(57)【要約】本発明は、構造式Ｉ：【化１】2005529975.tif 000225で表される化合物、その組成物およびその化合物の使用に関する。
2005529975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2005529975.tif 000215
で表される化合物であって、
（ａ）Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６は各々独立して、置換されていないか、またはＲ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｒ１５はＯまたはＮＨであり、Ｒ１６はＣ１−Ｃ２アルキルまたはベンジル（Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはベンジルは各々独立して、置換されていないか、またはＲ１６’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。
（ｂ）Ｒ１’およびＲ２’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、アリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびビアリールＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、ここで、−Ｃ（Ｏ）−アリールは置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、ビアリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびアリールは各々独立して置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキル、トリハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここでアリールは置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキル、トリハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｃ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロＣ１−Ｃ６シクロアルキルアリール、ヘテロＣ１−Ｃ６シクロアルキルアリールＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ベンジルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５’’−Ｒ１６’’からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロＣ１−Ｃ６シクロアルキルアリール、ヘテロ（ｈｅｔｏ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５’’−Ｒ１６’’は各々独立して置換されていないか、またはＲ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｄ）Ｒ１５’’はＯまたはＮＨである。
（ｅ）Ｒ１６’’はＣ１−Ｃ２アルキルまたはベンジルであり、ここでＣ１−Ｃ２アルキルおよびベンジルは各々、置換されていないか、またはＲ１６’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｆ）Ｒ１およびＲ２は一緒になってヘテロ環式環を形成し得、ここでヘテロ環式環は置換されていないか、またはＲ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここでヘテロ環式環は、場合によりアリールと縮合している。
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、アリール−Ｃ０−４−アルキル、チオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、チオアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、アリール−Ｃ０−４−アルキル、チオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、チオアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルは、各々独立して置換されていないか、またはＥ’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｈ）Ｒ７’およびＲ７’’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される。
（ｉ）ｎおよびｍは、各々独立して０、１、２および３からなる群から選択されている。
（ｊ）Ａは、（ＣＨ２）ｍ  ＣＯＯＲ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールからなる群から選択され、ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールは各々独立して置換されていないか、またはＡ’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｋ）Ａ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる基であり、ここでヘテロアリールおよびアリールは各々独立して置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｌ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択されている。
（ｍ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよびＣ０−４アルコキシアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよびＣ０−４アルコキシアリールは各々独立して置換されていないか、または各々独立してＲ４’から各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、またはＲ３およびＲ４は組み合わせられてＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
（ｎ）Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８は各々独立して置換されていないか、またはＲ５’からなる群から各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
（ｏ）Ｅ’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ１３’’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸、フェニル、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７’、ＳＲ７’’、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミドおよびＣＯＯＨからなる群から選択されている。
（ｐ）Ｒ１６’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロアルキル、トリハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ１−Ｃ５アルキルからなる基である。
（ｑ）Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルから選択され、
（ｒ）Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは各々独立して置換されていないか、またはＲ１３’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換され、ここでアリールメチルおよびアリールは、各々独立して置換されていないか、またはＲ１４’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されている。
（ｓ）Ｒ１３’は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、アリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルビアリールからなる基であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）アリール、アリール、アリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルビアリールは、各々独立して置換されていないか、またはＲ１３’’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｔ）Ｒ１４’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ０−Ｃ４アルキルからなる基である。または
（ｕ）上記化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２】
構造式ＩＩ：
【化２】
2005529975.tif 000216
（式中、Ｒ１９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、ここでアルキル、アリールおよびアリールメチルは置換されていないか、またはＲ１４’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＩＩ：
【化３】
2005529975.tif 000217
（式中、Ｒ１９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、ここでアルキル、アリールおよびアリールメチルは各々置換されていないか、またはＲ１４’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
で表される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアリールＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ２がアリールＣ０−Ｃ４アルキルおよびヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がアリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２は各々、置換されていないか、またはフェニル、ハロフェニル、フェノキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択されている１または２個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアリールＣ０−Ｃ４アルキルであり、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、Ｃ０−Ｃ４アルキルがメチル、エチルおよび非存在（すなわちＣ０アルキルである）からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルであり、このヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルは置換されていないか、またはＲ２’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールはピリジン、チアゾール、ベンゾチアゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択され、アルキルはメチル、エチルおよび非存在（すなわち、Ｃ０アルキル）からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がアリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここでアリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキルは置換されていないか、またはＲ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、アリール基はフェニルであり、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２基がメチル、エチル、ｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、フェニル，およびフェノキシルからなる群から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ピペリジン、ピペラジンおよびジヒドロイソキノリンから選択される環を形成し、ここでピペリジン、ピペラジンまたはジヒドロイソキノリンは置換されていないか、または各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、アセチルフェニル、ベンジル、ハロベンジル、ベンゾイル、ハロベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、アセチルベンゾイル、ビフェニルメチレン、（フェニル）（ハロフェニル）メチレンおよびビハロフェニルメチレンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ピペリジンおよびピペラジンがフェニルと縮合して二環式環を形成している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、置換されていない、または置換ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルであり、このヘテロアリールが以下：
【化４】
2005529975.tif 000218
で表される化合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、置換されていない、またはＲ２’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されており、Ｒ１が以下：
【化５】
2005529975.tif 000219
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ベンジルである、請求項１〜３、９または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、ここでアルキルおよびアリールアルキルはＲ５’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で各々独立して選択されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がＨまたはメチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１４または１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がメチルである、請求項１〜１４または１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａである、請求項１または４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が水素またはメチルであり、Ｒ６がＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項１または４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ２６であり、Ｒ２６がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１または４〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式ＩＶ：
【化６】
2005529975.tif 000220
（式中、Ｒ１１はアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリール、アリールオキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルは各々独立して置換されていないか、または各々独立してＲ１’からなる群から選択される１〜３個の置換基で各々独立して置換されている）
で表される、請求項１、４、５、１０または１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
構造式Ｖ：
【化７】
2005529975.tif 000221
（Ｒ１２はアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルは各々独立して置換されていないか、またはＲ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で各々独立して置換されている）
で表される、請求項１〜５、１０または１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
構造式ＶＩ：
【化８】
2005529975.tif 000222
（式中、Ｒ１２はアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルは各々独立して置換されていないか、またはＲ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で各々独立して置換され、Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される）
で表される、請求項１〜５、１０または１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
構造式ＶＩＩ：
【化９】
2005529975.tif 000223
（式中、Ｒ１２はアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、アリールオキシ、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルは各々独立して置換されていないか、またはＲ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で各々独立して置換され、Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される）
で表される、請求項１、４、５、１０または１３〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
２−メトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛３−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−フェニル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（４−フェノキシ−フェニルエチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
３−（４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛シクロヘキシル−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸および
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
またはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
またはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の式：
【化１０】
2005529975.tif 000224
で表される化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ヘミピペラジン塩である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
製薬上許容されるキャリアと請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。
【請求項３１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節方法であって、受容体を請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の少なくとも１つと接触させることを含む方法。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の少なくとも１つを治療上有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における真性糖尿病の治療方法。
【請求項３３】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の少なくとも１つを有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における真性糖尿病の予防方法。
【請求項３４】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の少なくとも１つを治療上有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるシンドロームＸの治療方法。
【請求項３５】
糖尿病の治療用医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項３６】
医薬として用いるための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３７】
哺乳動物における真性糖尿病の治療用または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項３８】
哺乳動物におけるシンドロームＸの治療用医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項３９】
本明細書中の実施例のうちの１つに開示されている化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲの種々のサブタイプが発見されている。これらには、例えば、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが挙げられる。
【０００２】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体は真性糖尿病、心血管疾患、肥満、シンドロームＸおよび胃腸疾患（例えば、炎症性腸疾患）に関与している。シンドロームＸは、高血圧、体重の増加、トリグリセリドの増加およびＬＤＬの増加と組み合わさった高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）を含む症候群の組合せである。
【０００３】
シンドロームＸに対する現在のＰＰＡＲアゴニスト治療はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）または他のインスリン感受性改善剤（ＩＳＥ）の使用に関する。ＴＺＤはＰＰＡＲγアゴニストの１クラスであり、これはインスリン感受性細胞の感受性を上昇させることが示されている。血中インスリン量の上昇よりもインスリン感受性を上昇させることにより、低血糖性昏睡の可能性を低下させる。しかしながら、ＴＺＤおよびＩＳＥは望ましくない臨床効果と関連しており、臨床プロフィールの改善が望ましい。従って、所望の薬理学的プロフィールを有する新規な製薬薬剤に対する必要性が存在する。糖尿病および／または関連する臨床状態の治療に望ましい安全なプロフィールおよび所望の効果と関連している場合、このようなＰＰＡＲ選択性または二重選択性のアゴニスト化合物が特に望ましい。
【０００４】
発明の要約
本発明の態様は、式Ｉ：
【化１】
2005529975.tif 000003
で示される構造により表される化合物に関する。
（ａ）Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６は各々独立して、置換されていないか、またはＲ１’からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｒ１５はＯまたはＮＨであり、Ｒ１６はＣ１−Ｃ２アルキルまたはベンジル（Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはベンジルは各々独立して置換されていないか、または各々独立してＲ１６’からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。
（ｂ）Ｒ１’およびＲ２’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、アリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびビアリールＣ１−Ｃ５アルキル（ここで、−Ｃ（Ｏ）−アリールは置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、ビアリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびアリールは各々独立して置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキル、トリハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、アリールは置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキル、トリハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる基である。
（ｃ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ（ｈｅｔｏ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアリール、ヘテロ（ｈｅｔｏ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアリールＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ（ａｍｉｎｏｎｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ベンジルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５’’−Ｒ１６’’からなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ（ｈｅｔｏ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアリール、ヘテロ（ｈｅｔｏ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５’’−Ｒ１６’’は各々独立して置換されていないか、またはＲ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｄ）Ｒ１５’’はＯまたはＮＨである。
（ｅ）Ｒ１６’’はＣ１−Ｃ２アルキルまたはベンジルであり、ここでＣ１−Ｃ２アルキルおよびベンジルは各々、置換されていないか、またはＲ１６’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｆ）Ｒ１およびＲ２は一緒になってヘテロ環式環を形成し得、ここでヘテロ環式環は置換されていないか、またはＲ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここでヘテロ環式環は、場合によりアリールと縮合している。
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、アリール−Ｃ０−４−アルキル、チオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、チオアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、アリール−Ｃ０−４−アルキル、チオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、チオアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルは、各々独立して置換されていないか、またはＥ’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｈ）Ｒ７’およびＲ７’’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択されている。
（ｉ）ｎおよびｍは、０、１、２および３からなる群から各々独立して選択されている。
（ｊ）Ａは、（ＣＨ２）ｍ  ＣＯＯＲ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールからなる群から選択され、ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールは各々独立して置換されていないか、またはＡ’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｋ）Ａ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる基であり、ここでヘテロアリールおよびアリールは各々独立して置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｌ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択されている。
（ｍ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよびＣ０−４アルコキシアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよびＣ０−４アルコキシアリールは各々独立して置換されていないか、またはＲ４’から各々独立して選択される１〜４個の置換基で各々独立して置換されているか、またはＲ３およびＲ４は組み合わせられてＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
（ｎ）Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８からなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８は各々独立して置換されていないか、またはＲ５’からなる群から各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
（ｏ）Ｅ’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ１３’’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸、フェニル、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７’、ＳＲ７’’、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミドおよびＣＯＯＨからなる基である。
（ｐ）Ｒ１６’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロアルキル、トリハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ１−Ｃ５アルキルからなる基である。
（ｑ）Ｒ１７およびＲ１８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルから各々独立して選択されている。
（ｒ）Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは各々独立して置換されていないか、またはＲ１３’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換され、ここでアリールメチルおよびアリールは、各々独立して置換されていないか、またはＲ１４’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されている。
（ｓ）Ｒ１３’は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、アリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルビアリールからなる基であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）アリール、アリール、アリールＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルビアリールは、各々独立して置換されていないか、またはＲ１３’’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
（ｔ）Ｒ１４’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ０−Ｃ４アルキルからなる基である、または
（ｕ）これらの製薬上許容される塩である。
【０００５】
本発明の実施態様は、以下の式Ｉ’の構造式により表される化合物および製薬上許容される塩に関する：
【化２】
2005529975.tif 000004
（ａ）Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６からなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６は場合により、各々独立して、Ｒ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１５はＯまたはＮＨであり、Ｒ１６はＲ１６’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているベンジルである。
（ｂ）Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１６は、場合により、Ｒ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で各々独立して置換され、ここでＲ１５はＯまたはＮＨであり、Ｒ１６はＲ１６’’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているベンジルである。
（ｃ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換または非置換ヘテロ環式環を形成し得、
（ｄ）ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａからなる群から選択され、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、アリール−Ｃ０−４−アルキル、チオ−Ｃ１−４−アルキル、チオアリール、Ｃ１−４アルコキシアリール、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されているか、または置換されていない。
（ｅ）ｎおよびｍは、０、１、２および３からなる群から各々独立して選択されている。
（ｆ）Ａは（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アシルスルホンアミドおよび置換または非置換テトラゾールからなる群から選択される官能基である。
（ｇ）Ｒ３はＨ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり、
（ｈ）Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアリールおよびフェニルから選択される、これらの置換されている基または置換されていない基であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
（ｉ）Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８から選択される置換されている基または置換されていない基からなる群から各々独立して選択されている。
（ｊ）Ｒ１７およびＲ１８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−２−アルキルから各々独立して選択されている。
（ｋ）Ｒ１３およびＲ１４は、水素、場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されているアリールメチルからなる群から各々独立して選択されている。
【０００６】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩ：
【化３】
2005529975.tif 000005
（式中、Ｒ１９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、ここでアルキル、アリールおよびアリールメチルは置換されていないか、またはＲ１４’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記式Ｉの記載に従う）
で表される化合物およびその製薬上許容される塩である。
【０００７】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩＩ：
【化４】
2005529975.tif 000006
（式中、Ｒ１９は水素からなる群から選択され、Ｒ１９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、ここでアルキル、アリールおよびアリールメチルは置換されていないか、またはＲ１４’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉ中の上記の定義に従う）
で表される化合物およびその製薬上許容される塩である。
【０００８】
本発明の別の実施態様は、以下の構造式：
【化５】
2005529975.tif 000007
（式中、Ｒ１１はアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルは各々独立して、置換されていないか、または各々独立して、Ｒ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
で表される化合物またはその製薬上許容される塩である。
【０００９】
別の好ましい実施態様は、以下の構造式：
【化６】
2005529975.tif 000008
（式中、Ｒ１２はアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）アリール、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、アリールＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、アリールオキシ、ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルは各々独立して置換されていないか、または各々独立してＲ１’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
で表される化合物またはその製薬上許容される塩である。
【００１０】
別の態様は、式：
【化７】
2005529975.tif 000009
で表される化合物である。
【００１１】
本発明の別の特徴において、本明細書中に記載の化合物は放射標識されている。
【００１２】
１つの態様において、本発明はまた、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩および製薬上許容されるキャリアを少なくとも１種含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明はＰＰＡＲαレセプターを、構造式Ｉおよび／またはその製薬上許容される塩により表される化合物の少なくとも１種と接触させることによりレセプターを調節する方法に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明はＰＰＡＲγレセプターを、構造式Ｉにより表される化合物および／またはその製薬上許容される塩の少なくとも１種と接触させることによりレセプターを調節する方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明はＰＰＡＲδレセプターを、構造式Ｉにより表される化合物および／またはその製薬上許容される塩の少なくとも１種と接触させることによりレセプターを調節する方法に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明はＰＰＡＲαレセプターおよびＰＰＡＲγレセプターを、構造式Ｉにより表される化合物および／またはその製薬上許容される塩の少なくとも１種と接触させることによりレセプターを調節する方法に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明はＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδレセプターを、構造式Ｉにより表される化合物および／またはその製薬上許容される塩の少なくとも１種と接触させることによりレセプターを調節する方法に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂質血症、肥満、凝固障害（ｃｏａｇａｕｌｏｐａｔｈｙ）、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびシンドロームＸおよび心血管疾患に関連する他の障害の治療、およびそれらに感受性のある患者において予防に有効であり得る。さらに、化合物はこれらの状態の治療のために現在用いられている化合物よりも好ましい臨床上の安全性および効力プロフィールと関連していることが予測される。さらに、本発明の化合物は、フィブリノーゲンの低下、ＨＤＬレベルの上昇、腎疾患の治療、望ましい体重のコントロール、脱髄疾患の治療、特定のウィルス感染の治療および肝臓疾患の治療に有用であり得る。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明を説明するために用いる用語は、本明細書中において以下の意味を有する。
【００２０】
本明細書中で用いる「アルキル」基は、完全に飽和している直鎖および／または分枝状の炭化水素を含む。従って、このようなアルキルは、第一級、第二級、第三級などから選択されうる。用語「Ｃ０−Ｃｎ’アルキル」は、記載した炭素原子数を有するアルキル基を意味する。本発明の好ましい態様の１つにおいて、好ましいＣ０−Ｃｎ’アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。別の好ましいＣ１−Ｃ４アルキルはメチルまたはエチルである。
【００２１】
本明細書中で用いる用語「アミノＣ１−Ｃ４アルキル」は、アミノ基が記載した炭素原子数を有するアルキルを介して基本分子へと連結されていることを意味する。
【００２２】
用語「−Ｃ（Ｏ）アルキル」は、記載の炭素原子数を有するアルキルが「−Ｃ（Ｏ）−」リンカーを介して基本分子へと連結されていることを意味する。同様に、、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルは−Ｃ（Ｏ）リンカーを介して基本分子へと連結されている１〜５個の炭素原子数を有するアルキルを意味する。
【００２３】
本明細書中で用いる「アルキレン」は、少なくとも１個の二重結合を有する不飽和Ｃ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖の炭化水素基である。
【００２４】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」基および「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、部分的または完全に飽和している、環中に記載の炭素原子数を有する環状炭化水素を含む。シクロアルキル基は完全に飽和していることが好ましくあり得る。シクロアルキルは環中にＣ３−Ｃ７アルキルを有する環であることが好ましくあり得る。このようなシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で用いる「アリール」基には、芳香族炭素環式環系（例えば、フェニル）、縮合芳香族多環式環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および非芳香族炭素環式環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）に融合している芳香族環系が挙げられる。好ましいアリール基は、フェニルでありうる。別の好ましいアリールはナフチルであり得る。本明細書中で用いる「アリールアルキル」は、アリール基が、記載の炭素原子数を有するアルキルリンカーを介した結合点に連結されていることを意味する。アルキルはＣ０−Ｃ３またはＣ１−Ｃ３アルキルであることが好ましくあり得る。用語「アリール−Ｃ０アルキル」は、アリール基が結合を介した結合点に直接連結されていることを意味する。本明細書中で用いる用語「アルキルアリール」および「Ｃ１−Ｃ５アルキルアリール」はまた、アリールが記載の炭素原子数を有するアルキルリンカーを介して連結点に連結され、そしてこのアルキルリンカーが直鎖または分枝状であることを意味する。さらに、このリンカーおよび／またはアリールは、置換基が「置換されている」場合には置換されていてもよい。アルキルリンカーが１〜３個の炭素原子であることが好ましくあり得る。好ましいアリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールであり得る。用語「アリールメチル」は、アリールＣ１アルキルであるアリールアルキルを意味する。
【００２６】
本明細書中で用いる用語「アリール置換基」は、上記「アリール」と同じ意味を有する。用語「−Ｃ（Ｏ）アリール置換基」は、アリール基が−Ｃ（Ｏ）−リンカーを介して基本分子へと連結されていることを意味する。さらに、本明細書中で用いる用語「−Ｃ（Ｏ）アリール」は「−Ｃ（Ｏ）アリール置換基」と同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書中で用いる用語「アリールオキシ」は、アリール基が酸素を介して基本分子に連結されていることを意味する。用語「アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ」は、アリールアルキルが酸素を介して基本分子に連結されていることを意味する。アリールＣ０−Ｃ２アルコキシがアリールＣ０アルコキシである場合、この用語は「アリールオキシ」を意味する。すなわち、用語がアリールＣ０アルコキシである場合、アルキルは存在しない。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ５アルキルビアリール」は、記載の炭素原子数を有するアルキルが基本分子に連結し、そのアルキルの末端上で２個の独立したアリール基で置換されていることを意味する。ある好ましい態様において、ビアリールの各アリールはフェニルであることが好ましい。
【００２９】
用語「シクロアルキルアリール」は、シクロアルキル基がアリール基と縮合して二環式置換基を形成することを意味する。シクロアルキルアリールアルキルは、縮合二環式シクロアルキルアリールがアルキルリンカーを介して基本分子に連結していることを意味する。すなわち、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−Ｃ２アルキル」は、炭素原子数３〜６個のシクロアルキルがアリールと縮合し、次いで炭素原子数０〜２個のアルキルを介して基本分子に連結していることを意味する。炭素原子数が０の場合、アリールは基本分子に直接連結されている。
【００３０】
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩを意味する。好ましいハロはＣｌであり得る。別の好ましいハロはＦであり得る。本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」および「ハロＣ１−Ｃ４アルキル」は、記載の炭素原子数を有するアルキルが１つ以上のハロゲンで置換され得ることを意味する。例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｆ３、Ｃ３Ｆ７等（しかし、これらに限定されない）。同様に、用語「ハロＣ１−Ｃ５アルキルオキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されている、記載数の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。ハロアルコキシは、酸素を介して基本分子に連結されている。
【００３１】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」基としては、アリール基の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）から独立して選択される少なくとも１つで置換されている芳香族炭素環式環系（例えば、ピリジニルなど）、環由来の炭素原子を置き換えるヘテロ原子を少なくとも１つ有する縮合多環式芳香族環系および環由来の炭素原子を置き換えるヘテロ原子を少なくとも１つ有する非芳香族炭素環式環系に縮合した芳香族環系が挙げられる。好ましいヘテロアリールはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり得る。好ましいヘテロアリール基は、チオフェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピラジニル等であり得る。別の好ましいヘテロアリール基は、オキサゾール、チアゾール等であり得る。別の好ましいヘテロアリール基は、チエニル、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾールなどであり得る。
【００３２】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃｎ’アルキル」は、ヘテロアリールが記載の炭素原子数を有するアルキルを介して基本分子に連結されていることを意味する。本明細書中で用いる用語「ヘテロアリールＣ０アルキル」は、ヘテロアリールが基本分子に直接連結されていることを意味する。
【００３３】
本明細書中で用いる用語「Ｃ０−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキル」は、ヘテロＣ１−Ｃ８アルキル基（ここで、アルキル基の炭素原子の１つがＳ、ＯおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）は、Ｃ０−４−アルキルＣ（Ｏ）基を介して基本核に連結されていることを意味する。実施態様としては、ヘテロアルキルがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル等である場合が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ５アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃｎ’アルコキシ」は記載の炭素原子数を有するアルキルが酸素を介して基本分子に連結されていることを意味する。
【００３５】
本明細書中で用いる用語「−ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、記載の炭素原子数を有するアルコキシが−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−リンカーを介して基本分子に連結されていることを意味する。同様に、用語「−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１５−Ｒ１６」は、Ｒ１６が「−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１５」リンカーを介して基本分子に連結されていることを意味する。
【００３６】
本明細書中で用いる用語「アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキル」は、アリール基がアルキル基の炭素原子の１つがＳ、ＯおよびＮからなる基から選択されるヘテロ原子で置換されているＣ１−Ｃ８アルキル基（本明細書中「ヘテロアルキルリンカー」）を介して基本核に連結されていることを意味する。１つの態様は、ヘテロ原子がＳであり、アリールがフェニルである場合に、置換されていないか、またはＰＨＥＮＹＬＳＵＢからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。別の態様は、ヘテロ原子がＯであり、アリールがフェニルである場合に、置換されていないか、またはＰＨＥＮＹＬＳＵＢからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。別の態様は、アリールヘテロアルキルが、アリールが置換されていないか、またはＰＨＥＮＹＬＳＵＢから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ヘテロアルキルリンカーは置換されていないか、またはＲ１’またはＲ２’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。別の態様は、ヘテロ原子がＮであり、アリールがフェニルである場合に、置換されていないか、またはＰＨＥＮＹＬＳＵＢからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。この態様は、本発明の範囲を限定することは全く意図しておらず、本発明の態様の選択のさらなる例示を提供する。本明細書中で用いる「ＰＨＥＮＹＬＳＵＢ」は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、トリハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアリールＣ１−Ｃ３アルキルからなる基である。
【００３７】
本明細書中で用いる「ヘテロ環式基」または「ヘテロ環式環」は、炭素原子１〜３個がヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄または酸素）で置換されている、記載の炭素原子数を有するＣ３−Ｃ１２環系である。ヘテロ環式基は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、イソキサゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルが挙げられる。ヘテロ環式環は３〜６員環であることが好ましくあり得る。好ましいヘテロ環式環は、以下：
【化８】
2005529975.tif 000010
により表される基であり得る。
【００３８】
用語「ヘテロシクロアルキルアリール」は、上記のヘテロ環式基がアリール基に縮合して置換基を形成することを意味する。このような基としては、以下：
【化９】
2005529975.tif 000011
で表される基等が挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロシクロアルキルアリールアルキルは、ヘテロシクロアルキルアリールが記載数の炭素原子を有するアルキルを介して基本分子に連結されていることを意味する。それゆえ、ヘテロＣ１−Ｃ６シクロアルキルアリールＣ１−Ｃ４アルキルは、アリールと縮合し、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカーを介して基本分子に連結されているＣ１−Ｃ６ヘテロ環式環である。好ましいアリールは、フェニルであり得る。
【００３９】
用語「チオアリール」は、炭素原子の少なくとも１つが硫黄原子で置換されているアリール環を意味する。このようなチオアリール基としては、チオフェニル等が挙げられるが、これに限定されない。
【００４０】
用語「アルコキシアリール」は、アリール基がアルコキシリンカーを介して基本分子に結合していることを意味する。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル鎖が、炭素原子１個が酸素原子で置換されていることを意味する。用語「アミノアリール」は、アリール基がアミノ基を介して基本分子に連結されていることを意味する。用語「アミノアルキル」は、アルキル鎖がアミノ基を介して基本分子に連結されていることを意味する。用語「アルキルニトリル」は、ニトリル基がアルキルリンカーを介して基本分子に結合していることを意味する。
【００４１】
構造式Ｉの化合物は１つ以上のキラル中心を含むかもしれず、異なる光学活性形態で存在しうる。構造式Iの化合物がキラル中心を１個含む場合、化合物は２個のエナンチオマー形で存在し、本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む。エナンチオマーは当業者に公知の方法により分割することができる（例えば、結晶化により分離されうるジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィーにより分離されうるジアステレオ異性誘導体または複合体の形成；例えば、酵素的エステル化用エナンチオマー特異的試薬を用いるエナンチオマー１個の選択的反応；または結合型キラルリガンドを有するシリカ等のキラル支持体上でのようなキラル環境下、またはキラル溶媒存在下でのガス液体または液体クロマトグラフィー等）。上記の分離手段の１つにより所望のエナンチオマーが別の化学物体に変換されているいる場合、さらなる工程が所望のエナンチオマー形を遊離させるために必要とされることが理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーを光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる非対称合成により、または非対称変換による１つのエナンチオマーから他方に変換させることにより、合成することができる。
【００４２】
構造式Ｉにより表される化合物がキラル置換基を１つ以上有する場合、ジアステレオ異性体形で存在しうる。ジアステレオ異性体対は、当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化）により分離することができ、各対における個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含む。
【００４３】
構造式Ｉの特定の化合物は、分離可能である異なる安定な立体配置形態で存在しうる。例えば、立体障害または環ひずみが原因で、非対称単結合の周りの回転の制限に起因する不斉ねじれにより、異なる配座異性体の分離が可能となる。本発明は構造式Ｉの化合物の各立体異性体およびそれらの混合物を含む。
【００４４】
構造式Ｉの特定の化合物は双性イオン形で存在し得、本発明は構造式Ｉの化合物の各双性イオン形およびそれらの混合物を含む。
【００４５】
「製薬上許容される塩」は、哺乳動物に対して実質的に非毒性である構造式Ｉの化合物の塩を意味する。代表的な製薬上許容される塩としては、本発明の化合物と無機または有機酸または有機または無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、それぞれ、塩基付加塩として公知である。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬学的に許容され、対イオンが全体として望ましくない性質を塩に付与しない限り、重要な性質ではないと認識されるべきである。
【００４６】
酸性部分が原因で、構造式Ｉの化合物は製薬上許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩の幾つかの例としては、金属塩（例えば、アルミニウム）、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。置換アンモニウム塩の例としては、低級アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ヒドロキシアルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）、シクロアルキルアミン（例えば、ビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン）、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン；ピリジン型の塩基（例えば、ピリジン、コリジン、キニンまたはキノリン）および塩基性アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）の塩との塩が挙げられる。
【００４７】
これらの塩は、当業者に公知の方法により製造されうる。
【００４８】
さらに、通常、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を実質的な量で含有する医薬を処方することは、そのレシピエントに対する強力な溶媒毒性および溶媒の関数としての医薬の効力の変化が原因で、望ましくない。
【００４９】
用語「活性成分」は、一般的に、構造式Ｉにより記載される化合物およびそのような化合物の塩を意味する。
【００５０】
用語「製薬上許容される」は、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が組成物中の他の成分と必ず適合性であることを意味する。本発明の薬学的組成物は、当該分野において公知の手段により、周知かつ簡単に入手可能な成分を用いて製造される。
【００５１】
「予防（する）」は、レシピエントが本明細書中に記載の病的状態のいずれかを被る、または発症する可能性を減少させることを意味する。レシピエントはそれらの状態に感受性があると考えられることが好ましい。好ましいレシピエントはヒトであり得る。
【００５２】
「治療（処置）」は、疾患または状態の仲裁、さらなる進行の予防または緩和、または疾患または状態と関連する症状の緩解を意味する。
【００５３】
「薬学的に有効な量」は、組織、系統または哺乳動物の生物学的または医学的反応を誘発させる化合物またはその塩の量を意味する。このような量は、疾患または状態を発症しやすいと考えられている患者に予防的に投与されうる。このような量は、患者に予防的に投与された場合、仲裁された状態の重篤度を予防または軽減するためにもまた、有効であり得る。このような量はＰＰＡＲαレセプターの調節または疾患または状態の予防または仲裁に十分である量を含むことが意図される。ＰＰＡＲαレセプターにより予防または治療される状態としては、真性糖尿病、心血管疾患、シンドロームＸ、肥満および胃腸管疾患が挙げられる。
【００５４】
「哺乳動物」は、分類学上哺乳綱のメンバーである個体動物である。哺乳綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが挙げられる。
【００５５】
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明の化合物および組成物は心血管疾患の治療および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下、および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇、およびＨＤＬレベルの低下は、心疾患、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）および循環系障害および疾患の発症の危険因子である。
【００５６】
本発明の化合物および組成物はまた、肥満の治療および／または予防に有用である。
【００５７】
さらに、これらの化合物および組成物はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防に有用であり、患者による体重増加は減少するか、または生じない。さらに、本発明の化合物および組成物は、外科手術、外傷、心筋梗塞等の後にしばしば生じるようなインスリン感受性における急性または一過性障害の治療または予防に有用である。当業者である医師は、本発明の化合物および組成物の投与により恩恵を受けるヒトの同定方法を知っているであろう。
【００５８】
本発明はさらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療および／または予防のための方法を提供し、この方法は一般式（Ｉ）の化合物またはその互変体またはそれらの製薬上許容される塩をそのような処置を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に非毒性の有効量で投与することを含む。
【００５９】
これらは、ヒトまたは非ヒト動物におけるシンドロームＸ、真性糖尿病および関連する内分泌および心血管の障害および疾患の予防または治療における治療用物質として有用である。
【００６０】
本発明はまた、ＰＰＡＲα媒介性状態の治療用医薬の製造のための上記式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６１】
構造式Ｉの化合物の治療上有効な量を、哺乳動物、特にヒトにおけるシンドロームＸ、糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化症発症の危険性の治療、予防または低下、および一次性（ｆｉｒｓｔ）または続発性のアテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）事象の危険性の予防または低下のための医薬の製造に使用することができる。通常、本発明の化合物の治療上有効な量は、通常、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上低下させ、患者の血清ＨＤＬレベルを上昇させる。好ましくは、ＨＤＬレベルは約３０％以上上昇する。さらに、ＮＩＤＤＭを予防または治療するために用いる治療上有効な量の化合物は、通常は患者の血清グルコースレベルまたはさらに具体的にはＨｂＡ１ｃを約０．７％以上低下させる。
【００６２】
都合の良いことに、構造式Ｉの化合物またはその塩を含有する組成物は投薬単位形態で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各投薬単位で投与することができるが、当然のことながら、実際に投与される化合物または構造式Ｉの化合物の量は関連する状況全てを考慮して医師により決定されることが容易に理解されるであろう。
【００６３】
本明細書中で用いる場合、シンドロームＸはインスリン抵抗性前糖尿病症候群（ｐｒｅ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）およびその生じた合併症、インスリン抵抗性インスリン非依存性糖尿病、異常脂質血症、高血糖肥満、凝固障害（ｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ）、高血圧および糖尿病と関連した他の合併症を含む。本明細書中に記載の方法および治療としては上記のものが挙げられ、そして以下の疾患のいずれか１つまたは任意の組合せの治療および／または予防を含む：インスリン抵抗性前糖尿病症候群、それらの生じた合併症、インスリン抵抗性のＩＩ型またはインスリン非依存性の糖尿病、異常脂質血症、高血糖、肥満および糖尿病と関連する合併症（心血管疾患、特に動脈硬化症を含む）。
【００６４】
組成物は、本明細書中に詳述する様式と同じ一般的な様式で処方し、投与する。本発明の化合物は単独、または所望の標的治療に依存して１種以上の追加の活性薬剤と組み合わせて有効に用いることができる。併用療法としては、構造式Ｉの化合物および１種以上の追加の活性薬剤を含有する単一の医薬投薬組成物の投与、ならびに個々の分離した医薬投薬製剤中での構造式Ｉの化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、構造式Ｉの化合物およびインスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅ）（例えば、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インスリンまたはα−グルコシダーゼインヒビター）を単一の経口投薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル）中で一緒に患者に投与することができ、または個別の経口投薬製剤中で各薬剤を投薬することができる。別個の投薬製剤を用いる場合、構造式Ｉの化合物および１種以上の追加の活性薬剤は、基本的には同時に、すなわち共に、または時間をずらして個別に、すなわち連続的に投与することができ、併用療法にはこれら全てのレジメが含まれることが理解される。
【００６５】
アテローム性動脈硬化症の併用での治療または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を以下の活性薬剤のいずれか１つと組み合わせて投与するものであり得る。高脂血症治療剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症治療剤、フィブラート、ビタミン、アスピリン等。上記のように、構造式Ｉの化合物は１種より多くの追加の活性薬剤と組合せて投与されうる。
【００６６】
構造式Ｉの化合物、その塩が、例えば、スルホニルウレア、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインスリン分泌促進剤、インスリンならびにアテローム性動脈硬化症の治療に関して上に記載した活性薬剤と組み合わせて有効に用いられ得る糖尿病およびその関連する障害の治療においては、併用療法の別の例が見出されうる。
【００６７】
本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、価値のある薬理学的特性を有し、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩を治療上有効な量で、１種以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物中で用いられ得る。賦形剤は、キャリア、希釈剤、充填剤、芳香剤、甘味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル皮膜（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）および他の従来的な添加物のような不活性物質であるが、これらに限定されない。適切な製剤は選択した投与経路に依存する。通常、医薬組成物は本発明の化合物である活性成分を約１〜約９９重量％含有する。
【００６８】
好ましくは、医薬製剤は単位投薬形態である。「単位投薬形態」は、ヒト被検体または他の哺乳動物での投与に適切な単位用量を含む物理的に別個の単位である。例えば、単位投薬形態は１個のカプセルまたは錠剤、または多数のカプセルまたは錠剤であってもよい。「単位用量」とは、所望の治療効果を生じるように計算されている、１種以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせた本発明の活性化合物の所定量のことである。単位用量中の活性成分の量は、関連する特定の治療に従って、約０．１〜約１００ｍｇ以上で変更または調整することができる。
【００６９】
本発明の化合物を利用する投薬レジメは医学分野または獣医学分野の当業者により種々の因子（種、年齢、体重、性別およびレシピエントの医学的状態、治療する状態の重篤度、投与経路、レシピエントの代謝および排泄機能のレベル、用いる投薬形態、利用する特定の化合物およびその塩などを含むが、これらに限定されない）を考慮して選択される
【００７０】
好ましくは、本発明の化合物は毎日１回の投薬であるか、または毎日の全投薬が１日あたりで分割された用量（２，３回以上）で投与されうる。送達が経皮的な形態である場合、当然のことながら投与は連続的である。
【００７１】
本発明の医薬組成物の適切な投与経路としては、例えば、経口、点眼、直腸内、経口腔内粘膜、局所または腸内投与、非経口送達（ボーラスまたは注入。筋肉内、皮下、骨髄内への注射、および鞘内、直接心室内、静脈内、腹膜内、鼻内または眼内注射を含む。）が挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、内皮細胞特異的抗体で皮膜したリポソームのような標的薬物送達システム内で投与することができる。
【００７２】
経口投与に関して、化合物は活性化合物と当業者に周知の製薬上許容されるキャリアとの組合せにより、簡単に処方することができる。このようなキャリアにより、治療する患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、散剤、サシェ、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、液剤、エリキシル、チンキ、ゲル、乳剤、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして本発明の化合物を処方することができる。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、場合により得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理し、適切な助剤を加えた後に所望であれば錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより入手することができる。
【００７３】
錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等（しかし、これらに限定されない）のような製薬上許容される非毒性の経口用キャリアと、場合により、崩壊剤、（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩など。しかし、これらに限定されない。）、場合により、結合剤（例えば、ゼラチン、アカシア、天然の糖、β−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成のガム、アカシア、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられるがこれらに限定しない）、場合により、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど）と共に、組み合わせてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含有しうる。
【００７４】
固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体キャリアは、芳香剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル皮膜としても作用しうる１種以上の物質であり得る。
【００７５】
散剤において、キャリアは微細に分割した固体であり、これは微細に分割した活性成分との混合物中にある。錠剤においては、活性成分は必要な結合特性を有するキャリアと、適切な割合で混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮されている。
【００７６】
コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修飾するため、種々の他の物質が提供されうる。例えば、錠剤はセラック、糖または両方でコーティングされうる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および芳香剤（チェリー香料またはオレンジ香料）を含有しうる。
【００７７】
液体滅菌製剤としては、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルなどが挙げられる。活性成分は、製薬上許容されるキャリア（例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水および滅菌有機溶媒両方の混合物）に溶解または懸濁することができる。
【００７８】
また、活性成分を適切な有機溶媒（例えば、水性プロピレングリコール）に溶解してもよい。他の組成物は、微細に分割した活性成分をカルボキシメチルセルロースデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液または適切な油中に分散させることにより、製造することができる。
【００７９】
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供される。このために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有しうる濃縮糖液を用いることができる。異なる組合せの活性化合物用量の同定または特徴付けのために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【００８０】
経口的に使用されうる医薬製剤としては、ゼラチンからなる押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からなるシール型軟カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、活性成分を、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および場合により、安定化剤と混合して含有しうる。軟カプセルの場合、活性化合物は適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁されうる。さらに、安定化剤が添加されうる。
【００８１】
経口投与用製剤は全て、このような投与に適した用量であるべきである。経口投与のために特に適した組成物は、錠剤およびカプセルのような単位投薬形態である。
【００８２】
非経口投与のため、本発明の化合物またはその塩を滅菌水性または有機の媒体と合わせて注射用液剤または懸濁剤を形成することができる。注射用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプルまたは複数回投薬用容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ））中に添加した保存剤とともに提示することができる。組成物は、油状または水性ビヒクル中で懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤および分散剤のような処方用薬剤を含有しうる。注射用用途に適した医薬形態としては、滅菌性の水溶液または分散液、および滅菌注射液または分散液の即時製造用の滅菌性散剤が挙げられる。全ての場合において、形態は滅菌されていなければならず、各々注射可能性が存在する程度で流動性でなければならない。製造条件下および保存条件下で安定でなければならず、任意の汚染から保護されていなければならない。キャリアは、例えば、水、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液（ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物および植物油）などを含む溶媒または分散媒体であり得る。通常の保存条件および使用条件では、これらの製品は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【００８３】
次いで、この様式で製造した注射用液剤は静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内投与することができ、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。
【００８４】
経粘膜投与用に、浸透する障壁に適した浸透剤を製剤中に用いる。通常、このような浸透剤は当該分野において公知である。また、活性化合物を、例えば、液滴またはスプレーとして鼻内投与することができる。
【００８５】
経口腔内粘膜投与のために、組成物は通常の様式で処方された錠剤またはロゼンジの形態を取りうる。
【００８６】
吸入による投与のため、本発明で用いる化合物は、適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を用いて乾燥粉末吸入器または加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で都合良く送達される。加圧型エアロゾルの場合、投薬単位は、測定量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒまたはｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）での使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは化合物および適切な粉末基剤（例えばラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含有するように処方されうる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、それ自体は公知の方法（例えば、従来的な混合、溶解、造粒、糖衣形成、整粒（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル充填、トラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥プロセスによる）で製造されうる。
【００８８】
本発明の製剤を製造する際、通常、活性成分をキャリアと混合するか、キャリアで希釈するか、あるいはカプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態であり得るキャリア内に封入されている。キャリアが希釈剤として働く場合、固体、凍結乾燥固体またはペースト、半固体または液体材料であり得、これはビヒクルとして機能するか、または錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）または例えば10重量％以下の活性化合物を含有する軟膏の形態であり得る。好ましくは、本発明の化合物は、投与前に処方される。
【００８９】
以下の医薬製剤１および２は単なる例示であり、いかなる様式においても本発明の範囲を限定することは意図しない。「活性成分」は、構造式Ｉの化合物またはその塩を意味する。
【００９０】
製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセルを製造する。
【表１】
2005529975.tif 000012
【００９１】
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
【表２】
2005529975.tif 000013
成分をブレンドし、圧縮して各々重量６６５ｍｇの錠剤を形成する。
【００９２】
本発明の化合物のさらに別の態様において、化合物を、例えば、炭素−１４で放射標識するか、またはトリチウム化する。この放射標識した、またはトリチウム化した化合物は、新規なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストを同定するためのインビトロアッセイ用の参照標準品として有用である。
【００９３】
合成
本発明の化合物は、実施例に詳細に記載するように形成した。さらに、多数の化合物を以下の反応式に示すように、より一般的に製造した。また、別の合成方法も有効であり、当業者に公知である。
【００９４】
製造例１
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルの製造
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
ナトリウム  ビス−（トリメチル−シリル）アミド（４４０ｍｌ，０．４４ｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を窒素雰囲気下で−７０℃まで冷却した。４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（８５ｇ，０．４ｍｏｌ）およびメトキシ酢酸メチル（５２ｇ，０．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を−７０℃で２時間かけて滴下し、混合物を１時間攪拌した。濃ＨＣｌ（８５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の溶液を−７０℃で加えた。得られた溶液を周囲温度まで昇温させ、ＭＴＢＥ（２×０．５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）およびピリジン（１２９ｍｌ，１．６ｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（８５ｍｌ，０．６ｍｏｌ）を窒素下で滴下した。浴を取り外し、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、水（１Ｌ）中の濃ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下した。有機層を分離し、濃縮し、酢酸エチル（０．５Ｌ）を加えた。得られた溶液を、５％Ｐｄ−Ｃ（８０ｇ，５０％水で湿潤）の存在下、周囲温度で１６時間、水素ガス（５０ｐｓｉ）で処理した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロピオン酸メチルを油状物として得た（１２２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０９．２（Ｍ−１）。
【００９５】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロピオン酸メチル（１３２ｇ，０．６３１ｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（６３１ｍｌ，３．１６ｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。溶液を１６時間、周囲温度で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（５００ｍｌ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（２×５００ｍｌ）で抽出した。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝１にした後、ＭＴＢＥ（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮してラセミ体の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロピオン酸を油状物として得た（１１０ｇ）。これを放置して結晶化させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．０（ｄ，２Ｈ）；６．６（ｄ，２Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ１９５．１（Ｍ−１）。
【００９６】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（２１．２１ｇ，０．１０８１ｍｏｌ）、（−）−シンコニジン（３１．８３ｇ，０．１０８１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４２４ｍｌ）からなるスラリーを短時間、加熱還流して赤茶色の溶液を得た。混合物を周囲温度まで冷却し、３日間攪拌した。得られたスラリーを０℃まで４時間冷却し、ろ過してシンコニジン塩を得た（約１７．０６ｇ，キラルＨＰＬＣによると７１．２％ｅｅ）。シンコニジン塩をＴＨＦ中でスラリー化し、１時間加熱還流し、周囲温度まで一晩冷却した。混合物を２時間０℃まで冷却し、ろ過してシンコニジン塩を得た（約１４．８７ｇ，キラルＨＰＬＣによると８３．０％ｅｅ）。シンコニジン塩をＴＨＦ中で再度スラリー化し、１時間加熱還流し、周囲温度まで冷却した。混合物を０℃まで２時間冷却し、ろ過して（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸のシンコニジン塩を得た（約１２．８７ｇ，２４％，キラルＨＰＬＣによると９１．４％ｅｅ）。晶出を繰り返すことにより、化合物（９８．１％ｅｅ）を得た。塩（７８ｇ）を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（７５０ｍｌ）に懸濁することにより遊離酸を得、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸を得た（約２４．１２ｇ，８２％，キラルＨＰＬＣによると９６．７％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７２−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．８−３．８７（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｄ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｄ，２Ｈ），９．１５（ｓ，ブロード，１Ｈ），１２．６２（ｓ，ブロード，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２１９．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳ−）ｍ／ｚ  １９５．１（［Ｍ−Ｈ］−）；［α］Ｄ＝−２．２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【００９７】
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（３５ｇ）のエタノール（１４０ｍｌ）溶液を濃硫酸（５．６６ｍｌ）と混合し、ＨＰＬＣにより完了が示されるまで室温で攪拌した。エタノールを減圧蒸留（５５℃／２８”Ｈｇ）により除去し、水（１１０ｍｌ）を加えた。重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを約７〜８に調節し、酢酸エチル（５０ｍｌ，３×５０ｍｌ）を加えて混合物を抽出した。有機層を合わせ、２０％ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥させ、生成物を濃縮して２Ｓ−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１（ｄ，２Ｈ）；６．７（ｄ，２Ｈ）；４．２（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２２３．２（Ｍ−１）。
【００９８】
製造例２
工程１
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１０】
2005529975.tif 000014
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ  プロピオン酸メチルエステル（実施例９工程１）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ジイソプロピルアミドリチウムおよび２−エトキシ酢酸エチルから表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ２４Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ２Ｏ−Ｈ］＋：３２７，［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６７．４。
【００９９】
工程２
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
【化１１】
2005529975.tif 000015
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸メチルエステルの製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例２工程１）から表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ２２Ｏ４として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２。
【０１００】
工程３
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１２】
2005529975.tif 000016
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例９工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（製造例２工程２）（３．３ｇ，１０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造して油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ６：１）により精製して２種の化合物：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ，Ｒｆ約０．６５）および所望の化合物（１．５ｇ，Ｒｆ約０．２）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２２Ｏ４として）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３３２．３。
【０１０１】
工程４
２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１３】
2005529975.tif 000017
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例９工程４）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造例２工程３）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１２Ｈ１６Ｏ４として）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．２，［Ｍ＋ＮＨ４］＋：２４２．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：２４７．２。
【０１０２】
製造例３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１４】
2005529975.tif 000018
工程１：（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５】
2005529975.tif 000019
化合物（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エステル（製造例１）（１．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３８０ｍｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。約５分後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを室温で滴下した。混合物を２時間、室温で攪拌した。粗物質を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、５％ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ８．５：１．５）により精製して黄色油状物を得た。
【０１０３】
工程２：（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１６】
2005529975.tif 000020
化合物（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程１）（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた（５ｍｌ）。混合物を１時間攪拌し、粗物質を濃縮して黄色油状物を得た。
【数１】
2005529975.tif 000021
【０１０４】
工程３：（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１７】
2005529975.tif 000022
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
【０１０５】
製造例４
３−（３−｛［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
【化１８】
2005529975.tif 000023
工程１：３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１９】
2005529975.tif 000024
（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程１）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例９工程４）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１７Ｈ２４Ｏ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５。
【０１０６】
工程２：３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化２０】
2005529975.tif 000025
（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造例４工程１）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１３Ｈ１６Ｏ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６９。
【０１０７】
工程３：３−（３−｛［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
【化２１】
2005529975.tif 000026
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造例４工程２）および２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６。
【０１０８】
製造例５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（１−メチル−１−オクチルカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【化２２】
2005529975.tif 000027
工程１：（２Ｓ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化２３】
2005529975.tif 000028
（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２１工程１）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エステル（製造例１）および２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。
【数２】
2005529975.tif 000029
【０１０９】
工程２：（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化２４】
2005529975.tif 000030
（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１２１工程２）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程１）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００．１５ＭＨｚ）：７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），４．１４（ｃ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），３．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９）。
【０１１０】
工程３：（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（１−メチル−１−オクチルカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【化２５】
2005529975.tif 000031
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）およびヘプチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０。
【０１１１】
実施例１
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−ピロピオン酸
【化２６】
2005529975.tif 000032
工程１：（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化２７】
2005529975.tif 000033
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルの製造に関して用いた方法（製造例１工程２）と同じ方法により、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（キラル分離後の製造例２工程４の異性体２）（２．９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（４．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ６：１、Ｒｆ０．２７）により精製して無色油状物を得る。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２８Ｏ６）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４１８．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２３．２。
【０１１２】
工程２：（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
【化２８】
2005529975.tif 000034
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造に関して用いた方法（実施例９工程４）と同じ方法により、（２Ｓ，１Ｒ）−３−［４−（１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例１）から表題化合物を製造し、黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１６Ｈ２２Ｏ６）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３２８．２。
【０１１３】
工程３：（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２９】
2005529975.tif 000035
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）（０．１ｍｍｏｌ）を、チューブ（１６×１００ｍｍ）中ジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）、エイメチルアミノピリジン（ｅｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（０．０１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（０．２ｍｍｏｌ）および２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を真空下で濃縮乾固した。粗物質をＭｅＯＨに溶解し、５００ｍｇ  ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨで予めコンディショニングしたもの）に充填した。カラムをＭｅＯＨ（２×２ｍｌ）で洗浄した。粗物質を濃縮し、残渣をエタノール（２ｍｌ）とＮａＯＨ（水中１Ｍ、１ｍＬ）の混合物中で再構築し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより加水分解が完了するまでこれを室温で攪拌した。次いで、ＨＣｌ（水中１Ｍ）を加え（ｐＨ＝３まで）、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中で再構築し、疎水性シリンジでろ過した。有機層を分離し、濃縮し、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ６）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２。
【０１１４】
実施例２
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化３０】
2005529975.tif 000036
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の製造に関して用いた方法（実施例１工程３）と同じ方法により、２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ５）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．２。
【０１１５】
実施例３
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化３１】
2005529975.tif 000037
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２，［Ｍ−Ｈ］−：４５２．２。
【０１１６】
実施例４
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
【化３２】
2005529975.tif 000038
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の製造に関して用いた方法（実施例１工程３）と同じ方法により、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンのシス/トランス（２：３）の混合物および（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ５）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．３，［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４２．３，［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．２。
【０１１７】
実施例５
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化３３】
2005529975.tif 000039
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．２）。
【０１１８】
実施例６
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化３４】
2005529975.tif 000040
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−トリフルオロメチル−ベンジルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２。
【０１１９】
実施例７
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化３５】
2005529975.tif 000041
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４ＮＯ５）［Ｍ−Ｈ］−：４５６．１。
【０１２０】
実施例８
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化３６】
2005529975.tif 000042
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、Ｃ−ビフェニル−３−イル−メチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２。
【０１２１】
実施例９
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化３７】
2005529975.tif 000043
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．２。
【０１２２】
実施例１０
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化３８】
2005529975.tif 000044
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．２。
【０１２３】
実施例１１
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化３９】
2005529975.tif 000045
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．２。
【０１２４】
実施例１２
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化４０】
2005529975.tif 000046
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．１。
【０１２５】
実施例１３
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化４１】
2005529975.tif 000047
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．１。
【０１２６】
実施例１４
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−［４−（１’−ヘプチルカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【化４２】
2005529975.tif 000048
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、ヘプチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．３。
【０１２７】
実施例１５
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化４３】
2005529975.tif 000049
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．２。
【０１２８】
実施例１６
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化４４】
2005529975.tif 000050
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２６Ｈ３５ＮＯとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．５。
【０１２９】
実施例１７
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化４５】
2005529975.tif 000051
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、４−フルオロ−ベンジルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．４。
【０１３０】
実施例１８
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化４６】
2005529975.tif 000052
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．３。
【０１３１】
実施例１９
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化４７】
2005529975.tif 000053
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ５Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．３。
【０１３２】
実施例２０
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化４８】
2005529975.tif 000054
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ５Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．３。
【０１３３】
実施例２１
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
【化４９】
2005529975.tif 000055
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．４。
【０１３４】
実施例２２
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
【化５０】
2005529975.tif 000056
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造し、無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．４。
【０１３５】
実施例２３
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
【化５１】
2005529975.tif 000057
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、トランス４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンおよび（２Ｓ，１’Ｒ）−３−［４−（１’−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（実施例１工程２）から表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．３，［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４２．３。
【０１３６】
実施例２４
（２Ｓ）−３−［４−（｛エチル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバモイル｝−メトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
【化５２】
2005529975.tif 000058
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびエチル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０。
【０１３７】
実施例２５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−ナフタレン−１−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化５３】
2005529975.tif 000059
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８。
【０１３８】
実施例２６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化５４】
2005529975.tif 000060
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−フェニル−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８。
【０１３９】
実施例２７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［メチル−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化５５】
2005529975.tif 000061
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびメチル−（１−フェニル−エチル）アミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２。
【０１４０】
実施例２８
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化５６】
2005529975.tif 000062
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２６ＦＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４。
【０１４１】
実施例２９
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化５７】
2005529975.tif 000063
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０。
【０１４２】
実施例３０
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化５８】
2005529975.tif 000064
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６。
【０１４３】
実施例３１
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
【化５９】
2005529975.tif 000065
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４。
【０１４４】
実施例３２
（２Ｓ）−３−［４−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
【化６０】
2005529975.tif 000066
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＣ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンから表題化合物を製造を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４。
【０１４５】
実施例３２Ａ
（２Ｓ）−３−（４−｛［ブチル−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化６１】
2005529975.tif 000067
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびブチル−（１−フェニル−エチル）−アミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
【０１４６】
実施例３３
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，３−ジフェニル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化６２】
2005529975.tif 000068
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および３，３−エイフェニル（ｅｉｐｈｅｎｙｌ）−プロピルアミンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８。
【０１４７】
実施例３４
（２Ｓ）−３−（４−｛［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化６３】
2005529975.tif 000069
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステルから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４。
【０１４８】
実施例３５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化６４】
2005529975.tif 000070
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＮ１−メチル−Ｎ１−フェニル−プロパン−１，３−ジアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１。
【０１４９】
実施例３６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化６５】
2005529975.tif 000071
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ７として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４。
【０１５０】
実施例３７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化６６】
2005529975.tif 000072
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および４−フェノキシ−フェニルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１。
【０１５１】
実施例３８
２−メトキシ−３−｛３−［（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
【化６７】
2005529975.tif 000073
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造例４工程２）および４−フェノキシ−フェニルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２。
【０１５２】
実施例３９
（２Ｓ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化６８】
2005529975.tif 000074
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および４−シス／トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０。
【０１５３】
実施例４０
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化６９】
2005529975.tif 000075
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および４−フェノキシ−フェニルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８。
【０１５４】
実施例４１
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化７０】
2005529975.tif 000076
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０。
【０１５５】
実施例４２
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化７１】
2005529975.tif 000077
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル  ２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４。
【０１５６】
実施例４３
２−メトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化７２】
2005529975.tif 000078
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４５２。
【０１５７】
実施例４４
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化７３】
2005529975.tif 000079
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および３−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４３８。
【０１５８】
実施例４５
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化７４】
2005529975.tif 000080
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４２０。
【０１５９】
実施例４６
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化７５】
2005529975.tif 000081
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）およびＣ−ビフェニル−３−イル−メチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４４６。
【０１６０】
実施例４７
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化７６】
2005529975.tif 000082
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ７として）［Ｍ−Ｈ］−：４４５。
【０１６１】
実施例４８
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化７７】
2005529975.tif 000083
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４０２。
【０１６２】
実施例４９
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化７８】
2005529975.tif 000084
工程１：（２Ｓ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化７９】
2005529975.tif 000085
（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程１）を製造するために用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例２５１工程３）および２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ３２Ｏ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１。
【０１６３】
工程２：（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化８０】
2005529975.tif 000086
（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）を製造するために用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程１）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１７Ｈ２４Ｏ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５。
【０１６４】
工程３：（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化８１】
2005529975.tif 000087
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４６６。
【０１６５】
実施例５０
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化８２】
2005529975.tif 000088
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４７０。
【０１６６】
実施例５１
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化８３】
2005529975.tif 000089
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ（ｖａｒｂｏｘｙ）−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ４ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４３４。
【０１６７】
実施例５２
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化８４】
2005529975.tif 000090
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）およびＣ−ビフェニル−３−イル−メチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４６２。
【０１６８】
実施例５３
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化８５】
2005529975.tif 000091
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４３４。
【０１６９】
実施例５４
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化８６】
2005529975.tif 000092
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ７として）［Ｍ−Ｈ］−：４５８。
【０１７０】
実施例５５
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化８７】
2005529975.tif 000093
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２８ＦＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４１６。
【０１７１】
実施例５６
（２Ｓ）−３−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化８８】
2005529975.tif 000094
工程１：（２Ｓ）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化８９】
2005529975.tif 000095
（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程１）の製造に関して用いた方法と同じ方法により３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例９工程４）および２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。
【数３】
2005529975.tif 000096
【０１７２】
工程２：（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化９０】
2005529975.tif 000097
（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）を製造するために用いた方法と同じ方法により３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程１）から表題化合物を製造して黄色油状物を得た。
【数４】
2005529975.tif 000098
【０１７３】
工程３：（２Ｓ）−３−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化９１】
2005529975.tif 000099
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）および４−ｔｅｒｔ−シス／トランス−ブチル−シクロヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４１８。
【０１７４】
実施例５７
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化９２】
2005529975.tif 000100
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）および２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４１２。
【０１７５】
実施例５８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（３−｛１−メチル−１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化９３】
2005529975.tif 000101
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）および４−フェノキシ−フェニルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ６として）［Ｍ−Ｈ］−：４７６。
【０１７６】
実施例５９
（２Ｓ）−３−｛３−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化９４】
2005529975.tif 000102
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）および３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４５６。
【０１７７】
実施例６０
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化９５】
2005529975.tif 000103
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）およびＣ−ビフェニル−３−イル−メチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４４６。
【０１７８】
実施例６１
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化９６】
2005529975.tif 000104
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）および２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４１８。
【０１７９】
実施例６２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化９７】
2005529975.tif 000105
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−フェニル−エチルアミンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８。
【０１８０】
実施例６３
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化９８】
2005529975.tif 000106
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）および２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮＯ５として）［Ｍ］＋：４５４，［Ｍ＋２］＋：４５６。
【０１８１】
実施例６４
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化９９】
2005529975.tif 000107
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）および２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮＯ５として）［Ｍ］＋：４５４，［Ｍ＋２］＋：４５６。
【０１８２】
実施例６５
（２Ｓ）−３−［３−（１−ヘプチルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１００】
2005529975.tif 000108
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６工程２）およびヘプチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
【０１８３】
実施例６６
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１０１】
2005529975.tif 000109
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４５２，［Ｍ＋Ｈ］：４５４。
【０１８４】
実施例６７
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化１０２】
2005529975.tif 000110
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例５工程２）および２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４５２，［Ｍ＋Ｈ］−：４５４。
【０１８５】
実施例６８
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化１０３】
2005529975.tif 000111
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４６６，［Ｍ＋Ｈ］−：４６８。
【０１８６】
実施例６９
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１０４】
2005529975.tif 000112
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（４−エチル−フェニル）エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８。
【０１８７】
実施例７０
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１０５】
2005529975.tif 000113
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）および２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４。
【０１８８】
実施例７１
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（１−ヘプチルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【化１０６】
2005529975.tif 000114
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９工程２）およびヘプチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４。
【０１８９】
実施例７２
（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（１−ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（ｐｒｉｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル
【化１０７】
2005529975.tif 000115
２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル（０．９６６ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．１６ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）（１．１８ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を１８時間攪拌しながら、室温まで昇温させる。反応系を水（２ｍｌ）でクエンチし、残渣になるまで濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物を得（１．０５ｇ，４９％）、出発物質（（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、０．３１ｇ）を回収した。
【０１９０】
実施例７２Ａ
（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１０８】
2005529975.tif 000116
（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．０５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中の溶液に、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のＰｄ−Ｃ（５％，１００ｍｇ）のスラリーを加えた。懸濁液を風船圧の下で２時間、水素化した。セライトのパッドを通して混合物をろ過し、残渣になるまで濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５％〜１００％）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酸生成物を得た（５５０ｍｇ，６８％）。
【０１９１】
実施例７３
（Ｒ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化１０９】
2005529975.tif 000117
（Ｒ，Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（３１０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）溶液をＤＭＡＰ（２０７ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで３−クロロフェニルエチルアミン（２０１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜３５％）を用いるシリカゲルカラムで精製して中間体エステル生成物を得た（２９１ｍｇ，６５％）。
【０１９２】
次いで、エチルエステルをメタノール（２．０ｍｌ）およびＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、溶液をＮａＯＨ（２．０Ｎ，３．０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＨＣｌ（１．０Ｎ，６．０ｍｌ）でｐＨ＝７まで中和して濃縮する。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５％〜１００％）およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５％）を用いるシリカゲルカラムで精製して最終的な酸生成物を得た（１３０ｍｇ，２工程に関して２９％）。
【０１９３】
実施例７３Ａ
（Ｓ，Ｓ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１１０】
2005529975.tif 000118
２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２．０１ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．２１ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）（１．７０ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を１８時間攪拌し、同時に室温まで昇温させる。反応系を水（２ｍｌ）でクエンチし、残渣になるまで濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物（０．９９ｇ，３２％）を得、出発物質（（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル，０．８５ｇ）を回収した。
【０１９４】
実施例７４
（Ｓ，Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１１１】
2005529975.tif 000119
（Ｓ，Ｓ）−３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．１０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）およびＴＦＡ（４．０ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の溶液を１２時間攪拌した。混合物を残渣になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酸生成物を得た（０．９１ｇ，９８％）。
【０１９５】
実施例７４Ａ
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化１１２】
2005529975.tif 000120
（Ｓ，Ｓ）−３−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（４６．５ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液をＤＭＡＰ（２７ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４３ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間攪拌した後、２−クロロフェニルエチルアミン（４７ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５％）を用いるシリカゲルカラムで精製して中間体エステル生成物を得た。
【０１９６】
次いで、エチルエステルをメタノール（０．５ｍｌ）およびＴＨＦ（０．２５ｍｌ）に溶解し、溶液をＮａＯＨ（２．０Ｎ，０．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＨＣｌ（１．０Ｎ，１．０ｍｌ）でｐＨ＝７に中和し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ（３×２ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５％〜１００％）およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５％）を用いてシリカゲルカラムで精製して最終的な酸生成物を得る（２３ｍｇ，２工程に関して３７％）。
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸。
【数５】
2005529975.tif 000121
【０１９７】
実施例７５
２−エトキシ−３−［４−（１−ヘキシルカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【化１１３】
2005529975.tif 000122
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数６】
2005529975.tif 000123
【０１９８】
実施例７６
３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
【化１１４】
2005529975.tif 000124
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関して用いる方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数７】
2005529975.tif 000125
【０１９９】
実施例７７
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１５】
2005529975.tif 000126
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数８】
2005529975.tif 000127
【０２００】
実施例７８
２−エトキシ−３−｛４−［１−（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１６】
2005529975.tif 000128
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数９】
2005529975.tif 000129
【０２０１】
実施例７９
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−フェニル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１７】
2005529975.tif 000130
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１０】
2005529975.tif 000131
【０２０２】
実施例８０
２−エトキシ−３−｛４−［１−（４−フェノキシ−フェニルエチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１８】
2005529975.tif 000132
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１１】
2005529975.tif 000133
【０２０３】
実施例８１
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１９】
2005529975.tif 000134
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１２】
2005529975.tif 000135
【０２０４】
実施例８２
３−（４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化１２０】
2005529975.tif 000136
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１３】
2005529975.tif 000137
【０２０５】
実施例８３
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１２１】
2005529975.tif 000138
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１４】
2005529975.tif 000139
【０２０６】
実施例８４
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１２２】
2005529975.tif 000140
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１５】
2005529975.tif 000141
【０２０７】
実施例８５
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１２３】
2005529975.tif 000142
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１６】
2005529975.tif 000143
【０２０８】
実施例８６
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１２４】
2005529975.tif 000144
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１７】
2005529975.tif 000145
【０２０９】
実施例８７
３−（４−｛シクロヘキシル−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
【化１２５】
2005529975.tif 000146
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１８】
2005529975.tif 000147
【０２１０】
実施例８８
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１２６】
2005529975.tif 000148
（Ｓ，Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて表題化合物を製造した。
【数１９】
2005529975.tif 000149
【０２１１】
実施例８９
２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【化１２７】
2005529975.tif 000150
４−フェノキシフェネチルアミン（２１３．２８ａｍｕ，２．５ｇ，１ｅｑ，１０．８ｍｍｏｌ，１．０９ｇ／ｍＬ，２．３ｍＬ）を三口フラスコに加えた。ブロモアセチルブロミド（２０１．８６ａｍｕ，１．１ｅｑ，１１．８ｍｍｏｌ，２．４ｇ，２．３１７ｇ／ｍＬ，１．０３ｍＬ）、ピリジン（７９．１０ａｍｕ，５ｅｑ，４．２７ｇ，０．９７８ｇ／ｍＬ，５４ｍｍｏｌ，４．４ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と共に加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に採取した。有機層をブラインおよび水（各２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけて物質を得た（１．５６ｇ）。ＭＳ［ＥＩ＋］３３４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ［ＥＩ−］３３２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例９０
２−メチル−２−フェノキシ−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１２８】
2005529975.tif 000151
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３００．３５２ａｍｕ，１ｅｑ，２２５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れた。無水ジオキサン（２０ｍＬ）を水素化ナトリウム（２４ａｍｕ，１．１ｅｑ，０．８２ｍｍｏｌ，２０ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液３３ｍｇ）と共に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（３３３．１ａｍｕ，２５０ｍｇ，１ｅｑ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に加えた。ブラインおよび水で洗浄した（各２回、２００ｍＬ）。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得た（２５０ｍｇ）。物質をクロマタトロン（ｃｈｒｏｍａｔａｔｒｏｎ）（１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離した。生成物のスポットを単離し、濃縮して所望のエチルエステルを得た（２５ｍｇ）。物質をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）と共にカローセル（ｃａｒｏｕｓｅｌ）チューブに加えた。窒素下で一晩、５０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に加えた。濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にした。ブライン（１００ｍＬ）を加え、有機層を除去した。濃縮して生成物を得た（２０ｍＬ）。ＭＳ［ＥＩ＋］５２６（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ［ＥＩ−］５２４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例９１
２−フェノキシ−２−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−酪酸
【化１２９】
2005529975.tif 000152
２−メチル−２−フェノキシ−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて、２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸エチルエステルから表題化合物を製造した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５４０（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ［ＥＩ−］５３８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例９２
２−メチル−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
【化１３０】
2005529975.tif 000153
２−メチル−２−フェノキシ−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルから表題化合物を製造した。
ＭＳ［ＥＩ＋］６１０（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ［ＥＩ−］６０８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例９３
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１３１】
2005529975.tif 000154
２−メチル−２−フェノキシ−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸に関する方法と同じ方法を用いて、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから表題化合物を製造した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５４４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ［ＥＩ−］５４２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例９４
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１３２】
2005529975.tif 000155
工程１：（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１３３】
2005529975.tif 000156
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エステル化合物（製造例１）（１．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３８０ｍｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。約５分後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを室温で滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。粗物質を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、５％ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ８．５：１．５）で精製して黄色油状物を得た。
【０２１７】
工程２：（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１３４】
2005529975.tif 000157
（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル化合物（製造例３工程１）（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、粗物質を濃縮して黄色油状物を得た。
【数２０】
2005529975.tif 000158
【０２１８】
工程３：（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１３５】
2005529975.tif 000159
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
【０２１９】
実施例９５
（２Ｓ）−３−（４−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１３６】
2005529975.tif 000160
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＣ−ビフェニル−４−イル−メチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０。
【０２２０】
実施例９６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（メチル−ナフタレン−１−イルメチル−カルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１３７】
2005529975.tif 000161
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびメチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８。
【０２２１】
実施例９７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１３８】
2005529975.tif 000162
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−ベンズヒドリル−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９。
【０２２２】
実施例９８
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１３９】
2005529975.tif 000163
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−［ビス−４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
【０２２３】
実施例９９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１４０】
2005529975.tif 000164
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０。
【０２２４】
実施例１００
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４１】
2005529975.tif 000165
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから表題化合物を製造して黄色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０。
【０２２５】
実施例１０１
（２Ｓ）−３−｛４−［（ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４２】
2005529975.tif 000166
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびベンジル−フェネチルアミンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８。
【０２２６】
実施例１０２
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４３】
2005529975.tif 000167
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７。
【０２２７】
実施例１０３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−４−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１４４】
2005529975.tif 000168
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７。
【０２２８】
実施例１０４
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４５】
2005529975.tif 000169
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３。
【０２２９】
実施例１０５
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４６】
2005529975.tif 000170
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７。
【０２３０】
実施例１０６
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４７】
2005529975.tif 000171
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７。
【０２３１】
実施例１０６Ａ
（２Ｓ）−３−（４−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４８】
2005529975.tif 000172
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ７として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８。
【０２３２】
実施例１０６Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１４９】
2005529975.tif 000173
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７。
【０２３３】
実施例１０７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１５０】
2005529975.tif 000174
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＣ−ナフタレン−１−イル−メチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４。
【０２３４】
実施例１０８
（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５１】
2005529975.tif 000175
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＣ−ナフタレン−１−イル−メチルアミンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ５Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３。
【０２３５】
実施例１０９
（２Ｓ）−３−（４−｛［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５２】
2005529975.tif 000176
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および（１−フェニル−エチル）−（２−ビニル−ヘキサ−２，４−ジエニル）−アミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８。
【０２３６】
実施例１１０
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５３】
2005529975.tif 000177
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１。
【０２３７】
実施例１１１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−オキソ−２−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１５４】
2005529975.tif 000178
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−ｐ−トリル−ピペラジンから表題化合物を製造して黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３。
【０２３８】
実施例１１２
（２Ｓ）−３−（４−｛［エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５５】
2005529975.tif 000179
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびエチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
【０２３９】
実施例１１３
（２Ｓ）−３−（４−｛［エチル−（３−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５６】
2005529975.tif 000180
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびエチル−（３−メチル−ベンジル）−アミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６。
【０２４０】
実施例１１４
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５７】
2005529975.tif 000181
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（ｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル（製造例３工程２）および１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１。
【０２４１】
実施例１１５
（２Ｓ）−３−｛４−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５８】
2005529975.tif 000182
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５Ｓとして）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５。
【０２４２】
実施例１１６
（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１５９】
2005529975.tif 000183
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＮ１−エチル−Ｎ１−ｍ−トリル−エタン−１，２−ジアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４。
【０２４３】
実施例１１７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１６０】
2005529975.tif 000184
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および２−ピリジン−２−イル−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９。
【０２４４】
実施例１１８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１６１】
2005529975.tif 000185
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ（ｒｔｈｏｘｙ）−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および２−ピリジン−３−イル−エチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９。
【０２４５】
実施例１１９
（２Ｓ）−Ｅ−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１６２】
2005529975.tif 000186
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＥ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２。
【０２４６】
実施例１２０
（２Ｓ）−Ｚ−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１６３】
2005529975.tif 000187
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびＺ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２。
【０２４７】
実施例１２１
（２Ｓ）−３−（４−シクロブチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１６４】
2005529975.tif 000188
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびシクロブチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３０６。
【０２４８】
実施例１２２
（２Ｓ）−３−｛４−［（１，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１６５】
2005529975.tif 000189
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１，３−ジメチル−ブチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３３６。
【０２４９】
実施例１２３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メチル−ヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１６６】
2005529975.tif 000190
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−メチル−ヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３５０。
【０２５０】
実施例１２４
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メチル−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１６７】
2005529975.tif 000191
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−メチル−ブチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３２２。
【０２５１】
実施例１２５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（３−メチル−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１６８】
2005529975.tif 000192
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および３−メチル−ブチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３２２。
【０２５２】
実施例１２６
（２Ｓ）−３−（４−シクロペンチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびシクロペンチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３２０。
【０２５３】
実施例１２７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メチル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１６９】
2005529975.tif 000193
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および１−メチル−３−フェニル−プロピルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３８４。
【０２５４】
実施例１２８
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７０】
2005529975.tif 000194
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびノナフルオロブチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ７ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：４３４。
【０２５５】
実施例１２９
（２Ｓ）−３−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７１】
2005529975.tif 000195
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓとして）［Ｍ−Ｈ］−：３９２。
【０２５６】
実施例１３０
（２Ｓ）−３−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７２】
2005529975.tif 000196
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓとして）［Ｍ−Ｈ］−：３９２。
【０２５７】
実施例１３１
（２Ｓ）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７３】
2005529975.tif 000197
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−１ｌ４−チアゾール−２−イルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓとして）［Ｍ−Ｈ］−：３９１。
【０２５８】
実施例１３２
３−｛４−［（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７４】
2005529975.tif 000198
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓとして）［Ｍ−Ｈ］−：３７６。
【０２５９】
実施例１３３
（２Ｓ）−３−（４−ヘキシルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７５】
2005529975.tif 000199
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３３８。
【０２６０】
実施例１３４
（２Ｓ）−３−（４−ヘプチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７６】
2005529975.tif 000200
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）およびヘプチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３５２。
【０２６１】
実施例１３５
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１７７】
2005529975.tif 000201
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、（２Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（製造例３工程２）および３，３−ジメチル−ブチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５として）［Ｍ−Ｈ］−：３３８。
【０２６２】
実施例１３６
３−｛３−［（４−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
【化１７８】
2005529975.tif 000202
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造例４工程２）および４−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２。
【０２６３】
実施例１３７
３−｛３−［（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
【化１７９】
2005529975.tif 000203
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（製造例４工程２）および４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２。
【０２６４】
実施例１３８
３−（４−ヘプチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピオン酸
【化１８０】
2005529975.tif 000204
（２Ｓ，１Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（実施例１工程３）の製造に関して用いた方法と同じ方法により、３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルヘプチルアミンから表題化合物を製造して無色油状物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ５として）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６。
【０２６５】
実施例１３９
【化１８１】
2005529975.tif 000205
実験
方法：化合物１（２０４ｇ，１ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３７５ｇ，２．５ｍｏｌ）を周囲温度で濃塩酸（１Ｌ）に溶解した。溶液を６時間加熱還流し、次いで氷水浴で２時間冷却した。スラリーをろ過し、ろ過ケークを冷水（３００ｍｌ）で洗浄した。白色固体を回収し、減圧オーブンで６０℃で乾燥させて粗固体を得た（１７８．７ｇ）。粗固体をアセトニトリル（２Ｌ）中周囲温度で１時間攪拌した。溶液をろ過し、減圧下でろ液を濃縮して化合物２をオフホワイトの固体として得た（１２３ｇ）。
【０２６６】
化合物３の合成
化合物２（４３．３２ｇ，０．２３８ｍｏｌ）の無水エタノール（９５０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（６５．７３ｇ，０．４７６ｍｏｌ）および塩化ベンジル（５５ｍｌ，０．４７６ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１２時間還流し、スラリー懸濁液にした。次いで、エタノールを取り除き（総量の６５％）、反応中に形成したエチルエステルを加水分解するためにｐＨ＝１３〜１４まで水（１Ｌ）および水酸化ナトリウム（４４ｍｌ）を加えた。２時間後、加水分解は完了した。
【０２６７】
エタノールの残りを除去した後、２回目の水（５００ｍｌ）を添加した。次いで、水相をジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で２回抽出した後、３７％ＨＣｌ（８８ｍｌ）を滴下して酸性化した。この時点で黄色の析出物およびＣＯ２の排出が観察された。固体をろ過し、水（５００ｍｌ）でリンスし、減圧下で一晩５０℃で乾燥させて化合物３をオフホワイトの固体として得た（６０．８１ｇ，９４％）。
【０２６８】
化合物４の合成
固体の出発物質である化合物３（２０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４００ｍｌ）に懸濁し、Ｈ２ＳＯ４（２．２ｍｌ，４１．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温での攪拌１時間後、生成物の溶解は観察されなかった。次いで、混合物を４３℃で一晩加熱する。ＨＰＬＣは１１％（領域）の残留出発物質を示した。トルエン（３００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ，飽和溶液）を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いてろ過し、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）でエバポレートした。９４％（ＨＰＬＣ領域）が所望の化合物４である粗生成物（１７．１ｇ）を得た（収率７４％）。
【０２６９】
生成物をトルエンに溶解し、溶液をろ過して清澄にし、トルエンと２回共沸蒸留（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）させた後、以下の工程に用いた。
【０２７０】
化合物５の合成
注意深く乾燥させ、不活性化させた（ｉｎｅｒｔｅｄ）反応器（６Ｌ）に化合物４（１０５ｇ，０，３３４ｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０００ｍｌ）を充填した。そのようにして得た溶液を−３０℃まで冷却する。−３０℃でヨウ化エチル（２６１ｇ，１．６７４ｍｏｌ）を加え、ナトリウムｔ−アミラート（ｓｏｄｉｕｍ  ｔ−ａｍｙｌａｔｅ）のトルエン中１Ｍ溶液（４２０ｍｌ，０．４２ｍｏｌ）を、−２７℃〜−３０℃に温度を維持しながら４５分かけて添加する（ｓｔａｒｔ  ｔｈａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）。反応混合物は徐々に懸濁液に変化する。−３０℃で１．５時間攪拌後、プロセス内コントロール（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ）は化合物４の存在をなおも６％示した。追加の１Ｍナトリウムｔ−アミラート（３０ｍｌ，０．０３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌する。次いで、酢酸（３２．５ｇ，１．５４ｍｏｌ）を滴下し、室温まで温度を昇温させる。次いで、トルエン（２Ｌ）を添加し、ＤＩ水（１．５Ｌ）を１０℃で加える（発熱しながら溶解し、温度は２２℃まで上昇する）。上方の有機層を単離し、下方の水層を水（０．５Ｌ）で希釈し、トルエン（０．５Ｌ）で再度抽出した。合わせた有機層をＤＩ水（０．５Ｌ）で２回洗浄し、１５％ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。次いで、粗化合物５を単離するために溶媒を５０℃未満で真空下でエバポレートする（１１１．９ｇ）。
【０２７１】
次いで、粗物質をシクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０混合物）を溶離液として用いるシリカ（３３０ｇ）で精製する。精製した化合物５を淡黄色油状物として単離する（収率９０モル％，１２２．８ｇ，０．３ｍｏｌ）。
【０２７２】
化合物６の合成
乾燥させ不活性化させた（ｉｎｅｒｔｉｓｅｄ）２Ｌのパー還元装置（Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）にＰｄ／Ｃ１０％（無水）（８ｇ）を入れ、無水エタノール（８００ｍｌ）に溶解した化合物５（８０ｇ，０，２３２ｍｏｌ）を加える。１．５ｂａｒの窒素で５回パージし、温度を２７℃未満に維持しながら水素圧を４０ＰＳＩ未満に設定する。水素の吸収が観察されなくなったら、インプロセス（ｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）サンプルを採取し、反応混合物を２０ｇのセライトでろ過する。Ｐｄ／Ｃケークをエタノール（５０ｍｌ）で２回リンスし、合わせた溶液を減圧下、５０℃未満で濃縮する。次いで、新しいトルエン（２００ｍｌ）を添加し、残留エタノールを取り除くために約４０℃で８０ｍｂａｒ未満で蒸留する。ほとんど完了したら、次いで溶媒の蒸留を５０℃で最大１０ｍｂａｒ圧未満で続ける。ＬＹ２１９５３６９を黄色がかった油状物（５９．７ｇ，０，２３６ｍｏｌ，１００％ｍｏｌ収率）として単離し、窒素下で保存し、遮光する。
【０２７３】
化合物７の合成
冷却器および磁気スターラーを取り付けたシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）フラスコ（２５０ｍｌ）に窒素をフラッシュする。この系をヒートガンで乾燥させる。フラスコに新しいＮａ（１．４ｇ，６０．９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の切断片を入れる。出発物質（５．１ｇ；２０．２１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）と共に入れる。出発物質を含むフラスコを無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）でリンスし、また反応容器に加える。金属的な外観（ｍｅｔａｌｌｉｃ  ａｓｐｅｃｔ）を有するＮａ表面上で気体の発生が生じたことがすぐに観察された。赤茶色の混合物を周囲温度で１時間攪拌する。
【０２７４】
クロロプロピオン酸（１．８６ｍｌ，２１．２ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ，ＫＦによると１％Ｈ２Ｏ）をニートなままで滴下する。ナトリウム表面は再びきれいになり、添加のおよそ半ばでゲルが反応混合物の上部に形成された。しかし、底の部分は容易に攪拌される。混合物を５５℃油浴で加熱すると、ゲルを壊すことができ、ここで攪拌が容易になり、添加が完了する。反応の進行をＨＰＬＣにより管理する。出発物質をほぼ完全に変換させるために、反応混合物を約５０℃で５時間、加熱する。混合物を室温まで冷却し、５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（ｐＨ＝４．１５,１３０ｍｌ）に注ぐ。クエンチ後のｐＨは５．８である。トルエン（７５ｍｌ）を加え、水層のｐＨを６Ｎ  ＨＣｌ（６．５ｍｌ）で２．１５に調節する。この方法により、生成物を全て有機層に追いやる。層を分離し、有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して粗油状物を得る（７．４ｇ，所望の化合物の９０．３％の領域）。水層は生成物を含まない。
【０２７５】
粗油状物（７．４ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄して未反応のＳＭを取り除く。水層のｐＨは８．３である。新しいトルエン（７５ｍｌ）を加え、混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を用いてｐＨ＝２．５まで酸性にする。
【０２７６】
層を分離し、有機層をロータリーエバポレーターでエバポレートして油状物を粗製物（ｃｒｕｄｅ）の収率９２％で得る（６ｇ）。
【０２７７】
生物学的アッセイ
結合試験およびコトランスフェクション試験
ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαレセプターの調節における化合物のインビトロ効力を、以下に詳述する手順により測定する。ＤＮＡ依存性の結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲレセプターを用いるＳＰＡ技術を用いて行う。トリチウム標識したＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明の化合物での置換曲線およびＩＣ５０値を作製するために放射性リガンドとして用いる。同時トランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞で行う。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流にａｃｙｌＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含む。適切なＰＰＡＲおよびＲＸＲαを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて構成的に発現させる。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβに関しては、ＣＶ−１細胞内での内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題である。このような干渉を排除するために、トランスフェクトしたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のものにより置き換えられており、ＧＡＬ４応答エレメントをＡＯＸ  ＰＰＲＥの代わりに用いるＧＡＬ４キメラ系を用いる。コトランスフェクション効率を、ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストの参照分子と比較して測定する。濃度−応答曲線に対するコンピューター適合により、または時には高濃度アゴニスト１点（１０μＭ）で、効力を決定する。ＰＰＡＲ以外のレセプターを用いる結合または同時トランスフェクション研究に関しては、特定のレセプターに対する同様のアッセイを適切なリガンド、レセプター、レポーター構築物等を用いて行う。
【０２７８】
これらの研究を行って、本発明の化合物の種々の各転写因子（特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）およびｈｕＰＰＡＲγ）に結合する能力および／またはそれらを活性化する能力を評価する。これらの試験は、本発明の化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに、本発明の化合物に関する結合およびコトランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかに作用する市販の化合物に対応するデータと比較する。
【０２７９】
本発明の代表的な化合物に対する結合データおよびコトランスフェクションデータを、参照用の対応するデータと比較して結合を測定する。
【０２８０】
ＰＰＡＲαレセプターの調節に有用である本発明の化合物に関して見出されている結合およびコトランスフェクションの効力値は、それぞれ、およそ≦１００ｎＭおよび≧５０％である。コアゴニストモジュレーターが望ましい場合、その値はγまたは別の所望のＰＰＡＲレセプターサブタイプに対する選択性と釣り合わせることができる。
【０２８１】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド還元およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
１７個の異なる系列の研究を行って、ヒトａｐｏＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルに対する本発明の化合物の効果を評価する。試験した各化合物に関して、ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックの７〜８週齢の雄性マウス（例えば、Ｃ５７ＢＬ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を個々のケージ中で、標準食餌および水を自由摂取させて２週間順応させる。順応後、マウスおよび餌を秤量し、体重により無作為化した試験群に割り当てる（ｎ＝５）。２９ゲージの１〜１／２インチ湾曲給餌針を用いる８日間の経管栄養法により、マウスに毎日投薬する。コントロール、試験化合物およびポジティブコントロールに対するビヒクルは、０．２５％ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）である。午前６時〜８時の間に、投薬体積０．２ｍｌで全マウスに毎日投薬する。終了前に、動物および食餌を秤量し、体重変化および餌の消費を計算する。最後の投薬の３時間後、ＣＯ２でマウスを安楽死させ、心臓穿刺により血液を回収する（０．５〜１．０ｍｌ）。屠殺後、肝臓、心臓、精巣上体脂肪体を摘出し、秤量する。血液を凝集させ、遠心分離により血清を血液から分離する。
【０２８２】
コレステロールおよびトリグリセリドを、市販の調製されている試薬（例えば、トリグリセリドおよびコレステロールに関して、それぞれ、Ｓｉｇｍａ♯３３９−１０００およびＲｏｃｈｅ♯４５００６１から入手可能）を用いて比色的に測定する。手順は、公開されている作業（ＭｃＧｏｗａｎ  Ｍ．Ｗ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２９：５３８−５４２，１９８３；Ａｌｌａｉｎ  Ｃ．Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２０：４７０−４７５，１９７４を参照）を改変する。トリグリセリドおよび総コレステロールそれぞれに対する市販の標準品、市販の品質管理血漿およびサンプルを、２連で試薬２００μｌを用いて測定する。水２００μｌを含むウェルに添加した追加のサンプルアリコートにより、各標本に対するブランクを得る。プレートをプレートシェーカー上で室温でインキュベートし、総コレステロールおよびトリグリセリドそれぞれについて吸光度を５００ｎｍおよび５４０ｎｍで読み取る。ポジティブコントロールに関する値は常に予測範囲内にあり、サンプルに関する変動係数は１０％未満である。実験に由来するサンプル全てを同時にアッセイして、アッセイ間のばらつきを最小にする。
【０２８３】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出システムに連結した高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）により定量する。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｈｏｌ／ＨＰ  ７０４０３６）は、Ｔ連結を通ってカラム流出物と混ざって０．１６ｍｌ／分で溶離し、混合物を３７℃の水浴に浸した１５ｍ×０．５ｍｍ（内径）結合型（ｋｎｉｔｔｅｄ）チュービングリアクタに通す。コレステロール存在下で生じる着色生成物をフロー流（ｆｌｏｗ  ｓｔｒｅａｍ）中で５０５ｎｍでモニターし、回収および分析のためにモニターからのアナログ電位をデジタル信号へと変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電位変化を時間に対してプロットし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の溶離に対応する曲線下面積を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅソフトウェアを用いて計算する。
【０２８４】
本発明の化合物を投薬したマウスにおけるトリグリセリド血清レベルを、ビヒクルを投薬したマウスと比較して、トリグリセリドの低下に特に有用であり得る化合物を同定する。通常、３０ｍｇ／ｋｇの投薬後、コントロールと比較して３０％以上のトリグリセリドの減少は、トリグリセリドレベルの低下に特に有用であるかもしれない化合物を示唆する。
【０２８５】
本発明の化合物を与えたマウスのＨＤＬｃ血清レベルの上昇パーセントを、ビヒクルを与えたマウスと比較して、ＨＤＬレベルの上昇に特に有用であり得る本発明の化合物を同定する。通常、３０ｍｇ／ｋｇの投薬後のＨＤＬｃレベルの２５％以上の上昇により、ＨＤＬｃレベルの上昇に特に有用であるかもしれない化合物を示唆する。
【０２８６】
トリグリセリドレベルの低下およびＨＤＬｃレベルの上昇の両方を生じる本発明の化合物を選択することが特に望ましいかもしれない。しかしながら、トリグリセリドレベルの低下、またはＨＤＬｃレベルの上昇のいずれかを生じる化合物も同様に望ましくあり得る。
【０２８７】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
雄性ｄｂ／ｄｂマウスに対する、種々の投薬レベルでの５種類の異なる本発明の化合物および公知のＰＰＡＲγアゴニストまたは公知のＰＰＡＲαアゴニストおよびコントロールの投与の血漿グルコースに対する効果を研究する。
【０２８８】
５週齢雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス（例えば、Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ  ＋／＋  Ｌｅｐｒ（ｄｂ），Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）または徐脂肪同腹仔を１ケージ当たり６匹収容し、いつでも食餌および水を摂取可能にする。２週間の順応期間後、耳に切り欠きを付けることにより動物を個々に同定し、秤量し、初期血糖濃度を測定するために尾の静脈から採血する。各マウスをタオルで包み、小刀で尾の先端を切り、ヘパリン処理したキャピラリーチューブに尾から血液を絞り出すことにより、絶食させていない動物から血液を回収する（１００μｌ）。ゲル分離器（ｇｅｌ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）を付けたヘパリン処理マイクロ試験管にサンプルを入れ、氷上に保持する。４℃で遠心分離した後に血漿を得、すぐにグルコースを測定する。全てのサンプルでグルコースおよびトリグリセリドをアッセイする場合には、実験が完了するまで残りの血漿を凍結する。動物を初期血糖濃度および体重に基づいてグループ分けする。翌朝から開始して、７日間、経口強制飼養によりマウスに毎日投薬する。処置は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール薬剤（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）、０．３ｍｌ／マウス］である。７日目に、投薬３時間後にマウスを秤量し、採血する（尾の静脈）。７回目の投薬の２４時間後（すなわち、８日目）に、再度、動物から採血する（尾の静脈）。０、７および８日目に意識のある動物から得たサンプルを、グルコースに関してアッセイする。採血の２４時間後、動物を秤量し、最後の時点のために投薬する。８日目の投薬の３時間後、イソフルレン（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）の吸入により動物に麻酔をかけ、心臓穿刺により血液を得る（０．５〜０．７ｍｌ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させる。４℃で遠心分離後に血清を得、化合物レベルについての分析まで凍結する。頸部脱臼により屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上皮脂肪体を切除し、秤量する。
【０２８９】
市販の試薬を用いて比色的にグルコースを測定する。メーカーに従い、手順は、公開されている作業（ＭｃＧｏｗａｎ，Ｍ．Ｗ．，Ａｒｔｉｓｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ，Ｄ．Ｒ．＆Ｚａｋ，Ｂ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ，２０：４７０−５（１９７４）およびＫｅｓｔｏｎ，Ａ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｐａｐｅｒｓ  １２９ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＣＳ，３１Ｃ  （１９５６）を参照）を、分析物１モル毎に過酸化水素１モルの放出に基づいてＴｒｉｎｄｅｒ（Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｕｓｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ａｃｃｅｐｔｏｒ．Ａｎｎ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６：２４（１９６９））に最初に記載された呈色反応と結合させて、改変する。生じた色素の吸光度はサンプル中の分析物と線形の関係にある。９６ウェルフォーマットで用いるために、アッセイを当研究室でさらに改変する。市販のグルコース標準品、市販の品質管理血漿およびサンプル（２または５μｌ／ウェル）を、試薬２００μｌを用いて２連で測定する。第３のウェルにピペッティングし、水２００μｌで希釈したさらなるサンプルアリコートにより、各標本のブランクを得る。グルコース用にプレートをプレート振盪機上で室温で１８分間インキュベートし、プレートリーダーで５００ｎｍで吸光度を読み取る。サンプル吸光度を検量線と比較する（グルコースについて１００〜８００）。品質管理サンプルについての値は常に予測範囲内にあり、サンプルに対する変動係数は１０％未満である。実験に由来する全サンプルを同時にアッセイし、アッセイ内の変量を最小にする。
【０２９０】
実験の結果は、ｄｂ／ｄｂマウス血漿グルコース濃度を顕著に低下させる本発明の化合物は、同時に、公知の標準品について観察されるよりも少ない体重増加を生じることを示唆する。
【０２９１】
Ａｙマウス体重、脂肪質量、グルコースおよびインスリンのレベルに対する本発明の化合物の効果の評価
雌性Ａｙマウス
雌性Ａｙマウスを、実験の間、１匹ずつ収容し、標準的な条件（２２℃、１２時間の明：暗サイクル）で維持し、餌および水を自由摂取させる。２０週齢目に、ＤＥＸＡスキャニング（Ｎ＝６）により評価した体重および体脂肪含量に基づいてマウスを無作為にビヒクルコントロールおよび処置群に割り当てる。次いで、１８日間、明サイクルの開始１時間後（例えば、およそ午前７時）に、ビヒクルまたは本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口強制飼養によりマウスに投薬する。試験の間中、毎日体重を測定する。１４日目に、エネルギー消費および食物利用（ｆｕｅｌ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）の間接的熱量測定評価のため、マウスを個別のメタボリックチャンバで維持する。１８日目に、再度、身体組成の処置後測定のためにマウスをＤＥＸＡスキャニングにかける。
【０２９２】
１８日間の化合物の経口投薬の体重、脂肪質量、および徐脂肪質量に対する結果を評価し、望ましい体重の維持、および／または望ましい徐脂肪〜脂肪質量への促進に特に有用であり得る本発明の化合物はいずれかを示唆する。
【０２９３】
間接的熱量測定は、処置動物の暗サイクルの間における呼吸商（ＲＱ）の顕著な減少を示す［０．８６４±０．０１３（コントロール）ｖｓ．０．８０３±０．００７（処置群）；ｐ＜０．００１］。このＲＱの減少は動物の活動（暗）サイクルの間の脂肪の利用の増加の指標である。さらに、処置動物はコントロール動物よりも顕著に高いエネルギー消費率を示す（それぞれ、１７．４０±０．４９ｖｓ．１３．６２±０．２６ｋｃａｌ／ｋｇ／ｈｒ）。
【０２９４】
雄性ＫＫ／Ａｙマウス
雄性ＫＫ／Ａｙマウスを実験の間、１匹ずつ収容し、標準的な条件（２２℃、１２時間の明：暗サイクル）で維持し、餌および水を自由摂取させる。２２週齢目に、血漿グルコース濃度に基づいてマウスを無作為にビヒクルコントロールおよび処置群に割り当てる。次いで、１４日間、明サイクルの開始１時間後（午前７時）に、ビヒクルまたは本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口強制飼養によりマウスに投薬する。血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを１４日目に評価する。
【０２９５】
１４日間の化合物の経口投薬の血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンに対する結果を評価して、特に望ましくあり得る本発明の化合物を同定する。
【０２９６】
化合物５（８）のＬＤＬ−コレステロール、総コレステロールおよびトリグリセリド低下効果の解明方法
化合物５（８）の効果
雄性ゴールデンハムスター（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）（体重８０〜１２０ｇ）を、使用前に２〜３週間、高脂肪高コレステロール食餌にする。食餌および水は、実験の間中、自由に摂取させる。これらの条件では、ハムスターは血漿コレステロールレベルが１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌの間を示す高コレステロール血症となった（通常の餌を与えたハムスターは、１００〜１５０ｍｇ／ｄｌの間の血漿総コレステロールレベルを有する）。血漿高コレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を有するハムスターを、市販のプログラムを用いて、その総コレステロールレベルに基づき無作為に処置群に割り当てる。
【０２９７】
本発明の化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびＴｗｅｅｎ８０含有）に溶解し、経口強制飼養により、この溶液を各ハムスターに１日１回約１ｍｌ与える（投薬量３および３０ｍｇ／体重１ｋｇ）。フェノフィブラート（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同じビヒクル中に懸濁液として調製）を公知のα−アゴニストコントロールとして用量２００ｍｇ／ｋｇで与え、ブランクコントロールはビヒクル単独を与える。投薬は、１４日間、毎日早朝に行う。
【０２９８】
血漿脂質の定量
試験最終日に、イソフルレン麻酔下で投薬２時間後にハムスターの眼窩洞から採血する（４００μｌ）。氷浴中で冷却したヘパリン処理マイクロ試験管（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ  ｔｕｂｅ）に血液サンプルを回収する。軽く遠心して血漿サンプルを血液細胞から分離する。総コレステロールおよびトリグリセリドを、メーカーの方法に従ってＭｏｎａｒｃｈ装置（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）で自動的に行う酵素アッセイにより、測定する。プールした血漿サンプル（２５μｌ）をＦＰＬＣシステムに注入し、室温に維持した６ＨＲ１０／３０カラムを通してリン酸緩衝化生理食塩水で０．５ｍｌ／分で溶離することにより血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ）を分解する。３７℃に維持した結合型（ｋｎｉｔｔｅｄ）反応コイル中でのコレステロール／ＨＰ試薬（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ、０．１２ｍｌ／分で注入）との流出液のカラム後インキュベーションにより、単離血漿脂質の検出および特徴付けを達成する。形成された色の強さはコレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍで光度測定する。
【０２９９】
本発明の化合物の１４日間投与の効果を、ビヒクル群を参照したＬＤＬレベルの低下割合について実験する。本発明の特に望ましい化合物についてのＬＤＬ減少効力は、フェノフィブラートよりも顕著に強力である。ビヒクルと比較して３０％以上ＬＤＬを減少させる本発明の化合物が、特に望ましくあり得る。
【０３００】
本発明の化合物の総コレステロールおよびトリグリセリド減少効果もまた、研究する。本発明の化合物で１４日間処置した後、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下に関するデータをビヒクルと比較して、特に望ましいかもしれない化合物を示唆する。公知のコントロールの効果を測定する。
【０３０１】
ＰＰＡＲモジュレーターのフィブリノーゲン減少効果の解明方法
Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙラット脂肪モデル
本発明の化合物のフィブリノーゲン低下効果に対する研究の生活相（ｌｉｆｅ−ｐｈａｓｅ）は、同じ化合物の抗糖尿病実験に対する生活相手順の一部である。治療期間の最後の日（第１４日目）に、外科的麻酔条件下に置いた動物を用いて、心臓穿刺により血液（約３ｍｌ）をクエン酸緩衝液を含むシリンジに回収する。血液サンプルを冷却し、４℃で遠心分離して血漿を単離し、これをフィブリノーゲンアッセイ前は−７０℃で保存する。
【０３０２】
ラット血漿フィブリノーゲンの定量
凝固機器からなる市販のアッセイシステムを、メーカーのプロトコルに従って用いることにより、ラット血漿フィブリノーゲンレベルを定量する。基本的には、各標本から血漿（１００μｌ）をサンプリングし、緩衝液を用いて１／２０希釈物を調製する。希釈した血漿を３７℃で２４０秒間インキュベートする。次いで、凝固試薬トロンビン溶液５０μｌ（機器のメーカーにより標準的濃度で供給）を加える。機器は、標準サンプルに関して定量したフィブリノーゲン濃度の関数である凝固時間をモニターする。
【０３０３】
結果
本発明の化合物はインビボでフィブリノーゲン濃度を低下させることができる。ビヒクルよりもフィブリノーゲン濃度を低下させる化合物が特に望ましい。
【０３０４】
本発明の化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果はまた、Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて生じ得る。
【０３０５】
本発明の化合物の抗体重増加効果および抗食欲効果の解明方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット１またはＺＤＦラット２モデルでの１４日間研究
同等の年齢および体重の雄性Ｚｕｃｋｅｒ肥満モデル（非糖尿病（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）または雄性ＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を処置前に１週間順応させる。実験経過にわたり、ラットに通常の餌を与え、水は自由に摂取させる。
【０３０６】
α−アゴニストを水性ビヒクルに溶解し、強制飼養により、０．１、０．３、１および３ｍｇ／体重１ｋｇの用量で各ラットに溶液を１日１回約１ｍｌ与える。用量３００ｍｇ／ｋｇで与えた公知のαアゴニストであるフェノフィブラート（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同じビヒクル中に懸濁液として調製）およびビヒクルはコントロールである。投薬は１４日間、毎日早朝に行う。実験経過にわたり、体重および食餌消費をモニターする。このアッセイを用いて、特に望ましくあり得、顕著な体重減少を生じ得る本発明の化合物を同定することができる。
【０３０７】
本発明の特定の性質が医薬用途に好ましくあり得る。本発明の以下の実施態様および本発明の範囲内にある化合物の特徴を以下に表形式で列挙し、独立して１つ以上を組み合わせて種々の本発明の所望の化合物および実施態様を提供することができる。以下の実施態様の表のリストは本発明の例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０３０８】
Ａ）式：
【化１８２】
2005529975.tif 000206
で示される化合物。
Ｂ）式：
【化１８３】
2005529975.tif 000207
で示される化合物。
Ｃ）式：
【化１８４】
2005529975.tif 000208
で示される化合物。
Ｄ）式：
【化１８５】
2005529975.tif 000209
で示される化合物。
Ｅ）Ｒ２は以下：
【化１８６】
2005529975.tif 000210
からなる群から選択される。
Ｆ）Ｒ２は−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ベンジルである。
Ｇ）Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアリール−Ｃ０−４−アルキルは、各々独立して、Ｒ５’から選択される基で置換されている。
Ｈ）Ｒ２がアリールアルキル（ここで、アリールはフェニルであり、アルキルはＣ２−Ｃ３アルキルである）であり、フェニルがＲ２’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
Ｉ）Ｒ１は水素である。
Ｊ）Ｒ２は、置換されていないか、またはＲ２’から各々独立して選択された１〜３個の置換基で置換されているアリール（Ｃ２−Ｃ３）アルキルである。
Ｋ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されているアリールアルキルである。
Ｌ）Ｒ５はＨまたはメチルである。
Ｍ）以下の式：
【化１８７】
2005529975.tif 000211
で表される化合物。
Ｎ）Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｏ）Ｒ６はメチルである。
Ｐ）ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａである。
Ｑ）Ｒ５は水素またはメチルである。
Ｒ）Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルコキシである。
Ｓ）ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、ＡはＣ（Ｏ）ＯＲ２６であり、Ｒ２６はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｔ）以下からなる群から選択される化合物ならびにこれらの製薬上許容される塩：
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−（４−｛１’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
２−メトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−メチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛３−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（３−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−フェニル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（４−フェノキシ−フェニルエチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
３−（４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛シクロヘキシル−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸および
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸。
Ｕ）以下からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬上許容される塩：
（２Ｓ，１’Ｒ）−３−｛４−［１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛１’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［１’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸。
Ｖ）以下からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬上許容される塩：
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−エトキシ−３−［４−（１’−ヘプチルカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［３−（１−ヘプチルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（１−ヘプチルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸。
Ｗ）以下からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬上許容される塩：
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
【化１８８】
2005529975.tif 000212
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−４−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−オキソ−２−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸。
Ｘ）以下からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬上許容される塩：
（２Ｓ）−３−（４−｛［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１８９】
2005529975.tif 000213
（２Ｓ）−３−（４−｛［エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［４−（｛エチル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバモイル｝−メトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛［エチル−（３−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（メチル−ナフタレン−１−イルメチル−カルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛［ブチル−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛［ブチル−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［メチル−（１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸。
Ｙ）以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩：
（２Ｓ）−３−（４−｛［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
Ｓ）−３−｛４−［（ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−ナフタレン−１−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［４−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，３−ジフェニル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−Ｅ−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−Ｚ−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−シクロブチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メチル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［（１，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メチル−ヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（１−メチル−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［（３−メチル−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−（４−シクロペンチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸、
３−｛３−［（４−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸。
Ｚ）以下の式で示される化合物およびその製薬上許容される塩：
【化１９０】
2005529975.tif 000214
ＡＡ）ヘミピペラジン塩である化合物。
ＢＢ）Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が水素である。
ＣＣ）Ｒ１が水素である。
ＤＤ）Ｒ２がアリールアルキルであり、ここでアリールアルキルは置換されていないか、またはＲ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
ＥＥ）Ｒ２はアリールアルキルである。
ＦＦ）Ｒ２はアリールアルキルであり、アリール基はフェニルである。
ＧＧ）ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はアルコキシである。
ＨＨ）Ｒ４はエトキシである。
ＩＩ）ＡはＣＯＯＨである。
ＪＪ）Ｒ４はハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアリールおよびフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアリールおよびフェニルは、各々置換されていないか、または、Ｒ４’から各々独立して選択された１〜３個の基で各々独立して置換されているか、またはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成している。
ＫＫ）Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアリールおよびフェニル（ここで、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアリールおよびフェニルは、各々置換されていないか、または各々独立してＲ４’から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
ＬＬ）Ｒ２はアリールＣ２アルキルである。
ＭＭ）アリールはフェニルである。
ＮＮ）本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤として処方される。
ＯＯ）本発明の化合物は、糖尿病を治療するために使用される。
ＰＰ）本発明の化合物はシンドロームＸを治療するために使用される。
ＱＱ）本発明の化合物は脂質の増加を治療するために使用される。
ＲＲ）本発明の化合物は製薬上許容される塩である。
【０３０９】
本発明の化合物の好ましいクラスの１つにおいて、
ＳＳ）Ｒ２は置換されたアリールアルキルであり、Ｒ１は水素である。
ＴＴ）Ｒ２はアリールアルキルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ５は水素であり、ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、ＡはＣＯＯＲ１４であり、アリールアルキルは置換されていないか、またはＲ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
ＵＵ）Ｒ２はアリールアルキルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ５は水素であり、ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルコキシであり、ＡはＣＯＯＲ１４であり、ここでアリールアルキルは置換されていないか、またはＲ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
ＶＶ）Ｒ２はアリールＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ５は水素であり、ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルコキシであり、ＡはＣＯＯＲ１４であり、アリールアルキルは置換されていないか、またはＲ２’からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
ＷＷ）Ｒ２は置換されているアリールＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで置換はＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から１〜２個、各々独立して選択され、Ｒ１は水素であり、Ｒ５は水素であり、ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルコキシであり、ＡはＣＯＯＲ１４である。
ＸＸ）Ｒ２は置換されているアリールＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで置換は、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から１〜２個、各々独立して選択され、Ｒ１は水素であり、Ｒ５は水素であり、ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルコキシであり、ＡはＣＯＯＲ１４である。
ＹＹ）Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアリールＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ２はアリールＣ０−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルである。
ＺＺ）Ｒ２はアリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ヘテロＣ１−Ｃ８アルキル、アリールヘテロＣ１−Ｃ８アルキルは各々独立して置換されていないか、または各々独立して、フェニル、ハロフェニル、フェノキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
ＡＡＡ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ピペリジン、ピペラジンまたはジヒドロイソキノリン基を形成し、このピペリジン、ピペラジンまたはジヒドロイソキノリンは各々独立して置換されていないか、または各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、アセチルフェニル、ベンジル、ハロベンジル、ベンゾイル、ハロベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、アセチルベンゾイル、ビフェニルメチレン、（フェニル）（ハロフェニル）メチレンおよびビハロフェニルメチレンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０３１０】
等価物
本発明を具体的に示し、好ましい態様に関して記載したが、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、それらは形式および詳細において種々の変更が行われうることを当業者は理解する。
【国際調査報告】
2005529975.tif 000226
2005529975.tif 000227
2005529975.tif 000228
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