(57)【要約】  多価不飽和脂肪酸およびメチオニン代謝に有益な効果を有する成分でビタミンＢ１２およびその前駆体、ビタミンＢ６およびその誘導体、葉酸、亜鉛およびマグネシウムから構成される群から選択される成分１種以上の受容体作用改善用調製物の製造における用途に関する。この調製物は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、てんかん、統合失調症、パラノイア、うつ、睡眠障害、記憶機能不全、精神病、痴呆およびＡＤＨＤの患者において有益に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和脂肪酸および
ビタミンＢ１２およびその前駆体、ビタミンＢ６およびその誘導体、葉酸、亜鉛およびマグネシウムから構成される群から選択された総メチオニン代謝に有益な効果を有する１種以上の成分
の受容体作用改善用調製物の製造における用途。
【請求項２】
神経伝達物質および／または神経調節物質に対する受容体の感受性を改善するための請求項１記載の用途。
【請求項３】
前記方法が、好適には少なくとも１２０ｍｇ、さらに好適には少なくとも３５０ｍｇの１日用量でΩ−３多価不飽和脂肪酸類を投与することを含む請求項１または２記載の用途。
【請求項４】
前記調製物が少なくともドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をΩ−３多価不飽和脂肪酸として含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の用途。
【請求項５】
総メチオニン代謝に有益な効果を有する成分がビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、葉酸、前駆体、誘導体およびその混合物から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項６】
前記調製物が、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６および葉酸、その前駆体または誘導体の組み合わせを総メチオニン代謝に有益な効果を有する成分として含有する請求項５記載の用途。
【請求項７】
前記方法が、好適には少なくとも０．２ｇ、さらに好適には少なくとも１ｇの１日用量でリン脂質を投与することを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項８】
前記方法が、好適には０．１乃至３ｇ、さらに好適には０．２乃至１ｇの１日用量でカルニチンまたはその機能的誘導体を投与することを含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の用途。
【請求項９】
代謝調節型受容体の作用を改善するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１０】
膜貫通型構造を有する受容体類、特にＧ蛋白質結合型受容体の作用を改善するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１１】
神経伝達物質機能障害に関連する疾患の治療および／または予防のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１２】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、てんかん、統合失調症、パラノイア、うつ、睡眠障害、記憶機能不全、精神病、痴呆およびＡＤＨＤの治療および／または予防のための請求項１１記載の用途。
【請求項１３】
前記調製物が多価不飽和脂肪酸としてドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸の組み合わせを含有する痴呆治療のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１４】
前記調製物がまた、シナプス中における神経伝達物質量を増加させる物質を含有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１５】
シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質が、ドーパミンまたはその類似物質、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、グルタメート、アセチルコリン、およびガンマ−アミノ酪酸のようなそれ自体神経伝達物質類であるものから選択される請求項１４記載の用途。
【請求項１６】
シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質が、トリプトファン、フェニルアラニンまたはチロシンまたはそれらの機能的等価物のような神経伝達物質の前駆体から選択される請求項１５記載の用途。
【請求項１７】
多価不飽和脂肪酸、
ビタミンＢ１２およびその前駆体、ビタミンＢ６およびその誘導体、葉酸、亜鉛およびマグネシウムから構成される群から選択された総メチオニン代謝に有益な効果を有する１種以上の成分、および
シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質
を含有する調製物。
【請求項１８】
前記多価不飽和脂肪酸が、好適には少なくとも１２０ｍｇ、さらに好適には少なくとも３５０ｍｇの１日用量で存在するΩ−３多価不飽和脂肪酸である請求項１７記載の調製物。
【請求項１９】
少なくともドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をΩ−３多価不飽和脂肪酸として含有する請求項１８記載の調製物。
【請求項２０】
総メチオニン代謝に有益な効果を有する成分がビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、葉酸、前駆体、誘導体およびその混合物から選択される請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項２１】
ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６および葉酸、またはその前駆体または誘導体の組み合わせを総メチオニン代謝に有益な効果を有する成分として含有する請求項２０記載の調製物。
【請求項２２】
好適には少なくとも０．２ｇ、さらに好適には少なくとも１ｇの量のリン脂質を含有する請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項２３】
好適には０．１乃至３ｇ、さらに好適には０．２乃至１ｇの量のカルニチンまたはその機能的等価物をも含有する請求項１７乃至２２のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項２４】
シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質が、ドーパミンまたはその類似物質、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、グルタメート、アセチルコリン、およびガンマ−アミノ酪酸のようなそれ自体神経伝達物質であるものから選択される請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項２５】
シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質が、トリプトファン、フェニルアラニンまたはチロシンまたはそれらの機能的等価物のような神経伝達物質の前駆体から選択される請求項２４記載の調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、受容体の作用を改善するための調製物に関し、特に、受容体の神経伝達物質に対する感受性を改善するための調製物に関する。  
【背景技術】
【０００２】
受容体は、細胞膜中に存在できる。前記受容体は受容体に結合する成分（例、神経伝達物質、神経調節物質またはホルモン）の影響下において細胞外で活性化される。その際、受容体はシグナルを伝達でき、それが、事象カスケードを開始させることができる。受容体は、例えば、神経細胞中または神経細胞上、筋肉細胞中または筋肉細胞上、内分泌細胞中または内分泌細胞上、上皮細胞中または上皮細胞上、または他の種類の細胞中またはその上に存在できる。受容体に効果を有する物質の例は、神経伝達物質（下記を参照）、神経調節物質、神経ペプチドまたはインシュリンおよびステロイドのようなホルモンである。
【０００３】
特定の部類の受容体は、例えば、神経伝達物質によって制御される神経細胞（ニューロン）中の受容体によって構成されている。これらのニューロンは、短いことが多い数本のふさ状物（樹状突起）と軸索と称されている１本の長いふさ状物で構成されている。電気信号は、この軸索を介して細胞体から伝達される。軸索は軸索末端に分岐し、それらは、隣接神経細胞の樹状突起に隣接して、別の軸索上で、神経細胞の細胞体に隣接してまたは組織中でまたはその部分で終結できる。いわゆるシナプス間隙は、１個の神経細胞の軸索と他の神経細胞の樹状突起（または細胞体と）の間に局在している。
【０００４】
もし神経細胞が刺激されると神経伝達物質または神経調節物質と称される物質が放出され、それらは、別の神経細胞を活性化できる。この神経伝達物質／神経調節物質は、“受容”神経細胞のシナプス後膜中の受容体によって認識される。
【０００５】
旧来の内因性神経伝達物質の例は、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミン、ノルアドレナリン、およびアドレナリンのような生物起源のアミン；ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）、グルタメート、アスパルテートおよびグリシンのようなアミノ酸；アセチルコリンのようなコリン作動性物質；エンドルフィンのようなペプチドおよび窒素酸化物およびアデノシンのような他のタイプの神経伝達物質である。さらに、通常合成されるある種の薬剤（例えば、クレンブテロール）のような神経伝達物質受容体ばかりでなく天然調製物由来の物質（ムスカリン拮抗剤またはエフェドリン含量の高い植物抽出物）などによって認識される多くの物質が見出されてきている。
【０００６】
受容体は、それらの作用によって分類できる。イオンチャンネル型（イオノトロピック）受容体類は迅速に作用し、膜を介したイオン輸送を決定する。それらは、５個の各蛋白質類で作られた複数のサブユニットによる大きな複合体から構成され、それらが協同して膜を介したイオンチャンネルを形成する。このサブユニットは４回膜貫通型ドメインを有しており、それらが孔を形成する。これらのイオンチャンネルは、神経伝達物質がないとイオン不透過性である。
【０００７】
代謝調節型（メタボトロピック）受容体は別の部類を構成する。これらは比較的ゆっくりと作用し、細胞代謝に対して広範囲の効果を有している。多くは７回膜貫通型ドメイン受容体から構成され、それらは通常、Ｇ蛋白質を介して機能する。これらの受容体種類は、例えば、アドレナリン作動薬（例  ノルアドレナリンおよびアドレナリン）に属する神経伝達物質の場合、ドーパミン、セロトニンの場合、および（アセチルコリンまたはムスカリンのような）コリン作動薬に属する神経伝達物質の場合などにおいて機能を果たす。他の７回膜貫通型ドメイン受容体の例は、サブスタンスＰ、神経ペプチドＹ、ボンベシン、ニューロテンシン、ＣＣＫおよびガラニンのような神経ペプチド類によって活性化される受容体である。
【０００８】
他には、チロシンキナーゼ受容体族（成長因子、インシュリン）、サイトカインレセプター族（成長ホルモン、エリスロポイエチン、レプチン、プロラクチン）、セリン−スレオニンキナーゼレセプター族（ＴＧＦ−ベータ）、グアニリルシクラーゼレセプター族（心房性ナトリウム利尿ペプチド）、およびホスホチロシンホスファターゼ族のような１回膜貫通型ドメインレセプターが挙げられる。
【０００９】
多くの医学疾患がシグナル伝達障害に関連している。これは、ホルモン類および／または神経伝達物質および／または神経調節物質の濃度低下によるばかりでなく、特定物質に対する受容体の感受性低下にもよる。
【００１０】
いくらかなりとも重度な障害を受けている神経伝達物質機能は、痴呆、うつ、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、てんかん、統合失調症、パラノイアおよびＡＤＨＤのような神経疾患においてばかりでなくその他の情動障害にも関わっている。
【００１１】
神経プロセス機能改善のためのさまざまな方法が過去において考えられてきた。たとえば、ドーパミンまたはその誘導体のような神経伝達物質が、シナプス中ドーパミン量を増加させるため、パーキンソン病を患うヒトに対して投与されてきた。また、シナプス間隙から樹状突起への神経伝達物質セロトニンの再取り込みを低下させるため、物質が投与されてきた。神経伝達物質アセチルコリンの特定の代謝変換を阻害する薬物（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、その結果シナプス間隙中（すなわち、細胞外において）アセチルコリン濃度が長期にわたり高いままとなるが、これらについても説明されてきた。モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、ドーパミンのようなモノアミンの変換を部分的に防止する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記手法と対照的に、本発明の目的は、特に神経プロセスにおいてさらに例えばホルモンが役割を果たす他の生理的プロセスにおいて受容体の作用、特に感受性を高めることである。受容体の作用改善とは、同一効果を達成するためにアゴニスト、特に神経伝達物質が少なくてすむということを意味する。本発明は、神経伝達物質機能の平衡異常および／または神経変性疾患に苦しむ患者に適用でき、有益である。さらに、本発明は健常者にも適用でき、前記濃度および／またはこれらのヒトの学習能力を改善できる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、受容体類の作用改善のための
多価不飽和脂肪酸、および
メチオニン代謝に有益な効果を有する成分
の用途に関する。
【００１４】
本発明者らは、多価不飽和脂肪酸とメチオニン代謝刺激性化合物を併用投与すると、受容体作用を改善するが、これは、神経伝達物質の産生亢進または神経伝達物質のシナプス間隙からの再取り込み低下の結果としてではないことを予想外にも見出した。本発明者らによれば、本発明による作用原理の驚くべき効果は、細胞膜特にニューロン膜の配置改善およびより流動性が高まったことで説明でき、それらは前記併用投与の結果生ずる。配置改善および流動性向上により、受容体活性化後インビボ膜プロセスが効果的に進行できる。こうした改善は、例えば神経変性疾患によりこれらの膜プロセスが悪影響を受けているヒトに有益であるばかりではない。また、この改善は、例えば勉強または仕事のために学習および／または集中する能力を向上させることを望むヒトに有益である。
【００１５】
アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患を含む種々の疾患の治療を多価不飽和脂肪酸およびビタミンＢ６、Ｂ１２および／または葉酸により治療することが、国際出願公開公報ＷＯ  ０１／０３６９６に記載されている。このＰＣＴ出願において、血清ホモシステイン濃度上昇と必須脂肪酸特にエイコサペンタエン酸およびアラキドン酸の望ましくない酸化との関連が指摘されている。ビタミンＢ６、葉酸およびビタミンＢ１２の投与は、血清ホモシステイン濃度を低下させ、その結果上記必須脂肪酸の酸化が消失し、これらの同一必須脂肪酸投与とあいまってその結果、これらの必須脂肪酸の血清中濃度上昇が達成される。前記ＰＣＴ出願によれば、必須脂肪酸類濃度増加は、（ａ）疾病、（ｂ）心脈管系または脳血管系疾患、（ｃ）糖尿病、Ｘシンドロームおよび糖尿病の大血管または微小血管合併症、（ｄ）精神疾患、（ｅ）神経または神経変性疾患、（ｆ）腎疾患、（ｇ）消化管の炎症または免疫疾患、（ｈ）視覚または聴覚障害、（ｉ）肥満体形、および（ｊ）あらゆる種類の腫瘍の治療において有益である。前記ＰＣＴ出願という参考文献のどこにも、その中に記載された調製物の受容体作用効果について言及されていない。
【００１６】
本発明の調製物補充法は、例えば、神経疾患がわずかに症候として現れている症例などにおいてのように、神経伝達物質の内因性産生が下限に近いが受容体がそれでもなお機能している状況において有益である。
【００１７】
重篤な神経疾患に罹患しているヒトにおいて、上記成分類の他に、シナプスまたは受容体における神経伝達物質、神経調節物質またはホルモンの濃度を増加させる少なくとも１個の物質を投与することは有益である。
【００１８】
多価不飽和脂肪酸類は、少なくとも２個の不飽和結合類を含み少なくとも鎖長１８を有する脂肪酸である。この不飽和結合は、末端メチル基に対して３、６または９位に局在している。
【００１９】
本発明の調製物は好適には、Ω−３多価不飽和脂肪酸を含む。このΩ−３多価不飽和脂肪酸は、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸を含む。前記調製物は好適には、少なくともドコサヘキサエン酸を含む。痴呆のような心脈管系関連神経疾患には、エイコサペンタエン酸もまた存在するのが適切である。Ω−３多価不飽和脂肪酸の１日用量は、好適には少なくとも１２０ｍｇであり、さらに好適には少なくとも３５０ｍｇである。
【００２０】
前記調製物中における総脂肪組成は、不飽和脂肪酸の比率が比較的高く、例えば前記脂肪の５０％を超えるようなものでなければならない。前記不飽和脂肪酸は好適にはトランス立体構造を有しておらず、すなわち、トランス立体構造を有する不飽和脂肪酸の比率が、総脂肪量（重量）の０．８％未満であり、好適には０．５％未満である。さらに、前記調製物は、可能な限り少量しかリノール酸を含まない。
Ω−６多価不飽和脂肪酸に対するΩ−３多価不飽和脂肪酸の比率は、比較的高くなければならない。このことは、Ω−６脂肪酸とΩ−３脂肪酸の比率が好適には３未満であり、さらに好適には２未満であり、例えば１．４であることを意味する。
【００２１】
コレステロールは、前記脂肪組成中において、例えば総脂肪量の０．５乃至５％（ｍ／ｍ）の量で存在できる。
【００２２】
このような脂肪組成は、前記細胞、特に神経細胞の膜が確実に良好な配置と流動性を有することができるようにし、その結果、インビボにおける膜プロセスが受容体活性化後効率的に行われる。
【００２３】
多価不飽和脂肪酸は、好適には結合脂肪酸、例えばトリグリセリドの形態のような例えばグリセロールに結合した脂肪酸の形状で存在するが、また、これはリン脂質の形態でも好適である。
【００２４】
総メチオニン代謝（ＴＭＭ）に有益な効果を有する成分は、ここに参照によって導入する欧州特許公報ＥＰ  ０  ８９１  ７１９に記載されているような成分であると理解される。これらの成分は、ビタミンＢ１２およびその前駆体、ビタミンＢ６およびその誘導体、葉酸、亜鉛およびマグネシウムから選択される。好適には、これらの成分は、ビタミンＢ１２およびその前駆体、ビタミンＢ６および葉酸から選択される。さらに好適には、葉酸、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２の組み合わせが使用される。
【００２５】
ビタミンＢ１２の適切な形態は、シアノコバラミン、ハイドロキシ−、アデノシル−またはメチルコバラミン、またはそれらの混合物であり、それらは、完全かつ容易に小腸で吸収できるように結合蛋白質に結合させることもできるし結合させなくてもよい。これらの物質は、製品１日用量当たり少なくとも３μｇ、好適には少なくとも１０μｇ、特に５０乃至１０００μｇのコバラミンを含むような量で前記調製物中に取り入れるのが適している。
【００２６】
葉酸は、それが調整物１日用量当たり少なくとも２５０μｇ、特に３００乃至１５００μｇの量で存在しなければならない。適切な形態は、非酸化または酸化形態のフォリン酸、葉酸およびそのメチル誘導体である。
【００２７】
ピリドキシン、またはピリドキサミンまたはピリドキサールのようなそれらの誘導体は、ビタミンＢ６の適切な供給源として前記製品中に使用できる。１日用量当たり少なくとも１ｍｇのビタミンＢ６、好適には２乃至２０ｍｇのビタミンＢ６が前記製品中に含まれる。
【００２８】
本発明の調製物はまた、Ω−３多価不飽和脂肪酸およびメチオニン代謝に有益な効果を有する成分の他にリン脂質を含むことができる。これらは好適には、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンである。好適には、これらのリン脂質２種以上の混合物を使用し、特に、少なくともホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンを含む混合物を使用する。リン脂質の１日用量は、好適には少なくとも０．２ｇであり、さらに好適には少なくとも１ｇである。
【００２９】
前記リン脂質の別の特徴は、リン脂質の脂肪酸基である。これらは好適には、上記に述べたようにΩ−３多価不飽和脂肪酸に対応する組成を有している。これは、粗リン脂質混合物と脂肪酸含量の高い適切な成分を出発物質として用い、公知のエステル交換法を用いることによって達成できる。
【００３０】
このことはまた、鳥類に特殊な脂肪類を与えることによって、その卵から得られたリン脂質画分が所望の成分と可能な限り類似するような脂肪酸組成を有するようにすることによって、達成できる。また、種々の植物を遺伝的に改変し、それらが前記活性化合物を前記量だけ正確に含むようにすることもできる。この例としては、リン脂質画分が付加的にＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含む遺伝的改変大豆である。
【００３１】
リン脂質類は卵の黄身または大豆から得ることができるが、例えば、アセトン抽出とその後のクロマトグラフィー技術によってまたは吸着法によってなど、公知の技術を用いて単離することができる。もし必要であれば、合成リン脂質分画も使用できるが、これは好適ではない。
【００３２】
前記調製物中に存在するのが望ましい他の物質は、チアミン、パントテン酸、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロテノイド、コエンザイムＱ１０およびフラボノイドから選択された成分である。
【００３３】
これらのうちでも、カルニチンは好適な化合物である。これにはまた、カルニチンの機能的等価物、例えばその塩またはアルカノイル−またはアシルカルニチン（アセチル−Ｌ−カルニチン）が含まれる。カルニチンは１日用量当たり０．１乃至３ｇの量で、好適には０．２乃至１ｇの量で含ませることができる。コエンザイムＱ１０は、１日用量当たり０．８乃至２００ｍｇ、好適には５乃至７０ｍｇで含ませることができる。
【００３４】
本発明の調製物中において、前記成分は好適には、シナプス中における神経伝達物質量を増加させる既存の物質と組み合わせる。これらは、それ自体が神経伝達物質であるが、また、その誘導体、神経伝達物質の前駆体、およびこの目的のために使用する薬物であり、前記薬物とはいわゆるセロトニン再取り込み阻害剤類のようなシナプス中に放出された神経伝達物質の再取り込みを阻害する薬物、コリンエステラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤および脱炭酸阻害剤のような神経伝達物質の代謝変換を阻害する物質のようなものである。あるヌクレオチドまたはその前駆体はまた、神経伝達物質類の形成を刺激する。
【００３５】
神経伝達物質自身の例は、例えば、ドーパミンおよびその公知の類似物質であり、それらは既に、パーキンソン病症状との闘いに広く使用されている。これらの物質は、合成で得ることができる。本発明の調製物を使用する時、これらの物質の用量は、５０％ほども低減することができる。
【００３６】
セロトニンアゴニストまたはセロトニン再取り込み阻害剤のような神経伝達物質のレベルを増加させる公知の薬物は本発明の調製物と併用でき、プロザック（Ｐｒｏｚａｃ）、ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）、ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、レダックス（Ｒｅｄｕｘ）、ポンジミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ）、マキサルト（Ｍａｘａｌｔ）、イミトレックス（Ｉｍｉｔｒｅｘ）、アルモグラム（Ａｌｍｏｇｒａｍ）、ゼラパ（Ｚｅｌａｐａｒ）、セレギリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ペルマックス（Ｐｅｒｍａｘ）、エキセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）、レミルニル（Ｒｅｍｉｌｎｙｌ）、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）、タサクリジン（Ｔａｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、エルゴセット（Ｅｒｇｏｓｅｔ）および多くの他の類似薬物がある。インシュリンもまた、インシュリン受容体刺激に使用される。
【００３７】
他の神経伝達物質の例は、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、グルタメート、アセチルコリンおよびガンマ−アミノ酪酸である。これらはまた、前記調製物中に取り込ませることができる。
【００３８】
神経伝達物質の前駆体例は、アミノ酸であるＬ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニンおよびＬ−チロシンである。ある条件下では、セロトニンがＬ−トリプトファンから動物体内で形成される。また、例えば、ドーパミン、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）およびアドレナリン（エピネフリン）がある条件下でＬ−フェニルアラニンおよび／またはＬ−チロシンから形成できる。
【００３９】
これらのアミノ酸類の機能的等価物もまた神経伝達物質の前駆体として使用でき、例えば、Ｎ−アルキル化形態またはエステル化形態および塩である。適切なトリプトファン誘導体例は、５−ハイドロキシトリプトファンである。しかし、蛋白質またはその水酸化物またはペプチドを使用するのが好適である。好適には、使用した前記蛋白質は、比較的高濃度の関連アミノ酸を含む。例えば、透析および膜濾過法によって得られる高含量の蛋白質も使用できる。トリプトファンにおける高含量の蛋白質の例は、α−ラクトアルブミンである。
【００４０】
神経伝達物質またはシナプスにおける神経伝達物質の濃度を増加させる薬物の量は、患者の栄養状態および彼または彼女の食生活に依存している。１日用量当たり、少なくとも１４ｍｇ／ｋｇ体重のフェニルアラニン＋チロシン、すなわち、平均１ｇ／日を全食事により消費しなければならない。本発明による製品は好適には、これに対して少なくとも５０％寄与し、すなわち、少なくとも０．５ｇ／日好適には０．７〜３ｇ／日に寄与しなければならない。この食事はまた、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇ体重のトリプトファンを提供しなければならない。本発明による製品は好適には、これに対して少なくとも５０％寄与し、すなわち少なくとも１３０ｍｇ／日に寄与しなければならない。好適には、前記調製物は１日用量当たり、２００〜２２００ｍｇのトリプトファンを含有する。
【００４１】
ある条件下では、アセチルコリンは、コリンおよびベタインから形成させることができる。コリンはまた、ホスファチジルコリンから由来できる。前記製品は１日用量当たり好適にはベタイン形状で０．４乃至２ｇまたはホスファチジルコリン形状で３．５乃至１８ｇで少なくとも０．４ｇのコリン等価物を含有し、特に菜種、卵または大豆を可能な供給源としてレシチン類から得られる。
【００４２】
ヌクレオチドは、アセチルコリン形成に重要な役割を果たす。前記調製物にヌクレオチドを取り込ませるのが好適であり、特に、酵母またはその抽出物中に存在するもののようなリボ核酸の形状で取り込むのが好適である。好適には、前記製品は１日用量当たりウリジンまたはシチジンを含めて窒素含有塩基類を少なくとも５０ｍｇ含有する。これは、例えば、少なくとも２．５ｇの醸造用粗酵母に該当する。前記塩基類の代わりに、モノ、ジまたはトリホスフェート（例えば、ウリジンモノホスフェート（ＵＭＰ））のようなそのリン酸塩を使用することもできる。
【００４３】
Ｄ−リボース、キシリトール、Ｌ−アラビノースのようなペントース、またはこれらの糖を含むオリゴ糖または多糖もまた、ヌクレオチドの代わりにまたはそれに付加して取り込ませることができる。Ｄ−リボースおよびアラバンを含むオリゴ糖は、最も好適である。前記ペントースを少なくとも０．５ｇ、好適には１乃至２０ｇを１日用量当たり投与する。
【００４４】
本発明による調製物は、中枢神経系の細胞中における受容体の作用改善、特に神経伝達物質類に対する受容体の感受性を改善するために使用できる。本発明の調製物によって影響を受け得る具体的受容体は、代謝調節型受容体、特にＧ蛋白質結合型受容体である。
【００４５】
代謝調節型受容体の例は、Ｇ蛋白質を介して通常機能する７回膜貫通型ドメイン受容体であるが、また、チロシンキナーゼレセプター族（成長因子、インシュリン）、サイトカインレセプター族（成長ホルモン、エリスロポイエチン、レプチン、プロラクチン）、セリン−スレオニンキナーゼレセプター族（ＴＧＦ−ベ−タ）、グアニリルシクラーゼレセプター族（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびホスホチロシンホスファターゼ族もある。
【００４６】
受容体作用増強によって重篤度が低下させることができる疾患は、特に神経伝達物質機能障害に関連した疾患である。これらの具体的例は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、てんかん、統合失調症、パラノイア、うつ、睡眠障害、記憶機能不全、精神病、痴呆およびＡＤＨＤであり、外傷、卒中およびＡＬＳの後に起こり得る運動障害および慢性疲労症候群である。
【００４７】
受容体機能改善の一般的性質に鑑み、拮抗剤を添加するのがいくつかの症例で望ましい。たとえば、これは、体重減少を目的とした場合である。α−２受容体に対する拮抗剤を付与すれば、より迅速な効果が得られる。
【００４８】
本発明の調製物は、ヒトおよび動物類の両者に対して使用でき、好適にはヒトに対して使用できる。
前記調製物は、薬剤としてまたは栄養調製物として適切な形態で投与できる。このような調製物に対しての適切な添加物及び賦形剤は、当業者に知られている。
【実施例】
【００４９】
必須多価不飽和脂肪酸を長期にわたり食事から摂取すると、ニューロンおよびグリア形質膜に取り込まれることによって、学習および記憶プロセスを調節できる。前記２種の重要な多価不飽和脂肪酸族の代表は、ｎ−３およびｎ−６タイプであり、膜リン脂質に組み込まれ、そこで、実際の（ｎ−６）／（ｎ−３）比が膜の流動性を決定できる。我々は本実験で、加齢および痴呆で起こる脳潅流低下を模倣した脳低潅流モデルにおいて、ドコサヘキサエン／エイコサペンタエン酸を豊富に含む食事とメチオニン代謝刺激成分を長期にわたり投与した後、河馬神経伝達物質受容体濃度を調べた。
【００５０】
日齢３０日のウィスターラット６０匹を無作為に１群２０匹のグループ３群に分けた。各群に対して特殊な食事を与えた。第１群は、通常の餌（プラセボ）、第２群には特殊な組成物Ｓ１を、第３群には、さらに成分を添加した第２群と同じ餌（Ｓ２）を与えた；表１参照。前記餌類は、同一量の蛋白質、炭水化物、無機物およびエネルギーを含んでいた。月齢４ヶ月で、各群動物の半分について頚動脈４本のうち２本を閉塞した（２ＶＯ動物）。残り半分にも同様の処置を施したが、動脈閉塞は行わなかった。月齢７ヶ月で動物を犠牲とし、さらに調べた。たとえば、脳の特定部位中の受容体密度を、放射性マーカー物質を用いて標識することによって決定した。
【００５１】
３種の受容体種類、ムスカリン性１、セロトニン作動性１Ａおよびグルタミン作動性ＮＭＤＡ受容体を、河馬切片中でオートラジオグラフィ技術によって標識した。付加的餌サプリメントを併用した場合のｎ−３脂肪酸の比率増加（表１）は、セロトニン作動性１Ａおよびムスカリン性１受容体濃度を増加させた（表２）が、ＮＭＤＡ受容体類には大きな効果が見られなかった。調べた受容体タイプが餌中への添加に対してさまざまな反応を示したので、膜流動性変化の他に、受容体感受性の生化学的制御もまた、河馬受容体密度増加に関与しているのかも知れないと結論できる。ＮＭＤＡ受容体は、ここで調べたＭ１および５−ＨＴ１Ａ受容体類と、ＮＭＤＡ受容体がイオンチャンネル型受容体でありこれに対して他の２種がＧ蛋白質結合型代謝調節型受容体である点で異なっている。ＮＭＤＡ受容体はイオンチャンネル型受容体であり、結合時において代謝調節型受容体のように大きな構造変化を受ける必要がない。ムスカリン性１アセチルコリン受容体およびセロトニン作動性５−ＨＴ１受容体のような代謝調節型受容体は伝達物質に結合して、一連の立体構造変化を介してＧ蛋白質に結合し、それらを活性化する。これらの立体構造は、膜が流体である時、促進される。
【表１】
2005513010.tif 000002
【表２】
2005513010.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月3日(2004.5.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
・α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸およびアラキドン酸から構成される群から選択された１種以上のω−３多価不飽和脂肪酸；
・ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、葉酸、亜鉛およびマグネシウムから構成される群から選択された総メチオニン代謝に有益な効果を有する１以上の成分；および
・パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、てんかん、統合失調症、パラノイア、うつ、睡眠障害、記憶機能不全、精神病、痴呆およびＡＤＨＤから構成される群から選択された疾患の治療用薬物の、
神経伝達物質および／または神経調節物質に対する受容体感受性改善用調製物の製造における用途。
【請求項２】
前記薬物がシナプス中においてまたは受容体で神経伝達物質、神経調節物質またはホルモンの濃度を増加させ、前記薬物が好適には、セロトニンアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、脱炭酸阻害剤、およびその組み合わせから構成される群から選択される請求項１記載の用途。
【請求項３】
１種以上のω−３多価不飽和脂肪酸；総メチオニン代謝に有益な効果を有する１以上の成分；リン脂質；および窒素含有塩基の受容体作用改善用調製物の製造における用途であって、
前記調製物は、１日用量中
・α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸およびアラキドン酸から構成される群から選択された１種以上のω−３多価不飽和脂肪酸を少なくとも１２０ｍｇ；
・以下の少なくとも一つ
°ビタミンＢ１２のコバラミン等価物を少なくとも３μｇ；
°ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミンおよびピリドキサールの１種以上を少なくとも１ｍｇ；および
°少なくとも２５０μｇの葉酸
・少なくとも０．２ｇのリン脂質；および
・少なくとも５０ｍｇの窒素含有塩基に相当する量のヌクレオチドおよび／またはそのホスフェート
を含む神経伝達物質および／または神経調節物質に対する受容体感受性改善用調製物の製造における用途。
【請求項４】
前記方法が、少なくとも３５０ｍｇの１日用量のΩ−３多価不飽和脂肪酸を投与することを含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の用途。
【請求項５】
前記調製物が少なくともドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をΩ−３多価不飽和脂肪酸として含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の用途。
【請求項６】
総メチオニン代謝に有益な効果を有する成分がビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、葉酸およびそれらの混合物から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の用途。
【請求項７】
前記調製物が、（ａ）ビタミンＢ１２；（ｂ）ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミン、および／またはピリドキサールおよび（ｃ）葉酸；の組み合わせを含有する請求項６記載の用途。
【請求項８】
前記方法が、少なくとも１ｇの１日用量のリン脂質を投与することを含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の用途。
【請求項９】
前記方法が、好適には０．１乃至３ｇ、さらに好適には０．２乃至１ｇの１日用量のカルニチンまたはその機能的誘導体を投与することを含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１０】
代謝調節型受容体の作用を改善するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１１】
膜貫通型構造を有する受容体、特にＧ蛋白質結合型受容体の作用を改善するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１２】
神経伝達物質機能障害に関連する疾患に罹患している患者における請求項１〜１１のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１３】
前記疾患がパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、てんかん、統合失調症、パラノイア、うつ、睡眠障害、記憶機能不全、精神病、痴呆およびＡＤＨＤから構成される群から選択される請求項１２記載の用途。
【請求項１４】
前記調製物がω−３多価不飽和脂肪酸類としてドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸の組み合わせを含有する、痴呆患者における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１５】
前記調製物がまた、シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質を含有する請求項３に記載の用途。
【請求項１６】
シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質が、ドーパミンまたはその類似物質、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、グルタメート、アセチルコリン、およびガンマ−アミノ酪酸のようなそれ自体神経伝達物質であるものから選択される請求項１５記載の用途。
【請求項１７】
シナプス中における神経伝達物質の量を増加させる物質が、トリプトファン、フェニルアラニンまたはチロシンまたはそれらの機能的等価物のような神経伝達物質の前駆体から選択される請求項１６記載の用途。
【請求項１８】
・α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸およびアラキドン酸から構成される群から選択された１種以上のω−３多価不飽和脂肪酸；
・ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、葉酸、亜鉛およびマグネシウムから構成される群から選択された総メチオニン代謝に有益な効果を有する１種以上の成分；および
・セロトニンアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、脱炭酸阻害剤、およびその組み合わせから構成される群から選択される薬物
を含有する調製物。
【請求項１９】
・α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸およびアラキドン酸から構成される群から選択された１種以上のω−３多価不飽和脂肪酸を少なくとも１２０ｍｇ；
・以下の少なくとも一つ：
°ビタミンＢ１２のコバラミン等価物を少なくとも３μｇ、
°ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミンおよびピリドキサールの１種以上を少なくとも１ｍｇ；および
°少なくとも２５０μｇの葉酸
・少なくとも０．２ｇのリン脂質；および
・少なくとも５０ｍｇの窒素含有塩基と等価量のヌクレオチドおよび／またはそのホスフェート
を含有する調製物。
【請求項２０】
前記Ω−３多価不飽和脂肪酸が少なくとも３５０ｍｇの量で存在する請求項１８または１９記載の調製物。
【請求項２１】
少なくともドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をΩ−３多価不飽和脂肪酸として含有する請求項２０に記載の調製物。
【請求項２２】
総メチオニン代謝に有益な効果を有する成分がビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、葉酸およびその混合物から選択される請求項１８乃至２１項のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項２３】
（ａ）ビタミンＢ１２；
（ｂ）ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミン、および／またはピリドキサール；および
（ｃ）葉酸
の組み合わせを含有する請求項２２記載の調製物。
【請求項２４】
少なくとも１ｇの量のリン脂質を含有する請求項１８乃至２３のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項２５】
また、好適には０．１乃至３ｇ、さらに好適には０．２乃至１ｇの量でカルニチンまたはその機能的等価物を含有する請求項１８乃至２４のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項２６】
前記調製物が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシンまたはそれらの機能的等価物から構成される群から選択される１種以上の神経伝達物質の前駆体を含有する請求項１８乃至２５のいずれか１項に記載の調製物。
【国際調査報告】
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2005513010.tif 000005
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