(57)【要約】グルカンおよび水溶性ポリマーを含み、グルカンと水溶性ポリマーの割合が約40:1〜約0.1:5であるフィルム組成物形の摂取可能水溶性送達系。本発明の送達系フィルムはプルラン含有量が低く、薬剤、美容剤、または生物学的活性剤の含有量を比較的に多くすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルカンおよび水溶性ポリマーを含み、グルカンと水溶性ポリマーの比が約40:1〜約0.1:5である、フィルム組成物の形の摂取可能水溶性送達系。
【請求項２】
前記比が約10:1〜約1:5である請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項３】
前記グルカンが、プルラン、エルシナン、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーが、セルロース性材料、ガム、蛋白質、デンプン、およびそれらの組合せである請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーが、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカント、アカシア、カラギナン、グアールガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリ(メタ)アクリラート、ポリ(メタ)コポリマー、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項８】
前記水溶性ポリマーが、タピオカ、コメ、コーン、ジャガイモ、コムギ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデンプンである請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項９】
前記デンプンが、ゼラチン化されている、変性されている、または変性されていない請求項8に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマーが、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆蛋白質、大豆蛋白単離物、乳清蛋白質、乳清蛋白単離物、カゼイン、レビン(levin)、コラーゲン、およびそれらの組合せからなる群から選択される蛋白質である請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマーが、デキストリン、デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１２】
前記水溶性ポリマーが、キチン、キトサン、またはそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１３】
前記水溶性ポリマーが、ポリデキストロースである請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１４】
前記水溶性ポリマーが、デキストリン、デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１５】
さらに、美容薬、薬剤、生理活性剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される有効成分を含む請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１６】
前記有効成分が、総組成物の約60重量%までの量で含まれる請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１７】
前記有効成分が、総組成物の約0.1%〜約60重量%までの量で含まれる請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１８】
味マスキング剤、可塑剤、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、結着剤、冷却剤、唾液刺激剤、甘味剤、抗菌剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、1種または複数の成分をさらに含む請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項１９】
請求項1に記載の組成物から形成された乾燥フィルム。
【請求項２０】
請求項15に記載の組成物から形成された乾燥フィルム。
【請求項２１】
約5mmまでの厚みを有する請求項1または15に記載の組成物から形成した乾燥フィルム。
【請求項２２】
ポリマー担体支持体を有する請求項19または20に記載の乾燥フィルム。
【請求項２３】
ポウチに密封された湯単位剤形の請求項19または20に記載の乾燥フィルム。
【請求項２４】
グルカンおよび水溶性ポリマーを含み、グルカンと水溶性ポリマーの割合が約40:1〜約0.1:5であり、薬剤活性物および/または美容活性物の単位面積当たりの分散が10%以下である、摂取可能水溶性フィルム組成物を含む薬剤および/または美容剤形。
【請求項２５】
グルカンおよび水溶性ポリマー、薬剤および/または美容活性物、および溶媒を含む組成物が均一に分散しているフィルムを含み、前記フィルムが、前記組成物の湿潤フィルムを基材表面上に被着させ、自己凝集を防止し組成物の均一性を実現するために、基材に接する面から湿潤なフィルムを制御可能に乾燥することによって形成される薬剤および/または美容剤形。
【請求項２６】
グルカン、水溶性ポリマー、極性溶媒、および薬剤活性物の組合せが均一に分布している組成物を含む腸内または局所投与用のフィルムの形の薬剤組成物であって、前記グルカンと前記水溶性ポリマーが約40:1〜約0.1:5の比で含まれ、乾燥フィルム形中の前記組成物が、フィルムの制御された底部乾燥を適用することによって均一な成分分布を維持している薬剤組成物。
【請求項２７】
前記薬剤活性物が抗菌剤、非ステロイド性抗炎症薬、咳止め、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、去痰薬、抗下痢剤、H2拮抗材料、プロトンポンプ阻害剤、全身性非選択的CNS抑制薬、全身性非選択CNS刺激剤、選択的CNS機能調整剤、パーキンソン症薬、麻薬、鎮痛剤、発熱薬、精神薬理薬物、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項15に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項２８】
フィルム組成物が、本質的に界面活性剤を含まない請求項1に記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項２９】
フィルム組成物が、本質的に可塑剤を含まない請求項1または28のいずれかに記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項３０】
フィルム組成物が、本質的に多価アルコールを含まない請求項1、28または29のいずれかに記載の摂取可能水溶性送達系。
【請求項３１】
フィルムが本質的に界面活性剤を含まない請求項24または25に記載の薬剤および/または美容剤形。
【請求項３２】
フィルムが本質的に可塑剤を含まない請求項24、25または31に記載の薬剤および/または美容剤形。
【請求項３３】
フィルムが本質的にポリアルコールを含まない請求項24、25、31または32に記載の薬剤および/または美容剤形。
【請求項３４】
フィルムが本質的に界面活性剤を含まない請求項26に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
フィルムが本質的に可塑剤を含まない請求項26または34に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
フィルムが本質的にポリアルコールを含まない請求項26、34または35に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルム送達系、特に経口送達に適したフィルム送達系に関し、このフィルムは、製造中に大型のフィルム条片またはシートの形で形成し、続いて均一な単位用量に切り分けることができる。各投与単位は含量が均一であり、フィルム中にはプルランなどのグルカン、水溶性ポリマー、および場合によっては有効成分が分布している。
【背景技術】
【０００２】
プルランやエルシナンから製造したような自己支持型グルカンフィルムは、可食成分または摂取可能成分の送達、パッケージング、ラッピング、および他の用途に有用であることが知られている。たとえば、Haijiyaらに付与された米国特許第4,562,020号は、そのようなグルカン水溶液から形成した自己支持型グルカンフィルムを生成する連続方法を開示しており、その際グルカン水溶液をコロナ処理したプラスチックコンベヤベルト上に被着させ、空気乾燥させて薄膜を形成している。香味料、着色料、調味料、シクロデキストリン、蛋白質、脂肪、ビタミン、ホルモン、抗原性物質、抗生物質、生体活性物質、ウイルス、レシチン、可塑剤、微生物、胞子、種子などの様々な追加成分を有用な添加剤として開示している。
【０００３】
その高度な水溶性、迅速な溶解性、および優れた口当たりのため、プルランは、食用フィルムの形成に望ましい材料である。しかし、多くのポリマーフィルム形成材料に比べて比較的分子量が低いため、プルラン含有量の低いフィルムを実現することは困難である。これは、プルランの粘度が低いためで、フィルムキャスティングを首尾よく行うには水溶液に多量のプルランを存在させなければならない。一般に、有用なフィルムを形成するためにはプルラン含有量は20重量%を超えなければならない。そのようなプルラン溶液に不溶性添加物を添加する場合は、フィルム形成工程前またはその最中に不溶性微粒子が溶液から分離するのを防止するのに十分な粘度を得るために、さらに多くのプルランを使用しなければならない。たとえば、多くの有用な薬剤および美容活性剤は非水溶性微粒子である。得られたフィルムの薬物含有量が均一であるように、これらの微粒子はプルラン溶液全体にわたって均一に分散させなければならず、フィルム形成工程中も依然として均一に分散させておかなければならない。たとえば、均一な含有量とは、大きなピースのフィルムから切り取った単位用量が薬物含有量において実質上むらがないことを意味する。特に、米国連邦医薬局(FDA)または他の各国の規制官庁の規則による規制下で販売許可を得るためには、どの1つの単位用量の薬物含有量も10%を超えて変動すべきではない。
【０００４】
フィルム中の薬物濃度を高めるためには、プルラン含有量を上げる必要があり、今日までプルランから製造されたフィルムではフィルム成分の均一性の実現に限界があった。
【０００５】
Haijiyaらに付与された米国特許第4,927,636号は、水への溶解度を減少させたプルランフィルムを開示している。この効果を得るために、これらのフィルムは「会合複合体」を形成する、プルランとポリエチレングリコール(PEG)の組合せから製造されている。分子量400〜10,000の範囲内のポリエチレングリコールが有用であると開示されている。プルラン:PEGの比は、プルラン:PEG=1重量部(pbw):0.01〜100重量部(pbw)と開示されている。この特許は、プルランを他の水溶性ポリマーと組み合わせても、水性プルランの溶解度を減少させ接着および粘着特性を低減させるのに有用な会合複合体が形成されないことを開示している。
【０００６】
Ozakiらに付与された米国特許第5,411,945号は、プルラン/糖類が85:15〜65:35の比の、プルランと、単糖または低分子量オリゴ糖類の組合せから製造したプルラン結着剤組成物を開示している。これらのフィルムは徐々に溶解するものとして開示されている。
【０００７】
Ozakiらに付与された米国特許第5,518,902号は、プルランを生成するために、プルランを生成することができる微生物を、pHが2.0を超え4.0未満の、10〜20w/v%の多糖類を含む栄養培地で栄養培養の粘度を30cps未満に制御しながら培養することによって製造されるプルラン含有量の高い生成物を開示している。
【０００８】
Leungらに付与された米国特許出願公開第2001/0022964 A1号は、プルランから製造され有効量の抗菌性精油を含む食用フィルムを開示している。プルランの他にフィルム形成剤(former)として様々なポリマーを利用することができる。フィルムには様々な薬物を含めることができる。通常のプルランフィルムでは使用するプルランの含有量は非常に多く、搭載される薬物は大変少ない。
【特許文献１】Haijiyaらに付与された米国特許第4,562,020号
【特許文献２】Haijiyaらに付与された米国特許第4,927,636号
【特許文献３】Ozakiらに付与された米国特許第5,411,945号
【特許文献４】Ozakiらに付与された米国特許第5,518,902号
【特許文献５】Leungらに付与された米国特許出願公開第2001/0022964 A1号
【特許文献６】同時係属の米国特許出願第10/074,272号
【特許文献７】米国特許第4,631,837号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、薬剤および/または美容薬などの有効成分を高含有量で含むことができ、プルランを比較的低い含有量で含む、プルランから製造したフィルム生成物を得ることができれば望ましい。さらに、製造規模でかつ単位投与最終製品形で有効成分が均一な水溶性食用フィルムを得ることができれば有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、含有量が低く、薬剤活性物および/または美容活性物含有量が高く、柔軟性、構造の完全性、および均一性が高いフィルムを得ることを追求するものである。本発明は、組成成分の均一な分布がフィルム全体にわたって均等に分布された本発明の組成物の独特な生成方法も提供する。この方法は、同時係属の米国特許出願第10/074,272号、名称「自己凝集しない均一な異種性を有する薄膜、およびそれから製造された薬物送達系(Thin Film with Non-Self-Aggregating Uniform Heterogeneity and Drug Delivery Systems MadeTherefrom)」に詳述されており、その主題の内容全体を本明細書に組み込む。
【００１１】
本発明の一態様では、グルカンおよび水溶性ポリマーを含むフィルム組成物の形の可食水溶性送達系であって、グルカンと水溶性ポリマーの比が約40:1〜約0.1:5である送達系が含まれる。薬剤活性物および/または美容活性物成分は、その所期の用途に有効な量で送達系に含まれることが望ましく、前述のグルカン/水溶性ポリマーの比を好都合に利用して、フィルム全体の成分の均一性を撹乱せずに多量の有効成分を含ませ、続いてそこから個々の剤形を切り分けられることが望ましい。有効成分の搭載量を高く維持しつつ、従来のプルランフィルムと比べて著しく低量のプルランを使用することができる。共に使用しているプルランまたは水溶性ポリマーと比べて高い柔軟性、強い引張強度、および全体的な構造の完全性が得られる。得られたフィルムの伸張も、プルラン単独と比べて実質上変化ない。
【００１２】
本発明の別の態様では、グルカン、水溶性ポリマー、極性溶媒、および薬剤活性物の組合せが均一に分布している組成物を含む腸内または局所投与用のフィルムの形の薬剤組成物が含まれ、前記グルカンおよび前記水溶性ポリマーは約40:1〜約0.1:5の比で含まれ、乾燥フィルム体中の前記組成物は、フィルムの制御された底部乾燥を適用することによって均一な成分分布が維持される。
【００１３】
本発明の別の態様では、グルカンおよび水溶性ポリマー、薬剤活性物および/または美容活性物、ならびに溶媒を含む組成物が均一に分散しているフィルムを含む薬剤および/または美容剤形が含まれ、基材表面上に湿潤な前記組成物のフィルムを被着させ、自己凝集を防止し組成物の均一性を実現するために、基材に接する面から湿潤なフィルムを制御可能に乾燥することによって前記フィルムが形成される。
【００１４】
本発明の別の態様では、グルカンおよび水溶性ポリマーを含む可食水溶性フィルム組成物を含む薬剤および/または美容剤形が提供され、グルカンと水溶性ポリマーの比は約40:1〜約0.1:5であり、薬剤活性物および/または美容活性物の単位面積当たりの変動は10%以下である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明で使用可能なグルカンには、プルランおよびエルシナンが含まれる。これらの材料は繰り返しマルトトリオース単位を十分に含み、糖類を含む栄養培地で通気、攪拌条件下、黒酵母(Aureobasidium pullulans)種またはエルシノ(Elsino)属の株を培養することによって産生される。細胞残屑を除去し、得られた上清を精製し、ろ過するとグルカンが得られる。グルカンの分子量は大きく異なり得るが、一般に分子量50,000〜100,000のものが市販されている。比較的分子量が低いという理由で、水への溶解度は非常に高く、フィルム形成に使用可能な粘度を得るにはプルランの含有量は高くなければならない。
【００１６】
本発明で使用可能な水溶性ポリマー、セルロース性材料、ガム、蛋白質、澱粉、およびそれらの組合せ。
【００１７】
セルロース性材料の例には、それだけには限らないが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組合せが含まれる。
【００１８】
水溶性ガムの例には、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカント、アカシア、カラギナン、グアールガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸塩、およびそれらの組合せが含まれる。
【００１９】
他のポリマー材料の例には、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリ(メタ)酢酸塩、ポリ(メタ)コポリマー、およびそれらの組合せが含まれる。
【００２０】
使用可能な澱粉類には、ゼラチン化、変性、または無変性澱粉が含まれる。澱粉源は様々あり、タピオカ、コメ、コーン、ジャガイモ、コムギ、およびそれらの組合せが含まれる。
【００２１】
使用可能な水溶性蛋白質ポリマー、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆蛋白質、大豆蛋白単離物、乳清蛋白質、乳清蛋白単離物、カゼイン、レビン(levin)、コラーゲン、およびそれらの組合せ。追加の水溶性ポリマーには、デキストリン、デキストラン、およびそれらの組合せ、キチン、キトサン、またはそれらの組合わせ、ならびにポリデキストロースが含まれる。
【００２２】
本発明のフィルムの成分均一性の所望の結果を実現するための、グルカンと水溶性ポリマーの比は約40:1〜0.1:5であり、約20:1〜0.5:5が望ましく,10:1〜約1:5がより望ましい。
【００２３】
本発明の摂取可能水溶性送達系は、さらに、美容薬、薬剤、生理活性剤、およびそれらの組合せから選択した有効成分を含む。有効成分は、所期の治療に有効などんな量を含めてもよい。有効成分を高い搭載量で含めることができることが、特に望ましく本発明の利点である。たとえば、有効成分は、総組成物の約60重量%までの量で含めることができ、総組成物の0.01%〜約50重量%の量が望ましい。
【００２４】
本発明の可食水溶性送達系は、さらに、味マスキング剤、可塑剤、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、結着剤、冷却剤、唾液刺激剤、甘味剤、抗菌剤、およびそれらの組合せから選択した1つまたは複数の構成要素を含むことができる。
【００２５】
薄膜の使用
本発明の薄膜は多くの用途に非常に適している。フィルム成分の高度な均一性によってフィルムは特に薬剤の組み込みに大変適している。さらに、フィルムの構築に使用されるポリマーを選択してフィルムの分解時間の範囲を加減することができる。フィルムの分解する時間を変更または延長することによって活性物を放出する速度を制御することができ、持続放出送達系が考慮できるようになる。さらに、特に口腔、肛門、膣、眼などの粘膜、創傷表面、皮膚表面、または手術中などの身体内、ならびに同様の表面を含め、数種の身体表面のどれにでもフィルムを活性物の投与に使用することができる。
【００２６】
経口的に活性物を投与するためにフィルムを使用することもできる。これは、先に述べたようにフィルムを調製し、哺乳動物の口腔にそれらを導入することによって実現することができる。このフィルムを調製し、第2のすなわち支持層に接着し、支持層から取り外してから使用、すなわち口腔に導入することができる。接着剤を使用して当技術分野で知られている、好ましくは水溶性でないどんな支持体すなわち基材にフィルムを装着することもできる。接着剤を使用する場合、摂取可能であり活性剤の特性を変化させない食品等級の接着剤が望ましい。粘膜付着性組成物が特に有用である。多くの場合、フィルム組成物はそれ自体粘膜付着剤として働く。
【００２７】
フィルムは哺乳動物の舌下また舌上に投与することができる。これを望む場合、舌の形に対応する特定のフィルム形が好ましいであろう。したがって、フィルムの舌の奥に対応する側は、舌先に対応する側より長くなるような形にフィルムを切るとよい。具体的には、所望の形は三角形または台形でよい。フィルムを口腔に付着させて口腔から突き出されることを防止し、フィルムが溶解するにつれより多くの活性剤が口腔に導入されるようにすることが望ましい。
【００２８】
本発明のフィルムの別の用途は、液体に導入した場合フィルムが迅速に溶解する傾向を利用するものである。活性剤は、本発明によるフィルムを調製し、それを液体に導入溶解させることによって液体に導入することができる。活性物の液体剤形を調製し、または飲料を風味付けるためにこれを使用することができる。
【００２９】
本発明のフィルムを密封の耐空気および耐湿包装材に包装し、露出による酸化、加水分解、気化、および環境との相互作用から活性物を保護することが望ましい。図1について、包装済み薬剤単位用量10には、別個にポウチに包装した、またはホイルおよび/またはプラスチックラミネートシート14で分離された各フィルム12が含まれる。図2に示すように、ポウチ10、10'はミシン目16で結合していてよい。図5に示すようにポウチ10、10'はロール状に包装されていてよく、または図3に示すように積み重ね、図4に示すようにディスペンサ18に入れて販売してもよい。ディスペンサには通常所期の療法に処方される投薬の全供給量を含めてもよく、フィルムおよび包装が薄いので、錠剤、カプセル剤、および液体に使用されていた従来のボトルより小さく好都合である。さらに、本発明のフィルムは唾液または粘膜領域と接触すると即座に溶解し、水で漱ぎ嚥下する必要がない。
【００３０】
処方されたレジメンまたは治療に従って一連のそのような単位用量を特定の療法に応じて、たとえば10〜90日分を一緒に包装することが望ましい。個々のフィルムを支持体上に包装し使用時に剥がすこともできる。
【００３１】
レオロジーおよびフィルム特性
本発明において、自己凝集しない均一な異種性という語は、極性溶媒に加えて1種または複数の成分から形成される本発明のフィルムの、高温空気浴など従来の乾燥方法により乾燥炉、乾燥トンネル、真空乾燥機、または他のこのような乾燥装置を使用してフィルムが形成されたときに、通常見られるようなフィルム内での成分の凝集または凝塊の発生を、実質上低減させ、すなわちほとんどまたは全く発生させない能力を指す。本発明で使用する異種性の語は、ポリマーなどの単一成分、およびポリマーと活性物など成分の組合せを組み込むフィルムを含む。均一な異種性は、フィルム形成に使用される従来の混合および加熱乾燥方法で普通に見られる凝集または凝塊が実質的にないことを含む。
【００３２】
さらに、本発明のフィルムは実質上均一な厚みを有するか、これも水性ポリマー系を乾燥するために使用される従来の乾燥方法の使用によっては提供されない。均一な厚みがないと、所与のフィルムの領域全体にわたる成分分布の均一性に有害な影響を与える。
【００３３】
本発明のフィルム生成物は、適切に選択されたポリマーと極性溶媒を組み合わせ、場合によっては有効成分、および当技術分野で知られている他の充填剤を含めることによって生成される。これらのフィルムは、選択されたキャスト法または堆積法、ならびに制御された乾燥工程を利用することによりフィルム内で成分の自己凝集しない均一な異種性を提供する。制御された乾燥方法の例には、参照により本明細書に組み込むMagoonの米国特許第4,631,837号(以下、Magoon)に開示されている装置の使用、ならびに底部基材および底部加熱プレートへの熱風衝撃が含まれるが、それだけには限らない。本発明のフィルムを得るための別の乾燥技術は、赤外線放射や高周波放射(すなわちマイクロ波)など、無制御されない空気流が存在しない制御された幅射乾燥である。
【００３４】
乾燥工程の目的は、従来の乾燥方法に伴う、最初にフィルムの上面を乾燥して水分を内部に閉じ込める、顕著な「波紋」効果などの弊害が無い、フィルムの乾燥方法を提供することである。従来のオーブン乾燥法では、内部に閉じ込められた水分は続いて蒸発するので、上面は裂開し、次いで再形成されることによって変化する。これらの弊害は本発明によって回避され、まずフィルムの底面を乾燥し、または他の方法によって、フィルムの深部が乾燥する前にフィルム上面でポリマーフィルム形成(スキン)が形成されるのを防止することにより均一なフィルムが提供される。これは、上面に実質上気流を発生させないでフィルム底面を加熱することによって、あるいはやはり上面に実質上気流を発生させないで制御されたマイクロ波を導入してフィルム内の水または他の極性溶媒を蒸発させることによって、実現することができる。あるいは、乾燥は、均衡のとれた空気流など、均衡のとれた流体流を使用することによって実現することができ、その際底面および上面の気流を制御して均一なフィルムを得る。その場合、フィルム上面に向けられた空気流は、気流によって発生した力によって湿潤フィルム中に存在する粒子の移動を引き起こすことになる条件を作り出してはならない。加えて、フィルム底面に向けられた気流は空気の力によってフィルムが持ち上げられることのないように制御することが望ましい。フィルムの上または下の制御されない気流は、最終フィルム生成物に不均一性をもたらし得る。上面を囲む領域の湿度レベルを適切に調節してポリマー表面の早すぎる閉鎖またはスキン化を防止することもできる。
【００３５】
このフィルム乾燥方式でいくつかの利点が得られる。たとえば、乾燥時間が短いこと、フィルム表面がより均一なこと、およびフィルム中の所与の領域のどこでも均一に成分が分布していることである。さらに、乾燥時間が短いほどフィルム内で迅速に粘度を上昇させ、それによってさらに成分の均一な分布および最終フィルム生成物中の成分の凝集の低減が促進される。フィルムの乾燥は約10分間以内に行うことが望ましく、約5分間以内がより望ましい。
【００３６】
組成成分の凝集を低減させることに注意を払うと、本発明は格段に均一なフィルム生成物を提供する。混合工程中の過剰な空気の導入を防止し除去し、制御可能な粘度が得られるようにポリマーおよび溶媒を選択して、下方から迅速にフィルムを乾燥することによって、このようなフィルムが得られる。
【００３７】
本発明の生成物および方法は、フィルム内での成分の自己凝集を実質上低減させるフィルムを提供するために、様々なフィルム生成ステップ間の相互作用を利用している。具体的には、これらのステップは、フィルムを形成するために使用する特定の方法、気泡の封入を防止するように組成混合物を製造すること、フィルム形成組成物の粘度を制御すること、およびフィルムの乾燥方法を含む。さらに詳しくは、活性物の沈降を防止するためには、選択した極性溶媒に活性物が可溶性でないとき、混合物中の成分の粘度が高いことは特に有用である。しかし、選択したキャスト法を遅延させまたは妨げるほど粘度は高過ぎてはならず、キャスト法は実質上一貫した膜厚のフィルムを提供できる理由でリバースロールコーティングを含むことが望ましい。
【００３８】
フィルム、フィルム形成成分またはマトリックスの粘度の他に、望ましいフィルムの均一性を実現する目的で、本発明は別の問題も考慮に入れる。たとえば、非コロイドの適用例における固体(薬物粒子など)の沈殿を防止する安定した懸濁液が実現される。本発明によって提供される1つの手法は、微粒子(ρp)と液相(ρl)の均衡の調和を図り、液相の粘度(μ)を上昇させることである。単離した粒子について、ストークスの法則は、粘性流体中の半径(r)の剛性球体の終末沈降速度(Vo)を以下のように関係付けられる。
Vo=(2grI)(ρp-ρl)/9μ
【００３９】
しかし、高濃度の粒子では、局所的粒子濃度が局所的粘度および密度に影響する。懸濁液の粘度は固形分体積比の影響を大きく受け、粒子-粒子間および粒子-液体間の相互作用が沈降速度をさらに遅らせる。
【００４０】
ストークスの分析から、第3相、たとえば分散させた空気または窒素の取り込みが懸濁液の安定性を促進することが分かった。さらに、粒子数の増加が固形分体積比に基づく沈降作用の阻害を招く。希薄な粒子懸濁液では、沈降速度vは以下のように表すことができる。
v/Vo=1/(l+κψ)
式中、κ=定数、ψは分散相の体積比である。液相に懸濁している粒子の数が多いほど速度が減少する。粒子の大きさが粒子-粒子間の流れの相互作用に影響するので、粒子の形状も重要な要因である。
【００４１】
同様に、懸濁液の粘度は分散固形分の体積比に依存する。相互作用しない球形粒子の希懸濁液については、懸濁液粘度は以下のように表すことができる。
μ/μO=1+2.5φ
式中、μOは連続相粘度、φは固形分体積比である。体積比が高いとき、分散体の粘度は以下のように表すことができる。
μ/μO=1+2.5ψ+C1ψ2+C2ψ3+...
式中、Cは定数である。
【００４２】
液相の粘度は決定的に重要であり、粘弾性で低い降伏応力値を有する非ニュートン的流体になるように液体組成物を調整することによって粘度を変更することが望ましい。これは、静止時高粘度連続相を生成することに相当する。粘弾性を有する、または高度構造をもつ流体相を形成すると、粒子沈降に対するさらなる抵抗力が得られる。さらに、フロキュレーションまたは凝集を制御して、粒子-粒子間相互作用を最小限に抑えることができる。その正味の効果は、均一な分散相が保存されることであろう。
【００４３】
懸濁液の水相に親水コロイドを添加すると、粘度が増大し粘弾性をもたらすことができ、親水コロイドの型、その濃度および粒子組成、形状、サイズ、および体積比に応じて安定性を付与することができる。分散相の粒子の粒径分布は、高粘度の媒体中で現実的な最小粒径、すなわち<500μmを選択することによって制御する必要がある。低剪断速度での軽微な降伏応力または弾性体の存在も、見かけの粘度にかかわらず永久的な安定性を誘発することができる。クリティカルな粒径は、降伏応力値から計算することができる。分離した球形粒子の場合、所与の粘度媒体を通過する沈降の際に生じる最大剪断応力は以下のように表すことができる。
τmax=3Vμ/2r
偽塑性流動体では、この剪断応力状態の粘度はニュートニアンプラトーでゼロ剪断速度粘度であろう。
【００４４】
乾燥が十分に行われて粒子を封じ込め、マトリックスが均一性の維持に十分な固形形態になるまで、安定懸濁液は、フィルムキャスト機器フィルムに供給されるプレミックス組成物の製造、および湿潤フィルム段階におけるフィルムの安定性の維持に対して重要な特徴である。粘弾性流体系では、24時間などの長時間安定懸濁液を提供するレオロジーは、高速フィルムキャスト操作の要件と均衡が取れていなければならない。フィルムの望ましい特性は、剪断薄層性(shear thinning)または偽塑性であり、それによって剪断速度の上昇につれて粘性は減少する。揺変性などの時間依存性剪断効果も有利である。構造自己支持性および剪断薄層化の挙動も形成された際のフィルムの自己水平化能であるので重要な特性である。
【００４５】
本発明の組成物およびフィルムのレオロジー要件は極めて厳格である。これは、粒子安定懸濁液を生成するために必要なためで、たとえば粘弾性流体マトリックスの許容粘度値は広範な剪断速度範囲全体にわたって30〜60wt%である。混合、ポンプ輸送、およびフィルムキャスト中、10〜105/secの範囲の剪断速度を経験してもよく、偽塑性は好ましい実施形態である。
【００４６】
フィルムキャストまたはコーティングでも、レオロジーは所望の均一性を有するフィルムが形成できるかどうかに関する決定的要因である。剪断粘度、伸張粘度、粘弾性、構造自己支持性はフィルムの質に作用する。例としては、剪断薄層化偽塑性流動体のレベリングは次式に由来する。
α(n-1/n)=α0(n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt
式中、αは表面波振幅、αoは初期振幅、λは粗面(surface roughness)の波長、「n」および「K」は粘性指数法則の指標である。この例では、レベリング挙動は粘性と関連付けられ、nが減少するにつれて上昇し、Kが上昇するにつれて減少する。
【００４７】
本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、非常に迅速な構造自己支持性を有すること、すなわち加工中、フィルムが形成するにつれて、崩壊したり、またはその構造および組成の均一性が不連続なものにならないことが望ましい。このような非常に迅速な構造自己支持性が粒子の沈降および沈殿を遅らせる。さらに、本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、剪断薄層化偽塑性流動体であることが望ましい。粘性や弾性などの考察の特性を有する、このような流動体が薄膜形成および均一性を促進する。
【００４８】
したがって、成分混合物の均一性は多数の変数に依存する。本明細書に記載した通り、成分の粘性、混合技術、得られた混合組成物および湿潤キャストフィルムのレオロジー特性は本発明の重要な態様である。加えて、粒径および粒形の制御をさらに配慮する。微粒子のサイズは粒径150ミクロン以下、たとえば100ミクロン以下が望ましい。さらに、このような粒子は球形、実質上球形、あるいは不定形成形した粒子や楕円に成形した粒子など非球形でよい。楕円に成形した粒子または楕円体は、球形粒子に比べて低程度で沈降する傾向があるので、フィルム形成マトリックス中で均一性を維持できるので望ましい。
【００４９】
様々な異なるポリマーを使用することができるが、ポリマーを選択して所望の粘度の混合物を得てから乾燥することが望まれる。たとえば、活性物または他の成分が選択した溶媒に不溶な場合、高い粘度が得られるポリマーが均一性の維持を促進するために望ましい。他方で、成分が溶媒に可溶な場合、低い粘度が得られるポリマーが好ましいであろう。
【００５０】
ポリマーは、フィルムの粘度に作用することにおいて重要な役割を果たす。粘性は、エマルジョン、コロイドまたは懸濁液中の活性物の安定性を制御する液体の特性の1つである。一般に、マトリックスの粘度は約400cps(「cps」または「センチポアズ」)〜約100,000cpsで変化し、約800cps〜約60,000cpsが好ましく、約1,000cps〜約40,000cpsが最も好ましい。フィルム形成マトリックスの粘度は乾燥工程の開始と共に急上昇することが望ましい。
【００５１】
粘度は、選択した活性物に基づきマトリックス内の他の成分に応じて調整することができる。たとえば、成分が選択した溶媒中で不溶性な場合、適当な粘度を選択して得られたフィルムの均一性に悪影響を与えるはずである成分の沈降を防止することができる。粘度は異なる方式で調整することができる。フィルムマトリックスの粘度を上昇させるためには、高い分子量のポリマーを選択することができ、またはカルシウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などの架橋剤を添加することができる。粘度は、温度を調整することによって、または粘度増加成分を添加することによって調整することができる。粘度を上昇させ、またはエマルジョン/懸濁液を安定させる成分には高い分子量ポリマー、多糖類、およびガムが含まれ、それだけには限らないが、アルギン酸塩、カラギナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ローカストビーンガム、グアールガム、キサンタンガム、デキストラン、アラビアガム、ジェランガム、およびそれらの組合せが含まれる。
【００５２】
フィルム成分の混合
混合段階中にいくつかの技術を利用して最終フィルム中の気泡の封入を防止することができる。最終生成物中に実質上全く気泡の形成がない組成混合物を得るために、抗起泡剤または表面張力減少剤を利用する。加えて、混合物に空気を引き込むような方式で、混合速度を制御して混合物の空洞化を防止することが望ましい。最後に、フィルム乾燥前に混合物を十分な時間寝かせて気泡を逃がしてやることによって、気泡の減少をさらに実現することができる。本発明の方法は、最初に薬物粒子などの有効成分、または香味油などの揮発性材料なしにフィルム形成成分の主バッチを形成することが望ましい。キャスト直前に活性物を主バッチの少量混合物に添加する。それによって、薬物または他の成分の不安定さを心配せずに主バッチのプレミックスを長時間放置してねかすことができる。
【００５３】
任意の添加剤および有効成分に加えてフィルム形成ポリマーおよび極性溶媒を含めたマトリックスを形成する場合、これはいくつかのステップで行うことができる。たとえば、成分を全て一緒に添加することもできるし、またプレミックスを調製することもできる。プレミックスの利点は、活性物を除く全ての成分を事前に組み合わせ、活性物はフィルム形成の直前に添加できることである。これは、水、空気または別の極性溶媒への長期に及ぶ曝露によって分解する可能性のある活性物にとって特に重要である。
【００５４】
図6は、プレミックスの調製、活性物の添加、およびその後のフィルム形成に適切な装置20を示す。フィルム形成ポリマー、極性溶媒、および薬剤活性物を除く他の添加剤を含むプレミックスまたは主バッチ22を、主バッチ供給タンク24に加える。プレミックスまたは主バッチ22の成分は、主バッチ供給タンク24に添加する前にミキサー(図示せず)中で形成することが望ましい。次いで、事前に定量した量の主バッチを第1の定量ポンプ26および制御バルブ28を経由して、第1および第2のミキサー30、30'の一方または両方に制御して供給する。しかし、本発明は、2つのミキサー30、30'の使用に限定されず、どんな数のミキサーも適切に使用することができる。さらに、本発明は図6に示すような並列配列など特定のどんな配列のミキサー30、30'にも限定されず、直列、または並列と直列の組合せなどの他のミキサー配列または整列も適切に利用することができる。必要な量の薬物または香味料などの他の成分は、個々のミキサー30、30'の開口部32、32'を通して所望のミキサーに添加する。プレミックスまたは主バッチ22の滞留時間はミキサー30、30'中で最小限に抑えることが望ましい。プレミックスまたは主バッチ22中へ薬物を完全に分散させることが望ましいが、過剰な滞留時間は特に可溶性薬物の場合、薬物の浸出または溶解をもたらし得る。したがって、プレミックスまたは主バッチ22を形成する際に使用される主ミキサー(図示せず)に比べ、ミキサー30、30'はしばしば小型であり、すなわち滞留時間が短い。薬物を主バッチのプレミックスと十分な時間混合して均一なマトリックスを得た後、次いで特定の量の均一なマトリックスを第2の定量ポンプ34、34'を通してパン36に供給する。計量ローラー38が膜厚42を計量し貼付ローラーに適用する。最後にフィルム42が基材44上に形成され、支持ローラー46によって運搬される。
【００５５】
フィルムの形成
本発明のフィルムは乾燥の前にシートに形成されなければならない。ポリマー、水、活性物、または適宜他の成分を含む所望成分を組み合わせて多成分マトリックスを形成した後、多成分マトリックスを押出し、コーティング、延伸、キャストまたは塗布などの当技術分野で知られている任意の方法によって組合せ物をシートまたはフィルムに形成する。多層フィルムが望ましい場合は、これは成分が同じでもまたは異なってもよい組成物の1つを超える組合せ物を共押出しすることによって実現することができる。多層フィルムは、組合せ物を既に形成されたフィルム層の上にコーティング、延伸(spreading)、またはキャストすることによって実現することもできる。
【００５６】
様々な異なるフィルム形成技術を使用することができるが、リバースロールコーティングなど可撓性フィルムを提供する方法を選択することが望ましい。。フィルムの柔軟性によってフィルムシートをロールにし、保存のために移動させることが可能になり、またはその後個々の剤形に切り分ける。フィルムは、自己支持性(self-supporting)があり、すなわち分離した支持体がなくても一体性および構造を維持できることが望ましい。さらに、本発明のフィルムは食用または摂取可能な材料を選択することができる。
【００５７】
コーティング法またはキャスト法は本発明のフィルムを形成する目的に特に有用である。具体例にはリバースロールコーティング、グラビアコーティング、浸漬すなわちディップコーティング、計測ロッドすなわちマイヤーバーコーティング、スロットダイすなわち押出しコーティング、ギャップすなわちナイフオーバーロールコーティング、空気ナイフコーティング、カーテンコーティング、またはそれらの組合せが含まれ、特に多層フィルムが望ましい。
【００５８】
ロールコーティング、またはより詳細には、リバースロールコーティングが、本発明によってフィルムを形成する場合特に望ましい。この手順によって、本発明で望ましい得られたフィルムに優れた制御性および均一性がもたらされる。この手順では、上部計測ローラーとその下の塗布用ローラー間の差を精度設定することによってコーティング材料をアプリケータローラー上で測定する。塗布用ローラーに隣接する支持ローラーの周囲を通過させながらコーティング材料を塗布用ローラーから基材に移動させる。3本ロール工程および4本ロール工程が一般的である。
【００５９】
グラビアコーティング法は、コーティングバス中で作動する彫りのあるローラーに依存し、ローラーに彫られた点または線にコーティング材料を充填する。ローラー上の過剰なコーティング材料は、ドクターブレードによってこすり落とされ、次いでコーティング材料は彫りのあるローラーおよび圧力ローラー間を通り抜けながら基材上に置かれる。
【００６０】
オフセットグラビアは一般的であり、コーティングは中間ローラー上に置かれた後基材上へ移動する。
【００６１】
単純な方法の浸漬またはディップコーティングでは、基材はコーティングバス中に浸漬され、基材が液から出現するときにコーティング材料がバスへ戻ることができるように通常コーティング材料は低粘度である。
【００６２】
計測ロッドコーティング法では、バスローラー上を通過する際に過剰なコーティング材料は基材上に被着する。時にはマイヤーバーとして知られるワイヤーを巻いた計測ロッドを用いると、所望の量のコーティング材料を基材上に残すことが可能になる。その量はロッドに使用されているワイヤーの直径によって決まる。
【００６３】
スロットダイ法では、コーティング材料は重力またはスロットの圧力によって基材上に絞り出される。コーティング材料が100%固形分の場合、この方法は「押出し」と呼ばれその場合ラインスピードは、押出しのスピードよりもしばしば非常に速い。これによってコーティング材料をスロット幅よりも極めて薄くすることができる。
【００６４】
ギャップすなわちナイフオーバーロール法は基材に塗布されているコーティング材料に依存し、次いで、コーティング材料は「ナイフ」および支持ローラー間の「ギャップ」を通過する。コーティング材料および基材が通過する際に、過剰分がこすり落とされる。
【００６５】
空気ナイフコーティングは、コーティング材料を基材に塗布し、過剰分を空気ナイフからの強力なジェットによって「吹き飛ばす」ものである。この手順は水性塗料に有用である。
【００６６】
カーテンコーティング法では、底にスロットを備えたバスによってコーティング材料の連続カーテンは2つのコンベア間の間隙に落下することができる。塗布する目的物は制御したスピードでコンベヤに沿って通り、そのようにしてその上部面にコーティング材料を受ける。
【００６７】
フィルムの乾燥
均一性を促進するために混合物の適切な粘度均一性、粒子の安定な懸濁液、およびキャスト法は、フィルム形成の初期ステップにおいて重要であるが、湿潤フィルムの乾燥方法も重要である。これらのパラメータおよび特性は初期に均一性を促進するが、フィルムが乾燥されるまでは制御された迅速な乾燥工程が均一性の維持を保証する。制御された乾燥工程が特に重要である粘度高い組成物、または粘度がたとえばポリマーの選択によって制御されているような組成物が存在しない場合、フィルム内の成分は凝集または凝塊する傾向が高くなり得る。正確な用量を有するフィルム形成の代替方法は、制御された乾燥工程を必要とせず、所定のウェルにフィルムをキャストするものである。この方法によって、成分は凝集するかもしれないが、各ウェルはそれ自体が単位用量を限定することができるので隣接する剤形への活性物の移動は生じない。
【００６８】
制御したまたは迅速な乾燥工程が望ましい場合、これには様々な方法がある。加熱を要するも方法を含め様々の方法を使用することができる。均一性、より詳しくは湿潤フィルムで得られた自己凝集しない均一な異種性が維持されるような方式で液体担体をフィルムから除去する。
【００６９】
フィルムは、フィルム底部からフィルム上面へ乾燥することが望ましい。その初期硬化期間中、実質上いかなる空気流もフィルム上面を渡って存在しておらず、その硬化期間中に固体の粘弾性構造が形成される。これは、初めの数分以内に、たとえば乾燥工程の最初の約1/2〜最初の約4.0分間に生じ得る。この方式で乾燥を制御することで、従来の乾燥法から生じるフィルム上面の崩壊および再形成を防止する。上面および底面を有する表面の上面上にフィルム形成し置くことによってこれは達成される。次いで、初めにフィルムの底面を加熱して、蒸発に必要なエネルギーを得、そうでない場合は液体担体を除去する。この方式で乾燥したフィルムは、空気乾燥フィルムまたは従来の乾燥手段によって乾燥されたフィルムに比べてより迅速に均等に乾燥する。最初に上面および端部を乾燥させる空気乾燥フィルムとは対照的に、底部を加熱することによって乾燥したフィルムは中央部および端部も同時に乾燥する。これもまた、従来の手段によって乾燥したフィルムで生じる成分の沈降を防止する。
【００７０】
フィルムを乾燥する温度は約100℃以下、望ましくは約90℃以下、最も望ましくは約80℃以下である。
【００７１】
単独でまたは先に開示したような他の制御方法と組み合わせて使用することができる、乾燥工程を制御する別の方法には、フィルムを乾燥する乾燥装置中の湿度を制御および変更することが含まれる。この方式で、フィルム上面の早すぎる乾燥を防止する。
【００７２】
適切な乾燥方法の特定の実施例は、Magoonによって開示されている例である。Magoonは、特に、フルーツパルプの乾燥方法を目的としている。しかし、本発明者らはこの方法を薄膜の調製に向けて適合させた。
【００７３】
Magoonの方法および装置は、水の興味深い特性に基づいている。水は、その周囲環境内および環境への誘導および対流によってエネルギーを伝達するが、水は水の内部および水にしかエネルギーを放射しない。したがって、Magoonの装置は、フルーツパルプを置く、赤外線放射をするために透明な表面を備える。表面の下面は温度を制御した湯浴に接触する。湯浴の温度は水の沸点よりわずかに低い温度に制御することが望ましい。湿ったフルーツパルプを装置の表面に置くと、これによって「屈折窓」が生じる。赤外線エネルギーは表面を通り抜けてフルーツパルプが占有する表面の領域のみ、かつフルーツパルプが乾燥するまでのみ放射されることをこれは意味している。Magoonの装置は、本発明のフィルムにフィルム成分の凝集の時期を減少させる効率的乾燥時間を提供する。
【００７４】
フィルムの初期の厚みは約500μm〜約1,500μm、または約20ミル〜約60ミルであり、乾燥すると厚みは約3μm〜約250μm、または約0.1ミル〜約10ミルである。乾燥フィルムの厚みは約2ミル〜約8ミルが望ましく、約3ミル〜約6ミルがより望ましい。
【００７５】
次いで、望ましくは本明細書に記載の通りフィルムの上面48(露出した)には外部空気流または熱が存在しない状態で、制御した底部乾燥または制御したマイクロ波乾燥を使用して湿潤フィルムを乾燥する。従来技術の短所もなしに、制御した底部乾燥または制御したマイクロ波乾燥はフィルムから蒸気を有利に放出させる。従来の上面からの対流空気乾燥を利用しない。というのは、フィルムの最上部面から乾燥が開始し、それによって蒸気などの流体の流れ、および乾燥のための熱エネルギーなどの熱の流れに対して障壁を形成するからである。下部は乾燥しているので、このような乾燥した上部はさらなる蒸発に対して障壁として働き、これにより不均一なフィルムがもたらされる。既に述べた通り一部の上面空気流を使用して、本発明のフィルムの乾燥に役立てることもできるが、その両方が不均一性をもたらす、粒子移動または波紋効果をフィルム中に引き起こす条件を作り出してはならない。上面空気を利用する場合、底部空気乾燥と均衡をとって不均一性を回避し運搬ベルト上でのフィルムの持ち上がりを防止する。底部空気流は主要な乾燥源として機能し、上面空気流は副次的な乾燥源である場合、調和のとれた頂部および底部空気流は適当であるかもしれない。一部の上面空気流の利点は排出される蒸気をフィルムから追い出すことであり、それによって全体の乾燥工程を促進する。しかし、どんな上面空気流または上面乾燥の利用も、それだけには限らないが、組成物のレオロジー特性および加工の力学的側面を含むいくつかの要因によって均衡のとれたものでなければならない。空気など、どんな上面流体の流れも、フィルム形成組成物の固有粘度を打ち負かしてはならない。すなわち、上面空気流は組成物表面を破壊、変形させ、そうでない場合は物理的にかき乱してもならない。さらに気流速度は、フィルムの降伏値未満で、すなわちフィルム形成組成物中の液体を移動させることができるどんな力のレベルよりも低いことが望ましい。希薄なまたは低粘度の組成物では、遅い気流速度を使用しなければならない。濃いまたは高粘度組成物では、より速い気流速度を使用することができる。さらに、気流速度は組成物から形成されたフィルムをどんな持ち上げ、または他の動きも防止するように低いことが望ましい。
【００７６】
さらに本発明のフィルムは、揮発性でもよい香味料などの感温性粒子、または分解温度が低くてもよい薬物を含むことができる。このような場合、乾燥時間を延長しながら乾燥温度を下げて本発明の均一なフィルムを適切に乾燥することができる。さらに、上面乾燥に比較すると底部乾燥は内部フィルム温度が低くなる傾向がある。内部フィルム温度を低下させる上面乾燥に比べて、底部乾燥では蒸発する蒸気はフィルムからより容易に熱を奪い去る。このような低い内部フィルム温度は、しばしば薬物分解を減少させ、香味料などのある種の揮発性材料の損失をも減少させる結果となる。
【００７７】
さらに、組成物またはマトリックスをフィルムに成型した後、フィルム形成組成物またはマトリックスに粒子または微粒子を添加することができる。たとえば、粒子をフィルム42に添加してからフィルム42を乾燥することができる。粒子をフィルムに対して制御して計測し、少しだけまたは優しくフィルム表面に接触し、制御してフィルム表面に粒子を配置する器具であるドクターブレード(図示せず)を用いるなど、適当な技術によってフィルム上に粒子を配置することもできる。他の適当な技術には、それだけには限らないが、追加のローラーを使用して粒子をフィルム表面に置くこと、フィルム表面に粒子を噴霧することなどが含まれる。粒子は対向するフィルム表面の一面または両面、すなわち上面および/またはフィルム底面に置くことができる。粒子はフィルム中に包埋させるなど確実にフィルム上に配置することが望ましい。さらに、このような粒子をフィルム中に完全に包み込み、または完全に包埋させることなく、粒子が部分的に包埋され、または部分的に包まれている状況など、依然としてフィルム表面に露出していることが望ましい。
【００７８】
粒子はどんな有用な感覚刺激剤、美容剤、薬剤、またはそれらの組合せでもよい。薬剤は味を隠したものまたは制御放出薬剤が望ましい。使用可能な感覚刺激剤には香味料および甘味料が含まれる。使用可能な美容剤には、メントール結晶を含むメントールなど、口臭清涼剤または充血除去剤が含まれる。
【００７９】
本発明の方法は、上記の望ましい乾燥用の装置のどの特定の装置にも限らないが、1つの特定の有用な乾燥装置50を図7に示す。乾燥装置50は、熱風などの、ただしそれだけには限らないが、熱流体を基材44上に配したフィルム底部42へ送るためのノズルの配置である。熱風は乾燥装置の入口末端52から進入し、進路54によって示すように垂直に上昇し空気デフレクタ56に向かう。空気デフレクタ56は空気の動きを再方向付けしてフィルム42上の上向力を最小限に抑える。図7に示すように、空気は、進路60および60'によって示されるように、空気は空気デフレクタ56を通り過ぎ、進入し、乾燥装置50のチャンバ部58および58'を通り抜けるように接しながら(tangentially)に進行する。熱気流は実質上フィルム42に接しており、乾燥するにつれてフィルムは持ち上げられ、それによって最小限に抑えられる。空気デフレクタ56はローラーとして示されているが、空気または熱流体を反らすための他の器具および外形も適切に使用することができる。さらに、乾燥装置50の出口末端62および62'は下向朝顔型になっている。このような下向朝顔型は、進路64および64'によって示されるように下向力または下向進行速度を提供し、この力がフィルム42に引張またはドラグ効果を与え、フィルム42の持ち上がりを防止する傾向がある。フィルム42の持ち上がりは、フィルムに不均一性をもたらすだけでなく、そうでない場合は、加工装置からフィルム42および/または基材44が持ち上げ離されるので、フィルム42に制御されない加工がもたらされ得る。
【００８０】
モニタリングおよび膜厚の制御もまた、均一な厚みのフィルムを提供することにより均一なフィルムの生成に役立つ。膜厚は、ベータ計測器などの計測器を用いてモニターすることができる。計測器は、乾燥装置、すなわち乾燥炉または乾燥トンネルの最後で別の計測器に結合し、フィードバックループを介して通過しコーティング装置の開口部を制御、調整すると、均一な膜厚を制御することができる。
【００８１】
一般に、フィルム生成物は、適切に選択したポリマーおよび極性溶媒、ならびにどんな有効成分または充填材も自由に組み合わせることによって形成される。この組合せの溶媒含有量は、組合せ全体の少なくとも約30重量%が望ましい。この組合せによって形成されたマトリックスを望ましくはロールコーティングによってフィルムに形成し、次いで望ましくは、フィルムの均一性、より詳しくは自己凝集しない均一な異種性を維持するために迅速で制御された乾燥工程によって乾燥する。得られたフィルムは、約10重量%未満の溶媒、より望ましくは約8重量%未満の溶媒、さらに望ましくは約6重量%未満の溶媒、最も望ましくは約2%未満の溶媒を含むことが望ましい。溶媒は水、ならびにエタノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、またはどんなそれらの組合せをも含むがそれだけには限らない極性有機溶媒でよい。
【００８２】
乾燥粒子を封入するために、腸溶コーティングを塗布する前または後にたとえば融点55℃以上の高温脂肪材料を使用することができることは予期せぬ発見であった。目立つ脂肪の溶融がないほど乾燥工程温度は十分に急低下させ、水蒸気の消失による結果としての蒸発冷却効果は十分に高いものにする。
【００８３】
レオロジー特性、粘度、混合法、キャスト法および乾燥法など、ただしそれだけには限らない上記のパラメータの考察も本発明の異なる成分の材料選択に影響を与える。さらに、適切な材料選択に伴うこのような考察が、単位面積当たりの薬剤および/または美容活性物の変動がわずか10%に過ぎない、薬剤および/または美容剤形、あるいはフィルム生成物を含む本発明の組成物を提供する。すなわち、本発明の均一性は、マトリックス全体にわたって薬剤および/または美容剤のわずか10重量%に過ぎない変動の存在によって決定される。変動は5重量%未満,2重量%未満,1重量%未満、または0.5重量%未満が望ましい。
【００８４】
薄膜の使用
本発明の薄膜は多くの用途に非常に適している。フィルム成分の高度な均一性によってフィルムは特に薬剤の組み込みに大変適している。さらに、フィルムの構築に使用されるポリマーを選択してフィルムの分解時間の範囲を加減することができる。フィルムの分解する時間を変更または延長することによって活性物を放出する速度を制御することができ、持続放出送達系が考慮できるようになる。さらに、特に口腔、肛門、膣、眼などの粘膜、創傷表面、皮膚表面、または手術中などの身体内、ならびに同様の表面を含め、数種の身体表面のどれにでもフィルムを活性物の投与に使用することができる。
【００８５】
経口的に活性物を投与するためにフィルムを使用することもできる。これは、先に述べたようにフィルムを調製し、哺乳動物の口腔にそれらを導入することによって実現することができる。このフィルムを調製し、第2のすなわち支持層に接着し、支持層から取り外してから使用、すなわち口腔に導入することができる。接着剤を使用して当技術分野で知られている、好ましくは水溶性でないどんな支持体すなわち基材にフィルムを装着することもできる。接着剤を使用する場合、摂取可能であり活性剤の特性を変化させない食品等級の接着剤が望ましい。粘膜付着性組成物が特に有用である。多くの場合、フィルム組成物はそれ自体粘膜付着剤として働く。
【００８６】
フィルムは哺乳動物の舌下また舌上に投与することができる。これを望む場合、舌の形に対応する特定のフィルム形が好ましいであろう。したがって、フィルムの舌の奥に対応する側は、舌先に対応する側より長くなるような形にフィルムを切るとよい。具体的には、所望の形は三角形または台形でよい。フィルムを口腔に付着させて口腔から突き出されることを防止し、フィルムが溶解するにつれより多くの活性剤が口腔に導入されるようにすることが望ましい。
【００８７】
本発明のフィルムの別の用途は、液体に導入した場合フィルムが迅速に溶解する傾向を利用するものである。活性剤は、本発明によるフィルムを調製し、それを液体に導入溶解させることによって液体に導入することができる。活性物の液体剤形を調製し、または飲料を風味付けるためにこれを使用することができる。
【００８８】
本発明のフィルムを密封の耐空気および耐湿包装材に包装し、露出による酸化、加水分解、気化、および環境との相互作用から活性物を保護することが望ましい。図1について、包装済み薬剤単位用量10には、別個にポウチに包装した、またはホイルおよび/またはプラスチックラミネートシート14で分離された各フィルム12が含まれる。図2に示すように、ポウチ10、10'はミシン目16で結合していてよい。図5に示すようにポウチ10、10'はロール状に包装されていてよく、または図3に示すように積み重ね、図4に示すようにディスペンサ18に入れて販売してもよい。ディスペンサには通常所期の療法に処方される投薬の全供給量を含めてもよく、フィルムおよび包装が薄いので、錠剤、カプセル剤、および液体に使用されていた従来のボトルより小さく好都合である。さらに、本発明のフィルムは唾液または粘膜領域と接触すると即座に溶解し、水で漱ぎ嚥下する必要がない。
【００８９】
処方されたレジメンまたは治療に従って一連のそのような単位用量を特定の療法に応じて、たとえば10〜90日分を一緒に包装することが望ましい。個々のフィルムを支持体上に包装し使用時に剥がすこともできる。
【００９０】
レオロジーおよびフィルム特性
本発明において、自己凝集しない均一な異種性という語は、極性溶媒に加えて1種または複数の成分から形成される本発明のフィルムの、高温空気浴など従来の乾燥方法により乾燥炉、乾燥トンネル、真空乾燥機、または他のこのような乾燥装置を使用してフィルムが形成されたときに、通常見られるようなフィルム内での成分の凝集または凝塊の発生を、実質上低減させ、すなわちほとんどまたは全く発生させない能力を指す。本発明で使用する異種性の語は、ポリマーなどの単一成分、およびポリマーと活性物など成分の組合せを組み込むフィルムを含む。均一な異種性は、フィルム形成に使用される従来の混合および加熱乾燥方法で普通に見られる凝集または凝塊が実質的にないことを含む。
【００９１】
さらに、本発明のフィルムは実質上均一な厚みを有するか、これも水性ポリマー系を乾燥するために使用される従来の乾燥方法の使用によっては提供されない。均一な厚みがないと、所与のフィルムの領域全体にわたる成分分布の均一性に有害な影響を与える。
【００９２】
本発明のフィルム生成物は、適切に選択されたポリマーと極性溶媒を組み合わせ、場合によっては有効成分、および当技術分野で知られている他の充填剤を含めることによって生成される。これらのフィルムは、選択されたキャスト法または堆積法、ならびに制御された乾燥工程を利用することによりフィルム内で成分の自己凝集しない均一な異種性を提供する。制御された乾燥方法の例には、参照により本明細書に組み込むMagoonの米国特許第4,631,837号(以下、Magoon)に開示されている装置の使用、ならびに底部基材および底部加熱プレートへの熱風衝撃が含まれるが、それだけには限らない。本発明のフィルムを得るための別の乾燥技術は、赤外線放射や高周波放射(すなわちマイクロ波)など、無制御されない空気流が存在しない制御された幅射乾燥である。
【００９３】
乾燥工程の目的は、従来の乾燥方法に伴う、最初にフィルムの上面を乾燥して水分を内部に閉じ込める、顕著な「波紋」効果などの弊害が無い、フィルムの乾燥方法を提供することである。従来のオーブン乾燥法では、内部に閉じ込められた水分は続いて蒸発するので、上面は裂開し、次いで再形成されることによって変化する。これらの弊害は本発明によって回避され、まずフィルムの底面を乾燥し、または他の方法によって、フィルムの深部が乾燥する前にフィルム上面でポリマーフィルム形成(スキン)が形成されるのを防止することにより均一なフィルムが提供される。これは、上面に実質上気流を発生させないでフィルム底面を加熱することによって、あるいはやはり上面に実質上気流を発生させないで制御されたマイクロ波を導入してフィルム内の水または他の極性溶媒を蒸発させることによって、実現することができる。あるいは、乾燥は、均衡のとれた空気流など、均衡のとれた流体流を使用することによって実現することができ、その際底面および上面の気流を制御して均一なフィルムを得る。その場合、フィルム上面に向けられた空気流は、気流によって発生した力によって湿潤フィルム中に存在する粒子の移動を引き起こすことになる条件を作り出してはならない。加えて、フィルム底面に向けられた気流は空気の力によってフィルムが持ち上げられることのないように制御することが望ましい。フィルムの上または下の制御されない気流は、最終フィルム生成物に不均一性をもたらし得る。上面を囲む領域の湿度レベルを適切に調節してポリマー表面の早すぎる閉鎖またはスキン化を防止することもできる。
【００９４】
このフィルム乾燥方式でいくつかの利点が得られる。たとえば、乾燥時間が短いこと、フィルム表面がより均一なこと、およびフィルム中の所与の領域のどこでも均一に成分が分布していることである。さらに、乾燥時間が短いほどフィルム内で迅速に粘度を上昇させ、それによってさらに成分の均一な分布および最終フィルム生成物中の成分の凝集の低減が促進される。フィルムの乾燥は約10分間以内に行うことが望ましく、約5分間以内がより望ましい。
【００９５】
組成成分の凝集を低減させることに注意を払うと、本発明は格段に均一なフィルム生成物を提供する。混合工程中の過剰な空気の導入を防止し除去し、制御可能な粘度が得られるようにポリマーおよび溶媒を選択して、下方から迅速にフィルムを乾燥することによって、このようなフィルムが得られる。
【００９６】
本発明の生成物および方法は、フィルム内での成分の自己凝集を実質上低減させるフィルムを提供するために、様々なフィルム生成ステップ間の相互作用を利用している。具体的には、これらのステップは、フィルムを形成するために使用する特定の方法、気泡の封入を防止するように組成混合物を製造すること、フィルム形成組成物の粘度を制御すること、およびフィルムの乾燥方法を含む。さらに詳しくは、活性物の沈降を防止するためには、選択した極性溶媒に活性物が可溶性でないとき、混合物中の成分の粘度が高いことは特に有用である。しかし、選択したキャスト法を遅延させまたは妨げるほど粘度は高過ぎてはならず、キャスト法は実質上一貫した膜厚のフィルムを提供できる理由でリバースロールコーティングを含むことが望ましい。
【００９７】
フィルム、フィルム形成成分またはマトリックスの粘度の他に、望ましいフィルムの均一性を実現する目的で、本発明は別の問題も考慮に入れる。たとえば、非コロイドの適用例における固体(薬物粒子など)の沈殿を防止する安定した懸濁液が実現される。本発明によって提供される1つの手法は、微粒子(ρp)と液相(ρl)の均衡の調和を図り、液相の粘度(μ)を上昇させることである。単離した粒子について、ストークスの法則は、粘性流体中の半径(r)の剛性球体の終末沈降速度(Vo)を以下のように関係付けられる。
Vo=(2grI)(ρp-ρl)/9μ
【００９８】
しかし、高濃度の粒子では、局所的粒子濃度が局所的粘度および密度に影響する。懸濁液の粘度は固形分体積比の影響を大きく受け、粒子-粒子間および粒子-液体間の相互作用が沈降速度をさらに遅らせる。
【００９９】
ストークスの分析から、第3相、たとえば分散させた空気または窒素の取り込みが懸濁液の安定性を促進することが分かった。さらに、粒子数の増加が固形分体積比に基づく沈降作用の阻害を招く。希薄な粒子懸濁液では、沈降速度vは以下のように表すことができる。
v/Vo=1/(l+κψ)
式中、κ=定数、ψは分散相の体積比である。液相に懸濁している粒子の数が多いほど速度が減少する。粒子の大きさが粒子-粒子間の流れの相互作用に影響するので、粒子の形状も重要な要因である。
【０１００】
同様に、懸濁液の粘度は分散固形分の体積比に依存する。相互作用しない球形粒子の希懸濁液については、懸濁液粘度は以下のように表すことができる。
μ/μO=1+2.5φ
式中、μOは連続相粘度、φは固形分体積比である。体積比が高いとき、分散体の粘度は以下のように表すことができる。
μ/μO=1+2.5ψ+C1ψ2+C2ψ3+...
式中、Cは定数である。
【０１０１】
液相の粘度は決定的に重要であり、粘弾性で低い降伏応力値を有する非ニュートン的流体になるように液体組成物を調整することによって粘度を変更することが望ましい。これは、静止時高粘度連続相を生成することに相当する。粘弾性を有する、または高度構造をもつ流体相を形成すると、粒子沈降に対するさらなる抵抗力が得られる。さらに、フロキュレーションまたは凝集を制御して、粒子-粒子間相互作用を最小限に抑えることができる。その正味の効果は、均一な分散相が保存されることであろう。
【０１０２】
懸濁液の水相に親水コロイドを添加すると、粘度が増大し粘弾性をもたらすことができ、親水コロイドの型、その濃度および粒子組成、形状、サイズ、および体積比に応じて安定性を付与することができる。分散相の粒子の粒径分布は、高粘度の媒体中で現実的な最小粒径、すなわち<500μmを選択することによって制御する必要がある。低剪断速度での軽微な降伏応力または弾性体の存在も、見かけの粘度にかかわらず永久的な安定性を誘発することができる。クリティカルな粒径は、降伏応力値から計算することができる。分離した球形粒子の場合、所与の粘度媒体を通過する沈降の際に生じる最大剪断応力は以下のように表すことができる。
τmax=3Vμ/2r
偽塑性流動体では、この剪断応力状態の粘度はニュートニアンプラトーでゼロ剪断速度粘度であろう。
【０１０３】
乾燥が十分に行われて粒子を封じ込め、マトリックスが均一性の維持に十分な固形形態になるまで、安定懸濁液は、フィルムキャスト機器フィルムに供給されるプレミックス組成物の製造、および湿潤フィルム段階におけるフィルムの安定性の維持に対して重要な特徴である。粘弾性流体系では、24時間などの長時間安定懸濁液を提供するレオロジーは、高速フィルムキャスト操作の要件と均衡が取れていなければならない。フィルムの望ましい特性は、剪断薄層性(shear thinning)または偽塑性であり、それによって剪断速度の上昇につれて粘性は減少する。揺変性などの時間依存性剪断効果も有利である。構造自己支持性および剪断薄層化の挙動も形成された際のフィルムの自己水平化能であるので重要な特性である。
【０１０４】
本発明の組成物およびフィルムのレオロジー要件は極めて厳格である。これは、粒子安定懸濁液を生成するために必要なためで、たとえば粘弾性流体マトリックスの許容粘度値は広範な剪断速度範囲全体にわたって30〜60wt%である。混合、ポンプ輸送、およびフィルムキャスト中、10〜105/secの範囲の剪断速度を経験してもよく、偽塑性は好ましい実施形態である。
【０１０５】
フィルムキャストまたはコーティングでも、レオロジーは所望の均一性を有するフィルムが形成できるかどうかに関する決定的要因である。剪断粘度、伸張粘度、粘弾性、構造自己支持性はフィルムの質に作用する。例としては、剪断薄層化偽塑性流動体のレベリングは次式に由来する。
α(n-1/n)=α0(n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt
式中、αは表面波振幅、αoは初期振幅、λは粗面(surface roughness)の波長、「n」および「K」は粘性指数法則の指標である。この例では、レベリング挙動は粘性と関連付けられ、nが減少するにつれて上昇し、Kが上昇するにつれて減少する。
【０１０６】
本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、非常に迅速な構造自己支持性を有すること、すなわち加工中、フィルムが形成するにつれて、崩壊したり、またはその構造および組成の均一性が不連続なものにならないことが望ましい。このような非常に迅速な構造自己支持性が粒子の沈降および沈殿を遅らせる。さらに、本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、剪断薄層化偽塑性流動体であることが望ましい。粘性や弾性などの考察の特性を有する、このような流動体が薄膜形成および均一性を促進する。
【０１０７】
したがって、成分混合物の均一性は多数の変数に依存する。本明細書に記載した通り、成分の粘性、混合技術、得られた混合組成物および湿潤キャストフィルムのレオロジー特性は本発明の重要な態様である。加えて、粒径および粒形の制御をさらに配慮する。微粒子のサイズは粒径150ミクロン以下、たとえば100ミクロン以下が望ましい。さらに、このような粒子は球形、実質上球形、あるいは不定形成形した粒子や楕円に成形した粒子など非球形でよい。楕円に成形した粒子または楕円体は、球形粒子に比べて低程度で沈降する傾向があるので、フィルム形成マトリックス中で均一性を維持できるので望ましい。
【０１０８】
様々な異なるポリマーを使用することができるが、ポリマーを選択して所望の粘度の混合物を得てから乾燥することが望まれる。たとえば、活性物または他の成分が選択した溶媒に不溶な場合、高い粘度が得られるポリマーが均一性の維持を促進するために望ましい。他方で、成分が溶媒に可溶な場合、低い粘度が得られるポリマーが好ましいであろう。
【０１０９】
ポリマーは、フィルムの粘度に作用することにおいて重要な役割を果たす。粘性は、エマルジョン、コロイドまたは懸濁液中の活性物の安定性を制御する液体の特性の1つである。一般に、マトリックスの粘度は約400cps(「cps」または「センチポアズ」)〜約100,000cpsで変化し、約800cps〜約60,000cpsが好ましく、約1,000cps〜約40,000cpsが最も好ましい。フィルム形成マトリックスの粘度は乾燥工程の開始と共に急上昇することが望ましい。
【０１１０】
粘度は、選択した活性物に基づきマトリックス内の他の成分に応じて調整することができる。たとえば、成分が選択した溶媒中で不溶性な場合、適当な粘度を選択して得られたフィルムの均一性に悪影響を与えるはずである成分の沈降を防止することができる。粘度は異なる方式で調整することができる。フィルムマトリックスの粘度を上昇させるためには、高い分子量のポリマーを選択することができ、またはカルシウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などの架橋剤を添加することができる。粘度は、温度を調整することによって、または粘度増加成分を添加することによって調整することができる。粘度を上昇させ、またはエマルジョン/懸濁液を安定させる成分には高い分子量ポリマー、多糖類、およびガムが含まれ、それだけには限らないが、アルギン酸塩、カラギナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ローカストビーンガム、グアールガム、キサンタンガム、デキストラン、アラビアガム、ジェランガム、およびそれらの組合せが含まれる。
【０１１１】
フィルム成分の混合
混合段階中にいくつかの技術を利用して最終フィルム中の気泡の封入を防止することができる。最終生成物中に実質上全く気泡の形成がない組成混合物を得るために、抗起泡剤または表面張力減少剤を利用する。加えて、混合物に空気を引き込むような方式で、混合速度を制御して混合物の空洞化を防止することが望ましい。最後に、フィルム乾燥前に混合物を十分な時間寝かせて気泡を逃がしてやることによって、気泡の減少をさらに実現することができる。本発明の方法は、最初に薬物粒子などの有効成分、または香味油などの揮発性材料なしにフィルム形成成分の主バッチを形成することが望ましい。キャスト直前に活性物を主バッチの少量混合物に添加する。それによって、薬物または他の成分の不安定さを心配せずに主バッチのプレミックスを長時間放置してねかすことができる。
【０１１２】
任意の添加剤および有効成分に加えてフィルム形成ポリマーおよび極性溶媒を含めたマトリックスを形成する場合、これはいくつかのステップで行うことができる。たとえば、成分を全て一緒に添加することもできるし、またプレミックスを調製することもできる。プレミックスの利点は、活性物を除く全ての成分を事前に組み合わせ、活性物はフィルム形成の直前に添加できることである。これは、水、空気または別の極性溶媒への長期に及ぶ曝露によって分解する可能性のある活性物にとって特に重要である。
【０１１３】
図6は、プレミックスの調製、活性物の添加、およびその後のフィルム形成に適切な装置20を示す。フィルム形成ポリマー、極性溶媒、および薬剤活性物を除く他の添加剤を含むプレミックスまたは主バッチ22を、主バッチ供給タンク24に加える。プレミックスまたは主バッチ22の成分は、主バッチ供給タンク24に添加する前にミキサー(図示せず)中で形成することが望ましい。次いで、事前に定量した量の主バッチを第1の定量ポンプ26および制御バルブ28を経由して、第1および第2のミキサー30、30'の一方または両方に制御して供給する。しかし、本発明は、2つのミキサー30、30'の使用に限定されず、どんな数のミキサーも適切に使用することができる。さらに、本発明は図6に示すような並列配列など特定のどんな配列のミキサー30、30'にも限定されず、直列、または並列と直列の組合せなどの他のミキサー配列または整列も適切に利用することができる。必要な量の薬物または香味料などの他の成分は、個々のミキサー30、30'の開口部32、32'を通して所望のミキサーに添加する。プレミックスまたは主バッチ22の滞留時間はミキサー30、30'中で最小限に抑えることが望ましい。プレミックスまたは主バッチ22中へ薬物を完全に分散させることが望ましいが、過剰な滞留時間は特に可溶性薬物の場合、薬物の浸出または溶解をもたらし得る。したがって、プレミックスまたは主バッチ22を形成する際に使用される主ミキサー(図示せず)に比べ、ミキサー30、30'はしばしば小型であり、すなわち滞留時間が短い。薬物を主バッチのプレミックスと十分な時間混合して均一なマトリックスを得た後、次いで特定の量の均一なマトリックスを第2の定量ポンプ34、34'を通してパン36に供給する。計量ローラー38が膜厚42を計量し貼付ローラーに適用する。最後にフィルム42が基材44上に形成され、支持ローラー46によって運搬される。
【０１１４】
フィルムの形成
本発明のフィルムは乾燥の前にシートに形成されなければならない。ポリマー、水、活性物、または適宜他の成分を含む所望成分を組み合わせて多成分マトリックスを形成した後、多成分マトリックスを押出し、コーティング、延伸、キャストまたは塗布などの当技術分野で知られている任意の方法によって組合せ物をシートまたはフィルムに形成する。多層フィルムが望ましい場合は、これは成分が同じでもまたは異なってもよい組成物の1つを超える組合せ物を共押出しすることによって実現することができる。多層フィルムは、組合せ物を既に形成されたフィルム層の上にコーティング、延伸(spreading)、またはキャストすることによって実現することもできる。
【０１１５】
様々な異なるフィルム形成技術を使用することができるが、リバースロールコーティングなど可撓性フィルムを提供する方法を選択することが望ましい。。フィルムの柔軟性によってフィルムシートをロールにし、保存のために移動させることが可能になり、またはその後個々の剤形に切り分ける。フィルムは、自己支持性(self-supporting)があり、すなわち分離した支持体がなくても一体性および構造を維持できることが望ましい。さらに、本発明のフィルムは食用または摂取可能な材料を選択することができる。
【０１１６】
コーティング法またはキャスト法は本発明のフィルムを形成する目的に特に有用である。具体例にはリバースロールコーティング、グラビアコーティング、浸漬すなわちディップコーティング、計測ロッドすなわちマイヤーバーコーティング、スロットダイすなわち押出しコーティング、ギャップすなわちナイフオーバーロールコーティング、空気ナイフコーティング、カーテンコーティング、またはそれらの組合せが含まれ、特に多層フィルムが望ましい。
【０１１７】
ロールコーティング、またはより詳細には、リバースロールコーティングが、本発明によってフィルムを形成する場合特に望ましい。この手順によって、本発明で望ましい得られたフィルムに優れた制御性および均一性がもたらされる。この手順では、上部計測ローラーとその下の塗布用ローラー間の差を精度設定することによってコーティング材料をアプリケータローラー上で測定する。塗布用ローラーに隣接する支持ローラーの周囲を通過させながらコーティング材料を塗布用ローラーから基材に移動させる。3本ロール工程および4本ロール工程が一般的である。
【０１１８】
グラビアコーティング法は、コーティングバス中で作動する彫りのあるローラーに依存し、ローラーに彫られた点または線にコーティング材料を充填する。ローラー上の過剰なコーティング材料は、ドクターブレードによってこすり落とされ、次いでコーティング材料は彫りのあるローラーおよび圧力ローラー間を通り抜けながら基材上に置かれる。
【０１１９】
オフセットグラビアは一般的であり、コーティングは中間ローラー上に置かれた後基材上へ移動する。
【０１２０】
単純な方法の浸漬またはディップコーティングでは、基材はコーティングバス中に浸漬され、基材が液から出現するときにコーティング材料がバスへ戻ることができるように通常コーティング材料は低粘度である。
【０１２１】
計測ロッドコーティング法では、バスローラー上を通過する際に過剰なコーティング材料は基材上に被着する。時にはマイヤーバーとして知られるワイヤーを巻いた計測ロッドを用いると、所望の量のコーティング材料を基材上に残すことが可能になる。その量はロッドに使用されているワイヤーの直径によって決まる。
【０１２２】
スロットダイ法では、コーティング材料は重力またはスロットの圧力によって基材上に絞り出される。コーティング材料が100%固形分の場合、この方法は「押出し」と呼ばれその場合ラインスピードは、押出しのスピードよりもしばしば非常に速い。これによってコーティング材料をスロット幅よりも極めて薄くすることができる。
【０１２３】
ギャップすなわちナイフオーバーロール法は基材に塗布されているコーティング材料に依存し、次いで、コーティング材料は「ナイフ」および支持ローラー間の「ギャップ」を通過する。コーティング材料および基材が通過する際に、過剰分がこすり落とされる。
【０１２４】
空気ナイフコーティングは、コーティング材料を基材に塗布し、過剰分を空気ナイフからの強力なジェットによって「吹き飛ばす」ものである。この手順は水性塗料に有用である。
【０１２５】
カーテンコーティング法では、底にスロットを備えたバスによってコーティング材料の連続カーテンは2つのコンベア間の間隙に落下することができる。塗布する目的物は制御したスピードでコンベヤに沿って通り、そのようにしてその上部面にコーティング材料を受ける。
【０１２６】
フィルムの乾燥
均一性を促進するために混合物の適切な粘度均一性、粒子の安定な懸濁液、およびキャスト法は、フィルム形成の初期ステップにおいて重要であるが、湿潤フィルムの乾燥方法も重要である。これらのパラメータおよび特性は初期に均一性を促進するが、フィルムが乾燥されるまでは制御された迅速な乾燥工程が均一性の維持を保証する。制御された乾燥工程が特に重要である粘度高い組成物、または粘度がたとえばポリマーの選択によって制御されているような組成物が存在しない場合、フィルム内の成分は凝集または凝塊する傾向が高くなり得る。正確な用量を有するフィルム形成の代替方法は、制御された乾燥工程を必要とせず、所定のウェルにフィルムをキャストするものである。この方法によって、成分は凝集するかもしれないが、各ウェルはそれ自体が単位用量を限定することができるので隣接する剤形への活性物の移動は生じない。
【０１２７】
制御したまたは迅速な乾燥工程が望ましい場合、これには様々な方法がある。加熱を要するも方法を含め様々の方法を使用することができる。均一性、より詳しくは湿潤フィルムで得られた自己凝集しない均一な異種性が維持されるような方式で液体担体をフィルムから除去する。
【０１２８】
フィルムは、フィルム底部からフィルム上面へ乾燥することが望ましい。その初期硬化期間中、実質上いかなる空気流もフィルム上面を渡って存在しておらず、その硬化期間中に固体の粘弾性構造が形成される。これは、初めの数分以内に、たとえば乾燥工程の最初の約1/2〜最初の約4.0分間に生じ得る。この方式で乾燥を制御することで、従来の乾燥法から生じるフィルム上面の崩壊および再形成を防止する。上面および底面を有する表面の上面上にフィルム形成し置くことによってこれは達成される。次いで、初めにフィルムの底面を加熱して、蒸発に必要なエネルギーを得、そうでない場合は液体担体を除去する。この方式で乾燥したフィルムは、空気乾燥フィルムまたは従来の乾燥手段によって乾燥されたフィルムに比べてより迅速に均等に乾燥する。最初に上面および端部を乾燥させる空気乾燥フィルムとは対照的に、底部を加熱することによって乾燥したフィルムは中央部および端部も同時に乾燥する。これもまた、従来の手段によって乾燥したフィルムで生じる成分の沈降を防止する。
【０１２９】
フィルムを乾燥する温度は約100℃以下、望ましくは約90℃以下、最も望ましくは約80℃以下である。
【０１３０】
単独でまたは先に開示したような他の制御方法と組み合わせて使用することができる、乾燥工程を制御する別の方法には、フィルムを乾燥する乾燥装置中の湿度を制御および変更することが含まれる。この方式で、フィルム上面の早すぎる乾燥を防止する。
【０１３１】
適切な乾燥方法の特定の実施例は、Magoonによって開示されている例である。Magoonは、特に、フルーツパルプの乾燥方法を目的としている。しかし、本発明者らはこの方法を薄膜の調製に向けて適合させた。
【０１３２】
Magoonの方法および装置は、水の興味深い特性に基づいている。水は、その周囲環境内および環境への誘導および対流によってエネルギーを伝達するが、水は水の内部および水にしかエネルギーを放射しない。したがって、Magoonの装置は、フルーツパルプを置く、赤外線放射をするために透明な表面を備える。表面の下面は温度を制御した湯浴に接触する。湯浴の温度は水の沸点よりわずかに低い温度に制御することが望ましい。湿ったフルーツパルプを装置の表面に置くと、これによって「屈折窓」が生じる。赤外線エネルギーは表面を通り抜けてフルーツパルプが占有する表面の領域のみ、かつフルーツパルプが乾燥するまでのみ放射されることをこれは意味している。Magoonの装置は、本発明のフィルムにフィルム成分の凝集の時期を減少させる効率的乾燥時間を提供する。
【０１３３】
フィルムの初期の厚みは約500μm〜約1,500μm、または約20ミル〜約60ミルであり、乾燥すると厚みは約3μm〜約250μm、または約0.1ミル〜約10ミルである。乾燥フィルムの厚みは約2ミル〜約8ミルが望ましく、約3ミル〜約6ミルがより望ましい。
【０１３４】
次いで、望ましくは本明細書に記載の通りフィルムの上面48(露出した)には外部空気流または熱が存在しない状態で、制御した底部乾燥または制御したマイクロ波乾燥を使用して湿潤フィルムを乾燥する。従来技術の短所もなしに、制御した底部乾燥または制御したマイクロ波乾燥はフィルムから蒸気を有利に放出させる。従来の上面からの対流空気乾燥を利用しない。というのは、フィルムの最上部面から乾燥が開始し、それによって蒸気などの流体の流れ、および乾燥のための熱エネルギーなどの熱の流れに対して障壁を形成するからである。下部は乾燥しているので、このような乾燥した上部はさらなる蒸発に対して障壁として働き、これにより不均一なフィルムがもたらされる。既に述べた通り一部の上面空気流を使用して、本発明のフィルムの乾燥に役立てることもできるが、その両方が不均一性をもたらす、粒子移動または波紋効果をフィルム中に引き起こす条件を作り出してはならない。上面空気を利用する場合、底部空気乾燥と均衡をとって不均一性を回避し運搬ベルト上でのフィルムの持ち上がりを防止する。底部空気流は主要な乾燥源として機能し、上面空気流は副次的な乾燥源である場合、調和のとれた頂部および底部空気流は適当であるかもしれない。一部の上面空気流の利点は排出される蒸気をフィルムから追い出すことであり、それによって全体の乾燥工程を促進する。しかし、どんな上面空気流または上面乾燥の利用も、それだけには限らないが、組成物のレオロジー特性および加工の力学的側面を含むいくつかの要因によって均衡のとれたものでなければならない。空気など、どんな上面流体の流れも、フィルム形成組成物の固有粘度を打ち負かしてはならない。すなわち、上面空気流は組成物表面を破壊、変形させ、そうでない場合は物理的にかき乱してもならない。さらに気流速度は、フィルムの降伏値未満で、すなわちフィルム形成組成物中の液体を移動させることができるどんな力のレベルよりも低いことが望ましい。希薄なまたは低粘度の組成物では、遅い気流速度を使用しなければならない。濃いまたは高粘度組成物では、より速い気流速度を使用することができる。さらに、気流速度は組成物から形成されたフィルムをどんな持ち上げ、または他の動きも防止するように低いことが望ましい。
【０１３５】
さらに本発明のフィルムは、揮発性でもよい香味料などの感温性粒子、または分解温度が低くてもよい薬物を含むことができる。このような場合、乾燥時間を延長しながら乾燥温度を下げて本発明の均一なフィルムを適切に乾燥することができる。さらに、上面乾燥に比較すると底部乾燥は内部フィルム温度が低くなる傾向がある。内部フィルム温度を低下させる上面乾燥に比べて、底部乾燥では蒸発する蒸気はフィルムからより容易に熱を奪い去る。このような低い内部フィルム温度は、しばしば薬物分解を減少させ、香味料などのある種の揮発性材料の損失をも減少させる結果となる。
【０１３６】
さらに、組成物またはマトリックスをフィルムに成型した後、フィルム形成組成物またはマトリックスに粒子または微粒子を添加することができる。たとえば、粒子をフィルム42に添加してからフィルム42を乾燥することができる。粒子をフィルムに対して制御して計測し、少しだけまたは優しくフィルム表面に接触し、制御してフィルム表面に粒子を配置する器具であるドクターブレード(図示せず)を用いるなど、適当な技術によってフィルム上に粒子を配置することもできる。他の適当な技術には、それだけには限らないが、追加のローラーを使用して粒子をフィルム表面に置くこと、フィルム表面に粒子を噴霧することなどが含まれる。粒子は対向するフィルム表面の一面または両面、すなわち上面および/またはフィルム底面に置くことができる。粒子はフィルム中に包埋させるなど確実にフィルム上に配置することが望ましい。さらに、このような粒子をフィルム中に完全に包み込み、または完全に包埋させることなく、粒子が部分的に包埋され、または部分的に包まれている状況など、依然としてフィルム表面に露出していることが望ましい。
【０１３７】
粒子はどんな有用な感覚刺激剤、美容剤、薬剤、またはそれらの組合せでもよい。薬剤は味を隠したものまたは制御放出薬剤が望ましい。使用可能な感覚刺激剤には香味料および甘味料が含まれる。使用可能な美容剤には、メントール結晶を含むメントールなど、口臭清涼剤または充血除去剤が含まれる。
【０１３８】
本発明の方法は、上記の望ましい乾燥用の装置のどの特定の装置にも限らないが、1つの特定の有用な乾燥装置50を図7に示す。乾燥装置50は、熱風などの、ただしそれだけには限らないが、熱流体を基材44上に配したフィルム底部42へ送るためのノズルの配置である。熱風は乾燥装置の入口末端52から進入し、進路54によって示すように垂直に上昇し空気デフレクタ56に向かう。空気デフレクタ56は空気の動きを再方向付けしてフィルム42上の上向力を最小限に抑える。図7に示すように、空気は、進路60および60'によって示されるように、空気は空気デフレクタ56を通り過ぎ、進入し、乾燥装置50のチャンバ部58および58'を通り抜けるように接しながら(tangentially)に進行する。熱気流は実質上フィルム42に接しており、乾燥するにつれてフィルムは持ち上げられ、それによって最小限に抑えられる。空気デフレクタ56はローラーとして示されているが、空気または熱流体を反らすための他の器具および外形も適切に使用することができる。さらに、乾燥装置50の出口末端62および62'は下向朝顔型になっている。このような下向朝顔型は、進路64および64'によって示されるように下向力または下向進行速度を提供し、この力がフィルム42に引張またはドラグ効果を与え、フィルム42の持ち上がりを防止する傾向がある。フィルム42の持ち上がりは、フィルムに不均一性をもたらすだけでなく、そうでない場合は、加工装置からフィルム42および/または基材44が持ち上げ離されるので、フィルム42に制御されない加工がもたらされ得る。
【０１３９】
モニタリングおよび膜厚の制御もまた、均一な厚みのフィルムを提供することにより均一なフィルムの生成に役立つ。膜厚は、ベータ計測器などの計測器を用いてモニターすることができる。計測器は、乾燥装置、すなわち乾燥炉または乾燥トンネルの最後で別の計測器に結合し、フィードバックループを介して通過しコーティング装置の開口部を制御、調整すると、均一な膜厚を制御することができる。
【０１４０】
一般に、フィルム生成物は、適切に選択したポリマーおよび極性溶媒、ならびにどんな有効成分または充填材も自由に組み合わせることによって形成される。この組合せの溶媒含有量は、組合せ全体の少なくとも約30重量%が望ましい。この組合せによって形成されたマトリックスを望ましくはロールコーティングによってフィルムに形成し、次いで望ましくは、フィルムの均一性、より詳しくは自己凝集しない均一な異種性を維持するために迅速で制御された乾燥工程によって乾燥する。得られたフィルムは、約10重量%未満の溶媒、より望ましくは約8重量%未満の溶媒、さらに望ましくは約6重量%未満の溶媒、最も望ましくは約2%未満の溶媒を含むことが望ましい。溶媒は水、ならびにエタノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、またはどんなそれらの組合せをも含むがそれだけには限らない極性有機溶媒でよい。
【０１４１】
乾燥粒子を封入するために、腸溶コーティングを塗布する前または後にたとえば融点55℃以上の高温脂肪材料を使用することができることは予期せぬ発見であった。目立つ脂肪の溶融がないほど乾燥工程温度は十分に急低下させ、水蒸気の消失による結果としての蒸発冷却効果は十分に高いものにする。
【０１４２】
レオロジー特性、粘度、混合法、キャスト法および乾燥法など、ただしそれだけには限らない上記のパラメータの考察も本発明の異なる成分の材料選択に影響を与える。さらに、適切な材料選択に伴うこのような考察が、単位面積当たりの薬剤および/または美容活性物の変動がわずか10%に過ぎない、薬剤および/または美容剤形、あるいはフィルム生成物を含む本発明の組成物を提供する。すなわち、本発明の均一性は、マトリックス全体にわたって薬剤および/または美容剤のわずか10重量%に過ぎない変動の存在によって決定される。変動は5重量%未満,2重量%未満,1重量%未満、または0.5重量%未満が望ましい。
【０１４３】
本発明の特徴および利点は以下の実施例によってより完全に示され、これらの実施例は例示の目的で提供され、決して本発明を限定しないものと解釈される。
【実施例】
【０１４４】
(実施例1〜8)
前述の本発明のプルランと水溶性ポリマーの比を使用して様々なフィルムを生成した。不溶性有効成分として炭酸カルシウムを使用した。
【０１４５】
下表1の組成物を同時係属の米国特許出願第10/074,272号に記載の方法に従って製造した。得られた未切断フィルムおよびそのフィルムから切り出した3/4インチ×1インチ×5ミリの単位用量は、成分的に、特に不溶性活性物に関して均一性を示した。
【０１４６】
【表１】
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【０１４７】
【表２】
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【０１４８】
(実施例9〜11)
本発明の以下の実施例は、界面活性剤としてエトキシル化ヒマシ油を使用するフィルムおよびフィルム形成組成物、あるいは、界面活性剤、可塑剤および/またはポリアルコールを全く含まないものを記載する。本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は本質的に界面活性剤を含まないことが望ましい。さらに本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、本質的に界面活性剤を含まないように製剤することが好ましい。さらに、本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、本質的に可塑剤を含まない製剤にすることが望ましい。さらに、本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、本質的にポリアルコールを含まない製剤にすることが望ましい。さらに、本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、本質的に界面活性剤および可塑剤を含まない製剤にすることが望ましい。さらに、本発明のフィルムまたはフィルム形成組成物は、本質的に界面活性剤、可塑剤およびポリアルコールを含まない製剤にすることが望ましい。
【０１４９】
【表３】
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【０１５０】
上記の成分に水を30%〜70%加えポリマーが完全に水和するまで45分間攪拌した。次いで、混合物を減圧下に置いて捕捉した空気を除去した。安定した方式で500mmで減圧を開始し45分間かけて760mmまでにした。
【０１５１】
減圧を解放後、200ミクロンのスパイラル型巻線ロッド(spiral wound rod)およびKコントロールコーターモデル101(RK Print Coat Inst.Ltd.)を使用し6グラムの液体をコーティング紙に加えた。コーティングを加えた紙の基材はシリコーンコート紙であった。次いで、コート紙を90℃で湿度約5%が残るまで乾燥した。処方物をコートし乾燥してフィルム厚約60ミクロンすると口内で迅速に溶解した。
【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
上記の成分に均一な懸濁液になるまで水に加えて40%にした。減圧を20分間に渡って500mmHg.で開始し660mmHg.で終了するまでかけ、懸濁液から全ての空気を除去させた。先の実験で述べた通りフィルムを製造した。液体をコートしたシリコーン放出基材を乾燥して均一な可撓性フィルムにした。フィルムを180°曲げ試験にかけたが亀裂なく口内で溶解した。
【０１５４】
【表５】
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【０１５５】
上記の成分を水に加えて30%〜70%にし攪拌してポリマーを20分間かけて完全に水和させた。次いで、混合物を減圧下において捕捉した空気を除去した。安定した方式で760mmまで35分間減圧した。
【０１５６】
減圧を解放後、350ミクロンスムーズバーおよびKコントロールコーターモデル101(RK Print Coat Inst.Ltd.)を使用して液体をコーティング紙に加えた。コーティングを加えた紙の基材はシリコーンコート紙であった。次いで、コート紙を湿度約4%が残るまで90℃で乾燥した。処方物をコートし乾燥してフィルムにした。フィルムは許容できる味であり口内で迅速に溶解した。味を隠す香味料は、味覚受容体に作用し受容体が異なる通常の望ましくない味を記録するのを隠してくれる成分である。フィルムは180°曲げ試験を行い亀裂もなく口内で溶解した。
【０１５７】
(実施例12〜15)
本発明の以下の実施例では、均一性および安定性を分析したフィルム形成組成物について説明する。フィルム形成組成物を下表5に示すように形成した。
【０１５８】
【表６】
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【０１５９】
上記成分を減圧下で攪拌混合して捕捉されている空気を除去した。70グラムの各溶液および5グラムのガラス製ビーズを4オンスの広口ビンに組み合わせて入れ、手で約1分間振盪して溶液にガラス製ビーズを完全に混合した。混合試料を10分間静置した。10分後、注射器を使用して各広口ビンの表面から10mlの試料を入手した。
【０１６０】
10mlの試料をろ紙を入れた漏斗でろ過した。フィルタから採取した材料を水で洗浄して紙の上にガラス製ビーズを得た。次いで、ガラス製ビーズを含むろ紙を90℃で10分間乾燥した。フィルタの重量、および得られたガラス製ビーズを下表6に示すように測定した。
【０１６１】
【表７】
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【０１６２】
試料14および15は、プルランから製造した試料12よりも非常に多くのガラス製ビーズを含んでいた。これは、微粒子、すなわちガラス製ビーズの著しい沈殿がポリマーとしてプルランだけを含む組成物で生じたことを示唆していた。すなわち、プルランの粘度は余りに低くいので、その中で微粒子の均一性を維持できるようなフィルム形成マトリックスを得ることができない。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの他のポリマーの量を増加させることは、記載したようにガラス製ビーズの重量を増加させることになり、よってフィルム安定性および均一性を著しく増加させる。
【０１６３】
現在、本発明の特定の望ましい実施形態と考えられるものを記載したが、当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなしに、これらに変更および修正を加えることができることは理解され、このような変更および修正は全て真の本発明の範囲内に属するものとして含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】本発明の単位投与フィルムを含む包装の側面図である。
【図２】本発明の個々の単位剤形を含み、ミシン目(tearable perforation)によって分離された2つの隣接して結合された包装の上面図である。
【図３】積み重ねた図2の隣接して結合された包装の側面図である。
【図４】積み重ねたた包装済み単位剤形を含んでいる、包装済み単位剤形を分配するためのディスペンサの斜視図である。
【図５】本発明の結合された単位用量包装のロールの略図である。
【図６】プレミックスの調製、活性物の添加、およびその後のフィルム形成に適した装置の略図である。
【図７】本発明のフィルムの乾燥に適した装置の略図である。
【符号の説明】
【０１６５】
10、10'  ポウチ
12  フィルム
14  プラスチックラミネートシート
16  ミシン目
18  ディスペンサ
20  装置
22  主バッチ
24  主バッチ供給タンク
26  第1の定量ポンプ
28  制御バルブ
30、30'  ミキサー
32、32'  開口部
34、34'  定量ポンプ
36  パン
38  計量ローラー
42  膜厚
44  基材
46  支持ローラー
48  フィルムの上面
50  乾燥装置
52  入口末端
54  進路
56  空気デフレクタ
58、58'  チャンバ部
60、60'、64、64'  進路
62  出口末端
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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