(57)【要約】血管新生から生じる又は血管新生により悪化する状態を治療するのに有用である式Ａ０−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０を有する化合物を記載する。また、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を使用する治療方法、および血管新生の抑制方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005507864.tif 000007
［式中、
Ａ０は、存在しないか、またはＮ−アセチル、Ｎ−アセチルアゼチジン−２−カルボニル、Ｎ−アセチルアゼチジン−３−カルボニル、Ｎ−アセチルニペコチル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−アセチルおよびＮ−アセチルプロリルよりなる群から選ばれる；
Ａ１は、Ｄ−アラニル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニル、３−（４−クロロフェニル）アラニル、４−ヒドロキシプロリル、Ｎ−メチルノルバリル、３−（４−メチルフェニル）アラニル、Ｎ−メチルプロリル、Ｎ−メチルトレオニル（ベンジル）、ノルロイシル、プロパルギルグリシル、サルコシルおよび（２，３，５，６−テトラヒドロ−１−チオピラン−４−イル）グリシルよりなる群から選ばれる；
Ａ２は、［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル］、［（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］、［（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］、アスパラギニル、３−（３−シクロフェニル）アラニル、３−（４−シクロフェニル）アラニル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、３−（４−フルオロフェニル）アラニル、３−（２−フリル）アラニル、グルタミニル、グリシル、３−（４−メチルフェニル）アラニル、ノルバリルおよび３−（チアゾール−５−イル）アラニルよりなる群から選ばれる；
Ａ３は、アスパラギニル、グルタミニル、イソロイシルおよびバリルよりなる群から選ばれる；
Ａ４は、Ｄ−アロイソロイシル、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシルおよびＤ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル）よりなる群から選ばれる；
Ａ５は、アロトレオニル、アスパルチル、４−ヒドロキシプロリル、セリル、トレオニルおよびトレオニル（Ｏ−アセチル）よりなる群から選ばれる；
Ａ６は、アロトレオニル、グルタミニル、４−ヒドロキシプロリル、ノルバリル、オルニチル（Ｎ−δ−アセチル）、プロリル、セリルおよびトリプチルよりなる群から選ばれる；
Ａ７は、イソロイシル、Ｄ−イソロイシルおよびプロリルよりなる群から選ばれる；
Ａ８は、アルギニル、グルタミニルおよびオルニチルよりなる群から選ばれる；
Ａ９は、プロリルである；および
Ａ１０は、Ｄ−アラニルアミド、Ｄ−リシル（Ｎ−ε−アセチル）アミド、エチルアミドおよびＮ−メチル−Ｄ−アラニルアミドよりなる群から選ばれる；
ただし、
Ａ０が存在しない場合には、Ａ１はＮ−メチルプロリルである；
Ａ１がサルコシルである場合には、Ａ０はアセチルではない；またはＡ２はアスパラギニル、グルタミニルまたはグリシルではない；またはＡ４はＤ−アロイソロイシル、Ｄ−イソロイシルまたはＤ−ロイシルではない；またはＡ５はアロトレオニル、セリルまたはトレオニルではない；またはＡ６はグルタミニル、ノルバリル、セリルまたはトリプチルではない；またはＡ８はアルギニルではない；またはＡ１０はＤ−アラニルアミドまたはエチルアミドではない。］
の化合物または治療的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａ０が存在しない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ４がＤ−アロイソロイシルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
よりなる群から選ばれる、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ４がＤ−ロイシルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
よりなる群から選ばれる、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ４がＤ−イソロイシルである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ａ５がアロトレオニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
よりなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ５がトレオニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−アロＴｈｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
よりなる群から選ばれる、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ０がＮ−アセチルニペコチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（Ｎ−アセチルニペコチル）−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ０がＮ−アセチルピペリジン−４−アセチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−［２−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−アセチル］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ０がＮ−アセチルプロリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ０がＮ−アセチルアゼチジン−２−カルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−２−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ０がＮ−アセチルアゼチジン−３−カルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−３−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ０がアセチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ４がＤ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル）である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
よりなる群から選ばれる、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ４がＤ−アロイソロイシルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｆ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｈｙｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｈｙｐ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
よりなる群から選ばれる、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ４がＤ−ロイシルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−（１−Ｎ−アセチルアミノ−１−シクロプロパンカルボニル）−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１−チオピラン−４−イル）ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−（４−Ｃｌ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−プロパルギルｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
よりなる群から選ばれる、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ４がＤ−イソロイシルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項３０】
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｔａｚ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３，４−ジＭｅＯ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（２−フリル）Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｏｒｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ（ＯＡｃ）−Ｏｒｎ（Ｎ−δ−Ａｃ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＭｅ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）ＮＨ２、
Ｎ−Ａｃ−Ｎ−ＭｅＮｖａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−Ａｃ−Ｎ−ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
よりなる群から選ばれる、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物または治療的に許容されるその塩と治療的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３２】
血管新生の抑制を要することが認められる哺乳動物において血管新生を抑制する方法であって、式（Ｉ）の化合物または治療的に許容されるその塩の治療的に許容される量を該哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３３】
Ｎ−（Ｎ−アセチルニペコチル）−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−［Ｎ−アセチルピペリジン−４−アセチル］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｔａｚ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３，４−ジＭｅＯ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（２−フリル）Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｆ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−（Ｎ−アセチル−１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニル）−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１−チオピラン−４−イル）Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−（４−Ｃｌ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−プロパルギルＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｈｙｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｈｙｐ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｏｒｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ（ＯＡｃ）−Ｏｒｎ（Ｎ−δ−Ａｃ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−アロＴｈｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＭｅ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、
Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−２−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−３−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３および
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）ＮＨ２
よりなる群から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生から生じる又は血管新生により悪化する状態を治療するのに有用な活性を有する新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する治療方法、および血管新生の抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、新たな血管が形成される基本的過程であり、種々の正常な身体活動（例えば、生殖、発生および創傷治癒）に必須である。該過程は完全には理解されていないが、毛細血管の主要細胞である内皮細胞の増殖の刺激および抑制の両方を引き起こす分子の複雑な相互作用が該過程に関与していると考えられている。正常な条件下では、これらの分子は、数週間、時には数十年と続きうる長期にわたり、微小血管系を静止状態（すなわち、血管が成長しない状態）に維持するらしい。しかし、これらの細胞は、必要に応じて（例えば、創傷治癒中には）、わずか５日間のうちに急速な増殖およびターンオーバーを受けうる（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．およびＳｈｉｎｇ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７（１６）：１０９３１−１０９３４，ならびにＦｏｌｋｍａｎ，Ｊ．およびＫｌａｇｓｂｒｕｎ，Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５：４４２−４４７（１９８７））。
【０００３】
血管新生は、正常な条件下では、高度に調節された過程であるが、多数の疾患（「血管新生疾患」として特徴づけられる）は、持続的で無制御な血管新生によって引き起こされる。言い換えれば、無制御な血管新生は特定の疾患を直接的に引き起こしたり、既存の病態を悪化させることがある。例えば、眼血管新生は、失明の最も一般的な原因として関与している。関節炎のような或る既存の状態においては、新たに形成された毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜に形成された新たな毛細血管が硝子体に侵入し、出血させ、失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖および転移も血管新生依存的である（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４６：４６７−４７３（１９８６），Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：４−６（１９８９））。例えば、２ｍｍ以上に拡大した腫瘍は、それ自体の血液供給を得る必要があり、新たな毛細血管の増殖を誘発することにより、それを行うことが示されている。これらの新たな血管が腫瘍内に包埋されたら、それは、腫瘍細胞が循環内に侵入し肝臓、肺および骨のような遠隔部位に転移する手段となる（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４（１）：１−８（１９９１））。
【０００４】
血管新生疾患の治療に使用する幾つかの血管新生インヒビターが現在開発中である（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，Ｇ．およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１３（３）：７６５−７８２，（１９９５））。これらの化合物の多くは多数の欠点を伴う。強力な血管新生インヒビター、例えばスラミンは、抗腫瘍活性を得るのに必要な用量で、ヒトにおいて重篤な全身毒性を与えうる。レチノイド、インターフェロンおよび抗エストロゲン剤のような他の化合物はヒトでの使用に安全であるが、弱い抗血管新生作用を有するに過ぎない。
【０００５】
抗血管新生抑制特性を有するペプチドが、共有しているＷＯ０１／３８３９７、ＷＯ０１／３８３４７およびＷ０９９／６１４７６に記載されている。しかし、改善された活性プロフィールを有する抗血管新生化合物を得ることが望ましいであろう。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、抗血管新生抑制特性を有する新規クラスの化合物に関する。本発明は、増強された血管新生抑制特性を有するノナおよびデカペプチドを提供する。その主要実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005507864.tif 000002
［式中、
Ａ０は、存在しないか、またはＮ−アセチル、Ｎ−アセチルアゼチジン−２−カルボニル、Ｎ−アセチルアゼチジン−３−カルボニル、Ｎ−アセチルニペコチル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−アセチルおよびＮ−アセチルプロリルよりなる群から選ばれる；
Ａ１は、Ｄ−アラニル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル、（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニル、３−（４−クロロフェニル）アラニル、４−ヒドロキシプロリル、Ｎ−メチルノルバリル、３−（４−メチルフェニル）アラニル、Ｎ−メチルプロリル、Ｎ−メチルトレオニル（ベンジル）、ノルロイシル、プロパルギルグリシル、サルコシルおよび（２，３，５，６−テトラヒドロ−１−チオピラン−４−イル）グリシルよりなる群から選ばれる；
Ａ２は、［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル］、［（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］、［（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］、アスパラギニル、３−（３−シクロフェニル）アラニル、３−（４−シクロフェニル）アラニル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニル、３−（４−フルオロフェニル）アラニル、３−（２−フリル）アラニル、グルタミニル、グリシル、３−（４−メチルフェニル）アラニル、ノルバリルおよび３−（チアゾール−５−イル）アラニルよりなる群から選ばれる；
Ａ３は、アスパラギニル、グルタミニル、イソロイシルおよびバリルよりなる群から選ばれる；
Ａ４は、Ｄ−アロイソロイシル、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシルおよびＤ−ペニシラミニル（Ｓ−メチル）よりなる群から選ばれる；
Ａ５は、アロトレオニル、アスパルチル、４−ヒドロキシプロリル、セリル、トレオニルおよびトレオニル（Ｏ−アセチル）よりなる群から選ばれる；
Ａ６は、アロトレオニル、グルタミニル、４−ヒドロキシプロリル、ノルバリル、オルニチル（Ｎ−δ−アセチル）、プロリル、セリルおよびトリプチルよりなる群から選ばれる；
Ａ７は、イソロイシル、Ｄ−イソロイシルおよびプロリルよりなる群から選ばれる；
Ａ８は、アルギニル、グルタミニルおよびオルニチルよりなる群から選ばれる；
Ａ９は、プロリルである；および
Ａ１０は、Ｄ−アラニルアミド、Ｄ−リシル（Ｎ−ε−アセチル）アミド、エチルアミドおよびＮ−メチル−Ｄ−アラニルアミドよりなる群から選ばれる；
ただし、
Ａ０が存在しない場合には、Ａ１はＮ−メチルプロリルである；
Ａ１がサルコシルである場合には、Ａ０はアセチルではない；またはＡ２はアスパラギニル、グルタミニルまたはグリシルではない；またはＡ４はＤ−アロイソロイシル、Ｄ−イソロイシルまたはＤ−ロイシルではない；またはＡ５はアロトレオニル、セリルまたはトレオニルではない；またはＡ６はグルタミニル、ノルバリル、セリルまたはトリプチルではない；またはＡ８はアルギニルではない；またはＡ１０はＤ−アラニルアミドまたはエチルアミドではない。］
の化合物または治療的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
もう１つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物または治療的に許容されるその塩と治療的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００９】
もう１つの実施形態においては、本発明は、血管新生の抑制を要することが認められる哺乳動物において血管新生を抑制する方法であって、式（Ｉ）の化合物または治療的に許容されるその塩の治療的に許容される量を該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明において用いる単数形の表現は、文脈から特に明示される場合を除き、複数形に対する言及を包含する。
【００１１】
本発明で用いる以下の用語は、示されている意義を有する。
【００１２】
本発明で用いる「カルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００１３】
本発明で用いる「エチルアミド」なる語は、アミノ酸のＣ末端の−ＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
【００１４】
本発明で用いる「ニペコチル」なる語は、ニペコチン酸、すなわち、ピペリジン−３−カルボン酸から誘導されたアシル基を表す。
【００１５】
本発明で用いる「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物の塩または両性イオン形態のうち、水溶性もしくは油溶性または分散性であり、不都合な毒性、刺激およびアレルギー応答を伴わずに疾患の治療に適しており、合理的な利益／危険率に相応しており、その意図される用途に有効であるものを表す。該塩は、該化合物の最終的な単離および精製中に生じることがあり、あるいはアミノ基を適当な酸と反応させることにより分離することが可能である。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明の化合物中のアミノ基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化されうる。治療的に許容される付加塩を形成させるために使用しうる酸の具体例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００１６】
接頭語「Ｄ−」により例えばＤ−ＡｌａまたはＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ｉｌｅのように特に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載のペプチド中のアミノ酸およびアミノアシル残基のα炭素の立体化学は、天然の、すなわち、「Ｌ」立体配置である。カーン−インゴールド−プレローグの「Ｒ」および「Ｓ」の表示は、本発明のペプチドのＮ末端における或るアシル置換基のキラル中心の立体化学を特定するために用いられる。「Ｒ，Ｓ」の表示は、２つのエナンチオマー形態のラセミ混合物を示すものである。この命名法は、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５，３８５−４１５（１９６６）に記載されているものに従っている。
【００１７】
すべてのペプチド配列は、一般に受入れられている慣例に従って記載されており、それにより、α−Ｎ末端アミノ酸残基は左側に位置し、α−Ｃ末端は右側に位置する。本発明で用いる「α−Ｎ末端」なる語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離αアミノ基を意味し、「α−Ｃ末端」なる語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離αカルボン酸末端を意味する。
【００１８】
ほとんどの場合、本発明で用いる天然に存在する及び天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより推奨されている、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）に記載の命名規則に従っている。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられているアミノ酸およびアミノアシル残基の名称および略語がそれらの推奨と異なる場合に限り、それらが明らかにされるであろう。本発明を説明するのに有用な幾つかの略語を、以下の表１に定義する。
【００１９】
【表１】
2005507864.tif 000003
2005507864.tif 000004
【００２０】
前記の表中に見出されない場合には、命名法および略語は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．１９９９  Ｃａｔａｌｏｇ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＨａｎｄｂｏｏｋまたはＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＆  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８−１９９９  Ｃａｔａｌｏｇｕｅを参照することにより更に明らかとなろう。
【００２１】
組成物
実施例中で特定されている化合物を含む本発明の化合物は、抗血管新生活性を有する。血管新生インヒビターとして、そのような化合物は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌および胆管癌、小腸癌、尿路癌（腎臓癌、膀胱癌および尿路上皮癌を含む）、女性生殖管の癌（子宮頚部癌、子宮癌および卵巣癌ならびに絨毛癌および妊娠トロホブラスト病を含む）、男性生殖管の癌（前立腺癌、精嚢癌、精巣癌および生殖細胞腫瘍を含む）、内分泌腺の癌（甲状腺癌、副腎癌および下垂体癌）および皮膚癌、ならびに血管腫、黒色腫、肉腫（骨および軟組織から生じるもの並びにカポジ肉腫を含む）、および脳、神経、眼および髄膜の腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫および髄膜腫を含む）を含む原発性および転移性の両方の固形腫瘍の治療において有用である。そのような化合物は、白血病（すなわち、緑色腫、形質細胞腫、ならびに菌状息肉腫および皮膚型Ｔ細胞リンパ腫／白血病のプラークおよび腫瘍）のような造血悪性疾患から生じる固形腫瘍の治療、およびリンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の両方）の治療にも有用でありうる。また、これらの化合物は、単独で又は放射線療法および／または他の化学療法剤と組合せて使用した場合に、前記の腫瘍からの転移の予防に有用でありうる。
【００２２】
さらなる用途には、リウマチ、免疫および変性関節炎のような自己免疫疾患；糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性による網膜血管新生、低酸素症、感染または外科的介入に関連した眼内の血管新生、および眼の他の異常血管新生状態のような種々の眼疾患；乾癬のような皮膚疾患；血管腫、およびアテローム性動脈硬化斑内の毛細血管増殖のような血管疾患；オスラー−ウェッバー（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ）症候群；心筋血管新生；プラーク血管新生；毛細血管拡張症；血友病関節症；血管線維腫；および創傷肉芽の治療および予防が含まれる。他の用途には、腸癒着、クローン病、アテローム性動脈硬化症、強皮症および肥厚性瘢痕（すなわち、ケロイド）を含む（これらに限定されるものではない）、内皮細胞の過剰または異常な刺激により特徴づけられる疾患の治療が含まれる。もう１つの用途としては、排卵および胎盤の定着の抑制による産児制限剤としての用途が挙げられる。また、本発明の化合物は、ネコひっかき病（ロチェレ・ミヌテサリア・キントサ（Ｒｏｃｈｅｌｅ  ｍｉｎｕｔｅｓａｌｉａ  ｑｕｉｎｔｏｓａ））および潰瘍（ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ））のような病理学的結果として血管新生を有する疾患の治療にも有用である。本発明の化合物は、特に切除可能な腫瘍の治療のための手術の前の投与により、出血を減少させるのにも有用である。
【００２３】
本発明の化合物は、疾患の治療のための他の組成物および方法と組合せて使用することができる。例えば、本発明のペプチドと組合せた手術、放射線または化学療法により腫瘍を通常に治療することが可能であり、ついで、微小転移の休眠状態を延長させるために及び有りうる残留原発性腫瘍の増殖を安定化し抑制するために、本発明のペプチドを患者に投与することが可能である。また、本発明の化合物を、医薬上許容される賦形剤および場合によっては徐放性マトリックス（例えば、生分解性高分子）と組合せて、治療用組成物を形成させることが可能である。
【００２４】
本発明で用いる徐放性マトリックスは、酵素もしくは酸−塩基加水分解により又は溶解により分解されうる物質（通常は重合体）から構成されるマトリックスである。該マトリックスは、体内に導入されると、酵素および体液による作用を受ける。徐放性マトリックスは、望ましくは、生分解性物質、例えばリポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸の重合体）、ポリラクチド  コ−グリコリド（乳酸とグリコール酸との共重合体）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボキシル酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸、例えばフェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンから選ばれる。好ましい生分解性マトリックスは、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチド  コ−グリコリド（乳酸とグリコール酸との共重合体）のうちの１つのマトリックスである。
【００２５】
治療的に有効な量の本発明の化合物の１つは、前記または他の治療において使用する場合には、純粋な形態で又は医薬上許容される塩の形態（ただし、それが存在する場合に限られる）で使用することができる。本発明の化合物の「治療的に有効な量」は、いずれかの医学的治療に適用可能な合理的な利益／危険率で血管新生疾患を治療するのに（例えば、腫瘍増殖を抑制するのに又は腫瘍転移を遅延させる若しくは阻止するのに）十分な該化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定されると理解されるであろう。いずれかの特定の患者に対する具体的な治療的に有効な投与レベルは、治療する障害および該障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；投与の時間、投与経路および使用する具体的な化合物の排泄速度；治療の持続時間；使用する具体的な化合物と組合せて又は同時に使用する薬物；および医学分野においてよく知られた同様の要因を含む種々の要因に左右されるであろう。例えば、所望の治療効果を得るのに要するレベルより低いレベルの該化合物の用量から開始して、所望の効果が得られるまで投与量を次第に増加させることは、当技術分野の技量の範囲内に十分に含まれるであろう。
【００２６】
あるいは、本発明の化合物は、関心のある化合物を、１以上の医薬上許容される賦形剤と共に含有する医薬組成物として投与することができる。医薬上許容される担体または賦形剤は、任意のタイプの無毒性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化物質または製剤化補助剤を意味する。該組成物は、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、滴剤または経皮パッチによるもの）、直腸内または頬側に投与することができる。本発明で用いる「非経口的」なる語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方法を意味する。
【００２７】
非経口注射用の医薬組成物は、医薬上許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成される無菌の散剤を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの具体例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を使用することにより、また、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、適当な流動性を維持することができる。
【００２８】
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含有することが可能である。種々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることにより、微生物の作用の予防が保証されうる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含有させることも望ましいかもしれない。注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延物質を含有させることにより達成されうる。
【００２９】
注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）および（ポリ）グリコール（例えば、ＰＥＧ）のような生分解性重合体中で該薬物のマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成させることにより製造する。薬物と重合体との比率および使用する特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポ注射剤は、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に該薬物を取り込ませることによっても製造される。
【００３０】
該注射剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に無菌水または他の無菌注射媒体に溶解または分散されうる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を加えることにより滅菌することができる。
【００３１】
局所投与には、皮膚または粘膜（肺および眼の表面を含む）への投与が含まれる。吸入用組成物を含む局所投与用組成物は、加圧または非加圧乾燥粉末でありうる乾燥粉末として製造することができる。非加圧粉末組成物においては、微細化形態の有効成分を、例えば直径１００μｍまでのサイズを有する粒子を含む、より大きなサイズの医薬上許容される不活性担体と混合して使用することができる。適当な不活性担体には、ラクトースのような糖類が含まれる。望ましくは、有効成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０μｍの有効粒径を有する。
【００３２】
あるいは、該組成物は加圧されていてもよく、窒素のような圧縮ガスまたは液化ガスプロペラントを含有しうる。該液化プロペラント媒体、そして実際には全組成物は、好ましくは、有効成分が実質的な度合ではそれに溶解しないものである。該加圧組成物はまた、液体または固体非イオン性界面活性剤のような界面活性剤を含有することが可能であり、あるいは、固体陰イオン性界面活性剤でありうる。ナトリウム塩の形態の固体陰イオン性界面活性剤を使用することが好ましい。
【００３３】
もう１つの形態の局所投与は眼への投与である。本発明の化合物が眼の角膜領域および内部領域（例えば、前房、後房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜）に浸透するのに十分な時間にわたり該化合物が眼表面と接触して維持されるよう、該化合物を、医薬上許容される眼ビヒクル中にて運搬する。医薬上許容される眼ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化物質でありうる。あるいは、本発明の化合物を硝子体および眼房水中に直接注入することができる。
【００３４】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であるため直腸または膣腔内で溶融し活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウと本発明の化合物とを混合することにより製造することができる坐剤である。
【００３５】
また、本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野で公知のとおり、リポソームは、一般には、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層水和液体結晶により形成される。リポソームを形成しうる任意の無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有しうる。好ましい脂質はリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然物および合成物の両方）である。リポソームを形成させるための方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以降を参照されたい。
【００３６】
本発明の化合物は活性医薬物質として単独で投与することが可能であるが、それは、血管新生疾患を治療するために患者に通常投与される１以上の物質と組合せて使用することも可能である。例えば、本発明の化合物は、伝統的な細胞毒性療法（例えば、化学物質および放射線）に対して腫瘍をより感受性にするために、短期間にわたり有効である。本発明の化合物はまた、既存の細胞毒性佐剤抗癌療法の有効性を増強する。また、本発明の化合物を他の抗血管新生剤と組合せてそれらの有効性を増強することが可能であり、あるいは他の抗血管新生剤と組合せ、他の細胞毒性剤と共に投与することが可能である。特に、固形腫瘍の治療に使用する場合には、本発明の化合物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、アンジオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサン  ポリスルファート、血小板因子４、ＬＭ−６０９、ＳＵ−５４１６、ＣＭ−１０１、テコガラン、プラスミノーゲン−Ｋ−５、バソスタチン、ビタキシン、バスキュロスタチン、スクアラミン、マリマスタットまたは他のＭＭＰインヒビター、抗腫瘍剤、例えばαインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキセートおよびプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキセート（リューコビンでの補助を伴う）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、タキソール、エトポシド／メクロルエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどと共に及び放射線と共に投与することが可能である。
【００３７】
ヒトまたは他の哺乳類宿主に１回量または分割量で投与する本発明の組成物の合計１日量は、例えば、１日当たり０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、より通常には、１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重でありうる。
【００３８】
血管新生疾患の抑制、治療または予防のために本発明の化合物と組合せうる物質は、前記のものに限定されるものではなく、原則として、血管新生疾患の治療または予防に有用な任意の物質を含むと理解されるであろう。
【００３９】
生物学的活性の測定
血管新生活性に関するインビトロアッセイ
ヒト微小血管内皮（ＨＭＶＥＣ）移動アッセイを、Ｓ．Ｓ．Ｔｏｌｓｍａ，Ｏ．Ｖ．Ｖｏｌｐｅｒｔ，Ｄ．Ｊ．Ｇｏｏｄ，Ｗ．Ｆ．Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｐ．Ｊ．ＰｏｌｖｅｒｉｎｉおよびＮ．Ｂｏｕｃｋ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２２，４９７−５１１（１９９３）の方法に従い行った。
【００４０】
ＨＭＶＥＣ移動アッセイは、ヒト微小血管内皮細胞−皮膚（Ｈｕｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ−Ｄｅｒｍａｌ）（単一のドナー）およびヒト微小血管内皮細胞（Ｈｕｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ）（新生児）を使用して行った。ＢＣＥまたはＨＭＶＥＣ細胞を、０．０１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＤＭＥ中で一晩飢餓させた。細胞をトリプシンで回収し、０．０１％  ＢＳＡを含有するＤＭＥに１．５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。細胞を４８ウェル修飾ボイデン（Ｂｏｙｄｅｎ）チャンバー（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｂｉｎ  Ｊｏｈｎ，ＭＤ）の底に加えた。該チャンバーを集合させ、反転させ、細胞を、０．０１％  ゼラチンに一晩浸漬し乾燥させたポリカーボネート走化性膜（孔径５μｍ）に３７℃で２時間にわたり付着させた。ついで該チャンバーを再び反転させ、アクチベーターとして１５ｎｇ／ｍＬ  ｂＦＧＦ／ＶＥＧＦを含む試験物質（合計容量５０μＬ）を上部チャンバーのウェルに加えた。該装置を３７℃で４時間インキュベートした。膜を回収し、固定し、染色し（Ｄｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋ，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３高倍率視野当たりの、上部チャンバーに移動した細胞の数を計数した。ＤＭＥ＋０．１  ＢＳＡへのバックグラウンド移動を差し引きし、１０高倍率視野（４００×）当たりの移動細胞数として、あるいは複数の実験からの結果を一緒にした場合には、陽性対照と比較した移動の抑制率（％）として、データを表した。
【００４１】
実施例１〜６４に記載の代表的な化合物は、前記アッセイにおいて、１００ｎＭの濃度で試験した場合には、ヒト内皮細胞の移動を少なくとも５０％抑制した。好ましい化合物は、１００ｎＭの濃度で試験した場合に、ヒト内皮細胞の移動を６３〜７４％抑制した。より好ましい化合物は、１ｎＭの濃度でヒト内皮細胞の移動を６１〜９７％抑制し、最も好ましい化合物は、０．１ｎＭの濃度でヒト内皮細胞の移動を８０〜８６％抑制した。これらの結果により示されるとおり、本発明の化合物は、増強された効力を示している。
【００４２】
ペプチドの合成
本発明は、合成法または代謝法により製造された式（Ｉ）の化合物を含むと意図される。代謝法による本発明の化合物の製造は、ヒトまたは動物の体内（インビボ）で行うもの又はインビトロで行う方法を含む。
【００４３】
本発明のポリペプチドは、当業者に公知の多数の技術により合成することができる。固相ペプチド合成に関しては、それらの多数の技術の概要が、Ｊ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃｏ．（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ），１９６３ならびにＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌ．２，ｐ．４６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９７３に記載されている。古典的な液相合成に関しては、Ｇ．ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＫ．Ｌｕｐｋｅ，Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９６５を参照されたい。
【００４４】
試薬、樹脂、アミノ酸およびアミノ酸誘導体は、本明細書中で特に示さない限り、商業的に入手可能であり、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）またはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入することが可能である。
【００４５】
一般には、これらの方法は、伸長しつつあるペプチド鎖への１以上のアミノ酸または適当に保護されたアミノ酸の逐次的付加を含む。通常、第１アミノ酸のアミノまたはカルボキシ基は適当な保護基により保護する。ついで該保護または誘導体化アミノ酸を不活性固体支持体に結合させるか、あるいは、アミド結合の形成に適した条件下、適当に保護された相補（アミノまたはカルボキシ）基を有する該配列中の次のアミノ酸を付加することにより、溶液中で使用することが可能である。ついで、この新たに付加されたアミノ酸残基から保護基を除去し、ついで次のアミノ酸（適当に保護されたもの）を付加する、ということを繰返す。すべての所望のアミノ酸が適切な順序で連結された後、残存している保護基（および固相）を逐次的または同時に除去して、最終ポリペプチドを得る。この一般的方法の簡単な修飾により、伸長中の鎖に２以上のアミノ酸を同時に付加することが可能である。例えば、（キラル中心をラセミ化させない条件下）、保護トリペプチドを、適当に保護されたジペプチドとカップリングさせて、脱保護後にペンタペプチドを形成させることが可能である。
【００４６】
本発明の化合物を製造するための特に好ましい方法は固相ペプチド合成を含む。この特に好ましい方法においては、αアミノ基を酸または塩基感受性基により保護する。そのような保護基は、ペプチド結合形成の条件に対して安定であり、かつ、伸長中のペプチド鎖の破壊やそれに含有されるいずれのキラル中心のラセミ化をも伴うことなく容易に除去されうるという特性を有するべきである。適当な保護基としては、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ビフェニルイソプロピル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、（α，α）−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブチルオキシカルボニルなどが挙げられる。９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基が好ましい。
【００４７】
特に好ましい側鎖保護基は、アルギニンには、アセチル（Ａｃ）、アダマンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、４−メトキシベンゼンスルホニル、ＮＧ−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ニトロ、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）およびｐ−トルエンスルホニル；アスパラギンには、（Ｔｒｔ）；アスパルチルには、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）；グルタミニルには、トリチル（Ｔｒｔ）；オルニチンには、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；ペニシラミンには、メチル；セリンには、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ベンジル（Ｂｚｌ）およびテトラヒドロピラニル；トレオニンには、アセチル（Ａｃ）、ベンジルおよびｔ−ブチル（ｔＢｕ）である。
【００４８】
固相ペプチド合成法においては、Ｃ末端アミノ酸を適当な固体支持体または樹脂に結合させる。前記の合成に有用な適当な固体支持体は、逐次的な縮合−脱保護反応の試薬および反応条件に対して不活性であり使用媒体に不溶性である物質である。Ｃ末端カルボキシペプチドの合成のための好ましい固体支持体は、４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−コポリ（スチレン−１％  ジビニルベンゼン）である。Ｃ末端アミドペプチドのための好ましい固体支持体は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手可能な４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシ−アセトアミドエチル樹脂である。
【００４９】
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰＣｌ）の存在下または非存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］（ＨＡＴＵ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）により媒介されるカップリングにより、ジクロロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中、１０℃〜５０℃の室温で約１〜約２４時間、Ｃ末端アミノ酸を樹脂にカップリングさせる。
【００５０】
固体支持体が４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミドエチル樹脂である場合には、前記のＣ末端アミノ酸とのカップリングの前に、Ｆｍｏｃ基を第２級アミン、好ましくはピペリジンで切断する。脱保護４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミドエチル樹脂へのカップリングにおいて使用する好ましい試薬は、ＤＭＦ中のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１当量）または［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］（ＨＡＴＵ、１当量）である。
【００５１】
当技術分野においてよく知られているとおり、自動ポリペプチド合成装置により、連続的な保護アミノ酸のカップリングを行うことができる。好ましい実施形態においては、伸長中のペプチド鎖のアミノ酸中のαアミノ基をＦｍｏｃで保護する。伸長中のペプチドのＮ末端側からのＦｍｏｃ保護基の除去は、第２級アミン、好ましくはピペリジンでの処理により達成される。ついで各保護アミノ酸を約３倍モル過剰で導入し、カップリングを、好ましくはＤＭＦ中で行う。該カップリング剤は、通常、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１当量）または［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（ＨＡＴＵ、１当量）である。
【００５２】
固相合成の終了時に、逐次的に又は１回の操作で、ポリペプチドを樹脂から除去し、脱保護する。ポリペプチドの除去および脱保護は、切断試薬、例えばトリフルオロ酢酸含有チアニソール、水またはエタンジチオールで樹脂結合ポリペプチドを処理することにより、１回の操作で達成されうる。
【００５３】
ポリペプチドのＣ末端がアルキルアミドである場合には、樹脂をアルキルアミンでのアミノリシスにより切断する。あるいは、ペプチドを、例えばメタノールでのエステル交換反応およびそれに続くアミノリシスまたは直接的なアミド交換反応により除去することができる。保護ペプチドは、この時点で精製することが可能であり、あるいは次工程に直接進めることが可能である。側鎖保護基の除去は、前記の切断混合物を使用して達成される。
【００５４】
完全に脱保護されたペプチドを、以下のタイプのいずれか又は全てを使用する一連のクロマトグラフィー工程により精製する：アセタート形態の弱塩基性樹脂上のイオン交換；非誘導体化ポリスチレン−ジビニルベンゼン（例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＸＡＤ）上の疎水性吸着クロマトグラフィー；シリカゲル吸着クロマトグラフィー；カルボキシメチルセルロース上のイオン交換クロマトグラフィー；分配クロマトグラフィー（例えば、ＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５，ＬＨ−２０上のもの、または向流分配）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、特に、オクチル−またはオクタデシルシリル−シリカ結合相カラム充填剤上の逆相ＨＰＬＣ。
【００５５】
以上の説明は以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。これらの実施例は、本発明に従い実施しうる化合物および方法を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００５６】
以下の実施例において使用されている略語は以下のとおりである：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはＤＭＦ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートはＨＢＴＵ、Ｎ−メチルモルホリンはＮＭＭ、トリフルオロ酢酸はＴＦＡ、Ｎ−メチルピロリジノンはＮＭＰ、および［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］はＨＡＴＵと略称されている。
【００５７】
（実施例１）
Ｎ−（Ｎ−アセチルニペコチル）−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
ライニン（Ｒａｉｎｉｎ）ペプチド合成装置の反応容器内に、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂（０．２５ｇ，０．４ｍｍｏｌ／ｇのローディング）を配置した。該樹脂をＤＭＦで溶媒和させ、以下の合成サイクルに従い、アミノ酸を順次カップリングさせた。
【００５８】
（１）樹脂をＤＭＦで約５分間溶媒和させる；
（２）樹脂をＤＭＦで３回洗浄する（各回１．５分間）；
（３）ＤＭＦ中の２０％  ピペリジン溶液を１５分間使用して、Ｆｍｏｃ基を除去し、樹脂を洗浄し、この順序を繰返す；
（４）樹脂をＤＭＦで６回洗浄する（各回３分間）；
（５）アミノ酸を加える；
（６）アミノ酸を０．４Ｍ  ＨＢＴＵ／ＮＭＭで活性化し、カップリングする；
（７）樹脂をＤＭＦで３回洗浄する（各回１．５分間）。
【００５９】
保護されたアミノ酸を以下の順序で該樹脂にカップリングさせた。
【００６０】
【表２】
2005507864.tif 000005
【００６１】
合成が完了したら、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間にわたり使用して、該ペプチドを樹脂から切断した。該ペプチド溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより、該粗ペプチドを精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−（Ｎ−アセチルニペコチル）−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．３６分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１０５（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９２  Ｓａｒ；１．０２  Ｇｌｙ；１．００  Ｖａｌ；２．１０  Ｉｌｅ；０．４７  Ｔｈｒ；０．９３  Ｎｖａ；１．１０  Ａｒｇ；１．０６  Ｐｒｏ。
【００６２】
（実施例２）
Ｎ−［Ｎ−アセチルピペリジン−４−アセチル］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりにＮ−アセチルピペリジン−４−酢酸を使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−［Ｎ−アセチルピペリジン−４−アセチル］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．３２分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１１９（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０３  Ｓａｒ；０．９７  Ｇｌｙ；０．９８  Ｖａｌ；２．０４  Ｉｌｅ；０．５１  Ｔｈｒ；０．８９  Ｎｖａ；１．０６  Ａｒｇ；１．０３  Ｐｒｏ。
【００６３】
（実施例３）
Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりにＮ−アセチルプロリンを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．３４分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０９１（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９０  Ｓａｒ；０．９６  Ｇｌｙ；０．９９  Ｖａｌ；２．０７  Ｉｌｅ；０．４８  Ｔｈｒ；１．０１  Ｎｖａ；１．０８  Ａｒｇ；２．１２  Ｐｒｏ。
【００６４】
（実施例４）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−（４−ＣＮ）Ｐｈｅを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．７４分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１０９（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９４  Ｓａｒ；１．０２  Ｖａｌ；２．１３  Ｉｌｅ；０．３９  Ｔｈｒ；０．９４  Ｎｖａ；１．３３  Ａｒｇ；１．０４  Ｐｒｏ。
【００６５】
（実施例５）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．８０分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １００８（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０１  Ｓａｒ；１．０２  Ｇｌｙ；０．９３  Ｖａｌ；２．０７  Ｉｌｅ；０．８８  Ａｓｐ；１．０３  Ｎｖａ；１．３７  Ａｒｇ；１．０５  Ｐｒｏ。
【００６６】
（実施例６）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｔａｚ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−Ｔａｚを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｔａｚ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．９３３分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０９１（Ｍ＋）。
【００６７】
（実施例７）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３，４−ジＭｅＯ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−（３，４−ジＭｅＯ）Ｐｈｅを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３，４−ジＭｅＯ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．２７分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１４４（Ｍ＋）。
【００６８】
（実施例８）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（２−フリル）Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−３−（２−フリル）Ａｌａを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（２−フリル）Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．５０分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０７４（Ｍ＋）。
【００６９】
（実施例９）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりに（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−１−アミノシクロペンタン−３−カルボン酸を使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．９１６分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０４８（Ｍ＋）。
【００７０】
（実施例１０）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりに（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボン酸を使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．９１８分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０４６（Ｍ＋）。
【００７１】
（実施例１１）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりに（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボン酸を使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．８９２分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０４６（Ｍ＋）。
【００７２】
（実施例１２）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−（３−ＣＮ）Ｐｈｅを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（３−ＣＮ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．６３６分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１０９（Ｍ＋）。
【００７３】
（実施例１３）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｆ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−（４−Ｆ）Ｐｈｅを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｆ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．７７８分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１０２（Ｍ＋）。
【００７４】
（実施例１４）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．９７８分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０９８（Ｍ＋）。
【００７５】
（実施例１５）
Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりに（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−１−Ｎ−アミノシクロペント−２−エン−４−カルボン酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペント−２−エン−４−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．８２３分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３１（Ｍ＋）。
【００７６】
（実施例１６）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりに（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−１−アミノシクロペンタン−３−カルボン酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＤ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−Ｎ−アセチルアミノシクロペンタン−３−カルボニル］−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．８０４分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３３（Ｍ＋）。
【００７７】
（実施例１７）
Ｎ−Ａｃ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＤ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−（４−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．８８８分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
（実施例１９）
Ｎ−（Ｎ−アセチル−１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニル）−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−１−アミノ−１−シクロプロピルカルボン酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−（Ｎ−アセチル−１−アミノ−１−シクロプロピルカルボニル）−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．８８８分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １００５（Ｍ＋）。
【００７９】
（実施例２０）
Ｎ−Ａｃ−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１−チオピラン−４−イル）ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１−チオピラン−４−イル）ｇｌｙを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１−チオピラン−４−イル）ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．４６４分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０７９（Ｍ＋）。
【００８０】
（実施例２１）
Ｎ−Ａｃ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．１４８分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３５（Ｍ＋）。
【００８１】
（実施例２２）
Ｎ−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．６７１分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３６（Ｍ＋）。
【００８２】
（実施例２３）
Ｎ−Ａｃ−（４−Ｃｌ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−（４−Ｃｌ）Ｐｈｅを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−（４−Ｃｌ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．９１８分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１０３（Ｍ＋）。
【００８３】
（実施例２４）
Ｎ−Ａｃ−プロパルギルｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−プロパルギルｇｌｙを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−プロパルギルｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．０２分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０１７（Ｍ＋）。
【００８４】
（実施例２５）
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．７６５分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９３（Ｍ＋）。
【００８５】
（実施例２６）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−アロＴｈｒ（ＯｔＢｕ）を、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｐｒｏを使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．５５１分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
（実施例２７）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｖａを使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．５７分（１０分間で２０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（１０ｍＭ  酢酸アンモニウム含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３６（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９８  Ｓａｒ；２．０２  Ｎｖａ；１．０２  Ｖａｌ；２．０７  Ｉｌｅ；０．５１  Ｔｈｒ；１．４４  Ａｒｇ；１．０４  Ｐｒｏ。
【００８７】
（実施例２８）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．０１分（１０分間で２０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（１０ｍＭ  酢酸アンモニウム含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０５１（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９６  Ｓａｒ；１．０１  Ａｓｎ；１．０３  Ｖａｌ；１．０１  Ｎｖａ；１．０３  Ｖａｌ；２．１２  Ｉｌｅ；０．４８  Ｔｈｒ；１．３２  Ａｒｇ；１．０７  Ｐｒｏ。
【００８８】
（実施例２９）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｈｙｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｈｙｐ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．０８分（１０分間で２０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（１０ｍＭ  酢酸アンモニウム含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
（実施例３０）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｈｙｐ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｈｙｐ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．７１分（１０分間で２０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（１０ｍＭ  酢酸アンモニウム含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １００８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
（実施例３１）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２４．０分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
（実施例３２）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）を、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２０．５分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
（実施例３３）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）を、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２１．５分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
（実施例３４）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝１９．５分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
（実施例３５）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｅｎ（ＳＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２１．０分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
（実施例３６）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｏｒｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｎ−δ−Ｂｏｃ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｏｒｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．１１３分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０４１（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９４  Ｓａｒ；１．０９  Ｇｌｙ；１．１０  Ｖａｌ；１．８６  Ｉｌｅ；０．６５  Ｔｈｒ；０．９５  Ｎｖａ；０．９８  Ｏｒｎ；１．０３  Ｐｒｏ。
【００９６】
（実施例３７）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去した後、該生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．１１３分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９４  Ｓａｒ；０．９９  Ｇｌｙ；１．０２  Ｖａｌ；１．８７  Ｉｌｅ；０．６５  Ｔｈｒ；０．９７  Ｎｖａ；０．５２  Ｇｌｕ；１．１２  Ｐｒｏ。
【００９７】
（実施例３８）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ（ＯＡｃ）−Ｏｒｎ（Ｎ−δ−Ａｃ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｏｒｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（７０ｍｇ；実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｎ−δ−Ｂｏｃ）を使用することにより製造したもの）の溶液を、（１：１：８）無水酢酸／ピリジン／ＤＭＦ（３ｍＬ）で約４２時間処理した。該溶媒および過剰の試薬を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで沈殿させた。該沈殿物を濾過して、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ（ＯＡｃ）−Ｏｒｎ（Ｎ−δ−Ａｃ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．０５分（３３分間で１０％から４０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０９３（Ｍ＋Ｈ）；アミノ酸分析：０．７１  Ｓａｒ；０．９６  Ｇｌｙ；０．９９  Ｖａｌ；２．０６  Ｉｌｅ；０．６２  Ｔｈｒ；１．０９  Ｏｒｎ；１．００  Ａｒｇ；１．１３  Ｐｒｏ。
【００９８】
（実施例３９）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
（実施例４０）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．９７７分（１０分間で２０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（１０ｍＭ  酢酸アンモニウム含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：：１．００  Ｐｒｏ；０．９７  Ａｒｇ；２．０７  Ｉｌｅ；１．００  Ｎｖａ；０．５４  Ｔｈｒ；０．９９  Ｖａｌ；０．９７  Ｇｌｙ。
【０１００】
（実施例４１）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．１５分（１０分間で２０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（１０ｍＭ  酢酸アンモニウム含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０４  Ｐｒｏ；１．０１  Ａｒｇ；１．９３  Ｉｌｅ；１．０３  Ｎｖａ；０．５４  Ｔｈｒ；１．０２  Ｖａｌ；０．９８  Ｇｌｙ。
【０１０１】
（実施例４２）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．７１８分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２１（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０５  Ｐｒｏ；１．０７  Ａｒｇ；１．９６  Ｉｌｅ；０．９２  Ｖａｌ；０．９４  Ｇｌｕ；０．３６  Ｔｈｒ；１．０５  Ｇｌｙ。
【０１０２】
（実施例４３）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．０８３分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２１（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．００  Ｐｒｏ；１．０３  Ａｒｇ；２．０７  Ｉｌｅ；１．０１  Ｎｖａ；０．９３  Ｇｌｕ；０．４３  Ｔｈｒ；０．９５  Ｇｌｙ。
【０１０３】
（実施例４４）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．０６分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０４  Ｐｒｏ；１．０５  Ａｒｇ；２．０１  Ｉｌｅ；  １．０１  Ｎｖａ；０．９５  Ｖａｌ；０．４５  Ｔｈｒ；０．９５  Ｇｌｙ。
【０１０４】
（実施例４５）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．３３１分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２１（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０２  Ｐｒｏ；１．０３  Ａｒｇ；２．１０  Ｉｌｅ；１．００  Ｎｖａ；０．９２  Ｇｌｕ；０．４７  Ｔｈｒ；０．９３  Ｇｌｙ。
【０１０５】
（実施例４６）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例３９におけるＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−アロＴｈｒ（ＯｔＢｕ）を使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．８０９分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０３  Ｐｒｏ；１．０７  Ａｒｇ；２．００  Ｉｌｅ；１．０１  Ｎｖａ；０．９６  Ｖａｌ；０．５０  Ｔｈｒ；０．９４  Ｇｌｙ。
【０１０６】
（実施例４７）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
以下の変更を伴う実施例１に記載の方法により、所望の生成物を製造した：Ｆｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−シーバーアミド樹脂を使用した。また、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略し、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとのカップリングを加えた。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝１．７５分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０６４（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０５  Ａｌａ；１．０４  Ｐｒｏ；０．９９  Ａｒｇ；２．０７  Ｉｌｅ；１．０１  Ｎｖａ；０．８７  Ｇｌｕ；０．４２  Ｔｈｒ；０．９６  Ｇｌｙ。
【０１０７】
（実施例４８）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−シーバーアミド樹脂を使用することにより、所望の生成物を製造した。また、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとのカップリングを加え、Ｎ−アセチルニペコチン酸とのカップリングを省略した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．６９５分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０６４（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０９  Ａｌａ；１．０８  Ｐｒｏ；０．９６  Ａｒｇ；２．０１  Ｉｌｅ；１．０２  Ｎｖａ；０．９１  Ｖａｌ；０．４０  Ｔｈｒ；０．９４  Ｇｌｙ。
【０１０８】
（実施例４９）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−シーバーアミド樹脂を使用することにより、所望の生成物を製造した。また、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとのカップリングを加え、Ｎ−アセチルニペコチン酸とのカップリングを省略した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝１．７０８分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０６４（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．００  Ａｌａ；１．００  Ｐｒｏ；０．９６  Ａｒｇ；２．２０  Ｉｌｅ；１．００  Ｎｖａ；０．９０  Ｇｌｕ；０．４４  Ｔｈｒ；０．９４  Ｇｌｙ。
【０１０９】
（実施例５０）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ｉｌｅを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．０９２分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０６４（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９９  Ｐｒｏ；１．０６  Ａｒｇ；３．０２  Ｉｌｅ；１．０２  Ｎｖａ；０．４１  Ｔｈｒ；０．９６  Ｇｌｙ。
【０１１０】
（実施例５１）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）とＦｍｏｃ−Ｎｖａとの両方の代わりにＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．４７４分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０４  Ｐｒｏ；１．０３  Ａｒｇ；１．０３  アロＩｌｅ；０．９８  Ｉｌｅ；１．０３  Ｎｖａ；０．４２  Ｓｅｒ；０．９５  Ｇｌｙ。
【０１１１】
（実施例５２）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌの代わりにＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝１．９７５分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １００７（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０１  Ｐｒｏ；１．０４  Ａｒｇ；２．０７  Ｉｌｅ；０．９９  Ｎｖａ；０．４０  Ｔｈｒ；０．９６  Ａｓｐ；０．９２  Ｇｌｙ。
【０１１２】
（実施例５３）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．７３分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０６３（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０４  Ｐｒｏ；１．０４  Ａｒｇ；２．００  Ｉｌｅ；１．０２  Ｎｖａ；０．５０  Ｔｈｒ；０．９８  Ｖａｌ；０．９２  Ｇｌｕ。
【０１１３】
（実施例５４）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−シーバーアミド樹脂を使用することにより、所望の生成物を製造した。また、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとのカップリングを加え、Ｎ−アセチルニペコチン酸とのカップリングを省略した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．６１９分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１０６（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０８  Ａｌａ；１．１２  Ｐｒｏ；１．０６  Ａｒｇ；２．０６  Ｉｌｅ；１．０２  Ｎｖａ；０．４４  Ｔｈｒ；０．９０  Ｖａｌ；０．７７  Ｇｌｕ。
【０１１４】
（実施例５５）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−アロＴｈｒ（ＯｔＢｕ）を、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．３７分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
（実施例５６）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−アロＴｈｒ（ＯｔＢｕ）を、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−シーバーアミド樹脂を使用することにより、所望の生成物を製造した。また、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとのカップリングを加え、Ｎ−アセチルニペコチン酸とのカップリングを省略した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．４９分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例５７）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）を、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−シーバーアミド樹脂を使用することにより、所望の生成物を製造した。また、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとのカップリングを加え、Ｎ−アセチルニペコチン酸とのカップリングを省略した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．８０２分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（実施例５８）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−アロＴｈｒ（ＯｔＢｕ）を、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．４５２分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（実施例５９）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−アロＴｈｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−アロＴｈｒ（ＯｔＢｕ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−アロＴｈｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．４５２分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（実施例６０）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＭｅ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
Ｎ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ−シーバーアミド樹脂を使用することにより、所望の生成物を製造した。また、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとのカップリングを加えた。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．５３分（１０分間で１０％から９５％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例６１）
Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−２−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりにＦｍｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸を使用し、Ｆｍｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸とのカップリングの後に酢酸とのカップリングを加えることにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−２−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．８７分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０７７（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０２  Ｓａｒ；１．０３  Ｇｌｙ；０．９７  Ｖａｌ；２．１１  Ｉｌｅ；０．５５  Ｔｈｒ；１．０１  Ｎｖａ；１．０５  Ａｒｇ；１．０１  Ｐｒｏ。
【０１２１】
（実施例６２）
Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−３−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＮ−アセチルニペコチン酸の代わりにＦｍｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸を使用し、Ｆｍｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸とのカップリングの後に酢酸とのカップリングを加えることにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−［（Ｎ−アセチルアゼチジン−３−カルボニル）］−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．８７分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １０７７（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．００  Ｓａｒ；１．０２  Ｇｌｙ；１．０２  Ｖａｌ；２．０４  Ｉｌｅ；０．４９  Ｔｈｒ；０．９８  Ｎｖａ；１．１０  Ａｒｇ；１．０３  Ｐｒｏ。
【０１２２】
（実施例６３）
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）ＮＨ２
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−シーバーアミド樹脂を、Ｎ−アセチルニペコチン酸の代わりに酢酸を使用することにより、所望の生成物を製造した。合成が完了したら、該ペプチドを樹脂から切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得た。これを、５０分間で５％から１００％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）ＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．８４分（１０分間で２０％から８０％へと勾配が増加するアセトニトリル／水（０．０１％  ＴＦＡ含有）の溶媒系およびＣ−１８カラムを使用）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １１３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋；０．９７  Ｓａｒ；１．０１  Ｇｌｙ；１．０３  Ｖａｌ；２．０５  Ｉｌｅ；０．５５  Ｔｈｒ；１．０１  Ｎｖａ；０．９９  Ａｒｇ；０．９８  Ｐｒｏ。
【０１２３】
（実施例６４）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｎｖａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）の代わりにＦｍｏｃ−アロＴｈｒ（ＯｔＢｕ）を、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｐｒｏを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造することができる。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得ることができる。
【０１２４】
（実施例６５）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−アロＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−アロＩｌｅを、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）を使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造することができる。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得ることができる。
【０１２５】
（実施例６６）
Ｎ−ＭｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１におけるＦｍｏｃ−Ｓａｒの代わりにＮ−ＭｅＰｒｏを、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅを使用し、Ｎ−アセチルニペコチン酸カップリングを省略することにより、所望の生成物を製造することができる。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得ることができる。
【０１２６】
（実施例６７）
Ｎ−Ａｃ−Ｎ−ＭｅＮｖａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３３Ａペプチド合成装置の反応容器内に、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）エチルアミド樹脂（０．１ｍＭ）を配置する。１ｍＭ  アミノ酸のカートリッジを順次ローディングする。前ピークのモニターを行いながらＦａｓｔｍｏｃ  ０．１を使用し、以下のプロトコールを用いる。
【０１２７】
（１）樹脂をＮＭＰで約５分間溶媒和させる；
（２）樹脂をＮＭＰで約５分間洗浄する；
（３）ＮＭＰ中の５０％  ピペリジン溶液を５分間使用して、Ｆｍｏｃ基を除去し、樹脂を洗浄し、この順序を３〜４回繰返す；
（４）保護アミノ酸をＤＭＦ中の０．５Ｍ  ＨＡＴＵの１ｍＭで活性化する；
（５）反応容器に活性化保護アミノ酸を加え、ついでＮＭＰ中の２Ｍ  ジイソプロピルアミンの１ｍＭを加える；
（６）保護アミノ酸を２０分間カップリングする；
（７）樹脂を洗浄し、ＮＭＰ中の５０％  ピペリジンで保護基を除去する。
【０１２８】
保護されたアミノ酸は、以下の順序で該樹脂にカップリングさせることが可能である。
【０１２９】
【表３】
2005507864.tif 000006
【０１３０】
合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドをメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、（９５：５）ＴＦＡ／水（３ｍＬ）で室温で１８時間処理することができる。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、濃縮する。残渣をジエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過して粗ペプチドを得る。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、ついで凍結乾燥させて、Ｎ−Ａｃ−Ｎ−ＭｅＮｖａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得ることができる。
【０１３１】
（実施例６８）
Ｎ−Ａｃ−Ｎ−ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−ＮｖａＩｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例６７におけるＦｍｏｃ−Ｎ−ＭｅＮｖａの代わりにＦｍｏｃ−Ｎ−ＭｅＴｈｒ（ＯＢｚｌ）を使用することにより、所望の生成物を製造することができる。合成が完了したら、該樹脂結合ペプチドを切断し、保護基を除去し、ジエチルエーテルでの沈殿および濾過を行い、該粗ペプチドを得ることができる。
【０１３２】
本発明は前記の例示的実施例に限定されるものではなく、本発明の本質的属性から逸脱することなく他の具体的形態として具体化されうることが当業者に明らかであろう。したがって、これらの実施例は、あらゆる点において例示的であり限定的ではないとみなされ、前記の実施例ではなく添付の特許請求の範囲が参照されることが望まれ、特許請求の範囲の均等物の定義および範囲内に含まれるすべての変更が本発明に包含されると意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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