(57)【要約】本発明は、クロマン、その製造方法およびその薬剤の使用、特に中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療する薬剤としての使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I)：
【化１】
2005507901.tif 000033
［式中基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、下記の表で定義される］で示される化合物またはその塩、水和物または溶媒和物。
【表１】
2005507901.tif 000034
【請求項２】
クロマン環の２の位置でＲ立体配置を有している化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
治療のための使用である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１または２記載の少なくともひとつの化合物および慣習的に使用される補助剤および付加剤を含む薬剤。
【請求項５】
脳卒中または頭部外傷（skull-brain trauma)を治療するための請求項４記載の薬剤。
【請求項６】
有効成分が、慣習的に使用されている補助剤および付加剤を用いて、適切な投与形態に変換されることを特徴とする請求項４または５記載の薬剤を製造する方法。
【請求項７】
請求項１または２記載の化合物の薬剤を製造するための使用。
【請求項８】
脳卒中または頭部外傷（skull-brain trauma)を治療する薬剤を製造するための請求項１または２記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、クロマン類（クロマン化合物）、その製造方法およびその薬剤の使用、特に中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療する薬剤としての使用に関する。
【０００２】
サブタイプ５ＨＴ１または５ＨＴ１Ａのセロトニンレセプターに親和性を持つかあるいはアゴニストとして活性を有し、特に中枢神経疾患の治療のためのクロマン化合物がＤＥ−Ａ−１９５４３７２６、ＥＰ−Ａ−０３５２６１３、ＥＰ−Ａ−０７４９９７０およびＷＯ  ９９／２６６２１により知られている。
【０００３】
ＢＡＹ  ｘ３７０２、（−）−２−（４−｛［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド  塩酸塩（一般名：レピノタン塩酸塩）が、頭部外傷(skull-brain trauma)および卒中の適応症に臨床開発中である（De Vry et al. Drugs Fut. 1997, 22,341-349）。
【０００４】
驚くべきことに、レピノタンの代謝物もまた、５ＨＴ１Ａのレセプターに結合することが見出された。
【０００５】
本発明は、一般式（I)で示される新規な化合物に関する。
【化１】
2005507901.tif 000003
［式中基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、下記の表で定義される］
【表１】
2005507901.tif 000004
【０００６】
本発明による化合物は、像と鏡像としての関係にある（エナンチオマー）場合と、または、像と鏡像としての関係にない（ジアステオマー）場合の立体異性体が存在しうる。
【０００７】
本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物に関する。これらのエナンチオマーとジアステレオマーの混合物は、公知の方法で立体異性的に純粋な成分に分離することが可能である。
【０００８】
本発明による化合物は、塩、水和物および/または溶媒和物の形でも存在することができる。
【０００９】
本発明において塩としては、本発明化合物の生理学的に許容される塩が好ましい。
【００１０】
本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩をあげることができる。特に好ましいものは、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１１】
本発明における化合物の水和物とは、化合物またはその塩と水との化学量論的な構成物（compositions)である。
【００１２】
本発明における化合物の溶媒和物とは、化合物またはその塩と溶媒との化学量論的な構成物(composition)である。
【００１３】
場合によっては、異性体の形およびその塩の形でありうる。
一般式（I)の化合物においては、クロマンラジカルの２の位置でＲ立体配置を有している化合物が、好ましい。
クロマンラジカルの２の位置でのＲ立体配置は、下記の式で図示される。
【化２】
2005507901.tif 000005
【００１４】
本発明による一般式（I)の化合物は、下記の図式に明示されているように、または実施例に述べられているように製造することができる。
【００１５】
【化３】
2005507901.tif 000006
【００１６】
【化４】
2005507901.tif 000007
【００１７】
【化５】
2005507901.tif 000008
【００１８】
本発明による化合物は、医薬の有効成分として使用できる。本発明化合物は、特に５−ＨＴ１Ａタイプの脳の５−ヒドロキシトリプタミンレセプターに高い親和性を有する。
【００１９】
したがって、本発明に記載されている化合物は、セロトニン系の異常に特徴づけられる疾患、特に５−ＨＴ１Ａタイプのレセプターに関連してセロトニン系に関連している疾患の治療に有効な化合物である。
【００２０】
それゆえ、不安状態、緊張・うつ状態、中枢神経関連の性機能不全および睡眠障害のような中枢神経系障害の治療、および食物、興奮薬および依存性物質の摂取に関連した病的障害の調節に適している。さらに、認知欠損(cognitive deficits)の除去、学習・記憶行動の改善およびアルツハイマー病の治療に適している。
【００２１】
これらの化合物は、さらに、心臓血管系を調節するのにも適している。これらはまた脳の灌流の調節にも関与し、したがって偏頭痛を抑制するにも効果的な薬剤である。
【００２２】
その上、一般式（I)の化合物およびこれらの化合物から導かれた医薬組成物は、他の５ＨＴ１Ａリガンド(ligands)についてＷＯ９９／２６６２１に示されているように、多発性神経障害(multifarious neurological disorders)の短期間治療処理後(post-acute therapeutic treatment)に使用される。この場合、神経系の異なる細胞型は、神経変性障害、介在または暴露(exposure)の結果、変性されるか、損傷されるかあるいはこの両方がおきる。
【００２３】
一般式（I)の化合物は、特に神経系細胞が、外科的介入、感染、毒素に対する暴露(exposure)、腫瘍、栄養不良または代謝障害によって損傷されているような後遺症（続発症）に用いることができる。さらに、一般式（I)の化合物は、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、薬物乱用、薬剤耽溺（アルコール、コカイン、ヘロイン、アンフェタミンまたはそれに類するもの）、ミエロパシー、および/または脊髄損傷、糖尿病性神経障害のような神経網膜(retinopathies)のジストロフィーまたは変性および末梢神経障害および/または毒素によってもたらされる末梢神経障害のような神経変性疾患の影響に使用することができる。さらにまた、一般式（I)の化合物は、組織の外科的移植および/またはアルツハイマー病または他の神経疾患の治療のためのプロテーゼ（人工器官）および/または移植が必要とされる機能障害に関連して使用することができる。
【００２４】
本発明による化合物のイン・ビトロにおける作用は、次に示すアッセイにより説明される。
【００２５】
１．５−ＨＴ１Ａレセプターに対する親和性
(Dompert et al., Naunyn-Schmeiedeberg's Arch.Pharmacol.1985,328,467-470)
本テストでは、ラットの海馬膜において、[３Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴが５−ＨＴ１Ａレセプターに結合するかが測定される。本発明による化合物は、結合部位のために放射リガンドと競合し、それを阻止することが判明した。
【００２６】
【表２】
2005507901.tif 000009
【００２７】
結合テストでは、IC50値が決定される。これは、テスト物質が、結合した放射リガンドの５０％をどの濃度で置き換えるかを示す値である。放射リガンドの解離定数および濃度を考慮し、これを用いて、阻害定数Ｋｉを決定する。
【００２８】
本発明の化合物が、たとえば脳卒中(stroke)、頭部外傷(skull-brain trauma)の治療に適していることは、次の動物モデルで示される。
【００２９】
２．不可逆的巣状脳虚血(permanent focal cerebral ischemia)
動物モデル：不可逆的巣状脳虚血（”中大脳動脈閉塞症”ＭＣＡ−Ｏ）。ねずみの中大脳動脈閉塞症(MCA occlusion)は、脳卒中の動物モデルとして広く受け入れられている(Literature: Bederson et al., Stroke, 1986, 17, 472-476)
【００３０】
不可逆的巣状脳虚血を惹起するには、ラットの左の中大脳動脈を電気凝固法により閉塞させる。中大脳動脈によって供給された皮質（皮質下）おいて得られた梗塞の結果として生じる体積（容量）は、脳卒中によって引き起こされたニューロンの損傷の程度の測定に使用される。
【００３１】
物質の適用：閉塞後、テスト物質を４時間にわたる連続静脈点滴(continuous i.v. infusion)して、手術後速やかに開始された。評価のために、手術後７日に動物は犠牲にされた。
【００３２】
本発明においてはまた、不活性な毒性のない薬学的に適切な補助剤(auxiliary/auxiliaries)、担体(carrier/carriers)に加え、一般式（Ｉ）のひとつまたはそれ以上の化合物を含むか、または式（Ｉ）のひとつまたはそれ以上の活性のある化合物からなる医薬製剤およびこれらの製剤を製造する方法を含む。
【００３３】
これらの製剤において、式（Ｉ）の活性化合物は、全体の０．１から９９．５％（重量％）、好ましくは０．５から９５％（重量％）である。
【００３４】
医薬製剤は、式（Ｉ）の活性化合物に加えて、他の薬学的な活性のある化合物をも含んでもよい。
【００３５】
上記に述べられた医薬製剤は、公知の方法、たとえば、補助剤、担体を用いて慣習上の方法で製造することができる。
【００３６】
一般的には、式（Ｉ）の活性成分は、２４時間、体重あたり総量約０．０１から約１００mg/kg、好ましくは総量約１ｍｇ/kgから５０mg/kgを投与し、適切な場合は、個々の投与を複数回投与する形態で投与し、所望の結果を得ることが有利であることが判明した。
【００３７】
しかしながら、適切な場合は、治療患者の性質、体重、薬剤に対する個人の応答、疾患の性質、重症度、製剤および適用の性質、および投与がなされる時間、間隔によって上記の量から誘導することが有利である。
【実施例】
【００３８】
実施例１
（Ｒ）−（−）−２−（４−｛［（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−アミノ｝ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド(dioxide)  塩酸塩
【化６】
2005507901.tif 000010
【００３９】
ステップa）：
エチル  ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
【化７】
2005507901.tif 000011
【００４０】
エタノール３０ｍｌ中でのナトリウム０．５ｇから調整されるナトリウムエトキシド溶液１．１ｍｌに、２ｍｌのエタノール中の１−［２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）−フェニル）］エタノン［Beutler et al., J. Med.Chem. 41, 2333(1998)］０．３７ｍｍｏｌと蓚酸ジエチル（diethyl oxalate)１．３８ｍｍｏｌの混合物を室温で５分間にわたって加える。３時間の加熱還流後、濃塩酸０．５５ｍｌを加え、さらに３時間加熱還流を継続する。混合物を、エタノールで希釈し、ついで固形物は、分離し、捨てる。濾液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで取り出し、水ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)（シリカゲル，移動相；  シクロヘキサン／酢酸エチル，グラジエント；  １０：１から１：１）により精製する。これによりエチル  ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレートが、無色固形物として、収率５８％で得られる。
融点  １６８℃
【００４１】
ステップｂ）：
エチル  ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−クロマンカルボキシレート
【化８】
2005507901.tif 000012
【００４２】
酢酸エチル６０ｍｌと氷酢酸３０ｍｌ中のエチル  ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレ−ト７．５ｍｍｏｌの溶液を３バール(bar)、５０℃でパラジウム−炭素(Pd/C)１０％の存在下で水素添加する。４日後、水素添加を終了し、酢酸エチルでその混合物を希釈する。混合物を珪藻土でろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで取り出し、ついで有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、エチル  ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−クロマンカルボキシレートが無色油状物として、９４％の収率で得られる。この油状物はさらにすぐに反応に付される。
【００４３】
ステップｃ）：
エチル  ７−（ベンジルオキシ）−メトキシ−２−クロマンカルボキシレート
【化９】
2005507901.tif 000013
【００４４】
アルゴンの雰囲気下、パラフィン油中の水素化ナトリウム６０％濃度(strength)懸濁液８．９ｍｍｏｌを、２３ｍｌのジメチルホルムアミド中で、エチル  ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−クロマンカルボキシレート１．８６ｇに一度に少しずつ添加する。混合物を６０分、室温で攪拌し、ついで８．１ｍｌのベンジルブロマイドを加えた。反応混合物は、５時間室温で攪拌される。水性処理(aqueous work-up)（水で三回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄）のため、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シクロヘキサンで二回再結晶すると、純粋なエチル  ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−クロマンカルボキシレートが得られ、目的物を含むフラクションは、プリパラティブ(preparative)ＨＰＬＣによる精製（カラム；Chromsil, 移動相；アセトニトリル／水）において再結晶の母液から得られる。
全収率：理論上の７２％
融点、１００℃
【００４５】
ステップｄ）
（＋）−および（−）−エチル  ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−クロマンカルボキシレート
【化１０】
2005507901.tif 000014
【００４６】
キラル相のラセミ体, エチル  ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−クロマンカルボキシレートをプリパラティブＨＰＬＣで分離すると、無色固体である（Ｓ）−（−）−エナンチオマー［融点、９５℃、αＤ２０＝−１２．２°（c＝０．６、ジクロロメタン）］および（Ｒ）−（＋）−エナンチオマー［融点、９４℃、αＤ２０＝＋１１．５°（c＝０．５、ジクロロメタン）］を得る。
【００４７】
ステップｅ）
（Ｒ）−（−）−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール
【化１１】
2005507901.tif 000015
【００４８】
（Ｒ）−（＋）−エチル  ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−クロマンカルボキシレート２．６ｍｍｏｌを９ｍｌのトルエンに溶解し、ついでアルゴンの雰囲気下、室温でトルエン１８ｍｌ中のソディウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム  ジハイドライド(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum dihydride)６．５ｍｍｏｌの溶液に滴下する。室温で２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈する。混合物は、水で２回、洗浄する。溶解しない粒子は、ろ過して除く。ついで濾液を水で再び洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、蒸発させると、固化している油状物が得られるが、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相；シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）で精製する。これにより、（Ｒ）−（−）−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノールを、収率８９％で得る。
融点、  １０９−１１２℃
αＤ２０＝−７１°（c＝０．５、ジクロロメタン）
光学純度(optical purity)＞９９．５％（キラルＯＤ−ＨカラムによるＨＰＬＣ）
【００４９】
ステップｆ）：
（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルメタンスルホネート
【化１２】
2005507901.tif 000016
【００５０】
メタンスルホニルクロライド２４５ｍｇを、ピリジン０．３５ｍｌおよびジクロロメタン  ５ｍｌ中の（Ｒ）−（−）−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール１．８ｍｍｏｌ溶液に滴下する。混合物を一晩攪拌し、ついでジクロロメタンで希釈する。水性処理(水および塩化ナトリウム溶液での洗浄）、乾燥、および濃縮により、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相；トルエン／酢酸エチル  グラジエント；１０：１から１：１）で精製する。蒸発後得られる目的物のフラクションは、ジクロロメタン／シクロヘキサンで再結晶される。これにより、（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルメタンスルホネートを９３％の収率で得る。
融点, １４７℃
【００５１】
ステップｇ）：
（Ｒ）−（−）−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−メチル｝アミン
【化１３】
2005507901.tif 000017
【００５２】
（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルメタンスルホネート１．４ｍｍｏｌ，沃化ナトリウム１５ｍｇおよびベンジルアミン１．６ｍｌを、１４日間室温で放置する。ついで、混合物１００℃で５時間加熱する。冷却後、反応混合物をトルエンで希釈し、沈殿する固体をろ過して取り除く。濾液から最終的には１００℃、約１ミリバールの減圧下で揮発性成分を取り除く。
残渣および酢酸エチルの溶液は水性処理(水および塩化ナトリウム溶液での洗浄）に付し、乾燥する。濃縮後得られる残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相；トルエン／酢酸エチル  グラジエント；２：１から１：１）で精製される。蒸発目的物フラクション(evaporated product fraction)をシクロヘキサンで処理し、得られた固体をシクロヘキサンで再結晶する。ペンタンで洗浄すると、（Ｒ）−（−）−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−メチル｝アミンが無色の結晶として８３％の収率で得られる。
融点、９４℃
αＤ２０＝−７６．５°（c＝０．５、メタノール）
【００５３】
ステップｈ）：
（Ｒ）−（−）−［２−［４−（ベンジル｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−ブチニル］−１．２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド
【化１４】
2005507901.tif 000018
【００５４】
室温でアルゴン雰囲気下、パラホルムアルデヒド４２ｍｇ、酢酸第二銅１４ｍｇおよび２−（２−プロピニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド（サッカリンのナトリウム塩およびプロパギルブロマイド(propargyl bromide)から得られる）３０８ｍｇをジオキサン３ｍｌ中の（Ｒ）−（−）−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−メチル｝アミン１．１ｍｍｏｌ溶液に連続的に加え、ついでその混合物を８０℃で９０分加熱する。酢酸エチルで希釈後、混合物は、水性処理(aqueous work-up)(水および塩化ナトリウム溶液での洗浄）に付される。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により、粗生成物を得、さらに再度クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相はジクロロエタンついでシクロヘキサン／酢酸エチル  １：２）。このようにして、（Ｒ）−（−）−［２−［４−ベンジル｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−ブチニル］−１．２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイドが、９０％の収率で、油状物質として得られる。
αＤ２０＝−３５．２°（c＝０．５、メタノール）
【００５５】
ステップｉ）：
（Ｒ）−（−）−２−（４−｛［（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］アミノ｝ブチル）−１．２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド  塩酸塩
【化１５】
2005507901.tif 000019
【００５６】
（Ｒ）−（−）−［２−［４−ベンジル｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−ブチニル］−１．２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド０．８８ｍｍｏｌ、メタノール７ｍｌ中の１０％パラジウム−炭素０．１ｇおよび濃塩酸２ｍｌの混合物を、外部から冷却することなく大気圧で水素添加する。２時間後、同量の触媒を加え、水素添加をさらに４時間継続する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、珪藻土でろ過する。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後得られる油状物は、少量の熱ジクロロメタン中で取り出され、これにシクロヘキサンを加える。減圧下で、ジクロロメタンを蒸留により取り除くと、結晶になる。結果として生じる沈殿をろ過して除き、シクロヘキサンで洗浄し、ついで減圧下で、乾燥する。これにより、（Ｒ）−（−）−２−（４−｛［（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］アミノ｝ブチル）−１．２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド  塩酸塩が、６４％の収率で得られる。
融点、  １９５−１９８℃
αＤ２０＝−６５．７°（c＝０．５、メタノール）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）m/z＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ=４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５−２．２（ｍ，６Ｈ），２．６−３．２（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．９−８．１５（ｍ，３Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．６−９．０（broad，２Ｈ）。
【００５７】
実施例２
２−［４−（｛［（２Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド  塩酸塩
【化１６】
2005507901.tif 000020
【００５８】
ステップａ）：
ベンジル  （２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル［４−（１，１−ジオキシド(dioxido)−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチル］カルバメート
【化１７】
2005507901.tif 000021
【００５９】
水４０ｍｌと炭酸水素ナトリウム２．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル４０ｍｌ中の（−）−（Ｒ）−２−［４−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−クロメン−２−イル）メチル］アミノ］ブチル］−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド  塩酸塩（欧州特許３５２６１３Ｂ１）１．２ｇ（５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合物は、０℃で冷却される。多くても５℃の内部温度で、ジエチルエーテル５ｍｌ中のベンジルオキシカルボニルクロライド１．０ｇ（６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温で２時間攪拌後、有機層(organic phase)を分離し、ついで、水層(aqueous phase)は、ジエチルエーテルで抽出する。ひとつにまとめられた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相；トルエン/酢酸エチル、グラジエント；１：０から５：１）に付すと、ベンジル  （２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル［４−（１，１−ジオキサイド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチル］カルバメート２．６ｇ（理論上の９０％）を油状物として得る。この油状物はさらに精製することなく、そのまま反応に供せられる。
Ｒｆ（シリカゲル、トルエン/酢酸エチル３：１）＝０．７０
【００６０】
ステップｂ）：
ベンジル  ［（２Ｒ）−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１、２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチル］カルバメート
【化１８】
2005507901.tif 000022
【００６１】
無水塩化アルミニウム１２．７ｇ（９５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロメタン１０ｍｌに懸濁させる。０℃で、最初は塩化アセチル（アセチルクロライド）５．９ｍｌ（８２ｍｍｏｌ）を加える。０℃で、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中のベンジル  （２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチル］カルバメート３４ｇ（６３ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物にゆっくり滴下する。反応は、室温で一晩攪拌することによっておこなわれる。混合物を氷水に注ぎ、次いで有機層を分離し、水層は、繰り返しジクロロメタンで抽出される。ひとつにまとめられた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。その結果得られた粗生成物は、クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相；トルエン/酢酸エチル３：１）。これにより、ベンジル  ［（２Ｒ）−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１、２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチル］カルバメート９．６ｇ（理論上の２６．５％）を得る。
Ｒｆ（シリカゲル、トルエン/酢酸エチル３：１）＝０．３２
【００６２】
ステップｃ）：
（２Ｒ）−２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−ブチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル  アセテート
【化１９】
2005507901.tif 000023
【００６３】
０℃で、光を遮断して、ｍ−クロロパーオキシ安息香酸(m-chloroperoxybenzoic acid)２．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌ中のベンジル  ［（２Ｒ）−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１、２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチル］カルバメート２．９ｇ（５ｍｍｏｌ）に加える。次いで、この温度で、トリフルオロ酢酸５７０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。混合物を一晩室温で攪拌し、ついでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相；トルエン/酢酸エチル、グラジエント；１：０から３：１）に付すと、（２Ｒ）−２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−ブチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル  アセテートを２．８ｇ（理論上の９４％）を油状物として得る。
Ｒｆ（シリカゲル、トルエン/酢酸エチル３：１）＝０．４４
【００６４】
ステップｄ）：
２−［４−（｛［（２Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド  塩酸塩
【化２０】
2005507901.tif 000024
【００６５】
１０％パラジウム−炭素２ｇを氷酢酸２００ｍｌ中の（２Ｒ）−２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］［４−（１，１−ジオキシド(dioxido)−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−ブチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル  アセテート１１．２ｇ（１９ｍｍｏｌ）および濃塩酸６７ｍｌに加える。混合物は、３バール、室温で４時間水素添加される。触媒を、ろ過して除き、ついで２５％濃度のアンモニア水５ｍｌが加えられ、混合物を濃縮する。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相；ジクロロメタン/エタノール、グラジエント；１：０から５：１）により、精製される。その結果得られる目的物質を含んでいるフラクション(product fraction)は、濃縮により、溶媒を含まないものとなり、エタノールで取り出される。エタノール中で塩化水素ガスの溶液の４規定（４Ｎ）溶液１０ｍｌを注意深く添加する。氷で冷却した後、得られた固体を吸引ろ過し、取り除き、５５０ｍｌの熱エタノールに溶解し、活性炭で処理する。ろ過後、混合物を約１００ｍｌまで濃縮する。沈殿した結晶を吸引ろ過し、減圧下で乾燥する。これにより、２−［４（｛［（２Ｒ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキサイド  塩酸塩が、無色の結晶として３．１５ｇ（理論上の３７％）得られる。
融点、２２０から２２２℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：m/z＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５−２．１（ｍ，６Ｈ），２．６−３．２（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．６５（ｍ，３Ｈ），７．９−８．１５（ｍ，３Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．６−９．０（broad，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ
Ｃ：計算値  ５５．７、実測値  ５６．０
Ｈ：計算値  ５．６、  実測値  ５．７
Ｎ：計算値  ６．２、  実測値  ６．２
Ｓ：計算値  ７．１、  実測値  ７．１
【００６６】
実施例３
【化２１】
2005507901.tif 000025
【００６７】
ステップａ）：
４−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸(4-Hydroxychroman-2-carboxylic acid)
【化２２】
2005507901.tif 000026
【００６８】
クロマン−２−カルボン酸１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの１，４−ジオキサンおよび５ｍｌのエタノール(dry ethanol)に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride)１ｇを加え、ついで混合物を１時間還流下で加熱する。混合物は、室温で冷却され、１ｍｌの１Ｍ塩酸ついで４．５ｍｌの６Ｍ塩酸で固化される。有機層を分離し、水層を、２０ｍｌのジエチルエーテルでそれぞれ２回抽出される。有機層は、ひとつにまとめ、乾燥するまで蒸発させる。残渣をジクロロメタン中で１．５％の酢酸および５％のメタノール(v/v)からなる溶媒混合物に溶解し、次いで、目的物を次の条件で、クロマトグラフィーで単離する：カラム；Lobar（登録商標）、LiChropre（登録商標）Ｓｉ  ６０、サイズ  Ｂ(size B)；カラム温度、室温；移動相、ジクロロメタン中の１．５％酢酸および５％メタノール(v/v)  流速(flow rate)；１５ｍｌ/ｍｉｎ，ＵＶ検出；２３０ｎｍ。目的物を含んでいるフラクションは、混合してひとつにまとめ、蒸発乾固させる。
収率：４２０ｍｇ（理論上の３７％）
ＧＣ/ＭＳ（メチル化後）：m/z＝２０８［Ｍ］＋（メチルエステル）
ＧＣ/ＭＳ（シリル化後）：m/z＝３３８［Ｍ］＋（ビストリメチルシリル誘導体）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＣＤ２ＨＯＤでδ＝３．３０に調製）：δ＝２．１６（Ｈ−３ａ，１Ｈ，ｄｄｄ）；２．４８（Ｈ−３ｅ，１Ｈ，ｄｄｄ）；４．７９（Ｈ−２ａ，１Ｈ，ｄｄ）；４．８８（Ｈ−４ａ，１Ｈ，ｄｄ）；６．８６（Ｈ−８，１Ｈ，ｄ）；６．９２（Ｈ−６，１Ｈ，ｄｔ）；７．１６（Ｈ−７，１Ｈ，ｄｔ）；７．３７（Ｈ−５，１Ｈ，ｄ)。
【００６９】
ステップｂ）：
メチル  ４−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシレート
【化２３】
2005507901.tif 000027
【００７０】
４−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸２５０ｍｇを、４．５ｍｌのジエチルエーテルに懸濁し、４．５ｍｌのジエチルエーテル中のジアゾメタン約４．５ｍｍｏｌからなる溶液を加え、混合物を室温で３０分攪拌する。その混合物を、蒸発乾燥させると、油状の残留物として目的物を得る。
収率：２６８ｍｇ（定量的）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＣＤ２ＨＯＤでδ＝３．３０に調製）：δ＝２．２６（Ｈ−３ａ，１Ｈ，ｄｄｄ）；２．６６（Ｈ−３ｅ，１Ｈ，ｄｄｄ）；３．６７（メトキシ，３Ｈ，ｓ）；４．７９（Ｈ−２ａ，１Ｈ，ｄｄ）；４．９２（Ｈ−４ａ，１Ｈ，ｄｄ）；６．９（Ｈ−８／Ｈ−６，２Ｈ，ｍ）；７．２（Ｈ−７／Ｈ−５，２Ｈ，ｍ）。
【００７１】
ステップｃ）：
Ｎ−ベンジル−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）クロマン−２−カルボキサミド
【化２４】
2005507901.tif 000028
【００７２】
方法１
５５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシレートを、０．２５ｍｌのエチレングリコール  ジメチルエーテルに溶解する。０．１５ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）のベンジルアミンおよび５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の沃化リチウムを加え、次いでその混合物を６０℃で３時間攪拌する。目的物は、１ｍｌの０．１Ｍ塩酸を用いると沈殿し、ついで、その固体をろ過して除き、水で洗浄し、デシケーターの中でブルーゲル(blue gel)で乾燥する。
このようにして得られるＮ−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−カルボキシアミン８０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１５０μｌ（１．２９ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンを加える。ついで１５０μｌ（０．６５ｍｍｏｌ）のtert−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネートを加え、室温で８時間攪拌する。反応は、０．５３ｍｌの１０％濃度塩化アンモニウム溶液の添加によって終了し、その後ジクロロメタンを加える。目的物を含んでいる有機層を０．７３ｍｌの０．１Ｍ塩酸でそれぞれ７回洗浄し、ついで０．２９ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に蒸発乾固する。粗生成物はＨＰＬＣにより精製される（下記参照）。
【００７３】
方法２
メチル  ４−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシレート２６８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。０．６ｍｌ（５．１５ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンおよび０．６ｍｌ（２．６１ｍｍｏｌ）のtert-ブチルジメチルシリル  メタンスルホネートを加え、ついでその溶液を室温で６時間攪拌する。反応は、２ｍｌの１０％濃度塩化アンモニウム溶液の添加によって終了する。目的物を含んでいる有機層を３ｍｌの０．１Ｍ塩酸で７回それぞれ洗浄し、ついで１ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に蒸発乾固する。
このようにして得られるメチル  ４−(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）クロマン−２−カルボキシレート４３０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を、１．２５ｍｌのエチレングリコール  ジメチルエーテルに溶解し、０．７６５ｍｌ（７ｍｍｏｌ）のジメチルアミンを加える。沃化リチウム２５．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、ついで反応混合物を７０℃で３時間攪拌する。５ｍｌの０．１Ｍ塩酸を添加することにより、目的物が沈殿する。上澄み液を静かに流し、残渣を２ｍｌの水で洗浄する。次に、残渣を１ｍｌのジクロロメタンの溶解し、目的物を含んでいる有機層を蒸発乾固する。
方法１と方法２で得られた粗生成物はひとつに集められ、次の条件でプリパラティブＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製される。
カラム；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００Ｃ−１８、１２５×１６ｍｍ（粒子サイズ  ７μｍ）
カラム温度；室温
移動相；７５％アセトニトリル/２５％水(v/v)
流速(flow rate);６ｍｌ/ｍｉｎ
ＵＶ検出：２３０ｎｍ
目的物を含んでいるフラクションは、混合してひとつにまとめ、蒸発乾固させる。収率：２６５ｍｇ（理論上の４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＣＤ２ＨＯＤでδ＝３．３０に調製）：δ＝０．２０／０．２３（ジメチルシリル，３Ｈ，ｓ／３Ｈ，ｓ）；０．９６（ｔ−ブチル，９Ｈ，ｓ）；１．９７（Ｈ−３ａ，１Ｈ，ｍ）；２．５４（Ｈ−３ｅ，１Ｈ，ｄｄｄ）；４．４１／４．５０（ＣＨ２−フェニル，２Ｈ，ＡＢ）；４．７２（Ｈ−２ａ，１Ｈ，ｄｄ）；５．０９（Ｈ−４ａ，１Ｈ，ｄｄ）；６．９１（Ｈ−８，１Ｈ，ｄ）；６．９４（Ｈ−６，１Ｈ，ｔ）；７．１５（Ｈ−７，１Ｈ，ｔ）；７．２０−７．３５（Ｈ−５及びフェニル，６Ｈ，ｍ）。
【００７４】
ステップｄ）：
ベンジル−「４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−クロマン−２−イル］アミン
【化２５】
2005507901.tif 000029
【００７５】
トルエン２ｍｌ中のＮ−ベンジル−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−クロマン−２−カルボキサミド２６５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）溶液を氷浴(ice bath)のもとに冷却する。ついで、２ｍｌのソディウム  ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミナム  ジハイドライド(sodium bis-(2-methoxyethoxy)aluminum dihydride)（７０％濃度トルエン溶液）が添加される。反応混合物を、６０℃で２時間そして室温で一晩攪拌する。次に、１０ｍｌの水溶性１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、一度に少しずつ加える。混合物を、２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、さらに再び１０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。ひとつにまとめられた有機層を１０ｍｌの水で抽出し、蒸発乾固する。目的物は、油状の残留物として得られる。
収率：２２６ｍｇ（理論上の８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＣＤ２ＨＯＤでδ＝３．３０に調製）：δ＝０．１７／０．２１（ジメチルシリル，３Ｈ，ｓ／３Ｈ，ｓ）；０．９６（ｔ−ブチル，９Ｈ，ｓ）；１．７５（Ｈ−３ａ，１Ｈ，ｍ）；２．１８（Ｈ−３ｅ，１Ｈ，ｄｄｄ）；２．７７（Ｈ−９，１Ｈ，ｄｄ）；２．９０（Ｈ−９'，１Ｈ，ｄｄ）；３．８４（ＣＨ２−フェニル，２Ｈ，ｓ）；４．３０（Ｈ−２ａ，１Ｈ，ｍ）；５．０１（Ｈ−４ａ，１Ｈ，ｄｄ）；６．７６（Ｈ−８，１Ｈ，ｄ）；６．８６（Ｈ−６，１Ｈ，ｔ）；７．１０（Ｈ−７，１Ｈ，ｔ）；７．２０−７．４５（Ｈ−５及びフェニル，６Ｈ，ｍ）。
【００７６】
ステップｅ）：
２−（４−｛ベンジル−［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）クロマン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
【化２６】
2005507901.tif 000030
【００７７】
２−（４−ブロモブチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン３８０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン２６３μｌ（１．５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン１．２５ｍｌ中のベンジル−［４−(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）クロマン−２−イルメチル］アミン２２４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）からなる溶液に加える。反応混合物は、１２０℃で３時間攪拌される。室温で冷却後、２ｍｌの水を加えると、濃色の粘性のある目的物が得られる。上澄み液を静かに流し、残渣を１．５ｍｌの水でそれぞれ２回洗浄する。次に、目的物を３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、残留水を乾燥して除き、溶液を蒸発乾固する。粗生成物はＨＰＬＣ  クロマトグラフィーにより、次の条件で精製される：カラム；Nucleosil（登録商標）１００Ｃ−１８、１２５×１６ｍｍ（粒子サイズ  ７μｍ）、カラム温度；室温、移動相；８５％アセトニトリル/１５％水(v/v)、流速(flow rate);６ｍｌ/ｍｉｎ、ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
目的物を含んでいるフラクションは、混合してひとつにまとめ、蒸発乾固させる。残渣を２．５ｍｌのエタノールおよび６ｍｌのアセトンに溶解し、再び蒸発乾固する。目的物は、デシケーター内でブルーゲルで乾燥する。
収率：１２１ｍｇ（理論上の３３％）
ＭＳ（ＥＩ）：m/z＝６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＣＨ２ＨＯＤでδ＝３．３０に調製）：δ＝０．１１／０．１６（ジメチルシリル，３Ｈ，ｓ／３Ｈ，ｓ）；０．９２（ｔ−ブチル，９Ｈ，ｓ）；１．５１（Ｈ−３ａ，１Ｈ，ｍ）；１．６３（Ｈ−ｌｌ，２Ｈ，ｍ）；１．８８（Ｈ−１２，２Ｈ，ｍ）；２．２６（Ｈ−３ｅ，１Ｈ，ｄｄｄ）；２．６（Ｈ−９及びＨ−１０／Ｈ−１０'，３Ｈ，ｍ）；２．７６（Ｈ−９'，１Ｈ，ｄｄ）：３．５８／３．７３（ＣＨ２−フェニル，２Ｈ，ＡＢ）；３．７４（Ｈ−１３，２Ｈ，ｔ）；４．１７（Ｈ−２ａ，１Ｈ，ｍ）；４．９１（Ｈ−４ａ，１Ｈ，ｄｄ）；６．６７（Ｈ−８，１Ｈ，ｄ）；６．８２（Ｈ−６，１Ｈ，ｔ）；７．０４（Ｈ−７，１Ｈ，ｔ）；７．１５−７．４０（Ｈ−５及びフェニル，６Ｈ，ｍ）；７．９０（Ｈ−１６，１Ｈ，ｄｔ）；７．９５（Ｈ−１５，１Ｈ，ｄｔ）；８．０３（Ｈ−１４／Ｈ−１７，２Ｈ，ｄ）。
【００７８】
ステップｆ）：
２−（４−｛［４−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）クロマン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
【化２７】
2005507901.tif 000031
【００７９】
２−（４−｛ベンジル−［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）クロマン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの酢酸に溶解し、ついでパールマン(pearlman)触媒（２０％水酸化パラジウム、活性炭）１００ｍｇを加える。室温で水素を４時間導入する。ろ過後、母液を濃縮して乾燥する。粗生成物は、さらに精製することなく直接反応に供せられる。
収率：１０７ｍｇ
ＭＳ（ＥＩ）：m/z＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
ステップｇ）：
２−｛４−［４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
【化２８】
2005507901.tif 000032
【００８１】
２−（４−｛［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）クロマン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン８１ｍｇを、４ｍｌの１Ｍ塩酸および４ｍｌのメタノールに溶解する。溶液は、一晩攪拌される。炭酸水素ナトリウムを用いて、ＰＨを８に調整し、ついで混合物を、三回にわたりそれぞれジクロロメタンで抽出する。ひとつにまとめられた有機層は、予備実験で得られた１６ｍｇの目的物の溶液とひとつにされ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
収率：７４ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＣＤ２ＨＯＤでδ＝３．３０に調製）；δ＝１．６８（Ｈ−ｌｌ，２Ｈ，ｍ）；１．７４（Ｈ−３ａ，１Ｈ，ｄｄｄ）；１．８９（Ｈ−１２，２Ｈ，ｍ）；２．２４（Ｈ−３ｅ，１Ｈ，ｄｄｄ）；２．８５（Ｈ−９，１Ｈ，ｄｄ）；２．７５（Ｈ−１０／Ｈ−１０'，３Ｈ，ｔ）；２．９３（Ｈ−９'，１Ｈ，ｄｄ）；３．８１（Ｈ−１３，２Ｈ，ｔ）；４．２９（Ｈ−２ａ，１Ｈ，ｍ）；４．８７＊（Ｈ−４ａ，１Ｈ，ｄｄ）；６．７７（Ｈ−８，１Ｈ，ｄ）；６．８８（Ｈ−６，１Ｈ，ｔ）；７．１０（Ｈ−７，１Ｈ，ｔ）；７．４１（Ｈ−５，１Ｈ，ｄｄ）；７．９３（Ｈ−１６，１Ｈ，ｄｔ）；７．９８（Ｈ−１５，１Ｈ，ｄｔ）；８．０５（Ｈ−１４，１Ｈ，ｍ）；８．０７（Ｈ−１７，ｌＨ，ｍ）。*この値は50℃で測定された。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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