(57)【要約】  効果がある程度に薬物を滴定する負担を低減させるが、関連する処置の管理は臨床医であるユーザに任されたままである方法および装置が記載される。ドラッグデリバリデバイスを制御して、選択された患者の部位あるいは所定の注入速度波形において目標薬物濃度を達成する。目標薬物濃度または注入速度に安全な所定の変化を生じるとともに目標薬物濃度または注入速度にユーザ命令による変化を生じる臨床的ヒューリスティックスを用いる薬物状態モデルにより、目標薬物濃度の時間プロファイルまたは所定の注入速度波形を制御する。本発明は、所定時間にわたり薬物レベルにわずかずつの控え目な変化を生じることによって、薬物レベルの変化に対する患者の応答を評価する時間を与える。
2005509465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に対してドラッグデリバリを行うシステムであって、
ユーザからの入力を受け入れるユーザインタフェースと、
ある量の薬物を患者にデリバリするドラッグデリバリコントローラと、
患者に結合されて、該患者の少なくとも１つの健康状態を反映する信号を生成するようになっている患者健康モニタと、
前記ユーザインタフェース、ドラッグデリバリコントローラ、および患者健康モニタを薬物状態モデルに従って統合し、前記デリバリコントローラにより前記患者にデリバリされる薬物の量を前記ユーザからの入力および／または前記患者健康モニタが生成した信号に基づいて変化させるようにするプロセッサとを備える、ドラッグデリバリを行うシステム。
【請求項２】
患者に対してドラッグデリバリを行う方法であって、
ユーザインタフェースによりユーザからの入力を受け入れるステップと、
ドラッグデリバリコントローラによりある量の薬物を患者にデリバリするステップと、
患者に結合されるようになっている患者健康モニタにより前記患者の少なくとも１つの健康状態を反映する信号を生成するステップと、
前記ユーザインタフェース、ドラッグデリバリコントローラ、および患者健康モニタを薬物状態モデルに従って統合するステップであって、それによって、前記デリバリコントローラにより前記患者にデリバリされる薬物の量を前記ユーザからの入力および／または前記患者健康モニタが生成した信号に基づいて変化させるようにする、統合するステップとを含む、ドラッグデリバリを行う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は包括的に、特定の事象に応答して患者に対するドラッグデリバリ速度、時間プロファイルおよび／または効果部位濃度を変化させる装置および方法に関する。本発明は特に、患者の１つまたは複数の生理学的状態の電子監視信号および／またはユーザによる観察と入力に応じた１つまたは複数の薬物（例えば、鎮静剤（sedatives）、鎮痛剤（analgesics）、または健忘薬（amnestics）であり得る）の滴定を、薬物状態モデルの要素となる従来からある安全性を重視したソフトウェアにより電子的に統合する。
【０００２】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、２００１年７月３１日付で提出された米国特許出願第６０／３０８，５９１号（その全体を参照により本明細書中に援用する）に対して優先権を主張する。
【０００３】
［発明の背景］
薬物の滴定は、所望の効果を得るために臨床医によって広く用いられる。一般に、同一量の薬物でも患者によって幅広く異なる効果が生じ得るため、滴定した薬物に対する患者の応答にはばらつきが見込まれる。したがって、通常の滴定で臨床医は、初回用量の薬物を与えて患者の反応を観察する場合がある。予想した時間フレームで所望の結果が得られない場合（例えば用量が少なすぎる場合）、追加分の薬物を投与することができる。追加投与をする度に観察期間を置き、最終的に所望の効果が得られるまで続ける。薬物に対する患者の応答の当然のばらつきのために、滴定は、臨床医が取りうる全ての措置（armamentarium）の中で昔から確立されているプロセスとされてきた。しかしながら、この従来の滴定プロセスには時間も労力もかかり、人為ミスが起こりやすい。
【０００４】
臨床医が患者に痛みを伴う処置を行うとき、鎮静剤および／または鎮痛剤の投与と注意深い監視、あるいは投与の監督が必要となる可能性がある。このように臨床医は、肉体的かつ／または認知的にマルチタスクを行っている場合が多く、ミスの危険性を高めている可能性がある。
【０００５】
従来の手作業による滴定プロセスは多段階であり、一般に以下のように要約することができる。（ａ）所与の薬剤の初回の控え目なボーラス用量を、特に個人的な記憶、マニュアルおよび薬物の添付説明書から、特に患者の人口統計データ（年齢、性別、体重、身長など）に基づいて選択し、（ｂ）所与の薬物の初回ボーラスをデリバリし、（ｃ）投与した薬物の効果（単数または複数）を評価する前に一定期間を待って、（ｄ）（おそらくは薬物の影響を受ける患者の生理学的または臨床的パラメータ（複数可）を客観的かつ一貫して監視する機器を用いることなく）薬物の効果（単数または複数）を評価し、（ｅ）必要であればデリバリする追加ボーラスのサイズを選択し、（ｆ）所与の薬物の追加ボーラスを手作業でデリバリし、（ｇ）必要に応じて（ｃ）〜（ｆ）のステップを繰り返す。
【０００６】
一方で、コンピュータ制御のドラッグデリバリシステムは、薬物投与に関する意思決定の「認知ループ」から臨床医を実質的に締め出す可能性がある。完全なコンピュータ制御のドラッグデリバリシステムのこの「全か無か」という側面により、このようなシステムは臨床医に受け入れられずにいた。
【０００７】
速度制御注入法（ＲＣＩ）とは、臨床医が注入を単位時間あたりの薬物の容量または質量によって、あるいは患者の体重で正規化した場合に、単位時間あたり、患者体重あたりの薬物の容量または質量によって規定する注入モードを表す。通常、ＲＣＩを用いる場合、臨床医は、速い注入速度で負荷用量の注入を行い、患者の体内において短時間で所望の薬物レベルに素早く到達させた後で注入速度を遅くして、所望の薬物レベルを維持しようとする。
【０００８】
目標制御注入法（ＴＣＩ）によって、臨床医は、実際の注入速度ではなく目標または効果部位濃度（ＥＳＣ）によって作業することができる。ＴＣＩアルゴリズムは、薬物動態（ＰＫ）モデルを用いて、所与の人口統計データ（体重、身長、年齢および性別など）により、患者の所与の部位における所与の薬物の目標または効果部位濃度を予測する。したがって、ＴＣＩ注入における注入速度時間プロファイルまたは波形は、ＲＣＩの場合と同様に一定でなく、通常は所望の目標濃度を達成するために時間とともに変化する。
［発明の概要］
【０００９】
本発明は、変化する薬物レベルに対する患者の応答を手動および／または自動で評価するための時間を与える制御されたトランスペアレントな様式で、鎮静剤、健忘薬および／または鎮痛剤レベルのコンピュータ支援による滴定を可能にする装置および方法を提供する。本発明はさらに、臨床医が効能のある麻酔薬の投与についての制御をコンピュータおよび／または薬物動態（ＰＫ）モデルに譲ってしまうことなく、臨床的な負担をコンピュータ支援により低減することを可能にする。本発明はさらに、鎮静剤、麻酔薬または鎮痛剤の投与の安全性を向上させ、患者の恐怖や痛みを軽減する効果を高める手段を提供する。
【００１０】
本発明は特に、薬物レベルを変化させる安全で効果的な手段を設ける一方で薬物濃度の変化に対する患者の応答を評価する方法で、患者の効果部位濃度（ＥＳＣ）に緩やかな変化を与えて特定の目標ＥＳＣを達成するシステムを提供する。本発明はまた、ＥＳＣを次第に上昇させながら患者の状態を評価するための時間を与えるシステムを提供し、例えばそのデフォルトモードでは、プログラム可能な時間にわたってＥＳＣの変化速度を意図的に遅くしてもよい。
【００１１】
本発明は、鎮静剤、健忘薬および／または鎮痛剤を患者に投与するドラッグデリバリデバイスを含む。コンピュータソフトウェアが、薬物の投与速度を管理し、特に薬物動態モデルを組み込んだアルゴリズムを使用することができる。本発明は、変化する薬物レベルに対する患者の生理学的反応および応答を評価し、特に薬物レベルの変化速度、目標とする薬物レベル、注入速度時間プロファイル、ＥＳＣの変化速度、ＥＳＣの変化の時間プロファイル、目標とするＥＳＣおよび一定期間にわたって注入される全容量を含む群のうち少なくとも１つを患者の生理学的反応または応答の関数として変化させる装置および方法を含む。
【００１２】
本発明は、「臨床医が最もよく知っている」という設計哲学を採用する。これは、鎮静剤、鎮痛剤および／または健忘薬の作用過程が一般に複雑であるとともに、予測したり事前にプログラムすることができない多くの相関要因の影響を受けるためである。これと同時に、本発明は、効果がある程度に薬物を滴定するといった単調な作業を自動化し、臨床医が、患者をより綿密に監視するといった他の作業を行うための時間をより多くとれるようにする。
【００１３】
本発明は、（患者パラメータおよび／または機械状態パラメータの両方の）複数のセンサからの入力を組み込む。これは、複数の冗長なセンサからの入力を用いることにより、１つのセンサに頼るよりも頑強なシステム設計が得られるためである。適切なセンサには、心拍数、脈拍数、呼吸数、動脈血酸素飽和度、および血圧モニタ、ならびに患者応答性モニタが挙げられるが、必ずしもこれらに限定はしない。センサには、アラームステータス等の機械状態のモニタも含まれ得る。さらに、本発明は一般に、ある注入モード、投与計画、プロファイル、ボーラス、薬物状態または目標から次のものへ移行する間に、薬物の効果を客観的にユーザが評価するための時間を与えるように、目標薬物濃度または注入速度時間プロファイルの緩やかな変化を実現する。本発明は、臨床医が常に対話および／または解釈する必要なく、患者の応答性（刺激または質問に応答する患者の能力）を直接評価する。さらに、本発明は任意で、注入モード、投与計画、プロファイル、ボーラス、薬物状態または目標が変化している場合、あるいは、特に生理学的パラメータが低下しているなど、応答性をより頻繁に更新することが望まれる場合に応答性の評価速度を変化させる。
【００１４】
本発明はまた、患者の安全性を向上させるために緩やかな滴定を用いる。さらなる目的は、臨床医の時間の「負担を軽く」することであるが、依然としてドラッグデリバリの責任は臨床医に残され、効能のある薬剤の、安全で控え目で徐々の投与を行うという利益は維持される。
【００１５】
本発明の使用分野としては、限定はしないが、恐怖および／または疼痛管理、鎮静剤、鎮痛剤および／または健忘薬の投与、麻酔、監視下麻酔管理、深鎮静、ならびに鎮静と鎮痛が挙げられる。ユーザには、臨床医、麻酔科医、ＣＲＮＡ、麻酔科医でない医師、看護師、技術者、および患者（自己投与）が含まれ得る。使用環境には、鎮静剤、鎮痛剤または健忘薬が投与される全ての環境（限定するものではないが、特に手術室、カテーテル室および診療室が挙げられる）、手術後の痛みのための病棟における患者管理鎮痛法、ならびに慢性疼痛状態のための家庭での使用が含まれる。
【００１６】
［発明の詳細な説明］
「臨床医が最もよく知っている」というパラダイムを実現し、それによって反復的で労力のかかる作業はコンピュータで行いながらも臨床医であるユーザが常に責任を持ち続けられるようにするために、本発明は、コンピュータ制御のドラッグデリバリではなくコンピュータ支援によるドラッグデリバリを利用する。本発明によるコンピュータ支援によるドラッグデリバリシステムおよびドラッグデリバリ方法は、自動アクション（例えば薬物レベルの低減）が総じて安全な効果をもたらす場合、臨床的ヒューリスティックスに基づき、臨床医による入力なしで、明確な事前にプログラムされたアクションを開始することができる。事前にプログラムされたアクションは、臨床的ヒューリスティックスに基づき、トランスペアレントな有限状態アルゴリズムとして実施することができる。この有限状態アルゴリズムでは、明確な事象（特定の（患者の生理学的反応、またはドラッグデリバリ装置の状態に基づく）警戒または警告アラーム、ユーザ入力、あるいは刺激に対する応答性がなくなりつつある、など）がシステムをトリガして、あるドラッグデリバリ状態（すなわち「薬物状態」）から別のドラッグデリバリ状態へ移行させることにより、完全な薬物状態モデルを提供する。臨床医の負担を減らすためのコンピュータおよび／またはソフトウェアによって開始される自動アクションは通常、薬物レベルの維持や低減といった本質的に「安全な」アクションに制限される。本発明の特定の実施形態において、システムの制御ソフトウェアは通常、ユーザ（臨床医、医師、看護師等）または患者がより高い薬物レベルを明確に要求しない限り、薬物レベルを自動的に上昇させることはない。本発明のコンピュータ支援によるドラッグデリバリシステムはさらに、事前にプログラムされたソフトウェアや自動アクション（上述の「安全な自動アクション」を含む）をユーザが無効にし、それによって臨床医がドラッグデリバリを制御し続けることを可能にする。
【００１７】
図１は、ドラッグデリバリシステム１２２の概略図であり、ドラッグデリバリシステムのユーザ１３３が用いるプロセス、ならびにユーザによる患者の様子の観察と、少なくとも１つの患者健康モニタ１１５および階層制御アルゴリズム３８、４０、４２によって供給されるデータとに従って患者１１８へのドラッグデリバリを管理するための可変速ドラッグデリバリデバイス１１９のコントローラを示す。
【００１８】
図２は、ドラッグデリバリシステム１２２が患者へのドラッグデリバリを制御するために用いることができるソフトウェアアルゴリズムの３つの階層を示す。これらの層には、最も基礎となる中心の層であるデリバリデバイス制御または流量制御アルゴリズム４２、最上層である薬物状態モデル（ＤＳＭ）３８、および中間層であるインタフェースまたは翻訳アルゴリズム４０が含まれる。これらのソフトウェアアルゴリズムは、特に患者の効果部位コンパートメントにおける薬物濃度、すなわち効果部位濃度（ＥＳＣ）等の所望の結果を得るために、隣接するアルゴリズム層と相互作用する。アルゴリズムは、ＥＳＣを現在の値である「現在の」ＥＳＣに可能な限り近い状態で保つか、あるいはＥＳＣを可変の変化速度で目標値へと変化させることができる。
【００１９】
この階層の最下位レベルでは、コンピュータが流量制御アルゴリズム４２を用いてデリバリデバイス１２２を管理し、このデバイスが薬物を要求された注入速度で正確にデリバリするようにする。例えば流量制御アルゴリズムは、１０ｍｇ／ｋｇ／時という要求注入速度が与えられた場合、例えば、（ａ）シリンジまたは他のドラッグデリバリ手段のサイズ、薬物の濃度、および患者の体重の因子に分け、（ｂ）それらの因子を基に特定の計算を行い、（ｃ）デリバリ機構を制御して、１０ｍｇ／ｋｇ／時に可能な限り近い注入速度がデリバリされるようにする。
【００２０】
階層の中間レベルでは、インタフェースまたは翻訳アルゴリズム４０が、ドラッグデリバリプロセスの特定の状態を監視し、高位レベルの薬物状態モデル３８の層からの要求およびそのステータスを解釈し、これらの高位レベルの通常臨床的な命令を注入速度時間プロファイルまたは波形に翻訳する。これらの時間プロファイルまたは波形は、流量制御アルゴリズムに要求される注入速度を所定時間の間に変化させる。このインタフェースまたは翻訳アルゴリズム４０は特に、薬物動態モデルに基づく流量制御注入（ＲＣＩ）アルゴリズム、または目標制御注入（ＴＣＩ）アルゴリズムであり得る。本発明はまた、リアルタイムで実行されるモデル（単数または複数）を用いない代わりに、特に事前にプログラムされた注入速度テンプレートを用いることができる翻訳層４０も意図する。この事前にプログラムされた注入速度テンプレートは、患者の人口統計、ある期間にわたって注入される全容量および薬物のラベルに記載された推奨事項により調節される。インタフェース層はまた、他のプロセスを用いて、流量制御アルゴリズムに要求される注入速度を変化させてもよい。
【００２１】
ＲＣＩベースのアルゴリズムの一例は、コントローラを用いて、ユーザが入力した負荷用量ならびにユーザが入力した維持注入速度を、ユーザが選択した単位から流量制御アルゴリズム４２が使用する単位に自動的に変換する。例えば、ユーザがプロポフォール５ｍｇという負荷用量を入力すると、ＲＣＩを用いた翻訳層４０は、その用量を特にｃｃ（立方センチ）、ｍｇ／ｋｇ（ミリグラム／キログラム）といった単位に自動的に計算または変換することができる。また、ユーザがユーザインタフェースにより患者の体重を入力すると、ＲＣＩモデルによって負荷用量がｍｇ／ｋｇの単位で計算される。同様に、ユーザが１０ｍｇ／ｋｇ／時という維持速度を入力すると、ＲＣＩを用いた翻訳層４０は、その要求注入速度を特にｍｇ／時、ｃｃ／時といった単位に自動的に計算または変換することができる。ユーザが負荷用量および維持速度を入力すれば、翻訳層４０がその計算または変換を行い、その後、ドラッグデリバリシステム１２２はそれに応じて薬物をデリバリし、患者にデリバリした注入剤の全量（初回負荷用量と維持注入の両方の量を含む）を把握しておくようにすることができる。
【００２２】
ＴＣＩベースのアルゴリズムの一例は、デリバリシステムのポンプの開ループ型モデルベース制御のために、薬物動態モデルおよびコントローラ（好ましくは比例積分微分（「ＰＩＤ」）コントローラ）を用いる。このＰＩＤコントローラは、ドラッグデリバリ速度誤差を計算し、この誤差データを用いて目標薬物レベルを制御することができる。ＴＣＩアルゴリズムは、多数の利用可能なモデルのうちの１つまたは複数から適切に選択または変更した薬物動態モデルの予測に基づき、所与の時間または期間内で所与の目標または効果部位における所与の薬物の所望の目標濃度を達成する目的で、デリバリデバイスに要求される所望の注入速度を変化させる。インタフェースまたは翻訳層の一実施形態であるＴＣＩソフトウェアアルゴリズムは、ドラッグデリバリデバイスのコンピュータに対して直接、あるいは外部コンピュータに対して効率的に動作することができる。
【００２３】
特定の実施形態によれば、コントローラ、およびシュナイダーによるプロポフォールのパラメータセットを用いた薬物動態モデルを含む目標制御注入（ＴＣＩ）アルゴリズムを用いて、プロポフォールの注入速度を変化させることによって、脳におけるプロポフォールのＥＳＣを制御することができる。異なる制御アルゴリズム、例えば特にデジタルまたはアナログ形式の比例（Ｐ）、比例積分（ＰＩ）、および比例積分微分（ＰＩＤ）、ならびに様々な数理モデル、例えばファジー論理および／またはニューラルネットワークを用いることができる。ＴＣＩアルゴリズムは、適切な薬物動態モデルを含む任意の適切なＴＣＩアルゴリズム、例えば市販されているＤｉｐｒｉｆｕｓｏｒ（商標）ＴＣＩモジュールとすることができる。
【００２４】
図３は、ポンプ限界が２００ｍｇ／分であり、これらのモデルのうちの１つに従って０．５μｇ／ｍｌ／分のＥＳＣのランプアップ(ramp-up)で２．０μｇ／ｍｌのＥＳＣ目標に到達するように設定された注入ポンプを用いた場合の、１８歳、９０ｋｇ、身長１４０ｃｍの女性の実際のプロポフォール注入速度の時間プロットの一例を示す。目標部位における薬物濃度を予測し薬物の投与速度を規定するソフトウェアアルゴリズムは、現在既知であるか、あるいは未開発の多くの異なる薬物動態モデル（例えば２、３、４またはｎコンパートメント）を使用することができる。目標および／または監視部位は、血漿、脳、中枢神経系、神経筋接合部、肺胞腔、腎臓、肝臓、膵臓、視床下部、心臓組織、圧受容器ならびに体内または体上の任意の他の薬物受容器を含む部位または腔を含む。目標または効果部位における薬物濃度を予測するＰＫモデルベースのソフトウェアアルゴリズムは、本発明の特定の実施形態では省略することができる。
【００２５】
薬物濃度の変化速度を制御するインタフェースアルゴリズム４０は、異なる効果部位における異なる目標薬物濃度の時間プロファイルを作成することができる。この時間プロファイルは、目標濃度ＡからＢまでの線形ランプであるか、あるいは非線形増加または波形であり得る。薬物レベルの非線形増加は、始点（目標濃度Ａ）および薬物レベルを変化させ始めて最初の患者応答を含むいくつかの変数によって制御することができる。
【００２６】
図４は、一例として薬物２．０μｇ／ｍｌのＴＣＩステップ入力１０、ならびに２．０μｇ／ｍｌのＥＳＣを到達目標とする薬物０．５μｇ／ｍｌ／分のＴＣＩランプ入力１４についての、ある患者の一定時間にわたるＥＳＣの曲線を示す。ＥＳＣが１．５μｇ／ｍｌのときに患者は意識を失い、これが即座に薬物注入システムによって検出されて即座に注入速度が０に設定されるものと仮定すると、実際のＥＳＣが目標を超えてしまう量は、ランプ入力１６の場合に０．１μｇ／ｍｌであるのに対し、ステップ入力１２の場合に０．６μｇ／ｍｌとなる可能性がある。また、患者が意識を失っている（ＥＳＣ＞１．５μｇ／ｍｌである）時間は、ランプ入力１６の場合に１分間であるのに対し、ステップ入力１２の場合に２．２５分間となる可能性がある。言い換えれば、ランプ入力と比較すると、ステップ入力を用いた場合では、意識喪失は深刻となり（すなわちより高い薬物レベルで発生し）、２倍以上の時間持続する可能性がある。したがって、増量または他の緩やかな薬物濃度上昇またはデリバリ手段により、意図せぬ過量投与または意識喪失の危険性を下げることができる。したがって、本発明の薬物状態モデル３８は、患者に対する薬物レベルを上昇させるためのデフォルトモードとしてランプアップ状態を使用する。
【００２７】
階層の最上位レベルでは、薬物状態モデル３８を表すソフトウェアが、患者の応答、監視される生理学的パラメータ、アラームステータス、およびユーザ入力といった特定の明確な事象を基に目標ＥＳＣを変化させる。最上位レベルの層は通常、臨床的な性質の入力を受け入れることにより、臨床医が使用し易くすることができる。
【００２８】
図５は、本発明によるドラッグデリバリシステム１２２の特定の実施形態を示すブロック図であり、このドラッグデリバリシステム１２２は、ユーザインタフェース１１２と、コントローラ１１４と、周辺機器１１５と、電源１１６と、外部通信１１０と、患者インタフェース１１７と、ドラッグデリバリデバイス１１９とを有し、患者１１８に対して鎮静および／または鎮痛を行うためにユーザ１１３によって操作される。薬物状態モデルソフトウェア３８は、インタフェースアルゴリズムソフトウェア４０と同様に、ドラッグデリバリデバイス１１９のコントローラ、ドラッグデリバリデバイス１１９を含む統合システムまたは外部コンピュータのコントローラ１１４に従って動作することができる。代替的な実施形態において、本発明は、他の制御アルゴリズムの階層システム（例えば２層のみからなる階層を持ち、薬物状態モデルがインタフェースアルゴリズムなしで直接流量を制御するシステム）を特徴とする。
【００２９】
ドラッグデリバリデバイス１１９は、シリンジポンプ、容量ポンプ、ローラーポンプ、蠕動ポンプ、ピストンポンプ、容積形ポンプ、ベーンポンプ、ギヤポンプ、ガス蒸発器、ならびにガス濃度またはＩＶ薬物濃度を制御する他の手段とすることができる。投与される薬物は、鎮静剤、健忘薬または鎮痛剤、例えばプロポフォール、レミフェンタニル、デクスメデトミジン、静脈キセノン（脂質エマルションに溶解したキセノン）および他の麻薬および催眠薬であり得る。さらに、薬物注入速度は、コンピュータによって、および／またはデジタルおよびアナログ回路の両方によって管理することができる。このような薬剤デリバリシステム１２２の一例は、１９９９年６月３日付で提出された米国特許出願第０９／３２４，７５９号（その全体を参照により本明細書中に援用する）によって開示され実施可能となっている。
【００３０】
出願第０９／３２４，７５９号の鎮静および鎮痛システムは、患者に結合されてその患者の少なくとも１つの生理学的状態を反映した信号を生成するようになっている少なくとも１つの患者健康モニタデバイス（パルスオキシメータ、ＮＩＢＰ、カプノメータ、ＥＥＧ、ＥＫＧ等であり得る）と、１つまたは複数の薬物を患者に供給するドラッグデリバリコントローラと、少なくとも１つの監視される患者の生理学的状態の安全なパラメータおよび望ましくないパラメータを反映した安全性データセットを記憶するメモリデバイスと、患者健康モニタ、ドラッグデリバリコントローラ、および安全性データセットを記憶するメモリデバイスの間に相互接続される電子コントローラとを含み、電子コントローラは、上記信号を受け取り、それに応答して、部分的に安全性データセットと一致する薬物の使用を管理する。ここでもまた、健康モニタデバイスは、ＮＩＢＰ、動脈経路、呼吸モニタ（特にカプノメトリ、胸部インピーダンスプレチスモグラフィー、パルスオキシメータプレスチモグラム、Ｏｐｔｏｖｅｎｔデバイス、気道圧、音響解析）、心拍数のＥＣＧ評価、心拍数および酸素飽和度のパルスオキシメータ評価、ならびに他の同様の試験用の任意の１つまたは複数のモニタを含み得る。２つ以上の患者応答モニタを用いれば、評価の感度および特異度ならびに設計の頑強性を上げるのに役立つ。
【００３１】
これらの患者健康モニタデバイスまたは患者インタフェース１１７は、特定の警告または警戒レベルを反映する、患者の生理学的状態を反映した信号を生成することができる。これらの警告または警戒事象は、ユーザインタフェース１１２を介してアラーム（例えば警戒または警告）としてユーザに通知することができる。ユーザインタフェース１１２およびこのようなアラームの実施形態は、２００１年１１月１日付で提出された米国特許出願第６０／３３０，８５３号（その全体を参照により本明細書中に援用する）によって開示され実施可能となっている。
【００３２】
さらに別の患者モニタにドラッグデリバリシステム１２２を設けて、ドラッグデリバリ中の患者の応答性を追跡することができる。自動応答性試験（ＡＲＴ）モニタを用いて、特に聴覚および／または触覚刺激等の感覚刺激を患者に与えることができる。患者は、刺激を受け取る度に応答手段を始動する（例えば電気機械式ボタンを押す）ことによって、このような刺激に応答するように指示される。刺激と患者の応答との時間間隔は、「潜時」すなわち潜伏応答時間と呼ばれる。ＡＲＴの一実施形態において、潜時が例えば１４秒を超えるとＡＲＴ試験は「失敗した」とみなされる。例えば５．３〜１４秒の間の応答時間は「遅い」応答とみなされ、例えば５．３秒未満の応答時間は「成功した」とみなされる。ＡＲＴモニタが患者に質問する速度は、特定の設定（ＮＯＲＭＡＬ（例えば３分おきの質問サイクル）、ＦＡＳＴ（例えば１５秒おきの質問サイクル）、およびＳＥＡＲＣＨＩＮＧ（例えば、それぞれ１４秒未満である３回の連続した応答が発生するまでは１５秒おきの質問サイクルであり、１４秒未満の応答が３回発生すると質問サイクル速度はＮＯＲＭＡＬに切り替えられる）など）の間で変化させることができる。ＮＯＲＭＡＬ設定は、デフォルト設定とすることができ、例えば１〜３分間のユーザが選択可能な質問サイクル間遅延（デフォルト値は３分間）を有し得る。ユーザは、出願第６０／３３０，８５３号に記載される方法で、ユーザインタフェース１１２を介してＡＲＴ設定および患者のＡＲＴ情報に対する応答と対話することができる。上記説明に従ったＡＲＴの特定の実施形態およびＡＲＴの特徴の特定の代替的な実施形態は、２００１年１２月２８日付で提出された米国特許出願第６０／３４２，７７３号（その全体を参照により本明細書中に援用する）によって開示され実施可能となっている。患者の応答性を評価する手段には代替的に、ＢＩＳ、ＥＥＧ解析、異なるスコアリングシステム（例えばＯＡＡ／Ｓ（観察者による覚醒／鎮静評価）、ラムゼイ、グラスゴー・コーマスケール等）を用いた手作業による意識の評価、または他の意識または応答性評価手段（数学問題、指遊び、ビデオゲーム、楽譜の演奏等）のうちの任意の１つまたは複数が含まれ得る。
【００３３】
本発明の薬物状態モデル３８は、特に患者の応答、監視されるデータ、アラーム状態およびユーザ入力から得られる安全性を重視した事前に定義されたアクションを臨床的ヒューリスティックスにより分類する有限状態アルゴリズムであることが好ましい。本発明による薬物状態モデルは、様々な状況下で薬物を患者に安全に投与するためのヒューリスティックス、ならびに特定の明確な事象に基づいて個々の薬物状態間で移行するためのヒューリスティックスを規定する複数の個々の薬物状態を含み得る。これらの事象には、特に患者のＡＲＴ応答、（薬物投与に対する患者の生理学的反応および／またはデリバリ装置自体の機械状態からの）警戒および警告アラーム、ならびにユーザ要求が含まれ得る。７つの薬物状態とそれに関連するヒューリスティックスを以下で説明するが、本発明の薬物状態モデルでは７つ以上の薬物状態を実施することができる。
【００３４】
これらの７つの状態には、ＲＡＭＰ  ＵＰ、ＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ、ＳＴＡＴ  ＵＰ、ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ、ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ、ＬＥＶＥＬ、およびＯＦＦが含まれる。システムは、「ＲＡＭＰ  ＵＰ」薬物状態を開始すると、所定の速度（例えば０．５または１．０μｇ／ｍｌ／分）で薬物ＥＳＣに緩やかな線形増加を生じ、特定の目標ＥＳＣに到達するようにする。システムは、「ＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ」薬物状態を開始すると、所定の速度（例えば−０．０１または−０．３  ｇ／ｍｌ／分）で薬物ＥＳＣに穏やかな線形減少を生じ、特定の目標ＥＳＣに到達するようにする。「ＳＴＡＴ  ＵＰ」薬物状態は、可能な限り速い目標ＥＳＣへのステップ上昇を生じる。特定の実施態様において、ＥＳＣは、目標ＥＳＣを一定（例えば１５％）以上超えることなく急速に上昇する。システムは、「ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ」薬物状態を開始すると、例えば新たな目標ＥＳＣへの最も速い可能な減少であり得る指数関数的な減衰曲線により新たな目標ＥＳＣに到達するまで、薬物投与を即座に完全に停止させる。システムは、「ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ」薬物状態を開始すると、現在のＥＳＣを初期レベルのある割合（例えば８０％）である新たな目標まで、指数関数的な減衰により可能な限り速く下げる。システムは、「ＬＥＶＥＬ」薬物状態を開始すると、現在のＥＳＣを可能な限り一定値に近い状態に維持する。システムは、「ＯＦＦ」薬物状態を開始すると、薬物投与を即座に完全に停止させ、ＥＳＣを例えば最も速い可能な減少であり得る指数関数的な減衰曲線によりゼロＥＳＣまで下げることができる。これらのドラッグデリバリ状態を以下でより詳細に説明する。
【００３５】
図６は、特定の明確な事象を基に薬物状態モデルが開始し得るＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態に対する移行の図式を示す。システムは、「ＲＡＭＰ  ＵＰ」薬物状態を開始すると、所定の速度（例えば０．５または１．０μｇ／ｍｌ／分）で薬物ＥＳＣに緩やかな線形増加を生じ、特定の目標ＥＳＣに到達するようにする。ユーザが現在のＥＳＣより高い新たな目標ＥＳＣを入力してＳＴＡＴ  ＵＰデリバリモードを選択しない場合はいつでも、システムはＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態に入ることになる。ＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態の間、ＡＲＴ質問サイクルの頻度はＦＡＳＴに設定される。ＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態の間に３回の連続した「遅い」ＡＲＴ応答があった場合、システムはＬＥＶＥＬ薬物状態に移行し、ＡＲＴ質問サイクルの頻度をＮＯＲＭＡＬに設定する。この移行は、ＲＡＭＰ  ＵＰの目標ＥＳＣが、患者が応答しなくなるＥＳＣ閾値より高いという傾向および／または徴候に基づくものである。ＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態の間に現在のＥＳＣが目標ＥＳＣから９５％以内のレベルに到達した場合、システムは、ＬＥＶＥＬ薬物状態に移行し、ＡＲＴ質問サイクルの頻度をＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定する。
【００３６】
表１ａは、特定の明確な事象の発生に基づいて本発明の薬物状態モデルにより可能となる、現在の薬物状態であるＲＡＭＰ  ＵＰからの可能な移行を示す。示した移行は、現在のＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態から新たな薬物状態への、また現在のＡＲＴ質問サイクルの頻度から新たな頻度へのものである。表１ｂは、本発明の薬物状態モデルによる、様々な他の薬物状態からＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態への可能な移行、ならびにこれらの移行を生じる事象を示す。
【００３７】
【表１ａ】
2005509465.tif 000003
【００３８】
【表１ｂ】
2005509465.tif 000004
【００３９】
図７は、特定の明確な事象を基にシステムが開始し得るＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態に対する移行の図式を示す。システムは、「ＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ」薬物状態を開始すると、所定の速度（例えば−０．０１または−０．０３  ｇ／ｍｌ／分）で薬物ＥＳＣに緩やかな線形減少を生じ、特定の目標ＥＳＣに到達するようにする。ユーザが現在のＥＳＣより低い新たな目標ＥＳＣを入力してＳＴＡＴ  ＤＯＷＮデリバリモードを選択しない場合はいつでも、システムはＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態に入ることになる。ＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態の間に３回の連続した「成功した」ＡＲＴ応答があった場合、システムはＬＥＶＥＬ薬物状態に移行し、ＡＲＴ頻度をＮＯＲＭＡＬに設定する。ＲＡＭＰ  ＤＯＷＮの目標がゼロであり、その目標がＲＡＭＰ  ＤＯＷＮモード中に達成された場合、システムはＯＦＦ薬物状態に移行する。ＬＥＶＥＬまたはＲＡＭＰ  ＵＰのいずれかの薬物状態の間に患者の応答がなくなったことが失敗したＡＲＴによって示された場合、システムは、目標ＥＳＣがゼロでＡＲＴ頻度がＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定されるＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態に移行し、ＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ中に患者の応答性が回復したことがＡＲＴの成功によって示されれば、システムは、応答性が回復した時点のＥＳＣ現在値のところでＬＥＶＥＬに移行し得る。
【００４０】
表２ａは、特定の明確な事象の発生に基づいて本発明の薬物状態モデルにより可能となる、現在の薬物状態であるＲＡＭＰ  ＤＯＷＮからの可能な移行を示す。示した移行は、現在のＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態から新たな薬物状態への、また現在のＡＲＴ質問サイクルの頻度から新たな頻度へのものである。表２ｂは、本発明の薬物状態モデルによる、様々な他の薬物状態からＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態への可能な移行、ならびにこれらの移行を生じる事象を示す。
【００４１】
【表２ａ】
2005509465.tif 000005
【００４２】
【表２ｂ】
2005509465.tif 000006
【００４３】
図８は、特定の明確な事象を基にシステムが開始し得るＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態に対する移行の図式を示す。「ＳＴＡＴ  ＵＰ」薬物状態は、可能な限り速い目標ＥＳＣへのステップ上昇を生じる。特定の実施態様において、ＥＳＣは、目標ＥＳＣを一定（例えば１５％）以上超えることなく急上昇する。ユーザがユーザインタフェースを介して現在のＥＳＣより高い目標ＥＳＣを入力してＳＴＡＴデリバリを選択した場合はいつでも、システムはＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態を開始することになる。現在の薬物状態がＯＦＦであり、ユーザがユーザインタフェースを介して０より高い任意の目標ＥＳＣを入力してＳＴＡＴデリバリを選択した場合、システムは、ＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態を開始して、目標ＥＳＣに素早く到達するようにする。いずれにせよ、ユーザがＳＴＡＴデリバリモードを選択しない場合、システムはＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態に入ることになる。ＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態の間、ＡＲＴ質問サイクルの頻度はＦＡＳＴに設定される。ＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態の間に現在のＥＳＣがＳＴＡＴ  ＵＰの目標ＥＳＣから９５％以内のレベルに到達した場合、システムは、ＬＥＶＥＬ薬物状態に移行し、ＡＲＴ頻度をＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定する。
【００４４】
本発明は、自動システムを優先させるべきでない適切な臨床的指示のために臨床医が「ＳＴＡＴ  ＵＰ」を意図的に選択することを意図する。したがって、本発明の特定の実施形態において、システムは、ＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態にある場合、警告アラームによって「ＯＦＦ」薬物状態への移行を開始したりＡＲＴ頻度を「ＳＥＡＲＣＨＩＮＧ」に設定することはない。
【００４５】
表３ａは、特定の明確な事象の発生に基づいて本発明の薬物状態モデルにより可能となる、現在の薬物状態であるＳＴＡＴ  ＵＰからの可能な移行を示す。示した移行は、現在のＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態から新たな薬物状態への、また現在のＡＲＴ質問サイクルの頻度から新たな頻度へのものである。表３ｂは、本発明の薬物状態モデルによる、様々な他の薬物状態からＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態への可能な移行、ならびにこれらの移行を生じる事象を示す。
【００４６】
【表３ａ】
2005509465.tif 000007
【００４７】
【表３ｂ】
2005509465.tif 000008
【００４８】
図９は、特定の明確な事象を基にシステムが開始し得るＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態に対する移行の図式を示す。システムは、「ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ」薬物状態を開始すると、例えば新たな目標ＥＳＣへの最も速い可能な減少であり得る指数関数的な減衰曲線により新たな目標ＥＳＣに到達するまで薬物投与を即座に完全に停止させる。ユーザが他の薬物状態のいずれかの間に現在のＥＳＣより低くゼロより高い新たな目標ＥＳＣを入力した場合はいつでも、システムはＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態を開始することになる。ユーザが現在のＳＴＡＴ  ＤＯＷＮの目標より低くゼロより高い新たな目標ＥＳＣを入力した場合、システムは、新たな目標ＥＳＣまでＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態を継続することができる。ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態の間に現在のＥＳＣがＳＴＡＴ  ＤＯＷＮの目標ＥＳＣから９５％以内のレベルに到達した場合、システムはＬＥＶＥＬ薬物状態に移行する。ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態にある間にＥＳＣ目標を「失った」（すなわち、現在のＥＳＣが目標ＥＳＣから９５％未満に低下した）場合（これは例えば、薬物容器を交換するためにドラッグデリバリを中断している間に発生し得る）、システムは、ＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態に移行して、目標ＥＳＣを回復し、ＡＲＴ質問サイクルの頻度をＦＡＳＴに設定する。
【００４９】
表４ａは、特定の明確な事象の発生に基づいて本発明の薬物状態モデルにより可能となる、現在の薬物状態であるＳＴＡＴ  ＤＯＷＮからの可能な移行を示す。示した移行は、現在のＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態から新たな薬物状態への、また現在のＡＲＴ質問サイクルの頻度から新たな頻度へのものである。表４ｂは、本発明の薬物状態モデルによる、様々な他の薬物状態からＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態への可能な移行、ならびにこれらの移行を生じる事象を示す。
【００５０】
【表４ａ】
2005509465.tif 000009
【００５１】
【表４ｂ】
2005509465.tif 000010
【００５２】
図１０は、特定の明確な事象を基にシステムが開始し得るＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態に対する移行の図式を示す。システムは、「ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ」薬物状態を開始すると、現在のＥＳＣを初期レベルのある割合（例えば８０％）である新たな目標まで、指数関数的な減衰により可能な限り速く下げる。システムはこれを、新たなより低いＲＥＤＵＣＴＩＯＮの目標ＥＳＣに到達するまで患者に薬物を投与しないことによって達成する。システムは通常、警戒アラームによって別の薬物状態からＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態へ移行する。ＡＲＴ質問サイクルの頻度は通常、ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態が開始されるとＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定される。
【００５３】
連続した警戒アラームによりＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態が積み重なることを防止し、薬物状態の開始時に薬物を低減した効果が現れるための時間を与えるために、システムは、ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態への移行時にタイマを開始して時間窓を設け、その間は警戒アラームによってさらなる薬物の低減が開始されないようにすることができる。この時間窓は任意の適切な長さ（例えば４分）とすることができる。この時間窓中に警告アラームが発生した場合、システムは、残り時間に関係なく即座にＯＦＦ薬物状態へ移行することができる。ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態への自動移行は、ドラッグデリバリの自動化は安全性に問題がない場合にのみ適用するという設計原理と一致する。冗長的な安全対策として、時間窓が終了して警戒アラームが残っていない場合、システムはＲＥＤＵＣＴＩＯＮからＳＴＡＴ  ＤＯＷＮへ移行して、新たな目標が時間窓中に達成されていない場合にＲＥＤＵＣＴＩＯＮの目標ＥＳＣに到達するようにする。時間窓の終了時点で、警戒アラームが存在せずＲＥＤＵＣＴＩＯＮの目標ＥＳＣに到達している（あるいは現在のＥＳＣが新たな目標の９５％以内である）場合、システムは、ＲＥＤＵＣＴＩＯＮからＳＴＡＴ  ＤＯＷＮに切り替わり、それから即座にＬＥＶＥＬに切り替わる。時間窓の終了時点で警戒アラーム（新たなまたは既存の）がなお存在する場合、システムは、ＲＥＤＵＣＴＩＯＮの目標ＥＳＣまたは時間窓終了時点のＥＳＣ現在値の８０％のうちの低いほうに目標ＥＳＣを設定する（すなわち第２の低減）。目標ＥＳＣが第２の低減レベルに設定された場合、時間窓は再び開始され得る。
【００５４】
システムは、ＬＥＶＥＬ、ＲＡＭＰ  ＵＰ、またはＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態からＲＥＤＵＣＴＩＯＮ状態へ移行する際、上記の基本手順に従うことができる。しかしながらシステムは、警戒アラームによってＳＴＡＴ  ＤＯＷＮからＲＥＤＵＣＴＩＯＮへ移行する場合、低減した目標ＥＳＣが、ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮの目標ＥＳＣまたは現在のＥＳＣ（すなわちＲＥＤＵＣＴＩＯＮ状態を開始した時点のＥＳＣ）のある割合（例えば８０％）のうちの低いほうに設定される代替的な移行手順を使用することができる。この代替的な移行手順は、ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態を選択した際にユーザが設定した目標ＥＳＣがＲＥＤＵＣＴＩＯＮへの移行時の一般的なＥＳＣの割合より低い場合に、自動低減がユーザの判断に優先されないことを確実にする。これは「臨床医が最もよく知っている」という哲学と一致する。ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態にある間にＥＳＣ目標を「失った」（すなわち、現在のＥＳＣが目標ＥＳＣから９５％未満に低下した）場合（これは例えば、薬物容器を交換するためにドラッグデリバリを中断している間に発生し得る）、システムは目標ＥＳＣを現在のＥＳＣにリセットする。
【００５５】
好ましくは、システムは、警戒アラームによって自動的にＳＴＡＴ  ＵＰからＲＥＤＵＣＴＩＯＮへ移行することはない。このことも、「臨床医が最もよく知っている」という設計哲学ならびに臨床医を信頼して権限を与えるという意図的目標と一致する。本発明は、自動システムを優先させるべきでない適切な臨床的指示のために臨床医が「ＳＴＡＴ  ＵＰ」を意図的に選択することを意図する。
【００５６】
表５ａは、特定の明確な事象の発生に基づいて本発明の薬物状態モデルにより可能となる、現在の薬物状態であるＲＥＤＵＣＴＩＯＮからの可能な移行を示す。示した移行は、現在のＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態から新たな薬物状態への、また現在のＡＲＴ質問サイクルの頻度から新たな頻度へのものである。表５ｂは、本発明の薬物状態モデルによる、様々な他の薬物状態からＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態への可能な移行、ならびにこれらの移行を生じる事象を示す。
【００５７】
【表５ａ】
2005509465.tif 000011
【００５８】
【表５ｂ】
2005509465.tif 000012
【００５９】
図１１は、特定の明確な事象を基にシステムが開始し得るＬＥＶＥＬ薬物状態に対する移行の図式を示す。システムは、「ＬＥＶＥＬ」薬物状態を開始すると、現在のＥＳＣを可能な限り一定値に近い状態に維持する。システムは、目標ＥＳＣに到達した場合はいつでも、別の薬物状態からＬＥＶＥＬに移行することができる。現在のＥＳＣが目標ＥＳＣから９５％または他の何らかの値以内である場合はいつでも、システムは目標ＥＳＣに到達したものと見なすことができる。ＡＲＴ質問サイクルの頻度は、システムが目標ＥＳＣに到達したことにより別の薬物状態からＬＥＶＥＬに移行するとＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定され、システムがＲＡＭＰ  ＵＰ中の「遅い」ＡＲＴ（すなわち３回の連続した遅い応答）またはＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ中の「成功した」ＡＲＴによりＬＥＶＥＬに移行するとＮＯＲＭＡＬに設定され得る。ＬＥＶＥＬ薬物状態にある間にＥＳＣ目標を「失った」（すなわち、現在のＥＳＣが目標ＥＳＣから９５％未満に低下した）場合（これは例えば、薬物容器を交換するためにドラッグデリバリを中断している間に発生し得る）、システムは、ＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態に移行して、目標ＥＳＣを回復し、ＡＲＴ質問サイクルの頻度をＦＡＳＴに設定する。
【００６０】
表６ａは、特定の明確な事象の発生に基づいて本発明の薬物状態モデルにより可能となる、現在の薬物状態であるＬＥＶＥＬからの可能な移行を示す。示した移行は、現在のＬＥＶＥＬ薬物状態から新たな薬物状態への、また現在のＡＲＴ質問サイクルの頻度から新たな頻度へのものである。表６ｂは、本発明の薬物状態モデルによる、様々な他の薬物状態からＬＥＶＥＬ薬物状態への可能な移行、ならびにこれらの移行を生じる事象を示す。
【００６１】
【表６ａ】
2005509465.tif 000013
【００６２】
【表６ｂ】
2005509465.tif 000014
【００６３】
図１３は、特定の明確な事象を基にシステムが開始し得る代替的な実施形態のＬＥＶＥＬ薬物状態に対する移行の図式を示す。同様に、本発明の他の薬物状態を変更して、それらの機能を達成するための代替的なヒューリスティックスを提供することができる。移行４４および４６は、本発明の薬物状態モデルが使用できる代替的なヒューリスティック手法の例である。
【００６４】
図１２は、特定の明確な事象を基にシステムが開始し得るＯＦＦ薬物状態に対する移行の図式を示す。システムは、「ＯＦＦ」薬物状態を開始すると、薬物投与を即座に完全に停止させ、ＥＳＣを例えば最も速い可能な減少であり得る指数関数的な減衰曲線によりゼロＥＳＣまで下げることができる。ＯＦＦ薬物状態は通常、警告アラームによってトリガされるが、任意の他の薬物状態にある間にユーザがゼロの目標ＥＳＣを入力すれば、システムはＯＦＦ状態に移行することができる。ＯＦＦ薬物状態はまた、ユーザがシステムのユーザインタフェースにある「プロポフォール停止」ボタン等を押すといつでもトリガされ得る。ＡＲＴ質問サイクルの頻度は、システムがＯＦＦに移行するとＳＥＡＲＣＨＩＮＧまたはＮＯＲＭＡＬに設定され得る。
【００６５】
表７ａは、特定の明確な事象の発生に基づいて本発明の薬物状態モデルにより可能となる、現在の薬物状態であるＯＦＦからの可能な移行を示す。示した移行は、現在のＯＦＦ薬物状態から新たな薬物状態への、また現在のＡＲＴ質問頻度から新たな頻度へのものである。表７ｂは、本発明の薬物状態モデルによる、様々な他の薬物状態からＯＦＦ薬物状態への可能な移行、ならびにこれらの移行を生じる事象を示す。
【００６６】
【表７ａ】
2005509465.tif 000015
【００６７】
【表７ｂ】
2005509465.tif 000016
【００６８】
次に、本発明により可能となる薬物状態の移行の特定の実施形態を例示するために、ドラッグデリバリの実施例（Example Run）を説明する。この実施例中で説明するドラッグデリバリシステム、ユーザインタフェース（ＵＩ）、自動応答性試験（ＡＲＴ）、および薬物状態モデルの特定の特徴の各々は例示に過ぎず、このような特徴に対する多くの代替形態が本発明の一部として実行可能である。まず最初に、臨床士であるユーザがシステムのＵＩを介して患者の人口統計データ（特に、体重、身長、年齢、性別、および人種など）を入力する。ユーザは次に、ＵＩの「プロポフォールレベル」ボタン等を押すことによってプロポフォールの控え目な目標ＥＳＣを入力する。続くプロンプトにおいて、ユーザは、「２．０」と記されたボタンを押し、次に「ＯＫ」ボタンを押してプロポフォールを実際に投与する。その際、薬物状態モデル（ＤＳＭ）はＯＦＦ状態からＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態への移行２０を開始する（図１２および上記表７ａを参照）。プロポフォールの注入速度（μｇ／分）は、インタフェースアルゴリズム４０によって時間をかけて変化され、ＥＳＣの緩やかな上昇を０．５μｇ／ｍｌ／分の一定速度で達成する。この速度はデリバリシステムによって、入力された患者の人口統計データに基づくアルゴリズムに従って求められる。ＥＳＣのランプアップ中、自動応答性試験（ＡＲＴ）の質問頻度はＦＡＳＴに設定され、質問は１５秒おきに開始される。
【００６９】
この例では、１．５μｇ／ｍｌのＥＳＣにおいて、ＡＲＴ質問に対する３回の連続した遅いＡＲＴ応答時間によって、患者がプロポフォールに対して過敏であり応答性を失い始めることが示される。ＤＳＭは、ＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態からＬＥＶＥＬ薬物状態への移行２２を自動的に開始する（図６および上記表１ａを参照）。ＤＳＭは、ＡＲＴ質問頻度をＮＯＲＭＡＬに設定する。この時点で、処置が開始される。システムはその前に、ユーザが選択した２．０μｇ／ｍｌという設定ＥＳＣに対してＲＡＭＰ  ＵＰモードであったので、ＥＳＣ濃度は、システムがＬＥＶＥＬモードへ移行する時に事実上１．５μｇ／ｍｌのＥＳＣをわずかに超える。この過渡的な超過の間、患者はＡＲＴに失敗する。
【００７０】
失敗したＡＲＴにより、ＬＥＶＥＬ状態からＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ状態への移行２４がトリガされる（図１１および上記表６ａを参照）。するとＥＳＣは、０．０１μｇ／ｍｌ／分の一定速度で新たな目標ＥＳＣであるゼロμｇ／ｍｌまで低減される。ＡＲＴ頻度はＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定される。ＥＳＣが穏やかに減少するに従い、患者は応答性を回復する。
【００７１】
患者のＡＲＴが「成功」すると、ＤＳＭは、ＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態からＬＥＶＥＬ薬物状態への移行２６をトリガする（図７および上記表２ａを参照）。ＡＲＴ頻度はＮＯＲＭＡＬに設定される。患者は安定し落ち着いて見える。この時点で、患者は痛みを伴う刺激を受け始める。臨床医であるユーザは、患者が痛みを感じているようであることを観察し、この臨床医の臨床的判断は、血圧および心拍数の上昇が測定されることで裏付けられる。臨床医は、処置中にこれから起こるさらに痛みを伴う刺激を見込んでＥＳＣを上昇させることを決める。
【００７２】
臨床医は、ＵＩの「プロポフォールレベル」ボタン等を押すことによって、より高い目標ＥＳＣを入力する。続くプロンプトにおいて、ユーザは、「３．０」と記されたボタンを押し、３．０μｇ／ｍｌのＥＳＣを選択する。差し迫った非常に痛みを伴う刺激のために、ユーザは、「目標レベルＳＴＡＴ」ボタン等を押すことによってＳＴＡＴデリバリを選択し、続く画面で「はい」を押して自分の選択を確認する。ＤＳＭは、ＬＥＶＥＬ状態からＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態への移行２８を開始し（図８および上記表３ａを参照）、その一方でＡＲＴ頻度をＦＡＳＴに設定する。
【００７３】
「ＳＴＡＴ  ＵＰ」薬物状態の間、ＥＳＣは、例えば３．０μｇ／ｍｌの目標ＥＳＣを１５％以上超さないようにして可能な限り速く上昇される。ＳＴＡＴ  ＵＰでＥＳＣを上昇させる間に患者がＡＲＴ試験に失敗すると、ユーザに知らせるために、失敗したＡＲＴ試験が医療デバイスのＵＩに示される。しかしながらＤＳＭは、「臨床医が最もよく知っている」というＤＳＭの設計哲学に従ってＡＲＴの失敗時には何らアクションを起こさず、ユーザが選択した目標に到達するまでＥＳＣを上昇させ続ける。目標は、ＥＳＣがまず３．０μｇ／ｍｌという目標から５％以内に入る（すなわち２．８５≦ＥＳＣ≦３．１５となる）と到達したものとみなされる。目標に到達すると、ＤＳＭは、ＳＴＡＴ  ＵＰからＬＥＶＥＬ薬物状態への移行２９を開始し、その一方でＡＲＴ頻度をＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定する（図８および上記表３ａを参照）。ＬＥＶＥＬ薬物状態において、ＥＳＣは、３．０μｇ／ｍｌの目標ＥＳＣに±５％の精度で維持される。これに続く、処置により生じる患者の強い刺激においてＡＲＴが成功することにより、痛みを伴う刺激がより深い鎮静に対抗し得るというユーザの経験が立証される。ＡＲＴの成功により、システムは、ＡＲＴ頻度をＦＡＳＴからＮＯＲＭＡＬへ変化させるようにトリガされる。
【００７４】
処置の最も痛みを伴う部分が終わり、痛みを伴う刺激があまり強くなくなれば、患者のＡＲＴ応答は遅くなるが、ＤＳＭは何らアクションを起こさない。臨床医は、刺激にそれほど痛みを伴わない今では３．０μｇ／ｍｌのＥＳＣは高すぎる可能性があるということを見越して、目標ＥＳＣを２．０μｇ／ｍｌというより低い値にリセットする。これを行うために、臨床医は、ＵＩの「プロポフォールレベル」ボタンを押す。続く画面でユーザは、「２．０」と記されたボタンを押して２．０μｇ／ｍｌのＥＳＣを選択し、その後「はい」ボタンを押して自分の選択を確認する。ＤＳＭは、ＬＥＶＥＬからＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態への移行３０を開始し（図９および表４ａを参照）、その一方でＡＲＴ頻度は、移行前の設定から変更しないまま（すなわちＮＯＲＭＡＬ）とする。ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態の間、薬物注入速度はまずゼロに設定し、より低いＥＳＣ設定点に可能な限り早く到達するようにする。その後、ＥＳＣがまず２．０μｇ／ｍｌの目標±５％に到達する（すなわち１．９≦ＥＳＣ≦２．１となる）と、ＤＳＭは、ＳＴＡＴ  ＤＯＷＮからＬＥＶＥＬ薬物状態への移行３２を開始する（図９および上記表４ａを参照）。ＥＳＣは２．０μｇ／ｍｌの目標の±５％以内に維持され、その一方でＡＲＴ頻度はＮＯＲＭＡＬのまま変更しない。
【００７５】
処置が終わりに近づいた頃、臨床医は、患者の心拍が遅いことが少し気になり、アトロピンをいくらか投与することを決める。臨床医は、自分のポケットベルが鳴り出したことに気を取られて、アトロピンの代わりに呼吸抑制薬であるフェンタニルの入ったシリンジを掴み、それが間違いであることに気付かずに注入してしまう。患者の呼吸数は遅くなり始め、カプノメータがこの呼吸数の低下を検出し、呼吸数が警戒アラームレベル未満に低下すると警戒アラームをトリガする。
【００７６】
警戒アラームは、医療デバイス上で可聴および視覚アラームを発してユーザに注意を促し、その一方でＤＳＭは、ＬＥＶＥＬ薬物状態からＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態への移行３４を開始する（図１０および上記表５ａを参照）。可聴アラームは、ユーザが自分の誤りに気付き、ナロキソン（ナルカン）を即座に投与して不注意によるフェンタニルの効果を打ち消すのに役立つ。ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態に入った結果、目標ＥＳＣは現在の２．０μｇ／ｍｌのＥＳＣの８０％（すなわち１．６μｇ／ｍｌ）に設定され、４分タイマが開始され、ＡＲＴ頻度はＳＥＡＲＣＨＩＮＧに設定される。
【００７７】
４分タイマが終了する前に、処置は終了する。その場合ユーザは、ＵＩの「プロポフォール停止」ボタンを押す。このアクションは、目標ＥＳＣをゼロμｇ／ｍｌに設定することに等しいため、ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態からＯＦＦ薬物状態への移行３６を生じる（図１０および上記表５ａを参照）。
【００７８】
本発明のドラッグデリバリシステムはまた、薬物の投与速度を制御するソフトウェアアルゴリズムに認識機能が統合されて、認可された薬物（すなわち既知の濃度および純度）および用品（すなわち既知のキャリブレーションおよび品質）がシステムの一部として確実に使用されるようにすることもできる。この認識システムは、システムに取り付けられ使用される薬物または用品の識別番号を「読み取る」。認可されていない薬物または用品が取り付けられている場合、システムは、鎮静剤または鎮痛剤の投与を開始しない。さらに、関連する代替的な実施形態では、これらの商品を他の用品とともにパッケージングし、品質が保証されたものとしてシステムによって認識され「読み取られる」能力を統合した１つのキットとすることも実行可能で望ましい。本システムはまた、書き込み機能もソフトウェアアルゴリズムに統合して、再利用および／または汚染問題を避けるようにしてもよい。この書き込み機能は、タグ付けされた供給製品に、それが使用により汚染されていることを「書き込み」、これを適切に「ラベル表示」または「コード化」する能力を有する。汚染されやすい多数回利用製品の場合、システムは、「書き換え」機能を設け、適切に洗浄されて再利用のための品質が保証された製品のみを再び使用できるようにしてもよい。さらに書き込み機能は、その製品が経験した使用サイクル数に関する情報を記憶し、この情報を認可された寿命限界と比較することが可能である。この限界に近づくとアラームを鳴らすことができ、限界に達すると、本発明はデバイスが交換されるまでそのデバイスを認識しない。このようなタグ付けおよび検証は、２００２年５月２１日付で提出された米国特許出願第１０／１５１，２５５および２００１年９月２４日付で提出された出願第６０／３２４，０４３号（それぞれの全体を参照により本明細書中に援用する）に開示されるような電子タグおよび物理タグを含む様々な手段によって達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明の実施形態による、薬物状態モデル、インタフェースアルゴリズム、およびドラッグデリバリ制御ソフトウェアと、患者およびユーザとの相互作用を示す概略図である。
【図２】薬物投与アルゴリズムの３つの階層間の関係の概略図である。
【図３】特定のＥＳＣ上昇速度での通常のプロポフォール注入速度のプロットである。
【図４】共に同じ目標を有し、共に注入中断時のＥＳＣ軌跡をそれぞれ示す、ステップ入力のＥＳＣとランプ入力のＥＳＣとの時間プロットである。
【図５】本発明の薬物状態モデルとともに用いるドラッグデリバリシステムの特定の実施形態を示すブロック図である。
【図６】本発明の実施形態と一致するＲＡＭＰ  ＵＰ薬物状態の薬物状態モデルの概略図である。
【図７】本発明の実施形態と一致するＲＡＭＰ  ＤＯＷＮ薬物状態の薬物状態モデルの概略図である。
【図８】本発明の実施形態と一致するＳＴＡＴ  ＵＰ薬物状態の薬物状態モデルの概略図である。
【図９】本発明の実施形態と一致するＳＴＡＴ  ＤＯＷＮ薬物状態の薬物状態モデルの概略図である。
【図１０】本発明の実施形態と一致するＲＥＤＵＣＴＩＯＮ薬物状態の薬物状態モデルの概略図である。
【図１１】本発明の実施形態と一致するＬＥＶＥＬ薬物状態の薬物状態モデルの概略図である。
【図１２】本発明の実施形態と一致するＯＦＦ薬物状態の薬物状態モデルの概略図である。
【図１３】本発明の実施形態と一致するＬＥＶＥＬ薬物状態の代替的な薬物状態モデルの概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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