(57)【要約】  哺乳類において骨疾患を治療する方法を開示する。この方法は、ビスホスホネートによる負荷期間と、その後の維持期間とを含む。１日当たりの負荷量は、対応する維持量の２〜２０倍である。また、本明細書に開示の方法を実施する組成物及びキットも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
負荷期間のためのビスホスホネートの単位投与量と、負荷期間に続く維持期間のためのビスホスホネートの単位投与量とを含む処方計画に従う骨量増加治療において使用するためのキット。
【請求項２】
前記キットが、服用遵守を促進する手段をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記負荷投薬期間が、約７〜１８０日間であるであることを特徴とする請求項１又は２に記載のキット。
【請求項４】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、アレンドロネート酸、パミドロネート、チルドロネート、クロドロネート、シマドロネート、イバンドロネート、ゾレンドロネート、並びにこれらの塩及びエステル類からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート又はアレンドロン酸であることを特徴とする請求項１９に記載のキット。
【請求項６】
負荷時のビスホスホネートの単位投与量が、維持期間のビスホスホネートの単位投与量の２〜２０倍であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７】
医薬品キットの製造のためのビスホスホネートの使用であって、該キットが、
ａ．負荷量のビスホスホネートを約７日間〜約１８０日間投与するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の後で、継続維持量のビスホスホネートを投与するステップであり、前記負荷量が、前記維持量の約２倍〜約２０倍であるステップと
を含むステップに従う骨量増加治療の促進に使用されることを特徴とするビスホスホネートの使用。
【請求項８】
前記ビスホスホネートが、
リセドロネート、アレンドロン酸、パミドロネート、チルドロネート、クロドロネート、シマドロネート、イバンドロネート、ゾレンドロネート、並びにこれらの塩及びエステル類を含む群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
薬剤の製造のためのビスホスホネートの使用であって、該薬剤が、
ａ．負荷量のビスホスホネートを約７日間〜約１８０日間投与するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の後で、継続維持量のビスホスホネートを投与するステップであり、前記負荷量が、前記維持量の約２倍〜約２０倍であるステップと
に従う骨量増加治療のためのものであることを特徴とするビスホスホネートの使用。
【請求項１０】
前記負荷量の濃度が、維持量の２〜２０倍であることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨粗鬆症及び他の骨代謝異常の治療のための骨量増加及び骨折低減方法に関する。詳細には、本発明は、負荷量の骨活性ホスホネートを投与した後で維持量を投与する投薬処方計画に従う治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最も多く見られる代謝性骨疾患は、骨粗鬆症である。骨粗鬆症は、一般に、骨の量の減少として、又は骨再構築単位内の正常な骨吸収／骨形成サイクルの不均衡による骨格組織の萎縮として定義することができる。一般に、骨粗鬆症には、原発性と続発性の２種類がある。続発性骨粗鬆症は、特定可能な疾病過程又は薬剤に起因して起こる。例えば、ステロイド類である糖質コルチコイドは、骨粗鬆症を誘発することで知られている。例えば、糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症に関する米国リウマチ学会特別委員会、「糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症の予防と治療の提案（Recommendations for the Prevention and Treatment of Gluococorticoid-Induced Osteoporosis）」、関節炎とリウマチ（Arthritis & Rheumatism）、第４４巻、第７号、２００１年７月、１４９６〜１５０３ページ（版権）２００１；Ｂ・Ｐ・ルカート（B.P.Lukert,M.D.,F.A.C.P.）、「糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症」、代謝性骨疾患及び鉱質代謝異常の手引き（Primer in the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism）、第４版、第５５章、２９２〜２９６ページ、米国骨代謝学会（American Society for Bone and Mineral Research）発行、マリー・Ｊ・フェーバス（Murray J.Favus,M.D.）編、シカゴ大学医学部内科（Dept of Medicine,The University of Chicago Medical Center）（イリノイ州シカゴ）を参照のこと。全骨粗鬆症の約８５％が、原発性骨粗鬆症である。例えば、マージョリー・Ｍ・ラッキー（Marjorie M.Luckey,M.D.）、「閉経後骨粗鬆症の評価（Evaluation of Postmenopausal Osteoporosis）」、代謝性骨疾患及び鉱質代謝異常の手引き（Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism）、第４版、２７３〜２７７ページ、マリー・Ｊ・フェーバス（Murray J.Favus,M.D.）編、シカゴ大学医学部内科（Dept of Medicine,The University of Chicago Medical Center）（イリノイ州シカゴ）、並びに「骨粗鬆症の予防・診断・治療（Osteoporosis Prevention,Diagnosis,and Therapy）」、ＪＡＭＡ、２００１年２月１４日、第２８５巻、第６号、７８５〜７９５ページを参照のこと。このような原発性骨粗鬆症には、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症（７０〜８０歳以上の過半数に発症）、及び特発性骨粗鬆症が含まれる。
【０００３】
一部の骨粗鬆症患者では、骨組織の喪失があまりに大きく、骨格の機械的障害を引き起こすことがある。例えば、閉経後の骨粗鬆症の女性の臀部及び脊柱において骨折が起こることが多い。また、脊柱後湾症（胸椎の異常な湾曲の増大）も起こることがある。その病因について完全には理解されていないが、骨粗鬆症と関連があると考えられる多くの危険因子がある。これらには、低体重、カルシウム摂取不足、運動不足、及びエストロゲン欠乏が挙げられる。
【０００４】
骨粗鬆症の「治療」のための多くの組成物及び方法が記載されている。これらの多くには、ビスホスホネート類又は他の骨活性ホスホネート類の使用が含まれる。例えば、Ｊ・Ｙ・レジンスター（J.Y.Reginster）ら、「重症閉経後骨粗鬆症の女性における脊椎骨折に対するリセドロネートの効果の無作為化試験（Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis）」、オステオポロシス・インターナショナル（Osteoporosis International）（２０００）１１：８３〜９１ページ；スティーブン・Ｔ・ハリス（Steven T.Harris, MD）ら、「閉経後骨粗鬆症の女性における脊椎及びそれ以外の骨折のリセドロネート治療の効果、無作為化比較試験（Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial）」、米国医学会誌、１９９９年１０月１３日、第２８２巻、第１４号、１３４４〜１３５２ページを参照のこと。
【０００５】
骨粗鬆症の治療法として、ビスホスホネート類を、単独で、又は副甲状腺ホルモン、カルシウム、及びビタミンＤのような他の薬剤と共に、継続的・周期的に投与することもまた提案されてきた。例えば、糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症に関する米国リウマチ学会特別委員会、「糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症の予防と治療の提案（Recommendations for the Prevention and Treatment of Gluococorticoid-Induced Osteoporosis）」、関節炎とリウマチ（Arthritis & Rheumatism）、第４４巻、第７号、２００１年７月、１４９６〜１５０３ページ（版権）２００１；Ｊ・Ｙ・レジンスター（J.Y.Reginster）ら、「重症閉経後骨粗鬆症の女性における脊椎骨折に対するリセドロネートの効果の無作為化試験（Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis）」、オステオポロシス・インターナショナル（Osteoporosis International）（２０００）１１：８３〜９１ページ；スティーブン・Ｔ・ハリス（Steven T.Harris, MD）ら、「閉経後骨粗鬆症の女性における脊椎及びそれ以外の骨折のリセドロネート治療の効果、無作為化比較試験（Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis,A Randomized controlled Trial）」、米国医学会誌、１９９９年１０月１３日、第２８２巻、第１４号、１３４４〜１３５２ページを参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願人らは、意外なことに、高用量の骨活性ホスホネートを投与した後で低用量の維持量を投与すると、骨代謝回転が低下し、骨量がより速い速度で増加して、骨折をより速く低減させることを見出した。このことは、癌及び臓器移植患者のような高骨代謝回転の患者において特に有用な可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、骨喪失に苦しむ患者に骨量増加及び／又は骨折低減方法を提供する。この方法は、（ａ）負荷量のビスホスホネートを約７〜約１８０日間、より好ましくは約１４〜約６０日間投与するステップと、その後（ｂ）継続維持量のビスホスホネートを投与するステップとを含む。負荷量は、対応する維持量の約２〜約２０倍、好ましくは約３倍〜約１０倍、より好ましくは約３倍〜約６倍の濃度のビスホスホネートを含む。負荷量は、約７〜約１８０日間にわたって投与される。経口投与の場合、負荷量は、毎日又は隔日投与される一方、維持量は、毎日、週に２回、週に１回、隔週、又は月に１回投与されてよい。
【０００８】
（発明の説明）
本発明の方法は、負荷量の骨活性ホスホネート及び維持量の骨活性ホスホネートの投与を含む。したがって、これらのプロセスにおいて使用される具体的な化合物及び組成物は、製薬上許容可能なものでなければならない。
【０００９】
（定義）
本明細書で使用する時、「投与」は、適切な医療基準において、治療する対象者に本発明で使用される活性物質を骨の構築に効果的な形で送給する、あらゆる方法を意味する。活性物質は、既知の様々な投与方法のいずれかによって投与されてよく、それには例えば、経口的方法、皮膚・粘膜的方法（例えば、皮膚、舌下、鼻腔内、及び直腸方法）、非経口投与方法（例えば、皮下注射、筋肉注射、関節内注射、静脈注射）、局所的方法（経皮的方法）、及び吸入などがある。したがって具体的な投与方式には、経口投与、経皮投与、粘膜投与、舌下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹膜内（intrapertioneal）投与、皮下投与、及びその他の局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書で使用する時、「負荷量」は、患者に初期投与される用量を意味する。この用量は、所望の効果を達成するのに有効な量である。
【００１１】
本明細書で使用する時、「負荷期間」は、対象者に初期用量が投与される期間を意味する。
【００１２】
本明細書で使用する時、「維持量」は、負荷期間の後に対象者に投与される用量を意味する。この用量は、所望の効果を達成するのに有効な量である。
【００１３】
本明細書で使用する時、「維持期間」は、負荷期間の後に、継続用量のビスホスホネートが負荷量よりも低い投薬濃度で対象者に投与される期間を意味する。
【００１４】
本明細書で使用する時、「安全且つ有効な量」は、対象者において治療すべき症状及び／又は状態の好転的な変化を明確にもたらすには十分に多く、深刻な副作用を避けるには十分に少ない、合理的な効果／危険比に見合った量を意味する。安全且つ有効な量は、治療する特定の状態、患者の年齢及び体調、治療の継続期間、併用療法の性質、使用すべき具体的な剤形、並びに採用される投薬処方計画のような要因によって異なる。
【００１５】
（方法）：
本発明の方法は、
（ａ）負荷量のビスホスホネートを約７日間〜約１８０日間投与するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の後で、継続維持量のビスホスホネートを投与するステップと
を含む。
ここで、前記負荷量は、前記維持量の約２倍〜約２０倍である。
【００１６】
したがって、負荷投薬期間は、ビスホスホネートに関する別個の投与処方計画で構成される。ビスホスホネートは、治療される対象者に、負荷投薬期間中に生理的効果を達成する十分な頻度で与えられなければならない。例えば、ビスホスホネートの経口投薬単位は、好ましくは負荷期間に毎日投与される。ある種のビスホスホネートを何日間かの治療日にわたって投与し、別の種類を別の治療日に投与することが望ましい場合がある。
【００１７】
それに加えて、ビスホスホネートを、負荷期間の後に少なくとも３ヶ月に１回与えなければならない。ただし、毎日、隔日、週に２回、週に１回、隔週、月に１回、又は隔月で与えてもよい。ある種のビスホスホネートを何日間かの治療日にわたって投与し、別の種類を別の治療日に投与することが望ましい場合がある。
【００１８】
対象者の正味骨格量を増加させるに足る具体的な投薬期間及び投薬頻度は、様々な要因によって決まる場合がある。このような要因には、例えば、採用される具体的な活性物質、投与される活性物質の量、投与方式（すなわち経口か非経口か）、対象者の年齢及び性別、治療すべき具体的な疾患、採用される併用療法、対象者の全般的な身体の健康状態、個々の患者における骨喪失の程度、個々の患者の栄養面での習慣が挙げられる。
【００１９】
本発明の方法を用いる治療処方計画は、好ましくは少なくとも約２４ヶ月継続される。言うまでもなく、治療処方計画は、適切な医療基準にしたがって無期限に継続してもよい。
【００２０】
骨疾患の好ましい治療方法には、疾患の有無を判定する初期診断ステップが含まれる。したがって、本発明の好ましい方法は、高骨代謝回転の検出のために対象者に診断を実施するステップを含む。高骨代謝回転は、正味の骨代謝回転が上昇し、骨吸収が骨形成を上回っているときに定義することができる。前記診断で陽性の結果が得られたら、本発明の方法による活性物質の投与を実施する。生化学的マーカーの測定を使用して、骨代謝回転の速度を決定してもよい。骨再構築は、組織形態学によって確認してもよい。
【００２１】
重症骨粗鬆症を検出する好適な診断も、当該技術分野において周知である。このような方法には、骨格放射線写真の放射線濃度の測定、定量的コンピュータ断層撮影、単一エネルギー光子吸収法、及び二重エネルギー光子吸収法が挙げられる。診断技術のうち本明細書に有用なものが、Ｗ・Ａ・ペック（W.A.Peck）ら、医師のための骨粗鬆症マニュアル（Physician's Resource Manual on osteoporosis）（１９８７年）、米国骨粗鬆症財団（National Osteoporosis Foundation）発行（これを参考のために本明細書に示す）に記載されている。
【００２２】
本明細書で使用する時、骨活性ホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート）には、それらの酸、塩、及び誘導体が包含される。本明細書で有用なビスホスホネート類の非限定的な例には、次のものが挙げられる：米国特許第５，５８３，１２２号（ベネディクト（Benedict）ら、１９９６年１２月１０日）（その全体を参考のために本明細書に示す）に記載の１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。米国特許第４，６２１，０７７号（ロッシーニ（Rosini）ら、１９８６年１１月４日）、米国特許第４，９２２，００７号（キーシジコフスキー（Kieczykowski）ら、１９９０年５月１日）、及び米国特許第５，０１９，６５１号（キーシジコフスキー（Kieczykowski）、１９９１年５月２８日）（これらすべての全体を参考のために本明細書に示す）に記載の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）。米国特許第４，８７６，２４８号（ブルリエール（Breliere）ら、１９８９年１０月２４日）（その全体を参考のために本明細書に示す）に記載の３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）。ベルギー特許６７２，２０５号（１９６６年）（その全体を参考のために本明細書に示す）に記載の１，１−ジクロロメチレン−１−１−ジホスホン酸（クロドロネート）。米国特許第４，９７０，３３５号（イソムラ（Isomura）ら、１９９０年１１月１３日）（その全体を参考のために本明細書に示す）に記載のシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸（シマドロネート）。米国特許第４，９２７，８１４号（１９９０年５月２２日）（その全体を参考のために本明細書に示す）に記載の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロネート）。１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレンドロネート）。
【００２３】
好ましいビスホスホネート類は、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、シマドロネート、チルドロネート、ゾレンドロネート、クロドロネート、ピリドロネート、製薬上許容可能なこれらの塩、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２４】
投与すべきビスホスホネートの量は、その効力によって決まる。特定のビスホスホネートの効力は、その「ＬＥＤ」すなわち「最小有効用量」によって表すことができ、これは、単独で有意な骨吸収阻害を引き起こすのに有効なビスホスホネートの最小用量をｍｇＰ／ｋｇ（対象者の体重１キログラム当たりの化合物中のリンのミリグラム数）で表したものである。ビスホスホネート類の具体的なＬＥＤは、その化学的組成及びその投与方法（すなわち、経口か非経口か）に応じて異なる。ＬＥＤが小さいほどビスホスホネートの効力が大きく、一般に、効果の大きいビスホスホネートをより低用量で、より少ない日数で投与することが望ましい。同様に、ＬＥＤが大きいほどビスホスホネートの効力が小さく、一般に、効力の小さいビスホスホネートをより高用量で、より多くの日数で投与することが望ましい。経口投薬の場合、ＬＥＤは、ホスホネートの全身的吸収に応じてより大きくなる。典型的には、経口投与による吸収は、約１％〜約１０％である。したがって、経口用ＬＥＤは、典型的には、非経口用ＬＥＤの約１０〜約１００倍である。
【００２５】
骨活性ホスホネート類についてＬＥＤを測定するのに使用できる多数のモデルがある。これについては、米国特許第４，７６１，４０６号（フローラ（Flora）ら、１９８８年８月２日）にさらに記載されており、その全体を参考のために本明細書に示す。
【００２６】
（剤形）：
骨活性ホスホネートは、製薬上許容可能な様々な組成物のいずれにおいても投与してよい。このような組成物は、活性物質と、製薬上許容可能なキャリアとを含んでよい。製薬上許容可能なキャリアには、ヒト又は下等動物への投与に適した、固体又は液体フィラー希釈液、又はカプセル化物質、及びこれらの混合物が挙げられる。本明細書で使用する時、用語「適合性のある」は、医薬組成物の構成成分が、通常の使用状況下で医薬組成物の薬効を大幅に減少させる相互作用がないような形で、活性物質と混ざり合うこと、及び互いに混ざり合うことができることを意味する。言うまでもなく、製薬上許容可能なキャリアは、治療される対象者への投与に適したものになるように、十分に高純度で、十分に低毒性でなければならない。
【００２７】
医薬品キャリアとして働き得る物質の一部の例が、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、及びカカオ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リン酸緩衝液；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤及び滑沢剤；着色剤；着香剤；及び防腐剤である。本発明の組成物に使用される製薬上許容可能なキャリアは、その他の適合性のある医薬品添加剤及び活性物質を含んでもよい。
【００２８】
活性物質と併せて使用される製薬上許容可能なキャリアの選択は、活性物質の投与方法によって決定される。活性物質が注射される場合、好ましい医薬品キャリアは、滅菌水、生理学的含塩物、又はこれらの混合物である。このような非経口用組成物のｐＨは、好ましくは約７．４に調整される。局所適用に適した製薬上許容可能なキャリアには、クリーム、ジェル、テープ、貼付剤、及び同様の局所送給手段に使用される、当該技術分野において既知のものが挙げられる。
【００２９】
活性物質と併せて用いられる製薬上許容可能なキャリアは、実用的なサイズと用量との関係をもたらすのに十分な濃度で使用される。製薬上許容可能なキャリアは、合計で、本発明の医薬組成物の約０．１重量％〜約９９．９重量％、好ましくは約５重量％〜約８０重量％、最も好ましくは約１０重量％〜約５０重量％を含んでもよい。
【００３０】
ビスホスホネート類の好ましい投与方法は、単位剤形（すなわち、適切な医療基準に準じた、単一用量での投与に好適な量の活性物質を含有する剤形）での経口投与である。ビスホスホネートの好ましい単位剤形には、安全且つ有効な量の活性物質を含む、錠剤、カプセル、懸濁液、及び溶液が挙げられる。経口投与用の単位剤形の調製に好適な製薬上許容可能なキャリアは、当該技術分野において周知である。その選択は、本発明の目的には重要でない、味、コスト、及び貯蔵安定性のような二次的考察によって決まり、当業者には難なく選択することができる。好ましくは、負荷投薬用のリセドロネートの経口用単位剤形は、１日当たり約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約２５ｍｇ〜約３５ｍｇを含む。維持投薬用の骨活性ホスホネートの経口用単位剤形は、好ましくは１日当たり約２．５〜約１５ｍｇ、最も好ましくは約５〜約１０ｍｇを含有する。アレンドロネートの場合、負荷量は、１日当たり約１５ｍｇ〜約７０ｍｇを含む。より好ましくは１日当たり約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約２５ｍｇ〜約４０ｍｇである。同等の用量を、隔日、週に２回、週に１回、隔週、又は月に１回与えることができる。
【００３１】
ビスホスホネート類のもう１つの好ましい投与方法は、単位剤形での皮下注射である。注射用の骨活性ビスホスホネートのための好ましい単位剤形は、滅菌水溶液、生理学的含塩物、又はこれらの混合物を含む。前記溶液のｐＨは、約７．４に調整すべきである。好ましくは、負荷投薬用のリセドロネートの単位剤形は、１ヶ月当たり約０．７５ｍｇ〜約１５．０ｍｇ、より好ましくは１ヶ月当たり約１．５ｍｇ〜約１０ｍｇを含む。維持投薬用の骨活性ホスホネートの単位剤形は、好ましくは１ヶ月当たり約０．７５ｍｇ〜約６ｍｇ、より好ましくは１ヶ月当たり約１．５ｍｇ〜約３ｍｇを含有する。同等の用量を、隔週、月に１回、隔月、又は３ヶ月に１回与えてよい。
【００３２】
（キット）：
本発明はまた、本発明の方法を好都合に及び効果的に実施するキットも提供する。このようなキットは、負荷期間のための１つ以上の骨活性ホスホネートの単位投与量と、維持期間のための１つ以上の骨活性ホスホネートの単位投与量と、本発明の方法の服用遵守を促進する手段とを含む。このようなキットは、治療すべき対象者が適切な活性物質を的確な用量及び的確な方式で摂取するのを保証する、好都合で効果的な手段を提供する。このようなキットの服用遵守手段には、本発明の方法による活性物質の投与を促進するあらゆる手段が含まれる。このような服用遵守手段には、取扱説明書、包装、及び分配手段、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。包装及び分配手段の例は、米国特許第４，７６１，４０６号（フローラ（Flora）ら、１９８８年８月２日発行）及び米国特許第４，８１２，３１１号（ウチトマン（Uchtman）、１９８９年３月１４日発行）に記載のものを含め、当該技術分野において周知であり、これらすべての特許を参考のために本明細書に示す。
【００３３】
以下の非限定的な例は、本発明の組成物、プロセス、及び使用を説明するものである。
【実施例】
【００３４】
（実施例１）
閉経後骨粗鬆症と診断された体重約６０ｋｇの女性患者を、本発明の方法によって治療する。具体的には、１日当たり３０ｍｇのリセドロネートを３０日間にわたって患者に経口的に与える。その後すぐに、１週間当たり３５ｍｇのリセドロネートを２年間にわたって患者に経口的に与える。２年後に腸骨稜の骨の生検を採取すると、その患者のベースライン生検に比べて再構築単位の平均壁圧の増加が示される。
【００３５】
（実施例２）
前立腺癌及び高骨代謝回転と診断された体重約７０ｋｇの男性を、本発明の方法によって治療する。具体的には、患者は１日当たり３５ｍｇのアレンドロネートを１４日間にわたって毎日摂取する。この期間後に、患者は１週間当たり７０ｍｇの維持量のアレンドロネートを１年間経口摂取する。
【００３６】
（実施例３）
体重約５８ｋｇの女性を、糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症と診断する。その後、対象者を本発明の方法によって治療する。具体的には、１日当たり３０ｍｇのリセドロネートを３０日間にわたって対象者に経口的に与える。その時点で、投薬を維持投薬に切り替えて、３５ｍｇを隔週で３年間にわたって経口的に投与する。
【００３７】
（実施例４）
体重約６７ｋｇの男性患者に、静脈注射により、合計９ｍｇのリセドロネートを週１回の２度の投薬に均等に分けて（１週間当たり４．５ｍｇを１日目と８日目に）与える。２９日目（最初の負荷投薬後）に３ｍｇの維持量を与え、その後２９日目から隔月で３ｍｇを与える。
【００３８】
主題発明の特定の実施形態を記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく主題発明の様々な変更及び修正を実施できることが当業者には自明である。本発明の範囲内にあるこのようなすべての修正形態については、冒頭の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
2005514400.tif 000002
2005514400.tif 000003
2005514400.tif 000004
2005514400.tif 000005