(57)【要約】  本発明は、次式（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）の光学活性中間物質をシアノ化することによってエスシタロプラムを製造する方法、及び光学的分割によってこのような中間物質を製造する方法に関する。【化１】2005513069.tif 000019
2005513069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2005513069.tif 000013
を有するエスシタロプラムを製造する方法であって、
ａ）  次式
【化２】
2005513069.tif 000014
［式中、Ｘは上記で定義した通りであり、そしてＺはＯＨまたは脱離基である］
で表されるラセミ化合物を、それのジアステレオマー性塩を分別結晶化するか、あるいはそれのジアステレオマー性エステルを生成及び分離し、場合によっては次いで得られた適切なジアステレオマー性エステルを加水分解することによって、光学的に分割して次式
【化３】
2005513069.tif 000015
［式中、Ｘは上記で定義した通りであり、そしてＺはＯＨまたは脱離基である］
で表される化合物を生成し、そしてＺがＯＨである場合は、Ｚを脱離基に転化し、次いで、上記式（ＩＩＩ）の化合物を閉環して次式
【化４】
2005513069.tif 000016
［式中、Ｘはハロゲンであるか、またはシアノ基に転化することができる他の基である］
で表される化合物を生成するか；  あるいは
ｂ）次式
【化５】
2005513069.tif 000017
［式中、Ｘは上記で定義した通りである］
で表されるラセミ化合物を、それのジアステレオマー性塩を分別結晶化することによって光学的に分割して次式（ＩＩ）
【化６】
2005513069.tif 000018
［式中、Ｘはハロゲンであるか、またはシアノ基に転化することができる他の基である］
で表される化合物を生成し、
次いで、上記式（ＩＩ）の化合物中の基Ｘをシアノ基に転化し、その後、塩基の形でまたはそれの薬学的に許容可能な塩としてエスシタロプラムを単離することを含む、上記方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）のラセミ化合物を、光学活性酸のエナンチオマーのいずれか一方と形成されたジアステレオマー性塩を分別結晶化することによって分割し、場合によっては次いで塩基で処理して、式（ＩＩ）の化合物の遊離の塩基を生成する、請求項１の方法。
【請求項３】
式（Ｖ）のラセミ化合物を、光学活性酸誘導体のエナンチオマーのいずれか一方と反応させ、次いで、生じたジアステレオマー性エステルを、クロマトグラフィーもしくはそれの塩の分別結晶化によって分離することによって分割し、次いで適切なジアステレオマー性エステルを閉環して式（ＩＩ）の化合物を生成するか、または適切なジアステレオマー性エステルを水の存在下に塩基で処理してＺがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物を生成し、その後、基Ｚを脱離基に転化し、次いで閉環して式（ＩＩ）の化合物を生成する、請求項１の方法。
【請求項４】
式（Ｖ）のラセミ化合物を、光学活性酸のエナンチオマーのいずれか一方と形成したジアステレオマー性塩を分別結晶化することによって分割し、場合によっては次いで塩基で処理して式（ＩＩＩ）の化合物の遊離塩基を生成し、そしてＺが脱離基でない場合はＺを脱離基に転化し、次いで閉環して式（ＩＩ）の化合物を生成する、請求項１の方法。
【請求項５】
基Ｘが臭素である、請求項１〜４の方法。
【請求項６】
ジアステレオマー性塩を生成するために使用される光学活性酸が、酒石酸、乳酸、ビスナフチルリン酸、カンファースルホン酸類、マンデル酸、リンゴ酸及び２−フェノキシプロピオン酸、またはこれらの酸のいずれかの誘導体のエナンチオマーである、請求項１、２及び４〜５の方法。
【請求項７】
ジアステレオマー性エステルの生成のために使用される光学活性酸が、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、マンデル酸類、酒石酸類、２−アリール−アルカン酸、光学活性アミノ酸、カンファン酸類またはこれらの酸のいずれかの誘導体のエナンチオマーである、請求項３の方法。
【請求項８】
ジアステレオマー性エステルの生成に使用される光学活性酸誘導体が、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフチ−２−イル）プロピオニルクロライド、（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルクロライド、（Ｓ）−Ｏ−アセチルマンデロイルクロライド、（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルプロリルクロライド、（Ｓ）−２−フェニルブチリルクロライド、（Ｓ）−α−メトキシ−フェニルアセチルクロライド、または（Ｓ）−Ｎ−アセチル−アラニンである、請求項７の方法。
【請求項９】
Ｘがハロゲン、特に臭素である式（ＩＩ）の化合物を生成し、その後、式（ＩＩ）の化合物とＣｕＣＮとを反応させることによってエスシタロプラムに転化し、次いで、このエスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を精製、単離する、請求項１の方法。
【請求項１０】
Ｘが、ハロゲン、特に臭素、またはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）n −ＳＯ2 −Ｏ−（式中、ｎは０〜８である）である式（ＩＩ）の化合物を生成し、その後、この式（ＩＩ）の化合物をパラジウム触媒の存在下にシアニド源と反応させることによってエスシタロプラムに転化し、場合によっては次いでこのエスシタロプラムもしくはそれの薬学的に許容可能な塩を精製、単離する、請求項１の方法。
【請求項１１】
Ｘがハロゲン、特に塩素である式（ＩＩ）の化合物を生成し、その後、ニッケル触媒の存在下に式（ＩＩ）の化合物をシアニド源と反応させることによってエスシタロプラムに転化し、場合によっては次いでこのエスシタロプラムまたはそれの薬学的に許容可能な塩を精製、単離する、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタロプラム誘導体のＳ−エナンチオマーからエスシタロプラム（シタロプラムのＳ−エナンチオマー）を製造するための新規方法、及びシタロプラム誘導体の上記Ｓ−エナンチオマーの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタロプラムは、ここ数年来市場で販売されている周知の抗うつ薬であり、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2005513069.tif 000003
【０００４】
この化合物は、選択的中枢作用性セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）再取り込み阻害剤であり、それゆえ、抗うつ活性を有する。
【０００５】
シタロプラムが最初に開示されたのはドイツ特許第２，６５７，０１３号であり、これは米国特許第４，１３６，１９３号に対応する。この特許明細書は、とりわけ、対応する５−臭素誘導体から出発して、適当な溶媒中でシアン化銅と反応させることによってシタロプラムを製造する方法を略述している。５−ハロゲンまたは５−ＣＦ3 −（ＣＦ2 ）n −ＳＯ2 −Ｏ−（ｎは０〜８）をシアノと交換することによってシタロプラムを製造する更に別の方法が、国際公開第００／１１９２６号及び国際公開第００／１３６４８号に開示されている。
【０００６】
ヨーロッパ特許第３４７０６６Ｂ１号に対応する米国特許第４，９４３，５９０号は、エスシタロプラムを製造するための二つの方法を開示している。
【０００７】
これらの方法は、双方とも、以下の式を有するラセミジオールを原料として使用する。
【０００８】
【化２】
2005513069.tif 000004
【０００９】
一方の方法では、上記式（Ａ）のジオールを、光学活性の酸誘導体のエナンチオマーのいずれか一つ、例えば（＋）または（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロライドと反応させて、ジアステレオマー性エステルの混合物を生成し、これをＨＰＬＣまたは分別結晶化によって分離し、そして所定の立体化学配置を有する上記エステルを、エナンチオ選択的にエスシタロプラムに転化する。他方の方法では、式（Ａ）のジオールを、光学活性の酸のエナンチオマーのいずれか一つ、例えば（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸と一緒に塩を立体選択的に結晶化することによって各エナンチオマーに分離し、そして式（Ａ）のジオールのＳ−エナンチオマーを、エナンチオ選択的にエスシタロプラムに転化する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在、エスシタロプラムは、抗鬱剤として販売されている。それゆえ、エスシタロプラムを製造するための改善された方法に対する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
それゆえ、本発明は、次式
【００１２】
【化３】
2005513069.tif 000005
【００１３】
を有するエスシタロプラムの新規製造方法であって、
ａ）次式
【００１４】
【化４】
2005513069.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｘは上に定義した通りであり、そしてＺはＯＨまたは脱離基である］
で表されるラセミ化合物を、それのジアステレオマー性塩を分別結晶化するか、あるいはそれのジアステレオマー性エステルを生成及び分離し、場合によって次いで、適切なジアステレオマー性エステルを加水分解することによって、光学的に分割して、次式
【００１６】
【化５】
2005513069.tif 000007
【００１７】
［式中、Ｘは上に定義した通りでありそしてＺはＯＨまたは脱離基である］
で表される化合物を生成し、そしてＺがＯＨである場合は、Ｚを脱離基に転化し、次いで、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物を閉環して、次式（ＩＩ）
【００１８】
【化６】
2005513069.tif 000008
【００１９】
［式中、Ｘは、ハロゲンであるか、またはシアノ基に転化し得る他の基である］
で表される化合物を生成するか、あるいは
ｂ）  次式
【００２０】
【化７】
2005513069.tif 000009
【００２１】
［式中、Ｘは上に定義した通りである］
で表されるラセミ化合物を、それのジアステレオマー性塩を分別結晶化することによって光学的に分割し、次式（ＩＩ）
【００２２】
【化８】
2005513069.tif 000010
【００２３】
［式中、Ｘは、ハロゲンであるか、またはシアノ基に転化し得る他の基である］
で表される化合物を生成し；
その後、式（ＩＩ）の化合物中の基Ｘをシアノ基に転化し、そして塩基またはそれの薬学的に許容可能な塩の形でエスシタロプラムを単離することを含む、上記方法に関する。
【００２４】
式（ＩＶ）のラセミ化合物及び式（Ｖ）のラセミ化合物は、それのジアステレオマー性塩の分別結晶化によって分割することができる。ジアステレオマー性塩を形成させるために好適な光学活性酸としては、酒石酸類、例えばジベンゾイル酒石酸、ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸及びｏ−ニトロベンゾイル酒石酸、乳酸、ビスナフチルリン酸、カンファースルホン酸類、例えば８−カンファースルホン酸及び１０−カンファースルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸及び２−フェノキシプロピオン酸並びにこれらの誘導体などが挙げられる。
【００２５】
分別結晶化及びジアステレオマー性塩の単離は、適切には、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の遊離の塩基を、適当な溶媒中で光学活性酸のエナンチオマーのいずれか一方で処理することによって行われる。この際、この溶媒は、水、炭素原子数１〜８のアルコール、アセトニトリル及びアセトンなどの極性溶媒、または炭素原子数１〜８のエーテル及び炭素原子数１〜８のアルカンなどの非極性溶媒であることができる。その結果、二種のジアステレオマー性塩が生じ得る。これらは、安定性及び溶解特性の面で互いに異なる。このジアステレオマー性塩は、分別結晶化によって分離することができる。
【００２６】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、塩基で処理することによってそれらの各ジアステレオマー性塩から遊離させることができる。
【００２７】
ＺがＯＨである式Ｖの化合物は、それのジアステレオマー性エステルを生成及び分離することによっても分割することができる。この態様の本発明では、ＺがＯＨである式Ｖの化合物を、光学活性酸誘導体、例えば酸塩化物、酸無水物または不安定なエステルのエナンチオマーのいずれか一方と反応させてジアステレオマー性のエステルを生成する。このエステルの生成は、好適には、不活性有機溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリル中で行われる。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて、遊離したＨ+ を中和することができる。原則的に、ジアステレオマー性エステル生成のための酸誘導体は、任意のキラル酸から誘導することができる。適当なキラル酸としては、酒石酸類、カンファン酸類、Ｎ−置換シンナモイルプロリン誘導体、カンファースルホン酸類（カンファ−１０−スルホン酸、カンファー−８−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−１０−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−８−スルホン酸）、光学活性アミノ酸及びそれの誘導体（フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン、ｍ−チロシン、３，４−ジヒドロキシアラニン、３，５−ジヨードチロシン、Ｎ−トリフルオロアセチルプロリン）、２−アリール−アルカン酸類（２−フェニルプロピオン酸、２−（６−メトキシナフチ−２−イル）プロピオン酸）、メンチル−３−イル−オキシ酢酸、シス及びトランス菊酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、２−イソプロピル−４’−クロロフェニル酢酸、マンデル酸類、Ｎ−ベンゾイル−シス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、２−（４−クロロフェニル）イソ吉草酸、ペルメトリン酸類及び１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルホスフェート並びにこのような酸の誘導体などが挙げられる。
【００２８】
生じたジアステレオマー性エステルは、クロマトグラフィー（例えば、特に液体クロマトグラフィー）によって、またはそれの塩の分別結晶化によって分離することができる。適切な立体配置を有する式（ＩＩＩ）のジアステレオマー性エステルを、不活性有機溶媒中で強塩基で直接処理して式（ＩＩ）の化合物を生成することができる。
【００２９】
以下に挙げる光学活性酸誘導体が、ジアステレオマー性エステルの生成に非常に有用であることが判明した：  （Ｓ）−２−（６−メトキシナフチ−２−イル）プロピオニルクロライド、（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルクロライド、（Ｓ）−Ｏ−アセチルマンデロイルクロライド、（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルプロリルクロライド、（Ｓ）−２−フェニルブチリルクロライド、（Ｓ）−α−メトキシ−フェニルアセチルクロライド及び（Ｓ）−Ｎ−アセチル−アラニン。生じたこれらの酸誘導体とのジアステレオマー性エステルは、クロマトグラフィーによって単離することができ、そして適切なジアステレオマーの単離後に、下記の不活性有機溶媒中で塩基で処理すると、直接、式（ＩＩ）の化合物が生成する。
【００３０】
また別法として、得られたエステルが、良好な脱離基でない場合は、式（ＩＩＩ）のジアステレオマー性エステルを、水と有機溶媒（例えばトルエン、ＴＨＦもしくはジエチルエーテル）との混合物中でＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ3 、Ｂａ（ＯＨ）2 またはＬｉＯＨなどの塩基で処理するか、あるいは不活性有機溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはアセトニトリル）中でＮＨ3 、ＮａＨ、ＫＯＣ（ＣＨ3 ）3 、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理して、ＺがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物とすることができる。
【００３１】
ＺがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物中の基Ｚは、次いで、適当な脱離基に転化される。適当な脱離基としては、この基を有する式（ＩＩＩ）の化合物を、以下に記載のように不活性溶媒中で塩基で処理した際に、式（ＩＩＩ）の化合物の閉環を導くものであれば如何なる基でもよい。適当な脱離基は、スルホネートエステル基またはハロゲン化物基である。スルホネートエステル基は、スルホニルハロゲン化物、例えばメタンスルホニルクロライド及びｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によって形成される。ハロゲン化物基は、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは三臭化リンとの反応によって得られる。
【００３２】
Ｚが脱離基、例えばスルホネートエステルまたはハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を生成する閉環を、その後、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジオキサン、アセトニトリルもしくはジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基、例えばＫＯＣ（ＣＨ3 ）3 もしくは他のアルコキシド類、ＮａＨもしくは他の水素化物、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンで処理することによって行うことができる。
【００３３】
この方法は、米国特許第４，９４３，５９０号に既に開示されている。
【００３４】
上述の通り、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素であるか、またはシアノ基に転化し得る如何なる他の化合物でもあることができる。
【００３５】
このような基Ｘは、式ＣＦ3 −（ＣＦ2 ）n −ＳＯ2 −Ｏ−（式中、ｎは０〜８である）で表される基、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−ＣＨ2 ＮＯ2 、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＨ2 Ｂｒ、−ＣＨ3 、−ＮＨＲ1 、−ＣＯＯＲ2 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （これらの式中、Ｒ1 は水素またはアルキルカルボニルであり、そしてＲ2 及びＲ3 は、水素、場合によっては置換されたアルキル、アラルキルまたはアリールから選択される）、及び次式
【００３６】
【化９】
2005513069.tif 000011
【００３７】
［式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ4 及びＲ5 は一緒にＣ2-5 アルキレン鎖を形成してそれによってスピロ環を形成し、Ｒ6 は、水素及びＣ1-6 アルキルから選択され、Ｒ7 は、水素、Ｃ1-6 アルキル、カルボキシ基、またはこれの前駆体基から選択されるか、またはＲ6 及びＲ7 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成してそれによってスピロ環を形成する］
で表される基から選択することができる。
【００３８】
Ｘがハロゲン、特に臭素または塩素である場合は、エスシタロプラムを生成するための式（ＩＩ）の化合物の転化は、米国特許第４，１３６，１９３号、国際公開第００／１３６４８号、国際公開第００／１１９２６号及び国際公開第０１／０２３８３号に記載の方法ように行うことができる。
【００３９】
米国特許第４，１３６，１９３号によれば、式（ＩＩ）の化合物に相当する化合物中の５−臭素基からシアノ基への転化は、ＣｕＣＮと反応させることによって行われる。
【００４０】
国際公開第００／１３６４８号及び国際公開第００／１１９２６号は、式（ＩＩ）の化合物に相当する化合物中の５−ハロゲンまたはトリフレート基からシアノ基への転化を、ＰｄもしくはＮｉ触媒の存在下にシアニド源を用いてシアン化することによって行う方法を開示している。
【００４１】
上記接触シアニド交換反応において使用されるシアニド源は、これに有用なものであれば如何なるものでもよい。好ましい源は、ＫＣＮ、ＮａＣＮまたは（Ｒ' ）4 ＮＣＮであり、この際、（Ｒ' ）4 は、水素及び直鎖もしくは分枝状Ｃ1-6 アルキルから選択される、同一かまたは異なっていることができる四つの基である。
【００４２】
シアニド源は化学量論的な量でまたは過剰に使用され、好ましくは当量の原料に対して１〜２当量で使用される。（Ｒ' ）4 Ｎ+ は、好都合には（Ｂｕ）4 Ｎ+ であることができる。シアニド源は、好ましくは、ＮａＣＮまたはＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）2 である。
【００４３】
パラジウム触媒は、如何なる好適なＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）含有触媒であることができ、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 、Ｐｄ（ＰＰｈ）2 Ｃｌ2 などがある。Ｐｄ触媒は１〜１０モル％、好ましくは２〜６モル％、最も好ましくは約４〜５モル％の量で使用するのが都合がよい。
【００４４】
本発明の態様の一つでは、上記反応は、触媒量のＣｕ+ またはＺｎ2+の存在下に行われる。
【００４５】
Ｃｕ+ 及びＺｎ2+の触媒量とは、それぞれ、０．１〜５モル％、好ましくは１〜３モル％などの不足当量を意味する。好都合には、当量のＰｄに対し約１／２当量の量で使用される。都合のよい如何なるＣｕ+ 及びＺｎ++源でも使用することができる。Ｃｕ+ は好ましくはＣｕＩの形で使用され、そしてＺｎ2+は好都合にはＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用される。
【００４６】
好ましい態様の一つでは、シアン化は、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下にＺｎＣＮ2 との反応によって行われる。
【００４７】
ニッケル触媒は、触媒として作用する適当な如何なるＮｉ（０）またはＮｉ（ＩＩ）含有錯体でもよく、例えばＮｉ（ＰＰｈ3 ）3 、（σ−アリール）−Ｎｉ（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌなどがある。ニッケル触媒及びそれらの製造方法は、国際公開第９６／１１９０６号、ヨーロッパ特許出願公開第６１３７２０号及びヨーロッパ特許出願公開第３８４３９２号に記載されている。
【００４８】
特に好ましい態様の一つでは、ニッケル（０）錯体は、シアン化反応の前に、過剰の錯体配位子、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下に、金属、例えば亜鉛、マグネシウムまたはマンガンによってニッケル（ＩＩ）前駆体、例えばＮｉＣｌ2 またはＮｉＢｒ2 を還元することによりその場で（in situ ）製造される。
【００４９】
Ｎｉ触媒は、好都合には、０．５〜１０モル％、好ましくは２〜６モル％、最も好ましくは約４〜５モル％の量で使用される。
【００５０】
本発明の態様の一つでは、反応は、触媒量のＣｕ+ またはＺｎ2+の存在下に行われる。
【００５１】
Ｃｕ+ 及びＺｎ2+の触媒量とは、それぞれ、０．１〜５％、好ましくは１〜３％などの不足当量を意味する。Ｃｕ+ 及びＺｎ2+の都合のよい如何なる源でも使用できる。Ｃｕ+ は好ましくはＣｕＩの形で使用され、そしてＺｎ2+は好都合にはＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用されるかまたは亜鉛を用いてニッケル（ＩＩ）化合物を還元することによってその場で形成される。
【００５２】
シアン化反応は、溶媒を使わずにまたは都合のよい溶媒中で行うことができる。このような溶媒には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ及び酢酸エチルが包含される。
【００５３】
シアニド交換反応は、一般式（Ｒ''）4 Ｎ+ , Ｙ- で表されるイオン性液体中で行うこともできる。なお、前記式中、Ｒ''はアルキル基であるかまたはＲ''基のうちの二つは一緒なって環を形成し、そしてＹ- は対イオンである。本発明の態様の一つでは、イオン性液体は、次式で表される。
【００５４】
【化１０】
2005513069.tif 000012
【００５５】
更に別の変法の一つでは、シアニド交換反応は、非極性溶媒、例えばベンゼン、キシレンまたはメシチレンを用いそしてマイクロ波の影響下に、すなわちＰｒｏｌａｂｏ（プロラボ）社のＳｙｎｔｈｅｗａｖｅ１０００TM（シンセウェーブ）を用いて行われる。
【００５６】
温度範囲は、反応の種類に依存する。触媒が存在しない場合は、好ましい温度は１００〜２００℃の範囲である。しかし、反応がマイクロ波の影響下に行われる場合は、反応混合物の温度は３００℃以上まで上昇し得る。より好ましい温度範囲は、１２０〜１７０℃である。最も好ましい範囲は１４５〜１５５℃である。
【００５７】
触媒が存在する場合は、好ましい温度範囲は０〜１００℃である。より好ましくは、４０〜９０℃の温度範囲である。最も好ましい温度範囲は６０〜９０℃である。
【００５８】
他の反応条件、溶媒などは、このような反応に慣用の条件であり、当業者によって簡単に設定され得るものである。
【００５９】
Ｘが臭素である式（ＩＩ）の化合物を対応する５−シアノ誘導体に転化するための他の方法には、５−ブロモシタロプラムをマグネシウムと反応させてグリニャール試薬を生成させ、次いで、ホルムアミド類と反応させてアルデヒドを生成させることを含む。このアルデヒドを、オキシムもしくはヒドラゾンに転化し、そしてこれを各々脱水及び酸化によってシアノ基に転化する。
【００６０】
また別法として、Ｘが臭素である式（ＩＩ）の化合物をマグネシウムと反応させてグリニャール試薬を生成させ、次いで、脱離基に結合したＣＮ基を含む化合物と反応させる。
【００６１】
上記の二つの方法の詳細な説明は、国際公開第０１／０２３８３号に記載されている。
【００６２】
ＸがＣＦ3 −（ＣＦ2 ）n −ＳＯ2 −Ｏ−（ｎは０〜８である）である式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第００／１３６４８号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【００６３】
基Ｘが−ＣＨＯである式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第９９／００２１０号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【００６４】
基ＸがＮＨＲ1 であり、そしてＲ1 が水素またはアルキルカルボニルである式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第９８／１９５１２号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【００６５】
基Ｘが−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 であり、そしてＲ2 及びＲ3 が水素、場合によっては置換されたアルキル、アラルキルまたはアリールから選択される式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第９８／０００８１号及び国際公開第９８／１９５１１号に記載の方法に類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【００６６】
基Ｘが式（ＶＩ）の基である式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第００／２３４３１号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【００６７】
ＸがＯＨ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−ＣＨ2 ＮＯ2 、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＨ2 Ｂｒ、−ＣＨ3 であるかまたは上記の基のいずれかである式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第０１／１６８６３２号に記載の方法と類似の方法によってエスシタロプラムに転化することができる。
【００６８】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の原料化合物は上記の特許及び特許出願に従いまたは類似方法によって製造することができる。
【実施例】
【００６９】
方法：
ジアステレオマー性エステルの製造
一般的手順：
トルエン（５０ｍｌ）中にエナンチオマー的に純粋な酸（Ｓ−エナンチオマー）（１．３当量）及び塩化チオニル（１０当量）及び二三滴のジメチルホルムアミドを含む混合物を、１／２時間還流下に加熱する。室温まで冷却し、蒸発処理しそしてトルエンから再蒸発処理した後、残留物を無水ＴＨＦ中に溶解し（１０％ｗ／ｖ溶液）、そしてＴＨＦ（５０ｍｌ）中に１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−（４’−フルオロフェニル）−ブタン−１−オール（１当量）及びトリエチルアミン（１．５〜２当量）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（触媒量）を含む溶液に加える。得られた混合物を室温で一晩攪拌する。濾過、蒸発処理及びシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ；ｎ−ヘプタン；トリエチルアミン１６：８：１）の後、二種のジアステレオマー性エステルの混合物を残留物として得ることができる。
ジアステレオマーの分離：
一般的手順：
Ｄａｉｃｅｌ(R) ＡＤ（粒度５μｍ）を充填した４．６×２５０ｍｍの寸法のカラムを、固定相として使用する。使用した移動相は、９０：１０の比率の二酸化炭素及び改質剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）である。改質剤は、ジエチルアミン（０．５％）及びトリフルオロ酢酸（０．５％）を含むメタノールであることができる。作業条件は以下の通りである：
温度：室温
流速：２ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０及び２５４ｎｍ
圧力：２０ＭＰａ
（Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーの同定は、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オール及び酸塩化物の（Ｓ）−エナンチオマーから合成された対応するエステルの保持時間との比較に基づく。
エスシタロプラムを生成するための上記エステルの（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーの閉環：
一般的手順：
ＤＭＦ中の上記エステルの（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーの溶液（５％ｗ／ｖ溶液）に、ＮａＨ（１．１当量，鉱油中６０％分散液）を室温で加える。得られた混合物を１時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れそしてジエチルエーテルで三回抽出する。各有機相を一緒にしたものを、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で二度抽出する。水性相を濃ＮａＯＨで塩基性化し、そしてジエチルエーテルで二度抽出する。各有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過しそして蒸発処理して粗製の（Ｓ）−Ｂｒ−シタロプラムを得る。
【国際調査報告】
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