(57)【要約】  泌尿生殖器系管中の疾患および障害の処置のために膣投与に適する薬物送達組成物が記載される。この組成物は、錠剤、液体懸濁物または液体分散物、乾燥粉末、局所軟膏、クリーム、泡沫、座薬またはエアロゾルの形態であり得る。この薬物送達組成物は、膣に直接投与され、そして固形デバイスの使用を必要としない。投与のためのこの方法は、薬物の全身レベルを減少する。好ましくは、上記薬物は、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび抗ムスカリン剤からなる群から選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経膣薬物処方物であって、膣への投与のための薬学的に受容可能なキャリヤ中に、泌尿生殖器系の疾患または障害からの軽減を提供するに有効な量の非ステロイド系薬物を含む、処方物。
【請求項２】
前記薬物が、薬学的に受容可能なキャリヤ中に懸濁されている、請求項１に記載の薬物処方物。
【請求項３】
前記薬物が、水性溶液中に可溶性である、請求項１に記載の薬物処方物。
【請求項４】
前記薬物が、水性溶液中に不溶性であり、かつミクロ粒子またはナノ粒子の形態にある、請求項１に記載の薬物処方物。
【請求項５】
前記キャリヤが、錠剤、溶液、乾燥粉末、局所軟膏、クリーム、泡沫、座薬、小卵、およびエアロゾルからなる群から選択される、請求項１に記載の薬物処方物。
【請求項６】
前記薬物が、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび抗ムスカリン剤からなる群から選択される、請求項１に記載の薬物処方物。
【請求項７】
プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンおよび抗プロゲスチンからなる群から選択されるステロイドをさらに含む、請求項６に記載の薬物処方物。
【請求項８】
前記抗ムスカリン剤が、酒石酸トルテロジン、プロパンテリン、および塩酸オキシブチニンからなる群から選択される、請求項６に記載の薬物処方物。
【請求項９】
尿失禁を処置するに有効な投薬量の請求項１に記載の薬物処方物。
【請求項１０】
泌尿生殖器系の疾患または障害を処置するための方法であって、
膣に、泌尿生殖器系の疾患または障害からの軽減を提供するに有効な量の非ステロイド系薬物を含む薬物処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記薬物が、水性溶液中に不溶性であり、かつミクロ粒子またはナノ粒子の形態にある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記キャリヤが、錠剤、溶液、乾燥粉末、局所軟膏、クリーム、泡沫、座薬、小卵、およびエアロゾルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬物が、ステロイド、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび抗ムスカリン剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬物が、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンおよび抗プロゲスチンからなる群から選択されるステロイドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ムスカリン剤が、酒石酸トルテロジン、プロパンテリン、および塩酸オキシブチニンからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
尿失禁を処置するに有効な投薬量の請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬物が、１日に２回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害が尿失禁であり、そして前記薬物が抗ムスカリン剤である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張）
本出願は、２００１年１２月２０日に出願された、「薬物の膣送達」と題する米国特許出願番号第６０／３４２，６６３号に対する優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、泌尿生殖器系管の疾患および障害の処置のための薬学的調製物に関する。
【０００３】
膀胱および尿路の疾患および障害は、癌、感染、尿失禁、尿道症、尿道炎、女性の性機能障害、および間質性膀胱炎を含む。これらの疾患および障害は、種々の全身的に投与される薬学的調製物により処置され得る。しかし、全身送達は、多くの副作用を生じる。例えば、塩酸オキシブチニンが、尿失禁の処置のために経口的に投与されるとき、めまい、視力障害、口内乾燥、および心血管症状が患者によって経験される。これらの副作用は、しばしば、患者による処方物の使用を制限する。
【０００４】
尿失禁、膀胱癌、および間質性膀胱炎のような膀胱障害の処置のための薬物の局所適用は、文献に記載されている。膀胱癌のためのドキソルビシンの膀胱内投与、間質性膀胱炎のためのＤＭＳＯ、および尿失禁のための塩酸オキシブチニンは、全身治療の間に観察される副作用なくして症状からの軽減を提供することが示されている。しかし、膀胱内投与は不便であり、そして薬物処方物を投与するために訓練された専門家を必要とする。さらに、患者からのカテーテルの挿入および除去は、患者感染のリスクを増加する。
【０００５】
尿流を制御することの不能をいう、用語「尿失禁」は、多くの異なるタイプの失禁を包含し、そして異なる原因から生じる。例えば、ストレス失禁は、咳、くしゃみ、運動のような身体的運動の間の小量の尿の漏れのときをいう。切迫尿失禁は、一般に、睡眠の間を含む予期せぬ時間における大量の尿の漏れをいう。
【０００６】
膀胱を空にすることは、収縮応答の緊張相の間に膀胱における圧力の維持を必要とする。膀胱を空にすること、および抑制はまた、尿道の収縮応答の緊張相に依存する。従って、収縮を持続する膀胱の能力における欠陥は、膀胱の空にする能力を減少する。同様に、女性において、尿道が、膀胱充填の間に増加した張力を持続し得ない場合、ストレス失禁が生じ得る。女性は、前立腺およびより良好に発達した外部括約筋が尿道緊張および抑制に有意に付加する男性より、かなりより大きな程度まで、抑制のために尿道平滑筋張力に依存する。
【０００７】
尿失禁の第２の共通の原因は、膀胱が膀胱充填の間に収縮するとき、すなわち、反射亢進である。これらの収縮は、主に、アセチルコリン（本明細書では「Ａｃｈ」という）およびムスカリン媒介膀胱収縮物の放出を含む、神経性機構に起因している。
【０００８】
尿失禁の処置において臨床的に有効であることが証明されている１つの薬剤は、オキシブチニンである。オキシブチニンは、膀胱を、ムスカリン阻害により、および平滑筋の直接弛緩により弛緩する。オキシブチニンは、ストレス失禁（「膀胱不安定性」とも呼ばれる）および切迫尿失禁（Ｒ．Ｕ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６１：１８０９〜１８１２（１９９９）；Ｓ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ＆Ｇ．Ｓａｔｈｙａｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒａｍａｃｏｌ．、３９：２８９〜２９６（１９９９）；およびＪ．Ｗ．Ｔｈｕｒｏｆｆら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１４５：８１３〜８１６（１９９１）を参照のこと）の処置のための最も広く処方された経口医薬の１つである。しかし、その主要な欠点は、その相対的に短い半減期および生じる抗コリン作動性副作用である。多くの場合には、患者は、頻繁な投薬スケジュールおよび副作用に起因して、それらの処方された処置に従わない。患者の服薬遵守を改善するために、長期間作用調製物（１日に１回）が開発され、そして試験された（Ｍ．Ｍ．Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ、２１：６３４〜６４２（１９９９）；Ｒ．Ｕ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６１：１８０９〜１８１２（１９９９）；およびＥ．Ｖｅｒｓｉら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．、９５：７１８〜７２１（２０００））。これら研究の結果は、時間放出調製物が、当初の調製物と同様に有効であるが、また当初の処方物の投与にともなう副作用を生じることを示す（Ｅ．Ｖｅｒｓｉら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．、９５：７１８〜７２１（２０００）およびＡ．Ｍ．Ｃｏｍｅｒ＆Ｋ．Ｌ．Ｇｏａ、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ、１６：１４９〜１５５（２０００））。
【０００９】
オキシブチニンの膀胱内滴下が評価されている。Ｂｒｅｎｄｌｅｒは、持続性切迫尿失禁をもつ１１人の患者の研究における機能障害性膀胱の処置のための塩化オキシブチニンの膀胱内投与、および経口的抗コリン作動性薬剤の使用からの頻繁な副作用を記載している（Ｃ．Ｂ．Ｂｒｅｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１４１（６）：１３５０〜５２（１９８９年６月））。１１人の患者のうち１０人が、改善を報告し、そして全く抑制性になり、そして副作用は観察されなかった。同様に、Ｓａｉｔｏは、尿失禁を患う患者にオキシブチニン溶液を送達するために、カテーテルを用いることを記載している（Ｍ．Ｓａｉｔｏら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  １９：６８３〜８８（２０００））。この方法は、有効であり、そして患者は副作用を経験しなかった。
【００１０】
処置のこの方法は、最初の危機代謝を避け、そして全身の副作用を軽減し得るが（Ｇ．Ｂｕｙｓｅら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６０：８９２〜８９６（１９９８）；Ｃ．Ａ．Ｍａｓａｄら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１４８：５９５〜５９７（１９９２））、それは不便であり、そして連続送達のための方法を提供しない。さらに、膀胱内投与は、医療セッティングにおいて訓練された専門家を必要とし、カテーテルまたは膀胱中への直接滴下の特定の他の方法を用いて薬学的組成物を投与する。従って、膀胱内投与は、多くの患者がこのような治療に毎日接近することを妨げる。さらに、カテーテルおよびその他の器具の使用は、この器具の挿入および除去により引き起こされる感染のリスクを増加し、そして患者に不快感を引き起こす。
【００１１】
２〜３の研究者は、-膀胱へのオキシブチニンおよび臭化プロパンテリンのような、抗コリン作動性剤の膣送達を調査し始めた。Ｇｅｒａｇｈｔｙら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３（８）：１２６５〜１２７１（１９９６）処方物は、モノオレインおよび抗ムスカリン性薬物（塩酸オキシブチニンまたは臭化プロパンテリンのいずれか）を含有する。モノオレインは、水の存在下でゲルを形成する極性脂質である。Ｇｅｒａｇｈｔｙは、ゲルが抗ムスカリン性薬物の有効な送達システムであるか否かを決定するためにインビトロ実験を実施した。このゲル処方物は、約１８時間の間、抗ムスカリン性薬物の持続放出を示した。放出プロフィールに基づき、薬物はゲルから拡散したようであった。しかし、このような結果は、インビボで何が起こり得るかを予見しない。なぜなら、ゲルは分解し得るか、または薬物が全身に送達され得るからである。
【００１２】
Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  Ａら、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５６（６）：１０６３〜１０６７（２０００）は、ウサギの膣に、オキシブチニンを含んだ固形デバイスを挿入することを記載している。Ｓｃｈｒｏｄｅｒの挿入物は、オキシブチニンの全身レベルを減少することで有効であったが、挿入物は、しばしば、患者にとって不快である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、雌性泌尿生殖器系の疾患および障害を処置することで有効であり、また患者の心地よさ、および患者がそれらの処方された処置に従う可能性をも増加する投与の処方物および方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、最小の全身の副作用で罹患領域に薬物の取り込みを可能にする投与の処方物および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の簡単な要約）
泌尿生殖器系管の疾患および障害の処置のため、膣投与に適切である薬物送達組成物が記載される。この薬物送達組成物は、膣に直接投与され、そして固形デバイスの使用を必要としない。投与のこの方法は、薬物の全身レベルを減少し、そして全身投与にともなう副作用を低減する。好ましい実施形態では、これら組成物は、乾燥粉末、溶液、座薬、小卵（ｏｖｕａｌ）、またはエアロゾルの形態にある。好ましい投薬は、１〜２０ｍｇの薬物／投与を含む。好ましい実施形態では、この組成物は、オキシブチニンのような抗ムスカリン性薬物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．薬物送達組成物
薬物送達組成物は、薬物単独または賦形剤またはポリマー性キャリヤとの組み合わせからなる。この賦形剤またはポリマー性キャリヤは、罹患領域における放出速度を改変するため、または接着を増加するために用いられ得る。この薬物組成物は、乾燥粉末、溶液、座薬、小卵（ｏｖｕａｌ）、またはエアロゾルとして投与され得る。
【００１７】
Ａ．薬物
薬物は、所望の効果を達成する水性溶液薬物または不溶性薬物のミクロ粒子またはナノ粒子をいう。薬物は、合成または天然の有機化合物、タンパク質もしくはペプチド、オリコヌクレオチドもしくはヌクレオチド、または多糖もしくは糖であり得る。薬物は、抗生物活性、抗ウイルス活性、抗真菌活性、スイロイド活性、細胞障害性活性もしくは抗増殖活性、抗炎症性活性、鎮痛活性もしくは麻酔活性のような阻害性または刺激性であり得るか、あるいは、コントラスト剤またはその他の診断剤として有用であり得る、任意の種々の活性を有し得る。薬物および種のクラスの各クラス内の説明は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第３１版、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９９６）およびＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｙ（１９９６））中に見出され得る。
【００１８】
ステロイド活性をもつ化合物の例は、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンおよび抗プロゲスチンを含む。
【００１９】
この薬物は、α−アドレナリン作動性アゴニストであり得る。
【００２０】
この薬物は、ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）ＬＡ（酒石酸トルテロジン）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．），プロパンテリン、および塩酸オキシブチニンのような抗ムスカリン性であり得る。
【００２１】
Ｂ．キャリヤおよび賦形剤
キャリヤは、軟膏、ゲル、ペースト、ローション、スポンジ、粉末、またはスプレー、ソフトゼラチンカプセルであり得る。薬物は、ソフトゼラチンカプセル中に配置されるペーストまたはゲル中に存在し得る。
【００２２】
標準的な賦形剤は、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、セトトテアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、糖およびスターチを含む。
【００２３】
ポリマーは、粘膜表面への接着を増加するため、ポリマー性マトリックスからの拡散速度および／またはポリマーの加水分解または酵素的分解による分解および／またはｐＨ変化の速度の関数として放出を制御するため、および粒子のサイズに対する薬物の表面積を増加するために用いられ得る。
【００２４】
Ｃ．投薬
上記組成物は、薬物の活性に依存して、薬物の約１〜２０ｍｇに等しい量にある用量を含む量で患者に投与される。好ましい実施形態では、処方物は、５ｍｇまでまたは７ｍｇまでのような薬物の低用量を含む。これらの組成物は、薬物の持続する連続放出を生じるか、または薬物の即時、すなわち、突発放出を生じ得る。
ＩＩ．組成物を用いる方法
薬物送達組成物は、膣に直接適用され、そして膀胱レセプターによる薬物の優先的取り込みを生じる。この組成物は、錠剤、溶液、乾燥粉末、局所軟膏、クリーム、座薬、小卵、またはエアロゾルの形態であり得る。
【００２５】
この処方物は、癌、尿道管の感染のような感染、尿失禁、尿道症候群、尿道炎、女性の性的機能不全、および間質性膀胱炎の処置で用いられ得る。
【００２６】
この薬物組成物は、患者が、障害、感染、または疾患を有する期間を通じて１日に１回または２回適用される。約１〜２０ｍｇの薬物が、各適用において患者に投与される。好適な実施形態では、この処方物は、５ｍｇまで、または７ｍｇまでのような薬物の低用量を含む。
【００２７】
尿失禁の処置のためには、この処方物の適用は、増加した膀胱能力および／または低下した膀胱コンプライアンス（Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を生じ得る。膀胱コンプライアンスは、単位容積あたりの圧力の変化（ΔＰ／Ｖ）をいう。従って、膀胱コンプライアンスにおける減少は、オキシブチニンのような薬物の投与に起因し、圧力が、排尿における同じ容積について薬物の投与前であったより薬物の投与後により低いとき得られる。
【実施例】
【００２８】
（実施例１：ウサギを用いる膀胱機能に対する膣オキシブチニンの影響の研究）
１６匹のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギの成熟雌を、８匹の２つの群に分離した。グループ１のウサギは、高用量のオキシブチニン処方物を受け；そしてグループ２のウサギは、低用量のオキシブチニン処方物を受けた。高用量には、３グラム（ｇ）のオキシブチニンＨＣｌを６ｇのゲル中に懸濁し（０．５ｇオキシブチニン／ｇゲルの濃度を得る）、そして３ｇの処方物を膣中に配置した。低用量には、０．３ｇのオキシブチニンＨＣｌを６ｇのゲル中に懸濁し（０．０５ｇオキシブチニン／ｇゲルの濃度を得る）、そして３ｇの処方物を膣中に配置した。
【００２９】
（手術準備）
各ウサギを、ケタミン−キシラジン（２５ｍｇケタミン＋６ｍｇキシラジン／ｋｇウサギ）の筋肉内注射で鎮静し，そして麻酔をイソフルランにより維持した。麻酔後、右の外頸動脈に血圧モニタリングのためにカニューレを通した。直径０．０４３インチの外径をもつポリエチレンカテーテル（Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ）を、ウサギの右大腿動脈を通じ、それが下部腹大動脈に到達するまで（大動脈の分岐の上約０．５ｃｍ）挿入した。ヘパリン添加生理食塩水（３０ｉｕ／ｍＬ）充填ポリエチレンカテーテルを、薬物の動脈内投与のために用いた。膀胱への薬物の最大量の送達を容易にするため、ウサギの左大腿動脈を縛った。
【００３０】
膀胱を正中切開により剥き出し、そして膀胱ドームに、膀胱圧のモニタリングおよび膀胱内圧測定の両方のために、８Ｆカテーテルでカテーテル処理した。膀胱頸部−尿道を縛り、尿道を通じる排尿および漏れを防いだ。このカテーテルを、注入ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）および圧力トランスデューサーに接続した。
【００３１】
次に、ウサギをイソフルランから外し、そして麻酔をケタミン−キシラジンにより維持し、その結果、排尿反射が、膀胱内圧測定の間に観察することができた。１５分後、注入ポンブをオンにし、そして１．０ｍＬ／分の注入速度で、膀胱内圧測定曲線を生成した。排尿反射が観察された容量は、膀胱の機能的能力であると考えられた。膀胱能力および膀胱コンプライアンスが測定された。次に膀胱は、２０ｍＬまで充填された。
【００３２】
（動脈内薬理学的薬剤投与）
膀胱筋肉（排尿筋）を圧迫または収縮させる化学物質であるアセチルコリン（Ａｃｈ）を、動脈内ポリエチレンカテーテルを通じ、０．３１〜０．３９ｍＬの容量で（すなわち、０．１ｍＬ／ｋｇウサギ）、次に、０．２ｍＬのヘパリン添加生理食塩水を注入した。Ａｃｈ（１０−６ｍｏｌ／ｋｇ）の投与後の膀胱内圧の変化を、圧力トランスデューサーによりモニターし、そしてＧｒａｓｓモデル７Ｄポリグラフ上で記録した。１０分の間隔をＡｃｈ投与の間に通過させ、そして０．１ｍｌ／ｋｇウザギの量の、規定生理食塩水の３回のフラッシュを投与した。Ａｃｈに対する３回の応答を１０分間隔で実施し、一貫した応答を確実にした。
【００３３】
第３回目のＡｃｈ投与の後、オキシブチニン含有ゲルの適用物を、膣に投与し、そしてＡｃｈに対する応答を１５分間隔で２時間測定した。Ａｃｈに対する応答が減少したとき、次に、時間を４時間まで延長した。実験の終わりに、第２の膀胱内圧曲線を生成した。
【００３４】
１ｍＬの血液を、異なる時点：ゲル投与の直前、オキシブチニンの投与後１５分、実験の持続時間の間その後３０分の間隔、および最終の膀胱内圧測定の後に採集した。次にウサギを安楽死させた。
【００３５】
（結果）
図１Ａ、Ｂ、およびＣは、Ａｃｈに対する応答に関し、高用量オキシブチニン（０．５ｇオキシブチニン／ｇゲル）の効果の代表的な追跡を示す。図１Ａは、Ａｃｈに対する膀胱および血圧のコントロール応答を示す。膀胱圧の同時増加をともなう血圧の急速な低下がある。図１Ｂは、高用量のオキシブチニンが投与された１５分後のＡｃｈの投与の影響を示す。Ａｃｈの投与に対する血圧の明瞭な応答が存在するが、膀胱の応答は、完全に失われている。従って、オキシブチニンは、Ａｃｈの投与に際し、膀胱圧を減少することができた。図１Ｃは、オキシブチニンが投与された４時間後の応答を示す。膀胱圧は、Ａｃｈの投与後なお増加しなかったが、血圧は減少した。
【００３６】
従って、高用量オキシブチニン処方物の投与は、膀胱コンプライアンスにおける有意な減少を生じた。なぜなら、膀胱圧は、投与の前であったより、オキシブチニンの投与後より低かったからであり、そして排尿時の膀胱容積における増加があったからである。図２Ａ、Ｂ、およびＣは、低用量のオキシブチニンに対する応答を示す。図２Ａは、Ａｃｈに対する膀胱および血圧のコントロール応答を示す。血圧および膀胱圧の両方における有意なＡｃｈ応答を示す。図２Ｂは、低用量のオキシブチニン（０．０５ｇオキシブチニン／ｇゲル）が投与された１５分後のＡｃｈの投与の影響を示す。図２Ｃは、オキシブチニンが投与された２時間後の応答を示す。３回の実験のうち２回で、血圧または膀胱圧のいずれかに対する低用量の有意な影響はなかった。しかし、１つの実験では、Ａｃｈに対する膀胱圧の応答は、約５０％だけ減少した（個々の結果は示さず）。
【００３７】
これらの結果は、膣に送達された高用量を示す。オキシブチニンは、Ａｃｈに対する血圧の応答に対し任意の有意な影響なくしてＡｃｈに対する膀胱の収縮応答を有意に減少した。
【００３８】
（実施例２：ウサギを用いる膀胱機能に対する膣オキシブチニンの影響の研究）
実施例１に記載したプロトコールが、以下の変更とともに、この実験で追従された。注入ポンプは、１．４２ｍＬ／分の注入速度でオンにし、膀胱内圧測定曲線を生成した。
【００３９】
（結果）
図３は、排尿時の膀胱内容量（ｍＬ）およびこの容量での圧力（ｃｍＨ２Ｏ）に対する膣に投与されたオキシブチニンの影響を提示する。オキシブチニンの投与前、排尿時の平均容積は、約２０ｍＬであり、そしてこの容量における膀胱内圧は、約１６ｃｍ水であった。高用量オキシブチニンは、膀胱コンプライアンスにおける有意な減少を生じた。高容量のオキシブチニンを投与されたウサギは、８０ｍＬの膀胱容量まで排尿反射を示さず、この時点で、過剰膨満を避けるために膀胱内圧測定を中止した。
【００４０】
低用量オキシブチニンもまた、膀胱コンプライアンスにおける減少を生じた。排尿は、低用量処置の後、前とほぼ同じ容量（約２２ｍＬ）で観察されたが、排尿が起こるときの圧力は、低用量のオキシブチニンの投与前の約１６ｃｍＨ２Ｏから、投与後の約８ｃｍＨ２Ｏまで減少した。
【００４１】
図４は、排尿時の膀胱内圧と排尿圧との比較を提示する。高用量は、膀胱内圧測定の間、低下した膀胱内圧を生じ、そして排尿反射を阻害した。それ故、膀胱内圧測定を中止した８０ｍＬの膀胱容量において、排尿反射はなかった。低用量もまた、膀胱内圧測定の間、低下した膀胱内圧を生じ（投与前の約１５ｃｍＨ２Ｏから投与後の約８ｃｍＨ２Ｏ）、そして排尿反射の大きさを低減した（投与前の約２２ｃｍＨ２Ｏから投与後の約１０ｃｍＨ２Ｏ）。膀胱内圧と排尿反射との間の相互関係が予期される。排尿時の圧力が減少する場合、排尿反射の大きさもまた減少する。
【００４２】
図５は、動脈内Ａｃｈへの収縮応答に対するオキシブチニンの影響を提示する。高用量は１５分で完全阻害を生じ、そしてこの応答は４時間後回復されなかった。図５中のデータは、３時間までの間、存在する。なぜなら、４匹のウサギのうち２匹のみが全４時間の間観察されたからである。低用量は４５分に減少した応答を生じ、そして残りの２．２５時間の間、ほぼ同じ膀胱内圧のままであった（約７ｃｍＨ２Ｏ）。
【００４３】
全４時間の期間に亘り、Ａｃｈへの血管応答に対しては、オキシブチニンの高用量または低用量のいずれの影響もなかった。
【００４４】
Ａｃｈへの応答に対する遊離塩形態の高用量の影響はなかった。
【００４５】
（実施例３：ウサギへの高用量オキシブチニンの送達）
高用量のオキシブチニンを、膀胱系および心臓血管系の両方に対する最大の短期間効果を示すために試験した。３０匹の成熟雌Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギ（約４ｋｇ）を、各６匹の５つの群に分けた。
【００４６】
Ａｃｈの動脈内投与を、反射亢進のモデルとして用いた。動脈内刺激された収縮に対する効果を、排尿圧生成に対する効果と比較した。
【００４７】
（手術準備）
各ウサギを、ケタミン−キシラジン（２５ｍｇケタミン＋６ｍｇキシラジン／ｋｇウサギ）の筋肉内注射で鎮静し，そして麻酔をイソフルランにより維持した。麻酔後、右の外頸動脈に血圧モニタリングのためにカニューレを通した。０．０４３インチの外径をもつポリエチレンカテーテル（Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ）を、ウサギの右大腿動脈を通じ、それが下部腹大動脈に到達するまで（大動脈の分岐の上約０．５ｃｍ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｍｕｔｕａｌ））挿入した。ヘパリン添加生理食塩水（３０ｉｕ／ｍＬ）充填ポリエチレンカテーテルを、薬物の動脈内投与のために用いた。膀胱への薬物の最大量の送達を容易にするため、ウサギの左大腿動脈を縛った。
【００４８】
膀胱を正中切開により剥き出し、そして膀胱ドームに、膀胱圧のモニタリングおよび膀胱内圧測定の両方のために、８Ｆカテーテルでカテーテル処理した。膀胱頸部−尿道を縛り、尿道を通じる排尿および漏れを防いだ。このカテーテルを、注入ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）および圧力トランスデューサーに接続した。右頚動脈には、血圧をモニタリングするためにカニューレを通した。膀胱圧および血圧は、Ｇｒａｓｓモデル７Ｄポリグラフ上で記録し、そして同時にＰｏｌｙｖｉｅｗ  Ａ／Ｄデジタル分析システムを用いてデジタル化した。
【００４９】
（膀胱内圧測定）
膀胱内圧測定は、排尿収縮または８０ｍＬの容量が得られるまで、１．４ｍＬ／分で実施した。最初の膀胱内圧測定の後、Ａｃｈ（１０−６ｍｏｌ／ｋｇ）を、０．１ｍｌ／ｋｇの容量で動脈内ポリエチレンカテーテルを通じて注入し、０．２ｍｌのヘパリン添加生理食塩水の３回の洗浄を続けた。血圧および膀胱圧応答を記録し、そしてデジタル化した。
【００５０】
３回の一貫したＡｃｈ試験の後（すなわち、互いに２０％以内の応答）、コントロール群（グループ１）中のウサギは、３ｍＬのゲル（オキシブチニンなし）の膣投与を受け；高用量群（グループ２）中のウサギは、３ｍＬのゲルに懸濁された１．５ｇのオキシブチニンの膣投与を受け；中間用量群（グループ３）中のウサギは、３ｍＬのゲルに懸濁された０．５ｇのオキシブチニンを受け；低用量群（グループ４）中のウサギは、３ｍＬのゲルに懸濁された０．１５ｇのオキシブチニンの膣投与を受け；そして経口用量群（グループ５）中のウサギは、３ｍＬの生理食塩水中に溶解されたオキシブチニンの０．５ｇの経口調製物を受けた。
【００５１】
Ａｃｈは１０分間隔で２時間投与され、そして次に第２の膀胱内圧測定を実施した。Ａｃｈ投与は、１０分間隔で第２の２時間の期間の間継続し、そして次に、最後の膀胱内圧測定を実施した。
【００５２】
統計的有意差は、個々の差異についてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定に従う分散分析を用いて決定した。ｐ＜０．０５を有意差のために必要とした。
【００５３】
（結果）
図６は、アセチルコリンの代表的な応答を示す。図６に示されるように、Ａｃｈは、７０秒の時間に亘り、血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の両方に対して影響を有していた。これらの応答は、オキシブチニンの心臓血管効果と膀胱効果との間を区別する。排尿時の用量または排尿圧のいずれかにおける有意な改変は、全４時間の実験に亘りなかった。
【００５４】
図７は、低用量、中間用量、および高用量のオキシブチニンの膣投与、およびオキシブチニンの経口用量後の、排尿時の機能的膀胱能力（容量）、および排尿前の膀胱内圧における増加を示す。低用量のオキシブチニンは、排尿直前の膀胱内圧に有意な影響を有さず、その一方、オキシブチニンの中間膣用量および高膣用量、ならびに経口投与は、排尿直前の膀胱内圧を有意に減少した（図７を参照のこと）。しかし、すべての処方物は、排尿時の膀胱容量における有意な増加を示した。（３の群について）排尿における増加した容量および減少した排尿圧の結果、膀胱コンプライアンスは、すべてのオキシブチニン処理群で減少した。
【００５５】
図８は、排尿圧（ｃｍＨ２Ｏ）に対するオキシブチニンの異なる処方物および投薬量の効果の棒グラフである。排尿圧は、膣オキシブチニンの低用量または中間用量により有意に影響されなかった。しかし、高膣オキシブチニン処方物および経口オキシブチニン処方物の両方の投与後、排尿圧は、有意に減少した（図８を参照のこと）。オキシブチニンなしの膣ゲルを受けた群の膀胱内圧測定値は、この４時間の実験の経過に亘り、変化しなかった。
【００５６】
図９は、時間（分）対Ａｃｈへの応答（コントロール応答の％）のグラフであり、これは、Ａｃｈへの応答に対するオキシブチニンの異なる投薬量および処方物の影響を示す。コントロール処方物によるＡｃｈへの任意の応答の間には、統計的な有意差は存在しなかった。オキシブチニンのすべての調製物は、コントロールの応答に比較してＡｃｈへの応答で統計的に有意な減少を生じた（図９を参照のこと）。
【００５７】
高用量膣オキシブチニンは、投与の３０分後にＡｃｈへの応答を完全に阻害し、そして４時間の研究を通じて活性なままであった。低膣用量および中間膣用量ならびに経口オキシブチニンは、Ａｃｈへの応答で進行する減少を生じ、９０分に亘りコントロールの約４０％に至り、そして実験の残りの間このレベルを維持した。これら３つの調製物への応答には、注記される有意な差異はなかった（図９）。
【００５８】
Ａｃｈへの血管応答に関しては、膣に送達されたオキシブチニンの任意の用量について、４時間の期間全体に亘って影響はなかった。血管応答に対する影響のないことは、膣に送達されるオキシブチニンを経口的オキシブチニンから区別し、これは、Ａｃｈへの膀胱応答および血圧応答の両方に対する阻害効果を示した。
【００５９】
最も高い用量は、アセチルコリンへの応答を完全になくし、そして実際に排尿反射をなくし、心臓血管系に対するわずかな影響のみが観察された。
【００６０】
（結果の要約）
実施例３は、高用量の膣オキシブチニンが、迅速に吸収され、そして作用の開始が非常に早いことを示す。より低い用量は、より遅い作用の開始、およびより少ない重篤な影響を有する。
【００６１】
低、中間、および高用量膣オキシブチニン処方物は、膀胱コンプライアンスを、それぞれ、３．３、４．５、および７．３倍減少した。膣投与に対するこの減少した膀胱コンプライアンスは、増加した機能的膀胱能力および排尿前の減少した膀胱内圧（処方物の２つについて）の両方に関係した。経口調製物についての膀胱コンプライアンスの減少は、単に排尿前の低下した圧力に起因した。増加した機能的膀胱能力の大きさは、膀胱の構造的能力内で良好であり、そして過剰膨満を提示しない。
【００６２】
膣に投与されたゲル調製物中のオキシブチニンは、増加する膀胱コンプライアンス、増加する機能的能力、および排尿反射が生じるとき減少する膀胱内圧において有効であった。さらに、それはまた、Ａｃｈで促進される膀胱収縮を阻害することで有効であった。Ａｃｈ刺激収縮に対し、膣オキシブチニンの中間用量と等しい効果を有した経口濃度で、経口調製物は、膀胱コンプライアンスおよび膀胱能力に対し、投与の膣経路より小さな影響を有し、そして排尿反射に対し有意により大きな阻害効果を有していた。
【００６３】
（実施例４：臨床研究）
６８歳の白人女性は、彼女の腹腔鏡検査補助下膣子宮摘出後、２年で尿失禁を発症した。この患者を、次に、経口的にＤＥＴＲＯＬ（登録商標）（２ｍｇ）で１日に２回処置し；そして彼女は、わずかな改善を経験した。次に、薬物療法を、毎晩のＤｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬおよびＰｒｅｍａｒｉｎ膣クリーム（１ｇｍ）に変更し、そして彼女はさらなる改善に気付いた。しかし、彼女は、薬物から、口渇のような副作用を経験した。２週間後、彼女は、就寝時に、Ｄｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬの代わりに、膣中へのオキシブチニン（５ｍｇ）の塗布を開始した。彼女の尿意促進症状は顕著に改善し、そして彼女は、任意の顕著な副作用は経験しなかった。この患者は、膣オキシブチニン（５ｍｇ）を、就寝時６ヶ月用いた。この処置期間を通じ、この薬物は、彼女の切迫尿失禁の症候を制御することで低容量（５ｍｇ）で有効なままであり、そして彼女は、任意の副作用を受けなかった。
【００６４】
４３歳の白人女性は、慢性の骨盤痛および複数の手術（意識のある鎮痛下での疼痛マッピング、および潜在性両側性鼡径ヘルニアの修復を含む）の病歴をもち、頻尿、尿意促進、夜間多尿症を発症した。彼女の尿分析および尿培養により、尿路感染症の症候はネガティブであった。彼女の処置は、就寝時、毎日１回の膣オキシブチニン（５ｍｇ）で膣中に付与して開始した。彼女は、顕著な改善に気付いた。用量を膣中に毎日２回の５ｍｇのオキシブチニンに増加したとき、彼女は、彼女の症候の顕著な改善に気付き、そして有意な副作用はなかった。
【００６５】
開示された発明は、記載された特定の方法、プロトコール、および試薬に限定されず、これらは変動し得ることが理解される。また、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明するだけの目的のためであり、そして添付の請求項によってのみ限定される本発明の範囲を制限することは意図されないことも理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１Ａ】図１Ａ、ＢおよびＣは、ウサギにおける高用量のオキシブチニン（０．５ｇオキシブチニン／ｇゲル）の投与前、１５分後、および４時間後のアセチルコリン（本明細書では「Ａｃｈ」と称される）に応答する血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の膀胱内圧曲線である。図１Ａは、Ａｃｈに対する膀胱および血圧のコントロール応答を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ、ＢおよびＣは、ウサギにおける高用量のオキシブチニン（０．５ｇオキシブチニン／ｇゲル）の投与前、１５分後、および４時間後のアセチルコリン（本明細書では「Ａｃｈ」と称される）に応答する血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の膀胱内圧曲線である。図１Ｂは、高用量オキシブチニンが投与された１５分後の影響を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ、ＢおよびＣは、ウサギにおける高用量のオキシブチニン（０．５ｇオキシブチニン／ｇゲル）の投与前、１５分後、および４時間後のアセチルコリン（本明細書では「Ａｃｈ」と称される）に応答する血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の膀胱内圧曲線である。図１Ｃは、高用量オキシブチニンが投与された４時間後の影響を示す。
【図２Ａ】図２Ａ、ＢおよびＣは、ウサギにおける低用量のオキシブチニン（０．０５ｇオキシブチニン／ｇゲル）の投与前、１５分後、および４時間後のＡｃｈに応答する血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の膀胱内圧曲線である。図２Ａは、Ａｃｈに対する膀胱および血圧のコントロール応答を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ、ＢおよびＣは、ウサギにおける低用量のオキシブチニン（０．０５ｇオキシブチニン／ｇゲル）の投与前、１５分後、および４時間後のＡｃｈに応答する血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の膀胱内圧曲線である。図２Ｂは、低用量オキシブチニンが投与された１５分後の影響を示す。
【図２Ｃ】図２Ａ、ＢおよびＣは、ウサギにおける低用量のオキシブチニン（０．０５ｇオキシブチニン／ｇゲル）の投与前、１５分後、および４時間後のＡｃｈに応答する血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の膀胱内圧曲線である。図２Ｃは、低用量オキシブチニンが投与された４時間後の応答を示す。
【図３】図３は、排尿における膀胱内容量（ｍＬ）およびこの容量における圧力（ｃｍＨ２Ｏ）に対する膣から投与されたオキシブチニンの影響の棒グラフである。
【図４】図４は、排尿における膀胱内圧（ｃｍＨ２Ｏ）および排尿圧（ｃｍＨ２Ｏ）に対する膣から投与された高用量および低用量オキシブチニンの影響の棒グラフである。膀胱内圧は、排尿反射が生じるときの圧力である。排尿圧は、排尿反射緊張の間に生成された最大圧力である。
【図５】図５は、オキシブチニンの付与後の時間（分）対膀胱内圧（ｃｍＨ２Ｏ）のグラフである。図５は、動脈内Ａｃｈに応答するオキシブチニンの投与の影響をグラフにより示す。
【図６】図６は、アセチルコリン（Ａｃｈ）に応答する血圧（ｍｍＨｇ）および膀胱圧（ｃｍＨ２Ｏ）の経時的な膀胱内圧曲線である。
【図７】図７は、オキシブチニンの異なる投薬量および処方物の投与前後の膀胱能力（ｍＬ）と排尿前圧力（ｃｍＨ２Ｏ）棒グラフである。各棒は、４〜６匹のウサギの平均±ＳＥＤを示す。棒の上の「＊」は、オキシブチニン後の結果が、オキシブチニン前の結果と有意に異なっていたことを示す。透明の棒は、膣の低用量オキシブチニン処方物に関する。右上方に向く線の棒（／／／）は、膣の中間用量のオキシブチニン処方物に関する。交叉線の棒（××）は、膣の高容量のオキシブチニン処方物に関する。左上方に向く線の棒（＼＼＼）は、経口の中間用量のオキシブチニン処方物に関する。
【図８】図８は、オキシブチニンの異なる投薬量および処方物の投与前後の排尿圧力（ｃｍＨ２Ｏ）の棒グラフである。オキシブチニン投与後の値は、オキシブチニンの投与後４時間に実施した膀胱内圧分析から得た。各棒は、４〜６匹のウサギの平均±ＳＥＤを示す。棒の上の「＊」は、オキシブチニン後の結果が、オキシブチニン前の結果と有意に異なっていたことを示す。透明の棒は、膣の低用量オキシブチニン処方物に関する。右上方に向く線の棒（／／／）は、膣の中間用量のオキシブチニン処方物に関する。交叉線の棒（××）は、膣の高容量のオキシブチニン処方物に関する。左上方に向く線の棒（＼＼＼）は、経口の中間用量のオキシブチニン処方物に関する。
【図９】図９は、オキシブチニンの異なる投薬量および処方物に対する、アセチルコリンに対する応答（コントロールの応答の％）対オキシブチニンの投与後の時間（分）のグラフである。棒上の各点は、４〜６匹のウサギの平均±ＳＥＤを示す。丸はコントロールを示し；四角は膣の低用量のオキシブチニンを示し；三角は膣の中間用量のオキシブチニンを示し；菱形は膣の高用量のオキシブチニンを示し；そして逆三角は、経口の中間用量のオキシブチニンを示す。
【図１Ａ】
2005513080.tif 000002
【図１Ｂ】
2005513080.tif 000003
【図１Ｃ】
2005513080.tif 000004
【図２Ａ】
2005513080.tif 000005
【図２Ｂ】
2005513080.tif 000006
【図２Ｃ】
2005513080.tif 000007
【図３】
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【図４】
2005513080.tif 000009
【図５】
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【図６】
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【図７】
2005513080.tif 000012
【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
2005513080.tif 000015