(57)【要約】【課題】有効成分の迅速な放出を可能とする、該有効成分を目に投与するための、固体ガレヌス製剤；及び、該有効成分を、迅速かつ制御放出できる、可溶性眼科用インサートを提供すること。【解決手段】  有効成分を目に投与するための、固体ガレヌス製剤であって、少なくとも１種の眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤を含み、しかも結膜嚢に、該有効成分を解放かつ遊離することができるように、直接的圧縮、乾式圧縮、湿式圧縮、凍結乾燥物の圧縮、ここで該圧縮は45℃以下の温度にて行われる、および凍結乾燥の何れかの方法により得られたものであることを特徴とする上記固体ガレヌス製剤および目に投与するのに適した寸法をもつ、上記ガレヌス製剤で構成される、眼科用のインサート。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を目に投与するための、固体ガレヌス製剤であって、少なくとも１種の眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤を含み、しかも結膜嚢に、該有効成分を解放かつ遊離することができるように、
・直接的圧縮、
・乾式圧縮、
・湿式圧縮、
・凍結乾燥物の圧縮、ここで該圧縮は45℃以下の温度にて行われる、
・凍結乾燥
の何れかの方法により得られたものであることを特徴とする、上記固体ガレヌス製剤。
【請求項２】
該水溶性かつ生体適合性の賦形剤が、眼科用の水溶性ポリマーおよび生体適合性物質から選択される、請求項１記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項３】
該水溶性かつ生体適合性の賦形剤が、炭水化物、ゴム、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、麦芽デキストリン、セルロース誘導体、キトサン、分解アミドン、部分加水分解アミドン、架橋アミドン、ポリビニルアルコールおよびアクリル酸ポリマーからなる群から選択される、請求項２記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項４】
該眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤が、ヒドロキシアルキルセルロースからなる群から選択される、セルロース誘導体である、請求項１または２記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項５】
該眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜４の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項６】
該水溶性かつ生体適合性の賦形剤が、約40〜約99.5質量％なる範囲の濃度で存在する、請求項１〜５の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項７】
更に、可溶性潤滑剤、崩壊剤、排出剤、ポリマー被覆剤、およびバインダからなる群から選択される、少なくとも１種の賦形剤をも含む、請求項１〜６の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項８】
更に、糖エステル、ポリエチレングリコール、ロイシンおよびホウ酸ナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種の可溶性潤滑剤をも含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項９】
更に、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース(croscarmellose)、クロスポビドンおよびポビドンからなる群から選択される、少なくとも１種の崩壊剤をも含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１０】
該セルロース誘導体が、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである、請求項１〜９の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１１】
更に、セルロースの熱可塑性誘導体からなる群から選択される、少なくとも1種のポリマー被覆剤をも含む、請求項１〜10の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１２】
更に、エチルセルロースおよびセルロースアセテートからなる群から選択される、少なくとも1種の、セルロースの熱可塑性誘導体をも含む、請求項１〜11の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１３】
活性な薬理学的物質を含む請求項１〜12の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１４】
該活性な薬理学的物質を、局所的な作用のために選択する、請求項13記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１５】
該活性な薬理学的物質を、系統的な作用のために選択する、請求項13記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１６】
滅菌されかつ単独または多重投与用に調整された、請求項１〜15の何れか１項に記載の固体ガレヌス製剤。
【請求項１７】
少なくとも１種の眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤を含み、しかも結膜嚢に、該有効成分を解放するために、直接的圧縮、乾式圧縮、湿式圧縮、凍結乾燥物の圧縮、ここで該圧縮は45℃以下の温度にて行われる、および凍結乾燥の何れかの方法により得られた、固体ガレヌス製剤の、該有効成分を目に投与するための使用。
【請求項１８】
請求項１〜16の何れか１項に記載のガレヌス製剤で構成される眼科用のインサートであって、該ガレヌス製剤が、目に投与するのに適した寸法を持つことを特徴とする、上記インサート。
【請求項１９】
該ガレヌス製剤が、約１mm〜約10mmなる範囲の長さ、または約10mmまでの直径を持つ、請求項18記載のインサート。
【請求項２０】
該ガレヌス製剤が、約２mm〜約５mmなる範囲の長さ、または約１mm〜約４mmなる範囲の直径を持つ、請求項18または19記載のインサート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分を目に投与するための固体ガレヌス製剤、該製剤から得た、固体で可溶性の目で用いるインサート並びにこのようなインサートの製法に関するものである。
本発明のガレヌス製剤は、局所的または全身的作用を得るために、ヒトの医学または獣医学で、区別なく利用できる。
【背景技術】
【０００２】
多数の薬理組成物が、目の障害を治療する目的で使用されている。これら組成物は、一般的に液状、ゲル状または軟膏形状にある。涙液の分泌または排出のために、これら製剤は、角膜レベルにおいて、該有効成分を十分に浸透させるに足る、接触時間を確保することができない。
1973年以来、結膜嚢に配置するための、インサート型の、乾燥された固体製剤が提案されている。これらインサートは、一般的に、長期間に渡り有効成分を遊離、放出するための不溶性ポリマーマトリックスを含む。従って、十分な接触時間の経過後に、これらを結膜嚢から取り出す必要がある。特に所定の治療が長期間に渡る場合、あるいは長期間に及ぶ接触を要する場合に、このような製剤の使用が指示される。この種のインサートの使用は、同様に、ある有効成分の正確な用量を投与する目的でも、研究されている。
【０００３】
このような不溶性のインサートは、場合により該マトリックス中に保持された該有効成分を、緩慢に放出するという欠点を持つ。同様に迅速な作用を求める場合には、その使用は不便である可能性がある。
この不溶性マトリックスのために、該有効成分の用量を増大する必要があり、しかもその放出プロフィールは、常に調節されている訳ではない。というのは、該ポリマーマトリックスによって、所定量の有効成分が放出される訳ではないからである。これら製剤のもう一つの欠点は、使用後に取り出す必要があることにあり、これは再治療の時点において、該インサートを破壊する恐れがある。
【０００４】
生分解性で可溶性の眼科用インサートは、水溶性で生分解性のポリマーから製造された。これらインサートは、同様に、使用したポリマーを溶解、または僅かにもしくは段階的に膨潤することによって、医薬物質を長期に渡る、かつ制御された放出を達成するためのものである。
US-A-4,179,497号は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)マトリックスを基剤とし、ピロカルピンを含み、押出しまたは加熱圧縮成型法で作られた、眼科用インサートを開示している。HPCの熱可塑性を利用して得られたこれらインサートは、圧縮後において軟質かつ可撓性である。目に投与した場合、これらは軟化し、次いでゆっくりと溶解する。加熱した場合には、熱に対して敏感な有効成分を分解する恐れがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、有効成分の迅速な放出を可能とする、該有効成分を目に投与するための、固体ガレヌス製剤を提供することが望ましい。
同様に、制御放出を可能にする、該有効成分を目に投与するための、固体ガレヌス製剤、並びに該有効成分を、迅速かつ制御された様式で放出することのできる、可溶性眼科用インサートを提供することが望ましい。
一般的には、コストまたは異なる構成成分間の相互作用等の問題のために、全成分数を、常に最大限制限することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これが、本発明が何故に、本発明の有効成分を目に投与するための、固体ガレヌス製剤を提供しようとする主たる理由であり、該ガレヌス製剤は、少なくとも１種の眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤を含み、しかも結膜嚢に、該有効成分を解放することができるように、圧縮および凍結乾燥からなる群から選択される方法によって作られることを特徴とし、特に有効成分を目に投与するための、固体ガレヌス製剤であって、少なくとも１種の眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤を含み、しかも結膜嚢に、該有効成分を解放することができるように、直接的圧縮、乾式圧縮、湿式圧縮、凍結乾燥物の圧縮、ここで該圧縮は45℃以下の温度にて行われる、および凍結乾燥の何れかの方法により得られることを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明によるこのガレヌス製剤は、乾燥された、硬いものである。
「有効成分」なる用語は、本発明で使用する意味において、薬理的作用を持つ化合物だけではなく、薬理的作用を持たないが、例えば物理的または機械的作用を持ち、乾燥眼症候群において上記の如く使用できる化合物をも意味するものとする。
「水溶性」なる用語は、該賦形剤が、ゲル状態を経ることなしに、水に直接溶解または部分的に溶解することを意味する。
眼科用途用の、該水溶性かつ生分解性の賦形剤は、有利には水溶性ポリマーからなる群から選択される。
該水溶性かつ生分解性の賦形剤は、例えば炭水化物、ゴム、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、麦芽デキストリン、セルロース誘導体、キトサン、分解アミドン、部分加水分解アミドン、架橋アミドン、ポリビニルアルコールおよびアクリル酸ポリマーからなる群から選択される。
【０００８】
該セルロース誘導体は、好ましくはヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースから選択される。
該水溶性かつ生分解性の賦形剤は、99.9質量％に達する濃度、好ましくは約40〜約99.5質量％なる範囲の濃度、特に50〜99質量％およびとりわけ60〜95質量％なる範囲の濃度で存在し得る。
本発明によれば、該ガレヌス製剤は、更に可溶性潤滑剤、崩壊剤、排出剤、ポリマー被覆剤、およびバインダからなる群から選択される、眼科用の製剤において公知の賦形剤をも含むことができる。
該可溶性潤滑剤は、例えば糖エステル(sucro esters)、ポリエチレングリコール、ロイシンおよびホウ酸ナトリウムからなる群から選択される。
該崩壊剤は、例えばセルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース(croscarmellose)、クロスポビドン(crospovidone)およびポビドンからなる群から選択される。
該セルロース誘導体は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【０００９】
該ポリマー被覆剤は、一般的にセルロースの熱可塑性誘導体から選択される。該セルロースの熱可塑性誘導体は、例えばエチルセルロースおよびセルロースアセテートである。これらは、涙に対して可溶性である必要がある。
本発明のガレヌス製剤に含まれる賦形剤の数は、有利には５以下、好ましくは４以下、特に3以下、特にただ一種の賦形剤が存在する。
本発明を実施する有利な条件において、上記のガレヌス製剤は、ポリエチレングリコール、グリセリンまたはヒドロキシプロピルスクロース等の可塑剤を、実質的に含まないものである。
本発明を実施する他の有利な条件において、上記のガレヌス製剤は、保存剤を実質的に含まない。
「実質的に含まない」とは、問題とする化合物の質量基準の量が、最終的な製剤の全質量の１％以下、特に0.5％以下であることを意味する。これら条件において、特に好ましくは、問題とする物質は、上記ガレヌス製剤中に全く存在しない。
【００１０】
本発明のガレヌス製剤は、更に薬理的に活性な物質、または薬理的に不活性であるが、例えば物理的または機械的な作用を持つ物質をも含むことができる。
該薬理的に活性な物質は、例えばテトラカイン、リドカインまたはブピバカイン等の麻酔剤、ナトリウムクロモグリケート等の抗-アレルギー剤、デキサメタゾン硫酸塩またはデキサメタゾンの他の塩等のコルチコイド系抗-炎症剤、ジクロフェナク、インドメタシン、またはイブプロフェン等の非-ステロイド系の抗-炎症剤、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン等の抗生物質、アシクロビルまたはガンシクロビル等の抗生物質または抗-ウイルス剤、フェニレフリン、トロピカミド、アトロピン等の散瞳薬、ピロカルピン、チモロール、プロスタグランジン等の抗‐緑内障薬からなる群から選択される。また、シクロスポリン等の防腐剤、癒創薬、診断用物質、涙液補充薬、血管収縮薬、縮瞳剤、抗-真菌剤、および消炎剤を例示することもできる。
該薬理的に活性な物質は、局所的観点に基く作用または全身的観点に基く作用から選択することができる。
【００１１】
薬理的に不活性な物質は、例えば乾燥眼症候群の治療を可能とする、ヒドロキシプロピルセルロースであり得る。
当業者は、容易に該薬理的に活性な物質の量を、該物質の特性および所定の治療効果の関数として、決定するであろう。
本発明のガレヌス製剤は、有利には滅菌され、かつ好ましくは投与を簡単化する装置にて、単独または多重投与のために、状態調節される。
このまたはこれらの賦形剤および該方法の実施、例えば圧縮力は、有利には、当業者によって、本発明のガレヌス製剤に、２時間以下、好ましくは１時間以下、特に45分以下、とりわけ30分以下、より特定的には15分以下の崩壊時間を与えるように選択されるであろう。この崩壊は、例えば２分間であり得る。
例えば、崩壊剤を添加した場合、この崩壊期間を短縮できる。
【００１２】
本発明の目的とする眼に投与するための、上記固体ガレヌス製剤は、極めて興味深い物性を持つ。これらは、特に１種以上の有効成分の迅速な放出を可能とする。これらは、またこれら有効成分の制御された放出をも可能とする。
これらの諸特性は、以下の実験部分において例示する。以下の実施例は、特に薬物を搬送するものとして上記した、目に投与するための、該固体ガレヌス製剤の使用を証明する。
本発明による、目に投与するための、該固体ガレヌス製剤は、例えば目の炎症、乾燥眼症候群、目のアレルギー症状の治療並びに予防、並びに麻酔等における用途が見出される。
本発明のガレヌス製剤は、ヒトの医学または獣医学において、局所的または全身的作用を目的として、区別なく利用できる。
これが、本発明が上記のようなガレヌス製剤で構成され、目に投与するのに適した寸法を持つ、眼科用のインサートの提供を目的とする理由である。
【００１３】
この眼科用のインサートを構成する、該ガレヌス製剤は、約１mm〜約10mmなる範囲、例えば細長いインサートについては約２mm〜約５mmなる範囲の長さを持つことを特徴とする。円形形状のインサートは、例えば約10mmまでの、特に約１〜約４mmなる範囲の径を持つであろう。
本発明のガレヌス製剤は、特に以下の方法により製造できる：
・直接的な圧縮法、
・乾式圧縮法、
・湿式圧縮法、および
・凍結乾燥物の圧縮法。混合物、特に有効成分とマニトールとの等量混合物を主成分とする凍結乾燥物を調製するために、この凍結乾燥物と、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびPEG 6000とを、好ましくは均質化の後に混合し、この全体を、マニトール等の直接的圧縮用の賦形剤と混合し、かつ適当な金型で圧縮して、該凍結乾燥物を得ることができる。
【００１４】
本発明のガレヌス製剤を作るためには、特に以下のように処置することができる：
(a) 粉末状態にある種々の成分の混合物およびこの混合物の直接的圧縮生成物、可能な有効成分および賦形剤を、一般的に約0.100〜0.630mmなる範囲のメッシュの篩で篩別する。直接的な圧縮の前に、例えばヒアルロン酸等の湿潤剤、潤滑剤等を添加し、またはラクトース、砂糖、またはサッカロース、例えば種々の粒度をもつミクロクリスタル(Microcristal 120TM)またはコンプレサック(CompressucTM)等の混合物を調製することができる。
(b) 該賦形剤および圧縮物の完全なまたは部分的な造粒もしくは被覆。
(c) 該有効成分を、溶媒、例えば水性溶液または塩水、好ましくはマニトールまたはソルビトール等の等質を主成分とする溶液に溶解し、次いで凍結乾燥技術に従って、該溶媒を蒸発させる。
【００１５】
この圧縮は、45℃以下、好ましくは35℃以下、特に30以下、とりわけ25℃以下、および特に周囲温度にて行う。
幾つかの場合においては、この方法を、有効成分が熱的に不安定である場合に、その分解の可能性を回避するために、冷却条件下で(例えば、４℃)にて行うことも可能である。
上記の、目に投与するための、該ガレヌス製剤を使用する好ましい条件は、以下に示す本発明の他の目的同様に適用される。
要するに、本発明は、少なくとも１種の、眼科用の水溶性かつ生体適合性の賦形剤を含み、しかも結膜嚢に、該有効成分を解放するように、上記方法で製造した、固体ガレヌス製剤の、該有効成分を目に投与するための使用をも目的とする。
【実施例】
【００１６】
以下、本発明を以下に示す実施例により例示する。
実施例１
以下の表１に示す成分から得た、粉末混合物中に配合した、薬理的に活性な物質としてのテトラカイン塩酸塩を含む、眼科用のインサート形状にある本発明のガレヌス製剤を調製する。
【００１７】
【表１】
2005516922.tif 000002
【００１８】
使用した直接的圧縮用のラクトースは、ルディプレス(LudipressTM) LCEなる名称の下でバスフ(BASF)社により市販されている、ラクトースである。
これら有効成分および賦形剤を、0.400mmメッシュの篩で篩別する。次いで、これらを秤量し、かつ５〜10分間混合する。
次いで、このようにして得た混合物を、長さ4.3mmおよび幅2.3mmの細長い形状の型12個を備えた、回転装置で直接的に圧縮することによって、眼科用のインサートを得る。
かくして得た眼科用のインサートの溶解時間は、４分である。
実施例２
実施例１と同様な操作に従って、以下の表２に記載する成分から、ガレヌス製剤を調製する。
【００１９】
【表２】
2005516922.tif 000003
【００２０】
使用した直接的圧縮用のラクトースは、ルディプレス(LudipressTM) LCEなる名称の下でバスフ(BASF)社により市販されている、ラクトースである。
崩壊剤として使用した、クロスポビドンは、コリドン(KollidonTM) CL-Mなる名称の下でバスフ社から市販されているものである。
実施例１と同様にして、眼科用のインサートを得る。
かくして得た眼科用のインサートの溶解時間は、2.5分である。
実施例３
実施例１と同様な操作に従って、以下の表３に記載する成分から、ガレヌス製剤を調製する。
【００２１】
【表３】
2005516922.tif 000004
【００２２】
使用した直接的圧縮用のラクトースは、ルディプレス(LudipressTM)なる名称の下でバスフ社により市販されている、ラクトースである。
実施例１または２に記載のようにして、眼科用のインサートを得る。
かくして得た眼科用のインサートの溶解時間は、4.5分である。
実施例４
実施例１と同様な操作に従って、以下の表４に記載する成分から、ガレヌス製剤を調製する。
【００２３】
【表４】
2005516922.tif 000005
【００２４】
使用した直接的圧縮用のラクトースは、ルディプレス(LudipressTM) LCEなる名称の下でバスフ社により市販されている、ラクトースである。
実施例１または２に記載のようにして、眼科用のインサートを得る。
かくして得た眼科用のインサートの溶解時間は、２分である。
実施例５
実施例１と同様な操作に従って、以下の表５に記載する成分から、ガレヌス製剤を調製する。
【００２５】
【表５】
2005516922.tif 000006
【００２６】
使用した直接的圧縮用のラクトースは、ルディプレス(LudipressTM) LCEなる名称の下でバスフ社により市販されている、ラクトースである。
実施例１または２に記載のようにして、眼科用のインサートを得る。
かくして得た眼科用のインサートの溶解時間は、３分である。
実施例６
実施例１と同様な操作に従って、以下の表６に記載する成分から、ガレヌス製剤を調製する。
【００２７】
【表６】
2005516922.tif 000007
【００２８】
使用した直接的圧縮用のラクトースは、ルディプレス(LudipressTM) LCEなる名称の下でバスフ社により市販されている、ラクトースである。
実施例１または２に記載のようにして、眼科用のインサートを得る。
かくして得た眼科用のインサートの溶解時間は、４分50秒である。
同様な有効成分、麻酔剤を、溶解時間の比較を可能とするために、単独で使用したが、眼科用に利用可能なあらゆる有効成分が、本発明の組成物中に配合できることは、当業者には明らかである。
実施例７
以下の表７に記載する成分から、本発明に従って、ガレヌス製剤を調製する。
【００２９】
【表７】
2005516922.tif 000008
【００３０】
有効成分(ラクトフェリン)とマニトールとの等量混合物を主成分とする、凍結乾燥物を得、均質化し、この均質化混合物を、HPCおよびPEG 6000と混合し、これを直接的圧縮用のマニトールと混合し、本発明によるインサートを得るために、圧縮し、第一のおよび第二の状態調節を行う。
得られた眼科用のインサートは、平均12mgなる質量および破壊抵抗(欧州薬局方に従う硬さ試験において、硬さは、40Nであると評価された)をもつガレヌス製剤である。
該直接的圧縮用のマニトールは、該粉末の被覆性を改善し、かつ得られた凍結乾燥品混合物の、優れた圧縮品を得るために、添加する。
実施例８：湿式法によって、造粒後に圧縮することによって調製したガレヌス製剤
以下の表８に記載の成分から、ガレヌス製剤を調製する。
【００３１】
【表８】
2005516922.tif 000009
【００３２】
ジクロフェナクとHPMCの第一部分とを混合し、水/エチルアルコール混合物を用いて、湿式造粒を行い、42℃にて２時間乾燥し、篩別し、篩別した該粒状物と、該HPMCの第二の部分とを混合し、該直接的圧縮用のラクトースを添加し、得られた顆粒500gを圧縮して、平均質量12mgの、１時間30分間に渡り放出を行う、複合体を得る。
上記成分の割合を変えることによって、得られるインサートの溶解時間を変更することができる。この時間は、約20分間、場合により１時間30分〜２時間なる範囲であり得るが、８時間を達成することもでき、それどころか、放出時間は12〜24時間なる範囲内であり得る。
実施例９：湿式法により、造粒後に圧縮することにより調製したガレヌス製剤
以下の表９に記載の成分から、ガレヌス製剤を調製する。
【００３３】
【表９】
2005516922.tif 000010
【００３４】
ジクロフェナクおよびHPMCを混合し、次いでロイシン(フルカ社製)およびロイシン(シグマ社製)を添加し、得られたこの混合物を、水/エチルアルコール混合物を用いて、湿式造粒を行い、得られた顆粒を42℃にて２時間乾燥し、篩別し、この生成した顆粒と、外層用の残部のロイシンとを混合し、これに直接的圧縮用のラクトースを添加し、圧縮力を調節して、得られた顆粒500gを圧縮して、平均質量12mgの眼科用のインサートを得たが、このものは、少なくとも８時間に渡りジクロフェナクを放出できる。
【国際調査報告】
2005516922.tif 000011
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