(57)【要約】内服送達用の錠剤の形の持続放出性医薬組成物は、親水性ポリマーおよび錠剤を代表する固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを含むマトリックス中に分散した、プラミペキソールの水溶性塩を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス中に分散したプラミペキソールの水溶性塩を含む内服送達用の錠剤の形の持続放出性医薬組成物であって、マトリックスが親水性ポリマー、および錠剤を代表する固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２、好ましくは少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２、より好ましくは少なくとも約０．２ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを含む、持続放出性医薬組成物。
【請求項２】
デンプンがプレゲル化デンプンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
デンプンが、約２５〜約７５重量％、好ましくは約４０〜約７０重量％、より好ましくは約４５〜約６５重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
親水性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウムおよびカルボマーよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
親水性ポリマーが、約２０〜約７０重量％、好ましくは約３０〜約６０重量％、より好ましくは約３５〜約５０重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
塩が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
塩がプラミペキソール二塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
プラミペキソール二塩酸塩・１水和物相当量として表わして、錠剤当たり約０．１〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約６ｍｇ、より好ましくは約０．３〜約５ｍｇのプラミペキソールを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに錠剤上にコーティングを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
コーティングが放出制御層である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
放出制御層が、錠剤の約１〜約１５重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
コーティングが非機能性コーティングである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
マトリックス中に分散した約０．３７５、０．７５、１．５、３、または４．５ｍｇの量のプラミペキソール二塩酸塩・１水和物を含むコアを有する内服送達用の錠剤の形の医薬組成物であって、マトリックスが（ａ）錠剤の約３５〜約５０重量％の量のＨＰＭＣタイプ２２０８および（ｂ）錠剤の約４５〜約６５重量％の量の、０．８の固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するプレゲル化デンプンを含み；該コアが、錠剤の約２〜約７重量％を構成するコーティング内に実質的に内包されており、該コーティングが、エチルセルロースベースの疎水性または水不溶性成分、およびエチルセルロースベースの成分の約１０〜約４０重量％の量のＨＰＭＣベースのポア形成性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ドーパミンＤ２受容体アゴニストの関与が示唆される状態または障害を伴う対象の処置方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に内服投与することを含む方法。
【請求項１６】
組成物を１日１回以下で投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
状態または障害がパーキンソン病またはそれに関連する合併症である、請求項１５または１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
[0001]  本発明は、錠剤配合物、より詳細にはプラミペキソール二塩酸塩を一例とする水不溶性の薬物またはプロドラッグの内服送達のための持続放出性錠剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
[0002]  薬物およびプロドラッグを含めた多数の有効医薬が、１日１回投与で有効なほど長期間にわたってそれらの薬剤を持続放出（あるいは徐放または延長放出として知られる）する内服送達用剤形として配合されている。そのような剤形を配合するための周知の系は、薬剤を分散させる親水性ポリマーを含むマトリックスを伴い；マトリックスが溶解または侵食されると薬剤は胃腸管内で一定期間にわたって放出される。そのようなマトリックス系を含む持続放出性剤形は、本発明において”マトリックス錠”と記載する圧縮錠剤として調製するのが好都合である。
【０００３】
[0003]  水中で比較的高い溶解度、たとえば約１０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度をもつ薬物およびプロドラッグは、持続放出性剤形を得たい配合業者にとって難題を提起し、溶解度が高いほど大きな難題となる。これらの難題は、水中で約２００ｍｇ／ｍｌの溶解度をもつプラミペキソール二塩酸塩の場合が好例である。
【０００４】
[0004]  プラミペキソール（Ｉ）は、パーキンソン病の処置に有用なドーパミンＤ２受容体アゴニストである。二塩酸塩としてのプラミペキソールは、米国でPharmacia & Upjohnのミラペックス（Mirapex、登録商標）錠として市販されている。これらは０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇおよび１．５ｍｇ量の即時放出性錠であり、１錠を1日３回内服投与して０．３７５〜４．５ｍｇの１日量になるように設計されている。参照：Physicians' Desk Reference 第57版（2003）,2768-2772。本発明において、別途特定しない限り、用量はプラミペキソール二塩酸塩・１水和物の量で表わされる；１．０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩・１水和物は約０．７ｍｇのプラミペキソール塩基に相当する。
【０００５】
【化１】
2005538106.tif 000002
【０００６】
[0005]  即時放出プラミペキソール二塩酸塩錠剤の1日３回投与方式の耐容性は良好であるが、1日１回方式が可能であれば患者のコンプライアンスはいっそう改善されるであろう。これに関して、この薬物の第１適応症であるパーキンソン病は年齢が上がるのに伴って有病率が高くなる疾患であり、かつ記憶衰退を伴う場合がしばしばあることは認められるであろう。高齢の患者におけるコンプライアンスを高めるには、1日１回方式が特に有用であろう。
【０００７】
[0006]  本発明者らは、1日１回投与に調和する持続放出性を得るには、親水性マトリックス錠中にプラミペキソール二塩酸塩を配合するのは一般に不適切であることを見いだした。錠剤を持続放出性コーティング（コーチング）で被覆することにより、放出特性をさらに改善できる。そのようなコーティングは、一般に疎水性ポリマーおよび親水性ポア形成剤を含む。
【０００８】
[0007]  マトリックス錠にコーティングを付与する必要性は、さらに問題を提起する。コーティング工程に伴う追加取扱い操作には、これらの操作中、特に高速加工環境における錠剤の破損および／または摩耗を避けるのに十分な程度の錠剤硬度が要求される。
【０００９】
[0008]  プラミペキソール二塩酸塩の場合のように薬物が比較的高い溶解度をもつとき、持続放出性と取扱い適性を適切に兼ね備えた錠剤を配合するのは困難であることが証明されている。
【００１０】
[0009]  ＵＳＰ６，１９７，３３９には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびデンプンを含むマトリックス中の(Z)-2-ブテンジカルボン酸(R)-5,6-ジヒドロ-5-(メチルアミノ)-4H-イミダゾ[4,5-ij]-キノリン-2(1H)-オン（１：１）（マレイン酸スマニロール（sumanirole maleate））からなる持続放出性錠が開示されている。この錠剤はパーキンソン病の治療に有用であると開示されている。それに適するものとして開示されているデンプンには、プレゲル化デンプンが含まれる。
【００１１】
[0010]  ＵＳＰ５，４５８，８８７には、ＨＰＭＣまたはポリエチレンオキシドのような水膨潤性成分と混合した薬物からなる浸透圧性コア、ならびに耐水性ポリマーおよびポア形成剤として作用する少量の水溶性化合物を含有するコーティングを含む、制御放出性錠が開示されている。水溶性化合物が溶解することによりコーティングにポアが形成されると、水膨潤性物質がコアを膨張させて薬物に富む表面を胃腸液と接触させると述べられている。
【００１２】
[0011]  ＵＳＰ５，６５６，２９６には、薬物および低融点賦形剤を含むコア、ならびにコア上のコーティング層であってｐＨ依存性の水不溶性ポリマーおよび水溶性フィルム形成性ポリマーを含有する層を含む、二重制御式の持続放出性配合物が開示されている。
【００１３】
[0012]  欧州特許ＥＰ０  ９３３  ０７８には、高い硬度をもち、なおかつ水性媒質中で速やかに崩壊しうるとされるデンプンが開示されている。最終錠剤の引張強さが硬度から計算されている。
【００１４】
[0013]  前記に引用した特許および刊行物を本明細書に援用する。
[0014]  本発明の目的は、1日１回の内服投与に適した水溶性プラミペキソール塩の持続放出性錠剤組成物を提供することである。本発明の目的はさらに、高速錠剤製造操作に耐える、特にコーティング層の付与に際しての侵食に耐えるのに十分な硬度をもつ、そのような組成物を提供することである。本発明の目的はさらに、1日１回投与すると終日の療法効果が得られる、水溶性プラミペキソール塩を含む医薬錠剤を提供することである。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
[0015]  本発明は、マトリックス中に分散したプラミペキソールの水溶性塩を含む内服送達用の錠剤の形の持続放出性医薬組成物であって、マトリックスが親水性ポリマー、および錠剤を代表する固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを含む、持続放出性医薬組成物を提供する。この組成物は、好ましくはその必要のある対象に1日１回以下で内服投与した際に療法効果を与えるのに適切な持続放出性を示す。
【００１６】
[0016]  本発明はさらに、ドーパミンＤ２受容体アゴニストの関与が示唆される状態または障害を伴う対象の処置方法であって、マトリックス中に分散したプラミペキソールの水溶性塩を含む錠剤の形の持続放出性医薬組成物を対象に内服投与し、該マトリックスが親水性ポリマー、および錠剤を代表する固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを含むものである方法を提供する。
【００１７】
[0017]  本明細書において用語”水溶性”は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの溶解度をもつことを意味する。別途特定しない限り、本明細書において用語”溶解度”は２０〜２５℃における、生理学的に許容できるいずれかのｐＨ、たとえば約４〜約８のいずれかのｐＨの水中での溶解度を意味する。塩の場合、本明細書中で述べる水中での溶解度は塩に関するものであって、遊離塩基形のプラミペキソールに関するものではない。
【００１８】
[0018]  ”固体分率（solid fraction）”は、デンプン圧縮体の見掛け密度に対する絶対密度の比である。本明細書において”圧縮体”は、たとえば錠剤プレスで製造され、引張強さを測定することを目的とした、デンプン試料のみからなる圧縮錠である。”錠剤を代表する固体分率（solid fraction representative of the tablet）”は、本発明に従って製造した錠剤の固体分率と類似するように選択した固体分率である。一般に約０．７５〜約０．８５、たとえば０．８の固体分率が選択されるであろう。
【００１９】
[0019]  本明細書において用語”内服送達用の（orally deliverable）”は、経口（peroral）および口内（intra-oral）（たとえば舌下（sublingual）または口腔（buccal））を含めた内服投与に適することを意味するが、本発明の錠剤は主に経口投与、すなわち一般に全形のまま、または砕いて、水その他の飲用流体と共に飲み込む（swallowing）ためのものである。
【００２０】
[0020]  本明細書において”対象”は、いずれかの種の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書中で特定の薬剤がそれに”適用される”と述べる、対象の状態および障害は、規制当局がそれに対してその薬剤を特に承認した状態および障害に限定されず、その薬剤で処置できることを医師が知っているか、または信じている、他の状態および障害も含む。本明細書において”処置”は予防処置を含む（状況によって含まないことが要求されない限り）。
【００２１】
発明の詳細な記載
[0029]  １態様において本発明は、プラミペキソールの水溶性塩を含む内服送達用錠剤の形の医薬組成物を提供する。
【００２２】
[0030]  好ましい塩類は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌの溶解度をもつ。
[0031]  本明細書においてプラミペキソールまたはその塩という記載がそのラセミ体、鏡像異性体、多形、水和物および溶媒和物を含むことは理解されるであろう。
【００２３】
[0032]  プラミペキソール（Ｉ）は、好ましくはそれのＳ−鏡像異性体である(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)-ベンゾチアゾールの形で用いられる。プラミペキソールの好ましい塩は、二塩酸塩、最も好ましくは１水和物の形のものである。
【００２４】
[0033]  本発明のプラミペキソール組成物は、好ましくは１日１回以下の投与に適する。そのような組成物は、プラミペキソールが療法有用性をもついずれの中枢神経状態または障害に有用であるが、特にパーキンソン病およびそれに関連する合併症に有用である。
【００２５】
[0034]  本発明に有用なプラミペキソールおよびその塩類は、それ自体既知の方法で製造でき、これにはプラミペキソールに関連する特許その他の文献に示される方法が含まれる。
【００２６】
[0035]  本発明の組成物中に存在するプラミペキソール塩の量は、一度に１個ないし少数個、たとえば１〜約４個の錠剤で１日量を供給するのに十分なものである。好ましくは、１日量全部を１個の錠剤で送達する。
【００２７】
[0036]  プラミペキソール二塩酸塩・１水和物当量として表わして１錠当たり約０．１〜約１０ｍｇ、または組成物の約０．０５〜約５重量％の量のプラミペキソール塩が一般に適切であろう。好ましくは１錠当たり約０．２〜約６ｍｇの量、より好ましくは約０．３〜約５ｍｇの量が存在する。本発明において考慮する１錠当たりの具体的用量には、約０．３７５、０．５、０．７５、１．０、１．５、３．０および４．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩・１水和物が含まれる。
【００２８】
[0037]  本発明の組成物は、親水性ポリマー、および錠剤を代表する固体分率、たとえば約０．７５〜約０．８５、たとえば０．８において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを含むマトリックス中に分散した、前記に定めるプラミペキソール塩を含む。
【００２９】
[0038]  本発明に有用な親水性ポリマーは、ポリマー全体に親水性を付与するのに十分な数および分布の親水性置換基、たとえばヒドロキシおよびカルボキシ基をもつ、医薬的に許容できるポリマー材料である。適切な親水性ポリマーには、メチルセルロース、ＨＰＭＣ（ハイプロメロース（hypromellose））、カルメロース（carmellose）（カルボキシメチルセルロース）ナトリウムおよびカルボマー（carbomer）（ポリアクリル酸）が含まれるが、これらに限定されない。所望により、１種類より多いそのようなポリマーを使用できる。
【００３０】
[0039]  ＨＰＭＣは好ましい親水性ポリマーである。種々のタイプおよび等級のＨＰＭＣを使用できる。１態様においては、ＨＰＭＣタイプ２２０８、好ましくは基準薬局方、たとえばＵＳＰ２４に述べられる規格に適合するものを使用する。ＨＰＭＣタイプ２２０８は、１９〜２４重量％のメトキシ置換基および４〜１２重量％のヒドロキシプロポキシ置換基を含む。特に適切なＨＰＭＣは、約１００〜約１０，０００ｍＰａの公称粘度をもつ；たとえば、適切なＨＰＭＣタイプ２２０８は約４，０００ｍＰａの公称粘度をもち、約３，０００〜約５，６００ｍＰａの測定粘度をもつものである。そのようなＨＰＭＣは、たとえばメトセル（Methocel、登録商標）Ｋ４ＭＰとしてDow Chemical Co.から入手でき、実質的に均等な製品を他の製造業者から入手できる。
【００３１】
[0040]  組成物中の親水性ポリマーの量は、選択した個々のポリマー、有効医薬、および目的とする持続放出プロフィールに依存する。しかし一般に親水性ポリマーは、組成物の約２０〜約７０重量％、好ましくは約３０〜約６０重量％、より好ましくは約３５〜約５０重量％の量で含有される。たとえばＨＰＭＣタイプ２２０８の場合、適切な量は一般に組成物の約３０〜約６０重量％、好ましくは約３５〜約５０重量％、たとえば約４０重量％の範囲にあるであろう。
【００３２】
[0041]  理論に拘束されるわけではないが、親水性ポリマーは、たとえば胃腸管内でポリマーが徐々に溶解または侵食されることによりプラミペキソールの延長放出または持続放出をもたらす機能をもつと考えられる。
【００３３】
[0042]  本発明に有用なデンプンには、いずれか適切な植物源、たとえばトウモロコシ、コムギ、コメ、タピオカ、バレイショなどからのデンプンが含まれる。好ましいデンプンは、比較的高いアミロース対アミロペクチン比をもち、たとえば少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％のアミロースを含有する。特に好ましいものはプレゲル化デンプンであり、これはデンプンをより流動性にし、直接圧縮できるように加工したタイプのものである。部分的または完全にプレゲル化したデンプンを使用できる。
【００３４】
[0043]  理論に拘束されるわけではないが、本発明の組成物中におけるデンプンの主な機能は結合剤としてであると考えられる。本発明において定める強さ基準に適合するデンプンを”スーパーバインダー”と呼ぶことができる。
【００３５】
[0044]  本発明組成物中のデンプンの量は、錠剤配合物中に結合剤として一般的に存在するものより一般に高い。適量は、一般に約２５〜約７５重量％の範囲にあるであろう。好ましくは、デンプンの量は組成物の約４０〜約７０重量％、好ましくは約４５〜約６５重量％、たとえば約５０重量％である。
【００３６】
[0045]  デンプン試料の引張強さはいずれか適切な試験法により測定できる。具体的な試験法はHiestand & Smith (1984), Powder Technology 38,145-159、およびHiestand & Smith (1991), International Journal of Pharmaceutics 67,231-246に記載されており、これらの報文を本明細書に援用する。
【００３７】
[0046]  使用できる引張強さ試験法の一例（本明細書中で”三軸引張強さ試験”と呼ぶ）は、デンプン試料の一連の圧縮体を作成し、電子化された多機能錠剤試験機（ＭＴＴ）を用いて圧縮体の引張強さを測定する必要がある。ある範囲の固体分率をもつ圧縮体を得るために、種々の程度の圧縮力を用いて圧縮体を作成する。持続放出性錠剤配合物は一般に約０．８の固体分率をもつので、そのような固体分率に近似する圧縮体を作成するのが有用である。
【００３８】
[0047]  デンプン試料の絶対密度は、ヘリウム−空気比重計を用いて測定できる。
[0048]  コンピューター制御三軸錠剤プレスを用いて、圧縮体を作成する。錠剤プレスのパンチおよびダイロードセルからの電圧出力を、まずゼロにする。パンチおよびダイをステアリン酸マグネシウム粉末で滑沢処理し、ダイアセンブリーをプレスに装入する。圧縮および圧縮解除パラメーターをコンピューターで選択する。圧縮する目的量のデンプンを秤量してキャビィティ内へ注入する。得られた粉末床をスパーテルで平らにする。パンチをダイに挿入し、コンピューター制御による圧縮／圧縮解除サイクルを開始する。
【００３９】
[0049]  圧縮期の終了直前に、ＬＶＤＴ（linear variable differential transformer）により測定した圧縮体の厚さを記録する。圧縮期の終了時に、パンチロードセルの電圧により測定した最終圧縮力を記録する。
【００４０】
[0050]  圧縮解除期の終了時に、パンチとダイラムを引き戻す。圧縮体をダイから取り出し、亀裂や粘着などの欠陥を検査する。亀裂は圧縮解除時間を延長することにより減らすことができる。圧縮体に欠陥が無ければ、見掛け密度を計算できるように、それの長さ、幅、厚さおよび重量を測定する。絶対密度を見掛け密度で割ることにより、固体分率を計算する。
【００４１】
[0051]  引張強さ測定用のＭＴＴを製作する際には、適切なソフトウェアプログラムを実行する。プラテンをＭＴＴのロードセルにねじ留めし、引張強さアセンブリーをＭＴＴのプラテンの反対側に滑り込ませる。ロードセル信号をコンピューターでモニターし、可能な限りゼロに近いプラスのベースライン電圧になるように、信号調節機のゼロオフセットを調節する。約１５秒の時間定数になる前進速度を選択する（通常は選択する速度は約０．８〜約１．２ｍｍ ｓ−１であろう）。
【００４２】
[0052]  被験圧縮体を引張強さアセンブリーのホルダーに入れる。コンピューターによりモニターを始動させ、圧縮体の表面が検知されるまでプラテンを圧縮体の方へ移動させ、圧縮体から数ミリメートルのところでプラテンを停止させる。オシロスコープを作動させて、圧縮体に付加された力を記録し、モーターを再始動する。視覚または音により亀裂が検出されるまでプラテンを圧縮体内へ移動させ、直ちにモーターを反転させる。
【００４３】
[0053]  オシロスコープトレースから最大力を記録する。適宜なコンピューターソフトウェアを用いて、最大力から引張強さを計算する。
[0054]  ０．８付近の範囲の固体分率をもつ圧縮体を用いた数回の実験からのデータをプロットし、固体分率０．８における引張強さを推定する。固体分率０．８の引張強さが約０．１５ｋＮ ｃｍ−２以上の場合、そのデンプン試料は本発明による組成物の調製に用いるのに適切であるとみなす。
【００４４】
[0055]  意外にも、これよりはるかに簡単な試験法、すなわち加工設定において実行しやすい試験法を用いて、デンプン試料の引張強さを推定できること、特にデンプン試料が目的の持続放出性錠を代表する固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつかどうかを判定できることが見いだされた。
【００４５】
[0056]  この試験法によれば、標準的な自動錠剤プレスにより、ある範囲の圧縮力下でデンプン試料の圧縮体を作成する。たとえば、適切な直径（たとえば３００ｍｇの圧縮体については10/32インチまたは約０．７ｃｍ）をもつ平面工具を備え、約４〜約１６ｋＮ（約９００〜約３６００ｌｂｆ）の圧縮力で少なくとも約４秒間作動するカーバー（Carver）プレス（たとえば３８８８．１ＤＴ００００型）が、満足すべき結果を与えることが認められた。たとえば、そのような圧縮体を１０００、１５００、２０００ｌｂｆ（４．４５、６．６７、８．９０および１３．３４ｋＮ）で作成できる。好ましくは少なくとも約１０秒、より好ましくは少なくとも約３０秒、さらに好ましくは少なくとも約６０秒の滞留時間を用いる。たとえば９０秒の滞留時間が満足すべき結果を与えることが認められた。各圧縮体の重量、直径および厚さを精確に測定して（あるいは直径はその工具の直径と等しいと仮定できる）見掛け密度を計算し、前記のように絶対密度はたとえばヘリウム−空気比重計により測定されているので、こうして固体分率を計算できる。
【００４６】
[0057]  次いでこうして作成した圧縮体の硬度を、いずれか適切な錠剤硬度試験法により、たとえばＫｅｙ ＨＴ ５００硬度試験機を用いて測定する。硬度は、圧縮体を破砕するのに必要な力の尺度であり、一般にキロポンド（ｋＰ）またはストロング−コブ（Strong-Cobb）単位（ＳＣＵ）などの単位で表わされる。約１０．２ｋＰまたは約１４．４ＳＣＵが０．１ｋＮの力に相当する。
【００４７】
[0058]  本発明の目的に関して、圧縮体の破砕強さ（crushing strength）は引張強さと同等であるとみなされる。したがって、引張強さ（σＴ、ｋＮ ｃｍ−２）は下記の方程式から計算できる：
σＴ＝２Ｆ／πＤＨ
式中のＦは破砕するのに必要な力（ｋＮ）、Ｄは圧縮体の直径（ｃｍ）、Ｈは圧縮体の厚さ（ｃｍ）である。たとえば硬度２０ＳＣＵ（０．１３９ｋＮの力に相当）をもつ直径０．７ｃｍ、厚さ０．４ｃｍの圧縮体は、０．３１６ｋＮ ｃｍ−２の引張強さ計算値をもつ。
【００４８】
[0059]  次いで、デンプン試料について引張強さと固体分率の関係を確立する。これは、引張強さと固体分率のデータをグラフにプロットする（固体分率は、圧縮体を作成する際の圧縮力の増大に伴って増加する傾向がある）か、あるいは回帰分析の実施により、行うことができる。その関係から、固体分率標準値における引張強さを推定できる。選択する標準値は、目的とする持続放出性錠の固体分率を代表するもの、たとえば０．８である。
【００４９】
[0060]  圧縮体の材料がプレゲル化デンプンである場合、上記に述べた簡単な試験法で測定した引張強さが、従来記載されている三軸引張強さ試験法、たとえば前掲のHiestand & Smith (1984)が示した当技術分野で既知のものと本質的に類似する方法により測定した”真の”引張強さ測定値に予想外に近似することが認められた。
【００５０】
[0061]  本発明の試験法における滞留時間が長いほど（たとえば９０秒）、きわめて短かい滞留時間（たとえば４秒）より、三軸引張強さとの相関性が良好になることも認められた。後記の実施例１ならびに図１および２を参照。
【００５１】
[0062]  特に好ましいデンプンは、目的の持続放出性錠を代表する固体分率において少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２、より好ましくは少なくとも約０．２ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつ。
【００５２】
[0063]  市販されているプレゲル化デンプン、すなわち本発明の組成物に用いるのに好ましいタイプのデンプンですら、引張強さにかなりの変動がある。本発明において確立した引張強さの基準に適合しないプレゲル化デンプンは、たとえば前記に開示した方法で試験しなければ容易には確認されない。そのようなプレゲル化デンプンは、下記に述べる問題のため、一般に商業的規模での水溶性薬物またはプロドラッグの持続放出性マトリックス錠配合物の加工には不適切である。
【００５３】
[0064]  水溶性薬物またはプロドラッグのためのマトリックスとして作用するデンプンおよび親水性ポリマーを含む、コーティングしていない錠剤、またはコーティング前の錠剤コアは、高速錠剤製造操作（錠剤を容器に充填するまでのすべての工程を含む）中に負荷される機械的応力による破損および／または摩耗に耐えうるためには、一定の最小硬度をもつ必要がある。許容できる最小硬度は、機械的応力を含めた多数の要因に依存するであろうが、一般に少なくとも約２０ＳＣＵ、好ましくは少なくとも約２２ＳＣＵ、より好ましくは少なくとも約２４ＳＣＵ（１７ｋｐ）である。
【００５４】
[0065]  硬度は錠剤プレスにより負荷する圧縮力を増大させることによって増大させることができるが、あるレベルまでにすぎない。少なくとも本明細書に記載する錠剤の場合、ある圧縮力を超えると、圧縮力をさらに増大させても錠剤硬度はほとんどまたは全く増大しない。言い換えると、特定のデンプン／親水性ポリマー／有効薬剤の組成物を圧縮することにより達成できる最大硬度がある。高速錠剤製造操作の機械的応力に耐えるのに不適切な最大硬度を生じるデンプンは、本発明の目的に不適切である。図３に示すように、あるプレゲル化デンプンは２０ＳＣＵ以下の最大硬度を生じることが認められた；これらを、ここでは引張強さの低い（９０秒の滞留時間を用いた本発明の試験法により０．１７５ｋＮ ｃｍ−２以下）デンプンと定める。
【００５５】
[0066]  引張強さの低いデンプンを用いて少なくとも約２０ＳＣＵの最大硬度を達成できるとしても、きわめて高い圧縮力を用いて初めて達成できるであろう。そのような圧縮力の要求は、速度および効率を低下させ、錠剤製造操作のコストを増大させ、これらの理由で望ましくない。
【００５６】
[0067]  圧縮後に錠剤に追加処理工程、特にコーティング工程を施す場合、受ける機械的応力が著しく増大する。したがって、好ましい態様によれば、本発明の持続放出性錠はさらにコーティングを含む。
【００５７】
[0068]  本発明において特定する高い溶解度をもつプラミペキソール塩については、親水性ポリマーマトリックスは１日１回投与でよいほど十分に長い期間の持続放出性を付与するには不適切である可能性がある。そのような塩類は、水性媒質、たとえば胃腸液と接触した際に、容易に親水性マトリックスから浸出すると考えられる。したがって、放出制御コーティングを錠剤の周りに施すことにより、薬物放出プロセスをさらに遅延させることが望ましい。そのようなコーティングは一般に、ＨＰＭＣなどの親水性または水溶性ポア形成性成分と一緒に、疎水性または水不溶性のポリマー成分、たとえばエチルセルロースを含む。
【００５８】
[0069]  錠剤を代表する固体分率（たとえば約０．７５〜０．８５）において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２、好ましくは少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２、より好ましくは少なくとも約０．２ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを用いる場合、組成物は錠剤を放出制御層でコーティングする工程を含む高速錠剤製造操作に特に適することが見いだされた。
【００５９】
[0070]  放出コーティング層の成分としてのエチルセルロースおよびＨＰＭＣの代替には、他のセルロースポリマー（たとえばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースエステル、たとえば酢酸セルロースなど）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、アクリル酸およびメタクリル酸ならびにそのエステルのポリマーおよびコポリマー、カラゲナンならびに他のゴムなどが含まれる。
【００６０】
[0071]  放出制御層がある場合、それは一般に錠剤全体の約１〜約１５重量％、好ましくは約２．５〜約１０重量％を構成する。好ましくはエチルセルロースを含む疎水性または水不溶性成分は、一般に錠剤全体の約１〜約１０重量％、好ましくは約２〜約７重量％を構成する。好ましくはＨＰＭＣを含むポア形成性成分は、一般に水不溶性または疎水性成分の約５〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約４０重量％の量で存在する。
【００６１】
[0072]  コーティングがある場合、それは所望により医薬的に許容できる他の賦形剤、たとえば可塑剤、色素などを含有することができる。
[0073]  たとえば、錠剤コア（すなわちコーティングを除いた錠剤重量）の約２．５〜約１０重量％の量の放出制御層は、重量比約３：１〜約４：１のエチルセルロースベースの材料（たとえばColorconのSurelease（登録商標））およびＨＰＭＣベースのポア形成性材料（たとえばColorconのOpadry（登録商標））を含む。
【００６２】
[0074]  プラミペキソールの放出を最適に制御するためには、放出制御層またはコーティングを可能な限り均一な厚さで付与すべきである。
[0075]  あるいは、またはさらに、本発明の持続放出性錠は非機能性コーティングを含む。非機能性コーティングは、ポリマー組成物、たとえばＨＰＭＣを、所望により他の成分、たとえば１種類以上の可塑剤、着色剤などと共に含むことができる。本発明に関して用語”非機能性”は、錠剤の放出特性に対して実質的な影響をもたないことを意味し、コーティングが有用な目的を果たさないことを表わすわけではない。たとえば、そのようなコーティングは錠剤に識別用の外観を付与し、パッケージングおよび輸送中の摩耗に対して保護し、飲み込み易さを改善し、および／または他の有益性をもつことができる。非機能性コーティングは、錠剤を完全に覆うのに十分な量で付与されなければならない。一般に、錠剤全体の約１〜約１０重量％、より一般的には約２．５〜約５重量％が適切なことが認められるであろう。
【００６３】
[0076]  本発明のコーティングされていない錠剤、およびコーティングされた錠剤のコアは、所望により前記のデンプンおよび親水性ポリマー成分のほかに、医薬的に許容できる１種類以上の賦形剤を含むことができる。限定ではないが、そのような賦形剤には流動促進剤（glidant）および滑沢剤（lubricant）が含まれる。当技術分野で既知の他の一般的な賦形剤も含まれる。
【００６４】
[0077]  流動促進剤は、錠剤製造の前および途中の粉末の流動性を改善し、ケーキングを減らすために使用できる。適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムなどが含まれる。１態様においては、コロイド状二酸化ケイ素が流動促進剤として錠剤の最高約２重量％、好ましくは約０．２〜約０．６重量％の量で含有される。
【００６５】
[0078]  滑沢剤は、たとえば上パンチ表面への付着（”ピッキング（picking）”）または下パンチ表面への付着（”粘着（sticking）”）を防止することにより、製造装置からの錠剤の離脱を促進するために使用できる。適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カノラ油（canola oil）、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛などが含まれる。１態様においては、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤として錠剤の最高約０．１〜約１．５重量％、好ましくは約０．３〜約１重量％の量で含有される。
【００６６】
[0079]  錠剤は任意の適切なサイズおよび形状、たとえば丸形、卵形、多角形または枕形であってよく、所望により非機能性の表面マーキングが付与されていてもよい。特にコーティング錠の場合、それらは好ましくは全形のまま飲み込むように設計され、したがって一般に割線が付与されていない。本発明の錠剤を容器にパッケージングし、たとえば用量および投与情報、禁忌、注意、薬物相互作用および有害反応などの関連情報を提供するパッケージインサートを添えることができる。
【００６７】
[0080]  ドーパミンＤ２受容体アゴニストの関与が示唆される状態または障害を伴う対象の処置方法であって、マトリックス中に分散したプラミペキソールの水溶性塩を含む錠剤の形の持続放出性医薬組成物を対象に内服投与し、該マトリックスが親水性ポリマー、および錠剤を代表する固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを含むものである方法も提供される。好ましくは、組成物を１日１回より多く投与しない。
【００６８】
[0081]  具体的な態様において、前記の状態または障害はパーキンソン病またはそれに関連する合併症である。
[0082]  適切な１日量には、０．３７５、０．５、０．７５、１．０、１．５、３．０および４．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩・１水和物が含まれる。
【００６９】
[0083]  他の態様においては、本発明の組成物を１種類以上の他の薬物またはプロドラッグとの併用療法において投与する。本明細書において”併用療法”は、本発明の組成物により供給される薬剤と第２薬剤を個別または一緒に、逐次または同時に、これらの療法薬の協同作用（co-action）から有益な効果が得られるように投与する処置方式を意味する。そのような有益な効果には、療法薬の薬物動態または薬力学的な協同作用を含めることができるが、これらに限定されない。併用療法は、たとえば一方または両方の薬剤を単独療法に際して普通に投与するより低い量で投与することができ、したがってより高い投与量に伴う有害作用のリスクまたは発生が減少する。あるいは、併用療法の結果、単独療法における各薬剤の普通の投与量で、向上した療法効果が得られる可能性がある。本明細書において”併用療法”は、逐次または同時処置において偶発的かつ不定の結果を生じる別個の単独療法の一部として２種類以上の療法薬を投与することを含むものではない。
【００７０】
[0084]  本発明の組成物は、併用療法、殊に第２薬剤が１日１回投与されるもの、または１日１回投与でよいものである場合に、特に適する。併用療法の両成分を同時に同じ頻度で投与できる場合に、患者の便宜およびコンプライアンスにとって著しい利点がある。これは、老齢の患者または記憶障害を伴う患者の場合に特にあてはまる。
【００７１】
[0085]  同時に投与する場合、併用療法の２成分を別個の剤形で、または共配合物中において、すなわち単一剤形で投与できる。逐次または別個の剤形で投与する場合、第２薬剤を適切な任意の経路および医薬的に許容できる任意の剤形で、たとえば本発明組成物のもの以外の経路および／または剤形で投与できる。好ましい態様においては、併用療法の両成分を一緒に単一剤形に配合する。
【実施例】
【００７２】
実施例
実施例１
[0086]  市販の６ロット（Lot）のプレゲル化デンプンの引張強さを、前記の三軸引張強さ試験法により測定した。固体分率０．８における引張強さのデータを表１に示す。
【００７３】
【表１】
2005538106.tif 000003
【００７４】
[0087]  プレゲル化デンプンの引張強さには０．０７４〜０．３２３ｋＮ ｃｍ−２の著しい変動がみられた。最低の引張強さ値を示すロット３および４は、１製造業者からのものであった。最高の引張強さ値を示すロット５および６は、第２の製造業者からのものであった。中間の引張強さ値を示すロット２は、第３の製造業者からのものであった。
【００７５】
実施例２
[0088]  同じ６ロットのプレゲル化デンプンの引張強さを、下記の簡略化した試験法で測定した。
【００７６】
[0089]  10/32インチ（０．７ｃｍ）の平面工具を備えたカーバープレス、３８８８．１ＤＴ００００型により、１０００、１５００、２０００および３０００ｌｂｆ（４．４５、６．６７、８．９０および１３．３４ｋＮ）の圧縮力で４秒または９０秒の滞留時間において、各デンプンロットの圧縮体を作成した。さらに、ロット３および４と同一の製造業者からの３ロットのプレゲル化デンプン（ロット７、８および９）の圧縮体を、９０秒の滞留時間のみで作成した。見掛け密度を計算できるように、各圧縮体の重量および厚さを測定した（直径は工具の直径と等しい）。各デンプンロットの絶対密度をヘリウム−空気比重計を用いて測定した。絶対密度に対する見掛け密度の比として固体分率を計算した。
【００７７】
[0090]  各圧縮体の硬度（破砕するのに必要な力）をＫｅｙ  ＨＴ  ５００硬度試験機により測定した。前記のように、この力および圧縮体寸法から下記の方程式により引張強さを計算した：
σＴ＝２Ｆ／πＤＨ
[0091]  回帰分析を実施して、各デンプンロットについて引張強さと固体分率の関係を判定し、標準固体分率０．８における引張強さを計算した。データを表２に示す。
【００７８】
【表２】
2005538106.tif 000004
【００７９】
[0092]  簡略化した試験法において４秒の滞留時間で測定した引張強さ（この実施例）と、実施例１の三軸試験法により測定した引張強さとの相関性を、図１にグラフで示す。
[0093]  簡略化した試験法において９０秒の滞留時間で測定した引張強さ（この実施例）と、実施例１の三軸試験法により測定した引張強さとの相関性を、図２にグラフで示す。
【００８０】
[0094]  両滞留時間とも強い相関性を示したが、簡略化した試験法に９０秒の滞留時間を用いた場合は特に相関性が近似していた。本明細書に記載する簡略化した試験法は、デンプンロットが本発明の持続放出性錠剤配合物の調製に適切かどうかを推定する目的でデンプンロットの引張強さの推定に採用することができると結論される。
【００８１】
実施例３
[0095]  表３に示すマレイン酸スマニロールの持続放出性錠を製造した。錠剤効力（ｍｇ）をスマニロール塩基として表わす。
【００８２】
【表３】
2005538106.tif 000005
【００８３】
[0096]  滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）以外のすべての成分をふるいにかけて塊を除き、２４ｒｐｍで作動する低剪断ミキサーにより１０〜３０分間、十分にブレンドした。次いで滑沢剤をミキサー内へふるい込み、これらの材料をさらに２〜５分間ブレンドした。得られた滑沢剤入り混合物をＫｉｌｉａｎ  Ｓ１００錠剤製造機により圧縮して、３５０ｍｇの枕形錠剤にした。
【００８４】
実施例４
[0097]  実施例１および２で試験したロット１〜６のプレゲル化デンプンを用いて、実施例３のものと同様な錠剤を製造した。各プレゲル化デンプンロットを用いて得られた錠剤の最大硬度を測定した。
【００８５】
[0098]  最大硬度は、実施例２の簡略化した試験法において９０秒の滞留時間により測定した使用プレゲル化デンプンロットの引張強さと相関していた。結果を図３に示す。相関性は実質的に直線性であった。
【００８６】
[0099]  後続試験において、種々の硬度の錠剤をコーティングのコアとして用い、高速コーティング操作に際しての耐侵食性を試験した。少なくとも約２４ＳＣＵ（約１７ｋｐ）の硬度をもつ錠剤コアは、許容できる耐侵食性をもつことが認められた。図３に示すように、この程度の硬度は少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつプレゲル化デンプンを用いて達成できる。ロット３および４のプレゲル化デンプンは約０．１５ｋＮ ｃｍ−２未満の引張強さをもち、約２０ＳＣＵ（約１４ｋｐ）以下の最大硬度をもつ錠剤を生成するので、不適切であった。
【００８７】
実施例５
[0100]  表４に示す組成をもつプラミペキソール二塩酸塩持続放出性錠を製造した。
【００８８】
【表４】
2005538106.tif 000006
【００８９】
[0101]  少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつプレゲル化デンプンを用いて、実施例３に記載の方法により錠剤を製造した。
実施例６
[0102]  表５に示す組成をもつ、コーティングしたプラミペキソール二塩酸塩持続放出性錠を製造した。
【００９０】
【表５】
2005538106.tif 000007
【００９１】
[0103]  少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつプレゲル化デンプンを用い、実施例５に従って錠剤コアを製造した。コーティング溶液を下記に従って調製した。６．００４ｇの量のOpadry（登録商標）ＨＰＭＣベースの材料を１０６．６８２ｇの水に添加し、４５分間混合してＨＰＭＣ混合物を得た。次いで７２．０４５ｇのSurelease（登録商標）エチルセルロースベースの材料をＨＰＭＣ混合物に添加し、さらに３０分間混合してコーティング溶液を得た。
【００９２】
[0104]  錠剤コアに重量が３％増加する量でコーティング溶液を付与した。得られたコーティング錠を、１２インチ（約３０ｃｍ）Vector  LCDSまたは２４インチ（約６０ｃｍ）Thomas Accela-Coataコーティングパンにより、少なくとも約７０℃の床温度で約１５分間硬化させた。硬化後、約８分間かけて約４５℃の排出温度に温度を降下させた。
【００９３】
実施例７
[0105]  表６に示す組成をもつ、コーティングしたプラミペキソール二塩酸塩持続放出性錠を製造した。
【００９４】
【表６】
2005538106.tif 000008
【００９５】
[0106]  少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつプレゲル化デンプンを用い、実施例５に従って錠剤コアを製造した。コーティング溶液を下記に従って調製した。４．８０１ｇの量のOpadry（登録商標）ＨＰＭＣベースの材料を１０３．０４１ｇの水に添加し、４５分間混合してＨＰＭＣ混合物を得た。次いで７６．８１９ｇのSurelease（登録商標）エチルセルロースベースの材料をＨＰＭＣ混合物に添加し、さらに３０分間混合してコーティング溶液を得た。
【００９６】
[0107]  重量増加３％のコーティングおよびコーティング錠の硬化を、実施例６に従って実施した。
実施例８
[0108]  表７に示す組成をもつ、コーティングしたプラミペキソール二塩酸塩持続放出性錠を製造した。
【００９７】
【表７】
2005538106.tif 000009
【００９８】
[0109]  少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつプレゲル化デンプンを用い、実施例５に従って錠剤コアを製造した。コーティング溶液を下記に従って調製した。１０．００３ｇの量のOpadry（登録商標）ＨＰＭＣベースの材料を１７７．７３７ｇの水に添加し、４５分間混合してＨＰＭＣ混合物を得た。次いで１２０．０３ｇのSurelease（登録商標）エチルセルロースベースの材料をＨＰＭＣ混合物に添加し、さらに３０分間混合してコーティング溶液を得た。
【００９９】
[0110]  重量増加３％のコーティングおよびコーティング錠の硬化を、実施例６に従って実施した。この第１硬化工程の後、コーティングを繰り返して全錠剤重量を約５％増加させ、少なくとも約７０℃の床温度で約１５分間硬化させた。硬化後、約８分間かけて約４５℃の排出温度に温度を降下させた。
【０１００】
実施例９
[0111]  表８に示す組成をもつ、コーティングしたプラミペキソール二塩酸塩持続放出性錠を製造した。
【０１０１】
【表８】
2005538106.tif 000010
【０１０２】
[0112]  少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さをもつプレゲル化デンプンを用い、実施例５に従って錠剤コアを製造した。コーティング溶液を下記に従って調製した。８．００２ｇの量のOpadry（登録商標）ＨＰＭＣベースの材料を１７１．７３５ｇの水に添加し、４５分間混合してＨＰＭＣ混合物を得た。次いで１２８．０３２ｇのSurelease（登録商標）エチルセルロースベースの材料をＨＰＭＣ混合物に添加し、さらに３０分間混合してコーティング溶液を得た。
【０１０３】
[0113]  全重量増加５％のコーティングおよびコーティング錠の硬化を、実施例８に従って実施した。
実施例１０
[0114]  実施例５、６および９それぞれの０．３７５ｍｇプラミペキソール二塩酸塩錠剤の溶解度プロフィールを、標準in vitro  ＵＳＰ溶解度アッセイ法により下記の条件下で評価した。ＵＳＰ装置１を用いて溶解媒質（９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．８）をスピンドル回転速度１００ｒｐｍおよび温度３７℃で撹拌した。
【０１０４】
[0115]  データを図４に示す。コーティングしていない実施例５の錠剤、および２５％のポア形成剤を含む３％コーティングをもつ実施例６の錠剤は、全般的にはきわめて類似する溶解度プロフィールを示した。しかし、詳細に検査すると、コーティングしていない実施例５の錠剤はより速やかな初期溶解度を示し、したがって１時間目および２時間目のサンプリング時間では溶解度％が実施例６のコーティング錠より大きい。たとえば１時間目には、実施例６のコーティング錠はわずか１１％の溶解度を示し、一方、コーティングしていない実施例５の錠剤は１５％の溶解度を示した。同様に２時間目には、実施例６のコーティング錠は２０％以下の溶解度を示し、一方、コーティングしていない実施例５の錠剤は２４％の溶解度を示した。
【０１０５】
[0116]  ２０％のポア形成剤を含む５％コーティングをもつ実施例９の錠剤は、実施例５の錠剤または実施例６の錠剤よりはるかに遅い溶解度プロフィールを示した。
実施例１１
[0117]  健常人ボランティアにおいてin vivo試験を実施して、実施例５、６および９の０．３７５ｍｇ持続放出性または延長放出性（ＸＲ）錠剤として配合したプラミペキソールの生物学的利用能を即時放出（ＩＲ）プラミペキソール二塩酸塩錠剤との比較により評価し、かつこれらの延長放出性錠の場合のように吸収プロフィールを変化させた場合のプラミペキソールの安全性を評価した。
【０１０６】
方法
[0118]  この試験はオープンラベル、４方式ランダム化交差計画に従い、１８〜５５歳の健常な男性および女性被験者において実施された。１つのセンターで実施した試験期間中、被験者に４種類の処置それぞれを施した。合計１２人の被験者が参加した。被験者を一夜絶食させ、次いでプラミペキソール二塩酸塩・１水和物０．３７５ｍｇを内服投与した。ミラペックス（登録商標）錠剤として供給されたＩＲ配合物の場合、３等分したそれぞれ０．１２５ｍｇの量を朝から８時間間隔で投与した。実施例５、６および９のＸＲ配合物の場合、１個の０．３７５ｍｇ錠剤を朝投与した。ＰＫ評価のために４８時間にわたって一連の血液試料を採取した。同じ４８時間中の有害事象を記録した。
【０１０７】
[0119]  アッセイ範囲０．０５〜１５ｎｇ／ｍｌにわたって有効なＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、血漿プラミペキソール濃度を定量した。すべての試験が、検量標準および品質管理について生物学的分析許容基準に適合していた。すべての試料濃度が定量限界内にあったので、分析前に試料を希釈しなかった。
【０１０８】
[0120]  プラミペキソールに関するＰＫパラメーターを、非コンパートメント法により、非線形回帰プログラムKinetica of Innaphaseを用いて推定した。各被験者からの個々の血漿中濃度データおよび実際の採血時点を分析に用いた。初期時点における定量最低限界未満の血漿中濃度をゼロに設定し、一方、終末期のものは分析から除外した。
【０１０９】
[0121]  Kineticaプログラムを用いるデコンボルーションルーチン（deconvolution routine）により、in vivoプラミペキソール吸収データを求めた。この分析を実施するために、参照処置からのプラミペキソールデータをまず一次吸収を伴う１コンパートメント開放ＰＫ配置モデルにあてはめた。このあてはめに基づいて、０．３７５ｍｇのプラミペキソール静脈内ボーラス投与についての血漿プラミペキソール濃度をシミュレートした。これらのシミュレートしたプラミペキソール濃度をデコンボルーションルーチンに用いた。
【０１１０】
[0122]  in vitro溶解度の関数としてのin vivo吸収率の直線関係を評価することにより、プラミペキソールＸＲ配合物それぞれについてのin vitro／in vivo相関性を調べた。
【０１１１】
[0123]  各被験者の濃度測定値／時間データから時間濃度を補間し、次いで重ね合せ（superposition）の原理により投与６日目までの濃度を推定することによって、反復１日１回投与により得られる平均定常状態濃度の予測を行った。この試験から得た半減期の推定値はこれまでに報告されている数値と一致し、４日目までに定常状態に達することを示す。定常状態パラメーターＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ０−ｘ、Ｃａｖｇ（ＡＵＣ０−２４／τとして計算）およびＦＲ（変動比、（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇとして計算）も、この試験に際して推定された。
【０１１２】
結果
[0124]  参加した１２人の被験者のうち１０人が試験を完了した。２人の被験者は参照処置を受ける前に脱落したので、彼らのデータはＰＫ分析に採用されなかった。
【０１１３】
[0125]  ４８時間の評価期間中の平均血漿プラミペキソール濃度を図５に示す。各被験者データから得たＰＫ推定値を表９に示す。
【０１１４】
【表９】
2005538106.tif 000011
【０１１５】
＊  ３個目の０．１２５ｍｇ錠剤を投与した後に到達
[0126]  ＸＲ錠剤についての平均累計吸収データ（２４時間目まで）を、実施例１０からの対応するin vitro溶解度データと一緒に表１０に示す。
【０１１６】
【表１０】
2005538106.tif 000012
【０１１７】
diss.：溶解度
abs.：吸収率
[0127]  表７のデータから得たin vitro／in vivo相関性プロットを、それぞれ実施例１、２および５のＸＲ錠剤について図３〜５に示す。
【０１１８】
[0128]  予測定常状態濃度から計算した推定ＰＫパラメーターを表１１に示す。
【０１１９】
【表１１】
2005538106.tif 000013
【０１２０】
[0129]  試験から脱落した被験者には、重篤ではない有害事象である起立性低血圧がみられた。この有害事象が起きたとき、両被験者とも実施例１のＸＲ錠剤による処置を受けていた。
【０１２１】
[0130]  この試験で重篤な有害事象は報告されなかった。最も高い頻度で報告された事象は起立性低血圧であったが、そのうち２人以外はすべて一過性のものであると考えられた。各処置について報告された重篤ではない個々の有害事象を表１２に示す。
【０１２２】
【表１２】
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【０１２３】
考察
[0131]  図５に示した平均血漿プラミペキソール濃度プロフィールは、実施例５、６および９の錠剤がＩＲ錠剤と対比してプラミペキソールの放出を効果的に延長することを示す。実施例５および６のＸＲ錠剤は約１時間の吸収開始遅れを示したのに対し、実施例９のＸＲ錠剤の投与後約３時間目までは定量可能な濃度のプラミペキソールはみられなかった。
【０１２４】
[0132]  表９に示す得られたＰＫパラメーター、特にＣｍａｘおよびＴｍａｘデータは、ＸＲ錠剤のうち実施例５の錠剤が最も速やかな吸収、実施例９の錠剤が最も遅い吸収を示し、実施例６の錠剤はこれに関して中間的であることを表わす。
【０１２５】
[0133]  実施例５の錠剤に関連する重篤ではない有害事象の発生率が比較的高いことは、この配合物からのプラミペキソール放出が比較的高く、このため比較的高いＣｍａｘを生じることがそのような配合物の安全性プロフィールに有害であることを示唆する。これに対し、実施例６および９の錠剤は少なくとも、１日３回投与するＩＲ錠剤程度には好ましい安全性プロフィールを示す。表１１に示すように、推定変動比も実施例５の錠剤について最大であった。図６〜８に示すように、各配合物内に強いin vivo／in vitro相関性が確認された。しかし意外にもin vitro溶解度データは、前記で指摘したように初期サンプリング時間以外では、実施例５のコーティングしていない錠剤を実施例６のコーティング錠から明瞭には区別しなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】４秒滞留時間を用いる本発明の試験法（本発明の実施例１）により測定したプレゲル化デンプンロットの引張強さと三軸引張強さの関係を示すグラフである。
【図２】９０秒滞留時間を用いる本発明の試験法（本発明の実施例１）により測定したプレゲル化デンプンロットの引張強さと三軸引張強さの関係を示すグラフである。
【図３】プレゲル化デンプンロットの引張強さとこれらのロットを含有する錠剤の最大硬度との相関性を示すグラフである。
【図４】プラミペキソール二塩酸塩・１水和物の３種類の異なる０．３７５ｍｇ持続放出性錠剤配合物のin vitro溶解プロフィールを示すグラフである；実施例１０に詳述する。
【図５】ヒトＰＫ試験から得たグラフであり、０．３７５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩を、８時間毎に３回投与する０．１２５ｇ即時放出性錠として、または０．３７５ｍｇ量の３種類の異なる持続放出性錠１個として、内服投与した後の平均血漿プラミペキソール濃度の時間経過を示す；実施例１０に詳述する。
【図６】実施例５の０．３７５ｍｇプラミペキソール二塩酸塩錠剤についてのin vitro／in vivo相関性を示す。
【図７】実施例６の０．３７５ｍｇプラミペキソール二塩酸塩錠剤についてのin vitro／in vivo相関性を示す。
【図８】実施例９の０．３７５ｍｇプラミペキソール二塩酸塩錠剤についてのin vitro／in vivo相関性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年4月22日(2005.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス中に分散したプラミペキソールの水溶性塩を含む内服送達用の錠剤の形の持続放出性医薬組成物であって、マトリックスが親水性ポリマー、および錠剤を代表する固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２、好ましくは少なくとも約０．１７５ｋＮ ｃｍ−２、より好ましくは少なくとも約０．２ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するデンプンを含む、持続放出性医薬組成物。
【請求項２】
デンプンがプレゲル化デンプンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
デンプンが、約２５〜約７５重量％、好ましくは約４０〜約７０重量％、より好ましくは約４５〜約６５重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
親水性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウムおよびカルボマーよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
親水性ポリマーが、約２０〜約７０重量％、好ましくは約３０〜約６０重量％、より好ましくは約３５〜約５０重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
塩が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
塩がプラミペキソール二塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
プラミペキソール二塩酸塩・１水和物相当量として表わして、錠剤当たり約０．１〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約６ｍｇ、より好ましくは約０．３〜約５ｍｇのプラミペキソールを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに錠剤上にコーティングを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
コーティングが放出制御層である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
放出制御層が、錠剤の約１〜約１５重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
コーティングが非機能性コーティングである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
マトリックス中に分散した約０．３７５、０．７５、１．５、３、または４．５ｍｇの量のプラミペキソール二塩酸塩・１水和物を含むコアを有する内服送達用の錠剤の形の医薬組成物であって、マトリックスが（ａ）錠剤の約３５〜約５０重量％の量のＨＰＭＣタイプ２２０８および（ｂ）錠剤の約４５〜約６５重量％の量の、０．８の固体分率において少なくとも約０．１５ｋＮ ｃｍ−２の引張強さを有するプレゲル化デンプンを含み；該コアが、錠剤の約２〜約７重量％を構成するコーティング内に実質的に内包されており、該コーティングが、エチルセルロースベースの疎水性または水不溶性成分、およびエチルセルロースベースの成分の約１０〜約４０重量％の量のＨＰＭＣベースのポア形成性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ドーパミンＤ２受容体アゴニストの関与が示唆される状態または障害を伴う対象の処置のために、内服投与を含む方法により使用する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成物を１日１回以下で投与する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
状態または障害がパーキンソン病またはそれに関連する合併症である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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