(57)【要約】本発明はレパグリニド製造のための低コストで産業的に有利な製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造Ｉのレパグリニドの製造方法であって、
【化１】
2005521634.tif 000006
化学構造Ｉ
a)化学構造ＩＩの（Ｓ）-アミンを、
【化２】
2005521634.tif 000007
化学構造ＩＩ
化学構造ＩＶの保護カルボキシル酸と、塩化ピバロイルと塩基の存在下で反応させるステップと、
【化４】
2005521634.tif 000008
化学構造ＩＶ
（Ｒは保護基）
b)該保護基を取り除いてレパグリニドを得るステップと、
を含んでいることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
保護基Ｒはメチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル、ｐ-ニトロベンジル又はｐ-メトキシベンジルであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
反応は有機性または無機性塩基の存在下で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
有機性塩基はアミンであることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
アミンは１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］undec-７-ene、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はジシクロヘキシルアミンであることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
無機性塩基は炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
反応は溶媒中で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
溶媒はジシクロメタン、トルエン又はキシレンであることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
反応は−２５℃から４０℃で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
温度は−１０℃から２５℃であることを特徴とする請求項９記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレパグリニド(repaglinide)の低コストであって、産業的に有利な製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レパグリニドは化学的にＳ（+）-２-エトキシ-４-［Ｎ-｛１-（２-ピペリジノフェニル）-３-メチル-１-ブチル｝アミノカルボニルメチル］安息香酸であり、化学構造Ｉを有しており、米国特許５３１２９２４で知られる。
【０００３】
【化１】
2005521634.tif 000002
化学構造Ｉ
レパグリニドは新種の低血糖症用安息香酸誘導体に属する。それは非インスリン依存性糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM))治療のためのスルフォニルウレア類の化合物と較べて非常に優れた生物学的特徴を提供する。
米国特許５３１２９２４は化学構造ＩＩＩのカルボキシル酸との化学構造ＩＩの（Ｓ）-アミンの反応が関与するレパグリニドの製造方法を解説する。
【０００４】
【化２】
2005521634.tif 000003
化学構造ＩＩ
【０００５】
【化３】
2005521634.tif 000004
化学構造ＩＩＩ
Ｗは（保護）カルボキシル基またはその反応性誘導体であり、化学構造Ｉのレパグリニドを得るために必要に応じてその保護基をクリーブ処理する。
化学構造ＩＩの（Ｓ）-アミンと化学構造ＩＩＩのカルボキシル酸との反応はＮ,Ｎ’-カルボニルジミダゾール、Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカリボジイミド又はトリフェニルフォスフィン/四塩化炭素及びトリエチルアミンの存在下で実施される。Ｎ,Ｎ’-カルボニルジミダゾールは高価で低効率（５０から５５％）であり、トリフェニルフォスフィン/四塩化炭素の使用は望む純度のレパグリニドを得るのにクロマトグラフ純化処理を必要とする。Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミドは副産物としてジシクロヘキシルウレアを発生させる。これは生成物の反復結晶化処理によってのみ取り除くことができ、時間とコストがかかる。さらに、Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミドは有毒であり、商業的な使用は望ましくない。
この方法のいくつかの変形は知られており、レパグリニドを得るために異なる方法で置換されたアミンとカルボキシル酸の縮合と、引き続く置換基の適当な化学的変性とが関与する。これら全ての変形は追加の合成ステップが関与し、レパグリニドの商業ベースでの製造には適さない。
よって、従来技術に関係する問題を解消し、安価で安全な原料を使用することで経済性を高め、生産性が高いレパグリニド製造法の提供が望まれる。この製法はクロマトグラフィ又は特殊な結晶技術に伴う面倒を回避させ、経済性に優れており、商業ベースでの利用性が高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は化学構造Ｉのレパグリニドの製造方法を提供する。本発明方法は、
a)化学構造ＩＩの（Ｓ）-アミンと化学構造ＩＶの保護カルボキシル酸とを塩化ピバロイルと塩基の存在下で反応させるステップと、
【０００７】
【化４】
2005521634.tif 000005
化学構造ＩＶ
（Ｒは保護基）
b)レパグリニドを得るためにその保護基を取り除くステップと、
を含んでいる。
【０００８】
化学構造ＩＶの化合物中の保護基Ｒは、メチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル、ｐ-ニトロベンジル、ｐ-メトキシベンジル等の除去が容易なカルボキシル酸保護基である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
反応は有機性又は無機性の適当な塩基の存在下で実施される。適当な有機性塩基とはジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］undec-７-ene、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン等である。
この反応はジクロロメタン、トルエン、キシレン等の適当な溶媒中で実施される。反応は−２５℃から４０℃で実施されるが、好適には−１０℃から２５℃で実施される。
カルボキシル酸保護基の除去は酸性あるいは塩基性加水分解又は水素添加分解等の適当な従来方法で達成される。
【発明の最良の実施の形態】
【００１０】
以下において本発明の製造方法を実施例を利用して解説する。
実施例
エチル（Ｓ）-２-エトキシ-４-［Ｎ-｛１-（２-ピペリジノフェニル）-３-メチル-１-ブチル｝アミノカルボニルメチル］ベンゾエート
塩化ピバロイル（５.４g、４５mmol）が−５℃で３-エトキシ-４-エトキシカルボニルフェニル酢酸（１０.０g、４０mmol）、トルエン（５０ml）及びトリエチルアミン（５.０g、４９mmol）の混合物に加えられ、１時間攪拌された。トルエン（２０ml）中の（Ｓ）-３-メチル-１-（２-ピペリジノフェニル）-１-ブチルアミン（９.８g、４０mmol）の溶液が１０℃以下で加えられた。反応混合物の温度は３０℃に上昇され、一晩攪拌された。続いて水と飽和二酸化ナトリウム溶液で洗浄された。トルエンは減圧下で蒸発除去され、原料生成物が得られた。原料生成物はトルエン（３５ml）に溶解され、ヘキサン（２００ml）が加えられ、混合物は０℃に冷却された。得られた固形物は濾過され乾燥されて表題化合物１４.０gが得られた。産量７３％、ＨＰＬＣ純度９９％
（Ｓ）-２-エトキシ-４-［Ｎ-｛１-（２-ピペリジノフェニル）-３-メチル-１-ブチル｝アミノカルボニルメチル］安息香酸
変性スピリット（２００ml）中の（Ｓ）-２-エトキシ-４-［Ｎ-｛１-（２-ピペリジノフェニル）-３-メチル-１-ブチル｝アミノカルボニルメチル］ベンゾエート（２０g、４１.６mmol）は６０℃から６５℃で攪拌され、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６２ml）が加えられた。６０℃での２時間の攪拌後に反応混合物は３５℃に冷却され、１Ｎ塩酸（約７０ml）を使用してｐＨは約５.０に調整された。溶液は３５℃から４０℃で３０分間攪拌され、０℃に冷却されて０℃から５℃で１時間攪拌され、結晶生成物が得られた。結晶は濾過で分離され、水で洗浄された。生成物は真空下６０℃から６５℃で乾燥され、レパグリミド（１７.８g、９４％、ＨＰＬＣ分析９９.５％）が得られた。
当業者に明白な前記の実施例の変更は本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
2005521634.tif 000009
2005521634.tif 000010
2005521634.tif 000011