(57)【要約】  本発明は、優れた選択性のあるシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤としての、式(I)の構造を有する1H-インドール誘導体、及びその薬学的に許容される塩に関する。【化１】2005508948.tif 000006前記式において、X、Y及びQは、各々、本明細書に定義されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1の化合物、及びその薬学的に許容される塩：
【化１】
2005508948.tif 000005
前記式において、
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O、C=S又はCH2を示す。
【請求項２】
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2CH3で、Yは、水素、ハロゲン、C1-C3-アルキル又はOMeで、Qは、C=O又はCH2である請求項１記載の式1の化合物。
【請求項３】
式1の化合物が、
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド；
N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；及び
N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤としての1H-インドール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症剤の大部分は、シクロオキシゲナーゼ又はプロスタグランジンG/Hシンターゼの酵素活性の阻害を通じて、抗炎症、鎮痛、解熱等の作用を示す。且つ、ホルモンにより生じる子宮収縮を阻害し、いくつかの種類の癌の細胞増殖を阻害することができる。最初は、牛から発見された構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1のみが知られていた。しかし、最近、誘発型としてのシクロオキシゲナーゼ-2が明らかになった。シクロオキシゲナーゼ-2は、シクロオキシゲナーゼ-1とは確かに異なり、マイトジェン、内毒素、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより容易に誘発されることが確認されている。
【０００３】
プロスタグランジンは、種々の病理学的及び生理学的役割を果たす。正確には、構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1は、基本的な内因性プロスタグランジンの分泌に関与し、胃腸の状態維持及び腎臓の血液循環など、生理学的側面において重要な役割を果たす。反面、シクロオキシゲナーゼ-2は、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより誘発され、よって、プロスタグランジンの病理学的効果に主な役割を果たす。そのため、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的な阻害剤は、従来の非ステロイド剤等の抗炎症剤に比べ、作用メカニズムによる副作用がないことが予想され、抗炎症、鎮痛、解熱等の作用を示すことが予想される。また、ホルモンにより生じる子宮収縮の阻害と、いくつかの種類の癌の細胞増殖を阻害することが予想される。特に、胃腸毒性、腎臓毒性などの副作用が少ないことが予想される。また、収縮性プロスタノイド（prostanoid）の合成を防止して、プロスタノイドにより誘発される平滑筋の収縮を阻害することができると予想される。よって、早産、月経不順、喘息及び好酸球に関連する疾病に有用であると予想される。他にも、骨粗鬆症、緑内障、及び痴呆の治療にも有用であろうし、これは多数の文献に記載されており、特に、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的な阻害剤の有用性について記載されている（参照：John Vane, "Towards a better aspirin" Nature, Vol.367, pp215-216, 1994（非特許文献１）; Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2; Toward the Development of More Selective NSAIDs" Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994（非特許文献２）; David B. Reitz及びKaren Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol.30, pp179-188, 1995（非特許文献３））。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害剤は、非常に多様な構造的形態をとっていることが報告されている。そのうち、最も一般に研究され、多数の候補物質の構築に活用されたのは、ジアリールへテロサイクル構造（diaryl heterocycle structure）、即ち、トリサイクリックシステムである。該構造は、一つのフェニル基にスルホンアミド又はメタンスルホン基が必須的に存在する。このような構造の出発物質は、Dup697（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No.18, p2123, 1995（非特許文献４））と確認されている。その後、誘導体としてピラゾール構造を有するSC-58635（Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997（非特許文献５））、フラノン構造（furanone structure）を有するMK-966（WO 95/00501（特許文献１））などが発表された。
【０００５】
【特許文献１】WO 95/00501
【非特許文献１】John Vane, "Towards a better aspirin" Nature, Vol.367, pp215-216, 1994
【非特許文献２】Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994
【非特許文献３】Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994
【非特許文献４】Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No.18, p2123, 1995
【非特許文献５】Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997
【発明の開示】
【０００６】
このような技術的背景下で、本発明者らは選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤としての新規化合物を開発しようと多大な研究を行った。その結果、式1の1H-インドール誘導体がこのような目的を満たすことを発見し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
従って、本発明は、以下に示されるように式1の1H-インドール誘導体、及びその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
【０００８】
以下、本発明をより具体的に説明する。
【０００９】
本発明は、式1の1H-インドール誘導体、及びその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2005508948.tif 000002
前記式において、
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O、C=S又はCH2を示す。 
【００１０】
また、本発明による化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができ、ここで、薬学的に許容される塩とは、有機塩及び無機塩を含み薬学的に許容される非毒性塩を意味する。無機塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などからなり、好ましくはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムである。有機塩は、1級、2級又は3級アミン、天然に置換されたアミン、サイクリックアミン、塩基性イオン交換樹脂から調製された修飾された塩などからなる。好ましくは、有機塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コーリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラプアミン（hydrapamine）、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどから選択されることができる。
【００１１】
また、本発明による化合物が塩基性であれば、有機酸及び無機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸との塩の形態であることもできる。好ましくは、酸は、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンポスルホン酸（camposulfonic acid）、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylendiaminetetraacetic acid）、フマル酸、グルコヘプタオン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イクエチオン酸（icethionic acid）、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸（manderic acid）、メタンスルホン酸、ムス酸（music acid）、2-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パルン酸（parnoic acid）、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、10-ウンデセン酸（10-undecenoic acid）などから、より好ましくは、コハク酸 、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、酒石酸などから選択されることができる。
【００１２】
好ましくは、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害剤としての式1の本発明の化合物は、Xは、NO2、NH2又は-NHSO2CH3で、Yは、水素、ハロゲン、C1-C3-アルキル又はOMeで、Qは、C=O又はCH2である。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様として、式1の化合物は、より明らかには次のようなものを挙げることができる：
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド；
N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；及び
N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド。
【００１４】
一方、本発明による式1の化合物は、次のような方法を行うことにより製造することができる。
【００１５】
しかしながら、本発明による化合物の製造方法は、特に反応溶媒、塩基、反応物質の使用量等は、下記の説明に限定されるものではない。
【００１６】
さらに本発明の化合物は、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野における文献に開示された多様な合成方法を同等の任意の方法で利用し、組み合わせることにより製造することができる。
【００１７】
先に記載した概念、及び特定の実施態様が、他の実施態様を改変又は設計することに基づいて容易に利用できることは当業者の認めるところである。
【００１８】
具体的には、本発明による式1の化合物は、下記反応式1に概略的に示したように製造することができる。
【化２】
2005508948.tif 000003
前記式において、
---、X、Y及びQは、前記定義と同様で、
Lは、ハロゲンを示す。
【００１９】
前記反応式1に示したように、出発物質の5-ニトロインドール又は5-ニトロインドリンから二つの経路を通じて本発明の化合物を合成することができる。即ち、母核に含まれた窒素原子に、まず、ベンゾイル基又はベンジル基を導入した後、5-位置のアミン基にメタンスルホニル基を導入する（方法1）。一方、母核5-位置のアミン基に、まず、メタンスルホニル基を導入した後、ベンゾイル基又はベンジル基を導入する（方法2）。
【００２０】
前記方法(1)による本発明の化合物の合成について詳しく説明すると次の通りである。
【００２１】
5-ニトロインドール又は5-ニトロインドリンと、ベンゾイルハライド又はベンジルハライド誘導体との反応は、特徴的に塩基存在下に行われる。具体的に、反応は、ジメチルホルムアミドを用いて室温〜80℃の範囲で行う。この時、有機塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどから選択することができ、無機塩基は、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどから選択することができる。このうち、炭酸カリウムが選択されることがより好ましい。
【００２２】
ニトロからアミンへの還元反応は、触媒のパラジウム／カーボン及びギ酸アンモニウムの存在下に、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール及びエタノールから選択された単一又は混合溶媒を用いることにより室温〜80℃の温度範囲で行う。
【００２３】
スルホンアミドの形成反応は次の通りである：アミン及び塩化メシルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、エタノールなどの中から選択された溶媒を用いて、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの塩基存在下で反応させる。0〜50℃で実施することが好ましく、5〜10℃の低い温度で行うことがより好ましい。
【００２４】
一方、前記方法(2)による本発明の化合物の合成について詳しく説明すると次の通りである。
【００２５】
出発物質の5-ニトロインドール又は5-ニトロインドリンの還元は、前記方法(1)のパラジウム／カーボンを触媒として用いる条件下と同様の条件下で行われる。
【００２６】
次いで、このように合成された5-アミノインドール又は5-アミノインドリンのスルホンアミド形成反応は、次の通りである。アミン及び塩化メシルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、エタノールなどの中から選択された溶媒と、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの塩基存在下で反応させる。-30℃〜室温で実施することが好ましく、-20℃〜-10℃の低い温度で行うことがより好ましい。
【００２７】
このように合成されたスルホンアミド化合物をベンゾイルハライド又はベンジルハライド誘導体と反応させる過程は次のようである。反応溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの非反応性有機溶媒であることができる。このとき反応温度は-30℃〜20℃の範囲で実施することが好ましく、-20℃〜-10℃の低い温度で行うことがより好ましい。この反応においては、塩基の使用が必須的であり、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの中から選択することができ、無機塩基としては、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを選択することができ、このうち、水素化ナトリウムがより好ましい。
【００２８】
反応が完結した後に生成物は、通常の処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法により分離及び精製することができる。
【００２９】
本発明による式1の化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性を有しているため、この酵素の阻害剤として有用に使用することができる。シクロオキシゲナーゼ-2に選択的阻害活性を有する式1の化合物は、典型的な非ステロイド性抗炎症剤の代用薬として使用することができ、特に、従来の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物として、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などをわずらっている患者に有用である。さらに、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有用であることで期待される。
【００３０】
本発明の化合物は、臨床的な目的で投与するとき、単回投与又は分割投与で投与することができる。患者に対する個別の用量は、薬剤化合物の種類、体重、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、薬剤組成及び疾患の重症度などの要因によって変化しうる。
【００３１】
本発明の化合物は、経口用、局所用、腸管外用（皮下、静脈及び筋肉注射又は注入）、吸入用又は直腸用薬剤として投与することができる。これらを医薬に剤型化する場合、一以上の通常使用される担体、製造方法などが、当該技術分野において公知された先行技術から適宜選択することができる。
【００３２】
臨床的に投与して、所望の目的を得ようとする場合、本発明の式1の活性化合物は、他の市販の治療剤１種以上の成分と同時に投与することができる。
【００３３】
しかしながら、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害効果を目的とするならば、本発明による化合物を含有する医薬は、前述した形態に制限されることはない。酵素阻害に有用な医薬であれば、何れも本発明の範囲に含まれることができる。
【００３４】
発明を実施する態様
本発明の具体的な好ましい実施態様を、以下の実施例に示されるとおり説明する。
【００３５】
しかしながら、当業者が、本開示内容を鑑みて、本発明の本質及び範囲内で変更及び改良をしてもよいことは明らかであろう。
【００３６】
<参考例１>  (1H-インドール-5-イル)-アミンの調製
5-ニトロインドール（1.0g、6.17mmol）をメタノール（10ml）、無水テトラヒドロフラン（10ml）中に室温で溶解した後、パラジウム／カーボン（10%）の触媒量及びギ酸アンモニウム（2.0g、31.7mmol）を投入して、室温でゆっくりと30分間攪拌した。反応が終了すると、反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮した後、シリカゲルの短いカラムに滴下した。残留物を再び減圧濃縮した後、イソオクタンでトリチュレーション（triturate）した。その結果、固体相として本発明の化合物（0.45g、収率55%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.55(br s，2H)，6.35(s，1H)，6.65(d，J=8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.95(br s，1H)
融点  126℃
【００３７】
<参考例２>  N-(1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
(1H-インドール-5-イル)-アミン（50mg、0.38mmol）を-20℃でジクロロメタン（1.0ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.063ml、0.45mmol）、塩化メシル（0.032ml、0.45mmol）を投入した後、室温でゆっくりと30分間攪拌した。反応が完結すると、水（5ml）及びジクロロメタン（5ml）を追加投入し、ジクロロメタン層を分離した。生じた溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v）を行うことにより精製して、本化合物（30mg、収率38%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.55(s，1H)，7.10 (d，J=8Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35(d，J=8Hz，1H)，7.55(s，1H)
【００３８】
<参考例３>  N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
5-ニトロインドリン（100mg、0.61mmol）をメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）中に溶解した。室温でギ酸アンモニウム（192mg、3.05mmol、5当量）及びパラジウム／カーボン（10%）の触媒量を加えて40℃で10分間還流させた。反応が終結すると、反応液をセライトにより濾過し減圧濃縮した。残留物に水（5ml）を投入し、酢酸エチル（10ml）で4回連続抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、高真空下で完全に乾燥させた。得られた化合物、即ち、(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミンをジクロロメタン（5ml）に溶解した後、トリエチルアミン（0.063ml、0.45mmol）を加えて-20℃に冷却し、塩化メシル（0.035ml、0.45mmol）を投入した後、同温度で30分間攪拌した。水（5ml）を加えてジクロロメタン溶液を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=2/1、v/v）に通して精製し、イソオクタンでトリチュレーションした。その結果、白色固体として本化合物（60mg、収率47%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ2.00(s，3H)，3.15(t，J=8Hz，2H)，3.95(t，J=8Hz，2H)，7.25(d，J=8Hz，1H)，7.45-7.60(m，4H)，7.80(s，1H)，7.95(d，J=8Hz，1H)
【００３９】
<実施例１>  1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドールの調製
5-ニトロインドール（50mg、0.31mmol）及び炭酸カリウム（128mg、0.93mmol）をジメチルホルムアミド（1.0ml）に懸濁させた。その後、ベンゾイルクロライド（0.04ml、0.345mmol）を投入し、室温で2時間攪拌した。反応終結後、水及び酢酸エチル（各5mlずつ）を加えて抽出し、塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/1、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（35mg、収率43%)を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ6.80(d，J=3Hz，1H)，7.50(d，J=3Hz，1H)，7.55-7.70(m，3H)，7.80(d，J=8Hz，2H)，8.25-8.30(m，1H)，8.50(d，J=9Hz，1H)，8.55(s，1H)
【００４０】
<実施例２>  1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりにベンジルブロマイド（0.04ml、0.336mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（40mg、収率51%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ5.35(s，2H)，6.75(t，J=2Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.65(d，J=2Hz，1H)
融点  103〜104℃
【００４１】
<実施例３>  1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりに4-フルオロベンジルブロマイド（0.041ml、0.342mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（55mg、収率66%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ5.35(s，2H)，6.75(d，J=3Hz，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25-7.30(m，2H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.60(d，J=2Hz，1H)
融点  114〜115℃
【００４２】
<実施例４>  1-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりに4-メトキシベンジルブロマイド（0.046ml、0.339mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（60mg、収率69%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.80(s，3H)，5.30(s，2H)，6.70(d，J=3Hz，1H)，6.85(d，J=8Hz，2H)，7.05(d，J=8Hz，2H)，7.25(d，J=3Hz，1H)，7.30(d，J=9Hz，1H)，8.10(d，J=9Hz，1H)，8.60(s，1H)
融点  110〜111℃
【００４３】
<実施例５>  1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドールの調製
ベンゾイルクロライドの代わりに4-イソプロピルベンジルブロマイド（0.056ml、0.339mmol）を使用することを除けば、実施例１と同様な方法で反応を行った。その結果、本化合物（65mg、収率72%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ1.20(s，3H)，1.25(s，3H)，2.90-2.95(m，1H)，5.30(s，2H)，6.75(d，J=3Hz，1H)，7.05(d，J=8Hz，2H)，7.20(d，J=8Hz，2H)，7.30(d，J=3Hz，1H)，7.35(d，J=9Hz，1H)，8.05(d，J=9Hz，1H)，8.60(s，1H)
融点  120〜121℃
【００４４】
<実施例６>  1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドールの調製
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール（50mg）をメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）の混合溶媒に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で30分間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮した。その後、残留物を再び酢酸エチル（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（25mg、収率56%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.70(br s，2H)，6.45(d，J=4Hz，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.85(s，1H)，7.20(d，J=4Hz，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.70(d，J=9Hz，2H)，8.20(d，J=9Hz，1H)
【００４５】
<実施例７>  N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール（50mg、0.19mmol）をテトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で30分間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮し、再びジクロロメタン（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。生じた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、アミン化合物（1-ベンジル-5-アミノ-1H-インドール）を含むジクロロメタン溶液を得た。この得られた溶液に塩化メシル（0.015ml、0.19mmol）及びトリエチルアミン（0.028ml、0.20mmol）を加え、室温で2時間攪拌して反応を完結させた。2N-塩酸溶液（10ml）を加え層分離して、ジクロロメタン溶液を得て、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（34mg、収率34%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，5.30(s，2H)，6.25(s，1H)，6.55(s，1H)，7.00-7.35(m，8H)，7.55(s，1H)
Mass(FAB)  300.0(M+)、601.1(2M+1)
融点  153〜154℃
【００４６】
<実施例８>  N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミドの調製
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール（50mg、0.16mmol）をテトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解し、過量のギ酸アンモニウム及び触媒量のパラジウム／カーボン（10%）を加えた。反応液を約30℃で1時間攪拌して還元反応を完結させ、セライトにより濾過し、減圧濃縮し、再びジクロロメタン（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。生じた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、アミン化合物（1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-アミノ-1H-インドール）を含むジクロロメタン溶液を得た。この溶液に塩化メシル（0.012ml、0.16mmol）及びトリエチルアミン（0.022ml、0.16mmol）を加え、室温で2時間攪拌して反応を完結させた。2N-塩酸溶液（10ml）を加え、層分離して、ジクロロメタン溶液を得て、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、イソオクタン及びイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（30mg、収率51%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(s，3H)，5.25(s，2H)，6.35(s，1H)，6.50-6.55(m，1H)，6.95-7.25(m，7H)，7.55(s，1H)
融点  96〜97℃
【００４７】
<実施例９>  N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール（25mg、0.106mmol）を、室温でジクロロメタン（1.0ml）に溶解した後、塩化メシル（0.01ml、0.116mmol）及びトリエチルアミン（0.016ml、0.115mmol）を加えた。反応液を室温で30分間攪拌して還元反応を完結させた。水（2ml）を注いだ後、ジクロロメタン層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v)を通して精製し、本化合物（20mg、収率60%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.00(s，3H)，6.40(s，1H)，6.60(d，J=4Hz，1H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.35(d，J=4Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.75(d，J=8Hz，2H)，8.40(d，J=8Hz，1H)
Mass(FAB)  314(M+)、629(2M+1)
融点  123〜125℃
【００４８】
<実施例１０>  1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールの調製
5-ニトロインドリン（50mg、0.30mmol）を、窒素下にて、室温でジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、ベンジルブロマイド（0.04ml、0.34mmol）及び炭酸カリウム（0.126mg、3.0当量）を投入して、室温で48時間攪拌した。反応が完結すると、水及び酢酸エチルを（それぞれ5mlずつ）加えて、層分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。最後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/4、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（45mg、収率58%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ3.10(t，J=9Hz，2H)，3.65(t，J=9Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.35(d，J=9Hz，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.90(s，1H)，8.05-8.10(m，1H)
融点  73〜74℃
【００４９】
<実施例１１>  N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール（100mg、0.39mmol）を、テトラヒドロフラン（1ml）及びメタノール（1ml）に溶解した後、ギ酸アンモニウム（124mg、1.96mmol、5当量）及び触媒量のパラジウムカーボン（10%）を加えた。その後、反応液を40℃で10分間還流して還元反応を完結させた。反応が終結すると、反応液をセライトにより濾過して減圧濃縮し、再び酢酸エチル（10ml）に溶解した後、水及び塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、再び減圧濃縮した後、高真空下で完全に乾燥させた。得られた残留物をジクロロメタン（2.0ml）に溶解した後、0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.055ml、0.39mmol）及び塩化メシル（0.031ml、0.40mmol）を投入し、その後、同温度で30分間攪拌して反応を終結させた。再び室温で水（2.0ml）を投入した後、ジクロロメタン層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。最後に残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/2、v/v）を通して精製した。その結果、本化合物（90mg、収率76%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.95(t，J=8Hz，2H)，3.35(t，J=8Hz，2H)，4.25(s，2H)，6.00(s，1H)，6.40(d，J=8Hz，1H)，6.90(d，J=8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)
Mass(FAB)  302(M+)、605(2M+1)
融点  133〜134℃
【００５０】
<実施例１２>   N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの調製
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド（20mg、0.095mmol）を、ジクロロメタン（3ml）に溶解し、水素化ナトリウム（0.010g、オイル中で50%）を加えた後、-20℃以下の温度でベンゾイルクロライド（0.011ml、0.095mmol）を加えた。生じた溶液を同温度で1時間攪拌し、再び室温で24時間攪拌して反応を完結させた。水（3ml）を投入し、ジクロロメタン層を分離して、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／n-ヘキサン=1/1、v/v）を通して精製して、イソオクタンでトリチュレーションした。その結果、固体として本化合物（15mg、収率50%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.90(s，3H)，3.20(t，J=8Hz，2H)，4.00(t，J=8Hz，2H)，7.20(d，J=8Hz，1H)，7.40(d，J=8Hz，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.80(m，2H)，7.90(d，J=8Hz，2H)
Mass(FAB)  317.1(M+1)
【００５１】
<実験例>  シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性
(1)  実験方法
本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害の活性を薬理学的に検証するため、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する酵素活性を定量的に測定した。
【００５２】
まず、シクロオキシゲナーゼ-1は次の方法により検証した。
【００５３】
マウス腹腔内からマクロファージ（macrophage）が懸濁された腹腔液を抽出した後、4℃、1000rpmで2分間遠心分離した。その後、上澄み（supernatant）を除去し、不完全（incomplete）RPMI培地［PC/SM（ペニシリン／ストレプトマイシン）］20mlで懸濁した後、さらに前記と同一の条件で遠心分離した。さらに、反応物を２回追加洗浄した後、細胞ペレットを10mlの不完全RPMI 1640培地で懸濁して細胞懸濁液を調製した。その後、血球計算器（hemocytometer）で細胞数を測定した後、1×106細胞/mlの細胞濃度になるように最終の細胞懸濁液を作った。生じた該懸濁液100μlを96-ウェルプレート（well plate）の各ウェルに加え、5%CO2中、37℃でインキュベーターにより約2時間置いて、マクロファージを付着させた。付着されたマクロファージをPBSを用いて２回洗浄した後、適正濃度の検索試料を処理し、総容積が200μlになるように3%FBS-RPMI 1640培地で混和した。生じた細胞を、5%CO2、37℃のインキュベーターで約12〜16時間培養した。その後、最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加えて、37℃で10分間さらに培養した後、反応溶液の上澄み液（〜180μl）を回収して反応を終結させた。前記試料におけるPGE2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELISA方法を利用し、この得られた結果を用いて各化合物のシクロオキシゲナーゼ-1に対する抑制率（inhibitiol ratio）（%） を計算した。
【００５４】
次に、シクロオキシゲナーゼ-2は次の方法により検証した。
【００５５】
マウス腹腔内からマクロファージが懸濁された腹腔液を抽出した後、4℃、1000rpmで2分間遠心分離した。その後、上澄み液を除去し、不完全RPMI培地［PC/SM（ペニシリン／ストレプトマイシン）］を用いて懸濁し、さらに前記と同一の条件で遠心分離した。さらに、反応物を２回洗浄した後、細胞ペレットを、10mlの不完全RPMI 1640培地で懸濁して細胞懸濁液を得た。血球計算器で細胞数を測定した後、1×106細胞/mlの細胞濃度になるように最終の細胞懸濁液を作った。生じた該懸濁液を最終濃度が500μMになるようにアスピリンで処理した後、 96-ウェルプレートの各ウェルに100μlずつ加えた。それを再び5%CO2、37℃でインキュベーターにて約2時間置いて、マクロファージを付着させた。付着されたマクロファージをPBS緩衝液を用いて２回洗浄した後、適正濃度で実験試料を処理し、その後、各ウェルに10μg/mlのLPSを含有した3% FBS-RPMI 1640培地で混和した。生じた細胞を5%CO2、37℃のインキュベーターで約12〜16時間培養した。その後、最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加えて、37℃で10分間さらに培養した後、反応上澄み液（〜180μl）を回収して反応を終結させた。前記試料におけるPGE2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELISA方法を利用し、得られた結果を用いて各化合物のシクロオキシゲナーゼ-2に対する抑制率（%）を計算した。
【００５６】
(2)  実験結果
実験結果は下記の表1に示した。
【００５７】
【表１】
2005508948.tif 000004
【００５８】
試験管内（in vitro）の実験結果は、シクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）及びシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）に対する抑制率を測定するために観察した。その結果、実施例７の化合物、N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミドの場合、シクロオキシゲナーゼ-2に対する抑制効果は比較物質より優れており、シクロオキシゲナーゼ-1に対する抑制効果は比較物質より顕著に低いことがわかった。即ち、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性が比較物質より優れていることが確認され、これは本発明による1H-インドール誘導体の構造の有効性を裏付けるものである。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
上記で示し、確認したとおり、1H-インドール誘導体の新規化合物は、従来の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物であって、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などをわずらっている患者に有用である。さらに骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有効であると期待される。
【００６０】
当業者には、上記の記載において開示した概念及び特定の実施態様が、本発明の同じ目的を実行するための他の実施態様を、改良又は設計するために基礎として容易に利用されうることは明らかであろう。
【００６１】
また、当業者には、そのような等価の実施形態が添付の請求の範囲に記載された本発明の本質及び範囲から離れないことも明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月21日(2003.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、式1の1H-インドール誘導体、及びその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2005508948.tif 000007
前記式において、
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O、C=S又はCH2を示す。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
具体的には、本発明による式1の化合物は、下記反応式1に概略的に示したように製造することができる。
【化２】
2005508948.tif 000008
前記式において、
---、X、Y及びQは、前記定義と同様で、
Lは、ハロゲンを示す。


【手続補正書】
【提出日】平成15年11月4日(2003.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1の化合物、及びその薬学的に許容される塩：
【化１】
2005508948.tif 000009
前記式において、
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O、C=S又はCH2を示す。
【請求項２】
Xは、NO2、NH2又は-NHSO2CH3で、Yは、水素、ハロゲン、C1-C3-アルキル又はOMeで、Qは、C=O又はCH2である請求項１記載の式1の化合物。
【請求項３】
式1の化合物が、
1-ベンゾイル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-ニトロ-1H-インドール；
1-ベンゾイル-5-アミノ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
N-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド；
N-(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；
1-ベンジル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール；
N-(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド；及び
N-(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式1の化合物、及びその薬学的に許容される塩：
【化１】
2005508948.tif 000010
前記式において、
---は、二重結合又は単結合を示し、
Xは、-NH2、NO2、又は-NHSO2Rを示し、ここで、Rは、水素又はC1-C3-アルキルを示し、
Yは、水素又はハロゲンを示すか、ハロゲンにより置換された又は非置換のC1-C3-アルキルを示すか、或いは、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、
Qは、C=O又はC=Sを示す。
【国際調査報告】
2005508948.tif 000011
2005508948.tif 000012