(57)【要約】下記工程を含む式(IV)の化合物、そのエステルまたは塩の製造方法；１）式(I)の化合物（式中、ＲaはＣ1-4のアルキル基、ＲbはＣ1-4のアルキル基、ＲcはＣ1-6のアルキル基を表す。）を、式Ｘ2Ｃ＝Ｏで表される化合物（式中、Ｘはそれぞれ独立に脱離基を表す。）と反応させ、式（II）の化合物（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒcは既に定義した通りである。）を得て、２）前記式（II）の化合物を式（III）の化合物（式中、Ｒdは水素または保護基を表す。）と反応させる。【化１】2005501829.tif 000023
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を含む式(IV)の化合物、そのエステルまたは塩の製造方法；
【化１】
2005501829.tif 000013
１）式(I)の化合物（式中、ＲaはＣ1-4のアルキル基、ＲbはＣ1-4のアルキル基、ＲcはＣ1-6のアルキル基を表す。）を、
【化２】
2005501829.tif 000014
式Ｘ2Ｃ＝Ｏで表される化合物（式中、Ｘはそれぞれ独立に脱離基を表す。）と反応させ、式(II)の化合物（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒcは既に定義した通りである。）を得て、
【化３】
2005501829.tif 000015
２）前記式（II）の化合物を式（III）の化合物
【化４】
2005501829.tif 000016
（式中、Ｒdは水素または保護基を表す。）と反応させる。
【請求項２】
Ｒdが水素であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒaがエチル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒbがメチル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒcがプロピル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
下記工程を含む請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法；
１）式（Ａ）の化合物を、
【化５】
2005501829.tif 000017
式Ｘ2Ｃ＝Ｏで表される化合物（式中、Ｘはそれぞれ独立に脱離基を表す。）と反応させて、式(Ｂ)の化合物を得て、
【化６】
2005501829.tif 000018
２）前記式（Ｂ）の化合物を、式（Ｃ）の化合物
【化７】
2005501829.tif 000019
と反応させる。
【請求項７】
さらに式（Ｃ）の化合物を、tert−ブチルアミンと反応させる工程を含む請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
式(II)で表される化合物；
【化８】
2005501829.tif 000020
（式中、ＲaはＣ1-4のアルキル基、ＲbはＣ1-4のアルキル基、ＲcはＣ1-6のアルキル基を表す。）。
【請求項９】
下記工程を含む式（I）の化合物の製造方法；
【化９】
2005501829.tif 000021
式（V）および式（VI）の化合物を反応させ、その生成物を水素化する
【化１０】
2005501829.tif 000022
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは既に定義した通りであり、Ｒeは、それが結合している酸素原子とともに脱離基を形成する。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペリンドプリル(perindopril)、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリン  カルボン酸 １−エチルエステル、その類似体および塩、とくにtert−ブチルアミン塩を製造する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリルおよびそのtert−ブチルアミン塩であるペリンドプリル  エルブミン（perindopril erbumine）は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤として用いられる。
【０００３】
【化１１】
2005501829.tif 000002
【０００４】
ペリンドプリルは、その活性型であるペリンドプリラート・ジアシッド（diacid perindoprilat）のプロドラッグとして働く。経口投与後、ペリンドプリルは、速やかに吸収され、広範囲で、主として肝臓内で代謝され、ペリンドプリラートと不活性代謝物質、たとえば、グルクロン酸抱合物（glucuronide）になる。
【０００５】
アンジオテンシン変換酵素の阻害剤はアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻害するため、ペリンドプリルは高血圧および心不全の治療に用いられている。該阻害剤は降圧剤であって、血管拡張剤として働き、末梢血管抵抗を減少させる。また、左心室機能不全に対して有益な効果を発揮し、さらに腎疾患に関係するタン白尿を減少させる。
【０００６】
他の有望な治療分野としては心筋梗塞および糖尿病性腎障害があるが、有害な副作用、たとえば、低血圧、皮膚発疹、血管性浮腫、咳、味覚障害、腎機能障害、高カリウム血症などが報告されている。
【０００７】
ペリンドプリルは、ＥＰ−Ａ−００４９６５８号公報に記載された方法で最初に合成された。現在ではペリンドプリルは、通例、以下に詳細に説明する方法によって製造されている。
【０００８】
最初の方法は、反応が起こる前にまず保護をしなければならないパーヒドロインドールカルボン酸から始まる４段階の方法である。その後、スキーム１に示すように、適切に保護されたパーヒドロインドールカルボン酸と、アラニンのような鏡像異性的に純粋であるアミノ酸の反応性誘導体とを結合させることによって、Ｎ側鎖を合成する。その側鎖の残りを、還元的アミノ化によって形成するが、これは通常、金属水素化物、たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して達成される。その後、脱保護を実施する。
【０００９】
【化１２】
2005501829.tif 000003
【００１０】
カルボキシ基の保護および脱保護の両方の工程を含めて、ペリンドプリルのこの合成ルートは４工程を含み、還元的アミノ化の段階で、分離しなければならない２つの可能な立体異性体が形成される。したがって、鏡像異性的に純粋な薬物を製造するためには、いったん実際のペリンドプリルを製造したら、困難な分離工程の実施が必要とされる。
【００１１】
ペリンドプリルを製造する代替の方法をスキーム２に記載するが、この方法は、予め形成された側鎖と、適切に保護したパーヒドロインドールカルボン酸の分子種、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）との結合を含む。さらに、これら保護と脱保護工程の双方を含めて、この方法は３工程を要する。
【００１２】
【化１３】
2005501829.tif 000004
【００１３】
また、上述した両方の合成方法において、最終工程は、パーヒドロインドールに結合しているカルボキシレート基の脱保護を含んでおり、通常は、接触水素化（たとえば、保護基がベンジル種の場合）あるいは酸性条件（たとえば、保護基がtert−ブチル種の場合）で行われることに注目されるべきである。さらに、その脱保護工程は、分子内の立体中心のいくつかをエピマー化させるかも知れない。
【特許文献１】
ＥＰ−Ａ−００４９６５８号公報  ［発明の開示］  本発明者らは、新規なペリンドプリル、その類似体および塩の製造方法を発明し、この方法は単純な２段階のみを有し、また問題の多い保護基の使用を要しない。さらに、この合成方法は鏡像異性的に純粋な生成物を与え、何ら立体異性体の分離工程を要しない。該製造方法は、後で開環してペリンドプリルまたはその類似体を形成するオキサゾリジン分子種の使用を含むものである。
【００１４】
この結合反応における副生成物はＣＯ2のみであり、本発明の製造方法は、カップリング剤、たとえば、ＤＣＣの使用を避け、ならびにこれに対応して問題のある副生物、たとえば、反応混合物から除去することが困難なことで悪名高いジシクロヘキシルウレアの形成を回避する。
【００１５】
したがって、一つの面から見て、本発明は、式(IV)の化合物、そのエステルまたは塩の製造方法を提供し、
【００１６】
【化１４】
2005501829.tif 000005
【００１７】
その製造方法は下記工程を含んでなる；
１）式(I)の化合物
【００１８】
【化１５】
2005501829.tif 000006
【００１９】
（式中、ＲaはＣ1-4のアルキル基、ＲbはＣ1-4のアルキル基、ＲcはＣ1-6のアルキル基を表す。）を、Ｘ2Ｃ＝Ｏの式で表される化合物（式中、Ｘはそれぞれ独立に脱離基を表す。）と反応させて、式（II）の化合物
【００２０】
【化１６】
2005501829.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒcは既に定義した通りである。）を得て、
２）前記式（II）の化合物を、式（III）の化合物
【００２２】
【化１７】
2005501829.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒdは水素または保護基を表す。）と反応させる。
【００２４】
式(I)の化合物において、Ｒaは、好ましくはメチル基またはエチル基であり、特に好ましくはエチル基である。Ｒbは、好ましくはエチル基またはメチル基であり、特に好ましくはメチル基である。Ｒcは、好ましくはエチル基またはブチル基であるが、特に好ましくはプロピル基である。また、式（I）の化合物における２つの立体中心の立体化学は（Ｓ）であることが好ましい。したがって、式（I）の化合物は、最も好ましくは式（Ａ）の化合物である。
【００２５】
【化１８】
2005501829.tif 000009
【００２６】
式(I)の化合物は、公知の技術で製造することができる。たとえば、式（Ａ）の化合物は、任意に保護されたアラニンと、適切に官能基化されたペンタン酸エステルとの反応から製造できる。
【００２７】
あるいは、式(I)の化合物を、下記反応スキームに示したようにして製造してもよい。
【００２８】
【化１９】
2005501829.tif 000010
【００２９】
式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは既に定義した通りであり、Ｒeはそれが結合している酸素原子と一緒に脱離基、たとえば−ＯＳＯ2ＣＦ3を形成する。Ｒa、ＲbおよびＲcの好ましい例は既に述べたとおりである。式(VI)の化合物は、従来の方法によってＤ−乳酸から製造できる。式(V)の化合物の立体化学は、式（Ａ）の化合物を製造するためには（Ｓ）が好ましい。カルボキシル基の脱保護は水素化によって実現される。この反応は、本発明の更なる面を形成する。
【００３０】
オキサゾリジンの形成を可能にするために、式(I)の化合物を、カルボニル基を導入することのできる化合物と反応させる。オキサゾリジンの合成に関する包括的な議論（またアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物として言及されている。）は、Hans Rytger Kricheldorfによる文献、「α−アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物類、および関連する複素環類、合成、諸性質、ペプチド合成、重合」（Springer-Verlag,  Berlin  1987年）に見出すことができ、参照することによって本明細書中に組み込まれる。したがって、その文献中に記載されているようにFuchs-Farthing法によって、オキサゾリジン環を形成してもよい。
【００３１】
上記Fuchs-Farthing法は、遊離アミノ酸とホスゲンとの直接反応を含み、該反応は、塩酸の存在下で無水物に変化するＮ−クロロ−ホルミル−アミノ酸なる中間体を介して進行する。
【００３２】
カルボニル基を導入できる好ましい化合物は、式Ｘ2Ｃ＝Ｏの化合物である。Ｘは、それぞれ独立して、従来から公知である任意の好適な脱離基であってよい。したがって、各Ｘは、化合物(I)の酸素原子または窒素原子上に存在する求核性の非共有電子対によって、置換され得なければならない。
【００３３】
たとえば、Ｘは、ハロゲン、トシレート（tosylate）、メシレート（mesylate）、アルコキシ基、アルキルチオ基またはイミダゾリル基であってよい。一般に、ＸがＣＯ部位とエステル結合またはチオエステル結合を形成する場合には、カルボニル基を導入するのに好適な化合物は、たとえば、（Ｃｌ3ＣＯ）−を有するものになる。好ましい態様において、双方のＸは同じであり、さらに好ましい態様において、双方のＸは、ハロゲン、好ましくは塩素を表す。この場合の式、Ｘ2Ｃ＝Ｏの化合物は、無論、ホスゲン（Ｃｌ2Ｃ＝Ｏ）である。
【００３４】
ホスゲンは、取り扱いに危険が伴うため、より反応性の低い形態であるトリホスゲン（（ＣＣｌ3Ｏ）2ＣＯ）を使用することが望ましいであろう。
【００３５】
他の好ましい態様において、Ｘ2Ｃ＝Ｏは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【００３６】
式(I)の化合物上の求核性の窒素原子および酸素原子は、求電子性のＸ2Ｃ＝Ｏ分子種を攻撃し、５−endo−trig型環化反応を生起させる。Ｘ2ＣＯ基の特質に依存して、この反応は様々な溶媒中で行うことが可能である。具体的には、最も不活性な低沸点の溶媒が反応溶媒として有用であり、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンが挙げられる。
【００３７】
カルボニル導入試薬がトリホスゲンまたはホスゲンの場合、熟練した化学者は、潜在的に危険な条件を回避するために反応全体を注意深く制御することが必要とされることを認識するだろう。
【００３８】
たとえば、該反応を、リン酸一水素ナトリウムの存在下、水／ジクロロメタン混合物で行ってもよい。
【００３９】
式(II)の化合物を単離する前に、たとえば、ピリジンのような塩基を添加することによって、カルボニル導入試薬の残っている分を中和することが必要かも知れない。その後、式(II)の化合物を、仕上げの標準的技術を使用し、相を洗うことによって単離することができる。
【００４０】
化合物(II)への変換は、何ら立体化学の喪失なしに、７０％を超えた収率、たとえば８０％を達成できる。好ましい態様において、式(II)の化合物は、式（Ｂ）の化合物である。
【００４１】
【化２０】
2005501829.tif 000011
【００４２】
式(II)の化合物、特に式（Ｂ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる面を形成する。したがって、さらなる別の面から見れば、本発明は、上述したような式(II)の化合物を提供するものである。
【００４３】
その後、化合物(II)を、式(III)の化合物と接触させる。式(III)の化合物において、Ｒdは好ましくは水素原子であるが、ベンジルのような保護基を表してもよい。式(III)の化合物は、文献に広く記載されており、その製造方法も記載され、とりわけＥＰ−Ａ−００３７２３１号公報に記載されている。この反応は、好適な有機溶媒中、たとえば、ジクロロメタン中で、弱塩基、たとえば、トリエチルアミンの存在下で行うことができる。式(III)の好ましい化合物は、式（Ｃ）の化合物である。
【００４４】
【化２１】
2005501829.tif 000012
【００４５】
すなわち、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシパーヒドロインドールである。
【００４６】
式（Ｂ）および式（Ｃ）の化合物の反応生成物は、無論、ペリンドプリルであり、従来技術によって精製するか、あるいは、塩、たとえば、tert−ブチルアミン塩として直ちに結晶化させることができる。
【００４７】
化合物(II)および化合物(III)の反応、ならびに必要な場合にはパーヒドロインドールカルボン酸の脱保護の後に、生成物の単離を行ってもよい。これに関して、反応混合物に水を添加して、該混合物を１５℃に冷却してもよい。酸、たとえば塩酸を添加して、該反応混合物のｐＨをおよそ４．２に調節してもよく、その水相をジクロロメタンで抽出する。その後、有機抽出物を、減圧下４０℃未満で乾燥させ、油状物を得ることができる。
【００４８】
化合物(II)および化合物(III)の反応は、式(II)の化合物を当初の溶媒から単離することなく、実施することができる。
【００４９】
前記の油状物を、適当な溶媒中でtert−ブチルアミンと単に接触させることにより、tert−ブチルアミン塩（たとえば、ペリンドプリル  エルブミン）に転換させることができる。単離後、該塩は７０％を越える収率で単離できる。
【００５０】
本発明の方法によって製造された、ペリンドプリルまたはその誘導体は、本明細書の背景技術の欄で議論された適応症および当業者に公知の適応症に用いることができる。前記ペリンドプリルまたはその誘導体は、医薬組成物の成分として処方することができ、経口、経粘膜などの任意の標準的な経路、あるいは注射によって投与することができる。
【００５１】
本発明を、限定を意味しない以下の実施例との関係でさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００５２】
２，５−ジオキソ−３−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−４−（Ｓ）−メチル−オキサゾリジン
水２００ｍＬにリン酸一水素ナトリウム２８．７ｇを加えた溶液を調製し、３０〜３５℃に温めた。完全に溶解した後、該混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン１６０ｍＬを充填した。Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニン２０ｇを、充分に攪拌されている混合物全体に添加し、得られた混合物を１５℃に冷却した。ジクロロメタン４０ｍＬにトリホスゲン１０．９ｇを加えた溶液を、温度を２０℃未満に保ちながら、３０分かけてゆっくり添加した。
【００５３】
トリホスゲン添加の後、得られた混合物を３０分間攪拌し、ピリジン０．１ｍＬを添加して、残留するホスゲンを分解した。さらに１時間、あるいはホスゲンを完全に分解するまで攪拌した後、各相を分離し、有機相を、最初は２ＮのＨＣｌ、１００ｍＬで洗浄し、次に水１００ｍＬで洗浄した。有機相をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【００５４】
１８．８５ｇの淡黄色油状物を得た。
【００５５】
分析：９５％（の２，５−ジオキソ−３−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−４−（Ｓ）−メチル−オキサゾリジン）
収率：８０％
【実施例２】
【００５６】
tert−ブチルアミン（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−[２−［（１−エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ］−（Ｓ）−プロピオニル]−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート（ペリンドプリル  エルブミン）
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール、２０ｇをジクロロメタン１５０ｍＬ中に２５℃で懸濁させ、トリエチルアミン１６．５ｍＬを加えた。９５％の２，５−ジオキソ−３−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−４−（Ｓ）−メチル−オキサゾリジン（実施例１）２７．５ｇをジクロロメタン４０ｍＬに加えた溶液を、３時間かけてゆっくり添加し、該混合物をさらに１時間攪拌した。
【００５７】
水１５０ｍＬを加え、二相性の混合物を１５℃に冷却した。２Ｎ塩酸（およそ５２ｍＬを要した。）を添加して、ｐＨを４．２に調節した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。有機抽出物を一つに合わせて、ろ過し、溶媒を減圧下で温度４０℃未満に保ちながら蒸発させ、油状物を得た。該油状物にアセトニトリル１００ｍＬを添加し、その後、溶媒を真空中で除去した。
【００５８】
得られた油状物をアセトニトリル３００ｍＬに溶解し、その溶液を３５℃に加温した。tert−ブチルアミン１２．５ｍLをアセトニトリル５０ｍＬに加えた溶液を、３０分間かけてゆっくり添加し、得られた混合物を４０℃で１時間攪拌した。該混合物を冷却し、５℃でさらに１時間、攪拌した。生成した沈殿をろ過し、５０ｍＬのアセトニトリルで２度洗浄した。
【００５９】
７８．２７ｇの湿った白色固体を得た（乾燥による喪失を計算した乾燥生成物は４２．３４ｇ）。
【００６０】
湿った固体７０．２７ｇをアセトニトリル１６０ｍＬ中に懸濁させ、水４．７５ｍＬを添加した。該混合物を冷却する前に、４０℃で１時間攪拌し、５℃で１時間攪拌した。得られた固体をろ過し、５０ｍＬのアセトニトリルで２度洗浄した。
【００６１】
乾燥後、４４．５２ｇのペリンドプリル  エルブミンを白色紛体として得た。
【００６２】
収率：８１％
【実施例３】
【００６３】
tert−ブチルアミン（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−[２−［（１−エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ］−（Ｓ）−プロピオニル]−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート（ペリンドプリル  エルブミン）
Ｎ−[１−（Ｓ）エトキシカルボニルブチル]−（Ｓ）−アラニン５ｇをジクロロメタン７１ｍＬに加えて冷却した懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４．４７ｇを添加した。該混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。
【００６４】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール５．０５ｇを、−５℃で上記溶液に添加し、該混合物を−５℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、水７１ｍＬを水相に加えた後、６Ｎ塩酸１１．６ｍＬを続いて添加した。
【００６５】
該水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン１２０ｍＬで抽出した。溶媒は蒸発させた。
【００６６】
得られた油状物を酢酸エチル８０ｍＬに溶解させた。tert−ブチルアミン１．７８ｇを、室温で攪拌しながら添加した。混合物を加温して溶解を促進した後、２０℃に冷却した。得られた沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。
【００６７】
収率８０％、純度＜９９％。
【国際公開パンフレット】
2005501829.tif 000024
2005501829.tif 000025
2005501829.tif 000026
2005501829.tif 000027
2005501829.tif 000028
2005501829.tif 000029
2005501829.tif 000030
2005501829.tif 000031
2005501829.tif 000032
2005501829.tif 000033
2005501829.tif 000034
2005501829.tif 000035
2005501829.tif 000036
2005501829.tif 000037
2005501829.tif 000038
2005501829.tif 000039
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501829.tif 000040
【国際調査報告】
2005501829.tif 000041
2005501829.tif 000042
2005501829.tif 000043
2005501829.tif 000044
2005501829.tif 000045