(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、【化１】2005529890.tif 000038〔式中、Ｒ３は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ３）、好ましくはメチルであり；ＸはＮまたはＣＨであり；Ｒ１からＲ６は明細書中に記載した。〕その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物はｐ３８キナーゼ阻害剤として驚くほど有利である。
2005529890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2005529890.tif 000035
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立してＮおよびＣＨから選ばれるものであり、Ｘ１、Ｘ２および/またはＸ３がＣＨのときは、該Ｘ１、Ｘ２および/またはＸ３の水素原子は場合によって置換基Ｒ５で置換されているかまたは環ＷとＣ＊を結合する結合手であり；
Ｒ１およびＲ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれ；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＨ３）であり；
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリール環Ｗの連結可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるか、または/および二個のＲ５基が互いに結合し５または６員の縮合した炭素環、ヘテロサイクリック若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、ここで各Ｒ５基および/または二個のＲ５基で形成された各縮合環は場合によって最大二個までのＲ１１で置換されていてもよい；
Ｒ６はフェニル環Ａの結合可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるものであり、ここで各Ｒ６基は場合によって最大二個までのＲ１２で置換されていてもよい；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、および（Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ）のうちの０個から３個で置換されたアリール基から選ばれ；そして
ｍとｎは０、１、２または３を示す。〕
またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉa）を有する、
【化２】
2005529890.tif 000036
〔式中、Ｒ３はメチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＲ１３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３から選ばれ；
Ｒ６ｃは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各Ｒ６ｃは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１３およびＲ１４は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよび５−から６−員のヘテロサイクリックおよびヘテロアリールから選ばれる。〕
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項３】
請求項２に記載された化合物であって、
Ｒ６aおよびＲ６ｂは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から選ばれ；そして
Ｒ６ｃは水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７から選ばれ、ここでＲ７は水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシアルキルである化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ４は独立して水素またはＣＨ３である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は水素である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３はメチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘ１はＮ、そしてＸ２およびＸ３はＣＨであり、その結果として、環Ｗは場合によって置換されていてもよいピリジル基である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨであり、その結果として、環Ｗは場合によって置換されていてもよいフェニル基である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５は低級アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり、そしてｎは１、２または３である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、哺乳動物に投与したときに５００ｎＭ未満のＩＣ５０でもってｐ３８酵素阻害に有効である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉｂを有する化合物、
【化３】
2005529890.tif 000037
〔式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣＨ３であり；
Ｒ３はメチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルチオであり；
Ｒ６aおよびＲ６ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＲ１３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３から選ばれ；
Ｒ６ｃは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各Ｒ６ｃは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１３およびＲ１４は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよび５−から６−員のヘテロサイクリックおよびヘテロアリールから選ばれ；そして
ｍは１、２または３である。〕
またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、哺乳動物に投与したときに５００ｎＭ未満のＩＣ５０でもってｐ３８酵素阻害に有効である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１に記載された少なくともひとつの化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載された少なくともひとつの化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
その処置を必要とする患者に請求項１３に記載の医薬組成物を投与することからなる、炎症性疾患の治療方法。
【請求項１６】
炎症性疾患が喘息、成人性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾病、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶反応、アテローマ性動脈硬化、およびリューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎、および変形性関節炎を含む関節炎から選ばれるものである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピロロトリアジン化合物、より詳しくは、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用なアリールおよびヘテロアリールケトンピロロトリアジン化合物に関する。本発明は更に、本発明化合物を少なくとも一種含有する、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用な医薬組成物および哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ活性阻害方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む数多くのサイトカインが炎症性反応に関与している。ＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生成が炎症性腸疾病、リュウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全等々を含む多種の疾病に関わり合っている［Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354(1999); Salituro et al., Curr.Med.Chem., 6:807-823(1999)］。人患者において、サイトカインの蛋白性アンタゴニスト、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel) [Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34:334-342(1995)]や溶解性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合蛋白(Etanercept) [Moreland et al., Ann.Intern.Med., 130:478-486(1999)]、が慢性炎症性疾病の治療に有効であることが証明されている。
【０００３】
ＴＮＦ−αの生合成が、例えば分裂促進剤、感染性微生物あるいは外傷等の外部刺激に対する反応として、多くのタイプの細胞中で生起する。ＴＮＦ−α生産の重要な媒体は分裂促進剤で活性化された蛋白（ＭＡＰ）であり、特にｐ３８キナーゼがそうである。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８アイソザイムに特有のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ範囲内のスレオニンおよびチロシン上のＭＡＰ上流キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸エステル化が必要とされる。
【０００４】
ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γおよびｐ３８−δという４種のｐ３８イソフォームが知られている。αアイソフォームとβアイソフォームは炎症性細胞中で発現されＴＮＦ−α産生の重要媒体である。細胞中のｐ３８αおよびβ酵素の阻害はＴＮＦ−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症疾病モデル動物へのｐ３８αおよびβ阻害剤の投与により、このような阻害剤がこれら疾病の治療に有効であることが証せられている。このように、ｐ３８酵素はＩＬ−１やＴＮＦ−αにより媒介される炎症プロセスに重要な役割を果たしている。ｐ３８キナーゼやＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインを阻害し、炎症性疾病の治療に使用されると報告されている化合物は、Scios, Inc所有のUS Pats. No.6,277,989および6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc所有のUS Pats No.6,147,080および5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp所有のUS Pats No.6,251,914、5,977,103および5,658,903；G.D.Searle & Co.所有のUS Pats. No.5,932,576および6,087,496；Astra Zeneca所有のWO 00/56738およびWO 01/27089；Johnson & Johnson所有の WO 01/34605、WO 00/12497(ｐ３８阻害剤としてのキナゾリン誘導体)、WO 00/56738(同目的のピリジンおよびピリミジン誘導体)、WO 00/12497(論説 ｐ３８阻害剤間の関連性)およびWO 00/12074(ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物)に開示されている。
【０００５】
本発明は、キナーゼ阻害剤特にキナーゼｐ３８αおよびβに対する阻害剤として有用な、ある種のピロロトリアジン化合物、特にアリールおよびヘテロアリールケトンピロロトリアジンアニリン化合物を提供する。チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物が、本出願所有者に譲渡されている２０００年５月１８日出願のＵＳ特許出願Ｎｏ．０９／５７３，８２９中に開示されている。ｐ３８キナーゼ関連症状の治療方法ならびにこの目的に有効なピロロトリアジン化合物がU.S.出願No.10/036,293に記述されている。該出願の発明者は本出願と共通であって、該出願は本出願所有者に譲渡され、2000年１１月１７日出願の仮出願No.60/249,877、および2001年８月７日出願の仮出願No.60/310,561の優先権を主張する。ｓＰＬＡ２−阻害活性を有するものとして報告されている酸性基で置換されたピロロトリアジン化合物が２００１年５月１日に日本語で公開された塩野義製薬（株）所有のＷＯ０１／１４３７８Ａ１に開示されている。これらの特許出願、特許および刊行物をここに参考として援用する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物に関するものであり、これらはｐ３８αおよびβキナーゼへの極めて有用な阻害剤である：
【化１】
2005529890.tif 000003
【０００７】
ここで、式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立してＮおよびＣＨから選ばれるものであり、Ｘ１、Ｘ２および/またはＸ３がＣＨのときは、該Ｘ１、Ｘ２および/またはＸ３の水素原子は場合によって置換基Ｒ５で置換されているかまたは環ＷとＣ＊を結合する結合手であり；
Ｒ１およびＲ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれ；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＨ３）であり；
【０００８】
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリール環Ｗの連結可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるか、または/および二個のＲ５基が互いに結合し５または６員の縮合した炭素環、ヘテロサイクリック若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、ここで各Ｒ５基および/または二個のＲ５基で形成された各縮合環は場合によって最大二個までのＲ１１で置換されていてもよい；
【０００９】
Ｒ６はフェニル環Ａの結合可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるものであり、ここで各Ｒ６基は場合によって最大二個までのＲ１２で置換されていてもよい；
【００１０】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、およびＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオのうちの０個から３個で置換されたアリール基から選択され；そして
ｍとｎは０、１、２または３を示す。
【００１１】
発明の記述
以下に掲げたのは、本発明の記述に使用される種々の語の定義である。他に特定の例への限定がなければ、これら定義は独立しておよびより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。
「アルキル」という語は炭素原子数１から２０、好ましくは１から７の直鎖または分枝鎖の無置換炭化水素基をいう。「低級アルキル」という表現は炭素原子数１から４の無置換アルキル基をいう。アルキル基またはその他の基について下付文字が使用されているとき、それはその基が有していてもよい炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ０−４アルキルという用語は結合手と炭素原子数１から４のアルキル基を含む。
【００１２】
「置換アルキル」という語はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲａＲｂ、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノおよびヘテロアリールまたはヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）から選ばれた１個から４個の置換基で置換されたアルキル基をいい、ここでＲａおよびＲｂは水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロシクロアルキルから選ばれる。アルキル基における置換基はまた場合によって更に置換されていてもよく、その場合Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよび/またはベンジルオキシのうちの１またはそれ以上で置換される。
【００１３】
「アルケニル」という語は２から２０の炭素原子数、好ましくは２から１５の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、少なくとも１個そして炭素原子数に応じて最高４個までの二重結合を有する。
「置換アルケニル」という語は置換アルキルについて上記に挙げたものから選ばれる１個から２個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。
「アルキニル」という語は２から２０個の炭素原子数、好ましくは２から１５個の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基をいい、少なくとも１個、炭素原子数に応じて最高４個までの三重結合を有する。
「置換アルキニル」という用語はアルキルについて上記に挙げたものから選ばれる１から２個の置換基で置換されたアルキニル基をいう。
【００１４】
アルキルの語が、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルとうように他の基と一緒に用いられるとき、これは特定の（最初に名前の挙げられた）基が分枝鎖または直鎖状アルキル基に直接結合していることを意味する（例えば、シクロプロピルＣ１−４アルキルは１から４個の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖アルキル基に直接結合したシクロプロピル基を意味する）。置換シクロアルキルアルキルというような置換基の場合にあっては、この基のアルキル部分は、分枝または直鎖状であってよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよく、および/または最初に名前の挙げられた基（例えばシクロアルキル）がここでいうように置換されていてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００１５】
「アリール」という語は環部分の炭素原子数６から１２の単環または二環の芳香族性置換または無置換の炭化水素基をいい、例えばフェニル、ナフチル、およびビフェニル等である。アリールの各環は場合によって１個から３個のＲｃ基で置換されていてもよく、ここで各Ｒｃはアルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５−ないし６−員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、ここで各ＲおよびＲ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよび５−ないし６−員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、スルホニル基の場合は、Ｒは水素ではない。各置換基Ｒｃは更に場合によって１ないしそれ以上（好ましくは０から２）のＲｄ基で置換されていてもよく、ここでＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる。
【００１６】
「アラルキル」という語はアルキル基に直接結合したアリール基をいい、例えばベンジルがあり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。置換アラルキルの場合にあっては、この基のアルキル部分は分枝鎖または直鎖であってもよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよくおよび/またはアリール部分がアリールについてここで挙げたように置換されていてもよい。かくして、「任意で置換されたベンジル」は基
【化２】
2005529890.tif 000004
【００１７】
をいい、ここでＲ基は水素または上記したようなＲｃから選ばれるものであってもよく、更にこのＲｃは１またはそれ以上のＲｄで置換されていてもよい。これらのＲのうち少なくとも２個は水素でなければならず、好ましくはこれらＲのうち少なくとも５個が水素である。好ましいベンジル基は
【化３】
2005529890.tif 000005
と定義される、分枝鎖状になったアルキル部分を含む。
【００１８】
「ヘテロアリール」という語は置換または非置換の芳香族の基であり、例えば４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環の環状システムであり、これは少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子含有環を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は１または２個の酸素原子または硫黄原子および/または１個ないし４個の窒素原子を含むことができるが、各環のヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下でありそして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環および三環を形作る縮合環は場合によって炭素原子のみを有していてもよくまた飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合によって酸化されていてもよくそして窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。二環または三環のヘテロアリール基は少なくとも１個の完全な芳香族環を含まなければならないが他の縮合環は芳香族環でも非芳香族環でもよい。ヘテロアリール基は何れの環の何れの結合可能な窒素原子または炭素原子に付いていてもよい。これは場合によって上記アリール基について定義したように、１個から３個（好ましくは０個から２個）のＲｃ基で置換されていてもよく、更にこのＲｃは、上に挙げたように、１個またはそれ以上（好ましくは０個から２個）のＲｄで置換されていてもよい。
【００１９】
単環ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル（例：
【化４】
2005529890.tif 000006
）、チアジアソリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等が含まれる。
【００２０】
二環ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。
三環ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル、等が含まれる。
【００２１】
「シクロアルキル」という語は好ましくは１から３個の環と環当たり３から７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の非芳香族性環状炭化水素環システムをいい、これらは置換されていてもよく非置換でもよくそして/またはＣ３−Ｃ７の炭素環と縮合していてもよく、あるいはヘテロサイクリックでもよくあるいは３個から４個の炭素原子の架橋（ブリッジ）を有していてもよい。縮合環または架橋環の何れかに結合性の炭素または窒素原子を有するシクロアルキル基は場合によって上に挙げたように、０個から３個（好ましくは０個から２個）のＲｃから選ばれる置換基をおよび/または（それが適用しうる場合は）ケト基を有していてもよく、更にこれは、上に挙げたように、１から３個のＲｄ基で置換されていてもよい。かくして、炭素−炭素架橋が場合によって置換されていてもよいと記述されるとき、それはこの架橋環の炭素原子が場合によってＲｃ基で置換されていてもよいことを意味し、ここでＲｃ基は好ましくはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。
【００２２】
「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」という用語は各々完全飽和または部分不飽和の非芳香族性環状基をいい、これらは置換または非置換の何れでもよく、４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環環状システムであり、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック基の各環は窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１、２または３個の異性原子を有していてもよく、ここで窒素原子および硫黄原子はまた場合により酸化されていてもよくそして窒素原子は四級化されていてもよい。好ましくは、隣接する２個のヘテロ原子がともに酸素および窒素原子から選択されることはない。ヘテロサイクリック基は何れの窒素原子あるいは炭素原子に付いていてもよい。ヘテロシクロ基は、上に述べたように、場合によって０個から３個（好ましくは０個から２個）のケト（＝Ｏ）および/または１個またはそれ以上のＲｃ基から選ばれた置換基を有していてもよく、更にこの基は上に述べたように、１個から３個のＲｄで置換されていてもよい。
【００２３】
単環性ヘテロサイクリック基の例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等を含む。
【００２４】
２環性ヘテロサイクリック基の例としては、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例：フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例：３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、等が含まれる。
【００２５】
更に、エポキシドやアジリジンのようなより小さいヘテロ環も含まれる。
特に断らない限り、特定名のアリール（例えばフェニル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えばピロリジニル）またはヘテロアリール（例えばインドリル）を挙げたときは、上のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールについて挙げたものから選ばれる０個から３個、好ましくは０個から２個の適宜の置換基を含有する環も含まれることを意図している。更に、特定のヘテロアリールまたはヘテロ環基を挙げたときは、最大数の非累積二重結合を有するシステムあるいは最大数より少ない二重結合を有するシステムを含むことを意図している。したがって、例えばイソキノリンという用語はイソキノリンとテトラヒドロイソキノリンを含む。
【００２６】
加えて、当該技術分野の当業者であればアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基用として適当な置換基を選択して安定な化合物および医薬的の許容される化合物および／または医薬的に許容される化合物の調製に使用可能な中間体化合物として有用な化合物を提供することができることは理解できよう。したがって、例えば式（Ｉ）の化合物において、置換基がシクロプロピル環の場合は、この環は好ましくは２個までの置換基を有しており、好ましくはこの置換基としてはニトロ（ＮＯ２）、１個を超えるシアノ基あるいは３個のハロゲン基を含まない。同じく、ｍが３のとき、フェニル基Ａの置換基であるＲ６は好ましくはニトロではない。その他同様である。
「ヘテロ原子」という語には酸素、硫黄および窒素が含まれる。
「ハロアルキル」という語は１またはそれ以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。
【００２７】
「パーフルオロメチル」という語は１、２または３個のフッ素原子で置換されたメチル基をいう。例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３である。「パーフルオロアルキル」という語は１から５個のフッ素原子を有するアルキル基をいう。例えばペンタフルオロエチル基である。
「ハロアルコキシ」という語は１個または２個のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えばハロアルコキシ基は−ＯＣＦ３を含む。
【００２８】
「カルボサイクリック」という語はすべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環または二環の環をいう。したがって、この用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。カーボサイクリック環は置換されていてもよく、この場合置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に挙げたものから選ばれる。
ここで環または基について「不飽和」という語が用いられるとき、この環あるいは基は完全に不飽和であってもあるいは部分的に不飽和であってもよい。
【００２９】
上で、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル等に関連して挙げられるその他の種々の基の定義は以下の通りである：アルコキシは−ＯＲe、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、アリールオキシは−ＯＡｒ、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒe、アミノは−ＮＨ2、アルキルアミノは−ＮＨＲeまたは−Ｎ(Ｒe)2、アリールアミノは−ＮＨＡｒまたは−ＮＲeＡｒ、アラルキルアミノは−ＮＨ-Ｒf-Ａｒ、アルカノイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、アロイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ−Ａｒ、チオールは−ＳＨ、アルキルチオは−ＳＲe、アリールチオは−ＳＡｒ、アラルキルチオは−Ｓ-Ｒf-Ａｒ、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｆ−Ａｒ、アルキルスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ｒｅ、アリールスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ａｒ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒ、アルキルスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、アラルキルスルホニルはＳＯ（ｑ）ＲfＡｒ、スルホンアミドは−ＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミドは−ＳＯ２ＮＨＲeまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒe）２、ニトロは−ＮＯ２、カルボキシは−ＣＯ２Ｈ、カルバミルは−ＣＯＮＨ２、置換カルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲe、カルボキシアルキルは−Ｒf−ＣＯ2Ｈ、スルホン酸は−ＳＯ３Ｈ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ(q)Ａｒ、
【００３０】
【化５】
2005529890.tif 000007
ここで、Ｒｅは上記で定義したようにアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒｆは上記で定義したようにアルキレンまたは置換アルキレンであり、ＲｇとＲｈはアルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロそしてヘテロアリールから選ばれる；Ａｒは上に定義したようにアリールであり、そしてｑは２または３である。
【００３１】
明細書全文を通して、基やその置換基は当該技術分野の当業者が安定な部分や化合物を提供することができるように選択される。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成していてもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容される塩（即ち、非毒性で、医学的に許容されるもの）が好ましいが、他の塩もまた例えば本発明の化合物の分離や精製において有用である。
式（Ｉ）の化合物はナトリウム、カリウムおよびリチウム等のアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、アルギニン、リジン等のアミノ酸等と塩を形成し得る。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は種々の有機および無機酸と塩を形成し得る。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、メタンスルフォン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等で形成されたもの、その他種々のもの（例えば硝酸塩、リン酸塩、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、等）が含まれる。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。このような塩の型の化合物は化合物の溶解性の改善や経口投与時の生物学的利用能の改善に有利である。
【００３３】
更に両性イオン（内部塩）も形成し得る。
本発明の化合物についての立体異性体も、混合体、純粋体、または実質的純粋体の別を問わず、すべて包含される。本発明の化合物の定義にはすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。これには、更にラセミ体および特定活性を有する光学活性分離体も含まれる。ラセミ体は、例えば分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。それぞれの光学活性体は、ラセミ体から、例えば光学活性な酸との塩形成後結晶化させること等、慣用の方法によって得ることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物はまたプロドラッグ型を有していてもよい。生体内で変換されて生物学的に活性な試薬（即ち式（Ｉ）の化合物）を提供するすべての化合物が本発明の範囲および思想中に含まれるプロドラッグである。
種々の形状のプロドラッグが当業界で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照されたい：
a）"Design of Prodrugs", H.Bundgaard,(Elsevier, 1985)、"Methods in Enzymology", Vol.42, p.309-396, 、K.Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b）"A Textbook of Drug Design and Development", Krosgaard-Larsen 、H.Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs"、 H.Bundgaard, p.113-191 (1991);
c）H.Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews", 8,1-38(1992)。
これらは、ここに参考として援用される。
【００３５】
好ましい化合物
好ましい化合物は式（Ｉａ）、
【化６】
2005529890.tif 000008
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立してＮおよびＣＨから選ばれるものであり、Ｘ１、Ｘ２および/またはＸ３がＣＨのときは、該Ｘ１、Ｘ２および/またはＸ３の水素原子は場合によって置換基Ｒ５で置換されているかまたは環ＷとＣ＊を結合する結合手であり；
【００３６】
Ｒ３はメチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３；
Ｒ５は低級アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＲ１３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３から選ばれ；
【００３７】
Ｒ６ｃは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各Ｒ６ｃは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１３およびＲ１４は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよび５−から６−員のヘテロサイクリックおよびヘテロアリールから選ばれるものであり；そして
ｎは１、２または３である。〕
で示されるもの、およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物である。
【００３８】
より好ましくは、式（Ｉa）の化合物において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシそして−ＯＣ１−４アルキルから選ばれ、そしてＲ６ｃは水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７そして−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７から選ばれ、ここでＲ７は水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシアルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ１とＲ４は水素またはＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ２は水素である。
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ３はメチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ５は低級アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、そしてｍは１、２または３である。
【００３９】
更に、好ましいものとしては、式（Ｉｂ）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物であり、
【化７】
2005529890.tif 000009
【００４０】
ここで式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は水素、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルチオであり；
【００４１】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、および−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から選ばれ；
Ｒ６ｃは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各Ｒ６ｃは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
ｍは１、２または３である。
【００４２】
有用性
本発明の化合物はｐ３８キナーゼ活性、特に、アイソフォームｐ３８αおよびｐ３８βに対する選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物はｐ３８キナーゼ関連症状を処置するという用途を有している。このような症状にはｐ３８を介する細胞内信号の結果としてのサイトカインレベルの変調が見られる疾病、そして特にＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α等のサイトカインの過剰産生を伴う疾病が含まれる。ここで使用する「処置する」あるいは「処置」という用語は対症処置と予防の一方または両方を含み、例えばこのような疾病または障害の発現の防止ないし遅延、症状あるいは疾病の完全ないし部分的軽減、および／または疾病、障害および／または症状の緩和、改善、軽減あるいは治療のための手段が挙げられる。ここでいうｐ−３８α／βキナーゼ阻害いうのは、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼの何れか一つが阻害されるという意味である。かくして、ｐ−３８α／βキナーゼ阻害ＩＣ５０値というのはその化合物がｐ３８αキナーゼとｐ３８βキナーゼの少なくも一つまたは両方を阻害する効果を有することを意味する。
【００４３】
より詳しくは、本発明化合物によって処置できる特定の症状あるいは疾病には以下のものが含まれるがこれに限定されるものではない；膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬症、移植片対宿主疾病、エンドトキシン誘導炎症性疾病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、悪液症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾病、塊状好中性浸潤を特徴とする疾病、リューマチ性脊髄炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性炎症性肺疾病、珪肺症、肺ザルコイド症、骨吸収疾病、移植片拒絶症、感染による発熱と筋肉痛、感染による二次悪液症、メロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性ミエローマ関連骨疾病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性ミエローマ、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷起因脳虚血症または神経変形疾病、固形種、眼血管新生および乳児性血管種を含む血管形成疾病、急性感染性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、庖疹を含むウイルス性疾病；卒中、心筋性虚血症、心発作における虚血症、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管過形成、心および腎再灌流障害、血栓症、心過栄養症、血栓誘導血小板凝固症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２関連症状。
【００４４】
加えて、本発明のｐ３８阻害剤はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）とも言われているプロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導性前炎症性蛋白の発現を阻害する。従って、その他のｐ３８関連症状として浮腫、痛覚脱失症、発熱および例えば神経筋痛、頭痛、癌による痛み、歯痛および関節痛のような痛みが含まれる。本発明化合物は、更に例えば馬感染性貧血ウイルス等を含むレンチウイルス感染症、あるいは猫免疫不全ウイルス、牛免疫不全ウイルス、および犬免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症等の動物ウイルス感染症の処置にも使用することができる。
ここでｐ３８関連症状あるいはｐ３８関連疾病または障害という用語を使用するとき、それは上に数多く列挙・定義したすべての症状や更にはｐ３８キナーゼ活性により影響を受けるその他の症状をも含むものとする。
【００４５】
かくして本発明はこのような症状を処置する方法を提供するものであり、それは処置を必要とする対象体に有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することからなる。ｐ３８キナーゼ関連症状の処置方法は式（Ｉ）の化合物を一種または二種以上併用しておよび／またはこれとこのような症状の処置に有効である他の適宜の医薬成分と併用して投与することからなっていてもよい。この他の医薬成分の例としてはコルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、米国特許Ｎｏ．４，２００，７５０に開示されている４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤；デオキシペルグアリン（ＤＳＧ）のような核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；プレドニゾロンあるいはデキサメサゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）のような抗増殖剤；アザチプリンやシクロフォスファミドのような細胞毒；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体あるいは可溶性ＴＮＦ受容体のようなＴＮＦ−α阻害剤、ラパマイシン（シロリムスまたはラパムン）またはその誘導体等が挙げられる。
【００４６】
上記その他の医薬は、本発明の化合物と併用するとき、Physicians'Desk Reference (PDR)に示されているような量あるいは当該技術分野の当業者が定める量で使用することができる。本発明の方法においては、他の治療薬は本発明化合物の投与前、投与後または同時に投与することができる。
本発明は、また、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１および/またはＩＬ−８が媒介する症状を包含するｐ３８キナーゼ関連症状を処置することのできる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は上に述べたようなその他の医薬を含んでいてもよく、例えば、医薬処方分野で周知の技法に従って、慣用の固体または液体担体または希釈剤ならびに意図する投与方法に適した医薬添加剤（例：付形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料、等）を用いて製剤化することができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は処置すべき症状に適した任意の方法で投与することができ、それは必要とされる投与箇所あるいは投与されるべき医薬の量に応じて定められる。皮膚関連疾病に対しては局所投与が好ましく、癌性あるいは前癌性症状に対しては全身投与が好ましいが、その他の投与方法も考慮に入れられる。例えば、この化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末あるいはシロップを含む液状剤型のような剤型で経口投与してもよく、溶液、懸濁液、ゲルあるいは軟膏のような剤型で局所投与してもよく、舌下投与でも口腔投与でもよく、皮下、静脈、筋肉あるいは胸骨用注射剤あるいは輸液（例えば、滅菌注射用水溶液、非水溶液または懸濁液）による非経口投与でもよく、吸入スプレイによる経鼻投与でもよく、クリームあるいは軟膏による局所投与でもよく、坐剤による経直腸投与でもよく、更にはリポソームを用いてもよい。非毒性で医薬的に許容される担体あるいは希釈剤を含む投与単位量の製剤が投与される。当該化合物は即時にまたは徐々に放出されるのに適した剤型で投与することができる。即時にまたは徐々に放出させることは、それに見合った医薬組成物を用いて、特に徐々に放出するためには、皮下埋込体や浸透ポンプのような器具を用いて達成することができる。
【００４８】
経口投与用の組成物としては、例えばPLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）のような担体を含むものが挙げられる。
経口投与用の組成物としては、例えば増量用の微結晶性セルローズ、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ソーダ、増粘剤としてのメチルセルローズおよび当業界で周知の甘味料または香味料を含有する懸濁剤；例えば微結晶性セルローズ、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/またはその他の当業界で公知の付形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤等を含む即時放出型錠剤等が挙げられる。本発明の化合物はまた例えば成型、圧縮あるいは凍結乾燥錠剤を使用する舌下および/口腔投与によって経口的に投与してもよい。この組成物は例えばマンニトール、ラクトース、シュクロースおよび/またはシクロデキストリンのような急速溶解性希釈剤を含有していてもよい。更にこれはセルロース（AVICEL：登録商標）あるいはポエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＳＣＭＣ）および/または無水マレイン酸共重合体（例えばＧＡＮＴＲＥＺ：登録商標）のような粘膜接着促進付形剤およびポリアクリル酸共重合体（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４：登録商標）のような放出調整剤を含有していてもよい。更に、成型や使用の便宜のために潤滑剤、滑沢剤、香味料、着色剤および安定剤を添加してもよい。
【００４９】
経鼻エアロゾル若しくは吸入投与のための組成物の例としては、例えばベンジルアルコールその他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用可能性を向上させる吸収促進剤、および／またはその他の当業者に知られた可溶化剤、分散剤等を含む溶液が含まれる。
【００５０】
非経口投与用組成物の例としては注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは例えば例えば1,3-ブタノール、水、リンゲル液、等張食塩水等の適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいはその他の適当な分散剤または合成モノまたはジグリセライドのような湿潤ならびに懸濁剤およびオレイン酸のような脂肪酸を含有してもよい。
直腸投与用の組成物の例としては、例えば常温で固体であるが直腸管内で液化および/または溶解するココアバター、合成グリセライドエステルあるいはポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤を含有する坐剤が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物の有効量は当業者によって定めることができ、例えば哺乳動物の体重１ｋｇ当たり活性化合物約０．０５から１００ｍｇ／ｄａｙが一例として挙げられ、これは単一投与量の型で投与してもよく、あるいは例えば１日当たり１回から４回分に分けた型で投与してもよい。特定の対象に対する特定の投与量値および投与頻度は適宜変更することができ、例えば使用する特定化合物の活性度、その化合物の代謝安定性や作用期間、対象体の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および常食、投与の形態と時間、排泄速度、医薬品の併用および特定症状の重篤度等の様々な要因によって左右されるものであることが理解できよう。好ましい処置対象は動物、最も好ましいそれは人のような人類種および犬、猫、馬等の家畜である。かくしてここで患者という用語が使用されるとき、それはｐ３８酵素量によって影響を受けるこれらすべての対象体、最も好ましくは人類種を含むことを意図している。
【００５２】
ここでの実施例に記載される化合物を含む式（Ｉ）の化合物が下記の試験法の一つまたはそれ以上によって試験され、ｐ３８α/β酵素およびＴＮＦ−αの阻害剤として驚くべき有効な活性を示している。特に、ここで例示される式（Ｉ）の化合物群はＩＣ５０値（特異的結合の５０％を阻害するのに要する濃度）が５００ｎＭ以下でｐ３８α/β酵素を阻害するという活性を示している。
【００５３】
生物試験
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのｃＤＮＡをＰＣＲによりクローン化した。これらのｃＤＮＡはｐＧＥＸ発現ベクター（Pharmacia）でサブクローン化した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパクを大腸菌で発現しバクテリアペレットからグルタチオンアガロース使用のアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。ｐ３８融合タンパクは常時活性型ＭＫＫ６の接種により活性化した。活性ｐ３８はアフィニティークロマトグラフィーによりＭＫＫ６から分離した。常時活性型ＭＫＫ６はRaingeaud et al. [Mol.Cell.Biol., 1247-1255(1996)]に従って生成した。
【００５４】
ＬＰＳ−刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産
ヘパリン化ヒト全血を健康ボランティアから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からFicoll-Hypaque密度勾配遠心沈殿法で精製し試験媒体（１０％ＲＰＭＩ牛胎児血清含有媒体）中に５×１０６／ｍｌの濃度で再懸濁した。９６ウェル組織培養プレート中で５０μlの細胞懸濁液に５０μlの試験化合物（０．２％ＤＭＳＯ含有試験媒体中４Ｘ濃度）を接種し室温で５分間培養した。次いで１００μlのＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍｌストック）をこの細胞懸濁液に加えてプレートを３７℃で６時間培養した。培養後、培養液を集めて−２０℃で保存した。この培養液中のＴＮＦ−α濃度を標準ＥＬＩＳＡキット（PHARMINGEN-SAN Diego, CA）を用いて定量した。ＴＮＦ−α濃度および試験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生を５０％阻害する化合物濃度）を線形回帰分析によって算出した。
【００５５】
ｐ３８試験
試験はＶ底９６ウェルプレートで実施した。最終試験液量は６０μlであり、２０μlの添加酵素３回分、基質（ＭＢＰとＡＴＰ）及び試験バッファー中（50mMトリスpH7.5、10mM ＭｇＣｌ２、50mM ＮａＣｌおよび1mM ＤＴＴ）の試験化合物から調製した。バクテリアで発現され、活性化されたｐ３８を試験化合物に１０分間予備培養し次いで基質との反応を開始した。反応は２５℃で４５分間培養して行い、各サンプルに５μlの0.5M ＥＤＴＡを添加することにより終了させた。反応混合物をSkatron Micro96 Cell Harvester（Skatron，Inc）を用いて予め湿らした濾紙マット上に吸い上げ、次いでPBSで洗浄した。濾紙マットを次いでマイクロウエーブで１分間乾燥し、MeltiLex Aシンチレーションワックス（Wallac）で処理してMicrobetaシンチレーションカウンターModel 1450(Wallac)で計算した。阻害データをPrizm (GraphPadSoftware)を用いて非線形最小二乗法により分析した。試験における試薬の最終濃度は以下の通りである:ATP,1μM；[γ-33Ｐ]ATP,3nM；MBP(Sigma, #M1891),2μg/well；p38,10nM；およびDMSO,0.3％。
【００５６】
ＬＰＳ-誘発マウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（Balb/c雌性、６−８週齢、Harlan Labs;n=８/処理群）に滅菌食塩水に懸濁させた５０μg/ｋｇのリポポリサッカライド（LPS;大腸菌株0111:B4、Sigma）を腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ２：Ｏ２吸入で眠らせ血液サンプルを取得した。血清を分離し製造者（R&D Systems,Mineneapolis,MN）の指示に従って市販のＥＬＩＳＡ試験によりＴＮＦ−α濃度を分析した。
試験化合物はＬＰＳ注射前に種々の回数で経口投与した。これら化合物は種々の媒体あるいは溶解剤中懸濁液あるいは溶液の何れか形で投与した。
【００５７】
略号
参考までに、以下のような略号が、製造方法および下記の実施例を含めて、ここで使用される：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Iso−Ｐ＝イプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキサイド
【００５８】
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトロヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝０-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルユロニムヘキサフルオロフォスフェート
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ２Ｃ０３＝炭酸カリウム
ＰＯＣ１３＝リン酸オキシクロライド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m-ＣＰＢＡ＝m-クロロ過安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
【００５９】
min＝分
L＝リッター
ML＝ミリリッター
μL＝マイクロリッター
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄膜クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳ＝逆相高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ＝質量分析法
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
mp＝融点
ＨＰＬＣ条件：YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballisticカラム、流速４mL／分、４分間の線形勾配溶出（出発溶媒％Ｂ＝０；最終溶媒％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ＝10%ＭｅＯＨ／90%Ｈ２Ｏ／0.2%Ｈ３ＰＯ４、溶媒Ｂ＝90%ＭｅＯＨ／10%Ｈ２Ｏ／0.2%Ｈ３ＰＯ４
【００６０】
製造方法
式Ｉの化合物は一般的に下記工程および当業者の知識、および/または本件に参考として援用するＵＳ出願Ｎｏ．１０/０３６，２９３および/または０９/５７３，８２９に記載されている方法によって製造することができる。この工程において、基Ｒ１−Ｒ６、Ｘ、ｍそしてｎは式（Ｉ）の化合物についてここで記述した通りであり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール環Ｗを示す。
【００６１】
スキーム１
【化８】
2005529890.tif 000010
【００６２】
3-メチル-1-ピロール-2,4-ジエチルエステルをエーテル中のクロロアミンと反応させて化合物（２）を製造することができる。ホルムアミド中の化合物（２）と酢酸との反応で化合物（３）が製造される。化合物（３）はトルエン中でＤＩＰＥＡおよびＰＯＣｌ３と反応して化合物（４）を生成する。化合物（４）はＤＭＦ中で適当なアミノ安息香酸と反応して化合物（５）を与える。
【００６３】
スキーム２
【化９】
2005529890.tif 000011
【００６４】
ピロロトリアジン３（スキーム１参照）のエステル基をＴＨＦのような非プロトン性有機溶媒中でＬＡＨのような適当な還元剤で還元してアルコール（６）を生成する。アルコール（６）をジョーンズ試薬のような適当な酸化剤で酸化してアルデヒド（７）を生成する。アルデヒト（７）を（フェニルマグネシウムブロミドのような）適当な有機金属試薬と反応させて中間体である二級アルコール化合物とし次いでこれをジョーンズ試薬のような適当な酸化剤で酸化してケトン（８）とする。ＰＯ３Ｃｌのような塩素化剤を使用して（８）を塩素化物（９）に変換する。塩素化物（９）を室温または加熱下にＤＭＦのような適当な溶媒中でアニリンと反応させて式（Ｉ）の化合物である生産物（１０）を製造する。
【００６５】
スキーム３
【化１０】
2005529890.tif 000012
【００６６】
化合物（５）（スキーム１参照）のエステル基をＴＨＦのような非プロトン性有機溶媒中でＤＩＢＡＬ−Ｈのような適当な還元剤で還元してアルコール（１１）を製造する。アルコール（１１）はＤＭＦのような有機溶媒中でＢＯＰのようなカップリング剤の存在下でアミンＲＮＨ２と反応させて生産物（１２）を製造する。生産物（１２）をＴＨＦのような有機溶媒中でＭｎＯ２のような適当な酸化剤で酸化してアルデヒド（１３）にする。アルデヒト（１３）は（フェニルマグネシウムブロマイドのような）適当な有機金属試薬と反応させて中間体である二級アルコール体とし、次いでこれをＰＣＣのような適当な酸化剤で酸化してケトン（１４）とする。
【００６７】
更に、式Ｉのその他の化合物は当業者に一般的に知られている方法を使用して製造することができる。特に下記の例は本発明化合物の製造のためのその他の方法を示している。
本発明の好ましい態様である以下の実施例により本発明が更に記述される。水−ＭｅＯＨ混合物およびＴＦＡを緩衝液として使用するＣ１８逆相（ＲＰ）カラムについてＨＰＬＣ精製を行った。これらの実施例は限定のためではなく例示のためのものである。添付のクレーム中で定義されるように本発明の思想および範囲に包含されるその他の態様も存在しうる。
【実施例】
【００６８】
実施例１
【化１１】
2005529890.tif 000013
【００６９】
工程Ａ：
【化１２】
2005529890.tif 000014
【００７０】
ＬＡＨ（13.7g、362mmol）のＴＨＦ溶液（800mL）に化学式
【化１３】
2005529890.tif 000015
を有するエステル（8g、36.2mmol）を室温で数回に分けて添加した。反応混合物を30分間還流加熱後、室温にまで冷却し、これを氷水（１L）中に注いで注意深く反応を停止し、１時間急激に攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を集め、集められた抽出物混合物を塩水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して化合物１A（5.60g、86%）を得た。
【００７１】
工程Ｂ：
【化１４】
2005529890.tif 000016
【００７２】
化合物１A（1.0g、5.58mmol）のアセトン懸濁液（80mL）に０℃でジョーンズ試薬（1.9mL）を適下、０℃で1時間攪拌し、2-プロパノールで注意深く反応を停止させた。飽和重炭酸ソーダ溶液（100mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（5×100mL）で抽出した。集められた抽出物を、飽和重炭酸ソーダ溶液（1×100mL）、水（1×100mL）および塩水（1×100mL）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して化合物１B（647mg、65%）を得た。
HPLC ret.t（分）：1.50、
MW:177.16、LCMS[M+H]＋＝178．
【００７３】
工程C：
【化１５】
2005529890.tif 000017
【００７４】
化合物１B（600mg、3.39mmol）のＴＨＦ溶液(80mL)に０℃でフェニルマグネシウムブロミド（3M、2.94mL、8.8m）を５分間で適下した。30分間０℃で攪拌した後、１時間室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で注意深く反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し抽出物を乾燥、濾過、濃縮してベンジルアルコール中間体を得た。粗ベンジルアルコール中間体をアセトン（50mL）に溶解し０℃にまで冷却した。ジョーンズ試薬（1mL）を適下し反応を０℃で１時間行い、2-プロパノールで注意深く反応を停止した。飽和重炭酸ソーダ溶液（50mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（4×50mL）で抽出し、抽出物混合体を飽和重炭酸ソーダ溶液（1×50mL）、水（1×50mL）および塩水（1×50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して化合物１C（563mg、二工程全体で66%）を得た。
HPLC ret.t（分）：2.82、
MW:253.26、LCMS[M+H]＋＝254．
【００７５】
工程Ｄ：
【化１６】
2005529890.tif 000018
【００７６】
ケトン１C（152mg、0.6mmol）をＰＯＣｌ３（5mL）上におき1.75時間100℃に加熱し、次いで室温まで冷却し、過剰量のＰＯＣｌ３を真空下留去した。残査を無水DCM(10mL)に溶解し０℃で飽和重炭酸ソーダ（50mL）およびＤＣＭ(50mL)溶液に急速に攪拌しつつ適下した。混合物を１時間攪拌し、次いで水相をＤＣＭ(3×50mL)で抽出した。有機相を飽和重炭酸ソーダ溶液（1×50mL）、水（1×50mL）および塩水（1×50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して塩化物１D（163mg、100%）を得た。
【００７７】
工程Ｅ：
塩化物１D（60mg、0.221mmol）のＤＭＦ溶液（1mL）に3-アミノ-4-メチル-安息香酸（66.8mg、0.442mmol）を添加しこの溶液を３時間60℃に加熱した。水（5mL）を添加し生成物を沈殿させ、これを濾過により回収し、水で洗浄後風乾して実施例１を得た。
HPLC ret.t（分）：3.38、
MW:386.41、LCMS[M+H]＋＝387．
【００７８】
実施例２−３
【化１７】
2005529890.tif 000019
式（Ic）を有する化合物−ここでＲ６ａおよびＲ６ｃは表１に表示されている意味を有する−を、その最終工程において3-アミノ-4-メチル-安息香酸の替わりに種々のアミンを用いて、実施例１について上で記述したのと同様ないし類似の方法によって製造した。
【００７９】
【表１】
2005529890.tif 000020
【００８０】
実施例５
【化１８】
2005529890.tif 000021
【００８１】
実施例１（30mg、0.078mmol）およびＢＯＰ（40mg、0.089mmol）のＤＭＦ溶液（0.5mL）に室温で2-メトキシエチルアミン（0.017mL、0.194）を加え、室温で１時間攪拌し、水（5mL）を加えて生成物を沈殿させた。次いでこれを濾過で回収し、水で洗浄し、風乾して実施例５（31mg、90%）を得た。
HPLC ret.t（分）：3.68、
MW:443.51、LCMS[M+H]＋＝444．
【００８２】
実施例６−１０
【化１９】
2005529890.tif 000022
式（Id）を有する化合物−ここでＲ７は表２で表示されている意味を有する−を2-メトキシエチルアミンの替わりに種々のアミンを用いて、実施例５に関して上で記述したのと同様ないし類似の方法で製造した。
【００８３】
【表２】
2005529890.tif 000023
【００８４】
実施例１１
【化２０】
2005529890.tif 000024
【００８５】
工程Ａ：
【化２１】
2005529890.tif 000025
【００８６】
化合物１１Ｂ（160mg、0.90mmol）のＴＨＦ溶液（10mL）に０℃で6-メチル-2-ピリジルマグネシウムブロミド（0.25M、14.4mL、3.6mL）を５分で滴下した。０℃で３０分間撹拌後、１６時間室温で加温撹拌した。6-メチル-2-ピリジルマグネシウムブロミド追加分を添加して出発物の転換を完成させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥、濾過、濃縮して赤褐色半固体状物質を得た。この物質をアセトン（10mL）に溶解し０℃に冷却した。ジョーンズ試薬（0.4mL）を滴下し０℃で１時間撹拌して反応させ、次いで2-プロパノールで注意深く反応を停止した。飽和重炭酸ソーダ溶液（15mL）を添加し混合物をＥｔＯＡｃ（4×20mL）で抽出した。抽出物を集め飽和重炭酸ソーダ溶液（1×20mL）、水（1×20mL）及び塩水（1×20mL）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮して化合物１１Ａ（145mg、二工程全体で60%）を得た。
【００８７】
工程Ｂ：
【化２２】
2005529890.tif 000026
【００８８】
ケトン１１Ａ（75mg、0.28mmol）をＰＯＣｌ３（4mL）上で100℃で一昼夜加熱し、室温まで冷却し、過剰量のＰＯＣｌ３を真空下留去した。残査を無水ＤＣＭ（10mL）に溶解し飽和重炭酸ソーダ（50mL）およびＤＣＭ（50mL）の溶液に℃で急速に撹拌しつつ滴下した。混合物を１時間撹拌し、水相をＤＣＭ（3×50mL）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ソーダ（1×50mL）、水（1×50mL）、および塩水（1×50mL）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して化合物１１Ｂ（64mg、79%）を得た。
工程Ｃ：  実施例１１
化合物１１Ｂ（11mg、0.038mmol）のＤＭＦ溶液（0.5mL）にN-メチル-3-アミノ-4-メチル−ベンズアミド塩酸塩（17mg、0.084mmol）とＤＩＰＥＡ（0.013mL、0.077mmol）を添加し60℃で２時間加熱した。水（5mL）を添加して生成物を沈殿させ、濾過により回収し水で洗浄し、風乾して実施例１１（7.2mg、45%）を得た。
HPLC ret.t（分）：2.80、
MW:414.47、LCMS[M+H]＋＝415．
【００８９】
実施例１２
【化２３】
2005529890.tif 000027
【００９０】
工程Ａ：
【化２４】
2005529890.tif 000028
【００９１】
下式
【化２５】
2005529890.tif 000029
を有する塩化物（10g、41.8mmol）のＤＭＦ溶液（60mL）に室温で3-アミノ-4-メチル−安息香酸（6.3g、41.8mmol）を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、水（500mL）に注入し１時間急速に撹拌した。固体を濾過し、水（500mL）で洗浄し風乾して化合物１２Ａ（13.6g、92%）を淡桃色固体として得た。
MS[M+H]＋＝355。
【００９２】
工程Ｂ
【化２６】
2005529890.tif 000030
【００９３】
化合物１２Ａ（1g、2.8mmol）のＤＣＭ溶液（6mL）に−78℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（1M、8.5mL、8.5mmol）を滴下した。反応液を２時間−78℃で撹拌し、1.5時間で室温にまで加温し、ＮＨ４Ｃｌsat水溶液で注意深く反応を停止させ、次いでＨＣｌ（１Ｎ）を添加してｐＨを４に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥、濃縮して化合物１２Ｂを桃色固体として得た（874mg、100%）。
HPLC ret.t（分）：1.74、
MW:312.33、LCMS[M+H]＋＝313．
【００９４】
工程Ｃ：
【化２７】
2005529890.tif 000031
【００９５】
化合物１２Ｂ（1g、3.2mmol）のＤＭＦ溶液（10mL）にＢＯＰ（1.5g、3.5mmol）、メチルアミン塩酸塩（1.07g、16mmol）およびトリエチルアミン（2.3mL、16mmol）を添加し室温で一昼夜撹拌し、水（60mL）に注入して生成物を沈殿させた。固体を濾過回収し風乾して化合物１２Ｃ（1.1g、100%）を得た。
HPLC ret.t（分）：1.43、
MW:325.37、LCMS[M+H]＋＝326．
【００９６】
工程Ｄ：
【化２８】
2005529890.tif 000032
【００９７】
化合物１２Ｃ（25mg、0.08mmol）のＴＨＦ溶液（1.5mL）に室温でＭｎＯ２（104.4mg、1.2mmol）を添加した。40分撹拌後、反応が完結した。生成物を濾過回収し沈殿体をアセトニトリルで洗浄した。濾過物を濃縮乾燥して、アルデヒド体１２Ｄを黄色固体として得た（22mg）。
HPLC ret.t（分）：2.28、
MW:323.36、LCMS[M+H]＋＝324．
【００９８】
工程Ｅ：実施例１２
化合物１２Ｄ（50mg、0.16mmol）のＴＨＦ溶液（2mL）に０℃で2-メチル-フェニルマグネシウムブロミド（2M、0.280mL、0.56mmoL）を滴下し０℃で30分間撹拌し、次いで温度を室温まで上げた。２時間撹拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（2mL）で停止させた。所望の生成物を酢酸エチルで抽出乾燥して中間体アルコールを黄色固体として得た（78.7mg、粗製体、定量的）。
LCMS[M+H]＋＝４１６。
この粗アルコールのＤＣＥ溶液（5mL）に室温でピリジニウムクロロクロメート（86mg、0.4mmol）を添加した。１時間撹拌後、反応を水（2mL）で停止させた。所望生成物を酢酸エチルで抽出、乾燥した（87.7mg）。分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１２を黄色固体として得た（6.2mg、10%）。
HPLC ret.t（分）：3.33、
MW:413.48、LCMS[M+H]＋＝414．
【００９９】
実施例１３−１７
【化２９】
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式（Ｉｅ）の化合物−ここでＡｒは表３に表示する意味を有する−を最終工程において種々の異なったフェニルマグネシウムブロミドを用いて、上記実施例１２について記述したのと同様または類似の方法で製造した。
【０１００】
【表３】
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【国際調査報告】
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