(57)【要約】  本発明は、新規の１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学的組成物、およびＨＤＭ２−ｐ５３相互作用のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって；ここで：ＸおよびＹは、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＭは、本明細書中で規定される。Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルである。
2005509005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005509005.tif 000223
またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって；ここで：
ＸおよびＹは、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、アルコキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここで、ｕは、３〜６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、あるいは飽和または部分的に不飽和の複素環であり、これらの各々は、必要に応じて置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分的に不飽和の複素環、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、
Ｒｂは、水素、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
Ｍは、カチオンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；そして、
ｎは、０〜８であり、ｍは、０〜８であり、ｉは、１〜８であり、そしてｊは、０〜８である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ＸおよびＹは、独立して、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはＣ１〜６アルコキシカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、またはＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、飽和または部分的に不飽和の複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルあるいはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基によって置換された環であり、該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、およびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル、飽和または部分的に不飽和の複素環、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基によって置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、およびニトロからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
Ｍは、カチオンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、または必要に応じて置換された、飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり；そして、
ｎは、０〜４であり、ｍは、０〜４であり、ｉは、１〜４であり、そしてｊは、０〜４である、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ４は、両方が水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アセチルアミノ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、チエニル、フラニル、およびピロリルであり、ここで、該フェニル、該チエニルおよび該フラニルは、必要に応じて１個以上の置換基によって置換されおり、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、もしくはハロであるか；またはＲ２およびＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ５は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜４アルキルまたはハロによって必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキルまたはハロによって必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキル；およびはピリジル（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジル、キノリニル、Ｃ３〜７シクロアルケニルまたはクバニルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、シアノ、チエニル、フェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびピロリジニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、環部分で置換されており；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍであり、ここで、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｍは、カチオンであり、ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３または４であるか；あるいは、
Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたベンジルであり；そして、ｉは、１、２、３、または４であり、そしてｊは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ４は、両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アセチルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜６アルコキシフェニル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、アミノフェニル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシフェニル、ヒドロキシカルボニルフェニル、チエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニル、フラニル、ピロリル、アミノ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはシアノである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、水素、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、エチニル、アセチルアミノ、メトキシ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、チエン−３−イル、４−メチルチエン−２−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、アミノ、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、フラン−３−イル、ビニルまたはシアノである、化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、ハロまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、ヨードである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、水素、フェニル、フルオロ、クロロ、ヨードまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、Ｃ１〜６アルキルベンジル、フェネチル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ピリジル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、またはＣ１〜６アルキルカルバモイル（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５は、水素、メチル、カルボキシメチル、３−メチルブチル、２−メチルプロピル、イソプロピル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ナフタレン−２−イルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−カルボキシエチル、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、２−ピリド−２−イルエチル、メチルカルバモイルメチル、または２，３−ジヒドロキシプロピルである、化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、トリフルオロメチルフェニル、ハロフェニル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、Ｃ１〜６アルコキシフェニル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシフェニル、ナフチル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、トリフルオロメチル−ハロフェニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニル、ハロチエニル、ビチエニル、Ｃ１〜６アルキルベンゾチエニル、（ハロフェニル）フラニル、キノリニル、ビフェニル、インドリル、（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、（トリフルオロメチルフェニル）フラニル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシフェニル、ベンゾフラニル、シアノフェニル、ハロピリジル、（メチルスルファニル）フェニル、ピロリジニルフェニル、Ｃ２〜６アルケニル（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、クバニルまたはハロクバニルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−３−イル、５−メチルチエン−２−イル、３−メチレン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イル、５−［２，２’］ビチエニル、３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−（２−クロロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イル、キノリン−３−イル、ビフェン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、ベンゾフラン−２−イル、４−シアノフェニル、６−クロロピリド−３−イル、４−メチルスルファニルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、５−クロロチエン−２−イル、４−イソプロペニルシクロヘキシ−１−エンイルまたは１−クロロクバン−４−イルである、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルである、化合物。
【請求項１９】
Ｒ６は、４−クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７およびＲ８は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９は、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールまたは必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ９は、フェニル、４−クロロフェニル、４−クロロベンジル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、４−ヒドロキシフェニル、ピリジルメチル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードベンジル、４−ブロモベンジル、チエン−２−イル、チエン−２−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、ピリド−２−イルエチル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、ナフタレン−２−イル、ナフタレン−１−イル、４−ヨードフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ナフト−１−イルメチル、６−クロロピリド−３−イル、または６−メチルピリド−３−イルである、化合物。
【請求項２４】
Ｒ９は、ハロフェニルまたはハロベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９は、フェニルまたは４−クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＯＯＲｂまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいは、Ｒ１０は、−ＣＯＯＭまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｎａ＋またはＫ＋である、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＯＯＲｂまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｎａ＋またはＫ＋である、化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、あるいは−ＣＨ２−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはベンジルである、化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＨ２−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシエチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボキシ−２−メチルプロピル、ヒドロキシ、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、２−（メトキシカルボニル）エチルまたは２−（ヒドロキシグアニジノ）エチルである、化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
２−［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセトアミド；
［７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−ｐ−トリル−酢酸；
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−ブロモ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−フェニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−ブロモ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−シアノ−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
５−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸；
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸；
５−［４−［カルボキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；および、
それらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
（４−クロロフェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；および、
それらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはフマル酸塩の形態の、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくはプロドラッグ；および
（ｂ）１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、
を含有する、組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、滅菌性である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項３４に記載の組成物であって、以下：
（ｃ）相乗剤、安定物質、抗腫瘍剤、抗癌剤および細胞増殖抑制性剤からなる群より選択される、少なくとも１種のさらなる物質、
をさらに含有する、組成物。
【請求項３７】
前記化合物は、約０．５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項３４に記載の組成物であって、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経頬投与、または経眼経路、直腸投与、非経口投与、全身投与、膣内投与、局所投与、経口投与、あるいは経口スプレーまたは鼻スプレーとして適切である、組成物。
【請求項３９】
請求項３４に記載の組成物であって、非経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約０．５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項４０】
請求項３４に記載の組成物であって、非経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約０．５ｍｇと約１０ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項４１】
請求項３４に記載の組成物であって、経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約０．５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項４２】
請求項３４に記載の組成物であって、経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約２５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項４３】
ｐ５３の、ｈｄｍ２によってコードされるタンパク質への結合を阻害するための方法であって、該方法は、以下：
ｐ５３またはｈｄｍ２によってコードされる１種以上のタンパク質を、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の１種以上またはその塩、水和物もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４４】
アポトーシスを誘導するか、細胞死を誘導するかまたはＨＤＭ２タンパク質によって細胞周期を調節する細胞タンパク質の機能のうちの１つ以上の阻害を生じる状態を処置する方法であって、該方法は、そのような処置の必要がある患者に、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
アポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、以下：
動物を、薬学的に有効な量の、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種、またはその塩、水和物もしくはプロドラッグを含有する組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４６】
前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
細胞の制御されない増殖から生じる癌または状態を予防または処置する方法であって、該方法は、以下：
動物を、（ａ）薬学的に有効な量の抗腫瘍剤を含有する組成物、および（ｂ）請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法であって、前記癌または状態は、以下：乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌腫、子宮内膜癌腫、絨毛癌、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、頭頸部癌、肺癌および気管支原生癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、食道癌、結腸直腸腺癌、膀胱癌、尿道癌、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、口腔扁平上皮癌腫、胚芽細胞腫、神経膠芽腫、神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、ユーイング肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、悪性線維芽細胞組織腫、悪性神経鞘腫、精巣癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、膵臓癌、結腸直腸腺癌、舌の癌腫、胃の癌腫、および鼻咽頭癌からなる群より選択される、方法。
【請求項４９】
請求項４７に記載の方法であって、前記癌または状態は、乳癌、絨毛癌、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、脂肪腫および脂肪肉腫からなる群より選択される、方法。
【請求項５０】
炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、そのような処置の必要な患者に、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
自己免疫疾患または自己免疫状態を処置する方法であって、該方法は、そのような処置の必要な患者に、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、前記自己免疫疾患または自己免役状態は、以下：橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、多発性硬化症、悪性貧血、アディソン病、インスリン依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥまたは狼瘡）、および皮膚筋炎、クローン病、ヴェーゲナー肉芽腫症、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、疱疹状皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート−イートン症候群、筋無力症症候群、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、多発性内分泌腺症、ライター病およびスティッフマン症候群からなる群より選択される、方法。
【請求項５３】
前記自己免疫疾患または自己免役状態は、慢性関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記有効量は、１日あたり約１．０ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇとの間である、請求項４３〜５３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、新規の１，４−ベンゾジアゼピンおよびその塩、その合成、ならびにＭＤＭ２腫瘍性タンパク質およびＨＤＭ２腫瘍性タンパク質のインヒビターとしてのその使用の分野である。
【背景技術】
【０００２】
（関連分野）
本発明は、ヒトタンパク質ＨＤＭ２に結合し、かつ他のタンパク質、特に、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３との相互作用を妨害する化合物に関する。ＨＤＭ２は、ｈｄｍ２（種々の癌、特に、軟組織肉腫において過剰発現される癌遺伝子）の発現産物である（Ｍｏｍａｎｄ，Ｊ．，ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２６：３４５３−３４５９（１９９８））。
【０００３】
ｐ５３は、細胞増殖と細胞増殖の停止／アポトーシスとの間のバランスの調節において中心的な役割を果たす転写因子である。通常の条件下で、ｐ５３の半減期は、非常に短く、従って、細胞におけるｐ５３のレベルは、低い。しかし、細胞ＤＮＡ損傷、細胞ストレスまたは他の要因に応答して、ｐ５３のレベルは上昇する。次いで、ｐ５３レベルのこの上昇は、細胞の増殖の停止を導くかまたは細胞がアポトーシス（すなわち、制御された細胞死）を受けるように導くかのいずれかである多数の遺伝子の転写を増大する。ｐ５３の機能は、細胞の制御されていない増殖を防止することであり、従って、癌の発生から生物を保護する（総説については、Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ  ８８：３２３−３３１（１９９７）を参照のこと）。
【０００４】
ｐ５３は、潜在性の短命な転写因子であり、これは広範な細胞ストレス（ＤＮＡ損傷、ＵＶ損傷、紡錘損傷、低酸素、炎症性サイトカイン、ウイルス感染、活性化癌遺伝子およびリボヌクレオチド欠失を含む）に対する組み込み点により誘導され、かつこの組み込み点である。ｐ５３の活性化は、遺伝子発現のバランスにおける変化を媒介し、その結果、増殖に関与する多くの遺伝子の発現は、阻止され、一方、増殖停止（例えば、ｐ２１ＷＡＦ１およびＧＡＤＤ４５）、修復（例えば、ｐ５３ＲＥ）およびアポトーシス（例えば、Ｂａｘ、Ｋｉｌｌｅｒ／ＤＲ５およびＰＩＧｓ）に関与する広範な遺伝子は、活性化される。ｐ５３の活性化の生物学的結果（永久的な増殖停止もしくはアポトーシスか、一過性の増殖停止もしくはアポトーシスかにかかわらず）は、いくつかの要因（誘発しているストレスのタイプおよび強さ、ならびに細胞または組織のタイプを含む）に依存する。
【０００５】
ｐ５３およびＭＤＭ２は、負の調節フィードバックループに存在し、ここで、ｐ５３は、ｍｄｍ２遺伝子の転写を刺激し、一方、ＭＤＭ２は、ｐ５３に結合し、そして２６Ｓプロテオゾームによる分解についてこのｐ５３を標的化する。ｐ５３誘導プロセスにおいて重要な要素は、ｐ５３が核に蓄積することを可能にするｐ５３−ＭＤＭ２複合体の破壊である。この機構は、ｐ５３が活性化される経路の全てに共通であるようであるが、最近の証拠により、このｐ５３が実際に活性化される分子事象におけるかなりの変化が存在することが示された。
【０００６】
ｐ５３腫瘍サプレッサの不活性化は、ヒト新形成において頻繁な事象である。不活性化は、ｐ５３遺伝子の変異によって、またはウイルスまたは細胞の癌遺伝子タンパク質（例えば、ＳＶ４０ラージＴ抗原およびＭＤＭ２）への結合を介して生じ得る。野生型ｐ５３が腫瘍細胞の増殖を抑制する機構は、今のところ不十分にしか規定されていないが、増殖抑制の１つの重要な特徴は、ｐ５３が転写因子として作用する性質であることが明らかである（Ｆａｒｍｅｒ，Ｇ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３５８：８３−８６（１９９２）；Ｆｕｎｋ，Ｗ．Ｄ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：２８６６−２８７１（１９９２）；Ｋｅｒｎ，Ｓ．Ｅ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：８２７−８３０（１９９２））。現在、ｐ５３が増殖制御遺伝子の付近またはこの遺伝子内の配列エレメントに結合することによって調節される増殖制御遺伝子を同定するためのかなりの試みがなされている。多数のこのような遺伝子が、同定されている。筋肉クレアチンキナーゼ遺伝子（Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：４５７０−４５７１（１９９１）；Ｚａｍｂｅｔｔｉ，Ｇ．Ｐ．，ら，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：１１４３−１１５２（１９９２））、およびＧＬＮレトロウイルスエレメント（Ｚａｕｂｅｒｍａｎ，Ａ．，ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：２７９９−２８０８（１９９３））のような場合、これらの遺伝子が増殖制御の抑制において果たし得る役割は、不明確である。しかし、他の例、すなわち、ｍｄｍ２（Ｂａｒａｋ，Ｙ．，ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．  １２：４６１−４６８（１９９３）；Ｗｕ，Ｘ．，ら，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．７：１１２６−１１３２（１９９３）、ＧＡＤＤ  ４５（Ｋａｓｔａｎ，Ｍ．Ｂ．，ら，Ｃｅｌｌ  ７１：５８７−５９７（１９９２））、およびＷＡＦ１またはＣＩＰ１（Ｅｌ−Ｂｅｉｒｙ，Ｗ．Ｓ．，ら，Ｃｅｌｌ  ７５：８１７−８２５（１９９３）；Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．，ら，Ｃｅｌｌ  ７５：８０５−８１６（１９９３））があり、ここで、細胞増殖の調節におけるこれらの関与は、より良く理解されている。
【０００７】
ｍｄｍ２（既知の癌遺伝子）は、本来、マウス二重微小染色体において見出された（Ｃａｈｉｌｌｙ−Ｓｎｙｄｅｒ．，Ｌ．，ら，Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１３：２３５−２４４（１９８７））。その後、そのタンパク質産物は、ｐ５３との複合体を形成することが見出され、これは、温度感受性マウスｐ５３遺伝子で予めトランスフェクトされたラット線維芽細胞株（Ｃｌｏｎｅ  ６）において初めて観察された（Ｍｉｃｈａｌｏｖｉｔｚ，Ｄ．，ら，Ｃｅｌｌ  ６２：６７１−６８０（１９９０））。このラット細胞株は、３７℃で十分に増殖したが、３２℃まで下げた場合、Ｇ１停止を示した。このことは、ｐ５３のコンフォメーションおよび活性において観察される温度依存性切り換えと全体的に一致した。しかし、ｐ５３−ＭＤＭ２複合体は、ｐ５３が優勢に機能的または「野生型」形態である温度である３２℃においてしか大量に観察されなかった（Ｂａｒａｋ，Ｙ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１１：２１１５−２１２１（１９９２）およびＭｏｍａｎｄ，Ｊ．，ら，Ｃｅｌｌ  ６９：１２３７−１２４５（１９９２））。ラット細胞株を３２℃まで下げ、そしてデノボタンパク質合成をブロックすることによって、「野生型」ｐ５３のみがｍｄｍ２遺伝子の発現を誘導することが示され、それにより、ｐ５３転写活性の点から、この複合体の差次的な量が考慮された（Ｂａｒａｋ，Ｙ．，ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：４６１−４６８（１９９３））。この説明は、ｍｄｍ２遺伝子の第１イントロン内の野生型ｐ５３に対するＤＮＡ結合部位の同定によって、さらに発展された（Ｗｕ，Ｘ．，ら，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．７：１１２６−１１３２（１９９３））。このｐ５３  ＤＮＡ結合部位を用いるレポーター構築物は、野生型ｐ５３がＭＤＭ２と同時発現された場合に、これらは不活性化されることを示した。
【０００８】
ｐ５３の転写活性のこの阻害は、ＭＤＭ２がｐ５３の活性化ドメインおよび／またはＤＮＡ結合部位をブロックすることによって、生じ得る。従って、ｍｄｍ２発現は、野生型ｐ５３の転写活性に対するＭＤＭ２タンパク質の阻害効果を介して、自己調節されると提唱された。このｐ５３−ｍｄｍ２自己調節フィードバックループは、細胞増殖がｐ５３によってどのように調節され得るかについての新規の見識を提供した。ヒト肉腫の３分の１までが、ｈｄｍ２遺伝子（ｍｄｍ２のヒトホモログ）の増幅により、ｐ５３調節型増殖制御を克服すると考えられている（Ｏｌｉｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３５８：８０−８３（１９９２））。従って、ｐ５３とＨＤＭ２との間の相互作用は、重要で強力な治療標的を表す。ＭＤＭ２が腫瘍形成を促進し得る１つの機構は、ｐ５３に対するその阻害作用によるものである。ｐ５３の腫瘍抑制機能は、細胞周期の制御における中心的なチェックポイントを制御する（Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ  ８８：３２３−３３１（１９９７）において総説される）。ｐ５３は、細胞周期の停止またはアポトーシスによる細胞死を引き起こす多数のタンパク質に対する転写因子である。ｐ５３のレベルおよび転写活性は、細胞ＤＮＡに対する損傷によって増加する。ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３の両親媒性Ｎ末端へリックスに結合することによって、ｐ５３機能を阻害し、ｐ５３と他のタンパク質との相互作用およびそのトランス活性化活性を阻止する。ＭＤＭ２との相互作用はまた、ユビキチン依存性タンパク質分解に対してｐ５３を標的化する。ＭＤＭ２も同様に、おそらくｐＲＢおよびＥＦ２のような下流エフェクターのいくつかとの直接的な相互作用によって、細胞周期に対するｐ５３非依存性効果を示す（Ｚｈａｎｇ，Ｒ．およびＷａｎｇ，Ｈ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．６：３９３−４１６（２０００）で総説される）。
【０００９】
ＨＤＭ２をｐ５３への結合からブロックすることは、最前線の癌処置として、細胞周期の制御を、ＨＤＭ２を過剰発現する細胞に回復する際に治療的に有用である。より一般的には、ＨＤＭ２の阻害は、アポトーシスおよび増殖停止シグナル伝達経路を増強することによって、ｐ５３の通常の癌における化学療法および放射線の有効性を増大し得る。
【００１０】
ＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を阻害する強力な低分子の必要性が存在し続けている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の第１の局面は、式Ｉの新規の化合物に関する。
【００１２】
本発明の第２の局面は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその塩、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００１３】
本発明の第３の局面は、ｈｄｍ２によりコードされるタンパク質の、ｐ５３タンパク質への結合を阻害する方法に関し、この方法は、ｐ５３またはｍｄｍ２によってコードされる１つ以上のタンパク質を、式Ｉの１つ以上の化合物と接触させる工程を包含する。
【００１４】
本発明の第４の局面は、アポトーシスを誘導する方法に関し、この方法は、動物を、薬学的に有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその塩、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物と接触させる工程を包含する。
【００１５】
本発明の第５の局面は、癌を処置する方法に関する。この方法は、動物を、（ａ）薬学的有効量の抗腫瘍剤、ならびに（ｂ）薬学的有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその塩、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と接触させる工程を包含する。
【００１６】
本発明の第６の局面は、癌を処置する方法に関し、この方法は、動物を、（ａ）薬学的有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその塩、（ｂ）ＤＮＡ損傷を誘導するかまたは引き起こす１つ以上の薬剤、および（ｃ）１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物と接触させる工程を包含する。
【００１７】
本発明の第７の局面は、式Ｉの化合物を合成する方法に関する。
【００１８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
ＨＤＭ２および／またはＭＤＭ２に結合する低分子の新規なクラスがここで発見された。ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用またはＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を防止することによって、これらの化合物は、ｐ５３の細胞内濃度を上昇させる。従って、これらの低分子は、腫瘍細胞を化学療法に対して感作することにおいて、治療的有用性を有する。機能的ｐ５３における増加に対して特に感受性の腫瘍型において、このタイプの化合物は、アポトーシスを誘導するのに十分である。本発明の化合物はまた、ＨＤＭ２またはＭＤＭ２が過剰発現される腫瘍型を処置する際に有用である。
【００１９】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００２０】
【化２】
2005509005.tif 000003
の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩を含み；ここで：
ＸおよびＹは、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、アルコキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここで、ｕは、３〜６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、あるいは飽和または部分的に不飽和の複素環であり、これらの各々は、必要に応じて置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分的に不飽和の複素環、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、
Ｒｂは、水素、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
Ｍは、カチオンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；そして、
ｎは、０〜８であり、ｍは、０〜８であり、ｉは、１〜８であり、そしてｊは、０〜８である。
【００２１】
好ましい化合物としては、式Ｉの化合物、またはそれらの塩が挙げられ、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはＣ１〜６アルコキシカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、またはＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、飽和または部分的に不飽和の複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルあるいはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基によって置換された環であり、該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、およびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル、飽和または部分的に不飽和の複素環、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基によって置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、およびニトロからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
Ｍは、カチオンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、または必要に応じて置換された、飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり；そして、
ｎは、０〜４であり、ｍは、０〜４であり、ｉは、１〜４であり、そしてｊは、０〜４である。
【００２２】
１つの好ましい実施形態において：
Ｒ１およびＲ４は、両方が水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アセチルアミノ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、チエニル、フラニル、およびピロリルであり、ここで、該フェニル、該チエニルおよび該フラニルは、必要に応じて１個以上の置換基によって置換されおり、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、もしくはハロであるか；またはＲ２およびＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ５は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜４アルキルまたはハロによって必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキルまたはハロによって必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキル；およびピリジル（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジル、キノリニル、Ｃ３〜７シクロアルケニルまたはクバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）であり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、シアノ、チエニル、フェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびピロリジニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、環部分で置換されており；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍであり、ここで、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｍは、カチオンであり、ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３または４であるか；あるいは、
Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたベンジルであり；そして、ｉは、１、２、３、または４であり、そしてｊは、０、１、２、３または４である。
【００２３】
好ましい化合物としては、Ｒ１が水素である化合物が挙げられる。
【００２４】
好ましい化合物としては、Ｒ４が水素である化合物が挙げられる。
【００２５】
Ｒ２の有用な値としては、以下が挙げられる：水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アセチルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜６アルコキシフェニル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、アミノフェニル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシフェニル、ヒドロキシカルボニルフェニル、チエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニル、フラニル、ピロリル、アミノ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはシアノ。
【００２６】
Ｒ２の有用な値としてはまた、以下が挙げられる：水素、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、エチニル、アセチルアミノ、メトキシ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、チエン−３−イル、４−メチルチエン−２−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、アミノ、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、フラン−３−イル、ビニルまたはシアノ。
【００２７】
好ましい化合物としては、Ｒ２がハロまたはフェニルである化合物が挙げられる。より好ましい化合物としては、Ｒ２がヨードである化合物が挙げられる。
【００２８】
Ｒ３の有用な値としては、水素、フェニル、フルオロ、クロロ、ヨードまたはメチルが挙げられる。好ましい化合物は、Ｒ３が水素である化合物である。
【００２９】
Ｒ５の有用な値としては、以下が挙げられる：水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、Ｃ１〜６アルキルベンジル、フェネチル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ピリジル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、またはＣ１〜６アルキルカルバモイル（Ｃ１〜６）アルキル。
【００３０】
Ｒ５の有用な値としてはまた、以下が挙げられる：水素、メチル、カルボキシメチル、３−メチルブチル、２−メチルプロピル、イソプロピル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ナフタレン−２−イルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−カルボキシエチル、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、２−ピリド−２−イルエチル、メチルカルバモイルメチル、および２，３−ジヒドロキシプロピル。
【００３１】
好ましい化合物としては、Ｒ５が水素である化合物が挙げられる。
【００３２】
Ｒ６の有用な値としては、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールが挙げられる。
【００３３】
Ｒ６の有用な値としてはまた、以下が挙げられる：トリフルオロメチルフェニル、ハロフェニル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、Ｃ１〜６アルコキシフェニル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシフェニル、ナフチル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、トリフルオロメチル−ハロフェニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニル、ハロチエニル、ビチエニル、Ｃ１〜６アルキルベンゾチエニル、（ハロフェニル）フラニル、キノリニル、ビフェニル、インドリル、（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、（トリフルオロメチルフェニル）フラニル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシフェニル、ベンゾフラニル、シアノフェニル、ハロピリジル、（メチルスルファニル）フェニル、ピロリジニルフェニル、Ｃ２〜６アルケニル（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、クバニルまたはハロクバニル。
【００３４】
Ｒ６の有用な値としてはまた、以下が挙げられる：２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−３−イル、５−メチルチエン−２−イル、３−メチレン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イル、５−［２，２’］ビチエニル、３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−（２−クロロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イル、キノリン−３−イル、ビフェン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、ベンゾフラン−２−イル、４−シアノフェニル、６−クロロピリド−３−イル、４−メチルスルファニルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、５−クロロチエン−２−イル、４−イソプロペニルシクロヘキシ−１−エンイルまたは１−クロロクバン−４−イル（１−ｃｈｌｏｒｏｃｕｂａｎ−４−ｙｌ）。
【００３５】
好ましい化合物としては、Ｒ６が４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルである化合物が挙げられる。より好ましい化合物としては、Ｒ６が４−クロロフェニルである化合物が挙げられる。
【００３６】
Ｒ７の有用な値としては、水素およびメチルが挙げられる。好ましい化合物としては、Ｒ７が水素である化合物が挙げられる。
【００３７】
Ｒ８の有用な値としては、水素およびメチルが挙げられる。好ましい化合物としては、Ｒ８が水素である化合物が挙げられる。
【００３８】
Ｒ９の有用な値としては、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールおよび必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。
【００３９】
Ｒ９の有用な値としてはまた、以下が挙げられる：フェニル、４−クロロフェニル、４−クロロベンジル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、４−ヒドロキシフェニル、ピリジルメチル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードベンジル、４−ブロモベンジル、チエン−２−イル、チエン−２−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、ピリド−２−イルエチル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、ナフタレン−２−イル、ナフタレン−１−イル、４−ヨードフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ナフト−１−イルメチル、６−クロロピリド−３−イル、および６−メチルピリド−３−イル。
【００４０】
好ましい化合物としては、Ｒ９がハロフェニルまたはハロベンジルである化合物が挙げられる。より好ましい化合物としては、Ｒ９がフェニルまたは４−クロロフェニルである化合物が挙げられる。
【００４１】
Ｒ１０の有用な値としては、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＲｂが挙げられ、ここで、Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキル；ならびに−ＣＯＯＭおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｎａ＋またはＫ＋である。
【００４２】
好ましい化合物としては、Ｒ１０が−ＣＯＯＲｂまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＲｂである化合物が挙げられ、ここで、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４３】
好ましい化合物としてはまた、Ｒ１０が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＭである化合物が挙げられ、ここで、Ｍは、Ｎａ＋またはＫ＋である。
【００４４】
Ｒ１０の有用な値としてはまた、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ならびに−ＣＨ２−ＣＯＮＲｃＲｄおよび−ＣＯＮＲｃＲｄが挙げられ、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはベンジルである。
【００４５】
好ましい化合物としては、Ｒ１０が−ＣＨ２−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＣＯＮＲｃＲｄである化合物が挙げられ、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシエチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボキシ−２−メチルプロピル、ヒドロキシ、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、２−（メトキシカルボニル）エチルまたは２−（ヒドロキシグアニジノ）エチルである。
【００４６】
上記の実施形態の各々において、ＸおよびＹは、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−、最も好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４７】
本発明の第二の局面は、薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、以下のａ）およびｂ）を含有する：
ａ）式Ｉの化合物の少なくとも１種、またはその薬学的に受容可能な塩；および、
ｂ）１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤。
【００４８】
好ましくは、この薬学的組成物は、滅菌性である。
【００４９】
本発明の第三の局面は、ｍｄｍ２によってコードされるタンパク質の、ｐ５３への結合を阻害する方法に関する。この方法は、ｐ５３またはｍｄｍ２によってコードされる１種以上のタンパク質を、１種以上の式Ｉの化合物と接触させる工程を包含し、ここで、Ｒ１〜Ｒ１０は上で定義される通りである。
【００５０】
本発明の第四の局面は、アポトーシスを誘導する方法に関する。この方法は、動物を、薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物の少なくとも１種またはその塩（ここで、Ｒ１〜Ｒ１０は上で定義される通りである）、および必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【００５１】
本発明の第五の局面は、癌を処置する方法に関する。この方法は、動物と、（ａ）薬学的に有効な量の抗腫瘍剤、ならびに（ｂ）薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物の少なくとも１種またはその塩（ここで、Ｒ１〜Ｒ１０は上で定義される通りである）、および必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを、（ａ）（ｂ）、または（ａ）および（ｂ）の組み合わせで接触させる工程を包含する。
【００５２】
本発明の第六の局面は、癌を処置するための方法に関する。この方法は、動物を、（ａ）薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物の少なくとも１種またはその塩、（ｂ）ＤＮＡ損傷を誘導するかまたはＤＮＡ損傷を引き起こす少なくとも１種の薬剤、および必要に応じて（ｃ）１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【００５３】
本発明の第七の局面は、式Ｉの化合物を作製するための方法に関する。
【００５４】
本発明の範囲内にある化合物は、実施例に記載されている。好ましい化合物の例としては、以下が挙げられる：
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
２−［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセトアミド；
［７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−ｐ−トリル−酢酸；
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−ブロモ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−フェニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−ブロモ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−シアノ−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
５−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸；
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸；
５−［４−［カルボキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；および
それらの薬学的に受容可能な塩。
【００５５】
好ましい化合物のさらなる例としては、以下が挙げられる：
（４−クロロフェニル）−［３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；および
それらの薬学的に受容可能な塩。
【００５６】
本明細書中で開示される本発明はまた、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含することが意味される。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物とを、その代謝産物が生じるのに十分な期間接触させる工程を包含するプロセスによって生成された化合物を含む。このような産物は、代表的に、本発明の放射標識化合物を調製し、これを検出可能な用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間置き、そして尿サンプル、血液サンプルまたは他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することによって、同定される。
【００５７】
本明細書中で開示される化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じ得る。本発明はまた、全てのこのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分解形態、およびこれらの混合物を包含することが意味される。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的に非対称の他の中心を含み、かつ他に特定されない限り、これはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。全ての互変異性体も同様に、本発明によって包含されることが意図される。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間における原子の配置においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、エナンチオマー、および互いの鏡像ではない１つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００５９】
用語「キラル中心」とは、４個の異なる基が結合した炭素原子、または３つの異なる基が結合した硫黄原子をいい、ここでこの硫黄原子およびその結合された基は、スルホキシド、スルフィン酸エステル、スルホニウム塩または亜硫酸塩を形成する。
【００６０】
用語「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」または「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」とは、その鏡像と重ね合わせることが出来ず、従って光学活性な分子をいい、ここで、このエナンチオマーは、一方向で偏光面を回転させ、そしてその鏡像は、反対方向で偏光面を回転させる。
【００６１】
用語「ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）」とは、等量のエナンチオマーの混合物をいい、これは光学的に不活性である。
【００６２】
用語「分解」とは、分子の２つのエナンチオマー形態の内１つの分離または濃縮または減少をいう。成句「鏡像体過剰」とは、一方のエナンチオマーが、その鏡像分子よりも高い濃度で存在している混合物をいう。
【００６３】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に、水和され得る。水和は、化合物またはこの化合物を含む組成物の製造中に生じ得るか、あるいは水和は、この化合物の吸湿性に起因して、長時間にわたって生じ得る。
【００６４】
式Ｉの範囲内の特定の化合物は、「プロドラッグ」と呼ばれる誘導体である。この表現「プロドラッグ」は、公知の直接作用薬物の誘導体を意味し、この誘導体は、薬物と比較して増大した送達特性および治療的価値を有し、かつ酵素プロセスまたは化学プロセスによって、活性な薬剤に変換される。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であり、これは、代謝的に切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物になる。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体は、しばしば、インビボで活性であるが、インビトロでは活性でない。本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、この酸誘導体形態は、しばしば、溶解度、組織適合性または哺乳動物体における遅延した放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親酸化合物とアミンとの反応により調製されるアミドが挙げられる。本発明の化合物から伸びる酸性基から誘導される単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステルが、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルコキシエステル）を調製することが望ましい。有用なプロドラッグは、Ｒｂが、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールアルキルであるプロドラッグである。
【００６５】
任意の変数が、任意の構成または式Ｉにおいて１回より多く現れる場合、各場合におけるその定義は、全ての他の場合におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せが、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６６】
（定義）
用語「アルキル」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で用いられる場合、鎖長が他に限定されない限り、１０個までの炭素の直鎖基および分枝鎖基の両方をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニルまたはデシルである。
【００６７】
用語「アルケニル」とは、本明細書において、鎖長が他に限定されない限り、２〜１０個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基であって、ここでこの鎖中の２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在する基を意味するように使用され、これにはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜８炭素原子の長さであり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。
【００６８】
用語「アルキニル」は、本明細書において、鎖長が他に限定されない限り、２〜１０個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基であって、ここでこの鎖中の２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在する基を意味するように使用され、これには、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキニル鎖は、２〜８炭素原子の長さであり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。
【００６９】
アルケニル部分またはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書中の全ての場合において、不飽和結合、すなわち、ビニル結合またはエテニル結合は、好ましくは、窒素部分、酸素部分または硫黄部分に直接結合しない。
【００７０】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、酸素原子に結合した上記のアルキル基のいずれかをいう。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。
【００７１】
用語「アリール」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で用いられる場合、環部分中に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分中に６〜１０個の炭素を含む単環式または二環式の芳香族基をいう。代表的な例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００７２】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、アリール置換基を有する上記のようなＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）をいう。
【００７３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、５〜１４個の環原子；環式アレイ中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；かつ炭素原子および１、２、３、または４個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基をいう（ここで、ヘテロアリール基の例は以下である：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニルおよびテトラゾリル基）。
【００７４】
成句「飽和または部分的に不飽和の複素環」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、炭素原子および１、２、３または４個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子から選択される５〜１４個の環原子を有する飽和または部分的に不飽和の環系をいう。代表的な飽和の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニルおよびジオキサシクロヘキシルが挙げられる。代表的な部分的に不飽和の例としては、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピラニルが挙げられる。これらの系のいずれかが、必要に応じて、ベンゼン環に縮合され得る。
【００７５】
用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」の両方は、本明細書中で使用される場合、アルキル基に結合したヘテロアリール基をいう。代表的な例としては、２−（３−ピリジル）エチル、３−（２−フリル）−ｎ−プロピル、３−（３−チエニル）−ｎ−プロピル、および４−（１−イソキノリニル）−ｎ−ブチルが挙げられる。
【００７６】
用語「シクロアルキル」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００７７】
用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル（アルキル）」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、アルキル基に結合したシクロアルキル基をいう。代表的な例は、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、３−シクロヘキシル−ｎ−プロピルおよび５−シクロブチル−ｎ−ペンチルである。
【００７８】
用語「シクロアルケニル」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、３〜９個の炭素原子および１〜３個の炭素−炭素二重結合を含むシクロアルケニル基をいう。代表的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロノネニルおよびシクロノナジエニルである。
【００７９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００８０】
用語「モノアルキルアミン」または「モノアルキルアミノ」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、１つの水素が上記のようなアルキル基で置換されているＮＨ２基をいう。
【００８１】
用語「ジアルキルアミン」または「ジアルキルアミノ」とは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、両方の水素が上記のアルキル基で置換されているＮＨ２基をいう。
【００８２】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の水素が、１つ以上のヒドロキシル部分で置換されている上記のアルキル基の任意のものをいう。
【００８３】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の水素が１つ以上のハロ部分で置換されている上記のアルキル基の任意のものをいう。代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピルおよびブロモブチルが挙げられる。
【００８４】
用語「カルボキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の水素が１つ以上のカルボン酸部分で置換されている上記のアルキル基の任意のものをいう。
【００８５】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書中で、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味するように使用される。ヘテロ原子が窒素である場合、これはＮＲａＲｂ部分を形成し得ることが理解され、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、飽和または不飽和の５、６または７員環を形成する。
【００８６】
句「必要に応じて置換された」とは、明示的に規定されていない場合には、以下からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている、基を指す：ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ２〜４）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ２〜６）アルコキシ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルコキシ、Ｃ２〜１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２〜１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ２〜６カルボキシアルコキシ、Ｃ２〜６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、グアニジノアルキル、ヒドロキシグアニジノアルキル、シアノ、トリフルオロメトキシ、またはパーフルオロエトキシ。
【００８７】
好ましい必要に応じた置換基としては、以下からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられる：ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ。
【００８８】
「ｍｄｍ２」は、マウス二重ｍｉｎｕｔｅ（ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ）２遺伝子および他の動物において見出される相同遺伝子を意味するために、本明細書中で使用される。
【００８９】
「ＭＤＭ２」とは、ｍｄｍ２オンコジーンの発現の結果として得られるタンパク質を意味するために、本明細書中で使用される。この用語の意味のうちに、ＭＤＭ２は、ｍｄｍ２によりコードされる全てのタンパク質、その変異体、その選択的スプライスタンパク質、およびそのリン酸化タンパク質を包含することが、理解される。さらに、本明細書中で使用される場合、用語「ＭＤＭ２」は、他の動物のＭＤＭ２ホモログ（例えば、ＨＤＭ２）を包含することが理解される。
【００９０】
「ｈｄｍ２」とは、マウスｍｄｍ２と相同なヒト遺伝子を意味するために、本明細書中で使用される。
【００９１】
「ＨＤＭ２」とは、ｈｄｍ２オンコジーンの発現の結果得られるタンパク質を意味するために、本明細書中で使用される。この用語の意味のうちに、ＨＤＭ２は、ｈｄｍ２によりコードされる全てのタンパク質、その変異体、その選択的スプライスタンパク質、およびそのリン酸化タンパク質を包含することが、理解される。
【００９２】
句「抗腫瘍剤」とは、癌、または細胞の制御されていない増殖および成長を含む他の状態を、処置または予防するために使用される任意の薬剤を意味するために、本明細書中で使用される。抗腫瘍剤は、抗癌剤を包含する。
【００９３】
句「１つ以上のタンパク質を接触させること」とは、本発明の化合物を、溶液中に目的の１つ以上のタンパク質とともに配置することを意味するために、本明細書中で使用される。式Ｉの化合物および目的の１つ以上のタンパク質は、水溶液中、非水溶液中、または水溶液と非水溶液との混合物中において、一緒に溶液中に存在し得る。他のタンパク質は、式Ｉの化合物および目的のタンパク質と一緒に、溶液中に存在し得る。他の無機分子または有機分子が、その溶液中に存在し得る。そのような無機分子および有機分子としては、ＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ、およびオクチルグルコシドが挙げられるが、これらに限定されない。その溶液は、動物細胞内にあっても、動物細胞外にあってもよい。  
【００９４】
句「結合を阻害すること」とは、１つ以上の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、またはレセプターの直接的会合もしくは間接的会合を妨害または減少させること、あるいは１つ以上の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、またはレセプターの正常な活性を妨害または減少させることを意味するために、本明細書中で使用される。
【００９５】
句「アポトーシスを誘導すること」とは、動物起源細胞がアポトーシス（制御またはプログラムされた細胞死プロセス）するのを直接的または間接的に引き起こすことを意味するために、本明細書中で使用される。
【００９６】
句「ＨＤＭ２インヒビター」とは、実施例２１７に記載されるアッセイ中でＨＤＭ２の機能を阻害する薬剤を記載するために、本明細書中で使用される。
【００９７】
（水溶性産物または油溶性産物または水分散性産物または油分散性産物の形態である）式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩としては、例えば、無機酸または無機塩基または有機酸または有機塩基から形成される、従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基が、低級アルキルハライドのような物質（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、ならびにアラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などを用いて、四級化され得る。酸付加塩を形成するために好ましい酸としては、ＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびフマル酸が挙げられる。
【００９８】
（組成物および使用方法）
本発明の組成物は、式Ｉの化合物および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を含み、式Ｉにおいて、Ｒ１〜Ｒ１０は、上記の通りである。本発明の好ましい組成物は、上記の式Ｉの化合物の好ましい群から選択される化合物と、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、薬学的組成物である。  
【００９９】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。そのような動物のうちで第１のものは、ヒトであるが、本発明はそのように限定されることは意図されない。
【０１００】
本発明の薬学的組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段によって、投与され得る。例えば、投与は、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経頬経路、または経眼経路、直腸投与、非経口投与、全身内（ｉｎｓｔｒａｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ）投与、膣内投与、局所投与（散剤として、軟膏として、ドロップ剤として、または経皮パッチとして）または経口スプレーとして、または経鼻スプレーとして、であり得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路によってであり得る。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康、および体重、（存在する場合は）同時処置の種類、処置頻度、および望ましい効果の性質に依存する。
【０１０１】
薬理学的に活性な化合物に加えて、この新規な薬学的調製物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を容易にする、賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。
【０１０２】
本発明の薬学的調製物は、それ自体が公知である様式で、例えば、従来の混合プロセス、顆粒化プロセス、糖剤生成プロセス、溶解プロセス、または凍結乾燥プロセスによって、製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を、固体賦形剤と合わせ、生じた混合物を必要に応じて粉砕し、望ましい場合または必要な場合には適切な補助物質を添加した後に顆粒混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得ることによって、得られ得る。
【０１０３】
適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖質（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））、ならびに結合剤（例えば、スターチペースト（例えば、トウモロコシスターチ、コムギスターチ、コメスターチ、ジャガイモスターチ）、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用する）である。望ましい場合、崩壊剤（例えば、上記スターチおよびカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、上記すべて、流動調整剤、ならびに滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖剤コアは、望ましい場合は、胃液に対して抵抗性である適切なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖質溶液が使用され得、この溶液は、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または有機溶媒混合物を含み得る。胃液に対して抵抗性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の溶液が使用される。染料または顔料が、例えば、活性化合物用量の同定のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【０１０４】
経口使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製押し込みばめカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）製の密封軟カプセル剤が挙げられ得る。この押し込みばめカプセル剤は、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、スターチ）、および／または滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）そして必要に応じて安定化剤と混合され得る、顆粒形態の活性化合物を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）中に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【０１０５】
非経口投与のために適切な処方物としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液（例えば、水溶性塩、アルカリ溶液、およびシクロデキストリン含有複合体）が挙げられる。特に好ましいアルカリ塩は、例えば、Ｔｒｉｓ、水酸化コリン、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、またはアルギニンを用いて調製された、アンモニウム塩である。１つ以上の改変シクロデキストリンまたは非改変シクロデキストリンが、本発明の化合物を安定化させそして本発明の化合物の水溶性を増加させるために、使用され得る。この目的のために有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、同第４，７６４，６０４号および同第５，０２４，９９８号に開示されている。  
【０１０６】
さらに、適切な油状注入懸濁物としての活性化合物の懸濁物が、投与され得る。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、またはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（上記化合物は、ＰＥＧ−４００中に可溶性である）が挙げられる。水性注入懸濁物は、その懸濁物の粘度を増加する物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、その懸濁物はまた、安定化剤を含み得る。
【０１０７】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能な乳濁物、溶液、懸濁物、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、この液体投与形態は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１０８】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカントゴム、およびそれらの混合物）を含み得る。
【０１０９】
局所投与は、皮膚または粘膜（肺表面および眼表面を含む）への投与を包含する。局所投与のための組成物（吸入用組成物を含む）は、圧縮されていても圧縮されていなくてもよい、乾燥散剤として調製され得る。非圧縮散剤組成物において、微細分割された形態の活性成分が、より大きなサイズの薬学的に受容可能な不活性キャリアを含む粒子（例えば、直径１００μｍまでのサイズを有する）と混合して使用され得る。適切な不活性キャリアとしては、糖（例えば、ラクトース）が挙げられる。望ましくは、その活性成分の粒子の少なくとも９５重量％が、０．０１μｍ〜１０μｍの範囲の有効粒径を有する。
【０１１０】
あるいは、本組成物は、圧縮され得、かつ圧縮ガス（例えば、窒素ガス噴射剤または液化ガス噴霧剤）を含み得る。この液化ガス噴霧媒体および実際は全組成物は、好ましくは、その活性成分が実質的な程度まではその中に溶解しないようなものである。この圧縮組成物はまた、界面活性剤を含み得る。この界面活性剤は、液体非イオン性界面活性剤または固体非イオン性界面活性剤であり得るか、または固体アニオン性界面活性剤であり得る。ナトリウム塩の形態の固体アニオン性界面活性剤を使用することが、好ましい。
【０１１１】
さらなる局所投与の形態は、眼への投与である。本発明の化合物および組成物は、薬学的に受容可能な眼ビヒクル中にて送達され、その結果、この化合物は、眼の角膜領域および内部領域（例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜）をこの化合物が通るのを可能にするに十分な時間の間、眼の表面と接触した状態で維持される。この薬学的に受容可能な眼ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化物質であり得る。
【０１１２】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤または非刺激性キャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックス（室温では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔において融解して薬物を放出する））と混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１１３】
本発明の組成物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知であるように、リポソームは、リン脂質または他の脂質物質から一般的に誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または多層の水和脂質結晶によって、形成されている。リポソームを形成可能である任意の非毒性の生理学的に受容可能でありかつ代謝可能である液体が、使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然および合成の両方とも）である。リポソームを形成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４：３３（１９７６）を参照のこと）。
【０１１４】
本発明の化合物は、単独でか、または１つ以上のさらなる抗腫瘍剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物が、１つ以上のさらなる抗腫瘍剤とともに使用される場合、本発明の化合物は、他の抗腫瘍剤とともに処方され得、その結果、式Ｉの化合物と１つ以上のさらなる抗腫瘍剤とを含む薬学的組成物が、動物に投与される。あるいは、式Ｉの化合物は、この１つ以上のさらなる抗腫瘍剤を含む組成物とは別個の薬学的組成物として、投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍剤としては、以下の化合物および以下の種類の抗腫瘍剤から選択された化合物が挙げられる：
１．フルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フルオロデオキシウリジン、フトラフル（Ｆｔｏｒａｆｕｒ）、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、およびＳ−１カペシタビン）；
２．ピリミジンヌクレオシド（例えば、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン、および５−アザシトシン−アラビノシド）；
３．プリン（例えば、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、および２−クロロアデノシン）；
４．白金アナログ（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン、およびＣＩ−９７３、ＪＭ−２１６）；
５．アントラサイクリン／アントラセンジオン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロン）；
６．エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；
７．カンプトテシン（例えば、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、およびＴＡＳ  １０３）；
８．ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレメフィン、トルムデックス、チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリキシフェン、デキサメタゾン、酢酸ロイプロリン、エストラムスチン、ドロロキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、およびヒドロキシプロゲステロン）；
９．酵素、タンパク質および抗体（例えば、アスパラジナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリド、およびペガスパルガーゼ）；
１０．ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビン、およびビンデシン）；
１１．タキサン（例えば、パクリタキセル、タキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびドセタキセル）。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍剤としてはまた、以下の機構に基づく種類から選択された化合物が挙げられる：
１．抗ホルモン剤−上記のホルモンおよびホルモンアナログについての分類を参照のこと、アナストロゾール、ゴセレリン、およびアミノグルテチミド；
２．抗葉酸剤（例えば、メトトレキサート、ロイコボリン、アミノプテリン、トリメトレキサート、トリメトプリム、ピリトレキシム、ピリメタミン、エダトレキサート、およびＭＤＡＭ）；  
３．抗微小管剤（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、およびビンオレルビン）；
４．アルキル化剤（古典的および非古典的）（例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ウラシルマスタード）、オキサザホスホリン（イフォスファミド、シクロホスファミド、パーフォスファミド、トロホスファミド）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、チオテパ、およびダカルバジン）；
５．抗代謝物質（例えば、上記に列挙した、プリン、ピリミジン、およびヌクレオシドアナログ）；
６．抗生物質（例えば、アントラサイクリン／アントラセンジオン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン、ペントスタチン、およびストレプトゾシン）；
７．トポイソメラーゼインヒビター（例えば、カンプトテシン（Ｔｏｐｏ  Ｉ）、エピポドフィロトキシン、ＡＭＳＡ、ＶＰ−１６、およびエリプチシン（Ｔｏｐｏ  ＩＩ））；
８．抗ウイルス剤（例えば、ＡＺＴ、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ジデヒドロジデオキシチミジン、ジデオキシシチジン、−ＳｄｄＣ、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン、およびウイルス特異的プロテアーゼインヒビター）；
９．多様な細胞傷害剤（例えば、ヒドロキシ尿素、ミトタン、融合毒素、ＰＺＡ、ブリオスタチン、レチノイド、ブチル酸、および誘導体、ペントサン、フマジリン、ミトキサントロン、骨髄増殖因子、およびプロカルバジン）。
【０１１６】
本発明の化合物は、細胞および／または癌の制御されない増殖の処置に有用である。本発明の化合物は、有益な細胞増殖抑制性効果および／または細胞傷害性効果を生み出し得る。細胞増殖抑制性効果としては、さらなる細胞増殖および／または細胞分割の阻害が挙げられる。細胞毒性効果としては、アポトーシスおよび細胞壊死を含む機構による細胞死の誘導が挙げられる。特に、本発明の化合物は、以下の癌の処置に有用である：乳癌、卵巣癌、子宮頚癌腫、子宮内膜癌種、絨毛上皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑機種、平滑筋肉腫、頭部癌および頸部癌、肺癌腫および気管支癌種、脳腫瘍、神経芽細胞腫、食道癌、結腸直腸腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、口腔扁平上皮癌、胚芽腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、ユーイング肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、悪性線維芽細胞組織腫、悪性神経鞘腫、精巣癌、甲状腺癌、ウィルムス腫、膵臓癌、結腸直腸腺癌、舌癌腫、胃癌腫、および鼻咽頭癌。好ましくは、本発明は、乳癌、絨毛上皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、脂肪腫および脂肪肉腫からなる群より選択される癌を処置するために使用される。上記に列挙された癌および疾患は、単に例示であることを意味し、制限的リストまたは排他的リストであることを決して意味しない。
【０１１７】
さらに、本明細書に記載される化合物および組成物は、アポトーシスを誘導し、細胞死を誘導し、もしくは細胞周期を調節するｐ５３または他の細胞性タンパク質の機能を阻害するＨＤＭ２タンパク質またはＭＤＭ２タンパク質から生じる、いかなる所望でない状態または有害な状態を処置するのに有用である。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、ｐ５３とＨＤＭＸおよび／またはＭＤＭＸとの間の相互作用を阻害する際に有用である。ＭＤＭ４としても知られる、ＭＤＭＸは、細胞周期の調節に関与する細胞性タンパク質である。例えば、Ｒｉｅｍｅｎｓｈｎｅｉｄｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９（２４）：６０９１−６（１９９９）を参照のこと。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、炎症性の状態を処置および予防するのに有用である。本発明の化合物は、組織の炎症の程度を低減させるか、または排除する抗炎症剤として投与され得る。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、自己免疫疾患および状態の処置に有用である。本発明の化合物を投与して、自己免疫疾患の症状を低減させ得るか、または排除し得る。自己免疫疾患としては、動物の免疫系が、自己抗原に対して有害に反応する任意の疾患が挙げられる。自己抗原は、動物の身体中に通常見出される任意の抗原である。代表的な自己免疫疾患としては、以下が挙げられる：橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、多発性硬化症、悪性貧血、アディソン病、インシュリン依存性糖尿病密剤（ｍｉｌｌｉｔｕｓ）、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥまたは狼瘡）、皮膚筋炎、クローン病、ヴェーゲナー肉芽腫症、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質症候群、疱疹状皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート−イートン筋無力性症候群、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、多発性内分泌腺症、ライター病、およびスティッフマン症候群。好ましくは、本発明は、慢性関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスを処置するために使用される。
【０１２１】
ＨＤＭ２および／またはＭＤＭ２とｐ５３との相互作用の阻害はまた、ＤＮＡ損傷を引き起こすか、または誘導する因子と共に投与される場合、癌の処置、細胞増殖および／または細胞複製の阻害、ならびに細胞アポトーシスおよび細胞壊死の誘導に有用である（Ｃｈｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１９５−２００（１９９８）を参照のこと）。本発明の化合物を使用して、ＤＮＡ損傷を引き起こすか、または誘導する因子と共に本発明の化合物を投与することによって、癌を処置し得、細胞増殖および／または細胞複製を阻害し得、そして細胞アポトーシスおよび細胞壊死を誘導し得る。ＤＮＡ損傷を誘導する因子としては、放射線および化学薬剤が挙げられる。放射線は、内側にか、または外側のいずれかに施され得る。化学薬剤としては、ＤＮＡに対して損傷を引き起こすか、または誘導する任意の化合物または要素が挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物は、体重１ｋｇあたりで約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇとの間の投薬量範囲内の有効量で投与され得る。本発明の化合物は、単回１日用量で投与され得るか、または、総１日用量は、毎日２、３または４回の用量に分けて投与され得る。
【０１２３】
（化合物の調製）
本発明はまた、置換された１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンカルボン酸の合成に関する。本発明の化合物は、スキーム１またはスキーム２に示される合成経路に従って、ならびにＫｅａｔｉｎｇおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：２５７４−２５８３（１９９６）に記載のように、卯木（Ｕｇｉ）縮合産物の改変を利用して調製され得る。
【０１２４】
【化３】
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【０１２５】
【化４】
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適切に置換されたアントラニル酸１または非置換のアントラニル酸１１、アミン３、アルデヒドまたはケトン２を使用して、本発明の化合物を調製し得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上に規定される。本発明の酸化合物を、適切な溶媒（例えば、メタノール／水）中で、塩基（例えば、ＮａＯＨ）を用いるエステルの任意の加水分解によって調製し得る。スキーム２において、標準的な鈴木（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ；Ｙａｎａｇｉ，Ｔ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１：５１３（１９８１））交差カップリング条件を使用して、Ｒ２（化合物１２から化合物６へと）導入し得る。Ｒ５は、水素以外の群として選択されるが、Ｒ５を、塩基（例えば、ＮａＨ）、および溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下でＲ５Ｂｒを用いることによって、あるいは、標準的な光延カップリング手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，（１９８１））（例えば、ＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボン酸塩、およびトリフェニルホスフィン）を用いることによって、導入し得る。化合物７を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の適切な還元剤（例えば、ＢＨ３・Ｓ（Ｍｅ）２を用いることで、化合物８または化合物９へと変換し得る。化合物１０を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、化合物７とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）とを反応させることで作製し得る。
【０１２６】
以下の実施例は、本発明の化合物、方法および組成物を例示するが、これらを限定しない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に対して自明である種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適合は、本発明の精神および範囲内である。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例における化合物を、以下の一般的な手順によって合成した。
【０１２８】
（市販されていないアントラニル酸の合成についての一般的手順）
酢酸（３０．０ｍＬ）中の適切なアニリン（５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃まで加熱した。次いで、臭素（５５．５ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を、５０〜５５℃の間の温度を維持するような速度で滴下した。温度を５０℃で１．５時間維持した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして撹拌しながら氷へ注いだ。ビスルフィドナトリウム（１．０ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。この溶液を、酢酸エチル（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、暗色の油分を得た。この油分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５〜１０％の酢酸エチル）で精製し、明るい茶色の油分として臭化アリールを得た。
【０１２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中の臭化アリール（１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で撹拌した。シアン化銅（１５．０ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を加えて、反応物を１５５℃で４時間加熱した。この反応物を冷却させ、そして水（１３０．０ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．１ｍＬ）溶液へ注ぎ、３０分間撹拌した。この溶液を、酢酸エチル（２×７０．０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）によって精製し、橙色の油分としてシアン化アリールを得た。
【０１３０】
酢酸（２．０ｍＬ）中のシアン化アリール（１．５ｍｍｏｌ）溶液に、５０％スルホン酸（６．０ｍＬ）を加えた。この反応物を加熱し、２．５時間還流させた。反応物を周囲温度まで冷却し、氷（５０．０ｇ）へ注いだ。この溶液を水酸化カリウム（６Ｍ）で中和して、酢酸エチル（２×４０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で固体にまで乾燥した。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の１５％の酢酸エチルから塩化メチレン中の８％のメタノール）によって精製し、白色固体としてアントラニル酸を得た。
【０１３１】
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）および１０％の水酸化ナトリウム（５．０ｍＬ）中のアントラニル酸（４．２ｍｍｏｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチル−ジカーボネート（１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、周囲温度で３日間撹拌した。次いで、この反応物を真空下で濃縮し、水（２５．０ｍＬ）および酢酸エチル（５０．０ｍＬ）へ注いだ。次いで、これを１０％の冷クエン酸で酸性化した。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機物を、真空下で固体にまで濃縮して、ヘキサンを用いて粉砕した。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして高減圧下で乾燥させることで、白色固体として表題化合物を得た。
【０１３２】
（ベンゾジアゼピン化合物の合成についての一般的手順）
メタノール（２．０ｍＬ）中のアルデヒド（０．２０ｍｍｏｌ）およびアミノエステル（０．２０ｍＬ）の溶液を、周囲温度で３０分間振盪した。この溶液に、ヘキサン中のシクロヘキサン−１−イソニトリル（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、アントラニル酸（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を、周囲温度で３日間振盪した。この反応物を氷浴中で冷却し、塩化アセチル（０．２ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、この溶液を、さらに３時間振盪し、真空下で濃縮した。残渣を、予め充填したシリカカートリッジ（塩化メチレンから塩化メチレン中の１０％酢酸エチル）を用いて精製した。次いで、純粋なエステルを、真空に下げて濃縮し、メタノール（１．５ｍＬ）中に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩振盪した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、塩酸（１Ｍ）で酸性化した。沈殿物を酢酸エチルで抽出して分離し、有機物を真空下で濃縮した。残渣を、予め充填したシリカカートリッジ（塩化メチレン中の８％酢酸エチルから塩化メチレン中の１０％酢酸エチル）を用いて精製して、表題の化合物（０．０１５〜０．０５０ｇ）を得た。
【０１３３】
（ベンゾジアゼピン化合物のアルキル化についての一般的手順）
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中のベンゾジアゼピン（０．１ｍｍｏｌ）およびアルコール（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．２０ｍｍｏｌ、０．０５２ｇ）を加えた。この溶液を５分間振盪し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、０．０４０ｍＬ）を加え、そして混合物を周囲温度で一晩振盪した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を、分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の２０％酢酸エチル、底部のバンド）によって精製した。単離したエステルをメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を、周囲温度で一晩振盪した。反応物を真空下で濃縮し、水（０．５ｍＬ）を加え、次いで、塩酸（１Ｍ、０．３ｍＬ）で酸性化した。生じた沈殿を酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出し、分離した。有機物を真空下で乾燥し、残渣を、分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の８％メタノール、底部のバンド）を使用して精製し、表題の化合物を得た（０．０１２〜０．０３０ｇ）。
【０１３４】
（ベンゾジアゼピン化合物のホウ酸交差カップリングについての一般的手順）
ベンゾジアゼピン（０．０５ｍｍｏｌ）、ホウ酸（３当量、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４当量、０．００２ｍｍｏｌ）を、磁気的撹拌バーを備えた２ｍＬのバイアルに配置した。このバイアルにゴムセプタム栓をはめ、次いで、真空にし、乾燥Ｎ２で逆流置換した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０．８ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）を、注射器を介してバイアルに加えた。反応容器をＮ２パージ下でしっかりと蓋をし、次いで、５０℃で１２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇシリカゲル、塩化メチレン中の１０％酢酸エチルに対し塩化メチレン）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０１３５】
（１，４−ベンゾジアゼピンの還元についての一般的手順）
１）ベンゾジアゼピンエステル（０．０７０ｍｍｏｌ）を、磁気的撹拌バーを備えた４ｍＬのバイアルに配置した。このバイアルにゴムセプタム栓をはめ、次いで、真空にし、Ｎ２で逆流置換した。ボラン−ジメチルスルフィド（４当量、０．２８ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液の０．１４ｍＬ）を、注射器を介して加えた。この反応物を、周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、次いで、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。１価還元された生成物および２価還元された生成物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで分離し、表題の化合物を得た。
【０１３６】
２）ベンゾジアゼピン酸（０．０２３ｍｍｏｌ）を、磁気的撹拌バーを備えた４ｍＬのバイアルに配置した。このバイアルにゴムセプタム栓をはめ、次いで、真空にし、Ｎ２で逆流置換した。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）およびボラン−ジメチルスルフィド（４当量、０．０９３ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液の４６μＬ）を、それぞれ注射器および微量注射器を介して連続的に加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、さらなるボラン−ジメチルスルフィド（８当量、０．１８６ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液の９２μＬ）を、この反応物に加えた。反応物を周囲温度でさらに４時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、塩化メチレン中の２０％酢酸エチルで溶出する、５ｇシリカゲルＳＥＰ−ｐａｋカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。アミド還元生成物を、１０００ミクロンシリカゲルプレート上の分取ＴＬＣで、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで展開することによってさらに分離し、表題の化合物を得た。
【０１３７】
（１，４−ベンゾジアゼピンアミドの調製についての一般的手順）
１，４−ベンゾジアゼピンカルボン酸（０．０５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．５当量、０．０８６ｍｍｏｌ、１６．５ｍｇ）を、磁気的撹拌バーを備えた４ｍＬのバイアルに配置した。このバイアルにゴムセプタム栓をはめ、次いで、真空にし、乾燥Ｎ２で逆流置換した。乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）を注射器を介して加えた。一旦、固体が溶解すると、アミン（１．５当量、０．０８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量、０．１４３ｍｍｏｌ、２０μＬ）を微量注射器を介して連続的に加えた。この反応物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチルで溶出する、５ｇシリカゲルＳＥＰ−ｐａｋカラムを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３８】
（実施例１）
［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル酢酸
【０１３９】
【数１】
2005509005.tif 000006
（実施例２）
［３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル酢酸
【０１４０】
【数２】
2005509005.tif 000007
（実施例３）
［３−（４−エチル−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１４１】
【数３】
2005509005.tif 000008
（実施例４）
［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１４２】
【数４】
2005509005.tif 000009
（実施例５）
［７−ヨード−３−（４−イソプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１４３】
【数５】
2005509005.tif 000010
（実施例６）
［２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１４４】
【数６】
2005509005.tif 000011
（実施例７）
２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１４５】
【数７】
2005509005.tif 000012
（実施例８）
（７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０１４６】
【数８】
2005509005.tif 000013
（実施例９）
［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１４７】
【数９】
2005509005.tif 000014
（実施例１０）
（７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−ｐ−トリル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル酢酸
【０１４８】
【数１０】
2005509005.tif 000015
（実施例１１）
［７−ヨード−３−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１４９】
【数１１】
2005509005.tif 000016
（実施例１２）
（７−ヨード−３−ナフタレン−２−イル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０１５０】
【数１２】
2005509005.tif 000017
（実施例１３）
［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５１】
【数１３】
2005509005.tif 000018
（実施例１４）
［３−（２−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５２】
【数１４】
2005509005.tif 000019
（実施例１５）
［３−（３−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５３】
【数１５】
2005509005.tif 000020
（実施例１６）
［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５４】
【数１６】
2005509005.tif 000021
（実施例１７）
［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５５】
【数１７】
2005509005.tif 000022
（実施例１８）
［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５６】
【数１８】
2005509005.tif 000023
（実施例１９）
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５７】
【数１９】
2005509005.tif 000024
（実施例２０）
［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５８】
【数２０】
2005509005.tif 000025
（実施例２１）
［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１５９】
【数２１】
2005509005.tif 000026
（実施例２２）
［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６０】
【数２２】
2005509005.tif 000027
（実施例２３）
［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６１】
【数２３】
2005509005.tif 000028
（実施例２４）
［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６２】
【数２４】
2005509005.tif 000029
（実施例２５）
［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６３】
【数２５】
2005509005.tif 000030
（実施例２６）
［３−（４−ブロモ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６４】
【数２６】
2005509005.tif 000031
（実施例２７）
［８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６５】
【数２７】
2005509005.tif 000032
（実施例２８）
［７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６６】
【数２８】
2005509005.tif 000033
（実施例２９）
［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６７】
【数２９】
2005509005.tif 000034
（実施例３０）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６８】
【数３０】
2005509005.tif 000035
（実施例３１）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１６９】
【数３１】
2005509005.tif 000036
（実施例３２）
［３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１７０】
【数３２】
2005509005.tif 000037
（実施例３３）
［８−クロロ−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１７１】
【数３３】
2005509005.tif 000038
（実施例３４）
［７−クロロ−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１７２】
【数３４】
2005509005.tif 000039
（実施例３５）
［７−ブロモ−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１７３】
【数３５】
2005509005.tif 000040
（実施例３６）
［７−メトキシ−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１７４】
【数３６】
2005509005.tif 000041
（実施例３７）
［７−メチル−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１７５】
【数３７】
2005509005.tif 000042
（実施例３８）
［２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１７６】
【数３８】
2005509005.tif 000043
（実施例３９）
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１７７】
【数３９】
2005509005.tif 000044
（実施例４０）
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０１７８】
【数４０】
2005509005.tif 000045
（実施例４１）
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸
【０１７９】
【数４１】
2005509005.tif 000046
（実施例４２）
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸
【０１８０】
【数４２】
2005509005.tif 000047
（実施例４３）
２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１８１】
【数４３】
2005509005.tif 000048
（実施例４４）
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０１８２】
【数４４】
2005509005.tif 000049
（実施例４５）
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０１８３】
【数４５】
2005509005.tif 000050
（実施例４６）
３−シクロヘキシル−２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０１８４】
【数４６】
2005509005.tif 000051
（実施例４７）
［１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１８５】
【数４７】
2005509005.tif 000052
（実施例４８）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１−フェネチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１８６】
【数４８】
2005509005.tif 000053
（実施例４９）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−イソブチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１８７】
【数４９】
2005509005.tif 000054
（実施例５０）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（３−メチル−ブチル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１８８】
【数５０】
2005509005.tif 000055
（実施例５１）
［３−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロブチルメチル−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１８９】
【数５１】
2005509005.tif 000056
（実施例５２）
［３−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９０】
【数５２】
2005509005.tif 000057
（実施例５３）
［３−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９１】
【数５３】
2005509005.tif 000058
（実施例５４）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９２】
【数５４】
2005509005.tif 000059
（実施例５５）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（３−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９３】
【数５５】
2005509005.tif 000060
（実施例５６）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（４−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９４】
【数５６】
2005509005.tif 000061
（実施例５７）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−ナフタレン−２−イルメチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９５】
【数５７】
2005509005.tif 000062
（実施例５８）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９６】
【数５８】
2005509005.tif 000063
（実施例５９）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９７】
【数５９】
2005509005.tif 000064
（実施例６０）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０１９８】
【数６０】
2005509005.tif 000065
（実施例６１）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【０１９９】
【数６１】
2005509005.tif 000066
（実施例６２）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２００】
【数６２】
2005509005.tif 000067
（実施例６３）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２０１】
【数６３】
2005509005.tif 000068
（実施例６４）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２０２】
【数６４】
2005509005.tif 000069
（実施例６５）
２−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【０２０３】
【数６５】
2005509005.tif 000070
（実施例６６）
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０２０４】
【数６６】
2005509005.tif 000071
（実施例６７）
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド
【０２０５】
【数６７】
2005509005.tif 000072
（実施例６８）
（７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−ピリジン−２−イル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０２０６】
【数６８】
2005509005.tif 000073
（実施例６９）
（７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−ピリジン−３−イル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０２０７】
【数６９】
2005509005.tif 000074
（実施例７０）
（７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−チオフェニル−３−イル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０２０８】
【数７０】
2005509005.tif 000075
（実施例７１）
［７−ヨード−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２０９】
【数７１】
2005509005.tif 000076
（実施例７２）
［７−ヨード−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２１０】
【数７２】
2005509005.tif 000077
（実施例７３）
［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２１１】
【数７３】
2005509005.tif 000078
（実施例７４）
（３−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０２１２】
【数７４】
2005509005.tif 000079
（実施例７５）
［７−ヨード−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２１３】
【数７５】
2005509005.tif 000080
（実施例７６）
｛３−［５−（２−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−フェニル−酢酸
【０２１４】
【数７６】
2005509005.tif 000081
（実施例７７）
｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−フェニル−酢酸
【０２１５】
【数７７】
2005509005.tif 000082
（実施例７８）
（７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−キノリン−３−イル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０２１６】
【数７８】
2005509005.tif 000083
（実施例７９）
［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２１７】
【数７９】
2005509005.tif 000084
（実施例８０）
２−［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
【０２１８】
【数８０】
2005509005.tif 000085
（実施例８１）
２−［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０２１９】
【数８１】
2005509005.tif 000086
（実施例８２）
２−［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０２２０】
【数８２】
2005509005.tif 000087
（実施例８３）
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセトアミド
【０２２１】
【数８３】
2005509005.tif 000088
（実施例８４）
［７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２２２】
【数８４】
2005509005.tif 000089
（実施例８５）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２２３】
【数８５】
2005509005.tif 000090
（実施例８６）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２２４】
【数８６】
2005509005.tif 000091
（実施例８７）
［８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２２５】
【数８７】
2005509005.tif 000092
（実施例８８）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２２６】
【数８８】
2005509005.tif 000093
（実施例８９）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−ｐ−トリル−酢酸
【０２２７】
【数８９】
2005509005.tif 000094
（実施例９０）
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２２８】
【数９０】
2005509005.tif 000095
（実施例９１）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸
【０２２９】
【数９１】
2005509005.tif 000096
（実施例９２）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２３０】
【数９２】
2005509005.tif 000097
（実施例９３）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２３１】
【数９３】
2005509005.tif 000098
（実施例９４）
［７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２３２】
【数９４】
2005509005.tif 000099
（実施例９５）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２３３】
【数９５】
2005509005.tif 000100
（実施例９６）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２３４】
【数９６】
2005509005.tif 000101
（実施例９７）
［７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２３５】
【数９７】
2005509005.tif 000102
（実施例９８）
［７−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２３６】
【数９８】
2005509005.tif 000103
（実施例９９）
［７−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２３７】
【数９９】
2005509005.tif 000104
（実施例１００）
（４−ブロモ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２３８】
【数１００】
2005509005.tif 000105
（実施例１０１）
［３−（４−ブロモ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２３９】
【数１０１】
2005509005.tif 000106
（実施例１０２）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２４０】
【数１０２】
2005509005.tif 000107
（実施例１０３）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２４１】
【数１０３】
2005509005.tif 000108
（実施例１０４）
［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２４２】
【数１０４】
2005509005.tif 000109
（実施例１０５）
（２，５−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−フェニル−酢酸
【０２４３】
【数１０５】
2005509005.tif 000110
（実施例１０６）
［３−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸
【０２４４】
【数１０６】
2005509005.tif 000111
（実施例１０７）
［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸
【０２４５】
【数１０７】
2005509005.tif 000112
（実施例１０８）
［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸
【０２４６】
【数１０８】
2005509005.tif 000113
（実施例１０９）
［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸
【０２４７】
【数１０９】
2005509005.tif 000114
（実施例１１０）
［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−ヒドロキシカルボニルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸
【０２４８】
【数１１０】
2005509005.tif 000115
（実施例１１１）
（４−クロロフェニル）−［３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸
【０２４９】
【数１１１】
2005509005.tif 000116
（実施例１１２）
［３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−８−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸
【０２５０】
【数１１２】
2005509005.tif 000117
（実施例１１３）
［７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸
【０２５１】
【数１１３】
2005509005.tif 000118
（実施例１１４）
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０２５２】
【数１１４】
2005509005.tif 000119
（実施例１１５）
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸
【０２５３】
【数１１５】
2005509005.tif 000120
（実施例１１６）
２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸
【０２５４】
【数１１６】
2005509005.tif 000121
（実施例１１７）
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
【０２５５】
【数１１７】
2005509005.tif 000122
（実施例１１８）
２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
【０２５６】
【数１１８】
2005509005.tif 000123
（実施例１１９）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸
【０２５７】
【数１１９】
2005509005.tif 000124
（実施例１２０）
（４−フルオロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２５８】
【数１２０】
2005509005.tif 000125
（実施例１２１）
２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５  テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸
【０２５９】
【数１２１】
2005509005.tif 000126
（実施例１２２）
３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０２６０】
【数１２２】
2005509005.tif 000127
（実施例１２３）
３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０２６１】
【数１２３】
2005509005.tif 000128
（実施例１２４）
２−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸
【０２６２】
【数１２４】
2005509005.tif 000129
（実施例１２５）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸
【０２６３】
【数１２５】
2005509005.tif 000130
（実施例１２６）
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸
【０２６４】
【数１２６】
2005509005.tif 000131
（実施例１２７）
［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸
【０２６５】
【数１２７】
2005509005.tif 000132
（実施例１２８）
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２６６】
【数１２８】
2005509005.tif 000133
（実施例１２９）
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２６７】
【数１２９】
2005509005.tif 000134
（実施例１３０）
［３−（４−ブロモ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２６８】
【数１３０】
2005509005.tif 000135
（実施例１３１）
［３−（４−ブロモ−フェニル）−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２６９】
【数１３１】
2005509005.tif 000136
（実施例１３２）
（４−クロロ−フェニル）−［２，５−ジオキソ−７−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２７０】
【数１３２】
2005509005.tif 000137
（実施例１３３）
（４−クロロ−フェニル）−［２，５−ジオキソ−７−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２７１】
【数１３３】
2005509005.tif 000138
（実施例１３４）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２７２】
【数１３４】
2005509005.tif 000139
（実施例１３５）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−チオフェン−２−イル−酢酸
【０２７３】
【数１３５】
2005509005.tif 000140
（実施例１３６）
［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−チオフェン−２−イル−酢酸
【０２７４】
【数１３６】
2005509005.tif 000141
（実施例１３７）
（３−ビフェニル−４−イル−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０２７５】
【数１３７】
2005509005.tif 000142
（実施例１３８）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−酢酸
【０２７６】
【数１３８】
2005509005.tif 000143
（実施例１３９）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸
【０２７７】
【数１３９】
2005509005.tif 000144
（実施例１４０）
（２−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２７８】
【数１４０】
2005509005.tif 000145
（実施例１４１）
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２７９】
【数１４１】
2005509005.tif 000146
（実施例１４２）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸
【０２８０】
【数１４２】
2005509005.tif 000147
（実施例１４３）
（３−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２８１】
【数１４３】
2005509005.tif 000148
（実施例１４４）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸
【０２８２】
【数１４４】
2005509005.tif 000149
（実施例１４５）
（４−ブロモ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２８３】
【数１４５】
2005509005.tif 000150
（実施例１４６）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸
【０２８４】
【数１４６】
2005509005.tif 000151
（実施例１４７）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸
【０２８５】
【数１４７】
2005509005.tif 000152
（実施例１４８）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２８６】
【数１４８】
2005509005.tif 000153
（実施例１４９）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−シクロヘキシル−酢酸
【０２８７】
【数１４９】
2005509005.tif 000154
（実施例１５０）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−８−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０２８８】
【数１５０】
2005509005.tif 000155
（実施例１５１）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７，８−ジフルオロ−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２８９】
【数１５１】
2005509005.tif 000156
（実施例１５２）
［７，８−ジフルオロ−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９０】
【数１５２】
2005509005.tif 000157
（実施例１５３）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９１】
【数１５３】
2005509005.tif 000158
（実施例１５４）
［７−フルオロ−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９２】
【数１５４】
2005509005.tif 000159
（実施例１５５）
［７−アセチルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９３】
【数１５５】
2005509005.tif 000160
（実施例１５６）
［７−アセチルアミノ−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９４】
【数１５６】
2005509005.tif 000161
（実施例１５７）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９５】
【数１５７】
2005509005.tif 000162
（実施例１５８）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９６】
【数１５８】
2005509005.tif 000163
（実施例１５９）
［３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−７−チオフェン−３−イル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９７】
【数１５９】
2005509005.tif 000164
（実施例１６０）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−フラン−３−イル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸メチルエステル
【０２９８】
【数１６０】
2005509005.tif 000165
（実施例１６１）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−フラン−３−イル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０２９９】
【数１６１】
2005509005.tif 000166
（実施例１６２）
［３，７−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸メチルエステル
【０３００】
【数１６２】
2005509005.tif 000167
（実施例１６３）
［３，７−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０３０１】
【数１６３】
2005509005.tif 000168
（実施例１６４）
［７−（３−アミノ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０３０２】
【数１６４】
2005509005.tif 000169
（実施例１６５）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル−酢酸
【０３０３】
【数１６５】
2005509005.tif 000170
（実施例１６６）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３０４】
【数１６６】
2005509005.tif 000171
（実施例１６７）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−７−ビニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３０５】
【数１６７】
2005509005.tif 000172
（実施例１６８）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−シアノ−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３０６】
【数１６８】
2005509005.tif 000173
（実施例１６９）
［３−（１−クロロ−クバン（ｃｕｂａｎ）−４−イル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０３０７】
【数１６９】
2005509005.tif 000174
（実施例１７０）
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【０３０８】
【数１７０】
2005509005.tif 000175
（実施例１７１）
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０３０９】
【数１７１】
2005509005.tif 000176
（実施例１７２）
３−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３１０】
【数１７２】
2005509005.tif 000177
（実施例１７３）
３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３１１】
【数１７３】
2005509005.tif 000178
（実施例１７４）
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
【０３１２】
【数１７４】
2005509005.tif 000179
（実施例１７５）
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０３１３】
【数１７５】
2005509005.tif 000180
（実施例１７６）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸
【０３１４】
【数１７６】
2005509005.tif 000181
（実施例１７７）
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
【０３１５】
【数１７７】
2005509005.tif 000182
（実施例１７８）
［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０３１６】
【数１７８】
2005509005.tif 000183
（実施例１７９）
［８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０３１７】
【数１７９】
2005509005.tif 000184
（実施例１８０）
２−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【０３１８】
【数１８０】
2005509005.tif 000185
（実施例１８１）
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸
【０３１９】
【数１８１】
2005509005.tif 000186
（実施例１８２）
５−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸
【０３２０】
【数１８２】
2005509005.tif 000187
（実施例１８３）
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸
【０３２１】
【数１８３】
2005509005.tif 000188
（実施例１８４）
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３２２】
【数１８４】
2005509005.tif 000189
（実施例１８５）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３２３】
【数１８５】
2005509005.tif 000190
（実施例１８６）
３−［４−［カルボキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−プロピオン酸
【０３２４】
【数１８６】
2005509005.tif 000191
（実施例１８７）
６−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−ヘキサン酸
【０３２５】
【数１８７】
2005509005.tif 000192
（実施例１８８）
［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０３２６】
【数１８８】
2005509005.tif 000193
（実施例１８９）
（４−クロロ−フェニル）−｛７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−酢酸
【０３２７】
【数１８９】
2005509005.tif 000194
（実施例１９０）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３２８】
【数１９０】
2005509005.tif 000195
（実施例１９１）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−メチルカルバモイルメチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３２９】
【数１９１】
2005509005.tif 000196
（実施例１９２）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３３０】
【数１９２】
2005509005.tif 000197
（実施例１９３）
［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０３３１】
【数１９３】
2005509005.tif 000198
（実施例１９４）
（３−ベンゾフラン−２−イル−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０３３２】
【数１９４】
2005509005.tif 000199
（実施例１９５）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３３３】
【数１９５】
2005509005.tif 000200
（実施例１９６）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−シアノ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３３４】
【数１９６】
2005509005.tif 000201
（実施例１９７）
［１−カルボキシメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０３３５】
【数１９７】
2005509005.tif 000202
（実施例１９８）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３３６】
【数１９８】
2005509005.tif 000203
（実施例１９９）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３３７】
【数１９９】
2005509005.tif 000204
（実施例２００）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３３８】
【数２００】
2005509005.tif 000205
（実施例２０１）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル−７−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３３９】
【数２０１】
2005509005.tif 000206
（実施例２０２）
（４−クロロ−フェニル）−｛７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ｌ，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−酢酸
【０３４０】
【数２０２】
2005509005.tif 000207
（実施例２０３）
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３４１】
【数２０３】
2005509005.tif 000208
（実施例２０４）
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３４２】
【数２０４】
2005509005.tif 000209
（実施例２０５）
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
【０３４３】
【数２０５】
2005509005.tif 000210
（実施例２０６）
（４−クロロ−フェニル）−｛７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−酢酸
【０３４４】
【数２０６】
2005509005.tif 000211
（実施例２０７）
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−酢酸
【０３４５】
【数２０７】
2005509005.tif 000212
（実施例２０８）
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３４６】
【数２０８】
2005509005.tif 000213
（実施例２０９）
［７−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸
【０３４７】
【数２０９】
2005509005.tif 000214
（実施例２１０）
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシグアニジノ−エチル）−アセトアミド
【０３４８】
【数２１０】
2005509005.tif 000215
（実施例２１１）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３４９】
【数２１１】
2005509005.tif 000216
（実施例２１２）
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−３−（４−イソプロペニル−シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘ）−１−エニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３５０】
【数２１２】
2005509005.tif 000217
（実施例２１３）
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸
【０３５１】
【数２１３】
2005509005.tif 000218
（実施例２１４）
５−［４−［カルボキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０３５２】
【数２１４】
2005509005.tif 000219
（実施例２１５）
５−｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０３５３】
【数２１５】
2005509005.tif 000220
（実施例２１６）
５−｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−フェニル）−ジエチルカルバモイル−メチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０３５４】
【数２１６】
2005509005.tif 000221
（実施例２１７）
（蛍光ペプチドアッセイ）
ｐ５３に対するＭＤＭ２結合の阻害を、ＭＤＭ２残基１７〜１２５に結合するｐ５３ペプチドアナログを使用して測定した。この複合体の公開された結晶構造（Ｋｕｓｓｉｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：９４８−９５３（１９９６））は、ｐ５３結合部位を含むとしてこのフラグメントを確認し、そして本発明者らは、ｐ５３ペプチドアナログであるＭＰＲＦＭＤＹＷＥＧＬＮ（ＭＤＭ２  ｐ５３相互作用のペプチドインヒビターと記載される（Ｂｏｔｔｇｅｒら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６９：７４４−７５６（１９９７）））のＸ線構造を解いた。このアッセイは、Ｎ末端フルオレセインＲＦＭＤＹＷＥＧＬペプチド（Ｆｌ  ９マー）を使用する。
【０３５５】
このｍｄｍ２  １７−１２５を、グルタチオンＳトランスフェラーゼ融合物として以下のように生成した：残基１７−１２５をコードするｃＤＮＡを以下のようにｐＧＥＸ４ｔ−３（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）中にクローニングした。ＰＣＲを、テンプレートとしての部分ヒトｍｄｍ２配列および以下のプライマーを含むＡＴＣＣアイテム番号３８４９８８を使用して実施した：順方向：５’−ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＣＧＧ  ＡＴＣ  ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＴＣＣ  ＡＧＣ  ＴＴＣ  ＧＧＡ  ＡＣＡ  ＡＧＡ  Ｇ；逆方向：５’−ＴＡＴ  ＡＴＡ  ＴＣＴ  ＣＧＡ  ＧＴＣ  ＡＧＴ  ＴＣＴ  ＣＡＣ  ＴＣＡ  ＣＡＧ  ＡＴＧ  ＴＡＣ  ＣＴＧ  ＡＧ。次いで、このＰＣＲ産物をＢａｍＨＩおよびＸｈｏＩ（プライマー中で下線が引かれている配列認識部位）で消化し、ゲル精製し、そしてｐＧＥＸ４ｔ−３（これもまたＢａｍＨＩおよびＸｈｏＩで消化される）中に結合した。プラスミドをＥ．ｃｏｌｉ  Ｘ９０株中にトランスフェクトし、ＴＢ  ０．２％グルコース１００μｇ／ｍＬアンピシリン中で１．０のＯＤまで成長させ、１ｍＭ  ＩＰＴＧで誘導した。細胞を誘導の５時間後に採取し、遠心分離し、そして１０ｍＬ／ｇ細胞ペーストのＰＢＳに再懸濁した。細胞をＡｖｅｓｔｉｎマイクロフリューダイザ中で溶解し、遠心分離し、そして上清をグルタチオンセファロース４Ｂ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に結合した。この樹脂をＰＢＳで洗浄し、そして２μｇ／ｍＬのトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）を加えることによって、ＭＤＭ２  １７−１２５をＧＳＴから切断した。この切断したＭＤＭ２をＳｅｐｈａｒｏｓｅ  ＳＰ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でさらに精製し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌで溶出した。グルタチオンを５ｍＭまで加え、そしてこのタンパク質を−７０℃で貯蔵した。
【０３５６】
試験化合物を３０ｎＭフルオレセインペプチドＦｌ  ９マーおよび５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  オクチルグルコシド中の１２０ｎＭ  ＭＤＭ２  １７−１２５と共に１５分間インキュベートした。その後、フルオレセイン標識の偏光を、４８５ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの発光によって測定した。偏光を、Ｆｌ  ９マーを含むが、バックグラウンドとしてのＭＤＭ２を含まない緩衝液を使用して、化合物コントロールのないパーセントとして表した。
【０３５７】
本発明の化合物は、ｐ５３のＭＤＭ２に対する結合を阻害した。この化合物の能力をＩＣ５０として測定した。このＩＣ５０は、ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度の測定値である。本発明の化合物についてのＩＣ５０値は、０．１μＭ〜＞１００μＭの範囲であった。表１は、本発明の化合物についての代表的なデータを提供する。
【０３５８】
（表１．ｐ５３に対するＭＤＭ２結合の阻害）
【０３５９】
【表１】
2005509005.tif 000222
（実施例２１８）
（錠剤調製）
実施例１の化合物（「活性化合物」）を、それぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含む錠剤を、以下に例示するように調製した：
（２５〜１００ｍｇの活性化合物を含む投与用錠剤）
量−ｍｇ
活性化合物                ２５．０          ５０．０          １００．００
微結晶セルロース          ３７．２５        １００．０        ２００．０
改変食用コーンスターチ    ３７．２５        ４．２５          ８．５
ステアリン酸マグネシウム  ０．５０          ０．７５          １．５
全ての活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を混合し、そして１０％のコーンスターチペーストに顆粒化した。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、そして残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。次いで、得られた顆粒を錠剤あたり、それぞれ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤に圧縮した。
【０３６０】
（実施例２１９）
（静脈内溶液調製）
実施例１の化合物（「活性化合物」）の静脈内投薬形態を、以下のように調製した：
活性化合物            ０．５〜１０．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム    ５〜５０ｍｇ
クエン酸              １〜１５ｍｇ
塩化ナトリウム        １〜８ｍｇ
注射用水（ＵＳＰ）    １ｍｌまでの適量
上記の量を使用することによって、活性化合物を、注射用水（ＵＳＰ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９４）によって発行された１９９５年のＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙの１６３６頁を参照のこと）中の、予め調製した塩化ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムの溶液中で室温で溶解した。
【０３６１】
ここで、本発明を全て記載したが、同じことが本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広範でかつ同等の範囲の条件、処方、および他のパラメーター内で実施され得ることが当業者によって理解される。本明細書中に引用される全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書中で参考として完全に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月13日(2004.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005509005.tif 000224
またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって；ここで：
ＸおよびＹは、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、アルコキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここで、ｕは、３〜６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、あるいは飽和または部分的に不飽和の複素環であり、これらの各々は、必要に応じて置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分的に不飽和の複素環、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、または−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨであり、ここで、
Ｒｂは、水素、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
Ｍは、カチオンであり；そして、
ｎは、０〜８であり、ｍは、０〜８であり、そしてｉは、１〜８である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ＸおよびＹは、独立して、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはＣ１〜６アルコキシカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、またはＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、飽和または部分的に不飽和の複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルあるいはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基によって置換された環であり、該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、およびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル、飽和または部分的に不飽和の複素環、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基によって置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、およびニトロからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、または−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨであり、ここで、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された、飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
Ｍは、カチオンであり；そして、
ｎは、０〜４であり、ｍは、０〜４であり、そしてｉは、１〜４である、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ４は、両方が水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アセチルアミノ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、チエニル、フラニル、およびピロリルであり、ここで、該フェニル、該チエニルおよび該フラニルは、必要に応じて１個以上の置換基によって置換されおり、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、もしくはハロであるか；またはＲ２およびＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ５は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル；Ｃ１〜４アルキルまたはハロによって必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキルまたはハロによって必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキル；あるいはピリジル（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジル、キノリニル、Ｃ３〜７シクロアルケニルまたはクバニルであり、これらの各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、シアノ、チエニル、フェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびピロリジニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、これらの各々は、必要に応じて、環部分で置換されており；そして、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍであり、ここで、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜７シクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｍは、カチオンであり、ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３または４であるか；あるいは、
Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨであり、ここで、
ｉは、１、２、３、または４である、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アセチルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜６アルコキシフェニル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、アミノフェニル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシフェニル、ヒドロキシカルボニルフェニル、チエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニル、フラニル、ピロリル、アミノ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルまたはシアノである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、水素、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、エチニル、アセチルアミノ、メトキシ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、チエン−３−イル、４−メチルチエン−２−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、アミノ、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、フラン−３−イル、ビニルまたはシアノである、化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、ハロまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、ヨードである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、水素、フェニル、フルオロ、クロロ、ヨードまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、Ｃ１〜６アルキルベンジル、フェネチル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ピリジル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、またはＣ１〜６アルキルカルバモイル（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５は、水素、メチル、カルボキシメチル、３−メチルブチル、２−メチルプロピル、イソプロピル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ナフタレン−２−イルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−カルボキシエチル、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、２−ピリド−２−イルエチル、メチルカルバモイルメチル、または２，３−ジヒドロキシプロピルである、化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、トリフルオロメチルフェニル、ハロフェニル、Ｃ１〜６アルキルフェニル、Ｃ１〜６アルコキシフェニル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシフェニル、ナフチル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、トリフルオロメチル−ハロフェニル、ピリジル、チエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニル、ハロチエニル、ビチエニル、Ｃ１〜６アルキルベンゾチエニル、（ハロフェニル）フラニル、キノリニル、ビフェニル、インドリル、（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、（トリフルオロメチルフェニル）フラニル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシフェニル、ベンゾフラニル、シアノフェニル、ハロピリジル、（メチルスルファニル）フェニル、ピロリジニルフェニル、Ｃ２〜６アルケニル（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、クバニルまたはハロクバニルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−３−イル、５−メチルチエン−２−イル、３−メチレン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イル、５−［２，２’］ビチエニル、３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−（２−クロロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−フラン−２−イル、キノリン−３−イル、ビフェン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、ベンゾフラン−２−イル、４−シアノフェニル、６−クロロピリド−３−イル、４−メチルスルファニルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、５−クロロチエン−２−イル、４−イソプロペニルシクロヘキシ−１−エンイルまたは１−クロロクバン−４−イルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルである、化合物。
【請求項１８】
Ｒ６は、４−クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９は、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールまたは必要に応じて置換されたＣ６〜１０アル（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ９は、フェニル、４−クロロフェニル、４−クロロベンジル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、４−ヒドロキシフェニル、ピリジルメチル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードベンジル、４−ブロモベンジル、チエン−２−イル、チエン−２−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、ピリド−２−イルエチル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、ナフタレン−２−イル、ナフタレン−１−イル、４−ヨードフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ナフト−１−イルメチル、６−クロロピリド−３−イル、または６−メチルピリド−３−イルである、化合物。
【請求項２３】
Ｒ９は、ハロフェニルまたはハロベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９は、フェニルまたは４−クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＯＯＲｂまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいは、Ｒ１０は、−ＣＯＯＭまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｎａ＋またはＫ＋である、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＯＯＲｂまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｎａ＋またはＫ＋である、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、化合物。
【請求項２９】
以下からなる群より選択される、化合物：
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
２−［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセトアミド；
［７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−ｐ−トリル−酢酸；
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−ブロモ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−フェニル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−フェニル酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
［３−（４−ブロモ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−シアノ−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
［７−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
［８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−酢酸；
５−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸；
３−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸；
５−［４−［カルボキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；および、
それらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
以下からなる群より選択される、化合物：
（４−クロロフェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸；
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−５−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；および、
それらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはフマル酸塩の形態の、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくはプロドラッグ；および
（ｂ）１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、
を含有する、組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、滅菌性である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項３２に記載の組成物であって、以下：
（ｃ）相乗剤、安定物質、抗腫瘍剤、抗癌剤および細胞増殖抑制性剤からなる群より選択される、少なくとも１種のさらなる物質、
をさらに含有する、組成物。
【請求項３５】
前記化合物は、約０．５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項３２に記載の組成物であって、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経頬投与、または経眼経路、直腸投与、非経口投与、全身投与、膣内投与、局所投与、経口投与、あるいは経口スプレーまたは鼻スプレーとして適切である、組成物。
【請求項３７】
請求項３２に記載の組成物であって、非経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約０．５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項３８】
請求項３２に記載の組成物であって、非経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約０．５ｍｇと約１０ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項３９】
請求項３２に記載の組成物であって、経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約０．５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項４０】
請求項３２に記載の組成物であって、経口投与に適切であり、ここで、前記化合物は、約２５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で存在する、組成物。
【請求項４１】
ｐ５３の、ＨＤＭ２によってコードされるタンパク質への結合を阻害するための方法であって、該方法は、以下：
ｐ５３またはｈｄｍ２によってコードされる１種以上のタンパク質を、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物の１種以上またはその塩、水和物もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４２】
アポトーシスを誘導するか、細胞死を誘導するかまたはＨＤＭ２タンパク質によって細胞周期を調節する細胞タンパク質の機能のうちの１つ以上の阻害を生じる状態を処置する方法であって、該方法は、そのような処置の必要がある患者に、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
アポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、以下：
動物を、薬学的に有効な量の、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種、またはその塩、水和物もしくはプロドラッグを含有する組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４４】
前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
細胞の制御されない増殖から生じる癌または状態を予防または処置する方法であって、該方法は、以下：
動物を、（ａ）薬学的に有効な量の抗腫瘍剤を含有する組成物、および（ｂ）請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、前記癌または状態は、以下：乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌腫、子宮内膜癌腫、絨毛癌、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、頭頸部癌、肺癌および気管支原生癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、食道癌、結腸直腸腺癌、膀胱癌、尿道癌、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、口腔扁平上皮癌腫、胚芽細胞腫、神経膠芽腫、神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、ユーイング肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、悪性線維芽細胞組織腫、悪性神経鞘腫、精巣癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、膵臓癌、結腸直腸腺癌、舌の癌腫、胃の癌腫、および鼻咽頭癌からなる群より選択される、方法。
【請求項４７】
請求項４５に記載の方法であって、前記癌または状態は、乳癌、絨毛癌、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、脂肪腫および脂肪肉腫からなる群より選択される、方法。
【請求項４８】
炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、そのような処置の必要な患者に、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
自己免疫疾患または自己免疫状態を処置する方法であって、該方法は、そのような処置の必要な患者に、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法であって、前記自己免疫疾患または自己免役状態は、以下：橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、多発性硬化症、悪性貧血、アディソン病、インスリン依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥまたは狼瘡）、および皮膚筋炎、クローン病、ヴェーゲナー肉芽腫症、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、疱疹状皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート−イートン症候群、筋無力症症候群、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、多発性内分泌腺症、ライター病およびスティッフマン症候群からなる群より選択される、方法。
【請求項５１】
前記自己免疫疾患または自己免役状態は、慢性関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記有効量は、１日あたり約１．０ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇとの間である、請求項４１〜５１のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2005509005.tif 000225
2005509005.tif 000226