(57)【要約】ＡＬＳを治療、予防または抑制するための、かかる治療、予防または予防を必要とする対象における方法。該方法は、１以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質あるいはその異性体、または医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを対象に投与することを特徴とし、ここに、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質あるいはその異性体、または医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量は（複数の）ＣＯＸ２阻害物質のＡＬＳの治療、抑制もしくは予防有効量を構成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量でのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するための方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2005531592.tif 000132
［式中、Ｇは、Ｏ、ＳもしくはＮＲａ；
Ｒａはアルキル；
Ｒ１は、Ｈもしくはアリール；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルもしくはアルコキシカルボニル；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基で所望により独立して選択されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルもしくはアリール；
ｎは、１、２、３もしくは４である整数；および
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール；
ここに、該アリールおよびヘテロアリール基は、所望により独立して、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシもしくはアルキルチオである１以上の基で置換されていてもよいか；あるいはＲ４は、それが結合する原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法。
【請求項２】
ＧがＯもしくはＳ；
Ｒ２がカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルもしくは低級アルコキシカルボニル；
Ｒ３が低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニル；および
１以上の各Ｒ４が独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、またはアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される１以上の基で所望により独立して置換されていてもよいフェニル；
またはＲ４がそれが結合する原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２がカルボキシル；
Ｒ３が低級ハロアルキル；および
１以上の各Ｒ４が独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルもしくは低級アルキルカルボニル；
またはＲ４がそれが結合する原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
該低級ハロアルキルＲ３がフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル；および
１以上の各Ｒ４が独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tertブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルもしくはフェニル；
またはＲ４がそれが結合する原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成することを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３がトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル；および
１以上の各Ｒ４が独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−（２,２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルもしくはフェニル；
またはＲ４がそれが結合する原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成することを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３がトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル；
１以上の各Ｒ４が独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノもしくはフェニルであることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０および少なくとも約１００のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.５〜約５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該対象が動物であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、１日当たり１以上の用量にて経腸または非経口投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
治療上有効量でのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するための方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、構造式（ＩＩ）：
【化２】
2005531592.tif 000133
［式中、Ｄは、部分的に不飽和または飽和のヘテロシクリル環または部分的に不飽和または飽和の炭素環；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール、ここに、Ｒ１３は所望により、置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシもしくはアルキルチオである１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４はメチルもしくはアミノ；および
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルもしくはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ［但し、式（ＩＩ）はセレコキシブ（Ｂ−１８）もしくはロフェコキシブ（Ｂ−２１）ではない］によって表される該方法。
【請求項１９】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０および少なくとも約１００のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該対象が動物であることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２８】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、１日当たり１以上の用量にて経腸または非経口投与されることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項３０】
治療上有効量でのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するための方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、構造式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005531592.tif 000134
［式中、Ｒ１６はメチルもしくはエチル；
Ｒ１７はクロロもしくはフルオロ；
Ｒ１８は水素もしくはフルオロ；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはヒドロキシ；
Ｒ２０は水素もしくはフルオロ；および
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルであって、Ｒ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の全てがフルオロではない］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグによって表される該方法。
【請求項３１】
Ｒ１６がエチル；Ｒ１７およびＲ１９がクロロ；Ｒ１８およびＲ２０が水素；およびＲ２１がメチルであることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０および少なくとも約１００のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３８】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
該対象が動物であることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項４１】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、１日当たり１以上の用量にて経腸または非経口投与されることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項４３】
治療上有効量でのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するための方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、構造式（ＩＶ）：
【化４】
2005531592.tif 000135
［式中、ＸはＯもしくはＳ；
Ｊは炭素環もしくは複素環；
Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３もしくはＦ；
Ｒ２３はＨ、ＮＯ２もしくはＦ；および
Ｒ２４はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３もしくは（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグによって表される該方法。
【請求項４４】
該ＣＯＸ２阻害物質が、ニメスリド（Ｂ−２１２）、フロスリド（Ｂ−２１３）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）もしくはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４７】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０および少なくとも約１００のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５１】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
該対象が動物であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５４】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、１日当たり１以上の用量にて経腸または非経口投与されることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５６】
治療上有効量でのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するための方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、構造式（Ｖ）：
【化５】
2005531592.tif 000136
［式中、ＴおよびＭは独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員よりなりかつ１〜４個のヘテロ原子を所有する複素環から由来する基、もしくは３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から由来する基；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１もしくはＬ２は独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、もしくは１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシ；および
少なくとも１つのＱ１、Ｑ２、Ｌ１もしくはＬ２はパラ位にあって、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは０、１もしくは２であって、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基もしくは−ＳＯ２ＮＨ２である）であり；または
Ｑ１およびＱ２はメチレンジオキシ；または
Ｌ１およびＬ２はメチレンジオキシ；および
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、もしくはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基；または
Ｒ２５およびＲ２６はＯ；または、
Ｒ２７およびＲ２８はＯ；または、
Ｒ２５、Ｒ２６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；または、
Ｒ２７、Ｒ２８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグによって表される該方法。
【請求項５７】
該ＣＯＸ２阻害物質が、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミドもしくは（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドであることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０および少なくとも約１００のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項６２】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項６４】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
該対象が動物であることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項６７】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、１日当たり１以上の用量にて経腸または非経口投与されることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項６９】
治療上有効量でのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するための方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、Ｂ−４８、Ｂ−４９、Ｂ−５０、Ｂ−５１、Ｂ−５２、Ｂ−５３、Ｂ−５４、Ｂ−５５、Ｂ−５６、Ｂ−５７、Ｂ−５８、Ｂ−５９、Ｂ−６０、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６３、Ｂ−６４、Ｂ−６５、Ｂ−６６、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７２、Ｂ−７３、Ｂ−７４、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−７９、Ｂ−８０、Ｂ−８１、Ｂ−８２、Ｂ−８３、Ｂ−８４、Ｂ−８５、Ｂ−８６、Ｂ−８７、Ｂ−８８、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９１、Ｂ−９２、Ｂ−９３、Ｂ−９４、Ｂ−９５、Ｂ−９６、Ｂ−９７、Ｂ−９８、Ｂ−９９、Ｂ−１００、Ｂ−１０１、Ｂ−１０２、Ｂ−１０３、Ｂ−１０４、Ｂ−１０５、Ｂ−１０６、Ｂ−１０７、Ｂ−１０８、Ｂ−１０９、Ｂ−１１０、Ｂ−１１１、Ｂ−１１２、Ｂ−１１３、Ｂ−１１４、Ｂ−１１５、Ｂ−１１６、Ｂ−１１７、Ｂ−１１８、Ｂ−１１９、Ｂ−１２０、Ｂ−１２１、Ｂ−１２２、Ｂ−１２３、Ｂ−１２４、Ｂ−１２５、Ｂ−１２６、Ｂ−１２７、Ｂ−１２８、Ｂ−１２９、Ｂ−１３０、Ｂ−１３１、Ｂ−１３２、Ｂ−１３３、Ｂ−１３４、Ｂ−１３５、Ｂ−１３６、Ｂ−１３７、Ｂ−１３８、Ｂ−１３９、Ｂ−１４０、Ｂ−１４１、Ｂ−１４２、Ｂ−１４３、Ｂ−１４４、Ｂ−１４５、Ｂ−１４６、Ｂ−１４７、Ｂ−１４８、Ｂ−１４９、Ｂ−１５０、Ｂ−１５１、Ｂ−１５２、Ｂ−１５３、Ｂ−１５４、Ｂ−１５５、Ｂ−１５６、Ｂ−１５７、Ｂ−１５８、Ｂ−１５９、Ｂ−１６０、Ｂ−１６１、Ｂ−１６２、Ｂ−１６３、Ｂ−１６４、Ｂ−１６５、Ｂ−１６６、Ｂ−１６７、Ｂ−１６８、Ｂ−１６９、Ｂ−１７０、Ｂ−１７１、Ｂ−１７２、Ｂ−１７３、Ｂ−１７４、Ｂ−１７５、Ｂ−１７６、Ｂ−１７７、Ｂ−１７８、Ｂ−１７９、Ｂ−１８０、Ｂ−１８１、Ｂ−１８２、Ｂ−１８３、Ｂ−１８４、Ｂ−１８５、Ｂ−１８６、Ｂ−１８７、Ｂ−１８８、Ｂ−１８９、Ｂ−１９０、Ｂ−１９１、Ｂ−１９２、Ｂ−１９３、Ｂ−１９４、Ｂ−１９５、Ｂ−１９６、Ｂ−１９７、Ｂ−１９８、Ｂ−１９９、Ｂ−２００、Ｂ−２０１、Ｂ−２０２、Ｂ−２０３、Ｂ−２０４、Ｂ−２０５、Ｂ−２０６、Ｂ−２０７、Ｂ−２０８、Ｂ−２０９、Ｂ−２１０、Ｂ−２１１、Ｂ−２１２、Ｂ−２１３、Ｂ−２１４、Ｂ−２１５、Ｂ−２１６、Ｂ−２１７、Ｂ−２１８、Ｂ−２１９、Ｂ−２２０、Ｂ−２２１、Ｂ−２２２、Ｂ−２２３、Ｂ−２２４、Ｂ−２２５、Ｂ−２２６、Ｂ−２２７、Ｂ−２２８、Ｂ−２２９、Ｂ−２３０、Ｂ−２３１、Ｂ−２３２、Ｂ−２３３またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含むことを特徴とする該方法。
【請求項７０】
該ＣＯＸ２阻害物質が、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）もしくはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、およびその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
該該ＣＯＸ２阻害物質が、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）もしくはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
該ＣＯＸ２阻害物質がパレコキシブナトリウムであることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７４】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有する請求項６９記載の方法。
【請求項７５】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ２ ＩＣ５０および少なくとも約１００のＣＯＸ１ ＩＣ５０／ＣＯＸ２ ＩＣ５０の選択比を有することを特徴とする請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７７】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ１ ＩＣ５０を有することを特徴とする請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７９】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約０.０５〜約５０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
該治療上有効量が、該対象の体重ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
該対象が動物であることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項８２】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
該ＣＯＸ２阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、１日当たり１以上の用量にて経腸または非経口投与されることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項８４】
治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、構造式（ＩＩ）：
【化６】
2005531592.tif 000137
［式中、Ｄは部分的に不飽和もしくは飽和のヘテロシクリル環または部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環；
Ｒ１３はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリールであって、ここに、Ｒ１３は所望により、置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシもしくはアルキルチオである１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４はメチルもしくはアミノ；および
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルもしくはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有する該方法。
【請求項８５】
治療上有効量でのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、Ｂ−４８、Ｂ−４９、Ｂ−５０、Ｂ−５１、Ｂ−５２、Ｂ−５３、Ｂ−５４、Ｂ−５５、Ｂ−５６、Ｂ−５７、Ｂ−５８、Ｂ−５９、Ｂ−６０、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６３、Ｂ−６４、Ｂ−６５、Ｂ−６６、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７２、Ｂ−７３、Ｂ−７４、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−７９、Ｂ−８０、Ｂ−８１、Ｂ−８２、Ｂ−８３、Ｂ−８４、Ｂ−８５、Ｂ−８６、Ｂ−８７、Ｂ−８８、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９１、Ｂ−９２、Ｂ−９３、Ｂ−９４、Ｂ−９５、Ｂ−９６、Ｂ−９７、Ｂ−９８、Ｂ−９９、Ｂ−１００、Ｂ−１０１、Ｂ−１０２、Ｂ−１０３、Ｂ−１０４、Ｂ−１０５、Ｂ−１０６、Ｂ−１０７、Ｂ−１０８、Ｂ−１０９、Ｂ−１１０、Ｂ−１１１、Ｂ−１１２、Ｂ−１１３、Ｂ−１１４、Ｂ−１１５、Ｂ−１１６、Ｂ−１１７、Ｂ−１１８、Ｂ−１１９、Ｂ−１２０、Ｂ−１２１、Ｂ−１２２、Ｂ−１２３、Ｂ−１２４、Ｂ−１２５、Ｂ−１２６、Ｂ−１２７、Ｂ−１２８、Ｂ−１２９、Ｂ−１３０、Ｂ−１３１、Ｂ−１３２、Ｂ−１３３、Ｂ−１３４、Ｂ−１３５、Ｂ−１３６、Ｂ−１３７、Ｂ−１３８、Ｂ−１３９、Ｂ−１４０、Ｂ−１４１、Ｂ−１４２、Ｂ−１４３、Ｂ−１４４、Ｂ−１４５、Ｂ−１４６、Ｂ−１４７、Ｂ−１４８、Ｂ−１４９、Ｂ−１５０、Ｂ−１５１、Ｂ−１５２、Ｂ−１５３、Ｂ−１５４、Ｂ−１５５、Ｂ−１５６、Ｂ−１５７、Ｂ−１５８、Ｂ−１５９、Ｂ−１６０、Ｂ−１６１、Ｂ−１６２、Ｂ−１６３、Ｂ−１６４、Ｂ−１６５、Ｂ−１６６、Ｂ−１６７、Ｂ−１６８、Ｂ−１６９、Ｂ−１７０、Ｂ−１７１、Ｂ−１７２、Ｂ−１７３、Ｂ−１７４、Ｂ−１７５、Ｂ−１７６、Ｂ−１７７、Ｂ−１７８、Ｂ−１７９、Ｂ−１８０、Ｂ−１８１、Ｂ−１８２、Ｂ−１８３、Ｂ−１８４、Ｂ−１８５、Ｂ−１８６、Ｂ−１８７、Ｂ−１８８、Ｂ−１８９、Ｂ−１９０、Ｂ−１９１、Ｂ−１９２、Ｂ−１９３、Ｂ−１９４、Ｂ−１９５、Ｂ−１９６、Ｂ−１９７、Ｂ−１９８、Ｂ−１９９、Ｂ−２００、Ｂ−２０１、Ｂ−２０２、Ｂ−２０３、Ｂ−２０４、Ｂ−２０５、Ｂ−２０６、Ｂ−２０７、Ｂ−２０８、Ｂ−２０９、Ｂ−２１０、Ｂ−２１１、Ｂ−２１２、Ｂ−２１３、Ｂ−２１４、Ｂ−２１５、Ｂ−２１６、Ｂ−２１７、Ｂ−２１８、Ｂ−２１９、Ｂ−２２０、Ｂ−２２１、Ｂ−２２２、Ｂ−２２３、Ｂ−２２４、Ｂ−２２５、Ｂ−２２６、Ｂ−２２７、Ｂ−２２８、Ｂ−２２９、Ｂ−２３０、Ｂ−２３１、Ｂ−２３２、Ｂ−２３３として示された化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法。
【請求項８６】
治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、該ＣＯＸ２阻害物質は、構造式（ＩＩ）：
【化７】
2005531592.tif 000138
［式中、Ｄは部分的に不飽和もしくは飽和のヘテロシクリル環または部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環；
Ｒ１３はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール、ここに、Ｒ１３は所望により、置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシもしくはアルキルチオである１以上の基で置換されていてもよく； 
Ｒ１４はメチルもしくはアミノ；および
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルもしくはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有する該方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
（１）発明の分野：
本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤での筋萎縮性側索硬化症の治療方法に向けられている。
【０００２】
（２）関連分野の記載：
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、いくつかの臨床的に定義された運動ニューロン病（ＭＮＤ）のうちの１つである。ＡＬＳは、女性より１．５倍多くの男性を苦しませる。約２／３のケースにおいて、病気の発病は、年齢５０および７０の間で起こる。James T. Caroscio,ら,"Amyotrophic Lateral Sclerosis: Its Natural History,"Neurologic Clinics, Vol. 5, No.1, February 1987, pp. 1-8。全体的に、ＡＬＳは、各１００，０００人のうち５ないし１０人を苦しめる。病気の進行は早い。殆どの患者は、発病から５年以内に死亡する。家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）として知られるＡＬＳケースの５ないし１０％は遺伝性である。ＦＡＬＳは、ＡＬＳの「孤発性」型から臨床的に識別可能であるが、男性において孤発性ＡＬＳのような優性はＦＡＬＳにはない。しかしながら、ＡＬＳ発病の平均年齢は、比較的早い。J. de Bellerocheら,"Amyotrophic Lateral Sclerosis: Recent Advances in Understanding Disease Mechanisms, "J. Neuropathol. and Exp. Neurol., Vol. 55, No. 7, July 1996, pp. 747-757.単一のテストでＡＬＳを診断することはできない。病気はゆっくりと発症するため、ＡＬＳの診断は、通常、その早い段階では困難である。陽性診断の時期には、病気は、一般的に、１ないし２年間、進行している。
【０００３】
ＡＬＳ患者は、体の随意筋を完全に管理している運動ニューロン、および／または脊髄、脳幹、および運動皮質における神経細胞の喪失と関連した症状を見せる。ＡＬＳにおいて、運動ニューロンの死と共に、筋肉は弱り、縮小し、体はＡＬＳの初期症状を見せる。そのような症状は、例えば、異常な疲労、ぎこちなさ、筋肉虚弱、不明瞭な発語、筋肉萎縮および痙縮を含む。ＡＬＳが進行するにつれ、患者は、徐々に、手、腕、脚、および首の筋肉の使用を失い、最終的には麻痺する。話をする能力および飲み込む能力は、非常に弱くなる。また、精神医学的徴候（例えば、鬱病）が生じることもある。
【０００４】
しかしながら、認知障害は、一般には、ＡＬＳとは観察されないが、いくつかのデータは、全ＡＬＳ患者の１５％ほどは、何らかの記憶喪失、行動の変化、および判断ならびに複数の仕事を同時に行うことの双方に関する問題を経験することを示唆する。12th International Symposium on ALS/MND, Oakland, California, November 18-20,2001, Highlights and Summary of Clinical Sessions, (www. alsa.org/news/newsl20301a.cfm).ＡＬＳからの死亡の通常の原因は、呼吸を管理する横隔膜の不全である。ＡＬＳ患者は、特に膀胱および腸機能、性機能、および全五感は影響されないため、人工呼吸器の使用によって延命することができる。しかし、人工呼吸での生活は、望ましいものではなく、また、（分泌液または吸気を貯蔵することが原因である）肺炎のような合併症がないわけでもない。
【０００５】
ＡＬＳの可能性のある原因への初期のリサーチからの証拠は、ウィルス性または環境性毒素理論のいずれも支持しない。また、いくつかの自己免疫性理論が、過去十年間で進歩してきたが、薬物（例えば、アザチオプリン）治療を含めた免疫抑制療法、血漿分離交換法、または静脈免疫グロブリン注射は、ＡＬＳと戦うのに効果がなかった。全リンパ節照射の非常に強力な免疫抑制法でさえ成功しないことが判明した。Annals of Neurology, Editorial, "Amyotrophic Lateral Sclerosis: Theories and Therapies, "Vol. 35, 1994, pp. 129-130。現在、進行中の研究の１つの領域は、動物モデルおよび細胞培養系における運動ニューロンの保護を示しているインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１またはＭｙｏｔｒｏｐｈｉｎ（登録商標））、繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、ならびに、最近では、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）といった成長因子の使用である。ＡＬＳ協会は、２００２年冬後期からのＩＧＦ−１の臨床リサーチ治験への参加を表明した。12th International Symposium on ALS/MND, Oakland, California, November 18- 20,2001, Highlights and Summary of Clinical Sessions, (www.alsa.org/news/ews120301a.cfm).しかしながら、成長因子療法の有効性は、それが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する前に、肝臓内での蛋白質の分解によって制限される。
【０００６】
何人かのＡＬＳ患者の脳脊髄液で見受けられる異常に高いグルタミン酸濃度に基づき、療法のもう１つの方法は、脳グルタミン酸レベルの制御にある。過剰なグルタミン酸の除去に関与するＥＡＡＴ２として知られる星状膠細胞（ニューロンを取り囲んでいる細胞）内のグルタミン酸輸送体の存在量は、ＡＬＳ患者の皮質および脊髄ならびにマウスモデルにおいて減少する。高いグルタミン酸レベルは、（グルタミン酸受容体の活性化である）「興奮毒性」を招き、カルシウムでニューロンを充満させ、宿主の下流事象の損傷を招く。他の研究は、運動ニューロン死滅の原因として、興奮毒性を高亜鉛レベルに関連付けている。前掲。これらの発見から、研究の有望な領域は、脳内のグルタミン酸の放出を阻害するグルタミン酸拮抗剤の使用にある。ＦＤＡに認可された薬物リルゾール（riluzole)(Rilutek(登録商標））による予備結果は、ＡＬＳ患者の寿命を増加させる可能性を示す。しかしながら、二重盲検かつ制御された試験が、これらの情報を確証するのに必要である。前掲。リルゾール療法の１つの欠点は、高レベルになり得る肝臓酵素を定期的にモニタリングする必要があり、リルゾール薬物療法を中止する必要が出てくるかもしれないことである。他の関心のあるグルタミン酸拮抗剤は、デキストロメトルファンおよびラモトリジン（lamotrigine）を含む。全てのそのようなＡＬＳ薬物でそうであるように、それらがＢＢＢ通過前に分解する可能性が、有意な関心事である。
【０００７】
最後に、ＦＡＬＳにおいて酵素スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）をコードする遺伝子の突然変異の同定が、ＡＬＳリサーチにおいて画期的な出来事となった。ＳＯＤ突然変異は、ＦＡＬＳケースの１５ないし２０％に存在する。ＳＯＤは、スーパーオキシドフリーラジカルアニオン（Ｏ２−）を、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）に変換し、これはさらにカタラーゼのような酵素によって解毒される。酸化的ストレスの間にフリーラジカルを扱う際のＳＯＤの重要性は、長い間認識されてきており、突然変異ＳＯＤが、フリーラジカルの過剰量の作用を介して、運動ニューロン破壊を招くかもしれないと、何人かの科学者が考えるに至っている。孤発性および家族性ＡＬＳの治療のためのＳＯＤ治療単独またはリルゾールのような他の薬物との併用治療の研究は、進行中である。
【０００８】
慢性的神経変性の特定の状況下で、神経炎症が観察されることがある。しかしながら、脳における慢性炎症プロセスの機能的結果は、あまりよく理解されていない。
【０００９】
最近、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が発見された。これらのＣＯＸ２阻害化合物は、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ１）の活性より大きい範囲まで、ＣＯＸ  ２の活性を選択的に阻害する。ＣＯＸ１は、プロスタグランジンと関与する非炎症性調節機能の多くに関与している構成的に生成された酵素であることが示されている。他方で、ＣＯＸ２は、炎症プロセスに有意な関与を有する誘導性酵素である。Needleman, P.ら, J. Rheumatol., 24, Suppl. 49 : 6-8 (1997)参照. Fu, J. Y.,ら,J. Biol. Chem., 265 (28) : 16737-40 (1990)参照。新たなＣＯＸ２−選択性阻害剤は、ＣＯＸ１の阻害と関連する有害な副作用を避けることを含む利点を提供すると考えられる。
【００１０】
シクロオキシゲナーゼ−２−選択性阻害物質の同定および／または使用に関する情報は、（１）Buttgereit, F.ら, Am. J. Med., 110 (3 Suppl. 1) : 13-9 (2001); （２）Osiri, M. ら, Arthritis CareRes., 12(5) : 351-62 (1999); （３） Buttar, N. S. ら, Mayo Clin.Proc., 75(10) : 1027-38 (2000); （４） Wollheim, F. A., Current Opin. Rheumatol., 13 : 193-201 (2001); （５）米国特許第5,434,178号(1,3,5-三置換ピラゾール化合物);（６）同第5,476,944号(環状フェノールチオエステルの誘導体); （７）同第5,643,933号(置換されたスルホニルフェニル複素環); 同第5,859,257号(イソオキサゾール化合物); （８）同第5,932,598号(ベンゼンスルホンアミド−含有ＣＯＸ２阻害剤のプロドラッグ); （９）同第6,156,781号(置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミド); （１０）同第6,110,960号(ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物について), （１１）同第6,180,651号 (BMS-347070の開示を含む), （１２） Hillson, J. L.ら,Expert Opin. Pharmacother., 1 (5) : 1053-66 (2000), (ロフェコキシブについて,Vioxx6D, Merck & Co. , Inc. ); （１３）Everts, B.ら, Clin. Rheumatol., 19 (5) : 331-43 (2000), (セレコキシブ, CelebrexＲ;, Pharmacia Corporation, ロフェコキシブについて); （１４）Jamali, F., J. Pharm. Pharm. Sci., 4 (1) : 1-6 (2001), (セレコキシブについて);（１５）米国特許第5,521,207号および同第5,760,068号(置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミドについて) ; （１６） Davies, N. M.ら, Clinical Genetics, Abstr. at http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html (メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、およびロフェコキシブについて); （１７）http://www.celebrex.com (セレコキシブについて); （１８） http://www.docguide. com/dg.nsf/PrintPrint /FlF8DDD2D8B009408
525698F00742187, 5/9/2001 (エトリコキシブについて, MK-663, Merck & Co., Inc. ); （１９）Saag, K.ら, Arch. Fam. Med., 9(10): 1124-34 (2000), (ロフェコキシブについて); および（２０）国際特許公開公報第WO-0024719号 (ABT 963について, Abbott Laboratories)のごとき文献に見出せる。
【００１１】
種々の米国特許および特許出願が、多数の神経変性疾患ならびに他の疾患の治療を記載している。例えば、（２１）米国特許第６,３０６,８４２  Ｂ１は構造Ｘ−Ｌ−Ｙの化合物の使用を教示し、ここに、Ｘは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、Ｌは所望のリンカー／スペイサーであって、Ｙは選択ＣＯＸ２阻害物質であり；（２２）米国特許第６,３０３,６１３  Ｂ１は、単独またはＣＯＸ２阻害物質と組み合わせた、式：
【００１２】
【化１】
2005531592.tif 000002
【００１３】
［式中、Ａは、同一または異なってもよく、かつＯ、ＮおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環；または１〜３個の窒素原子を含む６員の芳香族複素環を表し；Ｒ１は、水素、アルキルＣ１〜Ｃ６、アルコキシＣ１〜Ｃ６、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２は、水素もしくはアルキルＣ１〜Ｃ６を表し；Ｒ３およびＲ４は本明細書の定義に同じである］の化合物の使用を教示し；（２３）米国特許第６,２９４,１７０号は、種々の条件を媒介すると考えられるＩＬ−１阻害蛋白質と組み合わせたＣＯＸ２阻害物質の使用を教示し；（２４）米国特許第６,２６５,４３１ Ｂ１、同第６,２６２,０７３  Ｂ１、同第６,１３６,８３２号および同第６,００５,０００号は、一般式
【００１４】
【化２】
2005531592.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒは水素、フェニルもしくは低級アルキル；Ｌは、酸素、イオウ、窒素、アセチレン、シスもしくはトランス炭素−炭素二重結合、エステル、炭酸塩、尿素、アミドおよびカルバミン酸塩よりなる群から選択されるリンカー基；ｍは、０もしくは１；ｎは、０〜４；アリールは、置換されているかもしくは置換されていないアリール基；但し、Ｒが水素である場合、ｍもしくはｎのいずれかは０でない］またはその医薬上許容される塩を有するある種の５，５−二置換−３，４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンおよびある種の５−ビフェニル−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン化合物；ならびに、
【００１６】
【化３】
2005531592.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒが水素、所望により１以上のハロ基により置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、または所望により１以上のハロ、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、シクロアルキル、ニトロもしくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいアリール基；Ｘ１は所望により、１以上のハロ、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、シクロアルキル、ニトロもしくはトリフルオロメチル基；およびＡｒは、Ｘ２により置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり、Ｘ２は１以上のハロ、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、シクロアルキル、ニトロもしくはトリフルオロメチル基である］またはその医薬上許容される塩の使用を教示し；（２７）米国特許第６,０６３,８０７号は、塩ＡＢ［式中、Ａはシクロオキシゲナーゼ阻害物質であって、Ｂは式
【００１８】
【化４】
2005531592.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ１はＨ、ニトロもしくはフェニル基を表し、そのフェニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシ基から選定された１以上の置換基により潜在的に置換されていてもよく；Ｒ２は、低級アルキル基；低級アルキルチオ；アルキルチオアルキル；ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシ基の中から選定された１以上の置換基により潜在的に置換されていてもよいアリール；またはそのニトロ、アミノ、低級アルキルもしくはフェニル基の中から選定された基により潜在的に置換されていてもよいアミノを表し；
Ａがアセチルサリチル酸を表し、Ｒ１が水素原子を表す場合、Ｒ２はアリール基およびフェニルアミノ基のいずれも表さず、該フェニル基は潜在的に置換されていてもよい）の化合物である］の使用を教示し；ならびに（２８）米国公開出願第２００１/００１１１４３Ａ１は、ＣＯＸ２阻害物質と組み合わせた、式
【００２０】
【化５】
2005531592.tif 000006
【００２１】
［式中、ＲはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇもしくはＮＨ４である］および
【００２２】
【化６】
2005531592.tif 000007
【００２３】
［式中、ｍは、１〜３の整数；Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］のマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害物質の使用を教示する。
【００２４】
要約すると、ＡＬＳの有効な治療剤の探索は、現在、該疾患の病因に関して前記されたものを含めた広範囲の理論に基づいている。しかしながら、その多様なアプローチにも拘わらず、この分野は、多数の決定的でないか、または期待はずれの結果により区別されている。Harriet M. Brysonら、"Riluzole: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmokinetic Properties and Therapeutic Potential in Amyotrophic Lateral Sclerosis,"Drugs、October １９９６（５２（４）: ５４９−５６３。確証なくして試行された方法は、抗酸化剤（例えば、アセチルシステイン）、免疫療法技術（例えば、リンパ照射）、成長因子（例えば、繊毛様神経栄養因子）、およびグルタミン酸の伝達（例えば、ラモトリジン（lamotrigine））もしくは代謝（例えば、分岐鎖アミノ酸）を改変する剤の使用を含む。この背景に対して、ＡＬＳを治療するための他の剤および方法を見出す要求が存在する。
【００２５】
発明の概要
一つの具体例により、本発明は、置換ベンゾピランもしくはクロマンであるクロメンを含む治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする、ＡＬＳ（および／またはその症状）の治療、抑制および／または予防のための新規な方法に指向される。
【００２６】
もう一つの具体例により、本発明は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｂ−１、Ｂ−２、... Ｂ−２３１、Ｂ−２３２もしくはＢ−２３３またはその（複数の）組合せ（あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）である治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とする、ＡＬＳの治療、抑制および／または予防のための新規な方法に指向される。本発明方法での使用に適したＣＯＸ２阻害物質には、限定されるものではないが、後記の表１および１Ａに開示されたそれらのＣＯＸ２阻害物質が含まれる。
【００２７】
【表１−１】
2005531592.tif 000008
【００２８】
【表１−２】
2005531592.tif 000009
【００２９】
【表１Ａ−１】
2005531592.tif 000010
【００３０】
【表１Ａ−２】
2005531592.tif 000011
【００３１】
【表１Ａ−３】
2005531592.tif 000012
【００３２】
【表１Ａ−４】
2005531592.tif 000013
【００３３】
【表１Ａ−５】
2005531592.tif 000014
【００３４】
【表１Ａ−６】
2005531592.tif 000015
【００３５】
【表１Ａ−７】
2005531592.tif 000016
【００３６】
【表１Ａ−８】
2005531592.tif 000017
【００３７】
【表１Ａ−９】
2005531592.tif 000018
【００３８】
【表１Ａ−１０】
2005531592.tif 000019
【００３９】
【表１Ａ−１１】
2005531592.tif 000020
【００４０】
【表１Ａ−１２】
2005531592.tif 000021
【００４１】
【表１Ａ−１３】
2005531592.tif 000022
【００４２】
【表１Ａ−１４】
2005531592.tif 000023
【００４３】
【表１Ａ−１５】
2005531592.tif 000024
【００４４】
【表１Ａ−１６】
2005531592.tif 000025
【００４５】
【表１Ａ−１７】
2005531592.tif 000026
【００４６】
【表１Ａ−１８】
2005531592.tif 000027
【００４７】
【表１Ａ−１９】
2005531592.tif 000028
【００４８】
【表１Ａ−２０】
2005531592.tif 000029
【００４９】
【表１Ａ−２１】
2005531592.tif 000030
【００５０】
【表１Ａ−２２】
2005531592.tif 000031
【００５１】
【表１Ａ−２３】
2005531592.tif 000032
【００５２】
【表１Ａ−２４】
2005531592.tif 000033
【００５３】
【表１Ａ−２５】
2005531592.tif 000034
【００５４】
【表１Ａ−２６】
2005531592.tif 000035
【００５５】
【表１Ａ−２７】
2005531592.tif 000036
【００５６】
【表１Ａ−２８】
2005531592.tif 000037
【００５７】
【表１Ａ−２９】
2005531592.tif 000038
【００５８】
【表１Ａ−３０】
2005531592.tif 000039
【００５９】
【表１Ａ−３１】
2005531592.tif 000040
【００６０】
【表１Ａ−３２】
2005531592.tif 000041
【００６１】
【表１Ａ−３３】
2005531592.tif 000042
【００６２】
【表１Ａ−３４】
2005531592.tif 000043
【００６３】
【表１Ａ−３５】
2005531592.tif 000044
【００６４】
【表１Ａ−３６】
2005531592.tif 000045
【００６５】
【表１Ａ−３７】
2005531592.tif 000046
【００６６】
【表１Ａ−３８】
2005531592.tif 000047
【００６７】
【表１Ａ−３９】
2005531592.tif 000048
【００６８】
【表１Ａ−４０】
2005531592.tif 000049
【００６９】
【表１Ａ−４１】
2005531592.tif 000050
【００７０】
【表１Ａ−４２】
2005531592.tif 000051
【００７１】
【表１Ａ−４３】
2005531592.tif 000052
【００７２】
【表１Ａ−４４】
2005531592.tif 000053
【００７３】
【表１Ａ−４５】
2005531592.tif 000054
【００７４】
【表１Ａ−４６】
2005531592.tif 000055
【００７５】
【表１Ａ−４７】
2005531592.tif 000056
【００７６】
【表１Ａ−４８】
2005531592.tif 000057
【００７７】
【表１Ａ−４９】
2005531592.tif 000058
【００７８】
【表１Ａ−５０】
2005531592.tif 000059
【００７９】
【表１Ａ−５１】
2005531592.tif 000060
【００８０】
【表１Ａ−５２】
2005531592.tif 000061
【００８１】
【表１Ａ−５３】
2005531592.tif 000062
【００８２】
【表１Ａ−５４】
2005531592.tif 000063
【００８３】
【表１Ａ−５５】
2005531592.tif 000064
【００８４】
【表１Ａ−５６】
2005531592.tif 000065
【００８５】
【表１Ａ−５７】
2005531592.tif 000066
【００８６】
【表１Ａ−５８】
2005531592.tif 000067
【００８７】
【表１Ａ−５９】
2005531592.tif 000068
【００８８】
【表１Ａ−６０】
2005531592.tif 000069
【００８９】
【表１Ａ−６１】
2005531592.tif 000070
【００９０】
【表１Ａ−６２】
2005531592.tif 000071
【００９１】
【表１Ａ−６３】
2005531592.tif 000072
【００９２】
【表１Ａ−６４】
2005531592.tif 000073
【００９３】
【表１Ａ−６５】
2005531592.tif 000074
【００９４】
【表１Ａ−６６】
2005531592.tif 000075
【００９５】
【表１Ａ−６７】
2005531592.tif 000076
【００９６】
【表１Ａ−６８】
2005531592.tif 000077
【００９７】
【表１Ａ−６９】
2005531592.tif 000078
【００９８】
【表１Ａ−７０】
2005531592.tif 000079
【００９９】
【表１Ａ−７１】
2005531592.tif 000080
【０１００】
【表１Ａ−７２】
2005531592.tif 000081
【０１０１】
【表１Ａ−７３】
2005531592.tif 000082
【０１０２】
【表１Ａ−７４】
2005531592.tif 000083
【０１０３】
【表１Ａ−７５】
2005531592.tif 000084
【０１０４】
【表１Ａ−７６】
2005531592.tif 000085
【０１０５】
【表１Ａ−７７】
2005531592.tif 000086
【０１０６】
【表１Ａ−７８】
2005531592.tif 000087
【０１０７】
【表１Ａ−７９】
2005531592.tif 000088
【０１０８】
【表１Ａ−８０】
2005531592.tif 000089
【０１０９】
【表１Ａ−８１】
2005531592.tif 000090
【０１１０】
【表１Ａ−８２】
2005531592.tif 000091
【０１１１】
【表１Ａ−８３】
2005531592.tif 000092
【０１１２】
【表１Ａ−８４】
2005531592.tif 000093
【０１１３】
【表１Ａ−８５】
2005531592.tif 000094
【０１１４】
【表１Ａ−８６】
2005531592.tif 000095
【０１１５】
【表１Ａ−８７】
2005531592.tif 000096
【０１１６】
【表１Ａ−８８】
2005531592.tif 000097
【０１１７】
【表１Ａ−８９】
2005531592.tif 000098
【０１１８】
【表１Ａ−９０】
2005531592.tif 000099
【０１１９】
【表１Ａ−９１】
2005531592.tif 000100
【０１２０】
【表１Ａ−９２】
2005531592.tif 000101
【０１２１】
【表１Ａ−９３】
2005531592.tif 000102
【０１２２】
【表１Ａ−９４】
2005531592.tif 000103
【０１２３】
【表１Ａ−９５】
2005531592.tif 000104
【０１２４】
【表１Ａ−９６】
2005531592.tif 000105
【０１２５】
【表１Ａ−９７】
2005531592.tif 000106
【０１２６】
【表１Ａ−９８】
2005531592.tif 000107
【０１２７】
【表１Ａ−９９】
2005531592.tif 000108
【０１２８】
さらにもう一つの具体例により、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０１２９】
【化７】
2005531592.tif 000109
【０１３０】
［式中、ｎは０、１、２、３もしくは４である整数；
Ｇは、Ｏ、ＳもしくはＮＲａ；
Ｒａはアルキル；
Ｒ１は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基で所望により独立して選択されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択された１以上の基よりなる群から選択され；
あるいはＲ４は、それが結合する炭素原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成する；もしくはその異性体；およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有する置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンおよびジヒドロナフタレンよりなる群から選択される治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とするＡＬＳを治療するための新規な方法に指向される。
【０１３１】
また、さらにもう一つの具体例により、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【０１３２】
【化８】
2005531592.tif 000110
【０１３３】
［式中、Ｄは、部分的に不飽和もしくは飽和のヘテロシクリルおよび部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１３は所望により、置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオ；
Ｒ１４はメチルもしくはアミノ；および
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルもしくはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］（但し、式（ＩＩ）は表１Ａにリストされたセレコキシブ（Ｂ−１８）もしくはロフェコキシブ（Ｂ−２１）ではない）またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質を含む治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とするＡＬＳを治療するための新規な方法に指向される。
【０１３４】
また、もう一つの具体例により、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【０１３５】
【化９】
2005531592.tif 000111
【０１３６】
［式中、Ｒ１６はメチルもしくはエチル；
Ｒ１７はクロロもしくはフルオロ；
Ｒ１８は水素もしくはフルオロ；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはヒドロキシ；
Ｒ２０は水素もしくはフルオロ；および
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルであって、Ｒ１９が水素である場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の全てがフルオロではない］
により表されたフェニル酢酸誘導体：またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２ 選択的阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とするＡＬＳを治療するための新規な方法に指向される。
【０１３７】
また、もう一つの具体例により、本発明は、治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）選択的阻害物質をそれを必要とする患者に投与することを特徴とするＡＬＳを治療するための方法に指向され、ここに、該ＣＯＸ２阻害物質は、一般式（ＩＶ）：
【０１３８】
【化１０】
2005531592.tif 000112
【０１３９】
［式中、ＸはＯもしくはＳ；
Ｊは炭素環もしくは複素環；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３もしくはＦ；および、
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２もしくはＦ；および
Ｒ２４はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３もしくは（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【０１４０】
もう一つの具体例により、本発明は、治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害物質をそれを必要とする患者に投与することを特徴とするＡＬＳを治療するための方法に指向され、ここに、該ＣＯＸ２阻害物質は、一般式（Ｖ）：
【０１４１】
【化１１】
2005531592.tif 000113
【０１４２】
［式中、ＴおよびＭは独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含みかつ１〜４個のヘテロ原子を保有する複素環から誘導された基、もしくは３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導された基；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１もしくはＬ２は独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、もしくは１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシ；および
少なくとも１つのＱ１、Ｑ２、Ｌ１もしくはＬ２は、パラ位にあって、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは０、１もしくは２であって、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、もしくは１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基または−ＳＯ２ＮＨ２である）；あるいは
Ｑ１およびＱ２は、メチレンジオキシ；もしくは
Ｌ１およびＬ２はメチレンジオキシ；および
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、もしくはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基；または、
Ｒ２５およびＲ２６はＯ；または
Ｒ２７およびＲ２８はＯ；または
Ｒ２５、Ｒ２６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；または
Ｒ２７、Ｒ２８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【０１４３】
また、本発明は、対象におけるシクロオキシゲナーゼ−２を媒介した障害を治療、改善もしくは予防する新規な方法に指向され、該方法は、該障害を有するかまたは該障害に感受性のある対象を前記のシクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質のいずれか１つを含む治療上有効量の医薬組成物で処置することを特徴とする。
【０１４４】
好ましい具体例の詳細な記載
本発明により、ＡＬＳは、前記の表１および１Ａに開示された１以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質を投与することによりかかる処置を必要とする対象において処置できることを発見した。ＡＬＳの処置に用いたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質の量は、好ましくは最小の副作用での、ＡＬＳの治療、抑制および／または予防のための治療上有効量であるように選択される。
【０１４５】
以下の定義は、本発明の詳細な記載の理解において、読者を助けるために提供される。
【０１４６】
本明細書に用いた「精製された」なる用語は、部分的に精製される、および／または完全に精製されることを意味する。かくして、「精製された組成物」は、部分的に精製されたか、または完全に精製されたのいずれでもよい。ＡＬＳを治療するための本発明方法に有用であるＣＯＸ２阻害物質は、医薬上許容されるいずれかの純度および品質のものであり得る。
【０１４７】
本発明の具体例において、いずれのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグも、後記の基準に合い、本主題の発明方法に用いることができる。
【０１４８】
本明細書に用いた「シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質」なる用語は、シクロオキシゲナーゼ−１を超えてシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含み、また、それらの化合物の医薬上許容される塩を含む。
【０１４９】
実際上、ＣＯＸ２阻害物質の選択性は、テストが行われる条件、およびテストされるべき阻害物質に依存して変化する。しかしながら、本明細書の目的のために、ＣＯＸ２阻害物質の選択性は、ＣＯＸ２の阻害についてのＩＣ５０値により割り算されたＣＯＸ１の阻害についてのｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのＩＣ５０値の比（ＣＯＸ１  ＩＣ５０／ＣＯＸ２  ＩＣ５０）として測定できる。ＣＯＸ２選択的阻害物質は、ＣＯＸ１  ＩＣ５０−対−ＣＯＸ２  ＩＣ５０の比が１を超え、好ましくは１．５を超え、より好ましくは２を超え、さらに好ましくは５を超え、さらにより好ましくは１０を超え、さらにより好ましくは５０を超え、よりさらに好ましくは１００を超えるいずれかの阻害物質である。
【０１５０】
本明細書に用いた「ＩＣ５０」なる用語は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生成するのに必要である化合物の濃度をいう。
【０１５１】
本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、約５μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有する。
【０１５２】
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、約１μＭを超え、より好ましくは２０μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する。かかる好ましい選択性は、共通したＮＳＡＩＤ誘発副作用の発生率を低下させる能力を示し得る。
【０１５３】
また、本発明の範囲内に含まれるのは、シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質のプロドラッグとして作用する化合物である。ＣＯＸ２選択的阻害物質を引用して本明細書に用いた「プロドラッグ」なる用語は、体内での代謝プロセスにより活性なＣＯＸ２選択的阻害物質に変換される化学化合物をいう。ＣＯＸ２選択的阻害物質についてのプロドラッグの１例はパレコキシブであり、それは三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質のバルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。好ましいＣＯＸ２選択的阻害物質の例は、パレコキシブナトリウムである。
【０１５４】
本明細書に用いた「有効量」は、公知技術の使用により、および類似する環境下で得られた結果を観察することにより当業者により容易に決定される治療効果を得るのに十分である患者に投与されるべき用量または有効量ならびに対象への投与頻度を意味する。患者に投与されるべき用量もしくは有効量および対象への投与頻度は、公知技術の使用により、および類似する環境下で得られた結果を観察することにより当業者により容易に決定できる。有効量もしくは用量の決定において、限定されるものではないが、用いた化合物の効力および作用期間；処置されるべき病気の性質および重篤度ならびに治療されるべき患者の性別、年齢、体重、一般的健康および個人の応答性ならびに他の関連した環境を含めた多数の因子が主治医である診断医により考慮される。
【０１５５】
「治療上有効な」なる語句は、代替治療と典型的に関連した副作用を回避しつつ、その障害もしくはその望ましくない症状を予防またはその重篤度を改善するための剤の能力を示す。
【０１５６】
また、当業者は、用量が、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、Ninth Edition（１９９６）、Appendix II、pp. １７０７−１７１１およびGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、Tenth Edition（２００１）、Appendix II、pp. ４７５−４９３からのガイダンスで決定できると認めるであろう。
【０１５７】
主題方法に用いたＣＯＸ２選択的阻害物質の量は、ＡＬＳの治療もしくは予防有効量を構成するのに十分である量であり得る。本方法において、新規な治療方法に用いたＣＯＸ２選択的阻害物質の量は、好ましくは１日当たり約０.００１〜約１００ミリグラム／対象のｋｇ体重（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０.０５〜約５０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇの範囲にある。
【０１５８】
ＣＯＸ２選択的阻害物質がロフェコキシブを含む場合、その使用量は、約０.１５〜約１.０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約０.１８〜約０.４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
【０１５９】
ＣＯＸ２選択的阻害物質がエトリコキシブを含む場合、その使用量は、約０.５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約０.８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
【０１６０】
ＣＯＸ２選択的阻害物質がセレコキシブを含む場合、その使用量は、約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約１.４〜約８.６ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
【０１６１】
ＣＯＸ２選択的阻害物質がバルデコキシブを含む場合、その使用量は、約０.１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約０.８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
【０１６２】
ＣＯＸ２選択的阻害物質がバルデコキシブを含む場合、その量は、約０.１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約１〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
【０１６３】
絶対的な毎日用量に関しては、ＣＯＸ２選択的阻害物質がロフェコキシブを含む場合、その使用量は、約１０〜約７５ｍｇ／日、より好ましくは約１２.５〜約５０ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害物質がエトリコキシブを含む場合、その使用量は、約５０〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約６０〜約９０ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害物質がセレコキシブを含む場合、その使用量は、約１００〜約１０００ｍｇ／日、より好ましくは約２００〜約８００ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害物質がバルデコキシブを含む場合、その使用量は、約５〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約１０〜約６０ｍｇ／日であることが好ましい。ＣＯＸ２選択的阻害物質がパレコキシブを含む場合、その使用量は、約１０〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約２０〜約８０ｍｇ／日の範囲内であることが好ましい。
【０１６４】
前記の（複数の）ＣＯＸ２選択的阻害物質は、その好ましい量が単一用量、単一カプセル剤により、例えば、または４までもしくはそれ以上の単一投与形態により供給されるように治療組成物中で提供できる。
【０１６５】
「薬理学的有効量」なる用語は、研究者もしくは臨床医により探求される組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を得るであろう薬物もしくは薬剤の量を意味するであろう。
【０１６６】
「医薬上許容される」なる用語は、修飾された名詞が医薬品における使用に適当であることを意味するように本明細書に用いられる。医薬上許容されるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。例示的イオンには、通常の価数におけるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、部分的に、トリメチルアミン、ジエチルアミンアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（meglumine）（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含めたプロトン化された第３級アミンおよび第４級アンモニウムカチオンが含まれる。例示的な医薬上許容される酸は、限定なくして、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等を含む。
【０１６７】
また、本発明方法の使用の組合せに関連して含まれるのは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの異性体形態および互変体ならびに医薬上許容される塩である。例示的な医薬上許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。
【０１６８】
本発明方法と関連して用いた化合物の適当な医薬上許容される塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。より好ましい金属イオン塩には、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属（群Ｉａ）塩、アルカリ土類金属（群ＩＩａ）塩および他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから調製できる。好ましい有機イオンは、部分的に、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含めた、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から調製できる。前記の塩の全ては、当業者により、本発明の対応する化合物から通常の手段によって調製できる。
【０１６９】
本発明方法は、限定されるものではないが、ＡＬＳの予防、抑制および／または治療に有用である。
【０１７０】
本明細書に用いた「ＡＬＳ」および「シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害」なる用語は、限定なくして、本願に言及された症状もしくは疾患の各々を含むことを意味する。
【０１７１】
本方法は、対象におけるシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療、抑制および／または予防を含み、該方法は、治療上有効量の本明細書に記載された（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質で、該障害を有するか、またはその障害に感受性である対象を処置することを特徴とする。この方法は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害がＡＬＳである場合に有効である。
【０１７２】
「処置する」または「処置するための」なる用語は、症状を緩和する、一時的または永久的なベースのいずれかで原因を消失させる、または症状の出現を防止もしくは遅延させることを意味する。「処置」なる用語は、ＡＬＳに関連した望ましくない症状の原因の緩和、消失、またはその症状の予防を含む。また、ヒト治療に有用であるべきことに加えて、これらの組合せは、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタ等を含めた哺乳動物の処置に有用である。
【０１７３】
治療目的のための「対象」なる用語は、痛み、炎症および／またはいずれか１つの公知の炎症関連障害の予防が必要であるか、それらを有するいずれかのヒトまたは動物の対象を含む。対象は、典型的には、ヒト対象である。
【０１７４】
予防方法について、対象は、いずれかのヒトもしくは動物対象、好ましくは、ＡＬＳの予防および／または治療を必要とする対象である。その対象は、ＡＬＳの危険性のあるヒト対象であり得る。対象は、遺伝的疾病素因、ライフスタイル、ダイエット、障害発生剤への曝露、病原体への曝露等のためにＡＬＳについての危険性を有し得る。
【０１７５】
本発明方法と関連して、（複数の）ＣＯＸ２医薬組成物は、経腸的および非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内および当該技術分野において知られた他の投与方法を含む。経腸投与には、液剤、錠剤、持続性カプセル剤、腸溶性カプセル剤およびシロップ剤が含まれる。投与される場合、該医薬組成物は、体温または体温付近であり得る。
【０１７６】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質剤の使用の定義における「投与」なる語句は、薬物組合せ治療の有益な効果を供するであろう投与法における各剤の投与を含むことを意図し、これらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル剤もしくは投与デバイスにおいて、または各薬剤についての複数の別々のカプセル剤もしくは投与デバイスにおいてのごとき実質的に同時にこれらのＣＯＸ２剤の２以上の共−投与を同様に含むことを意図し、該別々のカプセル剤もしくは投与デバイスは、一緒に同時に摂取できるか、該組合せの構成ＣＯＸ２剤から有益な効果を受けるのに十分な期間内に摂取できる。
【０１７７】
「治療上有効な」および「治療、予防もしくは抑制に有効な」なる語句は、代替治療と典型的に関連した副作用を回避しつつ、ＡＬＳ関連症状の重篤度および発生頻度における改善のゴールに達するであろうＣＯＸ２治療における使用のための各ＣＯＸ２剤の量を限定することを意図する。
【０１７８】
「ヒドリド」なる用語は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成でき、または２つのヒドリド基は炭素原子と結合して、メチレン（−ＣＨ２−）基を形成できる。
【０１７９】
単独でまたは「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のごとき他の用語内で用いた場合の「アルキル」なる用語は、１〜約２０個、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する直線または分岐した基を含む。より好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいのは、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【０１８０】
かかる基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等が含まれる。
【０１８１】
「アルケニル」なる用語は、２〜約２０個、好ましくは２〜約１２個の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直線または分岐した基を含む。より好ましいアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。
【０１８２】
「アルキニル」なる用語は、２〜約２０個、好ましくは２〜約１２個の炭素原子を有する直線または分岐した基を示す。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。かかる基の例には、プロパルギル、ブチニル等が含まれる。
【０１８３】
「アルケニル」、「低級アルケニル」なる用語は、「シス」および「トランス」
配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。
【０１８４】
「シクロアルキル」なる用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。「シクロアルケニル」なる用語は、３〜１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１８５】
ハロなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲンを意味する。「ハロアルキル」なる用語は、いずれか１以上のアルキル炭素原子が前記のハロで置換された基を含む。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例として、ヨード、ブロモ、クロロもしくはフルオロ原子のいずれかをその基の内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基を含む。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【０１８６】
「ヒドロキシアルキル」なる用語には、そのうちのいずれか１つが１以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜約１０個の炭素原子を有する直線または分岐したアルキルを含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」である。かかる基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【０１８７】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」なる用語は、各々が１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直線もしくは分岐したオキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」である。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが含まれる。「アルコキシアルキル」なる用語は、アルキル基に結合した１以上のアルコキシ基を有するアルキル基、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するものを含む。「アルコキシ」基は、さらに、フルオロ、クロロもしくはブロモのごとき１以上のハロ原子で置換して、ハロアルコキシ基を提供できる。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子および１以上のハロ基を有する「低級ハロアルキル」基である。かかる基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【０１８８】
単独かまたは組み合わせた「アリール」なる用語は、１，２もしくは３個の環を含む芳香族炭素環系を意味し、かかる環は、張り出して一緒に結合できるか、または縮合できる。「アリール」なる用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルのごとき芳香族基を含む。また、アリール基は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選択された１以上の置換基で置換可能な位置にて置換されていてもよい。
【０１８９】
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」および「複素環」なる用語は、飽和された、部分的に不飽和および不飽和のヘテロ原子含有環型（ring−shaped）基を含み、該ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択できる。飽和ヘテロシクロ、ヘテロシクリルおよび複素環基の例には、１〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜６員のヘテロ単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和した３〜６員のヘテロ単環基（例えば、モルホリニル等）；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和した３〜６員のヘテロ単環基（例えば、チアソリジニル等）が含まれる。部分的に不飽和なヘテロシクロ、ヘテロシクリルおよび複素環基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。
【０１９０】
「ヘテロアリール」なる用語は、不飽和のヘテロシクロ基を含む。「ヘテロアリール」基とも称される不飽和のヘテロシクロ基の例は、１〜４個の窒素原子を含む３〜６員の不飽和のヘテロ単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリル等）  テトラゾリル（例えば １Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜５個の窒素原子を含む不飽和の縮合ヘテロシクロ基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば 、テトラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含む不飽和の３〜６員のヘテロ単環基、例えば、ピラニル、フリル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜６員のヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾーリル、オキサジアゾリル（例えば 、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等）：１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜６員のヘテロ単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば 、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル等）等；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基（例えば 、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等を含む。また、その用語は、ヘテロシクロ基がアリール基と縮合した基を含む。かかる縮合二環系基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン等を含む。該「ヘテロシクロ基」は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノのごとき１〜３個の置換基を有し得る。
【０１９１】
「アルキルチオ」なる用語は、二価のイオウに結合した１〜約１０個の炭素原子の直線もしくは分岐したアルキル基を含む基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。「アルキルチオアルキル」なる用語は、二価のイオウ原子を介して１〜約１０個の炭素原子に結合したアルキルチオ基を含む基を含む。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。かかる「低級アルキルチオアルキル」の例は、メチルチオメチルを含む。
【０１９２】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した１〜１０個の炭素原子の直線もしくは分岐したアルキル基を含む基を含む。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。かかる低級アルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。
【０１９３】
単独またはアルキルスルホニルのごとき他の用語に連結して用いる「スルホニル」なる用語は、各々、二価の基−ＳＯ２−を示す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を含み、ここに、該アルキルは前記定義に同じである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。かかる低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。該「アルキルスルホニル」基は、さらに、フルオロ、クロロもしくはブロモのごとき１以上のハロ原子で置換してハロアルキルスルホニル基を提供できる。
【０１９４】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」なる用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を示す。
【０１９５】
「アシル」なる用語は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって供給された基を示す。かかるアシル基の例は、アルカノイルおよびアロイル基を含む。かかる低級アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルを含む。
【０１９６】
単独または「アルコキシカルボニル」のごとき他の用語で用いた「カルボニル」なる用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。「アロイル」なる用語は、前記定義に同じであるカルボニル基を含むアリール基を含む。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイル等を含み、該アロイル中のアリールは、さらに置換されていてもよい。
【０１９７】
単独もしくは「カルボキシアルキル」のごとき他の用語と一緒に用いた「カルボキシ」もしくは「カルボキシル」なる用語は、−ＣＯ２Ｈを示す。「カルボキシアルキル」なる用語は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいのは、前記定義に同じである低級アルキル基を含み、それはさらに、該アルキル基上でハロで置換されていてもよい。かかる低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルを含む。「アルコキシカルボニル」なる用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した前記定義に同じであるアルコキシ基を含む基を意味する。より好ましいのは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分を持つ「低級アルコキシカルボニル」基である。かかる低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例は、置換されているかもしくは置換されていないメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。
【０１９８】
「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」なる用語は、カルボニル基に結合した前記定義に同じであるアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。かかる基の例は、置換されているかもしくは置換されていないメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。 
【０１９９】
「アラルキル」なる用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルのごときアリールで置換したアルキル基を含む。該アラルキル中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。ベンジルおよびフェニルメチルなる用語は、置替え可能である。
【０２００】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、ピロリジニルメチルのごとき飽和および部分的に不飽和のヘテロシクロ置換アルキル基、ならびにピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルのごときヘテロアリール置換アルキルを含む。該ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。
【０２０１】
「アラルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。「アラルコキシアルキル」なる用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合したアラルコキシ基を含む。「アラルキルチオ」なる用語は、イオウ原子に結合したアラルキル基を含む。「アラルキルチオアルキル」なる用語は、イオウ原子を介してアルキル基に結合したアラルキルチオ基を含む。
【０２０２】
「アミノアルキル」なる用語は、１以上のアミノ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいのは、「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例は、アミノメチル、アミノエチル等を含む。「アルキルアミノ」なる用語は、１もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。好ましいのは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分を持つ「低級Ｎ−アルキルアミノ」基である。適当な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、ｎ−エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ等のごときモノもしくはジアルキルアミノであり得る。「アリールアミノ」なる用語は、Ｎ−フェニルアミノのごとき１もしくは２個のアリール基で置換されたアミノ基を示す。「アリールアミノ」基は、さらに、該基のアリール環部分上で置換されていてもよい。「アラルキルアミノ」なる用語は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」なる用語は、各々、１個のアリール基もしくは１個のアリールおよび１個のアルキル基で置換され、アルキル基に結合したアミノ基を有するアミノ基を含む。かかる基の例は、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【０２０３】
「アミノカルボニル」なる用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。「アルキルアミノカルボニル」なる用語は、アミノ窒素原子上で１もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を示す。好ましいのは、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。より好ましいのは、前記定義に同じである低級アルキル部分を持つ「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低級Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。「アミノカルボニルアルキル」なる用語は、カルボニル炭素原子上でアミノ基で置換されたカルボニルアルキル基を示す。
【０２０４】
「アルキルアミノアルキル」なる用語は、アミノアルキル基に結合した１以上のアルキル基を有する基を含む。「アリールオキシアルキル」なる用語は、二価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を含む。「アリールチオアルキル」なる用語は、二価のイオウ原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を含む。
【０２０５】
本明細書に用いた「炭素環」なる用語は、炭化水素環基を意味する。炭素環は、単環であるか、または縮合、架橋しているか、あるいはスピロポリ環である。特記しない限りは、単環は、３〜約９個の原子、好ましくは約４〜約７個の原子、最も好ましくは５もしくは６個の原子を含む。多環は、約７〜約１７個の原子、好ましくは約７〜約１４個の原子、最も好ましくは９もしくは１０個の原子を含む。炭素環（炭素環系）は置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２０６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、例えば、式Ｂ−１を有するＣＯＸ２選択的阻害物質［２−（２,４−ジクロロ−６−エチル−３,５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル]−酢酸、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである得る。
【０２０７】
【化１２】
2005531592.tif 000114
【０２０８】
本発明のもう一つの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）を有するＣＯＸ２ 選択的阻害物質 ＲＳ５７０６７もしくは６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、またはその異性体、医薬上許容される塩もしくはプロドラッグであり得る。
【０２０９】
【化１３】
2005531592.tif 000115
【０２１０】
本発明の好ましい具体例において、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、置換ベンゾピランもしくは置換ベンゾピランアナログであり、さらにより好ましくは、後記の一般式（Ｉ）〜（Ｖ）により示された構造、および例示的におよび限定されるものではないが、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含めた表１に開示された構造を有する置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンもしくはジヒドロナフタレンよりなる群から選択されるクロメン構造のものである。
【０２１１】
さらに、本発明の実施に有用なベンゾピランＣＯＸ２選択的阻害物質は、米国特許第６,０３４,２５６号および同第６,０７７,８５０号に記載されている。
式Ｉは：
［式中、ｎは０、１、２、３もしくは４である整数；
ＧはＯ、ＳもしくはＮＲａ；
Ｒａはアルキル；
Ｒ１は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基で所望により置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択され；
またはＲ４はそれが結合する炭素原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成する］またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２１２】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式（Ｉ）の化合物
［式中、ｎは０、１、２、３もしくは４である整数；
ＧはＯ、ＳもしくはＮＲｂ；
Ｒ１はＨ；
Ｒｂはアルキル；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールの各々は独立して、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ４は独立して、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択され；
またはＲ４は環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成する］またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり得る。
【０２１３】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式（Ｉ）の化合物
［式中、ｎは０、１、２、３もしくは４である整数；
Ｇは酸素もしくはイオウ；
Ｒ１はＨ；
Ｒ２はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルもしくは低級アルコキシカルボニル；
Ｒ３は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルもしくはフェニル；
各Ｒ４はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６−員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルもしくは低級アルキルカルボニル；
またはＲ４はそれが結合する炭素原子および環Ｅの残りと一緒になってナフチル基を形成する］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり得る。
【０２１４】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ２はカルボキシル；
Ｒ３は低級ハロアルキル；および
各Ｒ４はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルもしくは低級アルキルカルボニル；
またはＲ４は環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２１５】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式（Ｉ）
［式中、ｎは、０、１、２、３もしくは４である整数；
Ｒ３はフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル；および
各Ｒ４はＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tertブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルもしくはフェニル；またはＲ４は、それが結合する炭素原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり得る。
【０２１６】
また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式（Ｉ）［式中、ｎは０、１、２、３もしくは４である整数；
Ｒ３はトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２,２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルもしくはフェニル；
またはＲ４は、それが結合する炭素原子および環Ｅの残りと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり得る。
【０２１７】
また、本発明の（複数の）方法と関連して用いたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式（Ｉ）：
［式中、ｎ＝４；
ＧはＯもしくはＳ；
Ｒ１はＨ；
Ｒ２はＣＯ２Ｈ；
Ｒ３は低級ハロアルキル；
Ｒ９に対応する第１のＲ４は、ヒドリドもしくはハロ；
Ｒ１０に対応する第２のＲ４はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、もしくは６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル；
Ｒ１１に対応する第３のＲ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシもしくはアリール；および
Ｒ１２に対応する第４のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリール；
ここに，式（Ｉ）は式（Ｉａ）：
【０２１８】
【化１４】
2005531592.tif 000116
【０２１９】
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグにより表される］
の構造を有する化合物であり得る。
【０２２０】
また、本発明の（複数の）方法と関連して用いたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式（Ｉａ）
［式中、Ｒ８は、トリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル；
Ｒ９は、Ｈ、クロロもしくはフルオロ；
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルもしくはモルホリノスルホニル；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノもしくはフェニル；および
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシもしくはフェニルである］
の構造を有する化合物、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり得る。
【０２２１】
また、本発明は、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、ＡＢＴ ９６３（Ｂ−２５）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）もしくはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）を含む治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質をそれを必要とする対象に投与することを特徴とするＡＬＳの処置のための新規な方法に指向される。
【０２２２】
表ＩＡにリストされたＣＯＸ２阻害物質のうち表１Ｂにリストされたものは、後記のクロメンＣＯＸ２阻害物質である：
【０２２３】
【表１Ｂ−１】
2005531592.tif 000117
【０２２４】
【表１Ｂ−２】
2005531592.tif 000118
【０２２５】
【表１Ｂ−３】
2005531592.tif 000119
【０２２６】
【表１Ｂ−４】
2005531592.tif 000120
【０２２７】
本発明のさらに好ましい具体例において、シクロオキシゲナーゼ阻害物質は、式（ＩＩ）：
【０２２８】
【化１５】
2005531592.tif 000121
【０２２９】
［式中、Ｄは、不飽和、部分的に不飽和および飽和のヘテロシクリル環および、不飽和、部分的に不飽和および飽和の炭素環より選択され、但し、式（ＩＩ）はセレコキシブ（Ｂ−１８）もしくはレフェコキシブ（refecoxib）（Ｂ−２１）ではなく；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、Ｒ１３は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択された１以上の基で置換可能な位置にて所望により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルおよびアミノよりなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択された基よりなる群から選択される］
の一般構造、その異性体，医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグにより表されるクラスの三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質から選択できる。
【０２３０】
本発明のさらにより好ましい具体例において、本発明の（複数の）方法と関連して用いる（複数の）三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、前記の式（ＩＩ）により表され、後記の表２に示され、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）またはそのプロドラッグよりなる化合物の群から選択される。
【０２３１】
【表２−１】
2005531592.tif 000122
【０２３２】
【表２−２】
2005531592.tif 000123
【０２３３】
本発明のさらにより好ましい具体例において、該ＣＯＸ２選択的阻害物質は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
【０２３４】
本発明のもう一つの好ましい具体例において、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質 バルデコキシブ、（Ｂ−１９）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ、（Ｂ−２４）は、本発明の（複数の）方法と関連したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質（例えば、米国第５,９３２,５９８号）の源として有利に使用できる。
【０２３５】
【化１６】
2005531592.tif 000124
【０２３６】
好ましい形態のパレコキシブはパレコキシブナトリウムである。
【０２３７】
本発明のもう一つの好ましい具体例において、国際公開番号ＷＯ／２４７１９において従前に記載された式（Ｂ−２５）を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、本発明の（複数の）方法と関連して有利に使用できるもう一つの三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質である。
【０２３８】
【化１７】
2005531592.tif 000125
【０２３９】
本発明の（複数の）方法と関連して有用であるもう一つの好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）−−Ｂ―２６として後記される構造を有する、である。その化合物の適用は、例えば、Yoshimi、N.ら、in Japanese J. Cancer Res.、９０（４）: ４０６−４１２（１９９９）；Falgueyret、J.−P.ら、Science Spectra、available at: http ://WWW. gbhap. com/Science_Spectra/２０−１−article. htm（０６/０６/２００１）；およびIWATA、K.ら、Jpn. J. Pharmacol.、７５（２）: １９１−１９４（１９９７）に記載されている。
【０２４０】
【化１８】
2005531592.tif 000126
【０２４１】
本発明の（複数の）方法と関連したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質に有用である他の化合物は、限定されるものではないが、以下を含む：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２,１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６,８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
【０２４２】
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１,１−ジメチルエチル）アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６,８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
【０２４３】
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１,１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン]−ジヒドロ−フラン−２−オンもしくはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１,２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３,５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３,５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
【０２４４】
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３.４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
【０２４５】
５−（３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３,４−ジクロロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３,５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
【０２４６】
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）； 
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
【０２４７】
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４,５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
【０２４８】
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２,４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２,３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル]−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
【０２４９】
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル]−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（tert−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５,５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
【０２５０】
［２−トリフルオロメチル−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２,４−ジクロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−５−エチル−フェニル]−酢酸もしくはＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドもしくはニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２,４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル]−メタンスルホンアミドもしくはフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２,４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル]−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩もしくはＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル]−メタンスルホンアミドもしくはＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３,４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オンもしくはＬ−７８４５１２またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロンもしくはダルブフェロン（ダルブフェロン）（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−メタンスルホンアミドもしくはＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ、１０ａＲ）−３−（１,１−ジメチルヘプチル）−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｄ］ピラン−９−カルボン酸もしくはＣＴ３（Ｂ−２２７）；
【０２５１】
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１,２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンもしくはＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
２−（６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；もしくは
メロキシカム（Ｂ−２３３）または各々のその異性体、医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【０２５２】
ある種のサブグループの前記のＣＯＸ２阻害物質は、限定されるものではないが、Ｂ−１〜Ｂ−５、Ｂ−６〜Ｂ−１０、Ｂ−１１〜Ｂ−１５、Ｂ−１６〜Ｂ−２０、Ｂ−２１〜Ｂ−２５、Ｂ−２６〜Ｂ−３０、Ｂ−３１〜Ｂ−３５、Ｂ−３６〜Ｂ−４０、Ｂ−４１〜Ｂ−４５、Ｂ−４６〜Ｂ−５０、Ｂ−５１〜Ｂ−５５、Ｂ−５６〜Ｂ−６０、Ｂ−６１〜Ｂ−６５、Ｂ−６６〜Ｂ−７０、Ｂ−７１〜Ｂ−７５、Ｂ−７６〜Ｂ−８０、Ｂ−８１〜Ｂ−８５、Ｂ−Ｂ−８６〜Ｂ−９０、Ｂ−９１〜Ｂ−９５、Ｂ−９６〜Ｂ−１００、Ｂ−１０１〜Ｂ−１０５、Ｂ−１０６〜Ｂ−１１０、Ｂ−１１１〜Ｂ−１１５、Ｂ−１１６〜Ｂ−１２０、Ｂ−１２１〜Ｂ−１２５、Ｂ−１２６〜Ｂ−１３０、Ｂ−１３１〜Ｂ−１３５、Ｂ−１３６〜Ｂ−１４０、Ｂ−１４１〜Ｂ−１４５、Ｂ−１４６〜Ｂ−１５０、Ｂ−１５１〜Ｂ−１５５、Ｂ−１５６〜Ｂ−１６０、Ｂ−１６１〜Ｂ−１６５、Ｂ−１６６〜Ｂ−１７０、Ｂ−１７１〜Ｂ−１７５、Ｂ−１７６〜Ｂ−１８０、Ｂ−１８１〜Ｂ−１８５、Ｂ−１８６〜Ｂ−１９０、Ｂ−１９１〜Ｂ−１９５、Ｂ−１９６〜Ｂ−２００、Ｂ−２０１〜Ｂ−２０５、Ｂ−２０６〜Ｂ−２１０、Ｂ−２１１〜Ｂ−２１５、Ｂ−２１６〜Ｂ−２２０、Ｂ−２２１〜Ｂ−２２５、Ｂ−２２６〜Ｂ−２３０、Ｂ−２３１〜Ｂ−２３３ またはその組合せを含めてＡＬＳの治療のために好ましいであろう。
【０２５３】
本発明のさらに好ましい具体例において、本発明の（複数の）方法と関連して用いるシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、式（ＩＩＩ）：
【０２５４】
【化１９】
2005531592.tif 000127
【０２５５】
［式中、Ｒ１６はメチルもしくはエチル；
Ｒ１７はクロロもしくはフルオロ；
Ｒ１８は水素もしくはフルオロ；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはヒドロキシ；
Ｒ２０は水素もしくはフルオロ；および
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり、但し、Ｒ１６がメチルであって、Ｒ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の全てがフルオロではない］
の一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質のクラスから選択できる。
【０２５６】
本発明の（複数の）方法と関連して用いる特定の好ましいフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、ＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）の表示を有し、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１６はエチル；
Ｒ１７およびＲ１９はクロロ；
Ｒ１８およびＲ２０は水素；および
Ｒ２１はメチルである］
に示す構造を有する化合物である。
【０２５７】
前記のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、本明細書に集合的にＣＯＸ２選択的阻害物質またはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質と引用される。
【０２５８】
本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質が医薬上許容される限りはいずれの源によっても供給できる。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質は、天然源から単離および精製できるか、または合成できる。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質は、医薬品に用いる取引において慣用的である品質および純度のものである。
【０２５９】
本発明方法の具体例により、ＡＬＳについての治療を必要とする対象は、有効量の少なくとも１つのＣＯＸ２選択的阻害物質を投与され、ここに、ＣＯＸ２選択的阻害物質の量は、ＡＬＳ治療有効量を構成するのに十分な治療上有効量である。
【０２６０】
本発明の（複数の）方法と関連した１以上のＣＯＸ２阻害物質の医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ、ガム、水性もしくは油性懸濁剤、分散粉末または顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もエリキシル剤として投与できる。経口使用を意図された組成物は、医薬組成物の製造につき当該技術分野において知られたいずれかの方法に従い調製でき、かかる組成物は、医薬上エレガントでかつ味のよい製剤を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１以上の剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのごとき不活性な希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはそれらは公知技術によりコーティングされて、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたり持続作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのごとき時間遅延物質を使用できる。
【０２６１】
また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬カプセル剤として存在できるか、または有効成分がそれ自体存在するか、または水もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟カプセル剤として存在できる。
【０２６２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合して活性物質を含む水性懸濁剤を生成できる。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン  トラガントおよびアラビアガムであり；分散剤もしくは湿潤剤は、自然発生のリン脂質、例えば、レシチン、または脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいは長鎖脂肪アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分的なエステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【０２６３】
また、水性懸濁剤は、１以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息酸エチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息酸ｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の矯味剤、または１以上の甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含み得る。
【０２６４】
油性懸濁剤は、オメガ−３脂肪酸、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ脂中で、または流動パラフィンのごとき鉱油中で有効成分を懸濁することにより処方できる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。
【０２６５】
前記のもののごとき甘味剤、および矯味剤を添加して、味のよい経口製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤の添加により保存し得る。
【０２６６】
水の添加により水性懸濁剤の調製に適当な分散可能な粉末および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合して有効成分を提供する。適当な分散化剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記されたものにより例示されている。また、さらなる賦形剤、甘味剤、矯味剤および着色剤が存在し得る。
【０２６７】
新規な組合せを含むシロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方し得る。また、かかる処方は、緩和、保存および矯味ならびに着色剤を含み得る。
【０２６８】
また、本発明方法に関連した主題の（複数の）ＣＯＸ２阻害物質は、無菌の注射可能な水性または油性（olagenous）懸濁剤の形態にて、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内もしくは胸骨内のいずれかまたは注入技術により非経口投与できる。かかる懸濁剤は、前記された湿潤剤および懸濁化剤または他の許容される剤のそれらの適当な分散剤を用いて公知技術に従い処方し得る。また、無菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁剤であり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として習慣的に用いられる。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの無菌性の不揮発性油を用いることもできる。加えて、ｎ−３多不飽和脂肪酸は、注射可能物質の調製における使用を見出すことができる。
【０２６９】
また、本発明方法に関連した主題の（複数の）ＣＯＸ２阻害物質は、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態にて吸入により、または通常の温度では固体であるが、直腸温度にて流体となり、従って、直腸内で溶けて、薬物を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と該薬物を混合することにより調製された坐剤の形態にて直腸的に投与できる。かかる物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０２７０】
また、本発明方法に関連した主題の（複数の）ＣＯＸ２阻害物質は、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形態にて局所投与できる。もちろん、本発明の組成物は、局所投与以外の投与経路により投与できる。
【０２７１】
毎日用量は、広範囲の限界内で変更でき、具体的な各ケースにおいて個人の要求に調整されるであろう。一般的に、成人に対する投与では、適当な毎日用量は前記に記載されるが、好ましいと同定された限界は好都合ならば超えてもよい。該毎日用量は、単一用量としてまたは分割用量にて投与できる。
【０２７２】
種々の送達システムには、カプセル剤、錠剤およびゼラチンカプセル剤等が含まれる。
【０２７３】
以下の実施例は、本発明の具体例を記載する。本明細書の特許請求の範囲内の他の具体例は、当業者には、本明細書または本明細書に開示された発明の実践の考慮から明らかであろう。本明細書は実施例と一緒になって、単なる例示であると考えられ、本発明の範囲および精神は、その実施例に従う特許請求の範囲により示すことが意図される。実施例において、全てのパーセンテージは、特記しない限りは重量ベースで与えられる。
【０２７４】
限定されるものではないが、文献、刊行物、特許、特許出願、発表、テキスト、報告書、原稿、パンフレット、書籍、インターネット投稿、ジャーナル、定期刊行物等を含めて本明細書に引用された全ての参考文献をここに出典明示してその内容を本明細書の一部とみなす。本明細書中の参考文献の言及は、単に、それらの著者により成された主張を要約するものであり、いずれかの参考文献が先行技術を構成することを許可するものではないことを意図する。出願人は、引用された参考文献の正確さおよび適切さを厳密に調べるための権利を留保する。
【０２７５】
前記に照らして、本発明のいくつかの有利さを達成し、他の有利な結果を得ると考えられるであろう。
【０２７６】
本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を前記の方法および組成物において成すことができるので、前記の記載に含まれる全ての事項が例示と解釈され、限定を意味するのではないことを意図する。本発明の例示的な非限定の具体例は以下に供される。
【０２７７】
前記の表１−１Ａの組成物で治療できる例示的なＡＬＳ症状を後記の表３に示す：
【０２７８】
【表３】
2005531592.tif 000128
【０２７９】
以下の表４および５は、本発明方法と組み合わせて用いた種々の投与形態の医薬組成物をリストする。表５における投与形態は経皮適用し得る全ての投与形態を除外することに注目されたし。対照的に、表６はかかる経皮適用された投与形態を含む。
【０２８０】
【表４−１】
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【０２８１】
【表４−２】
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【０２８２】
【表５】
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【０２８３】
表４および５に提供されたこれらに加えた投与形態のより完全なリストについては、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co. 、Easton、PA、Arthur Osol（editor）、１６th Edition（１９８０）を参照されたし。また、同一物の後の版の各々（すなわち、Remington's Pharmaceutical Sciencesの現在までの後の各版）を参照されたし。また、米国薬局方、第２１版、United States Pharmacopeial Convention、Washington、D. C.（１９８５）を参照されたし。また、同一物の後の各版（すなわち、米国薬局方の現在までの後の各版）を参照されたし。
【国際調査報告】
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