(57)【要約】本発明は、神経保護作用を有する薬を生成するための1-[2-(4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（必要に応じて薬剤的に許容される酸付加塩の形態であってもよく、また必要に応じて水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。）の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経保護活性を有する医薬組成物を調製するための1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（必要に応じて薬剤的に許容される酸付加塩の形体であってもよく、また必要に応じて水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。）の使用。
【請求項２】
神経変性疾患並びに種々の原因の脳虚血の治療及び／又は予防のための請求項１記載の使用。
【請求項３】
癲癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳損傷、脳浮腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、低血圧症、心筋梗塞、脳圧（高頭蓋内圧）、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中（脳卒中）、心臓停止の際の全体的な脳虚血、糖尿病性多発神経障害、耳鳴り、周産期窒息、心臓肥大（心筋の肥厚）、心不全（心筋の脆弱性）並びにパーキンソン病の中から選択される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
脳圧（高頭蓋内圧）、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中（脳卒中）、心臓肥大（心筋の肥厚）並びに心不全（心筋の脆弱性）の中から選択される疾病の治療及び／又は予防のための請求項３記載の使用。
【請求項５】
1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される薬剤的に許容されるその酸付加塩の1つの形態で使用される、請求項１〜４のいずれか1項記載の使用。
【請求項６】
1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンがその遊離塩基の形態で使用される、請求項１〜４のいずれか1項記載の使用。
【請求項７】
1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンが、約161℃の融点（加熱速度10K/分でDSCによって測定される）によって特徴付けられる遊離塩基の多形体Ａの形態で使用される請求項５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、神経保護活性を有する医薬組成物を調製するための1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（必要に応じて薬剤的に許容される酸付加塩の形態であってもよく、また必要に応じて水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。）の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（フリバンセリン（flibanserin））は、欧州特許出願公開第526434号明細書からその塩酸塩の形態で知られ、以下の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2005501076.tif 000002
１×HCl
【０００４】
フリバンセリンは5-HT1A及び5-HT2受容体に対して親和性を示す。従って、多くの疾病を治療するためにフリバンセリンは治療学的に使用できる。これら疾病としては、例えば、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安神経症及び睡眠障害が挙げられる。
【０００５】
発明の詳細な説明
驚いたことに、化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（必要に応じて薬剤的に許容される酸付加塩であってもよく、また必要に応じて水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。）は、また神経保護活性を有する医薬組成物を調製するために使用できるがわかった。
従って、本発明は、神経保護活性を有する医薬組成物を調製するための1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（必要に応じて薬剤的に許容される酸付加塩であってもよく、また必要に応じて水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。）の使用に関する。
【０００６】
好ましくは、本発明は、癲癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳損傷、脳浮腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、低血圧症、心筋梗塞、脳圧（高頭蓋内圧）、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中（脳卒中）、心臓停止の際の全体的な脳虚血、糖尿病性多発神経障害、耳鳴り、周産期窒息、心臓肥大（心筋の肥厚）、心不全（心筋の脆弱性）並びにパーキンソン病の中から選択される、神経変性疾病及び種々の原因の脳虚血の治療並びに／又は予防のための医薬組成物を調製するための1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（必要に応じて薬剤的に許容される酸付加塩であってもよく、また必要に応じて水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。）の使用に関する。
【０００７】
より好ましくは、本発明は、脳圧（高頭蓋内圧）、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中（脳卒中）、心臓肥大（心筋の肥厚）並びに心不全（心筋の脆弱性）の中から選択される疾病の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（必要に応じて薬剤的に許容される酸付加塩であってもよく、また必要に応じて水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。）の使用に関するものであり、脳卒中の治療及び／又は予防のための本発明のその使用は特に重要である。
【０００８】
本発明によれば、薬剤的に許容される酸付加塩というのは、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される塩を意味するが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酢酸の塩が特に好ましい。塩化水素酸の塩は特に重要である。
上記薬剤的に許容されるその酸付加塩の形態で使用される代替物として、化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンは、また本発明の目的でその遊離塩基の形体で使用することもできる。
1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンの遊離塩基は、当業界においてまだ知られていない。1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンの遊離塩基が2つの異なる結晶変形、多形体Ａ及びＢで得ることができることが分かった。
異なる多形体Ａ及びＢの形成は、調製の際に使用される反応条件の選択に強く依存する。本発明の範囲内で、1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンの遊離塩基の多形体Ａの使用は、神経保護活性を有する医薬組成物を調製するために特に重要である。
1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンの多形体Ａは161℃の融点（加熱速度が10K/分のDSCによって測定される）によって特徴付けられる。多形体Ｂは120℃の融点（加熱速度が10K/分のDSCによって測定される）を有する。DSCは示差走査熱量計を意味する。
1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンの遊離塩基、特に多形体Ａを調製するための1つの可能な合成方法は、一例として記載される以下の実験手順から推論できる。
【０００９】
実施例：
375kgの1-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジンを適した反応機中で2500kgの水に溶解し、200kgのNaOH水溶液（45％濃度）と合わせる。169.2kgの1-(2-プロペニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2H-オン、780kgのイソプロパノール、2000kgの水及び220kgのNaOH水溶液（45％濃度）を撹拌しながら加える。反応混合物を75〜85℃に加熱し、最初に160kgの濃塩酸と合わせ、次いで200kgの水と合わせる。反応混合物を約45分間一定温度で撹拌する。水とイソプロパノールの混合物（おおよそ3000kg）を蒸留した後、残っている残留物を約65〜75℃に冷却し、pHを約6.5〜7.5に125kgのNaOH水溶液（45％濃度）を用いて調整する。45〜50℃に冷却した後、pHを約8〜9に4kgのNaOH水溶液（45％濃度）の添加により調整する。次いで、得られた混合物を30〜35℃に冷却し、遠心分離する。こうして得られる残留物を340lの水及び126lのイソプロパノールで洗浄する。得られた生成物を減圧下で約45〜55℃で乾燥する。収量：358kgの粗生成物。
粗生成物を適した反応機中で1750kgのアセトンに溶解し、得られた混合物を撹拌しながら還流温度に加熱する。得られた溶液を濾過し、次いで濾液を蒸留により濃縮する。次いで、それを0〜5℃に約1時間冷却し、結晶化する固体を濾別し、最後に約55℃で12時間乾燥する。収量：280kgの多形体Ａ。
【００１０】
本発明の使用に適した1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オンの医薬製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、特に注射用溶液（皮下注射、静注、筋注）及び輸液、シロップ剤、乳剤又は分散性粉体が挙げられる。各場合において、薬剤的に活性な化合物の比率は、全組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲であり、すなわち以下で特定される投薬量範囲を達成するのに十分な量である。
本発明の使用のためのフリバンセリンの投薬量は、例えば1日当たり約0.1〜500mgのフリバンセリンの範囲である。好ましくは、投薬量は、その遊離塩基の形体のフリバンセリンに基づいて1日当たり約1〜300mgの範囲、より好ましくは1日当たり約2〜200mgの範囲である。当業者は、体重又は投与の経路、薬に対する個体の応答性、処方物のタイプ及び投与される時間又は間隔に依存して、おそらく特定される量から外れることが必要となる場合があることを知っている。従って、場合によっては、特定される最小量よりも少ないが使用に十分であり、他の場合には、上限を超える必要がある。より多くの量が投与されている場合、それを1日を通じた個々の投薬量に広げることが望ましい場合がある。
【００１１】
活性物質を含む錠剤は、例えば活性物質を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギン酸等の崩壊剤、スターチ又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用薬と混合することによって得てもよい。錠剤は、また複数の層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様にして生成されたコアを錠剤被覆のために通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製してもよい。遅延放出を達成し、又は不適合性を防止するために、またコアは複数の層からなってもよい。同様に、錠剤被覆は、遅延放出を達成するために、おそらく錠剤のための上記賦形剤を用いて複数の層からなってもよい。
【００１２】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味料及び風味増強剤（flavour enhancer）、例えばバニリン又はオレンジ抽出物等の風味剤（flavouring）をさらに含んでもよい。それらは、またカルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁液アジュバント若しくは増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物等の湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾアート等の防腐剤を含んでもよい。
注射及び輸液用溶液は、例えば等張剤（isotonic agents）、p-ヒドロキシベンゾアート等の防腐剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤の添加により通常の方法で調製され、必要により乳化剤及び／又は分散剤を用いてもよく、水が希釈剤として使用される場合、例えば有機溶媒を必要に応じて可溶化剤又は共溶媒として使用してもよく、溶液は注射バイアル若しくはアンプル又は輸液ボトルに移される。
【００１３】
1つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば活性物質とラクトース又はソルビトール等の不活性キャリアを混合し、それをゼラチンカプセルに詰めることによって調製してもよい。
適した坐剤は、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体等のこの目的のために与えられるキャリアと混合することによって作製してもよい。
適した賦形剤の例としては、例えば水、パラフィン（例えば、石油フラクション）等の薬剤的に無害の有機溶媒、植物起源の油（例えば、ラッカセイ又はゴマ油）、単又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、例えばナチュラルミネラルパウダー（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）等のキャリア、合成ミネラルパウダー（例えば、高分散性シリカ及びシリケート）、糖（例えば、グルコース、ラクトース及びデキストロース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【００１４】
製剤は、通常の方法で、好ましくは非経口的に、静脈内経路で、特に輸液によって投与される。経口的使用の場合、もちろん、上記キャリアに加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を、スターチ、好ましくはポテトスターチ、ゼラチン等の種々の添加剤と一緒に含んでもよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤は、また錠剤生成で使用してもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と組み合わせてもよい。非経口使用の場合、活性物質の溶液は適した液体キャリアとともに使用してもよい。非経口投与の1つのタイプは輸液によるものであり、例えば、輸液は、ある特定の状況では、病気の性質に依存して長期（数時間又は数日）にわたって投与してもよい。
本発明の方法によって調製できる処方物の以下の実施例は、本発明を例証するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１５】
医薬処方物の実施例
Ａ）
2005501076.tif 000003
Ｂ）
2005501076.tif 000004
Ｃ）
2005501076.tif 000005
上記混合物は適した硬カプセルに詰めることができる。
Ｄ）
2005501076.tif 000006
【国際公開パンフレット】
2005501076.tif 000007
2005501076.tif 000008
2005501076.tif 000009
2005501076.tif 000010
2005501076.tif 000011
2005501076.tif 000012
2005501076.tif 000013
2005501076.tif 000014
2005501076.tif 000015
2005501076.tif 000016
2005501076.tif 000017
【国際調査報告】
2005501076.tif 000018
2005501076.tif 000019
2005501076.tif 000020
2005501076.tif 000021
2005501076.tif 000022
2005501076.tif 000023