(57)【要約】新規な1,4-二置換ベンゾ縮合化合物が開示され、G、X、L、Q、n及びYは、本出願で定義される。この化合物は、慢性の炎症性疾患のような炎症を伴う疾患又は病理状態の治療用医薬組成物に有用である。該化合物の製造方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の1,4-二置換ベンゾ縮合化合物：
【化１】
2005507367.tif 000087
（式中：
環Aは、
3-5個の炭素原子を含む飽和若しくは不飽和縮合環であり、環A又は環Aが縮合しているフェニル環は、任意に、1個以上のC1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、アセチル、アロイル、C1-6分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)2、シアノ、ニトロ又はH2HSO2で置換されており；
Gは、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロペンテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンズ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンズ[1,3]ジオキソール-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモニル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(oxocanyl）、ヘプタカニル(heptacanyl）、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Lは、
a) -O-;-NH-;>C(O);>C(S);
C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
ここで、1個以上の炭素原子は、任意に、O、N及びS(O)mから選択されるヘテロ原子で独立的に置換され；かつ
前記Lは、任意に、0〜2個のオキソ基、1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）、ヒドロキシ、アミノ又はイミノで置換されている；或いは、
b) >CRxRy（式中、Rx及びRyは、それぞれ独立的に水素、C1-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル又はアリールC0-4アルキルである）であり；
Qは、
フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、チエニル、ピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ナフチリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル又は任意に1〜3個のC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ又はヒドロキシで置換されている13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエン；
テトラヒドロピラニル、2-オキソ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンであり、それれぞれ任意に1〜3個のC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ又はヒドロキシで置換されている；
或いはQは、C1-6アルコキシ、２級若しくは３級アミン（該アミノ窒素は、C1-3 アルキル若しくはC1-5アルコキシアルキルと共有結合している）、フェニルアミノ（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されている）、C1-6アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されている）であり；
R1は、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されている、C3-10分岐若しくは不分岐アルキル（上記基は、それぞれ任意に1〜5個のハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）及びNH2C(O)又はモノ-若しくはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルで置換されている）；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されている、C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（上記基は、それぞれ任意に1〜5個のハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル若しくはビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、NH2C(O)又はモノ-若しくはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルで置換されている）；
それぞれ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されている、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；
N-モルフォリニル；
シアノ、ハロゲン；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボニル；
3個のC1-4独立的に分岐若しくは不分岐したアルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）を含有するシリル；
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル-C(O)、C1-6分岐若しくは不分岐-S(O)m；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている、C2-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（ここで、1個以上のメチレン基が、任意に、O、NH及びS(O)m で置換され、かつ、前記アルキニル基は、任意に、独立的に0〜2個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）、ニトリル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキルアミノ（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）で置換されている）であり;
R2は、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、アセチル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニル；
ヒドロキシ、アミノ、又はモノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ、シアノ、ハロゲン；
OR5；
ニトロ；又は
モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)2（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、又はH2NSO2であり；
各R3は、独立的に、
(J)p-L'-S(O)m-NH-又は(J)p-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'は結合又は
C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
ここで、１個以上の炭素原子は、任意に、独立的にO、N及びS(O)mから選択されるヘテロ原子で置換されている；かつ
前記L'は、任意に0〜2個のオキソ基、1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）、ヒドロキシ、アミノ又はイミノで置換されており；
Jは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル；
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル(pterindinyl)、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリールであり、
或いはJは、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾキサゾリル、シクロヘキサノベンゾキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであり；
各Jは、任意に1〜3個のR4で置換され；
各R4は、独立的に、
C1-6アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキルであり（それぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換されている）、或いはR4はアミノ（任意にC1-6アルキル、C0-6 アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロ環若しくはC0-6アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ又はニトリルで一又は二置換されている）であり；
ここで、pが0の場合、L'は、結合であり得ない；
各R5又はR6は、独立的に、
水素、アリールC0-3アルキル（任意にハロゲン、C1-3アルキル若しくはジC1-5アルキルアミノで置換されている）であるか、或いはR5又はR6は、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニル又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり、前記C1-6アルキルは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている；
或いは、R5とR6が一緒に、任意にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
Qに共有結合しているYは、
結合、-O-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、モルフォリニル、ピペルジニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはテトラヒドロフリルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル若しくはインダゾリルから選択されるヘテロアリール、又はアリールであり（各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6若しくはNR5R6-C(O)-で置換されている）；
ここで、各Yは、任意にさらにNR5R6、 C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルC0-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル又はヘテロ環C0-4アルキルと共有結合しており、該ヘテロアリール及びヘテロ環部分は、Yについて上述した通りであり、かつ該ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール部分は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されている;
m、n及びpは、それぞれ独立的に0、1又は2であり；
Xは、O又はSである）;及び
それらの製薬的に許容性の誘導体。
【請求項２】
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が下記構造を形成する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005507367.tif 000088
【請求項３】
nが、0であり；
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が下記構造を形成し；
【化３】
2005507367.tif 000089
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニル（Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されている）であり；
Lが、
-O-、>C(O)、>C(S)、-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、
-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、
-OCH2C(O)-、-CH=CH-CH2-又は-CH=CHCH2CH2、-NH-、-NHCH2-、--NHCH2CH2 -、-S(O)m-、
-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-及び-S(O)mCH2CH2CH2-であり;
Qが、
ピリミジニル又はモルフォリニル（それぞれC1-3アルキル又はフェニルで一又は二置換されている）であり、或いはQが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2、7]トリデカ-2,4,6-トリエンであり;
R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル;
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり；
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり、
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり;
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり;
上記Jは、それぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4が、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり；
Yは、存在せず；
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリル、インドリニル又はインドロニルであり、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、>C(O)、-C(CH3)2-、-O-CH2-、-CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、
-OCH2(CH3)CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-、
-S(O)mCH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-又は-OCH2C(O)-であり；
各R1が、独立的に
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）であり、或いはR1が、N-モルフォリニル；
任意に1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されている、シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニルであり;
Qが、
モルフォリニル又はピリミジニル（それぞれC1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）であり、或いはQが、フェニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル、トリアゾリル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2、7]トリデカ-2,4,6-トリエンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的に1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
-O-、>C(O)又は-C(CH3)2-であり；
Qが、モルフォリニル又はピリミジニル（それぞれC1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）でり、或いはQが、ピリジニル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル、トリアゾリル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエンであり；
R3が、
L'-S(O)2-NH又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH（式中、L'はC1-5アルキルである）である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり;
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり;
Qが、N-モルフォリニル又はピリミジン-4-イル(それぞれメチル又はフェニルで一若しくは二置換されている)であり、或いはQが、ピリジン-4-イル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリン-4-イル、トリアゾール-2-イル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエンである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Lが、-O-、>C(O)又は-C(CH3)2-であり；
かつ
R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3アルキル-O-C(O)-NH-である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
nが、1であり;
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が、下記構造を形成し:
【化４】
2005507367.tif 000090
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、-OCH2-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-OCH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、
-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2C(O)-、-CH=CHCH2-又は
-CH=CHCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-及び
-S(O)mCH2CH2CH2-であり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり；
R1が、独立的に
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、ヒドロキシ及びフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり;
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり;
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
上記Jは、ぞれぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4は、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり;
Yが、
結合、-O-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール又はアリールであり、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており；
ここで、各Yは、さらにNR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル又はピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニルは、それぞれ任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-又はC1-4アシルで置換されており、
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲンで置換されている）、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノであり、或いはR5及びR6が、C1-2アシル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり;
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、
-OCH2(CH3)CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-、
-S(O)mCH2CH2CH2-又は-OCH2C(O)-であり;
各R1が、独立的に
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニル（任意に1〜3個のメチル基で置換され、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
Yが、
結合、-O-、-S-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-CH(C1-2アルキル)-であり;
或いはYが、C1-2アルキル、C1-2アルキル(OH)、C2-4アルケニル、C1-2アシル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はフェニルであり、それぞれ、任意に1〜2個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており;
ここで、各Yが、さらにNR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC0-4 アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル又はピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール又はフェニルは、ぞれぞれ任意に1〜2個のC1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-、C1-4アルキル、C1-4アシル又はヒドロキシで置換されており;
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
-O-、-NH-、-CH2-又は-S(O)m-であり；
Qが、ピリジニル又はフェニルであり;
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)2-NH又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NHであり、式中、
L'が、C1-5アルキルであり；
式中、Jが、シクロブテニル、N-モルフォリニル、N-ピペリジニル、N-ピペラジニル又はN-ピロリジニルであり、
各Jが、任意に1〜2個のR4で置換されている、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、
Lが、
-O-又は-CH2-であり；
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり;
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
Qが、ピリジニル（該ピリジン-4-イル位でLに結合している）又はフェニル（メタ位にYが結合している）であり；
Yが、
結合、-O-、-S-、>C(O)、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NH-、-C(O)-NH-であり；
或いはYが、-CH2-、-CH=CHCH2-、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており;
ここで、各Yが、さらにNR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキルピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール又はフェニルは、それぞれ任意に1〜2個のC1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-、C1-3アルキル、C1-3アシル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されており;
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、
Lが、-O-であり；
Yが、
結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-NH-、-C(O)-NH-、
>C(O)、=CH=CHCH2-であり；
或いはYが、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3 アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており;
ここで、各Yが、さらにNR5R6、メチル、エチル、メトキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、
C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニルC0-1アルキル、ピペラジニルC0-2アルキル、ピペリジニル、ピロリジニルC0-1アルキル、モルフォリニルC0-2アルキルテトラヒドロフラニルC0-2アルキル又はピリジニルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール又はフェニルは、それぞれ任意に1〜2個のC3-5アルコキシカルボニル、アセチル、N-メチルアミド、N-エチルアミド、メチル、エチル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されており;
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニル、ベンジル（それぞれ任意に塩素、臭素、フッ素又はC1-2アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にメトキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり；かつ
R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3 アルキル-O-C(O)-NH-である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、
nが、2であり；
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が、下記構造を形成し：
【化５】
2005507367.tif 000091
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gが、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、>C(O)、-OCH2-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-OCH2CH2-、
-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2C(O)-、
-CH=CHCH2-又は-CH=CHCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、
-S(O)mCH2CH2-及び-S(O)mCH2CH2CH2-であり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、それぞれ任意に1個のC1-6アルキル又はフェニルで置換されており；
R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ及びフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）で置換されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルであり；
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5 アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
上記Jが、それぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4が、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり;
Yが、
結合、-O-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフリルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル又はイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール、又はアリールであり、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールが、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており；
ここで、各Yが、任意にさらにフェニルC0-4アルキルと共有結合しており、
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノで置換されている）、C1-2アシル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり;
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル又はアミドC1-5アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、>C(O)、-OCH2-、-CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、
-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-、-S(O)mCH2CH2CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-又は-OCH2C(O)-であり；
各R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）であり、或いはR1が、N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニル（任意に1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）で置換されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；
メチルで置換されており；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル又はモルフォリニルであり、それぞれ任意に1個のC1-3アルキル又はフェニルで置換されており；
Yが、
結合、-O-、-S-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-CH(C1-2アルキル)-であり；
或いはYが、C1-2アルキル、C1-2アルキル(OH)、C2-4アルケニル、C1-2アシル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1〜2個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており；
ここで、各Yは、任意にさらにフェニルC0-4アルキルと共有結合しており；
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、モノ若しくはジC1-3 アルキルアミノで置換されている）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的に1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
>C(O)、-O-、-NH-、-CH2-又は-S(O)m-であり；
Qが、ピリジニル、モルフォリニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル又はフェニルであり、それぞれ任意にメチル又はフェニルで置換されており；
R3が、
L'-S(O)2-NH又はL'-O-C(O)-NH-であり、式中
L'が、C1-5アルキルである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、
Lが、
>C(O)、-O-又は-CH2-であり；
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
Qが、N-モルフォリニル（任意に6-位でメチル又はフェニルによって置換されている）であり、或いはQが、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニルであり；
Yが、
-O-、>C(O)、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-C(O)-NH-であり；
或いはYが、CH2-、CH2CH2OH、ピロリジニル、ピロリル、インドリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-であり；
ここで、各Yは、任意にさらにフェニルと共有結合しており；
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、
Lが、>C(O)であり；
Yが、
-O-、-CH2-、-CH2CH2OHであり；
或いはYが、ピロリル、インドリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のC1-5アルコキシカルボニルで置換されており；
かつ
R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3アルキル-O-C(O)-NH-である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、
nが、0又は1であり；
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が、下記構造を形成し：
【化６】
2005507367.tif 000092
Lが、
>CRxRyであり、式中
Rx及びRyは、それぞれ独立的に、水素、ヘテロ環C0-4アルキルであり、該ヘテロ環部分は、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニル、イミダゾリルC0-4アルキル又はフェニルC0-4アルキルから選択され；
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Qが、
フェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、ヒドロキシ及びフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されている）であり；
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
上記Jは、それぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4は、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり；
Yが、
結合又は>C(O)であり、
さらに、NR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル又はピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニルは、それぞれ任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3 アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-又はC1-4アシルで置換されており、
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン、C1-3 アルキル又はジC1-5アルキルアミノで置換されている）、C1-2アシル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり；
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
かつ
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル又はアミドC1-5アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
>CRxRyであり、式中、
RxとRyの一方は、水素であり、かつ他方は、ヘテロ環であり、該ヘテロ環部分は、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニル、イミダゾリル又はベンジルから選択され；
各R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）であり、或いはR1が、N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニル（任意に1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されている）；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ；
メチルで置換されている2-テトラヒドロフラニルであり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
Yが、
結合又は>C(O)であり、
さらに、NR5R6、ピペラジニルC1-2アルキル、ピペリジニルC1-2アルキル、ピロリジニルC1-2アルキル、モルフォリニルC1-2アルキル、テトラヒドロフラニルC1-2アルキル又はピリジニルC1-2アルキルと共有結合しており；
各R5及びR6は、独立的に、水素又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、
る、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的に1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
>CRxRyであり、式中、
RxとRyの一方が、水素であり、かつ他方が、ヘテロ環であり、該ヘテロ環部分は、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニル、イミダゾリル又はベンジルから選択され；
Qが、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)2-NH又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NHであり、式中、
L'が、C1-5アルキルであり；
Jが、シクロブテニル、N-モルフォリニル、N-ピペリジニル、N-ピペラジニル又はN-ピロリジニルであり、
各Jが、任意に1〜2個のR4で置換されている、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式中、
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
Qが、ピリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル又はN-モルフォリニルであり；
Yが、
結合又は>C(O)であり、
さらに、NR5R6又はピロリジニルC1-2アルキルと共有結合しており；
各R5及びR6が、独立的に、水素又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキルである、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式中、R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3アルキル-O-C(O)-NH-である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式中、R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
下記化合物：
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-イソプロピル-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-オキソ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-オキソ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(モルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(cis-2,6-ジメチルモルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(trans-2,6-ジメチルモルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(trans-2,6-ジメチルモルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(cis-2,6-ジメチルモルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(1-オキソ-λ4-チオモルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(1-オキソ-λ4-チオモルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェニル-モルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェニル-モルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2(7),3,5-トリエン-11-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2(7),3,5-トリエン-11-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(3-メチル-2-フェニル-モルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(3-メチル-2-フェニル-モルフォリン-4-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(1-メチル-1-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}フェニル)メタンスルホンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-メトキシ6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-イソプロポキシ-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-([1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-([1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-イソプロポキシ-6-メトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
N-[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミド;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-3-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-3-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イルメチル)-2-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミド;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニル)-2-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミド;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イルメチル)-2-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニル)-2-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3R-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3S-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジエチルアミノメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸ジエチルアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3S-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3S-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3R-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3R-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-オキサゾル-5-イル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-オキサゾル-5-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[3-(3-{4-[2-(3-ベンジル-3H-イミダゾル-4-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[3-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-3H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-フェニル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イル)-チアゾール-4-カルボン酸 エチル エステル;
2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド;
2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イル)-チアゾール-4-カルボン酸ジメチルアミド;
2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イル)-チアゾール-4-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-モルフォリン-4-イルメチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3S-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3S-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3R-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3R-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジメチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジエチルアミノメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジエチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(1-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(1-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3R-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3S-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-エチルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-エチルカルバモイル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-3-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[3-(3-{4-[2-(4-アセチル-3-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-4-エチルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-エチル-4-エチルカルバモイル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イルメチル)-2-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニル)-2-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-オキサゾル-5-イル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-オキサゾル-5-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[3-(3-{4-[2-(3-ベンジル-3H-イミダゾル-4-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[3-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-3H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-フェニル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-イル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-メチルカルバモイル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-ジメチルカルバモイル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
{5-tert-ブチル-3-[3-(4-{2-[4-(2-ジエチルアミノ-エチルカルバモイル)-チアゾル-2-イル]-ピリジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-2-メトキシフェニル}-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(4-モルフォリン-4-イルメチル-チアゾル-2-イル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェノキシ-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェノキシ-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-ジエチルアミノ-プロペニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(3-モルフォリン-4-イル-プロペニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(3-ピロリジン-1-イル-プロペニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(3-ジエチルアミノ-プロペニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(3-モルフォリン-4-イル-プロペニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(3-ピロリジン-1-イル-プロペニル)-ピリジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
3-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-N-メチル-ベンズアミド;
3-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(3-メチルカルバモイル-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(3-ジメチルカルバモイル-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(3-オキサゾル-5-イル-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[3-(4-メチル-オキサゾル-5-イル)-フェノキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(3-オキサゾル-5-イル-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[3-(4-メチル-オキサゾル-5-イル)-フェノキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イル)-メチル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-2-メトキシフェニル]メタンスルホンアミド及び
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-{3-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(3-{3-[4-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(1-(R)-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(1-(S)-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-isoブチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-プロピルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(シクロペンチルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{5-tert-ブチル-3-[3-(4-{2-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-2-メトキシフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ブチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェネチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-シクロペンチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-シクロヘキシルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[3-(3-{4-[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド
N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミド
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジエチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
(3-{3-[4-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(1-(R)-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(1-(S)-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル;
(3-{3-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-3-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イルアミノ)-2-メトキシフェニル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イルアミノ)-2-メトキシフェニル]-3-{4-[2-(1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[6-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[6-メチル-2-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-メチル-2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェノキシ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-イソプロピルアミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-メタンスルホニルアミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-イソブチルアミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-{6-メチル-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-メチル-2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(4-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-ジメチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-isoブチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-{3-[4-(4-ベンジルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
(R)-N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
(S)-N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[4-(1-フェニル-エチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-ジメチルアミノ-6-メトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(4-メトキシ6-ピロリジン-1-イル-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-エトキシ-6-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-イソブチルアミノ-6-メトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-{3-[4-(4-ベンジルアミノ-6-メトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-イソプロピルアミノ-6-メトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-イソプロポキシ-6-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-6-メトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[4-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-6-メトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[4-メトキシ6-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[4-メトキシ6-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[4-メトキシ6-(2-メトキシエチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボニル}-6-ヒドロキシメチル-6-メチル-モルフォリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボニル}-6-ヒドロキシメチル-6-メチル-モルフォリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボニル}-6-ヒドロキシメチル-6-フェニル-モルフォリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシフェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボニル}-6-ヒドロキシメチル-6-フェニル-モルフォリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-フェニル-モルフォリン-4-カルボニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-フェニル-モルフォリン-4-カルボニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-2-メトキシフェニル]-メタンスルホンアミド;
(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボニル}-6-フェニル-モルフォリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボニル}-6-フェニル-モルフォリン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-フェニル-6-(1H-ピロール-3-イル)-モルフォリン-4-カルボニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-フェニル-6-(1H-インドール-3-イル)-モルフォリン-4-カルボニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-フェニル-6-(1H-インドール-3-イル)-モルフォリン-4-カルボニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル;
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[2-フェニル-6-(1H-ピロール-3-イル)-モルフォリン-4-カルボニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6,7-ジフェノキシ8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6,7-ジフェノキシ8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェニル-1-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェニル-1-(2-ジメチルアミノメチル)ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}フェニル)メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[(1-メチルピペルジン-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}ウレイド)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[(1-メチルピペルジン-4-イル)-(モルフォリン-4-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}ウレイド)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-フェニル-1-(2-(メチルアミノカルボニル)モルフォリン-4-イル)エチル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}フェニル)メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[(2-ジメチルアミノ-ピリジン-4-イル)-モルフォリン-4-イル-メチル]ナフタレン-1-イル}ウレイド)-2-メトキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[(2-ジメチルアミノ-ピリジン-4-イル)-イミダゾル-1-イル-メチル]ナフタレン-1-イル}ウレイド)-2-メトキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(イミダゾル-1-イル-ピリジン-4-イル)メチル]ナフタレン-1-イル]ウレイド}-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-ピリジン-4-イル)-メチル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-2-メトキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-tert-ブチル-3-(3-{4-[(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル-メチル]ナフタレン-1-イル}ウレイド)-2-メトキシフェニル]メタンスルホンアミド
から成る群より選択される化合物及びそれらの製薬的に許容性の誘導体。
【請求項３２】
製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
サイトカイン媒介疾患又は状態の治療方法であって、このような治療が必要な患者に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
前記サイトカイン媒介疾患又は状態が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、接触皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、喘息、脳卒中、心筋梗塞、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法及び顆粒球輸血関連症候群から選択される、請求項３３の方法。
【請求項３５】
前記疾患が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、クローン病、乾癬、潰瘍性大腸炎、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全から選択される、請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、リウマチ性関節炎、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
下記式(I)の化合物の製造方法であって、
【化７】
2005507367.tif 000093
（式中、XがOであり、かつG、Ar、L、Q、n及びYが、請求項１の定義通りである）
以下の工程：
ａ）適切な塩基を有する溶媒中、0〜85℃で2〜24時間、アリールアミンをフェニルクロロホルメートと反応させる下記工程：
【化８】
2005507367.tif 000094
ｂ）工程ａ）の生成物を、非プロトン性無水物中、0〜110℃で2〜24時間、以下に示されるアリールアミンと反応させて、前記式(I)の化合物を生成する下記工程：
【化９】
2005507367.tif 000095
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願データ
この出願は、2001年4月13日提出の米国仮特許出願第60/283,642号に対する利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
この発明は、下記式(I)の新規な1,4-二置換縮合化合物に関する。
【化１】
2005507367.tif 000002
ここで、式(I)のA、G、L、Q及びYの定義は後述する。本発明の化合物は、炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害するので、慢性炎症性疾患のような炎症を伴う病気及び病理状態の治療に有用である。この発明は、これら化合物の製造方法及びこれら化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
腫瘍壊死因子（TNF）及びインターロイキン-１（IL-1）は、集合的に炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物体である。これらは、いくつかの他の関連分子と一緒に感染物質の免疫認識に関連する炎症応答を媒介する。炎症応答は、病原性感染の制限及び制御で重要な役割を果たす。
【０００４】
炎症誘発性サイトカインのレベル上昇は、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫疾患にも関連する（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの病気では、炎症の慢性的な上昇が、観察される多くの病態生理学を悪化させ或いは引き起こす。例えば、リウマチ性滑液膜組織が炎症性細胞に浸潤されると、軟骨及び骨の破壊をもたらす（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。有力かつ一般に認められたこれら病気で可能な薬物処置は、TNF（その分泌された無細胞型ではTNFαとも呼ばれる）及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、多くの抗−サイトカイン療法が臨床試験されている。多数の自己免疫疾患でTNFαに対するモノクロナール抗体による効力が実証されている（Ｈｅａｔｈ，  Ｐ．，  “ＣＤＰ５７１：  Ａｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅd Human IgG４  Ａｎｔｉ−ＴＮＦα  Ａｎｔｉｂｏｄｙ”  ＩＢＣ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｃｙｔｏkine Antagonists, Philadelphia, PA, 1997年4月24-5日）。これらは、リウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 及び Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524)。このモノクロナール抗体は、可溶性TNFαと、TNFに結合している膜の両者に結合することで機能すると考えられる。
【０００５】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が設計されている。このアプローチは、TNFαに対するモノクロナール抗体について上述したアプローチと同様であり、両物質が可溶性TNFαに結合することによって、その濃度を減少させる。最近、Enbrel（Immunex, Seattle, WA）と呼ばれるこの構成の一変形が、リウマチ性関節炎の治療のIII期臨床試験で効力を実証した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240)。TNFα受容体の別の変形、Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)は、アレルギー性肺炎及び急性肺損傷の種々の動物モデルでの効力を実証した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合され、真核細胞内で発現される可溶性55 kDa ヒトTNF受容体から構築される組換えキメラ分子である（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００６】
IL-1は、大多数の病気プロセスにおける免疫エフェクター分子として関係があるとされている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒト臨床試験で研究されていた。リウマチ性関節炎の治療で効力が実証されている(Antril, Amgen)。III期臨床試験では、IL-1raが敗血症性ショック症候群を伴う患者の死亡率を減少させた(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐な進行性疾患である。IL-1は、関節液内及び骨関節炎の関節の軟骨マトリックス内で検出される。IL-1のアンタゴニストは、関節炎の種々な実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが示された(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。一酸化窒素(NO)は、心臓のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり；最近、それが骨の再構築の調節に重要な効果を有することが示された。IL-1及びTNFのようなサイトカインは、NO生産の強力な刺激因子である。NOは、骨芽細胞と骨芽細胞系列の細胞に影響する骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インシュリン依存性糖尿病につながるβ-細胞破壊の促進は、IL-1への依存を示す。この障害のいくつかは、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターを通じて媒介され得る。IL-1は、シクロオキシゲナーゼIIと誘導性一酸窒素シンセターゼ発現の両者のレベルを制御することでこのプロセスを達成することができる(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
【０００７】
サイトカイン生産のインヒビターは、誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現は、サイトカインによって増えることが示されており、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888)。従って、IL-1のようなサイトカインのインヒビターは、現在よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで治療している障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害は、炎症及び心臓病の症状のみならず急性及び慢性疼痛を含む。
【０００８】
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の間に数種のサイトカインの上昇が示されている。IBDを患っている患者には、腸のIL-1とIL-1raの粘膜不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産が、IBDの病原性に寄与しているかもしれない(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着物、神経原線維変化及びコリン作動性機能障害の存在を特徴とする。アルツハイマー病で見られる構造及び代謝障害は、IL-1の持続性上昇に起因する可能性がある(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原性でのIL-1の役割が確認されている。IL-1raは、急性炎症現象及びHIV感染の病態生理学における異なる疾患段階に対して明白な関連性を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関与している。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1とTNFの両者の不制御に起因し得る(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
【０００９】
TNFα及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、敗血症性ショック及び関連する心臓機能障害、急性呼吸困難症候(ARDS)及び多臓器不全の重要な媒介物質でもある。敗血症で入院している患者の研究で、TNFα及びIL-6レベルと敗血性合併症との間に相関関係が見出された(Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26)。TNFαは、HIV感染に関連する悪液質及び筋肉低下にも関与している(Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満症は、感染症、糖尿病及び心臓病の高い発症率に関係している。TNFα発現の異常性は、上記各状態で記録されている(Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57)。TNFαのレベル上昇が、拒食症及び神経性過食症のような他の摂食関連障害にも関与している。拒食症と癌悪液質との間に病態生理学的な類似点が引かれている(Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα生産のインヒビターであるHU-211が、実験モデルで閉鎖脳損傷の結果を改善することが示された(Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム性動脈硬化症は、炎症成分を持っていることが知られており、IL-1及びTNFのようなサイトカインは、この病気を促進すると示唆されている。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪線条の形成を阻害することが示された(Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242)。
【００１０】
慢性閉塞性肺疾患を有する患者の気道内ではTNFαレベルが上昇し、それがこの病気の病原性に寄与し得る(M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281)。循環TNFαは、この病気に伴う体重の減少にも寄与し得る(N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179)。上昇したTNFαレベルは、うっ血性心不全に関連することも分かっており、このレベルは該病気の重大度と相互関係がある(A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537)。さらに、TNFαは、肺(Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12)、臓腎(Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959)、及び神経系(Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192)の再潅流傷害に関係があるとされている。
【００１１】
TNFαは、強力な骨破壊原性物質でもあり、骨吸収及び骨吸収に係わる病気に関与している(Abu-Ameら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。TNFαは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞内に高度に発現することも分かっている(Melchiorriら, 2000,  Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαは、糸球体腎炎の発生で重要な役割を果たすことも示されている(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
【００１２】
誘導一酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧症と関連している(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現で重要な役割を有しているので、高血圧症の病原性にも役割があり得る(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
【００１３】
IL-1は、ラットのブドウ膜炎を誘発することも示されており、これはIL-1ブロッカーで阻害できる(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病の芽細胞の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の両者の発症に必須であることが示された。
皮膚上感作は、アレルゲンを皮膚上に加える前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することで阻止することができる(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱における重大な関与を示している(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異化亢進及び多発性内分泌腺及び酵素応答の類型である急性期反応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これら炎症性サイトカインの生産は、外傷又は病原性生体の侵襲に続いて急速に起こる。
【００１４】
他の炎症誘発性サイトカインは、種々の病気状態に関係している。IL-8は、好中球の炎症又は損傷部位内への流入に関係する。IL-8に対する遮断抗体は、急性炎症における好中球関連組織損傷のIL-8に対する役割を実証した(Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。従って、IL-8生産のインヒビターは、単独で又は血栓崩壊療法、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎若しくは他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球によって媒介される病気の治療で有用だろう。
ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
【００１５】
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性期応答に関係している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連する形質細胞疾患を含む多くの腫瘍学的病気の成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。それは、中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることも示されている。IL-6レベルの上昇は、AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷及びウイルス性及び細菌性髄膜炎を含む数種の神経障害で見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307)。IL-6は、骨粗しょう症でも重大な役割を果たす。マウスモデルでは、それは骨吸収をもたらし、かつ破骨細胞活性を誘発することが示されている(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487)。正常な骨とページェット病患者の骨との間には、IL-6レベルのようなサイトカインの著しい相異が生体内に存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多数のサイトカインが、癌悪液質に関与することが示されている。悪液質のキーパラメーターの重大度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって低減することができる(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのような数種の感染病は、徴候形成と宿主防御の両方でキー因子としてのIL-6及びIFNαを示している(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ性関節炎、カストルマン病、乾癬及び更年期後の骨粗しょう症を含む多くの病気の症状に関係している(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6及びTNFを含むサイトカインの生産を妨害する化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１６】
GM-CSFは、多くの治療疾患に関連する別の炎症誘発性サイトカインである。それは、幹細胞の増殖及び分化に影響するばかりでなく、急性及び慢性の炎症に関係する数種の他の細胞を制御する。熱傷創治癒、皮膚移植回復並びに細胞静止及び放射線療法誘発粘膜炎を含む多くの病気状態でGM-CSFによる治療が試みらている(Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149)。GM-CSFは、AIDS治療に関連するマクロファージ系列の細胞内でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製でも役割を果たすようである(Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、肺内の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとしては、とりわけGM-CSFが挙げられる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１７】
インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの病気に関係するとされている。それは、移植片対宿主病の中心的な組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の増加に関連している(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植後、患者は急性の骨髄性白血病で診断された。末梢血サイトカインの遡及解析は、GM-CSF及びIFNγのレベルの上昇を示した。このレベル上昇は、末梢血液中の白血球数の増加と一致していた(Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インシュリン依存性糖尿病（１型）の発症は、ランゲルハンス島細胞中でのINFγを生産するＴ細胞の蓄積に関係づけることができる(Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73)。IFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆症候群のような病気で、TNF、IL-2及びIL-6と共に中枢神経系内の病変の発生前に大部分の末梢性Ｔ細胞の活性化をもたらす(Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化型病変は、心臓及び大脳の感染の原因と成り得る動脈疾患をもたらす。これら病巣には、多くの活性化免疫細胞、主にＴ細胞及びマクロファージが存在する。これら細胞がTNF、IL-1及びINFγのような大量の炎症誘発性サイトカインを生産する。これらサイトカインが、血管平滑筋細胞周囲のアポトーシス又はプログラム細胞死を促し、その結果アテローム硬化性病変をもたらすと考えられる(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。アレルギー被験者は、Vespula毒液による誘発後IFNγに特異的なmRNAを生産する(Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。IFNγを含む多数のサイトカインの発現は、遅延型過敏性反応に従って増加するので、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示している(Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195)。胎児の大脳マラリアの場合に、組織病理学及び免疫組織学研究が行われた。他のサイトカインのうちIFNγの上昇の証拠が観察され、この病気における役割を示している(Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501)。種々の感染病の病原性におけるフリーラジカル種の重要性が立証されている。一酸化窒素合成経路は、IFNγのような炎症誘発性サイトカインの誘発を介した特定ウイルスによる感染に応じて活性化される(Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。慢性的にＢ型肝炎ウイルス(HBV)で感染されている患者は、肝硬変及び肝細胞癌を発症し得る。HBVトトランスジェニックマウスでのウイルス遺伝子の発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2で媒介される転写後メカニズムによって抑制することができる(Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、選択的にサイトカイン誘発骨吸収を阻害することができる。骨再構築で重要な調節分子である一酸化窒素(NO)の媒介を通じてこれを行うようである。NOは、以下のような病気で骨の病気の媒介物質として関与し得る：リウマチ性関節炎、骨溶解に伴う腫瘍及び閉経後の骨溶解(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。遺伝子欠損マウスによる研究は、IFNγのIL-12依存生産が、初期の寄生虫成長の制御に重大であることを示した。このプロセスは、一酸化窒素に非依存性であるが、慢性的な感染の制御は、NO依存性であるようだ(Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは、重要な血管拡張剤であり、心臓発作でのその役割について確証的な証拠が存在する(Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の媒介によるクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような慢性腸炎の進行に必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。血清IgEレベルの上昇は、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎のような種々のアトピー性疾患に関連する。IFNγのレベルは、血清IgEとは負の相関であり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している(Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１８】
WO 0l/01986は、TNF-αを阻害する能力があると主張している特定化合物を開示している。この開示された特定のインヒビターは、以下に本出願で開示する新規な化合物とは、構造的に異なる。WO 0l/01986で開示されている特定化合物は、以下の病気の治療に有効であると示されている：HIV感染関連痴呆、緑内障、視覚神経障害、視覚神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚障害、外科手術又は外傷誘発増殖性ガラス体網膜疾患、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモイン酸(domoic acid)中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄の外傷、発作、てんかん、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、HIV-関連神経障害、MERRF及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケの脳疾患、レット(Rett)症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシスチン血症、非ケトーシス性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、複合系統病、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び精神分裂症。
【００１９】
１種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に有用であり得る。例えば、WO 98/52558は、ヘテロアリール尿素化合物がサイトカイン媒介疾患に有用であると開示している。WO 99/23091は、別分類の尿素化合物が抗-炎症性物質として有用であることを開示している。WO 99/32463は、アリール尿素及びそのサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素媒介疾患の治療での使用に関する。WO 00/41698は、アリール尿素がp38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であることを開示している。
【００２０】
米国特許第5,162,360号は、N-置換アリール-N'-ヘテロ環置換尿素化合物が高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることを開示している。
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が種々の病気状態の治療で有益であるという原理を支持している。最近の開発でいくつかのタンパク質療法があり、特定の病気用に承認されている。タンパク質療法を実現するには費用がかかり、かつバイオアベイラビリティー及び安定性の問題がある。従って、最適化された効率、薬物動態学及び安全プロフィールを有するサイトカイン生産の新規な小分子インヒビターが要望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
発明の簡単な概要
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が種々の病気状態の治療で有益であるという原理を支持している。
従って、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの放出を阻害する新規な化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の新規化合物を用いて、慢性炎症性疾患のような炎症を伴う病気及び病理状態を治療する方法を提供することである。
さらに、本発明のさらなる目的は、上記新規化合物の製造方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明の最も広い一般的な局面では、
下記式(I)の1,4-二置換ベンゾ縮合化合物：
【化２】
2005507367.tif 000003
（式中：
環Aは、
3-5個の炭素原子を含む飽和若しくは不飽和縮合環であり、環A又は環Aが縮合しているフェニル環は、任意に、1個以上のC1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、アセチル、アロイル、C1-6分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)2、シアノ、ニトロ又はH2HSO2で置換されており；
好ましい式(I)の化合物は、環Aと環Aが縮合しているフェニル環が、下記構造を形成し：
【化３】
2005507367.tif 000004
Gは、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロペンテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンズ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンズ[1,3]ジオキソール-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモニル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(oxocanyl）、ヘプタカニル(heptacanyl）、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Lは、
a) -O-;-NH-;>C(O);>C(S);
C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
ここで、1個以上の炭素原子は、任意に、O、N及びS(O)mから選択されるヘテロ原子で独立的に置換され；かつ
前記Lは、任意に、0〜2個のオキソ基、1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）、ヒドロキシ、アミノ又はイミノで置換されている；或いは、
b) >CRxRy（式中、Rx及びRyは、それぞれ独立的に水素、C1-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル又はアリールC0-4アルキルである）であり；
Qは、
フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、チエニル、ピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ナフチリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル又は任意に1〜3個のC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ又はヒドロキシで置換されている13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエン；
テトラヒドロピラニル、2-オキソ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンであり、それれぞれ任意に1〜3個のC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ又はヒドロキシで置換されている；
或いはQは、C1-6アルコキシ、２級若しくは３級アミン（該アミノ窒素は、C1-3 アルキル若しくはC1-5アルコキシアルキルと共有結合している）、フェニルアミノ（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されている）、C1-6アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されている）であり；
R1は、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されている、C3-10分岐若しくは不分岐アルキル（上記基は、それぞれ任意に1〜5個のハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）及びNH2C(O)又はモノ-若しくはジ(C13)アルキルアミノカルボニルで置換されている）；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されている、C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（上記基は、それぞれ任意に1〜5個のハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル若しくはビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、NH2C(O)又はモノ-若しくはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルで置換されている）；
それぞれ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されている、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；
N-モルフォリニル；
シアノ、ハロゲン；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボニル；
3個のC1-4独立的に分岐若しくは不分岐したアルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）を含有するシリル；
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル-C(O)、C1-6分岐若しくは不分岐-S(O)m；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている、C2-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（ここで、1個以上のメチレン基が、任意に、O、NH及びS(O)m で置換され、かつ、前記アルキニル基は、任意に、独立的に0〜2個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）、ニトリル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキルアミノ（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）で置換されている）であり;
R2は、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、アセチル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニル；
ヒドロキシ、アミノ、又はモノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ、シアノ、ハロゲン；
OR5；
ニトロ；又は
モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)2（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、又はH2NSO2であり；
各R3は、独立的に、
(J)p-L'-S(O)m-NH-又は(J)p-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'は結合又は
C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
ここで、１個以上の炭素原子は、任意に、独立的にO、N及びS(O)mから選択されるヘテロ原子で置換されている；かつ
前記L'は、任意に0〜2個のオキソ基、1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されている）、ヒドロキシ、アミノ又はイミノで置換されており；
Jは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル；
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル(pterindinyl)、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリールであり、
或いはJは、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾキサゾリル、シクロヘキサノベンゾキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであり；
各Jは、任意に1〜3個のR4で置換され；
各R4は、独立的に、
C1-6アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキルであり（それぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ又はニトリルで置換されている）、或いはR4はアミノ（任意にC1-6アルキル、C0-6 アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロ環若しくはC0-6アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ又はニトリルで一又は二置換されている）であり；
ここで、pが0の場合、L'は、結合であり得ない；
各R5又はR6は、独立的に、
水素、アリールC0-3アルキル（任意にハロゲン、C1-3アルキル若しくはジC1-5アルキルアミノで置換されている）であるか、或いはR5又はR6は、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニル又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり、前記C1-6アルキルは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている；
或いは、R5とR6が一緒に、任意にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
Qに共有結合しているYは、
結合、-O-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、モルフォリニル、ピペルジニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはテトラヒドロフリルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル若しくはインダゾリルから選択されるヘテロアリール、又はアリールであり（各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6若しくはNR5R6-C(O)-で置換されている）；
ここで、各Yは、任意にさらにNR5R6、 C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルC0-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル又はヘテロ環C0-4アルキルと共有結合しており、該ヘテロアリール及びヘテロ環部分は、Yについて上述した通りであり、かつ該ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール部分は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されている;
m、n及びpは、それぞれ独立的に0、1又は2であり；
Xは、O又はSである、化合物である）;及び
それらの製薬的に許容性の誘導体が提供される。
【００２３】
本発明の第１の下位概念的局面では、直前の最も広い一般的局面で述べた式(I)において、
nが、0であり；
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が下記構造を形成し；
【化４】
2005507367.tif 000005
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニル（Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されている）であり；
Lが、
-O-、>C(O)、>C(S)、-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、
-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、
-OCH2C(O)-、-CH=CH-CH2-又は-CH=CHCH2CH2、-NH-、-NHCH2-、--NHCH2CH2 -、-S(O)m-、
-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-及び-S(O)mCH2CH2CH2-であり;
Qが、
ピリミジニル又はモルフォリニル（それぞれC1-3アルキル又はフェニルで一又は二置換されている）であり、或いはQが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2、7]トリデカ-2,4,6-トリエンであり;
R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル;
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり；
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり、
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり;
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり;
上記Jは、それぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4が、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり；
Yは、存在せず；
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、化合物が提供される。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルである、化合物が提供される。
【００２５】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリル、インドリニル又はインドロニルであり、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、>C(O)、-C(CH3)2-、-O-CH2-、-CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、
-OCH2(CH3)CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-、
-S(O)mCH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-又は-OCH2C(O)-であり；
各R1が、独立的に
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）であり、或いはR1が、N-モルフォリニル；
任意に1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されている、シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニルであり;
Qが、
モルフォリニル又はピリミジニル（それぞれC1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）であり、或いはQが、フェニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル、トリアゾリル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2、7]トリデカ-2,4,6-トリエンである、化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的に1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
-O-、>C(O)又は-C(CH3)2-であり；
Qが、モルフォリニル又はピリミジニル（それぞれC1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）でり、或いはQが、ピリジニル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル、トリアゾリル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエンであり；
R3が、
L'-S(O)2-NH又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH（式中、L'はC1-5アルキルである）である、
化合物が提供される。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり;
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり;
Qが、N-モルフォリニル又はピリミジン-4-イル(それぞれメチル又はフェニルで一若しくは二置換されている)であり、或いはQが、ピリジン-4-イル、2-オキソ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリン-4-イル、トリアゾール-2-イル又は13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエンである、
化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Lが、-O-、>C(O)又は-C(CH3)2-であり；
かつ
R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3アルキル-O-C(O)-NH-である、
化合物が提供される。
【００２９】
本発明の究極的に好ましい実施形態では、直前で述べた式(I)において、
R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、化合物が提供される。
【００３０】
以下は、本出願で開示される方法で製造できる、nが0の場合の式(I)の代表的な化合物である。
【００３１】
【化５】
2005507367.tif 000006
【００３２】
【化６】
2005507367.tif 000007
【００３３】
【化７】
2005507367.tif 000008
【００３４】
【化８】
2005507367.tif 000009
【００３５】
【化９】
2005507367.tif 000010
それらの製薬的に許容性の誘導体。
【００３６】
本発明の第２の下位概念的局面では、最も広い一般的局面で述べた式(I)において、
nが、1であり;
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が、下記構造を形成し:
【化１０】
2005507367.tif 000011
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、-OCH2-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-OCH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、
-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2C(O)-、-CH=CHCH2-又は
-CH=CHCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-及び
-S(O)mCH2CH2CH2-であり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり；
R1が、独立的に
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、ヒドロキシ及びフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり;
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり;
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
上記Jは、ぞれぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4は、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり;
Yが、
結合、-O-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール又はアリールであり、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールは、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており；
ここで、各Yは、さらにNR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル又はピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニルは、それぞれ任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-又はC1-4アシルで置換されており、
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲンで置換されている）、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノであり、或いはR5及びR6が、C1-2アシル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり;
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、化合物が提供される。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルである、化合物が提供される。
【００３８】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、-OCH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、
-OCH2(CH3)CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-、
-S(O)mCH2CH2CH2-又は-OCH2C(O)-であり;
各R1が、独立的に
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニル（任意に1〜3個のメチル基で置換され、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
Yが、
結合、-O-、-S-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-CH(C1-2アルキル)-であり;
或いはYが、C1-2アルキル、C1-2アルキル(OH)、C2-4アルケニル、C1-2アシル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はフェニルであり、それぞれ、任意に1〜2個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており;
ここで、各Yが、さらにNR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC0-4 アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル又はピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール又はフェニルは、ぞれぞれ任意に1〜2個のC1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-、C1-4アルキル、C1-4アシル又はヒドロキシで置換されており;
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
-O-、-NH-、-CH2-又は-S(O)m-であり；
Qが、ピリジニル又はフェニルであり;
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)2-NH又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NHであり、式中、
L'が、C1-5アルキルであり；
式中、Jが、シクロブテニル、N-モルフォリニル、N-ピペリジニル、N-ピペラジニル又はN-ピロリジニルであり、
各Jが、任意に1〜2個のR4で置換されている、
化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、上記第４実施形態で述べた式(I)において、
Lが、
-O-又は-CH2-であり；
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり;
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
Qが、ピリジニル（該ピリジン-4-イル位でLに結合している）又はフェニル（メタ位にYが結合している）であり；
Yが、
結合、-O-、-S-、>C(O)、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NH-、-C(O)-NH-であり；
或いはＹが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており;
ここで、各Yが、さらにNR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキルピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール又はフェニルは、それぞれ任意に1〜2個のC1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-、C1-3アルキル、C1-3アシル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されており;
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Lが、-O-であり；
Yが、
結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-NH-、-C(O)-NH-、>C(O)、=CH=CHCH2-であり；
或いはYが、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3 アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており;
ここで、各Yが、さらにNR5R6、メチル、エチル、メトキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニルC0-1アルキル、ピペラジニルC0-2アルキル、ピペリジニル、ピロリジニルC0-1アルキル、モルフォリニルC0-2アルキルテトラヒドロフラニルC0-2アルキル又はピリジニルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール又はフェニルは、それぞれ任意に1〜2個のC3-5アルコキシカルボニル、アセチル、N-メチルアミド、N-エチルアミド、メチル、エチル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されており;
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニル、ベンジル（それぞれ任意に塩素、臭素、フッ素又はC1-2アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にメトキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり；かつ
R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3 アルキル-O-C(O)-NH-である、
化合物が提供される。
【００４２】
本発明の究極的に好ましい実施形態では、直前で述べた式(I)において、
R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、化合物が提供される。
【００４３】
以下は、本出願で開示される方法で製造できる、nが1の場合の式(I)の代表的な化合物である。
【００４４】
【化１１】
2005507367.tif 000012
【００４５】
【化１２】
2005507367.tif 000013
【００４６】
【化１３】
2005507367.tif 000014
【００４７】
【化１４】
2005507367.tif 000015
【００４８】
【化１５】
2005507367.tif 000016
【００４９】
【化１６】
2005507367.tif 000017
【００５０】
【化１７】
2005507367.tif 000018
【００５１】
【化１８】
2005507367.tif 000019
【００５２】
【化１９】
2005507367.tif 000020
【００５３】
【化２０】
2005507367.tif 000021
【００５４】
【化２１】
2005507367.tif 000022
【００５５】
【化２２】
2005507367.tif 000023
【００５６】
【化２３】
2005507367.tif 000024
【００５７】
【化２４】
2005507367.tif 000025
【００５８】
【化２５】
2005507367.tif 000026
【００５９】
【化２６】
2005507367.tif 000027
【００６０】
【化２７】
2005507367.tif 000028
【００６１】
【化２８】
2005507367.tif 000029
【００６２】
【化２９】
2005507367.tif 000030
【００６３】
【化３０】
2005507367.tif 000031
【００６４】
【化３１】
2005507367.tif 000032
【００６５】
【化３２】
2005507367.tif 000033
【００６６】
【化３３】
2005507367.tif 000034
【００６７】
【化３４】
2005507367.tif 000035
【００６８】
【化３５】
2005507367.tif 000036
【００６９】
【化３６】
2005507367.tif 000037
【００７０】
【化３７】
2005507367.tif 000038
【００７１】
【化３８】
2005507367.tif 000039
【００７２】
【化３９】
2005507367.tif 000040
【００７３】
【化４０】
2005507367.tif 000041
【００７４】
【化４１】
2005507367.tif 000042
【００７５】
【化４２】
2005507367.tif 000043
【００７６】
【化４３】
2005507367.tif 000044
【００７７】
【化４４】
2005507367.tif 000045
【００７８】
【化４５】
2005507367.tif 000046
【００７９】
【化４６】
2005507367.tif 000047
【００８０】
【化４７】
2005507367.tif 000048
【００８１】
【化４８】
2005507367.tif 000049
【００８２】
【化４９】
2005507367.tif 000050
【００８３】
【化５０】
2005507367.tif 000051
【００８４】
【化５１】
2005507367.tif 000052
【００８５】
【化５２】
2005507367.tif 000053
【００８６】
【化５３】
2005507367.tif 000054
【００８７】
【化５４】
2005507367.tif 000055
【００８８】
【化５５】
2005507367.tif 000056
それらの製薬的に許容性の誘導体。
【００８９】
本発明の第３の下位概念的局面では、最も広い一般的な局面で述べた式(I)において、
nが、2であり；
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が、下記構造を形成し：
【化５６】
2005507367.tif 000057
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gが、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、>C(O)、-OCH2-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-OCH2CH2-、
-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2C(O)-、
-CH=CHCH2-又は-CH=CHCH2CH2-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、
-S(O)mCH2CH2-及び-S(O)mCH2CH2CH2-であり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、それぞれ任意に1個のC1-6アルキル又はフェニルで置換されており；
R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ及びフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）で置換されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルであり；
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5 アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
上記Jが、それぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4が、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり;
Yが、
結合、-O-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、分岐若しくは不分岐C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C1-3アシル、C1-3アルキル(OH)、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフリルから選択されるヘテロ環、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル又はイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール、又はアリールであり、各アルキル、アルケニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールが、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており；
ここで、各Yが、任意にさらにフェニルC0-4アルキルと共有結合しており、
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン、C1-3アルキル又はジC1-5アルキルアミノで置換されている）、C1-2アシル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり;
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、化合物が提供される。
【００９０】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル又はアミドC1-5アルキルである、化合物が提供される。
【００９１】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
-O-、>C(O)、-OCH2-、-CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2(CH3)-、-OCH2(CH3)CH2-、
-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-S(O)mCH2CH2-、-S(O)mCH2CH2CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-又は-OCH2C(O)-であり；
各R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）であり、或いはR1が、N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニル（任意に1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）で置換されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；
メチルで置換されており；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル又はモルフォリニルであり、それぞれ任意に1個のC1-3アルキル又はフェニルで置換されており；
Yが、
結合、-O-、-S-、>C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-CH(C1-2アルキル)-であり；
或いはYが、C1-2アルキル、C1-2アルキル(OH)、C2-4アルケニル、C1-2アシル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1〜2個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されており；
ここで、各Yは、任意にさらにフェニルC0-4アルキルと共有結合しており；
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、モノ若しくはジC1-3 アルキルアミノで置換されている）である、化合物が提供される。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的に1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
>C(O)、-O-、-NH-、-CH2-又は-S(O)m-であり；
Qが、ピリジニル、モルフォリニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル又はフェニルであり、それぞれ任意にメチル又はフェニルで置換されており；
R3が、
L'-S(O)2-NH又はL'-O-C(O)-NH-であり、式中
L'が、C1-5アルキルである、化合物が提供される。
【００９３】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Lが、
>C(O)、-O-又は-CH2-であり；
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
Qが、N-モルフォリニル（任意に6-位でメチル又はフェニルによって置換されている）であり、或いはQが、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニルであり；
Yが、
-O-、>C(O)、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-C(O)-NH-であり；
或いはYが、CH2-、CH2CH2OH、ピロリジニル、ピロリル、インドリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のヒドロキシ、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6又はNR5R6-C(O)-であり；
ここで、各Yは、任意にさらにフェニルと共有結合しており；
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン又はC1-3アルキルで置換されている）、アセチル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、化合物が提供される。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Lが、>C(O)であり；
Yが、
-O-、-CH2-、-CH2CH2OHであり；
或いはYが、ピロリル、インドリル又はフェニルであり、それぞれ任意に1個のC1-5アルコキシカルボニルで置換されており；
かつ
R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3アルキル-O-C(O)-NH-である、
化合物が提供される。
【００９５】
本発明の究極的に好ましい実施形態では、直前で述べた式(I)において、
R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、化合物が提供される。
【００９６】
以下は、本出願で開示される方法で製造できる、nが0の場合の式(I)の代表的な化合物である。
【００９７】
【化５７】
2005507367.tif 000058
【００９８】
【化５８】
2005507367.tif 000059
それらの製薬的に許容性の誘導体。
【００９９】
本発明の第４の下位概念的局面では、最も広い一般的局面で述べた式(I)において、
nが、0又は1であり；
環Aと環Aに縮合しているフェニル環が、下記構造を形成し：
【化５９】
2005507367.tif 000060
Lが、
>CRxRyであり、式中
Rx及びRyは、それぞれ独立的に、水素、ヘテロ環C0-4アルキルであり、該ヘテロ環部分は、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニル、イミダゾリルC0-4アルキル又はフェニルC0-4アルキルから選択され；
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Qが、
フェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、ヒドロキシ及びフェニルで置換されている）；
N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されている）であり；
R2が、独立的に、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）又はC1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)m-NH-又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NH-であり、
ここで、R3では、
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル、アミドC1-5アルキルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
上記Jは、それぞれ任意に1〜2個のR4で置換されており；
R4は、オキソ又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノであり；
Yが、
結合又は>C(O)であり、
さらに、NR5R6、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC0-4アルキル、ピペラジニルC0-4アルキル、ピペリジニルC0-4アルキル、ピロリジニルC0-4アルキル、モルフォリニルC0-4アルキル、テトラヒドロフラニルC0-4アルキル又はピリジニルC0-4アルキルと共有結合しており、上記ヘテロ環、ヘテロアリール及びフェニルは、それぞれ任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3 アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、NR5R6-C(O)-又はC1-4アシルで置換されており、
各R5及びR6が、独立的に、水素、フェニルC0-3アルキル（任意にハロゲン、C1-3 アルキル又はジC1-5アルキルアミノで置換されている）、C1-2アシル、ベンゾイル又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）であり；
mが、2であり；
かつ
Xが、Oである、化合物が提供される。
【０１００】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
かつ
L'が、
結合、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-4アルケニル又はアミドC1-5アルキルである、化合物が提供される。
【０１０１】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1〜3個のR1又はR2で置換されており；
Lが、
>CRxRyであり、式中、
RxとRyの一方は、水素であり、かつ他方は、ヘテロ環であり、該ヘテロ環部分は、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニル、イミダゾリル又はベンジルから選択され；
各R1が、独立的に、
C3-5分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換されている）であり、或いはR1が、N-モルフォリニル；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル又はビシクロペンタニル（任意に1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）、シアノ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されている）；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ；
メチルで置換されている2-テトラヒドロフラニルであり；
Qが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
Yが、
結合又は>C(O)であり、
さらに、NR5R6、ピペラジニルC1-2アルキル、ピペリジニルC1-2アルキル、ピロリジニルC1-2アルキル、モルフォリニルC1-2アルキル、テトラヒドロフラニルC1-2アルキル又はピリジニルC1-2アルキルと共有結合しており；
各R5及びR6は、独立的に、水素又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意にC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されている）である、
る、化合物が提供される。
【０１０２】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに独立的に1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
かつ
Lが、
>CRxRyであり、式中、
RxとRyの一方が、水素であり、かつ他方が、ヘテロ環であり、該ヘテロ環部分は、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニル、イミダゾリル又はベンジルから選択され；
Qが、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルフォリニルであり；
R3が、
(J)0-1-L'-S(O)2-NH又は(J)0-1-L'-O-C(O)-NHであり、式中、
L'が、C1-5アルキルであり；
Jが、シクロブテニル、N-モルフォリニル、N-ピペリジニル、N-ピペラジニル又はN-ピロリジニルであり、
各Jが、任意に1〜2個のR4で置換されている、化合物が提供される。
【０１０３】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
R1が、
tert-ブチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されている）であり；
R2が、独立的に、
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
Qが、ピリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル又はN-モルフォリニルであり；
Yが、
結合又は>C(O)であり、
さらに、NR5R6又はピロリジニルC1-2アルキルと共有結合しており；
各R5及びR6が、独立的に、水素又はC1-4分岐若しくは不分岐アルキルである、化合物が提供される。
【０１０４】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
R3が、C1-3アルキル-S(O)2-NH-又はC1-3アルキル-O-C(O)-NH-である、
化合物が提供される。
【０１０５】
本発明の究極的に好ましい実施形態では、直前で述べた式(I)において、
R3が、CH3-S(O)2-NH-又はCH3-O-C(O)-NH-である、化合物が提供される。
【０１０６】
以下は、本出願で開示される方法で製造できる、本発明の第４の下位概念的局面の代表的な化合物である。
【０１０７】
【化６０】
2005507367.tif 000061
【０１０８】
【化６１】
2005507367.tif 000062
それらの製薬的に許容性の誘導体。
【０１０９】
１個以上の不斉炭素原子を含有するこの発明のいずれの化合物もラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明には、これら化合物のこのようなすべての異性型が明白に包含される。各ステレオジェン炭素は、Ｒ若しくはＳ立体配置、又は組合せ立体配置であり得る。
式(I)の化合物のいくつかは、１種より多くの互変異性型で存在し得る。本発明は、このようなすべての互変異性体を包含する。
【０１１０】
この明細書で用いるすべての用語は、特に言及しない限り、技術的に知られている通常の意味で解釈すべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシのような、末端酸素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に言及しない限り、分岐若しくは不分岐であると理解すべきである。他のさらに特定の定義は、以下の通りである。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、用語“アロイル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと理解すべきである。
用語“炭素環”は、3〜12個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味するものと理解すべきである。炭素環は、3〜10個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これら炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のどちらでもよい。非芳香族環系は、モノ-又はポリ不飽和であり得る。特に言及しない場合、好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロペンテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員（しかし、好ましくは5又は6員）単環又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和のどちらかであり得る。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、環のどの原子によっても結合することができ、その結果安定構造の生成となる。好ましいヘテロ環としては、限定するものではないが、例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル、ジチアニルが挙げられる。
【０１１３】
用語“ヘテロアリール”は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜8員単環又は8〜11員二環式環を意味するものと理解すべきである。その部分的又は全体的に飽和された誘導体も含まれる。このようなヘテロアリールとしては、特に言及しない限り、ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンズ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンズ[1,3]ジオキソール-2-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジルが挙げられる。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロ原子”は、O、N、S及びPのような、炭素以外の原子を意味するものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“アリール”は、特に言及しない限り、ここで定義されるような芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと理解すべきである。
アリールオキシ、ヘテロ環オキシ又はヘテロアリールアミンのような上記環部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に結合している上記定義のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化型、及びいずれの塩基性窒素の四級型をも包含する。例えば、Yが-S-C1-6アルキルの場合、特に言及しない限り、これは、-S(O)-C1-6アルキルと-S(O)2-C1-6アルキルを含むものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと理解すべきである。
本発明の化合物は、本技術の当業者に認められるように‘化学的に安定’と考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有する化合物は、本発明では考慮されない化合物である。
【０１１５】
本発明は、式(I)の化合物の製薬的に許容性の誘導体を包含する。“製薬的に許容性の誘導体”は、この発明の化合物のいずれの製薬的に許容性の塩若しくはエステル、又は患者に投与するとき、この発明の化合物、その薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を与え得る（直接又は間接的に）他のいずれの化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る式(I)のいずれの化合物をも意味するものと理解すべきである。これには、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
【０１１６】
この発明の化合物の製薬的に許容性の塩としては、製薬的に許容性の無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のようにそれ自体は製薬的に許容性でない他の酸をこの発明の化合物を得る際の中間体として有用な塩及びそれらの製薬的に許容性の酸付加塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【０１１７】
さらに、この発明の化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグとしては、単純な化学変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、この発明のプロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは、(I)の化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
【０１１８】
使用方法
本発明により、式(I)の化合物の使用方法が提供される。本発明の化合物は、細胞の炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、例えば、炎症を伴う疾患及び病理状態を含む、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本発明の化合物は、このような状態の治療に有用である。これら疾患としては、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨粗しょう症を含む骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、毒物ショック症候群、喘息、接触皮膚炎及びインシュリン依存性糖尿病が挙げられる。
【０１１９】
さらに、サイトカイン生産のインヒビターである本発明の化合物は、誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現はサイトカインによって増加することが示されており、それは、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型と考えられている(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従って、本発明の新規化合物は、よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで現在治療されている当該障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害には、炎症及び心臓疾患の症状のみならず、急性及び慢性疼痛も含まれる。
【０１２０】
発明の背景で述べたように、IL-8は、炎症又は損傷部位中に好中球を流入する役割を果たす。従って、本発明のさらなる局面では、本発明の化合物は、単独で又は血栓崩壊療法、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球に媒介される疾患に有用であり得る。
【０１２１】
治療用途では、本発明の化合物は、いずれの従来法でもいずれの従来剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注射、舌下、経皮、経口、局所的又は吸入が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
【０１２２】
この発明の化合物は、単独で、或いは本インヒビターの安定性を促進し、特定の実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解又は分散を与え、阻害活性を高め、添加剤療法を与える等、他の活性成分を含め、アジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、低投与量の慣習的な治療学を利用するので、当該薬剤を単一療法として使用する場合に被る可能性のある毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物は、慣習的な治療学又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利には、本化合物を単一剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含んでなる医薬組成物は、少なくとも約5％、しかしさらに好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化し、本技術の当業者の理解範囲内である。代わりに、本化合物を個別に投与することができる（連続的又は同時に）。個別投与は、その投薬療法におけるより高いフレキシビリティーを斟酌する。
【０１２３】
上述したように、この発明の化合物の剤形は、本技術の当業者に公知の製薬的に許容性のキャリヤー及びアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ、再構成可能粉末、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel 及び N.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 第5版,Lea 及び Febiger (1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、利用可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で、約1〜1000mg/一服である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日が必要である。熟練家には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような因子に依るだろう。
【０１２４】
以下、この発明をさらに完全に理解できるように実施例を示す。これら実施例は、この発明の好ましい実施形態を説明することを目的とし、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は、例示であり、本技術の当業者には分かるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験なしで個々の化合物に必要なように変更できるだろう。以下のスキームで用いられる出発原料は、商業的に入手可能であり、又は本技術の当業者によって、商業的に入手可能な原料から容易に調製することができる。
【０１２５】
一般的な合成方法
本発明は、さらに式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物及びその調製で用いる中間体は、以下に示す一般的な方法と実施例、及び本技術の当業者に公知の方法で調製することができる。この点については、米国特許出願番号09/505,582、09/484,638、09/714,539、09/611,109、09/698,442及び米国特許仮出願番号60/216,283をさらに参照することができる。上記各出願は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。すべてのスキームで、以下に示される式中“G”は、上述した本発明の式(I)中の“G”の意味を有するものである。すべてのスキームで、以下に示される式中“Ar”は、上述した本発明の式(I)中の下記構造：
【化６２】
2005507367.tif 000063
の意味を有するものである。
【０１２６】
本発明の化合物は、スキームＩに示されるような方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ、好ましくは方法Ｃで調製することができる。
スキームＩ
【化６３】
2005507367.tif 000064
【０１２７】
方法Ａでは、式IIaのアリールアミンと式IIIのアリールイソシアネートとの混合物を、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒に溶かす。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。残留物の精製は、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/メタノール、THF/石油エーテル又はエタノール/水のような適切な溶媒からの再結晶によって、或いは例えば、溶出剤としてヘキサン及び酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって行い、式Ｉの生成物又はその前駆体を得ることができる。
【０１２８】
方法Ｂでは、式IIaのアリールアミンを、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒に溶かす。好ましい溶媒は塩化メチレンである。混合物を炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムのような水性アルカリで希釈し、氷浴内で冷却し、ホスゲンを添加する。混合物を5〜30分間、好ましくは10分間激しく撹拌する。有機層をMgSO4又はNa2SO4のような薬剤で乾燥させ、揮発分を除去して対応イソシアネートを得る。イソシアネートとアリールアミンIVを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。上述したように、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって式Ｉの生成物又はその前駆体を得る。
【０１２９】
方法Ｃでは、式IIaのアリールアミンを、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロメタンのような適切なハロゲン化溶媒に溶かす。好ましい溶媒は塩化メチレンである。トリエチルアミンのような適切な塩基を添加後、t-ブチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメート（示されている）のようなアルキル又はアリールクロロホルメートを添加する。混合物を0〜85℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去してカルバメートＶを得る。カルバメートとアリールアミンIVを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜110℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。上述したような残留物の精製によって、式Ｉの化合物又はその前駆体を得る。
【０１３０】
方法Ｄでは、芳香族カルボン酸(IIb)を、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒に溶かし、トリエチルアミンのような無機塩基を添加し、混合物を-30〜0℃、好ましくは-10℃の温度に冷却する。エチルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートを一滴ずつ添加し、結果の混合物を0℃のような室温未満の温度で、1〜3時間撹拌する。ナトリウムアジドの水溶液を添加し、混合物を1〜3時間撹拌し、トルエンで希釈し、有機層を乾燥させて体積を減らす。この混合物を1〜4時間加熱還流させ、室温に冷まし、アミン(IV)と反応して式Ｉの生成物又はその前駆体を与えることができるイソシアネート(Va)を得る。
【０１３１】
実験セクション
式IIaのアミン中間体は、商業的に入手可能であり、又は本技術の当業者に公知の方法で調製することができる。実施例１〜４は、方法Ａ〜Ｄで使用可能なアリールアミン又はアリールイソシアネート誘導体を調製するための代表的な手順である。本技術の当業者には、これら方法により、適宜置換している出発原料と中間体を用いて他の所望の中間体を製造できることが明かだろう。
【実施例１】
【０１３２】
実施例１：5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリンの合成
【化６４】
2005507367.tif 000065
【０１３３】
発煙硝酸(150mL)を丸底フラスコ内に入れた。酢酸中(15mL)の4-tert-ブチルアニソール(16.4g,0.1mol)を添加ロートに入れ、フラスコに一滴ずつ添加した。フラスコを間欠的に水浴に浸し、添加の初めから終わりまで40℃未満の温度を維持した。添加が完了したらすぐに反応混合物を80℃に加熱し、この温度を2時間維持した。反応混合物を周囲温度まで冷ましてから氷/水混合物上に注いだ。すぐに白色固体が生じ、混合物を30分間撹拌した。固体を真空ろ過で単離し、フィルターケークを水で洗浄した。固体をフィルター上で乾燥させた。熱2-プロパノールから再結晶し、白色結晶として5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロベンゼンを得た(18.9g,75％)。
【０１３４】
EtOAc(150mL)中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロベンゼン(10.2g,0.04mol)の懸濁液に、水中(200mL)の硫化ナトリウム九水和物(19.2g,0.08 mol)の溶液を一部分に添加した。Aliquat(登録商標)336(0.8g,5モル％)を一部分に添加し、この二相混合物を還流させた。すべての固体が溶解すると、混合物は赤/褐色になった。約3時間後、TLC(3:1 ヘキサン:EtOAc)により、出発原料がほとんど完全に無くなったことが判った。混合物を珪藻土のパッドを通して、ろ過加温して不溶物を除去し、フィルターケークを新鮮なEtOAcで洗浄した。清澄化二相混合物を分離し、橙色層を炭酸ナトリウム溶液、次いで水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を減圧下濃縮して濃いダーク油を得た。この油を３回還流ヘキサンで抽出してダーク残渣を残した。橙色抽出液がもう少しダーク油を析出し、そこから温かい上澄みをデカントした。結果の橙色溶液を還流温度に加熱し、活性炭と珪藻土の両方で処理した。溶液をろ過加熱し、フィルターケークを熱ヘキサンで洗浄した。橙色ろ液を再加熱すると、透明な溶液になった。この溶液を氷/アセトン浴内で迅速に冷却し、フラスコをガラス棒で引っかくと、橙色/黄色沈殿が析出した。この懸濁液を1時間冷ましてから、ろ過した。フィルターケークを小量の冷ヘキサンで洗浄してからフィルター上で乾燥させ、黄色/橙色粉末として表題化合物を得た(2.6g,30％)。
【実施例２】
【０１３５】
実施例２：5-tert-ブチル-2-メトキシベンゼン-1,3-ジアミンの合成
【化６５】
2005507367.tif 000066
5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロベンゼン(実施例１参照,1.9g,0.0075mol)を窒素パージ下、EtOH(40mL)に添加した。この混合物に、ギ酸アンモニウム(4.9g,0.075mol)を一部分に添加後、炭素上の10％パラジウム(0.75g,10mole％)も一部分に添加した。この結果、ガス放出しながら即時発熱した（温度が30℃に上昇）。泡立ちが沈静したら、混合物を徐々に還流させ、この温度を３時間維持した。この点で取った一定分量は、93％を超える新しい極性物質への転化率を示した。混合物を珪藻土のパッドを通じて、ろ過加熱してから、熱EtOHで２回洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、明灰色固体として表題化合物を得た(1.3g,90％)。
【実施例３】
【０１３６】
実施例３：5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルカルバモイルアニリンの合成
【化６６】
2005507367.tif 000067
【０１３７】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(実施例１)(300mg,1.32mmol)を1.0mLの無水ピリジンに溶解させ、不活性雰囲気下0℃に冷却した。注射器でメチルクロロホルメート(97μL,1.26mmol)を一部分に添加した。混合物を一晩中撹拌したまま徐々に室温に戻してから、水(5mL)でクエンチした。生成物をエーテル(3×5mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。この粗溶液をろ過し、真空中溶媒を除去した。溶出剤としてヘキサン中の10〜30％のEtOAcを用い、SiO2上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、225mgの所望のニトロ-カルバメートを得た(0.80mmol,63％収率)。
【０１３８】
5mLのEtOHに溶かした上記ニトロ-カルバメート(225mg,0.80mmol)を、2mLのEtOH中の炭素上10％パラジウム(225mg)の溶液に添加した。ギ酸アンモニウム(301mg,4.8 mmol)を添加し、混合物を１時間50℃に加熱した。混合物を冷却し、珪藻土を通じてろ過し、真空中溶媒を除去して200mg(0.79mmol,99％収率)の表題化合物を得た。
上で概要を述べた同様の一般手順を用い、メチルクロロホルメートを適切なアルキル又はアリールクロロホルメートに代えることによって、他の所望のアルキル又はアリールカルバモイルアニリンを調製することができる。
【実施例４】
【０１３９】
実施例４：5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシアニリンの合成
【化６７】
2005507367.tif 000068
【０１４０】
5-tert-ブチルアニソール(5.38g, 30.0mmol,1当量)を80mLの無水CH3CNに溶かし、不活性雰囲気下-35℃に冷却した。一部分にニトロニウムテトラフルオロボレート(4.78g,36.0mmol,1.2当量)を添加した。反応混合物を25分間撹拌してから、NaHCO3飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。混合有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中溶媒を除去した。この粗油を、ヘキサン中の0〜30％のEtOAcを用いてSiO2上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、5.70gの5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリンを得た(25.2mmol,84％収率)。(実施例１は、この中間体の代替合成法について述べている。)
【０１４１】
このニトロアニリン(214mg,0.95mmol,1当量)を1.0mLの無水ピリジンに溶かし、不活性雰囲気下0℃に冷却した。注射器によってメタンスルホニルクロライド(146uL,1.90mmol,2当量)を一滴ずつ添加した。混合物を6時間0℃で撹拌してから、1mLの濃HClと氷の混合物上に注いだ。生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させた。この粗溶液をろ過し、真空中揮発分を除去した。溶出剤としてヘキサン中の25〜35％のEtOAcを用いてSiO2上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、270mgのニトロスルホンアミド中間体を得た(0.89mmol,94％収率)。
【０１４２】
このニトロスルホンアミド(270mg,0.89mmol,1当量)を10mLのEtOHに溶かした。ギ酸アンモニウム(288mg,4.56mmol,5.1当量)と木炭上パラジウム(10％Pd-C,〜150mg)を添加し、混合物を1時間60℃に加熱した。混合物を冷却し、珪藻土のパッドを通じてろ過し、真空中溶媒を除去した。得られたアニリン中間体(220mg,88％収率)を精製せずに次のカップリングで使用した。
上で概要を述べた同様の一般手順を用い、メタンスルホニルクロライドを適切なアルキル又はアリールスルホニルクロライドに代えることによって、他の所望のアルキル又はアリールスルホンアミドアニリンを調製することができる。
実施例５〜７は、方法Ｂ〜Ｄで使用可能な式IVの中間体の調製の代表的な手順である。
【実施例５】
【０１４３】
実施例５：4-[2-(モルフォリン-4-イル)エトキシ]ナフタ-1-イル-アミンの合成
【化６８】
2005507367.tif 000069
【０１４４】
-78℃で750mLの無水THF中の4-アミノ-1-ナフトールハイドロクロライド(172.1g)の混合物に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中490mLの1.60M溶液)を60分にわたって一滴すつ添加した。添加完了後、混合物を室温に戻してから-78℃に冷却し、200mLのTHF中のジ-tert-ブチルジカーボネート[(t-Boc)2O,192g]を20分にわたって添加した。混合物を徐々に室温に戻し、3時間撹拌し、真空中ほとんどの揮発分を除去した。残留物をEtOAc(1L)で希釈し、水(2×200mL)と食塩水(200mL)で洗浄し、珪藻土を通じてろ過し、乾燥させた(MgSO4)。真空中の揮発分除去によって、N-t-Boc保護誘導体を得た(226.1g)。
【０１４５】
上記N-t-Boc誘導体(0.464g)、4-(2-クロロエチル)モルフォリンハイドロクロライド(0.3435g)及び粉末炭酸カリウム(0.93g)の混合物をアセトニトリル(15mL)中80℃で3時間加熱し、室温に戻してEtOAcと水で希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中揮発分を除去した。残留物を、溶出液としてEtOAc中の12％ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富んだフラクションを真空中濃縮してN-t-Boc-4-[2-(モルフォリン-4-イル)エトキシ]ナフタ-1-イル-アミンを得た。この中間体(0.511g)とHCl(ジオキサン溶液中1mLの4M HCl)の5mLのジオキサン中溶液を、室温で20時間撹拌した。反応混合物を回転エバポレーションで濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中濃縮して4-[2-(モルフォリン-4-イル)エトキシ]ナフタ-1-イル-アミンを得た。
【実施例６】
【０１４６】
実施例６：1-アミノ-4-(4-ピリジニルオキシ)ナフタレンの合成
【化６９】
2005507367.tif 000070
【０１４７】
NMP(20mL)中の4-アミノ-1-ナフトールハイドロクロライド(2.5g,12.8mmol)と4-クロロピリジンハイドロクロライド(3.84g,29.2mmol)の撹拌混合物に、カリウムtert-ブトキシド(6.0g,53.47mmol)をゆっくり添加した。混合物を120℃で6時間加熱し、室温に戻して水とジクロロメタンで希釈した。混合有機抽出液をHCl(2N)、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。真空中揮発分を除去して生成物を得た(0.5g,16％)。
【実施例７】
【０１４８】
実施例７：1-アミノ-4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレンの合成
【化７０】
2005507367.tif 000071
【０１４９】
不活性雰囲気下、-78℃で、無水THF中のテトラヒドロ-2-(2-プロピニルオキシ)-2H-ピランの溶液に、注射器によってn-ブチルリチウム(1.1モル当量)を添加した。-78℃で撹拌して１時間後、トリブチルスズクロライド(1モル当量)を添加し、冷却浴を取り除いた。周囲温度で１時間撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。混合エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。ろ過後、真空中すべての揮発分を除去し、黄色油としてアルキニルトリ-n-ブチルスタナン(stannane)を得、さらに精製せずに使用した。
トルエン中のN-t-Boc-4-ブロモナフチルアミンと上記アルキニルスタナン(1.5モル当量)とBHT(20質量％当量)の混合物を不活性雰囲気下加熱還流させ、パラジウム(0)テトラキス-(トリフェニルホスフィン)(0.1モル当量)で処理した。色が黒に変化することで判断して、反応が完了したら、室温に冷却した。KF(5M)の水溶液を添加し、混合物を６時間激しく撹拌してEtOAcで抽出した。混合有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中すべての揮発分を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してN-t-Boc中間体を得た。ジオキサン中HClでN-t-Boc保護基を除去してアミノ中間体を得た。
【実施例８】
【０１５０】
実施例８〜21は、式(I)の化合物を調製できる代表的な前駆体を与える。
実施例８：1-[5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシフェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレアの合成
【化７１】
2005507367.tif 000072
【０１５１】
4-[2-(モルフォリン-4-イル)エトキシ]ナフタ-1-イル-アミン(実施例５)(1.0mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶かす。等容量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、その二相溶液を0℃に冷却する。ホスゲン(トルエン中1.93M,1.0 mL)の添加中、撹拌を停止する。直後に、0℃で反応混合物撹拌を15分間再開する。層を分離し、有機層を固体硫酸マグネシウム上で乾燥させ、約5mLの溶液に濃縮する。ジクロロメタン(5mL)中の5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシアニリン(実施例４)(0.9mmol)を添加し、反応混合物を一晩中周囲温度で撹拌する。溶媒を回転エバポレーションで除去し、結果の生成物をCH2Cl2:MeOH(95:5)のような適切な溶出液でシリカゲル上をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得る。
【実施例９】
【０１５２】
実施例９：1-[5-tert-ブチル-3-メチルカルバモイル-2-メトキシフェニル]-3-[4-(4-ピリジニルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレアの合成
【化７２】
2005507367.tif 000073
【０１５３】
1-アミノ-4-(4-ピリジニルオキシ)ナフタレン(実施例６)(1.0mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶かす。等容量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、その二相溶液を0℃に冷却する。ホスゲン(トルエン中1.93M,1.0mL)を添加中、撹拌を停止する。直後に、0℃で反応混合物撹拌を15分間再開する。層を分離し、有機層を固体硫酸マグネシウム上で乾燥させ、約5mLの溶液に濃縮する。ジクロロメタン(5 mL)中の5-tert-ブチル-3-メチルカルバモイル-2-メトキシアニリン(実施例３)(0.9mmol)を添加し、反応混合物を一晩中周囲温度で撹拌する。溶媒を回転エバポレーションで除去し、結果の生成物をCH2Cl2:MeOH(95:5)のような適切な溶出液でシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得る。
【実施例１０】
【０１５４】
実施例10：4-(4-アミノ-ナフタレン-1-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
【化７３】
2005507367.tif 000074
【０１５５】
乾燥DMF(22mL)中の1-フルオロ-4-ニトロ-ナフタレン(1.0g,5.24mmol)の溶液に、4-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.993g,5.24mmol)とK2CO3(7.24g,52.4mmol)を添加した。結果の黄色懸濁液をアルゴン下100℃で５時間撹拌した。室温に戻した後、溶液をCH2Cl2(62mL)で希釈し、10％Pd/C(1g)を添加した。懸濁液をH2バルーン下72時間撹拌した。珪藻土充填物を通じてろ過し、EtOAc(150mL)ですすぎ、H2O(3×100mL)、食塩水(1×100mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を回転エバポレーションで除去し、結果の油をMeOH:CH2Cl2(2:98)で溶出するフラッシュシリカカラムにかけて表題化合物を得た(800mg,52％)。
【実施例１１】
【０１５６】
実施例11：4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
【化７４】
2005507367.tif 000075
【０１５７】
密封フラスコ中で30分間0℃に冷却したCH2Cl2(103mL)及びH2O/NaHCO3(103mL)中の4-(4-アミノ-ナフタレン-1-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(実施例10)(0.6093g,2.07mmol)の溶液に、そのCH2Cl2層中にCOCl2/トルエン(40mL,20.7mmol)を注入した。溶液を0℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を分離ロートに注ぎ、CH2Cl2層を排出させた。水層をCH2Cl2(1×80mL)で抽出した。混合有機層からの溶媒をMgSO4上で乾燥させ、回転エバポレーションによって除去し、油としてイソシアネートを得た。この生成したイソシアネートにCH2Cl2(18mL)と5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシアニリン(実施例４)(1.13g,4.14mmol)を添加した。反応を12時間室温で撹拌した。溶媒を回転エバポレーションで除去し、結果の油をMeOH:CH2Cl(5:95)で溶出させるコンビ-フラッシュクロマトグラフィーカラムにかけて表題化合物を得た(861mg,70％収率)。
【実施例１２】
【０１５８】
実施例12：4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化７５】
2005507367.tif 000076
【０１５９】
MeOH(12mL)中の4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(実施例11)(1.184g,2mmol)の溶液に、水(2mL)とLiOH(58mg,2.4mmol)を添加した。結果の混合物を室温で19時間撹拌してから、2N HClで中和した。結果の懸濁液を濃縮して乾燥させ、残留固体を塩化メチレンとアセトニトリルの混合物(300mL,2:1)と共に摩砕した。この無機塩をろ過し、母液を濃縮し、暗黄褐色固体として表題化合物を得た(1.04g,90％)。
【実施例１３】
【０１６０】
実施例13：4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸ジメチルアミドの合成
【化７６】
2005507367.tif 000077
【０１６１】
DMF(1mL)中の4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸(実施例12)(58mg,0.1mmol)の冷溶液(0℃)に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(23mg,0.12mmol)とトリエチルアミン(0.070mL,0.5mmol)を添加した。溶液を0℃で30分間撹拌してから、一部分にジメチルアミン(THF中の2M溶液,0.25mL,0.5mmol)を添加した。結果の溶液を室温で12時間撹拌した。水(4mL)を添加し、生成物をEtOAcで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーションによって濃縮した。生成した粗固体をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,93:7)で精製し、明黄褐色固体として表題化合物を得た(42mg,70％収率)。
【実施例１４】
【０１６２】
実施例14：4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化７７】
2005507367.tif 000078
【０１６３】
MeOH(12mL)中の4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1.114g,2mmol)の溶液に、水(2mL)とLiOH(58mg,2.4mmol)を添加した。結果の混合物を室温で16時間撹拌してから2N HClで中和した。結果の懸濁液を濃縮して乾燥させ、残留固体を塩化メチレンとアセトニトリルの混合物(300mL,2:1)と共に摩砕した。この無機塩をろ過し、母液を濃縮し、暗黄褐色固体として表題化合物を得た(900mg,80％)。
【実施例１５】
【０１６４】
実施例15：(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2-ジメチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸メチルエステルの合成
【化７８】
2005507367.tif 000079
【０１６５】
DMF(1mL)中の4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸(実施例14)(56mg,0.1mmol)の冷溶液(0℃)に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(23mg,0.12mmol)とトリエチルアミン(0.070mL,0.5mmol)を添加した。溶液を30分間0℃で撹拌してから、ジメチルアミン(THF中の2M溶液,0.25mL,0.5mmol)を一部分に添加した。結果の溶液を室温で12時間撹拌した。水(4mL)を添加し、生成物をEtOAcで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーションで濃縮した。生成した粗固体をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,95:5)で精製し、明黄褐色固体として表題化合物を得た(45mg,77％収率)。
【実施例１６】
【０１６６】
実施例16：4-アミノ-ナフタレン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【化７９】
2005507367.tif 000080
【０１６７】
3.6g(16mmol)の4-アミノ-ナフタレン-1-カルボン酸ハイドロクロライド(T. Nakayamaら, Chem. Pharm. Bull, 1984, 32, 3968-3980)を44mLのtert-ブチルアルコールと3.3mLのトリエチルアミンに懸濁させた。これに3.1g(19mmol)のカルボニルジイミダゾールを添加した。発熱反応が認められ、その褐色溶液を室温で12時間撹拌した。この時間後、反応物をEtOAcで抽出し、珪藻土を通じてろ過し、真空中濃縮した。シリカゲル上、20％EtOAc-ヘキサンで溶出して精製し、オフホワイト固体として1.1gの4-アミノ-ナフタレン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(29％)。
【実施例１７】
【０１６８】
実施例17：4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボン酸の合成
【化８０】
2005507367.tif 000081
【０１６９】
10mLのTFAの0℃溶液に、878mg(1.9mmol)の4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを添加した。透明な明るい金色反応を室温に戻し、そのまま１時間保持した。この時間後、反応を真空中濃縮してからトルエンで希釈した。トルエンを真空中除去し、青白い固体をエーテルと共に摩砕して682mg(89％)の表題化合物を得た。
【実施例１８】
【０１７０】
実施例1８：(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボニル}-モルフォリン-2-イル)-酢酸メチルエステルの合成
【化８１】
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【０１７１】
95mg(0.24mmol)の4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボン酸(実施例17)を1mLのDMFに溶かした。この透明溶液に、連続的に139mg(0.44mmol)のTBTU、及び102μL(0.73mmol)のトリエチルアミンを添加した。透明黄色溶液を5分間撹拌してから、50mg(0.31mmol)のモルフォリン-2-イル-酢酸メチルエステル(Loftus, F. Syn. Commun. 1980, 10, 59)を添加した。反応を一晩中撹拌してから真空中濃縮した。結果の琥珀油をEtOAc及び水、食塩水で抽出してから硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中濃縮して琥珀油を得、シリカゲル上、5％MeOH-塩化メチレンで溶出させ、粘性油として93mg(72％)の表題化合物を得た。
【実施例１９】
【０１７２】
実施例19：N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成
【化８２】
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【０１７３】
85mg(0.22 mmol)の4-[3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-カルボン酸(実施例17)を1mLのDMFに溶かした。この透明溶液に、連続的に92mg(0.294mmol)のTBTU、及び82μL(0.59mmol)のトリエチルアミンを添加した。透明黄色溶液を5分間撹拌してから、33mg(0.33mmol)の4-ヒドロキシピペリジンを添加した。反応を一晩中撹拌してから真空中濃縮した。生成した琥珀油をEtOAc及び水、食塩水で抽出してから硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中濃縮して琥珀油を得、シリカゲル上、33％EtOAc-ヘキサンで溶出させ、青白い固体として57mg(54％)の表題化合物を得た。
【実施例２０】
【０１７４】
実施例20：N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-イソプロピル-6-メチルピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成
【化８３】
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【０１７５】
三フッ化ホウ素エーテラート(4.0mL,31.1mmol,1.5当量)を氷浴内で冷却し、不活性雰囲気下、100mLの無水DME中に溶解している4-アミノ-1-ニトロナフタレン(3.9g,20.7mmol,1当量)を10分にわたってゆっくり添加した。15分間撹拌を続け、次いでtert-ブチル亜硝酸塩(3.0mL,24.8mmol,1.2当量)を注射器で一滴ずつ添加した。氷浴を取り除いてから混合物を室温で1.5時間撹拌した。金の緑色の沈殿が生成した。混合物を0℃に再冷却し、沈殿を真空ろ過によって収集し、5.1g(17.7mmol,86％)の4-ニトロ-ナフタレンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を得た。
【０１７６】
上記ジアゾニウム塩(408mg,1.42mmol,1当量)をシリカゲル(63〜200ミクロン,2500mg)と混ぜ合わせ、乳鉢内で軽くミキシングして均一性を与えた。この混合物を機械式スターラーと冷却管を備えた丸底フラスコに入れ、0.5時間150〜170℃に加熱した。混合物は暗くなった。固体混合物を室温に戻し、シリカゲルの短い充填物の上部に置き、いくらかのヘキサン溶媒で移動を助けた。純粋な4-フルオロ-1-ニトロナフタレン生成物をヘキサン中の10％EtOAcで溶出させた。真空中溶媒を除去後、黄橙色固体として190mgの生成物(0.99mmol,70％収率)を収集した。
【０１７７】
2-イソプロピル-6-メチル-4-ピリミジノール(264mg,1.74mmol,1.1当量)を、2.5mLの無水DMSOに溶かした。ナトリウムtert-ブトキシド(159mg,1.66mmol,1.05当量)を一部分に添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。固体4-フルオロ-1-ニトロ-ナフタレンを一部分に添加し、4時間撹拌しながら混合物を穏やかに60℃に加熱した。橙色から緑色への色の変化が認められた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物を3回EtOAcで抽出した。混合有機抽出液を１回水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。真空中揮発分を除去し、ろう様の橙色固体として459mg(1.42mmol,90％)のニトロナフチル-ピリミジニルエーテルを得た。この物質は精製せずに次工程で使用した。
【０１７８】
上記の粗ニトロナフチル-ピリミジニルエーテル(459mg,1.42mmol,1当量)を35mLのEtOAc及び35mLのEtOHに取った。ギ酸アンモニウム(537mg,8.52mmol,6当量)を400mgの10％炭素上パラジウムと共に添加した。反応混合物を加熱して１時間穏やに還流させ、室温に戻し、珪藻土を通じてろ過し、真空中揮発分を除去した。粗生成物をSiO2上、ヘキサン中20〜40％のEtOAcで溶出させてクロマトグラフィーによって精製した。所望のアミノナフチル-ピリミジルエーテルを黄色泡として単離した(176mg,0.6mmol,２工程で42％)。
【０１７９】
上記アミノナフチル-ピリミジニルエーテル(104mg,0.36mmol,1当量)を20mLのジクロロメタンに溶かし、20mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。混合物を0℃に冷却した。撹拌せずに、ホスゲン(トルエン中2.0M,0.62mL,1.24mmol,3.5当量)を注射器で橙色層に一部分に添加した。15分後、層を分け、水相を一部分のジクロロメタンで抽出した。混合有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して真空中大部分の溶媒を除去した。このイソシアネート残留物に、即座に2.5mLの無水THF中の5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシアニリン(実施例４)(97mg,0.36mmol,1当量)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌し続けてからMeOHを添加し、真空中溶媒を除去した。紫色の泡を得、SiO2上、ジクロロメタン中の0〜10％のMeOHで溶出させてカラムクロマトグラフィーによって精製した。最後にアセトニトリル/水からの再結晶により、白色固体として45mg(0.08mmol,21％収率)の表題化合物を得た。
【０１８０】
実施例20と類似の手順を用いて以下の化合物も調製した。
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
【化８４】
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【実施例２１】
【０１８１】
実施例21：N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-オキソ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成
【化８５】
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【０１８２】
0℃で5mLの無水THF中NaH(0.070gの60％油分散系)の懸濁液に、(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.414g)(実施例５)を添加した。混合物を20分撹拌してから4-クロロ-2H-ピラン-2-オン(Helvitica Chemica. Acta, 1990, 73, 883) (0.208 g)を添加し、反応を5時間0℃で撹拌した。真空中揮発分を除去して残留物を得、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中33％のEtOAcで溶出させて精製した。生成物に富んだフラクションを濃縮して[4-(2-オキソ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１８３】
4mLのジオキサン中の[4-(2-オキソ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.287g)とHCl(ジオキサン中2mLの4N溶液)の混合物を一晩中撹拌し、エーテルで希釈してろ過した。ろ液を乾燥させて4-(4-アミノ-ナフタレン-1-イルオキシ)-ピラン-2-オン塩酸塩を得た。
【０１８４】
0℃の2mLのCH2Cl2と2mLの飽和NaHCO3中の4-(4-アミノ-ナフタレン-1-イルオキシ)-ピラン-2-オン塩酸塩(0.0468g)に、ホスゲン(トルエン中1.9M溶液,0.21mL)を添加した。混合物を迅速に10分間撹拌し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中揮発分を除去した。残留物を2mLのTHFで希釈し、5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシアニリン(0.044g)(実施例４)に添加した。混合物を一晩中撹拌し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAc中の25％ヘキサンで溶出させて精製した。生成物に富んだフラクションを真空中濃縮して融点185〜187℃の表題化合物を得た。
【０１８５】
（生物学的性質の評価）
THP細胞内でのTNF生産の阻害
サイトカイン生産の阻害は、リポ多糖類刺激THF細胞内におけるTNFαの阻害を測定することで観察することができる(例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97参照)。すべての細胞と試薬を、フェノールレッドとL-グルタミンを有し、さらにL-グルタミン（トータル：4mM)、ペニシリンとストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)、及びウシ胎児血清(FBS,3％)(GIBCO,全濃度は最終)で補充されたRPMI 1640に希釈した。分析は無菌条件下で行い；試験化合物製剤だけが非無菌だった。初期原料溶液はDMSO内で作り、次いで所望の最終分析濃度より２倍高濃度のRPMI 1640中に希釈した。融合性のTHP.1細胞(2×106細胞/mL,最終濃度;American Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μLの試験化合物（2倍濃縮）又はDMSO媒体（対照、ブランク）を含有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790;無菌)に添加した。DMSO濃度は、最終0.2％を超えなかった。細胞混合物を30分間37℃、5％CO2でプレインキュベート後、リポ多糖類で刺激した(LPS;1μg/mL 最終;Siga L-2630,E.coli血清型0111.B4由来；-80℃で内毒素遮蔽蒸留H2O内に1mg/mL原料として保存)。ブランク(非刺激)はH2O媒体を受け；最終インキュベーション容量は250μlだった。上述したように、一晩中(18〜24時間)インキュベーションを続けた。分析は、室温で5分間1600rpm(400xg)で遠心分離処理によって終わらせ；上清をきれいな96ウェルプレートに移し、商業的に入手可能なELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)でヒトTNFαについて解析するまで-80℃で保存した。データは、非線形回帰(Hill方程式)によって解析し、SAS Software System(SAS institute, Inc., Cary, NC)を用いて用量反応曲線を生成した。IC50計算値は、最大TNFα生産を50％減少させる試験化合物の濃度である。表Ｉ及び実施例に示される化合物から好ましい化合物は、IC50＜10uMを示すだろう。
【０１８６】
他のサイトカインの阻害
末梢血単芽球細胞、適切な刺激、及び商業的に入手可能なELISAキット（又はラジオイムノアッセイのような他の検出方法）を用いる同様の方法によって、特定のサイトカインについて、IL-1、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を示すことができる(例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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