(57)【要約】本発明は、均一な結晶を製造するための新規なシステムに関する。このシステムは、その結晶生成物の性質によって、種々の化学、医薬、農業、およびバイオテクノロジーの用途において有用となる。本発明は、工業的規模の結晶化方法において有用な物理的に分離され制御される結晶核生成および成長ゾーンを特徴とする。本発明は、所望の部類の結晶構造（鏡像異性体、溶媒和物、多形）の非キラルおよびキラル化合物の優先的な核生成および結晶化を行うための方法も提供する。
2005521553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）溶液室中の核生成面の前面を通過する第１の飽和溶液の流れを準備し、
（ｂ）複数の結晶を核生成面の前面上に形成させ、
（ｃ）所定の時間の間、結晶を成長させて、所望の粒径の複数の結晶を形成せしめ、
（ｄ）複数の結晶を核生成面から取り外して溶液室の第１の飽和溶液中に放出し、
（ｅ）取り外した結晶および第１の飽和溶液を核生成面から離れるよう通過させ、
（ｆ）成長ステップ（ｃ）および取り外し放出ステップ（ｄ）を少なくとも１回繰り返す
ことを含んでなる結晶生成方法。
【請求項２】
溶液室中の核生成面の前面に隣接する溶液の平坦な薄層中に第１の飽和溶液の流れを形成する
ことをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）が、ｉ）冷却室中の核生成面の裏面に接触する冷却された液体を使用して核生成面を冷却し、それによって、核生成面の前面において溶液を過飽和にし、ｉｉ）第１の飽和溶液から溶媒を蒸発させ、またはｉｉｉ）化学反応物質、非溶媒材料（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、または塩を第１の飽和溶液に添加することを含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｄ）が、超音波パルスを、ステップ（ｂ）の冷却された液体または第１の飽和溶液に適用して核生成面にあていることを含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）における第１の飽和溶液の流れを重力と方向と一致させ、そして
ステップ（ｅ）の取り外された結晶の第１の飽和溶液中における通過を重力と方向と一致させる
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）請求項１に記載の取り外された結晶を生成せしめ、
（ｂ）第１の飽和溶液および取り外された結晶を第２の飽和溶液と混合して、第３の飽和溶液を形成せしめ、
（ｃ）第３の飽和溶液を処理して過飽和溶液を形成せしめ、
（ｄ）栓流の条件下で、ステップ（ｃ）の過飽和溶液を所定の時間の間、成長ゾーンに通して、取り外された結晶を所望の粒径まで成長させ、
（ｅ）第３の飽和溶液を少なくとも飽和状態に維持しながら、ステップ（ｄ）の取り外された結晶を過飽和溶液から分離する
ことを含んでなる結晶を成長させる方法。
【請求項７】
（ａ）請求項１に記載の取り外された結晶を生成せしめ、
（ｂ）飽和溶液および結晶を処理して過飽和溶液を形成せしめ、
（ｃ）栓流の条件下で、ステップ（ｃ）の冷却された過飽和溶液を所定の時間の間、成長ゾーンに通して、取り外された結晶を所望の粒径まで成長させ、
（ｄ）溶液を少なくとも飽和状態に維持しながら、ステップ（ｃ）の取り外された結晶を分離する
ことを含んでなる結晶を成長させる方法。
【請求項８】
ステップ（ｂ）が、ｉ）冷却すること、ｉｉ）第３の飽和溶液から溶媒を蒸発させること、またはｉｉｉ）化学反応物質、非溶媒材料、または塩を第３の飽和溶液に添加することを含んでなる請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）結晶溶液液体を流動させるための、出口端を有する入口と、
（ｂ）入口の出口端に取り付けられた溶液室と、
（ｃ）溶液室の１つの面を形成する核生成面であって、複数の結晶を成長させるための前面と裏面とを有する核生成面と、
（ｄ）核生成面の裏面に接触する冷却された液体を使用して核生成面を冷却するための、核生成面の裏面に隣接する、液体入口と液体出口とを有する冷却室と、
（ｅ）核生成面に接触する液体を振動させるよう配列された超音波ホーンと、
（ｆ）超音波ホーンに通電して、所定の時間の間、所定の間隔で繰り返して核生成面に接触する液体を振動させて複数の結晶を核生成面から取り外すための、超音波ホーンに接続されたホーンドライバー組立体と、
（ｇ）結晶溶液液体の溶液およびそれに含まれる結晶を流動させてそこから離れさせるための溶液室からの出口と
を含んでなる結晶生成装置。
【請求項１０】
（ａ）結晶媒体の溶液が流動するための末広の入口拡散器であって、拡散器の入口端よりも出口端の方が幅が広い入口拡散器と、
（ｂ）入口拡散器の出口端に取り付けられた溶液室であって、流動する溶液の平坦な薄層を形成するような形状を有し、溶液室の厚さおよび幅が入口拡散器の出口端の厚さおよび幅と一致する溶液室と、
（ｃ）溶液室幅の１つの面を形成する核生成面であって、複数の結晶を成長させるための前面と裏面とを有する核生成面と、
（ｄ）核生成面の裏面に接触する冷却された液体を使用して核生成面を冷却するための、核生成面の裏面に隣接する、液体入口と液体出口とを有する冷却室と、
（ｅ）冷却室中まで延在または貫入する超音波ホーンと、
（ｆ）超音波ホーンに通電し、それによって、所定の時間の間、所定の間隔で繰り返して、冷却された液体および液体に接触する核生成面を振動させて複数の結晶を核生成面から取り外すための、超音波ホーンに接続されたホーンドライバー組立体と、
（ｇ）結晶媒体の溶液およびそれに含まれる結晶を溶液室から離れて流動させるための先細りの出口拡散器であって、拡散器の入口端において厚さおよび幅を有し、拡散器の入口端の厚さおよび幅が溶液室の厚さおよび幅とほぼ一致する出口拡散器と
を含んでなる結晶生成装置。
【請求項１１】
核生成面が分子核生成テンプレートを含んでなる請求項９または１０に記載の結晶生成装置。
【請求項１２】
分子核生成テンプレートが、界面活性剤フィルム、自己組織化単一層、または分子的に刻印されたポリマー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ  ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）を含んでなる請求項１１に記載の結晶生成装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、均一な結晶を製造するための新規なシステムに関する。このシステムは、その結晶生成物の性質によって、種々の化学、医薬、農業、およびバイオテクノロジーの用途において有用となる。本発明は、工業的結晶化方法において物理的に分離され制御される結晶の核生成および成長を使用することを特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
高純度の結晶は、種々の工業的用途および研究用途において非常に有用である。より厳密に制御された粒径分布、ならびに均一に制御された晶癖（形状）および構造（たとえば、多形）が得られる方法が、特にバイオテクノロジーおよび医薬産業において非常に求められている。
【０００３】
従来、結晶化は、溶解した溶質または反応物質が供給される撹拌槽中で実施される。これらの晶析装置によって生成された結晶は、粒径分布（ＰＳＤ）が広いことを特徴とする。ＰＳＤを左右する種々の機構は本質的に非線形であり工程条件に強く依存するため、粒径分布は変動する。したがって、工程条件がわずかに変化しても、ＰＳＤが大きく変化することがある。さらに、生成された結晶のＰＳＤを予測することはこれまで困難であり、これらのＰＳＤの変化を予期することさえ不可能である場合が多い。
【０００４】
工業的結晶化方法の結果得られるＰＳＤは、核生成、成長、凝集、摩損、および破壊の機構によって得られる。しかし、多くの場合、核生成と、その後の結晶成長の２段階の工程として結晶化を近似的に考えることができる。この近似は実際的関心の多くの場合に適度に正確である（（非特許文献１））。核生成は、いかに多くの結晶を形成させて後の工程で沈殿させるかを決定する重要なステップである。現在の晶析装置においては（（非特許文献２））、核生成および成長は同時に実施され、大部分が同じ変量で制御される（（非特許文献３））。たとえば、核生成に影響を与える最も重要な変量である過飽和によっても、成長速度が制御される。したがって、ある工程は、他の工程を管理するために部分最適化する必要がある。したがって、複合方法では、核生成と核成長とが分離され個々で最適化することが可能な場合ほど成果が上がらない。
【０００５】
当技術分野ではよく知られているが、特にバッチ方法において、結晶核生成全体をある程度制御するために「シーディング」（すなわち、調製された粒子を少量添加することであり、これによって均一な核生成が抑制され、溶質が沈殿する表面が形成される）を使用することができる。多くの既存のバッチ方法では、結晶のシーディングを使用すると好都合ある。しかし、シーディングは、管理が難しく、不便であり、さらには危険となる場合も多い。十分効率的にするためには、種結晶の結晶形、品質およびＰＳＤを厳密に制御する必要がある。
【０００６】
実際には、シーディングは、容器中の前回のバッチからの「ヒール」が残留することによって実現されることが多い。これは単に、前回のバッチで生成された懸濁液の一部であり、次のバッチの種結晶として機能する結晶を含有する。当然ながら、これらの種結晶の特性は、前回のバッチの性質に依存して大きく変化する。このヒールは、次回のバッチの開始時の最良の条件下で部分的に再溶解する。実際、ヒールが完全に溶解し、次回のバッチでは全く種結晶が残らない場合がある。さらに、容器中にヒールが残留すると、工程の容量が（多くの場合非常に）減少する。最適にするためには、種結晶が特別に処理され、多くの場合には一定品質の材料が微粉砕される。通常、これは、正確に正しい時点（バッチが飽和するが、自活的に核生成が起こるほど過飽和はしていないとき）にバッチに袋入りの乾燥材料を加えることを含む。これは労働集約的であり、十分に管理することは困難である。さらに、可燃性または毒性の溶媒が使用される場合には特に、特殊な設備が必要となる場合がある。
【０００７】
晶析装置は、熟練操作者を想定して設計されていることが多い。この熟練操作者は、必要な反応物質の接触と、必要体積の母液の冷却と、供給材料の流れを結晶化させる懸濁液（マグマ）に分散させる目的および存在する粒子を均一に懸濁させる目的の２つの目的を果たすために結晶化用の十分混合された環境の形成と、を注意深く実施する必要がある。従来、特にシーディングが使用される場合に、効率的な結晶化システムには人的要素が不可欠であった。
【０００８】
上記問題は、連続方法およびバッチ方法の両方に存在する。当技術分野においてはよく知られているが、バッチの冷却結晶化中に、沈殿する溶質の全質量は、晶析装置溶液（すなわち母液）中の溶質濃度の初期値と最終値の差に、全溶液体積を乗じることによって求められる。核生成および成長のみが起こる場合、およびこの溶質が比較的少数の結晶上に沈殿する場合には、平均結晶径が大きくなる。逆に、この量が比較的多数の結晶上に沈殿する場合、相対的な平均結晶径は小さくなる。凝集、摩損、および破壊の影響が伴うと依存性がより複雑になるが、全体のＰＳＤは実質的に変化しない場合が多い。
【０００９】
初期始動後には常に結晶が存在するため、従来の連続結晶化方法は本質的に「自己シーディング」されるが、結晶形の制御はほとんど行われない。さらに、容器中の結晶濃度も通常は制御されない。この結果、振動性挙動（（非特許文献４））、および結晶形の自発的な変化を伴う。
【００１０】
典型的な連続方法は滞留時間分布（ＲＴＤ）を有する。これは、工程中の個々の粒子の滞留時間がある中央値付近を変動することを意味する。したがって、成長中に、粒子は異なる長さの時間の間、摩損および破壊にさらされる。この結果、中央値付近で粒径の分布が生じる。さらに、結晶は種々の速度で成長し、これは成長速度分散として知られている。これも結晶径の分布に寄与する（前出の（非特許文献３））。さらに、連続的晶析装置の使用は、連続方法の設置のコストのため、大量の生成物を得ることに大きく限定されている（前出の（非特許文献２））。
【００１１】
比較的大型の単一槽型晶析装置を効率的に混合するためには、比較的大きな撹拌機入力および剪断速度が必要である。良好な混合および固体の分布が得られるという利点を有するが、これは、高エネルギーの粒子間衝突および粒子−インペラー衝突によって、粒子の摩損および破壊、ならびに制御できない不均一な核生成が生じることが多い（（非特許文献５））。さらに、撹拌および過飽和によって行われる核生成は、十分に制御できないことが多い。
【００１２】
核生成を誘導するために超音波技術が使用されている（（非特許文献６）、（非特許文献７））。しかし、従来の晶析装置で使用される場合、超音波によって望ましくないほど微細となる場合が多い。超音波は、追加の核生成を行えるだけである。したがって、その使用（これらの参考文献に概略が示される）は、工程の特定の領域で追加の核生成が行われるだけである。工程の残りの部分で行われる核生成は制御できない。全体の効果として工程中により小さな結晶が生成されることが多く、多くの場合には望ましくない結果である。
【００１３】
上記方法によって生成される結晶は、流動性が低い、輸送中または保管中にケーキングが起こる、溶解速度、反応速度が低く、生物有効性が低い、および／または次のステップでの加工性が低い、の１つ以上の欠点を有する場合がある。さらに、これらの方法の多くでは、微粒子／ダストが多すぎる、および／または望ましくない結晶形などの望ましくない危険要因を有する生成物が得られる。ある結晶形から別の結晶形への転化が制御できない場合に、重大な問題が生じることが多い。このようなものとしては、保管中のケーキング、不適切（でしたがって危険な）バイオアベイラビリティー、および工程の詰まりが挙げられる（（非特許文献８））。最後に、標準以下の結晶の取り扱い、使用、および望ましくない結晶形への転化のため工程のコストがより高くなる。
【００１４】
【非特許文献１】Ａ．Ｓ．マイヤーソン（Ｍｙｅｒｓｏｎ）編著、第１版、工業的結晶化ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、バターワース−ハイネマン・プレス（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｐｒｅｓｓ）（１９９３）
【非特許文献２】工業的結晶化ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、Ａ．Ｓ．マイヤーソン（Ｍｙｅｒｓｏｎ）編著、１０３〜１３０ページ、第１版（１９９３）における、Ｒ．Ｃ．ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）、「晶析装置の選択および設計（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ）」
【非特許文献３】Ａ．Ｄ．ランドルフ（Ｒａｎｄｏｌｐｈ）およびＭ．Ａ．ラーソン（Ｌａｒｓｏｎ）、粒子加工の理論；連続結晶化の分析及び技術（Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ；Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、第２版、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）（１９８８）
【非特許文献４】Ｍ．Ｂ．シャーウィン（Ｓｈｅｒｗｉｎ）、Ｒ．シナー（Ｓｈｉｎｎａｒ）、およびＳ．カッツ（Ｋａｔｚ）、「十分に混合された等温晶析装置の動的挙動（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｅｌｌ−Ｍｉｘｅｄ  Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ）」、ＡＩＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１３（６）：１１４１−１１５４（１９６７）
【非特許文献５】工業的結晶化ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、第２版、Ａ．Ｓ．マイヤーソン（Ｍｙｅｒｓｏｎ）編著、バターワース−ハイネマン・プレス（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｐｒｅｓｓ）（２００１）における、Ｄ．Ａ．グリーン（Ｇｒｅｅｎ）、「晶析装置の混合：晶析装置の混合および懸濁流の理解とモデル化（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ  Ｍｉｘｉｎｇ：Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ  Ｍｉｘｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  Ｆｌｏｗ）」
【非特許文献６】Ｃ．Ｊ．プライス（Ｐｒｉｃｅ）、「超音波−医薬産業用のより良い結晶のための鍵（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−Ｔｈｅ  Ｋｅｙ  ｔｏ  Ｂｅｔｔｅｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｕｒｏｐｅ、９（１０）：７８（１９９７）
【非特許文献７】Ｌ．Ｊ．マックコーズランド（ＭｃＣａｕｓｌａｎｄ）、Ｐ．Ｗ．ケインズ（Ｃａｉｎｓ）、Ｐ．Ｄ．マーティン（Ｍａｒｔｉｎ）、「性質を改善するための超音波結晶化の力の利用（Ｕｓｅ  ｔｈｅ  Ｐｏｗｅｒ  ｏｆ  Ｓｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、９７（７）：５６−６１、（２００１）
【非特許文献８】有機固体状態の物理および化学（Ｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ）、第ＩＩ巻、Ｄ．フォックス（Ｆｏｘ）ら編著、インターサイエンス（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）（１９６５）における、Ｗ．Ｃ．マクローン（ＭｃＣｒｏｎｅ）、「多形（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
核生成および成長が容易に制御され、独立に最適化されて、非常に統一された形態で非常に狭い粒径分布を得ることができる結晶の安価な生成方法が開発されると好都合である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、（ａ）溶液室中の核生成面の前面を通過する第１の飽和溶液の流れを準備し、（ｂ）冷却室中の核生成面の裏面に接触する冷却された液体を使用して核生成面を冷却して、核生成面の前面において溶液を過飽和させ、複数の結晶を核生成面の前面上に形成させ、（ｃ）所定の時間の間、結晶を成長させて、所望の粒径の複数の結晶を形成せしめ、（ｄ）所定の時間の間、核生成面に超音波パルスを当てることで、複数の結晶を核生成面から取り外して溶液室の第１の飽和溶液中に放出し、（ｅ）取り外した結晶および第１の飽和溶液を核生成面から離れるよう通過させ、（ｆ）成長ステップ（ｃ）および超音波パルスステップ（ｄ）を少なくとも１回繰り返すことを含んでなる結晶生成方法を含む。
【００１７】
ステップ（ｂ）（過飽和を引き起こす）は、好ましくは、冷却室中の核生成面の裏面に接触する冷却された液体を使用して核生成面を冷却することによって実施される。過飽和を引き起こす他の方法としては、第１の飽和溶液からの溶媒の蒸発、あるいは化学反応物質、非溶媒材料（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、または塩の第１の飽和溶液への添加が挙げられる。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、溶液室中の核生成面の前面に隣接する溶液の平坦な薄層中に第１の飽和溶液の流れを形成することを含む。この実施態様においては、この溶液の平坦な層の厚さは約０．１２インチ未満であり、幅は厚さの約８倍を超える。
【００１９】
本発明のさらに別の実施態様においては、ステップ（ｄ）が、超音波パルスを、ステップ（ｂ）の冷却された液体または第１の飽和溶液に適用して核生成面にあていることを含んでなる。ステップ（ａ）における第１の飽和溶液の流れを重力と方向と一致させることが好ましく、そしてステップ（ｅ）の取り外され結晶の第１の飽和溶液中における通過を重力と方向と一致させることが好ましい。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、（ａ）上記方法に従って取り外された結晶を生成させ、（ｂ）第１の飽和溶液および取り外された結晶を第２の飽和溶液と混合して、第３の飽和溶液を形成せしめ、（ｃ）第３の飽和溶液を処理して過飽和溶液を形成せしめ、（ｄ）栓流の条件下で、ステップ（ｃ）の過飽和溶液を所定の時間の間、成長ゾーンに通して、取り外された結晶を所望の粒径まで成長させ、（ｅ）第３の飽和溶液を少なくとも飽和状態に維持しながら、ステップ（ｄ）の取り外された結晶を過飽和溶液から分離することを含む。
【００２１】
あるいは、結晶を成長させる方法は、（ｂ）飽和溶液および結晶核を処理して過飽和溶液を形成せしめ、（ｃ）栓流の条件下で、ステップ（ｃ）の冷却された過飽和溶液を所定の時間の間、成長ゾーンに通して、取り外された結晶を所望の粒径まで成長させ、溶液を少なくとも飽和状態に維持しながら、ステップ（ｃ）の取り外された結晶を分離することを含む。
【００２２】
結晶を成長させる両方の方法において、ステップ（ｂ）（飽和溶液を「処理」して過飽和溶液を形成するステップ）は、ｉ）冷却すること、ｉｉ）第３の飽和溶液から溶媒を蒸発させること、および／またはｉｉｉ）化学反応物質、非溶媒材料、または塩を第３の飽和溶液に添加することによって実施することができる。
【００２３】
本発明は、（ａ）結晶溶液液体を流動させるための、出口端を有する入口と、（ｂ）入口の出口端に取り付けられた溶液室と、（ｃ）溶液室の１つの面を形成する核生成面であって、複数の結晶を成長させるための前面と裏面とを有する核生成面と、（ｄ）核生成面の裏面に接触する冷却された液体を使用して核生成面を冷却するための、核生成面の裏面に隣接する、液体入口と液体出口とを有する冷却室と、（ｅ）核生成面に接触する液体を振動させるよう配列された超音波ホーンと、（ｆ）超音波ホーンに通電して、所定の時間の間、所定の間隔で繰り返して核生成面に接触する液体を振動させて複数の結晶を核生成面から取り外すための、超音波ホーンに接続されたホーンドライバー組立体と、（ｇ）結晶溶液液体の溶液およびそれに含まれる結晶を流動させてそこから離れさせるための溶液室からの出口とを有する結晶生成装置も含む。
【００２４】
本発明の結晶生成装置は、核生成面に隣接して流れる溶液の平坦な薄層を形成するような形状をした溶液室を含んでもよい。溶液室の厚さは約０．１２インチ未満とすることができ、幅は厚さの約８倍を超えてよく、またはこれらの寸法と同じ比率の寸法であってもよい。さらに、結晶生成装置は、（ａ）結晶媒体の溶液が流動するための末広の入口拡散器であって、拡散器の入口端よりも出口端の方が幅が広い入口拡散器と、（ｂ）入口拡散器の出口端に取り付けられた溶液室であって、流動する溶液の平坦な薄層を形成するような形状を有し、室の厚さが約０．１２インチ未満、および幅が厚さの約８倍を超え、溶液室の厚さおよび幅が入口拡散器の出口端の厚さおよび幅と一致する溶液室と、（ｃ）溶液室幅の１つの面を形成する核生成面であって、複数の結晶のための前面と裏面とを有する核生成面と、（ｄ）核生成面の裏面に接触する冷却された液体を使用して核生成面を冷却するための、核生成面の裏面に隣接する、液体入口と液体出口とを有する冷却室と、（ｅ）冷却室中まで延在または貫入する超音波ホーンと、（ｆ）ホーンに通電するための（それによって、所定の時間の間、所定の間隔で繰り返して、冷却された液体および液体に接触する核生成面を振動させて複数の結晶を核生成面から取り外す）、超音波ホーンに接続されたホーンドライバー組立体と、（ｇ）結晶媒体の溶液およびそれに含まれる結晶を溶液室から離れて流動させるための先細りの出口拡散器であって、拡散器の入口端において厚さおよび幅を有し、拡散器の入口端の厚さおよび幅が溶液室の厚さおよび幅とほぼ一致する出口拡散器とを含んでよい。
【００２５】
本発明の核生成面は、分子核生成テンプレートを含んでなることができる。分子核生成テンプレートの例は、界面活性剤フィルム、自己組織化単一層、または分子的に刻印されたポリマー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ  ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）である。
【００２６】
本出願をともに構成する図面、詳細な説明、および請求項から、本発明をより十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、非常に狭いＰＳＤとなる結晶を生成するための非常に単純で、制御が容易であり、そして安価な方法を含む。本発明は、結晶核生成ゾーンと成長ゾーンとを物理的に分離することによってこの成果を実現する。この方法において、本発明は、他のゾーンと独立して各ゾーンの工程条件を制御することによって、それらのそれぞれの工程において条件を最適化し、同時に結晶の損傷を最小限にする。結晶核生成を制御することによる利点を十分に実現するために、核生成の制御を、成長ゾーン条件の制御と組み合わせる必要がある。核生成ゾーンでは、過飽和度が比較的高く、成長よりも核形成に好都合となりうる。しかし成長ゾーンでは、過飽和および撹拌速度／流速および懸濁密度が比較的低く、核生成よりも成長に好都合となりうる。改善された結晶成長ゾーン（ＧＺ）と分離される「結晶核生成装置」（ＮＧ）を形成することによって、核生成と結晶成長とが分離される。
【００２８】
所望の結晶形（多形、鏡像異性体、または溶媒和物）が得られることと、粒径分布を制御できることの２つの能力は、種々の化学産業において価値が高い。特に、医薬産業では、ＦＤＡ登録の委任の点からこのような制御が求められている。
【００２９】
工業的な結晶化および沈殿方法において過飽和にするための認識されている方法としては、冷却、溶媒の蒸発、その場での化学反応、非溶媒の添加、および「塩析」（対イオンを有する別の塩の添加）が挙げられる。本発明の好ましい実施態様は、溶液の冷却によって過飽和にすることであるが、しかし、特に成長ゾーンを過飽和にするために、他の方法を使用することができる。結晶核生成装置中の核生成面を冷却することによって、核生成部位自体で、望ましい位置で正確に過飽和となる。これは、後述するように、結晶核生成テンプレートが核生成面に設けられる場合に特に有用である。過飽和にするための他の方法を使用するために、核生成面とできるだけ近い位置で過飽和となると好都合であり、たとえば、化学反応物質または非溶媒の溶液中への混合は、混合された流れが直ちに核生成面にさらされるような方法で行うべきである。成長ゾーンではこのような考慮は行われないので、過飽和にするために非冷却方法を使用するとはるかに好適である。混合または蒸発ゾーンは、成長ゾーン入口の溶液を過飽和させることができるし、あるいは反応物質または非溶媒（例として）は成長ゾーンの長さに沿った数箇所で混合することによって、過飽和の極大値を加減することができる。
【００３０】
方法および構成に関して本発明を詳細に説明する（本明細書で使用される場合、結晶核または核は、結晶構造の成長の核として機能することができるあらゆる物質の小さな粒子を意味する）。本発明は、連続式およびバッチ式の両方の結晶化で固都合となる。どちらの方式でも、その目的は均一な核の種結晶の流れを形成することである。議論される成長ゾーンの概念は主に連続結晶化に適用されるが、本発明のシステムはバッチ方法にも簡単に適合させることが可能なことは当業者であれば理解できるであろう。たとえば、生成装置の核は、飽和溶液がすでに満たされた従来のバッチ晶析装置に供給することができる。次に、投入材料全体（この時点では核を含有する）が、たとえば冷却によって過飽和にされる。
【００３１】
核は液体懸濁液中で後の成長ゾーンに供給される。提供される実施例では、モデル化合物としてアジピン酸およびグリシンを使用した。しかし、本発明の方法は、広い応用分野を有し、当業者であれば、狭いＰＳＤおよび／または他の結晶の性質の制御が望ましいあらゆる方法に本発明が有用であることが理解できるであろう。さらに、本発明の方法は、実験室規模から試験工場規模、生産規模までの種々の製造規模で有効であることが予測される。
【００３２】
本発明の方法の実施態様を得るための装置では、核生成は小型の高過飽和ゾーンで行われ、ここで多数の非常に小さく非常に均一な結晶が生成される。これらの結晶は結晶成長ゾーンのシーディングに使用される。均一な成長が促進されながら、さらなる核生成および粒子の損傷が制限または解消されるように、核生成ゾーンとは独立に成長ゾーンの条件が最適化される。これらの条件としては、中程度の過飽和、遅い撹拌速度および関連する剪断速度、ならびに最低限の滞留時間分布が挙げられる。従来の結晶化方法と比較すると、均一な種結晶または核が生成され、これらは同じ時間の長さで均一な成長が行われ、したがって、所望のＰＳＤおよび結晶構造を有し微粒子は実質的に含有しない高品質結晶が得られる。
【００３３】
基本的な本発明は、冷却された核生成面および超音波装置を使用して、結晶を核生成面から取り外す。この装置は、大型のプロセスパイプラインの側面に搭載された冷却された核生成面を含んでなる場合があり、または冷却された核生成面を有する小規模なパイプラインを含んでなり、この小さなパイプラインからより大きなプロセスパイプラインに供給する場合もある。超音波ホーンは、冷却液体と接触させて核生成面を振動させることができるし、または溶液液体と接触させて核生成面を振動させるもともできる。
【００３４】
本発明は、特殊な設計の核生成装置を提供し、これによって、飽和溶液の均一な流れが冷却された固体表面にさらされ、同時に直線的な流れとなって分子テンプレートにより誘導される核生成（ＴＤＮ）の使用に適合させることができる。ＴＤＮにおいては、核生成は選択された表面で実施されるが、その理由はその表面の分子構造が、ある方法で核生成を促進するからである。たとえば、単分子層は、結晶のファセットの核生成、表面上での核生成のための活性化エネルギーの低下、分子の核生成のある程度の組織化の付与にある程度寄与しうる。テンプレートにおける核生成の活性化エネルギーの減少は、核生成がこれらの表面上で優先的に起こることを意味する（Ｅ．Ｍ．ランダウ（Ｌａｎｄａｕ）、Ｓ．Ｇ．ウルフ（Ｗｏｌｆ）、Ｍ．ドイチュ（Ｄｅｕｔｓｃｈ）、Ｋ．ケアー（Ｋｊａｅｒ）、Ｊ．アルス−ニールセン（Ａｌｓ−Ｎｉｅｌｓｅｎ）、Ｌ．ライセロヴィッツ（Ｌｅｉｓｅｒｏｗｉｔｚ）、Ｍ．ラハブ（Ｌａｈａｖ）、「結晶核生成のためのラングミュア膜の設計および表面シンクロトロンＸ線構造分析（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  Ｆｉｌｍｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ）」、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ；６１（４）：６７３−６８４（１９８９））。したがって、核生成は均一核生成の場合よりも低い過飽和度で通常は行われ、したがってテンプレートによって核生成工程がより制御しやすくなる。
【００３５】
分子核生成テンプレートは、空気／溶液界面における界面活性剤フィルムの形態（ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）膜）、または固体基材上に吸着された形態（ラングミュア−ブロジェット（Ｌａｎｇｍｕｉｒ−Ｂｌｏｄｇｅｔｔ）膜）を取ることができる。本発明で特に関心がもたれるのは「自己組織化単一層」（ＳＡＭ）の使用である。これらは、固体基材上に化学的に結合した界面活性剤の単一層である。ＳＡＭはテンプレートの作製に使用することができる（Ｇ．Ｍ．ホワイトサイズ（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ）、Ｊ．Ｐ．マチアス（Ｍａｔｈｉａｓ）、Ｃ．Ｔ．セト（Ｓｅｔｏ）、「分子自己組織化およびナノ化学：ナノ構造を合成するための化学的計画（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４（２９）：１３１２−１３１９（１９９１））。たとえば、核生成面４６（図４参照）に金層がコーティングされると、適切な鎖長アルカンチオール（硫黄を含有する有機化合物）を金表面に直接適用して、その場所で核生成テンプレートに自己組織化させることができる。他の化合物／基材係もＳＡＭを形成することができる（たとえばシリカ基材上のトリクロロシラン類：ケイ素上のガラスまたは自然酸化物のいずれかの層）。あるいは、分子的に刻印されたポリマーフィルムを核生成テンプレートとして使用することもでき（Ｓ．Ｍ．デスーザ（Ｄ’Ｓｏｕｚａ）、Ｃ．アレクサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）、Ｓ．Ｗ．カー（Ｃａｒｒ）、Ａ．Ｍ．ウォーラー（Ｗａｌｌｅｒ）、Ｍ．Ｊ．ホイットコム（Ｗｈｉｔｃｏｍｂｅ）、Ｅ．Ｎ．ブルフソン（Ｖｕｌｆｓｏｎ）、「結晶刻印ポリマー表面における方解石の誘導された核生成（Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｔｅ  ａｔ  ａ  Ｃｒｙｓｔａｌ−Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ）」、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９８（２５）：３１２−３１６（１９９９））、あるいは別の化合物の適切な結晶面を核生成テンプレートとして使用することもできる（Ｐ．Ｗ．カーター（Ｃａｒｔｅｒ）、Ｍ．Ｄ．ウォード（Ｗａｒｄ）、「分子単結晶基材上の有機結晶のトポグラフィー的に誘導された核生成（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）」、Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１１５：１１５２１−１１５３５（１９９３））。
【００３６】
核生成テンプレートが注意深く選択されるかまたは設計されるかする場合、核生成される化学種の結晶形を選択することができる。結晶形とは、結晶形特定の結晶構造または多形、鏡像異性体、または溶媒和物を意味する。カーター（Ｃａｒｔｅｒ）およびウォード（Ｗａｒｄ）は、ＳＡＭを使用した有機化合物の多形の選択を示した（Ｐ．Ｗ．カーター（Ｃａｒｔｅｒ）、Ｍ．Ｄ．ウォード（Ｗａｒｄ）、「分子基材上のアントラニル酸の核生成中の誘導された多形選択性（Ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ  Ａｃｉｄ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）」、Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１１６：７６９−７７０（１９９４））。マン（Ｍａｎｎ）らは、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）膜を使用して核生成および成長を行って炭酸カルシウムの多形を選択できることを示した（Ｓ．マン（Ｍａｎｎ）、Ｂ．Ｒ．ヘイウッド（Ｈｅｙｗｏｏｄ）、Ｓ．ラジャム（Ｒａｊａｍ）、Ｊ．Ｄ．バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌｌ）、「組織化されたステアリン酸単一層下でのカルシウムの核生成の界面制御（Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｕｎｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｄ  Ｓｔｅａｒｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ）」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｌｏｎｄｏｎ、Ａ、４２３：４５７−４７１（１９８９））。この選択性は、結晶溶媒和物の選択にまで拡張することができる。
【００３７】
したがって、ＴＤＮを組み込むことによって、本発明によって確実に所望の結晶形のみが生成される。所望の結晶形が結晶核中に形成されると、さらなる結晶成長は同じ結晶形、すなわち多形、鏡像異性体、または溶媒和物が維持されることが多い。この選択性は特に医薬産業において非常に重要であり、その理由はＦＤＡは、登録された多形のみ生成できることを要求するからである。実施例５（「核生成装置中の自己組織化単一層上のテンプレートで誘導される核生成」）により、ＴＤＮを本発明で実際に使用できることが示された。核生成面の前面上の核生成テンプレートで形成された結晶が望ましかった。これらの結晶は超音波パルスによって取り外され、粒径２〜５μｍの結晶が得られた。
【００３８】
当業者であれば理解できるように、本発明の方法は、限定するものではないがアラニンおよびグリシンなどのアミノ酸、他の有機酸、ならびに医薬用および農業用化学物質などの他のキラル化合物および立体配座的なキラル化合物の所望の鏡像異性体の優先的な核生成および成長を行うために使用することができる。実施例６は、立体配座的キラル結晶の選択された鏡像異性体を得るための予言的プロトコルを示している。このプロトコルでは、Ｒ，Ｌシステインから誘導される非対称自己組織化単一層を使用して、グリシンの立体配座的鏡像異性体の１つのみを優先的に核生成することができる（グリシン分子はキラルではないが、結晶構造によって生じる非対称性のためにグリシン結晶はキラルとなる）。
【００３９】
結晶多形の選択も可能である。たとえば、グリシンは３つの結晶多形が知られている。これらはα型、β型、およびγ型として区別される。α型は、周囲条件において熱力学的に安定であり、通常結晶化する形態である。本発明は、核生成装置中にアミノ酸末端自己組織化単一層（ＳＡＭ）を使用して、他の場合ではα型のみが核生成される条件下でγ型を優先的に核生成する方法を提供する。これらおよびその他の特徴および利点は、図面および以下の実施例を考慮すれば当業者には明らかであろう。
【００４０】
本発明の実施態様を実施するための装置の主な構成要素を図１〜４に示している。この装置は、１つもしくはそれ以上の溶液源、過飽和を実現し制御する手段（たとえば、熱交換器中の溶液の冷却による）、核生成装置、成長ゾーン、および捕集または生成物回収システムの主な構成要素を含んでなる。
【００４１】
成長ゾーン方法
図１Ａは、均一な結晶を成長させるための好ましいシステムを示している。飽和溶液は第１の供給流源２０から始まり、小容量核生成装置２２を流れ、ここで冷却面およびパルス超音波を使用して種結晶または核を生成する。この装置は、核生成またはその制御を行うためではなく、装置の冷却された固体面にすでに形成された核を単に除去するために超音波を使用する。これらの種結晶および溶液は、次に核生成装置を出て流れ２１となり、続いて、第２の飽和溶液供給源２４からの流体の流れ２３に供給され、この流れ２３は飽和または低過飽和状態を維持または実現するために冷却装置２６で冷却される。供給溶液源２０および２４は、別々の供給源であってもよいし、または核生成装置のループが効率的な副流となる場合には１つの供給源であってもよい。核生成装置からの飽和溶液中の種結晶は、冷却装置２６の後、および冷却装置２８の前に導入されて、第３流れ３０が形成される。第２の供給源の流れと合流するときに種結晶が溶解しないことが重要である。栓冷却装置２８の後を流れる第３の流れ３０中に栓流が形成され、これによって、さらなる核生成が起こらずに、結晶成長のために制御された過飽和が得られる。過飽和した第３の流れは、ある長さの管材料３２に入り、この管材料は、過飽和した流体および種結晶を制御するための成長ゾーンとして機能する。
【００４２】
過飽和した第１の供給流源２０が、化学反応によって得られる本発明の方法においては、当技術分野に公知の方法によって２つの反応物質の流れが、非常に迅速かつ密接に混合されてもよい。これらの方法としては、高剪断（高乱流）Ｔミキサーが挙げられるが、これに限定されるものではない。成長ゾーン３２は、できるだけ均一に種結晶粒子の成長を促進する。好ましくは、成長ゾーンは簡単なパイプラインである。当業者であれば以下のことを考慮することができる。
１．所望の平均粒径および平均工程スループットを実現するために必要な全滞留時間に基づいたパイプラインの長さおよび直径の選択；
２．温度が一定に維持される場合には粒子が成長するにつれて過飽和度が低下するので、過飽和を制御するために管の長さに沿って温度を調整すること。あるいは、別の溶液または非溶媒を、間隔を置いてパイプに供給する；
３．流れをできるだけ「栓流」に近づけること、したがって、管の直径の大部分にわたって平坦な速度分布を有する乱流が望ましい；
４．各粒子がほぼ同一の過飽和条件となり、したがって均一に成長するように、半径方向に十分混合する。しかし、接触核生成による核の生成、ならびに粒子の破壊および摩損を最小限にするため、混合の強さは最小限にすべきである；
５．最終生成結晶を含有する成長ゾーン流出物について、従来の固液分離（たとえば、濾過）および／または後の処理を行う。
【００４３】
粒径選択的方法
図１Ａに概略的に示した成長ゾーン方法の代替法として、粒径選択的方法を使用して、粒子を成長させ、続いて十分な粒径まで成長した粒子のみを回収することができる。この回収は、外部エルトリエーターなどの粒径選択手段を使用して実施することができる。たとえば、図１Ｂにおいては、成長ゾーン３２は、１つもしくは数個のインペラー３１で撹拌される槽３３で構成されてもよく、この中に、第２の溶液源２４ａからの主プロセス流３０ａと、種結晶を含有する核生成装置２２からの流れ２１とが供給される。第１の溶液源２０は飽和溶液を核生成装置２２に供給する。この場合も前述したように、溶液源２０および２４ａは同じ供給源であってよい。槽３３中の過飽和が設定値に維持される（たとえば、容器ジャケットまたは冷却コイルを使用してさらに溶液を冷却することによって）。ライン３４によって槽３３から懸濁液が取り出され、外部粒径選択装置３５を通るように循環され、これによって特定の粒径よりも大きな粒子は流れ３７として取り出され、より小さな結晶および残留するプロセスの母液はライン３６によって撹拌槽に戻される。外部粒径選択装置３５は、たとえば、エルトリエーターまたは液体サイクロンであってよい。よく知られているドラフトチューブバッフル（ＤＴＢ）晶析装置中の環状沈降ゾーンなどの内部粒径選択装置（前出の、工業的結晶化ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、Ａ．Ｓ．マイヤーソン（Ｍｙｅｒｓｏｎ）編著、第１版における、Ｒ．Ｃ．ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）、「晶析装置の選択および設計（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ）」）を使用することもできる。
【００４４】
図１Ｃは、図１のさらに別の方法を示しており、２４ａは唯一の溶液源であり、すべての溶液は流れ２３ａとして核生成装置２２ａに流れる。核生成装置のこのような実施態様は、図３に詳細が示される核生成面４６と接触せずに大部分の溶質が通過できる点で図１Ａに示されるものとは異なる。溶液および核は、図１Ａと同様の冷却装置２８および成長ゾーン３２に進行することができる。
【００４５】
図２および３は、図１Ａおよび１Ｂに示される方法に使用することができる核生成装置をより詳細に示している。核生成装置は、末広の入口拡散器セクション４０、溶液室４２、先細りの出口拡散器セクション４４、前面が核生成面４６として機能する比較的薄層７８、冷却室４８、および超音波ホーン５０を含んでなる。一方の側が透明板５６で覆われ、他方の側が核生成面４６で覆われる長方形フレーム５４を含んでなるハウジング５２内に溶液室４２が含まれる。長方形の薄層７８が形成される核生成面４６で一方の側が覆われ、冷却流体ブロック６０で他方の側が覆われる冷却ハウジング５８中に冷却室４８が含まれる。冷却流体ブロック６０は、流体入口６２、流体出口６４、超音波ホーンオリフィス６６を有する。入口導管６８は入口６２内に封止係合され、出口導管７０は出口６４内に封止係合される。冷却流体ブロック６０はホーン５０周囲に冷却流体通路７１を有し、ブロック６０はフレーム７２に取り付けられる。超音波ホーン５０は断面が円形であり、フレーム７２上に取り付けられているホーンドライバー組立体７４に取り付けられる。超音波ホーン５０は、円形オリフィス６６中に閉じている滑りばめを有し、ホーン５０を過ぎた漏れがないように通路７１中の冷却流体を封止する作用をするシール７６を通過する。超音波ホーンの長さに沿った長手方向振動の節点にシール７６が配置され、それによってシールによって過度の摩擦摺動が起こらない。超音波ホーンの円形断面から、長方形の薄層７８が形成される核生成面４６およびフレーム５４までの移行は、冷却流体ブロックによって実現される。薄層７８は、その周囲面の周りにシール７３およびシール７５を有し、冷却流体および溶液の漏れを防止している。
【００４６】
末広の入口拡散器４０は、厚さ４３および幅４５を有する出口端４１を有する。拡散器出口端４１は、溶液室４２と流体連通状態にある。入口拡散器４０の出口端４１の厚さ４３および幅４５は、溶液室４２の厚さ４７および幅４９とほぼ一致する。
【００４７】
一般に、核生成装置の目的は、溶液中の大部分の溶質を核生成面近傍で流動させることである。溶液室の寸法は、核生成面への溶質の質量輸送を考慮して決定される。全長が短い場合、この室は比較的薄くなるべきであり、それによって溶質を流れから核生成面に輸送することができる。しかし、このゾーンの長さが長い場合、装置の長さにわたる対流的および拡散的な質量輸送によって、流れ中の溶質の大部分が核生成面に到達するので、この室はより厚くすることができる。これに対応して、溶液室中の流れの性質がその室の寸法に影響する。層流よりもはるかに横方向によく混合される乱流は、はるかに狭い溶液室が必要となる。
【００４８】
溶液と核生成面との間をよく接触するようにするため、溶液室の厚さは薄い。たとえば、一実施態様においては、溶液室の厚さは約０．１２インチを超えず、溶液室幅は幅の寸法の約８倍を超え、乱流の溶液の広い平坦な層が核生成面と密接に接触して冷却を行うことができる。しかし、本明細書および図１Ｃで前述したように、場合によっては、多くの溶質が核生成面を迂回し、一部の比較的少量の分画がその近傍に到達するように、核生成装置を作動させることができる。当然ながらこの場合、溶液室を比較的厚く作製することができる。
【００４９】
先細りの出口拡散器４４は、厚さ５３および幅５５を有する入口端５１を有する。出口拡散器４４の入口端５１の厚さ５３および幅５５はは、溶液室４２の厚さ４７および幅４９と一致する。垂直方向に向いている出口拡散器は、溶液室４２を離れた種結晶をとらえうる水平表面を有さないべきである。
【００５０】
操作において、第１の供給流源２０は入口拡散器セクション４０に流入し、溶液室４２に流れて、薄層７８の前面４６を通過して、出口拡散器セクション４４から流出する。薄層７８の前面４６は不浸透性面であることが好ましい。
【００５１】
核生成面は、数種類の構成を有することができる。第１に、核生成した後、超音波を使用すると核を放出することができる材料の単純な露出面であってよい。種々の材料を使用することができる。実施例においては、金属（ステンレス鋼）およびポリマー（ポリエチレン）の両方の表面が開示されている。さらに、テンプレートで誘導される核生成を利用することができる（前述した通り）。好ましい実施態様においては、自己組織化単一層が好適な基材に適用される（たとえば、好適なベース面上に堆積させた金層）。核生成面は、分子的に刻印されたポリマー（ＭＩＰ）であってもよいし、または核生成テンプレートとして機能する別の材料の好適な結晶表面を含んでもよい。さらに、マイクロパターンまたはナノパターンの単一層を核生成テンプレートとして使用することができる。この実施態様においては、小さな活性部位が、不活性マトリックス中に分散している。このマトリックスが活性であり、島部分が不活性であってもよい。これらのパターンされたテンプレートの目的は、粒径および核生成をさらに制御することである。典型的な核生成面のベース材料は、超音波エネルギーにさらすことができ、それによって超音波エネルギーを溶液に結合させることが可能な、比較的薄い断面のステンレス鋼、シリコンウエハ、ポリエチレン、またはポリ（テトラフルオロエチレン）（テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標））である。自己組織化単一層（たとえば、アルカンチオールの単一層）を取り付ける目的で、たとえば金の薄層を適用することができる。別の実施態様においては、溶液が制御された過飽和となり滞留時間を生後することができる冷却された前面４６で主として核生成が起こることが望ましい。過飽和および滞留時間があまり制御されない表面の冷却効果から離れた溶液からは、有意な核生成は起こらないことが好ましい。冷却浴（図示せず）からの冷却流体は、導管６８を通って、ポート６２に流れる。この冷却流体は次に超音波ホーン５０の周囲から、通路７１を通って冷却室４８に到達し、薄層７８の裏面８０を過ぎて、ポート６４から装置を出て、導管７０を通って、冷却浴に戻される。
【００５２】
拡散器セクション４０に流入する溶液は、長く徐々に末広になる通路を通って、均一で直線的な流れが形成され、急激に末広になる通路ではより発生しやすい再循環する渦は発生しない。溶液室を出ると、溶液は拡散器セクション４４を通って短い先細りの通路に入ることで、溶液室を通過して流出する流体の体積および滞留時間が最小限となる。
【００５３】
溶液室の供給源２０からの飽和溶液は、前面４６と接触すると急速に冷却されて、過飽和となり、急速に結晶核が前面４６上に形成される。最初の所定の時間の後、核生成面４６上に所望の粒径の核が形成され、第２の所定時間の間、ドライバー組立体７４によって超音波ホーン５０に通電して、薄層７８の前面４６から種結晶が取り外される。超音波エネルギーは、冷却室４８中の冷却流体を通って伝達され、核生成面４６の面８０上に衝突する。取り外された種結晶は、溶液室４２中の流体の流れによって下方に運ばれて出口拡散器４４を通過する。透明板５６から、この試作装置の操作中に溶液室内の結晶の生成および除去を観察することができる。結晶の粒径測定が望まれる場合は、結晶が付着し溶液が流れ落ちる傾向にある疎水性表面（たとえばプラスチック製ペトリ皿の表面）の上に懸濁液を流すことができる、これによって、結晶は過飽和溶液から迅速に分離される。さもなければ、結晶は急速に成長し、それらのあらゆる粒径測定はこの成長を反映する。
【００５４】
核生成装置２２は、入口拡散器セクション４０、溶液室４２、および出口拡散器セクション４４を有し、好ましくは図示されるように垂直方向に配置される。溶液の流路（矢印５７、５９、６１で示される）は重力方向に合わせられており、このため、小さな結晶は、重力と溶液流の影響によって、溶液室および出口拡散器４４を落下する。入口拡散器セクション４０、溶液室４２、および出口拡散器４４が水平方向に配列されてる場合とは異なり、結晶が水平面で捕集されることがない。小さな粒子を懸濁させた状態で維持できるほど溶液流が高速である場合には、溶液室から結晶を取り出すためには垂直方向はあまり重要ではなく、垂直方向である必要はない。
【００５５】
溶液室４２は、薄層７８の前面４６の核生成面に核生成を集中させるため、および生成面４６から離れた溶液の内部で核の生成を防止するために、比較的容積が小さい。核生成装置２２の容積は、２つの理由で小さくすべきである。第１に、最終粒子の質量の大部分は、核生成中ではなく成長中に増加するのであって、そのため核の流れ中の溶質の質量は、全溶質のスループットと比較すると非常に少ない。第２に、小さい容積であると、核生成が起こるゾーン中の混合および空間的均一性が最大化される。
【００５６】
核生成装置２２は、溶液中に懸濁した小さな均一の結晶の流れを発生させる。これらの結晶の粒径および性質は、供給溶液濃度および温度、冷却面の温度、ならびに超音波の強度およびパルス繰り返し数のプロセスパラメーターによって制御することができる。たとえば、核生成装置を通って流動する溶液について測定した出口温度は２９．３℃であってよい。これは最大無次元過飽和、σｍａｘ＝０．２８に相当し、ここでσｍａｘ＝（ｃｏ−ｃｅｑ２９．３℃）／ｃｅｑ２９．３℃であり、ｃｏは入口濃度であり、ｃｅｑ２９．３℃は、２９．３℃の核生成装置出口における平衡または飽和濃度である。これはこれらの条件における最大値となるが、その理由は溶液が２９．３℃で平衡となる（すなわち、結晶核生成および成長がすべての過飽和を緩和する）と仮定しているからである。溶液室５１を出るときの溶液はまだ過飽和の可能性があるので、実際の無次元過飽和の値は小さくなる。
【００５７】
本発明に有用な取り外し用の音波は、６０ｋＨｚから約２０Ｈｚまでの周波数範囲を取りうる。
【００５８】
本発明の一実施態様においては、図１Ｃに示される構成で作動する核生成装置を出る流れ２１を希釈することによって、２つの相対的過飽和が存在する。希釈および未希釈の無次元過飽和の比で表現すると、これらの過飽和はそれぞれσ希釈／σ未希釈＝０．５および０．７５となる。これらの結果から（実施例４、ならびに図８ａおよび８ｂ）、この方法によって生成された結晶の品質および粒径が、成長ゾーン中の過飽和を制御することによって制御可能であることが分かる。
【００５９】
図２および３の核生成装置の別の実施態様が図４に示されており、超音波ホーン５０ａは溶液室４２中の溶液の液体と接触している。超音波エネルギーは、溶液の液体を通って伝達されて、核生成面４６を振動させるのであり、冷却室４８中の冷却液体を通って伝達されるのではない。板５６ａは超音波ホーン５０ａのオリフィス６６ａを有する。巻き込まれたシール５１は、ホーン５０ａと板のオリフィス６６ａとの間の溶液が漏れないように封止する。この種のシールは、ホーン５０ａの振動に適合することができ、ホーンの節点に配置されなくても過度の摩耗または加熱は起こらないと考えられている。
【００６０】
実験室で実施する場合、全溶液が核生成装置を通過して流動し、核生成装置中の熱伝達によって過飽和が生じる。最大規模の装置では、核生成装置の外側に別の熱伝達領域を加えてもよい。この方法では、熱伝達が成長ゾーン３２で直接使用されるか、または冷却装置２８として使用される。
【００６１】
このように、非常に狭い粒径分布を有する所望の結晶を生成するための装置および方法について説明してきた。本発明の方法は、単純で安価であり、工程を制御することができ、粒子の損傷を最小限にするための条件が得られ、さらにテンプレートで誘導される核生成を使用することができる。
【実施例】
【００６２】
開発および検証によって得られた手順の詳細を示す以下の実施例により、本発明をさらに明確に説明する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を示しているが、単に説明のために与えられるものであることを理解されたい。上記の議論およびこれらの実施例から、当業者であれば、本発明の本質的な特徴を把握することができ、さらに本発明の意図および範囲から逸脱することなく、種々の使用および条件に適合させるために本発明の種々の変形および修正を行うことができる。
【００６３】
略語のの意味は以下の通りである：「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｓｅｃ」は秒を意味し、「ｄ」は日を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「μｍ」はマイクロメートルを意味し、「ｐｐｍ」は百万分率を意味し、すなわちミリグラム／リットルを意味する。
【００６４】
実施例１
核生成装置中で生成される種結晶として使用されると好適な非常に小さく均一な結晶の生成
図２と断面の図３とで示される試作核生成装置を使用した。ステンレス鋼の薄層（０．０３５インチ／０．８８９ｍｍ）を核生成面（溶液と冷却室を分離する）として使用した。この層の面積は２６ｃｍ２であった。３５℃における飽和濃度に相当するアジピン酸３２ｇ／Ｌのアジピン酸水溶液を調製した。５℃の水を一定温度循環浴から冷却室に循環させた。蠕動ポンプを５０ｍＬ／分で使用してアジピン酸溶液を核生成装置まで圧送した。デュケイン１０００オートトラック（Ｄｕｋａｎｅ  １０００  Ａｕｔｏｔｒａｃ）コントローラーおよびトランスデューサー（デュケイン・コーポレーション（Ｄｕｋａｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、イリノイ州セントチャールズ（Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＩＬ））を出力４０％、公称４００ワットで作動させた超音波ホーンから、核生成面の冷却室側に２０ｋＨｚの超音波パルスを当てた。２秒の超音波パルスを２０秒ごとに当てた。装置を通過する溶液全体の流れが垂直落下するように装置を取り付けた。核生成面上に生成された核を超音波によって取り外し、溶液の流れとともに結晶の懸濁液として装置から取り出した。
【００６５】
装置出口において、傾けた疎水性のプラスチック面の上に懸濁液が向かうようにして結晶のサンプリングを行った。プラスチック面上で水溶液はビーズ状になって転げ落ち、結晶の一部は付着したまま残った。こうして、過飽和溶液から結晶を効率的に分離して、成長を停止させた。プラスチック面を光学顕微鏡の下に置き、その結果得られた顕微鏡写真から結晶の特徴を調べた。顕微鏡に基づくと、生成された平均粒径は５μｍであり、比較的狭い粒径分布であった。
【００６６】
実施例２
管状核生成ゾーン
「核生成装置」の別の実施態様では、冷却循環浴で５℃に維持され水が満たされた超音波浴（クレスト・トルスウィープ・ジェネシス（Ｃｒｅｓｔ  Ｔｒｕｓｗｅｅｐ  Ｇｅｎｅｓｉｓ）、クレスト・ウルトラソニックス（Ｃｒｅｓｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ）、ニュージャージー州トレントン（Ｔｒｅｎｔｏｎ，ＮＪ））に、外径１／４インチ、内径１／８インチの長さ２４インチのポリエチレン管を浸漬した。最初３７℃であった濃度３２ｇ／Ｌのアジピン酸水溶液を、流速５０ｍＬ／分で蠕動ポンプを使用して管材料まで圧送した。あらかじめ冷却した管の実験では、管内側に多くの結晶の付着が観察された。浸漬した管の外側に、超音波浴中で超音波パルス（３０秒ごとに２秒のパルス）を当てると、しかし、管の内壁への結晶の付着は見られない。均一で小さな粒子の懸濁液が回収される。前述のように、疎水性面上で粒子のサンプリングを行うと、粒径が約１０μｍの非常に均一で小さな粒子が見られる。
【００６７】
実施例３
非常に均一な粒径の結晶を生成するために結晶成長ゾーンを連結させた核生成装置
３２ｇ／Ｌ（３５℃における飽和濃度に対応）のアジピン酸溶液を、試作核生成装置（実施例１に記載のもの）に５４．５ｍＬ／分および３７℃で供給した。５℃の冷却水を核生成装置に供給した。１５秒ごとに２秒のパルスで出力４０％の超音波を当てた。核生成面は清浄なポリエチレンであった。核生成装置を通過して流れる溶液について測定した出口温度は約２９．３℃であった。これは最大無次元過飽和σｍａｘ＝０．２８に対応し、式中、σｍａｘ＝（ｃｏ−ｃｅｑ２９．３℃）／ｃｅｑ２９．３℃であり、ｃｏは入口濃度であり、ｃｅｑ２９．３℃は核生成装置の出口における平衡または飽和濃度である。
【００６８】
核生成装置から流出する溶液の流れおよび小さな結晶を次に簡単な「成長ゾーン」に供給した。この実施態様では、成長ゾーンは３ｍｍ（内径）のポリエチレン管材料の２８．５ｍのコイルであった。さらに長さ１ｍで内径約５ｍｍのタイゴン（Ｔｙｇｏｎ）（登録商標）管材料をコイルの末端に取り付け、生成した結晶および溶液を減圧フィルターに送って結晶を溶液から分離した。この管材料中の溶液および結晶の平均滞留時間は４．４分であったが、管材料を通る溶液よりも結晶の移動は幾分遅いようなので、結晶単独の平均滞留時間はより長かったと思われる。
【００６９】
理想的には、成長ゾーンに使用された管材料にはサーモスタットが取り付けられるか、または長さに沿って温度勾配が与えられる。しかし、この実施例では、管内部の溶液温度は室温とほぼ同じであるので、サーモスタットは使用しなかった。
【００７０】
結晶を減圧濾過により回収した。回収した結晶は、非常に大きく非常に均一な粒径の結晶であった。これらは、従来方法を使用して生成される結晶と比較すると短い滞留時間で成長させた。ＰＳＤ（図５）は非常に狭かった。微粒子は存在せず、実質的にすべての粒子は８０〜３８０μｍの間となった。結晶には比較的大きな欠陥が見られ、これらの条件による非常に速い成長速度によって生じたと思われる。
【００７１】
実施例４
２つの希釈レベルにおける結晶成長ゾーン中の制御された過飽和
核生成装置の出口で成長ゾーンに入る前に懸濁液の流れを希釈することによって成長ゾーン中の過飽和度を低下させたことを除けば、実施例１と同じ装置および条件をこの実施例で使用した。粒径および品質が成長ゾーン過飽和の関数となるかどうかを集中して調べた。
【００７２】
核生成装置および成長ゾーンが連結される場所で、調整した水の流れを計量して加えることによって、希釈を行った。同じ条件の先の実施例２では、生成装置を出る流れは２９．３℃であった。存在する結晶を溶解することなく懸濁液を希釈するために、核生成装置と成長ゾーンとの間の「Ｔ」字型取付具の位置で、蠕動ポンプで速度を制御して２９．３℃の水を加えた。
【００７３】
２つの相対的過飽和で試験を実施した。希釈および未希釈における無次元過飽和の比として表現すると、これらの過飽和はそれぞれ、σ希釈／σ未希釈＝０．５および０．７５となった。すなわち、この実施例の最初の第１のパート（４ａ）の成長ゾーン中の無次元過飽和は、実施例３の未希釈の過飽和の公称で１／２であり、この実施例の第２のパート（４ｂ）の未希釈飽和の３／４であった。これらの結果を図６ａおよび６ｂに示す。図６ａおよび６ｂは交差偏光照明を使用して撮影した光学顕微鏡写真であり、それぞれσ希釈／σ未希釈＝０．５および０．７５から得られた代表的な結晶を示している。より高い過飽和で生成された結晶はより大きく、多くの欠陥を有し、これより、高い過飽和での成長は速いがより多くの欠陥が形成されることが分かり、これは通常の結晶化の実施により予測される通りである（Ｒ．デイビー（Ｄａｖｅｙ）およびＪ．ガーサイド（Ｇａｒｓｉｄｅ）、分子から晶析装置まで：結晶化入門（Ｆｒｏｍ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ：  Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、オックスフォード・ユニバーシティ・プレス（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、英国オックスフォードＯｘｆｏｒｄ、（２０００））。これらの結果より、この方法で生成された結晶の粒径および品質は、成長ゾーン中の過飽和を制御することで制御可能であることが分かる。
【００７４】
実施例５
核生成装置中の自己組織化単一層上でのテンプレート誘導核生成
この実施例では、テンプレート誘導結晶核生成に使用される本発明の方法を説明する。図２と断面の図３とで示される試作核生成装置を使用した。自己組織化単一層の形態の核生成テンプレートを、核生成面の前面に適用した。核生成面は薄い（１．６ｍｍ）ガラス片であった。核生成テンプレートは、アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＰＳ）の自己組織化単一層であった。０．１重量％のＡＰＳのトルエン溶液中に清浄なガラス表面を６０℃で１０分浸漬することによってＡＰＳ  ＳＡＭを作製した。３７℃のグリシン溶液を、３０ｍＬ／分で装置に供給した。溶液濃度は３００ｇグリシン／１ｋｇ水でありこれは３５℃における飽和濃度に相当する。５℃の冷却水を核生成面の後ろの冷却室に供給した。実施例１に記載されるように傾けた疎水性プラスチック面上にグリシン結晶を採取した。
【００７５】
迅速に溶液から分離され、したがって核生成後の結晶の成長が最小限である結晶の粒径は２〜５μｍであった。装置の過飽和溶液と接触させることによって成長させた結晶を図７の顕微鏡写真に示す。これらは、非対称の両錐体形を示した。特徴的なグリシンの晶癖は両錐体および対称形である。あきらかに、グリシン核生成および初期成長は、核生成テンプレート上のＳＡＭテンプレートによって誘導された。通常の両錐体の実質的に半分である角錐形の結晶が生成される。結晶が核生成面から離れるときに、特徴的な両錐体のもう一方が成長し始めるが、この側の成長時間が短いため、両錐体が非対称となる。配向した角錐形結晶の核生成および成長は、α−アミノ酸単一層上のグリシンの好ましい核生成におけるランダウ（Ｌａｎｄａｕ）らの観察と一致する（Ｅ．Ｍ．ランダウ（Ｌａｎｄａｕ）、Ｓ．Ｇ．ウルフ（Ｗｏｌｆ）、Ｍ．レバノン（Ｌｅｖａｎｏｎ）、Ｌ．ライセロヴィッツ（Ｌｅｉｓｅｒｏｗｉｔｚ）、Ｍ．ラハブ（Ｌａｈａｖ）およびＪ．サギフ（Ｓａｇｉｖ）、「結晶核生成における立体化学的研究。分割されたα−アミノ酸のラングミュア膜およびラングミュア−ブロジェット膜で覆われた界面におけるグリシンの配向結晶成長（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ．Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｔ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  Ｃｉｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｍｕｉｒ−Ｂｌｏｄｇｅｔｔ  Ｆｉｌｍｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９８９）、１１１：１４３６−１４４５）。
【００７６】
実施例６
立体配座的キラル結晶の選択された鏡像異性体の優先的な核生成
この実施例では、アミノ酸グリシンの選択的結晶化に関して本発明の方法を説明する。図２に示される装置を使用して、自己組織化単一層の上にグリシンの飽和溶液を流すことで結晶化させる方法を実施する。ＳＡＭ核生成テンプレートは、金基材上に比較的純粋なＲ−システインまたは比較的純粋なＬ−システインのいずれかを使用して［あるいは、システインをガラス基材上の臭素末端３−ブロモプロピルトリクロロシランＳＡＭと反応させて、ＲまたはＬ−システイン末端ＳＡＭを得ることで］核生成装置中で作製する。実施例１と同様に、超音波パルスを使用して、結晶を単一層から取り外す。Ｒ−およびＬ−システイン単一層上で核形成される結晶は互いの明らかな鏡像となり、したがって、グリシンの互いに反対の立体配座的鏡像異性体である。キラル非対称単一層によって、グリシン結晶の一方の鏡像異性体のみが優先的に核生成される。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１ａ】結晶成長システムの概略図を示している。
【図１ｂ】結晶成長システムの概略図を示している。
【図１ｃ】結晶成長システムの概略図を示している。
【図２】結晶核生成装置の一実施態様の斜視図を示している。
【図３】図２の３−３の部分断面図を示している。
【図４】図２および３に示される結晶核生成装置の変形物を示しており、超音波は冷却液体ではなく溶液と結合している。
【図５】実施例３に記載のようにして得られたアジピン酸結晶の、乾燥後結晶をふるい分けすることによって求められた粒径分布（ＰＳＤ）を示している。中央粒径は約２２０μｍである。
【図６ａ】直交偏光証明を使用して撮影した光学顕微鏡写真であり、σ希釈／σ未希釈＝０．５より得られる代表的なアジピン酸結晶を示している。σは、σ≡（ｃ＊−ｃ）／ｃ＊で定義される無次元の過飽和であり、式中ｃは実際の濃度であり、ｃ＊は平衡濃度または溶解度である。これらの結晶および図６に示される結晶の特性は、微粒子が存在せず、非常に狭いＰＳＤであり（図５参照）、工程の滞留時間が短く、結晶品質＝ｆ（過飽和）である。
【図６ｂ】直交偏光証明を使用して撮影した光学顕微鏡写真であり、σ希釈／σ未希釈＝０．７５より得られる代表的なアジピン酸結晶を示している。σは、σ≡（ｃ＊−ｃ）／ｃ＊で定義される無次元の過飽和であり、式中ｃは実際の濃度であり、ｃ＊は平衡濃度または溶解度である。これらの結晶および図６に示される結晶の特性は、微粒子が存在せず、非常に狭いＰＳＤであり（図５参照）、工程の滞留時間が短く、結晶品質＝ｆ（過飽和）である。
【図７】実施例５に記載されるように成長させたグリシン結晶の顕微鏡写真を示している。
【図１Ａ】
2005521553.tif 000003
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2005521553.tif 000014
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