(57)【要約】本発明は式Ｉ【化１】2005516970.tif 000055［式中、Ｇ、Ｒ２、およびＲ３は、明細書中に記載した値のいずれかを有する］の化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、ならびにそのような化合物または塩を調製するのに有用な製法および中間体、およびそのような化合物または塩を用いてヘルペスウィルス感染を治療する方法を提供する。
2005516970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005516970.tif 000045
［式中、
Ｇは１ないし５つのＲ１置換基で置換されるフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２であり；
Ｒ２は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合する、
（ｊ）ＯＲ１４、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１４、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、
（ｎ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく、または
（ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく、あるいは１つ以上のＣ１−７アルキルによって置換され、そのＣ１−７アルキルは所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよい；
Ｒ５は
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよく、または
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく、あるいは１つ以上のＣ１−７アルキルによって置換され、そのＣ１−７アルキルは所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ６は
（ａ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により、アリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは、所望により、ＯＲ１３で置換されていてもよく；
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔであり、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合する；
Ｒ７およびＲ８は、独立して
ａ．  水素、
ｂ．  アリール、
ｃ．  Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよく、
ｄ．  Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソ、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、
ｅ．  （Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
ｆ．  Ｒ７およびＲ８であり、それらは結合している窒素と一緒になってｈｅｔを形成する；
Ｒ９は
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ１−７アルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０は
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキルであり、これは所望によりＯＨによって置換されていてもよく；
Ｒ１１は
（ａ）ＯＲ１４、
（ｂ）ＳＲ１４、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）オキソ、
（ｎ）ＳＯｍＲ６、または
（ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）であり；
Ｒ１２は
（ａ）水素、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望によりＲ１１で置換されていてもよく、または
（ｅ）Ｃ１−７アルキルであり、これは所望によりＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１３は
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ１４は
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、または所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、あるいは
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１５は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）ＣＯＮＨＲ１３、
（ｎ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
（ｏ）ＮＲ１３ＣＯＲ１３、
（ｐ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、または所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルで置換されていてもよく、
（ｑ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキル、ＣＯＮＨ２またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく；  または
（ｒ）ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり；
各ｉは、独立して、２、３、または４であり；
各ｎは、独立して、１、２、３、４、または５であり；
各ｍは、独立して、１または２であり；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により、１つ以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；ならびに
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、１つ以上の＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１３、またはＲ１５置換基で置換されていてもよい ］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、またはシアノである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−Ｃｌである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がメチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がエチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、ハロ、アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、シアノ、ＯＲ１４、ＮＲ７Ｒ８ＳＲ１４、またはＮＨＳＯ２Ｒ１２である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルであるか、または所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１またはＣ１−７アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がヒドロキシメチルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、１つの二重結合を含み、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよいＣ２−７アルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、１つの三重結合を含み、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよいＣ２−７アルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が３−ヒドロキシプロピン−１−イルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がｈｅｔであり、該ｈｅｔが炭素原子を介してチエノ環に結合する請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がｈｅｔであり、該ｈｅｔが窒素原子を介してチエノ環に結合する請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここにＲ７はＣ１−７アルキルであって、Ｒ８は所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここにＲ７はメチルであって、Ｒ８はアリール、ｈｅｔ、もしくはＯＲ１４で置換されたエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がモルホリノメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−フェニル−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピラジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−アセチルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル；（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−２−ヒドロキシエチル）アミノメチル；  または  ３−ヒドロキシ−１−プロピニル；  ヒドロキシメチル；  モルホリノメチル；  （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−インドール−３−イル−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（３，４―メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝アミノメチル；  または  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−メトキシフェニル）―２−ヒドロキシエチル｝アミノメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶ：
【化２】
2005516970.tif 000046
［式中：
Ｒ１６は
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、またはＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよく、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソ、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９であり；  ならびに
Ｒ１７は
（ａ）アリール、または
（ｂ）ｈｅｔである］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｖ：
【化３】
2005516970.tif 000047
の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
式ＶＩ：
【化４】
2005516970.tif 000048
の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが、１、２、または３つのＲ１基で置換されたフェニルである請求項１、２５、２６、または２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、または４−ニトロフェニルである請求項１、２５、２６、または２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇが１つまたは２つのＲ１で置換されたフェニルであり、Ｒ２およびＲ３が所望により部分的に不飽和であってよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１、２５、２６、または２７記載の化合物。
【請求項３１】
Ｇが４−位置にて１つのＲ１で置換されたフェニルであり；  Ｒ２がＣＨ３であり；  ならびにＲ３が所望によりＮＲ７Ｒ８によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１、２５、２６、または２７記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇが４−クロロフェニルであり；  Ｒ３がＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｈｅｔであり；  およびＲ２がＣＨ３である請求項１、２５、２６、または２７記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１５がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
化合物：
ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｐ）２−｛［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｑ）２−｛［｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｖ）２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｗ）２−｛［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
または
ｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；  あるいは
その医薬上許容される塩。
【請求項３５】
化合物
ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｆ）２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｊ）２−｛［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；  または
ｍ）２−｛［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；  あるいは
その医薬上許容される塩。
【請求項３６】
化合物
ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；  または
ｆ）２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；  あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
請求項１ないし３６のいずれか１の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
医学的処置において使用するための請求項１ないし３６のいずれか１記載の化合物。
【請求項３９】
処置が、ヘルペスウィルス感染の治療または予防である請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ヘルペスウィルス感染が、単純ヘルペスウィルス型１、２、６、７、または８、水痘帯状疱疹ウィルス、ヒトサイトメガロウィルス、またはエプスタン−バールウィルスである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
ヘルペスウィルス感染が、単純ヘルペスウィルス型１、単純ヘルペスウィルス型２、水痘帯状疱疹ウィルス、ヒトサイトメガロウィルス、エプスタン−バールウィルス、ヒトヘルペスウィルス７またはヒトヘルペスウィルス８である請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
ヘルペスウィルス感染がヒトサイトメガロウィルスである請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
処置が、アテローム硬化症または再狭窄の治療である請求項３９記載の化合物。
【請求項４４】
哺乳動物におけるヘルペスウィルス感染を治療するのに有用な医薬を調製するための請求項１ないし３６のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４５】
ヘルペスウィルス感染が単純ヘルペスウィルス型１、単純ヘルペスウィルス型２、水痘帯状疱疹ウィルス、ヒトサイトメガロウィルス、エプスタン−バールウィルス、ヒトヘルペスウィルス６、ヒトヘルペスウィルス７、またはヒトヘルペスウィルス８である請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ヘルペスウィルス感染が単純ヘルペスウィルス型１、単純ヘルペスウィルス型２、水痘帯状疱疹ウィルス、ヒトサイトメガロウィルス、エプスタン−バールウィルス、ヒトヘルペスウィルス７、またはヒトヘルペスウィルス８である請求項４４記載の化合物。
【請求項４７】
ヘルペスウィルス感染がヒトサイトメガロウィルスである請求項４４記載の化合物。
【請求項４８】
哺乳動物におけるアテローム硬化症または再狭窄を治療するのに有用な医薬を調製するための請求項１ないし３６のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４９】
治療の必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１ないし３６のいずれか１記載の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物においてヘルペスウィルス感染を治療する方法。
【請求項５０】
哺乳動物がヒトまたは動物である請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物がヒトである請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物が動物である請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
化合物が約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される請求項４９記載の方法。
【請求項５４】
化合物が、約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される請求項４９記載の方法。
【請求項５５】
その必要のある哺乳動物に、請求項１ないし３６のいずれか１記載の化合物を投与することを特徴とするアテローム硬化症または再狭窄の治療方法。
【請求項５６】
式ＩＩＩ：
【化５】
2005516970.tif 000049
［式中、Ｘは脱離基である］
の化合物と求核試薬を反応させることを特徴とする式Ｉ：
【化６】
2005516970.tif 000050
［式中、Ｇ、Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の値を有する］
の化合物を調製する方法。
【請求項５７】
求核試薬が、Ｒ７がＣ１−７アルキルであり、Ｒ８が所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであって、脱離基Ｘがハロである式ＮＨＲ７Ｒ８である請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
式ＮＨ２−ＣＨ２−Ｇの求核試薬を式ＩＩ：
【化７】
2005516970.tif 000051
［式中、Ｘは脱離基である］
の化合物と反応させることを特徴とする式Ｉ：
【化８】
2005516970.tif 000052
［式中、Ｇ、Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の値を有する］
の化合物を調製する方法。
【請求項５９】
式Ａ−３：
【化９】
2005516970.tif 000053
［式中、Ｒ２およびＲ３は水素である］
の化合物を強い非プロトン性の塩基で処理し、次いで、得られた中間体をホルミル化剤と反応させることを特徴とする式Ａ−４：
【化１０】
2005516970.tif 000054
［式中、Ｒ２は水素であり、Ｘはブロッキング基である］
の化合物を調製する方法。
【請求項６０】
化合物（１Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール；またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００２年１月１４日に出願された米国仮特許出願シリアル番号６０／２４８，８６５に対して優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、７−オキソ−４，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルアミド誘導体を提供し、それは抗ウィルスとして、例えば、ヘルペス科のウィルスに対する剤として有用である。
【０００３】
発明の背景
ヘルペスウィルスは、二本鎖ＤＮＡウィルスの大きなファミリーからなる。それらは、また、ヒトにおいて最もありふれたウィルス性の病気の原因でもある。ヘルペスウィルスのうちの８つ、単純ヘルペスウィルス型１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、エプスタン−バールウィルス（ＥＢＶ）、ならびにヒトヘルペスウィルス６、７、および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが分かっている。
【０００４】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、唇および生殖器それぞれに、疱疹性の病変を起こす。それらは、また、時々、眼の感染症および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは、幼児における先天性欠損症、ならびに免疫無防備状態の患者における様々な病気、たとえば網膜炎、肺炎、および胃腸管系の病気の原因である。ＶＺＶは、水痘および帯状疱疹の原因である病原体である。ＥＢＶは、感染性単核球症を引き起こす。それは、また、免疫無防備状態の患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、移植後リンパ球増殖性病（ＰＴＬＤ）、およびホジキン病と関連している。ＨＨＶ−６は、風疹の原因である病原体であり、多発性硬化症および慢性的疲労症候群と関連しているかもしれない。ＨＨＶ７の病気との関連性は不明であるが、風疹のいくつかの原因に関与しているかもしれない。ＨＨＶ−８は、カポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連している。ヘルペスウィルスによる感染症またはヘルペスウィルスの再活性化による感染症は、宿主における結果として冠動脈血管壁の炎症を招くいくつかの循環器病または循環器疾患、例えばアテローム硬化症および再狭窄と関連している。特にＣＭＶによる冠動脈アテレクトミーウィルス感染症に引き続いての再狭窄に苦しむ多くの患者において、ＣＭＶが病気の増殖において重要な役割を果たしていると考えられている。アテローム硬化症は、宿主において負担となる、特にＨＳＶ、ＣＭＶ、およびＥＢＶといったヘルペスウィルスによる全体的な感染症と関連していると考えられている。
【０００５】
動物集団（家畜および仲間）におけるヘルペスウィルス系による感染症は、牛（ウシヘルペスウィルス１−５、ＢＨＶ）、羊（ヒツジヘルペスウィルス１および２）、犬（イヌヘルペスウィルス１）、馬（ウマヘルペスウィルス１−８、ＥＨＶ）、猫（ネコヘルペスウィルス１、ＦＨＶ）、豚（オーエスキー病ウィルス、ＰＲＶ）、および多種の家禽を含み、固有である。ウシヘルペスウィルス感染の場合、動物は、視覚障害、呼吸障害、または消化傷害から苦しむかもしれない。オーエスキー病は非常に伝染性が強いウィルス性病原菌であり、牛、馬、犬、猫、羊、および山羊といったいくつかの種に感染し、早急な死を導く。ウィルスは、成体の豚においては良性であるが、それは伝染性を持ったままであり、３週間未満の豚において高死亡率を招く。ウマヘルペスウィルスによる馬の感染症は、神経性の症候群、呼吸器疾患、および新生児病へと繋がる。猫におけるヘルペスウィルス感染は、鼻炎、気管炎、喉頭炎および結膜炎を特徴とするネコウィルス性鼻気管炎（ＦＶＲ）として知られる病気へと至る。
【０００６】
情報開示
ＪＰ０８３０１８４９は、タキキニン受容体アンタゴニストとして有用であると報告されている複素環式カルボキサミド化合物を開示する。
ＵＳ６，２３９，１４２は、ヘルペスウィルス感染の治療に有用であると報告されているチエノ［２，３−ｂ］ピリジン核を有する化合物を開示する。
ＵＳ５，３５２，６８５は、胃腸管系障害の治療に有用であると報告されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体を開示する。該化合物は、また、不安およびノイローゼ、ならびに不整脈の治療に有用であると報告されている。
【０００７】
ＥＰ２６９２９５は、心血管剤として有用であると報告されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
ＥＰ４６９９０は、広範囲の抗菌物質として有用であると報告されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
ＪＰ５７１１６０７７は、抗生物質として有用であると報告されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
【０００８】
ＪＰ５７１４２９８５は、抗微生物剤として有用であると報告されているチエノ［３，２―ｂ］ピリジン化合物を開示する。
Drug Future, 1999, 24, 966は、便秘およびＧＥＲＤの治療用の５−ＨＴ３受容体アゴニストとして有用であると報告されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物ＭＫＣ−７３３を開示する。
Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1256は、抗−アレルギー活性につき調製され評価されたチエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物７を開示する。化合物７は、不活性であると報告された。
【０００９】
ＪＰ０８１４３５７３  Ａ２は、腸管機能不全の治療に有用であると報告されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物を開示する。
ＵＳ５，１５５，１１５は、抗催吐剤および抗偏頭痛剤としての使用につき、Ｓ３アンタゴニストとして有用であると報告されているあるチエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物を含む化合物を開示する。
ＵＳ５，２１９，８６４は、免疫調節薬および抗骨粗鬆症薬として有用であると報告されているあるチエノピリジン化合物を含む化合物を開示する。
【００１０】
Pharmazie 2000, 55, 595は、微生物の増殖の阻害につきジラーゼ阻害剤として有用であると報告されているあるチエノピリジン化合物の調製を開示する。
Tetrahedron 1987, 43, 3295は、有望な抗微生物剤としてのあるチエノピリジン化合物の調製を開示する。
ＷＯ  ００／０７５９５は、性機能不全を治療するのに有用であると報告されているあるチエノピリジン化合物を開示する。
【００１１】
ＷＯ  ９７／４０８４６は、ＬＨ放出ホルモンアゴニストおよびＬＨ放出ホルモンアンタゴニストを含む医薬物を開示する。開示されたＬＨ放出ホルモンアンタゴニストは、チエノピリジンを含む二環化合物のアレイを含む。ＬＨ放出ホルモンアンタゴニストは、何らかの抗ウィルス活性を有するとは報告されていない。
ＥＰ５０５０５８は、免疫調節活性および骨吸収阻害活性を持つと報告されているチエノピリドン化合物を開示する。
上記の教示にも拘わらず、望ましい抗ウィルス活性を持つ化合物への必要性が未だ存在する。
【００１２】
発明の概要
１．本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005516970.tif 000003
【００１３】
［式中：
Ｇは１ないし５つのＲ１置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｅ）ＮＯ２であり；
【００１４】
Ｒ２は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９であり；
【００１５】
Ｒ３は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合する、
（ｊ）ＯＲ１４、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１４、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、
（ｎ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよく、あるいは
（ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく、あるいは所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよい１つ以上のＣ１−７アルキルによって置換される；
【００１６】
Ｒ５は
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合する、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよく、あるいは
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく、あるいは所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよい１つ以上のＣ１−７アルキルによって置換される；
【００１７】
Ｒ６は
（ａ）Ｃ１−７アルキル、これは所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、または所望によりＯＲ１３で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ（ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合する）であり；
【００１８】
Ｒ７およびＲ８は、独立して
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよく；
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソ、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｆ）Ｒ７およびＲ８であり、それらはそれらが結合している窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
【００１９】
Ｒ９は
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ１−７アルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基によって置換されていてもよく；
【００２０】
Ｒ１０は
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル、これは所望によりＯＨによって置換されていてもよく；
【００２１】
Ｒ１１は
（ａ）ＯＲ１４、
（ｂ）ＳＲ１４、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）オキソ、
（ｎ）ＳＯｍＲ６、または
（ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）であり；
【００２２】
Ｒ１２は
（ａ）水素、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望によりＲ１１で置換されていてもよく、または
（ｅ）Ｃ１−７アルキルであり、これは所望によりＲ１１で置換されていてもよく；
【００２３】
Ｒ１３は
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキルであり；
【００２４】
Ｒ１４は
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよく、あるいは
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒ１５は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
【００２６】
ａ．フェニル、
ｂ．シアノ、
ｃ．ニトロ、
ｄ．ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
ｅ．ＣＯ２Ｒ１３、
ｆ．Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
ｇ．ＣＯＮＨＲ１３、
ｈ．Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｉ．ＮＲ１３ＣＯＲ１３、
ｊ．Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよく、
ｋ．Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキル、ＣＯＮＨ２またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく；  あるいは
ｌ．ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり；
【００２７】
各ｉは、独立して、２、３、または４であり；
各ｎは、独立して、１、２、３、４、または５であり；
各ｍは、独立して、１または２であり；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により、１つ以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；  ならびに
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、１つ以上の＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１３、またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２８】
もう１つの態様において、本発明は、また：
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤（組成物は、好ましくは、化合物または塩の有効な抗ウィルス量を含む）を含む医薬組成物；
治療の必要がある哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とするヘルペスウィルス感染を治療する方法；
治療の必要がある哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とするアテローム硬化症または再狭窄を治療する方法；
ポリメラーゼを式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の有効阻害量と（インビトロまたはインビボで）接触させることを特徴とするウィルス性ＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法。
【００２９】
医学的処置（例えば、ヘルペスウィルス感染の治療またはアテローム硬化症または再狭窄の治療）用の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるヘルペスウィルス感染を治療するための医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアテローム硬化症または再狭窄を治療するための医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用；および
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるウィルス性ＤＮＡポリメラーゼを阻害するための医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用；
を供する。
【００３０】
本発明は、また、本明細書中で開示する新規な中間体および製法を提供し、それらはジェネリックおよび特定の中間体ならびに本明細書中のチャートおよび実施例に記載した合成工程を含む式Ｉの化合物を調製するのに有用である。
【００３１】
発明の詳細な記載
特記しない限り、次の定義を使用する：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分岐鎖基の両方を表す；しかし「プロピル」といった個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」といった分岐鎖異性体は特異的に言及される。アルキルが部分的に不飽和である時、アルキル鎖は、該鎖において、１つ以上（例えば、１、２、３、または４）の二重結合または三重結合を含んでいてもよい。
【００３２】
「アリール」は、フェニル基または少なくとも１つの環が芳香性である約９ないし１０の原子を有するオルト−融合二環炭素環基を表す。
【００３３】
「ｈｅｔ」は、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）といった酸素化硫黄、または窒素、またはそのＮ−酸化物のような１、２、３、または４つのヘテロ原子を有する４ないし１６員の飽和または不飽和単環、二環、三環系を表す。ｈｅｔは、「ヘテロアリール」を含み、それは、炭素、および非過酸化物酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸素化硫黄、またはＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルである窒素Ｎ（Ｘ）のごとき１、２、３、または４つのヘテロ原子からなる５ないし６の環原子を含有する単環芳香性環の環炭素を介して結合する基、ならびにそれから誘導される約８ないし１０の環原子のオルト−縮合二環複素環の基、特にベンズ誘導体、またはそれにプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレン二価基を縮合させることによって誘導されるものを含む。ヘテロアリールがオルト融合ベンズ誘導体である時、それは芳香環のいずれかの原子（例えば、ベンズ環の原子）を介して結合することができる。
【００３４】
「部分的に不飽和」は、例えば、所望により部分的に不飽和であってよいＣ１−７アルキルは、指名された置換基が１つ以上の不飽和、例えば１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合あるいはその両方を有するという意味である。
【００３５】
用語「含む」、「例えば」、「のごとき」等は、説明的に使用するものであり、本発明を限定するように意図されたものではない。
【００３６】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、特記しない限り、請求項を含む本願において使用する時、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。
【００３７】
「所望の」または「所望により」は、その後に記載された事象または状態が起こり得るが起こる必要はなく、ならびにその記述は事象または状態が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「所望により置換された」は、指名された置換基は存在してもよいが、存在する必要はなく、そしてその記述は指名された置換基が含まれる状況および指名された置換基が含まれない状況を含むことを意味する。
【００３８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび動物を表す。特異的に言及される動物は、例えば、家畜またはペットを表す。
【００３９】
当業者は、キラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、それは光学活性なラセミ形態で単離し得ることを認識するだろう。いくつかの化合物は多形を呈することがある。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有する本発明の化合物のいずれかのラセミ形態、光学活性形態、多形形態、互変異性形態、または立体異性形態、またはその混合物を含み、（例えば、ラセミ形態の分割によって、再結晶技術によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法および本明細書に記載する通常のテストを用いて、または当該分野でよく知られる他の同様のテストを用いて抗ウィルス活性を決定する方法は、当該分野でよく知られている。特に、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物は、次の式
【化２】
2005516970.tif 000004
で示されるような対応する互変異性「エノール」形で存在し得、ならびにそのような互変異性体は本発明の化合物として含まれることが理解される。
【００４０】
様々な炭化水素含有部位の炭素原子含有量は、該部位における炭素原子の下および上の数字を示す接頭辞によって示され、つまり、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の部位を指す。すなわち、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７の炭素原子を示す。
【００４１】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法システムによって名付けられている。当業者によく知られた略語を使用することもある（例えば、「Ｐｈ」をフェニルに対して、「Ｍｅ」をメチルに対して、「Ｅｔ」をエチルに対して、「ｈ」を時間または複数の時間および「ｒｔ」を室温に対して使用する）。
【００４２】
基、置換基、および範囲につき下にリストした特定のおよび好ましい値は、例示のためだけのものである；それらは基および置換基に対する定義された範囲内の他の定義された値または他の値を除外するものではない。本発明の化合物は、本明細書中に記載する値、特定の値、より特定の値、および好ましい値のいずれかの組み合わせを有する式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
具体的には、Ｃ１−７アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルであってもよい；  Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであってもよい；  Ｃ１−７アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシであってもよい；  Ｃ１−７アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイル、またはヘプタノイルであってもよい；  アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであってもよい。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロンであってもよい。これらの部位の各々は、適したように置換されてもよく、適したようにそれらの関連するＮ−オキシドを含んでいてもよい。
【００４５】
Ｃ１−７アルキルが部分的に不飽和である時、それは具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−へキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであってもよい。
【００４６】
「Ｈｅｔ」に対する具体的な値は、４−（４）、５−（５）、６−（６）、または７−（７）員飽和または不飽和単環、二環、または三環系であり、それは酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）といった酸素化硫黄、または窒素といった１、２、３、または４つのヘテロ原子を有し、その環系は、所望により、ベンゼン環またはそのＮ−オキシドに縮合されてもよい。
【００４７】
Ｈｅｔに対するもう１つの具体的な値は、例えば非−ペルオキシドオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、および窒素のような１、２、３、または４つのヘテロ原子；ならびに、それから、特にベンズ−誘導体またはプロピレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはもう１つの単環ｈｅｔ二基を縮合することによって誘導されるものから誘導された約８ないし１２環原子のオルト−縮合二環複素環の基を含有する５−（５）、６−（６）、７−（７）員飽和または不飽和環である。
【００４８】
「ｈｅｔ」に対する具体的な値は、それに限定されるものではないが、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキソゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、フタリミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾキサゾイル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、および所望によりそれらの対応するＮ−オキシドである。
【００４９】
Ｇに対する具体的な値は、１つのＲ１で置換されたフェニルである。
Ｇに対するさらに具体的な値は、２つのＲ１で置換されたフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、３つのＲ１で置換されたフェニルである。
【００５０】
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、４−クロロフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、４−フルオロフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、３，４−ジクロロフェニルである。
【００５１】
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、３，４−ジフルオロフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、２，４−ジクロロフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、２，４−ジフルオロフェニルである。
【００５２】
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、４−クロロ−２−フルオロフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、２−クロロ−４−フルオロフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、３，４，５−トリフルオロフェニルである。
【００５３】
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、４−ブロモフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、４−メチルフェニルである。
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、４−シアノフェニルである。
【００５４】
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、４−ニトロフェニルである。
Ｒ１に対する具体的な値は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
Ｒ１に対するさらに具体的な値は、Ｃｌである。
【００５５】
Ｒ１に対するもう１つのさらに具体的な値は、４−Ｃｌである。
Ｒ１に対するもう１つの具体的な値は、メチルである。
Ｒ２に対する具体的な値は、水素である。
【００５６】
Ｒ２に対するもう１つの具体的な値は、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基で置換されるＣ１−７アルキルである。
Ｒ２に対するもう１つの具体的な値は、メチルである。
Ｒ２に対する具体的な値は、エチルである。
【００５７】
Ｒ３に対する具体的な値は、水素、ハロ、アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、シアノ、ＯＲ１４、ＮＲ７Ｒ８ＳＲ１４、またはＮＨＳＯ２Ｒ１２である。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、Ｃ１−７アルカノイル、およびＳＯｍＲ９置換基で置換されるＣ１−７アルキルである。
【００５８】
Ｒ３に対する具体的な値は、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基で置換されるＣ１−７アルキル、または所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１またはＣ１−７アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
【００５９】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１またはＣ１−７アルキル置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
【００６０】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、（ＺまたはＥ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａまたは−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ここにＲａはＲ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、Ｃ１−７アルカノイル、またはＳＯｍＲ９である。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。
【００６１】
Ｒ３に対するさらに具体的な値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここにＲ７はＣ１−７アルキルであり、ここにＲ８は所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００６２】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここにＲ７はメチルであり、Ｒ８はアリールまたはｈｅｔ、およびＯＲ１４で置換されるエチルである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｃ１−７アルキルであり、それは１つの二重結合からなり、所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよい。
【００６３】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｃ１−７アルキルであり、それは１つの三重結合からなり、所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値はｈｅｔであり、ここにｈｅｔは炭素原子を介してチエノ環に結合する。
【００６４】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値はｈｅｔであり、ここにｈｅｔは窒素原子を介してチエノ環に結合する。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、水素である。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、３−ヒドロキシ−プロピン−１−イルである。
【００６５】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、ヒドロキシメチルである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、モルホリノメチルである。
【００６６】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノメチルである。
【００６７】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル｝アミノメチルである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
【００６８】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノメチルである。
Ｒ５に対する具体的な値は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊＲ１０である。
【００６９】
Ｒ５に対する具体的な値は、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、あるいは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１またはＣ１−７アルキル置換基によって置換されていてもよく、かつ所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
【００７０】
化合物の具体的な基は、式Ｉの化合物であり、ここにＧは、Ｒ２およびＲ３が共に、所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである場合、１または２つのＲ１基で置換されたフェニルである。
【００７１】
化合物のもう１つの具体的な基は、式Ｉの化合物であり、ここにＧに対する具体的な値は、Ｒ３が所望によりＮＲ７Ｒ８によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである場合、Ｒ１で４−位置にて置換されたフェニルであり；およびＲ２はＣＨ３である。
【００７２】
Ｇに対するもう１つの具体的な値は、Ｒ３がＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｈｅｔであり、Ｒ２がＣＨ３である場合、４−クロロフェニルである。
【００７３】
本発明の具体的な化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００７４】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００７５】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００７６】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００７７】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００７８】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００７９】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００８０】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００８１】
本発明のもう１つの具体的な値は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００８２】
本発明の具体的な化合物は、式Ｉ:
［式中、Ｇは１ないし５つのＲ１置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して、
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２であり；
【００８３】
Ｒ２は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９であり；
【００８４】
Ｒ３は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｊ）ＯＲ１４、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１４、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２，
（ｎ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってよく、かつ所望により１以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよく、あるいは
（ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよいか、１つ以上のＣ１−７アルキルによって置換され、そのＣ１−７アルキルは所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく；
【００８５】
Ｒ５は
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１置換基によって置換されていてもよく、あるいは
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく、あるいは１つ以上のＣ１−７アルキルによって置換され、そのＣ１−７アルキルは所望により１つ以上のＲ１１によって置換されていてもよく；
【００８６】
Ｒ６は
（ａ）Ｃ１−７、これは所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは所望によりＯＲ１３で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔであり、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合し；
【００８７】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよく、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソまたはＮＲ１３Ｒ１３置換基で置換されていてもよく、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｆ）Ｒ７およびＲ８であり、それらはそれらが結合している窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
【００８８】
Ｒ９は
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ１−７アルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基によって置換されていてもよく、
【００８９】
Ｒ１０は
（ａ）水素、または
（ｂ）所望によりＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
【００９０】
Ｒ１１は
（ａ）ＯＲ１４、
（ｂ）ＳＲ１４、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）オキソ、
（ｎ）ＳＯｍＲ６、または
（ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）であり；
【００９１】
Ｒ１２は
（ａ）水素、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、あるいは
（ｅ）所望によりＲ１１で置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
【００９２】
Ｒ１３は
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキルであり；
【００９３】
Ｒ１４は
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、ここにｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよく、または
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく；
【００９４】
Ｒ１５は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）ＣＯＮＨＲ１３、
（ｎ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により不飽和であってもよく、かつ所望によりオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよく、あるいは
（ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキル、ＣＯＮＨ２またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく；
【００９５】
各ｉは、独立して、２、３、または４であり；
各ｎは、独立して、１、２、３、４または５であり；
各ｍは、独立して、１または２であり；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１つ以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、１つ以上の＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１３、またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明は、上記した化合物のいずれかの医薬上許容される塩を含む。
【００９６】
本発明の具体的な化合物は、式ＩＶ：
【化３】
2005516970.tif 000005
【００９７】
［式中、
Ｒ２およびＧは、本明細書中に記載した値または具体的な値のいずれかを有し；
【００９８】
Ｒ１６は
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、またはＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノ、またはハロ置換基によって置換されていてもよく、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソ、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、あるいは
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９であり；
【００９９】
Ｒ１７は
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔであり；
【０１００】
Ｒ９は、
（ａ）アリール、または
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ１−７アルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔ、またはアリール置換基によって置換されていてもよく；
【０１０１】
Ｒ１０は、
（ａ）水素、または
（ｂ）所望によりＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
【０１０２】
Ｒ１３は、
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキルであり；
【０１０３】
Ｒ１４は
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、またはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよく、または
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく；  ならびに
【０１０４】
Ｒ１５は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）ＣＯＮＨＲ１３、
（ｎ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
（ｏ）ＮＲ１３ＣＯＲ１３、
（ｐ）Ｃ１−７アルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により１つ以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてもよく、そのＣ３−８シクロアルキルは所望により１つ以上のＯＲ１３によって置換されていてもよく、
（ｑ）Ｃ３−８シクロアルキル、これは所望により部分的に不飽和であってもよく、所望により１つ以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキル、ＣＯＮＨ２またはＮＲ１３Ｒ１３置換基によって置換されていてもよく、または
（ｒ）ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり；
【０１０５】
各ｍは、独立して、１または２であり；
各ｎは、独立して、１、２、３、４、または５であり；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１つ以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく、および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１つ以上の＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１３、またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０１０６】
式ＩＶの具体的な化合物は、式Ｖ：
【化４】
2005516970.tif 000006
またはその医薬上許容される塩である。
【０１０７】
式ＩＶのもう１つの具体的な化合物は、式ＶＩ：
【化５】
2005516970.tif 000007
またはその医薬上許容される塩である。
【０１０８】
本発明のより具体的な化合物は、式ＩＶの化合物であり、ここに、ヒドロキシ基は、実施例２１で調製される化合物と同じ絶対配置を有する。
具体的には、本発明は、本明細書中に下記する調製例および実施例（例えば、調製例２、３、９、１３、１４、および１５）記載の合成方法および中間体を提供する。
【０１０９】
次のチャートＡ−Ｆは、本発明の化合物の調製を記す。全ての出発物質は、これらのチャートに記載された手順、またはそれに類似した、有機化学の当業者によく知られた手順によって調製される。本発明の全ての最終化合物は、これらのチャートに記載される手順、それに類似した手順、または有機化学の当業者に知られる手順によって調製される。チャートで用いる全ての変数は、下記または請求項で定義された通りである。
【０１１０】
エステルＡ−１（商業的に入手可能、例えばAcros-USAから）は、水性の水酸化ナトリウムでケン化し、その後、酢酸で酸性化することができる。得られた３−アミノチオフェンを、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（ＤＥＥＭ）と反応させて、式Ａ−２のマロン酸アミノメチレンを得る。ジフェニルエーテル中における還流は、式Ａ−３の化合物への環化を誘導する。過剰に強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）との反応に引き続いての適当な極性溶媒およびホルミル基の源、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によるクエンチングにより、式Ａ−４のカルボキシアルデヒドを得る。所望により置換されていてもよいアルキルハライドでのＮ−アルキル化は、ＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在下で起こり、式Ａ−５の化合物を得る。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムでの還元により、式Ａ−６のアルコールが得られ、それを置換されたベンジルアミンと反応させて、式Ａ−７のアミドを得る。該アルコールは、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることよって、式Ａ−８の塩化物へ変換することができる。適当な塩基の存在下で、例えばＮｕ＝Ｒ１４Ｏ、Ｒ１４ＳまたはＲ７Ｒ８Ｎといった所望により置換されていてもよい求核試薬ＮｕＨで該塩化物を置換することによって、式Ａ−９の化合物が得られる。
【０１１１】
【化６】
2005516970.tif 000008
【０１１２】
Ｒ３が水素である本発明の具体的な化合物は、チャートＢ記載通りに調製できる。文献（Elliott, R.L.; O'Hanlon, P.J.; Rogers, N. H. Tetrahedron 1987, 43, 3295-3302)記載通りに調製した７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（Ａ−３）を、高温で、例えば約５０℃以上で、ベンジルアミン（例えば４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）と縮合させて、一般式Ｂ−２の対応する化合物を得る。別法として、エステルＡ−３をケン化して、対応する酸が得られ、これをその後、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは他の適したカルボン酸活性化剤によって媒介されるベンジルアミンと結合させて、同様に一般式Ｂ−２の化合物を得る。式Ｂ−２のアミドは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、所望により置換されていてもよいアルキルハライドまたはアルキルメシレートで処理することにより、あるいはMitsunobu条件下で所望により置換されていてもよいアルカノルと反応させることにより、環窒素がアルキル化されて、ＲがＲ２のサブセットである一般式Ｂ−３の化合物を得る。
【０１１３】
【化７】
2005516970.tif 000009
【０１１４】
チオフェンＡ−３をＮＩＳおよびトリフルオロメタンスルホン酸でヨウ素化して、ヨードチオフェンＣ−２を得る。高温で、ベンジルアミン（例えば、４−クロロ−ベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）と縮合することにより、一般式Ｃ−３の対応するアミドを得る。式Ｃ−３のアミドを、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、所望により置換されていてもよいアルキルハライドまたはアルキルメシレートで処置することによりあるいはMitsunobu条件下で所望により置換されていてもよいアルカノルと反応させることにより、環窒素がアルキル化されて、一般式Ｃ−４の化合物を得る。Ｃ−４とアルキンとのパラジウム触媒結合は、式Ｃ−５の化合物に繋がり、ここにＡは例えば本明細書で定義されるようにＲ１１である。
【０１１５】
【化８】
2005516970.tif 000010
【０１１６】
式Ｄ−３のアミンは、例えば、ケトンＤ−１によって臭素化し、対応するブロモケトンＤ−２を形成し、引き続いて例えばメチルアミンといった式Ｒ７ＮＨ２の第一級アミンと反応させ、水素化ホウ素ナトリウムのごとき適当な還元剤で還元して、Ｙがアリールまたはｈｅｔである式Ｄ−３の化合物を得ることによって、調製することができる。
【０１１７】
【化９】
2005516970.tif 000011
【０１１８】
式Ａ−７のアルコールの代替の調製方法は、チャートＥで示される。アルデヒドＡ−４を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アルコールＥ−１を得る。置換されたベンジルアミンと反応させて、式Ｅ−２のアミドを得る。所望により置換されていてもよいアルキルハライドによるＮ−アルキル化は、ＤＭＦ中で、炭酸カリウムの存在下で起こり、式Ａ−７の化合物を得る。
【０１１９】
【化１０】
2005516970.tif 000012
【０１２０】
式Ｆ−６のアミンは、例えば、ケトンＦ−１をトリイソプロピルシリルトリフレートおよびジイソプロピルエチルアミンによって式Ｆ−２のエノールシリルエーテルに、変換することにより、調製することができる。Ｎ−クロロスクシンイミドで塩素化し、引き続いて、水性ＨＦで加水分解し、式Ｆ−４のアルファ−クロロケトンを得ることができる。ケトンの還元は、水素化ホウ素ナトリウムおよび三塩化セリウムによって達成して、式Ｆ−５のラセミアルコールを得ることができる。別法として、ケトンＦ−４を、例えば、ギ酸および［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−クメン）］２、Ｅｔ３Ｎおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンから調製した触媒とで水素化することにより、非対称な方法で還元して、式Ｆ−５の光学活性なアルコールを得る。次いで、アルコールＦ−５をメチルアミンで還元して、Ｙがアリールまたはｈｅｔである式Ｆ−６のアミンを得る。
【０１２１】
【化１１】
2005516970.tif 000013
【０１２２】
本発明は、また、本明細書中に記載する製法および中間体を提供し、これは本発明の化合物を調製するのに有用である。例えば、Ｒ２が水素以外のものである式Ｉの化合物は、例えばアルキル化によって、Ｒ２が水素である式Ｉの対応する化合物から調製することができる。従って、本発明は、Ｒ２が水素以外のものである式Ｉの化合物の製法を供し、それは、Ｒ２が水素である式Ｉの対応する化合物を、Ｚが適当な脱離基である式Ｒ２−Ｚの化合物でアルキル化することにより、Ｒ２が水素ではない化合物を得ることを含む。適当なＺ脱離基は、当業者に知られている。
【０１２３】
本発明は、また、式Ｉの化合物を供するのに適した条件下で、対応する求核試薬を、式ＩＩＩ：
【化１２】
2005516970.tif 000014
［式中、Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、アルキルエステル、無水物、トシル、メシル基等といった脱離基である］
の化合物と反応させることを特徴とする
【０１２４】
式Ｉ：
【化１３】
2005516970.tif 000015
［式中、ＧおよびＲ２は、本明細書に記載する値を有し、Ｒ３は式ＣＨ２Ｒａのものであり、ここにＲａは例えばＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ−結合Ｈｅｔ、またはＣＮである］
の化合物の製法を提供する。従って、本発明は、式Ｉの化合物の製法を提供し、ここにＲ３はＣＨ２−Ｎｕであり、ここにＮｕは求核試薬である。
【０１２５】
本発明は、また、本明細書中に記載する製法および中間体を供し、それは本発明の化合物を調製するのに有用である。例えば、本発明は、式Ｉの化合物の製法を提供し、ここに、Ｒ２およびＲ３は本発明書に記載する値を有し、それは、式Ｉの化合物を供するのに適した条件下で、例えば式ＮＨ２−ＣＨ２−Ｇの求核試薬を式ＩＩ：
【化１４】
2005516970.tif 000016
【０１２６】
［式中、Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、アルキルエステル、無水物、トシル、メシル基等といった脱離基である］
の化合物と反応させることを含む。対応するカルボン酸からアミドを調製するのに適した条件は、当該分野で知られている。反応は、いずれかの適した条件下で行うことができる。例えば、反応は、便宜には、式Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨのカルボン酸を適当な活性剤で活性化し、式Ｃ（＝Ｏ）−Ｘの活性化された酸を、例えば置換されたベンジルアミン等の反応体で処置することにより行い、式Ｉの化合物を得ることもできる。適当なアミンは、例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、４−シアノベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミン等のアミンを含む。従って、本発明は、また、式ＩＩの中間化合物を提供し、ここにＸは活性化脱離基である。
【０１２７】
本発明は、また、式Ａ−３：
【化１５】
2005516970.tif 000017
［式中、Ｒ３は水素である］
の化合物を強い非プロトン性の塩基で処理し、その後、得られた中間体をホルミル化剤と反応させることを特徴とする式Ａ−４：
【０１２８】
【化１６】
2005516970.tif 000018
［式中、Ｒ２は水素であり、Ｘは脱離基またはブロッキング剤である］
の化合物の製法を提供する。
【０１２９】
化合物が、安定な非毒性酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性であるか酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当である。医薬上許容される塩の例は、有機酸付加塩であり、それは、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェートといった生理学的に許容されるアニオンを形成する酸とで形成される。適当な無機塩も形成することができ、それは塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む。
【０１３０】
医薬上許容される塩は、例えばアミンといった十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させ、生理学的に許容されるアニオンを得るように、当該分野でよく知られている通常の手順で得ることができる。カルボン酸の例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムといったアルカリ金属塩、あるいは例えばカルシウムといったアルカリ土類金属塩も作成することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物で投与することができ、該組成物はウィルス感染と戦うのに有用である。抗ウィルス用に適当な化合物を含有する医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製され、当該分野でよく知られた賦形剤を含有する。そのような方法および成分の一般に認識される概要は、E.W.Martin(Mark Publ. Co.第15版, 1975)によるRemington's Pharmaceutical Sciencesである。本発明の化合物および組成物は、調製物が内外のウィルス感染を治療するのに使用されるかどうかによって、非経口投与、例えば静脈内注射、腹腔内注射または筋肉内注射、局所投与、経口投与、または直腸投与することができる。
【０１３２】
経口治療投与では、活性化合物は１つ以上の賦形剤と組み合わせることができ、消化可能な錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態で使用することができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しているべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん、変動し、便宜には、与えられた単位投与形態の体重の約２ないし約６０％の範囲内である。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、効果的な用量が得られるレベルのものである。
【０１３３】
タブレット、トローチ、丸剤、カプセル等は、また、次のものを含有していてもよい：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンといった結合剤；  リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸等といった崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤、およびスクロース、フラクトース、ラクトースまたはアスパルテームといった甘味剤、またはペパーミント、冬緑油といったフレーバー剤、あるいはチェリーフレーバーを添加してもよい。単位投与形態がカプセルである場合、上記したタイプに加えて、植物油やポリエチレングリコールといった液状担体を含有していてもよい。様々な他の物質が、コーティングとして、あるいはさもなければ固体単位投与形態の物理的形態を修飾するものとして存在していてもよい。例えば、タブレット、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等で覆われていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフラクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーやオレンジフレーバーといったフレーバーを含有していてもよい。もちろん、いずれかの単位投与形態を調製するのに用いられるいずれかの物質は、医薬上許容されるべきであり、使用される量において実質的に無毒であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込まれてもよい。
【０１３４】
化合物または組成物は、また、注入あるいは注射によって、静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により無毒の界面活性剤と混ぜ合わされた水で調製することができる。分散は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物ならびに油中で調製できる。通常の貯蔵および使用状況下で、これらの調製物は保存料を含有し、微生物の増殖を防ぐ。
【０１３５】
注射または注入に適した医薬投与形態は、無菌の水溶液または分散液または無菌粉を含み、それらは所望によりリポソームに封入されてもよい無菌の注射可能なあるいは注入可能な溶液または分散液の即席調製に適合した活性成分を含む。全ての場合において、最終的な投与形態は、無菌で、液状で、製造および貯蔵の状況下で安定しているべきである。液状担体または媒体は、溶媒または液体分散液培地でもよく、それらは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒グリセリルエステル、およびその適した混合物を含む。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散の場合における必要な粒子サイズの保持、または界面活性剤の使用によって、保持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって予防できる。多くの場合、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが望ましい。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった吸収を遅らせる剤の組成物で使用することによって、注射可能な成分の吸収を長引かせることができる。
【０１３６】
無菌の注射可能な溶液は、適当な溶媒に必要量の活性化合物を上記した様々な他の成分と共に配合することによって調製することができ、必要に応じて、ろ過滅菌を引き続いて行う。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは活性成分および先に滅菌ろ過した溶液に存在するいずれかのさらなる所望の成分を与える。
【０１３７】
局所投与では、本発明化合物は、純粋な形態で、つまり液状で、投与されてもよい。しかしながら、一般的には、固体または液体の皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物または処方として皮膚に投与することが望ましい。
【０１３８】
有用な固体担体は、タルク、粘土、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等といった微粉砕固体を含む。有用な液体担体は、所望により無毒の界面活性剤の助けを借りて、本発明の化合物が効果的なレベルで、溶解または分散した水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含む。香料およびさらなる抗菌剤といったアジュバントを加え、与えられた使用のために性質を最適化することもできる。得られた液体組成物は、吸収パッドから投与したり、包帯または他の手当て用品を浸透するのに使用したり、あるいはポンプ型またはエアゾールスプレーを用いて患部にスプレーして投与することもできる。また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のごとき増粘剤を、液体担体と使用し、使用者の皮膚に直接投与用の延展可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成する。
【０１３９】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例は当該分野でよく知られている；例えば、Jacquetら(米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria(米国特許第４，９９２，４７８号）、Smithら(米国特許第４，５５９，１５７号）およびWortzman(米国特許第４，８２０，５０８号）参照。
【０１４０】
式Ｉの化合物の有用な用量は、動物モデルにおける、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することによって決定できる。マウス、および他の動物における有効量をヒトへ外挿する方法は、当該分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【０１４１】
化合物は、便宜には、単位投与形態で投与する；例えば、５ないし１，０００ｍｇ、便宜には１０ないし７５０ｍｇ、最も便宜には、５０ないし５００ｍｇ活性化合物／単位投与形態。所望の用量は、便宜には、一度の用量で投与してもよく、あるいは、分割した用量を、例えば一日に２度、３度、４度またはそれ以上のサブ用量といった適当な間隔で投与してもよい。サブ用量それ自体は、さらに、例えばインサフレーターまたは眼への複数回の点眼投与のように、多くの不連続の緩く間隔を空けた投与に分けることもできる。
【０１４２】
体内感染につき、組成物は経口あるいは非経口的に、約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物の体重の用量レベルで投与することができ、ヒトにおいて１ないし１，０００ｍｇ／単位用量で一日に１ないし４回投与される単位投与形態で使用することができる。
【０１４３】
非経口投与または眼球感染用の点眼投与につき、化合物は、約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度で水溶液に存在する。溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤といった他の成分を含有する。
【０１４４】
一般に、ローションといった液体組成物における式Ｉの化合物の濃度は、約０．１ないし２５ｗｔ−％、好ましくは約０．５ないし１０重量パーセントである。ゲルまたは粉末といった半固体または固体組成物における濃度は、約０．１ないし５重量パーセント、好ましくは約０．５ないし２．５重量パーセントである。
【０１４５】
本明細書に開示する化合物および組成物の正確な投与計画は、必然的に、治療を受ける個々の対象の必要性、治療のタイプ、および、もちろん、主治医の判断による。本発明の化合物の抗ウィルス活性は、当該分野でよく知られる薬理学的モデルまたは下記するテストＡを用いて決定することができる。
【０１４６】
式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウィルス剤として有用である。すなわち、それらは、ヒトを含む動物において、ウィルス感染と戦うのに有用である。化合物は、一般にヘルペスウィルスに対して活性であり、特に水痘帯状疱疹ウィルス、エプスタン−バールウィルス、単純ヘルペスウィルス、ヒトヘルペスウィルス型８（ＨＨＶ−８）およびサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）に対して有用である。本発明の化合物は、また、動物におけるヘルペスウィルス感染、例えば、ウシヘルペスウィルス１−５（ＢＨＶ）、ヒツジヘルペスウィルス１および２、イヌヘルペスウィルス１、ウマヘルペスウィルス１−８（ＥＨＶ）、ネコヘルペスウィルス１（ＦＨＶ）、およびオーエスキー病ウィルス（ＰＲＶ）によって引き起こされる病気の治療に有用である。
【０１４７】
本発明の化合物は、また、アテローム硬化症および再狭窄といったいくつかの循環器疾患の治療に有用である。これらの疾患は、ヘルペスウィルスの感染または再活性化の結果起こる冠血管壁の炎症と関連づけられてきた。
【０１４８】
本発明の化合物の多くはＣＭＶポリメラーゼに対する活性を見せたが、これらの化合物は、作用のこのメカニズムあるいは他のメカニズムによって、サイトメガロウィルスに対して活性であってもよい。すなわち、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の下の記載は、本発明を作用の特定のメカニズムに限定するものではない。
【０１４９】
テストＡ
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、本明細書に引用によって組み込まれるN.D.Cookら., Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992); 米国特許第４，５６８，６４９号（１９８６）といったいくつかの引用に記載されるごとく、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて行うことができる。反応は９６−ウェルプレートにおいて行う。アッセイは、１００μｌ容積中で、５．４ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭのＫＣｌ、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３６ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および９０ｎＭの３Ｈ−ｄＴＴＰで行った。アッセイは、２ｍＭの最終濃度で、ＣＨＡＰＳ、（３−［（３−クロアミドプロピル）−ジメチル−アンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）のあるなしで行った。ＨＣＭＶポリメラーゼは、５０％グリセロール、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ、および０．０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液に希釈する。組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞に発現し、文献の手順に従って精製されるＨＣＭＶポリメラーゼを、最終反応容積、つまり１００μｌの１０％（または１０μｌ）で加える。化合物を５０％ＤＭＳＯに希釈し、各ウェルに１０μｌ加える。対照ウェルは、ＤＭＳＯの同等の濃度を含有する。特記しない限り、反応は、６ｎＭのビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーを酵素、基質、および関心のある化合物を含有する反応混合物へ添加することにより行われる。プレートは２５℃または３７℃のＨ２Ｏ槽でインキュベートされ、４０μＬ／０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）の反応／ウェルの添加を介して終結する。反応は、基質の取り込みが直線状であり、酵素および状況によって変動する時間枠内で、つまりＨＣＭＶポリメラーゼにつき３０分間で終結する。ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中の２０ｍｇ／ｍＬ）の１０μｌを、反応の終結に続いて加える。プレートを３７℃で１０分間インキュベートし、その後、室温まで平衡し、パッカードトップカウント（Packard Topcount)においてカウントする。直線状の退行が実施され、ＩＣ５０の退行はコンピューターのソフトウェアを用いて計算される。
【０１５０】
上記のＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾されたバージョンは、次の変化と共に上記したように行われる：化合物は、アッセイ緩衝液に最終的に希釈されるまで、１００％のＤＭＳＯ中で希釈される。先のアッセイにおいて、化合物は５０％のＤＭＳＯ中で希釈される。４．５ｍＭのジチオテロトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に加える。また、ＣＭＶポリメラーゼの異なるロットが使用され、それはより活性があるようで、結果的により早いポリメラーゼ反応を起こす。テストした式Ｉの代表的な化合物は、このアッセイにおいて活性があることが判明した。
【実施例】
【０１５１】
好ましい具体例の記載
実施例１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１７】
2005516970.tif 000019
文献（Elliott, R.L.; O'Hanlon, P.J.; Rogers, N.H.Tetrahedron 1987, 43, 3295-3302)に記載通りに、７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２２３ｍｇ）と４−クロロベンジルアミン（１．２ｍＬ）の混合物を、１時間、１９０℃まで加温した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール，１００／１；５０／１；３３／１）によって精製し、得られた固体を氷酢酸／水から再結晶化して、８４ｍｇの標記化合物を褐色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
Mp 295℃ dec; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.15, 10.44, 8.69, 8.13, 7.42-7.33, 4.54; 13C NMR (75MHz, CF3CO2D) δ160.7, 158.2, 138.5, 133.0, 130.7, 125.6, 124.3, 119.9, 116.9, 109.3, 97.1, 34.8; MS(ESI-)m/z 317 (M-H)-. 元素分析値: C, 56.22; H, 3.43; N, 8.71; Cl, 10.80; S, 10.09.
【０１５２】
実施例２．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−エチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１８】
2005516970.tif 000020
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例１、８８５ｍｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（１．９２ｇ）およびヨードエタン（１．１ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間、１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、引き続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／へプタン、１：１；ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１）によって精製し、得られた固体をエタノールから再結晶化して、５９０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
Mp 189-192℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.42, 8.76, 8.22, 7.65, 7.41-7.33, 4.54, 4.46, 1.39; 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 172.1, 164.8, 145.6, 144.7, 139.0, 135.5, 131.9, 131.1, 129.6, 128.8, 118.6, 112.7, 50.2, 41.9, 15.7; MS(EI)m/z 346 (M+). 元素分析値: C, 58.68; H, 4.47; N, 8.09; Cl, 10.26; S, 9.34.
【０１５３】
調製例１．  ７−ヒドロキシ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
トリフルオロメタンスルホン酸（５０ｍＬ）中の７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（Elliot, R.L, O'Hanlon, P.J., Rogers, N. H. Tetrahedron 43 (14) 3295-3302 (1987))(2.50g, 10.96mmol)の撹拌溶液に、０℃でＮ−ヨードコハク酸イミド（２．４６ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、溶液を雰囲気温度まで加温した。氷（５０ｇ）を加え、得られた水性液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、２．９２ｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
MS(EI) m/z (相対的強度）349(M+, 0), 349 (98), 304 (17), 303 (99), 176 (18), 108 (27), 86 (13), 84 (17), 81 (23), 69 (22), 53 (21).
【０１５４】
調製例２．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
４−クロロベンジルアミン（１５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１．５ｇ、  ４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１９０℃で１時間加温した。得られた暗色溶液を雰囲気温度まで冷却し、１００ｍＬのトルエンを加えた。得られた固体をろ過によって収集し、５０℃で１６時間乾燥させて、０．８７５ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである。
MS (EI+) m/z (相対的強度）444 (M+, 0), 277 (37), 142 (27), 140 (99), 128 (21), 127 (54), 125 (88), 106 (23), 89 (20), 77 (27), 50 (21), 元素分析  実測値：C, 40.76; H, 2.59; N, 6.35. 標記化合物は、また、式Ｉの化合物でもある。
【０１５５】
調製例３．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
圧力管内のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に、ＣＨ３Ｉ（０．３３５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、容器に蓋をして、１６時間９０℃で加熱した。得られた暗懸濁液を外界温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３−ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去して、０．３８ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
Ms(EI) m/z (相対的強度）458 (M+, 0), 458 (24), 291 (99), 192 (19), 165 (41), 140 (31), 138 (19), 137 (20), 136 (22), 128 (22), 127 (21), 元素分析  実測値: C, 42.03; H, 2.74; N, 6.08. 標記化合物はまた式Ｉの化合物でもある。
【０１５６】
実施例３．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１９】
2005516970.tif 000021
ＤＭＦ中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）、ＣｕＩ（７ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびプロパルギルアルコール（０．０３６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、雰囲気温度で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ１００ｍＬ）間で分配した。層を振盪し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤  ５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を通して精製して、０．１１７ｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
MS(EI) m/z (相対的強度）386 (M+, 0), 219 (38), 86 (61), 84 (66), 78 (96), 65 (40), 64 (36), 63 (99), 62 (35), 61 (56), 51 (59), 元素分析  計算値 C19H15ClN2O3S(1.1H2O)として. 実測値: C, 56.11; H, 3.90; N, 6.91.
【０１５７】
調製例４．  ２−｛［（チエン−３−イル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
９５％エタノール（１８０ｍＬ）中の３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（Aldrich 23,290-4,31.4g, 0.20mol)溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ（２４０ｍＬ）を加えた。混合物を加熱し、還流して、１時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、その後、氷酢酸（１３．８ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（ＤＥＥＭ、４０．８ｍＬ、０．２０２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間勢いよく撹拌し、その後、室温で３時間放置して、ろ過した。固体を収集し、一晩、室温で真空乾燥して、白色固体（４３．３ｇ）を得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.78(1H), 8.29(1H), 7.58(1H), 7.39(1H), 7.28(1H), 4.15(4H), 1.24(6H); HPLC 滞留時間 (条件：機器：Hewlett Packard HP1100; カラム: Zorbax SB-C18(4.6x75mm, 3.5ミクロン）; 検知器: UV@210nm, 254nm; 流速: 2.0mL/分; グラジエント: 10:90ないし90:10アセトニトリル:0.07%水溶性 H3PO4 4.5分以上；その後90:10アセトニトリル:0.07%水溶性 H3PO4 1.5分間）＝3.80分; MS(EI+) C12H15NO4Sとして m/z 270(M+H)+.
【０１５８】
調製例５．  ７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
５００ｍＬ丸底（ＲＢ）フラスコ内のジフェニルエーテル（２００ｍＬ）中の２−｛［（チエン−３−イル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（４３．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）溶液を、排気および窒素パージを３回行うことによって脱気した。溶液を、その後、ヒーティングマントルで素早く加温し、還流し、その温度で５０分間撹拌した。ヒーティングマントルを除去し、黄色ないし茶色の溶液をその後３時間撹拌し、１６時間室温で放置すると、その間に大量の沈殿物が現れた。混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、その後、真空ろ過によって固体を収集した。収集した固体をエーテルで徹底的に洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体（２１ｇ）を得た。ろ液を室温で一晩放置すると、さらに多くの固体沈殿物が現れた（７ｇ）。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.76 (1H), 8.5 (1H), 8.04 (1H), 7.30 (1H), 4.20 (2H), 1.28 (3H); HPLC 滞留時間=0.572分間; MS(ESI+) C10H9NO3S m/zとして 224 (M+H)+.
【０１５９】
調製例６．  ２−ホルミル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
ＬＤＡの新鮮な溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、３６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を加えることによって調製した。その後、ＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、約１時間以上にわたり、針状カニューレを通して滴下した。ＬＤＡの添加後、溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、乾燥したＤＭＦ（９ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌し、その後、乾燥した氷漕を除去した。温度を０℃以上まで上昇させ、その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および氷（５０ｇ）を添加することによってクエンチした。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間勢いよく撹拌した。固体沈殿物を真空ろ過によって収集し、固体を水で洗浄した。真空中で乾燥すると、黄色固体（５．２２ｇ）を得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (1H), 8.68 (1H), 8.16 (1H), 4.23 (2H), 1.30 (3H); HPLC 滞留時間=1.709分間; MS(ESI+) C11H9NO4Sとして m/z 252(M+H)+.
【０１６０】
調製例７．  ２−ホルミル−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
ヨウ化メチル（１．２ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ホルミル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ヨウ化メチルを加えた後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌し、その後ろ過した。収集した固体を水で洗浄し、真空乾燥し、固体（１．３ｇ、４１％）を得た。水性相を塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去して、生成物（０．３４ｇ）の第２収量を得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.10(1H), 8.66(1H), 8.43(1H), 4.24(2H), 4.00(3H), 1.28(3H); 13NMR (DMSO-d6) δ 185.54, 169.32, 164.14, 148.79, 145.47, 143.65, 135.80, 127.57, 111.74, 59.96, 41.25, 14.18; HPLC 滞留時間=1.827分間; MS(ESI+) C12H11NO4Sとして m/z 266 (M+H)+.
【０１６１】
調製例８．  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
１，２−ジクロロエタン（２３ｍＬ）中の２−ホルミル−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、一晩、０℃で放置した。固体沈殿物を、真空ろ過によって収集し、水で洗浄した。真空中で乾燥して、灰色がかった白色固体（０．３６ｇ、３６％）を得た。ろ液を、ほとんど乾燥するまで濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。ろ過に引き続いて、高減圧処理を行い、生成物（０．４５ｇ）の第２収量を得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (1H), 7.32 (1H), 5.88 (1H), 4.74 (2H), 4.21 (2H), 3.90 (3H), 1.27 (3H); HPLC 滞留時間=1.522分間; MS (ESI+) C12H13NO4Sとして m/z (M+H)+.
【０１６２】
実施例４．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２０】
2005516970.tif 000022
２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンジルアミン（２．０ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）中に懸濁した。混合物を１６時間８０℃で撹拌し、その後、１．０Ｍの塩酸（２５ｍＬ）および氷（５ｇ）の混合物でクエンチした。混合物を、室温で１時間撹拌した。固体沈殿物を真空ろ過によって収集し、５０ｍＬの水で完全に洗浄した。真空中で乾燥させて、白色固体（０．２６ｇ）を得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (1H), 8.68 (1H), 7.40, 7.37 (4H), 5.94 (1H), 4.78 (2H), 4.54 (2H), 3.99 (3H); HPLC 滞留時間=2.763分間; MS(ESI+) C17H15ClN2O3Sとして m/z 363(M+H)+.
【０１６３】
調製例９．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、コリジン（０．３７ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌すると、オレンジ／アンバー色の溶液になった。反応混合物を氷水（４０ｍＬの水＋５０ｇの氷）に注ぎ、１０分間撹拌した。固体沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、標記化合物を白色固体（０．３６ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.3 (1H), 8.72 (1H), 7.40, 7.37 (4H), 5.16 (2H), 4.54 (2H), 4.01 (3H); HPLC滞留時間=3.66分間; MS(ESI+) C17H14Cl2N2O2Sとして m/z 381 (M+H)+. 標記化合物は、また、式Ｉの化合物でもある。
【０１６４】
実施例５．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２１】
2005516970.tif 000023
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、  ０．１３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を３時間、その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の溶液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させると、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（４８ｍｇ）を毛房状白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (1H), 8.67 (1H), 7.47 (1H), 7.34 (4H), 4.54 (2H), 3.99 (3H), 3.81 (2H), 3.61 (4H), 2.47 (4H); HPLC 滞留時間=2.224分間; 元素分析  実測値: C, 58.35; H, 5.15; N, 9.37; MS(ESI+) m/z 432 (M+H)+.
【０１６５】
実施例６．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２２】
2005516970.tif 000024
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Chem. Abstr.; 1957; 6548)(36mg, 0.20mmol)およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を３時間、その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、室温で一晩放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである： HPLC 滞留時間=2.639分間; MS(ESI+) m/z 526 (M+H)+.
【０１６６】
調製例１０．  ２−ブロモ−１−（２−フリル）エタノン
臭素（６．５ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｅｔ２Ｏ（１／２，６０ｍＬ）中の２−アセチルフラン（１１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１時間以上にわたり滴下した。添加完了後、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）をその後加えた。有機層を除去し、水性層をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた茶色固体を、Biotage 40Mカラム（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，７０／３０）を用いて精製して、ブロモケトンが黄色油として得られ、それは放置すると固化した（４．４０ｇ）。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.66 (2H), 6.78 (1H), 7.66 (1H), 8.09 (1H).
【０１６７】
調製例１１．  １−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール
メタノール（１６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−フリル）エタノン（３．０ｇ、  １５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（７９．４ｍＬ，  １５８．８ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのメチルアミン溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．９０ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）溶液をその後滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、２Ｎの塩酸（ｐＨ３−４まで）でクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールを除去し、その後ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および２Ｎの塩酸（４０ｍＬ）の冷混合物に注いだ。有機層を除去した。水性層を２ＮのＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた茶色油を、Biotage 40Mカラム（CHCl3/メタノール、９５／５；CHCl3／メタノール／NH４OH、９０／１０／１）を用いて精製し、アミノアルコールを茶色油（０．８６ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.33(3H), 2.77-2.66 (2H), 4.61 (1H), 6.26 (1H), 6.38 (1H), 7.56 (1H). OAMS (ES+) m/z 141.9 (M+H)+.
【０１６８】
実施例７．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２３】
2005516970.tif 000025
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例１１）（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を３時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、室温で一晩放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである： HPLC 滞留時間=2.414分間; 元素分析  実測値: C, 56.23; H, 4.82; N, 8.11; MS(ESI-) m/z 484 (M-H)+.
【０１６９】
実施例８. Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２４】
2005516970.tif 000026
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール(Aldrich, 30mg, 0.20mmol)およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を３時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：  HPLC 滞留時間=2.595分間; 元素分析  実測値: C, 59.15; H, 5.26; N, 7.96; MS(ESI+) m/z 496 (M+H)+.
【０１７０】
実施例９．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２５】
2005516970.tif 000027
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノール（調製例１０および１１記載の手順によって、２−アセチル−１，３−チアゾールから調製した）（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。溶液を３時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（３９ｍｇ）を毛房状白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである： HPLC 滞留時間=2.357分間; 元素分析  実測値: C, 53.82, H, 4.62; N, 10.72; MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
【０１７１】
実施例１０．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［｛２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２６】
2005516970.tif 000028
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノール（実施例１０および１１記載の手順によって、４−メチルスルホニルアセトフェノンから調製した）（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を４時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（５４ｍｇ）を毛房状白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである： HPLC 滞留時間=2.416分間; MS (ESI+) m/z 574 (M+H)+.
【０１７２】
実施例１１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２７】
2005516970.tif 000029
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（調製例１０および１１記載の手順によって、２−アセチルピリジンから調製した）（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を４時間、その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間、勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（４５ｍｇ）を毛房状白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである： HPLC 滞留時間=2.228分間; MS (ESI+) m/z 519 (M+Na)+.
【０１７３】
実施例１２．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２８】
2005516970.tif 000030
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例１０および１１記載の手順によって、２−アセチルピラジンから調製した）（０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を４時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
物理的特徴は次の通りである：
HPLC 滞留時間=2.21分間; MS(ESI+) m/z 498 (M+H)+.
【０１７４】
実施例１３．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２９】
2005516970.tif 000031
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボニトリル（調製例１０および１１記載の手順によって、５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリルから調製した）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を４時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
物理的特徴は次の通りである：
HPLC 滞留時間=2.60分間; MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
【０１７５】
実施例１４．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３０】
2005516970.tif 000032
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シネフリン（０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を４時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩室温で放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化して、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
物理的特徴は次の通りである:
HPLC 滞留時間=2.34分間; MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
【０１７６】
調製例１２．２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
１，２−ジクロロエタン（２３ｍＬ）中の２−ホルミル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（調製例６、０．６２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７１ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で、５分間撹拌し、室温で２４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）および塩化メチレン（２５ｍＬ）の飽和した溶液を加えた。５分間勢いよく撹拌した後、混合物をろ過した。収集した固体を水および塩化メチレンで洗浄し、その後、真空中で乾燥させて、標記化合物を薄黄色の固体（０．４８６ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (1H), 8.44 (1H), 7.13 (1H), 5.19 (1H), 4.71 (2H), 4.20 (2H), 1.27 (3H); HPLC 滞留時間=1.39分間; MS(ESI-) C11H11NO4Sとして m/z 252 (M-H)-.
【０１７７】
調製例１３．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
窒素下で、４−クロロベンジルアミン（１３．５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１．４０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５分間加温した。反応混合物を、室温まで冷却し、その後１Ｎの塩酸（１２０ｍＬ）を加えた。得られた薄黄色の沈殿物をろ過によって収集し、１Ｎの塩酸で完全に洗浄し、その後水で洗浄した。真空中で乾燥させて、標記化合物を薄黄色の固体（１．８５ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (1H), 10.45 (1H), 8.64 (1H), 7.37 (4H), 7.20 (1H), 4.75 (2H), 4.54 (2H); HPLC 滞留時間=2.65分間; MS(ES-) m/z 347. 標記化合物は、また、式Ｉの化合物でもある。
【０１７８】
調製例１４．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（２００ｍｇ）の混合物を、室温で４８時間振盪した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過によって収集した。粗製の固体を水性エタノールから再結晶化して、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。標記化合物は、また、式Ｉの化合物でもある。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1H), 8.73 (1H), 7.37 (4H); 7.26 (1H), 5.91 (1H), 5.47 (2H), 4.74 (2H), 4.54 (2H), 3.86 (3H), 3.16 (3H); HPLC滞留時間=2.86分間; MS (ES+) m/z 450, 452.
【０１７９】
調製例１５．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、コリジン（５９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．２ｍｇ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（３５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、０℃まで冷却し、その後水（５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標記化合物を灰色がかった白色固体（８０ｍｇ）として得た。標記化合物は、また、式Ｉの化合物でもある。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.3(1H), 8.78 (1H), 7.54 (1H), 7.38 (4H), 5.50 (2H), 5.12 (2H), 4.55 (2H), 3.86 (3H), 3.17 (3H); HPLC 滞留時間=3.69分間; MS(ES+) m/z 468, 470.
【０１８０】
実施例１５．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３１】
2005516970.tif 000033
ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を６０℃で３時間振盪した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、水（５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄した。真空中で乾燥させた後、標記化合物を薄黄色の固体（４１ｍｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1H), 8.71 (1H), 7.56 (1H), 7.37 (4H), 7.28 (1H), 6.39 (1H), 6.29 (1H), 5.45 (2H), 5.31 (1H), 4.75 (1H), 4.55 (2H), 3.85(5H), 3.16 (3H), 2.76 (2H), 2.27 (3H); HPLC 滞留時間=2.51分間; MS(ES+) m/z 573, 575.
【０１８１】
実施例１６．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
【化３２】
2005516970.tif 000034
ラセミ形態の２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例１０および１１記載の手順によって、２−アセチルピラジンから調製した）を、キラルHPLC (5x50cm Chiralpak AD カラム, 0.1% ジエチルアミン／エタノール溶離剤, 70mL/分  流速、３１０ｍｇ  試料負荷）を通して、個々のエナンチオマーへと分離した。より遅い溶離エナンチオマー（−光学回転、８９％  ｅｅ）を使用し、標記化合物（実施例１２記載の通り）を調製した。アセトニトリル／水から再結晶化して、標記化合物（３８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45(1H), 8.74 (1H), 8.65 (1H), 8.54 (2H), 7.37 (5H), 5.65 (1H), 4.89 (1H), 4.54 (2H), 3.97 (3H), 3.89 (2H), 2.84 (2H), 2.13 (3H); MS (ES-) 496, 498; 元素分析  実測値: C, 56.39; H, 4.81; N, 12.90.
【０１８２】
実施例１７．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
【化３３】
2005516970.tif 000035
ラセミ形態の２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例１０および１１記載の手順によって、２−アセチルピラジンから調製した）を、キラルHPLC (5x50cm Chiralpak AD カラム, 0.1% ジエチルアミン／エタノール溶離剤, 70mL/分  流速、３１０ｍｇ  試料負荷）を通して、個々のエナンチオマーへと分離した。より早い溶離エナンチオマー（＋光学回転、９５％  ｅｅ）を使用して、標記化合物（実施例１２記載の通り）を調製した。アセトニトリル／水から再結晶化して、標記化合物（３８ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1H), 8.74 (1H), 8.65 (1H), 8.54 (2H), 7.37 (5H), 5.65 (1H), 4.89 (1H), 4.54 (2H), 3.97 (3H), 3.89 (2H), 2.84 (2H), 2.13 (3H); MS(ES-) 496, 498; 元素分析  実測値: C, 56,63; H, 4.84; N, 12.73.
【０１８３】
実施例１８．  ２−｛［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３４】
2005516970.tif 000036
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ラセミ形態の２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール（Tetrahedron 2001, 57, 3425)（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を１０時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（７ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後一晩冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル（５ｍＬ、加温しながら溶解し、その後一晩０℃まで冷却した）から再結晶化して、標記化合物（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (1H), 8.64 (1H), 7.41, 7.17 (10H), 4.53 (3H), 4.01 (2H), 3.95 (3H), 3.59 (1H), 3.46 (1H), 2.98 (1H), 2.72 (2H), 2.32 (3H); 元素分析  実測値: C, 62.97; H, 5.52; N, 8.18; MS (ESI+) C27H28ClN3O3Sとして m/z 510, (M+H)+; HRMS (FAB) 計算値 C27H28ClN3O3S+H 510.1618, 実測値 510.1611.
【０１８４】
調製例１６．  Ｎ−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］アセタミド
１，４−ジオキサン／ジエチルエーテル（１００ｍＬ、１：２、ｖ／ｖ）中の４−アセタミドアセトフェノン（Lancaster, 5.32g, 0.03mol)の懸濁液に、臭素（１．５３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して加えた。反応混合物を、混合物の色が茶色から白色に変化するまで、室温で４時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色固体（４．８ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1H), 7.96 (2H), 7.73 (2H), 4.85 (2H), 2.10 (3H); MS (ESI+) C10H10BrNO2として m/z 256 (M+H)+, 258.
【０１８５】
調製例１７．  Ｎ−［４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセタミド
Ｎ−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］アセタミド（３０ｍＬのメタノール中、２．１ｇ、０．００８２ｍｏｌ）の溶液に、固体のＮａＢＨ４（１．０ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を０℃で導入し、その温度で１５分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。エーテル相を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させた。シリカゲルカラム上で精製して、標記化合物を白色固体（０．４０ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (1H), 7.52 (2H), 7.29 (2H), 5.73 (1H), 4.72 (1H), 3.61 (1H), 3.53 (1H), 2.02 (3H); MS (ESI+) C10H12BrNO2として m/z 258 (M+H)+, 260.
【０１８６】
調製例１８．  Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセタミド
Ｎ−［４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセタミド（１０ｍＬのメタノール中、０．４０ｇ）の溶液に、メチルアミン（１０ｍＬ，メタノール中に２．０Ｍ）を、０℃で導入した。反応混合物を３０分後室温まで加温し、その温度で２時間撹拌した。溶媒および過剰のメチルアミンを蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、樹脂（BioRad 50Wx2,0.5g)と共に一晩撹拌した。樹脂をろ過によって収集し、メタノールで洗浄した。樹脂上の生成物を、NH4OH/CH3OH(メタノール中の10% NH4OH水性溶液（Aldrich, 29.4% NH3), v/v)で洗浄した。溶液を濃縮し、標記化合物を白色固体（０．１６ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (1H), 7.50 (2H), 7.23 (2H), 5.15 (1H), 4.56 (1H), 2.59, 2.53 (2H), 2.29 (3H), 2.02 (3H); MS(ESI+) C11H16N2O2として m/z 209 (M+H)+, 191.
【０１８７】
実施例１９．  ２−｛［｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３５】
2005516970.tif 000037
乾燥したＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝アセタミド（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を７時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（７ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／水から再結晶化（３ｍＬの温アセトニトリルで溶解し、室温まで冷却し、２ｍＬの水で希釈し、その後一晩０℃まで冷却した）して、標記化合物（４２ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48(1H), 9.88 (1H), 8.66 (1H), 7.50 (2H), 7.38 (5H), 7.25 (2H), 5.09 (1H), 4.71 (1H), 4.54 (2H), 3.97 (3H), 3.90 (2H), 2.68, 2.53 (2H), 2.30 (3H), 2.02 (3H); 元素分析  実測値: C, 58.88; H, 5.33; N, 9.81. HRMS (FAB) 計算値 C28H29ClN4O4S+H 553.1676, 実測値553.1675.
【０１８８】
実施例２０．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３６】
2005516970.tif 000038
乾燥したＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（調製例２９）（１００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を７時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１２ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。水からの再結晶化（５ｍＬのアセトニトリルを加温しながら溶解し、その後０℃まで冷却し、その後１ｍＬの水で希釈し、一晩放置した）して、標記化合物（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (1H), 8.66 (1H), 8.55 (1H), 8.45 (1H), 7.74 (1H), 7.38 (7H), 5.39 (1H), 4.83 (1H), 4.54 (2H), 4.00, 3.84 (6H), 2.75, 2.62 (2H), 2.31 (3H); MS (Cl) for C25H25ClN4O3S m/z 497 (M+H)+, 499, 498, 497, 347, 153, 125, 108, 96, 69, 61; HRMS (FAB) 計算値 C25H25ClN4O3S+H 497.1414, 実測値 497.1436.
【０１８９】
実施例２１．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３７】
2005516970.tif 000039
乾燥したＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（調製例２８）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ，１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を７時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１２ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を３０分間勢いよく撹拌し、その後、一晩冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体を得た。アセトニトリル／水から再結晶化（５ｍＬのアセトニトリルを加温しながら溶解し、その後０℃まで冷却し、その後１ｍＬの水で希釈し、一晩放置した）して、標記化合物（９８ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (1H), 8.66 (1H), 8.48 (1H), 7.78 (1H), 7.50 (1H), 7.41, 7.33 (6H), 7.25 (1H), 5.38 (1H), 4.83 (1H), 4.54 (2H), 3.98 (4H), 3.92 (2H), 2.82 (1H), 2.71 (1H), 2.33 (3H)；  元素分析  実測値: C, 59.78; H, 5.19; N, 10.38; MS(CI) C25H25ClN4O3Sとして m/z 497 (M+H)+, 499, 497, 347, 153, 122, 108, 106, 96, 69, 61; HRMS (FAB) 計算値 C25H25ClN4O3S+H 497.1414, 実測値 497.1412.
【０１９０】
実施例２２．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３８】
2005516970.tif 000040
乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール（調製例２３）（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を７時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を３０分間勢いよく撹拌し、その後一晩冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／水から再結晶化（５ｍＬのアセトニトリルを加温しながら溶解し、その後０℃まで冷却し、その後２ｍＬの水で希釈し、一晩放置した）して、標記化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (1H), 8.78 (2H), 8.65 (1H), 7.43, 7.33 (6H), 5.36 (1H), 4.86 (1H), 4.53 (2H), 3.97 (3H), 3.87 (2H), 2.98 (1H), 2.82 (1H), 2.29 (3H); MS (CI) C24H24ClN5O3Sとして m/z 498 (M+H)+, 500, 498, 349, 347, 154, 126, 109, 107, 96, 61; HRMS (FAB) 計算値 C24H24ClN5O3S+Hとして 498.1366, 実測値 498.1385.
【０１９１】
実施例２３．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３９】
2005516970.tif 000041
乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Khim.-Farm. Zh. 1970, 4, 5-9)(７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を５時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間撹拌し、その後、一晩、冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／水から再結晶化（５ｍＬのアセトニトリルを加温しながら溶解し、その後０℃まで冷却し、その後３ｍＬの水で希釈し、一晩放置した）して、標記化合物（５９ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (1H), 10.48 (1H), 8.66(1H), 7.54 (1H), 7.41, 7.31 (6H), 7.23 (1H), 7.03 (1H), 6.89 (1H), 5.07 (1H), 4.86 (1H), 4.54 (2H), 4.00, 3.89 (5H), 2.83 (2H), 2.38 (3H); MS (CI) C28H27ClN4O3S m/z 535 (M+H)+, 535, 517, 347, 175, 173, 163, 146, 144, 118, 61; HRMS (FAB) 計算値 C28H27ClN4O3S+Hとして 535.1570, 実測値 535.1581.
【０１９２】
実施例２４．  ２−｛［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化４０】
2005516970.tif 000042
乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール(Zhur. Obshchei Khim. (J. Gen. Chem.) 1952, 22, 496-502)(５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を５時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間撹拌し、その後、一晩、冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／水から再結晶化（５ｍＬのアセトニトリルを加温しながら溶解し、その後０℃まで冷却し、その後３ｍＬの水で希釈し、一晩放置した）して、標記化合物（６２ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400Mz, DMSO-d6) δ 10.48(1H), 8.66 (1H), 7.41, 7.33 (5H), 6.92 (1H), 6.56 (1H), 6.46 (1H), 6.41 (1H), 4.96 (2H), 4.61 (1H),4.54 (2H), 3.98 (3H), 3.91 (1H), 2.59 (1H), 2.33 (3H); MS(CI) C26H27ClN4O3Sとして m/z 511 (M+H)+, 513, 511, 347, 167, 165, 153, 149, 139, 136, 61; HRMS (FAB) 計算値 C26H27ClN4O3S+Hとして 511.1570, 実測値 511.1562.
【０１９３】
実施例２５．  ２−｛［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化４１】
2005516970.tif 000043
乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール(Journal of Organometallic Chemistry, 1998, 339, 267-75)およびジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を５時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間撹拌し、その後、一晩、冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリル／水から再結晶化（３ｍＬのアセトニトリルを加温しながら溶解し、その後０℃まで冷却し、その後２ｍＬの水で希釈し、一晩放置した）して、標記化合物（７４ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.48 (1 H), 8.66 (1 H), 7.41, 7.33 (5 H), 6.88(1 H), 6.82(2 H), 5.97(2 H), 5.11(1 H), 4.68(1 H), 4.54(2 H), 3.98 (3 H), 3.89 (2 H), 2.68, 2.54 (2 H), 2.30 (3 H); 元素分析  実測値: C, 59.82 ; H, 4.90 ; N, 7.71 ; MS (CI) C27H26C1N305Sとして m/z 540 (M+H)+, 540,347, 196,194, 182, 180,178, 168,165, 61; HRMS (FAB) 計算値  C27H26ClN305S+Hとして 540.1360, 実測値  540.1355. 
【０１９４】
実施例２６．  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化４２】
2005516970.tif 000044
乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Tetrahedron 1999, 55, 4831-4842)(５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加温すると、溶液になった。反応混合物を７時間その温度で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた乳白色の懸濁液を、勢いよく３０分間撹拌し、その後、一晩、冷蔵庫に放置した。混合物をろ過し、収集した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た。アセトニトリルから再結晶化（５ｍＬ、加温しながら溶解し、その後一晩０℃まで冷却した）して、標記化合物（５４ｍｇ）を白色固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (1 H), 8.67 (1 H), 7.38 (5 H), 7.25(2 H), 6.87(2 H), 5.06(1 H), 4.72(1 H), 4.54(2 H), 3.98(3 H), 3.90(2 H), 3.73 (3 H), 2.67, 2.55 (2 H), 2.31 (3 H); 元素分析  実測値: C, 61.41 ; H, 5.42 ; N, 7.86 ; MS(CI) C27H28ClN3O4Sとして m/z 526(M+H)+, 528,526, 349,347, 182,164, 154, 151,137, 61; HRMS (FAB) 計算値  C27H28ClN3O4S+H 526.1567,  実測値 526.1580.
【０１９５】
調製例１９．  ２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリミジン
２−アセチルピリミジン（Khim. Geterotsikl. Soedin., (7), 958-62; 1981) (７．３７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３．４ｇ，１８１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その後、氷漕で冷却した。ＴＩＰＳ−トリフレート（１７．９ｍｌ、２０．４ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を、２ないし３分間以上にわたり加え、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（２００ｍｌ）で処理し、ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。蒸発させて、シリルエーテルの定量的な収量を赤色油として得た。
物理的特徴は次の通りである：
HRMS (FAB) 計算値 C15H26N20Si+Hとして 279.1892, 実測値 279.1898. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.15 (18 H), 1.31 (3 H), 4.90 (1 H), 5.82 (1 H), 7.16 (1 H), 8.74 (2 H).
【０１９６】
調製例２０．  ２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリミジン
７３７９８０
Ｎ−クロロスクシンイミド（９．９７ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥したＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリミジン（１７．３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で加え、その後、６５℃で５時間加温した。冷却後、エーテル（２７５ｍｌ）を加え、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、アンバー油を得た。この油を、ヘキサン（２５０ｍｌ）中に溶解し、ＭｇＳＯ４で処理し、ろ過した。蒸発させると、生成物を定量的な収量の黄色油を得た。
物理的特徴は次の通りである：
HRMS (FAB) 計算値 C15H25ClN2OSi+H 313.1503, 実測値 313.1509. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (18 H), 1.33 (3 H), 6.97 (1 H), 7.17 (1 H), 8.68 (2 H).
【０１９７】
調製例２１．  ２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノン
２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリミジン（１９．４ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９０ｍｌ）中に溶解し、４８％のＨＦ（１０ｍｌ）で４時間処理した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約２５０ｍｌ）をその後、注意深くｐＨ７まで加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させて、２層の油を得、上層の無色の油をデカントし廃棄して、下層の油を油っぽい固体に結晶化した。２．５％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーによって、生成物を薄黄色の固体（６．５０ｇ）mp:73-80oとして得た。
物理的特徴は次の通りである：
元素分析  実測値: C, 46.05 ; H, 3.09 ; N, 17.93.
【０１９８】
調製例２２．  ｒａｃ−２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノール
２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノン（６．１５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍＬ）に溶解し、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１４．６４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌し、その後、ホウ水素化ナトリウム（１．４９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を２分間以上にわたり加えた。１時間後、固体をろ過し、ろ液を蒸発させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を加え、引き続いてブライン（２５０ｍｌ）を加え、混合物を１Ｎの塩酸でｐＨ３ないし４に調整した。酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出して、アンバー油を得、それをシリカゲル（１５０ｇ）でのクロマトグラフィーに付して、生成物を薄黄色の油（３．８５ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
元素分析  実測値：C, 45.08; H, 4.47; N, 17.46.
【０１９９】
調製例２３．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール
圧力ビンに、メタノール中の２−クロロ−１−ピリミジン−２−イルエタノール（３．５２５ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３４４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および２Ｍのメチルアミン溶液（１６０ｍｌ、３２０ｍｍｏｌ）を入れた。ビンを密封し、６２℃で１７時間加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を１０％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で撹拌した。ろ過し、蒸発させて、暗色油を得、それを１％のトリエチルアミンを含有する５ないし１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル（９０ｇ）でクロマトグラフィーした。生成物をアンバー油（１．６２５ｇ）として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H), 3.03 (1H), 3.21 (1H), 3.66 (2H), 5.03 (1H), 7.26 (1H), 8.77 (2H); HRMS (ESI) 計算値 C7H11N3O+H 154.0980, 実測値 154.0979.
【０２００】
調製例２４．  ２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリジン
２−アセチルピリジン（５０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を２Ｌの１Ｎ丸底フラスコに入れ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（Aldrich Sure Seal（登録商標）, 0.65L)を加え、引き続いて、i−Ｐｒ２ＮＥｔ（１６０．２７ｇ，１．２４ｍｏｌ，３当量，２１６ｍＬ）を加えた。フラスコに１２５ｍＬの圧力等化滴下漏斗を設け、混合物を窒素下に置き、氷水漕で冷却した。冷却したケトン／アミン混合物に、TIPSOTf(１３９．７ｇ，０．４５６ｍｏｌ，１．１当量、１２２．６ｍL)を１．５時間以上にわたり加えた。混合物を一晩室温まで加温した。反応混合物を、ロータリーエバボレーター（ｔ＜２５℃）で真空中で濃縮し、黄色油と白色固体を得た。フラスコの内容物を２Ｌ分離漏斗にエーテル（１．２Ｌ）と移すと、さらなる白色固体物質（iPr2(Et)NH+-OTfであるようで、それはろ過によって除去できるかもしれないが、本実験では行わなかった）が形成され、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ０．６５Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空中で縮合し、粗製２−［１−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル］−ピリジン（１３１．５ｇ）を黄色ないしオレンジ色の油として得た。この粗製物質にはさらなる精製を行わなかったが、直ぐに次の工程へと移した。
物理的特徴は次の通りである：
1H-NMR(400MHz, CDC13): δ= 8.57, 7.71, 7.21, 5.65, 4. 58, 1.36, 1.15.
【０２０１】
調製例２５．  ２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリジン
粗製２−｛１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ビニル｝ピリジン（１３１．５ｇ、０．４１３ｍｍｏｌと仮定）を、２Ｌの１Ｎ丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（Aldrich Sure Seal, 0.6L)で溶解した。フラスコに還流コンデンサーを備え、器具を窒素下においた。ＮＣＳ（６０．６６ｇ，０．４５４ｍｏｌ，１．１当量）を加え、混合物を加温し、還流させ、還流状態を２時間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（１．５L)を含有する４Ｌの分離漏斗に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ０．７Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で縮合し、標的（１１７．５ｇ）を黄色ないしオレンジ色油を得た。粗製物質にはさらなる精製を加えないが、直ぐに次の工程へ進めた。
物理的特徴は次の通りである：
1H-NMR(400MHz,CDC13):δ = 8.53, 7.71, 7.52, 7.22, 6.58, 1.21, 1.13.
【０２０２】
調製例２６．  ２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノン
粗製２−｛２−クロロ−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エテニル｝ピリジン（１１７．３ｇ、０．３７６ｍｏｌ）を、４Ｌのプラスチック製のビンに入れ、アセトニトリル（０．４Ｌ）に溶解した。撹拌溶液に、４８％の水性ＨＦ（１７０ｍＬ，０．４５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応の進行を逆相分析ＨＰＬＣによってモニターした。約２時間後、反応は完了したと判断し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、溶液のｐＨを約８に注意深く調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）を含有する分離漏斗に注いだ。有機相を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で乾燥させて、標記化合物（４９．５ｇ）を褐色の固体（冷却後）として得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって、粗製物質はかなり純粋であると判断し、Noyori不斉還元におけるごとく使用した。
物理的特徴は次の通りである：
1H-NMR(400MHz,CDC13):δ = 8.66, 8.09, 7.88, 7.54, 5.12.
【０２０３】
調製例２７．  （１Ｓ）−２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノール
［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−クメン）］２（０．８４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエレジアミン（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ，１．７８ｍｏｌ％ケトンに基づく）を、５００ｍＬの１Ｎ丸底フラスコ内で合わせた。ｉ−ＰｒＯＨを加え、還流コンデンサーを付け、混合物を還流下で加温し、還流状態を１時間保持した。室温まで冷却し、真空中で濃縮し（ロトベーパー、引き続いて真空ポンプ）、触媒を茶色の粉状固体として得た。触媒に無水ＤＭＦ（Aldrich Sure Seal, 225mL)を加え、引き続いて２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノン（２３．８８ｇ、０．１５３ｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（５：２，Ｆｌｕｋａ，５５ｍＬ）をその順序で加えた。約２ないし３分間の撹拌後（室温）、赤黒い溶液の撹拌渦から発生する気泡（ＣＯ２と推定）が見受けられた。反応の進行を逆相分析ＨＰＬＣによってモニターし、撹拌の６５分後、出発物質は消費された（95:5 NaH2PO4/H3PO4 緩衝水/CH3CN ないし 5:95, 17分間; 出発クロロケトンの滞留時間: 7.39 分間, ハロヒドリンの滞留時間 2.66分間）。反応混合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、５分間撹拌し、その後ＤＭＦ等を真空中で除去し（冷フィンガーロトベーパー, 真空ポンプ）、赤黒い粘稠の油を得た。粗製物質をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（４：１，１．２５Ｌ）に入れ、３Ｌの分離漏斗に入れ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過し、真空中で縮合して、粗製生成物を赤ないしオレンジ色の油として得、それをフラッシュ技術を用いるシリカゲル（７０mm OD, 250g 230-400メッシュ, 充填ヘキサン; CH2Cl2/ヘキサン６０：４０に適応された化合物; ヘキサン／Et2Oで溶離（75:25 2L; 65:35 2L; 55:45 2L; 350mL 分画）のカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画１１ないし１７を合わせ、１６．４１ｇの標的を薄黄色の固体として得た。
物理的特徴は次の通りである：
MP:49-50℃; 1H-NMR (400MHz, CDC13):δ = 8.60, 7.77, 7.58, 7.30, 5.00, 4.20, 3.85 ; EI-MS (70EV): 160(M+, 35), 158(M+, 90), 122 (90), 106 (ベース); 元素分析  実測値: C, 53.27 ; H, 5.19 ; N, 8.81,Cl, 22.29 ; 比回転[α]D25= 62 (c 0.94, メタノール). 
【０２０４】
調製例２８．  （１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール
（１Ｓ）−２−クロロ−１−ピリジン−２−イルエタノール（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．５７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのプラスチックで覆われた厚いビン内で合せ、ＭｅＯＨ（０．１９Ｌ）中の２ＭのＭｅＮＨ２で覆った。テフロンRストッパーをテフロンRテープで巻き、ビンを密閉した。撹拌を始め、ビンを６０℃の油漕に１６時間浸漬した。黄色ないし茶色の混合物を室温まで冷却し、分析逆相HPLCで分析し、それは反応は完了したと示した（還流時間  出発物質＝２．４４分間；還流時間  生成物＝１．２４分間）。真空中で濃縮して、粗製生成物を黄色油として得、それをＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（０．２５Ｌ，１０：９０）で処理し、黄色溶液および白色沈殿物を得た。沈殿物をろ過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（１０：９０）で洗い流し、合わせ、ろ過し、真空中で縮合して、黄色ないし茶色の油を得た。粗製生成物を、フラッシュ技術を用いて、シリカゲル（70mm OD, 250g, 230-400メッシュ; CH2Cl2-MeOH 90:10で充填; CH2Cl2-MeOH 90: 10で溶離,2L,500mL  分画; CH2Cl2-MeOH-NH40H 89: 10: 1,8L, 350mL  分画）のカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画１４ないし３０を合わせ、３．１８ｇの標的をアンバー色の油として得た。
物理的特徴は次の通りである：
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ = 8.49, 7.79 ,7.52 ,7.25 ,4.75, 2.90, 2.67, 2.32 ; EI-MS (70EV): 153(M+, ベース), 135 (18), 122 (20), 108 (62); HRMS (FAB): 実測値 153.1009 ; 比回転[α]D25 = 49 (c 0.36,CH2Cl2).
【０２０５】
調製例２９．  （１Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール
（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの調製例（調製例２７ないし２８）につき記載したごとく、３−クロロアセチルピリジン（Chem. Ber. 1951, 84, 147-149)を、標記化合物に変換し、薄黄色の非結晶の固体として単離した。
物理的特徴は次の通りである：
以下におけるOAMS 支持イオン: ESI+ 153.1 ESI- 151.1 ; HRMS(ESI) 実測値153.1017 ;比回転[α]25D =70 (c 1.03, 塩化メチレン); 元素分析  実測値: C, 62.39 ; H, 7.93 ; N, 18.00.
【０２０６】
全ての引用した公報、特許、および特許文献は、引用によって個々に組み込まれているように、本明細書中に引用によって組み込まれる。本発明は、様々な具体的および好ましい具体例ならびに技術に言及しながら記載してきた。しかしながら、多くの変形および修飾が、本発明の精神および範囲内で行うことができることは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005516970.tif 000056
2005516970.tif 000057
2005516970.tif 000058
2005516970.tif 000059