(57)【要約】  粒子特性評価デバイスによる試験中に、定量噴霧式吸入器ユニットから放たれた霧化薬剤の空気力学的粒径を特性評価するための試験装置および方法。当該試験装置には、粒子特性評価デバイスと流体連通するスロートと着脱可能にクランプ係合/係止係合する第1治具の第1クランプと、霧化薬剤の入っているキャニスタが内部に動作可能に装填された定量噴霧式吸入器ユニットの送達デバイスと着脱可能にクランプ係合/係止係合する第2クランプと、位置合わせされた位置において第1治具を第2治具に着脱可能に結合させ、それによってスロートを送達デバイスと流体連通させる位置合わせ機構と、第1治具に据え付けられた、キャニスタを定量噴霧式吸入器ユニットの送達デバイス内に動作可能に押し込み、それによって霧化薬剤を放出させる手段を有する作動アセンブリとが含まれる。
2005514089.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
霧化材料送達デバイス用の試験装置であって、
(a)開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能な第1クランプを有する第1治具と、
(b)開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能な第2クランプを有する第2治具と、
(c)前記試験装置の位置合わせされた位置において前記第1治具を前記第2治具に着脱可能に結合させる位置合わせ機構と、
(d)前記第1治具に据え付けられた、往復運動部材を含んだ作動アセンブリとを備える、試験装置。
【請求項２】
前記第1クランプが、第1ヒンジ周りで、前記第1クランプの開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能である、請求項1に記載の試験装置。
【請求項３】
前記第1クランプが第1係止機構を有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項４】
前記第1係止機構が、前記第1クランプ内に配置された第1枢軸ピン周りで、非係合位置と係合位置との間で枢動可能である、請求項3に記載の試験装置。
【請求項５】
前記第1係止機構が、緩めた位置と締め付けた位置との間で前記第1クランプに係合できる回転可能な第1係止要素を有する、請求項3に記載の試験装置。
【請求項６】
前記第1クランプがスロートに着脱可能に係合する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項７】
前記第1クランプが霧化材料送達デバイスに着脱可能に係合する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項８】
前記霧化材料送達デバイスが定量噴霧式吸入器ユニットである、請求項7に記載の試験装置。
【請求項９】
前記第2クランプが、第2ヒンジ周りで、前記第2クランプの開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能である、請求項1に記載の試験装置。
【請求項１０】
前記第2クランプが第2係止機構を有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項１１】
前記第2係止機構が、前記第2クランプ内に配置された第2枢軸ピン周りで、非係合位置と係合位置との間で枢動可能である、請求項10に記載の試験装置。
【請求項１２】
前記第2係止機構が、緩めた位置と締め付けた位置との間で前記第2クランプに係合できる回転可能な第2係止要素を有する、請求項10に記載の試験装置。
【請求項１３】
前記第2クランプが霧化材料送達デバイスに着脱可能に係合する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項１４】
前記霧化材料送達デバイスが定量噴霧式吸入器ユニットである、請求項13に記載の試験装置。
【請求項１５】
前記第2クランプがスロートに着脱可能に係合する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項１６】
前記位置合わせ機構が、前記第1クランプから突き出ている位置合わせポストと、前記第2クランプ内に形成された位置合わせボアとを有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項１７】
前記試験装置が水平線に対して位置合わせされた位置において、前記位置合わせポストが前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項16に記載の試験装置。
【請求項１８】
前記位置合わせポストが、水平線上で前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項17に記載の試験装置。
【請求項１９】
前記位置合わせポストが、水平線に対してある角度を成して前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項17に記載の試験装置。
【請求項２０】
前記位置合わせ機構が、前記第2クランプから突き出ている位置合わせポストと、前記第1クランプ内に形成された位置合わせボアとを有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項２１】
前記試験装置が水平線に対して位置合わせされた位置において、前記位置合わせポストが前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項20に記載の試験装置。
【請求項２２】
前記位置合わせポストが、水平線上で前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項21に記載の試験装置。
【請求項２３】
前記位置合わせポストが、水平線に対してある角度を成して前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項21に記載の試験装置。
【請求項２４】
前記試験装置の位置合わせされた位置において、スロートが霧化材料送達デバイスと流体連通する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項２５】
前記スロートが、前記第1クランプの閉じたクランプ固定位置において前記第1治具に据え付けられ、前記霧化材料送達デバイスが、前記第2クランプの閉じたクランプ固定位置において前記第2治具に据え付けられる、請求項24に記載の試験装置。
【請求項２６】
前記作動アセンブリの往復運動部材が前記霧化材料送達デバイスと軸方向に位置合わせされている、請求項24に記載の試験装置。
【請求項２７】
前記作動アセンブリが、前記往復運動部材と動作可能に連通して配置された空気圧シリンダを有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項２８】
前記作動アセンブリが、前記往復運動部材と動作可能に連通して配置されたステッピング・モータを有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項２９】
前記作動アセンブリが、前記往復運動部材と動作可能に連通したソレノイドを有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項３０】
前記作動アセンブリが軸力測定変換器を有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項３１】
前記軸力測定変換器と電気的に通信するデータ受信デバイスを備える、請求項30に記載の試験装置。
【請求項３２】
前記作動アセンブリが変位測定変換器を有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項３３】
前記作動アセンブリと連通する動力供給源を有する、請求項1に記載の試験装置。
【請求項３４】
前記動力供給源が圧空源であり、前記作動アセンブリが空気圧シリンダを有する、請求項33に記載の試験装置。
【請求項３５】
前記動力供給源が電気エネルギー源であり、前記作動アセンブリがソレノイドを有する、請求項33に記載の試験装置。
【請求項３６】
前記作動アセンブリへの動力の供給を制御する制御モジュールを備える、請求項1に記載の試験装置。
【請求項３７】
前記制御モジュールが、前記往復運動部材が前記作動アセンブリによって拡張される時間を制御するタイマー・デバイスを有する、請求項36に記載の試験装置。
【請求項３８】
請求項1に記載の装置を使用して試験される薬剤であって、鎮痛剤、狭心症用製剤、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、アデノシン2a作動薬、α4インテグリン阻害物質、利尿剤、抗コリン作用剤、ホルモン、キサンチン、治療用タンパク質、治療用ペプチド、ワクチン、診断剤、遺伝子治療剤、およびこれらの塩、エステル、溶媒和物、ならびにこれらの組合せから成る群から選択される薬物成分を含む薬剤。
【請求項３９】
定量送達ユニットなどの霧化材料送達デバイスを粒子特性評価デバイスと位置合わせする装置であって、
(a)入口導管と、
(b)前記入口導管に着脱可能に固定された第1治具と、
(c)出口導管を有する霧化材料送達デバイスと、
(d)前記送達デバイスに着脱可能に固定された第2治具と、
(e)前記装置の位置合わせされた位置において前記第1治具と前記第2治具とを相互結合させる位置合わせ機構とを備え、前記装置の位置合わせされた位置において前記入口導管が前記出口導管と流体連通する装置。
【請求項４０】
前記入口導管を備えた粒子特性評価コンポーネントを有する、請求項39に記載の装置。
【請求項４１】
前記粒子特性評価コンポーネントがスロートである、請求項40に記載の装置。
【請求項４２】
前記装置の位置合わせされた位置において前記入口導管と前記出口導管とを相互連結させるアダプタ要素を有する、請求項39に記載の装置。
【請求項４３】
前記位置合わせ機構が、前記第1治具によって支持された案内部材を有し、前記案内部材が、前記装置の位置合わせされた位置において前記第2治具のボアに挿入される、請求項39に記載の装置。
【請求項４４】
前記装置の位置合わせされた位置において前記送達デバイスと軸方向に位置合わせされた往復運動部材を備えた作動機構を有する、請求項39に記載の装置。
【請求項４５】
前記作動機構と動作可能に連通して配置された作動制御モジュールを有する、請求項44に記載の装置。
【請求項４６】
前記作動機構に動作可能に据え付けられた軸力測定変換器を有する、請求項44に記載の装置。
【請求項４７】
前記作動機構がステッピング・モータを有する、請求項39に記載の装置。
【請求項４８】
請求項39に記載の装置を使用して試験される薬剤であって、鎮痛剤、狭心症用製剤、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、アデノシン2a作動薬、α4インテグリン阻害物質、利尿剤、抗コリン作用剤、ホルモン、キサンチン、治療用タンパク質、治療用ペプチド、ワクチン、診断剤、遺伝子治療剤、およびこれらの塩、エステル、溶媒和物、ならびにこれらの組合せから成る群から選択される薬物成分を含む薬剤。
【請求項４９】
送達デバイスから放たれて粒子特性評価デバイスへと誘導された霧化薬剤の粒子分析中に、位置合わせおよび自動的な作動をもたらす試験装置であって、
(a)入口導管を備えた粒子特性評価デバイスと、
(b)前記入口導管と着脱可能にクランプ係合する第1クランプを備えた第1治具と、
(c)送達デバイス、および前記送達デバイス内に動作可能に装填された、粒子の入っているキャニスタを備えた定量噴霧式吸入器ユニットと、
(d)前記定量噴霧式吸入器ユニットの送達デバイスと着脱可能にクランプ係合する第2クランプを備えた第2治具と、
(e)前記第1クランプから突き出ている位置合わせポストおよび前記第2クランプ内に形成された位置合わせボアを備えた位置合わせ機構であって、前記位置合わせポストが、前記試験装置が水平線に対して位置合わせされた位置において前記位置合わせボアに係合式に挿入され、それによって前記入口導管と前記定量噴霧式吸入器ユニットの送達デバイスとの間に流体連通をもたらすように適合されている位置合わせ機構と、
(f)前記第1治具に据え付けられた、前記キャニスタと動作可能に位置合わせして位置決めされた往復運動部材を備えた作動アセンブリであって、前記往復運動部材が、前記キャニスタを前記送達デバイス内に押し込んで、前記送達デバイスに前記キャニスタから定用量の粒子を放出させるように適合されている作動アセンブリと、
を有する試験装置。
【請求項５０】
前記位置合わせポストが、水平線上で前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項49に記載の試験装置。
【請求項５１】
前記位置合わせポストが、水平線に対してある角度を成して前記位置合わせボアに係合式に挿入される、請求項49に記載の試験装置。
【請求項５２】
前記往復運動部材が軸力測定変換器を有する、請求項49に記載の試験装置。
【請求項５３】
前記作動アセンブリの動作を制御する制御システムを有する、請求項49に記載の試験装置。
【請求項５４】
請求項49に記載の装置を使用して試験される薬剤であって、鎮痛剤、狭心症用製剤、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、アデノシン2a作動薬、α4インテグリン阻害物質、利尿剤、抗コリン作用剤、ホルモン、キサンチン、治療用タンパク質、治療用ペプチド、ワクチン、診断剤、遺伝子治療剤、およびこれらの塩、エステル、溶媒和物、ならびにこれらの組合せから成る群から選択される薬物成分を含む薬剤。
【請求項５５】
霧化薬剤の空気力学的粒径を試験する方法であって、
(a)粒子特性評価デバイスの入口部分に第1治具を係合させるステップと、
(b)粒子の入っているキャニスタを霧化材料送達デバイス内に動作可能に装填するステップと、
(c)前記送達デバイスに第2治具を係合させるステップと、
(d)入口導管と前記送達デバイスとの間に流体連通をもたらすように前記第1治具を前記第2治具に着脱可能に結合させることによって、前記試験装置の位置合わせされた位置を達成するステップと、
(e)前記キャニスタからの粒子の放出を作動させるステップとを含む方法。
【請求項５６】
前記試験装置の位置合わせされた位置を達成するステップが、前記第1治具から突き出ている位置合わせポストを前記第2治具内に形成された位置合わせボアと位置合わせし、前記位置合わせポストを前記位置合わせボアに挿入することを含む、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記キャニスタからの粒子の放出を作動させるステップが、前記キャニスタに手動で力を加えることを含む、請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
前記キャニスタからの粒子の放出を作動させるステップが、直線的に平行移動可能な部材を軸方向に配向した力で前記キャニスタに衝突させることを含む、請求項55に記載の方法。
【請求項５９】
前記作動ステップ中に前記キャニスタに与えられた軸力の大きさを測定するステップを含む、請求項58に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、定量噴霧式吸入器ユニットを試験する装置および方法を対象とし、より詳細には、吸入器ユニットを粒子特性評価デバイスと位置合わせし、吸入器ユニットを、制御して、自動で、または手動で作動させる装置および方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
喘息などの呼吸器疾患を処置する吸入治療に有用な医薬品製剤は、しばしば、計量された薬用量がエアゾール化されて、経口的または経鼻的に患者に投与される。そのようなエアゾール化製剤は、一般に、微粉末形態の製薬化合物と液化ガスや噴射剤(propellant)などの懸濁媒質とから成る、懸濁液またはエマルジョンの形態で提供される。懸濁液は、初めは、噴射剤を液体として維持するのに必要な圧力に耐えられる密封キャニスタ内に保管される。次いで、定量噴霧式吸入器(MDI:metered dose inhaler)ユニットなどの霧化材料送達デバイスを作動させると、計量された用量のエアゾール化された懸濁液をキャニスタから投薬することができる。製薬業界では、様々な霧化材料用デバイスが周知である。
【０００３】
図1を参照すると、全体的に5で表された定量噴霧式吸入器(MDI)ユニットの一例が示されている。MDIユニット5には、全体的に10で表されたキャニスタが含まれており、キャニスタ10が、全体的に22で表された送達デバイス内に動作可能に装填されている。キャニスタ10には、露出端12と、露出端12の反対側にあるバルブ端14と、キャニスタ10のバルブ端14に内蔵されたエアゾール用量計量バルブ・アセンブリ16とが含まれる。バルブ・アセンブリ16は、バネ式の中空バルブ・ステム18を有する。典型的なバルブ・アセンブリ16の詳細、およびバルブ・アセンブリ16とバルブ・ステム18との相互作用については、広く理解されているので、図1には特に示していない。通常、懸濁液または溶液(以後、用語「懸濁液」は、懸濁液または溶液を意味するものとする)、特に薬剤を含む懸濁液は、バルブ・アセンブリ16を作動させることによって投薬される。作動は、バルブ・ステム18を動かすことによって達成され、当該バルブ・ステム18を通じて、ほぼ再現可能な定用量の薬剤20がキャニスタ10から送出される。
【０００４】
薬剤20を適切な効果で患者に送達するには、キャニスタ10が送達デバイス22と連動することが好ましい。送達デバイス22には、第1開口端26を有するハウジング24と、内部にキャニスタ10が動作可能に装填されるキャニスタ・キャビティ28と、第2開口端32を有するマウスピース30とが含まれる。送達デバイス22のハウジング24内には、ノズル・アセンブリ34が配置されている。ノズル・アセンブリ34には、ノズル・オリフィス38と流体連通するバルブ・ステム受取りボア36が含まれる。ノズル・オリフィス38は、マウスピース30の第2開口端32に向いている。
【０００５】
キャニスタ10から正しく計量された用量の薬剤20を受け取るには、患者が、キャニスタ10を送達デバイス22の第1開口端26から送達デバイス22のキャニスタ・キャビティ28内に装填して、バルブ・アセンブリ16のバルブ・ステム18をノズル・アセンブリ34のバルブ・ステム受取りボア36に嵌合させる。このようにキャニスタ10を取り付けた状態では、通常、キャニスタ10の露出端12が、いくらか、送達デバイス22のハウジング24の外部に延びている。次いで、患者がマウスピース30を自身の口に向け、または口の中に入れ、キャニスタ10の露出端12を下向きの力で押す。その結果、キャニスタ10がバルブ・ステム18に対して下方に移動し、それによってバルブ・アセンブリ16が作動され、定用量の薬剤20がバルブ・ステム18から、ノズル・オリフィス38を通過し、マウスピース30の第2開口端32を通過して放出される。
【０００６】
液体噴射剤の高い蒸気圧によって、懸濁液がキャニスタ10からバルブ・ステム18を通って押し出されると、噴射剤が急速に気化(すなわち、沸騰)して、高速で移動する薬剤20の霧化粒子ストリームが残る。この霧化薬剤20は、予め患者の口に向けられていた、または患者の口に挿入されていた送達デバイス22のマウスピース30によって、患者の口の中に導かれる。作動されると、バルブ・アセンブリ16の設計、ノズル・アセンブリ34の設計、およびキャニスタ10の内部と周囲大気との間の圧力差によって、精確に計量された霧化薬剤20が短時間噴出して患者に送達される。患者は、バルブ・アセンブリ16の作動と同時に、薬剤20を自身の肺の中に吸入する。
【０００７】
患者は、人を衰弱させ、場合によっては命にも関わる、喘息などの呼吸器疾患の速効的処置または持続的処置を、しばしば、MDIユニット5によって送達される薬物療法に頼っている。結果として、患者の肺に送達される処方された用量のエアゾール化製剤が、一貫して、製造業者が主張する仕様を満たし、米国食品医薬品局(FDA)などの医薬品規制当局によって規定される厳しい要件に従うことが不可欠である。したがって、バルブ・アセンブリ16による効果的かつ効率的な薬物送達についてMDIユニット5を試験することが、製造業者の品質保証手順の必須部分である。
【０００８】
効果的かつ効率的な薬物送達についてMDIユニット5を試験する一態様は、懸濁液の入っているキャニスタ10のバルブ端14内に配置されたバルブ・アセンブリ16を作動させることによって放出される、霧化薬剤20の空気力学的粒径を測定または特性評価(characterize)するものである。霧化薬剤20の空気力学的粒径が大きすぎると、薬剤20が患者の咽喉の内表面に付着することになる。結果として、処方された用量の呼吸器用薬剤20が患者の肺に到達しないので、患者が、命を救う可能性のある薬剤20の治療的効果の恩恵を受けることができない。他方で、霧化薬剤20の空気力学的粒径が小さすぎると、薬剤20が患者の肺まで適切に運ばれなくなる。結果として、処方された用量の呼吸器用薬剤20は、実質的な治療的効果を何ら示さずに、単純に患者によって吐き出される。
【０００９】
粒子特性評価デバイスは、薬物送達の効果および効率を決定する際に、MDIユニット5などのMDIユニットによって放出された霧化薬剤20の空気力学的粒径に関して分析アッセイを実施するためにしばしば利用される機器である。図2を参照すると、液体エアゾール中の霧化薬剤20の空気力学的サイズを測定するのに特に適している特殊なタイプの粒子特性評価デバイスの一例が、全体的に42で表された、多段式カスケード・インパクタなどの粒径インパクタ(particle size impactor)である。カスケード・インパクタ42は、Andersen Instruments, Inc.から市販されている8段式カスケード・インパクタである。カスケード・インパクタ42は、MDIユニット5によって放出された霧化薬剤20の空気力学的粒径の特性評価を慣性衝突(impaction)に頼っている。より具体的には、カスケード・インパクタ42は、図2に全体的にST0〜ST7で表された、いくつかの(通常は約8個の)分級ステージ(classification stage)で構成されている。分級ステージST0〜ST7は、霧化薬剤20の空気力学的粒径の分級が可能であり、粒径は、通常、約28.3lpmにおいて約9μm〜約0.4μmに及ぶ。図2に示したように、カスケード・インパクタ42には、ゼロ分級ステージST0と、分級ステージST1〜ST7と、最終フィルタ44と、基部要素46と、吸込み口48とが含まれる。各分級ステージST0〜ST7には、ジェット・プレートと、ジェット・プレートに隣接して配置されたステンレス鋼製の衝突ディスクまたは濾過媒体基材とが含まれる(特に図示せず)。ジェット・プレートは、ジェット・ストリームがその中を所与の速度で通過する、複数のジェット・オリフィスを有する。衝突ディスクは、衝突表面を有する。最終フィルタ44は、0.4μm未満の粒子すべてを捕集する。吸込み口48によって、カスケード・インパクタ42をより高流量で動作させることができるので、サブミクロン・サイズの微粒子の捕集が可能になる。
【００１０】
図3および図4を参照すると、カスケード・インパクタ42内への微粒子の流れの条件を向上または変化させるのに、全体的に58で表された中空のスロート(throat)がしばしば使用されており、この場合には、当該スロート58を使用して、エアゾール化製剤の試験中にMDIユニット5とカスケード・インパクタ42との間に流体連通をもたらすことができる。スロート58には、テーパ端60とフランジ・ネック端62とが含まれる。図4に示したように、スロート58のテーパ端60は、カスケード・インパクタ42の吸込み口48に挿入される。
【００１１】
試験中には、調査される霧化粒子のストリームが、スロート58を通ってカスケード・インパクタ42へと導かれる。霧化薬剤のストリームは、カスケード・インパクタ42に進入すると、ジェット・プレートのジェット・オリフィスを通過して衝突ディスクの周囲を流れるジェット・ストリーム内に同伴される(entrained)ようになる。各分級ステージST0〜ST7では、十分な慣性をもった、大きな空気力学的粒径を有する同伴霧化薬剤20が、特定の分級ステージSTに関連付けられた衝突ディスクの衝突表面上に沈着する。一方、小さな空気力学的粒径を有する霧化薬剤20の同伴粒子は、ジェット・ストリーム内に同伴されたまま残っており、その後、後続の分級ステージST内に存在する衝突ディスクの衝突表面上に付着する。
【００１２】
ジェット速度が高速であるほど、より小さな粒子をより効率的に特性評価することができる。捕集される霧化薬剤20の空気力学的粒径は、各分級ステージST0〜ST7内のジェット・オリフィスを通過するジェット・ストリームの速度、ジェット・プレートのジェット・オリフィスと衝突ディスクの衝突表面との間の距離、および先行する分級ステージSTの捕集特性に左右される。カスケード・インパクタ42は、広範な実験的証拠および経験的検証によってすべてのエアゾール化製剤を分級できるという点で多用途的である。さらに、捕集された霧化薬剤20の粒子のある種の特性が決定された後には、カスケード・インパクタ42による総合的なエアゾール化製剤の定義付けが可能になる。
【００１３】
MDIユニット5などの霧化材料送達デバイスによって放出された霧化薬剤20の空気力学的粒径の特性評価中に、カスケード・インパクタ42を利用するときに直面する問題の1つは、MDIユニット5とカスケード・インパクタ42との間に、効果的かつ効率的な流体連通が確実に確立されるようにすることである。したがって、カスケード・インパクタ42の吸込み口48に連結されたスロート58を、MDIユニット5の送達デバイス22のマウスピース30と正しく位置合わせすることが、MDIユニット5とカスケード・インパクタ42との間の流体連通の改善に役立つことになる。結果として、スロート58の内表面上への薬剤20の付着が低減するので、より精確かつ信頼性のある試験結果が実現されることになる。
【００１４】
霧化薬剤20の空気力学的粒径の特性評価中に直面する他の問題は、カスケード衝突の試験手順が、本質的に、通常必要な人間の関与または相互作用の程度によって変動することである。具体的には、MDIユニット5の作動中に患者によって手動でキャニスタ10に加えられる力の量、ならびにこの作動力が加えられる時間が、治療的に有効な用量の薬剤がうまく患者の肺に送達されるかどうかを大きく左右する場合があることが観察されている。同様に、研究者が手動で実施する試験手順で、MDIユニット5などの霧化材料送達デバイスを使用して微粒子ストリームをカスケード・インパクタ42に注入するときにも、この変動性を伴う。
【００１５】
本発明は、霧化医薬品製剤などの微粒子の試験に付随した前述および他の問題に対処するために提供される。
【００１６】
したがって、様々な人間の分析技術に起因した試験変動性をなくすことを目的として、本明細書では、MDIユニット5とカスケード・インパクタ42との間の結合を向上させる位置合わせ機構を用いて、MDIユニット5からカスケード・インパクタ42への流れの条件を改善できることを提案する。さらに、品質保証または他の試験手順中に実験技術者によってキャニスタ10の露出端12に加えられる通常の下向きの力の大きさを、代わりに、MDIユニット5の通常使用時に患者によって加えられる下向きの力を模した、何らかのタイプのリニア・アクチュエータなど、機械的または電気機械的手段によって加えることができることを提案する。加えて、機械的または電気機械的手段を適用することによって、作動時間(すなわち、キャニスタ10の露出端12に下向きの力が加わる時間)を再現可能に制御でき、アッセイの目的で慎重に変更できることがわかった。これについては、以下でより詳細に開示する。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、一般に、霧化薬剤の空気力学的粒径を特性評価する際の位置合わせおよび自動的な作動のための試験装置ならびに方法を提供するが、当該霧化薬剤は、定量噴霧式吸入器(MDI)ユニットから放たれて、中空のスロート内を導かれ、粒径インパクタに注入されることが好ましい。
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、当該試験装置は、開位置(open position)と閉じたクランプ固定位置(closed clamping position)との間で調節可能な第1クランプを有する第1治具(fixture)と、開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能な第2クランプを有する第2治具と、試験装置の位置合わせされた位置において第1治具を第2治具に着脱可能に結合させる位置合わせ機構と、第1治具に据え付けられた、往復運動部材を備えた作動アセンブリとを有する。
【００１９】
第1クランプは、第1ヒンジ周りで、第1クランプの開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能であることが好ましい。
【００２０】
第1クランプは、第1係止(locking)機構を有することが好ましい。第1係止機構は、第1クランプ内に配置された第1枢軸ピン周りで、非係合位置と係合位置との間で枢動可能であることが、より好ましい。また、第1係止機構が、緩めた位置と締め付けた位置との間で第1クランプに係合できる回転可能な第1係止要素を有することが好ましい。
【００２１】
この実施形態の一形式では、第1クランプはスロートに着脱可能に係合する。
【００２２】
この実施形態の他の形式では、第1クランプは霧化材料送達デバイスに着脱可能に係合する。霧化材料送達デバイスは、定量噴霧式吸入器ユニットであることが好ましい。
【００２３】
第2クランプは、第2ヒンジ周りで、第2クランプの開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能であることが好ましい。
【００２４】
第2クランプは、第2係止機構を有することが好ましい。第2係止機構は、第2クランプ内に配置された第2枢軸ピン周りで、非係合位置と係合位置との間で枢動可能であることが、より好ましい。また、第2係止機構は、緩めた位置と締め付けた位置との間で第2クランプに係合できる回転可能な第2係止要素を有することが好ましい。
【００２５】
この実施形態の一形式では、第2クランプは霧化材料送達デバイスに着脱可能に係合する。この態様によれば、霧化材料送達デバイスは定量噴霧式吸入器ユニットであることが好ましい。
【００２６】
この実施形態の他の形式では、第2クランプはスロートに着脱可能に係合する。
【００２７】
位置合わせ機構は、第1クランプから突き出ている位置合わせポストと、第2クランプ内に形成された位置合わせボアとを有することが好ましい。試験装置の位置合わせされた位置において、位置合わせポストが位置合わせボアに係合式に挿入されることが、より好ましい。
【００２８】
本発明の代替的な一態様によれば、位置合わせ機構は、第2クランプから突き出ている位置合わせポストと、第1クランプ内に形成された位置合わせボアとを有する。本発明のこの態様によれば、試験装置の位置合わせされた位置において、位置合わせポストが位置合わせボアに係合式に挿入されることが好ましい。
【００２９】
試験装置が位置合わせされた位置にあるときに、スロートが霧化材料送達デバイスと流体連通することが好ましい。試験装置の位置合わせされた位置において、スロートが第1クランプの閉じたクランプ固定位置で第1治具に据え付けられ、霧化材料送達デバイスが第2クランプの閉じたクランプ固定位置で第2治具に据え付けられることが、より好ましい。また、試験装置の位置合わせされた位置において、作動アセンブリの往復運動部材が、霧化材料送達デバイスと軸方向に位置合わせされていることが好ましい。
【００３０】
一実施形態では、作動アセンブリは、往復運動部材と動作可能に連通して配置された空気圧シリンダを有する。一実施形態では、作動アセンブリは、往復運動部材と動作可能に連通したステッピング・モータを使用する。
【００３１】
本発明の範囲内では、作動アセンブリは、往復運動部材と動作可能に連通した、ソレノイドなどの代替的な機構を有することができる。
【００３２】
一実施形態では、作動アセンブリは軸力測定変換器を有する。一実施形態では、作動アセンブリは、加速度を測定するための変位測定変換器を有する。一実施形態では、試験装置は、前述の変換器と電気的に通信するデータ受信デバイスをさらに含む。
【００３３】
試験装置は、作動アセンブリと連通する動力供給源を含むことが好ましい。動力供給源が圧空源であり、作動アセンブリが空気圧シリンダを有することが好ましい。ただし、他の作動機構も本発明の範囲内に企図される。したがって、本発明の他の実施形態では、動力供給源は電気エネルギー源であり、作動アセンブリはソレノイドを有する。
【００３４】
試験装置は、作動アセンブリへの動力の供給を制御する制御モジュールを有することが好ましい。制御モジュールは、往復運動部材が作動アセンブリによって拡張される時間を制御するタイマー・デバイスを有することが、より好ましい。
【００３５】
本発明の少なくとも1つの実施形態では、第1クランプが、多段式カスケード・インパクタなどの粒径インパクタに流体連通しているスロートに、着脱可能にクランプ係合するように適合されている。第2クランプは、送達デバイスと着脱可能にクランプ係合するように適合されており、当該送達デバイスはキャニスタ・キャビティを有し、そのキャビティ内には薬剤の懸濁液が入っているキャニスタが装填されている。
【００３６】
この実施形態によれば、位置合わせされた位置において第1治具を第2治具に着脱可能に結合させる位置合わせ機構は、第2クランプ内に形成された、第2治具を貫通して延びる位置合わせボアと、第1治具の第1クランプから第2治具の位置合わせボア方向に突き出ている位置合わせポストとを有する。試験装置が位置合わせされた位置にくると、第1治具の位置合わせポストが第2治具の位置合わせボアに係合式に挿入される。その結果、第1治具が第2治具に着脱可能に結合し、それによってスロートとMDIユニットの送達デバイスとの流体連通をもたらす。
【００３７】
試験装置の位置合わせ機構は、MDIユニットの送達デバイス（ここで霧化薬剤の入っているキャニスタが送達デバイス内に動作可能に装填されている）と、カスケード・インパクタに連結されたスロートとの間の、効率的かつ効果的な流体連通の存在を保証する。結果として、試験装置は、スロート内表面上への薬剤のより一貫した付着を可能にし、それによって、より精確で、再現性があり、信頼性のある試験結果が実現される。
【００３８】
また、試験装置の位置合わせ機構は、試験装置の位置合わせされた位置において第1治具が第2治具に結合しているときに、往復運動部材を備えた作動アセンブリが、確実に、キャニスタ上方の初期位置に配置され、キャニスタと軸方向に位置合わせされるようにする。一般に、作動が起こるのは、作動アセンブリの往復運動部材がキャニスタを送達デバイスのキャニスタ・キャビティ内に押し込むときであり、それによって霧化薬剤を放出する。
【００３９】
試験装置の作動アセンブリは、従来の、キャニスタに加わる下向きの力の供給源(すなわち、実験技術者)を、往復運動部材、好ましくは自動の空気圧式ピストンに置き換えることによって、様々な人間の分析技術に起因した試験変動性をなくす。結果として、試験装置は、従来必要であった人間の関与または相互作用の程度が高いことが原因でこれまで典型的に品質保証試験手順を悩ませてきた、霧化薬剤の空気力学的粒径の特性評価中の試験変動性をなくす。
【００４０】
本発明の他の実施形態によれば、定量送達ユニットなどの霧化材料送達デバイスを粒子特性評価デバイスと位置合わせする装置が提供される。当該装置は、入口導管と、入口導管に着脱可能に固定された第1治具と、出口導管を有する霧化材料送達デバイスと、送達デバイスに着脱可能に固定された第2治具と、位置合わせ機構とを有する。位置合わせ機構は、装置の位置合わせされた位置において第1治具と第2治具とを相互結合させる。入口導管は、装置の位置合わせされた位置において出口導管と流体連通する。
【００４１】
当該装置は、入口導管を備えた粒子特性評価コンポーネントを有することが好ましい。粒子特性評価コンポーネントはスロートであることが、より好ましい。
【００４２】
当該装置は、装置の位置合わせされた位置において入口導管と出口導管とを相互連結させるアダプタ要素を有することが好ましい。
【００４３】
位置合わせ機構は、第1治具によって支持された案内部材を有することが好ましい。案内部材は、装置の位置合わせされた位置において第2治具のボアに挿入される。
【００４４】
当該装置は、装置の位置合わせされた位置において送達デバイスと軸方向に位置合わせされた往復運動部材を備えた作動機構を有することが好ましい。当該装置は、作動機構と動作可能に連通して配置された作動制御モジュールを有することが、より好ましい。当該装置は、作動機構に動作可能に据え付けられた軸力測定変換器を有することが、さらに好ましい。
【００４５】
この実施形態によれば、前述した、好ましいかつ/または代替的な実施形態および形式によって、第1治具、第2治具、位置合わせ機構、作動機構、作動制御モジュール、および軸力測定変換器が提供される。
【００４６】
本発明の他の実施形態によれば、送達デバイスから放たれて粒子特性評価デバイスへと誘導された霧化薬剤の粒子分析中に、位置合わせおよび自動的な作動をもたらす試験装置が提供される。当該試験装置は、入口導管を備えた粒子特性評価デバイスと、第1治具と、定量噴霧式吸入器ユニットと、第2治具と、位置合わせ機構と、作動アセンブリとを有する。第1治具は、入口導管と着脱可能にクランプ係合する第1クランプを有する。定量噴霧式吸入器ユニットには、送達デバイスと、送達デバイス内に動作可能に装填された、粒子の入っているキャニスタとが含まれる。第2治具には、定量噴霧式吸入器ユニットの送達デバイスと着脱可能にクランプ係合する第2クランプが含まれる。位置合わせ機構は、第1クランプから突き出ている位置合わせポストと、第2クランプ内に形成された位置合わせボアとを有する。位置合わせポストは、試験装置の位置合わせされた位置において位置合わせボアに係合式に挿入され、それによって入口導管と定量噴霧式吸入器ユニットの送達デバイスとの間に流体連通をもたらすように適合されている。作動アセンブリは、第1治具に据え付けられており、キャニスタと動作可能に位置合わせして位置決めされた往復運動部材を有している。往復運動部材は、キャニスタを送達デバイス内に押し込んで、送達デバイスにキャニスタから定量の粒子を放出させるように適合されている。
【００４７】
往復運動部材は、軸力測定変換器を有することが好ましい。
【００４８】
当該試験装置は、作動アセンブリの動作を制御する制御システムを有することが好ましい。
【００４９】
本発明の他の実施形態によれば、霧化薬剤の空気力学的粒径を試験する方法が提供される。当該方法では、粒子特性評価デバイスの入口部分に第1治具が係合される。粒子の入っているキャニスタが、霧化材料送達デバイス内に動作可能に装填される。送達デバイスには第2治具が係合される。入口導管と送達デバイスとの間に流体連通をもたらすように第1治具を第2治具に着脱可能に結合させることによって、試験装置の位置合わせされた位置が達成される。その後、キャニスタからの粒子の放出が作動される。
【００５０】
試験装置の位置合わせされた位置を達成するステップは、第1治具から突き出ている位置合わせポストを第2治具内に形成された位置合わせボアと位置合わせし、位置合わせポストを位置合わせボアに挿入することを含むことが好ましい。
【００５１】
キャニスタからの粒子の放出を作動させるステップは、直線的に平行移動可能な部材を軸方向に配向した力でキャニスタに衝突させることを含むことが好ましい。当該方法は、作動ステップ中にキャニスタに与えられた軸力の大きさを測定するステップを含むことが、より好ましい。
【００５２】
本発明の他の方法によれば、キャニスタからの粒子の放出を作動させるステップは、キャニスタに手動で力を加えることを含む。
【００５３】
本発明のさらに他の態様によれば、本明細書に開示の装置および方法を用いて試験される薬剤が提供される。当該薬剤には、鎮痛剤、狭心症用製剤、抗アレルギー剤(anti-allergenics)、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、アデノシン2a作動薬、α4インテグリン阻害物質、利尿剤、抗コリン作用剤、ホルモン、キサンチン、治療用タンパク質、治療用ペプチド、ワクチン、診断剤、遺伝子治療剤、およびこれらの塩、エステル、溶媒和物、ならびにこれらの組合せから成る群から選択される薬物成分が含まれる。
【００５４】
したがって、本発明の目的は、スロートとMDIユニットの送達デバイスとの間の効率的かつ効果的な流体連通を可能にする試験装置を提供することである。
【００５５】
したがって、本発明の他の目的は、往復運動部材が、キャニスタと動作可能に位置合わせして位置決めされ、キャニスタを送達デバイス内に押し込んで定用量の霧化薬剤の放出を作動させるように適合されている、試験装置を提供することである。
【００５６】
本発明の目的の一部を前述したが、以下に最も良く記述された説明を添付図面と併せて読み進めば、他の目的が明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
ここで図5を参照すると、全体的に100で表された、本発明による試験装置が示されている。試験装置100には、全体的に102で表された第1治具と、全体的に104で表された第2治具と、全体的に106で表された、第1治具102を第2治具104に着脱可能に結合させる位置合わせ機構と、全体的に108で表された、第1治具102に据え付けられた作動アセンブリとが含まれる。
【００５８】
図6A、図6B、および図6Cを全体的に参照すると、本発明の一実施形態による第1治具102が詳細に示されている。第1治具102は、一般に、粒子特性評価デバイス(図2および図4に示したカスケード・インパクタ42など)の入口構造(図3および図4に示したスロート58など)に第1治具102を取り付ける手段を提供する。したがって、第1治具102は第1クランプ110を有する。第1クランプ110は、第1ヒンジ112によって画定されるような枢動軸と、全体的に114で表された第1係止機構とを有することが好ましい。第1クランプ110は、第1ヒンジ112周りで、開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能である。図6Aは、スロート58に据え付けられた、開位置にある第1治具102の第1クランプ110の斜視図である。図6AにC1で表された矢印は、第1ヒンジ112周りの第1クランプ110の閉じる動作を示す。
【００５９】
図6Bは、閉じたクランプ固定位置にある、第1治具102の第1クランプ110の斜視図である。第1係止機構114は、第1クランプ110内に配置された第1枢軸ピン116周りで、図6Aおよび図6Bにそれぞれ示した非係合位置と係合位置との間で枢動可能である。第1係止機構114は、その上にネジ式に取り付けられた回転可能な第1係止要素118を有することが好ましい。図6BにL1で表された矢印は、第1係止要素118が係止動作を受けて、第1係止機構114を第1クランプ110に係合させた状態で固定する様子を示す。これで、第1係止要素118を第1クランプ110に対して緩めたり、締め付けたりして、それぞれ第1クランプ110とスロート58との間の係止係合を弱めたり、強めたりすることができる。
【００６０】
図6Cは、さらに、第1治具102の第1クランプ110が、スロート58のフランジ・ネック端62と着脱可能にクランプ係合している様子を示す。図6Cに示したように、第1治具102の第1クランプ110は閉じたクランプ固定位置にあり、第1クランプ110はスロート58に据え付けられており、第1係止機構114の第1係止要素118は、第1クランプ110とスロート58との間で係止係合した状態で、締め付けた位置にある。
【００６１】
ここで図7A、図7B、および図7Cを参照すると、本発明の一実施形態による第2治具104が示されている。第2治具104は、一般に、MDIユニット5(その一例が図1に示されている)などの霧化材料送達デバイスを据え付ける手段または固定する手段を提供する。この目的で、第2治具104は、第2クランプ120を有する。第2クランプ120は、第2ヒンジ122によって画定されるような枢動軸と、全体的に124で表された第2係止機構とを有する。第2クランプ120は、第2ヒンジ122周りで、開位置と閉じたクランプ固定位置との間で調節可能である。図7Aは、開位置にある第2クランプ120の斜視図である。図7AにC2で表された矢印は、第2ヒンジ122周りの第2クランプ120の閉じる動作を示す。
【００６２】
図7Bは、閉じたクランプ固定位置にある、第2治具104の第2クランプ120の斜視図である。第2係止機構124は、第2クランプ120内に配置された第2枢軸ピン126周りで、図7Aおよび図7Bにそれぞれ示した非係合位置と係合位置との間で枢動可能である。第2係止機構124は、その上にネジ式に取り付けられた回転可能な第2係止要素128を有することが好ましい。図7BにL2で表された矢印は、第2係止要素128が係止動作を受けて、第2係止機構124を第2クランプ120に係合させた状態で固定する様子を示す。これで、第2係止要素128を第2クランプ120に対して緩めたり、締め付けたりして、それぞれ第2クランプ120とMDIユニット5の送達デバイス22との間の係止係合を弱めたり、強めたりすることができる。
【００６３】
図7Cは、さらに、第2治具104の第2クランプ120が、MDIユニット5の送達デバイス22と着脱可能にクランプ係合している様子を示す。図7Cに示したように、第2治具104の第2クランプ120は閉じたクランプ固定位置にあり、第2クランプ120は送達デバイス22に据え付けられており、第2係止機構124の第2係止要素128は、第2クランプ120と送達デバイス22との間で係止係合した状態で、締め付けた位置にある。
【００６４】
代替形態として、第2クランプ120を、MDIユニット5の送達デバイス22と係合する枢動バックル型機構を備えた引抜ラッチ(draw latch)として構成することもできる。引抜ラッチを使用すると、回転可能な第2係止要素128が必要なくなる。
【００６５】
図5に戻って参照すると、試験装置100の位置合わせ機構106は、試験装置100の位置合わせされた位置において、第1治具102を第2治具104に着脱可能に結合させる。位置合わせ機構106は、1つまたは複数の位置合わせボア130と、それに対応する1つまたは複数の位置合わせポスト132とを備える。好ましい実施形態では、位置合わせボア130が、第2クランプ120内に形成され、第2治具104を貫通して延びており、一方位置合わせポスト132が、第1治具102の第1クランプ110から、第2治具104の位置合わせボア130に向かって突き出ている。代替的な実施形態では、位置合わせボア130を第1クランプ110内に形成し、第1治具102を貫通して延在させ、一方位置合わせポスト130を、第2治具104の第2クランプ120から、第1治具102の位置合わせボア130に向かって突き出させることもできる。
【００６６】
図5および図8を参照すると、位置合わせ機構106を用いて第1治具102を第2治具104に着脱可能に結合させることによって、試験装置100が組み立てられる。したがって、第1治具102の位置合わせポスト132を第2治具104の位置合わせボア130に係合式に挿入することによって、試験装置100を位置合わせされた位置にもっていくことができる。図8は、試験装置100の完全に位置合わせされた位置を示す。図8に示したように、試験装置100がこの方式で位置合わせされた位置にくると、高効率で、よって流れの状態が改善された状態で、スロート58のフランジ・ネック端62(図3および図4参照)が送達デバイス22のマウスピース30と流体連通する。また、第1治具102は、スロート58に取り付けられた、スロート58のフランジ・ネック端62と送達デバイス22のマウスピース30との間の効率的な流体連通を促進する、マウスピース・アダプタ134を有していてもよい。マウスピース・アダプタ134は、スロート58との境界面でのシール性が改善されるように、弾性材料から構成されることが好ましい。
【００６７】
図5に示したように、マウスピース・アダプタ134は、マウスピース30の第2開口端32(例えば、図7A参照)によってもたらされる流れの断面積と、多くの場合それと異なる、スロート58のフランジ・ネック端62(例えば、図3参照)によってもたらされる流れの断面積との間に、実質的に分断されない(non-disruptive)ような移行をもたらすように設計されている。さらに、マウスピース・アダプタ134は、試験アセンブリ100が位置合わせされた位置にあるときにMDIユニット5を追加的に支持する、プラットフォーム134Aを有することもわかる。ただし、プラットフォーム134Aは、位置合わせポスト132によってもたらされる支持を考えると、必ずしも本発明に必要ではない。
【００６８】
第1治具102の第1クランプ110から突き出ている位置合わせポスト132は、円形、半円形、楕円形など、丸みを帯びた断面形状を有する。したがって、位置合わせポスト132を第2治具104の第2クランプ120内に形成された位置合わせボア130に係合式に挿入するには、位置合わせボア130を、それに合致する、丸みを帯びた断面形状にすべきである。代替的に、位置合わせポスト132を、正方形、長方形、三角形、五角形、六角形など、多角形の断面形状にすることもできる。その場合、位置合わせボア130を、位置合わせポスト132の特定の断面形状に対応した、合致する多角形の断面形状にすべきである。
【００６９】
図9Aを参照すると、作動アセンブリ108は、全体的に136で表された据付けアセンブリまたはトラスによって、第1治具102に対して固定される向きに支持されている。トラス136は、第1治具102の第1クランプ110に取り付けられた支持基台138と、支持基台138によって支持されたアーム140と、作動アセンブリ108をアーム140に連結するプラットフォーム142とを有する。作動アセンブリ108は、プランジャやロッドなどの直線往復運動部材144と、直線往復運動部材144の遠位端またはヘッド146に近接した関係で配置されたロード・セルなどの軸力測定変換器148とを有する。代替形態として、往復運動部材144は、アームなどの直線往復運動部材を備えたロータリ・アクチュエータを有していてもよい。
【００７０】
作動アセンブリ108は、供給された動力の入力量を、力による往復運動部材144の軸方向変位量に変換するように適合された、いずれかのデバイスとすることができる。さらに、他の実施形態では、必要ならば手動で作動できることが理解されるはずである。一例として、作動アセンブリ108は、空気圧シリンダ、油圧シリンダ、リニア・モータとギア・アセンブリ、またはソレノイドを備えることができる。モータとギア・アセンブリの使用など、非空気圧式の作動方法の場合、モータへの引込み電流を測定し、そのような測定値を力の測定値と相関させる方式を選択すれば、変換器148をなくすことができる。現時点では、作動アセンブリ108が空気圧シリンダを含むことが好ましく、その場合、当業者には理解されるように、往復運動部材144にはピストンが含まれる。作動アセンブリ108は、往復運動部材144を軸方向に拡張または平行移動させて送達デバイス22のキャニスタ10を押さえ付け、それによってMDIユニット5を自動的に作動させる。これについては、以下でより詳細に説明する。図8および図9Aに示したように、試験装置100が位置合わせされた位置にあるときには、トラス136によって、往復運動部材144が、確実に、キャニスタ10、バルブ・ステム18、およびノズル・アセンブリ34と軸方向に位置合わせされる。さらにこの配置によって、確実に、作動アセンブリ108が正しく動作し、結果としてMDIユニット5が正しく作動される。作動アセンブリ108が、往復運動部材144を拡張させるにも引っ込めるにも動力の投入を必要とする複動型であり、往復運動部材144のすべての運動を制御できることが好ましい。代替的に、バネを利用して、動力が加えられた後に往復運動部材144を引っ込める、単動式作動ユニットを設けることもできる。
【００７１】
代替的な実施形態では、作動アセンブリ108を第1治具102の代わりに第2治具104に据え付けることができる。他の代替的な実施形態では、作動アセンブリ108を第1治具102にも第2治具104にも据え付けず、代わりに、作動アセンブリ108の往復運動部材144がキャニスタ10と軸方向に位置合わせされて適切にキャニスタ10の上方に直接配置されるような形で、作動アセンブリ108を固定部材または骨組みに据え付けることができる。
【００７２】
ここで、作動アセンブリ108の動作について、図9A〜図9Cに即して説明する。一般に、作動が起こるのは、作動アセンブリ108の往復運動部材144がキャニスタ10を送達デバイス22のキャニスタ・キャビティ28内に押し込んだときである。より具体的には、作動ストロークの開始前には、図9Aに示したように、往復運動部材144がキャニスタ10の上方の引っ込んだ位置に配置されている。作動ストロークが開始されると、往復運動部材144が、図9Bに矢印で示したようにキャニスタ10の露出端12に向かって下向きの方向に押し進められる。やはり図9Bに示したように、往復運動部材144は、作動ストローク中に引き続き下向きの方向に進み、キャニスタ10の露出端12に接触する。接触後、図9Cに示したように、作動が起こって、往復運動部材144が下向きの力でキャニスタ10を送達デバイス22のキャニスタ・キャビティ28内に押し込む。バルブ・アセンブリ16のバルブ・ステム18を動かすことで作動が起こり、それによって定用量の霧化薬剤20がキャニスタ10から放出され、マウスピース30を通過し、スロート58を通過して、カスケード・インパクタ42(図4参照)に到達する。図9Aに戻って参照すると、作動後、往復運動部材144は、上向きの方向に押し進められて、キャニスタ10の上方の引っ込んだ初期位置に戻る。
【００７３】
ここで図10を参照すると、全体的に150で表された、試験装置100とインターフェース接続するための制御ユニットまたは制御システムが設けられている。制御システム150が、作動アセンブリ108の往復運動部材144の拡張、およびその後の引込みを含めて、作動アセンブリ108の動作を制御する働きをすることが好ましい。より具体的には、制御システム150によって、その操作者が、拡張/引込みシーケンスを開始でき、さらに、拡張ストロークおよび引込みストローク中に作動アセンブリ108に供給される動力の量、拡張ストロークおよび引込みストローク中に作動アセンブリ108に供給される動力のそれぞれの流量、ならびに作動継続時間(すなわち、往復運動部材144が拡張されている時間)を制御できることが好ましい。これらの制御パラメータは、MDIユニット5などの定量送達デバイスの性能、ならびに、当該デバイスから出てくる微粒子ストリームの流体力学的特性および他の特性に影響を及ぼすことが観察されている。制御システム150は、MDIユニット5の作動中に作動アセンブリ108の軸力測定変換器148によって生成/送信される信号を、受け取り、調整し、保管し、処理し、かつ/または表示する、電子回路や電子デバイスなどの手段を備えることが、さらに好ましい。
【００７４】
したがって、図10は、作動アセンブリ108が複動式の空気圧シリンダを有し、動力媒体として空気などの流体が使用される場合に提供できる、適切な制御システム150の一例を概略的に示す。制御システム150は、一般に、制御モジュール152と、電子回路または電子デバイス190とを備える。空気圧縮機や加圧空気の入っているタンクなどの動力供給源154が、空気供給ライン156を通じて加圧空気を制御モジュール152に供給する。電力供給源160から、動作に電力を必要とする制御システム150のいずれかのコンポーネントへの電力供給を制御する、電源スイッチ158が設けられている。
【００７５】
作動アセンブリ108への加圧空気の流れを制御するために、ソレノイド起動式空気弁またはマニホールド・アセンブリ162が設けられている。複動式の作動アセンブリ108の好ましい実施形態の場合、2本の空気ライン164および166が、それぞれ空気弁アセンブリ162と作動アセンブリ108とを流体的に相互連結させ、往復運動部材144によって実施される拡張および引込みストロークそれぞれを開始させるのに十分な量の空気動力を供給する。空気弁アセンブリ162は、拡張および引込みシーケンスを開始させるスタート・ボタン168の操作によって起動される。このシーケンスは、タイマー・リレー・ユニット170によって制御される。操作者は、タイマー・リレー・ユニット170を使用して、往復運動部材144の拡張ストロークを起動するために空気動力が空気ライン164を通じて供給される時間を設定することができる。この事前設定された時間が終了すると、タイマー・リレー・ユニット170が空気弁アセンブリ162と交信して、空気ライン166を通じて空気動力を供給させて、往復運動部材144を引っ込ませる。
【００７６】
また、制御システム150は、空気ライン164および166を通じて供給される各空気の流量を制御するために、流量調整器も備えている。操作者は、流量調節つまみ172および174をそれぞれ使用して、これらの流量を調節することができる。加えて、空気ライン164および166を通じて供給される各空気ストリームの流体圧力を制御するために、圧力調整器が設けられている。操作者は、圧力調節つまみ182および184をそれぞれ使用して、これらの流体圧力を調節することができる。空気ライン164および166内の圧力レベルを示す圧力計186および188がそれぞれ設けられている。必要に応じて、制御システム150の様々なコンポーネントがうまく動作でき、関連コンポーネントと交信できるような完全な空気圧回路にするために、制御モジュール152内に追加的な流体導管および/またはコンポーネント(特に図示せず)を設けることが、当業者には理解されよう。
【００７７】
前述のように、制御システム150は、さらに、電子回路または電子デバイス190を有する。電子回路または電子デバイス190は、電気ケーブル192を通じて作動アセンブリ108の軸力測定変換器148と通信する。電子デバイス190は、作動アセンブリ108によってキャニスタ10に与えられた軸力の量に比例する、変換器148が生成した1つまたは複数の信号を受け取る働きをする。また、電子デバイス190には、図10に概略的に描かれたように、作動アセンブリ108によって加えられた力を人間が読めるように表示する読出しコンポーネント、変換器148から受け取った1つまたは複数の信号を保管するメモリ・コンポーネント、データのアーカイバル・コピーを提供するプリンタ・コンポーネント、およびA/D変換器や増幅器などの信号調整回路を含めることができる。したがって、当業者には理解されるように、電子デバイス190は、ICチップ、メモリ・レジスタ、表示デバイス、コンピュータ端末、PCユニット、およびこのようなコンポーネントの同等物、他の関連I/O周辺デバイス、またはこのようなコンポーネントの2つ以上の組合せであることができる。電子デバイス190は、制御モジュール152に対して遠隔に配置されるか、または制御モジュール152と一体化される。図10に示した電気的ライン194は、電子デバイス190への動力供給ラインおよび/またはデータ通信ラインを表すものとする。
【００７８】
したがって、制御システム150を用いて、作動中にキャニスタ10に与える軸力およびこの軸力を与える時間を変更することによって、MDIユニット5を試験できることがわかる。1つまたは複数の試験が実施されている間に、変換器148から得られた力のデータならびに操作者によって設定された作動時間を、カスケード・インパクタ42から得られた粒子特性評価データと相関させて比較することができる。こうすることで、MDIユニット5の最適動作条件を調査することができる。したがって、試験装置100とカスケード・インパクタ42とを併用して得られる試験結果を利用して、MDIユニット5などの薬剤送達デバイスの設計を改良し、そのようなデバイスによって送達される材料の様々な組成および配合を評価し、患者に提供されるそのようなデバイスの使用説明書を修正することができる。
【００７９】
また、位置合わせ機構106および据付けアセンブリ136によってもたらされる位置合わせを利用して、MDIユニット5を手動で作動させる手順を改善することも、本発明の範囲内にある。すなわち、本発明には、作動アセンブリ108および制御システム150によってもたらされる自動化を必要とせずに、位置合わせ機構106および据付けアセンブリ136を使用して完全な位置合わせ状態を維持することによって再現可能なデータが得られる方法が包含される。
【００８０】
図11は、本発明による、組み立てられた試験装置の他の実施形態を示す。この実施形態は、図8に描かれた実施形態に類似している。ただし、図11の実施形態では、図に示したように、位置合わせポスト132を「l」で表された水平基準線に対して様々な角度(文字aおよびbで示す)で位置決めすることができる。より具体的には、位置合わせポスト132を、図11に矢印で示した水平線lの上方および下方の様々な場所に配置することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、位置合わせポストがこれらの場所に位置決めされているときには、キャニスタから出てくる煙状の噴霧が患者の咽喉を標的としている様子をよりよく模すことができるので、より一貫した試験結果が得られると考えられる。結果として、適切と思われるように位置合わせボア130の位置決めを調節することができる。位置合わせボア132は、水平基準線lに直交する垂直基準線(l1で表す)に沿った様々な場所にくるような角度で位置決めすることができるが、ボア132が垂直線l1からはずれるような動きを示すこともできることが理解されるはずである。
【００８１】
図12は、本発明による、組み立てられた試験装置の斜視図を示す。図に示したように、位置合わせボア132は、水平基準線lの下方に、ある角度を成して位置決めされている。類似の構成が、図13に記載した装置の断面図に示されている。
【００８２】
本発明による試験装置100および方法を使用して試験できる薬剤の例には、これだけに限るものではないが、鎮痛剤(例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニール、モルヒネ)、狭心症用製剤(例えば、ジルチアゼム)、抗アレルギー性物質(例えば、クロモグリケート(例えばナトリウム塩として)、ケトチフェン、ネドクロミル(例えばナトリウム塩として))、抗感染剤(例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ペンタミジン)、抗ヒスタミン剤(例えば、メタピリレン)、抗炎症剤(例えば、ベクロメタゾン(例えばジプロピオン酸エステルとして)、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、フルニソリド、モメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、ロフレポニド、チプレダン(tipredane)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル)、鎮咳剤(例えば、ノスカピン)、気管支拡張剤(例えば、サルブタモール、サルメテロール(例えばキシナホ酸サルメテロールとして)、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(例えば臭化水素酸フェノテロールとして)、ホルモテロール(例えばフマル酸ホルモテロールとして)、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、ピルブテロール(例えば酢酸ピルブテロールとして)、フェニルプロパノールアミン、レプロテロール(例えば塩酸レプロテロールとして)、リミテロール、テルブタリン(例えば硫酸テルブタリンとして)、イソエタリン、ツルブテロール、オルシプレナリン、(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール、アルブテロール(例えば遊離塩基もしくは硫酸塩として)、4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン(benxothiazolone))、アデノシン2a作動薬(例えば、(2R,3R,4S,5R)-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオン(dioe)(例えばマレエートとして))、α4インテグリン阻害物質(例えば、(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-{[2-(2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロパン酸(例えば遊離酸もしくはカリウム塩として)])、利尿剤(例えば、アミロリド)、抗コリン作用薬(例えば、イプラトロピウム(例えば臭化イプラトロピウムとして)、チオトロピウム、アトロピン、オキシトロピウム)、ホルモン(例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン)、キサンチン(例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、テオフィリン)、治療用タンパク質およびペプチド(例えば、インスリン、グルカゴン)、ならびに、ワクチン、診断剤、および遺伝子治療剤が含まれる。
【００８３】
薬剤の活性/安定性を最適化するために、かつ/または噴射剤液体への薬剤の溶解度を最小限に抑えるために、適切であれば、薬剤を塩の形態で(例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、エステルの形態で(例えば、低級アルキルエステルとして)、あるいは溶媒和物の形態で(例えば、水和物として)使用できることが、当業者には明白である。
【００８４】
好ましい薬剤は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、イプラトロピウム、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン、ならびにこれらの塩または溶媒和物、例えば、硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、および臭化イプラトロピウムから選択される。
【００８５】
また、薬剤を組み合わせて送達することもできる。活性成分の組合せを含有する好ましい製剤は、ベクロメタゾンエステル(例えばジプロピオン酸エステル)、フルチカゾンエステル(例えばプロピオン酸エステル)、ブデソニドなど、抗炎症性ステロイド剤との組合せで、サルブタモール(例えば遊離塩基もしくは硫酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、またはホルモテロール(例えばフマル酸塩として)を含有する。特に好ましい組合せは、プロピオン酸フルチカゾンと、サルメテロールまたはその塩(特にキシナホ酸塩)との組合せである。特に興味深い他の組合せは、ブデソニドとホルモテロール(例えばフマル酸塩として)の組合せである。
【００８６】
キャニスタ10などの密封キャニスタ内の懸濁媒質として使用するのに適している、患者が経口吸入するための噴射剤には、これだけに限るものではないが、ジクロロジフルオロメタン、テトラクロロフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(一般に「噴射剤134a」もしくは「P134a」として知られる)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(一般に「噴射剤227」もしくは「P227」として知られる)などの、低沸点フルオロカーボンが含まれる。
【００８７】
本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の様々な詳細を変更できることが理解されよう。さらに、前述した記載内容は、制限を目的としたものではなく、単に説明を目的としたものにすぎず、本発明は、冒頭の特許請求の範囲によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】キャニスタが送達デバイス内に動作可能に装填されている、動作中の公知の定量噴霧式吸入器(MDI)ユニットの鉛直断面図である。
【図２】公知の多段式カスケード・インパクタの斜視図である。
【図３】図2に示したカスケード・インパクタとともに使用されるように適合された、公知のスロートの斜視図である。
【図４】図2のカスケード・インパクタに連結された図3のスロートの斜視図である。
【図５】本発明によって提供される試験装置の斜視図である。
【図６Ａ】図6Aは、図5の試験装置が設けられた第1治具の第1クランプの斜視図であり、第1クランプを、図3のスロートに据え付けられているときの開位置で示す図である。
【図６Ｂ】図6Bは、図3のスロートに着脱可能に係合した閉位置にある、第1治具の第1クランプの斜視図である。
【図６Ｃ】図6Cは、第1治具の第1クランプの側面図であり、その第1ヒンジを示す図である。
【図７Ａ】図7Aは、図5の試験装置が設けられた第2治具の第2クランプの斜視図であり、第2クランプを、図1に示したMDIユニットの送達デバイスに据え付けられているときの開位置で示す図である。
【図７Ｂ】図7Bは、図1に示したMDIユニットの送達デバイスに着脱可能に係合した閉位置にある、第2治具の第2クランプの斜視図である。
【図７Ｃ】図7Cは、第2治具の第2クランプの側面図であり、その第2ヒンジを示す図である。
【図８】本発明による、位置合わせされた位置にある、組み立てられた図5の試験装置の斜視図である。
【図９Ａ】図9Aは、アクチュエータが引っ込んだ位置から、途中まで拡張した位置、完全に拡張した位置まで移動しているときの、動作時の試験装置の鉛直断面図である。
【図９Ｂ】図9Bは、アクチュエータが引っ込んだ位置から、途中まで拡張した位置、完全に拡張した位置まで移動しているときの、動作時の試験装置の鉛直断面図である。
【図９Ｃ】図9Cは、アクチュエータが引っ込んだ位置から、途中まで拡張した位置、完全に拡張した位置まで移動しているときの、動作時の試験装置の鉛直断面図である。
【図１０】図5〜図9に示した試験装置と動作可能に通信する制御ユニットの略図である。
【図１１】本発明による、組み立てられた図5の試験装置の斜視図である。
【図１２】本発明による、組み立てられた試験装置の斜視図である。
【図１３】本発明による、組み立てられた試験装置の断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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