(57)【要約】本発明は、新規な５−エチル−イミダゾトリアジノン、その製造方法および薬剤、特に炎症病態および/または免疫疾患の治療および/または予防のための薬剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2005531550.tif 000072
（I），
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシから成る群から選択される０，１または２個の残基によって、独立して置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ８）−オキサ−シクロアルキルを意味するか、または、１または２個の同一または異なる（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを意味し、そして、
Ｒ２は、０，１または２個の同一または異なる（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基によって置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを意味する。］の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、請求項１に示される意味を有し、そして、Ｒ２が、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−イルを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、請求項１に示される意味を有し、そして、Ｒ２が、シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−イルを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）：
【化２】
2005531550.tif 000073
(IV),
［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示される意味を有する。］の化合物を、脱水剤と反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４記載の一般式（ＩＶ）の化合物。
【請求項６】
治療および/または予防に使用するための請求項１から３のいずれかひとつの項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から３のいずれかひとつに記載の少なくてもひとつの化合物および薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤の製造のための請求項１から３のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症病態および/または免疫疾患を治療および/または予防する薬剤を製造するための請求項１から３のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患および/または喘息を治療および/または予防する薬剤を製造するための請求項１から３のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれかひとつに記載の少なくてもひとつの化合物を抗炎症的に有効な量を投与することによって、ヒトまたは動物の喘息または慢性閉塞性肺疾患を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な５−エチル−イミダゾトリアジノン、その製造方法および薬剤、特に炎症病態（inflammatory processes）および/または免疫疾患の治療および/または予防のための薬剤の使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、細胞内セカンドメッセンジャー、ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）の代謝の働きをする酵素のファミリーである。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥとして、ｃＡＭＰをＡＭＰに変換することを触発し、炎症および免疫細胞型に存在するホスホジエステラーゼ酵素の唯一のアイソフォームでないにしても、主要なものである。この酵素を阻害することによって、ｃＡＭＰの蓄積がもたらされ、その結果、これらの細胞内で、さまざまなプロ−炎症性機能（pro-inflammatory functions）を阻害することとなる。炎症メディエーターの産生が抑制されないと、急性および慢性炎症、組織損傷、器官破壊（multi-organ failures）そして死に至ることになる。更に、食細胞ｃＡＭＰの上昇は、酸素ラジカル産生の阻害をもたらす。この細胞機能は、凝集（aggregation）または酵素遊離のような他のものと比較して、より感受性が強い。
【０００３】
喘息も、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）も、慢性の炎症性肺疾患であることは、いまや認識されている。喘息の場合は、好酸球（eosinophil）を主体とする細胞湿潤である。その後に、スーパーオキシドラジカルを放出することと、これらの湿潤細胞によって、陽性タンパク（cationic proteins）を傷つけることは、病気の進行および気道の過剰反応性の進展に役割を演じているものと考えられる。
【０００４】
対照的に、ＣＯＰＤにおいては、好中球が、患者の肺の中で見出された主たる炎症細胞型である。肺の環境下において、放出されたメディエーターとプロテアーゼの作用は、ＣＯＰＤで見られる不可逆的な気道閉塞をもたらすものと考えられている。特に、肺基質が変性する際、プロテアーゼの作用によって、肺胞がより少なくなり、この疾患に見られる長期間にわたる肺機能の低下を加速させる主たる原因である可能性が高い。
【０００５】
ＰＤＥ４阻害剤で治療すると、これらの両方の疾患の肺の炎症細胞負担が減少することになる［M.S.Barnette,“喘息と慢性閉塞性肺疾患におけるＰＤＥ４阻害剤”：Progress in Drug Research, Birkhaeuser Verlag, Basel, 1999, pp.193-229; H.J.Dyke および J.G.Montana, “ＰＤＥ４阻害剤の治療可能性”, Exp. Opin. Invest.Drugs 8, 1301-1325(1999)］。
【０００６】
ＷＯ９９/２４４３３およびＷＯ９９/６７２４４は、ｃＧＭＰ−代謝ホスホジエステラーゼの阻害剤としての２−（アミノスルホニル−フェニル）−イミダゾトリアジノンを合成するための合成中間体として２−フェニル−イミダゾトリアジノンを述べている。
【０００７】
米国特許４，２７８，６７３（US-A-4,278,673)は、とりわけ、喘息の治療のためにｃＡＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する２−アリール−イミダゾトリアジノンを開示している。
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2005531550.tif 000002
(I),
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシから成る群から選択される０，１または２個の残基によって、独立して置換されてもよい（Ｃ５−Ｃ８）−オキサ−シクロアルキルを意味するか、または、１または２個の同一または異なる（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ基によって置換される、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを示し、そして、
Ｒ２は、０，１または２個の同一または異なる（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基によって置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを示す。］
の化合物に関する。
【０００９】
本発明による化合物は、その塩、水和物、および/または溶媒和物の形でも存在する。
【００１０】
一般に、有機または無機の塩基または酸の塩を本発明において、言及することができる。
【００１１】
生理学的に許容される塩が、本発明において、好ましい。
【００１２】
生理学的に許容される塩は、また、本発明化合物の無機酸または有機酸との塩でもよい。好ましい塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、または硫酸のような無機酸との塩、または、たとえば、酢酸、マレイン酸、フマール酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはナフタレンジスルホン酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。好ましいピリジニウム塩は、ハロゲンとの塩である。
【００１３】
本発明による化合物は、像と鏡像として、挙動を示すか（エナンチオマー）、または像と鏡像として挙動を示さない（ジアステレオマー）立体異性体が存在しうる。本発明は、エナンチオマーおよびラセミ体の両方に関するものであり、そして、純粋なジアステレオマーおよびその混合物に関するものである。ラセミ体は、ジアステレオマーのように、分離されて、公知の方法により立体異性的に同型の（uniform)構成成分とすることができる。
【００１４】
本発明化合物の水和物は、たとえば、半水和物、一水和物、または二水和物のような本発明化合物と水との化学量論的組成物（stoichiometric compositions）である。
【００１５】
本発明化合物またはその塩の溶媒和物は、本発明化合物と溶媒との化学量論的組成物である。
【００１６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、一般には、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ残基（residue）を意味する。実施例中では、次のアルコキシ残基：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ（n-hexoxy）が言及されている。１から４個の炭素原子を有するアルコキシ残基が好ましい。１から３個の炭素原子を有しているアルコキシ残基が特に好ましい。
【００１７】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、一般には、１から８個の炭素原子、好ましくは、１から６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル残基を意味する。実施例中では、次のアルキル残基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが言及されている。
【００１８】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、一般には、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル残基を意味する。実施例では、次のシクロアルキル残基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルがあげられる。好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが言及されている。
【００１９】
（Ｃ５−Ｃ８）−オキサ−シクロアルキルは、一般には、４から７個の環炭素原子（ring carbon atoms）および一つの環酸素原子（ring oxygen atom）を有する飽和環残基（saturated cyclic residue）を意味する。下記のオキサ−シクロアルキル残基が好ましく、実施例において言及されている：テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、２−オキサ−シクロヘプタン−１−イル、３−オキサ−シクロヘプタン−１−イル、４−オキサ−シクロヘプタン−１−イル、２−オキサ−シクロオクタン−１−イル、３−オキサ−シクロオクタン−１−イル、４−オキサ−シクロオクタン−１−イル。特に、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。
【００２０】
特にほかに明記しない限り、本発明化合物の基が、所望により置換されるときは、三つまでの同一または異なる残基による置換が一般に好ましい。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）：
式中、Ｒ１が、請求項１に示される意味を有し、そして、
Ｒ２が、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−イルを意味する、
化合物に関する。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）：
式中、Ｒ１が、請求項１に示される意味を有し、そして、
Ｒ２がシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−イルを意味する、
化合物に関する。
【００２３】
本発明は、更に、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2005531550.tif 000003
(II),
［式中、Ｒ２は、上記の定義と同様であり、そして、
Ｌは、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルを示す。］
の化合物を、好ましくは、溶媒としてエタノールを用いて、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005531550.tif 000004
(III),
［式中、Ｒ１は、上記の定義と同様である。］
の化合物と、一般式（ＩＶ）：
【化４】
2005531550.tif 000005
(IV),
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の定義と同様である。］
の化合物に至るまで縮合させ、これを、所望により単離後、脱水剤、好ましくは、フォスフォラス  オキシトリクロリド（phosphorous oxytrichloride）と反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を提供することを特徴とする本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２４】
一般式（ＩＶ）の化合物は、代替的には、
［Ａ］一般式（ＩＩａ）：
【化５】
2005531550.tif 000006
(IIa),
［式中、Ｌは上記の定義と同様である。］
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＶａ）：
【化６】
2005531550.tif 000007
(IVa),
［式中、Ｒ１は、上記の定義と同様である。］
の化合物に至るまで、所望により溶媒としてエタノールを用いて、縮合させ、
［Ｂ］次いで、一般式（ＩＶａ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化７】
2005531550.tif 000008
(V),
［式中、Ｒ１は、上記の定義と同様である。］
の化合物に至るまで、加水分解し、
［Ｃ］そして、最後に、一般式（Ｖ）の化合物を、一般式（ＶＩ）：
【化８】
2005531550.tif 000009
(VI),
［式中、Ｒ２は、上記の定義と同様であり、そして、
Ｔは、脱離基(leaving group)、好ましくは、塩素を意味する。］
の化合物と縮合せしめることによって製造することができる。
【００２５】
本発明による方法について、一つの例として次の図式を用いて説明することができる。
【化９】
2005531550.tif 000010
【００２６】
個々のステップの適切な溶媒は、反応条件のもとで、変化しない従来から使用されている有機溶媒である。これらの、好ましいものには、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素、または鉱物油留分、または、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック  トリアミド（hexamethylphosphoric triamide）、アセトニトリル、アセトン、またはピリジンが含まれる。上記に述べた溶媒の混合物も使用することが可能である。反応（ＩＩ）/（ＩＩａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）/（ＩＶａ）には、エタノールが特に優先され、環化（ＩＶ）→（Ｉ）には、ジクロロエタンが特に優先される。
【００２７】
反応温度は、一般に、比較的広い範囲内で変化しうる。一般的には、反応は、−２０℃から２００℃の範囲、好ましくは、０℃から１００℃の範囲で行われる。
【００２８】
本発明による方法工程は、一般に、大気圧で行われる。しかしながら、超大気圧（superatmospheric pressure）でも、あるいは、減圧下でも（たとえば、０．５から５バールの範囲）で行うことも可能である。
【００２９】
一般式（ＩＶａ）の化合物は、加水分解し、たとえば、２Ｎ塩酸を還流して、酸性の条件の下で一般式（Ｖ）の化合物にすることが好ましい。
【００３０】
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物と不活性溶媒、もし適切である場合は、塩基の存在下で、縮合し、一般式（ＩＶ）の化合物とする。
【００３１】
適切な不活性溶媒は、反応条件の下で、変化しない従来から用いられている有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（hexamethylphosphoric triamide）、アセトニトリル、アセトン、またはピリジンが含まれる。上述した溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００３２】
適切な塩基は、一般的には、たとえば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属水素化物（alkali metal hydrides）またはアルカリ金属アルコキシド（alkali metal alkoxides)、または、たとえば、ピペリジン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、または、たとえば、トリエチルアミンのような（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−アミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび/または４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが優先される。
【００３３】
塩基は、一般に、１モルから４モル、好ましくは、１．２モルから３モルの量で使用されるが、それぞれの場合、１モルの式（Ｖ）の化合物を基準としている。
【００３４】
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変わりうる。一般的には、反応は、−２０℃から２００℃、好ましくは、０℃から１００℃の範囲で行われる。
【００３５】
一般式（ＩＩ）の化合物には、公知のものもあるし、または新規のものもあるが、これらは、次いで、一般式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＣＯ−Ｔ                （ＶＩ），
［式中、Ｒ２は、上記の定義と同様であり、Ｔは、ハロゲンを示し、好ましくは塩素を示す。］
の化合物を、最初に不活性溶媒中で、適切な場合は、塩基およびトリメチルシリルクロリドの存在下でα−アミノ酪酸（α-amino-butyric acid）と反応させることによって、一般式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2005531550.tif 000011
(VII),
［式中、Ｒ２は、上記の定義と同様である。］
の化合物に変換させ、そして最後に、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2005531550.tif 000012
(VIII),
［式中、Ｌは、上記の定義と同様である。］
の化合物と、適切であれば、塩基の存在下で、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
【００３６】
一般式（ＩＩａ）の化合物は、類似の方法で製造することが可能である。
【００３７】
本方法の個々の工程の適切な溶媒は、反応条件の下で変化しない従来から用いられている有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロへキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンが含まれる。また、上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。最初の工程には、ジクロロメタンが、二番目の工程には、テトラヒドロフランおよびピリジンの混合物が、特に優先される。
【００３８】
適切な塩基は、たとえば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(potassium tert-butoxide)のようなアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、または、たとえば、ピペリジン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミンまたは、たとえば、トリエチルアミンのような（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび/または４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが優先される。
【００３９】
塩基は、一般に、１モルから４モル、好ましくは、１．２モルから３モルの量で使用されるが、それぞれの場合、１モルの式（ＶＩＩ）の化合物を基準としている。
【００４０】
反応温度は、一般に、比較的広い範囲で変動しうる。一般に、反応は、−２０℃から２００℃、好ましくは、０℃から１００℃の範囲で行われる。
【００４１】
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、それ自体公知であるか、または、通例の方法で製造することができる。
【００４２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、または一般式（ＩＸ）：
Ｒ１−Ｙ            （ＩＸ）
［式中、Ｒ１は、上記の定義と同様であり、Ｙは、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を示す。］
の化合物を、トルエン中、−２０℃から室温までの温度範囲（好ましくは０℃）で、且つ大気圧で、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの存在下で、塩化アンモニウムと反応させ、生じるアミジンを、適切ならば、そのまま何もしないで（in situ)、ヒドラジン水和物と反応させることによって、製造できる。
【００４３】
一般式（ＩＸ）の化合物は、それ自体公知であるか、あるいは、従来方法によって製造できる。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物は、ヒト好中球膜内で、ＰＤＥ４  レジデント（resident)を阻害する。この阻害の機能的影響（functional consequence）の測定のひとつによると、ヒト好中球が刺激されることによってスーパーオキシドアニオン産生を阻害することである。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、それゆえ、炎症性病態、殊に、急性および慢性炎症性病態、および/または免疫疾患の治療薬剤に使用される。
【００４６】
本発明による化合物は、好ましくは、炎症性病態、すなわち、(肺)気腫、肺胞炎、ショック肺、すべての種類の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性肉芽腫、動脈硬化症、関節症、胃腸管炎症、心筋炎、骨吸収疾患、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、乾癬、アナフィラキシー紫斑腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、他の良性ならびに悪性増殖性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血症性ショック、トキシックショック症候群（toxic shock syndrome)、対宿主性移植片病、同種移植拒絶反応、サイトカイン介在性慢性組織退化（cytokine-mediated chronic tissue degeneration）の治療、リューマチ性関節炎、関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、冠状動脈不全、筋肉痛、多発性硬化症、マラリア、エイズ（AIDS)、悪液質、腫瘍増殖および組織浸潤予防、白血病、うつ病、記憶障害および急性脳卒中のような急性および慢性炎症病態および/または免疫疾患の治療ならびに予防に適切である。本発明による化合物は、更に、再酸素化（reoxygenation）後の梗塞組織への損傷を減少させるのに適切である。
【００４７】
活性成分は、全身的におよび/または局所的に作用することができる。この目的のためには、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、経皮、結膜、耳またはインプラントとして、適切な方法で適用されることができる。
【００４８】
これらの適用ルートには、活性成分を、適切な適用形態で投与することができる。
【００４９】
有用な経口適用形態には、活性成分が、急速に放出される投与形態、及び/または改変された形態、たとえば、錠剤（コーティングされていない錠剤、および、たとえばエンテリックコーティングされている被覆錠）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、溶液およびエアゾール剤などが含まれる。
【００５０】
非経口適用は、吸収工程を避けるか（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）してなされる。有用な非経口適用形態には、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、および無菌散剤の形態での注射および点滴製剤が含まれる。
【００５１】
他の適用ルートに適切な形態には、たとえば、吸入医薬形態（散剤吸入、ネブライザーを含む）、点鼻液（nasal drops/solutions)、スプレー；舌、舌下、または口内への投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳及び眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩混合剤（shake mixtures)、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、ダスティングパウダー（dusting powders）またはインプラントが含まれる。
【００５２】
活性成分は、それ自体公知の方法で列挙された適用形態に変換される。これは、不活性な非毒性の製薬的に好適な賦形剤を用いてなされる。これらには、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulfate))、分散剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子〔たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）または味及び/または匂い矯正剤が含まれる。
【００５３】
一般的に、非経口適用の場合は、意図した効果を発揮させるためには、約０．００１ｍｇ/ｋｇから１ｍｇ/ｋｇの量、そして、好ましくは、体重あたり約０．０１から０．５ｍｇ/ｋｇを投与することが、有利であることが判明している。経口投与の場合は、投与量は、約０．００１から５０ｍｇ/ｋｇで、好ましくは、体重あたり約０．００１から２０ｍｇ/ｋｇである。
【００５４】
しかしながら、状況によっては、すなわち、体重、適用ルート、活性成分に対する個々のビヘイビア、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上記の量を逸脱することも必要でありうる。たとえば、上述の最小量より少なくても十分である場合もあり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないこともありうる。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の量に分けることが望ましいといえる。
【００５５】
以下に述べる試験及び実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり、部（パート）も重量によるものである。液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）に報告されている溶媒の割合、希釈の割合および濃度は、それぞれ、容積（volume）に基づくものである。
【００５６】
試験説明
１．ヒトＰＭＮの調製
ヒトＰＭＮ（多形核白血球（好中球）：polymorphonuclear neutrophil leucocytes）は、末梢血から容易に精製される。これらの細胞内のホスホジエステラーゼは、主として、膜部分に存在する。この調製物（preparation）に対する化合物の阻害能力は、スーパーオキシドの産生阻害によって測定される抗炎症作用と完全に対応している。
【００５７】
血液は、静脈穿刺（puncture）によって、健常人から採取され、好中球は、デキストラン沈降法およびフィコール・ヒストパック（Ficoll Histopaque）密度勾配遠心法によって精製し、緩衝培地中で再懸濁した。
【００５８】
２．ヒトＰＭＮホスホジエステラーゼアッセイ
このアッセイは、基本的に、ＳｏｕｎｅｓｓおよびＳｃｏｔｔ［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９１，３８９−３９５（１９９３）］によって記載されているように、ヒトＰＭＮからの粒子状成分（particulate fraction）として行われた。粒子状成分を、この著者によって述べられているように、バナジウム酸ナトリウム/グルタチオンで処理し、ホスホジエステラーゼ酵素の別々の立体特異的サイト（stereospecific site）を発現させた。典型的なＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム（rolipram）のＩＣ５０値は、４５０ｎＭから１５００ｎＭの間の範囲にあり、したがって、この調製品は、“低親和性（low affinity)”［Ｌ］型と定義される。調製標本（preparation example）では、５ｎＭ−４００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を持っていた。
【００５９】
３．スーパーオキシドラジカルアニオンのＦＭＬＰ刺激産生の阻害
好中球（２．５×１０５ｍｌ−１）を、マイクロティタープレート（microtitre plate)のウエル内で、チトクロームＣ（１．２ｍｇ/ｍｌ）と混和した。本発明による化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加えた。化合物の濃度は、２．５ｎＭから１０μＭの範囲にあり、ＤＭＳＯの濃度は、ウエルすべてにおいて０．１％ｖ/ｖであった。サイトカラシンｂ（５μｇ×ｍｌ−１）を添加後、プレートを、５分間、３７℃でインキュベートした。次いで、好中球を、４×１０−８ＭのＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）を添加して刺激し、スーパーオキシドの発生を、サーモマックスマイクロティタープレート分光光度計（Thermomax microtitre plate spectrophotometer）で、ＯＤ５５０をモニターすることによって、チトクロームＣ（cytochrome C）のスーパーオキシドジスムターゼ・インヒビタブル（superoxide dismutase inhibitable）の減少（還元）（reduction）として測定した。最初の率（rate）は、ソフトマックスキネティックプログラム（Softmax kinetic calculation programme）を用いて、計算された。ブランクウエル（blank wells）は、２００ユニットのスーパーオキシドジスムターゼを含んでいた。
【００６０】
スーパーオキシド産生阻害は、次のように計算された。
【数１】
2005531550.tif 000013
Ｒｘ＝本発明による化合物を含んでいるウエルでの率（Rate of the well containing the compound according to the invention）
Ｒｏ＝コントロールウエルおける率（Rate in the control well）
Ｒｂ＝スーパーオキシドジスムターゼを含んでいるブランクウエルのおける率（Rate in the superoxide dismutase containing blank well）
【００６１】
４．ラットの脳の膜においてロリプラム結合サイト（ＰＤＥ４高親和性サイト“Ｈ−ＰＤＥ４型（H-PDE4 form)）”に結合するアッセイ
化合物のＰＤＥ４高親和性サイト（“Ｈ−ＰＤＥ４型（H-PDE4 form)”）に対する活性は、ラットの脳の膜内の結合サイトからの［３Ｈ］−ロリプラムの置換能（potency for displacement）を決定することによって容易に測定される。このサイトでの活性は、副作用の可能性（たとえば、胃酸分泌の刺激、吐き気、嘔吐）の尺度となるものと考えられる。
【００６２】
ロリプラム結合サイトアッセイは、基本的に、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７，１０５−１１５（１９８６）］に述べられているように行われた。
【００６３】
５．リポポリサッカライド（リポ多糖類：ＬＰＳ）により誘導される好中球のラット肺への流入（influx）
ＬＰＳをラットに鼻腔内投与すると、２４時間後、気管支肺胞洗浄液の組織学的または生化学的な（セルペレットのミエロペルオキシダーゼ含量）分析によって、測定可能なほどの顕著な好中球の肺への流入がおきる。ラットは、ＬＰＳの鼻腔内投与の１時間前及び６時間後に、経口ルートによって投与される試験化合物（test compound）または賦形薬で処理された。２４時間後、動物を、安楽死させ、その肺を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。好中球と全細胞数を分析した。
【００６４】
６．マーモセット（marmoset）における嘔吐の可能性
賦形薬または試験化合物を、意識のあるマーモセットに経口ルートによって投与した。投与後１時間、嘔吐症状の発現または異常な行動の有無を観察した。一部の実験で、有害な応答が見られない場合は、別の動物群（separate group of animnals）を、１/２対数分高い用量で（at 1/2 log dose higher)、嘔吐または異常行動が観察されるまで、試験を行った。異常行動または嘔吐の出現が起こらなかった最も高い投与量を、ＮＯＥＬとして記録した。
【００６５】
原料と方法
ＬＣ−ＭＳ  方法Ａ
ＬＣ−パラメーター：  溶液Ａ：アセトニトリル
溶液Ｂ：０．３ｇ３０％塩酸/Ｌ  水
カラムオーブン（column oven）  ５０℃；
ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８
２．１×１５０ｍｍ
グラジエント：        時間［分］  ％Ａ  ％Ｂ  流速［ｍＬ/分］
０        １０  ９０  ０．９
３        ９０  １０  １．２
６        ９０  １０  １．２
【００６６】
ＬＣ−ＭＳ  方法Ｂ
ＬＣ−パラメーター：  溶液Ａ：アセトニトリル/０．１％蟻酸
溶液Ｂ：水/０．１％蟻酸
カラムオーブン（column oven）  ４０℃；
ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８
２．１×５０ｍｍ
グラジエント：        時間［分］  ％Ａ    ％Ｂ  流速［ｍＬ/分］
０          １０  ９０  ０．５
４          ９０  １０  ０．５
６          ９０  １０  ０．５
６．１      １０  ９０  １．０
７．５      １０  ９０  ０．５
【００６７】
ＧＣ−ＭＳ  方法Ａ
カラム：        ＨＰ−５  ３０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍ
キャリアガス：  ヘリウム
モード（Mode)： 一定流速（constant flow)、初速（initial flow)：１．５ｍＬ/分
オーブンランプ：最初の温度：６０℃
イニシャルタイム（initial time)：１分
レート（rate)：３００℃まで１４℃/分、次いで３００℃  ２分
【００６８】
特に他に明記しない限り、次のクロマトグラフィー条件が適用された：クロマトグラフィーは、シリカゲル（silica gel)  Ｓｉ  ６０；フラッシュクロマトグラフィーには、Ｓｔｉｌｌ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３（１９７８）に述べられている通常の条件に従った；ジクロロメタンとメタノール混合物またはシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物が、溶離剤として使用された。特に他に記載のない限り、反応は、アルゴン雰囲気中および無水の条件で行われた。
【００６９】
略語
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析計
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析計
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフ質量分析
ＧＣ−ＭＳ＝ガスクロマトグラフ質量分析
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００７０】
出発物質
実施例１Ａ
２−（アセチルアミノ）ブタン酸（2-(Acetylamino)butanoic acid)
【化１２】
2005531550.tif 000014
１６３ｇ（１．５８ｍｏｌ）の２−アミノブタン酸を、酢酸に溶解し、そして２４２ｇ（２．３７ｍｏｌ）の無水酢酸を滴下する。混合物を、１００℃で２時間攪拌し、反応を完了させ、次いで、真空下で、溶液を蒸発させ、乾燥する。固体残渣を、酢酸エチル中で懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：２２０ｇ（９５．９％）
【数２】
2005531550.tif 000015
【００７１】
実施例２Ａ
エチル  ３−（アセチルアミノ）−２−オキソペンタノエート
【化１３】
2005531550.tif 000016
９．２ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）の２−（アセチルアミノ）ブタン酸を１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中で懸濁し、そして、１５．０ｇ（１９０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび少量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと一緒に加熱還流する。加熱還流の間、１７．３ｇ（１２７ｍｍｏｌ）のエチル  クロロ（オキソ）アセテート（ethyl chloro(oxo)acetate)を滴下する。反応混合物を、ガスの放出が観察されなくなるまで、還流加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を、氷水に加え、有機層を、酢酸エチルで抽出する。乾燥した有機層を真空下で蒸発乾燥し、エタノールに溶解する。溶液は、次の反応に直接、使用する。
【００７２】
実施例３Ａ
テトラヒドロ−２−フランカルボキシミドアミド塩酸塩（Tetrahydro-2-furancarboximidamide hydrochloride）
【化１４】
2005531550.tif 000017
４１．１ｇ（７６８ｍｍｏｌ、５当量）の塩化アンモニウムをアルゴン雰囲気下で、４００ｍｌの乾燥トルエン中で懸濁させ、そして、混合物を０℃まで冷却する。ヘキサン中のトリメチルアルミニウム２Ｍ溶液、３８５ｍｌ（７６８ｍｍｏｌ，５当量）を滴下し、ガスの放出がなくなるまで室温で反応混合物を攪拌する。２０ｇ（１５４ｍｍｏｌ、１当量）のメチル  テトラヒドロ−２−フランカルボキシレートを添加した後、混合物を、一晩中、８０℃の湯浴温度（bath temperature）で攪拌する。次いで、０℃まで冷却し、そして、２００ｍｌのメタノールを、室温で１時間、連続的に攪拌しながら（with consequent stirring）加える。濾過後、固形物を、メタノールで数回洗浄し、この溶液を、真空下で、蒸発乾燥する。
収量：１５．９ｇ（６９％）
【００７３】
実施例４Ａ
２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（2-Methoxy-2-methylpropanimidamide hydrochloride）
【化１５】
2005531550.tif 000018
実施例３Ａの手順に準じて、２０．０ｇ（２０２ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび比例する量の他の試薬（reagents）を用いる。
収量：２４ｇ（７８％）
ＭＳ（ＤＣＩ/ＮＨ３）：ｍ/ｚ＝１１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
実施例５Ａ
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシミドアミド塩酸塩（Tetrahydro-2H-pyran-4-carboximidamide hydrochloride）
【化１６】
2005531550.tif 000019
実施例３Ａの手順に準じて、２０．０ｇ（１３９ｍｍｏｌ）のメチル  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量：２０ｇ（８８％）
【数３】
2005531550.tif 000020
【００７５】
実施例６Ａ
１−メトキシシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩（1-Methoxycyclopropanecarboximidamide hydrochloride）
【化１７】
2005531550.tif 000021
実施例３Ａの手順に準じて、４．３０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のエチル  １−メトキシシクロプロパンカルボキシレートおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量：３．９１ｇ（８７％）
【００７６】
実施例７Ａ
ｒａｃ−Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２−フラニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］アセトアミド
【化１８】
2005531550.tif 000022
１５．９ｇ（１０６ｍｍｏｌ、１当量）の、テトラヒドロ−２−フランカルボキシミドアミド塩酸塩を、３００ｍｌのエタノール中で懸濁させ、そして６．３４ｇ（１２７ｍｍｏｌ、１．２当量）のヒドラジン水和物（hydrazine hydrate）を加える。室温で、１時間、攪拌後、エタノール３０ｍｌに溶解した３１．９ｇ（１５８ｍｍｏｌ、１．５当量）の実施例２Ａの化合物を加える。反応混合物を、８０℃（湯浴の温度）で、４時間、次いで、室温で、一晩にわたって攪拌する。混合物を、真空下で蒸発乾燥し、そして、生成物を、クロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）によって精製する。
収量：８．６１ｇ（２７％）
【数４】
2005531550.tif 000023
【００７７】
実施例８Ａ
Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化１９】
2005531550.tif 000024
実施例７Ａの手順に準じて、１０．０ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（2-methoxy-2-methylpropanimidamide hydrochloride)および比例する量の試薬を用いる。
収量：１１．９ｇ（６１％）
【数５】
2005531550.tif 000025
【００７８】
実施例９Ａ
Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］アセトアミド
【化２０】
2005531550.tif 000026
実施例７Ａの手順に準じて、１０．０ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシミドアミド塩酸塩および比例する量の試薬を用いる。
収量：１１．７ｇ（６９％）
【００７９】
実施例１０Ａ
Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化２１】
2005531550.tif 000027
実施例７Ａの手順に準じて、４．００ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）のメトキシシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩および比例する量の他の試薬を用いる。
収量：３．４ｇ（４５％）
【数６】
2005531550.tif 000028
【００８０】
実施例１１Ａ
ｒａｃ−６−（１−アミノプロピル）−３−テトラヒドロ−２−フラニル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２２】
2005531550.tif 000029
４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ、１当量）のＮ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２−フラニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］アセトアミド（実施例７Ａ）を、２Ｎ塩酸１００ｍｌ中で、２時間、加熱還流する。室温まで冷却した後、混合物を、１０％水酸化ナトリウムで中和し、そして、エタノールを添加した後、真空下で蒸発乾燥する。残渣を、メタノールで処理し、濾液を、塩から分離する。濾液を、真空下で蒸発乾燥し、生成物を、クロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）で、精製する。
収量：１．７７ｇ（５２％）
【００８１】
実施例１２Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２３】
2005531550.tif 000030
実施例１１Ａの手順に準じて、６．００ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のＮ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量：２．８ｇ（５５％）
【数７】
2005531550.tif 000031
【００８２】
実施例１３Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２４】
2005531550.tif 000032
実施例１１Ａの手順に準じて、１１．７ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］アセトアミドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量：７．４ｇ（７４％）
【数８】
2005531550.tif 000033
【００８３】
実施例１４Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシシクロプロピル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２５】
2005531550.tif 000034
実施例１１Ａの手順に順じて、３．４３ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のＮ−｛１−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミドおよび比例する他の試薬を用いる。
収量：１．３３ｇ（４６％）
【数９】
2005531550.tif 000035
【００８４】
実施例１５Ａ
Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２−フラニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２６】
2005531550.tif 000036
８９０ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ、１当量）の６−（１−アミノプロピル）−３−テトラヒドロ−２−フラニル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例１１Ａ）を、１０ｍｌのジクロロメタン中で懸濁させ、４８２ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）のトリエチルアミンおよび５２６ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ、１当量）のシクロペンタンカルボニルクロリド（cyclopentanecarbonyl chloride）を加える。反応混合物を、反応が完了するまで（１−２時間）、室温で攪拌する。粗生成物は、更に精製することなく、次の工程に使用される。
【００８５】
実施例１６Ａ
４−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２−フラニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−プロピル］シクロへキサンカルボキサミド
【化２７】
2005531550.tif 000037
実施例１５Ａの手順に準じて、８６０ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の６−（１−アミノプロピル）−３−テトラヒドロ−２−フラニル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、７７７ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ、１当量）のシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例２６Ａ）および比例する量の他の試薬を用いる。
【００８６】
実施例１７Ａ
４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロへキサンカルボキサミド
【化２８】
2005531550.tif 000038
実施例１５Ａの手順に準じて、２００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、１７９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のトランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例２７Ａ）および比例する量の他の試薬を用いる。
【００８７】
実施例１８Ａ
４−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化２９】
2005531550.tif 000039
実施例１５Ａの手順に準じて、８００ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、７１７ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）のシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例２６Ａ）および比例する量の他の試薬を用いる。
【００８８】
実施例１９Ａ
Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化３０】
2005531550.tif 000040
実施例１５Ａの手順に準じて、７００ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、４９７ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のシス/トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例２８Ａ）および比例する量の他の試薬を用いる。
【００８９】
実施例２０Ａ
Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−シクロペンタンカルボキサミド
【化３１】
2005531550.tif 000041
実施例１５Ａの手順に準じて、８００ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、８００ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）のシクロペンタンカルボニルクロリドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
【００９０】
実施例２１Ａ
４−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化３２】
2005531550.tif 000042
実施例１５Ａの手順に準じて、１．０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、８５１ｍｇ（４．２０ｍｍｏｌ）のシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例２６Ａ）および比例する量の他の試薬を用いる。
【００９１】
実施例２２Ａ
Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキサミド
【化３３】
2005531550.tif 000043
実施例１５Ａの手順に準じて、１．０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、５５６ｍｇ（４．２０ｍｍｏｌ）のシクロペンタンカルボニルクロリドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
【００９２】
実施例２３Ａ
Ｎ−｛１−［３−（１−（メトキシシクロプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロペンタンカルボキサミド
【化３４】
2005531550.tif 000044
実施例１５Ａの手順に準じて、２００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシシクロプロピル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、１１８ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のシクロペンタンカルボニルクロリドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
【００９３】
実施例２４Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（１−（メトキシシクロプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化３５】
2005531550.tif 000045
実施例１５Ａの手順に準じて、２００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の６−（１−アミノプロピル）−３−（１−メトキシシクロプロピル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、１８１ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（実施例２６Ａ）および比例する量の他の試薬を用いる。
【００９４】
実施例２５Ａ
シス−およびトランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸
【化３６】
2005531550.tif 000046
シス−およびトランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸の分取ＨＰＬＣ（preparative HPLC)による分離を、次の条件で行った。
【００９５】
供給物（Feed）：    ５００ｍｌのイソ−ヘキサン（８０％）/ｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテル（２０％）に溶解されたシス−およびトランス−４−
ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸の異性体混合物１０ｇ
カラム：            ３３０×１００ｍｍ；セルフパッキング装置（Self Packing 
Device）ＮＷ  １００；メルク
固定相：            ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  Ｓｉ  ６０、１２μｍ、メルク
移動相：            イソ−ヘキサン/ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４/１
ｖ/ｖ）＋０．２５ｖｏｌ- ％酢酸
流速（Flow）：      １５０ｍｌ/分
注入容積：          ７０ｍｌ（＝化合物１．４ｇ）
波長（Wave length)：２１０ｎｍ
温度：              ２５℃
【００９６】
サンプルを３０分毎に、繰り返し、このカラムに注入し、流す。最初に溶出する化合物は、シス−異性体（cis-isomer）である。
シス−異性体：
融点：１１８℃
【数１０】
2005531550.tif 000047
トランス−異性体：
融点：１７２℃
【数１１】
2005531550.tif 000048
【００９７】
実施例２６Ａ
シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキサンカルボニルクロリド
【化３７】
2005531550.tif 000049
２．０ｇ（１０．８５ｍｍｏｌ）のシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１．６５ｇ（１３．０２ｍｍｏｌ）のエタンジオイルジクロリド（ethanedioyl dichloride）を加え、そして、この溶液を、室温で１時間攪拌する。次いで、混合物を、２時間、還流下で攪拌し、そして、室温まで冷却した後、真空下で蒸発乾燥させる。次に、残渣を二度、トルエンに溶解し、再び真空下で蒸発乾燥させる。残渣は、更に精製することをせずに次の工程に使用される。
【００９８】
実施例２７Ａ
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキサンカルボニルクロリド
【化３８】
2005531550.tif 000050
１１．０ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）のトランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸を、数滴のＤＭＦを加えた４００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、９．０９ｇ（７１．６ｍｍｏｌ）のエタンジオイルジクロリド（ethanedioyl dichloride）を加え、そして、この溶液を、室温で１時間攪拌する。次いで、混合物を、２時間、還流下で攪拌し、そして、室温まで冷却した後、真空下で蒸発乾燥させる。次に、残渣を二度、トルエンに溶解し、再び真空下で蒸発乾燥させる。残渣は、更に精製することをせずに次の工程に使用される。
【００９９】
実施例２８Ａ
シス/トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
【化３９】
2005531550.tif 000051
５．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）のシス/トランス−４−メチルシクロへキサンカルボン酸を、数滴のジメチルホルムアミドを加えた３０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。５ｍｌのジクロロメタン中の５．３６ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）のエタンジオイルジクロリド（ethanedioyl dichloride)を滴下し、そして、この溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、２時間、更に還流下で攪拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして、再び、蒸発乾燥する。残渣は、更に精製することなく、次の工程に使用される。
【０１００】
製造実施例
実施例１
７−シクロペンチル−５−エチル−２−テトラヒドロ−２−フラニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４０】
2005531550.tif 000052
１．２７ｇ（３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の粗Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２−フラニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキサミド（実施例１５Ａ）を、２０ｍｌのジクロロエタンに懸濁させ、そして、０．９１ｇ（５．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）のホスホロキシクロリド（phosphoroxychloride）を加える。混合物を、３時間、還流下で攪拌する。氷バス（ice bath）温度まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（saturated aqueous NaHCO3）を加える。次いで、混合物を、真空下で、蒸発乾燥する。生成物を、クロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー）と、更に、キラルシリカゲル相でエナンチオマー分離することによって、精製する。エナンチオマーの分離のための特に、好適な、商業的に利用可能なキラルポリアミドシリカゲル相（chiral polyamide silica gel phase:CSP）は、キラルセル  ＯＤ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ）であり、溶離剤（eluent）としてイソヘキサン/イソプロパノール混合液を用いる。
収量：ラセミ混合物（racemic mixture)：６１０ｍｇ（５１％）
エナンチオマーＡ（enantiomer A):      ９７ｍｇ（８．１％）
エナンチオマーＢ（enantiomer B):      １７０ｍｇ（１４％）
【数１２】
2005531550.tif 000053
比旋光度（溶媒  メタノール）：
エナンチオマーＡ：＋３．９°（ｃ＝０．５１９５ｇ/１００ｍｌ）
エナンチオマーＢ：−１１．１°（ｃ＝０．４９２０ｇ/１００ｍｌ）
【０１０１】
実施例２
シス−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−テトラヒドロ−２−フラニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４１】
2005531550.tif 000054
実施例１の手順に準じて、１．５ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の粗シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２−フラニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）プロピル］−シクロヘキサンカルボキサミドと５８９ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリド（phosphoric trichloride）を３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：ラセミ混合物（racemic mixture)：４９０ｍｇ（３４％）
エナンチオマーＡ（enantiomer A):      １１２ｍｇ（７．８％）
エナンチオマーＢ（enantiomer B):      １３６ｍｇ（９．５％）
【数１３】
2005531550.tif 000055
比旋光度（溶媒  メタノール）：
エナンチオマーＡ：＋０．７°（ｃ＝０．５２４０ｇ/１００ｍｌ）
エナンチオマーＢ：−６．９°（ｃ＝０．５４５５ｇ/１００ｍｌ）
【０１０２】
実施例３
トランス−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４２】
2005531550.tif 000056
実施例１の手順に準じて、３４７ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の粗トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと２７１ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリド（phosphoric trichloride）を３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：２０２ｍｇ（６１％）
【数１４】
2005531550.tif 000057
【０１０３】
実施例４
シス−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４３】
2005531550.tif 000058
実施例１の手順に準じて、１．７０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）の粗シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−プロピル］シクロヘキサンカルボキサミドと９６５ｍｇ（６．３０ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリドを３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：８２５ｍｇ（５１％）
【数１５】
2005531550.tif 000059
【０１０４】
実施例５
７−シクロペンチル−５−エチル−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４４】
2005531550.tif 000060
実施例１の手順に準じて、１．４０ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）の粗Ｎ−［１−（５−オキソ−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−プロピル］シクロペンタンカルボキサミドと９６４ｍｇ（６．２９ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリドを３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：８４６ｍｇ（６４％）
【数１６】
2005531550.tif 000061
【０１０５】
実施例６
７−シクロペンチル−５−エチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４５】
2005531550.tif 000062
実施例１の手順に準じて、１．１４ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の粗Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロペンタンカルボキサミドと１．０８ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリドを３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：７９２ｍｇ（７４％）
【数１７】
2005531550.tif 000063
【０１０６】
実施例７
シス−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４６】
2005531550.tif 000064
実施例１の手順に準じて、１．３９ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の粗シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボキサミドと１．０８ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリド（phosphoric trichloride）を３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：４８５ｍｇ（３７％）
【数１８】
2005531550.tif 000065
【０１０７】
実施例８
シス/トランス−５−エチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−７−（４−メチルシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４７】
2005531550.tif 000066
実施例１の手順に準じて、１．０８ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）の粗シス/トランス−Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと２．４７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリド（phosphoric trichloride）を３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：１．０１ｇ（９８％）
【数１９】
2005531550.tif 000067
【０１０８】
実施例９
シス−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−（１−メトキシシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４８】
2005531550.tif 000068
実施例１の手順に準じて、３４８ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の粗４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボキサミドと４０９ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリドを３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：２０１ｍｇ（６１％）
【数２０】
2005531550.tif 000069
【０１０９】
実施例１０
７−シクロペンチル−５−エチル−２−（１−メトキシシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４９】
2005531550.tif 000070
実施例１の手順に準じて、２８５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の粗Ｎ−｛１−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロペンタンカルボキサミドと４０９ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のホスホリックトリクロリドを３時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：１３７ｍｇ（５１％）
【数２１】
2005531550.tif 000071
【国際調査報告】
2005531550.tif 000074
2005531550.tif 000075