(57)【要約】式（Ｉ）から選択される化合物であって：Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロゲンを表し；Ｇ1は、酸素又は基Ｓ（Ｏ)p を表し、ここで、ｐは０〜２の整数を表し；Ｇ2は、炭素−炭素三重結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ａ）（式中、Ｙ1及びＹ2は明細書で定義した通りである）の基を表し；ｎは０〜６の整数を表し；Ｚ1は−ＣＲ4Ｒ5を表し、ここで、Ｒ4及びＲ5は明細書で定義した通りであり；Ａは、５員若しくは６員の単環又は二環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを表し；Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル（これら基は明細書で定義した通りに置換されていてもよい）又は式（ｉ／ｂ）（式中、ｓ、Ｚ2、Ｂ、ｔ及びＧ3は、明細書で定義した通りである）の基を表す、化合物、その光学異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩、及びそれを含有する医薬品が、１３型基質メタロプロテアーゼの特異的阻害剤として、関節炎及び癌の治療のために有用である。【化１】2005538965.tif 000057
2005538965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2005538965.tif 000032
｛式中：
・Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、互いに独立に、窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、及びハロゲンから選択される基を表し、但し、基Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の２以下が同時に窒素を表すものと理解され；
・Ｇ1は、酸素原子又は基Ｓ（Ｏ)p を表し、ここで、ｐは０〜２の整数を表し；
・Ｇ2は、炭素−炭素三重結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ａ）：
【化２】
2005538965.tif 000033
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、Ｙ2は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０〜６の整数を表し；
・Ｚ1は、−ＣＲ4Ｒ5を表し、ここで、Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（各々のアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）、−ＯＲ6、−ＳＲ6、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ6（Ｒ6は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）から選択される基を表し、そして
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ1は、１〜２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ4Ｒ5の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)ｒ（ｒは０〜２の整数を表す）、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基で置き換えられてもよく；
・Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら基は５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり；
・Ｒ1は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであって、アミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7、−ＯＲ7、及び−ＳＲ7（Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基で置換されていてもよいもの、及び、
式（ｉ／ｂ）：
【化３】
2005538965.tif 000034
［式中、
ｓは、０〜８の整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ6（Ｒ6は先に定義した通りである）から選択される基を表し、そして
ｓが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ2は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ9Ｒ10の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)u（ｕは０〜２の整数である）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらは、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり、
ｔは、０〜７の整数であり、
基Ｇ3は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ11)ＳＯ2Ｒ12、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ11)2、−ＯＲ11、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ11、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ11)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)ｋＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ11、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)ｋ2−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｒ15−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ11、−Ｘ5−Ｒ16、及び−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ4は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、０〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ14は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12、−Ｒ17−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ17−ＮＲ12Ｒ13、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ17は直鎖状又は分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ15は、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表し、
Ｘ5は、単結合、−ＣＨ2−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ16は、
５員若しくは６員単環アリール又はヘテロアリールであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基により置換されていてもよいもの、及び
５員若しくは６員単環シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
の基
から選択される基を表し；
・ｍは、０〜７の整数であり；
・基Ｒ2は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、ＳＣＦ3、−ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｘ8−Ｒ18から選択され、ここで：
Ｘ7は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ8は、単結合、−ＣＨ2−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ18は、フェニル、５員若しくは６員単環ヘテロアリール、及び５員若しくは６員単環シクロアルキルであって、各々が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよい。｝
のものから選択される化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩であって、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環又は二環系を表し、二環系の場合には、そのうちの一方の環が芳香族性であり、他方の環は芳香族でも部分水素化されていてもよく、
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられている上記のアリール基を表し、
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含有する単環系又は二環系を表し、この系は、飽和であるか又は芳香族性を有さない部分不飽和であり、そして
ヘテロシクロアルキル基は、先に定義したように、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基を表し、そして
二環式環は、２つの縮合単館を表す
と解するものとし、
但し、式（Ｉ）の化合物は、６−（２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン）−ベンゾエート、６−フェニルチオ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンジルスルホニル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、及び６−（２,４−ジヒドロキシ）−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジンではないものとする。
【請求項２】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、硫黄原子を表し；
Ｇ2が、式（ｉ／ａ）：
【化４】
2005538965.tif 000035
（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素原子を表し、そして、Ｙ2は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、酸素原子を表し；
Ｇ2が、式（ｉ／ａ）：
【化５】
2005538965.tif 000036
（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素原子を表し、そして、Ｙ2は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、硫黄原子を表し；
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、酸素原子を表し；
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、Ｒ1が、式（ｉ／ｂ）：
【化６】
2005538965.tif 000037
（式中、Ｚ2、ｓ、Ｂ、Ｇ3及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項６の化合物であって、Ｒ1が、式（ｉ／ｂ）：
【化７】
2005538965.tif 000038
（式中、Ｚ2が基−ＣＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は各々水素原子を表し、ｓが１に等しく、そして、Ｂ、Ｇ3及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項７の化合物であって、Ｒ1が、式（ｉ／ｂ）：
【化８】
2005538965.tif 000039
［式中、Ｂはフェニル基を表し、ｔは０又は１に等しく、Ｇ3は、それが存在するとき、−ＯＲ11、ハロゲン、及び−(ＣＨ2)ｋＣ(＝Ｏ)ＯＲ13（Ｒ11は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてｋは０に等しい）から選択される基を表す。］
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項１の化合物であって、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3が各々基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
請求項１の化合物であって、Ｘ1が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、Ｘ2が窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、そして、Ｘ3が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項１の化合物であって、Ｚ1が−ＣＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が各々水素原子を表しｎが１に等しい、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物であって、Ａがフェニル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物であって、Ａがピリジル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１の化合物であって、Ａがイミダゾリル基を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
請求項１の化合物であって、以下のものから選択される化合物：
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］チアジン−６−カルボン酸 ４−メトキシベンジルアミド；
３−（４−メトキシベンジル）２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］オキサジン−６−カルボン酸 ４−メトキシベンジルアミド；及び
４−［２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル］−安息香酸。
【請求項１６】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化９】
2005538965.tif 000040
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ2アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、式（III）：
Ｒ1−ＮＣＯ      （III）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
のイソシアネート化合物で処理されて、式（IV）：
【化１０】
2005538965.tif 000041
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｘ、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IV）の化合物の脱離基Ｘが、シアノ銅（II）酸塩で処理されて、式（Ｖ）：
【化１１】
2005538965.tif 000042
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、硫酸のような酸で処理されて、式（VI）：
【化１２】
2005538965.tif 000043
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VI）の化合物が、式（VII）：
【化１３】
2005538965.tif 000044
（式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化１４】
2005538965.tif 000045
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化１５】
2005538965.tif 000046
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＧ1は、請求項１の式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ2アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、ベンジルイソシアネートで処理されて、式（VIII）：
【化１６】
2005538965.tif 000047
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VIII）の化合物が、極性溶媒中で、ＡｌＣｌ3で処理されて、式（IX）：
【化１７】
2005538965.tif 000048
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IX）の化合物が、無機塩基の存在下、式（Ｘ）：
Ｒ1−Ｘ’        （Ｘ）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、そして、Ｘ’は、ハロゲン原子、メシレート、トシレート又はトリフレート基のような脱離基を表す。）
の化合物で処理されて、式（XI）：
【化１８】
2005538965.tif 000049
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｘ及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（XI）の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XII）：
【化１９】
2005538965.tif 000050
（式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化２０】
2005538965.tif 000051
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｂ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II／Ａ）：
【化２１】
2005538965.tif 000052
（式中、Ｇ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II／Ａ）の化合物がＳＯＣｌ2で処理されて、式（III／Ａ）：
【化２２】
2005538965.tif 000053
（式中、Ｇ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（III／Ａ）の化合物が、式（IV／Ａ）：
【化２３】
2005538965.tif 000054
（式中、Ｒ2及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
のベンジルアミン誘導体と反応させられて、式（Ｖ／Ａ）：
【化２４】
2005538965.tif 000055
（式中、Ｇ1、ｍ及びＲ2は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ／Ａ）の化合物が、クロロフォーメート化合物と反応させられて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化２５】
2005538965.tif 000056
（式中、Ｇ1、Ｒ2及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｃ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１９】
１３型基質メタロプロテアーゼの阻害が関与する疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項２０】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１９の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項２記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１９の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項４記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１９の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２５】
１３型基質メタロプロテアーゼの阻害による療法を包含する疾患の治療のための医療産品の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２６】
該疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
該疾患が関節炎である、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
該疾患が骨関節炎である、請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
該疾患が慢性関節リウマチである、請求項２６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、基質メタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）阻害剤での療法が関与する病気を治療するための医薬品を製造するのに有用である新規なチアジン及びオキサジン誘導体に関する。これら医薬品は、慢性関節リウマチ又は骨関節炎のような一定の炎症性状態、並びに癌のような一定の増殖性状態の治療に特に有用である。
【発明の技術的背景】
【０００２】
基質メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、軟骨、腱及び関節のような細胞外基質組織の一新に関与する酵素である。ＭＭＰは、細胞外基質組織の破壊を引き起こすが、病的でない生理学的状態においては、それは、その同時の再生によって折り合いをつける。
【０００３】
正常な生理学的状態では、これら極めて活動的なペプチダーゼの活性は、メタロプロテアーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）のような、ＭＭＰを阻害する特異化されたタンパク質によって制御される。
【０００４】
ＭＭＰ及びＴＩＭＰの活性の局所的平衡は、細胞外基質の一新に重要である。ＭＭＰの阻害物質に比較して過剰な活性ＭＭＰをもたらすこの平衡の変化は、特に慢性関節リウマチ及び骨関節炎において観察される軟骨の病的破壊を誘発する。
【０００５】
病的状況では、慢性関節リウマチ又は骨関節炎のようなリウマチ性疾患の場合のように、関節軟骨の不可逆的劣化が起こる。これら病状では、軟骨劣化プロセスが優勢になり、組織の破壊を起こして機能の喪失をもたらす。
【０００６】
少なくとも２０の異なる基質メタロプロテアーゼがこれまでに特定され、それぞれ、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストメリシン及び膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）の４グループに細分されている。
【０００７】
基質メタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）は、その病状の途中に軟骨細胞が軟骨の破壊を推進させるところの骨関節炎の間に観察される優勢なコラゲナーゼを構成するコラゲナーゼ型ＭＭＰである。
【０００８】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）及び癌のような細胞外基質組織の一新における不均衡を阻止及び／又は是正するために、新規なＭＭＰ阻害剤、より特定的には、新規なＭＭＰ−１３阻害剤の必要性が存在する。
【０００９】
ＭＭＰ阻害性化合物は既知である。これらＭＭＰ阻害剤の殆どは、Montana と Baxter (2000) 又は Clark et al. (2000) により記載されているもののように、単一のＭＭＰに選択的というものではない。
【００１０】
細胞外基質の破壊及び癌に関連する病状を治療するために使用され得る治療手段を豊富化するために、基質メタロプロテアーゼ−１３に活性である新規な阻害剤が先行技術においても必要とされてきた。
【発明の要旨】
【００１１】
本出願人は、基質メタロプロテアーゼ阻害剤である新規なチアジン及びオキサジン誘導体、より具体的には、選択的ＭＭＰ−１３阻害剤である化合物を特定した。
より特定的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2005538965.tif 000003
【００１３】
｛式中：
・Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、互いに独立に、窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、及びハロゲンから選択される基を表し、但し、基Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の２以下が同時に窒素を表すものと理解され；
・Ｇ1は、酸素原子又は基Ｓ（Ｏ)p を表し、ここで、ｐは０〜２の整数を表し；
・Ｇ2は、炭素−炭素三重結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ａ）：
【００１４】
【化２】
2005538965.tif 000004
【００１５】
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、Ｙ2は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０〜６の整数を表し；
・Ｚ1は、−ＣＲ4Ｒ5を表し、ここで、Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（各々のアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）、−ＯＲ6、−ＳＲ6、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ6（Ｒ6は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）から選択される基を表し、そして
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ1は、１〜２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ4Ｒ5の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)ｒ（ｒは０〜２の整数を表す）、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基で置き換えられてもよく；
・Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら基は５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり；
・Ｒ1は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであって、アミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7、−ＯＲ7、及び−ＳＲ7（Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基で置換されていてもよいもの、及び、
式（ｉ／ｂ）：
【００１６】
【化３】
2005538965.tif 000005
【００１７】
［式中、
ｓは、０〜８の整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ6（Ｒ6は先に定義した通りである）から選択される基を表し、そして
ｓが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ2は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ9Ｒ10の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)u（ｕは０〜２の整数である）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらは、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり、
ｔは、０〜７の整数であり、
基Ｇ3は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ11)ＳＯ2Ｒ12、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ11)2、−ＯＲ11、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ11、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ11)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)ｋＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ11、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)ｋ2−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｒ15−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ11、−Ｘ5−Ｒ16、及び−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ4は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、０〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ14は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12、−Ｒ17−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ17−ＮＲ12Ｒ13、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ17は直鎖状又は分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ15は、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表し、
Ｘ5は、単結合、−ＣＨ2−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ16は、
５員若しくは６員単環アリール又はヘテロアリールであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基により置換されていてもよいもの、及び
５員若しくは６員単環シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
の基
から選択される基を表し；
・ｍは、０〜７の整数であり；
・基Ｒ2は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、ＳＣＦ3、−ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｘ8−Ｒ18から選択され、ここで：
Ｘ7は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ8は、単結合、−ＣＨ2−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ18は、フェニル、５員若しくは６員単環ヘテロアリール、及び５員若しくは６員単環シクロアルキルであって、各々が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよい。｝
の化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１８】
但し、式（Ｉ）の化合物は、６−（２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン）−ベンゾエート、６−フェニルチオ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンジルスルホニル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、及び６−（２,４−ジヒドロキシ）−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジンではない。
【００１９】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ1が、硫黄原子を表し；
Ｇ2が、式（ｉ／ａ）：
【００２０】
【化４】
2005538965.tif 000006
【００２１】
（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素原子を表し、そして、Ｙ2は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。
【００２２】
第２の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ1が、酸素原子を表し；
Ｇ2が、式（ｉ／ａ）：
【００２３】
【化５】
2005538965.tif 000007
【００２４】
（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素原子を表し、そして、Ｙ2は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。
【００２５】
第３の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ1が、硫黄原子を表し；
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。
【００２６】
第４の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ1が、酸素原子を表し；
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。
【００２７】
本発明により好ましいとされる置換基Ｒ1は、式（ｉ／ｂ）：
【００２８】
【化６】
2005538965.tif 000008
【００２９】
（式中、Ｚ2、ｓ、Ｂ、Ｇ3、及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基である。
より特定的には、本発明により好ましいとされる置換基Ｒ1は、式（ｉ／ｂ）：
【００３０】
【化７】
2005538965.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｚ2が基−ＣＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は各々水素原子を表し、ｓが１に等しく、そして、Ｂ、Ｇ3及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基である。
【００３２】
より特定的には、本発明により好ましいとされる置換基Ｒ1は、式（ｉ／ｂ）：
【００３３】
【化８】
2005538965.tif 000010
【００３４】
［式中、Ｂはフェニル基を表し、ｔは０又は１に等しく、Ｇ3は、それが存在するとき、−ＯＲ11、ハロゲン、及び−(ＣＨ2)ｋＣ(＝Ｏ)ＯＲ11（Ｒ11は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてkは0に等しい）から選択される基を表す。］
の基である。
【００３５】
好ましい本発明の化合物は、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3が各々基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
他の好ましい本発明の化合物は、Ｘ1が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、Ｘ2が窒素原子を表し、そして、Ｘ3が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物が、Ｚ1が−ＣＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が各々水素原子を表し、そしてｎが１に等しい、式（Ｉ）の化合物であるのが有利である。
特に好ましい本発明の化合物は、Ａがフェニル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
別の態様においては、本発明の好ましい化合物は、Ａがピリジル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
別の本発明の特に好ましい化合物は、Ａがイミダゾリル基を表す式（Ｉ）の化合物である。
より特定的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する：
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］チアジン−６−カルボン酸 ４−メトキシベンジルアミド；
３−（４−メトキシベンジル）２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］オキサジン−６−カルボン酸 ４−メトキシベンジルアミド；及び
４−［２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル］−安息香酸。
【００３９】
これら好ましい化合物の光学異性体、そのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容できる酸又は塩基の付加塩は、本発明の累加的部分を形成する。
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を活性成分として、１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物にも関する。
【００４０】
本発明の別の態様は、基質メタロプロテアーゼ、より特定的には、１３型基質メタロプロテアーゼの阻害による療法を包含する疾患の治療のために意図された医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明は、基質メタロプロテアーゼ、より特定的には、１３型基質メタロプロテアーゼの阻害による療法を包含する、疾患を患っている生体を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００４２】
本発明による好ましい治療方法は、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患の治療である。
【００４３】
より特定的には、この発明による好ましい治療方法は、関節炎、骨関節炎、及び慢性関節リウマチから選択される疾患の治療である。
【発明の詳細な説明】
【００４４】
この発明により提供される化合物は、式（Ｉ）で定義される化合物である。式（Ｉ）においては、以下の通り理解される：
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、１〜６の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルであり、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基は、２〜６の炭素原子、及び１又はそれを越える二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル−ブテン−１−イル、ヘキセニルであり、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基は、２〜６の炭素原子、及び１又はそれを越える三重結合を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、エチニル、プロピニル、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イル、ヘキシニルであり、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基は、酸素原子を介して結合した上記のアルキル基を意味し、そのような化合物の例には、限定を仄めかすものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、tert−ブチルオキシであり、
モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノは、先に定義した１つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、メチルアミノ、イソブチルアミノ、エチルアミノであり、
ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノは、先に定義した２つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、各々のアルキル基は同一でも異なっていてもよく、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノであり、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環又は二環系を表し、二環系の場合には、そのうちの一方の環が芳香族性であり、他方の環は芳香族でも部分水素化されていてもよく、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニルであり、
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられている上記のアリール基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾリル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルであり、
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含有する単環系又は二環系を表し、この系は、飽和であるか又は芳香族性を有さない部分不飽和であり、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニルであり、
ヘテロシクロアルキル基は、先に定義したように、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基を表し、
二環は、２つの縮合した単環又は２つの架橋した単環を表し、
トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、トリハロゲノ基を含有する上に定義したアルキル基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルであり、
（Ｃ1〜Ｃ7）アシル基は、カルボニル基を介して結合した上に定義した通りのアルキル基又はアリール基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイルであり、
多重結合は、二重結合又は三重結合を表し、
ハロゲン原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、
光学異性体は、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーのことを言う。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩にも関する。薬学的に許容できる塩の概略は、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に見出される。
薬学的に許容できる酸は、無毒の無機又は有機の酸である。それらの中で挙げることができるのは、限定を仄めかすものではないが、酸塩、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、スクシン酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、カンフェン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等である。薬学的に許容できる塩基は、無毒の無機又は有機の塩基である。それらの中で挙げることができるのは、限定を仄めかすものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、４級水酸化アンモニウム等である。
【００４６】
この発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００４７】
【化９】
2005538965.tif 000011
【００４８】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ2アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、式（III）：
Ｒ1−ＮＣＯ      （III）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
のイソシアネート化合物で処理されて、式（IV）：
【００４９】
【化１０】
2005538965.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｘ、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IV）の化合物の脱離基Ｘが、シアノ銅（II）酸塩で処理されて、式（Ｖ）：
【００５１】
【化１１】
2005538965.tif 000013
【００５２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、硫酸のような酸で処理されて、式（VI）：
【００５３】
【化１２】
2005538965.tif 000014
【００５４】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VI）の化合物が、式（VII）：
【００５５】
【化１３】
2005538965.tif 000015
【００５６】
（式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００５７】
【化１４】
2005538965.tif 000016
【００５８】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。
【００５９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の具体的な化合物を製造するための別の方法であって、式（II／Ａ）：
【００６０】
【化１５】
2005538965.tif 000017
【００６１】
（式中、Ｇ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II／Ａ）の化合物がＳＯＣｌ2で処理されて、式（III／Ａ）：
【００６２】
【化１６】
2005538965.tif 000018
【００６３】
（式中、Ｇ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（III／Ａ）の化合物が、式（IV／Ａ）：
【００６４】
【化１７】
2005538965.tif 000019
【００６５】
（式中、Ｒ2及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
のベンジルアミン誘導体と反応させられて、式（Ｖ／Ａ）：
【００６６】
【化１８】
2005538965.tif 000020
【００６７】
（式中、Ｇ1、ｍ及びＲ2は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ／Ａ）の化合物が、クロロフォーメート化合物と反応させられて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【００６８】
【化１９】
2005538965.tif 000021
【００６９】
（式中、Ｇ1、Ｒ2及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｃ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００７１】
【化２０】
2005538965.tif 000022
【００７２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ2アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、ベンジルイソシアネートで処理されて、式（VIII）：
【００７３】
【化２１】
2005538965.tif 000023
【００７４】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VIII）の化合物が、極性溶媒中で、ＡｌＣｌ3で処理されて、式（IX）：
【００７５】
【化２２】
2005538965.tif 000024
【００７６】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IX）の化合物が、無機塩基の存在下、式（Ｘ）：
Ｒ1−Ｘ’        （Ｘ）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、そして、Ｘ’は、ハロゲン原子、メシレート、トシレート又はトリフレート基のような脱離基を表す。）
の化合物で処理されて、式（XI）：
【００７７】
【化２３】
2005538965.tif 000025
【００７８】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｘ及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（XI）の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XII）：
【００７９】
【化２４】
2005538965.tif 000026
【００８０】
（式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００８１】
【化２５】
2005538965.tif 000027
【００８２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｂ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的方法が、次のスキームに記載される：
【００８４】
【化２６】
2005538965.tif 000028
【００８５】
式中、Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ”は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｇ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ａ、Ｙ1、Ｚ1、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同じ意味を有する。
【００８６】
ジアステレオマーの混合物の形態で存在する本発明の化合物は、クロマトグラフィーのような慣用的な分離技術を使用して純粋な形態に単離される。
上で記載したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、基質メタロプロテアーゼ阻害剤、より特定的には、酵素ＭＭＰ−１３の阻害剤である。
【００８７】
この点で、それらの使用は、ＭＭＰ−１３阻害による療法を包含する疾患又は病気の治療に推奨される。例として、本発明の化合物の用途は、細胞外基質組織の破壊が起こるあらゆる病状、最も特定的には、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性及び癌のような病状の治療に推奨されることができる。
【００８８】
本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その異性体、そのＮ−オキシド、又は薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる不活性で無毒の賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物にも関する。
【００８９】
本発明による医薬組成物の中でも、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、膣内、直腸内、経鼻、経舌、舌下、眼内、又は呼吸器投与に適するものを特に挙げることができる。
【００９０】
非経口注射用の本発明による医薬組成物には、特に、水性及び非水性の無菌溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、並びに注射用の溶液剤又は懸濁液剤に戻すための無菌散剤も含まれる。
【００９１】
固体形態での経口投与のための本発明による医薬組成物には、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤及び顆粒剤が含まれ、液体形態での経口、経鼻、舌下又は眼内投与のためには、特に、乳液剤、溶液剤、懸濁液剤、ドロップ剤、シロップ剤及びエアゾール剤が含まれる。
【００９２】
直腸又は膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与のための組成物には、特に、散剤、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤及びパッチ剤が含まれる。
これまでに挙げた医薬組成物は、本発明の例示であって、いかなるやり方でも本発明を限定するものではない。
【００９３】
薬学的に許容できる不活性で無毒の賦形剤又は担体の中で、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、芳香剤が、非限定的例として挙げられることができる。
【００９４】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与ルート、使用される医薬組成物、障害の性質や重さ、及び何らかの関連治療の施与に従って変動する。用量は、１又はそれを越える投与で一日当たり２ｍｇ〜１ｇの範囲である。本組成物は、当業者にとって常套手段である方法によって製造され、一般に、０.５〜６０重量％の活性原薬（式（Ｉ）の化合物）と４０〜９９.５重量％の薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含んでなる。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の例示であって、いかなるやり方でも本発明を限定するものではない。
使用される出発原料は、既知であるか、又は既知の操作に従って製造される物質である。種々の製造例が、本発明の化合物の製造に有用である合成中間体をもたらす。これら中間体のあるものは、新規化合物である。
【００９６】
実施例及び製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光計測法（赤外、核磁気共鳴、質量スペクトル）に従って決定された。
実施例において：
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＴＯＴＵは、Ｏ−（エトキシカルボニル）シアノメチルアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・フルオロボレートを意味する。
【実施例】
【００９７】
中間体Ａ：３−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
５−ブロモ−２−メルカプト安息香酸（K. Sindelar と coll., Coll. Czech. Chem. Comm., 1988, 53 (2), 340 に従って調製された）（８ｇ，３４.３ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍｌ）中の攪拌懸濁液が、ベンジルイソシアネート（４.３ｍｌ，３４.３ｍｍｏｌ）で処理され、そして、その混合液が窒素雰囲気下で１０５℃で７時間加熱された。更なるベンジルイソシアネートが加えられ（４.３ｍｌ）、そしてその混合液が１０５℃で攪拌下一晩加熱された。室温まで冷却した後、析出が起こるまで水が加えられ、その懸濁液は１時間攪拌された。得られた析出物が濾取され、水で数回洗浄され、そして高真空下で乾燥されて、１１.５ｇ（収率：９６％）の表題の化合物を白色非晶質固体として与えた。
【００９８】
中間体Ｂ：３−ベンジル−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
ＣｕＣＮ（０.１９７ｇ，２.２ｍｍｏｌ）が、３−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ａ；０.３５ｇ，１.２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（４ｍｌ）中の懸濁液に加えられ、そして、その得られた懸濁液が攪拌下２.５時間還流された。溶媒が減圧留去されて、得られた粘稠な残渣がＮＨ4ＯＨ溶液とジクロロメタンとの混合液中で攪拌された。有機層が分液され、食塩水で洗浄され、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥された。溶媒が留去されて、０.２８ｇの粗製固体が得られ、それはシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン２０／ＣＨ2Ｃｌ2８０）により精製され、表題の化合物をＴＬＣ（シクロヘキサン２０／ＣＨ2Ｃｌ2８０；Ｒｆ＝０.４０）において純粋な白色固体として与えた（０.１５ｇ；収率：５１％）。
【００９９】
中間体Ｃ：３−ベンジル−６−カルボキシ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
３−ベンジル−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｂ；０.１２ｇ，０.４ｍｍｏｌ）の、濃硫酸（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）中の懸濁液が、攪拌下３時間還流された。室温まで冷却した後、水が加えられて不溶性固体が濾取され、水で数回洗浄され、そして高真空下で乾燥されて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2９５／メタノール５）により精製された後、０.０４ｇ（収率：３１％）の表題の化合物を、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2９０／メタノール１０；Ｒｆ＝０.３０）において純粋な白色固体として与えた。
【０１００】
中間体Ｄ：４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ'−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−１,３−ベンゼンジカルボキサミド
４−ヒドロキシイソフタル酸（２.０ｇ；１１ｍｍｏｌ）の、塩化チオニル（２０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（２滴）中の混合液が攪拌下一晩還流された。過剰の塩化チオニルが留去され、そして残渣がジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解された。
【０１０１】
冷却後、４−メトキシベンジルアミン（６.８ｇ；５０ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、そして得られた混合液が室温で１時間攪拌された。不溶性固体が濾取され、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2９５／メタノール５）により精製されて、２.０ｇの表題の化合物（収率：４３％）を、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2９０／メタノール１０；Ｒｆ＝０.７０）において純粋な白色固体として与えた。
【０１０２】
中間体Ｅ：６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
不活性雰囲気下で、塩化アルミニウム（５.５１ｇ，４１.３ｍｍｏｌ）が、３−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ａ；２.４ｇ，６.８９ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）中の懸濁液に一度に加えられ、そして、得られた混合液が攪拌下５０℃で２時間加熱された。冷却後、その混合液が氷水中に注がれ、析出生成物が１時間放置した後に濾取され、中性ｐＨになるまで水で数回洗浄され、乾燥され、最後にジクロロメタン中で磨り潰された後、減圧乾燥されて、１.５ｇ（収率：８４％）の、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2；Ｒｆ＝０.１０）において純粋な表題の化合物を与えた。
ＮＭＲ Ｈ1（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：5.5 (s, 2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.5 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 8.65 (m, 1H); 8.75 (m, 1H); 9.05 (s, 1H)。
【０１０３】
中間体Ｆ：４−（６−ブロモ−２,４−ジオキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル）−安息香酸ｔ−ブチル
６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｅ；１.５ｇ，５.８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１.８９ｇ，５.８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の懸濁液が窒素雰囲気下室温で０.５時間攪拌され、そして、臭化４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル（１.５７ｇ，５.８ｍｍｏｌ）と処理され；得られた混合液が攪拌及び不活性雰囲気下８０℃で２時間加熱された。溶媒が減圧留去され、そして残渣が水とジクロロメタンに分画された。水層がＣＨ2Ｃｌ2で再抽出され、有機層が合わされ、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥された。溶媒が減圧留去されて、２.４ｇの粗製固体が得られ、それはシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、表題の化合物（１.９５ｇ；収率：８５％）を、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2９９／ＣＨ3ＯＨ１；Ｒｆ＝０.７０）において純粋な白色固体として与えた。
【０１０４】
中間体Ｇ：４−（６−ブロモ−２,４−ジオキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル）−安息香酸
６−ブロモ−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｆ；０.６ｇ，１.３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の攪拌溶液が、室温でトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）で処理された。その反応混合液は室温で一晩攪拌されて水中に注がれ；得られた不溶性生成物が濾過により単離され、中性ｐＨになるまで水で洗浄され、そして減圧乾燥されて、表題の酸（０.４５ｇ；収率：８６％）を、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2９５／ＣＨ3ＯＨ５；Ｒｆ＝０.３５）において純粋な白色固体として与えた。
【０１０５】
実施例１：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］チアジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
【０１０６】
【化２７】
2005538965.tif 000029
【０１０７】
２５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の中間体Ｃの２ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液に、１０.９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアミン及び２６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵが攪拌下で加えられた。氷浴で外部から冷却した後、２０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンが加えられ、得られた黄色溶液が室温で一晩攪拌された。溶媒が減圧留去され、残った褐色油がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール：９９.５／０.５）により精製されて、１３ｍｇの目的生成物（収率：３８％）をもたらした。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1Ｈδ（ｐｐｍ）：3.8 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.5 (s, 1H); 6.9 (d, 2H); 7.2-7.35 (m, 5H); 7.4 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)。
ＩＲ：1649, 1543, 1514, 1406, 1284, 1253, 1231, 1185, 1145, 1030, 824, 731 cm-1。
ＨＰＬＣ：純度＝９６％。
【０１０８】
実施例２：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
【０１０９】
【化２８】
2005538965.tif 000030
【０１１０】
Ｎ,Ｎ'−ビス−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシイソフタル酸（中間体Ｄ，０.４２ｇ，１ｍｍｏｌ）の、ピリジン（５ｍｌ）とアセトニトリル（３ｍｌ）中の冷却された溶液が、クロロギ酸エチル（０.１２ｇ，１.１ｍｍｏｌ）で攪拌下処理され、その混合液が窒素雰囲気下１２０℃で８時間加熱された。更なるクロロギ酸エチル（１.１ｍｌ）が加えられ、その混合液が攪拌下１２０℃に一晩加熱された。室温まで冷却した後、その反応混合液は希塩酸中に注がれ、そして生成物がジクロロメタンで数回抽出された。合わされた有機相が、希塩酸、希い水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で続けて洗浄され、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥された。溶媒が留去されて、残渣がジクロロメタン中で磨り潰され；不溶性固体が濾取されて乾燥され、表題の化合物（０.３２ｇ；収率：７１％）を、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2９５／メタノール；Ｒｆ＝０.４０）において純粋な白色固体として与えた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）1Ｈδ（ｐｐｍ）：3.7 (s, 6H); 4.4 (d, 2H); 6.8-6.9 (m, 4H); 7.25 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.5 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 9.25 (t, 1H)。
ＩＲ：1759, 1693, 1638, 1513, 1446, 1327, 1305, 1244 cm-1。
ＭＰ＝１５７℃
ＨＰＬＣ：純度＝９８.５％。
【０１１１】
実施例３：４−［２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル］−安息香酸
【０１１２】
【化２９】
2005538965.tif 000031
【０１１３】
６−ブロモ−３−（４−カルボキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｇ）（０.３９ｇ；０.９９４ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中で窒素雰囲気下室温で攪拌され、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（０.５１ｇ，３.９７ｍｍｏｌ）が加えられ；その混合液は完全に溶けるまで攪拌された。この時点で、３−フェニルプロプ−１−イン（０.１６ｇ；１.３９ｍｍｏｌ）が加えられてから、ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（３０ｍｇ）と触媒量のＣｕＩが加えられた。得られた混合液が窒素雰囲気下で５０℃まで加熱されて攪拌下３時間維持された。冷却後、溶媒が減圧留去され、得られた半固体残渣が水とジクロロメタンの混合液中で２５分間攪拌された。それら２相に不溶性の固体が濾過により単離され、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄され、そして減圧乾燥されて、表題の化合物の第１部分（０.１６ｇ）を与えた。有機相が分液され、食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥されて濃縮され、目的化合物の追加部分（０.２３ｇ）を与えた（収率９２％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）1Ｈδ（ｐｐｍ）：3.94 (s, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.27 (t, 1H); 7.37 (t, 2H); 7.40-7.50 (m, 4H); 7.67 (d, 1H); 7.84-7.95 (m, 2H); 8.23 (s, 1H); 12.75-13.05 (m, 1H)。
ＩＲ：1690, 1638, 1425, 1408, 1341, 1318, 1297, 1286, 1181, 1149, 913, 768, 726, 707 cm-1。
ＭＰ＝２４０〜２４２℃。
ＨＰＬＣ：純度＝９８％。
【０１１４】
本発明の化合物の薬理学的検討
実施例４：本発明によるＭＭＰ−１３阻害剤化合物のin vitro 活性の評価
本発明による式（Ｉ）の化合物の基質メタロプロテアーゼ−１３に関する阻害活性が、ペプチド基質のＭＭＰ−１３でのタンパク質分解を阻害する本発明の化合物の能力を試験することにより評価される。その試験に使用されるペプチド基質は、次のペプチドである：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ。
【０１１５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、検討対象の基質メタロプロテアーゼの活性の５０％阻害が観察される阻害剤の濃度であるＩＣ50値として表現される。この試験を行うために、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、１０ｍＭのＣａＣｌ2と１ｍＭの５,５'−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、及び１００μＭの基質を含有し、ｐＨが７.０に調節された、１００μｌ容量の反応媒質が調製される。
【０１１６】
２.０％ＤＭＳＯ溶液と２.５ｎＭのヒトＭＭＰ−１３の触媒ドメイン中に存在する阻害剤化合物が、増加する濃度で試験サンプルに加えられる。試験サンプル中に存在する阻害剤の濃度は、１００μＭ〜０.５ｎＭの範囲である。基質ペプチドのタンパク質分解の測定値が、マイクロプレートを読み取るための分光光度計を使用して４０５ｎｍにおける吸光度を実験室温度で測定することにより追跡され、その測定は１０〜１５分間継続して行われる。
【０１１７】
コントロールと比較した触媒活性のパーセンテージがＸ軸上に表され、阻害剤の濃度がＹ軸上に表される曲線から、ＩＣ50値が計算される。
実施例１、２及び３の化合物のＭＭＰ−１３へのＩＣ50値は、それぞれ、０.０３７μＭ、０.０６３μＭ、及び０.００１２μＭである。
【０１１８】
ＭＭＰ−１３の阻害について上記した試験は、基質メタロプロテアーゼである、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１４を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を測定するためにも適合されかつ使用された。得られた結果は、本発明による化合物が、概して、ＭＭＰ−１３について、試験された他の基質メタロプロテアーゼに関する同じ化合物についてのＩＣ50値よりも約１００倍低いＩＣ50値を有することを示す。次いで、実施例１の化合物についてのＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１４に関するＩＣ50値は、それぞれ、３０μＭ、１００μＭ、１８μＭ、３０μＭ、１００μＭ、１００μＭ、及び１００μＭである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月24日(2004.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2005538965.tif 000058
｛式中：
・Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、互いに独立に、窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、ここで、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、及びハロゲンから選択される基を表し、但し、基Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の２以下が同時に窒素を表すものと理解され；
・Ｇ1は、酸素原子又は基Ｓ（Ｏ)p を表し、ここで、ｐは０〜２の整数を表し；
・Ｇ2は、炭素−炭素三重結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ａ）：
【化２】
2005538965.tif 000059
［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、Ｙ2は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０〜６の整数を表し；
・Ｚ1は、−ＣＲ4Ｒ5を表し、ここで、Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（各々のアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）、−ＯＲ6、−ＳＲ6、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ6（Ｒ6は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）から選択される基を表し、そして
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ1は、１〜２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ4Ｒ5の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)ｒ（ｒは０〜２の整数を表す）、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基で置き換えられてもよく；
・Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら基は５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり；
・Ｒ1は、式（ｉ／ｂ）：
【化３】
2005538965.tif 000060
［式中、
ｓは、０〜８の整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ6（Ｒ6は先に定義した通りである）から選択される基を表し、そして
ｓが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ2は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ9Ｒ10の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)u（ｕは０〜２の整数である）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらは、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり、
ｔは、０〜７の整数であり、
基Ｇ3は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ11)ＳＯ2Ｒ12、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ11)2、−ＯＲ11、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ11、−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ11)−(ＣＨ2)k2−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)ｋＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ11、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)ｋ2−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ14、−Ｘ4(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｒ15−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ11、−Ｘ5−Ｒ16、及び−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12から選択され、ここで：
Ｘ4は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、０〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ14は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12、−Ｒ17−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ17−ＮＲ12Ｒ13、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ17−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ17は直鎖状又は分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ15は、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表し、
Ｘ5は、単結合、−ＣＨ2−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ16は、
５員若しくは６員単環アリール又はヘテロアリールであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基により置換されていてもよいもの、及び
５員若しくは６員単環シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ7（Ｒ7は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
の基を表し；
・ｍは、０〜７の整数であり；
・基Ｒ2は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、ＳＣＦ3、−ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、−Ｘ7(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｘ8−Ｒ18から選択され、ここで：
Ｘ7は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ8は、単結合、−ＣＨ2−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ18は、フェニル、５員若しくは６員単環ヘテロアリール、及び５員若しくは６員単環シクロアルキルであって、各々が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよい。｝
のものから選択される化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩であって、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環又は二環系を表し、二環系の場合には、そのうちの一方の環が芳香族性であり、他方の環は芳香族でも部分水素化されていてもよく、
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられている上記のアリール基を表し、
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含有する単環系又は二環系を表し、この系は、飽和であるか又は芳香族性を有さない部分不飽和であり、そして
ヘテロシクロアルキル基は、先に定義したように、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基を表し、そして
二環式環は、２つの縮合単館を表す
と解するものとし、
但し、式（Ｉ）の化合物は、６−（２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン）−ベンゾエート、６−フェニルチオ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンジルスルホニル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、及び６−（２,４−ジヒドロキシ）−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジンではないものとする。
【請求項２】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、硫黄原子を表し；
Ｇ2が、式（ｉ／ａ）：
【化４】
2005538965.tif 000061
（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素原子を表し、そして、Ｙ2は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、酸素原子を表し；
Ｇ2が、式（ｉ／ａ）：
【化５】
2005538965.tif 000062
（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ1は、酸素原子を表し、そして、Ｙ2は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｎ、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、硫黄原子を表し；
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
請求項１の化合物であって：
Ｇ1が、酸素原子を表し；
Ｇ2が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ａ、Ｒ1、ｍ及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、Ｒ1が、式（ｉ／ｂ）：
【化６】
2005538965.tif 000063
（式中、Ｚ2が基−ＣＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は各々水素原子を表し、ｓが１に等しく、そして、Ｂ、Ｇ3及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１の化合物であって、Ｒ1が、式（ｉ／ｂ）：
【化７】
2005538965.tif 000064
［式中、Ｂはフェニル基を表し、ｔは０又は１に等しく、Ｇ3は、それが存在するとき、−ＯＲ11、ハロゲン、及び−(ＣＨ2)ｋＣ(＝Ｏ)ＯＲ13（Ｒ11は水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてｋは０に等しい）から選択される基を表す。］
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項１の化合物であって、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3が各々基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項１の化合物であって、Ｘ1が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、Ｘ2が窒素原子又は基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表し、そして、Ｘ3が基−ＣＲ3を表し、その際、Ｒ3が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
請求項１の化合物であって、Ｚ1が−ＣＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が各々水素原子を表しｎが１に等しい、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項１の化合物であって、Ａがフェニル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物であって、Ａがピリジル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物であって、Ａがイミダゾリル基を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１の化合物であって、以下のものから選択される化合物：
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］チアジン−６−カルボン酸 ４−メトキシベンジルアミド；
３−（４−メトキシベンジル）２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］オキサジン−６−カルボン酸 ４−メトキシベンジルアミド；及び
４−［２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル］−安息香酸。
【請求項１５】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化８】
2005538965.tif 000065
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＧ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ2アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、式（III）：
Ｒ1−ＮＣＯ      （III）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
のイソシアネート化合物で処理されて、式（IV）：
【化９】
2005538965.tif 000066
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｘ、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IV）の化合物の脱離基Ｘが、シアノ銅（II）酸塩で処理されて、式（Ｖ）：
【化１０】
2005538965.tif 000067
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、硫酸のような酸で処理されて、式（VI）：
【化１１】
2005538965.tif 000068
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VI）の化合物が、式（VII）：
【化１２】
2005538965.tif 000069
（式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化１３】
2005538965.tif 000070
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化１４】
2005538965.tif 000071
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＧ1は、請求項１の式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ2アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、ベンジルイソシアネートで処理されて、式（VIII）：
【化１５】
2005538965.tif 000072
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VIII）の化合物が、極性溶媒中で、ＡｌＣｌ3で処理されて、式（IX）：
【化１６】
2005538965.tif 000073
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IX）の化合物が、無機塩基の存在下、式（Ｘ）：
Ｒ1−Ｘ’        （Ｘ）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、そして、Ｘ’は、ハロゲン原子、メシレート、トシレート又はトリフレート基のような脱離基を表す。）
の化合物で処理されて、式（XI）：
【化１７】
2005538965.tif 000074
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｘ及びＲ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（XI）の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XII）：
【化１８】
2005538965.tif 000075
（式中、Ｚ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化１９】
2005538965.tif 000076
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｇ1、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｂ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II／Ａ）：
【化２０】
2005538965.tif 000077
（式中、Ｇ1は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II／Ａ）の化合物がＳＯＣｌ2で処理されて、式（III／Ａ）：
【化２１】
2005538965.tif 000078
（式中、Ｇ1は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（III／Ａ）の化合物が、式（IV／Ａ）：
【化２２】
2005538965.tif 000079
（式中、Ｒ2及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
のベンジルアミン誘導体と反応させられて、式（Ｖ／Ａ）：
【化２３】
2005538965.tif 000080
（式中、Ｇ1、ｍ及びＲ2は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ／Ａ）の化合物が、クロロフォーメート化合物と反応させられて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化２４】
2005538965.tif 000081
（式中、Ｇ1、Ｒ2及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｃ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
【請求項１８】
１３型基質メタロプロテアーゼの阻害が関与する疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項１９】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１８の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項２記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１８の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項４記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１８の方法に有用な医薬組成物。
【請求項２４】
１３型基質メタロプロテアーゼの阻害による療法を包含する疾患の治療のための医療産品の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２５】
該疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
該疾患が関節炎である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
該疾患が骨関節炎である、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
該疾患が慢性関節リウマチである、請求項２５記載の使用。
【国際調査報告】
2005538965.tif 000082
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