(57)【要約】局在領域に少なくとも1種の医薬化合物を制御可能に放出することができるポリマー勾配コーティングを有する植込み可能な医療装置が開示される。更に詳しくは、勾配コーティングは少なくとも2層を含み、これらの層の少なくとも1つが少なくとも1種の医薬化合物を組み込んでいる。勾配コーティングの層の各々が、少なくとも1つの他の層と異なるその中に組み込まれた医薬化合物の放出性に影響する少なくとも1つの物理的性質を有する。これらの物理的性質には、溶解度定数、分子量、溶出プロフィル、結合強度が含まれるがこれらに限定されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者内の局在領域に少なくとも1種の医薬化合物を制御可能に送達するための医療用植込剤であって、
表面と前記表面上の少なくとも一部に形成されたコーティングを有する植込み可能な医療装置を含み、前記コーティングが少なくとも2層を有し、前記層の少なくとも1つが少なくとも1種の遊離可能な医薬化合物を組み込み、前記層の各々が前記少なくとも1つの他の層と異なる前記遊離可能な医薬化合物の放出性に影響する少なくとも1つの物理的性質を有する、前記医療用移植剤。
【請求項２】
前記医療装置が、ステント、プローブ、カテーテル、微小粒子、ペーシングリード、血管移植片、アクセスデバイス、留置アクセスポート、弁、プレート、バリア、支持体、シャント、ディスク、及びジョイントからなる群より選ばれる、請求項1記載の医療用植込剤。
【請求項３】
前記ステントが、血管ステント、胆管ステント、及び食道ステントからなる群より選ばれる、請求項2記載の医療用植込剤。
【請求項４】
前記少なくとも1つの層がポリマーである、請求項1記載の医療用植込剤。
【請求項５】
前記少なくとも1種の医薬化合物の放出性に影響する前記少なくとも1つの物理的性質が分子量である、請求項4記載の医療用植込剤。
【請求項６】
前記分子量が約1 kDa〜100,000 kDaの範囲にある、請求項5記載の医療用植込剤。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、コラーゲン、ヘパリン添加コラーゲン、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、アクリレート、ポリエステル、エポキシド、シリコーン、セルロース、及びそのコポリマーからなる群より選ばれる、請求項4記載の医療用植込剤。
【請求項８】
前記少なくとも1種の医薬化合物が抗再狭窄剤である、請求項1記載の医療用植込剤。
【請求項９】
前記抗再狭窄化合物がマクロライド抗生物質である、請求項8記載の医療用植込剤。
【請求項１０】
マクロライド抗生物質がラパマイシン又はその類似体や誘導体である、請求項9記載の医療用植込剤。
【請求項１１】
患者内の局在領域に少なくとも1種の医薬化合物を制御可能に送達するための方法であって、
植込み可能な医療装置上に制御可能な薬剤放出勾配コーティングを与えるステップ; 及び
患者内の特定の標的部位に前記医療装置を植え込むステップ
を含む、前記方法。
【請求項１２】
医療装置の表面に制御可能な薬剤放出勾配コーティングを作成する方法であって、
前記医療装置の前記表面上に第一層を形成し、前記第一層が少なくとも1種の放出可能に結合した医薬化合物を含有し且つ前記少なくとも1種の医薬化合物の放出性に影響する少なくとも1種の物理的性質を有するステップ; 及び
前記第一層上に少なくとも1つの追加層を形成し、前記少なくとも1つの追加層が前記少なくとも1つの物理的性質において異なっているステップ
を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記ほぼ管状の構造がステント又はカテーテルである、請求項l2の方法。
【請求項１４】
前記ステントが自己膨張する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記ステントが機械的に膨張性である、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
前記ステントが生体再吸収性である、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも1つのポリマー層の各ポリマー層が分子量の異なるポリマーから構成される、請求項12記載の方法。
【請求項１８】
前記分子量が約1 kDa〜100,000 kDaの範囲にある、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマー層が、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、コラーゲン、ヘパリン添加コラーゲン、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、アクリレート、ポリエステル、エポキシド、シリコーン、セルロール、及びそのコポリマーからなる群より選ばれる、請求項12記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも1種の抗再狭窄化合物が隣接のポリマーコーティングの中に含有される、請求項17記載の方法。
【請求項２１】
前記抗再狭窄化合物がマクロライド抗生物質である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
マクロライド抗生物質がラパマイシン又はその類似体や誘導体である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも1種の抗再狭窄化合物が前記ポリマーコーティングにカップリングする、請求項17記載の方法。
【請求項２４】
前記抗再狭窄化合物がマクロライド抗生物質である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
マクロライド抗生物質がラパマイシン又はその類似体や誘導体である、請求項24記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的には、医療装置及び患者の体内の特定の位置に医薬化合物を制御可能に送達するために医療装置を作成し使用する方法に関する。更に詳細には、本発明は、医療装置を植え込んだ後にコーティングから放出される医薬化合物のタイミング、量、及び種類を比較的正確に制御する医療装置のための薬剤放出コーティングに関する。
発明の背景
【０００２】
医療装置の植え込みは、患者の体内で種々の医学的症状又は病態を治療するための比較的一般的な手法になってきた。治療される状態によっては、今日の医療用植込剤は、患者の体内の特定部分に配置することができ、そこで数日から数年までの期間有益に機能することができる。様々な医療装置は、本発明のための植込剤とみなすことができる。そのような医療装置は、構造的植込剤、例えば血管使用のためのステントや内部スキャホルディング、交換部品、例えば、血管移植片、又は留置装置、例えば、患者の心臓血管系内の生物活性をモニタ、測定、修飾するためのプローブ、カテーテル、微小粒子を含むことができる。異なるタイプの医学的症状又は病態を治療するための医療用植込剤の他の種類には、少し例を挙げれば、留置アクセスデバイス又はポート、弁、プレート、バリア、支持体、シャント、ディスク、及びジョイントが含まれ得る。
【０００３】
例えば、一般にアテローム性動脈硬化症と呼ばれる心臓血管疾患は、依然として先進諸国の主要な死因である。アテローム性動脈硬化症は、血管の狭細化、又は狭窄を生じる疾患であり、冠状動脈を形成する狭細化血管によって血流を遮断する点まで狭細化が進行する場合には、心臓発作又は脳卒中に至ることがあり得る。狭窄又は狭細化冠状動脈によって生じる心臓血管疾患は、一般には、遮断の周りの冠状動脈バイパス移植(CABG)、又は血管形成術と言われる手術を用いて治療される。ここで、遮断された冠状動脈にバルーンカテーテルが挿入され、進めているバルーンによって血管狭窄に達するまで前進する。次に、バルーンは開いた狭窄を変形させるために膨張し、血流を回復させる。
【０００４】
しかしながら、血管形成術又はバルーンカテーテル挿入法は内部血管損傷を生じることがあり、最後には、前に開かれた動脈の中の狭細化血管付着物の再生に至ることがある。前に開かれた動脈が再閉鎖されることによるこの生物学的過程は再狭窄と呼ばれる。再狭窄の可能性を減少させるように設計された1つの血管形成術の態様には、膨張バルーンによって開かれた狭窄遮断の中で動脈ステント配置の続いてステップが含まれている。動脈内への開通性が開いた狭窄病巣を変形させるために血管形成バルーンを膨張させることによって回復した後に、バルーンが収縮し、血管ステントが狭窄部位全体の管状の孔又は血管腔へ挿入される。次に、カテーテルが冠状動脈管腔から取り出され、配置されたステントが血管形成術の手術自体から生じた内部血管損傷に応答して自発的に収縮すること又は狭細化から新しく開かれた動脈を防止するために開かれた狭窄全体に植込まれたままである。しかしながら、血管形成術や血管形成術に続いてステントが配置される場合には、その再狭窄がなお生じることがあることがわかった。
【０００５】
再狭窄の治療には、一般的には、場合によってはCABGを含む追加のより侵襲的な手術が必要である。その結果として、再狭窄を予防するための、又は再狭窄の初期の型を治療するための方法が積極的に追究されている。再狭窄を予防するための1つの有望な方法は、単球、損傷又は感染に応答する白血球の局所的浸潤又は活性化を阻止する薬剤の投与であるので、動脈の血管壁の肥厚と次の狭細化を引き起こす血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖と遊走の引き金となることができる再狭窄部位の血管内で成長因子の関連する分泌が予防される。そのための潜在的抗再狭窄化合物として、抗腫瘍剤のような代謝阻害剤が現在研究されている。しかしながら、既知の代謝阻害剤の体組織投与に伴う毒性によって、通常、患者に非常に多量の、潜在的に毒性の用量を投与することよりむしろ潜在的再狭窄の病巣内の標的部位に直接抗再狭窄化合物を入れるように設計されたインサイチュ(in situ)薬剤送達又は部位特異的薬剤送達の開発が最近になって促進されてきた。
【０００６】
例えば、当該技術において既知の1つの具体的な部位特異的薬剤送達法は、抗再狭窄剤で被覆された血管ステントの使用を用いるものである。これらのステントは、傷害性血管の開通性又は開放性を維持する機械的構造を与えるだけでなく、周囲組織へ直接抗再狭窄剤も放出することから特に有効であった。この部位特異的送達は、患者がその医薬化合物の体組織薬剤送達に伴うことがある副作用を受けずに臨床的に有効な薬剤濃度を狭窄部位で局所的に達成させることを可能にする。更に、抗再狭窄剤の限局送達又は部位特異的送達によって、同様の用途をなしとげるものである更に複雑な特定の細胞ターゲッティング技術の要求が排除される。
【０００７】
インサイチュ薬剤送達の効力において重要な要因は、どのように薬剤がステントに付着され、結果として標的部位に送達されるかである。更に詳しくは、送達可能な薬剤の十分量が、ステント又は植込み可能な薬剤送達ベヒクルに遊離可能に付着されると共に会合されることが求められている。典型的には、当該技術において既知のように、抗再狭窄剤は、植込み可能な薬剤送達装置、例えば、非共有結合か又は共有結合による表面と化学結合によるステントの表面に遊離可能に付着される。非共有結合は、通常は、共有結合的化学結合より弱いので、更に容易に結合した薬剤を放出する。逆に、共有結合的化学結合は、通常は、強く、更に確実に結合した薬剤に保持され、更に簡単な取り扱いと貯蔵を与える。
【０００８】
医薬化合物を植え込み可能医療装置の表面に結合する代替的方法は、直接薬剤を植込剤の表面に結合するよりむしろコーティングを利用するものである。例えば、薬剤は、植込剤の表面にそれ自体適用されるポリマー層に混合又は適用することができる。医療用植込剤への薬剤結合と続いての送達を可能にするものである当該技術において米国特許第6,278,018号、同第6,214,901号、同第5,858,653号に開示されたそのような材料の種々のポリマーが開発されている。これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【０００９】
上記のように、そのようなインサイチュ薬剤送達法及び装置の効力や有用性の重要な要因は、適切な持続期間に適切な時間で薬剤の有効量を放出する能力である。ほとんどの従来の技術においては、ポリマーコーティングが患者の体内で正常な過程で分解され、水性又は湿式の環境にあるとすぐに薬剤が簡単にポリマーコーティングからも拡散するように、薬剤送達植込剤がポリマーコーティングの範囲内に薬剤を結合又は保持し且つ薬剤を放出するポリマーで被覆されている。典型的には、これらの薬剤放出機序により、急速移動として知られることが生じ、図1にグラフで示される従来技術の例示的な薬剤放出プロファイルに示されるように比較的短時間で結合した薬剤の大部分の比較的突然の放出も生じる。
【００１０】
図1に示されるように、被覆された植込剤と関連づけられた遊離可能に結合した1種又は複数の薬剤の大部分は、植え込みの直後に放出される。更に、この突然の放出プロファイルは、標的部位に送達される薬剤量が時間とともに急速に減少することになる。結果として、植え込み後の短時間だけ有効な薬剤量が送達される。このことにより、薬剤の有効な投与より少ない結果となり得る。従って、これらの従来技術の薬剤放出コーティング技術は、有効で有望であったが、薬剤放出プロファイルや関連づけられた薬剤用量が時間とともに制御され得る医療用植込剤を用いる部位特異的薬剤送達技術が強く求められている。本発明の目的は、この要求と他の要求に取り組むことである。
【００１１】
発明の概要
従って、本発明は、制御可能な薬剤放出医療用コーティング、被覆された制御可能な薬剤放出医療用植込剤、及びその製造及び使用方法を提供する。本発明のコーティングに遊離可能に結合した1種以上の医薬化合物の放出プロファイルは、医薬化合物の有効量の適切で望ましい時間放出される標的インサイチュ薬剤送達を与えるように制御され得る。広い態様においては、これらの及び他の目的は、物理的性質、例えば、所望の薬剤放出プロファイルを与えるパターンで設計された溶解度定数、分子量、溶出プロフィル、及び結合強度の多層態様を有する勾配コーティング及びそれの組み合わせによる本発明によって達成される。これらの勾配コーティングは、薬剤保持及び遊離可能な薬剤結合を含む様々な物理的性質を有する高分子材料から形成され得るが、溶解性有機化合物やイオン化合物を含む他の材料も、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【００１２】
本発明の一例示的実施態様においては、植込剤の表面上に2種以上の異なる分子量ポリマーの連続加層の簡便な方法によって勾配コーティングが形成される。本実施態様においては、最も高分子量のポリマーが植込剤の表面に最も近く、最も低分子量のポリマーが植込剤から最も遠い。ポリマーの分解がそれぞれの分子量の関数であることから、より低分子量の外層は、そこにおいて結合することができる1種以上の医薬化合物を最初に放出し、下のより重い分子量のポリマー層は、比較的軽い分子量の外層が分解させて下のより重い分子量層をさらした後に、そこにおいて含有するあらゆる医薬化合物が徐々に長期にわたって放出される。
【００１３】
当業者は、追加層が薬剤放出プロファイルのその他の態様を与えるためにこれらの2層間に組み込むことができることを理解する。更に、勾配は、より重い分子量から軽い分子量である必要はないが、逆又は直線でない勾配でさえあってもよい。その上、勾配は、分子量の変動に制限される必要はないが、溶解プロフィル、結合強度、溶解度及び薬剤送達の量、速度、持続期間に影響を及ぼすことがある他のあらゆる物理的性質を含む様々な性質に基づくことができる。更に、層は、ポリマーのみに制限される必要はなく、異なる種類の物理的に適合する材料から形成される勾配を含むことができる。また、本発明の勾配のすべての層が、そこにおいて遊離可能に結合した1種又は複数種の医薬化合物を備えている必要があるというわけではない。中身がない又は内容のない層を含む勾配層は、薬剤放出の異なる機序を有する層である本発明の範囲内にあるものとして企図される。
【００１４】
本発明の勾配層の1種以上の放出プロファイルを変化させる代替的機序もまた、その範囲内にあるものとして企図される。これらには、1以上の勾配層の分子量に影響を及ぼす電離性放射線又は前加水分解法を用いることが含まれる。
【００１５】
同様に、異なる量又は種類の医薬化合物を含有する勾配層を与える本発明の範囲内にあるものとして企図される。このように、勾配コーティングの放出プロファイル全体にわたって異なる量と異なる時間に1種以上の薬剤を放出する勾配コーティングを得ることが可能である。
【００１６】
本発明の制御可能な薬剤放出勾配コーティングは、ステント、カテーテル、微小粒子、プローブ、又は血管移植片、又は患者の体内又は血管系の中で時間を消費するものであるほとんどすべての装置を含むがこれらに限定されない様々な医療用植込剤に適用することができる。本発明の勾配コーティングを形成するために用いられる材料の種類によっては、コーティングは、当該技術において既知の又は開発されたあらゆるコーティング法によって医療装置の表面に適用することができる。
【００１７】
本発明の教示によれば、勾配コーティングの性質は、使用中の1種又は複数の医薬化合物や勾配被覆植込剤によって対処される企図された標的部位に適切である薬剤放出プロファイルを与えるように設計することができる。例えば、当業者は、薬剤の多量の初回量に続いて一貫した、より少量の維持量を与えて所望の医療効果を達成するように簡単な抗生物質又はステロイド系化合物を本発明の勾配コーティングへ加層し得ることを理解する。標的部位に植え込まれるとすぐに、標的部位の特定の組織に企図された勾配コーティングは薬剤を放出し始めて多量の初回量に続いて減少する少量の用量を与える。同様に、勾配コーティングの層に適切に加えた1種又は複数の抗再狭窄化合物を含有する本発明の制御可能な薬剤放出勾配コーティングでステントを被覆することによって血管閉塞を予防するために抗再狭窄化合物を長い期間にわたって標的部位に適切な濃度で制御可能に送達することができる。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、制御可能な薬剤放出医療用コーティング、被覆された制御可能な薬剤放出医療用植込剤、及び植込剤に遊離可能に結合した1種以上の医薬化合物の放出プロファイルが1種以上の医薬化合物の有効量のより適切で望ましい時間放出されたインサイチュ薬剤送達を与えるように制御し得るその製造及び使用方法を提供する。
【００１９】
本発明の一例示的実施態様においては、制御可能な薬剤放出コーティングは医療装置の表面上に備えた2以上の連続層を含み、これらの層は異なる物理的性質とコーティングの層の少なくとも1つで組み込まれている少なくとも1つの遊離可能な医薬化合物を有する。医薬化合物がコーティング層で組み込まれることから、これらの化合物の放出はコーティング層の分解速度に左右される。コーティング層の分解速度は、コーティング層の物理的性質を変えることによって操作することができる。即ち、コーティングがより強い場合には、コーティングが分解し且つ関連づけられた医薬化合物の放出を遅延させることはより長くかかる。逆に、医薬化合物の放出速度は、より弱いコーティング層で急速に放出させることができる。本発明の広い態様においては、コーティング層の分解速度は、各コーティング層の溶解度定数、分子量、溶出プロフィル、結合強度を変化させることによって調整することができる。
【００２０】
本発明の教示によれば、制御可能な薬剤放出コーティングは、所望の薬剤放出プロファイルによっては、複数の高分子材料から形成することができる。高分子材料は、また、合成か又は天然の生体吸収性高分子であり得る。コーティング層を形成するために用いることができる合成生体吸収性高分子材料としては、ポリ(L-乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクタイド-コ-グリコリド)、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、ポリ(ヒドロキシブチレート-コバレレート)、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート)、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ(アミノ酸)、シアノアクリレート、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(イミノカーボネート)、コポリ(エーテルエステル)、例えば、PEO/PLA、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼンが含まれる。本発明の他の例示的実施態様によれば、高分子材料は、例えば、天然の生体吸収性高分子、例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロール、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸であり得る。
【００２１】
当業者が理解するように、物理的応力又は化学物質にさらされる場合、これらの高分子材料は固有の分解速度を有する。例えば、そのような一物理的応力は、流体に高分子材料をさらすことである。更に詳しくは、流体に浸漬されるよりはむしろ流れている流体(例えば、血管を流れている血液)にさらされる場合には、高分子材料はより速く分解することができる。更に、種々の化学物質、例えば、酵素にさらされることは、高分子材料の分解速度に影響しうる。即ち、具体的なポリマー組成物によっては、人体の中に見られる化学物質、化合物、又は酵素によって分解しやすくなることがある。
【００２２】
全ての高分子材料は固有の分解速度を有するが、高分子材料の溶解度定数、分子量、溶離プロファイル、結合強度を変えることによって本発明の高分子材料の分解速度を変えることができる。ポリマー分解速度を変化させる能力は、ポリマーと関連づけられた医薬化合物の放出も時間とともに制御することができることから有利である。即ち、典型的には直ちに薬剤を放出する従来技術の装置と異なり(図1を参照のこと)、本発明の制御可能な薬剤放出コーティングは、図3と図4に示されるように、長期にわたる薬剤放出又は交互の薬剤溶出プロフィルを可能にする。
【００２３】
本発明の一実施態様によれば、当業者は、薬剤放出を制御する溶液にポリマーが溶解されるポリマーの溶解度定数を変えると、時間に影響することを理解する。本発明の他の例示的実施態様によれば、高分子材料の分解速度は、各々コーティング層を含むポリマーの分子量を変えることによって制御することができる。
本発明の例示的な合成ポリマーは、ランダム因子によって支配される方法によって製造される。結果として、個々のポリマーサブユニットの鎖長が変動する。従って、具体的な高分子材料は、単一の分子量を特徴とすることができない。その代わりに、重合体サブユニットの全ての統計平均は、分子量を示すために用いられる。ポリマーの分子量は、数平均、重量平均、粘度平均を含む異なる方法で表すことができる。数平均は、存在する個々の分子の全ての分子量の合計をそれらの合計数で割ったものである。重量平均においては、各重合体のサブユニットは、その具体的な分子量と合計との比に従って貢献する。
【００２４】
例えば、それぞれ、分子量2、4、6、8、10の5つの重合体のサブユニットを有する試料を想像する。数平均分子量(Mn)を算出するために、個々の重合体のサブユニットの全重量が加算される。次に、このケース5においては、合計を試料の全体の分子数で割る。Mn = 2/5 + 4/5 + 6/5 + 8/5 +10/5 = 6。上記の試料の重量平均分子(Mw)量を算出するために、このケース30においては、個々の重量の二乗を分子量の合計で割る。Mw = 22/30 + 42/3O + 62/30 + 82/3O +102/30 = 7.33。一般的に言えば、重量平均はより高分子量の化合物に影響され、数平均はより低分子量の化合物に影響される。しかしながら、Mn値は、通常、Mwの20%以内にある。
粘度平均については、ポリマー溶液の粘度は、平均分子量に関し、また、ポリマーサイズと示すために使用し得る。通常、ポリマーサイズは、適切な溶媒に溶解したポリマーの毛管流出時間(t)と純粋な溶媒の流出時間(t0)を比較することによって算出される。次に、ポリマーの固有粘度を次の式で算出する。
【００２５】
【数１】
2005538809.tif 000002
【００２６】
通常、より低分子量のポリマーは、高分子重合体と比較して、より急速に分解する。一実施態様においては、高分子量ポリマーは植込剤の表面に最も近く、低分子量ポリマーは植込剤表面から最も遠い。2層の分子量が異なることから、これらの層は異なる速度で分解する。従って、あらゆる医薬化合物が異なる速度で、異なる時間に放出される。従って、このコーティングの薬剤送達プロファイルは、長時間維持し得る。
【００２７】
或いは、ポリマー分子量は、モノマーと活性化剤の濃度を制御することによって変動する。本発明の更に他の実施態様においては、分子量は、物理的手段によって変動させることができる。即ち、ポリマー鎖の分子量は、より小さい単位に鎖を切断することによって減少させることができる。例えば、ポリマーの分子量は、ポリマーコーティングを熱反応、加水分解反応、酸化反応、又は光酸化反応にさらすことにより変えることができる。或いは、ポリマー分子量は、光分解又は電離性放射線、例えば、ガンマ照射によって変動させ得る。
【００２８】
本発明の他の例示的な実施態様によれば、薬剤放出プロファイルにおいてその他の態様を与えるために追加層が2層の間に組み込まれる。より多くのコーティング層を加える能力は、放出する薬剤を更に制御することができ、所望の溶出プロフィル又は治療法に合うように変えることができるので特に有利である。図2は、ポリマー勾配を形成するために複数のコーティング層がその上に適用された本発明の植込剤を示す図である。この実施態様においては、各コーティング層は、分子量が異なり、より高分子量のポリマーが植込剤表面に最も近く、より低分子量のポリマーが植込剤表面から最も遠い。
【００２９】
更に詳しくは、ポリマー勾配コーティングの分子量は、例えば、10 kDa〜100 kDaの範囲にあり得る。ここで、100 kDaポリマー層は植込剤表面に最も近い。本発明の一例示的実施態様においては、植込剤は、分子量が100 kDa、65 kDa、30kDa、10 kDaであるポリマー層を含むことができる。当業者は、複数のポリマーと薬剤の含有層をステントの表面に適用することができること、また、前の例が単に例示的実施態様であったことを意味し、それに限定されないことを理解する。
【００３０】
図3は、図2において示される例示的植込剤の薬剤送達プロファイルを示す図である。薬剤送達は、バルク分解放出によって達成される。即ち、ポリマー層が物理的応力又は化学的要因によって分解するので、関連づけられた薬剤が完全に又はほぼ完全に放出される。従って、図3に示されるように、植込剤がインサイチュ配置された後に既知の薬剤用量が特定の時間に放出され得る。例えば、10 kDaポリマーから構成される第4層が分解するにつれて、ポリマーと関連づけられた薬剤(4)が放出する。次に、第3層(30 kDaポリマー)が体内で分解されるとすぐに、関連づけられた薬剤(3)が放出される。前述のように、第3層と第4層の間の時間差は、ポリマーの異なる分子量のためである。この過程は、全てのポリマー層とポリマー層と関連づけられた薬剤がステントから放出されるまで続く。図3に示されるように、薬剤送達は長期間にわたって維持される。
【００３１】
本発明の他の実施態様によれば、勾配層は、中身がない又は内容のない層を含むことができる。即ち、すべての層が、そこにおいて遊離可能に結合した1種又は複数の医薬化合物を備える必要があるというわけではない。結果として、これらの内容のない層は、次の層からの医薬化合物の放出をずらし又は更に遅らせることを可能にすることができる。医薬化合物を備えた勾配層の間に内容のない層を与えることにより、本発明は、化合物含有層間の内容のない層の数に依存する所定の時間間隔で薬剤をインサイチュ放出することができることを企図する。
【００３２】
本発明の更に他の実施態様においては、層はポリマーに限定される必要はない。本発明の制御可能な薬剤放出コーティングは、また、異なる種類の物理的に適合する材料の勾配を含むことができる。用いることができる材料としては、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-αオレフィンコポリマー; アクリルポリマー、アクリルコポリマー、エチレン-コ酢酸ビニル、ポリブチルメタクリレート; ビニルハライドポリマー、ビニルハライドコポリマー、例えば、ポリ塩化ビニル; ポリビニルエーテル、例えば、ポリビニルメチルエーテル; ポリビニリデンハライド、例えば、ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン; ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン; ポリビニル芳香族化合物、例えば、ポリスチレン、ポリビニルエステル、例えば、ポリ酢酸ビニル; ビニルモノマーの相互とのコポリマーやビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えば、エチレン-メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン-酢酸ビニルコポリマー; ポリアミド、例えば、ナイロン66やポリカプロラクタム; ポリカーボネート; ポリオキシメチレン; ポリイミド; ポリエーテル; エポキシ樹脂; ポリウレタン; レーヨン; レーヨントリアセテート; セルロール; セルロースアセテート、セルロールブチラート; セルロースアセテートブチラート; セロハン; セルロースニトレート; セルロースプロピオネート; セルロースエーテル; カルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００３３】
当業者が理解するように、本発明のポリマー勾配は、より重い分子量からより軽い分子量ポリマーまでである必要はない。むしろ、勾配は、逆の、即ち、軽い分子量からより重い重量ポリマーであり得る。より高分子量のコーティング層がそのような実施態様の最外側層であることから、植込剤がインサイチュ送達された後により多くの時間が物理的又は化学的にこのより高分子量層を分解させるために必要とされるので、薬剤送達が遅れる。更に、当業者は、ポリマー勾配が直線でないようにコーティング層の分子量が変動し得ることを理解する。即ち、前述の実施態様とは異なり、個々のコーティング層の分子量は、直線的に異なったパターンでなく重量が変動することができる。従って、従来技術のポリマーコーティングと異なり、本発明の勾配コーティングは広範囲の直線勾配や直線でない勾配について個々の層の分子量又は他の性質を変えることにより薬剤の制御可能な放出を可能にする。薬剤のこの制御可能な放出は、遅発病状を有する症状及び/又は疾患を適当な時間でより効果的に治療することができるので有利である。
【００３４】
更に、ポリマー勾配から薬剤の放出を制御することは、層の他の物理的性質、例えば、ポリマーと薬剤間の結合強度を調整することによって達成することができる。即ち、薬剤がポリマーから遊離する容易さ又は速度は、薬剤とポリマー間の結合の強さに影響され得る。即ち、より強い結合(例えば、共有結合)は、より弱い結合(例えば、イオン結合、極性結合)と比較して分解しにくい。従って、より強い結合は、より強い結合ポリマーから薬剤を遊離するのにより多くのエネルギーを必要とするのでより弱い結合と比較して分解するのに長くかかる。従って、薬剤とポリマー間の結合の強さによっては、薬剤がコーティングから遊離する時間を本発明の教示の範囲内で制御することができる。
【００３５】
或いは、本発明は、医薬化合物が個々の勾配層に結合している必要がないことも企図する。むしろ、医薬化合物は、隣接のコーティング層間で密封され得る。次に、個々のコーティング層が分解されるにつれて、入り込んだ化合物が遊離する。他の実施態様においては、入り込んだ化合物は、ポリマー層を拡散し得る。即ち、ポリマー層は多孔性であり、入り込んだ化合物がポリマーから遊離することを可能にする。本発明の更に他の実施態様によれば、医薬化合物は、その化合物を有機溶媒とともにポリマーコーティングに吸収させることによりポリマーコーティングへ組み込むことができる。即ち、ポリマー層を処理するので膨張し、それにより、ポリマーコーティングによる医薬化合物の吸収が可能になる。
【００３６】
1種以上の関連づけられた医薬化合物を勾配ポリマーから遊離する種々の方法に加えて、本発明は、ポリマーから遊離される薬剤の量も変えることができることを企図する。各ポリマー層は、通常、図3に示されるように同量又はほぼ同量の薬剤を備えているが、勾配コーティングの個々の層は、隣接層より多い又は少ない薬剤を組み込むことができる。例えば、図4は、最も多量の薬剤量が植込剤表面に最も近いコーティング層に含有し、植込剤表面から最も遠い層が最も少量の薬剤量を含有する植込剤を示している。従って、本発明の勾配コーティングは、種々の機序によって異なる量で異なる時間に1種以上の薬剤を遊離することができる。
【００３７】
本発明の勾配コーティングによって遊離することができる医薬化合物は、抗再狭窄化合物又は抗血栓形成化合物であってもよい。例示的な化合物としては、アンギオペプチン(ソマトスタチン類似体)、カルシウムチャネル遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(カプトプリル、シラザプリル)、シクロスポリンA、トラピジル(抗狭心症剤、抗血小板作用剤)、テルビナフィン(抗真菌剤)、コルヒチンやタキソール(抗チューブリン抗増殖剤)、cmycやc-mybアンチセンスオリゴヌクレオチド、ヘパリンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３８】
勾配コーティングが抗菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、アメーバ撲滅剤、トリコモナス撲滅剤、プロテアーゼインヒビター、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗コリン作用薬、免疫グロブリン、抗原、眼科用剤、キレート剤、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、麻酔剤、鎮痛剤、抗関節炎薬、抗喘息剤、抗凝血剤、抗血栓剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗悪性腫瘍剤、抗精神病剤、降圧剤、筋弛緩剤、タンパク質、ペプチド、ホルモン、潤滑剤を限定せずに含むことができることも本発明の範囲内として企図される。
【００３９】
本発明の一実施態様においては、勾配コーティングはラパマイシン、その類似体や誘導体のようなマクロライド系抗生物質、例えば、これらに限定されないが、米国特許第5,665,772号、同第5,258,389号、同第6,015,815号、同第6,329,386号に記載されているものを含むことができる。上述した米国特許の開示は、全体で本願明細書に含まれるものとする。
本発明の制御可能な放出勾配コーティングは、ステント、カテーテル、微小粒子、プローブ、血管移植片、アクセスデバイス、留置アクセスポート、弁、プレート、バリア、支持体、シャント、ディスク及びジョイント、また、患者の体内又は血管系内で時間を消費するものである実質的なあらゆる装置を含むがこれらに限定されない様々な植込剤に適用することができる。更に詳しくは、本発明のコーティングは、例えば、血管ステント、胆管ステント、食道ステントであるがこれらに限定されないステントに適用することができる。本発明の勾配コーティングをステントに適用することは、ステントが長期間にわたって植え込み部位に有効な薬剤用量を制御可能に放出しつつ、血管又は中空器官の開通性又は開放性を維持するために機械的支持を与えることから特に有利である。
【００４０】
本発明の教示によれば、制御可能な放出勾配コーティングは金属材料、例えば、アルミニウム、316Lステンレス網、MP35N合金、超弾性ニチノールニッケル-チタン、チタン合金、鍛造したコバルト-クロム-ニッケル-モリブデン-鉄合金のような他の合金であるがこれらに限定されないような金属材料に適用することができることも企図される。更に、勾配コーティングは、生体再吸収性ポリマー、例えば、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ-L-乳酸、ポリジオキサノン、ポリリン酸エステル、又はポリD-L-乳酸のようなそのブレンドであるがこれらに限定されない前記ポリマーに適用することもできる。
【００４１】
本発明の勾配コーティングを形成するために用いられる材料の種類によっては、当該技術において既知の又は開発されたコーティング法のいずれによってもコーティングを医療装置の表面に適用することができる。一方法としては、勾配コーティングを植込剤の表面に直接結合することが含まれる。植込剤にポリマーコーティングを直接付着させることにより、共有結合化学結合法が用いられる。通常、植込剤表面は、その表面上に化学官能基、例えば、カルボニル基、第一級アミン、ヒドロキシル基、又はシラン基を有し、用いられる活性化合物について類似した基と強い化学結合を形成する。そのような化学形成官能基がない場合、生物学的化合物を結合する前に材料の表面を活性化するために既知の手法を用いることができる。表面活性化は、化学的又は物理的な手法、例えば、イオン化、加熱、光化学活性化、酸化性酸、強い有機溶媒によるエッチングであるがこれらに限定されない手法を用いて反応性化学官能基を生成、又は発生させる方法である。
【００４２】
或いは、勾配コーティングは、中間層(図示せず)によって植込剤の表面に間接的に結合することができる。この中間層は、固定された基質の表面に共有結合されるか又はイオン力又はファンデルワールス力のような分子間引力によって結合することができる。本発明の範囲内の一般的に用いられる中間層の例としては、有機ポリマー、例えば、シリコーン、ポリアミン、ポリスチレン、ポリウレタン、アクリレート、メトキシシラン等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本発明の教示によれば、植込剤は、また、非腐食性ベースコーティングを備えることができる。植込剤の生体適合性を高めるようにベースコーティングを備えることができる。例示的なベースコーティングは、ポリウレタン、シリコーン及びポリシランからなる群より選ぶことができる。用いることができる他のポリマーには、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-αオレフィンコポリマー; アクリルポリマー、アクリルコポリマー、エチレン-コ酢酸ビニル、ポリブチルメタクリレート; ビニルハイライドポリマー、ビニルハイライドコポリマー、例えば、ポリ塩化ビニル; ポリビニルエーテル、例えば、ポリビニル-メチルエーテル; ポリビニリデンハイライド、例えば、ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン; ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン; ポリビニル芳香族化合物、例えば、ポリスチレン、ポリビニルエステル、例えば、ポリ酢酸ビニル; ビニルモノマーと相互とのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えば、エチレン-メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル‐スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン酢酸ビニルコポリマー; ポリアミド、例えば、ナイロン66やポリカプロラクタム; ポリカーボネート; ポリオキシメチレン; ポリイミド; ポリエーテル; エポキシ樹脂; ポリウレタン; レーヨン; レーヨントリアセテート; セルロース; セルロースアセテート、セルロールブチレート; セルロースアセテートブチレート; セロハン; ニトロセルロース; セルロースプロピオネート; セルロースエーテル; カルボキシメチルセルロースが含まれる。本発明の教示によれば、ベースコーティングは、また、制限せずに抗生物質、抗炎症剤、潤滑性促進剤、抗凝血剤、代謝拮抗物質、抗血栓性剤、免疫抑制剤、筋弛緩剤、タンパク質、ペプチド、ホルモンを含むことができる。
【００４４】
本発明の教示によれば、種々の方法によって植込剤表面に医薬化合物を適用することができる。一例示的方法には、医薬化合物を溶媒和ポリマーに添加して薬剤/ポリマー溶液を形成することが含まれる。次に、例えば、植込剤を噴霧か又はディップコーティングによって、植込剤の表面に薬剤/ポリマー溶液を直接適用することができる。溶媒が乾燥又は蒸発するにつれて、ポリマー/薬剤コーティングが植込剤上に付着される。更に、コーティングがほぼ均一であり且つ十分な量の薬剤が植込剤表面に適用されていることを確実にするために複数の適用が使用し得る。
【００４５】
使用の際に、制御可能な薬剤放出勾配コーティングを有する本発明の植込剤は、当該技術において既知の又は開発されたあらゆる方法によって標的部位に送達される。例えば、被覆された勾配血管ステントは、バルーンカテーテルを経て血管系に送達され得る。植込まれるとすぐに、勾配コーティングは体内の物理的応力と化学的物質の双方、例えば、流れている血液や血中に見られる種々の酵素やタンパク質にさらされる。溶解度、分子量、結合強度、勾配コーティングの他の物理的性質によっては、本発明の教示に従って設計された所望の薬剤溶出プロフィルによれば、個々のコーティング層と関連づけられたあらゆる医薬化合物が植込剤から遊離し得る。
【００４６】
特にことわらない限り、詳細な説明と特許請求項の範囲に用いられる成分の量、特性、例えば、分子量、反応条件等を表している全ての数字は、すべての場合において“約”という言葉で修飾されていると理解すべきである。従って、そうでないと示されない限り、上記詳細な説明と添付の特許請求の範囲に示される数字のパラメータは、本発明の教示を用いて当業者によって得られるように探究した所望の性質によっては、変動し得る近似値である。特許請求の範囲の範囲に同等物の原則の適用を少なくとも、また、全く制限しない試みとして、各数字のパラメータは少なくとも、報告された有効数字の数字を考慮して、また、通常の丸めるための手法を適用することにより解釈されなければならない。本発明の幅広い範囲を示している数域やパラメータが近似値であるにも関わらず、個々の例において示される数値はできる限り正確に報告される。しかしながら、いかなる数値も、それぞれの試験測定値において見られる標準偏差から必ず生じるある種の誤差を本質的に含んでいる。
【００４７】
終わりに際して、本明細書に開示された本発明の実施態様が本発明の原理を例示していることは理解されるべきである。他の変更も用いることができ、これも本発明の範囲内である。従って、本発明の代替的構成は、本明細書の教示に従って一例として用いることができるが限定されない。従って、本発明は、厳密に図示され説明されたことに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】従来技術の薬剤送達装置の薬剤放出拡散パターンを示すグラフである。
【図２】本発明の教示に従ってその表面の少なくとも一方に適用された制御可能な薬剤放出勾配コーティングを有する例示的な医療装置の断面図である。
【図３】本発明の例示的な実施態様の薬剤送達プロファイルを示すグラフである。
【図４】本発明の例示的な代替的実施形態の薬剤送達プロファイルを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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