(57)【要約】【化１】2005501099.tif 000095本発明は、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２が介在する炎症性および／または自己免疫疾病の予防または処置用薬品の製造のための、式（Ｉ’）［式中、Ｚはハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、Ｃ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり、Ｑは場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであるか、或いはＱは式（ｂ−１）、（ｂ−２）、または（ｂ−３）の基であり、Ｌは場合により置換されていてもよいフェニル或いは場合により置換されていてもよい単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、アリールは場合により置換されていてもよいフェニルである］の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態の使用に関する。
2005501099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−アルファ）および／またはＩＬ−１２（インターロイキン１２）が介在する炎症性および／または自己免疫疾患の予防または処置用の薬品の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式
【化１】
2005501099.tif 000078
［式中、
Ｚはハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、Ｃ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２或いは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり、
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒｚは水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＱはＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々は場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
或いは、
Ｑは式
【化２】
2005501099.tif 000079
の基であり、
ここでＸおよびＹは各々独立してＯ、ＮＲ３、ＣＨ２またはＳであり、ここでＲ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｑは値１〜４の整数であり、
ＺはＯまたはＮＲ４であり、ここでＲ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｒは値１〜３の整数であり、
ｎは値１または２の整数であり、
Ｒ１は水素、または式
【化３】
2005501099.tif 000080
の基を表し、
ここでＡはＯ、Ｓまたは式（ａ−１）のＮに結合されているＣＲ２ａを有する式−ＣＲ２ａ＝Ｎ−の２価の基であり、そして
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
Ｌは場合によりハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから各々独立して選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Ｌは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択され、
Ｈｅｔは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立して選択され、
アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから各々独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である使用。
【請求項２】
ＱがＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、或いは、
Ｑが式
【化４】
2005501099.tif 000081
の基であり、
そしてここでＺがハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚである、
請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｌが単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々が場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基がハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択される、
請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｚがハロ；Ｃ１−６アルキル；アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；４−ピペリジニルアミノメチル；１−メチル−４−ピペリジニルアミノメチルである、請求項１または３に記載の化合物の使用。
【請求項５】
式
【化５】
2005501099.tif 000082
［式中、
Ｚはハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、Ｃ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２或いは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり、
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒｚは水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＱはＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々は場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
或いは、
Ｑは式
【化６】
2005501099.tif 000083
の基であり、
ここでＸおよびＹは各々独立してＯ、ＮＲ３、ＣＨ２またはＳであり、ここでＲ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｑは値１〜４の整数であり、
ＺはＯまたはＮＲ４であり、ここでＲ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｒは値１〜３の整数であり、
ｎは値１または２の整数であり、
Ｒ１は水素、または式
【化７】
2005501099.tif 000084
の基を表し、
ここでＡはＯ、Ｓまたは式（ａ−１）のＮに結合されているＣＲ２ａを有する式−ＣＲ２ａ＝Ｎ−の２価の基であり、そして
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
Ｌは各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい３−ハロフェニルまたは３−シアノフェニルであるか、或いは
Ｌは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択され、
Ｈｅｔは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立して選択され、
アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから各々独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態、
ただし、化合物は１，２−ジヒドロ−５−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチル−４−チアゾリル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル以外であり、且つ
ただし、Ｌの定義中の二環式芳香族複素環がイミダゾピリジルを表す場合には、該イミダゾピリジルは未置換である。
【請求項６】
ＱがＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、或いは、
Ｑが式
【化８】
2005501099.tif 000085
の基であり、
そしてここでＺがハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々が場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基がハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが場合により３個までの置換基で置換されていてもよい６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、各置換基がハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択される、請求項５〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがベンズチアゾリル；ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたピリジル；フェニルまたはハロ、Ｃ１−６アルキル、ポロハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、１−メチル−２−イミダゾリルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｚがハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピペリジニルアミノ、１−メチル−４−ピペリジニルアミノまたはモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｌがピリジル；アミノで置換されたピリジル；３−ハロフェニル；イミダゾピリジル；イミダゾチアゾリル；ピリミジニル；フラニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがハロ；Ｃ１−６アルキル；アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；４−ピペリジニルアミノメチル；１−メチル−４−ピペリジニルアミノメチルである、請求項５、７、８または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが３−ピリジルである、請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
薬品としての使用のための請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
薬剤学的に許容可能な担体および活性成分としての治療有効量の請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
【請求項１４】
薬剤学的に許容可能な担体を治療有効量の請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物と密に混合することを特徴とする請求項１３に記載の組成物の製造方法。
【請求項１５】
ａ）適当な溶媒の存在下で、場合により適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式ハロ−Ｒ（ＩＩＩ）（ここでＲはハロ−導入剤の残部を表す）のハロ−導入剤と反応させ
【化９】
2005501099.tif 000086
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りである）、
ｂ）適当なフルオロ−導入剤の存在下でそして適当な溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ
【化１０】
2005501099.tif 000087
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りでありそしてＷ１は適当な脱離基を表す）、
ｃ）適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ
【化１１】
2005501099.tif 000088
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りでありそしてＷ１は適当な脱離基を表す）、
ｄ）適当なハロ−導入剤および適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ
【化１２】
2005501099.tif 000089
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りでありそしてＺａはＣ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルを表す）、
ｅ）適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ
【化１３】
2005501099.tif 000090
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りであり、ＺｂはＣ１−６アルキルまたはシアノを表し、そしてＷ２は適当な脱離基を表す）、
ｆ）Ｂｒ２および適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ’）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ
【化１４】
2005501099.tif 000091
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りでありそしてＺｂはＣ１−６アルキルまたはシアノを表す）、
ｇ）適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させ
【化１５】
2005501099.tif 000092
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りであり、Ｚｃ−Ｃ１−６アルキルはアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルを表し、そしてＷ３は適当な脱離基を表す）、
ｈ）Ｈ２、適当な触媒、および適当な溶媒の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させ
【化１６】
2005501099.tif 000093
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りでありそしてＺｄはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表す）、
ｉ）適当な酸の存在下で、式（ＸＩＸ）の中間体を脱保護し
【化１７】
2005501099.tif 000094
（ここでＬおよびＱは請求項５で定義された通りでありそしてＰは適当な保護基を表す）、
そして、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の変換法に従い互いに転化し、そしてさらに、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩にまたは塩基との処理により治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリとの処理により遊離塩基に転化するかまたは塩基付加塩を酸との処理により遊離酸に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン類またはＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求項５に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
炎症性または自己免疫疾患の処置における同時、別個または順次の使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）請求項５で定義された化合物、および（ｂ）別の抗炎症性または免疫抑制性化合物を含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカイン生成抑制性質、特にＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２抑制性質、を有する２−アミノ−４，５−三置換チアゾリル誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる薬剤組成物にも関する。本発明はまた、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２、特にＩＬ−１２、が介在する疾病の予防または処置用薬品の製造のための２−アミノ−４，５−三置換チアゾリル誘導体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１はＴＮＦ−α抑制剤としてのアリール−ピリジルチアゾール類を記載している。
【０００３】
特許文献２は抗腫瘍剤としてのイミダゾピリジル誘導体に関する。
【特許文献１】
国際公開ＷＯ９９／６４４１８パンフレット
【特許文献２】
国際公開ＷＯ０２／３４７４８パンフレット
【発明の開示】
【０００４】
本発明の化合物は、それらの構造、薬理学的活性または効力のゆえに先行技術と区別できる。
【０００５】
本発明は、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２が介在する炎症性および／または自己免疫疾病の予防または処置用薬品の製造のためのある化合物の使用に関し、ここでこの化合物は式
【０００６】
【化１】
2005501099.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｚはハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、Ｃ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２；或いは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり、
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒｚは水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＱはＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々は場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
或いは、
Ｑは式
【０００８】
【化２】
2005501099.tif 000004
【０００９】
の基であり、
ここでＸおよびＹは各々独立してＯ、ＮＲ３、ＣＨ２またはＳであり、ここでＲ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｑは値１〜４の整数であり、
ＺはＯまたはＮＲ４であり、ここでＲ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｒは値１〜３の整数であり、
ｎは値１または２の整数であり、
Ｒ１は水素、または式
【００１０】
【化３】
2005501099.tif 000005
【００１１】
の基を表し、
ここでＡはＯ、Ｓまたは式（ａ−１）のＮに結合されているＣＲ２ａを有する式−ＣＲ２ａ＝Ｎ−の２価の基であり、そして
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
Ｌは場合によりハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから各々独立して選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Ｌは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択され、
Ｈｅｔは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立して選択され、
アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから各々独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
【００１２】
本発明はまた、
式
【００１３】
【化４】
2005501099.tif 000006
【００１４】
［式中、
Ｚはハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、Ｃ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２或いは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり、
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒｚは水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＱはＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々は場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
或いは、
Ｑは式
【００１５】
【化５】
2005501099.tif 000007
【００１６】
の基であり、
ここでＸおよびＹは各々独立してＯ、ＮＲ３、ＣＨ２またはＳであり、ここでＲ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｑは値１〜４の整数であり、
ＺはＯまたはＮＲ４であり、ここでＲ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｒは値１〜３の整数であり、
ｎは値１または２の整数であり、
Ｒ１は水素、または式
【００１７】
【化６】
2005501099.tif 000008
【００１８】
の基を表し、
ここでＡはＯ、Ｓまたは式（ａ−１）のＮに結合されているＣＲ２ａを有する式−ＣＲ２ａ＝Ｎ−の２価の基であり、そして
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
Ｌは各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい３−ハロフェニルまたは３−シアノフェニルであるか、或いはＬは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択され、
Ｈｅｔは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立して選択され、
アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから各々独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態、
ただし、化合物は１，２−ジヒドロ−５−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチル−４−チアゾリル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル以外であり、且つ
ただし、Ｌの定義中の二環式芳香族複素環がイミダゾピリジルを表す場合には、該イミダゾピリジルは未置換である、
にも関する。
【００１９】
以上または以下で使用される際に、Ｃ１−４アルキルは基としてまたは基の一部として、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、を定義し；Ｃ１−６アルキルは基としてまたは基の一部として、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義した基並びにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなど、を定義し；Ｃ２−６アルケニルは基としてまたは基の一部として、炭素数が２〜６であり且つ１個の二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニルなど、を定義し；Ｃ２−６アルキニルは基としてまたは基の一部として、炭素数が２〜６であり且つ１個の三重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３−メチルブチニルなど、を定義し；Ｃ３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを総称し；単環式または二環式の部分的飽和の複素環は１または２個の環よりなり且つＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の二重結合を含んでなるが条件として環系が芳香族系でない環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環は１または２個の環よりなり且つＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表し；芳香族の用語は当業者に既知でありそして４ｎ＋２個の電子、すなわち６，１０，１４個などのπ−電子、の環状共役系を示す（ヒュッケル則）。
【００２０】
以上で式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関して記載されたＬまたはＱ基は式（Ｉ）または（Ｉ’）の分子の残部と適宜環炭素またはヘテロ原子を介して結合できる。例えば、Ｑがピリジルである場合には、それは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルでありうる。
【００２１】
環系内に引かれた線は、結合がいずれかの適当な環原子と結合できることを示す。環系が二環式系である場合には、結合は２個の環のどちらかのいずれかの適当な環原子と結合できる。
【００２２】
ここでは以上で使用される際に、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合される場合にはカルボニル部分を、硫黄原子に結合される場合にはスルホキシド基をそして該用語の２つが硫黄原子に結合される場合にはスルホニル部分を形成する。
【００２３】
ハロの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。以上および以下で使用される際に、ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルは基としてまたは基の一部として、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義される。ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の中で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合される場合には、それらは同一もしくは相異なりうる。
【００２４】
いずれかの変数がいずれかの成分で１回より多く生ずる場合には、各定義は独立している。
【００２５】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類および立体化学的異性体形態のあるものが１つもしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体形態として存在しうることは認識されるであろう。
【００２６】
以上または以下で使用される際の用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類または生理的機能性誘導体が有しうる全ての可能な立体化学的異性体形態を定義する。特に挙げられるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有し、並びに式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の個別の異性体形態の各々およびそれらのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物、第四級アミン類は実質的に他の異性体を含まず、すなわち１０％より少ない、好ましくは５％より少ない、特に２％より少ない、そして最も好ましくは１％より少ない、他の異性体と一緒になっている。式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に明らかに包括される。
【００２７】
治療用途には、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は対イオンが薬剤学的に許容可能であるものである。しかしながら、薬剤学的に許容不能である酸類および塩基類の酸類でも、例えば、薬剤学的に許容可能な化合物の製造または精製において用途が見出されるかもしれない。薬剤学的に許容可能であるかまたはないかにかかわらず、全ての塩類が本発明の範囲内に包括される。
【００２８】
以上または以下で挙げられる薬剤学的に許容可能な酸および塩基付加塩類は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が形成しうる治療上有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。薬剤学的に許容可能な酸付加塩類は塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより簡便に得られうる。適当な酸類は、例えば、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、或いは有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類を含んでなる。逆に、該塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることもできる。
【００２９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を適当な有機および無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩類など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン類、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、との塩類；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩類、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸類、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩類を含んでなる。逆に、塩形態を酸との処理により遊離酸形態に転化させることもできる。
【００３０】
以上で使用される酸付加塩の用語は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物並びにそれらの塩類が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート類などである。
【００３１】
以上で使用される用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の塩基性窒素原子と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル、との間の反応により式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル類、メタンスルホン酸アルキル類、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキル類、を使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。薬剤学的に許容可能な対イオンは例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択される対イオンはイオン交換樹脂カラムを用いて製造することができる。
【００３２】
本化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００３３】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形態でも存在しうる。上記式にはっきりとは示されていないがそのような形態は本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００３４】
単環式または二環式の部分的飽和の複素環の個別例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
【００３５】
単環式または二環式の芳香族複素環の個別例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニリル、ナフチリジニル、テリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニルである。
【００３６】
本発明の興味ある態様は、ＱがＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、或いは、
Ｑが式
【００３７】
【化７】
2005501099.tif 000009
【００３８】
の基であり、
そしてここでＺがハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚである、式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に関連する。
【００３９】
本発明の別の興味ある態様は、ＱがＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；ＨｅｔまたはＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、或いは、
ＱがＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に関連する。
【００４０】
本発明の興味ある態様はまた、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する：
ａ）Ｌは各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい３−ハロフェニルまたは３−シアノフェニルであり、特にＬは３−ハロフェニルまたは３−シアノフェニルであり、或いは
Ｌは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択され；
ｂ）Ｌは単環式の５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立して選択され；
ｃ）Ｑはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；ＨｅｔまたはＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
ｄ）Ｚはハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、Ｃ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚである。
【００４１】
本発明の他の特別な態様は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する：
ａ）Ｌは３，４−ジヒドロ−ベンゾキサジン−３−オン以外の二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＨｅｔ−ＮＨ−から独立して選択され；
ｂ）Ｌは二環式の芳香族複素環であり、ここで該環系の各々は場合により３個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＨｅｔ−ＮＨ−から独立して選択され；
ｃ）Ｌは場合により３個までの置換基で置換されていてもよい６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＨｅｔ−ＮＨ−から独立して選択され；
ｄ）Ｌは場合により３個までの置換基で置換されていてもよい６−員の芳香族複素環であり、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＨｅｔ−ＮＨ−から独立して選択され；
ｅ）Ｌは場合により３個までの置換基で置換されていてもよい５−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＨｅｔ−ＮＨ−から独立して選択され；
ｆ）Ｌは場合により３個までの置換基で置換されていてもよい５−員の芳香族複素環であり、各置換基はハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＨｅｔ−ＮＨ−から独立して選択される。
【００４２】
また本発明の興味ある態様は、Ｌが場合により置換されていてもよいピリジル、より特に場合により置換されていてもよい３−ピリジル、最も特に未置換の３−ピリジルである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。
【００４３】
本発明の別の興味ある態様は、Ｚがハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、Ｃ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロ−Ｃ１−４アルキル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。
【００４４】
本発明の別の興味ある態様は、Ｚがハロ、特にフルオロ；Ｃ１−６アルキル、特にメチル；アミノで置換されたＣ１−６アルキル、特に−ＣＨ２−ＮＨ２；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、特に−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；ピペリジニルで置換されたアミノで置換されたＣ１−６アルキル、特に４−ピペリジニルアミノメチル；Ｃ１−６アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノで置換されたＣ１−６アルキル、特に１−メチル−４−ピペリジニルアミノメチルである式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。本発明の別の興味ある態様は、Ｚがフルオロ、メチルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。
【００４５】
本発明の別の興味ある態様は、Ｚがフルオロ、メチルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３でありそしてＬが場合により３個までの置換基で置換されていてもよい５もしくは６−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、各置換基がハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；カルボキシル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＨｅｔ−ＮＨ−から独立して選択される、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。
【００４６】
本発明の別の興味ある態様は、Ｑがベンズチアゾリル；ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたピリジル；フェニルまたはハロ、Ｃ１−６アルキル、ポロハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、１−メチル−２−イミダゾリルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｚがハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピペリジニルアミノ、１−メチル−４−ピペリジニルアミノまたはモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｌがピリジル；アミノで置換されたピリジル；３−ハロフェニル；イミダゾピリジル；イミダゾチアゾリル；ピリミジニル；フラニルである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。
【００４７】
本発明のさらに別の興味ある態様は、Ｑがフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３−メチル−４−フルオロ−フェニル、３−エチルオキシカルボニル−フェニル、４−エチルオキシカルボニル−フェニル、６−ベンゾチアゾリル、６−クロロ−ピリド−２−イル、６−メチル−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメチル−４−メトキシ−フェニルであり；Ｚがブロモ、クロロ、フルオロ、アセチル、アミノカルボニル、エチルオキシカルボニル、モルホリニルエチル、モルホリニルメチル、ジ（メチル）アミノエチル、ジ（メチル）アミノメチル、エチルアモノメチル、４−ピペリジニルアミノメチル、１−メチル−４−ピペリジニルアミノメチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、メチルオキシカルボニル、メチルであり；Ｌが２−アミノ−５−ピリジル、３−フルオロ−フェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イミダゾピリジル、イミダゾチアゾール−５−イル、５−ピリミジニル、５−フルオロ−ピリド−３−イル、３−フラニルである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。
【００４８】
また本発明の興味ある態様は、Ｑがフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３−メチル−４−フルオロ−フェニル、３−エチルオキシカルボニル−フェニル、４−エチルオキシカルボニル−フェニル、６−ベンゾチアゾリル、２−クロロ−ピリド−５−イル、２−メチル−ピリド−５−イル、５−クロロ−ピリド−２−イルであり；Ｚがフルオロ、４−ピペリジニルアミノメチル、１−メチル−４−ピペリジニルアミノメチル、モルホリニルメチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メチルであり；Ｌが２−アミノ−５−ピリジル、３−フルオロ−フェニル、３−ピリジル、５−フルオロ−ピリド−３−イル、３−フラニル、イミダゾチアゾール−５−イルである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連する。
【００４９】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物は、化合物１、４および１４である（表１参照）。
【００５０】
一般に、式（Ｉ−ａ）により表示されるＺがハロである式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、場合により適当な塩基、例えば２，６−ルチジンの存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式ハロ−Ｒ（ＩＩＩ）（ここでＲはハロ−導入剤の残部を表す）のハロ−導入剤と反応させることにより、製造できる。適するハロ−導入剤は例えば１−クロロ−ピリミジンジオン、１−ブロモ−ピロリジンジオンまたはセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（Ｒ）（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン，ビス［テトラフルオロボレート（１−）］である。
【００５１】
【化８】
2005501099.tif 000010
【００５２】
式（Ｉ−ａ−１）により表示されるＺがフルオロである式（Ｉ）の化合物は、適当なフルオロ−導入剤、例えばセレクトフルオル（Ｒ）の存在下で、そして適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドまたはアルコール、例えばエタノールなどの存在下で、Ｗ１が適当な脱離基、例えばクロロを表す式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００５３】
【化９】
2005501099.tif 000011
【００５４】
或いは、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（ＸＸ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることによっても、製造できる。
【００５５】
【化１０】
2005501099.tif 000012
【００５６】
Ｚａにより表示されるＺがＣ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである式（Ｉ−ｂ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、フェニルＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムトリハライド、例えばフェニルＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムトリブロミド、またはベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダイドなど、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で、式（ＶＩ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００５７】
【化１１】
2005501099.tif 000013
【００５８】
Ｚｂにより表示されるＺがＣ１−６アルキルまたはシアノである式（Ｉ−ｃ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で、Ｗ２が適当な脱離基、例えばハロ、例えばブロモを表す式（ＶＩＩ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００５９】
【化１２】
2005501099.tif 000014
【００６０】
式（Ｉ−ｃ）の化合物はまた、Ｂｒ２またはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドおよび適当な溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびアルコール、例えばエタノールの存在下で、式（ＶＩＩ’）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることによっても、製造できる。
【００６１】
【化１３】
2005501099.tif 000015
【００６２】
Ｚｃ−Ｃ１−６アルキルにより表示されるＺがアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ−ｄ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な塩基、例えばＮａＨＣＯ３、および適当な溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で、Ｗ３が適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロを表す式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００６３】
【化１４】
2005501099.tif 000016
【００６４】
式ＣＨ２−Ｚｄにより表示されるＺがピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたＣＨ２を表す式（Ｉ−ｅ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、Ｈ２、適当な触媒、例えばＰｔ／Ｃ、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールの存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００６５】
【化１５】
2005501099.tif 000017
【００６６】
Ｚが４−ピペリジニルで置換されたアミノで置換されたＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ｆ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な酸、例えば塩酸などの存在下で、Ｐが適当な保護基、例えばＣ１−６アルキルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表す式（ＸＩＸ）の中間体を脱保護することにより、製造できる。
【００６７】
【化１６】
2005501099.tif 000018
【００６８】
保護基の使用はＪＷＦ・マッコミイ（ＪＷＦ  ＭｃＯｍｉｅ）により編集された「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、（１９７３）および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ＴＷ・グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰＧＭ・ウッツ（Ｗｕｔｚ）、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、（１９９１）に完全に記載されている。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物を以下に記載されるものを含んでなる当該技術で既知の変換法に従い互いに転化することができる。
【００７０】
３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知の工程に従い式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより、実施できる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド類、例えばｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００７１】
Ｌがアミノで置換された式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばピリジン中でのＣ１−６アルキルカルボニルクロリドとの反応により、ＬがＣ１−６アルキルカルボニルアミノで置換された式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７２】
Ｑがシアノで置換された式（Ｉ）の化合物は、適当な反応−不活性溶媒、例えば水の存在下における適当な酸、例えば濃塩酸との反応により、Ｑがカルボキシルで置換された式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７３】
ＬがＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で置換された式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば水の存在下における、適当な酸、例えば臭化水素酸などとの反応により、Ｌがアミノで置換された式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７４】
Ｚがシアノである式（Ｉ）の化合物を、Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏの混合物中での反応により、Ｚがアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７５】
Ｚがシアノである式（Ｉ）の化合物を、適当な触媒、例えばラネーニッケル、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ＮＨ３、アルコール、例えばＣＨ３ＯＨ、の存在下における適当な還元剤、例えばＨ２との反応により、Ｚが−ＣＨ２−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物に転化させることもできる。
【００７６】
ＺがＣ１−６アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を、適当な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、Ｚが−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７７】
ＺがＣ１−６アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの存在下で、ＺがＣ１−６アルキル−ＣＨＯＨ−である式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７８】
Ｚがアミノで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を、Ｈ２、適当な触媒、例えば木炭上のパラジウム、適当な触媒毒、例えばチオフェン溶液、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下におけるピペリジンまたはＣ１−４アルキル置換されたピペリジンとの反応により、ＺがピペリジニルまたはＣ１−４アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７９】
Ｚがアミノで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を、Ｈ２、適当な触媒、例えば木炭上のパラジウム、適当な触媒毒、例えばチオフェン溶液、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下におけるパラホルムとの反応により、Ｚがジメチルアミノで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転化させることもできる。
【００８０】
以下の章に、前記製造における中間体の数種の製造方法が記載される。多くの中間体および出発物質は市販されているかまたは当該技術で一般に既知である従来の反応工程に従い製造できる既知の化合物である。
【００８１】
式（ＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールの存在下で式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００８２】
【化１７】
2005501099.tif 000019
【００８３】
中間体（ＩＩ）はまた、フェニルＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムトリハライド、例えばフェニルＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムトリブロミド、またはベンジルＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムジクロロヨーダイドなど、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で式（Ｘ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることによっても、製造できる。
【００８４】
【化１８】
2005501099.tif 000020
【００８５】
中間体（ＩＶ）は、Ｃ（＝Ｓ）２およびＡｌＣｌ３の存在下でＬを式（ＸＩ）（Ｗ１は以上で定義されている通りである）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００８６】
【化１９】
2005501099.tif 000021
【００８７】
Ｗ１がブロモである式（ＩＶ−ａ）により表示される式（ＩＶ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールの存在下で式（Ｘ）の中間体をＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウムトリブロミドと反応させることによっても、製造できる。
【００８８】
【化２０】
2005501099.tif 000022
【００８９】
式（Ｖ）の中間体は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールの存在下で式（ＸＩＩ）の中間体を適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムと反応させることにより、製造できる。
【００９０】
【化２１】
2005501099.tif 000023
【００９１】
式（Ｖ）の中間体はまた、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、またはアルコール、例えばエタノール、の存在下で式（ＸＩＩＩ）の中間体をイソチオシアン酸ベンゾイルと反応させることによっても、製造できる。
【００９２】
【化２２】
2005501099.tif 000024
【００９３】
式（ＸＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で式（ＸＩＩＩ）の中間体をイソチオシアン酸ベンゾイルトと反応させることにより、製造する。
【００９４】
【化２３】
2005501099.tif 000025
【００９５】
ＺｂがＣ１−６アルキルを表す式（ＶＩＩ−ａ）により表示される式（ＶＩＩ）の中間体は、適当な酸、例えば酢酸または臭化水素酸の存在下で水中で、式（Ｘ’）の中間体を式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ’は脱離基導入剤の残部を表す）の脱離基−導入剤、例えばＢｒ２、と反応させることにより、製造できる。
【００９６】
【化２４】
2005501099.tif 000026
【００９７】
Ｚｂがシアノを表す式（ＶＩＩ−ｂ）により表示される式（ＶＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、式Ｚｂがシアノを表す式（ＶＩＩ’−ａ）により表示される式（ＶＩＩ’）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【００９８】
【化２５】
2005501099.tif 000027
【００９９】
式（Ｘ’）の中間体は、ＡｌＣｌ３および適当な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、Ｌを式（ＸＶ）（式中、Ｗ１は以上で定義されている通りである）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【０１００】
【化２６】
2005501099.tif 000028
【０１０１】
式（ＶＩＩＩ）の中間体を、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールの存在下で式（ＸＶＩ）（Ｗ２およびＷ３が以上で定義されている通りである）の中間体を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、製造できる。
【０１０２】
【化２７】
2005501099.tif 000029
【０１０３】
Ｗ２がブロモを表す式（ＸＶＩ−ａ）により表示される式（ＸＶＩ）の中間体は、適当な酸、例えば酢酸などの存在下で式（ＸＸＩ）の中間体をＢｒ２と反応させることにより、製造できる。
【０１０４】
【化２８】
2005501099.tif 000030
【０１０５】
Ｗ３がクロロを表し且つＣ１−６アルキルが−（ＣＨ２）２−を表す式（ＸＸＩ−ａ）により表示される式（ＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体をＨＣｌと反応させることにより、製造できる。
【０１０６】
【化２９】
2005501099.tif 000031
【０１０７】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランの存在下で式（Ｉ−ａ）の化合物をｎＢｕＬｉと反応させることにより、製造できる。
【０１０８】
【化３０】
2005501099.tif 000032
【０１０９】
式（ＸＩＸ）の中間体は、Ｈ２、適当な触媒、例えば木炭上のパラジウム、適当な触媒毒、例えばチオフェン溶液、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下でＺがＣ１−６アルキルＮＨ２を表す式（Ｉ−ｄ−１）により表示される式（Ｉ−ｄ）の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
【０１１０】
【化３１】
2005501099.tif 000033
【０１１１】
本発明の化合物は、サイトカイン生成調整活性、特にサイトカイン生成抑制活性、より特に炎症誘発性サイトカイン生成抑制活性、を示す。サイトカインは、免疫または炎症応答中に細胞間の相互作用を調整することにより他の細胞の機能に影響する分泌されるポリペプチドである。サイトカイン類の例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）からインターロイキン−２３（ＩＬ−２３）まで、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を包含する。本化合物は白血球のトラフィッキング（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）および活性化に関与する化学走性のサイトカイン類またはケモカイン類の生成に対する抑制活性も示す。式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物により抑制されるケモカイン生成はＭＣＰ−１生成（単球化学走性蛋白質１）である。
【０１１２】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物により特異的に抑制されるサイトカイン生成はＴＮＦ−αおよび／またはインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）生成である。
【０１１３】
ＴＮＦ−αは主として、単球、大食細胞、ＴおよびＢリンパ球、好中球、肥満細胞、腫瘍細胞、線維芽細胞、角質細胞、星状細胞、小膠細胞、平滑筋細胞などにより生成される。この炎症誘発性サイトカインは炎症誘発性カスケードの頂点で確認され、それは多くの感染性、炎症性および自己免疫疾病の病因に関連するサイトカインネットワークにおける重要な役割を果たす。慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、脊椎関節症、全身的紅斑性狼瘡、変形性関節症、痛風性関節症、若年性慢性関節リウマチおよび他の関節症状、多発性軟骨炎、硬皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、エンドクリン・オプサルモパシー（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、グレーヴズ病、歯槽炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁肝硬変、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春季カタル、アレルギー性鼻炎、天疱瘡、好酸球増加症、レフラー症候群、好酸性肺炎、寄生性インフェステーション、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、好酸球肉芽腫、薬品反応により引き起こされる気道に影響する好酸球関連障害、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳性マラリア、成人呼吸困難症候群、気管支炎（急性、アラキジン性、カタル性、慢性、クループ性、結核様性気管支炎）、慢性閉塞気道または肺疾病、肺線維症、塵肺症（アルミノシス（ａｌｍｉｎｏｓｉｓ）、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコーシス（ｔａｂａｃｃｏｓｉｓ）、綿肺症）、結核症、珪肺症、他の薬品療法（例えばアスピリンまたはβ−作用薬療法）に対する気道過敏症の悪化、肺サルコイドーシス、骨吸収病、髄膜炎、再灌流損傷、移植対宿主反応、同種移植片拒絶反応、移植拒絶反応、感染症、例えばインフルエンザによる熱および筋肉痛、悪液質（例えば細菌、ウイルスもしくは寄生性感染症または体液もしくは他の器官機能の妨害もしくは悪化の、或いは二次的に悪性腫瘍；マラリア性および春季性悪液質；下垂体、甲状腺もしくは胸腺の機能不全から生ずる悪液質並びに尿毒症性悪液質；後天性免疫不全症候群（エイズ）に二次的な悪液質の結果として）、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）、糖尿病、癌、脈管形成、リンパ腫、カワサキ症候群、ベーチェット症候群、アフタ潰瘍、皮膚関連疾病、例えば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、結節性紅斑癩、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾病、過敏性腸症候群、熱症（ｐｙｒｅｓｉｓ）、喘息（内因性、外因性、アレルギー性、非アトピー性、運動誘発性および作業性並びに細菌感染誘発喘息）、喘鳴小児症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、膵臓炎、心臓病、うっ血性心不全、心筋梗塞、急性肝不全、糸状体腎炎、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応を含んでなる療法関連症候群、およびＩＬ−２注入に関連する症候群、抗−ＣＤ３抗体注入、血液透析、黄熱予防接種を包含する多くの疾病の介在または悪化には、過剰なまたは調整されないＴＮＦ−α生成が関係する。ＴＮＦ−αはまた、単球および／または大食細胞中のＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製を活性化することも示されて��た。従って、ＴＮＦ−α生成または活性の抑制はＨＩＶ進行の規制を助ける。ＴＮＦ−αはまた、他のウイルス感染症、例えばＣ型肝炎、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）、インフルエンザ、並びに１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、水痘−帯状ヘルペスウイルス感染症、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６、−７および−８を包含するヘルペスウイルス感染症、偽性狂犬病並びに鼻気管支炎においても役割を演ずる。
【０１１４】
ＩＬ−１２は主として、細菌、細菌生成物（リポ多糖）および免疫信号に応答する単球、大食細胞および樹状突起細胞により、生成される。ＩＬ−１２の生成は、炎症性および免疫学的応答中に生成する他のサイトカイン類および内因性メディエーターにより、調整される。ＩＬ−１２は免疫系において中心的役割を演ずる。動物モデルおよび人間の疾病から得られる証拠は、ＩＬ−１２の不適切なそして長引く生成並びにＴヘルパー１細胞型応答の発生を誘発するＩＬ−１２の能力が慢性疾病、例えば慢性関節リウマチ、コラーゲン誘発関節炎、アレルギー性脳炎、大腸炎、炎症性腸疾病、クローン病および多発性硬化症、の進行および維持において、並びに自己免疫疾病、例えば糖尿病、または移植片対宿主疾病、ショックまたは筋骨格および結合組織疾病の誘発において役立つことを示唆している。悪影響は、貧血（溶血性、形成不全性、純粋赤血球性、特発性血小板減少症）、好中球増加症、リンパ球減少症、単核細胞浸潤のある肝脾腫大症および間隙細胞浸潤のある肺浮腫を包含する。過剰なＩＬ−１２生成は、例えば慢性関節リウマチの如き疾病の炎症進行または疾病の開始を促進させうるか、或いはそれは疾病の重篤度を高めうる。
【０１１５】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物によるＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２の抑制は、慢性の炎症性および自己免疫疾病の処置における非特異的な免疫抑制剤（例えばコルチコステロイド類）の興味ある潜在的毒性がより少ない代替品を提供しうる。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２生成の組み合わせ調整は、処置する疾病を単独療法より大きく軽減させうる。疾病の免疫および炎症力の両者の抑制を組み合わせる治療効果は追加の臨床的利点を与えうる。本化合物は免疫抑制および／または抗炎症薬品との組み合わせ使用のための共治療薬品としての、例えば該薬品の治療活性の強化剤としての、使用が指示され、必要な薬用量またはその結果として該薬品の潜在的な副作用を減ずる。免疫抑制および／または抗炎症薬品は例えば、シクロペプチド（ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅ）、シクロペプトリド（ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｏｌｉｄｅ）またはマクロリド（ｍａｃｒｏｌｉｄｅ）免疫抑制または抗炎症薬品、例えばシクロスプリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）種に属する薬品、例えばシクロスポリンＡもしくはＧ、タルコリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）物質、アスコマイシン（ａｓｃｏｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、グルココルチコステロイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）薬品、例えばブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ベクラメタソン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）を包含する。
【０１１６】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物はサイトカイン介在疾病の予防または処置において有用であり、そしてそのままで炎症誘発性サイトカイン類、例えばＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２、特にＩＬ−２、の生成もしくは活性を妨害、抑制もしくは拮抗させる。
【０１１７】
ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２が介在する障害は、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２がサイトカイン自体により或いはサイトカインが生ずる他のサイトカイン、例えばＩＬ−１もしくはＩＬ−６、または放出されるある種のメディエタによりある役割を演ずる。
【０１１８】
それらのサイトカイン生成抑制活性、特にそれらの炎症誘発性サイトカイン生成抑制活性、より特にそれらのＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２抑制活性、さらにより特にそれらのＩＬ−１２抑制活性によって、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類および立体化学的異性体形態は、サイトカイン類が介在する疾病または症状、特に炎症誘発性サイトカイン類、例えばＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２、の過剰なまたは未調整生成に関連する炎症性疾病または自己免疫疾病を含んでなる疾病または症状の処置または予防において有用である。炎症誘発性サイトカイン類の過剰なまたは未調整生成に関連する疾病または症状は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、脊椎関節症、全身的紅斑性狼瘡、変形性関節症、痛風性関節症、若年性慢性関節リウマチおよび他の関節症状、多発性軟骨炎、硬皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、エンドクリン・オプサルモパシー（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、グレーヴズ病、歯槽炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁肝硬変、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春季カタル、アレルギー性鼻炎、天疱瘡、好酸球増加症、レフラー症候群、好酸性肺炎、寄生性インフェステーション、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、好酸球肉芽腫、薬品反応により引き起こされる気道に影響する好酸球関連障害、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳性マラリア、成人呼吸困難症候群、気管支炎（急性、アラキジン性、カタル性、慢性、クループ性、結核様性気管支炎）、慢性閉塞気道または肺疾病、肺線維症、結核症、塵肺症（（アルミノシス）、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコーシス、綿肺症）、他の薬品療法（例えばアスピリンまたはβ−作用薬療法）に対する気道過敏症の悪化、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収病、髄膜炎、アレルギー性脳炎、再灌流損傷、移植対宿主反応、同種移植片拒絶反応、移植拒絶反応、筋骨格および結合組織疾病、感染症、例えばインフルエンザによる熱および筋肉痛、悪液質（例えば細菌、ウイルスもしくは寄生性感染症または体液もしくは他の器官機能の妨害もしくは悪化の、或いは二次的に悪性腫瘍；マラリア性および春季性悪液質；下垂体、甲状腺もしくは胸腺の機能不全から生ずる悪液質並びに尿毒症性悪液質；後天性免疫不全症候群（エイズ）に二次的な悪液質の結果として）、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）、糖尿病、癌、脈管形成、リンパ腫、カワサキ症候群、ベーチェット症候群、アフタ潰瘍、皮膚関連疾病、例えば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、結節性紅斑癩、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾病、過敏性腸症候群、熱症（ｐｙｒｅｓｉｓ）、喘息（内因性、外因性、アレルギー性、非アトピー性、運動誘発性および作業性並びに細菌感染誘発喘息）、喘鳴小児症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、膵臓炎、心臓病、うっ血性心不全、心筋梗塞、急性肝不全、糸状体腎炎、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応を含んでなる療法関連症���群、およびＩＬ−２注入に関連する症候群、抗−ＣＤ３抗体注入、血液透析、黄熱予防接種、ＨＩＶまたは他のウイルス感染症、例えばＣ型肝炎、ＣＭＶ、インフルエンザ並びにヘルペスウイルス感染症、偽性狂犬病並びに鼻気管支炎、脈管小胞リンパ球増殖、貧血（溶血性、形成不全性、純粋赤血球性、特発性血小板減少症）、好中球増加症、リンパ球減少症、単核細胞浸潤のある肝脾腫大症および間隙細胞浸潤のある肺浮腫を含んでなり、或いはこれらの疾病を予防するために有用である。特に、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は慢性関節リウマチ、クローン病、過敏性腸疾病、大腸炎、乾癬または多発性硬化症を処置するために使用できる。
【０１１９】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物のサイトカイン生成抑制活性、例えばＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２生成の抑制、はインビトロ試験「人間全血培養物中のサイトカイン生成の抑制」に示されうる。適するインビトロ試験は、「ＬＰＳ（リポ多糖）および抗−ＣＤ３受容マウスの血清中のサイトカインの測定」、「マウスにおけるＬＰＳ−ガラクトサミン誘発ショックの抑制」、「マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の抑制」である。
【０１２０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物はインターロイキン−６（ＩＬ−６）も抑制しうる。
【０１２１】
本化合物は別のチアゾリル誘導体の製造用の中間体としても作用しうる。
【０１２２】
上記の薬理学的性質を考慮すると、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物またはそれらの副群、それらのＮ−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類および立体化学的異性体形態を薬品として使用することができる。特に、本化合物はサイトカイン類が介在する疾病、より特にＴＦＮ−αおよび／またはＩＬ−１２が介在する疾病、例えば炎症性および自己免疫疾病、を処置または予防するための薬品の製造用に使用することができる。
【０１２３】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の有用性を考慮すると、サイトカイン類が介在する疾病、より特にＴＦＮ−αおよび／またはＩＬ−１２が介在する疾病、例えば炎症性および自己免疫疾病、に罹っている人間を含む温血動物を処置する方法または人間を含む温血動物が上記疾病にかかるのを予防する方法が提供される。該方法は、人間を含む温血動物に対する有効量の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、そのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の投与、好ましくは経口投与、を含んでなる。
【０１２４】
本発明はまた、サイトカイン類、特にＴＦＮ−αおよび／またはＩＬ−１２、が介在する疾病を予防または処置するための治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬剤学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでなる組成物も提供する。
【０１２５】
本発明の化合物またはそれらの副群は投与目的のための種々の薬剤形態に調合することができる。適する組成物として、全身的投与薬品用に普通使用される全ての組成物が挙げられる。本発明の薬剤組成物を製造するためには、活性成分としての場合により付加塩形態であってもよい有効量の特定化合物を、投与に所望される調剤の形態に依存して広範囲の形態をとりうる薬剤学的に許容可能な担体と密に混合する。これらの薬剤組成物は、特に、経口、直腸、皮下または非経口注射による投与に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な薬剤媒体、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口液体調剤の場合には水、グリコール類、油類、アルコ−ル類など；または粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合にはもちろん固体の薬剤担体が使用される。非経口組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分で殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。担体が食塩水、グルコース溶液または食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を、例えば、製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、この場合には適宜液体担体、懸濁化剤などを使用できる。使用直前に液体形態調剤に転化させることを意図する固体形態調剤も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少部分のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなることができ、これらの添加剤は皮膚に有意な悪影響を与えない。該添加剤は皮膚に対する投与を促進させ、および／または所望する組成物の製造を助ける。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏として、投与することができる。本発明の化合物は吸入または通気法により、この方法を介する投与に関する技術で使用されている方法および調剤を用いて、投与することもできる。それ故、一般的には本発明の化合物は肺に対して液剤、懸濁剤または乾燥粉剤の形態で投与することができる。経口もしくは鼻吸入または通気法による液剤、懸濁剤または乾燥粉剤の送達用に開発されたいずれのシステムも本化合物の投与に適する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の溶解を助けるために、適当な成分、例えばシクロデキストリン類、を組成物中に含むことができる。適するシクロデキストリン類は、α−、β−、γ−シクロデキストリン類またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１つもしくはそれ以上のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されているエーテル類およびそれらの混合エーテル類、例えば不規則的にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル、で置換されているものである。β−ＣＤ、不規則的にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、および特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が錯化剤および／または溶解剤として特に顕著である。
【０１２７】
混合エーテルの用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチル、でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１２８】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）が１モルのアンヒドログルコース当たりのアルコキシ単位の平均数の測定値として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、１個のアンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外分光（ＩＲ）の如き種々の分析技術により測定することができる。使用する技術によって、わずかに異なる値がある特定のシクロデキストリン誘導体に関して得られうる。好ましくは、質量分析により測定して、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の範囲でありそしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲である。
【０１２９】
経口または直腸投与用の他の適する組成物は、式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の適当な薬剤学的に許容可能な水溶性重合体を含んでなる固体分散液よりなる粒子を含んでなる。
【０１３０】
以下で使用される用語「固体分散液」は、少なくとも二種の成分、この場合には式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体、を含んでなる固体状態（液体または気体状態に反して）の系を定義し、ここでは一方の成分が他方の１種または複数の成分（この場合には当該技術で既知である追加の薬剤学的に許容可能な調合剤、例えば可塑剤、防腐剤などが含まれる）中に大体均一に分散されている。成分の該分散液がそのような場合には、系は全体に化学的および物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学で定義されると一相よりなっており、そのような固体分散液は「固溶体」と称されるであろう。固溶体中の成分は一般的にそれらが投与される生体に対して容易にバイオアベイラブルであるため、固溶体が好ましい物理的系である。この利点は多分、固溶液が例えば胃腸液の如き液体媒体と接触した時に液体溶液を容易に形成しうることにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は、固溶液からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性または微結晶性固相からの成分の溶解に必要なものより少ないことによる。
【０１３１】
用語［固体分散液］は、固溶液より全体的に均質でない分散液も含んでなる。そのような分散液は全体に化学的および物理的に均一でないかまたは１つより多い相を含んでなる。例えば、用語「固体分散液」は式（Ｉ）の非晶質、微結晶性もしくは結晶性化合物、または非晶質、微結晶性もしくは結晶性水溶性重合体、或いは両者が、水溶性重合体もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相または式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体を含んでなる固溶体の中に大体均一に分散されている範囲または小さい領域を有する系もさす。該範囲は、幾つかの物理的特徴により顕著に特徴づけられる固体分散液内の領域であり、寸法が小さく、そして固体分散液全体にわたり均一に且つ不規則的に分布されている。
【０１３２】
固体分散液を製造するためには、溶融−押し出し、噴霧−乾燥および溶解−蒸発を包含する種々の技術が存在する。
【０１３３】
溶解−蒸発法は下記の段階を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体を適当な溶媒中に、場合により高められた温度で、溶解させ、
ｂ）ａ）で生じた溶液を、場合により真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱する。溶液を大きい表面上に注いで薄い膜を形成し、そしてそこから溶媒を蒸発させることもできる。
【０１３４】
噴霧−乾燥技術では、二成分を適当な溶媒中に溶解させそして生じた溶液を次に噴霧乾燥器のノズルを通して噴霧し、引き続き生じた小滴から溶媒を高められた温度で蒸発させる。
【０１３５】
固体分散液を製造するための好ましい技術は下記の段階を含んでなる溶融−押し出し法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適当な水溶性重合体を混合し、
ｂ）場合により、添加剤をこのようにして得られた混合物と配合し、
ｃ）このようにして得られた配合物を均質な溶融物が得られるまで加熱しそして混和し、
ｄ）このようにして得られた溶融物を１つもしくはそれ以上のノズルの中に強制的に送り、そして
ｅ）溶融物をそれが固化するまで冷却する。
【０１３６】
用語「溶融する（ｍｅｌｔ）」および「溶融（ｍｅｌｔｉｎｇ）」は広く解釈すべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変更を意味するだけでなく、ガラス状態またはゴム状態への転移もさすことができ、そしてその場合には混合物の一方の成分が他方の中に大体均質に埋め込まれうる。特別な場合には、一方の成分が溶融しそして１種もしくは複数の他方の成分が溶融物中に溶解して溶液を形成し、それが冷却時に有利な溶解性質を有する固溶体を形成しうる。
【０１３７】
上記のようにして固体分散液を製造した後に、得られた生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけることができる。
【０１３８】
固体分散液生成物を、６００μｍより小さい、好ましくは４００μｍより小さい、そして最も好ましくは１２５μｍより小さい、粒子寸法を有する粒子に粉砕または破砕することができる。
【０１３９】
上記のようにして製造された粒子を次に従来技術により例えば錠剤およびカプセル剤の如き薬剤投与形態に調合することができる。
【０１４０】
上記の固体分散液調剤技術のパラメーター、例えば最適な溶媒、操作温度、使用する装置の種類、噴霧−乾燥速度、溶融−押し出し器中の生産速度、を当業者が最適化しうることは認識されよう。
【０１４１】
粒子中の水溶性重合体は、２０℃における２％（ｗ／ｖ）水溶液中への溶解時に、１〜５０００ｍＰａ．ｓ．、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ．、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓ．、の見掛け粘度を有する重合体である。例えば、適する水溶性重合体はアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類のアルカリ金属塩類、カルボキシアルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロースエステル類、澱粉、ペクチン類、キチン誘導体、ジ−、オリゴ−および多糖類、例えばトレハロース、アルギン酸またはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩類、カラゲナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸類およびそれらの塩類、ポリメタクリル酸類およびそれらの塩類、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシド類並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体を包含する。好ましい水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１４２】
国際公開ＷＯ９７／１８８３９パンフレットに開示されているように、１種もしくはそれ以上のシクロデキストリン類を水溶性重合体として上記の粒子の製造において使用することができる。該シクロヘデキストリン類は、当該技術で既知である薬剤学的に許容可能な未置換のおよび置換されたシクロデキストリン類、より特にα、βもしくはγシクロデキストリン類またはそれらの薬剤学的に許容可能な誘導体、を包含する。
【０１４３】
上記の粒子を製造するために使用できる置換されたシクロデキストリン類は米国特許第３，４５９，７３１号に記載されたポリエーテル類である。別の置換されたシクロデキストリン類は、１個またはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルにより置換されたエーテル類またはそれらの混合エーテル類である。特に、そのような置換されたシクロデキストリン類は、１個またはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキルもしくはカルボキシ−Ｃ１−２アルキルによりまたはより特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルにより置換されたエーテル類である。
【０１４４】
β−シクロデキストリンエーテル類、例えば「未来の薬品（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）」、９巻、Ｎｏ．８、５７７−５７８頁にＭ．ノグラディ（Ｎｏｇｒａｄｉ）（１９８４）により記載されたジメチル−β−シクロデキストリンが特に有用性があり、そしてポリエーテル類、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２、の置換度を有するメチルエーテルでありうる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは例えばβ−シクロデキストリンおよびプロピレンオキシドの間の反応から製造することができそして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３、のＭＳ値を有することができる。
【０１４５】
別のタイプの置換されたシクロデキストリン類はスルホブチルシクロデキストリン類である。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物対水溶性重合体の比は広く変えることができる。例えば１／１００〜１００／１の比を適用することができる。式（Ｉ）の化合物対シクロデキストリンの興味ある比は約１／１０〜１０／１の範囲である。より興味ある比は約１／５〜５／１の範囲である。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物を表面上に１００ｎｍより小さい有効平均粒子寸法を保つのに充分な量で表面上に吸着されている表面改質剤を有するナノ粒子の形態に調合することも簡便でありうる。有用な表面改質剤は、式（Ｉ）の化合物の表面に対して物理的に付着するが該化合物に対して化学的に結合しないものを包含すると信じられている。
【０１４８】
適する表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機薬剤賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤は種々の重合体、低分子量オリゴマー類、天然生成物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非イオン性およびアニオン性界面活性剤を包含する。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の興味ある調合方法は薬剤組成物を包括しており、それにより式（Ｉ）の化合物が親水性重合体中に導入されそしてこの混合物をコートフィルム状で多数の小球上に適用して、簡便に製造でき且つ経口投与用の薬剤投与形態に適する組成物を生ずる。
【０１５０】
該球は、中心にある丸いまたは球形の芯、親水性重合体のコーティングフィルムおよび式（Ｉ）の化合物並びに場合によりシール−コーティング層を含んでなる。
【０１５１】
球内の芯としての使用のための材料は、該材料が薬剤学的に許容可能であり且つ適切な寸法および硬さを有する限り、多岐にわたる。そのような材料の例は、重合体、無機物質、有機物質、並びに多糖類およびそれらの誘導体である。
【０１５２】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の薬剤組成物を単位薬用量に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を必要な薬剤担体と共に含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻印付きもしくはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエファー、坐薬、注射溶液もしくは懸濁液など、およびそれらの区分された複数分である。
【０１５３】
本化合物は経口的に活性な化合物であり、そして好ましくは経口的に投与される。
【０１５４】
投与の正確な薬用量および頻度は、当業者により良く知られているように、使用される式（Ｉ）または（Ｉ’）の特定化合物、処理しようとする特定の症状、処置しようとする症状の重篤度、特定患者の年齢、体重、性別、障害度および全般的な身体状態、並びに個人が受けうる他の投薬に依存する。さらに、該有効１日量は処置する被験者の応答によっておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価によって増減することができる。
【０１５５】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物はまた、他の従来の抗炎症または免疫抑制剤、例えばステロイド類、シクロオキシゲナーゼ−２抑制剤、非ステロイド−抗炎症薬品、ＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマック（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、ジクロフェナック・カリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ジクロフェナック・ナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ケトロラック・トロメタモル（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナプロキセン・ナトリウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、チアプロフェン・アシド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ  ａｃｉｄ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ニフルミニック・アシド（ｎｉｆｌｕｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、フェニルブタゾン（ｆｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ジプロピオン酸ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベクラメタソン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｉｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアンシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、セレコシキブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ＣＰＨ８２、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、抗リンパ球免疫グロブリン類、抗胸線細胞免疫グロブリン類、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）物質、アスコマイシン（ａｓｃｏｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ムロモナブ−ＣＤ３（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３）、と組み合わせて使用することもできる。
【０１５６】
それ故、本発明はまた式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物および別の抗炎症または免疫抑制剤の組み合わせにも関する。該組み合わせは薬品として使用することができる。本発明はまた、過剰なまたは未調整のサイトカイン生成に関連する疾病の処置における同時、別個または継続的使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物および（ｂ）別の抗炎症または免疫抑制化合物を含有する製品にも関する。異なる薬品を単一調剤の中で薬剤学的に許容可能な担体と一緒に組み合わせることができる。
【実施例】
【０１５７】
以下で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
【０１５８】
ａ）中間体１の製造
【０１５９】
【化３２】
2005501099.tif 000034
【０１６０】
ＡｌＣｌ３（５０ｇ）をイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０５モル）のＣＳ２（２５０ｍｌ）中溶液に一部ずつ加えた。混合物を±４０℃に暖めた。次に、ＣＳ２（５０ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（０．１１モル）を滴下しそして生じた反応混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却し、次に氷／エタノール浴の上で冷却しそして氷水の滴下により分解させた。ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）を滴下しそして反応混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。生じた沈澱を濾別しそして乾燥した（真空）。収量：７．３ｇの中間体（６３％）。
ｂ）中間体２の製造
【０１６１】
【化３３】
2005501099.tif 000035
【０１６２】
１−（６−アミノ−３−ピリジニル）エタノン臭化水素酸塩（０．００７モル）をＴＨＦ，ｐ．ａ．（５０ｍｌ）／ＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）中に溶解させそして混合物を室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウムトリブロミド（０．００７モル）を一部分ずつ加えそして反応混合物を室温で一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／２−プロパノールの中で撹拌し、濾別しそして乾燥した。収量：１．８５ｇの中間体２（８８．６％）。
実施例Ａ２
【０１６３】
ａ）中間体３の製造
【０１６４】
【化３４】
2005501099.tif 000036
【０１６５】
２−ブロモ−１−（３−ピリジニル）エタノン臭化水素酸塩（０．００３０モル）および［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア（０．００３０モル）のエタノール（３０ｍｌ）中混合物を４時間にわたり撹拌しそして還流し、次に撹拌しながら放冷した。混合物を濾過しそしてフィルター残渣をエタノールで、次に２−プロパノンで洗浄した。残渣をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／（Ｈ２Ｏ／Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＯＡｃ）の中に加えそしてほとんどの物質が溶解するまで１０分間にわたり撹拌した。層が分離された。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（残りの固体物質は次に溶解した）（４回）。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．８４ｇの中間体３（８８％、融点：２０４−２０６℃）。
ｂ）中間体４の製造
【０１６６】
【化３５】
2005501099.tif 000037
【０１６７】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（３−フルオロフェニル）エタノン（０．００８２モル）を室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウムトリブロミド（０．００８２モル）を１時間にわたり一部分ずつ加えた。生成した沈澱を濾別しそして洗浄した。濾液を室温で撹拌した。［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア（０．００８２モル）を加えた。混合物を１８時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）から結晶化させた。沈澱を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥した。収量：１．７ｇ。この画分をＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）から再結晶化させた。沈澱を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥した。収量：１．３ｇの中間体４。
ｃ）中間体５の製造
【０１６８】
【化３６】
2005501099.tif 000038
【０１６９】
中間体１４（０．００５モル）（実施例Ａ８ｂに従い製造された）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア（０．００５モル）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を１４時間にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：１．５ｇの中間体５。
実施例Ａ３
【０１７０】
ａ）中間体６の製造
【０１７１】
【化３７】
2005501099.tif 000039
【０１７２】
イソチオシアン酸ベンゾイル（０．０６８モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンアミン（０．０６８モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾別し、洗浄しそして乾燥した（真空）。収量：中間体６。
ｂ）中間体７の製造
【０１７３】
【化３８】
2005501099.tif 000040
【０１７４】
中間体６（０．０５５モル）およびＮａＯＨ  １Ｍ（０．０６モル）のＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中混合物を１時間にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中に懸濁させ、濾別し、洗浄しそして乾燥した（真空）。収量：９．８ｇの中間体７（９７％）。
実施例Ａ４
【０１７５】
ａ）中間体８の製造
【０１７６】
【化３９】
2005501099.tif 000041
【０１７７】
イソチオシアン酸ベンゾイル（０．０２７モル）のＴＨＦｐ．ａ．（１０ｍｌ）中混合物を室温で６−ベンゾチアゾールアミン（０．０２７モル）のＴＨＦｐ．ａ．（８０ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を２時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）を残渣に加えた。混合物を暖めた。ＮａＯＨ  １Ｍｐ．ａ．（０．０２７モル）を滴下した。温度を室温にしながら、混合物を撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：４ｇ。濾液を蒸発させた。収量：５ｇのＦ１。濾過した沈澱およびＦ１を一緒にしそして水中で撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：５ｇの中間体８（８８％）。
実施例Ａ５
【０１７８】
ａ）中間体９の製造
【０１７９】
【化４０】
2005501099.tif 000042
【０１８０】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．４２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）中混合物を５℃に冷却した（氷／ＥｔＯＨ）。ＡｌＣｌ３（１５０ｇ）を一部分ずつ加えた（温度は３０℃に上昇した）。プロパノイルクロリド（０．８４モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中混合物を１０℃で３０分間にわたり滴下した。混合物を４８時間にわたり撹拌しそして還流しそして次に冷却した。氷／ＭｅＯＨ（１０００ｍｌ）を滴下した。混合物を４時間にわたり撹拌した。有機層を分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンの中で撹拌し、濾過しそして真空中で４０℃で乾燥した。収量：６４．７９ｇの中間体９（７３％）。
ｂ）中間体１０の製造
【０１８１】
【化４１】
2005501099.tif 000043
【０１８２】
Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中４８％ＨＢｒを中間体９（０．０９５モル）のＨＯＡｃ（１５０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を７０℃に暖めた。Ｂｒ２（０．０９５モル）を滴下した。混合物を１４時間にわたり７０℃で撹拌しそして次に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ／トルエンと共に蒸発させた。残渣を２−プロパノンの中で撹拌した。沈澱を濾別しそして４０℃で真空中で乾燥した。残渣（１２．６８２ｇ）を還流している２−プロパノンの中で撹拌した。反応混合物が均一になるまでＥｔＯＨを加えた。混合物を放冷した。沈澱を濾別しそして真空中で５０℃で乾燥した。収量：１００％の中間体１０。
実施例Ａ６
【０１８３】
中間体１１の製造
【０１８４】
【化４２】
2005501099.tif 000044
【０１８５】
Ｎ２雰囲気下での反応。ナトリウムβ−オキソ−３−ピリジンプロパンニトリルイオン（１−）（０．００５モル）のＣＨ２Ｃｌ２，ｐ．ａ．中混合物を−７０℃で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）中のＢｒ２（０．００５モル）を３０分間にわたり−７０℃で滴下した。混合物をそのまま室温に暖めた。混合物を一晩にわたり２０℃で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。混合物を濾過しそして濾液を（低温で）蒸発させた。収量：１ｇ（９１％）の中間体１１。
実施例Ａ７
【０１８６】
中間体１２の製造
【０１８７】
【化４３】
2005501099.tif 000045
【０１８８】
化合物９９（０．０１４１モル）のテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中混合物をＮ２下でイソプロパノール／ＣＯ２冷却浴の上で撹拌した。テトラヒロドフラン（１００ｍｌ）を加えそして−７８℃の温度まで撹拌を続けた。ｎＢｕＬｉを滴下した。添加後に、反応混合物を−７８℃で少なくとも１時間にわたり撹拌し、次にＤＭＦ（１１ｍｌ）を滴下した。添加後に、撹拌を−７８℃でさらに１時間にわたり続けた。次に、反応混合物を放置して−１５℃にしそして１００ｍｌのＨＣｌ  １Ｎ＋１００ｍｌの氷水を滴下した。添加後に、撹拌を３０分間にわたり続け、引き続き５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。約９のｐＨに達するまでＫ２ＣＯ３を分離した水層に加えそして混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで再び抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣を５０ｍｌの沸騰アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２  ３／１の中で撹拌した。残渣を濾別し、アセトニトリルで洗浄しそして５０℃で乾燥した（真空）。収量：３．０８ｇの中間体１２。
実施例Ａ８
【０１８９】
ａ）中間体１３の製造
【０１９０】
【化４４】
2005501099.tif 000046
【０１９１】
【化４５】
2005501099.tif 000047
【０１９２】
（０．１４モル）およびＨＣｌ  １２Ｎ（２４０ｍｌ）を撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣を氷／ＣＨ２Ｃｌ２の中に加えた。混合物をＮａ２ＣＯ３でアルカリ化した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をＳｉＯ２上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）。所望する画分を蒸発させた。収量：１５ｇの中間体１３。
ｂ）中間体１４の製造
【０１９３】
【化４６】
2005501099.tif 000048
【０１９４】
Ｂｒ２（０．０８モル）を中間体１３（１５ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に滴下しそして撹拌を一晩にわたり室温で続けた。溶媒を蒸発させそして残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：１４ｇの中間体１４。
実施例Ａ９
【０１９５】
中間体１５の製造
【０１９６】
【化４７】
2005501099.tif 000049
【０１９７】
化合物９３（０．００１２２モル）および１−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（０．３ｇ）のチオフェン溶液（０．１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中溶液をＨ２（１当量）を用いてＰｄ／Ｃ１０％（０．１ｇ）上で水素化した。触媒を濾別した。濾液を蒸発させそしてトルエンと共に蒸発させた。残渣をシリカ上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６／４を溶離剤として用いて精製した。所望する画分を一緒にしそして蒸発させた。固体を１０ｍｌのジイソプロピルエーテルから結晶化し、濾別し、洗浄しそして５０℃で乾燥した（真空）。収量：０．２７６ｇの中間体１５。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
【０１９８】
ａ）化合物１の製造
【０１９９】
【化４８】
2005501099.tif 000050
【０２００】
中間体３（０．０１６モル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解させ、５℃に冷却しそして次に１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス［テトラフルオロボレート（１−）］（＝セレクトフルオル（Ｒ））（０．０１７モル）を一部分ずつ加えた。反応混合物を撹拌しそしてそのままゆっくり室温に暖めそしてさらに２４時間にわたり撹拌した。急速撹拌し且つ冷却しながらＮＨ３／ＭｅＯＨ−溶液およびＨ２Ｏを加えそして混合物を６時間にわたり撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）の中に注ぎ、濾過しそしてＨ２Ｏで洗浄した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＴＨＦ／ヘキサン２０／８０）。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した（２４時間、２０℃、真空）。収量：２．１９ｇの化合物１（４０％、融点２０８−２１０℃）。
ｂ）化合物２の製造
【０２０１】
【化４９】
2005501099.tif 000051
【０２０２】
中間体３（０．００２６モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）の中に溶解させ、次に±０℃に冷却した。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．００２６モル）を１回で加えた。反応混合物を２時間にわたり撹拌し、そのまま室温に暖めた。溶媒を蒸発させた。残渣を水＋Ｎａ２ＣＯ３（水性）下で粉砕し、濾別し、水、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、次にエタノール（１５０ｍｌ）の中に溶解させた。溶液を濾過しそして濾液をＨＣｌ／２−プロパノールで（ｐＨ＝１に）酸性化した。溶媒を蒸発させた。収量：０．３０ｇの化合物２（２９％）。
【０２０３】
５−ブロモ誘導体、例えば化合物９９、を製造するために、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオンを使用することができる。
ｃ）化合物３の製造
【０２０４】
【化５０】
2005501099.tif 000052
【０２０５】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の
【０２０６】
【化５１】
2005501099.tif 000053
【０２０７】
（０．０３モル、粗製残渣、Ｂｒ−を含有）（Ａ２ａに従い製造される）を溶解するまで撹拌した。セレクトフルオル（Ｒ）（０．００３モル）を一部分ずつ加えそして混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発させそしてトルエンと共に蒸発させた。残渣をトルエン中で撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：１．２ｇ。濾液をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２；９０／１０）。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．３４ｇ。この画分を一晩にわたり乾燥した（８０−９０℃；真空）。収量：０．３ｇの化合物３
実施例Ｂ２
【０２０８】
ａ）化合物５の製造
【０２０９】
【化５２】
2005501099.tif 000054
【０２１０】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１−（３−ピリジニル）−１，３−ブタンジオン（０．０１モル）を撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウムトリブロミド（０．０１モル）を２０℃で一部分ずつ加えた。混合物を４５分間にわたり撹拌した。ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）を加えそして混合物を１５分間にわたり撹拌した。［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア（０．０１モル）を加えた。混合物を一晩にわたり２０℃で撹拌し、次に撹拌しそして還流した。混合物を１時間にわたり撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．６ｇ。濾液の溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：１．５ｇの化合物５（３４％）。
ｂ）化合物６の製造
【０２１１】
【化５３】
2005501099.tif 000055
【０２１２】
２−ブロモ−１−（３−ピリジニル）−１−プロパノン臭化水素酸塩（０．００５モル）および［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア（０．００５モル）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中混合物を８時間にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＨおよび２−プロパノンで洗浄しそして次に乾燥した（６０℃、真空、１６時間）。収量：１．５２ｇの化合物６（７３％）。
ｃ）化合物７の製造
【０２１３】
【化５４】
2005501099.tif 000056
【０２１４】
中間体１１（０．００７モル）および（４−フルオロフェニル）チオウレア（０．００８モル）のエタノール（１５０ｍｌ）中混合物を４時間にわたり撹拌しそして還流し、次に一晩にわたり２０℃で撹拌した。沈澱を濾別し、２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥した。収量：０．８ｇの化合物７（３０％）。
ｄ−１）化合物８の製造
【０２１５】
【化５５】
2005501099.tif 000057
【０２１６】
ナトリウムβ−オキソ−３−ピリジンプロパンニトリルイオン（１−）（０．０２９モル）のＣＨ２Ｃｌ２，ｐ．ａ．（１００ｍｌ）中混合物を−６０℃で撹拌した。Ｂｒ２（０．０２９モル）のＣＨ２Ｃｌ２，ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中溶液を−６０℃で滴下しそして反応混合物をそのまま室温に暖めた。（４−フルオロフェニル）チオウレア（０．０２９モル）のＣＨ２Ｃｌ２，ｐ．ａ．（５０ｍｌ）中溶液を加えた。エタノール（１００ｍｌ）を加えそして反応混合物を一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールの中で撹拌し、濾別し、ＮＨ４ＯＨの中で撹拌し、濾別しそして乾燥した。収量：４．２ｇの化合物８。
ｄ−２）化合物９６の製造
【０２１７】
【化５６】
2005501099.tif 000058
【０２１８】
ナトリウムβ−オキソ−３−ピリジンプロパンニトリルイオン（１−）（０．０８８モル）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）の撹拌された混合物にＮ２雰囲気下で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（０．０８８モル）を一部分ずつ加えた。添加後に、反応混合物を室温でさらに３時間にわたり撹拌した。（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）チオウレア（０．０８４モル）を加え、引き続きエタノール（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに３時間にわたり撹拌し、３時間にわたり還流しそして室温でさらに１６時間にわたり撹拌した。テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加えそして撹拌を１時間にわたり続けた。混合物を濾過しそして残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。残渣を次に沸騰アセトニトリル（７５ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）の中で３０分間にわたり撹拌した。混合物を３５℃で濾過し、残渣をアセトニトリル−Ｈ２Ｏ（１／２）、Ｈ２Ｏ、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を６０℃で乾燥した（真空）。収量：１１．７４ｇの化合物９６。
実施例Ｂ３
【０２１９】
化合物９の製造
【０２２０】
【化５７】
2005501099.tif 000059
【０２２１】
【化５８】
2005501099.tif 000060
【０２２２】
（中間体５；Ａ２ｃに従い製造される）（０．００２５モル）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（０．００３モル）およびＮａＨＣＯ３（０．０１モル）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）中混合物を一晩にわたり５０℃で撹拌した。さらにＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（０．０１２モル）およびＮａＨＣＯ３（０．０１２５モル）を加えそして混合物を７０℃４８時間にわたり（圧力管の中で）撹拌した。混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させそしてＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で粉砕した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．１ｇの化合物９。
実施例Ｂ４
【０２２３】
化合物１０の製造
【０２２４】
【化５９】
2005501099.tif 000061
【０２２５】
Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ  ９０／１０（５０ｍｌ）を反応フラスコ中で撹拌した。次に、化合物８４（Ｂ２．ｃに従い製造される）（０．００８２モル）を２０℃で一部分ずつ加えた。反応混合物を±７０℃に加熱し、次に２０℃で一晩にわたり撹拌した。混合物を再加熱しそして７０℃で１時間にわたり、次に２０℃で３時間にわたり撹拌した。混合物を氷上に注ぎそしてこの混合物をＮＨ４ＯＨ（濃）でアルカリ化しそして一晩にわたり放置した。沈澱を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄しそして乾燥した。残渣をＤＭＦ／メタノールから結晶化させ、濾別しそして乾燥した。収量：１．５ｇの化合物１０。
実施例Ｂ５
【０２２６】
化合物１１の製造
【０２２７】
【化６０】
2005501099.tif 000062
【０２２８】
化合物８（Ｂ２．ｄに従い製造される）（０．０１４モル）のＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中混合物を１４℃でラネーニッケル（触媒量）を用いて水素化した。Ｈ２（２当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で撹拌し、濾別しそして乾燥した。収量：２．８ｇ。この画分の一部（０．５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した。収量：０．４ｇの化合物１１。
実施例Ｂ６
【０２２９】
化合物１３の製造
【０２３０】
【化６１】
2005501099.tif 000063
【０２３１】
ＬｉＡｌＨ４（０．００７モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）の中に懸濁させそして室温で撹拌した。化合物１２（Ｂ２．ａに従い製造される）（０．００３４モル）を加えそして混合物を２時間にわたり室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を滴下した。ＮａＯＨ（１Ｎ；１０ｍｌ）を滴下した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を滴下した。混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの中に加えた。分離した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥しそして濾過した。溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１）。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を粉砕した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．１ｇの化合物１３。
実施例Ｂ７
【０２３２】
化合物１４の製造
【０２３３】
【化６２】
2005501099.tif 000064
【０２３４】
ＮａＢＨ４（０．０１５モル）を３０分間で２０℃で化合物５（Ｂ２．ａに従い製造される）（０．００３４モル）のメタノール（１００ｍｌ）中混合物にゆっくり加えた。混合物を一晩にわたり撹拌した。さらなるＮａＢＨ４（０．５モル）を２０℃で滴下した。再び混合物を２０℃で一晩にわたり撹拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄しそして次に乾燥した。収量：１．６ｇの化合物１５。
実施例Ｂ８
【０２３５】
ａ）化合物８９の製造
【０２３６】
【化６３】
2005501099.tif 000065
【０２３７】
化合物９３（０．２ｇ；０．０００５モル）、１−メチル−４−ピペリジノン（０．１ｇ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．１ｇ）、チオフェン溶液（０．１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を７日間にわたり室温でＨ２（０．０００５モル）下で撹拌した。１−メチル−４−ピペリジノンを数回加えた。触媒を濾別し、残渣をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３  ９５／５／０〜９０／１０／０〜９０／５／０）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３  ９５／５）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させそして残渣を乾燥した。収量：０．０４４ｇの化合物８９。
ｂ）化合物９０および化合物９１の製造
【０２３８】
【化６４】
2005501099.tif 000066
【０２３９】
化合物９３（０．５ｇ；０．００１３５モル）、パラホルム（０．８５ｇ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．９ｇ）、チオフェン溶液（１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温でＨ２（０．００２７モル）下で撹拌した。２４時間後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３；９８／２〜９５／５）。２つの画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めた。Ｆ１の溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾別しそして乾燥した。収量：０．０６９ｇの化合物９０。Ｆ２の溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌し、濾別しそして乾燥した。収量：０．０２３ｇの化合物９１。
実施例Ｂ９
【０２４０】
化合物１００および化合物１０１の製造
【０２４１】
【化６５】
2005501099.tif 000067
【０２４２】
中間体１２（０．０００８モル）およびモルホリン（０．００６モル）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を室温で４日間にわたり触媒としてのＰｔ／Ｃ５％を用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）２つの画分を生成した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させて残渣ＩおよびＩＩを生じた。残渣Ｉをジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量０．０７９ｇの化合物１００。残渣ＩＩを乾燥した。収量：０．０５６ｇの化合物１０１。
実施例Ｂ１０
【０２４３】
化合物８８の製造
【０２４４】
【化６６】
2005501099.tif 000068
【０２４５】
中間体１５（０．０００５モル）のイソプロパノール（１０ｍｌ）中の撹拌されている溶液にイソプロパノール中ＨＣｌ  ６Ｎ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間半にわたり撹拌しそして次に室温に放冷した。溶媒を蒸発させた。残渣を１０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液＋５ｍｌのＨ２Ｏの中で１時間にわたり撹拌した。沈澱を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄しそして５０℃で乾燥した。収量：０．１７０ｇの化合物８８。
【０２４６】
表１は上記の実施例の１つ（実施例番号）に従い製造された式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【０２４７】
【表１】
2005501099.tif 000069
【０２４８】
【表２】
2005501099.tif 000070
【０２４９】
【表３】
2005501099.tif 000071
【０２５０】
【表４】
2005501099.tif 000072
【０２５１】
【表５】
2005501099.tif 000073
【０２５２】
【表６】
2005501099.tif 000074
【０２５３】
表２は上記の実験部分で製造された化合物に対する炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）および窒素（Ｎ）に関する実験（項目「実験」）および理論（項目［理論］）元素分析値の両者を列挙する。
【０２５４】
【表７】
2005501099.tif 000075
【０２５５】
化合物４６および１００に関するＮＭＲ分光解釈
【０２５６】
【表８】
2005501099.tif 000076
【０２５７】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１
【０２５８】
ヒト血液中のＴＮＦ−α生成のインビトロ抑制
ヒト全血刺激
健康な男性ドナーからの末梢血液をヘパリン処理した注射器（１２．５Ｕヘパリン／ｍｌ）の中に吸引した。血液試料を、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充されたＲＭＰＩ１６４０媒体（ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベルギー）の中で３倍に希釈し、そして３００μｌ画分を２４−ウエルマルチディスク板（ヌンク（Ｎｕｎｃ）、ロスキルデ（Ｒｏｓｋｉｌｄｅ）、デンマーク）の中に分配した。血液試料を加湿された６％ＣＯ２−雰囲気中で１００μｌの薬品溶媒（最終濃度、ＲＰＭＩ１６４０中０．０２％のジメチルスルホキシド）を用いてまたは１００μｌの適切薬用量の試験化合物を用いてプレインキュベーションし（３７℃で６０分間）、その後１００μｌのリポ多糖類を１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度での添加により刺激した。６時間後に、細胞を含まない上澄み液を遠心により集めそしてＴＮＦ−αの存在に関して試験するまで−２０℃で貯蔵した。
実施例Ｃ２
【０２５９】
ヒト血液中のＩＬ−１２ｐ４０生成のインビトロ抑制
ヒト全血刺激
健康な男性ドナーからの末梢血液をヘパリン処理した注射器（１２．５Ｕヘパリン／ｍｌ）の中に吸引した。血液試料を、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充されたＲＭＰＩ１６４０媒体（ライフ・テクノロジーズ、ベルギー）の中で３倍に希釈し、そして３００μｌ画分を２４−ウエルマルチディスク板（ヌンク、ロスキルデ、デンマーク）の中に分配した。血液試料を加湿された６％ＣＯ２−雰囲気中で１００μｌの薬品溶媒（最終濃度、ＲＰＭＩ１６４０中０．０２％のジメチルスルホキシド）を用いてまたは１００μｌの適切薬用量の試験化合物を用いてプレインキュベーションし（３７℃で６０分間）、その後１００μｌのリポ多糖類を１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度での添加により刺激した。２４時間後に、細胞を含まない上澄み液を遠心により集めそしてＩＬ−１２ｐ４０の存在に関して試験するまで−２０℃で貯蔵した。
実施例Ｃ３
【０２６０】
サイトカイン測定
サイトカイン蛋白質濃度をファン・ワウエ（Ｖａｎ  Ｗａｕｗｅ）他（１９９６、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ，４５，３５７−３６３）に記載されているサンドイッチイライサ（ｓａｎｄｗｉｃｈ  ＥＬＩＳＡ）により測定した。ヒトサイトカイン類に対する捕獲抗体として使用されるネズミモノクローナルはＲ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（アビンントン（Ａｂｉｎｇｔｏｎ）、英国）から得られ、そしてそれぞれＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２に関してＭＡＢ２１０およびＭＡＢ６１１とコード付けされた。ヒトサイトカイン類を検出するために使用されるビオチニル化された山羊ポリクローナル抗体はＲ＆Ｄシステムズから得られた（ＢＡＦ２１０、ＢＡＦ２１９）。サイトカイン水準は標準曲線からＲ＆Ｄシステムズから提供された組み換えサイトカイン類を用いて計算された。
【０２６１】
表３は本発明の化合物に関して１×１０−６および１×１０−６Ｍの試験薬用量におけるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２生成の抑制率（項目「％抑制」）を列挙する。
【０２６２】
【表９】
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【国際公開パンフレット】
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2005501099.tif 000164
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2005501099.tif 000166
【国際調査報告】
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2005501099.tif 000168
2005501099.tif 000169
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