(57)【要約】  本発明は、非二水和物アジスロマイシン及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含む、直接圧縮によりアジスロマイシン錠剤を形成するために使用される、乾燥配合品に関する。本発明は、非二水和物アジスロマイシン及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含むアジスロマイシン錠剤にも関する。好ましくは、上記アジスロマイシン錠剤は、本発明に係る乾燥配合品を直接圧縮することにより形成され、前記アジスロマイシン錠剤を形成する。好ましくは、本発明に係るアジスロマイシン錠剤は、２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡ又は６００ｍｇＡの用量のアジスロマイシンを含む。本発明は、さらに粒状化されていないアジスロマイシンＡ形及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤の乾燥配合品を形成することにより作出されるアジスロマイシン錠剤にも関する。上記アジスロマイシン錠剤は、その後上記乾燥配合品を直接圧縮することにより形成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）非二水和物アジスロマイシン；及び
（ｂ）少なくとも１の医薬として許容される賦形剤
を含む、直接圧縮によりアジスロマイシン錠剤を形成するために使用される乾燥配合品。
【請求項２】
前記非二水和物アジスロマイシンはＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の乾燥配合品。
【請求項３】
前記乾燥配合品の摩擦の内部角度は約３４°未満である、請求項１又は２に記載の乾燥配合品。
【請求項４】
前記乾燥配合のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数は約３４未満である、請求項１又は２に記載の乾燥配合品。
【請求項５】
Ｍａｌｖｅｒｎ法により計測される総アジスロマイシン粒子の約１４体積％未満が４４μｍ以下の直径を有する、請求項１又は２に記載の乾燥配合品。
【請求項６】
Ｍａｌｖｅｒｎ法により計測される総アジスロマイシン粒子の約５０体積％未満が１０５μｍ以下の直径を有する、請求項５に記載の乾燥配合品。
【請求項７】
Ｍａｌｖｅｒｎ法により計測される総アジスロマイシン粒子の約２７体積％未満が７４μｍ以下の直径を有する、請求項５に記載の乾燥配合品。
【請求項８】
Ｍａｌｖｅｒｎ法により計測される総アジスロマイシン粒子の約６体積％未満が１６μｍ以下の直径を有する、請求項５に記載の乾燥配合品。
【請求項９】
上記非二水和物アジスロマイシンは粒状化されていない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の乾燥配合品。
【請求項１０】
非二水和物アジスロマイシン及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含むアジスロマイシン錠剤。
【請求項１１】
前記錠剤は
（ａ）非二水和物アジスロマイシン及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤の乾燥配合品を形成すること；及び
（ｂ）前記乾燥配合品を直接圧縮し、アジスロマイシン錠剤を形成すること
により製造される、請求項１０に記載のアジスロマイシン錠剤。
【請求項１２】
前記錠剤中のアジスロマイシンの用量は２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡ及び６００ｍｇＡから成る群から選ばれる、請求項１１に記載のアジスロマイシン錠剤。
【請求項１３】
前記乾燥配合品中の非二水和物アジスロマイシンは粒状化されていない、請求項１１又は１２に記載のアジスロマイシン錠剤。
【請求項１４】
上記非二水和物アジスロマイシンはＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のアジスロマイシン錠剤。
【請求項１５】
（ａ）粒状化されていないアジスロマイシンＡ形及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤の乾燥配合品を形成すること；及び
（ｂ）前記乾燥配合を直接圧縮し、アジスロマイシン錠剤を形成すること
により製造される、アジスロマイシン錠剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
直接圧縮は、錠剤が活性成分を含む粉末配合品から直接的に圧縮される錠剤化プロセスである。直接圧縮において、活性成分及びプロセッシング補助剤を含む錠剤化のために必要とされる全ての成分は、遊離流動性配合品に混合され、それはその後錠剤化される。上記活性成分、賦形剤、及び他の物質は配合され、及びその後圧縮されて錠剤になる。錠剤は典型的に錠剤プレスにおいて材料に加えられる圧により形成される。
【０００２】
いくつかの錠剤プレスがあり、それぞれは生産性及び設計の点で異なるが、基本的な機能及び操作の点では同じである。全て、２のスチールパンチ、下側のパンチ及び上側のパンチの間に用いられる圧により金型腔内で錠剤配合品を圧縮する。
【０００３】
医薬製造業者は、そのより短いプロセッシング時間及びコストの利点のために、湿性及び乾燥粒状化プロセスより、直接圧縮の使用を好む。しかしながら、直接圧縮は一般的に上記活性成分が医薬として許容される錠剤を形成するのに好適な物理的特性を有している状況に限られる。
【０００４】
一般的に直接圧縮に不適当であるいくつかの活性成分は、圧縮前に１以上の賦形剤を混合することにより直接的に圧縮可能な配合品に形成されうる。しかしながら、上記配合品への賦形剤の添加は、最終生成物の錠剤の大きさを増大させるであろう。錠剤の大きさは好適な投与形態として機能するためにあるパラメーター内でなければならないので、小型性を高めるために増大する量の賦形剤を収容する増大する錠剤の大きさが実用的でなくなる限界がある。その結果として、製造業者はしばしば、上記調剤が直接圧縮を実用的にするために十分な値の賦形剤を収容しうるように、圧縮された錠剤につき少量の活性成分を含む配合品について直接圧縮法を用いることに制限される。
【０００５】
医薬投与形態の開発において、いくつかの異なる目的物を釣り合わせることが重要である。医薬投与形態の調製は経済的であるべきである。また、上記投与形態は飲み込み易いものであるべきである。さらに、より小さい投与形態は患者に許容され易く、及び改善された患者の遵守をもたらす。
【０００６】
ある配合品から錠剤を形成するために、上記調剤は、上記金型腔への材料の正確な体積供給のために優れた流動特性、及び錠剤を形成するために好適な圧縮可能性、小型性、及び排出特性を有しなければならないということが知られている。粉末の流動特性は効果的な錠剤化操作のために重要である。金型へ自由に流動する物質の能力は上記金型の均一の充填及びその源からの物質の連続する動きがあることを確実にするために重要である。物質の劣った流動特性は上記錠剤の重さ、硬さ及びもろさに影響するであろう。圧縮される粉末の優れた流動は、有効な混合及び圧縮された錠剤について許容可能な重量均一性を確実にするために必要である。
【０００７】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとも呼ばれる、アジスロマイシンは、一般的にアジスロマイシン配合品の直接的に圧縮可能な錠剤の生成に従うとは考えられていない。
直接圧縮に従う及び許容される硬さ及びもろさを有する錠剤を生成するアジスロマイシン配合品を開発することが所望されるであろう。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は、非二水和物アジスロマイシン及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含む、直接圧縮によりアジスロマイシン錠剤を形成するために使用される、乾燥配合品に関連する。
【０００９】
本発明はまた、非二水和物アジスロマイシン及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含むアジスロマイシン錠剤にも関連する。好ましくは、上記アジスロマイシン錠剤は本発明に係る、上記乾燥配合品を直接的に圧縮することにより形成され、前記アジスロマイシン錠剤を形成する。
【００１０】
好ましくは、本発明に係る、アジスロマイシン錠剤は２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡ又は６００ｍｇＡのアジスロマイシンの用量を含む。
本発明はさらに、非粒状化アジスロマイシンＡ形及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤の乾燥配合品を形成することにより作出されるアジスロマイシン錠剤に関連する。上記アジスロマイシン錠剤はその後、上記乾燥配合品を直接圧縮することにより形成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
詳細な説明
以下の明細書及び請求項において、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語についてリファレンスが作出されるであろう。
上記用語「乾燥配合」は、本明細書中で使用されるとき、一般的に２以上の粒子形の物質の均一な混合物を意味する。上記粒子は粉末形、あるいはより大きな凝集した又は塊状になった粒子でありうる。
【００１２】
上記用語「アジスロマイシン」は、本明細書中で使用されるとき、別段の定めなき限り、アジスロマイシンの全ての同質異像、異種同形体、包接化合物、塩、溶媒和物及び水和物を含む、アジスロマイシンの全ての結晶及び非晶質形を含む。アジスロマイシン形は二水和物形及びさまざまな非二水和物形を含む。
【００１３】
アジスロマイシンの調合に資する比較湿度の条件下では本質的に非吸湿性である及び米国特許第６，２６８，４８９号中に開示される、アジスロマイシンの安定な二水和物は、本明細書中で「Ａ形」と表される。上記形態は、少なくとも２モル当量の水の存在下でのテトラヒドロフラン及び脂肪族（Ｃ5−Ｃ7）炭化水素からの結晶化により調製される結晶二水和物である。
【００１４】
「非二水和物アジスロマイシン」は、アジスロマイシンのＡ形、二水和物形（アジスロマイシン二水和物）以外の、アジスロマイシンの全ての同質異像、異種同形体、包接化合物、塩、溶媒和物及び水和物を含む、アジスロマイシンの全ての非晶質及び結晶形を意味する。
【００１５】
非二水和物アジスロマイシンは、本明細書中で「Ｂ形」と表される、米国特許第４，４７４，７６８号中に開示される、アジスロマイシンの吸湿性水和物を含む。
【００１６】
アジスロマイシンは、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ及びＲ形を含む、いくつかの代替の結晶非二水和物形で存在することができ、それらは２００２年５月２１日出願の米国特許出願第１０／１５２，１０６号中に開示され、その教示はそれらを全体として本明細書中に援用する。
【００１７】
ファミリーＩ及びファミリーＩＩ異種同形体はアジスロマイシンの水和物及び／又は溶媒和物である。腔内の溶媒分子は特定の条件下で溶媒及び水の間で交換する傾向を有する。それゆえ、上記異種同形体の溶媒／水内容量はある程度まで変化しうる。Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、及びＰ形はファミリーＩアジスロマイシンに属する、及びａ＝１６．３±０．３Å、ｂ＝１６．２±０．３Å、ｃ＝１８．４±０．３Å及びベータ＝１０９±２°のセル長を有する単斜晶系のＰ２1スペース基に属する。Ｄ、Ｅ及びＲ形はファミリーＩＩアジスロマイシンに属する、及びａ＝８．９±０．４Å、ｂ＝１２．３±０．５Å、及びｃ＝４５．８±０．５Åのセル長を有する斜方晶系のＰ２1  ２1２1スペース基に属する。Ｑ形はファミリーＩ及びＩＩとは区別される。
【００１８】
Ｄ形アジスロマイシンはその単結晶構造において式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ6Ｈ12のものであり、アジスロマイシン一水和物モノシクロヘキサン溶媒和物である。Ｄ形はさらに粉末サンプルにおいて２〜６重量％の水及び３〜１２重量％のシクロヘキサンを含むとして特徴付けられる。単結晶データからの、Ｄ形の計算された水及びシクロヘキサン内容量は、それぞれ、２．１及び９．９％である。
【００１９】
Ｅ形アジスロマイシンは式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ4Ｈ8Ｏのものであり、アジスロマイシン一水和物モノテトラヒドロフラン溶媒和物である。Ｅ形は単結晶分析により一水和物及びモノ−ＴＨＦ溶媒和物である。
【００２０】
Ｇ形アジスロマイシンは単結晶構造において式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・１．５Ｈ2Ｏのものであり、アジスロマイシン一倍半水和物である。Ｇ形はさらに粉末サンプルにおいて２．５〜６重量％の水及び＜１重量％の有機溶媒（単数又は複数）を含むとして特徴付けられる。Ｇ形の単結晶構造は非対称の単位当たり２のアジスロマイシン分子及び３の水分子から成る。これは３．５％の理論的な水内容量を有する一倍半水和物に対応する。Ｇ形の粉末サンプルの水内容量は約２．５〜約６％に及ぶ。総残余有機溶媒は結晶化に使用される対応する溶媒の１％未満である。
【００２１】
Ｈ形アジスロマイシンは式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ3Ｈ8Ｏ2のものであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−１，２−プロパンヂオール溶媒和物である。Ｈ形はアジスロマイシン遊離塩基の一水和物／ヘミ−プロピレングリコール溶媒和物である。
【００２２】
Ｊ形は単結晶構造において式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ3Ｈ7ＯＨのものであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−ｎ−プロパノール溶媒和物である。Ｊ形はさらに粉末サンプルにおいて２〜５重量％の水及び１〜５重量％の１−プロパノールを含むとして特徴付けられる。計算された溶媒内容量は約３．８％ｎ−プロパノール及び約２．３％水である。
【００２３】
Ｍ形アジスロマイシンは式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ3Ｈ7ＯＨのものであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−イソプロパノール溶媒和物である。Ｍ形はさらに粉末サンプルにおいて２〜５重量％の水及び１〜４重量％の２−プロパノールを含むとして特徴付けられる。Ｍ形の単結晶構造は一水和物／ヘミ−イソプロプラノレートであろう。
Ｎ形アジスロマイシンはファミリーＩの異種同形体の混合物である。上記混合物は変化する割合の異種同形体、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ及びその他、並びに変化する量の水及び、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、プロピレングリコール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ペンタノール等の如き、有機溶媒を含みうる。水の重量パーセントは１〜５．３％に及ぶことができ、及び上記有機溶媒の総重量パーセントは２〜５％で、それぞれの溶媒の内容量は０．５〜４％でありうる。
【００２４】
Ｏ形アジスロマイシンは式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・０．５Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ9ＯＨのものであり、単結晶構造データによりアジスロマイシン遊離塩基のヘミ水和物ヘミ−ｎ−ブタノール溶媒和物である。
【００２５】
Ｐ形アジスロマイシンは式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ5Ｈ12Ｏのものであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−ｎ−ペンタノール溶媒和物である。
【００２６】
Ｑ形アジスロマイシンは式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ8Ｏのものであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−テトラヒドロフラン溶媒和物である。それは約４％の水及び約４．５％のＴＨＦを含む。
【００２７】
Ｒ形アジスロマイシンは式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ5Ｈ12Ｏのものであり、アジスロマイシン一水和物モノ−メチル第三−ブチルエーテル溶媒和物である。Ｒ形は２．１重量％の理論的な水内容量及び１０．３重量％の理論的なメチル第三−ブチルエーテル内容量を有する。
【００２８】
Ｆ形アジスロマイシンは単結晶構造において式Ｃ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ2Ｈ5ＯＨのものであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−エタノール溶媒和物である。Ｆ形はさらに粉末サンプルにおいて２〜５重量％の水及び１〜４重量％のエタノールを含むとして特徴付けられる。Ｆ形の単結晶は、一水和物／ヘミ−エタノレートとして、２のアジスロマイシン、２の水、及び１のエタノールを含む非対称単位を有する単斜晶系スペース基、Ｐ２1で結晶化される。それは全てのファミリーＩアジスロマイシン結晶形に対して異種同形体である。理論的な水及びエタノール内容量はそれぞれ、２．３及び２．９％である。
【００２９】
上記用語「粒状化されていない」アジスロマイシンは、本明細書中で使用されるとき、上記アジスロマイシンが強打すること又はローラー圧縮によるように乾燥粒状化又は湿性粒状化されていないことを意味する。
【００３０】
「バルク・アジスロマイシン」は、本明細書中で使用されるとき、添加された賦形剤を伴わないアジスロマイシン粒子を意味する。
【００３１】
上記用語「医薬として許容される」は一般的に安全で、非毒性で及び生物学的にもその他にも所望されないものでないこと、及び人の医薬的使用に加えて獣医学的使用に許容可能であることを意味する。
【００３２】
上記句「直接的に圧縮可能な配合品」は事前の粒状化段階なしに医薬として許容される錠剤に圧縮されうる調剤を意味する。
【００３３】
上記用語「圧縮可能性」は、空気が除かれたときに調剤が容積において減少する程度を意味する。
【００３４】
上記用語「小型性」は、調剤が許容される硬さ特性を有する錠剤に圧縮される容易さを意味する。
【００３５】
上記用語「遊離流動する」は、本明細書中で使用されるとき、物質がＦ−プレスの如き、流動を誘導する重力を利用して、標準の錠剤化装置上で機械的攪拌なしに流動する能力を意味する。優れた流動物質は、投与形態重量の低い比較標準偏差（％ＲＳＤ）又は変動係数（％ＣＶ）により証明されるように、優れた重量均一性を有する投与形態をもたらす。
【００３６】
上記用語「微粉」は、本明細書中で使用されるとき、Ｍａｌｖｅｒｎ法により計測されるように、約４４ミクロン未満の直径を有する粒子をいう。
【００３７】
上記用語「Ｆ−プレス」は、本明細書中で使用されるとき、ＭＡＮＥＳＴＹ  Ｆ−ＰＲＥＳＳ（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  ＵＫ）をいう。
【００３８】
上記用語「ｍｇＡ」はアジスロマイシンの遊離塩基のミリグラムをいう。
本発明に係る方法において、使用されるアジスロマイシンは粉砕された又は粉砕されていないバルク薬物でありうる。
【００３９】
本発明に係る乾燥配合品は直接の圧縮により非二水和物アジスロマイシン錠剤を製造するために使用される。典型的に、上記乾燥配合品は約１％〜約８０％の非二水和物アジスロマイシンを含む。好ましくは、上記乾燥配合品中のアジスロマイシンは粒状化されていない。
【００４０】
上記乾燥配合中のアジスロマイシンがＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形又はそれらの混合物から選ばれる非二水和物アジスロマイシンの形を含むこともまた好ましい。
【００４１】
非二水和物アジスロマイシンに加えて、本発明に係る乾燥配合品はまた少なくとも１の医薬として許容される好適な賦形剤をも含む。上記賦形剤は上記乾燥配合品の直接圧縮錠剤形成特性を改善する加工助剤を含みうる。
【００４２】
本発明の１の態様において、上記乾燥配合品は重力供給、直接圧縮錠剤化をとおしたアジスロマイシン錠剤の形成における使用のために好適である。
【００４３】
特に４５％以上のような、より高いアジスロマイシンローディングでの、重力供給錠剤化プレスにおける直接圧縮に好適であるために、アジスロマイシンの粒子サイズプロファイルは重要である。アジスロマイシンローディングが増大するにつれて、バルク・アジスロマイシンにおける微粉は、上記乾燥配合内の粒子全体のより高い割合を構成するので、さらに上記乾燥配合の流動特性を低下させる傾向がある。それゆえ、重力供給錠剤化プレス上で許容される流動を得る及び許容されるもろさを有する錠剤を作出するために、上記乾燥配合内のアジスロマイシン微粉の量を減少させる必要がある。
【００４４】
「重力供給錠剤化プレス」により、医薬調剤は金型に圧力供給されるわけではないこと、及び医薬調剤の流動は重力により誘導されることが意味される。重力供給錠剤化プレスの例はＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレスである。
【００４５】
本発明のこの態様において、特により高いアジスロマイシンローディングでの、上記乾燥配合品についての好適な流動特性を達成するために、典型的に、上記乾燥配合中の約２０体積％未満のアジスロマイシン粒子が４４μｍ以下の直径を有するべきである。好ましくは、約１４％未満のアジスロマイシン粒子が４４μｍ以下の直径を有するべきである。
そのようにして、本乾燥配合品において、約２７％未満のアジスロマイシン粒子が７４μｍ以下の直径を有するべきことが好ましい。
【００４６】
さらに、本乾燥配合品において、約６０％未満のアジスロマイシン粒子が１０５μｍ以下の直径を有するべきことが好ましい。より好ましくは、約５０％未満のアジスロマイシン粒子が１０５μｍ以下の直径を有するべきである。
【００４７】
さらにより好ましくは、約６％未満のアジスロマイシン粒子が１６μｍ以下の直径を有するべきである。
【００４８】
本発明のより好ましい態様において、上記乾燥配合品は約１６μｍ以下の直径を有する約６体積％未満のアジスロマイシン粒子、及び約４４μｍ以下の直径を有する約２０体積％未満のアジスロマイシン粒子を含む。さらにより好ましくは、約１４％未満のアジスロマイシン粒子が４４μｍ以下の直径を有するべきである。
【００４９】
さらにより好ましい態様において、上記乾燥配合品は約１６μｍ以下の直径を有する約６体積％未満のアジスロマイシン粒子、約４４μｍ以下の直径を有する約２０体積％未満のアジスロマイシン粒子、及び約７４μｍ以下の直径を有する約２７体積％未満のアジスロマイシン粒子を含む。さらにより好ましくは、約１４％未満のアジスロマイシン粒子が４４μｍ以下の直径を有するべきである。
【００５０】
またさらにより好ましい態様において、上記乾燥配合品は約１６μｍ以下の直径を有する約６体積％未満のアジスロマイシン粒子、約４４μｍ以下の直径を有する約２０体積％未満のアジスロマイシン粒子、約７４μｍ以下の直径を有する約２７体積％未満のアジスロマイシン粒子、及び約１０５μｍ以下の直径を有する約６０体積％未満のアジスロマイシン粒子を含む。さらにより好ましくは、約１４％未満のアジスロマイシン粒子が４４μｍ以下の直径を有するべきであり、及び約５０％未満のアジスロマイシン粒子が１０５μｍ以下の直径を有するべきである。
【００５１】
乾燥配合品の流動特性は本分野において知られるいくつかの方法により評価されうる。粉末化された材料の調合特性を特徴付ける１の方法は嵩密度計測による。嵩密度計測による流動特性の記述を提供する単純な方法はＣａｒｒ’ｓ圧縮指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（Ｃａｒｒ’ｓ  Ｉｎｄｅｘ）である。
【００５２】
Ｃａｒｒ’ｓ圧縮指数は最初の及び最後の（軽くたたいた）バルク容積及びパッキングして減少した割合の両方を比較することにより流動能力を評価する単純な試験である。流動についての有用な経験的ガイドは以下のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数により与えられる：
【００５３】
圧縮指数（％）＝［（軽くたたいた密度−最初の密度）／軽くたたいた密度］×１００
【００５４】
本発明において、上記乾燥配合のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数は流動特性の優れた表示及びしたがって、重力供給直接圧縮錠剤化をとおして錠剤を調製するために上記乾燥配合品を用いるための好適さを提供することがわかった。一般的に、約３４未満のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数の値を有する配合品はＦ−プレス上で許容される流動及び錠剤化能力をもたらすが、一方で３４以上の値を有する配合品はＦ−プレス上で劣った流動及び好適な錠剤を形成することの不能をもたらすということが観察された。それゆえ、本発明においては、上記乾燥配合品は約３４未満、より好ましくは約３１未満、及びさらにより好ましくは約２８未満のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数を有するべきである。
【００５５】
粒子流動の他の計測はシアーセル実験により決定されうる摩擦の内部角度である。液体及び粉末の流動挙動における主要な相違はそれらの内部摩擦にある。液体の内部摩擦の欠落はそれらが静止して水平表面を形成することを許容するが、粉末における内部摩擦は塊又は他の非水平表面の形成を許容する。
【００５６】
粉末の内部摩擦は典型的にシアーセルを用いて特徴付けられ、シアーセルは、本明細書中に援用する“Ｓｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｆｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｂｅｄｓ”，  Ｈｅｉｓｔａｎｄ，  Ｅ．  Ｎ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｃｏｘ，  Ｃ．  Ｊ．  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ５７  （１９６８）  １４２１）において開示されるように、既知の物理的圧力条件下に粉末サンプルを置き、及びそれらの圧力に対するその応答を計測する装置である。上記応答は内部摩擦の角度として報告される。このパラメーターは計測される粉末の特性であり、及び材料間で変化する。内部摩擦の角度の値が低くなればなるほど、上記粉末はよりよく流動する。上記粉末充填重量及び、それゆえ上記錠剤重量は上記粉末の上記錠剤化金型にすばやく流れ込む能力に因るので、このパラメーターは錠剤化操作間の錠剤重量バリエーションの予測変数として使用されうる。本発明において、直接圧縮による錠剤の調製における使用のために好適な乾燥配合品は約３４°未満、及びより好ましくは約３１°未満の内部摩擦の角度を有する。
【００５７】
さらにより好ましくは、本発明に係る乾燥配合品は約３４未満のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数及び約３４°未満の摩擦の内部角度を有する。
【００５８】
最も好ましくは、本発明に係る乾燥配合品は約２８未満のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数及び約３１°未満の摩擦の内部角度を有する。
上記範囲内の特性を有する乾燥配合は、非限定的に、好適な賦形剤を提供すること、粒子サイズを増大させること又はプロセッシング条件を改変することを含む方法により達成されうる。典型的に、商業的に入手可能な賦形剤は優れた流動特性を有するので、賦形剤の添加は低用量の医薬調剤の流動プロファイルを改変する方法を提供する。より高いアジスロマイシンローディングを有する乾燥配合品については、上記範囲を有するＣａｒｒ’ｓ圧縮指数及び／又は摩擦の内部角度は上記に議論されるアジスロマイシン粒子サイズの分布を得ることにより達成されうる。
したがって、アジスロマイシンの粒子サイズプロファイルは評価されるべきであり、及び必要であれば、上記アジスロマイシンは上記粒子サイズプロファイルを達成するためにプロセスされるべきである。
【００５９】
所望の粒子サイズ分布を有するアジスロマイシン粒子を作出するために、バルク・アジスロマイシンはさらに、非限定的に、１）製粉、２）ふるいにかけること、３）再結晶化、及び４）乾燥及び湿性粒状化を含む粒状化を含む方法によりプロセスされうる。上記のさらなるプロセッシング方法は単独で又は組み合わせで使用されうる。
【００６０】
粉砕は、上記薬物の粒子サイズが減少されるように、上記薬物をシアー圧力にかけることを含む。上記製粉は、上記粒子サイズが顕著に減少される集中的なプロセスでありうる、又はそれは、上記粒子サイズが顕著に減少されない非集中的プロセスであり、バルク薬物内に形成される薬物のより大きな塊を崩す又は壊すためにのみなされうる。
【００６１】
医薬産業において、製粉はしばしば固体材料の粒子サイズを減少させるために使用される。ピンミル、ハンマーミル及びジェットミルを含む、多くの型のミルが入手可能である。最もよく使用される型のミルの１はハンマーミルである。ハンマーミルはいくつかの固定された又は振れるハンマーが付けられた高速ローターを利用する。上記ハンマーはナイフ面又はハンマー面が材料に接するように付けられうる。材料が上記ミル内に供給されるとき、それは回転するハンマー上に強く当たり、及び壊れてより小さな粒子になる。ふるいが上記ハンマーの下に位置され、それはより小さな粒子が上記ふるいにおける口を通り抜けることを許容する。より大きな粒子は上記ミル内に保持され、及び上記アジスロマイシン粒子が上記ふるいを通して流れるのに十分微細になるまで上記ハンマーにより壊され続ける。上記アジスロマイシン粒子は場合によりふるいにかけられうる。ふるいにおいては、嵩張る薬物は、嵩張る薬物について所望の粒子サイズを得るために、網目ふるい又は一連の網目ふるいを通される。
【００６２】
非限定的に、粒状化及び再結晶化を含む、薬物の粒子サイズを増大させるためのいくつかの方法が知られる。例えば、湿性粒状化は上記アジスロマイシン粒子が塊になることを引き起こし、及びしたがって粒子サイズを増大させる、粒状化液体の使用を含む。アジスロマイシン粒子の調製のために好適な湿性粒状化方法は、２００１年１２月２１日出願のＭｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｗｅｔ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎと題された共に出願中の米国仮出願第６０／３４３，４６９号中、及び“Ｗｅｔ  Ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ  Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ”と題された共に出願中の国際出願事件番号ＰＣ２３０６５Ａ中に開示される。アジスロマイシン粒子を乾燥粒状化するための好適な方法は、２００２年２月１日出願のＤｒｙ  Ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎと題された同時係属中の米国仮出願第６０／３５４，０４１中に開示される。
【００６３】
本発明において、追加の賦形剤の使用を伴わないバルク薬物の湿性粒状化は上記材料の粒子サイズを増大させるために使用されうる。
再結晶化は嵩張る薬物を溶解し、及びそれがアジスロマイシン直接圧縮錠剤における使用に十分な粒子サイズである新しい結晶として再形成することを許容することを含む。
粒子サイズを増大させる他の方法は上記嵩張る薬物をより小さな粒子を除去するためにふるいにかけることである。
【００６４】
アジスロマイシン粒子サイズ分布は重力供給錠剤化装置において許容される流動特性を達成するために重要であることがわかったが、より低いアジスロマイシンローディングを有する又は所望されない量の微粉を有する乾燥配合品は、それでも必要に応じてプロセッシング条件、装置及び／又は賦形剤を調節することにより錠剤を形成するために直接的に圧縮されうる。例えば、より高い量の微粉を有する乾燥配合品は圧力供給錠剤化装置を用いることをとおして直接圧縮により錠剤化されうる。流動を助ける又は圧力を供給する方法は本分野において周知である。
【００６５】
したがって、本発明の他の態様においては、非二水和物アジスロマイシン乾燥配合品は劣った流動特性を補う様式で機械的にプロセスされうる。例えば、上記材料は機械的圧力供給機を用いて金型に導入されうる。機械的圧力供給機は、不十分な重量制御が医薬配合品を用いて得られるときに使用されうる。さらに、乾燥配合品の流動特性はまた、乾燥配合品におけるバルク・アジスロマイシンの割合を減少させることによっても改変されうる。
【００６６】
アジスロマイシンの並びに追加の賦形剤及び加工助剤の量は変えることができ、本明細書中で示されるようなＣａｒｒ’ｓ圧縮指数及び摩擦の内部角度の如き流動計測により定義されるように、医薬配合品の好適な直接圧縮可能特性が達成されることを提供する。
【００６７】
希釈剤又は乾燥結合剤の如き追加の賦形剤は好ましくは優れた流動特性及び小型性を有するべきである。優れた流動特性を有する賦形剤は容易に入手可能である。
本発明に係る乾燥配合において、直接圧縮における使用のために好適な賦形剤は、非限定的に、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、充填剤、担体等を含む。
結合剤は錠剤配合品に粘着性を与える、及びそれゆえ圧縮後に錠剤が無傷のままであることを確実にするために使用される。好適な結合材料は、非限定的に、微晶質セルロース、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース及びマルトデキストリンを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、天然及び合成ゴム、ポリヴィニルピローリドン、セルロース重合体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）を含む。
【００６８】
潤滑剤はある投与形態の製造において本明細書中で使用されることができ、及び通常錠剤を作出するときに使用されるであろう。本発明においては、潤滑剤は錠剤化段階の直前に添加され、及び優れた分散を得るために最小の時間上記配合品と混合される。本発明に係る組成物において使用される潤滑剤は１以上の化合物でありうる。好適な潤滑剤の例は、非限定的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド重合体（例えば、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｄａｎｂｕｒｙ，  Ｃｏｎｎ．からポリエチレングリコールについてＣａｒｂｏｗａｘ及びポリエチレンオキシドについてＰｏｌｙｏｘの登録商標で入手可能）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリールフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ及び本分野において知られるその他のものを含む。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物である。潤滑剤は錠剤重量の約０．２５％〜約１０％、より好ましくは約０．５％〜約３％を含みうる。
【００６９】
崩壊剤は錠剤崩壊を促進する又は投与後に「壊れる」ために使用され、及び一般的にデンプン、泥、セルロース、アルギン、ゴム又はクロス結合した重合体である。好適な崩壊剤は、非限定的に、クロス結合したポリヴィニルピローリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメルロースナトリウムを含む。所望の場合、上記医薬配合品はまた少量の、湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の如き非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルフォ琥珀酸ヂオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等をも含みうる。
【００７０】
本発明に係る組成物において使用される希釈剤は小型性及び優れた流動を提供することができる、１以上の化合物でありうる。さまざまな材料は充填剤又は希釈剤として使用されうる。好適な希釈剤又は充填剤は、非限定的に、ラクトース（一水和物、スプレイ乾燥一水和物、無水物等）、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（例えば、微晶質セルロース；Ａｖｉｃｅｌ）、二水和化又は無水物二塩基リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、及び本分野において知られるその他のものを含む。より好ましくは、配合流動を改善しうる遊離流動希釈剤は：（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（商標），  Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ，  Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ，  ＷＩ  ａｎｄ  Ｐｈａｍａｔｏｓｅ（商標）  ＤＣＬ  １１，  ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｖｅｇｈｅｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓの如き）スプレイ乾燥ラクトース一水和物、（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標），  Ｍｅｇｇｌｅ  ＧＭＢＨ，  Ｗｅｓｓｅｒｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙの如き）塊になった遊離流動ラクトース一水和物、（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）  ＤＣＬ  １５，  ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｖｅｇｈｅｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓの如き）粒状化ラクトース一水和物、（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）  ＤＣＬ  ２１，  ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｖｅｇｈｅｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓの如き）ローラー乾燥ラクトース一水和物、（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）  ＤＣＬ  ４０，  ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｖｅｇｈｅｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＡｎｈｙｄｒｏｕｓ  ＤＴ  Ｌａｃｔｏｓｅ，  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅｓ，  ＩＬの如き）直接圧縮ラクトース無水物、微晶質セルロースを伴うスプレイ乾燥ラクトース（ＭｉｃｒｏＬａｃ（商標）１００，  Ｍｅｇｇｌｅ  ＧＭＢＨ，  Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、セルロースを伴うスプレイ乾燥ラクトース（Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（商標），  Ｍｅｇｇｌｅ  ＧＭＢＨ，  Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、（Ｓｕｇａｒｔａｂ（商標），  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  ＮＹ及びＮｕ−Ｔａｂ，  ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｖｅｇｈｅｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓの如き）直接圧縮スクロース、共結晶化スクロース及び改変されたデキストリン（Ｄｉ−Ｐａｃ，  Ｄｏｍｉｎｏ  Ｆｏｏｄｓ  Ｉｎｃ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ）、スプレイ乾燥デキストレート（Ｅｍｄｅｘ（商標），  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  ＮＹ）、（Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標）Ｃｏａｒｓｅ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  ２０３７，  Ｃｏｒｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，  ＩＬの如き）粗いデキストロース、（Ｕｎｉｄｅｘ（商標）２０３４，  Ｃｏｒｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔｃｈ��ｓｔｅｒ，  ＩＬの如き）塊になったデキストロース、（Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）Ｍ  ５１０，  Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，  ＩＡの如き）スプレイ乾燥マルトデキストリン、（Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）Ｍ  １５０，  Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，  ＩＡの如き）微細粒状マルトデキストリン、スプレイ乾燥マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ（商標）１００  Ｍａｌｔｏｓｅ  Ｐｏｗｄｅｒ，  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥ）、（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）ＥＺ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ  Ｍａｎｎｉｔｏｌ，  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥ及びＰａｒｔｅｃｋ（商標）Ｍ，  ＥＭ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ，  ＮＹの如き）スプレイ乾燥マンニトール、（Ｍａｎｎｉｔｏｌ  Ｇｒａｎｕｌａｒ  ２０８０，  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥ及びＭａｎｎｎｉｔｏｌ  Ｇｒａｎｕｌａｒ，  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥの如き）粒状マンニトール、（Ｐａｒｔｅｃｋ（商標）ＳＩ［Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）］，  ＥＭ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ，  ＮＹの如き）スプレイ乾燥ソルビトール、（ｇｒａｄｅｓ  ８３４，  ２０１６及び１１６２  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥの如き）粗いソルビトール、デンプンと共に共乾燥した直接圧縮フルクトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ（商標）  ＦＳ９５  Ｆｒｕｃｔｏｓｅ，  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥ）、（Ｓｐｒｅｓｓ（商標）Ｂ８２０，  Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，  ＩＡ及びＳｔａｒｃｈ  １５００，  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，  ＰＡの如き）前ゼラチン化したトウモロコシデンプン、（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ３０２，  ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）２００，  ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｖｅｇｈｅｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＥｍｃｏｃｅｌ（商標）  ＨＤ９０，  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ    Ｃｏ．，  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  ＮＹの如き）高密度微晶質セルロース、（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００，  ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）１０２，  ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｖｅｇｈｅｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＥｍｃｏｃｅｌ（商標）  ９０Ｍ及びＥｍｃｏｃｅｌ（商標）ＬＰ２００，  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  ＮＹの如き）直接圧縮微晶質セルロース、（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ（商標）  ９０，  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  ＮＹの如き）直接圧縮珪化微晶質セルロース、（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標），  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  ＮＹ及びＤｉ−Ｔａｂ（商標），  Ｒｈｏｄｉａ  Ｉｎｃ．，  Ｃｒａｎｂｕｒｙ，  ＮＪの如き）遊離流動するグレードの二塩基リン酸カルシウム二水和物、及び（Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標），  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  ＮＹ及びＡ−Ｔａｂ（商標），  Ｒｈｏｄｉａ  Ｉｎｃ．，  Ｃｒａｎｂｕｒｙ，  ＮＪの如き）遊離流動するグレードの二塩基リン酸カルシウム無水物である。最も好ましい遊離流動希釈剤はスプレイ乾燥ラクトース及び遊離流動ラクトース一水和物グレード、高密度及び直接圧縮グレードの微晶質セルロース及び珪化微晶質セルロース、スプレイ乾燥デキストレート、スプレイ乾燥及び粒状マンニトール、スプレイ乾燥及び粗いソルビトール及び遊離流動グレードの二塩基リン酸カルシウム二水和物である。
【００７１】
本発明において、これらの希釈剤が、特に約３０％以上のアジスロマイシン薬物ローディングを含む乾燥配合品において、アジスロマイシン配合品についてのＣａｒｒ’ｓ圧縮指数を減少させるために及び内部摩擦の角度を減少させるために使用されることはより好ましい。これらの希釈剤の使用は、約２０％以上のアジスロマイシン粒子が約４４ミクロン以下の直径を有するとき、さらにより特に好ましい。
【００７２】
上記組成物中に導入される香味料は合成香味油及び香味芳香族化合物及び／又は天然油、植物、葉、花、果実等からの抽出物及びそれらの混合物から選ばれうる。これらはシナモン油、冬緑油、ペパーミント油、クローヴ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、シーダー葉油、ナツメグ油、セージ油、ビターアーモンド油、及びカシア油を含みうる。また、ヴァニラ、レモン、オレンヂ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツを含むシトラス油、及びリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコット等を含む果実エッセンスも香味料として有用である。香味料の量は所望される感覚器効果を含むいくつかの因子に因りうる。一般的に、上記香味料は、香味料が使用されるとき、総錠剤重量に基づいて０．５〜約３．０重量パーセントの量で存在するであろう。
【００７３】
他の賦形剤及び着色剤もまたアジスロマイシン錠剤に添加されうる。着色剤は、非限定的に、二酸化チタン及び／又はＦ．  Ｄ．  ＆Ｃ色素として知られるものの如き食物に好適な色素、アルミニウムレーキ及びブドウ皮抽出物、ビート赤色粉末、ベータカロテン、アナットー、カルミン、ターメリック、パプリカ等の如き天然着色剤を含む。着色剤は本発明に係る組成物中の任意の成分であるが、使用されるときは一般的に総錠剤重量に基づいて約３．５パーセントまでの量で存在するであろう。
【００７４】
本発明における直接圧縮錠剤化に好適である乾燥配合品は約８０重量パーセントまでの非二水和物アジスロマイシン、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の結合剤、０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の希釈剤、２ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の崩壊剤；及び約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の潤滑剤を含む。
【００７５】
さらなる態様において、上記乾燥配合品は約８０ｗｔ％までのアジスロマイシン、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％までの崩壊剤、約０．５ｗｔ％〜約８ｗｔ％の潤滑剤；及び約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の希釈剤を含む。
【００７６】
上記乾燥配合品を調製するために、さまざまな成分が計測され、塊を壊され及び潤滑剤を除いて混合されうる。上記混合は均一な配合を作出するのに十分な時間行われることができ、及びその後上記潤滑剤が添加されうる。その後、上記最終混合が行われうる。上記乾燥配合品は後の使用のために貯蔵され又は好適な装置で錠剤化されうる。
【００７７】
アジスロマイシン及び少なくとも１の賦形剤を含む、乾燥配合品の成分は配合、混合、攪拌、振騰、転倒、回転により又は均一な配合を達成するために配合成分を混合する他の方法により混合されうる。アジスロマイシン及び賦形剤がＶ−ブレンダー、トートブレンダー、ダブルコーンブレンダー又は好ましい低いシアー条件下で機能することができる他の装置の如き、好適な装置内で低いシアー条件下で混合されることが好ましい。潤滑剤は典型的に最終段階で添加される。
【００７８】
本発明は成分の混合についてこれらの特定の条件に限定されると考えられるべきではなく、及び本開示に基づいて、有益な特徴は他の条件をとおして達成され、上記成分がそれらの基本的な特性を保持すること及び顕著な分離なしに、配合品の成分はそうでなければ達成される配合された配合品の実質的な均一性を提供しうるということが理解されるであろう。
【００７９】
１の態様において、乾燥配合品を製造するために、上記成分は計測され及び潤滑剤を除いては配合容器内に置かれる。配合は好適な混合装置を用いて均一な配合を作出する時間行われる。上記乾燥配合品は上記乾燥配合品の塊を壊すための網目スクリーンを通されうる。ふるいにかけられた乾燥配合品は配合容器内に戻され、及び追加の時間配合されうる。ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤は、その後添加され、及び上記乾燥配合品は追加の時間混合されうる。
【００８０】
上記乾燥配合品は典型的に遊離流動性であり、及び標準の錠剤化装置内での錠剤の調製において使用され又は後の使用のために貯蔵されうる。
本発明により提供される直接圧縮錠剤は均質な外見の、及び貯蔵及び輸送又は続くコーティングプロセスからの可能性のある損傷に耐えるのに十分な機械的強度を有する、経口使用のために意図される固体である。直接圧縮法により好適な特性を有する錠剤を調製するために、上記乾燥配合品は優れた流動特性、優れた小型性及び他の好適な物理的特性を有しなければならない。
【００８１】
本発明に係る乾燥配合品は重力供給プロセスとして産業において知られる、及び医薬調剤を圧力供給する方法を有する装置を伴う標準の錠剤化装置における錠剤の調製において使用されうる。１の態様において、上記乾燥配合は一箇所錠剤化プレス上で錠剤を調製するために使用される。アジスロマイシンを含む錠剤は細菌の及び原生動物の感染の治療に有用である。
【００８２】
本発明のさらなる局面において、アジスロマイシン錠剤は以下の段階にしたがって作出される。はじめに、アジスロマイシン及び少なくとも１の賦形剤を配合し、乾燥配合品を形成する。潤滑剤はアジスロマイシン及び他の賦形剤の配合の間に又はその後続いて上記乾燥配合品に添加されうる。上記潤滑化された乾燥配合品をその後圧縮し、直接圧縮錠剤を製造する。
【００８３】
場合により、上記乾燥配合品ははじめの配合の後、崩壊プロセスにかけられうる。さらに、上記潤滑化された配合品ははじめに錠剤形成のための最終的な圧縮段階の前にロータリー錠剤プレス上で前圧縮段階にかけられうる。上記潤滑化された配合は場合により圧縮前に金型に圧力供給されうる。
【００８４】
潤滑化される前の好適な乾燥配合品は、約８０重量％までのアジスロマイシン、約１０％〜約９０％の結合剤、０％〜約８５％の充填剤、２％〜約１５％の崩壊剤を含みうる。
上記潤滑化された配合は約０．２５％〜約１０％の潤滑剤、より好ましくは約０．５％〜約３％の潤滑剤を含みうる。必要とされる潤滑剤の特定の量は、一部は選択される特定の潤滑剤に因るであろう。
【００８５】
１の態様において、上記直接圧縮錠剤は、上記錠剤重量に基づいて約１重量％超の、及び上記錠剤重量に基づいて約６重量％未満の量の潤滑剤を含みうる。さらなる態様においては、上記直接圧縮錠剤は、上記錠剤重量に基づいて約２重量％以上の、及び上記錠剤重量に基づいて約５重量％以下の量の潤滑剤を含みうる。またさらなる態様において、上記直接圧縮錠剤は、上記錠剤重量に基づいて約３重量％以上の、及び上記錠剤重量に基づいて約５重量％以下の量の潤滑剤を含みうる。
【００８６】
１の態様において、上記直接圧縮錠剤は、上記錠剤重量に基づいて約３重量％未満の量の滑走剤を含みうる。さらなる態様において、上記直接圧縮錠剤は、上記錠剤重量に基づいて約１重量％未満の量の滑走剤を含みうる。またさらなる態様において、上記錠剤は、上記滑走剤の重量に基づいて約０．５重量％未満の量の滑走剤を含みうる。好適な滑走剤は三珪酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルク、三塩基リン酸カルシウム、ステアリン酸塩及び二酸化コロイドシリコンを含む。最も好ましい滑走剤はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び二酸化コロイドシリコンである。
【００８７】
直接圧縮による錠剤の製造について典型的な圧縮技術は各サイクルにおいて３の段階、１）充填（錠剤の構成成分を圧縮室に添加する）、２）圧縮（錠剤を形成する）、及び３）排出（錠剤を除去する）を有するピストン様装置を利用する。上記周期はその後繰り返される。代表的な錠剤プレスはＭａｎｅｓｔｙ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  Ｌｔｄ．，  Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，  Ｅｎｇｌａｎｄにより製造される、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ２０  ｒｏｔａｒｙ  ｐｒｅｓｓであり、及び多くの他のものが入手可能である。上記装置は重力供給されうる又はそれは潤滑化された配合を金型に圧力供給する手段を利用しうる。１の一般的な方法は、上記配合を金型腔に供給することにおいて助けとなる可動性のパドルで装備される、供給フレームを使用することである。本明細書中に示される圧縮法及び技術は特定の装置に限定されないということが理解されるべきである。
【００８８】
１の態様において、高速錠剤プレスが使用されうる。さらなる態様において、一箇所錠剤化プレスが使用されうる。高速錠剤プレス上の上記配合の流動は上記錠剤の優れた重量制御のために非常に重要である。圧力供給機の使用はしばしば、より劣った流動配合のための錠剤重量制御を改善する。高速錠剤プレスの他の通常の特徴は前圧縮を使用する能力である。前圧縮は、最終圧縮段階が錠剤を形成する前に、上記金型が配合で満たされたとき配合を軽くたたく。
【００８９】
上記錠剤は、上記錠剤が経口投与されうる及び所望のもろさを覆う傾向がない又は超える形態である限りは、どんな形でもありうる。上記錠剤は丸い、楕円の、厚い又は薄い、直径が大きい又は小さい、平らな又は凸状の、刻み目を入れた又は入れない、及び印刷されたものでありうる。１の態様において、上記錠剤は丸いものであり、さらなる態様において、上記錠剤は改変された楕円の又は改変されたカプセルの形である。
【００９０】
１の態様において、上記錠剤は約２５０ｍｇＡ、約４５０ｍｇ総重量を含む改変されたカプセル形でありうる。１の態様において、上記錠剤の寸法は０．２６”×０．５３”である。さらなる態様において、上記錠剤は約５００ｍｇＡ、約９００ｍｇ総重量を含む改変されたカプセル形でありうる。１の態様において、上記錠剤の寸法は０．３３”×０．６７”である。またさらなる態様において、上記錠剤は約６００ｍｇＡ、約１０７０ｍｇ総重量を含む改変された楕円形でありうる。１の態様において、上記錠剤の寸法は０．４１”×０．７５”である。錠剤の形の引用は、本明細書中にそれらを全体として援用する；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ，  １９９５により出版されるＴａｂｌｅｔｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ  ４版の５１ページ、図２５に見られうる。
【００９１】
１の態様において、上記直接圧縮錠剤は約２５０ｍｇＡに相当する量のアジスロマイシンを含みうる。さらなる態様において、上記直接圧縮錠剤は約５００ｍｇＡに相当する量のアジスロマイシンを含みうる。またさらなる態様において、上記直接圧縮錠剤は約６００ｍｇＡに相当する量のアジスロマイシンを含みうる。
【００９２】
本発明に係る医薬調剤から調製される錠剤は優れたもろさ及び硬さを含む許容される物理的特性を示す。貯蔵及び輸送の条件下での錠剤の欠けること、磨耗又は破損に対する耐性はその硬さ及びもろさに因る。
【００９３】
もろさは当業者に知られる標準の試験である。もろさはいくつかの錠剤（一般的に２０以下の錠剤）を計量し、それらを回転するＰｌｅｘｉｇｌａｓドラム内に置き、その中でそれらは放射状のレバーにより繰り返す回転の間に持ち上げられ、及びその後約８インチ落とされる、標準化された条件下で計測される。繰り返しの回転（典型的に２５ｒｍｐで１００回転）の後、上記錠剤は再計量され、及び磨耗された又は欠けた調剤の割合が計算される。本発明に係る錠剤のもろさは、好ましくは約０％〜３％の範囲内であり、及び約１％未満の値がほとんどの薬物及び食物錠剤事情について許容可能であると考えられる。０％に近いもろさは特に好ましい。
【００９４】
所望の場合、上記錠剤はコーティングされうる。錠剤をコーティングする理由は薬物の味を隠すこと、錠剤を飲み込み易くすること、包装の間に欠けることから保護すること、製品の安定性を改善するための湿気又は光のためのバリア、及び製品の外見又は認識を高めることを含みうる。
【００９５】
コーティングプロセスは噴霧に許容される粘性及びそれが使用されたとき上記錠剤の表面に粘着するための特性を有する、通常水性の、コーティング溶液又は懸濁物の使用を含みうる。コーティングプロセスの間、上記コーティング溶液又は懸濁物は噴霧され、上記錠剤と接触することになる微細な水滴になる。上記水滴が乾燥するにつれて、フィルムが上記錠剤上に形成され、それがコーティングである。錠剤をコーティングするために使用されるいくつかの型のコーティング装置がある。１の型は、錠剤が鍋内で回転される、及び錠剤が鍋内で転倒するときコーティング溶液が上記錠剤に適用される、鍋コーターある。他のコーティングプロセスは、上記コーティング溶液が上記錠剤上に噴霧される間、上記錠剤を空気のカラム内に浮遊させること（液体ベッドプロセス）を含む。この１の例はＷｕｒｓｔｅｒカラムコーティングプロセスである。上記錠剤は既知のプロセスによりコーティングされうる、及び適用の様式は特定の装置に限定されない。
【００９６】
上記錠剤コーティング（単数又は複数）は白色又は着色されたＯｐａｄｒｙ（商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ  ＰＡ）懸濁物又は透明なＯｐａｄｒｙ（商標）溶液でありうる。あるいは、典型的なコーティング配合品は、可塑剤、不透明化剤、着色料、及び抗酸化剤の如き追加の成分を伴う、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリヴィニルピローリドン（ＰＶＰ）の如きフィルム形成重合体から成りうる。糖コーティングも使用されうる。
【００９７】
本発明に係る乾燥配合品は遊離流動医薬調剤の調製における使用のために好適である。上記配合品は、例えば、前配合として及びカプセルの充填のために有用でありうる。
あるいは、約８０重量％超のアジスロマイシンを含む、及び示される優れた流動特性を有する医薬調剤はカプセルの如き他の投与形態を調製するために使用されうる。さらに、直接圧縮錠剤化操作の前にバルク・アジスロマイシン及び賦形剤を別々に貯蔵することは有益でありうる。
【００９８】
本発明のこの局面において定義されるアジスロマイシン配合品は、単独のバルク薬物又は上記に示されるように、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、充填剤、担体等の如き１以上の賦形剤を伴うバルク薬物を含みうる。
【００９９】
上記配合品はまた、非限定的に、カプセル投与形態を充填すること又は医薬調剤において優れた流動を必要とする他のプロセスを含む他の適用においても使用されうる。
本発明に係る医薬組成物は細菌の又は原生動物の感染の治療のために使用されうる。上記用語「治療」は、本明細書中で使用されるとき、別段の定めなき限り、前記感染を治すこと、その症状を軽減すること又はその進行を遅延させることを含む、細菌の又は原生動物の感染の治療又は予防を意味する。
【０１００】
本明細書中で使用されるとき、別段の定めなき限り、上記用語「細菌感染（単数又は複数）」又は「原生動物感染（単数又は複数）」は、本発明に係る化合物の如き抗生物質を投与することにより治療され又は予防されうる細菌感染及び原生動物感染に関連する障害に加えて、哺乳類、魚類及び鳥類において起こる細菌感染及び原生動物感染を含む。上記細菌感染及び原生動物感染並びに上記感染に関連する障害は、非限定的に、以下のもの：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連する肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｃ及びＧ群連鎖球菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連する呼吸腔感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、凝固酵素陽性ブドウ球菌（すなわち、Ｓ．  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、連鎖球菌性Ｃ〜Ｆ群（微小コロニー連鎖球菌）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連する合併症を伴わない皮膚及び柔組織感染、膿瘍及び骨髄炎、及び産床熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連する合併症を伴わない急性尿道感染；尿道炎及び子宮頸炎；及びＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｏｅａｅによる感染に関連する性的に伝染される疾患；Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ（食中毒及びトキシックショック症候群）又はＡ、Ｂ及びＣ群連鎖球菌による感染に関連する毒素疾患；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連する潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連する全身性発熱症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連するライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連する結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連する播種性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）疾患；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連する胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連する小腸原生動物；ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連する歯牙感染；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連する持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連するガス壊疽；及びＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連するアテローム性動脈硬化症を含む。
【０１０１】
動物において治療され又は予防されうる細菌感染及び原生動物感染並びに上記感染に関連する障害は、非限定的に、以下のもの：Ｐ．  ｈａｅｍ．、Ｐ．  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ又はＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．による感染に関連するウシ呼吸器疾患；Ｅ．  ｃｏｌｉ又は原生動物（すなわち、ｃｏｃｃｉｄｉａ、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ等）による感染に関連するウシ腸疾患；Ｓｔａｐｈ．  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐ．  ｕｂｅｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐ．  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連する乳牛乳腺炎；Ａ．  ｐｌｅｕｒｏ．、Ｐ．  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ又はＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．による感染に関連するブタ呼吸器疾患；Ｅ．  ｃｏｌｉ、Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ又はＳｅｒｐｕｌｉｎａ  ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅによる感染に関連するブタ腸疾患；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連するウシ腐蹄症；Ｅ．  ｃｏｌｉによる感染に関連するウシ子宮炎；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｄｏｓｕｓによる感染に関連するウシ毛状いぼ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓによる感染に関連するウシはやり目；原生動物（すなわち、ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ）による感染に関連するウシ成熟前流産；Ｅ．  ｃｏｌｉによる感染に関連するイヌ及びネコにおける尿道感染；Ｓｔａｐｈ．  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈ．  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、ｃｏａｇｕｌａｓｅ  ｎｅｇ．  Ｓｔａｐｈ．又はＰ．  ｍｕｌｔｏｃｉｄａによる感染に関連するイヌ及びネコにおける皮膚及び柔組織感染；及びＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａによる感染に関連するイヌ及びネコにおける歯又は口の感染を含む。本発明に係る化合物及び調製物により治療されうる他の状態はマラリア及びアテローム性動脈硬化症を含む。本発明に係る方法及び組成物にしたがって治療され又は予防されうる他の細菌感染及び原生動物感染並びに上記感染に関連する障害はＪ．  Ｐ．  Ｓａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  ２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  （Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｉｎｃ．，  １９９６）中に示される。
【０１０２】
上記用語「有効な量」は、本発明において投与されたとき、哺乳類における細菌の又は原生動物の感染の開始を妨げる、その症状を緩和する、その進行を止める又は除去するアジスロマイシンの量を意味する。
上記用語「哺乳類」は分類的に哺乳鋼の構成員である個々の動物である。上記哺乳鋼は、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス及びラットを含む。
【０１０３】
本発明において、好ましい哺乳類はヒトである。
典型的に、アジスロマイシンは一日当たり体重ｋｇ当たり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶ投与量で単一又は別々の用量（すなわち、一日当たり１〜４の用量）で投与されるが、変形は、種、体重、治療される患者の状態及び選択される特定の投与経路に因り必然的に起こるであろう。好ましい投与量は約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０４】
上記アジスロマイシンは経口で又はアジスロマイシンの投与についての他の既知の方法により投与されうる。
上記発明は例示の目的のためにある程度詳細に示されているが、変更及び修正が本明細書中に示される発明の範囲から離れることなしになされうることが当業者に容易に明らかであろう。
【実施例】
【０１０５】
実施例
本発明はさらに以下の実施例の方法により例示されるであろう。しかしながら、本発明は本明細書中に示される詳細に限定されるとは意味されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、粒子サイズ分布はＭＳ−１−Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｕｎｉｔを伴うＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）を用いて決定された。このユニットは湿性サンプル分散段階及び続くレーザー回折を用いた粒子サイズ計測をとおして粒子サイズ分析を許容する。粒子サイズを決定するために、６０〜７５ミリリットルの精製水を少量のサンプル分散ユニットに添加し、及び約１５秒間攪拌し、続いて５０００スウィープバックグラウンド計測を行った。その直後、１５〜２５％の不明瞭値が達成されるまで、アジスロマイシンバルクをこの液体に添加し、及び粒子サイズの計測を図１により示される５０００スウィープを用いて行った。
【０１０６】
アジスロマイシンバルクのＣａｒｒ’ｓ圧縮指数を、１００ｍｌ勾配シリンダー中に１５グラムの開始濃度のサンプルを取ることにより計測した。上記サンプルをＶａｎＫｅｌ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ  ５０〜１２００，  Ｅｄｉｓｏｎ，  ＮＪ）上で２０００回軽くたたき、及び１００ｍｌ勾配シリンダー中の１５グラムサンプルの軽くたたかれた濃度を取った。上記手順はＩｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｅｃｈ．  ＆  Ｐｒｏｄ．  Ｍｆｒ．，６（３）  １０〜１６，１９８５中に示される。
上記嵩張る薬物の摩擦の内部角度を“Ｓｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｆｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｂｅｄｓ”，  Ｈｉｅｓｔａｎｄ，  Ｅ．  Ｎ．  及びＷｉｌｃｏｘ，  Ｃ．  Ｊ．  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ５７（１９６８）  １４２１）に示される方法により計測した。
【０１０７】
シアーセルは２の平行平面の間の粉末層から成る。下側の面は固定され、及び基礎を形成し、一方、上側の面（そり）は上記表面の面に平行な直線方向に力を提供する作動器に結合された。他の力は既知のマスの重さを用いて上記そりの上にかけられた。それぞれのサンプルについて、上記試験はそれぞれの試験について上記そり上に異なる重さを用いて何回か行われた。粉末層を介して上記そりを引くために必要とされる力又は生ずるシアー圧は、上記そり上の重さ又は生ずる正常圧が増大するにつれて増大した。上記粉末ベッドがシアーの間に産出されたときは、失敗したと言える。この条件は初期の流動を示し、及び上記そりを動かすのに必要とされる力の量が増大しなくなったとき起こった。いくつかの正常圧値でのデータはシアー対失敗での正常圧としてプロットされた。このプロットは産出位置として知られ、一方、上記産出位置及び横座標の間の角度は内部摩擦の角度として知られる。
【０１０８】
以下の賦形剤の商標は実施例中に引用される：
ラクトース（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）はＦｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ，  Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ  ＷＩから得られた。
微晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）はＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡから得られた。
ナトリウム・クロスカルメルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）はＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡから得られた。
ステアリン酸マグネシウムはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯから得られた。
コロイド状二酸化珪素はＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｔｕｓｃｏｌａ，  ＩＬから得られた。
タルクはＷｈｉｔａｋｅｒ，  Ｃｌａｒｋ  ＆  Ｄａｎｉｅｌｓ  Ｉｎｃ．，  Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，  ＮＪから得られた。
【０１０９】
さらに、以下の実施例において、以下の薬物ロットが評価された：
Ｌｏｔ１：Ｎ形、粉砕されていない
Ｌｏｔ２：Ｍ形、粉砕されていない
Ｌｏｔ３：Ａ形、粉砕されていない
Ｌｏｔ４：Ｇ形、粉砕されていない
Ｌｏｔ５：Ａ形、  ．０２７”スクリーン、ハンマー、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ上で低速粉砕された
Ｌｏｔ６：Ａ形、スクリーンなし、ハンマー、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ上で高速粉砕された
Ｌｏｔ７：Ａ形、  ．０２７”スクリーン、ナイフ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ上で中間速度で粉砕された
Ｌｏｔ８：Ａ形、  ．０２０”スクリーン、ナイフ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ上で高速粉砕された
Ｌｏｔ９：Ｍ形、  ．０３３”やすりふるい、棒ローター、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ上で低速粉砕された
【０１１０】
実施例１
錠剤化パフォーマンスの指標
いくつかのアジスロマイシン形についての錠剤化パフォーマンスの指標は、アジスロマイシンの直接圧縮錠剤配合品を作り出す能力に影響しうるいくつかの機械的欠陥又は特性を同定するために評価された。この評価は“Ｉｎｄｉｃｅｓ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ”  Ｈ．  Ｅ．  Ｎ．  Ｈｉｅｓｔａｎｄ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｐ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３８［１９８４］ｐｐ．  １４５−１５９中に示される手順にしたがって行われた。
【０１１１】
より特に、ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｔｌｅ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｉｎｄｅｘ、ＢＦＩ（割れ壊れ指数）は材料の折衷された引っ張り強度に対する規則的な引っ張り強度の割合から計算された。Ｓｔｒａｉｎ  Ｉｎｄｅｘ、ＳＩは動的なインデンテーション硬さ試験から決定された。Ｗｏｒｓｔ  Ｃａｓｅ  Ｂｏｎｄｉｎｇ  Ｉｎｄｅｘは、非常に短い圧縮休止時間及び減圧の間の粒子の離成形機構を想定して、減圧後に残る粒子結合の程度を評価することにより決定された。
【０１１２】
バルク・アジスロマイシンロット１、２、４、７、１０及び１１は、それぞれ、Ｎ、Ｍ、Ｇ、Ａ、Ｆ及びＪ形の異なる結晶形である。ロット１、２及び４を、ロット７のより小さい粒子サイズに合わせるために、０．０２７”スクリーン及びナイフを用いて高速でＦｉｔｚｍｉｌｌ（Ｍｏｄｅｌ  ＪＴ，  Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏ．，  Ｅｌｍｈｕｒｓｔ，  ＩＬ）で穏やかに粉砕した。ロット１０及び１１は、それらの比較的小さい粒子サイズのためにそのまま評価した。
これらの評価の結果を、以下の表１中に提供する。
【０１１３】
【表１】
2005513099.tif 000002
【０１１４】
上記に示すように、上記錠剤化指数はロット１、２、４、７及び１１（Ｎ、Ｍ、Ｇ、Ａ及びＪ形）について同様であった。このことは、直接圧縮による錠剤形成におけるこれらの材料の主要な相違は、それらの引っ張り強さ和らげる最低水準であることを示す。これは最低錠剤硬さ値として表されうる。さらに、上記ｂｒｉｔｔｌｅ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｉｎｄｅｘ（割れ壊れ指数）は圧縮の間に形成されたその結合が、上記錠剤が金型から排出されるとき、減圧に耐えやすいであろうことを示す。これらのロット間の相違は顕著ではなかった。したがって、これらのロットは強い直接圧縮錠剤配合品を形成する同程度の見込みを有するであろう。
【０１１５】
しかしながら、ロット１０（Ｆ形）は顕著に異なる機械的特性を有することがわかった。それはより強い結合を形成する指標となる、より高い引っ張り強さの値を有する。しかしながら、ロット１０の流動特性は同じ粒子サイズ分布を有する他のロットと同様であった。
一般的に、直接圧縮錠剤は、優れた流動、低いもろさ、及び優れた結合賦形剤が使用される場合、高い薬物充填率（〜６０％）で実行可能でありうる。
【０１１６】
実施例２
粒子サイズ効果
直接圧縮錠剤に対するアジスロマイシン粒子サイズの影響は以下のように評価された。
アジスロマイシンのさまざまなロットを用いて、直接圧縮錠剤は５９．３ｗｔ％アジスロマイシン、結合剤として２６．９ｗｔ％微晶性セルロース、希釈剤として８．９ｗｔ％ラクトース、崩壊剤として２．０ｗｔ％ナトリウム・クロスカルメルロース、及び潤滑剤として２．９ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムの乾燥配合から調製された。
上記乾燥配合は０．２６２”×０．５３１”改変カプセル形器具を有する一箇所錠剤プレスＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，  英国）上で、圧縮された。標的錠剤重量は４５０ミリグラムであった。上記錠剤をＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ硬さ錠剤テスター（Ｄｒ．  Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＡＧ，  Ｓｏｌｏｔｈｕｒｎ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて硬度（ＫＰスケール）について、及びＶａｎｄｅｒｋａｍｐ  Ｆｒｉａｂｕｌａｔｏｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ，  Ｃａｒｙ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，  米国）を用いてもろさ（１００ローテーション／４分）について試験した。上記試験結果を表２中に提供する。
【０１１７】
【表２】
2005513099.tif 000003
【０１１８】
上記乾燥配合品の評価は、粉砕されていないバルク薬物（ラン１〜４）は上記錠剤プレスで１９〜３０のＣａｒｒ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘを有する許容される流動配合品、並びに許容される重量制御、硬さ及びもろさを有する錠剤をもたらしたことを示した。より弱く粉砕されたバルク薬物ロット（ラン（実行）５〜６）もまた上記錠剤プレスで許容される流動配合品をもたらした。
【０１１９】
表２中に示すように、より強く粉砕されたバルク薬物ロット（ラン８及び９）及び小さい粒子サイズ分布を有する粉砕されていないバルク薬物（ラン１０）は、錠剤がＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で圧縮されえないようなより劣った流動配合（３４〜４６のＣａｒｒ’ｓ指数）をもたらした。
【０１２０】
小型化シミュレーターをその後ロット７、８、９及び１０からのアジスロマイシンを含む配合を圧縮するために使用した。上記小型化シミュレーターは、圧縮休止時間が異なる型の錠剤プレスをシミュレートするよう調節されうる、一箇所錠剤プレスとして設計された。さらに、上記小型化シミュレーターは、一貫した錠剤重量を得るために、上記錠剤金型に乾燥配合品を充填することを助けるための機械的攪拌器で装備された。
【０１２１】
表２Ａのラン１１、１２、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａ及び１４Ｂ中に示すように、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で許容されない錠剤をもたらした劣った流動配合品は、小型化シミュレーター上で圧縮されたとき許容される錠剤になった。
【０１２２】
【表３】
2005513099.tif 000004
【０１２３】
実施例３
薬物ローディング（充填率）効果
アジスロマイシン直接圧縮錠剤の錠剤化特性に対する薬物ローディングの効果は以下のように評価された。アジスロマイシン錠剤は、低、中及び高薬物ローディングで評価された。実施例２において示されたものと同じ製造及び試験手順が使用された。
以下の薬物ローディングを有する医薬配合品を使用した（パーセントは％重量としてえられる）。
【０１２４】
【表４】
2005513099.tif 000005
【０１２５】
表３中のラン１、２、３、４、５及び６はＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で行われた。同じバルク薬物、ロット８はラン１〜３について、ロット１０はラン４〜５について、及びロット１１はラン６について使用された。表３Ａ中のラン７、８、９、１０、１１、及び１２はロット８、ロット１０、及びロット１１を用いて小型化シミュレーター上で行われた。
【０１２６】
粉砕されたバルク薬物ロット８及び粉砕されていないロット１０の−６０％薬物ローディングを用いた初期評価は、表２（ラン３及び５）中に示されるように劣った流動配合（それぞれ、３７及び３４のＣａｒｒ’ｓ  Ｉｎｄｅｘ）及びＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上での劣った錠剤をもたらした。しかしながら、低い薬物ローディング（〜３０％）は表３中に示されるように、上記配合の流動及び特性を改善した。
【０１２７】
【表５】
2005513099.tif 000006
【０１２８】
【表６】
2005513099.tif 000007
【０１２９】
上記表３Ａ中に示すように、小型化シミュレーター上で作出された錠剤は、ロット８を用いたとき、高薬物ロードと比較したとき、中間の薬物ロードで硬さ及びもろさにおいて顕著に改善された。ロット８又はロット１１での低い薬物ローディングで、１２ｋＰ超の硬さを有する錠剤が小型化シミュレーターを用いて達成された。錠剤はまた小型化シミュレーターを用いて高い薬物ローディングでロット８又はロット１０で作出されうる。小型化シミュレーターは上記配合を金型に力で入れる機械的攪拌器を使用するので、流動は小型化シミュレーターについて重要なパラメーターではない。
【０１３０】
実施例４
潤滑剤の効果
アジスロマイシン直接圧縮錠剤の錠剤化特性に対する潤滑剤レベルの効果は以下のように評価された。高及び低レベルのステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として含む、直接圧縮錠剤調剤が調製された。上記高レベル潤滑剤飯ごう品は５９．３ｗｔ％アジスロマイシン、２６．９ｗｔ％微晶性セルロース、８．９ｗｔ％ラクトース、２．０ｗｔ％ナトリウム・クロスカルメルロース、及び２．９ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムを含んだ。上記低レベル潤滑剤調剤は５９．３ｗｔ％アジスロマイシン、２８．３ｗｔ％微晶性セルロース、９．４ｗｔ％ラクトース、２．０ｗｔ％ナトリウム・クロスカルメルロース、及び１．０ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムを含んでいた。
【０１３１】
アジスロマイシンロット８は上記２の潤滑剤レベル調剤について使用された。実施例２と同じ製造及び試験手順がここで使用された。
【０１３２】
約３％で潤滑剤を有するこのバルク薬物ロットの評価は劣った流動配合（３７のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数）という結果になった。錠剤は表４中に示すように、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で作出されえない。１％の潤滑剤レベルでは、上記配合はまた劣った流動（４７のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数）であり、及び上記パンチ上に材料の過剰な付着を伴って、許容されない錠剤のみが上記Ｆ−プレスで作出された。上記錠剤は許容されない低い錠剤重量（標的錠剤重量は４５０ｍｇである）及び劣った重量制御（％ＣＶ＝５．１％）で非常に柔らかかった。
【０１３３】
【表７】
2005513099.tif 000008
【０１３４】
表４Ａ中のラン３及び４中に示すように、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で許容されない錠剤をもたらした劣った流動配合は、上記小型化シミュレーター上で圧縮されたとき許容される錠剤になった。上記小型化シミュレーターは上記配合を金型に力で入れるための機械的攪拌器を使用するので、流動は上記小型化シミュレーターについて重要なパラメーターではない。より優れた錠剤のもろさは上記小型化シミュレーター上で圧縮された１％の潤滑剤レベルの配合で達成された（ラン４）。
【０１３５】
【表８】
2005513099.tif 000009
【０１３６】
実施例５
滑沢剤の効果
上記アジスロマイシン直接圧縮錠剤の錠剤化特性に対する滑沢剤の効果は以下のように評価された。典型的に、滑沢剤は流動を改善するために医薬調剤に添加される。この例において示されるように、上記配合品への滑沢剤の添加は流動を改善しうる。
アジスロマイシン直接圧縮錠剤は直接圧縮錠剤に対する効果を評価するために滑沢剤を伴って調製された。同じバルク薬物、ロット数６が全ての滑沢剤配合品について使用された。実施例２と同じ製造及び錠剤試験手順がこの例において使用された。ラン１、２、３及び４はＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で行われた。
【０１３７】
以下の医薬調剤が調製された：
【０１３８】
【表９】
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【０１３９】
【表１０】
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【０１４０】
滑沢剤を伴わないバルク薬物ロット６の初期評価はＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で許容される配合流動（３０のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数）をもたらした。０．１％の二酸化珪素の添加（ラン１）はＣａｒｒ’ｓ圧縮指数により計測されるように流動を及び最低重量％ＣＶにより示されるように重量均一性を改善した。
【０１４１】
実施例６
サイジングの効果
上記バルク・アジスロマイシンロットから微粉を選択的に除くために上記バルク薬物を篩いにかける効果が続く。
ロット８は、振とう篩い分析器（Ｅｎｄｅｃｏｔｔ’ｓ  Ｏｃｔａｇｏｎ  ２００  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒ，  Ｅｎｄｅｃｏｔｔ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）を用いて増幅設定８で２０分間、＃２００目スクリーンをとおして篩いにかけられた。＃２００目スクリーン上に保持された薬物は同じふるいプロセスを用いて再び篩いにかけられた。＃２００目スクリーンに保持された薬物（２回篩いにかけられた）は以下の直接圧縮配合品において使用された。実施例２と同じ製造及び試験手順がこの実施例において使用された。上記直接圧縮錠剤は重量で以下の組成を有した。
【０１４２】
アジスロマイシン                  ５９．３％
微晶性セルロース                  ２６．９％
ラクトース                          ８．９％
ナトリウム・クロスカルメルロース    ２．０％
ステアリン酸マグネシウム            ２．９％
【０１４３】
より優れた流動配合（２９のＣａｒｒ’ｓ圧縮指数）は上記篩いにかけられたバルク薬物ロットから作出された。篩いにかけられていないロット８が使用されたとき、上記配合は、表６中に示されるように、劣った流動（３７のＣａｒｒ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）であり、及び錠剤はＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ−プレス上で作出されえなかった（ラン１）。上記篩いにかけられたロット８を使用して（ラン２ａ及び２ｂ）、許容される硬い錠剤が作出された。ラン２ａ及び２ｂは異なる上側パンチ圧縮設定で行われた。ラン２ｂはより高い設定を有し、より高い圧縮をもたらした。４５０ｍｇの標的錠剤重量は優れた〜非常に優れた重量制御で達成された。
【０１４４】
【表１１】
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【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】図１は、光分散分析（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ，  Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）によるアジスロマイシンロット１〜１１についてのアジスロマイシンのバルク粒子サイズ分布のプロットである。
【図１】
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【国際調査報告】
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