(57)【要約】本発明は頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛の治療又は予防の方法に関し、前記方法は治療上有効な量の化合物A=1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン［BIBN4096BS］又は生理学的に許容されるその塩と治療上有効な量の第2抗偏頭痛作用薬、特にスマトリプタン、ゾルミトリプタン若しくはジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩の同じ投与を含み、同様に対応する医薬組成物及びその調製に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛からなる群から選択される適応症の治療又は予防の方法であって、治療上有効な量のBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩と治療上有効な量の他の抗偏頭痛作用薬（Ａ）を、前記治療を必要とするヒトに同時投与することを含む前記方法。
【請求項２】
薬（Ａ）が制吐剤、消化管運動機能改善薬、神経遮断薬、抗鬱薬、ニューロキニン-拮抗薬、抗-痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体拮抗薬、抗ムスカリン作用薬、β-遮断薬、α-作用薬及びα-拮抗薬、麦角アルカロイド剤、軽い鎮痛薬、非ステロイド系消炎薬、コルチコステロイド、カルシウム-拮抗薬及び5-HT1B/1D-作用薬からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
薬（Ａ）が麦角アルカロイド剤及び5-HT1B/1D-作用薬からなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
麦角アルカロイド剤がエルゴタミン若しくはジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩であり、5-HT1B/1D-作用薬がアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン若しくはゾルミトリプタン又は生理学的に許容されるその塩である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
薬（Ａ）がスマトリプタン、ゾルミトリプタン若しくはジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
BIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩が、体重1kg当たり0.0001〜3mgの投薬量で静脈内若しくは皮下経路によって、又は体重1kg当たり0.1〜10mgの投薬量で経口、経鼻若しくは吸入経路によって、1日1回、2回又は3回投与され、かつ
スマトリプタン又は生理学的に許容されるその塩が、体重1kg当たり0.03〜1.43mgの投薬量で経口経路によって、1日1回、2回又は3回、若しくは
体重1kg当たり0.002〜0.09mgの投薬量で静脈内又は皮下経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.007〜0.36mgの投薬量で直腸経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.006〜0.29mgの投薬量で経鼻経路によって、1日1回又は2回投与され、又は
ゾルミトリプタン又は生理学的に許容されるその塩が、体重1kg当たり0.0007〜0.036mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与され、又は
ジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩が、体重1kg当たり0.001〜0.07mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
同時又は逐次投与用複合薬剤として、治療上有効な量のBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩及びスマトリプタン、ゾルミトリプタン及びジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩からなる群から選択される抗偏頭痛薬（Ａ）を含む、頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項８】
0.1〜10mgのBIBN4096BSの一回の投与単位及び
1〜100mgのスマトリプタンの一回の投与単位又は
0.1〜2.5mgのゾルミトリプタンの一回の投与単位又は
0.1〜5mgのジヒドロエルゴタミンの一回の投与単位を含む請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛を治療又は予防する成分のキットであって、
（ｃ）治療上有効な量のBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩及び1つ以上の医薬的に許容される希釈剤及び／又はキャリアを含む医薬組成物を含む第1の格納、及び
（ｄ）スマトリプタン、ゾルミトリプタン若しくはジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩及び1つ以上の医薬的に許容される希釈剤及び／又はキャリアを含む医薬組成物を含む第2の格納を含む前記キット。
【請求項１０】
前記キットがスマトリプタン又は生理学的に許容されるその塩を第2の格納に含む、請求項９記載の成分のキット。
【請求項１１】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛を治療又は予防する医薬組成物の製造のために他の抗偏頭痛作用薬（Ａ）と組み合わせたBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
薬（Ａ）が制吐剤、消化管運動機能改善薬、神経遮断薬、抗鬱薬、ニューロキニン-拮抗薬、抗-痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体拮抗薬、抗ムスカリン作用薬、β-遮断薬、α-作用薬及びα-拮抗薬、麦角アルカロイド剤、軽い鎮痛薬、非ステロイド系消炎薬、コルチコステロイド、カルシウム-拮抗薬及び5-HT1B/1D-作用薬からなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
薬（Ａ）が5-HT1B/1D-作用薬及び麦角アルカロイド剤からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
麦角アルカロイド剤がエルゴタミン若しくはジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩であり、5-HT1B/1D-作用薬がアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン若しくはゾルミトリプタン又は生理学的に許容されるその塩である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
薬（Ａ）がスマトリプタン、ゾルミトリプタン若しくはジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
請求項７〜１０のいずれか1項に記載の医薬組成物又は成分のキットを製造するためのBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
偏頭痛は、最も一般的な神経疾患の1つであり、頭痛及び悪心同様に他の症状の多血症が定期的に起こることを含む。相当な進歩があったが、依然として偏頭痛の病態生理学は分かっていない。しかし、いくつかの知見がカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の関与を指摘する。偏頭痛は三叉神経系の活性化及び脳血管（cranial vessels）の拡張を含む。CGRPは三叉神経節のニューロンに局在化しており、CGRPレベルは偏頭痛が生じる際には増加し、おそらく観測される血管拡張を生じる。従って、脳血管（cranial vessels）のCGRP-誘起拡張症の抑制が偏頭痛のための新しい治療法を与える可能性があることが考えられる。
広く使われている抗偏頭痛薬は、いわゆる「トリプタン」、例えばスマトリプタン及びゾルミトリプタンである。これらの化合物は、その血管収縮性及びおそらくニューロペプチドカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の放出のその抑制によるその抗偏頭痛効果を誘発し（Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine： Theiroes, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, Vol. 51, 220-244）、CGRPのレベルは偏頭痛を生じるときに増加すると考えられる（Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320-327）。偏頭痛を治療する全く新しいアプローチはCGRP拮抗薬の使用である（Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423）。
【０００２】
発明の背景
WO 98/11128はCGRP-拮抗性を有する修飾されたアミノ酸、その使用及びその調製方法、同様に抗体の生成及び精製のためのその使用及びRIA及びELISAアッセイの標識化合物及び神経伝達物質の研究における診断又は分析用助剤を開示する。その薬理学的性質を考えると、修飾されたアミノ酸は、従って頭痛、特に偏頭痛及び群発性頭痛の急性及び予防的治療に適している。
【０００３】
発明の要約
意外にも、薬の抗偏頭痛効果を予測しないと考えられるモデルにおいて、全く異なる作用様式を有する2つの薬の組み合わせ、すなわち5-HT1B/1D作用薬又は麦角アルカロイド剤とWO 98/11128 A1に開示されるCGRP拮抗薬、すなわちA=1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン［BIBN4096BS］、
【０００４】
【化１】
2005503382.tif 000002
が1つの薬単独の効果と比較して極めて顕著な効果を生じることがわかった。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明の第1の局面は頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛からなる群から選択される適応症の治療又は予防の方法を提供し、前記方法は治療上有効な量のBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩と治療上有効な量の他の抗偏頭痛作用薬（Ａ）を、前記治療を必要とするヒトに同時投与することを含む。
この目的のために、薬（Ａ）は制吐剤、消化管運動機能改善薬（prokinetics）、神経遮断薬、抗鬱薬、ニューロキニン-拮抗薬、抗-痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体拮抗薬、抗ムスカリン作用薬（antimuscarinics）、β-遮断薬、α-作用薬及びα-拮抗薬、麦角アルカロイド剤、軽い鎮痛薬、非ステロイド系消炎薬、コルチコステロイド、カルシウム-拮抗薬及び5-HT1B/1D-作用薬からなる群から選択することができる。
非ステロイド系消炎薬は、アックロフェナク（acclofenac）、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アザチオプリン、セレコビキス（celecobix）、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド（leflunomid）、ロルノキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又は薬剤的に許容されるその塩からなる群から選択してもよく、5-HT1B/1D-作用薬は、例えばアルモトリプタン（almotriptan）、アビトリプタン（avitriptan）、エレトリプタン、フロバトリプタン（frovatriptan）、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン若しくはゾルミトリプタン又は薬剤的に許容されるその塩を使用してもよく、好適な麦角アルカロイド剤は、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンである。
上記組み合わせに関して薬（Ａ）成分として認めてもよい追加の活性物質としては、例えばメトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドールアミン（indoramine）、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン（amitryptilin）、リドカイン又はジルチアゼムが挙げられる。
【０００６】
本発明の方法における好ましい実施態様として、薬（Ａ）は麦角アルカロイド剤及び5-HT1B/1D-作用薬からなる群から選択され、特に好ましくはジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンであり、最も好ましくはスマトリプタン又は生理学的に許容されるその塩である。
本発明の方法におけるさらに好ましい実施態様として、薬（Ａ）は非ステロイド系消炎薬からなる群から選択され、特に好ましくはメロキシカム又は生理学的に許容されるその塩である。
併用偏頭痛薬（Ａ）の投薬量は、経口、経鼻、皮下又は静脈内経路で、一般に推奨される最も少ない投薬量の約1/50から一般に推奨される投薬量の1/1であり、好ましくは1/50から1/6であり、より好ましくは1/20から1/10である。併用偏頭痛薬（Ａ）の一般に推奨される投薬量は、Rote Liste Win（登録商標）2001/I, Editio Cantor Verlag Aulendorfに開示される投薬量であると理解されるべきである。
【０００７】
本発明によれば、BIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩は、
体重1kg当たり0.03〜1.43mgの投薬量で経口経路によって、1日1回、2回又は3回、若しくは
体重1kg当たり0.002〜0.09mgの投薬量で静脈内又は皮下経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.007〜0.36mgの投薬量で直腸経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.006〜0.29mgの投薬量で経鼻経路によって、1日1回又は2回投与してもよいスマトリプタン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.0007〜0.036mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与してもよいゾルミトリプタン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.001〜0.07mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与してもよいジヒドロエルゴタミン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.004〜0.21mgの投薬量で経口経路によって、1日1回投与してもよいメロキシカム若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、
体重1kg当たり0.0001〜3mgの投薬量で静脈内若しくは皮下経路によって、又は体重1kg当たり0.1〜10mgで経口、経鼻若しくは吸入経路によって、1日1回、2回又は3回投与してもよい。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、BIBN4096BS又生理学的に許容されるその塩は、
体重1kg当たり0.03〜0.24mgの投薬量で経口経路によって、1日1回、2回又は3回、若しくは
体重1kg当たり0.002〜0.015mgの投薬量で静脈内又は皮下経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.007〜0.06mgの投薬量で直腸経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.006〜0.048mgの投薬量で経鼻経路によって、1日1回又は2回投与してもよいスマトリプタン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.0007〜0.006mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与してもよいゾルミトリプタン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.001〜0.01mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与してもよいジヒドロエルゴタミン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.004〜0.036mgの投薬量で経口経路によって、1日1回投与してもよいメロキシカム若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、
体重1kg当たり0.0001〜3mgの投薬量で静脈内若しくは皮下経路によって、又は体重1kg当たり0.1〜10mgで経口、経鼻若しくは吸入経路によって、1日1回、2回又は3回投与してもよい。
【０００９】
本発明のより好ましい実施態様において、BIBN4096BS又生理学的に許容されるその塩は、
体重1kg当たり0.075〜0.143mgの投薬量で経口経路によって、1日1回、2回又は3回、若しくは
体重1kg当たり0.005〜0.009mgの投薬量で静脈内又は皮下経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.0175〜0.036mgの投薬量で直腸経路によって、1日1回又は2回、若しくは
体重1kg当たり0.015〜0.029mgの投薬量で経鼻経路によって、1日1回又は2回投与してもよいスマトリプタン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.00175〜0.0036mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与してもよいゾルミトリプタン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.0025〜0.007mgの投薬量で経口経路によって、1日1回又は2回投与してもよいジヒドロエルゴタミン若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、又は
体重1kg当たり0.01〜0.02mgの投薬量で経口経路によって、1日1回投与してもよいメロキシカム若しくは生理学的に許容されるその塩と組み合わせて、
体重1kg当たり0.0001〜3mgの投薬量で静脈内若しくは皮下経路によって、又は体重1kg当たり0.1〜10mgで経口、経鼻若しくは吸入経路によって、1日1回、2回又は3回投与してもよい。
【００１０】
本発明は、第2の局面として、同時又は逐次投与用複合薬剤として、治療上有効な量のBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩及びスマトリプタン、ゾルミトリプタン及びジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩からなる群から選択される抗偏頭痛薬（Ａ）を含む、頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、0.1〜10mgのBIBN4096BSの一回の投与単位及び
1〜100mgのスマトリプタンの一回の投与単位又は
0.1〜2.5mgのゾルミトリプタンの一回の投与単位又は
0.1〜5mgのジヒドロエルゴタミンの一回の投与単位又は
7.5〜15mgのメロキシカムの一回の投与単位を含んでもよい。
上記活性化合物の生理学的に許容されるその塩のすべての服用量又は投与単位は、活性化合物自体の服用量又は投薬量として理解されるべきである。
さらに、本発明の医薬組成物は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛を治療又は予防する成分のキットであってもよく、前記キットは、
（ａ）治療上有効な量のBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩及び1つ以上の薬剤的に許容される希釈剤及び／又はキャリアを含む医薬組成物を含む第1の格納、及び
（ｂ）スマトリプタン、ゾルミトリプタン若しくはジヒドロエルゴタミン又は生理学的に許容されるその塩及び1つ以上の薬剤的に許容される希釈剤及び／又はキャリアを含む医薬組成物を含む第2の格納を含む。
好ましい成分のキットは第2の格納にスマトリプタンを含む。
【００１１】
本発明の第3の局面は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛を治療又は予防する医薬組成物の製造のために他の抗偏頭痛作用薬（Ａ）と組み合わせたBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩の使用である。薬（Ａ）及びその好ましい実施態様、同様に医薬組成物は、本発明の第1及び第2の局面のもとで上記される。本発明のすべての局面に関して最も好ましいのは、スマトリプタンとBIBN4096BS又は生理学的に許容されるその塩の組み合わせである。
多くの上記薬（Ａ）成分は、すでに市販されており、例えばスマトリプタンは商品名imigran（登録商標）として市販され、ゾルミトリプタンは商品名ascotop（登録商標）として市販され、ジヒドロエルゴタミン及び薬剤的に許容されるその塩は商品名agit（登録商標）として市販されている。
BIBN4096BSは、例えばWO 98/11128に開示される医薬処方物を用いて、又は以下の医薬処方物の1つを用いて投与できる：
1mgの活性物質を含む吸入粉末用カプセル、
1mgの活性物質を含む噴霧器用吸入可能液、
1mgの活性物質を含む噴霧剤ガスで作動する計量エアロゾル、
1mgの活性物質を含む点鼻薬、
20mgの活性物質を含む錠剤、
20mgの活性物質を含むカプセル剤、
10mgの活性物質を含む経鼻用途用水溶液
5mgの活性物質を含む経鼻用途用水溶液、又は
20mgの活性物質を含む経鼻用途用懸濁液。
【００１２】
実施例１
発明の組み合わせの薬理学活性を調べるために、以下の実験を実施した：
顔の皮膚の血流量測定
顔の皮膚の血流量は、Escottらによって記載された修正方法によって測定した（Escott, K. J., Beattie, D. T., Connor, H. E., Brain, S. D. (1995), Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat： a major role for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669(1), 93-99）。絶食した雄のウィスターラット（系統CHbb：THOM, 280-320g）をペントバルビタールナトリウムで麻酔した（最初に60mg/kg i.p.で、そして10mg/mlの溶液を用いて23G針を通して30mg/kg/hの腹腔内注入で実験の間中維持された）。顔の皮膚の両頬を剪毛し、市販の脱毛剤クリーム（Pilca, Schwarzkopf & Henkel, 40551 Dusseldorf, Germany）で脱毛した。気管をカニューレ処置し、動物を、酸素を補充した室内の空気で人為的に呼吸させた（80ストローク／分）。体温を自動加熱パッドによって37℃で維持した。左の大腿動脈及び左の大腿静脈を、それぞれ動脈圧の連続的な測定及び試験化合物の静脈内投与のためにカニューレ処置した。神経筋遮断を臭化パンクロニウムの静脈内投与によって達成した（各電気刺激の5分前に1mg/kg/0.5ml）。心拍は血圧シグナルから算出した。血圧及び心拍を、実験の全工程を通じて連続的にモニターして、麻酔のレベルを評価し、この研究で使用した薬の心血管の効果をモニターした。
動物を定位固定フレームに置き、縦方向の切開を頭皮で行った。頭蓋骨に小さな孔がドリルで開けられ（左又は右）、複極式電極（David Kopf Instruments, Tujunga, 91042 California, U.S.A.によって供給されたRhodes SNEX-100）をマイクロマニピュレーターを用いて三叉神経節に入れた（ブレグマに向かって0.32cm背側、正中から±0.30cm外側及び硬膜表面下0.95cm）。三叉神経節の電極の位置は、脳の除去後の各実験の終わりで視覚的に調べた。三叉神経節は、Hugo Sachs Elektronik（79232 March-Hugstetten, Germany）により供給された刺激装置を用いて、30秒間10Hz、1mA、1ミリ秒刺激した。顔の皮膚の微小血管血流変化を、Perifluxレーザードップラーシステム（PeriFLUX 4001,、波長780nM；時定数3s、Perimed AB、Jarfalla、S-17526、Sweden）でレーザードップラー流量計によって測定した。標準のレーザードップラープローブ（PROBE 408）を目の中心から下約0.5cmの顔のいずれかの側、三叉神経の上顎ブランチ（V2）によって神経支配される領域に置いた。血流変化は、任意単位で流量として測定し、Escottら（1995）に従って流量曲線のもとで領域（mm2）として表した。
【００１３】
実験手順
30分の平衡後、動物を30分の間隔により隔てられた3回の電気刺激にさらした。最初の刺激は、後に続く刺激のコントロールとして用いた。塩類溶液、1つの化合物又は組み合わせを第2の刺激の5分前に静脈内に投与した。
結果を下記表１に示す。その結果は、5-HT1B/1D作用薬又は他の抗偏頭痛薬の一般にCGRPとの組み合わせの改善された効力がより高い効力を与え、副作用の少ない同様の効果を生じる各化合物のより少ない服用を可能にし、2つの機構の追加が頭痛の再発を減らすことを示す。
【００１４】
【表１】
2005503382.tif 000003
【００１５】
以下の実施例は、活性物質としてBIBN4096BS又は薬剤的に許容されるその塩を含む医薬製剤を記載する：
実施例２
1mgの活性物質による吸入粉末用カプセル剤
組成：
吸入粉末用の1カプセルは以下を含む：
2005503382.tif 000004
調製方法：
活性物質を吸入に必要な粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性物質をラクトースと均一に混合する。混合物を硬カプセルに詰める。
【００１６】
実施例３
1mgの活性物質を有するRespimat（登録商標）用吸入可能溶液
組成：
1つのスプレー剤は以下を含む：
活性物質              1.0mg
塩化ベンザルコニウム  0.002mg
エデト酸二ナトリウム  0.0075mg
精製水  ad            15.0μl
調製方法：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、Respimat（登録商標）カートリッジに詰める。
【００１７】
実施例４
1mgの活性物質を有する噴霧器用吸入可能溶液
組成：
1つのバイアルは以下を含む：
活性物質              0.1g
塩化ナトリウム        0.18g
塩化ベンザルコニウム  0.002g
精製水  ad            20.0ml
調製方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解した。
【００１８】
実施例５
1mgの活性物質を有する噴霧剤ガスで作動する計量エアロゾル
組成：
1つのスプレー剤は以下を含む：
活性物質              1.0mg
レシチン              0.1％
噴霧剤ガス  ad        50.0μl
調製方法：
微粉化した活性物質をレシチンと噴霧剤ガスの混合物中に均一に懸濁する。懸濁液を計量バルブを有する加圧容器に移す。
【００１９】
実施例６
1mgの活性物質を有する点鼻薬
組成：
1つの点鼻薬の噴出は以下を含む：
活性物質              1.0mg
マンニトール          5.0mg
エデト酸二ナトリウム  0.05mg
アスコルビン酸        1.0mg
精製水  ad            0.1ml
調製方法：
活性物質及び賦形剤を水に溶解し、適した容器に移す。
【００２０】
実施例７
5ml当たり5mgの活性物質を有する注射用溶液
組成：
塩基性である活性物質                            5mg
中性の塩を形成するのに必要な量の酸／塩−形成剤  十分な量
グルコース                                      250mg
ヒト血清アルブミン                              10mg
グリコフロール（glycofurol）                    250mg
注射用水  ad                                    5ml
調製：
注射用水（WfI）にグリコフロール及びグルコースを溶解し、ヒト血清アルブミンを加え、塩−形成剤を加え、加熱しながら活性物質を溶解し、WfIで所定の容積にし、窒素ガス下でアンプルに移す。
【００２１】
実施例８
1ml当たり5mgの活性物質を含む皮下投与のための注射用溶液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                  50mg
ポリソルベート80＝Tween 80  2mg
注射用水  ad                1ml
調製：
注射用水にグルコース及びポリソルベートを溶解し、加熱しながら、又は超音波用いて活性物質を溶解し、WfIで所定の容量にし、不活性ガス下でアンプルに移す。
【００２２】
実施例９
10ml当たり100mgの活性物質を含む注射用液
組成：
活性物質                               100mg
リン酸二水素一カリウム＝KH2PO4         12mg
リン酸水素二ナトリウム＝Na2HPO4・2H2O  2mg
塩化ナトリウム                         180mg
ヒト血清アルブミン                     50mg
ポリソルベート80                       20mg
注射用水                               10ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水（WfI）に溶解し、ヒト血清アルブミンを加え、加熱しながら活性物質を溶解し、WfIで所定の容積にし、アンプルに移す。
【００２３】
実施例１０
10mgの活性物質を含む凍結乾燥物（lyophilisate）
組成：
塩基性である活性物質                            10mg
中性の塩を形成するのに必要な量の酸／塩−形成剤  十分な量
マンニトール                                    300mg
注射用水  ad                                    2ml
調製：
注射用水（WfI）にマンニトールを溶解し、塩−形成剤を加え、加熱しながら活性物質を溶解し、WfIで所定の容積にし、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物のための溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80                      20mg
マンニトール                                    200mg
注射用水  ad                                    10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用水（WfI）に溶解し、アンプルに移す。
【００２４】
実施例１１
5mgの活性物質を含む凍結乾燥物
組成：
塩基性である活性物質                                  5mg
極線又は非極性溶媒（凍結乾燥により除去可能なもの）ad  1ml
調製：
活性物質を適した溶剤に溶解し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物のための溶剤：
ポリソルベート80＝Tween 80                            5mg
マンニトール                                          100mg
注射用水  ad                                          2ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用水（WfI）に溶解し、アンプルに移す。
【００２５】
実施例１２
20mgの活性物質を含む錠剤
組成：
活性物質                  20mg
ラクトース                120mg
トウモロコシ澱粉          40mg
ステアリン酸マグネシウム  2mg
ポビドンK 25              18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液で粒状にし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス機で成形する。錠剤の重量は200mgである。
【００２６】
実施例１３
20mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシ澱粉            80mg
高分散性シリカ              5mg
ステアリン酸マグネシウム    2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物をサイズ3の硬カプセルにカプセル充填機で移す。
【００２７】
実施例１４
50mgの活性物質を含む坐剤
組成：
活性物質                                50mg
硬質脂肪（Adeps solidus）十分な量  ad   1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕した活性物質を融解した硬質脂肪に均一に分散し、約35℃に冷却した後冷却した型に注ぐ。
【００２８】
実施例１５
10mgの活性物質を含む経鼻投与用水溶液
組成：
活性物質                                10.0mg
中性の塩を形成するのに必要な量の塩酸
パラヒドロキシ安息香酸（PHB）メチル     0.01mg
パラヒドロキシ安息香酸（PHB）プロピル   0.005mg
精製水  ad                              1.0ml
調製：
活性物質を精製水に溶解し、塩酸を溶液が透明になるまで加え、PHBメチル及びプロピルを加え、溶液を精製水で所定の容積にし、溶液を無菌濾過し、適した容器に移す。
【００２９】
実施例１６
5mgの活性物質を含む経鼻投与用水溶液
組成：
活性物質                    5mg
1,2-プロパンジオール        300mg
ヒドロキシエチルセルロース  5mg
ソルビン酸                  1mg
精製水  ad                  1ml
調製：
活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、ソルビン酸を含む精製水のヒドロキシエチルセルロース溶液を調製し、活性物質の溶液に加え、溶液を無菌濾過し、適した容器に移す。
【００３０】
実施例１７
5mgの活性物質を含む静脈内投与用水溶液
組成：
活性物質                    5mg
1,2-プロパンジオール        300mg
マンニトール                50mg
注射用水（WfI）             1ml
調製：
活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、溶液をWfIでほぼ所定の容積にし、マンニトールを加えWfIでほぼ所定の容積にし、溶液を無菌濾過し、個々の容器に移し、オートクレーブで処理した。
【００３１】
実施例１８
7.5mgの活性物質含む静脈内投与用リポソーム処方物
組成：
活性物質                        7.5mg
卵レシチン、例えばリポイドE 80  100.0mg
コレステロール                  50.0mg
グリセロール                    50.0mg
注射用水  ad                    1.0ml
調製：
活性物質をレシチンとコレステロールの混合物に溶解し、溶液をグリセロールとWfIの混合物に加え、高圧均質化又は微小流動化（Microfluidizer）技術によって均質化し、得られたリポソーム処方物を無菌状態で適した容器に移す。
【００３２】
実施例１９
20mgの活性物質を含む経鼻投与用懸濁液
組成：
活性物質                                                    20.0mg
カルボキシメチルセルロース（CMC）                           20.0mg
リン酸一水素ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム緩衝剤pH 6.8  十分な量
塩化ナトリウム                                              8.0mg
パラヒドロキシ安息香酸メチル                                0.01mg
パラヒドロキシ安息香酸プロピル                              0.003mg
精製水  ad                                                  1.0ml
調製：
活性物質をCMC水溶液に懸濁し、他の成分を懸濁液に連続的に加え、懸濁液を精製水で所定の容積にする。
【００３３】
実施例２０
10mgの活性物質を有する皮下投与用水溶液
組成：
活性物質                                                    10.0mg
リン酸一水素ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム緩衝剤pH 7.0  十分な量
塩化ナトリウム                                              4.0mg
注射用水  ad                                                0.5ml
調製：
活性物質をリン酸緩衝剤溶液に溶解し、塩化ナトリウムの添加後、溶液を水で所定の容積にする。溶液を無菌濾過し、適した容器に移し、オートクレーブで処理する。
【００３４】
実施例２１
5mgの活性物質を有する皮下投与用水性懸濁液
組成：
活性物質          5.0mg
ポリソルベート80  0.5mg
注射用水          0.5ml
調製：
適した分散技術を用いて（例えば、湿式粉砕、高圧均質化、微小流動化等）、活性物質をポリソルベート80溶液に懸濁し、約1μmの粒子サイズに粉砕する。懸濁液を無菌条件下で相当する容器に移す。
【国際公開パンフレット】
2005503382.tif 000005
2005503382.tif 000006
2005503382.tif 000007
2005503382.tif 000008
2005503382.tif 000009
2005503382.tif 000010
2005503382.tif 000011
2005503382.tif 000012
2005503382.tif 000013
2005503382.tif 000014
2005503382.tif 000015
2005503382.tif 000016
2005503382.tif 000017
2005503382.tif 000018
2005503382.tif 000019
2005503382.tif 000020
2005503382.tif 000021
2005503382.tif 000022
2005503382.tif 000023
2005503382.tif 000024
2005503382.tif 000025
2005503382.tif 000026
2005503382.tif 000027
2005503382.tif 000028
2005503382.tif 000029
2005503382.tif 000030
2005503382.tif 000031
2005503382.tif 000032
2005503382.tif 000033
【国際調査報告】
2005503382.tif 000034
2005503382.tif 000035
2005503382.tif 000036
2005503382.tif 000037
2005503382.tif 000038