(57)【要約】  本発明は、ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置に使用され得る新規４−［３,５−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸誘導体を提供する。【化１】2005509649.tif 000007
2005509649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005509649.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つの基はヒドロキシであり、そして残りの基は、それぞれ互いに独立して水素またはヒドロキシである。〕
で示される化合物、またはそれらの塩。
【請求項２】
４−［３−（２,３−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸である請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそれらの塩。
【請求項３】
４−［３−（２,５−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸である請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそれらの塩。
【請求項４】
４−［５−（２,５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸である請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそれらの塩。
【請求項５】
ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩。
【請求項６】
ヒトまたは動物において鉄の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩。
【請求項７】
少なくとも１つの医薬上許容される担体とともに、請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる医薬調製物。
【請求項８】
ヒトまたは動物における金属の過剰の処置用医薬調製物の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩の使用。
【請求項９】
ヒトまたは動物における鉄の過剰の処置用医薬調製物の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
温血動物のさまざまな障害は、体の組織における金属、特に三価の金属の過剰と関連している。例えば透析性脳症および骨軟化症、ならびにアルツハイマー病におけるアルミニウム。特にヒトの他の病気において、鉄の過剰がさまざまな組織において起こる。これは、鉄過剰（以前には、ヘモジデリン沈着症（haemosiderosis））と称される。それは、例えば、鉄の非経腸投与（とりわけ反復的輸血）後または胃腸管からの鉄の取り込みの増加後に起こる。反復的な輸血は、深刻な貧血、とりわけサラセミア・メジャー、重症のβ−サラセミアにおいて必要であるが、他の貧血においても必要である。胃腸管からの鉄の吸収の増加は、原発性、例えば遺伝的欠損（いわゆるヘモクロマトーシス）のために起こるか、または例えば輸血が必要でない貧血、例えば中等症サラセミア、軽症のβ−サラセミアの後に二次的に起こる。
【０００２】
未処置の鉄過剰は重度の器官損傷、特に肝臓、心臓および内分泌器官の損傷の原因となり得、そして死をもたらし得る。鉄キレート剤は、器官に蓄積した鉄を移動および排泄させ、そして鉄に関係する疾病率および死亡率を低下させる。
【０００３】
鉄（ＩＩＩ）の濃度の減少は、また、鉄（ＩＩＩ）依存性の微生物および寄生生物による疾患の処置に重要であり、このことはヒトの医学（例えば特にマラリア）においてのみならず、獣医学においても極めて重要である。他の金属、特に三価の金属の錯体形成は、また、生物からのそれらの排泄のために使用され得る。数多くのさらなる適用が、また、文献において、例えばG. Kontoghiorghes, Toxicology Lett. 80, 1-18 （1995）により記載されている。
【０００４】
デスフェリオキサミンＢは、以前から知られており、そしてこれらの目的で治療に使用されてきた（H. Bickel, H. Keberle and E. Vischer, Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 ［1963］）。しかしながら、この調製物の不利な点は、デスフェリオキサミンおよびその塩が経口投与の際に低く不十分な活性しか有しておらず、そして上述のすべての可能性のある適応において非経腸投与を必要とする事実である。かくして、例えば特に有効な方法として、低速（８〜１２時間）皮下注入により活性物質を投与することが推奨されるのだが、該方法は携帯型メカニカルデバイス、例えば電気駆動により作動する注入シリンジの使用を必要とする。それらの不便さとは別に、かかる溶液は高い処置コストに影響され、これによってそれらの使用は極めて制限されている；特に、地中海沿岸、中東、インドおよび東南アジアの国々におけるサラセミアの、世界中のマラリアの、ならびにアフリカの国々における鎌状赤血球貧血の包括的処置が不可能となる。これらの広範囲に及ぶ疾患は、さらに、これらの国々の保健当局にとって深刻な問題であり、そして好ましくは経口で活性な調製物による、より簡単かつ安価な治療の探索を、この領域における緊急の目的にしている。
【０００５】
本発明は、ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置に使用され得る新規４−［３,５−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸誘導体を提供する。
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005509649.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つの基はヒドロキシであり、そして残りの基は、それぞれ互いに独立して水素またはヒドロキシである。〕
で示される化合物、またはそれらの塩に関する。
【０００７】
塩とは、とりわけ、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩である。
【０００８】
かかる塩は、例えば酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸で、式Ｉの化合物から塩基性窒素原子で形成され、とりわけ医薬上許容される塩である。
【０００９】
負に荷電した基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩は、また、塩基で形成され得、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば第三級モノアミンとのアンモニウム塩である。
【００１０】
同一分子内の塩基性基および酸性基の存在下で、式Ｉの化合物は、また、分子内塩を形成し得る。
【００１１】
単離または精製目的で、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。医薬上許容される塩または遊離化合物（必要が生じれば、医薬組成物の形態で）のみが治療目的に使用され、したがって、これらが好ましい。
【００１２】
例えば新規化合物の精製または同定において、新規化合物の遊離形態とそれらの塩類形態（中間体として使用され得る塩類を含む）との間における密接な関係故に、前記および後記において遊離化合物といえば、適当で好都合な場合、対応する塩類を包含するものとして理解すべきである。
【００１３】
式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる障害の処置において使用される場合、価値の高い薬理学的特性、主に三価の金属イオンの顕著な結合、特に鉄の結合を有する（A. E. Martell and R. J. Motekaitis, “Determination and Use of Stability Constants”, VCH Publishers, New York 1992）。それらは、とりわけ約５μｍｏｌ／ｋｇからの用量で、例えば非鉄過剰負荷コロドコストマイズ・ラット（cholodocostomized rat）（R. J. Bergeron et al., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 （1991））または鉄過剰負荷サル（R. J. Bergeron et al., Blood 81, 2166-2173 （1993））を用いる動物モデルにおいて、鉄含有色素の沈着を防ぎ、そして体内に鉄の沈着が存在する場合において、鉄の排泄を引き起こすことができる。
【００１４】
４−［３−（２,３−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸、４−［３−（２,５−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸、４−［５−（２,５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸、およびそれらの塩からなる群から選択される式Ｉの化合物が、非常に特に好ましい。
【００１５】
本発明の化合物は、他の化合物について自体公知の方法により製造され得る。特に、それらは、例えばＷＯ ９７／４９３９５に記載された方法により製造され得る。
【００１６】
好適な実施態様において、式Ｉの化合物は、下記の実施例において記載された製法および製造ステップにしたがって製造される。
【００１７】
医薬組成物、方法、および使用
特に、本発明は、ヒトまたは動物において鉄の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置のための、好ましくは医薬上許容される調製物の形態の、特にヒトの治療的処置方法における、式Ｉの化合物の使用ならびにこの種の処置方法に関する。
【００１８】
さらに、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物およびそれらの塩；ならびに少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる新規調製物；ならびにそれらの製造方法に関する。これらの医薬調製物は、温血動物、とりわけヒトへの経腸、特に経口およびさらに経直腸投与用のものならびに非経腸投与用のものであり、薬理学的活性成分は単独で、または通常の医薬添加剤とともに含まれる。医薬調製物は、例えば、約０.００１％〜１００％、好ましくは約０.１％〜約１００％の活性成分を含有する（重量パーセント表記）。
【００１９】
経腸または非経腸投与のための医薬調製物は、例えば、単位用量形態のもの、例えば糖衣錠、錠剤、分散可能な錠剤（dispersible tablet）、発泡錠、カプセル剤、懸濁可能な散剤（suspendable powder）、懸濁剤または坐剤、またはアンプル剤である。これらは、自体公知の方法、例えば慣用的なパンコーティング、混合、造粒または凍結乾燥プロセスにより製造される。したがって、経口投与のための医薬調製物は、固体担体と活性成分を合し、所望により得られた混合物を造粒し、そして所望または必要ならば、適当な添加剤を添加した後に混合物または顆粒を加工して、錠剤または糖衣錠核を得ることにより得られる。
【００２０】
適当な担体は、特に増量剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、さらに結合剤、例えばトウモロコシ、コムギ、コメもしくはポテトスターチを用いるデンプンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および、所望により崩壊剤、例えば上記のスターチ、さらにカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。添加剤は、主に流動調節剤および滑沢剤、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。とりわけ所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含有してもよい濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を用いて、糖衣錠核に、適当なコーティング、所望により腸溶性コーティングが施される。例えば活性成分のさまざまな用量の同定または標識のために、着色剤または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００２１】
分散可能な錠剤とは、比較的少量の液体、例えば水中で急速に崩壊し、そして所望により着香料または活性成分の味をマスクする物質を含有する錠剤である。それらは、有利には、非分割形態または咀嚼なしで嚥下される錠剤として投与される際に、投与されるべき活性成分の量が特に子供によって簡便に服用できないほど大きい、大量の個別的用量の経口投与のために使用され得る。さらに、経口投与可能な医薬調製物は、硬ゼラチンカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールの密閉軟カプセルである。硬ゼラチンカプセルは、顆粒の形態、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばスターチ、および／または流動促進剤（glidant）、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および、所望により安定剤との混合物として、活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁させ、また、安定剤を添加することも可能である。
【００２２】
さらに、懸濁可能な散剤、例えば「ボトル入り散剤（powder in bottle）」、略して「ＰＩＢ」と称されるもの、またはすぐに飲める懸濁液（ready-to-drink suspension）が経口投与形態に適している。この形態のために、活性成分を、例えば医薬上許容される表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、懸濁補助剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは先行技術から既知であり過去に（例えば、"Handbook of Pharmaceutical Ecipients"に）記載された別のもの、ｐＨ調節剤、例えばクエン酸または酒石酸およびそれらの塩またはＵＳＰのバッファーおよび、所望により増量剤、例えばラクトース、およびさらなる助剤と混合し、そして適当な容器、有利には単回用量ボトルまたはアンプルに分散させる。使用直前に、特定の量の水を添加し、振盪により懸濁液を調製する。代わって、水は、また、分散の前にも添加され得る。
【００２３】
直腸的に投与可能な医薬調製物は、例えば活性成分と坐薬用基剤との組合せからなる坐剤である。適当な坐薬用基剤は、例えば天然または合成トリグリセライド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤物質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセルも使用され得る。可能な基剤物質は、例えば、液状トリグリセライド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素である。
【００２４】
非経腸投与のために、水溶性形態の、例えば水溶性塩の活性成分の水溶液が主として適当である；さらに、活性成分の懸濁液、例えば油性注射用懸濁液、適当な親油性溶媒またはビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセライド、あるいは増粘物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および、所望により安定剤も含む水性注射用懸濁液が使用される。
【００２５】
活性成分の用量は、さまざまな因子、例えば活性成分の作用の活性度および持続期間、処置される病気もしくはその徴候の重症度、投与様式、温血動物の種、性別、年齢、体重および／または温血動物の個々の状態に依存し得る。経口投与の場合において１日に投与される用量は、１０〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、特に２０〜約８０ｍｇ／ｋｇであり、そして約４０ｋｇの体重を有する温血動物では、好ましくは約４００ｍｇ〜約４,８００ｍｇ、特に約８００ｍｇ〜３,２００ｍｇであり、これを、便宜上、２〜１２の各回用量に分割する。
【００２６】
好ましくは、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物およびそれらの塩；ならびに少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる新規調製物；ならびにそれらの製造方法に関する。これらの医薬調製物は、温血動物、とりわけヒトへの経腸、特に経口およびさらに経直腸投与用のものならびに非経腸投与用のものであり、薬理学的活性成分は単独で、または通常の医薬添加剤とともに含まれる。医薬調製物は、例えば、約０.００１％〜１００％、好ましくは約０.１％〜約５０％の活性成分を含有する（重量パーセント表記）。
【００２７】
実施例：
下記の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明するために提供される。
【００２８】
温度はセルシウス氏度で測定される。特記しない限り、反応は室温で行う。
【００２９】
各物質が移動した距離と溶離液が先端まで移動した距離との比を示すＲｆ値は、シリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）上で、それぞれ指定された溶媒系を用いて薄層クロマトグラフィーにより測定する。
【００３０】
分析用ＨＰＬＣの条件は以下の通りである：
【表１】
2005509649.tif 000004
【００３１】
使用される短縮形および略語は以下の定義を有する：
【表２】
2005509649.tif 000005
【００３２】
実施例１：
４−［３−（２,３−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸（Ｍ２）
５０ｍｌのエタノール中の５.５ｇの２−（２,３−ジヒドロキシ−フェニル）−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンと８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンとの混合物および３.３ｇの４−ヒドラジノ−安息香酸を２時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固させ、そして生成物を分取的ＨＰＬＣにより単離する；ＨＰＬＣ ｔＲ＝５.１５分、ＭＳ−ＡＰＣＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０、融点：２２３〜２２６℃。
【００３３】
ステップ１.１：
２−（２,３−ジヒドロキシ−フェニル）−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンと８−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンの混合物
５０ｍｌのトルエン中の、１０ｇの２,３−ジヒドロキシ−安息香酸、７.５ｇの２−ヒドロキシ−ベンズアミドおよび０.５ｍｌのピリジンの混合物を、加熱還流する。８.８ｍｌの塩化チオニルを１時間かけて添加する。混合物の加熱還流をさらに１時間維持し、４０℃まで冷却し、そして１００ｍｌのエタノールを添加する。５℃まで冷却した後に、沈澱した生成物を濾取し、そして冷エタノールで洗浄する；ＨＰＬＣ ｔＲ＝４.６３分、ＭＳ−ＡＰＣＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６。
【００３４】
実施例２：
４−［３−（２,５−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸（Ｍ１）および
４−［５−（２,５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸（Ｍ４）
５ｇの４−［３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸と４−［５−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸の混合物を４０ｍｌの酢酸および４０ｍｌの臭化水素酸水溶液（４５％）中に溶かし、そして３時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を熱水中に懸濁させ、そして濾過する。２つの異性体を分取的ＨＰＬＣにより分離する：
Ｍ１：ＨＰＬＣ ｔＲ＝４.９５分、ＭＳ−ＡＰＣＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０、融点：２９７〜２９９℃；
Ｍ４：ＨＰＬＣ ｔＲ＝５.２５分、ＭＳ−ＡＰＣＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０、融点：３１２〜３１５℃。
【００３５】
ステップ２.１：
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンと２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンの混合物
５０ｍｌのキシレン中の１１ｇの２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸、７.５ｇの２−ヒドロキシ−ベンズアミドおよび０.５ｍｌのピリジンの混合物を加熱還流する。８.８ｍｌの塩化チオニルを１時間かけて添加する。混合物の加熱還流をさらに１時間維持し、４０℃まで冷却し、１００ｍｌのエタノールを添加する。５℃まで冷却した後に、沈澱した生成物を濾取し、そして冷エタノールで洗浄する；ＨＰＬＣ ｔＲ＝５.２３および５.４１分、ＭＳ−ＡＰＣＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０。
【００３６】
ステップ２.２：
４−［３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸と４−［５−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１,２,４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸の混合物
７０ｍｌのエタノール中の、７ｇの２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンと２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−ベンソ［ｅ］［１,３］オキサジン−４−オンの混合物および４ｇの４−ヒドラジノ−安息香酸を、１時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固させる；ＨＰＬＣ ｔＲ＝５.５６および５.６７分、ＭＳ−ＡＰＣＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。
【国際調査報告】
2005509649.tif 000008
2005509649.tif 000009
2005509649.tif 000010