(57)【要約】【化１】2005508988.tif 000009  本発明の目的は式（Ｉ）の置換四環式テトラヒドロフラン誘導体、そのＮ−オキシド形および立体化学的な異性体の新規マンデル酸塩であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素またはハロゲンである。前述の定義において、Ｃ１−６アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐の飽和炭化水素基と定める。新規マンデル酸塩は光−感受性ではなく、そして従来技術の塩よりも室温、高温および相対的な高湿および水性媒質中で安定である。また開示するのは本発明のマンデル酸塩を含んでなる製薬学的組成物、薬剤として使用するための本発明のマンデル酸塩、本発明のマンデル酸塩の調製法、およびＣＮＳ障害、心血管障害および胃腸管障害の処置または防止のための本発明のマンデル酸塩および本発明のマンデル酸塩を含んでなる製薬学的組成物の使用である。
2005508988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005508988.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３および
Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり、Ｃ１−６アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐の飽和炭化水素基と定め、そしてハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である、
の化合物、そのＮ−オキシド形および立体化学的な異性体のマンデル酸塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素またはメチルであることを特徴とする請求項１に記載のマンデル酸塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素またはフルオロであることを特徴する請求項１ないし２のいずれかに記載のマンデル酸塩。
【請求項４】
化合物が：
１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ−［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン；
３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン；
５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ−［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン；
１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンまたは
３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン、
のマンデル酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のマンデル酸塩。
【請求項５】
式（Ｉ）に記載の化合物が（２α，３ａα，１２ｂβ）異性体であることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載のマンデル酸塩。
【請求項６】
マンデル酸塩がＳ−体を有することを特徴する請求項１ないし５のいずれかに記載のマンデル酸塩。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１ないし６のいずれか１項に記載のマンデル酸塩。
【請求項８】
不安、精神病、統合失調症、鬱、偏頭痛、睡眠障害および薬物乱用の習慣性を処置するための薬剤の製造における請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載のマンデル酸塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、場合により混合物の加熱し、十分な量のマンデル酸塩を加え、反応混合物を冷却し、そして結晶物質を集め、場合によりさらに適当な溶媒中での再結晶化によりマンデル酸塩を精製することを特徴とする、請求項１ないし７のいずれかに記載のマンデル酸塩の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2005508988.tif 000003
【０００３】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素またはハロゲンである、
の置換四環式テトラヒドロフラン誘導体、そのＮ−オキシド形および立体化学的な異性体の新規マンデル酸塩、ならびに本発明によるマンデル酸塩を含んでなる製薬学的組成物、薬剤として使用するための本発明のマンデル酸塩、本発明のマンデル酸塩の調製法およびＣＮＳ障害、心血管障害および胃腸管障害の処置または防止のために本発明のマンデル酸塩およびマンデル酸塩を含んでなる製薬学的組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は特許文献１および特許文献２から知られている。また該参考文献から知られているのは、酒石酸（ＤおよびＬ−体）、塩酸、臭化水素酸およびリンゴ酸に基づく塩を含んでなる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩である。しかし式（Ｉ）による化合物の従来技術による既知の酸付加塩形は、それらの物理化学的安定性が悪いことが分かったため不利である。該既知の塩の保存または配合で、進行的分解そして同時に不純物の量および数の増加が観察された。明らかにこの問題は光、熱、湿度、酸性度、塩基性度および酸素のような苛酷な環境的条件下でさらに悪化する。特許文献１および特許文献２はそこに開示されている化合物の安定性について、そして安定性をすべて一緒に得るか、または改善する方法については述べていない。
【特許文献１】国際公開第９９／１９３１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／３８９９１号パンフレット
【発明の開示】
【０００５】
ここで今、予期せずに式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形および立体化学的な異性体のマンデル酸塩を使用することにより、上に挙げた問題を解決できることが見いだされた。マンデル酸塩は光−感受性ではなく、そして室温、高温および比較的高湿で、および水性媒質中で従来技術の塩よりもはるかに安定である。
【０００６】
本発明の化合物は一般に、式（ＩＩ）：
【０００７】
【化２】
2005508988.tif 000004
【０００８】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素またはハロゲンである、
そのＮ−オキシド形および立体化学的な異性体により表すことができる。前述の定義において、Ｃ１−６アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐の飽和炭化水素基と定める。
【０００９】
前述の定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００１０】
好適な化合物はＲ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素またはメチルである化合物である。
【００１１】
好適な化合物はＲ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素またはフルオロである化合物である。
【００１２】
特に：
・Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフルオロであり、そしてＲ４が水素である（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンのマンデル酸塩）；
・Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である（３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンのマンデル酸塩）；
・Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフルオロであり、そしてＲ４がフルオロである（５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ−［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンのマンデル酸塩）；
・Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフルオロであり、そしてＲ４が水素である（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンのマンデル酸塩）；
・Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である（３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンのマンデル酸塩）、
の化合物が好適である。
【００１３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のＮ−オキシド形は、窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）のこれら化合物を含んでなることを意味する。
【００１４】
本明細書で使用する用語「立体化学的な異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体と定義する。特に言及および示さない限り、化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的な異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より詳細には立体中心はＲ−またはＳ−の立体配置を有することができ；二価の環式（部分的）飽和基上の置換基は、シス−またはトランス−の立体配置を有することができる。
【００１５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の立体化学的な異性体は、本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。
【００１６】
ＣＡＳ−命名表示法に従い、分子中に既知の絶対配置の２つの立体中心が存在する時、ＲまたはＳ表示を（カーン−インゴールド−プレローグ配列則に基づき）最低の数をつけたキラル中心、参照中心に割り当てる。第２の立体中心の立体配置は、相対的表示［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を使用して示し、ここでＲ＊は常に参照中心と明記し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば分子中で最低の数をつけたキラル中心がＳの立体配置を有し、そして第２中心がＲであるならば、立体表示はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と明記する。“α”および“β”を使用する場合：最低の環数を有する環系の不斉炭素原子上の最優先の置換基の位置は、任意に環系により定められる平均面（ｍｅａｎ  ｐｌａｎｅ）の“α”位に常に存在する。参照原子上の最優先の置換基の位置に対して、環系のもう１つの不斉炭素原子上の最優先の置換基の位置は、これが環系により定められる平均面と同じ側にあれば”α”と称し、またはこれが環系により定められる平均面のもう１つの側にあれば“β”と称する。
【００１７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の幾つかの化合物およびそれらの調製で使用する中間体の中で、絶対的な立体化学配置は実験的に決定しなかった。これらの場合では、実際の立体化学配置をさらに参照することなく最初に単離された立体化学的な異性体を“Ａ”と、そして２番目を“Ｂ”と命名した。しかし該“Ａ”および“Ｂ”異性体は“Ａ”および“Ｂ”が鏡像異性体的関係を有する場合、例えばそれらの旋光により明確に特性決定することができる。当業者は例えばＸ−回析のような技術的に知られている方法を使用してそのような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００１８】
例えば立体化学的表示Ａ−（２α，３ａβ，１２ｂα）を有する化合物は、（ａ）［２Ｒ−（２α，３ａβ，１２ｂα）］配置、これにより炭素原子２はＲの配置を有する参照原子であり、そして−ＣＨ２−ＮＲ１Ｒ２置換基は平均面のα−側上にあり、炭素原子３ａは水素置換基が−ＣＨ２−ＮＲ１Ｒ２置換基に対して平均面の反対側に存在するのでＳの立体配置を有し、そして炭素原子１２ｂは水素置換基が−ＣＨ２−ＮＲ１Ｒ２置換基に対して平均面の同じ側に存在するのでＲの立体配置を有するか、あるいは（ｂ）［２Ｓ−（２α，３ａβ，１２ｂα）］配置、これにより炭素原子２はＳの配置を有し、炭素原子３ａはＲの立体配置を有し、そして炭素原子１２ｂはＳの立体配置を有する、のいずれかを有する純粋な鏡像異性体を示す。
【００１９】
同様に立体化学的表示Ａ−（２α，３ａα，１２ｂβ）を有する化合物は、（ａ）［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］配置、これにより炭素原子２はＲの配置を有する参照原子であり、そして−ＣＨ２−ＮＲ１Ｒ２置換基は平均面のα−側上にあり、炭素原子３ａはＲの立体配置を有し、そして炭素原子１２ｂはＳの立体配置を有するか、あるいは（ｂ）［２Ｓ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］配置、これにより炭素原子２はＳの配置を有し、炭素原子３ａはＳの立体配置を有し、そして炭素原子１２ｂはＲの立体配置を有する、のいずれかを有する純粋な鏡像異性体を示す。
【００２０】
我々は式（Ｉ）のフラン−部分が３つの立体的炭素原子をそれぞれ２、３ａおよび１２ｂの位置に含んでなることに注目する。したがって式（Ｉ）は８種の異性体を含んでなる。最も特別に好適であるのは、（２α，３ａα，１２ｂβ）と示される異性体である。
【００２１】
マンデル酸は２つの異性体（ＲおよびＳ−体）で存在するので、それらの混合物を含む両異性体の塩が本発明の範囲に包含されると考える。特に好適であるのはマンデル酸塩のＳ−体である。
【００２２】
本発明の化合物は５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に親和性を示す（Ｄ．Ｈｏｙｅｒにより「神経および精神疾患におけるセロトニン（５−ＨＴ）（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅ（５−ＨＴ）ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉ編集に記載され、そして１９９４年にＢｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎにより発行されたように命名）。本化合物のセロトニンアンタゴニスト特性は、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１３，２３７−２４４（１９８８）に記載されている「ラットを対象とした５−ヒドロキシトリプトファン試験（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ）」におけるそれらの阻害効果により示すことができる。さらに本発明のマンデル酸塩は、国際公開第９９／１９３１７号パンフレットに記載されている「ラットを対象としたｍＣＰＰ試験（ｍＣＰＰ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ）」、およびＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２２７，２３８−２５３（１９７７）に記載されている「ラットを対象とした混合アポモルフィン、トリプタミン、ノルエピネフリン（ＡＴＮ）試験（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ（ＡＴＮ）Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ）」において興味深い薬理学的活性を示す。
【００２３】
このように本発明はまた、薬剤として使用するための上に定める本発明によるマンデル酸塩に関し、特に式（ＩＩ）の化合物は不安、精神病、統合失調症、鬱、偏頭痛、睡眠障害および薬物乱用の習慣性のようなＣＮＳ障害を処置するための薬剤の製造に使用することができる。
【００２４】
特に本発明のマンデル酸塩は、不安、鬱および軽い鬱、双極性障害、睡眠−および性的障害、精神病、境界精神病、統合失調症、偏頭痛、人格障害または強迫性障害、社会恐怖症またはパニック発作、器質性精神障害、子供の精神障害、攻撃性、高齢者の記憶障害および態度障害、嗜癖、肥満症、過食症および類似障害のような中枢神経系の処置または防止における治療薬として有用である。
【００２５】
特に本発明によるマンデル酸塩は、抗不安薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗偏頭痛薬および薬物乱用の習慣性を絶つ（ｏｖｅｒｒｕｌｅ）可能性を有する薬剤としても使用することができる。
【００２６】
本発明によるマンデル酸塩はまた、運動障害の処置に治療薬として使用することもできる。本発明によるマンデル酸塩をそのような障害のための古典的治療薬と組み合わせて使用することが有利となり得る。
【００２７】
本発明によるマンデル酸塩はまた、外傷、発作、神経変性疾患等により引き起こされる神経系に対する傷害；高血圧、血栓症、発作等のような心血管障害；および胃腸管系の運動性の機能不全等のような胃腸管障害の処置または防止にも役立つことができる。
【００２８】
本発明によるマンデル酸塩の上記使用の観点では、本発明はそのような疾患に罹患している温血動物を処置する方法も提供し、該方法は上記障害、特に不安、精神病、統合失調症、鬱、偏頭痛、睡眠障害および薬物乱用の習慣性の処置に効果的な、治療的量の式（ＩＩ）の化合物、そのＮ−オキシド形または立体化学的な異性体を全身投与することを含んでなる。
【００２９】
そのような疾患の処置において当業者は、これから提示する試験結果から治療に有効な毎日の量を決定することができる。治療に有効な毎日の量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３０】
投与を容易にするために、主題の化合物は投与を目的とした種々の製薬学的形態に配合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として治療に有効量の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物に合わせ、これは投与に望ましい調製形態に依存して広い種々の形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は好ましくは経口で、直腸に、経皮的に、または非経口注入により投与するために適当な、望ましくは単位剤形である。例えば経口剤形の組成物の調製には、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液のような経口液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質を；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を使用することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルは最も有利な経口の単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物には担体は通常、少なくとも大部分の滅菌水を含んでなるが、他の成分も例えば溶解性を補助するために含むことができる。例えば注入可能な溶液を調製することができ、ここで担体は塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる。本発明によるマンデル酸塩を含む注入可能な溶液は、長期作用のために油中に配合することができる。この目的に適する油は、例えばピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合は適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。経皮的投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を場合により任意の性質の適当な添加剤とわずかな比率で組合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に重大な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、かつ／または所望の組成物を調製するために役立ち得るものである。これらの組成物は種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット添加として、または軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩であるマンデル酸塩は対応する塩基または酸状態よりも増大したそれらの溶解性により、水性組成物の調製により適している。
【００３１】
製薬学的組成物中の式（ＩＩ）の化合物の溶解性および／または安定性を強化するために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することが有利である。アルコールのような共溶媒も製薬学的組成物中の式（ＩＩ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させることができる。
【００３２】
製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性を強化するための他の好都合な方法は、国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されている。
【００３３】
より詳細には本化合物は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物、および
（ｂ）１以上の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマー
を含んでなる固体分散物からなる治療に有効量の粒子を含んでなる製薬学的組成物中に配合することができる。
【００３４】
用語「固体分散物」とは少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態（液体またはガス状態に対して）の系と定め、ここで１つの成分は他の成分（１つまたは複数）全体に実質上、均一に分散している。該成分の分散は系が全体を通して化学的および物理的に単一または均一であるか、あるいは熱力学的に１相から成ると定められる時、そのような固体分散物を「固体溶液」と称する。固体溶液は中の成分が通常、投与される器官に対して直ちに生物学的に利用可能となるので好適な物理系である。
【００３５】
用語「固体分散物」は分散物も含んでなり、これは固体溶液よりも全体的に均一性が低い。そのような分散物は全体的に化学的および物理的に単一ではないか、または１相より多くを含んでなる。
【００３６】
粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃溶液で２％の水溶液に溶解した時、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。
【００３７】
好適な水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度（ｍｅｔｈｏｘｙ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルのモル置換を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を称する。ヒドロキシ−プロピルのモル置換度とは、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を称する。
【００３８】
上記に定めた粒子は最初に成分の固体分散物を調製し、次いで場合によりその分散物を挽くかまたは粉砕することにより調製できる。溶融−押出し、噴霧−乾燥および溶液−蒸発を含む固体分散物を調製するための種々の技術が存在するが、溶融−押出しが好適である。
【００３９】
前述の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適する物理的に別れた単位を称し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された予め定めた量の有効成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目のついた、またはコート錠剤）、カプセル、ピル、粉末小袋、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、注入可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯等、ならびにそれらの分割された倍数である。
【００４０】
式（ＩＩ）のマンデル酸塩は一般に、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、場合により混合物を加熱し、十分量のマンデル酸を加え、反応混合物を冷却し、そして結晶物質を集めることにより調製できる。このようにして得た対応する塩は、適当な溶媒中で再結晶化によりさらに精製することができる。
【００４１】
マンデル酸塩の調製および再結晶化に関して本明細書で使用する用語「適当な溶媒」は、、式（Ｉ）の化合物が可溶性の任意の低級アルカノールまたはケトン溶媒と定め、そして１級、２級および３級アルコールおよび１〜６個の炭素原子の対応するケトンを含む。適当な低級アルカノール溶媒には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１，１−ジメチル−エタノール、シクロヘキサノール等を含む。２以上の上記溶媒の混合物ならびに該溶媒の溶液またはそれらの水との混合物も本発明によるマンデル酸塩の調製に効果的に使用することができる。特に水は最高約２５％〜３５容量％の該溶液を含んでなることができる。好ましくは使用する溶媒は低級アルカノール、特に２−プロパノールである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は国際公開第９９／１９３１７号および同第９７／３８９９１号パンフレットに記載されている手順に従い調製することができ、そしてそれらの手順は引用により本明細書に開示する。
【００４３】
一般に式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｗはハロのような適当な脱離基である）でＮ−アルキル化することにより調製することができる。中間体（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、Ｒ１〜Ｒ４は式（Ｉ）の化合物で定めた通りである。該Ｎ−アルキル化は、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような反応に不活性な溶媒中で、そして場合により適当な塩基の存在下で都合よく行うことができる。撹拌および高温、例えば還流温度は反応速度を速めることができる。あるいは該Ｎ−アルキル化は加圧反応容器の使用を含むＭｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０７）により記載された手順を使用して行ってもよい。
【００４４】
【化３】
2005508988.tif 000005
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は技術的には知られている変換反応に従い互いに転換することもできる。
【００４６】
さらに式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形に転換するために技術的に知られている手順に従い対応するＮ−オキシド形に転換してもよい。該Ｎ−オキシド化反応は一般に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドには例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適当な有機ペルオキシドは例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の純粋に立体化学的な異性体は、技術的に知られている手順を応用することにより得られる。ジアステレオマーは選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。
【００４８】
上記方法で調製した式（Ｉ）の化合物は一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、これは技術的に知られている分割法に従い互いに分離することができる。十分に塩基性または酸性の式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ適当なキラル酸を用いた、適当なキラル塩基を用いた反応により対応するジアステレオマー塩形に転換することができる。該ジアステレオマー塩形は引き続き、例えば選択的または分別結晶化により分離され、そして鏡像異性体がアルカリまたは酸によりそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体形を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。該純粋な立体化学的な異性体は、反応が立体特異的に起こるならば対応する純粋に立体化学的な異性体の適当な出発材料から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法は鏡像異性体的に純粋な出発材料を有利に使用するだろう。
【００４９】
これまで挙げた中間体は市販されているか、または技術的に知られている手順に従い作成することができる。例えば式（ＩＩＩ）の中間体は、Ｍｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０７）により記載された手順に従い調製することができる。
【００５０】
以下の例は具体的説明を意図し、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５１】
Ａ．中間体化合物の調製
ａ）ＬｉＡｌＨ４（０．０６８６モル）をＡｌＣｌ３（０．０７１８モル）の懸濁液（７５ｍｌのテトラヒドロフラン中）に滴下し、氷浴上およびＮ２雰囲気下で冷却した。混合物を１０分間、０℃で撹拌した。２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（０．０６５３モル、そしてドイツ国特許第３，６４４，４６２号明細書に記載されているように調製）の溶液（７５ｍｌのテトラヒドロフラン中）を滴下し、そして生成した反応混合物を室温に暖めた。次いで反応混合物を２時間、撹拌および還流した。混合物を氷浴上で冷却した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて１３．１６ｇ（９６％）の２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（中間体１）を得た。
ｂ）メタクロロ過安息香酸（０．０５０１モル）をＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）に溶解した。有機溶液を乾燥させ、濾過し、そして濾液を中間体１（０．０４１７モル）および１，４−ベンゾンジオール（０．２６ｇ）の溶液（７０ｍｌのＣＨＣｌ３）に滴下し、６０℃で撹拌した。反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、次いで氷浴上で冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて、１０．４２ｇの３−フルオロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−１ａＨ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］オキシレン（中間体２）を得た。
ｃ）ブロモ−２−プロペニル−マグネシウム（０．０５４２モル）を中間体２（０．０４９５６モル）の溶液（１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中）にＮ２雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２時間、撹拌および還流した。反応混合物を氷浴上で冷却し、２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を精製し、そしてシリカゲルでのＨＰＬＣにより２つの位置−異性体に分離した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）。２つの純粋な画分群を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて４．７９ｇ（３６％）の（±）−トランス−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−１０−オール（中間体３）および２．５２ｇ（１９％）の（トランス）−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体４）を得た。
ｄ）三臭化ピリジニウム（０．０１７５モル）を中間体３（０．０１７５モル）の溶液（８０ｍｌのＣＨＣｌ３中）に数部に分けて加え、氷浴上で冷却した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた。混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲルの短いカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ４：１、次いで１：１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて５．０２ｇ（８３％）の（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体５）を得た。
【００５２】
同様の方法で：
（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体６）、
（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体７）、および
（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）−５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体８）
を調製した。
ｅ）中間体５（０．０７３モル）、ジメチルアミノガス（１７０ｇ）およびＣａＯ（２６ｇ）の混合物（４００ｍｌのＴＨＦ中）を、１２５℃（オートクレーブ）で１６時間加熱した（反応ｘ２）。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分かれた有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノール（ｐＨ＜４）で塩酸塩（１：１）に転換した。溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰している２−プロパノン中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させた。収量：２０．５ｇの（±）−（２α，３ａβ，１２ｂα）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体９）。
ｆ）母液の溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰ−１８で高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶出液：（Ｈ２Ｏ中の０．５％ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ勾配溶出）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４００ｇの（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１０）。
ｇ）中間体１０（０．００１２８モル）をその鏡像異性体にＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤでキラルカラムクロマトグラフィーにより分離した（溶出液：ヘキサン／２−プロパノール  ９７／３）。２つの純粋な画分群を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量：０．２０１ｇのＡ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１１）および０．１７０ｇのＢ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１２）。
【００５３】
中間体１０に準じて、以下の中間体も調製した：
（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−５−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１３）、
（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１４）および
（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１５）。
ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ガス）の代わりにメチルアミン（ガス）を使用して、同様に中間体１３、１４および１５のモノメチル等価体を調製して、
（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１６）、
（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−５−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１７）、
（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１８）、および
（±）−（２α，３ａα，１２ｂβ）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロへプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（中間体１９）を得る。
Ｂ．マンデル酸塩の調製
化合物１
０．０００２５モルの中間体１６のＢ−鏡像異性体および０．０００２５モルのＳ−マンデル酸を４ｍｌの２−プロパノールに溶解し、そして結晶化させた。沈殿を濾過し、そして乾燥させた（真空、５０℃）。収量：０．０９６ｇのマンデル酸塩（化合物１）。５ｍｇの化合物１は、Ｘ−線分析に適するサンプルを得るために３滴のエタノールを含む１ｍｌの２−プロパノールから再結晶化した。
【００５４】
類似の方法で、中間体１２、１３、１４、１５、１７、１８および１９のＢ−鏡像異性体のマンデル酸塩を調製した。
安定性試験
以下の塩を試験した：Ｂ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロへプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンの酒石酸塩、ジトルオイル酒石酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩およびマンデル酸塩（化合物１）。塩はそれらの水吸着／脱着挙動（ｗａｔｅｒ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、それらの結晶学的安定性およびそれらの化学的安定性について試験した。
ａ．水の吸着および脱着
異なる相対湿度の条件下で２５℃で水の吸着および脱着を、±１０ｍｇの各塩の量で調査する。相対的湿度の関数として重量の変化を登録する。結果を図１に示す。マンデル酸塩は湿度の全範囲にわたり湿気の取り込みに対して安定である。マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩および（＋）ジトルオイル酒石酸塩は安定性は低いが、相対湿度の関数としての重量の変化は大変小さい。クエン酸塩は吸湿性であり、そして高い相対的湿度で液化する。
ｂ．結晶学的安定性 
塩の結晶構造の安定性は、室温（ＲＴ）にて５％、７５％および２５℃／６０％の相対的湿度（ＲＨ）のいずれかで２週間、化合物を保存した後に実験する。サンプルを熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）および赤外線分光法（ＩＲ）により分析する。
【００５５】
試験の結果を表１に報告する。
【００５６】
【表１】
2005508988.tif 000006
【００５７】
酒石酸塩、マンデル酸塩および（＋）ジトルオイル酒石酸塩に関しては、異なる相対的湿度下で保存している間に変化は観察されない。ＩＲスペクトルおよびＤＳＣ曲線は保存前後で同じままである。これは生成物が結晶学的に安定であることを示す。クエン酸塩は無定形であり、そしてＲＴ／７５％ＲＨで液化する。
ｃ．化学的安定性
化学的安定性試験プログラムでは、塩を２、４および８週間、異なる条件下に保存する。これらの条件は４０℃／７５％ＲＨ、５０℃、日光、ＲＴ／５％ＲＨ、ＲＴ／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨおよび人工光であった。マンデル酸塩およびジトルオイル酒石酸塩は０．３ｄａＩＣＨ光でも８時間保存する。化合物は保存後にＨＰＬＣおよび視覚的観察により分析する。
【００５８】
この試験結果を表２に報告する。
【００５９】
【表２】
2005508988.tif 000007
【００６０】
異なる形態の化学的安定性から以下の考察がもたらされた：
酒石酸塩は４０℃／７０％ＲＨおよび光に対して感受性を示し、不純物の和は４０℃／７０％ＲＨおよび２つの光条件下で保存した後に増加する。クエン酸塩は調査したすべての条件で分解を示す。
【００６１】
（＋）ジトルオイル酒石酸塩は温度および光に対して感受性を示し、不純物の和は５０℃および２つの光条件下で保存した後に増加する。マンデル酸塩は調査したすべての条件下で化学的に安定である。
【００６２】
まとめると、酒石酸塩は良好な吸着／脱着プロフィールを示し、結晶学的に安定であるが、高湿および光に対して感受性を示す。クエン酸塩は吸湿性であり、高い相対的湿度では吸着脱着試験中に液化する。クエン酸塩は無定形であり、そして化学的に安定ではない。これはすべての保存条件下で分解に対して感受性である。（＋）ジトルオイル酒石酸塩は良好な吸着脱着プロフィールを示し、結晶学的に安定であるが、温度および光に対して感受性を示す。一方マンデル酸塩は良好な吸着脱着プロフィールを示し、結晶学的および化学的に安定でる。
【００６３】
また塩の安定性は純度の上昇に伴い上昇することが分かった。また従来技術の塩は高純度で調製することが難しかったが、マンデル酸塩は常に高純度で調製できる。したがって十分な安定性の塩を選択するという問題になればマンデル酸塩がより良い選択である。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】Ｂ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロへプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンの酒石酸塩、ジトルオイル酒石酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩およびマンデル酸塩の水吸着／脱着挙動。
【図１】
2005508988.tif 000010
【国際調査報告】
2005508988.tif 000011
2005508988.tif 000012