(57)【要約】(a) １種以上のアセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤又はその薬学的に有効な塩の有効量及び(b)１種以上のNMDAアンタゴニストの有効量を含む薬学的調合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)１種以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はその薬学的に有効な塩の有効量
及び
(b)１種以上のNMDA- アンタゴニストの有効量を
含む薬学的調合物 。
【請求項２】
成分(a) がタクリン, ドネペジル, リバスチグミン及びガランタミン又はその混合物より成る群から選ばれる、請求項１記載の調合物。
【請求項３】
成分 (a) がドネペジルである、請求項２記載の調合物。
【請求項４】
成分 (b)がメマンチンである、請求項１記載の調合物。
【請求項５】
成分 (a) 及び 成分 (b)が同一の運搬手段中にある、請求項１記載の調合物。
【請求項６】
成分 (a) 及び 成分 (b)が異なる運搬手段中にある、請求項１記載の調合物。      
【請求項７】
(a)１種以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はその薬学的に有効な塩の有効量及び
(b)１種以上のNMDA- アンタゴニスト又はその薬学的に有効な塩の有効量を
含む薬学的調合物を、
軽度認識障害又は痴呆症の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項８】
痴呆症がアルツハイマー型痴呆症である、請求項７記載の使用する方法。
【請求項９】
成分 (a) がタクリン, ドネペジル, リバスチグミン及びガランタミン及びその混合物より成る群から選ばれる、請求項７又は８記載の使用する方法。
【請求項１０】
成分 (a)がドネペジルである、請求項７〜９のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１１】
成分 (b) がメマンチンである、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項１２】
哺乳類の軽度認識障害又は痴呆症の治療方法において、
(a)１種以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はその薬学的に有効な塩の有効量及び
(b)１種以上のNMDA- アンタゴニストの有効量を
含む調合物の薬学的に有効な量を、該哺乳類に投与することを特徴とする、上記治療方法。
【請求項１３】
成分 (a)及び 成分 (b)を同時に投与する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
成分 (a)及び 成分 (b)を併用投与する、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
痴呆症がアルツハイマー型痴呆症である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二元的作用機序を有する医薬の投与によって軽度認識障害 (MCI) に対する治療及び 種々のタイプの痴呆症、たとえばアルツハイマー型痴呆症、血管性痴呆症、レヴィー小体痴呆症、エイズ痴呆症及び前頭側頭骨痴呆症に対する治療を提供する。
【背景技術】
【０００２】
種々の起源の痴呆症は、世界中で増大する問題である。老人の間でアルツハイマー病は、最も普通のタイプの 痴呆症である。疾患の有病率は65-70 才の人々の2%から80才以上の人々の20% にまで上昇する。恐らく唯一の要因ではないが、増加する平均寿命及び増加する老人人口が疾患の頻度を上昇させることが分かる。  
【０００３】
アルツハイマー病は１個より多い認知領域での顕著な機能損失によって特徴づけられる、徐々に進行する神経変性性障害である。関連疾患、たとえば精神病、及び行動又は性格の変化は常に起こる。
【０００４】
現在, この疾患を治療することができない。最近の治療は一部の患者に症状の遅れを与え、その他の患者には適度の認知改善及び少数の患者にしか劇的な改善を与えない。疾患の比較的緩慢な進行は、患者及び患者の身内の生活の質の改善にとっても望ましい。しかしアルツハイマー治療の最近の処置の経験からいえば、まだ患者の30% が治療に応答しない。したがって,アルツハイマー病の治療の改善に多大な要求がある。 
【０００５】
種々のタイプの痴呆症（アルツハイマー病を含む）に潜むメカニズムは完全にわかっていない。現在疾患の進行を遅延させるだけである治療に役立てられる医薬のうち、これらは中枢神経系で異なる作用機序を示す。 
【０００６】
医薬のあるグループはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって表わされ,そのうちドネペジル, リバスチグミン, ガランタミン及びタクリンのような医薬がこの特別な活性を有する薬品である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は現在多くの国々で軽度ないし中程度のアルツハイマー病の治療に許可されている。
【０００７】
その他の医薬グループは、NMDAアンタゴニストであって、そのうちメマンチンが代表的である。メマンチンは最近EU諸国で中程度に過酷なないし過酷なアルツハイマー病の治療に許可されている。 
【０００８】
極めて種々の作用機序があるが、２つのタイプの医薬がアルツハイマー病の治療に有用である。しかしこれらは疾患の進行の異なる段階で有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である第一 成分及びNMDAアンタゴニストである第二成分を用いて痴呆症候群を患う患者の組み合わせ治療を提供する。
【００１０】
本発明はまたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である第一成分及びNMDAアンタゴニストである第二成分を含む薬学的調合物を提供する。
【００１１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は下記の化合物を含むが、これらに限定されない:
ドネペジル, 欧州特許第296560号明細書及び米国特許第4895841号明細書に記載された公知の化合物。
【００１２】
アルツハイマー病の治療に使用されるガランタミンは欧州特許第236684号明細書及び米国特許第4663318号明細書に記載されている。
【００１３】
リバスチグミンは米国特許第5602176号明細書及び英国特許第2203040号明細書に対応する国内出願に記載されている。 
【００１４】
コリン作動性欠乏状態、たとえばアルツハイマー病の治療に使用されるタクリンは、欧州特許第328535号明細書及び米国特許第4816456号明細書に記載されている。
【００１５】
同様に、本発明がその最も広い意味で解釈されるならば、第二成分はNMDAアンタゴニスト又は半アンタゴニストとして作用する化合物である。 Ebert等、European Journal of Pharmacology 1997, 333 , 99-104のような、そのアッセイがこの活性を測定するためにある。ここに記載された以外の化合物は所望の効果を有する。上記アッセイで拮抗作用を示す化合物を含むことを意図する。
【００１６】
本発明において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のグループのある化合物とNMDAアンタゴニストのグループのある化合物の組み合わせを含む。同様に、第一グループの２つの化合物と第二グループから選ばれた１種又は２種の化合物の組み合わせも本発明の範囲にあり、その逆も同様に本発明の範囲である。
【００１７】
第一及び第二グループ化合物の全ての組み合わせが有用であるが、次の組み合わせが好ましい組み合わせと考えられる:
メマンチン/ドネペジル, メマンチン/ガランタミン, メマンチン/リバスチグミン及びメマンチン/タクリン. 
化合物が種々の同質異像体、異性体、対掌体又は互変異性対掌体として存在する場合、本発明はまたこれらの変種並びに種々の塩又は溶媒和等々を含む 。
【００１８】
記載した化合物の活性な代謝物も本発明によって含まれる。
アルツハイマー病
アルツハイマー病の特徴は次の症状のいくつかを生じる:
・  痴呆症、
・  認知障害 (たとえば言語, 記憶, 運動機能及び知覚、すなわち失語症,失行症,  失認症)、
・  記憶及び認知機能の徐々の悪化。
【００１９】
つぎの関連症状のいくつかをしばしば生じる:
うつ病, 不眠症, 失禁, 妄想、錯覚, 幻覚、感情的又は肉体的爆発, 叫び、徘徊, 攻撃, 動揺, 無感動, 異常摂食、性障害及び体重減少。
【００２０】
疾患進行の後期で、増加した運動緊張（ motor tone）, ミオクローヌス又は歩行疾患。
【００２１】
アルツハイマー病は現在治療できないので、疾患の進行及び関連症状の複雑性がしばしば多数の疾患（これらのすべては医学的治療を必要とする）を引き起こす。このような治療計画及び副作用が患者並びに保健医療を管理するのを困難にする。
【００２２】
したがって、アルツハイマー治療の肯定的成果は、改善された認知機能である。疾患の徐々の進行又は正常な疾患の進行の遅延は、治療の肯定的成果である。
【００２３】
改善を、より精神的特徴の二次的又は関連症状で評価することも可能である。たとえば抗精神薬, 抗うつ薬, 精神安定薬又は鎮静薬療法の採用で減少した摂取量又は摂取の完全な停止は、痴呆症, すなわちアルツハイマー病の根底にある原因の治療に肯定的に応答する兆しといえる。 
【００２４】
組み合わせ治療が検討される場合、組み合わせ投与の相乗効果を見積もって、単一化合物投与に使用される薬用量に比べて個々の化合物の組み合わせ治療における総薬用量を減少させる。
【００２５】
本発明は、根底にある原因に関係なく軽度認識障害及び痴呆症の治療を含むたとえば痴呆症はアルツハイマー病, 血管性痴呆症, レヴィー小体痴呆症, AIDS, 痴呆症又は前頭側頭骨痴呆症であってよい。
【００２６】
本発明の範囲において、アルツハイマー病はこの疾患の全ての段階、すなわち軽度、中程度及び過酷なアルツハイマー病を含む。
【００２７】
本発明の範囲において、軽度認識障害はPetersen 等によって定義された症状によって特徴付けられる。
【００２８】
薬学的調合物：
本発明の薬学的調合物を製造するために、酸又は塩基付加塩の形にある又は塩基の形にある有効成分の有効量を、投与に所望される調合物の形態によって広範に種々の形態をとることができる薬学的に許容し得るキャリヤーと緊密に混合して配合させる。これらの薬学的調合物は経口、鼻腔、直腸、経皮投与に適する単位投薬量形で又は腸管外注射によるのが望ましい。たとえば経口投与形にある調合物を製造するにあたり通常の医薬用媒体のすべてを使用することができる。経口液体調合物、たとえば懸濁液, シロップ, エリキシル及び溶液の場合、たとえば水, グリコール, 油, アルコール等々; 又は粉末, 丸剤, カプセル及び錠剤の場合、固体キャリヤー 、たとえばデンプン, 砂糖, カオリン, 滑沢剤, 結合剤, 崩壊剤等々。投薬でのその容易さの故に、錠剤及びカプセルが最に有利な経口単位投薬形を示し、この際固形の医薬用キャリヤーが明らかに使用される。腸管外調合物に関して、キャリヤーは常に少なくとも大部分を滅菌水からなるが、その他の成分、たとえば溶解性を助ける成分を含むことができる。 
【００２９】
容易な投薬及び投薬量の均一性のために、単位投薬形で上記薬学的調合物を調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で使用される単位投薬形は、単一投薬量として適する物理的に分割された単位を意味し、それぞれの単位は、必要な医薬用キャリヤーと共に、所望の治療効果を生じるように計算された有効成分の予め決められた量を含む。このような単位投薬形は錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）, カプセル, 丸剤, 粉末包, ウエハース, 注射用溶液又は懸濁液, 茶さじ１杯, テーブルスプーン１杯等々, 及びその区分された複数のものである。 
【００３０】
NMDAアンタゴニストを、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与前、その間又はその後に投与することができる。但しアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与の間の時間は、成分がCNSで相乗的に作用することができるような時間である。 
【００３１】
NMDAアンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の同時投与を行う場合、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とNMDAアンタゴニスト双方を含む調合物が特に好都合である。調合物を上述のように製造することができる。 
【００３２】
同時投与は２つの別個の単位投薬形で有効成分を投与することによって達成される。
【００３３】
NMDAアンタゴニストの連続投与を行う場合, 薬学的調合物はたとえばNMDAアンタゴニストを含む別々の単位投薬形及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む別々の単位投薬形を有するキットからなり、すべてが同一の容器又は包装、たとえばブリスター包装中に含有される。
【００３４】
投薬量範囲
第一及び第二成分の投薬量の選択は、どの量が患者に疾患の症状の軽減を与えるかにある。投薬量はいくつかのファクター、たとえば選ばれた化合物の効力、投与の方法、患者の年齢及び体重、治療すべき病態の過酷さ等々による。これは従事する者の技量とみなされ、適する文献からそれぞれの化合物に推奨される投薬量について考慮にいれることができる。
【００３５】
NMDAアンタゴニスト, メマンチンの投薬量範囲は、１投薬量あたり有効成分 0.1mg -500mgである。より好ましくは 1- 50 mgであり、最も好ましくは2 - 25 mgである。現在、投与される好ましい投薬量は20mgである。
【００３６】
第二 成分,アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投薬量は,投与されるNMDAアンタゴニストの投薬量によるか又はその逆もなりたつ。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の平均１日投薬量は１投薬量あたり有効成分 0.1mg -500mg である。より好ましくは1- 50 mgであり、最も好ましくは2 - 25 mgである。現在、入手できる
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する投薬計画は次の通りである:
タクリン          10-40 mg（１日４回）
ドネペジル        5-10 mg （１日あたり）
リバスチグミン    3-12 mg （１日あたり）
ガランタミン      4-24 mg （１日あたり）
【国際調査報告】
2005528431.tif 000002
2005528431.tif 000003
2005528431.tif 000004