(57)【要約】  本発明は、乾癬及び他の皮膚疾患の治療のための製薬組成物に関する。本発明の組成物はプロピオン酸１７-クロベタゾールと式（Ｉ）：    【化１】2005513139.tif 000005（ここで、Ｒ６は水素又はメチルを示し、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルを示し、Ｒ１７は水素又はヒドロキシルを示し、但しＲ１１とＲ１７は同時には水素ではない）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体を含有する。好適には、上記組成物は、０．０５−０．２％のプロピオン酸１７-クロベタゾール；０．３−１％の（Ｉ）；エタノール、イソプロパノール及びその混合物から選択される溶媒；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びその混合物から選択される４０％の共溶媒；及び２０％の水のローションとして投与される。理想的なローションでは、溶媒はエタノールで共溶媒はおよそ３５％のプロピレングリコール、５％のグリセリン、及び２０％の水である。本発明は次の利点を生じる：再発までの期間が長くなり、局所的な副作用が少なくなる。更に、本発明の組成物は乾癬の治療に使用できる。
2005513139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のプロピオン酸１７-クロベタゾールと、局所投与用の製薬又は化粧品製剤に許容可能な十分量の賦形剤と、治療的有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2005513139.tif 000004
のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体又はその製薬的に許容可能なエステルの一を含有する局所投与用製薬組成物であって、ここで互いに独立して、Ｒ６は水素又はメチルから選択され、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルから選択され、Ｒ１７は水素又はヒドロキシルから選択され、但し、Ｒ１１とＲ１７は同時には水素ではない組成物。
【請求項２】
Ｒ６が水素で、Ｒ１１がヒドロキシルで、Ｒ１７が水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体が１１-α-ヒドロキシプロゲステロンであり、その製薬的に許容可能なエステルが酢酸エステルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ６が水素で、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１７がヒドロキシルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体が１７-α-ヒドロキシプロゲステロンであり、その製薬的に許容可能なエステルが酢酸エステル又はヘキサン酸エステルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ６がメチルで、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１７がヒドロキシルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体がメドロキシプロゲステロンであり、その製薬的に許容可能なエステルが酢酸エステルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
局所用製剤が、１０％から３０％の割合の水に加えて、一又は複数の製薬的に許容可能な一価アルコールを溶媒として、一又は複数の多価アルコールを共溶媒として２０％から５０％の割合で含むローションである、請求項１ないし７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
一価アルコール溶媒が、エタノール、イソプロパノール及びその組合せから選択され、多価アルコール共溶媒がプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びその組合せから選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
プロピオン酸１７-クロベタゾールの量が０．０５重量％から０．４重量％であり、式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体又はその製薬的に許容可能なエステルの量が０．１％から１．５％である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
プロピオン酸１７-クロベタゾールの量が０．１重量％から０．２重量％であり、式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体又はその製薬的に許容可能なエステルの量が０．３％から１％である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
炎症性又はアレルギー性皮膚疾患の治療のための局所投与用の製薬組成物の調製のための、請求項１ないし７の何れか１項に記載の式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体又はその製薬的に許容可能なエステルの何れかとプロピオン酸１７-クロベタゾールの組合せの使用。
【請求項１３】
皮膚疾患が乾癬である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、コルチコステロイドの局所塗布による、乾癬及び他の炎症性又はアレルギー性皮膚疾患の治療と予防の分野である。
【０００２】
（背景技術）
炎症性又はアレルギー性皮膚疾患、特に増殖性疾患は、ヒト及び他の動物にとって常に身体的及び生理学的問題の源であった。これらの皮膚疾患のあるもの、例えば乾癬の場合、治療法はない。乾癬は様々な大きさの斑点とその銀のような鱗状皮疹によって見分けられる慢性で再発性の疾患である。鱗状皮疹は皮膚細胞の増加と異常に高い産生によって引き起こされる。この加速された細胞成長の原因は知られていないが、免疫機構が重要な役割を担っている可能性があると考えられている。その疾患の発症率は高く、白人人口の２から４％が罹っている。皮膚疾患の強さと範囲と冒された領域の位置に関し、非常に異なった度合いの乾癬が存在する。
【０００３】
既知の治療法では乾癬を治療できないが、大半の症例は制御可能である。疾患が重篤ではない症例では、皮膚への水分補給を維持する軟膏(pomades)又はエモリエントクリームでの治療で十分であり得る。より重篤な症例では、抗腫瘍薬のメトトレキセート又はサイクロスポリンを使用できるが、その両方とも深刻な副作用を引き起こす。しかし、中程度の乾癬の症例の多くでは、コルチコステロイドを含む局所製剤（軟膏、クリーム、ゲル、ローション．．．）が、セロファン又はポリエチレン製の閉鎖被覆体の下にそれを塗布し、又は付着性包帯中にそれを導入することによって、使用されている。冒されている領域に応じて、これらの局所製剤を塗布することは、特に日中に、患者に現実的な実際の問題をもたらす。
【０００４】
その局所塗布に固有の問題に加えて、コルチコステロイドを用いた場合の他の問題は、疾患が必ずしも治療に作用せず、作用する場合は直ぐに再発する傾向があることである。再発の頻度は、コルチコステロイドの長期にわたる局所塗布が局所的な副作用（萎縮性改変、コラーゲン消失、皮膚線条、多毛症、毛細血管拡張症、色素性疾患）と効能の喪失（タキフィラキシー）を生じるので、乾癬の治療に本質的である。従って、再発が例えば複数月又は数年と、かなり時間が経っている場合、患者は、疾患が治癒したと考える。
【０００５】
皮膚疾患の治療のために、欧州ではその強さによって、弱、中程度、強、非常に強の４群に分類される多数の局所用コルチコステロイドが使用されている。皮膚疾患の治療に使用されている非常に強い強さの局所用コルチコステロイドの一つは、米国ではクリーム、軟膏（膏薬）、ゲル又は溶液の形態で販売されているプロピオン酸１７-クロベタゾール（ＣＡＳ ＲＮ＝２５１２２−４６−７）である。スペインでは、プロピオン酸１７-クロベタゾールのクリームと軟膏が次の適応症に対して承認されている：乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、虫刺され、炎症性皮膚炎、湿疹、環状肉芽腫、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス(discoid lupus erythematosus)、局所性神経皮膚炎、肛門掻痒、乾燥症、アレルギー性外耳炎、天疱瘡、多型光線疹(polymorphic light eruption)及び軽い火傷のような炎症性又はアレルギー性皮膚疾患の治療。
【０００６】
プロピオン酸１７-クロベタゾールと他の活性成分のある種の組合せが乾癬及び他の皮膚疾患の治療について開示されている。しかして、例えば米国特許第５９７２９２０号では、ジンクピリチオンとプロピオン酸１７-クロベタゾールの液体製剤の使用が記載されている。しかし、特許出願ＷＯ９８／３６７５３はレチノイド類の抗乾癬薬タザロテンとのプロピオン酸１７-クロベタゾールの組合せを特許請求の範囲に記載している。しかし、プロピオン酸１７-クロベタゾールではなく吉草酸ベタメタゾンが、この文献においてタザロテンとの組合せが例証されている唯一の非常に強い又は極めて強いコルチコステロイドである。米国特許第５８７４０７４号では、コルチコステロイドの塗布のために可溶性皮膜形成ポリマーを含む密閉性ローションが記載されている。
【０００７】
（発明の概要）
その態様の一つでは、本発明は、治療的有効量のプロピオン酸１７-クロベタゾールと、局所投与用の製薬又は化粧品製剤に許容可能な十分量の賦形剤と、治療的有効量の式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体又はその製薬的に許容可能なエステルの一を含有する局所投与用製薬組成物を提供し、ここで互いに独立して、Ｒ６は水素又はメチルから選択され、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルから選択され、Ｒ１７は水素又はヒドロキシルから選択され、但し、Ｒ１１とＲ１７は同時には水素ではない。
【化１】
2005513139.tif 000003
【０００８】
生成物（Ｉ）は炭素の変動から生じる様々な立体異性体を含み、その立体配置は式では示されていない。本発明は立体異性体の任意のもの及び立体異性体の混合物を指す。本発明にまた含まれるのは製薬的に許容可能な溶媒和物、特に水和物である。
【０００９】
製薬的に許容可能なエステルは、製薬的に許容可能なカルボン酸、好ましくは２から６炭素原子の直鎖状鎖を持つもの、特に好ましくは酢酸と、（Ｉ）のヒドロキシル基のエステル化から生じるものと理解される。
【００１０】
特定の一実施態様では、組成物は、Ｒ６が水素で、Ｒ１１がヒドロキシルで、Ｒ１７が水素である式（Ｉ）の生成物を含有し、１１-α-ヒドロキシプロゲステロン又はその酢酸エステルを含有する組成物が特に好ましい。他の特定の実施態様では、組成物は、Ｒ６が水素で、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１７がヒドロキシルである式（Ｉ）の生成物を含有し、１７-α-ヒドロキシプロゲステロン、その酢酸エステル又はヘキサン酸エステルを含有する組成物が特に好ましい。他の特定の実施態様では、組成物は、Ｒ６がメチルで、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１７がヒドロキシルである式（Ｉ）の生成物を含有し、メドロキシプロゲステロン又はその酢酸エステルを含有する組成物が特に好ましい。
【００１１】
本発明の組成物は様々な生薬形態（クリーム、軟膏、ゲル、溶液等々）で塗布可能であるが、ローション形態でのその塗布が特に好適である。従って、好適な実施態様では、本発明の局所用製剤は、１０％から３０％の割合の水に加えて、一又は複数の製薬的に許容可能な一価アルコールを溶媒として、一又は複数の多価アルコールを共溶媒として２０％から５０％の割合で含むローションである。一価アルコール溶媒が、エタノール、イソプロパノール及びその組合せから選択され、多価アルコール共溶媒がプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びその組合せから選択される組成物が更により好ましい。また、ローションは少量の他の賦形剤、例えば安定剤（例えばアスコルビン酸）、保存料（例えばベンジル(bencylic)アルコール又は(Ｃ１−Ｃ４)-アルキルパラベン）、香料等々を含みうる。ローションは、その賦形剤が痒みを生じない身体の部分（粘膜上ではない）に、直接塗布でき、又はスプレーを用いて塗布できる。ローションはまた可撓性の吸収剤材料からなる被覆剤中に導入することもできる。一つの非常に便利な塗布手段は、綿棒（コットンボール）でローションを皮膚の冒された領域に単に塗布した後、それを乾燥させることによる。
【００１２】
好適な組成物は、プロピオン酸１７-クロベタゾールの量が０．０５重量％から０．４重量％であり、式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体又はその製薬的に許容可能なエステルの量が０．１％から１．５％であるものである。更により好ましいのは、これらの量が、それぞれ０．１重量％から０．２重量％と０．３％から１％である組成物である。
【００１３】
本発明の主題である組成物は、様々な疾患又は皮膚疾患において治療目的又は美容目的で使用することができる。しかし、組成物は、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、虫刺され、炎症性皮膚炎、湿疹、環状肉芽腫、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス(discoid lupus erythematosus)、局所性神経皮膚炎、肛門掻痒、乾燥症、アレルギー性外耳炎、天疱瘡、多型光線疹(polymorphic light eruption)及び軽い火傷のような炎症性又はアレルギー性皮膚疾患の予防的又は治癒的処置に特に有用である。従って、本発明の他の態様は、炎症性又はアレルギー性皮膚疾患の治療、特に付随する実施例においてその治療が説明される乾癬の治療のための、局所投与用の製薬組成物の調製のための、上述の式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体又はその製薬的に許容可能なエステルの何れかとプロピオン酸１７-クロベタゾールの組合せの使用である。乾癬の治療に対しては、皮膚のコンディショニングに典型的に使用されるエモリエントクリームと同時に本発明のローションを塗布するのが適している。
【００１４】
局所的コルチコステロイド（例えばプロピオン酸１７-クロベタゾール単独）での既知の治療法に対する本発明の組成物の利点の一つは、再発がバラバラに広がることである。他の利点は、コルチコステロイドの局所塗布に通常伴う局部的な副作用の多く（萎縮性改変、コラーゲン消失、皮膚線条、多毛症、毛細血管拡張症、色素性疾患）が避けられることである。明らかに、式（Ｉ）のプロゲステロンのヒドロキシ誘導体とそのエステルはコルチコステロイドでの治療によって引き起こされる侵食を補う皮膚再生効果を有する。更に、プロピオン酸１７-クロベタゾールのクリーム又は軟膏と比較すると、本発明のローションは、染みも汚れも生じないで、速やかに蒸発し、閉塞性被覆体を必要としないので、その塗布は患者にとってより快適であるという利点を有する。
【００１５】
明細書と特許請求の範囲を通して、「含む」という用語及びその変形例は他の技術的特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意図するものではない。この出願の要約書、並びに優先権を主張した基礎出願における記載は出典明示によってここに含められる。
【００１６】
本発明の更なる目的、利点及び特徴は明細書を調べると当業者には明らかになるか、又は本発明の実施によって理解される。次の実施例と図面は例示のために提供するもので、本発明を制限するためのものではない。
【００１７】
（特定の実施態様の詳細な説明）
次の重量での組成：
−  プロピオン酸１７-クロベタゾール         ０．１５％
−  １１-α-ヒドロキシプロゲステロン       ０．７５％
−  グリセリン                              ５％
−  プロピレングリコール                  ３５％
−  蒸留水                                ２０％
−  ９６％エタノール（残部）
で、次の方法によってローションを調製した：二重鍋構造の第一の容器において、プロピオン酸１７-クロベタゾールと１１-α-ヒドロキシプロゲステロン、プロピレングリコール及び殆どのエタノールを溶解させた。二重鍋構造の第二の容器において、グリセリンを水に溶解させた。第二の容器の内容物を第一のものにゆっくりと加えて撹拌した。最後に、エタノールで所望の容積まで満たした。
【００１８】
上記ローションの適用性を３１歳から４５歳の範囲の年齢の１２名の白人患者（女性７名と男性５名）のグループにおいて研究した。患者全員が肘、膝、臀部又は双子筋に程度の差はあれ重い一定の乾癬斑を有していた。患者全員が疾患の維持療法を受けており、半分の症例で、この治療はある時点でプロピオン酸１７-クロベタゾールの適用を含んでいた。
【００１９】
斑点の再出現後に、各患者は、ローションを含浸させた綿棒で軽く叩いて一日に一回、斑に上記ローションを塗布した。治療は、ローションの適用後と１２時間後に再び、一日に二回保湿クリームを塗布する治療を付随させた。三日後に、患者の半数以上に改善が見られ、一週間後に１２例のうち１０例で斑点が実質的に消失した。この時点で、ローションの塗布を停止し、保湿クリームだけでの治療を継続した。また、患者によっては、治療後に、その患者の皮膚は過去の治療の場合よりも更に良好な状態であった。９例の試験患者では、ローションでの治療後に続く一年の間、再発はなかったが、これまではこれらの患者では６ヶ月以内に再発していた。
【国際調査報告】
2005513139.tif 000006
2005513139.tif 000007
2005513139.tif 000008
2005513139.tif 000009