(57)【要約】サンプル調製システムは、懸濁物に混合するために、マイクロタイタープレートのウェル中に適切な量の固体材料を分配する自動化プロセスを提供する。このシステムは、粒子レザバ中に、粒子材料が中空管中で上に押されるように低下される中空管のアレイを利用する。充填の間に、この管中の固体プランジャーが、この管の開口端部から既知の距離に位置決めされる。粒子材料が分配されるとき、これらプランジャーが低下され、粒子材料をこれら管から、マイクロタイタープレートの受容ウェル中に押す。この管のプランジャーストロークおよび内径は、粒子材料の分配された容量を規定する。
2005507078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数位置を有する固体支持体の位置に粒子材料を分配するコンピュータ制御されたプロセスラインを作動する方法であって：
粒子材料のベッドを含むレザバの上に中空管のアレイを位置決めする工程；
該管アレイを該レザバと、該管の下端部が該粒子ベッドに押さえ付けられ、そして粒子材料の所定容量が該管中に押されるように係合する工程；
該管アレイを該レザバから、該粒子材料の所定容量が該管の各々内に保持されるように脱係合する工程であって、ここで、該保持された容量が、各管の下端部から各管内のプランジャーまでの該管によって規定される工程；
該アレイを、該固体支持体の上に、該管の下端部が該固体支持体の対応する位置の上に配置されるように位置決めする工程；および
該プランジャーを、各管内に保持された該粒子材料を外に該固体支持体の対応する位置中に押すために用いる工程、を包含する、方法。
【請求項２】
前記アレイ中の中空管の数が、前記固体支持体中の位置の数に等しい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記中空管のアレイが、９６の中空管を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記中空管のアレイ中の中空管が、８×１２のグリッド中に配列される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記中空管のアレイが、３８４の中空管を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記中空管のアレイ中の中空管が、１６×２４のグリッド中に配列される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記中空管のアレイが、１５３６の中空管を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記中空管のアレイ中の中空管が、３２×４８のグリッド中に配列される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記固体材料を、レザバ内に、前記粒子材料のベッドを、小型カバーと係合することによりパックする工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記粒子材料のベッドを平坦にするために前記レザバを振盪する工程をさらに包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記固体材料が、樹脂を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記固体試薬をパックする工程が、前記レザバを、前記粒子材料のベッドが前記小型カバーの内側面に対して圧迫されるまで、該カバー中にリフトすることを包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記プランジャーがプランジャープレートに連結され、そしてここで、該プランジャーが、該プランジャープレートを用いて同時に下方に移動される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記中空管のアレイ中の中空管の各々が、該中空管のアレイと前記レザバとの間に位置決めされたスキミングプレートにより同時に掃除され、該スキミングプレートが所定数の穴を備え、該穴の各々がそれを通じて該中空管をスライド可能に挿入するサイズである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記固体支持体がマイクロタイタープレートを備え、そして前記位置が該マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記管を前記レザバと係合する工程が、前記管アレイを、該管の下端部が前記粒子ベッドに押し付けられるまで低下することにより実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記管アレイを前記レザバから脱係合する工程が、該レザバから該管アレイを上昇することにより実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
１つ以上の固体支持体の位置を固体試薬の粒子で充填するための固体試薬分配ステーションであって、該分配ステーションが：
分配アセンブリであって：
第１のプレート；
第２のプレート；
該第１のプレートに連結された中空管のアレイ；および
該第２のプレートに連結されたプランジャーのアレイであって、該プランジャーの各々が該中空管中にスライド可能に挿入され、ここで、該第２のプレートが、該プランジャーを、該中空管内で同時に上下にスライドするよう構成されているアレイ、
を備える、分配アセンブリ；
固体試薬粒子のベッドを含むよう構成されるレザバであって、該中空管のアレイを受容するサイズである、レザバ；
該１つ以上の固体支持体を、該分配ステーションを通じて移送するためのコンベア；および
該分配アセンブリに連結された移送機構であって、該分配アセンブリを、該レザバと該１つ以上の固体支持体との間に移送するよう構成される、移送機構、
を備える、分配ステーション。
【請求項１９】
前記中空管のアレイ中の中空管の数が、前記１つ以上の固体支持体の１つの中の位置の数に等しい、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２０】
前記中空管のアレイが、９６の中空管を備える、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２１】
前記中空管のアレイ中の中空管が、８×１２のグリッド中に配列される、請求項２０に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２２】
前記中空管のアレイが、３８４の中空管を備える、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２３】
前記中空管のアレイ中の中空管が、１６×２４のグリッド中に配列される、請求項２２に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２４】
前記中空管のアレイが、１５３６の中空管を備える、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２５】
前記中空管のアレイ中の中空管が、３２×４８のグリッド中に配列される、請求項２４に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２６】
前記固体試薬が樹脂を含む、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２７】
前記ステーションが、コンピュータにより制御された自動化ステーションである、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２８】
前記中空管の各々が、開口部を備えた近位端、開口部を備えた遠位端、および内側表面を有し、ここで、前記プランジャーの各々が、近位端および遠位端を備え、そしてここで、該プランジャーの各々の遠位端と、該中空管の各々の遠位端との間に間隔が形成され、該間隔が、所定量の固体試薬を含むために十分な所定容量を規定する、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項２９】
前記レザバが：
開口近位端、開口遠位端、および内表面を備えたカラー；
外表面を備える基部であって、その外表面が該カラーの内表面と接触して、該カラーの遠位端を通ってシール可能にスライドするような形状である、基部；および
該カラーに取り外し可能に係合する小型リッド、
を備える、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３０】
前記小型リッドが、固着耐性下表面を有する、請求項２９に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３１】
平坦な下表面を有する小型リッドをさらに備え、該小型リッドが、前記レザバ上に低下し、そして前記試薬の粒子上に圧力を奏するために構成される、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３２】
前記小型リッドの下表面が、固着耐性材料を含む、請求項３１に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３３】
前記中空管が円筒状である、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３４】
前記レザバ上に吊るされたスキミングプレートをさらに備える、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３５】
前記スキミングプレートが、前記アレイ中の中空管の数に等しい数の穴を有し、該穴の各々が、それを通じて該中空管をスライド可能に挿入するサイズである、請求項３４に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３６】
前記固体支持体が、マイクロタイタープレートを備え、および前記位置は、マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項１８に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項３７】
複数位置を有する固体支持体の位置に粒子材料を分配するコンピュータ制御されたプロセスラインを作動する方法であって：
中空管のアレイを、スキミングプレート上に位置決めする工程であって、該スキミングプレートが、該アレイ中の中空管の数に等しい数の穴を備え、そしてここで、該中空管および該穴が整列される、工程；
粒子材料のベッドを含むレザバを、該スキミングプレートおよび該管のアレイの下に位置決めする工程；
該中空管のアレイを、該スキミングプレート中の穴を通じ、そしてレザバ中に低下する工程であって、ここで、該中空管が、粒子材料のベッド中に押される工程；
該中空管のアレイを、該管が該スキミングプレート中の穴から引き出されるまでリフトし、ここで該粒子材料は、該各中空管内に留まる、工程；
該中空管のアレイを、固体支持体上に位置決めする工程であって、該固体支持体が、該アレイ中の中空管の数に等しい数の位置を備え、ここで該中空管が該位置と並ぶ工程；
該中空管のアレイを、該固体支持体の位置の上に低下する工程；および
該中空管の各々中にスライド可能に挿入されたプランジャーを用い、該位置中に該粒子材料を同時に押し出す工程、
を包含する、方法。
【請求項３８】
前記固体支持体が、マイクロタイタープレートを備え、そして前記位置が該マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記中空管のアレイが、１つ以上のガイドレールに連結され、そして該アレイを起点からＹ軸に沿って該１つ以上のガイドレール上でスライドすることにより前記スキミングプレート上に位置決めされる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記レザバが、１つ以上のトラックに連結され、そして該レザバを前記Ｙ軸に対して垂直であるＸ軸に沿って該１つ以上のトラック上でスライドすることにより該スキミングプレート下に位置決めされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記中空管のアレイが、前記固体支持体上に、該アレイを前記起点へとＹ軸に沿って前記１つ以上のガイドレール上でスライドすることにより位置決めされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
複数位置を有する固体支持体の位置中に粒子材料を分配する装置であって：
上部表面および底部表面を有する第１のプレートであって、該上部表面が中空チャンバの対応するアレイ中に至る穴のアレイを有する、プレート；
該第１のプレートの底部表面に取り付けられた中空管のアレイであって、該穴および該中空チャンバと整列している、中空管のアレイ；
上部表面および底部表面を有する第２のプレート；
該第２のプレートの底部表面に取り付けられたプランジャーのアレイであって、ここで、該プランジャーのアレイおよび穴のアレイが整列され、そして該アレイのプランジャーが該穴中に挿入され、そして該中空管中に伸びる、アレイ；
該第１のプレートの上部表面と該第２のプレートの底部表面との間に取り付けられ、該２つのプレートを押して離す、１つ以上のばね；および
該第１のプレートを該第２のプレートに連結する１つ以上の止めポスト、
を備える、装置。
【請求項４３】
前記中空管の数が、前記プランジャーの数に等しい、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
前記第１のプレートおよび第２のプレートが実質的に平坦である、請求項４２に記載の装置。
【請求項４５】
以下：
第３のプレート；
前記第１の平坦なプレートを、該第３の平坦なプレートに接続する２つの側壁；および
該第３のプレート中の穴を通る調節ネジ、
をさらに備える、請求項４２に記載の装置であって、
該ネジが、該第３のプレートの底を通って突出し、そして該第２のプレート上部に対して静止し、該調節ネジが、該第２のプレートを、該第１のプレートから所定の最大距離にセットする、装置。
【請求項４６】
前記調節ネジが、前記中空管内の所定容量の間隔を示すマーキングを備える、請求項４５に記載の装置。
【請求項４７】
前記第２のプレートの上部表面と連絡するコンピュータ制御された空気ポンプをさらに備え、該空気ポンプが該第２のプレート上に下方向の力を付与するよう構成される、請求項４２に記載の装置。
【請求項４８】
前記固体支持体がマイクロタイタープレートを備え、そして前記位置が該マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項４２に記載の装置。
【請求項４９】
１つ以上の固体支持体の位置を固体試薬の粒子で充填するための固体試薬分配ステーションであって：
固体試薬粒子のベッドを含むよう構成されたレザバ；
穴のアレイを有するスキミングプレートであって、該レザバの上に位置決めされる、スキミングプレート；および
該固体試薬粒子の複数の所定容量を、該スキミングプレートの穴を通じて引き出し、そしてそれらを該１つ以上の固体支持体の位置中に分配するための分配手段、
を備える、分配ステーション。
【請求項５０】
移送機構をさらに備える、請求項４９に記載の固体試薬分配ステーションであって、該移送機構が：
前記分配手段の位置を検出するための少なくとも１つの位置センサー；および
該分配手段に連結されているガイドレール、
を備える、分配ステーション。
【請求項５１】
前記レザバが、中空の小型リッド、および該中空のリッド内側の振動プレートを備える、請求項４９に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項５２】
前記レザバが、前記ガイドレールに対して実質的に垂直である１つ以上のトラック上にスライド可能に静止する、請求項５０に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項５３】
前記固体支持体が、マイクロタイタープレートを備える、請求項４９に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項５４】
前記分配手段が、中空管のアレイを備え、該中空管の各々がその中に挿入されているプランジャーをスライド可能に受容する、請求項４９に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項５５】
前記穴のアレイ中の穴の数が、前記中空管のアレイ中の中空管の数に等しく、そしてここで、該中空管のアレイ中の中空管が、該穴のアレイ中の穴と相補的に適合するために配列されている、請求項５４に記載の固体試薬分配ステーション。
【請求項５６】
前記レザバが：
開口近位端、開口遠位端、および内表面を備えたカラー；
外表面を備える基部であって、その外表面が該カラーの内表面と接触して、該カラーの遠位端を通ってシール可能にスライドするような形状である、基部；および
該カラーに取り外し可能に係合する小型リッド、を備える、請求項４９に記載の固体試薬分配ステーション。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、プロセスラインシステムに関し、そしてより具体的には、実験室分析のためのサンプルプレート上に材料を移動させることに関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
生物学的材料の処理はしばしば、試験および分析のための反応地点への、サンプル材料の自動化された移動を包含する。自動化処理は、多数のサンプルを処理するために必要とされる時間の量を減少させる。例えば、遺伝子配列決定の努力（例えば、ヒトゲノム計画）は、多数のサンプルの処理を包含し、そして基礎的な遺伝子研究のための膨大な量の情報を生じ、これらは、健康管理および薬物研究における進歩をもたらした。これらの進歩によって、科学者は、基礎的な遺伝子発見から、関連する特異的表現型および疾患へと移行し得、これによって、薬物開発のための標的をよりよく同定する。遺伝子配列決定は、例えば、質量分析試験と組み合わせて、マイクロアレイ上に配置されたサンプルの試験を包含する。
【０００３】
マイクロアレイは、表現型の関連を作製し、そしてこのような試験から得られる多くのデータセットの解釈を改善するために、多くのバッチの遺伝子サンプルに対して試験を実施するために使用されている。代表的なマイクロアレイは、基板を備え、この基板の上に、多数の反応性の点が配置される。試験システムは、代表的に、１インチ四方のアレイを使用し、これはしばしば、チップと称される。初期のチップは、９６個の反応点を有し、これらは、試験のためのサンプルを受容し、８点×１２点の格子に配置されている。より最近は、チップは、その能力を４倍にして作製されており、１６×２４の格子の３８４の反応標的位置を、チップ基板上に有する。高い能力のマイクロアレイは、多数のサンプルのスクリーニングを可能にし、そして試薬の費用を減少させ得る。なぜなら、各標的位置が小さく、従って、試験のために沈着されるべき試薬をより少なく必要とするからである。
【０００４】
サンプルは、通常、サンプル材料プレート（例えば、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）と称される複数ウェルトレイ）において調製される。種々の液体試薬材料がウェル内で混合され、そして種々の加熱および混合サイクルに供される。サンプル調製は、代表的に、空のＭＴＰが処理ステーションに送達されることで開始する。次いで、種々の試薬および生物学的材料が添加される。サンプル処理のいくらかは、ＭＴＰ中のウェル内での、成分および生物学的材料の加熱、冷却、および混合を包含し得る。多くのハイスループットシステムは、コンピュータ制御されたロボットアームを備え、このロボットアームは、ＭＴＰを取り上げ、回転させ、そして各ＭＴＰを次の処理ステーションに配置する。この様式で、各ＭＴＰが、サンプル調製プロセスに沿って移動される。いくつかのステーションは、完了するために他のステーションより長い時間がかかり得、これによって、スループットの増加を妨害する障害を生じる。
【０００５】
代表的に、完了したＭＴＰは、処理ステーションに達し、ここで、生物学的サンプルが、サンプル材料に浸漬されるピン（このサンプル材料が、このピンの先端に充填される）を使用して、チップ標的位置に送達される。ついで、充填されたピンは、基板上の標的領域に接触され、その結果、サンプル液体が、接触堆積によって、標的に移動される。ピンツールは、ハイスループットシステムのためには問題を有し得る。なぜなら、異なるサンプル体積が所望される場合、または液体サンプルの性質が変化する場合に、ピン自体が、交換されなければならないかもしれないからである。
【０００６】
ハイスループット試験システムは、代表的に、ピンツールのアレイを使用して、サンプルをチップ標的位置に移動させる。ピンツールの格子は、分配ヘッドに取り付けられ、この分配ヘッドが、充填ステーションにおいて、複数ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の上方に低下され、これによって、このアレイにおける全てのピンツールが、それぞれのウェルに同時に浸漬され、そして分配ヘッドが引き抜かれる際に、全てのピンツールが生物学的サンプルまたは試薬を充填される。従って、１つの下向きのサイクルを用いて、全てのピンツールにサンプル材料が充填される。次いで、分配ヘッドは、ＭＴＰから引き抜かれ、次いで、サンプルチップ上で低下される。次いで、サンプル材料が、接触堆積（これはまた、印刷と称される）によって、チップ上の標的位置に移動される。
【０００７】
１平方インチの面積において９６（または３８４さえ）の標的位置を用いて、分配ヘッドとチップとの整列は、標的位置へのサンプルの正確な送達のために非常に重要であることが、明らかであるはずである。効率的な様式で、生物学的サンプルのスループットを増加させることは、ピンの数を増加させ、これによって、充填および印刷のサイクルの数を減少させることを必要とし、そしてまた、チップ上での分配ヘッドの非常に迅速な整列を必要とし、そしてまた、ＭＴＰ充填ステーションからチップへの迅速な移動を必要とする。
【０００８】
ピンのアレイ（すなわち、ピンのブロック）を有する分配ヘッドは、通常、チップが印刷のために送達される位置に対して、予め決定された位置と整列する。この整列プロセスは、代表的に、手動のプロセスであり、これは、処理実行の開始時（たとえば、作業日の始め）に実施される。ブロックは、分配ヘッドに対して固定された位置にあるので、チップに対するヘッドの整列は、全てのピンがチップ上の標的位置と整列することを確実にするべきである。しかし、処理が停止される各時点で、手動の整列が再度実施されて、チップ上でのピンの適切な整列および正確な配置を確実にしなければならない。
【０００９】
処理実行は、何千もの充填および印刷の分配ヘッドサイクルを包含し得る。例えば、処理実行の間にピンまたはピンブロックを交換または置換することが望ましくなった場合、あるいは実行が、機械的不全に起因して、または整列を確認するために停止されなければならない場合には、処理実行を停止することが、必要であり得る。このことは、操作の妨害を生じる。なぜなら、正確な移動を確実にするためには、処理実行を進行する前に、さらなる手動の整列が実施されなければならないからである。
【００１０】
ピンまたは交換されたピンブロックの交換後の整列プロセスは、特に重要であり得る。なぜなら、新たなピンは、先に配備されたピンから、分配ヘッドに対してずれ得るからである。従って、新たなピンとの整列の確認が実施されない場合、ピンの先端は、分配ヘッドのチップに対する整列が変化しない場合でさえも、または分配ヘッドの整列が確認および確証された場合でさえも、以前とは異なる位置でピンと接触し得る。サンプルは、チップ上の標的位置に正確に移動されない。従って、ピンまたはピンブロックの交換は、整列プロセスに起因して遅延させるのみでなく、より複雑な整列プロセスを生じ、システムスループットをさらに遅れさせる。現在のシステムは、１日に何万ものサンプルの処理が可能であるが、なおより高いスループットのシステムが望ましい。現在の整列技術は、ハイスループットシステムの要求を容易には支持し得ないことが、明白であるはずである。
【００１１】
ＭＴＰ上のウェルは、しばしば、サンプル材料を調製するために、それら自体がいくつかの操作（溶液の混合および各ウェルにおける他の処理を包含する）を生じるサンプル材料を含む。従って、ウェルは、サンプル調製の操作が行われることを物理的に可能にするために最小の寸法を有さなければならない。３８４ウェルＭＴＰについては、ウェルは代表的に、ウェル中心間が約４．５ｍｍ離れている。対照的に、チップ上の標的位置は、代表的に、チップ上でのサンプルの汚染を回避し得る最小の間隔の距離（代表的に、標的位置の中心間が１．１２５ｍｍ）で配置されるが、他の間隔もまた使用され得る。従って、ＭＴＰ上の３８４個のウェルは、チップ上の３８４個のウェルよりさらに離れて間隔を空けなければならない。
【００１２】
代表的なシステムにおいて、分配ヘッドのピンは、ＭＴＰのウェルと同じ間隔で配置されて、ＭＴＰウェルの挿入およびピン先端の充填を可能にする。チップ上の標的位置の全てが同時に、それらのサンプルを受容し得るわけではないことが、ピンの異なる間隔を考慮すると、明らかであるはずである。従って、システムは、サンプル材料の送達を、分配ヘッド内のピンを用いる充填および印刷の反復サイクルで動揺（ｓｔａｇｇｅｒ）する。
【００１３】
例えば、上記間隔で、標的位置は、ブロックにおけるピンの間隔の４分の１の間隔である。従って、３８４個の標的位置を有するチップについては、ブロック内に２４個のピンのピンアレイを有する分配ヘッドは、分配ヘッドの１６回のサイクルにわたって、充填および印刷されなければならない。ピンブロックの洗浄およびリンスのサイクルを実施して、各充填および印刷の間の汚染を防止することもまた必要である。これはしばしば、３８４標的チップに対して充填および印刷を完了するために、１２分間より多くを必要とし得る。より低い能力の９６標的チップでさえも、分配ヘッドの４サイクルを必要とし、これは、完了するために数分間を必要とする。
【００１４】
従って、従来の２４ピンのブロックを用いて標的位置の全てを印刷するためには、分配ヘッドは、チップ上の１つの次元に沿った４つおきの標的位置（例えば、１番目、５番目、９番目、および１３番目の列の位置）が印刷されるように、ピンブロックを充填し、そして第一のセットの２４個の標的位置に印刷しなければならない。他の寸法（行）に沿って、６個の標的位置（第１行、第５行、第９行などを含む）が印刷される。次いで、ピンブロックは、洗浄され、リンスされ、そして次の印刷サイクルのために充填されなければならず、この間に、２４ピンブロックは、第二の群の標的位置の上方に配置され、この位置は、第一の群からオフセットしているかまたは重ならず、その結果、第二の群は、２番目、６番目、１０番目、および１４番目の列、ならびに対応する行の位置において、標的位置を含み得る。
【００１５】
第二の群が印刷された後に、さらなる洗浄、リンスおよび充填のサイクルが繰り返され、次いで、第三の分配ヘッドサイクルが、３番目、７番目、１１番目、および１４番目の列の標的位置を印刷し、次いで、第四のサイクルが、４番目、８番目、１２番目、および１６番目の列について、標的位置を印刷する。この例において、次の分配ヘッドサイクルが、３８４ウェルチップの全てのウェルが印刷されるまで分配ヘッドサイクルを繰り返して、列１７、２１、２５、および１７、続いて列１８、２２、２６、２８などを印刷する。現在の重ならない印刷操作は、サンプル取り扱いシステムのスループットを増加させるための障害であり得ることが、明らかであるはずである。
【００１６】
上記のように、サンプルは、通常、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）と称される複数ウェルトレイにおいて調製される。種々の試薬材料がウェル内で混合され、そして種々の加熱および混合のサイクルに供される。サンプル調製は、代表的に、空のＭＴＰが処理ステーションに送達されることで開始する。次いで、種々の試薬および生物学的材料が、添加される。サンプル処理のいくらかは、ＭＴＰのウェル内にある状態での、成分および生物学的材料の加熱、冷却、および混合を包含し得る。多くのハイスループットシステムは、コンピュータで制御されるロボットアームを備え、このアームは、ＭＴＰを取り上げ、回転させ、そして次の処理ステーションで各ＭＴＰを配置する。この様式で、各ＭＴＰが、サンプル調製プロセスに沿って移動される。いくつかのステーションは、完了するために他のステーションより長い時間がかかり得、これによって、増加したスループットを妨げる障害を生じる。
【００１７】
試薬材料のいくつかは、一緒に混合された液体と粒子との懸濁物を含み得る。この懸濁物が、液体および粒子（すなわち、固体物質）の良好な混合を有して、ＭＴＰウェル内での適切な反応を確実にすることが重要である。この要件は、ＭＴＰウェルについての懸濁物での作動を、作動することを困難にし得る。なぜなら、粒子を過剰の混合および撹拌から損傷することなく、懸濁物を十分に混合および撹拌して維持することが、困難であり得るからである。すなわち、懸濁混合物は、非常に不安定であり得、そしてこれらの混合物を十分に懸濁した状態に維持することが困難であり得る。
【００１８】
懸濁混合物を使用することの代替は、懸濁混合物が必要とされるまで、粒子を形態から分離して維持することである。粒子（これは代表的に、粉末の形態である）を混合することが必要である場合、これらの粒子は、乾燥した粒子トレイのウェルに配置され、ここで、各粒子ウェルは、実施される実験室プロセスに従って、予め決定された体積を有する。任意の粒子ウェルの上部に設置される任意の過剰の粒子材料は、トレイの上部表面から粒子レザバ内へと掻き落とされる。次いで、粒子トレイが、マイクロタイタープレート上で素早くひっくり返され、その結果、各粒子ウェルの内容物が、マイクロタイタープレートの対応するウェル内に落ちる。粒子トレイは、固体物体を詰められ、粒子材料の任意の残留部分を押しのけ得、適切な体積の粒子材料が送達されることを確実にし、次いで、各ＭＴＰウェル内の液体および粒子の内容物が混合されて、必要な懸濁物を形成する。
【００１９】
成分を粉末形態で維持することは有利であり得る。なぜなら、固体粒子は、対応する懸濁物が有するより大きい安定性および貯蔵寿命を有するからである。そして材料を固体状態に維持することは、懸濁物を撹拌状態に維持する問題を回避するが、記載される粒子の混合作業は、過度に手動のプロセスであり得る。ハイスループットの生物学的処理システムに対する必要性が、存在し続けている。このようなシステムは、次第に自動化されており、何万ものサンプルを、各作業日に処理している。固体粒子材料を、必要とされるまで懸濁ではない状態に維持することに関連する手動処理は、スループットを増加させるための障害になっている。サンプル材料の処理の間の必要とされる時点で、ＭＴＰウェルに懸濁物を供給して、材料のより大きい安定性を提供し、懸濁物の取り扱いに関する心配を減少させ、そして増加した自動化システムとの適合性を改善するための、改善された技術に対する必要性が存在することが、明らかであるはずである。
【００２０】
スループットを増加させるための別の障害は、温度浴として働く何らかのシステム（熱サイクリングと称される）に対する要求である。代表的な熱サイクリング操作において、ＭＴＰプレートは、ＭＴＰの下側と適合する金属板の上部に配置される。この金属板の温度は、冷却および加熱のサイクルを介して所望のように制御され、これによって、ＭＴＰウェルの内容物に影響を与える。ハイスループットシステムについては、より速いサンプル処理のために、より大きい熱移動を確実にすることが重要である。臨床的に確証された結果を与える、非常に再現性のある生物学的反応を確実にするために、非常に均一な温度サイクリングを達成することもまた重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
従って、標的位置に対するピンの整列のため、ある間隔のＭＴＰウェルの間で、より高いスループット速度を支持する異なる間隔の標的位置に印刷するため、粒子の分配のため、および増加したスループット速度を支持するための熱サイクリング作動のための、改善された技術に対する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の開示）
本発明に従って構築されるサンプル調製システムは、適切な量の固体材料を、懸濁物に混合するために、マイクロタイタープレートのウェル内に分配する、自動化プロセスを提供する。このシステムは、中空管のアレイを利用し、これらの中空管は、粒子レザバ内に低下され、その結果、粒子材料がこれらの管内に押し込まれる。充填の間、これらの管内の固体プランジャーが、これらの管の開口端部から既知の距離で位置付けられる。粒子材料が分配されるべき場合、これらのプランジャーは低下されて、粒子材料をこれらの管から押し出し、そしてマイクロタイタープレートの受容ウェルに入れる。プランジャーの工程および管の内径が、粒子材料の分配される体積を規定する。このことは、予め規定された体積の粒子材料が、各ウェルに正確に送達されることを確実にする。粒子材料は、懸濁物において必要とされるまで、固体形態に維持され得、これによって、安定性および貯蔵寿命を増加させる。操作は、自動化プロセスによって、コンピュータの制御下で実施され得る。このことは、生物学的サンプルを処理するための、非常に自動化された、ハイスループットのシステムを支持する。
【００２３】
１つの特に革新的な局面において、本発明は、固体試薬分配ステーションに関する。このステーションは、中空管のアレイを備え、そしてこれらの管の各々が、それらの内部にスライド可能に挿入されたプランジャーを有する。このアレイは、ガイドレールを備える移送機構に接続される。このアレイは、このアレイをＹ軸に沿って移動するように構成され得るガイドレールに結合される。このステーションはまた、固体試薬粒子の床を含むレザバを備える。このレザバは、中空管のアレイを受容するような大きさにされる。このステーションを通してＭＴＰを移送するためのコンベアもまた、備えられ得る。
【００２４】
移送機構は、アレイを、元の地点からＹ軸に沿って、レザバの真上の目的地点まで移送する。ここで、このアレイは、Ｚ軸に沿ってレザバ内へと低下され得、固体試薬の粒子を中空管に押し込ませる。次いで、このアレイは上昇され、そして移送機構によってＹ軸に沿って移送され、元の地点まで戻される。元の地点は、ＭＴＰを運び得るコンベアの上方であり得る。この時点で、中空管のプランジャーが下向きに力を加えられるかまたは押され得、中空管内の固体試薬の粒子を、ＭＴＰのウェル内へと押し出させる。
【００２５】
別の特に革新的な局面において、本発明は、ＭＴＰのウェルに粒子材料を分配するための装置に関する。この装置は、上部表面および下部表面を有する第一のプレート、ならびにプレートを通して上部表面から下部表面へと導く穿たれた穴のアレイを備える。中空管のアレイは、プレートの下部表面に連結され、そして穿たれた穴のアレイと整列される。この装置は、上部表面および下部表面を有する第二のプレートを備える。この第二のプレートは、ばね上に置かれ、これは次に、第一のプレートの上部表面上に置かれる。プランジャーのアレイは、第二のプレートの下部表面から突出する。第一および第二のプレートは、プランジャーのアレイが、穿たれた穴のアレイと整列されるように、整列される。これらのプランジャーは、穴へと挿入され、そして中空管内へと延びる。これらの中空管は、同じ長さまたは異なる長さのものであり得、そしてこれらのプランジャーもまた、同じ長さまたは異なる長さのものであり得る。第一のプレートの上部表面および第二のプレートの下部表面は、ばねによって互いに分離されている。１つ以上、好ましくは４つの止めポストが、第一のプレートおよび第二のプレートを、互いに接続および整列させるために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中の全開示を通じて言及される全ての特許、特許出願、公開された出願および刊行物、Ｇｅｎｂａｎｋ配列、ウェブサイトおよび他の公開されたものは、他に注記されない限り、その全体が参考として援用される。
【００２７】
図１は、本発明に従って構築されたコンピュータ制御プロセスライン１００を示す。このラインは、しばしば、自動化処理システム１００と称され、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）がこのプロセスラインに沿って移動する場合に、マイクロタイタープレートの軌道を維持するコンピュータシステム１０１によって制御される。このコンピュータシステム１０１はまた、ＭＴＰが種々のプロセスラインモジュールおよびワークステーションを介して移動する場合に、ＭＴＰの処理を制御する。このコンピュータシステム１０１は、プロセスライン１００がＭＴＰを輸送する際に、ＭＴＰを方向付けられる特定のモジュールを特定するために使用され得る。このプロセスライン１００は、コンベアライン１１０によって接続された、複数のモジュールまたはワークステーション１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２および１２４を備える。以下に記載されるように、このコンベアライン１１０は、モジュールの全てまたはいくつかへとＭＴＰを輸送するために使用され得、ここで、種々の手順またはプロセスが、ＭＴＰの生物学的サンプルに対して実施され得る。
【００２８】
その処理が、前のプロセスのモジュールまたはステーションに続くモジュールまたはステーションは、前のプロセスの「下流」であるといわれる。以下にさらに記載されるように、プロセスラインの制御システムは、本明細書中に記載される任意のモジュールの前、その後、またはそれらの間に、新規モジュールを挿入することによって、このプロセスラインの延長を可能にし、そしてまた、これらのモジュールの任意の１つにてさらなるステーションを付加することによって、このプロセスラインの延長を可能にする、モジュラー構成を可能にし、その結果、特定の処理タスクを実行するモジュールが、同じタスクを実行する、処理が必要とする要件によって数が変化する、より数が多いかまたは少ないステーションを有し得る。従って、図１に示されるプロセスライン１００が、モジュールの量に関して単に例示的であり、そしてこのプロセスライン１００が、さらなるモジュールまたはより少ないモジュールを備え得ることが、理解されるべきである。さらに、プロセスライン１００は、本明細書中に記載されるプロセス以外のプロセスが実行され得るモジュールを備え得る。
【００２９】
図１に示される例示的な実施形態において、プロセスライン１００のモジュールは、導入モジュール１０２を備え、ここで、ＭＴＰは、このプロセスライン上に装填され得る。この導入のジュール１０２は、他のモジュールにおける処理のためにＭＴＰを準備するために、ＭＴＰに対して種々のセットアップ手順を実施するために使用され得る。導入モジュール１０２およびプロセスライン１００の他の例示的モジュールが、以下により詳細に記載される。この導入モジュール１０２は、プロセスライン１００の残部へと導くブリッジ１０６へと上方にＭＴＰを輸送し得る、リフト１０４に接続される。このブリッジは、プロセスライン１００の他のモジュールへとＭＴＰを輸送し得るコンベアライン１１０へとＭＴＰを下方に輸送する、第二のリフト１０７に接続する。コンベアライン１１０、ブリッジ１０６およびリフト１０４、１０７は、ＭＴＰを支持し得、そしてプロセスライン１００の各モジュールへとＭＴＰを移動させ得る、移送機構（例えば、コンベアベルト）を供える。
【００３０】
リフト１０４およびブリッジ１０６は、ＭＴＰ導入モジュール１０２およびブリッジ１０６の下流である処理ステーションの周りでの作業者の独立した移動を可能にする。このことは、異なる作業者が、プロセスライン１００の残部と比較して、第一のステーション１０２へとアクセスすることを可能にする。さらに、ブリッジ１０６は、導入モジュール１０２を、プロセスライン１００の残部から空間的に分離し、プロセスラインの２つの異なるセクションについて、異なる材料およびメンテナンスの使用を可能にする。従って、モジュール１０２は、サンプル交差汚染の任意の潜在的危険性を克服するために、以下にさらに詳細に記載されるように、プロセスライン１００の残部から、環境的に隔絶され得る。
【００３１】
この処理ラインは、これらのモジュールに沿ってＭＴＰを移動させ得、その結果、ＭＴＰ処理は、全体的に連続した処理でもなく、単なるバッチ処理でもない。すなわち、ＭＴＰは、処理のために、第一モジュール１０２にて受容され、次いで、モジュールからモジュールへと移動されるが、ＭＴＰは、ＭＴＰがその処理を完了すると直ぐに、１つのモジュールから次のモジュールへと移動され得、その結果、ＭＴＰは、ＭＴＰがその導入モジュール１０２で受容されたのと正確に同じ順序で１つのモジュールから次のモジュールへと、必ずしも移動しない。従って、単一のＭＴＰを処理するためにより大きい時間量がかかるモジュールは、そのモジュールにて複数のＭＴＰが処理され得るように、複数の作業ステーションを備え得る。モジュール１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２および１２４のいずれか１つが、複数のワークステーションを備え得ることが、理解されるべきである。すなわち、各モジュールは、サンプル材料の生物学的処理または化学的処理に関連する特定の作業またはタスクを実行し、そして各モジュールは、１つ以上のワークステーション（これらの各々は、モジュールに関連する作業またはタスクを実行する）を備え得る。ＭＴＰは、そのモジュールでの処理がそのＭＴＰについて必要でない場合には、モジュールを完全に迂回し得る。このことは、プロセスライン１００のスループットを増大させ、そして効率を増大させる。
【００３２】
図２は、このプロセスラインによって処理され得るような、マイクロタイタープレート２０２の上平面図を示す。図２は、１６ウェル×２４ウェルの格子で配列された、３８４ウェル２０４を備える高収容プレートとしてＭＴＰ２０２を示す。当業者は、他の収容力を有するＭＴＰ（例えば、一般に使用される９６ウェルのＭＴＰ（これは、各々１２個のウェル×８列で配列されたウェルを有する））もまた利用可能であることを理解する。
【００３３】
（プロセスの概観）
プロセスライン１００は、生物学的サンプルおよび材料を処理および輸送するための、マイクロタイタープレートおよびマイクロタイタープレートサイズのチップホルダの組み合わせを利用する、完全に統合された連続的生物学的処理作業を含む。プロセスライン１００は、従来の熱サイクラーよりも処理時間を低減する、以下に記載される熱サイクルデバイスおよび手順を利用する。このプロセスラインはまた、異なるサイズのマイクロタイタープレートおよびチップと共に使用され得る分配システムを有する、ナノリットル分配デバイスを利用する。さらに、このプロセスラインは、迅速な様式でのＭＴＰへの乾燥粒子の添加を可能にする、樹脂分配デバイスおよび方法を使用する。上記デバイスは、以下により詳細に記載される。
【００３４】
上記のように、生物学的反応は、プラスチックのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で実施される。標準的な市販のＭＴＰは、９６ウェルまたは３８４ウェルの構成を有し、一方で、将来のバージョンが、１５３６ウェルの構成であることが理解される。プロセスライン１００は、任意の形式のＭＴＰを受容するように構成される。例えば、プロセスライン１００は、Ｍａｓｓ  ＥＸＴＥＮＤ（ｈＭＥＴＭ）プロトコル（これは、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによって開発された）に適合するＭＴＰを処理し得る。このようなＭＴＰは、本明細書中で、ＥＸＴＥＮＤカクテルプレートと称される。マイクロタイタープレートは、モジュール１０２にて位置付けられた、ロボットアームおよび微量流体分配装置によって、プロセスラインの開始時にセットアップされる。
【００３５】
ＭＴＰ（例えば、ＤＮＡサンプルを含むＭＴＰ）は、導入モジュール１０２にてセットアップされ、そしてＭＴＰのウェル中に含まれるゲノムＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡの特異的標的領域を増幅するために使用される。同じＭＴＰが、プロセスライン１００において、全ての引き続く反応のために使用され得る。プロセスライン１００の最後のモジュールにおいて、これらの反応の産物は、質量分析を実施するために適切な１つ以上のマイクロアレイチップに移される。ＭＴＰは、最初に、ＤＮＡサンプル、領域特異的増幅オリゴヌクレオチドならびに適切な増幅酵素および緩衝液の組み合わせをＭＴＰのウェル中に配置することによって、調製される。ＭＴＰは、磁気的または光学的なバーコード記号を用いて好ましくは同定され、密封され、そしてプロセスラインの増幅モジュールへと渡され、ここで、ＰＣＲのようなプロセスが実施される。導入モジュール１０２はまた、「ＥＸＴＥＮＤカクテル」プレートを調製するために使用され得、このプレートは、処方された遺伝子型決定分析を実施するために必要な全ての適切な試薬、ヌクレオチド三リン酸、酵素およびオリゴヌクレオチドを含む。
【００３６】
コンピュータシステム１０１は、導入モジュール１０２へと導入される全てのＭＴＰの性質を規定し、そしてその軌道を維持するために使用され得る、追跡ソフトウェアを備える。この追跡ソフトウェアはまた、ＭＴＰが輸送されなければならないプロセスラインのモジュールを特定し、そしてＭＴＰの内容物が引き続いてどのように使用または処理されるかを特定するために、使用され得る。各プレートのバーコードは、プロセスラインを介したプレートの進行中、追跡される。
【００３７】
プロセスラインの操作者は、プロセスライン１００の作動を制御するコンピュータ１０１を操作し得る。コンピュータ１０１は、操作者から、作業パラメータ、命令およびプロセスライン中に含まれるＭＴＰの処理を決定する他の入力を、受容し得る。一般に、作業のためにライン１００を準備することは、最適な作業構成を得るために、いくつかの予備分析を含む。以下は、コンピュータ１０１を介した作業の制御において使用される情報およびデータフローの概観である。
【００３８】
コンピュータ１０１におけるソフトウェアインターフェースプログラム実行によって、実験設計パラメータを入力することによって、オペレータは開始する。一実施形態において、このソフトウェアインターフェースは、どのサンプルプレートにどのアッセイが行われるかを決定するための、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩＭＳ）（これはＳｅｑｕｅｎｏｍ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製のソフトウェアインターフェースプログラムである）を含む。このソフトウェアは、各ＭＴＰに関連するバーコードを使用して、ＭＴＰの内容物の進路を追跡し得る。オペレータは、最初に、コンピュータ１０１を使用して、ＭＴＰの内容物およびプロセスに、ＭＴＰのバーコードを調整し得る。例えば、プレート、プライマー、試薬、ホテルプレート／試薬ホルダーの位置およびモジュールストップのバーコードは、例えば、コンピュータシステム１０１に接続された従来のバーコードリーダーを使用して、セットアップの間にソフトウェアに読みとられ得る。このソフトウェアはまた、ＭＴＰがプロセスラインを通して運ばれる場合、プロセスライン１００のモジュールからデータを取得し得る。このソフトウェアは、オペレータについての毎日のタスクリストを作成するように構成される。
【００３９】
このソフトウェアは、セットアッププラットフォーム１０２についての作業リストファイルを作成する。この作業リストは、例えば、ＭＴＰセットアップ情報（例えばＭＴＰのバーコードについてのデータ）、およびコンベアライン１１０上にある間にＭＴＰが訪れるモジュールについての情報を含み得る。このコンピュータシステムは、特定のＭＴＰがプロセスライン１００に運ばれるモジュールを規定し、そしてどのモジュールがバイパスされるかを規定するユーザー入力を受容する。このユーザー入力に基づいて、コンピュータシステムは、プロセスラインに沿ったＭＴＰの移動を調整し、その結果、このＭＴＰは、ＭＴＰに含まれる生物学的サンプルを扱うべきモジュールのみに移送され、そしてその結果、ＭＴＰは、生物学的サンプルを扱うべきではない任意のモジュールをバイパスする。
【００４０】
（プロセスライン）
プロセスライン１００は、複数の生物学的反応を実施するように構成される。一実施形態において、このプロセスライン１００は、１日あたり１００，０００を超える個々の生物学的反応を実施し、そして一日あたり１，０００，０００の反応に容易に調整可能である。別の実施形態において、プロセスライン１００は、一日あたり２００，０００を超える個々の生物学的反応を実施する。従って、３８４ウェル構成を有するＭＴＰと共に使用する場合、プロセスライン１００は、１日あたり２００，０００の個々の生物学的反応が存在する場合、１日あたり５２０個までのＭＴＰを処理し得、そして１日あたり２００，０００の個々の生物学的反応が存在する場合、１日あたり１４０個までのＭＴＰを処理し得る。この構成は、時折、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって開発された、均質Ｍａｓｓ  ＥＸＴＥＮＤ（ｈＭＥＴＭ）プロトコルを使用する単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）の分析を実施する状況において本明細書中で記載される。同じ単位操作であるが異なる組合せを使用する他の構成が可能であり、そしてこの構成は、他の核酸ベースの分析を可能にする。
【００４１】
記載されるように、プロセスライン１００は、複数のモジュールを備え、ここで１つ以上のプロセスは、プロセスライン１００上に配置されたＭＴＰに対して実施され得る。例示的なモジュール１１２は、ここで図３を参照して記載され、図３は、一般的モジュール１１２の概略上面図を示す。モジュール１１２は、１つ以上のモジュールコンベアライン３０１を備え、このモジュールコンベアライン３０１は、メインコンベアライン１１０に対して横向きに配置される。各モジュールコンベアライン３０１は、メインコンベアライン１１０からＭＴＰを受容し、そしてこのＭＴＰを１つ以上のワークステーション３０２（これはモジュールコンベアライン３０１に沿って配置されている）まで移送する。例えば、ＭＴＰは、矢印表示３０３によって示される方向で、メインコンベアライン１１０に沿って移送され得る。次いで、このＭＴＰは、メインコンベアライン１１０がモジュールコンベアライン３０１と交わる位置で、モジュールコンベアライン３０１まで移動され得る。このモジュールコンベアライン３０１は、矢印３０５によって示される方向に沿って、ＭＴＰをワークステーション３０２まで移送し得る。以下に記載されるように、ワークステーション３０２は、ＭＴＰまたはＭＴＰのウェルに含まれるサンプルに対して自動化プロセスを実施するデバイスを備え得る。図３は、各モジュールコンベアライン３０１に沿って配置された単一のワークステーション３０２を示すが、モジュール１１２が多数のワークステーション３０２を備え得ることは明らかなはずである。
【００４２】
従って、上記のように、モジュール１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４のいずれか１つが、複数のワークステーションを備え得ることが理解されるべきである。すなわち、各モジュールは、サンプル材料の生物学的または化学的処理に関連した特定の操作またはタスクを実施し、そして各モジュールは、１つ以上のステーションを含み得、これらのステーションの各々は、モジュールに関連した操作またはタスクを実施する。例えば、図１に示されるように、少なくともモジュール１２４は、１２４ａ、１２４ｂ、１２４ｃと呼ばれるステーションを備え、例えば、複数の水添加ステーション、樹脂混合ステーションおよびチッププリンティングステーションが提供されることを示す。
【００４３】
記載されるように、ＭＴＰは、ＭＴＰを同定するため（例えば、ＭＴＰの含有量またはＭＴＰに対して行われる手順を同定するため）に使用され得る１つ以上のバーコードが、ＭＴＰに付けられる。これらのバーコードはまた、各ＭＴＰに関連するデータを識別するために使用され得る。従って、モジュール１１２は、図３で概略的に示されるように、各モジュールへの入口に位置する従来のバーコードリーダー３０８を有し得る。さらに、各モジュールは、モジュールに入る各ＭＴＰの重量を測定するために使用され得る、重量測定デバイス（例えば、天秤３１０）を備え得る。この天秤３１０は、ＭＴＰの重量の差異を同定するために、プロセスをＭＴＰに対して実施する前および後のＭＴＰの重量を測定するために使用され得る。重量の差異は、例えば、過剰な蒸発が、熱プロセスの間に生じたか否か、または必要な試薬がＭＴＰに加えられたか否かを示し得る。特定のモジュールにおける重量測定はまた、さらなる測定および計算のための基準として使用され得る。
【００４４】
（例示的なモジュール）
プロセスライン１００において使用され得るいくつかの例示的なモジュールの概要をここで示す。図１に示されるように、導入モジュール１０２は、プロセスライン１００の先頭に配置される。この導入モジュール１０２は、ＭＴＰをプロセスライン１００中に最初に挿入するために使用される。この点について、このプロセスライン１００は、移送機（例えば、コンベアベルトまたはトラック）を備え得、この移送機は、プロセスラインの長さに沿って（例えば、リフト１０４、ブリッジ１０６、リフト１０７およびコンベアライン１１０の長さに沿って）走る。導入モジュール１０２においてコンベア上に配置される。この導入モジュール１０２は、例えば、アルミニウムフィルムを使用することによって、ＭＴＰのウェルを密閉するデバイスを備え得る。一旦、ＭＴＰがコンベアベルト上に配置されると、オペレータは、コンピュータシステム１０１上のユーザーインターフェースを使用して、ＭＴＰが処理の準備ができているプロセスライン１００を通知する。
【００４５】
導入モジュール１０２は、材料を調製し、そしてこの材料をＭＴＰに分配するために使用され得る。例えば、サンプル材料は、反応プロセス（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはいくつかの他の反応プロセス（例えば、「ＭａｓｓＥＸＴＥＮＤ」反応プロセス（これはオリゴヌクレオチドプライマーが、いくつかの塩基によって目的の診断領域を通して伸長されるＤＮＡポリメラーゼ伸長反応である）に供されたか供されるカクテルであり得る。特定のＭＴＰは、導入モジュール１０２と共に使用するために選択され得る。
【００４６】
図１を参照すると、リフト１０４は、ＭＴＰを、モジュール１０２からブリッジ１０６まで、上向きの方向に移送する。次いで、このブリッジは、ＭＴＰを第２のリフト１０７まで移送し、これが、次いで、ＭＴＰを、コンベアライン１１０まで下げる。一実施形態において、導入モジュール１０２は、プロセスライン１００の残りから導入モジュール１０２を分離するクリーンルーム１１９（図１の点線の四角によってしめされる）内に含まれる。このクリーンルーム１１９は、例えば、エアロックで密閉されて、夾雑物がクリーンルーム１１９に入るのを防止し得る。
【００４７】
リフト１０４、ブリッジ１０６およびリフトと１０７が、導入モジュール１０２からＭＴＰを移送した後、コンベアライン１１０は、リフト１０７からＭＴＰを受容する。次いで、コンベアライン１１０は、ＭＴＰを、プロセスライン１００に沿って、１つ以上のモジュールまで連続的に移送する。例示的な実施形態において、これらのモジュールは、本明細書中に記載されるような順序で整列されるが、これらのモジュールは、コンピュータシステム１０１の制御下で効率的な作動をなお可能にしながら、加えられても削除されてもよいことが理解されるべきである。
【００４８】
モジュール１１２は、記載される実施形態において、任意の特定のプロセスのために使用されない。なお、モジュール１１２は、「仮想」モジュールとして働く。すなわち、このモジュールは、さらなる拡大のために使用され得る。このことは、モジュールが、このライン中の他のモジュールの操作に影響を与えることなく、加えられ得るか、削除され得るか、空のままであり得るか、拡大され得るかまたは減少され得るという点で、プロセスライン１００の有利なモジュラリティを示す。
【００４９】
モジュール１１４は、プロセスライン１１０に沿って、モジュール１１２に続く。モジュール１１４は、ＭＴＰの内容物を熱サイクリング（例えば、ＰＣＲプロセスに従う）するために使用され得る熱サイクリングワークステーションを備える増幅モジュールを備える。モジュール１１４（または任意の他のモジュール）は、複数のＭＴＰを受容し得、その結果、熱サイクルプロセスは、入力を増加するために並行して実施され得る。モジュール１１４は、熱サイクリングの前および後のＭＴＰの回転のための遠心機から構成されるデバイスを備え、ＭＴＰ中の全ての溶液が各ウェルの底で濃縮され、従って流体の取り扱いに適切であることを保証し得る。記載されるように、ＭＴＰは、熱サイクリングの前および後に計量されて、蒸発も漏出も起こらなかったことを保証し得る。特定の閾重量より上の重量における差異が検出される場合、この特定のプレートの進行は、プロセスライン１００の末端に転送されて、ユーザーまたは追跡ソフトウェアに通知され得る。
【００５０】
図１を再び参照すると、プロセスライン中の次のモジュールは、モジュール１１６であり、ここで試薬（例えば、Ｓｈｒｉｍｐ  Ａｌｋａｌｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＳＡＰ）が、ＭＴＰのウェル中に分配される。試薬を分配する前に、モジュール１１６のワークステーションは、ＭＴＰからアルミニウムシールを開封し、ＭＴＰのウェルを露出させる。次いで、この試薬は、全てのプレート中の全ての反応ウェルに添加され、例えば、これらのウェル中の任意の未反応のヌクレオチド三リン酸を破壊する。ＳＡＰは、最大貯蔵寿命について制御された温度である試薬の共通のレザバに連結された一連のソレノイドバルブを使用して分配され得る共通の試薬である。
【００５１】
図１を参照すると、プロセスライン１００の次のモジュールは、モジュール１１８であり、これはインキュベーションモジュールである。モジュール１１８において、ＭＴＰは、ＳＡＰが先のモジュール１１６において加えられた場合、例えば、ＳＡＰインキュベーションのためのインキュベーションプロセスに供される。このインキュベーションモジュール１１８は、インキュベーションプロセスを容易にする１つ以上のワークステーション（例えば、ＳＡＰインキュベーションおよびその後の熱インキュベーションのための熱サイクリングユニット）を備える。モジュール１１８はまた、ＭＴＰの熱インキュベーションの後に、ＭＴＰを回転するための遠心機をさらに備え得る。このモジュール１１８はまた、ＭＴＰにＭＴＰのウェルを覆うシール（例えば、ポリプロピレンシール）を提供するワークステーションを備え得る。
【００５２】
モジュール１２０は、次のモジュールであり、これは「ＥＸＴＥＮＤ」カクテルが、所望の場合、ＭＴＰに添加されるモジュールである。モジュール１２０は、剥離ユニットから構成されるワークステーションを備え、このワークステーションは、ポリプロピレンシールをＭＴＰから除去する。このモジュール１２０はまた、ＭＴＰを冷却するクーラーから構成されるワークステーションを備え得る。特定の実施形態において、このモジュール１２０はまた、ＭＴＰからのアルミニウムシール（存在する場合）の除去のための第２の剥離ユニットから構成されるワークステーションを備える。このモジュール１２０はまた、「ＥＸＴＥＮＤ」プレートからＰＣＲ反応プレートまでの「ＥＸＴＥＮＤ」カクテルの迅速は平行移動のためのさらなるワークステーション（例えば、シリンジアレイ（例えば、３８４シリンジアレイ））を備え得る。モジュール１２０はまた、複数のＰＣＲプレートのために使用される場合、活性「ＥＸＴＥＮＤ」プレートのための緩衝液位置インジケータ、およびＭＴＰを洗浄するための洗浄ステーションを備え得る。排液容器もまた、モジュール１２０に備えられ得る。
【００５３】
次のモジュールは、モジュール１２２であり、これは「ＥＸＴＥＮＤ」反応が実施され、かつ樹脂の分配が実施されるモジュールである。代表的な樹脂分配デバイスは、以下により詳細に記載される。先のモジュールのいくつかと同様に、モジュール１２２は、遠心機、ＭＴＰを密閉するためのシールアプリケータ、ＥＸＴＥＮＤ反応を実施するための熱サイクラー、およびＥＸＴＥＮＤ反応の後にＭＴＰからポリプロピレンシールを除去するための剥離ユニットから構成されるワークステーションを備え得る。
【００５４】
図１を参照すると、次のモジュールは、モジュール１２４であり、ここで、水の添加、樹脂の混合およびチップのプリントが行われる。モジュール１２４はまた、ＭＴＰに水を分配するために使用され得る水分配器から構成されるワークステーションを備え得る。一実施形態において、１６折り畳みソレノイドバルブマニホルドが、温度制御レザバから供給されて、水を分配する。このモジュール１２４はまた、水の添加の後かつＭＴＰからチップへのサンプルのナノリットルの移動の前にプレートを回転するための遠心機から構成されるワークステーションを備える。インライン（ｉｎ−ｌｉｎｅ）樹脂混合ステーションおよびＭＴＰからチップへサンプルを分配するデバイスもまた、モジュール１２４に展開され得る。
【００５５】
コンピュータシステム１０１は、コンベヤライン１１０から、モジュール１２４内へ、そしてワークステーション１２４ａ、１２４ｂ、１２４ｃの１つへ、次いでコンベアライン１１０へ再び戻るプレートの流れを制御する。コンベアライン１１０からモジュール１２４へのプレートの移動は、適切な移動メカニズム（例えば、コンベアライン１１０の方向に対して横方向に配向される横方向コンベアベルト）を使用して達成され得る。プレートがこの横方向コンベアベルトと出会う場合、このプレートは、適切な場合、モジュールに向かって方向付けされる。類似の制御能が、ライン１００の他のモジュールの各々について、コンピュータシステムによって実行される。
【００５６】
（ピンの整列）
上記のように、本発明に従って構築されたサンプル送達システムは、ピンアレイ分配ヘッドを基板（例えば、チップ）の標的位置に整列し、そしてピンの連続ブロックのための分配ヘッドに対してピン整列における任意のオフセットを自動的に決定する。本明細書中に記載される場合、「基板」とは、その上で反応が実施され得、そして／または反応生成物が保持され得る表面を提供し得る不溶性支持体をいう。支持体は、実質的に任意の不溶性または固体材料から製造され得る。例えば、シリカゲル、ガラス（例えば、制御細孔ガラス（ＣＰＧ））、ナイロン、Ｗａｎｇ樹脂、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、Ｓｅｐｈａｄｅｘ、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、セルロース、金属表面（例えば、鋼、金、銀、アルミニウム、ケイ素および銅）、プラスチック材料（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステル、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ））。例示的な基板としては、平面支持体（例えば、ガラス繊維フィルター、ガラス表面、金属表面（鋼、金、銀、アルミニウム、銅およびケイ素）、およびプラスチック材料）が挙げられるが、これらに限定されない。固体支持体は、任意の所望の形態（プレート、膜、ウェハ、ピンを有するウェハ、ならびに当業者に公知の他の形状および形態を含むが、これらに限定されない）である。好ましい支持体は、別個の位置にサンプルを受容または連結するように設計された平表面である。サンプルを受容するか、含むかまたは結合するための親水性位置を取り囲む疎水性領域を有する平表面が最も好ましい。
【００５７】
図４は、サンプル材料が最後のモジュール１２４で行われるプリントプロセスの間に沈着される一連の標的位置を有するチップ４００を含む例示的な基板を示す。図４に示されるチップは、１６×２４格子に整列された、３８４の標的位置を含む。より簡単かつより効率的な取り扱いのために、一群のチップは、一緒に集められ、そしてキャリアトレイ上に配置され得る。図５は、１０個までのチップに適合し得るキャリアトレイ５００を示す。このキャリアトレイ５００は、各々がチップ４００を受容し得る複数の凹型チップホルダ５０２を備える。このチップホルダ５０２は、２列に整列され、１列あたり５個のチップホルダが存在する。
【００５８】
図６は、プロセスライン１００のモジュール１２４の斜視図を示す。上で考察されたように、チッププリンティングは、モジュール１２４において実施される。従って、モジュール１２４は、送達システムまたはチッププリンティングステーション６００から構成される少なくとも１つのワークステーションを備える。このチッププリンティングステーション６００は、少なくとも１つのピンアレイ６０６を備える可動性分配ヘッド６０４を備える。各ピンアレイは、複数の分配ピンを備え、これらの分配ピンは、ＭＴＰのウェルに含浸され得、その結果、これらのピンは、ウェルから材料を吸引し得る。このピンアレイのピンは、次いで、この材料をチップ上にプリントするために使用され得る。この点において、チッププリンティングステーション６００はまた、充填ステーション６１６を備え、この充填ステーション６１６において、チップは、分配ヘッド６０４による材料の充填のために示され得る。
【００５９】
図６に例示される分配ヘッドは、ピンの１６個のアレイまたはブロックを備え、これらの内最も外側の６０６ａ、６０６ｂ、６０６ｃ、６０６ｄ、６０６ｅ、６０６ｆ、６０６ｇのみが、図６において見られ得る（添え字の付いていない「６０６」との言及は、特定のピンブロックではなく、１６個全てのピンブロック一般の集合に対する言及と理解される）。一実施形態において、各アレイは、分配ヘッド６０４における合計３８４個のピンについて、２４個のピン（４×６のアレイ）のブロックを含む。しかし、ピンの量および空間配置は変化し得ることが理解されるべきである。各ピンアレイ６０６は、分配ヘッドから除去され得、そして交換アレイ６０６によって交換され得る。
【００６０】
分配ヘッド６０４中の１６個のピンアレイの全ては、ウェル中のサンプル材料を吸引するために、ＭＴＰウェル（例えば、３８４ウェルＭＴＰ）に含浸され得る。このサンプル充填ピンは、以下に記載されるＭＴＰ−チップ再編成プロセスにおいて、所定のピッチで、一度に１つのピンアレイにて、サンプル材料をチップ上に分配し得る。さらに、１６個全てより少ないピンアレイ６０６が、ウェルからサンプル材料を吸引するために、ＭＴＰのウェル全てより少ないウェルに含浸され得る。このピンアレイは、次いで、ＭＴＰ−チップ分配プロセスおよび再編成プロセスにおいて、所定のピッチまたは移動距離で、一度に１つのピンアレイで、サンプル材料をチップ上に分配し得る。残りのＭＴＰウェルの吸引は、次いで、ＭＴＰウェル全体からチップへの分配プロセスおよび再編成プロセスを完了するために、実施され得る。チップにプリントする個々のピンアレイに連結された複数のピンアレイを用いる一工程サンプル材料吸引は、ピンアレイの洗浄、清浄化および乾燥のための時間のかかる工程を排除し得る。従って、プロセスのスループットは、結果として最大となる。
【００６１】
図７は、単一ピンアレイ６０６の斜視図を示す。図７のピンアレイ６０６は、複数の分配ピン７０１を備え、ここで、各ピンは、周知の様式で材料を分配するように構成される。ピン７０１は、ピンブロック７０３に取り付けられる。記載されるように、分配ピンは、矩形アレイで配置される。１つの実施形態において、このアレイは、４つのピンの列を備え、各列は、６つのピンを含む。ピン７０１は、各ピンが、ピンアレイより下に位置するチップ上の対応する標的位置と整列され得るように、配置される。
【００６２】
再び図６を参照して、チップ印刷ステーション６００は、モジュール１２４についてのモジュールコンベヤライン３０１に隣接して配置される。モジュールコンベヤライン３０１を使用して、メインコンベヤライン１１０からチップ印刷ステーション６００へとＭＴＰを移送する。ＭＰＴが、メインコンベヤラインに沿って進み、そして適切に進んだ場合、コンピュータシステム１０１によってチップ印刷ステーション６００に向けられる。ＭＴＰのチップ印刷ステーションへの方向は、例えば、ＭＴＰのバーコードを利用することによって達成され得る。このバーコードは、コンピュータシステム１０１へ指向させる情報を含み、チップ印刷ステーション６００へと特定のＭＴＰを前進させ得る（例えば、ＭＴＰが、モジュール１２４に到達した場合、ＭＴＰがコンベヤライン１１０に沿って移動するように）。図６において表示の容易さのために、１つのチップ印刷ステーションのみが、示され、そして図６において示されたステーションが、複数のステーションを含み得ることは理解されるべきである。
【００６３】
なお図６を参照して、分配ヘッド６０４は、移送機構６１４（例えば、軌道）に取り付けられ、この移送機構６１４は、モジュールコンベヤライン３０１と平行で、かつまたモジュールコンベヤライン３０１に垂直な方向で分配ヘッドを移動させる。従って、移送機構６１４を使用して、材料が印刷されるチップの標的位置に対して、分配ヘッド６０４のピンを適切に整列させ得る。前記のように、分配ヘッド６０４のピンとチップの標的位置との間の整列は、正確かつ妥当な試験結果を達成するのに重要である。本発明に従って、２連カメラ視覚システムを用いて適切な整列が達成され、このシステムは、分配ヘッドとチップとの間、およびピンと分配ヘッドとの間の任意の誤整列を同定かつ補正し得る。それにより、このシステムは、分配ヘッドが、チップと整列した後にでさえ、他に起こり得る誤整列により影響を受けない。
【００６４】
処理ライン１００の視覚整列技術は、分配ヘッド６０４の側面に取り付けられた下方視野カメラ６２０を含むチップ整列カメラを含み、その結果、この下方視野カメラ６２０は、図６に示されるように、分配ヘッド６０４に対して固定された位置に配置される。カメラ６２０が、カメラ６２０より下に位置するチップの上部表面を見下ろし得るように、カメラ６２０が方向付けられる。従って、チップの標的位置は、カメラ視野内にある。視覚整列技術はまた、モジュールコンベヤライン３０１より下に取り付けられた上方視野カメラ６２２を含むピン整列カメラを含む。上方視野カメラ６２２は、分配ヘッド６０４のピンを含む視野を有するように配置される。下方視野カメラ６２０は、分配ヘッドがチップ印刷位置に移動される場合、まず充填されそして校正されるピンに対するチップより上に適切に配置されることを保証する。従来のように、校正順序は、初期処理実行において標的位置に対するピンの適切な位置決めを保証するために実施される。従って、一旦、ピンアレイ６０６が、分配ヘッドに取り付けられると、ピンとチップ標的位置との間での誤整列を考慮するべきではない。従来のシステムにおいて、ピンの任意の変化は、ピン分配ヘッド誤整列が生じる機会を表している。
【００６５】
本発明は、ピンが変化する際（例えば、ピンアレイ６０６が置換される場合）に常に第２のカメラ６２２を使用して、分配ヘッド６０４に対してピンの位置の任意の変化を検査することによってピン分配ヘッド誤整列の問題を解決する。この第２のカメラ６２２は、第２のカメラ６２２の視野内に配置されるガラス参照プレート６２４を介して分配ヘッド６０４を見上げる。分配ヘッド６０５のピンは、ガラス参照プレート６２４上にあり、かつカメラ６２２の視野にあるピン整列十字線を介して可視的である。分配ヘッド６０４上のピンの新しいブロックの位置は、以前のピンのブロックの位置と比較され得、これは、校正され、十字線に対してピンの位置の任意の変化を記録することによってチップ標的位置に送達することが既知であり、カメラ６２２およびピンに対して固定される。
【００６６】
図８は、図６に示されるガラス参照プレート６２４の見取り図を示し、カメラ６２２の上方視野カメラレンズ８０２を見下ろす。図８において、ピン整列十字線は、一連の「＋」牽引マーカー８０４を含み、ここで、１つの牽引マーカーは、ガラス参照プレート６２４の各々の角に配置される。当業者は、多くの異なる牽引マーカーが、ピン整列のための十字線として使用され得ることを認識する。コンピュータシステムが、相対的なピンの位置の比較をし得るバックグラウンドパターンを作製しさえすればよい。
【００６７】
図９Ａは、上方視野カメラ６２２の斜視図を示し、このカメラは参照プレート６２４と通して見上げており、その結果、十字線牽引マーカー「＋」８０４は、可視的である。カメラ６２２はまた、ピンアレイ６０６の下側の視野を有する（ピンアレイにおけるピン７０１の底部チップが、図９Ａにおいて矩形として表される）。ピンのアレイが、新しいピンアレイによって置換される場合、牽引マーカー７０４に対する置換されたピンチップの位置は、牽引マーカーに対するピンチップの前のアレイの位置とは異なり得る。コンピュータシステム１０１は、元のピン形状のデジタル画像と置換ピンアレイのデジタル画像とを、参照プレート６２４を介して見られるように比較することで、位置のこのような差異を検出し得る。
【００６８】
コンピュータシステム１０１が、置換されたピンのアレイと新たなピンのアレイとの間の位置の変化を検出する場合、このコンピュータシステム１０１は、操作者に信号を提供し得、そして指示または操作者の行動を待ちつつ、チップ印刷ステーション６００の操作を停止させ得る。あるいは、コンピュータシステム１０１は、前述のデジタル画像比較技術を介して、誤整列の方向および大きさについて、自動的に同定および補正し得る。例えば、コンピュータシステム１０１は、移送機構６１５に指示を送り、移送機構６１５の分配ヘッド６０４への移動を引き起こし、誤整列を補正し得る。
【００６９】
図９Ｂは、カメラおよび分配ヘッド６０４より下に位置するチップ４００を見下ろす、下方視野カメラ６２０の斜視図を示す。下方視野カメラの視野は、下方視野カメラ６２０の視野内に固定された位置にあるチップ整列十字線９１５を含む。十字線９１５を使用して、チップ４００に対して牽引マーカーを相対的に配置し得る。十字線９１５は、カメラ６２０の視野において固定された位置にあり、カメラ６２０は、分配ヘッド６０４に対して固定された位置にあるので、チップ牽引マーカーと十字線９１５との間の相対位置は、チップ４００と分配ヘッドとの間の相対位置の指標である。
【００７０】
図１０のフロー図は、２連カメラ整列検査に従った、処理ライン１００の操作順序を示す。１００２と番号の付いたフロー図の囲みにより表された、第１の処理操作において、分配ヘッド６０４は、校正位置に移動される。この校正位置の正確な位置は、チップ印刷ステーション６００における機械の特定の設置に依存するが、一般的に、充填ステーション６１６に位置するチップトレイの特定のチップより上の既知の位置への分配ヘッドの移動を含む。当業者は、システムについての適切な校正位置および手順をどのように決定するかが分かる。
【００７１】
図１０のブロック１００４における次の操作において、分配ヘッド６０４が移動し、それにより、上方視野カメラ６２４は、ピンを眺めることができ、そしてピンを指標位置に配置し得る。このことは、図９に示されるように、分配ヘッド６０４を移動させる工程を包含し、それにより、ピンアレイ６０６は、カメラ視野にあるピン十字線に対するピンチップの位置が、実質的に一定であるカメラ画像を提供する。当業者は、ピン形状のデジタル画像間の比較をするのに使用され得る通常使用されるデジタル画像処理技術を理解し、そして誤整列をどのように同定するかを理解する。
【００７２】
ブロック１００５において、下方視野カメラ６２２を使用して、チップに対して牽引マーカーを配置する。牽引マーカーは、標的位置に対するカメラの適切な配置（校正）において有用であり得るカメラ視野に現れる任意の指標を含み得る。例えば、牽引マーカーは、標的位置自体を含み得る。１つの実施形態において、校正画像は、カメラ視野を満たす牽引マーカーを含まないが、チップの縁部を含む。これは、前の画像からの相対変化についてより容易に比較され、相対位置の微妙な変化をより容易に示すデジタル画像を提供する。
【００７３】
ブロック１００８において、分配ヘッド６０４に対するピンアレイの整列およびチップに対する分配ヘッド６０４の整列は、それぞれ、上方視野カメラおよび下方視野カメラから決定される。上方視野カメラの視界は、ピンまたはピンアレイが変化する場合のみ通常必要である。分配ヘッドに対するピンの位置が変化しそうにないので、ピンまたはピンブロックに変化がない場合、処理の間に上方視野ピン校正処理を実施することは、必ずしも必要でない。好ましくは、下方視野校正は、印刷のためのチップに対する分配ヘッド６０４の全ての位置決めにおいて利用される。任意のカメラ視界が、誤整列、決定ブロック１００９における肯定出力を示す場合、コンピュータシステム１０１は、補正作動をとる。誤整列は、分配ヘッドとチップとの間または分配ヘッドのピンと分配ヘッドとの間であり得る。分配ヘッドとチップとの間の誤整列は、チップ牽引マーカーとチップ整列十字線との間の相対位置が、現在の画像と前の画像との間のどこで変化したかを表す。ピンと分配ヘッドとの間の誤整列は、ピンとピン整列十字線との間の相対位置が、現在の画像と前の画像との間のどこで変化したかを表す。
【００７４】
ブロック１０１４において示される、補正作動は、処理ラインの操作を停止する工程、操作者にメッセージを提供する工程、または、例えば、ピンまたは分配ヘッドの位置を調整することによる、操作の調整を自動的に提供する工程を包含し得る。例えば、下方視野カメラ６２０からの画像が、分配ヘッドが、元の校正位置に対して誤整列したことを示す場合、分配ヘッドは移動して、分配ヘッドを再整列させ得る。上方視野カメラ６２２からの画像が、任意のピンが、牽引マーカー８０４に対して誤整列されたことを示す場合、誤整列した品は、分配ヘッド上に再配置され得る。いずれの事象においても、とられる補正作動は、特定の処理ライン導入の必要性に依存する。補正作動が必要でない場合、システムは、処理を継続し、そしてチップに対してサンプルを印刷する。
【００７５】
下方カメラ６２０を使用し、標的位置に堆積されるサンプル材料の容積を必要に応じて検査し得る。この検査を達成するために、チップが印刷された後、ブロック１０１０に示されるように、分配ヘッド６０４は、チップが印刷された後に下方視野校正位置に移動される（これは、ブロック１００９での否定的出力から生じる）。１０１２と番号のついたデシジョンボックスにおいて、コンピュータシステムは、チップ上のサンプルスポットの大きさが、サンプルの正しい容積についての範囲内に入るか否かを決定する。スポットの大きさが、不正確な容積を示す場合、ブロック１０１４においてシステムは、補正作動をとる。
【００７６】
補正作動は、処理ラインの操作を停止する工程を包含し得るか、またはメッセージを送る工程、またはそうでなければ後の処分のための影響を受けたチップを標識する工程を包含し得る。１つの実施形態において、コンピュータシステム１０１は、チップ上の分配された材料の容積を自動的に検査し、送達された容積に対する調整をなすべきか否かを決定し、そして調整を自動的に行う。
【００７７】
分配されたサンプルが、許容範囲内である場合、ブロック１０１２での肯定的出力、次いで、校正が、一定の間隔の印刷サイクルで実施され、限界内でのより高い正確性および操作を保証する。システムは、（ブロック１０１６において）検査して、ピン校正がされるべきか否かを決定する。ブロック１０１６は、システムコンピューターが、校正が実施されるべき間隔が分かることを示し、そして１つの実施形態において、このシステムは、システム操作者に問い合わせもしくは指示するか、または適切な時間での校正を自動的に進行させる。校正は、ブロック１００２に戻ることによって実施される。分配ヘッドに対するピンの校正検査が、呼ばれない場合、ブロック１０１６での否定的出力、次いで、ブロック１０１８に示されるように、処理が、ステーションでの次のチップの正常な処理ともに進行し、この際、次のチップに対する分配ヘッド校正は、ブロック１００６において実施され、そして他方は、繰り返して操作する。
【００７８】
視覚補助された整列の他の構成が、本発明の技術から逸脱することなく企図され得ることに注意されるべきである。例えば、単一視界カメラは、鏡反射と組み合わせて利用され得、上記の整列操作を実施する。例えば、図６の構成は参照プレート６２２が鏡で置換されるように改変され得、その結果、下方視野カメラのみが、必要となる。上方視界が必要である場合、ピンアレイの下側を観察しながら、下方視野カメラは、鏡参照プレート６２２上に配置され、ピン整列についての観測を行い得る。参照プレートの十字線マークは、鏡の上部表面に対して印刷され、それにより、適切な整列検査が、実施され得る。この構成は、２連カメラ視界システムの必要性を排除する。
【００７９】
（ピンアレイ再フォーマット）
上記のように、本発明に従って構築されたサンプル処理ライン１００は、分配ヘッドのピンアレイを再フォーマットして、印刷におけるピンアレイの間隔が、少なくとも１つの方向において、サンプル充填でのピッチ、好ましくは、チップの標的位置の複数の間隔から減少されることを保証する（複数の次元における再フォーマットもまた、実施され得る）。図１に示されるシステム１００において、サンプル充填時間でのピンの間隔は、ウェルの多重積分である。例えば、サンプル充填時間において、ＭＴＰウェルは、１つのアレイごとに４．５ｍｍの間隔を有し、一方、ピンアレイブロックは、１つのピンごとに９．０ｍｍの間隔を有する。この初期間隔は、ウェルにおけるピンの迅速かつ効率の良い充填を提供する。本発明に従って、ブロック内のピンアレイの間隔は、次いで、印刷時間において減少し、同時に２つの列に沿ったチップ標的位置の間隔にほとんど適合する。このピンアレイの再フォーマットは、分配ヘッドに必要とされる互い違いの印刷作動の数を減少させる。従って、より多い数のピンが、ピンブロックにおいて配置され得る。なぜなら、印刷の際のピンアレイピッチの減少は、標的位置に印刷されるべき作動あたりのより多いピンを可能にするからである。例えば、ピンアレイの全ての列の一対再フォーマットにより、ブロックのピンの数は、４倍以上であり得、そして互い違いの分配作動の数は、４分の１に減少され得る。
【００８０】
図１１は、可動的に配置されたピン７０１の少なくとも１つの列を有するピンアレイ１１１０の側面図である。比較目的のために、図１１はまた、ピンアレイ１１０より下にあるＭＴＰ１１１２の側面図を示す。ＭＴＰ１１１２は、複数のウェル１１１３を備える。図１２は、ピン７０１の２つの列を示す、ピンアレイ１１１０の上面図を示す。ピンブロック７０３は、各ピン７０１上の突出（図１２に示される）に係合し得るピッチ変化コーム１１１２を備える。以下に記載されるように、ピッチ変化コーム１１１２は、側方に移動し（図１１における方向矢印１１１５により示されるように）、ピン７０１のピッチを再フォーマットし得る。従って、ピン７０１は、完全に延びたピッチ（ここで、図１１、１２に示されるように、ピンピッチは、最大である）と完全に減少したピッチ（ここで、図１３、１４に示されるように、ピンピッチは、最小である）との間で移動し得る。
【００８１】
１つの実施形態において、ＭＴＰウェルのピッチは、１つのウェルごとに４．５ｍｍであり、一方、ピンアレイのピッチは、１つのピンチップごとに９．０ｍｍである。従って、図１１に示されるように、完全に延びたピッチにおいて、ＭＴＰ１１１２の他の全てのウェル１１１３と整列したピン７０１が存在する。
【００８２】
図１３は、図９と同じ斜視図からの、完全に減少したピッチでのピンアレイ１１１０の側面図であり、一方、図１２は、図１０と同じ斜視図からの、完全に減少したピッチでのピンアレイ１１１０の上面図である。１つの実施形態において、図１３および１４におけるピンアレイ１１１０のピッチは、１つのピンチップごとに２．２５ｍｍであり、これは、完全に延びた構成からの減少したピッチであり、チップ上の標的位置とよりほぼ同じピッチである。このことにより、分配ヘッド６０４が、以前のように４倍の数のピンにより構築されることが可能になる。なぜなら、再フォーマットは、より多くのピンが、同時に印刷の際に係合されることを可能にするからである。９．０ｍｍから２．２５ｍｍまでの再フォーマット（図１１および図１２と図１３および図１４を比較する）は、同じ分配ヘッドブロックが、３８４ウェルのチップとともに使用され、そしてまた、９６ウェルのチップとともに使用されることを可能にする（９６ウェルチップは、２．２５ｍｍの間隔で標的位置を有し、３８４ウェルは、１．１２５ｍｍの標的位置間隔を有する）。従って、９．０ｍｍから２．２５ｍｍまでの再フォーマットにより、標的位置での印刷に必要である互い違いの印刷操作の数は、４分の１に減少する。
【００８３】
記載されるように、垂直方向ピン７０１の各々は、再フォーマットが所望される場合、側方に移動されるピッチ変化コーム１１１２に係合する突出１２０２を有する。図１５は、ピッチ変化コーム１１１２の一部であるように、目に見える端部ピンの突出１２０２を有する、４つのピン７０１の群を示す。ピッチが変化されるべきであるピンの各列は、対応する変化コーム１１１２を有する。従って、図９において、側面図は、第１の列についてのコーム１１１２を示し、そして、コーム１１１２はまた、図１２の上面図において可視的であることを示す。第２の列について、コーム１１１２ａともいわれる、第２のコームはまた、図１２において可視的である。これらの同じコームは、図１３および１４の対応する減少したピッチの図面において可視的である。
【００８４】
図１６は、ピッチ変化コーム１１１２が、完全に伸長したピッチから完全に収縮したピッチへと移動するように再フォーマットする配列を示す。コーム１１１２が側方に移動するとき、それは、各々さらなるピン７０１と列で係合し、コームが図において右から左に移動するときに、新たなピンと係合する。図１６において、新たなピン７０１と係合する各場合は、再フォーマット操作のステップとして示され、これは、コーム１１１２の係合表面の階段状の見かけを強調する。第１のステップ（ステップ１）において、コーム１１１２は、操作のより容易な理解のために、その位置を強調表示するために影が付けられている。図１６の各々の示されたステップにおいて、ピン突出物は、より容易な理解のために、その位置を強調表示するために、中実の黒色の四角として示される。
【００８５】
従って、ステップ１において、最も頂部のピン突出部は、コーム１１１２の最も高いステップをすでに係合している。ステップ２において、コーム１１１２は、左に向かって移動し、そしてコーム１１１２の次の最も高いステップが、次の最も高い突出部と係合し、これは、次のピン上に位置する。第１のピンは、コーム１１１２と係合したままであり、そしてコーム１１１２に沿って移動して、その結果、第２のピンからのその間隔が、ここで、減少する。第１のピンおよび第２のピンの両方は、第３のピンに向かって一緒に移動し、そして第３のピンから第２のピンおよび第１のピンへの間隔が減少する。第３のステップにおいて、コーム１１１２は、第３のピンと係合している。ここで、これらの３つのピンが移動し、そしてピンブロック内の全ての１２個のピンが、移動するまでこのプロセスが続けられる。最後のステップ（ステップ１２）において、１２個全てのピンが移動し、そして以前のピッチの４分の１である新たな均一なピンを有し、チップ上の標的位置とほぼ同じピッチである。
【００８６】
各ピンブロック６０６におけるピンのピッチが、分配ヘッド上の１つおきのピンブロックから独立して再フォーマットされ得ることが理解されるべきである。例えば、ピンブロック６０６ａのピンが、第１ピッチに配置され得、そしてピンブロック６０６ｂのピンが、ブロック６０６ａのピンとは異なるピッチに設定され得る。従って、各ピンブロック６０６のピッチは、他のピンブロックから独立してフォーマットされ得るか、またはピンブロック６０６の全てが、共通の群としてフォーマットされ得る。ピンブロック６０６ａは、ＭＴＰから吸引するのに適した第１のピッチに設定され得、次いで、チップ上の標的位置に分配するのに適切な第２のピッチに設定され得、一方、ピンブロック６０６ｂ（または任意の他のピンブロック）は、このプロセスの間、異なるピッチに設定され得る。これは、ピンブロックが全て、共通ピッチに設定される必要がある場合よりも、ＭＴＰ処理についてより高い処理能力を可能にする。
【００８７】
ピンアレイのピッチが、チップ上の標的位置のピッチにさらにほぼ等しいように減少され得、制限が、ピン自体の直径であることが理解されるべきである。すなわち、好ましい実施形態のピンは、標的位置の間隔と同一である間隔を妨げる直径（任意のばね作動または支持構造を含む）を有する。しかし、当業者は、本明細書中に記載される技術が、標的位置と同じピッチに、ピンを再フォーマットするために使用され得ることを理解する。
【００８８】
（樹脂粒子分配）
図１７Ａは、処理ラインの樹脂分配モジュール１２２（図１）の斜視図である。マイクロタイタープレートは、メインコンベアライン１１０に沿って進み、適切な場合、計算システム１０１によって、樹脂分配モジュール１２２のコンベア１５０２上に向けられる。１つの樹脂分配ステーションのみが、表示の簡単さのために、図１７Ａにおいて示され、図１に示される樹脂分配モジュール１２２が、複数のステーション（各々が、樹脂分配作業を実行する）を備えることが理解されるべきである。
【００８９】
樹脂分配モジュール１２２は、コンベア１５０２を備え、これは、ＭＴＰ１５０４をモジュール１２２に向ける。これはまた、樹脂分配アセンブリ１５０８を備え、これは、多くの中空管１８０２（図２０Ａ〜Ｃにさらに詳細に示される）から作製される。中空管１８０２は、図１８Ａおよび１８Ｂにさらに詳細に示されるように、アレイプレート１６０１に成形され得るか、溶接され得るか、機械的に装着され得る（例えば、個々に、それらをねじでつなぐことによって）か、またはそれ以外で装着され得る。樹脂分配アセンブリ１５０８は、移送機構１５１０上に取付けられる。移送機構１５１０は、ガイドレール１５１１を備え、このレールに沿って、分配アセンブリ１５０８がスライドする。ガイドレール１５１１は、それぞれ、その近位端および遠位端にセンサー１５２０および１５２２を備え、そしてこれらのセンサーは、分配アセンブリ１５０８の位置を検出するために使用される。分配アセンブリ１５０８は、例えば、ガイドレール１５１１に沿って、空気的にまたは液圧的に移動され得る。モジュール１２２はまた、樹脂レザバアセンブリ１５３５およびスキミングプレート１５３０を備え、各々が、以下にさらに詳細に考察される。
【００９０】
図１７Ａは、メインコンベアライン１１０から樹脂分配ライン１５０２上に向けられた１５０４を示す。図１７Ａにおいて、中空管アレイ１５０６は、樹脂粒子を装填されており、ＭＴＰ１５０４の上に配置され、中空管１８０２の各々からＭＴＰ１５０４のウェル内に樹脂粒子を分配するために準備されている。アレイ１５０６の中空管１８０２は、分配アセンブリ１５０８からつるされ、この分配アセンブリ１５０８は、移送機構１５１０に取り付けられ、この移送機構１５１０は、Ｙ軸に沿って、モジュールライン１５０２に対して垂直な方向に分配アセンブリを移動させる。ＭＴＰ１５０４の下に、リフトプラットホーム１５５５が配置され、このリフトプラットホーム１５５５は、ＭＴＰ１５０４をアレイ１５０６と整列させ、そしてＭＴＰ１５０４をアレイ１５０６に向かってわずかに持ち上げる。
【００９１】
分配アセンブリ１５０８は、ガイドレール１５１１の近位端において、コンベア１５０２およびリフトプラットホーム１５５５のすぐ上の起点から始まる。ガイドレール１５１１に装着されるセンサー１５２０（図１７Ｃを参照のこと）は、分配アセンブリ１５０８の位置を検出するために使用される。その起点から、分配アセンブリ１５０８は、ガイドレール１５１１に沿って（Ｙ軸に沿って）遠位に、ガイドレール１５１１の遠位端において停止するまで移動し、ここで、センサー１５２２（図１７Ｃを参照のこと）は、分配アセンブリ１５０８の到着を検出するために配置される。ここで、後部からモジュール１２２の図について図１７Ｃを見て、分配アセンブリ１５０８は、スキミングプレート１５３０の上で停止する。図１７Ｄは、上記樹脂分配モジュールの側面断面図である。
【００９２】
スキミングプレート１５３０は、任意の耐久性で堅い材料から作製され得、そして１つの実施形態において、ステンレス鋼ペリメーターを用いて機械加工されたアルミニウムから作製される。スキミングプレート１５３０は、アレイ１５０６の中空管が通ってスライドする穴を有する。スキミングプレート１５３０は、少なくとも、アレイ１５０６上の中空管に存在する穴と同じ数の穴を有し得るが、アレイ１５０６上の中空管に存在する穴の数より少なくない。１つの実施形態において、アレイ１５０６は、３８４個の中空管を有し、そしてスキミングプレート１５３０は、３８４個の穴を有する。別の実施形態において、アレイ１５０６は、９６個の中空管を有し、そしてスキミングプレートは、９６個の穴を有する。なお別の実施形態において、アレイ１５０６は、１，５３６個の中空管を有し、そしてスキミングプレートは、１，５３６個の穴をその中に有する。スキミングプレート１５３０の穴は、アレイ１５０６の中空管と整列し、その結果、中空管の全ては、分配アセンブリ１５０８が、スキミングプレート１５３０の上に配置される場合に、対応する穴の各々を通って同時にスライドする。
【００９３】
分配アセンブリ１５０８がスキミングプレート１５３０の上に配置される前、配置される間、または配置後のいずれかにおいて、樹脂レザバ１５４０は、展開される。樹脂レザバアセンブリ１５３５は、樹脂レザバ１５４０を展開し、これは、スキミングプレート１５３０に向かって、Ｘ軸に沿って、空気的にまたは液圧的にガイドされ得る。これは、スキミングプレート１５３０のすぐ下の停止部にくる。
【００９４】
一旦、樹脂レザバ１５４０が、スキミング１５３０の下に配置され、そしてアレイ１５０６が、スキミングプレート１５３０の上に配置されると、アレイ１５０６は、Ｚ軸に沿って、空気的にまたは液圧的に下げられる。分配アセンブリ１５０８上の垂直変位シャフト１６３０は、垂直変位ボア１６３２内に垂直にスライドし、従って、アレイ１５０６を垂直に落とす。これによって、中空管１８０２が、スキミングシャフトプレート１５３０の穴を通って、樹脂レザバ１５４０内にスライドし得、樹脂を用いて管１８０２の遠位端を満たす。レザバ１５４０内にアレイ１５０６を下げる力は、樹脂粒子を中空管１８０２の各々内に押し出す。これらが管１８０２内に押し出された後の粒子間の摩擦は、アレイ１５０６が樹脂レザバ１５４０から移動する場合に、粒子を管内に保持する。樹脂粒子はまた、中空管１８０２の内面と摩擦的に係合するようになる（図２０Ｃにさらに詳細に示される）。
【００９５】
次いで、アレイ１５０６は、Ｚ軸に沿って空気的にまたは液圧的に持ち上げられ、そして中空管１８０２は、樹脂レザバ１５４０から取り除かれ、そしてスキミングプレート１５３０の穴を通って持ち上げられる。スキミングプレート１５３０内の穴の各々の直径は、中空管１８０２の各々の直径よりもほんのわずかに大きく、その結果、中空管１８０２がスキミングプレート１５３０の穴を通って取り除かれる場合、中空管１８０２の外側表面は、スキミングプレート１５３０によって、きれいにすくい取られる（ｓｋｉｍ）。これは、望ましくない量の樹脂が、中空管の外側表面に粘着せず、そしてＭＴＰ１５０４内に不注意に分配されないことを保証する。
【００９６】
代替の実施形態において、アレイ１５０６は、静止したままであり得、一方、樹脂レザバ１５４０は、アレイ１５０６と出会うように持ち上げられる。レザバは、スキミングプレート１５３０と係合し得、そしてそれをアレイ１５０６に向けて持ち上げ、スキミングプレート１５３０の穴を通された中空管１８０２を生じる。一旦、中空管が樹脂で満たされると、樹脂レザバ１５４０は、スキミングプレートに沿って下げられ得る。
【００９７】
一旦、アレイ１５０６が完全に垂直に取り除かれると、分配アセンブリ１５０８は、Ｙ軸に沿って、その起点に、空気的にまたは液圧的に戻される。分配アセンブリ１５０８がその起点に到着する前、到着する間、または到着した後に、ＭＴＰ１５０４は、コンベア１５０２に沿ってガイドされ、そしてリフトプラットホーム１５５５の上、かつアレイ１５０６のちょうど下の休止部（ｒｅｓｔ）にくる。
【００９８】
リフトプラットホーム１５５５は、分配アセンブリ１５０８の元の地点より下の所定の位置に配置される。ＭＴＰ１５０４が、リフトプラットホーム１５５５上をスライドする場合、リフトプラットホームは、上方に引き上げられ、そしてＭＴＰ１５０４を捕らえる。リフトプラットホームは、ＭＴＰ１５０４の周りでぴったりと嵌合する引き上げられた縁部を有し得、従って、それより上にある、ＭＴＰ１５０４とアレイ１５０６を整列させる。あるいは、リフトプラットホーム１５５５は、ＭＴＰ１５０４をアレイ１５０６と整列させる他の手段を有し得る。例えば、リフトプラットホーム１５５５は、ＭＴＰ１５０４の底部表面上の対応する金属箇所とともに、その上部表面に磁石を有し得るか、または金属箇所および磁石は、反転され得、その結果、磁石は、ＭＴＰ１５０４上にあり、一方、金属箇所は、リフトプラットホーム１５５５上にある。別の実施形態において、リフトプラットホーム１５５５の上部表面は、ＭＴＰ１５０４の底部表面上の対応する隆起が嵌合する、１つ以上の、穴、孔径（ｂｏｒｅ）、キャビティ、溝、またはスロットを有し得るか、あるいは、その逆もあり得る。
【００９９】
ＭＴＰ１５０４は、中空管１８０２の数と等しい数のウェルを有し得る。アレイ１５０６におけるＭＴＰ１５０４のウェルおよび中空管１８０２は、整列され、そしてこのアレイは、ＭＴＰ１５０４に向かってＺ軸に沿って空気駆動的にか、または水駆動的に低下される。アレイ１５０６は、次いで、休止状態になり、そして各中空管１８０２内のプランジャー１８０４が、低下され、樹脂が中空管１８０２からＭＴＰ１５０４のウェルへと押し出される。
【０１００】
その間に、樹脂リザーバー１５４０は、その元の箇所にまで空気駆動的にか、または水駆動的に誘導され得、ここで、樹脂リザーバー１５４０は、圧縮蓋１７４５の下でスライドし得、リザーバー１５４０の頂部に係合する。圧縮機は、平坦かつ均一な樹脂ベッドが達成されるように、空気駆動的にか、または水駆動的に蓋１７４５を押し下げ、樹脂を押し固め得る。さらに、振動器１７６５（図１９Ｂに示されるような）を使用して、圧縮蓋１７４５を振動させ、樹脂粒子を平坦かつ均一なベッドへと樹脂粒子をさらに押し固め得る。
【０１０１】
好ましい実施形態において、アレイ１５０６中の中空管の数は、ＭＴＰ１５０４中のウェルの数と等しい。従って、全ての中空管の充填が同時に行われ、そして全ての中空管の分配が同時に行われ、そして全てのマイクロタイターウェルの充填が同時に生じる。これにより、本発明の樹脂分配モジュールは、スループットの増加の試みを助ける。
【０１０２】
（樹脂分配アセンブリ）
図１８Ａは、樹脂分配アセンブリ１５０８の近接図である。この樹脂分配アセンブリは、中空管１８０２のアレイ１５０６を備える。この中空管１８０２は、矩形のアレイプレート１６０１（長さＬ、幅Ｗおよび深さＤを有する）に、溶接されるか、一体成型されるか、または機械的に取り付けられ得る（例えば、個々にねじ切りすることによって）。
【０１０３】
一実施形態において、アレイプレート１６０１は、中実であり、このプレートを通してその上側表面１６１１からその底部表面１６１２に、多数の穴があけられている。穴の数は、アレイ１５０６の中空管１８０２の数と等しい。この中空管１８０２は、アレイプレート１６０１の底部表面１６１２に、当業者に公知の任意の様式（例えば、溶接または接着剤を用いる固定）で取り付けられ得る。この中空管およびあけられた穴は、全て、互いに整列され得、そして同じ直径を有し得、その結果、あけられた穴の内壁は、中空管の内壁と正確に整列する。例えば、３８４個の中空管１８０２を有するアレイにおいて、このことは、その上側表面上の３８４個の穴から、３８４個の中空管１８０２を通り、そしてこの３８４個の中空管１８０２の遠位開口部１８０３から出る３８４個の通路を有するアレイプレート１６０１を生じる（図２０Ａに示されるように）。
【０１０４】
別の実施形態において、アレイプレート１６０１は、このプレートの上部表面１６１１の開口部から、このプレートの底部表面１６１２の開口部へと導く、多数の穿孔された穴を有し得る。穿孔された穴の数は、中空管１８０２の数と等しくあり得る。中空管１８０２は、穿孔された穴内に同軸に嵌るような、半径方向の大きさにされ得、そしてその近位端は、このプレートの底部表面１６１２の開口部を通して挿入され得る。次いで、中空管１８０２は、中空管１８０２の近位端がプレートの上部表面１６１１と同一平面になるまで、穿孔された穴を通して押し込まれ得る。これらの中空管は、摩擦係合を介してか、接着剤によってか、または当業者に公知である任意の他の手段によって、穿孔された穴と同軸に係合し得る。いずれの場合においても、その結果は、中空管１８０２のアレイ１５０６であり、これらの中空管は、対応する穿孔された穴のアレイを有するアレイプレート１６０１の底部表面１６１２から突出する。
【０１０５】
アレイプレート１６０１は、２つの垂直支持壁１６０２によって、上部プレート１６０３に接続される。アレイプレート１６０１は、垂直支持壁１６０２にボルトで留められるか、または溶接され得、この垂直支持壁は、上部プレート１６０３にボルトで留められるか、または溶接され得る。プランジャープレート１６０５が、上部プレート１６０３またはアレイプレート１６０１のいずれかに付与されるいずれの垂直方向の力からも隔離され、そしてこれら２つのプレートの間で浮動する。プランジャープレート１６０５は、アレイプレート１６０１の上部表面１６１１とプランジャープレート１６０５の底部表面１６１４との間に配置された１つ以上のばねの上で、浮動し得る。このデバイスはまた、少なくとも２つの止めポスト１６１０を有する。止めポスト１６１０は、フランジ付の末端１６１６を備え、これは、プランジャープレート１６０５が、アレイプレート１６０１の上方の予め決定された距離を越えて浮動することを防止する。止めポスト１６１０はまた、プランジャープレート１６０５とアレイプレート１６０１とを整列させる。さらに、止めポスト１６１０は、アレイプレート１６０１とプランジャープレート１６０５との間で、止めポストの周りに同軸にはめられるばね（図示せず）を有し得る。これらの止めポストのばねは、上で議論されるばねの代わりにか、または上で議論されるばねに加えて、使用され得る。
【０１０６】
プランジャープレート１６０５の底部表面から、多数のプランジャー１８０４が突出する（図１８Ｂにさらに詳細に示されるように）。プランジャー１８０４の数は、アレイ１５０６における中空管１８０２の数と等しくあり得る。プランジャー１８０４は、アレイプレート１６０１の上部表面の穴と整列し、そしてこれらは、これらの穴を通して、中空管１８０２に挿入される。プランジャー１８０４は、少なくとも、中空管１８０２と同じ長さである。プランジャー１８０４は、中空管１８０２の各々から樹脂を同時に押し出すために使用される。
【０１０７】
中空管によって収集される樹脂の量は、プランジャー１８０７の底部と中空管１８０３の底部との間に、どれだけの間隔が存在するかに依存する（図２０Ａおよび図２０Ｃにさらに詳細に示されるように）。この間隔は、中空管１８０２内でのプランジャー１８０４の垂直方向位置を調節することによって、制御され得る。この調節は、調節ねじ１６１５を使用してなされる。調節ねじ１６１５は、上部プレート１６０３のねじ切りされた穴を通してねじ込まれ、そして対応する底部穴を通って外に延び得る。ねじ１６１５の端部は、ばねによって引き起こされるプランジャープレート１６０５の上向きの力に抵抗するストッパーとして使用され得る。ねじ１６１５は、特定のアレイのために望まれる樹脂の量が、このねじを使用して迅速にかつ容易に調節され得るように、構成され、そして限界を定められ得る。
【０１０８】
プランジャー１８０４は、圧縮アセンブリ１６２５を使用して押し下げられ得、このアセンブリは、上部プレート１６０３の上部に配置され得、そして上部プレート１６０３を通してプランジャープレート１６０５の上部に接合され得る。圧縮アセンブリ１６２５は、空気式または液圧式であり得、そしてこのシステムの他の空気式または液圧式の構成要素の全てと同様に、コンピュータで制御され得る。従って、分配器アセンブリ１５０８は、樹脂または他の化学試薬もしくは生物学的試薬の制御された送達を可能にする。
【０１０９】
（中空管）
図２０Ａは、１つの中空管１８０２の下部の概略図である。中実プランジャー１８０４が、中空管１８０２の内部で上下に移動し、そしてその最も上の位置で、図２０Ａに示されている。この上昇位置において、この管によって取り上げられる樹脂粒子の体積が、プランジャー１８０４の底部１８０７から中空管１８０２の開口端部１８０３までの、内部管体積（ブラケット１８０６によって示される部分によって、表される）によって規定されることが明らかであるはずである。中空管アレイがＭＴＰ１５０４まで低下され、そしてＭＴＰウェルの上方で適所にきた後に、プランジャー１８０４は低下され、これによって、これらのプランジャーは、管１８０２に含まれる全ての内容物（樹脂粒子）を、ＭＴＰ１５０４の対応するウェル内へと押し出す。このことは、図２０Ｂに示されており、この図は、最も低下された位置に押し下げられたプランジャー１８０４を示す。あるいは、プランジャー１８０４が低下されるよりむしろ、中空管１８０２が、プランジャー１８０４に対して上昇され、そして上方に移動され得る。いずれの場合においても、プランジャー１８０４は、樹脂粒子１８２０を間隔１８０６から押し出す。
【０１１０】
上記のように、システム１００は、全ての中空管について同時に、プランジャー１８０４を下方に移動させる。説明されるように、このことは、プランジャー１８０４の全てに接続された、平坦なプランジャープレート１６０５を用いて実施され得、これによって、全てのプランジャー１８０４に同時に力を付与し、そしてこれらを統合して移動させる。従って、図１８Ａ、図１８Ｂ、および図２０Ｃに示されるように、プランジャーの上部表面１８０８は、好ましくは中実プランジャープレート１６０５に接続される。
【０１１１】
プランジャー１８０４は、その遠位端の外部表面の周りに同軸に形成された１つ以上のチャネルを含み得る。例えば、図２０Ｃは、遠位端において外部表面上に同軸に形成されたチャネルを有するプランジャー１８０４を示す。Ｏ−リング１８１９は、チャネル中に同軸に取り付けられ得る。Ｏ−リング１８１９は、プランジャー１８０４の外部表面を中空部材１８０２の内部表面に対して密閉する。あるいは、ブッシングは、プランジャー１８０４上に同軸に取り付けられ、プランジャー１８０４を中空管１８０２の内部表面に対して密閉する。
【０１１２】
中空部材管は、樹脂粒子を収集し、移送し、そして分配する目的に関して本明細書中にて検討されるが、本デバイスを使用して、任意のタイプの生物学的または化学的試薬などの任意の固体材料を収集し、移送し、そして分配し得る。
【０１１３】
（粒子レザバアセンブリ）
図１７Ａ、１７Ｂ、および１７Ｃは、樹脂分配モジュール１２２はまた樹脂レザバアセンブリ１５３５を含み、樹脂レザバアセンブリ１５３５が樹脂レザバ１５４０を含み、樹脂レザバ１５４０において樹脂または何か他の生物学的または化学的試薬が、アレイ１５０６によって取得されるように格納され得ることを示す。図１７Ｂおよび１９Ｂは、静止状態の樹脂レザバ１５４０を示す。図１９Ａにより詳細に示すように、樹脂レザバ１５４０は、多くのばね１７１５を取り付けられた基盤１７２０を含み得る。ばねは、基盤１７２０の上部に設置されたレザバ基部１７１７を取り囲み得る。レザバ基部１７１７は、基部を取り巻く水平チャネル中に設置された１、２、３、またはそれより多くのＯ−リング１７１９を含み得る。レザバカラー１７１０は、ばねの上部に設置される。レザバカラー１７１０は、任意の形状であり得るが、基部１７１７の形状と一致しなければならない。基部１７１７が円筒形ならば、カラー１７１０は中空部材円筒の形態の形状でなければならない。基部１７１７が長方形（図示せず）ならば、カラー１７１０は、基部１７１７を受け取るような大きさの長方形の開口部を有さなければならない。長さ方向に、カラーの上部は、カラー１７１０に対して小型リッド１７４５を固着するために使用される溝１７２８を含む。
【０１１４】
小型リッド１７４５の上部は、平坦であり、かつコンプレッサ１５２５に接続される。コンプレッサ１５２５は、空圧式にまたは水圧式に動作され得る。リッド１７４５は、中空の出力部を含み、かつバイブレータプレート１７６５が出力部に挿入される。バイブレータプレート１７６５の後端は、空圧式または水圧式バイブレータ（図示せず）に接続されたプレートを振動させるためのステムを含む。あるいは、バイブレータプレート１７６５は、内部振動コンポーネントおよび内部動力源を含み得る。このように、バイブレータプレート１７６５が振動すると、バイブレータプレート１７６５は、リッド１７４５全体を振動させる。小型リッド１７４５の下面は凹状であり、かつＯ−リングを有するチャネルを有し、カラー１７１０に対してリッド１７４５を密閉する。下面表面は、「テフロン（登録商標）」などのくっつきにくい材料で被覆され得る。粒子材料に依存して、他の処理（電気充電または空気フローを含む）が、管アレイへの均一な表面の適切な圧縮および提示を確実にするために所望され得る。
【０１１５】
レザバ１５４０は、基部１７１７がカラー１７１０を通って挿入される場合に形成される。基部１７１７はレザバの底部を形成し、他方カラー１７１０は壁を形成する。
【０１１６】
動作中、トラック１７２２上に取り付けられ得る基盤１７２０は、スキミングプレート１５３０の下を摺動し得る。スキミングプレート１５３０は、使用者がレザバ１５４０に樹脂または何か他の生物学的または化学的試薬を装填し得るように取り外し、および軌道から外され得る。一旦レザバ１５４０が装填されると、基盤１７２０は、小型リッド１７４５の原点に戻るように空圧式または水圧式に摺動し得る。レザバ１５４０中に存在する粒子を圧縮することは利点であり得る。こうするために、コンプレッサ１５２５がリッド１７４５を押し下げると、リッド１７４５はカラー１７１０に力をかけ、それを押し下げる。その結果、ばね１７１５上に設置されたカラー１７１０は、リッド１７４５の下面がレザバ１５４０中の樹脂に接触するまで、基部１７１７上かつ基盤１７２０へ向けて下へ力をかけられる。必要な圧力量は、当業者に公知のように樹脂粒子の組成に依存する。同時に、バイブレータプレート１７６５は、リッド１７４５を振動させる。振動によって、小型リッド１７４５は、樹脂粒子をさらに詰め込んで平坦かつ均一なベッドにする。あるいは、空圧式または水圧式バイブレータは、カラー１７１０、基部１７１７、または基盤１７２０に接続され、かつこれらの構造体のいずれかを揺動または振動させ得る。
【０１１７】
一旦圧縮が完成すると、コンプレッサ１５２５は、減圧することによって下方の力を中断する。余分な下方への力がなくなると、ばね１７１５はカラー１７１０およびリッド１７４５を上方へ押し戻し、かつレザバ１５４０中の樹脂は、樹脂分配の新しいサイクルのために準備される。
【０１１８】
別の実施形態において、リッドに下方への力をかけるのではなく、基盤１７２０は、空圧式または水圧式に上昇され、リッド１７４５に樹脂を押しつけ得る。いずれの場合も、その効果は、樹脂にリッドの下面を押しつけて、樹脂を圧縮することである。
【０１１９】
樹脂圧縮プロトコルは、樹脂が十分に圧縮されるまで数回繰り返され、そして分配サイクルのために準備される。小型リッド１７４５は有用である。なぜなら、装填状態の中空部材管１８０２がレザバ１５４０から引き出されると、中空部材管１８０２は、対応の空隙のアレイ（レザバ１５４０から引き出され、かつ中空部材管１８０２に押し込まれた間隔に対応する）をレザバ１５４０の粒子ベッドに残留させる可能性があり得るからである。したがって、リッド１７４５を使用して、粒子を再配置し、かつ樹脂粒子の実質的に均一なベッドを提供する。これにより、平らな表面が、分配モジュールの次の装填サイクルにおいて管アレイに与えられることが確実にされる。
【０１２０】
（コンピュータ制御）
フロー制御、再構成、アラインメント、および再フォーマッティング動作とともにその動作が上記された、図１に例示するプロセスライン１００は、好ましくは、図１に例示するコンピュータシステムによって制御される。コンピュータシステムは、従来のプログラム可能コンピュータを含み、かつデータネットワークを介して種々のプロセスラインステーションのデバイスと通信し、それにより各モジュールおよび各ステーションにおいて発生する動作を制御する。これらの制御機能を行うコンピュータの実施形態の一例を以下に例示および記載する。
【０１２１】
図２１は、本明細書中に記載のプロセスライン制御を実施するために使用され得るコンピュータのブロック図である。なお、本明細書中に記載のプロセスライン制御は、１つのコンピュータを用いて行われ得るか、またはデータを共有するためにネットワークを介して互いに通信し得る１つ以上のコンピュータと併せて使用され得る。当業者は、上記の種々のプロセスが、図２１に例示されたコンピュータと類似のコンピュータ構造を有し得るか、または上記機能と一致する別の構成を有し得る１つ以上のコンピュータを用いて実施され得ることを理解する。
【０１２２】
図２１は、上記の機能および作用を実施するコンピュータの１つを含み得るコンピュータの一例２０００を示す。各コンピュータ２０００は、中央演算処理部（ＣＰＵ）２００２（米国カリフォルニア州サンタクララのインテルコーポレーションから入手可能な「ペンティアム（登録商標）」クラスのマイクロプロセッサおよび関連の集積回路チップなど）の制御下に動作する。コンピュータユーザは、キーボードおよびコンピュータマウス２００４からコマンドおよびデータを入力し得、かつ入力およびコンピュータ出力をディスプレイ２００６において見得る。ディスプレイは、通常ビデオモニタまたはフラットパネルディスプレイである。コンピュータ２０００はまた、ハードディスクデバイスなどの直接アクセス格納デバイス（ＤＡＳＤ）２００８を含む。メモリ２０１０は、通常揮発性半導体ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）を含む。各コンピュータは、好ましくは、プログラム製品格納デバイス２０１４を受理するプログラム製品読み取り器２０１２を含む。プログラム製品読み取り器２０１２はプログラム製品格納デバイス２０１４からデータを読み出し得る（かつ必要に応じてデータをプログラム製品格納デバイス２０１４へ書き込み得る）。プログラム製品読み取り器は、例えば、ディスクドライブを含み、かつプログラム製品格納デバイスは、磁気フロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−Ｒディスク、ＣＤ−ＲＷディスク、またはＤＶＤディスクなどのリムーバブル格納媒体を含み得る。
【０１２３】
コンピュータ２０００は、他のコンピュータ、およびプロセスラインのデバイスとコンピュータネットワーク２０１６（ローカルエリアネットワーク、もしくはインターネットまたはイントラネットなど）上でネットワークインタフェース２０１８を介して通信し得る。ネットワークインタフェース２０１８は、ネットワーク２０１６とコンピュータ２０００との間の接続２０２０を介して通信を可能にする。ネットワークインタフェース２０１８は通常、例えば、種々のネットワーク上の通信を可能にするネットワークインターフェースカード（ＮＩＣ）またはモデムを含む。
【０１２４】
ＣＰＵ２００２は、コンピュータ２０００のメモリ２０１０中に一時的に格納されるプログラミングステップの制御下に動作する。プログラミングステップが実行される場合、コンピュータはその機能を行う。したがって、プログラミングステップは、上記のプロセスライン制御システムの機能を実施する。プログラミングステップは、ＤＡＳＤ２００８からプログラム製品格納デバイス２０１４、またはネットワーク接続２０２０を介して受信され得る。プログラム製品格納ドライブ２０１２は、プログラム製品２０１４を受信し、プログラム製品２０１４に記録されたプログラミングステップを読み出し、そしてＣＰＵ２００２によって実行するためにプログラミングステップをメモリ２０１０に転送する。上記のように、プログラム製品格納デバイスは、記録されたコンピュータ読み取り可能命令を有する複数のリムーバブル媒体（磁気フロッピー（登録商標）ディスクおよびＣＤ−ＲＯＭ格納ディスクなど）のいずれか１つを含み得る。他の適切なプログラム製品格納デバイスは、磁気、テープおよび半導体メモリチップを含み得る。このように、本発明の動作に必要な処理ステップは、プログラム製品上に埋め込まれ得る。
【０１２５】
あるいは、プログラムステップは、ネットワーク２０１６を介して動作メモリ２０１０に受信され得る。ネットワーク方法において、コンピュータは、当業者にさらなる説明なしに理解される周知の方法によってネットワーク通信がネットワーク接続２０２０上に成立された後、ネットワークインタフェース２０１８を介してプログラムステップを含むデータをメモリ２０１０中に受信する。次いで、プログラムステップは、ＣＰＵ２００２によって実行され、これによりコンピュータプロセスを含む。所望ならば、コンピュータソフトウェアへの更新がこのようになされ得る。図２１は、コンピュータ２０００に類似の構成のネットワーク２０１６に接続されたデバイス２０２２を示す。上記のように、デバイス２０２２が別のコンピュータを含み得、かつまたプロセスライン１００を含む１つ以上のデバイスを含み得ることが明らかであるべきである。
【０１２６】
（熱サイクリング）
上記のように、いくつかのシステムは、材料に対して温度レジメンを行う熱サイクリング動作を使用する。本発明の一実施形態によって構築された図１に示す自動化プロセスラインは、異なる温度の流体をフローセルアセンブリによって形成された複数のフロー経路の構築体に導入する。フローセルアセンブリ上には、マイクロタイタープレートが上部の加熱されたリッドによって取り付けられ、かつ固定される。異なる温度の流体は、流体レザバからマイクロタイタープレートの下面に供給される。バルブは、流体を、選択されたレザバから流体ストリームを個々のフローセルに配分するマニフォールドへスイッチする。選択されなかったレザバは、マニフォールドをバイパスすることによって連続循環にとどまり、システムを固定の浴温度で維持する。
【０１２７】
本発明によると、インサートは、各フローセルアセンブリ中に組み込まれる。インサートは、下からＭＴＰのウェルを支え、かつフロー方向づけガイド要素を含む。フロー方向づけガイド要素は、ＭＴＰの全長にわたりフローの方向に垂直に、均一な流体圧力を促進する。これにより、ＭＴＰのウェル上に均一なフォローが確実に得られる。インサートは、ウェル内容物のより速い温度変化を提供し、かつプレートのすべてのウェルにわたり、かつウェルのそれぞれの内においてより均一な温度分布を提供する。フロー方向づけガイド要素、および適切な流量の選択は、アクティブフローセル領域にわたって均一な温度分布を提供する。熱サイクリングプロセスが完了すると、ＭＴＰは、圧縮ガスを導入することによって乾燥され、かつ周囲温度にされる。
【０１２８】
図２２は、１つ以上のＭＴＰの熱サイクリングが行われ得るプロセスラインモジュール１１４の模式上面図である。モジュール１１４は、熱サイクリングシステム２１００を含むワークステーションを含む。熱サイクリングシステム２１００は、１つ以上の熱サイクリングステーション２１０５（ステーション２１０５ａ、２１０５ｂ、２１０５ｃ、２１０５ｄ、２１０５ｅなど）。本記載全体にわたり、種々の項目は、参照符号を使用して一般にかつ集合的に参照され、かつ場合によっては、文字接尾語の続く参照符号によって個々に参照される。なお、共通の参照符号によって参照される項目は、特に記載しなければ構造上同一である。なお、図２３は、５つの熱サイクリングステーション２１０５を示すが、熱サイクリングシステム２１００は任意の数のステーションを含み得る。
【０１２９】
図２２に示すように、熱サイクリングシステム２１００は、モジュール１１４のモジュールコンベアライン３０１に隣接して配置される。ＭＴＰは、モジュールコンベアライン３０１によって熱サイクリングステーション２１０５のそれぞれに移送され、熱サイクリングステーションに装填される。各熱サイクリングステーション２１０５は、ＭＴＰをモジュールプロセスライン３０１から各ステーション２１０５に転送するコンベアベルトを介するなどして、１つのＭＴＰを受け取るように構成される。
【０１３０】
図２３は、熱サイクリングシステム２１００の模式側面図であり、熱サイクリングシステム２１００の種々のコンポーネントを示す。各ステーション２１０５は、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０を保持するように構成される。マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０は、ステーション２１０５に装填されたマイクロタイタープレート、およびマイクロタイタープレートを熱サイクリングするために使用される種々の他のコンポーネントを含む。これらは、以下により詳細に記載する。熱サイクリングシステム２１００はさらに、１つ以上の流体レザバ２１１５を含む。流体レザバ２１１５はそれぞれ、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０に配分され得る流体を含む。この点において、各レザバは、入口パイプ２１２０および出口パイプ２１２５を含む。流体は、入口パイプ２１２０を通ってそれぞれのレザバ２１１５に流入し、出口パイプ２１２５を通ってそれぞれのレザバ２１１５から流出する。各レザバ２１１５の入口パイプ２１２０および出口パイプ２１２５は、マニフォールド／バルブシステム２１３０に接続する。マニフォールド／バルブシステム２１３０は、使用者がレザバ２１１５のいずれかからマイクロタイタープレートアセンブリ２１１０のいずれかに流体を選択的に流すことを可能にする。ステーション２１０５のそれぞれは、対応の入口パイプ２１３５および出口パイプ２１４０を含む。対応の入口パイプ２１３５を通って、マニフォールド／バルブシステム２１３０からの流体はマイクロタイタープレートアセンブリ２１１０に流入され得、出口パイプ２１４０を通ってマイクロタイタープレートアセンブリ２１１０を出てマニフォールド／バルブシステム２１３０に流入され得る。
【０１３１】
レザバ２１１５のそれぞれは、周知の方法で温度制御され、各レザバ中の流体は所定の温度に維持され得る。図２３において、レザバ２１１５ａは温度Ｔ１であり、レザバ２１１５ｂは温度Ｔ２であり、およびレザバ２１１５ｃは温度Ｔ３である。なお、熱サイクラーシステムは図２３に示すよりも多くのまたは少ないレザバを含み得る。
【０１３２】
図２３に示すように、温度制御されたプレート２２４０は、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０上に配置される。プレート２２４０は、例えば、プレート２２４０に取り付けられた空圧式リフト２２４５によって、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０に対して上方および下方へ移動され得る。プレート２２４０は、下方へアセンブリ２１１０に向かって移動し得、プレートは、アセンブリ２１１０に接触し、かつ熱をアセンブリ２１１０に伝達する。このように、アセンブリ２１１０は、所望の温度に加熱され得る。
【０１３３】
図２４は、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０の模式側面図であり、熱サイクリング中にマイクロタイタープレートアセンブリ２１１０を通って流体が流れ得る流路を示す。図２４は、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０の構造の詳細を省く。そのような構造の詳細は以下の他の図に示し、かつ記載する。マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０は、フローセルアセンブリ２３１５上に取り外し可能に位置するマイクロタイタープレート２３１０を含む。フローセルアセンブリ２３１５は、流体がマイクロタイタープレート２３１０の少なくとも一部（マイクロタイタープレート２３１０の底面など）で接触するように、流路を通る流体をガイドする。以下に詳細に記載するように、流体は、マイクロタイタープレート２３１０のウェルのそれぞれを横切って一様に流れるようにガイドされる。図２４は、複数の矢印を使用して流路の一般的な方向を示す。
【０１３４】
フローセルアセンブリ２３１５は、３つの流体フロー領域を含む。３つの流体フロー領域は、共同して流路を通る流体をガイドする。流体フロー領域は、入口／出口フロー領域２３２０、中間フロー領域２３３５、および熱サイクリングフロー領域２３４５を含む。入口／出口フロー領域２３２０は、フローセルアセンブリ２３１５の一部である。入口／出口フロー領域２３２０を通って流体は、それぞれの入口パイプ２１３５（図２３に示す）からフローセルアセンブリ２３１５に流入し、かつ入口／出口フロー領域２３２０を通って流体は、それぞれの出口パイプ２１４０（図２３に示す）を通ってフローセルアセンブリ２３１５から流出する。入口／出口フロー領域２３２０は、入口コンジット２３２５および出口コンジット２３３０を含む。入口コンジット２３２５を通って、流体はフローセルアセンブリ２３１５に流入する。出口コンジット２３３０を通って、流体は、フローセルアセンブリ２３１５から流出する。構成の一例において、入口コンジット２３２５は、流体が入口パイプ２１２５（図２３に示す）から実質的に上方向へフローセルアセンブリ２３１５に流入するように流体をガイドし、かつ出口コンジット２３３０は、流体が実質的に下方向へフローセルアセンブリ２３１５を流出し出口パイプ２１２０（図２３に示す）に流入するように流体をガイドする。
【０１３５】
フローセルアセンブリ２３１５はさらに、中間フロー領域２３３５を含む。中間フロー領域２３３５において、（１）流体は、入口／出口フロー領域２３２０から入口開口部２３４０にガイドされる。入口開口部２３４０は熱サイクルフロー領域２３４５へ続く；および（２）流体は、出口開口部２３４２（熱サイクルフロー領域２３４５から続く）から入口／出口フロー領域２３２０の入口コンジット２３２５へガイドされる。以下により詳細に記載されるように、中間フロー領域２３３５は、バッフルなどの１つ以上の流体ガイド部材を含む。流体ガイド部材は、流体を所定の方法で中間フロー領域２３３５を通って所望の目的位置にガイドする。一実施形態において、中間フロー領域２３３５中の流体は、入口コンジット２３２５から入口開口部２３４０へ、かつ出口開口部２３４２から出口コンジット２３２５へ移動する際に、横方向または水平方向に流れる。
【０１３６】
図２４に示すように、フローセルアセンブリ２３１５はさらに、熱サイクリングフロー領域２３４５を含む。熱サイクリングフロー領域２３４５において、流体は、マイクロタイタープレート２３１０に接触して流れ、マイクロタイタープレート２３１０から熱を吸収する。熱サイクリング領域２３４５は、フローチャネルを形成するフローガイドを含む。フローチャネルを通って、流体は、所定のフローパターンでマイクロタイタープレートのウェルの行の下を流れる。これらは以下に詳細に記載する。流体は、中間フロー領域２３３５から入口開口部２３４０を通って熱サイクリング領域２３４５に入り、かつ熱サイクリング領域２３４５から出口開口部２３４２を通って中間フロー領域２３３５へ出る。
【０１３７】
図２５は、１つ以上のウェル２４１５を含むマイクロタイタープレートの一例２３１０を示す。例示を明瞭にするために、ウェル２４１５のうちの１つだけに参照符号を付した。ウェル２４１５は、一連の行と列に配置され、ウェル２４１５のアレイを形成する。当業者は、マイクロタイタープレート２３１０が任意の数の行と列に配置された任意の数のウェルを有し得ることを理解する。例えば、図２５のマイクロタイタープレート２３１０などのように、６行×４列アレイに配置された２４ウェルを有するマイクロタイタープレートもあれば、１２行×８列アレイに配置された９６ウェルを有するマイクロタイタープレートもある。１６×２４アレイに配置された３８４ウェルを有する別の従来タイプのマイクロタイタープレートもある。ウェルは、種々の行列構成に配置され得る。
【０１３８】
図２６は、マイクロタイタープレート２３１０の図２５の線２５−２５に沿った断面図である。線２５−２５は、ウェル２４１５の一行を通って切断する。ウェル２４１５は、上方部が開口したウェル２４１５の形状を規定する下方に伸びた細い壁２５１０によって形成される。図２６は、三角形の断面形状を有するウェル２４１５を示すが、ウェル２４１５は他の断面形状を有し得る。当業者に公知のように、例えば、種々の生物学的材料のカクテル２５１５などの材料は、熱サイクリングのためにウェル２４１５のうちのいずれかに配置され得る。ウェル２４１５の薄い壁２５１０は、外部表面２５２０を有する。マイクロタイタープレート２３１０がフローセルアセンブリ２３１５上に配置された場合に、流体がフローセルアセンブリ２３１５の熱サイクルフロー領域２３４５を通って流れると、外部表面２５２０は流体に接触する。
【０１３９】
図２７は、フローセルアセンブリ２３１５の拡大斜視図である。フローセルアセンブリ２３１５は、外部フレーム２６０２およびインサートプレート２６２０を含む。フレーム２６０２は、外部壁２６１０および底部壁２６０３を含む。外部壁２６１０および底部壁２６０３は、インサートプレート２６２０を受け取るような大きさにされた内部キャビティ２６０４を規定する。インサートプレート２６２０は、インサートプレート２６２０の上面から上方へ伸びる一連のガイド壁２６２５を含む。複数のガイドバッフル２６０６は、インサートプレート２６２０から下方へ伸びる。入口コンジット２３２５および出口コンジット２３３０は、底部壁２６０３に配置された穴によって形成され、フローセルアセンブリに対する流体入口通路および出口通路を提供する。これらは以下にさらに記載する。図３２の底面図は、入口および出口コンジット２３２５、２３３０を示す。
【０１４０】
フローセルアセンブリ２３１５は、インサートプレート２６２０をフレーム２６０２のキャビティ２６０４に挿入することによってアセンブルされる。図２８は、アセンブルされたフローセルアセンブリ２３１５の斜視図を示し、および図２９は、アセンブルされたフローセルアセンブリ２３１５の上面図を示す。図２８および２９に示すように、インサートプレート２６２０は、キャビティ２６０４にはまり、上部キャビティ２６１５を形成する。上部キャビティ２６１５は、マイクロタイタープレート２３１０の少なくとも一部をその中に受け取るような大きさにされる。上部キャビティ２６１５は、フローセルアセンブリ２３１５の熱サイクルフロー領域２３４５を規定する（図２４に示す）。例示の実施形態において、インサートプレート２６２０の幅はキャビティ２６０４の幅よりもわずかに小さいので、一対の細長い開口部がインサートプレート２６２０のいずれの側に形成されてもよい、一方の開口部は入口開口部２３４０を形成し、かつ他方の開口部は出口開口部２３４２を形成する。図２９の上面図および図３０の断面図に示すように、入口開口部２３４０は、インサートプレート２６２０の第１の側端に沿って配置される。対応の出口開口部２３４２は、入口開口部２３４０の位置と反対のインサートプレート２６２０の第２の側端に沿って配置される。
【０１４１】
図３０におけるフローセルアセンブリ２３１５の断面図（図２８の線２９−２９に沿う）に示すように、インサートプレート２６２０は、熱サイクルフロー領域２３４５と中間フロー領域２３３５との境界を形成する。中間フロー領域２３３５は、フローセルアセンブリから流体が流入および流出し得る入口キャビティ２８０５および出口キャビティ２８１０を含む。キャビティ２８０５、２８１０は、フレーム２６０２の外部壁２６１０によって周囲が囲まれ、かつフレーム２６０２の底部壁２６０３によって底部が閉じられる。以下に示すように、流体は、入口キャビティ２８０５から入口開口部２３４０を通って熱サイクルフロー領域２３４５の上部キャビティ２６１５へ流れ得る。入口開口部２３４０は、インサートプレート２６２０を通って伸びる。同様に、流体は、上部キャビティ２６１５から出口通路２３４２を通って出口キャビティ２８１０へ流れ得る。出口通路２３４２はまた、プレートインサート２６２０を通って伸びる。
【０１４２】
図３１は、フローセルアセンブリ２３１５の図２８の線３０−３０に沿った断面図である。図３１に示すように、入口コンジット２３２５は、フレーム２６０２の底部壁２６０３における穴によって形成される。入口コンジット２３２５は、中間フロー領域２３３５の入口キャビティ２８０５に続く。出口コンジット２３３０はまた、フレーム２６０２の底部壁２６０３における穴によって形成される。出口コンジット２３３０は、出口キャビティ２８１０に続く。
【０１４３】
図２８〜３１を参照する。ガイド壁２６２５は、上部キャビティ２６１５のインサートプレート２６２０から上方へ伸びる。ガイド壁２６２５は、各隣接対のガイド壁２６２０の間の細長いフローチャネル２６３０を形成するように配置される。図２９の上面図および図３０の断面図に最も良く示されるように、各ガイド壁２６２５（および対応のフローチャネル２６３０）は、細長くされ、かつ実質的に入口開口部２３４０から出口開口部２３４２へ伸びる長さＬを有する。図３１に示すように、各フローチャネルは、高さＨおよび幅Ｗを有する。フローチャネル２６３０の高さＨ、幅Ｗ、および長さＬは、フローセルアセンブリを用いて使用されるマイクロタイタープレートに基づいて変化し得る。すなわち、フローチャネルは、好ましくは、マイクロタイタープレートのウェルがフローチャネル内にはまるような幅および高さを有する。長さＬは、好ましくは、マイクロタイタープレートのウェルの行がフローチャネルに挿入され得る程度に十分に長い。
【０１４４】
上記のように、上部キャビティ２６１５は、マイクロタイタープレート２３１０を受け取るような大きさにされる。マイクロタイタープレート２３１０は、フローセルアセンブリの上部キャビティ２６１５内に位置される場合、マイクロタイタープレート２３１０のウェル２４１５のそれぞれは、下方へ対応するフローチャネル２６３０中へ伸びる。一実施形態において、フローチャネル２６３０の量および間隔は、対応のマイクロタイタープレート２３１０上のウェル２４１５の行の量および間隔に実質的に等しい。したがって、ウェル２４１５の各行は、マイクロタイタープレート２３１０がフローセルアセンブリ２３１５の上部キャビティ２６１５内に配置された場合に、対応のフローチャネル２６３０に挿入され得る。この一例を図３３に示す。図３３は、フローセルアセンブリ２３１５の上部キャビティ２６１５において配置されるマイクロタイタープレート２３１０を示す。そのように配置された場合、ウェル２４１５の６行のそれぞれは、下方へフローセルアセンブリ２３１５の対応のフローチャネル２６３０中へ伸びる。これに関して、各フローチャネル２６３０の幅Ｗは、好ましくは、マイクロタイタープレートウェル２３１５の一行がフローチャネル２６３０へ挿入に対応出来る程度に十分に大きい。
【０１４５】
図３４は、フローセルアセンブリ２３１５の上部キャビティ２６１５において配置されたマイクロタイタープレート２３１０の別の図を示す。この図は、フローチャネル２６３０の１つの長さに沿う。マイクロタイタープレート２３１０は、例示を明瞭にするために図３４において想像線で示す。好ましくは、フローチャネル２６３０を形成するガイド壁２６２５の長さＬは、ウェル２４１５の対応の行の長さよりも長いので、フローチャネル２６３０は、ウェル２４１５の行全体を収容し得る。
【０１４６】
図３３および３４を引き続き参照する。外部フレーム壁２６１０の上端は、マイクロタイタープレート２３１０の一部を支持し得る。密閉リング３１１０は、密閉リング３１１０は、密閉リング３１１０が外部壁２６１０の上端とマイクロタイタープレート２３１０との間に配置されるように外部壁２６１０の上端上に配置される。密閉リング３１１０は、外部壁２６１０（上部キャビティ２６１５を囲む）の上端全体の周りを伸び、それによって、マイクロタイタープレート２３１０が側壁２６１０上に配置された場合に閉じられる上部キャビティ２６１５を密閉する。密閉リング３１１０は、外部壁２６１０の上端の形状に一致して確実な密閉を提供するような変形可能材料から構成される。
【０１４７】
図３５は、フローセルアセンブリ２３１５の断面図であり、図３０の線３４−３４に沿って下方に見、かつ入口キャビティ２８０５および出口キャビティ２８１０の上面図を示す。メインバッフル３３１０は、入口キャビティ２８０５の入口通路３３１５を形成する。入口通路３３１５は、入口コンジット２３２５と連絡する。以下に記載のように、流体は入口通路３３１５に入口コンジット２３２５を通って流入する。入口通路３３１５は、入口コンジット２３２５（フレーム２６０２の内部に実質的に配置される）から始まり、そしてフレーム２６０２の一方側へ移動する。入口通路３３１５は、狭い形状を有し、かつ入口コンジット２３２５から拡散領域３３１７に伸びる。拡散領域３３１７は、入口通路３３１５に対して大きさが実質的に大きい。複数のディフューザバッフル３３２０は、拡散領域３３１７に配置される。ディフューザバッフル３３２０は、細長くかつ狭い形状であり、かつフレーム２６０２の側壁２６１０に実質的に平行な向きであるので、ディフューザバッフルは、上部キャビティに対する入口開口部に配置される。
【０１４８】
図３５を参照する。メインバッフル３３１０はまた、出口キャビティ２８１０の出口通路３３２４を形成する。出口通路３３２４は、入口通路３３１５の形状と同じである。出口通路３３２４は、フレーム２６０２において出口コンジット２３３０と連絡する。出口通路３３２４は大きさが大きく、複数のディフューザバッフル３３３０を含む拡散領域３３２６を形成する。
【０１４９】
マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０の動作を以下に記載する。上記のように、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０は、フローセルアセンブリ２３１５の最上部に取り外し可能に配置されたマイクロタイタープレート２３１０を含む。図２３は、熱サイクリングステーション２１０５に配置された複数のマイクロタイタープレートアセンブリ２１１０を示す。マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０の動作を、図３６に示す１つのマイクロタイタープレートアセンブリ２１１０を参照して記載する。マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０は、フローセルアセンブリ２３１５上に取り外し可能に配置された１つのマイクロタイタープレート２３１０を含む。マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０は、入口パイプ２１３５および出口パイプ２１４０に結合される。入口パイプ２１３５は、入口パイプ２１３５が入口キャビティ２８０５と流体連絡するように、入口コンジット２３２５に挿入される。出口パイプ２１４０は、出口パイプ２１４０が出口キャビティ２８１０と流体連絡するように出口コンジット２３３０に挿入される。温度制御された流体は、入口パイプ２１３５を通って入口キャビティ２８０５に流入する。これは矢印３５１０によって表される。図２３を参照して記載したように、流体は、レザバ２１１５の１つから始まり、そしてバルブ／マニフォールドシステム２１３０を通って入口パイプ２１３５に流入する。
【０１５０】
マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０の動作を図３７を参照して以下にさらに記載する。図３７は、入口キャビティ２８０５および出口キャビティ２８１０を下向きに見た図を示す。温度制御された流体は、入口コンジット２３２５を通って入口キャビティ２８０５に流入する。次いで、流体は、矢印３６１０によって表される方向へ入口通路３３１５を通って流れる。入口通路３３１５は、流体を入口キャビティ２８０５の拡散領域３３１７の方へガイドする。拡散領域３３１７は、大きさが大きく、かつディフューザバッフル３３２０を含む。流体が拡散領域３３１７を通って流れると、ディフューザバッフル３３２０は、矢印３６１５で表されるように、流体をディフューザバッフル３３２０のそれぞれの間の間隔を通って流すことによって流体を拡散させる。ディフューザバッフル３３２０は、流体フローのフローを分裂させて、そして流体が入口通路２８０５の側端へ流れる際に流体が一様に配分されるようにする。
【０１５１】
ここで図３８を参照する。矢印３７１０によって表されるように、流体は、上方へ入口通路２８０５から入口開口部２３４０に流入する。流体は、上方へ、入口開口部２３４０を通り、かつ上部キャビティ２６１５に流入する。上部キャビティ２６１５にマイクロタイタープレート２３１０のウェルが配置される。次いで、流体は、図３８の矢印３７２０によって表されるように、フローチャネル２６３０（図２９に示す）を通って流れる。フローチャネル２６３０はガイド壁２６２５の間に形成される。
【０１５２】
ガイド壁２６２５のフローチャネルを通る流体フローを図３９を参照してより詳細に記載する。図３９は、マイクロタイタープレートアセンブリ２１１０の上面図である（マイクロタイタープレート２３１０は、例示を明瞭にするために図３９から省く）。ガイド壁２６２５はさらに、流体フローを別々のフローチャネル２６３０に拡散させる。フローチャネル２６３０は、ガイド壁２６２５の各々の間に配置される。図３９に太字矢印で表されるように、流体フローは、ガイド壁２６２５の各々の間を一直線に流れる。このように、ガイド壁２６２５は、流体を入口開口部２３４０から出口開口部２３４２へガイドする。
【０１５３】
流体を入口開口部２３４０から出口開口部２３４２へガイドすることに加えて、ガイド壁２６２５はまた、図３８に示すように、流体がマイクロタイタープレート２３２０のウェル２４１５の底表面に接触するように流体をガイドする。上記のように、流体は、所定温度に設定される。流体は、流体とウェル２４１５との間の温度差動に依存してウェル２４１５を冷却するように、または熱をウェル２４１５に伝達するように使用され得る。このように、ウェルは熱的にサイクリングされ得る。ガイド壁２６２５は、ウェル２４１５上を一直線に流体が流れるように流体をガイドし、これによりマイクロタイタープレートのウェル上の非一様または乱れた流体フローを排除するので有利である。これは、流体とマイクロタイタープレートとの間のより一様な熱伝達を提供する。ガイド壁２６２５はまた、流体がマイクロタイタープレートのウェルのすべてに接触することを確実にする。
【０１５４】
図３８を引き続き参照する。次に、流体は、矢印ラベル３７２５によって表されるように、下方へ上部キャビティ２６１５から出口開口部２３４２に流入する。流体は、矢印ラベル３７２０によって表されるように、下方へ出口開口部２３４２を通って出口キャビティ２８１０に流入する。出口キャビティ２８１０を通る流体フローを以下に図３７を参照して記載する。一旦流体が出口キャビティ２８１０に入ると、矢印ラベル３６２０によって表されるように、流体はディフューザバッフル３３３０の周りを出口通路３３２４へ流れる。流体は、矢印ラベル３６３０によって表されるように、出口通路３３２４に入り、そして出口コンジット２３３０に流入する。
【０１５５】
ここで図３６を参照する。流体は、矢印ラベル３５２０によって表されるように、出口キャビティを出口コンジット２１４０を通って出る。上記のように、出口コンジット２３３０は、出口パイプ２１４０（図２３および３６に示す）と流体連絡する。流体は、出口パイプ２１４０に流入する。出口パイプ２１４０は、図２３に示すように、流体が適切なレザバ２１１５にバルブ／マニフォールドシステム２１３０を通って戻るようにガイドする。
【０１５６】
（プレート密閉）
自動化プロセスライン１００を用いて使用されるマイクロタイタープレートは、通常アルミナまたはポリプロピレン接着性フィルムを用いて密閉される。これにより、熱反応中の蒸発が防止される。しかし、シールの内面の溶液をいくらか濃縮することは可能である。したがって、プレートは、溶液がマイクロタイタープレートウェルの底に集まるように遠心分離にかけられるが、それでもシールの内面に何らかのサンプルが集まる可能性は非常に小さい。シールが取り除く場合、サンプルの公差汚染が起きないことが重要である。これを回避するために、システム１００は、ロボットアームを含む「ピーラー（ｐｅｅｌｅｒ）」を使用する。マイクロタイタープレートのためのシールは、プレートよりも大きく設計され、かつ密閉フィルムの一部は短軸上のプレートから外へ伸びる（または、ロボットアームの異なる移動が構成される場合には、長軸上にあり得る）。マイクロタイタープレートは、コンベアを下げながら、規定された位置で停止し、その位置でプレートは安定に把持かつ保持される。
【０１５７】
互いに接触し得る指を有する異なる把持部を有するロボットアームは、把持部の指がフィルムを位置付け、そして締まり、そしてそのためフィルムを把持するように動作する。次いで、ロボットアームはわずかに上昇し、そして次いでマイクロタイタープレートの長さに沿って移動する。動くにつれ、ロボットアームは密閉フィルムを、マイクロタイタープレートに対してフィルムが有する接着剤の引力を破るのに十分な力で引く。把持部は、シールの元々に内側が密閉されたマイクロタイタープレートの残部から現在離れて上方に向いている。取り除き中のシールの角度は、溶液またはサンプルの滴がシール内部上にあって、フィルムの表面を下方へ移動せず、そしてしたがってマイクロタイタープレートの異なる開いたウェルに戻る恐れがないものである。フィルム表面の性質は、極端な角度または通常ではあり得ない力は別にして、使用中の溶液またはサンプルに対して、フィルム上の滴が最小限の移動または理想的には移動の全くない程度の十分な表面張力を有するように選択される。
【０１５８】
本発明は、本発明の理解が伝わり得るように、現在の好ましい実施形態について上に記載された。しかし、本明細書中に具体的に記載しないが本発明が利用可能なサンプル取り扱いシステムのための多くの構成が存在する。したがって、本発明は、本明細書中に記載の特定の実施形態に制限されるとは理解されず、むしろ本発明は、一般的なサンプル取り扱いに関して広範囲の利用性を有することが理解されるべきである。したがって、添付のクレームの範囲内でなされるすべての変更、変化、または均等な構成および実施形態が、本発明の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１は、本発明に従って構築されたプロセスラインシステムを示す。
【図２】図２は、図１に示されるプロセスラインシステムに沿って移動されるマイクロタイタープレートの上面図である。
【図３】図３は、図１のプロセスラインシステムの例示的モジュールの概略上面図を示す。
【図４】図４は、図２に示されるマイクロタイタープレートからサンプル材料を受容する反応標的堆積物を有する基板を備える、チップの詳細な上面図である。
【図５】図５は、図４に示される型のチップ１０個を含む、複数チップホルダの上面図である。
【図６】図６は、マイクロタイタープレートからチップへのサンプル移動が起こる、図１のプロセスラインの処理ステーションの斜視図である。
【図７】図７は、図６に示される処理ステーションのピンアレイの斜視図である。
【図８】図８は、図６に示される参照プレートを介して見下ろした図であり、上向きカメラのレンズを示す。
【図９Ａ】図９Ａは、参照プレートを介して見上げ、そして図６に示される分配ヘッドの下側を観察する図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、カメラおよび分配ヘッドの下に位置付けられたチップにて見下ろした、図６に示される下向きカメラの斜視図である。
【図１０】図１０は、図１に示されるシステムのための整列プロセスを示す流れ図である。
【図１１】図１１は、図５に示されるピンブロックの側面図であり、完全に拡大されたピッチでのピンを示す。
【図１２】図１２は、図１１に示されるピン構成の上面図である。
【図１３】図１３は、図１１に示されるピンブロックの側面図であり、完全に縮小されたピッチでのピンを示す。
【図１４】図１４は、図１１に示されるピン構成の上面図である。
【図１５】図１５は、図１２に示されるピンの一部の斜視図である。
【図１６】図１６は、完全に拡大されたピッチから完全に縮小されたピッチへと変化される場合の、図１１のピンブロックを示す模式的表示の配列である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、図１のプロセスラインの樹脂分配モジュールの斜視図であり、分配動作およびコンパクターを示す。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、異なる角度からの、図１７Ａの樹脂分配モジュールの斜視図である。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、図１７Ａの樹脂分配モジュールの上面図である。
【図１７Ｄ】図１７Ｄは、図１７Ａとは異なる観点からの樹脂分配モジュールの図である。
【図１８Ａ】図１８Ａは、図１７Ａの樹脂分配モジュールの樹脂分配アセンブリの斜視図である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、図１８Ａに示される樹脂分配アセンブリの側方立面図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、図１７Ａの樹脂分配モジュールの樹脂レザバの分解三次元図である。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、図１７Ａの樹脂分配モジュールの樹脂レザバアセンブリの斜視図である。
【図２０Ａ】図２０Ａは、図１７Ａに示される３８４管アレイ中の、１つの中空管の下部の概略図であり、その上昇位置にある管プランジャーを示す。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、プランジャーが最も下の位置にある、図２０Ａの例示の概略的表示である。
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、粒子樹脂を保有し、そして平らな駆出プレートに連結された、図２０Ａおよび図２０Ｂの中空管を示す。
【図２１】図２１は、本明細書中に記載される制御タスクを実施するために使用され得るようなコンピュータを示す。
【図２２】図２２は、プロセスライン熱サイクルモジュールの模式的上面図を示し、ここで、１つ以上のマイクロタイタープレートの熱サイクルが実施され得る。
【図２３】図２３は、熱サイクルモジュールの熱サイクルシステムの概略側面図であり、熱サイクルシステムの種々の構成要素を示す。
【図２４】図２４は、マイクロタイタープレートアセンブリの概略側面図であり、熱サイクルの間に流体がマイクロタイタープレートアセンブリを通って流れ得る、流体流路を示す。
【図２５】図２５は、例示的なマイクロタイタープレートの斜視図を示す。
【図２６】図２６は、図２５の線２５−２５に沿った、図２５のマイクロタイタープレートの断面図を示す。
【図２７】図２７は、マイクロタイタープレートアセンブリの、分解されたフローセルアセンブリの斜視図を示す。
【図２８】図２８は、組み立てられたフローセルアセンブリの斜視図を示す。
【図２９】図２９は、組み立てられたフローセルアセンブリの上面図を示す。
【図３０】図３０は、図２８の線２９−２９に沿った、フローセルアセンブリの断面図を示す。
【図３１】図３１は、図２８の線３０−３０に沿った、フローセルアセンブリの断面図である。
【図３２】図３２は、フローセルアセンブリの底面図を示す。
【図３３】図３３は、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示し、フローセルアセンブリの上部キャビティ中に配置されたマイクロタイタープレートを示す。
【図３４】図３４は、フローチャネルの１つの長さに沿った、フローセルアセンブリの上部洞中に配置されたマイクロタイタープレートを示す、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示す。
【図３５】図３５は、図３０の線３４−３４に沿って見下ろした、入口キャビティおよび出口キャビティを示す、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図である。
【図３６】図３６は、入口パイプおよび出口パイプに連結されたマイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示し、そしてマイクロタイタープレートアセンブリへの流体の流れを示す。
【図３７】図３７は、マイクロタイタープレートアセンブリの入口キャビティおよび出口キャビティの下向き図を示し、そしてキャビティを通る流体流路を示す。
【図３８】図３８は、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示し、そして流体流路を示す。
【図３９】図３９は、マイクロタイタープレートアセンブリの上面図を示し、そして流体流路を示す。
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ｄ】
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【図２１】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３４】
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【図３９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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