(57)【要約】本発明は、工程ａ）陽イオンコポリマーを含有する分散液中に製薬学的作用物質を懸濁させるかまたは溶解する工程、ｂ）製薬学的作用物質およびコポリマーを含有する分散液を、陽イオンコポリマーと非相容性の陰イオンコポリマーを含有するポリマー水溶液中に滴加し、それによって作用物質含有ペレットの沈殿物を生じさせる工程およびｃ）作用物質含有ペレットをポリマー水溶液から分離し、引続きペレットを乾燥させる工程を有する、作用物質含有ペレットの製造法に関する。更に、本発明は、ペレットおよび診断薬または化粧品中への該ペレットの使用、ならびに該ペレットを含有する製剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用物質含有ペレットの製造法において、
ａ）陽イオンコポリマーを含有する分散液中に製薬学的作用物質を懸濁させるかまたは溶解し、
ｂ）製薬学的作用物質およびコポリマーを含有する分散液を、陽イオンコポリマーと非相容性の陰イオンコポリマーを含有するポリマー水溶液中に滴加し、それによって作用物質含有ペレットの沈殿物を生じさせ、
ｃ）作用物質含有ペレットをポリマー水溶液から分離し、引続きペレットを乾燥させることを特徴とする、作用物質含有ペレットの製造法。
【請求項２】
陽イオンコポリマーがアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合された単位および第三アミノ基もしくは第四アミノ基または第三アンモニウム基もしくは第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーの単位からなる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
陰イオンコポリマーがアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合された単位およびカルボキシル基を有する（メタ）アクリレートモノマーの単位からなる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
ポリマー分散液の粘度がポリマー水溶液の粘度よりも高い、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Pharm. Eur. 3rd Edition, Methode 2.2.10.により測定されたポリマー分散液の粘度が２０〜５０００ｍＰａｓであり、ポリマー水溶液の粘度が１０〜１０００ｍＰａｓである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ポリマー分散液および／またはポリマー水溶液を室温を下廻る温度に調節する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ポリマー分散液を滴加するために、ポリマー分散液の液体噴流の分散を生じさせる滴加装置を使用する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法で製造しうる、多層の心／外殻構造を有する作用物質含有ペレット。
【請求項９】
請求項８記載のペレットが含有されていることを特徴とする、医薬品。
【請求項１０】
カプセル剤、薬袋、分解が加速されたかまたは減速された錠剤、ドライジュース、坐薬、経膣剤、移植物、フィルムまたは皮膚治療薬、例えば経皮治療系が重要である、請求項９記載の医薬品。
【請求項１１】
治療薬または化粧品への請求項８記載の作用物質含有ペレットの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、作用物質含有ペレットの製造法ならびにそれによって製造可能な、多層構造を有するペレットおよび該ペレットの使用に関する。
【０００２】
背景技術
ドイツ連邦共和国特許第１００１３０２９号明細書には、本質的に製薬学的作用物質を有する心、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合可能なＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％とアルキル基中に第４アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％とから構成されているコポリマーまたはコポリマーの混合物からなる内側被覆およびアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合可能ナフタロシアニンＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル７５〜９５質量％とアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜２５質量％とから構成されているコポリマーからなる外側被覆から形成されている多層剤形の使用が記載されている。
【０００３】
Graf. E,およびBoth. W. は、”Mikroverkapselung durch Zertropfen”(Pharmazie in unserer Zeit, 1984, No.3, 第71〜82頁)において、殊に液体噴流の滴加による医薬品のマイクロカプセル化を記載している。マイクロカプセルの製造は、なかんずく陰イオン基を有するメタクリレートコポリマー（EUDRAGIT（登録商標）S100）の例に示されている。そのために、EUDRAGIT（登録商標）S100は、エタノールとアセトンとイソプロパノールとからなる混合物中に溶解され、付加的に水分が混入され、オリーブ油のカプセル化に使用される。沈殿浴としては、ＰＨ４．０を有する酸性化された水が使用される。得られたカプセルは、極めて薄肉であり、油を保持することができない。自由流動する粉末へのEUDRAGIT（登録商標）を有する油のマイクロカプセル化は、不可能であると見なされる。しかし、このようなカプセルを水性液体中で使用することは、考え得ることとみなされる。
【０００４】
課題および解決
作用物質含有心をポリマー被覆剤で被覆することによって剤形、例えば錠剤またはペレットを製造することは、十分に公知である。作用物質含有ペレットを製造するための選択的な方法が提供されるはずであり、その際、有機溶剤の使用は、回避されるはずであった。
【０００５】
この課題は、工程
ａ）陽イオンコポリマーを含有する分散液中に製薬学的作用物質を懸濁させるかまたは溶解する工程、
ｂ）製薬学的作用物質およびコポリマーを含有する分散液を、陽イオンコポリマーと非相容性の陰イオンコポリマーを含有するポリマー水溶液中に滴加し、それによって作用物質含有ペレットの沈殿物を生じさせる工程、
ｃ）作用物質含有ペレットをポリマー水溶液から分離し、引続きペレットを乾燥させる工程を有する、作用物質含有ペレットの製造法によって解決される。
【０００６】
本発明は、図１および２によって明示されているが、しかし、これらの図に制限されるものではない。
【０００７】
発明の実施
本発明は、工程
ａ）陽イオンコポリマーを含有する分散液中に製薬学的作用物質を懸濁させるかまたは溶解する工程、
ｂ）製薬学的作用物質およびコポリマーを含有する分散液を、陽イオンコポリマーと非相容性の陰イオンコポリマーを含有するポリマー水溶液中に滴加し、それによって作用物質含有ペレットの沈殿物を生じさせる工程、
ｃ）作用物質含有ペレットをポリマー水溶液から分離し、引続きペレットを乾燥させる工程を有する、作用物質含有ペレットの製造法によって解決される。
【０００８】
処理工程ａ）
陽イオンコポリマーを含有する分散液中への製薬学的作用物質の懸濁または溶解。これらの懸濁液または溶液は、簡単に滴加液とも呼ばれる。
【０００９】
陽イオンコポリマー
適しているのは、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合された単位と第３アミノ基もしくは第４アミノ基または第３アンモニウム基もしくは第４アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーの単位とからなる陽イオンコポリマーである。
【００１０】
コポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％とアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％とから構成されている。
【００１１】
官能性の第３アンモニウム基を有する適当なモノマーは、米国特許第４７０５６９５号明細書、第３欄第６４行〜第４欄第１３行に記載されている。殊に、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、（ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよび（ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートを挙げることができる。特に好ましいのは、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。
【００１２】
コポリマー中での第３アンモニウム基を有するモノマーの含量は、好ましくは２０〜７０質量％の間、有利に４０〜６０質量％の間にあることができる。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルの含量は、８０〜３０質量％である。メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートを挙げることができる。
【００１３】
第３アミノ基を有する適当な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から形成されていてよい。
【００１４】
第３アミノ基を有する具体的に適した市販の（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％から形成されている（EUDRAGIT（登録商標）E100）。
【００１５】
型EUDRAGIT（登録商標）ＲＳ／ＲＬ
相応する（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば欧州特許出願公開第１８１５１５号明細書またはドイツ連邦共和国特許第１６１７７５１号明細書の記載から公知である。ｐＨ値とは無関係に医薬品の被覆に適している可溶性ポリマーまたは膨潤可能なポリマーは重要である。可能な製造法としてモノマー混合物中に溶解されたラジカル形成開始剤の存在での塊状重合を挙げることができる。同様に溶液重合または沈殿重合によりポリマーを製造することもできる。ポリマーは、こうして微細粉末の形で得ることができ、このことは、塊状重合の場合には、微粉砕によって達成可能であり、溶液重合および沈殿重合の場合には、例えば噴霧乾燥によって達成可能である。
【００１６】
（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％とアルキル基中に第４アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％とから構成されている。
【００１７】
アクリル酸またはメタクリル酸の好ましいＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【００１８】
第４アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとしては、２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリドが特に好ましい。
【００１９】
相応するコポリマーは、例えばメチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％および２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド７〜２質量％から構成されていてよい。
【００２０】
具体的に適したコポリマーは、メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド５質量％を含有する（EUDRAGIT（登録商標）RS）。
【００２１】
更に、適した（メタ）アクリレート−コポリマーは、例えばアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５ないし９３質量％未満およびアルキル基中に第４アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７質量％を上廻り１５質量％以下から構成されていてよい。この種の（メタ）アクリレートモノマーは、市販されており、久しく遅延性被覆に使用されている。
【００２２】
具体的に適したコポリマーは、例えばメチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド１０質量％を含有する（EUDRAGIT（登録商標）RL）。
【００２３】
分散液
陽イオン（メタ）クリレート−コポリマーは、例えば１０〜６０質量％、有利に２０〜４０質量％の固体含量を有する水性分散液の形で存在する。
【００２４】
特殊な放出プロフィールを実現させるために、分散液中には記載された陽イオン（メタ）クリレート−コポリマーの混合物が存在していてよい。この混合は、粉末を混合し、引続き混合分散液に変換するかまたは個々の分散液を水性状態で混合することによって行なうことができる。
【００２５】
ポリマー分散液の粘度は、好ましくは沈殿浴として使用されるポリマー水溶液の粘度にほぼ等しいかまたは特に好ましくは、このポリマー水溶液の粘度よりも高い。Pharm. Eur. 第３版(1997), Methode 2.2.10.に記載のＢ型回転粘度計（Rotating Viscometer Method）で測定されたポリマー分散液の粘度は、例えば２０〜５０００ｍＰａ  ｓであることができる。
【００２６】
ポリマー分散液は、室温未満の温度に調節されることができる。
【００２７】
製薬学的作用物質
分散液は、１つ以上の製薬学的作用物質を溶解された形または分散された形で含有する。作用物質は、例えば最初に水中または別の適当な溶剤中に溶解されてよいし、分散されてもよく、次に陽イオンメタクリレート−コポリマーを有する分散液に添加されてもよいし、そこで混入されてもよい。
【００２８】
製薬学的作用物質
本発明による調製剤は、有利に腸および／または結腸中で放出される原則的に任意の製薬学的作用物質、殊に有利に遅延された形で投与されうる製薬学的作用物質、例えば抗うつ薬、β−受容体遮断薬、抗糖尿病剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗低血圧症薬、抗高血圧症薬、向精神薬、トランキライザー、抗嘔吐薬、筋弛緩剤、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病を治療するための薬剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血物質、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化剤、利尿剤、酵素、酵素抑制剤、痛風剤、ホルモンおよびその抑制剤、強心配糖体、免疫治療薬およびサイトカイン、緩下剤、脂質降下剤（Lipidsenker）、胃腸治療薬、偏頭痛剤、無機質調製剤、耳科薬（Otologika）、パーキンソン病剤、甲状腺治療薬、鎮痙薬、血小板凝集抑制剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤および転移抑制剤、植物薬、化学治療薬およびアミノ酸を投与するのに適している。
【００２９】
適当な作用物質の例は、アカルボース（Acarbose）、非ステロイド系抗リウマチ薬、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウィルス抑制剤、アクラルビシン（Aclarubicin）、アシクロビル（Acyclovir）、シスプラチン、アンチノマイシン、α−交感神経擬症薬およびβ−交感神経擬症薬、（アロピウリノール、アロセトロン、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタソン、β−ヒスチン、ベザフィブラート、ビカウタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマック、ブプレノルフィン、メタドン、カルシウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セレトキシブ、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、コフェイン、ビタミンＤおよびビタミンＤの誘導体、コレスチラミン、クロモグリシン酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドラジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピリダルノイ、ドムペリドンおよびドムペリドン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシルアミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、グリコシド抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ−抑制剤、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウムアンタゴニスト、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタート、ペプチド抗生物質、フェニルトイン、リルゾール、リセドロナート、シルデナフィル、トピラマート、マクロリド抗生物質、エソメプラゾール、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、ゲスターゲンおよびゲスターゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナマート、エオトフィブラート、フェノフィブラート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース抑制剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、フォスホミシン、フロセミド、フシジン酸、ガランタミン、ガラタミール、ガンシクロビール、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、オトギリソウ、グリベンクラミド、経口抗糖尿病剤としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロ��ル誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース抑制剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、サリチレート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イフォスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インシュリン、インターフェロン、ヨードおよびヨード誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グリシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドーパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポン酸およびリポン酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナミン酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メトトレキサート、メチルフェニダート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノシクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、ミトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルフィンおよびモルフィン誘導体、マツヨイグサ、ナルビフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフォキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタート、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツル酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニルトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチアナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファムピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロミシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレグリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シリケート、シムバスタチン、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、スト��プトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スクサメトニウムクロリド、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テガセロド、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラシクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリソン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンナミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルプロイン酸、バンコマイシン、ベクロニウムクロリド、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、キサンチノルニコチネート、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾルプコン、ゾテピンおよび類似物である。
【００３０】
特に好ましい作用物質の例は、鎮痛薬、例えばトラマドールまたはモルフィン、潰瘍性大腸炎またはクローン病を治療するための薬剤、例えば５−アミノサリチル酸、副腎皮質ホルモン、例えばブデソニド、プロトンポンプ抑制剤、例えばオメプラゾール、ウィルス抑制剤、例えばアシクロビル、脂質降下剤、例えばシムバスタチンまたはプラバスタチン、Ｈ２−遮断剤、例えばタニチジンまたはファモチジン、抗生物質、例えばアモキシシリンおよび／またはクラブラン酸およびＡＣＥ−抑制剤、例えばエナラプリルまたはアムロジピンである。
【００３１】
作用物質は、必要に応じて、製薬学的に受け入れ可能な塩または誘導体の形で使用されてもよく、キラルな作用物質の場合には、光学活性異性体ならびにラセミ化合物またはジアステレオ異性体混合物が使用されてもよい。必要に応じて、本発明による組成物は、２つ以上の製薬学的作用物質を含有していてもよい。
【００３２】
助剤
液滴に添加されていてよい助剤は、例えば可塑剤である。更に、濃稠化剤、例えば微細分散性珪酸、水溶性セルロース誘導体、アクリレート、ポリビニルピロリドン型および溶解助剤、例えばポリエチレングリコールである。
【００３３】
処理工程ｂ）
製薬学的作用物質およびコポリマーを含有する分散液を、陽イオンコポリマーと非相容性の陰イオンコポリマーを含有するポリマー水溶液中に滴加し、それによって作用物質含有ペレットの沈殿を生じる。
【００３４】
分散液の滴加
ポリマー分散液を滴加するために、ポリマー分散液の液体噴流の分散を生じさせる滴加装置が使用される。これは、例えば機械的細断機、回転形多孔板または振動形ノズルであることができる。適当な装置は、例えばGraf, E.およびBothe W."Mikroverkapselung durch Zertropfen"（Pharmazie in unserer Zeit, 1984, No. 3, 第71〜82頁）にも記載されている。
【００３５】
相応装置は、例えば振動数発生装置が振動機を制御するように設計されていてよく、この場合この振動機は、ノズルを軸方向の振動に移動させる。ノズルの内径は、例えば０．１〜０．５ｍｍであることができる。振動の振動数は、例えば５Ｈｚ〜５ｋＨｚ、好ましくは２０〜１００ＨＺの範囲内にあることができ、この場合振幅は、０〜３ｍｍの範囲内で無段階に制御可能である。
【００３６】
液滴形成工程の監視は、液滴形成振動数を測定することにより行なうことができる。更に、所謂妨害振動の振動数は、液体噴流が共鳴で振動するように調節されることができる。噴流の崩壊を監視するためには、光測定法を使用することができ、この場合には、液滴形成振動数ならびに液滴の大きさを測定することができる。
【００３７】
液滴形成振動数は、振動数測定器を用いて単位時間当たりの電気的インパルスの数として測定されうる。液滴形成振動数と妨害振動の振動数が同じ大きさである場合には、液体噴流は、共鳴で振動し、同じ大きさの液滴が形成される。信号は、オシロスコープで表示されることができるかまたは光遮断装置またはストロボスコープを用いて観察されることができる。
【００３８】
このシステムは、所定の目標値から偏倚した際に相応する補正を自動的に行ない、こうして実測値を一定の許容差範囲内に維持する測定回路および制御回路により制御されることができる。
【００３９】
本発明によれば、工程には、内側の液滴が外側の液滴と区別される同心的な多重ノズルが使用されてもよい。この場合、外側の液滴だけは、沈殿浴中のポリマーと非相容性でなければならない。同様に、心／外殻構造を有するペレットが生じる。
【００４０】
更に、液体の滴加に適した原理は、GeniaLab（登録商標）Biotechnologie Produkte und Dienstleistungen GmbH社,D-38116 BraunschweigのJETCUTTING（登録商標）方法である。
【００４１】
ポリマー水溶液
ポリマー水溶液は、陽イオンコポリマーと非相容性の陰イオンコポリマーを含有する。ポリマー水溶液は、簡単に沈殿浴と呼称されてもよい。
【００４２】
陰イオンコポリマーは、好ましくはアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合された単位およびカルボキシル基を有する（メタ）アクリレート−モノマーの単位からなる。
【００４３】
（メタ）アクリレート−コポリマーは、２５〜９５質量、有利に４５〜９０質量％、殊に４５〜５５質量％がアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルからなり、アルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜７５質量％、有利に１０〜６０質量％、殊に４０〜６０質量％を含有することができる。
【００４４】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、殊にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００４５】
アルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマーは、例えばアクリル酸であることができるが、しかし、好ましくはメタクリル酸であってよい。
【００４６】
適しているのは、メタクリル酸４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％からなる陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーである（型EUDRAGIT（登録商標）LまたはEUDRAGIT（登録商標）L100-55）。
【００４７】
同様に適しているのは、メタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量％からなる陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーである（型EUDRAGIT（登録商標）S）。
【００４８】
全く同様に適しているのは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーである（型EUDRAGIT（登録商標）FS）。
【００４９】
コポリマーは、自体公知の方法でラジカル塊状重合、ラジカル溶液重合、ラジカルパール重合またはラジカル乳化重合によって得ることができる。このコポリマーは、加工前に適当な微粉砕工程、乾燥工程または噴霧工程によって本発明による粒径範囲内にもたらされなければならない。これは、押出されかつ冷却された顆粒ストランドまたは熱い沈殿物を簡単に破砕することによって行なうことができる。
【００５０】
殊に、他の粉末または液体を有する混合物の場合には、粉末を使用するのが好ましい。粉末を製造するのに適した装置は、当業者に公知の例えばエアジェットミル、ピン付きディスクミル（Stiftmuehlen）、ファン付きミル（Faechermuehlen）である。場合によっては、相応する篩分け工程を取り入れることもできる。工業的量産に適したミルは、例えば約６バールの過圧で運転される、対向型ジェットミル（Multi No. 4200）である。
【００５１】
更に、適しているのは、陰イオンビニルコポリマーおよびセルロース誘導体、例えばクロトン酸−コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）および／またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＥＣ）である。
【００５２】
本発明によれば、沈殿浴中の前記ポリマーの混合物も使用されてよい。
【００５３】
陰イオンコポリマーの溶液を得るために、一般に酸基の部分的または完全な中和は必要とされる。陰イオンコポリマーは、例えば次第に１〜４０質量％の最終濃度で水中に攪拌混入されてよく、この場合には、塩基性物質、例えばＮａＯＨを添加することによって部分的または完全に中和されることができる。また、既に陰イオンコポリマーの粉末の製造の際に（部分）中和のために塩基、例えばＮａＯＨが添加された、陰イオンコポリマーの粉末を添加することも可能であり、したがって粉末は、既に（部分）中和されたポリマーである。溶液のｐＨ値は、一般に４を上廻る。
【００５４】
ポリマー水溶液の粘度は、有利に場合によってはポリマー分散液の粘度と等しいかまたは特に有利にポリマー分散液の粘度よりも低く、例えば１０〜１０００ｍＰａ  ｓ（ＤＩＮ／ＩＳＯ？により測定された）であることができる。
【００５５】
ポリマー水溶液は、室温を下廻る温度、例えば５、１０または２０℃によりいっそう低く調節されることができる。ポリマー水溶液の温度は、例えば４〜２５℃であることができる。低い温度は、凝集を回避するために有利である。
【００５６】
助剤
沈殿浴に添加されることができる助剤は、例えば浸透作用を有する電解質であり、この電解質は、球面状に凝固された粒子の硬化を促進し、ひいては均一な形状を促進する。更に、ペレットの粘着を阻止する分離剤を挙げることができる。例は、７未満のＨＬＢ値を有する親油性乳化剤または通常の離型剤、例えばシリコーン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、微粉砕された珪酸またはカオリンである。
【００５７】
処理工程ｃ）
ポリマー水溶液からの作用物質含有ペレットの分離および引続くペレットの乾燥
沈殿したペレットは、例えば篩、有利に交換可能な篩により捕集されることができる。乾燥は、常法、例えばハードル中または渦動床発生器中の渦動床中で行なうことができる。この場合、温度は、使用されるメタクリレート−コポリマーのガラス転移温度Ｔｇを下廻り、ペレットの粘着を阻止する。乾燥は、例えば空気循環乾燥箱中で３０〜５０℃で２４〜７２時間行なうことができる。
【００５８】
多層心／外殻構造を有する作用物質含有ペレット
本発明による方法により得ることができる作用物質含有ペレットは、多層心／外殻構造を有する。この場合、作用物質は、心内で陽イオンコポリマーと一緒に配合されており、移行的に作用物質の滑動帯域に続いて直ちに移行帯域が続き、陽イオンコポリマーおよびそれと混合された陰イオンコポリマーが続き、最終的に陰イオンコポリマーを有する外側の外殻によって包囲されている。
【００５９】
作用物質含量は、心から移行帯域内で減少し、この場合には、例えば移行的に粒子の形（半固体分散液）から高い生体使用可能性を有する溶解された形に移行することができる。２つの状態形の区別または検出は、例えばＤＳＣ（Differential Scanning Calorimetrie）またはＸ線回折分析によって行なうことができる。
【００６０】
粒子は、円形またはほぼ楕円体であることができ、１００〜２０００μｍの大きさまたは直径を有する。
【００６１】
例えば、ドイツ連邦共和国特許第１００１３０２９号明細書の記載から公知であるように、作用物質含有ペレットの常用の２層構造とは異なり、減速された別の放出プロフィールを得ることができ、この放出プロフィールには、一面で粒径が貢献しているが、しかし、殊に移行帯域が貢献している。更に、本発明によるペレットの好ましい性質は、難溶性作用物質の改善された生体使用可能性についての味覚遮断および臭い遮断にある。
【００６２】
製剤形
本発明により製造されたペレットは、製剤形に加工することができ、カプセルまたは袋内への充填によって加工することができ、圧縮によって促進されたかまたは減速された崩壊を有する錠剤に加工することができ、ドライジュースの成分として加工することができ、他の製剤形、例えば坐薬、膣内薬、移植物、フィルムまたは皮膚炎剤、例えば経皮治療系中に埋封するための基礎材料として加工することができる。他の使用分野としては、診断剤または化粧品を挙げることができる。
【００６３】
実施例
EUDRAGIT（登録商標）RS 30D：メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド５質量％からなるコポリマーを含有する３０％の分散液。
EUDRAGIT（登録商標）L100-55：メタクリル酸５０質量％およびエチルアクリレート５０質量％からなるコポリマー。
【００６４】
例１：遅延されたプロプラノールペレット
ａ）液滴分散液：
【００６５】
【表１】
2005507914.tif 000002
【００６６】
ポリソルベート８０およびアセチルトリブチルシトレートを攪拌機（例えば、電磁攪拌機）を用いて均質化する。EUDRAGIT（登録商標）RS 30Dを高速型攪拌機（例えば、ウルトラターラックス（Ultra Turrax））を用いて混入する。１０％のＨＣｌを用いて、分散液をｐＨ３．５に調節し、最終的にプロプラノロールＨＣｌの添加後にさらに１０分間、ウルトラターラックス（Ultra Turrax）を用いて均質化する。
【００６７】
ｂ）沈殿浴
【００６８】
【表２】
2005507914.tif 000003
【００６９】
水中にEUDRAGIT（登録商標）L100-55（少量ずつの添加）を羽根型攪拌機（Fluegelruehrer）を用いて分散させる。苛性ソーダ液およびＮａＣｌ溶液の添加後、生成された溶液を１時間、さらに攪拌する。
【００７０】
ｃ）液滴の条件：
Ｖ＝分散液１４８ｇ／時間（供給：偏心スクリューポンプ）
滴加工程でのノズルの振動数：５０Ｈｚ
ノズル内径：０．３ｍｍ。
【００７１】
ｄ）分離および乾燥
濾過装置上での分離（図参照）。
４０℃で４８時間の乾燥（空気循環乾燥箱）。
【００７２】
ｅ）ペレットのデータ
形状：円形ないしほぼ楕円体、固体、作用物質含量６２％（ＵＶ−測光分析した）。
篩分析：
２．０ｍｍを上廻る：２．３％（質量）
２．０〜１．４ｍｍ：３０．１％
１．４〜１．０ｍｍ：５７．１％
１．０〜０．８ｍｍ：９．８％
０．８〜０．５ｍｍ：０．４％
０．５ｍｍ未満：０．３％
分析値：
作用物質の放出（パドル１００ｒｐｍ）２時間、ｐＨ１．０、その後にｐＨ６．８で再緩衝させた：
作用物質含量：１０．０％（＝理論値の６２．０％）
[時間  時間]        理論値の放出率％
０．５              ５９．７
１                  ５２．５
２                  ９６．０
３                  ９６．１
４                  ９８．９
６                  ９９．４。
例２：遅延されたベラパミルペレット（VB 89/55）
ａ）液滴分散液：
【００７３】
【表３】
2005507914.tif 000004
【００７４】
ポリソルベート８０およびアセチルトリブチルシトレートを攪拌機（例えば、電磁攪拌機）を用いて均質化する。EUDRAGIT（登録商標）RS 30Dを高速型攪拌機（例えば、ウルトラターラックス（Ultra Turrax））を用いて混入する。１０％のＨＣｌを用いて、分散液をｐＨ３．５に調節し、最終的にベラパミルＨＣｌの添加後にさらに１０分間、ウルトラターラックス（Ultra Turrax）を用いて均質化する。
【００７５】
ｂ）例１と同様の沈殿浴
ｃ）液滴の条件：
Ｖ＝分散液２３９ｇ／時間（供給：偏心スクリューポンプ）
滴加工程でのノズルの振動数：５０Ｈｚ
ノズル内径：０．３ｍｍ。
【００７６】
ｄ）分離および乾燥
濾過装置上での分離（図参照）。
４０℃で４８時間の乾燥（空気循環乾燥箱）。
【００７７】
ｅ）ペレットのデータ
形状：円形ないしほぼ楕円体、固体。
篩分析：
２．０ｍｍを上廻る：１９．４％（質量）
２．０〜１．０ｍｍ：５２．２％
１．０〜０．５ｍｍ：２６．９％
０．５ｍｍ未満：１．５％
分析値：
作用物質含量：７．４４％（＝理論値の８０．６％）
作用物質の放出（マトリックス球体１．０〜２．０ｍｍ；パドル１００ｒｐｍ）２時間、ｐＨ１．０、その後にｐＨ６．８で再緩衝させた：
【００７８】
【表４】
2005507914.tif 000005
例３：濃稠化された浸漬分散液を有する遅延されたプロプラノロールペレット
ａ）液滴分散液：
【００７９】
【表５】
2005507914.tif 000006
【００８０】
EUDRAGIT RS 30Dを装入し、順次にＨＣｌおよびAerosil 200をウルトラターラックスを用いて分散液中に分散させる（分散時間それぞれ１０分間）。
【００８１】
ｂ）例１と同様の沈殿浴
ｃ）液滴の条件：
Ｖ＝分散液２８３ｇ／時間（供給：偏心スクリューポンプ）
滴加工程でのノズルの振動数：５０Ｈｚ
ノズル内径：０．３ｍｍ。
【００８２】
ｄ）分離および乾燥
濾過装置上での分離（図参照）。
４０℃で４８時間の乾燥（空気循環乾燥箱）。
【００８３】
ｅ）ペレットのデータ：形状：円形ないしほぼ楕円体、固体。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】作用物質含有分散液を滴加するための滴加装置の構造を示す略図。
【００８５】
【図２】陰イオンメタクリレート−コポリマーの溶液を有する沈殿浴の構造を示す略図。
【符号の説明】
【００８６】
１１  供給ポンプ、圧力ヘッド、管状ポンプまたは偏心スパイラルポンプ（例えば、型6.2, Wangen GmbH社, 7988 Wangen, ドイツ連邦共和国）、Ｍ＝モータ
１２  超微細フィルター１５μｍ（例えば、型FW, B.E.S.T社, 6000 Frankfurt am Main 60, ドイツ連邦共和国）、
１３  制御可能な調節モータを備えたニードル弁（例えば、型ＳＳ,B.E.S.T社）、
１４  デジタル圧力表示装置を備えたＰＩＤ調整器（例えば、型810, Eurotherm, 62500 Limburg, ドイツ連邦共和国）、
１５  圧力吸収装置（例えば、型AB, Frey, 80000 Muenchen,ドイツ連邦共和国）、
１６  振動駆動装置（例えば、型DR 40, Retsch GmbH, 5657 Haan 1）、Ｍ＝モータ、
１７  交換可能なインサートを有するノズル（例えば、型 WAI, Walther, 6500 Wuppertal）、
２１  沈殿浴液のための捕集容器、
２２  沈殿したペレットを導出するための柔軟性のホース。サイホン原理による捕集容器中での液体濃度の調節を可能にする。
２３  沈殿したペレットを分離するための交換可能なスクリーン、
２４  澄明な沈殿液体を捕集するための漏斗、
２６  沈殿浴液のための貯蔵容器、
２７  一定の流れを発生させるための管状ポンプ（Ｍ＝管状ポンプのモータ）、
２８  滴加装置のノズル（図１／２（１７）に相当する）。
【国際公開パンフレット】
2005507914.tif 000007
2005507914.tif 000008
2005507914.tif 000009
2005507914.tif 000010
2005507914.tif 000011
2005507914.tif 000012
2005507914.tif 000013
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2005507914.tif 000016
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2005507914.tif 000018
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2005507914.tif 000027
2005507914.tif 000028
2005507914.tif 000029
2005507914.tif 000030
2005507914.tif 000031
2005507914.tif 000032
2005507914.tif 000033
2005507914.tif 000034
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2005507914.tif 000036
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2005507914.tif 000038
2005507914.tif 000039
2005507914.tif 000040
【国際調査報告】
2005507914.tif 000041
2005507914.tif 000042
2005507914.tif 000043
2005507914.tif 000044
2005507914.tif 000045
2005507914.tif 000046