(57)【要約】  本発明は、哺乳動物においてレチノイドＸレセプター活性を調節する方法、哺乳動物におけてレチノイドＸレセプター活性を調節するための医薬組成物、および哺乳動物においてレチノイドＸレセプター活性を調節する化合物の作製方法に関する。前記化合物は、構造式Ｉにより表される。構造式Ｉの化合物は、効果的なインスリン感作物質であり、トリグリセリドを増大させるか、または甲状腺ホルモン軸動脈を抑制する望ましくない副作用を有さない。
2005514327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2005514327.tif 000039
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10は、OR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項２】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R4およびR7がシス配置である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸、
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる化合物。
【請求項７】
薬学的に許容されうる担体および以下の構造式：
【化２】
2005514327.tif 000040
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり：
R6、R7、R8およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される少なくとも１つの化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
R3は任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R4およびR7がシス配置である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容されうる担体、および以下：
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸、
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１３】
以下の構造式：
【化３】
2005514327.tif 000041
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と共に複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるレチノイドＸレセプター活性の調節方法。
【請求項１４】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
R4およびR7がシス配置である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれるものである請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
以下の構造式：
【化４】
2005514327.tif 000042
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6、アリールまたはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるRXRα：PPARαヘテロダイマー活性の調節方法。
【請求項２０】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
R4およびR7はシス配置である請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸、
ならびその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれるものである請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
以下の構造式：
【化５】
2005514327.tif 000043
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2が各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるRXRα：PPARγヘテロダイマー活性の調節方法。
【請求項２６】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
R4およびR7がシス配置である請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
化合物が、
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物
からなる群より選ばれるものである請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
以下の構造式：
【化６】
2005514327.tif 000044
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10は、OR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキル、またはそれが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物においてHDLコレステロールレベルを増大させ、トリグリセリドレベルを減少させる方法。
【請求項３２】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
R4およびR7がシス配置である請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
化合物が以下：
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物
からなる群より選ばれるものである請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
以下の構造式：
【化７】
2005514327.tif 000045
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8およびR9は、各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の少なくとも１つの薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における脂質代謝の調節方法。
【請求項３８】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
R4およびR7がシス配置である請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
化合物が、
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物
からなる群より選ばれるものである請求項３７記載の方法。
【請求項４３】
以下の構造式：
【化８】
2005514327.tif 000046
ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される少なくとも１つの化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物において血清トリグリセリドレベルを変化させることなく血中グルコースレベルを低下させる方法。
【請求項４４】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
R4およびR7がシス配置である請求項４３記載の方法。
【請求項４７】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
化合物が、
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸、
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれるものである請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
以下の構造式：
【化９】
2005514327.tif 000047
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒および水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む、
哺乳動物において症候群Ｘ、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、ざ瘡、乾癬、肥満、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症からなる群より選ばれる疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項５０】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
R4およびR7がシス配置である請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
化合物が、
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸、
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物、
からなる群より選ばれるものである請求項４９記載の方法。
【請求項５５】
レチノイドＸレセプター、RXRα：PPARαヘテロダイマー、またはRXRα：PPARγヘテロダイマーにより調節される障害の治療に使用するための化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物であって、以下の構造式：
【化１０】
2005514327.tif 000048
式中、ＸおよびＹが各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10は、OR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R14はC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物。
【請求項５６】
ＸがＮであり、ＹがCHである請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
R3が任意に置換されたC2〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
R4およびR7がシス配置である請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
R5およびR6がトランス配置であり、R8およびR9がトランス配置である請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
化合物が、
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸、
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれるものである請求項５５記載の方法。
【請求項６１】
レチノイドＸレセプター、RXRα：PPARαヘテロダイマー、またはRXRα：PPARγヘテロダイマーにより調節される状態の処置のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が以下の構造式：
【化１１】
2005514327.tif 000049
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルまたはそれが結合する窒素とともに複素環を形成し；
R13は、ＨまたはC1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R14は、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R15およびR16は、各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表されるものならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物およびその水和物である、使用。
【請求項６２】
a）以下の構造式：
【化１２】
2005514327.tif 000050
により表されるアシル-ヒドロキシアザアリールを以下の構造式：
【化１３】
2005514327.tif 000051
により表される（カルバルコキシメチレン）トリフェニルホスホランとともに加熱し、以下の構造式：
【化１４】
2005514327.tif 000052
により表される置換アザクマリンを形成する工程：
ｂ）該アザクマリンを還元性薬剤で処理して、以下の構造式：
【化１５】
2005514327.tif 000053
により表される3-(ヒドロキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オールを形成する工程：
a. フッ化セシウムまたは炭酸セシウムの存在下で、3-(ヒドロキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オールと式R3-Xにより表される脂肪族ハライドとを反応させ、以下の構造式：
【化１６】
2005514327.tif 000054
により表される任意に置換された3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オールを形成する工程；
b. 3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-アールをDess-Martinペリオジナンで酸化させ、以下の構造式：
【化１７】
2005514327.tif 000055
で表される3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-アルを形成する工程；
c. 以下の構造式：
【化１８】
2005514327.tif 000056
により表されるトリアルキルホスホクロトネートをアルキルリチウムで処理し、アニオンを形成する工程；
d. トリアルキルホスホクロトネートのアニオンと3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-アールとを反応させ、7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルを形成する工程、
を含む、
以下の構造式：
【化１９】
2005514327.tif 000057
式中、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ここでＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり；
R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基であり；
R3は任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルであり；
R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり；
R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦであり；
ＲはC1〜C6アルキルであり；
R11およびR12は各々、独立して、ＨまたはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成し、R4およびR7がシス配置である、
により表される7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルならびにその幾何異性体、薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物の調製方法。
【請求項６３】
7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルをアルカリ金属水酸化物で処理して7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸を形成する工程をさらに含む請求項６２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願：本願は、2001年７月20日に出願された米国仮出願第60/306,951号の利益を主張し、その全体の教示は参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の背景
ビタミンＡ代謝産物（レチノイン酸）は、幅広い生物学的効果を誘導すると長い間認識されている。例えば、レチノイン酸含有製品（例えば、Retin-A（登録商標）およびAccutane（登録商標）は、種々の病的状態の処置用の治療剤として有効性を見出している。さらに、同様に生物活性であることが見出されているレチノイン酸の種々の構造アナログが、合成されている。多くのこれらの合成レチノイドは、レチノイン酸の多くの薬理学的作用を模倣することが見出されており、従って、多数の疾患状態の処置に治療的潜在性を有する。
【０００３】
医学専門家は、レチノイドの治療応用に非常に興味を示している。その使用の中でも、ざ瘡および乾癬の重症形態ならびに癌（例えば、カポージ肉腫など）の処置がFDAによって承認されている。大量の証拠が、これらの化合物が太陽への長期の曝露から生じる皮膚損傷の影響を阻止およびある程度一変するために使用されうることも表している。他の証拠は、これらの化合物が細胞増殖、分化およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）に明らかな影響を有し、従って種々の癌状態および癌前状態（例えば、急性前骨髄球性白血病（APL）、上皮癌、頚部および皮膚癌を含む扁平上皮癌ならびに腎細胞癌）の処置および予防に有用であり得ることを表している。さらに、レチノイドは、眼の疾患、心血管疾患および他の皮膚障害の治療ならびに予防に有益な活性を有し得る。
【０００４】
レチノイン酸シグナル導入の分子機構への主要な洞察は1988年に進んだ。その時、ステロイド／甲状腺ホルモン細胞内レセプタースーパーファミリーのメンバーがレチノイン酸シグナルを導入することがわかった。V.Giguereら、Nature, 330:624-29(1987)；M. Petkovichら、Nature, 330:444-50(1987)；概略については、R.M.Evans, Science, 240:889-95(1988)を参照のこと。レチノイドが２つの別個の細胞内レセプターサブファミリー：レチノイン酸レセプター（RAR）およびレチノイドＸレセプター（RXR）（サブタイプRARα、β、γおよびRXRα、β、γを含む）の活性を調節することは現在公知である。全-trans-レチノイン酸（ATRA）は、RARの転写活性を調節する内因性低分子量リガンドであり、一方、9-cisレチノイン酸（9-cis）は、RXRの内因性リガンドである。R.A.Heymanら、Cell, 68:397-406(1992)：およびA.A. Levinら、Nature, 355:359-61(1992)。
【０００５】
RARおよびRXRの両者はインビボでATRAに応答するが、いくつかのATRAの9-cisへのインビボ変換により、レセプターはいくつかの重要な局面で異なる。まず、RARおよびRXRは、一次構造で有意に互いに異なる（例えば、RARαおよびRXRαのリガンド結合ドメインは約30％のアミノ酸相同性しか有さない）。これらの構造差は、種々のビタミンＡ代謝産物および合成レチノイドに対するRARおよびRXRの反応性の相対的程度の差に反映される。さらに、明確に異なるパターンの組織分布がRARおよびRXRについて見られる。例えば、RXRαmRNAは、内臓組織（例えば、肝臓、腎臓、肺、筋肉および腸）において高いレベルで発現され、一方、RARαmRNAはそうではない。最後に、RARおよびRXRは、異なる標的遺伝子特異性を有する。この点に関して、RARおよびRXRは、一般的にコンセンサス配列AGGTCAの２つの直接繰り返しハーフサイト（directrepeat half-site）からなる標的遺伝子の応答エレメントに結合することで転写を調節する。RAR：RXRヘテロダイマーは、５塩基対（DR5）または２塩基対（DR2）だけ間隔をあけた直接繰り返しに結合することで転写リガンドを活性化する。しかし、RXR：RXRホモダイマーは、１ヌクレオチドの間隔を有する直接繰り返し（DR1）に結合する。D.J.Mangelsdorfら、「The Retinoid Receptors」 The Retinoids: Biology, Chemistry andMedicine, M.B. Sporn, A.B. RobertsおよびD.S. Goodman, 編, Raven Press, New York,NY, 第2版(1994)。例えば、応答エレメントは、DR1からなる細胞性レチナール結合タンパク質II型（CRBPII）において、およびRXRへの反応性を与えるがRARへの反応性を与えないアポリポタンパク質AI遺伝子において同定されている。さらに、RARはまた、CRBPIIRXR応答エレメントを介するRXR媒介活性化を抑制することも示されている（D.J. Manglesdorfら、Cell, 66:555-61(1991)）。また、DR5からなる、RARβに特異的な標的遺伝子（例えば、βRE）を含むRAR特異的標的遺伝子が、同定されている。これらのデータは、２つのレチノイン酸応答性経路は単純に重複せず、その代わり複雑な相互作用を表すことを示す。
【０００６】
RXR：RXRホモダイマーの場合（context）のRXRアゴニストは、RXRヘテロダイマーを介する同じ化合物の活性とは対照的に唯一の転写活性を示す。RXRホモダイマーの活性化は、リガンド依存性事象である、すなわち、RXRアゴニストは、RXRホモダイマーの活性を引き起こすために存在していなければならない。対照的に、ヘテロダイマー（例えば、RXR：RAR、RXR：VDR）を介して作用するRXRは、しばしば、サイレントパートナーである、すなわち、RXRアゴニストは、ヘテロダイマーパートナーに対する対応リガンドなしではRXR含有ヘテロダイマーを活性化しない。しかし、他のヘテロダイマー（例えば、PPAR：RXR）については、ヘテロダイマーパートナーのいずれかまたは両者に対するリガンドがヘテロダイマー複合体を活性化しうる。さらに、いくつかの場合では、RXRアゴニストおよび他のヘテロダイマーパートナーに対するアゴニストの両者（例えば、PPARαに対するゲンフィブリゾールおよびRARαに対するTTNPB）は、ヘテロダイマー対の他のIRの活性化経路（例えば、PPARα経路）の少なくとも付加的な、およびしばしば相乗作用の増強を引き起こす。例えば、1994年7月21日公開WO94/15902、R.Mukherjeeら、J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51:157-166(1994)；ならびにL. JowおよびR.Mukherjee, J. Biol. Chem., 270:3836-40(1995)を参照のこと。
【０００７】
これまでに同定されているRXRアゴニスト化合物は、重要な治療有用性を示しているが、いくつかの所望でない副作用（例えば、トリグリセリドの上昇および甲状腺ホルモン軸動脈（thyroidhormone axis）の抑制）も示している（例えば、Sherman, S.I.ら、N. Engl. J. Med. 340(14):1075-1079(1999)を参照のこと）。
【０００８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2005514327.tif 000003
により表される化合物ならびにその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物に関する。
【０００９】
構造式Ｉにおいて、ＸおよびＹは各々、独立して、CHまたはＮであり、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮである。R1およびR2は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または式NR11R12により表されるアミノ基である。R3は、任意に置換されたC1〜C9アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、または任意に置換されたアラルキルである。R4およびR5は各々、独立して、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたC1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルである。R6、R7、R8、およびR9は各々、独立して、ＨまたはＦである。R10はOR13、OC(O)R14、NR15R16またはアミノアルコキシである。R11およびR12は各々、独立して、ＨもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素とともに複素環を形成する。R13はＨまたはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアラルキルである。R14は、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである。R15およびR16は各々、独立して、Ｈ、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルである。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物においてレチノイドＸレセプター活性を調節する方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物においてRXRα：PPARαヘテロダイマー活性を調節する方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物においてRXRα：PPARγヘテロダイマー活性を調節する方法に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物においてHDLコレステロールレベルを増大させ、トリグリセリドレベルを減少させる方法に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物において脂質代謝を調節する方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物において血清トリグリセリドレベルを変更せずに血中グルコースレベルを低下させる方法に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において疾患もしくは状態を処置または予防する方法に関する。ここで、該疾患または状態は、Ｘ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、ざ瘡、乾癬、肥満、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症（leiomyomata）、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症からなる群より選択される。本方法は、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【００１７】
別の態様において、本発明はまた、薬学的に許容され得る担体および構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、またはその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくは水和物を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、構造式Ｉで表される化合物を作製する方法に関する。
【００１９】
本発明の化合物ならびにその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、レチノイドＸレセプターまたはレチノイドＸレセプターのヘテロダイマーにより媒介される疾患または状態の処置に有効であると考えられる。従って、本発明の化合物ならびにその幾何異性体、薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物および水和物は、Ｘ症候群、インスリン非依存性糖尿病、癌、光加齢、ざ瘡、乾癬、肥満、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫症、炎症性疾患、神経変性疾患、創傷および禿頭症の処置に有効であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、これらの疾患を処置するために現在使用されている化合物よりも少ない副作用を示す。
【００２０】
発明の詳細な説明
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。このようなラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２１】
用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、1,4-ブタジエニルなどが挙げられる。好ましくは、アルケニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２２】
用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。好ましくは、アルキニル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２３】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、任意に置換された６員炭素環式芳香族環系（例えば、フェニル）、融合多環式芳香族環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香族系に融合された芳香族環系（例えば、1,2,3,4,-テトラヒドロナフチル）を意味する。アリール基としては、２〜４、より好ましくは２〜３、最も好ましくは２環の多環芳香族環および多環式環系が挙げられる。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテルラジカル（ここで、用語アルキルは、上記で定義される）を意味する。アルコキシラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、アリールエーテルラジカル（ここで、用語アリールは上記で定義される）を意味する。アリールオキシラジカルの例としては、フェノキシ、ベニルオキシ（benyloxy）などが挙げられる。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、飽和単環式、二環式または三環式アルキルラジカルを意味し、ここで、各環式部分は約３〜約８個の炭素原子を有する。
【００２７】
用語「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１つの水素原子が上記で定義されたアリールラジカル（例えば、ベンジル、2-フェニルエチルなど）で置換されている上記で定義されたアルキルラジカルを意味する。
【００２８】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖を含む。
【００２９】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、１つ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄、またはその組み合わせである任意に置換された上記のようなC1〜C10アルキル構造、C1〜C10アルケニル構造およびC1〜C10アルキニル構造を含む。
【００３０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」は、１つ以上のF、Cl、BrまたはI、あるいはその組み合わせで置換された上記のようなC1〜C10アルキル構造、C1〜C10アルケニル構造およびC1〜C10アルキニル構造を含む。
【００３１】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上のＦで置換された上記のようなC1〜C10アルキル構造を含む。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、任意に置換されたC3〜C7炭素環式構造を任意に含む。
【００３３】
用語「炭素環式」は、環式部分が炭素原子から構成されるシクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールを意味する。
【００３４】
用語「複素環」は、環式部分が１つ以上の酸素、窒素、硫黄、もしくはその組み合わせを含む、任意に置換された、飽和された、飽和されていない、芳香族の３〜８員環式構造を含む。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」とは、１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員複素環式芳香族環をいう。複素環式環は、限定されることなく、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。複素環式環は、限定することなく、フリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、インドリル、キノリル、チアゾール、ベンズチアゾールおよびトリアゾールを含む２〜４個、より好ましくは２〜３個、最も好ましくは２個の芳香族環を有し得る。
【００３６】
用語「アザアリール(zazaryl)」はピリジルおよびピリミジルをいう。
【００３７】
「任意に置換された」構造の置換基としては、１つ以上の以下の好ましい置換基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIを含む。
【００３９】
アミノアルキル基は、-NR21R22（式中、R21およびR22は、各々独立して、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいはR21およびR22は、それらが付着する窒素と共に５または６員ヘテロシクロアルキルを形成する）で表される少なくとも１つのアミンで置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００４０】
芳香族ヒドロキシ基の保護基は当業者に公知である。芳香族ヒドロキシ基の保護基の例については、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis (1991)、John Wiley& Sons, Inc., 143-176頁を参照のこと、この教示は全て参照により本明細書に取り込まれる。好ましくは、芳香族ヒドロキシ基は、それをメトキシメチルエーテル（同上、149-150頁参照）またはメトキシエトキシメチルエーテル（同上、151頁）に変換することにより保護される。
【００４１】
用語「RXRモジュレータ」とは、アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストのいずれかとして、１つ以上のレチノイドＸレセプターに結合してRXRホモダイマー（すなわち、RXR：RXR）および／またはヘテロダイマーの場合におけるRXRの転写活性を調節する（すなわち、所定のレセプターダイマーの転写活性および／または生物学的特性を増大または減少させる）化合物をいう。ここで、ヘテロダイマーとしては、ペルオキシソーム増殖因子（proliferator）活性化レセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：PPARα、β、γ１またはγ２）、チロイドレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：TRαまたはβ）、ビタミンＤレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：VDR）、レチノイン酸レセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：RARα、βまたはγ）、NGFIBレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：NGFIB）、NURR1レセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：NURR1）、LXRレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：LXRα、β）、DAXレセプターとのヘテロダイマー構成物（例えば、RXR：DAX）ならびにアゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストのいずれかとしてRXRとヘテロダイマーを形成する他のオーファンレセプターとのヘテロダイマー構成物が挙げられるが、これらに限定されない。アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのRXRモジュレータの特定の効果は、細胞内容物（context）および該モジュレータ化合物が作用するヘテロダイマーパートナーに依存する。
【００４２】
第１の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物はシス形態でR4およびR7を有する。
【００４３】
第２の態様において、構造式Ｉにより表される化合物は、各医薬組成物とは別々にまたは共に、トランス形態でR4およびR7を有し、R8およびR9は、トランス形態であり、R5およびR6はトランス形態である。
【００４４】
第３の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、ＸはＮであり、Ｙは構造式Ｉにより表される化合物におけるCHである。
【００４５】
第４の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、R3は、構造式Ｉにより表される化合物の任意に置換されたC1〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルである。
【００４６】
第５の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物において、ＸはＮであり、ＹはCHであり、R3は、任意に置換されたC1〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルであり、R4およびR7はシス配置であり、R8およびR9はトランス配置であり、R5およびR6はトランス配置である。
【００４７】
第６の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物において、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、R3は任意に置換されたC1〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルであり、R4およびR7はシス配置であり、R8およびR9はトランス配置であり、R5およびR6はトランス配置であり、R1およびR2は同一である。
【００４８】
第７の態様において、各医薬組成物とは別個にまたは共に、構造式Ｉで表される化合物において、ＸはＮであり、ＹはCHであり、R3は任意に置換されたC1〜C5アルキルまたはC2〜C5フルオロアルキルであり、R4およびR7はシス配置であり、R8およびR9はトランス配置であり、R5およびR6はトランス配置であり、R1およびR2は同一であり、イソプロピルである。
【００４９】
１〜７の態様において、R10は好ましくはOHである。
【００５０】
態様４、６および７において、フルオロアルキルは１〜11のフルオロ基を有しうる。
【００５１】
本発明の化合物としては、以下の群の化合物：
7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸（trienoicacid）；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；
7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸；および
7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸、ならびに
その薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
式Ｉの化合物は、インスリン感受性活性を有するが、甲状頚動脈を抑制せず、かつトリグリセリドを上昇させない以前に開示されたRXRモジュレータの中の化合物の選択基を表す。これらの化合物は、RXR活性のヘテロダイマー選択性モジュレータである。これらは、高い親和性（一般的にKi＜50nM）でRXRに結合し、RXR：PPARγヘテロダイマーの強力な相乗活性化を生じるが、好ましくは、RXR：RARヘテロダイマーでRARアゴニストとの相乗作用を示さない。このインビトロでのPPARγの相乗活性化は、インビボにおける化合物の抗糖尿病性効能の主要な決定要因であると予想される。
【００５３】
【化２】
2005514327.tif 000004
【００５４】
完全なRXRホモダイマーアゴニストであるLG100268などの化合物は、II型糖尿病の齧歯動物モデルにおける効果的なインスリン感作物質であるが、これらはまた、トリグリセリドを上昇し、甲状腺ホルモン軸動脈を抑制する。
【００５５】
本発明の化合物は、RXR活性のヘテロダイマー選択性モジュレータである。本発明の範囲内であるR3位で炭素鎖長ならびにR1およびR2で適切な置換基を有するこれらの化合物は、所望のインスリン感受性活性を維持し、甲状頚動脈の抑制とトリグリセリド上昇との両方を除去または減少する。
【００５６】
本発明の化合物は、効果的なインスリン感作物質であり、所望でないトリグリセリドの増大およびT4の抑制を除去することが予想される。なぜならば、これらは、選択的にRXRに結合するが、RXR：RARヘテロダイマーを有意には活性化しないからである。
【００５７】
肥満インスリン耐性db/dbマウスに投与される場合（14日間毎日、経口胃管栄養法による100mg/kg）、これらのヘテロダイマー選択性RXRモジュレータは、血漿グルコースおよびトリグリセリド両方を低下させることが予想される。しかし、RXR：RARヘテロダイマーで50％未満の活性を示す完全なアゴニスト（例えば、LG100268）または部分アゴニストのいずれかとは異なり、これらが、T4の全循環レベルを抑制するか、またはトリグリセリドを増大させることは予想されない。
【００５８】
ヒトapoA-I遺伝子を保有するトランスジェニックマウスに投与された場合、本発明の化合物は、HDLコレステロールを増大させることが予想されるが、LG100268とは異なり、トリグリセリドを上昇させることは予想されない。これらの効果は、PPARαの活性化と一致し、本発明の化合物はPPARαアゴニストとの相乗作用を示すと予想される。
【００５９】
本発明の化合物は、RXRモジュレータ、特にダイマー選択性RXRモジュレータ（RXRホモダイマーアンタゴニスト、ならびにヘテロダイマーの場合にRXRのアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない）として特定の適用を有する。
【００６０】
第２の局面において、本発明は、患者に上記の本発明の化合物の有効量を投与することを含むRXRホモダイマーおよび／またはRXRヘテロダイマーにより媒介されるプロセスを調節する方法を提供する。本発明の化合物はまた、全ての薬学的に許容され得る塩、ならびにエステルおよびアミドを含む。本開示において使用される場合、薬学的に許容され得る塩としては、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、蟻酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容され得る塩は、当業者にとって公知である。
【００６１】
本発明の化合物は、RXR：RARα、β、γ以外のヘテロダイマー（例えば、RXR：PPARα、β、γ；RXR：TR；RXR：VDR；RXR：NGFIB；RXR：NURR1；RXR：LXRα、β、RXR：DAX）のRXRを介する転写活性の調節に有用である。ここで、該ヘテロダイマーは、RXRと共にヘテロダイマーを形成する任意の他の細胞内レセプター（IR）を含む。例えば、RXRα：PPARαヘテロダイマーを調節するための本発明の化合物の適用は、HDLコレステロールレベルを調節、すなわち増大させ、トリグリセリドレベルを減少させるのに有用である。さらに、RXRα：PPARγヘテロダイマーへの本発明の同じ化合物の多くの適用は、糖尿病および肥満症の処置および／または予防に関連する独特の活性、すなわち、脂肪細胞生物学の調節（脂肪細胞の分化およびアポトーシスへの効果を含む）を調節する。さらに、本発明のモジュレータ化合物と他のヘテロダイマーパートナーのアクチベーター（例えば、PPARαのフィブリン酸塩およびPPARγのチアゾリジンジオン）の使用は、所望の応答の相乗強化を生じ得る。同様に、RXRα：VDRヘテロダイマー場合の本発明のモジュレータ化合物の適用は、皮膚関連経過（例えば、光加齢、ざ瘡、乾癬）、悪性および悪性前状態ならびにプログラムされた細胞死（アポトーシス）を調節するのに有用である。さらに、本発明のモジュレータ化合物がまた他のヘテロマー相互作用（RXR、例えばトリマー、テトラマーなどが挙げられる）の調節において有用であることが立証されることは当業者には理解される。
【００６２】
RXRホモダイマーの場合において、本発明の化合物は部分アゴニストとして機能する。さらに、本発明のモジュレータ化合物が他のヘテロダイマーパートナーの対応するモジュレータと結合する場合、ヘテロダイマー経路の活性化の驚くべき相乗強化が生じ得る。例えば、RXRα：PPARαヘテロダイマーに関して、クロフィブリン酸（clofibricacid）またはゲムフィブロジルと本発明の化合物との組み合わせは、PPARα応答性遺伝子の付加的（すなわち、相乗）活性化よりも大きな活性化を誘導し、次いで、血清コレステロールレベルおよび血清トリグリセリドレベルを調節し、脂質代謝に関連する他の状態を調節するのに有用である。
【００６３】
RXRヘテロダイマー経路に作用しようとRXRホモダイマー経路に作用しようとも、本発明のダイマー選択的RXRモジュレータ化合物は、かかる経路のアゴニスト、部分的アゴニストおよび／または完全なアンタゴニストが応用法を提供するようないかなる治療においても有用であると判明することは、当業者にも理解されるであろう。重要なことに、本発明の化合物は、RXRホモダイマーおよびRXRヘテロダイマーを区別して活性化しうるので、その効果は、所定の患者における種々の組織型の細胞関係に依存して、組織および／または細胞型特異的であろう。例えば、本発明の化合物は、RXRホモダイマーが効を奏する組織においてRXRアンタゴニスト効果を発揮し、RXRα：PPARαヘテロダイマーが効を奏するPPAR経路（例えば、肝臓組織内）において部分的アゴニストまたは完全なアゴニスト活性を発揮するであろう。したがって、本発明の化合物は、様々なクラスのエストロゲンおよび抗エストロゲン（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ラロキシフェン）が種々の組織および／または細胞型（例えば、骨、胸、子宮）において種々の効果を発揮するのと類似の様式で、様々な組織において種々の効果を発揮するであろう。例えば、M.T.Tzukermanら、Mol.Endo,8:21-30(1994); D.P.McDonnellら、Mol. Endo., 9:659-669(1995)を参照。しかしながら、この場合において、本発明の化合物の種々の効果は、エストロゲンおよび抗エストロゲンの場合におけるエストロゲンレセプターの種々の実効領域よりもむしろ、化合物が作用する特定のダイマー対に基づくと考えられている。しかしながら、それらはまた、組織選択性により部分的に機能することが可能である。
【００６４】
本発明の化合物を用いて治療されうる特定の状態としては、限定されないが、光線角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性座瘡、乾癬、魚鱗癬ならびに皮膚の他の角質形成および高増殖性(hyperproliferative)障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、扁平苔癬、局所抗菌剤として、皮膚色素沈着剤として、ならびに皮膚の加齢および光損傷の影響を治療および逆転するためのグルココルチコイド損傷（ステロイド萎縮）の予防および逆転などの皮膚関連疾患が挙げられる。悪性および前悪性状態の調節に関して、この化合物がまた、前悪性および悪性の超増殖性障害および胸、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、粘膜の化生、形成異常、新形成、白斑症および乳頭腫などの上皮起源の癌を含む癌および前癌状態の予防および治療のため、ならびにカポージ肉腫の治療において有用であることもまた判明するであろう。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、異常脂血症(dyslipidemias)などの脂質代謝に関連する疾患を含む様々な心血管疾患を治療および予防するための薬剤として、再狭窄の予防、ならびに循環している組織プラスミノゲン賦活剤(TPA)のレベル、肥満および糖尿病などの代謝疾患（すなわち、インスリン非依存性糖尿病およびインスリン依存性糖尿病）、分化および増殖障害の調節、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患の予防および治療、ならびにアポーシスの導入およびT-細胞活性化アポトーシスの阻害を含むアポトーシスの調節を増大する薬剤として使用されうる。
【００６５】
さらに、本発明の化合物は、これらの化合物を含む医薬組成物および製剤を含み、上記状態および疾患を治療するための多様な併用療法において使用されうることが当業者により理解されるであろう。したがって、本発明の化合物は、RXRを有する他のヘテロダイマーパートナーのモジュレータとの組み合わせにおいて（すなわち、心血管疾患の治療におけるフィブリン酸塩などのPPARαモジュレータとの組み合わせ、ならびにインスリン非依存性糖尿病およびインスリン依存性糖尿病を含む糖尿病の治療におけるチアゾリジンジオンなどのPPARγモジュレータとの組み合わせ、ならびに肥満を治療するために使用される薬剤との組み合わせ）および他の療法（限定されないが、細胞増殖抑制剤および細胞傷害剤などの化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモンおよび他のサイトカインなどの免疫学的モディファイアー、ホルモン療法、手術ならびに放射線療法を含む）と共に使用されうる。
【００６６】
本発明の化合物を他のヘテロダイマーパートナーのモジュレータとともに利用することにより、モジュレータのいずれかまたは両方のより低い用量を利用することができ、それにより、所望の効果を達成するのに必要な強度で単独で使用する場合のかかるモジュレータに関連する副作用における有意な減少をもたらす。したがって、本発明のモジュレータ化合物は、併用療法で利用する場合、化合物だけでの利用を越えて増強した治療指数（すなわち、有意に増強した効率および／または減少した副作用プロフィール）を提供する。
【００６７】
プロドラッグは、本発明の化合物であり、それは化学的または代謝的に切断されうる基を有し、加溶媒分解によるかまたは生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親の酸性化合物と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸性化合物と適切なアミンとの反応により調製されるアミドなどが挙げられる。本発明の化合物上のペンダント酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。ある場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの２重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、およびN,N-ジエチルグリコールアミドである。
【００６８】
メチルエステルプロドラッグは、メタノールなどの媒体中で酸または塩基エステル化触媒(例えば、NaOH、H2SO4)を用いて式Ｉの化合物の酸形態の反応により調製されうる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様の様式で調製される。
【００６９】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、構造式Ｉの化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミドなどの媒体中）と4-(2-クロロエチル)モルヒネ塩酸塩(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA,Item No.C4,220-3から入手)との反応により調製されうる。
【００７０】
「薬学的に許容されうる」という用語は、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知であり、かつ容易に入手可能な成分を用いて、当該分野で公知の手順により調製される。
【００７１】
「予防」は、受容者が本明細書に記載の任意の病理学的状態をこうむるか、または発現する見込みを低減することを言う。
【００７２】
その酸性部分によって、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる塩基と塩を形成する。かかる薬学的に許容されうる塩は、薬学的に許容されうるカチオンを与える塩基と作製され得、それは、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、亜鉛塩およびアンモニウム塩、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ニコチンアミド、尿素、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン(glucamine)、N-メチルグルカミン、コリジン(collidine)、キニン、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容されうる有機塩基から作製される塩を含む。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製されうる。
【００７３】
塩基性の基で置換されている構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる酸と共に塩として存在しうる。本発明は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、桂皮酸塩、ピクリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩〔例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物〕、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００７４】
構造式Ｉの一定の化合物およびその塩はまた、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在し得、本発明は、各々の溶媒和物およびその混合物を含む。
【００７５】
構造式Ｉの一定の化合物は、種々の互変異性形態でまたは種々の幾何異性体として存在し得、本発明は、構造式Ｉの化合物の各互変異性体および／または幾何異性体ならびにその混合物を含む。
【００７６】
構造式Ｉの一定の化合物は、分離されうる種々の安定な構造形態で存在しうる。不斉単結合の周囲の制限された回転による（例えば立体障害または環ひずみによる）ねじれ不斉は、種々のコンホーマ-(conformers)の分離を可能にしうる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各構造異性体およびその混合物を含む。
【００７７】
構造式Ｉの一定の化合物は、双性イオン形態で存在し得、本発明は、構造式Ｉの各双性イオン形態の化合物およびその混合物を含む。
【００７８】
構造式Ｉの一定の化合物およびその塩は、１つより多くの結晶形態で存在しうる。構造式Ｉで表される化合物の多型は、本発明の一部を形成し、種々の条件下での構造式Ｉの化合物の結晶化により調製されうる。例えば、再結晶のために種々の溶媒または種々の溶媒混合物を使用すること；種々の温度での結晶化；結晶化の間の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲の種々の冷却形態。構造式Ｉの化合物の加熱または融解、続くゆるやかなまたは速い冷却により、多型がまた得られうる。多型の存在は、固体プローブnmr分光学、赤外線分光学、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折またはかかる他の技術により決定されうる。
【００７９】
「治療有効量」または「薬学的な有効量」という言語は、疾患もしくは状態に影響し、かつそのさらなる進行を予防するか、または疾患もしくは状態に関連する症状を改善するのに十分な量を含むことが意図される。かかる量が、疾患または状態の発現を受けやすいと予想される患者に予防的に投与されうる。患者に予防的に投与される場合、かかる量はまた、影響される状態の重篤度を予防するかまたは少なくするのに有効でありうる。かかる量は、疾患または状態に影響するRXRα、RXRβ、および／またはRXRγなどの１つ以上のレチノイドＸレセプターをモジュレートするのに十分な量を含むことが意図される。レチノイドＸレセプターにより影響される状態としては、糖尿病、皮膚科学疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、肥満、心血管疾患、癌、および他の増殖性疾患（アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫(uterineleiomyomata)など）が挙げられる。また、RXRモジュレータは、創傷の治癒を促進するか、毛の成長を刺激するのに使用することもできる。
【００８０】
構造式Ｉの化合物、および薬学的に許容されうる塩、その溶媒和物および水和物は、価値のある薬理学的特性を有し、この化合物またはその薬学的に許容されうる塩、そのエステル、またはプロドラッグを、薬学的に許容されうるキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む医薬調製物に使用されうる。それらは、ヒトまたは非ヒト動物における糖尿病、皮膚科学疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、肥満、心血管疾患、癌、アテローム性動脈硬化症、子宮平滑筋腫、創傷または毛損失の予防または治療における治療物質として有用である。適切な薬学的に許容されうるキャリアとしては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。活性化合物は、本明細書に記載される範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で、かかる医薬組成物中に存在するだろう。
【００８１】
経口投与のために、化合物またはその塩は、適切な固体または液体のキャリアまたは希釈剤と組み合わされ、カプセル、錠剤、丸剤、粉体、シロップ、溶液、懸濁液などを形成しうる。
【００８２】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテト澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料を含む。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記タイプの原料に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含みうる。
【００８３】
種々の他の原料は、被覆剤として、または投薬単位の物理形態を改変するために存在しうる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはその両方を用いて被覆されうる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジ味などの香料を含みうる。かかる組成物および調製物は、活性化合物の少なくとも0.1％を含む。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん変更され得、適切には、単位重量の約2％〜約60％であろう。かかる治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量が得られるほどである。
【００８４】
活性化合物はまた、例えば液滴または噴霧として、鼻腔内に投与されうる。
【００８５】
非経口(parental)投与のために、本発明の化合物またはその塩は、滅菌水または有機媒体とあわされ、注射可能な溶液または懸濁液が形成されうる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油、水性プロピレングリコールなどにおける溶液、ならびに化合物の薬学的に許容されうる水溶性の塩の水溶液が使用されうる。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油におけるその混合物中で調製されうる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存料を含む。
【００８６】
注射可能な使用に適切な薬学的形態としては、滅菌注射可能溶液または分散液の即席調製物のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉体が挙げられる。全ての場合において、形態は無菌であるべきであり、それぞれ注射可能性(syringability)が存在する程度まで流体であるべきである。それは、製造および保管条件下で安定であるべきであり、いかなる汚染に対して保護されるべきである。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体でありうる。この様式で調製された注射可能溶液は、次いで、静脈内、腹腔内、皮下、または筋内投与され得、筋内投与がヒトにおいて好ましい。
【００８７】
使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態および治療される状態の重篤度に依存して変更しうる。
【００８８】
好ましくは、本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬製剤は、哺乳動物への投与のための単位投薬形態である。単位投薬形態は、当該分野で公知の任意の単位投薬形態であり得、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、またはバイアルが挙げられる。組成物の単位用量中の活性成分（すなわち、構造式Ｉの化合物またはその塩）の量は、治療有効量であり、関与する特定の治療にしたがって変化されうる。患者の年齢および状態に依存して、投薬に対して日常に変化をする必要があることが認識されうる。投薬はまた、投与経路に依存し、それは、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、腹腔内および鼻腔内を含む種々の経路を経てもよい。
【００８９】
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許容されうるキャリアまたは希釈剤とともにあわせる（例えば、混合する）ことにより調製される。本発明の医薬製剤は、周知であり、かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の手順により調製される。
【００９０】
本発明の組成物の作製において、活性成分は、通常キャリアと混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、またはカプセル、サシェット(sachet)、紙もしくは他の容器の形態でありうるキャリア内に封入される。キャリアが希釈剤として役に立つ場合、それは、ビヒクルとして作用する固体状、凍結乾燥固体状またはペースト状、半固体状、または液体状の原料でありうるか、または錠剤、丸剤、粉体、トローチ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、または軟膏の形態であり得、例えば活性化合物の10重量％までを含む。本発明の化合物は、好ましくは、投与前に処方される。
【００９１】
医薬製剤のために、当該分野で公知の任意の適切なキャリアが使用されうる。かかる製剤において、キャリアは、固体、液体、または固体および液体の混合物でありうる。例えば、静脈内注射のために本発明の化合物は、4％ブドウ糖／0.5％クエン酸Na水溶液中約0.05〜約5.0mg/mlの濃度で溶解されうる。
【００９２】
固体形態の製剤としては、粉体、錠剤およびカプセルが挙げられる。固体キャリアは、香料、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤および被包原料としても作用しうる１つ以上の物質でありうる。
【００９３】
経口投与のための錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適切な賦形剤を、トウモロコシ、澱粉、またはアルギン酸などの崩壊剤および／または例えばゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤と共に含みうる。
【００９４】
粉体において、キャリアは、微細に分割された活性成分を有する混合物中の微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリアとともに適切な割合で混合され、所望の形およびサイズに成形される。
【００９５】
有利なことには、構造式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、投薬単位形態で提供され得、好ましくは約１〜約500mgを含む各投薬単位が投与されるが、実際に投与される構造式Ｉの１つまたは複数の化合物の量は、全ての関連する情況を考えて医者により決定されることが、もちろん容易に理解されるであろう。
【００９６】
粉体および錠剤は、好ましくは、本発明の新規化合物である活性成分を約１〜99重量％含む。適切な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、およびカカオバターである。
【００９７】
以下の医薬製剤１〜８は、単なる例示であり、本発明の範囲のいかなる限定も意図されない。「活性成分」とは、構造式Ｉの化合物またはその塩のことを言う。
【００９８】
製剤１
ハードゼラチンカプセルが、以下の成分を用いて調製される：
量
(mg/カプセル)
活性成分                        250
乾燥澱粉                        200
ステアリン酸マグネシウム        10
全量                           460mg 
【００９９】
製剤２
錠剤が、以下の成分を用いて調製される：
量
(mg/錠剤)
活性成分                  250 
微晶質セルロース          400
フュームド二酸化ケイ素    10
ステアリン酸              5 
全量                      665mg 
成分をブレンドおよび圧縮し、各665mg重量の錠剤を形成する。
【０１００】
製剤３
以下の成分を含むエアロゾル溶液が調製される：
重量
活性成分                             0.25
エタノール                           25.75 
噴霧剤22（クロロジフルオロメタン）    74.00
全量                                 100.00
活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴霧剤22の一部に添加し、30℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要量をステンレス鋼容器に供給し、噴霧剤の残りで希釈する。次に、バルブユニットを容器に適合させる。
【０１０１】
製剤４
各々60mgの活性成分を含む錠剤が、以下のように作製される：
活性成分                                   60mg
澱粉                                       45mg
微晶質セルロース                           35mg
ポリビニルピロリドン（10％水溶液として）    4mg
カルボキシメチルナトリウム澱粉              4.5mg 
ステアリン酸マグネシウム                    0.5mg
タルク                                     1mg 
全量                                       150mg 
活性成分、澱粉およびセルロースを、No.45メッシュU.S.ふるいにかけ、完全に混合する。ポリビニルピロリドン含有水溶液を結果として得られた粉体と混合し、次に混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいにかける。このようにして作製した顆粒を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいにかける。カルボキシメチルナトリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいにかけ、次に顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮し、各々150mgの重量である錠剤を得る。
【０１０２】
製剤５
各々80mgの活性成分を含むカプセルが、以下のように作製される：
活性成分                        80mg
澱粉                            59mg
微晶質セルロース                 59mg
ステアリン酸マグネシウム         2mg 
全量                            200mg 
活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.45メッシュU.S.ふるいにかけ、200mgの量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１０３】
製剤６
各々225mgの活性成分を含む坐剤が、以下のように作製される：
活性成分                         225mg 
飽和脂肪酸グリセリド             2,000mg 
全量                            2,225mg 
活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいにかけ、必要な最小の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次に、混合物を見掛けの2g容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【０１０４】
製剤７
5ml用量当たり各々50mgの活性成分を含む懸濁液が、以下のように作製される：
活性成分                               50mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム    50mg
シロップ                               1.25ml
安息香酸溶液                           0.10ml
香料                                   適量
着色料                                 適量
全量までの精製水                       5ml 
活性成分をNo.45メッシュU.S.ふるいにかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成させる。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈して、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を必要な容積を生じるまで添加する。
【０１０５】
製剤８
静脈内製剤が、以下のように調製されうる：
活性成分                    100mg 
等張性生理食塩水            1,000ml
上記原料の溶液は、一般に、１分当たり1mlの速度で被験体に静脈内投与される。
【０１０６】
合成
本発明の化合物は、置換(2-ヨード-1-アルキルビニル)アザアリール(VII)と置換5-トリブチルスタンナニル(tributylstannanyl)-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステルとの反応により調製しうる（スキームIIIを参照)。置換(2-ヨード-1-アルキルビニル)アザアリール(VII)は、置換ヨードアザアリール(II)から調製される（スキームIを参照)。置換ヨードアザアリール(II)を溶媒に溶解し、触媒量のヨウ化銅およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（典型的には、それぞれの約0.05当量〜約0.15当量）および過剰の非プロトン性塩基（典型的には、約2当量〜約10当量）を用いて処理する。約5分〜約30分後、約1当量〜約3当量のトリメチルシリルアセチレン(III)を添加し、密閉管中で約50℃〜約120℃にて約8時間〜約16時間反応物を加熱し、(置換アザアリール)-トリメチルシリルアセチレン(IV)を形成する。
【０１０７】
（置換アザアリール)-トリメチルシリルアセチレン(IV)を溶媒に溶解し、約0.1当量〜約0.5当量のニッケル(II)アセチルアセトン(Ni(acac)2)および約3当量〜約8当量のC1〜C3ジアルキル亜鉛(V)を用いて処理する。C1〜C3ジアルキル亜鉛(V)の各アルキル基は任意に置換されている。好ましくは、各アルキル基は、１〜７個のハロ基で置換されている。約8時間〜約20時間後、任意に置換された[2-(置換アザアリール)-2-アルキルエテン-1-イル]-トリメチルシラン(VI)が形成される。
【０１０８】
[2-(置換アザアリール)-2-アルキルエテン-1-イル]-トリメチルシラン(VI)の非極性溶媒溶液を約10℃〜約-20℃に冷却し、次に約1当量〜約2当量の一塩化ヨウ素を添加する。約1時間〜約4時間後、置換(2-ヨード-1-アルキルエテニル)アザアリール(VII)が形成される。
【０１０９】
【化３】
2005514327.tif 000005
【０１１０】
置換5-トリブチルスタンナニル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XIII)は、任意に置換されたアルキル4-オキソクロトネート(XI)から調製されうる(スキームIIを参照のこと)。初めの工程において、約-50℃〜約-100℃まで冷却された非プロトン性溶媒（好ましくはエーテル）中のフルオロ基で任意に置換されたメチルフェニルスルホン(VIII)の溶液に、ジアルキルクロロホスフェート(IX)およびヘキサメチルジシラザンリチウム(LiHMDS)を添加する。約15分〜約1時間後、任意に置換されたアルキル4-オキソクロトネート(XI)を添加し、反応物を室温まで暖め、約8時間〜約20時間攪拌し、任意に置換された5-ベンゼンスルホニル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XII)を形成する。アルキル4-オキソクロトネート(XI)に関して、約1.5当量〜2.5当量のメチルフェニルスルホン(VIII)、約1.5当量〜約2.5当量のジアルキルクロロホスフェート(IX)、および約3.0当量〜約5当量のヘキサメチルジシラザンリチウムが、典型的に反応混合物中に存在する。
【０１１１】
有機溶媒中の5-ベンゼンスルホニル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XII)、約1.5当量〜約3当量のトリブチル水素化スズ(SnBu3H)および触媒量の2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)などのフリーラジカル開始剤の混合物を、約50℃〜約120℃まで約8時間〜約20時間加熱し、任意に置換された5-トリブチルスタンナイル(tributylstannayl)-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XIII)を形成する。
【０１１２】
【化４】
2005514327.tif 000006
【０１１３】
置換(2-ヨード-1-アルキルエテニル)アザアリール(VII)および5-トリブチルスタンナイル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XIII)（約1当量〜約1.5当量)を有機溶媒中で触媒量(約0.05当量〜約0.15当量)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)とあわせる。反応物を約50℃〜約100℃まで約1時間〜約4時間加熱し、任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XIV)を形成する。7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XIV)をアルカリ金属水酸化物を用いて処理することにより、7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸(XV)を形成しうる(スキームIIIを参照)。
【０１１４】
【化５】
2005514327.tif 000007
【０１１５】
代替的には、本発明の化合物は、α,β-不飽和カルボニルで置換されたアザアリール(XVI)から、第２の方法により、調製しうる（スキームIVを参照のこと)。この方法において、化合物Xは、スキームIIの工程１の方法を介して調製される。α,β-不飽和カルボニルで置換されたアザアリール(XVI)を、約-50℃〜約-100℃で維持した非プロトン性溶媒中の化合物Xの溶液に添加する。反応物を室温まで暖め、約8時間〜約20時間攪拌し、任意に置換された1-ベンゼンスルホニル-4-(置換アザアリール)-ブタ-1,3-ジエン(XVII)を形成する。化合物XVIに関して、約1.5〜2.5当量のフルオロ基で任意に置換されたメチルフェニルスルホン(VIII)、約1.5当量〜約2.5当量のジアルキルクロロホスフェート(IX)、および約3.0当量〜約5当量のヘキサメチルジシラザンリチウムが、反応混合物に典型的に存在する。
【０１１６】
1-ベンゼンスルホニル-4-(置換アザアリール)-ブタ-1,3-ジエン(XVII)、約1.5当量〜約3当量のトリブチル水素化スズ(SnBu3H)および触媒量のAIBNなどのフリーラジカル開始剤の有機溶媒中の混合物を、約50℃〜約120℃まで約8時間〜約20時間加熱し、任意に置換された1-トリブチルスタンナイル-4-(置換アザアリール)-ブタ-1,3-ジエン(XVIII)を形成する。
【０１１７】
1-トリブチルスタンナイル-4-(置換アザアリール)-ブタ-1,3-ジエン(XVIII)、約1当量〜約2当量の任意に置換された3-ヨード-プロ-2-エン酸(XIX)および約0.05当量〜約0.15当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(本明細書では「Pd(PPh3)2Cl2」とも呼ばれる)の混合物を、約50℃〜約100℃まで約1時間〜約4時間加熱した。次に、反応物をフッ化カリウム溶液に注ぎ、室温で約0.5時間〜約2時間撹拌し、任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸(XX)を形成する。
【０１１８】
【化６】
2005514327.tif 000008
【０１１９】
本発明の化合物は、α，β-不飽和カルボニル(XVI)で置換されたアザアリールがケトン(XXI)とアルドール縮合し、続いて脱離反応して、任意に置換された5-(置換アザアリール)-1-オキソペンタ-2,4-ジエン(XXII)を形成する第３の方法によって合成することができる。この反応は、約1当量〜約1.5当量の酸の存在下でピペリジンまたはピリジンなどの塩基性溶媒中で行なわれる。ケトン(XXI)は、典型的には大過剰で存在する。5-(置換アザアリール)-1-オキソペンタ-2,4-ジエン(XXII)は、室温で、約0.5時間から約2時間、反応混合物を攪拌した後形成する。
【０１２０】
非プロトン性溶媒中の任意に置換されたトリアルキルホスホノアセテート(XXIII)溶液は、室温で、約1当量から約1.5当量の水素化ナトリウムで処理される。約0.5時間から約1.5時間後、約0.5当量から約1当量の5-(置換アザアリール)-1-オキソペンタ-2,4-ジエン(XXII)を溶液に添加し、反応物を約8時間から約20時間攪拌して、7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)を形成させる（スキームVを参照）。7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸(XX)は、スキームIII,工程2のように、アルカリ金属水酸化物で7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)を処理することにより形成させることができる。
【０１２１】
【化７】
2005514327.tif 000009
【０１２２】
あるいはまた、本発明の化合物は、α，β-不飽和カルボニル(XVI)で置換されたアザアリールをトリアルキルホスホノアセテート(XXXIX)のアニオンと反応させることにより製造することができる（スキームVIを参照)。本方法において、非プロトン性溶媒中のトリアルキルホスホノアセテート(XXXIX)溶液は、約−25℃から約10℃で、約1当量から約1.5当量の水素化ナトリウムで処理される。約0.5時間から約1.5時間後、α，β-不飽和カルボニル(XVI)で置換されたアザアリールを添加し、混合物を約4時間から約24時間攪拌して、任意に置換された5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XL)を形成させる。
【０１２３】
5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XL)を水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、任意に置換された5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-オール(XLI)を形成させる。反応は、典型的には、約−25℃から約10℃で極性溶媒中において行なう。5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステル(XL)に対して、約2当量から約5当量の還元剤を用いる。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、薄層クロマトグラフィ-(TLC)により追跡する。
【０１２４】
5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-オール(XLI)のアリル水酸基は、アルデヒドに変換され、約１当量から約２当量の4-メチルモルホリンN-オキシド（以下、「ＮＭＯ」）および触媒量のテトラプロピルアンモニウムパールテネート（以下、「ＴＰＡＰ」）（約0.01当量から約0.1当量)での処理により、任意に置換された5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-アール(XLII)を形成する。反応は、非極性溶媒中において室温で行なう。
【０１２５】
あるいはまた、5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-オール(XLI)の約１当量から約２当量のDess-Martinパーヨージナン(periodinane)での処理により、アリル水酸基を酸化してアルデヒドとし、任意に置換された5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-アール(XLII)を形成し得る。この反応は室温で行ない、約２時間〜約８時間で完了する。反応が完了したら、これを、水と非混和性の有機溶媒で希釈し、NaOH水溶液で洗浄する。
【０１２６】
R5が任意に置換されたC1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルである場合、スキームVIの工程４および５を行ない、1-アルキル-5-(置換アザアリール)-1-オキソペンタ-2,4-ジエン(XXII)を形成し、これをスキームＶの工程２のように処理して、任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)を形成し得る。R5がハロゲンである場合、5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-アール(XLII)をスキームＶの工程２のように処理して、任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXIV)を形成し得る。
【０１２７】
スキームVIの工程４において、約１当量から約２当量のグリニヤー試薬(XLIII)を、約−25℃〜約10℃で維持された5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-アール(XLII)の極性非プロトン性溶媒溶液に添加する。この溶液を約1時間から約6時間攪拌して、1-アルキル-5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-オール(XLIV)を形成させる。
【０１２８】
1-アルキル-5-(置換アザアリール)-ペンタ-2,4-ジエン-1-オール(XLIV)のアリルアルコールを前記のようにＮＭＯとＴＲＡＰまたはDess-Martinパーヨージナンで処理することでケトンに酸化させて1-アルキル-5-(置換アザアリール)-1-オキソペンタ-2,4-ジエン(XXII)を形成させることができる。
【０１２９】
【化８】
2005514327.tif 000010
【０１３０】
本発明の化合物は、アセチル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)から製造することもできる（スキームIXおよびXIを参照）。アシル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)を非プロトン性溶媒中でハロ-ヒドロキシアザアリール(XXV)溶液を約−50℃から約−100℃に冷却し、次いで約１当量から約2.5当量のアルキルリチウム化合物（n-ブチルリチウム、イソ-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムなど）を添加することで調製することができる。約15分から約1時間後、この溶液を室温まで温めて、約1時間から約4時間攪拌する。該溶液を次いで、約−50℃から約−100℃に冷却し、１〜３つのフルオロ基で任意に置換された過剰量のアルキルエステル(XXVI)を添加する。該溶液を次いで、約−20℃から約10℃に温めて、約15分間から約2時間攪拌し、任意に置換されたアシル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)を得る（スキームVIIを参照）。
【０１３１】
【化９】
2005514327.tif 000011
【０１３２】
あるいはまた、任意に置換されたアシル-ヒドロキシアザアリールは、スキームVIIIに示された方法により調製することができる。この方法では、任意に置換されたヒドロキシアザアリール(XLV)を、炭酸ナトリウムの存在下、ハライド（L）で処理する。典型的には、約１当量から約２当量のハライド（L）を、約50℃〜約100℃で維持した水または水および水混和性有機溶媒中にアシル-ヒドロキシアザアリールと炭酸ナトリウムを含む混合物に添加する。反応は約15分〜約１時間で完了し、任意に置換されたハロ-ヒドロキシアザアリール(XXV)が形成される。
【０１３３】
ハロ-ヒドロキシアザアリール(XXV)を芳香族ヒドロキシ保護基で保護し、保護されたハロ-ヒドロキシアザアリール(XLVII)を形成する。保護されたハロ-ヒドロキシアザアリール(XLVII)を、約0.05当量〜約0.1当量のPd(PPh3)2Cl2の存在下、約１当量から約２当量のトリブチル-(1-アルコキシ-ビニル)-スタンナン(XLVIII)を含む有機溶媒と混合する。反応物にN2またはArなどの不活性ガスを吹き付けて酸素を除去し、次いで、約50℃〜約100℃まで、不活性雰囲気下、約８時間〜約24時間加熱し、保護された任意に置換されたアシル-ヒドロキシアザアリール(XLIX)を形成する。保護されたアシル-ヒドロキシアザアリール(XLIX)を脱保護し、アシル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)を形成することができる。
【０１３４】
【化１０】
2005514327.tif 000012
【０１３５】
R4およびR7がシス配置にある7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエンは、任意に置換されたアシル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)から、スキームIXに示された方法を用いて、製造することができる。この方法において、(カルバルコキシメチレン)トリフェニルホスホラン(XXVIII)および2-アシル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)を含む非プロトン性溶媒溶液を、約80℃から約120℃まで約３日間〜約７日間加熱し、置換アザクマリン(XXIX)を形成させる。
【０１３６】
置換アザクマリン(XXIX)を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、置換3-(ヒドロキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オール(XXX)を形成させる。反応は、典型的には、極性溶媒中において、約−25℃から約10℃で行なわれる。アザクマリン(XXIX)に対して、約２当量から約５当量の還元剤を用いる。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、薄層クロマトグラフィ-(TLC)で追跡する。
【０１３７】
フッ化セシウムまたは炭酸セシウムの存在下で、置換3-(ヒドロキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オール(XXX)を、任意に置換された脂肪族ハライド（R3〜Z1は、任意に置換されたC1〜C9アルキルハライド、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキルハライドまたは、アルキル部分がハライドで置換された、任意に置換されたアラルキルを表す。集合的に、これらを本明細書においては「脂肪族ハライド」(XXXI)という）で処理することにより、任意に置換された3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オール(XXXII)を形成して、芳香族水酸基をアルキル化する。反応は、極性溶媒中において常温で行なわれる。脂肪族ハライド(XXXI)は、3-(ヒドロキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オール(XXX)に対して約1.1当量から約２当量で存在し、フッ化セシウムまたは炭酸セシウムは約1.5当量から約3当量で存在する。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、TLCで追跡する。
【０１３８】
3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オール(XXXII)のアリル水酸基をアルデヒドに変換して、約1当量から約2当量のＮＭＯおよび触媒量のＴＰＡＰまたはスキームVIの工程３で上記したようなDess-Martinパーヨージナンで処理することにより、任意に置換された3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-アール(XXXIII)を形成させる。
【０１３９】
任意に置換されたトリアルキル3-メチルホスホクロトネート(XXXIV)のアニオンは、トリアルキル3-メチルホスホクロトネート(XXXIV)を約−50℃から約−100℃に維持された極性非プロトン性溶媒溶液中において約1当量から約1.5当量のアルキルリチウムで処理することにより、形成される。アルキルリチウムの添加後、混合物を約10分から約30分間攪拌し、次いで3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-アール(XXXIII)を混合物に添加する。該溶液を室温まで温めて、R4およびR7がシス配置にある、任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)を形成する。7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)をスキームIII,工程２のように、水酸化アルカリで処理して、任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸(XX)を形成させることができる。
【０１４０】
実施例１〜５は、スキームVIII〜IXに示した方法を用いて調製した。
【０１４１】
【化１１】
2005514327.tif 000013
【０１４２】
あるいはまた、置換アザクマリン(XXIX)を、トリアルキルホスホノアセテート(LI)から形成し得る（スキームＸ参照）。この方法では、約-25℃〜約10℃のトリアルキルホスホノアセテート(LI)の非プロトン溶媒溶液を約1当量から約1.5当量の水素化ナトリウムで処理する。約0.5時間〜約1.5時間後、任意に置換されたアシル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)を添加し、混合物を約４時間〜約24時間攪拌し、置換アザクマリン(XXIX)を形成する。
【０１４３】
【化１２】
2005514327.tif 000014
【０１４４】
R4およびR7がトランス配置にある本発明の化合物(スキームXIを参照)を調製するために、約−25℃から約10℃に維持された極性非プロトン性溶媒中において任意に置換されたアシル-ヒドロキシアザアリール(XXVII)を約1当量から約1.5当量の水素化ナトリウムで処理してアニオンを形成させる。約1当量から約2当量の任意に置換された脂肪族ハライド(XXXI)を混合物に添加する。反応物を室温にまで温めて、約24時間から約72時間以上攪拌して、任意に置換されたアシル-アルコキシ-アザアリール(XXXVI)を形成させる。
【０１４５】
約−25℃から約10℃に維持された非プロトン性溶媒溶液中において、トリアルキルホスホノアセテート(XXXVI)を約1当量から約1.5当量の水素化ナトリウムで処理することにより、トリアルキルホスホノアセテート(XXVIII)のアニオンを形成させる。約0.5時間から約1.5時間後、任意に置換されたアシル-アルコキシアザアリール(XXXVI)を添加し、混合物を室温にまで温めて、約8時間から約24時間攪拌して、主生成物がR4およびR7がトランス配置にある異性体の混合物として、任意に置換された3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン酸アルキルエステル(XXXVII)を形成させる。
【０１４６】
3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン酸アルキルエステル(XXXVII)を水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、任意に置換された3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オール(XXXVIII)を形成させる。反応は、典型的には、極性溶媒中において、約−25℃から約10℃で行なう。3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン酸アルキルエステル(XXXVII)に対して、約２当量から約５当量の還元剤を用いる。典型的には、反応は、反応終了時を決定するため、薄層クロマトグラフィ-(TLC)で追跡する。
【０１４７】
3-(アルコキシ-アザアリール)-プロプ-2-エン-1-オール(XXXVIII)は、スキームIX,工程４および５のように処理して、R4およびR7がトランス配置にある任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)を形成することができる。7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステル(XXXV)は、スキームIII,工程2のように、水酸化アルカリで処理して、任意に置換された7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸(XX)を形成させることができる。
【０１４８】
【化１３】
2005514327.tif 000015
【０１４９】
7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸または7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルを無水物に変換する方法は、当業者に公知である。たとえば、7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸は、エステルとの交換反応を介して無水物に変換することができる(March,Advanced Organic Chemistry, 第３版(1985), John Wiley & Sons, 355-356頁を参照のこと、全ての教示は、参照により本明細書に取り込まれる).
【０１５０】
7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルをアミドに変換する方法も当業者に公知である。たとえば、7-(置換アザアリール)-ヘプタ-2,4,6-トリエン酸アルキルエステルは、アンモニアまたは一級もしくは二級アミンと反応することにより、アミドに変換されうる(March,Advanced Organic Chemistry,第3 版(1985), John Wiley & Sons, 375頁を参照のこと、全ての教示は参照により本明細書に取り込まれる)。
【実施例】
【０１５１】
全般。全ての試薬を市販供給業者から得、さらなる精製なしに使用した。溶媒を市販供給業者から無水で得、さらなる精製なしに使用した。全ての有機溶液を硫酸マグネシウム（MgSO4）または硫酸ナトリウム（Na2SO4）を通してありきたりに乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去した。1Hスペクトルを400MHzでVarian400で記録し、一方、言及されている場合13C NMRスペクトルを63MHz（または75MHz）Bruker Avance 250（またはAvance300）で記録した。スペクトルを他に言及されない限りCDCl3を使用して得た。化学シフトをppm（δ）で報告し、結合定数（J）をHertzで報告する。フラッシュクロマトグラフィーをIscoSg100C分離システムでIscoプレパックカラムを使用して実施した。融点をGallenkamp融点装置で測定し、補正しなかった。
【０１５２】
実施例１：7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０１５３】
【化１４】
2005514327.tif 000016
【０１５４】
Ａ．2,6-ジヨード-3-メトキシメトキシ-ピリジン
【０１５５】
【化１５】
2005514327.tif 000017
【０１５６】
2,6-ジヨード-3-ヒドロキシ-ピリジン（5.01g、14.4mmol）を含有するDMF（25mL）の0℃溶液に塩化メチル-メチルエーテル（1.30mL、17.1mmol）、次いで水素化ナトリウム（720mg、18.0mmol）を加えた。この溶液を室温に暖め、３時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3（50mL）でクエンチし、エーテル（3×50mL）で抽出した。有機層をあわせて、H2O（50mL）および鹹水（50mL）で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（10％〜30％EtOAc/ヘキサン）により精製して、白色固体として2,6-ジヨード-3-メトキシメトキシ-ピリジン（5.45g、97％）を得た。1HNMR (400 MHz) : δ 7.51(d, 1H, J = 8.3), 6.95(d, 1H, J = 8.3), 5.22(s, 2H),3.48(s, 3H).  MS [EI+] 391.9(M+H)+.
【０１５７】
Ｂ．2,6-ジイソプロペニル-ピリジン-3-オール
【０１５８】
【化１６】
2005514327.tif 000018
【０１５９】
2,6-ジヨード-3-メトキシメトキシ-ピリジン（10.5g、26.8mmol）を含有するDMF（200mL）の溶液に、トリブチル-イソプロペニルスタナン（20.4g、61.6mmol）、炭酸カリウム（7.42g、53.7mmol）、およびジクロロビス（トリフェニル-ホスフィン）パラジウム（II）（1.75g、2.49mmol）を添加した。この混合物にN2噴霧し、次いで2時間110℃に加熱した。この黒色混合物を室温に冷却し、5 MのKF水溶液（100mL）でクエンチした。この混合物を1時間撹拌し、次いでエーテル（3×200mL）で抽出した。有機層をあわせて、H2O（2×100mL）および鹹水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により２回部分的に精製して、2,6-ジイソプロペニル-3-メトキシメトキシ-ピリジンを得、次の反応に直接使用した。
【０１６０】
部分的に精製した2,6-ジイソプロペニル-3-メトキシメトキシ-ピリジンを含有するTHFの溶液（100mL）に、5NHCl溶液（20mL）を添加した。この溶液を50℃に温め、2時間撹拌した。次いで、この溶液を室温に冷却し、飽和NaHCO3（75mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。有機層をあわせ、鹹水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、白色固体として2,6-ジイソプロペニル-ピリジン-3-オール（3.08g、2工程で66％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 7.29 (d, 1H, J =8.6), 7.18 (d, 1H, J = 8.6), 5.73 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.16 (m,1H), 2.22 (m, 3H), 2.16 (m, 3H).  MS[EI+] 176.2 (M+H)+, [EI-] 174.3 (M-H)-.
【０１６１】
Ｃ．4-ヨード-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール
【０１６２】
【化１７】
2005514327.tif 000019
【０１６３】
2,6-ジイソプロペニル-ピリジン-3-オールを含有する1：1テトラヒドロフラン：エタノールの溶液（200mL）に、5％Pd/C（1.4g）を添加した。この混合物をParr振盪機中でH2雰囲気下（60psi）で6時間40℃に加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、次いで質量分光法により分析し、この物質の半分のみが完全に還元されていることを示した。この物質を1:1テトラヒドロフラン:エタノール（200mL）に再溶解し、5％Pd/C（1.4g）を添加した。この混合物をParr振盪機中でH2雰囲気下（60psi）でさらに6時間40℃に加熱した。濾過後、質量分光法による濾液の分析より、完全な還元が起こったことを示した。この濾液を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（2.40g、84％）を得た。  1H NMR (400MHz): δ 6.95 (d, 1H, J = 7.8), 6.84 (d, 1H, J = 8.3), 3.28 (sept., 1H, J =6.8), 2.97 (sept., 1H, J = 6.8), 1.27 (d, 6H, J = 6.8), 1.23 (d, 6H, J =67.3).  MS [EI+] 180.2 (M+H)+,[EI-] 178.3 (M-H)-.
【０１６４】
2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（1.02g、5.67mmol）および炭酸ナトリウム（1.82g、17.2mmol）を含有する3:2H2O:ジメチルスルホキシドの70℃混合溶液（97mL）に、I2（1.73g、6.82mmol）を添加した。この混合物を25分間撹拌し、次いで室温に冷却し、H2Oで希釈し、ジエチルエーテル（3×75mL）で抽出した。有機層をあわせて、飽和Na2SO3（50mL）、H2O（50mL）および鹹水（50mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（5％〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、橙色油として4-ヨード-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（1.60g、92％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 7.22(s, 1H), 5.05(br s, 1H), 3.38 (sept., 1H, J = 6.8), 2.90 (sept., 1H, J = 6.8), 1.23 (d, 6H,J = 7.3), 1.21 (d, 6H, J = 6.8).
【０１６５】
Ｄ．1-(3-ヒドロキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-エタノン
【０１６６】
【化１８】
2005514327.tif 000020
【０１６７】
4-ヨード-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（4.50g、14.7mmol）を含有するジメチルホルムアミドの0℃溶液（100mL）に、塩化メチル-メチルエーテル（1.45mL、19.1mmol）および水素化ナトリウム（730mg、18.2mmol）を添加した。この混合物を0℃にて15分間、次いで室温にて2時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3（50mL）でクエンチし、ジエチルエーテル（3×75mL）で抽出した。有機層をあわせて、H2O（50mL）および鹹水（50mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜5％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、明橙色油として4-ヨード-2,6-ジイソプロピル-3-メトキシメトキシ-ピリジン（4.81g、94％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 7.37 (s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (sept., 1H, J = 6.8), 2.92 (sept., 1H, J = 6.8),1.22 (d, 6H, J = 6.8), 1.21 (d, 6H, J = 6.8).  MS [EI+] 350.2 (M+H)+.
【０１６８】
4-ヨード-2,6-ジイソプロピル-3-メトキシメトキシ-ピリジン（4.79g、13.7mmol）を含有するジメチルホルムアミドの溶液（80mL）にトリブチル-(1-エトキシ-ビニル)-スタナン（6.45g、17.9）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（972mg、1.38mmol）を添加した。この混合物をN2で噴霧し、次いでN2雰囲気下で17時間80℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、1.9NKF水溶液（20mL）でクエンチした。1時間撹拌後、この混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（3×75mL）で抽出した。有機層をあわせて、H2O（2×75mL）および鹹水（75mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ヘキサン）により部分的に精製して、明黄色油としてかなりの不純物を含む4-(1-エトキシ-ビニル)-2,6-ジイソプロピル-3-メトキシメトキシ-ピリジンを得た。この混合物をさらなる精製なしに次の反応に直接供した。
【０１６９】
上記物質をアセトン（60mL）に溶解し、5N HCl（16mL）で処理した。この溶液を18時間室温にて撹拌し、次いで半分の容積に濃縮した。この溶液を飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。有機層をあわせ、鹹水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（5％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、明黄色油として1-(3-ヒドロキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-エタノン（2.45g、81％2工程）を得た。1HNMR (400 MHz): δ 11.7 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.51 (sept., 1H, J = 6.8), 2.99(sept., 1H, J = 6.8), 2.63 (s, 3H), 1.26 (d, 6H, J = 6.8), 1.24 (d, 6H, J =7.3).  MS [EI+] 222.1 (M+H)+,[EI-] 220.1 (M-H)-.
【０１７０】
Ｅ．4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-(Z)プロペニル)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール
【０１７１】
【化１９】
2005514327.tif 000021
【０１７２】
1-(3-ヒドロキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-エタノン（2.20g、9.94mmol）を含有するトルエン溶液（50mL）に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン（4.13g、11.9mmol）を添加した。この溶液を加熱して還流し、5日間撹拌した。溶液を室温に冷却して濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜15％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、静置すると固化する6,8-ジイソプロピル-4-メチル-ピラノ[2,3-c]ピリジン-2-オン（2.02g、83％）を明黄色油として得た。1H NMR (250 MHz): δ 7.05 (s, 1H), 6.40(d, 1H, J = 1.2), 3.69 (sept., 1H, J = 6.8) 3.03 (sept., 1H, J = 6.9), 2.40 (d,3H, J = 1.2), 1.28 (d, 12H, J = 6.8). 13C NMR (75 MHz): δ 161.4, 159.8, 155.2, 151.5, 143.9, 125.0,118.7, 111.3, 35.9, 29.0, 22.7(2), 21.3(2), 18.4.  MS [EI+] 246.1 (M+H)+, [EI-]244.2 (M-H)-.
【０１７３】
6,8-ジイソプロピル-4-メチル-ピラノ[2,3-c]ピリジン-2-オン（1.97g、8.03mmol）を含有するエーテル溶液（45mL）に-78℃にて、1Mの水素化アルミニウムリチウムを含有するエーテル溶液（8.0mL、8.0mmol）を添加した。この溶液を1時間-78℃にて撹拌し、次いで0℃に温め、2時間撹拌し、最後に室温に温め、1時間撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、注意深く飽和ロシェル塩溶液（75mL）でクエンチした。この混合物を室温にて1時間激しく撹拌し、次いでエーテル（3×50mL）で抽出した。有機層をあわせて、飽和ロシェル塩溶液（100mL）、H2O（100mL）、および鹹水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（20％〜40％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、白色固体として4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-(Z)プロペニル)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（1.81g、90％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 6.60 (s, 1H), 5.93(dt, 1H, J = 1.5, 6.4), 3.90 (d, 2H, J = 7.3), 3.38 (sept., 1H, J = 6.8), 2.92(sept., 1H, J = 6.8), 2.02 (d, 3H, J = 1.0), 1.25 (d, 6H, J = 6.8), 1.23 (d,6H, J = 6.8).  13C NMR(63 MHz): δ 157.6, 153.8, 143.1, 135.9, 134.8, 128.1, 116.6, 60.0, 35.3, 29.8,24.9, 22.8(2), 21.1(2). IR (CHCl3, cm-1): 3604.3, 3528.1,2965.5, 2870.3.  MS [EI+] 246.1(M+H)+, [EI-] 244.2 (M-H)-.  分析値 (C15H23NO2):計算値C, 72.25; H, 9.30; N, 5.62.  実測値C, 72.30; H, 9.38; N, 5.64.
【０１７４】
Ｆ．3-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール
【０１７５】
【化２０】
2005514327.tif 000022
【０１７６】
4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-(Z)-プロペニル)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（271mg、1.09mmol）を含有するジメチルホルムアミド溶液（10mL）に、n-ヨードブタン（0.14mL、1.23mmol）およびフッ化セシウム（690mg、4.54mmol）を添加した。この溶液を室温にて3.5時間撹拌した。水（10mL）を添加し、この溶液をさらに30分間撹拌し、次いでエーテル（3×20mL）で抽出した、有機層をあわせてH2O（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮して、3-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エン-1-オール（333mg、100％）を得、さらなる精製なしに次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz): δ 6.64 (s, 1H), 5.83(dt, 1H, J = 1.5), 3.79 (d, 2H, J = 7.3), 3.65 (t, 2H, J = 6.4), 3.38 (sept.,1H, J = 6.8), 2.93 (sept. 1H, J = 6.8), 2.35 (br s, 1H), 2.07 (d, 3H, J = 1.5),1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.8), 1.23 (d, 6H, J = 6.8), 0.94(t, 3H, J = 7.3).   MS [EI+] 306.2 (M+H)+.
【０１７７】
3-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エン-1-オール（300mg、0.98mmol）を含有するCH2Cl2の0℃溶液（5mL）にDess-Martinペリオジナン（periodinane）（623mg、1.47mmol）を添加した。この溶液を0℃にて30分間、次いで室温にて2時間撹拌した。この溶液をジエチルエーテル（25mL）で希釈し、1NNaOH（2×20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（10％〜15％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、澄明な無色油として3-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール（270mg、91％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 9.38 (d, 1H, J = 8.3),6.70 (s, 1H), 6.10(dd, 1H, J = 1.5, 8.3), 3.64 (t, 2H, J = 6.4), 3.39 (sept.,1H, J = 6.8), 2.97 (sept., 1H, J = 6.8), 2.29 (d, 3H, J = 1.0), 1.64 (m, 2H),1.41 (m, 2H), 1.25 (d, 6H, J = 6.8), 1.24 (d, 6H, J = 6.8), 0.91 (t, 3H, J =7.3).  13C NMR (63 MHz): δ192.9, 161.6, 160.4, 158.0, 149.7, 139.2, 129.8, 117.9, 74.4, 35.7, 32.3, 28.9,25.5, 22.6(2), 22.1(2), 19.1, 13.8. MS [EI+] 304.2 (M+H)+.
【０１７８】
Ｇ．7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０１７９】
【化２１】
2005514327.tif 000023
【０１８０】
3-メチル-4-ホスホノ-クロトン酸トリエチル（750mg、2.838mmol）を含有するテトラヒドロフラン溶液に-78℃にてn-ブチルリチウム（1.85mL、1.6M含有ヘキサン）を添加した。この溶液を-78℃にて20分間撹拌して、イリドを形成した。3-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール(260mg、0.857mmol）を含有するTHF溶液を（3mL）カニューレを介して上記イリドに添加した。得られた溶液を-78℃にて30分間、次いで室温にて2時間N2雰囲気下で撹拌した。次いで、この溶液をH2O（10mL）で希釈し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて鹹水（25mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（5％〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2 E:Z立体異性体のそれぞれ3:1 混合物として7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2,4(E),6(Z)-トリエン酸エチルエステル（354mg、100％）を得た。MS [EI+] 414.3（M+H)+.
主要なC2E異性体に対する1HNMR (400 MHz)データ: δ 6.65 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.22 (m, 1H),5.73 (s, 1H), 4.13 (q, 2H, J = 7.3), 3.62 (t, 2H, J = 6.4), 3.41 (sept., 1H, J= 6.8), 2.97 (sept., 1H, J = 6.8), 2.15 (s, 3H), 2.12 (d, 3H, J = 1.0), 1.64 (m,2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (m, 15H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3).
【０１８１】
上記3:1混合物（319mg、0.771mmol）を含有するメタノール溶液（5mL）に1N NaOH（3mL）を添加した。この混合物を45℃にて18時間撹拌した。TLC分析がかなりの量の開始物質を示したので、混合物を濃縮してエタノール（8mL）に溶解した。この溶液を2時間加熱して還流し、次いで室温に冷却し、1NHCl（3mL）で中和した。この混合物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出し、有機層をあわせて鹹水（30mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（20％〜30％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、酸の3:1C2（E:Z）混合物（276mg、93％）を得、アセトニトリルから2回再結晶して独占的に白色固体として7-(3-ブトキシ-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸（121mg、41％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 6.64 (s, 1H), 6.49(m, 1H), 6.24 (d, 2H, J = 14.2), 5.76 (s, 1H), 3.62 (t, 2H, J = 6.4), 3.41(sept., 1H, J = 6.4), 2.98 (sept., 1H, J = 6.8), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H),1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, 12H, J = 6.8), 0.90 (t, 3H, J = 7.3).  13C NMR (63 MHz): δ 172.1,161.1, 160.0, 155.1, 147.4, 141.2, 140.7, 134.7, 132.9, 128.4, 118.5, 118.2,73.8, 35.7, 32.3, 29.0, 24.4, 22.7(2), 22.0(2), 19.2, 13.9, 13.8.  IR (CHCl3, cm-1):2963.2, 2934.3, 2872.4, 1679.8, 1600.3. MS [EI+] 386.3 (M+H)+, MS [EI-] 384.4 (M-H)-.分析値(C24H35NO3):計算値C,74.77; H, 9.15; N, 3.63.実測値C, 74.91; H, 9.15; N, 3.72.
【０１８２】
実施例２：7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０１８３】
【化２２】
2005514327.tif 000024
【０１８４】
Ａ．3-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール
【０１８５】
【化２３】
2005514327.tif 000025
【０１８６】
4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-(Z)プロペニル)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（199mg、0.798mmol）（実施例１、工程Ｅ）を含有するジメチルホルムアミド溶液（7mL）にヨードプロパン（93μL、0.95mmol）およびフッ化セシウム（485mg、3.19mmol）を添加した。この混合物を室温にて4時間撹拌し、次いでH2O（5mL）でクエンチした。さらに30分間撹拌後、この溶液をジエチルエーテル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせてH2O（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗3-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エン-1-オール（234mg、100％）をさらなる精製なしに次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz): δ 6.64 (s, 1H), 5.82(dt, 1H, J = 1.5, 7.3), 3.78 (m, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.8), 3.39 (sept., 1H, J= 6.8), 2.94 (sept., 1H, J = 6.8), 2.34 (br s, 1H), 2.06 (d, 3H, J = 1.5), 1.72(sext., 2H, J = 7.3), 1.24 (d, 6H, J = 6.8), 1.23 (d, 6H, J = 6.8), 0.99 (t,3H, J = 7.3).  MS [EI+] 292.2 (M+H)+.
【０１８７】
3-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エン-1-オール（239mg、0.798mmol）を含有するCH2Cl2溶液（6mL）にDess-Martinペリオジナン（510mg、1.20mmol）を添加した。この溶液を室温にて3時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（25mL）で希釈し、1NNaOH（2×10mL）および鹹水（10mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（5％〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、澄明無色の油として3-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール（210mg、91％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 9.38 (d, 1H, J =8.3), 6.70 (s, 1H), 6.11(dd, 1H, J = 1.5, 8.3), 3.60 (t, 2H, J = 6.4), 3.40(sept., 1H, J = 6.8), 2.97 (sept., 1H, J = 6.8), 2.29 (d, 3H, J = 1.5), 1.68(sext., 2H, J = 7.3), 1.25 (d, 6H, J = 6.8), 1.24 (d, 6H, J = 6.8), 0.96 (t,3H, J = 7.3).  MS [EI+]290.2 (M+H)+.
【０１８８】
Ｂ．7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０１８９】
【化２４】
2005514327.tif 000026
【０１９０】
3-メチル-4-ホスホノ-クロトン酸トリエチル（617mg、2.838mmol）を含有するテトラヒドロフラン溶液（5mL）に-78℃にて、n-ブチルリチウム（1.50mL、ヘキサン中1.6M）を添加した。この溶液を-78℃にて20分間撹拌してイリドを形成した。3-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール（207mg、0.715mmol）を含有するテトラヒドロフラン溶液（3mL）を上記イリドにカニューレを介して添加した。得られた溶液を-78℃にて30分間、次いで室温にて2時間N2雰囲気下で撹拌した。次いで、この溶液をH2O（10mL）で希釈し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて、水（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜8％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E:Z 立体異性体のそれぞれ3:1混合物として7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2,4(E),6(Z)-トリエン酸エチルエステル（278mg、97％）を得た。MS [EI+] 400.3 (M+H)+.
主要なC2E異性体についての1HNMR (400 MHz)データ: δ 6.65 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.73(s, 1H), 4.13 (q, 2H, J = 7.3), 3.58 (t, 2H, J = 6.2), 3.42 (sept., 1H, J =6.6), 2.97 (sept., 1H, J = 7.0), 2.16 (s, 3H), 2.12 (d, 3H, J = 1.2), 1.66(sext., 2H, J = 7.4), 1.24 (m, 15H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4).
【０１９１】
上記3:1混合物（272mg、0.681mmol）を含有するエタノール溶液（5.5mL）に1N NaOH（2.6mL）を添加した。この混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、1NHCl（2.6mL）で中和した。この混合物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出し、有機層をあわせて鹹水（20mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（20％〜30％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E,Z酸の混合物（219mg、86％）を得、これをアセトニトリルから2回再結晶して、白色固体として独占的に7-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸（96mg、38％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 6.66 (s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 15.2), 6.25 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.58 (t, 2H, J =6.2), 3.43 (sept., 1H, J = 6.6), 2.99 (sept., 1H, J = 6.6), 2.17 (s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.25 (d, 6H, J = 6.6), 1.24 (d, 6H, J = 6.6), 0.95 (t,3H, J = 7.4).  13C NMR(63 MHz): δ 172.2, 161.1, 160.0, 155.0, 147.4, 141.2, 140.6, 134.7, 132.9,128.4, 118.5, 118.2, 75.6, 35.7, 29.0, 24.4, 23.5, 22.7(2), 22.0(2), 13.9,10.6.  IR (CHCl3, cm-1):2965.5, 2937.8, 1680.5, 1600.5.  MS[EI+] 372.2 (M+H)+, MS [EI-] 370.3 (M-H)-.  分析値 (C23H33NO3):計算値 C, 74.36; H, 8.95; N, 3.77.  実測値C, 74.04; H, 8.66; N, 3.93.
【０１９２】
実施例３：7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０１９３】
【化２５】
2005514327.tif 000027
【０１９４】
Ａ．3-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール
【０１９５】
【化２６】
2005514327.tif 000028
【０１９６】
4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-(Z)プロペニル)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（199mg、0.798mmol）（実施例1、工程E参照）を含有するジメチルホルムアミド溶液（7mL）にヨードエタン（77μL、0.96mmol）およびフッ化セシウム（490mg、3.22mmol）を添加した。この混合物を室温にて4時間撹拌し、次いでH2O（5mL）でクエンチした。さらに30分間撹拌後、この溶液をジエチルエーテル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて、H2O（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗3-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エン-1-オール（224mg、100％）をさらなる精製なしに次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz): δ 6.64 (s, 1H), 5.83(dt, 1H, J = 1.5, 7.3), 3.79 (t, 2H, J = 6.8), 3.73 (q, 2H, J = 6.8), 3.39(sept., 1H, J = 6.8), 2.94 (sept., 1H, J = 6.8), 2.41 (br t, 1H, J = 5.9), 2.07(d, 3H, J = 1.0), 1.33 (t, 3H, J = 7.3), 1.24 (d, 6H, J = 6.8), 1.23 (d, 3H, J= 6.8).  MS [EI+] 278.2 (M+H)+.
【０１９７】
3-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エン-1-オール（224mg、0.798mmol）を含有するCH2Cl2溶液（6mL）にDess-Martinペリオジナン（524mg、1.24mmol）を添加した。この溶液を室温にて3時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（25mL）で希釈し、1NNaOH（2×10mL）および鹹水（10mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（5％〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、澄明無色油として3-(2,6-ジイソプロピル-3-プロポキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール（199mg、91％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 9.39 (d, 1H, J =7.8), 6.70 (s, 1H), 6.12(d, 1H, J = 1.5, 8.3), 3.72 (q, 2H, J = 6.8), 3.40(sept., 1H, J = 6.8), 2.97 (sept., 1H, J = 7.3), 2.29 (d, 3H, J = 1.5), 1.29(t, 3H, J = 6.8), 1.25 (d, 6H, J = 6.8), 1.24 (d, 6H, J = 6.8).  MS [EI+] 276.1 (M+H)+.
【０１９８】
Ｂ．7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０１９９】
【化２７】
2005514327.tif 000029
【０２００】
3-メチル-4-ホスホノ-クロトン酸トリエチル（627mg、2.37mmol）を含有するテトラヒドロフラン溶液（5mL）に-78℃にてn-ブチルリチウム（1.50mL、ヘキサン中1.6M）を添加した。この溶液を-78℃にて20分間撹拌してイリドを形成した。3-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-ブト-2(Z)-エナール（199mg、0.723mmol）を含有するテトラヒドロフラン溶液（3mL）を上記イリドにカニューレを介して添加した。得られた溶液を-78℃にて30分間、次いで室温にて2.5時間N2雰囲気下で撹拌した。次いで、この溶液をH2O（10mL）で希釈し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて、水（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜8％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E:Z立体異性体のそれぞれ3:1 混合物として7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2,4(E),6(Z)-トリエン酸エチルエステル（256mg、92％）を得た。MS [EI+] 386.3 (M+H)+.
主要なC2E異性体についての1HNMR (400 MHz) データ: δ 6.65 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.22 (m, 1H),5.73 (s, 1H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0), 3.69 (q, 2H, J = 7.0), 3.43 (sept., 1H, J= 7.0), 2.97 (sept., 1H, J = 7.0), 2.16 (s, 3H), 2.12 (d, 3H, J = 1.2), 1.26(m, 18H).
【０２０１】
上記3:1混合物（249mg、0.646mmol）を含有するエタノール溶液（5.5mL）に1N NaOH（2.5mL）を添加した。この混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、1NHCl（2.5mL）で中和した。この混合物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出し、有機層をあわせて鹹水（20mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（20％〜30％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E,Z 酸の混合物（207mg、90％）を得、これをアセトニトリルから2回再結晶させて、白色固体として独占的に7-(2,6-ジイソプロピル-3-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸（120mg、52％）を得た。1HNMR (400 MHz): δ 6.66 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.70(m, 2H), 3.44 (sept., 1H, J = 7.0), 2.99 (sept., 1H, J = 7.0), 2.17 (s, 3H),2.13 (s, 3H), 1.26 (m, 15H).  13CNMR (63 MHz): δ 172.3, 161.2, 160.1, 155.0, 147.4, 141.3, 140.8, 134.8, 132.8,128.5, 118.6, 118.4, 69.6, 35.7, 29.0, 24.2, 22.7(2), 22.0(2), 15.8, 13.9.  IR (CHCl3, cm-1):2965.9, 2929.3, 2870.7, 1680.3, 1600.3. MS [EI+] 358.2 (M+H)+, MS [EI-] 356.3 (M-H)-.  分析値 (C22H31NO3):計算値 C, 73.92; H, 8.74; N, 3.92.  実測値C, 74.02; H, 8.60; N, 4.03.
【０２０２】
実施例４：7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０２０３】
【化２８】
2005514327.tif 000030
【０２０４】
Ａ．3-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エナール
【０２０５】
【化２９】
2005514327.tif 000031
【０２０６】
4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-(Z)プロペニル)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（201mg、0.806mmol）（実施例1、工程E参照）を含有するジメチルホルムアミド溶液（7mL）に2-ブロモ-1,1-ジフルオロ-エタン（0.150mL、1.89mmol）およびフッ化セシウム（520mg、3.42mmol）を混合した。この混合物を室温にて18時間撹拌し、次いでH2O（5mL）でクエンチした。さらに30分間撹拌後、この溶液をジエチルエーテル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて、H2O（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗3-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エン-1-オールをさらなる精製なしに次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz): δ 6.66 (s, 1H), 5.98(tt, 1H, J = 3.9, 55.2) 5.82 (dt, 1H, J = 1.5, 7.3), 3.88 (m, 4H), 3.38 (sept.,1H, J = 6.8), 2.94 (sept., 1H, J = 6.8), 2.07 (d, 3H, J = 1.5), 1.67 (br s,1H), 1.24 (d, 6H, J = 6.8), 1.23 (d, 6H, J = 6.8).  MS [EI+] 314.1 (M+H)+.
【０２０７】
3-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エン-1-オールを含有するCH2Cl2溶液（5mL）にDess-Martinペリオジナン（519mg、1.22mmol）を添加した。この溶液を室温にて3時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（25mL）で希釈し、1NNaOH（2×10mL）および鹹水（10mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（5％〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、澄明無色油として3-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エナール（213mg、85％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 9.38 (d, 1H, J =8.3), 6.74 (s, 1H), 6.16(m, 1H), 5.94 (tt, 1H, J = 3.9, 54.7), 3.88 (dt, 2H, J= 3.9, 13.4), 3.38 (sept., 1H, J = 6.8), 2.99 (sept., 1H, J = 6.8), 2.30 (d,3H, J = 1.5), 1.25 (d, 6H, J = 6.8), 1.25 (d, 6H, J = 6.8).  MS [EI+] 312.1 (M+H)+,[EI-] 310.2 (M-H)-.
【０２０８】
Ｂ．7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０２０９】
【化３０】
2005514327.tif 000032
【０２１０】
3-メチル-4-ホスホノ-クロトン酸トリエチル（592mg、2.24mmol）を含有するテトラヒドロフラン溶液（4mL）に-78℃にてn-ブチルリチウム（1.40mL、ヘキサン中1.6M）を添加した。この溶液を-78℃にて20分間撹拌して、イリドを形成した。3-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エナール（211mg、0.678mmol）を含有するテトラヒドロフラン溶液（3mL）を上記イリドにカニューレを介して添加した。得られた溶液を-78℃にて30分間、次いで室温にて3時間N2雰囲気下で撹拌した。次いで、この溶液をH2O（10mL）で希釈して酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて、水（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜8％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E:Z立体異性体のそれぞれ3:1混合物として7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エチルエステルを得た（239mg、84％）。MS [EI+] 422.2 (M+H)+. 主要なC2E 異性体についての1H NMR(400 MHz)データ: δ 6.68 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.27 (m, 2H), 5.92 (tt, 1H, J =4.3, 51.2), 5.75 (s, 1H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0), 3.85 (dt, 2H, J = 3.9, 13.7),3.41 (sept., 1H, J = 6.6), 2.98 (sept., 1H, J = 6.6), 2.16 (s, 3H), 2.11 (d,3H, J = 1.2), 1.25 (m, 9H), 1.25 (d, 6H, J = 7.0).
【０２１１】
上記3:1混合物（232mg、0.550mmol）を含有するエタノール溶液（5mL）に1N NaOH（2.2mL）を添加した。この混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、1NHCl（2.2mL）で中和した。この混合物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出し、有機層をあわせて鹹水（20mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（20％〜30％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E,Z酸の混合物（190mg、88％）を得、アセトニトリルから2回再結晶させて、白色固体として独占的に7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸（34mg、16％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 6.69 (s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.29 (m, 2H), 5.93 (tt, 1H, J = 3.9, 55.1), 5.77 (s, 1H), 3.85 (dt,2H, J = 4.3, 13.7), 3.41 (sept., 1H, J = 7.0), 3.00 (sept., 1H, J = 7.0), 2.17(s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (d, 6H, J = 6.6), 1.25 (d, 6H, J = 7.0).  13C NMR (63 MHz): δ 172.0,162.4, 159.6, 154.7, 146.2, 140.8, 139.2, 135.6, 132.0, 129.2, 118.8, 118.7,113.6 (t, 1C, J = 241), 72.0 (t, 1C, J = 28), 35.8, 29.0, 24.2, 22.6(2),21.9(2), 13.9.  IR (CHCl3,cm-1): 2966.4, 2930.3, 2871.5, 1682.5, 1602.8.  MS [EI+] 394.2 (M+H)+, MS[EI-] 392.3 (M-H)-.  分析値(C22H29F2NO3): 計算値 C, 67.16; H,7.43; N, 3.56.  実測値 C, 67.31; H,7.47; N, 3.51.
【０２１２】
実施例５：7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０２１３】
【化３１】
2005514327.tif 000033
【０２１４】
Ａ．3-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エナール
【０２１５】
【化３２】
2005514327.tif 000034
【０２１６】
4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-(Z)プロペニル)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-3-オール（209mg、0.838mmol）（実施例1、工程E参照）を含有するジメチルホルムアミド溶液（7mL）に2-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-エタン（0.10mL、1.1mmol）およびフッ化セシウム（540mg、3.55mmol）を添加した。この混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、この混合物を、ジメチルホルムアミド（1mL）および炭酸セシウム（547mg、1.68mmol）を含有する密閉チューブに移動し、一晩50℃に加熱した。この反応をH2O（10mL）でクエンチした。さらに30分間撹拌後、この溶液をジエチルエーテル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて、H2O（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（5％〜20％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、明黄色油として3-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エン-1-オール（60mg、22％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 6.66 (s, 1H), 5.82(dt, 1H, J = 1.6, 7.4), 4.06 (q, 2H, J = 8.6), 3.90 (d, 2H, J = 7.0), 3.40(sept., 1H, J = 6.6), 2.96 (sept., 1H, J = 7.0), 2.07 (d, 3H, J = 1.2), 1.64(br s, 1H), 1.24 (d, 6H, J = 7.0), 1.23 (d, 6H, J = 6.6).  MS [EI+] 332.1 (M+H)+.
【０２１７】
3-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エン-1-オール（60mg、0.181mmol）を含有するCH2Cl2溶液（2mL）にDess-Martinペリオジナン（129mg、0.304mmol）を添加した。この溶液を室温にて1.5時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（20mL）で希釈し、1NNaOH（2×5mL）および鹹水（10mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜10％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、澄明無色油として3-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エナール（44mg、74％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 9.40 (d, 1H, J = 8.2), 6.74 (s, 1H), 6.17(m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.38(sept., 1H, J = 7.0), 2.99 (sept., 1H, J = 7.0), 2.30 (d, 3H, J = 1.2), 1.25(d, 12H, J = 7.0).  MS[EI+] 330.1 (M+H)+, [EI-] 328.1 (M-H)-.
【０２１８】
Ｂ．7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸
【０２１９】
【化３３】
2005514327.tif 000035
【０２２０】
-78℃の3-メチル-4-ホスホノ-クロトン酸トリエチル（129mg、0.488mmol）を含有するTHF溶液（1mL）にn-ブチルリチウム（0.29mL、ヘキサン中1.6M）を添加した。この溶液を-78℃にて20分間撹拌して、イリドを形成した。3-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-ブト-2(Z)-エナール（44mg、0.13mmol）を含有するTHF溶液（0.5mL+2×0.5mLリンス）をカニューレを介して上記イリドに添加した。得られた溶液を-78℃にて30分間、次いで室温にて3時間N2雰囲気下で撹拌した。次いで、この溶液をH2O（10mL）で希釈し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層をあわせて、水（20mL）および鹹水（20mL）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0〜8％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E:Z立体異性体のそれぞれ3:1混合物として7-[2,6-ジイソプロピル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エチルエステル（53mg、90％）を得た。MS [EI+] 440.2 (M+H)+.
主要なC2 E異性体についての1HNMR (400 MHz) データ: δ 6.69 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.76 (s, 1H),4.14 (q, 2H, J = 7.0), 3.99 (q, 2H, J = 8.2), 3.43 (sept., 1H, J = 7.0), 2.99(sept., 1H, J = 7.0), 2.16 (s, 3H), 2.11 (d, 3H, J = 0.8), 1.25 (m, 9H), 1.24(d, 6H, J = 6.6).
【０２２１】
上記3:1混合物（53mg、0.12mmol）を含有するエタノール溶液（1.0mL）に1N NaOH（0.36mL）を添加した。この混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、H2O（10mL）で希釈し、1NHCl（0.36mL）で中和した。この混合物を酢酸エチル（3×15mL）で抽出し、有機層をあわせてH2O（10mL） および鹹水（10mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（20％〜30％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、C2E,Z酸の混合物（49mg、100％）を得、アセトニトリルから2回再結晶させて、白色固体として独占的に7-[3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2,6-ジイソプロピル-ピリジン-4-イル]-3-メチル-オクタ-2(E),4(E),6(Z)-トリエン酸（12mg、24％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 6.69 (s, 1H), 6.44(dd, 1H, J = 10.6, 14.8), 6.30 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.99 (q, 2H, J = 8.6),3.43 (sept., 1H, J = 6.6), 3.00 (sept., 1H, J = 7.0), 2.17 (s, 3H), 2.12 (d,3H, J = 0.8), 1.25 (d, 12H, J = 6.6). IR (CHCl3, cm-1): .  MS [EI+] 412.2 (M+H)+, MS[EI-] 410.1 (M-H)-.  分析値(C22H28F3NO3): 計算値 C, 64.22; H,6.86; N, 3.40.  実測値 C,; H,; N,.
【０２２２】
生物学的活性
実施例６：インビトロでのレチノイドレセプターサブファミリー活性の評価
Evansら、Science,240:889-95（1988年5月13日）（その開示は参照により本明細書に援用される）に記載の「シス−トランス」または「コトランスフェクション」アッセイを利用して、本発明のダイマー選択的RXRモジュレータ化合物を試験し、選択的RXRモジュレータとして強い特異的活性（RXRホモダイマーおよび／またはヘテロダイマーの完全アゴニスト、部分アゴニストおよび／または完全アンタゴニストとしての活性を含む）を有することを見出した。このアッセイは、米国特許第4,981,784号および同第5,071,773号にさらに詳細に記載されており、その開示は参考として本明細書に援用される。
【０２２３】
コトランスフェクションアッセイは、天然ホルモンの効果を擬態する機能性アゴニストまたは該効果を阻害する機能性アンタゴニストを同定し、その応答性IRタンパク質に対する活性を定量するための方法を提供する。この点に関して、コトランスフェクションアッセイは、研究室においてインビボ系を擬態する。重要なことは、コトランスフェクションアッセイにおける活性は公知のインビボ活性と非常に良く相関し、その結果、コトランスフェクションアッセイは被験化合物インビボ薬理学の定性的および定量的予測変数として機能することである。例えば、T.Bergerら、41 J.Steroid Biochem.Molec.Biol. 773（1992）（その開示は参考として本明細書に援用される）を参照のこと。
【０２２４】
コトランスフェクションアッセイにおいて、構成プロモーター（例えば、SV40、RSRまたはCMVプロモーター）の制御下にある１つ以上のIR（例えば、ヒトRARα、RXRαまたはPPARγ）のクローン化cDNA単独または組み合わせ（すなわち、ヘテロダイマーアッセイのため）を、トランスフェクション（外来遺伝子を細胞内に導入するための手順）により、内在性IRが実質的に存在しないバックグラウンド細胞内に導入する。これらの導入された遺伝子は、目的のIRタンパク質を作製するようにレシピエント細胞を指向する。さらなる遺伝子をまた、IR遺伝子とともに同じ細胞内に導入（コトランスフェクト）する。ホタルルシフェラーゼ（LUC）などのレポータータンパク質のcDNAを含有するこのさらなる遺伝子は、ホルモン応答エレメント（HRE）を含有する適切なホルモン応答性プロモーターにより制御される。このレポータープラスミドは、標的IRの転写調節活性のレポーターとして機能する。従って、レポーターは、標的レセプターおよびその天然ホルモンの制御下で遺伝子により通常発現される産物（mRNA、次いでタンパク質）の代用物として作用する。
【０２２５】
コトランスフェクションアッセイは、標的IRの低分子アゴニストまたはアンタゴニスト（部分アゴニストおよびアンタゴニストを含む）を検出し得る。トランスフェクトされた細胞をアゴニストリガンド化合物に曝露すると、該トランスフェクトされた細胞内でレポーター活性が増加する。レポーター転写における化合物依存的、IR媒介性増加を反映するこの活性は、例えば、ルシフェラーゼ産生および酵素活性を増加することにより簡便に測定され得る。アンタゴニストを検出するため、コトランスフェクションアッセイを、規定のレポーターシグナルを誘導することが知られている標的IRに対する公知のアンタゴニスト（例えば、RXRαでは4-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エテニル]安息香酸（LigandPharmaceuticals, Inc.））の一定濃度の存在下で行なう。アンタゴニストの濃度の増加は、レポーターシグナル（例えば、ルシフェラーゼ産生）を減少させる。従って、コトランスフェクションアッセイは、特定のIRのアゴニストおよびアンタゴニストの両方を検出するのに有用である。さらに、これは、化合物が特定のIRと相互作用するかどうかだけでなく、この相互作用が天然または合成の調節分子の標的遺伝子発現に対する効果を擬態する（表す（agonize））か、ブロックする（拮抗する）かどうか、ならびにこの相互作用の特異性および強度を決定する。
【０２２６】
本発明のダイマー選択的RXRレチノイドモジュレータ化合物の活性を、以下の例示的実施例にしたがってコトランスフェクションアッセイを用いて評価した。
【０２２７】
実施例６Ａ：RXRホモダイマーコトランスフェクションアッセイ
CV-1細胞（アフリカグリーンモンキー腎線維芽細胞）を、10％木炭樹脂ストリップウシ胎仔血清を補給したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）の存在下で培養し、次いで、トランスフェクションの１日前に96穴マイクロタイタープレートに移した。
【０２２８】
本発明のモジュレータ化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性を測定するため、CV-1細胞を、レセプター発現プラスミドpRShRXRα（Mangelsdorfら, Nature, 345:224(1990)（その開示は参考として本明細書に援用される）を10ng/ウェルの濃度で用いるBergerら,J.Steroid Biochem.Mol.Biol. 41:733(1992)の手順に従って、リン酸カルシウム共沈殿により一過的にトランスフェクトした。レセプター発現プラスミドを、50ng/ウェルのレポータープラスミド、50ng/ウェルの内部対照プラスミドpRS-β-Gal、および90ng/ウェルのフィラーDNA、pGEMとともにコトランスフェクトした。
【０２２９】
RXRE（Mangelsdorfら,Cell, 66:555(1991)（その開示は参考として本明細書に援用される）に記載のレチノイドＸレセプター応答エレメント）を含有するレポータープラスミドCRBPIITKLUCを、RXRホモダイマーアッセイのためのトランスフェクションに使用した。このレポータープラスミドは、RXR応答エレメントを含有するプロモーターの制御下にあるホタルルシフェラーゼ（LUC）のcDNAを含有する。上記のように、E.coliβ-ガラクトシダーゼ（β-Gal）の構成発現をコードするpRS-β-Galは、トランスフェクション効率および化合物毒性の評価のための内部対照として含まれていた。
【０２３０】
トランスフェクションから６時間後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄した。本発明の化合物を10-10から10-5Mの範囲の濃度で含有する培地を細胞に添加した。同様に、参照化合物（オール−トランスレチノイン酸（ATRA）（SigmaChemical））、（4-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エテニル]安息香酸：LigandPharmaceuticals, Inc.）および（6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)シクロプロピル]ニコチン酸：LigandPharmaceuticals, Inc.）、RXRに対する公知のアゴニスト活性を有する化合物を、同様の濃度で添加し、本発明の化合物のアゴニスト活性の解析に対する参照ポイントを提供した。本発明の化合物のアンタゴニスト活性を調べる際、化合物を、一定濃度（3.2×10-8M）の公知のRXRアゴニスト（4-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エテニル]安息香酸：LigandPharmaceuticals, Inc.）の存在下で細胞に添加した。レチノイド純度は、逆相高速液体クロマトグラフィーにより99％より高いと確認された。レチノイドを、転写活性化アッセイにおける使用のためにジメチルスルホキシドに溶解した。各サンプルについて、２連または３連で行なった。トランスフェクションおよび続く手順をBiomek1000自動ワークステーションにて行なった。
【０２３１】
40時間後、細胞をPBSで洗浄し、界面活性剤ベースのバッファーで溶解し、LUC活性およびβ-Gal活性について、それぞれ照度計または分光光度計を用いてアッセイした。各実験について、基準応答（NR）を、
LUC応答/β-Gal率
ここで、β-Gal率＝β-Gal・1×105/β-Galインキュベーション時間
として計算した。
【０２３２】
NRの平均および平均の標準偏差（SEM）を計算した。用量応答曲線の範囲で、データを、参照化合物と比較した化合物の応答としてプロットした。本発明の化合物のアゴニスト活性について、最大応答の50％を生じる有効濃度（EC50）を定量した。アンタゴニスト活性を、かかる公知の化合物のEC50濃度において、上述のRXRアゴニストの存在下でのLUC発現の量を試験することにより測定した。参照アゴニストにより誘導されるLUC発現の50％を阻害する本発明の化合物の濃度（IC50）を定量した。また、アンタゴニストの効力を最大阻害の関数（％）として測定した。
【０２３３】
本発明の選択された化合物のRXRαホモダイマーコトランスフェクションアッセイにおけるRXRα結合活性ならびにアゴニストおよびアンタゴニスト活性を以下の表１に示す。
【０２３４】
【表１】
2005514327.tif 000036
【０２３５】
表１で理解され得るように、化合物３はアゴニスト活性を示し、化合物１〜２および４〜５はほとんどまたは全くアゴニスト活性を有さず、非常に効果的かつ強力なアンタゴニスト活性を示した。従って、本発明の化合物は、RXRホモダイマーに関して完全なアゴニスト〜完全なアンタゴニストの範囲の特徴を示す。
【０２３６】
実施例６Ｂ：RXRおよびRAR結合
コトランスフェクションデータに加えて、本発明の選択された化合物のRARおよびRXRレセプターに対する結合もまた、M.F. Boehmら,「Synthesis andStructure-Activity Relation-ships of Novel Retinoid X Receptor SelectiveRetinoids」, J.Med.Chem., 37:2930(1994)；M.F. Boehmら,「Synthesis of High SpecificActivity [3H]-9-cis Retinoic Acid and Its Application forIdentifying Retinoids with Unusual Binding Properties」, J.Med.Chem., 37:408(1994)、およびE.A.Allegrettoら,「Characterization and Comparison of Hormone-Binding andTransactivation Properties of Retinoic Acid and Retinoid X Receptors Expressedin Mammalian Cells and Yeast」, J.Biol.Chem.,268:22625(1993)（その開示は参考として本明細書に援用される）に記載の方法論に従って調べた。
【０２３７】
非特異的結合を、500nMの適切な非標識化合物の存在下において残留する結合として定義した。インキュベーション期間の終了時、結合したリガンドを遊離のものから分離した。結合したトリチウム化レチノイドの量を、上清み液またはヒドロキシアパタイトペレットのアリコート（700μL）の液体シンチレーション計測により測定した。
【０２３８】
非特異的結合の補正後、IC50値を決定した。IC50値は、特異的結合が50％減少するのに必要な競合性リガンドの濃度と定義する。IC50値を、データの対数−ロジットプロットからグラフにより決定した。Kd値を、Cheng-Prussof式をIC50値、標識リガンド濃度および標識リガンドのKdに当てはめることにより決定した。
【０２３９】
実施例６Ｃ：RXRヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイ
本発明の化合物をさらに、実施例６Ａに記載のようにCV-1細胞におけるコトランスフェクションアッセイを利用し、RARα、RARγまたはPPARγを有するRXRヘテロダイマーに対する活性について試験した。RXR：RARヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイは、以下の発現プラスミドおよびレポータープラスミド：pRShRARα（10ng/ウェル、Giguereら,Nature, 330:624(1987)（その開示は参考として本明細書に援用される））またはpRShRARγ（10ng/ウェル、Ishikawaら, Mol.Endocrin.,4:837(1990)（その開示は参考として本明細書に援用される））を、Umesonoら, Nature, 336:262(1988)（その開示は参考として本明細書に援用される）に記載のTREパリンドローム応答エレメントの２つのコピーをいうRAREを含有するΔ-MTV-LUC（50ng/ウェル、HollenbergおよびEvans,Cell, 55:899(1988)、その開示は参考として本明細書に援用される）とともに利用した。RSR：PPARγヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイを行なうため、RXRαレセプター発現プラスミド、pRShRXRα（10ng/ウェル）を、PPARγ発現プラスミド、pCMVhPPARγ（10ng/ウェル）、およびPPARγ応答エレメントの３つのコピーを含有するレポータープラスミド（pPREA3-tk-LUC、50ng/ウェル；Mukherjeeら,Journ.Biol.Chem., 272:8071-8076(1997)およびそこに引用される参考文献、その開示は参考として本明細書に援用される）でコトランスフェクションした。
【０２４０】
コトランスフェクションを実施例６Ａに記載のようにして行なった。RXR：RARヘテロダイマーまたはRXR：PPARγヘテロダイマーに関するアゴニスト活性の測定のため、本発明の化合物を10-10〜10-5Mの範囲の濃度で含有する培地を細胞に添加した。同様に、参照化合物オール−トランスレチノイン酸（ATRA）（SigmaChemical）およびTTNPB（(E)-(4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸：HoffmanLaRoche, Inc.)、公知のRARアゴニスト化合物、またはBRL49653（PPARγに対する公知のアゴニスト活性を有する化合物）を、同様の濃度で添加し、本発明の化合物のアゴニスト活性の分析に対する参照ポイントを提供した。RARγに対する本発明の化合物のアンタゴニスト活性を評価する場合、この化合物を、固定濃度（1×10-8M）の公知のRAR選択的アゴニストTTNPB（(E)-(4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸：HoffmanLaRoche, Inc.)の存在下で、細胞に添加した。アンタゴニスト効力およびIC50値を実施例６Ａのようにして測定した。
【０２４１】
本発明の化合物をまた、RXRヘテロダイマーに関するRARまたはPPARγアゴニストと相乗作用を示す能力について試験した。これらのアッセイのため、化合物を、RXR：RARヘテロダイマーアッセイについては固定濃度のTTNPB（1×10-9M）またはRXR：PPARγヘテロダイマーアッセイについては固定濃度のBRL49633（1×10-7M）で細胞に添加した。本発明の化合物のアゴニストおよび相乗作用アッセイにおける効力を、参照アゴニストによって得られる最大応答と比較した用量応答曲線の範囲で得られる最大応答として計算した。アンタゴニスト効力を最大阻害の関数（％）として測定した。
【０２４２】
RARは、アロステリック相互作用により典型的なRXRアゴニストのRXRリガンド結合およびトランス活性化を抑制する。Forman, B.M.ら,Cell, 81:541-550(1995)およびKurokawa, R.ら, Nature 371:528-531(1994)。しかしながら、RARが占有される場合、典型的なRXRアゴニストは、ヘテロダイマーを活性化する。Forman,B.M.ら, Cell, 81:541-550(1995)およびRoy, B.ら, Mol.Cell.Biol., 15:6481-6487(1995)。本発明の化合物のRXR：RARヘテロダイマーの転写特性に対する効果を調べるため、上述のようなヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイを用いた。以下の表２は、本発明の選択された化合物の活性を、RXR：RARヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイにおけるアゴニスト、アンタゴニストまたは相乗作用効力で示す。
【０２４３】
【表２】
2005514327.tif 000037
【０２４４】
ATRAおよびRAR選択的アクチベーターTTNPBはRXR：RARヘテロダイマーと強く相互作用する。化合物３はTTNPBと組み合わせると強力なアゴニスト活性を示した。化合物４および５はTTNPBと組み合わせると弱い〜穏やかなアゴニスト活性を示した。化合物１および２は単独またはTTNPBと組み合わせてもRXR：RARアゴニストとして活性ではなかったが、むしろアンタゴニストアッセイにおけるその効力により示されるように有意なRXR：RARアンタゴニスト活性を示した。
【０２４５】
RARとは対照的に、RXR：PPARγヘテロダイマーは、RXRおよびPPARリガンドの両方に応答することが以前に示されている。Kliewerら、Nature358:771-774(1992)。RXR：PPARγの転写特性に対する本発明の化合物の効果を試験するため、上記のヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイを使用した。以下の表３は、RXR：PPARγヘテロダイマーコトランスフェクションアッセイにおけるアゴニストまたは相乗作用効力に関する参照化合物および本発明の選択された化合物の活性を示す。RXR：RARヘテロダイマーアッセイで理解されたように、本発明の化合物はまた、RXR：PPARγヘテロダイマーに対して連続した活性を示す。化合物２〜５はアゴニストおよび相乗作用活性の両方を示す。化合物１は単独では部分的なアゴニストであり、PPARγリガンドと組み合わせるとより強力な活性を示す。
【０２４６】
【表３】
2005514327.tif 000038
【０２４７】
従って、本発明の全化合物は直接かつ特異的にRXRを結合するが、RXR：RARヘテロダイマーアッセイおよびRXR：PPARγヘテロダイマーアッセイと比較すると、RXR：RXRヘテロダイマーアッセイにおいて明確な特性を表す。本発明の種々のRXRモジュレータ化合物は、互いに比較した場合に活性の範囲を有し、本当にダイマー選択的RXRモジュレータである。その結果、アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストのいずれとしての実際の機能は、RXRパートナーに依存して、およびパートナーがリガンドにより結合されるかどうかで変わる。
【０２４８】
実施例７
インビボにおける活性の評価
レプチン経路に遺伝的欠陥を有する齧歯類を、非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）の動物モデルとして一般に使用する。db/dbマウスおよびZDFラットは、β細胞障害およびそれに伴う血漿インスリンレベルの急激な低下を含むことにより進行する明らかな糖尿病を発症する。両株は、明らかに肥満、高血糖症、高インスリン症、および高トリグリセリド症である。一方、fa/faラットは、肥満でインスリン抵抗性であるが、明らかな糖尿病および関連する高血糖症は発症しない。３種のすべての齧歯類モデルを使用して、糖尿病、インスリン感受性、食事消費および体重増加に対する本発明の化合物の経口投薬による効力を調べた。
【０２４９】
マウス（Jackson Laboratoryから入手）、ZDFラット（Genetic Models Inc.から入手）およびfa/faラット（CharlesRiver、またはHarlanのいずれかから入手）を12時間の明/暗周期で飼育する。マウス（28〜42日齢）を5〜6匹の群でケージに入れて飼育する。ラット（7週齢）を個々に収容する。全ての動物を水および食物（マウスに対してPurina5015およびラットに対して5008）に制約なしに接触可能とする。各実験日の午前中に化合物を特定用量で経口胃管栄養法により投与する。麻酔下の給餌動物から投薬3時間後に血液サンプルを得、尾静脈からヘパリン化毛細管に回収する。
【０２５０】
ヒトアポリポタンパクA-I遺伝子を導入したマウス（Jackson Laboratoryから入手）を用い、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールに対するPPARγ媒介性効果を評価する。db/dbマウスについては、Purina5001を給餌する以外は上述のようにしてマウスを取り扱う。
【０２５１】
LG100268などのRXRホモダイマーにおける完全アゴニストである化合物は、NIDDMの齧歯類モデルにおける効果的なインスリン感作物質であり、従って血液グルコースレベルを低下させる。しかしながら、かかる化合物は、これらの動物においてトリグリセリドを上昇させ、甲状腺ホルモン軸(axis)を抑制する。他方において、完全アンタゴニストは、これらの同じモデル系において、グルコース、トリグリセリドまたは甲状腺の状態に対して効果をもたない。本発明者らは、望ましいインスリン感作活性を維持し、かつ甲状頚動脈の抑制およびトリグリセリド上昇の両方を排除するレキシノイドの特定のサブセットを同定した。これらの化合物は、RXR活性のヘテロダイマー選択的モジュレータである。それらは、高い親和性（一般にKi<50nM）でRXRに結合し、RXR：PPARγヘテロダイマーの強力な相乗作用活性化を生じる。このインビトロでのPPARγの相乗作用活性化は、おそらくインビボでの化合物の抗糖尿病効力の主要な決定因子である。所望でないトリグリセリドの増加およびT4の抑制を排除するため、モジュレータは、RXR：RARへテロダイマーを有意に活性化してはならず、かつ相当なRXR：RARアンタゴニスト活性を有さなければならない。
【０２５２】
肥満、インスリン抵抗性db/dbマウスに投与した場合（14日間毎日経口胃管栄養法により100mg/kg）、本発明の化合物は血漿グルコースを低下させると予測される。しかしながら、完全アゴニスト（例えば、LG100268）とは異なり、トリグリセリドを増加するとは予測されない。
【０２５３】
4週齢db/dbマウスは本質的に正常血糖であり、まだ高血糖症を発症していない。かかるマウスを本発明の化合物で処理（毎日経口胃管栄養法により30mg/kg）すると、高血糖症の発症が予防されると予測される。この処置は、血漿グルコースレベルを11週（マウスが15週齢）まで良好にコントロールすることが予測される。
【０２５４】
7週齢db/dbマウスをメトホルミン（毎日経口胃管栄養法により300mg/kg）で処理すると、血漿グルコースが低下する。しかしながら、最大効果は、処置の第１週以降に見られる。次の3週間でメトホルミンの効果は減少する。この時点で、メトホルミン、それに加えて本発明の化合物（毎日経口胃管栄養法により100mg/kg）で処置すると、血漿グルコースは、年齢につりあった細身のレベルまで低下することが予測される。従って、RXRモジュレータは、メトホルミンの続発性機能不全の場合に効果的であることが予測される。
【０２５５】
本発明の化合物がインスリン感作を生じるかどうかを決定するため、インスリン抵抗性fa/faラットに本発明の化合物を14日間毎日経口胃管栄養法により100mg/Kgを投与し得る。経口グルコースチャレンジに応答して、インスリンおよびグルコースはともに、本発明の化合物で処置した動物において、未処置の対照動物よりも有意にほとんど上昇しないことが予測される。本発明の化合物で処置した動物は、ビヒクル処置対照動物と同量の食物を消費し、同量の重量増加を示すと予測される。fa/fa動物をチアゾリンジオンインスリン感作物質で処置すると、対照動物よりも有意に多くの食物を消費し、かつ有意に多くの体重増加を示す。対照的に、チアゾリジンジオンと本発明の化合物の組み合わせで処置した動物は、対照動物と同量の食物を消費し、同量の重量増加を示すと予測される。本発明の化合物は、食物消費および体重増加の両方におけるチアゾリジンジオン誘導性増加をブロックすると予測される。
【０２５６】
本発明の化合物は、ヒトアポA-I遺伝子を保有するトランスジェニックマウスに投与すると、HDLコレステロールを増加すると予測される。しかしながら、トリグリセリドも上昇させるLG100268とは異なり、本発明の化合物はトリグリセリドを上昇させるとは予測されない。RXR：RARヘテロダイマーアゴニストでないが50％より大きいRXR：RARアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は、トランスジェニックマウスモデルにおいてトリグリセリドを上昇させず、これはそのヘテロダイマー選択性と一致する。この効果はPPARαの活性化と一致し、実際、インビボでこれらの化合物は弱いPPARαアゴニストフェノフィブレートと相乗作用する。
【０２５７】
実施例１５：インビボにおける奇形遺伝性の評価
奇形遺伝性は、一般に、妊娠第6日〜18日の間に被験化合物を毎日投薬した妊娠マウスから帝王切開により得た胎仔の検査により評価される。時間交配(time-mated)雌Crl:CD-1（登録商標）（ICR）BRマウスを用いて盲検試験を行い、妊娠中のこの12日間、毎日経口胃管栄養法により30または200mg/kg-日のいずれかで本発明の化合物を投与した後の潜在的発生毒性（奇形遺伝性）を評価し得る。各試験群は、7〜8匹の妊娠雌から構成され、1試験群あたり約100匹の生きた胎仔が生まれた。陽性対照として、妊娠雌マウスを、30mg/kg-日または200mg/kg-日のいずれかの用量のレチノイドLG100268で処置する。奇形遺伝性は、両投薬群のLG100268で処置したマウスの胎仔において観察され得る。対照的に、本発明の化合物で処置したマウスの胎仔で奇形遺伝性効果が観察されるとは予測されない。ビヒクルを投薬した対照と比較して、いずれの用量の本発明の化合物で処置したマウスの胎仔では、黄体の数、着床部位、生存または死亡胎仔、早期または後期吸収、胎仔の体重または性別、肉眼的外観形態学あるいは頭部領域の内部(visceral)形態学に対する影響が観察されるとは予測されない。試験した本発明の化合物の最高用量（200mg/kg-日）は、db/dbマウスにおける最大の抗糖尿病活性を生じるのに必要とされる用量（100mg/kg-日）の2倍である。
【０２５８】
均等物
本発明をその好ましい態様に関して具体的に示し記載したが、当業者は、添付の請求の範囲により包含される本発明の範囲を逸脱することなく本発明において形態および詳細の種々の変更を行い得ることを理解されたい。
【国際調査報告】
2005514327.tif 000058
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