(57)【要約】高分子ミクロスフィアの製造方法は、鋳型用ポリマーを含む出発材料から規定サイズのビーズを形成した後、そのビーズを構造用ポリマーに接触させることにより、直径６００ミクロン未満の粒径範囲の高分子ミクロスフィアの生成を容易にする。構造用ポリマーの架橋を行った後、完成したミクロスフィアを形成させるために鋳型用ポリマーが除去される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
球状の高分子粒子を製造する方法であって、
鋳型用ポリマーからなる出発材料から所望のサイズの球状ビーズを生成する生成工程と、
前記ビーズを構造用ポリマーに接触させる接触工程と、
前記構造用ポリマーを架橋させる架橋工程とからなり、それによって高分子球状粒子を製造する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記生成工程は液滴生成器の使用からなる方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記生成工程はスフィロナイゼーションからなる方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記接触工程は前記構造用ポリマーを前記ビーズ内に拡散させる拡散工程からなる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、前記ビーズは多孔質である方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、前記ビーズは、アルギン酸塩、多糖類、カラギナン、キトサン、ヒアルロン酸、及びカルボキシル基、硫酸基又はアミン基を備えた機能的ポリマーからなる群より選ばれる鋳型用ポリマーからなる方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記接触工程は前記ビーズを前記構造用ポリマーで被覆する被覆工程からなる方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、前記ビーズは実質的に非多孔質である方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、前記ビーズはメタクリル樹脂の鋳型用ポリマーからなる方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、前記ビーズはさらに充填剤を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記充填剤はデンプンである方法。
【請求項１２】
請求項２に記載の方法において、前記生成工程は、（ｉ）前記液滴生成器を通して前記鋳型用ポリマーと溶媒とからなる混合物を集中させることによって液滴を形成させる工程と、（ｉｉ）前記液滴をビーズへと凝固させるために前記液滴をゲル化イオンからなるゲル化溶液内に沈降させる工程とからなり、前記ビーズは多孔性勾配を有している方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、前記溶媒は前記構造用ポリマーの架橋に影響を与えない方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法において、前記ゲル化溶液はさらに前記多孔性勾配を制限するための非ゲル化イオンを含む方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法において、前記ゲル化溶液は前記多孔性勾配を制限しないために非ゲル化イオンを含まない方法。
【請求項１６】
請求項４に記載の方法において、拡散工程は前記構造用ポリマーからなる溶液に前記ビーズを浸す工程からなる方法。
【請求項１７】
請求項７に記載の方法において、被覆工程は前記構造用ポリマーからなる溶液に前記ビーズを浸す工程からなる方法。
【請求項１８】
請求項７に記載の方法において、被覆工程は前記構造用ポリマーからなる溶液を前記ビーズにスプレーする工程からなる方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法において、さらに前記架橋工程の後に前記球状の高分子粒子を前記鋳型用ポリマーのみに選択的な溶媒に曝すことにより前記構造用ポリマーを除去する除去工程を含む方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記溶媒はヘキサメタリン酸ナトリウムの溶液からなる方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法において、前記溶媒はエチレンジアミンテトラ酢酸の溶液からなる方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法において、前記溶媒はアセトンからなる方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法において、得られる高分子球状粒子は直径１−５０ミクロンの範囲内にある方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法において、得られる高分子球状粒子は直径５０−１００ミクロンの範囲内にある方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法において、得られる高分子球状粒子は直径１００−６００ミクロンの範囲内にある方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法において、得られる高分子球状粒子は直径６００−１０００ミクロンの範囲内にある方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法において、前記鋳型用ポリマーは形態形成剤である方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法において、前記構造用ポリマーはポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン及びその誘導体からなる群より選ばれる方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法において、前記架橋工程は架橋剤の適用からなる方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、前記架橋剤は前記構造用ポリマーと共有結合を形成する方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の方法において、前記架橋工程は放射線の適用からなる方法。
【請求項３２】
請求項２９に記載の方法において、前記出発材料は前記架橋剤からなる方法。
【請求項３３】
球状の高分子粒子を製造する方法であって、氷のビーズを生成する生成工程と、前記ビーズを構造用ポリマーに接触させる接触工程と、前記構造用ポリマーを架橋させる架橋工程とからなり、それによって高分子球状粒子を製造する方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法において、さらに前記架橋工程の後に前記粒子を高温に曝すことにより前記氷を除去する除去工程を含む方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法において、前記接触工程は前記ビーズを前記構造用ポリマーで被覆する被覆工程からなる方法。
【請求項３６】
請求項３３に記載の方法において、前記構造用ポリマーはポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン及びその誘導体からなる群より選ばれる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、高分子ミクロスフィア及び高分子ミクロスフィアの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
微粒子、マイクロカプセル及びミクロスフィアは、デリバリー媒体、細胞培養基質又は塞栓剤として医学的、薬学的、農学的、繊維製品及び化粧品産業に重要な用途を有する。
（少なくとも一部が）架橋可能なポリマーから形成される高分子ミクロスフィア、即ちミクロスフィアは、医学的及び工業的分野において多様な用途が見出されている。それらは、例えばドラッグデリバリー剤、組織充填剤、組織工学剤及び塞栓剤として使用可能である。従って、高分子ミクロスフィアの調合に向けて方向付けられた多くの方法がある。これらの方法には、モノマーの分散重合、乳化液に溶解された架橋可能なポリマーの電位差分散後の溶媒蒸発、静電気的にコントロールされた押出し、及び乳化液に溶解された架橋可能なポリマーの多孔質膜を通しての注入後における溶媒蒸発が含まれる。
【０００３】
さらなる方法には、適切な懸濁剤を含む連続的な液体媒体におけるモノマー材料の流れの層流噴流の励振、ゆっくりとねじりながらの凍結モノマー滴の照射、及び非溶媒の流れ方向と平行に配向された針を通して流れる非溶媒内への溶解された架橋可能なポリマーの連続的な注入が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
技術的に知られたこれらの方法は、特に基材が高い粘度を有する場合には、多様な用途に適した小さな粒径範囲（例えば１００−６００ミクロンの範囲）の均質なサイズのミクロスフィアの形成を抑えるという欠点を有している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、構造用ポリマーの粘度又は密度による制限なしに、得られる粒径範囲に関し、小さい均質なサイズの高分子ミクロスフィアの製造を容易にする。
一態様において、本発明の方法は、適切な鋳型用ポリマーから所望の又は規定のサイズの球状ビーズ又は粒子を生成する工程と、前記ビーズ又は粒子をポリビニルアルコールのような構造用ポリマーに接触させる工程と、前記構造用ポリマーを前記ビーズ又は粒子内に架橋する工程とを含む。前記鋳型用ポリマー材料はその後に取り除かれ、高分子ミクロスフィアをもたらすことが可能となる。
【０００６】
ここで用いられる「鋳型用」ポリマーという用語は、選択される鋳型用ポリマーに依存して多孔質又は非多孔質となり得る仮の粒子形態（即ちビーズ）を作り出すために使用される可溶性ポリマーを示す。「構造用」ポリマーは、前記仮の粒子形態に進入したり取り囲んだりし、次の架橋工程で粒子の永続的な構造を作り出す。構造用ポリマーは一般に化学的に架橋可能、即ち共有結合の形成を介して架橋する。化学的に架橋可能なポリマーは、例えばフォトイニシエーション若しくは化学線の他の適用を通して、化学的架橋剤若しくは熱エネルギーに曝されることによって、又は凍結解凍サイクルを通して架橋可能である。
【０００７】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、多孔質の鋳型用ポリマーと溶媒とを含む出発材料から所望サイズの球状ビーズを生成する工程と、前記ビーズ内に構造用ポリマーを拡散させる工程と、少なくとも構造用ポリマーを架橋させる工程とを含む。固化した鋳型用ポリマーは、ビーズの外側から内側に向かって多孔性勾配を示すことが可能となり、それによってビーズ内における構造用ポリマーの拡散の様式と程度とが決定される。また、前記鋳型は均質な多孔性を有することも可能である。鋳型用ポリマーは、その後取り除かれ、構造用ポリマーのみからなるミクロスフィアが後に残される。このようにして、本発明の方法は、所望サイズの粒子からスタートした後、粒子を構造用ポリマーに接触させることにより、粘り気のあるポリマー溶液からより小さいサイズの高分子ミクロスフィアの生成に関連する問題を克服する。
【０００８】
前記拡散方法の代替の実施形態において、所望サイズの球状ビーズは、鋳型用ポリマーと架橋剤とを含む出発材料から生成される。構造用ポリマーはビーズ内に拡散される。出発材料に架橋剤が含有されることによって、構造用ポリマーはそれとの接触に応じてビーズ内への架橋を引き起こす。鋳型用ポリマーはその後に取り除かれ、高分子ミクロスフィアの形成をもたらす。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法は、メタクリル樹脂のようなほぼ非多孔質の鋳型用ポリマーを含む出発材料から所望とする規定サイズの球状粒子又はビーズを生成する工程と、前記ビーズを構造用ポリマーに接触させる工程とを含む。ビーズに対する早すぎるダメージを防ぐために、この場合における鋳型用ポリマーは構造用ポリマーの基材に溶解させるべきではない。後者のポリマーはその後に架橋され、鋳型用ポリマー材料が取り除かれ、完全な空洞の高分子球状粒子が後に残される。この実施形態において、ビーズは、ビーズ内に拡散している構造用ポリマーとは対照的に、その外表面に構造用ポリマーのほぼ均質な層で被覆されている。ビーズは、構造用ポリマーを含む溶液に浸されるか、構造用ポリマーがスプレーされるか、さもなければビーズの外表面上に塗布される。構造用ポリマーは、粒子若しくはビーズの内部又はその外表面に拡散又は塗布されるかのいずれにせよ、ホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒドのような化学的架橋剤、又は化学線作用若しくは熱エネルギーによって架橋される。
【００１０】
ビーズのサイズは、鋳型用ポリマーを含む混合物を規定サイズの液滴生成に適応したノズルを備える液滴生成器に通した後、液滴を凝固させるために液滴をゲル化溶液内に沈降させることにより決定又は影響されることが可能となり、結果的に球状のビーズをもたらす。ビーズサイズの分布は篩によって改善可能である。
【００１１】
また、メタクリル樹脂のようなほぼ非多孔質の鋳型用ポリマーは、技術的に知られたスフィロナイゼーションテクノロジーを用いてビーズ生成のために使用可能である。
本発明の好ましい実施形態において、得られる高分子ミクロスフィアの好ましいサイズは、直径１−５０ミクロンの範囲内である。高分子ミクロスフィアの他の好ましい粒径範囲は、直径５０−１００ミクロンの粒径範囲内のミクロスフィア、直径１００−６００ミクロンの粒径範囲内のミクロスフィア、及び直径６００−１０００ミクロンの粒径範囲内のミクロスフィアを含む。
【００１２】
本発明の上述並びに他の目的、態様、特徴及び利点は、以下の記述及び請求の範囲よりさらに明確になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の上述及び他の目的並びにその多様な特徴は、異なる説明図の全体を通じて同等の参照文字がほぼ同じ部分を指してなる添付の具体的なフローチャートとともに読むとき、以下の記述よりさらに十分な理解が可能となる。
【００１４】
本発明の方法は、規定サイズの鋳型ビーズ又は粒子を形成した後、そのビーズを構造用ポリマーに接触させることにより、直径６００ミクロン未満の粒径範囲の高分子ミクロスフィアの生成を容易にする。６００ミクロン未満の粒径範囲の高分子ミクロスフィアは、ポリビニルアルコールのような構造用ポリマーをアルギン酸、キトサン等のような鋳型用ポリマーを含む出発材料からなる規定サイズの球状ビーズ内に拡散させることにより生成可能である。構造用ポリマーをビーズ内に拡散させることは、例えば、構造用ポリマー溶液にビーズを浸すことにより実現可能である。ビーズの多孔性はビーズ内へのポリマーの拡散に有利に働く。また、この方法は、例えば界面活性剤の添加、温度及び／又は圧力上昇のような拡散作用を高める条件下で実施可能である。
【００１５】
直径６００ミクロン未満の粒径範囲の高分子ミクロスフィアは、メタクリル樹脂のような鋳型用ポリマーからなる前もって形成したビーズ又は粒子の外表面を構造用ポリマーで被覆することにより生成可能である。この場合、ビーズは形態学的にはほぼ非多孔質であり、例えば、ビーズを構造用ポリマーの溶液若しくは懸濁液に浸すこと、又はそのような溶液若しくは懸濁液をビーズの外表面にスプレーすることのいずれかによって、構造用ポリマーによる実質的に一様な被覆を受ける。
【００１６】
図１は、本発明の方法に関与する基本的な工程を例示しているフローチャート１００を示す。前記前形成又は生成工程１０２は、鋳型用ポリマーを含む出発材料より規定サイズの球状ビーズ又は粒子を形成させることを含む。一実施形態において、出発材料は鋳型用ポリマーと溶媒とを含む。
【００１７】
一般に、鋳型用ポリマーの役割は、その後の工程で持ち込まれる構造用ポリマーを封入又は支持するための取り外し可能なキャリアとして作用することである。従って、鋳型用ポリマーは、架橋された構造用ポリマーをアタックしない溶媒に可溶であり、例えばイオン的に架橋可能な材料である。このステージで構造用ポリマーを省略すると、好ましくは直径６００ミクロン未満の小さな粒径範囲の一様にサイズが等しい球状ビーズの形成が可能となる。
【００１８】
好適な多孔質の鋳型用ポリマーは、例えばアルギン酸、多糖類、カラギナン、キトサン、ヒアルロン酸、又はカルボキシル基、硫酸基若しくはアミン基を備えた機能的ポリマー類のような他のイオン的に架橋可能なポリマー（「形態形成剤」としても知られている）を含む。鋳型用ポリマーは、上記人工的に若しくは天然に生じる材料、又はその誘導体の１つ又は複数のブレンドによって生成可能でもある。本発明の好ましい一実施形態において、鋳型用ポリマーは、イオン的に架橋可能なアルギン酸である。
【００１９】
本発明の方法に利用される溶媒は、幾つかの理由に基づいて選ばれる。第一に、溶媒は蒸発によって簡単に除去されなければならず、それゆえ比較的低い沸点を有している必要がある。溶媒は、構造用ポリマーの架橋を阻害することなく出発材料の溶解を可能とする必要がある。環境汚染物質がないこと、及び廃棄が容易であることも、溶媒の選択において価値のある基準である。脱イオン水及び塩溶液が溶媒として好ましいが、溶媒としては、例えばアセトン、メタン及びエタノール（極性を有する）、又はヘキサン及びベンゼン（非極性）のような極性及び非極性の実験用の溶媒からも選択可能である。
【００２０】
生成工程１０２の後には、前もって形成した球状ビーズ又は粒子と構造用ポリマーとの接触に関与する接触工程１０４が続く。架橋工程１０６は、ビーズ又は粒子内への構造用ポリマーの架橋に関与する。ビーズからの鋳型用ポリマーの除去に関与する最終工程１０８は、高分子ミクロスフィアの形成をもたらす。鋳型用ポリマーは、適切な溶媒にビーズを浸すことにより除去される。
【００２１】
接触工程１０４で利用される構造用ポリマーは、例えばビニルポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、及びその誘導体のような一般に化学的に架橋可能な広範囲のポリマーから選択可能である。いくつかの（例えば塞栓症の）適用には、ポリビニルアルコールのような親水性ポリマーが好ましい。
【００２２】
構造用ポリマーはその後、架橋剤によって工程１０６において架橋される。架橋剤は、例えば、ホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒド、又はその同等品のような化学薬品である。構造用ポリマーは、フォトイニシエーション、イオン性物質、又は例えば紫外線やガンマ線、若しくは電子線のような化学線を適用することにより架橋することも可能である。
【００２３】
外側のポリマー殻の多孔性は、架橋工程で架橋されず、かつビーズを濯ぐことによって簡単に除去可能なデンプンのような充填剤をポリマー溶液に添加することにより、制御可能である。
【００２４】
高分子粒子のサイズは、球状ビーズを生成するために用いる方法に依存する。適切な出発材料から球状粒子又はビーズを生成するために利用されるいくつかのテクニックがある。液滴生成器は、鋳型用ポリマーと溶媒とを含む溶液の噴流をノズルを通して集中させ、その層流噴流を分裂して液滴にするために周期的な外乱をノズルにかけることにより、規定の直径の球状液滴を製造可能である。このことは、例えば静電素子又は圧電素子を有するノズルの使用を伴う。液滴のサイズは、前記素子が駆動される振動数に依存する。均質なサイズの液滴は、カルシウム若しくはバリウム、又はポリアクリル酸のような帯電ポリマーのような正又は負に帯電した物質を含む溶液内に落とされて、結果的に流動的な液滴から堅い液滴へと変換される。
【００２５】
流動的な液滴が凝固する際の様式は、粒子の特性に影響を与える。例えばＣａ2+は、強力なゲル化イオンであり、例えば高濃度のＣａＣｌ2は、液滴が凝固しているときに内部で移動するゲル化ゾーンを作り出す。これにより、最小の多孔性（例えば１０ミクロン以下の平均孔径を有する微小孔）を有する滑らかな外観を示すとともに、その粒子の中心に向かって多孔性を（例えば５０程度ミクロンまで）増大させる凝固粒子を持った高い多孔性勾配が作り出される。ゲル化イオンと競合させるために非ゲル化イオン（例えばＮａＣｌ形態のＮａ+）を溶液に添加することにより、多孔性勾配を制限することが可能となり、より均質で中間的な多孔性を粒子全体にもたらす。言い換えれば、粒子の多孔性は構造用ポリマーの分布に影響を与える。多孔性勾配が高くなる程、粒子の表面上への構造用ポリマーの集積がもたらされるとともに、鋳型用ポリマーの除去に続いて相対的に空洞化した球体がもたらされる。逆に、多孔性勾配が低くなる程、粒子全体に構造用ポリマーのより一様な分布がもたらされるとともに、より密集して架橋された完成された球体がもたらされる。
【００２６】
代替の実施形態において、ビーズは、鋳型用ポリマーと、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドのような架橋剤との混合物とから生成される。ビーズが構造用ポリマーと接触した後、鋳型用ポリマーが取り除かれ、結果的に高分子球状粒子の形成がもたらされる。このように、ビーズを生成させるための出発材料に架橋剤を含有することによって、この実施形態では個別的な架橋工程１０６の必要性が排除される。
【００２７】
図２は、前記接触工程１０４が拡散工程２０２又は被覆工程２０４を含んでいる本発明の特殊な実施形態における様々な工程を例示しているフローチャート２００を示す。拡散工程２０２を採用する接触工程は、鋳型用ポリマーと溶媒とを含む出発材料から前もって形成されたビーズ内に構造用ポリマーを拡散させることに基づいている。拡散は、例えばビーズを構造用ポリマーの溶液に浸すことによって実現可能である。
【００２８】
被覆工程２０４を採用する接触工程は、ビーズの外表面上に構造用ポリマーの均質な層を塗布することに基づいている。構造用ポリマーは、例えばメタクリル樹脂のようなほぼ非多孔質の鋳型用ポリマーからなる形成済みビーズの表面上にポリマーをスプレーすること、又はそのようなビーズを構造用ポリマーの溶液に浸すことにより塗布される。ミクロスフィアの一様なスプレー塗装は、例えばスプレーしながらビーズを空気中に浮遊させることにより実現可能である。
【００２９】
構造用ポリマーは、工程１０６においてビーズ内に架橋される。一般に拡散の実施形態２０２では多孔質ポリマーからなり、被覆の実施形態２０４では非多孔質のポリマーからなる鋳型用ポリマーは、その後の工程１０８において除去される。最終生成物は、所望とする規定サイズのミクロスフィアであり、構造用ポリマーから構成される。例えば形態形成剤のようなイオン的に架橋可能な材料は、構造用ポリマーを損なうことなく残すヘキサメタリン酸ナトリウム溶液又はエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）溶液のような適切な溶媒を用いて溶解され、それによって高分子ミクロスフィアをもたらす。被覆の実施形態２０４において、メタクリル樹脂は、ポリマー殻を分解させることなくメタクリル樹脂を取り除くアセトン又は別の溶媒にビーズを浸すことにより除去可能であり、結果的に空洞の高分子球体をもたらす。
【００３０】
多孔質粒子の形成は上で議論されている。適当に小さな直径の非多孔質ビーズを形成させるために、スフィロナイゼーションのようなテクニックが使用可能である。結局、空洞の高分子ミクロスフィアのサイズは、機能したビーズのサイズ及びポリマー層の厚さによって制御可能である。
【００３１】
技術的に十分に特徴づけられているスフィロナイゼーションのテクニックは、構造用ポリマーからなる均質な層の塗布を可能にするための比表面積が小さくて滑らかな表面を備えたビーズを生成させる。スフィロナイザーと呼ばれる装置は、中空シリンダ内に取り囲まれた回転摩擦板を備え、その回転基板の縁部とシリンダ壁との間に僅かなクリアランスを持っている。スフィロナイゼーションは、メタクリル樹脂のような可溶性ポリマーの凝集塊を研磨することによって生成される粒子のような湿り気のある押し出し粒子から始まる。前記押し出し粒子は、スフィロナイザーの基板上で回転しながら、壊れて均質な長さになるとともに、徐々に球状形態に形を変える。結果として生じる球状ビーズは、比表面積が小さくて滑らかな表面を備え、その表面上に構造用ポリマーの一様な被覆が実現される。
【００３２】
さらに別の実施形態において、ビーズは氷の結晶である。氷の結晶は、ミクロスフィアを温度上昇させることによって簡単に取り除かれる。
本発明は次の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【実施例１】
【００３３】
２％アルギン酸水溶液を、液滴生成器を通して２％ＣａＣｌ2溶液中に直接注ぎ込んだ。液滴生成器の使用条件は、直径３００ミクロンのノズル、１０ｍｌ／分の流速、及び２６０Ｈｚの振動数である。前記ＣａＣｌ2溶液を静かに注ぎ、結果として生じたアルギン酸カルシウムビーズを、ゆっくりとした攪拌を伴いながら、８％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液中に一晩浸した。ＰＶＡに注ぎ込まれたビーズは、その後、篩分けされて回収され、３％ホルムアルデヒド／２０％硫酸の混合液中に６０℃、２０分間浸すことによって架橋された。ビーズを５％ヘキサメタリン酸ナトリウム中に１時間浸すことによりビーズからアルギン酸が取り除かれ、結果的に直径６００ミクロンのＰＶＡミクロスフィアがもたらされた。
【００３４】
非ゲル化イオンの不在によって、粒子表面で高濃度、中心で比較的低濃度となる粒子内でのＰＶＡの不均一な分布がもたらされ、結果的に空洞のミクロスフィアがもたらされた。
【実施例２】
【００３５】
２％アルギン酸溶液を、直径２００ミクロンのノズル、６６０Ｈｚの振動数及び５ｍｌ／分の流速を用いた液滴生成器を通して注入した。液滴を２％ＣａＣｌ2溶液の溶液中でゆっくりと攪拌した。得られたアルギン酸カルシウムビーズを８％ポリビニルアルコール溶液中に一晩浸し、篩分けされて回収した。ビーズを４％ホルムアルデヒド／２０％硫酸の溶液に６０℃、２５分間浸すことにより、ポリビニルアルコールを架橋させた。ビーズを５％ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液中に室温で浸すことによりアルギン酸を除去し、結果的に直径４００ミクロンのＰＶＡミクロスフィアがもたらされた。
【００３６】
非ゲル化イオンの不在によって、粒子表面で高濃度、中心で比較的低濃度となる粒子内でのＰＶＡの不均一な分布がもたらされ、結果的に空洞のミクロスフィアがもたらされた。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の方法に関与する基本的な工程を描く具体的なフローダイアグラムである。
【図２】本発明の方法に関与する工程を表現する具体的なフローダイアグラムであって、そこでは前記接触させる工程が拡散又は被覆のいずれかにより実施されるフローダイアグラムである。
【図１】
2005529193.tif 000003
【図２】
2005529193.tif 000004
【国際調査報告】
2005529193.tif 000005
2005529193.tif 000006
2005529193.tif 000007