗浄されて乾燥され、２２.５ｇの上記化合物が得られた（生産効率は７６％、ＨＰＬＣによる純度は９９.５％であった。）。
【００２７】
実施例４
７-（Ｚ）-［２-（２-アミノチアゾール-４-yl）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシル酸（セフディニール）
【００２８】
実施例３で得られた二水化セフディニールカリウム（１０ｇ）が水（２５０ｍｌ）内で３０℃から３５℃にて溶解された。この溶液に活性炭素（１ｇ）とメタビスルファイト（０.５ｇ）が加えられ、混合物は２５分から３０分間攪拌された。セライトで溶液は濾過され、溶液のｐＨは２.４から２.６に３０℃にて調整され、この温度で攪拌されて結晶セフディニールが得られた（生産効率は７６％、ＨＰＬＣによる純度は９９.５％であった。）。
【００２９】
ＩＲ（ＫＢｒ,ｃｍ―1）：３２９５,１７６７,１６８３,１６２２,１５１９
【００３０】
本発明を特定実施例で解説したが、本発明の範囲内でのそれら実施例の変更は可能であり、本発明の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は二水化セフディニールカリウムの特徴的なＩＲスペクトルを示す。
【００３２】
【図２】図２は二水化セフディニールカリウムの特徴的なＸＲＤスペクトルを示す。
【図１】
2005516011.tif 000006
【図２】
2005516011.tif 000007
【国際調査報告】
2005516011.tif 000008
2005516011.tif 000009
2005516011.tif 000010
2005516011.tif 000011