(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2005538979.tif 000095［式中、ｎは０、１または２の整数を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し、Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し、Ｒ３はＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１は各々独立して場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、Ｒ４はハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、Ｒ５はＣ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ７またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、Ｈｅｔ３はピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、アミノスルホニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいく、Ｈｅｔ５はピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がアミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ７はピペリジニルを表す］で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
2005538979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005538979.tif 000091
［式中、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
ｍは、０または１の整数を表し、
Ｒ１は、水素、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル；またはモルホリニルもしくはピリジニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはヒドロキシ、フェニルもしくは−オキシ−ハロフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはヒドロキシ、フェニルもしくは−オキシ−ハロフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１は各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ３、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５は、ホルミル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）、Ｈｅｔ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６；場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｈｅｔ４、ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシ、Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニルまたはジヒドロインデニルを表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ４は、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ４は、式（ｉ）：
【化２】
2005538979.tif 000092
で表される一価基を表し、
Ｈｅｔ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ６は、モルホリニルを表し、
Ｈｅｔ７は、場合によりＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピリミジニルを表し、
Ａｒ１は、フェニルまたはナフタレニルから選択されるアリール置換基を表し、ここで、前記アリール置換基は各々が独立して場合により各々がニトロまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、場合により各々がハロおよびニトロから成る群から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ３は、フェニルから成る群から選択されるアリール置換基を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項２】
Ｒ１がＡｒ１、Ｃ１−４アルキル、好適にはメチル；またはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはクロロを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ１がピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５が場合によりモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピリジニルを表し、
Ｈｅｔ７が場合によりＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピペリジニルを表し、
Ａｒ１がフェニルまたはナフタレニルから選択されるアリール置換基を表す、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ３がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチルまたはＨｅｔ１、好適にはピペリジニルを形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブトキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ４がハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ７またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ３がピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、アミノスルホニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がアミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７がピペリジニルを表す、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチルを形成している請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がホルミル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）、Ｈｅｔ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６；場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；またはハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｈｅｔ４、ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表す請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＮＲ６Ｒ７を表す時にＲ６またはＲ７のいずれかがＣ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル、好適にはメチルスルホニルまたはメチルカルボニルを表すことを条件とする請求項１または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨｅｔ４で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表す時に前記Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル；および１個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するメチルで置換されているピペラジニルから成る群から選択されるか或はＨｅｔ４が１個のモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル置換基、好適にはジメチルアミノスルホニル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するジメチルアミノスルホニルで置換されているピペラジニルから成ることを条件とする請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に受け入れられる担体と請求項１から７のいずれか１項記載の化合物を有効成分として有効キナーゼ阻害量で含んで成る製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項８記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、製薬学的に受け入れられる担体と有効キナーゼ阻害量の請求項１から７のいずれか１項記載の化合物を密に混合することを特徴とする方法。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などを治療するための薬剤の製造における請求項１から７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ｉ）式（Ｖ）で表される第一級アミンと式（ＶＩ）で表されるアルデヒドをエタノールを適切な溶媒として用いた縮合反応で反応させ、
【化３】
2005538979.tif 000093
ｉｉ）次に、そのようにして得た式（ＩＩ）で表されるシッフ塩基にＮａＮＯ２を用いたニトロソ環化を酢酸中で受けさせそして式（ＩＩＩ）で表されるニトロソ中間体をジチオトレイトール（ＤＴＴ）を更に含有する適切な溶媒、例えば無水酢酸またはエタノールなど中で還流させる、
【化４】
2005538979.tif 000094
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（Ｃｄｋｓ）ばかりでなく細胞周期の調節に関与するキナーゼおよびホスファターゼ、例えばチロシンキナーゼＷｅｅ１、Ｍｉｋ１およびＭｙｔ１など、またはチロシンデホスファターゼ、例えばＣｄｃ２５およびＰｙｐ３などを阻害する１Ｈ−ピリミド［５．４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン誘導体に関する。サイクリン依存性キナーゼは、真核細胞有機体における細胞分裂の主調節因子に属していて、それらが脱制御を起こすと結果として染色体の再配列、増幅および損失がもたらされるが、そのような出来事は原因として癌に関係している。このように、そのような化合物は細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などの治療で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期キナーゼは細胞周期の調節に関与している天然に存在する酵素である（非特許文献１）。典型的な酵素にはセリン／トレオニンキナーゼ、例えばサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、即ちｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６などばかりでなくチロシンキナーゼ、例えばＡＫＴ３またはＷｅｅ  １キナーゼなど、およびチロシンホスファターゼ、例えば細胞周期の調節に関与するｃｄｃ２５などが含まれる。そのようなキナーゼが示す活性が高くなるか或はそれらの活性または調節が一時的に異常になると結果としてヒト腫瘍および他の増殖症の発症がもたらされることが分かっている。サイクリンとこれの相手であるキナーゼの間の相互作用を遮断するか或はキナーゼと結合してそれを不活性にすることでｃｄｋを阻害する化合物は細胞の増殖を抑制し、従って、腫瘍または他の異常に増殖する細胞の治療で用いるに有用である。
【０００３】
ｃｄｋを阻害するいくつかの化合物は発症前抗腫瘍活性を有することが立証されている。例えば、フラボピリドールは数種の乳癌および肺癌細胞の効力のある阻害剤であることが示されたフラボノイドである（非特許文献２および３）。この化合物はｃｄｋ２およびｃｄｋ４を阻害することが分かっている。オロモウシン［２−（ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミン−９−メチルプリン］はｃｄｋ２およびｃｄｋ５の効力のある阻害剤であり（非特許文献４）、これはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）が新規な癌治療を選別する目的で用いた異なる約６０種のヒト腫瘍細胞系の増殖を抑制することが示された（非特許文献５）。より最近になって、フラボノイド誘導体、例えばトキソフラビン（ｔｏｘｏｆｌａｖｉｎｅ）（非特許文献６）などおよび７−アザプテリジン誘導体（特許文献１）が抗腫瘍薬として開示された。
【０００４】
本発明のトキソフラビン誘導体は、１，３および６位の置換基が水溶解度を向上させる官能性、例えばアルコール基、塩基性脂肪族アミン構成要素およびアミノスルホン（アミン）置換基などまたはこれらの組み合わせによる修飾を抗増殖性化合物としての生物学的活性を失うことなく受けている点でそれとは異なる。
【０００５】
従って、本発明で解決すべき根本的課題は、水溶解度の向上に付随して細胞活性が向上しているさらなるトキソフラビン誘導体を見つけだすことにあった。
【特許文献１】特開平９−２５５６８１
【非特許文献１】Ｍｅｉｊｅｒ  Ｌ．、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５；１：３５  １−３６３
【非特許文献２】Ｋａｕｒ他、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、１９９２；８４：１７３６−１７４０
【非特許文献３】Ｉｎｔ．Ｊ  Ｏｎｃｏｌ．、１９９６；９：１１４３−１１６８
【非特許文献４】Ｖｅｓｅｌｙ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９４；２２４：７７１−７８６
【非特許文献５】Ａｂｒａｈａｍ他、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、１９９５；８３：１０５１−１２０
【非特許文献６】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ。１、２００１、１３０−１３７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005538979.tif 000003
【０００８】
［式中、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
ｍは、０または１の整数を表し、
Ｒ１は、水素、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル；またはモルホリニルもしくはピリジニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはヒドロキシ、フェニルもしくは−オキシ−ハロフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはヒドロキシ、フェニルもしくは−オキシ−ハロフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１は各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ３、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５は、ホルミル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）、Ｈｅｔ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６；場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｈｅｔ４、ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシ、Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニルまたはジヒドロインデニルを表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ４は、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ４は、式（ｉ）：
【０００９】
【化２】
2005538979.tif 000004
【００１０】
で表される一価基を表し、
Ｈｅｔ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ６は、モルホリニルを表し、
Ｈｅｔ７は、場合によりＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピリミジニルを表し、
Ａｒ１は、フェニルまたはナフタレニルから選択されるアリール置換基を表し、ここで、前記アリール置換基は各々が独立して場合により各々がニトロまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、場合により各々がハロおよびニトロから成る群から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ３は、フェニルから成る群から選択されるアリール置換基を表す］
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
【００１１】
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−４アルキルは炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルにはＣ１−４アルキルおよびこれの炭素原子数が５から６の高級同族体、例えばペンチル、ヘキシル、３−メチル−ブチル、２−メチルペンチルなどが含まれ、Ｃ１−１２アルキルにはＣ１−６アルキルおよびこれの炭素原子数が７から１２の高級同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれ、Ｃ１−４アルカンジイルは、炭素原子数が１から４の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ１−５−アルカンジイルには、Ｃ１−４アルカンジイルおよびこれの炭素原子数が５の高級同族体、例えば１，５−ペンタンジイルなどが含まれ、１，６−アルカンジイルには、Ｃ１−５アルカンジイルおよびこれの炭素原子数が６の高級同族体、例えば１，６−ヘキサンジイルなどが含まれ、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケンジイルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイル、２−ペンテンジイル、３−ペンテンジイル、３−メチル−２−ブテンジイルなどを定義するものであり、ハロＣ１−４アルキルは一もしくは多ハロ置換Ｃ１−４アルキルとして定義され、Ｃ１−６アルカンジイル−オキシ−Ｃ１−６アルカンジイルは、例えば式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−などで表される二価の基を定義するものである。
【００１２】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる付加塩は、これに、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者を、便利には、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１３】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性塩基付加塩形態を包含させることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩など、およびまた製薬学的に受け入れられるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩である。
【００１４】
逆に、前記塩形態を適切な塩基もしくは酸で処理することでそれらを遊離の酸もしくは塩基形態に変化させることも可能である。
【００１５】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」に、また、前記式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含させる。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００１６】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能ないろいろな異性体形態ばかりでなく立体配座形態を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的および立体配座的異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または配座異性体を含有する。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイド、特にピペリジンの窒素がＮ−酸化されてＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
好適な化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチル、またはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ３またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはクロロを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適なメトキシを表し、
Ｒ５がＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）、−Ｈｅｔ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５またはヒドロキシＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ１がピペリジニルまたはジヒドロインデニルを表し、
Ｈｅｔ２がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ４が式（ｉ）：
【００１９】
【化３】
2005538979.tif 000005
【００２０】
で表される一価基を表し、
Ｈｅｔ５がピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ６がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ７が場合によりＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピリジニルもしくはピペラジニルを表す。
【００２１】
興味の持たれる化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
Ｒ１がＡｒ１、Ｃ１−４アルキル、好適にはメチル；またはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはクロロを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、オキシ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ１がピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５が場合によりモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピリジニルを表し、
Ｈｅｔ７が場合によりＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピペリジニルを表し、
Ａｒ１がフェニルまたはナフタレニルから選択されるアリール置換基を表す。
【００２２】
興味の持たれるさらなる化合物群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２およびＲ３が各々独立してＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチルまたはＨｅｔ１、好適には場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブチルオキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルを形成しており、Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキシ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルまたはＨｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ３がピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリミジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７が場合によりＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよいピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピリミジニルを表す。
【００２３】
また、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物の群にも興味が持たれる：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ３から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ１がピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がアミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ３がフェニルを表す。
【００２４】
注目すべき群の化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）に従う化合物である：
ｎが２を表し、
Ｒ１が水素、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル；またはモルホリニルもしくはピリジニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、フェニル；または場合によりヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、フェニル；または場合によりヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ４がハロ、好適にはクロロを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がシアノ、フェニル、−Ｏ−Ａｒ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロで置換されているＣ１−４アルキル、好適にはトリフルオロメチル；ハロ、好適にはクロロまたはフルオロで置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシ、Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される。
【００２５】
また、本発明の１つの態様では、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物の群を提供する：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ３から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）、Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ２がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ４が式（ｉ）：
【００２６】
【化４】
2005538979.tif 000006
【００２７】
で表される一価基を表し、
Ｈｅｔ５がピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合によりモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７が場合によりＣ１−４アルキルフェニルで置換されていてもよいピペリジニルを表し、
Ａｒ３がフェニルを表す。
【００２８】
注目すべき群の化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）に従う化合物である：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ３がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチルまたはＨｅｔ１、好適にはピペリジニルを形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブトキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ４がハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ７またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ３がピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、アミノスルホニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がアミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７がピペリジニルを表す。
【００２９】
さらなる群の化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）に従う化合物である：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、好適にはメチルまたはイソプロピルを表すか、或はＲ２がヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル、好適にはヒドロキシ−エチル−を表し、
Ｒ３が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、好適にはメチル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはメトキシカルボニル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはＣ５−８シクロアルキル、またはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブトキシカルボニル、−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ３、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、好適にはジメチルアミノスルホニルで置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはクロロ、またはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がヒドロキシ、−Ｏ−Ａｒ２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル；またはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ３が場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブチル−オキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が各々独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ４が式（ｉ）で表される一価基を表し、
Ａｒ２が場合により１個または可能ならば２または３個のハロ置換基、好適にはクロロで置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３０】
他の特殊な群の化合物は下記である：
−  ｍが１を表しそしてＲ５がフェニル置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置する式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ１がメチルである式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチルを形成している式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブトキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルを形成している式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ２とＲ３の各々がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ２とＲ３の各々が独立してフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および１個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するメチルで置換されているピペラジニルから成る群から選択される複素環を表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ５がホルミル、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−Ｏ−Ａｒ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）、Ｈｅｔ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６；場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；またはハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｈｅｔ４、ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシ［ここで、前記Ｃ１−４アルキルオキシは１個のＨｅｔ４置換基（ここで、Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および１個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するメチルで置換されているピペラジニルから成る群から選択されるか或はＨｅｔ４は１個のモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル置換基、好適にはジメチルアミノスルホニル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するジメチルアミノスルホニルで置換されているピペラジニルから成る）で置換されている］である式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシ［ここで、前記Ｃ１−４アルキルオキシは１個のＨｅｔ４置換基（ここで、Ｈｅｔ４は１個のモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル置換基、好適にはジメチルアミノスルホニル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するジメチルアミノスルホニルで置換されているピペリジニルから成る群から選択される）で置換されている］である式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ５がＮＲ６Ｒ７［ここで、Ｒ６またはＲ７のいずれかがＣ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル、好適にはメチルスルホニルまたはメチルカルボニルを表す］である式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ５がＣ２−６アルケニル［ここで、前記アルケニルはフェニルで置換されている］である式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ５が水素を表しそしてＲ４がハロ、好適にはクロロを表す式（Ｉ）で表される化合物。
【００３１】
前記式（Ｉ）で表される化合物の構造的表示を簡潔にする目的で、本明細書では以降、基
【００３２】
【化５】
2005538979.tif 000007
【００３３】
を記号Ｑで表す。
【００３４】
本発明の化合物の調製は、有機化学技術分野の技術者が通常利用しておりかつ例えば下記の文献：「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、２４巻（パート４）、２６１−３０４頁、Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１巻（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１３０−１３７に記述されているいくつかの標準的合成方法のいずれかを用いて実施可能である。
【００３５】
本説明の実験部分に更に例示するように、前記式（Ｉ）で表される化合物の調製を一般的には３種類の代替合成スキームを用いて実施した。１番目の代替法では、式（ＩＩ）で表される中間体にＮａＮＯ２によるニトロソ環化（ｎｉｔｒｏｓａｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ）を酢酸（ＡｃＯＨ）中で受けさせることを通して、式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。次に、その混合物を例えばジチオトレイトール（ＤＴＴ）を入れておいた無水酢酸またはエタノール（ＥｔＯＨ）などに入れて還流させることで、そのようにして得たアザプテリジン［式（ＩＩＩ）で表される５−ニトロソ中間体を含んで成る］を式（Ｉ）で表される最終的な化合物に変化させる。
【００３６】
【化６】
2005538979.tif 000008
【００３７】
別法として、前記式（ＩＩＩ）で表される中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に入れて９０−１５０℃の範囲の温度に３−６時間加熱することで、それに脱アルキルを受けさせる。次に、そのようにして得た式（ＩＶ）で表されるレウマイシン（ｒｅｕｍｙｃｉｎ）誘導体にアルキル置換を１，４−ジオキサン（これに更に適切な塩基、例えば無水炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、好適には無水炭酸カリウムなどおよびアルキル化剤、例えばジアルキルスルフェート、アルキルヨージドまたはアルキルブロマイド、好適にはアルキルブロマイドなども入れておく）中で受けさせることで、最終的な式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００３８】
【化７】
2005538979.tif 000009
【００３９】
上述した反応スキームでは、一般に、式（Ｖ）で表される第一級アミンと式（ＶＩ）で表されるアルデヒドをとりわけエタノールを適切な溶媒として用いた伝統的な縮合反応で反応させることで、式（ＩＩ）で表される置換イミンまたはシッフ塩基を生じさせてもよい。
【００４０】
【化８】
2005538979.tif 000010
【００４１】
最後に、この上に示したスキームの代替として、式（Ｖａ）で表される第一級アミンと式（ＶＩ）で表されるアルデヒドの間の縮合反応をとりわけエタノールを適切な溶媒として用いて受けさせることで、式（Ｉ）で表される化合物を生じさせてもよい。
【００４２】
【化９】
2005538979.tif 000011
【００４３】
前記式（Ｖ）および（Ｖａ）で表される中間体の調製を一般的には反応スキーム１に示した如く実施した。
【００４４】
【化１０】
2005538979.tif 000012
【００４５】
更にＲ２置換基を導入する目的で、式（ＸＩ）で表される尿素誘導体に保護基であるｔ−ブトキシカルボニルを用いた保護を受けさせた。これの導入では、式（ＸＩＶ）で表されるケトンにｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを用いた処理を受けさせた後にＰｔ／Ｃ／Ｈ２による還元をＥｔＯＨ中で受けさせるか或はＮａＢＨ４をＴＨＦに入れてゆっくり添加して還元を受けさせことで導入を行う。
【００４６】
【化１１】
2005538979.tif 000013
【００４７】
その保護を受けさせたアミンにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による処理をＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として用いて受けさせると、その保護基は容易に除去される。
【００４８】
スキーム２に示したように、式（ＩＸ）で表されるピリミジンを調製する時、本技術分野で公知の技術、例えば「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａ．Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ、第２版、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｉｎｃ．、１１０４頁に記述されている如き技術を用いた。前記ピリミジンの合成は、一般に、１，３−ジカルボニル化合物、例えばジエチルプロパンジオエートなどと一般構造Ｎ−Ｃ−Ｎを含有する材料、例えば尿素などと式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の間で縮合を起こさせることを包含する。前記式（ＶＩＩＩ）で表される尿素化合物の調製では、本技術分野で公知の技術、特にイソシアネート、例えばベンゾイルイソシアネートなどとアミン、例えば式（ＶＩＩ）で表されるアミンなどの反応を用いる。このような特定の反応スキームでは、式（ＶＩＩＩａ）で表される尿素複合体に水による加水分解を受けさせることでベンゾイル置換基を放出させる。
【００４９】
【化１２】
2005538979.tif 000014
【００５０】
最終段階で、そのようにして得たピリミジンの互変異性形態（ＩＸａ）にハロゲン置換を適切なハロゲン化剤、例えばＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５またはＰＢｒ３などを用いて受けさせた。
【００５１】
前記式（ＶＩ）で表される出発アルデヒドのいくつかは文献に記述されている。その他を公知手順に従って調製した。我々は、例えば市販の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＶＩ−ａ）から出発して、それにＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を相当するアミノ−アルコールを用いて受けさせることでいろいろなアルデヒド（ＶＩ−ｂ）を調製した。次に、我々は、この上に記述したスキームに従い、式（Ｉ）で表される個々の化合物を合成した；
【００５２】
【化１３】
2005538979.tif 000015
【００５３】
必要または望まれるならば、下記のさらなる段階のいずれか１つ以上を任意順で実施してもよい：
（ｉ）残存する任意保護基１種または２種以上を除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態に変換；
（ｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を別の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換；
（ｖｉ）式（Ｉ）で表される化合物が（Ｒ）と（Ｓ）のエナンチオマーの混合物として得られる時には所望エナンチオマーを得る目的でその混合物を分離。
【００５４】
例えば、本技術分野で公知の手順を用いて、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態を本発明に従うさらなる化合物に変化させることができる。
【００５５】
本分野の技術者は、この上に記述した方法では中間体化合物の官能基を保護基で保護しておく必要があり得ることを認識するであろう。
【００５６】
保護が望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシ用の適切な保護基には、トリアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロ−ピラニルが含まれる。アミノ用の適切な保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸用の適切な保護基には、Ｃ（１−６）アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。
【００５７】
そのような官能基の保護および脱保護は反応段階前または後に実施可能である。
【００５８】
そのような保護基の使用はＪＷＦ  ＭｃＯｍｉｅ編集の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に詳述されている。
【００５９】
加うるに、本技術分野で公知の方法を用いて、式（Ｉ）で表される化合物が有するＮ原子にＣＨ３−Ｉを用いたメチル化を適切な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で受けさせてもよい。
【００６０】
また、本技術分野で公知の官能基変換手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能であり、そのような変換のいくつかの例を本明細書の上に挙げた。
【００６１】
また、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで、式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００６２】
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロ（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などでジアステレオマーを分離することができる。
【００６３】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当するエナンチオマーに変化させることで、ラセミ混合物からエナンチオマーを得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【００６５】
本明細書の上に挙げた反応手順で用いる如き中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【００６６】
本発明の化合物は薬理学的特性を有することからそれらは有用である。従って、それらを薬剤として用いることができる。
【００６７】
本明細書の以下の実験部分に記述するように、細胞周期調節に関与するキナーゼおよびホスファターゼを用いた酵素アッセイにおいて、本化合物は増殖抑制効果および抗腫瘍活性を有することをインビトロで立証した。また、細胞が基になったアッセイでも抗腫瘍活性をインビトロで立証したが、そのようなアッセイは、細胞を本化合物と接触させそしてＡＫＴ３がＭＡＰＫ燐酸化に対して示す効果を評価することを含んで成る。代替アッセイでは、本技術分野で公知の細胞毒性アッセイ、例えばＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（分子プローブ）ＭＴＴなどを用いて本化合物が卵巣癌細胞系Ａ２７８０に対して示す増殖抑制効果を試験した。
【００６８】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に受け入れられるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を治療、より詳細にはＴ細胞媒介性病気の治療または予防で用いることも提供する。本明細書では以降、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に受け入れられるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を本発明に従う化合物と呼ぶこともあり得る。
【００６９】
本発明に従う化合物が特に有用な疾患はアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌である。
【００７０】
本発明に従う化合物が有用であることを考慮して、細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などに苦しんでいる動物、例えばヒトを包含する哺乳動物を治療する方法を提供し、この方法は、本発明に従う化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００７１】
本発明は、さらなる面において、この上に記述した細胞増殖症または徴候のいずれかを治療するための薬剤を製造する時に本発明に従う化合物を用いることを提供する。
【００７２】
治療効果の達成に要する本発明に従う化合物（ここではまた有効成分とも呼ぶ）の量は、勿論、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態、そして治療すべき個々の疾患または病気に伴って変わるであろう。１日当たりの適切な用量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇから１０ｍｇであろう。ある治療方法では、また、本有効成分を１日当たり１から４回服用する計画で投与することを含めてもよい。
【００７３】
本有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として提供する方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を製薬学的に受け入れられる担体または希釈剤と一緒に含んで成る製薬学的組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者に有害ではない意味で「受け入れられる」必要がある。
【００７４】
本発明の製薬学的組成物は薬剤技術で良く知られている如何なる方法で調製されてもよく、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている如き方法を用いて調製可能である。治療有効量の個々の化合物を有効成分として塩基形態または付加塩形態で製薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本製薬学的組成物を好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与などに適した単位投薬形態、または局所的投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を決して有意な度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。局所投与に適した組成物として、薬剤を局所的に投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができ、例えばクリーム、ゼリー、包帯剤、シャンプー、チンキ、ペースト、塗り薬、軟膏、粉末などを挙げることができる。前記組成物をエーロゾルで塗布することも可能であり、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンなどを用いるか、或は噴射剤を用いないで、例えばポンプスプレー、滴、ローションまたは半固体、例えば消毒綿で塗布可能な濃密な組成物などを用いて塗布することも可能である。特に、半固体状組成物、例えば軟膏、クリーム、ゼリー、塗り薬などを便利に用いる。
【００７５】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き「単位投薬形態」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位調剤として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分けた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させる目的でα−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、共溶媒、例えばアルコールなどを用いて式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させることも可能である。水性組成物を調製しようとする時には、水溶性が高いことから本主題化合物の付加塩の方が明らかに適切である。
【００７７】
適切なシクロデキストリンはα−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらのエーテルおよび混合エーテルであり、そのようなエーテルでは、シクロデキストリンが有する無水グルコース単位の１つ以上のヒドロキシ基がＣ（１−６）アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されている［例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ］か；ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチルで置換されているか；カルボキシＣ（１−６）アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されているか；Ｃ（１−６）アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されているか；Ｃ（１−６）アルキルオキシカルボニルＣ（１−６）アルキルまたはカルボキシ−Ｃ（１−６）アルキルオキシＣ（１−６）アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピルで置換されているか；Ｃ（１−６）アルキルカルボニルオキシＣ（１−６）アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されている。特に、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／または可溶化剤として注目に値する。
【００７８】
用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有するヒドロキシ基の中の少なくとも２個が異なる基、例えばヒドロキシプロピルとヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【００７９】
アンヒドログルコース１モル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として平均モル置換度（Ｍ．Ｓ．）を用いる。このＭ．Ｓ．値はいろいろな分析技術を用いて測定可能であり、質量分光測定で測定した時のＭ．Ｓ．は好適には０．１２５から１０の範囲である。
【００８０】
平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース１単位当たりに置換されたヒドロキシルの平均数を指す。このＤ．Ｓ．値はいろいろな分析技術を用いて測定可能であり、質量分光測定で測定した時のＤ．Ｓ．は好適には０．１２５から３の範囲である。
実験部分
本明細書では以降、用語「ＲＴ」は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＡｃＯＨ」はＣＨ３ＣＯＯＨを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味する。
【実施例】
【００８１】
Ａ．  中間体の製造
実施例Ａ１
【００８２】
【化１４】
2005538979.tif 000016
【００８３】
ｔ−ブチルシクロペンチリンデンカルバゼート（０．１モル）と５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）をＡｃＯＨ（３０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下で５時間受けさせた後、セライトを用いて濾過を行った。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水で取り上げ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体１の収量：２１ｇ（＞１００％）。
【００８４】
【化１５】
2005538979.tif 000017
【００８５】
中間体１（０．０４７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に６−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０３８モル）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２の収量：１３．５ｇ（９６％）。
【００８６】
【化１６】
2005538979.tif 000018
【００８７】
中間体２（０．０３６５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＦ３ＣＯＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３の収量：８．５５ｇ（６１％）。
実施例Ａ２
【００８８】
【化１７】
2005538979.tif 000019
【００８９】
６−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＣＡ  Ｎｏ．：１６６８９−３５−３）（０．０７モル）と２−（１−メチルエチル）−１，１−ジメチルエチルエステルヒドラジンカルボン酸（０．０８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。ゴム状物を傾斜法で取り出した。中間体７の収量：３２ｇ。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【００９０】
【化１８】
2005538979.tif 000020
【００９１】
中間体７（０．０７モル）をＣＦ３ＣＯＯＨ（５５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２８５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。ゴム状物を傾斜法で取り出した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。溶媒を蒸発させた。中間体８の収量：２２ｇ（８２％）。
【００９２】
【化１９】
2005538979.tif 000021
【００９３】
中間体８（０．０１５３モル）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮＥｔ３（０．０５１モル）に続いてＴａｍｉｓ  ３Ａｎｇｓｔｒｏｍ（４．３ｇ）そして次に２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１８３モル）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した後、室温に持っていって、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体９の収量：６．６ｇ（＞１００％）。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
実施例Ａ３
【００９４】
【化２０】
2005538979.tif 000022
【００９５】
中間体８（０．０１１モル）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮＥｔ３（０．０３５４モル）、Ｔａｍｉｓ  ３Ａｎｇｓｔｒｏｍ（３ｇ）に続いてバニリン（０．０１２９モル）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した後、室温に持っていって、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、中間体１０と一緒にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体１０の収量：５．１ｇ（＞１００％）。
実施例Ａ４
【００９６】
【化２１】
2005538979.tif 000023
【００９７】
６−クロロ−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０２５モル）とメチルヒドラジン（０．０５５モル）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、氷水浴に入れて冷却した。その混合物を濾過することで白色固体を得た。中間体１１の収量：３．４ｇ。
【００９８】
【化２２】
2005538979.tif 000024
【００９９】
この実験を２回実施した。中間体１１（０．０１モル）と４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−ベンズアルデヒド（０．０１５モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾別し、ＥｔＯＨで濯いだ後、乾燥させた。中間体１２の収量：４．８９ｇ（６３％）。
実施例Ａ５
【０１００】
【化２３】
2005538979.tif 000025
【０１０１】
Ｎ−メチルピペラジン（０．０４９９モル）と２−ブロモエタノール（０．０７４９モル）とＫ２ＣＯ３（０．０９９８モル）を２−ブタノン（９０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を冷却して濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。中間体１４の収率：９０％（注：規模をより大きくした時に得た収率は低かったことから、短いカラムのクロマトグラフィーを用いた精製が必要であった）。
【０１０２】
【化２４】
2005538979.tif 000026
【０１０３】
バニリン（ＣＡ  Ｎｏ：１２１−３３−５）（０．０２５モル）と中間体１４（０．０３モル）とＤＩＡＤ（０．０３７５モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた０から５℃の範囲の温度の溶液にＰＰｈ３（０．０３２５モル）を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を３ＮのＨＣｌで２回抽出した。酸性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体１５の収量：３．９ｇ（５６％）。
【０１０４】
【化２５】
2005538979.tif 000027
【０１０５】
中間体１１（０．０１１モル）と中間体１５（０．０１４モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、ＤＩＰＥで洗浄した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体１６の収量：３．１ｇ（６５％）。
実施例Ａ６
【０１０６】
【化２６】
2005538979.tif 000028
【０１０７】
ベンゾイルイソシアネート（０．０５３３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮ２流下で４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．０４８４モル）を分割して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体１８の収量：７．７５ｇ（４６％）。
【０１０８】
【化２７】
2005538979.tif 000029
【０１０９】
中間体１８（０．０２２３モル）とＮａＯＨ（０．３８モル）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、撹拌しながら１時間還流させ、そして室温に持っていった。ＣＨ３ＯＨを蒸発させた。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。中間体１９の収量：４．４６ｇ（８２％）。
【０１１０】
【化２８】
2005538979.tif 000030
【０１１１】
中間体１９（０．０１８３モル）とジエチルマロネート（０．０２モル）とＥｔＯＮａ／２１％ＥｔＯＨ（０．０２モル）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら週末の間還流させた後、室温に持っていって、溶媒の半分を蒸発させた。その混合物をＨ２Ｏで取り上げた。３ＮのＨＣｌを５．５のｐＨが得られるまで加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシクロヘキサンで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２０の収量：５．４ｇ（９４％）。
【０１１２】
【化２９】
2005538979.tif 000031
【０１１３】
中間体２０（０．０１７モル）とＰＯＣｌ３（０．２１モル）の室温の混合物にＨ２Ｏ（０．０４５９モル）をゆっくり滴下した。この混合物を撹拌しながら３０分間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物を氷の中に入れた。Ｋ２ＣＯ３を７のｐＨが得られるまで加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２１の収量：３．６３ｇ。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
【０１１４】
【化３０】
2005538979.tif 000032
【０１１５】
中間体２１（０．０１７モル）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．０２６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物に傾斜法を受けさせた（ｄｅｃａｎｔｅｄ）。その溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。活性炭を加えた。セライトを用いて前記混合物を濾過した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２２の収量：１．７ｇ（３０％）。
【０１１６】
【化３１】
2005538979.tif 000033
【０１１７】
中間体２２（０．００５２モル）とメチルヒドラジン（０．０１２モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。中間体２３の収量：１．７６ｇ。この画分をさらなる精製なしに用いた。
【０１１８】
【化３２】
2005538979.tif 000034
【０１１９】
中間体２３（０．００５２モル）とベンズアルデヒド（０．００６５モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９９．５／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体２４の収量：０．７２ｇ（３２％）。
実施例Ａ７
【０１２０】
【化３３】
2005538979.tif 000035
【０１２１】
中間体１１（０．００６５モル）と４−モルホリノベンズアルデヒド（０．００７１モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２５の収量：１．６ｇ（７１％）。
実施例Ａ８
【０１２２】
【化３４】
2005538979.tif 000036
【０１２３】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１７モル）と２−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）エタノール（ＣＡ  Ｎｏ：３７４４３−７３−５）（０．０２０４モル）とＰ（Ｐｈ３）４（０．０２８９モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の溶液にＤＩＡＤ（０．０２３８モル）を滴下した。この混合物を５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加えた。この混合物を３ＮのＨＣｌで抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体２７の収量：７．６ｇ。
【０１２４】
【化３５】
2005538979.tif 000037
【０１２５】
中間体２７（０．０２モル）をＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に中間体１１（０．０１８モル）を分割して加えた。この混合物を撹拌しながら２時間３０分還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体２８の収量：７．９８ｇ（９０％）。
実施例Ａ９
【０１２６】
【化３６】
2005538979.tif 000038
【０１２７】
中間体１１（０．００８８モル）とＮ−（４−ホルミルフェニル）−メタンスルホンアミド（０．０１２モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３０の収量：２．３４ｇ（７５％）。
実施例Ａ１０
【０１２８】
【化３７】
2005538979.tif 000039
【０１２９】
３−（４−モルホリニルスルホニル）−安息香酸（０．００９２モル）をＤＭＥ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた−１５℃の混合物にＮ２流下でイソブチルクロロホルメート（０．０１１モル）に続いてＮＥｔ３（０．０１１９モル）を滴下した。この混合物を０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（０．０１８４モル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを滴下した。この混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃで取り上げた。その沈澱物を１０％のＫ２ＣＯ３で２回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９６／４；７０−２００μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体３２の収量：１．２ｇ（５０％）。
【０１３０】
【化３８】
2005538979.tif 000040
【０１３１】
塩化オクザリル（０．００５６モル）とＤＭＳＯ（０．００７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７８℃の混合物にＮ２流下で中間体３２（０．００４７モル）とＤＭＳＯ（０．００７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を３０分間撹拌した。ＮＥｔ３（０．０２３５モル）を加えた。この混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、室温に持っていった。Ｈ２Ｏを加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体３３の収量：１．０５ｇ。
【０１３２】
【化３９】
2005538979.tif 000041
【０１３３】
中間体１１（０．００３７モル）と中間体３３（０．００４１モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間３０分還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。この画分の一部（０．１７ｇ）をＣＨ３ＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３４の収量：０．１１ｇ。
実施例Ａ１１
【０１３４】
【化４０】
2005538979.tif 000042
【０１３５】
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンズアルデヒド（ＣＡ  Ｎｏ：２６９３４−３５−０）（０．００４８モル）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に中間体１１（０．００４モル）を分割して加えた。この混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温で週末の間撹拌し、そして３部（ｔｈｒｅｅ  ｐａｒｔｓ）を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで希釈した。その沈澱物を乾燥させた。中間体３６の収量：１．３ｇ（９０％）。
実施例Ａ１２
【０１３６】
【化４１】
2005538979.tif 000043
【０１３７】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１５モル）と５−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡ  Ｎｏ：３８９９３−８４−９）（０．０１８モル）とＰＰｈ３（０．０２２５モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた０から５℃の範囲の温度の混合物にＮ２流下でＤＩＡＤ（０．０１９５モル）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、週末の間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３ＮのＨＣｌで抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体３８の収量：１．６ｇ（４９％）。
【０１３８】
【化４２】
2005538979.tif 000044
【０１３９】
中間体３８（０．００７モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に中間体１１（０．００５４モル）を分割して加えた。この混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、エタノールに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。この混合物を濾過した。その不溶物をエタノールで取り上げた。溶媒を乾固まで蒸発させた。中間体３９の収量：１．３ｇ。
Ｂ．  本化合物の製造
実施例Ｂ１
【０１４０】
【化４３】
2005538979.tif 000045
【０１４１】
中間体３（０．００５５モル）とバニリン（ＣＡ  Ｎｏ：１２１−３３−５）（０．００６６モル）とＮＥｔ３（０．０１８１モル）とＴａｍｉｓ  ３Ａｎｇｓｔｒｏｍ（１．５ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３時間撹拌した後、室温に持っていった。その沈澱物を濾過した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体４の収量：２ｇ（９０％）。
【０１４２】
【化４４】
2005538979.tif 000046
【０１４３】
中間体４（０．００５モル）と５％Ｐｔ／Ｃ（０．５ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１．５バールの圧力下で１２時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１の収量：０．３ｇ（１６％）。
実施例Ｂ２
【０１４４】
【化４５】
2005538979.tif 000047
【０１４５】
中間体３（０．０２８モル）と４−（ヒドロキシメチル）−ベンズアルデヒド（０．０３１モル）とＮＥｔ３（０．０５７モル）をＥｔＯＨ（２８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＴＨＦ（２００ｍｌ）で取り上げた。ＭｇＳＯ４（５ｇ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した後、室温に持っていった。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体５の収量：１５ｇ（＞１００％）。
【０１４６】
【化４６】
2005538979.tif 000048
【０１４７】
中間体５（０．０２８モル）と５％Ｐｔ／Ｃ（３ｇ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で１２時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９７／３；２０−４５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物２の収量：０．３２ｇ（３．２％）。
【０１４８】
【化４７】
2005538979.tif 000049
【０１４９】
化合物２（０．０００９モル）とＳＯＣｌ２（０．００３６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。化合物３の収量：０．３４ｇ。
実施例Ｂ３
ａ）
【０１５０】
【化４８】
2005538979.tif 000050
【０１５１】
中間体３（０．００５５モル）と２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．００６６モル）とＮＥｔ３（０．０１８モル）をｔａｍｉｓ  ３Ａｎｇｓｔｒｏｍ（１．５ｍｌ）とＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３時間撹拌した。その沈澱物を濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。この混合物を濾過した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体６の収量：２．４ｇ。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０１５２】
【化４９】
2005538979.tif 000051
【０１５３】
中間体６（０．００５１モル）と５％Ｐｔ／Ｃ（０．５ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１．５バールの圧力下で１６時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物４の収量は０．２５ｇ（１２％）であり、これにさらなる修飾を例えば実施例Ｂ５、Ｂ１９に示すようにして受けさせることができた。
実施例Ｂ４
【０１５４】
【化５０】
2005538979.tif 000052
【０１５５】
中間体９（０．０１５３モル）と１０％Ｐｔ／Ｃ（１ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１．５バールの圧力下室温で１６時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をｉＰｒＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾過し、ｉＰｒＯＨに続いてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。化合物５の収量は０．５ｇであり、これにさらなる修飾を例えば実施例Ｂ５、Ｂ１９に示すようにして受けさせることができた。
実施例Ｂ５
【０１５６】
【化５１】
2005538979.tif 000053
【０１５７】
中間体１０（０．０１３６モル）と５％Ｐｔ／Ｃ（１ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１．５バールの圧力下室温で１８時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をｉＰｒＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾過し、ｉＰｒＯＨに続いてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた（０．１７ｇ、３．６％）。再びセライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物６の収量：０．１２ｇ（６．２％）。
【０１５８】
【化５２】
2005538979.tif 000054
【０１５９】
化合物６（０．０００８モル）とＮ−ピペリジン−エタナール（ＣＡ  Ｎｏ：３０４０−４４−６）（０．００１２モル）とＰＰｈ３（０．００１３モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２流下でＤＩＡＤ（０．００１３モル）を滴下した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．４５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが８８／１２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２ｇ）をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物７の収量：０．１７ｇ（４４％）。
実施例Ｂ６
【０１６０】
【化５３】
2005538979.tif 000055
【０１６１】
中間体１２（０．０１２５モル）をＨ２Ｏ（３．１ｍｌ）とＡｃＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．０１９モル）を加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥを加えた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／１０％Ｋ２ＣＯ３で取り上げた。この混合物を１５分間撹拌した後、セライトを用いて濾過した。そのセライトをＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。化合物８およびこれのニトロソ誘導体
【０１６２】
【化５４】
2005538979.tif 000056
【０１６３】
の収量：２．４ｇ。
【０１６４】
【化５５】
2005538979.tif 000057
【０１６５】
化合物８（０．００３０モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００３０モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、室温に持っていって、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体１３の収量：１．３４ｇ（５９％）。
【０１６６】
【化５６】
2005538979.tif 000058
【０１６７】
中間体１３（０．００４４モル）と２−ヨードプロパン（０．０２モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１３１モル）をジオキサン（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その混合物を濾過し、Ｈ２Ｏの後にＥｔＯＨに続いてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．８５ｇ）をＥｔＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物９の収量：０．６８２ｇ（３６％）。
実施例Ｂ７
【０１６８】
【化５７】
2005538979.tif 000059
【０１６９】
中間体１６（０．００７２モル）をＨ２Ｏ（１．７５ｍｌ）とＡｃＯＨ（２７ｍｌ）に入れることで生じさせた０から５℃の範囲の温度の混合物にＮａＮＯ２（０．０１１モル）を加えた。この混合物を１０℃で２時間撹拌した後、ＤＩＰＥで希釈した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１０とこれのニトロソ誘導体の収量：５ｇ（＞１００％）。
【０１７０】
【化５８】
2005538979.tif 000060
【０１７１】
化合物１７（０．００３８モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００３８モル）をＤＭＦ（２２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１時間撹拌した後、室温に持っていって、ＤＩＰＥで希釈した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体１７の収量：２．９ｇ（９４％）。
【０１７２】
【化５９】
2005538979.tif 000061
【０１７３】
中間体１７（０．００３３モル）と２−ヨードプロパン（０．０１５モル）とＫ２ＣＯ３（０．００９８モル）をジオキサン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１６時間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。この画分を真空下８０℃で３時間乾燥させた。化合物１１の収量：０．４１１ｇ（２６％）。
実施例Ｂ８
【０１７４】
【化６０】
2005538979.tif 000062
【０１７５】
中間体２４（０．００１５モル）をＡｃＯＨ（６ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００２２モル）を加えた。この混合物を室温に持っていった後、６時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（０．６７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９９／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物１２の収量：０．３ｇ（４５％）。
実施例Ｂ９
【０１７６】
【化６１】
2005538979.tif 000063
【０１７７】
中間体２５（０．０１０４モル）をＣＨ３ＣＯＯＨ（３５ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．８ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．０１２５モル）を分割して加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌した。エチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１３とこれのニトロソ誘導体の収量：３．８５ｇ（定量的）。
【０１７８】
【化６２】
2005538979.tif 000064
【０１７９】
化合物１３（０．００５２モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００５２モル）をＤＭＦ（３８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２６の収量は２．０３ｇ（５７％）であり、これにさらなる修飾を例えば実施例Ｂ１４−Ｂ１８に記述した如く受けさせることができる。
実施例Ｂ１０
【０１８０】
【化６３】
2005538979.tif 000065
【０１８１】
中間体２８（０．０１６モル）をＡｃＯＨ（３７．３ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた５から１０℃の範囲の温度の溶液にＮａＮＯ２（０．０１７６モル）を分割して加えた。この混合物を１０℃で２時間撹拌した後、ＤＩＰＥの中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。溶媒を蒸発させた。化合物１４の収量：７．３ｇ（１００％）。
【０１８２】
【化６４】
2005538979.tif 000066
【０１８３】
化合物１４（０．００７３モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００７３モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で４時間撹拌した。その沈澱物を濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。中間体２９の収量は２９（２２％）であり、これにさらなる修飾を例えば実施例Ｂ１４−Ｂ１８に記述した如く受けさせることで式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
実施例Ｂ１１
【０１８４】
【化６５】
2005538979.tif 000067
【０１８５】
中間体３４（０．００２２モル）をＨ２Ｏ（０．５５ｍｌ）とＡｃＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００２９モル）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌し、氷の上に注ぎ出した後、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。その沈澱物を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄した後、乾燥させた。化合物１６とこれのニトロソ誘導体の収量：０．９ｇ（１００％）。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
【０１８６】
【化６６】
2005538979.tif 000068
【０１８７】
化合物１６（０．００１０モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１０モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００６４モル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００６４モル）を加えた。この混合物を更に１日撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、濾過した。中間体３５の収量：０．２ｇ。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃが９５／５；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体３５の収量：０．０８４ｇ（１０％）。中間体３５にさらなる修飾を例えば実施例Ｂ１４−Ｂ１８に示した如く受けさせること式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
実施例Ｂ１２
【０１８８】
【化６７】
2005538979.tif 000069
【０１８９】
中間体３６（０．００３６モル）をＡｃＯＨ（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．８ｍｌ）に入れることで生じさせた０から５℃の範囲の温度の混合物にＮａＮＯ２（０．００４１モル）を分割して加えた。この混合物を１０℃で３時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し、ＤＩＰＥで希釈した。ゴム状物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた後、乾固するまで蒸発させた。化合物１７とこれのニトロソ誘導体（混合物）の収量：２ｇ。この混合物を次の反応段階で直接用いた。
【０１９０】
【化６８】
2005538979.tif 000070
【０１９１】
化合物１７（０．００１８モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１８モル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で４時間撹拌した後、冷却し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。中間体３７の収量は３７（４７％）であり、これに変換を例えば実施例Ｂ１４−Ｂ１８に記述した如く受けさせることで式Ｉで表される化合物を生じさせることができた。
実施例Ｂ１３
【０１９２】
【化６９】
2005538979.tif 000071
【０１９３】
中間体３９（０．００３５モル）をＡｃＯＨ（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０から５℃の範囲の温度に冷却した。ＮａＮＯ２（０．００４モル）を分割して加えた。この混合物を１０℃で３時間撹拌した。ＤＩＰＥ（２５０ｍｌ）を加えた。その沈澱物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。化合物１８とこれのニトロソ誘導体（混合物）の収量：１ｇ。
【０１９４】
【化７０】
2005538979.tif 000072
【０１９５】
化合物１８（０．００１３モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１３モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で４時間撹拌した後、冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。中間体４０の収量：０．９ｇ。この生成物をとりわけ実施例Ｂ１５−Ｂ１９に示した如き反応スキームを用いた次の反応段階で直接用いることでそれを式Ｉで表される化合物に変化させた。
実施例Ｂ１４
【０１９６】
【化７１】
2005538979.tif 000073
【０１９７】
６−メチル−３−フェニル−ピリミド［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＣＡ  Ｎｏ：４２２８５−７６−７）（０．００３９モル）をジオキサン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＫ２ＣＯ３（０．００６８モル）に続いて２−ブロモペンタン（０．０１１７モル）を加えた。この混合物を撹拌しながら４８時間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９９．５／０．５；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４５ｇ）をＥｔＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１９の収量：０．１５ｇ（１２％）。
実施例Ｂ１５
【０１９８】
【化７２】
2005538979.tif 000074
【０１９９】
６−メチル−３−フェニル−ピリミド［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＣＡ  Ｎｏ：４２２８５−７６−７）［本明細書では以降中間体４１と呼ぶ］（０．００１９モル）をジオキサン（４５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＫ２ＣＯ３（０．００３４モル）に続いて（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．００５８モル）を加えた。この混合物を撹拌しながら５時間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９９／１；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２０の収量：０．１８ｇ（２６％）。
実施例Ｂ１６
【０２００】
【化７３】
2005538979.tif 000075
【０２０１】
中間体４１（０．００７５モル）とブロモジフェニルメタン（０．００８２モル）とＫ２ＣＯ３（０．００８２モル）をジオキサン（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２１の収量：０．２１３ｇ。
実施例Ｂ１７
【０２０２】
【化７４】
2005538979.tif 000076
【０２０３】
中間体４１（０．００３９モル）と２−ブロモプロピオン酸エチル（ＣＡ  Ｎｏ．：５３５−１１−５）（０．０１１７モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１１７モル）をジオキサン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９９．５／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２２の収量：０．０６ｇ（４％）。
実施例Ｂ１８
【０２０４】
【化７５】
2005538979.tif 000077
【０２０５】
中間体４１（０．００７８モル）とｔ−ブチル−４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡ  Ｎｏ．：３０１６７３−１４−３）（０．０２３５モル）とＫ２ＣＯ３（２．１７ｇ）をジオキサン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封容器に入れて撹拌しながら一晩還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨから結晶化させた。化合物２３の収量：０．９５ｇ（２８％）。
【０２０６】
【化７６】
2005538979.tif 000078
【０２０７】
化合物２４（０．０００５モル）をＨＣｌ（イソプロパノール中５−６Ｎ）（０．４ｍｌ）とイソプロパノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で週末の間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２４の収量：０．１５ｇ（８４％）。
実施例Ｂ１９
【０２０８】
【化７７】
2005538979.tif 000079
【０２０９】
化合物４（０．０００６モル）とＮ−ピペリジン−エタナール（ＣＡ  Ｎｏ．：３０４０−４４−６）（０．０００７モル）とＰＰｈ３（０．０００９モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮ２流下でＤＩＡＤ（０．０００８モル）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９７／３；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０９ｇ）をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２５の収量：０．０５８ｇ（１８％）。
【０２１０】
表１および２に、この上に示した実施例の１つに従って調製した如き本発明の化合物を挙げる。
【０２１１】
【表１】
2005538979.tif 000080
【０２１２】
【表２】
2005538979.tif 000081
【０２１３】
【表３】
2005538979.tif 000082
【０２１４】
【表４】
2005538979.tif 000083
【０２１５】
【表５】
2005538979.tif 000084
【０２１６】
【表６】
2005538979.tif 000085
【０２１７】
【表７】
2005538979.tif 000086
【０２１８】
【表８】
2005538979.tif 000087
【０２１９】
【表９】
2005538979.tif 000088
【０２２０】
Ｃ．  薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：シンチラントプロキシミティーアッセイを用いたｃｄｋ４のインビトロ阻害
シンチラントプロキシミティーアッセイ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）は一般に米国特許第４，５６８，６４９号（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に記述されている。本ｃｄｋ４  ＳＰＡキナーゼ反応アッセイでは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）の標識を付けておいたレスチノブラストーマ（ｒｅｓｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）蛋白質（ｐＲｂ）フラグメントを含むキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートした。その後、グルタチオン被覆ＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、標識を付けておいたＧＳＴを捕捉しそしてそれと放射能標識付きレスチノブラストーマ蛋白質の結合を定量化することで、前記基質の（３３Ｐ）燐酸化を発する光のエネルギーとして測定する。
詳細な説明
９６個ウエルのミクロタイタープレートを用いてＣＤＫ４  ＳＰＡキナーゼ反応を室温で３０分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、総用量反応（ｆｕｌｌ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（１０−５Ｍから３．１０−９Ｍ）を実施した。フラボピリドールを標準化合物として用いた。体積が１００μｌの反応にＨｅｐｅｓを５０ｍＭ、ＮａＦを１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４（ｐＨ７．５）を１ｍＭ、ＣＤＫ４細胞溶解産物をウエル１個当たり１．５μｇ、標識の付いていないＡＴＰを０．２μＭ、ＧＳＴ−ｐＲｂをウエル１個当たり１．７μｇ、ＡＴ３３Ｐを１．７ｎＭおよびＤＭＳＯ溶液を１μｌ含める。ＰＢＳ中０．１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡと０．１ｍＭの標識の付いていないＡＴＰと０．０５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と１０ｍｇ／ｍｌのグルタチオン被覆ビードを用いて反応混合物を１／２に希釈することで反応を停止させた。前記ミクロタイタープレートを９００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけた後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いて計数（１分間／ウエル）を行うことで燐酸化した（３３Ｐ）ｐＲｂの量を測定する。
実施例Ｃ．２：シンチラントプロキシミティーアッセイを用いたＡＫＴ３のインビトロ阻害
シンチラントプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）は一般に米国特許第４，５６８，６４９号（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に記述されている。本ＡＫＴ３  ＳＰＡキナーゼ反応アッセイでは、ビオチンの標識を付けておいたヒストンＨ２Ｂフラグメントで構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートした。その後、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、標識を付けておいたビオチンを捕捉しそしてそれと放射能標識付きヒストンＨ２Ｂフラグメントの結合を定量化することで、前記基質の（３３Ｐ）燐酸化を発する光のエネルギーとして測定する。
詳細な説明
９６個ウエルのミクロタイタープレートを用いてＡＫＴ３  ＳＰＡキナーゼ反応を２５℃で３時間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、総用量反応（１０−５Ｍから３．１０−９Ｍ）を実施した。スタウロスポリンを標準化合物として用いた（１０−７Ｍから１０−９Ｍ）。このアッセイを２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）［これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた］の存在下で実施した。体積が１００μｌの反応にＡＫＴ３［２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）（これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた）で希釈］を１１１ｎＭとビオチニル化ヒストンＨ２Ｂを０．７５μＭとＡＴＰ−Ｐ３３を２ｎＭ含めて各アッセイを実施した。停止用混合物（５０μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＢＳＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００および７．５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビード）を１００μｌ添加することで反応を停止させた。前記ビードを３０分間沈降させた後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いて前記アッセイ用混合物に計数を受けさせた。
実施例Ｃ．３：フィルターアッセイを用いたＡＫＴ３のインビトロ阻害
本ＡＫＴ３フィルターアッセイでは、ヒストンＨ２Ｂのフラグメントで構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートした。（３３Ｐ）燐酸化した基質はホスホセルロースカチオン交換フィルターと結合し、これはインキュベーション混合物から容易に取り出し可能であり、ミクロプレートシンチレーションカウンターを用いてそれに計数を受けさせることができる。
詳細な説明
ＡＫＴ３フィルターアッセイを２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）［これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた］の存在下２５℃で３時間実施した。体積が１００μｌの反応にＡＫＴ３［２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）（これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた）で希釈］を１１１ｎＭとヒストンＨ２Ｂを２．５μＭとＡＴＰ−Ｐ３３を２ｎＭ含めて各アッセイを実施した。７５ｍＭのＨ３ＰＯ４を１００μｌ添加することで反応を停止させた。９０μｌのアッセイ用混合物をホスホセルロースカチオン交換紙に通して濾過した。その濾紙を７５μＭのＨ３ＰＯ４で５回洗浄した後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いてそれに計数を受けさせた。
実施例Ｃ．４：ＥＬＩＳＡを用いたＡＫＴ３の細胞阻害
マイトジエン活性化したプロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のＡＫＴ３媒介性燐酸化に対して化合物が示す阻害効果を評価する目的で、ヒト乳腺癌系（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を燐特異的（ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体細胞ＥＬＩＳＡ（ＰＡＣＥ）で用いた。本実験では、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を２４時間に渡って血清欠乏状態（ｓｅｒｕｍ  ｓｔａｒｖｅｄ）にした（５％ＣＯ２；３７℃）。その後、前記細胞を２０μＭ（血清が入っていない培地中）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤Ｌｙ２９４００２（Ａｌｅｘｉｓ、サンディエゴ、ＣＡ）と一緒に室温で２時間インキュベートした後、当該化合物（１ｎＭから３μＭの範囲の最終濃度）と一緒に３０分間インキュベートした。その細胞を２０分間固着（ｆｉｘａｔｉｏｎ）（４．５％のホルムアルデヒドを用いて）させそしてＰＢＳ（０．１Ｍ）で洗浄した後、逐次的にＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と一緒に５分間、０．６％のＨ２Ｏ２と一緒に２０分間そしてブロッキング用緩衝液としての２％ＢＳＡ溶液と一緒に１時間インキュベートした。０．４μｇのマウス抗−ホスホ−ＭＡＰＫ  Ｅ１０（ＮＥＢ、＃９１０６）と一緒に４℃で一晩インキュベートした後、０．５μｇの抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｗ４０２Ｂ）を二次抗体として用いた後にＯＰＤ（Ｓｉｇｍａ、＃８２８７）を検出用緩衝液として用いてインキュベーションを１５分間行うことで、燐酸化したＭＡＰＫを確認した。ＯＤ（４９０−６５５ｎｍ）を用いて燐酸化したＭＡＰＫの量を示し、そして当該化合物のｐＩＣ５０はブランク（ｂｌａｎｃｏ）（０．１％ＤＭＳＯ）または内部標準化合物による処置と比較した時の効果を基にしたｐＩＣ５０である。
実施例Ｃ．５：蛍光源基質３−ＯＭＦＰを用いたＣＤＣ２５Ｂのインビトロ阻害
蛍光源基質（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）である３−Ｏ−メチル−フルオロセイン−ホスフェート（３−ＯＭＦＰ）を用いてＣＤＣ２５Ｂホスファターゼの活性を評価する。容積が５０μｌの黒色ミクロタイタープレートを用いてホスファターゼ反応を室温で１時間実施する。反応混合物にＣＤＣ２５Ｂを４μｇ／ｍｌ、３−ＯＭＦＰを１５μＭ、Ｔｒｉｓを１５ｍＭ、ＮａＣｌを５０ｍＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、Ｎａ２ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を１ｍＭおよび０．１％のＤＭＳＯ溶液を１０−５Ｍ入れ、そしてこれらのヒット（ｈｉｔｓ）に試験を同じ条件下で総用量反応が１０−５、３．１０−６、１０−６および３．１０−７Ｍになるように受けさせる。４８５ｎｍ（励起）および５３８（発光）の所の蛍光シグナルを測定することで酵素活性を決定する。
実施例Ｃ．６：ＥＬＩＳＡを用いたＡＫＴ３の細胞阻害
マイトジエン活性化したプロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のＡＫＴ３媒介性燐酸化に対して化合物が示す阻害効果を評価する目的で、ヒト乳腺癌系（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を燐特異的抗体細胞ＥＬＩＳＡ（ＰＡＣＥ）で用いた。本実験では、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を２４時間に渡って血清欠乏状態にした（５％ＣＯ２；３７℃）。その後、前記細胞を２０μＭ（血清が入っていない培地中）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤Ｌｙ２９４００２（Ａｌｅｘｉｓ、サンディエゴ、ＣＡ）と一緒に室温で２時間インキュベートした後、当該化合物（１ｎＭから３μＭの範囲の最終濃度）と一緒に３０分間インキュベートした。その細胞を２０分間固着（４．５％のホルムアルデヒドを用いて）させそしてＰＢＳ（０．１Ｍ）で洗浄した後、逐次的にＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と一緒に５分間、０．６％のＨ２Ｏ２と一緒に２０分間そしてブロッキング用緩衝液としての２％ＢＳＡ溶液と一緒に１時間インキュベートした。０．４μｇのマウス抗−ホスホ−ＭＡＰＫ  Ｅ１０（ＮＥＢ、＃９１０６）と一緒に４℃で一晩インキュベートした後、０．５μｇの抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｗ４０２Ｂ）を二次抗体として用いた後にＯＰＤ（Ｓｉｇｍａ、＃８２８７）を検出用緩衝液として用いてインキュベーションを１５分間行うことで、燐酸化したＭＡＰＫを確認した。ＯＤ（４９０−６５５ｎｍ）を用いて燐酸化したＭＡＰＫの量を示し、そして当該化合物のｐＩＣ５０はブランク（０．１％ＤＭＳＯ）または内部標準化合物による処置と比較した時の効果を基にしたｐＩＣ５０である。
【０２２１】
以下の表に、本発明に従う化合物は溶解性が向上していることに伴って交差キナーゼ活性（ｃｒｏｓｓ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有することを示す。
【０２２２】
【表１０】
2005538979.tif 000089
【０２２３】
【表１１】
2005538979.tif 000090
【０２２４】
Ｄ．  組成物実施例
本発明に従って動物およびヒト被験体に全身投与するに適した典型的な製薬学的組成物を以下の配合に例示する。
【０２２５】
本実施例の全体に渡って用いる如き「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）とラクトース（５７０ｇ）と澱粉（２００ｇ）の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）とポリビニルピロリドン（１０ｇ）を約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース（１００ｇ）および水添植物油（１５ｇ）を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が有効成分を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。
被覆
メチルセルロース（１０ｇ）を変性エタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース（５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融させてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（３０ｍｌ）加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月3日(2004.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005538979.tif 000096
［式中、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
ｍは、１を表し、そしてＲ５は、フェニル置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置し、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１は各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ３から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル）、−Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；アミノ、Ｈｅｔ４またはＮＲ８Ｒ９から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ７またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニルまたはジヒドロインデニルを表し、
Ｈｅｔ２は、モルホリニルを表し、
Ｈｅｔ３は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４は、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよいか、或はＨｅｔ４は、式（ｉ）：
【化２】
2005538979.tif 000097
で表される一価基を表し、
Ｈｅｔ５は、ピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合によりモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７は、場合によりＣ１−４アルキルフェニルで置換されていてもよいピペリジニルを表し、
Ａｒ３は、フェニルを表すが、但し
Ｒ５がＮＲ６Ｒ７を表す時にはＲ６またはＲ７のいずれかがＣ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表すことを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が各々Ｃ１−４アルキルを表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨｅｔ４で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表す時には前記Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル；および１個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するメチルで置換されているピペラジニルから成る群から選択されるか或はＨｅｔ４が１個のモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル置換基、好適にはジメチルアミノスルホニル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するジメチルアミノスルホニルで置換されているピペラジニルから成ることを条件とする請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に受け入れられる担体と請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を有効成分として有効キナーゼ阻害量で含んで成る製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項６記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、製薬学的に受け入れられる担体と有効キナーゼ阻害量の請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を密に混合することを特徴とする方法。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などを治療するための薬剤の製造における請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ｉ）式（Ｖ）で表される第一級アミンと式（ＶＩ）で表されるアルデヒドをエタノールを適切な溶媒として用いた縮合反応で反応させ、
【化３】
2005538979.tif 000098
ｉｉ）次に、そのようにして得た式（ＩＩ）で表されるシッフ塩基にＮａＮＯ２を用いたニトロソ環化を酢酸中で受けさせそして式（ＩＩＩ）で表されるニトロソ中間体をジチオトレイトール（ＤＴＴ）を更に含有する適切な溶媒、例えば無水酢酸またはエタノールなど中で還流させる、
【化４】
2005538979.tif 000099
ことを特徴とする方法。
【国際調査報告】
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