(57)【要約】本発明は、口腔内適用または経粘膜適用のための活性成分を含むフィルム型製剤に関する。本発明は、製剤が、最大４０の過酸化物数を有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最大４０の過酸化物数を有することを特徴とする、口腔内適用または経粘膜適用のためのフィルム様活性物質含有製剤。
【請求項２】
最大１５、好ましくは最大５の過酸化物数を有することを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
実質的に活性酸素を含まない、
ここで"活性酸素"なる用語は、酸素分子および酸素含有化合物を意味し、ここで酸素は、−２より高い酸化状態を有し、特に、一般構造Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｒ’を有する過酸化物、ここでＲおよびＲ’は、アルキル基および水素からなる群から選択され、ＲおよびＲ’は同一でも異なってもよい、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
好ましくは、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール(ビタミンＥ)、酢酸トコフェロール、チオグリセロール、チオグリコール酸、ビタミンＡ、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンを含む群から選択される、少なくとも一種の酸化防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
酸化防止剤の濃度が、０．００１〜５重量％、好ましくは、０．０１〜３重量％であることを特徴とする、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
中に活性物質を有する少なくとも一つの層を有する、単層または多層のポリマーマトリックスを有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
マトリックスが、セルロースエーテル、特にエチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースエーテルの混合物、同様にセルロースアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイドポリマー、ポリウレタン、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アルギナート、ペクチン、ゼラチン、スターチおよび天然ゴムを含む群から選択される１種または２種以上のポリマーを含むことを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
マトリックスが、親水性、水溶性ポリマーまたは水溶媒中で分解可能なポリマー、好ましくは、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロース、同様にポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、水溶性多糖、特にプルラン、キサンタン、アルギナート、デキストラン、ペクチン、タンパク質、好ましくは、ゲル形成タンパク質、特にゼラチンの群から選択される１種または２種以上のポリマーを含むことを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
製剤の少なくとも１層または少なくとも１つの表面が、粘膜付着性を有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
可塑剤、染料および顔料、分解促進剤、湿潤剤、吸収促進または透過促進物質、ｐＨ調整剤、充填剤、香味および芳香物質および甘味料の群から選択される１種または２種以上の添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
化学的構造のために過酸化物ラジカルによる攻撃を受けやすい活性物質を少なくとも一種含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
医薬用活性物質の経粘膜投与、好ましくは、口腔内適用のための請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤の使用。 
【請求項１３】
胃腸管内で活性物質を放出する経口投与形態としての請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項１４】
口腔内で香味または芳香物質を放出するための請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項１５】
以下のステップ：
（ａ）処方に従って製剤を製造するために与えられる処方成分の各々およびすべての過酸化物数を決定すること、
（ｂ）処方成分の各々の過酸化物数を製剤中のこれらの成分の割合により量ることで、個々の処方成分の過酸化物数の合計が最大４０となるように処方成分を選択すること、
（ｃ）選択された処方成分および放出する活性物質を含む、溶液、分散または溶解物を製造すること、
（ｄ）溶液、分散または溶解物をドクターナイフ塗布、ロール塗布、スプレーまたは押し出し方法を用いて不活性な支持体に塗布し、続いて乾燥または冷却し、フィルム層を形成すること、
により特徴づけられる、口腔内適用または経粘膜適用のためのフィルム様活性物質含有製剤の製造方法。
【請求項１６】
過酸化物数の合計が最大１５、好ましくは最大５であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
以下のステップ(a)、少なくとも一つの処方成分を過酸化物を還元するのに適する還元剤で処理することを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
上述の処理が無機亜硫酸塩または亜硫酸水素塩、好ましくは亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムの水溶液をアルコール溶液中、好ましくはメタノールまたはエタノール溶液中の処方成分に添加する方法によって行うことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性物質の口腔内適用および経粘膜投与に用いることができ、改善された化学的安定性を特徴とする活性物質含有フィルム様製剤に関する。
本発明は、さらに、前述のタイプの活性物質含有フィルムを得ることができる製造方法に関する。
【０００２】
活性物質含有フィルムは、典型的には基材物質として１種または２種以上のポリマーを含有するマトリックスを有する。このポリマーマトリックス中に少なくとも一つの活性物質、例えば薬剤を溶解または分散した態様で含有する。しばしば、例えば、種々の物理的または薬学的パラメーターを調整するために種々のさらなる助剤または添加剤をマトリックスに添加する。この種のフィルム型製剤は、そこに含まれる活性物質を投与部位、例えば、口腔内で放出することができ、そのため体内で吸収することができる。
【０００３】
多くの薬学的物質は、化学的には不安定であり、例えば長期間の保存のために分解物へと変化し得る。この分解反応により、活性物質の初期存在量は減少し、生成された分解物は、毒物学的危険性を有し得る。この分解反応の結果、薬学的製品の安定性は、弱まる。
この分解反応の原因は、一方で、ある物理的パラメーター（例えば、温度、光の作用）によるものであり、また薬学的組成物の化学組成物にもある。
【０００４】
ここで言及する分解反応は、中でも酸化反応であり、これらは、活性酸素が存在するとき、例えば、過酸化物が存在するとき、特に強い。これらの反応は、自動酸化プロセスであり、連鎖反応として起こる。そのような自動酸化反応および基本反応メカニズムは、当業者に基本的に知られている。フィルム型製剤では、かかる製剤が酸素雰囲気の攻撃にさらされ得る比較的大きな表面を有するため、特に、望まない酸化プロセスを考慮しなければならない。
【０００５】
そのような分解反応を抑えるために、これらの投与形態は、通常、酸素のない状態、例えば、窒素雰囲気下で製造、包装されるかまたは、酸化防止剤を用いる。
しかしながら、これらの予防的手段にもかかわらず、特に酸化に感受性の活性物質に関しては、フィルム様活性物質含有製剤を長期間にわたって保存したとき、多かれ少なかれ活性物質量の激しい減少が生じる。
【０００６】
したがって、本発明の基本をなす課題は、改善された活性物質安定性を有する請求項１の前文に記載のタイプのフィルム様活性物質含有製剤を意味する。さらに、課題は、そのような製剤の製造を可能とする方法を意味する。
【０００７】
驚くべきことに、この課題は、本発明の請求項の製剤および製造方法によって解決された。
【０００８】
本発明によれば、記載のフィルム様製剤中、活性物質安定性を製造中の製剤の過酸化物数(peroxide number)を最大４０の値に調整し、好ましくは、１５を越えない、特に５を越えないように調整することで改善することができる。
【０００９】
過酸化物数は、過酸化物の量の測定値であり、物質ｋｇ当たりの活性酸素のミリ当量の量を意味する。過酸化物数を最大４０の値に、好ましくは１５、特に５に制限することで、本発明のフィルム様製剤は、実質的に活性酸素を含まないものである。
【００１０】
ここで"活性酸素"なる用語は、−２より大きい酸化状態を有する酸素を意味する。特に用語は、酸素原子および一般構造Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｒ’を有する過酸化物（ここでＲおよびＲ’はＨ原子であるか、または、Ｒはアルキル基であってＲ’はＨ原子であるか、または、ＲおよびＲ’はアルキル基であり、ＲおよびＲ’は同一でも互いに異なってもよい）を含む。
【００１１】
活性酸素の相対量が２重量％を越えないときにのみ数ヶ月にわたる許容される貯蔵安定性を達成できることが示された。たとえば、活性物質含有フィルム様製剤（"ウェハー(wafer)"）は、２５０ダルトンの分子量を有する活性物質を２００ｍｇ含んでもよく、活性物質０．８ｍＭｏｌに相当する。この場合、活性酸素量は、その値の２％を越えてはならず、すなわち活性酸素の含有量が０．０１６ｍＭｏｌを越えてはならない。この値は、およそ３０の過酸化物数に相当する。上述のウェハーは、例えば、５００ｇ／ｍ２の面積当たり重量および４０％の活性物質量を有し、１０ｃｍ２の表面積を有する吸うことができる（suckable）ウェハーであってもよい。
【００１２】
低い活性物質量を有するより薄い、速く放出するウェハーの場合は、活性酸素量の上限がそれに伴って低くなる。上述の活性物質（２５０ダルトンの分子量）をウェハー中に１４ｍｇ、０．０５６ｍＭｏｌの活性物質に相当する量で含む場合、その結果、活性酸素量は、０．００１ｍＭｏｌ（２％に相当する）の値を超えてはならない。これは、およそ１４の過酸化物数に相当する。前述のウェハーは、例えば、７０ｇ／ｍ２の面積当たり重量および２０重量％の活性物質量を有し、単一システム（ウェハー）の死重量(dead weight)は７０ｍｇであってもよい。
【００１３】
過酸化物数を決定するいくつかの方法が知られている。
（Ａ）最も広く用いられているのは、過剰なヨウ化物イオンを有するクロロホルム−氷酢酸溶液中で測定される決められた量の物質を反応させるものであり、その後硫酸ナトリウムを用いて生成されたヨウ化物を再滴定するものである。
（Ｂ）あまり頻繁に用いられておらず、水溶液に限られる方法は、チタン（IV）イオンおよびペルオキソ複合体を形成する光度定量を用いて、測定される物質と反応させるものである。
（Ｃ）特に簡便な方法は、商業的に入手可能な試験紙を用いる半定量的過酸化物試験である。
【００１４】
本発明は、フィルム様製剤の製造に用いられる原材料または処方構成成分が、初期状態で、しばしば比較的高い濃度のヒドロペルオキシドおよび過酸化物を含むことを見いだしたことに基づく。これはしばしば、ポリマー、溶媒およびある添加剤（例えば、透過促進剤）にも当てはまる。酸素雰囲気および重金属不純物の存在に幸いして、ラジカル連鎖反応が起こり、その行程で活性物質分子のある結合、例えば、ベンジルまたはアリル位のＣ−Ｈ結合、３級(tertiary)Ｃ−Ｈ結合、エーテル酸素原子近傍のＣ−Ｈ結合を攻撃する。それらの分子を含む活性物質分子は、特に過酸化物の攻撃によって損害を受ける。
【００１５】
製剤中の過酸化物数を提案されたように減少することで、ラジカル連鎖反応による活性物質の不安定性は、酸化防止剤の添加、窒素雰囲気といった公知の方法で可能となるよりもより効果的に抑えることができる。これはおそらく、そういった場合には酸化防止剤または安定剤の添加が、効果を奏することなく、残っており、そこでは、すでに用いた原材料、すなわち、処方成分が、比較的高い濃度で過酸化物またはヒドロペルオキシドラジカルを含んでいる。
【００１６】
原則として、製造するフィルム様製剤の過酸化物数は、上述の方法（Ａ）または（Ｂ）によって決定することができる。一方、測定するフィルム様製剤を多すぎない量の上述の溶媒に十分な量溶解することが場合によって難しいことが分かり得る。
【００１７】
簡便にするため、進行させる好ましい方法は、個々のフィルム様組成物のそれぞれの処方成分の過酸化物含量を決めることであり（たとえば、上述の方法の一つを用いる）、続いて組成物の過酸化物数を計算し、個々の処方成分の過酸化物数を組成物中の割合により計り、最後にそれらを合計する。この合計が組成物の全過酸化物数となる。全過酸化物数を計算するとき、製造に用いる溶媒の過酸化物含量もまた考慮しなければならない。
【００１８】
全過酸化物数の計算は、以下の計算例によって説明する。
フィルム様組成物は、３つの処方成分、Ｘ、ＹおよびＺからなり、ここでは、Ｘは７０重量％、Ｙは２０重量％、Ｚは１０重量％である。成分Ｘについては、過酸化物数１０と決められ、ＹおよびＺは、それぞれ過酸化物数１５および３０である。
全過酸化物数は、以下のように計算される。
(10 x 70/100) + (15 x 20/100) + (30 x 10/100) =
= 7 + 3 + 3 = 13
分かるように、個々の成分の過酸化物数は、組成物中の割合に相当する因子によって計算される。
【００１９】
さらにフィルム様組成物中に含まれる活性物質の安定性を改善するために、好ましい態様では、組成物が少なくとも一種の酸化防止剤を含むことである。考えられる物質は、特に、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸、トコフェロール(ビタミンＥ)、酢酸トコフェロール、ビタミンＡ、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンを含む群から選択される酸化防止剤である。これらとは別に、食品産業に用いられる多くの適する酸化防止剤もまたある。これらの物質の濃度は、それぞれフィルム様組成物に対して、好ましくは、０．００１〜５重量％、特に好ましくは、０．０１〜３重量％である。
【００２０】
本発明のフィルム様組成物は、単層または多層のポリマーマトリックスで与えられる。いずれの場合でも、少なくとも一つの層は、活性物質を含む。ポリマーマトリックスは、基材物質として少なくとも一種のポリマーまたはポリマー混合物を含む。ポリマー部は、どの場合でも全フィルム様組成物に対して、好ましくは、１０〜９５重量％、特に好ましくは、２５〜８５重量％である。
本発明の活性物質含有フィルムの厚みは、好ましくは、０．０１〜５ｍｍの範囲であり、特に好ましくは、０．０５〜１ｍｍの範囲である。
【００２１】
ポリマーマトリックスを製造するためには、以下のポリマーが特に好ましい。セルロースエーテル、特にエチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルの混合物、同様にセルロースアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイドポリマー、ポリウレタン、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アルギナート、ペクチン、ゼラチン、スターチおよび天然ゴム。
【００２２】
本発明のさらに好ましい態様は、マトリックスが、親水性、水溶性ポリマーまたは水溶媒中で分解可能なポリマーの群から選択される、１種または２種以上のポリマーを含むことを提供する。この方法では、水溶媒、たとえば、体液中での溶解性または分解性により製剤から活性物質の放出をコントロールすることができる。フィルムは、たとえば、速くまたは遅くに放出するシステムとして処方することができる。
【００２３】
親水性、水溶性ポリマーまたは水溶媒中で分解可能なポリマーとして、特に以下のものが考えられる。セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロース、同様にポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、水溶性多糖、特にプルラン、キサンタン、アルギナート、デキストランおよびペクチン、タンパク質、好ましくはゲル形成タンパク質、特にゼラチンである。
【００２４】
他の好ましい態様では、さらに製剤の少なくとも一つの層または少なくとも一つの表面は粘膜付着性を有する。
粘膜付着性は、本質的には、マトリックス形成ポリマーのタイプおよび製剤中のこれらのポリマーの相対量によって決定される。本発明は、粘膜付着性処方成分となるマトリックス形成ポリマーとしては、他のいかなる適する原材料を排除することなく、以下のポリマーが好ましくは考えられる。ポリビニルアルコール（たとえば、Mowiol(登録商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（たとえばWalocel）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースなどのセルロース誘導体、でんぷんおよびでんぷん誘導体、ゼラチン（種々のタイプ）、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、プルラン、アクリレートである。
【００２５】
本発明の製剤に含まれる活性物質としては、基本的にはすべての薬学的活性物質およびヒトまたは動物の生理学的プロセスに介在するのに適する他の全ての活性物質が考えられる。
本発明の製剤は、その化学的構造のために、増大した程度の酸化的分解反応に感受性の活性物質の投与に特に適する。これらのなかでは、まず、以下の部分構造の一つを有する活性物質である。
−第２級アミノまたは第３級アミノ基
−Ｃ＝Ｃ二重結合、共役二重結合
−アリル位のＣ−Ｈ結合
−ベンジルＣ−Ｈ基
−３級Ｃ−Ｈ基
−スルフィド基、チオエーテル基またはスルホキシド基である。
【００２６】
そのような活性物質の例は、１７−ベータ−エストラジオールなどのステロイド、ジヒドロピリジンなどの複素環化合物（たとえば、ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬）、ニコチン、（−）−５，６，７，８，−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）−エチル］アミノ］−１−ナフトール、芳香族化合物、特に置換芳香族化合物（たとえば、アドレナリン、サリチル酸、サリチル酸誘導体、フェノチアジン）、酸化感受性のバイオポリマー、タンパク質、アミン、ヒドロキシルアミンなどの酸化感受性の物質、アルコールおよびアルデヒドである。
【００２７】
特定の効果を達成するため、または化学的または物理的特性を調節するために、フィルム様製剤が、軟化剤、染料および顔料、分解促進剤、湿潤剤、吸収促進または透過促進物質、ｐＨ調整剤、充填剤、香味および芳香物質および甘味料の群から選択される１種または２種以上の添加剤を含むと好都合である。薬学的に許容される物質は、当業者に知られている。これらの添加剤は、好ましくは、全濃度で５０重量％まで、特に全濃度で１．０〜１５重量％で存在してもよい。
【００２８】
軟化剤として、たとえば、炭化水素、アルコール（特に、ドデカノール、ウンデカノール、オクタノールなどの高級アルコール）、トリグリセリド、多価アルコール、カルボン酸、カルボン酸誘導体、エーテル、エステル（たとえば、フタル酸ジエチル、アジピン酸ｎ−ブチル、 クエン酸エステル）および考えられるアミンなどがある。  
【００２９】
物理的特性を改善するために、活性物質マトリックスは、充填剤を含んでもよく、たとえば、二酸化チタン、酸化亜鉛、チョーク、活性炭、細かく分散した二酸化ケイ素またはコーンスターチである。
【００３０】
吸収または透過加速剤（促進剤）として、以下の物質を含む群および物質の種類から選択されるものが特に適する。飽和または不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、
特にメタノール、エタノールまたはイソプロパノールとのエステル（たとえば、オレイン酸エチルエステル、オレイン酸メチルエステル、ラウリン酸メチルエステル、ラウリン酸エチルエステル、アジピン酸メチルエステル、アジピン酸エチルエステル）、直鎖または分枝脂肪アルコールまたはそれらのエステル、特に酢酸または乳酸とのエステル（たとえば、オレイン酸エチル, ラウリン酸エチル, パルミチン酸エチル, 乳酸エチル、乳酸プロピル、パルミチン酸プロピル、ラウリン酸プロピル、オレイン酸プロピル）、多価脂肪族アルコールまたはポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルおよびエトキシ化によって得られるその誘導体、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウリン酸ジエタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド、Ｄ−アルファ−トコフェロール、ラウリン酸ヘキシルエステル、２−オクチルドデカノール、デクスパンテノール、イソプロピリデングリセロール、トランスクトール（transcutol）（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール、エタノール、１，２−プロパンジオールまたは他の短鎖アルコール（たとえば、６つまでのＣ原子を有するアルコール）、メントールおよび他の精油または精油成分である。活性物質の流れを最適化するために、２種または３種以上の促進剤を組み合わせて用いることもまたできる。 
【００３１】
本発明の製剤は、有利に薬剤の経粘膜投与に適するものであり、たとえば、経口粘膜、他の体の粘膜表面に対してもまた適する。活性剤含有フィルム層の粘膜付着性のために、長時間にわたっておこるコントロールされた活性物質の放出が可能となる。フィルム様製剤は、好ましくは、活性物質または他の物質、たとえば、香味または芳香物質の口腔内での放出に用いることができる。
本発明の製剤は、さらに胃腸管内で薬学的活性物質の放出および／または吸収を可能とする経口投与形態として用いることができる。吸うことができるフィルム様製剤の場合、たとえば、吸う動作の間に形成される活性物質含有溶液または分散液は、飲み込むことができ、続いて胃腸管に吸収される。吸うことができる活性物質含有システムは、比較的厚いフィルムが好ましく、好ましくは、５ｍｍまでの厚み、特に０．５〜５ｍｍである。
【００３２】
しかしながら、本発明は、飲み込むことを意図する経口フィルム様投与形態もまた含み、ここでは、活性物質の放出は実質的に胃腸管に入ってのみ起こり始める。これは、経口投与後にまず口腔内でフラグメントに分解し、そして飲み込まれるようなフィルム様活性物質含有システムもまた含む。
【００３３】
本発明はさらに上述の種類のフィルム様製剤を得ることができる製造方法に関する。
本発明によれば、製造は、第１段階において、処方（用いられる溶媒を含む）に従って製剤を製造するためのそれぞれおよびすべての処方成分の過酸化物数が決定される方法で行われる。続いてさらなる段階では、処方成分の各々の過酸化物数を製剤中のその成分の割合により量ることで、個々の処方成分の過酸化物数の合計を最大で４０とする。
【００３４】
そのように選択された処方成分から、放出する活性物質を含む溶液、分散または溶解物を製造する。
この溶液、分散または溶解物をナイフ塗布、ロール塗布、スプレーまたは押し出し方法を用いて不活性な支持体に塗布し、続いて乾燥または冷却し、フィルム層を形成する。
【００３５】
個々の成分の過酸化物数を決定する時に、過酸化含量が高すぎることが判明したときには、より低い過酸化物数となるその成分の代わりの物質（たとえば、他のメーカーの原材料）を選択するかまたは関係する処方成分が、過酸化物含量を減らすのに適する処理をすることもまたできる。このため、還元剤での処理が考えられ、たとえば、無機亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、好ましくは、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムであり、いずれの場合でも水溶液中である（たとえば、５〜３０重量％）。この処理のために、上述の還元剤の水溶液は、アルコール溶液、好ましくは、メタノールまたはエタノール溶液中の関係する処方成分に添加する。存在する過酸化物は、この処理を通して直ちに速い反応で破壊される。
【００３６】
処理する成分の溶解性に従って、後者もまた水溶液、またはアルコール−水混合物に溶解することもできる。処方成分または補助物質が液体（たとえば、溶媒）のときは、処理は、還元剤（たとえば、亜硫酸ナトリウム）の水溶液を直接液体に添加する方法によって行うことができる。
【００３７】
亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムの使用は、特に、これらの物質は、薬学的に許容し得る助剤であり、後で分離する必要がないために有利である。
反応物の沈殿が起こる場合は、後者は、遠心分離、沈殿またはろ過によって分離することができる。
【００３８】
この処理に従って、材料は実質的に過酸化物を含まないものであり、ためらうことなく、負担が以前は多大であったような場合でも用いることができる。安定性のさらなる改善が酸化防止剤を用いることで得ることができ、システムの貯蔵の間、新しい過酸化物の形成を抑制、または遅らせる。
本発明およびその有利な特性を、以下の例を用いて説明する。
【００３９】
フィルム様製剤を、以下の処方によって製造した。
例１
エタノール／水
ニコチン    １５％
ＨＰＭＣ    ７９．９９８％
メントール    ５％
アスコルビン酸パルミテート    ０．００２％
【００４０】
例２
エタノール／水
ニコチン    １５％
ＨＰＭＣ    ７９．９９％
メントール    ５％
二亜硫酸ナトリウム    ０．０１％
【００４１】
例３
エタノール／水
ニコチン    １５％
ＨＰＭＣ    ７９．９５％
メントール    ５％
ビタミンＥ    ０．０５％
比較例
例１と同様であるが、アスコルビン酸パルミテートは有さない。
【００４２】
この例で示された組成物のフィルム様製剤の安定性試験を行った。この試験では、フィルムを４０℃、７５％の相対湿度で保存し、酸化プロセスによってもたらされる活性剤の含量の減少を特定の時間間隔（２週間、１月、３月）で測定した。結果は図１に示し、％は、活性物質（活性剤）含量に対する分解生成物の含量を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】活性剤の分解生成物の割合を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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