(57)【要約】ＨＩＶ感染を阻害するのに有用な化合物及び／又は組成物を含む薬学組成物が開示される。ＨＩＶに感染した人を治療する方法が開示される。高い危険性の人においてＨＩＶ感染を妨害する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学上受容可能な担体又は希釈剤；及び式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する化合物及び／又は組成物Ｄ５を含む薬学組成物。
【請求項２】
化合物Ｄ１を含む、請求項１記載の薬学組成物。
【請求項３】
化合物Ｄ２を含む、請求項１記載の薬学組成物。
【請求項４】
化合物Ｄ３を含む、請求項１記載の薬学組成物。
【請求項５】
化合物Ｄ４を含む、請求項１記載の薬学組成物。
【請求項６】
組成物Ｄ５を含む、請求項１記載の薬学組成物。
【請求項７】
ミフェプレストン、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、スタブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、及びデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、インディナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、及びサクイナビル）、及び融合阻害剤（Ｔ−２０及びＴ−１２４９）並びにアシクロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される構造を有する化合物をさらに含む、請求項６記載の薬学組成物。
【請求項８】
薬学上受容可能な担体又は希釈剤；及び式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する化合物及びさらに、ミフェプレストン、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、スタブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、及びデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、インディナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、及びサクイナビル）、及び融合阻害剤（Ｔ−２０及びＴ−１２４９）並びにアシクロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される構造を有する化合物を含む、請求項１記載の薬学組成物。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項１記載の組成物をＨＩＶに感染した人に投与する工程を含む、ＨＩＶに感染した人を治療する方法。
【請求項１０】
予防上有効な量の請求項１記載の組成物をＨＩＶに感染した人に投与する工程を含む、高い危険性であると同定された人においてＨＩＶ感染を妨害する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＩＶの複製を阻害又は妨害する薬学組成物、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した人々を治療する方法、及びＨＩＶに暴露された人々においてＨＩＶ感染を予防する方法に関する。
発明の背景
ＨＩＶは、そのゲノムがたった約９−１１ｋｂの遺伝物質及び１０もないオープンリーディングフレームを含むレンチウイルスである。ＨＩＶは、その蛋白質生成物がウイルスのライフサイクルの様々な側面を制御する１−２のエクソンの遺伝子をコードする小さな、正鎖のオープンリーディングフレームのコレクションを有する。これらの遺伝子の幾つかは、全ての許容細胞種においてウイルスの複製に必要な、遺伝子のトランス活性化因子である。
【０００２】
ＨＩＶ感染からＡＩＤＳへの進行は、ＣＤ４+Ｔリンパ球及びマクロファージを含む、それが感染する細胞に対するＨＩＶの作用により、大部分が確定されている。細胞の活性化、分化及び増殖が今度はＴ細胞及びマクロファージ中でのＨＩＶ感染及び複製を制御する。Ｇａｌｌｏ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２４：５００；Ｌｅｖｙ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）ｃｉｅｎｃｅ  ２２５：８４０；Ｚａｃｋ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０２６；Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３９：７０；Ｖａｌｅｎｔｉｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．ＡＩＤＳ  ４：７５１；Ｒｉｃｈ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９：１７６；及びＳｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：１３５４。細胞分割自体は不可欠でないかもしれないが、何故ならばＨＩＶと他のレンチウイルスが非増殖性の末期症状の分化したマクロファージ及び成長が停止したＴリンパ球において増殖できるからである。Ｒｏｓｅ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４３：８５０；Ｓａｌａｈｕｄｄｉｎ，Ｓ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｂｌｏｏｄ  ６８：２８１；及びＬｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：３９６９。脊髄細胞系のＨＩＶ感染は、より分化して表現型をもたらし、そしてＨＩＶ複製に必要なＮＦ−ＫＢのような因子の発現を増加させる。Ｒｏｕｌｓｔｏｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：７５１；及びＣｈａｎｔａｌ  Ｐｅｔｉｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９：１８８３。
【０００３】
Ｒと呼ばれるＨＩＶ内の小さなオープンリーディングフレームが１５ｋＤａ蛋白質をコードするという１９８７年の証明以来（Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ３：３３−３９）、ウイルス蛋白質Ｒ（Ｖｐｒ）の機能に関しての増加し続ける多量の文献が存在する。ＨＩＶを含むレンチウイルスが非増殖細胞、特にマクロファージにおいて複製する能力は、レトロウイルスにおいて唯一であると信じられる。幾つかのレンチウイルスがｖｐｒ−様遺伝子を含むことは重要である。Ｍｙｅｒｓ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒ．８：３７３。ｖｐｒオープンリーディングフレームは、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の全てのゲノム内、及びサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）ゲノムの全ての病原性単離物において保存されている。デザインにおける節約のための進化上の要求は、ＨＩＶゲノム中のｖｐｒの存在がウイルスのライフサイクルにおいて特有かつ不可欠の機能に関連することを要求することであると考えられる。
【０００４】
ｖｐｒ遺伝子中の変異は、初代の（ｐｒｉｍａｒｙ）ＣＤ４+Ｔリンパ球及び形質転換されたＴ細胞系においてＨＩＶ−１，ＨＩＶ−２，及びＳＩＶの複製及び細胞病原性の低下をもたらす。例えば、Ｏｇａｗａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：４１１０−４１１４；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９０ａ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｒｉｍａｔｏｌ．１９：２１７−２２５；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０ｂ）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６４：７４２−７４７及びＷｅｓｔｅｒｖｅｌｔ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６．３９２５を参照されたいが、その他は変異したｖｐｒ遺伝子が複製に対して効果をもたなかったと報告した（Ｄｅｄｅｒａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｖｉｒｏｌ．６３：３２０５−３２０８）。重要なことに、ｖｐｒが変異したＨＩＶ−２は初代の単球／マクロファージに感染することができなかった（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８０８０−８０８４）。さらに、マクロファージ内でのウイルスの複製はｖｐｒオープンリーディングフレームを標的とするアンチセンスリボヌクレオチドによりほとんど完全に阻害される。これは、横紋筋肉腫の細胞分化の誘導と共に、ＨＩＶ病原体中のＶｐｒの決定的な機能を命令すると考えられる。
【０００５】
Ｖｐｒ蛋白質はウイルス粒子中に取り込まれることが示された唯一のＨＩＶ−１制御遺伝子産物である。これは、通常、Ｖｐｒの構造上の役割を示唆するが、Ｖｐｒ欠失ウイルスは正常なウイルス粒子を生産することができるので、これはこの分子に関する制御上の役割のさらなる証拠であると考えられる。ウイルス粒子中のＶｐｒの存在は、Ｔリンパ球中の複製キネティクスの増加に関連し、そして単球及びマクロファージ内で生産性の感染を確立するＨＩＶの能力に関連する。ウイルス粒子中のＶｐｒ蛋白質の存在は、ウイルス侵入及び未コート（ｕｎｃｏａｔｉｎｇ）の後の感染プロセスの間のＶｐｒの初期の機能を意味する。この役割は、ウイルスの複製プロセスを維持するための細胞の許容性の増加をもたらす細胞制御機構とのＶｐｒ相互作用を含むと考えられる。例えば、Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．１９９０ａ  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６４：３０９７−３０９９；Ｙｕ，Ｘ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６４：５６８８−５６９３；及びＹｕａｎ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ６：１２６５−１２７１を参照。
【０００６】
引用により本明細書に編入される米国特許第５，８７４，２２５号は、Ｖｐｒの幾つかの活性及び特性を開示し、細胞増殖を阻害するその能力、及びｇａｇ遺伝子によりコードされる蛋白質産物と対合するその能力を含む。Ｖｐｒの作用は、ウイルスの遺伝子の発現を増強する細胞要素のアップ制御、又はそのようなウイルスのプロセスに影響する細胞性阻害経路のダウン制御を含み得る。そのような細胞性無制御（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、Ｖｐｒが横紋筋肉腫及び骨肉腫の細胞系の細胞増殖における分化及び休止に十分であるとの観察と一致する（Ｌｅｖｙ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：５４１）。ウイルス関連蛋白質、例えばＶｐｒが停止した発生プログラムを再開する能力は、明らかに、他の細胞蛋白質とのそれの相互作用に基づいており、そしてＶｐｒ蛋白質はウイルス粒子内を起源とするから、Ｖｐｒは従って生産性の感染を確立することにおいて役割を担うに違いないと考えられる。
【０００７】
引用により本明細書に編入される米国特許第５，７８０，２３８号は、その後Ｒｉｐ−１と命名された、約４１ｋＤａのＶｐｒサイトゾル結合性又は相互作用性の蛋白質の単離を記載する。本明細書にて使用される用語「Ｒｉｐ−１」は、４０−４３ｋＤａの間の見かけ上の分子量を有し、ヒト細胞の細胞質において生じ、Ｖｐｒに結合し、そして単独又はステロイド受容体と共にＶｐｒに結合した場合に細胞質から核に輸送される、ヒト蛋白質を指すことを意味する。
【０００８】
Ｒｉｐ−１は、Ｔ細胞及びＢ細胞の転写因子ＮｆＢと共に局在するのかもしれない。ＶｐｒとＲｉｐ−１は免疫親和系において同時に溶出し、そして５８ｋＤの複合体に特異的に交差結合し得る。ペプチドと抗体の競合を用いると、それらの相互作用の部位はＶｐｒアミノ酸配列上のアミノ酸３８から６０に決定された。Ｒｉｐ−１は様々な細胞系において検出された。Ｒｉｐ−１は、可溶性形態においてか又は野生型ウイルスによる感染を通して、細胞のＶｐｒへの暴露に際して、細胞質から核へ選択的に輸送されるが、ＰＭＡに応答してではないことから、それらの制御機能とのカップリングが示唆される。結果として、本発明は、Ｒｉｐ−１がヒトの宿主細胞においてＶｐｒ活性を媒介するのに一部必須かもしれないとの発見を含む。
【０００９】
引用により本明細書に編入される米国特許第５，６３９，５９８号は、一つ又はそれより多いステロイド受容体、特にグルココルチコイド受容体（ＧＲ）との対合、即ち、受容体の一部としてか又は受容体と機能上組み合わされて、ヒト細胞内で、ＨＩＶのＶｐｒ蛋白質がＲｉｐ−１を含む蛋白質と複合体を形成するという発見に言及する。Ｖｐｒとステロイド受容体、特にＧＲ種の受容体、又は有効な他の成分を含む複合体、又は一つ又はそれより多いステロイド受容体単独に結合するか又はその形成を完全か又は一部排除する阻害性化合物又はアンタゴニスト化合物は、ＨＩＶの複製を妨害するか又は干渉する。
【００１０】
Ｒｉｐ−１は、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリーの一つ又はそれより多いメンバーとの対合、特定すればグルココルチコイド受容体（ＧＲ）ファミリーの一つ又はそれより多いメンバー、より特定すればＧＲ−タイプＩＩ受容体ファミリーの一つ又はそれより多いメンバーとの対合により機能する。「対合により（ｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ）」は、Ｒｉｐ−１が、一つ又はそれより多いステロイド受容体の一部であるか、別の複合体を形成するか、又は機能上相互作用するか又は組み合わされることを意味する。即ち、Ｖｐｒ，Ｒｉｐ−１及びステロイド受容体又は他の成分が化学的及び／又は物理的に一緒になって複数部分の複合体を形成してよい。
【００１１】
Ｒｉｐ−１に関して観察された細胞通行特性は、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーと対合することにおいて機能するか又はメンバーでさえあるＲｉｐ−１と一致する。グルココルチコイド及び電解質コルチコイド受容体は、それらのリガンドへの暴露に際して細胞質から核へ移動することが知られているこの蛋白質ファミリーのメンバーの例である。２種類のグルココルチコイド受容体が記載された。タイプＩの受容体はリガンドが存在しなくても核内で濃縮される。タイプＩＩの受容体はリガンド不在下で細胞質内で特異的に濃縮されて、それらの適切な刺激ホルモンの存在下で核へ移動するのみである。当該２種類のグルココルチコイド受容体はそれらの特異的リガンドに関して高い親和性を有し、そして同じトランスダクション経路を通して機能すると考えられる。これらの２つのクラスの受容体の間の主要な機能上の違いは、タイプＩＩ受容体が全てではない幾つかの細胞の中でそられの標的細胞プロトオンコジーンをトランス活性化するのみである様式において、それらのリガンドにより活性化されることである。そのような細胞の特異性はタイプＩの受容体においては観察されない。これらの観察は、Ｒｉｐ−１が機能上密接にＧＲ−タイプＩＩ分子と対合するか又は事実上ＧＲ−タイプＩＩ分子であることと一致する。
【００１２】
グルココルチコイド受容体は多数の役割を有する。グルココルチコイド受容体は強力なトランス活性化因子として作用することが示された。グルココルチコイド受容体は特定のオープンリーディングフレームに関しての遺伝子発現の抑制を通して作用することも示された。グルココルチコイド受容体媒介性の抑制は、トランス活性化因子により別に結合されるはずのＤＮＡ分子上の部位に関しての競合により達成される。後者の例は、グルココルチコイド受容体及びｃ−Ｊｕｎに関して記載された特定の相互的な関係である。この場合、グルココルチコイド受容体はｃ−Ｊｕｎ活性を抑制し、そして反対も観察される。ホルボールエステルＰＭＡはＡＰ−１／ｃ−Ｊｕｎプロモーターの転写を活性化することが報告されている。さらに、グルココルチコイドは様々な細胞系の増殖の阻害により観察されるように、リンホカイン活性を迎え撃つことが示された。この機構は、Ｔ細胞活性化のようなエリア内の免疫制御機構に影響すると考えられ、一部にはＪｕｎ／ＡＰ−１活性、及びその結果のリンホカインにより媒介される。Ｖｐｒをトランスフェクトされた別々の細胞系の増殖の停止の観察は、Ｒｉｐ−１が単独又は一つ又はそれより多いステロイド受容体又は他の成分、又は一つ又はそれより多いステロイド受容体との対合においてウイルスの活性と細胞の活性に橋渡しをするように、グルココルチコイド受容体媒介経路により説明されると考えられる。
【００１３】
グルココルチコイド受容体は大きなマルチマーの複合体の一部として機能することに注目することも重要である。これらの３３０ｋＤの蛋白質のクラスターは、熱ショック蛋白質９０のダイマー、熱ショック蛋白質５６ユニット、及び時には熱ショック蛋白質７０ユニット（ＨＳＰ７０）を、特定のグルココルチコイド受容体分子に加えて含み；そしてＲｉｐ−１はこのＨＳＰ７０と対合して観察された。グルココルチコイド受容体ポリペプチド自体は、通常、直線の配置で並んだ３つの機能ドメイン、ホルモン結合ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、及び追加の細胞蛋白質と相互作用することが示された第３のドメインからなり、この遺伝子産物の通行特性を定義する。Ｒｉｐ−１，Ｖｐｒ及びステロイド受容体又は他の成分を含む複合体は他の成分の例として上記の熱ショック蛋白質ユニットを含んでよいことが意図される。
【００１４】
ヒト細胞内のＲｉｐ−１はステロイドホルモン受容体スーパーファミリー、特にグルココルチコイド受容体ファミリーのメンバーと共に作用するらしいから、これは、ＶｐｒのＲｉｐ−１への結合がＨＩＶの複製、即ち病原性に関与する様式を解明するかもしれない。従って、Ｒｉｐ−１又はＲｉｐ−１を含む複合体を相互作用によりブロックすることは、Ｖｐｒを有効に不活性化して、細胞をＨＩＶ複製の良好な宿主に変換することを妨害する。Ｖｐｒの効果を阻害してそれによりＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶの複製を阻害できる化合物の同定は、Ｖｐｒの多くの作用がグルココルチコイドのそれらと類似しているとの発見に基づく。Ｖｐｒの作用の機構は、活動的な介入のためのその機構の標的化を可能にさせ、それにより抗−ＨＩＶ化合物の合理的なデザイン及び選択を可能にする。
【００１５】
Ｒｉｐ−１は本発明により同定された最初のＶｐｒ対合蛋白質であるが、他の遺伝子産物がＶｐｒと直接又は間接にＲｉｐ−１媒介性対合を通して相互作用することがあり得る。本発明によれば、一つ又はそれより多いステロイド受容体、特にグルココルチコイド、及びＧＲ−タイプＩＩ受容体がＲｉｐ−１及びＶｐｒと複数部分複合体を形成するか、又はさもなくばＲｉｐ−１及びＶｐｒと機能上相互作用するか又は複合することにより、Ｖｐｒがヒト宿主細胞の細胞質から核へ移動することになり、そしてＨＩＶ複製において必須の役割を担うことも発見された。
【００１６】
引用により本明細書に編入される米国特許第５，７８０，２２０号は、ＨＩＶに暴露されたか又は感染した人々の治療を記載し、そのような人々へ、ステロイドホルモン受容体アンタゴニスト、特定すればグルココルチコイド受容体アンタゴニスト、より特定すればＧＲ−タイプＩＩ受容体アンタゴニスト、である化合物を投与することによる。そのような受容体アンタゴニストは、ヒトの細胞においてＶｐｒ標的を相互作用によりブロックすることにより、Ｖｐｒの複製機能及び他の必須の機能を阻害又は妨害する。ＨＩＶ感染した人々におけるグルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ミフェプレストンの使用が本明細書において以後記載される。
【００１７】
ＨＩＶ感染を病む人々を治療する方法を明らかにする要求は、まだ存在する。感染した細胞においてＨＩＶの複製を阻害するか又は妨害することによりＨＩＶ感染を病む人々を治療するのに有用な化合物を同定する要求は、まだ存在する。ＨＩＶに暴露された人々を治療することにより彼らがＨＩＶ感染になることを予防する方法を明らかにする要求は、まだ存在する。そのような方法において有用な薬剤組成物を同定する要求は、まだ存在する。
発明の概要
本発明は、さらに、薬学上受容可能な担体又は希釈剤；及びＨＩＶ感染を阻害する化合物を含む薬学組成物に関するが、当該化合物は、式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する。
【００１８】
本発明は、さらに、薬学上受容可能な担体又は希釈剤；及び組成物Ｄ５を含む薬学組成物に関する。
本発明は、さらに、ＨＩＶに感染した人を治療する方法に関する。当該方法は、薬学上受容可能な担体又は希釈剤；及び式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及びその人においてＨＩＶ感染を阻害するのに有効な薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有して、ＨＩＶ感染を阻害する化合物を含む薬学組成物をある量、その人に投与する工程を含む。
【００１９】
本発明は、さらに、ＨＩＶに感染した人を治療する方法に関する。当該方法は、薬学上受容可能な担体又は希釈剤、及び、組成物Ｄ５、及びその人においてＨＩＶ感染を阻害するのに有効な薬学上受容可能なそれらの塩を含む薬学組成物をある量、その人に投与する工程を含む。
【００２０】
本発明は、さらに、ＨＩＶ感染になる危険性の高い人においてＨＩＶ感染を妨害する方法に関する。当該方法は、薬学上受容可能な担体又は希釈剤；及び式１、式２、式３、式４及びＨＩＶ感染を阻害するのに有効な薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有して、ＨＩＶ感染を阻害する化合物を含む薬学組成物を予防上有効な量、その人に投与する工程を含む。
【００２１】
本発明は、さらに、ＨＩＶに感染した人を治療する方法に関する。当該方法は、薬学上受容可能な担体又は希釈剤、及び、組成物Ｄ５、及びＨＩＶ感染を阻害するのに有効な薬学上受容可能なそれらの塩を含む薬学組成物を予防上有効な量、その人に投与する工程を含む。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する化合物を提供する。本発明は、組成物Ｄ５を含む薬学組成物を提供する。本発明は、ＨＩＶに感染した人々を治療する方法を提供し、そのような組成物を治療上有効な量投与することによる。本発明は、さらに、ＨＩＶに暴露された人々においてＨＩＶ感染を妨害する方法を提供し、そのような組成物を予防上有効な量、投与することによる。
【００２２】
本発明は、ウイルスの力価を排除するか、低下させるか、又は安定化させ、及び／又はＣＤ４+細胞カウント増加させるか又は安定化させるために、ＨＩＶに感染したことが明らかになった人を治療上処置するのに有用である。本発明は、高い危険性の人がＨＩＶに感染するようになることから予防上処置するのに有用である。
【００２３】
発明の化合物は、単独又は一つ又はそれより多いステロイド受容体又は他の成分、又は一つ又はそれより多いステロイド受容体単独との対合においてＲｉｐ−１を相互作用によりブロックして、Ｖｐｒ／Ｒｉｐ−１及び／又はステロイド受容体又は他の成分複合体の形成及び移動を妨害するか又は阻害する、ステロイドホルモン受容体アンタゴニストとして作用するかもしれない。
【００２４】
本明細書において使用される用語「高い危険性の人」は、ＨＩＶウイルスに暴露された疑いのある人を指すことを意味する。そのような人は、偶発的にＨＩＶ感染者と血液を交換したかもしれないヘルスケア又は他の人々を含み、例えば、偶然の針の突き刺しを通して、緊急の医療ケア、レスキュー又は逮捕（ａｒｒｅｓｔ）及び保護されない性交による接触の間に生じる傷である。
【００２５】
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」は、治療上有効な量の化合物をＨＩＶに感染した人に投与したときに、ウイルスの力価の排除又は低下及び／又はＣＤ４＋細胞カウントの増加又は安定化として観察された医療効果を生じる化合物の量を指すことを意味する。治療上有効な量は、典型的には、活性のない成分を含む組成物を類似の状況の人に投与したときに観察された効果に匹敵する効果により決定される。
【００２６】
本明細書において使用される用語「予防上有効な量」は、予防上有効な量の化合物を高い危険性の人に投与したときに、その人においてＨＩＶ感染の妨害として観察された医療効果を生じる化合物の量を指すことを意味する。予防上有効な量は、典型的には、活性のない成分を含む組成物を類似の状況の人に投与したときに観察された効果に匹敵する効果により決定される。
【００２７】
発明は、ＨＩＶ複製の阻害剤である抗ウイルス化合物を含む新規な薬学組成物を提供する。本発明の薬学組成物中に含まれる抗ウイルス化合物は、以下において以後記載される、式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される式を有する。本発明は、ＨＩＶ複製を阻害する抗ウイルス組成物を含む新規な薬学組成物を提供する。本発明の薬学組成物中に含まれる抗ウイルス化合物は、以下において以後記載される、組成物Ｄ５又は薬学上受容可能なそれらの塩を含む。幾つかの好ましい態様において、本発明の薬学組成物中のＨＩＶ複製阻害剤は、式と題される以下のセクションにおいて以後記載される式１の式を有する。幾つかの好ましい態様において、本発明の薬学組成物中のＨＩＶ複製阻害剤は、式と題される以下のセクションにおいて以後記載される式２の式を有する。幾つかの好ましい態様において、本発明の薬学組成物中のＨＩＶ複製阻害剤は、式と題される以下のセクションにおいて以後記載される式３の式を有する。幾つかの好ましい態様において、本発明の薬学組成物中のＨＩＶ複製阻害剤は、式と題される以下のセクションにおいて以後記載される式４の式を有する。幾つかの好ましい態様において、本発明の薬学組成物中のＨＩＶ複製阻害剤は、以下のセクションにおいて以後記載される組成物Ｄ５として以下に記載される組成物である。
【００２８】
幾つかの態様において、発明の方法は、さらに、ＨＩＶ感染を治療するための他の方法論と組み合わせた、発明のＨＩＶ複製阻害剤組成物の使用を含む。幾つかの態様において、ＨＩＶ複製阻害剤は、他の抗ウイルス剤、例えばミフェプレストン、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、スタブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、及びデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、インディナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、及びサクイナビル）、及び融合阻害剤（Ｔ−２０及びＴ−１２４９）並びにアシクロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファ−２ｂと共に投与される。
【００２９】
本発明のＨＩＶ複製阻害剤組成物を含む薬学組成物は、活性薬剤が薬剤の作用部位を人の体内に到達させることを可能にするあらゆる手段により投与してよい。本発明の薬学組成物は薬学上の投与の慣用の経路により投与してよい。薬学組成物は、非経口、即ち、静脈内、皮下、筋肉内にて投与してよい。幾つかの態様において、上記薬学組成物は、経口投与される。薬学組成物は、ウイルスの力価を排除するか、低下させるか、又は安定化させ、及び／又はＣＤ４＋細胞カウント増加させるか又は安定化させるために有効な長さの時間、人に投与される。予防上使用される場合、薬学組成物は、感染の継続の証拠に関して監視する間の長さの時間、人に投与される。
【００３０】
本発明の薬学組成物は、個々の治療剤としてか又は他の治療剤と混合して投与してよい。それらは単独で投与できるが、通常は、選択された投与経路及び標準の薬学の実務に基づいて選択された薬学上の担体と共に投与される。
【００３１】
用量は、公知の因子、例えば特定の薬剤の薬力学特性、その様式及び投与経路；レシピエントの年齢、健康状態、及び体重；兆候の性質及び程度、併用する処置の種類、処置の頻度、及び望まれる効果に依存して変更される。通常、活性成分の１日の用量は、体重キログラムあたり約０．００１から１グラム、幾つかの態様においては体重キログラムあたり約０．１から１００ミリグラムであり得る。普通の用量は、体重キログラムあたり０．５から５０ミリグラムの範囲、好ましくは体重キログラムあたり１から１０ミリグラムの範囲である。幾つかの態様において、薬学組成物は１日に１回から６回に分割された用量にて与えられるか、又は徐放形態において所望の効果を得るのに有効なように与えられる。
【００３２】
体内投与に適した用量形態（組成物）は、ユニットあたり約１ミリグラムから約５００ミリグラムの活性成分を含むのが一般的である。これらの薬学組成物においては、活性成分は、普通、組成物の全重量に基づいて約０．５−９５の量にて存在することになる。一般には、複数投与が実施される。
【００３３】
薬学組成物は、選択された投与経路に依存して選択される組成物を用いて当業者により製剤化してよい。適切な薬学上の担体は、この分野の標準の文献であり、引用により本明細書に編入される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載される。
【００３４】
非経口投与については、上記化合物を、溶液、懸濁液、乳濁液、又は凍結乾燥粉末として薬学上受容可能な非経口媒体と共に製剤化することができる。そのような媒体の例は、水、塩溶液、リンゲル液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンである。媒体又は凍結乾燥した粉末は、等張性を保持する添加物（例えば、塩化ナトリウム、マニトール）及び化学安定性を保持する添加物（例えば、バッファー及び保存剤）を含んでよい。製剤は、普通に使用される技術により滅菌される。幾つかの態様において、注射による投与に適した非経口組成物は、０．９％の塩化ナトリウム溶液中に１．５％の重量の活性成分を溶解することにより調製される。
【００３５】
本発明の幾つかの態様によれば、上記組成物は、局所によるか又は洗浄（ｌａｖａｇｅ）により人の組織に投与される。上記化合物は、クリーム、軟膏、膏薬、圧注（ｄｏｕｃｈｅ）、坐薬又は局所投与のための溶液又は潅注として製剤化してよい。薬学組成物のそのような経路の投与のための製剤はよく知られている。一般に、等張性のための添加物は、塩素、デキストロールマニトール、ソルビトール及びラクトースを含み得る。
【００３６】
幾つかの場合、等張性溶液、例えばリン酸緩衝塩溶液を使用する。安定化剤はゼラチン及びアルブミンを含む。幾つかの場合、血管収縮剤を製剤に添加する。本発明による薬学調製物は、滅菌により提供され、且つ発熱物質を含まないことが好ましい。注射可能に使用される本発明による薬学調製物は、滅菌により提供され、且つ発熱物質並びに粒状物を含まないことが好ましい。
【００３７】
薬学上受容可能な製剤は、活性成分を、投薬形態の性質及び組成及び製剤環境及び薬剤デリバリー系における薬剤成分の特性に適した、そのような賦形剤、希釈剤、安定化剤、保存剤及び他の成分と共に、正確な物理形態にて提供することになる。
【００３８】
幾つかの態様において、発明は、ＨＩＶ感染に病む患者を治療する方法に関する。幾つかの態様において、発明は、高い危険性の人においてＨＩＶ感染を妨害する方法に関する。
【００３９】
発明の幾つかの態様によれば、患者は、発明による薬学組成物の投与と同時に他の抗ウイルス治療を処置される。複数の治療アプローチの使用は、患者に広い基礎を有する干渉（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）を提供する。
【００４０】
発明の幾つかの側面によれば、ＨＩＶ複製阻害剤を含む組成物の投与と共に、その人は別の薬剤も投与される。幾つかの態様において、上記組成物の投与と共に、その人は、ミフェプレストン、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、スタブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、及びデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、インディナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、及びサクイナビル）、及び融合阻害剤（Ｔ−２０及びＴ−１２４９）並びにアシクロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファ−２ｂを含む組成物を付加的に投与される。他の抗ウイルス剤は、標準の薬剤、用量及び養生法を用いた標準プロトコルに従いデリバリーしてもよい。幾つかの態様において、上記薬学組成物は、式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される一つ又はそれより多い化合物を含む。幾つかの態様において、上記薬学組成物は、式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される一つ又はそれより多い化合物を、組成物Ｄ５と共に含む。幾つかの態様において、上記薬学組成物は、式Ｄ１、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ４及び薬学上受容可能なそれらの塩からなる群から選択される一つ又はそれより多い化合物、及びミフェプレストン、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、スタブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、及びデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、インディナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、及びサクイナビル）、及び融合阻害剤（Ｔ−２０及びＴ−１２４９）並びにアシクロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤を、薬学上受容可能な担体と共に含む。幾つかの態様において、上記薬学組成物は、組成物Ｄ５及びミフェプレストン、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、アバカビル、スタブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、及びデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、インディナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、及びサクイナビル）、及び融合阻害剤（Ｔ−２０及びＴ−１２４９）並びにアシクロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファ−２ｂからなる群から選択される少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤を、薬学上受容可能な担体と共に含む。
【００４１】
本発明による薬学組成物は、単一用量又は複数用量として投与してよい。本発明の薬学組成物は、個々の治療剤としてか又は他の治療剤と共に、投与してよい。本発明の治療は、慣用の治療と組み合わせてよく、連続か又は同時に施してよい。
【００４２】
ＨＩＶ感染した人に加えて、本発明は、例えば、ウイルスに暴露された疑いのある高い危険性の人におけるＨＩＶ感染を妨害する方法に関する。
さらに、本発明は、ＨＩＶ陽性であると以前に診断されたが感染の兆候を示さない患者において感染の再発を妨害するのに特に有用である。
【００４３】
当業者は、高い危険性の人を容易に同定することができる。ヘルスケアワーカーらは感染した血液に接触し、そしてＨＩＶ感染した人に使用されたシリンジからの針のスティックで傷つく。外科医は外科手術の間にそれらを切断する。研究室の労働者、歯科医及び歯科技術者らは、緊急の医療労働者ら及びレスキューの労働者ら及び法律執行官がするように感染した血液に接触する。アスレチックスの人々及び性の盛んな人々も、ウイルスに暴露され得る。誰かが感染した血液に接触したら、その人は感染の危険性が高い。
【００４４】
本発明は、あらゆる特定の理論又は作用機構により限定されず、そして本明細書にて同定された化合物はＲｉｐ−１を含むステロイドホルモン受容体複合体をブロックすることにより作用するが、作用機構のそのような説明は発明を限定することを意図しない。本発明は、さらに、以下の実施例により例示されるが、如何なる様式においても限定を意図しない。
実施例
実施例１
化合物Ｄ１，プレグナ−４，６，−ジエン−３，２０−ジオンは、Ｓｉｇｍａ（セントルイス、ＭＯ）、カタログ番号Ｒ１９，７２５−４，ＭＤＬ番号ＭＣＦＤ００１９９８５８より購入してよい。
実施例２
化合物Ｄ２，１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシエステル−５（１０）−Ｅｍ−３−オンは、Ｓｉｇｍａ（セントルイス、ＭＯ）、カタログ番号Ｒ１８，８４４−１，ＭＤＬ番号ＭＣＦＤ００１９９０１５より購入してよい。
実施例３
化合物Ｄ３は、有機薬剤合成及びデザインの戦略、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，１９９８  Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ．編纂、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨークに従いデザインされた化学合成スキムを用いて合成してよい。
実施例４
化合物Ｄ４は、有機薬剤合成及びデザインの戦略、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，１９９８  Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ．編纂、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨークに従いデザインされた化学合成スキムを用いて合成してよい。
実施例５
化合物Ｄ５は、ヒドロコチゾンアセテートとジドブジンの組み合わせである。ヒドロコチゾンアセテートはＳｉｇｍａ（セントルイス、ＭＯ）カタログ番号Ｈ４１２６から得てよい。ジドブジンはＳｉｇｍａ（セントルイス、ＭＯ）カタログ番号１１５２６から得てよい。
実施例６
ＨＩＶ−１の仮想「アクセサリー遺伝子」の間で、ウイルスが含有する９６アミノ酸のｖｐｒ遺伝子産物は幾つかの新規且つ重要な生物活性を有すると記載されてきた。これらは、細胞質から核への移動を含み、即ち、ＨＩＶに、非分割細胞中で感染して複製すること、並びに特に単球内でウイルスの複製を増加させるように機能する能力を与える。これらのウイルスの作用と共に、ＨＩＶ−１のＶｐｒは、転写パターンの変化の誘導及び集合的に分化と呼ぶ増殖の完全な阻害を含むＨＩＶ感染の標的細胞内での劇的な生物学上の変化を誘導する。これらの変化は、他のウイルス遺伝子産物の発現の不在下で起こり、Ｖｐｒがそのプロウイルスの作用を部分的に媒介するか、又はおそらくはウイルスに対して直接というよりむしろ標的細胞の状態の変調を単に通して媒介することを示唆した。停止した細胞の複製は、増殖の阻害が特に細胞サイクルのＧ２の境界において特異的であることを証明するように拡大されることから、さらに、Ｖｐｒ活性は細胞標的に向けられることを支持する。グルココルチコイド経路を変調することにおけるＶｐｒの機能が最近記載されており、抗−グルココルチコイドは負にＶｐｒ活性を制御する。これらの結果は、Ｖｐｒがその活性を媒介することを通して上記細胞が特定の受容体分子を含むことを示し、そしてこれらの分子は一般に細胞のバイオロジーに関する含蓄を有する。Ｖｐｒ活性に関与する分子及びこれらの観察の間の関係及び初代細胞系におけるＶｐｒの活性を定義するための研究は、ＨＩＶの薬剤デザイン及び宿主の細胞バイオロジー自体を理解すること並びに癌の治療において重要である。
【００４５】
ＨＩＶ−１のＶｐｒ遺伝子は、ＨＩＶのライフサイクルにリンクした細胞プロセスの制御因子として機能する１５ｋＤのウイルス粒子関連蛋白質をコードする。我々は、インビトロにおいてＶｐｒと対合し、且つエクスビボにおいて細胞内で共存する、約４１ｋＤａのサイトゾルのウイルス蛋白質Ｒ相互作用蛋白質−１（ｒｉｐ−１）の相互作用を観察した。Ｒｉｐ−１は、ＨＩＶ感染の関連標的間で広い組織分布を示した。この蛋白質は免役親和系においてＶｐｒと同時溶出し、そしてＶｐｒと架橋結合して５８Ｋｄ複合体を形成することができる。おもしろいことに、ＶｐｒとＲｉｐ−１は、ヒトグルココルチコイド受容体により共に活性化された受容体複合体の一部として免役沈殿した。ＶｐｒはＲｉｐ−１の核移動の刺激を媒介し、そして外来性Ｖｐｒ蛋白質により達成されるウイルス相補は、ＧＲ  ＩＩ刺激因子により模倣された。これらの作用は、よく特性決定されたＧＲ  ＩＩ経路の阻害剤であるミフェプレストンにより阻害された。さらに、Ｖｐｒ蛋白質により達成されたＬＴＲ−ＣＡＴ誘導のレベルは、ＧＲ活性化ステロイドにより同様に得られた。Ｖｐｒ蛋白質はＨＩＶ−１  ＬＴＲ，ｐＬＴＲ−ＣＡＴにリンクしたＣＡＴを含むプラスミドをトランスフェクトされた細胞内でＣＡＴ活性を誘導し、そしてＨＩＶ−１  ＬＴＲ  ＣＡＴ欠失変異体のパネルからのＣＡＴ活性のその誘導の部位に関してデキサメタゾンと共に局在した。さらに、Ｖｐｒは、グルココルチコイド媒介性トランス活性化プロセスの間、ＧＲＥ配列と対合するＤＮＡ結合複合体の形成を刺激した。これらのデータは、直接、ｖｐｒ遺伝子産物の活性をグルココルチコイドステロイド生化学経路にリンクする。
【００４６】
従って、追加の抗−グルココルチコイドが同様の作用を媒介するかもしれないか否かを試験するために、抗−ウイルス活性の阻害、細胞増殖の阻害の救済及びウイルストランス活性化研究を含む上記Ｖｐｒ活性に基づいて、スクリーニングアッセイを開発した。ミフェプレストン類似体をＳＡＲ分析により選択した。
【００４７】
図１に描写された結果は、複数のアッセイにおいて観察される試験結果の典型である。組成物Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３，Ｄ５及びＤ６はすべて上記のアッセイにおいていくらかの活性を呈した。特に、同定された化合物の５つ全てがＶｐｒ抗−細胞作用を救済した（細胞サイクル停止）。さらに、トランス活性化に対する効果を付加的に観察した。化合物Ｄ３は抗−Ｖｐｒ活性においてもっとも活性なようであった。
【００４８】
式。
【００４９】
【化１】
2005531589.tif 000002
【００５０】
【化２】
2005531589.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、発明の組成物によりもたらされる増殖の救済を示す実施例６からのデータを含む。
【図１】
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【国際調査報告】
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