(57)【要約】本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を有する個体であり、コンセンサスインターフェロン(CIFN)以外のIFN-αを用いた療法に反応しなかった個体、または、CIFN以外のIFN-αを用いた療法の中止後、再発を経験した個体を治療するための方法を提供する。本方法は、一般に、CIFNの第一の投与方式、およびそれに引き続くCIFNの第二の投与方式によって投与を行う段階を含む治療方式に関する。少なくとも第二の投与方式と併せてリバビリンが投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンセンサスインターフェロン-α（CIFN）およびリバビリンを投与する段階を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、持続性のウイルス応答を達成するために有効な治療方式においてCIFNおよびリバビリンが投与され、治療される個体が以前にCIFN療法以外のIFN-αに基づく療法に失敗している方法。
【請求項２】
個体が、以前にCIFN療法以外のIFN-αに基づく療法に反応しなかった、請求項1記載の方法。
【請求項３】
個体が、CIFN療法以外のIFN-α療法の中止後に再発を経験した、請求項1記載の方法。
【請求項４】
治療方式が、3μgのCIFNを週3回24週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
治療方式が、9μgのCIFNを週3回24週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
治療方式が、15μgのCIFNを週3回24週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
治療方式が、1日当たり9μgのCIFNを24週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
治療方式が、1日当たり9μgのCIFNを48週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
治療方式が、1日当たり15μgのCIFNを24週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
治療方式が、1日当たり15μgのCIFNを48週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
治療方式が、9μgのCIFNを週3回48週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
治療方式が、15μgのCIFNを週3回48週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
治療方式が、18μgのCIFNを週3回48週間投与する段階、および治療方式を通して1日当たり1,000〜1,200 mgのリバビリンを投与する段階を含む、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ウイルス感染の治療の分野におけるものであり、特に、C型肝炎ウイルス感染の治療の分野におけるものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、米国において最も一般的な慢性血行性感染である。新規の感染例数は減少したにも関わらず、慢性感染例数は相当なものであり、疾病管理センター(Centers for Disease Control)では、米国における感染者を390万例(1.8％)と見積もっている。慢性肝疾患は、米国における成人において上位10番目の死因であり、年間およそ25,000例の死亡例の原因となっている、または全死亡例のおよそ1％を占める。調査から、慢性肝疾患の40％がHCV関連であり、それにより毎年推定8,000〜10,000例の死亡例が生じていることが示される。HCV関連の末期の肝疾患は、成人における肝移植の、最も頻度の高い適応症である。
【０００３】
慢性HCV感染の高い有病率は、米国における将来的な慢性肝疾患患者数についての公衆衛生上の重要な意味を有する。米国全国健康・栄養調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES III)からのデータは、新規のHCV感染者比率における著しい増加は、1960年代後半から1980年代前半にかけて、特に年齢20〜40歳の間において生じたことを示す。20年間またはそれ以上の長期に渡るHCV感染を有する患者の数は、1990〜2015年に4倍以上に、即ち、75万例から300万例を越えるまでになり得ると見積もられる。それに比例した、30〜40年間に渡る感染者の増加は、さらに大きくなる可能性がある。HCV関連慢性肝疾患のリスクは感染持続期間に関連するため、20年間よりも長く感染している患者について累進的に増加する肝硬変のリスクに伴って、1965〜1985年の間に感染した患者における肝硬変関連の罹病率および死亡率には実質的な増加が生じることになる。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス療法は、この10年間で急速に進化し、治療の有効性における著しい改善が認められた。それにも関わらず、ペグIFN-αとリバビリンを併せて用いた併用療法によってでさえも、患者の40〜50％が治療に失敗する。これらの患者は一般に、「治療失敗例」の患者と呼ばれ、無反応例(治療期間中でさえもウイルス価が高いままの患者)および再発例(ウイルス価が、治療期間中最初は低下するが、後に、治療期間中かまたは治療終了後のいずれかに上昇する患者)の双方を含む。これらの患者については現在、有効な代替治療法がない。特に、肝生検において線維化または肝硬変を進展させている患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳障害、および進行性の肝不全を含む進展した肝疾患の合併症を発達させる重大なリスクを有する、ならびに、肝細胞癌のリスクが著しく増加している。
【０００５】
I型インターフェロンは、抗ウイルス活性および細胞増殖抑制活性の双方を示すサイトカインである。I型インターフェロンは、インターフェロン-α(IFN-α)およびインターフェロン-βを含む。IFN-αは、天然に生じるIFN-α、天然に生じるIFN-αの誘導体、およびコンセンサスIFN-αを含む。抗ウイルス療法において使用されてきた、天然に生じるIFN-αは、IFN-α2a、IFN-α2bを含む。例えばペグIFN-αのような、天然に生じるIFN-αの誘導体も、抗ウイルス療法において使用されてきた。
【０００６】
コンセンサスIFN-α(IFN-con；INFアルファコン(alfacon)；CIFN)は、天然には生じない、合成のI型IFN-αである。コンセンサスインターフェロン-αは、IFN-con1、IFN-con2、およびIFN-con3を含む。組換えCIFNの相対的な抗ウイルス活性、細胞増殖抑制活性、および天然キラー細胞活性を白血球または他の組換えI型インターフェロンのいずれかと比較するインビトロの研究では、集団ベースで比較した場合、CIFNが有意に高い活性を示すことが明示される。他の研究によって、α-インターフェロンによる治療に対して感受性の疾患の治療において使用された場合、CIFNは、患者においてα-インターフェロンが引き起こすものと同じ程度の副作用を引き起こさないことが報告された。3〜5倍高い用量のCIFNを使用することができ、望ましくない副作用の頻度または重症度における、対応する増加を実質的に示さずに、より増大した治療的利益が得られることも報告された。
【０００７】
現在利用可能な療法を考えても、治療失敗例の患者のために、改善された療法がなおも必要とされている。本発明は、この必要性に焦点を当てるものである。
【０００８】
文献
2005508342.tif 000002
2005508342.tif 000003
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、HCV感染を有する個体であり、コンセンサスインターフェロン(CIFN)以外のIFN-αを用いた療法に反応しなかった個体、または、CIFN以外のIFN-αを用いた療法の中止後に、再発を経験した個体を治療するための方法を提供する。本方法は、一般に、投与方式が個体において持続性ウイルス応答を達成するのに有効な期間にわたって投与量のCIFNおよび投与量のリバビリンを投与する段階を含む、投与方式に関する。
【００１０】
定義
本明細書において使用されるような「治療失敗例の患者」(または「治療失敗例」)という用語は、以前のHCVのための療法に対して反応しなかったHCV感染患者(「無反応例」と呼ばれる)、または、以前の療法に最初は反応したが、治療的反応が維持されなかった患者(「再発例」と呼ばれる)を一般に指す。以前の療法とは、IFN-α単独療法、または、IFN-αおよびリバビリンのような抗ウイルス薬の投与を含み得る併用療法を用いた治療を一般に含むことが可能である。
【００１１】
以前のIFN-α療法の文脈において、本明細書において交換可能なように使用される「CIFNでないIFN-α療法」および「CIFN以外のIFN-α療法」という用語は、IFN-α単独療法およびIFN-α併用療法(例えば、IFN-αおよびリバビリンのような抗ウイルス薬)を含む、CIFNの投与を含む療法以外の、任意のIFN-αに基づく療法を指す。
【００１２】
本明細書において交換可能なように使用される「CIFNでないIFN-α」および「CIFN以外のIFN-α」という用語は、コンセンサスCIFNではないIFN-αを指し、限定はしないが、IFN-α2a；IFN-α2b；IFN-α2c；天然に生じるIFN-αの混合物(例えば、IFN-αn1およびIFN-αn3)；および、例えば前述のもののペグ(PEGylated)誘導体のような誘導体を含む。本用語は、下記に定義付けられるような、コンセンサスIFN-αを特定的に除外する。
【００１３】
本明細書において使用されるように、「コンセンサスIFN-α」(本明細書においては「CIFN」および「IFN-alpha con」と交換可能なように使用される)という用語は、特定的に、IFN-con1、IFN-con2、IFN-con3、および例えばペグ誘導体のようなその誘導体を含む合成インターフェロンを指す。CIFNのペグ誘導体は、当技術分野における方法に従って生産することができる(例えば、米国特許第5,985,265号；同第5,382,657号；同第5,559,213号；および同第6,177,074号を参照のこと)。
【００１４】
「初期ウイルス応答」と交換可能なように使用される「早期ウイルス応答」という用語は、HCV感染のための治療の開始後約24時間、約48時間、約2日間、または約1週間内におけるウイルス価の低下を指す。
【００１５】
本明細書において使用されるように、「持続性のウイルス応答」(SVR；「持続性の応答」または「持続可能な応答」とも呼ばれる)という用語は、血清HCV価に換算した、HCV感染のための治療方式に対する個体の応答を指す。一般に、「持続性のウイルス応答」は、治療中止後少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、または少なくとも約6ヶ月の間、患者の血清中に検出可能なHCV RNAが認められない(例えば、血清1 ml当たり約500ゲノムコピー未満、約200ゲノムコピー未満、または約100ゲノムコピー未満)ことを指す。
【００１６】
本明細書において使用されるように、「治療」、「治療する」という用語、および同様の用語は、望ましい薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、完全にもしくは部分的に疾患もしくはその症状を予防するという観点から予防的であることが可能である、ならびに／または、疾患および／もしくはその疾患に起因する有害効果の部分的もしくは完全な治癒の観点から治療的であることが可能である。本明細書において使用されるように、「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を含み、以下を含む：(a)原発性の疾患と関連し得る、または原発性の疾患によって生じ得る疾患を含む)その疾患に対する素因があり得るがそれを有するとまだ診断されていない被験者において、疾患を予防する段階；(b)疾患を阻害する段階、即ち、その発達を阻止する段階；および、(c)疾患を軽減する段階、即ち、疾患の後退を引き起こす段階。
【００１７】
「個体」、「宿主」、「被験者」および「患者」という用語は、本明細書においては交換可能なように使用され、限定はしないが、類人猿およびヒトを含む霊長類を含む哺乳動物を指し、ヒトが特に関心対象となる。
【００１８】
本発明をさらに説明する前に、本発明が、説明される特定の態様に限定されるものではなく、当然のことながら、それ自体変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において使用される専門用語が、特定の態様を説明するためだけのものであり、限定することは意図されないことも理解されるべきである。
【００１９】
ある範囲の値が提供される場合、文脈によって他に明らかに指示されない限り、下限の単位の10分の1まで、その範囲の上限と下限の間にある各々の値、および、その言及される範囲における任意の他の述べられる値またはその間にある値が、本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、より小さな範囲に独立して含まれることが可能であり、述べられる範囲において特定的に除外される任意の限界に従って、本発明内に同様に包含される。言及される範囲がその限界の一方または双方を含む場合、含まれる限界のいずれかまたは双方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００２０】
別途定義付けられない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において説明されるものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することもできるが、ここでは好ましい方法および材料について説明される。本明細書において言及される全ての刊行物は、その刊行物が引用される関連において方法および／または材料を開示および説明するために、参照として本明細書に組み入れられる。
【００２１】
本明細書において、および添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈によって他に明らかに指示されない限り、単数形の「a」、「and」、および「the」は、複数の指示対象物を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば、「用量」という言及は、そのような用量の複数を含み、「方法」という言及は、1つまたはそれ以上の方法および当業者に既知のその同等物への言及などを含む。
【００２２】
本明細書において論じられる刊行物は、単に、本出願の出願日以前にそれらが開示されたために提供される。本明細書のいずれも、先行発明によって本発明がそのような刊行物に先んじる権利を与えられないことを認めると解釈されるものではない。さらに、与えられる公開の日付は、独立して承認される必要があり得る実際の公開日とは異なる可能性がある。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、HCV感染を有する個体であり、治療に失敗した個体、例えば、コンセンサスインターフェロン（CIFN）療法以外のIFN-α療法に反応しなかった個体、または、CIFN療法以外のIFN-α療法の期間中または中止後に再発を経験した個体における、C型肝炎ウイルス感染を治療する方法を提供する。本方法は、一般に、ある用量のCIFNおよびある用量のリバビリンを一定期間投与する段階に関与する。ある用量のCIFNおよびある用量のリバビリンを一定期間とは、本明細書においては、「投与方式」または「治療方式」と言及される。本発明の投与方式は、治療される個体において持続性のウイルス応答を達成するために有効である。
【００２４】
CIFNの用量は、一般に、約3〜約15μg、または約9〜約15μgの範囲にある。
【００２５】
CIFNの用量は、一般に、毎日、1日おき、週3回、または実質的に続けて投与される。
【００２６】
CIFNの用量は一定期間投与され、その期間は例えば、少なくとも約24〜少なくとも約48週間、またはそれより長い期間であることが可能である。
【００２７】
CIFNの用量およびリバビリンの用量の組み合わせは、ウイルス価をある低いウイルス価にまで減少させるために十分であり、例えば、（リバビリンと組み合わせた）CIFNの用量を用いた治療期間の終了時までに、治療前のウイルス価と比較して少なくとも約0.5 log、少なくとも約1.0 log、少なくとも約1.5 log、少なくとも約2.0 log、少なくとも約2.5 log、少なくとも約3.0 log、少なくとも約3.5 log、少なくとも約4.0 log、少なくとも約4.5 log、または少なくとも約5 logの減少が達成される。
【００２８】
（リバビリンと組み合わせた）CIFNの用量は、上記に言及される治療期間投与された場合、ウイルス価を検出不可能なレベルにまで、例えば血清1 ml当たり約500ゲノムコピーにまで、血清1 ml当たり約200ゲノムコピーもしくはそれ未満にまで、または血清1 ml当たり約100ゲノムコピーもしくはそれ未満にまで減少させるために十分である。
【００２９】
CIFNとリバビリンの組み合わせによって、持続可能な応答（「持続性の応答」とも呼ばれる）がもたらされ、例えば、本明細書において説明されるようなCIFN＋リバビリン療法の中止後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、または少なくとも約6ヶ月の間、患者の血清中に検出可能なHCV RNAが認められない。
【００３０】
CIFNは、付加的な抗ウイルス薬と組み合わせて投与される。付加的な抗ウイルス薬は、典型的に、CIFNが投与される全期間を通して投与される。抗ウイルス薬は、別々の処方において同時に；同じ処方において同時に投与されることが可能であり；別々の処方において約48時間以内に、約36時間以内に、約24時間以内に、約16時間以内に、約12時間以内に、約8時間以内に、約4時間以内に、約2時間以内に、約1時間以内に、約30分以内に、または約15分もしくはそれ未満以内に、投与されることが可能である。CIFNおよび抗ウイルス薬が別々の処方として送達される場合、CIFNおよび抗ウイルス薬は、同じまたは異なる経路によって送達されることが可能である。抗ウイルス薬は、CIFNと同じまたは異なる投与方式において送達されることが可能である。
【００３１】
一つの態様において、患者は、CIFNとリバビリンとを組み合わせて治療される。ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.から入手可能であるリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-カルボキシアミドは、メルクインデックス(Merck Index)、第11版、化合物番号：8199において説明されている。その製造および処方は、米国特許第4,211,771号において説明されている。本発明は、リバビリンの誘導体の使用をも意図する(例えば、米国特許第6,277,830号を参照のこと)。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤の形態において経口投与されることが可能である、または、CIFNと同じもしくは異なる投与形態において、および、同じもしくは異なる経路において、投与されることが可能である。当然のことながら、それらが利用可能となる場合、点鼻スプレー、経皮、坐剤、持続性剤形等によるもののような、双方の薬剤の他のタイプの投与が意図される。活性な成分を破壊せずに適切な薬用量が送達される限り、任意の投与形態を使用できる。
【００３２】
リバビリンは、1日当たり約400〜約1,200 mg、約600〜約1,000 mg、または約700〜約900 mgに渡る量で一般に投与される。幾つかの態様においては、リバビリンは、CIFN療法の全コースを通して投与される。他の態様においては、リバビリンは第一期間中にのみ投与される。さらに他の態様においては、リバビリンは第二期間中にのみ投与される。
【００３３】
典型的な、非限定的治療方式には以下が含まれる。
治療方式1：3μgのCIFNを週3回、24週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式2：9μgのCIFNを週3回、24週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式3：15μgのCIFNを週3回、24週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式4：9μg/日のCIFNを24週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式5：9μg/日のCIFNを48週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式6：15μg/日のCIFNを24週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式7：15μg/日のCIFNを48週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式8：9μgのCIFNを週3回、48週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式9：15μgのCIFNをTIW（週3回）、48週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
治療方式10：18μgのCIFNをTIW（週3回）、48週間。リバビリンは、治療方式を通して1日当たり約1,000〜1,200 mgを投与される。
【００３４】
CIFNの投与方式についての手引きは、例えば、Balmori MelianおよびPlosker（2001）, Drugs 61:1〜31；米国特許第5,980,884号；Kaiserら（2001年4月20日）, 第36回欧州肝臓研究会総会（Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Prague）；Bellobuonoら, （2001年4月20日）, 第36回欧州肝臓研究会総会（Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Prague）；欧州医薬品評価委員会（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products）（EMEA）ガイドライン；米国食品医薬品局ガイドラインにおいて見出される。
【００３５】
IFN-α
本方法は、「治療失敗例」の患者に、ウイルス価を減少させ、持続性のウイルス応答をもたらすために有効なある量のCIFNおよびリバビリンを投与する段階に関与する。治療失敗例の患者は、以前にCIFN以外のIFN-αを用いた治療を受けた無反応例および再発例を含む。そのような以前の治療は、CIFNでないIFN-αの単独療法、およびCIFNでないIFN-αの併用療法(例えばCIFNでないIFN-α＋リバビリン)による治療を含む。
【００３６】
本明細書において使用されるような「CIFNでないインターフェロン-α」という用語は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害する、および、免疫応答を調節する、CIFN以外のIFN-αタンパク質を指す。「CIFNでないインターフェロン-α」という用語は、以下を含む：(1)任意の天然に生じるIFN-α；(2)Schering Corporation, Kenilworth, N.J.から入手可能なイントロン-A(Intron-A)インターフェロンのような組換えインターフェロンα-2b；(3)Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J.から入手可能なロフェロン(Roferon)インターフェロンのような組換えインターフェロンα-2a；(4)Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn.から入手可能なBerofor α2インターフェロンのような組換えインターフェロンα-2C；(5)Sumitomo, Japanから入手可能なスミフェロン(Sumiferon)、または、Glaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britainから入手可能なWellferonインターフェロンα-n1(INS)のような天然αインターフェロンの精製混合物、インターフェロンα-n1；(6)Interferon Sciencesによって作製され、Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn.,から商品名Alferonとして入手可能な天然αインターフェロンの混合物、インターフェロンα-n3。
【００３７】
「CIFNでないIFN-α」という用語は、血清半減期のようなある特性を変化させるよう誘導された、CIFNでないIFN-αの誘導体をも包含する。そのようにして、「CIFNでないIFN-α」という用語は、グリコシル化されたCIFNでないIFN-α；ポリエチレングリコールを用いて誘導されたCIFNでないIFN-α(「ペグ(PEGylated) IFN-α」)および同様のものを含む。ペグIFN-α、および、それを作製するための方法は、例えば、米国特許第5,382,657号；同第5,981,709号；同第5,824,784号；同第5,985,265号；および同第5,951,974号において議論されている。ペグIFN-αは、限定はしないが、PEGと連結されたインターフェロンα-2a(Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.)、インターフェロンα-2b(Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.)、インターフェロンα-2c(Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)を含む、PEGと上記に説明されるIFN-α分子の任意のものとの連結体を包含する。
【００３８】
「コンセンサスIFN-α」(「CIFN」および「IFN-con」とも呼ばれる)という用語は、米国特許第4,897,471号および同第4,695,623号(例えば、その実施例7、8または9)において説明されるもののようなCIFN、ならびに、Amgen, Inc.から入手可能な特定の製品(Infergen(登録商標), Amgen, Thousand Oaks, Calif)を含む。本用語は、限定はしないが、米国特許第4,695,623号および同第4,897,471号において開示されるIFN-con1、IFN-con2、およびIFN-con3と呼ばれるアミノ酸配列を包含する。IFN-conをコードするDNA配列は、前記の特許または他の標準法において説明されるように合成されることが可能である。
【００３９】
付加的な治療薬
本発明に従ったCIFN療法は、HCVを有する個体が有している可能性のある、HCV以外の疾患および障害のための療法と併せて行うことができる。そのような疾患は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を含み；障害はHIV感染に関連する障害を含み、限定はしないが、真菌感染、気道感染、眼の感染、カポージ肉腫、および同様のものを含む。
【００４０】
CIFNは、1つまたはそれ以上の付加的な治療薬と共に投与される(即ち別々の処方において同時に；同じ処方において同時に；別々の処方において約48時間以内に、約36時間以内に、約24時間以内に、約16時間以内に、約12時間以内に、約8時間以内に、約4時間以内に、約2時間以内に、約1時間以内に、約30分以内に、または約15分もしくはそれ未満以内に投与される)ことが可能である。併用療法において投与されることが可能な治療薬は、限定はしないが、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗マイコバクテリア薬、抗生物質、抗アメーバ薬、抗トリコモナス薬、鎮痛薬、新生物治療薬、抗高血圧症薬、抗微生物薬および／またはステロイド薬を含む。
【００４１】
幾つかの態様においては、患者はIFN-αと1つまたはそれ以上の以下のものを組み合わせて治療される：β-ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク、アシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、組換え可溶性CD4(rsCD4)、(例えばライノウイルスのための)抗受容体抗体、ネビラピン、cidofovir(Vistide(商標))、トリソジウムホスホノホルマート(Foscarnet (商標))、famcyclovir、pencyclovir、バラシクロビル、核酸／複製阻害剤、ジドブジン(AZT, レトロビル(商標))、ジダノシン(ジデオキシイノシン, ddI, ヴァイデックス(商標))、スタブジン(d4T, ゼリット(商標))、ザルシタビン(ジデオキシシトシン, ddC, ハイビッド(商標))、ネビラピン(ビラミューン(商標))、ラミブジン(エピビル(商標), 3TC)、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル(インビラーゼ(商標), フォートベイス(商標))、リトナビル(ノービア(商標))、ネルフィナビル(ビラセプト(商標))、エファビレンツ(Sustiva(商標))、アバカビル(ザイアジェン(商標))、アンプレナビル(Agenerase(商標))、インジナビル(クリキシバン(商標))、ガンシクロビル、AzDU、デラビルジン(レスクリプター(商標))、カレトラ、trizivir、リファンピン、クラリスロマイシン(clathiromycin)、エリトロポイエチン、コロニー刺激因子(G-CSFおよびGM-CSF)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキサート、アスパラギナーゼおよびその組み合わせ。
【００４２】
処方および投与経路
CIFNおよびリバビリンは、一般に、薬学的に許容される賦形剤と共に、ある処方において(例えば、同じ処方において、または、別々の処方において)個体に投与される。広範な種類の、薬学的に許容される賦形剤が当技術分野においては知られており、本明細書において詳細に議論される必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えばA.Gennaro(2000), 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, 第20版, Lippincott, Williams, & Wilkins；「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」(1999), H.C.Anselら編, 第7版, Lippincott, Williams, & Wilkins；および、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(2000), A.H. Kibbeら編, 第3版, Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む、様々な刊行物において十分に説明されている。
【００４３】
治療薬CIFNおよびリバビリン、ならびに、本明細書において説明されるような併用療法のための付加的な治療薬は、経口、皮下、筋肉内、非経口、または他の経路によって投与されることが可能である。CIFNおよびリバビリンは、同じ投与経路によって、または、異なる投与経路によって投与されることが可能である。治療薬は、限定はしないが、例えば経口、直腸、点鼻、(経皮、エアロゾル、口腔および舌下を含む)局所、膣内、(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)非経口、膀胱内または冒された器官への注射を含む、任意の適切な方法によって投与されることが可能である。
【００４４】
治療薬は、単位剤形において投与されることが可能であり、当技術分野においてよく知られた任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、本発明の化合物を、1つまたはそれ以上の副成分を組成する、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせる段階を含む。薬学的に許容される担体は、選択された投与経路および標準の薬学的実践に基づいて選択される。各々の担体は、処方の他の成分と適合性であり、被験者にとって有害ではないという意味で、「薬学的に許容されるもの」でなければならない。この担体は、固体または液体であることが可能であり、そのタイプは一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。
【００４５】
適切な固体担体の例は、ラクトース、スクロース、ゼラチン、寒天および原薬粉末を含む。適切な液体担体の例は、水、薬学的に許容される脂肪および油、アルコールまたはエステルを含む他の有機溶媒、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、溶液および／または懸濁液、ならびに、非発泡顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡顆粒から再構成された発泡調製物を含む。そのような液体担体は、例えば、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、賦形剤、甘味料、粘稠化剤、および融解剤を含み得る。好ましい担体は、例えばコーン油またはキャノーラ油のような食用油である。例えばPEGのようなポリエチレングリコールも優れた担体である。
【００４６】
本発明の投与方式を提供する任意の薬物送達装置または薬物送達システムを使用することができる。当業者には、広範な種類のデリバリー装置およびデリバリーシステムが知られている。
【００４７】
治療の有効性の決定
HCV感染の治療において本方法が有効であるかどうかは、ウイルス負荷を測定することによって、または、限定はしないが、肝線維化を含むHCV感染と関連するパラメータを測定することによって決定することが可能である。
【００４８】
ウイルス負荷は、血清におけるウイルス価またはウイルスレベルを測定することによって測定されることが可能である。これらの方法は、限定はしないが、定量ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)およびbranched DNA(bDNA)test(プローブ法)を含む。HCV RNAとしてのウイルス負荷(価)を測定するための定量アッセイ法が開発された。多くのそのようなアッセイ法は、定量逆転写PCR(RT-PCR)(Amplicor HCV Monitor(商標), Roche Molecular Systems, New Jersey)；およびbranched DNA(デオキシリボ核酸)シグナル増幅アッセイ法(Quantiplex(商標) HCV RNA Assay(bDNA), Chiron Corp., Emeryville, California)を含む、商品として利用可能である。例えば、Gretchら(1995), Ann.Intern.Med. 123:321〜329を参照のこと。
【００４９】
ウイルス負荷を決定するその他の方法は、血清のHCVに対する抗体レベルを測定することによるものである。HCVに対する血清抗体を測定する方法は、当技術分野においては標準的であり、1つまたはそれ以上のHCV抗原と血清サンプルとを接触させる段階、および、酵素標識二次抗体(例えばヤギ抗ヒトIgG)を用いて、HCV抗原に結合するあらゆる抗体を検出する段階による、HCVに対する抗体の検出にその双方が関与する、酵素免疫学的検定法および組換え免疫ブロットアッセイ法を含む。例えば、Weissら(1995), Mayo Clin.Proc. 70:296〜297；およびGretch(1997), Hepatology 26:43S〜47Sを参照のこと。
【００５０】
ウイルス価が投与方式の有効性の最も重要な指標である一方、他のパラメータを有効性の二次的な指標として測定することも可能である。二次パラメータは、下記に説明されるように、肝線維化の減少；および特定のタンパク質の血清レベルの低下を含む。
【００５１】
肝線維化の減少は、肝生検サンプルを解析することによって決定される。肝生検の解析は、2つの主要な構成要素：重症度および進行中の疾患の活性の尺度としての「グレード」によって評価される壊死・炎症、ならびに、長期の疾患の進行を反映するものとしての「ステージ」によって評価されるような、線維化および実質または血管のリモデリングの病変の評価を含む。例えば、Brunt(2000), Hepatol. 31:241〜246；およびMETAVIR(1994), Hepatology 20:15〜20を参照のこと。肝生検の解析に基づき、スコアが割当てられる。線維化の程度および重症度の定量的評価を提供する、多くの標準化スコアリングシステムが存在する。これらは、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakスコアリングシステムを含む。
【００５２】
本治療法の有効性の指標として、肝線維化の血清マーカーを測定することも可能である。肝線維化の血清マーカーは、限定はしないが、ヒアルロン酸、N-末端プロコラーゲンIIIペプチド、typeIVコラーゲンの7Sドメイン、C-末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンを含む。肝線維化の付加的な生化学マーカーは、α-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γ-グロブリン、アポリポ蛋白A、およびγ-グルタミルトランスペプチダーゼを含む。
【００５３】
治療方式の有効性のその他の二次指標は、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の血清レベルである。血清ALTレベルは、標準アッセイ法を用いて測定される。一般に、血清1 l当たり約80未満、約60未満、約50未満、または約40未満のIU(国際単位)のALTレベルが正常と考えられる。幾つかの態様においては、IFN-αの有効量とは、ALTレベルを約200 IU未満、約150 IU未満、約125 IU未満、約100 IU未満、約90 IU未満、約80 IU未満、約60 IU未満、または約40 IU未満にまで低下させるために有効な量である。
【００５４】
治療のために適した被験者
HCVに感染していると臨床的に診断された個体が、本発明の方法を用いた治療に適している。HCVに感染した個体は、その血液中にHCV RNAを有するものとして、および／または、その血清中に抗HCV抗体を有するものとして同定される。そのような個体は、抗HCV ELISA陽性個体、および、組換え免疫ブロットアッセイ法(RIBA)で陽性となる個体を含む。そのような個体は、必ずしもそうである必要はないが、血清ALTレベルが上昇している可能性もある。
【００５５】
本発明の療法が特に有益である患者は、以前のHCV療法に反応しなかった患者(「無反応例」と呼ばれる)または以前の療法に最初は反応したが治療的反応が維持されなかった患者(「再発例」と呼ばれる)を含む、治療失敗例の患者を含む。以前の療法は、一般に、IFN-α単独療法またはIFN-α併用療法を用いた治療を含み得、併用療法は、IFN-αおよびリバビリンのような抗ウイルス薬を投与する段階を含み得る。限定はしない例として、個体は、血清1 ml当たりに少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106のHCVのゲノムコピーが存在するようなHCV価を有し得る。
【００５６】
本発明はその特定の態様に関して説明してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変化を行い得ること、および同等物と置換できることが当業者には理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、事項の構成、工程、工程の段階を、本発明の目的、精神および範囲に適用させるために、多くの改変を行うことが可能である。全てのそのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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