(57)【要約】一定の投薬形態が（ａ）少なくとも１種類の活性成分を含有している一定のコア、および（ｂ）上記コアを囲っている一定の成形処理した外殻を備えており、この場合に、上記外殻は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の溶解の開始に対して１時間よりも長い所定の時間遅延を与えており、この遅延は上記液体媒体のｐＨ値に無関係である。上記外殻の重量は上記コアの重量の少なくとも５０％にすることができ、さらに、この外殻は約５００ミクロン乃至４０００ミクロンの一定の厚さを有することができ、あるいは、０．５ミクロン乃至５ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まなくすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
投薬形態において、
（ａ）少なくとも１種類の活性成分を含有している一定のコア、および
（ｂ）前記コアを囲っている一定の成形処理した外殻を備えており、この外殻が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の溶解の開始に対して１時間よりも長い所定の時間遅延を与えており、この遅延が前記液体媒体のｐＨ値に無関係である投薬形態。
【請求項２】
前記外殻が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に１時間よりも長く前記活性成分の溶解の開始を遅らせるための手段を含み、この遅延が前記液体媒体のｐＨ値に無関係である請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記外殻の重量が前記コアの重量の少なくとも５０％である請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記外殻が約５００ミクロン乃至約４０００ミクロンの一定の厚さを有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記外殻が約１００ミクロン乃至約６００ミクロンの一定の厚さを有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記外殻が０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記外殻が少なくとも約３０％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記外殻が少なくとも約１０％の一定の皮膜形成剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項９】
前記外殻が前記コアの中に含有されている活性成分と同一でも異なっていてもよい少なくとも１種類の活性成分を付加的に含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１０】
さらに、前記外殻の少なくとも一部分を被覆している一定の外側被膜を含み、この外側被膜が前記コアの中に含有されている活性成分と同一でも異なっていてもよい少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記コアが一定の圧縮された錠剤である請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記コアが少なくとも１種類の活性成分の被覆処理した粒子を含む請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記コアが成形処理により調製されている請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１４】
前記コアが０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１５】
前記コアが少なくとも約３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１６】
前記コアが一定の放出改質用の賦形剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１７】
前記外殻が前記コアに供給されている一定の圧縮被膜ではない請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１８】
少なくとも１種類の活性成分の一定の即時的な放出を行ない、その後に少なくとも約１時間の一定の遅延が続き、その後に少なくとも１種類の活性成分の一定の爆発的な放出が続く請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１９】
前記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製されている請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記外殻が少なくとも３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２１】
前記外殻が５５重量％までの一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２２】
前記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製されている請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記外殻が少なくとも１０重量％の一定の皮膜形成剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記外殻が少なくとも５５重量％の一定の放出改質用の賦形剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２５】
前記投薬形態が前記活性成分の一定の遅延された爆発的な放出プロファイルを提供するための手段を含む請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２６】
前記投薬形態が前記活性成分の一定の遅延されて持続された放出プロファイルを提供するための手段を含む請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２７】
前記投薬形態が前記活性成分の一定のパルス状の放出プロファイルを提供するための手段を含む請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２８】
前記コアまたはその一部分がさらに当該コアまたはその一部分の約５重量％乃至約１５重量％の一定の量でセラックを含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２９】
前記外殻またはその一部分がさらに当該外殻またはその一部分の約５重量％乃至約１５重量％の一定の量でセラックを含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３０】
前記熱可逆性のキャリアがポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・オキシドおよびこれらのコポリマーおよび組み合わせ物から成る群から選択されている請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項３１】
前記皮膜形成剤がポリエチレン・オキシドである請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項３２】
前記放出改質用の賦形剤が一定の膨潤性の架橋型ポリマーである請求項２４に記載の投薬形態。
【請求項３３】
前記膨潤性の架橋型ポリマーがクロスカルメロース・ナトリウム（croscarmellose sodium）である請求項３２に記載の投薬形態。
【請求項３４】
前記外殻がさらに一定の可塑剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３５】
前記可塑剤がクエン酸トリブチルである請求項３４に記載の投薬形態。
【請求項３６】
前記外殻の重量が前記コアの重量の約１０％乃至約６０％である請求項２２に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は改質した放出用の薬剤組成物等のような改質した放出用の投薬形態に関連している。特に、本発明は少なくとも１種類の活性成分を含有している一定のコアおよび当該コアを囲っている一定の外殻を有する改質した放出用の投薬形態に関連しており、この場合に、上記の外殻は上記投薬形態の水または胃腸における各流体等のような一定の液体の媒体との接触時に上記活性成分の溶解の開始に対して１時間よりも長い一定の遅延時間を与え、この遅延時間は上記の液体媒体のｐＨ値に無関係である。
【０００２】
２．背景情報
改質した放出用の薬剤投薬形態は、特に患者が一日に摂取する必要のある薬物の用量数を減少することにより、薬物の配給を最適化して患者の応諾感を高めるために長く使用されている。この目的のために、特に体内における薬物の延長された作用を提供するためにその放出を遅らせるように、一定の患者の胃腸（ｇ．ｉ．）における各流体の中への一定の投薬形態からの薬物（一例の好ましい種類の活性成分）の放出速度を変更することが望ましい場合が多い。
【０００３】
一定の経口により配給される薬剤の活性成分が体内におけるその作用部位に到達する速度は胃腸の各粘膜を通す薬物の吸収の速度および程度を含む多数の要因により決まる。循環系（血液）の中に吸収されるためには、薬物は胃腸における各流体の中に最初に溶解する必要がある。多くの薬物の場合に、胃腸の各膜の中への拡散は溶解よりも比較的に速やかである。このような場合に、活性成分の溶解は薬物の吸収において速度を制限する工程となり、この溶解の速度を調整することにより、その処方者は一定の患者の循環系の中に到る薬物吸収の速度を制御することが可能になる。
【０００４】
改質した放出用の投薬形態の一定の重要な目的はその薬物に対応する一定の所望の血液濃度対時間（薬物速度論、またはＰＫ）のプロファイルを提供することである。基本的に、一定の薬物に対応するＰＫプロファイルは血液中への薬物の吸収速度、および血液からの薬物の排出速度に左右される。このような望ましいＰＫプロファイルの種類は、種々の要因の中でもとりわけ、その特定の活性成分、および処理される生理学的な状況に依存している。
【０００５】
多数の薬物および状況に対応する一例の望ましいＰＫプロファイルは一定の遅延された放出の溶解プロファイルを示す一定の投薬形態により達成され、この場合に、その薬物形態からの薬物の放出は一定の患者による摂取後から所定の時間にわたり遅延されている。このような遅延期間（「遅れ時間（lag time）」の後に、一定の活性成分の速やかな放出（「遅延された爆発的な放出（delayed burst）」）が続いてもよく、あるいは、一定の活性成分の持続された（延期された、延長された、または遅らされた）放出（「遅延された後に持続された状態（delayed then sustained）」）が続いてもよい。
【０００６】
特に望ましい種類の遅延された放出用のＰＫプロファイルは一定の「パルス状の（pulsatile）」プロファイルであり、この場合に、例えば、最初の投与量が即時に配給された後に、一定の治療的濃度の最初の投与量が血液中に維持されている時間に概ね対応している一定の遅延時間が続き、その後に、同一の薬物の後続の投与量の速やかな放出または持続された放出のいずれかが続く。
【０００７】
遅延された放出用のシステムの設計において特に興味深い態様は生体内における上記の遅れ時間の予測可能性および再現性を含む。例えば、人間の胃腸管等のような種々の生理学的なシステムは、例えば、腸管の運動性およびｐＨ値等のような一定の高度な相互のおよび内部の被験者における可変性を有している。再現性および予測可能性の目的のために、一定の投薬形態がその薬物を放出する必要のある環境のｐＨ値に依存する一定の遅延された放出機構を有することが望ましい。
【０００８】
一定の投薬形態（または薬物配給システム）が一定の改質された（例えば、遅延された、パルス状の、持続された、延期された、延長されたまたは遅らされた放出の）速度で薬物を配給できる周知の機構は拡散、侵食、および浸透を含む。
【０００９】
一例のこれまでの拡散制御型の放出システムは患者の血流中に吸収されるために活性成分が内部を通して拡散する必要のある一定の不溶性の多孔質基質の中の全体に分布している活性成分を含んでいる。種々の沈降状況における任意の時間の薬物の放出量（Ｍ）（すなわち、基質表面における薬物濃度はその全体の溶液中における薬物の濃度よりもはるかに大きい）はその基質の面積（Ａ）、拡散係数（Ｄ）、基質の多孔度（Ｅ）およびくねり係数（Ｔ）、溶媒中における薬物の溶解度（Ｃｓ）、時間（ｔ）および投薬形態内の薬物濃度（Ｃｐ）に依存している。
Ｍ＝Ａ（ＤＥ／Ｔ（２Ｃｐ−ＥＣｓ）（Ｃｓ）ｔ）1/2 
【００１０】
上記の関係式において放出される薬物の量が時間の平方根に対して概ね比例しているということが分かる。投薬形態においてその基質の多孔度およびくねり係数等のような因数が一定であると仮定した場合に、その放出される薬物の量対時間の平方根の一定のプロットは必然的に線形になる。
【００１１】
一般的に用いられている侵食制御型の放出システムは一定の「基質（matrix）」を含み、この基質の全体に薬物が分布している。この基質は一般的にその表面において膨潤して、層ごとに徐々に溶けてなくなり、その溶解と共に薬物を遊離させる一定の材料を含んでいる。これらのシステムにおける薬物放出の速度のｄＭ／ｄｔはその基質の侵食の速度（ｄｘ／ｄｔ）、その基質における濃度プロファイル、およびそのシステムの表面積（Ａ）に依存している。
ｄＭ／ｄｔ＝Ａ｛ｄｘ／ｄｔ｝｛ｆ（Ｃ）｝
【００１２】
上記の場合に、表面積等のような、１個以上の項における変化は一般的に定常的でない薬物の放出速度を生じる。一般に、上記のような侵食制御型の放出システムからの薬物放出の速度は一般的に一次の速度論に従う。
【００１３】
別の種類の侵食制御型の配給システムは膨潤して表面の侵食により徐々に溶解し、さらに薬剤用の活性成分の一定の遅延された放出を行なうことにおいて有用である種々の材料を利用している。このような遅延された放出は、例えば、一定の即時放出用の投薬量が配給された後に、そのシステムから一定の後続の投薬量が配給される前に所定の遅れ時間が続くパルス状のまたは反復式の作用の配給システムにおいて有用である。これらのシステムにおいて、上記の遅れ時間（Ｔl ）はその侵食性の層の厚さ（ｈ）、およびその基質の侵食の速度（ｄｘ／ｄｔ）に依存しており、この侵食速度はさらにその基質の各成分の膨潤速度および溶解度に依存している。
Ｔl ＝ｈ（ｄｘ／ｄｔ）
【００１４】
さらに、任意の一定の時間において上記のシステムから放出される薬物（Ｍ）の累積的な量は概ね以下の式に従う。
Ｍ＝（ｄＭ／ｄｔ）（ｔ−Ｔl ）
この場合に、ｄＭ／ｄｔは上記の拡散制御型または浸食制御型の式のいずれかにより一般に記述され、Ｔl は上記の遅れ時間である。
【００１５】
特定の活性成分に対応する特定の望ましい放出プロファイルを達成するために上記の各機構の一定の組み合わせを使用している投薬形態を設計することが実際的である場合が多い。
【００１６】
現在の遅延型放出システムはこれらを製造するために利用可能な方法ならびにこれらの現在の方法と共に使用することに適している材料により制限されている。改質した放出特性を賦与する一定の外殻または被膜が、例えば、一定の塗料槽の中における吹付塗布処理等のような従来の方法により一般的に供給されている。このような塗料槽による塗布処理は一定のコアを実質的に囲む単一の外殻を形成する。このような単一の外殻はその機能性において本質的に制限されている。すなわち、このような塗料槽による塗布処理によりそれぞれが一定の異なる機能性を有する多数の同心状の外殻を供給することが可能であるが、このようなシステムはそれぞれの連続的な層により与えられる機能性が実現可能になる前にその外側の外殻が先に溶解する必要があるということにおいて制限されている。加えて、吹付処理により供給できる被膜組成物はそれぞれの粘度により制限されている。さらに、このような吹付塗布処理の方法は時間がかかり費用が嵩むという別の制限も有している。一定の薬物の遅延された放出を行なうために周知であり一般的に用いられている一例の設計は、薬物を含有している粒子の上または一定の投薬形態の表面上における一定の腸溶性の被膜材料を採用している。このような腸溶性の材料は一般に種々のポリマー・システムから選択されており、これらのポリマー・システムは一般的な胃液のｐＨ値よりも高い、例えば、５．５よりも高いｐＨ値、ｐＨ６．０よりも高い、あるいは、ｐＨ７．０よりも高い一定のｐＨ範囲を有する流体の環境内においてのみ溶解する。これらのシステムは胃液から特定の酸に対して不安定な種々の活性成分を保護するため、または特定の活性成分による損傷から胃の内壁を保護するために有用であると考えられるが、これらは胃腸におけるｐＨ値および運動性の可変性によりプログラム化した時間遅延型の種々のシステムに対するそれぞれの適用性において制限されている。
【００１７】
上記薬物放出のｐＨ依存性の遅延は従来の吹付塗布処理方法により達成されている。例えば、Ｇ．マフィオン（G. Maffione）他，「ハイ−ビスコシテイ・ＨＰＭＣ・アズ・ア・フィルム−コーティング・エージェント（High-Viscosity HPMC as a Film-Coating Agent）」，ドラッグ・デイベロプメント・アンド・インダストリアル・ファーマシー（Drug Development and Industrial Pharmacy），（１９９３年），１９（１６）巻，ｐ．２０４３−２０５３は一定の外殻または被膜により囲まれている一定のコアまたは錠剤基質を記載しており、この外殻または被膜が一定の遅延された爆発的な放出の溶解プロファイルを構成する。この被膜の量はそのコアの重量の１２．５％乃至２５％である。一定の好ましい被膜の配合は非水性溶媒中に分散している一定の膨潤性の皮膜形成剤を用いている。この場合に、低いポリマーの濃度（５％乃至１０％）、および一定の「非水性溶媒」としてのエタノールの使用が吹付処理の適正のために必要であった。
【００１８】
また、塗料層の塗布処理により、一定の被膜から第１の投与量の活性成分を配給して、一定のコアから第２の投与量の活性成分を配給することが知られている。例えば、米国特許第４，５７６，６０４号は一定の壁部（被膜）により囲まれている一定の薬物区画部分を含む一定の浸透性の装置（投薬形態）を開示しており、この場合に、その被膜は一定の即時放出用の投与量の薬物を含むことができ、その内側の薬物区画部分は一定の持続放出用の投与量の薬物を含むことができる。
【００１９】
あるいは、従来の制御または調整された放出用のシステムは多数の積層化した層またはコアおよび外殻の構成を製造するために圧縮により調製することができる。このような圧縮により調製された改質した放出用の投薬形態が米国特許第５，７３８，８７４号および６，２９４，２００号、およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／５１２０９号において例示されている。
【００２０】
上記のような圧縮被覆処理により一定のｐＨ依存性で時間遅延型の薬物放出を行なうことが可能である。米国特許第５，４６４，６３３号は一定の圧縮被覆処理により一定の外部被膜層が供給されている遅延型放出用の投薬形態を開示している。この被膜の量は所望の時間遅延型のプロファイルを有する製品を製造するために上記コアの重量の１０５％乃至１４０％の範囲である。
【００２１】
上記の圧縮被覆処理した投薬形態はその外殻の厚さおよび外殻の組成により制限されている。例えば、グンセル（Gunsel）他，「コンプレッション−コーテッド・アンド・レイヤー・タブレッツ（Compression-coated and layer tablets）」，ファーマシューティカル・ドセージ・フォームズ−タブレッツ（Pharmaceutical Dosage Forms−Tablets），Ｈ．Ａ．リーバーマン（H. A. Lieberman），Ｌ．ラックマン（L. Lachman），およびＪ．Ｂ．シュワルツ（J. B. Schwartz）編集，第２版，改訂および拡張版，マーセル・デッカー社（Marcel Dekker, Inc.），ｐ．２４７−２８４は圧縮被覆処理した外殻の厚さが一般的に８００ミクロン乃至１２００ミクロンであることを開示している。
【００２２】
本発明の一例の目的は少なくとも１種類の活性成分を含有している一定のコアおよび当該コアを囲っている一定の外殻を有する一定の投薬形態を提供することであり、この場合に、上記の外殻は上記コアの重量の少なくとも５０％の一定の重量を有しており、この外殻は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時における上記活性成分の溶解の開始に対して１時間よりも長い一定の遅延時間を与えており、この遅延時間は上記液体媒体のｐＨ値に無関係である。本発明のさらに別の目的、特徴および利点が以下の本発明の詳細な説明により当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００２３】
発明の概要
本発明の投薬形態は
（ａ）少なくとも１種類の活性成分を含有している一定のコア、および
（ｂ）上記コアを囲っている一定の成形処理した外殻を含み、この場合に、この外殻は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時における上記活性成分の溶解の開始に対して１時間よりも長い所定の時間遅延を与えており、この時間遅延は上記液体媒体のｐＨ値に無関係である。
【００２４】
一例の実施形態において、上記外殻の重量は上記コアの重量の少なくとも５０％である。
【００２５】
別の実施形態において、上記外殻は約５００ミクロン乃至約４０００ミクロンの一定の厚さを有している。
【００２６】
別の実施形態において、上記外殻は約１００ミクロン乃至約６００ミクロンの一定の厚さを有している。
【００２７】
別の実施形態において、上記外殻は少なくとも約１５０グロス単位の一定の表面光沢を有している。
【００２８】
別の実施形態において、上記外殻は０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない。
【００２９】
別の実施形態において、上記外殻は少なくとも３０％の熱可逆性のキャリアを含有している。
【００３０】
別の実施形態において、上記外殻は少なくとも約１０％の一定の皮膜形成剤を含有している。
【００３１】
別の実施形態において、上記外殻はさらに少なくとも１種類の活性成分を含有しており、この活性成分は上記コアの中に含まれている活性成分と同じであっても異なっていてもよい。
【００３２】
別の実施形態において、上記投薬形態はさらに上記外殻の少なくとも一部分を被覆している一定の外側被膜を含み、この外側被膜は少なくとも１種類の活性成分を含有しており、この活性成分は上記コアの中に含まれている活性成分と同じであっても異なっていてもよい。
【００３３】
別の実施形態において、上記コアは一定の圧縮状態の錠剤である。
【００３４】
別の実施形態において、上記コアは少なくとも１種類の活性成分の被覆処理された粒子を含んでいる。
【００３５】
別の実施形態において、上記コアは成形処理により作成されている。
【００３６】
別の実施形態において、上記コアは０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない。
【００３７】
別の実施形態において、上記コアは少なくとも約３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している。
【００３８】
別の実施形態において、上記コアは一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【００３９】
別の実施形態において、上記外殻は上記コアに供給されている一定の圧縮被膜ではない。
【００４０】
別の実施形態において、上記投薬形態は少なくとも１種類の活性成分の一定の即時的な放出を行なった後に、少なくとも約１時間の一定の遅延が続き、さらに、少なくとも１種類の活性成分の一定の爆発的な放出が続く。
【００４１】
別の実施形態において、上記外殻は一定の無溶媒型の成形処理により調製されている。
【００４２】
別の実施形態において、上記外殻は少なくとも３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している。
【００４３】
別の実施形態において、上記外殻は５５重量％までの一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含む。
【００４４】
別の実施形態において、上記外殻は一定の溶媒型の成形処理により調製されている。
【００４５】
別の実施形態において、上記外殻は少なくとも１０重量％の一定の皮膜形成剤を含有している。
【００４６】
別の実施形態において、上記外殻は５５重量％までの一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【００４７】
別の実施形態において、上記投薬形態は上記活性成分の一定の遅延された爆発的な放出プロファイルを提供する。
【００４８】
別の実施形態において、上記投薬形態は上記活性成分の一定の遅延されて持続された放出プロファイルを提供する。
【００４９】
別の実施形態において、上記投薬形態は上記活性成分の一定のパルス状の放出プロファイルを提供する。
【００５０】
別の実施形態において、上記コアまたはその一部分は当該コアまたはその一部分の約５重量％乃至約１５重量％の一定の量でセラックを含有している。
【００５１】
別の実施形態において、上記外殻またはその一部分はさらに当該外殻またはその一部分の約５重量％乃至約１５重量％の一定の量でセラックを含有している。
【００５２】
別の実施形態において、上記熱可逆性のキャリアはポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・オキシドおよびこれらのコポリマーおよび組み合わせ物から成る群から選択されている。
【００５３】
別の実施形態において、上記皮膜形成剤はポリエチレン・オキシドである。
【００５４】
別の実施形態において、上記放出改質性の賦形剤は一定の膨潤性で架橋型のポリマーである。
【００５５】
別の実施形態において、上記膨潤性で架橋型のポリマーはクロスカルメロース・ナトリウム（croscarmellose sodium）である。
【００５６】
別の実施形態において、上記外殻はさらに一定の可塑剤を含む。
【００５７】
別の実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリブチルである。
【００５８】
別の実施形態において、上記外殻は一定の溶媒型の成形処理により調製されており、この外殻の重量は上記コアの重量の約１０％乃至約６０％である。
【００５９】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられているように、用語の「投薬形態（dosage form）」は、例えば、以下において定められているような一定の活性成分等の、一定の特有の所定量（用量）の特定の成分を含有するように設計されている任意の固体の物体、半固体状、または液体の組成物に適用される。適当な投薬形態は、経口投与用、頬投与用、直腸投与用、局所的または粘膜配給用、または皮下移植片、またはその他の移植型の薬物配給システムのためのシステム、または種々の鉱物質、ビタミン、およびその他の栄養物、口内医療物質、香味料等を配給するための組成物を含む薬事的な種々の薬物配給システムになることができる。好ましくは、本発明の投薬形態は固体であるとして考察されているが、これらは液体または半固体状の要素を含むことができる。さらに、特に好ましい実施形態において、その投薬形態は一定の人体における胃腸管に対して一定の薬剤の活性成分を配給するための一定の経口投与型システムである。
【００６０】
本発明の投薬形態において使用する活性成分は上記のコア、外殻またはこれらの一部分の中に見ることができる。本発明において使用するための適当な活性成分は、例えば、種々の医薬、鉱物質、ビタミンおよびその他の栄養素、経口医療物質、香料およびこれらの混合物を含む。さらに、適当な医薬は種々の鎮痛薬、抗炎症剤、抗関節炎薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗膨満薬、抗真菌薬、鎮痙薬、食欲抑制薬、気管支拡張薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、利尿薬、去痰薬、胃腸薬、偏頭痛製剤、乗物酔い薬、粘液溶解薬、筋弛緩薬、骨粗しょう製剤、経口避妊薬、ポリジメチルシロキサン、呼吸薬、睡眠補助剤、尿路薬およびこれらの混合物を含む。
【００６１】
適当な経口医療物質は種々のブレス・フレッシェナー、歯白色化剤、抗菌剤、歯鉱物質化剤、歯崩壊抑制因子、局所麻酔薬、粘液保護薬等を含む。
【００６２】
適当な香味料はメントール、ペパーミント、ミント・フレーバー、フルーツ・フレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガム・フレーバー、コーヒー・フレーバー、リキュール・フレーバーおよびこれらの組み合わせ物等を含む。
【００６３】
適当な胃腸薬の例は炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム等のような制酸薬、ビサコジル、カスカラ・サグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、およびデヒドロコール酸、およびこれらの混合物等のような刺激性緩下薬、ファモタジン、ラニチジン、シメタジン、ニザチジン等のような種々のＨ２レセプタ・アンタゴニスト、オメプラゾールまたはランソプラゾール等のような種々のプロトンポンプ抑制因子、スクラルファートおよびミソプロストール等のような胃腸細胞保護薬、プルカロプリド （prucalopride）等のような胃腸プロキネチックス（prokinetics）薬、クラリスロマイシン、アモキシリン、テトラサイクリン、およびメトロニダゾール等のようなＨ．ピロリに対応する抗生物質、ジフェノキシレートおよびロペラミド等のような下痢止め薬、グリコピロレート、オンダンセトロン等のような制吐薬、メサラミン等のような鎮痛薬を含む。
【００６４】
本発明の一例の実施形態において、上記の活性物質はビサコジル、ファモタジン、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬、および薬剤的に許容可能なこれらの種々の塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００６５】
別の実施形態において、上記活性物質は種々の鎮痛薬、抗炎症薬、および、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン等のようなプロピオン酸誘導体、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、トルメチン等のような種々の酢酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等のようなフェナム酸（fenamic acid）誘導体、例えば、ジフルニサル、フルフェニサル等のようなビフェニルカルボジル酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体、および、例えば、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、メロキシカム等のようなオキシカム（oxicams）を含む、例えば、非ステロイド系の種々の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）等のような抗発熱薬から選択される。特に好ましい実施形態において、上記活性物質は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、誘導体、および組み合わせ物等のような種々のプロピオン酸誘導体のＮＳＡＩＤから選択される。本発明の特定の実施形態において、上記の活性物質はアセトアミノフェン、アセチル・サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、上記の活性物質はプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェニルヒドラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラチジン、セチリジン、およびこれらの混合物、および薬剤的に許容可能な塩類、エステル、異性体、およびこれらの混合物から選択できる。
【００６７】
ジメチコーンおよびシメチコーンを含むがこれらに限定されない適当なポリジメチルシロキサンの例は米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号および同第６，１０３，２６０号において開示されている物質であり、これらの米国特許のそれぞれの内容は本明細書に参考文献として含まれる。本明細書において用いられているように、用語の「シメチコーン（simethicone）」はシメチコーンおよびジメチコーンを含むがこれらに限定されない比較的に広い範囲の種類のポリジメチルシロキサンを意味する。
【００６８】
上記の１種類以上の活性成分が一定の治療的に有効な量で上記投薬形態において存在しており、この量は経口投与において所望の治療的な応答を生じて当該技術分野における熟練者により容易に決定できる一定の量である。このような量を決定する場合に、投与する特定の活性成分、その活性成分の生体における有用性の特徴、投薬方法、患者の年齢および体重、およびその他の要因を、当業界において知られているように、考慮する必要がある。一般的に、上記の投薬形態は少なくとも約５重量％、好ましくは少なくとも約２０重量％の活性成分を含有している。一例の好ましい実施形態において、上記コアは少なくとも約２５重量％（当該コアの重量に基いている）の活性成分を含有している。
【００６９】
上記の１種類以上の活性成分は任意の形態で上記投薬形態において存在できる。例えば、この活性成分は上記投薬形態中において、例えば、溶融または溶解した状態で、分子のレベルで分散することができ、あるいは、粒子の形態にすることも可能であり、これらの粒子はさらに被覆されていてもよく、無被覆状態であってもよい。上記の活性成分が粒子の形態である場合に、これらの粒子は（被覆状態または無被覆状態にかかわらず）一般的に約１ミクロン乃至２０００ミクロンの一定の平均粒度を有している。一例の好ましい実施形態において、これらの粒子は約１ミクロン乃至３００ミクロンの一定の平均粒度を有する結晶である。また、別の好ましい実施形態においては、上記の粒子は約５０ミクロン乃至２０００ミクロン、好ましくは約５０ミクロン乃至１０００ミクロン、最も好ましくは約１００ミクロン乃至８００ミクロンの一定の平均粒度を有する顆粒またはペレットである。
【００７０】
本発明の特定の実施形態において、上記活性成分の少なくとも一部分を、当業界において知られているように、一定の放出改質用の被膜により塗布することができる。このことは好都合にも上記投薬形態からの活性成分の放出プロファイルを最適化するための一定の別の付加的な手段を提供している。適当な放出改質用の被膜の例が米国特許第４，１７３，６２６号、同第４，８６３，７４２号、同第４，９８０，１７０号、同第４，９８４，２４０号、同第５，２８６，４９７号、同第５，９１２，０１３号、同第６，２７０，８０５号、および同第６，３２２，８１９号において記載されている。さらに、市場において入手可能な改質した放出用の被覆処理した活性粒子もまた採用可能である。従って、上記１種類以上の活性成分の全てまたは一部分を一定の放出改質用の材料により被覆することができる。
【００７１】
本発明の別の特定の実施形態において、本発明の投薬形態を設計することにおける一定の比較的に高度な柔軟性が上記外殻を被覆するさらに別の外側の被膜の使用により達成できる。この付加的な外側被膜は、例えば、吹付処理、浸漬、印刷、ローラ塗布、圧縮、または成形処理等の既知の種々の方法により塗布できる。このような実施形態において、本発明の投薬形態は少なくとも１種類の活性成分を含有している一定のコア、当該コアを囲っている一定の成形処理した外殻を含み、この外殻は上記投薬形態の一定の液体の媒体との接触時に上記活性成分の溶解の開始に対して１時間よりも長い所定の時間遅延を与え、この遅延は上記の液体媒体のｐＨ値に無関係であり、さらに上記投薬形態は上記外殻の少なくとも一部分を被覆している一定の外側の被膜を含む。一例の特に好ましい実施形態において、上記投薬形態は一定のパルス式の薬物配給システムであり、この場合に、上記外側の被膜は一定の活性成分を含有しており、この活性成分は即時に放出される（すなわち、この外側の被膜からの活性成分の溶解はその使用する特定の活性成分の即時放出用の投薬形態に関するＵＳＰの仕様に適合している）。
【００７２】
上記の活性成分が一定の動物の全身の循環系に吸収されることが望まれる場合の実施形態において、上記の１種類以上の活性成分は好ましくは水、胃酸、腸液等のような一定の流体に接触する時に溶解することができる。一例の実施形態において、上記少なくとも１種類の活性成分の溶解特性はその活性成分を含有している迅速放出式の錠剤に対するＵＳＰの仕様を満たしている。例えば、アセトアミノフェンの錠剤の場合に、ＵＳＰ２４はｐＨ５．８のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＳＰの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているアセトアミノフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の３０分以内に放出されることを条件として指定しており、イブプロフェンの錠剤の場合には、上記ＵＳＰ２４はｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＰＳの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているイブプロフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の６０分以内に放出されることを条件として指定している。これについては、ＵＳＰ２４，２０００年版，ｐ．１９−２０および８５６，（１９９９年）を参照されたい。さらに、少なくとも１種類の活性成分が即時に放出される場合の実施形態においては、この即時に放出される活性成分は好ましくは上記外殻部分の中または当該外殻部分の表面上の、例えば、当該外殻部分の少なくとも一部分の上に存在している一定の別の被膜の中に含まれている。また、別の実施形態において、上記１種類以上の活性成分の溶解特性は、例えば、調整された状態、持続された状態、延期された状態、遅らされた状態、延長された状態、遅延された状態等のように改質されている。さらに、上記１種類以上の活性成分が一定の改質された様式で放出される実施形態において、この改質された放出用の活性物質は好ましくは上記コアの中に含有されている。
【００７３】
図１は本発明の一例の実施形態の断面図を示している。図１において、一定のコア２は一定の活性成分を含有している。このコア２は一定の外殻４により囲まれており、この外殻４はその投薬形態の一定の液体媒体との接触時に上記活性成分の溶解の開始に対して１時間よりも長い一定の遅延を与えている。さらに、この溶解の開始の遅延は上記液体媒体のｐＨ値に無関係である。また、上記外殻材料の重量は上記コア材料の重量の少なくとも５０％である。
【００７４】
本発明のコアは、例えば、圧縮または成形処理を含む任意の適当な方法により調製可能であり、このコアが作成される方法に応じて、一般的に一定の活性成分および多様な賦形剤（このコアに対して所望の物理特性を与えるために有用と考えられる種々の不活性な成分）を含有する。
【００７５】
一例の実施形態において、上記コアは同時係属の米国特許出願第０９／９６６，５０９号の１６頁乃至２７頁において記載されている圧縮の方法および装置により調製されており、この特許出願の開示内容は本明細書に参考文献として含まれる。具体的に言えば、上記コアは上記米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６において示されているような一定の二列型のダイの構成を有する単一の装置内において一定の充填領域、挿入領域、圧縮領域、排出領域、およびパージ領域を含む一定の回転式の圧縮モジュールを用いて作成されている。この圧縮モジュールにおける各ダイは好ましくは一定の真空の補助を用いてそれぞれのダイの中またはその近くに配置されているフィルターを伴って充填される。また、上記圧縮モジュールにおけるパージ領域は上記フィルターから過剰の粉末を回収してその過剰の粉末を各ダイに戻すための一定の随意的な粉末回収システムを含む。
【００７６】
上記のコアまたはその一部分が圧縮により作成されている実施形態において、適当な賦形剤は、当業界において知られているような、種々の充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤（glidants）等を含む。さらに、上記コアが圧縮により作成されていてその中に含まれている一定の活性成分の改質された放出を付加的に行なう実施形態において、このコアはさらに圧縮のための一定の放出改質用の賦形剤を含むことが好ましい。
【００７７】
上記圧縮によるコアまたはその一部分の作成において使用するために適当な充填剤はデキストロース、スクロース、マルトース、およびラクトースを含む糖類、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールを含む種々の糖アルコール、デキストリン、およびマルトデキストリン等を含むデンプン加水分解産物、微晶質セルロースまたはその他のセルロース誘導体等のような非水溶性で塑性的に変形する種々の材料、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム等のような非水溶性でもろく砕けやすい種々の材料およびこれらの混合物等のような水溶性で圧縮可能な種々の炭化水素を含む。
【００７８】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な結合剤はポリビニル・ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような乾燥状態の結合剤、種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ、カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン（pusstulan）、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニル・ピロリドン、セルロース系材料、デンプン等、およびこれらの誘導体および混合物等のような種々のヒドロコロイドを含む水溶性のポリマー等の湿潤性の結合剤を含む。
【００７９】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な崩壊剤はナトリウム・デンプン・グリコレート、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロース、デンプン、微晶質セルロース等を含む。
【００８０】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な潤滑剤はステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸等のような種々の長鎖脂肪酸およびこれらの塩類、タルク、および蝋質（ワックス）を含む。
【００８１】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な滑剤はコロイド状二酸化シリコン等を含む。
【００８２】
さらに、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な放出改質用の圧縮可能な賦形剤は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、不溶性で食用の材料、ｐＨ依存性のポリマー等を含む。
【００８３】
圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用するための適当な膨潤性で侵食性の親水性の材料は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、ポリアルカレン・グリコール、熱可塑性ポリアルカレン・オキシド、アクリル系ポリマー、ヒドロコロイド、クレー、ゲル化性デンプン、および膨潤性の架橋型ポリマー、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。さらに、適当な水膨潤性のセルロース誘導体の例はナトリウム・カルボキシメチルセルロース、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、商品名をメトセル・Ｋ４Ｍ（METHOCEL K4M）、メトセル・Ｋ１５Ｍ（METHOCEL K15M）、およびメトセル・Ｋ１００Ｍ（METHOCEL K100M）としてダウ・ケミカル・カンパニー社（Dow Chemical Company）から入手可能な材料等のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む。また、適当なポリアルカレン・グリコールの例はポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性ポリアルカレン・オキシドの例はポリ（エチレン・オキシド）を含む。また、適当なアクリル系ポリマーの例はメタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼン・コポリマー、ポリメチルメタクリレート、カルボポル（CARBOPOL）（高分子量架橋型アクリル酸の種々のホモポリマーおよびコポリマー）等を含む。また、適当なヒドロコロイドの例は種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ・ゴム、カッパ・カラギーナン、イオタ・カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン・ゴム、ゲラン・ゴム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサンを含む。また、適当なクレーの例はベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のような種々のスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、適当なゲル化性デンプンの例は種々の酸加水分解デンプン、ナトリウム・デンプン・グリコレート等のような膨潤性デンプン、およびこれらの誘導体を含む。さらに、適当な膨潤性架橋型ポリマーの例は架橋型ポリビニル・ピロリドン、架橋型寒天、および架橋型カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを含む。
【００８４】
上記の圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するために放出改質用の賦形剤として使用するための適当な不溶性で食用の材料は種々の非水溶性ポリマー、および低融点の疎水性材料を含む。適当な非水溶性のポリマーの例はエチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその種々の誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。また、適当な低融点の疎水性材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および蝋質を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。
【００８５】
上記の圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するために放出改質用の賦形剤として使用するための適当なｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような種々の腸溶性セルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような種々の腸溶性アセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【００８６】
上記の圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な薬剤的に許容可能な補助剤は種々の防腐剤、アスパルテーム、アセスルファーム・カリウム、スクラロース、およびサッカリン等のような高効力甘味料、香味料、着色剤、酸化防止剤、界面活性剤、湿潤剤等およびこれらの混合物を含む。
【００８７】
上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分は成形処理により調製されていることが好ましい。このような実施形態においては、そのコア、外殻またはこれらの一部分は一定の流動性のまたは流動可能な材料により作成されている。この流動性の材料は約３７℃乃至２５０℃の一定の温度で流動可能であり、固体または半固体状であり、あるいは、約−１０℃乃至約８０℃、例えば、約−１０℃乃至約５５℃、または約−１０℃乃至約３５℃の一定の温度で一定のゲルを形成できる任意の食用に適する材料とすることができる。この材料が流体または流動可能な状態にある時に、この流動性の材料は一定の溶解したまたは溶融状態の成分、および随意的に、例えば、水または種々の有機溶媒等のような一定の溶媒、またはこれらの組み合わせ物を含有できる。さらに、この溶媒は乾燥処理により部分的にまたは十分に除去可能である。
【００８８】
成形により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な流動性の材料は種々の熱可塑性の材料、皮膜形成剤、種々のゲル化性のポリマーまたはヒドロコロイド等のような増粘剤、低融点の疎水性の材料、非結晶性の炭化水素等を含む。さらにこの流動性の材料の適当な溶融状態の成分は種々の熱可塑性の材料、低融点の疎水性の材料等を含む。また、上記流動性の材料の適当な溶解状態の成分は種々の皮膜形成剤、種々のゲル化性ポリマーまたはヒドロコロイド等のような増粘剤、非結晶性の炭化水素等を含む。
【００８９】
成形により上記のコア、または外殻またはこれらの一部分を作成するための上記の流動性の材料の成分として使用することに適している熱可塑性の材料は加熱時に成形および造形可能であり、水溶性および非水溶性の種々のポリマーを含み、これらは一般に線形であり、架橋しておらず、近接している種々のポリマー鎖に対して強く結合していない。適当な熱可塑性の材料の例は種々の熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性で非水溶性のセルロース誘導体、熱可塑性のビニル・ポリマー、熱可塑性のデンプン、熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、および糖類の非晶質硝子材料（amorphous sugar-glass）、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。適当な熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体の例はヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）を含む。また、適当な熱可塑性で非水溶性のセルロース誘導体の例はセルロース・アセテート（ＣＡ）、エチル・セルロース（ＥＣ）、セルロース・アセテート・ブチレート（ＣＡＢ）、セルロース・プロピオネートを含む。適当な熱可塑性のビニル・ポリマーの例はポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート（ＰＶＡ）およびポリビニル・ピロリドン（ＰＶＰ）を含む。また、適当な熱可塑性のデンプンの例は、例えば、米国特許第５，４２７，６１４号において開示されており、この特許は本明細書に参考文献として含まれる。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・グリコールの例はポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドの例は約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの一定の分子量を有するポリエチレン・オキシドを含む。別の適当な熱可塑性の材料は硬質キャンディの形態を作成するために用いられている材料等のような一定の非晶質硝子の形態の糖類を含む。
【００９０】
さらに、当業界において知られている任意の皮膜形成剤が本発明の流動性の材料において使用することに適している。適当な皮膜形成剤の例は皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、皮膜形成性の非水溶性のポリマー、および皮膜形成性のｐＨ依存性のポリマーを含むがこれらに限定されない。さらに、適当な皮膜形成性で水溶性のポリマーはポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）等のような種々の水溶性のビニル・ポリマー、ヒドロキシプロピル・デンプン、ヒドロキシエチル・デンプン、プルルラン、メチルエチル・デンプン、カルボキシメチル・デンプン、予備ゼラチン化デンプン、および皮膜形成性の変性デンプン等のような水溶性の高分子炭化水素、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、およびヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）等のような水膨潤性のセルロース誘導体、メタクリル酸およびメタクリレート・エステルの水溶性のコポリマー、ポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコールのコポリマー、ポリエチレン・オキシドおよびポリビニルピロリドンのコポリマー等のような水溶性のコポリマー、およびこれらの誘導体および組み合わせ物を含む。適当な皮膜形成性のタンパク質は天然であるか化学的に変性されていてもよく、ゼラチン、ホエー・タンパク質、筋原繊維タンパク質、アルブミン、カゼイン、カゼイン塩およびカゼイン単離物、ダイズ・タンパク質およびダイズ・タンパク質単離物、ゼイン等のような凝固性タンパク質、およびこれらのポリマー、誘導体および混合物を含む。適当な皮膜形成性で非水溶性のポリマーは、例えば、エチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。適当な皮膜形成性でｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような腸溶性のセルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸��性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【００９１】
一定の熱可塑性の皮膜形成性で水溶性のポリマーとして使用するために適している一例のヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物は「ＨＰＭＣ２９１０」であり、この化合物は約１．９の一定の置換度および０．２３の一定のヒドロキシプロピルのモル置換度を有していて、この化合物の全重量に基いて、約２９％乃至約３０％のメトキシ基および約７％乃至約１２％のヒドロキシプロピル基を含む一定のセルロース・エーテルである。このＨＰＭＣ２９１０は商品名をメトセルＥ（METHOCEL E.）メトセルＥ５（METHOCEL E5）としてダウ・ケミカル・カンパニー社（Dow Chemical Company）から市場において入手可能であり、この材料は本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の一例の品級であり、ウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約４ｃｐｓ乃至６ｃｐｓ（４ミリパスカル乃至６ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。同様に、本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の別の品級であるメトセルＥ６（METHOCEL E6）はウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約５ｃｐｓ乃至７ｃｐｓ（５ミリパスカル乃至７ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。また、本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の別の品級であるメトセルＥ１５（METHOCEL E15）はウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約１５０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。本明細書において用いられているように、「置換度（degree of substitution）」は一定の無水グルコース環に結合している置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルのモル置換度（hydroxypropyl molarsubstitution）」は１モルあたりの無水グルコースにおけるヒドロキシプロピルのモル数を意味する。
【００９２】
一例の適当なポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコール・コポリマーは商品名をコリコートＩＲ（KOLLICOAT IR）としてＢＡＳＦコーポレーション社（BASF Corporation）から市場において入手可能である。
【００９３】
本明細書において用いられているように、「変性デンプン（modified starches）」は架橋処理により変性されていているか、改善された安定性または最適化された性能のために化学的に変性されているか、あるいは改善された溶解特性または最適化された性能のために物理的に変性されている種々のデンプンを含む。化学的に変性したデンプンの例は当業界において周知であり、一般的にそのヒドロキシル基の一部がエステルまたはエーテルの基のいずれかにより置換されるように化学的に処理されている種々のデンプンを含む。上記の架橋（処理）は、本明細書において用いられているように、隣接している各デンプン分子における２個のヒドロキシル基が化学的に連結する場合に種々の変性デンプン内において生じることができる。また、本明細書において用いられているように、「予備ゼラチン化したデンプン（pre-gelatinized starches）」または「インスタント化したデンプン（instantized starches）」は予備的に湿潤化した後に乾燥してそれぞれの冷温水における溶解度が高められている種々の変性デンプンを意味する。適当な変性デンプンは、例えば、Ａ．Ｅ．スタレイ・マニュファクチュアリング・カンパニー社（A.E. Staley Manufacturing Company）、およびナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）等のような幾つかの供給元から市場において入手可能である。一例の適当な皮膜形成性の変性デンプンは商品名をピュアリテイ・ガム（PURITY GUM）およびフィルムセット（FILMSET）として上記のナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）から市場において入手可能な予備ゼラチン化した蝋質のメイズ誘導体のデンプン、およびこれらの誘導体、コポリマー、および混合物を含む。このような蝋質のメイズ・デンプンは一般的に、このデンプンの全重量に基いて、約０％乃至約１８％のアミロースおよび約１００％乃至約８８％のアミロペクチンを含有している。
【００９４】
別の適当な皮膜形成性の変性デンプンはヒドロキシプロピル化したデンプンを含み、この場合に、このデンプンにおけるヒドロキシル基の一部が、通常においてプロピレン・オキシドによる処理により、ヒドロキシプロピル基によりエーテル化されている。このような皮膜形成性を有する適当なヒドロキシプロピル・デンプンの一例が商品名をピュア−コートＢ７９０（PURE-COTE B790）としてグレイン・プロセシング・カンパニー社（Grain Processing Company）から入手可能である。
【００９５】
上記皮膜形成剤として使用するために適当なタピオカ・デキストリンは商品名をクリスタル・ガム（CRYSTAL GUM）またはＫ−４４８４としてナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）から入手可能な材料、および商品名をピュアリテイ・ガム４０（PURITY GUM 40）としてナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical）から入手可能なタピオカから誘導されている変性した食品用デンプン等のような上記材料の誘導体、およびこれらのコポリマーおよび混合物を含む。
【００９６】
当業界において知られている任意の増粘剤が上記の流動性の材料において使用することに適している。このような増粘剤の例は種々のヒドロコロイド（ゲル化性のポリマーとしても本明細書において呼ばれている）、クレー、ゲル化性デンプン、および結晶性の炭化水素、およびこれらの誘導体、コポリマーおよび混合物を含むがこれらに限定されない。適当なヒドロコロイド（ゲル化性のポリマーとしても本明細書において呼ばれている）の例は種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ、カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン等のような材料を含む。また、適当なクレーの例はベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のようなスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、適当なゲル化性のデンプンの例は酸加水分解したデンプン、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、付加的な適当な増粘性のヒドロコロイドは、例えば、「グミ（gummi）」菓子の形態を作成するために用いる材料等のような約３０％までの含水量におけるゼラチンおよびその他のヒドロコロイドの混合物等のような種々の低分子量ポリマーの溶液を含む。また、適当な結晶性の炭化水素は種々の単糖類およびオリゴ糖類を含む。さらに、単糖類の中において、例えば、アロースのＤおよびＬ異性体等のアルドヘキソース、アルトース、グルコース、マンノース、グルロース、イドース、ガラクトース、タロース、および、例えば、フルクトースおよびソルボースのＤおよびＬ異性体のケトヘキソースおよび、例えば、グルシトール（ソルビトール）等のようなこれらの水素添加した類似体、およびマンニトールが好ましい。また、オリゴ糖類の中においては、１，２−二糖類のスクロースおよびトレハロース、１，４−二糖類のマルトース、ラクトース、およびセロビオース、および１，６−二糖類のゲンチオビオースおよびメリビオース、ならびに三糖類のラフィノースがイソマルツロースおよびその水素添加した類似体のイソマルトとして知られているスクロースの異性化した形態と共に好ましい。さらに、例えば、マルチトールおよびラクチトール等の二糖類（マルトースおよびラクトース等）を還元している別の水素添加した形態もまた好ましい。加えて、例えば、ＤおよびＬリボース、アラビノース、キシロース、およびリキソース等のようなアルドペントースの水素添加した形態、および、例えば、ＤおよびＬエリスロースおよびトレオース等のようなアルドテトロースの水素添加した形態が好ましく、それぞれキシリトールおよびエリスリトールにより例示される。
【００９７】
本発明の一例の実施形態において、上記流動性の材料は一定のゲル化性のポリマーとしてのゼラチンを含む。このゼラチンは一定の天然の熱ゲル化性のポリマーである。この材料は通常的に温水に可溶性であるアルブミン類の誘導タンパク質の一定の無味無色の混合物である。さらに、２種類のゼラチンすなわちＡ型およびＢ型が一般的に用いられている。このＡ型ゼラチンは酸処理した原材料の一定の誘導体である。また、Ｂ型ゼラチンはアルカリ処理した原材料の一定の誘導体である。この場合に、ゼラチンの含水量ならびにブルーム（Bloom）強度、組成および元のゼラチンの処理条件により、その液体と固体との間の遷移温度が決まる。このブルーム値は一定のゼラチン・ゲルの強度の標準的な測定手段であり、分子量に対しておおよそに相関している。また、このブルーム値は１７時間にわたり１０℃に維持されている一定の６．６７％ゼラチン・ゲル中に１／２インチの直径のプラスチック・プランジャーを４ｍｍ移動するために必要とされるグラム単位の重量として定められる。好ましい実施形態において、上記流動性の材料は２０％の２７５ブルームのポーク・スキン・ゼラチン、２０％の２５０ブルームのボーン・ゼラチン（Bone Gelatin）、および約６０％の水を含む一定の水溶液である。
【００９８】
適当なキサンタン・ガムは商品名をケルトロール１０００（KELTROL 1000）、キサントロール１８０（XANTROL 180）、またはＫ９Ｂ３１０としてＣ．Ｐ．ケルコ・カンパニー社（C.P. Kelco Company）から入手可能な材料を含む。
【００９９】
「酸加水分解（した）デンプン（Acid-hydrolyzed starch）」は、本明細書において用いられているように、一定のデンプン懸濁液をそのデンプンのゲル化点よりも低い一定の温度で希釈酸により処理することにより得られる変性デンプンの一種である。この酸加水分解中に、顆粒の形態のデンプンは上記のデンプン懸濁液中に維持されており、所望の程度の加水分解の到達後に、中和、ろ過および乾燥処理によりこの加水分解反応が停止される。これにより、上記デンプンの平均の分子の大きさが減少する。この酸加水分解したデンプン（「シン・ボイリング・スターチ（thin boiling starches）」としても知られている）は同一の天然のデンプンよりも大幅に低い一定の熱間粘度および冷却時におけるゲル化に対する強い傾向を有している。
【０１００】
「ゲル化性（の）デンプン（Gelling starches）」は、本明細書において用いられているように、水と混合して一定の溶液を形成するために十分な一定の温度に加熱した後に、そのデンプンのゲル化点よりも低い一定の温度に冷却した時に一定のゲルを形成するデンプンを含む。このようなゲル化性のデンプンの例は商品名をピュア−セットＢ９５０（PURE-SET B950）としてグレイン・プロセシング・コーポレーション社（Grain Processing Corporation）から入手可能な材料等のような酸加水分解したデンプン、商品名をピュア−ゲルＢ９９０（PURE-GEL B990）としてグレイン・プロセシング・コーポレーション社（Grain Processing Corporation）から入手可能な材料等のようなヒドロキシルプロピル・ジスターチ・ホスフェート、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
成形により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための流動性の材料の成分として使用することに適している低融点の疎水性材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および蝋質を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。
【０１０２】
成形により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための流動性の材料の成分として使用することに適している非結晶性の炭化水素はポリデキストロース等のような種々の非結晶性の糖類、例えば、グルコース・シロップ、コーン・シロップ、および高フルクトース・コーン・シロップ等のような種々のデンプン加水分解物、およびマルチトール・シロップ等のような種々の非結晶性の糖アルコールを含む。
【０１０３】
成形により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための流動性の材料の成分としての随意的な使用に適している溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のような極性の有機溶媒、および塩化メチレン、シクロヘキサン等のような非極性有機溶媒等、およびこれらの混合物を含む。
【０１０４】
成形により上記のコアまたは外殻またはこれらの一部分を作成するための流動性の材料は種々の補助剤または賦形剤を随意的に含むことができ、これらは上記流動性の材料の約３０重量％までを占めることができる。このような適当な補助剤または賦形剤の例は種々の可塑剤、粘着性除去剤、湿潤剤、界面活性剤、発泡防止剤、着色剤、香味料、甘味料、不透明化剤等を含む。さらに、成形により上記のコア、外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な可塑剤はポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、ナタネ油、オリーブ油、およびゴマ油等のような植物油、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム等のような界面活性剤、グリセロールのモノ・アセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、天然ゴム、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロール・トリブチレート、水素添加ヒマシ油、脂肪酸、置換したトリグリセリドおよびグリセリド等、および／またはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態において、上記外殻は可塑剤を実質的に含んでおらず、約１％以下の、例えば、約０．０１％以下の可塑剤を含んでいる。
【０１０５】
一例の好ましい実施形態において、上記流動性の材料はグリセリン、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、またはプロピレン・グリコール等のような５％以下の湿潤剤を含んでおり、あるいは、このような湿潤剤を実施的に全く含んでいない。このような湿潤剤はこれまでに処理中における皮膜の適当な柔軟性または可塑性および結合性を確保するために、バンナー・ゼラチン・プロダクツ社（Banner Gelatin Products Corp.）に譲渡されている米国特許第５，１４６，７３０号および同第５，４５９，９８３号において開示されているようなエンローブ処理において使用する予備形成した皮膜の中に含まれていた。これらの湿潤剤は水と結合してこれを皮膜の中に保持することにより機能する。なお、上記のエンローブ処理において使用する予備成形した皮膜は一般的に４５％までの水を含有できる。しかしながら、都合の悪いことに、この湿潤剤の存在は乾燥処理を延長させて、仕上げ処理した投薬形態の安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０１０６】
本発明の実施形態の一例において、上記のコア、外殻、またはこれらの一部分は同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁乃至６３頁において記載されている熱硬化式の成形処理方法およびその装置により作成されており、この特許出願の開示内容は本明細書に参考文献として含まれる。この実施形態において、上記のコア、外殻、またはこれらの一部分は流動可能な形態の一定の開始材料を一定の成形処理チャンバーの中に注入することにより形成される。この開始材料は好ましくは一定の活性成分および一定の熱硬化性の材料を当該熱硬化性の材料の融点よりも高いがその活性成分の分解温度よりも低い一定の温度で含有している。その後、この開始材料は上記の成形処理チャンバーの中において冷却されて固化することにより一定の造形された形態になる（すなわち、一定の金型の形状を有する）。
【０１０７】
上記の方法によれば、上記の開始材料は流動可能な形態である必要がある。例えば、この材料は、例えば、一定のポリマー基質等のような一定の溶融状態の基質の中に懸濁されている固体の粒子を含むことができる。この開始材料は完全に溶融していてもよく、あるいは、一定のペーストの形態であってもよい。また、この開始材料は一定の溶融状態の基質の中に一定の活性成分を含むこともできる。あるいは、この開始材料は一定の溶媒中に一定の固体を溶かすことにより作成することも可能であり、この溶媒はこの開始材料を成形処理した後に当該開始材料からエバポレーションにより除去される。
【０１０８】
上記の開始材料は一定の造形された形態で組み込むとが望ましい種々の活性成分、栄養素、ビタミン、鉱物質、香味料、甘味料等を含む任意の食用に適している材料を含有できる。好ましくは、この開始材料は一定の活性成分および一定の熱硬化性の材料を含有している。さらに、この熱硬化性の材料は約３７℃乃至約１２０℃の一定の温度で流動可能であり、約０℃乃至約３５℃の一定の温度で固体である任意の食用に適している材料にすることができる。好ましい熱硬化性の材料はポリアルキレン・グリコール、ポリエチレン・オキシドおよびこれらの誘導体、およびスクロース・エステル等のような種々の水溶性のポリマー、ココア・バター等のような種々の脂肪、パーム核油、綿実油、ヒマワリ油、およびダイズ油等のような水素添加した植物油、種々のモノー、ジー、およびトリ−グリセリド、種々のリン脂質、カルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック油、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス等のような種々の蝋質、チョコレート等のような種々の脂肪含有混合物、硬質キャンディの形態を作成するために用いる材料等のような一定の非晶質硝子質の形態の糖類、フォンダンの形態を作成するために用いる材料等のような一定の懸濁した溶液中における糖類、「グミ（gummi）」菓子の形態を作成するために用いる材料等のような３０％までの含水量におけるゼラチンおよびその他の種々のヒドロコロイドの混合物等のような種々の低水分量ポリマーの溶液を含む。特に好ましい実施形態において、上記の熱硬化性の材料はポリエチレン・グリコール等のような一定の水溶性のポリマーである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態において、上記のコア、外殻、またはこれらの一部分は同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されている熱サイクル式の成形処理方法およびその装置により作成されている。この米国特許出願第０９／９６６，４９７号の熱サイクル式の成形処理方法および装置においては、その図３において示されているおおよその構成を有する一定の熱サイクル式の成形モジュールが用いられている。この熱サイクル式の成形モジュール２００は周囲に複数の成形ユニット２０４が配置されている一定のローター２０２を備えている。さらに、この熱サイクル式の成形モジュールは上記コアを作成するための流動性の材料を保持するための一定の貯蔵器２０６（図４を参照されたい）を備えている。加えて、この熱サイクル式の成形モジュールはその成形ユニットを速やかに加熱および冷却するための一定の温度制御システムを備えている。さらに、図５５および図５６はこのような一定の温度制御システム６００を示している。
【０１１０】
特定の実施形態において、上記のコアまたはその一部分は一定の無溶媒型の処理により成形できる。このような実施形態において、そのコアは一定の賦形剤の基質の中に含まれている活性成分を含むことができる。さらに、この基質は一般的に少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約４５重量％の一定の熱可逆性のキャリア、および随意的に約３０重量％までの、例えば、種々の可塑剤、ゲル化剤、補強剤、着色剤、安定化剤、防腐剤、および当業界において知られている類似物等のような種々の補助剤を含有している。さらに、上記基質は随意的に約５５重量％までの以下において記載されているような１種類以上の放出改質用の成形可能な賦形剤を含有できる。
【０１１１】
上記のコアは種々の異なる形状にすることができる。例えば、上記コアは一定の立方体、ピラミッド形、角柱等のような一定の多面体の形状にすることができ、あるいは、一定の円錐、円錐台、円筒形、球、円環体等のような一部の非平面状の面を有する一定の空間体の形状を有することも可能である。特定の実施形態において、上記コアは１個以上の主面部を有している。例えば、上記コアが一定の圧縮されている錠剤である場合の実施形態において、このコアの表面は一般的に一定の圧縮機の中における上方および下方の各パンチ面に対して接触することにより形成されている２個の対向している主面部を有している。このような実施形態においては、そのコアが一般的にその２個の主面部の間に配置されていて圧縮機の中におけるダイの各壁部に対する接触により形成されている一定の「腹帯（belly-band）」をさらに有している。採用可能な例示的なコアの形状は、以下のような、「ジ・エリザベス・カンパニーズ・タブレット・デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（エリザベス・カーバイド・ダイ社（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.），ｐ．７（ペンシルバニア州マッキースポート）（本明細書に参考文献として含まれる）により記載されている種々の圧縮工具の形状により形成されている錠剤の形状を含む（この錠剤の形状は上記圧縮工具の形状に対して逆に対応している）。
１．浅い凹面（Shallow Concave）
２．標準的な凹面（Standard Concave）
３．深い凹面（Deep Concave）
４．極めて深い凹面（Extra Deep Concave）
５．改良型のボールの凹面（Modified Ball Concave）
６．標準的な凹面の二等分体（Standard Concave Bisect）
７．標準的な凹面の二重の二等分体（Standard Concave Double Bisect）
８．標準的な凹面の欧州風の二等分体（Standard Concave European Bisect）
９．標準的な凹面の部分的な二等分体（Standard Concave Partial Bisect）
１０．二重の半径（Double Radius）
１１．ベベル状および凹面状（Bevel & Concave）
１２．平面状（Flat Plain）
１３．平坦面状−ベベル状のエッジ部分（Flat-Faced-Beveled Edge (F. F. B. E.)）
１４．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．の二等分体（F. F. B. E. Bisect）
１５．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．の二重の二等分体（F. F. B. E. Double Bisect）
１６．リング（Ring）
１７．くぼみ（Dimple）
１８．楕円体（Ellipse）
１９．卵形（Oval）
２０．カプセル（Capsule）
２１．方形（Rectangle）
２２．正方形（Square）
２３．三角形（Triangle）
２４．六角形（Hexagon）
２５．五角形（Pentagon）
２６．八角形（Octagon）
２７．ダイアモンド（Diamond）
２８．矢じり形（Arrowhead）
２９．弾丸形（Bullet）
３０．樽形（Barrel）
３１．半月形（Half Moon）
３２．盾形（Shield）
３３．心臓形（Heart）
３４．アーモンド形（Almond）
３５．ハウス／ホーム・プレート形（House/Home Plate）
３６．平行四辺形（Parallelogram）
３７．台形（Trapezoid）
３８．フィギュア８／バーベル形（Figure 8/Bar Bell）
３９．ボー・タイ形（Bow Tie）
４０．不等辺三角形（Uneven Triangle）
【０１１２】
本発明の一例の実施形態において、上記コアは、例えば、第１の部分および第２の部分等のような多数の部分を有している。これらの部分は同一のまたは異なる方法により調製することができ、本明細書において記載されている熱サイクル式成形処理および熱硬化式成形処理の方法等のような種々の技法により係合できる。例えば、上記第１および第２の各部分は共に圧縮により作成可能であり、あるいは、共に成形処理により作成可能である。あるいは、一方の部分を圧縮により作成して、別の部分を成形処理により作成することも可能である。さらに、同一のまたは異なる活性成分が上記コアの第１および第２の各部分の中に存在できる。あるいは、１個以上のコアの部分が種々の活性成分を実質的に全く含まないことも可能である。
【０１１３】
本発明の特定の実施形態において、上記コアまたはその一部分はその内部に含まれている少なくとも１種類の活性成分に対して改質した放出特性を与えるために機能できる。上記コアまたはコアの部分が既に述べられているような圧縮により作成されている実施形態においては、このコアは好ましくは圧縮のための一定の放出改質用の賦形剤を含有している。また、上記コアまたはコア部分が既に述べられているような成形処理により作成されている実施形態においては、このコアは好ましくは一定の放出改質用の成形可能な賦形剤を含有している。
【０１１４】
上記コアまたはその一部分が一定の侵食性の基質として機能し、この基質から分散している活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する実施形態において、このコア部分は好ましくは種々の膨潤性の侵食性で親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の圧縮可能なまたは成形可能な賦形剤を含有している。
【０１１５】
上記コアまたはその一部分が一定の拡散性の基質として機能し、この基質から分散している活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する実施形態においては、このコア部分は好ましくは種々の不溶性の食用に適している材料および気孔形成剤の組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【０１１６】
あるいは、上記コア部分が成形処理により調製される実施形態においては、その熱可逆性のキャリアは溶解して上記活性成分が内部を通して遊離できる複数の気孔または通路を形成することにより機能できる。
【０１１７】
上記本発明の外殻は一定の無溶媒型の処理または一定の溶媒型の処理による成形処理により調製可能であり、これを作成する方法に応じて、当該外殻に所望の特性を与えるために有用な多様な賦形剤を一般的に含有している。さらに、この外殻は随意的に１種類以上の活性成分を含有できる。
【０１１８】
上記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、この外殻は一般的に少なくとも約３０重量％、例えば、約４５重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している。また、この外殻は随意的に約５５重量％までの一定の放出改質用の賦形剤を含有できる。さらに、この外殻は随意的に約３０重量％までの合計の種々の可塑剤、補助剤および賦形剤を含有できる。さらに、上記外殻が無溶媒型の成形処理により調製されている特定の実施形態においては、上記放出改質用の賦形剤は好ましくは種々の膨潤性の侵食性で親水性の材料から選択される。
【０１１９】
また、上記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製されている実施形態においては、この外殻は一般的に少なくとも約１０重量％、例えば、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％または少なくとも約２５重量％の一定の皮膜形成剤を含有している。この場合に、この溶媒型の成形により処理した外殻は随意的にさらに約５５重量％までの一定の放出改質用の賦形剤を含有できる。また、この溶媒型の成形により処理した外殻部分は随意的にさらに約３０重量％の合計の種々の可塑剤、補助剤および賦形剤を含有できる。
【０１２０】
無溶媒型の成形処理により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な熱可逆性のキャリアは約１１０℃以下、さらに好ましくは約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を一般的に有している熱可塑性の材料である。このような無溶媒型の成形処理において適当な熱可逆性のキャリアの例は種々の熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン等を含む。さらに、熱可逆性のキャリアとしての使用に適している熱可塑性のポリアルカレン・グリコールは約１００乃至約２０，０００、例えば、約１００乃至８，０００、例えば、約１０００ダルトン乃至約８，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドは約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの一定の分子量を有するポリエチレン・オキシドを含む。また、上記の熱可逆性のキャリアとしての使用に適している低融点の疎水性材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および室温において固体である蝋質、チョコレート等のような脂肪含有の混合物等を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター等のような種々の水素添加した植物油、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油、および遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、室温において固体である適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックスを含む。また、上記熱可逆性のキャリアとしての使用において適当な熱可塑性のポリマーは種々の熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性で非水溶性ポリマー、熱可塑性のビニル・ポリマーを含む。さらに、適当な熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシブチルセルロース（ＨＢＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびこれらの塩類、誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。また、適当な熱可塑性で非水溶性のポリマーはエチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプ��ラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、種々のアクリレート、メタクリレート、アクリル酸のコポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。また、適当な熱可塑性のビニル・ポリマーはポリビニルアセテート、ポリビニル・アルコール、およびポリビニル・ピロリドン（ＰＶＰ）を含む。さらに、上記熱可逆性のキャリアとしての使用において適当な熱可塑性のデンプンの例は本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，４２７，６１４号において開示されている材料を含む。
【０１２１】
一例の実施形態において、無溶媒型の成形処理により上記のコアまたは外殻またはこれらの一部分を作成するための熱可逆性のキャリアは種々のポリアルキレン・グリコール、ポリアルカレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から選択される。このような一例の特定の実施形態において、そのコアまたは外殻またはこれらの一部分はさらに一定の補強用の補助剤としてセラックを含有している。都合の良いことに、このセラックはその成形される部分の溶解に対してｐＨ依存性を賦与することなくその成形される部分の内の約５重量％乃至約１５重量％の一定の量でその成形されるコアまたは外殻またはこれらの一部分の中に一定の補強剤として用いることができる。
【０１２２】
無溶媒型または溶媒型の成形処理により上記のコアまたはその一部分を作成するための適当な放出改質用の成形可能な賦形剤は種々の膨潤性で浸食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、気孔形成剤、および不溶性で食用に適している材料を含むがこれらに限らない。
【０１２３】
上記外殻が一定の無溶媒型または溶媒型の成形処理により調製される本発明の実施形態において、適当な放出改質用の賦形剤は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、および不溶性で食用に適している材料から選択される。
【０１２４】
一定の無溶媒型の成形処理により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための放出改質用の賦形剤としての使用において適当な膨潤性で侵食性の親水性の材料は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、ポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、アクリル系ポリマー、ヒドロコロイド、クレー、ゲル化性デンプン、および膨潤性の架橋型ポリマー、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。さらに、適当な水膨潤性のセルロース誘導体の例はナトリウム・カルボキシメチルセルロース、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む。また、適当なポリアルカレン・グリコールの例はポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドの例はポリ（エチレン・オキシド）を含む。また、適当なアクリル系ポリマーの例はメタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼン・コポリマー、ポリメチルメタクリレート、カルボポル（CARBOPOL）（高分子量架橋型アクリル酸の種々のホモポリマーおよびコポリマー）等を含む。また、適当なヒドロコロイドの例は種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ・ゴム、カッパ・カラギーナン、イオタ・カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン・ゴム、ゲラン・ゴム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサンを含む。また、適当なクレーの例はベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のような種々のスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、適当なゲル化性デンプンの例は種々の酸加水分解デンプン、ナトリウム・デンプン・グリコレート等のような膨潤性デンプン、およびこれらの誘導体を含む。さらに、適当な膨潤性架橋型ポリマーの例は架橋型ポリビニル・ピロリドン、架橋型寒天、および架橋型カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを含む。
【０１２５】
また、成形処理により上記の成形した基質または成形したコアまたは成形した外殻またはこれらの一部分を作成するための放出改質用の成形可能な賦形剤としての使用に適しているｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような種々の腸溶性セルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような種々の腸溶性アセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１２６】
また、成形処理により上記の成形した基質、コア、外殻、またはこれらの一部分を作成するための放出改質用の賦形剤としての使用に適している気孔形成剤は種々の水溶性で有機性のまたは無機質の材料を含む。適当な水溶性で有機性の材料の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース等のような種々の水溶性のセルロース誘導体、糖類およびデンプン等のような水溶性の炭化水素、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレン・グリコール等のような水溶性のポリマーを含む種々の水溶性のポリマー、および微晶質セルロース等のような不溶性で膨潤性のポリマーを含む。また、適当な水溶性の無機材料の例は塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等および／またはこれらの混合物等のような種々の塩類を含む。
【０１２７】
また、成形処理により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための放出改質用の成形可能な賦形剤としての使用に適している不溶性で食用に適した材料は種々の非水溶性のポリマー、および低融点で疎水性の材料を含む。適当な非水溶性のポリマーの例はエチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、種々のアクリレート、メタクリレート、アクリル酸のコポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。また、適当な低融点で疎水性の材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および蝋質を含む。適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。
【０１２８】
一定の好ましい実施形態において、本発明の外殻は、一定の無溶媒型の成形処理により調製されているか、あるいは、一定の溶媒型の成形処理により調製されているかによらず、０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない。本明細書において用いられているように、この「実質的に（全く）含まない（substantially free）」は上記外殻が０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの直径範囲内において約０．０２ｃｃ／ｇ以下、好ましくは約０．０１ｃｃ／ｇ以下、さらに好ましくは約０．００５ｃｃ／ｇ以下の一定の気孔容積を有していることを意味する。これに対して、一般的な圧縮状態の材料は上記の直径範囲内において約０．０２ｃｃ／ｇよりも大きな気孔容積を有している。
【０１２９】
上記の気孔容積、気孔の直径および密度は一定のクオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）マーキュリー・イントルージョン・ポロシメーターおよび「ポロウイン（Porowin）」として知られている付属のコンピュータ・ソフトウェア・プログラムを用いて決定できる。さらに、この手順がクオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター・オペレーショナル・マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operational Manual）において詳細に記載されている。このポアマスターは一定の非湿潤性の液体（水銀）の強制的な侵入により一定の固体または粉末における気孔容積および気孔の直径の両方を決定し、この方法は一定のサンプル・セル（ペネトロメーター）の中におけるサンプルの排気、水銀により上記セルを充たしてその水銀によりサンプルを囲む処理、（ｉ）圧縮空気（最大で５０ｐｓｉまで）、および（ｉｉ）一定の液圧式（油圧式）の圧力発生装置（最大で６００００ｐｓｉまで）により上記のサンプル・セルに圧力を加える処理を含む。この侵入した容積は水銀が加えられる圧力によりサンプルの外側からその気孔の中に移動する時のキャパシタンスの変化により測定される。さらに、上記の侵入を生じている対応する気孔の大きさの直径（ｄ）がいわゆる「ウォッシュバーンの式（Washburn Equation）」すなわちｄ＝（４γ（ｃｏｓθ）／Ｐ）により直接的に計算され、この場合に、γは液体の水銀の表面張力であり、θは水銀とサンプルの表面との間の接触角度であり、Ｐは加えられる圧力である。
【０１３０】
気孔容積測定のために使用した装置
（１）クオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）
（２）０．０００１ｇまで秤量可能なアナリテイカル・バランス（Analytical Balance）
（３）デシケーター
【０１３１】
測定のために使用した試薬
（１）高純度窒素
（２）３回蒸留した水銀
（３）高圧流体（シェル・ケミカル社（Shell
Chemical Co.）から入手可能なディラＡＸ（Dila
AX））
（４）液体窒素（Ｈｇ蒸気の冷温トラップ用）
（５）各サンプル・セルの浄化用のイソプロパノールまたはメタノール
（６）セルの浄化用の液体洗浄剤
【０１３２】
手順
各サンプルを分析するまでそれぞれ密封した包装の中かデシケーターの中に収容した状態に維持した。真空ポンプをオン（始動）にして、水銀蒸気冷温トラップを液体窒素により充たし、圧縮ガスの供給を５５ｐｓｉに調整してから、上記の器具をオンにして少なくとも３０分間の一定のウォーム・アップ時間にわたり放置する。空のペネトロメーター・セルをその器具のマニュアルに記載されている通りに組み立ててその重量を記録する。その後、このセルを低圧ステーションの中に設置して「排気および充填のみ（evacuation and fill only）」を上記の分析メニューから選択し、以下の設定を採用する。
微細排気時間：１分
微細排気速度：１０
粗排気時間：５分
【０１３３】
その後、上記セル（水銀により充たされている）を取り出してして秤量する。その後、このセルを水銀溜めの中に空けて、各サンプルからの２個の錠剤をセルの中に入れて、このセルを再び組み立てる。その後、このセルおよびサンプルの重量を記録する。その後、このセルを低圧ステーションの中に設置して、低圧オプションをメニューから選択し、以下のパラメーターを設定する。
モード：低圧
微細排気速度：１０
微細排気限度：２００μＨｇ
粗排気時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
方向：侵入および押出
反復数：０
水銀接触角度：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１３４】
その後、データ取得を始める。圧力対侵入した累積容積のプロットをスクリーン上に表示する。低圧分析を完了した後に、上記セルを低圧ステーションから取り出して再び秤量する。この水銀の上方の空間を油圧オイルにより充たして、このセルを組み立ててから高圧キャビティの中に設置する。以下の設定を用いる。
モード：固定速度
モーター速度：５
開始圧力：２０
終了時圧力：６０，０００
方向：侵入および押出
反復数：０
オイル充填長さ：５
水銀接触角度：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１３５】
その後、データ取得を始めて、圧力対侵入した容積の図表プロットをスクリーン上に表示する。高圧の処理が完了した後に、同一サンプルの低圧および高圧のデータ・ファイルを併合する。
【０１３６】
また、本発明の外殻は一定の無溶媒型の成形処理により調製されているか、あるいは、一定の溶媒型の成形処理により調製されているかによらず、本明細書における実施例６において記載されている方法に従って測定した場合に、一般的に少なくとも約１５０光沢単位、例えば、少なくとも約１７５光沢単位、または少なくとも約１９０光沢単位の一定の表面光沢を有している。これと対照的に、一般的な吹付処理した種々の被膜は約１５０光沢単位よりも小さい光沢度の値を有している。
【０１３７】
高度の表面光沢を有する投薬形態はこれらの美的価値観のある優雅さおよび知覚される飲み込みやすさにより消費者において好まれる。この外殻の表面光沢はその外殻の組成、その外殻を形成する方法、および、一定の金型を用いる場合における、その金型の表面仕上げの状態を含む多数の要因により決定される。
【０１３８】
本発明の外殻は商品名をトリコール・モデル８０５Ａ／８０６Ｈ・サーフェイス・アナリシス・システム（TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM）としてトリコール・システムズ社（TriCor Systems Inc.）（エルジン、イリノイ州）から入手可能な一定の器具を用いて一般的に「トリコール・システムズ・ＷＧＬＯＳＳ３．４・モデル８０５Ａ／８０６Ｈ・サーフェイス・アナリシス・システム・リファレンス・マニュアル（TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual）」（１９９６年）に従って表面光沢について試験することが可能であり、この文献は、以下の変更点を除いて、本明細書に参考文献として含まれる。
【０１３９】
上記器具は一定のＣＣＤカメラ検出装置を利用していて、一定の平坦面拡散光源を用いて、各サンプルを一定の基準の標準物に対して比較し、６０度の入射角度における平均の光沢度値を決定する。また、この操作の間に、この器具は一定のグレイ−スケール画像を発生し、この場合に、比較的に明るい画素の発生がその任意の場所における比較的に高い光沢度の存在を示す。
【０１４０】
上記の器具はまた光沢を定量化するための一定のグルーピング法を利用しているソフトウェアを含み、類似している明るさを有する各画素が平均化の目的のために一団にまとめられる。
【０１４１】
さらに、「パーセント・フル・スケール（percent full scale）」または「パーセント・アイデアル（percent ideal）」の設定値（または「パーセント・サンプル・グループ（percent sample grup）」の設置値とも呼ばれている）が一定のグループとして見なされてそのグループの中において平均化されている閾値を超える最高の明るさの画素の部分を指定するために使用者により指定されている。この「閾値（threshold）」は、本明細書において用いられているように、平均の光沢度値の計算において含まれない最高の光沢度値として定められる。従って、背景またはサンプルにおいて光沢の無い領域は上記の平均の光沢度値の計算から除外される。この方法は２００２年３月１８日現在のwww.colorcon.comにおいて入手可能であり、本明細書に参考文献として含まれているＫ．フェグレイおよびＣ．ベセイ，「ジ・イフェクト・オブ・タブレット・シェイプ・オン・ザ・パーセプション・オブ・ハイ・グロス・フィルム・コーティング・システムズ（The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems）」において開示されており、異なる外殻の形状により生じる種々の影響を最少にして、当該産業界において匹敵し得る一定の測定基準を報告するために用いられる。（なお、５０％サンプル・グループの設定値が表面粗さの測定による類似データを最良に概算する設定値として選択されている。）
【０１４２】
一定の較正基準プレート（１９０乃至２２８、２９４度標準、マスク無し、回転０、深さ０）を用いて上記器具を初期的に較正した後に、一定の標準的な表面光沢の測定が商品名をエクストラ・ストレングス・タイレノール・ゲルキャップス（Extra Strength TYLENOL   Gelcaps）としてマクニール−ピーピーシー社（McNeil-PPC, Inc.）から入手可能なゲル被覆処理したキャプレッツを用いて行なうことができる。２５ｍｍの外形図マスク（１９０乃至２８０）を用いると共に上記器具を以下の設定状態に構成することにより、上記のようなゲル被覆処理したキャプレッツの一定のサンプルについての平均の光沢値が決定可能になる。
回転：０
深さ：０．２５インチ
光沢閾値：９５
％フル・スケール：５０％
屈折率：１．５７
【０１４３】
その後、上記基準の標準物についての平均の表面光沢度を決定する。
【０１４４】
その後、各セル・サンプルを同一の手順に従ってそれぞれ別個に試験することが可能になる。
【０１４５】
上記外殻の重量は好ましくは上記コアの重量の約１０％乃至４００％である。さらに、上記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製される実施形態においては、この外殻の重量は一般的に上記コアの重量の約５０％乃至約４００％、例えば、約７５％乃至約４００％、または約１００％乃至約２００％である。また、上記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製される実施形態においては、この外殻の重量は一般的に上記コアの重量の約１０％乃至約１００％、好ましくは約１０％乃至約６０％である。
【０１４６】
上記外殻は１時間よりも長い、例えば、少なくとも約３時間、または少なくとも約４時間、または少なくとも約６時間、または少なくとも約１２時間の一定の遅延を水、胃腸における流体等のような一定の液体媒体に対する上記投薬形態の接触時における上記活性成分の溶解の開始に対して与える。この遅延期間は一般的に外殻の厚さ、組成、またはこれらの一定の組み合わせにより調整される。一例の実施形態において、この遅延期間は上記の溶媒または流体の環境におけるｐＨ値に無関係である。例えば、０．１規定の塩酸中における活性成分の溶解についての平均の遅れ時間はｐＨ５．６の緩衝液システム中における活性成分の溶解についての平均の遅れ時間に対して実質的に異ならない（すなわち、約３０分以内、好ましくは約１５分以内である）。
【０１４７】
本発明において採用可能な一般的な外殻の厚さは約５０ミクロン乃至４０００ミクロンである。上記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製される実施形態において、この外殻は一般的に約５００ミクロン乃至約４０００ミクロン、例えば、約５００ミクロン乃至約２０００ミクロン、例えば、約８００ミクロン乃至約１２００ミクロンの一定の厚さを有する。また、上記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製される実施形態においては、この外殻は一般的に約８００ミクロン以下、例えば、約１００ミクロン乃至約６００ミクロン、例えば、約１５０ミクロン乃至約４００ミクロンの一定の厚さを有する。
【０１４８】
本発明の一例の実施形態において、上記外殻は上記コアの中に含まれている活性成分と同じであっても異なっていてもよい少なくとも１種類の活性成分をさらに含有している。
【０１４９】
また、本発明の別の実施形態において、上記投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分は一定の遅延された爆発的な放出プロファイルを示す。この「遅延された爆発的な放出プロファイル（delayed burst release profile）」は上記投薬形態からのその特定の活性成分の放出が一定の患者による摂取後に所定の時間にわたり遅延されて、この遅延期間（「遅れ時間（lag time）」の後にその活性成分の即時の（速やかな）放出が続くことを意味する。本発明の外殻はこの遅延期間を与え、このような一定の遅延された爆発的な放出の様式で放出されることが目的の活性成分を実質的に全く含まないことが好ましい。このような実施形態においては、上記の遅延された爆発的な放出用の活性成分は一般的に上記コアまたはその一部分の中に含まれている。さらに、このような実施形態においては、そのコアは圧縮または成形処理により調製可能であり、当業界において知られているように、即時放出のために配合されているので、このコアは一定の溶媒との接触時に速やかに溶解する。このような実施形態において、そのコアは好ましくは一定の崩壊剤を含有しており、さらに随意的に種々の水溶性または低融点の材料から選択される充填剤または熱可塑性の材料、および種々の界面活性剤または湿潤剤等のような付加的な賦形剤を含有している。さらに、このような実施形態においては、上記の爆発的な放出用の活性成分の一定の遅延期間の経過後における溶解はその活性成分を含有している種々の即時放出用の錠剤に関するＵＳＰの仕様を満たしている。例えば、アセトアミノフェンの錠剤の場合に、ＵＳＰ２４はｐＨ５．８のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＳＰの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているアセトアミノフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の３０分以内に放出されることを条件として指定しており、イブプロフェンの錠剤の場合には、上記ＵＳＰ２４はｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＰＳの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているイブプロフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の６０分以内に放出されることを条件として指定している。これについては、ＵＳＰ２４，２０００年版，ｐ．１９−２０および８５６，（１９９９年）を参照されたい。
【０１５０】
本発明の別の実施形態において、上記投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分は一定の遅延した持続型の放出プロファイルを示す。この「遅延した後に持続した放出プロファイル（delayed then sustained release profile）」は投薬形態からの特定の活性成分の放出が患者による摂取後の所定時間にわたり遅延され、この遅延期間（「遅れの時間（lag time）」の後に持続された（延期された、延長された、または遅らされた）活性成分の放出が行なわれることを意味している。この場合に、本発明の外殻は上記の遅延期間を与えて、好ましくは一定の遅延された後に持続される様式で放出される活性成分を実質的に全く含まない。このような実施形態において、この遅延された後に持続される放出用の活性成分は好ましくは上記コアの中に含まれている。さらに、このような実施形態においては、そのコアは、例えば、一定の侵食性の基質または一定の拡散性の基質、または一定の浸透圧式のポンプとして機能できる。また、上記コアまたはその一部分がその活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の拡散性の基質として機能する場合の実施形態において、そのコア部分は好ましくは種々の不溶性で食用に適する材料および気孔形成剤の組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含む。あるいは、上記のコア部分が成形処理により調製されている実施形態においては、その熱可逆性のキャリアは溶解してその活性成分が遊離できる気孔または通路を形成することにより機能できる。また、上記コアまたはその一部分がその分散している活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の侵食性の基質として機能する実施形態において、そのコア部分は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の圧縮可能なまたは成形可能な賦形剤を含む。
【０１５１】
一例の実施形態において、上記外殻は上記コアに供給される一定の圧縮被膜ではない。
【０１５２】
本発明は以下の実施例により説明されているが、これらの実施例はあらゆる点において本発明を限定することを目的としていない。
【０１５３】
実施例１
一定の外殻の中に一定のコアを有している本発明による種々の投薬形態を以下のように調製した。
【０１５４】
以下の成分を用いてそれぞれの外殻を作成した。
【表１】
2005508328.tif 000002
【０１５５】
上記の外殻の材料を以下のように調製した。すなわち、一定のビーカーを一定の７０℃の水槽（レット・デジ−ビスク（Ret digi-visc）、アンタル−デイレクト（Antal-Direct）、ウエイン、ペンシルバニア州）の中に水没させた。次に、上記のポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）３３５０を上記のビーカーに加えて、全てのＰＥＧが溶融するまで一定のスパチュラにより混合した。その後、セラック・パウダーを４０メッシュのスクリーンによりふるいにかけて、上記の溶融したＰＥＧに加えて全てのパウダーが分散するまで混合した。次に、クエン酸トリエチルをこの溶融したＰＥＧに加えて１分間にわたり混合した。さらに、ポリエチレン・オキシド（ＰＥＯ）（分子量＝２００，０００）を加えて１０分間にわたり混合した。その後、クロスカルメロース・ナトリウムを加えて２分間にわたり混合した。この外殻材料は流動可能な形態で得られた。
【０１５６】
以下の市場において入手可能な製品を上記のコアとして用いた。
【表２】
2005508328.tif 000003
【０１５７】
上記の外殻を以下の方法に従って成形処理した。すなわち、一定の実験室スケール（丸形、錠剤形状、０．４３７５インチの直径）のステンレス・スチール製の金型組立体を用いてそれぞれの外殻をそれぞれのコアに供給した。上記の金型組立体は一定の下方の金型部分および一定の上方の金型部分を有しているが、温度制御を備えていない。３５０ｍｇ乃至４５０ｍｇの上記の溶融した外殻材料を上記下方の金型部分により形成されている金型キャビティの中に導入した。その後、一定の塩酸プソイドエフェドリン・コアの錠剤（表２）をこの金型キャビティの中に挿入した。さらに、付加的な溶融した外殻材料を加えて上記金型キャビティを充たしてから、上記上方の金型部分を手動により供給して一定の成形処理した錠剤を形成した。１０秒後に、上方の金型部分を取り外して、成形処理した投薬形態を下方の金型部分から取り出した。
【０１５８】
実施例２
一定の外殻の中に一定のコアを有している本発明による種々の投薬形態を以下のように調製した。
【０１５９】
以下の成分を用いてそれぞれの外殻を作成した。
【表３】
2005508328.tif 000004
【０１６０】
上記の外殻の材料を以下のように調製した。すなわち、一定のビーカーを一定の水槽（レット・デジ−ビスク（Ret digi-visc）、アンタル−デイレクト（Antal-Direct）、ウエイン、ペンシルバニア州）の中に水没させ、この場合の水温は７０℃に設定していた。次に、上記のラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを上記のビーカーに加えて、全てのグリセリドが溶融するまで一定のスパチュラにより混合した。この外殻材料は流動可能な形態で得られた。
【０１６１】
上記の外殻材料を以下の様式で上記実施例１の実験室スケールの金型組立体を用いて当該実施例１の各コアに供給した。すなわち、７００ｍｇ乃至８００ｍｇの溶融した外殻材料（表３）を上記下方の金型部分により形成されている金型キャビティの中に導入した。その後、一定の塩酸プソイドエフェドリン・コアの錠剤（実施例１）をこの金型キャビティの中に挿入した。さらに、付加的な溶融した混合物を加えて上記金型キャビティを充たしてから、上記上方の金型部分を手動により供給して一定の成形処理した錠剤を形成した。１０秒後に、上方の金型部分を取り外して、成形処理した投薬形態を下方の金型部分から取り出した。
【０１６２】
実施例３
一定の外殻の中に一定のコアを有している本発明による種々の投薬形態を以下のように調製した。
【０１６３】
以下の成分を用いてそれぞれの外殻を作成した。
【表４】
2005508328.tif 000005
【０１６４】
上記の外殻の材料を以下のように調製した。すなわち、一定のビーカーを一定の水槽（レット・デジ−ビスク（Ret digi-visc）、アンタル−デイレクト（Antal-Direct）、ウエイン、ペンシルバニア州）の中に水没させ、この場合の水温は７０℃に設定していた。次に、上記のＰＥＧ３３５０を上記のビーカーに加えて、全てのＰＥＧが溶融するまで一定のスパチュラにより混合した。その後、上記のヒドロキシプロピル・メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを上記の溶融したＰＥＧに加えて１０分間にわたり混合した。この外殻材料は流動可能な形態で得られた。
【０１６５】
以下の成分を用いてそれぞれのコアを作成した。
【表５】
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【０１６６】
上記の各コアを以下の様式で作成した。すなわち、上記のイブプロフェンを２０番メッシュのスクリーンによりふるいにかけて一定のプラスチック・バッグの中に入れた。次に、上記のナトリウム・デンプン・グリコレートを３０番メッシュのスクリーンによりふるいにかけて上記のプラスチック・バッグの中に加えた。その後、この粉末を２分間にわたり手動により振り動かすことにより混合した。その後、この粉末の内の半分を最初のプラスチック・バッグから取り出して上記のコロイド状の二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを入れた第２のプラスチック・バッグの中に加えた。次に、この第２のバッグの中の粉末を１分間にわたり手動により振り動かすことにより混合して２０番スクリーンを通過させた。この結果として得られた粉末の混合物を上記最初のバッグに加えてさらに１分間にわたり手動により振り動かすことにより混合した。その後、この混合物を丸形で凹面状のパンチおよび０．３１２５インチの直径を有するダイ・ユニットを備えた一定のマネステイ・ベータ−プレス機（Manesty Beta-press）（トーマス・エンジニアリング社（Thomas Engineering, Inc.）、ホフマン・エステート、イリノイ州）を用いて錠剤に圧縮した。
【０１６７】
その後、一定の下方金型キャビティを有する一定の下方金型組立体部分および一定の上方金型キャビティを有する一定の上方金型組立体部分により作成されている一定の実験室スケールの金属製の金型組立体（０．５０６５インチ、丸形）を用いて上記の外殻材料を上記の各コアに供給した。次に、投薬形態を以下の様式で調製した。すなわち、４００ｍｇ乃至４５０ｍｇの上記の溶融した外殻材料（表４）を上記の下方金型組立体により形成されている下方金型キャビティの中に導入した。その後、上述した一定のイブプロフェン・コアの錠剤を下方金型キャビティの中に挿入した。次に、さらに別の溶融した外殻材料を上記の上方金型組立体により形成されている上方金型キャビティの中に導入した。その後、この上方金型組立体を下方金型組立体と組み合わせて一定の投薬形態を形成した。６０秒後に、上方および下方の各金型組立体を分離して、投薬形態をその金型から取り出した。
【０１６８】
実施例４
上記の実施例１乃至３のそれぞれの投薬形態の中に含まれている活性成分についての放出プロファイルを別の種々の投薬形態からの同一の活性成分のプロファイルとそれぞれ比較した。これらの結果が図２乃至図４においてそれぞれ示されている。
【０１６９】
全ての溶解試験は以下の方法に従って行なった。
装置：ＵＳＰ様式Ｉの装置（バスケット、１００ＲＰＭ）
媒体：３７℃における０．１規定塩酸およびｐＨ５．６のリン酸塩緩衝液（この緩衝液のｐＨ値は２時間の時点において０．１規定塩酸からｐＨ５．６のリン酸塩緩衝液に切り替えられている。）
時点：各サンプルを塩酸プソイドエフェドリンについて０．５，１，２，３，４，６および８時間目においてそれぞれ試験した。
分析：各溶解サンプルをそれぞれの化合物の１００％放出した場合における理論的な濃度において調製した一定の標準物に対して塩酸プソイドエフェドリンについて分析した。また、それぞれのサンプルを一定のウォーターズ（Waters）（登録商標）７１７オートインジェクタおよび２１４ｎｍの一定の波長に設定されているウォーターズ（Waters）（登録商標）４８６ＵＶ検出器を備えている一定のＨＰＬＣを用いて分析した。さらに、各移動相を５５％のアセトニトリルおよび４５％の１８ｍＭリン酸カリウム緩衝液により調製した。また、注入容積は約８分の操作時間および２．０ｍＬ／分のポンプ流量において５０μＬであった。また、使用したカラムは一定のゾルバックス（Zorbax）（登録商標）３００ＣＸ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）であった。
【０１７０】
図２は上記実施例１の投薬形態における時間（時）に対する活性成分（塩酸プソイドエフェドリン）の放出率（％）、および一定の市場において入手可能な即時放出用の投薬形態（ＣＶＳファーマシー社（CVS Pharmacy, Inc.）により製造されている鼻うっ血除去用錠剤−表２）における時間（時）に対するプソイドエフェドリンの放出率（％）を示している。さらに、曲線（ａ）は上記実施例１の投薬形態からの塩酸プソイドエフェドリンの放出を示している。また、曲線（ｂ）は上記の即時放出用の比較用の錠剤からの塩酸プソイドエフェドリンの放出を示している。図２において示されているように、上記実施例１の投薬形態は活性成分の放出の開始に対して約３時間の一定の遅延を示している。
【０１７１】
図３は上記実施例２の投薬形態からの時間（時）に対する活性成分（塩酸プソイドエフェドリン）の放出率（％）、および一定の市場において入手可能な即時放出用の錠剤（スダフェド（Sudafed）（登録商標））からの時間（時）に対するプソイドエフェドリンの放出率（％）を示している。この図３において示されているように、上記実施例２の投薬形態は活性成分の放出の開始に対して約４時間の一定の遅延を示している。なお、曲線（ａ）は本発明における塩酸プソイドエフェドリンの放出率を示している。また、曲線（ｄ）は上記スダフェド（Sudafed）（登録商標）錠剤（塩酸プソイドエフェドリンを含有している）の市販の即時放出用の投薬形態により導き出されている。
【０１７２】
図４は上記実施例３の投薬形態における時間（時）に対する活性成分（イブプロフェン）の放出率（％）を示している。この図４において示されているように、上記実施例３の投薬形態は活性成分の放出の開始に対して約８時間の一定の遅延を示している。
【０１７３】
実施例５
一定の成形処理した外殻の中に一定の圧縮処理したコアを有している本発明による種々の投薬形態を開示内容が本明細書に参考文献として含まれている同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の１４頁乃至１６頁において記載されているような一定の移送装置を介して連続して連結している一定の圧縮モジュールおよび一定の熱サイクル式成形モジュールを備えている一定の装置による一定の連続的な処理において作成した。さらに、上記の外殻を上記表４において示されていて上記実施例３において記載されているような流動可能な形態で調製されているそれぞれの成分を含む一定の外殻用の流動可能な材料によりそれぞれ作成した。また、上記コアを上記表５において示されていて上記実施例３において記載されているような一定の粉末として調製されているそれぞれの成分によりそれぞれ作成した。次に、これらのコアを先ず上記の同時係属の米国特許出願第０９／９６６，５０９号の１６頁乃至２７頁において記載されているような一定の圧縮モジュールにおいて圧縮した。この圧縮モジュールは上記米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６において示されているような一定の充填領域、挿入領域、圧縮領域、排出領域、およびパージ領域を有する一定の二列型の回転式の装置である。また、この圧縮モジュールにおける各ダイは真空の補助により充填され、メッシュ・スクリーン・フィルターが各ダイのダイ壁部のポートの中に配置されている。
【０１７４】
上記コアは一定の移送装置を介して上記圧縮モジュールから上記熱サイクル式の成形モジュールに移される。この移送装置は開示内容が本明細書に参考文献として含まれている同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４１４号の図３において符号３００として示されていてその５１頁乃至５７頁において記載されている構造を有している。さらに、この移送装置は図６８および図６９において示されているような一定のベルト３１２に片手持ち式の様式で取り付けられている複数の移送ユニットを有している。さらに、この移送装置は当該装置が連結している上記の圧縮モジュールおよび熱サイクル式の成形モジュールと同期して回転して動作する。
【０１７５】
上記熱サイクル式の成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図３およびその２７頁乃至５１頁において示されているおおよその構成を有しており、この図３は複数の成形ユニット２０４が周囲に配置されている一定のローター２０２を含む一定の熱サイクル式の成形モジュール２００を示している。さらに、この熱サイクル式の成形モジュールは上記外殻用の流動可能な材料を保持するための貯蔵器２０６（図４を参照されたい）を含んでいる。加えて、この熱サイクル式の成形モジュールは上記の成形ユニットを速やかに加熱および冷却するための一定の温度制御システムを備えている。さらに、上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号における図５５および図５６はこの温度制御システム６００を示している。
【０１７６】
さらに、上記熱サイクル式の成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２８Ａにおいて示されている様式である。また、この熱サイクル式の成形モジュールにおける成形ユニット２０４は図２８Ｃにおいて示されているような上方成形組立体２１４、回転可能な中央成形組立体２１２、および下方成形組立体２１０を有している。これにより、各コアはこれらの成形組立体に連続的に移送されて、これらの成形組立体が各コアの上に閉じる。
【０１７７】
被覆処理は二工程において行なわれ、上記外殻部分の第１および第２の部分が上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２８Ｂのフロー図において示されているように別々に供給される。第１の工程において、上記貯蔵器２０６の中において一定の流動可能な状態に加熱されている外殻用の流動可能な材料の第１の部分が上記の閉じた各金型組立体により形成されているそれぞれの金型キャビティの中に注入される。次に、この第１の部分の温度が低下して、この材料が各コアの半分の上において硬化する。その後、各金型組立体が分離して、上記中央の金型組立体が回転した後に、これらの金型組立体が再び閉じる。次に、第２の工程において、上記貯蔵器２０６の中において一定の流動可能な状態に加熱されている外殻用の流動可能な材料の第２の部分がそれぞれの金型キャビティの中に注入される。次に、この第２の部分の温度が低下して、この材料が上記コアの別の半分の上において硬化する。その後、各金型組立体が分離して、仕上げ状態の投薬形態がそれぞれ上記装置から排出される。
【０１７８】
本発明は特定の実施形態に基づいて説明されているが、当該技術分野における熟練者において、本発明の範囲に明らかに該当する種々の変形および変更が作成可能であることが明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】本発明の一例の実施形態の一定の断面図を示している。
【図２】実施例１の投薬形態における活性成分対時間の放出率を示している。
【図３】実施例２の投薬形態における活性成分対時間の放出率を示している。
【図４】実施例３の投薬形態における活性成分対時間の放出率を示している。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2005508328.tif 000076
2005508328.tif 000077
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