(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されている。これらの化合物は、ケモカイン媒介疾患（例えば、急性および慢性の炎症性疾患）および癌を治療するのに有用である。  本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と組み合わせてまたは会合して式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物である。本発明の他の局面は、α−ケモカイン媒介疾患を治療することが必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、この患者のこのような治療をする方法であって、該方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
2005516029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2005516029.tif 000175
ここで：
Ｒ１およびＲ１５は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アリール、
ｃ）ヘテロアリール、
ｄ）アルキル、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアリールアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）ヘテロシクロアルキル、
ｉ）シクロアルキルアルキルおよび
ｊ）ヘテロシクロアルキルアルキルであって、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＣＦ３、
ｃ）ＣＯＲ１３、
ｄ）ＯＨ、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＯ２、
ｇ）シアノ、
ｈ）ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）、
ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
ｌ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｏ）−ＯＲ１３、
ｐ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
Ａは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2005516029.tif 000176
2005516029.tif 000177
2005516029.tif 000178
Ｂは、以下からなる群から選択される：
【化３】
2005516029.tif 000179
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｄ）ＳＨ、
ｅ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｇ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｈ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、
ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、
ｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３および
ｎ）必要に応じて置換した複素環酸性官能基であるが、但し、もし、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４なら、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は、水素でなければならない；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アルキル、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）ＯＨ、
ｆ）ＣＦ３、
ｇ）ＯＣＦ３、
ｈ）ＮＯ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｌ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、
ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４
ｏ）
【化４】
2005516029.tif 000180
ｐ）シアノ、
ｑ）アリールおよび
ｒ）ヘテロアリール、
ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アルキル、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）ＯＣＦ３、
ｇ）ＮＯ２、
ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｍ）シアノ、
ｎ）アリールおよび
ｏ）ヘテロアリールであって、
ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアルキルアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキル、
ｉ）ＣＯ２Ｒ１３、
ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）フルオロアルキル、
ｌ）アルキニル、
ｍ）アルケニル、
ｎ）アルキニルアルキル、
ｏ）アルケニルアルキルおよび
ｐ）シクロアルケニルであって、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキルおよびシクロアルケニル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＣＦ３、
ｃ）ＣＯＲ１３、
ｄ）ＯＨ、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＯ２、
ｇ）シアノ、
ｈ）ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）、
ｋ）（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、
ｌ）ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＲ１３、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｒ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｓ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４および
ｔ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）シアノ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）ＣＯ２Ｒ１３および
ｏ）
【化５】
2005516029.tif 000181
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＦ３、
ｄ）ＯＣＦ３、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）ＯＨ、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｉ）ＳＨ、
ｊ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｍ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｑ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３および
ｒ）シアノ；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）シクロアルキル、
ｇ）アルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキルおよび
ｉ）ヘテロアリールアルキルであって、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアリールアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキルおよび
ｉ）フルオロアルキルであって、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、ここで、形成された該環が６員または７員複素環のとき、該環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ここで、該複素環は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン；
ｎは、０〜６である；
ｍは、１〜５である；
ｐは、０〜４である、そして
ｔは、１または２である、
化合物。
【請求項２】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2005516029.tif 000182
ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項３】
Ｂが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2005516029.tif 000183
ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＯ２、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、ハロ、シアノ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ハロおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＦ３、
ｄ）ＯＣＦ３、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）ＯＨ、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｉ）ＳＨ、
ｊ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｍ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｑ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｒ）ＣＯＲ１３、
ｓ）ＯＲ１３および
ｔ）シアノ；
Ｒ１２は、水素およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれ別個に、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、ここで、形成された該環が６員または７員複素環のとき、該環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ここで、該複素環は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１５が、同一または異なり、それぞれ別個に、Ｈ、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2005516029.tif 000184
ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈである；そして
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６】
Ｂが、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2005516029.tif 000185
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＯ２、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、ハロ、シアノ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ハロおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれ別個に、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、ここで、形成された該環が６員または７員複素環のとき、該環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ここで、該複素環は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン。
【請求項７】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2005516029.tif 000186
そしてＢは、以下である：
【化１１】
2005516029.tif 000187
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＯ２およびシアノからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ハロおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、シアノおよびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ３およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；
Ｒ８は、Ｈである；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、メチルおよびエチルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項８】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
【化１２】
2005516029.tif 000188
そしてＢは、以下である：
【化１３】
2005516029.tif 000189
ここで、
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、メチルである、
化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2005516029.tif 000190
2005516029.tif 000191
2005516029.tif 000192
。
【請求項１０】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2005516029.tif 000193
2005516029.tif 000194
。
【請求項１１】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2005516029.tif 000195
2005516029.tif 000196
。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物およびそのための薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
このような治療を必要とする患者のケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、該ケモカインは、該患者のＣＸＣＲ２および／またはＣＸＣＲ１レセプタに結合する、
使用。
【請求項１４】
このような治療を必要とする患者のケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、該ケモカインは、該患者のＣＸＣレセプタに結合する、
使用。
【請求項１５】
前記ケモカイン媒介疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓再灌流傷害、糸球体腎炎または血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、異系移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症および脳および心臓の虚血からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
このような治療を必要とする患者の癌を治療する医薬を製造するための、使用。
【請求項１７】
前記治療が、さらに、少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法の使用を包含する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
このような阻害を必要とする患者の血管形成を阻止する医薬を製造するための、使用。
【請求項２０】
前記治療が、さらに、少なくとも１種の公知の抗血管形成化合物の使用を包含する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記抗血管形成化合物が、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＢＭＳ２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロン−α、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、血小板因子４、Ｖｉｔａｘｉｎ、アンジオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
このような治療を必要とする患者の疾患を治療する医薬を製造するための使用であって、該疾患は、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、
使用。
【請求項２３】
前記ケモカイン媒介疾患が、血管原性眼科疾患である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２４】
前記血管原性眼科疾患が、目の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先または角膜新血管形成を伴う黄斑変性症からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記癌の腫瘍型が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２６】
前記治療が、さらに、少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法の使用を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質からなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記抗血管形成化合物が、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＢＭＳ２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロン−α、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、血小板因子４、Ｖｉｔａｘｉｎ、アンジオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規な置換ピリダジンジオン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患を治療する際のこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、２種類のケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。その種類は、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプタにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲ類レセプタのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲ類レセプタのメンバーににより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプタおよびＣＸＣＲ−２レセプタにより結合される。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，６４３（１９９３））。
【０００４】
ＥＬＲＣＸＣケモカイン（これらは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８が挙げられる）（Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７）はまた、腫瘍の血管形成（新規血管の成長）の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプタＣＸＣＲ２（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することにより、それらの作用を発揮すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。それゆえ、それらの血管形成活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現される、ＣＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性化が原因である。
【０００５】
多くの異なる型の腫瘍は、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（Ｉｎｏｕｅら、２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ｐ．２１０４〜２１１９）および乏しい予後（Ｙｏｎｅｄａら、１９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  ４４７〜４５４頁）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化作用を誘発することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、多分、腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の走化作用を誘発する。これは、腫瘍の血管形成を誘発する重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤またはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管形成作用を阻害し、従って、腫瘍の成長を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ｐ．２７９２〜２８０２）、ＥＮＡ−７８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ｐ．４６５−７２）およびＧＲＯα（Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ｐ．５３〜６２）に対する抗体について、立証されている。
【０００６】
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の成長を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２の阻害剤は、血管形成を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の成長を阻害し得る。
【０００７】
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプタは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に有望な対象に相当する。
【０００８】
ＣＸＣ−ケモカインレセプタで活性を調節できる化合物が必要とされている。例えば、ＩＬ−８（これは、炎症部位および腫瘍成長への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用の原因となる）産生の増加に関連した病気には、ＩＬ−８レセプタ結合の阻害剤である化合物が役立つ。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを提供する：
【００１０】
【化１７】
2005516029.tif 000003
ここで：
Ｒ１およびＲ１５は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アリール、
ｃ）ヘテロアリール、
ｄ）アルキル、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアリールアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）ヘテロシクロアルキル、
ｉ）シクロアルキルアルキルおよび
ｊ）ヘテロシクロアルキルアルキルであって、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＣＦ３、
ｃ）ＣＯＲ１３、
ｄ）ＯＨ、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＯ２、
ｇ）シアノ、
ｈ）ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）、
ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
ｌ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｏ）−ＯＲ１３、
ｐ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
Ａは、以下からなる群から選択される：
【００１１】
【化１８】
2005516029.tif 000004
2005516029.tif 000005
2005516029.tif 000006
2005516029.tif 000007
Ｂは、以下からなる群から選択される：
【００１２】
【化１９】
2005516029.tif 000008
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｄ）ＳＨ、
ｅ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｇ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｈ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、
ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、
ｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３および
ｎ）必要に応じて置換した複素環酸性官能基であるが、但し、もし、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４なら、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は、水素でなければならない；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アルキル、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）ＯＨ、
ｆ）ＣＦ３、
ｇ）ＯＣＦ３、
ｈ）ＮＯ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｌ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、
ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｏ）
【００１３】
【化２０】
2005516029.tif 000009
ｐ）シアノ、
ｑ）アリールおよび
ｒ）ヘテロアリール、
ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アルキル、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）ＯＣＦ３、
ｇ）ＮＯ２、
ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｍ）シアノ、
ｎ）アリールおよび
ｏ）ヘテロアリールであって、
ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアリールアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキル、
ｉ）ＣＯ２Ｒ１３、
ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）フルオロアルキル、
ｌ）アルキニル、
ｍ）アルケニル、
ｎ）アルキニルアルキル、
ｏ）アルケニルアルキルおよび
ｐ）シクロアルケニルであって、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキルおよびシクロアルケニル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＣＦ３、
ｃ）ＣＯＲ１３、
ｄ）ＯＨ、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＯ２、
ｇ）シアノ、
ｈ）ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）、
ｋ）（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、
ｌ）ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＲ１３、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｒ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｓ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４および
ｔ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）シアノ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）ＣＯ２Ｒ１３および
ｏ）
【００１４】
【化２１】
2005516029.tif 000010
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＦ３、
ｄ）ＯＣＦ３、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）ＯＨ、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｉ）ＳＨ、
ｊ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｍ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｑ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３および
ｒ）シアノ；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）シクロアルキル、
ｇ）アルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキルおよび
ｉ）ヘテロアリールアルキルであって、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアリールアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキルおよび
ｉ）フルオロアルキルであって、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、ここで、形成された該環が６員または７員複素環のとき、該環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ここで、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン；
ｎは、０〜６である；
ｍは、１〜５である；
ｐは、０〜４である、そして
ｔは、１または２である。
【００１５】
本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と組み合わせてまたは会合して式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物である。
【００１６】
本発明の他の局面は、α−ケモカイン媒介疾患を治療することが必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、この患者のこのような治療をする方法であって、該方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明の他の局面は、ケモカイン媒介疾患の治療を必要とする患者のこのような治療をする方法であって、ここで、該ケモカインは、該患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））のＣＸＣＲ２および／またはＣＸＣＲ１レセプタに結合し、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１８】
本発明の他の局面は、ケモカイン媒介疾患の治療を必要とする患者のこのような治療をする方法であって、ここで、該ケモカインは、該患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））のＣＸＣレセプタに結合し、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１９】
ケモカイン媒介疾患の例には、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸器障害症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓再灌流傷害、糸球体腎炎または血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、異系移植片拒絶およびマラリアが挙げられる。血管原性眼科疾患（例えば、目の炎症（例えば、ブドウ膜炎）、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先または角膜新血管形成を伴う黄斑変性症）もまた、ケモカイン媒介疾患の他の例である。
【００２０】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程、および治療有効量の少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程、および治療有効量の少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、該抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の他の局面は、このような阻止を必要とする患者の血管形成を阻止する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、血管形成阻止量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明の他の局面は、このような阻止を必要とする患者の血管形成を阻止する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、血管形成阻止量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗血管形成化合物を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明の他の局面は、このような阻止を必要とする患者の血管形成を阻止する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、血管形成阻止量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗血管形成化合物を投与する工程を包含し、ここで、該抗血管形成化合物は、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、スクアラミン（Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）−α、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インターロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ）−１２、ＩＭ８６２、血小板因子４（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｆａｃｔｏｒ−４）、Ｖｉｔａｘｉｎ、アンジオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、スラミン（Ｓｕｒａｍｉｎ）、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびパクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ）からなる群から選択される。
【００２６】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の疾患を治療する方法であって、該疾患は、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の血管原性眼科疾患を治療する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の血管原性眼科疾患を治療する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含し、ここで、該血管原性眼科疾患は、目の炎症（例えば、ブドウ膜炎）、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先および角膜新血管形成を伴う黄斑変性症からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含し、ここで、治療される該癌は、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、治療される該癌は、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、治療される該癌は、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌からなる群から選択され、ここで、該抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、治療される該癌は、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌からなる群から選択され、ここで、該抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤、ステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質からなる群から選択され、ここで、該抗血管形成化合物は、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロン−α、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、血小板因子４、Ｖｉｔａｘｉｎ、アンジオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびパクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ）からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、同時または逐次に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）微小管影響剤または抗悪性腫瘍薬または抗血管形成剤またはＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、またはＶＥＧＦレセプタやインターフェロンに対する抗体、および／または（ｃ）放射線を投与する工程を包含する。
【００３４】
本発明の他の局面は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、ここで、該方法は、該患者に、同時または逐次に、有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）微小管影響剤（例えば、パクリタキセル）を投与する工程を包含する。
【００３５】
（詳細な説明）
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかには関係なく、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用されるなど。
【００３６】
任意の変数（例えば、アリール、Ｒ２）が任意の成分中で１回より多く現れるとき、各出現におけるその定義は、他のいずれの出現での定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【００３７】
アルキルとは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子数が特定されていない場合、１個〜２０個の炭素が意図されている。
【００３８】
ハロゲンまたはハロとの用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むと解釈される。
【００３９】
フルオロアルキルとの用語は、直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味し、これは、指定数の炭素原子を有し、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている。炭素原子数が特定されていない場合、１個〜２０個の炭素が意図されている。
【００４０】
アリールは、６個〜１４個の炭素原子を有し少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基を意味し、この炭素環式基の全ての利用できる置換可能芳香族炭素原子は、可能な結合点として意図される。例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアリール基は、１個、２個または３個の置換基で置換でき、これらの置換基は、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００４１】
アラルキル−低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を意味する；
アルキルアリール−アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分を意味する；
シクロアルキル−３個〜８個の炭素原子、好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する飽和炭素環（これは、置換できる）を意味する。
【００４２】
複素環との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有し３個〜７個の原子を有する全ての非芳香族複素環により定義され、これには、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノンなどがある。
【００４３】
複素環酸性官能基との用語は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むように意図される。このような基は、非置換または置換であり得、１個、２個または３個の置換基を有し、これらの置換基は、別個に、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４４】
ヘテロアリールとは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝からなる群から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員または１０員の単一またはベンゾ縮合芳香環を意味するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。このヘテロアリール基は、１個、２個または３個の置換基で置換でき、これらの置換基は、別個に、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。
【００４５】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在している第三級窒素またはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ−上で形成でき、式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００４６】
式Ｉの化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の光学異性体だけでなく、それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物もまた、本発明に含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解により、インビボで上式の親化合物に急速に変化する化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供され、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「組成物」とは、特定量で特定成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むように解釈される。
【００４９】
本明細書中で使用する「１種またはそれ以上」の例には、（ａ）１、２または３、（ｂ）１または２、および（ｃ）１が挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用する「少なくとも１種」の例には、（ａ）１、２または３、（ｂ）１または２、および（ｃ）１が挙げられる。
【００５１】
以下の用語は、本明細書中にて、表示した略語で呼ばれ得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、クロロギ酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）。
【００５２】
式（Ｉ）の好ましい群の化合物では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００５３】
【化２２】
2005516029.tif 000011
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアリールアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキル、
ｉ）ＣＯ２Ｒ１３、
ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）フルオロアルキル、
ｌ）アルキニル、
ｍ）アルケニル、
ｎ）アルキニルアルキル、
ｏ）アルケニルアルキルおよび
ｐ）シクロアルケニルであって、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキルおよびシクロアルケニル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）シアノ；
ｂ）ＣＯ２Ｒ１３；
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；
ｄ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４；
ｅ）ＮＯ２；
ｆ）ＣＦ３；
ｇ）−ＯＲ１３；
ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
ｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３；
ｊ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および
ｋ）ハロゲン；
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）シアノ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）ＣＯ２Ｒ１３および
【００５４】
【化２３】
2005516029.tif 000012
Ｂは、以下からなる群から選択される：
【００５５】
【化２４】
2005516029.tif 000013
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｄ）ＳＨ、
ｅ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｇ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｈ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、
ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、
ｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３および
ｎ）必要に応じて置換した複素環酸性官能基であるが、但し、もし、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４なら、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は、水素でなければならない；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アルキル、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）ＯＨ、
ｆ）ＣＦ３、
ｇ）ＯＣＦ３、
ｈ）ＮＯ２、
ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｌ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、
ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４
【００５６】
【化２５】
2005516029.tif 000014
ｐ）シアノ、
ｑ）アリールおよび
ｒ）ヘテロアリール、
ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アルキル、
ｄ）アルコキシ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）ＯＣＦ３、
ｇ）ＮＯ２、
ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｍ）シアノ、
ｎ）アリールおよび
ｏ）ヘテロアリールであって、
ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＦ３、
ｄ）ＯＣＦ３、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）ＯＨ、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｉ）ＳＨ、
ｊ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｍ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｑ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３および
ｒ）シアノ；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）シクロアルキル、
ｇ）アルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキルおよび
ｉ）ヘテロアリールアルキルであって、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）アリール、
ｄ）ヘテロアリール、
ｅ）アリールアルキル、
ｆ）ヘテロアリールアルキル、
ｇ）シクロアルキル、
ｈ）シクロアルキルアルキルおよび
ｉ）フルオロアルキルであって、
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキル基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し得、ここで、形成された該環が６員または７員複素環のとき、該環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ここで、該複素環は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン；
ｎは、０〜６である；
ｍは、１〜５である；
ｐは、０〜４である、そして
ｔは、１または２である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１およびＲ１５は、同一または異なり、それぞれ別個に、Ｈ、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００５８】
さらに好ましくは、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００５９】
【化２６】
2005516029.tif 000015
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３およびＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシル）からなる群から選択される；そして
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（例えば、臭素、フッ素または塩素）、ＣＨ３、ＣＦ３、フルオロアルキル、シアノ、−ＯＣＨ３およびＮＯ２からなる群から選択される。
【００６０】
さらに好ましくは、Ｂは、以下からなる群から選択される：
【００６１】
【化２７】
2005516029.tif 000016
ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＯ２、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、ハロ、シアノ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ハロおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）ＣＦ３、
ｄ）ＯＣＦ３、
ｅ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）ＯＨ、
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、
ｉ）ＳＨ、
ｊ）ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）ＳＯ２Ｒ１３、
ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｍ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）ＮＨＳＯ２Ｒ１３、
ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
ｑ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｒ）ＣＯＲ１３、
ｓ）ＯＲ１３および
ｔ）シアノ；
Ｒ１２は、水素およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれ別個に、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し得、ここで、形成された該環が６員または７員複素環のとき、該環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ここで、該複素環は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン。
【００６２】
さらにより好ましくは、Ａは、以下から選択される：
【００６３】
【化２８】
2005516029.tif 000017
ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される。
【００６４】
なおさらにより好ましくは、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００６５】
【化２９】
2005516029.tif 000018
ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈである；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される；そして
Ｂは、以下である：
【００６６】
【化３０】
2005516029.tif 000019
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＯ２、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、ハロ、シアノ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ハロおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれ別個に、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し得、ここで、形成された該環が６員または７員複素環のとき、該環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ここで、該複素環は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：
ａ）アルキル、
ｂ）アリール、
ｃ）アリールアルキル、
ｄ）フルオロアルキル、
ｅ）シクロアルキル、
ｆ）シクロアルキルアルキル、
ｇ）ヘテロアリール、
ｈ）ヘテロアリールアルキル、
ｉ）アミノ、
ｊ）カルボニルおよび
ｋ）ハロゲン。
【００６７】
なおさらにより好ましくは、
Ａは、以下からなる群から選択される：
【００６８】
【化３１】
2005516029.tif 000020
そしてＢは、以下である：
【００６９】
【化３２】
2005516029.tif 000021
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＯ２およびシアノからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ハロおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、シアノおよびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ３およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈである；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
【００７０】
最も好ましくは、
Ａは、以下からなる群から選択される：
【００７１】
【化３３】
2005516029.tif 000022
そしてＢは、以下である：
【００７２】
【化３４】
2005516029.tif 000023
ここで、
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、メチルである。
【００７３】
本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する：
【００７４】
【化３５】
2005516029.tif 000024
2005516029.tif 000025
2005516029.tif 000026
本発明の好ましい化合物を、以下に列挙する：
【００７５】
【化３６】
2005516029.tif 000027
2005516029.tif 000028
2005516029.tif 000029
本発明のさらに好ましい化合物を、以下に列挙する：
【００７６】
【化３７】
2005516029.tif 000030
2005516029.tif 000031
少なくとも１個の非対称炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体および回転異性体を含めて）は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、ｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、通常の方法を使用して、または式（Ｉ）の化合物の異性体を分離することにより、調製できる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形状および溶媒和形状（これには、水和形状が含まれる）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を有する溶媒和形状は、本発明の目的上、非溶媒和形状と等価である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、有機または無機の酸または塩基と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。フェノールの塩は、当業者に周知の手順に従って、酸性化合物を上記塩基のいずれかと共に加熱することにより、製造できる。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、従来の様式で調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この中性形状は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩形状とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の中性形状と同等である。
【００７９】
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られ得る。
【００８０】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【００８１】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【００８２】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００８４】
本発明の化合物はまた、例えば、スポンジ製剤で、手術に続いて腫瘍部位に直接塗布することにより、送達され得る。
【００８５】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【００８６】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【００８７】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【００８８】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【００８９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００９０】
本発明の他の局面は、癌を治療する方法であって、該方法は、そのような治療が必要な患者に、同時または逐次に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）化学療法薬（すなわち、抗悪性腫瘍薬、微小管影響剤または抗血管形成剤）を投与する工程を包含する。
【００９１】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の抗悪性腫瘍薬の１種と組み合わされる：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フロオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）））、テモゾロミド、タキソテールまたはビンクリスチン。
【００９２】
この化学療法薬（抗悪性腫瘍薬）として使用できる種類の化合物には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗血管形成剤およびステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質が挙げられる。これらの種類に入る化合物の例は、以下で示す。
【００９３】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含めて）；ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）。
【００９４】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似物、プリン類似物およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めて）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）。
【００９５】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗癌抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含めて）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、酸ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「微小管影響剤」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記述する）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシドおよびテニポシド。
【００９６】
ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）。
【００９７】
合成物（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含めて）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾールおよびヘキサメチルメラミン。
【００９８】
抗悪性腫瘍薬には、マリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン（エンドスタチン）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロン−α、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、血小板因子−４、ビタキシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）、アンギオスタチン（アンジオスタチン）、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ  １２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、タキソテールおよびタキソール（Ｔａｘｏｌ）が挙げられる。
【００９９】
これらの化学療法薬の殆どを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、標準的な文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記述されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１００】
本明細書中で使用する微小管影響剤とは、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管の形成を乱す試薬であり得る。
【０１０１】
本発明で有用な微小管影響剤は、当業者に周知であり、これには、アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン  １０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献で記述されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照せよ。
【０１０２】
特に好ましい薬剤には、パクリタキセル様活性を有する化合物がある。これらには、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似物が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。それに加えて、パクリタキセルならびにパクリタキセルの誘導体および類似物を製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照せよ）。
【０１０３】
さらに具体的には、本明細書中で使用する「パクリタキセル」との用語は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬剤を意味する。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これらは、有糸分裂に適切な構造に再編成できない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手できる多くの化学療法薬のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵巣癌および乳腺癌を含めて）に対して臨床試験で有効性があったので、関心が集まっている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９）。
【０１０４】
別の微小管影響剤は、当該技術分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組合せて、パクリタキセル類似物のチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価できる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照）。
【０１０５】
一般に、試験化合物の活性は、その化合物に細胞を接触させることにより、そして、特に、有糸分裂現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるかどうかを判定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害、例えば、通常の紡錘体形成の妨害により、媒介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態が変わったことに特徴があり得る（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）。
【０１０６】
好ましい実施形態では、可能なチューブリン重合活性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および／または変化した細胞形態（特に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を持ったヌードマウスを使用して、ポジティブ試験化合物のインビボスクリーニングが実行できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０で記述されている。
【０１０７】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。典型的には、このようなアッセイは、微小管の組立および／または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管の組立アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記述されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物のインビトロおよびインビボのアッセイを提供している。
【０１０８】
前記微小管影響剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、標準的な文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記述されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法薬および／または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、健康状態および大きさだけでなく、治療する疾患の重症度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。式（Ｉ）の化合物の投薬レジメンは、腫瘍の成長を阻止するためには、経口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割した用量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、５０〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
【０１１０】
この化学療法薬および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って、投与できる。化学療法薬および／または放射線療法の投与は、治療する疾患ならびにその疾患に対する化学療法薬および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えることができることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した化学療法薬（すなわち、抗悪性腫瘍薬または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えることができる。
【０１１１】
本発明の方法では、式（Ｉ）の化合物は、化学療法薬および／または放射線と、同時または逐次に投与される。それゆえ、例えば、化学療法薬および式（Ｉ）の化合物、または放射線および式（Ｉ）の化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することが有利かどうかは、熟練した臨床医が判定できる。
【０１１２】
また、一般に、式（Ｉ）の化合物および化学療法薬は、同じ医薬組成物中で投与しなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならない場合がある。例えば、式（Ｉ）の化合物は、その良好な血液レベルを作りだし維持するために、経口投与され得るのに対して、この化学療法薬は、静脈投与され得る。投与様式および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見に入る。その初期投与は、当該技術分野で公知の確立したプロトコルに従って行うことができ、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与時間が修正できる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法薬および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の健康状態の判断および適切な治療プロトコルに依存している。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法薬および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の健康状態、および式（Ｉ）の化合物と共に（すなわち、単一治療プロトコル内で）投与する化学療法薬および／または放射線の実際の選択に依存して、同時的に（例えば、同時、ほぼ同時、または同じ治療プロトコル内）または逐次に投与され得る。
【０１１５】
もし、式（Ｉ）の化合物および化学療法薬および／または放射線が同時またはほぼ同時には投与されないなら、式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法薬および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。それゆえ、式（Ｉ）の化合物が最初に投与され得、続いて、この化学療法薬および／または放射線が投与され得る；あるいは化学療法薬および／または放射線が最初に投与され得、続いて、式（Ｉ）の化合物が投与され得る。この交互投与は、単一治療プロトコル中にて、繰り返され得る。治療プロトコル中にて、投与順序および各治療剤の投与反復数の決定は、治療する疾患および患者の健康状態を評価した後、熟練した臨床医の知見に入る。例えば、この化学療法薬および／または放射線は、特に、細胞毒性剤であるなら、最初に投与され得、次いで、式（Ｉ）の化合物の投与と共に、治療が継続され、続いて、有利であると決定した場合には、その治療プロトコルが完了するまで、化学療法薬および／または放射線が投与される等々。
【０１１６】
それゆえ、経験および知見に従って、担当医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その治療の要素（治療薬−すなわち、式（Ｉ）の化合物、化学療法薬または放射線）の投与に対する各プロトコルを変更できる。
【０１１７】
担当医は、投与した投薬量で治療が有効かどうかを判断して、具体的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）だけでなく、患者の一般的な健康も考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定でき、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定が使用できる。疾患に関連した症状（例えば、苦痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために、使用できる。
【０１１８】
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証され得るように、それらがＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害する能力により、明らかになる。
【０１１９】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＩＬ−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ５０値について測定した。
【０１２０】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物の４０×ストック溶液を調製した場合、５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を用いて、上記プロトコルを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合−非特異的結合（２５０ｎＭ  Ｇｒｏ−αまたは５０μＭ  アンタゴニスト）の阻害％を測定し、ＩＣ５０値を計算した。
【０１２１】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧα１／ｑを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ  ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リジンブラック／クリアプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に１０，０００細胞／ウェルでプレートし、５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、培養物を、色素ローディング緩衝液（１％  ＦＢＳ、ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中で、４ｍＭ  ｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（２．５ｍＭ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を添加した。
【０１２２】
インキュベーション中、化合物を、０．４％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中の４×ストックとして調製し、そして第１の添加プレート中の各ウェルに添加した。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の濃縮物を、洗浄緩衝液＋０．１％  ＢＳＡ中に４×で調製し、第２の添加プレート中の各ウェルに添加した。
【０１２３】
次いで、培養プレートおよび両方の添加プレートを、ＦＬＩＰＲ画像化システムに置き、化合物の添加およびその後のリガンドの添加の際のカルシウム蛍光における変化を測定した。手短に言うと、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、各ウェルに添加し、そしてカルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。この装置内での３分間のインキュベーション後、５０μｌのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ装置によって１分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その値を使用して、化合物（アゴニスト）による刺激％およびリガンド（０．３ｎＭ  ＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を、試験化合物のＩＣ５０値について決定した。
【０１２４】
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）についてＦｌｕｏｒｂｌｏｋインサート（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。現在使用される標準的なプロトコルは、以下のとおりである：
１．インサートを、コラーゲンＩＶ（２μｇ／ｍｌ）で、３７℃で２時間コートする。
【０１２５】
２．コラーゲンを除去し、そしてインサートを、一晩風乾させる。
【０１２６】
３．細胞を、１０μＭのカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識は、２％ＦＢＳを含む完全培地中で行う。
【０１２７】
４．化合物の希釈物を、最少培地（０．１％  ＢＳＡ）中で作製し、そしてインサートの内側に配置し、このインサートを、２４ウェルプレートのウェルの内側に位置付ける。ウェルに、最少培地中０．２５ｎＭの濃度でＩＬ−８を添加する。細胞を洗浄し、そして最少培地中に再懸濁し、そして５０，０００細胞／インサートの濃度でインサートの内側に配置する。
【０１２８】
５．プレートを２時間インキュベートし、そしてインサートを取り出し、新しい２４ウェル中に配置する。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
【０１２９】
（細胞傷害性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞傷害性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞に対して行う。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、これらが、結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価に使用され得るか否かを決定する。プロトコルは、以下のとおりである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中５０００細胞／ウェルの濃度で、一晩プレートする。
【０１３０】
２．化合物の希釈物を、最少培地ｗ／０．１％  ＢＳＡ中で作製する。完全培地を流し出し、化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間および４８時間インキュベートする。細胞を、１５分間、１０μＭのカルセインＡＭで標識して、細胞生存性を決定する。検出方法は、上記と同じである。
【０１３１】
（ソフトアガーアッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、種々の希釈度の化合物を含む１．２％の寒天および完全培地の混合物中に置いた。寒天の最終濃度は０．６％である。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色した。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積  対  化合物濃度を比較することによって決定する。
【０１３２】
本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約１０，０００ｎＭの範囲のＣＸＣＲ２レセプタ結合活性を示し得る。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応図式および下記の調製および実施例において当業者に公知の方法により、生成され得る。
【０１３４】
（図式１）
【０１３５】
【化３８】
2005516029.tif 000032
無水ジブロモマレイン酸を置換または非置換ヒドラジンと縮合させると、環状ヒドラジン誘導体Ｂが得られる。Ｂを１当量のアミン（ＡＮＨ２）と縮合させるると、Ｃが得られるのに対して、第二アミン（ＢＮＨ２）を加えると、Ｄが得られる。
【０１３６】
（図式ＩＩ）
【０１３７】
【化３９】
2005516029.tif 000033
あるいは、利用可能な酸性Ｎ−Ｈを備えた環状ヒドラジンは、塩基で脱プロトン化され、そして適当な求電子試薬でアルキル化されて、対応するＮ−置換環状ヒドラジドを得ることができる。この中間体は、図式Ｉで記述したように、所望の標的に運ぶことができる。
【０１３８】
以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明しているが、本明細書中で開示した本発明を限定するものとは解釈されるべきではない。別の機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１３９】
（調製実施例１）
【０１４０】
【化４０】
2005516029.tif 000034
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を混ぜ合わせて、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、一晩攪拌した。その固形物を濾過により除き、その濾液を、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。その水相を酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物を分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和した５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、生成物（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）を得た。
【０１４１】
（調製実施例２）
【０１４２】
【化４１】
2005516029.tif 000035
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２６ｍＬ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中にて、混ぜ合わせ、そして２５℃で、３０分間攪拌した。２５分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（８．７ｇ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で抽出し、その有機相を捨てた。その水相を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物（７ｇ）を得、これを、さらに精製することなく使用した。
【０１４３】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た粗生成物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で、水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）と共に一晩攪拌した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（２．５ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２２３）を得た。
【０１４４】
（調製実施例３〜９）
調製実施例２で示した手順に従ったが、以下の表で記載したカルボン酸、アミンおよび適当なカップリング剤（ＰｙＢｒｏｐ）を使用して、アミド生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１４５】
【化４２】
2005516029.tif 000036
2005516029.tif 000037
（調製実施例１０）
【０１４６】
【化４３】
2005516029.tif 000038
（工程Ａ）
（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールの代わりにジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、３３ｍＬ）を使用し、そして３−ニトロ安息香酸の代わりに５−メチルサリチル酸（５ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１と類似の手順に従って、生成物（６．５ｇ）を調製した。
【０１４７】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物（３ｇ）のＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ）冷却（−２０℃）懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４中の硝酸（０．８ｍＬ）を加えた。その混合物を５０％ＮａＯＨ（水溶液）の滴下で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、固形物として、生成物（２．１ｇ、４４％、ＭＨ＋＝２２５）を得た
（工程Ｃ）
調製実施例２、工程Ｂで記述した手順と類似の手順に従って、生成物（０．７ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１９５）を調製した。
【０１４８】
（調製実施例１１）
【０１４９】
【化４４】
2005516029.tif 000039
（工程Ａ）
（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールの代わりにジメチルアミンを使用したこと以外は、調製実施例２、工程Ａで記述した手順と類似の手順に従って、生成物を調製した。
【０１５０】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物（８ｇ）を、ヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と混ぜ合わせ、そして一晩攪拌した。濾過し、その濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄すると、有機溶液が得られ、これを、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物（７．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３３７）を得た。
【０１５１】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂの生成物（３．１ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅｌ（０．６ｍＬ）と混ぜ合わせた。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４ｇ）を少しずつ加えた。その混合物を一晩攪拌した。真空中で濃縮すると、残留物が得られ、これを、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）で精製すると、生成物（１．３ｇ、４１％、ＭＨ＋＝３５１）が得られた。
【０１５２】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃの生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を、８０℃で、４８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  ＮＨ４ＯＨで希釈した。よく振盪した後、その有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮し、そして分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）で精製して、生成物（６２ｍｇ、４４％、ＭＨ＋＝２５０）を得た。
【０１５３】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄの生成物（１６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ）を加え、そして３０分間攪拌した。その混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物（１５８ｍｇ、ＭＨ＋＝２３６）を得た。
【０１５４】
（工程Ｆ）
上記工程Ｅの生成物（１６０ｍｇ）、酸化白金（８３％、１９ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、水素下（２５〜４０ｐｓｉ）にて、１．５時間攪拌した。セライトに通して濾過し、そして減圧中で濃縮すると、生成物（１６５ｍｇ、ＭＨ＋＝２０６）が得られた。
【０１５５】
（調製実施例１２）
【０１５６】
【化４５】
2005516029.tif 000040
（工程Ａ）
（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールの代わりにジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、５０ｍＬ）を使用し、そして３−ニトロ安息香酸の代わりに４−メチルサリチル酸（１５ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１と類似の手順に従って、生成物（６．３ｇ、３５％）を調製した。
【０１５７】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物（１．５ｇ）を、ヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、そして一晩攪拌した。濾過し、その濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄すると、有機溶液が得られ、これを、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜０．７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、生成物（０．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３０６）が得られた。
【０１５８】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂの生成物（０．８ｇ）に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の硝酸（３．８ｍＬ）を加え、その混合物を４０分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、固形物として、生成物（０．８ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３５１）を得た。
【０１５９】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃの生成物（８００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、パール振盪機中で、水素下にて（４５ｐｓｉ）、１．５時間攪拌した。セライトに通して濾過し、そして真空中で濃縮し、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ４ＯＨで飽和）で精製した後、生成物（９２ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝１９５）を得た。
【０１６０】
（調製実施例１３）
【０１６１】
【化４６】
2005516029.tif 000041
（工程Ａ）
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ）および酢酸（２０ｍＬ）を、６０℃で、一晩加熱し、次いで、真空中で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相から、固形物として、生成物（５．７ｇ）を沈殿し、そして工程Ｂで直接使用した。
【０１６２】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物（２．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中で、水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）と共に一晩攪拌した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して、生成物（２．２ｇ、ＭＨ＋＝１３５）を得た。
【０１６３】
（調製実施例１４）
【０１６４】
【化４７】
2005516029.tif 000042
（工程Ａ）
公知方法に従って、４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を調製した。Ｙｕ．Ａ．Ｍ．；Ａｎｄｒｅｅｖａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ｖ．Ｉ．；Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ａ．；ならびにＳｅｒａｙａ，Ｖ．Ｉ．、Ｚｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＳＲ）１９８２，５２，２５９２、およびそこで引用された参考文献を参照。
【０１６５】
（工程Ｂ）
工程Ａから入手した４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）の無水ＤＭＧ（６５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、４．６０ｇ）、ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）を加えた。この混合物を２６時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して油状残渣とした。この残留物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、そして酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、オイルが得られ、これを、分取薄層クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、１．０９ｇのアミド生成物（４８％、ＭＨ＋＝２３２．０）を得た。
【０１６６】
（工程Ｃ）
工程Ｂから得たアミド（０．６７ｇ）の濃硫酸８ｍＬ溶液に、０℃で、硝酸カリウム（１．１６ｇ）を少しずつ加えた。冷却浴を取り外し、その混合物を、１１０℃で、６時間加熱した。２５℃まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてさらに２０ｍＬのＨ２Ｏを使用してリンスした。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレーションにより、淡黄色オイルが得られ、これは、放置すると、凝固した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：１）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、固形物として、０．５２１ｇ（６５％）の生成物が得られた（ＭＨ＋＝２７７．１）。
【０１６７】
（工程Ｄ）
工程Ｃから得た生成物（６１ｍｇ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、−７８℃で、フラスコの内壁に沿って、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液を滴下した。４５分後、メチルボレート（０．１ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。１．５時間後、その冷混合物に、酢酸のＴＨＦ（０．２５ｍＬ、１：１０ｖ／ｖ）溶液を加えた。攪拌を１０分間継続し、そして３０重量％過酸化水素水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。２０分後、過酸化水素水溶液の追加部分（０．０５ｍＬ）を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物を、２５℃で、３６時間攪拌した。この黄色がかった混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、その水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、残留物を得、これを、分取薄層クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、ヒドロキシル化生成物（５ｍｇ、１０％、ＭＨ＋＝２１５．３）を得た。
【０１６８】
（工程Ｅ）
工程Ｄのヒドロキシル化生成物を、エタノール中の炭素担持１０％パラジウム条件下にて、Ｈ２で処理する場合、そのヒドロキシル−アミノ化合物が得られる。
【０１６９】
（調製実施例１５）
【０１７０】
【化４８】
2005516029.tif 000043
（工程Ａ）
公知化合物である４−メチル−ピリミジン−５−オールで出発したこと以外は、調製実施例１２、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、工程Ａの生成物を調製できる。
【０１７１】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物で出発して、調製実施例１４、工程Ａで使用した手順と類似の酸化手順に従って、工程Ｂの生成物を調製できる。
【０１７２】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂの生成物で出発して、調製実施例１０、工程Ａで使用した手順と類似の手順に従って、工程Ｃの生成物を調製できる。
【０１７３】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃの生成物で出発して、調製実施例１１、工程Ｆで使用した手順と類似の手順に従って、工程Ｄの生成物を調製できる。
【０１７４】
（調製実施例１６）
【０１７５】
【化４９】
2005516029.tif 000044
（工程Ａ）
公知の４−ヒドロキシニコチン酸で出発して、調製実施例１０、工程Ａで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を調製できる。
【０１７６】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物で出発して、調製実施例１２、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、工程Ｂの生成物を調製できる。
【０１７７】
（工程Ｃ）
上記工程Ｃの生成物で出発して、調製実施例１１、工程Ｆで使用した手順と類似の手順に従って、アミン生成物を調製できる。
【０１７８】
（調製実施例１７）
【０１７９】
【化５０】
2005516029.tif 000045
（工程Ａ）
上記工程Ａの化合物で出発したこと以外は、調製実施例１２、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、ニトロ生成物を調製できる。
【０１８０】
（工程Ｂ）
上記工程Ａのニトロ生成物を、適当なＰｔまたはＰｄ触媒およびＥｔＯＨと共に、水素雰囲気下（１〜４ａｔｍ）にて攪拌して、アミン生成物を得ることができる。
【０１８１】
（調製実施例１８）
【０１８２】
【化５１】
2005516029.tif 000046
（工程Ａ）
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５．０ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１６０ｍＬ溶液に、室温で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、１４．９ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物に、ジメチルアミンの２．０Ｍ  ＴＨＦ（４０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）溶液を加えたのに続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３６時間攪拌した後、その混合物を、減圧下にて、残留物である固形物とオイルとの混合物に濃縮した。全ての油状物質が溶解するまで、小容量のＣＨ２Ｃｌ２を加えると、無色の細かい固形物が沈殿した。この固形物を、第一クロップの生成物として、濾過により集めた。その濾液を油状残留物に濃縮し、これを、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンの混合物（約１：１、ｖ／ｖ）で処理し、その無色沈殿物を、第二クロップの生成物として、濾過した。合わせた固形生成物を、さらに、高真空下にて、数時間乾燥して、固形物として、５．８６ｇ（１００％）のＮ，Ｎ’−ジメチル５−ニトロ−３−ピラゾールカルボキサミドを得た（ＭＨ＋＝１８５．０）。
【０１８３】
（工程Ｂ）
Ｎ，Ｎ’−ジメチル５−ニトロ−３−ピラゾールアミド（５．８６ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ、工程Ａから入手できる）の無水ＴＨＦ（２１５ｍＬ）溶液に、室温で、固形リチウムメトキシドを少しずつ加えた。４５分後、ヨードメタンを滴下した。攪拌を２．５日間継続した。その混合物を１．５インチシリカゲルパッドで濾過し、大過剰容量の酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液およびリンス液を暗黄色オイルに濃縮し、これを、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、固形物として、５．１０ｇ（８１％）のＮ，Ｎ’−ジメチル１−メチル−５−ニトロ−３−ピラゾールアミドが得られ（ＭＨ＋＝１９９．０）、これには、約１３％の２−メチル異性体が混入していた。
【０１８４】
（工程Ｃ）
工程Ｂから得たＮ，Ｎ’−ジメチル１−メチル−５−ニトロ−３−ピラゾールカルボキサミド（５．１０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を、ハウス真空によって脱気し、次いで、窒素を再充填した。固形パラジウム（活性炭上１０％、５０％未満の水で湿潤、２．５ｇ）を加え、その黒色懸濁液をハウス真空で脱気し、次いで、ガスバルーンで供給した水素ガスを再充填した。その混合物を、室温で、水素雰囲気下にて、４時間攪拌し、そしてセリットのパッドで濾過し、これを、エタノールでリンスした。その濾液およびリンス液を合わせ、減圧下にて濃縮して、固形物として、４．１７ｇ（９８％）のアミノ−ピラゾール生成物を得た（ＭＨ＋＝１６９．０）。
【０１８５】
（工程Ｄ）
工程Ｃで調製したアミノ−ピラゾール（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、クロロギ酸ベンジル（２．７ｍＬ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。固形炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２４時間後、この混合物に、メタノール（５ｍＬ）を加え、そして攪拌をさらに２時間継続した。濾過により、不溶性物質を除去し、そしてメタノールで洗浄した。合わせた濾液およびリンス液を、減圧下にて、濃厚シロップに濃縮し、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝３０：１）で分離した。ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２でシリカを抽出し、それらの抽出物を濾過し、そして減圧下にて、濃縮して、固形物として、１．１６ｇ（６４％）のピラゾールベンジルカーバメートを得た（ＭＨ＋＝３０３．１）。
【０１８６】
（工程Ｅ）
工程Ｄで得たピラゾールベンジルカーバメート（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて、「Ｃｌａｙｆｅｎ」（以下の注記を参照）（３．５ｇ）を一度に加えた。その暗紫色懸濁液を７０℃まで加熱し、そして７０〜８０℃で、２．５日間継続した。室温まで冷却した後、この混合物を薄いセリットパッドで濾過した。その固形残留物および濾過パッドをＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、そして濾過した。合わせた濾液を黄色がかったオイルに濃縮し、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した。ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールでシリカを抽出し、それらの抽出物を濾過し、そして減圧下にて、濃縮して、オイルとして、０．８２２ｇ（７２％）のニトロ−ピラゾールベンジルカーバメートを得た（ＭＨ＋＝３４８．１）。注記：「Ｃｌａｙｆｅｎ」（粘土で支持した硝酸鉄（ＩＩＩ））は、文献の手順に従って、調製した：Ｃｏｒｎｅｌｉｓ，Ａ．；Ｌａｓｚｌｏ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，８４９を参照のこと。攪拌アセトン溶液（３０ｍＬ）に、室温で、固体Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ（１．８ｇ）を少しずつ加えた。５分後、Ｋ−１０ベントナイト粘土（２．４ｇ）を加えた。攪拌を３０分間継続し、得られた懸濁液を、減圧下にて、濃縮した（水浴温度≦３０℃）。上記反応では、新たに調製した物質を直ちに使用した。
【０１８７】
（工程Ｆ）
工程Ｅで入手したニトロ−ピラゾールベンジルカーバメート（４１０．０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液をハウス真空によって脱気し、次いで、窒素を再充填した。固形パラジウム（活性炭上１０％、５０％未満のＨ２Ｏで湿潤、２８０．０ｍｇ）を加えた。その黒色懸濁液をハウス真空で脱気し、次いで、ガスバルーンで供給した水素ガスを再充填した。その混合物を、水素雰囲気下にて、２０時間攪拌し、そして１インチのセリットパッドで濾過し、過剰容量のメタノールでリンスした。その濾液およびリンス液を赤色がかったオイルに濃縮し、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製した。メタノールでシリカを抽出し、それらの抽出物を濾過し、その濾液を、減圧下にて、オイルに濃縮し、これは、高真空で乾燥している間に固化して、１２０．０ｍｇ（５６％）のジアミノ−ピラゾール生成物を得た（ＭＨ＋＝１８４．０）。
【０１８８】
（調製実施例１９）
【０１８９】
【化５２】
2005516029.tif 000047
（工程Ａ）
調製実施例１８で記述した手順に従って、５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸から、ニトロ−ピラゾールベンジルカーバメートを調製した。
【０１９０】
（工程Ｂ）
工程Ａから得たニトロ−ピラゾールベンジルカーバメート（４１０．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１７ｍＬ）溶液に、室温で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を８０℃まで加熱し、そして２時間継続した。室温まで冷却した後、この混合物に、ｐＨが約７になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を滴下した。追加容量の酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、その混合物を一晩攪拌し、そして１インチのセリットパッドで濾過した。その濾液の２層を分離した。その有機層をブラインで１回洗浄した。その水性洗浄液を水相と合わせ、そして酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、高真空でさらに乾燥して、固形物として、３６１．５ｍｇ（９７％）のアミノピラゾールベンジルカーバメートを得た（ＭＨ＋＝３１８．１）。
【０１９１】
（工程Ｃ）
工程Ｂで調製したアミノ−ピラゾールベンジルカーバメート（１８０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの内壁に沿って、塩化メタンスルホニルの１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。冷却浴の温度を−７８℃から−２５℃にゆっくりと上昇させつつ、その混合物を、２．５時間攪拌した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、それを、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）でさらに希釈した。この冷却浴を除去し、攪拌をさらに１．５時間継続し、そして層分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてオイルに濃縮し、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した。ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールでシリカを抽出し、それらの抽出物を濾過し、そして無色オイルに濃縮し、高真空下で乾燥している間に固化して、固形物として、１８５．７ｍｇ（８３％）のピラゾールメチルスルホンアミドを得た（ＭＨ＋＝３９６．１）。
【０１９２】
（工程Ｄ）
工程Ｃから得たピラゾールメチルスルホンアミド（２７５．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）窒素フラッシュ溶液に、固形パラジウム（活性炭上１０％、５０％未満の水で湿潤、５５０．０ｍｇ）を加えた。その懸濁液をハウス真空で脱気し、次いで、ガスバルーンで供給した水素ガスを充填した。その混合物を、水素雰囲気下にて、３．５時間攪拌し、そしてセリットの層で濾過した。その固形残留物および濾過パッドを、エタノールおよび酢酸エチルでリンスし、合わせた濾液およびリンス液を、減圧下にて濃縮して、固形物として、１７３．０ｍｇ（９５％）のアミノ−ピラゾールメチルスルホンアミドを得た（ＭＨ＋＝２６２．０）。
【０１９３】
（調製実施例２０）
【０１９４】
【化５３】
2005516029.tif 000048
（工程Ａ）
調製実施例１８で記述した手順に従って、４工程で、５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸から、ピラゾールベンジルカーバメートを調製した。
【０１９５】
（工程Ｂ）
工程Ａで調製したピラゾールベンジルカーバメート（１１５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、室温で、固形炭酸カリウムを一度に加えた。攪拌した混合物に、臭素の溶液を滴下した。６時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、僅かに黄色のオイルが得られ、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した。ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールでシリカを抽出し、それらの抽出物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルを得、これを、高真空でさらに乾燥して、１３４．２ｍｇ（９３％）のブロモ−ピラゾールベンジルカーバメートを得た（ＭＨ＋＝３８１）。
【０１９６】
（工程Ｃ）
工程Ｂから得たブロモ−ピラゾールベンジルカーバメート化合物をｎ−ブチルリチウムで処理したのに続いて、メチルボレートを加えると、このブロモ−ピラゾールベンジルカーバメートが対応するボロン酸エステルに変換される。引き続いて、このボロン酸エステルをＨ２Ｏ２水溶液でワンポット酸化すると、ヒドロキシ−ピラゾールベンジルカーバメートが得られる。
【０１９７】
（工程Ｄ）
工程Ｃから得たヒドロキシ−ピラゾールベンジルカーバメートを、エタノール中で、パラジウム（活性炭上で１０％）の条件下にて、水素で処理すると、所望のアミノ−ヒドロキシピラゾールが得られる。
【０１９８】
（調製実施例２１）
【０１９９】
【化５４】
2005516029.tif 000049
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェンカルボン酸メチル（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を７５℃（油浴温度）まで加熱し、そして１８時間継続した。この混合物を室温まで冷却し、ｐＨが約２になるまで、１．０Ｍ塩酸水溶液で処理した。酸性化した混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて、固形物に濃縮し、これを、高真空下でさらに乾燥して、１．８４ｇ（１００％）の３−メトキシチオフェンカルボン酸を得た（ＭＨ＋＝１５９．０）。
【０２００】
（工程Ｂ）
工程Ａから得た３−メトキシチオフェンカルボン酸（１．８４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６０ｍＬ懸濁液に、室温で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、５．４０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１４．５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２８．６３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。１．５日間撹拌した後、その混合物を減圧下にて濃縮して、黄色オイルを得、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製した。ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールでシリカを抽出し、それらの抽出物を濾過し、そしてオイルに濃縮して、これをさらに高真空下で乾燥し、４．１６ｇのＮ，Ｎ−ジメチル３−メトキシチオフェンアミド（ＰｙＢｒｏｐ不純物が混入）を得た（ＭＨ＋＝１８６．０）。
【０２０１】
（工程Ｃ）
チオフェンアミド（４．１６ｇ、工程Ｂで調製した）を濃硫酸６ｍＬ中で激しく攪拌した溶液に、−１０℃で、発煙硝酸（０．６ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、その混合物を、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および氷（１：１、ｖ／ｖ）の混合物（８０ｍｌ）に注いだ。追加Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を使用して、その移動を促進した。その黄色沈殿物を濾過により集め、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、そして高真空下で乾燥して、１．６７ｇのニトロ−チオフェン生成物を得た。それらの水性濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色オイルが得られ、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、さらに固形物として、０．１４４ｇのニトロ−チオフェン（全量で１．８１ｇ、２工程で６８％、ＭＨ＋＝２３１．０）を得た。
【０２０２】
（工程Ｄ）
工程Ｃから得たメトキシ−ニトロ−チオフェン（９００．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した無水ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、フラスコの内壁に沿って、１５分間で、三臭化ホウ素の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。冷却浴の温度を−７８℃から−１０℃にゆっくりと上昇させつつ、その混合物を、４時間攪拌し、そして氷およびＨ２Ｏの混合物（１００ｍＬ）（約１：１、ｖ／ｖ）に注いだ。追加のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を使用して、このフラスコをリンスした。合わせた混合物を、室温で、一晩攪拌し、２層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして黄色固形物に濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１および２：１）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、固形物が得られ、これを、高真空下でさらに乾燥し、６１５．２ｍｇ（７３％）のヒドロキシ−ニトロ−チオフェンアミド（ＭＨ＋＝２１７．０）を得た。
【０２０３】
（工程Ｅ）
工程Ｄで調製したヒドロキシ−ニトロ−チオフェンアミド（６１０．０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）窒素フラッシュ溶液に、水素化パラジウム（活性炭上で２０重量％、≦５０％の水で湿潤、６１０．０ｍｇ）を加えた。その懸濁液をハウス真空によって脱気し、そしてガスバルーンから水素ガスを再充填した。その混合物を、最初に、室温で、水素雰囲気下にて、２時間攪拌し、次いで、７０〜８０℃まで加熱し、そして２０時間継続した。１インチのセリットパッドで濾過することにより、固形物質を除去し、その濾過パッドをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を淡黄色固形物に濃縮した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（約１：１、ｖ／ｖ）の混合物で処理すると、灰白色固形物が沈殿し、これを、第一クロップの生成物（７５．４ｍｇ）として、濾過により集めた。その濾液を固形残留物に濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ（１０：１および２：１）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、固形物として、２２６．８ｍｇのアミノ−ヒドロキシ−チオフェンアミドが得られた（全体で３０２．２ｍｇ、５８％、ＭＨ＋＝１８７．０）。
【０２０４】
（調製実施例２２）
【０２０５】
【化５５】
2005516029.tif 000050
（工程Ａ）
２−チオフェンカルボニルクロライド（２．０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。得られた濁った混合物を水（５００ｍＬ）に入れ、そして３Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約１に酸性化した。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、十分に純粋な生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２０６】
【化５６】
2005516029.tif 000051
（工程Ｂ）
工程Ａから得た粗製物質を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解した。２時間攪拌した後、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥すると、十分に純粋な生成物が得られ、これを、さらに精製することなく、工程Ｃで使用した。
【０２０７】
【化５７】
2005516029.tif 000052
（工程Ｃ）
工程Ｂから得た粗製物質（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた黄色混合物を、室温で、一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）に入れた、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出して、全てＰｙＢｒＯＰ副生成物を除去した。その水相を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、引き続いて、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。その酸性抽出物の合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、最後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、所望生成物（２．３１ｇ、３工程で３４％）を得た。
【０２０８】
【化５８】
2005516029.tif 000053
（工程Ｄ）
工程Ｃから得たニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃと共に、一晩攪拌した。その反応混合物をセリットで濾過し、そしてメタノールで十分に洗浄した。最後に、その濾液を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、所望生成物（１．７８ｇ、８４％）を得た。
【０２０９】
【化５９】
2005516029.tif 000054
（調製実施例２３）
【０２１０】
【化６０】
2005516029.tif 000055
（工程Ａ）
ピロリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）に懸濁した。ジメチルホルムアミド（５滴）を加えた後、その反応混合物を４時間攪拌した。この期間後、その色は、白色から緑色、褐色、最後には、暗赤色に変化し、全ての固形物を溶液にした。溶媒を蒸発させると、ＨＣｌ塩として、対応する酸塩化物が得られた。さらに精製することなく、その固形物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。得られた濁った混合物を水（５００ｍＬ）に入れ、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥すると、十分に純粋な生成物が得られ、これを、さらに精製することなく、工程Ｂで使用した。
【０２１１】
【化６１】
2005516029.tif 000056
（工程Ｂ）
工程Ａから得た粗製物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解した。２日間攪拌した後、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥すると、十分に純粋な生成物が得られ、これを、さらに精製することなく、工程Ｃで使用した。
【０２１２】
【化６２】
2005516029.tif 000057
（工程Ｃ）
工程Ｂから得た粗製物質（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（３．６２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた黄色混合物を、室温で、一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出して、ＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。その水相を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。そのｐＨを炭酸ナトリウム飽和水溶液で殆ど中性に慎重に調整して、溶液から所望化合物を粉砕した。引き続いて、その水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、最後に、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、所望生成物（１．３５ｇ、３工程で１６％）を得た。
【０２１３】
【化６３】
2005516029.tif 000058
（工程Ｄ）
工程Ｃから得たニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃで、一晩攪拌した。その反応混合物をセリットで濾過し、そしてメタノールで十分に洗浄した。最後に、その濾液を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、所望生成物（１．１０ｇ、８９％）を得た。
【０２１４】
【化６４】
2005516029.tif 000059
（調製実施例２４）
【０２１５】
【化６５】
2005516029.tif 000060
（工程１）
丸底フラスコ中で、３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ、０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ、０．００９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍＬ）を合わせ、そして１５分間攪拌した。４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５１ｇ、０．０１９７ｇ）を加え、その反応物を、７２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解した。その有機相を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで１回洗浄した。その水相をジクロロメタンで１回抽出し直した。この水相を酸性化し、そして酢酸エチルで３回洗浄した。この水相を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）で精製した。
【０２１６】
ＭＳ：計算値：３９４．１５、実測値：３９５．０。
【０２１７】
【化６６】
2005516029.tif 000061
（工程２）
丸底フラスコ中にて、４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を混ぜ合わせた。この系を、アルゴンでパージした。その溶液に、５％炭素担持パラジウム（約１００ｍｇ）を加えた。そのフラスコを水素でパージし、そして一晩攪拌した。その反応物をセリットのパッドで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（６％メタノール／ＤＣＭ）で精製した。単離生成物（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ、１００％）。
【０２１８】
ＭＳ：計算値：３６４．１７、実測値：３６５．１。
【０２１９】
【化６７】
2005516029.tif 000062
（工程３）
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に懸濁した。水酸化リチウム（０．２６ｇ、０．００６１ｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間攪拌した。その溶液を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、次いで、ブタノールで抽出した。これらの抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。
【０２２０】
ＭＳ：計算値：３３６．１４、実測値：３３７．１
【０２２１】
【化６８】
2005516029.tif 000063
（調製実施例２５）
【０２２２】
【化６９】
2005516029.tif 000064
調製実施例１から得た生成物を、１０％Ｐｄ／Ｃで、水素ガス雰囲気下にて、一晩攪拌した。その反応混合物をセリットで濾過し、その濾液を減圧中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３７）を得た。
【０２２３】
（調製実施例２６）
【０２２４】
【化７０】
2005516029.tif 000065
調製実施例２５で記述した様式とほぼ同じ様式で、上記アミン生成物（収率５０％、ＭＨ＋＝３００．１）を得た。
【０２２５】
（調製実施例２７）
【０２２６】
【化７１】
2005516029.tif 000066
この生成物は、文献の手順（Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．；２４；１９５４；１２１６，１２２０；ｅｎｇｌ．Ａｕｓｇ．Ｓ．１２０５，１２０７）に従って調製する。
【０２２７】
（調製実施例２８〜３１）
調製実施例２７の手順に従うと、下記の表で示した市販のヒドラジンを使用して、以下の環状ジブロモヒドラジン生成物が調製できる。
【０２２８】
【化７２】
2005516029.tif 000067
2005516029.tif 000068
（調製実施例３２）
【０２２９】
【化７３】
2005516029.tif 000069
この生成物は、文献の手順（Ｆａｒｍａｃｏ著、Ｓｃｉ．ＩＴ；３２；１９７７；１７３−１７９）に従って、調製する。
【０２３０】
（調製実施例３３）
【０２３１】
【化７４】
2005516029.tif 000070
１−クロロ−プロパン−２−オンの代わりに臭化ベンジルを使用して、文献で記述された手順（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；３４；４；１９９７；１３０７−１３１４）に従うと、この生成物が得られる。
【０２３２】
（調製実施例３４）
【０２３３】
【化７５】
2005516029.tif 000071
文献で概説された手順（Ｆａｒｍａｃｏ著、Ｓｃｉ．ＩＴ；３２；１９７７；１７３−１７９）と類似の手順に従って、２−メチルアミノ−ベンゼンチオールに代えて、調製実施例３から得た生成物を使用すると、この生成物が得られる。
【０２３４】
（調製実施例３５〜１３３）
調製実施例３４で示した手順に従って、指定した調製実施例から得たアミンおよびジブロモ中間体を使用すると、下記の表の生成物が得られる。
【０２３５】
【化７６】
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（調製実施例１３４）
【０２３６】
【化７７】
2005516029.tif 000091
（工程Ａ）
Ｎ−保護アミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）および（ＰｙＢｒｏｐ）（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中で２．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を、（ＴＬＣ分析により、その反応が完結したと見なされるまで）、室温で、１８時間攪拌した。その得られた混合物を、１０％クエン酸（３×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出する）で精製して、１．０ｇ（収率６３％）の固形物を得た。
【０２３７】
（工程Ｂ）
丸底フラスコに、上記工程Ａから得たＮ−保護アミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を充填し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、そして減圧下にて濃縮して、ＨＣｌ塩として、０．７２ｇ（収率約１００％）の粗生成物を得た。この物質を、さらに精製または特性付けすることなく、使用した。
【０２３８】
（調製実施例１３５〜１３７）
指定した市販のＮ−保護アミノ酸およびアミンを使用したこと以外は、調製実施例１３４で示した手順に従って、下記の表のアミン塩酸塩生成物を得た。
【０２３９】
【化７８】
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（調製実施例１３８）
【０２４０】
【化７９】
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３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下し、得られた溶液を２０分間攪拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ）を滴下し、その混合物を２４時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０の容量）で抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下にて濃縮した。その粗残留物を３Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）と共に、３０分間攪拌し、次いで、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、その有機層を合わせた。この水層を０℃まで冷却し、ｐＨ＝１０が得られるまで、固形ＮａＯＨペレットで処理した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、その有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、１．６ｇ（収率６６％）の粗アミンを得た（ＭＨ＋１７０）。この物質は、＞９０％の純度であることが判明し、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２４１】
（調製実施例１３９〜１４２）
指定した市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用したこと以外は、調製実施例１３８で示した手順に従って、下記の表で記載したアミン生成物を得た。
【０２４２】
【化８０】
2005516029.tif 000094
（調製実施例１４３）
【０２４３】
【化８１】
2005516029.tif 000095
（工程Ａ）
２−（トリフルオロアセチル）チオフェン（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、２当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、還流状態で、４８〜７２時間加熱し、次いで、減圧中で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。濾過し濃縮すると、所望のオキシム（２．９ｇ、９６％）が得られ、これを、さらに精製することなく、工程Ｂで直接使用した。
【０２４４】
（工程Ｂ）
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の上記工程Ａから得た生成物の混合物に、３０分間にわたって、Ｚｎ粉末（３ｇ、３当量）を少しずつ加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。その固形物を濾過し、その混合物を減圧下にて還元した。ＮａＯＨ（２Ｍ）水溶液を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、その生成物（１．４ｇ、５０％）を得た。
【０２４５】
（調製実施例１４４〜１４８）
指定した市販のケトンを使用したこと以外は、調製実施例１４３で示した手順に従って、以下の表で記載したアミン生成物を得た。
【０２４６】
【化８２】
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（調製実施例１４９）
【０２４７】
【化８３】
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（工程Ａ）
（Ｄ）−バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）を加えたのに続いて、３−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その不均一溶液を、０℃で、２時間攪拌し、室温まで暖め、そして一晩（１４時間）攪拌した。その混合物を濾過し、この乾燥剤をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下にて濃縮して、８．４ｇ（１００％）の無色オイルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
【０２４８】
（工程Ｂ）
工程Ａから得たイミン（８．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳＣｌ（５．７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、６時間攪拌し、それから、形成された沈殿物を濾過により除き、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０ｍＬ）に吸収した。その沈殿物を濾過により除き、その濾液を減圧下にて濃縮して、赤色オイルとして、１０．１ｇ（８９％）の保護イミンを得た。この物質を、さらに精製することになく、次の工程に持ち込んだ。
【０２４９】
（工程Ｃ）
ＥｔＩ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（３０．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中で１．７Ｍ）を加え、その混合物を１０分間攪拌した。この混合物を室温まで暖め、１時間攪拌し、そして−４０℃まで再冷却した。工程Ｂから得たイミン（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、添加漏斗を経由して滴下して、明橙色混合物を得た。その反応混合物を、−４０℃で、１．５時間攪拌し、それから、３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温まで暖めた。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。その水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合わせ、そして捨てた。この水層を０℃まで冷却し、ｐＨ＝１２が得られるまで、固形ＮａＯＨペレットで慎重に処理した。この水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、赤色オイルとして、４．８ｇ（収率９４％）のアミンを得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
【０２５０】
（工程Ｄ）
工程Ｃから得たアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、室温で、ＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中で４０％）を加え、続いて、Ｈ５ＩＯ６（１４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を加えた。その不均一混合物を、（この反応がＴＬＣにより完結するまで）、１．５時間攪拌し、その沈殿物を濾過により除いた。得られた濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、その混合物をＥｔ２Ｏ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を約３０ｍＬの容量まで濃縮し、それから、３Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩（室温で１２時間）攪拌し、それから、その混合物を濃縮して、揮発性物質を除去した。その水層をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、その有機層を捨てた。この水層を０℃まで冷却し、そしてｐＨが約１２に達するまで、固形ＮａＯＨペレットで慎重に処理した。その水層をＥｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その有機層を減圧下にて濃縮して、黄色オイルとして、２．８ｇ（収率９７％）の所望アミンが得られた［ＭＨ＋１５４］。この化合物は、１Ｈ  ＮＭＲにより、＞８５％の純度であることが判明し、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２５１】
（調製実施例１５０〜１５６）
指定した市販のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用したこと以外は、調製実施例１４９で示した手順に従って、下記の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
【０２５２】
【化８４】
2005516029.tif 000098
2005516029.tif 000099
（調製実施例１５７）
【０２５３】
【化８５】
2005516029.tif 000100
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３。
【０２５４】
（調製実施例１５８）
【０２５５】
【化８６】
2005516029.tif 000101
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３。
【０２５６】
（調製実施例１５９）
【０２５７】
【化８７】
2005516029.tif 000102
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３。
【０２５８】
（調製実施例１６０）
【０２５９】
【化８８】
2005516029.tif 000103
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３。
【０２６０】
（調製実施例１６１）
【０２６１】
【化８９】
2005516029.tif 000104
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１７６−２１８６。
【０２６２】
（調製実施例１６２）
【０２６３】
【化９０】
2005516029.tif 000105
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，８９２−８９８。
【０２６４】
（調製実施例１６３）
【０２６５】
【化９１】
2005516029.tif 000106
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４４３７−４４４４。
【０２６６】
（調製実施例１６４）
【０２６７】
【化９２】
2005516029.tif 000107
この生成物を、以前に記述された方法に従って、調製した：Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６２，３５，１１−１６。
【０２６８】
（実施例５００）
【０２６９】
【化９３】
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調製実施例３４から得た生成物およびベンジルアミンを使用して、調製実施例３４で示した手順（これは、文献Ｆａｒｍａｃｏ著、Ｓｃｉ．；ＩＴ；３２；１９７７；１７３−１７９で概説されている）とほぼ同じ手順に従うと、この生成物を得ることができる。
【０２７０】
（実施例５０１〜８２８）
調製実施例から得た生成物および調製したアミンまたは指定の市販のアミンを使用して、調製実施例５００で示した手順とほぼ同じ手順に従うと、下記の表の生成物が得られる。
【０２７１】
【化９４】
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本発明は、上で述べた特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2005516029.tif 000197
2005516029.tif 000198