(57)【要約】ＮＭＤＡ、５ＨＴ３及びニコチンレセプターアンタゴニストとして系統的に活性な不飽和１−アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、これを含む薬学的調合物、それの製造方法、並びにグルタミン酸、セロトニン及びニコチン伝達の障害を含むＣＮＳ疾患の治療法、免疫調節疾患の治療法、及び抗マラリア、抗トリパノソーマ、抗ボルナウィルス、抗ＨＳＶ及び抗Ｃ型肝炎ウイルス活性。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ：
【化１】
2005508381.tif 000036
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、またはＮ原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５は、独立して、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５は、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成し、
−  Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン
から選択され、
及び但し、Ｒｐ及びＲｑのうちの少なくとも一つは水素ではなく、かつＲｒ及びＲｓのうちの少なくとも一つは水素ではなく、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、及びそれの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩。
【請求項２】
次の物質、すなわち
１−エテニル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミン、
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エタンアミン、
１−アミノ−３，３，５−トリメチル−２−シクロヘキセン、
１，３，５，５−テトラメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン、
１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサンアミン、
１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン、
１−（３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン、
ｃｉｓ−３−ビニル−１，３，ｔｒａｎｓ−５−トリメチルシクロヘキシルアミン、
２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパンアミン、
１−（１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピペリジン、
２−（１−ビニル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル−１）エチルアミン、
１−［３，３，５，５−テトラメチル−１−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル］ピペリジン、
１−［３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−プロピニル）シクロヘキシル］ピペリジン、
２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−４−ペンテニルアミン、
３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン、
２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン、
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン、
Ｎ−メチル−１−エテニル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ−アリル−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンアミン、
からなる群から選ばれる請求項１の化合物、これの光学異性体及び薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩。
【請求項３】
一種またはそれ以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤及び／またはキャリアと組み合わせて、請求項１または２に記載の化合物を含む薬学的調合物。
【請求項４】
ＮＭＤＡアンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【化２】
2005508381.tif 000037
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または、窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって、二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵとまたはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法。
【請求項５】
免疫調節効能、抗マラリア効能、抗ボルナウイルス効能、もしくは抗Ｃ型肝炎効能、抗トリパノソーマ効能及び抗ＨＳＶ効能に基づいて化合物が選択される症状の軽減のための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【化３】
2005508381.tif 000038
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または、窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法。
【請求項６】
・発作中の虚血、トラウマ、低酸素症、低血糖症、緑内障及び肝性脳症から選ばれる興奮毒性、
・アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ神経変性、オリーブ橋小脳萎縮、ツレット症候群、運動ニューロン疾患、ミトコンドリア機能障害、コルサコフ症候群及びクロイツフェルトヤーコプ病から選ばれる慢性神経変性病、
・慢性苦痛、薬物耐性、依存及び嗜癖（例えば、オピオイド、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン及びアルコール）から選ばれる中枢神経系の長期間形成変化に関連する他の疾患、及び
・てんかん、遅発性ジスキネジー、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジー、総合失調症、不安、うつ病、急性痛、痙性及び耳鳴
からなる群から選ばれる、ＮＭＤＡアンタゴニストによって治療可能な症状の軽減のための動物動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【化４】
2005508381.tif 000039
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、またはＮ原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法。
【請求項７】
５ＨＴ３レセプターアンタゴニストによって治療可能な症状の軽減のために動物生体を治療する方法であって、次式Ｉ：
【化５】
2005508381.tif 000040
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、またはＮ原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法。
【請求項８】
神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【化６】
2005508381.tif 000041
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素及び隣の炭素と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む、上記方法。
【請求項９】
不安障害、抑うつ障害、総合失調症及び治療関連精神病、薬物及びアルコール乱用障害、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、小脳振せん、片頭痛、欲求障害、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、及び嘔吐からなる群から選ばれる、５ＨＴ３アンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【化７】
2005508381.tif 000042
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素及び隣の炭素と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む、上記方法。
【請求項１０】
ツレット症候群、不安障害、総合失調症、薬物乱用、ニコチン乱用、コカイン乱用、ジスキネジー（ハンティングトン病、Ｌ−ドーパ誘発性）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び痛みからなる群から選ばれる、神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【化８】
2005508381.tif 000043
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素及び隣の炭素と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む、上記方法。
【請求項１１】
請求項４〜１０のいずれか一つに定義される式Ｉの化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩を、請求項４〜１０のいずれか一つの方法に使用するための薬剤の製造に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
NMDA, 5HT3, 及びニコチンレセプターアンタゴニストとして系統的に活性である非置換の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン化合物、これを含む薬学的調合物、その製造方法, 及びグルタミン酸伝達障害, セロトニン伝達障害及びニコチン伝達障害に関与するCNS疾患の治療のために、免疫調節障害の治療のために及び感染症の治療のために上記化合物を用いて治療する方法。
【背景技術】
【０００２】
2.  従来技術
NMDA アンタゴニスト
N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 型のグルタミン酸レセプターの拮抗作用は潜在的に広い治療適用範囲を有する[19]。 NMDA レセプターの機能的阻害は種々の認知部位、たとえば第一伝達物質部位, ストリキニーネに鈍感なグリシン部位(グリシンＢ), ポリアミン部位, 及びカチオンチャネル内部にあるフェンサイクリジン部位での作用によって達成することができる。NMDA レセプターチャネル遮断剤は非競合の"適用-依存性（use-dependent）" 態様で作用する。これはこれらが開放状態でチャネルを常に遮断するだけであることを意味する。この適用-依存は、レセプターのより強い活性化がより大きい度合いの拮抗作用を導かねばならないことを意味すると多くの人々によって解釈されてきた。 このよな作用の仕方は更に、たとえば癲癇, 虚血及びトラウマでNMDA レセプターの過活性を予想することができる場合、このクラスのアンタゴニストが特に有用であろうことを意味すると理解された。しかながら, 選択的な, 高い親和性の, 極めて適用-依存性非競合のNMDAレセプターアンタゴニスト(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジジベンゾシクロヘプテン-5,10-イミン マレアート ((+)-MK-801)を用いる最初の臨床経験は期待に反していた。すなわち癲癇の治療上効果は劣っており、一方いくつかの向精神性副作用が治療薬用量で現われた。フェンサイクリジン乱用者が類似の向精神症状を経験するという事実と共にこれらの所見から、NMDAレセプターの非競合拮抗作用が有望な治療上の アプローチでないかもしなれいという結論に到達した。
【０００３】
しかしながら、更に複雑な電気生理学的法の使用は種々の非競合アンタゴニストの間に等価がないことを示す。とういうのはファクター、たとえばレセプター封鎖(オン-オフ 動力学)の速度及びこの作用の電位依存が、生体内で薬力学的な特性、すなわち治療上の安全性も同様に決定することができるからである。逆に、 低いないし中程度の、むしろ高い親和性を有する剤が望ましいであろう。このような知見は医薬開発でNMDA レセプターの非競合拮抗作用の概念の再検討を引き起こした [19, 22]。非競合的NMDAレセプターアンタゴニスト、たとえばアマンタジン及びメマンチン（これらは上記の基準を満たす）は数年間パーキンソン病及び虚血それぞれで臨床上使用されてきており、そしてそれらの各症状で使用される治療薬用量で全くまれにしか副作用を生じない。
【０００４】
上記の徴候から、不飽和の1-アミノアルキルシクロヘキサン構造に基づく一連の新規の非競合的NMDAレセプターアンタゴニストを開発した。この研究は、レセプター結合アッセイ、電気生理学的実験、１つの痙攣モデル及び２つのモデルの 運動障害でのこれらの不飽和1-アミノアルキルシクロヘキサン誘導体のNMDA レセプターアンタゴニスト性質を比較することに専念した。これらの不飽和1-アミノアルキルシクロヘキサン類の置換は表６に詳述する。
【０００５】
5-HT3 レセプターアンタゴニスト
5-HT3 レセプターはカチオン透過性のリガンド結合イオン誘起型レセプターである。ヒトにおいて、5-HT3 レセプターは、迷走神経求心及び化学受容体誘因領域を形成する脳幹の最後野によって刺激される胃腸粘膜中の腸クロム親和細胞上で最大の密度を示す。
【０００６】
5-HT3 レセプターは最後野でばかりでなく、海馬及び大脳辺縁系の扁桃領域でも最高の密度を有するので、5-HT3 選択性アンタゴニストが向精神性作用を有するであろうことを示唆した(Greenshaw & Silverstone, 1997)。
【０００７】
確かに、初期の動物実験は、5-HT3レセプターアンタゴニストが、その十分に認知された制吐用途に加えて、多くの領域で臨床上有用であろうことを示唆した。これらは不安障害、統合失調症, 薬物及びアルコール乱用障害、抑うつ障害、認知障害、アルツハイマー病、 小脳振せん, パーキンソン病治療に関連する精神病、苦痛 (偏頭痛及び過敏腸症候群)及び欲求障害(appetite disorder)を含む。
【０００８】
神経性（neuronal）ニコチンレセプターアンタゴニスト
現在、ニコチンレセプターに対する１０個のアルファサブユニット (アルファ 1-10) 及び４個のベータ (ベータ1-4) サブユニットが知られている。a4s2 レセプターは恐らくCNS中に、特に海馬及び線条中に最も見かけられる。これらは徐々に、不完全に脱感作する電流を有する非選択性カチオンチャネル(type II)を形成する。ホモメリック a7 レセプターは シナプス前部にも、後部にもあり、そして海馬、運動皮質及び大脳辺縁系で並びに末梢自律神経系で見出される。これらのレセプターは、その高いCa 2+ 透過性及び急速に、強固に脱感作にする応答 (type 1A)によって特徴付けられる。ニコチンレセプターにおける変化は、多数の疾患に係わる。これらはアルツハイマー病、パーキンソン病、ツレット症候群、統合失調症、薬物乱用, ニコチン乱用及び苦痛を含む。
【０００９】
ニコチンアゴニストのニコチンそれ自体が有益な効果を有するという所見に基づき、医薬開発は今まで選択性ニコチンアゴニストの開発に照準を合わせてきた。
【００１０】
一方、たとえばツレット症候群及び統合失調症でのニコチンアゴニストの作用が神経性ニコチンレセプターの活性化又は不活性化／ 脱感作によるものかどうかは明らかでない。
【００１１】
神経性ニコチンレセプターでのアゴニストの作用は、暴露時間（exposure period）に強く依存する。急速な可逆脱感作はミリ秒単位で生じ、減速は秒単位で生じ、a4s2 及び a7を含有するレセプターの不可逆な不活性化は時間の単位で生じ、そしてそのアップレギュレーションは日数単位で生じる。
【００１２】
換言すると、ニコチン"アゴニスト"の作用は実際に神経ニコチンレセプターの半アゴニズム、不活性化及び（又は）脱感作に起因するであろう。同様に、神経性ニコチンレセプターチャネル遮断剤の適度の濃度は上記症状でニコチンアゴニストに関して報告されているのと同一の作用を生じる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明
本発明者は 不飽和1-アミノアルキルシクロヘキサン類が著しくかつ予測できないNMDA, 5HT3 及びニコチンレセプターアンタゴニスト活性を有することを見出した。上記性質のために、この物質に対して、グルタミン酸電伝達, セロトニン伝達及びニコチン伝達、免疫調節作用及び非感染症性質の障害が関与する広範なCNS疾患の治療に関して研究がなされた。これらの化合物は、薬学的に許容し得る希釈剤、キャリヤー又は賦形剤１種以上と共にある、その薬学的調合物の形であるのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、NMDA, 5HT3, 及びニコチンレセプターアンタゴニストとしての不飽和1-アミノアルキルシクロヘキサン類である新規医薬化合物及びその薬学的調合物を提供することである。本発明の別の目的は、本発明の化合物を用いて又はこれを含む薬学的調合物を用いてグルタミン酸伝達障害, セロトニン伝達障害及びニコチン伝達障害が関与する、望まれないCNS疾患を治療、排除、緩和、一時的緩和又は改善の新規方法、免疫調節障害を治療する新規方法及び感染症を治療する新規方法を提供することである。本発明の更なる目的は、有効成分としての不飽和1-アミノアルキルシクロヘキサン類の製造方法を提供する。また別の目的は以下に明らかにされ、そしてまた別の目的は当業者に明らかであろう。
【本発明の要約】
【００１５】
それゆえ、本発明者らが本発明によって構成されると信じるものは、就中、以下の文言に要約され得る。
【００１６】
次式Ｉ、すなわち
【００１７】
【化１】
2005508381.tif 000002
【００１８】
［式中、
−  Ｒ*は−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または一緒になってアルキレン（Ｃ2〜Ｃ10）またはアルケニレン（Ｃ2〜Ｃ10）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ1-6アルキル及び／またはＣ2-6アルケニルによって置換されている３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５は、独立して、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５は、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成し、
−  Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン
から選択され、
及び但し、Ｒｐ及びＲｑのうちの少なくとも一つは水素ではなく、かつＲｒ及びＲｓのうちの少なくとも一つは水素ではなく、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合は、-（Ａ）ｎ-（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、及びそれの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩；
ＮＭＤＡアンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【００１９】
【化２】
2005508381.tif 000003
【００２０】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または、窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって、二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵとまたはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法；
免疫調節効能、抗マラリア効能、抗ボルナウイルス効能、もしくは抗Ｃ型肝炎効能、抗トリパノソーマ効能及び抗ＨＳＶ効能に基づいて化合物が選択される症状の軽減のための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【００２１】
【化３】
2005508381.tif 000004
【００２２】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または、窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法；
次の症状、すなわち
・発作中の虚血、トラウマ、低酸素症、低血糖症、緑内障及び肝性脳障害から選ばれる興奮毒性、
・アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ神経変性、オリーブ橋小脳萎縮、ツレット症候群、運動ニューロン疾患、ミトコンドリア機能障害、コルサコフ症候群及びクロイツフェルトヤーコプ病から選ばれる慢性神経変性病、
・慢性苦痛、薬物耐性、依存及び嗜癖（例えば、オピオイド、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン及びアルコール）から選ばれる中枢神経系の長期間形成変化(long term plastic change)に関連する他の疾患、及び
・てんかん、遅発性ジスキネジー、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジー、総合失調症、不安、うつ病、急性痛、痙性及び耳鳴
からなる群から選ばれる、ＮＭＤＡアンタゴニストによって治療可能な症状の軽減のための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【００２３】
【化４】
2005508381.tif 000005
【００２４】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成し、またはＮ原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法；
５ＨＴ３レセプターアンタゴニストによって治療可能な症状の軽減のために動物生体を治療する方法であって、次式Ｉ：
【００２５】
【化５】
2005508381.tif 000006
【００２６】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、またはＮ原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素及び隣の炭素と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む上記方法；
神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【００２７】
【化６】
2005508381.tif 000007
【００２８】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素及び隣の炭素と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む、上記方法；
不安障害、抑うつ障害、総合失調症及び治療関連精神病、薬物及びアルコール乱用障害、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、小脳振せん、片頭痛、欲求障害、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、及び嘔吐からなる群から選ばれる、５ＨＴ３アンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【００２９】
【化７】
2005508381.tif 000008
【００３０】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む、上記方法；
ツレット症候群、不安障害、総合失調症、薬物乱用、ニコチン乱用、コカイン乱用、ジスキネジー（ハンティングトン病、Ｌ−ドーパ誘発性）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び痛みからなる群から選ばれる、神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療可能な症状を軽減するための動物生体の治療方法であって、次式Ｉ：
【００３１】
【化８】
2005508381.tif 000009
【００３２】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−１−エン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，３−ジエン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩の上記症状の軽減に有効な量を動物生体に投与する段階を含む、上記方法；
上記方法に関連して定義された式Ｉの化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩を、このような方法に使用するための薬剤の製造に使用する方法、及び
次式Ｉ：
【００３３】
【化９】
2005508381.tif 000010
【００３４】
［式中、
−  Ｒ*は、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、
−  ｎ＋ｍは、０、１または２であり、
−  Ａは、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択され、
−  Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、または、一緒になって、アルキレン（Ｃ２〜Ｃ１０）またはアルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１０）を形成するか、または窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−６アルキル及び／またはＣ２−６アルケニルによって置換された３〜７員のアザシクロアルカンもしくはアザシクロアルケンを形成し、
−  Ｒ5は、独立して、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ2〜Ｃ6）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ2〜Ｃ6）からなる群から選ばれるか、またはＲ5は、それが結合する炭素原子及び隣の炭素原子と組合わさって二重結合を形成し、
−  Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、線状もしくは分枝状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及び線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選ばれるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合する炭素及び隣の炭素と組合わさって二重結合を形成することができるか、またはＲｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、それが結合するＵともしくはＹと二重結合を形成することができ、
但し、Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
シクロヘキサン、
シクロヘキセ−２−エン、
シクロヘキセ−３−エン、
シクロヘキサ−１，４−ジエン、
シクロヘキサ−１，５−ジエン、
シクロヘキサ−２，４−ジエン、及び
シクロヘキサ−２，５−ジエン、
から選択され、
及び但し、Ｒｐ及びＲｑのうちの少なくとも一つは水素ではなく、及びＲｒ及びＲｓのうちの少なくとも一つは水素ではなく、
及び但し、Ｕ−Ｚがシクロヘキサンである場合には、−（Ａ）ｎ−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ及びＲｓのうちの少なくとも一つは、線状もしくは分枝状低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）または線状もしくは分枝状低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）である］
で表されるものから選ばれる化合物、それの光学異性体、及びそれの薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩を、一種または二種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形薬及び／またはキャリアと組み合わせて含む薬学的調合物。
【本発明の詳細な説明】
【００３５】
以下の説明及び詳細な例は、例示の目的でのみ挙げたものであり、本発明を限定するものとは解釈するべきではない。
反応式：例１及び２
【００３６】
【化１０】
2005508381.tif 000011
【００３７】
例１
３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（５）
ａ）エチル２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）アセテート（２）
無水ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中のトリエチルホスホノアセテート（４９.３２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、アルゴン雰囲気下に、ＮａＨ（８.８ｇ、２２２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）を、氷水で冷却しながら少しずつ加えた。攪拌を室温で１時間続け、次いで３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（３０.８５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて加え、そして得られた混合物を２２時間還流した。次いで、これを、氷（４００ｇ）に注ぎ入れ、そして生成物をジエチルエーテル（４×１５０ｍｌ）で抽出し、そして抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、油性の残留物を１４５℃（１１ｍｍＨｇ）で蒸留すると、上記の“２”が油性物として３６.８ｇ（８６%）得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９６及び０.９８（全１２Ｈ、双方ともｓ、３，５−ＣＨ３）；１.２７（３Ｈ、ｔ、ＣＨ３−エチル）；１.３３（２Ｈ、ｍ、４−ＣＨ２）；１.９５及び２.６５（全４Ｈ、双方ともｓ、２，６−ＣＨ２）；４.１４（２Ｈ、ｑ、ＣＨ２−エチル）及び５.６９ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、＝Ｃ−Ｈ）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エタノール（３）
無水エーテル（６０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１.７ｇ、４５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、エーテル（２０ｍｌ）中のアセテート２（３.２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を氷水で冷却しながら滴下した。攪拌を１時間続け、そして残留ＬｉＡｌＨ４を水で分解した。水性相を分離し、そしてエーテル（３０ｍｌ）で二度抽出した。各抽出液を一緒にしたものを塩水（５０ｍｌ）で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下に濃縮した後、油性の残留物を、球管短行程蒸留（１５０〜１７０ｏＣ、１１ｍｍＨｇ）によって精製すると、上記の“３”が油性物として得られた（２.３ｇ、８９%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９２（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＨ）；１.２８（２Ｈ、ｓ、４−ＣＨ２）；１.８７及び１.９４（全４Ｈ、双方ともｓ、２，６−ＣＨ２）；４.１６（２Ｈ、ｄ、７Ｈｚ、ＣＨ２Ｏ）及び５.５０ｐｐｍ（１Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、＝Ｃ−Ｈ）。
ｃ）２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）アセトアミド（４）
ジエチルエーテル（５ｍｌ）中のアルコール３（０.８ｇ、４.７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油（０.２２ｍｍｏｌ）中の５５％分散液０.２２ｇ）を加えた。この反応混合物を−１０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル（３ｍｌ）中のトリクロロアセトニトリル（０.６８ｇ、４.７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を放置して温度を室温に高め、そして溶剤を蒸発させた。メタノール（０.０１８ｍｌ）を含むペンタン（８ｍｌ）を、その残留物に加えた。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして蒸発処理した。残留油をキシレン（１０ｍｌ）中に溶解し、そして１０時間還流した。キシレンの主量を減圧下（１１ｍｍＨｇ）に留去し、そして残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル、１０：１）によって精製すると、上記の“４”が油性物として得られた（０.９８ｇ、６６%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９５（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.１８（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.１〜１.５（２Ｈ、ｍ、４−ＣＨ２）；１.３２（２Ｈ、ｄ、１５Ｈｚ、２，６−ＣＨ２）；２.１５（２Ｈ、ｄ、１５Ｈｚ、２，６−ＣＨ２）；５.０８（１Ｈ、ｄ、１１Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.１３（１Ｈ、ｄ、１８Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.８５（１Ｈ、ｄｄ、１８及び１１Ｈｚ、−ＨＣ＝）及び６.７ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。
ｄ）３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（５）
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中にアミド４（０.３２ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ粉末（０.４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で７日間攪拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、そして室温で一晩攪拌した。生成物をヘキサン（３×１０ｍｌ）で抽出した。各抽出物を一緒にしたものを、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＯＨで乾燥し、そしてセライトパッドを通して濾過した。得られたこの溶液に、無水エチルエーテル中の４ＭＨＣｌ（０.５ｍｌ）を加え、そして溶剤を蒸発させた。残留物を、アセトニトリル（１０ｍｌ）で処理し、そして析出物をフィルター上に集めそして減圧下にＰ２Ｏ５上で乾燥すると、上記の“５”が無色の固形物として得られた（０.１２ｇ、５３%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９８及び１.０１（全１２Ｈ、双方ともｓ、３，５−ＣＨ３）；１.１９及び１.２９（全２Ｈ、双方ともｄ、１４Ｈｚ、４−ＣＨ２）；１.６２（２Ｈ、ｄ、１３.５Ｈｚ、２，６−ＣＨ２）；１.７２（２Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｈ２Ｏ）；２.１６（２Ｈ、ｄ、１３.５Ｈｚ、２，６−ＣＨ２）；５.４６及び５.７３（２Ｈ、双方ともｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ２）；６.１６（１Ｈ、ｄｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ）及び８.２４ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
例２
Ｎ，３，３，５，５−ペンタメチル−１−ビニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（７）
ａ）メチル３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシルカルバメート（６）
ＴＨＦ（６ｍｌ）中にアミン塩酸塩５（０.２５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０.７３ｇ、６.９ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で１時間攪拌した。クロロ蟻酸メチル（０.２７ｍｌ、３.４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で１５時間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、濾過しそして蒸発乾固した。得られた粗製生成物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（軽石油エーテル−酢酸エチル、１０：１）によって精製すると、上記“６”が、融点が６１〜６３℃の無色の固形物として得られた（０.２４ｇ、８７%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９２及び１.１５（全１２Ｈ、双方ともｓ、３，５−ＣＨ３）；１.００〜１.４０（４Ｈ、ｍ、４−ＣＨ２及び２，６−ＣＨ）；２.００（２Ｈ、ｄ、１４Ｈｚ、２，６−ＣＨ）；３.６２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｎ）；４.７２（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；５.００及び５.０６（全２Ｈ、双方ともｄ、１０.５及び１７Ｈｚ，＝ＣＨ２）及び５.８３ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄ、１０.５及び１７Ｈｚ、＝ＣＨ）。
ｂ）Ｎ，３，３，５，５−ペンタメチル−１−ビニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（７）
ＴＨＦ（２２ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ４（０.２８ｇ、７.４ｍｍｏｌ）及びカルバメート６（０.２２ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を含む混合物を１２時間還流した。次いで、氷浴中で冷却し、そして水（２０ｍｌ）を滴下した。生じた懸濁液をヘキサン（３×２０ｍｌ）で抽出し、そして各抽出物を一緒にしたものを塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。この抽出物をＮａＯＨ上で乾燥し、濾過しそしてジエチルエーテル中の２.４ＭＨＣｌ溶液（１ｍｌ）で処理した。生じた懸濁液を次いで蒸発乾固した。その残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）で処理した。生じた析出物をフィルター上に集め、そして減圧下にＰ２Ｏ５上で乾燥すると、上記の“７”が無色の固形物として得られた（０.１１ｇ、５２%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：１.００及び１.０２（全１２Ｈ、双方ともｓ、３，５−ＣＨ３）；１.２３及び１.３２（全２Ｈ、双方ともｄ、１５Ｈｚ、４−ＣＨ２）；１.７２（２Ｈ、ｄ、１３Ｈｚ、２，６−ＣＨ）；２.１５（２Ｈ、ｄ、１３Ｈｚ、２，６−ＣＨ）；２.４５（３Ｈ、ｔ、５Ｈｚ、ＣＨ３Ｎ）；５.６４及び５.６９（全２Ｈ、双方ともｄ、１１及び１７Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.９８（１Ｈ、ｄｄ、１１及び１７Ｈｚ、＝ＣＨ）及び９.３０ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：  例３及び４
【００３８】
【化１１】
2005508381.tif 000012
【００３９】
例３
１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（１１）
ａ）１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノール（８）
アリルマグネシウムブロミドの攪拌された１Ｍエーテル性溶液（６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）に、無水エーテル（２０ｍｌ）中の３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（３.８６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を、周囲温度で１時間攪拌しそして１０分間、還流下に沸騰させた。次いで、氷水で冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍｌ）で注意深く処理した。有機相を分離し、そして水及び塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、この溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下に分別蒸留すると、９８〜１００ｏＣ/１２ｍｍＨｇの沸点を有する３.５ｇ（７２%）の上記“８”が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.８８（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３ｅｑ）；１.２０（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３ａｘ）；０.９５−１.６０（６Ｈ、ｍ、２，４，６−ＣＨ２）；２.１５（２Ｈ、ｄ、７.５Ｈｚ、ＣＨ２Ｃ＝）；４.９５〜５.３０（２Ｈ、ｍ、＝ＣＨ２）及び５.６５〜６.２０ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）。
ｂ）１−アリル−１−アジド−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン（９）及び１−メチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エチルアジド（１０）
無水ベンゼン（２０ｍｌ）中のシクロヘキサノール８（１.９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下に、アジドトリメチルシラン（１２ｍｍｏｌ）を加えた。これの冷却された溶液（５℃）に、シリンジを用いてＢＦ３*ＯＥｔ２（１２ｍｍｏｌ）を２０分以内にゆっくりと加えた。この混合物を６時間攪拌し、次いで水をゆっくりと加えた。有機相を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ついで塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過しそして温度を２５℃未満に維持しながら溶剤を蒸発させると油性物が得られ、これを、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（軽石油エーテル）により分離した。Ｒｆ値（ヘキサン）が０．８５の画分を集めた。溶剤を蒸発させると、上記の“９”が無色の油性物として得られた（０.２６ｇ、１１.７%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０．８９（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３ｅｑ）；０.９０（１Ｈ、ｄ、１４Ｈｚ、４−ＣＨａｘ）；１.０５（２Ｈ、ｄ、１４Ｈｚ、２，６−ＣＨａｘ）；１.１８（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３ａｘ）；１.３７（１Ｈ、ｄ、１４Ｈｚ、４−ＣＨｅｑ）；１.６０（２Ｈ、ｄ、１４Ｈｚ、２，６−ＣＨｅｑ）、２.２９（２Ｈ、ｄ、７Ｈｚ、ＣＨ２Ｃ＝）；４.９５〜５.２５（２Ｈ、ｍ、＝ＣＨ２）及び５.６５〜６.１５ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）。
【００４０】
追加の画分（Ｒｆ値０.６５（ヘキサン））を蒸発処理すると、０.４２５ｇ（２０.３%）のアジド１０が無色の油性物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９１（６Ｈ、ｓ）、０.９４（３Ｈ、ｓ）及び０.９６（３Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３）；１.２３（３Ｈ、ｄ、６.５Ｈｚ、１−ＣＨ３）；１.２６（２Ｈ、ｓ、４’−ＣＨ２）；１.８９（２Ｈ、ｓ）及び１.９６（２Ｈ、ｓ、２’，６’−ＣＨ２）；４.３１（１Ｈ、ｄｑ、６.５及び９.５Ｈｚ、１−ＣＨ）及び５.２１ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｍ、９.５Ｈｚ、＝ＣＨ）。
ｃ）１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（１１）
無水エーテル（４ｍｌ）中のアジド９（０.２２１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル（１０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０.１５２ｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に１０分間以内に滴下した。この混合物を４時間攪拌し、次いで２０%ＮａＯＨ水溶液（８ｍｌ）で処理した。水性相を分離し、そしてジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）で抽出した。各有機抽出物を一緒にしたものを塩水で洗浄し、そしてＮａＯＨ上で乾燥した。濾過した溶液を、ジエチルエーテル中の無水ＨＣｌ溶液で処理し、そして蒸発処理した。無水ジエチルエーテルを、固形残留物に加え、そしてフィルター上に集め、そして無水エーテルで洗浄すると、上記“１１”が無色の固形物として得られた（０.１０５ｇ、４７%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：１.０３（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３ｅｑ）；１.０６（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３ａｘ）；１.２９（２Ｈ、ｓ、４−ＣＨ２）；１.６３（２Ｈ、ｄ、１３Ｈｚ、２，６−ＣＨａｘ）；１.８０（２Ｈ、ｄ、１３Ｈｚ、２，６−ＣＨｅｑ）、２.７１（２Ｈ、ｄ、７Ｈｚ、ＣＨ２Ｃ＝）；５.１０〜５.４０（２Ｈ、ｍ、＝ＣＨ２）；５.７５〜６.２５（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）及び８.２５ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ３＋）。
例４
１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（２４）
無水ジエチルエーテル（４ｍｌ）中の１−メチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エチルアジド（１０）（０.３３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル（１５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０.１５２ｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に１０分間以内で滴下した。この混合物を４時間攪拌し、次いで２０％ＮａＯＨ水溶液（８ｍｌ）で処理した。水性相をエーテル（２×１５ｍｌ）で抽出した。各有機抽出物を一緒にし、塩水で洗浄しそしてＮａＯＨ上で乾燥した。濾過した溶液をエーテル中の無水ＨＣｌ溶液で処理し、そして減圧下に蒸発処理した。固形残留物に無水エーテルを加え、そしてフィルター上に集め、次いで無水エーテルで洗浄すると、上記“２４”が無色の固形物として得られた（０.１８ｇ、５４%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.８９（６Ｈ、ｓ）、０.９２（３Ｈ、ｓ）及び０.９８（３Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３）；１.２７（２Ｈ、ｓ、４’−ＣＨ２）；１.４７（３Ｈ、ｄ、６.５Ｈｚ、３−ＣＨ３）；１.８４（１Ｈ、ｄ、１３.５Ｈｚ、２’−ＣＨ）；１.８７（２Ｈ、ｓ、６’−ＣＨ２）、２.０６（１Ｈ、ｄ、１３.５Ｈｚ、２’−ＣＨ）；４.１７（１Ｈ、ｄｑ、６.５及び９.５Ｈｚ、２−ＣＨ）；５.３５（１Ｈ、ｄ、９.５Ｈｚ、＝ＣＨ）及び８.２５ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：例５、６及び７
【００４１】
【化１２】
2005508381.tif 000013
【００４２】
例５
１−（１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピペリジン塩酸塩（１３）
ａ）１−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセニル−１）ピペリジン（１２）
水を共沸蒸留によって除去しながら、ベンゼン中で加熱することによって、ピペリジン（１.２当量）及び３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンを縮合させて製造した。減圧蒸留条件下（１００ｏＣ/１０ｍｍＨｇ）に原料を除去することによって粗製生成物を得た。コハク油。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９４（６Ｈ、ｓ）及び０.９７（６Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３）；１.２５（２Ｈ、ｓ、４’−ＣＨ２）；１.４０−１.７０（６Ｈ、ｍ、ピペリジン３，４，５−ＣＨ２）；１.７６（２Ｈ、ｓ、６’−ＣＨ２）；２.６０〜２.８５（４Ｈ、ｍ、ピペリジン２，６−ＣＨ２）及び４.４０ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）。
ｂ）１−（１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピペリジン塩酸塩（１３）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエナミン１２（２.１ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０.６７５ｇ、１１.２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、そして亜鉛粉末（０.７４ｇ、１１.２５ｍｇＡ）を加えた。次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアリルブロミド（１.６３ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そしてこの混合物を周囲温度で６時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、そして生じた混合物をエーテルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。その残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン，ヘキサン中５%ＥｔＯＡｃ）により分離した。Ｒｆ値が０.８５（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，１３：２）の画分を集め、蒸発処理し、そしてエーテル中の無水ＨＣｌ溶液で処理した。析出物を濾過し、そしてヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で洗浄すると、上記の“１３”が無色固形物として得られた（０.７９ｇ、２９%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：１.０７（６Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３ｅｑ）、１.１０（６Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３ａｘ）；１.３４（１Ｈ、ｄ、１２.２Ｈｚ）及び１.４５（１Ｈ、ｄ、１２.２Ｈｚ、４’−ＣＨ２）；１.７０〜１.９５（６Ｈ、ｍ、２’，６’−ＣＨａｘ及びピペリジン３，５−ＣＨ、４−ＣＨ２，）；２.３７（２Ｈ、ｄ、１３.４Ｈｚ、２’，６’−ＣＨｅｑ）；２.４０〜２.７０（２Ｈ、ｍ、ピペリジン３，５−ＣＨ）；２.７６（２Ｈ、ｄ、７.２Ｈｚ、ＣＨ２Ｃ＝）；２.７５〜３.００（２Ｈ、ｍ、ピペリジン２，６−ＣＨ）；３.６４（２Ｈ、ｄ、１１.６Ｈｚ、ピペリジン２，６−ＣＨ）；５.１３（１Ｈ、ｄ、９.６Ｈｚ）及び５.２４（１Ｈ、ｄ、１７.８Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.８５〜６.１５（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）及び１０.７２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。
例６
１−[３，３，５，５−テトラメチル−１−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]ピペリジン塩酸塩（１４）
アリルブロミドの代わりに４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを用いて、化合物１３に使用した手順（例５、ｂ）に従いピペリジン１２から製造した。収率：２０%。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：１.０７及び１.０８（全１２Ｈ、双方ともｓ、３’，５’−ＣＨ３）、１.３２及び１.４４（２Ｈ、双方ともｄ、１４.２Ｈｚ、４’−ＣＨ２）；１.６９及び１.７６（６Ｈ、双方ともｓ、＝Ｃ（ＣＨ３）２）；１.６８〜１.９６（４Ｈ、ｍ、３，５−ＣＨ及び４−ＣＨ２）；１.８４（２Ｈ、ｄ、１３.４Ｈｚ、２’，６’−ＣＨａｘ）；２.３１（２Ｈ、ｄ、１３.４Ｈｚ、２’，６’−ＣＨｅｑ）；２.４０−２.８０（４Ｈ、ｍ、Ｎ（ＣＨ）２、３，５−ＣＨ）；２.６０（２Ｈ、ｄ、７.２Ｈｚ、ＣＨ２Ｃ＝）；３.６３（２Ｈ、ｄ、１０.４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）；５.３１（１Ｈ、ｔ、６.８Ｈｚ、＝ＣＨ）及び１０.５５ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
例７
１−[３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−プロピニル）シクロヘキシル]ピペリジン塩酸塩（１５）
アリルブロミドの代わりに３−プロモプロピンを使用して化合物１３に使用した手順（例５、ｂ）に従いピペリジン１２から製造した。収率：６%。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：１.０７（６Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３ｅｑ）、１.１１（６Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３ａｘ）；１.２３及び１.４４（全２Ｈ、双方ともｄ、１４.３Ｈｚ、４’−ＣＨ２）；１.７５〜２.００（４Ｈ、ｍ、ピペリジン３，５−ＣＨ、４−ＣＨ２，）；１.９１（２Ｈ、ｄ、１３.２Ｈｚ、２’，６’−ＣＨａｘ）；２.２８（１Ｈ、ｓ、ＨＣＣ）；２.３４（２Ｈ、ｄ、１３.２Ｈｚ、２’，６’−ＣＨｅｑ）；２.４０〜２.７０（２Ｈ、ｍ、ピペリジン３，５−ＣＨ）；２.８１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＣＣ）；２.８５〜３.１０（２Ｈ、ｍ、ピペリジン２，６−ＣＨ）；３.６９（２Ｈ、ｄ、１０.２Ｈｚ、ピペリジン２，６−ＣＨ）及び１１.１２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
反応式：例８及び９
【００４３】
【化１３】
2005508381.tif 000014
【００４４】
例８
２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）エタンアミン塩酸塩（１９）
ａ）エチル２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）アセテート（１６）
トリエチルオルトアセテート（１８.６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）、２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシリデン）エタノール（３）（４.６３ｇ、２５.４ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（０.１９ｍｌ、２.５ｍｍｏｌ）を含む混合物を１４５℃で１０時間加熱した。反応の間に、エタノールをこの混合物から留去した。この反応混合物を冷却し、そして水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れた。水性相をヘキサン（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして各有機相を一緒にしたものを５%ＫＨＳＯ４水溶液（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル、及び軽石油エーテル−酢酸エチル，１００：２）で精製すると、上記“１６”が油性物として得られた（４.６４ｇ、７３%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９１（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.０１（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.２３（３Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、エチルＣＨ３）１.００〜１.３０（４Ｈ、ｍ、４−ＣＨ２及び２，６−ＣＨ）；１.８６（２Ｈ、ｄ、１３Ｈｚ、２，６−ＣＨ）；２.２２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）；４.０８（２Ｈ、ｑ、７Ｈｚ、エチルＣＨ２）；５.０６及び５.０７（全２Ｈ、双方ともｄ、１１及び１７.５Ｈｚ、＝ＣＨ２）及び５.９５ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄ、１１及び１７.５Ｈｚ、−ＣＨ＝）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）酢酸（１７）
メタノール（２６ｍｌ）中にＮａＯＨ（１.０３ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）及びアセテート１６（１.３ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、３時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れた。水性相を、濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてヘキサン（３×３０ｍｌ）で抽出した。各有機相を一緒にしたものを塩水で洗浄し、そしてＣａＣｌ２上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル−酢酸エチル，１０：１）により精製すると、上記“１７”が、９２〜９４℃の融点を有する無色固形物として得られた（０.７ｇ、７１%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９２（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.０２（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.００−１.３０（４Ｈ、ｍ、４−ＣＨ２及び２，６−ＣＨ）；１.９０（２Ｈ、ｄ、１４Ｈｚ、２，６−ＣＨ）；２.２７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）；５.１１及び５.１３（全２Ｈ、双方ともｄ、１１及び１８Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.９９（１Ｈ、ｄｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ）及び１０.８０ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯＯＨ）。
ｃ）２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）アセトアミド（１８）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０.２５ｇ、２.２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.４５、２.２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のシクロヘキシル酢酸１７（０.４５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、そして氷浴中で冷却した。２５%ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍｌ）を一度に加え、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。析出物を濾別し、そしてジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機相を分離し、そして５%ＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍｌ）及び塩水で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル−酢酸エチル，４：１〜１：１）により精製すると、上記の“１８”が、４４〜４６℃の融点を有する無色固形物として得られた（０.３４ｇ、７６%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９１（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.０２（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.００〜１.３０（４Ｈ、ｍ、４−ＣＨ２及び２，６−ＣＨ）；１.８５（２Ｈ、ｄ、１４Ｈｚ、２，６−ＣＨ）；２.１３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）；５.１８及び５.１９（全２Ｈ、双方ともｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.４０及び５.６０（全２Ｈ、双方ともｂｒ ｓ、ＮＨ２）及び６.０３ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ）。
ｄ）２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）エタンアミン塩酸塩（１９）
ＴＨＦ（１８ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ４（０.４１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びアミド１８（０.３０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、１７時間還流した。次いで、氷浴中で冷却し、そして水（３０ｍｌ）を滴下した。生じた懸濁液をヘキサン（３×３０ｍｌ）で抽出し、そして各有機相を一緒にしたものを塩水で洗浄した。抽出物をＮａＯＨ上で乾燥し、濾過しそして約１０ｍｌ体積になるまで濃縮した。ジエチルエーテル中の４.８ＭＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を加え、そして生じた懸濁液を蒸発乾固した。残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）で処理し、そして析出物をフィルター上に集めそして減圧下にＮａＯＨ上で乾燥すると、上記の“１９”が無色固形物として得られた（０.１６ｇ、５０%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.８９（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；１.０２（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ３）；０.９０〜１.８０（８Ｈ、ｍ、環プロトン及びエタンアミン−２−ＣＨ２）；２.９２（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＨ２Ｎ）；５.０５及び５.１５（２Ｈ、双方ともｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.７７（１Ｈ、ｄｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ）及び８.１０ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
例９
３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン塩酸塩（３２）
トリエチルアミン（０.２５ｍｌ、１.７６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０.３８ｍｌ、１.７６ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（６ｍｌ）中の酸１７（０.３６ｇ、１.６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２時間還流し、室温に冷却しそして蒸発乾固した。低温の（約５℃）濃ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）を残留物に加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、そして１０%ＮａＯＨ水溶液を加えて強アルカリ性にした。この混合物にヘキサン（２０ｍｌ）を加え、そして両方の相を濾過した。析出物をヘキサン（２×５ｍｌ）及び水（２×５ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機相を分離した。水性相をヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。各有機相を一緒にしたものを塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＯＨ上で乾燥しそして濾過した。ジエチルエーテル中の４.８ＭＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を加え、そして生じた懸濁液を蒸発処理した。残留物を、アセトニトリルから再結晶化し、そして減圧下にＰ２Ｏ５上で乾燥すると、上記の“３２”が無色の固形物として得られた（０.１ｇ、４３%）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９０及び０.９２（全１２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ３）；１.２３（２Ｈ、ｓ、ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ２）；１.８６及び１.９２（全４Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ２）；２.４９（２Ｈ、ｑ、７Ｈｚ、プロパンアミン−２−ＣＨ２）；２.９８（２Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、プロパンアミン−１−ＣＨ２）；５.１５（１Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、＝ＣＨ−）及び８.３０ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：例１０及び１１
【００４５】
【化１４】
2005508381.tif 000015
【００４６】
例１０
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エタンアミン塩酸塩（２２）
ａ）３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデンアセトニトリル（２０）
鉱油中の６０%ＮａＨ分散液（０.９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、氷水で冷却しながら、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（４.２５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（３.０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、そして得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。各有機相を一緒にしたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル−酢酸エチル，１０：１）により精製すると、上記“２０”が無色の油性物として得られた（２.３８ｇ、７１%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９７及び１.０１（全１２Ｈ、双方ともｓ、３’，５’−ＣＨ３）；１.３６（２Ｈ、ｓ、４’−ＣＨ２）；２.０１（２Ｈ、ｓ、２’−ＣＨ２）；２.２６（２Ｈ、ｓ、６’−ＣＨ２）及び５.１４ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エタンアミン塩酸塩（２２）
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０.６８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で冷却し、そしてジエチルエーテル中の１ＭＺｎＣｌ２溶液（９ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１５分間攪拌し、そして温度を０〜５℃に維持しながら、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中のニトリル２０（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、氷浴を取り外し、そして得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。水（３０ｍｌ）及び２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を、氷浴で冷却しながら加えた。水性相をジエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で抽出した。各有機相を一緒にしたものを塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａＯＨ上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。残留物を、１６０℃/２０ｍｍＨｇで球管短行程蒸留によって精製した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、そしてジエチルエーテル中の４.８ＭＨＣｌ溶液（３ｍｌ）を加えた。生じた析出物をフィルター上に集め、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａＯＨ上で減圧下に乾燥すると、“２２”が無色の固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９１及び０.９２（全１２Ｈ、双方ともｓ、３’，５’−ＣＨ３）；１.２８（２Ｈ、ｓ、４’−ＣＨ２）；１.８９及び１.９３（全４Ｈ、双方ともｓ、２’，６’−ＣＨ２）；３.６２（２Ｈ、ｄ、７Ｈｚ、ＣＨ２Ｎ）；５.４１（１Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、−Ｃ＝ＣＨ）及び８.３ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
例１１
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン塩酸塩（２３）
ａ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロピオニトリル（２１）
ジエチル（１−シアノエチル）ホスホネートを用いて化合物２０に用いた手順（例１０、ａ）に従い製造した。ニトリル２１が、４１％の収率で無色の油性物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９６及び１.００（全１２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ３）；１.３４（２Ｈ、ｓ、ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ２）；１.９１（３Ｈ、ｓ、プロピオニトリル−３−ＣＨ３）；２.０４及び２.２８ｐｐｍ（全４Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ２）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン塩酸塩（２３）
化合物２２に使用した手順（例１０、ｂ）に従いニトリル２１から製造した。アミン塩酸塩２３が無色の固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９２及び０.９３（全１２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ３）；１.２７（２Ｈ、ｓ、ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ２）；１.８９（３Ｈ、ｓ、プロパンアミン−３−ＣＨ３）；１.９９及び２.０１（全４Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ２）；３.６４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、プロパンアミン−１−ＣＨ２）及び８.４０ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：例１２
【００４７】
【化１５】
2005508381.tif 000016
【００４８】
例１２
（Ｅ，Ｚ）−１−（３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（２８）
ａ）１−アリル−３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキサノール（２６）
アリルマグネシウムブロミドの攪拌された１Ｍエーテル性溶液（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に、無水エーテル（５ｍｌ）中の３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキサノン（２５）（１.４７ｇ、８.０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、そして還流下に１０分間沸騰させた。次いで、氷水で冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、そして水及び塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲル（軽石油エーテル）を用いてカラムクロマトグラフィで精製した。Ｒｆ値０.７（ヘキサン：ＥｔＯＡＣ、１３：２）の画分を集めた。溶剤を蒸発させると、“２６”が無色の油性物として得られた（１.３５ｇ、７４%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.７４（６Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、２ＣＨ３（エチル））；０.８８（３Ｈ、ｓ、５−ＣＨ３ｅｑ）；１.１９（３Ｈ、ｓ、５−ＣＨ３ａｘ）；０.８０〜２.０５（１０Ｈ、ｍ、２，４，６−ＣＨ２及び２ＣＨ２（エチル））；２.１４（２Ｈ、ｄ、７Ｈｚ、ＣＨ２Ｃ＝）；４.９５〜５.３０（２Ｈ、ｍ、＝ＣＨ２）及び５.６５〜６.２０ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）。
ｂ）（Ｅ，Ｚ）−１−メチル−２−（３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキシリデン）エチルアジド（２７）
化合物９及び１０に使用した手順（例３、ｂ）に従いシクロヘキサノール２６から製造した。アジド２７が、１５％の収率で無色の油性物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.７３及び０.７４（全６Ｈ、双方ともｔ、７Ｈｚ、２ＣＨ３エチル）；０.９１、０.９４及び０.９７（全６Ｈ、全てｓ、５’，５’−ＣＨ３）；１.１０〜１.４５（４Ｈ、ｍ、２ＣＨ２エチル）；１.２２（３Ｈ、ｄ、６.５Ｈｚ、１−ＣＨ３）；１.２６（２Ｈ、ｓ、４’−ＣＨ２）；１.８９（２Ｈ、ｓ）及び１.９７（２Ｈ、ｍ、２’，６’−ＣＨ２）；４.０８〜４.４８（１Ｈ、ｍ、１−ＣＨ）及び５.１８ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｍ、９.５Ｈｚ、＝ＣＨ）。
ｃ）（Ｅ，Ｚ）−１−（３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（２８）
化合物２４に使用した手順（例４）に従いアジド２７から製造した。アミン塩酸塩２８が、１６％の収率で無色の固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.７２（６Ｈ、ｂｒ ｔ、７Ｈｚ、２ＣＨ３エチル）、０.９０、０.９２及び０.９８（全６Ｈ、全てｓ，５’，５’−ＣＨ３）；１.２５（６Ｈ、ｍ、４’−ＣＨ２及び２ＣＨ２エチル）；１.４７（３Ｈ、ｄ、６.５Ｈｚ、２−ＣＨ３）；１.７０〜２.２５（２Ｈ、ｂｒＡＢｑ、１３Ｈｚ、２’−ＣＨ２）；１.８７（２Ｈ、ｓ、６’−ＣＨ２）、４.１８（１Ｈ、ｍ、２−ＣＨ）；５.３４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、９.５Ｈｚ、＝ＣＨ）及び８．３８ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：例１３
【００４９】
【化１６】
2005508381.tif 000017
【００５０】
例１３
２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（３１）
ａ）２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパノール（２９）
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のアセテート２（２.１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル中の１.６ＭＭｅＬｉ溶液（２６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、氷浴中で冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を滴下した。水性相をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。各有機相を一緒にしたものを塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。残留物を球管短行程蒸留（１００ｏＣ/４ｍｍＨｇ）で精製すると、“２９”が無色の油性物として得られた（１.８６ｇ、８６%）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９１及び０.９６（全１２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ３）；１.２５（２Ｈ、ｓ、ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ２）；１.３８（６Ｈ、ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）；１.７９及び２.２３（双方とも２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ２）及び５.３９ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ−）。
ｂ）２−アジド−２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパン（３０）
ベンゼン中（４.５ｍｌ）にアルコール２９（０.４２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（０.３１ｍｌ、２.４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、氷浴で冷却しながら、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０.３ｍｌ、２.４ｍｍｏｌ）を三分間かけて加えた。この反応混合物を５〜１０℃で１時間かけて攪拌し、そして短いシリカゲルカラムを通して濾過した。得られた溶液を蒸発処理し、そして残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル）により精製したところ、“３０”が無色の油性物として得られた（０.３０ｇ、６４%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９２及び０.９８（全１２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ３）；１.２７（２Ｈ、ｓ、ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ２）；１.４０（６Ｈ、ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ３）；１.８５及び２.２３（双方とも２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ２）及び５.２７ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ−）。
ｃ）２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（３１）
アミン２４（例４）と同じ手順でアジド３０から製造した。アミン塩酸塩３１が、６９％の収率で無色の固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９１及び０.９８（全１２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ３）；１.２６（２Ｈ、ｓ、ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ２）；１.６８（６Ｈ、ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ）；１.８４及び２.１０（双方とも２Ｈ、双方ともｓ、ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ２）；５.１５（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ−）及び８.５ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：例１４及び１５
【００５１】
【化１７】
2005508381.tif 000018
【００５２】
例１４
３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（３５）
ａ）３−アジド−１，５，５−トリメチル−１−シクロヘキセン（３４）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（０.８１ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した懸濁液に、５３%Ｈ２ＳＯ４水溶液（８ｍｌ）を滴下した。この混合物を１０分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキサノール（３３）（０.７０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を２０時間攪拌し、氷水中に注ぎ入れ、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過しそして温度を２５℃未満に維持しながら溶剤を蒸発させると油性物が得られ、これを、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ（軽石油エーテル）により分離した。Ｒｆ値０．８（ヘキサン）の画分を集めた。溶剤を蒸発させると、“３４”が無色の油性物として得られた（０.３６５ｇ、４４%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.８９及び１.０１（全６Ｈ、双方ともｓ、５，５−ＣＨ３）；１.３４（１Ｈ、ｍ、ｃ−４−ＣＨ）；１.５５〜１.９５（３Ｈ、ｍ、４−ＣＨ、６−ＣＨ２）；１.７１（３Ｈ、ｓ、１−ＣＨ３）；３.９０（１Ｈ、ｍ、３−ＣＨ）及び５.３９ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ、Ｃ＝ＣＨ）。
ｂ）３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（３５）
化合物１１に使用した手順（例３、ｃ）に従いアジド３４から製造した。アミン塩酸塩３５が、５７％の収率で無色固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.８９及び１.０３（全６Ｈ、双方ともｓ、５，５−ＣＨ３）；１.２５〜２.１５（４Ｈ、ｍ、４，６−ＣＨ２）；１.７２（３Ｈ、ｓ、３−ＣＨ３）；３.８８（１Ｈ、ｍ、１−ＣＨ）；５.４１（１Ｈ、ｓ、Ｃ＝ＣＨ）及び８.４０ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
例１５
１，３，５，５−テトラメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（４０）
ａ）１，３，５，５−テトラメチル−１，３−シクロヘキサジエン（３７）及び１，５，５−トリメチル−３−メチレン−１−シクロヘキセン（３８）混合物
メチルマグネシウムヨージドの２Ｍエーテル性溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）に、無水エーテル（１５ｍｌ）中の３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３６）（１.３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を１時間攪拌し、氷水で冷却し、そして１５%ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液（１５ｍｌ）で注意深く処理した。この混合物を更に１時間攪拌した。有機相を分離し、そして水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル、Ｒｆ値０.９５（ヘキサン））によって精製すると、“３７”と“３８”との混合物が油性物として得られた（０.９５５ｇ、７０%）（７：１０，ＧＣにより測定）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.８９、０.９８及び１.０３（全１０.２Ｈ、全てｓ、５，５−ＣＨ３）；１.５５〜２.２０（全１２.６Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｃ＝及びＣＨ３Ｃ＝）；４.６９（２Ｈ、ｄｍ、４Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.０６（０.７Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）；５.５０（０.７Ｈ、ｓｅｐｔ、１.５Ｈｚ、＝ＣＨ）及び５.９２ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）。
ｂ）３−アジド−１，５，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセン（３９）
化合物３４に用いた手順（例１４、ａ）に従い３７/３８混合物から製造した。アジド３９が、４３％の収率で無色の油性物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９３及び０.９９（全６Ｈ、双方ともｓ、５，５−ＣＨ３）；１.３１（３Ｈ、ｓ、１−ＣＨ３）；１.３６及び１.６２（全２Ｈ、双方ともｄ、１３Ｈｚ、４−ＣＨ２）；１.７２（５Ｈ、ｓ、１−ＣＨ３、６−ＣＨ２）；５.３２（１Ｈ、ｓ、Ｃ＝ＣＨ）。
ｃ）１，３，５，５−テトラメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（４０）
化合物１１に使用した手順（例３、ｃ）に従いアジド３９から製造した。アミン塩酸塩４０が、６０％の収率で無色の固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９６及び１.０７（全６Ｈ、双方ともｓ、５，５−ＣＨ３）；１.５６（３Ｈ、ｓ、１−ＣＨ３）；１.７３（３Ｈ、ｓ、３−ＣＨ３）；１.６０〜２.０５（４Ｈ、ｍ、４，６−ＣＨ２）；５.４９（１Ｈ、ｓ、Ｃ＝ＣＨ）及び８.２７ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：例１６
【００５３】
【化１８】
2005508381.tif 000019
【００５４】
例１６
１，３，ｔｒａｎｓ−５−トリメチル−ｃｉｓ−３−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４５）
ａ）３，５−ジメチル−３−ビニルシクロヘキサノン（４２）
ＴＨＦ中のビニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（９０ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に、ドライアイス−アセトン浴中で−２０℃に冷却し、そしてＣｕＣｌ（４.４５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（４１）（３.７３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−２０℃に維持しながら滴下した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を２時間放置して室温温度にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を、氷浴で冷却しながら十分に加えた。次いで、ヘキサン（１５０ｍｌ）を加え、そして水性相を分離し、次いでヘキサン（２×１００ｍｌ）で抽出した。各有機抽出物を一緒にしたものを、２０%酢酸水溶液（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄した。抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。粗製生成物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル−酢酸エチル，２０：１）により精製すると、“４２”が無色の油性物として得られた（２.４ｇ、５２%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９９（３Ｈ、ｄ、６Ｈｚ、５−ＣＨ３）；１.１１（３Ｈ、ｓ、３−ＣＨ３）；１.２−２.６（７Ｈ、ｍ、環プロトン）；４.９４及び５.０１（全２Ｈ、双方ともｄ、１７及び１０.５Ｈｚ、ＣＨ２＝）及び５.６４ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄ、１７及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ）。
ｂ）１，３，ｔｒａｎｓ−５−トリメチル−ｃｉｓ−３−ビニルシクロヘキサノール（４３）
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のケトン４２（１ｇ、６.６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル中の１.６Ｍメチルリチウム溶液（１２ｍｌ、１９.６ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を０〜５℃で１時間で攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を十分に加えた。水性相を分離し、そしてジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）で抽出した。各有機相を一緒にしたものを、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。抽出物を濾過しそして蒸発処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル中３%酢酸エチル）で精製した。シクロヘキサノール４３（０.８２ｇ、７４%）が無色の油性物として得られ、これを、特性付けすることなく次の段階で使用した。
ｃ）１−アジド−１，３，ｔｒａｎｓ−５−トリメチル−ｃｉｓ−３−ビニルシクロヘキサン（４４）
化合物９に使用した手順（例３、ｂ）に従いシクロヘキサノール４３から製造した。アジド４４が、１７％の収率で無色の油性物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９４（３Ｈ、ｄ、６.５Ｈｚ、５−ＣＨ３）；０.９７（３Ｈ、ｓ、３−ＣＨ３）；１.２７（３Ｈ、ｓ、１−ＣＨ３）；０.７〜２.０（７Ｈ、ｍ、環プロトン）；４.９５及び４.９７（全２Ｈ、双方ともｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ２）及び５.７７ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ）。
ｄ）１，３，ｔｒａｎｓ−５−トリメチル−ｃｉｓ−３−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４５）
化合物１１に使用した手順（例３、ｃ）に従いアジド４４から製造した。アミン塩酸塩４５が、３２％の収率で無色の固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９２（３Ｈ、ｄ、６.５Ｈｚ、５−ＣＨ３）；０.９６（３Ｈ、ｓ、３−ＣＨ３）；１.４５（３Ｈ、ｓ、１−ＣＨ３）；０.８〜２.１（９Ｈ、ｍ、２，４，６−ＣＨ２、５−ＣＨ及びＨ２Ｏ）；４.９４及び４.９７（２Ｈ、双方ともｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ２）；５.７６（１Ｈ、ｄｄ、１８及び１１Ｈｚ、＝ＣＨ）及び８.２６ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
反応式：例１７
【００５５】
【化１９】
2005508381.tif 000020
【００５６】
例１７
２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−４−ペンテニルアミン塩酸塩（４９）
ａ）エチル２−シアノ−２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）アセテート（４７）
塩化銅（Ｉ）（０.０５ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に、エチルエーテル中の冷却（−１０℃）された１Ｍメチルマグネシウムヨージド（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）に加え、そして５分間攪拌した。次いで、温度を０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のアセテート４６（２.５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間内に滴下した。この混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル−酢酸エチル、２０：１）により精製すると、“４７”が無色の油性物として得られた（１.５ｇ、５６.５%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：１.０１、１.０７及び１.０９（全１２Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３）；１.００〜１.８５（６Ｈ、ｍ、環ＣＨ）；１.３０（３Ｈ、ｓ、１’−ＣＨ３）；１.３３（３Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、ＣＨ３−エチル）；３.４４（１Ｈ、ｓ、２−ＣＨ）及び４.２７ｐｐｍ（２Ｈ、ｑ、７Ｈｚ、ＯＣＨ２）。
ｂ）エチル２−シアノ−２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−４−ペンテノエート（４８）
無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のシアノアセテート４７（１.２５ｇ、４.７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０.２８４ｇ、７.０９ｍｍｏｌ；６０%鉱油分散液）に加えた。この混合物を５０℃で３０分間攪拌し、そして２０℃に冷却した。これにアリルブロミド（０.８６ｇ、７.１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で３時間攪拌し、次いで５０℃で３０分間攪拌した。この混合物を冷却し、水で処理しそしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で、次いで塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発処理した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（軽石油エーテル-酢酸エチル、２０：１）により精製すると、“４８”が無色の油性物として得られた（０.９２ｇ、６３.７%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：０.９８（６Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３ｅｑ）；１.１１（６Ｈ、ｓ、３’，５’−ＣＨ３ａｘ）；１.００〜１.８５（６Ｈ、ｍ、環ＣＨ）；１.３１（３Ｈ、ｔ、７Ｈｚ、ＣＨ３−エチル）；１.３３（３Ｈ、ｓ、１’−ＣＨ３）；２.４２及び２.８６（全２Ｈ、双方ともｄｄ、１３及び７Ｈｚ、３−ＣＨ２）；４.０２（２Ｈ、ｑ、７Ｈｚ、ＯＣＨ２）；５.０５〜５.３７（２Ｈ、ｍ、＝ＣＨ２）及び５.５５〜６.０５ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）。
ｃ）２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−４−ペンテニルアミン塩酸塩（４９）
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のエステル４８（０.９ｇ、２.９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０.５３ｍｌ、２.９５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０.２５ｇ、５.９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１７５〜１８０℃で３時間攪拌し、次いで冷却し、そして水（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を、水、次いで塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして１０ｍｌ体積になるまで濃縮した。得られた溶液を、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０.２５ｇ、６.６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、そして還流下に３時間攪拌した。得られた混合物を冷却しそして２０%ＮａＯＨ水溶液で処理し、そしてジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し、ＮａＯＨ上で乾燥し、濾過し、そしてジエチルエーテル中の無水ＨＣｌ溶液で処理した。溶剤を蒸発させた後、残留物を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール、２０：１）で精製すると、“４９”が無色の固形物として得られた（０.２４５ｇ、３１%）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、ＴＭＳ）：０.９２、０.９６及び１.０４（全１５Ｈ、全てｓ、３’，５’−ＣＨ３及び１’−ＣＨ３）、１.００〜１.６５（全６Ｈ、ｍ、環−ＣＨ２）；１.８５〜２.４０（３Ｈ、ｍ、３−ＣＨ２、４−ＣＨ）；２.６０〜３.１０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）；４.９０〜５.２５（２Ｈ、ｍ、＝ＣＨ２）；５.６２〜６.１０（１Ｈ、ｍ、＝ＣＨ）及び７.９２ｐｐｍ（３Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ３＋）。
【００５７】
薬学的調合物
１種以上の通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に本発明の有効成分は薬学的調合物及びその単位投薬形にすることでき、そしてこのような形で固体として、たとえばコーティングされた又はコーティングされていない錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル又はこれらが充填されたカプセル、経口投与のすべて；直腸投与用坐剤又はカプセルの形で又は腸管外投与 (静脈内又は皮下を含めて)のための滅菌注射用溶液の形で使用することができる。このような薬学的調合物及び単位投薬形は通常の又は新規の成分を通常又は特定の割合で別の有効化合物又は成分の存在下又は不在下に含むことができ、そしてこのような単位投薬形は、投与される、意図された一日薬用量範囲と同等の有効成分の適する有効量すべてを含有することができる。したがって、１錠あたり有効成分20〜100mg、又は更に幅広く10〜250mgを含有する錠剤が好ましい、典型的な単位投薬形である。
【００５８】
治療方法
最も好ましい治療指標を提示すると共に、本発明の有効成分の高い活性度及びその低い毒性の故に、本発明の有効成分はこれを必要とする対象者、たとえば動物生体（ヒトを含めて）に、これの影響を受けやすい症状又は病態の、又は典型的には本明細書の別の箇所に示した症状又は病態の治療、緩和、又は改善、一時的緩和、又は排除のために、好ましくは１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と平行して、同時に又はこれと共に、特に及び好ましくはその薬学的調合物の形で、経口、直腸又は腸管外（静脈内又は皮下を含めて）又は時には局所経路によって有効量で投与することができる。適する投薬量範囲は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり、1-1000mg、好ましくは10-500mg、特に50-500 mgである。
【００５９】
代表的な薬学的調合物の例
通常使用される溶剤、助剤及びを用いて、反応生成物を錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、滴剤（drip solutions）、坐剤、注射剤及び注入調製物等々に加工することができ、治療上経口、直腸、腸管外経路によって投与することができる。典型的な薬学的調合物は次の通りである：
(a)   有効成分を含有する、経口投与に適する錠剤を通常の打錠法によって製造することができる。
(b)   坐剤に関しては、全ての慣用の坐剤基剤を使用し、有効成分の通常の処理の際にこれに加えることができる。これはたとえばポリエチレングリコールであって、標準室温で固体であるが、体温又は体温付近で融解する。
(c)   腸管外（静脈内又は皮下を含めて）滅菌溶液に関して、有効成分は通常の量で慣用の成分と共に使用され、たとえば塩化ナトリウム及び二回蒸留された水適宜を慣用の処理にしたがって、たとえばろ過、アンプル又はIV-滴瓶（drip bottles）に無菌充填し、そして滅菌のために圧熱滅菌する。
【００６０】
別の好ましい薬学的調合物は、当業者に直ちに明らかであろう。
【００６１】
下記例は本発明を説明するものであって、これらの例によって本発明は限定されない。
例 １８
錠剤処方
有効成分１０ｍｇを含有する錠剤に適する処方は次の通りである:
2005508381.tif 000021
例 １９
錠剤処方
有効成分１００ｍｇを含有する別の錠剤に適する処方は次の通りである:
2005508381.tif 000022
例 ２０
カプセル処方
有効成分５０ｍｇを含有するカプセルに適する処方は次の通りである:
2005508381.tif 000023
ゼラチンカプセルに詰める。
例 ２１
注射用溶液
有効成分１％を含有する注射用溶液に適する処方は次の通りである：
2005508381.tif 000024
例２２
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに適する処方は次の通りである:
2005508381.tif 000025
例２３
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２０ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに対する別の適する処方は次の通りである:
2005508381.tif 000026
例２４
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに対する別の適する処方は次の通りである:
2005508381.tif 000027
例２５
エアゾール処方
エアゾール180 g は次の成分を含有する:
2005508381.tif 000028
溶液15 mlをアルミニウムエアゾール缶に詰め、配量バルブで蓋をし、3.0バールでパージする。
例２６
TDS 処方
溶液100 g は次の成分を含有する:
2005508381.tif 000029
溶液1.8 mlを付着性バッキングオイルによって被覆されたフリース上に置く。使用前に、後で除かれる保護ライナーでこの系を包囲する。
例２７
ナノ粒子処方
ポリブチルシアノアクリレート  ナノ粒子10 gは次の成分を含有する:
2005508381.tif 000030
ポリブチルシアノアクリレート  ナノ粒子を重合媒体として水/0.1 N HCl/エタノール混合物 中でエマルション重合することによって製造する。懸濁液中のナノ粒子を最後に減圧下凍結乾燥する。
【００６２】
薬理学 -概略
本発明の有効成分、及びその薬学的調合物及びこれをを用いて治療する方法は、ここに請求されるような“対象全体”を自明でないとする優れた利点及び予期されえない特性によって特徴づけられる。 この化合物及びその薬学的調合物は標準の容認された、信頼のある試験操作で、下記の価値ある特性及び特有値を示す：
これらは急速な遮断／非遮断運動学及び強い電位依存性を有する系統的に活性な、非競合的NMDAレセプターアンタゴニストであり、したがってこれはグルタミン酸伝達の障害に関与する広範なCNS疾患の治療のために動物生体ホストに投与又は投与することによる対応する病態の治療、排除、一時的緩和、緩和及び改善で使用される。
【００６３】
これらの化合物はまた系統的に活性な、非競合5HT3及び神経性ニコチンレセプターアンタゴニストであって、したがってこれらはセロトニン又はニコチン伝達の障害に関与する広範なCNS疾患の治療のために動物生体ホストに投与又は投与することによる対応する病態の治療、排除、一時的緩和、緩和及び改善で使用される。
【００６４】
方法
レセプター結合試験
雄性Sprague-Dawley ラット(200-250g)を断頭し、その脳を迅速に取る。大脳皮質を切断し、氷冷却された0.32 M スクロース２０容量中でガラス／テフロン製ホモジナーザーを用いてホモジナイズする。ホモジナートを１０００ ｘgで１０分間遠心分離する。ペレットを捨て、上澄みを２０分間20.000 x g で遠心分離する。生じたペレットを蒸留水２０容量に再浮遊させ、２０分間8000xgで遠心分離する。ついで上澄み及び バフィコートを50 mM Tris-HCl, pH 8.0の存在下で48,000xg で20分間遠心分離する。ついでペレットを再浮遊させ、50 mM Tris-HCl, pH 8.0で48,000xg で20分間、もう２、３回遠心分離する。全ての遠心分離工程を4°Cで実施する。5 容量の50 mM Tris-HCl, pH 8.0に浮遊させた後、膜浮遊液を急速に-80°Cで凍結させる。
【００６５】
アッセイの当日に膜を解凍させ、50 mM Tris-HCl, pH 8.0 に再浮遊させて４回洗浄し、48,000xg で20分間遠心分離し、最後に50 mM Tris-HCl, pH 7.4に再浮遊させる。 最終膜調製物 (250-500 μg/ml) 中の蛋白質の量をLowry et al. (1951)の方法にしたがって測定する。インキュベーションを[3H]-(+)-MK-801 (23.9 Ci/mmol, 5nM, Dupont NEN)をグリシン (10 μM), グルタマート(10 μM)及び 125-250μg 蛋白質 (総容量0.5 ml)及び種々の濃度の試験される剤 (10個の濃度２回) を有するバイアルに加えることによって開始する。インキュベーションを室温で120 分間継続させる (平衡を使用した条件下で達成する。)。非特異結合を標識されていない(+)-MK-801 (10 μM)の添加によって定める。インキュベーションをミリポア  フィルターシステムを用いて終了させる。サンプルを一定減圧下にガラスファイバーフィルター (Schleicher & Schuell)を介して4 mlの氷冷アッセイ緩衝液で２回洗浄する。分離及び洗浄の後、フィルターをシンチレーション液体(5 ml; Ultima Gold) に入れ、フィルター上に保持された放射活性を通常の液体シンチレーションカウンター(Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser)で測定する。 [3H]-(+)-MK-801 のKd 4.6 nM をScatchard分析で測定し、これをCheng Prussoff relationshipにしたがって使用して、Kd 値としてディスプレイサーの親和性を計算する。 ほとんどのアンタゴニストを3 〜7 つの別々の実験で試験する。
【００６６】
Xenopus Oocytes 中でのNMDA及び神経性ニコチンレセプターサブタイプ発現
成熟雌性アフリカ産カギツメカエル（Xenopus laevis） を、手術前に0.2% トリカインで氷上で15分間麻酔する。卵母細胞（Oocytes）を採取し、Ca 2+不含卵母細胞リンガー溶液 (82.5 mM NaCl, 2 mM KCl, 2 mM MgCl2, 5 mM HEPES, pH 7.5) 中の2 mg/mlの コラゲナーゼ(type II)中で30分間室温でインキュベートし、OR-2 (100 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES, pH 7.5)で十分に洗浄する。 残存する小胞セル層を手で微小鉗子を用いて採取し、卵母細胞をOR-2中に保つ。 RNAをDEPC-処理された、滅菌蒸留水に溶解させる。NMDA NR1a サブユニット に対するRNAをNR2A サブユニット に対するRNAと1:1で混合する。同様に神経性ニコチンa4 RNA をs2 サブユニットに対するRNAと1:1 で混合する。それぞれRNA混合物５０〜１００ナノリットルを卵母細胞細胞質にナノリトッルインジェクター(World Precision Instruments)を用いて注入する。. 卵母細胞を19℃でOR-2中で翌3 〜6日間インキュベートする。
【００６７】
電気生理学的応答を標準二電極電位クランプ法(GeneClamp 500 増幅器)を用いて注射後２〜６日で得る。電極は0.2 〜 0.4 MW の抵抗を有し、3M KClを充填する。記録を2 〜3秒交換時間 で特別注文されたチャンバー中で行う。浴液をCa 2+-誘発されたCl― 電流を避けるために Ca2+-不含で調製する (100 mM NaCl, 2 mM KCl, 5 mM HEPES, 2 mM BaCl2, pH 7.35)。 NMDAレセプターは、1 mM グルタマート及び10 μMの グリシンを2〜3分ごとに30-40 秒間 -70mV で固定された卵母細胞に手で一緒に付与することによって活性化される。 神経性ニコチンレセプターは、100 μMのアセチルコリンを2〜3分ごとに20-30 秒間 -70mV で固定された卵母細胞に投与することによって活性化される。安定なコントロール応答を得た後、アンタゴニストとの完全濃度-応答曲線をlog 3間隔で6-7個の種々の濃度を前インキュベーションすることによって得る。
【００６８】
安定な細胞からの結果のみを最終分析における包括に受け入れる。すなわちその結果は、試験されるアンタゴニストの除去後にNMDA に対する応答の少なくとも50%回復を示す。これに拘わらず、いくつかの細胞中で最小の減少又は急増の故に薬物作用からの回復は常に100%でない。あるときには、これは常にコントロール及び回復ともにそれぞれの濃度で拮抗作用率に基づき、そしてこの減少に対する線状時間進行を予想させることによって相殺される。すべてのアンタゴニストを少なくとも４個の細胞で6 〜7個の濃度を用いて定常状態の遮断を評価する。平衡遮断をアンタゴニスト濃度にしたがって1〜 3個のアゴニスト投与内で達成する。
【００６９】
不飽和アミノ-アルキル-シクロヘキサン類の種々の濃度(log 3 投与計画で通常5)を、NR1a/2Aレセプターを発現するXenopus oocytes中で90-180秒間 グルタマート (100 mM 及びグリシン10 mM)の連続存在下に10-20秒間投与して運動実験を実施する。これらの実験で使用される潅流系は変性卵母細胞カルーセル系（a modified oocyte carousel system）である。この系は１秒より短い変更時間でアゴニスト及びアンタゴニストを急速に十分に洗い出だす。 指数適合をウインドウズのプログラムTIDA を用いて行い、ほとんどの応答はシングル指数によって十分に適合される。この同一システムを使用して、遮断の電位依存性を利用するが、浴液はフルフェナミン酸（flufenamic acid） (100 mM)を含有し、 内因性電位活性化された及びCa 2+活性化されたCl― 電流を遮断する。また、Ba２＋ (2mM) を低い濃度のCa 2+(0.2 mM)で置き換える。
より高い濃度のアンタゴニストによる平衡遮断の後(通常約10 回 IC50)、５個の傾斜を２秒かけて-70 mV 〜 +30 mV駆動させる。同一傾斜を、アンタゴニスト投与前及び応答の回復の後の双方でアンタゴニスト不含グルタマートに対して浴液中で駆動させる。グルタマート不在での漏えい電流をグルタマート及びグルタマートとアンタゴニスト曲線からサブストレート（substrate）する。ついで電位-依存性はグルタマート及びグルタマートとアンタゴニスト曲線を対比することによって決定される。
【００７０】
NMDA 及びニコチンに対するパツチクランプ 
海馬をラット胎児胚(E20〜E21)から得、ついで氷上でカルシウム及びマグネシウム不含のHank緩衝塩溶液 (Gibco)に移す。0.66% トリプシン / 0.1% DNAase (シグマ)を用いて8分の予備インキュベーションした後、細胞を機械的に0.05% DNAase / 0.3% オボムコイド (シグマ) 中で分離する。分離された細胞をついで18xg で10 分間遠心分離し、最小必須培地(Gibco)に再浮遊させ、ポリ-L-リジン (シグマ)-前被覆されたプラスチック製ペトリ皿(Falcon)上に150,000 cells cm-2の密度で植え付ける。細胞に5% 胎児牛血清及び 5% 馬血清 が補充され、NaHCO3/HEPES-緩衝された最小必須培地 (Gibco)で滋養物が与えれ、ついで37℃で5% CO2、95%の湿度でインキュベートする。
試験管内で約７日後にグリア有糸分裂をシトシン-  -D-アラビノフラノシド (20M シグマ) で阻止してから培地を完全に交換する。その後培地を１週間に２回一部交換する。
【００７１】
パッチクランプ記録をこれらのニューロンから、全細胞状態で室温(20-22℃)でEPC-7 増幅器 (List)を用いて磨いたガラス電極(4-6 mΩ)によって 行う。試験物質を通常の流出量(10-20 ms 交換時間)で特別注文された速い脳切片還流系のチャネルを切り替えて投与する。細胞内溶液の含有物は次の通りである (mM):  CsCl (120), TEACI (20), EGTA (10), MgCl2 (1),CaCl2(0.2), グルコース (10), ATP(2), cAMP (0.25); pH を7.3にCsOH 又はHClで調整する。細胞外溶液は次の基本組成を有する(mM): NaCl (140), KCl (3), CaCl2(0.2), グルコース (10), HEPES (10), スクロース (4.5), テトロドトキシン (TTX 3*10-4)。グリシン (1M)はすべての溶液中に存在する:  グリシンB レセプターの約80-85%活性化を引き起こすのに十分な濃度。安定な細胞からの結果のみが最終分析での包括に受け入れられる。すなわち試験されたアンタゴニストによってその抑制の少なくとも75%までNMDAに対する応答の回復を示す。
【００７２】
5-HT3に対するパツチクランプ
N1E-115細胞を欧州菌培養収集所（European collection of cell cultures (ECACC, Salisbury, UK) ）から購買し、次に使用するまで -80℃で保存する。 細胞をプラスチック製ペトリ皿 (Falcon)上に150,000 cells cm-2の密度で植え付け、ついで15%胎児牛血清(Gibco)が補充され、NaHCO3/HEPES-緩衝された最小必須培地(MEM)で滋養物が与えれ、ついで37℃で5% CO2、95%の湿度でインキュベートする。培地を毎日完全に交換する。３日毎に１回、トリプシン-EDTA (PBS中で1%)で処理、MEM中に再浮遊 及び1000 rpmで４分間遠心分離した後、細胞を新たなペトリ皿上で再植菌する。
【００７３】
-70 mVでのパッチクランプ記録を、全細胞状態で室温(20-22℃)でEPC-7 増幅器 (List)を用いて磨いたガラス電極(2-6MW)を用いて植菌して2-3日後に採取された細胞から行う。細胞内溶液の含有物は次の通りである (mM): CsCl(130), HEPES (10), EGTA (10), Mg Cl2 (2), Ca Cl2 (2), K-ATP (2), Tris-GTP (0.2), D-グルコース (10); pH を7.3にCsOH 又はHClを用いて調整する。細胞外溶液は次の基本組成を有する(mM): NaCl (124), KCl (2.8), HEPES (10), pH 7.3 をNaOH 又はHClで調整する。
【００７４】
全細胞形態が証明された後、細胞をガラス基体から採取し、セロトニン(10mM)、メマンチン及び不飽和アミノ-アルキル-シクロヘキサン誘導体を種々の濃度で速い脳切片還流装置を用いて投与する。圧電性トランスレーター 駆動の双筒式付与ピペットを使用して、セロトニン不含又はセロトニン含有溶液のどちらかを採取された細胞に暴露する。２秒セロトニンパルスを60秒ごとに送る。推定のアンタゴニストを蒸留水（aqua-bidest）に溶解させ、所望の 濃度に浴液で希釈する。安定な細胞からの結果のみが最終分析での包括に受け入れられる。すなわち化合物の除去後にセロトニンに対する応答の少なくとも50%回復を示す。これに拘わらず、いくつかの細胞での減少(10分以上<=10%)の故に薬物作用からの回復は常に100% でない。あるときには、 これは常にコントロール及び回復ともにそれぞれの濃度で拮抗作用率に基づき、そしてこの減少に対する線状時間進行を予想させることによって相殺される。すべてのアンタゴニストを少なくとも５個の細胞で3〜 6個の濃度を用いて定常状態の遮断を評価する平衡遮断をアンタゴニスト濃度にしたがって2 〜 5個のアゴニスト投与内で達成する。
【００７５】
生体内
抗痙攣活性
檻１つあたり５匹飼育されたNMR雌性マウス (18-28 g)を最大電気ショック (MES) 及び運動障害試験に使用する。１２時間明暗いサイクル下で（午前６時に点灯）、調節温度(20±0.5℃)で、動物全てに自由に餌及び水を与えておく。すべての試験を午前１０時から午後５時の間に実施する。被試験剤を、その他に明記しない限り、痙攣の誘発の３０分前に腹腔内注射する（以下参照）。すべての化合物を0.9%生理食塩水中に溶解させる。
【００７６】
MES試験を筋弛緩作用(牽引反射)及び運動協同(motor coordination)  (ロータロッド)に対する試験と共に行う。牽引反射試験に関して、マウスの前肢を水平バー上にのせ、10秒以内にワイヤー上に四肢すべてをのせることが義務づけられる。運動失調(運動協同)を試験するために、マウスを加速するロータロッドにのせ、1 分間ロッド上で維持することが義務づけられる。各試験の３回の反復すべてで基準を達成しないマウスだけが、筋弛緩又は運動失調それぞれを示したとみなす。これらの試験の後に、角膜電極により付与されるMES (100 Hz, 0.5 秒ショック持続、 50 mA ショック強度、 0.9 ms インパルス持続、Ugo Basile)を行う。強直性痙攣の存在を記録する(90の体に対して最小角度で後肢の強直性伸長)。この目的は、クオンタル薬用量応答（quantal dose responses）に関するLitchfield Wilcoxon試験を用いて記録されたすべてのパラメーターに対するED50を得ることである。電気ショック痙攣の拮抗作用に対するED50での副作用（運動失調又は筋弛緩）に対するED50の割り算を治療指標(TI)として使用する。
【００７７】
統計学的分析
パッチクランプ及び結合試験でのIC50をGrafit コンピュータープログラム (Erithacus Software, 英国)を用いて４個のパラメーター記号論理学的方程式にしたがって算定する。 その際、結合試験に対するKi 値はCheng及びPrusoffにしたがって決定する。提示される結合値は 3-5 個の測定値 (それぞれ２回行われた)の平均値± SEMである。
【００７８】
アンタゴニストの4-7個の薬用量を各生体内試験 (薬用量あたり5-8 匹の動物) で試験し、0% 〜100%効果に対する修正と共にプロビット分析(Litchfield 及びWilcoxon)にしたがって等級付けられたED50算出する。ED50は95%信頼限界 (Cl)と共に提示される。
ピアソン積率相関分析 (Sigma Stat, Jandel Scientific) を使用して、試験管内での効力及び生体内での抗痙攣活性を比較する。
【００７９】
結果
MRZナンバー
MRZ ナンバーは化学名を表わすために使用される。 MRZナンバー 及びそのそれぞれの化学名を“MRZ リスト”に示す。
【００８０】
MRZ リスト
【００８１】
【表１】
2005508381.tif 000031
【００８２】
結合MK-80
全ての化合物が1〜83 mMのKi 値の[3H]-(+)-MK-801に取って代わる (表 1参照)。  表１
【００８３】
【表２】
2005508381.tif 000032
【００８４】
代表的な化合物に対する結果を図１に報告する。
【００８５】
XENOPUS OOCYTES でのNMDA レセプターサブタイプ発現
MRZ 2/759 によるNMDA receptor遮断は、NR1a/2Aレセプターを発現するXenopus oocytes中で100秒間-70 mVでグルタマート (100 mM) 及びグリシン（10 mM ）の連続存在下に10秒間種々の濃度(log 3投与計画で0.1〜100 mM)  を投与することによって測定される（図２、左）。MRZ2/759の効力(IC50 = 1.99 mM, Hill 0.75)は アンタゴニスト濃度に対して遮断率をプロットして、ついで記号論理学方程式にしたう曲線にあわせることによって決定される (図 2, 右)。
【００８６】
パッチクランプ
新たに分離された海馬ニューロンのNMDA (200μM、-70mVでグリシン1μMを用いて)に対する定常状態の内向き電流応答をMRZ 2/759によって拮抗させる。ピーク及び定常状態電流は、その効果がグリシンB で媒介される可能性をなくさせるのと同様な度合いに影響される。この拮抗作用の非競合性質の強い裏付けは、その遮断の明白な使用−及び電位−依存性によってもたらされる。 図３参照。
【００８７】
生体内
抗-痙攣活性
MES及び筋弛緩作用結果を表２に示す。
表２
【００８８】
【表３】
2005508381.tif 000033
【００８９】
結論として、上述のように、本発明は本発明の化合物（この化合物は本発明の有効成分からなる）の新規の、価値ある、そして予想されない 投与及び使用、並びにその新規の薬学的調合物及びその製造方法及びこれを用いて治療する方法を提供し、これらすべては更に詳しく列挙されて特性及び利点を有することが明白である。
【００９０】
報告された試験によって証明されているように、本発明の化合物及びその調合物の有効成分に関する活性の高い度合が、ヒト及び下等動物におけその価値ある活性に基づく投与を示唆する。しかしながら、ヒトでの臨床評価は終了していない。ヒトに使用される本発明の範囲に含まれるすべての化合物又は調合物の配給及びマーケティングが当然のことながら行政機関、たとえば米国食品医薬品局（U.S. Federal Food and Drug Administration）［これらの機関はこのような疑問に意見を言う責任があり、そして権限がある］による事前の承認に基づかねばならないことは明らかに理解されるであろう。
【００９１】
結論
本発明の不飽和 1-アミノアルキルシクロヘキサン類は、急速な遮断／非遮断動力学及び強力な電位依存性を有する、系統的に活性な、非競合NMDAレセプターアンタゴニストの新規種類を表わす。その穏やかな効果及び関連する急速な動力学の点で、これらはグルタミン酸伝達の障害にかかわる、広範なCNS疾患において有用な治療薬であろう。
【００９２】
したがってこれらの化合物は動物生体、特にヒトの下記の疾患の治療で投与される。
1.  発作中の虚血、トラウマ、低酸素症、低血糖症、緑内障及び肝性脳症から選ばれる興奮毒性。
2. アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ神経変性、オリーブ橋小脳萎縮、ツレット症候群、運動ニューロン疾患、ミトコンドリア機能障害、コルサコフ症候群及びクロイツフェルトヤーコプ病から選ばれる慢性神経変性病。
3. 慢性苦痛、薬物耐性、依存及び嗜癖（例えば、オピオイド、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン及びアルコール）から選ばれる中枢神経系の長期間形成変化に関連する他の疾患。
4. てんかん、遅発性ジスキネジー、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジー、総合失調症、不安、うつ病、急性痛、痙性及び耳鳴。
【００９３】
更に、本発明者はこれらの化合物が神経性ニコチンレセプター及び5HT3レセプターアンタゴニストであることを見出した。したがって、本発明の化合物は、症候性及び神経保護の双方を意図して、ニコチン及び5HT3レセプターの双方に依存する症状 (たとえば嘔吐、ニコチン乱用、統合失調症、小脳振せん、IBS、偏頭痛、抑うつ障害、認知障害、パーキンソン病治療に関連する精神病及び欲求障害)にある動物生体、特にヒトにおける疾患の治療に投与される。
更に、上述のように、少なくとも１つにはそのアミン置換基の故に,本発明の化合物は、上記作用機序に関連しない症状（これは免疫調節活性、抗マラリア及び抗トリパノソーマ有効性、抗ボルナウィルス、抗ＨＳＶ及び抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を示す）に有効でもある。
【００９４】
ここで選ばれた疾患の進行の阻害又は緩和のために、本発明の化合物を用いる動物生体の治療法は、上述のように緩和されることが望まれる特定の疾患の緩和に有効である選ばれた薬用量を使用して、すべての通常容認された医薬経路によって行われる。
【００９５】
選ばれた疾患又は病態、特にNMDAレセプターアンタゴニスト、神経性ニコチンレセプターアンタゴニスト、5HT3アンタゴニスト又は免疫調節活性、抗マラリア及び抗トリパノソーマ有効性、抗ボルナウィルス、抗ＨＳＶ及び抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を示す化合物を用いる治療の影響を受けやすい疾患又は病態の進行の阻害又は緩和のために、動物生体の治療用医薬の製造に本発明の化合物を使用する方法は、本発明の化合物の有効量と薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと混合する肯定からなる通常の方法で行われ、そして本発明の化合物を医薬の製造に使用する。
【００９６】
有効成分と適当な薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤又はキャリヤーの混合によって製造される、代表的な薬学的調合物は、錠剤、カプセル、注射用溶液、経口液剤、エアゾール剤、TDS剤、 及びナノ粒子剤を含み、上述のように経口、注射、又は皮膚投与医薬も製造される。
【００９７】
本発明は示された及び開示された操作の的確な細部又は的確な調合物、方法、処理又は実施態様に限定されるものではない。というのは自明な変更及び同等物は当業者に明らかであり、したがって本発明は従属の請求項に法的に与えられた最大限の範囲によってのみ限定されるからである。
参考文献
【００９８】
【数１】
2005508381.tif 000034
【００９９】
【数２】
2005508381.tif 000035
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、本発明の化合物がMK-80結合する濃度を示す。
【図２】図２は、XENOPUS OOCYTES でのNMDA レセプターサブタイプ発現を示す。
【図３】図３は、MRZ 2/759の海馬−パッチクランプでの作用を示す。
【図１】
2005508381.tif 000044
【図２】
2005508381.tif 000045
【図３】
2005508381.tif 000046
【国際公開パンフレット】
2005508381.tif 000047
2005508381.tif 000048
2005508381.tif 000049
2005508381.tif 000050
2005508381.tif 000051
2005508381.tif 000052
2005508381.tif 000053
2005508381.tif 000054
2005508381.tif 000055
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【国際調査報告】
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