(57)【要約】式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯまたはＳおよび、Ｒ1〜Ｒ5は明細書に開示の通り）または、医薬上許容可能なそれらの塩（それぞれ「ピペラジン化合物」とする）。ピペラジン化合物を含む、医薬品組成物、ならびに、それらを必要とする動物に、有効量のピペラジン化合物を投与することを含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ，嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ，痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症を治療または予防する方法が開示される。
2005521679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005521679.tif 000064
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩。
［式中、
Ｒ1はメチルまたはハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、もしくは−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、もしくは−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、もしくは−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、もしくは−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または、
（ｂ）非置換であるか、もしくは、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、もしくは、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4がＨであり、ならびに、Ｒ5が非置換または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されているフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がハロゲンである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がクロロである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がメチルである、請求項２の化合物。
【請求項６】
前記フェニル基が４位で置換されている、請求項２の化合物。
【請求項７】
前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
式
【化２】
2005521679.tif 000065
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩。
［式中、
Ｒ1は、メチルまたはハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、もしくは、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、もしくは、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【請求項１０】
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4がＨであり、ならびに、Ｒ5が非置換であるか、または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されているフェニルである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がハロゲンである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がクロロである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がメチルである、請求項１０の化合物。
【請求項１４】
前記フェニル基が４位で置換されている、請求項１０の化合物。
【請求項１５】
前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がメチルである、請求項９の化合物。
【請求項１７】
有効量の、請求項１の化合物またはその医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品組成物。
【請求項１８】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１７の組成物。
【請求項２０】
制吐薬をさらに含む、請求項１７の組成物。
【請求項２１】
有効量の、請求項９の化合物またはその医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品組成物。
【請求項２２】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項２１の組成物。
【請求項２４】
制吐薬をさらに含む、請求項２１の組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
【請求項２６】
有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項２５の方法。
【請求項２８】
有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項２５の方法。
【請求項２９】
有効量の請求項９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
【請求項３０】
有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項２９の方法。
【請求項３１】
有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項２９の方法。
【請求項３２】
有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項２９の方法。
【請求項３３】
細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項１の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項３４】
細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
【請求項３６】
有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項３５の方法。
【請求項３７】
有効量の請求項９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
【請求項３８】
有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項３７の方法。
【請求項３９】
細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項１の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項４０】
細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
【請求項４２】
有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項４１の方法。
【請求項４３】
有効量の請求項９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
【請求項４４】
有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項３７の方法。
【請求項４５】
細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項１の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項４６】
細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項４７】
式
【化３】
2005521679.tif 000066
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩。
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ1は、−ＣＨ3または−ハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨと置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ａｒは、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、１つ以上のＲ7基で置換されており、
各Ｒ5は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
各Ｒ6は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または−アリールであり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
ｎは０から２の整数であり、ならびに、
ｐは０から２の整数である。］
【請求項４８】
ＸがＯである、請求項４７の化合物。
【請求項４９】
Ｒ1がメチルである、請求項４８の化合物。
【請求項５０】
Ａｒがフェニルである、請求項４９の化合物。
【請求項５１】
前記フェニルの４位が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている、請求項５０の化合物。
【請求項５２】
前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項５１の化合物。
【請求項５３】
Ｒ1が−ハロである、請求項４８の化合物。
【請求項５４】
Ａｒがフェニルである、請求項５３の化合物。
【請求項５５】
前記フェニルの４位が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている、請求項５４の化合物。
【請求項５６】
前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項５５の化合物。
【請求項５７】
Ｒ1がクロロである、請求項５６の化合物。
【請求項５８】
ＸがＳである、請求項４７の化合物。
【請求項５９】
式
【化４】
2005521679.tif 000067
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩。
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、もしくは−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ａｒは、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、１つ以上のＲ7基で置換されており、
Ｒ4は−Ｈであり、
各Ｒ5は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
各Ｒ6は独立に、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、または−アリールであり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
ｎは０から２の整数であり、ならびに、
ｐは０から２の整数である。］
【請求項６０】
ＸがＯである、請求項５９の化合物。
【請求項６１】
Ｒ1がメチルである、請求項６０の化合物。
【請求項６２】
Ａｒがフェニルである、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
前記フェニルの４位が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている、請求項６２の化合物。
【請求項６４】
前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項６３の化合物。
【請求項６５】
Ｒ1が−ハロである、請求項６０の化合物。
【請求項６６】
Ａｒがフェニルである、請求項６５の化合物。
【請求項６７】
前記フェニルの４位が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている、請求項６６の化合物。
【請求項６８】
前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項６６の化合物。
【請求項６９】
Ｒ1がクロロである、請求項６８の化合物。
【請求項７０】
ＸがＳである、請求項５９の化合物。
【請求項７１】
有効量の請求項４７の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品組成物。
【請求項７２】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項７１の組成物。
【請求項７３】
非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項７２の組成物。
【請求項７４】
制吐薬をさらに含む、請求項７１の組成物。
【請求項７５】
有効量の請求項５９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品。
【請求項７６】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項７５の組成物。
【請求項７７】
非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項７５の組成物。
【請求項７８】
制吐薬をさらに含む、請求項７５の組成物。
【請求項７９】
有効量の請求項４７の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
【請求項８０】
有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項７９の方法。
【請求項８１】
有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項７９の方法。
【請求項８２】
有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項７９の方法。
【請求項８３】
有効量の請求項５９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
【請求項８４】
有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項８３の方法。
【請求項８５】
有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項８３の方法。
【請求項８６】
有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項８３の方法。
【請求項８７】
細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項４７の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項８８】
細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項５９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項８９】
有効量の請求項４７の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
【請求項９０】
有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項８９の方法。
【請求項９１】
有効量の請求項５９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
【請求項９２】
有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項９１の方法。
【請求項９３】
細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項４７の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項９４】
細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項５９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項９５】
有効量の請求項４７の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
【請求項９６】
有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項９５の方法。
【請求項９７】
有効量の請求項５９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
【請求項９８】
有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項９７の方法。
【請求項９９】
細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項４７の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項１００】
細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項５９の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の技術分野
本発明は、疼痛、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、ＵＩ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠陥、脳機能不全、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害または抑うつ症を予防または治療する、ピペラジン化合物類、ピペラジン化合物を含む組成物、および、有効量のピペラジン化合物を、それらを必要とする動物に投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
疼痛は、患者が医学的アドバイスおよび治療を求める、最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性的でありうる。急性の疼痛が通常は限定された過程を経るのに対して、慢性的疼痛は３ヶ月以上続き、患者の人格、生活態様、機能性能力、および、総合的な生活の質の著しい変化を引き起こす（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００−１０７（Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐｌｕｍ  ｅｄｓ．，  ２０ｔｈ  ｅｄ．１９９６））。
【０００３】
疼痛には従来、例えば、アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ディフルジナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、および、ナプロキセンのような非オピオイド系鎮痛薬、または、モルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、オキシモルフォンのようなオピオイド系鎮痛薬を投与することにより処理されてきた（同著）。
【０００４】
ＵＩは、コントロール不能の排尿であり、通常は膀胱の排尿筋が不安定であることに起因する。ＵＩは、医療環境および一般社会の両方において、全ての年齢層および健康状態の人々に影響する。現在、ＵＩは自宅在住の老齢者の１５〜３０％、救急治療環境にある人の３分の１、そして長期療養施設にいる人の少なくとも半数を悩ましている（Ｒ．Ｍ．Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌａｎｃｅｔ  ３４６：９４（１９９５））。ＵＩを有する人々はまた、尿路感染症、褥瘡性潰瘍、会陰部のかぶれ、および、尿路性敗血症に感染しやすくなっている。心理社会的には、ＵＩは困惑、社会的スチグマ形成（ｓｏｃｉａｌ  ｓｔｉｇｍａｔｉｚａｔｉｏｎ）、抑うつ症、および、施設収容のリスクを伴う（Ｈｅｒｚｏ  らのＡｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅｒｉａｔｒ．９：７４（１９８９））。経済的には、ＵＩによる損失は大きく、アメリカ合衆国だけでも、ＵＩに関連する健康管理費用は年間１５０億ドルにのぼる。
【０００５】
生理的な膀胱の収縮は大部分が、膀胱平滑筋上の神経節後ムスカリン性受容体部位の、アセチルコリン誘発性の刺激から生じる。ＵＩの治療には、膀胱の排尿筋過活動の抑制に役立つ、膀胱弛緩特性のある薬剤の投与が含まれる。例えば、プロパンテリンブロミドおよびグリコピロレートのような抗コリン作用薬、ならびに、ラセミ酸オキシブチニンおよびジシクロミンまたは抗コリン作用薬の組み合わせのような、平滑筋弛緩薬の組み合わせが、ＵＩの治療に使用されてきた（例えば、Ａ．Ｊ．Ｗｅｉｎ，Ｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．２２：５５７−５７７（１９９５）；ＬｅｖｉｎらのＪ．Ｕｒｏｌ．１２８：３９６−３９８（１９８２）；  ＣｏｏｋｅらのＳ．Ａｆｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．６３：３（１９８３）；Ｒ．Ｋ．ＭｉｒａｋｈｕｒらのＡｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ３８：１１９５−１２０４（１９８３）を参照）。しかし、これらの薬剤は、無抑制膀胱収縮を持つ患者全てには効果的でない。抗コリン作用薬の投与は、この種の治療における主要な柱である。
【０００６】
しかし、現存のＵＩ治療向け市販薬が、あらゆる種類のＵＩ患者に対して完全な成功をおさめたことはないし、重大な副作用無しに治療ができたこともない。例えば、従来の抗ＵＩ薬剤の抗コリン性作用に関係する、眠気、口の渇き、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈、および、心不整脈は、頻繁に発生したり、患者のコンプライアンスに有害な影響をもたらしたりする恐れがある。多くの患者における有害な抗コリン作用の発生率にも拘わらず、抗コリン薬は現在、ＵＩを抱える患者に処方されている。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ６３１−６３４（Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）。
【０００７】
潰瘍は、消化管の内壁が胃酸または消化液によって浸食された箇所に発生するびらんである。びらんは一般的に、主として胃や十二指腸に発生する、はっきりとした円形または楕円形の病変である。約１０人に１人は潰瘍が発生する。潰瘍は、胃酸、ペプシン、および、ヘリコバクターピロリ感染のような、「攻撃的要因」としても知られる酸分泌要因と、重炭酸塩、粘液、およびプロスタグランジン類の分泌のような、局所的な粘膜保護要因との間の平衡異常の結果として発生する。
【０００８】
潰瘍の治療は一般的に、攻撃的要因を抑えるかまたは除去することを含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウムのような制酸剤を胃酸の中和に使用することができる。しかし、制酸剤は、悪心、頭痛および衰弱の原因となるアルカローシスを引き起こす可能性がある。制酸剤はまた、血流への他の薬剤の吸収と干渉したり、下痢を引き起こす可能性がある。
【０００９】
シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジンのようなＨ2拮抗薬は、潰瘍治療にもまた用いられる。Ｈ2拮抗薬は、胃および十二指腸内部のヒスタミンおよび他のＨ2作用物質により誘導される、胃酸や消化酵素の分泌を低減することにより、潰瘍の治癒を促進する。しかし、Ｈ2拮抗薬は、男性の胸部肥大およびインポテンツ、精神不安定（特に老齢者）、頭痛、めまい、悪心、筋肉痛、下痢、ただれ、ならびに、発熱を引き起こす可能性がある。
【００１０】
オメプラゾール、ランソプラゾールのような、Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤もまた潰瘍治療に用いられる。Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、胃が酸を分泌する際に使われる酵素の生産を阻害する。Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤に伴う副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、めまい、眠気、皮膚のただれ、および、アミノ基転移酵素の血漿活性の一時的な上昇が挙げられる。
【００１１】
スクラフレート（Ｓｕｃｒａｆｌａｔｅ）もまた潰瘍治療に用いられる。スクラフレートは上皮細胞に密着し、潰瘍の底部に保護膜を形成し治癒を促進すると考えられる。しかし、スクラフレートは、便秘、口内乾燥を引き起こし、他の薬剤の吸収に干渉する可能性がある。
【００１２】
抗生物質は、ヘリコバクターピロリ菌が潰瘍の根本的原因となっている場合に用いられる。抗生物質による治療は多くの場合、次サリチル酸ビスマスやコロイド状クエン酸ビスマスのような、ビスマス化合物類の投与と併用される。ビスマス化合物類は粘液およびＨＣＯ3-の分泌を促進し、ペプシンの活性を阻害し、そして、ピロリ菌に対して抗菌効果を発揮すると考えられる。しかし、ビスマス化合物類の摂取は、Ｂｉ+3血漿濃度の上昇を招き、他の薬剤の吸収に干渉する可能性がある。
【００１３】
ミソプロスタル（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔａｌ）のようなプロスタグランジン類似体は酸の分泌を抑制し、粘液および重炭酸塩の分泌を刺激し、これらはまた、潰瘍治療、特に非ステロイド系抗炎症薬を要する患者にも用いられる。しかし、プロスタグランジン類似体の有効経口量は、下痢および腹筋のけいれんを引き起こす可能性がある。さらに、ある種のプロスタグランジン類似体は堕胎薬である。
【００１４】
鉱質コルチコイド（副腎皮質ホルモン）であるカルベノキソロンもまた、潰瘍治療に用いることができる。カルベノキソロンは粘液の組成と量を変化させ、これにより粘膜防壁を強化すると思われる。しかし、カルベノキソロンは、Ｎａ+および体液の貯留、高血圧、低カリウム血症、ならびに、耐糖能異常を引き起こす可能性がある。
【００１５】
ピレンザピン（ｐｉｒｅｎｚａｐｉｎｅ）およびテレンザピン（ｔｅｌｅｎｚａｐｉｎｅ）のようなムスカリン性コリン作用拮抗薬もまた、酸の分泌を抑え、潰瘍を治療するために用いることができる。ムスカリン性コリン作用拮抗薬の副作用としては、口内乾燥、かすみ目、および便秘が挙げられる。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ４９６−５００  （Ｒ．  Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）、および、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９０１−９１５  （Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ  ｅｄｓ．，９th  ｅｄ．１９９６）。
【００１６】
ＩＢＤは、腸が炎症をおこし、多くの場合繰り返し腹筋けいれんと下痢を引き起こす、慢性疾患である。ＩＢＤの２つの種類は、クローン病および潰瘍性大腸炎である。
【００１７】
クローン病は、限局性腸炎、肉芽種性回腸炎、および、回結腸炎を含むことがあり、腸壁の慢性的な炎症である。クローン病は両性別ともに同じ確率で発病し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。ほとんどの場合、クローン病は３０歳より前に発症し、大部分は１４才から２４才の間に発症する。この病気は、一般には腸壁の全層に影響をおよぼす。一般的にはこの病気は小腸（回腸）および大腸の下部に影響するが、しかし、消化管のあらゆる部分に発生する可能性がある。
【００１８】
クローン病の初期症状は、慢性的下痢、けいれん性の腹痛、発熱、食欲不振、および体重減である。クローン病が伴う合併症としては、腸閉塞、異常な接続チャンネル（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ  ｃｈａｎｎｅｌ、瘻孔）、および膿瘍の発生が挙げられる。クローン病に罹患している人々は大腸癌の危険性が高い。多くの場合、クローン病は、胆石、栄養吸収不良、類デンプン症、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、脊髄炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、および、原発性硬化性胆管炎のような、他の疾患を伴う。クローン病には既知の治療法が存在しない。
【００１９】
クローン病に伴う副作用のけいれんおよび下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、または、コデインで緩和することができる。一般的に、それらの薬は食前に経口摂取される。
【００２０】
多種多様な抗生物質が、クローン病の症状の治療のためにしばしば投与される。抗生物質のメトロニダゾルは、クローン病が大腸に影響を及ぼす、または、肛門周辺に膿瘍や瘻孔を引き起こす場合に、しばしば投与される。しかし、メトロニダゾルの長期使用は神経を損傷する恐れがあり、その結果腕および脚に針で突かれたような痛みを覚えるようになる。スルファサラジンおよび化学的に関連した薬剤は、特に大腸にある、軽い炎症を鎮静させることができる。しかし、これらの薬剤は、急性、重度の激発にはあまり効果的ではない。プレドニゾンのようなコルチコステロイド類は、発熱および下痢をおさえ、腹痛や圧痛を軽減する。しかし、コルチコステロイドの長期治療は、高血糖症、感染症の危険性の増加、骨粗鬆症、水分貯留、および、皮膚の脆弱性のような、必ず重大な副作用をもたらす。アザチオプリンやメルカプトプリンのような薬剤は、免疫システムを助け、そして、他の薬剤に反応を示さないクローン病患者に、多くの場合効果がある。しかし、これらの薬剤は、効果が見られるまでに通常３〜６ヶ月必要であり、アレルギー、膵炎、および白血球の減少のような、重大な副作用を引き起こす可能性がある。
【００２１】
クローン病が腸閉塞を引き起こしたり、膿瘍や瘻孔が治癒しない場合、腸内の患部を外科手術で除去することが必要な場合がある。しかし、手術は病気を治癒できず、そして、炎症は腸が再び結合した場所に再発する傾向がある。約半数の症例で再手術が必要となる。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ５２８−５３０  （Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）。
【００２２】
潰瘍性大腸炎は慢性病であり、大腸に炎症が起きて潰瘍化し、出血性下痢、腹筋のけいれん、および発熱を引き起こす。潰瘍性大腸炎は通常１５才から３０才の間に発症するが、しかし、少数の人々は５０才から７０才の間に初めて発症する。クローン病と異なり、潰瘍性大腸炎が小腸に影響を及ぼすことは無く、腸壁の全層に影響しない。この疾患は、通常は直腸およびＳ状結腸で最初に発生し、そして、最終的には大腸の一部または全体に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は判明していない。
【００２３】
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症の抑制、症状の緩和、および、失われた水分や栄養の補給に振り向けられる。抗コリン作用薬および少量のジフェノキシレートまたはロペラミドは、軽症の下痢の治療に投与される。さらに深刻な下痢には、より多量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または、脱臭アヘンチンキもしくはコデインが投与される。スルファサラジン、オルサラジン、プレドニゾン、または、メサラミンは炎症の低減に用いることができる。アザチオプリンおよびメルカプトプリンは、あるいは長期的なコルチコステロイド治療が必要であろう潰瘍性大腸炎患者の寛解を維持するために用いられてきた。潰瘍性大腸炎の深刻な症例では、患者は入院し、コルチコステロイドを静脈注射で投与される。直腸に深刻な出血のある人は輸血と点滴を要する場合がある。中毒性大腸炎が進行し、治療が失敗した場合、大腸の除去手術が必要な場合がある。癌が診断され、前癌病変部位が発見された場合、緊急性の低い手術を行ってもよく、さもなくば、患者は絶え間ざる慢性病によって、廃疾者もしくは多量のコルチコステロイド依存になってしまうであろう。大腸と直腸の完全なる除去は、潰瘍性大腸炎を恒久的に治癒させる。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ５３０−５３２  （Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）およびＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ  ｅｄｓ．，  ９th  ｅｄ．１９９６）。
【００２４】
ＩＢＳは、全胃腸管の運動性障害であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳは、男性と比べて３倍の女性に影響を及ぼす。ストレス、ダイエット、薬、ホルモン、いらつきのようなＩＢＳの刺激は、胃腸管の異常収縮を引き起こす可能性がある。消化管のＩＢＳ収縮の発作がより強く、より頻繁になる間は、小腸を通じた食物と大便の急速な移動が生じ、しばしば下痢を引き起こす。大腸の強い収縮、および、大腸内の疼痛受容体がより敏感になった結果、けいれんがおこる。
【００２５】
ＩＢＳには主に２つの種類がある。１番目の種類であるけいれん性結腸は、一般的には摂食がきっかけとなり、通常は疼痛を伴う周期的な便秘と下痢を引き起こす。多くの場合、粘液が大便に見られる。疼痛は、継続的な鈍痛またはけいれんの発作として、通常は下腹部に起こりうる。けいれん性結腸タイプのＩＢＳを患っている人はまた、鼓脹、ガス、悪心、頭痛、倦怠感、抑うつ症、不安症、および、集中困難を経験する可能性がある。２番目の種類のＩＢＳは、通常は無痛の下痢または便秘をおこす。この下痢は、急に起こり、しかも極度な緊急性をもつことがある。下痢は、多くの場合、食後すぐにおこり、時には目覚めた直後におこることがある。
【００２６】
一般的にＩＢＳの治療には、ＩＢＳ患者の食餌改善が含まれる。多くの場合、ＩＢＳ患者は豆類、キャベツ、ソルビトール、および、果糖を避けるように勧められる。低脂肪、高繊維質の食餌もまた、一部のＩＢＳ患者の助けになる場合がある。規則的な運動もまた、消化管の正常な機能を維持する助けになる場合がある。プロパンテリンのような消化管の働きを緩和する薬剤は、一般的にＩＢＳ治療には効果的ではない。
ジフェノキシレートやロペラミドのような止瀉薬は、下痢に効果がある。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ５２５−５２６（Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）。
【００２７】
多くの薬剤は、身体的および／または精神的な嗜癖をひきおこす可能性がある。そのような薬剤の中で最も知られているものとしては、例えばヘロイン、オピウム、および、モルヒネのようなオピエート類、コカインおよびアンフェタミン類を含む交感神経興奮薬、オピオイドや交感神経興奮薬に類する効果のある、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸系類を含む催眠性鎮静薬およびニコチンが挙げられる。薬物嗜癖は、薬物摂取への渇望または脅迫衝動、ならびに薬物摂取の制限が不能であることと特徴付けられる。加えて、薬物依存は、反復性の投与の後に薬物の効果が薄れる薬物耐性、および、薬物を摂取していないとき身体上および行動上の症状が現れる離脱症状を伴う。反復性の薬物投与により、１回の投薬に対する反応の増大がもたらされる場合、感作がおこる。耐性、感作、および離脱症状は、継続的な薬剤使用によって中枢神経が変化したことを示す現象である。この変化は、社会的、法的、身体的、および／または、職業的に深刻な結果を招くにもかかわらず、中毒者に薬剤の摂取を続けさせる誘因となる（例えば、Ｒｉｓｅらの米国特許第６，１０９，２６９号を参照）。
【００２８】
特定の医薬品が、薬物嗜癖の治療のため投与されてきた。Ｍａｙｅｒらの米国特許第５，５５６，８３８号は、耐性もしくは離脱症状を予防するため、中毒性物質と共に投与される非中毒性のＮＭＤＡ遮断薬の使用を開示する。Ｒｏｓｅらの米国特許第５，５７４，０５２号は、中毒性物質と拮抗薬を共に投与して、中毒性物質の薬理作用の一部を遮断することを開示する。Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎらの米国特許第５，０７５，３４１号は、混合オピエート作用薬／拮抗薬を用いたコカインおよびオピエート嗜癖の治療を開示する。Ｄｏｗｎｓの米国特許第５，２３２，９３４号は、３−フェノキシピリジンの投与による嗜癖治療を開示する。Ｉｍｐｅｒａｔｏらの米国特許第５，０３９，６８０号および第５，１９８，４５９号は、セロトニン拮抗薬を用い薬物嗜癖を治療することを開示する。Ｎｅｓｔｌｅｒらの米国特許第５，５５６，８３７号は、ＢＤＮＦまたはＮＴ−４の成長因子を注入することによって、中毒者の行動様式変化に関係した神経の順応による変化を阻害または逆転させることを開示する。Ｓａｇａｎの米国特許第５，７６２，９２５号は、オピオイドの不耐性の進行を阻害するために、カプセル化された副腎の髄質細胞を動物の中枢神経に埋め込むことを開示する。Ｂｅｅｒらの米国特許第６，２０４，２８４号は、ラセミ体（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの、薬物への嗜癖に起因する離脱症状の予防または軽減のための、および、薬剤依存の治療のための使用を開示する。
【００２９】
パーキンソン病は、動作緩慢（動作の遅化および欠如）、筋硬直、静止振せん（通常随意運動の間はおさまる）、ならびに、歩行障害および転倒につながる体のバランス機能障害を含む臨床的な症候群である。パーキンソン病の特徴は、黒質緻密部の色素性、ドーパミン作動性ニューロン、および、Ｌｅｗｙ体として知られる細胞内の封入体の喪失である（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ５０６（９th  ｅｄ．１９９６）。治療を受けないと、パーキンソン病は、患者が自身の生活管理をできないほどの、硬直した運動不能状態へと進行する。吸引性肺炎または肺塞栓症を含む動作不全の合併症により、頻繁に死亡が生じる。パーキンソン病の治療に一般的に使用されている薬剤としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジンおよび塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。しかし、パーキンソン病の治療に有用であり、改善された治療上のプロファイルを有する薬剤はいまだ求められている。
【００３０】
不安症は、多くの場合情動不安、緊張感、頻脈および呼吸困難を伴う、心配、懸念、または身に迫る危険への恐怖である。不安症に一般的に関連したその他の症状としては、抑うつ症、特に気分変調性障害と共に起こるもの（慢性的神経症抑うつ症）、パニック障害、広場恐怖症、その他特定の恐怖症、摂食障害、数多くの性格障害が挙げられる。多くの場合、不安症は、明確に治療可能であると判明している原疾患には結び付けられない。しかし、原疾患が発見された場合、原疾患と同時に不安症に対応することが望ましい場合がある。
【００３１】
現在、全般性不安障害に対して、ベンゾジアゼピン類が最も一般的に使用されている抗不安薬である。しかし、ベンゾジアゼピン類は、特に高齢者には、認知障害および習熟した運動機能の障害をもたらす危険をはらんでおり、これによって混乱、デレリウム（ｄｅｌｅｒｉｕｍ）、および転倒骨折する結果を生じる恐れがある。鎮静薬もまた、不安症の治療に一般的に処方される。ブスピロンのようなアザピロン類もまた、中程度の不安症治療に用いられる。しかし、アザピロン類は、パニック発作を伴う重篤な不安症の治療には有用性が低い。
【００３２】
てんかんは、再発性発作を有するという傾向で特徴づけられる障害である。
病因は一般的に、腫瘍のような皮質の一部の病変、進行性の形成異常、または、外傷もしくは脳卒中のような損傷からなる。ある場合には、病因は遺伝性である。てんかん発作は、繰り返しの音、閃光、ビデオゲーム、または体の特定部分に触れることによって誘発される場合がある。てんかんは、一般的に抗発作薬で治療される。てんかんの場合、抗発作薬が効果的でなく、脳の欠損が脳内の小さい部分に分離されている場合、脳の当該部分を外科的に除去することが発作の緩和に効果的である可能性がある。発作の病因が複数ある患者、または、発作が急速に脳全体に広がる患者には、手術によって左右の脳を連結する神経線維を除去することが効果的な場合がある。
【００３３】
発作およびてんかんを治療する薬剤としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ギャバペンチン、ラモトリグニン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、フェノバルビタール、フェニトニン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン類、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、および、フェルバメートが挙げられる。しかし、抗発作薬は、副作用を有する可能性があり、例えば、嗜眠状態、活動過多、幻覚、集中力欠陥、例えば眼振、運動失調、複視、およびめまいのような中枢および末梢神経毒性、歯肉増殖症、例えば悪心、嘔吐、上腹部の疼痛、拒食症のような胃腸障害、抗利尿ホルモン、高血糖、糖尿、骨軟化症のような内分泌効果、例えば、しょう紅熱様のただれ、麻疹様のただれ、スティーブンス−ジョンソン症候群、全身性紅斑性狼瘡、および、肝壊死のような、過敏症、ならびに、例えば、赤血球の形成不全、顆粒球減少症、血小板減少症、再生不良性貧血、および、巨赤芽球性貧血のような血液性反応が挙げられる。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ３４５−３５０（Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）。
【００３４】
発作は、脳内での異常な電気的放出により生ずる。電気的放出は、脳内の狭い範囲に発生して、本人は奇妙な味または臭いしか知覚しないことがあり、または、脳内の広い範囲に発生して、けいれん、すなわち全身筋肉の痙動と痙縮を引き起こす発作を引き起こすことがある。けいれんは、意識変化の短い発作、および、意識、筋肉制御機能、または膀胱の制御機能の喪失を引き起こす可能性がある。多くの場合、発作には前兆（ａｕｒａ）、すなわち、臭覚、味覚、もしくは視覚の異常感覚、または、発作がこれから始まりそうだという強い感覚が先行する。発作は、通常は約２分から５分間続く。発作後、本人は頭痛、筋肉痛、異常感覚、混乱、および、極度の疲労（発作後状態）を有することがある。通常、発作が起こった人には、発作中の出来事の記憶がない。
【００３５】
脳卒中、または、脳血管性偶発症状は、脳への血液の欠乏、および、酸素の不足が原因で、脳組織が死ぬこと（脳梗塞）である。脳卒中は、虚血性または出血性のどちらかでありうる。虚血性脳卒中においては、アテローム性動脈硬化症のため、または血管を詰まらせた血栓のために、脳への血液供給が遮断される。出血性脳卒中においては、血管の破裂が、正常な血流を阻害し、血液を脳の領域に漏入させ、その領域を破壊する。ほとんどの脳卒中は急速に進行し、脳への損傷を数分以内に引き起こす。しかし、場合によっては、脳卒中は数時間から数日間悪化し続けることもある。脳卒中の症状は、脳のどの領域が冒されているかによって様々である。症状としては、手足または半身の感覚喪失または異常、手足または半身の虚弱または麻痺、視覚または聴覚の部分的喪失、複視、めまい、不明瞭言語、適切な言葉による思考またはその発言の障害、体の部分を知覚できなくなること、異常な運動、膀胱制御機能喪失、平衡失調および転倒ならびに、気絶が挙げられる。これらの症状は永久的である可能性もあり、昏睡または昏迷をともなう可能性がある。脳卒中は、脳組織をさらに深刻に損傷させかねない、脳の浮腫または腫脹を引き起こす可能性がある。脳卒中に苦しむ人々には、集中的なリハビリテーションが、脳組織の欠陥に引き起こされる障害を克服する一助になる可能性がある。リハビリテーションは、以前損傷部分で行われていた仕事を担わせるため、他の脳領域を鍛える。
【００３６】
脳卒中治療薬の例としては、ヘパリンのような抗凝血薬、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子のような、凝血塊を砕く薬、および、マンニトールまたはコルチコステロイド類のような腫脹を軽減する薬がある。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ３５２−３５５（Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）。
【００３７】
掻痒症は、引っ掻かずにはいられない不快な感覚である。掻痒症は、乾燥肌、疥癬、皮膚炎、疱疹、アトピー性皮膚炎、外因性掻痒症、汗疹、虫さされ、シラミ寄生症、接触性皮膚炎、薬物反応、じんま疹、妊娠のじんま疹様発疹、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水疱性類天疱瘡、および、ファイバーグラス皮膚炎に起因する可能性がある。従来、掻痒症は、Ｂ領域の紫外線またはＰＵＶＡを使った光線療法、またはナルトレキソン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ダナゾール、三環系抗鬱薬、抗うつ薬のような治療薬によって治療される。
【００３８】
代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）の選択的拮抗薬は、生体内動物モデルにおいて、鎮痛性の作用を発揮することが示されてきた（Ｋ．Ｗａｌｋｅｒ  らのＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０：１−９  （２０００）およびＡ．ＤｏｇｒｕｌらのＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９２（２）：１１５−１１８（２０００））。
【００３９】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的拮抗薬はまた、抗不安および抗うつ作用を発揮することが、生体内動物モデルにおいて示されてきた（Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａらの、Ｂｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２（７）：１４２３−１４３０（２００１）およびＰ．Ｊ．Ｍ．Ｗｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２（７）：３３１−３７（２００１））。
【００４０】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的拮抗薬はまた、生体内において抗パーキソン作用を発揮することが示されてきた（Ｋ．Ｊ．Ｏｓｓｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１（４）：４１３−２０（２００１）およびＰ．Ｊ．Ｍ．Ｗｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２（７）：３３１−３７（２００１））。
【００４１】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的拮抗薬はまた、生体内において抗依存作用を発揮することが示されてきた（Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４（９）：８７３−７４（２００１））。
【００４２】
国際公開番号ＷＯ０２／０８２２１号は、カプサイシン受容体への選択的モジュレータとして有用であり、慢性的および急性の疼痛状態、かゆみ、および尿失禁の治療に有用な、ジアリールピペラジン化合物類およびそれに関連する化合物類を開示する。
【００４３】
国際公開番号ＷＯ９９／３７３０４号は、Ｘａ要素の阻害に有用な置換オキソアザヘテロシクロ環式化合物類を開示する。
【００４４】
Ｂａｉｎｄｕｒらの米国特許第６，１２４，２９９号は、カルシトニンミメティック（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｍｉｍｅｔｉｃ）として有用なピペラジン化合物類を開示する。
【００４５】
国際公開番号ＷＯ０２／１６３１８号は、バニロイド受容体のモジュレータである、尿素およびチオ尿素化合物類を開示する。
【００４６】
国際公開番号ＷＯ９８／２５１６７号は、ケモカイン受容体のモジュレータであるアリールピペラジン化合物類を開示する。
【００４７】
Ｃｏｏｋらの米国特許第５，９２２，８７２号は、抗菌物質として有用なメタベンジル型およびアルファアミド化合物類を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４８】
しかし、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ，嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に有効な、新薬技術に対する明確な必要性が残されている。
【００４９】
本明細書のセクション２において引用した参考文献はいずれも、そのような参照文献が本発明の先行技術であるという承認として解釈するものではない。
【課題を解決するための手段】
【００５０】
３．発明の概要
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2005521679.tif 000003
の化合物、および、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、Ｒ1はメチルまたはハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、もしくは、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または、
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【００５１】
本発明はまた、以下の式（ＩＩ）
【化６】
2005521679.tif 000004
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、Ｒ1はメチルまたはハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【００５２】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）
【化７】
2005521679.tif 000005
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、Ｒ1はハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または、
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【００５３】
本発明はまた、式（ＩＶ）
【化８】
2005521679.tif 000006
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、Ｒ1はメチルまたはハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、もしくは−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または、
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、または、
（ｃ）場合により１つ以上の−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、または−（ＣＨ2）nＯＲ6基で置換されている、−（Ｃ6）アリールであり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【００５４】
本発明はまた、以下の式（Ｖ）
【化９】
2005521679.tif 000007
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、Ｒ1はメチルまたはハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、または、
（ｃ）場合により１つ以上の−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）mＣ（ハロ）3、−ハロ、または−（ＣＨ2）nＯＲ6基で置換されている、−（Ｃ6）アリールであり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【００５５】
本発明はまた、式（ＶＩ）
【化１０】
2005521679.tif 000008
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、または
（ｃ）場合により１つ以上の−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、または−（ＣＨ2）nＯＲ6基で置換されている、−（Ｃ6）アリールであり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【００５６】
本発明はまた、以下の式（ＶＩＩ）
【化１１】
2005521679.tif 000009
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ｒ5は、
（ａ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または、
（ｂ）非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、
各Ｒ6は独立に、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ5）ヘテロ環、Ｃ（ハロ）3、またはＣＨ（ハロ）2であり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、ならびに、
ｎは０から２の整数である。］
【００５７】
本発明はまた、以下の式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2005521679.tif 000010
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ1は−ＣＨ3または−ハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨと置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または、
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ4は−Ｈであり、
Ａｒは、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、１つ以上のＲ7基で置換されており、
各Ｒ5は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
各Ｒ6は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリールであり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
ｎは０から２の整数であり、ならびに、
ｐは０から２の整数である。］
【００５８】
本発明はまた、以下の式（ＩＸ）
【化１３】
2005521679.tif 000011
の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩を含む。
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ1は−ＣＨ3、または−ハロであり、
Ｒ2は、
（ａ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、
（ｂ）非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2、または、
（ｃ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ｒ3は、
（ａ）非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2であり、
Ａｒは、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、１つ以上のＲ7基で置換されており、
Ｒ4は−Ｈであり、
各Ｒ5は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
各Ｒ6は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、または、−（Ｃ14）アリールであり、
各Ｒ7は独立に、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、
ｎは０から２の整数であり、ならびに、
ｐは０から２の整数である。］
【００５９】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物、または、医薬上許容可能なそれらの塩（ピペラジン化合物）は、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ，嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ，痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に有用である。
【００６０】
本発明はまた、有効量のピペラジン化合物および医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む組成物に関する。この組成物は、動物の、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ，嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ，痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に有用である。
【００６１】
さらに本発明は、その必要のある動物に有効量のピペラジン化合物を投与することを含む、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ，嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ，痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症を治療する方法に関する。
【００６２】
本発明はさらに、その必要のある動物に有効量のピペラジン化合物を投与することを含む、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症を予防する方法に関する。
【００６３】
本発明はまたさらに、バニロイド受容体１（ＶＲ１）を発現する能力のある細胞を有効量のピペラジン化合物と接触させることを含む、細胞内のＶＲ１機能を阻害する方法に関する。
【００６４】
本発明はよりさらに、ｍＧｌｕＲ５を発現する能力のある細胞を有効量のピペラジン化合物と接触させることを含む、細胞内のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する方法に関する。
【００６５】
本発明はよりさらに、代謝型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）を発現する能力のある細胞を有効量のピペラジン化合物と接触させることを含む、細胞内のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する方法に関する。
【００６６】
本発明はまたさらに、ピペラジン化合物および医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤とを混合する段階を含む、組成物を製造する方法に関する。
【００６７】
本発明はまたさらに、有効量のピペラジン化合物が入った容器を含むキットに関する。
【００６８】
本発明は、本発明の非限定的な実施態様を例証することを意図した以下の詳細な記載および説明のための実施例を参照することによって、より詳細に理解することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
４．発明の詳細な記載
上述のように、本発明は式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化１４】
2005521679.tif 000012
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記で定義した通りである。］
【００７０】
１つの実施態様では、Ｒ1はメチルである。
【００７１】
別の実施態様では、Ｒ1はハロである。
【００７２】
別の実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【００７３】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【００７４】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【００７５】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【００７６】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【００７７】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【００７８】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【００７９】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００８０】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルである。
【００８１】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている。
【００８２】
別の実施態様においては、Ｒ5は、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記フェニル基の４位が前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００８３】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5はフェニル基であり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【００８４】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【００８５】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【００８６】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化１５】
2005521679.tif 000013
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記で定義した通りである。］
【００８７】
１つの実施態様においては、Ｒ1はメチルである。
【００８８】
別の実施態様においては、Ｒ1はハロである。
【００８９】
別の実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【００９０】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【００９１】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【００９２】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【００９３】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【００９４】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【００９５】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【００９６】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００９７】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルである。
【００９８】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている。
【００９９】
別の実施態様においては、Ｒ5は、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記フェニル基の４位が前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１００】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【０１０１】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【０１０２】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【０１０３】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化１６】
2005521679.tif 000014
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記で定義した通りである。］好適な実施態様においては、Ｒ5はフェニルである。
【０１０４】
１つの実施態様においては、Ｒ1は−クロロである。
【０１０５】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモである。
【０１０６】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードである。
【０１０７】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロである
【０１０８】
別の実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１０９】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１１０】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１１１】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【０１１２】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１１３】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１１４】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【０１１５】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０１１６】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルである。
【０１１７】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０１１８】
別の実施態様においては、Ｒ5は、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記フェニル基の４位が前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１１９】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【０１２０】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【０１２１】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【０１２２】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、Ｒ5はフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている。別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位はｔ−ブチル基で置換されている。
【０１２３】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化１７】
2005521679.tif 000015
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記で定義した通りである。］好適な実施態様においては、Ｒ5はフェニルである。
【０１２４】
１つの実施態様においては、Ｒ1はメチルである。
【０１２５】
別の実施態様においては、Ｒ1はハロである。
【０１２６】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロである。
【０１２７】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモである。
【０１２８】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードである。
【０１２９】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロである。
【０１３０】
別の実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１３１】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１３２】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１３３】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【０１３４】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１３５】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１３６】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【０１３７】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０１３８】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルである。
【０１３９】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０１４０】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ6）アリールであり、場合により１つ以上の−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、または−（ＣＨ2）nＯＲ6基で置換されている。
【０１４１】
別の実施態様においては、Ｒ5は、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記フェニル基の４位が前記−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基に置換されている。
【０１４２】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである 別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5はフェニル基であり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１４３】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、および、Ｒ5はフェニル基であり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１４４】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１４５】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、および、Ｒ5はフェニル基であり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１４６】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１４７】
本発明はまた、式（Ｖ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化１８】
2005521679.tif 000016
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記で定義した通りである。］
【０１４８】
１つの実施態様においては、Ｒ1はメチルである。
【０１４９】
別の実施態様においては、Ｒ1はハロである。
【０１５０】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロである。
【０１５１】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモである。
【０１５２】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードである。
【０１５３】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロである
【０１５４】
別の実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１５５】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１５６】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１５７】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【０１５８】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、Ｒ3およびＲ3はそれぞれ独立して非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１５９】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１６０】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【０１６１】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０１６２】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルである。
【０１６３】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０１６４】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ6）アリールであり、場合により１つ以上の−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）mＣ（ハロ）3、−ハロ、または−（ＣＨ2）nＯＲ6基で置換されている。
【０１６５】
別の実施態様においては、Ｒ5は、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記フェニル基の４位が前記−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基に置換されている。
【０１６６】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１６７】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、および、Ｒ5はフェニル基であり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１６８】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１６９】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１７０】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、および、Ｒ5はフェニルであり、前記フェニル基の４位は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１７１】
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化１９】
2005521679.tif 000017
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記で定義した通りである。］
【０１７２】
１つの実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１７３】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１７４】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１７５】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【０１７６】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１７７】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１７８】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【０１７９】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０１８０】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルである。
【０１８１】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０１８２】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ6）アリールであり、場合により１つ以上の−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n（Ｃ6）アリール、−（ＣＨ2）nＳＲ6、−（ＣＨ2）nＣＨ（ハロ）2、−（ＣＨ2）nＣ（ハロ）3、−ハロ、または−（ＣＨ2）nＯＲ6基で置換されている。
【０１８３】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で場合により置換されているフェニルである。別の実施態様においては、前記フェニル基の４位が前記−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基で置換されている。
【０１８４】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化２０】
2005521679.tif 000018
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記で定義した通りである。］
【０１８５】
１つの実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１８６】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１８７】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１８８】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【０１８９】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０１９０】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０１９１】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【０１９２】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０１９３】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルである。
【０１９４】
別の実施態様においては、Ｒ5は−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール、−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、または、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）ヘテロ環であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０１９５】
別の実施態様においては、Ｒ5は、場合により−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されているフェニルである。別の実施態様においては、前記フェニル基の４位が前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換される。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１９６】
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化２１】
2005521679.tif 000019
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａｒ、Ｘおよびｐは上記の式ＶＩＩＩで定義した通りである。］
【０１９７】
１つの実施態様では、ＸはＯである。
【０１９８】
別の実施態様では、ＸはＳである。
【０１９９】
別の実施態様では、Ｒ1はメチルである。
【０２００】
別の実施態様では、Ｒ1はハロである。
【０２０１】
別の実施態様ではＲ1は−クロロである。
【０２０２】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモである。
【０２０３】
別の実施態様では、Ｒ1は−ヨードである。
【０２０４】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロである。
【０２０５】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1はメチルである。
【０２０６】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1はハロである。
【０２０７】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−クロロである。
【０２０８】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−ブロモである。
【０２０９】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−ヨードである。
【０２１０】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−フルオロである。
【０２１１】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1はメチルである。
【０２１２】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1はハロである。
【０２１３】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−クロロである。
【０２１４】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−ブロモである。
【０２１５】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−ヨードである。
【０２１６】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−フルオロである。
【０２１７】
別の実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０２１８】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０２１９】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０２２０】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【０２２１】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０２２２】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０２２３】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【０２２４】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０２２５】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ6）アリールであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２２６】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ10）アリールであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２２７】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ14）アリールであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２２８】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２２９】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニルであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２３０】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３１】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３２】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３３】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３４】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３５】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３６】
別の実施態様においては、Ｒ1はブロモであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３７】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３８】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２３９】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２４０】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２４１】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２４２】
別の実施態様においては、ｐは０である。
【０２４３】
別の実施態様においては、ｐは１である。
【０２４４】
別の実施態様においては、ｐは２である。
【０２４５】
別の実施態様においては、ｐは１であり、Ｒ5は−ＣＨ3である。
【０２４６】
別の実施態様においては、ｐは２であり、各Ｒ5は−ＣＨ3である。
【０２４７】
本発明はまた、式（ＩＸ）の化合物類およびその医薬上許容可能な塩類を含む。
【化２２】
2005521679.tif 000020
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａｒ、Ｘおよびｐは上記の式ＩＸで定義した通りである。］
【０２４８】
１つの実施態様においては、ＸはＯである。
【０２４９】
別の実施態様においては、ＸはＳである。
【０２５０】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルである
【０２５１】
別の実施態様においては、Ｒ1はハロである。
【０２５２】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロである。
【０２５３】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモである。
【０２５４】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードである。
【０２５５】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロである。
【０２５６】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1はメチルである。
【０２５７】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1はハロである。
【０２５８】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−クロロである。
【０２５９】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−ブロモである。
【０２６０】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−ヨードである。
【０２６１】
別の実施態様においては、ＸはＯであり、Ｒ1は−フルオロである。
【０２６２】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−メチルである。
【０２６３】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1はハロである。
【０２６４】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−クロロである。
【０２６５】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−ブロモである。
【０２６６】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−ヨードである。
【０２６７】
別の実施態様においては、ＸはＳであり、Ｒ1は−フルオロである。
【０２６８】
別の実施態様においては、Ｒ2は−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０２６９】
別の実施態様においては、Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2であり、これらは非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０２７０】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０２７１】
別の実施態様においては、Ｒ2は−Ｈである。
【０２７２】
別の実施態様においては、Ｒ3は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6であり、これらは非置換であるか、または、１つ以上の−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ6、もしくは−ＮＲ6ＯＨで置換されている。
【０２７３】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、または−ＮＨ2である。
【０２７４】
別の実施態様においては、Ｒ3は−Ｈである。
【０２７５】
別の実施態様においては、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０２７６】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ6）アリールであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２７７】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ10）アリールであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２７８】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ14）アリールであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２７９】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２８０】
別の実施態様においては、Ａｒは−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または１つ以上のＲ7基で置換されている。
【０２８１】
別の実施態様においては、Ｒ1は−メチルであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８２】
別の実施態様においては、Ｒ1はメチルであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８３】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８４】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ハロであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８５】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８６】
別の実施態様においては、Ｒ1は−クロロであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８７】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８８】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ブロモであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２８９】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２９０】
別の実施態様においては、Ｒ1は−ヨードであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２９１】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、および、Ａｒは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって場合により置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２９２】
別の実施態様においては、Ｒ1は−フルオロであり、および、Ａｒは４位を−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施態様においては、前記−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０２９３】
別の実施態様においては、ｐは０である。
【０２９４】
別の実施態様においては、ｐは１である。
【０２９５】
別の実施態様においては、ｐは２である。
【０２９６】
別の実施態様においては、ｐは１であり、Ｒ5は−ＣＨ3である。
【０２９７】
別の実施態様においては、ｐは２であり、各Ｒ5は−ＣＨ3である。
【０２９８】
本明細書に記載の方法で得られる、ピペラジン化合物類の具体例は、
【表１】
2005521679.tif 000021
【表２】
2005521679.tif 000022
【表３】
2005521679.tif 000023
【表４】
2005521679.tif 000024
【表５】
2005521679.tif 000025
【表６】
2005521679.tif 000026
【表７】
2005521679.tif 000027
【表８】
2005521679.tif 000028
【表９】
2005521679.tif 000029
【表１０】
2005521679.tif 000030
【表１１】
2005521679.tif 000031
【表１２】
2005521679.tif 000032
【０２９９】
および、薬学的に許容可能なこれらの塩類である。
【０３００】
１つの実施態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ１を発現する能力のある細胞を、有効量の、上記に定義した式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物または医薬上許容可能なそれらの塩類と接触させることを含む、細胞内のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する方法に関する。
【０３０１】
１つの実施態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５を発現する能力のある細胞を、有効量の、上記に定義した式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物、または医薬上許容可能なそれらの塩類と接触させることを含む、細胞内のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する方法に関する。
【０３０２】
別の実施態様において本発明は、それらを必要とする動物に、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物または医薬上許容可能なそれらの塩を投与することを含む、動物の疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症を治療または予防する方法に関する。
【０３０３】
別の実施態様において、本発明は、それらを必要とする動物に、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物または医薬上許容可能なそれらの塩を投与することを含む、動物の嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症を治療または予防する方法に関する。
【０３０４】
別の実施態様において、本発明は、それらを必要とする動物に、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物または医薬上許容可能なそれらの塩を投与することを含む、動物の疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、掻痒状態、または精神病を治療または予防する方法に関する。
【０３０５】
別の実施態様において、本発明は、それらを必要とする動物に、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物または医薬上許容可能なそれらの塩を投与することを含む、動物の嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、または精神病を治療または予防する方法に関する。
【０３０６】
上記方法に有用な、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の具体例は、
【表１３】
2005521679.tif 000033
【表１４】
2005521679.tif 000034
【表１５】
2005521679.tif 000035
【表１６】
2005521679.tif 000036
【表１７】
2005521679.tif 000037
【表１８】
2005521679.tif 000038
【表１９】
2005521679.tif 000039
【表２０】
2005521679.tif 000040
【表２１】
2005521679.tif 000041
【表２２】
2005521679.tif 000042
【０３０７】
および、これらの薬学的に許容可能な塩類である。
【０３０８】
４．１  定義
本明細書中において、上記で用いられた用語は以下の意味を有する。
【０３０９】
「−アルキル」は、１から１０の炭素原子を有する、直鎖状または分枝した非環状の炭化水素を意味する。「−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は、１から４の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、１から６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル」は、２から６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。代表的な直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルが挙げられ、分枝アルキルとしては、イソプロピル、−ｓｅｃ‐ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ‐ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチルなどが挙げられる。
【０３１０】
「−アルケニル」は、１から１０の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝した非環状炭化水素を意味する。「−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」は、２から６の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。「−（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル」は、２から３の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。代表的な直鎖および分枝アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキシル、−２−へキシル、−３−へキシルなどが挙げられる。
【０３１１】
「−アルキニル」は、１から１０の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝した非環状炭化水素を意味する。「−（Ｃ2〜Ｃ6）」アルキニルとは、２から６の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。代表的な直鎖および分枝アルキニルとしては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１ブチニルなどが挙げられる。
【０３１２】
「−シクロアルキル」は、３から１０の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。「−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル」とは、３から８の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルとしては、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクルへキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシルが挙げられる。シクロアルキルはまた、１つ以上の芳香族（フェニルのような）または非芳香族（シクロヘキサンのような）環状炭素類と縮合したシクロアルキル（シクロペンタンまたはシクロヘキサンのような）のような、８から１４の炭素原子を有する２環式および３環式の環状システムを含む。
【０３１３】
「−シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を環状システムの中に有し、５から１０の炭素原子を有する環状炭化水素を意味する。「−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル」は、５から８の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。代表的なシクロアルケニルとしては、−シクロペンテニル、−シクロペンタチエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル類にはまた、１つ以上の芳香族（フェニルのような）または非芳香族（シクロヘキサンのような）環状炭素類と縮合したシクロアルケニル（シクロペンテンまたはシクロヘキセンのような）のような、８から１４の炭素原子を有する２環式および３環式の環状システムを含む。
【０３１４】
「−ハロゲン」または「−ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０３１５】
「−アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルのような芳香族炭素環式原子団を意味する。「−（Ｃ6）アリール」は、６の炭素を有するアリール基を意味する。「−（Ｃ10）アリール」は、１０の炭素原子を有するアリール基を意味する。「−（Ｃ14）アリール」は、１４の炭素原子を有するアリール基を意味する。
【０３１６】
「−ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素原子を有する、５から１０員の芳香族複素環を意味し、単環式または２環式の環状システムを含む。代表的なヘテロアリール類としては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【０３１７】
「−複素環」または「−ヘテロシクロ」とは、３から７員の単環式、または７から１０員の２環式の複素環であり、飽和、不飽和もしくは芳香性のいずれかであり、窒素、酸素、硫黄の中から独立に選択される１から４のヘテロ原子を含み、ここで、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、ならびに、窒素へテロ原子は場合により４級化してもよく、例としては、上記の複素環がベンゼン環と縮合した２環式環状化合物が挙げられる。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。複素環は、上記で定義したヘテロアリールを含む。「−（Ｃ3〜Ｃ5）複素環」は、３から５の環原子を持つ複素環を意味する。「−（Ｃ3〜Ｃ7）複素環」は、３から７の環原子を持つ複素環を意味する。よって、上述したヘテロアリールに加えて、ヘテロ環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オクセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０３１８】
「−アルキルアリール」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、上記で定義されたアリール原子団によって置換されているアルキルを意味する。具体的な−アルキルアリール基としては、ベンジル、−（ＣＨ2）2フェニル、−（ＣＨ2）3フェニル、−ＣＨ（フェニル）2などが挙げられる。
【０３１９】
「−アルキル複素環」は、アルキル基の少なくとも１つの水素が、上記で定義した複素環基で置換されているアルキル基を意味する。
【０３２０】
「−アルケニルアリール」は、アルケニル基の少なくとも１つの水素原子が、上記で定義されたアリール基によって置換されたアルケニルを意味する。
【０３２１】
「−アルケニル複素環」は、アルケニル基の少なくとも１つの水素原子が、上記で定義された複素環によって置換されたアルケニルを意味する。
【０３２２】
「−アルキニルシクロアルキル」は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子が、上記で定義されたシクロアルキル基によって置換されたアルキニルを意味する。
【０３２３】
「−アルキニルシクロアルケニル」は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子が、上記で定義されたシクロアルケニル基によって置換されたアルキニルを意味する。
【０３２４】
「−アルキニルアリール」は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子が、上記で定義されたアリール基によって置換されたアルキニルを意味する。
【０３２５】
「−アルキニル複素環」は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子が、上記で定義された複素環基によって置換されたアルキニルを意味する。
【０３２６】
ピペラジン化合物は、例えば第１基と第２基を有するＲ5のように、置換基を有していてもよい。第１基と第２基を有する置換基の例は、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ6）アリール，−（Ｃ10）アリール、−（Ｃ14）アリール、−（Ｃ3〜Ｃ7）へテロ環、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）複素環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ14）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル（Ｃ3〜Ｃ7）複素環、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ6）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ10）アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ14）アリール、および、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル（Ｃ3〜Ｃ7）複素環であり、ここで第１基と第２基はそれぞれ上記で定義した通りである。
【０３２７】
例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルが第１基であり（Ｃ6）アリールが第２基である−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6）アリールのように、置換基が第１基および第２基を含む場合、第１基はピペラジン化合物の主鎖と結合を形成し、第２基は第１基の置換基であることを理解するべきである。
【０３２８】
「患者」は、これらに限定されるものではないが、牛、サル、チンパンジー、ヒヒ、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットを含む動物、より好適には哺乳類、最も好適には人を意味する。
【０３２９】
本明細書中で使用される「医薬上許容可能な塩」という語は、酸、およびピペラジン化合物の１つの塩基性窒素族原子より生成された塩を意味する。好適な塩としては、これらに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、および、パモエート（すなわち、１，１’‐メチレン‐ビス‐（２−ヒドロキシ‐３‐ナフトエート）塩）が挙げられる。「医薬上許容可能な塩」という語句はまた、カルボン酸官能基のような酸性官能基を持つピペラジン化合物と、医薬上許容可能な無機または有機塩基とから製造された塩をさす。好適な塩基としては、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛のようなその他の金属の水酸化物；アンモニア、および、非置換または水酸基置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンのような、有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、または、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびに、アルギニン、リシンのようなアミノ酸類などが挙げられる。
【０３３０】
「ＵＩ」という語は尿失禁を意味する。
【０３３１】
「ＩＢＤ」という語は、炎症性腸疾患を意味する。
【０３３２】
「ＩＢＳ」という語は、過敏性腸症候群を意味する。
【０３３３】
「ＡＬＳ」という語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【０３３４】
「〜の治療」および「治療」という語句は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、もしくは、抑うつ症、またはそれらの症状の、改善または停止を含む。
【０３３５】
「〜の予防」および「予防」という語句は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、もしくは、抑うつ症、またはそれらの症状の開始を回避することを含む。
【０３３６】
「有効量」という語句がピペラジン化合物に関して使用される場合は、（ａ）疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、もしくは、抑うつ症の治療または予防、または、（ｂ）細胞内のＶＲ１、ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５機能の阻害に有効な量を意味する。
【０３３７】
「有効量」という語句が他の治療薬に関して使用される場合は、治療薬の治療効果が発揮される量を意味する。
【０３３８】
第１基が、第２基の「１つ以上によって置換」されている場合、第１基の１つ以上の水素原子が、対応する数の第２基に置き換えられている。第２基の数が２つ以上の場合、第２基はそれぞれ同一でも異っていてもよい。１つの実施態様において、第２基の数は１つまたは２つである。別の実施態様において、第２基の数は１つである。
【０３３９】
本明細書において使用されるピリジル基という語は、
【化２３】
2005521679.tif 000043
を意味する。
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（I）〜（ＩＸ）のピペラジン化合物において上記で定義
した通りである。］
【０３４０】
本明細書中に使用される
【化２４】
2005521679.tif 000044
なる基は、末端Ａｒ基に結合したエチレン基を意味し、ここで前記エチレン基の１つの水素、または２つの各水素は、場合により、Ｒ5基と置換されていてもよい。
【０３４１】
本明細書中に使用される
【化２５】
2005521679.tif 000045
なる基は、末端Ａｒ基に結合したｎ−プロピレン基を意味し、ここで前記プロピレン基の１つの水素、または２つの各水素は、場合により、Ｒ5基と置換されていてもよい。
【０３４２】
Ｒ2が−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）nＯＲ6、または−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ6が−Ｈならば、Ｒ2は非置換であることが理解されるべきである。
【０３４３】
４．２  ピペラジン化合物の製造方法
ピペラジン化合物は、従来の有機合成を用い、または以下に例示する方法を用いて得ることができる。
【０３４４】
【化２６】
2005521679.tif 000046
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上記で定義した通りである。］
【０３４５】
非プロトン性溶媒中で、好適には加熱して、化合物Ａを化合物Ｂと反応させて化合物Ｃが得られる。適切な非プロトン性溶媒は、これらに限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジクロロエタン、およびジオキサンを含む。化合物Ｃを反応混合物から分離し、好適にはカラムクロマトグラフィ−または再結晶を用いて、精製する。続いて化合物Ｃを適切な溶媒中、好適にはジクロロメタン中で、適切な温度、好適には室温で、イソシアネート（Ｒ5−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）またはイソチオシアネート（Ｒ5−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）と反応させ、それぞれＸ＝ＯまたはＸ＝Ｓである式（I）の化合物を得る。
【０３４６】
化合物Ｃが水酸基またはチオール基で置換されている場合、化合物Ｂの水酸基またはチオール基を、イソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させる前に、適切な保護基で保護することが望ましい。適切な水酸基の保護基として、これらに限定されるものではないが、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メトキシチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシルメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニルエーテル）、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、ｏ−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル（トリチロン（ｔｒｉｔｙｌｏｎｅ））、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシアセテートエステル、イソ酪酸エステル、ピバル酸エステル、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）エステル、安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル（メシトエート（ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））エステル、炭酸メチル、２，２，２−トリクロロカルボネート、アリルカルボネート、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、ｐ−ニトロベンジルカルボネート、ｓ−ベンジルチオカルボネート、Ｎ−フェニルカルバマート、硝酸エステル、および、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルが挙げられる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８１）を参照）。
【０３４７】
チオール基の適切な保護基としては、これらに限定されるものではないが、Ｓ−ベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジルチオエーテル、Ｓ−４−ピコリルチオエーテル、Ｓ−２−ピコリルＮ−オキシドチオエーテル、Ｓ−９−アントリルメチルチオエーテル、Ｓ−ジフェニルメチルチオエーテル、Ｓ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルチオエーテル、Ｓ−トリフェニルメチルチオエーテル、Ｓ−２，４−ジニトロフェニルチオエーテル、Ｓ−ｔ−ブチルチオエーテル、Ｓ−イソブトキシメチルヘミチオアセタール、Ｓ−２−テトラヒドロピラニルヘミチオアセタール、Ｓ−アセトアミドメチルアミノチオアセタール、Ｓ−シアノメチルチオエーテル、Ｓ−２−ニトロ−１−フェニルエチルチオエーテル，Ｓ−２，２−ビス（カルボエトキシ）エチルチオエーテル、Ｓ−ベンゾイル誘導体、Ｓ−（Ｎ−カルバミン酸エチル）、および、Ｓ−エチルジスルフィドが挙げられる（同著）。
【０３４８】
Ｒ1がＣｌまたはＣＨ3である化合物Ａは、米国、ウィスコンシン州、ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている。Ｒ1がＢｒである化合物Ａは、オランダ、ライスワイクのＳｐｅｃｓ  Ｂ．Ｖ．から市販されている。Ｒ1がＩである化合物Ａは、英国、ダービーシャーのＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．から市販されている。Ｒ1がＦである化合物Ａは、３−アミノ−２−クロロピリジン（ウィスコンシン州、ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．より市販）とＨＦを０℃のピリジン中で混合し、１．３当量（３−アミノ−２−クロロピリジン基準）のＮａＮＯ2を加え、反応混合物を４０〜４５℃に昇温させ、そして、反応混合物を４０〜４５℃に１０から３０分間維持することにより得ることができる。
【０３４９】
イソシアネートＲ5−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは市販物、またはＲ5ＮＨ2とホスゲンを公知の手法で反応させることによって得られる。（Ｈ．Ｅｃｋｅｒｔ  ａｎｄ  Ｂ．Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２６，８９４（１９８７）；Ｈ．Ｅｃｋｅｒｔ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ３４４０１４１；Ｃｈｅｍ  Ａｂｓｔｒ．１０６，４２９４ｄ，（１９８７）；および、Ｌ．Ｃｏｎｔａｒｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５５３−５７６（１９９６）参照）。例えばアミンＲ5−ＮＨ2は、以下に記すスキームに従い、トリホスゲンと反応させることができる。
【化２７】
2005521679.tif 000047
【０３５０】
一般的には、トリホスゲン（０．３等量）の１，２−ジクロロメタン（０．３Ｍ）溶液を、攪拌されたアミン（１．０当量）の１，２−ジクロロエタン溶液（０．３Ｍ）に室温でゆっくり加える。反応混合物を、その後室温で１０分攪拌し、続いて温度を７０℃に上昇させる。７０℃で３時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して所望のイソシアネートを得る。
【０３５１】
イソチオシアネートＲ5−Ｎ＝Ｃ＝Ｓは市販物か、Ｒ5ＮＨ2を以下に示すスキームでチオホスゲンと反応させることによって、得ることができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，４１（３７），７２０７−７２０９（２０００）；Ｓｙｎｌｅｔｔ，（１１），１７８４−１７８６（１９９９）；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３２，２３４３−２３５５（１９９１）；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．，Ｐｒｏｃｅｄ．，Ｉｎｔ．，２３（６），７２９−７３４（１９９１）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  Ｃｈｅｍ．，２８（４），１０９１−１０９７（１９９１）；Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，４１（３），３０３−３１０（１９８８）；および、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（６）１１７３−１１７６および１３９２−１３９８（１９８９）；ならびに、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，４２（３２），５４１４−５４１６（２００１）を参照）。
【０３５２】
【化２８】
2005521679.tif 000048
【０３５３】
代替として、以下に示すスキームのように、イソチオシアネートＲ5−Ｎ＝Ｃ＝Ｓは、トリエチルアミンの存在下、テトラヒドロフラン中でＲ5ＮＨ2を二硫化炭素と反応させ、その後過酸化水素および塩化水素酸の水溶液と反応させて得ることができる（例えば、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２（１３），４５３９−４５４０（１９９７）参照）。
【０３５４】
【化２９】
2005521679.tif 000049
【０３５５】
ピペラジン化合物は、以下に示すスキームのように、Ｒ5ＮＨ2と４−ニトロフェニルクロロホルマート（ウィスコンシン州、ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．より市販）を反応させ、カルバメート、化合物Ｄを得て、続いて化合物Ｄを化合物Ｃと反応させて製造することが可能である（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（２３），８５１５−８５２１，（１９９８）および欧州特許公開第５４９０３９号参照）。
【０３５６】
【化３０】
2005521679.tif 000050
【０３５７】
以下のスキームは、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のピペラジン化合物の
製造方法を説明する。これらの化合物は、化合物Ｃと、フェネチルアミン化合物Ｅまたは式Ｆのフェンプロピルアミン化合物を、４−ニトロフェニルクロロホルマートを用い、上述のように反応させることによって製造することができる。
【０３５８】
【化３１】
2005521679.tif 000051
【０３５９】
図示した手順において、０℃の４−ニトロフェニルクロロホルマートのＤＣＭ溶液（０．５Ｍ）に、化合物Ｅまたは化合物Ｆ（１．０当量）の０．５ＭのＤＣＭ溶液を加え、続けてトリエチルアミン（１．１当量）を加える。得られる反応物を４０℃に加熱し、５時間経過後、続いて真空中で反応混合物の総体積を５０％に減らし、化合物Ｃを加える。反応混合物を４０℃で１時間攪拌し、真空中で濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃへの傾斜溶出で５％傾斜を用いる）を用いて精製し、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）に対応する化合物を得る。
【０３６０】
ピペラジン化合物のＲ5の尿素またはチオ尿素窒素原子は、水素化ナトリウムを用いて無水性非プロトン性溶媒中でアルキル化可能であり、続いて、例えばヨウ化メチルのような、ハロゲン化アルキルと反応させる。
【０３６１】
特定のピペラジン化合物は、１つ以上の不斉中心を有することが可能であり、したがって、異なる鏡像体およびジアステレオマーで存在する。ピペラジン化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態をとることが可能である。したがって、本発明は本明細書中に記載のように、光学異性体、ジアステレオマー、および、ラセミ混合物のようなそれらの混合物といった形態の、ピペラジン化合物およびその用途を含む。
【０３６２】
加えて、ピペラジン化合物の、水素、炭素、または他の原子の１つ以上が、水素、炭素、または他の原子の同位体によって置換されてもよい。本発明に含まれるこのような化合物は、代謝の薬物動態学の研究および結合アッセイにおいて、研究および診断ツールとして有用である。
【０３６３】
ピペラジン化合物において、Ｒ3基がピペラジン環の任意の炭素上にあってもよい。１つの実施態様では、Ｒ3基は水素以外の基であり、Ｒ3基は、ピリジル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。別の実施態様において、Ｒ3は水素以外の基であり、Ｒ3基は窒素原子に隣接する、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する炭素原子に結合している。
【０３６４】
別の実施態様においては、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基が結合している炭素原子は（Ｒ）配置を有する。別の実施態様においては、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有する。
【０３６５】
別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基と結合する窒素原子に隣接する炭素原子と結合し、ならびに、Ｒ3基が結合している炭素原子は（Ｒ）配置を有する。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基と結合する窒素に隣接する炭素原子に結合し、このＲ3基と結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、Ｒ3は非置換の、または１つ以上のハロ基によって置換された、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基と結合する窒素に隣接する炭素原子に結合し、このＲ3基と結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基と結合する窒素に隣接する炭素原子に結合し、このＲ3基と結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基と結合する窒素に隣接する炭素原子に結合し、このＲ3基と結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０３６６】
別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、そして、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有する。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、そして、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、そして、Ｒ3は非置換の、または１つ以上のハロ基で置換された、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０３６７】
別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、そして、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有する。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は非置換の、または１つ以上のハロ基で置換された、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０３６８】
別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、そして、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有する。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は非置換の、または１つ以上のハロ基で置換された、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施態様において、ピペラジン化合物は水素以外のＲ3基を有し、Ｒ3基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ5；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ5；場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2Ａｒ基；または、場合により１つまたは２つのＲ5基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）3Ａｒ基に結合する窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｓ）配置を有し、そして、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０３６９】
４．３  ピペラジン化合物の治療用途
本発明に基づき、ピペラジン化合物は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防を必要とする動物に投薬される。
【０３７０】
１つの実施態様においては、有効量のピペラジン化合物は、ＶＲ１を阻害することによって治療または予防できるあらゆる状態の治療または予防に使用することができる。ＶＲ１を阻害することによって治療または予防できる状態の例としては、これらに限定されるものではないが、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳが挙げられる。
【０３７１】
別の実施態様において、有効量のピペラジン化合物は、ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療または予防できるあらゆる状態の治療または予防に使用することができる。ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療または予防できる状態の例としては、これらに限定されるものではないが、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、掻痒状態、および精神病が挙げられる。
【０３７２】
別の実施態様において、有効量のピペラジン化合物は、ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療または予防できるあらゆる状態の治療または予防に使用することができる。ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療または予防できる状態の例としては、これらに限定されるものではないが、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆症、網膜疾患、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、および抑うつ症が挙げられる。
【０３７３】
ピペラジン化合物は、急性疼痛または慢性的疼痛の治療または予防に用いることができる。ピペラジン化合物の使用によって治療または予防することができる疼痛の例としては、これらに限定されるものではないが、癌性疼痛、中心性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、集中治療に付随する疼痛、関節痛、歯肉炎と歯根膜炎を含む歯周病に付随する疼痛が挙げられる。
【０３７４】
ピペラジン化合物は、ＵＩの治療または予防に使用することができる。ピペラジン化合物を用いて治療または予防可能なＵＩの例としては、これらに限定されるものではないが、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および、総合的な尿失禁が挙げられる。
【０３７５】
ピペラジン化合物は、潰瘍の治療または予防に使用することができる。ピペラジン化合物を用いて治療または予防可能な潰瘍の例としては、これらに限定されるものではないが、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、辺縁潰瘍、食道潰瘍、またはストレス性潰瘍が挙げられる。
【０３７６】
ピペラジン化合物は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、ＩＢＤの治療または予防に用いることが可能である。
【０３７７】
ピペラジン化合物は、ＩＢＳの治療または予防に用いることが可能である。ピペラジン化合物を用いて治療または予防可能なＩＢＳの例としては、これらに限定されるものではないが、刺激結腸タイプのＩＢＳおよび便秘支配性のＩＢＳが挙げられる。
【０３７８】
ピペラジン化合物は、嗜癖障害の治療または予防に用いることが可能であり、例えば、これらに限定されるものではないが、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬関連障害、吸入薬関連障害、および、オピオイド関連障害が挙げられ、これら全てはさらに、以下のように副分類される。
【０３７９】
摂食障害としては、これらに限定されるものではないが、神経性大食症、非パージング（ｐｕｒｇｉｎｇ）タイプ；神経性大食症、パージング（ｐｕｒｇｉｎｇ）タイプ；拒食症；および、他に規定のない（ＮＯＳ）摂食障害が挙げられる。
【０３８０】
衝動調節障害としては、これらに限定されるものではないが、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的ギャンブル（Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｇａｍｂｌｉｎｇ）、抜毛癖、および他に規定のない（ＮＯＳ）衝動調節障害が挙げられる。
【０３８１】
アルコール関連障害としては、これらに限定されるものではないが、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール離脱症、アルコール中毒譫妄、アルコール離脱譫妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性感情障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、他に規定のない（ＮＯＳ）アルコール関連障害、アルコール中毒およびアルコール離脱症が挙げられる。
【０３８２】
ニコチン関連障害としては、これらに限定されるものではないが、ニコチン依存症、ニコチン離脱症、および他に規定のない（ＮＯＳ）ニコチン関連障害が挙げられる。
【０３８３】
アンフェタミン関連障害としては、これらに限定されるものではないが、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱症、アンフェタミン中毒譫妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性感情障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、他に規定のない（ＮＯＳ）アンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒およびアンフェタミン離脱症状が挙げられる。
【０３８４】
大麻関連障害としては、これらに限定されるものではないが、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒譫妄、妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、他に規定のない（ＮＯＳ）大麻関連疾患および大麻中毒が挙げられる。
【０３８５】
コカイン関連障害としては、これらに限定されるものではないが、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱症、コカイン中毒譫妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性感情障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、他に規定のない（ＮＯＳ）コカイン関連障害、コカイン中毒およびコカイン離脱症が挙げられる。
【０３８６】
幻覚薬関連障害としては、これらに限定されるものではないが、幻覚薬依存症、幻覚薬乱用、幻覚薬中毒、幻覚薬離脱症、幻覚薬中毒譫妄、妄想を伴う幻覚薬誘発性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚薬誘発性精神病性障害、幻覚薬誘発性感情障害、幻覚薬誘発性不安障害、幻覚薬誘発性性機能障害、幻覚薬誘発性睡眠障害、他に規定のない（ＮＯＳ）幻覚薬関連障害、幻覚薬中毒ならびに幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）が挙げられる。
【０３８７】
吸入薬関連障害としては、これらに限定されるものではないが、吸入薬依存症、吸入薬乱用、吸入薬中毒、吸入薬中毒譫妄、妄想を伴う吸入薬誘発性精神病性障害、幻覚を伴う吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性不安障害、他に規定のない（ＮＯＳ）吸入薬関連障害および吸入薬中毒が挙げられる。
【０３８８】
オピオイド関連障害としては、これらに限定されるものではないが、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒譫妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性不安障害、他に規定のない（ＮＯＳ）オピオイド関連障害、オピオイド中毒およびオピオイド離脱症が挙げられる。
【０３８９】
ピペラジン化合物は、パーキンソン病およびパーキンソン症候群、ならびにパーキンソン病およびパーキンソン症候群に伴う症状、例えばこれらに限定されるものではないが、運動緩徐、筋硬直、静止振戦、および姿勢バランスの障害の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９０】
ピペラジン化合物は、全般不安または高度不安、および不安症に伴う症状、例えば、これらに限定されるものではないが、情動不安、緊張、頻脈、呼吸困難、慢性「神経症性」抑うつ症を含む抑うつ症、パニック障害、広場恐怖症および他の特定の恐怖症、摂食障害、ならびに人格障害の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９１】
ピペラジン化合物は、てんかん、例えば、これらに限定されるものではないが、部分てんかん、全般てんかん、および、てんかんに伴う症状、例えば、これらに限定されるものではないが、単純部分発作、ジャクソン型発作、複雑部分（精神運動）発作、けいれん性発作（大発作または強直性間代性発作）、小発作（アブサンス発作）、および、てんかん重積状態の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９２】
ピペラジン化合物は脳卒中、例えばこれらに限定されるものではないが、虚血性脳卒中および出血性脳卒中の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９３】
ピペラジン化合物は発作、これらに限定されるものではないが、乳児けいれん、熱性けいれん、および、てんかん性発作の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９４】
ピペラジン化合物は、掻痒状態、例えばこれらに限定されるものではないが、乾燥肌によって引き起こされる掻痒、疥癬、皮膚炎、ヘルペス、アトピー性皮膚炎、外因性掻痒症、汗疹、虫さされ、シラミ寄生症、接触性皮膚炎、薬剤反応、じんま疹、妊娠のじんま疹様発疹、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水疱性類天疱瘡、または、ファイバーグラス皮膚炎の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９５】
ピペラジン化合物は精神病、例えばこれらに限定されるものではないが、妄想型統合失調症、破瓜型または解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、ネガティブまたはデフィシットサブタイプ統合失調症（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、および、ノンデフィシット統合失調症を含む統合失調症、色情サブタイプ妄想性障害、誇大妄想サブタイプ妄想性障害、嫉妬サブタイプ妄想性障害、被害サブタイプ妄想性障害、および、身体サブタイプ妄想性障害を含む妄想性障害、ならびに、短期精神病の治療または予防に用いることができる。
【０３９６】
ピペラジン化合物は認識障害、例えばこれらに限定されるものではないが、譫妄、ならびに、多発梗塞性痴呆、ボクサー痴呆、ＡＩＤＳに起因する痴呆、および、アルツハイマー病に起因する痴呆などの痴呆の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９７】
ピペラジン化合物は記憶欠損、例えばこれらに限定されるものではないが、解離性記憶障害および解離性徘徊症の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９８】
ピペラジン化合物は脳機能障害、たとえばこれらに限定されるものではないが、外科手術または臓器移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心停止、または、低血糖症に起因する脳機能障害の治療または予防に用いることが可能である。
【０３９９】
ピペラジン化合物は、ハンチントン舞踏病の治療または予防に用いることが可能である。
【０４００】
ピペラジン化合物は、ＡＬＳの治療または予防に用いることが可能である。
【０４０１】
ピペラジン化合物は網膜症、例えばこれらに限定されるものではないが、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症、増殖性網膜症の治療または予防に用いることが可能である。
【０４０２】
ピペラジン化合物は、筋けいれんの治療または予防に用いることが可能である。
【０４０３】
ピペラジン化合物は、偏頭痛の治療または予防に用いることが可能である。
【０４０４】
ピペラジン化合物は嘔吐、例えばこれらに限定されるものではないが、悪心嘔吐、空嘔吐（レッチング）、および吐き戻し（ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）の治療または予防に用いることが可能である。
【０４０５】
ピペラジン化合物は運動障害、例えばこれらに限定されるものではないが、遅発性運動障害および胆道運動障害の治療または予防に用いることが可能である。
【０４０６】
ピペラジン化合物は抑うつ症、例えばこれらに限定されるものではないが、大うつ病および双極性障害の治療または予防に用いることが可能である。
【０４０７】
出願人は、ピペラジン化合物は、ＶＲ１の拮抗薬であると考える。
【０４０８】
本発明はまた、有効量のピペラジン化合物を、ＶＲ１を発現する能力のある細胞に接触させることを含む、細胞中のＶＲ１機能を抑制する方法に関する。この方法は、例えば、ＶＲ１を発現する細胞を選択するアッセイとして生体外で用いることが可能であり、よって、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳの治療または予防に有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。前記方法はまた、１つの実施態様において、有効量のピペラジン化合物を動物の細胞に接触させることにより、生体内、動物、人体の細胞中のＶＲ１機能を阻害することにもまた有用である。１つの実施態様において、前記方法は、動物の疼痛の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、動物のＵＩの治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、動物の潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、動物のＩＢＤの治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、動物のＩＢＳの治療または予防に有用である。
【０４０９】
ＶＲ１を発現する能力のある細胞を含む組織の例としては、これらに限定されるものではないが、神経、脳、腎臓、尿路上皮、および膀胱の組織が挙げられる。ＶＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は、周知である。
【０４１０】
出願人は、ピペラジン化合物は、ｍＧｌｕＲ５の拮抗薬であると考える。
【０４１１】
本発明はまた、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能の阻害に有効な量のピペラジン化合物を、ｍＧｌｕＲ５を発現する能力のある細胞に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する方法に関する。この方法は、例えば、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を選択する分析法として生体外で用いることが可能であり、よって、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、掻痒状態、または精神病の治療または予防に有用な化合物を選択する分析法の一部として有用である。前記方法はまた、１つの実施態様において、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能の阻害に有効な量のピペラジン化合物類を、動物のｍＧｌｕＲ５を発現する能力のある細胞に接触させることにより、生体内、動物、人体の細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を抑制することに有用である。１つの実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の疼痛の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の嗜癖障害の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のパーキンソン病の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のパーキンソン症候群の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の不安症の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の掻痒状態の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の精神病の治療または予防に有用である。
【０４１２】
ｍＧｌｕＲ５を発現する能力のある細胞の例としては、中枢神経系、特に脳の神経およびグリア細胞、とりわけ側坐核が挙げられる。ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞の分析方法は、周知である。
【０４１３】
出願人は、ピペラジン化合物は、ｍＧｌｕＲ１の拮抗薬であると考える。
【０４１４】
本発明はまた、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能の阻害に有効量のピペラジン化合物を、ｍＧｌｕＲ１を発現する能力のある細胞に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する方法に関する。この方法は、例えば、ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を選択する分析法として生体外で用いることが可能であり、よって、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に有用な化合物を選択する分析法の一部として有用である。前記方法はまた、１つの実施態様において、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能の阻害に有効な量のピペラジン化合物を、動物のｍＧｌｕＲ１を発現する能力のある細胞に接触させることにより、生体内、動物、人体の細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害することに有用である。１つの実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の疼痛の治療または治療に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のＵＩの治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の嗜癖障害の治療または治療に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のパーキンソン病の治療または治療に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のパーキンソン症候群の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の不安症の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のてんかんの治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の脳卒中の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の発作の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の掻痒状態の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の精神病の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の認識障害の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の記憶欠損の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の脳機能障害の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のハンチントン舞踏病の治療または治療に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物のＡＬＳの治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の痴呆の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の網膜症の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の筋けいれんの治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の偏頭痛の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の嘔吐の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の運動障害の治療または予防に有用である。他の実施態様において、前記方法は、必要とされる動物の抑うつ症の治療または予防に有用である。
【０４１５】
ｍＧｌｕＲ１を発現する能力のある細胞の例としては、これらに限定されるものではないが、小脳プルキンエ神経細胞、プルキンエ細胞体（点状（ｐｕｎｃｔａｔｅ））、小脳の脊椎の細胞、嗅球糸球体の神経細胞およびニューロフィル（ｎｅｕｒｏｐｈｉｌ）細胞、大脳皮質浅葉、海馬細胞、視床細胞、上丘細胞、および、三叉神経脊髄路核細胞が挙げられる。ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞の分析方法は、周知である。
【０４１６】
４．３．１  本発明の治療／予防投与および組成物
それらの活性のために、ピペラジン化合物は、動物およびヒトの医薬品として、優れて有用である。上述のように、ピペラジン化合物は、必要とされる動物の、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に有用である。
【０４１７】
動物に投与される場合、ピペラジン化合物は、医薬上許容可能な担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。ピペラジン化合物を含む本発明の組成物は、経口で投与可能である。本発明のピペラジン化合物類はまた、例えば、輸液または静脈内ボーラス、上皮または皮膚粘膜ライニング（ｌｉｎｉｎｇ、例えば、口、小腸、および腸粘膜など）を通じた吸収、他の都合の良い経路のいずれをも用いて投与可能であり、そして、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与可能である。投与は、全身性または局所性でよい。多様な配送システムが既知であり、ピペラジン化合物の投与に使用可能である。例として、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの被包が挙げられる。
【０４１８】
投与の方法としては、これらに限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口、舌下、大脳内、腟内、経皮、直腸、吸入、または、局所的に、特に耳、鼻、目または皮膚経由、が挙げられる。投与の様式は、医師の裁量による。ほとんどの場合、ピペラジン化合物は投与により血流中に放出されるであろう。
【０４１９】
特定の実施態様においては、ピペラジン化合物を局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えばこれらに限定するものではないが、外科手術中の局所注入、または局所塗布、例えば、外科手術後の創傷包袋と併せて、注射により、カテーテル手段により、座薬または浣腸手段により、または、インプラントにより達成可能であり、ここで前記インプラントは、シアラスチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜のような膜、またはファイバーを含む、多孔性、無孔性、または、ゲル状物質である。
【０４２０】
特定の実施態様において、脳室内、くも膜下、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む、適切な経路のいずれかを用いて、ピペラジン化合物を中枢神経系または消化管内に導入することが望ましいことがある。脳室内注射は、例えばオマヤレザバーのようなレザバーに取り付けられた、脳室内カテーテルにより行うことができる。
【０４２１】
例えば吸入器または噴霧器、およびエアロゾル剤を含む製剤を用い、または、フルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤中での潅流を通じて、肺投与を用いることもまた可能である。特定の実施態様において、ピペラジン化合物は、一般的なバインダー類およびトリグリセリド類のような賦形剤を用いて坐薬として調剤することが可能である。
【０４２２】
他の実施態様において、ピペラジン化合物は、小疱内、特にリポソーム内に投与することが可能である（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）ａｎｄ  Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７  ａｎｄ  ３５３−３６５  （１９８９）を参照）。
さらに他の実施態様においては、ピペラジン化合物は、放出制御製剤または持続放出製剤により投与することが可能である（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）中で検討されている、他の制御または持続放出製剤を用いることが可能である。他の実施態様においては、ポンプを用いてもよい（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；ＢｕｃｈｗａｌｄらのＳｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋらのＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。他の実施態様において、ポリマー性物質を用いることが可能である（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）；ＬｅｖｙらのＳｃｉｅｎｃｅ２２８：１９０（１９８５）；ＤｕｒｉｎｇらのＡｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；およびＨｏｗａｒｄらのＪ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照）。さらに他の実施態様においては、制御または持続放出製剤は、ピペラジン化合物の標的、例えば脊柱、脳、消化管の近傍に配置することが可能であり、よって、全身適用量のほんの一部分が必要となるにすぎない。
【０４２３】
本発明の組成物は場合により、動物への投与に適した形状になるよう、医薬上許容可能な賦形剤を適量含んでいてもよい。
【０４２４】
そのような医薬品賦形剤は、水および石油、動物、植物、または、合成由来のものを含む油類、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などのような液体であってもよい。前記医薬品賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンノリ、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってもよい。加えて、補助剤、安定化剤、濃厚化剤、潤滑剤および着色剤が使用可能である。１つの実施態様においては、医薬上許容可能な賦形剤は、動物に投与される場合、無菌である。ピペラジン化合物を静脈内に投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水およびブドウ糖水溶液およびグリセロール溶液は、液状賦形剤として、特に注射剤向けに用いることが可能である。適切な医薬品賦形剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本発明の組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝液を含有することが可能である。
【０４２５】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳液、タブレット、ピル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、散剤、持続放出製剤、座剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁剤、または、使用に適する他の形状のいずれの形状をとることも可能である。１つの実施態様においては、組成物はカプセルの形状である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適する医薬品賦形剤の他の例は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９th  ｅｄ．１９９５）に記載され、これを参照により本明細書に援用する。
【０４２６】
１つの実施態様においては、ピペラジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として、通常の方法により製剤化される。経口投与向けの組成物は、例えば、タブレット、トローチ、水性または油性懸濁液、粒剤、散剤、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形状でもよい。経口投与される組成物は、１つ以上の添加剤、例えばフルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウインターグリーン油、またはチェリー油のような着香剤、着色剤、および、保存剤を含有させ薬学的に口当たりのよい製剤とすることが可能である。その上、タブレットまたはピル形状の場合、遅延性の崩壊および消化管での吸収によって長時間効力が持続するように、組成物をコーティングすることが可能である。選択性透過膜で取り囲まれた浸透性のドライビング化合物もまた、経口投与組成物として適切である。
【０４２７】
これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取り囲む周囲からの液体が、膨張して開口部を通じて薬剤または薬剤組成物を移動させるドライビング化合物に吸収される。これらの配送プラットフォームでは、即時放出製剤の鋭いプロファイルとは対照的に、実質的にゼロ次の配送プロファイルが得られる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートのような時間遅延物質もまた、使用可能である。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムのような、標準的な賦形剤を含む。１つの実施態様においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０４２８】
他の実施態様においては、ピペラジン化合物類は、静脈内投与向けに調剤される。一般的には、静脈内投与向け組成物は、無菌アイソトニック水性バッファを含む。必要な場合、組成物はまた可溶化剤を含んでいてもよい。静脈内投与向けの組成物は場合により、注射箇所の痛みを減少させるため、リグノカインのような局所麻酔薬を含んでいてもよい。一般的には、処方成分は、例えばアンプルまたは活性剤の量を表示したサッシェのような密封容器中の乾燥凍結パウダーまたは水を含有しない濃縮物として、個別にまたはユニット剤型での混合のどちらかで供給される。ピペラジン化合物が輸液により投与される場合は、例えば無菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含む輸液ボトルにより、投薬することが可能である。ピペラジン化合物を注射により投与する場合、処方成分を投与前に混合可能なように、注射用の無菌水のアンプルまたは生理食塩水を提供してもよい。
【０４２９】
ピペラジン化合物は、制御放出もしくは持続放出手段、または当業者に公知の配送機器により、投与可能である。例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号の記載が挙げられ、これらはそれぞれ参照により本明細書に援用する。このような剤型を、例えば、様々な比率において所望の放出プロファイルを得るために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透性システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはこれらの組み合わせを用いる、１つ以上の有効成分の制御放出または持続放出を得るために用いることが可能である。適切な制御放出または持続放出製剤は、本明細書に記載のものを含み、本発明の有効成分と共に使用するため、容易に選択可能である。よって本発明は、経口投与に適切な単一ユニット剤型、例えば、これらに限定されるものではないが、制御放出または持続放出に適合されたタブレット、カプセル、ゲルカップ、およびカプレットを含む。
【０４３０】
制御放出または持続放出医薬品組成物は、非制御または非持続の対照物により達成される薬剤治療を改良するという共通の目的を有することが可能である。１つの実施態様においては、制御放出または持続放出組成物は、最短時間で容態を治療または制御するために最小量のピペラジン化合物を含む。制御放出または持続放出組成物の有利な点として、薬剤活性の拡張、投薬頻度の減少、および、患者の服薬順守の向上が挙げられる。さらに、制御放出または持続放出組成物は、薬の作用の発現時間、または他の特徴、例えばピペラジン化合物の血液レベルに好影響を及ぼすことが可能であり、したがって、副作用の発生を減少することが可能である。
【０４３１】
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を直ちに発生する量のピペラジン化合物を最初に放出し、そしてこの治療または予防効果のレベルを長時間維持できるよう、次第にそして持続的に異なる量のピペラジン化合物を放出する。体内のピペラジン化合物のレベルを一定に維持するために、ピペラジン化合物は、代謝され、および体内から排出されるピペラジン化合物の量を置換するであろう速度で、剤型から放出されてもよい。有効成分の制御放出または持続放出は、様々な条件、例えばこれらに限定されるものではないが、ｐＨの変化、温度変化、酵素の濃度もしくは有効性、水分の濃度もしくは有効性、または、他の生理的条件もしくは化合物により促進される可能性がある。
【０４３２】
疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に有用なピペラジン化合物の量は、標準的な臨床的方法で決定可能である。さらに、生体外または生体外分析を、場合により最適な投薬範囲を確認するために用いることが可能である。用いられる正確な投与量もまた、投与経路および治療される容態の深刻度により決まり、例えば出版された臨床研究を考慮して、医師の決定および各患者の状況にしたがって決定されるべきである。適切な有効投与量は、しかし、約４時間毎に約１０マイクログラムから約２５００マイクログラムであるが、これらは一般的には約１００ｍｇ以下である。１つの実施態様においては、有効投与量の範囲は、ピペラジン化合物を約４時間毎に約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムであり、他の実施態様においては約４時間毎に約０．０２０ミリグラムから約５０ミリグラムであり、他の実施態様においては約４時間毎に約０．０２５ミリグラムから約２０ミリグラムである。本明細書中に記載される有効投与量は投与される全量で表され、すなわち、２つ以上のピペラジン化合物が投与される場合、その有効投与量は投与されるその全量に該当する。
【０４３３】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５、またはｍＧｌｕＲ１を発現する能力のある細胞が生体外でピペラジン化合物と接触する場合、細胞内の受容体機能を阻害する有効量は、一般的には医薬上許容可能な担体または賦形剤の溶液または懸濁液が約０．０１μｇ／Ｌから約５ｍｇ／Ｌ、１つの態様においては約０．０１μｇ／Ｌから約２．５ｍｇ／Ｌ、他の実施態様においては約０．０１μｇ／Ｌから約０．５ｍｇ／Ｌ、および他の実施態様においては、約０．０１μｇ／Ｌから約０．２５ｍｇ／Ｌである。１つの実施態様においては、溶液または懸濁液の体積は約１μＬから約１ｍＬである。他の実施態様においては、溶液または懸濁液の体積は約２００μＬである。
【０４３４】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５、またはｍＧｌｕＲ１を発現する能力のある細胞が生体内でピペラジン化合物と接触する場合、細胞内の受容体機能を阻害する有効量は、一般的には体重ｋｇ当たり１日約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、１つの態様においては体重ｋｇ当たり１日約０．１ｍｇから約５０ｍｇ、そして、他の実施態様においては体重ｋｇ当たり１日約１ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。
【０４３５】
ピペラジン化合物は、人体への使用の前に、所望の治療または予防活性のため、生体内または生体外で分析されてもよい。動物モデルシステムを用いて、安全性および有効性を立証することが可能である。
【０４３６】
本発明の、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防を、それらを必要としている動物に行う方法は、さらに、前記のピペラジン化合物を投与される動物に他の治療薬を投与することを含む。１つの実施態様においては、他の治療薬は、有効量投与される。
【０４３７】
ＶＲ１を発現する能力のある細胞中のＶＲ１機能を阻害する本発明の方法は、細胞を有効量の他の治療薬と接触させることをさらに含む。
【０４３８】
ｍＧｌｕＲ５を発現する能力のある細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する本発明の方法は、細胞を有効量の他の治療薬と接触させることをさらに含む。
【０４３９】
ｍＧｌｕＲ１を発現する能力のある細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する本発明の方法は、細胞を有効量の他の治療薬と接触させることをさらに含む。
【０４４０】
他の治療薬としては、これらに限定されるものではないが、オピオイド作用薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、抗偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャネル阻害剤、抗癌薬、ＵＩの治療または予防薬、潰瘍の治療または予防薬、ＩＢＤの治療または予防薬、ＩＢＳの治療または予防薬、嗜好障害の治療または予防薬、パーキンソン病およびパーキンソン症候群の治療または予防薬、不安症の治療薬、てんかんの治療薬、脳卒中の治療薬、発作の治療薬、掻痒状態の治療薬、精神病の治療薬、ハンチントン舞踏病の治療薬、ＡＬＳの治療薬、認識障害の治療薬、偏頭痛の治療薬、嘔吐の治療薬、運動障害の治療薬、または、抑うつ症の治療薬、および、これらの混合物が挙げられる。
【０４４１】
他の治療薬の有効量は当業者に公知である。しかし、他の治療薬の適当な有効量範囲を決定することは、当業者の権限の範囲である。本発明の１つの実施態様において、他の治療薬が動物に投与される場合、ピペラジン化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合より少ない。この場合、理論に拘束されるものではないが、ピペラジン化合物類および他の治療薬は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に、相乗的に作用すると考えられる。
【０４４２】
有用なオピオイド作用薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アルフェンタニール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド（ｂｅｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン（ｃｌｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、コデイン、デソモルヒネ（ｄｅｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デキストロモルアミド、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ジアンプロマイド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサヘチルブチレート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、エプタゾシン（ｅｐｔａｚｏｃｉｎｅ）、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェンアシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロペリジン、プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの医薬上許容可能な塩、および、これらの混合物が挙げられる。
【０４４３】
特定の実施態様において、オピオイド作用薬は、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの医薬上許容可能な塩、および、これらの混合物から選ばれる。
【０４４４】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（ｆｌｕｂｕｆｅｎ）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（ｐｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ムロプロフェン（ｍｕｒｏｐｒｏｆｅｎ）、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリザル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニザル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム、および、それらの医薬上許容可能な塩、ならびに、それらの混合物などの非ステロイド型抗炎症薬が挙げられる。他の好適な非オピオイド鎮痛薬としては、これらに限定されるものではないが、以下の鎮痛、解熱、非ステロイド抗炎症薬の化学分類が挙げられる： アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、および、オルサラジンを含む、サリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダク、および、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）を含む、インドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、および、ケトロラクを含む、ヘテロアリール酢酸、メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含む、アントラニル酸（フェナマート）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、および、ピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンサルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ）を含む、エノール酸、ナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。さらに詳細なＮＳＡＩＤ類の記載は、本明細書に参照により援用される、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．ＭｏｌｉｎｈｏｆｆおよびＲａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  Ｅｄ  １９９６）およびＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ���ｄ．１９９５）を参照。
【０４４５】
他の有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、その組み合わせもまた、本明細書に参照により完全に援用される、米国特許第６，１３６，８３９号に開示される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｋｏｘｉｂ）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）が挙げられる。
【０４４６】
有用な抗偏頭痛薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アルピロプリド（ａｌｐｉｒｏｐｒｉｄｅ）、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｉｎｅ）、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロクソン（ｆｌｕｍｅｄｒｏｘｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、フォナジン、リスリド、ロメリジン（ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）、メチセルギドオキセトロン（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ  ｏｘｅｔｏｒｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４４７】
他の治療薬はまた、ピペラジン化合物の潜在的な副作用のいずれかの減少に有用な薬剤でもよい。例えば、他の治療薬は鎮吐薬でもよい。有用な鎮吐薬の例としては、これらに限定されるものではないが、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド（ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノーシン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメチルヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、および、それらの混合物が挙げられる。
【０４４８】
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ブフェノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン塩酸塩、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールが挙げられる。
【０４４９】
有用な抗けいれん薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムスルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メススキシミド、５−メチル−５−（３−フェナンスリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメトラゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェセニレートソディウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアメ、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【０４５０】
有用な抗うつ薬の例としては、これらに限定されるものではないが、ビンダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン塩酸塩、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、ヅロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、ソザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンが挙げられる。
【０４５１】
有用なＣａ２＋チャネル遮断薬としては、これらに限定されるものではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロンおよびペルヘキシリンが挙げられる。
【０４５２】
有用な抗がん薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタト、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビスアントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチメル、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロフォスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸酸、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトレート、ドロモスタノロンプロピオネート、ヅアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドフォスフェート、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、フルダラビンフォスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンソディウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロン−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールソディウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートソディウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスペル、マイトタン、マイトキサントロン塩酸塩、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンスルフェート、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィメルソディウム、ポリフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピュ−ロマイシン、ピュ−ロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートソディウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランソディウム、テガフル、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレストロンアセテート、トリシリビンフォスフェート、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロネート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルムスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、ビンデシン、ビンデシンスルフェート、ビンピジンスルフェート、ビングリシネートスルフェート、ビンロイロシンスルフェート、ビノレルビンタルテート、ビンロシジンスルフェート、ビンゾリジンスルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩が挙げられる。
【０４５３】
他の抗がん薬の例としては、これらに限定されるものものではないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アンルビシン、アンサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、拮抗薬Ｄ、拮抗薬Ｇ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク−１、アンチアンドロゲン、前立腺癌、アンチエストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子修飾剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミネーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタト、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、カルチラーゲ誘導阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロルルンス、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、シス−ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベスシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタンスラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、デクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デクシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ヅオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作動薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、エトポシドフォスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、ガリウムニトレート、ガロシタビン、ガニレリックス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセタミド、ハイペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作動薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール，４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、線状ポリアミン類似体、親油性２糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシリン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリクスメタロプロティナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適正二本鎖ＲＮＡ、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マオトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、単クローン抗体，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１−系治療、マスタード抗癌剤、ミカペロキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジアナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素修飾剤、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、口腔サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリスルフェートソディウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、フォスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノゲン活性化剤阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィメルソディウム、ポリフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク−Ａ系免疫修飾剤、タンパクキナーゼＣ阻害剤、タンパクキナーゼＣ阻害剤，ミクロアルガール、タンパクチロシンフォスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドフォスフォリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシレル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆ拮抗薬、ラルチトレキシド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、レテリプチン脱メチル化物、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１擬態、セムスチン、老化誘導阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナルトランスダクション阻害剤、シグナルトランスダクション修飾剤、一本鎖抗原結合タンパク、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソディウムボロカプテート、ソディウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクワラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分割阻害剤、スチピアミド、ストメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランソディウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、スロンボポイエチン、スロンボポイエチン擬態、サイマルファシン、サイモポイエチン受容体作動薬、サイモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、錫エチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンビクロリド、トプセンチン、トレミフェン、全能幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞誘導成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子治療、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマルが挙げられる。
【０４５４】
ＵＩを治療または予防する、有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものものではないが、プロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスシアミン、オキシブチニン、および、ジシクロミンが挙げられる。
【０４５５】
潰瘍を治療または予防する、有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、のような制酸薬、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カルシウムのような制酸薬、スクラフレート、次サリチル酸ビスマス、次クエン酸ビスマスのようなビスマス化合物、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンのような、Ｈ2拮抗薬、オメプラゾール、イアンソプラゾール（ｉａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、およびランソプラゾールのようなＨ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルベノキソロン、ミスプロストール、ならびに、例えばテトラサイクリン、メトロニダゾル、チミダゾール（ｔｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンのような抗菌剤が挙げられる。
【０４５６】
ＩＢＤを治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、コデイン、例えばメトロニダゾル、スルファサラジン、オルサラジー（ｏｌｓａｌａｚｉｅ）、メサルアミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、およびメトトレキサートのような、広域抗生物質が挙げられる。
【０４５７】
ＩＢＳを治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、プロパンテリン、例えばピレンザピン（ｐｉｒｅｎｚａｐｉｎｅ）、メトクトラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）、イプラトロピウム、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロミド、およびメタンテリンのようなムスカリン受容体拮抗薬、および、例えばジフェノキシレートおよびロメラミドのような止瀉薬が挙げられる。
【０４５８】
嗜癖障害を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエート作用薬、３−フェノキシピリジン、レボメタジル（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｙｌ）アセテートヒドロクロリド、および、セロトニン拮抗薬が挙げられる。
【０４５９】
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）、セレギリン、アマンタジン、および、トリヘキシフェニジルヒドロクロリドが挙げられる。
【０４６０】
有用な抗不安薬の例としては、これらに限定されるものではないが、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム（ｄｅｍｏｘｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムのような、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、ジェピロン、イプサプリオン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンのような、非ベンゾジアゼピン薬、例えばバルビツール（例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、および、チオペンタル）およびカルバメート（例えばメプロバメートおよびチバメートプロパンジオール）のような、トランキライザーが挙げられる。
【０４６１】
てんかんを治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ギャバペンチン、ラモトリグニン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン類、ギャバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルギャバ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０４６２】
脳卒中を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、例えばヘパリンのような凝固阻止薬類、例えばストレプトキナーゼまたは凝固阻止薬のような、組織血餅を壊す薬剤類、例えばマニトールまたはコルチコステロイド類のような膨張を減ずる薬剤、および、アセチルサリチル酸が挙げられる。
【０４６３】
発作を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ギャバペンチン、ラモトリグニン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン類、ギャバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルギャバ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０４６４】
掻痒状態を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、ナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンのような、三環類、以下に述べる抗うつ剤類、メントール、カンフル、フェノール、プラモキシン、カプサイシン、タール、ステロイド類、および、抗ヒスタミン類が挙げられる。
【０４６５】
精神病を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、例えば塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンのようなフェノチアジン類、例えばクロルプロチキセン、および塩酸チオチキセンのようなチオキサンテン類、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、キエチアピン、フマル酸キエチアピン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、スクシン酸ロキサピン、塩酸モリンドン、ピモジド、およびジプラシドンが挙げられる。
【０４６６】
ハンチントン舞踏病を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられる。
【０４６７】
ＡＬＳを治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、バクロフェン、神経栄養素類、リルゾール、チザニジン、例えばクロナゼパンおよびダントロレンのようなベンゾジアゼピン類が挙げられる。
【０４６８】
認識障害を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、例えばタクリン、ドネペジル、イブプロフェンのような痴呆を治療または予防する薬剤、例えばチオリダジンおよびハロペリドールのような抗精神病薬類、ならびに、以下に示すような抗うつ薬類が挙げられる。
【０４６９】
偏頭痛を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、スマトリプタン、メチセルギド、エルゴタミン、カフェイン、ならびに、例えばプロパノロール、ベラパミルおよびジバルプロックスのような、β遮断薬類が挙げられる。
【０４７０】
嘔吐を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、例えばオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンのような５−ＨＴ3受容体拮抗薬類、例えばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドンのようなドーパミン受容体拮抗薬類、例えばデキサメタゾンのような糖質コルチコイド類、ならびに、例えばロラゼパム、およびアルプラゾラムのようなベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０４７１】
運動障害を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０４７２】
抑うつ症を治療または予防する有用な治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラフラキシンのような三環系抗うつ薬類、例えばフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンのような選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばイソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤、ならびに、例えばデキストロアムフェタミンおよびメチルフェニデートのような精神刺激薬が挙げられる。
【０４７３】
ピペラジン化合物および他の治療薬は、付加的に、または１つの実施態様においては、相乗効果的に作用することが可能である。１つの実施態様においては、ピペラジン化合物は他の治療薬と同時に投与される。１つの実施態様においては、有効量のピペラジン化合物および有効量の他の治療薬を含む組成物を投与することができる。かわりに、有効量のピペラジン化合物を含む組成物、および有効量の治療薬を含む異なる組成物を同時に投与することができる。他の実施態様においては、有効量のピペラジン化合物は、有効量の他の治療薬の投与の前または後に投与される。
【０４７４】
４．３．２．  キット類
本発明は、ピペラジン化合物の動物への投与を簡単にすることができるキット類を含む。
【０４７５】
本発明の一般的なキットは、ピペラジン化合物のユニット剤形を含む。１つの実施態様においては、ユニット剤形は、有効量のピペラジン化合物および医薬上許容可能な担体または賦形剤を含むコンテナであり、無菌であってもよい。キットは、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症を治療するピペラジン化合物の使用方法を説明したラベルまたは説明書をさらに含んでもよい。キットはまた、他の治療薬のユニット剤形、例えば有効量の他の治療薬を含むコンテナをさらに含んでいてもよい。１つの実施態様においては、キットは有効量のピペラジン化合物および有効量の他の治療薬を含むコンテナを含む。他の治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、上述のものが挙げられる。
【０４７６】
本発明のキット類は、ユニット剤形の投与に有用な器具をさらに含んでいてもよい。そのような器具の例としては、これらに限定されるものではないが、注射器、点滴バッグ、パッチ、吸入器および浣腸バッグが挙げられる。
【０４７７】
以下の実施例は本発明の理解を補助するために記載され、もちろん、本明細書および特許請求の範囲に記載された本発明を特に限定するように解釈するべきではない。本発明のこのようなバリエーション、例えば、当業者の認識範囲内のものであろう、現在知られるまたは後に開発されるすべての同等物の置き換え、および配合の変更または実験法の小さな変更は、本明細書に記載する本発明の範囲内であると考えられる。
【０４７８】
５．  実施例
実施例１〜７は実例としてのピペラジン化合物の合成に関する。
【０４７９】
５．１  実施例１：化合物１ｃ〜１ｋの合成
スキームＡ
【化３２】
2005521679.tif 000052
【０４８０】
２，３−ジクロロピリジン１ａ（０．２２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１．１当量のピペラジン（０．１４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、そして得られる混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を続いて室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１ｂを黄色の液体として得た。
【０４８１】
化合物１ｃ〜ｋを化合物１ｂより以下の手順に基づき製造した。
【０４８２】
１ｃ：３ｍｌのＤＭＦに溶解した化合物１ｂ（４４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に、１．０当量（０．１７ｍｌ、０．３２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のフェネチルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＳ／ＭＳ）により監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、０．１１ｇの化合物１ｃを得た。
【０４８３】
１ｄ：３ｍｌの塩化メチレンに溶解した化合物１ｂ（１１０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、１．１当量（０．１０ｍｌ、０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の４−ｉ−プロピルフェニルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、０．１９ｇ（９２％）の化合物１ｄを白色固体として得た。
【０４８４】
１ｅ：３ｍｌのＤＭＦに溶解した化合物１ｂ（４４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に、１．０当量（０．１１ｍｌ、０．３９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の４−ｎ−ブチル−フェニルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、２１．９ｍｇの化合物１ｅを得た。
【０４８５】
１ｆ：３ｍｌの塩化メチレンに溶解した化合物１ｂ（１２７．６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、１．１当量（０．１２ｍｌ、０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の４−ｔ−ブチル−フェニルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、０．２３ｇ（９３％）の化合物１ｆを白色固体として得た。
【０４８６】
１ｇ：３ｍｌの塩化メチレンに溶解した化合物１ｂ（２０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、１．０当量（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し２３６．４ｍｇの化合物１ｇを得た。
【０４８７】
１ｈ：３ｍｌの塩化メチレンに溶解した化合物１ｂ（２０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、１．０当量（１６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、１８．９ｇの化合物１ｈを得た。
【０４８８】
１ｉ：３ｍｌの塩化メチレンに溶解した化合物１ｂ（２０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、１．０当量（２０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−ニトロフェニルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、１５５．７ｍｇの化合物１ｉを得た。
【０４８９】
１ｊ：３ｍｌの塩化メチレンに溶解した化合物１ｂ（１１２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、１．５当量（１７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の４−シクロヘキシルフェニルイソシアネートを加えた。得られた混合物を、室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて分離および精製し、２０２．２ｍｇの化合物１ｊを得た。
【０４９０】
１ｋ：２ｍｌのＤＭＳＯに溶解した２，３−ジクロロピリジン１ａ（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、１．１当量（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピペラジンを加えた。得られた混合物を、８５℃で４時間振盪機にかけ、室温まで冷却し、１．５当量（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時間振盪機にかけた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて分離および精製し、８．５ｍｇの化合物１ｋを得た。
【０４９１】
化合物１ｃ〜１ｋを、1Ｈ  ＮＭＲにより同定した。
【０４９２】
１ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６），７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）．
【０４９３】
１ｄ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．２９（ｄ，２ＨＪ＝８．４），７．１５（ｄ，２ＨＪ＝８．４），６．８７（ｄｄ，１ＨＪ＝７．７，４．８），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）。
【０４９４】
１ｅ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．５），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．７），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）。
【０４９５】
ｌｆ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．６），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．６），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．７），６．４１（ｂｓ，ＩＨ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０４９６】
ｌｇ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，Ｊ＝１．６），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０４９７】
ｌｈ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２７−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．８，Ｊ＝１．６），７．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，２．０），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７），６．８０（ｂｓ，ＩＨ），３．７８−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０４９８】
ｌｉ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７），７．７０（ＤＤ，ＩＨ，Ｊ＝７．８，１．６），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８），３．８２−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０４９９】
ｌｊ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＩ3）：δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６），７．３４（ｂｄ，２ＨＪ＝８．４），７．２１（ｂｄ，２ＨＪ＝８．４），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．７），６．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０５００】
ｌｋ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７），７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３），３．６２−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０５０１】
５．２  実施例２：化合物２ａおよび２ｂの合成
スキームＢ
【化３３】
2005521679.tif 000053
【０５０２】
化合物２ａおよび２ｂを化合物１ｂ（実施例１で製造）より以下の手順に基づき製造した。
２ａ：化合物１ｂ（４４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、１当量（０．４２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルイソチオシアネートを溶液に加え、そして得られた反応混合物を室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳを用いて監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、７５．６ｍｇの２ａを白色固体として得た。
【０５０３】
２ｂ：化合物１ｂ（４４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、１当量（０．３９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の４−イソプロピルフェニルイソチオシアネートを溶液に加え、そして得られた反応混合物を室温で振盪機にかけた。反応をＬＣ／ＭＳを用いて監視した。３０分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、２８．６ｍｇの２ａを白色固体として得た。
【０５０４】
化合物２ａおよび２ｂを、1Ｈ  ＮＭＲにより同定した。
【０５０５】
２ａ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７），４．００−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０５０６】
２ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７），４．００−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）。
【０５０７】
５．３  実施例３：化合物３ａ〜３ｂの合成
スキームＣ
【化３４】
2005521679.tif 000054
【０５０８】
化合物３ａおよび３ｂを以下の手順で製造した。
【０５０９】
３ａ：３ｍｌのＤＭＳＯに溶解した化合物３ｑ（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、１．１当量（０．１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のピペラジンを加え、得られた反応混合物を８５℃で４時間、振盪機にかけた。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１．１当量（０．２１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の４−ｔ−ブチル−フェニルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時間振盪機に入れた。続いて反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、９１．２ｍｇの３ａを白色固体として得た。
【０５１０】
３ｂ：３ｍｌのＤＭＳＯに溶解した化合物３ｒ（２４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）に、１．２当量（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピペラジンを加え、得られた反応混合物を８５℃で４時間、振盪機にかけた。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１．０当量（１７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の４−ｔ−ブチル−フェニルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時間振盪機にかけた。続いて反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、２０．３ｍｇの化合物３ｂを得た。
【０５１１】
化合物３ａおよび３ｂを、1Ｈ  ＮＭＲにより同定した。
【０５１２】
３ａ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６），７．３５−７．２９（ｍ，，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０５１３】
３ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．７），８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７），７．３９−７．３３（ｍ，，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．７），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０５１４】
５．４  実施例４：化合物４ａ〜４ｂの合成
スキームＤ
【化３５】
2005521679.tif 000055
【０５１５】
化合物４ａおよび４ｂを以下の手順で製造した。
【０５１６】
４ａ：３ｍｌのＤＭＳＯに溶解した化合物４ｎ（０．２４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に、１．１当量（０．０９６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のピペラジンを加え、得られた反応混合物を８５℃で４時間、振盪機にかけた。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１．１当量（０．１８ｍｌ、０．１８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の４−ｉ−プロピル−フェニルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時間振盪機にかけた。続いて反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、５６．２ｍｇの化合物４ａを白色固体として得た。
【０５１７】
４ｂ：３ｍｌのＤＭＳＯに溶解した化合物４ａ（２４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）に、１．２当量（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピペラジンを加え、得られた反応混合物を８５℃で４時間、振盪機にかけた。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１．０当量（１６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の４−ｉ−プロピルフェニルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時間振盪機にかけた。続いて反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離および精製し、１９．６ｍｇの化合物３ｂを得た。
【０５１８】
化合物４ａおよび４ｂを、1Ｈ  ＮＭＲにより同定した。
【０５１９】
４ａ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６），８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．６），７．３４（ｄ，２ＨＪ＝８．５），７．２１（ｄ，２ＨＪ＝８．５），６．７６（ｄｄ，１ＨＪ＝７．７，４．７），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）。
【０５２０】
４ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），７．２７（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ−＝８．５），７．１３（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝８．５），６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７），３．８６−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）。
【０５２１】
５．５  実施例５：化合物５ａの合成
スキームＥ
【化３６】
2005521679.tif 000056
【０５２２】
化合物５ｂ（１ｇ）の５０ｍＬのＤＭＳＯ溶液に、２，５−ジメチルピペラジン（３当量）を加え、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８７ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、そして、有機相および水相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮し、化合物５ｃ（０．４４ｇ）を得た。化合物５ｃ（０．４４ｇ）を４−ｉ−プロピル−フェニルイソシアネート（１．２当量）とＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させ、化合物５ａ（０．０２８ｇ）を得た。化合物５ａをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサンが３０：７０）を用いて精製した。化合物５ａを、1Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
【０５２３】
５ａ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２４（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｑ，３Ｈ），４．４５（ｂｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０５２４】
５．６  実施例６：化合物６ａ〜６ｅの合成
スキームＦ
【化３７】
2005521679.tif 000057
【０５２５】
２５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物６ｄ（２ｇ）にピペラジン（３．４６ｇ）を加え、次にＤＩＥＡ（１．７６ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、そして、有機相および水相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮し、化合物６ｆ（１．３ｇ）を得た。化合物６ｆ（０．２ｇ）を適切なイソシアネート、５ｍＬのＤＣＭ中のＲＮＣＯ（化合物６ａには０．０４７ｇの４−ブロモフェニルイソシアネート、化合物６ｂには０．５３ｇの４−ヨードフェニルイソシアネート、化合物６ｃには０．４３ｇの４−アセチルフェニルイソシアネート、化合物６ｄには０．５０ｇの４−ベンジルオキシフェニルイソシアネート、そして化合物６ｅには０．１６ｇの４−ｎ−プロピルフェニルイソシアネート）と反応させ、化合物６ａ〜６ｅを得た。化合物６ａ〜ｅを、1Ｈ  ＮＭＲにより同定した。
【０５２６】
６ａ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）：δ３．２５（ｂｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０５２７】
６ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）：δ３．２５（ｂｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０５２８】
６ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０５２９】
６ｄ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）：３．３５（ｂｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｂｍ，７Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０５３０】
６ｅ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）：０．９１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ），３．６２（ｔ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５３１】
５．７  実施例７：化合物７ａ〜７ｉの合成
スキームＧ
【化３８】
2005521679.tif 000058
【０５３２】
２０ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｇ（４３．６５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−３−メチルピリジンに２０ｇ（〜５．３当量）のピペラジンを加え、そして、得られた混合物を乾燥管下で加熱し終夜還流（〜１３０℃）した。反応物を冷却し、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機相をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出：酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチル／ＭｅＯＨに比率を変化させた）を用いて２．２ｇ（収率：２８．４％）の７ｊを黄白色の油として得た。化合物７ｊを、1Ｈ  ＮＭＲにより同定した。クロマトグラフィー。
【０５３３】
７ｊ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．７０（ブロードｓ，１），２．２９（ｓ，３），３．０３（ｔ，４），３．１１（ｔ，４），６．８５（ｄｄ，１），７．４０（ｄ，１），８．１８（ｄ，１）。
【０５３４】
他のピペラジン化合物類は、他の適切に置換された２−フルオロピリジン類を用い、スキームＨに基づき製造可能である。
スキームＨ
【化３９】
2005521679.tif 000059
【０５３５】
１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．２３９ｇ（１．３４７２ｍｍｏｌ）の３−メチル２−ピペラジニルピリジン（７ｊ）に、０．２３６ｇ（１当量）の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネートを加えた。混合物をＮ2下で終夜撹拌した。続いて溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、０．３４ｇ（収率：７１．６％）の７ａを白色の結晶として得た（Ｒ1＝３−ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、およびＲ5＝４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルの場合のスキームＩを参照）。
【０５３６】
化合物７ｂ〜ｆは、化合物７ａの製造に用いられたものと類似の方法を用い、しかし適当なイソシアネートを用いて製造された。化合物７ａ〜ｆの構造を、以下の表Ｉに示す。
【表２３】
2005521679.tif 000060
【表２４】
2005521679.tif 000061
【０５３７】
化合物７ａ〜ｆを、1Ｈ  ＮＭＲにより同定した。
【０５３８】
７ａ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｓ，９），２．３０（ｓ，３），３．２０（ｔ，４），３．６４（ｔ，４），６．４１（ブロード  ｓ，１），６．８９（ｔ，１），７．３０（ｍ，４），７．４２（ｄ，１），８．１６（ｄ，１）。
【０５３９】
７ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２１（ｄ，６），２．２９（ｓ，３），２．８３（ｍ，１），３．１７（ｔ，４），３．６２（ｔ，４），６．６２（ブロード  ｓ，１），６．８８（ｄｄ，１），７．１４（ｄ，２），７．２７（ｄ，２），７．４２（ｄｄ，１），８．１２（ｄｄ，１）。
【０５４０】
７ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９０（ｔ，３），１．３１（ｍ，２），１．５３（ｍ，２），２．２８（ｓ，３），２．５３（ｔ，３），３．１５（ｔ，４），３．６０（ｔ，４），６．７６（ｓ，１），６．８８（ｄｄ，１），７．０７（ｄ，２），７．２７（ｄ，２），７．４２（ｄ，１），８．１５（ｄ，１）。
【０５４１】
７ｄ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｓ，９），０．９６（ｍ，１），１．１２（ｍ，４），１．７９（ｔ，２），２．０６（ｔ，２），３．２８（ｔ，４），３．５０（ｔ，４），３．６０（ｍ，１），４．３４（ｄ，１），７．０２（ｄｄ，１），７．８７（ｄ，１），８．４３（ｄ，１）。
【０５４２】
７ｅ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．７０（ｍ，１２），２．０６（ｍ，２），３．５４（ｔ，４），４．０４（ｔ，４），４．７３（ｍ，１），５．６５（ｄ，１），６．９７（ｄｄ，１），７．７１（ｄ，１），８．２６（ｄ，１）。
【０５４３】
７ｆ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｔ，３），３．４１（ｔ，４），３．６８（ｔ，４），４．３２（ｑｕａｒｔｅｔ，２），６．８９（ｍ，１），６．９６（ブロード  ｓ，１），７．４８（ｄｄ，２），７．６３（ｄ，１），７．９７（ｄ，２），８．１９（ｄ，１）。
【０５４４】
５．８  実施例８：ピペラジン化合物類の、ヒトＶＲ１受容体への結合
ＶＲ１拮抗作用は、疼痛の予防を伴ってきた（例えば、Ｒ．  Ｗｒｉｇｇｌｅｓｗｏｒｔｈ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗａｌｐｏｌｅ，”Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｌｉｋｅ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２３（５），ｐｐ．５３１−５３８（１９９８）；Ｓ．Ｂｅｖａｎ  Ｐ．ＭｃＩｎｔｙｒｅ，”Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｐｉｖｏｔａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ｎｏｃｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，ｖｏｌ．２，ｎｏ．２，ｐｐ．１７８−１８５（２０００）およびＡ．Ｓｚａｌｌａｓｈ  ａｎｄ  Ｐ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，”Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ（Ｃａｐｓａｉｃｉｎ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍａ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．５１，ｎｏ．２，ｐｐ．１５９−２１１（１９９９）を参照）
【０５４５】
ＶＲ１を阻害する能力を有する化合物類をアッセイする方法は当業者に周知であり、例えば、Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈらの米国特許第６，２３９，２６７号、ＭｃＩｎｔｙｒｅらの米国特許第６，４０６，９０８号、または、Ｊｕｌｉｕｓらの米国特許第６，３３５，１８０号に開示されている。
【０５４６】
一般的にピペラジン化合物類は、カプサイシン誘起性活性化の阻害のためのＩＣ50値が２５μＭより低く、好適には１，０００ｎＭより低く、さらに好適には５００ｎＭより低く、または、ｐＨ−誘起性不活性化の阻害のためのＩＣ50値は、１０μＭより低く、好適には１，０００ｎＭより低く、さらに好適には５００ｎＭより低い。
【０５４７】
以下のピペラジン化合物は、ＶＲ１のカプサイシン誘起性活性化およびｐＨ−誘起性不活性化を以下に示すように抑制する。
【表２５】
2005521679.tif 000062
【０５４８】
５．９  実施例９：ピペラジン化合物類のｍＧｌｕＲ５への結合
ピペラジン化合物類がｍＧｌｕＲ５へ結合し、その活性を調節することを説明するために、以下の星状細胞アッセイを用いることが可能である。
【０５４９】
細胞培養：第１のグリア培養を、スプレーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）１８日齢胚より製造する。胚は、切り離され、すりつぶすことにより分離する。得られた細胞ホモジネートは、ポリ−Ｄ−リシンにより被覆されたＴ−１７５フラスコ（ニュージャージー州、フランクリンレークのベクトンディッキンソン社よりＢＩＯＣＯＡＴとして市販）上の、２５ｍＭのＨＥＰＥＳにより緩衝されたダルベルッコ変法イーグル培地（「ＤＭＥＭ」、ｐＨ７．４）中に塗布され、１５％牛胎児血清（「ＦＣＳ」、ネブラスカ州オマハのＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．より市販）を加え、３７℃および５％ＣＯ2において培養される。２４時間後、ＦＣＳの補充は１０％に減らされる。６日目に、乏突起神経膠細胞および小神経膠細胞を、フラスコの側面を強く叩くことにより除去する。この精製ステップの１日後、第２の星状細胞の培養を、９６ポリ−Ｄ−リシンにより被覆されたＴ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ）上に、ＤＭＥＭおよび１０％ＦＣＳ中で６５，０００細胞／ウェルの密度でサブプレーティングすることにより行った。２４時間後、星状細胞を無血清培地で洗浄し、グルタミン酸塩無しのＤＭＥＭ中で、０．５％ＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｎｇ／ｍＬの上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを補充し、ｐＨ７．５で３から５日間３７℃および５％ＣＯ2において培養した。この方法は、Ｓ．ＭｉｌｌｅｒらがＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １５（９）：６１０３−６１０９（１９９５）に示すように、星状細胞によるｍＧｌｕＲ５受容体を発現させる。
【０５５０】
アッセイ手順： 星状細胞をＥＧＦと共に３〜５日間培養後、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースでｐＨ７．４（「アッセイ緩衝液」）において洗浄し、色素Ｆｌｕｏ−４（最終で３ｍＭ）を含むアッセイ緩衝液を０．１ｍＬ用いて、Ｆｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ．より市販）を取り込む。色素取り込みの９０分後、細胞を０．２ｍＬのアッセイ緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬのアッセイ緩衝液中に再懸濁する。星状細胞を含むプレートを、グルタミン酸塩の存在下および拮抗薬の存在または非存在下でのカルシウム移動フラックス（ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｌｕｘ）の評価のため、蛍光イメージングプレートリーダー（カルフォルニア州サニーベールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）に移した。蛍光を１５秒間観測し基線を確立した後、各種濃度のピペラジン化合物を含むＤＭＳＯ溶液をアッセイ緩衝液（コンペティションカーブ（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）向けの４×希釈を０．０５ｍＬ）で希釈し、細胞プレートに加え、蛍光を２分間観測する。続いて、０．０５ｍＬの４×グルタミン酸塩溶液（拮抗薬）を各ウェルに加え、１０ｍＬの各ウェルを最終グルタミン酸塩濃度とする。続いて、拮抗薬の追加後さらに６０秒間プレート蛍光を観測する。アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光を時間の関数として観測し、データをマイクロソフト・エクセルおよびグラフパッド・プリズムを用いて分析する。用量反応曲線を非線形回帰（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を用いて適合させ、ＩＣ50値を求める。各実験において、各実験点を２回求める。結果は、ｍＧｌｕＲ５に結合し、その活性を調節するピペラジン化合物を示す。
【０５５１】
ピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５へ結合し、その活性を調節することを説明するために、以下のＣＨＯアッセイを用いることが可能である。
【０５５２】
４０，０００ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞／ウェルを９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３４０９、黒色、クリアボトム、９６ウェル、組織培養処理済）に、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）中でのオーバーナイト培養向けに塗布し、グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および、５００μｇ／ｍＬジェネティシンを補充した。ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞を洗浄し、オプティメム（Ｏｐｔｉｍｅｍ）培地で処理し、そして、細胞を導入する前に１〜４時間培養した。続いて細胞プレートをローディング緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2Ｐ０4、２ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、続いて、０．１ｍＬのローディング緩衝液中の３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ．、オレゴン州ユージーンより市販）を用い培養した。色素ローディングの９０分後、細胞を０．２ｍＬのローディング緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬのローディング緩衝液中に再懸濁する。ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞を含むプレートを、グルタミン酸塩の存在下および試験化合物の存在または非存在下でのカルシウム動員フラックス（ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｌｕｘ）の評価のため、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カルフォルニア州サニーベールより市販）に移した。蛍光を１５秒間観測し基線を確立した後、各種濃度の試験化合物を含むＤＭＳＯ溶液をローディング緩衝液（コンペティションカーブ（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）向けの４×希釈を０．０５ｍＬ）で希釈し、細胞プレートに加え、蛍光を２分間観測した。続いて、０．０５ｍＬの４×グルタミン酸塩溶液（拮抗薬）を各ウェルに加え、１０ｕＭの各ウェルを最終グルタミン酸塩濃度とした。続いて、拮抗薬の追加後さらに６０秒間プレート蛍光を観測する。アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％だった。各実験において、蛍光を時間の関数として観測し、データをマイクロソフト・エクセルおよびグラフパッド・プリズムを用いて分析する。用量反応曲線を非線形回帰を用いて適合させ、ＩＣ50値を求めた。各実験において、各実験点を２回求めた。
【０５５３】
以上のＣＨＯアッセイを用いると、以下の化合物はｍＧｌｕＲ５を１０μＭの濃度で阻害する。
【化４０】
2005521679.tif 000063
【０５５４】
５．１０：実施例１０：疼痛の予防または治療のための生体内アッセイ
【０５５５】
実験動物：各実験は、実験開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。ラットは集団飼育され、食物を投与の１６時間前に除去される、ピペラジン化合物の経口投与前を除き、食物および水に常に自由にアクセスできる。対照集団は、ピペラジン化合物で処理されたラットと比較される。対照集団は、ピペラジン化合物の担体を投与される。対照集団に投与される担体の量は、試験集団に投与される担体およびピペラジン化合物の量と同一である。
【０５５６】
急性疼痛： 急性疼痛の治療または予防におけるピペラジン化合物類の作用を評価するために、ラットのｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ試験を用いることができる。ラットを綿製の小袋内に入れ、ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋユニット（モデル７３６０、イタリアＵｇｏ  Ｂａｓｉｌより市販）を用いて尾の先端から３ｃｍの点に、焦点を絞った輻射熱のビームをあてる。熱刺激の開始から尾を振るまでの時間をＴａｉｌ  ｆｌｉｃｋ潜時として求める。１５秒以内に反応しない動物はｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋユニットから除き、１５秒間の離脱潜時（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）を割り当てる。Ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ潜時は、ピペラジン化合物の投与の直前（前処理）、ならびに１、３、および６時間後に測定する。データはｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ潜時として表され、最大可能な効果（ｍａｘｉｍａｌ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）すなわち１５秒とのパーセンテージ（％ＭＰＥ）を以下のように算出する。
【０５５７】
％ＭＰＥ  ＝  ｛［（投与後の潜時）−（投与前の潜時）］／（１５秒 投与前の潜時）  ｝×  １００
【０５５８】
ラットｔｒａｉｌ  ｆｌｉｃｋ試験は、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒらの”Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４−７９（１９４１）に記載されている。結果は、急性疼痛の治療または予防に有用なピペラジン化合物を示す。
【０５５９】
以下に記載のように、ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ限界値（ＰＷＴ）を求めることにより、有害な機械刺激への動物の反応を測定し、急性疼痛を評価することもまた可能である。
【０５６０】
炎症性疼痛： 炎症性疼痛の治療または予防におけるピペラジン化合物類の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）モデルを用いる。ＦＣＡ−誘発性のラット後肢の炎症は、持続性炎症性機械的痛覚過敏の発生を伴い、臨床上有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用に信頼性の高い予測を与える（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏらの”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４２：６６６−６７０（１９９０））。１００％ＦＣＡの５０μＬ足底内注射（ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）により、各動物の左後肢に投与する。注射２４時間後に、以下に記載のように、ＰＷＴを求めることにより、有害な機械刺激への動物の反応を評価する。ラットは、１、３、１０、または３０ｍｇ／Ｋｇのピペラジン化合物、３０ｍｇ／Ｋｇのインドメタシン、または担体を一回注入により投与する。続いて、投与の２、４、６および２４時間後に有害な機械刺激への反応を決定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは、以下のように決定される。
【０５６１】
％リバーサル＝｛［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］／（基線投与前ＰＷＴ）｝×１００
【０５６２】
この結果は、炎症性疼痛の治療または予防に有用なピペラジン化合物類を示す。
【０５６３】
神経障害性疼痛： 神経障害性疼痛の治療または予防におけるピペラジン化合物類の作用を評価するために、セルツァモデルまたはチャンモデルのどちらかを用いることができる。
【０５６４】
セルツァモデルにおいては、神経障害性疼痛の座骨神経部分結紮モデルを用いて、ラットの神経障害性痛覚過敏を発生させる（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒらの”Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ，”Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８（１９９０））。左座骨神経の部分結紮は、エンフルラン／Ｏ2吸入麻酔下で行われる。麻酔の導入に続いて、ラットの左大腿を剃り、小切開を通じて上腿レベルの座骨神経を露出させ、後方の二頭の半腱様筋神経が総座骨神経から分岐する箇所の末端の、転子周辺の結合組織を注意深く除去する。７−０絹縫合糸を、３／８弯曲、逆カッティングミニニードル（３／８  ｃｕｒｖｅｄ，  ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｃｕｔｔｉｎｇ  ｍｉｎｉ−ｎｅｅｄｌｅ）を用い神経内に挿入し、結紮内で神経の厚みが１／３から１／２に保たれるように固く結紮する。一重筋肉縫合（ｓｉｎｇｌｅ  ｍｕｓｃｌｅ  ｓｕｔｕｒｅ）（７−０絹）およびミシェルクリップ（Ｍｉｃｈｅｌｌｅ  ｃｌｉｐ）により創傷を閉じる。手術に続き、創傷部位に抗生物質の粉をまぶす。偽性処置ラットには、座骨神経を処理しない以外は同一の外科的処置を施す。手術に続いて、動物は重量を測定し、麻酔から回復するまでウォームパッド（ｗａｒｍ ｐａｄ）に置く。次に、行動試験を開始するまで、動物をホームケージに戻す。以下に記載のように、薬剤投与直前、および１、３、および６時間後、動物の左後肢および右後肢の両方のＰＷＴを求めることにより、有害な機械刺激への反応について動物を評価する。神経障害性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは、以下のように決定される。
【０５６５】
％リバーサル＝  １００−［（右投与前ＰＷＴ−左投与後ＰＷＴ）／（右投与前ＰＷＴ−左投与前ＰＷＴ）］×１００
【０５６６】
チャンモデルにおいては、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを用いて、ラットの機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏、および、触覚性異痛症を発生させる。手術はイソフルラン／Ｏ2吸入麻酔下で行う。麻酔の導入に続き、３ｃｍの切開を行い、左傍脊椎筋肉をＬ4〜Ｓ2レベルの棘突起から分離する。一対の小さな骨鉗子を用いＬ6横突起を注意深く除去し、Ｌ4〜Ｌ6脊髄神経を視認する。左Ｌ5（またはＬ5およびＬ6）脊髄神経を分離し、絹糸により固く結紮する。完全な止血を確認し、ナイロン縫合糸のような非吸収性縫合糸またはステンレス鋼ステープルを用いて創傷を縫合する。
【０５６７】
偽性処置ラットには、脊髄神経を処理しない以外は同一の外科的処置を施す。外科処置に続いて、動物を計量し、生理食塩水または乳酸リンゲル液を皮下注射により投与し、創傷部位に抗生物質の粉をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッドに保持する。次に、行動試験を開始するまで、動物をホームケージに戻す。以下に記載のように、ピペラジン化合物投与直前、および１、３、および５時間後、動物の左後肢および右後肢の両方のＰＷＴを求めることにより、有害な機械刺激への反応について動物を評価する。有害な熱的刺激への反応または触覚性異痛症について、以下に記載のように動物を評価することもまた可能である。神経障害性疼痛のためのチャンモデルはＳ．Ｈ．Ｋｉｍ，”Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ，”Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−３６３（１９９２）に記載されている。結果は、神経障害性疼痛の治療または予防に有用なピペラジン化合物類を示す。
【０５６８】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激への反応
パウ圧力（ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）アッセイは、機械的痛覚過敏の評価に用いることができる。このアッセイにおいて、有害機械的刺激に対する後肢のｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ限界値（ＰＷＴ）は、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，”Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５（１９８８）に記載のように、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアＵｇｏ  Ｂａｓｉｌより市販）を用いて決定される。後肢に適用することができる最大重量を２５０ｇにセットし、肢を完全に引き戻した点を終点とする。ＰＷＴは１回ずつ各ラットの各時点で決定し、影響される肢（同側）のみを試験する。
【０５６９】
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激への反応：
足底試験は、熱的痛覚過敏の評価に用いることができる。この試験においては、有害熱的刺激に対する後肢の引き戻し潜時を、足底試験機器（イタリアＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓらの”Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，”Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７−８８（１９８８）に記載された手法に従い、決定する。組織の損傷を防ぐため最大暴露時間を３２秒に設定し、熱源から直接の肢の引き戻しはいずれも、終点とする。各時点で３回の潜時を求め、平均する。影響された（同側）肢のみを試験する。
【０５７０】
触覚性異痛症の評価：
触覚性異痛症の評価のため、ラットをワイヤーメッシュの床を備えた透明なプレキシガラスの個室に入れ、少なくとも１５分間馴化させた。馴化の後、各ラットの左（手術された側）後肢の足底の表面に、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを与える。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が大きくなる６つのモノフィラメントからなり、最も直径の小さいファイバーが最初に提供される。各フィラメントに５回の試行が行われ、各試行は約２分間離される。各提供は４〜８秒、または、侵害受容性撤回行動が観察されると終了する。フリンチング（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）、肢の引き戻し、または、肢のリッキング（ｌｉｃｋｉｎｇ）は、侵害受容性行動の反応とされる。
【０５７１】
５．１１：実施例１１：不安症の予防または治療の生体内アッセイ
ラットまたはマウスにおけるピペラジン化合物の抗不安作用を評価に、高架式十字迷路試験またはショックプローブ（ｓｈｏｃｋ−ｐｒｏｂｅ）埋設試験を用いることができる。
【０５７２】
高架式十字迷路試験：
高架式十字迷路試験は、２つの解放アームおよび２つの遮蔽アーム（５０×１０×５０ｃｍ、囲まれており開放性屋根部を有する）の、４つのアームを有するプラットホームからなる。ラット（またはマウス）は、プラットフォームの中心、４つのアームの交差部に、遮蔽アームの１つにむけて配置される。開放アーム内対遮蔽アーム内での経過時間、および、テスト時間中に開放アームに入った回数が記録される。この試験は、薬剤投与前に行われ、再度薬剤投与後に行われる。試験結果は、開放アーム内での平均経過時間、および、開放アーム内に進入した平均回数で表される。既知の抗不安薬は、開放アーム内での経過時間および開放アームへの進入回数の両方を増加させる。高架式十字迷路試験は、Ｄ．Ｔｒｅｉｔ，”Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−ａｎｘｉｅｔｙ  Ａｇｅｎｔｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９（２）：２０３−２２２（１９８５）に記載されている。
【０５７３】
ショックプローブ埋設試験：
ショックプローブ埋設試験において、試験器具は、一方の端部にショックプローブ（長さ６．５ｃｍ、直径０．５ｃｍ）を挿入する小さな穴を有する約５ｃｍのベッディング素材（悪臭吸収性ネコ用吸湿剤）で均等に覆われた、４０×３０×４０ｃｍのプレキシガラスの箱からなる。プレキシガラスショックプローブには、それを通じて電流を与える２本の銅線をらせん状に巻き付ける。電流は２ｍＡに設定される。ラットは、箱内のショックプローブ無しで、４日間連続で３０分間試験器具に慣らされる。試験日に、薬物の投与に続いて、ラットを試験チャンバーの隅に置く。プローブはラットがその鼻または前肢で触れるまでは通電されず、通電時にはラットは短時間の２ｍＡショックを受ける。ラットが最初のショックを受けると１５分の試験時間が始まり、プローブは残りのテスト時間中は通電されたままである。ショックは、ラットの埋設行動を惹起する。最初のショックの後、ラットがプローブに向けてまたはプローブ上に、その鼻または前肢でベッディング素材をかける（埋設行動）ために過ごした時間、および、ラットがプローブから接触に起因するショックを受ける回数を記録する。
【０５７４】
既知の抗不安薬は、埋設行動の量を減らす。さらに、各ショックに対するラットの反応の指標を、４段階で記録する。１５分の試験時間内で、静止している時間の合計を、一般的活動の指標として用いる。このショックプローブ埋設試験は、上述のＤ．Ｔｒｅｉｔ，１９８５に記載されている。結果は、不安症の治療または予防に有用なピペラジン化合物類を示す。
【０５７５】
５．１２：実施例１２：嗜癖障害の予防または治療のための生体内アッセイ
【０５７６】
条件づけ場所嗜好性試験または薬物自己投与試験は、ピペラジン化合物の、既知の乱用薬物の報酬特性を低減する能力を評価するために用いることが可能である。
【０５７７】
条件づけ場所嗜好性試験：
条件づけ場所嗜好性試験の装置は、プレキシガラスの前面壁を備える木製の大きな２つのコンパートメント（４５×４５×３０ｃｍ）からなる。これらの大きな２つのコンパートメントは全く異なる。大きなコンパートメントのそれぞれの後ろにあるドアは、金網の床を備え灰色に塗装された木製の小さな箱（３６×１８×２０ｃｍ）へと通じる。２つの大きなコンパートメントは色づけ（白色対黒色）、照明の度合い（白色のコンパートメントのプレキシガラスドアは７×７ｃｍの窓を除きアルミホイルで覆われている）、テクスチャ（白色のコンパートメントは、等間隔の直径５ｃｍの穴を９つ備える３ｃｍ厚の床材（４０×４０ｃｍ）を有し、黒色のほうは金網の床である）、ならびに、嗅覚手掛かり（白色コンパートメントでは生理食塩水、および、黒色コンパートメントでは、１ｍＬの１０％酢酸）の点で異なる。馴化および試験の日は、小さな箱へのドアは開いたままとし、ラットが２つの大きなコンパートメントに自由にアクセスできるようにする。
【０５７８】
ラットが装置に入れられる最初のセッションは馴化セッションであり、ラットが２つの大きなコンパートメントに自由にアクセスできるように、小さな灰色の箱への入り口は開いたままとする。馴化の間は、ラットはどちらかのコンパートメントへの嗜好性を示さない。馴化に続いて、ラットに６つの条件づけセッションを与える。ラットは４グループに分けられる。キャリア事前処理＋キャリア（コントロールグループ）、２−ピリミジニルピペラジン化合物事前処理＋キャリア、キャリア事前処理＋モルヒネ、２−ピリミジニルピペラジン化合物事前処理＋モルヒネ。各条件づけセッションの間、ラットは薬物の組み合わせの１つを注射され、１つのコンパートメントに３０分間閉じこめられる。次の日、ラットはキャリア＋キャリア処理を受け、そして、別の大きなコンパートメントに閉じこめられる。各ラットは、３つの薬物組み合わせ−コンパートメント、および、３つのキャリア−コンパートメントの組み合わせからなる３つの条件づけセッションを受ける。注射の順番および薬物／コンパートメントの組み合わせは、グループ内で釣り合いがとられる。試験日に、ラットはテスト前（３０分から１時間）にモルヒネまたはキャリアのどちらかを注射されて装置の中に入れられ、灰色のコンパートメントへのドアは開いたままにされ、そして、ラットは装置全体を２０分間探索することが許される。各コンパートメントで過ごした時間を記録する。既知の乱用薬物は、薬物とペアにされたコンパートメント内で、試験セッション中に過ごす時間を増加させる。ピペラジン化合物がモルヒネに条件づけられた場所の嗜好性（報酬）の習得を遮断する場合、ピペラジン化合物で事前処理されたラットが各サイドで過ごす時間には差が無くなるであろうし、グループは、両コンパートメント内のキャリア＋キャリアを与えられたラットのグループと異ならないであろう。データは各コンパートメントで経過した時間として分析されるだろう（薬物組み合わせ−ペア対キャリア−ペア）。一般的に、ピペラジン化合物の少なくとも３投与を伴い、実験を繰り返した。
【０５７９】
薬物自己投与試験：
薬物自己投与試験の装置は、標準的な市販されているオペラント（ｏｐｅｒａｎｔ）条件づけチャンバーである。薬物試験を始める前に、ラットは食物報酬のレバーを押すよう訓練される。安定したレバー押下行動を習得した後に、ラットは薬物報酬のレバー押下の習得を試験される。ラットは、化合物の点滴投与のため慢性的な頚部留置カテーテルを埋め込まれ、訓練の開始前に７日間の回復を許される。実験セッションは５日間、毎日３時間のセッションで行われる。ラットはモルヒネのような既知の乱用薬物を自己投与するよう訓練される。続いてラットには、「作動」レバーと「不作動」レバーの２つのレバーが与えられる。作動レバーを押下すると、固定比率１（ＦＲ１）スケジュールでの薬物注入（すなわち、１つのレバー押下で注入が行われる）の後、タイムアウト時間２０秒（レバーの上の照明により表示される）がとられる。不作動レバーの押下は、賦形剤の注入をもたらす。訓練はモルヒネの総注入回数が、セッション毎に１０％以内に安定するまで続けられる。続いて、訓練されたラットを、ピペラジン化合物類の事前処理の、薬物自己投与に対する効果を評価するために用いる。試験日には、ラットはピペラジン化合物または賦形剤で事前処理され、続いて通常通りの薬物自己投与を許される。ピペラジン化合物がモルヒネの報酬効果を遮断する場合は、ピペラジン化合物で事前処理されたラットは、以前の速度と比較し、および、賦形剤で事前処理されたラットと比較して、低い反応速度を示すであろう。データは、試験セッション毎の薬物注入回数の変化（試験セッション中の薬物注入回数−訓練セッション中の薬物注入回数）として分析される。結果は、嗜癖障害の治療または予防に有用なピペラジン化合物類を示す。
【０５８０】
５．１３  実施例１３： ｍＧｕＲ１の拮抗的特性を特徴づける機能性アッセイ
ｍＧｌｕＲ１拮抗的特性を特徴づける機能性アッセイは当該技術分野において公知である。例えば以下の方法を用いることができる。
【０５８１】
ｃＤＮＡコード化ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体は、例えば、Ｐｒｏｆ．Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）より得られる。それは、ＳｃｈｌａｅｇｅｒらのＮｅｗ  Ｄｅｖ．Ｎｅｗ  Ａｐｐｌ．Ａｎｉｍ．Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎ．，Ｐｒｏｃ．ＥＳＡＣＴ  Ｍｅｅｔ．，１５th  ａ  （１９９８），１０５−１１２および１１７−１２０に記載された方法を用いてＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞内に一時的に移入される。［Ｃａ2+］測定は、Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（０．５μＭ最終濃度）で１時間、３７℃で培養し、次にアッセイ緩衝液（ハンクス塩で補足されたＤＭＥＭおよび２０ｍＭＨＥＰＳ）で４回洗浄された、ｍＧｌｕＲ１ａが移入されたＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞上で行われる。［Ｃａ2+］測定は、蛍光イメージングプレートリーダー、例えば、カルフォルニア州ラ・ホーヤのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販のＦＬＩＰＲを用いて行われる。１０μＭグルタミン酸塩を作用薬として、拮抗薬の効力の評価に用いる。
【０５８２】
濃度が増加した拮抗薬を、作用薬の適用５分前に、細胞に適用する。阻害（拮抗薬）カーブを適当なソフトウェア、例えば、マサチューセッツ州ノースハンプトンのＭｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．製の逐次非直線曲線近似ソフトウェアＯｒｉｇｉｎを用いて、ＩＣ50およびヒル定数を与える、４パラメータロジスチック式で近似する。
【０５８３】
実施例に開示された特定の実施態様は、本発明のいくつかの性状を説明することを意図したものであり、本発明の範囲が限定されるものではなく、機能的に同等な実施態様はいずれも本発明の範囲に含まれる。確かに、本明細書に示すおよび記載される本発明に加える様々な改良は、当業者には明らかになるであろうし、特許請求の範囲内に入ることを意図する。
【０５８４】
数多くの参照文献が引用されたが、これらの開示は完全に、参照により本明細書に援用する。
【国際調査報告】
2005521679.tif 000068
2005521679.tif 000069
2005521679.tif 000070
2005521679.tif 000071