(57)【要約】フェニルプロパノールアミン塩からアンフェタミンを製造する方法であって、その方法が、(a)  溶媒中、高温で、フェニルプロパノールアミン塩をアシル化剤でアシル化し、O-アシル化フェニルプロパノールアミン塩を含有する反応混合物を製造する工程であって、上記アミン塩が結晶化溶媒の添加により単離され得るか、或いは、所望によりこの混合物が次の工程に使用され得る上記工程；及び(b)  触媒の存在下、O-アシル化フェニルプロパノールアミン塩を水素化してアンフェタミンを製造する工程、を含むことを特徴とする上記方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Iの化合物を
【化１】
2005507936.tif 000018
以下の一般式IIのフェニルプロパノールアミン塩から
【化２】
2005507936.tif 000019
以下の一般式IIIの中間化合物を介して製造する方法であって、
【化３】
2005507936.tif 000020
（式中、R1は、水素又は低級アルキル基を表し；
それぞれR2は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルキル基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルコキシ基を表すか、又は、両方のR2が隣接する炭素上にある場合、一緒になって-O(CH2)XO-を構成し（式中、Xは1〜4を表す）、それにより、フェニル基に縮合した環構造を形成し；
R3は、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜12のアラルキル基、炭素数1〜12のアルカリール基又はフェニル基を表し、それぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシ又は炭素数1〜6のアルキル基から選ばれる1つ〜5つの置換基により置換されていてもよく；また、
HXは、等価の有機又は無機酸を表す。）
その方法が、
(a)  一般式IIのフェニルプロパノールアミン塩を、溶媒中、高温で、アシル化剤でアシル化し、一般式IIIで表されるO-アシル化フェニルプロパノールアミン塩を含有する反応混合物を製造する工程であって、上記アミン塩が結晶化溶媒の添加により単離され得るか、或いは、この混合物が次の工程に使用され得る上記工程；及び
(b)  触媒の存在下、O-アシル化フェニルプロパノールアミン塩を水素化して一般式Iの化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
アシル化剤が、酢酸無水物、塩化アセチル、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、酪酸無水物及び塩化ブチリルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アシル化剤が、一般式R3C(O)Xで表される化合物であり、
式中、Xがハロゲンを表し、
R3が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜12のアラルキル基、炭素数1〜12のアルカリール基又はフェニル基を表し、それぞれ所望によりハロゲン、ヒドロキシ又は炭素数1〜6のアルキルから選ばれる１つ〜５つの置換基により置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
R3がメチル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アシル化剤が、一般式R3C(O)O(O)CR3'で表される化合物であり、
式中、R3及びR3'が、独立して、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜12のアラルキル基、炭素数1〜12のアルカリール基又はフェニル基を表し、それぞれ所望によりハロゲン、ヒドロキシ又は炭素数1〜6のアルキルから選ばれる1つ〜5つの置換基により置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
R3及びR3'が、メチル基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
HXが、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、糖酸、及びリンゴ酸からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
HXが、カルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
一般式Iの化合物が、アンフェタミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アンフェタミンがd,l-アンフェタミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アンフェタミンが、S-(+)-アンフェタミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
アンフェタミンが、R-(-)-アンフェタミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
一般式Iの化合物が、メタンフェタミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
メタンフェタミンが、S-(+)-メタンフェタミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
メタンフェタミンが、R-(-)-メタンフェタミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
酢酸、プロピオン酸又は酪酸を、アシル化剤より前又はそれと同時に、溶媒としてフェニルプロパノールアミン塩に添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
水素化工程(b)が、接触水素化を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
接触水素化が、貴金属触媒を使用して行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
貴金属触媒が、プラチナ、パラジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
貴金属触媒が、微細な又は表面積の広い金属又は合金である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
貴金属触媒が、水素化の前又はその間に、前駆化合物を活性触媒に転化することにより得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
貴金属触媒が、無機担体に分配される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
無機担体が、炭素、活性炭素、金属オキシド、金属カーボネート及び金属スルフェートからなる群より選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
貴金属触媒が炭素上のパラジウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
水素化工程(b)が、水素化剤による接触移動水素化を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
接触移動水素化が、貴金属触媒を使用して行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
貴金属触媒が、プラチナ、パラジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
貴金属触媒が、微細な又は表面積の広い金属又は合金である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
貴金属触媒が、水素化の前又はその間に、前駆化合物を活性触媒に転化することにより得られる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
貴金属触媒が炭素上のパラジウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
水素化剤が、ギ酸アンモニウム、ギ酸、次亜燐酸のアンモニウムまたは金属塩からなる群より選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
水素化剤が、ギ酸アンモニウム、ギ酸、次亜燐酸のアンモニウムまたは金属塩からなる群より選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
工程(a)から得られるアシル化フェニルプロパノールアミン塩が、工程(b)が行われる前に単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
工程(a)から得られるアシル化フェニルプロパノールアミン塩が、アシル化フェニルプロパノールアミン塩を含む反応混合物に結晶化溶媒を加えることにより単離される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
結晶化溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチル、tert-ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
結晶化溶媒がヘプタンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
工程(a)から得られるアシル化フェニルプロパノールアミン塩が、工程(b)が行われる前に単離されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
フェニルプロパノールアミン塩においてアミノ基を有する炭素が、ラセミ配置を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
フェニルプロパノールアミン塩においてアミノ基を有する炭素が、S 配置を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
フェニルプロパノールアミン塩が、1R,2S-(-)-ノルエフェドリン、1S,2S-(+)-ノルプソイドエフェドリン、1R,2S-(-)-エフェドリン及び1S,2S-(+)-プソイドエフェドリンからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
一般式Iの化合物が、S-(+)-メタンフェタミンであり、フェニルプロパノールアミン塩が、1R,2S-(-)-エフェドリン及び1S,2S-(+)-プソイドエフェドリンからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
使用されるアシル化剤の量が、フェニルプロパノールアミン塩の量をベースとして約1.0当量〜3.0当量である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
使用されるアシル化剤の量が、フェニルプロパノールアミン塩の量をベースとして約1.1当量〜2.5当量である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
使用されるアシル化剤の量が、フェニルプロパノールアミン塩の量をベースとして約1.1当量〜2.0当量である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
使用されるアシル化剤の量が、フェニルプロパノールアミン塩の量をベースとして約1.2当量〜1.5当量である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
工程(a)の反応混合物の温度が、50℃〜100℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
工程(a)の反応混合物の温度が、60℃〜90℃である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
工程(a)の反応混合物の温度が、70℃〜85℃である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
フェニルプロパノールアミン塩が、フェニルプロパノールアミン遊離塩基から製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
フェニルプロパノールアミン塩が、フェニルプロパノールアミンと、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、アスパラギン酸及び糖酸からなる群より選ばれる酸との塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
フェニルプロパノールアミン塩が、フェニルプロパノールアミンと、カルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸からなる群より選ばれる酸との塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
フェニルプロパノールアミン塩が、フェニルプロパノールアミンと塩酸との塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
アンフェタミンの製造に有用な以下の一般式IIIのO-アシル化フェニルプロパノールアミン塩を、
【化４】
2005507936.tif 000021
以下の一般式IIのフェニルプロパノールアミン塩から製造する方法であって、
【化５】
2005507936.tif 000022
（式中、R1は、水素又は低級アルキル基を表し；
それぞれのR2は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルキル基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルコキシ基を表すか、又は、両方のR2が一緒になって-O(CH2)XO-を構成し（式中、Xは1〜4を表す）、それにより、フェニル基に縮合した環構造を形成し；
R3は、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜12のアラルキル基、炭素数1〜12のアルカリール基、又はフェニル基を表し、それぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、又は炭素数1〜6のアルキル基から選ばれる1つ〜5つの置換基により置換されており、また、
HXは、等価の有機又は無機酸を表す。）
その方法が、フェニルプロパノールアミン塩を、アシル化剤でアシル化し、O-アシル化フェニルプロパノールアミン塩を含有する反応混合物を製造する工程を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項５４】
以下の一般式Iの化合物を、
【化６】
2005507936.tif 000023
以下の一般式IIIのO-アシル化フェニルプロパノールアミン塩から製造する方法であって、
【化７】
2005507936.tif 000024
（式中、R1は、水素又は低級アルキル基を表し；
それぞれのR2は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルキル基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルコキシ基を表すか、又は、両方のR2が一緒になって-O(CH2)XO-を構成し（式中、Xは1〜4を表す）、それにより、フェニル基に縮合した環構造を形成し；
R3は、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜12のアラルキル基、炭素数1〜12のアルカリール基又はフェニル基を表し、それぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシ又は炭素数1〜6のアルキルから選ばれる1つ〜5つの置換基により置換されており、また、
HXは、等価の有機又は無機酸を表す。）
その方法が、O-アシル化フェニルプロパノールアミン塩を水素化して、一般式Iの化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルプロパノールアミン酸付加塩の誘導体からのアンフェタミン、メタンフェタミン及び関連化合物の新規合成方法に関する。d-アンフェタミンの製造に適用されるこの新規方法は、従来技術のd-アンフェタミン製造経路を超える幾つかの利点、即ち、より短いサイクル時間、より少ない労働集約的工程及びよりよい化学的衛生を有する。d,l-アンフェタミン及びd-アンフェタミンの医薬的に許容され得る塩の一定の組み合わせは、注意欠陥障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンフェタミン及び関連化合物のいくつかの製造方法は、従来技術において公知であり、その例として、フェニルアセトンからラセミ体アンフェタミンを製造するための、商業的に使用されるLeukart-Wallach反応が挙げられる。例えば、商業的プロセスにおいて、フェニルアセトンはホルムアミド及びギ酸と反応し、(±)-N-ホルミルアンフェタミン（ラセミ体N-ホルミルアンフェタミン）が形成される。ラセミ体N-ホルミルアンフェタミンは、その後、硫酸で加水分解され、その溶液が塩基性化され、得られたd,l-アンフェタミン((±)-アンフェタミン；ラセミ体アンフェタミン)は蒸留され、全収率は約60％となる。
【０００３】
アンフェタミン及び関連化合物の違法な合成は、例えばインターネット検索により見られるが、処方箋なしの咳止め薬及び風邪薬から単離されるフェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリンが、アンフェタミン及びメタンフェタミンにそれぞれ転化される（例えば、Otto Snow、Amphetamine Synthesis(Thoth Press: Spring Hill、フロリダ、1998年)；http://www.hyperreal.org/drugs/synthesis/meth.synth.;又はhttp://hive.lycaeum.org/book-store.htm/を参照されたい）。アンフェタミン及び関連化合物の違法な製造に使用される方法の一つにより、d-ノルエフェドリンは、ヨウ化水素酸及び赤リンと還流され、アンフェタミン及び副産物(bis compound)と考えられる化合物の1-フェニル-2-(フェニルイソプロピル)アミノプロパンとの同量部の混合物が得られる。他の方法では、ノルエフェドリンが還流温度で塩化チオニルと加熱され、その後、得られた2-アミノ-1-クロロ-１-フェニルプロパン塩酸塩が接触水素化され、アンフェタミンが得られる。塩化チオニル、ヨウ化水素酸及び赤リンでの作業ハザードを避けるため、他の経路が所望された。フェニルプロパノールアミンのヒドロキシル基をベンジル性(benzylic)アシルオキシエステルへ転化した後、水素化分解により除去するという、本発明の方法を研究し、それが良好な経路であることが見出された。これら三つの個々の合成経路をスキーム１に例としてまとめ、本発明の方法を一番下の経路で示した。このスキームにおいて、アンフェタミンを、単に説明のために使用したが、これらの合成経路は、当業者に自明な置換パターンにより関連化合物に適用可能である。
【化１】
2005507936.tif 000002
現在、デキストロアンフェタミンは、かなり長い労働集約的工程により、ラセミ体アンフェタミンから得られている。それは、酒石酸塩の分割、その後の塩基性化及び蒸留により、ラセミ体アンフェタミンから、収率23％で得られる。酒石酸塩の分割工程において、37％塩酸、メタノール、酒石酸及びラセミ体アンフェタミンの熱溶液は、反応器からステンレススチールポットに排出され、d-アンフェタミン酒石酸塩が主に結晶化する16時間、その熱混合物は静かに冷まされる。その後、その溶媒は、各ステンレススチールポットからデカントされ、回収されたd-アンフェタミン酒石酸塩は、手動で遠心機に移動され、そこでその塩はスピン乾燥され、メタノールで再スラリー化(reslurry)され、再び遠心乾燥される。その後、酒石酸塩分割工程は、得られた塩が融点及び所望の旋光度規格に達するまで、繰り返される。
【０００４】
本発明の方法を使用することにより、デキストロアンフェタミン(S-(+)-アンフェタミン)は、アミノ基を有する炭素でS 配置をとるフェニルプロパノールアミン、例えば1R,2S-(-)-ノルエフェドリン又は1S,2S-(+)-ノルプソイドエフェドリン(フェニルプロパノールアミンのエリトロ形はノルエフェドリンであり、トレオ形はノルプソイドエフェドリンである)から立体特異的に製造できる。本発明の方法において、デキストロアンフェタミンを製造するのに有用な、好適なフェニルプロパノールアミンのジアステレオマーのコストは高いが、それはサイクル時間の短さ、労働集約的工程の短さ及び化学的衛生の良好さにより埋め合わされる。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本方法は、エステル形成及び、その後の接触水素化又は接触移動(transfer)水素化による、ベンジル性アシルオキシ基の除去を含む。上記のように、それがd-アンフェタミンの製造に適用される場合、その工程は、現在のd-アンフェタミン製造経路を上回るいくつかの利点、即ち、より短いサイクル時間、より少ない労働集約的工程及びより良好な化学的衛生を有する。当業者に公知の最適な方法を使用して、収率及び作業サイクル時間をさらに最適化することにより、これらの利点は専ら増えるであろう。
一般的な方法を、以下のスキーム2に示す。
【化２】
2005507936.tif 000003
スキーム2において、R1は、水素又は低級アルキル基を表し；
それぞれのR2は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルキル基、1つ〜5つのハロゲンにより置換された低級アルコキシ基を表すか、又は、両方のR2が隣接する炭素上にある場合、一緒になって-O(CH2)XO-を構成し（式中、Xは1〜4を表す）、それにより、フェニル基に縮合した環構造を形成し；
R3は、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜12のアラルキル基、炭素数1〜12のアルカリール(alkaryl)基、又はフェニル基を表し、それぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、又は炭素数1〜6のアルキル基から選ばれる1つ〜5つの置換基により置換されていてもよく；また、
HXは、等価の有機又は無機酸を表し、好ましい酸としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸及び他のカルボン酸、例えば安息香酸、酒石酸、コハク酸、アスパラギン酸、糖酸、シュウ酸及びリンゴ酸等が挙げられる。
【０００６】
工程Aにおいて、一般式IIのフェニルプロパノールアミン塩出発材料をアシル化剤、この例では、R3CO2H中の(R3CO)2Oで、溶媒中、高温でアシル化し、一般式IIIで表される対応するアシル化フェニルプロパノールアミン塩を形成する。工程Bにおいて、一般式IIIのアシル化フェニルプロパノールアミン塩を、接触水素化又は接触移動水素化を使用して水素化し、一般式Iの化合物を得る。
【０００７】
デキストロアンフェタミンへの直接経路に関して、1R,2S-(-)-ノルエフェドリン及び1S,2S-(+)-ノルプソイドエフェドリンの両方は、スキーム3に示すように、d-アンフェタミン[S-(+)-アンフェタミン]を製造するのに必要なアミノ基を有する炭素において、正しい立体配置をとる。一般的に、1R,2S-(-)-ノルエフェドリンは、商業的に入手可能である。この同じ工程により、1R,2S-(-)-エフェドリン又は1S,2S-(+)-プソイドエフェドリンのいずれかから出発して、d-メタンフェタミンが製造される。
【化３】
2005507936.tif 000004
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
使用した用語及び約束事の定義
ここに特に定義されていない用語は、開示内容及び文脈から考慮して、当業者によりそれらに与えられると思われる意味として捉えられるべきである。明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、逆にもし明記されていなければ、以下の用語は、指示した意味を有し、また以下の約束事が守られる。
【０００９】
以下に定義した基、ラジカル又は成分において、炭素原子の数は、大抵、基の前に明記されており、例えば、C1-C10アルキルは、炭素数１〜10のアルキル基又はラジカルを意味する。炭素含有基に用いた用語「低級」は、基に好適なように、炭素数１〜8の基を意味する（即ち、環状基は、環を構成するために少なくとも3つの原子を含まなければならない）。一般的に、2つ又はそれより多いサブグループを含む基に関して、最後の名前の基は、ラジカルが結合するポイントであり、例えば「アルキルアリール」は、一般式Alk-Ar-の1価のラジカルを意味し、一方、「アリールアルキル」は、一般式Ar-Alk-の1価のラジカルを意味する（式中、Alkは、アルキル基であり、Arはアリール基である）。さらに、2価ラジカルが適する場合に1価ラジカルを示す用語の使用は、2価ラジカルを示すと解釈されるべきであり、逆もまた同様である。特に規定しない限り、用語のコントロールにおける従来の定義、及び従来の安定原子価は、全ての一般式及び基において推定され、またもたらされる。
【００１０】
「アルキル」又は「アルキル基」は、炭素数1〜10の分岐のある又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の1価ラジカルを意味する。この用語の例としては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル及び1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等の基が挙げられる。それは、「Alk」と略記されてもよい。
「アルケニル」又は「アルケニル基」は、炭素数2〜10の分岐のある又は直鎖の脂肪族炭化水素の1価ラジカルであって、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含むものを意味する。この用語の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチル-2-ブテニル(3-methylbut-2-enyl)、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニル等の基が挙げられる。
【００１１】
「アルキニル」又は「アルキニル基」は、炭素数2〜10の分岐のある又は直鎖の脂肪族炭化水素の1価ラジカルであって、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含むものを意味する。この用語の例としては、例えばエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル及びデシニル等の基が挙げられる。
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」は、一般式AlkO-で表される1価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキル基を表す。この用語の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ及びペントキシ等の基が挙げられる。
【００１２】
「アリールオキシ」又は「アリールオキシ基」は、一般式ArO-で表される1価ラジカルを意味し、式中、Arは、アリールを表す。この用語の例としては、例えばフェノキシ及びナフトキシ等の基が挙げられる。
「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニル基」、「アルカノイル」又は「アルカノイル基」は、一般式-C(O)Alkで表される1価ラジカルを意味し、式中、Alkはアルキル又は水素を表す。
【００１３】
「アリール」又は「アリール基」は、炭素数6〜14の置換されているか置換されていない芳香族炭素環の1価又は2価ラジカルであって、単環（例えばフェニル又はフェニレン）又は多縮合環（例えばナフチル又はアントリール(anthryl)）を有するものを意味する。特に規定しない限り、アリール環は、好適な炭素原子に結合されて安定した構造を生じてもよく、また、もし置換されているのであれば、好適な炭素原子において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、ニトロ及びシアノ等から選ばれる一つ又はそれより多い置換基で置換されて、安定な構造を生じてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリール、フェナントリール、インデニル、ヘプタレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、アズレニル及びペンタレニル等が挙げられる。それは「Ar」と略記されてもよい。
【００１４】
「アリールカルボニル」、「アリールカルボニル基」、「アロイル」又は「アロイル基」は、一般式-C(O)Arで表される1価ラジカルを意味し、式中、Arは、上記定義のアリールを表す。
「アシル」又は「アシル基」は、一般式-C(O)Rで表される1価ラジカルを意味し、式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル及びシクロアルキル等から選ばれる置換基を表し、それぞれ、所望により、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアルキルアリール等から選ばれる一つ又はそれより多い基で置換されていてもよい。好ましいRは、低級アルキル又はフェニルであり、それぞれ所望により置換されていてもよい。従って、その用語は、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
【００１５】
「アシル化剤」は、アシル化剤と反応可能な求核部位を有する化合物と反応させる時、その化合物上の一つ又はそれより多い部位に、共有結合するアシル基を与える反応体を意味する。アシル化剤は、以下のものに制限されるわけではないが、例えば、一般式RC(O)X（式中、Xは、ハロゲンである）、一般式R'C(O)O-で表されるアシルオキシ基（式中、R'は、前の段落において定義したR基と同じものを意味する）を有する試薬が挙げられる。従って、その用語は、それ自体で、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸の低級エステル及び酸ハロゲン化物を含む。好ましくは、アシル化剤は、酸ハロゲン化物又は酸無水物である。そのようなアシル化剤は、モノ-、ジ-、トリカルボキシル又はポリカルボキシルアシル化剤であってもよい。酸無水物は、対称、非対称又は混合した無水物であってもよい。さらに、アシル化剤としては、現場で生成されたO-アシルイソウレア、酸（例えばブロモ酢酸）とカルボジイミド（例えばDIC及びDCC）との反応から製造された化合物、及び単離されたO-アシルイソウレアが挙げられる。好ましいアシル化剤の例としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、吉草酸無水物、ヘキサン酸無水物、ギ酸酢酸無水物(formic acetic anhydride)、安息香酸無水物、トリフルオロアセチルクロライド、メチルトリフルオロアセテート及びエチルトリフルオロアセテート等が挙げられる。
【００１６】
「アセチル化剤」は、アシル基がアセチルであるアシル化剤を意味する。
「アシル化」、「アシル化すること」等は、アシル化剤を使用して、アシル基が他の化合物又は部分に付加される化学反応をいう。
「アセチル化」、「アセチル化すること」等は、アセチル化剤を使用して、アセチル基が他の化合物又は部分に付加される化学反応をいう。
「脂肪族基」は、非芳香族の直鎖又は分岐のある鎖の炭化水素基を意味する。従って、例えばその用語は、それ自体で、アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。
【００１７】
「脂環式基」は、非芳香族の脂環式炭化水素基を意味する。従って、その用語は、それ自体で、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基を含む。
「カルボン酸」は、一般式RC(O)OHで表される有機酸を意味し、式中、Rは、水素又は、所望によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール等により置換されている低級脂肪族基、低級脂環式基、アリール基、アリールアルキル基又はアルキルアリール基から選ばれる置換基を表す。この用語の例としては、ギ酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、2-メチルプロパン酸、ペンタン酸、プロペン酸、2-メチルプロペン酸、2-ブテン酸、ケイヒ酸、安息香酸、シクロブタンカルボン酸及びサリチル酸等が挙げられる。
【００１８】
「ジカルボン酸」は、一般式R(C(O)OH)2により表される有機酸を意味し、式中Rは、結合（即ちシュウ酸）又は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等により置換されている炭素数1〜6のアルキレン基、低級脂環式基、アリール基、アリール−アルキル基又はアルキル-アリール基から選ばれる二価炭化水素基のいずれかを表す。この用語としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸及び糖酸等が挙げられる。
【００１９】
「トリカルボン酸」は、一般式R(C(O)OH)3で表される有機酸を意味し、式中Rは、結合（即ちシュウ酸）又は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等により置換されていてもよい低級脂肪族基、低級脂環式基、アリール基、アリール-アルキル基又はアルキル-アリール基から選ばれる置換基のいずれかを表す。この用語としては、例えばクエン酸が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」又は「アルキルカルボニルオキシ基」は、一般式-OC(O)Alkにより表される1価ラジカルを意味し、式中、Alkは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等により置換されているアルキルを表す。
【００２０】
「アリールカルボニルオキシ」又は「アリールカルボニルオキシ基」は、一般式-OC(O)Arにより表される1価ラジカルを意味し、式中、Arは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等により置換されているアリールを表す。
「貴金属触媒」は、本発明の水素化反応を達成するのに好適かつ効果的な形態のいずれかの固体金属触媒を意味する。貴金属触媒の例であり、好ましいものとしては、プラチナ、パラジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、ロジウム等又はそれらの混合物が挙げられ、金属又は合金は、以下の形態において提供される：(a)微細な（例えば、粉末、顆粒等）又は表面積の広い（例えば、多孔質、スポンジ、ガーゼプラチナ又はパラジウムブラック）金属又は合金、(b)水素化の前又はその間に活性触媒に転化される前駆化合物（例えば、オキシド）、又は、(c)一般的に表面積の広い無機担体、例えば炭素、活性炭素、シリカ、アルミナ又は他の金属オキシド（例えば、酸化カルシウム）、金属カーボネート（例えば、炭酸カルシウム）又は金属スルフェート（例えば、硫酸バリウム）等に分配されるものであって、担持された貴金属は、好ましくは0.5質量％〜10質量％、より好ましくは1質量％〜5質量％で存在する。
【実施例】
【００２１】
実験結果
以下の実験において、使用した分析方法には、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)及びガス液体クロマトグラフィ（GLC）法により行われる、定量及び定性分析が含まれている。
I. 従来技術の合成方法
比較のため、上記の二つの従来技術の合成方法を試験し、結果を得た。
1．ノルエフェドリン塩酸塩のヨウ素化及びアンフェタミンへの還元
【化４】
2005507936.tif 000005
マグネティックスターラー付き100mL丸底フラスコに、57％HI溶液20mLを入れた。その後、(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(10.0g、0.066モル)を、攪拌しながらフラスコに加えた。赤リン(1.0ｇ)を、攪拌混合物に加え、その後、反応混合物温度は、数分以内に40℃に上昇した。その後、反応混合物を100℃に加熱し、サンプルを、HPLC分析用に、間隔をおいて抜き取った。結果は以下のようであった：
a. 2時間（ノルエフェドリン58％、アンフェタミン6.8％、副産物6％）；
b. 4時間（ノルエフェドリン50％、アンフェタミン10.2％、副産物14.7％）；
c. 6時間（ノルエフェドリン41％、アンフェタミン15.6％、副産物17.7％）；及び
d. 22時間（アンフェタミン48.95％、副産物48.5％）。
【００２２】
100℃での22時間後、反応混合物を冷却し、ろ過してリンを除去した。油状層を分離した（1.3gを、GLCにより副産物と確認した）。水層を、50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、4.1gの黄色油状物が得られ、HPLCにより、アンフェタミン83.23％、副産物16.27％からなることを確認した。従って、アンフェタミンの計算収量は、3.41g(38.3％)であった。
2．ノルエフェドリン塩酸塩からの2-アミノ-1-クロロ-1-フェニルプロパン塩酸塩の製造及びアンフェタミンへの還元
【化５】
2005507936.tif 000006
マグネティックスターラー付き100mL丸底フラスコに塩化チオニル(24.47g、15mL)及びノルエフェドリン塩酸塩(5.38g)を入れた。混合物を攪拌し、還流温度で約1時間加熱し、周囲温度まで冷ました。過剰の塩化チオニルをロータリーエバポレータでの蒸発により除去した。フラスコ中の残渣をエーテル(50mL)ですり潰し、固形物を回収した。粗固形生成物を、メタノール-イソプロピルエーテルから再結晶し、精製した固形物を回収した（2.83g、48％）。その後、精製した2-アミノ-1-クロロ-1-フェニルプロパン塩酸塩を以下のように水素化分解した。エタール50mL/水16mLの混合物に2-アミノ-1-クロロ-1-フェニルプロパン塩酸塩(2.38g、0.0137モル)を含む溶液を製造し、パール(Parr)ボトルに移した。窒素雰囲気下、炭素上の10％パラジウムの触媒の一部を、パールボトル中の溶液に加えた。その後、パールボトルを、パール振盪装置に設置し、不活性雰囲気を製造し、ボトル中に維持した。その後、パールボトルを水素で、約0.345MPa(50psi)まで加圧し、水素の取り込みが終了するまで振盪した。パールボトルの内容物をろ過し、触媒を除去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、エタノールを除去した。残存する水溶液を50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。油状の上層をエーテルで抽出し、エーテル層を水層から分離した。エーテル抽出物を乾燥剤で乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を濃縮し、粗アンフェタミンを油状物として得た（1.70g、72.3％）。
【００２３】
II.  本発明の方法
本発明の方法及び本発明を使用した実験結果を以下に論じる。ノルエフェドリン塩酸塩は、市販されており、それを使用し、本方法に有用な反応において例証した。これらの条件をエフェドリン塩酸塩又はプソイドエフェドリン塩酸塩に適用し、d-メタンフェタミンを製造することができる。さらに、当業者は、スキーム2でカバーされる幾つかのアンフェタミン関連化合物の製造に、この方法が適用されることを知るであろう。アンフェタミン及びメタンフェタミンの製造方法に関する文献に、アミノ基を有する炭素での配置の保持が報告されている（例えば、Noggle, DeRuiter及びClark、J. Chrom. Sci. 25, 38〜42頁（1987年）；Allen 及びKiser、J. Forensic Sciences 32(4)、953〜962頁(1987年)を参照されたい）。従って、d,l-ノルエフェドリン及びd,l-ノルプソイドエフェドリンは、同じ生成物、d,l-アンフェタミンを与えることが予想され、また、1R,2S-(-)-ノルエフェドリン及び1S,2S-(+)-ノルプソイドエフェドリンは、デキストロアンフェタミン[d-アンフェタミン、S-(+)-アンフェタミン]を与えることが予想される。また、d,l-エフェドリン及びd,l-プソイドエフェドリンは、同じ生成物、d,l-メタンフェタミンを与えることが予想され、また1R,2S-(-)-エフェドリン及び1S,2S-(+)-プソイドエフェドリンは、デキストロメタンフェタミン[d-メタンフェタミン、S-(+)-メタンフェタミン]を与えることが予想される。以下の表に使用した略語は、ノルエフェドリンをNE、O-アセチルノルエフェドリンをO-AcNE、N-アセチルノルエフェドリンをN-AcNE、O,N-ジアセチルノルエフェドリンをO,N-ジAcNE、アンフェタミンをAmp、N-アセチルアンフェタミンをN-AcAmpと示している。これらの化合物を合成し、HPLC分析用の参考として使用した。
【００２４】
A. ノルエフェドリン塩酸塩からの2-アミノ-1-アセトキシ-1-フェニルプロパン塩酸塩（O-アセチルノルエフェドリン）の製造
【化６】
2005507936.tif 000007
サーモコントローラー、スターラー、冷却器及びガスバブラー(gas bubbler)を備えた三つ口100mL丸底フラスコに、d,l-ノルエフェドリン塩酸塩18.77g(0.10モル)、酢酸(18mL)及び酢酸無水物(12.24g、0.12モル)を入れた。反応混合物を、サーモコントローラーを80℃にセットした加熱マントルで温めた。反応混合物が澄明になった後、それを80℃で2時間維持した。ヘプタン(36mL)を80℃の反応混合物に、すばやく攪拌しながらゆっくりと加え、その後、混合物を周囲温度まで冷ました。スラリーを一晩、周囲温度で攪拌し、固形物をろ過により回収した。粒状固形物を周囲条件下で一晩乾燥させ、生成物18.13g（収率89.99％）を得た。
【００２５】
B.ノルエフェドリン塩酸塩からの2-アミノ-1-アセトキシ-1-フェニルプロパン塩酸塩(O-アセチルノルエフェドリン)の製造及び中間体を単離しないアンフェタミンへの還元
【化７】
2005507936.tif 000008
以下の方法は、中間体O-アセチルノルエフェドリンの還元が、0-アセチルノルエフェドリンを単離することなく行われる例である。
【００２６】
マグネティックスターラー、冷却器及びサーモコントローラーを備えた三つ口100mL丸底フラスコに、d,l-ノルエフェドリン塩酸塩（9.39g、0.050モル）、酢酸無水物(6.12g、0.060モル)及び酢酸(18mL)を入れた。反応混合物を、サーモコントローラーを80℃にセットした加熱マントルで加熱した。温度が約60℃に達した時、反応混合物は発熱性になり、温度は84℃に上昇した。反応混合物を80℃まで冷まし、80℃で2時間維持した。この時点での反応混合物のHPLC分析は、O-アセチルノルエフェドリン90.69％及びO,N-ジアセチルノルエフェドリン6.88％を示した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後、エタノール20mLで希釈した。得られた溶液をパールボトルに移し、それを窒素ガスでパージし、10％パラジウム-炭素触媒約１g(50％水)を加えた。パールボトルを、パール振盪装置に設置し、窒素で不活性化した。その後、パールボトルを水素で0.310MPa(45psi)に加圧し、その後、周囲温度において水素圧下で振盪した。10分後、0.021MPa(3psi)の圧の低下を観察した。パールボトルの温度コントローラーを55℃にセットし、圧力は0.290MPaから0.324MPa(42psiから47psi)に上昇した。次の5〜6時間に変化した圧力を記録した。その後加熱を止め、反応混合物を周囲温度まで冷ました。最終圧力を記録し、パールボトルを減圧し、窒素ガスでパージした。混合物をろ過し、触媒を除去し、ろ液を分析し、ノルエフェドリン2.45％、アンフェタミン57.59％、O-アセチルノルエフェドリン20.71％、N-アセチルアンフェタミン10％及びO,N-ジアセチルノルエフェドリン3.75％からなることを見出した。計算収量(calculated yeild)は3.89g(57％)であった。
【００２７】
C. ノルエフェドリン塩酸塩のアセチル化のさらなる例
上記のように、O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩は、ノルエフェドリン塩酸塩を酢酸中（好ましくは、ノルエフェドリン塩酸塩のg当たり1〜2mL）、酢酸無水物（好ましくは1.2〜2.0当量）と50〜80℃の穏やかな発熱反応で2時間加熱することにより、良い収率で製造できるが、その発熱反応温度は80℃を超えてもよい。一般的に、過剰量が20％より少ない酢酸無水物を使用する場合、いくらかの未反応ノルエフェドリンは残り、例えば過剰量が10％の酢酸無水物を使用した場合、それはノルエフェドリン塩酸塩約80％のみと反応した。その反応がノルエフェドリン塩酸塩のg当たり酢酸1又は2mLのいずれかでよく進行し、1mL/gで困難なく攪拌できる場合、使用される酢酸の量は決定的ではないことが見出された。しかし、酢酸を使用しなかった場合、得られた生成物は、ノルエフェドリン16.71％、O-アセチルノルエフェドリン67.08％及びO,N-ジアセチルノルエフェドリン14.43％からなっていた。他の実験室製造結果を、表１にまとめた。
【表１】
2005507936.tif 000009
【００２８】
(i) 副生成物
表1に、様々なアセチル化実験で見出された副生成物を挙げた。少量の未反応ノルエフェドリン及びO,N-ジアセチルノルエフェドリンが、単離された生成物中の副生成物として見出された。実験L中のアンフェタミンのシグナルは、人為現象(artifact)かも知れない。
【００２９】
(ii) 結晶化溶媒
O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の結晶化速度を増加し、存在するかもしれない酢酸及び過剰の酢酸無水物の除去を促進させるため、反応混合物をヘプタン（実験I）、メチルtert-ブチルエーテル（実験F及びH）、エタノール（実験G）、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、又は生成物がほとんど溶けない他の溶媒で処理した。形成された固形生成物をろ過により回収した。ヘプタンは、好ましい溶媒であり、それは生成された固形物が密であり、試験した他の溶媒を用いたのと同程度に溶媒和すると思われなかったからである。
【００３０】
(iii) アセチル化反応速度
アセチル化反応速度を、様々な時間間隔での反応の高性能液体クロマトグラフィ分析(HPLC)により示した（実験A）。これらの結果を表2に示した。その結果は、その反応混合物が清澄になって20分以内にその反応がほぼ完了することを示している。
【表２】
2005507936.tif 000010
【００３１】
(iv) ノルエフェドリン遊離塩基及び塩の化学的反応性
デキストロアンフェタミンの市販の前駆物質は、1R,2S-(-)-ノルエフェドリンである。ノルエフェドリン遊離塩基をO-アセチル化する試みがなされたが、赤外スペクトルのカルボニル領域の分析によると、主にN-アセチルアンフェタミンが製造されていた。一つの実験において、酢酸中のノルエフェドリン遊離塩基を0.5当量の硫酸で処理し、その後63℃に加熱しながら酢酸無水物1.1当量で処理し、澄明な溶液を得た。接触還元、その後の塩基性化により、アンフェタミン13.96％及びノルエフェドリン68％を含む油状物が得られ、硫酸塩でのアセチル化方法は、部分的にしか成功しなかったことが示された。他の実験において、ノルエフェドリン塩酸塩0.10モル部を、塩のg当たり酢酸2mL中、20％過剰量の酢酸無水物でアセチル化し、反応を2時間続けた(表2)。反応混合物を水130mLで希釈し、接触水素化を22時間行い、油状物10.4gを得た。長い反応時間は、還元混合物中の酢酸の存在に起因する。生成物の質量をベースとしたノルエフェドリン塩酸塩からのアンフェタミンの収率及びHPLC分析は66％であった（実験A及びB）。これらの実験に関して、フェニルプロピルアミン又はノルエフェドリンの塩、特に塩酸塩で最も良い結果が得られることが分かった。
【００３２】
D.  O-アセチルノルエフェドリンの接触移動水素化
【化８】
2005507936.tif 000011
スターラー、追加の漏斗、冷却器及びサーモコントローラーを備えた三つ口500mL丸底フラスコに、O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩(47.0g、0.205モル)、水131mL、炭素上の10％パラジウム（水50％）触媒1.0gを入れた。その後、水20mLにおいてギ酸アンモニウム溶液（HCOONH4;15,50g、0.246モル）を製造した。その後、三つ口丸底フラスコ中の反応混合物を、温度71℃に制御した水浴中で加熱した。反応混合物の温度が68℃に達した時、ギ酸アンモニウム溶液約6mLを、5分の間隔をおいて、2mLのインクリメントで(in 2mL increments)反応混合物に加えた。ガスの発生が鎮静し始めた時、ギ酸アンモニウム溶液の残りを滴下して加え、反応混合物を水浴中で約1時間攪拌した。その後、水浴温度コントローラーを止め、反応混合物を、一晩攪拌しながら周囲温度まで冷ました。その後、冷ました反応混合物をろ過し、触媒を除き、ろ液を50％水酸化ナトリウム溶液26mL(0.50モル)で処理した。その後、塩基性反応混合物を、分液漏斗に移し、0.5時間静置した。下部の水層を上部の油状層から分離し、油状層を回収した(40.83g)。その油状物を分析した結果は以下のようであった：GLC 質量％分析：アンフェタミン60.18％；カール・フィッシャー滴定：水23.15％；HPLC分析：アンフェタミン79.03％、N-アセチルノルエフェドリン14.6％、N-アセチルアンフェタミン5.49％及びノルエフェドリン0.76％：計算した収率：アンフェタミン24.6g(88.8％)。
【００３３】
E.  O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の接触水素化
【化９】
2005507936.tif 000012
パールボトルに、O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩（11.43g）及び水75mLを入れた。パールボトルを窒素で洗い、触媒を加えた。その後、ボトルを、初期圧力0.379MPa(55psi)で、パール装置上で振盪した。2時間後、圧の低下は0.028MPa(4psi)(タンク上)であった。パールボトルをさらなる時間振盪し、水素化の完了を確実にし、その後減圧し、窒素で洗った。その後、パールボトルの内容物をろ過し、触媒を除去し、ろ液を50％水酸化ナトリウム溶液15mLで塩基性化し、その混合物を一晩静置した。その後、その混合物を分液漏斗に移し、下部の水層を上部の油状層から分離し；油状層を回収した(7.00g)。その油状物を分析した結果は以下のようであった。：GLC 質量％分析：アンフェタミン63.02％；HPLC分析：アンフェタミン87.22％、N-アセチルノルエフェドリン10.8％、N-アセチルアンフェタミン0.37％；カール・フィッシャー分析：水23.699％；計算した収率：アンフェタミン4.41g(65.33％)
【００３４】
F. O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩のアンフェタミンへの還元のさらなる例
O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩のアンフェタミンへの還元は、接触水素化又は接触移動水素化のいずれかにより達成される。接触水素化は、約4時間、室温で、炭素上の10％パラジウム触媒（水で50％浸潤）を使用して、0.345〜0.379MPa（50〜55psi）水素圧下、パール振盪装置において達成することができる。この方法を使用すると、ほとんどの水素の取り込みは、2時間以内に起こる。水中、ギ酸アンモニウム及び炭素上の10％パラジウム（水で50％浸潤）を使用する接触移動水素化は、ギ酸アンモニウム溶液を一度に（in one portion)加えた場合、反応開始から20〜30分後に完了した。
【００３５】
1．接触水素化
実験室水素化実験の結果を表3及び4に示した。表4において、アンフェタミンの質量％はGLCにより、組成％はHPLCにより測定した。
【表３】
2005507936.tif 000013
【表４】
2005507936.tif 000014
【００３６】
水へのO-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の溶解度は、5.5mL/gであった（実験X）。5.5mL/gと同等又はそれより多い水濃度での水素化反応は、2時間で約90〜95％が完了すると思われる（実験T）。酢酸の存在は、還元を遅らせると思われる（実験B）。エタノールは、塩の溶解度を低下し、従って、水素化を容易に進行させるために多量の溶媒を要求するかも知れない（実験BB）。もし酢酸又はエタノールが使用されるならば、有機溶媒を除去するための作業に追加の工程が必要である。このことにより、水は、接触還元として優れた溶媒となり、なぜならその容量は過剰でなく、それは可燃性でなくかつ安価だからである。パラジウム触媒を入れる前に不活性ガスで水素化容器を厳格にパージすることは、水には要求されず、それは可燃性溶媒に要求されるであろう。実験T、V及びYから得られるアンフェタミンは、塩基性化の後、溶媒で抽出せず、水溶液から分離した。粗アンフェタミンは、カール・フィッシャーの水分析により、水23〜24％を含むことが示された。このことは、100％より高い収率及びより低いアンフェタミン質量％値により説明される。
【００３７】
2．接触移動水素化
接触移動水素化について、O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩、水及び炭素上の10％パラジウム（水で50％湿潤）の混合物を、ギ酸アンモニウム1.2当量で処理し、ガスの発生に伴う発熱反応が生じるまで加熱した。その反応は、ガスの発生が静まった時に完了した。接触移動水素化を用いた実験結果を、表5に示した。これらの反応は、発熱のためにより高い温度に達したこと以外は、60〜80℃で行った。
【表５】
2005507936.tif 000015
【００３８】
表5に示した接触移動水素化反応に関する反応体の量を、表6に示した。
【表６】
2005507936.tif 000016
【００３９】
かなり過剰量のギ酸アンモニウムが使用される場合、白色固形物は冷却器で昇華される。わずか10〜20％過剰のギ酸アンモニウムでは、昇華は観察されなかった。10〜20％過剰のギ酸アンモニウムは、完全な反応には十分であると思われる。また、発熱及びガスの発生は、メタノールで行われた実験DDにおいて、約52℃で観察された。
【００４０】
3．水素化反応の比較
水素化反応の両方のタイプにおいて、一つの例外を除いて、作業は、炭素上のパラジウム触媒を除去するための反応混合物のろ過、ろ液のpH14への塩基性化、アンフェタミン層からの水層の分離及びアンフェタミンの蒸留からなる。その例外は、ろ過した反応混合物を濃縮し、残渣を水に取り、塩基性化した実験DDであった。2つのタイプの水素化反応は、効率において比較可能であり、接触移動水素化のほうがより速い。しかし、それには安全上の問題点があり、それは、接触移動水素化反応には、反応が始まる時に、考慮すべきガスの発生を伴う誘導期があるということである。その反応は、水溶液としてわずか約25％のギ酸アンモニウムを初期に添加し、反応が始まるまで混合物を加熱することにより部分的に制御できる。その後、ギ酸アンモニウムの残りを好適な速度で加えることができる。
【００４１】
ギ酸アンモニウムは、N-アセチルノルエフェドリンへのO-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の再転移(rearrangement)を触媒すると思われる。O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の三つのサンプル(再結晶した実験Z)を、水と6時間、それぞれ、室温、60℃、及びギ酸アンモニウムを加えた60℃で攪拌した。サンプルをHPLC分析用に間隔をおいて取った。室温において、O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の百分率は、6時間にわたって99.30から99.12％に減少し、N-アセチルノルエフェドリンの百分率は、0.10％から0.21％に増加した。60℃においては、6時間にわたって、O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の百分率は、99.18から97.79に減少し、N-アセチルノルエフェドリンの百分率は、0.21％から1.1％に増加した。60℃でのギ酸アンモニウム混合物では、O-アセチルノルエフェドリン塩酸塩の百分率は、30分以内に91.23％に、6時間後では77.20％に低下し、一方、N-アセチルノルエフェドリンは7.51％から20.95％に増加した。従って、接触水素化経路は、誘導期、ガス発生及び転移ポテンシャルの点から、接触移動水素化よりも好ましいと思われる。
【００４２】
両方のタイプのいくつかの接触反応から得られたアンフェタミンを、HPLC及び/又はGLCにより分析し、結果を表7に示した。実験P及び実験Qの実験生成物を、エーテルへの抽出及び水を取り除くための抽出物の乾燥により得た。実験R、S及びUで得られた生成物は、水を含むことがカール・フィッシャー分析により示され、アンフェタミン質量％分析用に補正した。アンフェタミンの収率百分率は、単離した生成物の実際の質量、及び、GLC又はHPLC質量％分析により測定した生成物中のアンフェタミンの百分率から計算した。生成物の組成は面積-％分析により求めた。
【表７】
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【００４３】
アンフェタミン質量％データの代わりに、生成物混合物中のアンフェタミンの面積％を使用し、アンフェタミンの予想収率を計算した。他の反応において、得られた生成物は乾燥されていなかった。
【００４４】
ここに述べたすべての公開物、特許出願、特許及び他の参考文献は、全体として参考のためにここに含まれるものとする。さらに、特に規定しない限り、ここに使用した全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同様の意味を有する。
【００４５】
必要に応じて、上記記載は、本発明を実行するために現在予想される最良の態様を含む。本発明は、多くの特定の態様及び例を参考にして記載されていることに注目されるであろう；これらの態様及び例は、本発明を制限すると解釈されるのではなく、単に、本発明の一般的原理を記載し、本発明を説明することを目的として作成されていることを強調しておく。従って、本発明の実践又は試験のために好適な方法、装置及び材料を上に記載したが、ここに記載したものと同様又は等価の他の好適な方法、装置及び材料であって、当技術分野に公知であるか又は後に開発されるであろうものも、本発明の意図又は範囲からはずれることなしに使用され得る。これらの様々な同等物及び代替物は、前述の開示から当業者により認識されるであろうが、それらは、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であるように企図される。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲を単に定義するものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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