(57)【要約】治療の必要がある被験者に有効量のプレウロムチリンを投与することを含む、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病の予防または治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）によって媒介される疾病を治療するための医薬品の調製におけるプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）の使用。
【請求項２】
プレウロムチリンが、一つ以上の他の医薬活性薬剤と併用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
有効量のプレウロムチリンを治療が必要な被験者に投与することを含む、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病の治療方法。
【請求項４】
有効量のプレウロムチリンを一つ以上の他の医薬活性薬剤と併用で投与することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
プレウロムチリンが、下記式：
【化１】
2005529131.tif 000070
（式中、Ｒは、ビニルまたはエチルであり、点線は、結合であるか、結合でない）
で記載されるような基本構造要素を含む化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項６】
プレウロムチリンが、下記式：
【化２】
2005529131.tif 000071
のプレウロムチリンまたは下記式：
【化３】
2005529131.tif 000072
のプレウロムチリンまたは下記式：
【化４】
2005529131.tif 000073
のプレウロムチリン
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項７】
前記疾病が、活動性慢性胃炎、消化性潰瘍性疾患、胃腺癌、胃の粘膜関連リンパ組織の悪性リンパ腫、慢性腎不全、ＨＩＶ、悪性貧血、ゾリンジャー−エリソン症候群、および胆汁性ポリープから成る群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病のプレウロムチリンでの治療などのヘリコバクターピロリ治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘリコバクターピロリによる感染は、活動性慢性胃炎、消化性潰瘍性疾患および胃腺癌などの疾病の一因なることがあり、例えば、胃の粘膜関連リンパ組織の悪性リンパ腫、慢性腎不全、ＨＩＶ、悪性貧血、ゾリンジャー−エリソン症候群、胆汁性ポリープの一因になるという報告もある。ヘリコバクターピロリ感染の治療に現在使用されている医薬には、テトラサイクリン、アモキシリン、メトロニダゾール、クラリスロマイシンなどの抗生物質、およびオメプラゾールまたはランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤と第二の抗生物質、例えば、アモキシリンまたはクラリスロマイシンとの混合物が挙げられるが、大きな問題は上述の抗生物質のうちの一つまたは幾つかに対して耐性となったヘリコバクターピロリ菌株の出現である。
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに、今般、本発明者らは、ヘリコバクターピロリに対してインビトロで驚くべき抗菌活性を示し、且つ、ヘリコバクターピロリによって媒介される、例えば、ヘリコバクターピロリに起因する疾病の治療に有用であり得る、例えば、薬物耐性菌株に対してでさえ有用であり得る化合物類を特定した。
【０００４】
一つの態様において、本発明は、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病を治療するための医薬品の調製におけるプレウロムチリンの使用を提供する。
【０００５】
もう一つの態様において、本発明は、有効量のプレウロムチリンを、治療が必要な被験者に投与することを含む、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病の治療方法を提供する。
【０００６】
ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病またはヘリコバクターピロリ感染症には、例えば、活動性慢性胃炎、消化性潰瘍性疾患、胃腺癌、胃の粘膜関連リンパ組織の悪性リンパ腫、慢性腎不全、ＨＩＶ、悪性貧血、ゾリンジャー−エリソン症候群、胆汁性ポリープが挙げられ、例えば、これらの疾病は、同時に見出される。治療のためのプレウロムチリンは、一つ以上のプレウロムチリン、例えば、異なるプレウロムチリンの組み合わせを包含する。治療は、治療および予防を包含する。本発明のプレウロムチリンは、遊離塩基の形態のプレウロムチリン、ならびに塩の形態、溶媒和物の形態および塩と溶媒和物の形態、例えば、シクロデキストリン複合体などの複合体の形態で存在するプレウロムチリンを包含する。
【０００７】
本発明のプレウロムチリンは、例えばジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む異性体およびそれらの混合物の形態で存在することがある。異性体混合物を、適するように、例えば通常の方法に従って分離して、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、プレウロムチリンの異性体形に関して参照して本明細書に組み込まれる、下に挙げる特許文献に記載されているようなあらゆる異性体形およびあらゆる異性体混合物での本発明のプレウロムチリンを包含する。好ましくは、本ムチリン環における立体配置は、天然ムチリンにおけるものと同じである。
【０００８】
本発明に従って使用するための、または本発明に従って疾病を治療するためのプレウロムチリンは、今後、「本発明の（本発明に従う）プレウロムチリン（単数または複数）」と呼ぶ。
【０００９】
プレウロムチリン、下記式：
【００１０】
【化５】
2005529131.tif 000002
の化合物は、例えば、担子菌類ヒラタケ属ムチラス（ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ  Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ  ｍｕｔｉｌｕｓ）およびＰ．パッセケリアヌス（Ｐ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓ）（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版、品目７６９４参照）によって生産される天然抗生物質である。プレウロムチリンの原理環構造を有し、例えば抗菌活性を有する多数のさらなるプレウロムチリンが開発されている。
【００１１】
本発明のプレウロムチリンは、下記式：
【００１２】
【化６】
2005529131.tif 000003
（式中、Ｒは、ビニルまたはエチルであり、点線は、結合であるか、結合でない）
で記載されるような基本構造要素を有するプレウロムチリンを含む。
【００１３】
本出願では、下記番号付けシステムを使用する：
【００１４】
【化７】
2005529131.tif 000004
１９位と２０位の間（および１位と２位の間）の点線は、結合であるか、結合でない。式Ａまたは式ＰＬＥＵの化合物において、環構造の４、７および／または８位の水素原子は、重水素により置換されていてもよく、また、もし１位と２位の間の点線が結合でない（１位と２位の間は単結合）ならば、その環構造は、１位および／または２位においてハロゲン、重水素またはヒドロキシによりさらに置換されていてもよい。１４位の基−Ｏ−は、好ましくは置換カルボニル基によりさらに置換されている。
【００１５】
本発明のプレウロムチリンの例には、例えば以下のものが挙げられる：
−  米国特許第３７１６５７９号に開示されているような、例えば下記式：
【００１６】
【化８】
2005529131.tif 000005
（式中、Ｒは、ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯＯ−、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯＯ−、ＣＨ３−（ＣＨ２）９−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯＯ−または水素である）
の化合物；
−  英国特許第１３１２１４８号に開示されているような、例えば下記式：
【００１７】
【化９】
2005529131.tif 000006
［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の群のいずれか一つにおいて定義されているとおりである：
ａ．Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１（この式中、Ｒ１は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；チオシアネート；アジド；（Ｎ，Ｎ−テトラメチレン−チオカルバモイル）−メルカプト；ジチオカルボン酸−Ｏ−（Ｃ１〜３）アルキル；−Ｓ−フェニル；カルボキシルにより、または１もしくは２個のＯＨにより置換されているＳ−フェニル；−Ｓ−ピリジル、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（Ｃ１〜５）アルキル；または１個以上のアミノ、ＯＨあるいはカルボキシルにより置換されている−Ｓ−（Ｃ１〜５）アルキルであり、Ｙは、ビニルであり、Ｚは、Ｈである；
ｂ．Ｘは、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＨであり、Ｙは、ビニルであり、Ｚは、Ｈである；
ｃ．Ｘは、−ＣＯＣＨ３であり、Ｙは、ビニルであり、Ｚは、Ｈである；
ｄ．Ｘは、ＣＯＣＨ２ＮＨ２であり、Ｙは、エチルであり、Ｚは、Ｈである；
ｅ．Ｘは、下記式：
【００１８】
【化１０】
2005529131.tif 000007
の基であり、Ｙは、エチルであり、Ｚは、Ｈである；
ｆ．Ｘは、Ｈであり、Ｙは、ビニルであり、Ｚは、アセチルである；または
ｇ．Ｘは、ＣＯＲ２（この式中、Ｒ２は、（Ｃ１〜５）アルキルである）であり、Ｙは、ビニルであり、Ｚは、Ｈである］
の化合物；
−  米国特許第４２７８６７４号に開示されているような、例えば下記式：
【００１９】
【化１１】
2005529131.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、ビニルまたはエチルであり、
ｎは、２から５の整数であり、
Ｘは、硫黄または基−Ｙ−フェニレン−Ｚ−または基＝ＮＲ４であり、
ＹおよびＺは、両方とも硫黄であるか、
ＹおよびＺのうちの一方は硫黄であり、他方は酸素であり、
Ｒ４は、Ｈであるか、式Ｉ−ＵＳ４２７８６７４の第二ムチリン環（この場合、Ｒ１は、上で定義したとおりであり、１４位において−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−基により結合されている）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、（互いに無関係に）（Ｃ１〜１０）アルキルであるか、
Ｒ２およびＲ３と窒素原子とが一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノを形成しているか、
Ｒ２およびＲ３と窒素原子が一緒に、その第二窒素原子が（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ１〜４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜５）アルキノイルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルもしくはベンゾイルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルによって置換されているピペラジニルを形成しており；または
Ｒ１は、上で定義したとおりであり、
ｎ＝２、
Ｒ３＝（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２〜５）アルキノイルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルもしくはベンゾイルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｘは、＝ＮＲ’４であり、
Ｒ２とＲ’４とが一緒に、両窒素原子間でエチレン架橋を形成している］
の化合物、
−  例えば、チアムチリンとしても知られている、下記式：
【００２０】
【化１２】
2005529131.tif 000009
の１４−デスオキシ−１４−［（２−ジエチルアミノエチル）メルカプトアセトキシ］ムチリンなどの化合物；
−  米国特許第４１３０７０９号に開示されているような、例えば下記式：
【００２１】
【化１３】
2005529131.tif 000010
（式中、
Ｒは、エチルまたはビニルであり、
Ｒ１は、ヘキソピラノース、ヘキソフラノール、ペントピラノース、ペントフラノース、ピラノースおよびフラノースアミノ糖類、二糖類、三糖類のα−またはβ−アノマーであり、
Ｒ２は、Ｈ、ベンゾイルまたは（Ｃ２〜４）アルカノイルであるか；
Ｒ１は、２−デオキシ−２−（ヒドロキシイミノ）−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルもしくはガラクトロピラノシル、２−デオキシ−２−（ヒドロキシイミノ）−α−Ｄ−ガラクトロピラノシル、２−ドデシル−２−アミノ−４，６−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルまたは２−デオキシ−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルであり、
Ｒ２は、Ｈである）
の化合物；
−  米国特許第４１２９７２１号に開示されているような、例えば下記式：
【００２２】
【化１４】
2005529131.tif 000011
の化合物ならびにその１９，２０−ジヒドロ誘導体およびそのテトラ（Ｃ２〜６）アルカノイル誘導体；
−  欧州特許第００１３７６８号に開示されている、例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１個以上のヘテロ原子を含有する５または６員の不飽和または飽和複素環が−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−基に結合している下記式：
【００２３】
【化１５】
2005529131.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、ビニルまたはエチルであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２は、複素環ラジカルである）
の化合物；
−  欧州特許第０１５３２７７号に開示されているような、例えば、下記式：
【００２４】
【化１６】
2005529131.tif 000013
のバルネムリン（Ｅｃｏｎｏｒ（登録商標））を例えば含む、下記式：
【００２５】
【化１７】
2005529131.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、ビニルまたはエチル部分１９および２０であり、
Ｒ２は、場合によってはヒドロキシ置換されているアミノアルキルまたは５員飽和複素環である）
のものなどのＮ−アシル−１４−Ｏ−［（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）チオアセチル］−ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリン；
−  米国特許第５１６５２６号に開示されているような、下記式：
【００２６】
【化１８】
2005529131.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに無関係に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである）
の化合物；
−  国際公開公報第９３２２２８８号に開示されているような、例えば下記式：
【００２７】
【化１９】
2005529131.tif 000016
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに無関係に、Ｈ、アルキルであるか、
Ｒ１およびＲ２とそれらが結合している炭素原子とが一緒に、シクロアルキルとなり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに無関係に、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである）
の化合物；
−  国際公開公報９７２５３０９号に開示されているような、例えば下記式：
【００２８】
【化２０】
2005529131.tif 000017
（式中、Ｙは、そのＮ原子が非置換であるか、一または二置換されているカルバモイルオキシである）
の化合物である、下記式：
【００２９】
【化２１】
2005529131.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、ビニルまたはエチルであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに無関係に、Ｈ、または場合によっては置換されている
−  飽和または不飽和（Ｃ１〜６）炭化水素もしくは（Ｃ３〜８）環状炭化水素、
−  ヘテロシクリルもしくはアリール
であるか、
Ｒ２およびＲ３が一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された追加のへテロ原子１個を場合によっては含有しており、炭化水素環、複素環基もしくは芳香族基に場合によっては融合している環原子数３から８の場合によっては置換されている環状の基を形成しており；または
Ｒ２は、上記一価の基の一つであり、
Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＯＲ５およびＮＲ６Ｒ７から選択された基であり、この場合、
Ｒ４は、場合によっては置換されている
−  飽和または不飽和（Ｃ１〜６）炭化水素もしくは（Ｃ３〜８）環状炭化水素、
−  ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１〜６）アルキルアミノもしくはアリールアミノ
であり；
Ｒ５は、場合によっては置換されている
−  飽和または不飽和（Ｃ１〜６）炭化水素もしくは（Ｃ３〜８）環状炭化水素、
−  ヘテロシクリルもしくはアリール
であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに無関係に、Ｈ、または場合によっては置換されている
−  飽和または不飽和（Ｃ１〜６）炭化水素もしくは（Ｃ３〜８）環状炭化水素、
−  ヘテロシクリルもしくはアリール
であるか、
Ｒ６およびＲ７とそれらが結合している窒素原子とが一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された追加のへテロ原子１個を場合によっては含有しており、炭化水素環、複素環基もしくは芳香族基に場合によっては融合している場合によっては置換されている（Ｃ３〜８）環状基を形成している）
の化合物などの化合物；
−  国際公開公報第９８０５６５９号に開示されている、例えば下記式：
【００３０】
【化２２】
2005529131.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、ビニルまたはエチルであり、
Ｒ２は、基Ｒ４、Ｒ３ＣＨ２−またはＲ５Ｒ６ＣＨ＝ＣＨ−であり、この場合、
Ｒ３およびＲ４は、各々、アザ二環式環構造であるか、
Ｒ５およびＲ６とそれらが結合している炭素原子とが一緒に、アザ二環式環構造を形成している）
の化合物；
−  国際公開公報第９８２１８５５号の、例えば下記式：
【００３１】
【化２３】
2005529131.tif 000020
（式中、
ｎおよびｍは、互いに無関係に、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、−ＣＯＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−または結合であり；
Ｒ１は、ビニルまたはエチルであり；
Ｒ２は、塩基性窒素原子を１または２個含有しており、環炭素原子によって結合している非芳香族単環式または二環式の基であり、例えば、Ｒ２は、場合によっては置換されているキヌクリジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、アザビシクロ［３．１．１］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨであり；または
ＩＡまたはＩＢの１４位におけるＲ２（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＯ部分は、ＲａＲｂＣ＝ＣＨＣＯＯによって置換されており、この場合、
ＲａまたはＲｂのうちの一方は水素であり、他方はＲ２であるか、
ＲａおよびＲｂが一緒にＲ２を形成している）
の化合物；
−  国際公開公報第０００７９７４号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００３２】
【化２４】
2005529131.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、ビニルまたはエチル（１９位および２０位）であり、
Ｒ２ＣＯＯ−は、アシルオキシ、例えば、ＨＯＣＨ２ＣＯ２−またはＲ−Ｘ−ＣＨ２ＣＯ２であり、この場合、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ’であり、ＲおよびＲ’は、互いに無関係に、脂肪族または芳香族の基である）、
好ましくは、Ｒ２ＣＯＯ−は、基Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ２−などのカルバモイル基であり、この場合、Ｒ３およびＲ４は、様々な意味を有する（例えば、Ｒ３およびＲ４は、国際公開公報第９７２５３０９においてＲ２およびＲ３の意味について開示されているような意味を有する）］
のものなどの、２−フルオロ置換基を有するムチリンの１４−アシルオキシ誘導体または１９，２０−ジヒドロムチリン；
−  国際公開公報００２７７９０号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００３３】
【化２５】
2005529131.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、ＲＡ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ、ＲＡ（ＣＨ２）ｐ、または下記式：
【００３４】
【化２６】
2005529131.tif 000023
の基であり、この場合、
Ｒは、塩基性Ｎ原子を１または２個含有するスピロ融合単環式または二環式の環であり；
Ｘ１およびＸ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、各々、−ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｏであるが、但し、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも一方は、−Ｃ＝Ｏであることを条件とし；
Ｙは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ＲＡは、炭素原子によって結合されている、場合によっては置換されているアリール基またはヘテロアリール基であり、例えば、ＲＡは、場合によっては置換されているフェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルまたはベンズチアゾイルであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１から４であり；
Ｒ２は、ビニルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＦであり、Ｒ４は、Ｈであるか；
Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｆである）
の化合物；
−  国際公開公報第００３７０４７号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００３５】
【化２７】
2005529131.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、Ｎ原子を少なくとも１個有する５員複素環式芳香族環、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、２−アザ−インドールまたは６−アザ−インドールを含み、且つ、Ｎ−原子によって結合されている、場合によっては置換されているヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、ビニルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＦであり、Ｒ４は、Ｈであるか；
Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｆである）
の化合物；
−  国際公開公報第００７３２８７号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００３６】
【化２８】
2005529131.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、場合によっては置換されているアリール、例えばアザビシクロ−オクチルであるか、場合によっては置換されている窒素含有基環、例えば、ピペリジニルであり；
Ｒ２は、ビニルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＦであり、Ｒ４は、Ｈであるか；
Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｆである）
の化合物；
−  国際公開公報第０１１４３１０号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００３７】
【化２９】
2005529131.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、窒素含有複素環、場合によっては置換されているアリールもしくは場合によっては置換されているヘテロアリール、またはＣＨ２Ｒ５であり、例えば、Ｒ１は、場合によっては置換されているフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２は、ビニルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＦであり、Ｒ４は、Ｈであるか；
Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｆであり；
Ｒ５は、ハロゲンまたはＳＲ６であり；
Ｒ６は、アミノアルキル、窒素含有複素環、または場合によっては置換されているアリールもしくは場合によっては置換されているヘテロアリールであり、例えば、Ｒ６は、場合によっては置換されているフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチルまたはピペリジニルである）
の化合物；
−  国際公開公報第０１０９０９５号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００３８】
【化３０】
2005529131.tif 000027
［式中、
Ｒは、水素またはアルキルであり；
Ｒ１は、水素または下記式：
【００３９】
【化３１】
2005529131.tif 000028
（この式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ１０（この場合、Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである）、またはＮ＋（Ｒ’１０）２（この場合、Ｒ’１０は、適切なアニオンの存在下でのアルキルである）であり；
Ｒ９は、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはメルカプトであり、
Ｘが、酸素である場合には、Ｒ９は、さらに水素である）
の基であり；
Ｒ２は、アリーレン、例えばフェニレンであるか、ヘテロシクリレンであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに無関係に、水素または重水素であるか；または
ＲおよびＲ２とそれらが結合している窒素原子とが一緒に、非芳香族へテロシクリレンを形成しており；
Ｒ１は、下記式：
【００４０】
【化３２】
2005529131.tif 000029
（この式中、
ＸおよびＲ９は、上で定義したとおりである］
の化合物、
例えば、下記式：
【００４１】
【化３３】
2005529131.tif 000030
［式中、
Ｒ１Ｓは、水素または下記式：
【００４２】
【化３４】
2005529131.tif 000031
（この式中、Ｒ６Ｓは、水素または重水素である）
の基であり；
Ｒ２Ｓは、水素、メチルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ７Ｓは、水素またはメチルであり；
Ｒ３Ｓ、Ｒ４ＳおよびＲ５Ｓは、水素または重水素である］
の化合物；
−  国際公開公報第０１７４７８８号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００４３】
【化３５】
2005529131.tif 000032
（式中、
Ｒ１は、５または６員の場合によっては置換されているヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ベンズイミダゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジンまたはピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであり；
Ｒ２は、ビニルまたはエチルである）
の化合物；
−  国際公開公報第０２０４４１４号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００４４】
【化３６】
2005529131.tif 000033
［式中、
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、水素または下記式：
【００４５】
【化３７】
2005529131.tif 000034
（この式中、
Ｘは、硫黄、酸素またはＮＲ１０であり、この場合のＲ１０は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、アミノ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｘが酸素である場合には、Ｒ９は、さらに水素である）
の基であり；
Ｙは、硫黄または酸素であり；
Ｒ２は、水素または一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ’３は、水素、重水素またはハロゲンであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素であり；
ｍは、０から４より選択される数であり；
ｎは、０から１０より選択される数であり；
ｐは、０から１０より選択される数であるが；但し、
ｎ＋ｐは、少なくとも１であることを条件とする］
のもののような、１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン；または１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリンから選択される化合物、例えば、下記式：
【００４６】
【化３８】
2005529131.tif 000035
（式中、Ｒ１ｐは、水素またはアミノ酸の残基である）
の化合物；
−  国際公開公報第０２１２１９９号に開示されているような化合物、例えば、下記式：
【００４７】
【化３９】
2005529131.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、
−  環炭素原子により結合されており、且つ、結合物の炭素原子に隣接した環炭素上にハロ、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−またはＲ８Ｒ９Ｎ−から選択された置換基を含む５または６員芳香族または複素環式芳香族環、好ましくは、ピリジル；または
−  環炭素原子により結合されており、且つ、酸素を１個または窒素原子を１もしくは２個含み、且つ、フェニルに、窒素原子を１または２個含む５もしくは６員ヘテロアリール環に、または硫黄、酸素もしくは窒素原子を含み、結合物の炭素原子に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択された置換基をさらに含む５もしくは６員複素環に場合によっては融合している５または６員ジヒドロ複素環式芳香族環、；または
−  窒素原子を１または２個含み、且つ、オキソまたはチオキソから無関係に選択された２個の置換基（この場合、置換基のうちの一方は、結合物の炭素に隣接した環炭素上にある）
をさらに含む６員テトラヒドロ複素環式芳香族環；または
−  環炭素原子によって結合されており、且つ、環原子を９もしくは１０個および窒素原子を１から４個含む二環式ヘテロアリール
であり、
Ｒ１の環は、場合によってはさらに置換されており；
Ｒ２は、ビニルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨもしくはＦであり、Ｒ４は、Ｈであるか、
Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｆであり、
Ｒ５およびＲ６は一緒にオキソ基を形成しており；または
Ｒ３およびＲ４は、各々Ｈであり、
Ｒ５は、ＨもしくはＯＨであり、Ｒ６は、Ｈでありあるか、
Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＨもしくはＯＨであり；
Ｒ７は、場合によっては置換されている（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、水素または場合によっては置換されている（Ｃ１〜６）アルキルから無関係に選択される）
の化合物；
−  国際公開公報第０２２２５８０号に開示されているような、下記式：
【００４８】
【化４０】
2005529131.tif 000037
（式中、
ＲおよびＲ２とそれらが結合している窒素原子とが一緒に、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成しており；
Ｒ１は、下記式：
【００４９】
【化４１】
2005529131.tif 000038
の基であり、
Ｒ３およびＲ’３は、水素、重水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素または重水素であり；
Ｒ９は、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはメルカプトであり；
Ｘが酸素である場合には、Ｒ９は、さらに水素であり；
Ｒ１０は、水素またはルキルであり；
Ｒ’１０は、アルキルであり；
Ｘは、硫黄、酸素、ＮＲ１０、または適切なアニオンの存在下でのＮ＋（Ｒ’１０）２であり；
Ｙは、硫黄または酸素であり；
ｍは、０、１または２であるが；但し、
ＲおよびＲ２とそれらが結合している窒素原子とが一緒に、ピリジニルを形成しており、ｍが、０であり、Ｙが、Ｓであり、Ｙが、前記ピペリジン環の３位に結合している時には、Ｙ残部により前記ピペリジン環に結合される式Ｉの基は、（Ｓ）立体配置であるか、（Ｒ）立体配置であり、好ましくは（Ｓ）立体配置である）
の化合物；好ましくは、
下記式：
【００５０】
【化４２】
2005529131.tif 000039
（式中、
Ｒ３ｐ、Ｒ’３ｐ、Ｒ６ｐ、Ｒ７ｐおよびＲ８ｐは、添数に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物のために定義したとおりであり；
Ｒ５ｐは、水素または１個以上の置換基であり；
前記硫黄原子によってピペリジン環に結合される基が、前記ピペリジン環の３位にあり、Ｒ５ｐが、水素である時には、前記硫黄原子に結合される基は、（Ｓ）立体配置であるか、（Ｒ）立体配置である）
の化合物；
下記式：
【００５１】
【化４３】
2005529131.tif 000040
（式中、
Ｒ３ｑ、Ｒ’３ｑ、Ｒ６ｑ、Ｒ７ｑおよびＲ８ｑは、添数に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物のために定義したとおりであり；
Ｒ５ｑは、水素または１個以上の置換基、好ましくは水素であり；
Ｒｑは、カルボン酸基を分離すると残るアミノ酸の部分である）
の化合物；
下記式：
【００５２】
【化４４】
2005529131.tif 000041
（式中、
Ｒ３ｒ、Ｒ’３ｒ、Ｒ４ｒ、Ｒ６ｒ、Ｒ７ｒおよびＲ８ｒは、添数に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、    
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物のために定義したとおりであり；
Ｒ５ｒは、水素または１個以上の置換基であり；
Ｒ１ｒは、カルボキシル基を分離すると残るアミノ酸の部分である）
の化合物；または
下記式：
【００５３】
【化４５】
2005529131.tif 000042
（式中、
Ｒ３ｓ、Ｒ’３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ６ｓ、Ｒ７ｓおよびＲ８ｓは、添数に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物のために定義したとおりであり；
Ｒ５ｓは、水素または１個以上の置換基、好ましくは水素であり；
Ｒ１ｓは、カルボキシル基を分離すると残るアミノ酸の部分である）
化合物、例えば、式Ｉｓの化合物において、前記硫黄原子によってピペリジン環に結合される基は、（Ｓ）立体配置であるか、（Ｒ）立体配置であり；例えば、基Ｒ１ｓにおいて、前記アミノ酸残基のアミン基は、（Ｓ）立体配置であるか、（Ｒ）立体配置である）
の化合物；
−  下記式：
【００５４】
【化４６】
2005529131.tif 000043
［式中、
ＲＥＸは、下記表１：
【００５５】
【表１】
2005529131.tif 000044
2005529131.tif 000045
2005529131.tif 000046
2005529131.tif 000047
2005529131.tif 000048
（表１のすべての例において、化合物は、式Ｉ  ＥＸのものであるが、例１２は例外とし、この場合、化合物は、式Ｉ’  ＥＸのものである。それらの例に記載されているような方法に従って、例えばそれらの例に記載されているような方法と類似に得られた、記載されている化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表１には示されている）
に記載されているとおりである］
の化合物から成る群より選択される化合物；
−  下記式：
【００５６】
【化４７】
2005529131.tif 000049
（式中、
−  点線は、結合であり（位置ａ＝ｂ間は二重結合）、Ｒ１Ａは、水素であり、Ｒ２Ａは、存在しないか、
−  点線は、結合でななく（位置ａ−ｂ間は単結合）、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、互いに無関係に、水素、ハロゲンまたは重水素であり；
Ｒ３Ａは、（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ４Ａは、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、またはアミノ酸の残基であり、Ｒ５Ａは、水素であるか、
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが一緒に、基＝ＣＨ−ＮＨ２を形成しており；
Ｒ６Ａは、水素または重水素であり、
ｍＡは、０、１、２、３、４または５である）
化合物であって、
例えば、好ましくは、点線は、結合ではなく、Ｒ１Ａは、水素であり、Ｒ２Ａは、水素であり、Ｒ３Ａは、メチルなどの（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、上で定義したとおりであり、Ｒ６Ａは、水素であり、ｍＡは、２、３または４であり；
例えば、ＲＥＸが、下記表２：
【００５７】
【表２】
2005529131.tif 000050
2005529131.tif 000051
2005529131.tif 000052
（それらの例に記載されているような方法に従って、例えばそれらの例に記載されているような方法と類似に得られた、記載されている化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表２には示されている）
に記載されているとおりである式ＩＥＸの化合物から成る群より選択されるプレウロムチリンを含む化合物；
−  下記式：
【００５８】
【化４８】
2005529131.tif 000053
（式中、
Ｒ１Ｂは、式ＩＡにおいて定義したとおりのＲ１Ａの意味を有し；
Ｒ２Ｂは、式ＩＡにおいて定義したとおりのＲ２Ａの意味を有し；
Ｒ１０Ｂは、式ＩＡにおいて定義したとおりのＲ６Ａの意味を有し；
点線は、式ＩＡにおいて定義したとおりの意味を有し；
ｍＢは、式ＩＡにおいて定義したとおりのｍＡ意味を有し；
Ｒ３Ｂは、水素または（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ＸＢは、−Ｏ−Ｒ４Ｂまたは−ＮＲ５ＢＲ６Ｂであり；
Ｒ４Ｂは、水素であるか、基−ＮＲ７ＢＲ８Ｂにより場合によっては置換されている（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは、互いに無関係に、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂは、互いに無関係に、（Ｃ１〜４）アルキルであるか、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂとそれらが結合している窒素原子とが一緒に、環員数５から８の脂肪族ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ９Ｂは、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである）
の化合物、
例えば、好ましくは、Ｒ１Ｂは、水素であり、Ｒ２Ｂは、水素であり、点線は、存在せず（単結合）、ｍＢは、２、３または４であり、Ｒ３Ｂは、水素、またはメチルなどの（Ｃ１〜４）アルキルであり、ＸＢは、上で定義したとおりであり、Ｒ４Ｂは、水素であるか、基−ＮＲ５ＢＲ６Ｂにより場合によっては置換されている（Ｃ１〜４）アルキル（エチルなど）であり、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは、上で定義したとおりであり、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂは、互いに無関係に、（Ｃ１〜４）アルキル、例えばエチルであるか、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂとそれらが結合している窒素原子とが一緒に、ピロリジンまたはピペリジンを形成しており、Ｒ９Ｂは、上で定義したとおりであり、Ｒ１０Ｂは、水素である
化合物のような、
例えば、ＲＥＸが、下記表３：
【００５９】
【表３】
2005529131.tif 000054
2005529131.tif 000055
2005529131.tif 000056
2005529131.tif 000057
（それらの例に記載されているような方法に従って、例えばそれらの例に記載されているような方法と類似に得られた、記載されている化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表３には示されている）
に記載されているとおりである式ＩＥＸの化合物から成る群より選択される１４−Ｏ−（オキシイミノ−（Ｃ３〜８）シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル）−プレウロムチリンおよび１４−Ｏ−（ヒドラゾノ−（Ｃ３〜８）シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル）−プレウロムチリンを含む、１４−Ｏ−（オキシイミノ−（Ｃ３〜８）シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル）−プレウロムチリンおよび１４−Ｏ−（ヒドラゾノ−（Ｃ３〜８）シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル）−プレウロムチリン；
−  下記式：
【００６０】
【化４９】
2005529131.tif 000058
（式中、
Ｒ１Ｃは、式ＩＡにおいて定義したとおりのＲ１Ａの意味を有し；
Ｒ２Ｃは、式ＩＡにおいて定義したとおりのＲ２Ａの意味を有し；
点線は、式ＩＡにおいて定義したとおりの意味を有し；
Ｒ４Ｃは、式ＩＡにおいて定義したとおりのＲ６Ａの意味を有し；
Ｒ３Ｃは、アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、アミノ酸の残基、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜４）アルコキシである）
の化合物、
例えば、好ましくは、Ｒ１Ｃは、水素であり、Ｒ２Ｃは、水素であり、Ｒ４Ｃは、水素であり、点線は、存在せず（単結合）、Ｒ３Ｃは、アミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、またはアミノ酸の残基であり；
例えば、ＲＥＸが、下記表４：
【００６１】
【表４】
2005529131.tif 000059
2005529131.tif 000060
（それらの例に記載されているような方法に従って、例えばそれらの例に記載されているような方法と類似に得られた、記載されている化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表４には示されている）
に記載されているとおりである式ＩＥＸの化合物から成る群より選択されるプレウロムチリンを含む化合物；
−  ヘテロシクリルが、へテロ原子として窒素を１個含む環員数４から８、好ましくは５から７の脂肪族環である１４−Ｏ−（ヒドロキシ−またはオキソ）−（ヘテロシクリル−スルファニルメチルカルボニル）−プレウロムチリン、例えば、下記式：
【００６２】
【化５０】
2005529131.tif 000061
（式中、
Ｒ１Ｄは、上で定義したとおりのＲ１Ａの意味を有し；
Ｒ２Ｄは、上で定義したとおりのＲ２Ａの意味を有し；
Ｒ４Ｄは、上で定義したとおりのＲ６Ａの意味を有し；
点線は、上で定義したとおりの意味を有し；
Ｒ３Ｄは、環員数４から８で、へテロ原子として窒素原子を１個含む脂肪族ヘテロシクリル、または（Ｃ４〜８）シクロアルキルであり、この場合のヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ヒドロキシまたはオキソにより置換されている）
の化合物、
例えば、好ましくは、Ｒ１Ｄは、水素または重水素であり、Ｒ２Ｄは、水素または重水素であり、点線は、存在せず（単結合）、Ｒ３Ｄは、上で定義したとおりであって、例えば、ヘテロシクリルは、好ましくは環員数５から７であり、例えば、ヘテロシクリルは、炭素結合によって式ＩＤの化合物の硫黄に結合しており（ヒドロキシピロリジノ、ヒドロキシピペリジノ、オキソ−ペルヒドロアゼピニルなど）、シクロアルキルは、好ましくは（Ｃ５〜６）シクロアルキル、例えばシクロペンタノイルであり、Ｒ４Ｄは、水素または重水素であり；
例えば、下記式：
【００６３】
【化５１】
2005529131.tif 000062
［式中、
ＲＥＸは、下記表５：
【００６４】
【表５】
2005529131.tif 000063
（表５の化合物は、式ＩＥＸの化合物であるが、例外として、例４１の化合物は、式Ｉ”ＥＸの化合物である。それらの例に記載されているような方法に従って、例えばそれらの例に記載されているような方法と類似に得られた、記載されている化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表５には示されている）
に記載されているとおりである］
の化合物から成る群より選択されるプレウロムチリンから成る群より選択される、ヘテロシクリルが、へテロ原子として窒素を１個含む環員数４から８、好ましくは５から７の脂肪族環である１４−Ｏ−（ヒドロキシ−またはオキソ）−（ヘテロシクリル−スルファニルメチルカルボニル）−プレウロムチリンを含む化合物；
本発明、表１から表５に記載の式によって提供される化合物、および式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥＸ、Ｉ’ＥＸおよびＩ”ＥＸの化合物を本明細書では「本発明の（本発明に従う）ＳＰＥＣＩＡＬ化合物」と呼ぶ。「アミノ酸の残基」は、本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物のいずれか一つにおいて定義される時は必ず、そのカルボン酸基からヒドロキシを分離すると残るアミノ酸（例えば、天然および合成アミノ酸を含む。例えば、バリンおよび本明細書中で定義されているような他のアミノ酸、最も好ましくはバリン）の部分を包含し、例えば、バリン［ＨＯ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２］の場合には、該残基は−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６５】
本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物では、各々個別に定義された置換基、例えば、互いに無関係に定義された置換基が、好ましい置換基であり得る。本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、あらゆる形態、例えば、遊離形態、塩の形態、溶媒和物の形態および塩と溶媒和物の形態の化合物を包含する。
【００６６】
本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物の塩には、例えば金属塩または酸付加塩を含む、医薬適合性の塩が挙げられる。金属塩には、例えば、アルカリまたはアルカリ土類塩が挙げられ、酸付加塩には、式Ｉの化合物と、酸、例えば、重フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、塩酸、重水素化塩酸、好ましくは塩酸との塩が挙げられる。遊離形態の本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、塩の形態の対応する化合物に転化させることができ、逆もまた可能である。遊離形態または塩の形態および溶媒和物の形態の本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、遊離形態または塩の形態および溶媒和物の形態の対応する化合物に転化させることができ、逆もまた可能である。本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、異性体およびそれらの混合物、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス−、トランス−配座異性体の形態で存在することがある。本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、例えば、不斉炭素を含有することがあり、それ故、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体の形態で存在することがある。例えば、本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、アミノ酸の残基を含むことがある。そうしたアミノ酸残基では、そのアミノ基が結合している炭素原子が、不斉炭素原子であり得、それ故、結合しているアミノ酸が、Ｒ−立体配置であることがあり、またはＳ−立体配座であることがある。本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、例えばスルファニル基に結合したシクロアルキルを含むことができ、この場合のシクロアルキルは、さらに置換されていてもよく、前記置換基は、シス配座で存在することもあり、またはトランス配座で存在することもある。例えば、スルファニル基が結合しているシクロアルキル基の炭素原子が不斉であり得、例えば、前記シクロアルキルがさらに置換されている場合には、前記シクロアルキル基に結合している置換基は、Ｒ−立体配置であることがあり、またはＳ−立体配置であることがある。例えば、本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、オキシム基を含むこともできる。イミノ基に結合したヒドロキシ基は、シン配座であることがあり、またはアンチ配座であることがある。異性体混合物は、適するように、例えば従来どおりの方法に従って、例えば従来どおりの方法と類似に分離して、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、あらゆる異性体形およびあらゆる異性体混合物での本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物を包含する。
【００６７】
本発明は、本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物の互変異性体も、そうした互変異性体が存在し得る場合には包含する。
【００６８】
本明細書に記載されているあらゆる化合物、例えば、本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物は、適するように、例えば従来どおりの方法に従って、例えば従来の方法と類似に、または例えば本明細書に明記されているとおり分離することができる。
【００６９】
本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物、例えば、下記式：
【００７０】
【化５２】
2005529131.tif 000064
（式中、
Ｒ１Ｐは、上で定義したとおりのＲ１Ａの意味を有し；
Ｒ２Ｐは、上で定義したとおりのＲ２Ａの意味を有し；
Ｒ３Ｐは、上で定義したとおりのＲ６Ａの意味を有し；
点線は、上で定義したとおりの意味を有し；
ＲＰは、表１から表５のいずれか一つ、および式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥＸ、Ｉ’ＥＸおよびＩ”ＥＸの化合物に関して記載されているとおりの意味を有する）
は、適切な場合には調製することができ、その場合、例えば、下記の段階を含む方法を含む：
ａ．下記式：
【００７１】
【化５３】
2005529131.tif 000065
（この式中、Ｒ１ＰおよびＲ２Ｐは、上で定義したとおりであり、点線は、上で定義したとおりの意味を有する）
の化合物をチオ尿素と反応させ、その後、還元して、下記式：
【００７２】
【化５４】
2005529131.tif 000066
（この式中、Ｒ１ＰおよびＲ２Ｐは、上で定義したとおりである）
の化合物を得る段階；
ｂ．段階ａで得られた式ＩＩＰの化合物を下記式：
ＲＰ−Ｈ
（この式中、ＲＰは、上で定義したとおりである）
の化合物（反応性形のもの、例えば、メシル酸塩またはトシル酸塩、場合によっては保護形のもの）と反応させて、式ＩＰの化合物（すなわち、本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物）を得るか、式ＩＰの化合物の前駆形を得る段階；
ｃ．段階ｂで得られた前駆形を場合によってはさらに反応させて、式ＩＰの化合物を得る、例えば、重水素を導入して、置換基が上で定義したとおりである式ＩＰの化合物を得る段階；および
ｄ．段階ｂまたは段階ｃで得られた式ＩＰの化合物を反応混合物から単離する段階。
【００７３】
ＲＰは、置換（Ｃ４〜８）シクロアルキル；置換フェニル；環員数４から８で、へテロ原子として窒素原子を１または２個含む置換脂肪族ヘテロシクリル；（置換）アミノにより置換されているアルキル；ヘテロシクリルにより置換されているアルキル；または各環に環員を５および酸素へテロ原子を１個含む置換二環式脂肪族ヘテロシクリルであり、例えば、表１から表５のいずれか一つ、および式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥＸ、Ｉ’ＥＸおよびＩ”ＥＸの化合物に例えば記載されているとおりの、本発明のＳＰＥＣＩＡＬプレウロムチリンにおけるＲＰの意味を包含する。
【００７４】
本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物の製造方法は、例えば、本明細書に引用されている参照特許のいずれか一つに記載されているような方法と類似に、例えば、国際公開公報第０１０９０９５号、同第０２０４４１４号および同第０２２２５８０号などの本明細書に引用されている特許文献に記載されているような、または本明細書に記載されているような化合物の製造方法と類似に行うことができる。本明細書に引用されているすべての参照特許は、特に、それらの特許請求の範囲および置換基の意味（例えば、置換基の好ましい意味を含む）に関して、および製造方法に関して参照として採り入れられている。
【００７５】
本発明のプレウロムチリンは、式ＩＰの本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物を包含する。本発明のプレウロムチリンは、本発明のプレウロムチリン一つ以上、好ましくは一つ、例えば、本発明のプレウロムチリン一つまたは異なるプレウロムチリンの組み合わせを包含する。
【００７６】
本発明者らは、式ＩＰの化合物を含む本発明のＳＰＥＣＩＡＬ化合物が、例えば、国際公開公報第０１０９０９５号、同第０２０４４１４号および同第０２２２５８０号に記載されているものと同様の適用における、例えば、国際公開公報第０１０９０９５号、同第０２０４４１４号および同第０２２２５８０号に記載されているものと同様の試験系における、および予想どおりさらに本明細書に記載されているような試験系におけるプレウロムチリンと同様の薬理活性を示すことを見出した。従って、式ＩＰの化合物は、医薬として有用である。
【００７７】
薬剤治療のために適切なプレウロムチリン投薬量は、例えば、使用される本発明のプレウロムチリンの化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与方式、および治療する状態の性質および重症度に依存して、勿論、変化するだろう。しかし、一般に、大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて満足な結果を得るために指示される日用量は、本発明のプレウロムチリン約０．０５ｇから約５．０ｇの範囲であり、それが、例えば一日四回までの分割量で適便に投与される。
【００７８】
本発明のプレウロムチリンは、例えば、コーチング錠もしくは非コーチング錠、カプセル、注射用溶液もしくは懸濁液の形態で、例えば、アンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入器用粉末、泡沫、チンキ、リップスティック、滴剤、スプレー剤の形態で、または坐薬の形態で、あらゆる通常の経路により、例えば、経腸投与（例えば、経鼻投与、口腔内投与、直腸内投与、経口投与を含む）、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与を含む）または局所投与（例えば、上皮投与、鼻腔内投与、気管内投与を含む）することができる。
【００７９】
本発明のプレウロムチリンは、医薬適合性の塩、例えば、酸付加塩もしくは金属塩の形態で、または遊離形態で、場合によっては溶媒和物の形態で投与することができる。塩の形態の本発明のプレウロムチリンは、遊離形態、場合によっては溶媒和物の形態の本発明のプレウロムチリンと同程度の活性を示す。
【００８０】
本発明のプレウロムチリンは、本発明の薬剤治療に単独で使用することができ、または例えばヘリコバクターピロリに対して医薬活性を示すような一つ以上の他の医薬活性薬剤（例えば、テトラサイクリン、アモキシリン、メトロニダゾール、クラリスロマイシンなどの抗生物質、およびオメプラゾールまたはランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤と第二の抗生物質、例えばアモキシリンまたはクラリスロマイシンとの混合物を含む）と併用することができる。
【００８１】
もう一つの態様において、本発明は、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病を治療するための医薬品の調製におけるプレウロムチリンと一つ以上の他の医薬活性薬剤の併用を提供する。
【００８２】
もう一つの態様において、本発明は、そうした治療が必要な被験者に有効量のプレウロムチリンを一つ以上の他の医薬活性薬剤と併用で投与することを含む、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病の治療方法を提供する。
【００８３】
併用は、二つ以上の医薬活性薬剤が、同じ調合物中に存在する固定併用；別々の調合物での二つ以上の医薬活性薬剤を同一パッケージで、例えば、共同投与についてのインストラクションとともに販売するキット；および医薬活性薬剤が別々にパッケージされているが、同時または逐次投与についてのインストラクションが与えられている自由併用を包含する。
【００８４】
本発明のプレウロムチリンを含む医薬組成物は、少なくとも一つの製薬用賦形剤、例えば、適切な担体および／もしくは希釈剤（例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動性調節剤、滑沢剤、糖および甘味剤、着香剤、保存薬、安定剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩ならびに／または緩衝剤を含む）をさらに含む。
【００８５】
そうした組成物は、例えば、混合法、顆粒形成法、コーチング法、溶解法または凍結乾燥法による従来どおりの方法に従って、例えばそうした方法と類似に製造することができる。単位剤形は、例えば、１ｍｇから約５００ｍｇのような、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇを含むことができる。
【００８６】
ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病の際に投与するための本発明のプレウロムチリンは、アモキシリンまたはクラリスロマイシンなどの、ヘリコバクターピロリ治療における他の活性薬剤と同様の方式および同様の投薬量で投与することができる。
【００８７】
本発明のプレウロムチリンは、好ましくは、例えば、遊離形態または医薬適合性の塩の形態の、式Ｉ−バルネムリン（Ｅｃｏｎｏｒ（登録商標））の化合物または式ＩＳ−ＷＯ０１０９０９５の化合物、例えば下記式：
【００８８】
【化５５】
2005529131.tif 000067
の化合物または下記式：
【００８９】
【化５６】
2005529131.tif 000068
の化合物から選択される。
【００９０】
ヘリコバクターピロリの菌株に対する活性は、例えば、「好気増殖性細菌についての希釈抗菌感受性試験法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」−第四版に開示されているようなＮＣＣＬＳ勧告；認定規格Ｍ７−Ａ４、１７巻、２号（１９９７）およびＭ１００−Ｓ９、１９巻、１号（１９９９）に従って、週齢が２週より上のウマの血液（５％  ｖ／ｖ）を補充したミューラー・ヒントン寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ａｇａｒ）を使用し、ガスシステム生成微好気雰囲気中、３５℃で３日間インキュベートする寒天平板希法（Ａｇａｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ）に従って、判定する。
【００９１】
本発明のプレウロムチリンは、そうした試験法でヘリコバクターピロリの菌株に対して活性を示す。それ故、ヘリコバクターピロリによって媒介される、例えば、ヘリコバクターピロリに起因する感染症の治療に有用である。本発明のプレウロムチリンは、驚くべきことに、ヘリコバクターピロリ耐性菌株、例えば、ヘリコバクターピロリ感染に起因する疾病の治療に有用な公知医薬品での治療に対して耐性である菌株、例えばメトロニダゾール耐性菌株に対してであっても活性であり得る。
【００９２】
以下の実施例において、すべての温度は、摂氏度であり、未修正である。以下の略記が使用されている：
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル      ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド      ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥｔＡｃ：酢酸エチル    ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール      ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析      ＲＴ：室温
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム      ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
クロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行われている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９３】
調製例
Ｉ．本発明の（ＳＰＥＣＩＡＬ）プレウロムチリンの調製
（実施例Ｉ−Ａ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
Ｉ−ＡＡ）１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
方法１：
５３２ｍｇの２２−Ｏ−トシル−プレウロムチリンを、１０ｍＬのＴＨＦ中の２１７ｍｇのＮ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−チオールおよび１１２ｍｇのｔ−酪酸カリウムの溶液に添加して、得られた混合物を３時間攪拌し、得られた混合物をＥｔＡｃとブラインとで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。
【００９４】
方法２：
５０ｍＬのＥｔＯＨ中の１．９７ｇの２２−メルカプト−プレウロムチリン、１．３９ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンおよび０．１２ｇのナトリウムの溶液を１２時間、９０℃に加熱し、得られた混合物から溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。
【００９５】
１Ｈ−ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．４５、５．３５、５，２（３ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．７４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢ構造：３．１２、３．１８、Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４ｍｘ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８５（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【００９６】
Ｉ−ＡＢ）塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１ｍＬのＴＦＡ中の２８０ｍｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンの溶液を室温で３０分間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物を４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、５５ｍｇのＮ−メチル−モルホリン、１１０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリンおよび１０５ｍｇのＤＣＣを添加して、得られた混合物を３時間攪拌する。得られた混合物から沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過して除去し、得られた濾液をクロマトグラフィーに付す。得られた純粋な１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンをＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで処理し、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をエーテルＨＣｌで処理する。塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−６−ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：６．４５，５．３５，５，２（３ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．７４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、５．４５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢ構造：３．１２、３．１８，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４ｘｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．７８、０．８４（２ｘｄ，（ＣＨ３）２ＣＨＪ＝６．８Ｈｚ）。
【００９８】
（実施例Ｉ−Ｂ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン
ＩＢＡ）１４−Ｏ−（トシルオキシアセチル）−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５００ｍｇの１４−Ｏ−（ヒドロキシアセチル）−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン（例えば、Ｖｙｐｌｅｌ  Ｈ．ら，Ｊ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ；２３，４８２（１９８３）参照）の溶液に、４５０ｍｇの無水トルエンスルホン酸および０．２１ｍＬのピリジンを添加し、得られた混合物を４時間、室温で攪拌する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［トシルオキシアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリンを得る。
【００９９】
ＩＢＢ）塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン
は、１４−Ｏ−［トシルオキシアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリンから出発して実施例ＩＡＢ）の方法と類似に得る。特性付けデータについては、表１の例１２を参照のこと。
【０１００】
（実施例Ｉ−Ｃ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３−グアニジノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン
ＩＣＡ）１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１００ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中の０．９２ｇのナトリウムおよび５ｇの３−アミノ−チオフェノールの溶液を、２５℃で注意深く温度制御しながら２５０ｍＬのエチルメチルケトン中の２１．３ｇの２２−Ｏ−トシル−プレウロムチリン（例えば、Ｈ．Ｅｇｇｅｒら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２９，９２３（１９７６）参照）の溶液に添加する。得られた混合物を１５時間、２５℃で保持して、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、クロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．５８（ｄ，３Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｈ１７，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０２（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）、１．３２（ｓ，３Ｈ，Ｈ１５）、ＡＢＸ構造（νＡ＝１．２，νＢ＝１．８８，Ｈ１３ａ，Ｈ１３ｂ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、ＡＢＸＹ構造（νＡ＝２．２３，νＢ＝２．１９，Ｈ２ａ，Ｈ２ｂ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１０）、３．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．９８Ｈｚ）、ＡＢ構造（νＡ＝３．８１，νＢ＝３．８９，２Ｈ，Ｈ２２，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２０ａ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２０ｂ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、７．０（ｍ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、７．１８（ｍ２Ｈ，芳香族Ｈ）、７．３ｔ，１Ｈ，芳香族Ｈ５，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１０１】
ＩＣＢ）塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３−グアニジノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン
２０ｍＬのジオキサン中の２．４ｇの１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン、１．５ｇのシアナミドおよび０．４４ｍＬの濃ＨＣｌの溶液を室温で２８時間攪拌する。塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３−グアニジノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリンを結晶形で得る。特性付けデータについては、上の表を参照のこと。
【０１０２】
（実施例Ｉ−Ｄ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３Ｒ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｒ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリンおよび１４−Ｏ−［（３Ｓ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｓ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリン（ジアステレオ異性体混合物）
１ｍＬの２−ブタノンに溶解した１．０６ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートを、２０ｍＬのＴＨＦ中の４６６ｍｇのＮ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−チオールおよび２２４ｍｇのｔ−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を２時間攪拌して、得られた混合物をブラインとＥｔＡｃとで分配し、０．１ＮのＨＣｌで抽出して、得られた相を分離する。得られた有機相を乾燥させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（３Ｒ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｒ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリンと１４−Ｏ−［（３Ｓ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｓ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリンの混合物を得、それをエーテルＨＣｌで処理して、対応する塩酸塩を得る。特性付けデータについては、表５の例４２を参照のこと。
【０１０３】
（実施例Ｉ−Ｅ）
重水素化塩酸塩の形態の２，２，４−トリジューテロ−１４−Ｏ−［（（３−（Ｓ＊）−ヒドロキシ−ピペリジン−４−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
ＤＣｌ（Ｄ２Ｏ中２０％）を含有する３０ｍＬのジオキサン中、３００ｍｇの実施例ＩＤで得られた化合物の溶液を６日間、２５℃で保持する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、濃縮残留物を凍結乾燥に付す。重水素化塩酸塩の形態の２，２，４−トリジューテロ−１４−Ｏ−［（（３−（Ｓ＊）−ヒドロキシ−ピペリジン−４−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンを得る。特性付けデータについては、表５の例４１を参照のこと。
【０１０４】
（実施例Ｉ−Ｆ）
１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン（ａ）
１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン（ｂ）
１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン（ｃ）
１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン（ｄ）
１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した２．６６ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートを２５ｍＬのＴＨＦ中の１．６５ｇの３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン（Ｒ／Ｓ）−チオールおよび５６０ｍｇのｔ−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を２時間攪拌して、ブラインとＥｔＡｃとで分配する。得られた混合物を０．１ＮのＨＣｌで抽出して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。純粋な
（ａ）１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
（ｂ）１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
（ｃ）１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
（ｄ）１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
（ａ）：６．５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．７（ｍ，α−バリル）、３．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、２．７（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１０５】
（ｂ）：６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．７０（ｍ，α−バリル）、３．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、２．７（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１０６】
（ｃ）：６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．７５（ｍ，α−バリル）、３．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、３．１５（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１０７】
（ｄ）：６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．７０（ｍ，α−バリル）、３．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、３．１５（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１０８】
（実施例Ｉ−Ｇ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンおよび１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン（トランス−ジアステレオ異性体混合物）
１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンと１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンの１：１混合物６２０ｍｇを、１０ｍＬの乾燥エーテルＨＣｌと１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解する。その混合物を５時間攪拌し、塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンと１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンのトランス−ジアステレオ異性体の混合物を得、単離する。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：回転異性体：８．４（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＯＮＨ）、８．１５（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３＋）、６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．９５（ｍ１Ｈ，ＣＨＮＨ３＋）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．５５（ｍ，α−バリル）、３．２−３．３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、３．１８（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１０９】
（実施例Ｉ−Ｈ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンおよび１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン（シス−ジアステレオ異性体混合物）
は、出発原料として１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンと１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンの１：１混合物を使用すること以外は、実施例Ｉ−Ｇの方法と類似に得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：回転異性体：８．５２（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＯＮＨ）、８．２（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３＋）、６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．５８（ｍ１Ｈ，ＣＨＮＨ３＋）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．４８（ｍ，α−バリル）、３．２−３．３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、２．７５（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１１０】
（実施例Ｉ−Ｉ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（Ｎ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
Ｉ−ＩＡ）４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オン
５ｍＬのピリジン中の８２８ｍｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサン−オキシムおよび５７０ｍｇの塩化トルエンスルホニルの溶液を室温で４時間攪拌し、さらに２時間、６０℃で攪拌する。得られた混合物を希硫酸（Ｈ２Ｏ  １５ｍＬ中、２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４）とＣＨ２Ｃｌ２とで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−６−ＤＭＳＯ）：７．５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）、６．８（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ−）、３．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＮＨ，ＣＨＳ）、ＡＢ構造：νＡ＝２．７２、νＢ＝２．６５（２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｏ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．１３、２．１５、２．３（９Ｈ，３ｘＣＨ３）。
【０１１１】
Ｉ−ＩＢ）４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン
３．３ｇの４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オンを、１５ｍＬのＬｉＡｌＨ３の１Ｍ溶液と５０ｍＬのＴＨＦの混合物に添加する。得られた混合物を１時間、８０℃で加熱し、２００ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入して、得られた混合物をＥｔＡｃで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパンを得る。
【０１１２】
Ｉ−ＩＣ）Ｎ−ＢＯＣ−（４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル））−アゼパン
１００ｍＬのＴＨＦ中の２．６３ｇの４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン、２．１８ｇのＢＯＣ−無水物および１ｇのトリエチルアミンの溶液を２５℃で１２時間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＭのＨＣｌとで分配する。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−（４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル））−アゼパンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．８（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ−）、３．２−３．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣＨ２）、２．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、２．１３、２．１５、２．３（９Ｈ，３ｘＣＨ３）。
【０１１３】
Ｉ−ＩＣ）Ｎ−ＢＯＣ−４−（Ｒ／Ｓ）−アゼパン−チオール
は、適切な出発原料を使用したこと以外は実施例ＩＩ−Ｄの方法と類似に得る。
【０１１４】
Ｉ−ＩＤ）１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦに溶解した１．０６ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートの溶液を、２５ｍＬのＴＨＦ中の４２０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−４−（Ｒ／Ｓ）−アゼパン−チオールおよび２２０ｍｇのｔ−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加して、得られた混合物を２時間攪拌する。得られた混合物をブラインとＥｔＡｃとで分配し、得られた混合物を０．１ＮのＨＣｌで抽出して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、４．５２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．４（ｔ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．１−３．４（ｍ，６Ｈ，Ｈ２２，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．９（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１１５】
Ｉ−ＩＥ）塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
４００ｍｇの１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンを、１０ｍＬの乾燥エーテルＨＣｌと１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解する。得られた混合物を５時間攪拌し、塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンを単離する。特性付けデータについては、表１の例１４を参照のこと。
【０１１６】
Ｉ−ＩＦ）  塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（Ｎ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦ中の２４５ｍｇの塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン、１１０ｍｇのＢＯＣ−Ｒ−バリン、９５ｍｇのＥＤＣおよび１００ｍｇのトリエチルアミンの混合物を室温で２時間攪拌する。得られた混合物をブラインとＥｔＡｃとで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。
【０１１７】
塩酸１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。５ｍＬのエーテルＨＣｌでの処理により、そのＢＯＣ保護基を切断し、塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（Ｎ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。特性付けデータについては、表１の例１５を参照のこと。
【０１１８】
（実施例Ｉ−Ｊ）
１４−Ｏ−［（（アゼパン−２−オン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
は、４−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−アゼパン−２−オンから出発して、実施例ＩＡＢ）の方法と類似に得る。特性付けデータについては、表５の例４３を参照のこと。
【０１１９】
（実施例Ｉ−Ｋ）
１４−Ｏ−｛［（３−オキソ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン
５ｍＬのピリジン中の３．９５ｇの１４−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液を、０．８１ｇのシクロペント−２−エノンおよび触媒量のトリエチルアミンで処理する。得られた混合物を３時間、室温で攪拌し、ＥｔＡｃで希釈して、１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−｛［（３−オキソ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得る。特性付けデータについては、表５の例４４を参照のこと。
【０１２０】
（実施例Ｉ−Ｌ）
１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン（シン形およびアンチ形）
３．８８ｇの１４−Ｏ−｛［（３−オキソ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンを、４０ｍＬのＤＭＦ中の５６６ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンおよび１．１３ｍＬのトリエチルアミンとともに一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留除去して、得られた蒸留残留物をＥｔＡｃに吸収させ、得られた混合物を０．１ＮのＨＣｌとブラインとで分配する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シン＊形の１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンとアンチ＊形の１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンの混合物を得、その混合物は、クロマトグラフィーによって分離して、純粋なシン形および純粋なアンチ形を得るか、得られた混合物の形態で後続の反応段階に使用する。特性付けデータについては、表３の例２４を参照のこと。
【０１２１】
（実施例Ｉ−Ｍ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−｛［（３−（２−ジエチルアミノ−エトキシイミノ）−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン
２００ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび７０ｍｇの塩酸ジエチルアミノエチルクロリドを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、９０ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを添加して、攪拌を室温で２日間継続する。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付し、得られた該当クロマトグラフ画分をＥｔ２Ｏと０．１ＮのＨＣｌとで分配し、水性相を凍結乾燥させる。塩酸１４−Ｏ−｛［（３−（２−ジエチルアミノ−エトキシイミノ）−シクロペント−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン（シン／アンチ混合物）を得る。特性付けデータについては、表３の例２６を参照のこと。
【０１２２】
（実施例Ｉ−Ｎ）
塩酸１４−Ｏ−［（２−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
Ｉ−ＮＡ）１４−Ｏ−［（（２−（Ｒ＊）−アミノシクロへキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
５ｍＬのＴＨＦに溶解した１．０６ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートを、５０ｍＬのＥｔＯＨ中の３３４ｍｇの塩酸塩の形態の２−（Ｒ＊）−アミノシクロヘキサン−（Ｒ＊）−チオール（例えば、Ｇ．Ｋａｖａｄｉａｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄｒｏｇｈｉｎｉ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７８，５６，２７４３参照）および９２ｍｇのナトリウムの溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を２時間攪拌して、ブラインとＥｔＡｃとで分配し、０．１ＮのＨＣｌで抽出して、乾燥させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（２−（Ｒ＊）−アミノシクロへキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ）、３．２１（ｓ，２Ｈ，Ｈ２２）、３．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１２３】
Ｉ−ＮＢ）塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（２−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦ中の２４５ｍｇの１４−Ｏ−［（（２−（Ｒ＊）−アミノシクロへキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン、１１０ｍｇのＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、９５ｍｇのＥＤＣおよび６８ｍｇのＨＯＢＴの混合物を室温で２時間攪拌する。得られた混合物をブラインとＥｔＡｃとで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（２−（Ｒ＊）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。５ｍＬのエーテルＨＣｌでの処理により、そのＢＯＣ保護基を切断し、塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（２−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ジアステレオ異性体）：８．４５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣ＝Ｏ）、８．１（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３＋）、６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．５５（ｍ，１Ｈ，ａ−Ｈ−バリル）、３．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ）、３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、４．５（ｄ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．６、２，７５（２ｘｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、１．２５（ｂ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＳ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１２４】
（実施例Ｉ−Ｏ）
塩酸１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
Ｉ−ＯＡ）トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル
５０ｍＬのピリジン中の５ｇの（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオールの溶液を、７．８ｇの塩化トルエンスルホニルとともに１６時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留除去し、得られた蒸発残留物をＥｔＡｃに溶解して、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＨ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．８−４．９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，６−ＯＨ）、４．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝４．７および５．０Ｈｚ）、４．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｊ＝４．７および４．８Ｈｚ）、３．９−４．０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．７−３．８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−５）、３．６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝９．３および７．１Ｈｚ）、３．２−３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）、２．４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）。
【０１２５】
Ｉ−ＯＢ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
３０ｍＬのＤＭＦ中の２．５ｇのトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルの溶液を、０．８ｇのアジ化ナトリウムとともに２時間還流させながら加熱し、溶媒を蒸留除去して、得られた蒸留残留物をＥｔＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールを得る。
【０１２６】
Ｉ−ＯＣ）｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ｍＬのジオキサン中の１．５ｇの（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの溶液に、７５ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％）を添加し、得られた混合物を水素化に付す。得られた混合物を濾過し、３．２ｍＬのエチルジイソプロピルアミンおよび４．１ｇの（ＢＯＣ）２Ｏとともに一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をＥｔＡｃに溶解し、飽和ナトリウムＮａＨＣＯ３水溶液、１ＮのＨＣｌおよびブラインで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８（ｄ，１Ｈ，６−ＯＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｊ＝４．６および４．３Ｈｚ）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．２−３．８５（ｍ，５Ｈ，２ｘＨ−２，Ｈ−３，２ｘＨ−５）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０１２７】
Ｉ−ＯＤ）トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル
１０ｍＬのピリジン中の７００ｍｇの｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を、７８５ｍｇの塩化トルエンスルホニルとともに１６時間攪拌し、溶媒を蒸留除去して、その蒸留残留物をＥｔＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＨ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルを得る。
【０１２８】
Ｉ−ＯＥ）１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
２６７ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の９５０ｍｇのトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルおよび１０３２ｍｇの１４−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液に添加する。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、ＥｔＡｃとブラインとで分配する。得られたを有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．１、５．０５、５．０（３ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１１−ＯＨ，Ｈ−３ａ）、４．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．３−４．０（ｍ，９Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−５’，Ｈ−６’，Ｈ１１，Ｈ２２）、１．３６（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．３４、１．０５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）０．８、０．６２（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１２９】
Ｉ−ＯＦ）１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
９５０ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた混合物を３ｍＬのＴＦＡとともに２時間攪拌する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出する。得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得る。
【０１３０】
Ｉ−ＯＧ）塩酸塩の形態の１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１８０ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンをジエチルエーテルと０．１ＮのＨＣｌとで分配する。得られた水性層を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態の１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得る。特性付けデータについては、上記表４の例３６ａを参照のこと。
【０１３１】
（実施例Ｉ−Ｐ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４００ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの溶液を、１２８ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−バリン、１４７ｍｇのＥＤＣ、１０４ｍｇのＨＯＢＴで処理し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出して、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、得られた該当クロマトグラフ画分を再びＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで処理し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をＥｔ２Ｏと０．１ＮのＨＣｌとで分配して、得られた水性相を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態の１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得る。特性付けデータについては、表５の例３８ａを参照のこと。
【０１３２】
（実施例Ｉ−Ｑ）
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦに溶解した１０．６ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートを、２５０ｍＬのＴＨＦ中の５．２ｇのＮ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−シクロヘキシルアミンおよび２．７４ｇのｔ−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加する。得られた混合物を２時間攪拌し、ブラインとＥｔＡｃとで分配して、０．１ＮのＨＣｌで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンを得、それをエーテルＨＣｌでの処理により塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（（３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンに転化させる。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３＋）、６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、２．９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、２．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１３４】
ＩＩ．本発明の（ＳＰＥＣＩＡＬ）プレウロムチリンを調製するための中間体（出発原料）の調製
（実施例ＩＩ−Ａ）
１４−メルカプト−アセチル−ムチリン
ＩＩ−ＡＡ）１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレート
２５０ｍＬのアセトン中の１５．２ｇのチオ尿素および１０６．４ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートの溶液を１．５時間還流させながら加熱し、溶媒を除去して、１００ｍＬのヘキサンを添加する。生じた沈殿を濾過して除去し、乾燥させる。
【０１３５】
１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレートを得る。
【０１３６】
ＩＩ−ＡＢ）１４−メルカプト−アセチル−ムチリン
２５ｍＬのＨ２Ｏ中の４．７ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５の溶液を、２０ｍＬのＥｔＯＨと３５ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の１２．２ｇの１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレートの溶液（約９０℃に暖めたもの）に添加する。１００ｍＬのＣＣｌ４を得られた反応混合物に添加し、得られた混合物を約２時間還流させながら加熱する。得られた二相系を分離し、有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。１４−メルカプト−アセチル−ムチリンを得る。
【０１３７】
（実施例ＩＩ−Ｂ）
Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
ＩＩ−ＢＡ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン
７０ｍＬのジオキサン中の３．４８ｇの３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジン、８．７２ｇのジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよび４ｇのＮ−メチル−モルホリンの懸濁液を１８時間、室温で攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１ＮのＨＣｌで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンを得る。
【０１３８】
ＩＩ−ＢＢ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
１００ｍＬのピリジン中の５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンおよび８．７ｇの無水メタンスルホン酸の溶液を室温で２２時間攪拌し、ピリジンを蒸留除去し、その蒸留残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、得られた混合物を１ＮのＨＣｌで抽出し、得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＳＯ２ＣＨ３）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨＮ）、３．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）、１．４（ｍ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０１３９】
（実施例ＩＩ−Ｃ）
Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−チオール
ＩＩ−ＣＡ）Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｓ）−チオアセトキシ−ピペリジン
１０ｍＬのＴＨＦ中の２．２ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンの溶液をアルゴン下で、および１ｍＬのチオ酢酸を、１０ｍＬのＴＨＦ中の３．４ｇのトリフェニルホスフィンおよび２．６５ｍＬのアザジ炭酸−イソプロピレートの溶液に添加する。得られた混合物を１８時間７０℃で保持し、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｓ）−チオアセトキシ−ピペリジンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７８（ｄｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨＳ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨＳＣ＝Ｏ，ＮＣＨ２ＣＨ２）、２．３２（ｓ，３Ｈ，ＳＣ＝ＯＣＨ３）、１．４６（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０１４０】
ＩＩ−ＣＢ）Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−チオール
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の２５９ｍｇのＮ−ＢＯＣ−３−（Ｓ）−チオアセトキシ−ピペリジンの溶液に、５ｍＬのＭｅＯＨ中の２６２ｍｇのＮａＳＣＨ３の溶液を添加し、得られた混合物を２時間攪拌して、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をＥｔＡｃとＨＣｌ水溶液とで分配する。得られた有機相から溶媒を蒸発させる。Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−チオールを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６（ｄ，１Ｈ，ＳＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９−２．７（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２，ＣＨＳ）、１．３５（ｂ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７５（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４１】
（実施例ＩＩ−Ｄ）
３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バレル−アミノ）−シクロヘキサン−（Ｒ／Ｓ）−チオール
ＩＩ−ＤＡ）３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン
３０ｍＬのピリジン中の３．３２ｇの２，４，６−トリメチル−ベンジルメルカプタンおよび３．８４ｇのシクロヘキサン−３−オンの溶液を４０℃で３時間加熱する。得られた混合物を２００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌに注入して、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、その蒸発残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノンを得る。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．８（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、３．８（ｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ−）、３．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣ＝ＮＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３．９Ｈｚ）、２．６５−２．８、２．４４−２．４９（２ｘｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝ＯＣＨ２）、２．１５、２．３（９Ｈ，３ｘＣＨ３）。
【０１４３】
ＩＩ−ＤＢ）３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシム（シン形およびアンチ形）
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の５．２４ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン、１．３８ｇの塩酸塩の形態のヒドロキシルアミン、および２ｇのトリエチルアミンの溶液を２５℃で１２時間攪拌し、得られた混合物を２００ｍＬのブラインに注入して、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。シン形の３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシムとアンチ形の３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシムの混合物を得、それをクロマトグラフィーに付す。純粋なシン−および純粋なアンチ−３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシムを得る。
【０１４４】
シン形の１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、６．８（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ−）、２．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣ＝ＮＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３．９Ｈｚ）、２．１３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣ＝ＮＯＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．９Ｈｚ）、２．１５、２．３（９Ｈ，３ｘＣＨ３）。
【０１４５】
アンチ形の１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、６．８（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ−）、２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、２．５８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣ＝ＮＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３．９Ｈｚ）、２．１５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣ＝ＮＯＨ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、２．１５、２．３（９Ｈ，３ｘＣＨ３）。
【０１４６】
ＩＩ−ＤＣ）３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル（Ｒ／Ｓ）−アミン
２．７ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシムを、２０ｍＬのＬｉＡｌＨ３の１Ｍ溶液と１５ｍＬのジオキサンの混合物に添加し、得られた混合物を１時間、８０℃で加熱して、得られた混合物を２００ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入する。得られた混合物をＥｔＡｃで抽出し、得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル（Ｒ／Ｓ）−アミンを得る。
【０１４７】
ＩＩ−ＤＣ）３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル−スルファニルメチル−（２，４，６−トリメチル−ベンゾール）
２０ｍＬのＴＦＨ中の１．０５ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル（Ｒ／Ｓ）−アミン、８７０ｍｇのＢＯＣ−Ｒ−バリン、７６０ｍｇのＥＤＣおよび４０４ｍｇのトリエチルアミンの混合物を室温で２時間攪拌する。得られた混合物をブラインとＥｔＡｃとで分配し、得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル−スルファニルメチル−（２，４，６−トリメチル−ベンゾール）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：回転異性体、７．７８、７．３、６．５２（３ｘｍ，２Ｈ，ＮＨ）、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８、６．８２（２ｘｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣ＝Ｏ）、３．７（ｍ，１Ｈ，ａ−Ｈ−バリル）、３．６（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ）、２．７５、３．０（２ｘｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、１．３９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０１４８】
ＩＩ−ＤＤ）３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−（Ｒ／Ｓ）−チオール
１０ｍＬのアンモニアを、１５ｍＬのＴＨＦ中の６００ｍｇの３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル−スルファニルメチル−２，４，６−トリメチル−ベンゾールの溶液中、−７０℃で濃縮し、溶液が濃青色を維持し続けるまでナトリウムを少しずつ添加する。得られた混合物に固体ＮＨ４Ｃｌを添加して、得られた混合物を放置して室温まで温め、窒素でフラッシュして、得られた固体残留物を濾過して除去し、得られた濾液を濃縮して、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−（Ｒ／Ｓ）−チオールを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：回転異性体、７．７５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣ＝Ｏ）、６．５５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣ＝Ｏ）、２．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、２．５８（ｄ，１Ｈ，ＳＨ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０１４９】
適切な出発原料を使用すること以外は、実施例ＩＩ−Ｄに記載したような方法と類似に、以下の化合物を得る：
（実施例ＩＩ−Ｄ−１）
Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−シクロヘキシルアミン
（実施例ＩＩ−Ｄ−２）
４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オンからの４−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−アゼパン−２−オン。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．１５、５．１（２ｘｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２２）、２．９９−３．１２（ｂ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．１８（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、２．７（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＯＣＨ）、２．６７（ｄ，１Ｈ，ＳＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＯＣＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．１８、１．４５（２ｘｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２ｘｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１５０】
（実施例ＩＩ−Ｅ）
Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル−（Ｒ／Ｓ）−アミン
１００ｍＬのＴＨＦ中の１１ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシルアミン、９．１５ｇのＢＯＣ−無水物および４．２ｇのトリエチルアミンの溶液を２５℃で１２時間攪拌して、溶媒を蒸発させ、その濃縮残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＭのＨＣｌとで分配する。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル−（Ｒ／Ｓ）−アミンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）、６．８（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ−）、３．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ）、２．１３、２．１５、２．３（９Ｈ，３ｘＣＨ３）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０１５１】
（実施例ＩＩ−Ｆ）
トルエン−４−スルホン酸（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル
８０ｍＬのピリジン中の８．７６ｇの（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオールの溶液を、１３．７ｇの塩化トルエンスルホニルとともに１６時間攪拌して、溶媒を蒸留除去し、その蒸留残留物をＥｔＡｃに溶解して、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＨ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。トルエン−４−スルホン酸（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル（ａ）およびトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル（ｂ）を得る。（ａ）からの１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，６−ＯＨ）、４．８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｊ＝４．６および４．８Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝４．６）、４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．８（ｍ，２Ｈ，２ｘＨ−２）、３．７、３．２５（２ｘｄｄ，２Ｈ，２ｘＨ−５）、２．４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）。（ｂ）からの１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１５（ｄ，６−ＯＨ，Ｊ＝３．５）、４．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝４．３および４．８Ｈｚ）、４．２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｊ＝４．３）、４．０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２および２ｘＨ−５）、３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝９．５および６．３Ｈｚ）、２．４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）。
【０１５２】
（実施例ＩＩ−Ｇ）
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−チオール、Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−チオール
１２．５ｍＬのＴＨＦ中の１ｇのＮ−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピペリジン、１．９ｇのトリフェニルシリルメルカプタンおよび０．７ｍＬのトリエチルアミンの溶液を２４時間、７０℃で攪拌し、１．７ｇのＴＢＡＦおよび０．９ｍＬの酢酸を添加する。得られた混合物を１時間攪拌し、ブラインとＥｔＡｃとで分配する。有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。（ａ）Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−チオール、および（ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−チオールを得る。（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４５、４．１２、２．８（３ｘｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＮＣＨ）、３．３１（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨＯ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．６５、２．６（２ｘｍ，２Ｈ，ＣＨＮ，ＣＨＳ）、１．５（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。（ｂ）の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２５、３．４５、２．７（３ｘｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＮＣＨ）、３．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）、２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨＮ，ＣＨＳ）、１．５（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０１５３】
試験例
プレウロムチリン、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンのインビトロ試験結果
ヘリコバクターピロリ菌株ＡＴＣＣ  ４３５０４、４３５２６、４３６２９、４９５０３および５１６５２に対する試験化合物（ＴＣ）の活性は、例えば、「好気増殖性細菌についての希釈抗菌感受性試験法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」−第四版に開示されているようなＮＣＣＬＳ勧告；認定規格Ｍ７−Ａ４、１７巻、２号（１９９７）およびＭ１００−Ｓ９、１９巻、１号（１９９９）に従って、週齢が２週より上のウマの血液（５％  ｖ／ｖ）を補充したミューラー・ヒントン寒天培地を使用し、ガスシステム生成微好気雰囲気中、３５℃で３日間インキュベートする寒天平板希法に従って判定する。
【０１５４】
以下の試験化合物（ＴＣ）ならびにメトロニダゾールおよびテトラサイクリンのインビトロ活性を判定する：
ＴＣ−Ｉ：式Ｉ−バルネムリン（Ｅｃｏｎｏｒ（登録商標））の化合物
ＴＣ−ＩＩ：式Ｉｓ１−ＷＯ０１０９０９５の化合物
ＴＣ−ＩＩＩ：式Ｉｓ２−ＷＯ０１０９０９５の化合物
表６に記載されているとおりのヘリコバクターピロリ（Ｈ．ピロリ）菌株に対するＴＣ−Ｉ、ＴＣ−ＩＩおよびＴＣ−ＩＩＩならびにメトロニダゾール（ＭＥＴ）およびテトラサイクリン（ＴＥＣ）のインビトロ試験での最小阻害濃度（ＭＩＣ）の結果は、下の表６に記載されているとおりである：
【０１５５】
【表６】
2005529131.tif 000069
【国際調査報告】
2005529131.tif 000074
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