(57)【要約】本発明は、ラクトン類およびそれらの製造方法に関するとともに、特に抗ウイルス剤として、とりわけ、サイトメガロウイルスに対する使用のため、病気の治療および/または予防する薬剤の製造のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005529119.tif 000080
［式中、−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基は、２、３、５または６の位置のひとつで、芳香環に結合し；
Ｄは、酸素または硫黄を表し；
Ｒ１は、水素もしくは、アルキルが、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか；または、
Ｒ１とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたは、アリールが、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群より選択された０、１、２または３個の置換基によって互いに独立して置換されてもよいＣ６−Ｃ１０−アリールを表し；
Ｒ３は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか；または、
Ｒ３とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよい；
Ｒ４は、水素原子もしくは、アルキルが、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、同時に水素ではない]の化合物。
【請求項２】
−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基は、３の位置で、芳香環に結合し；
Ｄは、酸素を表し；
Ｒ１は、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたは、アリールが、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群より選択された０、１、２または３個の置換基によって互いに独立して置換されてもよいＣ６−Ｃ１０−アリールを表し；
Ｒ３は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ４は、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基は、３の位置で、芳香環に結合し；
Ｄは、酸素を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、フェニルがフッ素、塩素、シアノ、およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群より選択された０、１または２個の置換基によって互いに独立して置換されてもよいフェニルまたはアダマンチルを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、水酸基、フッ素、塩素またはメチルを表し；そして
Ｒ６は、水素を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基が、３の位置で、芳香環に結合している請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、水素を表す請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水酸基、フッ素、塩素またはメチルを表し、かつ６の位置で、芳香環に結合している請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、酸素を表す請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチルを表す請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、アダマンチルまたはフェニルを表し、前記フェニルは、フッ素、塩素、シアノおよびメチルからなる群より選択される０、１または２個の置換基で互いに独立して置換されていてもよい請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素を表す請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチルを表す請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ベンジルを表す請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素を表す請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ４がメチルを表す請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１５】
方法［Ａ］によって、式：
【化２】
2005529119.tif 000081
［式中、−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２は、２、３、５または６の位置の一つで芳香環と結合しており、
Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の定義と同様であり、そして、
Ｒ７は、アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルを表す。］
の化合物を、還元剤と反応させるか、
または、方法［Ｂ］によって、式：
【化３】
2005529119.tif 000082
［式中、−ＮＨ２は、２、３、５または６の位置の一つで芳香環と結合しており、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の定義と同様である。］
の化合物を式：
Ｄ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２          （ＩＶ）
［式中、ＤおよびＲ２は、請求項１の定義と同様である。］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
ウイルス疾患の治療および/または予防のための請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
少なくても一つの医薬的に許容され、医薬的に容認される担体または賦形剤と請求項１から３のいずれかに記載の少なくても一つの化合物とを含んでなる薬剤。
【請求項１８】
ウイルス疾患を治療および/または予防する薬剤を製造するための請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ウイルス疾患の治療および/または予防のための請求項１７記載の薬剤。
【請求項２０】
抗ウイルス的に有効な量の請求項１から３のいずれかに記載の少なくても一つの化合物を投与することを含んでなるヒトおよび動物のウイルス疾患を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ラクトン類およびそれらの製造方法に関するとともに、特に抗ウイルス剤として、とりわけ、サイトメガロウイルスに対する使用のため、病気の治療および/または予防する薬剤の製造のための使用に関する。
【０００２】
Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｃ．Ｇｉｌ，Ｃ．Ｐｅｒｅｚ：“Ｒｅｃｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００１，２１（３），２２７−２４４およびＡ．Ｃａｓｔｒｏ，  Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ：“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ：  Ｊｕｎｅ−Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０００”，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００１，  １１（２），１６５−１７６は、抗ウイルス作用を有している薬剤を述べている。しかしながら、耐性の出現が恒常的に起こりうる。この結果、有効な治療のための新規な薬剤が望ましい。
【０００３】
それゆえ、本発明の目的は、ヒトおよび動物のウイルス疾患を治療する同じかまたは改善された抗ウイルス作用を有する新規化合物を提供することである。
【０００４】
驚くべきことに、本発明で述べるラクトンが抗ウイルス作用を有することがわかった。
【０００５】
本発明は、式：
【化１】
2005529119.tif 000002
［式中、−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基は、２、３、５または６の位置のひとつで、芳香環に結合し；
Ｄは、酸素または硫黄を表し；
Ｒ１は、水素もしくは、アルキルが、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ基およびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか；または、
Ｒ１とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたは、アリールが、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群より選択された０、１、２または３個の置換基によって互いに独立して置換されてもよいＣ６−Ｃ１０−アリールを表し；
Ｒ３は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；または、
Ｒ３とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよい；
Ｒ４は、水素もしくは、アルキルが、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、２または３個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、同時に水素ではない]の化合物に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形でもよい。
【０００７】
本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体の形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体的に純粋な成分は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの前述の混合物から公知の方法で単離することができる。
【０００８】
本発明は、また、化合物の構造によっては、化合物の互変異性体にも関する。
【０００９】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。
【００１０】
本化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸、およびスルホン酸の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩および安息香酸塩が含まれる。
【００１１】
本化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩にはまた、通常の塩基との塩、たとえば、例証として、好ましくは、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または１から１６の炭素原子を有する有機アミン、たとえば、例証として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン（dihydroabiethylamine)、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンなどが含まれる。
【００１２】
本発明の目的のための溶媒和物とは、溶媒分子と配位（coordination)して、固体または液体の状態で複合体(complex)を形成するそれらの化合物の形態を指している。水和物は、溶媒和物の特別な形態であり、配位は、水とで行われる。
【００１３】
本発明の目的のためには、別に指定がなければ、置換基は次の意味を有する：
【００１４】
アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルにおける、アルキル自体（Ａｌｋｙｌ  ｐｅｒ  ｓｅ）および“ａｌｋ”および“ａｌｋｙｌ”は、通常、１から６、好ましくは、１から４、特に好ましくは、１から３の炭素原子を有する、直線状または分枝したアルキル基であり、例証として、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１５】
アルコキシ（Ａｌｋｏｘｙ）は、例証として、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ（n-hexoxy)である。
【００１６】
アルキルアミノ（Ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）は、ひとつまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノ基であり、例証として、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１７】
アルキルアミノカルボニルは、ひとつまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基であり、例証として、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、例証として、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニル(n-hexoxycarbonyl)である。
【００１９】
シクロアルキルは、通常３から１０、好ましくは５から１０の炭素原子を有するシクロアルキル基であって、例証として、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルである。
【００２０】
アリールは、通常、６から１４の炭素原子を有する単環から三環の芳香族炭素環ラジカルであり、例証として、好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
【００２１】
ヘテロシクリル（Heterocyclyl)は、通常、４から１０、好ましくは、５から８の環原子（ring atoms)を有し、および３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子を有し、および/またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなるヘテログループを有する単環、または多環、好ましくは単環もしくは二環の非芳香族複素環基である。ヘテロシクリルラジカルは、飽和していてもよいし、または一部不飽和であってもよい。例証としては、好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル（perhydroazepinyl）のようなＯ、ＮおよびＳからヘテロ原子を二つまで有する５ないし８員の単環の飽和複素環基が優先される。
【００２２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、フッ素、塩素が好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基は、３の位置で、芳香環に結合し；
Ｄは、酸素を表し；
Ｒ１は、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１、または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたは、アリールが、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群より選択された０、１、２または３個の置換基によって互いに独立して置換されてもよいＣ６−Ｃ１０−アリールを表し；
Ｒ３は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ４は、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；そして、
Ｒ６は、水素もしくは、アルキルが、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される、０、１または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルを表す、化合物が優先される。
【００２４】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基は、３の位置で、芳香環に結合し；
Ｄは、酸素を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、フェニルがフッ素、塩素、シアノ、およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群より選択された０、１または２個の置換基によって互いに独立して置換されてもよいフェニルまたはアダマンチルを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、水酸基、フッ素、塩素、またはメチルを表し、そして、
Ｒ６は、水素を表す、化合物が優先される。
【００２５】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２基は、３の位置で、芳香環に結合する場合が優先される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のうち、更に式中、
Ｒ５が水素である場合が優先される。
【００２７】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ５は、水酸基、フッ素、塩素、またはメチルを表し、且つ６の位置で芳香環と結合する場合が優先される。
【００２８】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｄが酸素を表す場合が優先される。
【００２９】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ１が、メチルを表す場合が優先される。
【００３０】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ２が、アダマンチルまたはフェニルを表し、前記フェニルは、フッ素、塩素、シアノおよびメチルからなる群より選択される０、１または２個の置換基によって、互いに独立して置換されてもよい場合が優先される。
【００３１】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ３が水素を表す場合が優先される。
【００３２】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ４がメチルを表す場合が優先される。
【００３３】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ４がベンジルを表す場合が優先される。
【００３４】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ６が水素を表す場合が優先される。
【００３５】
更に、式（Ｉ）の化合物のうち、式中、
Ｒ１およびＲ４は、メチルを表す場合が優先される。
【００３６】
それぞれの組み合わせ、または好ましい基の組み合わせにおいて、なされている個々の基の定義は、また、各場合の基の組み合わせとは独立して、他の組み合わせの任意の基の定義によって、置き換えられる。
【００３７】
上記に述べられた二つまたはそれ以上の好ましい範囲の組み合わせが、特に優先される。
【００３８】
更に、本発明は、方法［Ａ］によって、式：
【化２】
2005529119.tif 000003
［式中、−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２は、２、３、５または６の位置の一つで芳香環と結合しており、
Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の定義と同様であり、そして、
Ｒ７は、アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルを表す。］
の化合物を、還元剤と反応させるか、
または、方法［Ｂ］によって、式：
【化３】
2005529119.tif 000004
［式中、−ＮＨ２は、２、３、５または６の位置の一つで芳香環と結合しており、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の定義と同様である。］
の化合物を式：
Ｄ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２          （ＩＶ）
［式中、ＤおよびＲ２は、上記の定義と同様である。］
の化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００３９】
方法［Ａ］による反応は、一般的には、溶媒中で、好ましくは、大気圧で−１０℃から室温までの範囲の温度で行われる。
【００４０】
適切な溶媒としては、たとえば、ジエチルエ−テル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１−２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒が挙げられるが、メタノール、ジエチルエーテルまたはメタノールとジエチルエーテルの混合物またはエタノールとテトラヒドロフランの混合物が優先される。
【００４１】
適切な還元剤は、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（tetrabutylammonium borohydride）または水素化シアノホウ素ナトリウムであり、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００４２】
方法［Ｂ］による反応は、一般に、不活性溶媒中で行われ、適切な場合は、塩基の存在下で、好ましくは、大気圧中で室温から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
【００４３】
適切な不活性溶媒は、たとえば、塩化メチレン(methylene chloride)、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，３−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロへキサンまたは鉱物油留分(mineral oil fractions)のような炭化水素、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒であるが、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたは酢酸エチルが優先される。
【００４４】
適切な塩基は、たとえば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはポタシウム  ｔｅｒｔ−ブトキサイド（potassium tert-butoxide）、または水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基であり、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが優先される。
【００４５】
式（ＶＩ）の化合物は、公知であるか、または、公知の方法で対応する出発物質から合成することができる。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005529119.tif 000005
［式中、ＮＨ２は、２、３、５または６の位置の一つで、芳香環に結合しており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００４７】
反応は、一般に、方法［Ｂ］で述べられている条件で行われる。
【００４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式：
【化５】
2005529119.tif 000006
［式中、ＮＯ２は、２、３、５または６の位置の一つで、芳香環に結合しており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、たとえば、塩化第一錫（tin(II) chloride）、塩酸中の錫またはパラジウム炭素（palladium-on carbon）−水素を用いて、還元することによって製造することができる。
【００４９】
反応は、一般に、不活性溶媒中で、好ましくは、大気圧から３バールまでで、室温から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。
【００５０】
適切な不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，３−ジメトキシメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルまたはピリジンのような他の溶媒であり、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルが優先され、またはジ塩化錫（tin dichloride）の場合は、ジメチルホルムアミド、エタノールまたはジオキサン中が優先される。
【００５１】
式（Ｖ）の化合物は、式：
【化６】
2005529119.tif 000007
［式中、ＮＯ２は、２、３、５または６の位置の一つで、芳香環に結合しており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、式：
Ｒ７−ＯＨ          （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ７は、上記の定義と同様である］
の化合物と反応させることによって、製造することができる。
【００５２】
反応は、一般に、不活性溶媒中、または式（ＶＩＩ）の化合物中で、適切な場合は、酸の存在下で、好ましくは、大気圧で、室温から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。
【００５３】
適切な不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルまたはピリジンのような他の溶媒であり、エタノールまたはメタノールが優先される。
【００５４】
適切な酸は、たとえば、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸であり、硫酸が優先される。
【００５５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、公知であるか、または、対応する出発物質から公知の方法で合成される。
【００５６】
式（ＶＩ）の化合物は、式：
【化７】
2005529119.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、発煙硝酸、濃硝酸、硝化酸または他の混合割合の硫酸と硝酸の混合物を、好ましくは、大気圧で、−３０℃から０℃の温度範囲で反応させることによって製造できる。
【００５７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式：
【化８】
2005529119.tif 000009
［式中、Ｒ５は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、式：
【化９】
2005529119.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記の定義と同様である。］
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００５８】
反応は、一般に、不活性溶媒中、適切な場合は、ルイス酸の存在下で、好ましくは、大気圧で、−１０℃から室温までの温度範囲で行われる。
【００５９】
適切な不活性溶媒は、たとえば、塩化メチレン(methylene chloride)、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ヘキサンまたはシクロへキサンのような炭化水素、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）、アセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒であるが、１，２−ジクロロエタンが優先される。
【００６０】
適切なルイス酸は、たとえば、アルミニウムトリクロリドまたはチタニウムテトラクロリドであり、アルミニウムトリクロリドが優先される。
【００６１】
式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、公知であるか、または、公知の方法で対応する出発物質から合成することができる。
【００６２】
代替的合成方法においては、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式：
【化１０】
2005529119.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記の定義と同様である。］
の化合物を式：
【化１１】
2005529119.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同様であり、そして、
Ｌ１は、ハロゲン、好ましくは、臭素、ヨウ素を示す。］
の化合物を反応させ、次いで、本技術分野における当業者に知られている方法によって、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７）を加水分解することにより、式（ＶＩＩＩ）（酸）の化合物に変換することによって製造することができる。
【００６３】
反応は、一般に、不活性溶媒中、適切な場合は、塩基の存在下で、好ましくは、大気圧で、−７８℃から室温までの温度範囲で行われる。
【００６４】
適切な不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジメチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、トルエン、好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエンのような炭化水素である。
【００６５】
適切な塩基は、たとえば、ナトリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド（lithium hexamethyldisilazide）、ポタシウムヘキサメチルジシルアジド（potassium hexamethyldisilazide）、リチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、または水素化ナトリウム、ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは、ナトリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ポタシウムヘキサメチルジシルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような他の塩基である。
【００６６】
一般式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、公知であるか、または、公知の方法で対応する出発物質から合成することができる（（ＸＶＩＩＩ）については、Ｍ．Ｒ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｈ．Ｂａｌｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，７５−７９（１９８６）参照）。
【００６７】
代替的合成方法においては、式（Ｖａ）の化合物、すなわち式（Ｖ）の化合物において、Ｒ６が水素を表す化合物であるが、この化合物は、式：
【化１２】
2005529119.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、式（ＶＩ）の化合物を製造する場合に述べられた方法により、反応させることによって製造することができる。
【００６８】
式（ＸＩ）の化合物は式：
【化１３】
2005529119.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、上記の定義と同様である。］
の化合物をテトラブチルアンモニウムフロリド（tetrabutylammonium fluoride）と反応させることによって製造することができる。
【００６９】
反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは、大気圧で、０℃から室温までの温度範囲で行われる。
【００７０】
適切な不活性溶媒は、たとえば、塩化メチレン(methylene chloride)、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロへキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）、アセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒であるが、テトラヒドロフランが優先される。
【００７１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式：
【化１４】
2005529119.tif 000015
［式中、Ｒ５は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、式（ＸＩＶ）：
【化１５】
2005529119.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、上記の定義と同様である。］
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００７２】
反応は、一般に、不活性溶媒中、適切な場合は、塩基の存在下で、好ましくは、大気圧で、−７８℃から室温までの温度範囲で行われる。
【００７３】
適切な不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素またはジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミドのような他の溶媒、またはこれらの溶媒の混合物であり、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタンおよび/またはエチルベンゼンが優先される。
【００７４】
適切な塩基は、たとえば、ナトリウムメトキシド（sodium methoxide）またはカリウムメトキシド(potassium methoxide)、またはナトリウムエトキシド(sodium ethoxide)またはカリウムエトキシド(potassium ethoxide)またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(potassium tert-butoxide)またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（lithium bis(trimethylsilyl)amide）、リチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、ブチルリチウム（butyl lithium）またはフェニルリチウム（phenyl lithium）のような有機金属化合物、または水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基であり、リチウムジイソプロピルアミドが優先される。
【００７５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、公知であるか、または、公知の方法で対応する出発物質から合成することができる。
【００７６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式：
【化１６】
2005529119.tif 000017
［式中、Ｒ５は、上記の定義と同様である。］
の化合物をトリメチルシリルシアニド（trimethylsilyl cyanide）およびヨウ化亜鉛（zinc iodide）と反応させることによって製造することができる。
【００７７】
この反応は、適切な場合は、不活性溶媒中で、好ましくは、大気圧で、室温から１００℃までの温度範囲で行われる。
【００７８】
適切な不活性溶媒は、たとえば、塩化メチレン(methylene chloride)、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、またはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロへキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）、アセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒であるが、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン（methylene chloride）が優先される。
【００７９】
式（ＸＶ）の化合物は、公知であるか、または、公知の方法で対応する出発物質から合成することができる。
【００８０】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式：
【化１７】
2005529119.tif 000018
［式中、−ＮＯ２は、２、３、５または６の位置の一つで、芳香環に結合しており、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、たとえば、塩化第一錫（tin(II) chloride）または塩酸中の錫で、還元することによって製造することができる。
【００８１】
この反応は、一般に、式（ＩＩＩ）の化合物の場合に述べられた条件の下で行われる。
【００８２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、方法［Ａ］で述べられている条件のもとで反応させることによって製造することができる。
【００８３】
代替的方法において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式：
【化１８】
2005529119.tif 000019
［式中、Ｎ−ジアリル（Ｎ−diallyl）は、２、３、５または６の位置の一つで、芳香環に結合しており、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同様である。］
の化合物を、１，３−ジメチルバルビツール酸（1,3-dimethylbarbituric acid）、トリフェニルホスフィン（triphenylphosphine）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)と反応させることによって製造することができる。
【００８４】
反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは、大気圧で、室温から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。
【００８５】
適切な不活性溶媒は、たとえば、ベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、トルエンのような炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミドのようなその他の溶媒、またはこれらの溶媒の混合物であるが、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはジメチルホルムアミドとトルエンの混合物が優先される。
【００８６】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）で述べられている代替的合成方法によるか、または対応するＮ，Ｎ−ジアリルアミノ−置換された出発物質から公知の方法で合成できる。
【００８７】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームによって図示することができる。
【００８８】
合成スキーム１：骨格の合成
【化１９】
2005529119.tif 000020
【００８９】
合成スキーム２：β−ジメチルラクトンの合成
【化２０】
2005529119.tif 000021
【００９０】
合成スキーム３：α−ジメチルラクトンの合成
【化２１】
2005529119.tif 000022
【００９１】
式（Ｉ）の本発明化合物は、予測できなかった驚くべき範囲の効果を示す。これらは、代表的な一連のヘルペスウイルス、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対し、抗ウイルス作用を示す。それゆえ、これらは、ヘルペスウイルスによって引き起こされる病気、特にヒトサイトメガロウイルスによって引き起こされる病気の治療および予防に適している。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、特有の特性があるゆえ、病気、特にウイルス疾患の予防または治療に適切な薬剤を製造するために使用することができる。
【００９３】
本発明化合物は、その特性ゆえ、ヒトサイトメガロウイルス感染およびそれによって引き起こされる疾患の治療および予防のための価値ある活性化合物であることを意味する。実例を通して挙げることができる適応症の領域は次のとおりである。
１）ＡＩＤＳ患者のＨＣＭＶ感染の治療および予防（網膜炎、肺炎、胃腸感染）
２）しばしば生命を危うくするＨＣＭＶ肺炎または脳炎に罹っている骨髄または組織移植患者のサイトメガロウイルス感染ならびに胃腸および全身ＨＣＭＶ感染の治療及び予防
３）新生児および幼児のＨＣＭＶ感染の治療および予防
４）妊娠女性の急性ＨＣＭＶ感染の治療
５）癌および癌治療に伴う免疫抑制患者のＨＣＭＶ感染の治療
【００９４】
この新規な活性化合物は、単独で用いることもできるし、また、所望により、他の抗ウイルス活性化合物、たとえば、ガンシクロビルまたはアシクロビルなどと一緒に用いることもできる。
【００９５】
本発明は、更に、少なくてもひとつの本発明化合物を、好ましくは、ひとつまたはそれ以上の薬理学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含んでなる薬剤に関し、そして、上述の目的のためのその使用に関する。
【００９６】
この活性化合物は、全身的および/または局所的効果をも有することができる。この目的のために、たとえば、経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口内（buccal)、直腸、経皮、結膜もしくは局所経路、または移植としての投与のように、適切な方法で投与することが可能である。
【００９７】
これらの投与ルートについては、活性化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【００９８】
活性化合物を速やかにおよび/または改変された方法、たとえば、錠剤（非被覆錠および、たとえば、エンテリックコーティングされた錠剤またはフィルムコーティングされた錠剤）、カプセル、糖衣錠、グラニュール（granule)、ペレット、散剤、乳濁液、懸濁液、溶液およびエアゾール剤のような方法で送達する公知の方法が経口投与に好適である。
【００９９】
非経口投与は、吸収行程を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内)行うか、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹膜内）行われる。非経口投与に最適な投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥および無菌散剤の形で、注射、点滴製剤である。
【０１００】
他の投与ルートに適切な実例は、吸入（とりわけ、粉体吸入、噴霧器）、鼻腔用滴剤/溶液、スプレー；舌、舌下、口内に投与する錠剤またはカプセル剤、座剤、眼および耳用製剤、膣用カプセル、水性懸濁剤（ローション、合振盪剤）、油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク（milk)、ペースト、散布剤またはインプラントのための医薬製剤である。
【０１０１】
活性化合物は、それ自体公知の方法で変換され、上述した投与形態とすることができる。このためには、不活性で、非毒性の、医薬的に好適な賦形剤を使用して行う。これらには、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（たとえば、アルブミン）、安定剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）またはフレーバー（flavor）および/またはオーダー(odor)マスキング剤が含まれる。
【０１０２】
一般に、静脈内投与の際には、体重あたり、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１から５ｍｇ/ｋｇを投与することにより、効果のある結果を達成することができ、経口投与においては、体重あたり、約０．０１から２５ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、０．１から１０ｍｇ/ｋｇの投与量を投与することが有利であることが判明した。
【０１０３】
しかしながら、特に、体重、投与ルート、活性化合物に対する個人の応答、製剤方法（mode)、投与が行われる時間と間隔のいかんによって、適切な場合は、上記の量から外れることも必要でありうることである。したがって、ある場合では、上記に示した最小量以下でも目的を達する場合もあろうし、一方、他の場合では、上記に述べた最大量を超えなければならない場合がありうる。より多くの量を投与する場合では、これらを一日を通じて、複数回の個々の用量に分割することが望ましいといえる。
【０１０４】
特に指示のない限り、次に述べる試験及び実施例においては、パーセンテージは、重量パーセンテージであり；パーツは、重量パーツである。液/液溶液（liquid/liquid solutions）の溶媒の割合、希釈の割合および濃度データは、各場合において容積（容量：volume)を基準としている。
【０１０５】
Ａ．実施例
【０１０６】
略語
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ              直接化学イオン化（direct chemical ionization(in MS)（質量分
析装置内）
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide)
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＩ                電子衝撃イオン化（質量分析装置内）
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化（質量分析装置内）
ｍ．ｐ．            融点
ｓａｔ．            飽和した
ｈ                  時間
ＨＰＬＣ            高圧・高速液体クロマトグラフィー（high pressure, high
performance liquid chromatography)
ｃｏｎｃ．          濃縮（concentrated)
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフ質量分析装置（liquid-chromatography
-coupled mass spectroscopy)
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド（lithium diisopropylamide)
ＭＳ                質量分析計
ＮＭＲ              核磁気共鳴分析計
ＲＰ−ＨＰＬＣ      逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ                室温
Ｒｔ                 保持時間（ＨＰＬＣ内）
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０１０７】
一般的ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣパラメーター
方法１：
カラム：クロマシル（Kromasil)Ｃ１８  ６０＊２、Ｌ−Ｒ  温度：３０℃、流速＝０．７５ｍｌｍｉｎ−１、溶離剤：Ａ＝０．００５Ｍ  ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：→０．５ｍｉｎ  ９８％Ａ→４．５ｍｉｎ  １０％Ａ→６．５ｍｉｎ  １０％Ａ。
方法２：
カラム：パッキング（Packing)  ＫＢＤ  ６３７１（２５０＊２０）；温度：２３℃；溶離剤：酢酸エチル；化合物は酢酸エチルに溶解される。
方法３：
カラム：パッキング（Packing)  ６３７１（２５０＊２０）；温度：２３℃；溶離剤：酢酸エチル；化合物は酢酸エチル/テトラヒドロフラン（１：１（ｖ/ｖ））に溶解される。
【０１０８】
ＬＣＭＳパラメター
方法４：
機器：ウオーターズ  アライアンス（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ）  ２７９０  ＬＣ；カラム：シンメトリー（Symmetry)  Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１、３．５μｍ；溶離剤：水＋０．１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル  ＋０．１％蟻酸；グラジエント：０．０ｍｉｎ  ５％Ｂ→５．０ｍｉｎ  １０％Ｂ→６．０ｍｉｎ  １０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１．０ｍｌ/ｍｉｎ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
出発物質
実施例１Ａ
（４−ブロモフェニル）−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【化２２】
2005529119.tif 000023
Ｋ．Ｄｅｕｃｈｅｒｔ，Ｕ．Ｈｅｒｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｈｕｅｎｉｇ，Ｇ．Ｗｅｈｎｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１２，２０４５−２０６１（１９７９）による手順に従って、アルゴン雰囲気下で、触媒としての小さなスパーテルの先のヨウ化亜鉛を、２．７３ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルシアニド（trimethylsilyl cyanide)に加え、混合物を、６０℃で加熱する。この温度で、４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒド（固体として）を、一度に少量ずつ加える。次いで、温度を９５℃まで上昇させ、８時間維持する。引き続き、精製は、高真空（２２０−２３０℃）で、クゲルロール（kugelrohr)蒸留によってなされる。これにより、６．１１ｇ（理論上の８５％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．８８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３０６（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１１０】
実施例２Ａ
メチル  ４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノ−３，３−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタノエート
【化２３】
2005529119.tif 000024
Ｓ．Ｈｕｅｎｉｇ，  Ｇ．Ｗｅｈｎｅｒ，  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１３，３２０−３２３（１９８０）による手順に従って、アルゴン雰囲気下で、６ｇ（２１．１１ｍｍｏｌ）の（４−ブロモフェニル）−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルを、２１ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中に溶解させ、生じた溶液を、−７８℃まで冷却する。２０分以上にわたって、２モル溶液のリチウムジイソプロピルアミド１１．１ｍｌ（２２．２ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分後、２ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の２．４８ｇ（２１．１１ｍｍｏｌ）のメチル  ３−メチル−２−ブテノエート(methyl 3-methyl-2-butenoate)を滴下する。冷却バス（cooling bath)で、反応混合物を４−５時間にわたって、室温までゆっくり加温する。次いで、４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を、更に１０分室温で攪拌する。層（phase)に分離するが、次いで、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発させると、９．４８ｇの粗生成物が得られ、これは、更に精製せずに、次の合成に使用される。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．７２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/z＝３９７（Ｍ）＋
【０１１１】
実施例３Ａ
メチル  ４−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化２４】
2005529119.tif 000025
アルゴン雰囲気下、８．６５ｇのメチル  ４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノ−３，３−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタノエート（粗生成物）を、８７ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、そして、溶液を氷バスで０℃まで冷却する。この温度で、フッ化テトラブチルアンモニウム（tetrabutylammonium fluoride)の１モル溶液２１．７ｍｌ（２１．７ｍｍｏｌ）を、ゆっくり滴下する。４．５時間後、０℃で、７５ｍｌの水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン/酢酸エチル８５：１５）で精製すると、４．２５ｇ（２工程を通して理論上の５７％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/z＝２９８（Ｍ）＋
【０１１２】
実施例４Ａ
メチル  ４−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化２５】
2005529119.tif 000026
アルゴン下で、６ｍｌの発煙硝酸を−３０℃まで冷却し、そして、３．７１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートを、この温度で滴下する。−３０℃で攪拌を更に１時間続け、次いで、混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒の蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン/酢酸エチル  ９：１）によって精製する。これにより、２．８３ｇ（理論上の６６％）の目的生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝３６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１３】
実施例５Ａ
メチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化２６】
2005529119.tif 000027
０．８５ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートを、１２ｍｌの脱ガスエタノールに溶解し、１３１ｍｇのパラジウム−炭素（palladium-on-carbon) (１０％）を加え、そして、混合物を、水素の雰囲気下でＨＰＬＣ分析による反応コントロールが、変換が完全であることを示すまで攪拌する。混合物を、キーセルグーア（kieselguhr)で濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル中で取り出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒を濃縮すると、０．５２ｇ（理論上の８５％）の生成物が得られが、これは、更に合成するために粗生成物として使用する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例６Ａ
４−フェニル−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化２７】
2005529119.tif 000028
アルゴン雰囲気下で、１００ｍｌの１，２−ジクロロエタンを２３．８ｇ（１７８．４ｍｍｏｌ）のアルミニウムトリクロリド（aluminum trichloride)に加え、そして、生じた懸濁液を氷バス中で、０℃に至るまで冷却する。この温度で、１０ｇ（７８ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチルジヒドロ−２，５−フランジオンを滴下する。添加が終了した後、攪拌は、０℃で、１０分間続けられ、次いで、５．８１ｇ（７４．３ｍｍｏｌ）のベンゼンを加える。冷却バス（cooling bath)を除き、混合物を５時間、室温で攪拌する。混合物は、氷で注意深く加水分解され、その結果生じた沈殿物（precipitate)を、少量の濃塩酸を添加して、再び溶解する。層を分離し、水層を、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を集め、これを、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を、濃縮すると、無色の析出物（沈殿物）になり、これを、濾別し、シクロヘキサンで洗浄する。減圧下で、乾燥すると、１２．６ｇ（理論上の７２％）の生成物を得る。
融点：１７４℃
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．９３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例７Ａ
４−（３−ニトロフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化２８】
2005529119.tif 000029
アルゴン雰囲気下、５０ｍｌの発煙硝酸を−３０℃に至るまで冷却し、次いで、１８．０５ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）の４−フェニル−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸をゆっくり一度に少量ずつ加える。添加終了後、−３０℃で攪拌を３０分間継続し、次いで、混合物を注意深く、氷に注ぐ。これにより無色の沈殿物が沈殿し、これを、濾別し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。これにより、生成物２１．６ｇ（理論上の６７％）が、レジオアイソマー（regioisomers)(ｍ−体７０％含量）の混合物として得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．１０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝２６９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１６】
実施例８Ａ
メチル  ４−（３−ニトロフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化２９】
2005529119.tif 000030
１．５ｇ（６ｍｍｏｌ）の４−（３−ニトロフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（レジオアイソマーの混合物）を、１０ｍｌのメタノールに溶解し、そして、数滴の濃硫酸を加える。混合物を、薄層クロマトグラフィーでのコントロールによって、完全に変換するまで、還流下、過熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中で、取り出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄する。乾燥は、硫酸マグネシウムでおこなう。濾過・濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン/酢酸エチル  ８：２）で精製する。これにより、６２０ｍｇ（理論上の３３％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例９Ａ
メチル  ４−（３−アミノフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３０】
2005529119.tif 000031
６１９ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の４−（３−ニトロフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエートを、１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１２４ｍｇのパラジウム−炭素（１０％）を加え、そして、次いで、混合物を、水素雰囲気下で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のコントロール下で完全な変換を示すまで（約５時間）、攪拌する。次いで、混合物を、セライト（Celite)を通して濾別し、濾液を濃縮し、シクロヘキサン/酢酸エチル７：３で結晶化させる。沈殿物を濾別し、減圧下で、乾燥する。これにより、１５２ｍｇ（理論上の２３％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．３８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
実施例１０Ａ
メチル  ４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３１】
2005529119.tif 000032
３ｇ（１１．１４ｍｍｏｌ）の４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸を、数滴の濃硫酸および１５ｍｌのメタノールとともに、一晩還流の下で過熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中で取り出し、有機層を１回水で洗浄し、そして、飽和重炭酸ナトリウムで１回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過、濃縮、減圧下で乾燥する。これにより、２．８５ｇ（理論上の９０％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝３０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１９】
実施例１１Ａ
メチル  ４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３２】
2005529119.tif 000033
２．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートを１５ｍｌのエタノールに溶解する。ガス抜き（evacuation)および保護ガス(protective gas)雰囲気を確立した後に、５３５ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を加える。次いで混合物は、水素の雰囲気の下で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でコントロールして、反応が完全に変換されるまで、攪拌する（約３時間）。混合物を、セライト（Celite)で濾別し、濃縮する。この結果、１．９ｇ（理論上、７５％）の生成物を得るが、これは、粗生成物として使用する。
【０１２０】
一般的手順Ａ：ウレアの合成
１当量のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートを、酢酸エチル（０．１−０．２５Ｍ溶液）に溶解し、そして、１．１当量の対応するイソシアネートを加える。反応混合物を、一晩、室温で攪拌する。反応混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄される。次いで、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発した後、再結晶、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン/酢酸エチル  ７：３）または分取逆相高速液体クロマトグラフィー（preparative RP-HPLC)によって、精製を行うことができる。
【０１２１】
実施例１２Ａから２１Ａは、一般的手順Ａによって、製造される。
実施例１２Ａ
メチル  ４−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３３】
2005529119.tif 000034
０．５１ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、０．４ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メチルフェニル  イソシアネート(4-chloro-2-methylphenyl isocyanate)を用いて、０．７１ｇ（理論上の７６％）の生成物が、結晶化の後に得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例１３Ａ
メチル  ４−［３−（｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３４】
2005529119.tif 000035
１５６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、１２５ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニル  イソシアネートを用いて、１６４ｍｇ（理論上の６１％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例１４Ａ
メチル  ４−［３−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３５】
2005529119.tif 000036
１５６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、１００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニル  イソシアネートを用いて、１６２ｍｇ（理論上の６５％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例１５Ａ
メチル  ４−［３−（｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３６】
2005529119.tif 000037
１５６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、１１２ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニル  イソシアネートを用いて、１９７ｍｇ（理論上の７６％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例１６Ａ
メチル  ４−［３−（｛［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３７】
2005529119.tif 000038
１５６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、１１０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２−メチルフェニル  イソシアネートを用いて、１７８ｍｇ（理論上の７０％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例１７Ａ
メチル  ４−［３−（｛［（１−アダマンチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３８】
2005529119.tif 000039
１１０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートを、１ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＤＭＦの混合物中に溶解し、９１．２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のアダマンチル  イソシアネートを加え、混合物を、７２時間、８０℃で加熱する。溶媒を除去した後、残渣を、ＤＭＳＯ中で取り出し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。この結果、５４．５ｍｇ（理論上の２８％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例１８Ａ
メチル  ４−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化３９】
2005529119.tif 000040
１５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（３−アミノフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、１１７．５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メチルフェニル  イソシアネートを用いて、５２．６ｍｇ（理論上の２０％）の生成物が尿素合成の一般的手順で、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例１９Ａ
メチル  ４−［２−フルオロ−５−（｛［１−アダマンチルアミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化４０】
2005529119.tif 000041
２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートおよび７７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−アダマンチル  イソシアネートを一晩、５０℃で攪拌する。精製は、ＲＰ−ＨＰＬＣによって、直接行われた。この結果、７６．７ｍｇ（理論上の４５％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例２０Ａ
メチル  ４−［２−フルオロ−５−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化４１】
2005529119.tif 000042
１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、７３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メチルフェニル  イソシアネートを用いて、１１８ｍｇ（理論上の７１％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例２１Ａ
メチル  ４−［２−フルオロ−５−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化４２】
2005529119.tif 000043
１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発し、５９．６ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニル  イソシアネートを用いて、９７．４ｍｇ（理論上の５１％）の生成物が、得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例２２Ａ
１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノン
【化４３】
2005529119.tif 000044
５０ｍｌのジエチルエーテルに、最初に５．１０ｇの２−フルオロベンゾニトリル（2-fluorobenzonitrile)を加え、そして、２５．２７ｍｌの２−プロピルマグネシウム  クロリドを、０℃で加える。混合物を、一晩、室温で攪拌し、次いで、６０ｍｌの１０％強塩酸を０℃で滴下し、攪拌を更に１時間継続する。混合物を、ジエチルエーテルで抽出すると、目的化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー精製（シクロヘキサン/酢酸エチル  ９/1)の後、６７．９％（４．８ｇ）の収率で得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５分
ＭＳ（ＤＣＩ/ＮＨ３）：ｍ/z＝１８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３２】
実施例２３Ａ
４−（２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化４４】
2005529119.tif 000045
１．７５ｇの１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノンを、テトラヒドロフランに溶解し、１３．００ｍｌのリチウム  ヘキサメチルジシルアジド（lithium hexamethyldisilazide)を加える。攪拌を室温で２時間した後、３．７７ｇのエチル  アイオドアセテート（ethyl iodoacetate)を滴下する。室温での４時間の攪拌後、５０ｍｌの２０％強度水酸化ナトリウム水（20% strength aqueous sodium hydroxide solution）を加え、混合物を一晩攪拌する。溶媒を留去し、水を残渣に加える。次いで、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、そして、水層を、濃塩酸で酸性にする。酢酸エチルでの抽出、飽和塩化ナトリウム溶液での洗浄の後、有機層を分別し、溶媒を留去、ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、生成物が３０％（０．６ｇ）の収率で得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．１分
ＭＳ（ＤＣＩ/ＭＨ３）：ｍ/z＝２４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３３】
実施例２４Ａ
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化４５】
2005529119.tif 000046
１０．０ｇの４−（２−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸を、最初に２５ｍｌの硫酸に加え、そして、１３ｍｌの濃硫酸と３．４ｍｌの濃硝酸の混合液を−５℃で、滴下する。６０分後、４００ｍｌの氷水（ice-water)を加え、そして、生成物を、吸引しながら濾別し、水で洗浄し、次いで乾燥する。この結果、１２ｇ（定量的）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．０分
ＭＳ（ＤＣＩ/ＮＨ３）：ｍ/z＝２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３４】
実施例２５Ａ
メチル  ４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化４６】
2005529119.tif 000047
１２ｇの４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸を、１４０ｍｌのメタノールに溶解し、そして、濃硫酸を１０滴加える。７時間還流した後、メタノールを留去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥後、１２．５ｇ（９９％）の目的物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５５分
ＭＳ（ＤＣＩ/ＮＨ３）：ｍ/z＝３０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３５】
実施例２６Ａ
５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４−ジメチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラン
【化４７】
2005529119.tif 000048
−２０℃で、０．７３ｇの水素化ホウ素ナトリウム（sodium borohydride)を４０ｍｌのメタノール/ジエチルエーテル中の４．５３ｇの  メチル  ４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートに加える。ＴＬＣコントロールの下で、混合物を１Ｎ塩酸で酸性にする。酢酸エチルと水を加え、そして、有機層を分別する。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した後、残渣を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして、１．８５ｍｌのＴＦＡを室温で加える。３０分後、混合物を、水および１０％強度の酢酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、ジエチルエーテル/ｎ−ペンタンから再結晶すると、目的物を３．２ｇ（７９％）の収量で得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/z＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例２７Ａ
５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン
【化４８】
2005529119.tif 000049
室温で、１８．２８ｇの錫と７５ｍｌの濃塩酸を、９０ｍｌのエタノール中の３．５５ｇの５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４−ジメチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フランに加える。還流しながら１時間攪拌後、溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、そして、混合物を、重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にする。混合物をセライト（Celite)で吸引しながら、濾別し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、生成物が、溶液から２．９７ｇ（９５％）の収量で結晶化する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/z＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例２８Ａ
３−ジアリルアミノベンゾニトリル（3-diallylaminobenzonitrile)
【化４９】
2005529119.tif 000050
５０ｇ（４２３．２３ｍｍｏｌ）の３−アミノベンゾニトリル（3-aminobenzonitrile)を、１リットル（ｌ）の乾燥テトラヒドロフランに溶解する。冷却しながら、２２１．２ｍｌ（１２７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンと１８３．１ｍｌ（２１１６ｍｍｏｌ）のアリルブロマイド（allyl bromide)を１時間にわたって滴下する。添加終了後、混合物を、還流に至るまで加熱し、還流しながら６０時間、攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の混合液内で取り出す。水層を、酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥する。再び濃縮後、残渣をメチレンクロライド内で取り出し、シリカゲルで充填されたフリット（frit)で濾過する。これにより、８０ｇ（理論上の９５％）の生成物が得られ、これは、更に精製することなく次の合成に使用される。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例２９Ａ
１−［３−（ジアリルアミノ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノン
【化５０】
2005529119.tif 000051
アルゴン雰囲気の下で、８０ｇ（４０３．５ｍｍｏｌ）の３−ジアリルアミノベンゾニトリルを、８００ｍｌの乾燥ジエチルエーテルに溶解する。室温で、４０４ｍｌ（８０７ｍｍｏｌ）の２−プロピルマグネシウム  クロリド（2-propylmagnesium chloride)を、ジエチルエーテルの２モル溶液として、滴下する。添加終了後、混合物を、沸騰するまで加熱し、還流しながら一晩攪拌する。混合物を、冷却し、次いで、２５０ｍｌの１０％強度の塩酸を、氷で冷却しながら、ゆっくり滴下する。更に、３０分間、攪拌を継続し、水層を、次いで、ジエチルエーテルで３回抽出する。集められた抽出物は、硫酸マグネシウムで乾燥される。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空の下で、乾燥すると、粗生成物が、７６．７ｇ（理論上の７５％）得られるが、更に精製することなく使用される。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例３０Ａ
エチル  ４−（３−（ジアリルアミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化５１】
2005529119.tif 000052
この反応を行うのに必要なＬＤＡ溶液を、新たに準備する。アルゴン雰囲気の下で、２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解された２１．４ｍｌ（１５３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを加え、混合液は、−２０℃まで冷却される。この温度で、６１．２ｍｌ（１５３ｍｍｏｌ）のｎ−ブチル  リチウムを２．５モル溶液として滴下する。生じた溶液を、次いで、更に０℃まで温めて、３０分間攪拌する。また、アルゴン雰囲気下で、１２．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジアリルアミノ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノンを、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解する。−７８℃まで冷却した後、新たに調製したＬＤＡ溶液をゆっくり滴下する。混合物を、−７８℃で更に１時間攪拌した後、次いで、３０ｍｌのＴＨＦに溶解した４３．６ｇ（２０４ｍｍｏｌ）のエチル  アイオドアセテート（ethyl iodoacetate)を、滴下する。混合物を、一晩攪拌するが、その間、室温までゆっくり暖める。反応は、次いで、１Ｎ塩酸を用いて、加水分解され、生成物は、酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過、溶媒の蒸発後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：石油エーテル/酢酸エチル  ９５：５）で精製する。これにより、７．２３ｇ（理論上の３７％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例３１Ａ
エチル  ４−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート
【化５２】
2005529119.tif 000053
アルゴンの下で、８．２７ｇ（５３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸（1,3-dimethylbarbituric acid)、２０４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))および１８５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)を３０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌのＤＭＦの混合液に溶解する。この触媒溶液を、３０ｍｌのトルエン中の２．９１ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）のエチル  ４−（３−ジアリルアミノフェニル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート溶液に加える。混合物を、８０℃で一晩攪拌し、次いで、トルエンを、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中で取り出し、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮する。完全な変換がなされたと仮定して、得られた粗生成物を、更なる合成に精製することなく使用する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．６９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例３２Ａ
１−［３−（ジアリルアミノ）フェニル］−３−フェニル］−１−プロパノン
【化５３】
2005529119.tif 000054
アルゴン雰囲気の下で、５ｇ（２５．２２ｍｍｏｌ）の３−ジアリルアミノベンゾニトリル（3-diallylaminobenzonitrile)を、５０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルに溶解する。次いで、室温で、２５．２２ｍｌ（５０．４４ｍｍｏｌ）の２−フェニルエチルマグネシウム  クロリド（2-phenylethylmagnesium chloride)を（ジエチルエーテル中で２モル溶液として）、滴下する。混合物を、９時間還流加熱する。室温に冷却後、混合物は、注意深く、２０％強度塩酸を用いて、加水分解される。攪拌を３０分した後、層分離するが、水層は、３回ジエチルエーテルで抽出される。次いで、集められた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発させた後、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メチレンクロリド/石油エーテル  ５：１）で精製する。これにより、生成物を、３．５３ｇ（理論上の４６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．３０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例３３Ａ
メチル  ３−ベンジル−４−［３−（ジアリルアミノ）フェニル］−４−オキソブタノエート
【化５４】
2005529119.tif 000055
アルゴン雰囲気の下で、１５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１．１５ｇ（１１．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンおよび４．５５ｍｌの２．５モルのｎ−ブチルリチウム（n-butyl lithium）溶液から新たなＬＤＡ溶液を調製する。同時に、アルゴン雰囲気下で、３．１６ｇ（１０．３５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解し、生じる溶液を、−７８℃まで冷却する。−７８℃で、新たに作製されたＬＤＡ溶液を、ゆっくり、この溶液に滴下する。更に１時間、−７８℃での攪拌を継続し、そして、更に、１５ｍｌのＴＨＦ中の４．７５ｇ（３１ｍｍｏｌ）のメチル  ブロモアセテートを滴下する。反応混合物を、ゆっくり室温に至るまで暖め、そして、更に４時間、室温で攪拌する。１４ｍｌの１Ｎ塩酸、７０ｍｌの水および１００ｍｌのメチレンクロリド（methylene chloride）を次いで、加える。層分離するが、水層を更に３回、メチレンクロリドで抽出する。集めた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過、溶媒の蒸発後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン−メチレンクロリド  ２：１、次いで１：１で、最後に純メチレンクロリド）で精製する。これにより、１．１７ｇ（理論上の２８％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例３４Ａ
４−ベンジル−５−［３−（ジアリルアミノ）フェニル］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン
【化５５】
2005529119.tif 000056
８２３．４ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）のメチル  ３−ベンジル−４−［３−（ジアリルアミノ）フェニル］−４−オキソブタノエートを４ｍｌのメタノールおよび４ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、０℃まで冷却する。次いで、９０．８ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の固体水素化ホウ素ナトリウム（solid sodium borohydride）を加える。混合物を、室温までゆっくり暖め、そして、反応混合物を一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして、１Ｎ塩酸、水および酢酸エチルを、残渣に加える。水層を、更に２回酢酸エチルで抽出し、次いで、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。精製は、ＲＰ−ＨＰＬＣで行う。この結果、ジアステレオマーの混合物として、３８３．２ｍｇ（理論上の４９％）の生成物を得るが、これを、ジアステレオマーに分離はしない。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例３５Ａ
５−（３−アミノフェニル）―４−ベンジルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン
【化５６】
2005529119.tif 000057
４３３ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−５−［３−（ジアリルアミノ）フェニル］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを、２ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして、２ｍｌのＴＨＦ中の１４．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および５８４ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸の溶液を加える。混合物を、２０時間、還流下で加熱する。変換がまだ不完全な場合は、更に１４ｍｇのパラジウム触媒を加え、混合物を更に２時間、沸騰加熱する。次いで、溶媒を除去し、残渣を、２０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして、有機層を、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮、乾燥する。これにより、４８７ｍｇ（理論上の９３％）の粗生成物を得る。これは、更に精製せずに、次の合成に使用される。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．６７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/z＝２８５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１４５】
実施例
一般的手順Ｂ：ラクトンの合成
Ａ．Ｌ．Ｇｕｔｍａｎ，Ｋ．Ｚｕｏｂｉ，Ｔ．Ｂｒａｖｄｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３５４６−３５５２，１９９０による手順に準じて、反応させようとする１当量の４−オキソ化合物を、ジエチルエーテルとメタノールの１：１の混合液に溶解する。氷バス（ice bath）で、混合物を、０℃まで冷却し、次いで、１当量の固体の水素化ホウ素ナトリウム（solid sodium borohydride）を加える（より規模の大きい反応の場合は、水素化ホウ素ナトリウムを水に溶解する）。混合物を、０℃でＴＬＣのコントロールの下で、完全な変換を示すまで攪拌し、次いで、１Ｎ塩酸を加え、混合物を水で希釈し、次に、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を集め、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過、溶媒の除去の後、生ずる残渣を、分取（preparative）ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
【０１４６】
実施例１から１０は、一般的手順Ｂに従って、製造される。
【０１４７】
実施例１
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］尿素
【化５７】
2005529119.tif 000058
６５０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、０．２２ｍｌの水中の６２ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、４２６ｍｇ（理論上の７１％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【数１】
2005529119.tif 000059
【０１４８】
実施例２
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］尿素
【化５８】
2005529119.tif 000060
１４２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［３−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、１４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、１０４ｍｇ（理論上の８０％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例３
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］尿素
【化５９】
2005529119.tif 000061
１７０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［３−（｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、１７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、１１９ｍｇ（理論上の７６％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例４
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］尿素
【化６０】
2005529119.tif 000062
１５４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［３−（｛［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、１５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、８５ｍｇ（理論上の６０％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例５
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］尿素
【化６１】
2005529119.tif 000063
１５３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［３−（｛［（３−クロロ−４−フルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、１４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、８１ｍｇ（理論上の５７％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例６
Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］尿素
【化６２】
2005529119.tif 000064
４７．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［３−（｛［（１−アダマンチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、４．５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、３６．５ｍｇ（理論上の８３％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例７
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（２，２−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］尿素
【化６３】
2005529119.tif 000065
５２．６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、２０．５ｍｇ（理論上の４２％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
実施例８
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）−４−フルオロフェニル］尿素
【化６４】
2005529119.tif 000066
１１７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［２−フルオロ−５−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、１０．５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、４０．７ｍｇ（理論上の３７％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【数２】
2005529119.tif 000067
【０１５５】
実施例９
Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）−４−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
【化６５】
2005529119.tif 000068
９７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［２−フルオロ−５−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、７．５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、４０ｍｇ（理論上の５６％）の目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例１０
Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）−４−フルオロフェニル］尿素
【化６６】
2005529119.tif 000069
６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［２−フルオロ−５−（｛［（１−アダマンチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエートから出発して、５．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、１０．５ｍｇ（理論上の１８％）の目的物を得る。
【数３】
2005529119.tif 000070
【０１５７】
実施例１１
Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）−４−フルオロフェニル］尿素
【化６７】
2005529119.tif 000071
２０ｍｌのジクロロメタン中で、０．６７ｇの５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンと、０．５７ｇの４−イソシアネート−２−メチルベンゾニトリル（4-isocyanato-2-methylbenzonitrile）を、１時間、還流下攪拌し、次いで、シリカゲル（シクロヘキサン/酢酸エチル  ３/１；２/１）で精製する。これにより、１．０２ｇ（８９％）の目的化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/z＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例１２
Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）−４−フルオロフェニル］尿素
【化６８】
2005529119.tif 000072
実施例１１からの化合物のエナンチオマーをクロマトグラフィーによる分離によって(方法２)１５４ｍｇ（３１％）のエナンチオマーＢを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝４．６２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/z＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例１３
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）−４−フルオロフェニル］尿素
【化６９】
2005529119.tif 000073
０．６７ｇの５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして、０．５４ｇの４−フルオロ−２−メチルフェニルイソシアネート（4-fluoro-2-methylphenylisocyanate）を加える。１時間還流後、生成物を、１０ｍｌのジエチルエーテルを添加して、結晶を晶出させ、乾燥して、１．１ｇ（９８％）の収量で目的物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/z＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例１４
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）−４−フルオロフェニル］尿素
【化７０】
2005529119.tif 000074
実施例１３からの化合物のエナンチオマーをクロマトグラフィーによる分離によって(方法３)１５７ｍｇ（３１％）のエナンチオマーＢを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝４．５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/z＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
上記に述べた実施例の方法に準じて表１（ｔａｂｌｅ  １）にあげる実施例がなされた。
【０１６２】
【表１】
2005529119.tif 000075
【０１６３】
【表２】
2005529119.tif 000076
【０１６４】
【表３】
2005529119.tif 000077
【０１６５】
【表４】
2005529119.tif 000078
【０１６６】
Ｂ．生理活性の評価
本発明化合物のイン・ビトロにおける効果を、次のアッセイで示すことができる。
【０１６７】
抗−ＨＣＭＶ（抗ヒトサイトメガロウイルス：Ａｎｔｉ−ＨＣＭＶ（ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）細胞病原性ウイルス（ｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル（ｍＭ）溶液として使用される。参照化合物として、ガンシクロビル(Ganciclovir)、ホスカルネット(foscarnet)およびシドフォビル(cidofovir)が使用される。各ケースにおいて２μｌの５０、５、０．５および０．０５ｍＭＤＭＳＯストック溶液を、二重測定（duplicate determinations）のため、列２のＡ−Ｈの９８μｌ分の細胞培養液に加えた後、９６−ウエルプレートの列１１まで、５０μｌ分の培地で１：２希釈を行う。列１と１２のそれぞれのウエルは、５０μｌの培地を含む。１×１０４個の細胞（ヒト内皮線維芽細胞（human prepuce fibroblasts［NHDF］）の懸濁液１５０μｌを、ピペットで各ウエル（列１は、細胞コントロール(cell control)である）に入れ、そして、列２から１２には、ＨＣＭＶによって感染された細胞及び非感染ＮＨＤＦ細胞（Ｍ．Ｏ．Ｉ．（重複感染度）＝０．００１−０．００２）の混合物すなわち、１０００の非感染細胞につき１−２の感染細胞をピペットで入れた。列１２（試験物質は存在しない）は、ウイルスコントロールとしての役目をする。最終的な試験濃度は、２５０−０．０００５μＭである。プレートを、３７℃/５％炭酸ガス（ＣＯ２）で、６日間、すなわち、細胞のすべてが、ウイルスコントロールで感染（１００％細胞病原性効果［ＣＰＥ］）されるまで、インキュベートする。次いでウエルを、固定し、ホルマリンとギームザ染料（Ｇｉｅｍｓａ'ｓ ｄｙｅ）の混合物を加える（３０分）ことによって着色し、再蒸留水で洗浄し、５０℃で、乾燥用オーブン（oven）内で乾燥する。次いで、プレートを、オーバーヘッド顕微鏡（Ｔｅｃｈｎｏｍａｒａからのプレイクマルチプライアー：ｐｌａｑｕｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ）を用いて、視覚的に評価する。
【０１６８】
次のデータを、試験プレートから得ることができる。
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝処理されていないコントロールの細胞と比較して、細胞に対する増殖抑制効果が見られない物質の濃度（μＭ）
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝処理されていないウイルスコントロールと比較して、ＣＰＥ（細胞変性効果（cytopathic effect))を５０％阻害する物質の濃度（μＭ）
ＳＩ（選択指標：selectivity index)＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）/ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）
【０１６９】
本発明化合物の効果のイン・ビトロデータの代表例をテーブルＡに示す。
表Ａ
【表５】
2005529119.tif 000079
【０１７０】
ＨＣＭＶ感染の治療のための本発明化合物の適合性は、次の動物モデルで示すことができる。
【０１７１】
ＨＣＭＶ  異種移植片ゼルフォーム（登録商標）モデル
動物
３−４週齢の雌免疫不全マウス（１６−１８ｇ）（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤまたはＦｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ−ＮＯＤまたはＳＣＩＤ  ｂｅｉｇｅ）を、市販しているブリーダー（Ｂｏｍｈｏｌｔｇａａｒｄ、Ｊａｃｋｓｏｎ）から購入する。動物は、無菌状態で（寝装・寝具（ベディング）および飼料を含めて）アイソレーター（isolators)に収容する。
【０１７２】
ウイルス増殖
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）（デイビススミス菌株）を、イン・ビトロで、ヒト胚芽内皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）で増殖する。ＮＨＤＦ細胞を、０．０１のＭ．Ｏ．Ｉ（a multiplicity of infection)で感染させた後、ウイルス感染細胞を、５−７日後、採取し、最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）の存在下で、−４０℃、１０％ＤＭＳＯで保管する。ウイルス感染細胞を連続的に１０倍希釈の後中性赤（ニュートラルレッド：ｎｅｕｔｒａｌ  ｒｅｄ）で生体染色した後、２４−ウエルプレート上でコンフルエント(confluent)になったＮＨＤＦ細胞で、力価（titer）を測定する。
【０１７３】
スポンジの調製、移植、治療及び評価
１×１×１ｃｍのサイズのコラーゲン・スポンジ（Collagen sponges)(Ｇｅｌｆｏａｍ(登録商標）；Ｐｅａｓｅｌ  ＆  Ｌｏｒｅｙ，  ｏｒｄｅｒ  ＮＯ．  ４０７５３４；Ｋ．Ｔ．  Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ３９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ｐ．４３９（１９９９））を、はじめに、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、トラップされた気泡を脱ガスすることによって除き、次いで、ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で保管する。１×１０６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ  Ｄａｖｉｓ  Ｍ．Ｏ．Ｉ．＝０．０１で感染）を、感染後３時間、隔離（detached)し、そして、２０μｌのＭＥＭ、１０％のＦＣＳを滴下して、湿ったスポンジに加える。１２−１３時間後、感染スポンジを、２５μｌのＰＢＳ/０．１％のＢＳＡ/１ｍＭのＤＴＴで、５ｎｇ/μｌの塩基性線維芽細胞増殖因子（basic Fibroblast Growth Factor(ｂＦＧＦ））とともにインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスを、アベルティン（Avertin）で麻酔し、背中の毛をドライシェーバーを用いて、取り除き、表皮を、１−２ｃｍ開き、応力を受けていない（unstressed)湿ったスポンジを、背中の皮膚下に移植する。外科的な傷を、組織糊（tissue glue)で閉じる。移植２４時間後に、マウスを、１日３回（７時（7.00h）、１４時(14.00h)、１９時(19.00h))、８日間にわたり、経口において、薬物（substance）で処理をする。投与用量は、体重あたり、７または１５または３０または６０ｍｇ/ｋｇであり、投与する容量は、体重あたり、１０ｍｌ/ｋｇである。薬物は、２％ＤＭＳＯの０．５％強度タイローズ（Tylose)懸濁液の形で製剤化される。移植９日後、および薬物の最後の投与の１６時間後に、動物は、苦痛のないように犠牲にされ、スポンジを取り外す。ウイルス感染細胞は、コラーゲナーゼによる消化（３３０Ｕ/１．５ｍｌ）によりスポンジから分離され、ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、１０％ＤＭＳＯの存在下に、−１４０℃で保管される。ウイルス感染細胞を連続的に１０倍希釈の後中性赤（ニュートラルレッド：ｎｅｕｔｒａｌ  ｒｅｄ）で生体染色した後、２４−ウエルプレート上でコンフルエント(confluent)になったＮＨＤＦ細胞で、力価（titer）を測定することにより、評価が行われる。プラシーボ処理されたコントロールを比較して、薬物治療後の感染ウイルス粒子の数が測定される。
【０１７４】
Ｃ．医薬組成物の具体的態様
本発明化合物は、次の方法で医薬製剤に変換される。
【０１７５】
錠剤
組成(composition)
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのとうもろこしデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量：２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率(curvature)１２ｍｍ。
【０１７６】
製造
活性成分、ラクトース、およびデンプンの混合物を、水中の５％強度のＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。次いで、この顆粒を、乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を、従来使用されている錠剤圧縮機（上記の錠剤のフォルマット（format）参照）を用いて、圧縮する。圧縮の場合、使用される圧縮力の指針は、１５ｋＮである。
【０１７７】
経口投与できる懸濁液
組成
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロジゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ：キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ  ｇｕｍ、ＦＭＣ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ）および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本発明化合物の単一（single dose)の用量と等価である。
【０１７８】
製造
ロジゲルを、エタノールに懸濁させ、そして、活性成分をこの懸濁液に加える。攪拌しながら、水を加える。混合物を、ロジゲルの膨潤（swelling)が、完全になるまで、約６時間攪拌する。
【国際調査報告】
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