(57)【要約】本発明は、アルカリ、アルカリ土類金属より選択された塩基を含浸した活性アルミナ触媒製造方法と合成の適用に関する 。 前記触媒は、他種類の保護試薬と共にアミン、アルコール、チオールの 保護のために用いられる。この手順は広く工業的に適用できるアミノ酸のＮ保護にも幅広く適用できる。本触媒は、電子吸引性基を持つ芳香族ハロゲン化物の求核置換を実行するのにも有効である。アルコール、チオールと同様に１級、２級また芳香族、脂肪族アミンから選択された様々な求核試薬を使用することに成功した。本方法は、操作が単純で後処理が簡便であり、大スケールの工業的製法にも有効である。又追加すると、この反応は害のある反応を避けているので、グリーンケミストリー（環境にやさしい化学合成）の要求をも満たしている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
保護基を導入するためにアルカリ又はアルカリ土類水酸化物から選択された塩基を含浸した、アルミナを含有する触媒。
【請求項２】
前記アルカリ、アルカリ土類水酸化物は、式｛Ｍ（ＯＨ）ｎ｝においてｎ＝１又は２、Ｍはリチウム又はマグネシウム又はカルシウム又はナトリウムである請求項１記載の触媒。
【請求項３】
前記塩基がリチウム水酸化物である請求項２記載の触媒。
【請求項４】
前記リチウム水酸化物がアルミナに重量で０．３から３％含まれる請求項３記載の触媒。
【請求項５】
請求項１記載の触媒の作製方法は、
ａ）有機溶剤中でアルミナと金属水酸化物の水溶液を処理すること
ｂ）処理後の触媒混合物を乾燥させること
を含む。
【請求項６】
請求項５記載の触媒の製造方法において、前記有機溶媒はジクロロメタン、ジオキサントルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中より選択される。
【請求項７】
前記乾燥は、真空内で実施される請求項５、６記載の触媒の製造方法。
【請求項８】
第１級又は第２級アミンかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するアミンと、Ｎ基保護化合物相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との処理に用いる請求項１記載の触媒の使用方法。
【請求項９】
１級、２級又は３級アルコールかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するアルコールとＯ基保護エーテル相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、スルホニルから選択する保護基との処理に用いる請求項１記載の触媒の使用方法。
【請求項１０】
１級、２級又は３級チオールかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するチオールとＳ基保護化合物相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との処理に用いる請求項１記載の触媒の使用方法。
【請求項１１】
求核置換のためのアミン、アルコール、チオール処理に用いる請求項１記載の触媒の使用方法。
【請求項１２】
１級、２級、芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されたアミンと、置換したアニリン誘導体相当品を得るために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との請求項１１記載の処理方法。
【請求項１３】
１級、２級又は３級かつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されるアルコールと、置換したエーテル誘導体相当品を得るために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との請求項１１記載の処理方法。
【請求項１４】
１級、２級又は３級かつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されるチオールと、置換したチオエーテル誘導体相当品を得るために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との請求項１１記載の処理方法。
【請求項１５】
活性触媒存在下で２−クロロベンゾニトリルとピペリジンを反応させ、血液低下作用のある置換フェニルアセトアミド、レパグリニドの合成中間体として重要である２−ピペリジノベンゾニトリルを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルカリ又はアルカリ土類金属から選ばれた金属水酸化物を含浸した活性アルミナ触媒の製造方法に関する。このようにして得られた固体触媒は、多様な化学変換の中で電子吸引性基を含む芳香族ハロゲン化物の求核置換を防ぐために使用される。
【背景技術】
【０００２】
活性水素例えばアミン、フェノール、チオールを持つ化合物の保護は、合成の重要な部分を形成する。一般的に行われている保護基はｔ−ＢＯＣ（ジ−タート−ブチルジカルボネート）であり、アミンと反応してカルバミド酸塩を形成する。このＢＯＣ保護基の導入は、通常は塩基の存在下でアミンとＢＯＣ酸無水物を反応させることによって行われる。アミンの場合、通常、他の保護基として、フルオロメチル基を導入するためにＦＭＯＣ−クロリド、アリルカルバミド酸基を導入するためにＡｌｌｏｃ−クロリド、ベンジロキシカルバミド酸基を導入するためにＣＢＺ−クロリドが使用される。
【０００３】
伝統的に特別な保護基を導入するには、異なる反応条件が使用される。すなわち、ＢＯＣやＡｌｌｏｃ基を導入する時は塩基性反応媒体、ＦＭＯＣ基を導入するときは酸性媒体を用いる。
【０００４】
本発明は簡単で効果的な特に単一反応条件において異なる保護基を導入する方法すなわち穏やかな条件で塩基性水酸化物を含浸したアルミナについて記載する。
【０００５】
芳香族の求核置換は、強い求核性を用いてハロ基を置換することによって行われる。反応条件は、荒々しく、たいていの場合収率は非常に低い。銅のような塩基性金属触媒を用いたり、カリウムタート−ブトキシドのような強い塩基を用いて置換する改良方法が開発された。反応は、特別で収率は悪い。ナトリウムタート−ブトキシドのような塩基の存在下で例えば、パラジウムアセテート、パラジウム水酸化物、パラジウムジベンジルジエンアセトン錯体、ホスフィン配位子のような塩基性試薬であるパラジウム混合物を用いると、芳香族のハロ基の求核置換のために様々な手順が必要である。ホスフィンを利用する反応は容易に利用できず、パラジウム試薬は、高価で廃棄問題があり、工業スケールの運転には適していない。
【０００６】
本発明のプロセスは活性医薬中間体の出発物質である精薬品の調製の中で広範囲に使用できる置換芳香族を与えるために、電子吸引性基を含む芳香族ハロゲン化物の求核置換に利用できた。
【０００７】
芳香族ハロゲン化物の求核置換について多種の方法が利用できる。文献をここに参考文献として取り入れた。パラジウムは、様々な求核試薬と共に、芳香族ハロゲン化物のカップリング効果のために選ばれた金属である。ほとんどその反応条件にはトリアルキル又はトリアリルホスフィンとパラジウム触媒の使用が含まれる。Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ等は、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１５８−１１７４  又その中で引用された文献）アリルクロリド、ブロマイド、及びアリルホスフィン、パラジウム錯体、塩基を用いたトリフレートのアミノ化の効果的な方法を記載した。
【０００８】
Ｓｃｏｔｔ  Ｓａｗｙｅｒ等は（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，６３３８−６３４３）ＫＦ−アルミナ、１８−クラウン−６条件でアリルハロゲン化物の求核置換を用いてジアリルエーテル、ジアリルチオエーテル、ジアリルアミンの合成方法を記載した。この方法の不利な点は反応において１８−クラウン−６は、錯化剤として使う慣習があること。又反応混合物を有機溶剤媒体と水溶液媒体に分離する長い作業が必要であることである。
【０００９】
従来法ではＫ2ＣＯ3−ＤＭＦ条件、高温反応温度で求核条件に使用しており、工業スケールの運転には、たやすく用いることが難しい。
【００１０】
［発明の目的］
それゆえに、本発明は、反応混合物から容易に除去でき、アミン、アルコール、チオールと保護基との混合や、求核置換のための後処理を容易にできる固体触媒を提供することを主目的とする。
【００１１】
他の重要な側面は廃触媒の容易な取り扱い性及び廃棄処理にある。
【００１２】
本反応は、毒物や高価な溶剤を使用しないので、環境に優しい。
【００１３】
反応条件が、単純であり、それゆえ工場スケールの調製にも容易に用いることができる。
【００１４】
［発明の要約］
本発明の主な発見は、前述した触媒がアミン、アルコール、フェノール、チオールに保護基を導入する反応において驚異的な活性を示すことである。多種類の保護基を環境温度で穏やかな効率的な方法で導入できる。
【００１５】
また本発明の他の重要な発見は、反応条件がとても穏やかで単純なため工業規模の生産に容易にスケールアップできる。
【００１６】
このような反応における先行技術プロセスに対する、この発明プロセスの主な優位性は、
１．活性触媒が大量に非常に簡単に調製でき、目に付くほどの活性低下を伴わずに貯蔵できること
２．この触媒は、実際に示すようにアミン、アルコール、フェノール、チオールに広範囲な領域の保護基を導入することができること
３．不均一に使用された触媒は、簡単な濾過で反応生成物から取り除くことができること
４．ジオキサン、ジクロロメタン等を使用して実施したように、この反応は、極性、無極性問わずどんな溶媒でも実行できること
５．触媒は、非腐食性のため非常に大きな量でも容易に取り扱うことができること
６．触媒は、毒性がないため容易な廃棄方法を提案でき、また環境に優しい反応条件を与えることができること
である。
【００１７】
［発明の詳細な記載］
本発明はリチウム水酸化物を含浸したアルミナの調製に関する、又得られた固体がアミン、アルコール、フェノール、チオール上に多種類の保護基を取り入れるために使用される。
【００１８】
本発明の製法は、アミン、アルコール、フェノール、チオールの保護に使用可能であり、このことにより、活性医薬中間体の出発物質となる精薬品の調製において広範囲に使用できる。
【００１９】
Ｎ保護アミノ酸や他のアミン、エーテル、チオエーテルは数多くの有機合成において中間体として使用される。前記化合物の保護に対する均一系、不均一系触媒プロセスは、共に公知である。
【００２０】
アルカリ、アルカリ土類水酸化物から選択された塩基を含浸したアルミナ含有触媒。
【００２１】
塩基がリチウム水酸化物である触媒。
【００２２】
リチウム水酸化物のアルミナへの含有量が重量％で０．３−３％である触媒。
【００２３】
触媒の製造方法は、
ａ）有機溶剤中でアルミナと金属水酸化物の水溶液を処理すること
ｂ）処理後の触媒混合物を乾燥させること
を含む。
【００２４】
触媒の製造方法において、有機溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中より選択される。
【００２５】
乾燥は、真空内で実施される触媒の製造方法。
【００２６】
第１級、第２級アミンかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するアミンとＮ基保護化合物相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との処理に用いる触媒の使用方法。
【００２７】
１級、２級又は３級アルコールかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するアルコールとＯ基保護エーテル相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮーヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、スルホニルから選択する保護基との処理に用いる触媒の使用方法。
【００２８】
１級、２級又は３級チオールかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するチオールとＳ基保護化合物相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮーヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との処理に用いる触媒の使用方法。
【００２９】
求核置換のためのアミン、アルコール、チオール処理に用いる触媒の使用方法。
【００３０】
１級、２級、芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されたアミンと、置換したアニリン誘導体相当品を与えるために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との処理方法。
【００３１】
１級、２級又は３級かつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されたアルコールと、置換したエーテル誘導体相当品を与えるために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との処理方法。
【００３２】
１級、２級又は３級かつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されたチオールと、置換したチオエーテル誘導体相当品を与えるために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との処理方法。
【００３３】
本発明はアルカリ又はアルカリ金属の一般式から選択された金属水酸化物を含浸した活性アルミナ触媒の製造方法を提供するものである。
【００３４】
式１  ｛Ｍ（ＯＨ）ｎ｝  ｎ＝１又は２，Ｍ＝Ｌｉ又はＭｇ又はＣａ又はＮａ
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式２のアミン及びＮ保護化合物相当品を与えるためにジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物と表記する）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との反応。
【００３５】
式２  （Ｒ1Ｒ2ＮＨ）    Ｒ1とＲ2は同時に水素であってもよい条件で、
Ｒ1＝水素，アルキル、アリル、アラルキル、ヘテロ、ヘテロアルキル、環式  又  Ｒ2＝水素、アルキル、アリル、置換アリル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロ、ヘテロアルキル、環式。
【００３６】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式３のアルコール及びエーテル相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物と表記）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニル  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との反応。
【００３７】
式３  （Ｒ3ＯＨ）  Ｒ3＝アルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキル、置換アリル。
【００３８】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式４のチオール及びチオエーテル相当品を与えるためにジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物と表記する）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジル  クロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との反応。
【００３９】
式４  （Ｒ4ＳＨ）  Ｒ4＝アルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキル、置換アリル。
【００４０】
このプロセスは、環境温度においてジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、メチルタート−ブチルエーテル、シクロヘキサンから選択された溶媒中で、基質すなわち前述のアミン、アルコール、チオールと金属水酸化物を含有する活性アルミナ触媒との反応を含み、活性金属触媒を簡単な濾過で取り除き、次いで溶剤を取り除くと望みの保護化合物が得られる。
【００４１】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式５の芳香族ハロゲン化物と置換アニリンを与えるために１級、２級アミンから選択、又アルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択した式２の多種類のアミンとの反応。
【００４２】
式５  Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモがよく、又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換されたニトロ基を持つ。
【００４３】
【化１】
2005503256.tif 000002
【００４４】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式５の芳香族ハロゲン化物と、１，２，３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００４５】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式５の芳香族ハロゲン化物と、置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００４６】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式６の芳香族ハロゲン化物と、１，２級から選択された、又置換アニリンを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択された式２の多種類のアミンとの反応。
【００４７】
式６  Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモであり又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換されたアルデヒド基を持つ。
【００４８】
【化２】
2005503256.tif 000003
【００４９】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式６の芳香族ハロゲン化物と、１，２、３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００５０】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式６の芳香族ハロゲン化物と、置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００５１】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式７の芳香族ハロゲン化物と、１，２級から選択された、又置換アニリンを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択された式２の多種類のアミンとの反応。
【００５２】
式７  Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモであり、又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換されたシアノ基を持つ。
【００５３】
【化３】
2005503256.tif 000004
【００５４】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式７の芳香族ハロゲン化物と、１，２、３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００５５】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式７の芳香族ハロゲン化物と、又置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００５６】
この方法を用いて、血糖値を下げるのに用いられる、置換フェニルアセトアミド、レパグリニドの合成において重要な中間体の一つである２−ピペリジノベンゾニトリル（実施例１１）の合成に成功した。
【００５７】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式８の芳香族ハロゲン化物と、１，２級から選択された、又置換アニリンを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択された式２の多種類のアミンとの反応。
【００５８】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式８の芳香族ハロゲン化物と、１，２、３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００５９】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式８の芳香族ハロゲン化物と、又置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００６０】
式８  Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ    Ｇ＝ＯＨ，ＯＲ1，ＮＲ2Ｒ3
Ｒ1，Ｒ2,Ｒ3 ＝アルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキル、置換アリル又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換される。
【００６１】
【化４】
2005503256.tif 000005
【００６２】
このプロセスは、環境温度においてジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、メチルタート−ブチルエーテル、シクロヘキサンから選択された溶媒中で、基質すなわちアミン、アルコール、チオールと前述の芳香族ハロゲン化物と金属水酸化物を含有する活性アルミナ触媒との反応を含み、活性金属触媒を簡単な濾過で取り除き、溶剤を取り除くと望みの保護化合物が得られる。
【００６３】
アミンすなわちアニリンと２−クロロニトロベンゼンのようなアリルハロゲン化物をジオキサン下で反応させるとニトロアニリンができる。１級、２級から選択された又任意な芳香族、脂肪族、シクロアルキル等の異なるアミンにおいて極めて一般的に起こるこの反応を試みた。置換は正しく、スムースに進行し、置換ニトロアニリンを得た。
【００６４】
以下にさらに例を挙げる、しかしこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００６５】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、ベンジルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。３時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例２】
【００６６】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、アリルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。３時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると７５％の収率で生成物が得られた。
【実施例３】
【００６７】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、ｂｏｃ−酸無水物を室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると８０％の収率で生成物が得られた。
【実施例４】
【００６８】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、Ｆｍｏｃ−ＯＳＵを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例５】
【００６９】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、ｂｏｃ−酸無水物を室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると８０％の収率で生成物が得られた。
【実施例６】
【００７０】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、アリルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例７】
【００７１】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、ベンジルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。３時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例８】
【００７２】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、Ｆｍｏｃ−ＯＳＵを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると７５％の収率で生成物が得られた。
【実施例９】
【００７３】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたフェノール５ｇに対し、 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化塩水酸化リチウム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、Ａｌｌｏｃ−ＣＬを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると８５％の収率で生成物が得られた。
【実施例１０】
【００７４】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたチオフェノール５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、Ａｌｌｏｃ−ＣＬを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると７０％の収率で生成物が得られた。
【実施例１１】
【００７５】
２−ニトリルクロロベンゼン５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、ピペリジンを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（１−ピペリジニル）ベンゾニトリルが５０％の収率で得られた。
【実施例１２】
【００７６】
２−フルオロベンズアルデヒド５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、ピペリジンを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒドが８０％の収率で得られた。
【実施例１３】
【００７７】
２−フルオロベンズアルデヒド５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、シクロヘキサンチオールを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（１−シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒドが８５％の収率で得られた。
【実施例１４】
【００７８】
２−フルオロニトロベンゼン５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、アニリンを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（Ｎ−フェニルアミノ）ニトロベンゼンが９０％の収率で得られた。
【実施例１５】
【００７９】
２−フルオロニトロベンゼン５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、シクロヘキサンチオールを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（シクロヘキシルチオ）ニトロベンゼンが９０％の収率で得られた。
【００８０】
［実施例１］
2005503256.tif 000006
【００８１】
［実施例２］
2005503256.tif 000007
【００８２】
［実施例３］
2005503256.tif 000008
【００８３】
［実施例４］
2005503256.tif 000009
【００８４】
［実施例５］
2005503256.tif 000010
【００８５】
［実施例６］
2005503256.tif 000011
【００８６】
［実施例７］
2005503256.tif 000012
【００８７】
［実施例８］
2005503256.tif 000013
【００８８】
［実施例９］
2005503256.tif 000014
【００８９】
［実施例１０］
2005503256.tif 000015
【００９０】
［実施例１１］
2005503256.tif 000016
【００９１】
［実施例１２］
2005503256.tif 000017
【００９２】
［実施例１３］
2005503256.tif 000018
【００９３】
［実施例１４］
2005503256.tif 000019
【００９４】
［実施例１５］
2005503256.tif 000020
【国際公開パンフレット】
2005503256.tif 000021
2005503256.tif 000022
2005503256.tif 000023
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2005503256.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月18日(2003.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ水酸化物から選択した塩基を含浸したアルミナを含有する触媒の製造方法は、
ａ）有機溶剤中でアルミナとアルカリ水酸化物の水溶液を処理すること
ｂ）処理後の触媒混合物を１５０℃以下の温度で乾燥すること
を含む。
【請求項２】
請求項１記載の触媒の製造方法において、前記有機溶媒とは、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中より選択される。
【請求項３】
保護基を導入するための請求項１で製造された触媒の使用方法。
【請求項４】
第１級又は第２級アミンでかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式アミンから選択するアミン保護のための請求項３の触媒の使用方法。
【請求項５】
第１級、第２級又は第３級チオールかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式チオールから選択するチオール保護のための請求項３の触媒の使用方法。
【請求項６】
請求項３記載の触媒の使用方法において、前記保護基は、保護化合物相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮーヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する。
【請求項７】
ハロ芳香族炭化水素の求核反応についての請求項１記載の方法で製造した触媒の使用方法。
【請求項８】
ハロ芳香族炭化水素とアミンとの処理についての請求項７記載の方法において、前記アミンは、１級、２級、芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式アミンから選択される。
【請求項９】
ハロ芳香族炭化水素とチオールとの処理についての請求項７記載の方法において、前記チオールは、１級、２級又は３級チオール、かつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式チオールから選択される。
【請求項１０】
請求項７記載の方法において、前記ハロ芳香族炭化水素は、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、又はニトリルから選択される電子吸引性基をも併せ持つ。
【請求項１１】
２−クロロベンゾニトリルとピペリジンを反応させて、２−ピペリジノベンゾニトリルを製造する請求項１によって製造された触媒の使用方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルカリ又はアルカリ土類金属から選ばれた金属水酸化物を含浸した活性アルミナ触媒の製造方法に関する。このようにして得られた固体触媒は、多様な化学変換の中で電子吸引性基を含む芳香族ハロゲン化物の求核置換を防ぐために使用される。
【背景技術】
【０００２】
活性水素例えばアミン、フェノール、チオールを持つ化合物の保護は、合成の重要な部分を形成する。一般的に行われている保護基はｔ−ＢＯＣ（ジ−タート−ブチルジカルボネート）であり、アミンと反応してカルバミド酸塩を形成する。このＢＯＣ保護基の導入は、通常は塩基の存在下でアミンとＢＯＣ酸無水物を反応させることによって行われる。アミンの場合、通常、他の保護基として、フルオロメチル基を導入するためにＦＭＯＣ−クロリド、アリルカルバミド酸基を導入するためにＡｌｌｏｃ−クロリド、ベンジロキシカルバミド酸基を導入するためにＣＢＺ−クロリドが使用される。
【０００３】
伝統的に特別な保護基を導入するには、異なる反応条件が使用される。すなわち、ＢＯＣやＡｌｌｏｃ基を導入する時は塩基性反応媒体、ＦＭＯＣ基を導入するときは酸性媒体を用いる。
【０００４】
本発明は簡単で効果的な特に単一反応条件において異なる保護基を導入する方法すなわち穏やかな条件で塩基性水酸化物を含浸したアルミナについて記載する。
【０００５】
芳香族の求核置換は、強い求核性を用いてハロ基を置換することによって行われる。反応条件は、荒々しく、たいていの場合収率は非常に低い。銅のような塩基性金属触媒を用いたり、カリウムタート−ブトキシドのような強い塩基を用いて置換する改良方法が開発された。反応は、特別で収率は悪い。ナトリウムタート−ブトキシドのような塩基の存在下で例えば、パラジウムアセテート、パラジウム水酸化物、パラジウムジベンジルジエンアセトン錯体、ホスフィン配位子のような塩基性試薬であるパラジウム混合物を用いると、芳香族のハロ基の求核置換のために様々な手順が必要である。ホスフィンを利用する反応は容易に利用できず、パラジウム試薬は、高価で廃棄問題があり、工業スケールの運転には適していない。
【０００６】
本発明のプロセスは活性医薬中間体の出発物質である精薬品の調製の中で広範囲に使用できる置換芳香族を与えるために、電子吸引性基を含む芳香族ハロゲン化物の求核置換に利用できた。
【０００７】
芳香族ハロゲン化物の求核置換について多種の方法が利用できる。文献をここに参考文献として取り入れた。パラジウムは、様々な求核試薬と共に、芳香族ハロゲン化物のカップリング効果のために選ばれた金属である。ほとんどその反応条件にはトリアルキル又はトリアリルホスフィンとパラジウム触媒の使用が含まれる。Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ等は、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１５８−１１７４  又その中で引用された文献）アリルクロリド、ブロマイド、及びアリルホスフィン、パラジウム錯体、塩基を用いたトリフレートのアミノ化の効果的な方法を記載した。
【０００８】
Ｓｃｏｔｔ  Ｓａｗｙｅｒ等は（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，６３３８−６３４３）ＫＦ−アルミナ、１８−クラウン−６条件でアリルハロゲン化物の求核置換を用いてジアリルエーテル、ジアリルチオエーテル、ジアリルアミンの合成方法を記載した。この方法の不利な点は反応において１８−クラウン−６は、錯化剤として使う慣習があること。又反応混合物を有機溶剤媒体と水溶液媒体に分離する長い作業が必要であることである。
【０００９】
従来法ではＫ2ＣＯ3−ＤＭＦ条件、高温反応温度で求核条件に使用しており、工業スケールの運転には、たやすく用いることが難しい。
【００１０】
［発明の目的］
それゆえに、本発明は、反応混合物から容易に除去でき、アミン、アルコール、チオールと保護基との混合や、求核置換のための後処理を容易にできる固体触媒を提供することを主目的とする。
【００１１】
他の重要な側面は廃触媒の容易な取り扱い性及び廃棄処理にある。
【００１２】
本反応は、毒物や高価な溶剤を使用しないので、環境に優しい。
【００１３】
反応条件が、単純であり、それゆえ工場スケールの調製にも容易に用いることができる。
【００１４】
［発明の要約］
本発明の主な発見は、前述した触媒がアミン、アルコール、フェノール、チオールに保護基を導入する反応において驚異的な活性を示すことである。多種類の保護基を環境温度で穏やかな効率的な方法で導入できる。
【００１５】
また本発明の他の重要な発見は、反応条件がとても穏やかで単純なため工業規模の生産に容易にスケールアップできる。
【００１６】
このような反応における先行技術プロセスに対する、この発明プロセスの主な優位性は、
１、活性触媒が大量に非常に簡単に調製でき、目に付くほどの活性低下を伴わずに貯蔵できること
２．この触媒は、実際に示すようにアミン、アルコール、フェノール、チオールに広範囲な領域の保護基を導入することができること
３、不均一に使用された触媒は、簡単な濾過で反応生成物から取り除くことができること
４、ジオキサン、ジクロロメタン等を使用して実施したように、この反応は、極性、無極性問わずどんな溶媒でも実行できること
５、触媒は、非腐食性のため非常に大きな量でも容易に取り扱うことができること
６，触媒は、毒性がないため容易な廃棄方法を提案でき、また環境に優しい反応条件を与えることができること
である。
【００１７】
［発明の詳細な記載］
本発明はリチウム水酸化物を含浸したアルミナの調製に関する、又得られた固体がアミン、アルコール、フェノール、チオール上に多種類の保護基を取り入れるために使用される。
【００１８】
本発明の製法は、アミン、アルコール、フェノール、チオールの保護に使用可能であり、このことにより、活性医薬中間体の出発物質となる精薬品の調製において広範囲に使用できる。
【００１９】
Ｎ保護アミノ酸や他のアミン、エーテル、チオエーテルは数多くの有機合成において中間体として使用される。前記化合物の保護に対する均一系、不均一系触媒プロセスは、共に公知である。
【００２０】
アルカリ、アルカリ土類水酸化物から選択された塩基を含浸したアルミナ含有触媒。
【００２１】
塩基がリチウム水酸化物である触媒。
【００２２】
リチウム水酸化物のアルミナへの含有量が重量％で０．３−３％である触媒。
【００２３】
触媒の製造方法は、
ａ）有機溶剤中でアルミナと金属水酸化物の水溶液を処理すること
ｂ）処理後の触媒混合物を乾燥させること
を含む。
【００２４】
触媒の製造方法において、有機溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中より選択される。
【００２５】
乾燥は、真空内で実施される触媒の製造方法。
【００２６】
第１級、第２級アミンかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するアミンとＮ基保護化合物相当品を与えるために、ジ-タート-ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮーヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との処理に用いる触媒の使用方法。
【００２７】
１級、２級又は３級アルコールかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するアルコールとＯ基保護エーテル相当品を与えるために、ジ-タート-ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、スルホニルから選択する保護基との処理に用いる触媒の使用方法。
【００２８】
１級、２級又は３級チオールかつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択するチオールとＳ基保護化合物相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮーヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との処理に用いる触媒の使用方法。
【００２９】
求核置換のためのアミン、アルコール、チオール処理に用いる触媒の使用方法。
【００３０】
１級、２級、芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されたアミンと、置換したアニリン誘導体相当品を与えるために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との処理方法。
【００３１】
１級、２級又は３級かつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されたアルコールと、置換したエーテル誘導体相当品を与えるために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との処理方法。
【００３２】
１級、２級又は３級かつ芳香族、脂肪族、ヘテロ環式、環式から選択されたチオールと、置換したチオエーテル誘導体相当品を与えるために、ニトロ、アルデヒド、酸、エステル、アミド、ニトリルから選択される電子吸引性基を持った芳香族ハロゲン化物との処理方法。
【００３３】
本発明はアルカリ又はアルカリ金属の一般式から選択された金属水酸化物を含浸した活性アルミナ触媒の製造方法を提供するものである。
【００３４】
式１  ｛Ｍ（ＯＨ）ｎ｝  ｎ＝１又は２，Ｍ＝Ｌｉ又はＭｇ又はＣａ又はＮａ
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式２のアミン及びＮ保護化合物相当品を与えるためにジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物と表記する）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との反応。
【００３５】
式２  （Ｒ1Ｒ2ＮＨ）    Ｒ1とＲ2は同時に水素であってもよい条件で、
Ｒ1＝水素，アルキル、アリル、アラルキル、ヘテロ、ヘテロアルキル、環式  又  Ｒ2＝水素、アルキル、アリル、置換アリル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロ、ヘテロアルキル、環式。
【００３６】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式３のアルコール及びエーテル相当品を与えるために、ジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物と表記）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との反応。
【００３７】
式３  （Ｒ3ＯＨ）  Ｒ3＝アルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキル、置換アリル。
【００３８】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式４のチオール及びチオエーテル相当品を与えるためにジ−タート−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ−酸無水物と表記する）、９−フルオリニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ），９−フルオリニルメトキシカルボニルＮーヒドロキシスクシンイミド（Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕ）、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルクロロギ酸エステル（ＣＢＺ−Ｃｌ）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、酸塩化物、塩化スルホニルから選択する保護基との反応。
【００３９】
式４  （Ｒ4ＳＨ）  Ｒ4＝アルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキル、置換アリル
このプロセスは、環境温度においてジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、メチルタート−ブチルエーテル、シクロヘキサンから選択された溶媒中で、基質すなわち前述のアミン、アルコール、チオールと金属水酸化物を含有する活性アルミナ触媒との反応を含み、活性金属触媒を簡単な濾過で取り除き、溶剤を取り除くと望みの保護化合物が得られる。
【００４０】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式５の芳香族ハロゲン化物と置換アニリンを与えるために１級、２級アミンから選択、又アルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択した式２の多種類のアミンとの反応。
【００４１】
式５  Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモがよく、又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換されたニトロ基を持つ。
【００４２】
【化１】
2005503256.tif 000047
【００４３】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式５の芳香族ハロゲン化物と、１，２，３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００４４】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式５の芳香族ハロゲン化物と、置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００４５】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式６の芳香族ハロゲン化物と、１，２級から選択された、又置換アニリンを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択された式２の多種類のアミンとの反応。
【００４６】
式６  Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモであり又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換されたアルデヒド基を持つ。
【００４７】
【化２】
2005503256.tif 000048
【００４８】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式６の芳香族ハロゲン化物と、１、２、３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００４９】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式６の芳香族ハロゲン化物と、置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００５０】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式７の芳香族ハロゲン化物と、１、２級から選択された、又置換アニリンを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択された式２の多種類のアミンとの反応。
【００５１】
式７  Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモであり、又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換されたシアノ基を持つ。
【００５２】
【化３】
2005503256.tif 000049
【００５３】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式７の芳香族ハロゲン化物と、１、２、３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００５４】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式７の芳香族ハロゲン化物と、又置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００５５】
この方法を用いて、血糖値を下げるのに用いられる、置換フェニルアセトアミド、レパグリニドの合成において重要な中間体の一つである２−ピペリジノベンゾニトリル（実施例１１）の合成に成功した。
【００５６】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式８の芳香族ハロゲン化物と、１、２級から選択された、又置換アニリンを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキルアミンから任意に選択された式２の多種類のアミンとの反応。
【００５７】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式８の芳香族ハロゲン化物と、１、２、３級から選択された、又置換エーテルを与えるためにアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、フェノール、置換フェノールから任意に選択された式３の多種類のアルコールとの反応。
【００５８】
固体アルミナ金属水酸化物触媒と式８の芳香族ハロゲン化物と、又置換チオエーテルを与えるためにアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、サイクリックから選択された式４の多種類のチオールとの反応。
【００５９】
式８  Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ    Ｇ＝ＯＨ，ＯＲ1，ＮＲ2Ｒ3
Ｒ1，Ｒ2,Ｒ3 ＝アルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロアルキル、置換アリル又オルソ、メタ、あるいはパラ位置に任意に置換される。
【００６０】
【化４】
2005503256.tif 000050
【００６１】
このプロセスは、環境温度においてジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、メチルタート−ブチルエーテル、シクロヘキサンから選択された溶媒中で、基質すなわちアミン、アルコール、チオールと前述の芳香族ハロゲン化物と金属水酸化物を含有する活性アルミナ触媒との反応を含み、活性金属触媒を簡単な濾過で取り除き、溶剤を取り除くと望みの保護化合物が得られる。
【００６２】
アミンすなわちアニリンと２−クロロニトロベンゼンのようなアリルハロゲン化物をジオキサン下で反応させるとニトロアニリンができる。１級、２級から選択された又任意な芳香族、脂肪族、シクロアルキル等の異なるアミンにおいて極めて一般的に起こるこの反応を試みた。置換は正しく、スムースに進行し、置換ニトロアニリンを得た。
【００６３】
以下にさらに例を挙げる、しかしこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００６４】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、ベンジルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。３時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例２】
【００６５】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し 、アリルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。 ３時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると７５％の収率で生成物が得られた
【実施例３】
【００６６】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し 、ｂｏｃ−酸無水物を室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。 １２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると８０％の収率で生成物が得られた。
【実施例４】
【００６７】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたアニリン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し 、Ｆｍｏｃ−ＯＳＵを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。 １２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例５】
【００６８】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し  、ｂｏｃ−酸無水物を室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。 １２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると８０％の収率で生成物が得られた。
【実施例６】
【００６９】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、アリルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。 １２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例７】
【００７０】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、ベンジルクロロギ酸エステルを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。３時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると９５％の収率で生成物が得られた。
【実施例８】
【００７１】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした４−ピペリドン５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、Ｆｍｏｃ−ＯＳＵを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると７５％の収率で生成物が得られた。
【実施例９】
【００７２】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたフェノール５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化塩水酸化リチウム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、Ａｌｌｏｃ−ＣＬを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると８５％の収率で生成物が得られた。
【実施例１０】
【００７３】
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かしたチオフェノール５ｇに対し、水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに水酸化リチウ ム１．３ｇ）。内容物を５分間攪拌し、Ａｌｌｏｃ−ＣＬを室温で１０分以上かけてゆっくりと加えた。１２時間後触媒を濾過して取り除き、固体吸着床はジクロロメタンで洗った。溶剤を取り除き、石油エーテルを加えて結晶化させると７０％の収率で生成物が得られた。
【実施例１１】
【００７４】
２−ニトリルクロロベンゼン５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、ピペリジンを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流する。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除く。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出する。酢酸エチルを取り除くと２−（１−ピペリジニル）ベンゾニトリルが５０％の収率で得られた。
【実施例１２】
【００７５】
２−フルオロベンズアルデヒド５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、ピペリジンを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒドが８０％の収率で得られた。
【実施例１３】
【００７６】
２−フルオロベンズアルデヒド５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、シクロヘキサンチオールを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。 完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（１−シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒドが８５％の収率で得られた。
【実施例１４】
【００７７】
２−フルオロニトロベンゼン５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し、アニリンを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（Ｎ−フェニルアミノ）ニトロベンゼンが９０％の収率で得られた。
【実施例１５】
【００７８】
２−フルオロニトロベンゼン５ｇに対し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを充填し、ついで 水酸化リチウムの３Ｎ溶液を塩基性アルミナに吸収させた（塩基性アルミナ７．５ｇに０．１０８Ｍの水酸化リチウム溶液２．７ｇ）。内容物を、１０分間攪拌し 、シクロヘキサンチオールを１０分以上かけてゆっくりと加え、１２０℃で還流した。完了後試薬は濾過し、ジメチルホルムアミドは減圧下で取り除いた。残留分を水で洗い、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを取り除くと２−（シクロヘキシルチオ）ニトロベンゼンが９０％の収率で得られた。
【００７９】
［触媒の製造］
１，水酸化リチウムを含浸させたアルミナの製造例（溶剤  ＤＣＭ、塩基ー水酸化リチウム）
水（１００ｍｌ）に対し水酸化リチウム（９．６ｇ、０．４ｍｏｌ）の水溶液に塩基性アルミナ（１００ｇ）を加え、３０分攪拌した。上記混合物にジクロロメタン（２５０ｍｌ）を加え、蒸発させた。残分をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で再度処理し、蒸発させた。生じた固体残分を１００−１２０℃、２時間乾燥させてリチウム水酸化物を含浸させたアルミナを得た。
２，触媒の製造例（溶剤ーアセトニトリル  塩基ー水酸化ナトリウム））
水（１００ｍｌ）に対し水酸化ナトリウム（３０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の水溶液に塩基性アルミナ（１００ｇ）を加え、４５分攪拌した。上記混合物にアセトニトリル（５００ｍｌ）を加え、蒸発させた。残分をアセトニトリル（５００ｍｌ）で再度処理し、蒸発させた。生じた固体残分を１００−１２０℃、５時間乾燥させてナトリウム水酸化物を含浸させたアルミナを得た。
３，触媒の製造例（溶剤−トルエン  塩基−水酸化カリウム）
水（１５０ｍｌ）に対し水酸化カリウム（３０ｇ、０．５３ｍｏｌ）の水溶液に塩基性アルミナ（１２０ｇ）を加え、一時間攪拌した。上記混合物にトルエン（５００ｍｌ）を加え、蒸発させた。残分をトルエン（５００ｍｌ）で再度処理し、蒸発させた。生じた固体残分を１００−１２０℃、４時間乾燥させてカリウム水酸化物を含浸させたアルミナを得た。
【００８０】
［触媒の使用］
１，水酸化ナトリウムを含浸させたアルミナの使用例
ジクロロメタン（５０ｍｌ）に対しアニリン（５ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液にナトリウム水酸化物を含浸したアルミナ（例２により製造された  ５ｇ）を加え、内容物を５分間攪拌した。ベンジルクロロギ酸エステル（９ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を室温で１０分以上かけてゆっくり加えた。３時間後触媒を濾過で取り除き、固体吸着床は、ジクロロメタンで洗浄した。澄んだ濾過液は濃縮され、石油エーテルを加えて結晶化して生成物を得た。
２，水酸化カリウムを含浸させたアルミナの使用例
ジクロロメタン（５０ｍｌ）に対しアニリン（５ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液にナトリウム水酸化物を含浸したアルミナ（例３により製造された  ５ｇ）を加え、内容物を５分間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＢｏｃ−酸無水物（１２ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を室温で１０分以上かけてゆっくり加えた。５時間後触媒を濾過で取り除き、固体吸着床は、ジクロロメタンで洗浄した。澄んだ濾過液は濃縮され、石油エーテルを加えて結晶化して生成物を得た。
【００８１】
［実施例１］
2005503256.tif 000051
【００８２】
［実施例２］
2005503256.tif 000052
【００８３】
［実施例３］
2005503256.tif 000053
【００８４】
［実施例４］
2005503256.tif 000054
【００８５】
［実施例５］
2005503256.tif 000055
【００８６】
［実施例６］
2005503256.tif 000056
【００８７】
［実施例７］
2005503256.tif 000057
【００８８】
［実施例８］
2005503256.tif 000058
【００８９】
［実施例９］
2005503256.tif 000059
【００９０】
［実施例１０］
2005503256.tif 000060
【００９１】
［実施例１１］
2005503256.tif 000061
【００９２】
［実施例１２］
2005503256.tif 000062
【００９３】
［実施例１３］
2005503256.tif 000063
【００９４】
［実施例１４］
2005503256.tif 000064
【００９５】
［実施例１５］
2005503256.tif 000065
【国際調査報告】
2005503256.tif 000066
2005503256.tif 000067