(57)【要約】白板症を処置するためのヒト口腔内における局所投与用澄明水性製剤は、水、βカロチン、水混和性ポリオール、不飽和脂肪酸エステル、および界面活性剤、好ましくはひまし油ポリエトキシレートまたはＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレートを含む。該製剤は、好ましくは製薬的に許容される抗酸化剤、好ましくはｄ−αトコフェロール（ビタミンＥ）もまた含み、洗口剤、または歯肉または口腔の他の部分の上への拡散に最適なゲル、の形態である。白板症病変の存在する口腔内の領域にほぼ毎日定期的にゲル形態で製剤を適用する。ゲルを継続的に適用すると、白板症病変がかなり縮小されるか、または完全に除去される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔白板症病変の処置を必要とするヒトの該病変を処置するための方法であって、以下のものを含有する有効量の澄明水性製剤を白板症病変に局所的に適用する段階を含む方法：
水；
製薬的に許容される水混和性ポリオール；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
製薬的に許容される界面活性剤、および
本製剤中にミセル化形態で存在するβカロチン。
【請求項２】
製剤がさらに製薬的に許容される抗酸化剤を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
製薬的に許容される抗酸化剤がｄ−アルファ−トコフェロールまたはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるｄ−アルファ−トコフェロール誘導体である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
製剤がさらにビタミンＡ活性を有する化合物を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ポリオールがグリセロールである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
製剤がゲルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
ゲルを白板症病変に少なくとも１日２回適用する段階を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
製剤が以下のものを含有する請求項１記載の方法：
水１０から５０％（重量）；
製薬的に許容される水混和性ポリオール５から４０％（重量）；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル１から２０％（重量）；
製薬的に許容される界面活性剤１０から６０％（重量）、および
βカロチン０．０３から９．０％（重量）。
【請求項１１】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり、および
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、
請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
製剤が以下のものを含有する、請求項１記載の方法：
水２０から４０％（重量）；
製薬的に許容される水混和性ポリオール１０から３０％（重量）；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル１から１５％（重量）；
製薬的に許容される界面活性剤２０から４０％（重量）、および
βカロチン０．３から３．０％（重量）。
【請求項１３】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり、および
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、
請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
製剤がさらにｄ−アルファ−トコフェロールおよびビタミンＡ活性を有する化合物を含有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
製剤がゲルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ゲルを白板症病変に少なくとも一日２回適用する段階を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
製剤が以下のものを含む、請求項１記載の方法：
水５０から９５％（重量）；
製薬的に許容される水混和性ポリオール１から１０％（重量）；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル０．０１から２％（重量）；
製薬的に許容される界面活性剤０．０１から５％（重量）、および
βカロチン０．００３から１．２％（重量）、
製薬的に許容される甘味料１から１０％（重量）；
製薬的に許容される抗菌剤０．０１から２％（重量）；
ｄ−アルファ−トコフェロールまたはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるｄ−  アルファ−トコフェロール誘導体；
ビタミンＡパルミテートまたはビタミンＡ活性を有する製薬的に許容されるｄ−アルファ−トコフェロール誘導体；
製薬的に許容されるキレート化剤；
製薬的に許容される消泡剤；
着香剤、および
保存剤。
【請求項１８】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり；
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートであり；
製薬的に許容される甘味料がキシリトールであり；
製薬的に許容される抗菌剤が塩化セチルピリジニウムであり；
製薬的に許容されるキレート化剤がＥＤＴＡ２ナトリウムであり、および
保存剤が安息香酸ナトリウムである、
請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
製剤が洗口剤である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
製剤が以下のものを含有する、請求項１９記載の方法：
水７５から９５％（重量）；
グリセロール２から７％（重量）；
リノール酸エチル０．０１から０．５％（重量）；
ひまし油ポリエトキシレート０．０１から１％（重量）；
βカロチン０．００３から０．６％（重量）、
キシリトール２から７％（重量）；
塩化セチルピリジニウム０．０１から１％；
ＥＤＴＡ２ナトリウム０．００５から０．０５％（重量）；
着香剤０．２から１．５％（重量）、および
安息香酸ナトリウム０．０１から０．５％（重量）。
【請求項２１】
以下のものを含有する、ヒト口腔内における局所適用のための澄明水性組成物。
水；
製薬的に許容される水混和性ポリオール；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
製薬的に許容される界面活性剤、および
本製剤中にミセル化形態で存在するβカロチン。
【請求項２２】
さらに製薬的に許容される抗酸化剤を含有する、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
製薬的に許容される抗酸化剤がｄ−アルファ−トコフェロールまたはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるｄ−アルファ−トコフェロール誘導体である、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
さらにビタミンＡ活性を有する化合物を含有する、請求項２１記載の組成物。
【請求項２５】
界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、請求項２１記載の組成物。
【請求項２６】
ポリオールがグリセロールである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２７】
不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２８】
組成物がゲルである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２９】
以下のものを含有する請求項２１記載の組成物：
水１０から５０％（重量）；
製薬的に許容される水混和性ポリオール５から４０％（重量）；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル１から２０％（重量）；
製薬的に許容される界面活性剤１０から６０％（重量）、および
βカロチン０．０３から９．０％（重量）。
【請求項３０】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり、および
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートである、
請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
以下のものを含有する、請求項２１記載の組成物：
水２０から４０％（重量）；
製薬的に許容される水混和性ポリオール１０から３０％（重量）；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル１から１５％（重量）；
製薬的に許容される界面活性剤２０から４０％（重量）、および
βカロチン０．３から３．０％（重量）。
【請求項３２】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり、および
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、
請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
さらにｄ−アルファ−トコフェロールおよびビタミンＡ活性を有する化合物を含有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
ゲルである、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
以下のものを含む、請求項２１記載の組成物：
水５０から９５％（重量）；
製薬的に許容される水混和性ポリオール１から１０％（重量）；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル０．０１から２％（重量）；
製薬的に許容される界面活性剤０．０１から５％（重量）、および
βカロチン０．００３から１．２％（重量）、
製薬的に許容される甘味料１から１０％（重量）；
製薬的に許容される抗菌剤０．０１から２％（重量）；
ｄ−アルファ−トコフェロールまたはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるｄ−  アルファ−トコフェロール誘導体；
ビタミンＡパルミテートまたはビタミンＡ活性を有する製薬的に許容されるｄ−アルファ−トコフェロール誘導体；
製薬的に許容されるキレート化剤；
製薬的に許容される消泡剤；
着香剤、および
保存剤。
【請求項３６】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり；
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり；
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートであり；
製薬的に許容される甘味料がキシリトールであり；
製薬的に許容される抗菌剤が塩化セチルピリジニウムであり；
製薬的に許容されるキレート化剤がＥＤＴＡ２ナトリウムであり、および
保存剤が安息香酸ナトリウムである、
請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
洗口剤である、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
以下のものを含有する、請求項３７記載の組成物：
水７５から９５％（重量）；
グリセロール２から７％（重量）；
リノール酸エチル０．０１から０．５％（重量）；
ひまし油ポリエトキシレート０．０１から１％（重量）；
βカロチン０．００３から０．６％（重量）、
キシリトール２から７％（重量）；
塩化セチルピリジニウム０．０１から１％；
ＥＤＴＡ２ナトリウム０．００５から０．０５％（重量）；
着香剤０．２から１．５％（重量）、および
安息香酸ナトリウム０．０１から０．５％（重量）。
【請求項３９】
以下の段階を含む方法によって調製される、ヒト口腔内における局所適用のための澄明水性ゲル組成物：
食用油中βカロチン懸濁液を、ひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される製薬的に許容される界面活性剤と混合し、該混合物を約１６０から１８０℃まで加熱し、澄明で均一な溶液が得られるまで該混合物を１６０から１８０℃の該温度範囲において攪拌し、
その後該混合物を約１３０から１３５℃まで冷却し、結果的に得られる混合物の温度が約８５から９５℃まで冷める添加速度で該混合物にｄ−アルファ−トコフェロール、グリセロール、およびリノール酸エチルを添加し、
澄明で均一な混合物が得られるまで、得られた混合物を攪拌しながら８５から９５℃に維持し、
その後攪拌下、水およびレシチン水溶液より成る群から選択される温度約５５から６０℃の水性媒体を添加し、澄明で均一な産物が得られるまで攪拌下該混合物を冷却する。
【請求項４０】
以下のものを含有する、請求項３９記載の澄明水性ゲル組成物：
水２０から４０％（重量）；
グリセロール１０から３０％（重量）；
リノール酸エチル１から１５％（重量）；
ひまし油ポリエトキシレートまたはＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート２０から４０％（重量）；
βカロチン０．３から３．０％（重量）。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
（関連出願の相互参照）
本出願は、係属中の出願（出願番号10/061,510、2002年2月1日出願）の一部継続出願である。
（発明の分野）
本発明は、βカロチン製剤、およびそのような製剤の使用方法の分野に属する。より具体的には、本発明は、ヒト患者における白板症の処置に適合させたβカロチン澄明ミセル化製剤、およびそのような処置方法に関する。
（従来技術の簡単な説明）
βカロチンは周知の天然物質であり、当業界において栄養補給剤、ビタミンまたはビタミン関連製剤、およびヒト皮膚に適用する他の製剤中に用いられている。米国特許番号4,572,915は、いくつかの脂溶性ビタミン、必須栄養素薬草油、および他の脂溶性医薬物質の澄明なミセル化水性製剤を示しており、それにはβカロチン製剤が含まれる。米国特許番号4,572,915の製剤は、ヒトにより栄養および／またはビタミン補給剤として摂取されるものである。白板症は、口腔癌に発展する可能性のある口腔内の白色またはオフホワイトの病変の形成により特徴付けられる疾患である。従って、前悪性白板症病変を部分的または完全に除去することは医学的に望ましく、また、外観を損なうかまたは致命的になる可能性のある口腔癌の発達を防ぐことによって救命手段としてうまく機能しうることになる。本発明は、大変好ましい結果をもたらす、白板症病変の処置に特別に適合させたβカロチン製剤を提供する。
【０００２】
発明の要約
本発明の目的は、ゲルまたは洗口剤形態の、βカロチン澄明ミセル化水性製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、ヒト患者において白板症を処置する方法を提供することである。
前述および他の目的および利点は、水、βカロチン、水混和性ポリオール、不飽和脂肪酸エステル、および界面活性剤、好ましくはひまし油ポリエトキシレート、ポリソルベート、またはステアリン酸ポリエトキシエチレン、含有する製剤によって達成される。製剤はまた、製薬的に許容される抗酸化剤、好ましくはｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）またはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるその誘導体を含有することが好ましい。製剤は、洗口剤、または歯肉または口腔の他の部分の上への拡散に最適なゲルとして提供することができる。
本発明に従う処置方法は、本発明の製剤をゲルまたは洗口剤形態で白板症病変の存在する口腔内の領域にほぼ毎日定期的に適用することを含む。該製剤を継続的に適用すると、白板症病変がかなり縮小されるか、または完全に除去される。
【０００３】
発明の詳細な説明、好ましい態様、および具体的実施例
以下の明細書は、本発明の好ましい態様について述べる。本明細書に開示される本発明の態様は、発明者らが市場で彼らの発明を実行するためのベストモードと考えるものであるが、本発明のパラメーターには様々な修飾がなされ得ることは理解されるべきである。
本発明の製剤中の主要構成要素は、βカロチンである。周知のように、βカロチンは天然産物であり、ビタミンＡの前駆体と考えられている。βカロチンは、通常食用、または無毒の油における懸濁液として、いくつかの業者から入手可能である。本発明の製剤中に使用されるβカロチンは、ある業者（Roche）より購入される。それは、それ自体植物油中に懸濁されたβカロチン粒子を重量で３０％含有する製剤である。本市販品のβカロチン粒子は、１０ミクロンまたはより小さいサイズである。本明細書において与えられる割合は、特記なき限り全て重量対重量に基づくものである。
【０００４】
本発明の製剤の別の重要かつ本質的な構成要素は、製薬的に許容される界面活性剤または乳化剤であり、その好ましい例はひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート（市販名Polysorbate 80 Glycosperseo-20で入手可能）である。ひまし油ポリエトキシレートはまた、いくつかの業者から入手可能である。本発明の製剤の好ましい態様において利用されるひまし油ポリエトキシレート製品は、BASF Aktiengesellschaft, Germany より商品名CREMOPHOR EL および RH-40で入手される。ポリソルベートおよびステアリン酸ポリオキシエチレンは、ひまし油ポリエトキシレートの代わりに本発明の製剤および方法において利用可能である他の乳化剤または界面活性剤の例である。これらの他の界面活性剤は、それぞれ組み合わせても、および／またはひまし油ポリエトキシレートと組み合わせても使用することができる。現在のところ好ましい具体例であるひまし油ポリエトキシレートやＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートのような界面活性剤または乳化剤の機能は、ミセル中に安定化させ、それによってβカロチンを可溶化することである。ミセル化なしでは、βカロチンは不溶性であり、製剤の水性媒体中に粒子として懸濁できるのみであろう。
【０００５】
本発明の製剤のさらに別の重要かつ基本的な構成要素は、水混和性で製薬的に許容されるポリオールであり、その好ましい例はグリセロールである。グリセロールに代わる物の例はジエチレングリコールである。水混和性で製薬的に許容されるポリオールは、乳化または可溶化剤として機能し、また本発明の製剤の粘度を増加させる。他の製薬的に許容されるポリオール、例えばジエチレングリコールは、さらに別の許容されるポリオールと組み合わせて、またはグリセロールと組み合わせて使用可能である。一般的に本発明においては、ある一般的カテゴリー（例えば界面活性剤、ポリオール、保存剤、着香剤など）中の化学的化合物または物質を二つ以上使用することができ、従って単一のそのような化合物または物質の代わりに、同じ一般的カテゴリーに属する物質を組み合わせて使用することもできる。
【０００６】
本特許出願の導入節で前述されている米国特許番号4,572,915は、脂溶性ビタミンおよび栄養補給剤の澄明水性製剤を示しており、ある製剤はβカロチンを含んでいる。特許番号4,572,915が本発明および特許番号4,572,915に係る製品にも利用される一定の構成要素の原料および／またはその代替物に関する情報を開示する範囲内において、その限りにおいて特許番号4,572,915の開示は本発明の実施に有用であり、表現上引用により本明細書に含まれる。
【０００７】
本発明の製剤のさらに重要な構成要素は不飽和脂肪酸のエステルであり、その好ましい例はリノール酸エチルである。リノール酸エチルは可溶化剤として機能する。
【０００８】
本発明の製剤の別の構成要素は、ｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）またはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるｄ−アルファ−トコフェロールの誘導体である。ｄ−アルファ−トコフェロールまたはビタミンＥ活性を有する誘導体は必須構成要素ではないが、それがビタミンＥ源として、かつ天然の製薬的に許容される抗酸化剤としても役立つので、それを含むと非常に好都合である。ビタミンＥまたはその誘導体の代わりに、製薬的に許容され、かつ好ましくは天然の、他の抗酸化剤もまた本発明の製剤に使用できる。他の適した抗酸化剤の例は、ローズマリー抽出物（天然産物）、ブチル化ヒドロキシメチルフェノール（ＢＨＡ）およびアスコルビン酸（ビタミンＣ）である。ビタミンＡパルミテートまたは製薬的に許容される他のビタミンＡの形態は、本発明の製剤のさらに別の任意構成要素である。
【０００９】
本発明の澄明ミセル化βカロチン製剤に含有されることが好都合なさらに別の構成要素または成分は、製剤の主要な二つの好ましい形態、すなわち口腔内の白板症患部に対する経口投与に適合させたゲル、および同じく口腔内の白板症の処置に適合させたうがい薬または洗口剤の記載と関連して記載される。本発明のうがい薬または洗口剤はまた、白板症患者でない人に鎮静洗浄剤として利用され得る。
【００１０】
ゲル製剤
一般的に本発明に従うゲル製剤は、以下の成分を以下の割合（重量対重量）で含む：
ひまし油エトキシレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレート（または前述の同等の界面活性剤）１０から６０％；
脱イオンまたは蒸留水１０から５０％；
グリセロール（または前述の同等のポリオール）５から４０％；
リノール酸エチル（または同等の不飽和脂肪酸エステル）１から２０％；
βカロチン３０％（重量）食用油懸濁液を重量で０．１から３０％、従って実際のβカロチンを重量で０．０３から９％含有；
ｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）１３００ＩＵ／グラム含有組成物（または同等の抗酸化剤）０．１から１２％（重量）、および
ソルビン酸カリウム０．１から０．５％（重量）。
【００１１】
ソルビン酸カリウムは任意の成分であり、保存剤として機能する。安息香酸ナトリウムまたはパラベンのような他の製薬的に許容される保存剤もまた、ソルビン酸カリウムの代わりに、またはそれと組み合わせて使用することができる。該ゲルの別の任意成分は、ビタミンＡパルミテートまたは製薬的に許容されるビタミンＡの他の形態である。さらに別の任意成分は、水溶液に添加可能なレシチンのようなリン脂質である。この場合レシチン溶液の水分は、該ゲルを得るため前述の構成要素を溶解および可溶化するのに利用される水分の一部または全部を提供する。本発明のゲル製剤の構成要素のより好ましい範囲は以下である：
ひまし油エトキシレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート（または前述の同等の界面活性剤）２０から４０％；
脱イオンまたは蒸留水２０から４０％；
グリセロール（または前述の同等のポリオール）１０から３０％；
リノール酸エチル（または同等の不飽和脂肪酸エステル）１から１５％；
βカロチン３０％（重量）食用油懸濁液を重量で１．０から１０．０％、従って実際のβカロチンを重量で０．３から３．０％含有；
ｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）１３００ＩＵ／グラム含有組成物（または同等の抗酸化剤）１から５％（重量）、および
任意でソルビン酸カリウム０．１から０．５％（重量）。
【００１２】
現在の所好ましい本発明のゲルの典型例は以下の組成を有する。
ひまし油エトキシレート３１％；
脱イオン水３０％；
グリセロール２２％；
リノール酸エチル８．５％；
βカロチン３０％（重量）食用油懸濁液を重量で５．６０％、従って実際のβカロチンを重量で１．６８％含有；
ｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）１３００ＩＵ／グラム含有組成物２．７％（重量）、および
任意でソルビン酸カリウム０．２％（重量）。
【００１３】
現在の所好ましいゲルの別の具体例は以下の組成を有する。
Polysorbate 80 Glycosperse O-20 ３０％
βカロチン３０％油  ６．２２％
ビタミンＡパルミテート  １．７ＭＭ ＩＵ／ｇ  １．８３％
ｄ−アルファ−トコフェロール  １．３Ｍ ＩＵ／ｇ  ２．９５％
グリセリン  ５％
リノール酸エチル  ５％
５％レシチン溶液  ＱＳ。
ＱＳなる用語は、十分量の５％水性レシチン溶液を該組成に加えて１００パーセントとすることを意味する。
【００１４】
洗口製剤
同様に一般的には、本発明に従う洗口製剤は、以下の成分を以下の割合（重量対重量）で含有する：
脱イオンまたは蒸留水５０から９５％；
グリセロール（または前述の同等のポリオール）１から１０％
結晶性キシリトールまたは食物および栄養補給剤産業において許容される既知の他の甘味料、１から１０％；
着香剤、例えば天然スペアミントフレーバー、天然ベルトールフレーバー、（すべてのフレーバーを組み合わせて）０．２から３％
ひまし油エトキシレート（または前述の同等の界面活性剤）０．０１から５％；
安息香酸ナトリウムまたは他の保存剤０．０１から５％；
塩化セチルピリジウムまたは製薬的に許容される他の抗菌剤、例えば０．０１から２％；
βカロチン３０％（重量）食用油懸濁液を重量で０．０１から４．０％、従って実際のβカロチンを重量で０．００３から１．２％含有；
リノール酸エチル（または同等の不飽和脂肪酸エステル）０．０１から２％；
ＥＤＴＡ２ナトリウムまたは他の製薬的に許容されるキレート化剤、０．００５から０．５％；
ｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）１３００ＩＵ／グラム含有組成物（または同等の抗酸化剤）０．００１から２．３％（重量）、および
ビタミンＡパルミテート１７ｍｍ ＩＵ／ｇ含有組成物、またはビタミンＡ活性を有する他の製薬的に許容されるビタミンＡ誘導体、０．００１から１．２％；
製薬的に許容される消泡剤０．０００５から０．１％。
【００１５】
本発明の洗口製剤において、着香剤、甘味料およびＥＤＴＡ２ナトリウムのようなキレート化剤を含むことは必須ではないが、これらの構成要素は、本発明の洗口剤においしさ、濁りのない外観および適度な保存期間を与え、かつ維持するのを助けるので、利点がある。同様に、洗口剤に含有される保存剤および抗菌剤は、鎮静洗口剤として機能する、および／または口病変および白板症の発達を処置または防ぐというその意図した目的のため洗口剤が機能するのに絶対的に必要というわけではないが、適度な保存期間を提供し、かつ維持するのに非常に好都合である。洗口製剤中の抗菌剤およびビタミンＡもまた、該洗浄液が病変を処置または防ぐのに使用される場合も、単に鎮静洗口剤として使用される場合も、使用者に更なる利点を提供する。好ましい具体例である塩化セチルピリジウム以外の抗菌剤の例は塩化ベンサルコニウム、塩化メチルベンゼトニウム、およびグルコン酸クロルヘキシジンである。
【００１６】
本発明の洗口組成物に含有される消泡剤は、望ましくない発泡を防ぐ。製薬および食物関連産業において許容されるこのような消泡剤は当業界にて周知であり、様々な業者から市販されており、通常シリコン化合物を含む。一例は、周知である市販のDow Corning の Antifoam A Compound であり、それ自身製剤であり単一化学的化合物ではない。
【００１７】
洗口剤の構成要素の好ましい範囲は、以下である：
脱イオンまたは蒸留水７０から９５％；
グリセロール（または前述の同等のポリオール）２から７％；
結晶性キシリトール（または他の同等の甘味料）２から７％；
着香剤、例えば天然スペアミントフレーバー（全てのフレーバーを組み合わせて）０．２から１．５％；
ひまし油エトキシレート（または前述の同等の界面活性剤）０．０１から１％；
安息香酸ナトリウム（または他の保存剤）０．０１から０．５％；
塩化セチルピリジウムまたは製薬的に許容される他の抗菌剤、例えば０．０１から１％；
βカロチン３０％（重量）食用油懸濁液を重量で０．０１から２％、従って実際のβカロチンを重量で０．００３から０．６０含有；
リノール酸エチル（または同等の不飽和脂肪酸エステル）０．０１から０．５％；
ＥＤＴＡ２ナトリウムまたは他の製薬的に許容されるキレート化剤、０．００５から０．０５％；
ｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）１３００ＩＵ／グラム含有組成物（または同等の抗酸化剤）０．００４から０．８％（重量）；
ビタミンＡパルミテート１７ｍｍ ＩＵ／グラム含有組成物、またはビタミンＡ活性を有する他の製薬的に許容されるビタミンＡ誘導体、０．００１から０．３％；
製薬的に許容される消泡剤０．０００５から０．０１％。
【００１８】
現時点で好ましい本発明の洗口剤の典型例は、以下の組成を有する。
脱イオン水８８．９５％；
グリセロール５．１％；
結晶性キシリトール５．０％；
天然スペアミントフレーバー０．５０％；
天然ベルトールフレーバー０．２０％；
ひまし油エトキシレート０．０９０％；
安息香酸ナトリウム０．０６％；
塩化セチルピリジウム０．０５３２％；
βカロチン３０％（重量）食用油懸濁液を重量で０．０１８６７％、従って実際のβカロチンを重量で０．００５６０％含有；
リノール酸エチル０．０１５００％；
ＥＤＴＡ２ナトリウム０．０１０％；
ｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）１３００ＩＵ／グラム含有組成物０．００８８５％（重量）；
ビタミンＡパルミテート１．７ｍｍ ＩＵ／グラム含有組成物、０．００５５％；
製薬的に許容される消泡剤０．００１％。
【００１９】
本発明の目的および思想から逸脱することなく、また白板症を処置する製剤の能力に悪影響を与えることなく、更なる成分または構成要素、例えば追加の、または異なる着香剤、甘味料、着色剤、およびさらなるビタミン（水または脂溶性）が、本発明のゲルまたは洗口製剤の両方に含まれるのは当業者には明らかである。本明細書に挙げられる構成要素の割合の範囲に関して、本発明の目的内では、いずれの所定の組成物においても、成分のすべてまたはほとんどがそれぞれ挙げられた最大範囲で存在することは考えられず、それはその構成要素の合計が１００％を超えるためそのような組成物は存在し得ないからであることもまた理解されるべきである。むしろ、一つまたはそれ以上の成分がそれらの最大範囲で存在する場合、他の構成要素の比率はそれらの最大範囲より小さく、それ故（上記の、または上記に挙げられていない）すべての組成物の合計全体が１００％となる。
【００２０】
（ゲル製剤の調製）
βカロチンにとって可溶化されミセル化形態で製剤中に分散されることは重要であり、なぜなら本発明の水性製剤の本活性成分は、ミセル化されている場合のみ吸収され、実質的に有効だからである。本発明の製剤中のβカロチンのミセルサイズは実際に測定してはいないが、米国特許番号4,572,915に記載される幾分類似したミセル化産物の測定は、そのミセルがおよそ２ミクロン、またはより小さいことを示していた。当業者に十分認識されているように、溶液またはゲルが澄明であることは完全なミセル化を意味し、一方濁りはβカロチンが２ミクロンミセルより大きい粒子で分散されていることを意味する。次の概要は、最終的に以下に示すように白板症を処置するのに適した澄明ミセル化ゲルが得られるように、本発明のゲル製剤を調製または製造する方法を開示する。
【００２１】
本発明のゲル製剤の調製方法の概要
植物油中のβカロチン（活性成分３０％、Roche より入手）をひまし油ポリエトキシレートまたはＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートと混合し、攪拌しながら１６０から１８０℃まで加熱し、有色であるが澄明で均一な溶液が得られるまで加熱および攪拌を続ける。その後、ｄ−アルファ−トコフェロール、グリセロールおよびリノール酸エチルを添加する間、攪拌し続けながら溶液をおよそ１３０から１３５℃まで冷却する。任意でビタミンＡパルミテートもまたこの段階で添加できる。これらの３つまたは４つの構成要素自体は添加前に室温または周辺温度に置き、そして、温度が約８５から９０℃まで下がり、かつ必要ならば加熱により維持されるような速度で継続的に攪拌しながら添加を行う。本温度範囲における攪拌を、澄明で均一な溶液が得られるまで続ける。その後、約６０℃まで加熱した水自体および任意でソルビン酸カリウム（または他の保存剤）を添加する。混合物を攪拌し、そして周辺温度まで冷却し、澄明かつ均一にして、本発明のゲル製剤を提供する。添加した水は、実際にはレシチンの水溶液であってよい。具体的方法の実施例を以下に示す。
【００２２】
本発明のゲル製剤の調製方法の具体的実施例
実施例１
ひまし油ポリエトキシレート（CREMOPHOR RH-40 または CHREMOPHOR ELBASF）０．８５８ｋｇをβカロチン（植物油中実際のβカロチン３０％、Roche）０．１２１ｋｇと混合し、混合物を１６０から１８０℃まで加熱し、澄明かつ均一になるまで攪拌する。その後、混合物を１３０℃まで冷ましておき、ｄ−アルファトコフェロール組成物（活性成分１３００ＩＵ／グラム含有）０．０５７ｋｇ、グリセロールＵＳＰ０．５８５ｋｇ、リノール酸エチル０．０９８ｋｇ、およびビタミンＡパルミテート０．０３６ｋｇ（１７ｍｍＩＵ／グラム含有、任意であるが好ましい成分）を添加し、その間混合物を攪拌しその温度を８５から９０℃まで下げ、そして攪拌下本温度範囲内に維持して、混合物を澄明かつ均一とする。その後、それ自体約６０℃に加熱した脱イオン水０．４６８ｋｇを攪拌下添加し、混合物をかき混ぜ周辺温度まで冷却して、それを澄明かつ均一にした。
【００２３】
実施例２
ポリソルベート８０（３０グラム）およびβカロチン３０％油（６．２２グラム）を計量し、無菌容器中で混合する。該混合物をかき混ぜ、１６０から１８０℃まで加熱し、澄明かつ均一とする。その後それを１３０℃まで冷却し、ビタミンＡパルミテート（１．８３グラム）、ｄ−アルファ−トコフェロール（２．９５グラム）、グリセリン（２０グラム）およびリノール酸エチル（５グラム）を添加する。混合物をかき混ぜ続け、温度を８５から９０℃に維持し、澄明かつ均一とする（パートＩ）。５％水性レシチン溶液（３４グラム、レシチン１．７グラム含有）を別の容器中で６０℃まで温める。パートＩを徐々に冷却し、それに該５％レシチン溶液をゆっくりと添加する。混合物を澄明かつ均一となるまでかき混ぜて水浴中で周辺温度まで冷却する。
【００２４】
洗口製剤の調製
洗口製剤は、周辺温度において継続的に攪拌しながら構成要素を混合することにより調製する。好都合には、周辺温度において、保存剤（安息香酸ナトリウム）、キレート化剤（ＥＤＴＡ２ナトリウム）および抗菌剤（塩化セチルピリジニウム）の水溶液を第一に調製し、甘味料（キシリトール）を添加し、その後残りの成分を一つずつ添加する。添加した各々の構成要素が次の品目を添加する前に完全に溶解しているよう注意する。
【００２５】
本発明の洗口製剤の調製方法の具体例
脱イオン水５１９．５１ｋｇ（１３７．６ガロン）を機械的攪拌器を備えた容器に添加する。安息香酸ナトリウム（０．３９０ｋｇ）、塩化セチルピリジニウム０．３４５ｋｇ、およびＥＤＴＡ２ナトリウム０．０６５ｋｇを、該混合物を攪拌しながら添加する。各品目が完全に溶解した後、結晶性キシリトール３２．４７ｋｇを添加し、それが溶解した後、以下の構成要素を順次添加する（各品目は先に添加した品目が完全に溶解した後に限って添加）。本工程の間混合物を攪拌し、周辺温度に維持する：
グリセロールＵＳＰ３２．４７ｋｇ；
ゲル作製方法の具体例（上記参照）において調製したゲル１．９４８ｋｇ；
天然スペアミントフレーバー３．２４７ｋｇ；
天然ベルトールフレーバー１．２９９ｋｇ；
消泡Ａ化合物０．００６ｋｇ；
およびさらに脱イオン水（全重量が６４９ｋｇになるまで）、脱イオン水によりＱＳ６４９ｋｇまで。
【００２６】
本発明の製剤の使用方法
本発明の洗口製剤は、歯科医または医者の指導に従い、約１０から１５ｍｌの液体洗浄液で約１分またはそれより長く、一日２回またはより頻繁に、口をすすぐことによって使用されるのに最適である。気持ちの良い鎮静、および抗菌効果を有することの他に、反復使用はしばしば口内刺激のさらなる発達を軽減し、そして白板症の発達を未然に防ぐかまたは最小限にすることが期待される。
【００２７】
本発明のゲル製剤は、口腔病変（白板症）に、好ましくは綿塗布具（Ｑ−ｔｉｐ）を介して、直接に適用されるものである。典型的には、一つの病変に対する一回の適用において、実質的に該病変を覆うのに十分なひと塗りのゲルを使用する。適用約５分後に口を暖かい水道水ですすぐ。医者の指導に従い、ゲルを口腔病変に一日２回、またはより頻繁に適用する。
【００２８】
臨床結果
口腔白板症の診断と一致した重度疾患を患う承諾患者１１人に対し、非盲検臨床試験を行った。全ての患者が癌性の可能性ある前悪性病変（二次元的に測定可能）を示した。浸潤癌の存在を排除するためベースライン生検を行った。登録の時点では、患者は経口βカロチンまたはレチノイドを処置されていなかった。
2005516991.tif 000002
本研究に使用した薬物は、好ましい態様において具体的に記載される、実施例１の澄明で透明なミセル化ゲル製剤であった。
【００２９】
処置は、綿塗布具（Ｑ−ｔｉｐ）を介して約１ｍｌのゲルを口腔病変に局所投与することによった。適用５分後、患者は暖かい水道水で彼／彼女の口をすすいだ。各患者は３ヶ月間一日２回処置された。
３ヶ月間の処置の終わりまでの結果は以下のようであった：
2005516991.tif 000003
病変が５０％未満しか減少しなかった患者はいなかった。
本局所経路は効果的な物質カロチンをその作用部位に高濃度で堆積させ、一方その結果全身吸収は最小限にすぎないので、本発明のゲル製剤は口腔内の前悪性病変の処置にとって理想的な剤と考えられる。さらに、ゲルは口腔内の局所投与にとって理想的手段であり、また、該カロチンは本発明のゲル中にミセル化されるため、その吸収は非ミセル化調製物と比較して非常に増加する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月8日(2004.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含有する、ヒト口腔内における局所適用のための澄明水性製剤：
水、
製薬的に許容される水混和性ポリオール、
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル、
製薬的に許容される界面活性剤、および
本製剤中にミセル化形態で存在するβカロチン。
【請求項２】
口腔白板症病変を処置するための、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
さらに製薬的に許容される抗酸化剤を含有する、請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
製薬的に許容される抗酸化剤がｄ−アルファ−トコフェロールまたはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるｄ−アルファ−トコフェロール誘導体である、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
さらにビタミンＡ活性を有する化合物を含有する、請求項１または２記載の製剤。
【請求項６】
界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、請求項１または２記載の製剤。
【請求項７】
ポリオールがグリセロールである、請求項１または２記載の製剤。
【請求項８】
不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルである、請求項１または２記載の製剤。
【請求項９】
ゲルである、請求項１または２記載の製剤。
【請求項１０】
少なくとも１日２回局所適用するためのゲルである、請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
以下のものを含有する請求項１または２記載の製剤：
水１０から５０％（重量）、
製薬的に許容される水混和性ポリオール５から４０％（重量）、
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル１から２０％（重量）、
製薬的に許容される界面活性剤１０から６０％（重量）、および
βカロチン０．０３から９．０％（重量）。
【請求項１２】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり、
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり、および
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】
以下のものを含有する、請求項１または２記載の製剤：
水２０から４０％（重量）、
製薬的に許容される水混和性ポリオール１０から３０％（重量）、
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル１から１５％（重量）、
製薬的に許容される界面活性剤２０から４０％（重量）、および
βカロチン０．３から３．０％（重量）。
【請求項１４】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり、
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり、および
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される、
請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
さらにｄ−アルファ−トコフェロールおよびビタミンＡ活性を有する化合物を含有する、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
ゲルである、請求項１５記載の製剤。
【請求項１７】
少なくとも１日２回局所適用するためのゲルである、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
以下のものを含む、請求項１または２記載の製剤：
水５０から９５％（重量）、
製薬的に許容される水混和性ポリオール１から１０％（重量）、
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステル０．０１から２％（重量）、
製薬的に許容される界面活性剤０．０１から５％（重量）、および
βカロチン０．００３から１．２％（重量）、
製薬的に許容される甘味料１から１０％（重量）、
製薬的に許容される抗菌剤０．０１から２％（重量）、
ｄ−アルファ−トコフェロールまたはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるｄ−  アルファ−トコフェロール誘導体、
ビタミンＡパルミテートまたはビタミンＡ活性を有する製薬的に許容されるビタミンＡ誘導体、
製薬的に許容されるキレート化剤、
製薬的に許容される消泡剤、
着香剤、および
保存剤。
【請求項１９】
製薬的に許容される水混和性ポリオールがグリセロールであり、
製薬的に許容される不飽和脂肪酸エステルがリノール酸エチルであり、
製薬的に許容される界面活性剤がひまし油ポリエトキシレートまたはＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択され、
製薬的に許容される甘味料がキシリトールであり、
製薬的に許容される抗菌剤が塩化セチルピリジニウムであり、
製薬的に許容されるキレート化剤がＥＤＴＡ２ナトリウムであり、および
保存剤が安息香酸ナトリウムである、
請求項１８記載の製剤。
【請求項２０】
洗口剤である、請求項１９記載の製剤。
【請求項２１】
以下のものを含有する、請求項２０記載の製剤：
水７５から９５％（重量）、
グリセロール２から７％（重量）、
リノール酸エチル０．０１から０．５％（重量）、
ひまし油ポリエトキシレートまたはＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート０．０１から１％（重量）、
βカロチン０．００３から０．６％（重量）、
キシリトール２から７％（重量）、
塩化セチルピリジニウム０．０１から１％、
ＥＤＴＡ２ナトリウム０．００５から０．０５％（重量）、
着香剤０．２から１．５％（重量）、および
安息香酸ナトリウム０．０１から０．５％（重量）。
【請求項２２】
以下の段階を含む方法によって調製される、ヒト口腔内における局所適用のための澄明水性ゲル製剤：
食用油中βカロチン懸濁液を、ひまし油ポリエトキシレートおよびＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートより成る群から選択される製薬的に許容される界面活性剤と混合し、該混合物を約１６０から１８０℃まで加熱し、澄明で均一な溶液が得られるまで該混合物を１６０から１８０℃の該温度範囲において攪拌し、
その後該混合物を約１３０から１３５℃まで冷却し、結果的に得られる混合物の温度が約８５から９５℃まで冷める添加速度で該混合物にｄ−アルファ−トコフェロール、グリセロール、およびリノール酸エチルを添加し、
澄明で均一な混合物が得られるまで、得られた混合物を攪拌しながら８５から９５℃に維持し、
その後攪拌下、水およびレシチン水溶液より成る群から選択される温度約５５から６０℃の水性媒体を添加し、澄明で均一な産物が得られるまで攪拌下該混合物を冷却する。
【請求項２３】
以下のものを含有する、請求項２２記載の澄明水性ゲル製剤：
水２０から４０％（重量）、
グリセロール１０から３０％（重量）、
リノール酸エチル１から１５％（重量）、
ひまし油ポリエトキシレートまたはＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート２０から４０％（重量）、
βカロチン０．３から３．０％（重量）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の概要
本発明の目的は、ゲルまたは洗口剤形態の、βカロチン澄明ミセル化水性製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、ヒト患者において白板症を処置する方法を提供することである。
前述および他の目的および利点は、水、βカロチン、水混和性ポリオール、不飽和脂肪酸エステル、および界面活性剤、好ましくはひまし油ポリエトキシレート、ポリソルベート、またはステアリン酸ポリエトキシエチレン、を含有する製剤によって達成される。製剤はまた、製薬的に許容される抗酸化剤、好ましくはｄ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）またはビタミンＥ活性を有する製薬的に許容されるその誘導体を含有することが好ましい。製剤は、洗口剤、または歯肉または口腔の他の部分の上への拡散に最適なゲルとして提供することができる。
本発明に従う処置方法は、本発明の製剤をゲルまたは洗口剤形態で白板症病変の存在する口腔内の領域にほぼ毎日定期的に適用することを含む。該製剤を継続的に適用すると、白板症病変がかなり縮小されるか、または完全に除去される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の目的および思想から逸脱することなく、また白板症を処置する製剤の能力に悪影響を与えることなく、更なる成分または構成要素、例えば追加の、または異なる着香剤、甘味料、着色剤、およびさらなるビタミン（水または脂溶性）が、本発明のゲルまたは洗口製剤の両方に含まれるのは当業者には明らかである。本明細書に挙げられる構成要素の割合の範囲に関して、本発明の目的内では、いずれの所定の組成物においても、成分のすべてまたはほとんどがそれぞれ挙げられた最大範囲で存在することは考えられず、それはその構成要素の合計が１００％を超えるためそのような組成物は存在し得ないからであることもまた理解されるべきである。むしろ、一つまたはそれ以上の成分がそれらの最大範囲で存在する場合、他の構成要素の比率はそれらの最大範囲より小さく、それ故（上記の、または上記に挙げられていない）すべての構成要素の合計全体が１００％となる。
【国際調査報告】
2005516991.tif 000004
2005516991.tif 000005
2005516991.tif 000006
2005516991.tif 000007