(57)【要約】気管支拡張薬とステロイド系抗炎症薬との組み合わせを含む改良された安定性を有する乾燥粉末医薬組成物、それの入った乾燥粉末吸入器、および吸入による呼吸器障害の治療においてその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サルメテロールまたは製薬上許容されるその塩、フルチカゾンプロピオネート、賦形剤および微粒子形態の誘導体化炭水化物を含む、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物。
【請求項２】
サルメテロールがその1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸（キシナホ酸）塩として存在する、請求項１に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項３】
前記誘導体化炭水化物が、その炭水化物の少なくとも1個のヒドロキシル基がエステル結合またはエーテル結合のいずれかを介して疎水性成分で置換された単糖または二糖である、請求項１または２に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項４】
前記誘導体化炭水化物が、その炭水化物の少なくとも1個のヒドロキシル基が20個までの炭素原子を含む直線状または分枝状炭化水素鎖で置換されているフルクトース、グルコース、マンニトール、マルトース、マンニトール、トレハロース、セロビオース、ラクトース、およびスクロースから選択される炭水化物である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項５】
前記誘導体化炭水化物が、セロビオースオクタアセテート、スクロースオクタアセテート、グルコースペンタアセテート、マンニトールヘキサアセテート、およびトレハロースオクタアセテートよりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項６】
前記誘導体化炭水化物がα-Dセロビオースオクタアセテートである、請求項１に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項７】
前記誘導体化炭水化物が全組成物の10%未満の濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項８】
前記誘導体化炭水化物が1〜20μmの範囲の空気動力学的サイズを有する、請求項１〜７のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤の1つの成分が、15μmよりも小さい粒子サイズを有する細かい賦形剤成分であり、かつ前記賦形剤のもう1つの成分が、20μmよりも大きいが150μmよりも小さい粒子サイズを有する粗い賦形剤成分である、請求項１〜８のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１０】
前記細かいおよび粗い賦形剤成分が両方ともラクトースである、請求項９に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１２】
呼吸器障害を治療または予防する方法であって、その必要のある患者に請求項１〜１０のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
呼吸器障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物の入っている吸入器具。
【請求項１５】
前記乾燥粉末医薬組成物が計量済みの単位医薬パックから放出される、請求項１４に記載の吸入器具。
【請求項１６】
吸入器具に使用するための医薬パックであって、長手方向に沿って離間して配置された複数の窪みを有するベースシートと、該ベースシートに気密にしかし剥離可能に封着されて複数の容器を規定するカバーシートと、から形成された細長いストリップを備え、各容器内に請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物が含まれている、上記医薬パック。
【請求項１７】
前記ストリップが、ロール状に巻き取るのに十分な可撓性を有する、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項１８】
前記カバーシートおよび前記ベースシートが、互いに封着されていない先端部分を有する、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項１９】
前記先端部分の少なくとも一方が、巻取り手段に取り付けられるように構築されている、請求項１８に記載の医薬パック。
【請求項２０】
前記ベースシートと前記カバーシートとの間の気密封着が、それらの幅全体にわたり延在する、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項２１】
前記カバーシートが、前記ベースシートの第1の末端から長手方向に前記ベースシートから剥離可能である、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物の入った請求項１６〜２１のいずれか1項に記載の医薬パックとともに使用するための吸入器具であって、
(i) この吸入器具とともに使用される医薬パックの容器を受容するための開封ステーションと;
(ii) 該開封ステーション中に受容された容器の剥離可能なシートに係合し、該剥離可能なシートを引き剥がしてそのような容器を開封するように位置決めされた手段と;
(iii) 使用者がそのような開封された容器から粉末形態の医薬を吸入することを可能にする、開封された容器と連通するように配置された出口と;
(iv) この吸入器具とともに使用される医薬パックの容器を該出口と連通して間欠送りするための間欠送り手段と、
を備える、上記吸入器具。
【請求項２３】
円形キャリヤーディスクを備えた医薬パックであって、該ディスクが、それと一体化されて形成され、かつ円状に配置された複数の充填済み気密封着容器を有し、各容器が、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物を収容しており、各容器が、その両側に穴を形成することにより使用時に容器を通って空気を流動させその中に収容されている粉末を連行しうるように、穴開け可能である、上記医薬パック。
【請求項２４】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物を患者に投与することのできる吸入器具であって、ハウジングと、該ハウジング内に装着されかつ該ハウジング内をプランジャーを介して移動可能であり、請求項２３に記載の円形キャリヤーディスク医薬パックを受容するように適合されているトレーと、空気がこの器具内に進入するのを可能にする空気入口と、患者が該組成物を吸入し取り込むことを可能にする空気出口と、を備える上記吸入器具。
【請求項２５】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物の入った突刺し可能なカプセルを備える医薬パック。
【請求項２６】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物を患者に投与することのできる吸入器具であって、前端にノズルを有しかつ後端で開口しているボディーシェルと、該ボディーシェルの外側に取り付けられかつ該ボディーシェルに対して回転可能であるスリーブと、該スリーブの後壁を貫通して該ボディーシェル中まで延在する、請求項２５に記載の突刺し可能なカプセルを保持するための手段と、該スリーブを回転させたときに該カプセルを突き刺すための手段と、突き刺されたカプセルではなく組成物を確実に該ノズルに通すためのガードと、を備える、上記吸入器具。
【請求項２７】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物を患者に投与することのできる吸入器具であって、ノズルと、吸入される空気を通過させるための、該ノズルに連結された空気路と、投薬量表示手段を備えていてもよい該組成物用の貯蔵チャンバーおよび該組成物を該貯蔵チャンバーから該空気路中に送出するための移動可能なエレメントを備える投薬ユニットと、該貯蔵チャンバーに対して該エレメントを移動させるための操作ユニットと、加速されたエアフローを提供するための場合により存在していてもよいデフレクターデバイスと、を備える、上記吸入器具。
【請求項２８】
サルメテロールまたは製薬上許容されるその塩およびフルチカゾンプロピオネートを含む乾燥粉末医薬組成物において安定性能を改良するための、微粒子状誘導体化炭水化物の使用。
【請求項２９】
サルメテロールまたは製薬上許容されるその塩およびフルチカゾンプロピオネートを含む乾燥粉末医薬組成物において該組成物の貯蔵時に引き起こされる微粒子用量に及ぼす有害作用を除去または軽減するための、微粒子状誘導体化炭水化物の使用。
【請求項３０】
前記誘導体化炭水化物がセロビオースオクタアセテートである、請求項２８または２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾燥粉末医薬組成物、および吸入による呼吸器障害の治療におけるその使用に関する。本発明はまた、それを含む乾燥粉末吸入器に関する。より特定的には、本発明は、気管支拡張薬とステロイド系抗炎症薬との組み合わせを含む、改良された安定性を有する乾燥粉末医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライパウダー(乾燥粉末)吸入器(DPI)は、医薬活性剤を気道に投与するための周知の器具である。したがって、DPIは、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、鼻炎などのような疾患の治療において活性剤の投与に使用する場合にとりわけ好適である。薬剤が標的器官に直接作用するので、活性成分はかなり少量で使用可能であり、それにより、可能性のある副作用が最小限に抑えられる。
【０００３】
DPIで吸入可能な医薬として使用するための乾燥粉末組成物は、典型的には、過剰の製薬上許容される1種もしくは複数種の賦形剤(担体と呼ばれることも多い)と十分に混合された医薬活性剤を含む。そのような賦形剤は、各用量で投与される活性剤の量を希釈する役割を果たすだけでなく、粉末混合物の許容しうる製造を確立したり、薬剤のエーロゾル化を促進したりする役割も果たす。そのような高比率の賦形剤は、本質的に、粉末製剤の性質、とりわけ製造特性を決定するであろう。
【０００４】
欧州特許EP0416951B1(Glaxo Group Limited)には、喘息などの呼吸器障害を治療するための、気管支拡張薬であるサルメテロールまたはその製薬上許容される塩と、ステロイド系抗炎症薬であるフルチカゾンプロピオネートとの組み合わせの使用が記載されている。この公報にはそのような活性剤を含むいくつかの乾燥粉末組成物が記載されている。
【０００５】
このタイプの乾燥粉末医薬組成物の使用に伴う問題は、湿気の進入によりその安定性能が劣化しやすくなる可能性があるという点である。たとえば、微粒子用量(fine particle dose、FPD)(すなわち、肺の下気道に進入する可能性のある用量)の有意な低下は、多くの場合、そのような組成物が高温多湿の条件に長期間暴露されたときに観察される。
【０００６】
国際公開WO 00/28979号(SkyePharma)には、上記のよく知られた問題を克服するための一方法が記載されている。医薬活性剤と、吸入不能な粒子サイズの吸入媒体と、ステアリン酸マグネシウムとを含む乾燥粉末製剤が、極限(温度および湿度)条件下で、改良された保存安定性を有するとの主張がなされている。
【発明の開示】
【０００７】
我々は、このたび、欧州特許0416951B1号公報に記載された治療活性分子と特定の誘導体化炭水化物を含有する新規乾燥粉末医薬組成物を見いだした。このような組成物は、当該組成物の貯蔵により引き起こされる微粒子用量に及ぼす有害作用を除去または軽減することに関して驚くほど向上した安定性能を示す。
【０００８】
したがって、本発明は、第1の態様において、サルメテロールまたは製薬上許容されるその塩、フルチカゾンプロピオネート、賦形剤および微粒子形態(particulate form)の誘導体化炭水化物(derivatised carbohydrates)を含む、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物を提供する。
【０００９】
誘導体化炭水化物は、アモルファス微粒子または結晶性微粒子の形態をとりうる。好ましくは、微粒子状誘導体化炭水化物は、結晶性の形態をとる。
【００１０】
当然のことながら、本発明に係る乾燥粉末医薬組成物には、成分が個別粒子として組み込まれた組成物だけでなく、2つ以上の成分のマトリックス粒子を含む組成物も包含される。たとえば、活性剤の1種もしくは双方および誘導体化炭水化物を含むマトリックス粒子、または賦形剤および誘導体化炭水化物のマトリックス粒子を利用しうる。そのようなマトリックス粒子は、固体ディスパージョン技術により、たとえば、当業者であれば熟知している共沈法や粒子コーティング法により、調製することができる。好適には、成分は、個別粒子として組み込まれる。
【００１１】
「誘導体化炭水化物」という用語は、本明細書中では、炭水化物基の少なくとも1個のヒドロキシル基がエステル結合またはエーテル結合のいずれかを介して疎水性成分で置換された分子クラスを記述するために使用されている。異性体(純粋物およびそれらの混合物の両方)はすべて、この用語の範囲内に包含される。化学的に異なる誘導体化炭水化物の混合物を利用することも可能である。
【００１２】
好適には、炭水化物のヒドロキシル基は、20個までの炭素原子、より典型的には6個までの炭素原子を含む直線状または分枝状炭化水素鎖により置換可能である。誘導体化炭水化物は、単糖(たとえば、マンニトール、フルクトース、およびグルコース)または二糖(たとえば、マルトース、トレハロース、セロビオース、ラクトース、およびスクロース)の誘導体化により、形成することができる。誘導体化炭水化物は、市販されているかまたは当業者に自明な手順に従って調製しうるかのいずれかである。
【００１３】
誘導体化炭水化物の例としては、セロビオースオクタアセテート、スクロースオクタアセテート、ラクトースオクタアセテート、グルコースペンタアセテート、マンニトールヘキサアセテート、およびトレハロースオクタアセテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる好適な例としては、特許出願WO 99/33853(Quadrant Holdings)に開示されているもの、とりわけ、トレハロースジイソブチレートヘキサアセテートが挙げられる。とりわけ好ましい誘導体化炭水化物は、セロビオースオクタアセテートであり、最も好ましくはα-Dセロビオースオクタアセテートである。
【００１４】
典型的には、誘導体化炭水化物の空気動力学的サイズは、0.1〜50μm、より特定的には1〜20μmの間である。本発明に係る組成物の調製に使用するための誘導体化炭水化物は、典型的には、超微粉砕されるが、当業者であれば熟知している制御沈殿法、超臨界流体法、および噴霧乾燥法を利用することも可能である。
【００１５】
誘導体化(derivitised)炭水化物は、全組成物の0.01〜50重量%の濃度で存在可能である。好ましくは1〜20%の濃度で存在する。
【００１６】
サルメテロールまたはその製薬上許容される塩およびフルチカゾンプロピオネート（「活性剤」）は、吸入により投与するのに好適な形態である。吸入療法の分野では、「吸入により投与するのに好適な」という用語は、0.1〜10μm、より特定的には1〜5μmの空気動力学的直径を有する治療用分子を意味するものと一般的には解釈される。吸入に供される所望の粒子サイズの粒子は、慣例的には、超微粉砕により作製される。そのような粒子を作製する他の方法も、当技術分野で知られている。したがって、そのような粒子はまた、制御沈殿法(たとえば、特許出願WO 00/38811およびWO 01/32125(Glaxo Group Limited)に記載されている方法)を用いて、超臨界流体法を用いて、または噴霧乾燥法により、作製することができる。本発明は、吸入により投与するのに好適な活性剤の作製方法に対して制約を課すものではない。
【００１７】
本発明にしたがって製造された組成物中の活性剤の量は、とりわけ、患者の年齢および体重、ならびに症状の重症度に顕著に依存して変化するであろう。そのような考慮点は当業者によく知られている。しかしながら、典型的には、活性剤は、組成物の全重量の0.05〜20%、より典型的には0.1〜15%の濃度で存在する。
【００１８】
サルメテロールは、好ましくは、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸（キシナホ酸）塩の形態で使用される。
【００１９】
本発明の組成物中のサルメテロールとフルチカゾンプロピオネートの比は、好ましくは4:1〜1:20の範囲であり、より好ましくは1:1〜1:10である。
【００２０】
サルメテロールまたはその製薬上許容される塩ならびにフルチカゾンプロピオネートに加えて、本発明の組成物は、1種以上のさらなる治療活性剤を含んでいてもよい。好適な例には、当技術分野で抗コリン剤またはPDE-4阻害剤として知られた化合物がある。
【００２１】
賦形剤は、任意の薬理学的に不活性な物質の粒子または吸入に好適な物質の組み合わせの粒子から構成しうる。
【００２２】
好ましい賦形剤としては、マンニトール、アラビノース、キシリトール、およびデキストロースのような単糖およびその一水和物、ラクトース、マルトース、およびスクロースのような二糖、ならびにデンプン、デキストリン、またはデキストランのような多糖が挙げられる。より好ましい賦形剤は、グルコース、フルクトース、マンニトール、スクロース、およびラクトースのような微粒子状結晶性糖を包含する。特に好ましい賦形剤は、無水ラクトースおよびラクトース一水和物である。
【００２３】
一般的には、賦形剤粒子の粒子サイズは、吸入される活性剤の粒子サイズよりもかなり大きく、その結果として、気道中に進入しない。したがって、吸入可能な組成物用の賦形剤粒子は、典型的には20μm超、より好ましくは20〜150μmの範囲の粒子サイズを有する。
【００２４】
所望により、吸入可能な組成物は、2つ以上の賦形剤粒子サイズ範囲を含んでいてもよい。たとえば、良好な計量精度を保持しながら吸入医薬の比率を制御するために、多くの場合、15μmよりも小さい粒子サイズを有する賦形剤の1つの成分(細かい賦形剤成分)と、20μmよりも大きいが150μmよりも小さい、好ましくは80μmよりも小さい粒子サイズを有する賦形剤のもう1つの成分(粗い賦形剤成分)と、を使用することが望ましい。
【００２５】
1種もしくは複数種の賦形剤は、所望の粒子サイズ範囲で市販品として入手可能であるか、または空気分級、篩分け、または当技術分野で公知の任意の他の分粒方法により分離が可能である。
【００２６】
好ましくは、細かいおよび粗い賦形剤成分の重量比は、1:99〜50:50の範囲である。
【００２７】
細かい賦形剤成分と粗い賦形剤成分は、化学的に同じ物質よりなるものであってもよいし、化学的に異なる物質よりなるものであってもよい。賦形剤混合物は、たとえば、1種の化学物質を細かい賦形剤として、異なる物質をより粗い賦形剤として、含有しうる。しかしながら、対象の細かいおよびより粗い賦形剤は、それ自体、異なる物質の混合物を構成しうる。好ましくは、細かいおよびより粗い賦形剤は、両方とも、ラクトースである。
【００２８】
本発明の吸入可能な組成物に使用される賦形剤物質の比率は、各活性剤比率、投与のための粉末吸入器に応じて変化させうる。比率は、たとえば、全体として、組成物の約75〜99.5重量%にしうる。
【００２９】
当然のことながら、そのような吸入可能な組成物には、副次量の他の添加剤、たとえば、味マスキング剤または甘味剤が含まれていてもよい。本発明の吸入可能な組成物には、安定性能を改良するさらなる添加剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム)が含まれていてもよい。そのような添加剤が存在する場合、それらは、一般的には、組成物の全重量の10重量%を超えることはない。
【００３０】
本発明に係る乾燥粉末医薬組成物は、標準的な方法を用いて作製することができる。医薬活性剤、賦形剤、および誘導体化炭水化物は、高剪断ブレンダーのような任意の好適なブレンディング装置を用いて十分に混合することができる。製剤の特定の成分は、任意の順序で混合することができる。特定の状況において、特定の成分の予備混合が有利であることが見いだされる可能性もある。ブレンディングプロセスの進行は、内容物の均一性を調べることによりモニターすることができる。たとえば、ブレンディング装置を停止させ、サンプル採取器を用いて物質を取り出し、次に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により均一性の分析を行いうる。
【００３１】
本発明に従って調製された組成物に関連づけられる改良された安定性を調べるために、こうして形成されたブレンドを加速安定性スクリーン(たとえば、40℃/相対湿度75%)条件に配置し、カスケードインパクター(CI)またはツインステージインピンジャー(TSI)を用いて分析パラメーターとして測定される微粒子分率の減少(すなわち、前後の安定性FPFデータの比較)を測定することができる。当業者であれば、そのような手順を熟知している。
【００３２】
本発明によれば、吸入可能な組成物は、制御量のそのような医薬組成物を患者に投与するように適合された任意の好適な吸入器具により送達することができる。好適な吸入器具は、乾燥粉末用量を追い出して分散させる患者自身の呼吸のエーロゾル化エネルギーに依存しうる。他の選択肢として、このエネルギーは、患者の吸入動作に依存しないエネルギー源により、たとえば、インペラー、患者/器具により形成された加圧ガス源、または物理的(たとえば、圧縮ガス)もしくは化学的に貯蔵されたエネルギー源により、提供可能である。好適な吸入器具はまた、リザーバータイプの形態をとりうる。すなわち、この場合には、好適に設計された計量供給装置を用いて貯蔵容器から用量を抜き取る。または他の選択肢として、ブリスター、カートリッジ、もしくはカプセルなどの計量済みユニットから薬剤を放出させる吸入器具の形態をとりうる。
【００３３】
組成物のパッケージングは、単回用量または複数回用量の送達に適するように行いうる。複数回用量送達の場合、組成物は、計量済みであってもよいし(たとえば、US4811731およびUS5035237に記載のDiskhaler(登録商標))、または使用時に計量してもよい(たとえば、US4668218に記載のTurbuhaler(登録商標))。単回用量の器具の例は、Rotahaler(登録商標)(US4353365に記載)である。
【００３４】
本発明の乾燥粉末医薬組成物にとりわけ好ましい吸入器具は、US 5873360に記載のブリスター(医薬)パックを充填しうるDiskus(登録商標)吸入器(米国特許5590645および5860149に記載されている)である。該米国特許の図面は、とくに、参照により組み入れられるものとする。
【００３５】
したがって、本発明はまた、吸入器具に使用するための医薬パックを提供する。この医薬パックは、長手方向に沿って離間して配置された複数の窪みを有するベースシートと、それに気密にしかし剥離可能に封着されて複数の容器を規定するカバーシートと、から形成された細長いストリップを備え、各容器内に本発明に係る吸入可能な組成物が含まれている。
【００３６】
好ましくは、ストリップは、ロール状に巻き取るのに十分な可撓性を有する。カバーシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに封着されていない先端部分を有し、該先端部分の少なくとも一方は、巻取り手段に取り付けられるように構築されている。また、好ましくは、ベースシートとカバーシートとの間の気密封着は、それらの幅全体にわたり延在する。カバーシートは、該ベースシートの第1の末端から長手方向にベースシートから剥離可能である。
【００３７】
また、本発明のこのほかのさらなる態様として、我々は、本発明に係る吸入可能な組成物の入った医薬パックとともに使用するための吸入器具を提供する。この吸入器具は、
(i) この吸入器具とともに使用される医薬パックの容器を受容するための開封ステーションと;
(ii) 該開封ステーション中に受容された容器の剥離可能なシートに係合し、該剥離可能なシートを引き剥がしてそのような容器を開封するように位置決めされた手段と;
(iii) 使用者がそのような開封された容器から粉末形態の医薬を吸入することを可能にする、開封された容器と連通するように配置された出口と;
(iv) この吸入器具とともに使用される医薬パックの容器を該出口と連通して間欠送りするための間欠送り手段と、
を備える。
【００３８】
また、本発明の他の態様として、我々は、円形キャリヤーディスクを備える医薬パックを提供する。該ディスクは、それと一体化されて形成され、かつ円状に配置された複数の充填済み気密封着容器を有し、各容器は、本発明に係る吸入可能な組成物を収容しており、各容器は、その両側に穴を形成することにより使用時に容器を貫通して空気を流動させその中に収容されている粉末を連行しうるように、穴開け可能である。
【００３９】
本発明のさらなる態様として、本発明の組成物を患者に投与することのできる吸入器具もまた提供される。この吸入器具は、ハウジングと、該ハウジング内に装着されて移動可能であり(プランジャーを介して)、円形キャリヤーディスク医薬パックを受容するように適合されているトレーと、空気入口(これを介して空気はこの器具内に進入することができる)と、空気出口(これを介して患者は該組成物を吸入し取り込むことができる)と、を備える。
【００４０】
また、本発明の他の態様として、我々は、本発明に係る吸入可能な組成物の入った突刺し可能なカプセルを備える医薬パックを提供する。
【００４１】
本発明のさらなる態様として、本発明の組成物を患者に投与することのできる吸入器具もまた提供される。この吸入器具は、前端にノズルを有しかつ後端で開口しているボディーシェルと、該ボディーシェルの外側に取り付けられかつ該ボディーシェルに対して回転可能であるスリーブと、該スリーブの後壁を貫通して該ボディーシェル中まで延在する、突刺し可能なカプセルを保持するための手段と、スリーブを回転させたときに該カプセルを突き刺すための手段と、突き刺されたカプセルではなく吸入可能な組成物を確実に該ノズルに通すためのガードと、を備える。
【００４２】
本発明のさらなる態様として、本発明の吸入可能な組成物を患者に投与することのできる吸入器具もまた提供される。この吸入器具は、ノズルと、吸入される空気を通過させるための、該ノズルに連結された空気路と、該吸入可能な組成物用の貯蔵チャンバー(投薬量表示手段を備えていてもよい)および該製剤を該貯蔵チャンバーから該空気路中に送出するための移動可能なエレメントとを備える投薬ユニットと、該貯蔵チャンバーに対して該エレメントを移動させるための操作ユニットと、加速されたエアフローを提供するための場合により存在していてもよいデフレクターデバイスと、を備える。
【００４３】
また、さらなる態様または代替的態様において、本発明は、呼吸器障害を治療または予防する方法を提供する。この方法は、その必要のある患者に本発明に係る乾燥粉末医薬組成物を投与することを含む。
【００４４】
他の態様によれば、本発明は、呼吸器障害を治療するための医薬の製造における、本発明に係る乾燥粉末医薬組成物の使用を提供する。
【００４５】
呼吸器障害の好適な例としては、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、および鼻炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
好ましくは、呼吸器障害は喘息である。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、別段の記載がないかぎり、「吸入療法用乾燥粉末医薬組成物」および「吸入可能な組成物」という用語は、同義語として扱われるものとする。
【００４８】
本明細書に引用されているすべての刊行物、たとえば、限定されるものではないが、特許および特許出願は、あたかも、個々の刊行物が具体的かつ個別的に表記されて、完全に明記されたがごとく参照により本明細書に組み入れられるように、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００４９】
以下の説明および特許請求の範囲全体にわたり、文脈上別途必要でないかぎり、「含む」という単語ならびに「含まれる」および「含んでいる」のような変化形は、当然のことながら、指定の整数もしくはステップまたは整数のグループを包含することを意味するものであるが、他の整数もしくはステップまたは整数のグループをなんら除外するものではない。
【００５０】
次に、以下の実施例を単なる参照例として用いて本発明について詳細に説明するが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５１】
実施例1
誘導体化炭水化物と、サルメテロールキシナホエートとフルチカゾンプロピオネートとの50μg:50μgの組み合わせと、を含む乾燥粉末組成物
誘導体化炭水化物(Aldrich, Dorset, UK)はすべて、3.5バールの入口圧力および2.0バールの粉砕圧力を用いて窒素下で超微粉砕した(GEM -T, Glen Creston)。
【００５２】
以下の表にまとめられているブレンドA〜Eは、次の手順により調製した。これらのブレンドで利用した物質はすべて、大きな団粒を除去するために目開き500μmのスクリーンを用いて篩い分けた。
【００５３】
ブレンドA(対照)は、2.5L QMM(高剪断)ボウル中でラクトースと有効成分とを約10分間混合することにより形成する(いずれの活性物質についてもブレンド均一性は4%RSD未満である(それぞれ約25mgの10個のサンプル))。
【００５４】
ブレンドB〜Eでは、誘導体化炭水化物の約半分を活性成分と予備混合し、他の半分をラクトースと予備混合した。いずれの場合にも高剪断ブレンダーを用いた。次に、2つの予備混合物を合わせ、QMMブレンダーを用いて約10分間混合を継続させた。ブレンド均一性データは、いずれの活性物質についても1〜3% RSDの範囲にあることが判明した。
【表１】
2005529874.tif 000002
【００５５】
次に、こうして形成されたブレンドを、WO 00/71419(Glaxo Group Limited)に概説されている手順に準拠した充填法を用いて、特許US 5873360に記載されているタイプのブリスターパックに添加した。各ブリスターには、約12mgのブレンドが入っていた。
【００５６】
各ブリスターに穴を開けることにより、ブリスターパックのシール一体性を故意に劣化させた。次に、ブリスターパックをDiskus(登録商標)器具に装填した。
【００５７】
ブレンドA〜Eの入った装填済みDiskus(登録商標)器具を、72時間にわたり、40℃/相対湿度75%の加速安定性条件に配置した。ガラスの代わりにUSPスロートを使用し、ゴムガスケットを用いてステージ1のジェット管に封着させたこと以外は英国薬局方(方法A)に詳述されている方法により、ツインステージインピンジャー解析(三重反復試験方式で)を行った(60 l/分で)。14個のブリスターの内容物をツインステージインピンジャー装置中に送り込むことにより、貯蔵の前後で器具を試験した。得られた結果を以下の表にまとめる。
【表２】
2005529874.tif 000003
【表３】
2005529874.tif 000004
【００５８】
これらのデータを図1および2にグラフで示す。
【００５９】
図1は、サルメテロールキシナホエート/フルチカゾンプロピオネート50μg/50μgブレンドのフルチカゾンプロピオネート成分のツインインピンジャー性能に及ぼす誘導体化炭水化物の影響を示している(±標準偏差)。
【００６０】
図2は、サルメテロールキシナホエート/フルチカゾンプロピオネート50μg/50μgブレンドのサルメテロールキシナホエート成分のツインインピンジャー性能に及ぼす誘導体化炭水化物の影響を示している(±標準偏差)。
【００６１】
実施例1に示されるデータは、活性剤としてサルメテロールキシナホエートおよびフルチカゾンプロピオネートを含み、さらに誘導体化炭水化物(とりわけ、セロビオースオクタアセテート)が組み込まれた乾燥粉末医薬組成物が高温多湿への暴露の後で微粒子分率の低下を有意に低減させることができることを示している。したがって、そのような組成物は、乾燥粉末吸入器製品に組み込まれた場合、かなり向上した安定性を示し、その結果、増大された貯蔵寿命を示すであろうと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】サルメテロールキシナホエート/フルチカゾンプロピオネート50μg/50μgブレンドのフルチカゾンプロピオネート成分のツインインピンジャー性能に及ぼす誘導体化炭水化物の影響を示すグラフである。
【図２】サルメテロールキシナホエート/フルチカゾンプロピオネート50μg/50μgブレンドのサルメテロールキシナホエート成分のツインインピンジャー性能に及ぼす誘導体化炭水化物の影響を示すグラフである。
【図１】
2005529874.tif 000005
【図２】
2005529874.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月29日(2004.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サルメテロールまたは製薬上許容されるその塩、フルチカゾンプロピオネート、賦形剤および微粒子形態の誘導体化炭水化物を含む、吸入療法用乾燥粉末医薬組成物。
【請求項２】
サルメテロールがその1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸（キシナホ酸）塩として存在する、請求項１に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項３】
前記誘導体化炭水化物が、その炭水化物の少なくとも1個のヒドロキシル基がエステル結合またはエーテル結合のいずれかを介して疎水性成分で置換された単糖または二糖である、請求項１または２に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項４】
前記誘導体化炭水化物が、その炭水化物の少なくとも1個のヒドロキシル基が20個までの炭素原子を含む直線状または分枝状炭化水素鎖で置換されているフルクトース、グルコース、マンニトール、マルトース、マンニトール、トレハロース、セロビオース、ラクトース、およびスクロースから選択される炭水化物である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項５】
前記誘導体化炭水化物が、セロビオースオクタアセテート、スクロースオクタアセテート、グルコースペンタアセテート、マンニトールヘキサアセテート、およびトレハロースオクタアセテートよりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項６】
前記誘導体化炭水化物がα-Dセロビオースオクタアセテートである、請求項１に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項７】
前記誘導体化炭水化物が全組成物の10%未満の濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項８】
前記誘導体化炭水化物が1〜20μmの範囲の空気動力学的サイズを有する、請求項１〜７のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤の1つの成分が、15μmよりも小さい粒子サイズを有する細かい賦形剤成分であり、かつ前記賦形剤のもう1つの成分が、20μmよりも大きいが150μmよりも小さい粒子サイズを有する粗い賦形剤成分である、請求項１〜８のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１０】
前記細かいおよび粗い賦形剤成分が両方ともラクトースである、請求項９に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の乾燥粉末医薬組成物。
【請求項１２】
呼吸器障害を治療または予防する方法であって、その必要のある患者に請求項１〜１０のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
呼吸器障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の乾燥粉末医薬組成物の入っている吸入器具。
【請求項１５】
前記乾燥粉末医薬組成物が計量済みの単位医薬パックから放出される、請求項１４に記載の吸入器具。
【請求項１６】
吸入器具に使用するための医薬パックであって、長手方向に沿って離間して配置された複数の窪みを有するベースシートと、該ベースシートに気密にしかし剥離可能に封着されて複数の容器を規定するカバーシートと、から形成された細長いストリップを備え、各容器内に請求項１〜１０のいずれか1項に記載の吸入可能な組成物が含まれている、上記医薬パック。
【請求項１７】
前記ストリップが、ロール状に巻き取るのに十分な可撓性を有する、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項１８】
前記カバーシートおよび前記ベースシートが、互いに封着されていない先端部分を有する、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項１９】
前記先端部分の少なくとも一方が、巻取り手段に取り付けられるように構築されている、請求項１８に記載の医薬パック。
【請求項２０】
前記ベースシートと前記カバーシートとの間の気密封着が、それらの幅全体にわたり延在する、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項２１】
前記カバーシートが、前記ベースシートの第1の末端から長手方向に前記ベースシートから剥離可能である、請求項１６に記載の医薬パック。
【請求項２２】
サルメテロールまたは製薬上許容されるその塩およびフルチカゾンプロピオネートを含む乾燥粉末医薬組成物において安定性能を改良するための、微粒子状誘導体化炭水化物の使用。
【請求項２３】
サルメテロールまたは製薬上許容されるその塩およびフルチカゾンプロピオネートを含む乾燥粉末医薬組成物において該組成物の貯蔵時に引き起こされる微粒子用量に及ぼす有害作用を除去または軽減するための、微粒子状誘導体化炭水化物の使用。
【請求項２４】
前記誘導体化炭水化物がセロビオースオクタアセテートである、請求項２２または２３に記載の使用。
【国際調査報告】
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