(57)【要約】下記で示した構造を有するクロマンおよびクロメン化合物類およびそれの製薬上許容される塩は、特に高脂血症、高コレステロール血症、異常脂血症および他の脂質障害の治療および管理において、そしてアテローム性動脈硬化などのそれら疾患に関連する状態および続発症の発症遅延またはリスク低下において、治療化合物として有用である。    【化２０】2005538109.tif 000028
2005538109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005538109.tif 000025
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、および
（ｂ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈおよび独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、Ｈならびに独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ＡおよびＢはそれぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；
Ｒ５およびＲ７に結合した環炭素原子を連結する点線は、存在しても良い二重結合であり；
ＸおよびＹは独立にＯおよびＳから選択され；
ｎは２〜３の整数である。］
【請求項２】
ＸおよびＹがそれぞれＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、ＢおよびＲ７がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がＣｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＣｌである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＨ３である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にＣＨ３またはＣ２Ｈ５からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７からなる群から選択され；
Ｒ５がＣＦ３であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７、ＡおよびＢがＨであり；
Ｒ５およびＲ７に結合している環炭素原子を連結する点線が二重結合であり；
ＸおよびＹがＯであり；
ｎが２〜３の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＨ３である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記に示した式を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2005538109.tif 000026
2005538109.tif 000027
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を必須に含む医薬組成物。
【請求項１６】
処置を必要とする患者での異常脂血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベルおよび高ＬＤＬレベルからなる群から選択される１以上の脂質障害の治療方法であって、前記患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項１７】
処置を必要とする患者での異常脂血症の治療方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項１８】
処置を必要とする患者での低ＨＤＬレベルを上昇させる方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項１９】
処置を必要とする患者での高ＬＤＬレベル低下させる方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２０】
処置を必要とする患者での肥満の治療方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２１】
処置を必要とする患者でのアテローム性動脈硬化の治療方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２２】
アテローム性動脈硬化発症のリスクがある患者でのアテローム性動脈硬化発症リスクの低下方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２３】
治療または管理を必要とする患者での１以上の疾患、障害または状態の治療方法であって、前記疾患、障害または状態が（１）脂質障害、（２）異常脂血症、（３）高脂血症、（４）高トリグリセリド血症、（５）高コレステロール血症、（６）低ＨＤＬレベル、（７）高ＬＤＬレベル、（８）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（９）腹部肥満を含む肥満、（１０）血管再狭窄、（１１）網膜症、（１２）非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（１３）高血糖、（１４）耐糖能障害、（１５）インシュリン耐性、（１６）過敏性腸症候群、（１７）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１８）膵臓炎、（１９）他の炎症状態、（２０）神経変性疾患、（２１）アルツハイマー病、（２２）乾癬、（２３）尋常性座瘡、（２４）ＰＰＡＲが介在する他の皮膚疾患および皮膚状態、（２５）高血圧、（２６）悪液質、および（２７）代謝症候群からなる群から選択され、前記方法が有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２４】
治療または管理を必要とする患者での１以上の疾患、障害または状態の治療方法であって、前記疾患、障害または状態が（１）脂質障害、（２）異常脂血症、（３）高脂血症、（４）高トリグリセリド血症、（５）高コレステロール血症、（６）低ＨＤＬレベル、（７）高ＬＤＬレベル、（８）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（９）腹部肥満を含む肥満、（１０）血管再狭窄、（１１）網膜症、（１２）非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（１３）高血糖、（１４）耐糖能障害、（１５）インシュリン耐性、（１６）過敏性腸症候群、（１７）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１８）膵臓炎、（１９）他の炎症状態、（２０）神経変性疾患、（２１）アルツハイマー病、（２２）乾癬、（２３）尋常性座瘡、（２４）ＰＰＡＲが介在する他の皮膚疾患および皮膚状態、（２５）高血圧、（２６）悪液質、および（２７）代謝症候群からなる群から選択され、前記方法が有効量の請求項１に記載の化合物ならびに
（ａ）ＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｃ）他のＰＰＡＲα作働薬；
（ｄ）ＰＰＡＲδ作働薬；
（ｅ）ビグアニド類；
（ｆ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｇ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｈ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｉ）スルホニル尿素類；
（ｊ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｋ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｌ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
（ｍ）１１−β−ＨＳＤ  １型酵素阻害薬；
（ｎ）１１−β−ＨＳＤ  １型受容体拮抗薬；
（ｏ）エキセンディン−４、エキセンディン−３、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬およびＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｐ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作働薬；
（ｑ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作働薬；
（ｒ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（ｓ）胆汁酸封鎖剤；
（ｔ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩；
（ｕ）エゼチミベおよび他のコレステロール吸収阻害薬；
（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（ＡＣＡＴ阻害薬）；
（ｗ）フェノール系抗酸化剤；
（ｘ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｙ）炎症状態治療用の薬剤；
（ｚ）抗肥満化合物；
（ａａ）甲状腺ホルモン模倣薬；
（ｂｂ）ＬＸＲ作働薬；
（ｃｃ）ＦＸＲ作働薬；
（ｄｄ）ＰＬＴＰ阻害薬；
（ｅｅ）ＣＥＴＰ阻害薬；
（ｆｆ）糖コルチコイド類；および
（ｇｇ）ＴＮＦ封鎖剤
からなる群から選択される１以上の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２５】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択される１以上の脂質障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物および治療上有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンであり、スタチンがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アテローム性動脈硬化発症のリスクを有する患者でのアテローム性動脈硬化発症リスクを低下させる方法であって、前記患者に、有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２８】
（１）請求項１に記載の化合物；
（２）
（ａ）ＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｃ）他のＰＰＡＲα作働薬；
（ｄ）ＰＰＡＲδ作働薬；
（ｅ）ビグアニド類；
（ｆ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｇ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｈ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｉ）スルホニル尿素類；
（ｊ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｋ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｌ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
（ｍ）１１−β−ＨＳＤ  １型酵素阻害薬；
（ｎ）１１−β−ＨＳＤ  １型受容体拮抗薬；
（ｏ）エキセンディン−４、エキセンディン−３、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬およびＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｐ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作働薬；
（ｑ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作働薬；
（ｒ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（ｓ）胆汁酸封鎖剤；
（ｔ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩；
（ｕ）エゼチミベおよび他のコレステロール吸収阻害薬；
（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（ＡＣＡＴ阻害薬）；
（ｗ）フェノール系抗酸化剤；
（ｘ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｙ）炎症状態治療用の薬剤；
（ｚ）抗肥満化合物；
（ａａ）甲状腺ホルモン模倣薬；
（ｂｂ）ＬＸＲ作働薬；
（ｃｃ）ＦＸＲ作働薬；
（ｄｄ）ＰＬＴＰ阻害薬；
（ｅｅ）ＣＥＴＰ阻害薬；
（ｆｆ）糖コルチコイド類；および
（ｇｇ）ＴＮＦ封鎖剤
からなる群から選択される１以上の化合物；ならびに
（３）製薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂血症および他の脂質障害の治療、ならびにアテローム性動脈硬化および非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と称される場合が多いＩＩ型糖尿病などの前記疾患に関連する状態および続発症の開始遅延またはリスク低下において、治療化合物として有用な、ある種のクロマン化合物およびクロメン化合物ならびにそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
脂質代謝の障害（異常脂血症）には、１種類以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド類）および／またはアポリポ蛋白（すなわち、アポリポ蛋白Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）および／またはリポ蛋白（すなわち、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）および中間型リポ蛋白（ＩＤＬ）などの、脂質と脂質が血中を循環できるようにするアポリポ蛋白とによって形成される巨大分子複合体）の異常濃度を特徴とする各種状態などがある。コレステロールは、大半が低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）で運搬され、ＬＤＬ−コレステロールにおける上昇が冠状動脈性心疾患の危険性と密接に相関していることが明らかになって、この成分は一般に「悪玉」コレステロールとして知られている。それより小さいコレステロール成分は、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）で運搬され、一般には「善玉」コレステロールとして知られている。実際、ＨＤＬの主要な機能は、動脈壁に沈着したコレステロールを受け取り、それを輸送して肝臓に戻して、腸から排出させるというものであることが知られている。高レベルのＬＤＬコレステロールを低下させることが望ましいが、ＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることも望ましい。ＨＤＬレベル上昇は冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）リスクの低下に関連していることが認められている（例えば、Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991);およびKannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979)参照）。ＨＤＬ上昇剤の例としてはニコチン酸があるが、ＨＤＬ上昇を生じさせる用量では潮紅などの望ましくない効果を伴うことから、その薬剤の利用性には制限がある。
【０００３】
異常脂血症は、上記の変化の組み合わせに応じてフレドリクソン（Fredrickson）が最初に分類したものである。フレドリクソンの分類には６種類があり（すなわち、Ｉ型、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型）、最も一般的なものは孤立性高コレステロール血症（またはＩＩａ型）であり、これは通常は総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの高濃度を伴う。高コレステロール血症の所期治療は多くの場合、適切な身体運動と組み合わせて食事を低脂肪・低コレステロールのものに変えるというものであり、次に食事および運動のみでＬＤＬ低下が達成されない場合には薬物療法が行われる。
【０００４】
第２の一般的な形の異常脂血症は、高脂血症またはフレドリクソン分類のＩＩｂ型およびＩＩＩ型の混合または組み合わせである。この異常脂血症は、ＩＩ型糖尿病、肥満および代謝症候群患者で広く認められる場合が多い。この異常脂血症ではＬＤＬコレステロールにわずかに上昇があり、小型で密集したＬＤＬコレステロール粒子、ＶＬＤＬおよび／またはＩＤＬ （すなわち、トリグリセリド豊富リポ蛋白）および総トリグリセリドのより顕著な上昇を伴う。さらに、ＨＤＬ濃度が低い場合が多い。
【０００５】
ペルオキシゾーム増殖因子は、齧歯類に投与した場合に、肝臓および腎臓のペルオキシゾームの大きさおよび数の大幅な上昇を誘発し、同時にβ−酸化サイクルの酵素発現増加を介した脂肪酸を代謝するペルオキシゾームの能力を上昇させる構造的に多様な化合物群である。この群の化合物には、フィブレート類の脂質調節薬、除草剤、フタレート系可塑剤ならびにＩＩ型糖尿病の治療に関して研究中である化合物群であるグリタゾン類などがあるが、これらに限定されるものではない。ペルオキシゾーム増殖は、高脂肪食および低温順応などの食事上または生理上の要素によっても誘発される。
【０００６】
ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の３種類のサブタイプが発見および報告されている。これらはペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）である。ＰＰＡＲαは、多くの中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化され、それは脂肪酸のβ酸化刺激に関与する。ＰＰＡＲαはさらに、齧歯類およびヒトにおけるフィブレート類および脂肪酸の活性にも関連している。クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート（ciprofibrate）、ベクロフィブレート（beclofibrate）およびエトフィブレートなどのフィブリン酸（fibric acid）誘導体ならびにゲムフィブロジルは、それぞれがＰＰＡＲαリガンドおよび／または活性化剤であり、血漿トリグリセリドの大幅な低下ならびにＨＤＬのある程度の上昇を生じさせる。ＬＤＬコレステロールに対する効果は、一貫性がなく、化合物および／または異常脂血表現型によって決まるものと考えられる。これらの理由から、この種類の化合物は主として、高トリグリセリド血症（すなわちフレドリクソンＩＶ型およびＶ型）および／または混合型高脂血症の治療に用いられてきた。
【０００７】
ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラム活性化に関与し、肝臓でのペルオキシゾーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲγにはＰＰＡＲγ１とＰＰＡＲγ２という２種類の公知の蛋白イソ型があり、これらはＰＰＡＲγ２受容体がアミノ末端にさらに２８個のアミノ酸を有するという点のみで異なっている。これらヒトイソ型のＤＮＡ配列は、エルブレヒトらの報告に記載されている（Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996)）。マウスにおいてＰＰＡＲγ２は、脂肪細胞で特異的に発現される。トントノツらは（Tontonoz et al., Cell 79: 1147-1156 (1994)）、ＰＰＡＲγ２の一つの生理的役割が脂肪細胞分化の誘発であることを示す証拠を提供している。核ホルモン受容体スーパーファミリーの他のものと同様にＰＰＡＲγ２は、他の蛋白との相互作用および例えば応答遺伝子の５′隣接領域におけるホルモン応答要素への結合によって、遺伝子発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例としては、組織特異的脂肪細胞Ｐ２遺伝子である。フィブレート類および脂肪酸などのペルオキシゾーム増殖因子は、ＰＰＡＲ類の転写活性を活性化するが、ＰＰＡＲγサブタイプの可能な天然リガンドとしてはプロスタグランジンＪ２誘導体のみが確認されており、これらはまた、高親和性でチアゾリジンジオン系抗糖尿病薬に結合する。
【０００８】
ヒト核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリからクローニングされており、シュミットらの報告に詳細に記載されている（A.Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992)）。留意すべき点として、この文献中でＰＰＡＲδは、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも称されており、これらの各名称は同一受容体を指すものである。シュミットらの報告では、この受容体はＮＵＣ１と称されている。
【０００９】
ＷＯ９６／０１４３０には、ヒトＰＰＡＲサブタイプであるｈＮＵＣ１Ｂが開示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は、１個のアミノ酸のみ、すなわち２９２位のアラニンのみがヒトＰＰＡＲδ（その出願ではｈＮＵＣ１と称されている）と異なっている。その出願に記載のin vivo実験に基づいて、その著者らは、ｈＮＵＣ１Ｂ蛋白がｈＰＰＡＲαおよび甲状腺ホルモン受容体活性を抑制することを示唆している。
【００１０】
ＷＯ９７／２８１４９には、ＰＰＡＲδの作働薬がＨＤＬ血漿レベル上昇において有用であることが開示されている。ＰＰＡＲδ作動薬は最近、関節リウマチなどの各種炎症疾患の治療において有用であると、米国暫定特許出願第６０／２９７３５６号に開示されている。ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７には、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗アテローム性動脈硬化薬および抗高脂血症薬として有用であって、ＰＰＡＲ類を活性化する化合物が開示されている。
【００１１】
グリタゾン類が、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体に結合して、上記の生物体に関係するある種の転写因子を制御することで、その効果を発揮することが示唆されている。グリタゾン類は、ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体である（Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102参照）。
【００１２】
ＰＰＡＲ作働薬である多くのグリタゾン類が、糖尿病治療での使用に関して承認されている。それにはトログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）などがあり、それらはいずれも主としてまたは専らＰＰＡＲγ作働薬である。ＫＲＰ−２９７などの現在開発中であるか臨床試験段階である比較的新しいＰＰＡＲ作働薬の多くが、二重ＰＰＡＲαおよびγ活性を有する。ＰＰＡＲα／γ作働薬は、ＮＩＤＤＭ患者におけるインシュリン感受性および脂質プロファイルの両方を改善するものと期待されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
グリタゾン類はＮＩＤＤＭの治療において有用であったが、その化合物の使用に関連する重篤な有害事象がいくつかあり、特にトログリタゾンは最終的に中止となった。最も重篤な有害事象は肝臓毒性であり、それによって多くの死亡があった。グリタゾン類を用いて起こった問題のため、多くの研究機関における研究者は、１，３−チアゾリジンジオン部分を持たない、従ってグリタゾン類ではない種類のＰＰＡＲ作働薬の研究を行ってきている。
【００１４】
各種ＰＰＡＲサブタイプの作働薬である化合物は、その化合物がグリタゾン類であるか否かを問わず糖尿病ならびにＰＰＡＲ作働薬投与に応答する状態の治療において有用であると期待される。それには、異常脂血症、糖尿病および関連する状態などがある。ＰＰＡＲα作働薬は、高ＬＤＬレベルを低下させ、高トリグリセリドレベルを低下させ、そしてＨＤＬレベルを上昇させることで、脂質プロファイルを改善し、異常脂血症を改善する。ＰＰＡＲγ作働薬は、インシュリン感受性を高めて、ＮＩＤＤＭ患者におけるインシュリン分泌促進薬およびインシュリン注射の必要性を低下させる。ＰＰＡＲδの役割についてはあまり詳しくは知られていないが、ＰＰＡＲδもＩＩ型糖尿病患者における高脂血症および高血糖症を管理する上で役立つように思われる。
【００１５】
本明細書に記載の化合物は、１，３−チアゾリジンジオン部分を持たない新たな種類の強力なＰＰＡＲα作働薬である。これは、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体では活性をほとんど示さないことから選択的である。好ましい化合物は、ＰＰＡＲα結合アッセイを用いてＩＣ５０が２５０ｎＭ未満というＰＰＡＲα受容体に対して高い親和性を有する。この化合物は、ＰＰＡＲγ結合アッセイで１５０００を超えるＩＣ５０とＰＰＡＲδ結合アッセイで５００００を超えるＩＣ５０を有する。この化合物は、ＰＰＡＲα作働薬によって治療または改善される疾患、障害および状態の治療において有用である。
【００１６】
この化合物は、混合型もしくは糖尿病性の異常脂血症；ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃにおける上昇によって発現される孤立性高コレステロール血症などの他の脂質障害；高トリグリセリド血症；トリグリセリド豊富リポ蛋白上昇；および低ＨＤＬコレステロール濃度のような１以上の状態の治療において有用である。この化合物は、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄および炎症状態の治療または改善でも有用であり得る。脂質障害および肥満、そして恐らくはインシュリン耐性および／または高血糖の治療および改善において有用であることから、本発明の化合物は症候群Ｘとも称される代謝症候群を治療または改善する上でも有効であり得る。これらは、代謝症候群を定義する基準となるものなどのリスク因子の一部を改善することにより、アテローム性動脈硬化発症リスクのある患者でのアテローム性動脈硬化のリスクを低下させる上でも役立ち得る。
【００１７】
本発明は、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めて式Ｉの構造を有する化合物を提供する。
【００１８】
【化３】
2005538109.tif 000003
式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、および
（ｂ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈおよび独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；
Ｒ５およびＲ７に結合した環炭素原子を連結する点線は、存在しても良い二重結合であり；
ＸおよびＹはそれぞれＯまたはＳであり；
ｎは２または３である。
【００１９】
上記の要約において、Ｃ３アルキルまたはＣ３〜６アルキルなどの炭素数によってアルキル基について言及する場合、直鎖または分岐のアルキル基を指す。
【００２０】
上記の化合物は、ＰＰＡＲα作働薬による処置に応答する疾患または状態の治療において有効である。この化合物は、高脂血症、異常脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および肥満という疾患または状態のうちの１以上を治療または改善する上で有効であるものと予期される。これら化合物のあるものは、処置を必要とする哺乳動物患者およびヒト患者での非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療または改善において、さらには高脂血症、異常脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および肥満などの多くの場合ＮＩＤＤＭに関連しているが非糖尿病患者でも存在し得る状態の治療および改善においても効力を有する可能性がある。この化合物は、アテローム性動脈硬化、高インシュリン血症、インシュリン耐性、血管再狭窄および炎症状態の治療においても有効であることができる。この化合物は、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄および網膜症などのＮＩＤＤＭの続発症の１以上について、それら疾患の進行に寄与する状態の一部を改善することで遅延またはリスク低下させることができる。この化合物は、冠動脈性心臓疾患などの代謝症候群を有するヒト患者において起こる心血管事象を低減する上でも有効となり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は多くの実施形態を有する。いくつかの好ましい化合物小群について下記で説明する。
【００２２】
１実施形態は、ＸおよびＹがそれぞれＯである式Ｉの構造を有する化合物の小群である。
【００２３】
別の実施形態は、Ａ、ＢおよびＲ７がＨである式Ｉの構造を有する化合物の小群である。
【００２４】
Ｒ５がＣＦ３である式Ｉの化合物は、本発明の化合物の別の好ましい小群を含む。
【００２５】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである式Ｉの化合物は、化合物の別の好ましい小群である。
【００２６】
式Ｉを有する化合物の別の小群では、Ｒ６はＣｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。この小群の多くの好ましい化合物では、Ｒ６はＣｌである。
【００２７】
式Ｉを有する化合物の別の実施形態では、Ｒ３がＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７であり；Ｒ４がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７である。好ましい小群では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７から選択される。
【００２８】
式Ｉを有する化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であることができる。
【００２９】
式Ｉの化合物の好ましい小群は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＨ３である化合物を含む。
【００３０】
製薬上許容される塩を含めた式Ｉを有する化合物の好ましい小集合は、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７から選択され；
Ｒ５がＣＦ３であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７、ＡおよびＢがいずれもＨであり；
Ｒ５およびＲ７に結合している環炭素原子を連結する点線が二重結合であり；
ＸおよびＹがＯであり；
ｎが２または３であると記述される。
【００３１】
直前に記載の化合物の好ましい小群は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＨ３である化合物を含む。
【００３２】
別の好ましい小群は、ｎが３である化合物を含む。
【００３３】
本発明の化合物の具体例を実施例１〜９に提供している。これらの化合物は、実施例の直前にある化合物表に図示してある。
【００３４】
本発明はさらに、製薬上許容される塩を含めた上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を含むものである。
【００３５】
定義
「アルキル」という用語ならびにアルコキシまたはアルケニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または複数の分岐箇所を有する鎖を含めた分岐であることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。イソプロピルならびにｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルは分岐したものである。
【００３６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐であることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００３７】
「シクロアルキル」とは、別段の断りがない限り、炭素原子数３〜１０の単環式または二環式の飽和炭素環を意味する。その用語には、アリール基などの別の環系に縮合した単環式もしくは二環式の飽和炭素環も含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。
【００３８】
ある構造での置換基または基を説明するのに用いられる場合の「アリール」（および「アリーレン」）とは、全ての環が芳香族であり、炭素環原子のみを有する単環式もしくは二環式もしくは三環式の基または置換基を意味する。「アリール」は、シクロアルキルまたはヘテロ環基などの他の環基と縮合していても良い。アリール置換基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。好ましいアリール基はフェニルである。
【００３９】
「複素環」とは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分飽和の環を意味し、その環は別断の断りがない限り３〜１０個の原子を有する。
【００４０】
「ヘテロアリール」（および「ヘテロアリーレン」）は、Ｎ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有し、環が５〜６個の原子を有する芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルなどがある。ヘテロアリールおよび芳香環が互いに縮合して、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフランなどの二環式または三環式環系を形成していても良い。
【００４１】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。アルキル基上の最も好ましいハロゲン置換基はフッ素である。
【００４２】
「Ｍｅ」および「Ｅｔ」は、それぞれメチルおよびエチルを表す。
【００４３】
化合物の「投与」または化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする患者に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味する。
【００４４】
本発明の化合物を投与することができる「患者」は、サルおよび類人猿などの霊長類；乳牛などのウシ類；馬などのウマ類；犬などのイヌ類；猫などのネコ類；山羊および羊などのヒツジ類；ならびにマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの哺乳動物から選択することができる。患者は、ニワトリおよび他の鳥類などの非哺乳類動物も含むことができる。好ましい患者はヒトである。
【００４５】
疾患や状態を治療するとは、指定された方法でその疾患または状態を扱うことを意味する。
【００４６】
疾患または状態の改善とは、その疾患または状態を好転させること、あるいはそれをより良好にすることを意味する。
【００４７】
「代謝症候群」は、文献に定義がある（Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (ATP-III). E. S. Ford et al, JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp.356-359）。すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高絶食時血漿グルコースという症状のうちの３以上を有する場合、その人物は代謝症候群を有するものと定義される。その基準については、ＡＴＰ−ＩＩＩで定義されている。
【００４８】
医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、あるいは１以上の前記成分の解離から、あるいは１以上の前記成分の他の種類の反応または相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を含むものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００４９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有することができる。したがって、これらの化合物は、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られ得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような全ての型の異性体を含むものである。
【００５０】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００５１】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される、二重結合の移動を伴う水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。例えば、ケト−エノール互変異体と称される場合が多いカルボニル（例：ケトン）とそれのエノール型がある。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００５２】
所望に応じて、式Ｉの化合物のラセミ混合物は、エナンチオマー的に純粋な酸もしくは塩基と形成される塩の分別結晶による古くから行われている分割によって分離することができる。式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせることで、他のジアステレオマー誘導体を形成することができる。そのようなジアステレオマー混合物は、標準的なクロマトグラフィー法または再結晶プロトコールによって分離することができる。次に、付加したキラル残基の開裂によって、これらのジアステレオマー誘導体を式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーに変換することができる。式Ｉの化合物のラセミ混合物は、多くの例が当業界で公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００５３】
別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、立体配置が既知の光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００５４】
複数個の不斉中心を有し、ジアステレオマーの混合物として得られる式Ｉの化合物も同様に、標準的な方法によって個々のジアステレオマーに分離することができ、それらは上記の方法に従って個々のエナンチオマーに分離することができる。
【００５５】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。式Ｉのカルボン酸化合物の場合、無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００５６】
塩基性の化合物の場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５７】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００５８】
代謝物−プロドラッグ
プロドラッグとは、患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換される化合物である。そのプロドラッグは本発明の化合物であり、そのプロドラッグの活性代謝物も、その代謝物が式Ｉを有する場合には、本発明の化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、例えばＣ１〜Ｃ６エステルのようなカルボン酸のエステル、あるいは患者に投与された後にさらに容易に加水分解を受けやすくする官能基を有するエステルがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５９】
この種類の化合物のプロドラッグの例は、下記式Ｉａを有する化合物として記載することができる。
【００６０】
【化４】
2005538109.tif 000004
式中、Ｇは、哺乳動物患者への投与中または投与後に生理的条件下で容易に脱離して、ＧがＯＨまたはそれのカルボン酸塩に変換された遊離カルボン酸もしくはそれのカルボン酸塩を生じる基である。式Ｉａにおける他の置換基については、式Ｉに関して前記で定義した通りである。
【００６１】
式Ｉａのプロドラッグの例には、Ｇが−ＯＲａ、−ＯＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲａ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｂからなる群から選択され；各Ｒａが独立に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＮＨＡｃおよびフェニルから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；各Ｒｂが独立にＨおよびＲａから選択される化合物などがある。
【００６２】
用途
本発明の化合物は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にはＰＰＡＲα強力な作働薬であり、ＰＰＡＲγやＰＰＡＲδに関してはほとんど活性を持たない。このように、本発明の化合物は、サブタイプＰＰＡＲαの選択的かつ強力な作働薬である。本発明の化合物は、治療、管理または改善がＰＰＡＲαサブタイプの活性化によって生じる疾患、障害および状態の治療、管理または改善において有用である。
【００６３】
本発明のある重要な態様は、それが、異常脂血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベルならびにアテローム性動脈硬化およびそれの続発症などの各種脂質障害の治療または改善方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉを有する化合物を投与する段階を有する方法を提供するというものである。
【００６４】
本明細書で定義の化合物は、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者での１以上の下記の疾患または状態を治療する上で用いることができ、その処置は、治療上有効量の式Ｉの化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を有するものである。
【００６５】
（１）脂質障害；
（２）高脂血症；
（３）低ＨＤＬ−コレステロール；
（４）高ＬＤＬ−コレステロール；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症；
（７）高ＬＤＬコレステロールおよび低ＨＤＬコレステロールなどの異常脂血症；ならびに
（８）アテローム性動脈硬化の続発症（狭心症、跛行、心臓発作、卒中など）を含むアテローム性動脈硬化。
【００６６】
より一般的には、式Ｉを有する化合物を用いて、１以上の下記の疾患、障害および状態を治療または改善することができる。すなわち、（１）脂質障害、（２）異常脂血症、（３）高脂血症、（４）高トリグリセリド血症、（５）高コレステロール血症、（６）低ＨＤＬレベル、（７）高ＬＤＬレベル、（８）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（９）腹部肥満を含む肥満、（１０）血管再狭窄、（１１）網膜症、（１２）非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（１３）高血糖、（１４）耐糖能障害、（１５）インシュリン耐性、（１６）過敏性腸症候群、（１７）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１８）膵臓炎、（１９）他の炎症状態、（２０）神経変性疾患、（２１）アルツハイマー病、（２２）乾癬、（２３）尋常性座瘡、（２４）ＰＰＡＲが介在する他の皮膚疾患および皮膚状態、（２５）高血圧、（２６）悪液質、および（２７）症候群Ｘと称される場合もある代謝症候群である。
【００６７】
この化合物は、（１）腫瘍状態、（２）脂肪細胞腫瘍、（３）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（４）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、ならびに（５）血管新生の治療においても有用であり得る。
【００６８】
本発明の化合物で治療することができる他の状態には、卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、悪液質、ならびにインシュリン耐性が要素である他の障害などがある。
【００６９】
本発明はさらに、ＰＰＡＲα作働薬の投与によって治療される疾患または状態の治療または管理において有用な医薬の製造方法において、有効量の式Ｉの化合物を製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせる段階を有する方法に関するものでもある。
【００７０】
本発明の別の態様は、悪液質の治療方法を提供するものである。ＰＰＡＲαは、飢餓に対する適切なエネルギー節約応答に必要であることが知られており、不適切な代謝およびエネルギー利用は悪液質の消耗の原因であることは明らかである。従って本発明の化合物は、悪液質の治療において有用となり得る。
【００７１】
本発明の別の態様は、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に対して有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、ＰＰＡＲα作働薬によって調節される各種の皮膚疾患および皮膚科状態の治療方法を提供する。これらの疾患および状態には、乾癬および尋常性座瘡などがある。治療可能である他の皮膚疾患および皮膚科障害の例には、湿疹；狼瘡関連皮膚病変；脂漏性湿疹および日光皮膚炎などの皮膚炎；脂漏性角化症、老年性角化症、日光性角化症、光誘発角化症および毛包性角化症などの角化症；ケロイドおよびケロイド形成に対する予防、いぼ、コンジロームもしくは尖圭コンジロームなどの疣贅、ならびに性病疣贅、ウィルス疣贅、伝染性いぼ、白斑症、扁平苔癬などのヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）乾癬；角膜炎、基底細胞癌などの皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ならびに局所良性表皮腫瘍（角皮症、表皮母斑）などがある。
【００７２】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
【００７３】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
【００７４】
高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異常脂血症、高脂血症および式Ｉの化合物が適応である他の疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与法は、具体的な化合物および患者に応じて変わるものである。用量は、至適な治療応答を得るために、上記の範囲内であるいは範囲外でも調節することができる。
【００７５】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。より代表的には、式Ｉの特定の化合物またはそれの製薬上許容される塩が、組成物中の唯一の有効成分である。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
【００７６】
この組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【００７７】
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。この担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【００７８】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、この場合、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【００７９】
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、これには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【００８０】
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
【００８１】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
【００８２】
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。この製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
【００８３】
併用療法
本発明の化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療または改善においてやはり有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【００８４】
例えば、式Ｉの化合物は、（１）ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよびＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬等（これらに限定されるものではない）のコレステロール生合成阻害薬；（２）コレステロール吸収阻害薬（例えば、スタノールエステル、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシドまたはエゼチミブなどのアゼチジノン）；（３）ＡＣＡＴ阻害薬（アバシミベ（avasimibe）など）、（４）ナイアシン；（５）胆汁酸封鎖剤；（６）ミクロソームトリグリセリド輸送阻害薬；（７）胆汁酸再取り込み阻害薬；および（８）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ作働薬などの１以上の他の脂質低下剤と併用して投与することができる。これらの併用治療は、異常脂血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベルならびにアテローム性動脈硬化およびそれの続発症から選択される１以上の脂質障害または状態の治療または管理において特に有効であると予想される。その併用療法によって、低下させた量の一方または両方の有効成分を用いて治療管理を行うことができるか、ないしはその化合物のいずれかを単独で用いた場合に得られる管理に基づいて予想されると考えられるものより良好な脂質管理を行うことが可能となり得る。その併用療法によって、１以上の脂質障害および糖尿病の治療管理を行うことが可能となり得る。好ましい組合せには、請求項１の化合物とエゼチミベ、スタチン化合物（例：シンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチン）などのコレステロール吸収阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬またはフェノフィブラートもしくは別のフィブラートなどの別のＰＰＡＲα作働薬から選択される１以上の他の化合物などがある。非常に好ましい組合せには、本質的に本発明の化合物とコレステロール吸収阻害薬（エゼチミベ）、または本発明の化合物とスタチン（例：シンバスタチン）、または本発明の化合物とスタチンおよびコレステロール吸収阻害薬の両方から必須としてなる組合せなどがある。
【００８５】
より一般的には、別個にまたは同じ医薬組成物で式Ｉの化合物と併用投与することができる治療化合物類の例には、
（ａ）インシュリン増感剤；
（ｂ）抗糖尿病化合物；
（ｃ）コレステロール低下剤；
（ｄ）抗肥満化合物；
（ｅ）抗炎症化合物；および
（ｆ）抗高血圧剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
式Ｉを有する化合物と併用で投与することができる化合物類の例には、
（ａ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）などのＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｃ）ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレートなどのフェノフィブリン酸誘導体のような他のＰＰＡＲα作働薬；
（ｄ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｅ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｆ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｇ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｈ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｉ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｊ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｋ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｌ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
（ｍ）１１−β−ＨＳＤ  １型酵素阻害薬；
（ｎ）１１−β−ＨＳＤ  １型受容体拮抗薬；
（ｏ）ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示のものなどのエキセンディン−４、エキセンディン−３、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬およびＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｐ）ＧＩＰ、ＷＯ００／５８３６０に開示のものなどのＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作働薬；
（ｑ）ＷＯ０１／２３４２０に開示のものなどのＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作働薬；
（ｒ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）；
（ｓ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；
（ｔ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩；
（ｕ）エゼチミベおよび他のコレステロール吸収阻害薬；
（ｖ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（ＡＣＡＴ阻害薬）；
（ｗ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤；
（ｘ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｙ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態治療用の薬剤；
（ｚ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ａａ）甲状腺ホルモン模倣薬；
（ｂｂ）ＬＸＲ作働薬；
（ｃｃ）ＦＸＲ作働薬；
（ｄｄ）ＰＬＴＰ阻害薬；
（ｅｅ）ＣＥＴＰ阻害薬；
（ｆｆ）糖コルチコイド類；および
（ｇｇ）ＴＮＦ封鎖剤
などがある。
【００８７】
上記の組合せには、本発明の化合物と他の一つの活性化合物との組合せなどがある。しかしながら、組合せが、１以上の本発明の化合物および１以上の上記で挙げた他の活性化合物から選択される２種類を超える有効成分を含むこともできることが想到される。その例としては、１以上の式Ｉを有する化合物とインシュリン増感剤；抗糖尿病化合物；コレステロール低下剤；抗肥満化合物；抗炎症化合物；および抗高血圧剤から選択される２以上の活性化合物との組合せなどがあるが、それに限定されるものではない。
【００８８】
異常脂血症を伴うＩＩ型糖尿病患者に適している可能性のある組合せの例には、１以上の式Ｉを有する化合物およびビグアニド類、スルホニル尿素類、他のＰＰＡＲγ作働薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰ−ＩＶ阻害薬、インシュリンおよび抗肥満化合物などの抗糖尿病化合物から選択される１以上の化合物などがある。
【００８９】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαを製造するため、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδおよびヒトＰＰＡＲαを、大腸菌でｇｓｔ融合蛋白として発現させた。ＰＰＡＲγ２についての全長ヒトｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαについての全長ヒトｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を１２０００×ｇでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトＰＰＡＲ受容体を精製した。カラムに負荷し、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン（１０％）を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−８０℃で保存した。
【００９０】
ＰＰＡＲγへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウント（Topcount）でカウントした。
【００９１】
ＰＰＡＲδへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptorγ (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. 1999 J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、ＷＯ９７／２８１３７における実施例２０）。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００９２】
ＰＰＡＲαへの結合については、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび５．０ｎＭ［３Ｈ２］（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。これは、ＷＯ  ９７／２８１３７の実施例６２のトリチウム標識体である。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００９３】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランスアクチベーションアッセイ
キメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合領域（ＬＢＤ）に隣接する酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答要素のコピー５個を挿入することで、レポーター構築物ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃを形成した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子がある。１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃で、９６ウェル細胞培養プレートにて、１０％活性炭除去ウシ胎仔血清（Gemini Bio-Products, Calabasas, CA）、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）に細胞１２×１０３個／ウェルでＣＯＳ−１細胞を接種した。２４時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン（Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithersburg, MD）を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン０．４８μＬ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのｐＣＭＶ−ｌａｃＺ  ０．０００２μｇを含有させた。１０％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて５時間インキュベートした。次に、５％活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン±上昇濃度被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で溶解させたことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかであった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液（Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ＭＬ３０００光度計（Dynatech Laboratories, Chantilly, VA）でルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Luciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Calbiochem, San Diego, CA）を用いて測定した。
【００９４】
Ｃ．in vivo試験
オスｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME）をケージ当たり５匹ずつ飼育し、粉砕プリナ（Purina）齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を２日に１回測定し、指定の用量で媒体（０．５％カルボキシメチルセルロース）±被験化合物を強制経口投与によって１日１回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中３〜５日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で１：６（容量基準）に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置（Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
【００９５】
体重約１５０ｇの雄ゴールデンシリアンハムスターを用いて、被験化合物の脂質調節効果を測定する。ハムスターを箱で飼育し（１箱当たり５匹）、通常の齧歯類固型飼料を与え、飲料水は自由に摂取させる。化合物を０．５％ メチルセルロースに懸濁させ、１日１回９日間にわたりハムスターに強制経口投与する（１群当たりハムスター１０匹）。第１０日の朝に、ハムスターを二酸化炭素で屠殺し、心臓穿刺によって採血を行う。総コレステロールおよびトリグリセリド類の血清レベルを測定する。
【００９６】
平均体重約１５ｋｇの雄ビーグル犬成犬を用いて、被験化合物の脂質調節効果を測定する。イヌを個別に飼育し、コレステロールを含まない固形飼料を与え、飲料水は自由に摂取させる。実験開始に先立って、尾静脈から週１回サンプルを採取し、血清コレステロールレベルを測定する。化合物の血清コレステロールに対する効果を調べるため、化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、イヌに対して２週間にわたって１日１回強制経口投与する（１群あたりイヌ５匹）。投与期間中および投与期間後に採血を行い、総コレステロールおよびトリグリセリドの血清レベルを測定する。
【００９７】
化合物の表
下記の表に、本発明に従って合成した化合物を示してある。詳細な合成は実施例にある。
【００９８】
【化５】
2005538109.tif 000005
2005538109.tif 000006
2005538109.tif 000007
【００９９】
合成方法
本発明の化合物の製造方法を、下記の図式１に描いてある。
【０１００】
留意すべき点として、図式１における構造で用いている置換基の番号付けは、本発明の一般的記載における番号付けとは異なる。
【０１０１】
【化６】
2005538109.tif 000008
【０１０２】
最終化合物は、クロメン／クロマノール前駆体またはそれらの化合物のチオール類縁体（ＩＩＩ）と前駆体（ＩＩ）との塩基触媒カップリングによって組み立てられる。別法として、これらの化合物は、前駆体（Ｉ）と（ＩＶ）のカップリングによっても得ることができる。カップリングは、ＤＭＦ中で無機塩基（例：炭酸セシウム）の存在下に行う。そのカップリングは、ミツノブ反応条件下でも行うことができる。Ｌｖ（１）およびＬｖ（２）は当業界で公知の脱離基であり、好ましくは独立にハロゲン（好ましくはヨウ素または臭素）、あるいはメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル、あるいはミツノブ反応条件下の場合にはヒドロキシルから選択される。所望のカルボン酸ＶＩは、水系塩基（例：ＫＯＨ水溶液）条件下での式Ｖを有する化合物のエステル加水分解によって合成することができる。
【０１０３】
実施例
下記の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含めて本発明を説明するために提供するものであり、いかなる形態でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、専ら添付の特許請求の範囲で定義される。
【実施例１】
【０１０４】
２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
【０１０５】
【化７】
2005538109.tif 000009
段階Ａ：２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）ブタン酸メチル
４−ベンジルオキシフェノール（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）および２−ブロモブタン酸メチル（４０．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）中混合物を、２０時間還流状態に維持した。冷却後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物４１．０ｇ（９１％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５〜７．３１（ｍ、７Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４，６．３Ｈｚ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１０７】
段階Ｂ：（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）ブタン酸メチル（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍ溶液６５ｍＬ）を加えた。添加終了後、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。それにヨウ化メチル（１５ｍＬ）を加え、撹拌を４時間続け、その間に徐々に昇温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した後、層を分液し、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して所望の生成物（３２ｇ）を得た。その生成物を、そのまま次の段階で用いた。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５〜７．１９（ｍ、７Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１０９】
段階Ｃ：２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル
４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル（３２ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。混合物をセライト層で濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して、粘稠油状残留物を得た（２１ｇ、定量的）。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１１１】
段階Ｄ：２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル（５ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）と次にベンジル３−ブロモプロピルエーテル（７．７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５℃で２４時間撹拌し、冷却し、水に投入した。ＡｃＯＥｔで抽出し、次に抽出液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮することで、粗残留物を得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製することで、所望のアルキル化誘導体（８．２５ｇ）を得た。その生成物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に取り、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で１０％Ｐｄ／Ｃにて水素化して、２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル（６．２３ｇ、定量的）を得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１１３】
段階Ｅ：６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オール
６−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で、メチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（３Ｍ溶液９．４８ｍＬ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それをトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、それにｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）を加え、得られた溶液を、ディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しながら１時間還流状態に維持した。溶液を水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色様残留物を得た。それについて、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用いるシリカゲルでの精製を行って、所望の生成物を得た（１．３ｇ、８３％）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）。
【０１１５】
段階Ｆ：２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル
６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（０．６６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え（わずかに発熱）、反応混合物を室温で終夜（１６時間）撹拌する。減圧下に濃縮した後、得られた残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル（０．９９ｇ）を得る。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１１７】
段階Ｇ：２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
上記のエステルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、室温にて５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で終夜（１５時間）処理し、濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とする。水溶液をＡｃＯＥｔで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物０．７３ｇを得る。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１１９】
（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
【０１２０】
【化８】
2005538109.tif 000010
段階Ａ
１）ラセミ体２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルブタン酸メチルの分割
【０１２１】
【化９】
2005538109.tif 000011
【０１２２】
実施例１段階Ａ〜Ｃに従って製造したラセミ体の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル（１４４ｇ）を、約１５．２ｃｍ×約５５．９ｃｍ（６インチ×２２インチ）カラムに充填したキアラセル（Chiaracel）ＯＪ（３ｋｇ−ゲル）を用いる分取規模で分割した。３０％ＥｔＯＨ−７０％ヘプタンで溶離することで、先に溶出する（Ｒ）異性体（６７．６ｇ）および遅く溶出する（Ｓ）異性体（４９．５ｇ）を得た。分析キラセル（Chiracel）ＯＪカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ−８０％ヘプタン、流量：１ｍＬ／分、２５４ｎｍで（＋）ＣＤ偏向）で、先に溶出する（Ｒ）異性体は、ＲＴ＝１３．３１分を有しており、遅く溶出する（Ｓ）異性体はＲＴ＝１８．８６分を有していた。
【０１２３】
２）絶対立体化学の決定
上記で記載の方法に従って得られた遅く移動する異性体を、（２Ｒ）−２−フェニルオキサゾリノンアミドＡに変換した。異性体Ａのキラル中心での立体化学は、Ｘ線結晶解析によって（Ｓ）であることが認められた。それは、先に溶出する異性体がキラル中心で（Ｒ）配置を有することを意味している。
【０１２４】
【化１０】
2005538109.tif 000012
異性体Ａの構造は、単結晶Ｘ線結晶解析によって確認されている。回折試験に好適な結晶を、アセトニトリル／水の混合液から成長させた。得られた結晶は空間群Ｐ２１およびセル定数ａ＝１０．５４４（２）、ｂ＝５．７６６（３）、ｃ＝１５．５８９（２）Åの単斜晶系であり、Ｖ＝９４７．０（８）Å３およびＺ＝２である。密度計算値は、１．２９５ｇｃｍ−３である。
【０１２５】
回折測定はいずれも、θ限界７０．３５°までリガク（Rigaku）ＡＦＣ５回折計で単色化ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８４Å）を用いて行った。Ｉ≧２σ（Ｉ）レベルで観察した１３７４個で測定した２００９個から１９０８個の固有反射がある。構造を直接法によって解き、２４４個のパラメータおよび全ての固有反射を用いるＦ２に関する密行列最小二乗を用いて絞り込んだ。その絞り込みによって、Ｒ＝０．０６３、ｗＲ＝０．１９０、Ｓ＝１．０６で（Δ／σ）ｍａｘ＜０．０１という一致する統計データに収斂された。
【０１２６】
この分子のコンピュータ作成の斜視図を図１に示した。原子間距離および原子間角のリストを、それぞれ表１および表２に示した。
【０１２７】
【化１１】
2005538109.tif 000013
【０１２８】
【表１】
2005538109.tif 000014
【０１２９】
【表２】
2005538109.tif 000015
2005538109.tif 000016
【０１３０】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
実施例１段階ＤおよびＦ〜Ｇに記載の方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチルおよび６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オールを用いて標題化合物を製造した。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１３２】
（２Ｓ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
【０１３３】
【化１２】
2005538109.tif 000017
段階Ａ：３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール
６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１０ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２４．８ｇ、７６．１１ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ブロモ−１−プロパノール（７．６ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。水で希釈し、ＡｃＯＥで抽出し、有機抽出液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ粗アルキル化生成物を得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用いるシリカゲルでの精製によって、所望の３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール（９．５ｇ、７８％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｂ：（２Ｓ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル
３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル（０．３５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、そうして得られた残留物について、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を得た（０．４９ｇ）。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１３７】
段階Ｃ：（２Ｓ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
上記のエステルを５０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液で加水分解して、標題化合物０．４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１３８】
（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）エトキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
【０１３９】
【化１３】
2005538109.tif 000018
段階Ａ：（２Ｒ）−２−（４−（３−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチル
ベンジル３−ブロモプロピルエーテルに代えてベンジル２−ブロモエチルエーテルを用い、実施例１段階Ｄに記載の方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルブタン酸メチルを所望の（２Ｒ）−２−（４−（３−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチルに変換した。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４１】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）エトキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
（２Ｒ）−２−（４−（３−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチルおよび６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オールを用い、実施例１段階Ｆ〜Ｇに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｂｓ、４Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、４Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｅ＝５１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例５】
【０１４３】
（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
【０１４４】
【化１４】
2005538109.tif 000019
段階Ａ：６−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−７−オール
【化１５】
2005538109.tif 000020
【０１４５】
所望の６−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−７−オールを、下記の方法で４−クロロレゾルシンから合成した。３，３−ジメチルアクリル酸（７．０ｇ）および４−クロロレゾルシン（１０ｇ）のイートン（Eaton）試薬（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。終了後、混合物を氷に投入し、沈殿を濾過し、脱水し、含水メタノールで結晶化させて、６−クロロ−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（８．７ｇ）を得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）。
【０１４７】
上記のフェノール（２．２ｇ）を、臭化ベンジルを用いて相当するベンジルオキシ誘導体に変換し、生成物をＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４で還元してアルコールを得た。それをＴＨＦ中濃ＨＣｌで処理して脱離誘導体を得た。その化合物をＡｃＯＥｔ中Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて水素化して、目的の６−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−７−オール（１．５５ｇ）を得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．３（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。
【０１４９】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
（２Ｒ）−２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチルおよび６−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−７−オールを用い、実施例１段階Ｆ〜Ｇに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【実施例６】
【０１５１】
２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−エチルブタン酸
【０１５２】
【化１６】
2005538109.tif 000021
段階Ａ：２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−エチルブタン酸メチル
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）ブタン酸メチルのアルキル化においてヨウ化メチルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸エチルを用い、実施例１段階Ｂ〜Ｄに記載のものと同じ手順に従って、目的化合物である２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−エチルブタン酸メチルを製造した。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１〜１．９（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１５４】
段階Ｂ：２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−エチルブタン酸
２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−エチルブタン酸メチルおよび６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オールを用い、実施例１段階Ｆ〜Ｇに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２〜４．１（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例７】
【０１５６】
２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）エトキシ）フェノキシ）−２−エチルブタン酸
【０１５７】
【化１７】
2005538109.tif 000022
２−（４−（３−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ）−２−エチルブタン酸メチルおよび６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オールを用い、実施例１段階Ｆ〜Ｇに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、４Ｈ）、２．０〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【実施例８】
【０１５９】
（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
【０１６０】
【化１８】
2005538109.tif 000023
段階Ａ：６−クロロ−２，２−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オール
メチルマグネシウムクロライドに代えてエチルマグネシウムクロライドを用い、実施例１段階Ｅでの相当する６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オールの製造について記載の方法と同様にして、この化合物を製造した。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、１．８３〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈ）。
【０１６２】
段階Ｂ：２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
６−クロロ−２，２−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オールおよび（２Ｒ）−２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸メチルを用い、実施例１段階Ｆ〜Ｇに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０）、２．０〜１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【実施例９】
【０１６４】
（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（イソプロピル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
【０１６５】
【化１９】
2005538109.tif 000024
段階Ａ：６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（イソプロピル）−２Ｈ−クロメン−７−オール
４−クロロレゾルシン（２．０ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）およびイソブチリル酢酸エチル（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のイートン試薬（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌し、氷に投入し、沈殿固体を濾過し、脱水し、含水メタノールから結晶化させて、所望の６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（イソプロピル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（２．６８ｇ）を得た。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈ）。
【０１６７】
段階Ｂ：（２Ｒ）−２−（４−（３−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（イソプロピル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）−２−メチルブタン酸
６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（イソプロピル）−２Ｈ−クロメン−７−オールを用い、実施例１段階Ｆ〜Ｇに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．２〜４．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【国際調査報告】
2005538109.tif 000029