(57)【要約】【化１】2005529918.tif 000094  本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な新規な置換されたピロリン化合物およびキナーゼ介在疾病を処置または緩和する方法に関する。式（Ｉ）、式中、ＲはＲａ、−Ｃ１−８アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒａおよびシアノよりなる群から選択され、Ｒａはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される。
2005529918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005529918.tif 000088
［式中、
ＲはＲａ、−Ｃ１−８アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒａおよびシアノよりなる群から選択され、
Ｒａはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ１は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から選択され、ここでヘテロシクリルおよびヘテロアリールはアザインドール窒素原子に１つの位置でヘテロシクリルまたはヘテロアリール環炭素原子を介して結合され、
Ｒ５は水素、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６は水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ６が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ６は−Ｃ１−８アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−へテロアリール−Ｒ８よりなる群からさらに選択され、
Ｒ７は水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される２個の置換基であり、
Ｒ８は水素、−Ｃ１−８アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ８が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ８は−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群からさらに選択され、
Ｒ９は水素、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ−Ｒ７よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２は−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−へテロシクリル−Ｒ６および−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択され、
Ｒ３は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
Ｒ１０は水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、そして
ＹおよびＺはＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から独立して選択され、但し、ＹおよびＺの一方はＯであり且つ他方はＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から選択される］
の化合物およびその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＲがＲａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒａおよびシアノよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒａがヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒａがジヒドロ−ピラニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフリルおよびジベンゾチエニルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から選択され、ここでヘテロシクリルおよびヘテロアリールがアザインドール窒素原子に１つの位置でヘテロシクリルまたはヘテロアリール環炭素原子を介して結合されている請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがアザインドール窒素原子に１つの位置でヘテロアリール環炭素原子を介して結合されている請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−ナフチル−Ｒ６よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシ、−イミダゾリル−Ｒ６、−トリアゾリル−Ｒ６および−テトラゾリル−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ６が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ６が−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−へテロアリール−Ｒ８よりなる群からさらに選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２よりなる群から独立して選択される２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が水素、−Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ８が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ８が−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群からさらに選択される請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２が−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−へテロシクリル−Ｒ６および−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が窒素原子に結合されている場合には、クオーターニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）が形成されず、そして但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２が−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−へテロシクリル−Ｒ６および−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択される請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−アリール−Ｒ６よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が窒素原子に結合されている場合には、クオーターニウム塩が形成されず、そして但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２が−Ｎ−Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシおよび−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択される請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜３個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合される１〜４個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル、−へテロシクリル、−アリールおよび−へテロアリールよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、塩素、フッ素およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０が水素および（ハロ）１−３よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１０が水素および（フルオロ）１−３よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項３０】
ＹおよびＺがＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から独立して選択され、但し、ＹおよびＺの一方がＯであり且つ他方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３１】
ＹおよびＺがＯおよび（Ｈ，Ｈ）よりなる群から独立して選択され、但し、ＹおよびＺの一方がＯであり且つ他方がＯおよび（Ｈ，Ｈ）よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３２】
ＹおよびＺがＯから独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
2005529918.tif 000089
から選択され、ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が従属して
【表１】
2005529918.tif 000090
【表２】
2005529918.tif 000091
【表３】
2005529918.tif 000092
【表４】
2005529918.tif 000093
から選択される請求項１の化合物。
【請求項３４】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３５】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
【請求項３６】
キナーゼ介在障害の処置または緩和を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる患者のキナーゼ介在障害の処置または緩和方法。
【請求項３７】
障害が蛋白質キナーゼＣおよびグリコゲンシンターゼキナーゼ−３よりなる群から選択されるキナーゼの選択的阻害により介在される請求項３６の方法。
【請求項３８】
キナーゼが蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−Ｉ、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩ、蛋白質キナーゼＣγおよびグリコゲンシンターゼキナーゼ−３βよりなる群から選択される請求項３７の方法。
【請求項３９】
請求項１の化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３６の方法。
【請求項４０】
キナーゼ介在障害が心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫障害、皮膚障害、腫瘍障害およびＣＮＳ障害よりなる群から選択される請求項３６の方法。
【請求項４１】
心臓血管疾患が急性発作、心不全、心臓血管虚血、血栓症、アテローム硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症および年齢関連斑状変性よりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４２】
糖尿病がインスリン依存性糖尿病およびＩＩ型インスリン非依存性真性糖尿病よりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４３】
糖尿病関連障害がグルコース耐性減少、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、腎静脈閉塞、斑状浮腫、心筋症、ネフロパシーおよびニューロパシーよりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４４】
炎症性疾患が脈管浸透性、炎症、喘息、慢性関節リウマチおよび変形性関節症よりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４５】
免疫障害が移植組織拒絶症、ＨＩＶ−１およびＰＫＣ変調免疫障害よりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４６】
皮膚障害が乾癬、脱毛および禿頭症よりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４７】
腫瘍障害が癌または腫瘍成長、増殖性脈管障害および脈管形成よりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４８】
中枢神経系障害が慢性疼痛、ニューロパシー疼痛、癲癇、慢性神経変性症状、痴呆症、アルツハイマー病、気分障害、統合失調症、躁鬱病、並びに神経外傷、認識衰退および（心臓外傷または一過性虚血発作の結果としての）虚血関連疾病よりなる群から選択される請求項４０の方法。
【請求項４９】
化学療法および放射療法に対する補助としての請求項１の化合物に関する使用方法もさらに含んでなる請求項３６の方法。
【請求項５０】
投与を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に投与することをさらに含んでなる請求項３６の方法。
【請求項５１】
治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項５０の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロス・リファレンス】
【０００１】
本出願は、ここに引用することにより本発明の内容となる２００２年５月８日に出願された暫定特許出願番号第６０／３７８，５０３号の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明はある種の新規化合物、それらの製造方法およびキナーゼ介在障害の処置または緩和方法に関する。より特に、本発明は選択的キナーゼ阻害剤として有用な置換されたピロリン化合物、そのような化合物の製造方法およびキナーゼ介在障害の処置または緩和方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１は、式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）：
【０００４】
【化１】
2005529918.tif 000003
【０００５】
［式中、式（Ａ）に関して、Ｒは水素であり、Ｒ２は水素、５−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、５−Ｐｈ、５−ＣＯ２Ｍｅまたは５−ＮＯ２であり、Ｒ３はＭｅまたは（ＣＨ２）３ＯＨであり、そして、Ｒ４はＭｅ、ｎ−Ｐｒ、−（ＣＨ２）３Ｘであり、ここでＸはＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２またはＯＨから選択され、そしてここで、式（Ｂ）に関して、Ｒは水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＭｅまたは基−（ＣＨ２）３Ｙであり、ここでＹはＮＨ２またはＯＨであり、そしてＲ４は２−Ｃｌまたは２，４−ジ−Ｃｌである］
のＧＳＫ−３（グリコゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤としての式の化合物のジ置換されたマレイミド化合物を開示している。
【０００６】
特許文献２は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
2005529918.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ２は置換されたもしくは未置換のアリールまたは置換されたもしくは未置換のヘテロシクリルであり、Ｒ３は水素、置換されたもしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のヘテロシクリルまたはアラルキルであり、ここでアリール部分は置換されているかもしくは未置換であり、或いはＲ１およびＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になって単一のもしくは縮合された場合により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式環を形成する］
の３−アミノ−４−アリールマレイミド化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な誘導体、並びにＧＳＫ−３の阻害の必要に関連する症状、例えば糖尿病、痴呆症、例えばアルツハイマー病、および躁鬱病の処置方法を記載している。
【０００９】
デービス（Ｄａｖｉｓ）らの特許文献３は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
2005529918.tif 000005
【００１１】
［式中、Ｒ１は水素、アルキル、アリール（フェニルに限定される）、アラルキル（フェニルアルキルに限定される）、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、アジドアルキル、アシルアミノアルキル、アシルチオアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、イソチオシアナトアルキル、グルコピラノシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、メルカプトアルキルチオアルキル、アリールチオアルキルもしくはカルボキシアルキルチオアルキルまたは式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−Ｈｅｔ（ａ）、    −（ＣＨ２）ｎ−Ｔ−Ｃ（＝Ｖ）−Ｚ（ｂ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ（ｃ）、または
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ａｒ（ｄ）
の基を意味し、ここでＨｅｔはヘテロシクリル基を意味し、ＷはＮＨ、Ｓまたは結合を意味し、ＴはＮＨまたはＳを意味し、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＮＯ２、ＮＣＮまたはＣＨＮＯ２を意味し、Ｚはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを意味し、ｌｍは１−イミダゾリルを意味し、Ａｒはアリールを意味し、そしてｎは２−６を示し、Ｒ２は水素、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルを意味し、Ｒ３は炭素環式または複素環式芳香族基を意味し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを意味し、そしてＸおよびＹの一方はＯを意味しそして他方はＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）を意味し、但し条件として、Ｒ２が水素を意味し、Ｒ３が３−インドリルまたは６−ヒドロキシ−３−インドリルを意味し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が各々水素を意味し、Ｒ６が水素またはヒドロキシを意味し、そしてＸおよびＹの両者がＯを意味する場合、並びにＲ２が水素を意味し、Ｒ３が３−インドリルを意味し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素を意味し、Ｘが（Ｈ，Ｈ）を意味しそしてＹがＯを意味する場合には、Ｒ１は水素とは異なる意味を有する］
の置換されたピロール化合物並びに式Ｉの酸性化合物と塩基とのおよび式Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的に許容可能な塩を、炎症性、免疫、気管支肺および心臓血管障害の抑制または予防における使用のための蛋白質キナーゼＣ阻害剤および治療活性物質として記載している。
【００１２】
関連する発表された論文（非特許文献１）は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素を意味し、Ｒ１がメチルを意味し、ＸおよびＹがＯを意味し、そしてＲ３が３−（７−アザ−１−メチルインドリル）を意味する式（Ｉ）の化合物を蛋白質キナーゼＣ阻害剤（ＩＣ５０＝２．９μＭ）として開示している。
【００１３】
特許文献４は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
2005529918.tif 000006
【００１５】
のヘテロシクリルインドール誘導体を抗ウイルス剤として記載している。式（Ｉ）の化合物の製造は反応中間体としてのインドリル（７−アザインドリル）マレイミド化合物およびビス（７−アザインドリル）マレイミド化合物の使用を伴う。
【特許文献１】国際公開第００／３８６７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／２１９２７号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，０５７，６１４号明細書
【特許文献４】国際公開第９５／０７９１０号パンフレット
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１７７−１８４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の置換されたピロリン化合物はこれまで開示されていなかった。
【００１７】
従って、本発明の目的は、キナーゼまたはジュアル−キナーゼ（ｄｕａｌ−ｋｉｎａｓｅ）（特に、蛋白質キナーゼＣまたはグリコゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、そしてより特に、蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩ、蛋白質キナーゼＣγまたはグリコゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼ）阻害剤として有用な置換されたピロリン化合物、それらの製造方法およびキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2005529918.tif 000007
【００２０】
［式中、
ＲはＲａ、−Ｃ１−８アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒａおよびシアノよりなる群から選択され、
Ｒａはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ１は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から選択され、ここでヘテロシクリルおよびヘテロアリールはアザインドール窒素原子に１つの位置でヘテロシクリルまたはヘテロアリール環炭素原子を介して結合され、
Ｒ５は水素、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６は水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ６が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ６は−Ｃ１−８アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−へテロアリール−Ｒ８よりなる群からさらに選択され、
Ｒ７は水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される２個の置換基であり、
Ｒ８は水素、−Ｃ１−８アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ８が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ８は−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群からさらに選択され、
Ｒ９は水素、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ−Ｒ７よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２は−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−へテロシクリル−Ｒ６および−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択され、
Ｒ３は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
Ｒ１０は水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、そして
ＹおよびＺはＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から独立して選択され、但し、ＹおよびＺの一方はＯであり且つ他方はＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から選択される］
の置換されたピロリン化合物およびその製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
本発明は、選択的キナーゼまたはジュアル−キナーゼ阻害剤、特に、蛋白質キナーゼＣまたはグリコゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、そしてより特に、蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ（例えば、蛋白質キナーゼＣβ−Ｉおよび蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩ）、蛋白質キナーゼＣγまたはグリコゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼの阻害剤として有用な置換されたピロリン化合物に関する。
【００２２】
本発明はまた、この置換されたピロリン化合物の製造方法並びにそれらの製薬学的組成物および薬品にも関する。
【００２３】
本発明はさらに、キナーゼ介在障害の処置または緩和方法にも関する。特に、本発明の方法は、例えば、心臓血管疾患病、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫障害、皮膚障害、腫瘍障害およびＣＮＳ障害の如きものであるがそれらに限定されないキナーゼ介在障害の処置または緩和に関する。
発明の詳細な記述
本発明の態様は、好ましくは、ＲがＲａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒａおよびシアノよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２４】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒａがヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２５】
より好ましくは、Ｒａはジヒドロ−ピラニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフリルおよびジベンゾチエニルよりなる群から選択される。
【００２６】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から選択され、ここでヘテロシクリルおよびヘテロアリールがアザインドール窒素原子に１つの位置でヘテロシクリルまたはヘテロアリール環炭素原子を介して結合される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２７】
より好ましくは、Ｒ１は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはアザインドール窒素原子に１つの位置でヘテロアリール環炭素原子を介して結合される。
【００２８】
最も好ましくは、Ｒ１は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−ナフチル−Ｒ６よりなる群から選択される。
【００２９】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ５は水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。
【００３１】
最も好ましくは、Ｒ５は水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシ、−イミダゾリル−Ｒ６、−トリアゾリル−Ｒ６および−テトラゾリル−Ｒ６よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。
【００３２】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ６が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合される１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ６が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ６が−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−へテロアリール−Ｒ８よりなる群からさらに選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３３】
より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００３４】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される２個の置換基である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ７は水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２よりなる群から独立して選択される２個の置換基である。
【００３６】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ８が水素、−Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択される炭素または窒素原子に結合された１〜４個の置換基であり、
但し、Ｒ８が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ８が−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群からさらに選択される、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ８は水素である。
【００３８】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３９】
より好ましくは、Ｒ９は水素である。
【００４０】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２が−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−へテロシクリル−Ｒ６および−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４１】
より好ましくは、Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が窒素原子に結合されている場合には、クオーターニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）は形成されず、そして但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２は−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−へテロシクリル−Ｒ６および−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択される。
【００４２】
最も好ましくは、Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−アリール−Ｒ６よりなる群から選択される炭素または窒素原子に結合された１個の置換基であり、
但し、Ｒ２が窒素原子に結合されている場合には、クオーターニウム塩は形成されず、そして但し、Ｒ２が炭素原子に結合されている場合には、Ｒ２は−Ｎ−Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシおよび−へテロアリール−Ｒ６よりなる群からさらに選択される。
【００４３】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜３個の置換基である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ３は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１個の置換基である。
【００４５】
最も好ましくは、Ｒ３は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１個の置換基である。
【００４６】
本発明の態様は、Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−へテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−へテロアリール−Ｒ８よりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル、−へテロシクリル、−アリールおよび−へテロアリールよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基である。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基である。
【００４９】
最も好ましくは、Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、塩素、フッ素およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される炭素原子に結合された１〜４個の置換基である。
【００５０】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ１０が水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５１】
より好ましくは、Ｒ１０は水素および（ハロ）１−３よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。
【００５２】
最も好ましくは、Ｒ１０は水素および（フルオロ）１−３よりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。
【００５３】
本発明の態様は、好ましくは、ＹおよびＺがＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から独立して選択され、但し、ＹおよびＺの一方がＯであり且つ他方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５４】
より好ましくは、ＹおよびＺはＯおよび（Ｈ，Ｈ）よりなる群から独立して選択され、但し、ＹおよびＺの一方はＯであり且つ他方はＯおよび（Ｈ，Ｈ）よりなる群から選択される。
【００５５】
最も好ましくは、ＹおよびＺはＯから独立して選択される。
【００５６】
式（Ｉ）の例示化合物は、式（Ｉａ）：
【００５７】
【表１】
2005529918.tif 000008
【００５８】
【表２】
2005529918.tif 000009
【００５９】
【表３】
2005529918.tif 000010
【００６０】
【表４】
2005529918.tif 000011
【００６１】
から選択される化合物を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態でも存在しうる。薬品中での使用に関しては、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容可能な塩」をさす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１参照）。しかしながら、他の塩も本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において有用でありうる。代表的な有機または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は、塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
【００６３】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグはインビボで要求される化合物に容易に転化可能な化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与する」は具体的に開示される化合物または具体的に開示されていないが被験者に対する投与後にインビボで指定された化合物に転化する化合物を用いる上記の種々の障害の処置を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造用の従来工程は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．ブンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
【００６４】
本発明の化合物の製造方法のいずれの間でも、当該分子のいずれかにある敏感性または反応性の基を保護することが必要であるかおよび／または望ましいことがある。これは、例えば有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マッコミー（ＭｃＯｍｉｅ）編集、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３、並びにＴ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１に記載されているもののような従来の保護基により達成される。保護基は当該技術で既知の方法を用いて都合のよいその後の段階で除去することができる。
【００６５】
さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形状で存在することもでき、そしてそのようなものも本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的有機溶媒との溶媒和物を形成することもでき、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００６６】
用語「独立して」は、基が１つより多い置換基で置換される場合に置換基が同一もしくは相異なりうることを意味する。用語「依存して」は、置換基が構造変種の示された組み合わせに指定されることを意味する。
【００６７】
断らない限り、用語「アルキル」は１−８個の水素置換された炭素原子、好ましくは、１−６個の水素置換された炭素原子、そして最も好ましくは、１−４個の水素置換された炭素原子だけよりなる飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルケニル」は少なくとも１個の二重結合を含有する２−８個の水素置換された炭素原子だけよりなる部分的不飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルキニル」は少なくとも１個の三重結合を含有する２−８個の水素置換された炭素原子だけよりなる部分的不飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルをさし、ここでアルキルは以上で定義された通りである。用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル鎖がヒドロキシ基で終結する式ＨＯ−アルキルの基をさし、ここでアルキルは以上で定義された通りである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖はアルキル鎖中でまたは末端炭素原子上で場合により置換されていてもよい。
【００６８】
用語「シクロアルキル」は３−８個の水素置換された炭素原子よりなる飽和のもしくは部分的不飽和の単環式アルキル環または８もしくは１１個の水素置換された炭素原子よりなる飽和もしくは部分的不飽和の二環式環をさす。例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを包含するが、それらに限定されない。
【００６９】
ここで使用される用語「ヘテロシクリル」は炭素原子および１〜３個のＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子よりなる置換されていないもしくは置換された安定な３〜７員の単環式の飽和もしくは部分的不飽和環系または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子よりなる安定な８〜１２員の二環式の飽和もしくは部分的不飽和環系をさす。いずれの単環式もしくは二環式環においても、窒素または硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そして窒素へテロ原子は場合により第四級化されていてもよい。少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子でありそして場合により１個の追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい５もしくは６員の飽和もしくは部分的不飽和環；少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子でありそして場合により１もしくは２個の追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい９もしくは１０員の飽和もしくは部分的不飽和の二環式環が好ましく、ここで該９もしくは１０員の二環式環は１個の芳香族環および１個の非芳香族環を有していてもよい。本発明の別の態様では、以上で定義されたヘテロシクリルは追加のヘテロ原子Ｎを有し、ここで多くとも２個の窒素原子は隣接する。例はピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルを包含するが、それらに限定されない。
【００７０】
用語「アリール」は、６個の水素置換された炭素原子を含有する芳香族単環式環、１０個の水素置換された炭素原子を含有する芳香族二環式環系または１４個の水素置換された炭素原子を含有する芳香族三環式環系をさす。例はフェニル、ナフタレニルまたはアントラセニルを包含するが、それらに限定されない。
【００７１】
ここで使用される用語「ヘテロアリール」は置換されていないもしくは置換された安定な５もしくは６員の単環式芳香族環系または置換されていないもしくは置換された安定な９もしくは１０員のベンゾ−縮合へテロ芳香族環系（ここでベンゾ−縮合系の２つの環は芳香族性である）または二環式へテロ芳香族環系並びに炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子よりなる置換されていないもしくは置換された安定な１２〜１４員の三環式環系を表し、ここでこれらのヘテロアリールのいずれの窒素または硫黄へテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そして窒素へテロ原子は場合により第四級化されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子でありそして場合により１、２もしくは３個の追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい５員の芳香族単環式環；１、２もしくは３個の員がＮ原子である６員の芳香族単環式環；少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子でありそして場合により１、２もしくは３個の追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい９員の芳香族二環式環；１、２、３もしくは４個の員がＮ原子である１０員の芳香族二環式環；または少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子でありそして場合により１、２もしくは３個の追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい１３員の芳香族三環式環系である。本発明の別の態様では、以上で定義されたヘテロアリールは追加へテロ原子としてＮを有し、ここで多くとも２個の窒素原子は隣接する。例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ジベンゾフリルまたはジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルを包含するが、それらに限定されない。
【００７２】
ここで使用される「カルボキシル」は有機ラジカル末端基：Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨをさす。
【００７３】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称（例えばアラルキル、アルキルアミノ）中に現れる場合にはいずれも、それは以上で「アルキル」および「アリール」に関して示された限定を包含すると解釈されるであろう。表示される炭素数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素数、またはアルキルがその接頭辞根中に現れる比較的大きい置換基のアルキル部分をさすであろう。
【００７４】
断らない限り、この開示全体で使用される標準的命名規則では、表示された側鎖の末端部分が最初に記載され、その次に隣接官能基が結合点に向かって記載される。それ故、例えば、「フェニル（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル」置換基は式：
【００７５】
【化６】
2005529918.tif 000012
【００７６】
の基をさす。置換基の結合点が何らかの点で明白でない場合には、結合点を示すために点線が使用され、その隣接官能基が続きそして例えば−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルの如き末端官能基で終わる。
【００７７】
分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または変数の定義はその分子内のどこかにあるその定義と独立していることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換基パターンが当業者により選択されて、化学的に安定であり且つ当該技術で既知である技術並びに以下に示されている方法により容易に合成されうる化合物を与えることができる。
【００７８】
本発明の態様は、製薬学的に許容可能な担体および上記化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例示は、上記化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明の別の例示は、上記化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法である。本発明の別の例示は、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる製薬学的組成物である。
【００７９】
ここで使用される用語「組成物」は、特定成分を特定量で含んでなる生成物、並びに特定成分の特定量の組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずる生成物を包括することを意味する。
【００８０】
本発明の化合物は選択的キナーゼ阻害剤でありそしてある種の化合物はキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和方法で有用なジュアル−キナーゼ阻害剤である。特に、キナーゼは蛋白質キナーゼＣまたはグリコゲンシンターゼキナーゼ−３から選択される。より特に、キナーゼは蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ（例えば、蛋白質キナーゼＣβ−ＩおよびＩ蛋白質キナーゼＣβ−Ｉ）、蛋白質キナーゼＣγまたはグリコゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択される。
蛋白質キナーゼＣイソ形態
蛋白質キナーゼＣは、細胞内信号形質導入（細胞−細胞信号化）、遺伝子発現並びに細胞分化および成長の調節において重要な役割を演ずることが知られている。ＰＫＣ族はさらに３種の亜族に分類される１２種のイソ形態：カルシウム依存性古典的ＰＫＣイソ形態アルファ（α）、ベータ−Ｉ（β−Ｉ）、ベータ−ＩＩ（β−ＩＩ）およびガンマ（γ）；カルシウム非依存性ＰＫＣイソ形態デルタ（δ）、イプシロン（ε）、イータ（η）、テータ（θ）およびミュー（μ）：並びに、非定型ＰＫＣイソ形態ゼータ（ζ）、ラムダ（λ）およびイオタ（ι）から構成される。
【００８１】
ある種の疾病症状は特定のＰＫＣイソ形態の上昇と関連する傾向がある。ＰＫＣイソ形態は、独特な組織分布、細胞下局在化および活性化−依存性共因子を示す。例えば、ＰＫＣのαおよびβイソ形態は例えば脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の如き作用物質で刺激される脈管細胞中で選択的に誘発され（Ｐ．キシア（Ｘｉａ）他著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９６、９８、２０１８）、そして細胞成長、分化および脈管透過性に関連する（Ｈ．イシイ（Ｉｓｈｉ）他著、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、１９９８、７６、２１）。糖尿病において見られる上昇した血液グルコース水準は脈管組織中のβ−ＩＩイソ形態のイソ形態−特異的上昇をもたらす（イノグチ（Ｉｎｏｇｕｃｈｉ）他著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２、８９、１１０５９−１１０６５）。ヒト血小板中のβイソ形態の糖尿病−関連上昇は作用物質に対するそれらの変化した応答に関連していた（バスチルＩＢａｓｔｙｒ）ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびルー（Ｌｕ），Ｊ．著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４３、（別冊１）、９７Ａ）。ヒトビタミンＤ受容体がＰＫＣβにより選択的にホスホリル化されることが示された。このホスホリル化は受容体の機能における変化と関連した（シー（Ｈｓｉｅｈ）他著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１、８８、９３１５−９３１９；シー他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５１１８−１５１２６）。さらに、研究はβ−ＩＩイソ形態赤白血病細胞増殖の原因となるがαイソ形態はこれらの同一細胞内での巨核球分化に関連することも示した（ムレイ（Ｍｕｒｒａｙ）他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５８４７−１５８５３）。
心臓血管疾病
ＰＫＣ活性は心臓血管疾病において重要な役割を演ずる。脈管構造における増加したＰＫＣ活性が脈管収縮の増加および高血圧症を引き起こすことが示された（ビルダー（Ｂｉｌｄｅｒ），Ｇ．Ｅ．他著、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９０、２５２、５２６−５３０）。ＰＫＣ阻害剤は作用物質−誘発性円滑筋細胞増殖を妨害する（マツモト（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ），Ｈ．およびササキ（Ｓａｓａｋｉ），Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９、１５８、１０５−１０９）。ＰＫＣβは低酸素条件下で（前凝固現象を引き起こす酸素損失−介在経路の一部として）Ｅｇｒ−１（早期成長因子−１）および組織因子の誘発をもたらす現象を引き起こす（ヤン（Ｙａｎ），Ｓ−Ｆ他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５、１６、１１９２１−１１９２８）。ＰＫＣβはＰＡＩ−１（プラミノゲン活性化阻害剤−１）の製造用のメデイエータとして示唆されそして血栓症およびアテローム硬化症の進行に関連する（レン（Ｒｅｎ），Ｓ．他著、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８、（４，Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２）。ＰＫＣ阻害剤は、心臓血管虚血の処置および虚血後の心臓機能の改良において有用である（ムイド（Ｍｕｉｄ），Ｒ．Ｅ．他著、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９０、２９３、１６９−１７２；ソノキ（Ｓｏｎｏｋｉ），Ｈ．他著、Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ  Ｊｕｎｋａｎ）、１９８９、３７、６６９−６７４）。上昇したＰＫＣ水準は作用物質に対する血小板機能応答増加と関連していた（バスチルＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびルー，Ｊ．著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４３、（別冊１）９７Ａ）。ＰＫＣは、微小脈管透過性の血小板−活性化因子（ＰＡＦ）調整における生化学経路に関連していた（コバヤシ（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ）他著、Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓ．Ｓｏｃ．、１９９４、Ｈ１２１４−Ｈ１２２０）。ＰＫＣ阻害剤は血小板中の作用物質で誘発される凝集に影響する（トウレック（Ｔｏｕｌｌｅｃ），Ｄ．他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、２６６、１５７７１−１５７８１）。従って、ＰＫＣ阻害剤は心臓血管疾患、虚血、血栓症の症状、アテローム硬化症および再狭窄の処置における使用を指示することができる。
糖尿病
ＰＫＣの過剰活性はインスリン信号化欠陥およびその結果としてＩＩ型糖尿病で見られるインスリン耐性に関連していた（カラシク（Ｋａｒａｓｉｋ），Ａ．他著、Ｊ．Ｂｉｏｌｏ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、１０２２６−１０２３１；チェン（Ｃｈｅｎ），Ｋ．Ｓ．他著、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１９９１、１０４、２０６−２１２；チン（Ｃｈｉｎ），Ｊ．Ｅ．他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、６３３８−６３４７）。
糖尿病−関連疾病
研究は、高血糖症条件に呈される場合に糖尿病合併症を受けやすいことが知られる組織中でのＰＫＣ活性における増加を示した（リー（Ｌｅｅ），Ｔ−Ｓ．他著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８３、９０−９４；リー，Ｔ−Ｓ．他著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９，８６、５１４１−５１４５；クラベン（Ｃｒａｖｅｎ），Ｐ．Ａ．およびデルベルチス（ＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ），Ｆ．Ｒ．著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８７、１６６７−１６７５；ウルフ（Ｗｏｌｆ），Ｂ．Ａ．他著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７，３１−３８；テスファマリアム（Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ），Ｂ．他著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７、１６４３−１６４８）。例えば、ＰＫＣ−β−ＩＩイソ形態の活性化は例えば網膜症の如き糖尿病脈管合併症において重要な役割を演じ（イシイ（Ｉｓｈｉｉ），Ｈ．他著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２７２、７２８−７３１）そしてＰＫＣβは心不全に伴う心臓肥大の進行に関連していた（Ｘ．グー（Ｇｕ）他著、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、７５、９２６；Ｒ．Ｈ．ストラッサー（Ｓｔｒａｓｓｅｒ）他著、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９６、９４、１５５１）。トランスジェニックマウスにおける心臓ＰＫＣβＩＩの過剰発現が、肥大、線維症および左心室機能減少を包含する心筋症を引き起こした（Ｈ．ワカサキ（Ｗａｋａｓａｋｉ）他著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７、９４、９３２０）。
炎症性疾病
ＰＫＣ阻害剤は、炎症応答、例えば好中球酸化性破裂、Ｔ−リンパ球中のＣＤ３調整下降およびホルボルで誘発される爪浮腫、を妨害する（ツーエミー（Ｔｗｏｅｍｙ），Ｂ．他著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９０、１７１、１０８７−１０９２；ムルクイーン（Ｍｕｌｑｕｅｅｎ），Ｍ．Ｊ．他著、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、１９９２、３７、８５−８９）。ＰＫＣβは骨髄誘導肥満細胞の脱顆粒反応において重要な役割を有し、ＩＬ−６（インターロイキン−６）を製造する細胞能力に影響する（ネチュシュタン（Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ），Ｈ．他著、Ｂｌｏｏｄ、２０００（３月）、９５，５、１７５２−１７５７）。ＰＫＣは喘息に関する２種の可能な危険性：収縮性作用物質および成長刺激剤に対して過敏性であるラットモデルにおける促進されたＡＳＭ（気道円滑筋）細胞成長における役割を演ずる（レン（Ｒｅｎ），Ｓ．他著、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８、（４，Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２）。ＰＫＣβ−１過剰発現は内皮透過性における増加を拡大し、内皮障壁の調整における重要な機能を示唆する（ナグパラ（Ｎａｇｐａｌａ），Ｐ．Ｇ．他著、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９６、２、２４９−５５）。ＰＫＣβは好中球内のＰＭＡによるおよびＦｃγ受容体の刺激による好中球ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化に介在する（デッカー（Ｄｅｋｋｅｒ），Ｌ．Ｖ．他著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２０００、３４７、２８５−２８９）。それ故、ＰＫＣ阻害剤は炎症および喘息の処置における使用を指示することができる。
免疫障害
ＰＫＣはある種の免疫障害の処置または緩和において有用でありうる。１つの研究はＨＣＭＶ（ヒト・サイトメガロウイルス）阻止はＰＫＣ抑制に関連しないことを示唆するが（スレーター（Ｓｌａｔｅｒ），Ｍ．Ｊ．他著、Ｂｉｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、７、１０６７−１０７４）、別の研究はＰＫＣ信号形質導入経路はｃＡＭＰ−依存性ＰＫＡ経路と相乗的に相互作用してＨＩＶ−１転写およびウイルス複製を活性化または増加させそしてＰＫＣ阻害剤で除かれることを示した（ラビ（Ｒａｂｂｉ），Ｍ．Ｆ．他著、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８（６月５日）、２４５、２、２５７−６９）。従って、免疫障害は影響を受けるＰＫＣの調整上昇または下降に対する基礎となる経路応答の機能として処置または緩和することができる。
【００８２】
ＰＫＣβ不足は、マウスにおけるＸ−関連免疫不足と同様に、損傷された体液性免疫応答および減少したＢ細胞応答により特徴づけられる免疫不足ももたらし、抗原受容体−介在信号形質導入において重要な役割を演ずる（レイトゲス（Ｌｅｉｔｇｅｓ），Ｍ．他著、Ｓｃｉｅｎｃｅ（ワシントンＤ．Ｃ．）、１９９６、２７３、５２７６、７８８−７８９）。従って、ＰＫＣβ阻害剤を用いて免疫応答を抑制することにより移殖組織拒絶症を緩和または予防することができる。
皮膚障害
ＰＫＣの異常活性は、角質細胞の異常増殖により特徴づけられる皮膚障害、例えば乾癬、に関連していた（ホーン（Ｈｏｒｎ），Ｆ．他著、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９８７、８８、２２０−２２２；レイノー（Ｒａｙｎａｕｄ），Ｆ．およびエバイン−ブリオン（Ｅｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ），Ｄ．，Ｂｒ．著、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９１、１２４、５４２−５４６）。ＰＫＣ阻害剤は薬用量−依存方式で角質細胞増殖を阻止することが示された（ヘゲマン（Ｈｅｇｅｍａｎｎ），Ｌ．他著、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９１、２８３、４５６−４６０；ボラグ（Ｂｏｌｌａｇ），Ｗ．Ｂ．他著、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９３、１００、２４０−２４６）。
腫瘍障害
ＰＫＣ活性は細胞成長、腫瘍促進および癌に関連しており（ロテンベルグ（Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ），Ｓ．Ａ．およびワインステイン（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ），Ｉ．Ｂ．著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｓｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９１、１、２５−７３；アーマド（Ａｈｍａｄ）他著、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、８５８−８６２）、ＰＫＣ阻害剤が動物における腫瘍成長の予防で有効であることが知られている（メーヤー（Ｍｅｙｅｒ），Ｔ．他著、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８９、４３、８５１−８５６；アキナガカ（Ａｋｉｎａｇａｋａ），Ｓ．他著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９１、５１、４８８８−４８９２）。分化したＨＤ３直腸癌細胞内のＰＫＣβ−１およびβ−２発現はそれらの分化を妨害し、それらが分化されていない細胞のような塩基性ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）に応答して増殖するのを可能にし、それらの成長速度を高めそしてｐ５７ＭＡＰ（分裂促進剤−活性化蛋白質）キナーゼを包含する数種のＭＢＰ（ミエリン−塩基性蛋白質）キナーゼを活性化する（サウマ（Ｓａｕｍａ），Ｓ．他著、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、１９９６、７、５、５８７−９４）。他の抗癌剤と組み合わせて追加の治療効果を有するＰＫＣα阻害剤はリンパ球白血病細胞の成長を阻止した（コニッヒ（Ｋｏｎｉｇ），Ａ．他著、Ｂｌｏｏｄ、１９９７、９０，１０、別冊１、Ｐｔ．２）。ＰＫＣ阻害剤は胃癌細胞系統中で時間−依存性方式で細胞消滅を誘発し、化学療法誘発細胞消滅剤としての使用を示唆することができる（ダンソ（Ｄａｎｓｏ），Ｄ．他著、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、１９９７、３８、８８  Ｍｅｅｔ．、９２）。従って、ＰＫＣ阻害剤は細胞および腫瘍成長の緩和における、癌（例えば白血病もしくは直腸癌）の処置または緩和における、並びに化学療法の助剤としての、使用を指示することができる。
【００８３】
ＰＫＣαは（細胞泳動を促進させることにより）ＰＫＣ活性化のある種の前脈管形成効果に介在しうるが、ＰＫＣδは（細胞成長および増殖を阻止することにより）毛管内皮細胞中の全体的ＰＫＣ活性化の抗脈管形成効果を指示して内皮増殖および脈管形成を調整しうる（ハリントン（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ），Ｅ．Ｏ．他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、１１、７３９０−７３９７）。ＰＫＣ阻害剤はヒト多形膠芽腫細胞系統内の細胞成長を阻止しそして細胞消滅を誘発して、ヒト星状細胞腫異種移植片の成長を阻止しそして多形膠芽腫細胞系統における放射線感作物質として作用する（ベゲマン（Ｂｅｇｅｍａｎｎ），Ｍ．他著、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（ギリシャ）、１９８８（７月−８月）、１８，４Ａ、２２７５−８２）。ＰＫＣ阻害剤は、他の抗癌剤と組み合わせて、癌治療において有用な放射線および化学感作物質である（テイヘル（Ｔｅｉｃｈｅｒ），Ｂ．Ａ．他著、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９８、３９、８９  Ｍｅｅｔ．、３８４）。ＰＫＣβ阻害剤は（内皮細胞中のＶＥＧＦ（脈管内皮成長因子）およびｂＦＧＦ（塩基性線維素原成長因子）用のＭＡＰキナーゼ信号形質導入経路を妨害することにより）、他の抗癌剤との組み合わせ処方で、ヒトＴ９８Ｇ多形膠芽腫多形異種移植片モデルにおいて抗脈管形成および抗腫瘍効果を有する（テイヘル，Ｂ．Ａ．他著、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１（３月）、７、６３４−６４０）。従って、ＰＫＣ阻害剤は脈管形成の緩和および癌（例えば胸部、脳、腎臓、膀胱、卵巣もしくは直腸癌）の処置もしくは緩和における並びに化学療法および放射線療法の助剤としての使用を指示することができる。
中枢神経系障害
ＰＫＣ活性は中枢神経系（ＣＮＳ）の作用において中心的役割を演じ（ヒュアン（Ｈｕａｎｇ），Ｋ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８９、１２、４２５−４３２）、そしてＰＫＣはアルツハイマー病に関連し（シモハマ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ），Ｓ．他著、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、１４０７−１４１３）そして阻害剤が病巣および中枢虚血脳損傷並びに脳浮腫に見られる損傷を予防することが示された（ハラ（Ｈａｒａ），Ｈ．他著、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１９９０、１０、６４６−６５３；シバタ（Ｓｈｉｂａｔａ），Ｓ．他著、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９２、５９４、２９０−２９４）。従って、ＰＫＣ阻害剤はアルツハイマー病の処置並びに神経外傷および虚血−関連疾病の処置における使用を指示することができる。
【００８４】
扁桃−刺激を受けたラットモデルにおける（ホスホイノシチド第二メッセンジャー系統の成分としての）ＰＫＣγおよびムスカリン様アセチルコリン受容体発現における長期増加が癲癇と関連しており、ラットの過剰興奮の恒久的状態の基礎として作用する（ベルジュース（Ｂｅｌｄｈｕｉｓ），Ｈ．Ｊ．Ａ．他著、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、５５、４、９６５−７３）。従って、ＰＫＣ阻害剤は癲癇の処置における使用を指示することができる。
【００８５】
インビボ熱痛覚過敏モデルにおける動物に関するＰＫＣγおよびＰＫＣβ−ＩＩイソ酵素の含有量における細胞下変化は、抹消神経損傷が恒久的疼痛の進行に寄与することを示唆している（ミレチック（Ｍｉｌｅｔｉｃ），Ｖ．他著、Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２８８、３、１９９−２０２）。ＰＫＣγを欠いたマウスは急性疼痛刺激に対する正常応答を示すが、部分的坐骨神経切開後のニューロパシー疼痛症候群をほとんど完全に進行させない（チェン（Ｃｈｅｎ），Ｃ．他著、Ｓｃｉｅｎｃｅ（ワシントンＤ．Ｃ．）、１９９７、２７８、５３３６、２７９−２８３）。それ故、ＰＫＣ調整は慢性疼痛およびニューロパシー疼痛の処置における使用を指示することができる。
【００８６】
ＰＫＣは、心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病−関連疾患、炎症性疾患、免疫障害、皮膚障害、腫瘍障害および中枢神経系障害の如くであるがそれらに限定されない症状の病因においてある役割を示した。
グリコゲンシンターゼキナーゼ−３
グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、独特な遺伝子によりコード化される２種のイソ形態（αおよびβ）から構成されるセリン／スレオニン蛋白質キナーゼである。ＧＳＫ−３は、グリコゲンシンターゼ（ＧＳ）をホスホリル化する数種の蛋白質キナーゼの一種である（エンビ（Ｅｍｂｉ）他著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８０、１０７、５１９−５２７）。αおよびβイソ形態はそれぞれ４９および４７ｋＤの単量体構造を有しそして両者とも哺乳動物細胞内で見出される。２種のイソ形態は筋肉グリコゲンシンターゼをホスホリル化し（クロス（Ｃｒｏｓｓ）他著、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９４、３０３、２１−２６）そしてこれらの２種のイソ形態は種の間で良好な相同性を示す（ヒトおよびウサギＧＳＫ−３αは９６％同一性である）。
糖尿病
ＩＩ型糖尿病（すなわち非インスリン依存性真性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は多因子疾患である。高血糖症は、膵臓島からのインスリンの不適切な分泌または分泌不測と組み合わされた肝臓、筋肉および他の組織中のインスリン耐性による。骨格筋がインスリンで刺激されるグルコース吸収用の主要部位であり、そしてこの組織中で循環系から除去されたグルコースはグリコール分解およびＴＣＡ（トリカルボン酸）サイクルにより代謝されるかまたはグリコゲンとして貯蔵される。筋肉グリコゲン沈殿がグルコース恒常性においてさらに重要な役割を演じそしてＩＩ型糖尿病被験者は筋肉グリコゲン貯蔵不足である。骨格筋内のインスリンによるグリコゲン合成の刺激は脱ホスホリル化およびグリコゲンシンターゼの活性化から生ずる（ビラー−パラシ（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ）Ｃ．およびラーナ（Ｌａｒｎｅｒ）Ｊ．著、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９６０、３９、１７１−１７３、パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）Ｐ．Ｊ．他著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８３、１３０、２２７−２３４、およびコーエン（Ｃｏｈｅｎ）Ｐ．著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９３、２１，５５５−５６７）。ＧＳのホスホリル化および脱ホスホリル化には特定のキナーゼおよびホスファターゼが介在する。ＧＳＫ−３はＧＳのホスホリル化および脱活性化の原因になるが、グリコゲン結合された蛋白質ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）がＧＳを脱ホスホリル化しそして活性化する。インスリンはＧＳＫ−３を不活性化し且つＰＰ１Ｇを活性化させる（スリバスタバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）Ａ．Ｋ．およびパンデイ（Ｐａｎｄｅｙ）Ｓ．Ｋ．著、Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８、１８２、２４５−１４１）。
【００８７】
研究は、ＧＳＫ−３活性における増加がＩＩ型糖尿病筋肉内で重要でありうるであろうことを示している（チェン他著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３、１２３４−１２４１）。ＨＥＫ−２９３細胞内のＧＳＫ−３βの過剰発現および構造的に活性なＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ、Ｓ９ｅ）突然変異体がグリコゲンシンターゼ活性を抑制し（エルダー−フィンケルマン（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ）他著、ＰＮＡＳ、１９９６、９３、１０２２８−１０２３３）そしてインスリン受容体およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）の両者を発現するＣＨＯ細胞内のＧＳＫ−３βの過剰発現がインスリン作用を損傷させ（エルダー−フィンケルマンおよびレブス（Ｋｒｅｂｓ）著、ＰＮＡＳ、１９９７、９４、９６６０−９６６４）。糖尿病および肥満における脂肪組織内の上昇したＧＳＫ−３活性の関与並びにインスリン耐性およびＩＩ型糖尿病の進行に関する最近の証拠が、証明されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスで行われた研究から生じた（エルダー−フィンケルマン他著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９９、４８、１６６２−１６６６）。
皮膚障害
一時的なβ−カテニン安定化が毛髪成長において役割を演じうるという発見（ガット（Ｇａｔ）他著、Ｃｅｌｌ、１９９８、９５、６０５−６１４）は、ＧＳＫ−３阻害剤を禿頭病の処置においても使用しうることを示唆している。
炎症性疾病
ＧＳＫ−３βノックアウトマウスからの線維芽細胞に関する研究は、ＧＳＫ−３の阻害がＮＦｋＢ活性の負の調整を通して炎症性障害または疾患の処置において有用でありうることを示している（ヘーフリッヒ（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ）Ｋ．Ｐ．他著、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０６、８６−９０）。
中枢神経系障害
グリコゲンシンターゼ活性の調整の他に、ＧＳＫ−３はＣＮＳ障害において重要な役割も演ずる。ＧＳＫ−３阻害剤は急性発作および他の神経外傷性損傷の処置において神経保護剤としても価値がありうる（パップ（Ｐａｐ）およびクーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３、１９９２９−１９９３２）。ＧＳＫ−３の低ｍＭ阻害剤であるリチウムは大脳顆粒ニューロンを死滅から保護することが示され（ドメロ（Ｄ’Ｍｅｌｌｏ）他著、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１９９４、２１１、３３２−３３８）そして慢性的なリチウム処理がげっし動物における発作の中央大脳動脈梗塞における有効性を示した（ノナカ（Ｎｏｎａｋａ）およびチュアン（Ｃｈｕａｎｇ）著、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９（９）、２０８１−２０８４）。
【００８８】
ＧＳＫ−３のインビボ基質中で既知の２種であるタウおよびβ−カテニンは、慢性神経変性症状の処置に関してＧＳＫ−３阻害剤の別の面の価値の考察において直接的に関連する。タウ超ホスホリル化は例えばアルツハイマー病の如き神経変性症状における早期現象でありそして微細管解体を促進させることを前提とする。リチウムはタウのホスホリル化を減少させ、微細管に対するタウの結合を強化しそしてＧＳＫ−３の直接的且つ可逆的な阻害による微細管組み立てを促進することが報告された（ホン（Ｈｏｎｇ）Ｍ．他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（４０）、２５３２６−３２）。β−カテニンはトリパルタイト・アキシン蛋白質複合体の一部としてＧＳＫ−３によりホスホリル化されて、β−カテニン変性を生ずる（イケダ（Ｉｋｅｄａ）他著、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９８、１７、１３７１−１３８４）。ＧＳＫ−３活性の阻害はカテインノの安定化に関連するため、β−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を促進させる（イーストマン（Ｅａｓｔｍａｎ）、グルスチェドル（Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ）著、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９９、１１、２３３）。研究は、ＧＳＫ−３阻害剤が統合失調症（コッター（Ｃｏｔｔｅｒ）Ｄ．他著、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９、１３７９−１３８３；リジャム（Ｌｉｊａｍ）Ｎ．他著、Ｃｅｌｌ、１９９７、９０、８９５−９０５）および躁鬱病（概論に関してはマンジ（Ｍａｎｊｉ）他著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９、６０、（別冊２）２７−３９）の処置においても価値があることを示唆した。
【００８９】
従って、ＧＳＫ−３阻害剤として有用であると見出された化合物は糖尿病、皮膚障害、炎症性疾患および中枢神経系障害の処置における別の治療用途を有することができるであろう。
【００９０】
本発明の方法の態様は、キナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、被験者のキナーゼ介在障害の処置または緩和方法を包含する。そのような方法で例示される式（Ｉ）の化合物の治療有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９１】
本発明の態様は、必要とする被験者におけるキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害を処置または緩和するための薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００９２】
本発明の方法によると、本発明の個々の化合物またはその製薬学的組成物は別個に治療工程中の異なる時期に別個にまたは同時に分割されたまたは単一の組み合わせ形態で投与することができる。本発明は従って同時または交互処理のそのような処方の全てを包括すると理解されそして用語「投与する」はそれに応じて解釈すべきである。
【００９３】
本発明の方法の態様は、有利にはキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和用の他の剤と組み合わせて同時投与される化合物またはその製薬学的組成物を包含する。例えば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、の処置では、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物を他の剤、特にインスリンまたはインスリン分泌促進薬（例えばスルホニルウレア）を包含するがそれらに限定されない抗糖尿病剤、グリタゾンインスリン感作剤（例えばチアゾリジンジオン）を包含するがそれらに限定されないインスリン感作剤またはビグアニドもしくはαグルコシダーゼ阻害剤、と組み合わせて使用することができる。
【００９４】
組み合わせ生成物は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物およびキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和用の追加剤の同時投与、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物およびキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和用の追加剤の順次投与、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物およびキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和用の追加剤を含有する製薬学的組成物の投与、または式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物を含有する別個の製薬学的組成物およびキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和用の追加剤を含有する別個の製薬学的組成物の本質的同時投与を含んでなる。
【００９５】
ここで使用される用語「患者」は処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをさす。
【００９６】
ここで使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床士により研究される動物またはヒトの組織系統中で、処置する疾病または障害の徴候の緩和を包含する生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００９７】
ＰＫＣおよびＧＳＫイソ形態の共通性質並びに生理学におけるそれらの重要な役割が、高度に選択性のＰＫＣおよびＧＳＫ阻害剤の生成を誘発する。疾病症状に対するある種のイソ形態の関連性を示す証明の前提では、他のＰＫＣおよびＧＳＫイソ形態並びに他の蛋白質キナーゼに関連する１もしくは２種のＰＫＣイソ形態または１種のＧＳＫイソ形態に選択性である阻止化合物が優れた治療剤であると仮定することは妥当である。そのような化合物はそれらの特異性のためにより大きい効果およびより低い毒性を示すはずである。従って、式（Ｉ）の化合物が選択的キナーゼまたはジュアル−キナーゼ阻止による障害の調整に基づきある種のキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害に対して治療上有効であることは当業者により認識されるであろう。選択的キナーゼまたはジュアル−キナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の有用性はここに開示された方法に従い測定することができそしてそのような使用の範囲は１種もしくはそれ以上のキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害における使用を包含する。
【００９８】
従って、ここで使用される用語「キナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害」は心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病−関連障害、炎症性疾患、免疫障害、皮膚障害、腫瘍障害およびＣＮＳ障害を包含するが、それらに限定されない。
【００９９】
心臓血管疾患は急性発作、心不全、心臓血管虚血、血栓症、アテローム硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症または年齢関連斑状変性を包含するが、それらに限定されない。糖尿病はインスリン依存性糖尿病またはＩＩ型非インスリン依存性真性糖尿病を包含するが、それらに限定されない。糖尿病−関連疾病はグルコース耐性減少、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、腎静脈閉塞、斑状浮腫、心筋症、ネフロパシーまたはニューロパシーを包含するが、それらに限定されない。炎症性疾患は脈管浸透性、炎症、喘息、慢性関節リウマチまたは変形性関節症を包含するが、それらに限定されない。免疫障害は移植組織拒絶症、ＨＩＶ−１またはＰＫＣ変調により処置もしくは緩和された免疫障害を包含するが、それらに限定されない。皮膚障害は乾癬、脱毛または禿頭症を包含するが、それらに限定されない。腫瘍障害は癌または腫瘍成長（例えば胸部、脳、腎臓、膀胱、卵巣もしくは直腸癌または白血病）、増殖性脈管障害および脈管形成を包含するが、それらに限定されず、そして化学療法および放射線療法に対する補助としての式（Ｉ）の化合物に関する使用を包含する。ＣＮＳ障害は慢性疼痛、ニューロパシー疼痛、癲癇、慢性神経変性症状（例えば、痴呆症もしくはアルツハイマー病）、気分障害（例えば統合失調症）、躁鬱病、または神経外傷、認識衰退および｛（急性虚血発作、損傷もしくは手術からの）心臓外傷または（心臓バイパス手術もしくは他の一時的虚血症状からの）一過性虚血発作の結果としての｝虚血関連疾病を包含するが、それらに限定されない。
【０１００】
化合物は処置を必要とする患者に対して、経口的、鼻内、舌下、眼内、経皮、直腸内、膣内および非経口的（すなわち、皮下、筋肉内、皮膚内、静脈内など）を包含するがそれらに限定されないいずれかの従来の投与方式により投与することができる。
【０１０１】
本発明の製薬学的組成物を製造するためには、従来の製薬学的混和技術に従い活性成分としての１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩を製薬学的担体と密に混合し、その担体は投与（例えば経口的または非経口的）に望ましい調剤の形態によって広範囲の形態をとることができる。適する製薬学的に許容可能な担体は当該術で既知である。これらの製薬学的に許容可能な担体の一部の記述は米国薬学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬学会（ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により発行された製薬学的腑形剤の教本（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）に見られる。
【０１０２】
製薬学的組成物の調合方法は多くの文献、例えばにより発行された製薬学的薬用量形態：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ）、第２版、改定および拡張版、１−３巻、リーバーマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）他編集；製薬学的薬用量形態：非経口的薬品（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、１−２巻、エービス（Ａｖｉｓ）他編集；および製薬学的薬用量形態：分散系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１−２巻、リーバーマン他編集に記載されている。
【０１０３】
経口的、局部的および非経口的投与用の液体薬用量形態で本発明の製薬学的組成物を製造する際には、一般的な製薬学的媒体または腑形剤のいずれでも使用することができる。それ故、液体薬用量形態、例えば懸濁液（すなわち、コロイド、乳液および分散液）および溶液用には、適する担体および添加剤は製薬学的に許容可能な湿潤剤、分散化剤、フロキュレーション剤、濃稠化剤、ｐＨ調節剤（すなわち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、香料、香味料、防腐剤（すなわち微生物成長などを抑制するため）および液体賦形剤を包含するが、それらに限定されない。以上で挙げられた化合物の必ずしも全ては各々の液体薬用量形態に必要でないであろう。
【０１０４】
固体経口調剤、例えば、粉剤、粒剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、丸剤および錠剤（各々が即時放出、時間調節放出および持続放出調剤を包含する）では、適する担体および添加剤は希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、滑り剤、崩壊剤などを包含するが、それらに限定されない。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。所望するなら、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることもできる。
【０１０５】
製薬学的組成物はここでは、薬用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、茶さじ１杯分など、当り上記の有効薬用量を分配するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。製薬学的組成物はここでは、単位薬用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、坐薬、茶さじ１杯分など、当り約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇ（好ましくは、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、そしてより好ましくは、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ）を含有するであろうし、そして約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、そしてより好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の薬用量で与えられうる。好ましくは、本発明で記載されるキナーゼ介在障害の処置方法およびここで定義された化合物のいずれかの使用方法では、薬用量形態は約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の、そしてより好ましくは約５ｍｇ〜５０ｍｇの間の、化合物を含有する製薬学的に許容可能な担体を含有するであろうし、そして選択される投与方式に適するいずれかの形態に構成することができる。しかしながら、薬用量は患者の要望、処置しようとする症状の重さおよび使用される化合物によって変動しうる。毎日の投与またはその後の定期的投与のいずれかも用いることができる。
【０１０６】
好ましくは、これらの組成物は単位薬用量形態、例えば経口的、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口的、直腸内、膣内、吸入もしくは通気手段による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、ロゼンジ剤、殺菌性の非経口的溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、滴下剤、アンプル剤、自動注入装置または坐薬、である。或いは、筋肉内注射用のデポット調剤を提供するために組成物を週１回または月１回の投与に適する形態、例えば活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩に変更することもできる。
【０１０７】
固体の製薬学的組成物、例えば錠剤を製造するためには、主要活性成分を製薬学的担体、例えば従来の錠剤形成成分、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、抗粘着剤および滑り剤と混合する。適する希釈剤はデンプン（すなわち、加水分解されていてもよいトウモロコシ、小麦、もしくはポテトデンプン）、ラクトース（粒状化、噴霧乾燥もしくは無水）、スクロース、スクロース−ベース希釈剤（菓子用の糖、スクロース並びに約７〜１０重量％の転化糖；スクロース並びに約３重量％の改質デキストリン；スクロース並びに転化糖、約４重量％の転化糖、約０．１〜０．２重量％のトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース（すなわち、ＦＭＣ・コーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能なアビセル（ＡＶＩＣＥＬ）ＴＭ微結晶性セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などを包含するが、それらに限定されない。適する結合剤および接着剤はアカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、デンプン、およびセルロシック（すなわち、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性または分散性結合剤（すなわち、アルギン酸およびその塩、珪酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわち、ヘキスト・セラニーズ（Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅ）から入手可能なチロース（ＴＹＬＯＳＥ）ＴＭ］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび予備ゼラチン化されたデンプン）などを包含するが、それらに限定されない。適する崩壊剤はデンプン（トウモロコシ、ポテトなど）、ナトリウムデンプングリコレート、予備ゼラチン化されたデンプン、クレイ（珪酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（例えば、架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、予備ゼラチン化されたデンプン（すなわち、トウモロコシデンプンなど）、ゴム（すなわち、寒天、グアー、インゲンマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントゴム）、架橋結合されたポリビニルピロリドンを包含するが、それらに限定されない。適する潤滑剤および抗粘着剤はステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを包含するが、それらに限定されない。適する滑り剤はタルク、トウモロコシデンプン、シリカ（すなわち、カボット（Ｃａｂｏｔ）から入手可能なＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬＴＭシリカ、Ｗ．Ｒ．グレース（Ｇｒａｃｅ）／ダビソン（Ｄａｖｉｓｏｎ）から入手可能なシロイド（ＳＹＬＯＩＤ）ＴＭシリカ、およびデグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なエーロシ��（ＡＥＲＯＳＩＬ）ＴＭシリカ）などを包含するが、それらに限定されない。噛める固体薬用量形態に甘味料および香味剤を加えて経口薬用量形態の味を改良することができる。さらに、薬品の容易な認識または美的目的のために着色剤およびコーティングを固体薬用量形態に加えるかまたは適用することもできる。これらの担体を製薬学的活性成分と調合して、調合放出特徴を有する製薬学的活性成分の正確な適切な薬用量を与える。
【０１０８】
一般には、これらの担体を製薬学的活性成分と混合して本発明の製薬学的活性成分またはその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含有する固体の予備調合組成物を形成する。一般には、予備調剤は３種の通常の方法：（ａ）湿潤造粒、（ｂ）乾燥造粒および（ｃ）乾燥配合の１種により形成されるであろう。これらの予備調合組成物を均質性であると称する場合には、それは活性成分が組成物全体に均一に分散されているため組成物が例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤の如き同等に有効な薬用量形態に容易に副分割されうることを意味する。この固体の予備調合組成物は次に約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位薬用量形態に副分割される。新規組成物を含有する錠剤または丸剤を多層錠剤または丸剤に調合して持続性または二重放出性生成物を与えることもできる。例えば、二重放出性錠剤または丸剤は内部薬用量および外部薬用量成分を含んでなることができ、後者は前者上の包装の形態である。２種の成分は腸溶層により分離することができ、それは胃の中での崩壊に抵抗しそして内部成分を無傷で十二指腸に送るかまたは遅延放出させるために作用する。多様な材料をそのような腸溶層またはコーティング用に使用することができ、そのような材料は多くの重合体状材料、例えばセラック、酢酸セルロース（すなわち、フタル酸酢酸セルロース）、ポリフタル酸酢酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタクリレートおよびメチルアクリレート共重合体などを包含するが、それらに限定されない。フィルムコーティングまたは湿潤造粒により、溶液中の微溶性または不溶性物質（湿潤造粒用には結合剤として作用する）または低融点固体溶融形態（湿潤造粒では活性成分を組み込むことができる）を用いて、持続放出性錠剤を製造することもできる。これらの材料は天然および合成重合体ワックス、水素化された油、脂肪酸およびアルコール（すなわち、蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸金属石鹸のエステル、および造粒、コーティング、捕獲または活性成分の溶解度を別の方法で制限して長期にわたるすなわち持続放出性生成物を与えるために使用できる別の許容可能な材料を包含する。
【０１０９】
本発明の新規組成物を経口的にまたは注射により投与するために組み入れることができる液体形態は水溶液、適当に香味料入りシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油を有する香味料入り乳剤、並びにエリキシル剤および同様な製薬学的腑形剤を包含するが、それらに限定されない。水性懸濁液用に適する懸濁化剤は合成および天然ゴム、例えば、アカシア、寒天、アルギネート（すなわち、アルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、インゲンマメ、ペクチン、トラガカント、およびキサンタンゴム、セルソシック、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにそれらの組み合わせ、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（すなわち、カルボキシポリメチレン）、およびポリエチレングリコール；クレイ、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルガイトまたはセピオライト、並びに他の製薬学的に許容可能な懸濁化剤、例えばレシチン、ゼラチンなどを包含する。適する界面活性剤はナトリウムドクセート（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組み合わせを包含するが、それらに限定されない。適する脱フロキュレーションまたは分散剤は製薬学的等級のレシチンを包含する。適するフロキュレーション剤は簡単な中性電解質（すなわち、塩化ナトリウム、カリウム、塩化物など）、高度に荷電された不溶性重合体およびポリ電解質種、水溶性の２価または３価イオン（すなわち、カルシウム塩、明礬または硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩（これはｐＨ緩衝剤およびフロキュレーション剤として調剤中で一緒に使用することができる）を包含するが、それらに限定されない。適する防腐剤はパラベン（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサル、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロロヘキシジン、フェニルエタノールなどを包含するが、それらに限定されない。液体の製薬学的薬用量形態中で使用できる多くの液体腑形剤があるが、特定の薬用量形態で使用される液体腑形剤の中で使用される液体腑形剤は１種もしくは複数の懸濁化剤と相容性でなければならない。例えば、非極性の液体腑形剤、例えば脂肪エステルおよび油の液体腑形剤は例えば低ＨＬＢ（親水性−親油性均衡）界面活性剤、ステアルアルコニウムヘクトライト、水不溶性樹脂、水不溶性フィルム形成重合体などの如き懸濁化剤と共に最も良く使用される。逆に、極性液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールは例えばそれより高いＨＬＢ界面活性剤、クレイシリケート、ゴム、水溶性セルロシック、水溶性重合体などの如き懸濁化剤と共に最も良く使用される。非経口的投与用には、殺菌性懸濁液および溶液が望ましい。���経口的投与に有用な液体形態は殺菌性溶液、乳液および懸濁液を包含する。静脈内投与が所望される場合には、一般には適当な防腐剤を含有する等張性調剤が使用される。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物は鼻内薬用量形態で適当な鼻内腑形剤を局部的に使用してまたは経皮パッチを介して投与することもでき、それらの組成は当業者に既知である。経皮分配システムの形態で投与するためには、治療薬用量の投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的であるよりむしろ連続的であろう。
【０１１１】
本発明の化合物はリポソーム分配システム、例えば小さい単層胞、大きい単層胞、多層胞など、の形態で投与することもできる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、化合物分子がそれに結合される個別担体としてのモノックローン抗体の使用により分配することもできる。本発明の化合物は標的可能薬品担体としての可溶性重合体と結合させることもできる。そのような重合体はポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含するが、それらに限定されない。さらに、本発明の化合物を薬品の調節放出を行う際に有用なある種の生分解重合体に、例えば、ラクチド（これは乳酸ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを包含する）、グリコリド（グリコール酸を包含する）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、炭酸トリメチレン（１，３−ジオキサン−２−オン）、炭酸トリメチレンのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含する）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのホモ重合体および共重合体（これは２種もしくはそれ以上の化学的に異なる繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋結合されたまたは両親媒性ブロック共重合体並びにそれらの配合物に結合することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は前記組成物および薬用量処方のいずれかでまたはキナーゼ介在障害、特に蛋白質キナーゼまたはグリコゲンシンターゼキナーゼ介在障害の処置がそれを必要とする患者に必要な場合にはいつも当該技術で制定された組成物および薬用量処方により投与することができる。
【０１１４】
本発明の製薬学的組成物の１日薬用量は７０キログラム（ｋｇ）の成人に関して１日当たり約０．７ｍｇ〜約２１，０００ｍｇの広い範囲にわたり、好ましくは７０ｋｇの成人に関して１日当たり約７ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲内で、そしてより好ましくは、成人に対して１日当たり約７ｍｇ〜約２，１００ｍｇの範囲内で、変動しうる。経口投与用には、組成物は好ましくは処置しようとする患者に対して０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を薬用量の症状調節のために含有する錠剤の形態で供給される。治療有効量の薬品は一般には１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量基準で供給される。好ましくは、その範囲は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの体重、そして最も好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの体重である。有利には、本発明の化合物は単一１日薬用量で投与することができ、または合計１日薬用量を１日に２回、３回もしくは４回の分割薬用量で投与することもできる。
【０１１５】
最適な投与薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用される特定の化合物、投与方式、調剤の強度、および疾病症状の進行に応じて変動するであろう。さらに、被験者年齢、体重、食事および投与時期を包含する処置する特定被験者に関連する因子により薬用量を適切な治療基準に調節する必要性が生ずるであろう。
【０１１６】
本明細書、特にスキームおよび実施例、で使用される略語は以下の通りである：
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＢＳＡ＝牛血清アルブミン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ＝エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ｈ＝時間
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｍｉｎ＝分間
ＮＴ＝試験されない
ｒｔ＝室温
ＴＢＡＦ＝フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム
ＴＣＡ＝トリクロロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は以下に記載されそして以下のスキームでより特に示されている一般的合成方法に従い合成することができる。スキームは説明であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されるとみなすべきではない。スキームで使用される種々の出発材料の製造は当業者の技術内で既知である。
【０１１７】
下記のスキームは、本発明の中間体および目標化合物を製造しうる一般的合成方法を記述する。
【０１１８】
本発明の他の代表的化合物は、当業者に既知であるスキーム並びに他の材料、化合物および試薬に従い製造される中間体を用いて合成することができる。
【０１１９】
スキームＡＡでは、７−アザインドール化合物ＡＡ１（場合によりＲ３で置換されていてもよい）を臭化エチルマグネシウムで処置し、引き続き（Ｃ１−２）アルキルクロロオキソ酢酸エステルでアルキル化して化合物ＡＡ２を与えた。化合物ＡＡ２を次に例えば炭酸セシウムまたはカリウムの存在下で例えばＤＭＦの如き双極性非プロトン性溶媒の中で適当なアルキル化剤でアルキル化して化合物ＡＡ３（ここでＲ１は置換されたまたは置換されていないアルキル基であった）を与えた。
【０１２０】
グリオキシル酸エステル化合物ＡＡ３を次に氷浴冷却されている例えばＴＨＦの如き非プロトン性溶媒および例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの如き塩基の中で攪拌されているアセトアミド化合物ＡＡ４（Ｒ（Ｒ２，Ｒ４）で置換されている；ここで「Ｒ」基はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そして好ましくは芳香族、ヘテロ芳香族または部分的不飽和複素環式環系から選択される）と反応させて、目標化合物ＡＡ５を与えた。
【０１２１】
【化７】
2005529918.tif 000013
【０１２２】
或いは、スキームＡＢでは、化合物ＡＡ１を塩基性条件下で適当なアルキル化剤（ここでＲ１は置換されたもしくは置換されていないアルキル基であった）または例えば炭酸セシウムまたはカリウムおよび酸化銅の如き塩基の存在下で例えばＤＭＦの如き双極性非プロトン性溶媒中で適当なアリールもしくはヘテロアリールハライド（ここでＲ１は置換されたもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール基であった）で処置して、化合物ＡＢ１を与えた。例えばジエチルエーテルまたはＤＣＭの如き非プロトン性溶媒中での塩化オキサリルを用いるＡＢ１のアシル化、その後のメタノールまたはナトリウムメトキシドの添加が、化合物ＡＡ３を与えた。
【０１２３】
【化８】
2005529918.tif 000014
【０１２４】
スキームＡＣでは、７−アザインドール化合物ＡＣ１（場合によりＲ３で置換されていてもよい）をハロゲン化されたＲ１基（場合により適当な保護基で保護されていてもよい）と反応させて化合物ＡＣ２を与えた。化合物ＡＣ４上のピロロリニレン部分を次に化合物ＡＣ３を介して合成しそして塩化物または−ＯＳＯ２ＣＦ３（トリフラート）置換された化合物ＡＣ５に転化させた。パラジウム触媒で作用を受ける架橋結合反応を用いて、化合物ＡＣ５を配位子（例えばトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンなど）の存在下で有機金属種（例えば有機錫、有機ホウ素、有機亜鉛、有機珪素、有機銅、有機マグネシウムなど）と反応させて、化合物ＡＡ５を与えた。
【０１２５】
【化９】
2005529918.tif 000015
【０１２６】
具体的合成方法
本発明の代表である具体的化合物は下記の実施例および反応順序により製造され、実施例および反応順序を示す工程図は本発明の理解を助けるために説明用に提示されており、そして特許請求の範囲に示された発明を何ら限定しようとすべきでない。記載された中間体は本発明の別の化合物を製造するためにその後の実施例で使用することもできる。反応のいずれかで得られた収率を最適化するための試みはなされなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における日常的な変更によりそのような収率を高める方法を知っているであろう。
【０１２７】
全ての化学物質は商業用供給業者から得られそしてさらなる精製なしに使用された。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは内部標準としてＭｅ４Ｓｉを有するブルケル（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ３００Ｂ（４００ＭＨｚプロトン）またはブルケルＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計で記録された（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｂｒ＝広い）。ＡＰＣｌ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳはＶＧプラットフォームＩＩ質量分光計で記録され、断らない限りメタンが化学イオン化用に使用された。ＶＧＺＡＢ２−ＳＥ分光計をＦＡＢ方式で使用することにより、正確な質量測定値が得られた。ＴＬＣはワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）２５０−μｍシリカゲルＧＦプレートを用いて行われた。分取ＴＬＣはアナルテク（Ａｎａｌｔｅｃｈ）１０００−μｍシリカゲルＧＦプレートを用いて行われた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムシリカゲル（４０−６３μｍ）を用いて行われそしてカラムクロマトグラフィーは標準的シリカゲルを用いて行われた。ＨＰＬＣ分離は、連続的につながれた３個のウォーターズ・プレプパック（Ｒ）・カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＰａｋ（Ｒ）  Ｃａｒｔｒｉｄｅｓ）（２５×１００ｍｍ、ボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）（Ｒ）Ｃ１８，１５−２０μｍ、１２５Å）で行われ、検出はウォーターズ４８６紫外線検出器で２５４ｎｍで行われた。分析ＨＰＬＣはヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）１１００紫外線検出器で２５４ｎｍで検出しながらスペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ）で行われた。微量分析はロバートソン・マイクロリット・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）により行われた。
【０１２８】
化合物は当該技術で既知の命名転換法に従い命名されるか、または表示された例に関する化合物名のように例えばＡＣＤ／インデックスネーム（ＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ）（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント・インコーポレーテッド（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）、トロント、オンタリオ州）の如き商業的な化学命名ソフトウエアを用いて作成することもできる。
【実施例】
【０１２９】
実施例１
３−（２−クロロフェニル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１）
ジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ、６３ｍＬ）を氷浴中で冷却された化合物１ａ（２０ｇ、０．１５６モル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に滴下した。生じた固体の黄色がかった混合物を６５℃で１時間にわたり攪拌し、次にアセトン−ドライアイス浴で冷却した。クロロオキソ酢酸メチル（４７．６６ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を冷却された混合物に滴下した。混合物を３０分間にわたり攪拌しながら、冷却された温度を保った。混合物をさらに３０分間にわたり０℃で攪拌しながら、温度を０℃まで暖めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を用いて停止し、次に混合物を濾過しそして濾液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしそして飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、７．６４ｇ（２４％）の化合物１ｂを黄色固体状で与えた。化合物１ｂを、さらなる精製なしに、次の段階で直接使用した。
１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.７８（ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.９Ｈｚ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｄｄ，Ｊ＝１.５，４.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.９Ｈｚ，１Ｈ）３.９９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０５（ＭＨ＋）。
【０１３０】
粗製化合物１ｂ（４．０ｇ、１９．６ミリモル）および炭酸セシウム（８．２９８ｇ、２５．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を窒素下で５０℃で１時間にわたり攪拌し、次に（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（４．９６ｇ、１９．６ミリモル）で処理した。攪拌を５０℃で５時間にわたり続けた。反応混合物を次に酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈しそして食塩水（２×１００ｍＬ９で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。この粗製生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：７〜１：４）により精製して、化合物１ｃ（２．１ｇ）を与えた。
１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.６（ｍ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ），４.４６−４.４１（ｔ，２Ｈ），３.９（ｓ，３Ｈ），３.５８−３.５４（ｔ，２Ｈ），２.１２−２.０４（ｍ，２Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），０（ｓ，６Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７７（ＭＨ＋）。
【０１３１】
化合物１ｃ（３２２ｍｇ、０．８５７ミリモル）および化合物１ｄ（１２１ｍｇ、０．７１４ミリモル）の７ｍＬの無水ＴＨＦ中混合物を窒素下で攪拌しそして氷浴中で、２．９ｍＬのＴＨＦ中１Ｎカリウムｔ−ブトキシドで滴々処理しながら、攪拌した。混合物を３０分間にわたり氷浴中で、次に室温でさらに３０分間にわたり、攪拌した。赤色がかった混合物を次に冷却しそして次に２ｍＬの濃ＨＣｌを滴下した。混合物を５分間にわたり攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離ししして飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８：２：０．２〜８５：５：０．５）により分離して、１５０ｍｇ（５５％）の化合物１を黄色固体状で与えた。
１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.２１（ｄｄ，Ｊ＝１.５，４.７Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），７.４８−７.３３（ｍ，４Ｈ），６.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.７，８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８.１Ｈｚ，１Ｈ），４.５（ｄｄ，Ｊ＝２.６，７.１Ｈｚ，２Ｈ），３.４１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），２.０３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ＋）。
【０１３２】
【化１０】
2005529918.tif 000016
【０１３３】
実施例１の工程並びに当業者に既知である適当な試薬および出発物質を用いて、下記のものを包含するがそれらに限定されない本発明の他の化合物を製造できる：
【０１３４】
【表５】
2005529918.tif 000017
【０１３５】
【表６】
2005529918.tif 000018
【０１３６】
実施例２
３−（２−クロロフェニル）−４−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２）
化合物１（４５ｍｇ、０．１１８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にピリジン（４１ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５分間にわたり攪拌しそして次に無水メタンスルホン酸（６５ｍｇ、０．３７ミリモル）を加えそして混合物を５０℃に２時間にわたり加熱した。ＴＬＣおよび質量スペクトルが化合物２ａの生成を示した。粗製生成物に過剰のＴＨＦ中１．０Ｍジメチルアミン溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を５０〜６５℃に一晩加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、そして真空中で蒸発させて、粗製生成物（５０ｍｇ）を与えた。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８：２：０．２〜９５：５：０．５）により分離して、１５ｍｇ（３１％）の化合物２を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.２７（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｍ，１Ｈ），７.４４−７.３３（ｍ，４Ｈ），６.７５−６.７１（ｍ，１Ｈ），６.６２−６.６０（ｍ，１Ｈ），４.４１−４.３８（ｍ，２Ｈ），２.３−２.２８（ｍ，２Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ），２.１２−２.０５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０９（ＭＨ＋）。
【０１３７】
【化１１】
2005529918.tif 000019
【０１３８】
実施例１および２の工程並びに当業者に既知である適当な試薬および出発物質を用いて、下記のものを包含するがそれらに限定されない本発明の他の化合物を製造できる：
【０１３９】
【表７】
2005529918.tif 000020
【０１４０】
実施例３
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物３）
化合物１ｃ（４０６ｍｇ、１．０８ミリモル）および化合物３ａ（１５４ｍｇ、０．８３ミリモル）の６ｍＬの無水ＴＨＦ中混合物を窒素下で攪拌しそして４．２ｍＬのＴＨＦ中１Ｎカリウムｔ−ブトキシドで滴々処理しながら氷浴中で冷却した。混合物を３０分間にわたり氷浴中で、次に室温でさらに３０分間にわたり攪拌した。赤色がかった混合物を次に冷却しそして次に２ｍＬの濃ＨＣｌを滴下した。混合物を５分間にわたり攪拌しそして次に酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、粗製生成物（０．４５ｇ）を与えた。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８：２：０．２〜９５：５：０．５）により分離して、２０３．８ｍｇ（４８％）の化合物３を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.２３（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.４５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄｄ，Ｊ＝４.７，８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.３１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.３４（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ），１.８８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ＋）．分析 Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，７２.５４；Ｈ，４.８２；Ｎ，１０.５８．実測値：Ｃ，７２.２９；Ｈ，４.８８；Ｎ，１０.７０。
【０１４１】
【化１２】
2005529918.tif 000021
【０１４２】
実施例４
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物４）
化合物３（２５ｍｇ、０．０６３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にピリジン（２４．９ｍｇ、０．３１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５分間にわたり攪拌しそして次に無水メタンスルホン酸（４３．９ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えそして混合物を５０℃に２時間にわたり加熱した。ＴＬＣおよび質量スペクトルが化合物４ａの生成を示した。粗製生成物に過剰のＴＨＦ中１．０Ｍジメチルアミン溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を５０〜６５℃に一晩加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、そして真空中で蒸発させて、粗製生成物（５０ｍｇ）を与えた。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８：２：０．２〜９５：５：０．５）により分離して、６ｍｇ（２２％）の化合物４を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄｄ，Ｊ＝１.５，４.７Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｍ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.４１（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｍ，１Ｈ），６.４４（ｄｄ，Ｊ＝４.７，８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），２.２９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ），２.０７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２５（ＭＨ＋）。 
【０１４３】
【化１３】
2005529918.tif 000022
【０１４４】
実施例５
３−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物７）
化合物１ｂ（１．０２ｇ）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物をアルゴン下で５０℃で５分間にわたり攪拌し、次にＥｔｌ（０．７８ｇ、５．０ミリモル）で処理した。反応混合物を５０℃で４０分間にわたり攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、化合物５ａ（０．８０ｇ）を粘着性褐色固体状で与えた。ＥＳ−ＭＳｍ/ｚ２３３（ＭＨ＋）。化合物５ａ（３７２ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中溶液にトリエチルシラン（１．８６ｇ、１６．０ミリモル）を一回で加えた。反応混合物を５５℃で１８時間にわたり攪拌した。揮発分を真空下で除去しそして残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、化合物５ｂ（３１３ｍｇ）を粘着性褐色固体状で与えた。ＥＳ−ＭＳｍ/ｚ２１９（ＭＨ＋）。
【０１４５】
化合物５ｂ（２１８ｍｇ）をＭｅＯＨ中２．０Ｍアンモニア（８ｍＬ）中に含む溶液（圧力管内）を９０℃で７２時間にわたり攪拌した。揮発分を真空下で除去しそして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：４．５：０．５）により精製して、化合物５ｃ（１１０ｍｇ）を淡褐色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８.２２ (ｍ，１Ｈ），８.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（s，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.６５（ｓ，２Ｈ），１.４３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０４（ＭＨ＋）。化合物５ｃ（６０ｍｇ、０．２９５ミリモル）および化合物１ｃ（１５６ｍｇ、０．４１３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物をアルゴン下で攪拌しそしてＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ、１．２ミリモル）で滴々処理しながら氷浴中で冷却した。反応混合物を１時間にわたり氷浴中で、次に室温で１時間にわたり攪拌した。氷浴で冷却された濃色反応混合物に濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で５分間にわたり攪拌しそして次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ水性ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１０にした。溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９３：６：１）により精製して、化合物７（４８ｍｇ、３９％収率）を赤橙色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.２２（ｍ，２Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.６Ｈｚ，１Ｈ），４.５０−４.３７（ｍ，４Ｈ），３.４２（ｍ，２Ｈ），１.９７（ｍ，２Ｈ），１.５３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。
【０１４６】
【化１４】
2005529918.tif 000023
【０１４７】
実施例６
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物８）
化合物１ｃ（１９６．３ｍｇ、０．５２０ミリモル）および化合物６ａ（６６．２５ｍｇ、０．４０ミリモル）の５ｍＬの無水ＴＨＦ中混合物を窒素下で攪拌しそして１．７ｍＬのＴＨＦ中１Ｎカリウムｔ−ブトキシドで滴々処理しながら氷浴中で冷却した。混合物を３０分間にわたり氷浴中で、次に室温でさらに３０分間にわたり攪拌した。赤色がかった混合物を次に冷却しそして次に２ｍＬの濃ＨＣｌを滴下した。混合物を５分間にわたり攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより分離して、化合物８（３５ｍｇ、１４％）をＴＦＡ塩として黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.１９（ｍ，２Ｈ），７.４３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｍ，２Ｈ），６.７７（ｍ，１Ｈ），６.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３８（ ｍ，２Ｈ），３.４０（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８（ＭＨ＋）。
【０１４８】
【化１５】
2005529918.tif 000024
【０１４９】
実施例７
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物９）
化合物１ｃ（２０３．４ｍｇ、０．５４ミリモル）および化合物６ａ（６８．６４ｍｇ、０．４１６ミリモル）の５ｍＬの無水ＴＨＦ中混合物を窒素下で攪拌しそして１．７ｍＬのＴＨＦ中１Ｎカリウムｔ−ブトキシドで滴々処理しながら氷浴中で冷却した。混合物を３０分間にわたり氷浴中で、次に室温でさらに３０分間にわたり攪拌した。赤色がかった混合物を次に冷却しそして次に２ｍＬの濃ＨＣｌを滴下した。混合物を５分間にわたり攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗製生成物をギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離して、化合物９（５０ｍｇ、１９．３％）をＴＦＡ塩として黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８.１９（ｍ，２Ｈ），７.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｍ，２Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｍ，２Ｈ），４.４８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ），２.１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８（ＭＨ＋）．分析 Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４・０.８５ＴＦＡ・０.３７Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５６.６９；Ｈ，４.３２；Ｎ，８.７４；Ｆ，１０.０８；Ｈ２Ｏ，１.３９．実測値：Ｃ，５６.７２；Ｈ，４.３２；Ｎ，９.０４；Ｆ，１０.３１；Ｈ２Ｏ，１.７９。
【０１５０】
【化１６】
2005529918.tif 000025
【０１５１】
実施例８
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル］−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１８）
３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル］−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１９）
この実施例での使用のための化合物１ｃを製造するために、７−アザインドール化合物１ａ（２．３０ｇ、１９．５ミリモル）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＥｔＭｇＢｒ（２１．５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、そして混合物を１時間にわたり加熱して静かに還流させ、そして２０℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（８．０ｍＬ、５８．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させそして−４０℃に冷却し、そして新たに製造されたグリニヤール試薬をカニューレを介してゆっくり導入した。添加が完了した後に、混合物を７０℃に１．５時間にわたり加熱し、そして２０℃に冷却した。それを５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を用いて反応停止し、そして水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて徐々に溶離しながら、精製した。１．４０ｇが回収されそして所望する生成物である化合物１ｂが薄黄色固体（１．０ｇ）状で単離された：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１.８（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.７０（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.４４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），１.４６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物１ｂ（３１８ｍｇ、１．４６ｍｍミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．３０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に８０℃の（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．８５ｇ、７．３０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。それを８０℃で１０分間にわたり攪拌した後に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水（４×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて徐々に溶離しながら、クロマトグラフィーにかけた。所望する生成物である化合物１ｃが白色の結晶性固体（４５７ｍｇ、８０％）状で単離された：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６１（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.４６（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｍ，１Ｈ），４.４３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），４.３８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），３.５７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ），１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），０.００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
化合物８ｂ（ここでｎ＝２）を製造するために、１−Ｈ−４−イミダゾールアセトアミド化合物８ａ（１１５ｍｇ、０．９２ミリモル、チンマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ），Ｓ．Ｃ．、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９９１、４７、２６４９−２６６０に記載されている通りにして製造された）およびＣｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ミリモル）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）と混合し、そして（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３５０ｍｇ、１．３８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。生じた混合物を７０℃に５．５時間にわたり加熱し、そしてそれを次に２０℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそしてセライトを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で濃縮して、化合物８ｂ（ここでｎ＝２）（１００ｍｇ）を粘着性黄色固体状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.３８（ｓ，１Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.５２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４６（ｓ，２Ｈ），１.８７（ｍ，２Ｈ），０.８６（ｓ，９Ｈ），０.００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
化合物８ｂ（ここでｎ＝３）を製造するために、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３０１ｍｇ、１．２６ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を１−Ｈ−４−イミダゾールアセトアミド化合物８ａ（１０５ｍｇ、０．８４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ４（４１１ｍｇ、１．２６ミリモル）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を５時間にわたり加熱還流させ、そしてそれを２０℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそしてセライトを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で濃縮して、化合物８ｂ（ここでｎ＝３）を油（１４９ｍｇ、６３％）状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５１（ｓ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），４.０３（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ），３.８６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５４（ｓ，２Ｈ），０.８９（ｓ，９Ｈ），０.００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
化合物８ｃ（ここでｎ＝３）を製造するために、０℃のＫＯｔ−Ｂｕ（０．２４ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をシュウ酸エステル化合物１ｃ（４８ｍｇ、０．１２ミリモル）およびイミダゾール化合物８ｂ（ここでｎ＝３）（３３ｍｇ、０．１１ミリモル）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１５分間にわたり攪拌した後に、それを２０℃に１時間にわたり暖めた。溶媒を減圧したで除去した後に、残渣をシリカゲル上で、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いて溶離しながら、クロマトグラフィーにかけて、化合物８ｃ（ここでｎ＝３）を橙赤色油状で与え、それをヘキサン中で粉砕して微細な黄色粉末（３２ｍｇ）にした：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.２５（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｓ，１Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６０（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），２.１４（ｍ，２Ｈ），１.９８（ｍ，２Ｈ），０.９２（ｓ，９Ｈ），０.９１（ｓ，９Ｈ），０.０７（ｓ，６Ｈ），０.００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
化合物８ｃ（ここでｎ＝２）を製造するために、０℃のＫＯｔ−Ｂｕ（１．２０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をシュウ酸エステル化合物１ｃ（２３４ｍｇ、０．６０ミリモル）およびイミダゾール化合物８ｂ（ここでｎ＝２）（１５３ｍｇ、０．５４ミリモル）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１０分間にわたり攪拌し、そして次に２０℃に１．５時間にわたり暖めた。それを濃縮しそして生じた残渣をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離しながら、クロマトグラフィーにかけて、所望する生成物である化合物８ｃ（ここでｎ＝２）（１６１ｍｇ）を与え、それを少量のＥｔＯＡｃを含有するヘキサンから結晶化させて赤色片にした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.９３（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｍ，１Ｈ），４.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ２Ｈ），４.１３（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ），３.８３（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ），３.６４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.０３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），０.８１（ｓ，９Ｈ），０.０１（ｓ，６Ｈ），−０.０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
両方の場合、少量の化合物８ｄ（３２ｍｇ、１０％）も反応混合物から橙黄色固体状で単離された：１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３０（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｍ，１Ｈ），４.４６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.１１（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８９（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），３.７０（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.４９（ｓ，１Ｈ），２.１３（ｍ，２Ｈ），０.９１（ｓ，９Ｈ），０.０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
化合物１８を製造するために、２０℃のＴＢＡＦ（０．４０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）に化合物８ｃ（ここでｎ＝３）（８４ｍｇ、０．１４ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０分間にわたり攪拌した後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化させて、化合物１８を橙色固体（５５ｍｇ）状で与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.９（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｓ，１Ｈ），４.６４（ｓ，１Ｈ），４.３９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），４.１０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.３８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），１.９８（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），１.８７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
化合物１９を製造するために、２０℃のＴＢＡＦ（０．３１ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）に化合物８ｃ（ここでｎ＝２）（８６ｍｇ、０．１４ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０℃で２時間にわたり攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離しながら、精製して化合物１９（４８ｍｇ）を与え、それをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化させて橙赤色固体にした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.９６（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ），５.００（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），４.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），４.０８（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ），３.６８（ｑ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ），１.９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
【化１７】
2005529918.tif 000026
【０１６０】
実施例９
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール３−イル］−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１６）
この実施例での使用のための化合物１ｃを製造するために、臭化エチルマグネシウムを０℃の７−アザインドール化合物１ａ（２ｇ、１６．９ミリモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に滴下した。混合物を３０分間にわたり還流させ、２３℃に冷却し、次にカニューレを介して−７８℃のクロロ酢酸エチル（６．２ｍＬ、５５．７７ミリモル）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に１時間にわたり移した。混合物を次に２３℃に暖め、１時間にわたり還流させ、２３℃に冷却しそしてＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いる抽出後に、一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ２Ｏ）により精製し、次に再結晶化させて、１．９ｇの化合物１ｂを白色固体状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８１（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.９Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ−Ｈ＋）。２３℃のオキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸エチルエステル化合物１ｂ（１ｇ、４．６ミリモル）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に炭酸セシウム（７．４６５ｇ、２２．９ミリモル）および（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５．３ｍＬ、５．３ミリモル）を窒素下で加えた。生じた溶液を７０℃に暖めそして１時間にわたり攪拌した。冷却後に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過しそして水（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。生じた濃色油を精製して（Ｓｉ２Ｏ）、化合物１ｃ（０．８２７ｇ）を白色固体状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６５（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），４.４０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），３.６１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），２.１２（ｍ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），１.４３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），０.９１（ｓ，９Ｈ），０.０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
２３℃の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド化合物９ａ（０．２ｇ、１．６ミリモル、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ），Ｒ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３、７５、４０４８に記載されている通りにして製造される）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に炭酸セシウム（０．７８２ｇ、２．４ミリモル）および（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６０８ｇ、２．４ミリモル）を窒素下で加えた。生じた溶液を７０℃に暖めそして５時間にわたり攪拌した。冷却後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過しそして水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。生じた黄色油である化合物９ｂ（０．５ｇ）をさらなる精製なしに使用した：１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７.５０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３.５９（ｓ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.５１（ｓ，２Ｈ），２.０２（ｍ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），０.８９（ｓ，９Ｈ），０.０５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ−Ｈ＋）。０℃の２−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール３−イル］アセトアミド化合物９ｂ（０．１４７ｇ、０．４９３ミリモル）および［−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］オキソ−酢酸エチルエステル化合物１ｃ（０．２１４ｇ、０．５４８ミリモル）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．１ミリモル）を窒素下で滴下した。１５分後に、混合物を自然に２３℃に暖めた。部分的濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．１５ｇの化合物９ｃを黄色油状で与えた：１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２８（ｍ，２Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），４.４５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），４.１３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.６９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.４９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），２.１４（ｍ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），１.８３（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），０.９１（ｓ，９Ｈ），０.８８（ｓ，９Ｈ），０.０６（ｓ，６Ｈ），０.０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
化合物１６を製造するために、フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（０．３０３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．３０３ミリモル）を窒素下で２３℃の３−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［１−［３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロール−２，５−ジオン化合物９ｃ（０．０６ｇ、０．０９６ミリモル）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に滴下した。２時間後に、混合物を濃縮しそして粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．０３８ｇの化合物１６を黄色油状で与えた：１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.３１（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８，４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４.１６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），３.４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２.１１（ｍ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），１.８６（ｍ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
【化１８】
2005529918.tif 000027
【０１６４】
実施例１０
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１７）
０℃のＫＣＮ（５．４６ｇ、８３．９ミリモル）の水溶液（２０ｍＬ）にＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−クロロメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール化合物１０ａ（２．３ｇ、９．３２ミリモル、カニア（Ｋａｎｉａ），Ｓ．Ｌ．、ＰＣＴ国際出願２００１、ＵＳ１８２６３に記載された通りにして製造される）を滴下した。添加が完了したら、混合物を２３℃で４時間にわたり攪拌した。溶液を濾過しそして沈殿を９５％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を次に濃縮して少量としそして水（２０ｍＬ）を加えた。ＣＨＣｌ３（４×５０ｍＬ）を用いる水層の抽出後に、一緒にした有機層を濃縮して、濃色油を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．８１３ｇ（４０％）の化合物１０ｂを薄色油状として与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６.９５（ｓ，２Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），３.８９（ｓ，２Ｈ），３.４５（ｂｒｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），０.８７（ｂｒｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），−０.０６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６５】
０℃の［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトニトリル（０．８１３ｇ、３．４ミリモル）化合物１０ｂのＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．７ミリモル）を一回で加え、引き続きＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、５．１ミリモル）を滴下した。５分後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えそして混合物を濾過し、濃縮しそしてＤＭＳＯを窒素流により除去した。生成物である化合物１０ｃ（０．６４８ｇ）が次にＥｔ２Ｏからの再結晶化により薄色結晶状で得られた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７.１８（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），３.７７（ｓ，２Ｈ），３.５３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），０.８９（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），−０.０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ＋）。０℃の２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド化合物１０ｃ（０．１２６ｇ、０．４９３ミリモル）およびオキソ−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸エチルエステル化合物１ｃ（実施例９の工程に従い製造される；ここでアルキル基はエチルから選択される）（０．２１４ｇ、０．５４８ミリモル）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．１ミリモル）を窒素下で滴下した。１５分後に、混合物を自然に２３℃に暖めそして３０分間にわたり攪拌した。粗製生成物を次に部分的に濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．０６ｇの化合物１０ｄを黄色油状として与えた：１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５１（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｍ，１Ｈ），６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８，４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.５７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），５.２１（ｓ，２Ｈ），４.５０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），３.４４（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），２.１５（ｍ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），０.９７（ｓ，９Ｈ），０.７９（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），０.１２（ｓ，６Ｈ），−０.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
０℃の３−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロール−２，５−ジオン化合物１０ｄ（０．０４８ｇ、０．０８２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１０分後に、トルエン（５ｍＬ）を加えそして混合物を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．００４ｇの化合物１２ａを黄色油（化合物１２ａの同定に関しては実施例１２参照）並びに化合物１２ａおよび化合物１７の混合物を与えた。２３℃の化合物１２ａおよび化合物１７の混合物（０．０３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２０時間後に、トルエン（５ｍＬ）を加えそして混合物を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．００８ｇの化合物１７を黄色固体状で与えた：１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.４０（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｍ，２Ｈ），７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ），４.４８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），２.１０（ｍ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
【化１９】
2005529918.tif 000028
【０１６８】
実施例１１
中間体化合物１１ｅおよび１１ｆ
０℃の（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−酢酸エチルエステル化合物１１ａ（０．１ｇ、０．６５ミリモル；ジョーンズ，Ｒ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、７６、５６５１に記載されている通りにして製造される）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に水素化ナトリウム（０．０３４ｇ、６０％分散液、０．８４ミリモル）を窒素下で加えた。３０分後に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．１２５ｍＬ、０．７ミリモル）を加えた。水（４ｍＬ）を２時間後に加えそしてＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出しそして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物である化合物１１ｂ（０．０７ｇ）がさらなる精製なしに油状で得られた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７.８７（ｓ，１Ｈ），５.５４（ｓ，２Ｈ），４.２２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.９９（ｓ，２Ｈ），３.５８（ｂｒｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），０.９１（ｂｒｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），０.００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ−Ｈ＋）。化合物１１ｂ（０．０７ｇ、０．２３４ミリモル）のアンモニア（２ｍＬ、メタノール中２Ｍ）中溶液を２３℃で７日間にわたり攪拌した。溶媒を次に真空下で除去して、０．０６ｇ（９５％）の化合物１１ｃを薄色油状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７.８１（ｓ，１Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ），６.３５（ｓ，１Ｈ），５.４９（ｓ，２Ｈ），３.８２（ｓ，２Ｈ），３.５４（ｂｒｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），０.８５（ｂｒｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），−０.０７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６９】
０℃のオキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸エチルエステル化合物１ｂ（実施例９の工程に従い製造される；ここでアルキル基はエチルから選択される）（０．５ｇ、２．２９ミリモル）および塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．７６４ｇ、４．５８ミリモル）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（０．１１ｇ、６０％分散液、４．５８ミリモル）を窒素下で加えた。２４時間後に、水（４ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出しそして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、生成物である化合物１１ｄ（０．２２４ｇ、３０％）を油状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６５（ｄｄ、Ｊ＝７.９，１.７Ｈｚ，１Ｈ），８.６１（ｓ，１Ｈ），８.４１（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.７１（ｓ，２Ｈ），４.４０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.６０（ｂｒｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），１.４１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），０.９１（ｂｒｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），−０.０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７０】
０℃の２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］アセトアミド化合物１１ｃ（０．０３ｇ、０．１１６ミリモル）およびオキソ−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸エチルエステル化合物１１ｄ（０．０４ｇ、０．１１６ミリモル）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．２３２ミリモル）を窒素下で滴下した。１５分後に、混合物を自然に２３℃に暖めそして１時間にわたり攪拌した。濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えそして溶液を５分間にわたり攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次に有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、０．０１７ｇの化合物１１ｅを黄色固体状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.１３（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.８０（ｓ，２Ｈ），３.６８（ｂｒｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），０.９６（ｂｒｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），−０.０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７１】
０℃の２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］アセトアミド化合物１１ｃ（０．０３ｇ、０．１１６ミリモル）およびオキソ−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸エチルエステル化合物１１ｄ（０．０４ｇ、０．１１６ミリモル）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．２３２ミリモル）を窒素下で滴下した。１５分後に、混合物を自然に２３℃に暖めそして１時間にわたり攪拌した。シリカゲル（１ｇ）を加えそして溶液を５分間にわたり攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えそして混合物を濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、次に再結晶化させて、０．０１４ｇ（５０％）の化合物１１ｆを黄色固体状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５４（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.６，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.０６（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｓ，１Ｈ），６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７２（ｓ，２Ｈ），５.４９（ｓ，２Ｈ），３.６２（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），３.５８（ｂｒｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），０.９５（ｂｒｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），０.７５（ｂｒｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），−０.０４（ｓ，９Ｈ），−０.０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１７２】
Ｒ１およびＲ２位置でアルキル化された化合物を与えるためにその使用のために記載された反応において化合物１０ｄ、９ｃまたは８ｃ用の中間体化合物１１ｅおよび中間体化合物１１ｆを置換することにより、本発明の他の化合物が得られうる。
【０１７３】
【化２０】
2005529918.tif 000029
【０１７４】
実施例１２
中間体化合物１２ａ
実施例１０の方法により製造された粗製生成物である化合物１２ａをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して黄色油（０．００４ｇ）状とした：１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.５０（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８，４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｄｄ，Ｊ＝８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），４.４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３.５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），２.０９（ｍ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），０.６７（ｂｒｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），−０.１５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
Ｒ２位置でアルキル化された化合物を与えるためにその使用のために記載された反応において化合物１０ｄ、９ｃまたは８ｃ用の中間体化合物１２ａを置換することにより、本発明の他の化合物が得られうる。
【０１７６】
【化２１】
2005529918.tif 000030
【０１７７】
実施例１３
３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２０）
７−アザインドール化合物１ａ（２．３６ｇ、２０ミリモル）および２−ブロモナフタレン（４．１４ｇ、２０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させそして炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ミリモル）およびＣｕＯ（３００ｍｇ、３．６ミリモル）を加えそして反応物をアルゴン下で２４時間にわたり還流させた。反応物を室温に冷却しそしてＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離しそして水層を再びＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ溶液を水（５０ｍＬ）で３回、食塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で蒸発させて褐色油（３．９２ｇ）とした。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：６）を通して精製して、白色固体である化合物１３ａ（２．１５ｇ、４４％）を与えた。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のインドール化合物１３ａ（０．９８ｇ、４．０ミリモル）を氷浴冷却しながら塩化オキサリル（０．５２ｇ、４．１ミリモル）で処理しそして次に周囲温度で１６時間にわたり攪拌した。反応物を０℃に冷却しそしてジイソプロピルエチルアミン−ＤＩＰＥＡ（０．５２ｇ、４．０ミリモル）を加えそして反応物を周囲温度で１６時間にわたり攪拌した。再び、反応物を０℃に冷却しそして塩化オキサリル（１２５ｍｇ、１．０ミリモル）を加えそして反応物を周囲温度で２４時間にわたり攪拌した。溶液を−６５℃に冷却しそしてメタノール（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．５８ｇ、１０．０ミリモル）をゆっくり加え、そして反応物を自然に室温にし、そして１．５時間にわたり攪拌した。反応物を真空中で蒸発させて固体とし、それをクロロホルム（５０ｍＬ）と共に３０分間にわたり粉砕し、濾過しそして濾液を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）そして真空中で蒸発させて褐色固体化合物１３ｂ（１．０ｇ）とし、それは出発物質（２０％）およびＤＩＰＥＡで汚染されていた。１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ４.００（ｓ，３Ｈ），７.３８（ｍ，１Ｈ），７.５８（ｍ，２Ｈ），７.９５（ｍ，４Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｍ，１Ｈ），８.７９（ｍ，１Ｈ），８.８９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ＋）。
【０１７８】
イミダゾール酸化合物１３ｃ（５．２８ｇ、３０ミリモル）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中にアルゴン下で溶解させそしてＨＯＢＴ（４．４５ｇ、３３ミリモル）およびＤＣＣ（６．５１ｇ、３２ミリモル）を加えそして反応物を周囲温度で１時間にわたり攪拌した。水酸化アンモニウム（２８％、２．７ｇ、４４ミリモル）を５分間にわたり加えそして反応物を次に周囲温度で１６時間にわたり攪拌した。白色固体を濾過しそして濾液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈しそして再び濾過した。ＤＣＭ溶液を５％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で４回抽出し、一緒にした水溶液を塩化ナトリウム（１９０ｇ）で処理しそして酢酸エチル（３００ｍＬ）で６回抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で蒸発させて固体（６．２５ｇ）とし、それをジエチルエーテル（１００ｍＬ）と共に粉砕しそして濾過して、白色固体化合物１３ｄ（３．５２ｇ、６７％）を与えた。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のアミド化合物１３ｄ（２．６２ｇ、１５ミリモル）を塩化３−ジメチルアミノプロピル塩酸塩（２．６１ｇ、１６．５ミリモル）と一緒にしそして９５％水素化ナトリウム（０．８０ｇ、３１．５ミリモル）を次の２０分間にわたり一部分ずつ加えながら氷浴冷却した。反応物を周囲温度で１０分間にわたり攪拌しそして次に油浴中に５５℃で３時間にわたり入れた。室温に冷却した後に、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈しそして０．３Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で、水（１００ｍＬ）で２回、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）そして真空中で蒸発させて、第一収量の淡黄色固体（２．５０ｇ）とした。水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回再抽出しそしてＤＣＭを食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）そして真空中で蒸発させて、第二収量（１．６３ｇ）を与えた。これらの２つの収量を一緒にしそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：９：１の比のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、白色固体化合物１３ｅ（２．６３ｇ、６４％）を与えた。
【０１７９】
エステル化合物１３ｂ（２３１ｍｇ、０．７０ミリモル）およびアミド化合物１３ｅ（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中でアルゴン下で一緒にしそしてＴＨＦ中１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を攪拌しながら次の２分間にわたり加えながら氷浴冷却した。２時間にわたり０℃で攪拌した後に、反応を１２Ｍ  ＨＣｌ（０．８０ｍＬ、９．６ミリモル）のゆっくりした添加により停止し、１５分間攪拌しそして次にクロロホルムおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配させた。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で蒸発させて片状の固体とし、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：８：２のＥＡ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して片状黄色固体化合物２０（７０ｍｇ、２６％）を与えた。これをクロロホルム中２０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の中に溶解させそしてジエチルエーテル（０．３０ｍＬ、０．３０ミリモル）中１Ｎ  ＨＣｌを加え、溶液を真空中で蒸発させてＨＣｌ塩とし、それを水（１０ｍＬ）中に溶解させ、冷凍しそして凍結乾燥して橙色のふわふわした固体とした。１Ｈ NMＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２.３５（ｍ，２Ｈ），２.８６（ｓ，６Ｈ），３.２９（ｍ，２Ｈ），４.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），６.９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８，８.０Ｈｚ），７.０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５，７.７Ｈｚ），７.１６（ｍ，１Ｈ），７.５（ｍ，５Ｈ），８.１５（ｍ，６Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４１（ＭＨ＋）。
【０１８０】
【化２２】
2005529918.tif 000031
【０１８１】
実施例１３の工程並びに当業者に既知である適当な試薬および出発物質を用いて、下記のものを包含するがそれらに限定されない本発明の他の化合物を製造できる：
【０１８２】
【表８】
2005529918.tif 000032
【０１８３】
実施例１４
３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２２）
炭酸セシウム（５３．４８ｇ、１６４．１５ミリモル）および（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３８．１４ｍＬ、１６４．１５ミリモル）を（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル化合物１４ａ（８．６ｇ、５４．７ミリモル、ロビソン（Ｒｏｂｉｓｏｎ）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８、１９５６、１２４７−１２４９に記載されている通りにして製造される）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に加えそして生じた混合物を９０℃で攪拌した。１時間後に、反応混合物を自然に２３℃に冷却し、次にセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈しそして水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１４ｂ（１６．４６５ｇ、９２％）を薄色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３６（ｄｄ，Ｊ＝４.５，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｓ，１Ｈ），７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.３８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｓ，２Ｈ），３.６０（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ），０.９３（ｓ，９Ｈ），０.０５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４６ミリモル）を０℃の化合物１４ｂ（１．６ｇ、４．９ミリモル）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中溶液に加え、引き続きＨ２Ｏ２（０．８４ｍＬ、７．３８ミリモル、Ｈ２Ｏ中３０％溶液）を滴下した。生じた溶液を５分間にわたり攪拌しそしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１４ｃ（１．４３ｇ、８５％）を薄色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.２１（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｓ，１Ｈ），７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.９Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６１（ｍ，４Ｈ），２.０３（ｍ，２Ｈ），０.９（ｓ，９Ｈ），０.０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．９９ミリモル）を窒素下で０℃の化合物１４ｃ（０．１７３ｇ、０．４９ミリモル）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に滴下した。混合物を１時間にわたり攪拌し、濃縮しそして次にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１４ｄ（０．１４ｇ、７０％）を赤色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.７８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.００（ｍ，２Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），−０.０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。水素化ナトリウム（０．１０５ｇ、６０％分散液、４．３８ミリモル）を窒素下で０℃の化合物１４ｄ（０．８ｇ、１．９９ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。３０分後に、反応物を２３℃に暖めそして１．５時間にわたり攪拌し、次に０℃に再冷却した。ヨードメタン（１．３５ｍＬ、２．１９ミリモル）を加えそして混合物を３時間にわたり２３℃で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注いだ後に、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出しそして一緒にした有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、生成物である化合物１４ｅ（０．７７ｇ、９２％）を赤色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.４，４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.４０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.６１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.０４（ｓ，３Ｈ），２.０７（ｍ，２Ｈ），０.８９（ｓ，９Ｈ），０.０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６２ミリモル）を−７８℃の化合物１４ｅ（０．７７ｇ、１．８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に窒素下で加え、引き続き（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（無水トリフルオロメタンスルホン酸）（０．４６７ｍＬ、２．７８ミリモル）を滴下した。１時間後に、ＣＨ２Ｃｌ２を除去しそしてＥｔＯＡｃを加えた。混合物を次に水（４×２０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、中間体（０．５ｇ、５４％）を赤色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４２（ｄｄ，Ｊ＝４.５，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.６３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ），０.８９（ｓ，９Ｈ），０.０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ＋）。トランス−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸化合物１４ｆ（０．０１５ｇ、０．０９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ、０．００９ミリモル）およびＫＦ（０．０１７ｇ、０．３ミリモル）を２３℃の赤色油である中間体（０．０５ｇ、０．０９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に加えた。窒素雰囲気を次に導入しそしてトリシクロヘキシルホスフィン（５０μＬのＴＨＦ中３．８ｍｇ、０．０１４ミリモル）を滴下した。３０分後に、エーテル（５ｍＬ）を加えそして混合物をセライトを通して濾過しそして濃縮して、化合物１４ｇ（０．０４６ｇ、９６％）を黄色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３８（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｍ，１Ｈ），７.０３（ｍ，３Ｈ），４.４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３.６９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），２.１５（ｍ，２Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），０.０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
水酸化カリウム（１０Ｎ，０．２５ｍＬ、２．５ミリモル）を２３℃の化合物１４ｇ（０．０４５ｇ、０．０９ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を２０分間にわたり攪拌し、水（５ｍＬ）を加えそして混合物を２滴の濃ＨＣｌで酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）を用いる抽出後に、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。生じた黄色油である化合物１４ｈ（０．０３８ｇ、７７％）をさらなる精製なしに使用した。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.７，５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，２Ｈ），７.０９（ｍ，３Ｈ），４.５３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６６（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.１３（ｍ，２Ｈ），０.８８（ｓ，９Ｈ），０.０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のヘキサメチルジシラジン（０．１４６ｍＬ、０．６５ミリモル）を２３℃の化合物１４ｈ（０．０３３ｇ、０．０６５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を８０℃に暖めそして６時間にわたり攪拌し、次に２３℃に冷却した。混合物を精製して（ＳｉＯ２）、化合物１４ｉ（０．０２０ｇ、６３％）を黄色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４１（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.１５（ｍ，２Ｈ），０.８８（ｓ，９Ｈ），０.０５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ＋）。ＴＢＡＦ（０．０５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．０５ミリモル）を０℃の化合物１４ｉ（０．０２ｇ、０．０４１ミリモル）のＴＨＦ中溶液に窒素下で滴下した。１５分後に、混合物を自然に２３℃に暖めそして１８時間にわたり攪拌した。粗製生成物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物２２（０．０１５ｇ、９２％）を黄色油状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３９（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.９Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｍ，３Ｈ），４.５５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.４８（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
【化２３】
2005529918.tif 000033
【０１８８】
実施例１５
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２３）
炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．７ミリモル）を０℃の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル化合物１４ａ（７．７５ｇ、４９．４ミリモル、ロビソン、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８、１９５６、１２４７−１２４９に記載されている通りにして製造される）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に加え、引き続き過酸化水素（８．４ｍＬ、７４ミリモル、Ｈ２Ｏ中３０％溶液）を滴下した。生じた溶液を１０分間にわたり攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えそして反応混合物を次に濾過しそして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、引き続きＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を冷却した。生じた沈殿を濾別して、化合物１５ａ（７．２１２ｇ、８４％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１.４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８.１９（ｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７.２９（ｓ，１Ｈ），７.０６（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３.５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋Ｈ＋）。炭酸セシウム（０．４５ｇ、１．３７ミリモル）および（３−ブロモ−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（０．１９ｇ、０．５ミリモル）を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトアミド化合物１５ａ（０．０８ｇ、０．４６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加えそして生じた混合物を７０℃で攪拌した。６時間後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそして水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１５ｂ（０．１３２ｇ、６０％）を透明な油状で与えた。１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.６，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.６，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｍ，４Ｈ），７.３８（ｍ，６Ｈ），７.０５（ｍ，２Ｈ），４.４２（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.６４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），３.６２（ｓ，２Ｈ），２.０９（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６９ｍＬ、０．６９ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃の２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−アセトアミド化合物１５ｂ（０．１３ｇ、０．３５ミリモル）およびシュウ酸ジオキサリル（０．１０１ｇ、０．６９ミリモル）のＴＭＦ（２ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。２０分後に、反応混合物を濃縮しそして粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１５ｃ（０．１１７ｇ、８０％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.４４（ｓ，１Ｈ），８.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２０（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｍ，４Ｈ），７.４１（ｍ，６Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.２（ｍ，２Ｈ），１.０７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ＋）。塩化オキサリル（０．０１５ｍＬ、０．１８ミリモル）を一回で２３℃の３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−ヒドロキシ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｃ（０．０３ｇ、０．０６ミリモル）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。１時間後に、反応混合物を濃縮しそして粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１５ｄ（０．０２３ｇ、７３％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０.１４（ｓ，１Ｈ），８.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.４（ｄｄ，Ｊ＝４.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｍ，４Ｈ），７.４１（ｍ，６Ｈ），７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.６Ｈｚ，１Ｈ），４.６７（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.２４（ｍ，２Ｈ），１.０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
トリブチル−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−スタナン化合物１５ｅ（０．０５１ｍＬ、０．１３ミリモル）を２３℃の３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（０．０５４ｇ、０．１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００７ｇ、０．０１ミリモル）および塩化リチウム（０．０１３ｇ、０．３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応混合物を１００℃に加熱しそして１８時間にわたり攪拌した。２３℃に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、飽和ＫＦ（１×１０ｍＬ）および食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１５ｆ（０．０２７ｇ、４６％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３４（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，４Ｈ），７.３８（ｍ，６Ｈ），７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.７８（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ），４.５２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８３（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.２９（ｍ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ），１.８６（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、０．０７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｆ（０．０２７ｇ、０．０４６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物２３（０．０１１ｇ、７０％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７.１８（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ），５.８７（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｍ，１Ｈ），４.５１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ），３.４３（ｍ，２Ｈ），２.３１（ｍ，２Ｈ），２.０４（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
【化２４】
2005529918.tif 000034
【０１９２】
実施例１５の工程並びに当業者に既知である適当な試薬および出発物質を用いて、下記のものを包含するがそれらに限定されない本発明の他の化合物を製造できる：
【０１９３】
【表９】
2005529918.tif 000035
【０１９４】
実施例１６
４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−［３，３’−ビ−１Ｈ−ピロール］−２，５−ジオン（化合物２４）
１−（トリイソプロピル）ピロール−３−ボロン酸（０．０５３ｍＬ、０．２ミリモル）を２３℃の３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（０．０５４ｇ、０．０１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびフッ化カリウム（２０ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。混合物を２３℃で１８時間にわたり攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１６ａ（０．０４４ｇ、６０％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，４Ｈ），７.３６（ｍ，７Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.３，４.９Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｍ，１Ｈ），６.３７（ｍ，１Ｈ），４.５３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.２（ｍ，２Ｈ），１.３７（ｓｅｐ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ），１.０９（ｓ，９Ｈ），１.０５（ｓ，９Ｈ），１.０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
ＴＢＡＦ（０．１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．１２ミリモル）を３−ベンゾフラン−２−イル−４−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ピロール−２，５−ジオン化合物１６ａ（０．０４４ｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物２４（０．０１７ｇ、８４％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１０.４７（ｓ，１Ｈ），９.５７（ｓ，１Ｈ），８.３（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９（ｓ，１Ｈ），７.５６（ｍ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｍ，１Ｈ），６.２２（ｍ，１Ｈ），４.５５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），４.０２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.５６（ｑ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
【化２５】
2005529918.tif 000036
【０１９７】
実施例１７
３−（２−ベンゾフラニル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２５）
２−ベンゾフランボロン酸（０．０３２ｍＬ、０．２ミリモル）を２３℃の３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（０．０５４ｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびフッ化カリウム（２０ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応混合物を２３℃で１８時間にわたり攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１７ａ（０．０４０ｇ、６４％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.３４（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ），８.２６（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｍ，１Ｈ），７.６８（ｍ，６Ｈ），７.４０（ｍ，６Ｈ），７.２９（ｍ，２Ｈ），７.１６（ｍ，１Ｈ），７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.６９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.３（ｍ，２Ｈ），１.０６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．１ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を３−ベンゾフラン−２−イル−４−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ピロール−２，５−ジオン化合物１７ａ（０．０４ｇ、０．０６４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物２５（０．０２２ｇ、８９％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１.３１（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｍ，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｍ，３Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
【化２６】
2005529918.tif 000037
【０２００】
実施例１８
３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２６）
炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ミリモル）およびヨードメタン（０．５１ｇ、３．６ミリモル）を２３℃の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド化合物９ａ（０．４５ｇ、３．６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。混合物を７０℃に暖めそして３時間にわたり攪拌した。冷却後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過しそして水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮して、第一粗製生成物（０．４６ｇ）を白色固体状で与えた。クロマトグラフィーにより、第一粗製生成物は２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドおよび２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドの２：１混合物であることが示された。
【０２０１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６ｍＬ、６．６ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃の第一粗製生成物および化合物１ｃ（１．３６ｇ、３．４７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。２３℃に暖めた後に、反応物を２時間にわたり攪拌し、次に濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、第二粗製生成物（０．４６ｇ）を黄色固体状で与え、それを次に再結晶化させて（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、化合物１８ａ（０．３６ｇ）を与えた。１Ｈ NMＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３２（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｓ，１Ｈ），７.０９（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.６Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），２.１５（ｍ，２Ｈ），０.９２（ｓ，９Ｈ），０.０７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
ＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３ミリモル）を２３℃の３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン化合物１８ａ（０．３５ｇ、０．７５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそして粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して黄色固体（０．２６ｇ、９８％）とした。粗製生成物を次に再結晶化させて（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）、化合物２６（０．２１８ｇ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１.０５（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１.９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
【化２７】
2005529918.tif 000038
【０２０４】
実施例１９
３−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イル−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２８）
ジベンゾチオフェン−４−ボロン酸（０．０４６ｇ、０．２ミリモル）を２３℃の３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（０．０５４ｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびフッ化カリウム（２０ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応混合物を２３℃で１８時間にわたり攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物１９ａ（０．０３９ｇ、５６％）を黄色固体状で与えた：１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２３（ｍ，２Ｈ），８.１（ｍ，２Ｈ），７.６３（ｍ，７Ｈ），７.４０（ｍ，８Ｈ），６.５３（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｍ，２Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），２.０９（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
ＴＢＡＦ（０．８５ｍＬ，０．０８５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピロール−２，５−ジオン化合物１９ａ（０．０３９ｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物２８（０．０１７ｇ、６７％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２５（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｄｄ，Ｊ＝６.８.３，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｍ，３Ｈ），７.３９（ｍ，２Ｈ），６.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.４２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.４９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），２.０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
【化２８】
2005529918.tif 000039
【０２０７】
実施例２０
３−（４−ジベンゾフラニル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２９）
ジベンゾフラン−４−ボロン酸（０．０４２ｇ、０．２ミリモル）を２３℃の３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（０．０５４ｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびフッ化カリウム（２０ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応混合物を２３℃で１８時間にわたり攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過しそして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物２０ａ（０．０３２ｇ、４８％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２２（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄｄ，Ｊ＝４.０，２.３Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｍ，２Ｈ），７.６８（ｍ，４Ｈ），７.６１（ｄｄ，Ｊ＝５.６，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｍ，７Ｈ），７.２４（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），６.４９（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），２.１（ｍ，２Ｈ），１.１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
ＴＢＡＦ（０．７ｍＬ、０．０６ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピロール−２，５−ジオン化合物２０ａ（０．０３ｇ、０．０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物２９（０．０１３ｇ、７１％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.２８（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３，４.５，１.５Ｈｚ，２Ｈ），７.７４（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｍ，１Ｈ），７.３２（ｍ，２Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），６.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４９（ｍ，２Ｈ），２.０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
【化２９】
2005529918.tif 000040
【０２１０】
実施例２１
［３−［３−［２，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］−カルバミン酸２−メチルプロピルエステル（化合物３４）
粗製化合物１ｂ（１．３ｇ、６．４ミリモル）、２１ａ（２．２９ｇ、９．６ミリモル）および炭酸セシウム（２．０９ｇ、６．４ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を窒素で６８℃で６時間にわたり攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を次に酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈しそして食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、１．５ｇの粗製生成物２１ｂを与えた。
【０２１１】
化合物２１ｂ（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）および化合物６ａ（６３ｍｇ、０．３８ミリモル）の６ｍＬの無水ＴＨＦ中混合物を窒素下で攪拌しそして１．９ｍＬのＴＨＦ中１Ｎカリウムｔ−ブトキシドで滴々処理しながら氷浴中で冷却した。混合物を３０分間にわたり氷浴中で、次に室温でさらに３０分間にわたり攪拌した。赤色がかった混合物を次に冷却しそして次に２ｍＬの濃ＨＣｌを滴下した。混合物を５分間にわたり攪拌しそして次に酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして飽和ＮａＨＣＯ４および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して粗製油を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８：２：０．２〜９５：５：０．５）により分離して、７８ｍｇ（４３％）の化合物３４を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.２３（ｍ，１Ｈ），８.１２（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｍ，１Ｈ），６.８６（ｍ，１Ｈ），６.７２（ｍ，２Ｈ），５.４１（ｍ，１Ｈ），４.４１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ＋）。
【０２１２】
【化３０】
2005529918.tif 000041
【０２１３】
実施例２１の工程並びに当業者に既知である適当な試薬および出発物質を用いて、下記のものを包含するがそれらに限定されない本発明の他の化合物を製造できる：
【０２１４】
【表１０】
2005529918.tif 000042
【０２１５】
実施例２２
３−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物３８）
ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ溶液を化合物３４に加えた。混合物を室温で一晩、もはや出発物質がなくなるまで、攪拌した。溶媒を蒸発させそしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８：２：０．２〜９５：５：０．５）により精製して、１００ｍｇ（８４％）の化合物３８を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.２１（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），６.８５（ｍ，１Ｈ），６.６９（ｍ，２Ｈ），４.４５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.３３（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７７（ＭＨ＋）。
【０２１６】
【化３１】
2005529918.tif 000043
【０２１７】
実施例２３
Ｎ−［３−［３−［２，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］−スルファミド（化合物３９）
化合物３８（５０ｍｇ、０．１３３ミリモル）のジオキサン中混合物に大過剰のスルファミドを加えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９：１：０．１〜９７：３：０．３）により精製して、１０ｍｇ（１７％）の化合物３９を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８.１７（ｍ，２Ｈ），７.４２（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｍ，２Ｈ），６.７５（ｍ，２Ｈ），４.４５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），２.１３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ＋）。
【０２１８】
【化３２】
2005529918.tif 000044
【０２１９】
実施例２４
４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１’Ｈ−［３，３’］ビピロリル−２，５−ジオン（化合物４０）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のボロン酸誘導体（０．２ミリモル）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４０ａ（３８ｍｇ、５３％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４９（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.９８（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｍ，４Ｈ），７.３９（ｍ，６Ｈ），７.００（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｍ，２Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.６９（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），２.１７（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｓ，９Ｈ），ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
４０ａ（３８ｍｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４０（１６ｍｇ、６７％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.４８（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.４９（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｍ，２Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），２.１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
【化３３】
2005529918.tif 000045
【０２２２】
実施例２５
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジン−５−イル−ピロール−２，５−ジオン（化合物４１）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のボロン酸誘導体（０．２ミリモル）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４１ａ（２９ｍｇ、４５％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.１９（ｓ，１Ｈ），８.８３（ｓ，２Ｈ），８.３０（ｄ，Ｊ＝４.７６Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，５Ｈ），７.３６（ｍ，５Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.５７Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝８.０５Ｈｚ，１Ｈ），４.５５（ｍ，２Ｈ），３.６８（ｍ，２Ｈ），２.１７（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
４１ａ（２９ｍｇ、０．０５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４１（１１ｍｇ、６４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９.１１（ｓ，１Ｈ），８.８６（ｓ，２Ｈ），８.２９（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｍ，２Ｈ），４.５８（ｍ，２Ｈ），３.５５（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２２４】
【化３４】
2005529918.tif 000046
【０２２５】
実施例２６
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−キノリン−８−イル−ピロール−２，５−ジオン（化合物４２）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のボロン酸誘導体（０．２ミリモル）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４２ａ（３７．５ｍｇ、５９％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７２（ｄｄ、Ｊ＝４.１４，１.７０Ｈｚ，１Ｈ），８.１６（ｍ，２Ｈ），８.０７（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.２９，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｍ，５Ｈ），７.５４（ｍ，１Ｈ），７.３６（ｍ，７Ｈ），６.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），４.４８（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
４２ａ（３７．５ｍｇ、０．０５９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４２（２０ｍｇ、８５％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.６９（ｄｄ、Ｊ＝３.９６，１.７０Ｈｚ，１Ｈ），８.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.４８，１.７０Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｍ，２Ｈ），７.７８（ｄｄ，Ｊ＝６.９７，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，７.３５Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.４８，４.１４Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｍ，２Ｈ），４.４４（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｍ，２Ｈ），１.９９（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
【化３５】
2005529918.tif 000047
【０２２８】
実施例２７
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物４３）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のボロン酸誘導体（０．２ミリモル）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４３ａ（４０ｍｇ、６１％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.７０Ｈｚ，１Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝４.７１Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｍ，７Ｈ），７.３８（ｍ，９Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），２.１８（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
４３ａ（４０ｍｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４３（１６ｍｇ、６６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.３９（ｍ，２Ｈ），８.３２（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｍ，１Ｈ），７.３９（ｍ，２Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５９（ｍ，２Ｈ），３.５８（ｍ，２Ｈ），２.１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
【化３６】
2005529918.tif 000048
【０２３１】
実施例２８
３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物４４）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のボロン酸誘導体（０．２ミリモル）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４４ａ（９ｍｇ、１５％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８.３２（ｄ，Ｊ＝３.１１Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｍ，４Ｈ），７.５８（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｍ，６Ｈ），６.９９（ｍ，２Ｈ），４.５９（ｍ，２Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ），１.０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
４４ａ（９ｍｇ、０．０１５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４４（３．５ｍｇ、６４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.５７，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），８.２４（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，１.６５Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｍ，２Ｈ），３.５３（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ），２.０８（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２３３】
【化３７】
2005529918.tif 000049
【０２３４】
実施例２９
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物４５）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４５ａ（３０ｍｇ、５０％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８.３２（ｄ，Ｊ＝４.７１Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｍ，５Ｈ），７.６５（ｄｄ，Ｊ＝５.０９，２.０７Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｍ，７Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.３９（ｍ，１Ｈ），４.５２（ｍ，２Ｈ），３.４４（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ），１.０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
４５ａ（３８ｍｇ、０．０６３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４５（３ｍｇ、１３％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｄｄ，Ｊ＝６.７８，２.２６Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄｄ，Ｊ＝５.０９，２.０７Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄｄ，Ｊ＝６.７８，５.０９Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｍ，２Ｈ），３.４４（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
【化３８】
2005529918.tif 000050
【０２３７】
実施例３０
４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−［３，３’］ビピロリル−２，５−ジオン（化合物４６）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４６ａ（３５ｍｇ、６０％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３４（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｍ，４Ｈ），７.３５（ｍ，９Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.４３（ｍ，１Ｈ），６.１２（ｍ，１Ｈ），４.５３（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｍ，１Ｈ），３.７２（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｓ，３Ｈ），２.１８（ｍ，２Ｈ），１.０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
４６ａ（３５ｍｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４６（１５ｍｇ、７１％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９.５４（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.７０Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｍ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｍ，１Ｈ），６.１１（ｄｄ，Ｊ＝２.８３，１.７０Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
【化３９】
2005529918.tif 000051
【０２４０】
実施例３１
４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１’−メチル−１’Ｈ−［３，３’］ビピロリル−２，５−ジオン（化合物４７）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４７ａ（４７ｍｇ、７２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.９５（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，２Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｄｄ，Ｊ＝４.５２，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｍ，６Ｈ），７.３８（ｍ，４Ｈ），６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ），１.０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
４７ａ（４７ｍｇ、０．０８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４７（１８ｍｇ、６４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９.０１（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｍ，１Ｈ），８.４２（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｄｄ，Ｊ＝４.３９，１.８３Ｈｚ．１Ｈ），６.９４（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
【化４０】
2005529918.tif 000052
【０２４３】
実施例３２
１’−ベンジル−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１’Ｈ−［３，３’］ビピロリル−２，５−ジオン（化合物４８）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４８ａ（４０ｍｇ、６０％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２９（ｄ，Ｊ＝４.５７Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｍ，４Ｈ），７.３７（ｍ，１２Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，４.５７Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｍ，１Ｈ），６.２７（ｍ，１Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），４.５６（ｍ,２Ｈ），３.７２（ｍ，２Ｈ），２.１７（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
４８ａ（４０ｍｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４８（１６ｍｇ、６４％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２８（ｄ，Ｊ＝４.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｍ，３Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝６.５９Ｈｚ，２Ｈ），６.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｍ，１Ｈ），６.２５（ｍ，１Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），４.５１（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
【化４１】
2005529918.tif 000053
【０２４６】
実施例３３
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（２−フェニル−オキサゾール−５−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物４９）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４９ａ（４５ｍｇ、６３％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３６（ｄｄ，Ｊ＝４.５２，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｓ，１Ｈ），８.０１（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｍ，４Ｈ），７.５３（ｍ，２Ｈ），７.３６（ｍ，１１Ｈ），６.９５（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.６４（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｍ，２Ｈ），２.２２（ｍ，２Ｈ），１.０６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
４９ａ（４５ｍｇ、０．０６９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物４９（２１ｍｇ、７４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.３７（ｄｄ，Ｊ＝４.７６，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），７.９８（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｍ，３Ｈ），７.３７（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，４.５７Ｈｚ，１Ｈ），４.６５（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｍ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
【化４２】
2005529918.tif 000054
【０２４９】
実施例３４
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール２−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物５０）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５０ａ（６３ｍｇ、９３％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３０（ｍ，２Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，４Ｈ），７.３７（ｍ，６Ｈ），７.２２（ｄｄ，Ｊ＝７.５４，６.０３Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.４３（ｓ，１Ｈ），４.５４（ｍ，２Ｈ），４.０２（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），２.１７（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
５０ａ（６３ｍｇ、０．１０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５０（３６ｍｇ、９３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.２９（ｍ，２Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.４８Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），４.５０（ｍ，２Ｈ），４.０４（ｍ，２Ｈ），３.５１（ｍ，２Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ），２.６１（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
【化４３】
2005529918.tif 000055
【０２５２】
実施例３５
３−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物５１）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５９ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５１ａ（４１ｍｇ、６３％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３４（ｄｄ，Ｊ＝４.５７，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，４Ｈ），７.３８（ｍ，８Ｈ），７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），４.５１（ｍ，２Ｈ），４.１２（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｍ，２Ｈ），２.１４（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
５１ａ（４１ｍｇ、０．０６９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５１（１９ｍｇ、７７％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３２（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ），７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.９０Ｈｚ，１Ｈ），４.４９（ｍ，２Ｈ），４.１４（ｍ，２Ｈ），３.８９（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
【化４４】
2005529918.tif 000056
【０２５５】
実施例３６
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物５２）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５２ａ（１８ｍｇ、３１％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３２（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｍ，１Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｍ，５Ｈ），７.３９（ｍ，８Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｍ，２Ｈ），３.６７（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｓ，３Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ），１.１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
５２ａ（１８ｍｇ、０．３１４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５２（１１ｍｇ、１００％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.３８（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｍ，１Ｈ），８.０７（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｓ，１Ｈ），６.９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），４.５６（ｍ，２Ｈ），３.５１（ｍ，５Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
【化４５】
2005529918.tif 000057
【０２５８】
実施例３７
３−フラン−２−イル−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物５３）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５３ａ（４２ｍｇ、７３％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｍ，４Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｍ，７Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄｄ，Ｊ＝３.５８，１.８８Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｍ，２Ｈ），３.７７（ｍ，２Ｈ），２.１８（ｍ，２Ｈ），１.０７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
５３ａ（４１ｍｇ、０．０７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５３（２１ｍｇ、８７％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），７.５７（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝１.１３Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｄｄ，Ｊ＝３.５８，１.７０Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｍ，２Ｈ），３.５０（ｍ，２Ｈ），２.０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
【化４６】
2005529918.tif 000058
【０２６１】
実施例３８
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物５４）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５４ａ（５３ｍｇ、７６％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３９（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，４Ｈ），７.３７（ｍ，６Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），４.５３（ｍ，２Ｈ），４.００（ｍ，２Ｈ），３.７６（ｍ，２Ｈ），２.８２（ｍ，２Ｈ），２.１７（ｍ，２Ｈ），１.９９（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ），１.０７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
５４ａ（５３ｍｇ、０．０８４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５４（３１ｍｇ、９４％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），４.５０（ｍ，２Ｈ），４.００（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｍ，２Ｈ），２.８５（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｍ，４Ｈ），１.８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
【化４７】
2005529918.tif 000059
【０２６４】
実施例３９
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−チアゾール−２−イル−ピロール−２，５−ジオン（化合物５５）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（５４ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５５ａ（６．５ｍｇ、１１％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６９（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｍ，４Ｈ），７.３６（ｍ，９Ｈ），７.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｍ，２Ｈ），３.７３（ｍ，２Ｈ），２.１８（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
５５ａ（５．４ｍｇ、０．００９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５５（２．６ｍｇ、８０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｍ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１（ｄｄ，Ｊ＝８.１，４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｍ，１Ｈ），３.６１（ｍ，２Ｈ），２.１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
【化４８】
2005529918.tif 000060
【０２６７】
実施例４０
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジン−２−イル−ピロール−２，５−ジオン（化合物５６）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（６０ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５６ａ（４５ｍｇ、７０％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８３（ｍ，２Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｄｄ，Ｊ＝４.５２，１.１３Ｈｚ，１Ｈ），８.１６（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，４Ｈ），７.３８（ｍ，６Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），６.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，３.３９Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｍ，２Ｈ），３.７７（ｍ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
５６ａ（４５ｍｇ、０．０７７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５６（２８ｍｇ、１００％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.８５（ｄ，Ｊ＝４.９４Ｈｚ，２Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝４.０３Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｍ，１Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝７.８７Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｍ，２Ｈ），３.５６（ｍ，２Ｈ），２.０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２６９】
【化４９】
2005529918.tif 000061
【０２７０】
実施例４１
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物５７）
アミド１５ａ（０．５ｇ、２．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（３当量）および臭化３−フェニル−プロピル（１．５当量）を加えた。反応物を７０℃に２時間加熱した。冷却後に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈しそしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、５７ａ（０．４１２ｇ、４９％）を白色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３６（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｍ，６Ｈ），７.１０（ｍ，１Ｈ），４.３２（ｍ，２Ｈ），３.７０（ｓ，２Ｈ），２.６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
０℃の５７ａ（０．４１２ｇ、１．３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に（ＣＯ２Ｅｔ）２（２当量）を加え、そして次にｔＢｕＯＫ（２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。生じた赤色溶液を１５分間にわたり攪拌し、次に濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。生成物５７ｂ（０．３９３ｇ、８１％）が黄色固体状で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９.１１（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｍ，１Ｈ），８.１０（ｍ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），６.８８（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｍ，２Ｈ），２.４５（ｍ，２Ｈ），２.０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２７２】
５７ｂ（０．３９３ｇ、１．０５ミリモル）のＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中溶液に０℃の（ＣＯＣｌ）２（３当量）を１回で加えた。出発物質が消えるまで（〜１時間）反応をＴＬＣにより追跡し、次にＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして水で洗浄し、乾燥し、濃縮しそしてシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物５７ｃ（０．３７２ｇ、８９％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｍ，７Ｈ），４.４１（ｍ，２Ｈ），２.７０（ｍ，２Ｈ），２.３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
５７ｃ（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５７（６ｍｇ、１６％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｓ，１Ｈ），７.３１（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，４Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.４１（ｍ，２Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.４３（ｓ，３Ｈ），２.６９（ｍ，２Ｈ），２.２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
【化５０】
2005529918.tif 000062
【０２７５】
実施例４２
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジン−５−イル−ピロール−２，５−ジオン（化合物５８）
５７ｃ（３０ｍｇ、０．０８３ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のボロン酸誘導体（２当量）およびＫＦ（３当量）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５８（１３ｍｇ、３６％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.２０（ｓ，１Ｈ），８.８９（ｓ，２Ｈ），８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.１６（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｍ，６Ｈ），６.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），４.４２（ｍ，２Ｈ），２.７３（ｍ，２Ｈ），２.３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
【化５１】
2005529918.tif 000063
【０２７７】
実施例４３
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−４−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物５９）
５７ｃ（３０ｍｇ、０．０８３ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物５９（３２ｍｇ、８９％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３２（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｍ，６Ｈ），６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｓ，１Ｈ），４.３８（ｍ，２Ｈ），４.０３（ｍ，２Ｈ），２.９３（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｍ，２Ｈ），２.３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
【化５２】
2005529918.tif 000064
【０２７９】
実施例４４
３−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピラジン−２−イル）−４−ピロール−２，５−ジオン（化合物６０）
５７ｃ（３０ｍｇ、０．０８３ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６０（２０ｍｇ、５９％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.０１（ｄ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，１Ｈ），８.５５（ｍ，２Ｈ），８.３０（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.２６（ｍ，５Ｈ），６.８５（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），４.３９（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｍ，２Ｈ），２.３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
【化５３】
2005529918.tif 000065
【０２８１】
実施例４５
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物６１）
５７ｃ（３０ｍｇ、０．０８３ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６１（２９ｍｇ、８５％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３９（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｍ，６Ｈ），５.８２（ｍ，１Ｈ），４.３８（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｍ，２Ｈ），２.７１（ｍ，２Ｈ），２.２９（ｍ，４Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
【化５４】
2005529918.tif 000066
【０２８３】
実施例４６
４−｛３−［４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−ブチロニトリル（化合物６２）
アミド１５ａ（０．２５ｇ、１．４３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（３当量）および臭化３−シアノ−プロピル（１．５当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間加熱した。冷却後に、溶液をセライトを通して濾過しそして次に濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、６２ａ（０．１４６ｇ、４２％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｓ，２Ｈ），２.３８（ｍ，２Ｈ），２.２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
０℃の６２ａ（０．１４６ｇ、０．６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に（ＣＯ２Ｅｔ）２（２当量）を加え、そして次にｔＢｕＯＫ（２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。１時間にわたり攪拌した後に、溶液を濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。生成物６２ｂ（０．１３１ｇ、７３％）が黄色固体状で得られた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，１.６５Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝４.７６，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.０６（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），４.３８（ｍ，２Ｈ），２.４３（ｍ，２Ｈ），２.２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
６２ｂ（０．１３１ｇ、０．４４ミリモル）のＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中溶液に（ＣＯＣｌ）２（３当量）を室温で滴下した。出発物質が消えるまで反応をＴＬＣにより追跡した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えそして水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、生成物６２ｃ（０．１０７ｇ、７７％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.３９（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ）７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｍ，２Ｈ），２.５１（ｍ，２Ｈ），２.２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
６２ｃ（３０ｍｇ、０．０９５ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６２（１７ｍｇ、４３％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４６（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.０７（ｓ，１Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），２.３６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
【化５５】
2005529918.tif 000067
【０２８８】
実施例４７
４−［３−（２，５−ジオキソ−４−ピラジン−２−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ブチロニトリル（化合物６３）
６２ｃ（３０ｍｇ、０．０９４ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６３（２３ｍｇ、６８％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.０４（ｓ，１Ｈ），８.５７（ｓ，２Ｈ），８.３０（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，４.３９Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｄ，Ｊ＝７.８７Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｍ，２Ｈ），２.４４（ｍ，２Ｈ），２.３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８９】
【化５６】
2005529918.tif 000068
【０２９０】
実施例４８
４−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−ブチロニトリル（化合物６４）
６２ｃ（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６４（２３ｍｇ、３３％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３１（ｍ，２Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ），７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝２.３８Ｈｚ，１Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.４４（ｍ，２Ｈ），２.３６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
【化５７】
2005529918.tif 000069
【０２９２】
実施例４９
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−４−［１−（３−フェノキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物６５）
アミド１５ａ（０．２５ｇ、１．４４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（３当量）および臭化３−フェノキシル−プロピル（１．５当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間加熱した。冷却後に、溶液をセライトを通して濾過しそして次に濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、６５ａ（０．１２ｇ、２７％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.５７，１.２８Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，１.２８Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｍ，２Ｈ），７.１６（ｓ，１Ｈ），７.０８（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，４.５７Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｍ，１Ｈ），６.８６（ｍ，２Ｈ），４.４９（ｍ，２Ｈ），３.９２（ｍ，２Ｈ），３.６４（ｓ，２Ｈ），２.３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
０℃の６５ａ（０．１２ｇ、０．３９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に（ＣＯ２Ｅｔ）２（２当量）を加え、そして次にｔＢｕＯＫ（２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。１時間にわたり攪拌した後に、溶液を濃縮しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物６５ｂ（７４ｍｇ、５３％）が黄色固体状で得られた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｍ，１Ｈ），８.４１（ｍ，１Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｍ，４Ｈ），７.２１（ｍ，１Ｈ），６.８６（ｍ，２Ｈ），４.６２（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｍ，２Ｈ），２.４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
６５ｂ（７４ｍｇ、０．２ミリモル）のＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中溶液に（ＣＯＣｌ）２（３当量）を室温で滴下した。出発物質が消えるまで反応をＴＬＣにより追跡した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えそして水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、生成物６５ｃ（６１ｍｇ、７８％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３９（ｄｄ，Ｊ＝４.９０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，４Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.９０Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.８６（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｍ，２Ｈ），２.３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
６５ｃ（３０ｍｇ、０．０７９ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６５（１２ｍｇ、３４％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３２（ｍ，２Ｈ），７.４９（ｓ，１Ｈ），７.２６（ｍ，３Ｈ），６.９４（ｍ，４Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），４.５９（ｍ，２Ｈ），４.０５（ｍ，４Ｈ），２.９２（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｍ，２Ｈ），２.４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
【化５８】
2005529918.tif 000070
【０２９７】
実施例５０
３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物６６）
炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ミリモル）およびヨードメタン（０．５１ｇ、３．６ミリモル）を２３℃の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド化合物９ａ（０．４５ｇ、３．６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。混合物を７０℃に暖めそして３時間にわたり攪拌した。冷却後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過しそして水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮して、第一の粗製生成物（０．４６ｇ）を白色固体状で与えた。クロマトグラフィーにより、第一粗製生成物は２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドおよび２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドの２：１混合物であることが示された。
【０２９８】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６ｍＬ、６．６ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃の第一の粗製生成物および化合物１ｃ（１．３６ｇ、３．４７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。２３℃に暖めた後に、反応物を２時間にわたり攪拌し、次に濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、第二の粗製生成物（０．４６ｇ）を黄色固体状で与え、それを次に再結晶化させて（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、化合物６６ａを与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７２（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｄｄ，Ｊ＝４.７６，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.５７Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，１.４６Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝１.８３Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｍ，２Ｈ），３.６１（ｍ，２Ｈ），３.４７（ｓ，３Ｈ），２.０７（ｍ，２Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），０.００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
ＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３ミリモル）を２３℃の６６ａ（９２ｍｇ、０．２０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそして粗製生成物を次に再結晶化させて（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）、化合物６６（６４ｍｇ、９１％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２８（ｍ，２Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝１.８８Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.４８，５.０９Ｈｚ，１Ｈ），６.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝１.７０Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｍ，２Ｈ），４.１３（ｍ，１Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），３.４３（ｍ，２Ｈ），２.０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
【化５９】
2005529918.tif 000071
【０３０１】
実施例５１
３−フラン−３−イル−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物６７）
ボロン酸誘導体（０．０３２ｍＬ、０．２ミリモル）を２３℃の３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（０．０５４ｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびフッ化カリウム（２０ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応混合物を２３℃で１８時間にわたり攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６７ａ（４０ｍｇ、６８％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３６（ｄ，Ｊ＝３.２０，１.３２Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，Ｈ），７.６３（ｍ，４Ｈ），７.３６（ｍ，８Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.３２（ｄ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｍ，２Ｈ），３.７２（ｍ，２Ｈ），２.１９（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
６７ａ（３９ｍｇ、０．０６４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６７（２０ｍｇ、８７％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８.３４（ｄ，Ｊ＝４.５２，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.１６（ｍ，１Ｈ），８.０１（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｍ，Ｈ），７.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄｄ，Ｊ＝２.０７，０.７５Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｍ，２Ｈ），３.５９（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
【化６０】
2005529918.tif 000072
【０３０４】
実施例５２
５−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物６８）
４０（１４ｍｇ、０．０３４ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に室温でＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２当量）を加えそして混合物を６０℃で１８０分間にわたり攪拌した。濃縮および真空乾燥後に、６８が黄色固体状で得られた（１０ｍｇ、７７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１.４０（ｄ，Ｊ＝５.６５Ｈｚ，１Ｈ），１１.１３（ｓ，１Ｈ），１１.０６（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝３.９６Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１１.８７，８.２９Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.４０（ｍ，２Ｈ），３.３９（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
【化６１】
2005529918.tif 000073
【０３０６】
実施例５３
３−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（化合物６９）
アミド１５ａ（１２５ｍｇ、０．５８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（３当量）および臭化２−シアノ−エチル（１．５当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間加熱した。冷却後に、溶液をセライトを通して濾過しそして次に濃縮しそして粗製生成物を次の段階に送った。
【０３０７】
０℃の上記粗製生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に（ＣＯ２Ｅｔ）２（２当量）を加え、そして次にｔＢｕＯＫ（２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。１時間にわたり攪拌した後に、溶液を濃縮しそして粗製生成物を次の段階に送った。
【０３０８】
上記中間体のＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中溶液に（ＣＯＣｌ）２（３当量）を室温で滴下した。出発物質が消えるまで反応をＴＬＣにより追跡した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えそして水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮しそして粗製生成物を次の段階に送った。
【０３０９】
上記中間体およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物６９（２０ｍｇ、４段階の合計収率に関して１０％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.３７（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.９１，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），４.６９（ｍ，２Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３１０】
【化６２】
2005529918.tif 000074
【０３１１】
実施例５４
３−ブチル−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物７０）
３−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−ピロール−２，５−ジオン化合物１５ｄ（０．９６ｇ、１．７７ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に２３℃のボロン酸誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次にセライトを通して濾過しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物７０ａ（０．３ｇ、３０％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３８（ｄｄ，Ｊ＝３.２９，０.９１Ｈｚ，１Ｈ），８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，１.１０Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），７.３９（ｍ，１Ｈ），７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，４.５７Ｈｚ，１Ｈ），４.５５（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｍ，２Ｈ），２.６２（ｍ，２Ｈ），２.１４（ｓ，２Ｈ），１.６０（ｍ，２Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），１.０９（ｓ，９Ｈ），０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
７０ａ（５０ｍｇ、０．０８８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５当量）を窒素下で滴下した。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物７０（２０ｍｇ、６９％）を橙色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３５（ｄ，Ｊ＝４.５７Ｈｚ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.０５，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），４.５１（ｍ，２Ｈ），３.４７（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｍ，２Ｈ），２.０４（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｍ，２Ｈ），１.３７（ｍ，２Ｈ），０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
【化６３】
2005529918.tif 000075
【０３１４】
実施例５５
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物７１）
アミド１５ａ（０．２５ｇ、１．４２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（３当量）および臭化２−メトキシ−エチル（１．５当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間加熱した。冷却後に、溶液をセライトを通して濾過しそして次に濃縮しそして粗製生成物を次の段階に送った。
【０３１５】
０℃の上記粗製生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に（ＣＯ２Ｅｔ）２（２当量）を加え、そして次にｔＢｕＯＫ（２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。１時間にわたり攪拌した後に、溶液を濃縮しそして粗製生成物を次の段階に送った。
【０３１６】
上記中間体のＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中溶液に（ＣＯＣｌ）２（３当量）を室温で滴下した。出発物質が消えるまで反応をＴＬＣにより追跡した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えそして水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物７１ａ（０．２ｇ、３段階に関する合計収率４６％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.４１（ｄｄ，Ｊ＝４.７１，１.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，４.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
７１ａ（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物７１（８ｍｇ、３０％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８.５０（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄｄ，Ｊ＝４.５７，０.９１Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.８７，１.１０Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.０５，４.７６Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｍ，２Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），３.４５（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
【化６４】
2005529918.tif 000076
【０３１９】
実施例５６
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物７２）
ＥｔＭｇＢｒ溶液（２６．６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）をアルゴン下で良く攪拌された７−アザインドール（９ｇ、７６ミリモル）の乾燥トルエン（２７０ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。１時間後に、ジクロロマレイミド（４．５ｇ、３８ミリモル）のトルエン（２４０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。１５分後に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加えそして反応混合物を５０℃に２４時間にわたり加熱した。加水分解をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液によりｐＨ７まで行った。ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）を用いる抽出後に、一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。化合物７２ａをメタノールから沈殿させ、濾過し、メタノールで洗浄しそして真空中で乾燥した。化合物７２ａが橙色固体（２．１２ｇ、２１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.７１（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｍ，２Ｈ），８.２１（ｓ，２Ｈ），７.２１（ｍ，１Ｈ），２.９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
７２ａ（１２５ｍｇ、０．４７８ミリモル）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液にＮａＨ（１当量、油中６０％分散液）をＮ２下で加えた。１０分間にわたり攪拌した後に、臭化物（３当量）を加えそして反応混合物を室温で２０分間にわたり攪拌した。水を加えそして溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２ｂ（１２７ｍｇ、７６％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.４４（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），７.３２−７.２８（ｍ，５Ｈ），７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ），５.５８（ｓ，２Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
化合物７２ｂ（５１ｍｇ、０．１４５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、有機錫化合物（１．５当量）およびＰ（ｔＢｕ）３（０．６当量）を無水ＴＨＦおよびＤＭＦ（容量により１０：１）中で混合した。混合物を管内に密封しそして３５０秒間にわたり２００℃でマイクロ波処理した。濃縮後に、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２ｃ（４７ｍｇ、７１％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４９（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.３２−７.２９（ｍ，５Ｈ），７.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９３−６.８９（ｍ，１Ｈ），５.５５（ｓ，２Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
７２ｃ（４７ｍｇ、０．１ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＫＯＨ水溶液（１０Ｎ、〜７０当量）を加えそして反応物を２時間にわたり攪拌した。水（５ｍＬ）を加えそして混合物を１０％クエン酸で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いる抽出（３回）後に、有機層を乾燥しそして濃縮して、粗製生成物（４６ｍｇ）を与えた。
【０３２３】
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（４６ｍｇ）に０．８ｍＬのＭｅＯＨ中のＨＭＤＳ（１０当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間にわたり加熱し、次にゆっくり冷却した。濃縮後に、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２（１２ｍｇ、２段階に関して２６％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｓ，１Ｈ），７.３３−７.２９（ｍ，５Ｈ），７.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９４−６.９０（ｍ，１Ｈ），５.５６（ｓ，２Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
【化６５】
2005529918.tif 000077
【０３２５】
実施例５７
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物７３）
７２ａ（２５０ｍｇ、０．９６ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液にＮａＨ（５当量、油中６０％分散液）をＮ２下で加えた。１０分間攪拌した後に、臭化物（２当量）を加えそして反応混合物を７０℃に９０分間にわたり加熱した。水（１５ｍＬ）を２０℃で加え、引き続きＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した（３回）。有機層を一緒にし、乾燥しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７３ａ（３７ｍｇ、１１％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.２６−７.２０（ｍ，３Ｈ），７.１４−７.０６（ｍ，３Ｈ），４.６２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
化合物７３ａ（３８ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、有機錫化合物（１．５当量）およびＰ（ｔＢｕ）３（０．６当量）を無水ＴＨＦおよびＤＭＦ（容量により１０：１）中で混合した。混合物を管内に密封しそして３５０秒間にわたり２００℃でマイクロ波処理した。濃縮後に、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７３ｂ（２７ｍｇ、５５％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４６（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.３１−７.２３（ｍ，３Ｈ），７.１８−７.１５（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９１−６.８７（ｍ，１Ｈ），４.６２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），４.０７（ｓ，３Ｈ），３.４４（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
７３ｂ（２７ｍｇ、０．０５８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＫＯＨ水溶液（１０Ｎ、〜７０当量）を加えそして反応物を２時間にわたり攪拌した。水（５ｍＬ）を加えそして混合物を１０％クエン酸で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いる抽出（３回）後に、有機層を乾燥しそして濃縮して、粗製生成物（２３ｍｇ）を与えた。
【０３２８】
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（２３ｍｇ）に０．８ｍＬのＭｅＯＨ中のＨＭＤＳ（１０当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間にわたり加熱し、次にゆっくり冷却した。溶媒を除去しそして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７３（９．２ｍｇ、２段階に関して３５％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５２（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｓ，１Ｈ），７.２８−７.２３（ｍ，３Ｈ），７.１４−７.１２（ｍ，２Ｈ），６.９９−６.９５（ｍ，２Ｈ），４.６４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.４１（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
【化６６】
2005529918.tif 000078
【０３３０】
実施例５８
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−［１−（３−チオフェン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物７４）
７２ａ（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（４当量）をＮ２下で加えた。反応混合物は赤色になった。１０分間攪拌した後に、臭化物（２当量）を加えそして反応混合物を７０℃に３時間にわたり加熱した。水を２０℃で加えそして溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を一緒にし、乾燥しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７４ａ（２５ｍｇ、３４％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１６（ｓ，１Ｈ），７.２２−７.２０（ｍ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝５.１，１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｍ，１Ｈ），６.８４（ｓ，１Ｈ），４.４４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１６（ｓ，３Ｈ），２.９１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），２.３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
化合物７４ａ（３９ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、有機錫化合物（１．５当量）およびＰ（ｔＢｕ）３（０．６当量）を無水ＴＨＦおよびＤＭＦ（容量により１０：１）中で混合した。混合物を管内に密封しそして３５０秒間にわたり２００℃でマイクロ波処理した。冷却および濃縮後に、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７４ｂ（２８ｍｇ、５７％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４９（ｓ，１Ｈ），８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），７.１８−７.１３（ｍ，１Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.１，１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｍ，１Ｈ），６.８４（ｓ，１Ｈ），４.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.４４（ｓ，３Ｈ），３.１７（ｓ，３Ｈ），２.８９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），２.３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
７４ｂ（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＫＯＨ水溶液（１０Ｎ、〜７０当量）を加えそして反応物を２時間にわたり攪拌した。水（５ｍＬ）を加えそして混合物を１０％クエン酸で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いる抽出（３回）後に、有機層を乾燥しそして濃縮して、粗製生成物（２４ｍｇ）を与えた。
【０３３３】
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（２４ｍｇ）に０．８ｍＬのＭｅＯＨ中のＨＭＤＳ（１０当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間にわたり加熱し、次にゆっくり冷却した。溶媒を除去しそして残渣をフラッシュカラムにより精製して、７４（６ｍｇ、２段階に関して２５％）を与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５２（ｓ，１Ｈ），８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｓ，１Ｈ），７.１８−７.１６（ｍ，１Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），４.４４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.０６（ｓ，３Ｈ），３.４６（ｓ，３Ｈ），２.９１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），２.３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
【化６７】
2005529918.tif 000079
【０３３５】
実施例５９
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−｛１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物７５）
７２ａ（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（４当量）をＮ２下で加えた。反応混合物は赤色になった。１０分間攪拌した後に、臭化物（２当量）を加えそして反応混合物を７０℃に３時間にわたり加熱した。水を２０℃で加えそして溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を一緒にしそして乾燥した。濃縮後に、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５ａ（２６ｍｇ、３４％）を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.４０（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），７.２４−７.２０（ｍ，１Ｈ），６.９８−６.９５（ｍ，２Ｈ），６.９４−６.９０（ｍ，２Ｈ），４.７７（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），４.３３（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
化合物７５ａ（５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、有機錫化合物（１．５当量）およびＰ（ｔＢｕ）３（０．６当量）を無水ＴＨＦおよびＤＭＦ（容量により１０：１）中で混合した。混合物を管内に密封しそして３５０秒間にわたり２００℃でマイクロ波処理した。濃縮後に、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋生成物７５ｂ（２０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２４（ｓ，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９９−６.９０（ｍ，３Ｈ），６.８６−６.８２（ｍ，２Ｈ），４.７７（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ），４.３５（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.３８（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
７５ｂ（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＫＯＨ水溶液（１０Ｎ、〜７０当量）を加えそして反応物を２時間にわたり攪拌した。水（５ｍＬ）を加えそして混合物を１０％クエン酸で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いる抽出（３回）後に、有機層を乾燥しそして濃縮して、粗製生成物（１９ｍｇ）を与えた。
【０３３８】
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（１９ｍｇ）に０．８ｍＬのＭｅＯＨ中のＨＭＤＳ（１０当量）を加えた。反応物を８０℃に２時間にわたり加熱し、次にゆっくり冷却した。溶媒を除去しそして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物７５（５ｍｇ、２段階に関して２６％）を得た。１Ｈ NMＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５１（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２４（ｓ，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９６−６.９３（ｍ，３Ｈ），６.８７−６.８３（ｍ，２Ｈ），４.７７（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ），４.３６（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.３８（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
【化６８】
2005529918.tif 000080
【０３４０】
実施例６０
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−［１−（３−フェノキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物７６）
６５ｃ（３０ｍｇ、０．０７９ミリモル）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に２３℃のスタナン誘導体（２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり還流させた。冷却時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ、ＫＦ、食塩水で洗浄しそして乾燥した。濃縮後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、化合物７６（９ｍｇ、２３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
【化６９】
2005529918.tif 000081
【０３４２】
実施例６１
Ｎ−［３−［３−［２，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］−アセトアミド（化合物７７）
化合物３８（ＴＦＡ塩）（５７７．８ｍｇ、０．９５ミリモル）のピリジン中混合物を０℃に冷却し、それに塩化アセチル（９０ｍｇ、１．１４ミリモル）を滴下した。混合物を０℃で１０分間にわたり、そして次に室温で１時間にわたり攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて停止し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、粗製生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９：１：０．１〜９７：３：０．３）により精製して、１３４ｍｇの化合物７７を黄色固体状で与えた。化合物７７はそのメシレート塩に転化された。１Ｈ NMＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８.３４（ｍ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｍ，１Ｈ），７.３９（ｍ，１Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｍ，３Ｈ），４.４４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），３.２２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ），１.９６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）。
【０３４３】
【化７０】
2005529918.tif 000082
【０３４４】
実施例６２
Ｎ−［３−［３−［２，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］−ホルムアミド（化合物７８）
化合物３８（４８．３ｍｇ、０．１２８ミリモル）のＤＭＦ中混合物に過剰の蟻酸ブチルを加えた。混合物を８０℃に５時間加熱した。溶媒を蒸発させそして残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、粗製物７８を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９：１：０．１〜９７：３：０．３）により精製して、３１ｍｇの化合物７８を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.２７（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｄｄ，Ｊ＝１.７，４.５Ｈｚ，１Ｈ），８.１２（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｍ，２Ｈ），４.４３（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ），３.３８（ｓ，３Ｈ），３.１６（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１２.２Ｈｚ，２Ｈ），２.１０（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１２.３Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ＋）。
【０３４５】
【化７１】
2005529918.tif 000083
【０３４６】
実施例６３
Ｎ−［３−［３−［２，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］−ホルムアミド（化合物７９）
化合物３８（２１．１ｍｇ、０．０５６ミリモル）のＴＨＦ中混合物にピリジン（１３．３ｍｇ、０．１６８ミリモル）および無水メタンスルホン酸（１９．６ｍｇ、０．１１３ミリモル）を加えた。混合物を５０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させそして残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、粗製物７９を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９：１：０．１〜９７：３：０．３）により精製して、１１．５ｍｇの化合物７９を黄色固体状で与えた。１Ｈ NMＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８.１７（ｍ，１Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.７６（ｍ，２Ｈ），４.４４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.０８（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｓ，３Ｈ），２.１２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（ＭＨ＋）。
【０３４７】
【化７２】
2005529918.tif 000084
【０３４８】
実施例６４
経口組成物の具体的態様として、１００ｍｇの実施例４に従い製造される化合物４を５８０〜５９０ｍｇの合計量を与えるのに充分な微細分割状ラクトースと共に調合してサイズ０硬質ゲルカプセルを充填する。
生物学的実験例
キナーゼまたはジュアル−キナーゼ（特に、グリコゲンシンターゼキナーゼ−３および蛋白質キナーゼＣから選択されるキナーゼ、そしてより特にグリコゲンシンターゼキナーゼ−３β、蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩ、または蛋白質キナーゼＣγから選択されるキナーゼ）介在障害を処置するための化合物の効用を下記の工程を用いて測定した。
グリコゲンシンターゼキナーゼ−３検定
化合物を、組み換えウサギＧＳＫ−３β蛋白質を阻害する能力に関して下記の処方を用いて試験した。試験化合物を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴおよび１００μＭのバナジン酸ナトリウム中に蛋白質ホスファターゼ阻害剤−２（ＰＰＩ−２）（カルビオヘム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））（４５ｎｇ）、ウサギＧＳＫ−３β蛋白質（ニュー・イングランド・バイオラブス（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ））（０．７５単位）および３３Ｐ−ＡＴＰ（１μＣｉ）を含有する反応混合物に加えた。混合物を９０分間にわたり３０℃で反応させてＰＰＩ−２蛋白質のホスホリル化を行いそして次に反応物中で蛋白質を１０％ＴＣＡを用いて沈殿させた。沈殿した蛋白質をフィルタープレート（マルチスクリーン−ＤＶ／ミリポア（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＶ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））上で収集し、それらを引き続き洗浄した。最後に、放射活性をトップカウント・シンチレーション・カウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を用いて定量化した。より少なくホスホリル化されたＰＰＩ−２中でＧＳＫ−３阻害化合物が生じ、そしてその結果として、沈殿した蛋白質中ではより少ない放射活性信号が生じた。ＧＳＫ−３βの阻害剤として知られるスタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）またはバルプロエート（Ｖａｌｐｒｏａｔｅ）をスクリーニング用の正対照として使用した。
蛋白質キナーゼＣヒストン−ベース検定
化合物をＰＫＣアイソザイム選択性に関して、ヒストンＩＩＩを基質として用いて評価した。ＰＫＣアイソザイムα、β−ＩＩまたはγを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、（ｐＨ７．４）、９４０μＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１００μｇ／ｍＬのホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬのジアシルグリセロール、３０μＭのＡＴＰ、１μＣｉの［３３Ｐ］ＡＴＰおよび２００μｇ／ｍＬのヒストンＩＩＩを含有する反応混合物に加えた。反応物を１０分間にわたり３０℃でインキュベートした。反応をＴＣＡ沈殿およびワットマンＰ８１フィルター上でのスポッティングにより終了させた。フィルターを７５ｍＭのリン酸の中で洗浄しそして放射活性を液体シンチレーション計測により定量化した。
【０３４９】
表２は、本発明の代表的化合物に関するＩＣ５０値（μＭ）または％阻止率（２つの数字が存在する場合には異なる日に得られたデータ）としてのＧＳＫ−３βおよびＰＫＣ（ヒストン）検定における生物学的活性を示す。
【０３５０】
【表１１】
2005529918.tif 000085
【０３５１】
【表１２】
2005529918.tif 000086
【０３５２】
【表１３】
2005529918.tif 000087
【０３５３】
上記からの結果は、本発明の化合物がキナーゼまたはジュアル−キナーゼ介在障害の処置または緩和において有用であることが予期されることを示している。
【０３５４】
前記の明細書は本発明の原理を、説明目的のために供された実施例と共に、教示するが、本発明の実施は特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入る一般的な変更、応用および／または修正の全てを包括することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2005529918.tif 000095
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