(57)【要約】本明細書で定義した式（１１）と（１３）の化合物を反応させて得られるマイケル付加物（１４）から出発して塩酸ベナゼプリル（２）を調製する方法。【化１】2005531545.tif 000024
2005531545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ベナゼプリル（２）を調製する方法であって、
【化１１】
2005531545.tif 000014
ａ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）を
【化１２】
2005531545.tif 000015
３−ベンゾイルアクリル酸エステル（１３）
【化１３】
2005531545.tif 000016
（式中、Ｒは、直鎖状または分岐状のＣ1−Ｃ6のアルキル基またはベンジル基である）と反応させて、式（１４）のマイケル付加物とするステップと、
【化１４】
2005531545.tif 000017
（式中、Ｒは上に定義した意味を有する）
ｂ）化合物（１４）を３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）に変換するステップと、
【化１５】
2005531545.tif 000018
ｃ）化合物（１５）のＳ，Ｓ異性体を結晶化させるステップと、
ｄ）化合物（１５）をエステル化して３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１２）とするステップと、
【化１６】
2005531545.tif 000019
ｅ）化合物（１２）を塩化水素ガスで処理して塩酸ベナゼプリル（２）を得るステップと
を含む方法。
【請求項２】
Ｒがエチルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物（１４）を単離することなくステップｂ）を実施する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）が
化合物（１４）の触媒的水素化によって式（１６）の中間体とすること、および
【化１７】
2005531545.tif 000020
（式中、Ｒは、上に定義したものと同じ意味を有する）
無機酸または有機酸の存在下に化合物（１６）の触媒的水素化により化合物（１５）とすること
を含む請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
鉱酸が硫酸であり、有機酸が酢酸である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップｂ）が
化合物（１４）を化合物（１６）に触媒的水素化すること、
化合物（１６）をラクトン（１７）に変換すること、および
【化１８】
2005531545.tif 000021
化合物（１７）を触媒的水素化または水素移動反応により化合物（１５）に変換すること
を含む請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
化合物（１６）に酢酸を添加し、０℃から１２０℃の温度範囲に加熱して、ラクトン（１７）に変換する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化合物（１４）をナトリウムボロハイドライドで還元して直接ラクトン（１７）に変換する請求項６に記載の方法。
【請求項９】
触媒が活性炭に担持させたＰｄである請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
水素移動反応が、環状エ−テル、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、メチルシクロヘキセン、リモネン、ジペンテン、メンテン、ヒドラジン、ホスフィン酸および誘導体、インドリン、アスコルビン酸、ギ酸およびそれらのナトリウム塩またはアンモニウム塩、第２級アルコ−ルから選ばれる水素供与体を使用することを含む請求項６または７に記載の方法。
【請求項１１】
水素供与体がギ酸アンモニウムである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｃ）の結晶化をアセトンと酢酸の混合溶媒中で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップａ）およびｂ）をトルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、シクロヘキサン、メタノ−ルおよびアセトンから選択した溶媒中で実施し、ステップｄ）をトルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、シクロヘキサンおよびアセトンから選択した溶媒中で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒がトルエンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（１５）をカルボニルジイミダゾ−ルおよびエタノ−ルと反応させてステップｄ）を実施する請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒがエチルである化合物（１６）をカルボニルジイミダゾ−ルで処理して、エチル３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−４−カルボキシレ−ト（２０）とし、
【化１９】
2005531545.tif 000022
これを触媒的還元に供して化合物（１２）とする請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
触媒的還元または水素移動反応を、活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウムから選択した担体上に担持させた、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｕから選択した触媒の存在下で実施する請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
化合物（２０）を単離することなく触媒的還元を実施する請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
【化２０】
2005531545.tif 000023
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明分野】
【０００１】
本発明は抗高血圧剤、特にＡＣＥ阻害剤に関する。
【従来技術】
【０００２】
ベナゼプリル（１）、すなわち［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸はＡＣＥ阻害剤の部類に属する抗高血圧の化合物である。ＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物である。ベナゼプリルは通常、塩酸塩（２）の形態で治療に用いられる。
【０００３】
【化１】
2005531545.tif 000003
ＵＳ  ４，４１０，５２０およびJ．Med．Chem．1985，28，1511−1516に開示されたベナゼプリルの調製は、スキ−ム１に示されるように、２−オキソ−４−フェニル酪酸エチル（３）と（３Ｓ）−３−アミノ−１−カルボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（４）とのナトリウムシアノボロハイドライドによって促進された還元アミノ化を含んでいる。２種類のベナゼプリル異性体が７：３のジアステレオマ−比で得られる。塩化水素ガスによる処理および再結晶によって、塩酸塩が９５：５のジアステレオマ−比および２５％の収率で単離される。この方法の主要な欠点は、有毒な試薬であるナトリウムシアノボロハイドライドの使用を必要とし、さらに塩酸塩は市販するには低すぎるジアステレオマ−比でしか得られないことである。
【０００４】
【化２】
2005531545.tif 000004
ＵＳ  ４，４１０，５２０は、スキ−ム２に示すようなベナゼプリルの別の調製方法を開示している。しかしこの方法は入手困難な前駆体を使用しており、また分離困難なジアステレオマ−の混合物を与える。
【０００５】
【化３】
2005531545.tif 000005
上記の報告とは別の方法がＥＰ２０６９９３に開示されている。これは（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）を、Ｎ−メチルモルホリンを溶媒／試薬として用いて、キラルな基質である（２Ｒ）−２−（４−ニトロベンゼンスルフォニル）−４−フェニル酪酸エチル（１０）に求核置換するものである。この化合物（１０）は、２−オキソ−４−フェニル酪酸エチル（３）から出発して、キラルな塩基（たとえばシンコニジン）の存在下での立体選択的水素化によって（スキ−ム３）調製されるが、このステップがこの方法全体をどちらかといえば複雑なものにしている。化合物（１０）と（１１）との反応は８０℃で６時間以上かけて行う。塩化水素ガスによる処理および酢酸エチルによる析出により、塩酸ベナゼプリルがジアステレオマ−比Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｓ=９９．７：０．３で直接得られる。
【０００６】
【化４】
2005531545.tif 000006
【発明の開示】
【０００７】
【課題を解決する手段】
【０００８】
本発明は（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）を前駆体として用いる、スキ−ム４に示す塩酸ベナゼプリルの調製方法に関する。
この方法は以下のステップを含む。
ａ）（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）を３−ベンゾイルアクリル酸エステル（１３）と反応させて対応するマイケル付加物（１４）とし；
ｂ）付加物（１４）を変換して３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）とし；
ｃ）化合物（１５）のＳ，Ｓ異性体を結晶化し；
ｄ）化合物（１５）をエステル化して３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１２）とし；
ｅ）化合物（１２）を塩化水素ガスで処理して、塩酸ベナゼプリルとする。
【０００９】
【化５】
2005531545.tif 000007
式（１３）および（１４）の化合物において、Ｒは直鎖または分岐Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはベンジル基である。
【００１０】
ステップａ）は化合物（１１）を化合物（１３）とモル量で０．５から２、好ましくは０．９から１．１の範囲で、たとえば芳香族溶媒、好ましくはトルエン、塩素化溶媒、好ましくはジクロロメタン、エステル類、好ましくは酢酸エチル、エ−テル類、好ましくはジエチルエ−テルおよびテトラヒドロフラン、双極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、脂肪族溶媒、好ましくはシクロヘキサン、アルコ−ル類、好ましくはメタノ−ル、ケトン類、好ましくはアセトンから選ばれる有機溶媒中で反応させて行われる。本発明の好ましい実施形態によると、反応はトルエンまたは酢酸エチル中で、もっとも好ましくはトルエン中で行なわれる。この反応は−１０℃から８０℃、好ましくは０℃から２５℃の温度範囲で行う。化合物（１４）は高収率で得られ、二つのジアステレオマ−Ｓ，ＳおよびＳ，Ｒの混合物からなる。Ｒがエチルである化合物（１４ａ）について表１に示すようにその比率は主に使用する溶媒に依存する（９５％以上の収率で得られる）。最もよい結果はトルエンのような無極性の溶媒で得られる。
【００１１】
【表１】
2005531545.tif 000008
【００１２】
マイケル付加物（１４）は新規な化合物であり、これも本発明の一部である。
【００１３】
ステップｂ）の変換は次のように行うことができる。
【００１４】
ｂ１）化合物（１４）をステップａ）で用いたのと同じ溶媒中で、たとえば活性炭、アルミネ、硫酸バリウム、炭酸カルシウムから選ばれる担体に担持させた、０．０１から１、好ましくは０．０１から０．１のモル量の、たとえばＰｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｕから選ばれる触媒の存在下に、−１０℃から８０℃、好ましくは０℃から３０℃の温度範囲で、１気圧から４０気圧、好ましくは２気圧から１０気圧の水素圧範囲で水素化して、式（１６）の化合物を得る。ここでＲは前記の定義と同じものを意味する（スキ−ム５）。本発明の好ましい実施形態によれば、この反応は、化合物（１４）を単離することなく、酢酸エチルまたはトルエン、好ましくはトルエンを溶媒とし、活性炭に担持させたＰｄを触媒として用いて実施する。
【００１５】
【化６】
2005531545.tif 000009
得られた中間体（１６）は４種のジアステレオマ−（ＳＳＳ、ＳＲＳ、ＳＳＲ、ＳＲＲ）の混合物からなっている。この化合物も新規であり、本発明の一部を形成する。
【００１６】
（１５）への変換は、好ましくは化合物（１６）を単離することなく、上記反応からの混合物を鉱酸あるいは有機酸で処理し上記と同様に触媒的還元を実施して完了する。前記鉱酸は好ましくは硫酸であり、有機酸は好ましくは酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から選ばれ、さらに好ましくは酢酸である。
【００１７】
ｂ２）化合物（１４）を、ｂ１で述べたと同様に水素化して化合物（１６）にする。触媒を濾別し、（１６）を含有する溶液に酢酸を（１６）に対してモル比０．１から１００までの範囲で添加し０℃から１２０℃、好ましくは１５℃から６０℃までの温度範囲で反応させる。得られるラクトン（１７）は新規な化合物であり、これも本発明の一部である。
【００１８】
【化７】
2005531545.tif 000010
親化合物（１６）と同様に、化合物（１７）はジアステレオマ−の混合物（ＳＳＳ、ＳＳＲ、ＳＲＲ、ＳＲＳ）からなっている。（１７）から（１５）への変換は（１４）の（１６）への変換あるいは「水素移動」反応に使用するのと同様の条件で触媒的水素化を行うことによって行うことができる。特に有用な水素供与体は、モル比１．５から５０まで、好ましくは１．５から１０までの環状エ−テル、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、メチルシクロヘキセン、リモネン、ジペンテン、メンテン、ヒドラジン、ホスフィン酸および誘導体、インドリン、アスコルビン酸、ギ酸およびそれらのナトリウムまたはアンモニウム塩、イソプロパノ−ルなどの第２級アルコ−ルである。モル比１．５から３までのシクロヘキセンまたはモル比１から４までのギ酸アンモニウム、特に後者の使用が好ましい。
【００１９】
ｂ３）化合物（１４）は、０．２５から５、好ましくは０．５から１．５までのモル比のナトリウムボロハイドライドにより、０℃から８０℃、好ましくは１０℃から３０℃までの温度で処理する。必要であれば、ナトリウムボロハイドライドを共溶媒としてメタノ−ルの添加により溶解してもよいし、この反応剤を０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液に溶解し、次いでテトラブチルアンモニウムクロライドのような相間移動触媒を加えてもよい。この反応により直接ラクトン（１７）が得られ、これはｂ２で述べたように（１５）に変換される（スキ−ム７）。
【００２０】
【化８】
2005531545.tif 000011
得られたＳ，ＳおよびＳ，Ｒジアステレオマ−の混合物からなる化合物（１５）は、芳香族溶媒、好ましくはトルエン、塩素化溶媒、好ましくはジクロロメタン、エステル類、好ましくは酢酸エチル、エ−テル類、好ましくはジエチルエ−テルおよびテトラヒドロフラン、双極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、脂肪族溶媒、好ましくはシクロヘキサン、アルコ−ル類、好ましくはメタノ−ルまたはイソプロパノ−ル、ケトン類、好ましくはアセトンあるいはケトン同士または酢酸との混合物から選択した有機溶媒で、さらに好ましくはジクロロメタン、メタノ−ルまたはイソプロパノ−ルあるいはアセトンと氷酢酸の混合物で、処理して結晶化される（ステップｃ）。これによりＳ，Ｓ異性体に富むようになる（Ｓ，Ｓ：Ｓ，Ｒ比は９５：５以上である）。
【００２１】
ステップｄ）は、化合物（１５）をモル量で０．５から２、好ましくは０．９から１．２の範囲のカルボニルジイミダゾ−ルと、ステップａ）で示したのと同じ溶媒のうちアルコ−ル以外のものの１つの中で、−１０℃から８０℃、好ましくは０℃から２５℃の温度範囲で反応させて実施する。本発明の好ましい実施形態によれば、溶媒はトルエンである。化合物（１５）のカルボニルジイミダゾ−ルとの反応は２種類の反応性化学種を与える（スキ−ム８）。混合物のＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析によれば、割合の少ない方は通常カルボニルジイミダゾ−ルとカルボン酸の反応によって得られるイミダゾリド（１８）からなり、一方主要部分は活性化されたヘテロ環式化合物（１９）からなる。
【００２２】
【化９】
2005531545.tif 000012
化合物（１５）の２種類の反応性化学種への変換が完了した後、混合物にエタノ−ルを追加し、中間体（１８）および（１９）が完全に消失するまで攪拌する（ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析）。減圧で溶媒を蒸発させた後、残渣を同一の反応溶媒で抽出し、次いで水で洗浄し有機層を蒸発乾固する。得られた粗生物は次のステップに供する。
【００２３】
ステップe）は既知の方法で行う。好ましくは、ステップｄ）で得られた粗生物を酢酸エチルに溶解し、−１０℃から１０℃の温度範囲でその中に塩化水素ガスをバブリングする。塩酸ベナゼプリルの沈殿が完了した後、残存塩化水素を通常の方法で除去し、そのあと生成物をアセトンから結晶化させる。塩酸ベナゼプリルが９９％以上のジアステレオマ−純度で得られる。
【００２４】
本発明の方法は、好都合にもｂ１またはｂ２で述べたようにして得た、Ｒがエチルである式（１６）の中間体（１６ａ）を、ステップｄ）で示したものから選択した溶媒の１つの中でカルボニルジイミダゾ−ルと直接反応させて、エチル３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−４−カルボキシレート（２０）を、４種の可能なジアステレオマ−（ＳＳＳ、ＳＳＲ、ＳＲＳ、ＳＲＲ）の混合物として得ることもできる。化合物（２０）は新規な化合物であり、本発明の一部を形成する。スキ−ム９に示す変法によれば、ステップｅ）はカルボニルジイミダゾ−ルと反応し、次いで化合物（２０）をステップｂ）で示したのと同一の条件で水素化し、化合物（１２）をＳ，ＳおよびＳ，Ｒジアステレオマ−の混合物として得ることを含んでいる。本発明の好ましい実施形態によれば、ステップｄ）は化合物（１６ａ）を単離することなく、反応混合物から触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ルを添加して行われる。同様に、化合物（２０）を混合物から単離することなく、触媒を添加した後、直接触媒的水素化に供する。
【００２５】
【化１０】
2005531545.tif 000013
しかる後に、ステップｆ）が上述のごとく行われる。
【００２６】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２７】
実施例１
３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシ−カルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液中に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌し、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え３気圧で１８時間、室温で水素化する。反応が完結した後、２００ｍｌの酢酸を加え、混合物をさらに３気圧で室温で１８時間水素化する。このあと、セライトで触媒を濾別し、溶媒混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出する。残った沈殿物を濾過し、２０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、乾燥すると、３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）が得られる（３６ｇ、収率：３２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．４０（芳香族，９Ｈ）。
【００２８】
実施例２
３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液中に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌し、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えて３気圧で１８時間室温で水素化する。反応の完結後、２００ｍｌの酢酸を加え混合物をさらに１８時間、３気圧で室温で水素化する。そのあとセライトで触媒を濾別し、溶媒混合物を蒸発乾固した。残渣をイソプロパノ−ル（５００ｍｌ）で抽出し、残った沈殿物を濾過し、２０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、乾燥すると、３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）が得られる（５８．５ｇ、収率：５２％）。
【００２９】
実施例３
３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液中に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を攪拌しながら１８時間放置し、次いで１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え３気圧で１８時間室温で水素化する。反応が完結した後、触媒をセライトで濾別し、５０ｍｌの酢酸を加え、溶媒混合物を１１０℃〜１２０℃の釜温度で蒸発させる。残渣を２００ｍｌのトルエン、５０ｍｌの酢酸、次いでシクロヘキセン（５０ｍｌ）で抽出し、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後触媒をセライトで濾別し、溶媒を蒸発除去する。残渣をイソプロパノ−ル（５００ｍｌ）で抽出し、得られた沈殿物を濾過し、２０ｍｌのイソプロパノ−ルで洗浄し、乾燥すると、３［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）が得られる（６０．７ｇ、収率：５４％）。
【００３０】
実施例４
３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液中に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を攪拌しながら１８時間放置し、次いでナトリウムボロハイドライド（２２８ｍｍｏｌ、８．６ｇ）とテトラブチルアンモニウムクロライド（５．０ｇ）の５０ｍｌの０．１Ｍ  ＮａＯＨの溶液を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。水層を分離し、５０ｍｌの酢酸を有機層に添加し、混合物を攪拌しながら３０分間放置し、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４５６ｍｍｏｌ、３３．３ｇ）を加え攪拌しながら４時間放置する。しかる後に、触媒をセライトで濾別し、１００ｍｌの水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、２０ｍｌのイソプロパノ−ルで洗浄し、乾燥すると、３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）が得られる（５３．９ｇ、収率：４８％）。
実施例５
塩酸ベナゼプリル（２）の調製
２５ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）の３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）を２５０ｍｌのトルエンに懸濁し、カルボニルジイミダゾ−ル（１０．７４ｇ、６６．２ｍｏｌ）を加える。混合物を２時間攪拌し、次いで１００ｍｌのエタノ−ルを加える。４時間反応した後、溶媒を蒸発除去し、残渣を３００ｍｌのトルエンと１００ｍｌの水で抽出する。層を分離し、有機層を水で二回洗浄する。次いでトルエンを蒸発除去し、混合物を７５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。１０℃に冷却し、ＨＣｌガスをその中にバブルする。生成物が沈殿した後、残存ＨＣｌを除去するために各回新たな溶媒を加えて、約２／３の溶媒を２回留去し、次いで混合物を７５ｍｌのアセトンで希釈し、１０℃に冷却して濾過すると、２１．４ｇの生成物が得られる（８４％収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δｐｐｍ）：１．０２（ｔ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．３５（芳香族，９Ｈ）。
実施例６
塩酸ベナゼプリル（２）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌し、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、３気圧で１８時間室温で水素化する。触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ル（２７２ｍｍｏｌ、４４．２ｇ）を加える。４時間反応後、混合物を１００ｍｌの水で３回洗浄し、再び１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えて１気圧で１８時間室温で水素化する。その後触媒を濾別し、溶媒を蒸発除去し、残渣を２４０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、１０℃に冷却してその中にＨＣｌガスを生成物が完全に析出するまでバブルする。その都度新たな溶媒を追加して、およそ溶媒の２／３を留去する操作を２回行い、残存ＨＣｌを除去する。次いで混合物を７５ｍｌのアセトンで希釈し、１０℃に冷却して濾過すると、３２ｇの生成物が得られる（３１％収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δｐｐｍ）：１．０２（ｔ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．３５（芳香族，９Ｈ）。
実施例７
３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−オキソ−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブチル−オキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１４）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌し、次に溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−（溶離液ヘキサン−酢酸エチル７：３）で精製する。２種類の異性体生成物が単離される。
異性体１（第１溶離物）−少量生成物（ＳＲ）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｔ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜８：００（芳香族，９Ｈ）。異性体２（第２溶離物）−主生成物（ＳＳ）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．０５（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜８．００（芳香族，９Ｈ）。
実施例８
３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１６）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液中に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌し、次に１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え３気圧で１８時間室温で水素化する。溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル７：３）で精製する。異性体生成物の混合物が分離される。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．０３−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．７３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．９８〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．４０（芳香族，９Ｈ）。
実施例９
エチル３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−４−カルボキシレート（２０）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌する。次に１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、３気圧で１８時間室温で水素化する。触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ル（２７２．４ｍｍｏｌ、４４．１６ｇ）を加える。４時間反応したあと、混合物を１００ｍｌの水で３回洗浄する。反応の完結後溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル７：３）で精製する。異性体生成物の混合物が単離される。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．０３〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．８３〜２．４０（ｍ，５Ｈ）、３．０５〜３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．６２（ｍ，ＺＨ）、５．９０〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．４０（芳香族，９Ｈ）。
実施例１０
［２−オキソ−３−（２−オキソ−５−フェニル−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液中に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌する。次に１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、３気圧で１８時間室温で水素化する。反応の完結後、触媒を濾過、除去する。５０ｍｌの酢酸を加え揮発物を内温１１０℃〜１２０℃で蒸留除去する。
【００３１】
残渣をクロマトグラフィ−で精製し（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル７：３）異性体生成物の混合物を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．４５（ｍ，９Ｈ）、１．８２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．９５．（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、５．１５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．４０（芳香族，９Ｈ）。
実施例１１
３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）の調製
３−ベンゾイルアクリル酸エチル（１３ａ）（５５．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１１）（６６．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、室温で１時間で滴下する。得られた混合物を１８時間攪拌し、次に１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、３気圧で１８時間室温で水素化する。反応の完了後、セライトで触媒を濾別し、１００ｍｌの酢酸を加え、溶媒混合物を２０℃〜３０℃で１８時間反応させる。化合物（１７）へのラクトン化の後、ギ酸アンモニウム（５１．４ｇ、８１６ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で３時間加熱し、そのあと触媒をセライトで濾別し、溶媒を蒸発除去する。残渣をアセトン（６００ｍｌ）と酢酸（２００ｍｌ）で抽出し、溶解するまで加熱し、冷却する。得られた沈殿物を濾過し、８０ｍｌのアセトンで洗浄し、乾燥すると、３−［［１−（カルボキシ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン（１５）（６０．７ｇ、収率：５４％）が得られる。
【国際調査報告】
2005531545.tif 000025
2005531545.tif 000026