(57)【要約】本発明は、抗生物質として有用な、架橋されたグリコペプチドセファロスポリン化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物；このような化合物を使用する哺乳動物における細菌感染を処置するための方法；ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体を提供する。この方法としては、さらに、細菌の増殖を阻害する方法および細菌の細胞壁生合成を阻害する方法が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005507907.tif 000036
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｘ１およびＸ２は、水素およびクロロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレンおよびＣ２−９ヘテロアリーレンからなる群から選択され；ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
ＹａおよびＹｂは、独立してＣ１−５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、ＹａおよびＹｂは、共有結合およびＣ１−５アルキレンからなる群から独立して選択され；ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９へテロアリール、Ｃ３−６複素環式およびＲａからなる群から独立して選択されるか；または２つの隣接したＲ３基は、結合され、Ｃ３−６アルキレンまたは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、ＲａおよびＲｃからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｒｂからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４およびＲ５の１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ８は、水素または式（ｉ）：
【化２】
2005507907.tif 000037
の基であり；
各Ｒａは、−ＯＲｄ、ハロ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＲａからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択され；ここで各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９へテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択されるか；または、ＲｄおよびＲｅは、結合され、これらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−６の複素環式環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、ＲｃおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｆは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；そして
ｎは、０または１である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、Ｃ１−５アルキレン基から独立して選択され；ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−８−基を形成する、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基または−（ＣＨ２）６−基を形成する、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）３−基を形成する、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは１であり、ＹａおよびＹｂは、同じまたは異なり、各々は、共有結合およびＣ１−５アルキレン基からなる群から選択され；このＣ１−５アルキレンは、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから選択される１〜３個の置換基で置換される、化合物。
【請求項７】
Ｗは、Ｃ６−１０アリーレンまたは−Ｏ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは１であり、ＹａおよびＹｂは、両方−ＣＨ２−であり、Ｗは、Ｒｂから独立して選択された１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ６−１０アリーレンである、化合物。
【請求項９】
Ｗは、フェニレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１であり、ＹａおよびＹｂは、両方−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｗは、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍは、０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、ｍは、１または２であり、各Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｆまたは−Ｃｌからなる群から独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ３基は、結合してＣ３−６アルキレンを形成する、化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、ヒドロキシであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、メチルであり；Ｒ８は、水素であり；そしてＸ１およびＸ２は、両方クロロである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であって、ここでｎは、０であり、ＹａおよびＹｂは、一緒になって−（ＣＨ２）３−基を形成し；Ｒ２は、水素であり；Ｒ４は、ヒドロキシであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、メチルであり；Ｒ８は、水素であり；Ｘ１およびＸ２は、両方クロロであり；そしてｍは０である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ４は、水素であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、メチルであり；Ｒ８は、水素であり；Ｘ１およびＸ２は、両方クロロであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｍは、表Ｉに定義される通りである、化合物。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化３】
2005507907.tif 000038
の化合物またはその塩であって、ここで、
Ｐ１およびＰ２は、独立して水素またはアミノ保護基であり；
Ｐ３は、水素またはカルボキシ保護基であり；
Ｑは、脱離基または式：
【化４】
2005507907.tif 000039
の基であって、ここで、
Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレンおよびＣ２−９ヘテロアリーレンであり；ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
ＹａおよびＹｂは、独立してＣ１−５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、ＹａおよびＹｂは、共有結合およびＣ１−５アルキレンからなる群から独立して選択され；ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９へテロアリール、Ｃ３−６複素環式およびＲａからなる群から独立して選択されるか；または２つの隣接したＲ３基は、結合され、Ｃ３−６アルキレンまたは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、ＲａおよびＲｃからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｒｂからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒａは、−ＯＲｄ、ハロ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＲａからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択され；ここで各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９へテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択されるか；または、ＲｄおよびＲｅは、結合され、これらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−６の複素環式環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、ＲｃおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｆは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｘ−は、必要に応じて、存在するアニオンであり；
ｍは、０、１、２または３であり；そして
ｎは、０または１である、化合物またはその塩。
【請求項１８】
式ＩＩＩ：
【化５】
2005507907.tif 000040
の化合物またはその塩であって、ここで、
Ｐ１およびＰ２は、独立して水素またはアミノ保護基であり；
Ｐ４は、水素またはカルボキシ保護基であり；
Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレンおよびＣ２−９ヘテロアリーレンであり；ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
ＹａおよびＹｂは、独立してＣ１−５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、ＹａおよびＹｂは、共有結合およびＣ１−５アルキレンからなる群から独立して選択され；ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒａは、−ＯＲｄ、ハロ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＲａからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択され；ここで各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９へテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択されるか；または、ＲｄおよびＲｅは、結合され、これらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−６の複素環式環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、ＲｃおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｆは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；そして
ｎは、０または１である、化合物またはその塩。
【請求項１９】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２０】
哺乳動物において細菌感染を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物を、哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
細菌の増殖を阻害する方法であって、該方法は、細菌を、増殖阻害量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２２】
細菌の細胞壁生合成を阻害する方法であって、該方法は、細菌を、細胞壁生合成阻害量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式１：
【化６】
2005507907.tif 000041
のグリコペプチドまたはその塩を、式２：
【化７】
2005507907.tif 000042
の化合物またはその塩と反応させ、式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式１０：
【化８】
2005507907.tif 000043
の化合物またはその塩を、式１１：
【化９】
2005507907.tif 000044
の化合物またはその塩と反応させ、式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式９：
【化１０】
2005507907.tif 000045
の化合物またはその塩を、式１３：
【化１１】
2005507907.tif 000046
の化合物またはその塩と反応させ、式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか１項に記載のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項２７】
治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
哺乳動物における細菌感染の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、抗生物質として有用である新規の架橋バンコマイシン−セファロスポリン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物；このような化合物を抗菌剤として使用する方法；ならびに、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（当該分野の状態）
種々のクラスの抗生物質化合物が、当該分野で公知であり、これらの化合物としては、例えば、β−ラクタム抗生物質（例えば、セファロスポリン）、およびグリコペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）が挙げられる。架橋抗生物質化合物もまた、当該分野で公知である。例えば、Ｗ．Ｌ．Ｔｒｕｅｔｔに対して発行された、米国特許第５，６９３，７９１号（表題「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」）およびＷＯ  ９９／６４０４９  Ａ１（１９９９年１２月１６日公開）（表題「Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ」）を参照のこと。
【０００３】
このような化合物にかかわらず、改良された特性（例として、グラム陽性細菌に対する増強された効力が挙げられる）を有する新規抗生物質に対する必要性が、存在している。特に、抗生物質耐性の細菌株（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ））に対して非常に有効な新規抗生物質に対する必要性が、存在している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、抗生物質として有用な新規の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物を提供する。数ある特性の中で、本発明の化合物は、グラム陽性細菌（メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ）を含む）に対して、驚くべきかつ予測不可能な効力を有することが見出されている。
【０００５】
従って、この組成物の局面の１つにおいて、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１２】
2005507907.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素およびクロロからなる群より選択され；
Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレンおよびＣ２〜９ヘテロアリーレンからなる群より選択され；ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびへテロアリーレン基は、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１〜５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、ＹａおよびＹｂは、独立して、共有結合およびＣ１〜５アルキレンからなる群より選択され；ここで、各アルキレン基は、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環式およびＲａからなる群より選択されるか；または、２個の隣接するＲ３基が結合して、Ｃ３〜６アルキレンもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、ＲａおよびＲｃからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｒｂからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
Ｒ４およびＲ５のうちの一方は、ヒドロキシであり、そして他方は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ８は、水素または以下の式（ｉ）の基：
【０００７】
【化１３】
2005507907.tif 000003
であり：
各Ｒａは、独立して、−ＯＲｄ、ハロ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＲａからなる群より選択され；
各Ｒｃは、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜４複素環式からなる群より選択され；ここで、各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｃ１〜６アルキルおよびＲｆからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
各ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環式からなる群より選択されるか；あるいは、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する原子と一緒になって結合して、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜６複素環式環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、ＲｃおよびＲｆからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｃ１〜６アルキルおよびＲｆからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
各Ｒｆは、独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；そして、
ｎは、０または１である。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物、およびその塩を調製するために有用な中間体に関する。従って、この組成物の別の局面において、本発明は、以下の式ＩＩの化合物：
【０００９】
【化１４】
2005507907.tif 000004
またはその塩を提供し；ここで、
Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義されるとおりであり；
Ｐ１およびＰ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり；
Ｐ３は、水素またはカルボキシ保護基であり；
Ｑは、脱離基または以下の式の基：
【００１０】
【化１５】
2005507907.tif 000005
であり、ここで、
Ｒ３およびｍは、本明細書中で定義されるとおりであり；そしてＸ−は、必要に応じて存在するアニオンであり；この化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間体および／または抗生物質として有用である。
【００１１】
この組成物のさらに別の局面において、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物：
【００１２】
【化１６】
2005507907.tif 000006
またはその塩を提供し；ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１およびＰ２は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＰ４は、水素またはカルボキシ保護基であり；この化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製するための中間体として有用である。
【００１３】
別個の組成物および異なる組成物の局面において、本発明はまた、本明細書中に定義されるような、式２、式５ｂ、式７、式８、式１０、式１１および式１３の化合物、またはその塩もしくはその保護された誘導体を提供し；この化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間体および／または抗生物質として有用である。
【００１４】
この組成物の別の局面において、本発明は、薬学的組成物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物を含有する。
【００１５】
理論によって制限されることを意図しないが、式Ｉの化合物は、細菌細胞壁の生合成を阻害し、それによって細菌の増殖を阻害するかまたは細菌の溶解を引き起こすと考えられる。従って、数ある特性の中で、式Ｉの化合物は、抗生物質として有用である。
【００１６】
従って、この方法の１つの局面において、本発明は、哺乳動物における細菌感染を処置する方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、またはその薬学的に受容可能な塩を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１７】
さらに、この方法の別の局面において、本発明は、細菌の増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、増殖を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、細菌とを接触させる工程を包含する。
【００１８】
この方法のなお別の局面において、本発明は、細菌細胞壁の生合成を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞壁の生合成を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、細菌とを接触させる工程を包含する。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスに関する。従って、この方法の別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）本明細書中で定義される式１のグリコペプチドを、本明細書中で定義される式２の化合物と反応させるか；
（ｂ）本明細書中で定義される式１０の化合物を、本明細書中で定義される式１１の化合物と反応させるか；または、
（ｃ）本明細書中で定義される式９の化合物を、本明細書中で定義される式１３の化合物と反応させて、
式Ｉの化合物またはその塩を提供する、工程。１つの好ましい実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する。本発明はまた、これらのプロセスのいずれかによって調製される生成物に関する。
【００２０】
本発明はまた、治療用途のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。さらに、本発明は、哺乳動物における細菌感染の処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用に関する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規のグリコペプチド−セファロスポリン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物は、複数のキラル中心を有し、この点に関して、これらの化合物は、示される立体化学を有することが意図される。特に、この化合物のグリコペプチド部分は、対応する天然に存在するグリコペプチド（すなわち、バンコマイシン、クロロオリエントマイシンＡ（ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｃｉｎ  Ａ）など）の立体化学を有することが意図される。この分子のセファロスポリン部分は、既知のセファロスポリン化合物の立体化学を有することが意図される。しかし、示された立体化学とは異なる立体化学を有する微小量の異性体が、本発明の組成物中に存在し得、但し、全体として、この組成物の有用性は、このような異性体の存在によって有意に減退しないことが、当業者によって理解される。
【００２２】
さらに、本発明の化合物の連結部分（すなわち、Ｒ１）は、１つ以上のキラル中心を含み得る。代表的には、その分子の一部は、ラセミ混合物として調製される。しかし、所望ならば、純粋な異性体（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー）が使用され得るか、または立体異性体富化混合物が、用いられ得る。全てのこのような立体異性体および富化混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
さらに、本発明の化合物は、数種の酸性基（すなわち、カルボン酸基）および数種の塩基性基（すなわち、第一級アミン基または第二級アミン基）を含み、それによって、式Ｉの化合物は、種々の塩形態で存在し得る。全てのこのような塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。また、式Ｉの化合物がピリジニウム環を含む場合、このピリジニウム基に対するアニオン性対イオンが、必要に応じて存在し得る。これらとしては、ハライド（例えば、クロリド）；カルボキシレート（例えば、アセテート）；などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
さらに、それらの不安定性に起因していかなる有用性をも損失した、不安定な化合物または化学的に不安定な化合物は、本発明の範囲内に含まれないことが、当業者によって理解される。例えば、式Ｉの化合物が、−Ｏ−Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）−部分において、酸素原子（−Ｏ−）、窒素原子（−Ｎ＜）または硫黄原子（−Ｓ−）のいずれかの間に、少なくとも２個の炭素原子を含むことが、好ましい。なぜなら、これらの原子が１個の炭素原子によって分けられる場合、得られる化合物（すなわち、アセタール基、ヘミアセタール基、ケタール基、ヘミケタール基、アミナール（ａｍｉｎａｌ）基、ヘミアミナール（ｈｅｍｉａｍｉａｌ）基またはチオケタール基などを含む）は、酸性条件下において、加水分解的に不安定であり得るからである。
【００２５】
（好ましい実施形態）
式Ｉの化合物において、以下の置換基および値が好ましい。
【００２６】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の式Ｉａの化合物：
【００２７】
【化１７】
2005507907.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、本明細書中（好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりである。
【００２８】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｙａ−Ｙｂ−（すなわち、ｎが０場合）である。この実施形態において、ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１〜５アルキレン基であり、ここで、各アルキレン基は、本明細書中で定義されるように、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されている。好ましくは、ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１〜３アルキレン；およびより好ましくは、Ｃ１〜２アルキレンから選択される。より好ましくは、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して（すなわち、Ｒ１）、−（ＣＨ２）２〜８−基を形成する。なおより好ましくは、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基または−（ＣＨ２）６−基を形成する。特に好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）３−基を形成する。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｙａ−Ｗ−Ｙｂ−（すなわち、ｎが１の場合）である。この実施形態において、ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１〜５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、ＹａおよびＹｂは、独立して、共有結合およびＣ１〜５アルキレンからなる群より独立して選択される。この実施形態において、各アルキレン基は、本明細書中で定義されるように、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されている。ＹａまたはＹｂがアルキレン基である場合、このアルキレン基は、好ましくは、Ｃ１〜３アルキレン基；より好ましくは、Ｃ１〜２アルキレン基；なおより好ましくは、−（ＣＨ２）１〜２−基である。特に好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｂの両方が、−ＣＨ２−であり、そしてＷは、本明細書中で定義されるように、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリーレンであり；より好ましくは、Ｗは、フェニレンである。別の好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｂの両方が、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｗは、−Ｏ−である。
【００３０】
存在する場合、Ｗは、好ましくは、Ｃ６〜１０アリーレンまたは−Ｏ−である。より好ましくは、Ｗは、フェニレンまたは−Ｏ−である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【００３２】
存在する場合、各Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｆまたは−Ｃｌから独立して選択されるか；あるいは２個の隣接するＲ３基が結合して、Ｃ３〜６アルキレンを形成する。
【００３３】
好ましい実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシであり、そしてＲ５は、水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、ヒドロキシである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ８は、水素である。
【００３６】
好ましくは、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、クロロであり、他方は、水素であるか；または両方がクロロである。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、両方クロロである。
【００３７】
好ましい実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、メチルであり；Ｒ８は、水素であり；そしてＸ１およびＸ２は、ともにクロロである（すなわち、糖ペプチド部分がバンコマイシンである）。
【００３８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、ヒドロキシであり；Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、メチルであり；Ｒ８は、式（ｉ）の基であり；そしてＸ１およびＸ２は、ともにクロロである（すなわち、糖ペプチド部分がクロロオリエニチシン（ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｉｔｉｃｉｎまたはＡ８２８４６Ｂである）。
【００３９】
好ましい実施形態において、ｍは、０である。別の好ましい実施形態において、ｍは、１または２であり；より好ましくは、１である。なお別の好ましい実施形態において、ｍは、２であり、そして２つのＲ３基は、結合されて、Ｃ３−５アルキレン基を形成し；より好ましくは、Ｃ３−４アルキレン基を形成する。
【００４０】
式Ｉの化合物の好ましい群は、式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ここで、ｎは、０であり、そしてＹａおよびＹｂは、一緒に結合されて、−（ＣＨ２）２−８−基を形成し；Ｒ２は、水素であり、そしてｍは、０である。この実施形態において、Ｒ１（すなわち、ＹａおよびＹｂは、一緒になる）は、好ましくは、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基、または−（ＣＨ２）６−基であり；より好ましくは、−（ＣＨ２）３−である。
【００４１】
式Ｉの化合物の別の好ましい基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍが、表Ｉに規定される式Ｉａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００４２】
【表１】
2005507907.tif 000008
2005507907.tif 000009
１Ｐｈ＝フェニル
２１，４−（−Ｐｈ−）＝１，４−フェニレン
式ＩＩの中間体において、
Ｑは、好ましくは、ハロまたは規定されたピリジニウム基である。
【００４３】
Ｐ１は、好ましくは、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４４】
Ｐ２は、好ましくは、水素またはトリフェニルメチルである。
【００４５】
Ｐ３は、好ましくは、水素またはｐ−メトキシベンジルである。
【００４６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、好ましくは、本明細書中に規定される通りであり、任意の好ましい実施形態、置換基または値を含む。
【００４７】
式ＩＩＩの中間体において、
Ｐ１は、好ましくは、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４８】
Ｐ２は、好ましくは、水素、ホルミルまたはトリフェニルメチルである。
【００４９】
Ｐ４は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはｐ−メトキシベンジルである。
【００５０】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、本明細書中に規定される通りであり、任意の好ましい実施形態、置換基または値を含む。
【００５１】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する。
【００５２】
用語「アルキル」とは、直鎖または分枝であり得る一価の飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルキル基は、代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００５３】
用語「アルキレン」とは、直鎖または分枝であり得る二価の飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルキレン基は、代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００５４】
用語「アルケニル」とは、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、代表的には、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する、一価の不飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルケニル基は、代表的に、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【００５５】
用語「アルキニル」とは、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、代表的には、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する、一価の不飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルキニル基は、代表的に、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「アリール」とは、１個の環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素をいう。他に規定しない限り、このようなアリール基は、代表的に、６〜１０個の環炭素原子を含む。代表的なアリール基としては、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００５７】
用語「アリーレン」とは、１個の環（すなわち、フェニレン）または縮合環（すなわち、ナフタレンジイル）を有する二価の芳香族炭化水素をいう。他に規定しない限り、このようなアリーレン基は、代表的に、６〜１０個の環炭素原子を含む。代表的なアリーレン基としては、例として、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，５−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「シクロアルキル」とは、一価飽和炭素環式炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなシクロアルキル基は、代表的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００５９】
用語「シクロアルキレン」とは、二価飽和炭素環式炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなシクロアルキレン基は、代表的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキレン基としては、例として、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，３−ジイル、シクロペンチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，２−ジイル、シクロヘキシル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイルなどが挙げられる。
【００６０】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」とは、１個の環または２個の縮合環を有し、そして窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１〜３個のヘテロ原子）を環中に含む一価芳香族基をいう。他に規定されない場合、このようなヘテロアリール基は、代表的に、合計５〜１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子においてである。
【００６２】
用語「ヘテロアリーレン」とは、１個の環または２個の縮合環を有し、そしてその環中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１〜３個のヘテロ原子）を含む二価芳香族基をいう。他に規定されない場合、このようなヘテロアリール基は、代表的に、合計５〜１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリーレン基としては、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの二価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子においてである。
【００６３】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、１個の環または複数の縮合環を有し、そして窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１〜３個のヘテロ原子）を環中に含む一価の飽和または不飽和（非芳香族）基をいう。他に規定されない場合、このようなヘテロ環式基は、代表的に、合計２〜９個の環原子を含む。代表的なヘテロ環式基としては、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子においてである。
【００６４】
用語「セファロスポリン」は、以下の一般式および番号付けシステムを有するβ−ラクタム環系をいうための当該分野で認められた様式で本明細書中において使用される：
【００６５】
【化１８】
2005507907.tif 000010
用語「糖ペプチド抗生物質」または「糖ペプチド」は、糖ペプチドまたはダルバペプチド（ｄａｌｂａｈｐｅｐｔｉｄｅ）として公知の抗生物質のクラスをいうために、当該分野において認識された様式で、本明細書中において使用される。例えば、Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ，「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｉｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９９４）およびそこに引用される参考文献を参照のこと。代表的な糖ペプチドとしては、バンコマイシン、Ａ８２８４６Ａ（エレモマイシン（ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ））、Ａ８２８４６Ｂ（クロロオリエンチシンＡ）、Ａ８２８４６Ｃ、ＰＡ−４２８６７−Ａ（オリエンチシンＡ）、ＰＡ−４２８６７−Ｃ、ＰＡ−４２８６７−Ｄなどが挙げられる。
【００６６】
用語「バンコマイシン」は、バンコマイシンとして公知の糖ペプチド抗生物質をいうために、当該分野で認識される様式で本明細書中において使用される。本発明の化合物において、連結部分の結合点は、バンコマイシンの「Ｃ末端」である。
【００６７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、患者（例えば、哺乳動物）への投与に受容可能な塩（例えば、所定の投薬レジメンについて、受容可能な哺乳動物安全性を有する塩）をいう。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基由来、および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸由来であり得る。薬学的に受容可能な無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、およびナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基由来の塩としては、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンの塩が挙げられ、これらは、置換アミン、環式アミン、天然に存在するアミンなどを含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に受容可能な酸由来の塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ）、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００６８】
用語「その塩」とは、酸の水素が、カチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど（例えば、ＮＨ４＋カチオンなど）によって置換された場合に形成される化合物をいう。好ましくは、この塩は、患者への投与を意図されない中間体化合物の塩については必要ではないが、薬学的に受容可能な塩である。
【００６９】
用語「治療的有効量」とは、処置の必要な患者に投与される場合、処置をもたらすのに十分な量をいう。
【００７０】
用語「処置する」または「処置」とは、本明細書中で使用される場合、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒトまたは比較動物））における疾患または医学的状態（例えば、細菌感染）を処置することまたは処置をいい、これは、以下を包含する：
（ａ）疾患または医学的状態が生じることを妨げること（すなわち、患者の予防的処置）；
（ｂ）疾患または医学的状態を改善すること（すなわち、患者における疾患または医学的状態を除去するかまたは後退を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または医学的状態の進展を遅延または阻止すること）；あるいは
（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を改善すること。
【００７１】
用語「増殖阻害量」とは、微生物の増殖または繁殖を阻害するのに十分な量、または微生物（グラム陽性細菌を含む）の死または溶解を引き起こすのに十分な量をいう。
【００７２】
用語「細胞壁生合成阻害量」とは、微生物（グラム陽性細菌を含む）の細胞壁生合成を阻害するのに十分な量をいう。
【００７３】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）において、別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子をいう。例として、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；スルホンエステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）など）；活性化エステル基（例えば、７−アザベンゾトリアゾール−１−オキシなど）；アシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【００７４】
用語「その保護化誘導体」とは、その化合物の１つ以上の官能基が、保護基またはブロッキング基を用いて、所望でない反応から保護される特定の化合物の誘導体をいう。保護され得る官能基としては、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸の代表的な保護基としては、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジドが挙げられ；アミノ基については、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられ；ヒドロキシル基については、エーテルおよびエステルが挙げられ；チオール基については、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられ；カルボニル基については、アセタールおよびケタールが挙げられる。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用される参考文献に記載される。
【００７５】
用語「アミノ保護基」とは、アミノ基における所望でない反応を妨げるために適切な保護基をいう。代表的なアミノ保護基としては、限定しないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられる。
【００７６】
用語「カルボキシ−保護基」とは、カルボキシ基における所望でない反応を妨げるために適切な保護基をいう。代表的なカルボキシ保護基としては、限定しないが、エステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。
【００７７】
（一般的な合成手順）
本発明の架橋糖ペプチド−セファロスポリン化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な開始物質から調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒とともに変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者によって容易に決定され得る。
【００７８】
さらに、当業者に理解されるように、従来の保護基は、特定の官能基が、所望でない反応を進行することを妨げるために必要であり得るかまたは所望され得る。特定の官能基についての適切な保護基、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野において周知である。本明細書中に記載される手順に示される保護基以外の保護基は、所望される場合、使用され得る。例えば、多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用される参考文献に記載される。
【００７９】
合成の好ましい方法において、式Ｉの化合物は、式１の糖ペプチド：
【００８０】
【化１９】
2005507907.tif 000011
またはその塩（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で規定された通りである）と、式２の化合物：
【００８１】
【化２０】
2005507907.tif 000012
またはその塩もしくは保護化誘導体（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、本明細書中で提供された通りである）とを反応させて、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは保護化誘導体を提供することによって調製される。
【００８２】
代表的には、この反応は、従来のカルボン酸−アミン（ペプチド）カップリング試薬を使用して、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中で、グリコペプチド１またはその塩と、約０．５〜約１．５当量、好ましくは約０．９〜約１．１当量の式２の化合物とをカップリングすることによって、実施される。この反応において、グリコペプチド１またはその塩を、代表的には、最初に、過剰の（好ましくは約１．８〜約２．２当量の）アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度で、約０．２５〜約３時間にわたって、このカップリング試薬と接触させる。好ましくは、次いで、過剰のトリフルオロ酢酸（代表的には、約２当量）を添加して、任意の過剰なジイソプロイルエチルアミンのＴＦＡ塩を形成する。次いで、この反応物を、一般的に、約−２０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃の温度まで冷却し、そして中間体２を添加し、続いて、過剰の２，４，６−コリジンを添加する。代表的には、この反応物を、約１〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、約０℃で維持する。
【００８３】
本発明における使用に好ましいカップリング試薬は、約０．５〜約１．５当量、好ましくは約０．９〜約１．１当量のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、および０．５〜約１．５当量、好ましくは約０．９〜約１．１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を含む。他の適切なカップリング試薬としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジフェニルホスフィン酸クロリド；ジフェニルクロロホスフェート（ＤＰＣＰ）およびＨＯＡＴ；ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネートなどが挙げられる。
【００８４】
このカップリング反応が完了した後、次いで、生成物中に存在する任意の保護基を、従来の手順および試薬を使用して除去する。この反応が完了すると、この反応生成物（すなわち、式Ｉの化合物）を、従来の手順（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶など）を使用して、単離および精製する。
【００８５】
上記の手順における使用に適切な式１のグリコペプチドは、市販されているか、またはこれらは適切なグリコペプチド産生生物の発酵に続き、このグリコペプチドを、当該分野で認められた手順および機器を使用して得られた発酵ブロスから単離することによって調製され得るかのいずれかである。
【００８６】
上記の手順で使用されるセファロスポリン中間体２は、市販の出発物質および試薬から、従来の手順を使用して容易に調製される。例として、中間体２は、スキームＡで示されるようにして調製され得る。
（スキームＡ）
【００８７】
【化２１】
2005507907.tif 000013
スキームＡで例示されるように、トリアゾール中間体３（ここで、Ｒ９は、アミノ保護基（例えば、トリチル基）であり、Ｒ１０は、カルボキシ保護基（例えば、エチル基）である）を、最初に、式４のω−官能化アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義される通りであり、Ｒ１１は、アミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基であり、Ｚ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレートなど）である）と反応させて、カルボキシ保護基（すなわち、Ｒ１０）を除去した後に、式５ａの中間体を得る。
【００８８】
この反応を、代表的には、最初に、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、３を、約１．０〜約１．１当量、好ましくは約１．０２〜約１．０６当量の式４の化合物と接触させることによって、実施する。この反応を、代表的に、過剰の（好ましくは、約１．１〜約５当量の）塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で実施する。さらに、Ｚ１が、クロロまたはブロモである場合、触媒量（好ましくは、約０．２〜約０．５当量）のトリアルキルアンモニウムヨージド（例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド）を必要に応じて添加して、インサイチュで４のヨード誘導体を生成することにより、この反応を促進する。
【００８９】
次いで、カルボキシ保護基（すなわち、Ｒ１０）を除去して、中間体５ａを得る。例えば、このカルボキシ保護基がアルキルエステル（例えば、エチル基）である場合、エステルと、過剰の（好ましくは、約１．１〜約２．５当量の）アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）とを接触させることによって、このエステルは、容易に加水分解されてカルボン酸になる。この反応を、代表的には、不活性希釈剤（例えば、エタノール）中、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで実施して、中間体５ａを得る。
【００９０】
式３のチアゾール化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されているか、または従来の手順を使用して、市販の出発物質および試薬から調製され得る。
【００９１】
同様に、式４のω−官能化アミンは、従来の手順を使用して、市販の出発物質および試薬から容易に調製される。式４の好ましい化合物としては、例示として、Ｎ−ＢＯＣ−３−ブロモプロピルアミン；Ｎ−ＢＯＣ−６−ヨードヘキシルアミン；Ｎ−ＢＯＣ−２−（２−ヨードエトキシ）−エチルアミン；Ｎ−ＢＯＣ−４−（ヨードメチル）ベンジルアミンなどが挙げられる。これらの化合物は、周知の試薬および反応条件を使用して、市販の出発物質から容易に調製される。
【００９２】
次いで、中間体５ａを、塩素化して、中間体５ｂを得る。この反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、クロロホルムまたはＤＭＦ）中、周囲温度で、約６〜約２４時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、５ａと、約１．０〜約１．２当量の塩素化試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）とを接触させることによって、実施される。
【００９３】
次いで、５−クロロ−１，３−チアゾール中間体５ｂを、中間体６（ここで、Ｒ１２は、水素または適切なカルボキシル保護基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基）である）とカップリングして、中間体７を得る。Ｒ１２が、ｐ−メトキシベンジルである場合、中間体６は、Ｏｔｓｈｕｋａ、Ｊａｐａｎから市販されている。代表的には、この反応は、従来のカップリング反応条件下で、カップリング試薬の存在下で、５ｂと、約０．８〜約１当量の６とを接触させることによって実施される。この反応に好ましいカップリング試薬は、亜リン酸オキシクロリド（代表的には、約１．１〜約１．２当量）および過剰量のアミン（例えば、２，４，６−コリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）である。このカップリング反応を、代表的には、不活性希釈剤（例えば、ＴＨＦ）中で、約−５０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで実施して、中間体７を得る。異性化を回避するために、この反応は、好ましくは、２，４，６−コリジンを塩基として使用して、−３５℃で実施される。
【００９４】
次いで、中間体７を、ピリジンまたは置換ピリジンと反応させて、中間体８（ここで、Ｒ３およびｎは、本明細書中で定義される通りである）を得る。この反応を、代表的には、最初に、アセトン（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応）またはＤＭＦ中で、周囲温度で、約０．２５〜約２時間にわたって、７と約１当量のヨウ化ナトリウムとを接触させることにより、７中のクロロ基をヨード基で置換することによって実施する。得られたヨード中間体は、代表的には、単離しないが、インサイチュで、約１．１〜約１．６当量のピリジンまたは置換ピリジンと反応させて、８を得る。代表的には、この反応を、周囲温度で、約１〜約１２時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施する。この反応で使用されるピリジンまたは置換ピリジンは、市販されているか、または従来の手順を使用して、市販の出発物質または試薬から調製され得る。この反応で使用するための代表的なピリジン誘導体としては、以下が挙げられる：ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２−メトキシピリジン、３−メトキシピリジン、４−メトキシピリジン、２−チオメトキシピリジン、３−チオメトキシピリジン、４−チオメトキシピリジン、４−カルボキシチオメトキシピリジン、２−フルオロピリジン、３−フルオロピリジン、４−フルオロピリジン、２−クロロピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピリジン、２−フェニルピリジン、３−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン、４−シクロプロピルピリジン、ニコチン酸、イソニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、２，３−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，４−ジメトキシピリジン、４−メトキシ−３−メチルピリジン、４−フルオロ−３−メトキシピリジン、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキセノピリジンなど。
【００９５】
あるいは、中間体５ｂを、以下の式９の化合物とカップリングして、中間体８を得ることができる：
【００９６】
【化２２】
2005507907.tif 000014
ここで、Ｒ３、Ｒ１２およびｍは、本明細書に定義される通りである。この反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中、カップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ＰｙＢＯＰおよびＨＯＡＴまたはＨＯＢＴ；ＨＡＴＵ；ＢＯＰ−Ｃｌ；ＤＰＰＡ；ＤＰＣＰおよびＨＯＡＴなど）の存在下で、５ｂと、約０．９〜約１．１当量の中間体９またはその塩とを接触させることによって、実施される。一般的に、このカップリング反応は、約−４０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約１〜約１２時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施される。式９の化合物は、６と、ピリジンまたは置換ピリジンとを、上記の反応条件と類似の反応条件下で反応させることによって、中間体６から容易に調製される。
【００９７】
次いで、従来の手順および試薬を使用して、中間体８から保護基を除去して、セファロスポリン中間体２を得る。例えば、Ｒ９がトリチルであり、Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ１２がパラ−メトキシベンジルである場合、この保護基は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタンまたはヘプタン）中、周囲温度で、約１〜約１２時間にわたって、またはこの反応が完了するまで、８を過剰のトリフルオロ酢酸および過剰のアニソールまたはトリエチルシランで処理することによって、簡単に除去される。得られた保護セファロスポリン２を、代表的に、従来の手順（例えば、沈殿、凍結乾燥および逆相ＨＰＬＣ）を使用して、単離および精製する。
【００９８】
あるいは、式Ｉの化合物は、以下の式１０のグリコペプチド誘導体：
【００９９】
【化２３】
2005507907.tif 000015
またはその塩（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で定義される通りである）と、以下の式１１のセファロスポリン誘導体：
【０１００】
【化２４】
2005507907.tif 000016
またはその塩もしくは保護された誘導体（ここで、Ｒ３およびｍは、本明細書中で定義される通りである）とを反応させて調製され得、式Ｉの化合物またはその塩を得る。
【０１０１】
この反応を、代表的には、不活性希釈剤（例えば、水、メタノールまたはそれらの混合物）中、約４〜約６．５の範囲のｐＨで、１０と、約１〜約１．５当量の１１とを接触させることによって実施する。この反応は、一般的には、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施される。
【０１０２】
この反応で使用される式１０のバンコマイシンは、バンコマイシンまたはその塩を、以下の式のフタルイミド誘導体（ここで、Ｒ１は、本明細書中で定義される通りである）と、従来のカップリング条件下でカップリングすることによって、容易に調製される：
【０１０３】
【化２５】
2005507907.tif 000017
例えば、この反応は、代表的には、カップリング試薬（例えば、ＰｙＢＯＰおよびＨＯＡＴなど）および適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、バンコマイシンと約１．１〜約１．２当量のフタルアミド化合物とを接触させることによって、実施される。一般的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中で、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施される。この反応で使用されるフタルイミド化合物は、従来の手順および試薬を使用して、容易に調製される。
【０１０４】
式１１のセファロスポリン誘導体は、例えば、上記の式９の化合物を、以下の式１２のチアゾール化合物またはその塩（ここで、Ｒ１３は、水素またはアミノ保護基（例えば、ホルミル基またはトリチル基）である）とカップリングすることによって、調製され得る：
【０１０５】
【化２６】
2005507907.tif 000018
このカップリング反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中で、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣおよびＨＯＡＴ）および適切な塩基（例えば、２，４，６−コリジン）の存在下で、９と、約０．９〜約１．１当量の１２とを接触させることによって実施される。一般的には、この反応は、約−２０℃〜約２０℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施される。
【０１０６】
さらに、式Ｉの化合物は、以下の式１３のグリコペプチド誘導体またはその塩（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で定義される通りである）と、上記の式９の化合物とを反応させて調製され得、式Ｉの化合物またはその塩を得る：
【０１０７】
【化２７】
2005507907.tif 000019
このカップリング反応は、代表的に、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、２，４，６−コリジン）の存在下で、１３と、カップリング試薬（例えば、ＤＩＰＣおよびＨＯＡＴ）、および約０．５〜約２当量の９とを接触させることによって、実施される。一般的には、この反応は、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施される。
【０１０８】
この反応で使用される式１３の化合物は、本明細書中で記載される従来のカップリング手順を使用して、バンコマイシンを上記の中間体５ｂとカップリングすることによって、容易に調製される。
【０１０９】
本発明の例示的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および手順に関するさらなる詳細は、下記の実施例に記載される。
【０１１０】
（薬学的組成物）
本発明の架橋された糖ペプチド−セファロスポリン化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態にて患者に投与される。従って、その組成物の局面の１つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
【０１１１】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤が、本発明の薬学的組成物において使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤の選択、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせは、特定の患者を処置するために使用される投与様式または細菌感染の型に依存する。この点において、特定の投与様式（例えば、経口投与、局所的投与、吸入、または非経口投与）に適した薬学的組成物の調製は、薬学分野の当業者の技術範囲内である。従って、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８から市販されている。さらなる例示によって、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）に記載される。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９０重量％の活性薬剤、およびより一般的には、約１０重量％〜約３０重量％の活性薬剤を含有する。
【０１１３】
本発明の好ましい薬学的組成物は、非経口投与、特に、静脈内投与に適切なものである。このような薬学的組成物は、代表的には、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩を含有する滅菌の生理学的に受容可能な水溶液を含む。
【０１１４】
活性薬剤の静脈内投与に適した生理学的に受容可能なキャリア水溶液は、当該分野で周知である。このような水溶液としては、例示として、５％  デキストロース、リンゲル溶液（乳酸添加（ｌａｃｔａｔｅｄ）リンゲル注射液、乳酸添加Ｒｉｎｇｅｒ溶液＋５％  デキストロース注射液、アシル化リンゲル注射液）、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅなどが挙げられる。
【０１１５】
必要に応じて、このような水溶液は、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）；抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）；などを含有し得る。
【０１１６】
所望であれば、本発明の水性薬学的組成物は、凍結乾燥され得、続いて、投与前に適切なキャリアで再構成され得る。好ましい実施形態において、その薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する凍結乾燥組成物である。好ましくは、この組成物中のキャリアは、スクロース、マンニトール、デキストロース、デキストラン、ラクトース、またはこれらの組み合わせを含む。より好ましくは、このキャリアは、スクロース、マンニトール、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１１７】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリンを含む。本発明の薬学的組成物において使用される場合、そのシクロデキストリンは、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。このような処方物において、そのシクロデキストリンは、処方物の約１〜２５重量％、好ましくは、約２〜１０重量％を含む。さらに、シクロデキストリン  対  活性薬剤の重量比は、代表的には、約１：１〜約１０：１の範囲である。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬形態にてパッケージされる。用語「単位投薬形態」とは、患者に投薬するために適した物理的に別個の単位（すなわち、各単位が、単独か、または１つ以上のさらなる単位と組み合わせてかのいずれかで、所望の治療的効果を生成するように計算された所定の量の活性薬剤を含む）をいう。例えば、このような単位投薬形態は、滅菌の、密封アンプルなどにパッケージされ得る。
【０１１９】
以下の処方物は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する：
（処方実施例Ａ）
注射用溶液を調製するに適した凍結乾燥溶液は、以下のように調製される：
【０１２０】
【表２】
2005507907.tif 000020
代表的手順：賦形剤（存在する場合）を、約８０％の注射用水に溶解し、活性化合物を添加し、溶解する。そのｐＨを、１Ｍ  水酸化ナトリウムで、３〜４．５に調節し、次いで、容量を、注射用水で最終容量の９５％に調節する。そのｐＨをチェックし、必要であれば調節する。その容量を、注射用水で最終容量まで調節する。次いで、この処方物は、０．２２ミクロンフィルターを通して滅菌濾過され、特定の条件下で、滅菌バイアル中に入れられる。そのバイアルは、ふたが閉じられ、表示され、そして凍結して保存され得る。
【０１２１】
（処方実施例Ｂ）
注射用溶液を調製するために適した凍結乾燥散剤を、以下のように調製する：
【０１２２】
【表３】
2005507907.tif 000021
代表的手順：賦形剤および／または緩衝化剤（もしあれば）を、約６０％の注射用水に溶解する。活性化合物を添加および溶解し、そのｐＨを、１Ｍ  水酸化ナトリウムで３〜４．５に調節し、容量を、最終容量の９５％まで注射用水で調節する。そのｐＨをチェックし、必要であれば調節し、その容量を、注射用水で最終容量に調節する。次いで、処方物を、０．２２ミクロンフィルターを通して滅菌濾過し、無菌条件下で滅菌バイアルに入れる。次いで、その処方物を、適切な凍結乾燥サイクルを使用して凍結乾燥する。そのバイアルのキャップを閉め（必要に応じて、部分的真空または乾燥窒素下で）、ラベルを貼り、冷蔵下で保存する。
【０１２３】
（処方実施例Ｃ）
患者に静脈内投与するための注射用溶液を、以下のように、上記の処方例Ｂから調製する：
代表的手順：処方例Ｂの凍結乾燥粉末（例えば、１０〜１０００ｍｇの活性化合物を含有する）を、２０ｍＬの滅菌水で再構成し、得られた溶液を、１００ｍＬの注入バッグ中にて８０ｍＬの滅菌生理食塩水でさらに希釈する。希釈した溶液を、次いで、３０〜１２０分にわたって、患者に静脈内投与する。
【０１２４】
（有用性）
本発明の架橋された糖ペプチド−セファロスポリン化合物は、抗生物質として有用である。例えば、本発明の化合物は、ヒトおよび彼らのコンパニオンアニマル（すなわち、イヌ、ネコなど）を含む哺乳動物における、本発明の化合物に感受性の微生物により引き起こされる細菌感染および他の細菌関連の医学的状態を処置または予防するために有用である。
【０１２５】
従って、その方法の局面の１つにおいて、本発明は、哺乳動物における細菌感染を処置する方法を提供し、この方法は、処置の必要な哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１２６】
例示によって、本発明の化合物は、グラム陽性細菌および関連微生物により引き起こされる感染を処置または予防するために特に有用である。例えば、本発明の化合物は、特定のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．（コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＣＮＳ）を含む）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．；Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｓｐ．；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．；などにより引き起こされる感染を処置または予防するために有効である。本発明の化合物を用いて有効に処置される細菌種の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）；糖ペプチド中間感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）；メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ）；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＳＳＥ）；バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＳ）；バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＳ）；ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ；など。本発明の化合物は、バンコマイシンおよびセファロスポリンの両方に耐性の細菌株により引き起こされる感染を処置または予防するためにはあまり有効でないか、または有効でない。
【０１２７】
本発明の化合物で処置または予防され得る感染または細菌関連の医学的状態の代表的な型としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：皮膚および皮膚構造感染、尿路感染、肺炎、心内膜炎、カテーテル関連血流感染、骨髄炎など。このような状態を処置するにおいて、患者は、処置される微生物に既に感染していてもよく、活性薬剤が、予防的に投与される、感染を受けやすい状態に過ぎなくてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物は、代表的には、任意の受容可能な投与経路によって、治療有効量にて投与される。好ましくは、これらの化合物は、非経口投与される。それらの化合物は、単一の１日用量または１日あたり複数の用量にて投与され得る。処置レジメンは、長期（例えば、数日間または１〜６週間以上）にわたる投与を必要とし得る。１用量あたりに投与される活性薬剤の量または投与される総量は、代表的には、患者の主治医により決定され、感染の性質および重篤度、患者の年齢および全身の健康状態、患者の活性薬剤に対する耐性、感染を引き起こす微生物、投与経路などのような要因に依存する。
【０１２９】
一般に、適切な用量は、約０．２５〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の活性薬剤の範囲であり、好ましくは、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均７０ｋｇのヒトについては、これは、約１５〜約７００ｍｇ／日、好ましくは、約３５〜約１５０ｍｇ／日の活性薬剤に相当する。
【０１３０】
さらに、本発明の化合物は、細菌の増殖を阻害するために有用である。この実施形態において、細菌は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の増殖阻害量と、インビトロまたはインビボのいずれかで接触される。代表的には、増殖阻害量は、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ；好ましくは、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ；およびより好ましくは、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲である。細菌増殖の阻害は、代表的には、処置されていない細菌と比較して、細菌の繁殖の低下または欠如によって、および／または細菌の溶解によって（すなわち、所定の期間（すなわち、１時間あたり）にわたる所定の容量（すなわち、１ｍＬあたり）中のコロニー形成単位の減少によって）実証される。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、細菌における細胞壁生合成を阻害するために有用である。この実施形態において、細菌は、細胞壁生合成阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、インビトロまたはインビボのいずれかで接触される。代表的には、細胞壁生合成阻害量は、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ；好ましくは、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ；およびより好ましくは、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲である。細菌における細胞壁生合成の阻害は、代表的には、細菌の溶解を含む、細菌の増殖の阻害または欠如により実証される。
【０１３２】
驚くべきでありかつ予測外の抗細菌特性に加えて、本発明の化合物はまた、受容可能な哺乳動物の安全性および受容可能な水溶性を有することが見いだされた。さらに、本発明の化合物は、特定の細菌（メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ）を含む）に対する驚くべきかつ予測外に迅速な死滅性を有することが見いだされた。これらの特性、ならびに本発明の化合物の抗生物質的有用性は、当業者に周知の種々のインビトロまたはインビボでのアッセイを使用して実証され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
【０１３３】
（実施例）
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供されるのであって、本発明の範囲を限定するものとしては如何様にも解釈されるべきではない。以下の実施例において、以下の略語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。以下に規定されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する：
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＦＵ＝コロニー形成単位
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＩＣ＝最小阻害濃度
ＭＳ＝質量分析法
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１３４】
以下の実施例にて報告される全ての温度は、別段示されない限り、摂氏（℃）で示される。また、別段示されない限り、試薬、出発物質および溶媒は、化学薬品業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。塩酸バンコマイシン半水和物（ｓｅｍｉ−ｈｙｄｒａｔｅ）を、Ａｌｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪ  ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ  ＡＳ，Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）から購入した。
【０１３５】
逆相ＨＰＬＣを、代表的には、別段示されない限り、Ｃ１８カラムおよび（Ａ）９８％  水、２％  アセトニトリル、０．１％  ＴＦＡを使用し、（Ｂ）１０％  水、９０％  アセトニトリル、０．１％  ＴＦＡの過度の勾配（例えば、０〜約７０％）を用いて、行った。
【０１３６】
（実施例Ａ）
（７Ｒ）−７−［（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成
以下の合成を、上記のスキームＡにおいて一部例示する。
【０１３７】
工程１−    Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１１がＢＯＣであり、Ｚ１がブロモである化合物４）の調製。
【０１３８】
３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド（１００ｇ、４５７ｍｍｏｌ）を、１．６Ｌの無水ＴＨＦ中に懸濁した。この混合物を、氷／水浴中で０℃に冷却し、１９０ｍＬのトリエチルアミンを添加しながら激しく攪拌した。この混合物に、２００ｍＬ  ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１１２．６ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を滴下した。この氷浴を、周囲温度まで温め、その混合物を、一晩攪拌し、その時点で、ＴＬＣにより反応が完全に完了したことが示された。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣の油を、１５００ｍＬ  ヘキサンで希釈し、−２０℃にて３日間保存した。次いで、この混合物をデカントし、残渣の固体を、減圧下で乾燥させて、１０１ｇ（９４％  収率）の標題中間体を結晶性白色固体として得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１．３５−１．３９（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０４（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｔ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｔ，１Ｈ）。
【０１４０】
工程２−    エチル（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセテート（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ９がトリフェニルメチルであり、Ｒ１１がＢＯＣであり、Ａが水素である化合物５ａのエチルエステル）の調製
エチル（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートヒドロクロリド（１００ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ）を、７００ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した。この攪拌混合物に、炭酸セシウム（２３０．８ｇ，７０８．５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８．７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−３−ブロモプロピルアミン（５０．６ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって滴下した。この混合物を２時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、反応が完了したことが示された。次いで、この混合物を濾過し、その濾過ケーキを、２００ｍＬのＤＭＦで洗浄した。その濾液を、２Ｌの酢酸エチルに溶解し、７００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、続いて７００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に５００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のオイルを、２５０ｍＬの沸騰エタノールに溶解し、ビーカーに注いだ。一旦物質が完全に冷却された後に、残渣の粘土状固体を、ブフナー漏斗に入れ、予め−２０℃に冷却しておいた５０ｍＬのエタノールで洗浄した（注：この生成物は、エタノール中に中程度に可溶性であり、より多量の使用は、最終生成物の収量全体を減少させる）。風乾した後、残渣の固体を、乳鉢および乳棒で微細な粉末にすりつぶし、減圧下で乾燥して、１１７ｇ（９４％収量）の標題中間体を微細な乳白色の粉末として得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１．０１−１．１（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７０（ｔ，２Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．８１（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，１５Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
工程３−    （Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセテート（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ９がトリフェニルメチルであり、Ｒ１１がＢＯＣであり、Ａは水素である化合物５ａ）の調製
上記工程２からのエチルエステル（８４．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、攪拌しながら、油浴中で８０℃に加熱した。全ての物質が溶解した後に、１５０ｍＬのエタノール中の水酸化カリウム（２３．１ｇ，４１１ｍｍｏｌ）を、２０分にわたりその溶液に滴下した。沈殿物が、塩基の添加が完了した１０分後に形成し始め、さらに１０分以内に混合物は、固体であった。混合物を油浴から取り出し、氷浴中で冷却した。酢酸エチルおよび水を、冷却した混合物に添加し、次いで、これを、分離漏斗に注いだ。混合物を１Ｎ  リン酸で洗浄し、これにより、白色固体の形成が生じた（注：生成物を、１Ｎ  ＨＣｌのような強酸で洗浄すると、生成物の分解が生じる）。分離漏斗に水を添加して、この固体を溶解し、次いで、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色固体として標題中間体を得た（８０ｇ、９９％収量）。
【０１４４】
（工程４−  （Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセテート）（すなわち、化合物５ｂ、ここでＲ１は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ９はトリフェニルメチルであり、Ｒ１１はＢＯＣであり、そしてＡはクロロである）の調製）
上記の工程３からの中間体（１０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬのクロロホルムに溶解し、そして固体Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２８ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を添加しながら、撹拌した（注意：実験は、過剰のＮＣＳが所望でない副生成物を生成し得ると示唆する）。この混合物を、一晩（最低１５時間）撹拌し、この時点でＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、この混合物を、真空下で濃縮し、そしてこの残渣を最少量のＤＭＦに溶解した。この混合物を、激しく撹拌した水に添加し、沈殿物を形成し、この沈殿物を次いで濾過によって回収した。この固体を、空気乾燥し、９．５ｇ（９０％収率）の黄褐色の固体として表題の中間体を得た。１ＨＮＭＲは、最少量のスクシンイミドのみが残存していることを示した（注意：塩素化生成物の単離は、次の工程において首尾よいカップリングを必要としないが、実験は、残渣のスクシンイミドが引き続くピリジン置換を妨害し得ることを示唆する）。あるいは、塩素化反応が完了した後、反応混合物を、水（３×）、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、この溶液を濾過し、そして真空下で濃縮し、黄褐色の固体として表題の中間体（９０％）を得た。
【０１４５】
【化２８】
2005507907.tif 000022
（工程５−  （７Ｒ）−７−（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジルエステル（すなわち、化合物７、ここでＲ１は、−（ＣＨ２）３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ９はトリフェニルメチルであり、Ｒ１１はＢＯＣであり、そしてＲ１２はｐ−メトキシベンジルである）の調製）
工程４からの中間体（０．６２ｇ、１ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、そしてこの混合物に、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．３４ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の７−アミノ−３−クロロメチルセファロスポロニン酸ｐ−メトキシベンジルエステルヒドロクロリド（すなわち化合物６、ここでＲ１２はＰＭＢである；Ｏｔｓｕｋａ，Ｊａｐａｎから入手した）を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、−３５℃まで冷却した。この冷却した混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで亜リン酸オキシクロリド（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで湿潤ＴＨＦでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、赤茶色の固体として０．８８ｇ（１００％収率）の表題の中間体を得た。１ＨＮＭＲは、所望でない異性化および残りのスクシンイミドを示さなかった。
【０１４６】
【化２９】
2005507907.tif 000023
（注意：実験は、上記の反応が大きなスケールで行なわれる場合、ＤＩＰＥＡが異性化を引き起こすことを示唆する。塩基として２，４，６−コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）を使用し、そして反応全体の過程（約１０分）の間に、−３５℃の温度を維持する変更した手順は、この問題を回避する。）
（工程６−  （７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジルエステル（すなわち、化合物８、ここでＲ１は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ９はトリフェニルメチルであり、Ｒ１１はＢＯＣであり、Ｒ１２はｐ−メトキシベンジルであり、そしてｍは０である）の調製）
工程５からの中間体（５００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水アセトンに溶解し、そしてホイルを使用して光から保護した。この溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、そして７７ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを添加し、そしてこの得られた混合物を１時間撹拌した。ピリジン（６３μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０分後、この混合物を２５ｍＬのエチルエーテルに添加した。この混合物を遠心分離し、そして得られたペレットをエチルエーテルで洗浄し、そして再び遠心分離した。このエーテルをデカントし、そしてペレットを真空下で乾燥し、黄褐色の固体として定量的な収率で表題の中間体を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４７】
【化３０】
2005507907.tif 000024
（工程７−  （７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩（すなわち、化合物２、ここでＲ１は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２は水素であり、そしてｍは０である）の調製）
工程６からの中間体（１４．４ｇ）を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１の混合物（１２０ｍＬ）に溶解した。この撹拌している混合物中に、６．２ｍＬのアニソールを添加し、そしてこの得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水で抽出した。この水層を凍結乾燥し、そして得られた粉末を水に溶解し、そして逆相分取用（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣを使用して精製した。次いで、この得られた精製水溶液を凍結乾燥し、３．３ｇ（３０％収率）の表題の中間体を得た。
【０１４８】
【化３１】
2005507907.tif 000025
（注意：上記の反応をまた、アニソールの代わりにトリエチルシランを使用して行い得る。さらに、生成物を、エチルエーテル粉砕を使用して単離し得る。）
（実施例Ｂ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
実施例Ａに記載の手順を使用して、そして工程６のピリジンを２，３−シクロペンテノピリジン（Ｋｏｅｉ，Ｊａｐａｎから入手した）に置換して、表題の中間体を得た。
【０１４９】
【化３２】
2005507907.tif 000026
（実施例Ｃ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（６−アミノヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
実施例Ａに記載の手順を使用して、そして工程２のＮ−ＢＯＣ−３−ブロモプロピルアミンをＮ−ＢＯＣ−６−ヨードヘキシルアミンに置換して（そしてヨウ化テトラブチルアンモニウムを除去して）、表題の中間体を得た。
【０１５０】
【化３３】
2005507907.tif 000027
（実施例Ｄ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
以下の手順を工程２と置換したことを除いて、実施例Ａの手順を使用した：
（工程２−  エチル（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）エトキシイミノ］アセテート（すなわち、化合物５ａのエチルエステル、ここで、Ｒ１は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ９はトリフェニルメチルであり、Ｒ１１はＢＯＣであり、そしてＡは水素である）の調製）
実施例Ａの工程１からの中間体（４２．５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ＢＯＣ−２−（２−ヨードエトキシ）−エチルアミン（２８．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノールから３工程で調製した、すなわち（ｉ）ＢＯＣ２Ｏ、ＫＯＨ、（ｉｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎおよび（ｉｉｉ）ＮａＩ））およびＤＭＦ（３００ｍＬ）中の炭酸セシウム（８１．４ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。この懸濁液を１６時間、室温にて撹拌し、この時点でＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてこのフィルターケーキ（ｆｉｌｔｅｒ  ｃａｋｅ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、そして水（３００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で精製し、オフホワイトの固体として４９．７ｇ（９０％収率）の表題の中間体を得た。
【０１５１】
【化３４】
2005507907.tif 000028
（実施例Ｅ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（４−アミノメチルベンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
実施例Ａおよび実施例Ｄの工程２に記載の手順を使用して、そして工程２のＮ−ＢＯＣ−２−（２−ヨードエトキシ）−エチルアミン３−ブロモプロピルアミン臭化水素をＮ−ＢＯＣ−４−（ヨードメチル）ベニルアミン（４−（アミノメチル）安息香酸から４工程で調製した、すなわち、（ｉ）ＢＯＣ２Ｏ、ＫＯＨ、（ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、（ｉｉｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎおよび（ｉｖ）ＮａＩ）に置換して、表題の中間体を得た。
【０１５２】
【化３５】
2005507907.tif 000029
（実施例Ｆ（比較））
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）（−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシアミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
上記の実施例Ａの工程４を除いて、実施例Ａの中間体のｄｅｓ−クロロ誘導体を調製した。
【０１５３】
【化３６】
2005507907.tif 000030
（実施例Ｇ）
（バンコマイシン３−（アミノオキシ）プロピルアミノの合成）
（工程１−  Ｎ−（３−アミノプロポキシ）フタルイミドの調製）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（上記の実施例Ａの工程１から）（９．５８ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（６．３６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（７．０１ｍＬ、４０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、深紅色を生じた。この反応物を室温にて１６時間撹拌し、この時間の後に、この反応混合物を５００ｍＬのジエチルエーテルに注いだ。この得られた白色沈殿物を濾過し、そして捨てた。この有機溶液を、２×２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムおよび２×２００ｍＬの水で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固体を得た。次いで、この固体を５０ｍＬのＤＣＭおよび５０ｍＬのＴＦＡに溶解した。１時間の撹拌後、この溶液を、３００ｍＬのジエチルエーテルに注いだ。この得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題の中間体を得た。
【０１５４】
【化３７】
2005507907.tif 000031
（工程２−  バンコマイシン３−（フタルイミドオキシ）プロピルアミドの調製）
バンコマイシンヒドロクロリド（１０．０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および工程１からの中間体（２．７０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水ＤＭＦ中でスラリーにした。ジイソプロピルエチルアミン（４．７０ｍＬ、２６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの得られた混合物を、室温にて１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（５．６１ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．６５ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温にて撹拌した。１時間後、この反応混合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に添加した。この得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として表題の中間体を得た。
【０１５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（工程３−  バンコマイシン３−アミノオキシ）プロピルアミドの調製）
工程２からの中間体（１１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの無水ＤＭＦ中でスラリーにし、そしてヒドラジン一水和物（０．６５ｍＬ、１３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて４．５時間撹拌し、次いで１ｍＬのトリフルオロ酢酸、次いで３００ｍＬのジエチルエーテルをこの反応混合物に添加した。激しい撹拌の後、この得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。この表題の化合物を、水／メタノールの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した粉末として表題の中間体を得た。
【０１５７】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（実施例Ｈ）
（（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロアセテートの合成）
（工程１−  エチル２−（２−ホルミルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソアセテートの調製）
エチル２−（ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−オキソアセテート（９．１ｇ、３９．８７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手した）を、５０ｍＬの無水ＤＭＦ中でスラリーにした。Ｎ−クロロスクシンイミド（５．６ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ）を、固体として添加し、そしてこの懸濁液を室温にて撹拌した。１８時間後、この反応混合物を、５００ｍＬの水を注いだ。この得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥し、白色固体として表題の中間体を得た。
【０１５９】
【化３８】
2005507907.tif 000032
（工程２−  ２−（２−ホルミルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸の調製）
工程１からの中間体（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた懸濁液を、室温にて２時間撹拌し（この時点で溶液は透明である）、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）次いで１００ｍＬの水を添加した。激しい撹拌の後、この得られた沈殿物を濾過し、最少量の冷水で洗浄し、そして空気乾燥し、オフホワイトの固体として表題の中間体を得た。
【０１６０】
【化３９】
2005507907.tif 000033
（工程３−  （７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジルエステルの調製）
工程２からの中間体（１．０３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、７−アミノ−３−クロロメチルセファロスポロニン酸ｐ−メトキシベンジルエステルヒドロクロリド（１．９５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．７４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水ＤＭＦ中でスラリーにした。この反応容器を窒素でパージし、次いで、外付けの氷浴で０℃まで冷却した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．９２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、次いで２，４，６−コリジン（０．６４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、冷却した反応混合物に添加した。この反応物を０℃にて２時間撹拌し、次いで２００ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌに注いだ。この得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥し、赤色固体として表題の中間体を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
【０１６１】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６２】
（工程４−  （７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジルエステルの調製）
工程３からの中間体（２．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．６４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、アセトンに溶解し、そしてホイルで光から保護した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで、ピリジン（０．４２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を、室温にて１時間撹拌し、次いで３００ｍＬの水を添加した。この得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥し、赤色固体として得た。この固体を、逆相ＨＰＬＣで精製し、そして得られた水溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥した粉末として表題の中間体を得た。
【０１６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２８．１（Ｍ）＋。
【０１６４】
（工程５−  （７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロアセテートの調製）
工程４からの中間体（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのメタノールに溶解し、そして濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加した。この得られた溶液を、室温にて１．５時間撹拌した。このメタノールを真空下で除去し、そしてアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、そしてこの残渣にＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を室温にて１．５時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、表題の中間体を遠心分離によって単離した。この中間体をさらに精製することなく使用した。
【０１６５】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．９（Ｍ）＋。
【０１６６】
（実施例Ｉ）
（Ｒ１は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ１およびＸ２はクロロであり、そしてｍは０である、化合物１３の合成）
（工程１−  （Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセテートの調製）
実施例Ａの工程４からの中間体（０．７５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、茶色固体として表題中間体を得た。
【０１６７】
（工程２−  化合物１３の調製、ここで、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ１およびＸ２はクロロであり、そしてｍは０である）
塩酸バンコマイシン（１．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、３．５ｍＬの無水ＤＭＳＯ中でスラリーにした。無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（０．４６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（１５４μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の攪拌後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、工程１からの中間体（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでＤＩＥＡ（０．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、次いでＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を迅速に添加した。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。粗生成物を、逆相−ＨＰＬＣによって精製し、そして得られた水溶液を凍結乾燥させて、凍結粉末として表題中間体を得た。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（実施例１）
（Ｒ１は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ１およびＸ２はクロロであり、そしてｍは０である、式Ｉの化合物の合成（表Ｉにおける化合物１））
塩酸バンコマイシン（４．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸（０．４４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いでこの混合物を、０℃に冷却し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）中、上記実施例Ａからの中間体（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した後、２，４，６−コリジン（２，４，６−ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）（１．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で４時間維持し、次いでトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物にエチルエーテルを添加し、沈殿物を形成し、遠心分離し、エーテルで洗浄し、デカントし、そして減圧下で乾燥させた。得られた粉末を、水に溶解し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させ、表題化合物のトリ−トリフルオロ酢酸塩を得た。次いで、この塩のアニオンを、Ａｍｂｅｒｌｙｔｅ樹脂を用いて交換し、表題化合物のトリ−塩酸塩（１．４ｇ、２７％収率）を白色粉末として得た。
【０１７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５３．３［［Ｍ＋Ｈ］＋−ピリジン］／２；９９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１７１】
さらに、表１に示す化合物２〜３０を、実施例Ａおよび実施例１の手順を用いて、実施例Ａの工程６のピリジンの代わりに、以下の代用ピリジンを用いて調製する（調製した）：
実施例２−  ２−ピコリン
実施例３−  ３−ピコリン
実施例４−  ４−ピコリン
実施例５−  ２−メトキシピリジン
実施例６−  ３−メトキシピリジン
実施例７−  ４−メトキシピリジン
実施例８−  ２−チオメトキシピリジン
実施例９−  ３−チオメトキシピリジン
実施例１０−  ４−チオメトキシピリジン
実施例１１−  ２−フルオロピリジン
実施例１２−  ３−フルオロピリジン
実施例１３−  ４−フルオロピリジン
実施例１４−  ２−クロロピリジン
実施例１５−  ３−クロロピリジン
実施例１６−  ４−クロロピリジン
実施例１７−  ２−フェニルピリジン
実施例１８−  ３−フェニルピリジン
実施例１９−  ４−フェニルピリジン
実施例２０−  ４−クロロプロピルピリジン
実施例２１−  ４−  （カルボキシチオメトキシ）ピリジン
実施例２２−  イソニコチンアミド
実施例２３−  ２，３−ルチジン
実施例２４−  ３，４−ルチジン
実施例２５−  ３，５−ルチジン
実施例２６−  ３，４−ジメトキシピリジン
実施例２７−  ４−メトキシ−３−メチルピリジン
実施例２８−  ４−フルオロ−３−メトキシピリジン
実施例２９−  ２，３−シクロヘキセノピリジン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）
実施例３０−  ２，３−シクロペンテノピリジン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）
上記代用ピリジンは、市販されているか、または文献の手順によって調製され得るかのいずれかである。
【０１７２】
（実施例３１）
（Ｒ１は−（ＣＨ２）６−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ１およびＸ２はクロロであり、そしてｍは０である、式Ｉの化合物の合成（表Ｉにおける化合物３１））
実施例１の手順を使用し実施例Ａの中間体の代わりに実施例Ｃの中間体を用いて、表題化合物を調製した。
【０１７３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２６．５（Ｍ＋）。
【０１７４】
（実施例３２）
（Ｒ１は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ１およびＸ２はクロロであり、そしてｍは０である、式Ｉの化合物の合成（表Ｉにおける化合物３２））
実施例１の手順を使用し実施例Ａの中間体の代わりに実施例Ｄの中間体を用いて、表題化合物を調製した。
【０１７５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６７．９［（Ｍ−ピリジン）／２］＋。
【０１７６】
（実施例３３）
（Ｒ１は−ＣＨ２−１，４−Ｐｈ−ＣＨ２−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ１およびＸ２はクロロであり、そしてｍは０である、式Ｉの化合物の合成（表Ｉにおける化合物３３））
実施例１の手順を使用し実施例Ａの中間体の代わりに実施例Ｅの中間体を用いて、表題化合物を調製した。
【０１７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，９８４．２［（Ｍ−ピリジン）／２］＋。
【０１７８】
（実施例３４（比較））
（Ｒ１は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ１およびＸ２はクロロであり、そしてｍは０である、式Ｉのｄｅｓ−クロロ化合物の合成（化合物３４））
実施例１の手順を使用し実施例Ａの中間体の代わりに実施例Ｆのｄｅｓ−クロロセファロスポリン中間体を用いて、表題化合物を調製した。
【０１７９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ９３５．３［［Ｍ＋Ｈ］＋−ピリジン］／２；９７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１８０】
（実施例３５）
（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを、ＮＣＣＬＳガイドラインに記載の微量液体希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（ＮＣＣＬＳ．２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第５編、第２０巻、Ｎｏ．２を参照のこと）を用いて実施した。細菌株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＵ）、Ｋａｉｓｅｒ  Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｅ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｉｎ  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ（ＫＰＢ）、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ）、ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）、ｔｈｅ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｖｅｔｅｒａｎｓ’Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＦＶＡ）またはｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＵＣＳＦ）から入手した。バンコマイシン耐性腸球菌は、それらのテイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）に対する感受性に基づいて、Ｖａｎ  ＡまたはＶａｎ  Ｂとして表現型分類した。Ｖａｎ  Ａ、Ｖａｎ  Ｂ、Ｖａｎ  Ｃ１またはＶａｎ  Ｃ２として遺伝子型分類した、いくつかのバンコマイシン耐性腸球菌をまた、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃから入手した。
【０１８１】
このアッセイにおいて、低温保温した参照の細菌培養物および臨床株を、適切な寒天培地（すなわち、Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ、脱繊維化ヒツジ赤血球（ｅｒｔｈｒｏｃｙｔｅ）含有トリプティケースソイ寒天、ブレインハートインフュージョン寒天、チョコレート寒天）での単離のために線画した。コロニー形成を可能にするためのインキュベーション後、これらのプレートをパラフィルムで密閉し、そして２週間まで冷蔵保存した。アッセイの接種材料を調製し、低い可変性を確実にするために、寒天プレートに培養した細菌単離物からのいくつかのコロニーを、接種ループを用いてつつき、そして無菌的にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  （製造業者の認証に基づいて、必要とされるレベルの二価のカチオンを補充した）に移した。ブロス培養物を、３５℃で一晩増殖させ、新鮮な、予め温めたブロスに希釈し、そして対数期まで増殖させた；これは、０．５  ＭａｃＦａｒｌａｎｄ  ｓｔａｎｄａｒｄまたは１ｍｌあたり１×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍＬ）に等しい。懸度がＭａｃＦａｒｌａｎｄ  ｓｔａｎｄａｒｄに等しい場合、種可変性に起因して、全ての細胞懸濁物で１×１０８  ＣＦＵ／ｍＬを含むとは限らない。従って、受容可能な調節（ＮＣＣＬＳガイドラインに基づく）を、異なる細菌株の希釈物において作製した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、２倍連続希釈した抗生物質濃度シリーズ（やはり、対応する培地（１００μＬ）中）に希釈した場合に、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ、補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ、またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験培地中で培養物（１００μＬ）が最初の細菌濃度（５×１０５ＣＦＵ／ｍＬ）を得るように、接種材料を希釈した。次いで、プレートを、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。ＭＩＣを、細菌の増殖を伴わない最低濃度のウェルとして目視で読み取った。細菌の増殖を、３つより多くのピンポイントコロニー、直径が２ｍｍより大きな沈殿した細胞のボタン（ｂｕｔｔｏｎ）、または明確な懸度として規定する。
【０１８２】
最初のスクリーニングにおいて慣用的に試験される株としては、以下が挙げられる：メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、ペニシリナーゼを生成するＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＳ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＳ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＲ  Ｖａｎ  Ａ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＲ  Ｖａｎ  Ｂ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＲ  Ｖａｎ  Ａ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＲ  Ｖａｎ  Ｂ）、ペニシリン感受性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  （ＰＳＳＰ）およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＲＰ）。Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈにおける十分な増殖についての、ＰＳＳＰおよびＰＳＲＰの無能性に起因して、これらの株についてのＭＩＣを、脱線維素血液を補充したＴＳブロスまたはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験培地のいずれかを補充したＴＳブロスを用いて決定した。
【０１８３】
次いで、上記の株に対して十分な活性を有する試験化合物を、臨床単離物（上に列挙した種、ならびに種分化していない（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉａｔｅｄ）コアグラーゼ陰性の、メチシリンに対して感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＳ−ＣＮＳ）および耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＲ−ＣＮＳ）の両方を含む）のより多くのパネルにおけるＭＩＣ値について試験した。さらに、これらの試験化合物をまた、グラム陰性微生物（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に対してＭＩＣについてアッセイした。
【０１８４】
表ＩＩは、既知の抗生物質であるバンコマイシンと比較して、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ）に対する本発明の化合物についてＭＩＣ９０データを示す。
【０１８５】
（表ＩＩ）
（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ））
【０１８６】
【表４】
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１  試験した株の数。
２  試験した株の９０％についての最小発育阻止濃度。
【０１８７】
さらに、表ＩＩＩに示すように、本発明の化合物はまた、ｄｅｓ−クロロ誘導体（すなわち、化合物３４）と比較した場合、種々のメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株に対して驚くべき、そして予測外のＭＩＣを有した。
【０１８８】
（表ＩＩＩ）
（最小発育阻止濃度）
【０１８９】
【表５】
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（実施例３６）
（時間−殺傷アッセイ（ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ  ａｓｓａｙ））
この時間−殺傷アッセイは、試験化合物の細菌活性の速度を測定するための方法である。これらの手順は、Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第４版、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ（１９９６）、１０４〜１０５頁に記載されるのと類似の手順である。迅速な時間−殺傷は、細菌コロニー形成の迅速な防護および宿主組織損傷を減少させることが所望される。
【０１９０】
細菌性接種材料を、ＭＩＣの決定について実施例３５に記載されるように調製した。細菌を、振盪フラスコ中の予め温めた培地に希釈し、そして振盪しながらインキュベート（２００ｒｐｍ、３５℃）した。０時間、１時間、４時間、および２４時間で、サンプルをフラスコから取り出し、細菌を、プレート計数によって数えた。最初のサンプリングに続いて、アッセイされるべき化合物を振盪フラスコ培地に添加した。化合物の添加の前および添加後、これらの間隔でのプレート計数を、時間−殺傷曲線に図式的に表した。細菌活性は、２４時間まで、細菌細胞数において３対数以上の減少（同程度〜９９．９％より多くの減少）として規定される。
【０１９１】
このアッセイにおいて、式Ｉの化合物（すなわち、化合物１）は、４時間において１μｇ／ｍＬ以下の濃度で、ＭＳＳＡ  １３７０９およびＭＲＳＡ  ３３５９１に対して殺菌性であった。比較によって、バンコマイシンは、２４時間において４μｇ／ｍＬの濃度で、ＭＳＳＡ  １３７０９およびＭＲＳＡ  ３３５９１に対して殺菌性であった。
（実施例３７）
（好中球減少マウスにおけるインビボでの有効性研究）
動物（雄性ＣＤ−１マウス、２０−３０ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ、ＣＡ）から入手し、そして餌および水を自由に摂取させた。好中球減少症を、細菌接種の４日前および２日前にシクロホスファミドの腹腔内（ＩＰ）注射（２００ｍｇ／ｋｇ）を介して誘導した。
【０１９２】
使用した生物は、診療的に関連のあるグラム陽性病原体の感受性株または耐性株（例えば、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ  １３７０９）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ  ３３５９１））のいずれかであった。細菌接種材料の濃度は約１０６ＣＦＵ／ｍＬである。動物を、イソフルランで軽く麻酔し、そして５０ｍＬの細菌接種材料を前太腿に注射した。接種の１時間後、動物に、ビヒクルまたは試験化合物の適切な用量を静脈内投与した。処置の０時間後および２４時間後に、これらの動物を安楽死させ（ＣＯ２窒息）、そして前太腿および後太腿を無菌的に収集した。この太腿を、１０ｍＬの滅菌生理食塩水に入れ、ホモジナイズした。ホモジネートの希釈物を、トリプティクソイ（ｔｒｉｐｔｉｃ  ｓｏｙ）寒天プレート上にプレートし、これを一晩インキュベートした。所定のプレート上の細菌コロニーの数は、希釈係数を乗じ、太腿重量（グラム）で除算し、対数ＣＦＵ／ｇとして表した。ＥＤ５０（太腿力価において最大限小の５０％を生成するために必要とした容量）を、各試験化合物について評価した。
【０１９３】
ＭＲＳＡ  ３３５９１を使用したこのアッセイにおいて、式Ｉの化合物（すなわち、化合物１）は、バンコマイシンについて、ｉｖで９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０と比べて、ｉｖで０．２０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有した。
（実施例３８）
（水溶性の決定）
本発明の化合物の水溶性を、以下の手順を用いて決定した。ｐＨ２．２での５重量％デキストロース緩衝溶液を、５重量％デキストロース水溶液（９９ｍＬ）（Ｂａｘｔｅｒ）に１Ｎ塩酸（１ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加することによって調製した。
【０１９４】
次いで、較正標準のための１ｍｇ／ｍｌストック溶液を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に試験化合物（１ｍｇ）を溶解することによって調製した。この溶液を３０秒間、ボルテックスにかけ、次いで１０分間超音波処理した。次いで、この溶液を以下の濃度：５０μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、３７５μｇ／ｍＬおよび５００μｇ／ｍＬを有する較正標準を調製するために水で希釈した。
【０１９５】
各試験化合物（３０ｍｇ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｉｌｅ，Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ  ０．１μｍフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＦＣ３０ＶＶＯＯ）に秤量して入れ、電磁攪拌子を各ユニットに加えた。次いで、５重量％のデキストロース緩衝溶液（７５０μＬ）を各ユニットに加え、そしてこれらの混合物を５分間ボルテックスにかけた。次いでフィルターユニットをエッペンドルフチューブラックに入れ、そしてチューブラックを電磁攪拌機の上に置いた。次いで各ユニットを、１Ｎ  ＮａＯＨ（ＶＷＲ）を用いてｐＨ３に滴定し、得られた溶液を５分間、７０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、各ユニットを５％デキストロース緩衝溶液で２００倍に希釈し、希釈したサンプルを分析のための自動化サンプラーバイアルに移した。
【０１９６】
較正標準および試験サンプルを、以下の条件を用いる逆相ＨＰＬＣによって分析した：
カラム：    Ｌｕｎａ  １５０×４．６ｍｍ；Ｃ１８；５ｕ
移動相：    Ａ＝５／９５、Ｂ＝９５／５、両方＝ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．１％ＴＦＡ
方法：      １０ｍ  Ｌｉｄｏ  １００（６分で、０〜１００％  Ｂ）
注入容量：  ２０μＬ
波長：      ２１４ｎｍ
。
【０１９７】
各試験サンプルの溶解性を、較正曲線と試験サンプルのピーク領域を比較し、そして希釈係数を乗じることによって算出した。二連のサンプル調製物で上記の手順を用いることによって、化合物１は４７．９ｍｇ／ｍＬより高い溶解度を有することが分かった。
【０１９８】
本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているものの、種々の変更がなされ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなしに等価物で置換され得ることは、当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変は、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程または工程を、本発明の目的、精神および範囲に適応させるためになされ得る。全てのこのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書中で引用された全ての刊行物、特許および特許書類は、それらが参考として個々に援用されるかのような程度で、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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