(57)【要約】  本発明は、ヒトまたは動物皮膚におけるエストロゲンおよび／またはゲスターゲンの放出を制御するためのプラスター形態での経皮治療システムであって、支持体層、活性物質を含有し前記支持体層に結合した単層もしくは多層貯留部、および除去可能な保護層を含む前記システムに関する。本発明は、活性物質を含有する貯留部がビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体を含み、粘着力改良物質を含有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層、活性物質を含有し前記支持体層に結合した単層もしくは多層貯留部、および取り外し可能な保護層を有し、ヒトまたは動物皮膚へのエストロゲンおよび／またはゲスターゲンの制御された送達のための、プラスター形態での経皮治療システムであって、活性物質を含有する貯留部がビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体および粘着力増強物質を含むことを特徴とする、前記経皮治療システム。  
【請求項２】
活性物質を含有する貯留部におけるビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体の含有量が、１．０〜９５．０重量％であり、好ましくは２．０〜９０．０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体のビニルピロリドン／ビニル酢酸の比が、１５：８５〜８５：１５であり、好ましくは２０：８０〜７０：３０であることを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
粘着力増強物質が、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−メタクリル酸共重合体の塩、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリビニルブチラルおよびエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項５】
活性物質を含有する貯留部における粘着力改善物質の含有量が、１．０〜６０．０重量％であり、好ましくは２．０〜５０．０重量％であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項６】
活性物質を含有する貯留部が、３．０〜７０．０重量％、好ましくは５．０〜６０．０重量％のエチレン−酢酸ビニル共重合体を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項７】
エチレン−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニルの含有量が、１５〜５０重量％、好ましくは１８〜４０重量％であることを特徴とする、請求項６に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
活性物質を含有する貯留部が、少なくとも２つの空間的に分離された部分からなることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項９】
活性物質を含有する貯留部の１つの空間的に分離された部分が、エストロゲンを含み、そして、もう１つの空間的に分離された部分が、単独でもしくはエストロゲンと組み合わせてゲスターゲンを含むことを特徴とする、請求項８に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
活性物質を含有する貯留部におけるエストロゲン濃度が０．５〜１０．０重量％、好ましくは１〜５．０重量％であって、ゲスターゲン濃度が０．５〜２０．０重量％、好ましくは１．０〜１０．０重量％であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
活性物質を含有する貯留部が、粘着性増強樹脂を５．０〜７０．０重量％、好ましくは１０．０〜６０．０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
活性物質を含有する貯留部が、皮膚透過性増加物質を１．０〜５０．０重量％、好ましくは３．０〜４５．０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
活性物質を含有する貯留部が、乳化剤および／または可塑剤および／または抗酸化剤をそれぞれ２５．０重量％まで、好ましくは１．０〜１５．０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
活性物質を含有する貯留部が、充填剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮治療システム。  
【請求項１５】
活性物質を含有する貯留部が、２以上の層で構成されていることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
活性物質を含有する貯留部の各層が、異なる活性物質を含有しおよび／または、互いに前記活性物質の濃度および／またはその組成において異なることを特徴とする、請求項１５に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
活性物質を含有する貯留部の層の間に、平面体、好ましくは膜、フィルム、繊維布、不織布または織布が挿入されていることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
活性物質を含有する貯留部が、０．０２mm〜０．５mm、好ましくは０．０３〜0.3mmの層厚を有することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
活性物質を含有する貯留部が、感圧粘着層および／または感圧粘着部を備えることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の経皮治療システムを製造するための方法であって、
活性物質を含有する貯留部の成分を含有する溶液または懸濁液を製造するステップ、および、
前記溶液および懸濁液を平らな支持体にコーティングするステップ
を含む前記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれかに記載の経皮治療システムを製造するための方法であって、
活性物質を含有する貯留部の成分を含有する溶解物を製造するステップ、および、
前記溶解物を平らな支持体にコーティングするステップ
を含む前記方法。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載の経皮治療システムの、ヒト医学における治療目的、好ましくはホルモンの代替、骨粗鬆症の予防と同様に、更年期障害の予防と処置のための使用。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれかに記載の経皮治療システムの、ホルモン避妊のための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトもしくは動物皮膚へのステロイド性ホルモンの制御された送達のための、プラスター形態での経皮治療システム(TTS)に関する。前記システムは、治療および予防の目的のために、ならびに避妊のための手段として用いられうる。
エストラジオール、エストロン（エストロゲン）およびプロゲステロン（ゲスターゲン）は、天然の女性ホルモンである。これらの性ホルモンは１次および２次性徴の形成に働く。これらは、水およびミネラルのバランスと同様に、体の成長および形成にも影響を与える。加えて、性ホルモンは女性において月経周期の進行を決定する。
【０００２】
天然の性ホルモン、それらの誘導体および構造類縁体は、ホルモン避妊、代替療法または種々の病気の処置のために用いられる。
性ホルモンの主要な適用領域は閉経後のホルモン代替の分野である。ホルモン代替は、更年期障害（ほてり、めまい、頻脈、発汗、不安感、いらいら、集中力の低下、睡眠障害など）の予防に役立つ。さらに、泌尿器および性器において起こる変化、高脂血症、皮膚萎縮もしくは骨粗鬆症により惹起される心血管系の変化は、さらなる病態現象と同様に防止されるべきである。この目的のために、エストロゲンはゲスターゲンと組み合わせて投与される。
【０００３】
活性物質の経皮投与は、経口投与と比べて数多くの利点を有する；特に、その利点は、改善されたバイオアベイラビリティ、制御された放出速度、より簡単な使用である。これは、ホルモン代替療法もしくは予防およびホルモン避妊において特に重要である。というのは、これらの場合には一般に患者が長期間にわたって処置されるからである。
経皮投与は、通常、活性物質パッチの形態での経皮治療システム(TTS)により行われる。典型的には、かかるシステムの構造は、支持体層、活性物質を含有するこれに結合した貯留部、および、保存の間または適用前に、活性物質貯留部の皮膚に接触する層を覆っている取り外し可能な保護層を含む。
【０００４】
エストラジオール含有パッチまたはエストラジオールおよび他のステロイドホルモンを皮膚に送達できる経皮治療システムは、すでに知られている。しかし、すでに市場で入手できるかかる適用システムの数は、未だに比較的少ない。その理由は、それについて生じる需要を満たすことができるホルモン含有皮膚プラスターの開発と製造において、今まで不十分にしか解決されてきていない数多くの問題が生じることである。したがって、ホルモン含有プラスターは、できるだけ均一な長期間にわたり活性物質を放出できなければならず、同時に、所望の治療効果もしくは避妊効果を確保するために、皮膚を介してできるだけ高い活性物質放出速度（流出速度）を達成しなければならない。      
【０００５】
この理由のため、かかる経皮治療システムの開発においては、一般的に、飽和濃度に到達するかまたはそれを超えるまで、活性物質貯留部における活性物質の濃度を増加させることを目的とする。このように、活性物質の熱力学的活性が増加され、活性物質流出速度を増加することになる。しかし、これはまた結果として、飽和濃度を超えているために、保存の間または適用の間、活性物質マトリックス中で活性物質が再結晶する可能性が高くなる。この現象は、特にエストラジオール含有皮膚プラスターにおいて知られている。再結晶のために、活性物質の熱力学的活性は大きく減少し、結果としてまた、活性物質の放出速度も大きく減少する。したがって、TTSは不安定となり、その意図された目的にしたがってもはや要求を満たすことができない。この理由のために、プラスターの活性物質貯留部における活性物質の高い濃度を達成でき、同時に活性物質の再結晶を防止できる手段により、種々の溶液が従来技術において提案されてきた。
【０００６】
通常、再結晶を防止するため、例えばエストラジオールなどの所望の活性物質に対する溶解性が高い補助剤が用いられる。この方法においては、再結晶の傾向が減少するものの、放出が減少するという不都合が生じる。上記補助物質における活性物質の高い溶解性により、皮膚を介した活性物質の流出は減少する。
【０００７】
EP 0 186 019 A1では、水中で膨張するポリマーがゴム／粘着性樹脂部に加えられた、エストラジオールが放出される活性物質プラスターが記載されている。しかし、これら活性物質プラスターからのエストラジオールの放出は極めて低く、治療において存在する要求に応えられないことが判明した。DEOS 39 33 460には、アクリル酸またはメタクリル酸のうち少なくとも１つの誘導体を含有する単独重合体および共重合体に基づいた、活性物質プラスターであって、さらに水膨張性物質を含有するものが記載されている。
【０００８】
文献には、結晶化阻害剤として働き、特にエストラジオールの結晶化を防止する種々の物質が記載されている；例えば、二酸化ケイ素(米国特許第 5,676,968号)または無水グリセリン(WO 96/05814)。かかる物質の添加はしばしば不都合をもたらし、したがって、例えば、プラスターの機械的特性（粘着力）が逆に影響を受け、また、パッチを製造する間に問題が生じる。
【０００９】
例えば、DE 100 25 970 A1 に記載されているエストロゲン含有TTSは、エチルセルロールおよびエチル−酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体に基づく活性物質貯留部により特徴づけられるが、減少した粘着力を有することが判明した。かかるTTSは、適用後剥がすときに皮膚にかすが残る。同じ不都合な特性はまた、DE 100 25 971 A1において開示されているTTSにおいて観察されている。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、ヒトまたは動物皮膚にエストロゲンおよび／またはゲスターゲンの制御された放出に適した、上記不都合が生じないプラスター形態での経皮治療システムを提供することである。
驚くべきことに、本目的は請求項１の導入部において記載されている経皮治療システムの活性物質貯留部が、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体および粘着力増強物質を含有することにより達成された。
【００１１】
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体の存在は、ホルモン活性物質の再結晶化を確実に防止する。同時に、本発明での粘着力増強物質の添加は、活性物質マトリックスが前記共重合体の存在にも拘わらず十分な粘着力を有するようにする。結果として、これらTTSは、適用終了後、皮膚から剥がすときにかすが全く残らない。
【００１２】
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体を加えることにより、活性物質の再結晶化が防止されるだけでなく、適用期間中に、予期しない程度までに活性物質の流出が増加することが判明した。この理由は、おそらく、活性物質貯留部が、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体の吸湿性のために、TTSの適用後および適用期間中、水（皮膚の水分など）を吸収し、それにより活性物質貯留部のポリマーマトリックスにおけるステロイド活性薬剤の溶解性が減少するためであろう。この溶解性の減少は、皮膚を介した活性物質の流出における増加を引き起こす。
【００１３】
好ましくは、活性物質を含有する貯留部は、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体を１．０〜９５．０重量％、特に好ましくは２．０〜９０．０重量％含有する。ビニルピロリドン：酢酸ビニルの比は、好ましくは１５：８５〜８５：１５であり、特に好ましくは２０：８０〜７０：３０である。
【００１４】
粘着力増強物質として特に適しているのは、下記群の物質である：ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−メタクリル酸共重合体の塩（特にNa塩またはZn塩；例えば市販製品Du PontのSurlyn）、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリビニルブチラルおよびエチレン−酢酸ビニル共重合体。後者のポリマーが特に好ましく用いられる。
【００１５】
活性物質を含有する貯留部における粘着力増強物質の含有量は、好ましくは１．０〜６０．０重量％であり、特に好ましくは２．０〜５０．０重量％である。
本発明の好ましい態様においては、活性物質を含有する貯留部は、３．０〜７０．０重量％、好ましくは５．０〜６０．０重量％のエチレン−酢酸ビニル共重合体を含有する。エチレン−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニルの含有量は、好ましくは１５〜５０重量％、特には１８〜４０重量％である。
【００１６】
その基本的な変形において、活性物質貯留部は、１片の貯留部であって、エストロゲン、ゲスターゲンまたはエストロゲン−ゲスターゲンの組み合わせを含有する。
さらに好ましい態様においては、活性物質を含有する貯留部（すなわち、活性物質マトリックス）は、少なくとも２つの空間的に分離された部分からなる。結果として、活性物質の放出をそれぞれの要求に適応させることができる数多くの可能性があることになる。
エストロゲンおよびゲスターゲンは、少なくとも２つの異なるマトリックス中に含有されていてよく、前記マトリックスは互いに空間的に分離されており、TTSを構成するうえで、対応する表面領域に結合してTTSとなっている。好ましい態様においては、活性物質を含有する貯留部の１つの空間的に分離された部分が、エストロゲンを含み、もう１つの空間的に分離された部分が、単独でもしくはエストロゲンと組み合わせてゲスターゲンを含む。
さらなる変形では、２つ（または３つ以上）の貯留部が結合してTTSを形成しており、１つのマトリックスは唯１つの活性物質（例えばエストロゲン）を含み、もう１つのマトリックスは２つの活性物質（例えばエストロゲンとゲスターゲン）を含有する。
【００１７】
さらなる好ましい態様によれば、単層構造の活性物質を含有する貯留部だけでなく、二層または多層構造を有する活性物質貯留部も提供される。さらに、これにより、活性物質の放出を制御できるようになる。さらにとりわけ、多層構造の場合には、各層が異なる活性物質を含むか、活性物質の濃度の点で異なるか、もしくは、ポリマーマトリックスの組成の点で異なっていてもよい；上記変形をまた組み合わせてもよい。
【００１８】
活性物質を含有する貯留部は、好ましくは０．０２mm〜０．５mm、特に好ましくは０．０３〜０．３mmの層厚を有する。
本発明によるTTSのさらに好ましい態様においては、活性物質を含有する貯留部の少なくとも２つの層の間に平面物体が挿入されている。前記平面物体は、好ましくは膜、フィルム、繊維布、不織布もしくは織布、またはこれら材料の組み合わせである。前記繊維布、不織布または織布は、天然繊維（例えばセルロース繊維）もしくは合成繊維でできている。   
【００１９】
さらに、活性物質を含有する貯留部が、感圧粘着層および／または感圧粘着部を備えることは、有利であるかもしくは必要である；前記層または部は、任意に活性物質を含有しなくても含有してもよい。
【００２０】
考慮する活性物質は、おおむね全ての天然性ホルモン、それらの誘導体、それらの構造類縁体であり、ヒトもしくは動物の病気の予防もしくは治療において、または避妊のために用いられうる。好ましくは、本発明によるTTSの活性物質貯留部は、１もしくは２以上のエストロゲン、または、少なくとも１つのエストロゲンと少なくとも１つのゲスターゲンとの組み合わせを含有する；エストロゲンとしては、エストラジオール（特に17-ベータエストラジオール）が特に好ましい。
【００２１】
加えて、また、特に、下記エストロゲンを用いることができる：17-アルファエストラジオール、17-ベータエストラジオールシピオネート、17-ベータエチニルエストラジオール、ジエナン酸3,17-ベータエストラジオール、吉草酸17-ベータエストラジオール、安息香酸17-ベータエストラジオール、ウンデシレン酸17-ベータエストラジオール、17-デアセチルノルゲスティメート、ノルゲスティメート、メストラノール、およびキネストロール。
【００２２】
ゲスターゲンとしては、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）が好ましい。
さらに、ゲスターゲンはまた、19-ノルプロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチステロン、エチステロン、メレンゲストロール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ゲストデン、ヒドロキシプロゲステロンカプロネート、酢酸メドロキシプロゲステロン、エチノジオールジアセテート、17-アルファヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、リネストレノール、デソゲストレル、アリルエストレノール、クロルマジノンおよび酢酸クロルマジノンからなる群から選択されてもよい。
【００２３】
活性物質を含有する貯留部におけるエストロゲン濃度は、好ましくは０．５〜１０．０重量％、特に好ましくは１〜５．０重量％の範囲であって、ゲスターゲン濃度は好ましくは０．５〜２０．０重量％、特には１．０〜１０．０重量％である。
【００２４】
さらに、活性物質貯留部は１または２以上の添加剤を含んでいる。考慮に入れる添加剤は、特に、粘着性樹脂、可塑剤、乳化剤、抗酸化剤、皮膚透過性増強物質および充填剤である。この目的のために適した薬学的に許容しうる物質は、基本的に当業者に知られている。
【００２５】
好ましい態様によれば、活性物質貯留部は皮膚への粘着性を改善する粘着性樹脂を含む；その含有量は、好ましくは５．０〜７０．０重量％、特に好ましくは１０．０〜６０．０重量％の範囲である。
粘着性樹脂添加剤は、水素化されたコロホニック(colophonic)酸誘導体として当業者に知られている。水素化されたコロホニック酸もしくはその誘導体は、かなりの間、粘着性プラスターにおいて基剤として用いられてきた。コロホニック酸は、天然産物であるコロホニウム中に含まれる。本発明のTTSを製造するためには、酸素の影響から保護するためおよび化学的不活性を増加させるために、一部若しくは全部が水素化され、そして、アルカリ安定性を改善するためおよび同様に化学的不活性を増加させるために、そのカルボキシル基がエステル化されているコロホニウム酸を用いるのが好ましい。この目的のために特に好ましいのは、水素化されたコロホニック酸の、メチルエステル、グリセロールエステル、ペンタエリスリトールエステル、マレイン酸修飾ペンタエリスリトールエステル、マレイン酸修飾グリセロールエステル、またはトリエチレングリコールエステルである。これらとは別に、水素化されていないコロホニック酸もしくは水素化されていないコロホニウムの対応するエステルと同様に、エステル水素化されたコロホニウムの他の皮膚に許容される誘導体を用いることができる。
【００２６】
皮膚を介した活性物質放出速度を増加させるために、活性物質貯留部に皮膚透過性増強物質を加えることができる。好ましくは、活性物質貯留部における前記物質の含有量は、好ましくは１．０〜５０．０重量％、特に好ましくは３．０〜４５．０重量％である。
【００２７】
透過性増強剤（増強剤）として適しているのは、例えば、下記物質または物質類を含む群から選択される物質である：飽和もしくは不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、特にメタノル、エタノールもしくはイソプロパノールとのエステル（例えば、オレイン酸エチルエステル、オレイン酸メチルエステル、ラウリン酸メチルエステル、ラウリン酸エチルエステル、アジピン酸メチルエステル、アジピン酸エチルエステル）、直鎖もしくは分枝脂肪酸アルコールもしくはそのエステル、特に酢酸もしくは乳酸とのエステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸エチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、パルミチン酸プロピル、ラウリン酸プロピル、オレイン酸プロピル）、多価脂肪族アルコールもしくはポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルおよびエトキシ化により得られるその誘導体、脂肪族エトキシレート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ラウリン酸ジエタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、ココナッツ脂肪酸ジエタノールアミド、D-アルファトコフェロール、ラウリン酸ヘキシルエステル、2-オクチルドデカノール、デキスパンテロール、イソプロピリデングリセロール、トランスクトール（=ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、DEET（=N,N-ジエチル-m-トルエンアミド）、ソルケタール、エタノール、1,2-プロパンジオールもしくは他の短鎖アルコール（すなわち6個までの炭素原子を有するアルコール）、メントールおよび他の精油もしくは精油成分。
【００２８】
さらなる態様によれば、活性物質貯留部は、１または２以上の乳化剤および／または可塑剤および／または抗酸化剤を含む。これら添加剤は、それぞれ２５．０重量％まで、特に、それぞれ１．０〜１５．０重量％の濃度で含まれる。
【００２９】
乳化剤として、用いることができるのは、例えば、ポリエチレングリコール、グリセロール、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ソルビタン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセライドもしくはポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。
【００３０】
考慮される柔軟剤としては、例えば、炭化水素、アルコール（特にドデカノール、ウンデカノール、オクタノールなどの高級アルコール）、トリグリセライド、多価アルコール、カルボン酸、カルボン酸誘導体、エーテル、エステル（例えばフタル酸ジエチル、アジピン酸n-ブチル、クエン酸エステル）およびアミンからなる群から選ばれる。
適した抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、酢酸トコフェロール、プロピルガレート、ブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンである。
【００３１】
その物性を改善するため、活性物質貯留部は、例えば、二酸化チタン、酸化亜鉛、チョーク（chalk）、活性炭、微細に分散された二酸化ケイ素、またはトウモロコシデンプンなどの充填剤を含んでもよい。
【００３２】
本発明のTTSのための支持体層として適しているのは、とりわけ、例えばポリエチレンテレフタラートおよびポリブチレンテレフタラートなどの極めて高い強度により特徴づけられるポリエステル、また、例えばポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース誘導体などの皮膚に許容されるプラスチック材である。それぞれの場合において、例えば、金属の蒸着または他の当業者によく知られた二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、もしくは同様の物質などの拡散阻害添加剤などにより、支持体層には付加的な層が備えられていてもよい。
【００３３】
支持体層に適した表面処置、例えばシリコン化もしくはフッ素シリコン化など、がなされるのであれば、同材料は、支持体層に用いられる取り外し可能な保護フィルムに用いられてもよく、それを覆う感圧粘着層から取り外すことができ、TTSを適用する前に剥がすことができる。しかし、他の取り外し可能な保護層は、ポリテトラフルオロエチレン処理紙、セロファン、ポリ塩化ビニルまたは同様の材料などと同様に、用いることができる。
本発明は、さらに、本発明による経皮治療システムの製造のための方法に関する。
【００３４】
製造方法の１つの変形によれば、最初に、マトリックスポリマー、添加剤、ホルモンを含む溶液もしくは懸濁液を製造する。前記溶液もしくは懸濁液は、担体材料もしくは適切な担体に適したコーティングメカニズムによりコーティングされ、引き続き存在する溶媒を乾燥により除く。担体として適しているのは、例えば、支持体層および保護フィルムに関して上記で示した材料で作られた担体フィルムなどである。残りの溶媒を除いた後は、したがって、得られた活性物質貯留層はフィルムで覆われる（例えば、支持体層または取り外し可能な保護層）。最終的に、決められた表面積の各活性物質プラスターは、打ち抜かれ、パッケージングの適切な方法で包装される。
【００３５】
さらなる本発明の製造方法は、最初に加温または加熱下で、活性物質を含有する貯留部の成分（マトリックスポリマー、添加剤およびステロイドホルモン活性物質）を含む融解物が製造される。続いて、溶解物は、平らな担体、好ましくは保護層の前記支持体層にコーティングされ、そして、冷却される。さらなる方法は、上記のように行われる。
【００３６】
本発明のTTSの製造および有利な特性は、下記態様を参照して記載される。
【００３７】
実施例１
トルエンにEvatane 40-55 (Atochem)を溶かした 20.0% 溶液124.90 g を、半水エストラジオール2.25 g、酢酸ノルエチンドロン4.50 g、およびエタノール35.07 gを撹拌中に加える。続いて、
Plasdone（登録商標）S 630 ( International Speciality Products)  22.50 g、
Foral（登録商標）85 E ( Eastman Kodak)  25.00 g、
Comperlan（登録商標）OD (Henkel)  4.53 g 、
Cetiol（登録商標）A (Henkel)  4.49 gおよび
Brij（登録商標）30 (Goldschmidt)  1.82 gを加え、135分間撹拌する。
そのようにして得られた粘着材を、支持体層(Hostaphan RN 23, ポリエステルフィルム, Mitsubishi)の上にコートし、乾燥後、活性物質を含有する貯留部が単位面積あたり60-70 g/m2の重量となるようにする。この層は、取り外し可能な保護層に覆われる (Hostaphan RN 75, 片面がシリコン化されている)。各プラスターがそのようにして得られたラミネートから打ち抜かれる。
Evatane 40-55：酢酸ビニルを４０重量％含み、メルト・フロー・インデックスが５５であるEVA-共重合体。
Plasdone （登録商標）S 630：エチレン酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体。
Foral（登録商標）：粘着性樹脂(コロホニウム誘導体の熱可塑性エステル樹脂）。
Comperlan （登録商標）OD = ラウリン酸ジエタノールアミド
Cetiol （登録商標）A = ラウリン酸ヘキシルエーテル
Brij （登録商標）30 = ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエステル
【００３８】
実施例２
実施例２による各プラスターは、実施例１において記載されている方法で、以下の組成を用いて製造された。
102.40 g  Evatane 40-55をトルエンに溶解した20%溶液 
2.25 g   半水エストラジオール 
4.52 g   酢酸ノルエチンドロン
53.09 g   エタノール
22.50 g   Plasdone（登録商標）S 630 (International Speciality Products)
20.47 g   Foral （登録商標）85E (Eastman Kodak)
1.82 g   Brij （登録商標）30 (Goldschmidt)
9.02 g  1,2-プロパンジオール
9.02 g   ミリスチン酸イソプロピル
【００３９】
皮膚透過性を測定するため、皮膚をフランツ（Franz)セル中に固定する。表面積1.539 cm2を有するエストロゲンおよび／またはゲスターゲン含有プラスターを皮膚に貼付し、３７℃にて活性物質の放出を測定する（アクセプターメディウム：０．１％NaN3を含有する０．９％塩化ナトリウム溶液）。結果を表に示す。
【００４０】
【表１】
2005528356.tif 000002
【００４１】
粘着力試験は下記のように行った：
16cm2のプラスターを右上腕に適用し、わずかに押しつけた。１５分後、プラスターを剥がした。実施例１および２によるプラスターは、困難なく剥がすことができ、皮膚に何ら粘着性かすを残さない。
【００４２】
比較によると、DE 100 25 970の実施例１、２および３により製造されたサンプルを用いた場合には、皮膚にかなりの粘着性のかすが残る。
【００４３】
本発明による経皮治療システムは、ヒト医学における治療目的、好ましくはホルモンの代替、骨粗鬆症の予防と同様に、更年期障害の予防と処置、ならびにホルモン避妊のために有利に適している。したがって、本発明は、避妊のためと同様に上記治療方法における、本発明のTTSの使用を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月12日(2003.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層、活性物質を含有し前記支持体層に結合した単層もしくは多層貯留部、および取り外し可能な保護層を有し、ヒトまたは動物皮膚へのエストロゲンおよび／またはゲスターゲンの制御された送達のための、プラスター形態での経皮治療システムであって、活性物質を含有する貯留部が、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体および粘着力増強物質を含有し、前記粘着力増強物質が、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−メタクリル酸共重合体の塩、ポリスチレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリビニルブチラルおよびエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる群より選択されることを特徴とする、前記経皮治療システム。  
【請求項２】
活性物質を含有する貯留部におけるビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体の含有量が、１．０〜９５．０重量％であり、好ましくは２．０〜９０．０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体のビニルピロリドン／ビニル酢酸の比が、１５：８５〜８５：１５であり、好ましくは２０：８０〜７０：３０であることを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
活性物質を含有する貯留部における粘着力改善物質の含有量が、１．０〜６０．０重量％であり、好ましくは２．０〜５０．０重量％であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項５】
活性物質を含有する貯留部が、３．０〜７０．０重量％、好ましくは５．０〜６０．０重量％のエチレン−酢酸ビニル共重合体を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項６】
エチレン−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニルの含有量が、１５〜５０重量％、好ましくは１８〜４０重量％であることを特徴とする、請求項５に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
活性物質を含有する貯留部が、少なくとも２つの空間的に分離された部分からなることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項８】
活性物質を含有する貯留部の１つの空間的に分離された部分が、エストロゲンを含み、そして、もう１つの空間的に分離された部分が、単独でもしくはエストロゲンと組み合わせてゲスターゲンを含むことを特徴とする、請求項７に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
活性物質を含有する貯留部におけるエストロゲン濃度が０．５〜１０．０重量％、好ましくは１〜５．０重量％であって、ゲスターゲン濃度が０．５〜２０．０重量％、好ましくは１．０〜１０．０重量％であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
活性物質を含有する貯留部が、粘着性増強樹脂を５．０〜７０．０重量％、好ましくは１０．０〜６０．０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
活性物質を含有する貯留部が、皮膚透過性増加物質を１．０〜５０．０重量％、好ましくは３．０〜４５．０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
活性物質を含有する貯留部が、乳化剤および／または可塑剤および／または抗酸化剤をそれぞれ２５．０重量％まで、好ましくは１．０〜１５．０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
活性物質を含有する貯留部が、充填剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮治療システム。  
【請求項１４】
活性物質を含有する貯留部が、２以上の層で構成されていることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
活性物質を含有する貯留部の各層が、異なる活性物質を含有しおよび／または、互いに前記活性物質の濃度および／またはその組成において異なることを特徴とする、請求項１４に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
活性物質を含有する貯留部の層の間に、平面体、好ましくは膜、フィルム、繊維布、不織布または織布が挿入されていることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
活性物質を含有する貯留部が、０．０２mm〜０．５mm、好ましくは０．０３〜０．３mmの層厚を有することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
活性物質を含有する貯留部が、感圧粘着層および／または感圧粘着部を備えることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システムを製造するための方法であって、
活性物質を含有する貯留部の成分を含有する溶液または懸濁液を製造するステップ、および、
前記溶液および懸濁液を平らな支持体にコーティングするステップ
を含む前記方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システムを製造するための方法であって、
活性物質を含有する貯留部の成分を含有する溶解物を製造するステップ、および、
前記溶解物を平らな支持体にコーティングするステップ
を含む前記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システムの、ヒト医学における治療目的、好ましくはホルモンの代替、骨粗鬆症の予防と同様に、更年期障害の予防と処置のための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮治療システムの、ホルモン避妊のための使用。
【国際調査報告】
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