(57)【要約】  式I：【化１】2005514461.tif 000031［式中、  nは、0、1、2または3であり；  Xは、ヒドロキサム酸（CONHOH）、カルボン酸、ホスホン酸、アセチルチオメチル基またはメルカプトメチル基を表し；  R2、R10およびR11は、独立に、水素、（C1〜8）アルキル、（C2〜6）アルケニル、（C3〜8）シクロアルキル、アリール（C0〜6）アルキルまたはヘテロアリール（C0〜6）アルキルを表し、それらは全て置換されていてもよく；  R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；  但し、  A、A'、ZおよびR5が全て結合であり、sおよびtが両方とも0（ゼロ）である場合、R6は水素でないものとし、  R3、R4、R10およびR11の少なくとも1つは水素でないものとする］の新規化合物、またはその塩、水和物または溶媒和物；該化合物を含有する医薬組成物；該化合物の投与を含んで成る処置方法；並びに医薬製造における該化合物の使用。
2005514461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、および医薬的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物：
【化１】
2005514461.tif 000027
［式中、
nは、0、1、2または3であり；
Xは、ヒドロキサム酸（CONHOH）、カルボン酸、ホスホン酸、アセチルチオメチル基またはメルカプトメチル基を表し；
R1は、
【化２】
2005514461.tif 000028
であり、ここで、
Eは、存在する場合に、結合、または置換されていてもよいメチレンまたはエチレンを表し；
sおよびtは、独立に、0、1、2または3であり；
AおよびA'は、独立に、結合、または飽和または不飽和の、置換されていてもよい環式または複素環式炭化水素の二価または三価基を表し；
Zは、結合、O、S、C（O）、C（O）NR7、NR7C（O）またはNR7を表し、ここで、R7は、水素、ヒドロキシ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、置換されていてもよい炭化水素基であり；
R5は、結合、アルカンまたはアルケン二価基、1つまたはそれ以上のエーテル二価基（R−O−R'）またはアミン二価基（R−N−R'）を表し、ここで、RおよびR'は、独立に、0〜3個のCを含有するアルカンまたはアルケン二価基を表し；
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、置換されていてもよい炭化水素基、不飽和の置換されていてもよい環式または複素環式炭化水素基、NR8R9、C（O）NR8R9、C（O）R8、CO（O）R8、S（O）2R9を表し、ここで、各R8およびR9は独立に、水素、ハロゲン、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、置換されていてもよい炭化水素基を表し；
R2、R10およびR11は、独立に、水素、（C1〜8）アルキル、（C2〜6）アルケニル、（C3〜8）シクロアルキル、アリール（C0〜6）アルキルまたはヘテロアリール（C0〜6）アルキルを表し、それらは全て置換されていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
但し、
A、A'、ZおよびR5が全て結合であり、sおよびtが両方とも0（ゼロ）である場合、R6は水素でないものとし、
R3、R4、R10およびR11の少なくとも1つは水素でないものとする］。
【請求項２】
XがCONHOHである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
nが0または1である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシフェニルまたはフェノキシフェニル；ハロゲン置換炭化水素基；シアノ；ハロゲンで置換されていてもよいフェニルアルキルまたはナフチルアルキル；ハロゲンまたはニトロで置換されていてもよいフェニル；炭化水素基；ハロゲンで置換されていてもよいビフェニル；ハロゲンまたはシアノで置換されていてもよいベンジルフェノキシル、フェニル−（NH）−C（O）−フェニル；およびメトキシから成る群から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R1が、4−メトキシフェニル、4−（4−クロロ−フェノキシ）−フェニル、4−（4−ブロモフェノキシ）−フェニル、4−（4−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル、4'ブロモ−4−ビフェニリル、N−（4−クロロベンゾイル）−4−アミノフェニル、4−ニトロフェニル、N−ベンゾイル−4−アミノフェニル、4−フェノキシフェニルから成る群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、水素、（C1〜8）アルキル、（C2〜6）アルケニルおよびアリール（C0〜6）アルキルから成る群から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R2が、水素、イソプロピル、アリル、イソブチル、n−ブチル、n−オクチルおよびベンジルから成る群から選択される６に記載の化合物。
【請求項８】
R3およびR4が、独立に、水素またはメトキシである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R10が、アルキル、または置換されていてもよいフェニルまたはアルコキシフェニルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R10が、フェニル、4−ハロ−フェニル、特に4−クロロ−フェニル、4−メトキシフェニル、メチル、イソプロピルおよびイソブチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R11が、水素またはアルキルである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R2を結合したC原子がR配置を有する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
下記の化合物から成る群から選択される請求項１に記載の化合物：
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー4）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー4）；
（±）2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−4−（4−クロロフェニルメチル）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−4−（4−クロロフェニルメチル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；および
対応するカルボン酸。
【請求項１４】
純粋な形態であるか、または化合物の異性体の混合物として存在する請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の異性体。
【請求項１５】
式IIIの化合物、および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物：
【化３】
2005514461.tif 000029
［式中、R1、R2、R3、R4、R10、R11およびnは、請求項１〜１１のいずれかに定義した通りであり、R13はアルキルを表す］。
【請求項１６】
下記の化合物から成る群から選択される請求項１４に記載の化合物：
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー3）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー4）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー3）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー4）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニルメチル）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニルメチル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル）］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル5−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル5−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）。
【請求項１７】
純粋な形態であるか、または化合物の異性体の混合物として存在する請求項１５または１６に記載の化合物の異性体。
【請求項１８】
式VIIの化合物、および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物：
【化４】
2005514461.tif 000030
［式中、R1、R3、R4、R10、R11およびnは、請求項１〜１１のいずれかに定義した通りである］。
【請求項１９】
下記の化合物から成る群から選択される請求項１８に記載の化合物：
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー4）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー4）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）。
【請求項２０】
純粋な形態であるか、または化合物の異性体の混合物として存在する請求項１８または１９に記載の化合物の異性体。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を活性成分とし、場合により他の医薬活性成分と共に、および場合により医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項２２】
組織分解、炎症または増殖性疾患に関連する疾病または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
疾病または状態は、慢性関節リューマチ、骨関節炎、オステオペニア、オステオポローシス、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮もしくは胃潰瘍、皮膚老化、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、多発性硬化症、血管新生依存性疾患、関節炎状態、固形腫瘍増殖、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内障、眼内腫瘍、血管線維腫、血管腫、喘息、敗血症性ショック、発熱、心血管作用、出血、凝固、急性期応答、クローン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、鬱血性心不全、またはアポトーシスである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
組織分解、炎症または増殖性疾患に関連する疾病または状態を処置する医薬の製造における請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
疾病は、慢性関節リューマチ、骨関節炎、オステオペニア、オステオポローシス、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮もしくは胃潰瘍、皮膚老化、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、多発性硬化症、血管新生依存性疾患、関節炎状態、固形腫瘍増殖、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内障、眼内腫瘍、血管線維腫、血管腫、喘息、敗血症性ショック、発熱、心血管作用、出血、凝固、急性期応答、クローン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、鬱血性心不全、およびアポトーシスから成る群から選択される請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を示す新規化合物（すなわち置換1,3,2−オキサアザホスファシクロアルカン誘導体）、該化合物を含有する医薬組成物、および医薬製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、細胞外マトリックス中のタンパク質化合物（例えばコラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチン、ラミニンおよびプロテオグルカンコアタンパク質）の多くに対して分解活性を示す亜鉛含有酵素の一ファミリーである。
【０００３】
少なくとも23種の異なるMMPが、そのドメイン構造および基質選択性に従って分類されている［Lauer−Fields，Exp．Opin．Ther．Patents，10，1873−1884，2000］。MMPは、次の四つの主要な群に分類することができる：フィブリルコラーゲンを分解するコラゲナーゼ；プロテオグルカンおよびグルコタンパク質を分解するストロメリシン；非フィブリルおよび変性コラーゲン（すなわちゼラチン）を分解するゼラチナーゼ；および膜結合MMP［O'Brien，J．Med．Chem.，43，156−166，2000］。MMPは共通のマルチドメイン構造を有するが、グリコシル化される部位と程度とが異なる。また、すべてのMMPが共通の亜鉛結合モチーフHisGluXaaGlyHisを有し、相異点は、基質特異性、阻害剤結合、マトリックス結合および細胞表面配置のような因子を調節する構造ドメインの有無を包含する。MMPの命名は簡単で、MMP-n（ここでnは1から始まる整数）と称される。
【０００４】
MMPは、正常組織における組織の改造、例えば脈管形成、瘡傷治癒、骨吸収、排卵および胚発育において、生理学的に重要な役割を担う。健康な組織においては、遺伝子発現、潜在プロ酵素形態の酵素の合成、および内因性組織MMP阻害剤（TIMP）の同時発現によって、MMP活性は周到に調節されている。過大または過小に調節されたMMP活性は、宿主の病的状態に関係付けられており、従ってMMP活性の調節を回復するために使用し得るMMP阻害作用を有する薬物を設計するのに力が注がれてきた。
【０００５】
既知MMP阻害剤の多くは、天然アミノ酸から誘導されるペプチド誘導体であり、MMPの天然基質の分解部位に類似した構造を有する。別の既知MMP阻害剤は、より少ないペプチド構造を有し、プソイドペプチドまたはペプチド類似物質（例えばスルホンアミド）として分類し得る。
【０００６】
従来技術のMMP阻害剤は、ペプチド構造［ＷＯ９５／１９９６５およびＷＯ９５／１９９５６］；線状および環状スルホンアミド化合物［ＷＯ９７／４４３１５、ＷＯ００／０９４８５およびＥＰ０９７９８１６］；並びに酪酸およびペンタン酸誘導体［ＷＯ９７／４３２３７、ＷＯ９７／４３２３９およびＷＯ９９／６１４１３］から成る。
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、式Iで示される新規置換オキサアザホスファシクロアルカン誘導体は、有効なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤であることがわかった。すなわち本発明は、式Iの化合物、および医薬的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物に関する：
【化１】
2005514461.tif 000003
［式中、
nは、0、1、2または3であり；
Xは、ヒドロキサム酸（CONHOH）、カルボン酸、ホスホン酸、アセチルチオメチル基またはメルカプトメチル基を表し；
R1は、
【化２】
2005514461.tif 000004
であり、ここで、
Eは、存在する場合に、結合、または置換されていてもよいメチレンまたはエチレンを表し；
sおよびtは、独立に、0、1、2または3であり；
AおよびA'は、独立に、結合、または飽和または不飽和の、置換されていてもよい環式または複素環式炭化水素の二価または三価基を表し；
Zは、結合、O、S、C（O）、C（O）NR7、NR7C（O）またはNR7を表し、ここで、R7は、水素、ヒドロキシ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、置換されていてもよい炭化水素基であり；
R5は、結合、アルカンまたはアルケン二価基、1つまたはそれ以上のエーテル二価基（R−O−R'）またはアミン二価基（R−N−R'）を表し、ここで、RおよびR'は、独立に、0〜3個のCを含有するアルカンまたはアルケン二価基を表し；
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、置換されていてもよい炭化水素基、不飽和の置換されていてもよい環式または複素環式炭化水素基、NR8R9、C（O）NR8R9、C（O）R8、CO（O）R8、S（O）2R9を表し、ここで、各R8およびR9は独立に、水素、ハロゲン、分岐鎖または直鎖、飽和または不飽和の、置換されていてもよい炭化水素基を表し；
R2、R10およびR11は、独立に、水素、（C1〜8）アルキル、（C2〜6）アルケニル、（C3〜8）シクロアルキル、アリール（C0〜6）アルキルまたはヘテロアリール（C0〜6）アルキルを表し、それらは全て置換されていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
但し、
A、A'、ZおよびR5が全て結合であり、sおよびtが両方とも0（ゼロ）である場合、R6は水素でないものとし、
R3、R4、R10およびR11の少なくとも1つは水素でないものとする］。
【０００８】
本発明は、式Iの化合物を含んで成る医薬組成物、式Iの化合物を患者に投与することを含んで成る処置方法、および医薬製造における式Iの化合物の使用にも関する。
本発明は、有効量の式Iの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る処置方法にも関する。
【０００９】
さらに、本発明は、式Iの化合物の製造に有用な化合物、即ち、式IIIおよびVIIの化合物も提供する：
【化３】
2005514461.tif 000005
［式中、R1、R2、R3、R4、R10、R11およびnは、前記と同意義であり、R13はアルキルを表す］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
他に指定されない限り、本明細書に使用される下記の用語は、以下の意味を有するものとする。
「アルキル」という用語は、不飽和を有さず、炭素および水素だけから成る直鎖または分岐鎖アルキル成分を意味する。アルキルは好ましくは1〜12個（例えば1〜6個）の炭素原子を有する。その例は、メチル、n−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ヘキシルおよびドデシルを包含する。
【００１１】
「（C2〜C6）アルケニル」という用語は、適用しうる場合にEまたはZ立体化学の少なくとも1つの二重結合を有する、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル成分を意味する。この用語は、例えば、ビニル、アリル、1−および2−ブテニルおよび2−メチル−2−プロペニルを包含する。
【００１２】
「アルコキシ」という用語は、式OR［Rは、前記に定義したアルキルである］で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を意味するものとする。
「アルコキシカルボニル」という用語は、式−COOR［Rは、前記に定義したアルキルである］で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を意味するものとする。
【００１３】
「飽和環式炭化水素」という用語は、飽和された、水素および炭素を含有する環式化合物、場合により縮合した二環式環、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ヒドリンダンおよびデカリンを意味するものとする。
【００１４】
「不飽和環式炭化水素」という用語は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素結合が不飽和の、水素および炭素を含有する環式化合物、場合により縮合した二環式環、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、ベンゼン、ナフテンおよび1，4−ジヒドロナフテン、インダンおよびインデンを意味するものとする。
【００１５】
「複素環式炭化水素」という用語は、水素、炭素、ならびにO、S、NおよびPから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環式化合物、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ホスファラン、ホスホリナンおよびホスホレパンを意味するものとする。
【００１６】
「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、3〜8個の炭素原子を有する飽和脂環式成分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルを包含する。
「ヘテロアリール」という用語は、フラニル、ピリジル、インドリル、チエニルまたはイミダゾリルを意味する。
「ハロゲン」という用語は、周期表第7主族の元素、すなわち弗素、塩素、臭素および沃素を意味する。
【００１７】
それが記載されている文脈において他に指定されない限り、本明細書におけるいずれかの成分に適用されている「置換された」という用語は、4個までの置換基で置換されていることを意味し、各置換基は、独立に、（C1〜6）アルコキシ、（C1〜6）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、チオ、（C1〜6）アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、−CONH2、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、−CONHR12または−CONR12R12［R12は、（C1〜C6）アルキル基または天然α−アミノ酸の残基である］であってよい。
【００１８】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基を使用して生成することができる。そのような塩は、無機または有機塩基から誘導される塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のような金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩のような有機アミン塩を包含する。
【００１９】
本発明の化合物が塩基成分を含有する場合、塩は、医薬的に許容される無機または有機酸を使用して生成することもでき、そのような酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、マレイン酸を包含するが、これらの例は本発明を限定するものではない。
【００２０】
不斉燐原子および場合により1個またはそれ以上の不斉炭素原子の存在によって、本発明の化合物にキラル中心が存在する。同様に、炭素−炭素二重結合の存在は、幾何異性体を生じる。複数のキラル中心の存在は、各キラル中心においてRまたはS立体化学を有する多くのジアステレオマーを生じる。本明細書における一般式（I）、および全ての他の式（他に指定しない限り）は、純粋形態の、またはそれらの混合物としての、全てのそのような異性体を包含すると理解されるものとする。
【００２１】
好ましい本発明化合物は、R2基を結合したC原子がR配置を有する化合物である。
好ましい式（I）の化合物は、XがCONHOHを表す化合物である。この態様において特に好ましい化合物は、XがCONHOHを表し、nが0または1を表す式Iの化合物である。
【００２２】
好ましい態様において、R1は、下記から成る群から選択される：ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシフェニルまたはフェノキシフェニル；ハロゲン置換炭化水素基；シアノ；ハロゲンで置換されていてもよいフェニルアルキルまたはナフチルアルキル；ハロゲンまたはニトロで置換されていてもよいフェニル；炭化水素基；ハロゲンで置換されていてもよいビフェニル；ハロゲンまたはシアノで置換されていてもよいベンジルフェノキシル、フェニル−（NH）−C（O）−フェニル；およびメトキシ。特定のR1基の例は、4−メトキシフェニル、4−（4−クロロ−フェノキシ）−フェニル、4−（4−ブロモフェノキシ）−フェニル、4−（4−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル、4'ブロモ−4−ビフェニリル、N−（4−クロロベンゾイル）−4−アミノフェニル、4−ニトロフェニル、N−ベンゾイル−4−アミノフェニル、4−フェノキシフェニルである。
【００２３】
他の好ましい態様において、R2は、水素、（C1〜8）アルキル、（C2〜6）アルケニルおよびアリール（C0〜6）アルキルから成る群から選択される。特定のR2基の例は、水素、イソプロピル、アリル、イソブチル、n−ブチル、n−オクチルおよびベンジルである。
他の好ましい態様において、R3およびR4は、独立に、メトキシまたは水素である。
【００２４】
さらに他の好ましい態様において、R10は、アルキル、または置換されていてもよいフェニルまたはアルコキシフェニルを表す。R10の特定の例は、フェニル、4−ハロ−フェニル、特に4−クロロ−フェニル、4−メトキシフェニル、メチル、イソプロピルおよびイソブチルである。
さらに他の好ましい態様において、R11は、水素またはアルキル、特にメチルを表す。
【００２５】
式Iの化合物の例は、下記の化合物である：
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−
【００２６】
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
【００２７】
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー4）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー4）；
【００２８】
（±）2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−4−（4−クロロフェニルメチル）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−4−（4−クロロフェニルメチル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2）；および
対応するカルボン酸。
【００２９】
式IIIおよびVIIの化合物の例は、下記の化合物である：
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
【００３０】
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1）；
（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン；
【００３１】
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー4）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー3）；
（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー4）；
【００３２】
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1）；
（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
【００３３】
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
【００３４】
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート；
【００３５】
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー3）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー4）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー3）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー4）；
【００３６】
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニルメチル）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
（±）−エチル4−（4−クロロフェニルメチル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル）］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物）；
【００３７】
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル5−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1）；
（±）−エチル5−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）；
（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2）。
【００３８】
本発明の化合物は、有機合成技術の熟練者によく知られている多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に概説する方法と共に、合成有機化学分野で既知の方法、または当業者に理解されるそれらの改変法を使用して合成しうる。好ましい方法は以下に記載する方法を包含するが、それらに限定されない。
【００３９】
式（I）の新規化合物は、ここに記載する反応および技術を使用して製造しうる。使用される試薬および物質に適し、変換を行うのに好適な溶媒中で、反応を行う。さらに、以下に記載する合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順を包含する提案する全ての反応条件は、当業者に容易に理解されるであろうが、その反応に標準的な条件になるように選択されると理解すべきである。反応物質分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応に適合性であるべきことは、有機合成技術の熟練者に理解される。特定の種類に含まれる式（I）の化合物が必ずしも、いくつかの記載される方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合性でなくてもよい。反応条件に適合性の置換基に関するそのような制限は、当業者に極めて明らかであり、代替法を使用しうる。
【００４０】
Xがヒドロキサム酸基−CONHOHである本発明の化合物は、Xがカルボン酸基−COOHである本発明の化合物から生成しうる。その方法は、一般式（II）の酸を、ヒドロキシルアミン、O−保護ヒドロキシルアミンまたはN,O−ジ保護ヒドロキシルアミンと反応させることを含んで成る。酸（II）の他の置換基はそれら自体、そのような反応から保護してよく、保護基は、得られたヒドロキサム酸化合物から後に除去してよい。
【００４１】
【化４】
2005514461.tif 000006
［これらおよび下記の式において、R1、R2、R3、R4、R10、R11およびnは、特に指定されなければ前記の意義を有し；R13はアルキルを表す］
縮合は、有機合成の分野で当業者に既知の多くのアミド結合形成法の1つ、例えば混合無水炭酸（イソブチルクロロホルメート）法を使用して行われる。
【００４２】
Xがヒドロキサム酸基−CONHOHである本発明の化合物は、一般式（III）のエステルから生成してもよい。その方法は、一般式（III）のエステルを、塩基の存在下に、ヒドロキシルアミンまたはO−保護ヒドロキシルアミンと反応させることを含んで成る。
【化５】
2005514461.tif 000007
【００４３】
Xがカルボン酸基−COOHである本発明の化合物は、塩基加水分解によって一般式（III）のエステルから生成しうる。
【化６】
2005514461.tif 000008
【００４４】
式（III）のエステルは、塩基の存在下に、ホスホニルジクロリド（IV）およびアミノアルコール（V）から生成しうる。
【化７】
2005514461.tif 000009
【００４５】
式（III）のエステルは、塩基の存在下に、ホスホニルジクロリド（IV）とアミノアルコール（VI）とを反応させ、次に、中間体オキサアザホスファシクロアルカン（VII）を、塩基の存在下にハロエステル（VIII）を使用してアルキル化することによって生成してもよい。
【化８】
2005514461.tif 000010
【００４６】
出発物質（IV）は、商業的に入手しうるか、またはアリールブロミドまたはアリールトリフレートから、パラジウム触媒ホスホン化し（Hiraoら、Synthesis, 56-57, 1981）、次に、塩素化（H. Quastら、Synthesis, 490, 1974またはN. N. Bhongleら、Synthetic Communications, 17, 1071-76（1987））することによって容易に生成しうる。
【００４７】
出発物質（V）は、例えば、アミノアルコール（VI）をハロエステル（VIII）でアルキル化することによって、容易に得られる。R3およびR4が水素であり、n＝1または2であるアミノアルコール（V）は、ホモアリルアミノ酸エステル（J. Org. Chem., 59, 7766-7773（1994））から、オゾン分解／還元（n＝1）またはヒドロホウ素化／酸化（n＝2）によって生成しうる。
【００４８】
【化９】
2005514461.tif 000011
【００４９】
R4が水素である出発物質（VI）は、一般的な合成法を使用して、例えば下記のように生成しうる。一般式（IX）のニトロン（Synth. Comm. 24（18）, 2537-2550（1994）またはSynlett （5）, 602-604（1999）に記載のように生成）を、ω−アルケニルアルコール中で加熱して、イソオキサゾリジン（X）を得、次に、これを60℃において酢酸中でZn粉末で処理して還元して、アミノジオール（XI）を得る。この第一級アルコールを、トリイソプロピルシリルクロリドおよび塩基を使用して保護し、アミノ官能基を、ジtert-ブチル−ジカーボネートを使用して保護して、化合物（XII）を得る。次に、この第二級アルコールを、例えば無水酢酸および塩基を使用して保護するか、またはハロゲン化アルキルおよび塩基を使用してアルキル化し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ）を使用してベンジル基を除去し、60℃においてエタノール中でHClを使用してBOCおよびシリル保護基を同時に除去して、化合物（VI）［式中、PGは、アルキル基または保護基（後の段階で除去される）を表す］を得る。
【００５０】
【化１０】
2005514461.tif 000012
【００５１】
R4がヒドロキシ基であり、R10、R11およびR3が水素である出発物質（VI）は、商業的に入手可能である。
【００５２】
R3およびR4が水素である出発物質（VI）は、商業的に入手可能な既知の化合物であるか、または一般的な合成法を使用して、例えば下記のように生成しうる。
【化１１】
2005514461.tif 000013
【００５３】
ニトロン（IX）（Synlett （5）, 602-604（1999）に記載のように生成）を、−70℃においてリチウムジイソプロピルアミン（LDA）の存在下にシリル化アルキノール（XX）と縮合させる。次に、得られたヒドロキシルアミン（XIII）を、酢酸／メタノール中でZn粉末で処理して、アミン（XIV）を得る。次に、水素化し、エタノール中でHClで処理して、アミン（VI）を得る。
【００５４】
あるいは、R3およびR4が水素であり、n＝1または2である出発物質（VI）は、置換4−アミノ−1−ブテン（J. Org. Chem, 59, 7766-7773, 1994）から、一般的なオゾン分解／還元（n＝1）またはヒドロホウ素化／酸化（n＝2）によって、アミノ基を適切に保護して生成しうる。
【００５５】
R3およびR4がヒドロキシまたはアルコキシである出発物質（VI）は、化合物（XIV）から、ジヒドロキシル化によって生成しうる。得られたアルコール官能基を、必要であれば、アミノ基のBOC保護後にハロゲン化アルキルおよび塩基を使用してアルキル化し、後に、ベンジル、シリルおよびBOC保護基を化合物（XIV）に関して記載したように除去する。
【００５６】
R4が水素である出発物質（VI）は、化合物（XIV）から、ヒドロホウ素化／酸化、またはエポキシ化し、次に、例えばRed-Alを使用して、エポキシドを開環することによって生成しうる。得られたアルコール官能基を、必要であれば、アミノ基のBOC保護後にハロゲン化アルキルおよび塩基を使用してアルキル化し、後に、ベンジル、シリルおよびBOC保護基を化合物（XIV）に関して記載したように除去する。
【００５７】
R4がヒドロキシまたはアルコキシであり、R3が水素であり、n＝1である出発物質（VI）は、4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ酪酸（XXI、Tetrahedron 50（47）, 13347-68（1994））から、下記のように生成しうる。
【化１２】
2005514461.tif 000014
【００５８】
R14は、アルキルまたは一次的保護基、例えばシリル基を表す。アルキル化またはシリル化は、一般的な合成法によって行われる。R14がシリルである場合、この基は、ホスホニルジクロリド（IV）での（VI）の環化後に除去される。
【００５９】
臭素を含有する出発物質（VIII）は、商業的に入手可能であるか、または対応するアミノ酸から、一般的合成法（例えば、J. Org. Chem. 50（9）, 1356-1359（1985））、次にエステル化によって容易に生成される。沃素を含有する出発物質（VIII）は、ブロモ酢酸エステル（VIII）を沃化ナトリウムで変換することによって生成できる。
【００６０】
Xがホスホン酸基−P（O）（OH）2である本発明の化合物（XVI）は、塩基の存在下に、オキサアザホスファシクロアルカン（VII）をアルキルまたはシリルホスホネートハライド（XV）でアルキル化し、次に、脱保護することによって生成しうる。アルキルホスホネートの脱保護は、TMSIでの処理によって行われる。シリルホスホネートは、水での処理によってホスホン酸に容易に変換される。アルキルホスホネートハライド（XV）は、商業的に入手可能であるか、または既知の化合物である。
【化１３】
2005514461.tif 000015
【００６１】
Xがアセチルチオメチル成分−CH2SCOCH3である本発明の化合物（XVIII）は、オキサアザホスファシクロアルカン（VII）を、塩基の存在下に、ハロゲン化アセチルチオエチル（XVII）でアルキル化することによって生成しうる。Xがメルカプトメチル−CH2SH基である本発明の化合物（XIX）は、水性塩基を使用して化合物（XVIII）からアセチル基を除去することによって生成しうる。
【００６２】
【化１４】
2005514461.tif 000016
【００６３】
本発明の純粋な異性化合物の生成は、下記の方法の1つによって行うことができる：
1．J. Org. Chem. 59, 7766-7773, 1994に記載されている鏡像選択合成による、鏡像異性的に純粋な中間体（V）または（VI）の生成。さらに、数種の光学活性なアミノアルコール（VI）が商業的に入手可能である。次に、ホスホニルジクロリド（IV）で閉環して、クロマトグラフィーによって分離しうる1組のジアステレオマーを得る。
2．J. Org. Chem. 43, 1111-1114（1978）に記載されている方法による、キラル塩化シリルを使用するラセミオキサアザシクロホスファン中間体（VII）の光学分割。
【００６４】
3．ラセミカルボン酸中間体（II）の、光学活性なアルコール、例えば、（−）−メントールまたは（−）−N−メチルエフェドリンでのエステル化、または光学活性なアミン、例えば（−）−2−フェニルグリシノールまたはEvansのオキサゾリジノンでのアミド化。得られたジアステレオマーエステルまたはアミドを、結晶化またはクロマトグラフィーによって分離し、加水分解して、光学活性なカルボン酸を得る。
4．ラセミカルボン酸（II）および光学活性な塩基、例えばキノトキシンまたはシンコトキシンから形成されるジアステレオマー塩の分割。
5．キラルクロマトグラフィーによる、ラセミオキサアザシクロホスファン（VII）またはエステル（III）の分割。
【００６５】
前記の方法のいずれかによる純粋異性中間体の生成後に、該中間体を、本明細書に記載した反応によって式Iの化合物に変換しうる。
【００６６】
MMPの合成または活性の失調は多くの疾患と関係付けられているので、MMP阻害剤の処置有用性とも関連付けられている。すなわち、MMP阻害作用を示す化合物は、MMPの合成または活性の失調に関連する疾患または状態をその重篤度、症状および／または再発周期に関して処置、防止および／または軽減するのに有用でありうると考えられる。疾患および状態は、組織分解または炎症を伴うもの、例えば慢性関節リューマチ、骨関節炎、オステオペニア（例えばオステオポローシス）、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮もしくは胃潰瘍、皮膚老化、並びに腫瘍の転移、浸潤および増殖；神経炎症性疾患に関連する疾患（ミエリン分解を伴う疾患を包含する）、例えば多発性硬化症；血管新生依存性疾患（関節炎状態および固形腫瘍増殖、乾癬、増殖性網膜症、血管新生緑内障、眼内腫瘍、血管線維腫および血管腫を包含する）を包含する［Vu, Metalloproteinases, ParksおよびMecham編, 115〜148, 1998, Academic Press; Mullins, Biochem. Biophys. Acta, 695, 117-214,1983; Henderson, Drugs of the Future, 15, 495-508, 1990; Reich, Cancer Res., 48, 3307-3312, 1988; Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735-2776, 1999］。
【００６７】
更に、MMP阻害剤はまた、腫瘍壊死因子α（TNF-α）の過剰合成に関連する疾患または状態をその重篤度、症状および／または再発周期に関して処置、防止および／または軽減するためにも有用であり得る［Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735-2776, 1999］。TNF-αは強力な前炎症性サイトカインで、炎症性疾患または状態、関節炎、喘息、敗血症性ショック、発熱、心血管作用、出血、凝固、急性期応答、クローン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全およびアポトーシスに関係付けられている。TNF-αは膜結合型26kDaタンパク質として細胞内で発現され、タンパク質分解を受けて17kDaの可溶性活性形態を放出する。TNF-αプロセシングは、メタロプロテアーゼである酵素TNF-αコンバーターゼ（TACE）によって触媒され、いくつかのMMP阻害剤がTNF-αプロセシングを抑制することがわかっている［Mohler, Nature, 370, 218, 1994］。すなわち、MMP阻害剤での処置によって、TNF-α過剰合成を調節し得る。
【００６８】
もう一つの側面として、本発明は式Iの化合物の医薬製剤に関する。本発明の製剤は、動物医療用もヒト医療用も、活性成分を医薬的に許容できる担体と共に含み、場合により他の治療成分を含んでもよい。担体は、その製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【００６９】
活性成分は製剤の0.1〜100wt％を占めるとよい。製剤の用量単位は0.07mg〜1gの式Iの化合物を含むとよい。
【００７０】
「用量単位」という用語は、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単位量、1回量を意味する。
【００７１】
製剤には、例えば経口投与（徐放性または持効性を含む）、経直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内投与を含む）、経皮投与、経眼投与、局所投与、経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した形態のものなどが包含される。
【００７２】
製剤は用量単位形で提供するとよく、例えばRemington「The Science and Practice of Pharmacy」第20版、2000年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。一般に製剤は、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。
【００７３】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形、または散剤もしくは顆粒剤の形、または水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形、または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であることができる。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギナート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。
【００７４】
錠剤は、活性成分を、要すれば1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、要すれば結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）または分散剤（例えばポリソルベート80など）と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００７５】
経直腸投与用の製剤は、本発明の化合物が、低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオ脂、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混合されている坐剤の形をとることができ、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを使って製造することができる。
【００７６】
非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは受容者の血液と等張性であること、すなわち等張食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液などが好ましい。製剤は、例えば細菌保持膜を通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、便利に滅菌することができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第9巻, 1994などに開示されているリポソーム製剤も非経口投与に適している。
もう一つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
【００７７】
経皮製剤は硬膏またはパッチ剤の形をとることができる。
経眼投与に適した製剤は、微結晶型をとりうる活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形を取ることができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第2巻, 1989などに開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を経眼投与するために使用することができる。
【００７８】
局所投与または経眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤など、または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤などが挙げられる。
【００７９】
経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した製剤には、散剤、自噴式製剤、およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーなどがある。
化合物分子をカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより、本発明のプロドラッグをデリバーすることもできる。
【００８０】
式Iの化合物の製剤は、上述した成分の他に、1つまたは複数の追加成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含むことができる。
【００８１】
本発明を使った全身的処置では、式Iの化合物0.001〜500mg/kg体重、好ましくは0.002〜100mg/kg-哺乳動物体重、例えば0.003〜20mg/kgの日用量を投与する。これは成人の場合、通例、0.01〜37000mgの日用量に相当する。皮膚障害の局所処置では、0.1〜750mg/g、好ましくは0.1〜500mg/g、例えば0.1〜200mg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、クリーム剤またはローション剤を投与する。眼科での局所使用には、0.1〜750mg/g、好ましくは0.1〜500mg/g、例えば0.1〜200mg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、滴剤またはゲル剤を投与する。経口組成物は、好ましくは、1用量単位につき0.07〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgの式Iの化合物を含有するように、好ましくは錠剤、カプセル剤または滴剤として製剤化される。
【００８２】
本発明は、上記病態の処置に一般に使用される他の医薬活性成分を本発明の製剤中に組み合わせることをも包含する。そのような活性成分は、抗癌剤、例えば化学療法剤、ホルモン剤、または生物学的応答調節剤でありうる。
上記疾患の処置において本発明の化合物または組成物をそれを必要とする患者に投与することは有用であると考えられる。
【００８３】
一般手順、製造例および実施例
式（Ia）の化合物例を表4に、式（II）の化合物例を表3に、式（III）の中間体例を表2に、式（VII）の中間体例を表1に挙げる。特記しない限り、化合物はラセミ体である。
【００８４】
融点はいずれも補正していない。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．６ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）(ｐｐｍ)は特記しない限り、内部標準テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２５）またはジュウテリオクロロホルム（δ＝７６．８１（１３Ｃ  ＮＭＲ））に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））またはしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す。（ｂｓ）は広い一重線を示す。マススペクトルは、ＱＵＡＴＴＲＯ  II（Micromass）で記録した。使用した有機溶媒は無水であった。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。
【００８５】
下記の略語を本明細書を通して使用する：
2005514461.tif 000017
【００８６】
【表１−１】
2005514461.tif 000018
【００８７】
【表１−２】
2005514461.tif 000019
【００８８】
【表２−１】
2005514461.tif 000020
【００８９】
【表２−２】
2005514461.tif 000021
【００９０】
【表３】
2005514461.tif 000022
【００９１】
【表４−１】
2005514461.tif 000023
【００９２】
【表４−２】
2005514461.tif 000024
【００９３】
一般手順1：一般式（Ia）のヒドロキサム酸の、一般式（II）の対応するカルボン酸からの生成
THF（45mL）中の一般式（II）のカルボン酸（2.9mmol）の溶液を、アルゴン下に−10℃に冷却した。次に、NMM（0.3mL、3.0mmol）およびイソブチルクロロホルメート（0.4mL、3.0mmol）を撹拌しながら添加した。−10℃で一晩撹拌した後、O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.4mL、3.2mmol）を添加し、混合物を−10℃で5時間置いた。次に、混合物を4M酢酸で酸性化し、EtOAc／H2Oで抽出した。水性相をEtOAcで逆抽出し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／NH3（25％））または結晶化によって精製して、一般式（Ia）のヒドロキサム酸を得た。
【００９４】
一般手順2：一般式（Ia）のヒドロキサム酸の、一般式（III）の対応するエステルからの生成
乾燥メタノール（2mL）中の一般式（III）のエステル（0.20mmol）の溶液に、O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（72μL、0.60mmol）およびナトリウムメトキシド（1.4M、214μL、0.30mmol）を添加した。室温で5時間撹拌した後、溶液を4M AcOHでpH4に酸性化し、減圧濃縮し、EtOAc／H2Oで抽出した。水性相をEtOAcで逆抽出し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／NH3（25％水溶液））または結晶化によって精製して、一般式（Ia）のヒドロキサム酸を得た。
【００９５】
一般手順3：一般式（II）のカルボン酸の、一般式（III）の対応するオキサアザホスファシクロアルカンエステルからの生成
メタノール（2mL）および水酸化ナトリウム水溶液（2M、2mL）中の、一般式（III）のエステル（0.26mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌し、4M AcOHで酸性化し、EtOAc／H2Oで抽出した。水性相をEtOAcで逆抽出し、合わした相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸）または結晶化によって精製して、一般式（II）のカルボン酸を得た。
【００９６】
一般手順4：一般式（IV）のホスホニルジクロリドと一般式（V）のアミノアルコールとの環化による、一般式（III）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルの生成
乾燥CH2Cl2（20mL）中の、一般式（V）のアミノアルコール（0.42mmol）およびNMM（0.85mmol）の溶液を、アルゴン下に−40℃に冷却し、乾燥CH2Cl2（10mL）中の一般式（IV）のホスホニルジクロリド（0.42mmol）の溶液を添加した。混合物を、0℃で1時間、次に、室温で一晩撹拌した。水で鎮めた後、水性相をEtOAcで抽出した。水性相をEtOAcで逆抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して、一般式（III）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルを得た。
【００９７】
一般手順5：一般式（IV）のホスホニルジクロリドと一般式（VI）のアミノアルコールとの環化による、一般式（VII）のオキサアザホスファシクロアルカンの生成
乾燥CH2Cl2（25mL）中の、一般式（VI）のアミノアルコール（1.0mmol）およびトリエチルアミン（2.2mmol）の溶液を、アルゴン下に0℃に冷却し、乾燥CH2Cl2（2mL）中の一般式（IV）のホスホニルジクロリド（1.1mmol）の溶液を添加した。混合物を、0℃で1時間、次に、室温で一晩撹拌した。水で鎮めた後、水性相をEtOAcで抽出した。水性相をEtOAcで充分に逆抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル）または結晶化によって精製して、一般式（VII）のオキサアザホスファシクロアルカンを得た。
【００９８】
一般手順6：一般式（VIII）のブロモ−またはヨード酢酸エステルでの一般式（VII）のオキサアザホスファシクロアルカンのアルキル化による、一般式（III）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルの生成
乾燥THF（4mL）中の一般式（VII）のオキサアザホスファシクロアルカン（0.76mmol）の溶液を、−70℃に冷却し、n−ブチルリチウム（0.76mmol）を滴下した。混合物を−70℃で2時間撹拌し、次に、乾燥THF（1.5mL）中の一般式（VIII）のブロモ−またはヨード酢酸エステル（1.52mmol）の溶液を添加した。混合物を冷却浴から外し、室温で一晩撹拌し、水で鎮め、EtOAc／H2Oで抽出した。水性相をEtOAcで充分に逆抽出し、合わした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによって精製して、一般式（III）のオキサアザホスファシクロアルカンエステルを得た。
【００９９】
製造例1：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1、化合物201a）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ162.5, 142.5, 133.3, 129.0, 128.2, 126.2, 122.3, 114.3, 66.4, 57.1, 55.4, 34.9
【０１００】
製造例2：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2、化合物201b）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ163.0, 143.4, 134.5, 128.9, 128.1, 126.0, 122.0, 113.9, 65.2, 56.0, 55.4, 35.1
【０１０１】
製造例3：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1、化合物202a）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.5, 154.4, 142.4, 133.3, 130.1, 129.6, 129.1, 128.3, 126.2, 125.5, 121.2, 118.1, 66.4, 57.1, 34.8
【０１０２】
製造例4：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2、化合物202b）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.9, 154.3, 143.3, 134.7, 130.1, 129.6, 128.9, 128.1, 126.0, 125.1, 121.3, 117.6, 65.4, 56.1, 34.9
【０１０３】
製造例5：（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1、化合物203a）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールおよびフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ142.4, 131.9, 131.2, 131.1, 129.0, 128.8, 128.3, 126.2, 66.5, 57.1, 34.9
【０１０４】
製造例6：（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2、化合物203b）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールおよびフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ143.3, 132.3, 132.3, 128.9, 128.5, 128.2, 126.0, 65.5, 56.1, 34.9
【０１０５】
製造例7：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1、化合物204a）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−1−プロパノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(m,2H), 7.35(m,4H), 7.06(dd,2H), 7.00(m,2H), 6.91(bd,2H), 4.55-4.35(m,2H), 4.14(m,1H), 3.81(s,3H), 3.24(bd,1H), 2.18(m,1H), 1.92(m,1H)
【０１０６】
製造例8：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2、化合物204b）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−1−プロパノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.9, 159.4, 154.4, 135.4, 134.6, 130.0, 129.6, 127.2, 125.2, 121.2, 117.6, 114.2, 65.5, 55.5, 55.3, 35.0
【０１０７】
製造例9：（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー1、化合物205a）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−1−プロパノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(m,2H), 7.36(m,2H), 7.01(m,2H), 6.92(m,2H), 4.43(m,1H), 4.39(m,1H), 4.12(m,1H), 3.87(s,3H), 3.82(s,3H), 3.16(bd,1H), 2.17(m,1H), 1.90(m,1H)
【０１０８】
製造例10：（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン（ジアステレオマー2、化合物205b）
一般手順5
出発物質：3−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−1−プロパノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(m,2H), 7.28(m,2H), 6.98(m,2H), 6.88(m,2H),4.70(m,2H), 4.33(m,1H), 3.86(s,3H), 3.80(s,3H), 2.75(bs,1H), 2.16(m,1H), 1.99(m,1H)
【０１０９】
製造例11：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1、化合物206a）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−5−メチル−1−ヘキサノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ162.2, 133.0, 122.6, 113.7, 65.1, 57.2, 55.3, 35.0, 33.8, 29.8, 19.4, 17.3
【０１１０】
製造例12：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2、化合物206b）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−5−メチル−1−ヘキサノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ162.6, 133.4, 122.3, 114.0, 67.3, 57.1, 55.3, 33.2, 32.9, 29.5, 19.0, 18.5
【０１１１】
製造例13：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物、化合物207）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−5−メチル−1−ヘキサノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.73(m,2H), 7.37-7.29(m,2H), 7.06-6.93(m,4H), 4.66-4.00(m,2H), 3.30-2.60(m,1H), 3.09-2.50(bs,1H), 2.07-1.38(m,5H), 0.97-0.80(d,3H), 0.97-0.80(d,3H)
【０１１２】
製造例14：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物、化合物208）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−6−メチル−1−ヘプタノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ7.85-7.70(m,2H), 6.98-6.90(m,2H), 4.65-3.40(m,3H), 3.83(s,3H), 3.0-2.6(bs,1H), 2.06-1.73(m,3H), 1.70-1.08(m,4H), 0.94-0.77(d,3H), 0.84-0.50(d,3H)
【０１１３】
製造例15：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（4つの異性体の混合物、化合物209）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−6−メチル−1−ヘプタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.75(m,2H), 7.36-7.28(m,2H), 7.05-6.90(m,4H), 4.7-3.4(m,3H), 2.84(bs,1H), 2.10-1.74(m,3H), 1.70-1.09(m,4H), 0.94-0.71(d,3H), 0.85-0.50(d,3H)
【０１１４】
製造例16：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（化合物210）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−4−メチル−1−ペンタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ159.8, 154.7, 133.0, 130.0, 129.3, 127.7, 121.0, 117.7, 65.5, 52.7, 43.5, 33.6, 26.3, 26.2
【０１１５】
製造例17：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1、化合物211a）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(m,2H), 7.35(m,2H), 7.26(m,2H), 7.17(m,2H), 7.03(m,2H), 6.99(m,2H), 4.85(bt,1H), 4.44(m,1H), 4.25(m,1H), 3.72(m,1H), 3.41(s,3H), 3.07(bs,1H), 2.30-2.07(m,2H)
【０１１６】
製造例18：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2、化合物211b）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.5, 154.4, 141.4, 133.4, 133.3, 130.1, 130.0, 129.1, 127.4, 124.8, 121.2, 117.8, 75.4, 63.5, 56.4, 49.6, 43.4
【０１１７】
製造例19：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサザホスホレパン（ジアステレオマー3、化合物211c）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.6, 154.3, 141.0, 133.7, 133.1, 130.1, 129.6, 129.2, 127.3, 121.2, 117.8, 78.3, 65.2, 57.5, 52.1, 43.6
【０１１８】
製造例20：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー4、化合物211d）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.9, 154.2, 142.0, 133.9, 133.6, 130.1, 129.7, 129.0, 127.6, 124.5, 121.2, 117.9, 78.8, 67.0, 57.2, 51.6, 40.1
【０１１９】
製造例21：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1、化合物212a）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(m,2H), 7.38(m,2H), 7.32(m,2H), 7.07(m,2H), 4.44(m,1H), 4.27(m,1H), 3.86(s,3H), 3.65(m,1H), 3.45(s,3H), 2.29(m,1H), 2.09(m,1H)
【０１２０】
製造例22：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2、化合物212b）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CD3OD)δ164.4, 143.2, 134.2, 129.8, 129.0, 122.5, 115.2, 76.9, 64.8, 56.6, 55.9, 50.5, 43.9
【０１２１】
製造例23：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー3、化合物212c）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ162.6, 141.2, 133.6, 132.8, 129.2, 127.3, 121.7, 114.1, 78.4, 65.0, 57.6, 55.3, 52.0, 43.5
【０１２２】
製造例24：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−（4−メトキシフェニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー4、化合物212d）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（4−クロロフェニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ163.0, 142.0, 133.8, 133.6, 129.0, 127.6, 121.4, 114.1, 78.9, 67.0, 57.2, 55.4, 51.4, 40.5
【０１２３】
製造例25：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1、化合物213a）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−4−フェニル−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(m,2H), 7.49(m,2H), 7.40(m,2H), 7.32(m,2H), 7.23(m,1H), 7.11(m,4H), 5.45(m,1H), 4.43(m,1H), 4.20(m,1H), 2.07-1.70(m,4H)
【０１２４】
製造例26：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2、化合物213b）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−4−フェニル−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.3, 154.6, 143.3, 133.1, 130.0, 129.4, 129.0, 127.8, 125.7, 125.4, 121.1, 117.9, 65.2, 56.3, 38.6, 29.8
【０１２５】
製造例27：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1、化合物214a）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（2−フラニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
1H-NMR(CDCl3)δ160.4, 155.1(d), 154.5, 141.8, 133.5(d), 130.0, 129.5, 125.4(d), 121.0, 117.8(d), 110.2, 105.9, 75.9, 65.2(d), 56.9, 44.9, 36.1
【０１２６】
製造例28：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2、化合物214b）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−（2−フラニル）−2−メトキシ−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.5, 155.0(d), 154.5, 142.1, 133.3(d), 130.0, 129.4, 124.8(d), 121.2, 117.9(d), 110.3, 105.2, 75.1 63.7(d), 56.4, 44.7, 41.2.
【０１２７】
製造例29：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−［tert-ブチルジメチルシリルオキシ］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー1、化合物215a）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−3−（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d), 155.0, 133.6(d), 130.4, 129.7, 125.4(d), 121.4, 118.3(d), 68.4, 59.8(d), 46.2, 38.4, 26.2, 18.5, -4.3.
【０１２８】
製造例30：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−［tert-ブチルジメチルシリルオキシ］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン（ジアステレオマー2、化合物215b）
一般手順5
出発物質：4−アミノ−3−（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）−1−ブタノールおよび4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリド
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d), 155.0, 133.5(d), 130.4, 129.7, 125.8(d), 121.4, 118.3(d), 72.6, 61.2(d), 47.8, 39.4, 26.1, 18.4, -4.3, -4.4.
【０１２９】
製造例100：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物301a）
一般手順6
出発物質：化合物201aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.0, 162.8, 139.9, 134.8, 129.0, 127.8, 127.4, 121.5, 113.8, 63.0, 60.8, 60.7, 55.3, 46.2, 34.1, 14.0
【０１３０】
製造例101：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物301b）
一般手順6
出発物質：化合物201bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.5, 162.5, 140.8, 133.9, 128.8, 128.0, 127.0, 123.9, 113.9, 65.1, 62.0, 60.9, 55.4, 46.8, 35.7, 14.1
【０１３１】
製造例102：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物302a）
一般手順6
出発物質：化合物202aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ169.9, 160.7, 154.4, 139.6, 134.9, 130.0, 129.5, 129.1, 127.9, 127.3, 124.8, 121.2, 117.6, 63.2, 60.8, 60.7, 46.1, 34.0, 14.0
【０１３２】
製造例103：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物302b）
一般手順6
出発物質：化合物202bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.5, 160.4, 154.5, 140.7, 134.0, 130.0, 129.5, 128.9, 128.1, 127.1, 126.9, 121.1, 117.9, 65.3, 62.1, 60.9, 46.9, 35.7, 14.1
【０１３３】
製造例104：（±）−エチル2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物303a）
一般手順6
出発物質：化合物203aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ169.9, 139.6, 132.6, 132.1, 130.8, 129.1, 128.3, 127.9, 127.4, 63.3, 60.8, 60.7, 46.1, 33.9, 14.0
【０１３４】
製造例105：（±）−エチル2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物303b）
一般手順6
出発物質：化合物203bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.5, 140.7, 133.1, 131.8, 131.7, 128.8, 128.5, 128.0, 126.9, 65.4, 62.1, 60.9, 46.8, 35.6, 14.1
【０１３５】
製造例106：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物304a）
一般手順6
出発物質：化合物204aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.0, 160.7, 159.4, 154.4, 134.9, 131.4, 130.0, 129.5, 128.6, 124.9, 121.2, 117.6, 114.4, 63.4, 60.8, 60.1, 55.4, 46.0, 34.1, 14.0
【０１３６】
製造例107：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物304b）
一般手順6
出発物質：化合物204bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.5, 160.4, 159.4, 154.5, 134.0, 132.4, 130.1, 128.2, 121.1, 117.8, 114.2, 65.4, 61.5, 60.9, 55.3, 46.7, 35.7, 14.1
【０１３７】
製造例108：（±）−エチル2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物305a）
一般手順6
出発物質：化合物205aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.1, 162.7, 159.3, 134.8, 131.7, 128.6, 121.6, 114.4, 113.8, 63.2, 60.7, 60.2, 55.3, 46.0, 34.2, 14.0
【０１３８】
製造例109：（±）−エチル2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物305b）
一般手順6
出発物質：化合物205bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ170.6, 162.4, 159.4, 133.9, 132.6, 128.3, 123.8, 114.2, 113.9, 65.2, 61.4, 60.8, 55.4, 55.3, 46.7, 35.8, 14.1
【０１３９】
製造例110：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物306a）
一般手順6
出発物質：化合物206aおよびヨード酢酸エチル
1H-NMR(CDCl3)7.90(m,2H), 6.93(m,2H), 4.68(m,1H), 4.21(q,2H), 4.27-3.70(m,4H), 3.84(s,3H), 2.66(m,1H), 2.10-1.40(m,4H), 1.29(t,3H), 0.81(d,3H), 0.58(d,3H)
【０１４０】
製造例111：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物306b）
一般手順6
出発物質：化合物206bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.6, 161.8, 132.9, 124.4, 113.5, 68.4, 65.1, 60.9, 55.2, 52.3, 29.4, 29.1, 25.3, 20.8, 20.0, 14.2
【０１４１】
製造例112：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物307）
一般手順6
出発物質：化合物207およびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.5, 159.5, 154.9, 133.2, 129.9, 127.7, 120.8, 117.8, 68.5, 65.3, 61.0, 52.3, 29.3, 29.0, 25.2, 20.8, 20.0, 14.2
【０１４２】
製造例113：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物308a）
一般手順6
出発物質：化合物208およびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ172.8, 162.3, 133.7, 122.0, 113.7, 64.7, 61.0, 55.3, 53.3, 43.1, 42.6, 31.4, 29.5, 24.5, 22.6, 22.0, 14.2
【０１４３】
製造例114：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物308b）
一般手順6
出発物質：化合物208およびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.8, 161.9, 132.9, 124.7, 113.5, 65.2, 61.0, 58.4, 55.3, 51.1, 40.8, 30.8, 25.0, 24.6, 22.7, 21.7, 14.2
【０１４４】
製造例115：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物、化合物309）
一般手順6
出発物質：化合物209およびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.7, 159.6, 154.9, 133.2, 129.9, 129.1, 128.0, 120.8, 117.8, 65.4, 61.1, 58.4, 51.1, 40.8, 30.9, 25.0, 24.6, 22.6, 21.7, 14.2
【０１４５】
製造例116：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（化合物310）
一般手順6
出発物質：化合物210およびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ173.2, 159.7, 154.7, 133.2, 129.9, 128.3, 121.0, 117.7, 64.4, 61.0, 57.1, 46.0, 37.8, 29.1, 27.2, 25.6, 14.2
【０１４６】
製造例117：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物311a）
一般手順6
出発物質：化合物211aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.1, 160.3, 154.5, 140.7, 133.4, 133.4, 130.1, 129.6, 128.8, 128.2, 127.8, 121.1, 118.1, 76.4, 64.0, 61.2, 57.8, 57.4, 49.4, 36.0, 14.2
【０１４７】
製造例118：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物311b）
一般手順6
出発物質：化合物211bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.7, 160.5, 154.5, 137.2, 134.2, 133.9, 130.0, 129.8, 129.5, 128.6, 124.7, 121.2, 117.9, 75.4, 63.2, 60.9, 56.3, 51.9, 44.1, 35.4, 14.0
【０１４８】
製造例119：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー3、化合物311c）
一般手順6
出発物質：化合物211cおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.0, 160.6, 154.4, 136.8, 134.2, 134.1, 134.1, 130.1, 129.8, 128.6, 124.2, 121.2, 117.8, 78.4, 64.6, 60.9, 57.7, 54.1, 43.7, 35.5, 14.0
【０１４９】
製造例120：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー4、化合物311d）
一般手順6
出発物質：化合物211dおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.6, 160.3, 154.5, 140.4, 133.6, 133.5, 130.1, 128.9, 128.0, 127.4, 121.0, 118.3, 79.1, 65.7, 61.2, 59.6, 56.7, 48.7, 36.8, 14.2
【０１５０】
製造例121：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物312a）
一般手順6
出発物質：化合物212aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.2, 162.3, 140.8, 133.2, 128.8, 128.3, 124.8, 114.1, 76.5, 63.9, 61.1, 57.7, 57.4, 55.4, 49.4, 36.0, 14.2
【０１５１】
製造例122：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物312b）
一般手順6
出発物質：化合物212bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.8, 162.5, 137.3, 133.9, 133.8, 129.8, 128.6, 121.6, 113.9, 75.5, 63.0, 60.8, 56.3, 55.3, 51.8, 44.1, 35.3, 14.0
【０１５２】
製造例123：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー3、化合物312c）
一般手順6
出発物質：化合物212cおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.1, 162.6, 137.0, 133.9, 129.8, 128.6, 121.2, 114.0, 78.5, 64.5, 60.8, 57.6, 55.4, 54.0, 43.8, 35.4, 14.0
【０１５３】
製造例124：（±）−エチル4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー4、化合物312d）
一般手順6
出発物質：化合物212dおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.7, 162.4, 140.5, 133.4, 133.3, 128.9, 128.0, 124.3, 114.2, 79.2, 65.5, 61.1, 59.6, 56.7, 55.4, 48.7, 36.7, 14.2
【０１５４】
製造例125：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物313a）
一般手順6
出発物質：化合物213aおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.6, 160.0. 154.7, 142.2, 133.5, 130.0, 129.3, 128.5, 127.7, 127.5, 126.9, 120.9, 118.2, 64.0, 63.1, 61.0, 49.2, 31.3, 27.3, 14.2
【０１５５】
製造例126：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物313b）
一般手順6
出発物質：化合物213bおよびヨード酢酸エチル
13C-NMR(CDCl3)δ171.5, 160.3, 154.7, 139.0, 134.2, 130.0, 129.4, 128.4, 128.0, 125.2, 121.0, 117.9, 64.9, 60.6, 58.4, 44.0, 29.7, 29.6, 14.0
【０１５６】
製造例127：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物、化合物314）
一般手順4
出発物質：4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（4−ヒドロキシ−1−メチルブチル）グリシンエチルエステル
1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.70(m,2H), 7.00-6.85(m,2H), 4.55(m,1H), 4.39(dd,1H), 4.30-3.14(m,3H), 4.19(m,2H), 3.83(s,3H), 2.15-1.35(m,4H), 1.27(t,3H), 1.17-1.05(d,3H)
【０１５７】
製造例128：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物、化合物315）
一般手順4
出発物質：4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（4−ヒドロキシ−1−メチルブチル）グリシンエチルエステル
1H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.85(m,2H), 7.32(m,2H), 7.07-6.90(m,4H), 4.55(m,1H), 4.43(dd,1H), 4.19(m,3H), 3.92-3.65(dd,1H), 3.50-3.15(m,1H), 2.15-1.45(m,4H), 1.26(t,3H), 1.20-1.05(d,3H)
【０１５８】
製造例129：（±）−エチル4−（4−クロロフェニルメチル）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物、化合物316）
一般手順4
出発物質：4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（4−ヒドロキシ−1−（4−クロロフェニルメチル）ブチル）グリシンエチルエステル
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(m,2H), 7.25-6.70(m,6H), 4.60(m,1H), 4.50-4.30(dd,1H), 4.30-3.75(m,7H), 3.45-3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.80-2.40(dd,1H), 2.20-1.50(m,4H), 1.35-1.20(t,3H)
【０１５９】
製造例130：（±）−エチル4−（4−クロロフェニルメチル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（4つの異性体の混合物、化合物317）
一般手順4
出発物質：4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（4−ヒドロキシ−1−（4−クロロフェニルメチル）ブチル）グリシンエチルエステル
MS(EI+): 547(M+・, 0.5%), 474(10%), 422(100%).
【０１６０】
製造例131：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホロカン−3−アセテート（化合物318）
一般手順4
出発物質：4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（5−ヒドロキシ−1−メチルペンチル）グリシンエチルエステル
【０１６１】
製造例132：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホロカン−3−アセテート（化合物319）
一般手順4
出発物質：4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（5−ヒドロキシ−1−メチルペンチル）グリシンエチルエステル
【０１６２】
製造例133：（±）−エチル2−（4−メトキシフェニル）−α,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（化合物320）
一般手順4
出発物質：4−メトキシフェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（4−ヒドロキシ−1−メチルブチル）アラニンエチルエステル
【０１６３】
製造例134：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−α,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（化合物321）
一般手順4
出発物質：4−（4−クロロフェノキシ）フェニルホスホン酸ジクロリドおよび（±）−N−（4−ヒドロキシ−1−メチルブチル）アラニンエチルエステル
【０１６４】
製造例135：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物322a）
一般手順6
出発物質：化合物214aおよびヨード酢酸エチル。
13C-NMR(CDCl3)δ8.00(m,2H), 7.40-7.30(m,3H), 7.05(m,2H), 7.00(m,2H), 6.28(m,1H), 6.14(m,1H), 4.89(t,1H), 4.83(dd,1H), 4.40(m,1H), 4.00-3.85(m,3H), 3.67(dd,1H), 3.58(m,1H), 3.42(m,3H), 2.45(m,1H), 2.23(m,1H), 0.89(t,3H).
【０１６５】
製造例136：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物322b）
一般手順6
出発物質：化合物214bおよびヨード酢酸エチル。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6, 160.3(d), 154.7, 152.7(d), 142.5, 133.8(d), 130.0, 129.3, 124.5(d), 121.1, 117.8(d), 110.2, 108.9, 75.1, 63.5(d), 60.9, 56.3, 48.0(d), 44.6(d), 34.9, 14.1.
【０１６６】
製造例137：（±）−エチル5−（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー1、化合物323a）
一般手順6
出発物質：化合物215aおよびブロモ酢酸エチル。
13C-NMR(CDCl3)δ172.3, 160.5(d), 155.0, 134.0(d), 130.3, 129.7, 125.2(d), 121.5, 118.1(d), 69.6, 61.2, 60.2(d), 51.2(d), 50.9(d), 38.2, 26.2, 18.4, 14.6, -4.5.
【０１６７】
製造例138：（±）−エチル5−（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物323b）
一般手順6
出発物質：化合物215bおよびブロモ酢酸エチル。
13C-NMR(CDCl3)δ171.0, 160.1(d), 154.3, 133.3(d), 129.8, 129.2, 124.3(d), 120.9, 117.6(d), 68.0, 61.0, 60.8(d), 54.2(d), 49.7(d), 38.6, 25.5, 17.8, 14.0, -5.0, -5.1.
【０１６８】
製造例139：（±）−エチル2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセテート（ジアステレオマー2、化合物324b）
手順：化合物323bを、THF中で60℃で1.5時間にわたってTBAF（1当量）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトフラフィ−にかけて標記化合物を得た。
13C-NMR(CDCl3)δ171.3(d), 160.6(d), 154.4, 133.6(d), 130.0, 129.5, 124.0(d), 121.2, 117.7(d), 67.4, 61.3, 61.1(d), 53.8(d), 49.7(d), 38.3, 14.2.
【０１６９】
実施例200：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−酢酸（ジアステレオマー1、化合物401a）
一般手順3
出発物質：化合物302a
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(m,2H), 7.43(bd,2H), 7.35-7.25(m,4H), 7.21(bt,1H), 6.99-6.88(m,4H), 6.16(bs,1H), 4.82(m,1H), 4.34(m,1H), 4.15(m,1H), 3.67(m,1H), 3.32(dd,1H), 2.48(m,1H), 2.07(m,1H)
【０１７０】
実施例201：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−酢酸（ジアステレオマー2、化合物401b）
一般手順3
出発物質：化合物302b
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(m,2H), 7.50(m,2H), 7.30-6.85(m,9H), 4.75(m,1H), 4.65(m,1H), 4.36(m,1H), 3.72(m,1H), 2.90(m,1H), 2.27(m,1H), 2.03(m,1H)
【０１７１】
実施例202：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−酢酸（ジアステレオマー1、化合物402a）
一般手順3
出発物質：化合物304a
13C-NMR(CD3OD)δ173.5, 162.4, 161.0, 156.0, 136.2, 133.1, 131.2, 130.7, 129.7, 125.7, 122.6, 118.8, 115.4, 65.7, 61.5, 55.8, 47.2, 35.3
【０１７２】
実施例203：（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−酢酸（ジアステレオマー1、化合物403b）
一般手順3
出発物質：化合物305b
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m,2H), 7.10(dd,2H), 7.06(bd,2H), 6.83(bd,2H), 5.00-4.50(m,2H), 4.41(m,1H), 3.89(s,3H), 3.75(s,3H), 3.62(dd,1H), 3.04(bt,1H), 2.25(m,2H)
【０１７３】
実施例204：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（化合物404）
一般手順3
出発物質：化合物310
13C-NMR(CD3OD)δ178.5, 161.6, 156.1, 134.6, 131.2, 130.6, 129.5, 122.4, 118.7, 66.1, 58.5, 48.1, 38.7, 28.8, 27.7, 26.5
【０１７４】
実施例205：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー1、化合物405a）
一般手順3
出発物質：化合物311a
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m,2H), 7.42(m,2H), 7.18(m,2H), 7.15-7.05(m,4H), 6.91(m,2H), 5.20(m,1H), 4.66(m,1H), 4.46(m,1H), 3.96(m,2H), 3.39(s,3H), 3.31(dd,1H), 2.41(m,1H), 2.02(m,1H)
【０１７５】
実施例206：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー2、化合物405b）
一般手順3
出発物質：化合物311b
13C-NMR(CD3OD)δ176.6, 162.1, 156.0, 139.2, 135.4, 134.7, 131.2, 131.1, 130.7, 129.6, 125.9, 122.5, 118.8, 77.0, 65.1, 56.6, 53.6, 46.2, 36.3
【０１７６】
実施例207：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー3、化合物405c）
一般手順3
出発物質：化合物311c
13C-NMR(CD3OD)δ176.7, 162.4, 155.9, 140.7, 135.6, 134.6, 131.2, 130.8, 129.7, 125.4, 122.6, 118.8, 80.1, 79.5, 68.1, 58.1, 57.3, 37.3
【０１７７】
実施例208：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー4、化合物405d）
一般手順3
出発物質：化合物311d
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(m,2H), 7.50(m,2H), 7.24-7.12(m,6H), 6.79(m,2H), 5.44(m,1H), 4.28(m,2H), 4.08(dd,1H), 3.77(m,1H), 3.30(s,3H), 2.96(dd,1H), 2.02(bt,2H)
【０１７８】
実施例209：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー1、化合物406a）
一般手順3
出発物質：化合物312a
13C-NMR(CD3OD)δ175.8, 164.3, 142.4, 134.4, 134.3, 129.9, 129.8, 125.2, 115.4, 77.6, 65.7, 58.5, 57.5, 56.0, 50.7, 37.1
【０１７９】
実施例210：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー2、化合物406b）
一般手順3
出発物質：化合物312b
13C-NMR(CD3OD)δ175.8, 164.4, 139.1, 135.1, 134.8, 131.1, 129.6, 122.4, 115.1, 77.0, 64.9, 56.6, 56.0, 53.4, 45.5, 36.2
【０１８０】
実施例211：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー3、化合物406c）
一般手順3
出発物質：化合物312c
13C-NMR(CD3OD)δ175.8, 164.6, 140.1, 135.2, 134.7, 130.9, 129.6, 122.0, 115.2, 80.0, 67.4, 57.5, 57.2, 56.0, 47.2, 37.0
【０１８１】
実施例212：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー4、化合物406d）
一般手順3
出発物質：化合物312d
13C-NMR(CD3OD)δ176.2, 164.3, 142.6, 134.3, 134.3, 129.7, 129.5, 125.4, 115.5, 80.4, 67.3, 60.5, 56.9, 56.1, 50.7, 37.9
【０１８２】
実施例213：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー1、化合物407a）
一般手順3
出発物質：化合物313a
13C-NMR(CD3OD)δ177.0, 161.8, 156.2, 143.9, 134.7, 131.2, 130.6, 129.5, 128.5, 128.2, 122.3, 119.2, 65.1, 64.7, 51.3, 32.5, 28.3
【０１８３】
実施例214：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー1、化合物407b）
一般手順3
出発物質：化合物313b
13C-NMR(CD3OD)δ176.5, 162.1, 156.1, 141.0, 135.5, 131.2, 130.6, 129.5, 129.4, 128.8, 126.2, 122.5, 118.8, 66.9, 60.5, 46.7, 31.3, 30.5
【０１８４】
実施例215：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（ジアステレオマー2、化合物408b）
一般手順3
出発物質：化合物322b
13C-NMR(CD3OD)δ175.8, 162.1, 156.1, 154.0(d), 144.0, 135.0(d), 131.2, 130.7, 125.5(d), 122.5, 118.8(d), 111.3, 110.3, 76.6, 65.1(d), 56.5, 49.4(d), 45.9(d), 35.9.
【０１８５】
実施例216：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−α,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（化合物409）
一般手順3
出発物質：化合物320
【０１８６】
実施例217：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−α,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−酢酸（化合物410）
一般手順3
出発物質：化合物321
【０１８７】
実施例1：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物101a）
一般手順2
出発物質：化合物301a
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.5(bs,1H), 8.5-9.0(bs,1H), 7.88(m,2H), 7.57(bd,2H), 7.43(bt,2H), 7.32(m,1H), 7.03(m,2H), 5.00-4.77(m,1H), 4.14(m,2H), 3.82(s,3H), 3.45(m,1H), 2.96(dd,1H), 2.54(m,1H), 1.95(db,1H)
【０１８８】
実施例2：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物101b）
一般手順2
出発物質：化合物301b
13C-NMR(DMSO-d6)δ166.1, 161.8, 141.0, 133.3, 128.5, 127.5, 126.5, 124.3, 114.0, 65.0, 60.7, 55.2, 45.2, 34.8
【０１８９】
実施例3：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物102a）
一般手順2
出発物質：化合物302a
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.75(bs,1H), 9.0-8.5(bs,1H), 7.96(m,2H), 7.55(bd,2H), 7.49(m,2H), 7.44(bt,2H), 7.33(m,1H), 7.15(m,2H), 7.08(dd,2H), 5.02-4.80(m,1H), 4.15(m,2H), 3.51(m,1H), 2.98(dd,1H), 2.54(m,1H), 1.96(m,1H)
【０１９０】
実施例4：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−4−フェニル−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物102b）
一般手順2
出発物質：化合物302b
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.8(s,1H), 9.0-8.5(s,1H), 7.84(m,2H), 7.51(m,2H), 7.30-7.10(m,7H), 7.02(m,2H), 4.66(m,2H), 4.36(m,1H), 3.67(dd,1H), 2.88(t,1H), 2.27(m,1H), 2.07(m,1H)
【０１９１】
実施例5：（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物103a）
一般手順2
出発物質：化合物303a
13C-NMR(DMSO-d6)δ164.8, 140.0, 132.1, 131.7, 131.6, 128.6, 128.1, 127.4, 127.0, 63.0, 59.8, 44.3, 33.1
【０１９２】
実施例6：（±）−2,4−ジフェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物103b）
一般手順2
出発物質：化合物303b
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.80(bs,1H), 9.0-8.5(bs,1H), 7.83(m,2H), 7.56(m,3H), 7.21(m,3H), 6.97(dd,2H), 4.67(m,2H), 4.39(m,1H), 3.72(dd,1H), 2.87(bt,1H), 2.27(m,1H), 2.06(m,1H)
【０１９３】
実施例7：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物104a）
一般手順2
出発物質：化合物304a
13C-NMR(CD3OD)δ168.0, 162.5, 161.0, 156.0, 136.1, 132.9, 131.8, 131.2, 129.7, 125.5, 122.6, 118.9, 115.4, 65.6, 62.1, 55.8, 45.8, 35.3
【０１９４】
実施例8：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物104b）
一般手順2
出発物質：  化合物304b
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.8(bs,1H), 9.0-8.5(bs,1H), 7.83(m,2H), 7.50(m,2H), 7.16(m,2H), 7.13(m,2H), 6.96(m,2H), 6.82(m,2H), 4.62(m,2H), 4.35(m,1H), 3.71(s,3H), 3.61(dd,1H), 2.87(bt,1H), 2.21(m,1H), 2.07(m,1H)
【０１９５】
実施例9：（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物105a）
一般手順2
出発物質：化合物305a
1H-NMR(CD3OD)δ7.92(m,2H), 7.46(m,2H), 7.05(dd,2H), 6.97(m,2H), 4.87(m,1H), 4.35(m,2H), 3.86(s,3H), 3.80(s,3H), 3.51(dd,1H), 3.14(dd,1H), 2.56(m,1H), 2.12(m,1H)
【０１９６】
実施例10：（±）−2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホリナン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物105b）
一般手順2
出発物質：化合物305b
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m,2H), 7.10(dd,2H), 7.06(m,2H), 6.83(m,2H), 5.00-4.30(m,3H), 3.89(s,3H), 3.75(s,3H), 3.63(dd,1H), 3.04(bt,1H), 2.26(m,2H)
【０１９７】
実施例11：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物106b）
一般手順2
出発物質：化合物306b
13C-NMR(CDCl3)δ168.6, 162.5, 133.0, 121.5, 114.0, 69.2, 66.3, 55.3, 53.0, 31.1, 30.3, 24.9, 20.7, 19.7
【０１９８】
実施例12：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物107a）
一般手順2
出発物質：化合物307
13C-NMR(CD3OD)δ170.5, 162.0, 156.1, 135.6, 131.2, 130.7, 125.6, 122.4, 118.6, 67.1, 64.6, 43.5, 31.1, 30.5, 29.1, 21.2, 20.9
【０１９９】
実施例13：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（1−メチルエチル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物107b）
一般順手順2
出発物質：化合物307
13C-NMR(CD3OD)δ169.7, 161.5, 156.2, 134.5, 131.2, 130.5, 127.9, 122.3, 118.8, 69.6, 67.2, 52.3, 30.8, 30.2, 26.2, 21.3, 20.2
【０２００】
実施例14：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−（2−メトキシプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物108b）
一般手順2
出発物質：化合物308b
13C-NMR(CDCl3)δ168.6, 162.5, 133.1, 121.9, 114.0, 66.4, 59.7, 55.4, 52.0, 41.6, 32.5, 24.9, 24.6, 22.7, 22.1
【０２０１】
実施例15：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物109a）
一般手順2
出発物質：化合物309
1H-NMR(CD3OD)δ8.03(m,2H), 7.39(m,2H), 7.10-6.98(m,4H), 4.64(m,1H), 4.16(m,1H), 3.87(dd,1H), 3.66(m,1H), 2.14-1.65(m,4H), 1.54(m,1H), 1.32(m,1H), 1.11(m,1H), 0.69(d,3H), 0.42(d,3H)
【０２０２】
実施例16：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−メチルプロピル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物109b）
一般手順2
出発物質：化合物309
13C-NMR(CDCl3)δ168.3, 160.6, 154.3, 133.3, 130.1, 129.7, 124.7, 121.2, 117.8, 66.5, 60.0, 52.3, 41.7, 32.7, 24.9, 24.7, 22.6, 22.1
【０２０３】
実施例17：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（化合物110）
一般手順1
出発物質：化合物310
1H-NMR(CD3OD)δ8.02(m,2H), 7.40(m,2H), 7.10-7.00(m,4H), 4.69(m,1H), 4.26(m,1H), 4.11(dd,1H), 3.85(dd,1H), 2.07(m,1H), 1.83(m,2H), 1.68(m,1H), 1.29(s,3H), 1.07(s,3H)
【０２０４】
実施例18：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物111a）
一般手順2
出発物質：化合物311a
13C-NMR(CD3OD)δ169.3, 162.2, 155.9, 141.6, 134.8, 134.5, 131.3, 130.9, 129.9, 129.8, 127.9, 122.6, 119.2, 77.4, 66.2, 59.0, 57.6, 36.7
【０２０５】
実施例19：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物111b）
一般手順2
出発物質：化合物311b
13C-NMR(CD3OD)δ170.0, 162.3, 155.9, 138.7, 135.4, 135.0, 131.3, 131.0, 130.8, 129.8, 125.4, 122.6, 118.9, 76.9, 65.1, 56.6, 53.5, 43.7, 36.2
【０２０６】
実施例20：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー3、化合物111c）
一般手順2
出発物質：化合物311c
13C-NMR(CD3OD)δ169.6, 162.5, 155.9, 138.9, 135.6, 135.0, 131.3, 131.0, 130.9, 129.8, 125.0, 122.7, 118.8, 79.6, 66.7, 57.7, 56.1, 43.9, 36.7
【０２０７】
実施例21：（±）−4−（4−クロロフェニル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー4、化合物111d）
一般手順2
出発物質：化合物311d
1H-NMR(CD3OD)δ7.88(m,2H), 7.42(m,2H), 7.20-7.05(m,6H), 6.78(m,2H), 5.49(m,1H), 4.41(dd,1H), 4.25(m,1H), 4.14(dd,1H), 3.80(m,1H), 3.39(s,3H), 3.11(dd,1H), 2.30-2.00(m,2H)
【０２０８】
実施例22：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物112a）
一般手順2
出発物質：化合物312a
13C-NMR(CD3OD)δ169.4, 164.4, 141.7, 134.5, 129.9, 129.8, 124.6, 115.5, 77.5, 66.1, 58.9, 57.6, 56.1, 36.7
【０２０９】
実施例23：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物112b）
一般手順2
出発物質：化合物312b
13C-NMR(CD3OD)δ170.2, 164.5, 138.9, 135.0, 131.0, 129.8, 122.1, 115.2, 77.0, 65.0, 56.6, 56.0, 53.5, 43.9, 36.3
【０２１０】
実施例24：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー3、化合物112c）
一般手順2
出発物質：化合物312c
13C-NMR(CD3OD)δ169.7, 164.6, 139.0, 135.2, 135.0, 131.0, 129.8, 121.8, 115.2, 79.7, 66.7, 57.7, 56.1, 56.0, 44.0, 36.6
【０２１１】
実施例25：（±）−4−（4−クロロフェニル）−6−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー4、化合物112d）
一般手順2
出発物質：化合物312d
13C-NMR(CD3OD)δ169.8, 164.4, 142.2, 134.5, 134.4, 129.8, 129.5, 125,0, 115.5, 80.4, 67.3, 60.8, 57.0, 56.1, 48.2, 37.8
【０２１２】
実施例26：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物113a）
一般手順2
出発物質：化合物313a
13C-NMR(CD3OD)δ169.8, 162.0, 156.1, 143.1, 134.8, 131.2, 130.7, 129.6, 128.7, 128.2, 127.9, 122.4, 119.2, 65.3, 65.1, 32.3, 28.2
【０２１３】
実施例27：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−フェニル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物113b）
一般手順2
出発物質：化合物313b
13C-NMR(CD3OD)δ170.2, 162.2, 156.0, 140.3, 135.5, 131.2, 130.7, 129.6, 129.4, 129.1, 125.9, 122.5, 118.9, 66.8, 60.0, 43.9, 30.9, 30.5
【０２１４】
実施例28：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物、化合物114）
一般手順2
出発物質：化合物314
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m,2H), 7.00(m,2H), 4.51(m,1H), 4.21(m,1H), 3.92(dd,1H), 3.84(s,3H), 3.69(dd,1H), 2.20-1.90(m,2H), 1.76(m,2H), 1.10(d,3H).
【０２１５】
実施例29：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物、化合物115）
一般手順2
出発物質：化合物315
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8-9.8(bs,1H), 9.2-8.7(bs,1H), 8.00-7.80(m,2H), 7.47(m,2H), 7.11(m,2H), 7.04(m,2H), 4.35(m,1H), 4.07(m,2H), 3.88(dd,1H), 3.55(dd,1H), 1.87(m,2H), 1.64(m,2H), 0.90-1.10(d,3H)
【０２１６】
実施例30：（±）−4−（4−クロロフェニルメチル）−2−（4−メトキシフェニル）−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物、化合物116）
一般手順2
出発物質：化合物316
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.1, 161.2, 138.1, 132.5(d), 130.6, 130.4, 128.2, 124.9(d), 113.5(d), 64.3(d), 55.1, 48.7(d), 37.0, 29.1, 28.3(d), 27.8, 24.1
【０２１７】
実施例31：（±）−4−（4−クロロフェニルメチル）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（4つの異性体の混合物、化合物117）
一般手順2
出発物質：化合物317
1H-NMR(CD3OD)δ8.00-7.70(m,2H), 7.39(m,2H), 7.21(m,2H), 7.15-6.90(m,6H), 4.56(m,1H), 4.29(m,1H), 4.03(m,1H), 3.83(m,1H), 3.50(m,1H), 2.88(m,1H), 2.75(m,1H), 2.16(m,1H), 1.95-1.45(m,3H)
【０２１８】
実施例32：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホロカン−3−アセトヒドロキサム酸（化合物118）
一般手順2
出発物質：化合物318
【０２１９】
実施例33：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホロカン−3−アセトヒドロキサム酸（化合物119）
一般手順2
出発物質：化合物319
【０２２０】
実施例34：（±）−2−（4−メトキシフェニル）−α,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（化合物120）
一般手順1
出発物質：化合物409
【０２２１】
実施例35：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−α,4−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（化合物121）
一般手順1
出発物質：化合物410
【０２２２】
実施例36：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−4−（2−フラニル）−6−メトキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物122b）
一般手順2
出発物質：化合物322b
13C-NMR(CD3OD)δ170.1, 162.2, 156.0, 153.6(d), 144.2, 135.1(d), 131.2, 130.7, 125.4(d), 122.6, 118.8(d), 111.4, 110.5, 76.5, 65.1(d), 56.5, 49.3(d), 44.1(d), 35.8
【０２２３】
実施例37：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー1、化合物123a）
手順：THF中の化合物323aの溶液を、60℃で1.5時間にわたってTBAFで処理した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOACで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラクトン中間体2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−2−オキソ−3,7−ジオキサ−1−アザ−2λ5−ホスファ−ビシクロ［4.3.1］デカン−8−オンを得、次に一般手順2によって標記化合物に変換した。
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.3, 159.1(d), 154.3, 135.5(d), 130.0, 128.1, 125.5(d), 121.2, 117.4(d), 66.1, 59.6(d), 51.6(d), 49.7(d), 36.7.
【０２２４】
実施例38：（±）−2−［4−（4−クロロフェノキシ）−フェニル］−5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3,2−オキサアザホスホレパン−3−アセトヒドロキサム酸（ジアステレオマー2、化合物123b）
一般手順2
出発物質：化合物324b
MS(ES+): [M + Na]+=449(100%); (ES-): [M - H]-=425(100%).
【０２２５】
実施例39：化合物102aを含有するカプセル
化合物102aを分別ヤシ油に溶解し、終濃度１０ｍｇ／ｍｌとした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いで、化合物102aの油溶液を５００μｌずつ、各カプセルに充填した。
【０２２６】
実施例40：化合物102aを含有する錠剤
2005514461.tif 000025
【０２２７】
活性物質、ラクトースおよびデンプンを、適当なミキサー内で均質に混合し、メチルセルロース１５ｃｐｓの５％水溶液で湿潤させる。顆粒が生成するまで混合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥機（例えば流動床または乾燥オーブン）内で水分が１％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍ篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムと均質に混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、短時間混合を続ける。
その顆粒から、適当な製錠機で重量２００ｍｇの錠剤を製造する。
【０２２８】
実施例41：化合物102aを含有する注射用製剤
2005514461.tif 000026
活性物質をエタノール（１０％）に溶解し、次いで、塩化ナトリウムで等張とした注射用水を加えて１００％とする。この混合物をアンプルに充填し、滅菌する。
【国際調査報告】
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