(57)【要約】【課題】  本発明は、一般式(I)：[式中、R1 は、任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7 シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニルまたはフェニルを表し、該フェニル基は、任意に置換されていてもよく；R2およびR'2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、OC(O)C1-6アルキル基を表すか、またはR2 およびR'2は一緒になってオキソ基を形成し；R3は、水素原子、任意にヒドロキシもしくはC1-3アルコキシで置換されていてもよいC1-16アルキルを表し；R4 および R5は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは-C(X)R6を表し、該C3-7シクロアルキルおよびフェニル基は任意に置換されていてもよく；基R4 および R5の少なくとも一方は、-C(X)R6を表すことを条件とし；Xは酸素原子または硫黄原子を表し；R6は、C1-6 アルコキシ基、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し、該C1-6 アルコキシ基はフェニルで任意に置換されていてもよく；R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子、任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシもしくはフェニルを表すか、またはR7およびR8は、それらを有する原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環を形成し、該C3-7 シクロアルキルおよびフェニル基は、任意に置換されていてもよい]の、塩基の形態、酸との付加塩、または水和物の形態にある化合物に関する。本発明は治療に適用することができる。【化１】2005538086.tif 000050
2005538086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）:
【化１】
2005538086.tif 000045
[式中、
R1 は、
ハロゲン、トリフロロ-メチル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、チオフェンまたはフェニルから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6 アルキル；または
C3-7 シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニルまたはフェニルを表し；
該フェニル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、フェノキシまたはベンジルオキシから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよく; 
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、OC(O)C16アルキル基を表すか、またはR2 およびR'2は一緒になってオキソ基を形成し；
R3は、水素原子、任意にヒドロキシもしくはC1-3アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキルを表し；
R4 および R5は、基R4 またはR5の少なくとも一方が基-C(X)R6を表すという条件で、それぞれ独立して、水素原子、C3-7シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されていてもよいC1-7アルキル、；または
C3-7 シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは-C(X)R6を表し；
該C3-7シクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-CH2O-フェニル、-OCH2-ピリジニルから選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
上記のベンジルオキシ基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルから選択される１〜3の基で任意に置換されていてもよく；
Xは酸素原子または硫黄原子を表し；
R6は、C1-6 アルコキシ基、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し、
該C1-6 アルコキシ基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は、それぞれ独立して：
水素原子、任意にC3-7シクロアルキル、C3-7 シクロアルケニル、C1-3アルコキシ、フェニル、モルホリニルもしくはピリジニルで置換されていてもよいC1-6アルキル；または
C3-7 シクロアルキル、C1-6 アルコキシまたはフェニルを表すか；または
R7およびR8は、それらを有する窒素原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環を形成し；
該C3-7 シクロアルキルおよびフェニル基は、C1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシもしくはハロゲン原子から選択される１または２の基で任意に置換
されていてもよい]
で表され、塩基、酸との付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項２】
R1が、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-4チオアルキル、チオフェンもしくはフェニルから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよいC1-5アルキル；またはC4-7シクロアルキル、フラニル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニルもしくはフェニルを表し；該フェニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシもしくはメチレンジオキシから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよく；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、C13アルコキシ、O-C(O)-C1-4アルキル基を表すか、あるいはR2およびR'2は一緒になってオキソ基を形成し；
R3 は、C1-3 アルコキシで任意に置換されていてもよい C1-4 アルキルを表し；
R4 およびR5は、基R4 またはR5の少なくとも一方が基-C(X)R6を表す  という条件で、それぞれ独立して、
水素原子、任意にフェニルもしくはC3-7シクロアルキルで置換されていてもよいC1-7アルキルを表すか；または
C3-7 シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは-C(X)R6を表し；
該フェニルは、ハロゲン、C1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3 アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-CH2O-フェニル、OCH2ピリジニルから選択される、１または２の基で任意に置換されていてもよく；
上記のベンジルオキシ基は、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルから選択される基で任意に置換されていてもよく；
Xは酸素原子を表し；
R6は、C1-6 アルコキシ基、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し；該C1-6アルコキシ基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は、それぞれ独立して、
水素原子、任意にC1-3アルコキシ、C3-7 シクロアルケニル、フェニル、モルホリニルもしくはピリジニルで置換されていてもよいC1-3アルキル基; C1-3 アルコキシ;またはC3-6シクロアルキルを表すか；あるいは
R7およびR8は、それらを有する窒素原子と共に、アゼチジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；上記のフェニル基は、１または２のC1-3アルコキシ基で任意に置換されていてもよい
ことを特徴とする、塩基、酸との付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1 が、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、トリフルオロメチル、チオフェンもしくはフェニルから選択される１または２の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6 アルキル; または
C3-7 シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニルまたはフェニルを表し；
該フェニル基は、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、フェノキシまたはベンジルオキシから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよく;
R2 およびR'2 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、C1-3 アルキル、C3-7 シクロアルキル、OC(O)C1-6アルキル基を表すか、または
R2 およびR'2は一緒になってオキソ基を形成し；
R3 は、水素原子、またはヒドロキシもしくはC1-3 アルコキシで任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表し；
R4およびR5は、基R4またはR5 の少なくとも一方が基-C(X)R6を表すことを条件として、それぞれ独立して、
水素原子、任意にC3-7 シクロアルキルもしくはフェニルで置換されていてもよいC1-7アルキル；または
C3-7 シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは基-C(X)R6を表し；
該C3-7 シクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3 アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシから選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Xは酸素原子または硫黄原子を表し；
R6 はC1-6 アルコキシ基、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し；
R7およびR8は、それぞれ独立して、
水素原子、任意にC3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロアルケニル、フェニルもしくはピリジニルで置換されていてもよいC1-6 アルキル基；または
C3-7 シクロアルキル、C1-6 アルコキシもしくはフェニルを表すか;あるいは
R7およびR8は、それらを有する窒素原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；
上記のC3-7シクロアルキルおよびフェニル基は、C1-3アルキル基、ヒドロキシ、C1-3アルコキシまたはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい
ことを特徴とする、塩基、酸との付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
R1が、C1-4 アルキルまたは２つのフッ素原子で置換されたフェニルを表し;
R2がヒドロキシを表し、R'2 が水素原子を表し;
R3がC1-4 アルキルを表し;
Xが酸素原子を表す
ことを特徴とする、塩基、酸との付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある請求項１〜3のいずれかに記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
式 (III)
【化２】
2005538086.tif 000046
の２-アミノチアゾールを、式（II）
【化３】
2005538086.tif 000047
[式中、R1、R2、R'2、R3、R4 およびR5 は、請求項１の式（I）で定義された通りである]
のアシルアミノ酸とのペプチドカップリングに付すことからなる工程を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）の化合物の製造法。
【請求項６】
式 (IV)
【化４】
2005538086.tif 000048
の化合物を、式(VI)：
【化５】
2005538086.tif 000049
[式中、R1、R2、R'2、R3、R4 およびR5 は、請求項１の式（I）で定義された通りである]
のアミンとのペプチドカップリングに付すことからなる工程を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）の化合物の製造法。
【請求項７】
医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）の化合物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項８】
医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１つの式（I）の化合物および任意に１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
(-アミロイドペプチド (-A4抑制剤が治療効果をもたらす疾患の治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１０】
老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド脈管障害および／または脳血管障害の治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルアミノチアゾール誘導体、その製造法および治療用途に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は先ず、一般式（I）:
【化１】
2005538086.tif 000003
[式中、
R1 は、
ハロゲン、トリフロロメチル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、チオフェンもしくはフェニルから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6 アルキル；または
C3-7 シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニルまたはフェニルを表し；
該フェニル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、フェノキシまたはベンジルオキシから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよく; 
【０００３】
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、OC(O)C1-6アルキル基を表すか、またはR2 およびR'2は一緒になってオキソ基を形成し；
R3は、水素原子、任意にヒドロキシもしくはC1-3アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキルを表し；
【０００４】
R4 および R5は、基R4 またはR5の少なくとも一方が基-C(X)R6を表すという条件で、それぞれ独立して、水素原子、任意にC3-7シクロアルキルもしくはフェニルで置換されていてもよいC1-7アルキル、；または
C3-7 シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは-C(X)R6を表し；
該C3-7シクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-CH2O-フェニル、-OCH2-ピリジニルから選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
上記のベンジルオキシ基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルから選択される１〜3の基で任意に置換されていてもよく；
Xは酸素原子または硫黄原子を表し；
【０００５】
R6は、C1-6 アルコキシ基、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し、
該C1-6 アルコキシ基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は、それぞれ独立して：
水素原子、任意にC3-7シクロアルキル、C3-7 シクロアルケニル、C1-3アルコキシ、フェニル、モルホリニルもしくはピリジニルで置換されていてもよいC1-6アルキル；または
C3-7 シクロアルキル、C1-6 アルコキシまたはフェニルを表すか；または
【０００６】
R7およびR8は、それらを有する窒素原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環を形成し；
該C3-7 シクロアルキルおよびフェニル基は、C1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシもしくはハロゲン原子から選択される１または２の基で任意に置換されていてもよい]
で表される化合物を提供する。
【０００７】
一般式（I）の化合物の中で、好ましい化合物の第1群は：
R1が、フッ素、トリフルオロ-メチル、ヒドロキシ、C1-4チオアルキル、好ましくはチオメチル、チオフェンもしくはフェニルから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよいC1-5アルキル、好ましくは、メチル、エチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、1-エチルプロピル；または
C4-7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルもしくはシクロヘキシル、フラニル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニルまたはフェニルを表し；該フェニルは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素もしくは塩素、ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはメチレンジオキシから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよく；そして／または
【０００８】
R2およびR'2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、C1-3アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、C3-7シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、C13アルコキシ、好ましくはメトキシ、O-C(O)-C1-4アルキル基、好ましくはO-C(O)-CH3を表すか、または
R2およびR'2が一緒になってオキソ基を形成し；そして／または
R3 が、任意にC1-3 アルコキシ、好ましくはメトキシで置換されていてもよい C1-4 アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルもしくはブチルを表し；
【０００９】
R4 およびR5が、基R4 またはR5の少なくとも一方が基-C(X)R6を表すという条件で、それぞれ独立して、
水素原子、任意にフェニルもしくはC3-7シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルで置換されていてもよいC1-7アルキル、好ましくはメチル、エチル、1-メチルエチル、n-プロピル、ブチル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3-メチルブチル、1-エチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、5-メチルヘキシルを表すか；または
C3-7 シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルもしくはシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたは-C(X)R6を表し；
該フェニルは、ハロゲン、好ましくは臭素、C1-3アルキル、好ましくはメチルもしくは1-メチルエチル、ヒドロキシ、C1-3 アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-CH2O-フェニル、OCH2ピリジニルから選択される、１または２の基で任意に置換されていてもよく；
上記のベンジルオキシ基は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素、トリフルオロメチルまたはメチルから選択される基で任意に置換されていてもよく；
【００１０】
Xが酸素原子を表し；そして／または
R6が、C1-6 アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、tert-ブチルオキシ、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し；該C1-6 アルコキシ基はフェニルで任意に置換されていてもよく；そして／または
R7およびR8が、それぞれ独立して、
水素原子、任意にC1-3アルコキシ、好ましくはメチル、C3-7 シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、フェニル、モルホリニルもしくはピリジニルで置換されていてもよいC1-3アルキル基、好ましくはメチル、エチル、もしくは1-メチルエチル;C1-3 アルコキシ、好ましくはメトキシ;またはC3-6シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルを表すか；あるいは
R7およびR8が、それらを有する窒素原子と共に、アゼチジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；上記のフェニル基は、１または２のC1-3アルコキシ基、好ましくはメトキシで任意に置換されていてもよい
化合物である。
【００１１】
一般式（I）の化合物の中で、好ましい化合物の第２群は、
R1 が、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、トリフルオロメチル、チオフェンもしくはフェニルから選択される１または２の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6 アルキル; または
C3-7 シクロアルキル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、フラニルまたはフェニルを表し；
該フェニル基は、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、フェノキシまたはベンジルオキシから選択される１〜3の置換基で任意に置換されていてもよく;そして／または
【００１２】
R2 およびR'2 が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、C1-3 アルキル、C3-7 シクロアルキル、OC(O)C1-6アルキル基を表すか、またはR2 およびR'2が一緒になってオキソ基を形成し；そして／または
R3 が、水素原子、またはヒドロキシもしくはC1-3 アルコキシで任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表し；そして／または
【００１３】
R4およびR5が、基R4またはR5 の少なくとも一方が基-C(X)R6を表すことを条件として、それぞれ独立して、
水素原子、任意にC3-7 シクロアルキルもしくはフェニルで置換されていてもよいC1-7アルキル；または
C3-7 シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは基-C(X)R6を表し；
該C3-7 シクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3 アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシから選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして／または
【００１４】
Xが酸素原子または硫黄原子を表し；そして／または
R6 がC1-6 アルコキシ基、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し；そして／または
R7およびR8が、それぞれ独立して、
水素原子、任意にC3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロアルケニル、フェニルもしくはピリジニルで置換されていてもよいC1-6 アルキル基；または
C3-7 シクロアルキル、C1-6 アルコキシもしくはフェニルを表すか;あるいは
R7およびR8が、それらを有する窒素原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；
上記のC3-7シクロアルキルおよびフェニル基は、C1-3アルキル基、ヒドロキシ、C13アルコキシまたはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい
化合物である。
【００１５】
一般式（I）の化合物の中で、好ましい化合物の第３群は、
R1が、任意にヒドロキシ、C1-4チオアルキル、好ましくはチオメチル、トリフルオロメチル、チオフェンもしくはフェニルから選択される１〜2の置換基で置換されていてもよいC1-5アルキル、好ましくはメチル、エチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、1-エチルプロピル；または
C4-7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロヘキシル；フラニル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニルもしくはフェニルを表し；該フェニルは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素もしくは塩素、ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはメチレンジオキシから選択される１〜2の置換基で任意に置換されていてもよく；そして／または
【００１６】
R2およびR'2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、C1-3アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、C3-7シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、C1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、O-C(O)-C1-4アルキル基、好ましくはO-C(O)-CH3を表すか、あるいはR2およびR'2が一緒になってオキソ基を形成し；そして／または
R3が、任意にC1-3 アルコキシ、好ましくはメトキシで置換されていてもよい C1-4 アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルもしくはブチルを表し；そして／または
【００１７】
R4 およびR5が、基R4 またはR5の少なくとも一方が基-C(X)R6を表すという条件で、それぞれ独立して、
水素原子、任意にフェニルもしくはC3-7シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルで置換されていてもよいC1-7アルキル、好ましくはメチル、エチル、1-メチルエチル、n-プロピル、ブチル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3-メチルブチル、1-エチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、5-メチルヘキシルを表すか；または
C3-7 シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルもしくはシクロヘキシル；フェニル、ナフチルまたは-C(X)R6を表し；
該フェニルは、C1-3アルキル、好ましくは1-メチルエチル、ヒドロキシ、C1-3 アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ；フェノキシ、C1-3 アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、ヒドロキシ、フェノキシまたはベンジルオキシから選択される、１または２の基で任意に置換されていてもよく；
【００１８】
Xが酸素原子を表し；そして／または
R6が、C1-6 アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、tert-ブチルオキシ、ヒドロキシまたは基NR7R8を表し；そして／または
R7およびR8が、それぞれ独立して、
水素原子、任意にC3-7 シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、フェニル、もしくはピリジニルで置換されていてもよいC1-3アルキル基、好ましくはメチル、エチルもしくは１-メチルエチル;または
C1-3 アルコキシ、好ましくはメトキシ; C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルを表すか；または
R7およびR8が、それらを有する窒素原子と共に、アゼチジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する
化合物である。
【００１９】
好ましい化合物群の中で、一度に同時にX、R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R6、R7 およびR8が上に定義された通りである化合物は、特に好ましく、より詳細には、これらの中で、
R1がC1-4 アルキル、好ましくは１-メチルエチルもしくはtert-ブチル、または２つのフッ素原子で置換されたフェニルを表し;そして／または、
R2がヒドロキシを表し、R'2が水素原子を表し;そして／または
R3がC1-4 アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルを表し;そして／または
Xが酸素原子を表す
化合物が特に好ましい。
【００２０】
本発明の脈絡の中で、
−t およびzが１〜７の値を取り得るCt-zは、t 〜 zの炭素原子をもち得る炭  素鎖（例えば、C1-3は１〜３の炭素原子をもち得る炭素鎖、C3-6は３〜６の炭素原子をもち得る炭素鎖など）を意味する；
【００２１】
−アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和の脂肪族基；例えば、C1-6アルキル基は、１〜６の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素鎖、より詳細には、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたは１-メチルエチルを表し；
【００２２】
−シクロアルキルは、環状のアルキル基を意味し；例えば、C3-7シクロアルキル基は、３〜７の炭素原子をもつ環状の炭素鎖、より詳細には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味し；
【００２３】
−シクロアルケニルはモノまたはポリ不飽和の環状アルキル基を意味し；例えば、C3-7シクロアルケニル基は、３〜７の炭素原子をもつモノまたはポリ不飽和の環状炭素鎖、より詳細にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル、好ましくはシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し；
【００２４】
−チオアルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和の脂肪族鎖を有するS-アルキル基を意味し；
−アルコキシは、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和の脂肪族鎖を有するアルキルオキシ基を意味し；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；そして
【００２５】
−「R2 およびR'2 は一緒になってオキソ基を形成する」は、
【化２】
2005538086.tif 000004
のような基を意味する。
【００２６】
一般式（I）の化合物は、１以上の非対称炭素を含んでいてもよい。したがって、それらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態にあり得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体あるいはそれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部を形成する。R2 およびR'2 を有する炭素および/または R3を有する炭素が非対称である場合、R2およびR'2を有する炭素が（S）の立体配位であり、そして/またはR3を有する炭素が（S）の立体配位である一般式（I）の化合物が好ましい。
【００２７】
式（I）の化合物は、塩基、または酸との付加塩の形態で存在し得る。かかる付加塩は、本発明の一部を形成する。これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に生成されるが、例えば式（I）の化合物を精製または分離するのに有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００２８】
一般式（I）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１分子以上の水または溶媒との結合または組合せの形態で存在し得る。かかる水和物および溶媒和物も、同様に本発明の一部を形成する。
【００２９】
本発明は、次に、式（I）の化合物の製造法を提供する。
かくして、これらの化合物は、操作条件が当業者に通例である、以下のスキームに示される方法により製造することができる。
【００３０】
保護基は、官能性基または位置の反応性を、それに影響を及ぼすかもしれない化学反応の間ブロックし、当業者に公知の方法による脱離後に当該分子を遊離にする基を意味する。保護基、ならびに保護および脱保護の方法の例は、特にProtective groups in Organic Synthesis, Greene ら、 第２版 (John Wiley & Sons, Inc., New York)に示されている。
【００３１】
【化３】
2005538086.tif 000005
【００３２】
スキーム１によれば、式（I）の化合物は、当業者に公知の条件で、例えば、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ピロリジノ）-ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）またはベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（BOP）、およびN-エチルモルホリンまたはN-メチルモルホリンの存在下、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、式（III）の２-アミノチアゾールと式(II)のアシルアミノ酸とをペプチドカップリングさせることにより得ることができる。
【００３３】
式(II)の化合物は、上記のように、当業者に公知の方法に従って、式（IV）の化合物と、Pgが保護基、例えばベンジルを表す式（V）の保護された酸とをペプチドカップリングさせることにより得ることができる。
このようにして得られる化合物を、次いで脱保護する。保護基がベンジルである場合、水素の常圧下、無水エタノール中のパラジウム炭素の存在下に、該化合物を室温で予め水素化して、式（II）の化合物を得る。
【００３４】
あるいは、式（I）の化合物はスキーム２によっても製造することができる。
【化４】
2005538086.tif 000006
【００３５】
このスキームによれば、式（I）の化合物は、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩（HOBｔ）および１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDAC、HCl）の存在下ような、当業者に公知の方法で、式（IV）の化合物と式（VI）のアミンとをペプチドカップリングさせることにより得ることができる。
【００３６】
式（VI）の化合物は、上記のような当業者に公知の方法で、式（III）の２-アミノチアゾールと式（VII）の保護されたアミンとをペプチドカップリングさせることにより得ることができる。アミンは、例えば当業者に公知の通常の方法に従って、N-tert-ブトキシカルボニル（Boc）で保護することができ、次いで無水溶媒に溶解している塩酸ガスもしくはトリフルオロ酢酸の存在下に、酸加水分解して脱保護することができる。
【００３７】
R2およびR'2がオキソ基を形成する式（I）の化合物は、R2またはR'2がヒドロキシを表す、式（I）の化合物のヒドロキシを酸化することにより得ることができる。この反応は、当業者に公知の条件下、例えば、デス-マーチン試剤を用いて行うことができる。
【００３８】
これらの化合物は、当業者に公知の条件に従って、R2およびR'2が一緒になってオキソ基を形成する、式（IV）のケト酸を式（VI）のアミンと直接カップリングさせることによっても得ることができる。かかるケト酸の製造方法は、当業者に公知である。
【００３９】
R4=C(O)R6であり、R6がC1-6 アルコキシ基を表す式（III）の化合物は、スキーム３により得ることができる。
【化５】
2005538086.tif 000007
【００４０】
このスキームによれば、R5が上で定義された通りである式（VIII）のアルデヒドを、R6がフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6アルコキシを表す式（IX）のメチルジクロロアセテート、および例えばナトリウムメトキシドもしくはエトキシドと、Takeda (Bull. Chem. Soc. JP, 1970, 43巻、p. 2997)により記載されている方法を応用して、０℃で反応させることにより、式（III）の化合物を得ることができる。得られる生成物（X）および（XI）の混合物は、例えばメタノールまたはエタノールの存在下に、４〜８時間、還流下に、チオウレアで処理して、式（III）の化合物を得る。
【００４１】
R4=C(O)R6 であり、R6 がヒドロキシを表す式（III）の化合物は、当業者に公知の条件に従って、R6 が任意にフェニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を表す上記の化合物を加水分解することにより得ることができる。
【００４２】
R5=C(O)R6であり、R6 がC1-6 アルコキシ基を表す式（III）の化合物は、スキーム４により得ることができる。
【化６】
2005538086.tif 000008
【００４３】
スキーム４によれば、R6がフェニルで任意に置換されていてもよいC16アルコキシを表す式（XIII）の(ケトエステルをブロム化して式 (XII)の化合物を得、次いでA. Barton、Breukelman、Kaye (J.C.S. Perkin I, 1982, p. 159)により記載された方法を応用してチオウレアと反応させることにより、式（III）の化合物を得ることができる。
【００４４】
式（XIII）のβ-ケトエステルは、L. Crombie、R.C.F. Jones およびC.J. Palmer (J.C.S. Perkin Trans. I, 1987, p. 323)により記載された方法を応用して、R4が上で定義された通りである式（XIV）のケトンを、R6がフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6アルコキシを表す式（XV）のジアルキルカルボネートと反応させることにより得ることができる。式（XIII）のβ-ケトエステルは、例えばD.W. Brooks、L.D.L.Lu およびS. Masamune (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 18, 1979, p. 72)により記載された方法を応用して、カルボニルジイミダゾール（CDI）で活性化された式（XIVa）の酸を、R6 がフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6 アルコキシを表す式(XVa)のマロネートと反応させることにより得ることもできる。
【００４５】
R4が水素原子を表す場合、式（XIII）の化合物の製造は、例えば、Tetrahedron Letters, 42, 2001, p. 2101に記載された方法を応用して行われる。R5=-C(O)-R6であり、R6 がヒドロキシを表す式（III）の化合物は、当業者に公知の条件に従って、R6がC1-6 アルコキシ基を表す上記化合物を加水分解することにより得ることができる。
【００４６】
R4 またはR5 が基-C(O)-NR7R8を表す式（III）の化合物は、スキーム５により得ることができる。
【化７】
2005538086.tif 000009
【００４７】
このスキームによれば、R5またはR4 がカルボキシル基を表し、PgがBocのような保護基を表す式（XVI）の化合物を、R7およびR8が上で定義された通りである式（XVII）の化合物と、例えばHOBｔおよび（EDAC、HCl）の存在下に、ペプチドカップリングさせることにより、式（III）の化合物を得ることができる。
【００４８】
このようにして得られる化合物を、次いで当業者に公知の条件に従って脱保護する。PgがBocを表す式（XVI）の化合物は、R4またはR5が基-C(O)R6 を表し、R6がフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6アルコキシを表す式（III）の化合物を、室温で、ジメチルアミノピリジンの存在下に、無水テトラヒドロフラン中のジ-tert-ブチルジカルボネートの作用により保護し、続いて当業者に公知の条件に従って、例えば60℃でテトラヒドロフラン/水7:3（v/v）混液中の水酸化リチウムを用いて、カルボキシレートを加水分解することにより得ることができる。
【００４９】
出発化合物、特に、式（IV）、（V）、（VII）、（VIII）、（IX）、（XIV）、（XIVa）、（XV）、（XVa）および（XVII）の化合物は、市販されているか、または文献に記載されているか、あるいはそれらに記載されているかまたは当業者に公知の方法により製造することができる。
【００５０】
R2またはR'2 がヒドロキシを表す式（IV）の化合物は、D.A. Evans ら (J.C.S., Chem. Comm. 1973, p. 55)により記載された方法を応用して、トリメチルシリルシアニドをアルデヒドに加えることによって、またはI. Shinnら (J. Org. Chem., 200, 65, p. 7667)により記載された方法を応用して、亜硝酸ナトリウムをアルファ-アミノ酸と反応させることによって製造することができる。
【００５１】
化合物の官能基が反応性であるとき、例えばR1がヒドロキシを含むとき、反応前に予備的な保護が必要となることがある。当業者であれば、容易に予備的な保護の必要性を判断することができる。
【００５２】
式（II）〜（XVII）の化合物におけるR1、R2、R'2、R3、R4、R5、X、R6、R7およびR8の意味は、式（I）の化合物について定義された通りである。
式（II）、（III）および（VI）の化合物は新規であり、同様に本発明の一部を形成する。それらは、一般式（I）の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
【００５３】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造法を説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するものであり、本発明を制限するものではない。
実施例の化合物の番号は、以下の表における番号に該当する。元素微分析およびNMR、IRまたは質量スペクトルは、得られた化合物の構造を裏付ける。
【００５４】
実施例1：メチル 2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
ジエチルエーテル400 ml中のイソブチルアルデヒド14.4 gの溶液を、0℃でメチルジクロロアセテート24.6 gと混合し、次いでナトリウムメトキシド(0.5M)のメタノール溶液400 mlに滴下する。0℃で1時間後、塩化ナトリウム飽和水溶液100 mlを加え、混合物をエーテルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルのみを蒸発させ、メタノールを残し、チオウレア8 gを加えて、混合物を還流下に６時間加熱する。反応媒体を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に取り出し、水酸化アンモニウム10％水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をエーテル100 ml中に取り出し、フリットでろ過する。かくして、白色固形物18.6 gを得る。
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 1.25 (d,6H); 3.35 (s,3H); 4.10 (m,1H); 5.50 (s,2H)
【００５５】
実施例２:エチル 2-アミノ-4-(2,2-ジメチルプロピル)チアゾール-5-カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン100 ml中の4,4-ジメチルペンタノン4 gの溶液を60％水素化ナトリウム3 gと混合し、次いでジエチルカルボネート8.2 gを滴下する。反応媒体を還流下に５時間加熱する。それを冷却し、蒸留水50 mlで加水分解する。テトラヒドロフランを蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。着色した油状物4.9 gを得る。
NMR 300 MHz (in ppm (CDCl3): 1.05 (s,9H); 1.28 (t,3H); 2.42 (s,2H); 3.40 (s,2H); 4.18 (q,4H)
【００５６】
0℃の蒸留水75 ml中の、上記で得られたβ-ケトエステル4.9 gの懸濁液に、臭素1.4 mlを滴下して混合する。反応媒体を0℃で1時間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発させてオレンジ色の油状物4.1 gを得る。
NMR 300 MHz (CDCl3) ( ppm: 1.00 (s,9H); 1.30 (t,3H); 2.60 (ms,2H); 4.25 (q,2H); 4.75 (s,1H)
【００５７】
エタノール60 ml中のブロモ-β-ケトエステル4.10 gの溶液をチオウレア1.1 gと混合する。反応媒体を還流下に６時間加熱し、次いで蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水酸化アンモニウム10％水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発させた後、残渣を酢酸エチル/ペンタン混液から再結晶する。かくして、白色固形物2.1 gを得る。
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 0.97 (s,9H); 1.21 (t,3H); 2.92 (s,2H); 4.25 (q,2H); 5.65 (s,2H)
【００５８】
実施例3：メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]プロパノイルアミノ]-5-プロピルチアゾール-4-カルボキシレート(化合物２)
実施例 3.1: N-3,5-ジフルオロフェニルアセチル-(S)-アラニン
0℃のジメチルホルムアミド50 ml中の3,5-ジフルオロフェニル酢酸1.72 gの溶液を、N-メチルモルホリン1.01 g、PyBOP 5.72g、(S)-アラニンベンジルエステル塩酸塩2.15 gおよびN-メチルモルホリン1.01 gと混合する。混合物を室温に戻し、18時間攪拌する。反応媒体を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、硫酸水素カリウム (1M)溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル7:3（v/v）混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフにかけて、白色固形物1.9 gを得る。
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 1.40 (d,3H); 3.54 (s,2H); 4.62 (m,1H); 5.18 (m,2H); 6.10 (d,1H); 6.73 (t,2H); 6.80 (d,1H); 7.32 (m,5H)
【００５９】
無水エタノール80 ml中のN-3,5-ジフルオロフェニルアセチル-(S)-アラニン ベンジルエステル1.9ｇの溶液を、10％パラジウム炭素300 mgと混合する。反応媒体を、常圧、室温で８時間水素化する。反応媒体を紙でろ過し、無水エタノールで洗浄し、蒸発させる。かくして、白色固形物1.37 gを得る。
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 1.36 (d,3H); 3.48 (s,2H); 3.70 (s,1H); 4.40 (m,1H); 6.65 (t,2H); 6.70 (d,1H); 6.95 (d,1H)
【００６０】
実施例3.2: メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]プロパノイルアミノ]-5-プロピルチアゾール-4-カルボキシレート
0℃のジメチルホルムアミド25 ml中の、実施例１に記載した方法により調製されたメチル2-アミノ-5-プロピルチアゾール-4-カルボキシレート0.24 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.12ｇ、PyBOP 0.69ｇ、次いで実施例3の工程3.1で得られた化合物0.275ｇと混合する。反応物を室温に戻し、混合物を18時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、水で1回、１N硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を石油エーテル/酢酸エチル1:1（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかけ、白色の粉体0.22 gを得る。
LC/MS: MH+ = 426
NMR 500 MHz (CDCl3) (ppm: 0.91 (q,3H); 1.30 (d,3H); 1.61 (m,2H); 3.06 (t,2H); 3.53 (s,2H); 3.77 (s,3H); 4.38 (m,1H); 6.98 (m,2H); 7.08 (m,1H); 8.57 (d,1H); 12.49 (s,1H)
【００６１】
実施例4:メチル 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]プロパノイルアミノ]-4-プロピルチアゾール-5-カルボキシレート (化合物 144)
0℃のジメチルホルムアミド30 ml中の、実施例２に記載の方法で調製されたメチル２-アミノ-４-プロピルチアゾール-5-カルボキシレート0.3 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.101g、PyBOP 0.86 g、および実施例３の工程3.1で得られたN-3,5-ジフルオロフェニルアセチル-(S)-アラニン0.34 gと混合する。反応媒体を室温に戻し、次いで18時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、水で2回、１M硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル/石油エーテル3:7（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかけ、白色の粉体0.45 gを得る。
LC/MS: MH+ = 426
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.88 (t,3H); 1.32 (d,3H); 1.66 (m,2H); 2.95 (m,2H); 3.54 (s,2H); 3.76 (s,3H); 4.47 (m,2H); 6.97 and 7.10 (2m,3H); 8.63 (d,1H); 12.66 (s,1H)
【００６２】
実施例5: メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート(化合物 18)
実施例 5.1: メチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
０℃のジメチルホルムアミド100 ml中の、実施例１で得られたメチル2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート2.3 gの溶液を、N-メチルモルホリン1.22 g、PyBOP 6.34 g、次いで(S)-Boc-ノルバリン2.65 gと混合する。反応媒体を室温に戻し、16時間攪拌する。蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、水で2回、1M硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル/石油エーテル3:7（v/v）混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフにかける。かくして、白色固形物3.5 gを得る。
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 0.97 (t,3H); 1.37 (d,6H); 1.45 (s,9H); 1.67 (m,2H); 1.90 (m,2H); 3.90 (s,3H); 4.10 (m,1H); 4.38 (未解析コンプレックス、1H); 4.90 (未解析コンプレックス、1H)
【００６３】
上記で得られた生成物3.3 gのトリフルオロ酢酸溶液60 mlを室温で30分間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて、白色固形物2 gを得る。
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 0.97 (t,3H); 1.35 (d,6H); 1.40 〜1.60 (m,2H); 1.80 (m,2H); 3.60 (m,1H); 3.97 (s,3H); 4.12 (m,1H)
【００６４】
実施例5.2: メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
0℃のジメチルホルムアミド30 ml中の、実施例５の工程5.1で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.7 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.255 g、PyBOP 1.30 g、次いで3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.43 gと混合する。反応物を室温に戻し、混合物を18時間攪拌する。反応媒体を蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、水で2回、1Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル1:1（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかけ、白色固形物0.7 gを得る。
LC/MS: MH+ = 454
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.85 (t,3H); 1.26 (d,6H); 1.28〜1.65 (m,4H); 3.53 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.36 (m,1H); 6.96 (d,2H); 7.08 (m,1H); 8.49 (d,1H); 12.52 (s,1H)
【００６５】
実施例 6:メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-(1-メチルエチル)チアゾール-5-カルボキシレート (化合物 146)
メチル2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレートを、実施例２に記載の方法で調製されたメチル2-アミノ-4-(1-メチルエチル)チアゾール-5-カルボキシレートに置き換えて、実施例５の方法を繰り返す。
LC/MS: MH+ = 454
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.87 (t,3H); 1.27 (d,6H); 1.35 (m,2H); 1.64 (m,2H); 3.54 (s,2H); 3.77 (s,3H); 3.90 (m,1H); 4.45 (m,1H); 6.96-7.09 (m,3H); 8.53 (d,1H); 12.69 (s,1H)
【００６６】
実施例 7: メチル 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 19 および 20)
0℃のジメチルホルムアミド80 ml中の、実施例５の工程5.1で得られたメチル 2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート1 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.366 g、PyBOP 1.87 g、次いで3,5-ジフルオロマンデル酸0.677ｇと混合する。反応媒体を室温に戻し、16時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、水で2回、1Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル7:3 〜（1:1）（v/v）の範囲の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフにかける。２つの異性体（S,S）および（R,S）をこのようにして分離することができる。かくして、白色の粉末（（S,S）異性体）0.45 g、および（2つのジアステレオ異性体の混合物）0.50 gを得る。2つのジアステレオ異性体の混合物（0.50 g）を、石油エーテル/酢酸エチル7:3（v/v）〜（1:1）の混液で溶出するシリカゲルカラムで再度クロマトグラフにかけ、白色の粉末（（R,S）異性体）0.25 gを得る。
(S,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 470
【００６７】
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.80 (t,3H); 1.18 (m,2H); 1.22 (d,6H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.43 (m,1H); 5.05 (d,1H); 6.55 (d,1H); 7.13 (m,3H); 8.24 (d,1H); 12.46 (s,1H)
= -53° (c = 1/MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 470
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.82 (t,3H); 1.26 (d,6H); 1.26 (m,2H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.40 (m,1H); 5.07 (d,1H); 6.42 (d,1H); 7.12 (m,3H); 8.27 (d,1H); 12.51 (s,1H)
= -83° (c = 1/MeOH)
【００６８】
実施例8: メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-(1-メチルエチル)チアゾール-5-カルボキシレート (化合物 150 および 151)
メチル2-(2-(S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレートを、実施例５の工程5.1に記載の方法で得られたメチル 2-(2-(S)-ペンタノイルアミノ)-4-(1-メチルエチル)チアゾール-5-カルボキシレートに置き換えて、実施例７の方法を繰り返す。
(S,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 471
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.81 (t,3H); 1.18 (d,6H); 1.22 (m,2H); 1.71 (m,2H); 3.77 (s,3H); 3.90 (m,1H); 4.50 (m,1H); 5.06 (s,1H); 6.54 (s,1H); 7.12 (m,3H); 8.30 (d,1H); 12.66 (s,1H)
= -73° (c = 1/MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 471 (純度95%)
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.83 (t,3H); 1.19 (d,6H); 1.22 (m,2H); 1.70 (m,2H); 3.77 (s,3H); 3.91 (m,1H); 4.48 (m,1H); 5.07 (s,1H); 6.42 (s,1H); 7.12 (m,3H); 8.34 (d,1H); 12.67 (s,1H)
= -104° (c = 1/MeOH)
【００６９】
実施例 9: 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド
(化合物 26)
実施例9.1: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン150 ml中の、実施例１で得られたメチル2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート4.4 gの溶液を、ジ-tert-ブチル ジカルボネート5.27 gおよびジメチルアミノピリジン0.13 gと混合する。混合物を室温で16時間攪拌する。反応媒体を蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り出し、0.5N塩酸水溶液で2回、水で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。かくして、固体形状の保護されたアミノチアゾール誘導体6.1gを得る。これを精製しないで、そのまま用いる。
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 1.25 (d,6H); 1.50 (s,9H); 3.85 (s,3H); 3.97 (m,1H)
LC/MS: MH+ = 301 (M-Boc)+ = 201
【００７０】
上記で得られた生成物6.10ｇのテトラヒドロフラン150 ml溶液を、水酸化リチウム1.68 gの蒸留水80ml溶液と室温で混合する。テトラヒドロフラン反応混合物を還流下に16時間加熱し、次いで濃縮する。残渣を水中に取り出し、酢酸エチルで2回洗浄する。水相を1N塩酸溶液でおよそｐH~ 4の酸性にし、塩化ナトリウムを飽和させ、酢酸エチルで2回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。かくして、白色の固形物5.10 gを得る。
LC/MS: MH+ = 287
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 1.19 (d,6H); 1.45 (s,9H); 3.80 (s,3H); 3.90 (未解析コンプレックス s, 1H); 4.15 (m,1H)
【００７１】
実施例 9.2: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド
ジメチルホルムアミド80 ml中の、工程９.1で得られた2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボン酸２ gの溶液を、ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物1.07 g 、（EDAC、HCl）1.33 g、次いでN,N-ジエチルアミン 塩酸塩0.57 gおよびN-メチルモルホリン0.77 gと混合する。反応媒体を室温で16時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、1M硫酸水素カリウム水溶液で2回、水で1 回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。かくして、白色固形物1.45 gを得る。
LC/MS: MH+ = 314
NMR 300 MHz (CDCl3) ( ppm: 1.30 (d,6H); 1.53 (s,9H); 2.98 (s,3H); 3.09 (s,3H); 3.40 (m,1H); 8.00 (s,1H)
【００７２】
実施例 9.3: 2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド
工程9.2で得られた2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド1.4 gを、トリフルオロ酢酸30 mlと混合する。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。かくして、白色の固形物0.90 gを得る。
LC/MS: MH+ = 214
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 1.22 (d,6H); 3.00 (s,3H); 3.30 (m,1H); 4.90 (s,1H)
【００７３】
実施例 9.4: 2-((2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド
工程9.3で得られた2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド0.9 gを、実施例５の工程5.1に記載の方法で、(S)-Boc-ノルバリン1 gとカップリングさせる。酢酸エチルおよび石油エーテル1:1（v/v）混液で溶出するシリカクロマトグラフにより、室温で結晶化する粘性の油状物1.1 gを得る。
LC/MS: MH+ = 413
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 0.97 (t,3H); 1.30 (d,6H); 1.40 (s,9H); 1.65 (m,2H); 1.90 (m,2H); 2.95 (s,3H); 3.08 (s,3H); 3.48 (m,1H); 4.30 (m,1H); 5.25 (未解析コンプレックス、1H)
【００７４】
上記で得られた化合物1.1 gを、工程9.3に記載の方法により、トリフルオロ酢酸20ml中で脱保護する。かくして、白色の固形物0.77 gを得る。
LC/MS: MH+ = 313
NMR 300 MHz (CDCl3) (ppm: 0.98 (t,3H); 1.60 (d,6H); 1.30-1.95 (未解析コンプレックス、4H); 2.98 (s,3H); 3.08 (s,3H); 3.40 (m,1H); 3.58 (m,1H)
【００７５】
実施例 9.5: 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド
0℃のジメチルホルムアミド15 ml中の、工程9.4で得られた2-((2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド0.23 gを、N-メチルモルホリン0.088 g、次いでPyBOP 0.416 gおよび3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.138 gと混合する。反応媒体を16時間かけて室温に戻し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、0.5N塩酸水溶液で2回、水で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。酢酸エチルおよび石油エーテル1:1（v/v）混液で溶出するシリカクロマトグラフにより、白色の固形物0.26 gを得る。
LC/MS: MH+ = 467
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.87 (t,3H); 1.24 (d,6H); 1.29-1.67 (m,4H); 2.86 (s,3H); 2.95 (s,3H); 3.22 (m,1H); 3.54 (m,2H); 4.41 (m,1H); 6.98 (d,2H); 7.08 (m,1H); 8.49 (d,1H); 12.21 (s,1H).
= -74° (c = 1.0, MeOH)
【００７６】
実施例10：2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド(化合物88) および2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2R)-アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド(化合物89)
【００７７】
実施例９の工程9.5に記載の方法により、実施例９工程9.4で得られた2-((2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド0.77 gを、N-メチルモルホリン0.28 gおよびPyBOP 1.4 gの存在下に0℃で3,5-ジフルオロマンデル酸0.51 gとカップリングさせ、酢酸エチルおよび石油エーテル75:25（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかけ、白色の固形物0.80 gを得る。
LC/MS: MH+ = 483 (2 つのピーク: 2つの ジアステレオ異性体 (R,S) および(S,S))
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.72 (t,3H); 1.06 (m,1H); 1.16 (m,1H); 1.27 (d,6H); 1.58 (m,2H); 2.10 (s,3H); 3.78 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.37 (m,1H); 5.97 (s,1H); 7.34 および 7.47 (2m,5H); 8.62 (s,1H); 12.49 (s,1H)
= -67° (c = 1.0, MeOH)
【００７８】
この2つのジアステレオ異性体は、アセトニトリル/H2O 95:5（v/v） 〜 5:95のグラジエントのC18 カラム上でのプレパラティブHPLCにより、23分間で分離することができる。かくして、白色の固形物((S,S) 異性体) 0.1 gを得る。
LC/MS: MH+ = 483
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.80 (t,3H); 1.25 (d,6H); 1.28 (m,2H); 1.75 (m,2H); 2.80 (s,3H); 3.00 (s,3H); 3.25 (m,1H); 4.49 (m,1H); 5.08 (s,1H); 6.55 (幅広 s, 1H); 7.13 (d,3H); 8.25 (d,1H); 12.15 (s,1H).
また、白色の固形物 0.17 g ((R,S) 異性体)を得る。
LC/MS: MH+ = 483
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.88 (t,3H); 1.22 (d,6H); 1.30 (m,2H); 1.68 (m,2H); 2.87 (s,3H); 2.98 (s,3H); 3.25 (m,1H); 4.45 (m,1H); 5.10 (s,1H); 6.42 (s,1H); 7.18 (m,5H); 8.30 (d,1H); 12.20 (s,1H)
【００７９】
実施例11:メチル2-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニル-(2S)-アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 30) およびメチル2-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニル-(2R)-アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物31)
【００８０】
0℃のジメチルホルムアミド20 ml中の、実施例５の工程5.1で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.35 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.13 g、PyBOP 0.67 g、次いで(S)-マンデル酸または(R)-マルデル酸0.20 gと混合する。反応媒体を室温に戻し、次いで16時間攪拌し、濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、実施例7に記載の方法で洗浄する。有機相の蒸発させた後、残渣を酢酸エチル/石油エーテル1:1（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかける。かくして、白色粉末状の、（S,S）ジアステレオ異性体0.36 gおよび（R,S）ジアステレオ異性体0.37 gを得る。
(S,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 434
【００８１】
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.80 (t,3H); 1.16 (m,2H); 1.26 (s,9H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.43 (m,1H); 4.98 (d,1H); 6.31 (d,1H); 7.32 (m,5H); 8.14 (d,1H); 12.46 (s,1H)
= -51° (c = 1.0, MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 434
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.85 (t,3H); 1.28 (s,6H); 1.28 (m,2H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.44 (m,1H); 5.00 (d,1H); 6.17 (d,1H); 7.30 (m,5H); 8.17 (d,1H); 12.51 (s,1H)
= -110° (c = 1.0, MeOH)
【００８２】
実施例12：メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物75)
アミレンで安定化された無水ジクロロメタン40 ml中の、実施例7で得られたメチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.3 gの溶液を、デス-マーチンペリオジナン試薬0.55 g、tert-ブタノール0.09 gと混合する。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣を（前処理しないで）石油エーテル/酢酸エチル8:2（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の粉末0.20 gを得る。
LC/MS: MH+ = 468 (純度100%)
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.97 (t,3H); 1.20 (d,6H); 1.40 (m,2H); 1.80 (m,2H); 3.87 (s,3H); 4.05 (m,1H); 4.60 (m,1H); 7.60 (m,2H); 7.80 (m,1H); 7.99 (m,2H); 9.30 (d,1H); 12.70 (s,1H)
【００８３】
実施例13:メチル 2-[2-[-2[-(3,5)-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート (化合物 165)
実施例７および８に記載の方法により標題の化合物を得ることができる。０℃のジメチルホルムアミド75 ml中の、実施例5.1に記載の方法で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-4-(メチル)チアゾール-5-カルボキシレート0.90 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.366 g、PyBOP 1.87 g、次いで3,5-ジフルオロマンデル酸0.677 gと混合する。反応媒体を室温に戻して16時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、 水で2回、(1M)硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチル8:2〜7:3（v/v）混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の粉末(S,S異性体)0.1 gおよび(2つのジアステレオ異性体の混合物) 0.7 gを得る。
(S,S)異性体：
LC/MS: MH+ = 442
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.82 (t,3H); 1.26 (m,2H); 1.69 (m,2H); 2.63 (s,3H); 3.77 (s,3H); 4.50 (m,1H); 5.07 (d,1H); 6.55 (d,1H); 7.16 (m,3H); 8.31 (d,1H); 12.65 (s,1H)
【００８４】
実施例14: メチル2-[2-[2-(3,5)-ジフルオロフェニル]-2-オキソアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート (化合物 167)
アミレンで安定化された無水ジクロロメタン80 ml中の、実施例13で得られたメチル2-[2-[2-(3,5)-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート0.7 gの溶液を、デス-マーチンピリオジナン試薬1.35 gおよびtert-ブタノール0.24 gと混合する。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣を（前処理しないで）石油エーテル/酢酸エチル8:2（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の粉末0.68 gを得る。
LC/MS: MH+ = 440
= -87° (c=1, MeOH)
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.90 (t, 3H); 1.38 (m,2H); 1.75 (m,2H); 2.63 (s,3H); 3.78 (s,3H); 4.61 (m,1H); 7.69 (m,3H); 9.43 (d,1H)
【００８５】
実施例15: メチル2-[2-[2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-(2S)-ブチリルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)-チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 97)
0℃のジメチルホルムアミド10 ｍl中の、実施例5の工程5.1で得られたメチル 2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.24 gの溶液を、N-メチルモルホリン97 μl、(S)-(-)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸 0.116 g、次いでPyBOP 0.46 gと混合する。室温に戻した後、反応媒体を18時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル50 ml中に取り出し、KHSO4飽和水溶液50 ml、K2CO3飽和水溶液50 ml、NaCl飽和溶液、次いでH2O 50mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を石油エーテル100％〜石油エーテル/酢酸エチル30/70（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカカラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の結晶0.269 gを得る。
LC/MS: MH+ = 414
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.90 (t,3H); 0.93 (s,9H); 1.30 (d,6H); 1.32 (m,2H); 1.71 (m,2H); 3.58 (d,1H); 3.82 (s,3H); 4.02 (m,1H); 4.52 (m,1H); 5.60 (d,1H); 7.82 (d,1H); 12.45 (s,1H)
= -74° (c = 1.0, MeOH)
【００８６】
実施例 16: メチル2-[2-(2-フルオロ-2-フェニル-(2S)-アセチルアミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 98) およびメチル2-[2-(2-フルオロ-2-フェニル-(2R)-アセチルアミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 99)
０℃のジメチルホルムアミド15 ml中の、実施例５の工程5.1で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.60 gの溶液を、N-メチルモルホリン242 μl、α-フルオロフェニル酢酸0.34 g、次いでPyBOP 1.144 gと混合する。室温に戻した後、反応媒体を18時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル50 ml中に取り出し、KHSO4飽和水溶液50 ml、K2CO3飽和水溶液50 ml、NaCl飽和水溶液50 ml、次いでH2O 50 mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を石油エーテル100％〜石油エーテル/酢酸エチル30/70（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（40 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、（S,S）異性体123 mgおよび（R,S）異性体177 mgを得る。
(S,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 436
【００８７】
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.87 (t,3H); 1.22 (d,6H); 1.32 (m,2H); 1.70 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.98 (m,1H); 4.52 (m,1H); 5.90 and 6.00 (2s,1H); 7.44 (m,5H); 8.70 (d,1H); 12.55 (s,1H)
= -55° (c = 1.0, MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 436
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.90 (t,3H); 1.24 (m,2H); 1.30 (s,6H); 1.77 (m,2H); 3.85 (s,3H); 4.05 (m,1H); 4.48 (m,1H); 5.97 and 6.05 (2s,1H); 7.50 (m,5H); 8.80 (d,1H); 12.62 (s,1H)
= -71.3° (c = 1.0, MeOH)
【００８８】
実施例 17: メチル 2-[2-[2-(3-クロロ)-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 107)
実施例17.1: 2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-酢酸
ジクロロメタン20 ml中の3-クロロベンズアルデヒド2.85 mlの溶液を、トリメチルシリルシアニド3.66 ml、次いで触媒量のヨウ化亜鉛(ZnI2)と慎重に混合する。反応媒体を室温で3時間、次いで60℃で2時間攪拌する。反応媒体を0℃に冷却し、濃塩酸9 mlを加える。反応媒体を室温で18時間、次いで還流下に1時間攪拌する。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、AcOEt 50 mlで2回抽出する。合わせた有機相を4℃で7.5NのNaOH 100 mlで抽出する。分離した後、水相をAcOEt 50 mlで3回洗浄する。水相を12N HCl 70mlで酸性にし、AcOEtで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。
(R)-3-クロロマンデル酸を、(R)-(+)-フェニルエチルアミン塩の形態に結晶化させて分離する。(S)-3-クロロマンデル酸を (S)-(-)-フェネチルアミン塩の形態に結晶化させて、母液から得る。かくして、白色の結晶78 mgを得る。得られた酸をさらに精製しないで、次の工程で使用する。
【００８９】
実施例 17.2: メチル 2-[2-[2-(3-クロロ)-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
0℃のジメチルホルムアミド5 ml中の、実施例5の工程5.1で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.072 gの溶液を、N-メチルモルホリン29 μl、(S)-3-クロロマンデル酸0.081 g、次いでPyBOP 0.137 gと混合する。室温に戻した後、反応媒体を40時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル50 ml中に取り出し、KHSO4飽和水溶液50 ml、K2CO3飽和水溶液50 ml、NaCl飽和溶液50 mlおよびH2O 50 mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を石油エーテル100％〜酢酸エチル100％のグラジエントで溶出するシリカ（40 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の結晶0.059 gを得る。
LC/MS: MH+ = 468
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.87 (t,3H); 1.20 (m,2H); 1.22 (d,6H); 1.70 (m,2H); 3.80 (s,3H); 4.00 (m,1H); 4.43 (m,1H); 5.02 (s,1H); 6.44 (s,1H); 7.30 (m,3H); 7.45 (s,1H); 8.20 (d,1H); 12.45 (s,1H)
【００９０】
実施例 18: メチル2-[2-(3-エチル-2-ヒドロキシ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 108)およびメチル2-[2-(3-エチル-2-ヒドロキシ-(2R)-ペンタノイルアミノ)-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 109)
【００９１】
実施例 18.1: 3-エチル-2-ヒドロキシペンタン酸
2-エチルブチルアルデヒド1.24 mlの無水ジクロロメタン18 ml溶液を、トリメチルシリルシアニド1.5 ml、次いで触媒量のZnI2と慎重に混合する。反応媒体を室温で2時間、次いで60℃で3.5時間攪拌する。反応媒体を0℃に冷却し、濃塩酸3.5 mlを加える。反応媒体を室温で18時間、次いで還流下に1時間攪拌する。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、AcOEt 50 mlで2回抽出する。合わせた有機相を、4℃で7.5NのNaOH 100 mlで抽出する。分離した後、水相をAcOEt 50 mlで3回洗浄する。水相を12NのHCl 70 mlで酸性化し、AcOEt 50 mlで3回抽出する。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた酸をさらに精製しないで次の工程に使用する。
【００９２】
実施例 18.2: メチル2-[2-(3-エチル-2-ヒドロキシ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート およびメチル2-[2-(3-エチル-2-ヒドロキシ-(2R)-ペンタノイルアミノ)-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
【００９３】
０℃のジメチルホルムアミド15 ml中の、実施例５の工程５.１で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.457 gの溶液を、N-メチルモルホリン181 μl、3-エチル-2-(S)-ヒドロキシペンタン酸0.45 g、次いでPyBOP 0.858 gと混合する。室温に戻した後、反応媒体を18時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル50 ml中に取り出し、KHSO4 飽和水溶液50 ml、K2CO3飽和水溶液50 ml、NaCl飽和溶液50 ml、次いでH2O 50 mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を石油エーテル100％〜石油エーテル/酢酸エチル20/80（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（40g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、（S,S）異性体78 mgおよび（R,S）異性体131 mgを得る。
【００９４】
(S,S)異性体:
LC/MS: MH+ = 428
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.86 (t,3H); 0.93 (m,6H); 1.24 (m,2H); 1.32 (d,6H); 1.38 (m,4H); 1.55 (m,1H); 1.72 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.98 (m,1H); 4.05 (m,1H); 4.55 (m,1H); 5.55 (d,1H); 7.92 (d,1H); 12.50 (s,1H)
= -53.9° (c = 1.0, MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 436
NMR 500 MHz (DMSO) ( ppm: 0.80 (t,3H); 0.90 (m,6H); 1.20 (m,2H); 1.30 (d,6H); 1.34 (m,4H); 1.55 (m,1H); 1.74 (m,2H); 3.86 (s,3H); 4.00 (m,2H); 4.53 (m,1H); 5.42 (d,1H); 8.00 (d,1H); 12.54 (s,1H)
= -26.9° (c = 1.0, MeOH)
【００９５】
実施例19: メチル2-[2-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-プロピオニルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 110)
【００９６】
実施例 19.1: 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-プロピオン酸
H2SO4 (2.5N) 5.3 ml中の(S)-3,5-ジフルオロフェニルアラニン1.6 gの懸濁液に、H2O 4.2 ml中の亜硝酸ナトリウム0.829 gの溶液を０℃で滴下して混合する。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で17時間攪拌する。反応混合物をAcOEt 100 mlで２回抽出する。合わせた有機相をNaCl飽和水溶液100 mlで洗浄する。乾燥して、黄色の結晶1.197 gを得る。得られた酸をさらに精製しないで次の工程に使用する。
【００９７】
実施例 19.2: メチル2-[2-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-プロピオニルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
０℃のジメチルホルムアミド10ml中の、実施例５の工程５.１で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.897 gの溶液を、N-メチルモルホリン363 μl、3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロピオン酸0.666g、次いでPyBOP 1.72 gと混合する。室温に戻した後、反応媒体を17時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル50 ml中に取り出し、KHSO4 飽和水溶液50 ml、K2CO3飽和水溶液50 ml、NaCl飽和溶液50 ml、次いでH2O 50 mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を石油エーテル100％〜石油エーテル/酢酸エチル10/90（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（90 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の結晶0.43 gを得る。
LC/MS: MH+ = 484
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.82 (m,3H); 1.10 (m,2H); 1.27 (m,6H); 1.61 (m,2H); 2.83 および 2.95 (2m,1H); 3.77 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.21 (m,1H); 4.43 (m,1H); 5.68 および 5.81 (2d,1H); 6.93-7.01 (m,3H); 7.84 および 7.97 (2d,1H); 12.46 (s,1H)
= -32.8° (c = 1.0, MeOH)
【００９８】
実施例 20: メチル 2-[2-[2-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 122)
【００９９】
実施例 20.1: (2-ベンジルオキシフェニル)ヒドロキシ酢酸
無水ジクロロメタン10 ml中の2ベンジルオキシベンズアルデヒド1.24 mlの溶液を、トリメチルシリルシアニド4.4 ml 、次いで触媒量のZnI2と慎重に混合する。反応媒体を室温で2.5時間、60℃で４時間攪拌する。反応媒体を０℃に冷却し、濃塩酸10.5 mlを加える。反応媒体を室温で18時間、次いで還流下に1時間攪拌する。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、AcOEt 50 mlで2回抽出する。合わせた有機相を、4℃で7.5NのNaOH 100 mlで抽出する。分離した後、水相をAcOEt 50 mlで3回洗浄する。水相を12N塩酸70 mlで酸性化し、AcOEt 50 mlで3回抽出する。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた酸を、さらに精製しないで次の工程に使用する。
【０１００】
実施例 20.2: メチル 2-[2-[2-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
0℃のジメチルホルムアミド50 ml中の、実施例5の工程5.1で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート1.88 gの溶液を、N-メチルモルホリン760 μl、(2ベンジルオキシフェニル)ヒドロキシ酢酸13 g、次いでPyBOP 3.6 gと混合する。室温に戻した後、反応混合物を17時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル100 ml中に取り出し、KHSO4飽和水溶液100 ml、K2CO3飽和水溶液100 ml、NaCl飽和溶液100 ml、次いでH2O 100 mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を、石油エーテル100％〜石油エーテル/ 酢酸エチル30/70（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（90 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の泡状物質0.43 gを得る。
LC/MS: MH+ = 540.
= -87.0° (c = 1.0, MeOH)
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.85 (m,3H); 1.26 (m,2H); 1.28 (d,6H); 1.69 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.98 (m,1H); 4.47 (m,1H); 5.22 (s,2H); 5.33 (2d,1H); 6.07 and 6.11 (2d,1H); 6.90-7.50 (m,8H) 8.00 (m,1H); 12.48 (s,1H)
【０１０１】
実施例 21: メチル2-[2-[2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 128)
窒素雰囲気下のエタノール10 ml中の、実施例20で得られたメチル2-[2-[2-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート1.187 gの溶液を、Pd/C（10％）144 mgと混合する。反応混合物をH2 雰囲気下で24時間攪拌する。触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣を、石油エーテル100%〜石油エーテル/ 酢酸エチル40/60（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（90 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の結晶0.68 gを得る。
LC/MS: MH+ = 450
= -89.5° (c = 1.0, MeOH)
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.91 (m,3H); 1.28 (m,2H); 1.30 (d,6H); 1.80 (m,2H); 3.85 (s,3H); 4.07 (m,1H); 4.53 (m,1H); 5.31 および 5.35 (2s,1H); 6.87 (m,2H); 7.13 (m,1H); 7.27 (m,1H); 8.17 (m,1H); 9.66 (幅広 s, 1H); 12.49 (s,1H)
【０１０２】
実施例 22: メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ]-(2S)-(3-メトキシプロピオニル)アミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 60) およびメチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2R)-アセチルアミノ]-(2S)-(3-メトキシプロピオニル)アミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 61)
【０１０３】
実施例 22.1: メチル2-[(2S)-2-アミノ-3-メトキシプロピオニルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
０℃のジメチルホルムアミド100 ml中の、実施例１で得られたメチル2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート2.00 gの溶液を、N-メチルモルホリン1.01 g、PyBOP 5.72 g、次いで(S)-BOC-O-メチルセリン2.40ｇ、ジシクロヘキシルアミンと混合する。反応物を室温に戻し、混合物を18時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、水で１回、1N硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル8:2（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかけ、白色の粉末2.70 gを得る。
LC/MS: MH+ = 402
NMR 300 MHz (CDCl3): 1.33 (d,6H); 1.48 (s,9H); 3.32 (s,3H); 3.33 および 3.99 (2m,2H); 3.55 (m,1H); 3.92 (s,3H); 4.13 (m,1H); 4.5 (幅広 s 1H); 5.40 (d,1H)
【０１０４】
上記の方法で得られた生成物4.30 g のトリフルオロ酢酸60 ml溶液を室温で30分間攪拌し、次いで該溶液を蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて、白色の固形物0.50 gを得る。これを精製しないで、次の工程に使用する。
【０１０５】
実施例 22.2: メチル 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ]-(2S)-(3-メトキシプロピオニル)アミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2R)-アセチルアミノ]-(2S)-(3-メトキシプロピオニル)アミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
【０１０６】
０℃のジメチルホルムアミド80ml中の、工程22.2で得られたメチル 2-[(2S)-2-アミノ-3-メトキシプロピオニルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.29 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.106g、PyBOP 0.55 g、次いで3,5-ジフルオロマンデル酸0.20 g と混合する。反応媒体を室温に戻して16時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、水で２回、1M硫酸水素カリウム水溶液で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(1:1)（v/v）混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフにかける。2つの異性体(S,S) および (R,S)を、このようにして分離することができる。かくして、白色の粉末[(S,S) 異性体]0.10 gおよび[(R,S)異性体]0.50 gを得る。
【０１０７】
(S,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 472
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 1.25 (d,6H); 3.23 (s,2H); 3.59 (m,1H); 3.61 (m,1H); 3.78 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.64 (m,1H); 5.09 (s,1H); 6.62 (s,1H); 7.13 (m,3H); 8.23 (d,1H); 12.53 (s,1H)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 472
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 1.26 (t,3H); 3.23 (s,2H); 3.62 (m,1H); 3.71 (m,1H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.00 (m,1H); 5.10 (s,1H); 6.56 (s,1H); 7.13 (m,3H); 8.26 (d,1H); 12.59 (s,1H)
【０１０８】
実施例 23: メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-(3-メトキシプロピオニル)アミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 59)
０℃のジメチルホルムアミド30 ml中の、実施例22で得られたメチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-(3-メトキシプロピオニル)アミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.21 gの溶液を、N-メチルモルホリン0.09 g、PyBOP 0.42 g、次いで3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.14 gと混合する。反応物を室温に戻して18時間攪拌する。反応媒体を蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、水で2回、 1M硫酸水素カリウム水溶液で１回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル1:1（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかけ、白色の固形物0.12 gを得る。
LC/MS: MH+ = 456
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 1.26 (t,3H); 3.28 (d,3H); 3.55 (s,2H); 3.57 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.64 (m,1H); 6.98 (d,2H); 7.08 (m,1H); 8.57 (d,1H); 12.54 (s,1H)
【０１０９】
実施例 24: メチル 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ブチリルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 51)
実施例 24.1: メチル 2-[(2S)-2-アミノブチリルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド 50 ml 中の2-(2S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ酪酸2.03 gを、実施例１で得られたメチル 2-アミノ-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレートと、PyBOP 5.72 g およびNメチルモルホリン1.07 g でカップリングさせ、クロマトグラフにかけた後に、白色の粉末2.50 gを得る。TFA中でBOC基を脱保護し、塩基性で洗浄した後、白色の固形物1.60 gを得る。これを、精製しないで次の工程に使用する。
LC/MS: MH+ = 286
【０１１０】
実施例 24.2: メチル 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ブチリルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド中の、工程24.1で得られたメチル2-[(2S)-2-アミノブチリルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレートを、3,5ジフルオロフェニル酢酸0.38 g、PyBOP 1.14 g および N-メチルモルホリン0.22g と、実施例5.2に記載の方法によりカップリングさせ、クロマトグラフにかけた後に、白色の粉末0.66 gを得る。
LC/MS: MH+ = 440
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.79 (t,3H); 1.26 (d,6H); 1.73 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.36 (m,1H); 5.06 (s,1H); 6.56 (s,1H); 7.13 (m,3H); 8.22 (d,1H); 12.46 (s,1H)
= -73° (c = 1, MeOH)
【０１１１】
実施例 25: 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド (化合物 176)
上記の式の化合物を実施例９に記載の方法を用いて得る。
【０１１２】
実施例 25.1: 2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド
テトラヒドロフラン中の、実施例２に記載の方法で得られたメチル 2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート5.58 gを、ジ-tert-ブチル ジカルボネート7.19 gおよびジメチルアミノピリジン0.18 gと反応させて、白色の粉末6.90 gを得る。これを精製しないでそのまま用いる。
LC/MS: MH+ = 187
NMR 300 MHz (CDCl3): 1.45 (s,9H); 2.48 (s,3H); 9.80 (幅広 s, 1H)
【０１１３】
BOCによりアミンが保護されている2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミドを、実施例9.2に記載の方法のカップリングにより得る。N,Nジメチルホルムアミド100 ml中のエチル2tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート1.50 gを用いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.88 g、EDAC 0.95 g、HCl およびN-メチル-N-フェネチルアミン0.78gでこれを行う。クロマトグラフにかけて、白色の粉末1.10 gを得る。
LC/MS: MH+ = 376
(M-BOC)+ = 276
【０１１４】
BOC保護基を、実施例9.3に記載の方法により脱保護する。かくして、白色粉末状の2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド0.90 gを得る。
LC/MS: MH+ = 276
【０１１５】
実施例 25.2: 2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド
工程25.1で得られた2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド0.90 gを、実施例5の工程5.1に記載の方法により、(S)-BOC-ノルバリン0.78 gとカップリングさせる。酢酸エチル/石油エーテル1:1（v/v）混液で溶出するシリカクロマトグラフにより、白色の泡状物1.05 gを得る。
LC/MS: MH+ = 475
【０１１６】
上記で得られた化合物1.05gを、工程9.3に記載の方法により、トリフルオロ酢酸25 ml中で脱保護する。かくして、白色の固形物0.80gを得る。
LC/MS: MH+ = 375
【０１１７】
実施例 25.3: 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド
実施例5.2と同様の方法を行う。
N,N-ジメチルホルムアミド 50 ml中の、2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド0.80 gを、PyBOP 1.19 g、N-メチルモルホリン0.23 gおよび3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.40 g とカップリングさせ、酢酸エチル/石油エーテル1:1（v/v）混液で溶出するシリカゲルカラムで精製して、白色の粉末0.67 gを得る。
LC/MS: MH+ = 259
NMR 500 MHz (DMSO) (ppm: 0.92 (t,3H); 1.38 (m,2H); 1.65 (m,2H); 2.14 (s,3H); 2.88 (m,2H); 2.97 (s,3H); 3.63 (s,2H); 3.67 (m,2H); 4.51 (m,1H); 7.04 (d,2H); 7.12 (t,1H); 7.24-7.30 (m,5H); 8.55 (d,1H); 12.46 (s,1H)
= -103° (c=1, MeOH)
【０１１８】
次の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物性を示す。
【表１−１】
2005538086.tif 000010
【０１１９】
【表１−２】
2005538086.tif 000011
【０１２０】
【表１−３】
2005538086.tif 000012
【０１２１】
【表１−４】
2005538086.tif 000013
【０１２２】
【表１−５】
2005538086.tif 000014
【０１２３】
【表１−６】
2005538086.tif 000015
【０１２４】
【表１−７】
2005538086.tif 000016
【０１２５】
【表１−８】
2005538086.tif 000017
【０１２６】
【表１−９】
2005538086.tif 000018
【０１２７】
【表１−１０】
2005538086.tif 000019
【０１２８】
【表１−１１】
2005538086.tif 000020
【０１２９】
【表１−１２】
2005538086.tif 000021
【０１３０】
【表１−１３】
2005538086.tif 000022
【０１３１】
【表１−１４】
2005538086.tif 000023
【０１３２】
【表１−１５】
2005538086.tif 000024
【０１３３】
【表１−１６】
2005538086.tif 000025
【０１３４】
【表１−１７】
2005538086.tif 000026
【０１３５】
【表１−１８】
2005538086.tif 000027
【０１３６】
【表１−１９】
2005538086.tif 000028
【０１３７】
【表１−２０】
2005538086.tif 000029
【０１３８】
【表１−２１】
2005538086.tif 000030
【０１３９】
【表１−２２】
2005538086.tif 000031
【０１４０】
【表１−２３】
2005538086.tif 000032
【０１４１】
【表１−２４】
2005538086.tif 000033
【０１４２】
【表１−２５】
2005538086.tif 000034
【０１４３】
【表１−２６】
2005538086.tif 000035
【０１４４】
【表１−２７】
2005538086.tif 000036
【０１４５】
【表１−２８】
2005538086.tif 000037
【０１４６】
【表１−２９】
2005538086.tif 000038
【０１４７】
【表１−３０】
2005538086.tif 000039
【０１４８】
【表１−３１】
2005538086.tif 000040
【０１４９】
【表１−３２】
2005538086.tif 000041
【０１５０】
【表１−３３】
2005538086.tif 000042
【０１５１】
【表１−３４】
2005538086.tif 000043
【０１５２】
【表１−３５】
2005538086.tif 000044
【０１５３】
表中、「R3」 および 「R2、R'2」の欄中の（S）または（R）は、式（I）においてR3 またはR2'を有する非対称の炭素の立体配位を示す。R2を有する炭素については、(S) または(R)の表示は、R2およびR'2が一緒になってオキソ基を形成する場合とは関連していない。
【０１５４】
本発明の化合物は薬理試験に付され、治療における活性物質としてのそれらの利点を示した。
それらは、β-アミロイドペプチド(β-A4)の生成に対する、それらの抑制効果について特に試験された。
【０１５５】
βアミロイドペプチド(β-A４)は、APP(アミロイド前駆プロテイン)と呼ばれる、より大きな前駆プロテインの断片である。後者は、ヒトおよび動物組織の種々の細胞中で生成され、存在する。しかしながら、プロテアーゼタイプの酵素による脳組織内での劈開がβ−A４ペプチドの生成を導き、アミロイド斑の形態で堆積する。
【０１５６】
アミロイドペプチドの生成をつかさどるこの２つのプロテアーゼは、ベータ-およびガンマ-セクレターゼという名称で知られている(Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J Med Chem. 2001 Jun 21; 44 (13): 2039-60)。
しかしながら、β-A4ペプチドの段階的な堆積は神経毒であり、アルツハイマー病において重要な役割を演じているかもしれない。
【０１５７】
したがって、本発明の化合物は、ガンマ-プロテーアゼの抑制によるβ-アミロイドペプチド(β-A4)の生成阻害剤として、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症および／または脳血管障害のような疾患の治療に用いることができる。
【０１５８】
以下に記載のプロトコルに従って試験を行った。
β-アミロイド細胞試験には、APPのCT100 および PS1 M146Lクローン 30-12 を共に発現するCHO-K1ラインを用いた。このラインは、ガンマ-セクレターゼの阻害を目的とする。プレセニリンをガンマ−セクレターゼ活性にリンクさせ(Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J Biol Chem. 2001 Feb 23; 276(8): 5413-6)、それをアミロイドプロテインまたはそのN-末端片と共に発現させることにより、ペプチドA１-42(β-A４)の分泌の増加を引き起こし、それによって、評価すべきβ-A4ペプチドの生成を式（I）の化合物によって阻害する、薬理学的ツールを生み出す。96-ウェルの培養皿に、培養基150μl中1ウェル当り1×105 の細胞を植え付ける。最小%（最終1.3%）の血清の存在により、CO2 5%存在下に37℃で2〜3時間培養後、該プラスチックへの細胞粘性が生じる。
【０１５９】
該生成物（15 μl）を最終1%のDMSO 10 μMで試験し、CO2 5%存在下および湿度100％で37℃で24〜25時間培養する。この24〜25時間の培養の後、細胞の上清液（100 μl）をELISAプレートに移し、捕獲抗体6E10(6E10、エピトープ: aa1-17、INTERCHIM/SENETEK 320/10)で処理し、本発明の化合物が存在する細胞から分泌されるアミロイドペプチドの量を測定する。5および10 ng/mlの一連の対照合成ペプチド、「ペプチド 1-40」を並行して処理する。ELISAプレートを4℃で一晩培養する。
【０１６０】
結合ペプチドの量を、先端を切断されたペプチド、すなわち、後でアルカリンホスホターゼに結合しているストレプタビジンにより検出される、ビオチンに結合しているペプチド1-28に応答する競合者の存在中に、間接的に割り出す。該培養基、p-ニトロフェニル ホスフェート (pNPP FAST pニトロフェニルホスフェート、シグマN2770)は、405 nmで読み取れる黄色の可溶反応生成物を生じる。0.1MのEDTA溶液で反応を止める。
【０１６１】
このために、ELISAプレート中でアミロイドペプチドを結合させた後、ビオチン化ペプチド1-28 50 μlを細胞上清液100 μlに加え、室温で30分間培養する。次いでELISAプレートを3回洗浄する。吸取紙上に伏せて置いて乾燥させ、ストレプタビジン-アルカリンホスファターゼ100 μl（Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084）を、ウェルごとに加え、室温で1時間培養する。プレートを再度洗浄し、次いでアルカリンホスファターゼ培養基(pNPP 1 mg/ml)を１ウェル当り100 μl加える。室温で30分間培養後、0.1MのEDTAを、1ウェル当り100 μl加えて反応を止め、405 nmで測定する。
【０１６２】
本発明による式（I）の化合物は、500 ｎM未満、より詳細には100 ｎM未満のIC50(50% 抑制濃度)を示す。
生物学的試験の結果は、該化合物がβ-アミロイドペプチド(β-A4)生成の阻害剤であることを示す。
【０１６３】
したがって、これらの化合物は、β-アミロイドペプチド(β-A4)の生成阻害剤が治療効果を発揮する疾患の治療に用いることができる。そのような疾患は、特に痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症および脳血管障害である。
【０１６４】
上記の疾患の治療用医薬を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の一部を形成する。
本発明は、さらに、式（I）の化合物または式（I）の化合物の医薬的に許容される酸との付加塩、または水和物もしくは溶媒和物を含む医薬を提供する。これらの医薬は、特に上記の疾患の治療に用いられる。
【０１６５】
別の観点において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を少なくとも1つ含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明による化合物、または該化合物の医薬的に許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、および任意に、医薬的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。
賦形剤は、医薬の形態、所望の投与方法により、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１６６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（I）の活性成分、または適切であれば、その塩、溶媒和物またはその水和物を、単回投与形態で、通常の医薬賦形剤と混合して、上記の疾患または障害の予防および治療のために、動物およびヒトに投与することができる。
【０１６７】
投与に適した単回投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液のような経口投与形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻腔内投与または吸入投与形態、皮下、筋肉内、静脈内投与形態、および直腸または膣内投与形態を含む。局部適用には、本発明による該化合物を、クリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【０１６８】
一例として、錠剤の形態における本発明による化合物の投与単位は、以下の成分を含む：
本発明の化合物                               50.0  mg
マンニトール                               223.75  mg
クロスカラメロースナトリウム                  6.0  mg
コーンスターチ                               15.0  mg
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース           2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム                      3.0  mg
【０１６９】
所望の治療または予防効果を得るには、活性成分の投与量は体重１kg当り１日につき0.1 mg〜200 mgの間で変動する。これらの投与量は平均的な状態の例であるが、より多量またはより少量の投与が適切である特別なケースもあり得る：かかる投与は、同様に本発明の一部を形成する。慣例に従い、投与方法、患者の体重および応答により、個々の患者に適した投与量は医師により決定される。
【０１７０】
それぞれの単回投与量は、１つ以上の医薬賦形剤との合剤として、活性成分を0.1 〜 1000 mg、好ましくは0.1〜 500 mgを含む。この単回投与量は、0.5 〜 5000 mg、好ましくは0.5〜 2500mgの１日投与量を投与するために、１日１〜５回投与することができる。
【０１７１】
より多量もしくはより少量の投与が適切である特別な場合もあり得るが、かかる投与は本発明の脈絡から逸脱するものではない。慣例により、個々の患者に適する投与量は、投与方法、患者の体重および応答に従って医師により決定される。
別の観点では、本発明は、同様に、本発明による化合物、該化合物の医薬的に許容される塩または水和物を投与することを含む、上記疾患の治療法にも関する。
【国際調査報告】
2005538086.tif 000051
2005538086.tif 000052
2005538086.tif 000053
2005538086.tif 000054