(57)【要約】本発明は、臓器と組織における細胞膜の脂肪酸組成を迅速に改変するための組成物および方法に関し、詳細には、脂肪酸トリグリセリドを含む等張脂質エマルジョンの形態で脂肪酸供給材料をヒトまたは動物の身体に非経口投与することによって、臓器と組織における細胞膜のオメガ−３脂肪酸量を増加させることに関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
等張脂質エマルジョンであって、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）約６０〜約９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）約５〜約４０重量％の魚油とを含み、且つ
植物油を含まないエマルジョン。
【請求項２】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、約６〜約１４個の炭素原子を含むものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項３】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも約９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項２に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項４】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項５】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項６】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項７】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、約５〜約３０重量％である請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項８】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項９】
治療上有効量の等張脂質エマルジョンを患者に投与することによって、ヒトまたは動物の重要な臓器および組織の細胞膜のオメガ−３脂肪酸含有量を増大させる方法であって、
当該等張脂質エマルジョンが、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）約６０〜約９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）約５〜約４０重量％の魚油とを含み、且つ
植物油を含まないものである方法。
【請求項１０】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、約６〜約１４個の炭素原子を含むものである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも約９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項９に記載の方法
【請求項１４】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、約５〜約３０重量％である請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
上記臓器が、心臓，腎臓，脳，肝臓，肺および脂肪組織からなる群より選択されるものである請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
上記組織が、内皮，白血球，血小板および免疫細胞からなる群より選択されるものである請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
外科的または経皮的な血管再開通，心筋虚血または梗塞，不安定狭心症，一過性脳虚血または卒中，炎症，自己免疫，血栓性疾患，臓器移植，血管造影術，血液透析，早産児，急性期反応，急性呼吸窮迫症候群，腸虚血，糖尿病の心血管系合併症，重症火傷，重症悪液質，レイノー病，および細胞膜内のオメガ−３脂肪酸欠乏症を処置するためのものである請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
等張脂質エマルジョンの使用方法であって、
当該等張脂質エマルジョンが、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）約６０〜約９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）約５〜約４０重量％の魚油とを含み、
重要な臓器および組織の細胞膜内のオメガ−３脂肪酸量を増加させる薬剤を生産するために用いられるものであり、且つ
植物油を含まないものである使用方法。
【請求項２１】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、約６〜約１４個の炭素原子を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２２】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも約９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２３】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２４】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２５】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２６】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、約５〜約３０重量％である請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２７】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２８】
上記臓器が、心臓，腎臓，脳，肝臓，肺および脂肪組織からなる群より選択されるものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２９】
上記組織が、内皮，白血球，血小板および免疫細胞からなる群より選択されるものである請求項２０に記載の利用法。
【請求項３０】
外科的または経皮的な血管再開通，心筋虚血または梗塞，不安定狭心症，一過性脳虚血または卒中，炎症，自己免疫，血栓性疾患，臓器移植，血管造影術，血液透析，早産児，急性期反応，急性呼吸窮迫症候群，腸虚血，糖尿病の心血管系合併症，重症火傷，重症悪液質，レイノー病，および細胞膜内のオメガ−３脂肪酸欠乏症を処置するためのものである請求項２０に記載の利用法。
【請求項３１】
等張脂質エマルジョンを含む医薬組成物であって、
当該等張脂質エマルジョンが、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）約６０〜約９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）約５〜約４０重量％の魚油とを含み、且つ
植物油を含まないエマルジョン。
【請求項３２】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、約６〜約１４個の炭素原子を含むものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも約９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも約１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、約５〜約３０重量％である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
非経口用のものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
注射用のものである請求項３９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臓器と組織における細胞膜の脂肪酸組成を迅速に改変するための組成物および方法に関し、詳細には、適切な脂肪酸トリグリセリドを含む等張脂質エマルジョンの形態で、適量の脂肪酸をヒトまたは動物の身体に非経口投与することによって、臓器と組織における細胞膜のオメガ−３脂肪酸量を増大させることに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
脂質エマルジョンは、非経口経由で投与される栄養剤の必須成分として知られているが、現在では、他の利用法も考えられている。非経口経由栄養剤としての脂質エマルジョンは、通常の（経口による）栄養補給が不可能である場合や十分な栄養補給にならない場合、または医学的に禁忌である場合、或いは、細胞の脂肪酸パターンを迅速に改変する必要がある場合に、静脈注入が可能な投薬形態で身体に脂肪を供給する働きをする。現在入手可能な脂質エマルジョンは、植物油（例えば、ベニバナ油や大豆油）から調製されている。場合によっては、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）および／または海産物由来の油（魚油）も含むことがある。
【０００３】
植物や海産物由来の長鎖トリグリセリドは、エネルギー源として働き、ポリ不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）を含む場合には、必須脂肪酸の供給源として働く。このようなポリ不飽和脂肪酸を、オメガ−６（ω−６；当該技術分野では、「ｎ−６」ＰＵＦＡと呼ばれることもある）に分類するかオメガ−３（ω−３；「ｎ−３」ＰＵＦＡと呼ばれることもある）シリーズに分類するかは、化学構造上の特徴、より正確には、脂肪酸分子のメチル末端（オメガ末端）から最初の不飽和結合までの距離に基づく。本明細書では、例えば、「オメガ−３」との表記を好んで用いている。
【０００４】
植物油、例えば大豆油やベニバナ油は、オメガ−６シリーズのポリ不溶和脂肪酸（主にリノール酸，１８：２ オメガ−６）を多く有しており、オメガ−３脂肪酸（ほぼ限定的に、α−リノール酸の形で含む，１８：３ オメガ−３）の含有量が少ないことによって特徴付けられる。
【０００５】
冷水魚から得られる魚油（「ＦＯ」）は、オメガ−３シリーズ（主に、シス−５,８,１１,１４,１７−エイコサペンタエン酸，「ＥＰＡ」，２０：５ オメガ−３，ドコサペンタエン酸，「ＤＰＡ」，２２：５ オメガ−３，およびシス−４,７,１０,１３,１６,１９−ドコサヘキサエン酸，「ＤＨＡ」，２２：６ オメガ−３）のポリ不飽和脂肪酸を多く含有している一方で、オメガ−６脂肪酸の含有量が低いことにより特徴付けられる。
【０００６】
脂質エマルジョンと共に投与される中鎖トリグリセリド（「ＭＣＴ」）は、主にエネルギー源として働く。中鎖トリグリセリドは飽和脂肪酸を含むものであるので、オメガ−６やオメガ−３必須脂肪酸の両方を含まない。ＭＣＴは、速やかに加水分解するほか、他の特性（粒子の細胞への結合を促進する）を有するため、エマルジョン粒子の代謝に興味深い作用を与える可能性がある。
【０００７】
人体自体は、生命維持に必要なオメガ−６またはオメガ−３シリーズの長鎖ポリ不飽和脂肪酸を生成することができない。つまり、これらは、経口的，経腸的，または非経口的に投与する必要がある。人体は、短鎖長の不飽和脂肪酸から長鎖長の不飽和脂肪酸を合成できるだけである。双方の脂肪酸シリーズは、同一の伸長−脱飽和酵素系において競合する。しかしながら、オメガ−３シリーズ前駆体からのオメガ−６脂肪酸の形成、またはその逆は不可能である。
【０００８】
外来の遊離脂肪酸が身体で利用可能になるためには、これらの脂肪酸が、酵素であるリポプロテインリパ−ゼ（ＬＰＬ）によって、投与されたトリグリセリドから加水分解され遊離されるか、或いはエマルジョン粒子やその一部と共に直接細胞内に取り込まれなければならない。この脂質加水分解の最初のステップは、長期にわたり、脂質代謝の律速段階であると考えられている。この様に認識される理由は、トリグリセリドを切断するリポタンパク質リパ−ゼの活性が、比較的制限されていることにある。例えば、植物油エマルジョンに対する最大代謝率は、１日につき約３．８ｇ脂質／ｋｇ体重である（Ｈａｌｌｂｅｒｇら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏ．Ｓｃａｎｄ．（１９６５）Ｖｏｌ．６５，Ｓｕｐｐｌ．２５４，ｐａｇｅ ２−２３）。
【０００９】
トリグリセリドを投与する間は、例えば、外来脂質による細網内皮系（ＲＥＳ）の負荷を低くするために、トリグリセリドの血清中濃度を可能な限り低く維持することが望ましい。
【００１０】
一般的に、重篤な敗血症の発現と同様に手術後や外傷後の状態においては、免疫システムに対して大きな刺激が与えられているという特徴がある。免疫応答にはサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子やインターロイキン）の放出が含まれ、これは、高レベルになると重篤な組織損傷を引き起こす可能性がある。更に、高濃度のサイトカインは、ＬＰＬによる循環トリグリセリドの加水分解を抑制する。
【００１１】
このような臨床状態において、（血漿中のトリグリセリド濃度の過度な上昇を避けるため）迅速に加水分解され且つ除去されるものであり、また、サイトカインの生成と組織に対するサイトカインの毒性を低減できる脂肪酸（例えば、オメガ−３脂肪酸）を供給する外来トリグリセリドを使用することは、特に重要である。斯かる効果は、脂肪酸がトリグリセリド分子から切断されて細胞膜内に組み込まれ（遊離して、またはリン脂質の成分として）、そこで膜構造（および機能）に影響を及ぼし、二次伝達物質やエイコサノイドの前駆体として働く場合に発揮される。従って、この過程は、できるだけ速やかに行われるのが望ましい。
【００１２】
魚油に典型的なトリグリセリドは、植物油（例えば大豆油）由来のトリグリセリドより遥かにゆっくりと加水分解され、この植物油由来のトリグリセリド自体も、中鎖トリグリセリドに比べればよりゆっくりと加水分解される。また、魚油エマルジョンを長鎖トリグリセリドエマルジョンに添加することによって、ＬＰＬによる長鎖トリグリセリド（例えば大豆油由来）の加水分解を阻害することも可能である。
【００１３】
欧州公開特許出願ＥＰ−Ａ−０３１１０９１は、中鎖トリグリセリドと高含有量の魚油を含み、非経口栄養補給用のものである脂質エマルジョンを開示している。
【００１４】
国際公開特許出願ＷＯ−Ａ−９０／０８５４４は、オメガ−３脂肪酸源として、魚油と、総脂質をベースにして０〜９０％の中鎖トリグリセリドとを含む脂質エマルジョン、および、腹腔における敗血疾患治療のためのその腹腔内投与を開示している。
【００１５】
国際公開特許出願ＷＯ−Ａ−９７／１９６８３は、中鎖トリグリセリド、植物油および魚油を含む非経口栄養補給用脂質エマルジョンを開示している。また、ＷＯ−Ａ−９７／１９６８３は、手術後，外傷後，敗血症，炎症性疾患または消耗性疾患，血管血栓症のリスク増，および重篤な心不整脈を処置するために、前記脂質エマルジョンが有用であることを開示している。
【００１６】
欧州公開特許出願ＥＰ−Ａ−０６８７４１８は、外傷，火傷および／または敗血症の患者の外傷応答を制限するための脂質エマルジョンを提供するものであり、該脂質エマルジョンは経腸的または非経口的に投与することができる。
【００１７】
Ｓｉｍｏｅｎｓ,Ｃ.らは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｒｉｏｎ（１９９５），１４，１７７−１８５において、４つの異なる植物油含有脂質エマルジョンの脂肪酸組成物の種々の組織における作用を開示している。Ｓａｔｏ,Ｍ.らは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（１９９４），１８，１１２−１１８において、血漿様の媒体にリポタンパク質リパ−ゼと共に中鎖および長鎖トリグリセリドを含有する混合脂質エマルジョンの加水分解物を開示している。
【００１８】
ドイツ公開特許出願ＤＥ−Ａ−３７２１３７は、魚油単独、または魚油と植物油との組合わせと任意に中鎖トリグリセリドとを含む脂質エマルジョンが、非経口栄養補給および腫瘍成長の低減に有用であることを開示している。
【００１９】
ドイツ公開特許出願ＤＥ−Ａ−３４０９７９３は、２０〜２２炭素原子を含む脂肪酸、そのエステル、或いは、このような脂肪酸またはエステルの２種またはそれ以上の混合物、並びに植物油、乳化剤、および水を含む輸液用脂質エマルジョンを開示している。この脂肪酸は、海産物由来（魚油）のエステルからの脂肪酸、詳細にはオメガ−３脂肪酸である。前記植物油は、精製大豆油および／またはベニバナ油である。
【００２０】
Ｔｒｅｓｋｏｖａ,Ｅ.らは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（２０００），２３，２５３−２５７において、種々の静注脂質エマルジョン（魚油；ＭＣＴ／植物油／魚油；植物油およびＭＣＴ／植物油）の血漿クリアランスと組織ターゲッティングを、マウスモデルで比較した。Ｂｉｌｌｍａｎ,Ｇ.Ｅ.らは、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９９），９９，２４５２−２４５７において、純遊離脂肪酸として静脈経由で投与したオメガ−３脂肪酸が、イヌの虚血性心室性不整脈を防止できることを確証的に示している。
【００２１】
上記のことから、オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の良く認識されている主な役割は、
（i）  炎症性および血栓性反応を減少させる、
（ii）  種々の刺激物に対する細胞反応を減少させる（例として、心不整脈、即ち心筋梗塞や虚血間に生じる反応を減少させ、癌や炎症状態でＴＮＦαなどの媒介物に反応する悪液質を減少させる）、
（iii）  組織微小灌流を改善する（例えば、ショック時や虚血再灌流後のもの）、
（iv）  細胞内抗酸化状態を改善する（ＰＵＦＡの過酸化反応に対する公知の感受性に関わらず、適量の脂溶性抗酸化剤により制御可能である）、
（v）  細胞内の脂肪蓄積を制限する、
ことであるといえる。
【００２２】
また、オメガ−３ＰＵＦＡは、中枢神経系（ＣＮＳ）や胎児および早産新生児の網膜の成熟に欠かすことのできないものである。しかしながら、経口補給後におけるオメガ−３脂肪酸の富化割合は、各組織間でかなり異なるものであり、脳内の特定領域や網膜では特に低い。
【００２３】
オメガ−３脂肪酸は、これら様々なレベルの全てで極めて重要な役割を果たすが、人類の食物摂取の進化は、特に欧米人において、オメガ−３脂肪酸の消費の重大な減少と、オメガ−６脂肪酸摂取の増加により特徴付けられる。
【００２４】
それでも、オメガ−３脂肪酸を補給する利点は、細胞膜リン脂質内のオメガ−３脂肪酸濃度に強い関連性を持ついくつかの臨床例で確認されている。
【００２５】
本発明の目的は、オメガ−３脂肪酸を臓器および組織の細胞膜内に極めて迅速かつ効率的に取り込ませ／富化することができる方法および組成物を提供することにある。オメガ−３脂肪酸が臓器や組織の細胞膜内に効率的に取り込まれるとは、投与したオメガ−３脂肪酸またはその前駆体の少量のみが酸化され（または全く酸化されない）、そのほとんど（または全て）が臓器および組織、即ち細胞膜内に組み込まれることを意味する。特定の状況の下で細胞膜およびそのリン脂質をオメガ−３長鎖ポリ不飽和脂肪酸で富化するためには、オメガ−３脂肪酸とオメガ−６脂肪酸との間に適当な平衡を（少なくとも部分的に）復帰させることが必要である。これらの効果を得ることは、急性疾患の患者だけでなく、細胞膜リン脂質内でオメガ−３脂肪酸を高める必要のある全ての患者にとって、また、早産児や悪液質（消耗性）疾患の患者、および大量のオメガ−３脂肪酸を吸収することができない患者の様に経静脈経路が有利な場合に必須である。
【００２６】
第１の選択肢は、純粋なオメガ−３ＰＵＦＡを注入することである。しかしながら、非結合性の脂肪酸は高度の細胞毒性を有していることから、純粋なオメガ−３ＰＵＦＡを注入することができる唯一の方法は、これらをアルブミン（血漿内にある場合）に結合させることである。注入速度は、血漿内濃度が著しく上昇しない様に、極めてゆっくりとする必要がある。アルブミンが存在すると、血漿区画のサイズが大きくなり、また費用も極めて高価になる。
【００２７】
第２の選択肢は、純粋な魚油エマルジョンを注入することである。しかし、純粋な魚油エマルジョン粒子の消失速度は極めて遅く、純粋な魚油エマルジョンから得られるオメガ−３脂肪酸を細胞膜リン脂質に組み込むことは、これらがオメガ−３ＰＵＦＡ中で高含有であることを考えると、かなり非効率的である。これは、酸化など他の経路により相当な割合が代謝されるという事実により説明することができる。
【００２８】
第３の選択肢は、国際公開特許出願ＷＯ−Ａ−９７／１９６８３から知られている脂質エマルジョンであるＭＬＦ５４１を注入することである。斯かる脂質エマルジョンは、全脂質量をベースとして５０％のＭＣＴ（「Ｍ」）、植物油（「Ｌ」）、および１０％の魚油（「Ｆ」）を含む。しかし、このエマルジョンは膜リン脂質内のオメガ−３脂肪酸とオメガ−６脂肪酸との間の平衡を維持するものの、オメガ−３脂肪酸を特に富化しないことが分かっている。
【特許文献１】
欧州公開特許出願ＥＰ−Ａ−０３１１０９１
【特許文献２】
国際公開特許出願ＷＯ−Ａ−９０／０８５４４
【特許文献３】
国際公開特許出願ＷＯ−Ａ−９７／１９６８３
【特許文献４】
欧州公開特許出願ＥＰ−Ａ−０６８７４１８
【特許文献５】
ドイツ公開特許出願ＤＥ−Ａ−３７２１３７
【特許文献６】
ドイツ公開特許出願ＤＥ−Ａ−３４０９７９３
【特許文献７】
欧州公開特許出願ＥＰ−Ａ−０２９８２９３
【特許文献８】
米国特許第６，１５９，５２３号
【非特許文献１】
Ｈａｌｌｂｅｒｇら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏ. Ｓｃａｎｄ.（１９６５）Ｖｏｌ．６５，Ｓｕｐｐｌ. ２５４，ｐａｇｅ ２−２３
【非特許文献２】
Ｓｉｍｏｅｎｓ,Ｃ.ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｒｉｏｎ（１９９５），１４，１７７−１８５
【非特許文献３】
Ｓａｔｏ,Ｍ.ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（１９９４），１８，１１２−１１
【非特許文献４】
Ｔｒｅｓｋｏｖａ,Ｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｍｕｔｒｉｔｉｏｎ（２０００），２３，２５３−２５７
【非特許文献５】
Ｂｉｌｌｍａｎ,Ｇ.Ｅ.ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９９），９９，２４５２−２４５７
【非特許文献６】
Ｌｅｐａｇｅ Ｇ. ａｎｄ Ｒｏｙ Ｃ.Ｃ.，Ｊ. Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ.（１９８６），２７：１１４−１２０
【発明の開示】
【００２９】
上記から明らかなように、本発明は非経口投与を目的とするものであるが、栄養支援／栄養摂取を目的として、均衡のとれた脂肪酸を供給することを志向するものではない。
【００３０】
斯かる目的や他の目的を解決するために、本発明の等張脂質エマルジョンは、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）および魚油を含む。本発明のエマルジョンは、植物油を含まない。
【００３１】
詳細には、本発明は、等張脂質エマルジョンであって、当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）約６０重量％から約９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）約５重量％から約４０重量％の魚油とを含み、且つ
植物油を含まないエマルジョンに関するものである。
【００３２】
驚くべきことには、ある重要な臓器および組織の細胞膜のオメガ−３脂肪酸含有量が、本発明の脂質エマルジョンを投与することによって、著しく増大する可能性があることが見出された。唯一のトリグリセリド源として魚油を含むエマルジョンや、魚油，植物油および中鎖トリグリセリドの組合わせを含む同様のエマルジョンと比較して、本発明に係る上記脂質エマルジョンは、純粋な魚油エマルジョンより少量の魚油しか用いておらず、いかなる植物油をも含まないが、遥かに効率的である。また、達成されべき作用に関して、魚油に対するＭＣＴの比が相当な影響を及ぼすことも見出されている。
【００３３】
本発明の中鎖トリグリセリドは、６〜１４の炭素原子を有する脂肪酸を含む。好ましくは、ＭＣＴの少なくとも９０重量％は、カプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）のトリグリセリドである。本発明に係る脂質エマルジョン中の中鎖トリグリセリド画分は、脂質エマルジョンの総脂質含有量をベースにして、好ましくは７０重量％〜９０重量％、更に好ましくは７８重量％〜８５重量％である。
【００３４】
魚油は、トリグリセリドに組み込まれたエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ，２０：５ オメガ−３）と、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ，２２：６ オメガ−３）を含むことで知られている。これら酸は、いわゆる高度不飽和オメガ−３脂肪酸であって、身体に供給される必要があるものであり、例えばエイコサノイドの前駆体や膜脂質の構造要素として、生物学的に重要な必須構成単位である。更に、これらの酸は、抗血栓作用および脂質低下作用も示す。天然生成物からこれらを単離したり、化学的に合成することはコストがかかるため、比較的安価な魚油が、このような必須脂肪酸の最適な供給源として選択される。本発明で用いる場合、「魚油」という用語には、天然魚油，加工魚油，高純度魚油濃縮物，または（再）エステル化（合成）魚油を含むものとする。加工魚油は、欧州公開特許出願ＥＰ−Ａ−０２９８２９３に記載されており、当該特許の開示事項は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
適切な例示的魚油は、技術的にかなりの規模で冷水魚から得られる油である。典型的な冷水魚は、サケ，イワシ，サバ，ニシン，アンチョビ，キュウリウオ，およびメカジキから選択される。同様に、「魚油」という用語は、上記冷水魚の魚油由来のトリグリセリドを加水分解することにより得られるオメガ−３脂肪酸をグリセロールと（再）エステル化し、続いて、斯かる合成化合物を精製および濃縮することによって合成的に得られる油を含むものである。魚油は、一般に、鎖長が１２〜２２の炭素原子である脂肪酸のグリセリドを含む。例えば、イワシ，サケ，ニシン，および／またはサバの油から得られる高度に精製された魚油濃縮物が特に好ましい。これらのエイコサペンタエン酸含有量は、ガスクロマトグラフィー（面積パーセント）で測定すると、魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースにして２０〜４０％、好ましくは少なくとも２５％である。更に、これらのドコサヘキサエン酸含有量は、ガスクロマトグラフィー（面積パーセント）で測定すると、魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースにして１０〜２０％、好ましくは少なくとも１２％である。オメガ−３脂肪酸の再エステル化により合成的に得られる魚油の場合には、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸の全濃度は、トリグリセリドの総量をベースにして、少なくとも４５％に上昇させることができる。米国特許第６,１５９,５２３号は、魚油濃縮物を作る方法を開示している。一般的に、天然魚油中のオメガ−６シリーズのポリ不飽和脂肪酸（例えば、リノール酸，１８：２ オメガ−６）の量は低く、一般に１０％より少なく、好ましくは５％より少ない。
【００３６】
炎症過程に作用させる必要がある場合には、ＥＰＡが豊富な魚油を用いることが特に好ましい。ＤＨＡが豊富な魚油は、オメガ−３脂肪酸欠乏症の小児科患者に対して、成長および中枢神経系の成熟目的で作用させるのに特に好ましい。
【００３７】
好ましくは、本発明のエマルジョン中の魚油含有量は、脂質エマルジョンの総脂質含有量をベースにして約５％〜約３０％、更に好ましくは約１５％〜約２２％である。
【００３８】
脂質エマルジョンの総脂質含有量（ＭＣＴ＋魚油）は、水性脂質エマルジョンの全重量をベースにして約５重量％〜約３０重量％、好ましくは約１０重量％〜約２５重量％である。
【００３９】
本明細書全体を通して、エマルジョン内の脂質濃度に関連する「重量％」の表示は、「ｇ脂質／１００ｍＬエマルジョン」と交換可能に用いることができる。
【００４０】
等張脂質エマルジョンは、蒸留水に加えて、乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤などといった従来の助剤および／または添加剤を含有するものであってもよい。
【００４１】
乳化剤としては、動物または野菜由来のリン脂質のような生理的に許容される乳化剤（界面活性剤）が用いられる。特に好ましいのは、精製レシチン，特に大豆レシチン，卵レシチン，またはその分画、或いは対応するリン脂質である。乳化剤含有量は、総エマルジョンをベースにして約０．０２重量％〜約２．５重量％までとすることができ、好ましくは約０．６重量％〜約１．５重量％、最も好ましくは約１．２重量％である。
【００４２】
更に、Ｃ１６〜Ｃ２０の長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩を、乳化助剤（共乳化剤）として用いてもよい。これらのナトリウム塩は、特に好ましい。共乳化剤は、総エマルジョンをベースにして約０．００５重量％〜約０．１重量％、好ましくは約０．０２重量％〜約０．０４重量％の濃度で用いられる。更に、コレステロールやコレステロールエステル単独、或いはコレステロールエステルを他の共乳化剤と組み合わせたものを、エマルジョンをベースにして約０．００５重量％〜約０．１重量％、好ましくは約０．０２重量％〜約０．０４重量％の濃度で用いることができる。
【００４３】
本発明の脂質エマルジョンは、過酸化物の形成を防止するために、ビタミンＥ、詳細にはα−トコフェロール（ヒトにおいて最も活性のあるビタミンＥの異性体）並びにβ−およびγ−トコフェロール、および／またはアスコルビン酸パルミテートのような抗酸化剤を、効果的な量で含んでもよい。前記抗酸化剤の総量は、最大５０００ｍｇとすることができる。好ましい実施形態では、前記抗酸化剤の総量は、脂質１００ｇをベースにして約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、更に好ましくは約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇとすることができる。
【００４４】
安定化および等張化のために、本発明のエマルジョンは、エマルジョンをベースにして約２重量％〜約５重量％の安定化または等張化添加剤、例えば多価アルコールを含んでもよい。グリセロール，ソルビトール，キシリトールまたはグルコースが好ましく、グリセロールが特に好ましい。
【００４５】
本発明の等張脂質エマルジョンは、それぞれの治療に必要とされる薬学的に有効な量で患者に与えられる。投与は継続的なものでもよく、１日に１回または数回投与の形態でもよい。薬学的に有効な量とは、１日当たり約０．１〜約１．０ｇＴＧ（トリグリセリド）／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．２ｇ〜約０．５ｇＴＧ／１ｋｇ体重、最も好ましくは１日当たり約０．２５ｇ〜約０．３３ｇＴＧ／１ｋｇ体重を意味する。
【００４６】
主要な組織は、内皮，白血球，血小板および免疫細胞から選択される。臓器は、心臓，脳，腎臓，肺，肝臓および脂肪から選択される。
【００４７】
本発明の等張脂質エマルジョンおよび方法は、全身的なオメガ−３脂肪酸欠乏症患者、または、特定の臓器や組織の細胞膜内の相対的な欠乏症患者を治療するために用いることができる。特に、本発明のエマルジョンおよび方法は、冠動脈または他の「末梢」動脈等での外科的または経皮的な血管再開通，心筋虚血または梗塞，不安定狭心症，一過性脳虚血または卒中，炎症，自己免疫や，静脈または動脈疾患などの血栓性疾患，臓器移植（提供者および被提供者双方への輸液），血管造影術，血液透析，早産児，急性期反応，急性呼吸窮迫症候群，腸虚血，糖尿病の心血管系合併症，重症火傷，重症悪液質，レイノー病，および細胞膜内のオメガ−３脂肪酸欠乏症の治療において大いに価値がある。
【００４８】
本発明の等張脂質エマルジョンは、上記疾患の治療のための薬剤／医薬組成物を製造するのに用いることができる。
【００４９】
本発明の脂質エマルジョンは、常に水中油滴型（ｏ／ｗ）エマルジョンであり、その外側連続相は、非経口用に精製された蒸留水からなる。このような水中油滴型（ｏ／ｗ）エマルジョンは、ＭＣＴと魚油を混合し、続いて乳化と滅菌を行なうことにより得られる。脂質エマルジョンのｐＨ値は、生理的に許容される値とし、好ましくは約６．０〜約９．０、更に好ましくは約６．５〜約８．５のｐＨに調節される。記載した調製方法から明らかな様に、本発明のエマルジョンは、トリグリセリドの混合物のエマルジョンである。助剤および添加剤は、乳化の前にＭＣＴ／魚油混合物に添加することができ、滅菌の前にエマルジョンに添加してもよい。
【００５０】
本発明による等張脂質エマルジョンは、不活性化に関する標準的な公知手法により調製することができる。通常の方法では、先ず、脂質，乳化剤，および他の助剤および添加剤を混合し、次に分散させながら水を満たす。任意選択的ではあるが、ここで使用する水は、追加的に水溶性成分（例えばグリセロール）を含んでいてもよい。このようにして得られたエマルジョンは、依然として、直径約１０μｍの脂質粒子を含んでいる。従って、更なる均質化、例えば高圧ホモジェナイザーを用いることによって、エマルジョン液滴の平均サイズをより小さくする必要がある。非経口投与のためには、約１．０μｍより小さい、特に約０．８μｍより小さい、最も好ましくは約０．５μｍより小さい中程度の脂質液滴サイズであるのが好ましい。好ましくは、本発明の脂質エマルジョンは、経静脈的に注入するものとする。従って、本発明はまた、好ましくはヒトまたは動物の体内に注入するための上記等張脂質エマルジョンを含む医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明の脂質エマルジョンは、障害のある組織または臓器灌流，重篤な心不整脈（例えば心室細動）や血管血栓症のリスク増大，重篤な心不整脈や過度の炎症反応，急性呼吸窮迫症候群を伴う患者に、または透析中に血液透析で治療される患者に対して非経口的に投与するために用いることができ、或いは早産児の脳および網膜内のオメガ−３脂肪酸含有量を迅速に上昇させるために用いることもできる。本発明は、血管再開通術の前の術前状態または術後状態にある患者、または炎症性疾患の患者に用いることができ、更に、腹部手術や臓器移植のような手術後の重篤なまたは持続性の侵襲後代謝応答、および多数の外傷，炎症性疾患，火傷，感染，切迫性または顕性敗血症，消耗性疾患の患者に用いることもできる。
【００５２】
以下の実施例により本発明を更に説明するが、これらに限定されるものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５３】
次の表は、以下の実施例の脂質エマルジョンに用いられる種々の油の脂肪酸組成（近似値％）を示す。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
１）  中鎖トリグリセリド、例えば、Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓの製品であるＣａｐｔｅｘ ３５５
２）  大豆油、例えば、Ｃｒｏｄａの製品である「Ｓｏｊａｏｌ」
３）  ベニバナ油、例えば、Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓの製品である「Ｓａｆｌｏｒｏｌ」
４）  高度精製魚油、例えば、日本油脂の製品であるＳａｎｏｍｅｇａ Ｓ２８ＧＡ。
【００５６】
この実施例において、ＭＣＴ，魚油，乳化剤（約１．２ｇ／１００ｍＬエマルジョンのニワトリ卵黄から分画したリン脂質）および任意的に植物油を含む脂質エマルジョンは、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて原料を分散させるといった、治療用エマルジョンを製造するための標準的な工業的方法を用いて作られ、更に撹拌しながら水性成分を満たす。ｐＨ値は、水酸化ナトリウムおよび／またはオレイン酸ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨを８．０〜９．０に調節する。続く均質化は、４００ｋｇ／ｃｍ２の高圧ホモジェナイザーで行なう。適切なグレードのガラス瓶内に分散させた後、公知の方法で加熱滅菌を行なう。試験したエマルジョンの総脂質含有量は、総エマルジョンをベースにして２０ｇ／１００ｍＬエマルジョンであり、これは約２０重量％に相当する。エマルジョン粒子の平均粒子サイズは約３００ｎｍであり、±２０％変動する可能性がある。全てのエマルジョンは、ほぼ同じエマルジョン粒子直径を有する。エマルジョンＭＬＦ５４１，魚油１００％，およびＭＣＴ／魚油５：５は、本発明に関するものではなく、単なる比較のためのものである。
【００５７】
材料および方法
細胞培養液に加える前に、脂質調製品は、２５℃で４５分間、血漿中でインキュベートして、最終的な濃度を２５０ｍｇＴＧ／ｄＬ（ＴＧ＝トリグリセリド）とし、トリグリセリドが豊富な粒子（ＴＧＲＰ）のエマルジョンを短期間の超遠心（３０分；２０,０００ｇ）で分離した。また、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈血管内皮細胞）は、ウシリポタンパク質リパ−ゼ（８μｇ／ｍＬのＤＭＥＭ溶液）と共に室温で３０分インキュベートし、その後、３％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）で１回、ＤＭＥＭで２回洗浄した。
【００５８】
次に、ＴＧＲＰを細胞培養液（３％ＢＳＡ含有）に加え、最終濃度を５００μｇ ＴＧ／ｍＬ（５０ｍｇ／ｄＬ）とした。インキュベーションは、３７℃で４時間行なった。内皮細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液で剥離する前に、０．０２％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭで１回、ＤＭＥＭで２回洗浄した。
【００５９】
脂質成分（ＴＧ，ＣＥ［＝コレステリルエステル］，ＰＬ）の中の脂肪酸パターンは、薄層クロマトグラフィー（Ｌｅｐａｇｅ Ｇ. ａｎｄ Ｒｏｙ Ｃ.Ｃ.，Ｊ. Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ.（１９８６），２７：１１４−１２０）で分離する前に、ガス液体クロマトグラフィーにより測定した。
【００６０】
結果
予備実験
第１のシリーズの実験では、培養中の内皮細胞増殖に関するインビトロモデルの再現性を試験した。実際には、インキュベートする前にシャーレ内で極めて安定で集密的な単層に確実にする状態とし（しかも、過剰集密を避ける）、内皮細胞が増殖する間に脂肪酸組成のバリエーションを試験することが必須である。この実験シリーズでは、ＨＵＶＥＣは１０％血清を含む媒体中で５日培養して集密に至らせる必要があり、その後、血清を欠く媒体内で２日培養することにより増殖を阻止することができ、これによって確実に安定脂肪酸組成物になることが実際に示された。
【００６１】
第２の組の実験は、オメガ−３ＰＵＦＡが大幅に組み込まれるまでのインキュベーション時間を最適にするように設計した。これらの実験では、トリグリセリド濃度が媒体中で５０ｍｇ／ｄＬ（脂質注入中の血漿トリグリセリドの平均上昇より低い）であることを考慮すれば、４時間インキュベーションすることによって、内皮細胞リン脂質の変化が実質的にほぼ最大になることを示した。実際、２０時間インキュベーションしても、４時間のインキュベーションと比較して大きな改変を示さなかったが、細胞内トリグリセリド含有量が増え、部分的に細胞死が誘導された。
【００６２】
ＴＧＲＤで４時間インキュベーションした後、脂質含有媒体を除去し、脂肪を含まない媒体で置き換えた。その後、更に細胞を２時間または２０時間培養し、内皮細胞の脂肪酸パターンの安定性を評価した。細胞リン脂質中におけるオメガ−３脂肪酸の総含有量は、２時間でも２０時間後でも変化しなかった。しかし２０時間後では、オメガ−３ＰＵＦＡ分布がわずかに変化しているのが観察されたが、これは主に、増大したＤＰＡ（ドコサペンタエン酸）含有量（ＥＰＡを犠牲にして）からなるものであった。このような改変は、細胞膜リン脂質内で起こる伸長と不飽和の経路により生じる可能性がある。
【００６３】
細胞リン脂質内へのオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の組み込みに対するエマルジョントリグリセリドの影響
上記の様に細胞を培養した後、ＭＬＦ５４１（国際公開特許出願ＷＯ−Ａ−９７／１９６８３号による、Ｂ.Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ ＡＧ，ドイツ，Ｌｉｐｏｐｌｕｓ（登録商標））と、純粋な魚油（ＦＯ１００％）エマルジョンと比較して、２つの実験用ＴＧＲＰ、即ちＭＣＴ／魚油８：２およびＭＣＴ／魚油５：５を存在させないか（対照細胞）、存在させて４時間インキュベートした。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
ＭＣＴ／魚油８：２でインキュベートすることにより誘発される細胞リン脂質内のＥＰＡ上昇は、ＭＣＴ／魚油５：５および純粋な魚油で観察される増大に対してそれぞれ７５および８２％である。ＭＣＴ／魚油８：２は、ＤＰＡ（ドコサペンタエン酸，Ｃ２２：５ オメガ−３）およびＤＨＡを上昇させるのに、少なくとも他の全ての調製物と同程度に効果的であった。
【００６６】
【表３】
2005501828.tif 000004
【００６７】
様々な被験調製物に含まれる各魚油含有量を考慮すると、ＭＣＴ／魚油８：２は、全ての他の調製物よりも、効率的にＥＰＡ，ＤＰＡおよびＤＨＡを細胞リン脂質内に組み込ませるようであった。
【００６８】
ＭＬＦ５４１も、内皮細胞中のオメガ−３脂肪酸を富化する卓越した有効性を示したが、純魚油およびそれほどではないにせよＭＣＴ／魚油５：５は、魚油含有量が高い割に、比較的有効性に劣っていた。
【００６９】
【表４】
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【００７０】
細胞リン脂質内のオメガ−３／オメガ−６脂肪酸比に関しては、ＭＣＴ／魚油８：２およびＦＯ１００％は均衡状態を２倍増大させるが、ＭＬＦ５４１は、オメガ−３およびオメガ−６脂肪酸含有量の両方に影響を及ぼしたために、実質的に比を変化させない。
【００７１】
以上の記載は、例証と説明の目的で、特許法の要件により本発明の特定の実施形態に関して記載したものである。しかしながら、当業者にとっては、請求の範囲に記載された本発明の範囲および精神から逸脱することなく、請求の範囲の脂質エマルジョン，治療法および前記脂質エマルジョンを投与する方法において、多くの変更形態，修正形態，変形形態が可能であることは明らかであろう。請求の範囲は、このような変更形態および修正形態の全てを含むものと解釈されることが意図されている。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月26日(2003.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
等張脂質エマルジョンであって、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）７８〜９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）５〜２２重量％の魚油とを含み、且つ
植物油を含まないエマルジョン。
【請求項２】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、６〜１４個の炭素原子を含むものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項３】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項２に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項４】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項５】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項６】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項７】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、５〜３０重量％である請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項８】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項１に記載の等張脂質エマルジョン。
【請求項９】
治療上有効量の等張脂質エマルジョンを患者に投与することによって、ヒトまたは動物の重要な臓器および組織の細胞膜のオメガ−３脂肪酸含有量を増大させる方法であって、
当該等張脂質エマルジョンが、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）７８〜９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）５〜２２重量％の魚油とを含み、且つ
植物油を含まないものである方法。
【請求項１０】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、６〜１４個の炭素原子を含むものである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項９に記載の方法
【請求項１４】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、５〜３０重量％である請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
上記臓器が、心臓，腎臓，脳，肝臓，肺および脂肪組織からなる群より選択されるものである請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
上記組織が、内皮，白血球，血小板および免疫細胞からなる群より選択されるものである請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
外科的または経皮的な血管再開通，心筋虚血または梗塞，不安定狭心症，一過性脳虚血または卒中，炎症，自己免疫，血栓性疾患，臟噐移植，血管造影術，血液透析，早産児，急性期反応，急性呼吸窮迫症候群，腸虚血，糖尿病の心血管系合併症，重症火傷，重症悪液質，レイノー病，および細胞膜内のオメガ−３脂肪酸欠乏症を処置するためのものである請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
等張脂質エマルジョンの使用方法であって、
当該等張脂質エマルジョンが、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）７８〜９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）５〜２２重量％の魚油とを含み、
重要な臓器および組織の細胞膜内のオメガ−３脂肪酸量を増加させる薬剤を生産するために用いられるものであり、且つ
植物油を含まないものである使用方法。
【請求項２１】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、６〜１４個の炭素原子を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２２】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２３】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２４】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２５】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２６】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、５〜３０重量％である請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２７】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２８】
上記臓器が、心臓，腎臓，脳，肝臓，肺および脂肪組織からなる群より選択されるものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２９】
上記組織が、内皮，白血球，血小板および免疫細胞からなる群より選択されるものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項３０】
外科的または経皮的な血管再開通，心筋虚血または梗塞，不安定狭心症，一過性脳虚血または卒中，炎症，自己免疫，血栓性疾患，臟噐移植，血管造影術，血液透析，早産児，急性期反応，急性呼吸窮迫症候群，腸虚血，糖尿病の心血管系合併症，重症火傷，重症悪液質，レイノー病，および細胞膜内のオメガ−３脂肪酸欠乏症を処置するためのものである請求項２０に記載の使用方法。
【請求項３１】
等張脂質エマルジョンを含む医薬組成物であって、
当該等張脂質エマルジョンが、
当該エマルジョン中の全脂質量をベースとして、
（i）７８〜９５重量％の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
（ii）５〜２２重量％の魚油とを含み、且つ
植物油を含まないエマルジョン。
【請求項３２】
上記中鎖トリグリセリド脂肪酸が、６〜１４個の炭素原子を含むものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
上記中鎖トリグリセリドが、少なくとも９０％のカプリル酸（Ｃ８）およびカプリン酸（Ｃ１０）を含むものである請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
上記魚油が、イワシ，サケ，ニシン，サバおよび／または他の冷水魚の油，或いは冷水魚油を加水分解して得られたオメガ−３脂肪酸によりグリセロールを再エステル化することによって合成的に得られる魚油から選択されるものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも２５％のエイコサペンタエン酸を含むものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
上記魚油のトリグリセリドが、上記魚油濃縮物の脂肪酸メチルエステルをベースとして、少なくとも１２％のドコサヘキサエン酸を含むものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
上記脂質の総含有量が、上記脂質エマルジョンの総量をベースとして、５〜３０重量％である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
乳化剤，乳化助剤（共乳化剤），安定剤，抗酸化剤，および等張化添加剤からなる群より選択された少なくとも１の助剤または添加剤を更に含む請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
非経口用のものである請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
注射用のものである請求項３９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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