(57)【要約】本発明は、被験体において選択された部位を閉塞する方法を包含し、この方法は、選択された部位にアクセスする工程；そしてこの選択された部位に、迅速に拡張する組成物を投与し、それによって、前記部位を閉塞する工程を包含する。特定の実施形態において、この組成物は、発泡体、コラーゲン、または２つ以上の物質を含む。拡張性の物質の物質についての可能な実施形態のリストが開示される。本発明はまた、公知の抗生物質および生物活性物質と共に使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において、選択された部位を閉塞する方法であって、該方法は以下：
該選択された部位にアクセスする工程；
該選択された部位に、迅速に拡張する組成物を投与し、それによって、該部位を閉塞する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記組成物が１つ以上の発泡体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記発泡体がポリウレタンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が水分との接触に際して迅速に拡張する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、圧力の減少に際して迅速に拡張する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が互いに接触して迅速に拡張する２つの物質を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記投与する工程が、前記組成物をカテーテルから押し出す工程を包含する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記組成物がさらなる物質との接触に際して迅速に拡張し、ここで該接触が、前記カテーテルの先端部においてである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記物質が、前記カテーテルからの押出しの圧力の減少に応答して迅速に拡張する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
１つ以上の生物活性物質を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記生物活性物質が前記組成物の前に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生物活性物質が前記組成物と同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記生物活性物質が前記組成物に続いて投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記生物活性物質が、サイトカイン；微量金属、抗生物質およびそれらの組み合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択された部位が動脈瘤である、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が迅速に硬化する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が脱水発泡体を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
前記脱水発泡体がコラーゲンを含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
動脈瘤の修復のための方法が記載される。特に、送達デバイスからの押出しに際して迅速に拡張し、選択された部位を閉塞する発泡体または液体物質の使用が記載される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
動脈瘤は、破裂、凝固または解離に対する可能性から健康に危険を有する、血管の拡張（バルーンと同様）である。脳における動脈瘤の破裂は、脳卒中を引き起こし、腹部における動脈瘤の破裂は、ショックを引き起こす。大脳の動脈瘤は、通常、発作または出血の結果として患者において検出され、そして、有意な罹患率または死亡率をもたらし得る。
【０００３】
動脈瘤の処置のために使用されている種々の物質およびデバイス（白金およびステンレス鋼マイクロコイル、ポリビニルアルコールスポンジ（Ｉｖａｌｏｎｅ）、ならびに他の機械的デバイスを含む）が存在する。例えば、血管閉塞デバイスは、代表的にはカテーテルを介して人体の血管系の内部に配置される外科的用具または移植片であり、塞栓の形成を介して血管系のその部分に集まる血管を通る血流をブロックするか、または、血管に由来する動脈瘤内にこのような塞栓を形成する。広範に使用される血管閉塞デバイスの１つは、血管壁に係合するような寸法にされ得る巻線を有する、らせん状のワイヤコイルである。（例えば、Ｒｉｔｃｈａｒｔらに対する米国特許第４，９９４，０６９号を参照のこと。）他のさほど硬直ではないらせん状のコイルデバイスならびに網状編組を含むものが記載されている。
【０００４】
液体塞栓物質（例えば、シアノアクリレートにかわおよびフィブリンシーラント）はまた、動物およびヒト被験体において使用されている。例えば、Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｄｌｉｎｇｅｒら編、Ｔｈｉｅｍｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９０：２９５〜３１３；Ｓｕｇａら（１９９２）Ｎｏ  Ｓｈｉｎｋｅｉ  Ｇｅｋａ  ２０（８）：８６５〜８７３；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８７）Ｓｕｒｇ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２８（５）：３６１〜３６６；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８８）Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  Ｓｕｐｐｌ．（Ｗｅｉｎ）４３：１９３〜１９７を参照のこと。これらの液体塞栓物質のうち、シアノアクリレートにかわのみが、現在神経外科医に対して利用可能である。しかし、慢性的な炎症が、シアノアクリレート処置に代表的に見られ（Ｈｅｒｒｅｒａら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ）３９（２）：１３４〜１３９）、そして、分解産物（ホルムアルデヒド）は、隣接する組織に対し非常に毒性である。Ｖｉｎｔｅｒｓら、（１９９５）Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２７：２７９〜２９１を参照のこと。シアノアクリレート物質の他の不利益は、このポリマーが、血管壁とカテーテルの先端部の両方に接着することである。従って、医師は、シアノアクリレート塞栓物質の注入後即時にカテーテルを収縮させなければならない。さもなくば、シアノアクリレートおよびカテーテルが血管に接着する危険がある。
【０００５】
これらの文献は、押出しに際して迅速に拡張する（経時的にさらには拡張しない）、動脈瘤を処置および閉塞するための物質の使用を記載しない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
従って、本発明は、これまでに選択された血管を閉塞する目的のために使用されていない迅速に拡張する物質を用いて、選択された血管を閉塞する新規の方法を包含する。
【０００７】
１つの局面において、本発明は、被験体において選択された部位を閉塞する方法を包含し、この方法は、選択された部位にアクセスする工程；そしてこの選択された部位に、迅速に拡張する組成物を投与し、それによって、前記部位を閉塞する工程を包含する。特定の実施形態において、この組成物は、少なくとも１つの発泡体（例えば、ポリウレタンまたは脱水発泡体（例えば、コラーゲンを含む脱水発泡体））を含む。他の実施形態において、この組成物は、互いに接触して迅速に拡張する２つ以上の物質を含む。なお他の実施形態において、本明細書中に記載される方法における使用のための組成物のいずれかは、迅速に硬化する。
【０００８】
本明細書中に記載される方法のいずれかにおいて、選択された部位は、動脈瘤であり、そして、投与する工程は、カテーテルからの押出しを包含する。さらに、本明細書中に記載される方法のいずれかにおいて、迅速に拡張する組成物は、自己拡張し得るか；水分との接触に際して拡張し得るか；圧力の減少に際して（例えば、送達デバイス（例えば、カテーテル）からの押出しに際して）拡張し得るか；そして／または、さらなる物質との接触に際して（例えば、この接触がカテーテルの先端部においてである場合）拡張し得る。
【０００９】
他の局面において、本明細書中に記載される方法のいずれかは、１つ以上の生物活性物質（例えば、サイトカイン；微量金属、抗生物質およびこれらの組み合せ）を、前記組成物の前か、後かまたは前記組成物と同時に投与する工程をさらに包含する。
【００１０】
本発明のこれらのおよび他の実施形態は、本明細書中の開示を参照して、当業者に容易に想到する。
【００１１】
（発明の説明）
本発明は、展開機構からの押出しに際して迅速に拡張し、長い時間さらに拡張しない物質（例えば、液体または発泡体）を用いて、被験体において選択された血管を閉塞する方法を包含する。この物質は、添加物質および／またはフィラー（例えば、放射線不透過性添加物質および／または生物活性物質（例えば、サイトカイン、増殖因子など））などを含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「拡張する」とは、容積の任意の増加をいう。用語「迅速に拡張する」とは、例えば、押出しに際して、短い時間（数秒または１秒未満の単位で）内で拡張し、そしてこの最初の拡張の後、長い時間にわたってさらに拡張しない、任意の物質をいう。同様に、用語「硬化する」または「凝固する」とは、経時的にか、別の物質との接触に際してか、またはエネルギーの適用に際してかのいずれかによって、特定の拡張した容積を有する固形塊を形成する、任意の液体物質または流動性を有する物質をいう。さらに、用語「迅速に硬化する」とは、約１時間未満、好ましくは５分未満、そしてなおより好ましくは、約３０秒未満で凝固するこれらの物質のいずれかをいう。従って、本明細書中に記載される迅速に拡張する物質は、数時間または数日単位をかけて拡張を停止し、そして、所望の強度の血餅を形成する物質で狭窄される。
【００１２】
本明細書中に記載される方法は、神経適用、末梢適用および心血管適用ならびに他の血管（例えば、ファローピウス管など）における適用の両方に適する。
【００１３】
本明細書中（上記または以下のいずれであれ）に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１４】
本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他に示さない限り、複数の対象を含むことが注釈されねばならない。従って、例えば、「迅速に拡張する物質（ａ  ｒａｐｉｄｌｙ  ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）」という言及は、２つ以上のこのような物質などの混合物を含む。
【００１５】
被験体に移植される場合に有害でない限り、任意の適切な迅速に拡張する物質が使用され得る。この物質は、好ましくは以下の特定の特徴を有する：（１）送達の際に流動性（例えば、液体、ペーストまたは発泡体）である；（２）展開機構（例えば、カテーテル）からの押出しに際して拡張する；（３）押出しの際の拡張は、即時かまたは実質的に即時（数秒もしくは１秒未満の単位で）である；（４）最初の押出しの際の拡張の後は、拡張は起こらない；（５）硬化は、好ましくは迅速（数時間または数日よりはむしろ数秒または数分）である；（６）毒性であるかまたは有害な副産物が、ほとんど放出されないか、またはまったく放出されない；そして（７）得られた拡張した物質が、最初の拡張の後、その容積を有意に拡張してはならない。
【００１６】
従って、潜在的に適切な物質の非限定的な例は、液体、ペースト、発泡体および他の流動性の物質を含む。特定の局面において、迅速に拡張する物質は、単一成分物質である。代表的には、単一成分物質は、加圧される系から放出される場合、あるいは水分との接触に際して迅速に拡張する物質である。加圧される流体は、より高い圧力からより低い圧力に向うにつれて、カテーテルの頚部を抜け出て拡張する。圧力差は、１０ＰＳＩ〜１，０００ＰＳＩ以上の間のいずれかの範囲であり得る。例えば、Ｓｉｌｌｙ  Ｓｔｒｉｎｇ（登録商標）の名で販売される物質は、加圧された容器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｃｏｎｔａｉｎｅｄ）から放出に際して拡張し、押出しの際の最初の拡張の後は、長い時間さらに拡張しない。好ましくは、この物質はまた、押出しに際して実質的に瞬間的に硬化する。
【００１７】
他の実施形態において、展開の部位で迅速に生じる拡張が長い時間継続しない限り、多成分物質が使用される。単一成分物質の他の例としては、水分との接触に際して迅速に拡張する物質（例えば、特定のポリウレタン発泡体物質（例えば、米国特許第４，２７２４，２５０号；および多孔性ポリ（Ｌ−ラクチド酸発泡体）を記載するＬｕら（２０００）ＢｉｏＭａｔｅｒｉａｌｓ  ２１（１５）：１５９５〜１６０５）；例えば、米国特許第５，１６２，４３０号に開示される親水性ポリマー；ヒドロゲル物質（例えば、Ｗａｋｅら（１９９５）Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ４（３）：２７５〜２７９、Ｗｉｅｓｅら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５４（２）：１７９〜１８８およびＭａｒｌｅｒら（２０００）Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  １０５（６）：２０４９〜２０５８に記載される物質）；ヒアルロン酸物質（例えば、Ｄｕｒａｎｔｉら（１９９８）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２４（１２）：１３１７〜１３２５）；ならびにキチンビーズのような拡張性ビーズ（例えば、Ｙｕｓｏｆら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５４（１）：５９〜６８））が挙げられる。水分との接触に際して迅速に拡張する物質の非限定的な例は、脱水発泡体（例えば、コラーゲンを含む脱水発泡体）である。
【００１８】
多成分物質の非限定的な例としては、リン酸カルシウムセメント（例えば、米国特許第６，１５９，６５５号を参照のこと）、ならびに任意の適切な単一成分物質の混合物が挙げられ、リン酸カルシウムセメントは、２つ以上の成分を流動性を有するペーストに混合し、次いで、拡張および／または硬化することにより作製される。さらに、１つ以上の物質はまた、種々の組み合せで使用され得る。
【００１９】
上記のように、迅速に拡張する物質は、送達のために（例えば、カテーテルの管腔を介して閉塞される部位への輸送のために）、好ましくは流体または発泡体の状態である。さらなる薬剤が、被験体対して有害でないさらなる流体が使用され得る限り、迅速に拡張する物質の送達を促進するために存在し得る。例えば、迅速に拡張する物質は、水−発泡剤中に分散し得る（例えば、米国特許第６，２１１，２５７号およびこの特許に引用される参考文献を参照のこと）。
【００２０】
迅速に拡張する物質は、単独でかまたは１つ以上の移植可能なデバイス（例えば、血管塞栓性デバイス、ステント、フィラーなど）、１つ以上のさらなる生物活性物質、もしくは移植可能なデバイスとさらなる生物活性物質の組み合せとともに使用され得る。適切な移植可能なデバイスは、当業者に公知である。用語「生物活性」とは、インビボで効果を示す任意の因子（例えば、血栓因子、治療剤など）をいう。生物活性物質の非限定的な例としては、サイトカイン；微量金属（例えば、銅）；塞栓形成を安定化するかまたは血栓溶解を阻害する分子（例えば、タンパク質またはタンパク質の機能フラグメント（第ＸＩＩＩ因子、α２−抗プラスミン、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）が挙げられるがこれらに限定されない））；抗生物質；ＤＭＳＯなどが挙げられる。本発明の実施において単独でかまたは組み合せて使用され得るサイトカインの比限定的な例としては、塩基性線維芽細胞増殖因子（β−ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）などが挙げられる。サイトカインは、いくつかの製造業者（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ａｍｇｅｎ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）、Ｒ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＩｍｍｕｎｅｘ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ））から市販されている。さらに、これらの分子の多くの配列がまた、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから利用可能なので、生物活性ポリペプチドは、組換え的に合成され得る。常に明白には提示されないが、野生型のサイトカインまたは精製したサイトカイン、および血栓安定化タンパク質（例えば、組換え的に産生されたタンパク質かまたはその変異体）ならびに、これらの分子をコードする核酸と同様の生物学的活性を有する分子は、本発明の精神および範囲内で使用されることが意図されることが企図される。さらに、本発明の実施において有用な生物活性物質の量および濃度は、当業者により容易に決定され得、そして、被験体にとって有害でない限りは、物質、濃度または用量の任意の組み合せが使用され得ることが理解される。
【００２１】
ガイドワイヤまたは流体指向デバイスを有する従来のカテーテル挿入およびナビゲーション技術を用いて、塞栓されるべき部位にアクセスし得る。この機構は、例えば、カテーテル全体を通って進行し、移植可能なデバイスを標的部位に配置し得るが、送達機構の遠位端の十分な部分がこのカテーテルの遠位端からなお突出しており移植可能なデバイスの脱離を可能にするような機構である。末梢外科的手術または神経外科的手術における使用のために、この送達機構は、正常には約１００〜２００ｃｍ長であり、より正常には、１３０〜１８０ｃｍ長である。この送達機構の直径は、通常、０．２５〜約０．９０ｍｍの範囲である。簡単には、本明細書中に記載される、迅速に拡張する物質は、代表的には、送達カテーテルへの導入のためにキャリアに充填され、以下に概説する手順を使用して、選択した部位に導入される。この手順は、種々の病気の処置に使用され得る。例えば、動脈瘤の処置において、動脈瘤自体が、塞栓物質（例えば、機械的デバイスおよび／または迅速に拡張する物質および生物活性物質）で満たされ得、この塞栓物質は、塞栓の形成を引き起こし、しばらく後の時点で、移植されたデバイスの周囲に形成された血管新生コラーゲン性物質により、少なくとも部分的に置換される。
【００２２】
特異的に選択されたカテーテルおよび／またはガイドワイヤのコレクションを用いて、血管系を通って選択された部位に到達する。適切なカテーテルは、当業者に公知であり、そして、適切なカテーテルとしては、可撓性のあるカテーテル（例えば、６，１６５，１６３；６，１５９，１８７；６，０９０，０９９；および４，７３９，７６８を参照のこと）および多管腔カテーテル（例えば、Ｍａｒｔｉｎらに対する米国特許第５，７９７，８６９号；Ｇｏｌｄらに対する同第４，６３６，３４６号；Ｈａｒｄｙに対する同第４，８４０，６２２号；ＤｅＭｅｌｌｏらに対する同第４，８６３，４４２号；およびＰｏｍｅｒａｎｚに対する同第５，０７８，７０２号）が挙げられる。減圧下で広がる物質を送達するのに適したカテーテルとしては、ピンチバルブおよび／またはカテーテルの限界の範囲内の圧力下で流体を維持するための他の手段を備えるカテーテルが挙げられる（例えば、米国特許第６，２１０，３１９号および米国特許第６，２１０，３９２号ならびにこれらに引用される文献を参照のこと）。
【００２３】
選択される部位が遠隔部位（例えば、脳）である場合、この部位に到達する方法は、いくらか制限されることが明らかである。１つの広く受け入れられた手順は、Ｒｉｔｃｈａｒｔらに対する米国特許第４，９９４，０６９号に見出される。Ｅｎｇｅｌｓｏｎに対する米国特許第４，７３９，７６８号に見出されるような細い血管内カテーテルが利用される。まず最初に、大きなカテーテルが血管系の導入部位を通って導入される。代表的には、これは、そけい部の大腿動脈を介してである。ときどき選択される他の導入部位は、頚部に見出され、これらは、一般に、この型の医療を実施する医師に周知である。一旦、誘導針が配置されると、次いで、ガイドカテーテルが導入部位から処置される部位の近くの領域までの安全な通路を提供するのに用いられる。例えば、ヒトの脳内の部位を処置するのに、大腿動脈の導入部位から心臓まで延びる大動脈を通って、大動脈弓を通って心臓の周囲に、そして、大動脈の上部から延びる動脈の１つを通って下流に拡張するガイドカテーテルが選択される。次いで、本明細書中に記載されるようなガイドワイヤおよび神経血管性のカテーテルが、ガイディングカテーテル（ｇｕｉｄｉｎｇ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）を介して配置される。しばしば、放射線不透過性マーカー物質およびＸ線透視の使用によりカテーテルの遠位端を配置することによって、一旦、カテーテルの遠位端が部位に配置されると、カテーテルは明瞭になる。例えば、ガイドワイヤを用いてカテーテルが配置されると、ガイドワイヤはカテーテルから回収され、次いで、迅速に拡張する物質が、カテーテルを通って前に進む。
【００２４】
この迅速に拡張する物質および／または他の物質は、カテーテルの遠位端を超えて前に進み、そして、ちょうど所望の治療部位で配置されるかまたは押し出され、ここで、これらの物質が迅速に拡張して、標的部位を満たす。他のデバイスおよび／または物質とともに使用する場合、成分（例えば、迅速に拡張する物資；血管塞栓性部材；および／または他の生物活性物質）がカテーテルから放出される順序は、本発明の実施に重要ではない。それにも拘らず、移植可能なデバイスと組み合せて使用する場合、デバイスが設置された後に迅速に拡張する物質を放出し、その結果、流体がデバイスの中および周囲に浸透し得ることが好ましくあり得る。
【００２５】
上記の手順の改変は、この機器および外科的手術の分野の当業者に明らかである。これらのバリエーションは、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2005528934.tif 000002
2005528934.tif 000003
2005528934.tif 000004