(57)【要約】本発明は、式【化１】2005538091.tif 000027［式中、  Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−ＯＳＯ２（Ｃ２−Ｃ６アルキル）であり；  Ｒ０、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ２−Ｃ６アルキル）またはハロであり；  Ｒ４は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジエチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；  ｎは２または３であり  Ｘは−Ｓ−または−ＨＣ＝ＣＨ−であり；  Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、または−Ｎ（Ｒ５）−であり、ここでＲ５は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；  Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ２−である］で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩；場合によりエストロゲンおよびプロゲスチンと組み合わせたその医薬組成物；エストロゲン剥奪に関連する疾患を抑制する方法；および内因性エストロゲンに対する異常な生理学的応答に関連する疾患を抑制する方法を提供する。
2005538091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2005538091.tif 000022
［式中、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ0、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）またはハロであり；
Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジエチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；
Ｘは−Ｓ−または−ＨＣ＝ＣＨ−であり；
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ2、または−Ｎ（Ｒ5）−であり、ここでＲ5は−ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ2−である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式
【化２】
2005538091.tif 000023
［式中、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）またはハロであり；
Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジエチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；
Ｘは−Ｓ−または−ＨＣ＝ＣＨ−であり；
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ2、または−Ｎ（Ｒ5）−であり、ここでＲ5は−ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ2−である］
で示される請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｇが−Ｏである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が−ＯＨまたは−ＯＣＨ3である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＯＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が１−ピペリジニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ0、Ｒ2およびＲ3のうちの２つが−Ｈである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ0、Ｒ2およびＲ3のうちの２つが−Ｈであり、残りが−ＯＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ0、Ｒ2およびＲ3のすべてが−Ｈである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ0、Ｒ2、およびＲ3の少なくとも１つがハロであり、残りが−Ｈである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｓ−である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−ＨＣ＝ＣＨ−である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５,１１−ジヒドロ−６−オキサ−１２−チア−ジベンソ［ａ,ｆ］アズレン−２−オールまたはその製薬的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、１３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−７,１３−ジヒドロ−１２−オキサ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ａ］ナフタレン−３−オールまたはその製薬的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
製薬的に許容し得る塩、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩、および場合により有効量のエストロゲンおよびプロゲスチンを含有する医薬組成物。
【請求項１９】
必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、エストロゲン剥奪に関連する疾患を抑制する方法。
【請求項２０】
前記患者がヒトである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が閉経後の女性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記エストロゲン剥奪に関連する疾患が骨損失である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記エストロゲン剥奪に関連する疾患が心疾患である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、内因性エストロゲンに対する異常な生理学的応答に関連する疾患を抑制する方法。
【請求項２５】
前記患者がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が閉経後の女性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
内因性エストロゲンに対する異常な生理学的応答がエストロゲン依存性癌である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が乳癌である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
内因性エストロゲンに対する異常な生理学的応答が子宮内膜症である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
内因性エストロゲンに対する異常な生理学的応答が子宮線維症である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
式
【化３】
2005538091.tif 000024
［式中、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ0a、Ｒ2aおよびＲ3aは、それぞれ独立に−Ｈ、−ＯＰｇまたはハロであり、ここでＰｇはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジエチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；
Ｇ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−であり、ここでＲ5は−ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ2−である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３２】
前記化合物が［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
式
【化４】
2005538091.tif 000025
［式中、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ0a、Ｒ2aおよびＲ3aは、それぞれ独立に−Ｈ、−ＯＰｇまたはハロであり、ここでＰｇはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジエチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；
Ｇ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−であり、ここでＲ5は−ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ2−である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３４】
前記化合物が［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
式
【化５】
2005538091.tif 000026
［式中、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ0a、Ｒ2aおよびＲ3aは、それぞれ独立に−Ｈ、−ＯＰｇまたはハロであり、ここでＰｇはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジエチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；
Ｇ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−であり、ここでＲ5は−ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ2−である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３６】
前記化合物が６−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−オールである、請求項３５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、五環系オキセピンおよびその誘導体、それら化合物を含有する組成物、選択的エストロゲン受容体調節物質としてのそれらの用途、並びに骨損失、心疾患および乳癌および子宮癌の抑制におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉経、即ち生涯における生殖性から非生殖性段階への移行は、月経の停止を特徴とし、平均５０歳で起こる。閉経後状態は、循環する性ホルモンのレベルの変化を特徴とし、そのうちで最も劇的なものは、１７β−エストラジオールの血漿レベルが閉経前の値の１０％以下まで低下することである。臨床的および疫学的研究から、閉経後状態が、多くの慢性疾患、著しい骨粗鬆症および心臓血管疾患にとって重要な危険因子であることが明らかにされている。現在の女性の寿命が約８０年であるという事実から見て、女性は、その生命の約１／３を閉経後の段階において過ごす。このことは、女性の健康における閉経後状態の慢性的影響に対する可能性が、今日、平均余命が著しく短かった世紀の変わり目における可能性よりも大きいことを意味する。
【０００３】
骨粗鬆症は、単位体積当りの骨密度の正味の損失を特徴とする疾患の一群を表す。この骨量損失およびその結果として生じる骨折の結果は、身体に対する適切な構造的支持を必要とする骨格の障害である。閉経後骨粗鬆症の影響に対して最も脆弱な骨組織は、骨梁である。この組織は、しばしばスポンジまたは海綿骨と呼ばれ、特に、骨の末端近く（関節の近く）および脊椎に集中している。小柱組織は、互いに内部接続する小さい類骨組織構造ならびに骨の外部表面および中心軸を形成するより硬く緻密な皮質組織を特徴とする。小柱の内部接続網状組織は、外部の皮質構造に横方向の支持を与え、全構造の生体力学的強度にとって極めて重要である。
【０００４】
月経の停止に続いて、大部分の女性は、３〜６年以内に骨の小柱区画の骨量の約２０％〜約６０％を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の増加に関連している。しかし、吸収サイクルの方が、主たるものであり、結果として骨量の正味損失が生じる。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症では、それは、第１に、骨の衰弱および骨折をもたらす小柱の正味の再吸収および損失である。閉経後の小柱の損失を考慮すると、大部分の普通の骨折が、たとえば、脊椎、頚部および大腿および前腕などの重量荷担骨といったような小柱の支持に対する依存性が高い骨に関連するものであるということは驚くことではない。実際、股関節骨折、コリーズ骨折および脊椎粉砕骨折が、閉経後骨粗鬆症の顕著な特徴である。
【０００６】
米国だけで推定２５００万人の女性がこのような疾患に苦しんでいる。骨粗鬆症の結果は個人的に有害であり、その慢性化および広範囲かつ長期間のサポートの必要性（入院および在宅療養）により、大きな経済的損失の原因でもある。これは、高齢の患者において特に当てはまる。さらに、骨粗鬆症は、一般に生命にかかわる身体状態であると考えられていないが、高齢女性の股関節骨折には２０％〜３０％の死亡率が結びついている。この死亡率の高いパーセンテージを閉経後骨粗鬆症に直接関連させることができる。
【０００７】
心疾患は女性に一番多い死亡原因である。男性と比較して、閉経前の女性は比較的心疾患から保護されるが、この保護が閉経後徐々に失われる。血清脂質を調節するエストロゲンの性質はよく分かっていないが、過剰なコレステロールを除去する作用を有する肝臓内の低比重脂質（ＬＤＬ）受容体をエストロゲンが上方調節し得ることを示す証拠はある。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生合成に対するいくつかの効果および心臓血管の健康に対する他の有益な効果を有しているようである。
【０００８】
現在のところ、一般に容認された、エストロゲンレベルの低下に由来する閉経後状態において生じる疾患の治療方法は、エストロゲン置換療法である。この療法は、いわゆる無対立エストロゲン置換療法(ＥＲＴ)措置におけるエストロゲン単独の投与という形、あるいはいわゆるホルモン置換療法(ＨＲＴ)措置におけるエストロゲンとプロゲスチンの併用投与という形をとる。しかし、乳房および子宮における副作用とかかわらなければならない閉経後の女性においては、エストロゲンの慢性投与に関連する大きな不利益がある。ＥＲＴを受けている女性は、使用の３〜６年後に、非使用者の３〜６倍の比率で子宮内膜癌になる；ＥＲＴを１０年間受けると、危険率の比は１０倍に増加する。
【０００９】
ＥＲＴのこれらの悪影響に対抗するために、プロゲスチンが子宮の刺激を制限するように作用し、それによって子宮癌の危険率を低下させるので、併用ホルモン置換療法(ＨＲＴ)におけるエストロゲンとプロゲスチンの併用投与が採用される。
【００１０】
エストロゲン療法のこれらの既知の、予測あるいは懸念される不利点のために、慢性エストロゲン置換療法の処方および患者のコンプライアンスは依然として低い。米国では、ＥＲＴまたはＨＲＴを処方されている閉経後の女性のうち、１年以上治療を継続しているのは４０％未満であると推定される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
結果として、理想的な薬理学的プロファイルをもつ閉経後療法薬の開発が必要である：たとえば、乳房および子宮においてエストロゲンの副作用を生み出すことなく、骨格組織および心臓血管系においてエストロゲンの有利な効果を生み出す作用薬。このようなエストロゲンプロファイルをもっている作用薬は、エストロゲンが副作用を生み出す組織を迂回するかまたは組織において作用しなくなると同時に、特定の組織におけるエストロゲン欠乏の影響を覆すであろう。用語「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」または「SERM」は、この組織選択的プロファイルを有するような化合物に適用される。SERMは、乳房または子宮などの生殖組織におけるエストロゲンアンタゴニズムおよび／または最小(すなわち、臨床的に問題にならない)アゴニズムとともに、骨、肝臓などの１つまたはそれ以上の所望の標的組織におけるエストロゲンアゴニズムを生じる化合物として定義される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、次式
【化１】
2005538091.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ0、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）またはハロであり；
Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジエチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
ｎは２または３であり；
Ｘは−Ｓ−または−ＨＣ＝ＣＨ−であり；
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ2、または−Ｎ（Ｒ5）−であり、ここでＲ5は−ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ2−である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
第２の態様において、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を単独またはエストロゲンまたはプロゲスチンと組み合わせて、および製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、エストロゲン剥奪（骨損失を含む）、例えば、骨粗鬆症；心疾患，例えば高血圧，血栓症の症状の低減および血清コレステロールの低減のための、本発明の化合物を用いる医療方法を提供する。
【００１５】
本発明の医療方法のさらなる態様では、本発明の化合物を、子宮繊維性疾患または子宮線維症，子宮内膜症，およびエストロゲン依存性癌を含む、内因性エストロゲンに対する異常な生理学的応答に関連する病的状態の処置に用いる。
【００１６】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成において用いられる中間体化合物に関する。
【００１７】
本明細書に記載する化合物の記述に用いる一般的用語は、それらの通常の意味をもつ。たとえば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシルなどの炭素原子数１〜６の直鎖、分枝鎖または環状脂肪族鎖を意味する。同様に、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、シクロプロピルなどの炭素原子数１〜４の直鎖、分枝鎖または環状脂肪族鎖を意味する。同様に、用語「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの酸素原子を介して結合したＣ1−Ｃ4アルキル基を意味する。
【００１８】
用語「ＮＭｅ」は、メチルアミノを意味する。用語「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００１９】
本明細書で用いる用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合する同じ原子で構成されているが、互換性のない異なる三次元構造をもつ化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書で用いる用語「エナンチオマー」は、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」は、４つの異なる基と結合する炭素原子を意味する。本明細書で用いる用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみにおいて異なる立体配置をもつ２つのジアステレオマーは、「エピマー」と称する。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ修飾」は、エナンチオマーの等部分の混合物を意味する。
【００２０】
本明細書で用いる用語「エナンチオマー濃縮」は、他方と比較した場合の１つのエナンチオマー量の増加を意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表現する簡便な方法は、以下の方程式：
【化２】
2005538091.tif 000004
［式中、Ｅ1は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は、第２のエナンチオマーの量である］
を用いて見出されるエナンチオマー過剰または「ｅｅ」の概念である。したがって、ラセミ混合物中に存在するように、もし、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０であり、最終比率７０：３０を生じるのに十分なエナンチオマー濃縮が達成されるならば、最初のエナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかし、最終比率が９０：１０であるならば、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％以上のｅｅが好ましく、９５％以上のｅｅがより好ましく、９９％以上のｅｅが特により好ましい。エナンチオマー濃縮は、ガスクロマトグラフィーまたはキラルカラムを用いる高性能液体クロマトグラフィーなどの標準の技術および手順を用いて、当業者によって容易に決定される。適切なキラルカラム、溶離液およびエナンチオマー対の分離を達成するのに必要な条件の選択は、当業者の司式の範囲内である。さらに、J．Jacquesら、「enanthimer, Racemates、and Resolutions」、John Wiley and Sons、Inc.、1981、およびE.L．ElielおよびS.H.Wilen,「 Stereochemistry of Organic Compounds」、(Wiley−Interscience 1994)および欧州特許出願No．EP-A-838448（公開日１９９８年４月２９日）に開示されたような公知の技術および手順を用いる当業者によって、式(Ｉ)の化合物の特別の立体異性体およびエナンチオマーを製造することができる。分割の例として、再結晶技術あるいはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２１】
いくつかの本発明化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性体配置で存在することができる。これらのキラル中心の結果として、本発明化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。このようなラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含される。
【００２２】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書では、有機化学において、キラル中心の特定の立体配置を示すのに通例用いられる意味で用いる。用語「R」(rectus＝右)は、結合に従って見た場合に、時計回りの関係の基優先度（最高から、次の最低へ）をもつキラル中心の立体配置が、最低の優先度の基に向かうことを意味する。用語「S」(sinister＝左)は、結合に従って見た場合に、反時計回りの関係の基優先度（最高から、次の最低へ）をもつキラル中心の立体配置が、最低の優先度の基に向かうことを意味する。基の優先度は、それらの原子番号に基づいている（原子番号が小さくなるように）。優先度の部分的リストおよび立体化学についての議論が、「Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice」、(J.H．Fletcherら編、1974)、pages 103−120に記載されている。
【００２３】
記号表示
【化３】
2005538091.tif 000005
は、頁の平面から前へ突き出す結合を意味する。
記号表示
【化４】
2005538091.tif 000006
は、頁の平面から後ろへ突き出す結合を意味する。
記号表示
【化５】
2005538091.tif 000007
は、立体化学が限定されない結合を意味する。
本明細書で用いる用語「エストロゲン」は、たとえば、１７β−エストラジオール、エストロン、結合型エストロゲン（プレマリン（登録商標））、ウマエストロゲン１７ａ−エチニルエストラジオールなどのエストロゲン様活性をもつステロイド化合物を含む。本明細書で用いる用語「プロゲスチン」は、たとえば、プロゲステロン、ノルエチルノドレル、ノンゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロンなどのプロゲステロン様活性をもつ化合物を含む。
【００２４】
本発明の好ましい化合物としては、Ｙが−Ｏ−である、式Ｉの化合物が挙げられる。本発明の他の好ましい化合物としては、Ｇが−Ｏ−または−Ｓ−である、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００２５】
Ｒ3およびＲ4はまた、好ましい特性を示す。例えば、Ｒ4が１−ピロリジニル、１−ヘキサメチレンイミノ、または１−ピペリジニルである、式Ｉの化合物は好ましい。好ましい１−ピロリジニル、１−ヘキサメチレンイミノ、または１−ピペリジニル化合物のさらに好ましいサブグループとしては、式中Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3がそれぞれ独立に−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3である化合物が挙げられる。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物の遊離塩基または酸型を本発明方法に用いることができるが、医薬的に許容しうる塩型を製造し、使用するのが好ましい。したがって、本発明方法に用いる化合物は、広範な種類の有機酸および無機酸ならびに塩基と医薬的に許容しうる酸または塩基付加塩を形成し、製薬化学において用いられることが多い生理的に許容しうる塩を含む。このような塩もまた本発明の一部である。このような塩を形成するのに用いる典型的な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが挙げられる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を用いることもできる。したがって、このような医薬的に許容しうる塩として、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−2−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、b−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−1,4−ジオン酸塩、ヘキシン−1,4−ジオン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。好ましい塩は、塩酸塩およびシュウ酸塩である。
【００２７】
医薬的に許容しうる付加塩を形成するのに用いる典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ炭酸塩または炭酸水素塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどである。さらに、たとえば、トリエチルアミン、ジメチルアミン、i−プロピルアミンといったようなアルキルアミンなどの有機塩基を用いて付加塩を形成してもよい。
医薬的に許容しうる酸または塩基付加塩は、典型的に、式(Ｉ)の化合物と等モルまたは過剰量の酸または塩基との反応によって形成される。反応物は、一般に、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルなどの相互溶媒中で合わせる。通常、塩が約１時間〜１０日間以内に溶液から沈殿し、濾過によって単離するか、または溶媒を慣例の手段で取り除くことができる。
【００２８】
本発明の範囲に入ることを企図される化合物の特別の例として、以下の化合物およびその医薬的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５,１１−ジヒドロ−６−オキサ−１２−チア−ジベンソ［ａ,ｆ］アズレン−２−オール；
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５,１１−ジヒドロ−６−オキサ−１２−チア−ジベンソ［ａ,ｆ］アズレン−２−オール；
１３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−７,１３−ジヒドロ−１２−オキサ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ａ］ナフタレン−３−オール；および
１３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−７,１３−ジヒドロ−１２−オキサ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ａ］ナフタレン−３−オール
およびその製薬的に許容し得る塩。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物は、公知の手順および技術を用いることによって製造され、当業者によって理解されることができる。Ｘが−Ｓ−である式(Ｉ)の化合物を製造するための一般的合成反応工程式を反応工程式Ａに記載する（他に特記しない限り、すべての置換基は、前述のとおりである）。
【００３０】
反応式A
【化６】
2005538091.tif 000008
【００３１】
反応工程式Ａにおいて、Ｒ0a、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aはそれぞれ独立して、−Ｈ、または−ＯＰｇ（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基であり、Ｒ０ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａはさらにハロであってよい）である。式（２）、（３）、以下参照において、Ｐｇ保護基Ｒ0a、Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは、T．Greeneら in Chapter 3 of Protective groups in Organic Synthesis, Second Edition、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1991、pp.143−170によって教示された型のフェノール保護基である。好ましい保護基は、アルキルエーテル基であり、メチルが特に好ましい。反応式Ａにおいて置換基Ｇ1は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ5）である。
【００３２】
反応工程式Ａの工程１において、式（３）の６−メトキシ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンは、式（２）のジメチルアミノベンゾリオフェンと、適当に保護された２−アルコキシベンジルマグネシウム クロリドとをGrignard 条件下で反応させることにより製造する（式中、Ｐｇは、メチルまたはベンジルエーテル等のフェノール保護基である）。Grignard 反応はGodfrey (米国特許第 5,420,349号）によって教示されているタイプのものである。
【００３３】
例えば、このジメチルアミノベンゾリオフェン（２）を適当な２−メトキシベンジルマグネシウムクロリドと、無水テトラヒドロフラン等の適当な非プロトン有機溶媒中、無水条件下で反応させる。この２−メトキシベンジルマグネシウムクロリドは、好ましくは約１．１〜約３当量のジメチルアミノベンゾチオフェン（２）に対してモル過剰で反応領域に存在させる。反応は、適当な温度、好ましくは室温にて、約１〜１２時間行う。次いで、反応物を例えば、炭酸水素ナトリウムまたはメタノール等を少量ずつ加えてクエンチする。溶媒を留去し、得られた混合物を抽出し、濃縮し、当業者に周知の方法にしたがって精製し、粗製物の６−置換−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３）をさらに精製することなく使用することができる。構造式ＩＡ中、ＧがＳまたはＮ（Ｒ５）でアル化合物いについて、好ましいＰｇは、Ｐｄ／Ｃ上でＨ２で処理することにより他のメチル保護されたフェノールに作用することなく脱離することができるよう、ベンジルである。
【００３４】
適当なジメチルアミノベンゾリオフェン（２）は当業者に周知であり、Grese et al., J. Med. Chem. 40(2), 14６−147 (1997)、米国特許第5466810号（発行日１９９５年１１月１４日）、米国特許第5,420,349号（発行日１９９５年５月３０日）、米国特許第5,792,870号（発行日１９９８年８月１１日）および米国特許第5,554,755号（発行日１９９６年９月１０日）または当分野で周知の方法により製造する。
【００３５】
反応式Ａ、工程２において、適当な脱保護剤により、６−置換−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３）を脱保護することにより、２−（２−Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４）を製造する。チオールまたはアミンが望ましい場合は、得られたアルコール官能基を変換してもよい。
【００３６】
例えば、６−置換−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３）を塩化メチレン等の適当な有機溶媒に溶解する。ＢＢｒ３脱保護の間の副反応を最小限にするために、最初に塩酸塩を形成する。この溶液を過剰量のＨＣｌ／エーテルと接触させて６−置換−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩（３）を形成する。次いで、この溶液を濃縮乾固し、有機溶媒に再溶解する。次いで、この溶液を約１０℃〜約０℃の温度範囲に冷却し、ＢＢｒ３またはナトリウムエタンチオレート（ＮａＳＥｔ）等の適当な脱保護剤を約１．１〜約５当量の量で加える。一般には、この反応は、１〜７２時間を要する。ＧがＯである化合物については、２−（２−Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４）を抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法によって単離、精製する、または式（４）のフェノールをさらに精製することなく使用することができる。ＧがＳまたはＮ（Ｒ５）でアル化合物については、パラジウム炭素触媒を用いて（３）のベンジル保護基を水素ガスで脱離する。ＧがＳでアル化合物については、当分野で周知の手順を用いて、例えば、最初にトリフラートに変換した後、ナトリウムトリイソプロピルシランチオレートとのパラジウム介在のカップリングにより、式（４）のフェノールを対応のチオフェノールに変換する(Arnould et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4523)。ＬＡＨによるケトンの還元により対応のアルコールを得る。ＧがＮ（Ｒ５）である化合物については、当分野に周知の方法を用いて、例えば、最初にトリフラートに変換した後、パラジウム介在のカップリングにより、式（４）のフェノールを対応するアミンに変換する（例えば、Buchwald et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6367)。次いで、酸源およびＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡＣ）３ＢＨ等の還元剤を用いて、このアミンを分子内還元的アミノ化に付す。Ｒ５がＨでない場合は、ハロゲン化アルキルおよびＴＨＦ中のＫＯＢＵ−ｔ等の塩基を用いて窒素をアルキル化してもよい。
【００３７】
反応式Ａ、工程３では、２−（２−Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４）を還元し、還元された生成物を酸触媒の環化に付することにより式（ＩＡ）の環化された生成物を製造する。
【００３８】
例えば、２−（２−Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４）を過剰量の、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ）,水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）,水素化アルミニウムまたはジエチルボラン硫化物複合体等の適当な還元剤と接触させる。反応は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適当な溶媒中で行う。反応は、典型的には、０℃〜溶媒の還流温度で行う。典型的には、反応には約１５分〜約３６時間を要する。次いで、還元された生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の適当な酸と接触させる。次いで、反応物を約１５分〜約１２時間穏やかに加熱する。式（ＩＡ）の環化した生成物は、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法によって単離、精製することができる。
【００３９】
ＧがＳまたはＮ（Ｒ５）である式（ＩＡ）の化合物について、Ｒ１,Ｒ２および／またはＲ３においてヒドロキシ基が望ましい場合、式（ＩＡ）の化合物をＢＢｒ３,またはナトリウムエタンチオレート（ＮａＳＥｔ）等の適当な脱保護剤で脱保護することができる。ＢＢｒ３反応は、ジクロロメタン、またはジクロロエタン等の適当な有機溶媒中で便利に行うが、ＮａＳＥｔ反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で便利に行うことができる。反応物を水でクエンチし、塩化メチレン等の適当な有機溶媒で希釈する。Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３がヒドロキシである脱保護された生成物を単離し、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法により精製することができる。
【００４０】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物の製造のための一般合成反応式を反応式Ｂに示す（他に特記しない限り、すべての置換基は、前述のとおりである）。
【００４１】
反応式Ｂ
【化７】
2005538091.tif 000009
【００４２】
反応式Ｂでは、Ｒ０ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、それぞれ−Ｈまたは−ＯＰｇ、であり、ここでＰＧはヒドロキシ保護基であり、Ｒ０ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａはさらにハロであってよい。式（５）、（６）の化合物は、以下参照、Ｐｇ保護基Ｒ０ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ3aはFriedel−Crafts アシル化 反応の条件に耐えることができるフェノール保護基であり、T. Greene, et al. in Chapter 3 of “Protective Groups in Organic Synthesis,” Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp.143-170に教示されている種類のものである。好ましい保護基は、アルキルエーテル基であり、メチルがが特に好ましい。反応式Ｂでは、置換基Ｇ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ５）−である。
【００４３】
活性化基Ａは、Friedel−Crafts アシル化反応を行う目的で当業者に酸を活性化することがよく知られている基から選択され、フルオライド、クロリドおよびブロミド等の酸ハライド；Ｃ1−Ｃ6アルカン酸との混合酸無水物；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルカン酸、Ｃ1−Ｃ6炭酸アルキル、炭酸アリール、などが挙げられる。式（８ａ）の好ましい化合物は、Ａがハロゲン、最も好ましくは塩素である化合物である。
【００４４】
反応式Ｂの工程１では、式（６）の置換されたナフチルと式（５ａ）の置換されたベンゾイル誘導体とのFriedel−Crafts アシル化を行うことにより、式（５）の置換されたナフチルメタノンを製造する。
【００４５】
例えば、（５）と（５ａ）とのアシル化反応は、不活性な有機溶媒中、Ｌｅｗｉｓ酸触媒の存在下で行う。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素が挙げられる。溶媒の量は厳密ではないが、一般には反応成分を効果的に混合するのに十分な量である。（５）と（５ａ）とのFriedel−Crafts アシル化反応のための適当なLewis酸触媒としては、無水アルミニウム、ホウ素、または亜鉛ハライドが挙げられ、塩化アルミニウムが好ましい。反応温度および反応時間は、選択した反応溶媒、Ｌｅｗｉｓ酸触媒、および活性化基Ａによって変わるだろう。一般には、反応を常温以下または溶媒の還流温度以下で行う。反応時間は数分間〜約４８時間の間で変更し得る。完結までの反応の進行は、反応の過程の間での、反応混合物の一部の薄層クロマトグラフィー分析等の周知の方法により追跡することができる。
【００４６】
典型的には、化合物（５）１当量あたり、１．０〜１．５当量の化合物（５ａ）を用いて反応を行い、反応を完結させるのに必要に応じて反応中にさらに活性化されたベンゾイル化合物を添加する。用いるＬｅｗｉｓ酸触媒の量は、約０．１〜約５当量の範囲である。式（６）の置換されたナフチルメタノンは単離し、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法により精製することができる。
【００４７】
式（５ａ）の適当な置換されたベンゾイル誘導体は、参考のために本明細書の一部を構成する米国特許第5,962,475号に記載されているような適当な置換された安息香酸誘導体から、本明細書に記載されているとおりに製造することができる。式（５ａ）の適当な安息香酸誘導体化合物は、本明細書の一部を構成する米国特許第4,418,068号、米国特許第5,631,369号および米国特許第5,852,193号に記載されている。
【００４８】
反応式Ｂの工程２では、式（６）の置換されたナフチルメタノンを選択的に脱保護することにより、式（７）の２−ヒドロキシ−６−置換−ナフタレン−１−イル−メタノンを製造する。
【００４９】
例えば、式（６）のナフチルメタノンを三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、または三ヨウ化ホウ素等のジメチル化剤と反応させる。反応物を、窒素等の不活性な雰囲気下で、ジメチル化するメトキシ基１モルあたり１モル以上の試薬と接触させる。この反応に適当な溶媒は、ジメチル化反応の間不活性であり続ける溶媒または溶媒の混合物である。ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒またはベンゼンまたはトルエン等の芳香族溶媒が好ましい。本発明の製造方法のこの反応に用いる温度は、ジメチル化反応の効果的な完結に十分な量である。但し、温度を℃以下に維持することは、所望のメトキシ基のジメチル化に対する選択性を最大限にし、望ましくない副生成物、特に過剰なジメチル化によって生じるジヒドロキシ類縁体、の形成を回避するために有益である。好ましい反応条件下で、反応物を約１〜２４時間攪拌した後に、選択的に脱アルキル化された生成物が形成する。反応をクエンチした後、式（７）の２−ヒドロキシ−６−置換−ナフタレン−１−イル−メタノンを単離し、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法により精製することができる。
【００５０】
反応式Ｂ工程３では、式（７）の２−ヒドロキシ−６−置換−ナフタレン−１−イル−メタノンのヒドロキシ基を適当な活性化基に変換することにより、式（８）の２−Ｌ−置換−６−置換−ナフタレン−１−イル−メタノンを製造する。
【００５１】
適当な活性化基Ｌ１は、パラジウム介在のカップリング条件に適合するものであり、式
【化８】
2005538091.tif 000010
［式中、Ｈａｌはハロ基、好ましくはクロロである］
で示される２−アルコキシベンジル亜鉛ハライドで置換し得るものである。適当な活性化基Ｌ１としては、ブロモ、ヨード、および最も好ましくはトリフルオロメタンスルホネートが挙げられる。
【００５２】
例えば、Ｌ１がトリフルオロメタンスルホネートである化合物は、式（７）の適当な２−ヒドロキシ−６−置換−ナフタレン−１−イル−メタノンをモル過剰のトリフルオロメタンスルホニルクロリド接触させることにより形成する。反応はジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、またはピリジン等の適当な溶媒中で行う。反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等の適当な塩基の存在下で行う。一般に、反応は、−２０℃〜５０℃の温度で行う。一般には、反応は３０分〜２４時間を要する。生成物は、単離し、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法により精製することができる。
【００５３】
反応式Ｂの工程４では、式（８）の２−Ｌ−置換−６−置換−ナフタレン−１−イル−メタノンと式（８ａ）の２−アルコキシベンジルハライドとを、標準的なパラジウム介在のカップリング法を用いてカップリングさせることにより、式（９）の［６−置換−２−（置換された−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル]-メタノンを製造することができる[例えば、Knochel et al. Org. Lett. 1999, 1, 1323)を参照]。
【００５４】
例えば、わずかに過剰の式（８ａ）の２−アルコキシベンジル亜鉛ハライドを、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン／トルエンまたは１,２−ジメトキシエタン等の不活性な溶媒中、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下でそれぞれ当量の式（８）の２−Ｌ−置換−６−置換−ナフタレン−１−イル−メタノンに加える。様々なパラジウム触媒がこのカップリング反応を進行させるが、通常は反応によって特定の触媒を選択する。この反応におけるビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム−Ｐｄ（ｄｂａ）２触媒の使用は好ましい。添加剤としてのヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＢＵ４ＮＩ）は収率および同様のカップリングの反応時間を改善することが示されている(Knochel et al. Org. Lett. 1999, 1, 1323)。この工程に用いる温度は、このカップリング反応を効果的に完結させる温度である。典型的には、反応混合物を約２〜約８時間穏やかに加熱することが適当である。生成物（９）を、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法によって単離、精製することができる。
【００５５】
式（８ａ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により商業的に入手可能な化合物から製造することができる［例えば、Advanced Organic Chemistry:Reaction, Mechanisms, and Structure, Fourth Edition, 3-16, (J. March, ed., John Wiley & Sons, Inc. 1992)参照]。
【００５６】
反応式Ｂの工程５では、式（９）の［６−置換−２−（置換された−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル］−メタノンを、反応式Ａ工程２に記載した手順にしたがって適当な脱保護剤で脱保護することにより、［６−置換−２−（Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル］−メタノン（１０）を製造する。
ＧがＳまたはＮ（Ｒ５）である化合物については、式（１０）のアルコール生成物を反応式Ａ工程２に上記した手順にしたがって対応のチオールまたはアミンに変換することができる。
【００５７】
反応式Ｂ、工程６では、式（１０）のメタノンを還元することにより、［６−置換−２−（Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル］−メタノール（１１）を製造する。
【００５８】
例えば、［６−置換−２−（Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル］−メタノン（１０）を、アルカリ金属水素化物,好ましくは水素化アルミニウムリチウム等の適当な還元剤と反応させる。反応は、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で行う。一般に、反応は、０℃〜溶媒の還流温度で行う。一般に、反応には３０分〜７２時間を要する。［６−置換−２−（Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル］−メタノール（１１）は、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法によって単離、精製することができる。
【００５９】
反応式Ｂの工程７では、［６−置換−２−（ＧＨ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル］−メタノール（１１）を酸触媒の環化に付することにより、式（ＩＢ）の環化された生成物を製造する。
【００６０】
例えば、［６−置換−２−（Ｇ１Ｈ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−置換−フェニル］−メタノール（１１）を適当な溶媒またはテトラヒドロフランおよび水等の溶媒混合物で希釈した後、塩酸等の適当な酸を加える。次いで、反応混合物を約５〜３０分間穏やかに加熱し、塩化メチレン等の適当な有機溶媒で希釈し、炭酸ナトリウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸カリウムまたはカリウム二炭酸塩等の適当な塩基でクエンチする。式（ＩＢ）の環化した生成物は、抽出、留去、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当業者に周知の方法によって単離、精製することができる。
【００６１】
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、および／またはＲ３、においてヒドロキシ基が望ましい場合、反応式Ａに上記した手順にしたがって、式（ＩＢ）で示される化合物を脱保護し、単離し精製することができる。
【００６２】
Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が−ＯＳＯ２（Ｃ４−Ｃ６アルキル）である化合物が望ましい場合、King and Monoir、J．Am．Chem．Soc.、97:2566−2567(1975)から教示されるように、適当な出発モノ−、ジ−またはトリヒドロキシ化合物を、たとえば、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルアンモニウム塩などの適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。モノ−、ジ−またはトリヒドロキシ化合物は、適当なスルホン酸無水物と反応させることもできる。このような反応は、酸ハライドなどとの反応についての議論において先に説明したような条件下で行う。
【００６３】
Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が、異なる生物学的保護基であるか、または好ましくは同じ生物学的保護基であるように式（Ｉ）の化合物を製造することができる。好ましい保護基として、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５および−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００６４】
Ｙが−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ２−である式（５ａ）の化合物は、当分野で周知の方法にしたがって同様に製造することができる。例えば、式（５ａ）の化合物の合成は、C.R. Schmidt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 523-528に教示されている。
【００６５】
すべての溶媒は、ＡＣＳグレードであり、供給されたままで用いる。すべての試薬は市販のものを購入し、特記しない限り、さらに精製することなく用いる。ＬＣＭＳデータは、３５℃にて、Hewlett Packard 1100シリーズで記録する。用いる方法は、Waters Symmetry C18 2.1ｘ50mmカラムにて、２分間にわたって５％アセトニトリル−９５％水（０．０５％ ＴＦＡ）〜９５％アセトニトリル−５％水（０．０５％ ＴＦＡ）、３分間保持である。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ3中、Varian 400分光光度計で400 MHzにて記録する
【００６６】
製造例１
［６−メトキシ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化９】
2005538091.tif 000011
２−メトキシベンジルマグネシウムクロリド（５ｍＬの０．２５Ｍ／ＴＨＦ）を（２−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（５００ｍｇ,１．１４ｍｍｏｌ）の−７８℃の攪拌したＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、さらに２−メトキシベンジル−マグネシウムクロリド（５ｍＬ）を加えた。３０分後、水でクエンチしおよびｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：３）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し,ＭｇＳＯ４で乾燥し,濾過し濃縮して６−メトキシ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（６８６ｍｇ）を得た。粗製物をそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3): 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (br.Ｓ、 4H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
LCMS: 3.14 min, m/z = 516 (M+H)+
【００６７】
製造例２
［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化１０】
2005538091.tif 000012
飽和ＨＣｌ／エーテルをＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えることにより、［６−メトキシ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの塩酸塩を製造した。蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解した。この溶液を０℃に冷却しＢＢｒ３（１ｍＬ）を加えた。室温に加温しながら２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：３）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し,濾過し濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０−５％（２ＭＮＨ３ｉｎＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）精製して［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（３００ｍｇ,５４％、２工程）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.2, 1H), 6.83 - 6.93 (m, 3 H), 6.61 - 6.71 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (br.s, 4H), 1.63 (br. m, 4H), 1.45 (br. m, 2H).
【００６８】
実施例１
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５,１１−ジヒドロ−６−オキサ−１２−チア−ジベンソ［ａ,ｆ］アズレン−２−オール
【化１１】
2005538091.tif 000013
ＤＩＢＡＬ溶液（５ｍＬ,１Ｍ／ＴＨＦ）を［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（３００ｍｇ,０．６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴加した。３０分間攪拌し、水、次いでＴＦＡ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温しながら３時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残留物をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３）に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し,濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−５％（２ＭＮＨ３ｉｎＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５,１１−ジヒドロ−６−オキサ−１２−チア−ジベンソ［ａ,ｆ］アズレン−２−オール（１８０ｍｇ,６２％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.20 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.96 - 7.10 (m, 5H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.26 (ABq, J = 15.8 Hz, 1H), 4.14 (ABq, J = 16.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.55 (br.s, 4H), 1.62 (br. m, 4H), 1.43 (br. m, 2H).    
LCMS: 2.99 min; m/z = 472 (M+H)+
【００６９】
製造例３
（２,６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化１２】
2005538091.tif 000014
攪拌棒、温度プローブおよびＮ2ラインを取り付けた乾燥した丸底フラスコ内で２,６−ジメトキシナフタレン（１．０当量）をＣＨ2Ｃｌ2（５体積）を室温で溶解した。氷浴で溶液を０℃に冷却し、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルクロリド（１．１当量）を加えた。塩化アルミニウム（２．０当量）を添加した。反応の完結を確認したら、反応物を１ＮＮａＯＨでゆっくりとクエンチし、さらに水およびＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。粗製物をメタノールから再結晶して（２,６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（平均収率６８％）を得た。
【００７０】
製造例４
（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化１３】
2005538091.tif 000015
（２,６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを、均圧添加漏斗、攪拌棒、およびＮ２源を取り付けた三頸丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（１０体積）に溶解した。フラスコを氷／ブライン浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２当量）中の１．０ＭＢＣｌ３溶液を滴加した。反応溶液が暗赤色に変わり、最初に温度が５℃に上昇した。ＴＬＣ（１：１,エーテル：石油エーテル）によって確認されるように１時間以内に出発物質が全て消費された。反応物をメタノール（５当量）でクエンチし、室温に加温した。有機溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１体積当量）で希釈し、１．０ＭＮａＨＣＯ３溶液（５体積）に加え、１時間攪拌した。水層と有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１体積）で洗浄し、有機層を集め、飽和ＮＨ４Ｃで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（３／１）で溶出するクロマトグラフィーカラム（５０／１シリカゲル）により精製して（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（典型的な収率８７％）を得た。
【００７１】
製造例５
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル
【化１４】
2005538091.tif 000016
攪拌棒および窒素源を取り付けた三頸丸底フラスコ内で、（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンをＣＨ２Ｃｌ２（１０体積）に溶解し、氷／ブライン浴中で０℃に冷却した。ピリジン（１．３当量）を加えた。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．２当量）を１５分間かけてシリンジで加えた。この添加により、黄色のスラリーが透明なオレンジ色になった。１５分後、ＨＰＬＣ解析により反応の完結を確認した。反応物をＨ２Ｏ（１０体積）でクエンチし、１ＮＨＣｌ（５体積）で洗浄し、１．０ＮＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステルを透明な黄色の泡状物として、量論的収率で得られた。この生成物をさらに精製することなく用いた。
【００７２】
製造例６
［６−メトキシ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化１５】
2005538091.tif 000017
２−メトキシベンジル亜鉛クロリド（８ｍＬ,０．５Ｍ／ＴＨＦ）の溶液を、NMP/THF (5 mL, 3:2)中の、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．０ｇ,１．８６ｍｍｏl)、ＢＵ4NI (2.1 g, 5.7 mmol)、Ｐd(dba)2 (68 mg 0.12 mmol)およびdppf (66 mg, 0.12 mmol)の混合物に加えた。この混合物を２時間加熱還流した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し,ＭｇＳＯ４で乾燥し,濾過し濃縮した。この粗製物をＳＣＸカートリッジに加え、ＭｅＯＨで洗浄し、２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−５％（２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して［６−メトキシ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（８２０ｍｇ,８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):  7.77 (br. d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.98 - 7.03 (m, 2H), 6.76 - 6.93 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (br. m, 2H), 2.54 (br.s, 4H), 1.63 (br. b, 4H), 1.45 (br. m, 2H). 
【００７３】
製造例７
［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化１６】
2005538091.tif 000018
ＢＢｒ３（０．３ｍＬ）を［６−メトキシ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（６５０ｍｇ,１．２８ｍｍｏｌ）の室温の攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に滴加した。１時間攪拌し、さらに少量のＢＢｒ３（０．２ｍＬ）を加えた。攪拌を１時間継続し、ＭｅＯＨおよび２−メチル−２−ブテンでクエンチした。得られた溶液をＳＣＸカートリッジに加え、ＭｅＯＨで洗浄し、２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−５％（２ＭＮＨ３ｉｎＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１６１ｍｇ,２６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.79 (br. m), 7.49 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 6.99 - 7.14 (m), 6.87 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.80 (m), 6.48 (br. m), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (ABq, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz), 2.54 (br. s), 2.37 - 2.39 (m), 1.25 - 1.63 (m)
【００７４】
製造例８
６−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−オール
【化１７】
2005538091.tif 000019
ＬＡＨ溶液（０．３ｍＬ,１Ｍ／ＴＨＦ）を［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１５０ｍｇ,０．３１ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し,濾過し濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０−５％（２ＭＮＨ３ｉｎＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して６−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−オール（１２３ｍｇ,８２％）を得た。
MS: m/z = 484 (M+H)+
【００７５】
実施例２
１３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−７,１３−ジヒドロ−１２−オキサ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ａ］ナフタレン−３−オール
【化１８】
2005538091.tif 000020
６−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−オール（８０ｍｇ,０．１７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（２０％１Ｍ水溶液、ＴＨＦ中ＨＣｌ）に溶解した。室温で２時間攪拌し、１０分間穏やかに加温した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３,水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し,濾過し濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０−５％（２ＭＮＨ３（ＭｅＯＨ中））／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−７,１３−ジヒドロ−１２−オキサ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ａ］ナフタレン−３−オール（４３ｍｇ,５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83  - 6.87 (m, 3H), 6.57 (8.8 Hz, 2H), 4.50 (d, 14.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.85 (br. m, 2H), 2.66 (br.s, 4H), 1.69 (br. m, 4H), 1.47 (br.s, 2H) 
LCMS: 3.00 min; m/z = 466 (M+H)+
【００７６】
生物試験手順
一般的製造手順
１ウエル当り０．０２５μＣｉの３Ｈ−エストラジオール（ＮＥＮ＃ＮＥＴ５１７、１１８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ）、１０ｎｇ／ウエルのＥＲアルファまたはＥＲベータ受容体（PanVera）を用い、５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１．５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍｇ／ｍｌ卵白アルブミンおよび５ｍＭＤＴＴを含む緩衝液中で競合的結合アッセイを行う。１０種類の異なる濃度にて競合化合物を加える。１マイクロモルの１７−Ｂエストラジオールの存在下、非特異的結合を決定する。結合反応物（１４０マイクロリットル）を室温にて４時間インキュベートし、次いで、７０マイクロリットルのｃｏｌｄＤＣＣ緩衝液を各反応物に加える（ＤＣＣ緩衝液は、アッセイ緩衝液５０ｍｌ当り、０．７５ｇのチャコール（Sigma）および０．２５ｇのデキストラン（Pharmacia）を含む）。プレートをオービタルシェーカーで４℃にて８分間混合する。次いで、プレートを３,０００ｒｐｍで４℃にて１０分間遠心分離する。混合物の１２０マイクロリットルのアリコートを別の９６ウエルの白色平底プレートに移し、Wallac Optiphase「Hisafe3」シンチレーション液１７５マイクロリットルを各ウエルに加える。プレートを密封し、オービタルシェーカーで激しく振とうする。２．５時間のインキュベーションの後、Wallac Microbetaカウンターでプレートを読む。データを用いて、１０マイクロモルにおけるＩＣ５０および阻害％を計算する。３Ｈ−エストラジオールに対するＫｄは、ＥＲアルファおよびＥＲベータ受容体に対する飽和結合によって決定される。Cheng-Prusoffの方程式を用いて、化合物に対するＩＣ５０値をＫｉに変換し、飽和結合アッセイによってＫｄを決定する。
【００７７】
イシカワヒト子宮内膜腫瘍細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｖ／Ｖ）、（Gibco BRL）を補足したＭＥＭ（最小必須培地、Ｅａｒｌｅ’ｓ塩およびＬ−グルタミン、Gibco BRL, Gaithersburg, ＭＤを含む）中に維持する。アッセイの一日前に、成長培地を、５％デキストラン・コーテッド・チャコールストリップト・ウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）（Hyclone, Logen, UT）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］２ｍＭ）すべてGibco BRL製）を補足したアッセイ培地ＤＭＥＭ／Ｆ−１２（３：１）（ダルベッコ変法イーグル培地：栄養混合物Ｆ−１２、３：１混合物、フェノールレッド・フリー、Gibco BRL）に変更する。一夜インキュベーションした後。イシカワ細胞を、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含まないダルベッコリン酸緩衝食塩水（１Ｘ）（Ｄ−ＰＢＳ）（Gibco BRL）で濯ぎ、０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ、フェノールレッドフリー（Gibco BRL）と３分間インキュベーションすることによってトリプシン処理する。細胞をアッセイ培地に再懸濁し、２５０,０００細胞／ｍｌに調整する。１００μＬ中約２５,０００個の細胞を平底９６ウエルマイクロ培養プレート（Costar 3596）に加え、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃にて２４時間インキュベートする。翌日、アッセイ培地にて化合物のシリーズ希釈物を調製する（アッセイにおける最終濃度の６倍にて）。アッセイは、アゴニストおよびアンタゴニストモードの二元モードで行う。アゴニストモードについては、プレートに２５マイクロリットル／ウエルのアッセイ培地、次いで２５マイクロリットル／ウエルの希釈化合物を入れる（最終濃度の６倍にて）。アンタゴニストモードについては、２５マイクロリットル／ウエルの６ｎＭＥ２（β−エストラジオール、Sigma, St. Louis, MO）、次いで、２５マイクロリットル／ウエルの希釈を入れる（最終濃度の６倍にて）。５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃にてさらに４８時間インキュベートした後、ウエルから培地を吸引し、１００マイクロリットルの新鮮なアッセイ培地を各マイクロ培養物に加える。化合物のシリーズ希釈物を調製し、前述のように細胞に加える。５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃にてさらに７２時間インキュベートした後、培地を除去し、プレートをダルベッコのリン酸緩衝食塩水（１Ｘ）（Ｄ−ＰＢＳ）（Gibco BRL）で濯ぐことによりアッセイを停止する。プレートを５分間乾燥し、−７０℃にて少なくとも１時間凍結させる。次いで、プレートをフリーザーから取り外し、室温で解凍する。各ウエルに、１００マイクロリットルの１−Ｓｔｅｐ（登録商標）ＰＮＰＰ（Pierce Chemical Company, Rockford, IL）を加える。２０分間インキュベートした後、プレートを分光光度計で４０５ｎｍにて読む。データを線形補間にフイットさせて、ＥＣ５０（アゴニストモードについて）またはＩＣ５０（アンタゴニストモードについて）値を誘導する。アゴニストモードについて、各化合物の効力％を、タモキソフェンに対する反応に対して計算する。アンタゴニストモードについて、各化合物の効力％を、Ｅ２（１ｎＭ）単独に対して計算する。
【００７８】
ＭＣＦ−７乳腺癌細胞（ＡＴＣＣＨＴＢ２２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｖ／Ｖ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］１０ｍＭ｝、非必須アミノ酸（０．１ｍＭ）およびペニシリンストレプトマイシン（１Ｘ）を補足したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッドフリー、Gibco BRL）中で維持する。アッセイの７日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代わりに１０％デキストラン・コーテッド・チャコールストリップト・ウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）アッセイ培地を補足する以外は維持培地と同じであるアッセイ培地に切り替える。１０ＸトリプシンＥＤＴＡ（フェノールレッドフリー、Gibco BRL）を用いてＭＣＦ−７細胞をフラスコから取り出し、（Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋フリーＨＢＳＳ（フェノールレッドフリー）中１Ｘに希釈する。細胞を、アッセイ培地中、８０,０００細胞／ｍｌに調整する。約８,０００細胞（１００マイクロリットル）を９６ウエルのCytostar Tシンチレーションプレート（Amersham）の各ウエルに加え、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃にて２４時間インキュベートして、移動した後、細胞を付着させ、平衡化する。アッセイ培地中、最終所望濃度の４倍にて、薬物のシリーズ希釈物を調製する。薬物希釈物の５０マイクロリットルのアリコート（最終アッセイ濃度の４倍にて）を複製ウエルに移し、次いで、アゴニストモードについては５０マイクロリットルのアッセイ培地を加え、アンタゴニストモードについては５０マイクロリットルの４０ｐＭのＥ２を加えて、最終体積を２００マイクロリットルにする。アゴニストプレートのそれぞれについて、基底レベル（培地）および最大刺激レベル（１マイクロモルのＥ２における）を決定する。アンタゴニストプレートのそれぞれについて、基底レベル（培地）およびＥ２（１０ｐＭ）単独コントロールを決定する。５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃にてさらに４８時間インキュベートした後、０．０１μＣｉの１４Ｃ−チミジン（５２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、５０μＣｉ／μＬ、Amersham）を含む２０マイクロリットルのアッセイ培地を各ウエルに加える。同じインキュベーターにおいてプレートを一夜インキュベートし、次いで、Wallac Microbetaカウンターで計数する。データを平均して、アンタゴニストモードについてＩＣ５０および１マイクロモル当りの阻害％を計算する。アゴニストモードについては、ＥＣ５０および最大Ｅ２刺激パーセントおよび最大刺激濃度を計算する。
【表１】
2005538091.tif 000021
＊は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を意味する。
【００７９】
ラットの一般的な準備手順
７５日齢（特記しない限り）の雌性スプラーグ・ドーリー・ラット（体重２００〜２２５ｇ）をCharles River Laboratories (Portage, MI)から入手する。実験動物は、Charles River Laboratoriesにおいて、両方の卵巣切除（ＯＶＸ）か、または偽手術処置のいずれかを行い、次いで、１週間後に発送される。到着後、実験動物は、１ケージ当り、３または４匹ずつ金属製吊りケージで飼育し、食餌（カルシウム含量約０．５％）および水を１週間自由に摂取させる。室温は、最小相対湿度４０％にて２２．２℃±１．７℃に維持する。室内の光周期は、明期１２時間および暗期１２時間である。
【００８０】
投与計画組織採取：１週間の順化期間の後（したがって、ＯＶＸの２週間後）、式（Ｉ）の化合物（「Ｆ−Ｉ」）の毎日の投与を開始する。特記しない限り、１％カルボキシメチルセルロース懸濁液として、または２０％シクロデキストリンに溶解して、１７α−エチニルエストラジオールまたはＦ−Ｉを経口投与する。実験動物に４日間毎日投与する。投与計画にしたがって、実験動物の体重を量り、ケタミン：キシラジン（２：１、ｖ：ｖ）混合物で麻酔し、心臓穿刺により血液サンプルを採取する。次いで、ＣＯ２で窒息させることによって実験動物を屠殺する。正中切開により子宮を切除し、湿潤子宮重量を測定する。１７α−エチニルエストラジオールをSigma Chemical Co., St. Louis, MOから入手する。
【００８１】
心疾患高脂血症
上記で得た血液試料を室温にて２時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心することにより血清を得た。血清コレステロールをBoehringer Mannheim Diagnostics高速コレステロール分析を用いて測定した。簡潔に言えば、コレステロールをコレスト−４−エン−３−オンと過酸化水素に酸化した。次に、この過酸化水素を、ペルオキシダーゼの存在下、フェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させてｐ−キノンイミン色素を生じさせ、５００ｎｍにて分光計により測定する。次に、標準曲線に対してコレステロール濃度を計算した。全分析をBiomek Automated Workstationにより自動化した。
【００８２】
子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）アッセイ
酵素分析を行うまで、上記の子宮を４℃に維持する。次いで、０．００５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む５０体積の５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８．０）中で子宮をホモジナイズする。トリス緩衝液中の０．０１％過酸化水素および１０ｍＭのＯ−フェニレンジアミン（最終濃度）を加え、４５０ｎｍにおける吸光度の増加を１分間モニターする。子宮における好酸球が存在すると、化合物のエストロゲン活性が現れる。反応曲線の最初の直線部分にかけて、１５秒間隔の最大速度が決定される。
【００８３】
骨損失（骨粗鬆症）テスト手順
前述の一般的調製手順にしたがって、ラット（１つの処置グループ当り６匹）を４５日間毎日処置し、第３６日に二酸化炭素窒息によって屠殺する。本明細書に記載するように測定すると最大の骨密度の減少に至るには３５日間で十分であることがわかる。完全卵巣切除に関連するエストロゲン欠乏を確認するために、屠殺の時点で子宮を切除し、外来性の組織がない状態で解剖し、液体内容物を排出した後、湿潤重量を測定する。子宮重量は、通常、卵巣切除に応答して約７５％減少する。次いで、子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れ、続いて組織学的分析を行う。
【００８４】
右大腿骨を摘出し、発生するＸ線をデジタル化し、末端の骨幹端において画像解析プログラム（NIHimage）によって分析する。これらの実験動物からの脛骨の隣接面も定量的コンピュータ断層撮影によって走査する。上記手順にしたがって、２０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中のＦ−Ｉまたはエチニルエストラジオール（ＥＥ２）をテスト実験動物に経口投与する。Ｆ−Ｉは、エストロゲンまたはプロゲスチンと組み合わせて用いてもよい。
【００８５】
子宮線維症テスト手順
テスト１：子宮線維症を有する３〜２０名の女性にＦ−Ｉを投与する。投与する化合物の量は、０．１〜１０００ｍｇ／日であり、投与期間は３ヵ月である。子宮線維症における効果を投与期間中および投与停止後３ヶ月まで女性を観察する。
【００８６】
テスト２：投与期間が６ヵ月である以外は、テスト１と同じ手順を用いる。
【００８７】
テスト３：投与期間が１年である以外は、テスト１と同じ手順を用いる。
【００８８】
テスト４：持続性エストロゲン刺激を用いて、性的に成熟した雌性モルモットに平滑筋腫を誘発する。実験動物にエストラジオールを１週間に３〜５回、２ヶ月間または腫瘍が発生するまで投与する。Ｆ−Ｉまたはビヒクルを３〜１６週間毎日投与し、次いで、実験動物を屠殺し、子宮を採取し、腫瘍の緩解について分析する。
【００８９】
テスト５：ヒト平滑筋腫からの組織を、性的に成熟した去勢された雌性ヌードマウスの腹腔および／または子宮筋層に移植する。外因性エストロゲンを与えて、外植された組織の成長を誘発する。場合によっては、採取した腫瘍細胞を移植前にインビトロで培養する。Ｆ−Ｉまたはビヒクルの処置を胃洗浄によって、３〜１６週間毎日行い、移植片を除去し、成長または退行を測定する。屠殺時に、子宮を採取して、臓器の状態を評価する。
【００９０】
テスト６：ヒト子宮線維腫からの組織を採取し、インビトロにて、初代非形質転換培養物として維持する。外科的試料片を、滅菌メッシュまたは篩を介して押し付けるか、または別法として周囲の組織から離して細かく切って、単細胞懸濁物を作成する。細胞を、１０％血清および抗生物質を含む培地に維持する。エストロゲンの存在下または不在下における成長速度を決定する。細胞を補体成分Ｃ３を産生する能力ならびに成長因子および成長ホルモンに対する反応についてアッセイする。インビトロにおいて、培養物をプロゲスチン、ＧｎＲＨ、Ｆ−Ｉおよびビヒクル処置後の増殖性反応について評価する。重要な細胞の特徴がインビトロで維持されるかどうかを決定するために、ステロイドホルモン受容体のレベルを週一回評価する。５〜２５人の患者からの組織を使用する。
【００９１】
テスト７：Fuchs-Youngら, 「Inhibition of Estrogen-Stimulated Growth of Uterine Leiomyomas by Selective Estrogen Receptor Modulators」, Mol. Car., 17(3): 151-159 (1996)（これは全体を参考文献として本発明に援用される）の記載にしたがって、平滑筋腫誘発ＥＬＴ細胞系のエストロゲン刺激性増殖を阻害するＦ−Ｉの能力を測定する。
【００９２】
子宮内膜症テスト手順
テスト１：１２〜１３匹の成体ＣＤ系雌性ラットをテスト動物として用いる。動物を数の等しい３つのグループに分割する。すべての動物の発情周期をモニターする。発情前期の当日に、各雌性動物に外科手術を行う。各グループの雌性動物の左の子宮角を切除し、小四角片に切断し、該四角片を腸間膜血流に隣接した種々の部位にゆるく縫合する。さらに、グループ２の雌性動物の卵巣を切除する。外科手術の翌日から、グループ１および２の動物には水の腹腔内注入を１４日間行い、グループ３の動物には１．０ｍｇ／体重ｋｇのＦ−Ｉの腹腔内注入を１４日間行う。１４日間の処置後、各雌性動物を屠殺し、適用できる子宮内膜外植片、副腎、残っている子宮および卵巣を切除し、組織学的検査用に調製する。卵巣および副腎を秤量する。
【００９３】
テスト２：１２〜１３匹の成体ＣＤ系雌性ラットをテスト動物として用いる。動物を数の等しい２つのグループに分割する。すべての動物の発情周期をモニターする。発情前期の当日に、各雌性動物に外科手術を行う。各グループの雌性動物の左の子宮角を切除し、小四角片に切断し、該四角片を腸間膜血流に隣接した種々の部位にゆるく縫合する。外科手術の約５０日後に、グループ１の動物には水の腹腔内注入を２１日間行い、グループ２の動物には１．０ｍｇ／体重ｋｇのＦ−Ｉの腹腔内注入を同じ継続期間行う。２１日間の処置後、各雌性動物を屠殺し、適用できる子宮内膜外植片および副腎を切除し、秤量する。外植片を成長の指標として測定する。発情周期をモニターする。
【００９４】
テスト３：子宮内膜組織のオートグラフを用いて、ラットおよび／またはウサギに子宮内膜症を誘発する。生殖的成熟度にある雌性動物の両側卵巣摘出を行い、エストロゲンを外来的に与えて、ホルモンを特定の一定レベルにする。自家移植した子宮内膜組織を５〜１５０匹の動物の腹膜に移植し、エストロゲンを与えて、外植組織の成長を引き起こす。毎日の胃洗浄を３〜１６週間行うことによって、本発明化合物の処置を行い、移植片を除去し、成長または退化を測定する。屠殺時に、そのままの子宮角を採取して、子宮内膜の状態を評価する。
【００９５】
テスト４：ヒト子宮内膜損傷からの組織を性的に成熟し、去勢した雌性ヌードマウスに移植する。外因性エストロゲンを与えて、外植組織の成長を引き起こす。移植前に、採取した子宮内膜細胞をインビトロで培養する場合もある。毎日の胃洗浄を３〜１６週間行うことによって、Ｆ−Ｉのの処置を行い、移植片を除去し、成長または退化を測定する。屠殺時に、そのままの子宮を採取して、そのままの子宮内膜の状態を評価する。
【００９６】
テスト５：ヒト子宮内膜損傷からの組織を採取し、インビトロにて、初代非形質転換培養物として維持する。外科的試験片を滅菌メッシュまたは篩を介して押し付けるか、または別法として、周囲の組織から離して細かく切って、単細胞懸濁物を作成する。細胞を、１０％血清および抗生物質を含む培地に維持する。エストロゲンの存在または不在下における成長速度を決定する。補体成分Ｃ３を産生する能力ならびに成長因子および成長ホルモンに対する反応について細胞をアッセイする。インビトロにおいて、培養物をプロゲスチン、ＧｎＲＨ、Ｆ−Ｉおよびビヒクル処置後の増殖性反応について評価する。重要な細胞の特徴がインビトロで維持されるかどうかを決定するために、ステロイドホルモン受容体のレベルを週一回評価する。５〜２５人の患者からの組織を使用する。
【００９７】
エストロゲンとの併用による式（Ｉ）の化合物の使用
閉経期前後および閉経後の女性は、たとえば、体のほてりなどの内因性エストロゲンの循環の減少に関連するマイナスの影響に対抗するために、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）を受けることが多い。しかし、ＨＲＴには、子宮および乳癌といったような特定の癌の危険率の増加が伴っている。Ｆ−ＩをＨＲＴに併用して用いるとこれらの危険を抑制することができる。
【００９８】
乳癌の予防
本発明はまた、新たに乳癌を発症する危険性があるレシピエントへのＦ−Ｉの投与に関する。本明細書で用いる用語「新た（de novo）」は、まず第一に、正常乳腺細胞が癌細胞または悪性細胞に形質転換または変態することの欠如を意味する。このような形質転換は、進化の過程を介して同じまたは娘細胞における段階において起こるか、または単一の極めて重要なイベントにおいて起こる。この新たな過程は、変態、コロニー形成またはすでに形質転換したかまたは悪性の細胞の初代腫瘍部位から新しい位置への拡散とは対照的である。
【００９９】
乳癌を発症する特別な危険性のない個人とは、新たな乳癌を発症するかもしれず、正常な危険率以上の該疾患の可能性の徴候あるいは疑いがなく、かつ該疾患に罹っているという診断をかつて受けたことがない者である。乳癌の発症の一因となる最も大きな危険因子は、該疾患に罹患することの個人歴、またはたとえその存在の徴候がない緩和状態であるとしても、該疾患の早期の発生である。もう１つの危険因子は、該疾患の家族歴である。
【０１００】
発癌物質Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレアの投与によるラットにおける乳腺腫瘍の誘発は、乳癌の研究にとって広く受け入れられている動物モデルであり、化学防御剤の効果を分析するのに適していることがわかっている。
【０１０１】
２つの別の実験において、５５日齢の雌性スプラーグ−ドーリーラットに、種々の量のＦ−Ｉ、（Ｚ）−２−［４−（１,２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミン塩基（タモキシフェン塩基）またはコントロールを混合した食餌を自由に与える前に、１週間に５０ｍｇ／体重ｋｇのＮ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレアの静脈内（実験１）または腹腔内（実験１）投与を行う。
【０１０２】
実験１において、６０ｍｇ／ｋｇの食餌および２０ｍｇ／ｋｇの食餌の食餌投与量は、テスト動物にとって、およそ３および１ｍｇ／体重ｋｇに匹敵する投与量に相当する。
【０１０３】
実験２において、２０、６、２および０．６ｍｇ／ｋｇの食餌の食餌投与量は、テスト動物にとって、およそ１、０．３、０．１および０．０３ｍｇ／体重ｋｇに匹敵する投与量に相当する。
【０１０４】
毒性の徴候についてラットを観察し、週に一度秤量し、腫瘍形成を触診する。１３週後（実験１）または１８週後（実験２）にラットを屠殺し、腫瘍を確認し、検死解剖にて秤量する。
【０１０５】
治療的使用方法および用量
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を用いる前述の方法を含み、必要に応じて、患者に有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを投与することを含む、エストロゲン欠乏に関連する疾患の抑制方法および内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患の抑制方法を提供する。患者は、本発明化合物が望ましくないエストロゲンおよびプロゲスチンの副作用を抑制しながら、各医薬的作用剤の利点を受けるので、これらの処置は、骨粗鬆症の治療および血清コレステロールの低下に特に有用である。下記のいずれの閉経後テストにおいても、これらの併用処置の活性は、併用処置が女性における閉経後の症状を軽減するのに有用であることを示す。
【０１０６】
種々の形態のエストロゲンおよびプロゲスチンが市販されている。エストロゲンベースの作用薬として、たとえば、エチニルエストロゲン（０．０１〜０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０．０５〜０．１５ｍｇ／日）およびプレマリン（登録商標）（Wyeth-Ayerst；０．３〜２．５ｍｇ／日）などの結合型エストロゲン性ホルモンが挙げられる。プロゲスチンベースの作用薬としては、たとえば、プロベラ（登録商標）（Upjohn；２．５〜１０ｍｇ／日）などのメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル（１．０〜１０．０ｍｇ／日）およびノルエチンドロン（０．５〜２．０ｍｇ／日）が挙げられる。好ましいエストロゲンベース化合物は、プレマリン（登録商標）であり、ノルエチルノドレルおよびノルエチンドロンが、好ましいプロゲスチンベース作用薬である。
【０１０７】
エストロゲンおよびプロゲスチンベース作用薬それぞれの投与方法は、当業界で公知のものに一致する。本発明方法の大部分について、式（Ｉ）の化合物が、毎日１〜３回、継続的に投与される。しかし、周期的治療は、子宮内膜症の治療には特に有用であるが、あるいは疾患の痛みの発作が起きている間に急性手段として用いてもよい。再狭窄の場合、治療は、血管形成術などの医療処置後の短い（１〜６ヶ月）の間隔に限定される。
【０１０８】
本明細書で用いる用語「患者」は、エストロゲン欠乏に関連する疾患を抑制することを必要とするか、あるいは内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制することを必要とする温血動物または哺乳動物を意味する。当然のことながら、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトなどの霊長類が、該用語の意味の範囲内にある患者の例である。好ましい患者は、ヒトである。最も好ましい患者は、閉経後の人間の女性である。
【０１０９】
本明細書で用いる用語「抑制する」は、予防、制止、抑止および進行もしくは重篤度の遅延化、停止または逆行ならびに食い止め、／または存在する特徴の治療といったような、その一般的に容認された意味を含むように定義される。本発明方法は、必要に応じて、医療的治療および／または予防的治療の両方を含む。
【０１１０】
用語「エストロゲン欠乏」は、最適レベルのエストロゲンが欠けている状態を含意することを意味する。このレベルは、組織の機能に応じて、組織により異なる。したがって、エストロゲン欠乏が、エストロゲンの完全欠乏である場合もあり、また欠乏が、適切な組織機能にとってエストロゲンレベルが低すぎることを意味する場合もある。他の状態も原因となりうるが、人間の女性において、エストロゲン欠乏の２つの最も一般的な原因は閉経および卵巣切除である。エストロゲン欠乏は、骨粗鬆症ならびに高脂血症、大動脈の平滑筋細胞の増殖（再狭窄）、一酸化窒素の生成の減少（高血圧症）および酵素ＰＡＩ−１（プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１）の生成の減少、すなわち血栓症などの心臓血管における影響といったような身体状態をもたらす。
【０１１１】
尿失禁、膣の乾燥、自己免疫疾患の発生の増加および肌の張りの喪失などの閉経に関連する他の病変の軽減化または改善もまた、式（Ｉ）の化合物の投与によって達成される。
【０１１２】
閉経後のエストロゲン欠乏に関連する身体状態の治療における有用性に加えて、本発明化合物はまた、閉経前および後の両方において、組織における内因性エストロゲンに対する不適当な反応に関連する疾患状態の治療に有用である。
【０１１３】
組織における内因性エストロゲンに対する異常な細胞反応に関連する病的状態の１つの例は、エストロゲン依存性乳癌である。エストロゲン依存性乳房腫瘍細胞は、エストロゲンの存在下に増殖し、この疾患の治療は、これらの細胞におけるエストロゲンのすべての活動を停止させることであった。
【０１１４】
もう１つのエストロゲン依存性病変は、子宮線維症（子宮筋腫）である。本質的に、子宮線維症は、子宮壁において線維性組織の蓄積がある身体状態である。この状態は、女性の月経困難症および不妊症の原因である。この状態の正確な原因はよくわかっていないが、証拠によって、それが、エストロゲンに対する線維性組織の不適切な反応であることが示唆される。子宮線維症の最も一般的な治療は、費用もかかり、腹部癒着の形成や感染などの面倒な事態の原因となることもある外科的処置である。
【０１１５】
この範疇に入るさらに別の疾患は、激しい痛み、子宮内膜または腹腔への出血を伴い、しばしば、不妊症をもたらす重篤な月経困難症の状態である子宮内膜症である。この状態の症状の原因は、ホルモンコントロールに対して不適切に反応する、不適切な組織に位置する異所性の子宮内膜成長であると思われる。
【０１１６】
本明細書で用いる用語「治療有効量」は、本明細書に記載した種々の病的状態の症状を軽減することができる本発明化合物の量を意味する。本発明にしたがって投与される化合物の特定の用量は、もちろん、たとえば、投与される化合物、投与経路、患者の生命状態および治療される病変状態などの事例を取り巻く特定の状況によって決定される。本発明化合物のヒトに対する代表的な一日用量は、非毒性用量レベルである約１ｍｇ〜約６００ｍｇ／日である。好ましい一日用量は、一般に、約１５ｍｇ〜約３００ｍｇ／日である。最も好ましい用量範囲は、約２０ｍｇ〜１００ｍｇであり、一日１〜３回投与する。
【０１１７】
本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内といったような種々の経路で投与することができる。これらの化合物は、投与前に製剤されるのが好ましく、その選択は、主治医によって決定される。したがって、本発明の別の態様は、有効寮の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、必要に応じて、エストロゲンまたはプロゲスチンおよび医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１１８】
このような製剤中の有効成分の総量は、製剤の０．１重量％〜９９．９重量％である。「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、他の製剤成分それぞれの作用に影響を及ぼしてはならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１１９】
本発明の医薬製剤は、周知であって容易に入手しうる成分を用い、当業界で公知の手順によって製造することができる。たとえば、式（Ｉ）の化合物をエストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、あるいは無しで、通例の賦形剤、希釈剤または担体と製剤することができ、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、散剤などの剤形にすることができる。このような製剤に適した賦形剤、希釈剤および担体の例として、以下のものが挙げられる：デンプン、糖類、マンニトールおよびシリカ誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体；およびタルク、ステアリン酸カルシウムならびにマグネシウムおよび固体ポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
【０１２０】
本発明化合物は、簡便な経口投与用のエリキシル剤または液剤として、またはたとえば、筋肉内、皮下または静脈内経路などの非経口投与に適した液剤としても製剤することができる。さらに、本発明化合物は、徐放性剤形などとしての製剤に適している。該製剤は、それらが、有効成分を単独で、または好ましくは特定の生理的位置において、あるいは、一定の時間をおいて放出するように構築することができる。コーティング、包膜および保護マトリックスは、たとえばポリマー物質またはワックスから製造することができる。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、一般に、単独または本発明の医薬的作用剤と併用して、慣用的製剤において投与される。
【国際調査報告】
2005538091.tif 000028
2005538091.tif 000029
2005538091.tif 000030