(57)【要約】薬学的／薬理学的に活性な作用物質と組み合わせて多小胞状エマルジョンを使用する局所デリバリー組成物を開示する。多小胞状エマルジョンは、ベヘントリモニウムメトスルフェートの如き第４級アミン塩乳化剤から形成される。このエマルジョンは、顕微鏡を介して見られる一連のオイル相及び水相の同心球状物又は小胞である多薄板状である。その結果、作用物質は、多くの局所適用製品に共通するようなスパイク放出されるよりもむしろ、持続放出される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第４級アミン塩乳化剤にて調製された多小胞状エマルジョンを含むことを特徴とする局所デリバリー組成物。
【請求項２】
多小胞状エマルジョンが、脂肪炭素鎖長Ｃ１２〜Ｃ３０をもつ第４級アミン塩にて調製されたものである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
多小胞状エマルジョンが、脂肪炭素鎖長Ｃ１９〜Ｃ２６をもつ第４級アミン塩にて調製されたものである請求項２記載の組成物。
【請求項４】
第４級アミン塩乳化剤が、脂肪炭素鎖長Ｃ２２をもつベヘントリモニウムメトスルフェートである請求項３記載の組成物。
【請求項５】
第４級アミン塩乳化剤の量が、組成物全体の０.１〜３０質量％である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
第４級アミン塩乳化剤の量が、組成物全体の約０.５〜約５質量％である請求項５記載の組成物。
【請求項７】
第４級アミン塩乳化剤を、脂肪アルコール補助乳化剤と併用する請求項６記載の組成物。
【請求項８】
脂肪アルコール補助乳化剤がセテアリルアルコールである請求項７記載の組成物。
【請求項９】
補助乳化剤の量が、ベヘントリモニウムメトスルフェートの量の１.５〜４倍である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
作用物質を含有するものであり、薬学的／薬理学的に活性な作用物質がオイル小胞に存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
作用物質を含有するものであり、薬学的／薬理学的に活性な作用物質が水小胞に存在する請求項１記載の局所デリバリー組成物。
【請求項１２】
作用物質を含有するものであり、薬学的／薬理学的に活性な作用物質が小胞内に捕捉されている請求項１記載の局所デリバリー組成物。
【請求項１３】
粉末状賦形剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
粉末状賦形剤が、タルク及びコーンスターチで成る群から選ばれるものである請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
粉末状賦形剤がタルクである請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
マイナー成分を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
マイナー成分が、保存料、皮膚軟化剤、保湿剤、エマルジョン安定剤、防水剤、皮膚保護剤、コンディショナー及びフレグランスで成る群から選ばれるものである請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
組成物が、ローション、クリーム、スプレー可能なクリーム、クリームトゥパウダー製剤で成る群から選ばれるデリバリー形状である請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
半固体クリームである請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
作用物質を含有するものであり、薬学的／薬理学的に活性な作用物質が、しゅさの治療のための物質を含むニキビ作用物質、鎮痛剤、麻酔薬、坐剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗疥癬剤、殺シラミ薬、抗腫瘍剤、制汗剤、かゆみ止め、アンチスポラディックス、抗脂漏薬、火傷作用物質、焼灼薬、脱色剤、おむつかぶれ治療薬、酵素、育毛剤、ケロトリティックス、口唇潰瘍薬、口唇ヘルペス薬、歯科用作用物質、唾液作用物質、光線感作性薬、ステロイド、日焼け作用物質、日焼け止め剤、いぼ作用物質、外傷治療製品、メトロニダゾール及びレチノールで成る群から選ばれるものである請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
多小胞状エマルジョン及び薬学的／薬理学に活性な作用物質を含む局所デリバリー組成物の製法であって、作用物質を、この作用物質に応じてオイル相又は水相である適合するベースと混合し、その後、作用物質及びベースを、組成物全体の０.５〜５質量％の第４級アミン塩乳化剤と、作用物質を持続放出できる多小胞状エマルジョンが提供されるまで混合することを特徴とする局所デリバリー組成物の製法。
【請求項２２】
第４級アミン塩乳化剤の量が、組成物全体の０.１〜３０質量％である請求項２１記載の製法。
【請求項２３】
第４級アミン塩乳化剤の量が、組成物全体の約０.５〜５質量％である請求項２１記載の製法。
【請求項２４】
第４級アミン塩乳化剤が、脂肪炭素鎖長Ｃ１２〜Ｃ３０をもつものである請求項２１記載の製法
【請求項２５】
第４級アミン塩乳化剤が、脂肪炭素鎖長Ｃ１９〜Ｃ２６をもつものである請求項２１記載の製法。
【請求項２６】
第４級アミン塩乳化剤が、脂肪炭素鎖長Ｃ２２をもつものである請求項２１記載の製法。
【請求項２７】
第４級アミン塩乳化剤が、ベヘントリモニウムメトスルフェートである請求項２１記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、他に類のない多小胞状エマルジョン特性を有する局所適用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所デリバリーシステムは、もちろん、知られており、これらは、物理特性的には、固体から、各種の潤滑性の各種クリーム、軟膏及びローション剤までに渡る。成功を収める局所デリバリーシステムに関する鍵は、実際、これが、いわゆる「作用物質」のデリバリーを如何に効果的に実施できるかにある。例えば、多くの局所作用物質では、適用直後に、多量の又はいわゆる「スパイク」放出があるが、その後は、経時的に放出が激減する。これは、初めのスパイク用量が、しばしば多すぎ、持続放出に欠け、その結果、最小の有効性となるため満足できるものではない。問題は、持続的な放出に欠け、スパイク放出が観察されるだけでなく、スパイク放出により、しばしば、スポット区域において過剰用量があり、皮膚の炎症の原因となることである。
【０００３】
スパイク用量及び皮膚の炎症の両方を生じ易い局所適用製品は、固体、液体、懸濁液、半固体（例えば、クリーム、ゲル、ローション、ペースト又は「スティック」）、粉末又は微細に分散された液体（例えば、噴霧又はミスト）を含む各種の物理形状で存在する。一般的に「化粧品」に分類される局所適用製品の例としては、モイスチャリングクリーム又はローションの如きスキンケア製品、及びエクスフォリエント及び／又は皮膚細胞再生剤の如き「治療用化粧品」；香水及びコロンの如きフレグランス、及びデオドラント；クリーム、「ブレーサーズ」及びアフターシェーブの如きシェービング関連製品；脱毛剤及び他のヘアー除去製品；スキンクレンザー、化粧液及びアストリンゼン；ウエットティッシュ及びウォッシュクロス；日焼け用ローション及び日焼け止め；オイルの如きバス製品；アイローションの如きアイケア製品及びメイクアップリムーバー；パウダー及びスプレーの如きフットケア製品；ファンデーション、頬紅、口紅、アイシャドウ及びライン、リップカラー及びマスカラの如き皮膚着色料及びメイクアップ製品；リップクリーム及びスティック；シャンプー、コンディショナー、着色材、染毛剤、脱色剤、縮毛矯正剤、パーマネントウエーブ製品の如きヘアケア及びトリートメント製品；ボディーローション、オイル、シャンプー、パウダー及びウエットティッシュの如きボディー製品；デオドラント及びドゥーシュの如き女性衛生製品；皮膚科医又はコスメティシャンによって塗布される皮膚又は顔用ピール剤；等がある。
【０００４】
一般的に「局所適用活性剤」として分類される局所適用製品の例は各種あり、制汗剤、虫よけ剤、日焼け止め及び日焼けトリートメント剤、抗ニキビ剤、抗生物質、治療用レチノイド、ふけ防止剤、カプサイシン製品の如き外用鎮痛剤、局所避妊材、局所デリバリーシステム、坐剤及び浣腸剤、痔疾治療剤、膣治療剤、トローチ剤、及び治療及び他の作用をもつ多くの他の製品を含む。他の局所適用製品としては、家庭用洗剤と共に、手、顔及びボディー用セッケン及び多くの他の家庭用製品（例えば、溶媒、高圧ガス、光沢剤、潤滑剤、接着剤、ワックス及び局所的に適用される又は通常の使用の間に、局所的に身体の露出部と接触する他のもの）が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、局所適用化粧品、局所治療用化粧品について、及び局所適用作用物質について有用である。
【０００６】
従って、本発明の主な目的は、薬学的／薬理学的に活性な作用物質を含有し、通常付随するスパイク放出の問題又は無効な持続放出の問題のいずれをも持たない局所デリバリー組成物を提供することにある。
【０００７】
重要なことには、本発明は、局所デリバリー組成物を製造する方法であって、製造される薬学的／薬理学的に活性な作用物質を含有するエマルジョンが多小胞状エマルジョン（この用語については、明細書において定義する）であるようにする局所デリバリーエマルジョンの製法に関する。
【０００８】
上記目的及び他の目的を達成するための方法及び様式は、後述の本発明の詳細な記載から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、局所デリバリー組成物の製法及び組成物自体に関する。組成物は、薬学的／薬理学的に活性な作用物質を含有する多小胞状エマルジョンとして特徴付けられる。この明細書に記載の方法で使用される際には、多小胞状エマルジョンを提供する乳化剤は、好ましくは、ベヘントリモニウムメトスルフェートの如き第４級アミン塩であり、組成物全体の０.１〜３０質量％のレベルで使用される。好適なレベルは、組成物全体の０.５〜５質量％である。製法では、薬学的／薬理学的に活性な作用物質を、これに最も適合する相（オイル相又は水相）と混合し、その後、第４級アミン塩乳化剤と高剪断混合する。さらに、エマルジョンに薬学的／薬理学的に活性な作用物質を懸濁させ、エマルジョンにおいて、作用物質は小胞内に捕捉される。これらのケースでは、スパイク放出を回避すると共に、なお、長期間の持続放出を示す多小胞状エマルジョンが形成される。驚くべきことには、組成物自体は、皮膚の生物物理学的特性に影響を及ぼし、例えば、血流を増大させ、経皮水分ロスを減少させ、皮膚の水分補給を増大させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の組成物は、薬学的／薬理学的に活性な作用物質を含有する多小胞状エマルジョンとして特徴付けられる局所デリバリー組成物である。
【００１１】
一般的には、組成物は、脂肪鎖長Ｃ１２〜Ｃ３０、好ましくはＣ１９〜Ｃ２６、最も好ましくはＣ２２をもつカチオン性第４級アミン塩乳化剤を含み、この乳化剤は、水中油形エマルジョン系の多小胞状エマルジョンを形成する。好適な乳化剤は、エルカ酸含量が高い菜種油由来の第４級アミン塩である。この物質は、具体的には、ベヘントリモニウムメトスルフェートとして知られている。代表的には、セテアリルアルコールとして知られている補助乳化剤中におけるベヘントリモニウムメトスルフェートのレベル２５質量％でセテアリルアルコールとの組合せとして供給される。ベヘントリモニウムメトスルフェートは、Croda Inc.から、商品名「Incroquat（登録商標）Behenyl TMS」として市販されている。商品名「Incroquat（登録商標）Behenyl TMS」として市販されている製品の詳細は、「情報開示義務に基づく陳述書」において特許庁に提出したCroda Inc.のカタログ（1994年６月１日発行）に開示されている。このカタログでは、組成物は、スキンケアクリームのフィールド特性を高め、かつ髪のためのデタングリング特性を付与する上品なカチオン性エマルジョンとして記載されている。1994年６月１日発行のカタログには、本発明によって製造されるような多小胞状エマルジョンの調製における「Incroquat Behenyl TMS」の使用は開示されていない。
【００１２】
ここで使用するように、用語「多小胞状エマルジョン」は、オイル及び水相の同心球状物又はシェルの一連の多薄板状を有する２相水中油形エマルジョン系を表す。このエマルジョンは、連続する外部相中に懸濁された内部相の滴でなるミセル状（micellular）エマルジョン系とはかなり異なる。また、連続する外部相中に懸濁されたオイル及び水のシングルミセルでなる多相エマルジョン系とも異なる。多小胞状エマルジョンの層は、顕微鏡によって見られ、小胞の交互の層として区別される。顕微鏡下では、タマネギの断面と非常に類似しているように見られる。その結果、交互のオイル相又は交互の水相中に捕捉された、又は小胞内に捕捉された作用物質は、従来の液滴エマルジョンに共通のスパイク放出に対して、持続放出される。
【００１３】
多小胞状エマルジョンを達成するため、適正な乳化剤を使用すること及び製品を適正な方法で調製することの両方が必要である。ここでは、その両方を開示する。
【００１４】
第４級アミン塩は、好ましくはベヘントリモニウムメトスルフェートであり、乳化剤の量は、組成物全体の０.１〜約３０質量％、好ましくは、組成物全体の約０.５〜約５質量％である。
【００１５】
先に述べたように、好適な乳化剤は、Croda Inc.から入手できる。ベヘニル第４級界面活性剤は、好ましくは、ベヘントリモニウムメトスルフェート又は塩化ベヘントリモニウムである。ベヘントリモニウムメトスルフェートの好適は供給源は、「Incroquat（登録商標）Behenyl TMS」（Croda inc.）であり、これは、ベヘントリモニウムメトスルフェート２５％を含む。あるいは、界面活性剤は、塩化ベヘンアルコニウム、ジベヘニルジモニウムメタンスフェート、又はベヘンアミドプロピルエチルジモニウムエトスルフェートである。Croda Inc.から入手できる形では、第４級アミン塩に関する乳化剤は、セテアリルアルコールにおけるベヘントリモニウムメトスルフェートの組合せでなり、ベヘントリモニウムメトスルフェート２５％及びセテアリルアルコール７５％の使いやすいパスティル（pastille）として供給される。これを、Croda Inc.から供給される脂肪アルコール補助乳化剤（好ましくは、該乳化剤はセテアリルアルコールである）と共に使用することが好ましくい。補助乳化剤の量は、ベヘントリモニウムメトスルフェートの量の１.５〜４倍である。
【００１６】
この乳化剤系は、水中油形エマルジョン及び油中水形エマルジョンの両方の多小胞状エマルジョンを形成する（前者がより一般的である）。
【００１７】
本発明の局所デリバリー組成物において使用される代表的な活性な作用物質は限定的ではない。実際、水相に可溶性及びオイル相に可溶性の両方の薬学的／薬理学的に活性な作用物質を使用できる。当業者であれば熟知しているように、作用物質の量は、実際、選択する作用物質に応じて変動する。しかし、一般に、活性な作用物質約0.01〜１５％の範囲内である。代表的な作用物質は、しゅさの治療のための物質を含むニキビ作用物質、鎮痛剤、麻酔薬、坐剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤（例えば、銀、銀化合物、リン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン、スルファセタミドナトリウム）、抗疥癬剤、殺シラミ薬、抗腫瘍剤、制汗剤、かゆみ止め、アンチスポラディックス（antisporadics）、抗脂漏薬、火傷作用物質、焼灼薬、脱色剤、おむつかぶれ治療薬、酵素、育毛剤、ケロトリティックス（kerotolytics）、口唇潰瘍薬、口唇ヘルペス薬、歯科用作用物質、唾液作用物質、光線感作性薬、ステロイド、日焼け作用物質、日焼け止め剤、いぼ作用物質、外傷治療製品、メトロニダゾール、及びレチノールである。
【００１８】
作用物質及び多小胞状エマルジョン乳化剤（第４級アミン塩、好ましくはベヘントリモニウムメトスルフェート）に加えて、組成物は、特殊な製品分野に関して各種の形状で製品を提供するために、他の賦形剤を含有できる。
【００１９】
本発明の代表的な処方は、各種の物理的形状で調製される。主な製品の形状は、固体、クリーム、ローション、及びゲル／液状（serums）である。これらの形状の間の主な差異は、その物理的外観及び粘性（又は濃さ）であり、これらは、主に、乳化剤及び粘度調節剤の存在及び量によってコントロールされる。実際、主な成分は、多くの場合、これら製品形状の間で共通である。さらに、特別の局所適用処方は、しばしば、各種のこれらの形状で調製される。固体は、一般的に、堅くかつ注入不能であり、通常、バー又はスティックとして、又は特殊な形状で調製される。固体は不透明又は透明であり、任意に、溶媒（水及びアルコールを含む）、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、フレグランス、染料／着色材、保存料及び活性成分を含有できる。クリーム及びローションは、相互に類似しているが、主に、その粘性の点で異なる（クリームは、代表的には、ローションよりも濃厚かつ粘稠である）。ローション及びクリームは、共に、不透明、半透明又は透明であり、しばしば、乳化剤、溶媒（水及びアルコールを含む）及び粘度調節剤を含有する。ローション及びクリームも、任意に、フレグランス、染料／着色材、保存料及び活性成分と共に、保湿剤及び皮膚軟化剤（特に、スキンケア製品の場合）を含有できる。ゲル／液体（serums）は、濃厚（高粘度）から薄い（低粘度）までの粘度範囲を持って調製され、原則的に、ゲル／液体が、通常、不透明よりもむしろ透明である点において、ローション及びクリームとは異なる。ローション及びクリームと同様に、ゲル／液体は、しばしば、乳化剤、溶媒（水及びアルコールを含む）及び粘度調節剤を含有し、保湿剤、皮膚軟化剤、フレグランス、染料／着色材、保存料及び活性成分を含有できる。
【００２０】
本発明の処方における使用に適する粘度調節剤（すなわち、増粘剤及び稀釈剤）としては、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum Ultra）、シリカ、ミクロ結晶ワックス、ミツロウ、パラフィン、及びパルミチン酸セチルと共に、保護コロイド又はヒドロキシエチルセルロース（例えば、Amerchol社製のCellosize HEC QP52,000-H）、キサンタンガム及びスクレロチウムガム（Amigel 1.0）の如き非イオンガムが含まれる（ただし、これらに限定されない）。加えて、これら粘度調節剤の好適な組合せ又は混合物も、本発明に従って使用される。本発明の処方、特にゲル／液体の場合での使用に特に好適な増粘剤は、非イオン高分子化合物であるヒドロキシエチルセルロースであり、この化合物は硝酸ストロンチウムと適合性であり、３付近のｐＨ値で安定である。
【００２１】
本発明の処方における使用に好適な溶媒としては、水、エタノール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、イソプレングリコール、グリセリン、Carbowax 200、Carbowax 400、Carbowax 600及びCarbowax 800が含まれる（ただし、これらに限定されない）。加えて、これら溶媒の組合せ又は混合物も、本発明に従って使用される。
【００２２】
本発明の処方における使用に好適な界面活性剤としては、Surfactant 190（ジメチコーンコポリオール）、Polysorbate 20（Tween 20）、Polysorbate 40（Tween 40）、Polysorbate 60（Tween 60）、Polysorbate 80（Tween 80）、ラウラミドDEA、コカミドDEA、及びコカミドMEAの如き非イオン性界面活性剤、オレイルベタイン及びコカミドプロピルベタイン（Velvetex BK-35）の如き両性界面活性剤、及びPhospholipid PTC（コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロライド）の如きカチオン性界面活性剤が含まれる（ただし、これらに限定されない）。このような界面活性剤の適切な組合せ又混合物も、本発明に従って使用される。アニオン性界面活性剤については、高いストロンチウム塩濃度を有する処方において単独で使用される場合には、安定性に関する問題点が存在することが判明している。
【００２３】
本発明の処方での使用に好適な保存料としては、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート及び没食子酸プロピルの如き安定剤及び抗酸化剤と共に、Germaben II（ICI社製；プロピレングリコール、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミドゾリジニル尿素、ベンジルアルコール、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ジクロロベンジルアルコール、及びホルムアルデヒドの如き抗菌剤が含まれる（ただし、これらに限定されない）。加えて、これら保存料の組合せ又混合物も、本発明の処方において使用される。
【００２４】
本発明の処方での使用に好適な保湿剤としては、乳酸及び他のヒドロキシル酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ナトリウムPCA、Carbowax 200、Carbowax 400及びCarbowax 800が含まれる（ただし、これらに限定されない）。本発明の処方での使用に好適な皮膚軟化剤としては、PPG-15ステアリルエーテル、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、イソステアリルネオペンタノエート、ステアリン酸オクチル、鉱油、ステアリン酸イソセチル、Ceraphyl 424（ミリスチルミリステート）、オクチルドデカノール、ジメチコーン（Dow Corning 200-100cps）、フェニルトリメチコーン（Dow Corning 556）、Dow Corning 1401（シクロメチコーン及びジメチコノール）、及びシクロメチコーン（Dow Corning 344）及びMiglyol 840（Huls社製；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）が含まれる（ただし、これらに限定されない）。加えて、これら保湿剤及び皮膚軟化剤のいずれかの適切な組合せ又混合物も、本発明に従って使用される。
【００２５】
本発明の処方では、FD&C Red No. 40及びFD&C Yellow No. 5の如き好適なフレグランス及び色素を使用できる。局所的用製品での使用に好適なフレグランス及び色素の他の例は、当分野において知られている。
【００２６】
本発明の処方において含まれうる他の好適な付加及び添加成分としては、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、耐電防止剤、収れん薬（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコール、及びカモミールエキスの如きハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤（例えば、Versene EDTD）、膜形成剤、コンディショニング剤、不透明化剤、ｐＨ調節剤（例えば、クエン酸及び水酸化ナトリウム）及び保護剤が含まれる（ただし、これらに限定されない）。局所適用製品の処方における他の好適な成分の例と共に、上記の各成分の例は、The Cosmetic, Toiletry, and Fregrance Association（CTFA）による刊行物において見られる。例えば、Ingredient Handbook, ２版, John A. Wenninger及びG.N. McEwen, Jr.編（CTFA, 1992）参照。
【００２７】
本発明の多小胞状エマルジョン系の利点をもつ各種の処方の例を下記に示す。
【００２８】
2005501877.tif 000003
2005501877.tif 000004
2005501877.tif 000005
2005501877.tif 000006
【００２９】
上記の各処方において、Incroquat（登録商標） Behenyl TMSを使用していることが共通の特性であることが理解される。
【００３０】
初めに述べたように、本発明は、多小胞状エマルジョンを生成するための適切な乳化剤の選択だけでなく、多小胞状エマルジョン系処方を確実に生成するための特殊な調製法にも関する。この方法によれば、作用物質を、その相の他の全ての適合するメンバーと混合する。「適合するメンバー」は、その中に溶解するものを意味する。例えば、作用物質が水溶性である場合には、作用物質はエマルジョン系の水相である。一方、作用物質が油溶性で有り、水不溶性である場合には、作用物質は系のオイル相と混合される。この混合を行った後、作用物質及び系の残り、すなわちベースを、目視検査によって、多小胞状エマルジョンの形成が認められるまで、ベヘントリモニウムメトスルフェートの如き多小胞状エマルジョン乳化剤と高剪断混合する。代表的には、この混合には、タービンタイプのプロペラーミキサー又はCowles Dissolverの如きミキサーにおいて５〜３０分を要する。
【００３１】
さらに説明するために、下記の実施例を例示するが、これらは本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００３２】
本発明の多小胞状エマルジョン系を使用して、製品を調製した。特に、医薬作用物質は、硝酸エコナゾール（公知の抗真菌剤）の１質量％懸濁液である。製品を、Incroquat（登録商標）Behenyl TMS（これ自体、ベヘントリモニウムメトスルフェートの如き多小胞状エマルジョン用乳化剤２５質量％及びセテアリルアルコール７５質量％でなる）３.５質量％を含む本発明の多小胞状エマルジョン系にて調製した。多小胞状エマルジョン系を、ヒマワリ油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ヒドロキシステアリン酸オクチル、水、グリセリン及び硝酸エコナゾール抗真菌剤１質量％と混合した。高剪断混合し、及び多小胞状エマルジョンを確認するための検査を行った後、系はクリームの外観を有していた。
【００３３】
このテストにおいて、市販されているJohonson & Johnsonの製品Spectazole（同じ薬剤の水中油形エマルジョン）と比較した。両者を拡散セルにおいてテストした。拡散テストの結果は、本発明の多小胞状エマルジョンについては、一定期間にわたって持続放出があり、Spectazoleについては、短期間のスパイク放出があることを示した。図１は、本発明の処方及び市販の製品Spectazoleからの硝酸エコナゾールの放出速度のデータをグラフの形で示す。
【実施例２】
【００３４】
皮膚に塗布される際、末梢血流を増大させる能力を調べるため、実施例１と同じエマルジョン系（作用物質は少ない）による検討を行った。健康な１０人の対象について検討を行った。製品の特定量をテスト対象の頬に塗布した。ベースラインとなる血流を評価するため、レーザードップラー測定を行った。塗布後３及び６時間の時点での結果は、ベースラインと比べて、本発明の製品の塗布後において、血流の有意な増大があることを示した。末梢血流の増大は、良好な代謝状況、細胞栄養の増大、酸素の増大及び細胞残屑の速やかな除去と一致するものであること、及び概して、血流の増大は、健康になるプロセスであること及び細胞の再生には必須であることが注目されなければならない。図２は、血流データをグラフの形で示す。
【実施例３】
【００３５】
この実施例では、本発明を使用して、経皮水分ロスを測定した。これは、皮膚の保護バリヤーとしての有効性を検討するための重要な方法である。経皮水分ロスの増大は、常に、抵抗力が危うくなった皮膚バリヤーの徴候である。臨床症状、各種の皮膚炎又は溶媒、洗剤及び他の刺激物のような外部ファクターが、経皮ロスを増大させる。良好な局所適用製品は皮膚を刺激しない。これらは、皮膚の機能を改善し、健康な皮膚を維持し、抵抗力が危うくなった皮膚バリヤーの補修を助ける。この実施例では、本発明の多小胞状エマルジョンの皮膚バリヤーに対する潜在的な影響を、本発明の多小胞状エマルジョンにて処置した及び処置していない両方のテープ剥離した皮膚の回復速度について評価した。
【００３６】
特に、この研究では、２０人の健康なボランティアが参加した。上皮水分ロスのベースライン傾向を測定した後、上皮水分ロスの傾向が所定の値に達するまで、皮膚へのテープの貼り付け、剥離を繰り返し行った（２０回）。多小胞状エマルジョンを１部位に塗布し、処置した及び処置していない両方の皮膚区域から、上皮水分ロスに関するデータを得た。
【００３７】
結果を図３に示す。これらは、経皮水分ロスが有意に低減したことを示す。特に、多小胞状エマルジョンにて処置した区域は、未処置の区域よりも有意に速やかに回復された。
【実施例４】
【００３８】
本発明の多小胞状エマルジョンの瞬時及び長期保湿作用を評価するため、この検討を行った。この系は実施例１に記載のものである。このテストでは、１２時間の期間にわたって皮膚の保湿の増大を評価し、２週間のテストにおいて長期の効果を検討した。結果は、シングル塗布後１２時間の間（図４）及び２週間１日２回塗布した後（図５）において、皮膚の保湿が有意に増大したことを示した。最後の塗布から２４時間後にも、皮膚の水分レベルは有意に増大しており、これは長期の持続作用を表す。
【００３９】
上記の検討及び特に図１〜５から、この系の多小胞状エマルジョンはスパイク放出を回避し、実際、持続放出によって特徴付けられること（図１）が理解される。また、局所適用製品が塗布された区域について、末梢血流における驚くべき増大が認められ（図２）、経皮水分ロスの低下が認められ（図３）、皮膚水分の変化によって明らかなように（図４及び図５：６時間及び２週間）、系は長期間持続性である。従って、系は、本発明の上記目的の少なくとも全てを達成するものであることが理解される。
【００４０】
上記の記載より、本発明は、上記の目的の少なくとも全てを達成するものであることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】従来のエマルジョン及び本発明の多小胞状エマルジョンからの抗真菌剤の放出速度の比較を示す。
【図２】本発明に関する末梢血流の変化を示す。
【図３】本発明に関する経皮水分ロス野変化を示す。
【図４】本発明に関する１２時間の時点での皮膚水分動力学の変化を示す。
【図５】本発明に関する２週間の時点での皮膚水分レベルの変化を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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