(57)【要約】１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物とこの式ＩＩＩの化合物についての中間体を、容易に入手可能な出発物質から単純な経路により合成することを記載する。式ＩＩＩにおいて、Ｘはハロゲンである。この方法は、ａ）式Ｉの化合物を、リチウムアミドおよびさらなる塩基の存在下で式Ｙ−Ｘの化合物でアルキル化して、式ＩＩａの酸塩酸塩化合物を形成する工程；ｂ）式ＩＩａの酸塩酸塩を式ＩＩｂの中間体へと転換する工程；およびｃ）式ＩＩｂの化合物を式ＩＩＩの化合物へと環化する工程；を包含し、この工程ｂ）および工程ｃ）は、ワンポットで行われる。本願はまた、式ＶＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩を生成するプロセスも提供する。
2005501104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ
【化１】
2005501104.tif 000024
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を生成するためのプロセスであって、
式ＩＩＩにおいて、Ｘは、ハロゲンであり、
該プロセスは、
ａ）式Ｉ
【化２】
2005501104.tif 000025
の化合物を、リチウムアミドおよびさらなる塩基の存在下で式Ｙ−Ｘの化合物でアルキル化して、式ＩＩａ
【化３】
2005501104.tif 000026
の酸塩酸塩化合物を形成する工程であって、式Ｙ−Ｘにおいて、Ｙはアリールアルキル基でありＸはハロゲンである、工程；
ｂ）該式ＩＩａの酸塩酸塩を式ＩＩｂの中間体へと転換する工程
【化４】
2005501104.tif 000027
；および
ｃ）式ＩＩｂの化合物を式ＩＩＩの化合物へと環化する工程
【化５】
2005501104.tif 000028
；
を包含し、
該工程ｂ）および工程ｃ）は、ワンポットで行われる、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式Ｙ−Ｘの化合物が、式ＩＶ
【化６】
2005501104.tif 000029
のアリールアルキルハライドであり、式ＩＶにおいて、Ｘはハロゲンである、プロセス。
【請求項３】
請求項１に記載のプロセスであって、前記工程ｂ）が、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の存在下で行われる、プロセス。
【請求項４】
請求項１に記載のプロセスであって、前記リチウムアミドが、リチウムジアルキル化アミドである、プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって、前記リチウムアミドが、リチウムジイソプロピルアミドである、プロセス。
【請求項６】
請求項１に記載のプロセスであって、前記工程ａ）の式Ｉ
【化７】
2005501104.tif 000030
の化合物が、溶媒、リチウムアミド、および式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕのさらなる塩基と混合され、式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕにおいて、Ｍはナトリウムまたはカリウムである、プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって、前記式Ｉの化合物：ＬＤＡ：Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕのモル比が、１：２：１である、プロセス。
【請求項８】
請求項７に記載のプロセスであって、前記溶媒が、トリエチルアミンおよびＴＨＦである、プロセス。
【請求項９】
請求項８に記載のプロセスであって、前記工程ｃ）が、溶媒、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド、および塩化アルミニウムの存在下で行われる、プロセス。
【請求項１０】
請求項９に記載のプロセスであって、前記工程ｃ）の溶媒が、ジクロロメタンである、プロセス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のプロセスであって、前記ジメチルホルムアミドが、式ＩＩａの化合物に対して２モル％である、プロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式ＩＩＩの化合物が、前記反応混合物から、氷および水酸化ナトリウムでクエンチングした後にその有機層を濃縮することによって単離される、プロセス。
【請求項１３】
請求項１０に記載のプロセスであって、前記式ＩＩＩの化合物が、塩酸を用いて塩酸塩として抽出されて、該式ＩＩＩの化合物を含む酸抽出物が形成される、プロセス。
【請求項１４】
請求項１３に記載のプロセスであって、前記酸抽出物が、チャコールを用いて濾過され、前記式ＩＩＩの化合物が、該酸抽出物のｐＨを＞７に調整することによって該酸抽出物から分離される、プロセス。
【請求項１５】
請求項１に記載のプロセスであって、Ｘがクロロまたはブロモである、プロセス。
【請求項１６】
請求項１に記載のプロセスであって、前記アルキル化が、約−４０℃〜約３０℃の温度範囲内で行われる、プロセス。
【請求項１７】
式ＶＩ
【化８】
2005501104.tif 000031
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を生成するプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式Ｉ
【化９】
2005501104.tif 000032
の化合物を、溶媒、リチウムアミド、および式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕのさらなる塩基と混合する工程であって、該溶媒は、トリエチルアミン、ＴＨＦまたはその組み合わせを含み、式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕにおいて、Ｍはナトリムまたはカリウムである、工程；
ｂ）該工程ａ）の混合物を、式ＩＶ
【化１０】
2005501104.tif 000033
の化合物と反応させて、式ＩＩａ
【化１１】
2005501104.tif 000034
の酸塩酸塩化合物を形成する工程であって、式ＩＶにおいて、ＸはＣｌである、工程；
ｃ）該式ＩＩａの酸塩酸塩を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の存在下で、式ＩＩｂの中間体へと転換する工程
【化１２】
2005501104.tif 000035
；ならびに
ｄ）該式ＩＩｂの化合物を、式ＩＩＩの化合物へと環化する工程
【化１３】
2005501104.tif 000036
を包含し、該工程ｃ）および工程ｄ）は、ワンポットで行われる、プロセス。
【請求項１８】
請求項１に記載のプロセスによって調製される、式ＩＩＩの化合物。
【請求項１９】
請求項２に記載のプロセスによって調製される、式ＩＩＩの化合物。
【請求項２０】
請求項１７に記載のプロセスによって調製される、式ＩＩＩの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００１年８月２１日に出願した米国特許出願番号６０／３１３，７５８号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、式ＩＩＩ
【０００３】
【化１４】
2005501104.tif 000003
の三環式ケトンの合成のためのプロセスに関し、式ＩＩＩにおいて、Ｘはハロゲンである。
【０００４】
式ＩＩＩの化合物は、抗ヒスタミン剤および他の化合物の生成において有用な中間体である。
【背景技術】
【０００５】
（発明の背景）
三環式ケトンを合成するためのいくつかの方法が、当該分野で公知である。例えば、式ＶＩ
【０００６】
【化１５】
2005501104.tif 000004
の化合物（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリド−１１−オン）が、抗ヒスタミン剤であるロラタジンおよびデスロラタジンの合成において使用される中間体として、米国特許第６，２７１，３７８号に記載されている。
【０００７】
米国特許第４，７３１，４４７号は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−ピコリンアミドから３工程での式ＶＩの化合物の合成を記載する。その第１の工程は、３−クロロベンジルクロリドを用いてこのアミドをアルキル化して、ｔｅｒｔ−ブチルアミドを形成し、このｔｅｒｔ−ブチルアミドを、例えば、硫酸を使用して加水分解して、３−［２−（３−クロロフェネチル）］ピコリン酸を形成することを包含する。このケトンへの環化が、フリーデル−クラフツ条件下にて、例えば、溶媒としてのテトラクロロエタン中にある塩化オキサリルおよび塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）とともに無水ＨＣｌを使用して、行われる。
【０００８】
式ＶＩの化合物を合成するための代替的プロセスが、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／３１４７８
に開示される。このプロセスは、トルエン中にあるＰＯＣｌ３を使用して、上記ｔｅｒｔ−ブチルアミドをニトリルへと転換することを包含する。このニトリルは、イミンへと環化され得、そのイミンは、加水分解によって、望ましい化合物を生じる。
【０００９】
米国特許出願番号０９／４４２，５１２号は、式ＶＩの化合物の合成のための３工程プロセスを開示し、そのプロセスにおいて、３−メチルピコリン酸または２−ブロモ−３−メチルピリジンが、アニリドへと転換される。このアニリドは、３−クロロベンジルクロリドを用いてアルキル化されて、アニリドを生じ、このアニリドが、脱水剤（例えば、ＰＣｌ５）およびＬｅｗｉｓ酸（例えば、ＡｌＣｌ３）を使用して、中間体イミンを経由して三環式ケトンへと転換され得る。式ＶＩの三環式ケトンが、このイミンの加水分解から形成される。
【００１０】
米国特許出願番号０９／８３６，６０５は、式ＶＩの三環式ケトンを調製するための次のプロセス
【００１１】
【化１６】
2005501104.tif 000005
を開示し、このプロセスにおいて、Ｍは金属であり、Ｒ１は、アルキル、アリール、もしくはシクロアルキルのような基であるがこれらに限定されず、Ｌは脱離基であり、そしてＲはＨまたはクロリドである。
【００１２】
ＷＯ  ００／０５２１５は、式ＶＩの三環式ケトンを、３−メチルピリジン−２−カルボン酸誘導体またはその対応するアルカリ金属塩を使用して生成するためのプロセスを開示する。このプロセスは、３−メチルピコリン酸またはそのリチウム塩を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のみを用いて処理する工程を包含する。しかし、この経路は、３−メチルピコリン酸の不完全な脱保護、および第１工程における＞５％の過剰アルキル化を生じる。この環化は、約６５％収率の式ＶＩの三環式ケトンを生じる。
【００１３】
Ｊ．Ｅｐｓｚｔａｊｎら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２２（９）１２３９〜１２４７（１９９２）は、ＬＤＡ単独を使用して、２−メチニコチン酸または４−メチルニコチン酸のジアニオンを調製することを記載する。
【００１４】
ロラタジンおよびデスロラタジンのような抗ヒスタミン剤の重要性を考慮すると、この抗ヒスタミン剤の合成のための中間体を生成するための新規な方法が、常に興味深い。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
１実施形態において、本出願は、式ＩＩＩの化合物を生成するための新規で単純なプロセスを教示する。式ＩＩＩの化合物は、式Ｉ
【００１６】
【化１７】
2005501104.tif 000006
の化合物から調製される。
【００１７】
式ＩＩＩ
【００１８】
【化１８】
2005501104.tif 000007
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を生成するプロセス（式ＩＩＩにおいて、Ｘはハロゲンである）は、
ａ）式Ｉ
【００１９】
【化１９】
2005501104.tif 000008
の化合物を、リチウムアミドおよびさらなる塩基の存在下で式Ｙ−Ｘの化合物（式Ｙ−Ｘにおいて、Ｙはアルキル基であり、Ｘはハロゲンである）でアルキル化して、式ＩＩａ
【００２０】
【化２０】
2005501104.tif 000009
の酸塩酸塩化合物を形成する工程；
ｂ）この式ＩＩａの酸塩酸塩を式ＩＩｂの中間体（アシルクロリド塩酸塩）へと転換する工程
【００２１】
【化２１】
2005501104.tif 000010
；および
ｃ）式ＩＩｂの化合物を式ＩＩＩの化合物へと環化する工程；
【００２２】
【化２２】
2005501104.tif 000011
を包含し、
この工程ｂ）および工程ｃ）は、ワンポットで行われる。
【００２３】
このプロセスによって調製される式ＩＩＩの三環式ケトンは、特に抗ヒスタミン剤の合成のための有用な中間体である。例えば、米国特許第６，２７１，３７８号は、式ＶＩＩ
【００２４】
【化２３】
2005501104.tif 000012
の抗ヒスタミン剤の合成を記載し、上式において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルである。
【００２５】
式ＩＩＩの化合物を生成するための本発明のプロセスは、いくつかの利点を有する。本願発明は、式Ｉの化合物のアルキル化において本質的に保護基／活性化基として作用する、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド基もアニリド基をも不要にし、それによって、式Ｉの化合物の直接的アルキル化をもたらす。さらに、式ＩＩａが、このアルキル化反応のワークアップの間に過剰な塩酸を添加することによって、塩酸塩として直接単離される。予め形成された塩酸塩の使用、および触媒量のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の使用は、ＩＩａからＩＩｂへの転換を有意に改善する。また、高純度の式ＩＩａの酸塩酸塩を使用することによって、簡単なｐＨ調整を介して式ＩＩＩのケトンを単離することが可能になり、それにより、有機溶媒または溶媒混合物からの、効率が比較的悪くかつ環境的に比較的望ましくない結晶化を行う必要性が排除される。より濃縮された体積の溶媒が使用されると、このプロセスの効率が増大し、同時に、以前に使用された方法と比較して廃液ストリームの体積が減少する。
【００２６】
（発明の定義）
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製するための新規な使用が容易なプロセスを開示する。本発明のプロセスは、スキームＩ
【００２７】
【化２４】
2005501104.tif 000013
に模式的に記載される。上記の部分Ｘはハロゲンであり、好ましくは塩素である。
【００２８】
本願プロセスの工程１において、式Ｉの化合物は、アリールアルキルハライドを用いてアルキル化され、式ＩＩａの化合物が形成される。好ましいアリールアルキルハライドは、Ｘ−Ｙの化合物であり、この式において、Ｘはハロゲンであり、Ｙはアリールアルキルである。好ましいアリールアルキルハライドは、式ＩＶ
【００２９】
【化２５】
2005501104.tif 000014
の化合物である。式Ｉの化合物は、好ましくは、リチウムアミド（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムジアルキル化アミド）と式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕのさらなる塩基（この式において、Ｍはナトリウムまたはカリウムである）の存在下で、アルキル化される。式Ｉの化合物対ＬＤＡ対Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕの好ましいモル比は、１：２：１である。式Ｉの化合物はまた、溶媒、リチウムアミド塩基および式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕの塩基と混合され得る。好ましい溶媒は、ＴＨＦまたはトリエチルアミンである。工程１の混合物は、好ましくはＨＣｌを用いて、酸性化される。工程１の最終生成物は、遊離酸（式ＩＩ）
【００３０】
【化２６】
2005501104.tif 000015
として単離されるか、または塩酸塩（式ＩＩａ）として単離されるかのいずれかであり、これは、この酸性化において使用される塩酸塩の量に依存する。さらに、工程１の間に、その反応混合物は、水、または好ましくは炭酸ナトリウム水溶液もしくは炭酸カリウム水溶液を用いてクエンチングされ得る。代表的には、本願プロセスの工程１は、約−４０℃〜約３０℃の温度範囲で行われる。式ＩＩａの化合物は、水中に上記式ＩＩの化合物を懸濁して混合物を形成させ、その懸濁化合物を３７％ＨＣｌで酸性化し、その混合物を約７０℃まで加熱し、その混合物を約０℃と約５℃との間まで冷却し、その混合物を濾過し、そしてその混合物を約６０℃〜約７０℃にて乾燥させて、式ＩＩａの化合物を生じることによって、単離され得る。工程１に概説される方法を使用して、中間体である３−（３−クロロフェネチル）ピコリン酸塩酸塩（式ＩＩａ）について８０％〜９０％の収率が得られ、同時に、ジアルキル化酸生成物（式ＩＩｃ）
【００３１】
【化２７】
2005501104.tif 000016
のような夾雑物が、＜０．５％までのレベルまで最小化される。
【００３２】
本願プロセスの工程２において、式ＩＩａの化合物は、好ましくはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド）の存在下で、式ＩＩｂの化合物へと転換される。その後、式ＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩの化合物へと環化される。式ＩＩａの化合物から式ＩＩｂの化合物への転換、およびその後の式ＩＩＩの化合物への転換は、同じポットにて行われる。工程２のプロセスは、好ましくは、溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）の存在下で行われる。その溶媒、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド（好ましくは、式ＩＩａの化合物の量に対して２モル％）、および塩化アルミニウムが、反応混合物を形成する。式ＩＩＩの化合物の形成に際し、その式ＩＩＩの化合物は、この反応混合物から、氷および水酸化ナトリウムでクエンチングした後にその有機層を濃縮することによって、単離され得る。式ＩＩＩの化合物は、塩酸を用いて塩酸塩として抽出されて、式ＩＩＩの化合物を含む酸抽出物が形成される。その後、その酸抽出物は、チャコールを用いて濾過され、そして式ＩＩＩの化合物は、その酸抽出物のｐＨを＞７に調整することによって、その酸抽出物から分離される。工程２における式ＩＩＩの収率は、全体的ワンポット反応において約９０％であり、同時に、その夾雑物である式ＩＩＩａ
【００３３】
【化２８】
2005501104.tif 000017
の１０−クロロ異性体のレベルは、０．５％未満である。
【００３４】
他のように示される場合以外は、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」に対して適用され、ならびに「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に対して適用される。
【００３５】
上記のように使用される場合、そして本明細書全体にわたって、以下の用語は、他のように示されない限りは、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【００３６】
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基であって、その鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルキル」とは、そのアルキル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３７】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子を含み、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。このアリール基は、非置換であっても、またはその環上で１つ以上の置換基で置換されていてもよく、その１つ以上の置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３８】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素、または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００４０】
「アリールアルキル」とは、アリール上の１つ以上の水素原子が、上記に規定されるアルキル基によって置換されている、上記に規定されるアリールおよびアルキルを意味する。アリールアルキルの非限定的例は、式ＩＶ
【００４１】
【化２９】
2005501104.tif 000018
の化合物であり、この式ＩＶにおいて、Ｘはハロゲンである。
【００４２】
「塩基」とは、ＮＨ４ＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、もしくはＬｉＯＨのような塩基、または式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕの塩基（この式において、Ｍは金属であり、好ましくはナトリウムもしくはカリウムである）である化合物を意味するが、これらに限定されない。
【００４３】
「酸」とは、プロトン酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくはＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、またはルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）を意味する。
【００４４】
「脱保護」とは、適切な試薬によって、ある基を別の基から除去することを意味する。
【００４５】
「リチウムアミド」とは、リチウムのアミドを意味し、これには、ＬｉＮＨ２、リチウムジアルキル化アミド、およびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬」とは、化学式（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨＣｌ（Ｃｌ）−の試薬（クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド）を意味する。
【００４７】
種々の工程のための好ましい試薬および反応条件は実施例の節において詳細に記載されるが、以下はその詳細を要約する。
【００４８】
このプロセスは、式Ｉの化合物（３−メチルピコリン酸であり、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉから市販されている）を用いて開始する。スキーム１の工程１において、リチウムアミドおよびさらなる塩基の存在下で、式Ｙ−Ｘ（この式において、Ｙはアリールアルキル基であり、Ｘはハロゲンである）の化合物を用いて、式Ｉの化合物が直接アルキル化されて、式ＩＩａの酸塩酸塩化合物が形成される。適切なリチウムアミドの例としては、リチウムのアミド（ＬｉＮＨ２、リチウムジアルキル化アミド、およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。適切なさらなる塩基の例としては、ＮＨ４ＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、もしくはＬｉＯＨのような塩基、または式Ｍ−Ｏｔ−Ｂｕのｔ−ブトキシド（この式において、Ｍは金属であり、好ましくはナトリウムもしくはカリウムである）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＤＡを塩基として使用して、３−メチルピコリン酸（式Ｉ）を３−クロロベンジルクロリド（式ＩＶ）により直接アルキル化すると、重要な中間体である３−（３−クロロフェネチル）−ピコリン酸の形成がもたらされる。さらに、水性クエンチングが、工程１の間に行われて、式ＩＩの水不溶性リチウム塩の形成が妨げられ得る。式ＩＩの水不溶性リチウム塩は、処理を困難にする。この水性クエンチング溶液の例は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを包含し得る。この水性クエンチングの使用はまた、炭酸リチウムとしてのリチウムの８０％の回収をもたらす。
【００４９】
三環式ケトン（例えば、式ＩＩＩの三環式ケトン）を形成するための以前に記載されたプロセスは、Ｎ−ｔ−ブチル−３−メチルピコリンアミド（米国特許第４，７３１，４４７号を参照のこと）またはアニリドを３−クロロベンジルクロリドでアルキル化して、Ｎ−ｔ−ブチル−３−（３−クロロフェネチル）−ピコリンアミドまたはそのアニリドアナログ（米国特許第６，２７１，３７８号を参照のこと）を生じることを必要とした。このｔｅｒｔ−ブチルアミドは、強力に酸性である条件を使用して上記重要な中間体へと加水分解されるか、または脱水剤を使用して上記ニトリルへと転換されるかのいずれかをされる。Ｎ−ｔ−ブチル−３−メチルピコリンアミド自体は、２工程合成によって、３−メチルピコリン−Ｎ−オキシドから調製される。上記アニリドの場合、別個の合成工程が、３−メチルピコリン酸からこのアニリドを調製するために必要とされる。本発明は、このリチウム化／アルキル化反応において本質的に保護基／活性化基として作用するＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド基またはアニリド基を不要にする。本発明は、これらの３−メチルピコリン酸誘導体を調製する必要性を排除する。また、そのリチウムのうちの８０％が、炭酸リチウムとして回収される。
【００５０】
反応工程２は、式ＩＩａの化合物を式ＩＩＩの化合物へとワンポットにて環化することである。一般的には、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩｂの中間体化合物へと転換され、その後、その式ＩＩｂの中間体化合物の環化反応によって、式ＩＩＩの化合物がワンポットにて形成される。本発明において、式ＩＩａのカルボン酸塩酸塩の環化に対して、かなりの改善がなされた。詳細には、式ＩＩａは、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にある２モル％の予め形成されたＶｉlｓｍｅｉｅｒ試薬を用いる処理によって、式ＩＩｂのアシルクロリド塩酸塩へと転換される。この手順は、式ＩＩｂの中間体アシルクロリドの形成時間を減少させ、そして生じる式ＩＩＩの化合物の色を改善する。ジクロロメタン中のジエチルアミン混合物中に入れて上記酸クロリドをクエンチしたサンプルを薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣにより分析すると、式ＩＩｂのアシルクロリド塩酸塩が、ジエチルアミドへの定量的転換を仮定して、９９％より高い収率で形成されることを示す。その後、この中間体アシルクロリド塩酸塩は、塩化アルミニウムとの反応によって、望ましいケトン（式ＩＩＩ）へと転換される。この反応は、室温で一晩攪拌することによって、完了するまで進行する。上記ケトンは、この反応混合物を氷／水性水酸化ナトリウム上でクエンチングし、その後その有機層を濃縮することによって、単離される。このケトンは、希塩酸水溶液中に塩酸塩として抽出される。この酸性抽出物は、脱色チャコールを用いて処理され、濾過される。そして上記ケトンが、そのｐＨを＞７に調整した後の単純な沈殿によって、９９％を越える純度で遊離される。アルミン酸ナトリウムを含むその水性廃液ストリームは、その溶液に二酸化炭素を泡立ててそのｐＨを７に調整して、容易に濾過可能な形態の水酸化アルミニウムを沈殿させることによって、効率的に処理され得る。３−（３−クロロフェネチル）−ピコリン酸ＩＩａの塩酸塩から単離された純度＞９９％のケトン（式ＩＩＩ）の収率は、約９０％である。
【００５１】
式ＩＩＩの三環式ケトンは、当業者にとって周知である手順によってか、または好ましくは実施例の節に記載されるような手順によって、単離され得る。
【００５２】
望ましい場合、式ＩＩＩの化合物は、当業者に公知の適切な手順によって、望まれる抗ヒスタミン剤へとさらに転換され得る。
【００５３】
本明細書中に記載される反応スキームにおける種々の工程の生成物は、当業者にとって周知の従来技術（例えば、濾過、再結晶化、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華など）によって、単離および精製され得る。その生成物は、当業者にとって周知の従来技術（例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量スペクトル分析、元素分析など）によって、分析され得、そして／または純度についてチェックされ得る。
【００５４】
以下の非限定的実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。本開示に対して（材料、方法、および反応条件のすべてに対して）多くの改変、変動、および変化が実施され得ることが、当業者にとって明らかである。そのような改変、変動、および変化のすべてが、本発明の趣旨および範囲内に存在することが、意図される。
【実施例】
【００５５】
特定の置換基、溶媒、および試薬が、以下の略語：
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）；
ジクロロメタン（ＤＣＭ）；
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；
メチル（Ｍｅ）；
エチル（Ｅｔ）；
ブチル（Ｂｕ）；
フェニル（Ｐｈ）；
金属原子（Ｍ）；
ｔ−ブトキシド（Ｏｔ−Ｂｕ）；
塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）；および
トリエチルアミン（ＮＥｔ３）
によって、本明細書中で言及される。
【００５６】
ＸがＣｌである本願発明の例が、下記スキーム２において記載され、その後、実験的詳細が記載される。
【００５７】
（スキーム２）
【００５８】
【化３０】
2005501104.tif 000019
（実施例１．３−（３−クロロフェネチル）−ピコリン酸塩酸塩（３−ＣＰＰＡ．ＨＣＬ）（式ＩＩａ）の合成）
【００５９】
【化３１】
2005501104.tif 000020
ＴＨＦ（１０５０ｍＬ）とジイソプロピルアミン（３２０ｍＬ、２．２９モル）との混合物を、０℃まで冷却し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２９ｇ、１．０９５モル；９５％純度）を添加した。その溶液を−５０℃まで冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、９２５ｍＬ、２．３１２モル）を添加し、その温度を−４０℃未満に維持した。その後、その溶液を−５０℃〜−４０℃にて攪拌し、その後、−４５℃〜−３５℃にて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５５．３ｇ、０．５４７モル）中にある式Ｉの３−メチルピコリン酸（１５０ｇ、１．０９５モル）の溶液を添加した。このトリエチルアミンを使用することによって、式Ｉの化合物を溶解するために必要なＴＨＦの量が減少する。この紫色の溶液を−４５℃〜−３５℃にて攪拌し、式ＩＶの３−クロロベンジルクロリド（１７６．３ｇ、１．０９５モル）を添加した。その懸濁物を、周囲温度まで一晩加温した。その懸濁物を、水（１１５０ｍＬ）中にある炭酸カリウム（１５０ｇ、１．０９モル）溶液中へと注ぎ、さらなる２００ｍＬの水で洗浄し、そして攪拌した。その懸濁物を濾過し、そしてその固体を、２００ｍＬの水で洗浄した。カリウム塩として生成物を含む底層を分離し、その有機相を１００ｍＬの水で洗浄した。その水溶液を真空下で６０℃まで加熱して、溶解した有機揮発物を除去し、そして４０℃まで冷却した。濃塩酸（３７％、５８５ｍＬ）をゆっくり添加した。生じた懸濁物を０℃〜１０℃まで冷却し、濾過し、そして１０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄して塩を除去した。その懸濁物をアセトンで洗浄し、そして乾燥させて、２８６．５ｇ（８８％）の３−（３−クロロフェネチル）−ピコリン酸塩酸塩３−ＣＰＰＡ．ＨＣｌ（式ＩＩａ）を得た。
【００６０】
（実施例２．８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン  （８−クロロ−ＥＳＣ−ケトン）（式ＩＩＩ）の合成）
【００６１】
【化３２】
2005501104.tif 000021
ジクロロメタン中にある３−ＣＰＰＡ．ＨＣｌ（式ＩＩａの化合物）（５００ｇ、１．６７７モル）の懸濁物を、予め調製したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬懸濁物（０℃〜１０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中にあるＤＭＦ（６．１３ｇ、０．０８４モル）に塩化オキサリル（１０．７ｇ、０．０８４モル）を添加することによって調製した）を用いて０℃〜１０℃にて処理した。この懸濁物を２０℃〜３０℃まで加温した。そして塩化オキサリル（１５８ｍＬ、１．８１モル）を、その温度を２０℃〜３０℃の範囲に維持しつつ、添加した。その黄色懸濁物を２０℃〜３０℃にて攪拌し、２０℃〜３０℃のＤＣＭ（１．０Ｌ）中にある塩化アルミニウム（４９２ｇ、３．６９モル）の懸濁物中へと注いだ。残留する酸クロリドを、２５０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。その暗赤色溶液を２０℃〜３０℃にて攪拌し、予め冷却しておいた（−１０℃）水（３００ｍＬ）と１０Ｍ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）との溶液中に入れてクエンチングし、その温度を３０℃未満に維持した。その相を分離させ、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄した。あわせたＤＣＭ溶液を約１７５ｍＬまで濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌを用いて２回（各回２．５Ｌ）抽出した。合わせた水溶液を６０℃まで加熱して、ＤＣＭを除去した。チャコール（３０ｇ）およびセライト（２０ｇ）を添加し、その溶液を濾過し、そして５００ｍＬの３％  ＨＣｌを通して洗浄した。その濾液を３０℃まで冷却し、そして１０Ｍ  ＮａＯＨ（５５０ｍＬ）で塩基性化した。その生成物を濾過し、そして温水で洗浄し、真空下で６０℃〜７０℃にて乾燥して、３８６ｇ（９４％）の８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン（式ＩＩＩ）を得た。この物質は、標準物に対するＨＰＬＣアッセイによって、９９％純度であった。この物質は、＜０．５％の１０−クロロ異性体（式ＩＩＩａ）を含んだ。
【００６２】
（実施例３．アルキル化および環化の副生成物）
本プロセスのアルキル化工程１）におけるアルキルハライドを変化させることによって、特定の副生成物を合成し得る。例示的副生成物（化合物６、化合物７、化合物９、および化合物１３）が、下記に示される。
【００６３】
【化３３】
2005501104.tif 000022
【００６４】
【化３４】
2005501104.tif 000023
このアルキル化工程において、２−クロロベンジルクロリドおよび４−クロロベンジルクロリドの両方を、アルキル化剤として使用し、同様に、２−クロロ−３−クロロメチルピリジンもアルキル化剤として使用した。他の反応物は、化合物４および化合物５をそれぞれ生じるために３−メチルピコリン酸（３−ＭＰＡ）である。化合物４および化合物５をそれぞれ、ケトン６およびケトン７［７−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン（７−クロロ−ＥＳＣ−ケトン）および９−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン（９−クロロ−ＥＳＣ−ケトン）］へと環化した。
【００６５】
３−（３−クロロフェネチル）ピコリン酸（３−ＣＰＰＡ）自体もまた、上記実施例において以前に概説した同じ条件下で、３−クロロベンジルクロリドを用いてアルキル化して、化合物１２を形成した。この化合物１２を環化して、化合物１３を形成した。
【００６６】
３−ＭＰＡと２−クロロベンジルクロリドとから誘導した生成物および３−ＭＰＡと４−クロロベンジルクロリドとから誘導した生成物を環化して、個々のケトン［７−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン（７−クロロ−ＥＳＣ−ケトン）および９−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン（９−クロロ−ＥＳＣ−ケトン）］にした。３−ＣＰＰＡから誘導した生成物を、上記手順において概説した条件下で環化して、５−（３−クロロベンジル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オンにした。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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