(57)【要約】植物、動物、ヒトの細胞に対する抗がん性、分裂性、免疫抑制性、耐老化性の性質を有するＮ6−置換アデニンに基づく新しい複素環状誘導体およびその調製方法。また、活性化合物として上記誘導体を含む薬学的組成物、化粧品、成長調節剤や、生物工学過程、化粧品産業、または農業における薬や化粧品の調製のための上記誘導体の使用が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルホ、スルホアミド、アシルアミノ、アシロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、シクロアルキルまたカルバモイル基で、
Ｒ６は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、または、Ｒ６’−ＸでＸが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり、
Ｒ６’は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミドまたはスルホ基であり、
一般的な置換基は、この説明文で定義される対応する反応基の定義と同一の意味を有し、「ハロゲン」はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素原子を指し、「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指し、「メルカプト」基は、−ＳＨ基を指し、「アルキル」は、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ビニル、エチニル、プロパルギル、ヘキセン−２−イルなどの上記用語を例示する反応基から選ばれる飽和または不飽和の、枝分れまたは枝分れしていないＣ1−Ｃ6鎖を指し、
「置換アルキル」は、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルメルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、アシルアミノ、ヒドラジノ、カルバモイル、アミド、カルボキシル、スルホ、アシル、グアニジノなどの１から５つの置換基を含むここで示されるアルキルを指し、これにより上記反応基はアルキル部位の炭素原子のいずれかに結合しており、
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、Ｒはここで定義されるアルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルや置換シクロヘテロアルキルで、
「アルキルメルカプト」は−ＳＲ基を指し、Ｒは「アルコキシ」基で定義された通りで、
「スルホ」は−ＳＯ3Ｒ基を指し、Ｒはここで定義されるＨ、アルキルや置換アルキルであり、
「スルホアミド」は−ＳＯ2ＮＲＲ’’基を指し、ＲおよびＲ’’は、Ｈ、アルキルや置換アルキルで、
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、Ｒはここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり、
「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を示し、Ａｒはここで定義されるアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、
「アルキルアミノ」は−ＮＲＲ’基を示し、ＲおよびＲ’は独立して、ここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、
「アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を示し、ＲおよびＲ’は独立して、ここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、Ｒはここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲを示し、Ｒはここで定義されるアルキル、置換アルキル、ヘテロサイクル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、
「カルバモイルアミノ」は、ＮＨＣＯＯＲを示し、Ｒはここで定義したアルキルやアリールであり、
「アリール」または「アル」は、フェニルまたはビフェニル、あるいは、少なくとも１つの環が１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリルのように芳香族である多縮合環など、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族炭素環を示し、
「置換アリール」は、ここで定義されるハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、メルカプト、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ニトロ、スルホなどの１から５つの官能基により任意に置換されたここで示されるアリールを指し、
「ヘテロサイクル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの少なくとも１つのヘテロ原子を環内に有する不飽和または芳香族の炭素環基を指すとともに、上記環は、ピラニル、ピリジル、フリルのような単独の環、または、キナゾリニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラニルのように多縮合環で、定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの複素環が芳香族である複素環を指し、
「置換ヘテロアリール」は、定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどの１から５つの官能基により、任意にモノ置換または多置換された複素環を指し、
「アリールアルキル」は−Ｒ−Ａｒ基を指し、Ａｒはアリール基、Ｒはアルキルまたは置換アルキル基であり、上記アリール基は、ここで定義されたハロゲン、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、アシロキシ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、アリール、ニトロ、メルカプト、スルホなどにより任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔを指し、Ｈｅｔはヘテロサイクル基、Ｒはアルキル基で、上記へテロアルキル基は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ−Ａｒを指し、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基で、Ｒはアルキルまたは置換アルキル基であり、上記へテロアリールアルキル基は、前にここで定義されたハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、ニトロ、チオール、スルホなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含む２価の環状または多環状のアルキル基を指し、
「置換シクロアルキル」は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどからなる群から選ばれる１から５つの置換基を備えるシクロアルキル基を指し、
「シクロへテロアルキル」は、少なくとも１つの環メチレン基が、ＮＨ、ＯＨ、ＳＨ基から選ばれる反応基により置き換えられていると定義されるシクロアルキル基を指し、
「置換シクロへテロアルキル」は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどの１から５つの置換基を含むと定義されるシクロへテロアルキル基を指し、
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルがシクロアルキル基であるとともにＲはアルキルまたは置換アルキルである−Ｒ−シクロアルキル基を指し、上記シクロアルキル基は、ここで定義されるハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
「シクロヘテロアルキルアルキル」は、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである−Ｒ−シクロヘテロアルキル基を指し、上記シクロヘテロアルキル基は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
上記化合物のラセミ化合物、光学異性体や塩である、
【化１】
2005508386.tif 000015
一般化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
６−（２−ヒドロキシ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、
６−（２，３−ジヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２、６−ジヒドロキシ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジルアミノ）プリン、
６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（３−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（４−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−カルボキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−カルボキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−アセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−アセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−アセトキシベンジルアミノ）プリン、
６−（２−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−スルホベンジルアミノ）プリン、６−（３−スルホベンジルアミノ）プリン、６−（４−スルホベンジルアミノ）プリン、６−（２−キアノベンジルアミノ）プリン、６−（３−キアノベンジルアミノ）プリン、６−（４−キアノベンジルアミノ）プリン、６−（５−ニトロ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−メチルアミノベンジルアミノ）プリン、６−（２−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヘキシルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヘキシルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ホルミルベンジルアミノ）プリン、６−（３−ホルミルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ホルミルベンジルアミノ）プリン、６−（２−エトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−エトキシベンジルアミノ）プリン、
６−（４−エトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−エチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ペンチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ペンチルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−フェノキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−フェニルベンジルアミノ）プリン、６−（４−プロピルベンジルアミノ）プリン、６−（４−プロピルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−オクチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−オクチルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−エチルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジアセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジアセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジアミノベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジブロモベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４，５−テトラフルオロベンジルアミノ）プリン、
６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（５−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，５−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，６−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、
６−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、
６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（５−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（４−トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−ジエチルアミノベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、
６−（２，３−エチレンジオキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、
６−（３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−メチル−５−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３−メチル−４−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジヨード−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロ−３，５−ジニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−５−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロ−３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（５−クロロ−２−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、
６−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ジブロモ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ブロモメチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ブトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−／ｔ−ブチル／ベンジルアミノ）プリン、６−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノベンジルアミノ）プリン、６−（３−アミノベンジルアミノ）プリン、６−（４−アミノベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジアミノ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジアミノ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、
６−（４−アミノ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（４−アミノ−５−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（５−アミノ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−アミノ−３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４，５−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，５−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，６−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５，６−トリクロロベンジルアミノ）プリン、
６−アニリノプリン、６−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２−ブロモアニリノ）プリン、６−（３−ブロモアニリノ）プリン、６−（４−ブロモアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−６−クロロ−（４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−５，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（３−ブロモ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−３−メチルアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，４−ジブロモアニリノ）プリン、
６−（２，５−ジブロモアニリノ）プリン、６−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，３−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，５−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジクロロアニリノ）プリン、６−（３，４−ジクロロアニリノ）プリン、６−（３，５−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，３−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２，５−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（３，４−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（３，５−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２−ジフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジヨードアニリノ）プリン、
６−（２，３−ジメチルアニリノ）プリン、６−（２，４−ジメチルアニリノ）プリン、６−（２，３−ジメチル−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジメトキシアニリノ）プリン、６−（２，３−ジメトキシアニリノ）プリン、６−（２，３−ジニトロ−６−メチルアニリノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（２−クロロアニリノ）プリン、６−（３−クロロアニリノ）プリン、６−（４−クロロアニリノ）プリン、（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−５−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−６−フルオロアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（５−クロロ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルアニリノ）プリン、６−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）プリン、６−（５−クロロ−２−ヒドロキシアニリノ）プリン、６−（４−クロロ−２−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−６−メチルアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、
６−（２−フルオロアニリノ）プリン、６−（３−フルオロアニリノ）プリン、６−（４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−５−ニトロアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（３−フルオロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（４−フルオロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（５−フルオロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）プリン、６−（４−フルオロ−３−ニトロアニリノ）プリン、６−（２−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（４−ヨード−２−メチルアニリノ）プリン、６−（２−メトキシアニリノ）プリン、６−（３−メトキシアニリノ）プリン、６−（４−メトキシアニリノ）プリン、６−（２−メトキシ−５−メチルアニリノ）プリン、６−（２−メトキシ−６−メチルアニリノ）プリン、６−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（５−メトキシ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−メチルアニリノ）プリン、６−（３−メチルアニリノ）プリン、６−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−（メチルチオ）アニリノ）プリン、６−（４−（メチルチオ）アニリノ）プリン、
６−（２−ニトロアニリノ）プリン、６−（３−ニトロアニリノ）プリン、６−（４−ニトロアニリノ）プリン、６−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−ニトロテトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４，５，６−ペンタブロモアニリノ）プリン、６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４，５−テトラクロロアニリノ）プリン、６−（２，３，５，６−テトラクロロアニリノ）プリン、６−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，３，４，５−テトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４，６−テトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，５，６−テトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリブロモアニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨードアニリノ）プリン、６−（２，３，４−トリクロロアニリノ）プリン、６−（２，４，５−トリクロロアニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリクロロアニリノ）プリン、
６−（２，４，５−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，５−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，６−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２−トリフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（３−トリフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４，５−トリメチルアニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリメチルアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）プリン、６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）プリン、６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）プリンから選ばれる化合物である、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ６は請求項１で定義された通りで、Ｒ６の位置の塩素、臭素またはメチルメルカプト基を、前にここで述べたようにその他の性質の置換基Ｒ６に変換するために求核置換反応を含み、化学式Ｉを有する化合物を得る請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニン組成物質から導かれる複素環状化合物の調製方法。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ６は請求項１で定義された通りであり、Ｒ２は水素でＲ６はアミノ基を示す化学式Ｉを有する複素環状誘導体から、化学式Ｒ６’−ＣＨＯを有するアルデヒドとの反応により、Ｒ６の位置のアミノ基を、前にここで述べたようにその他の性質の置換基Ｒ６に変換するために、Ｒ６の位置で置換し、これにより、Ｒ２およびＲ６は請求項１で定義された通りである化学式Ｉを有する化合物を得る請求項１記載の化学式Ｉの組成物質である化合物の調製方法。
【請求項５】
薬として使用される請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
植物、哺乳類、微生物、酵母、真菌の細胞の成長調節剤として使用される請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物。
【請求項７】
化粧品として使用される請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物。
【請求項８】
薬学担体をはじめとする化学式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬品、化粧品または成長調節剤。
【請求項９】
親和性吸収細胞間質、過程制御用の固定化酵素、免疫学的検定剤、診断試料、また、14Ｃ、3Ｈで標識された化合物やオリゴヌクレチオド、アビジンやビオチンの調製のための、化学式Ｉの化合物の使用方法。
【請求項１０】
有糸分裂または抗有糸分裂化合物としての使用を予定した薬学組成物の調製用の薬学担体をはじめとする、特に、がん、乾癬、慢性関節リューマチ、狼蒼、１型糖尿病、多重硬化症、再狭窄症、多発性嚢胞腎、移植拒絶反応、移植片対宿主病や痛風、菌類や原生生物により引き起こされる寄生虫病や、アルツハイマー病の治療のため、または抗神経発生薬として、あるいは免疫賦活を抑制するためや、増殖性皮膚病の治療のための、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用方法。
【請求項１１】
農業で、特に、農産物の収量や品質を増進させるための成長調節剤として使用される、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物。
【請求項１２】
ケラチノサイトや線維芽細胞のような哺乳類の細胞表皮の経年変化や老化を抑制する化粧品として使用される、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物。
【請求項１３】
増殖や形態発生の賦活のための細胞培養における成長調節剤として使用される、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物。
【請求項１４】
植物や哺乳類の胚細胞、特に卵母細胞のクローニングを予定した生成物の調製のための、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物の使用。
【請求項１５】
関節炎のような免疫賦活の抑制や哺乳類の移植拒絶反応の抑制を予定した薬の調製のための、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植物、動物、ヒトの細胞に対して抗がん性、分裂性（ｍｉｔｏｎｉｃ）、免疫抑制性（ｉｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｉｖｅ）、耐老化性（ａｎｔｉｓｅｎｅｓｃｅｎｔ）の性質を有する新規なＮ6−置換アデニンに基づく複素環状誘導体およびその調製方法ならびに、活性化合物としてこれらの誘導体を含む薬、薬学組成物の使用、生物工学工程、化粧品業、農業における薬、化粧品の調製のための誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
よく調査された植物調節性化合物は、植物ホルモンである。この中でも重要な位置を、占めるものはサイトカイニンである。構造的に、サイトカイニンを自然に発生させる全ての化合物は、Ｎ6−置換アデニン複素環状誘導体の同族群に属し、花や果実の成育のみならず、細胞分裂、成長、分化を含む、多くの様々な産業加工において重要な役割を果たしている。応用面では、これらは、種子の休眠を中断したり、頂芽優性を抑制し、側芽（ｓｉｄｅ  ｓｈｏｏｔｓ）の成長を刺激したり、細胞老化を遅らせたり、ストレス耐性を増加させることが可能で、細胞膜浸透性に影響を与えたり、様々な代謝物の蓄積を引き起こすことが可能である（ｌｅｔｈａｍ  ａ  Ｐａｌｎｉ  １９８３−Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｌａｎｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３４：１６３−１９７，１９８３，Ｍｏｋ，Ｄ．Ｗ．Ｓ．，Ｍｏｋ，Ｍ．Ｃ．：Ｃｙｔｏｋｉｎｉｎｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｏｋｙｏ１９９４）。
【０００３】
オーキシンとの相互作用は、植物組織培養中における細胞分裂の刺激や細胞分化の制御において特に重要である（ＳＫＯＯＧ，Ｍｉｌｌｅｒ１９５７）。植物成長調節剤の集合としてのサイトカイニンの一般的な分化はまた、この効果に基づいている（Ｓｋｏｏｇ，Ｆ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｄ．Ｊ．：Ｃｙｔｏｋｉｎｉｎｓ．−Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２１：３５９−３８４，１９７０）。６−ベンジルアミノプリン（ＢＡＰ）は、キテニンとともに、植物用の活性なサイトカイニンとして試験管内培養液中で通常使用される。この化合物は、長期にわたって純粋な合成物質であると考えられてきたが、上記化合物の植物中での天然の存在が最近明らかにされた。通常、サイトカイニンとして示される生物学的活性が限定的またはまったくない化合物もまた存在する（７−または９−グルコシド、アミノ酸配合体、ｔＲＮＡ中のいくつかの超変性サイトカイニン）。上記の理由から、Ｎ6−置換アデニンに構造的に由来する化合物は、上記応用においてサイトカイニンとして示される。
【０００４】
地球上の全ての生きている微生物は何百万年にもわたって進化的にともに発達してきたため、植物の化合物の調節性相互作用の存在は、サイトカイニンのように、動物やヒトの中にあると考えることができる。サイトカイニン由来化合物は好適には動物やヒトの細胞における多くの様々な分子機構に影響を与える。我々は近年、新しい世代の抗炎症性（ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）、抗がん性、免疫抑制性、抗ウイルス性やその他の薬が、Ｎ6−置換プリンまたはその誘導体に基づいていることを見出した。
【０００５】
本発明の目的は、改良された選択性や効率指数を有する、すなわち、これまでに既知の同族化合物よりも毒性が少なくさらに効力のある抗がん性、免疫抑制性、成長調節性、形態発生学的に活性で耐老化性の複素環状化合物を提供することである。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルホ、スルホアミド、アシルアミノ、アシロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、シクロアルキルまたカルバモイル基で、Ｒ６は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、または、Ｒ６’−ＸでＸが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり、Ｒ６’は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミドまたはスルホ基であり、
一般的な置換基は、この説明文で定義される対応する反応基の定義と同一の意味を有し、「ハロゲン」はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素原子を指し、「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指し、「メルカプト」基は、−ＳＨ基を指し、「アルキル」は、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ビニル、エチニル、プロパルギル、ヘキセン−２−イルなどの上記用語を例示する反応基から選ばれる飽和または不飽和の、枝分れまたは枝分れしていないＣ1−Ｃ6鎖を指し、「置換アルキル」は、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルメルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、アシルアミノ、ヒドラジノ、カルバモイル、アミド、カルボキシル、スルホ、アシル、グアニジノなどの１から５つの置換基を含むここで示されるアルキルを指し、これにより上記反応基はアルキル部位の炭素原子のいずれかに結合しており、「アルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、Ｒはここで定義されるアルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルや置換シクロヘテロアルキルで、「アルキルメルカプト」は−ＳＲ基を指し、Ｒは「アルコキシ」基で定義された通りで、
「スルホ」は−ＳＯ3Ｒ基を指し、Ｒはここで定義されるＨ、アルキルや置換アルキルであり、「スルホアミド」は−ＳＯ2ＮＲＲ’’基を指し、ＲおよびＲ’’は、Ｈ、アルキルや置換アルキルで、「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、Ｒはここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり、「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を示し、Ａｒはここで定義されるアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、「アルキルアミノ」は−ＮＲＲ’基を示し、ＲおよびＲ’は独立して、ここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、「アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を示し、ＲおよびＲ’は独立して、ここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、Ｒはここで定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲを示し、Ｒはここで定義されるアルキル、置換アルキル、ヘテロサイクル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、
「カルバモイルアミノ」は、ＮＨＣＯＯＲを示し、Ｒはここで定義したアルキルやアリールであり、「アリール」または「アル（ａｒ）」は、フェニルまたはビフェニル、あるいは、少なくとも１つの環が１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリルのように芳香族である多縮合環など、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族炭素環を示し、「置換アリール」は、ここで定義されるハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、メルカプト、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ニトロ、スルホなどの１から５つの官能基により任意に置換されたここで示されるアリールを指し、
「ヘテロサイクル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの少なくとも１つのヘテロ原子を環内に有する不飽和または芳香族の炭素環基を指すとともに、上記環は、ピラニル、ピリジル、フリルのような単独の環、または、キナゾリニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラニルのように多縮合環で、定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの複素環が芳香族である複素環を指し、「置換ヘテロアリール」は、定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどの１から５つの官能基により、任意にモノ置換または多置換された複素環を指し、
「アリールアルキル」は−Ｒ−Ａｒ基を指し、Ａｒはアリール基、Ｒはアルキルまたは置換アルキル基であり、上記アリール基は、ここで定義されたハロゲン、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、アシロキシ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、アリール、ニトロ、メルカプト、スルホなどにより任意に置換されていなくても置換されていてもよく、「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔを指し、Ｈｅｔはヘテロサイクル基、Ｒはアルキル基で、上記へテロアルキル基は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ−Ａｒを指し、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基で、Ｒはアルキルまたは置換アルキル基であり、上記へテロアリールアルキル基は、前にここで定義されたハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、ニトロ、チオール、スルホなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含む２価の環状または多環状のアルキル基を指し、「置換シクロアルキル」は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどからなる群から選ばれる１から５つの置換基を備えるシクロアルキル基を指し、
「シクロへテロアルキル」は、少なくとも１つの環メチレン基が、ＮＨ、ＯＨ、ＳＨ基から選ばれる反応基により置き換えられていると定義されるシクロアルキル基を指し、「置換シクロへテロアルキル」は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどの１から５つの置換基を含むと定義されるシクロへテロアルキル基を指し、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルがシクロアルキル基であるとともにＲはアルキルまたは置換アルキルである−Ｒ−シクロアルキル基を指し、上記シクロアルキル基は、ここで定義されるハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、
「シクロヘテロアルキルアルキル」は、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである−Ｒ−シクロヘテロアルキル基を指し、上記シクロヘテロアルキル基は、前にここで定義されたハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルホアミドなどにより、任意に置換されていなくても置換されていてもよく、上記化合物のラセミ化合物、光学異性体や塩である、
【０００７】
【化１】
2005508386.tif 000002
【０００８】
化学式Ｉを有する一般化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物またはその薬学的に受容可能なその塩である。
【０００９】
以下の誘導体が特に好ましい。すなわち：６−（２−ヒドロキシ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、
６−（２，３−ジヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−４−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２、６−ジヒドロキシ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジルアミノ）プリン、
６−（２，６−ジヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（３−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（４−ブロモベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヨードベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−カルボキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−カルボキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−アセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−アセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−アセトキシベンジルアミノ）プリン、
６−（２−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−スルホベンジルアミノ）プリン、６−（３−スルホベンジルアミノ）プリン、６−（４−スルホベンジルアミノ）プリン、６−（２−キアノベンジルアミノ）プリン、６−（３−キアノベンジルアミノ）プリン、６−（４−キアノベンジルアミノ）プリン、６−（５−ニトロ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−メチルアミノベンジルアミノ）プリン、６−（２−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヘキシルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヘキシルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ホルミルベンジルアミノ）プリン、６−（３−ホルミルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ホルミルベンジルアミノ）プリン、６−（２−エトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−エトキシベンジルアミノ）プリン、
６−（４−エトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−エチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ペンチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ペンチルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−フェノキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−フェニルベンジルアミノ）プリン、６−（４−プロピルベンジルアミノ）プリン、６−（４−プロピルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−オクチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−オクチルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−エチルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジアセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジアセトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジアミノベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジブロモベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４，５−テトラフルオロベンジルアミノ）プリン、
６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（５−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，５−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，６−トリフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、
６−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、
６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（５−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミノ）プリン、６−（４−トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プリン、６−（４−ジエチルアミノベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、
６−（２，３−エチレンジオキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，３−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、
６−（３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３，５−ジニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−メチル−５−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３−メチル−４−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３，４−ジヨード−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロ−３，５−ジニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（３−クロロ−４−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−５−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（２−クロロ−６−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−クロロ−３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（５−クロロ−２−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、
６−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−ジブロモ−４−メトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−ブロモメチルベンジルアミノ）プリン、６−（４−ブトキシベンジルアミノ）プリン、６−（４−／ｔ−ブチル／ベンジルアミノ）プリン、６−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジメチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノベンジルアミノ）プリン、６−（３−アミノベンジルアミノ）プリン、６−（４−アミノベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジアミノ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，６−ジアミノ−４−クロロベンジルアミノ）プリン、
６−（４−アミノ−３−クロロベンジルアミノ）プリン、６−（４−アミノ−５−クロロベンジルアミノ）プリン、
６−（５−アミノ−２−メチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−アミノ−３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−アミノ−３−ニトロベンジルアミノ）プリン、６−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）プリン、６−（３−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（２−アセチルベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（３，４，５−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリヒドロキシベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，５−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，４，６−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，４−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，５−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，３，６−トリクロロベンジルアミノ）プリン、６−（２，５，６−トリクロロベンジルアミノ）プリン、
６−アニリノプリン、６−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２−ブロモアニリノ）プリン、６−（３−ブロモアニリノ）プリン、６−（４−ブロモアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−３−クロロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−６−クロロ−（４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−５，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（３−ブロモ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−３−メチルアニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，４−ジブロモアニリノ）プリン、
６−（２，５−ジブロモアニリノ）プリン、６−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，３−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，５−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジクロロアニリノ）プリン、６−（３，４−ジクロロアニリノ）プリン、６−（３，５−ジクロロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，３−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２，５−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２，６−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（３，４−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（３，５−ジフルオロアニリノ）プリン、６−（２−ジフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジヨードアニリノ）プリン、
６−（２，３−ジメチルアニリノ）プリン、６−（２，４−ジメチルアニリノ）プリン、６−（２，３−ジメチル−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４−ジメトキシアニリノ）プリン、６−（２，３−ジメトキシアニリノ）プリン、６−（２，３−ジニトロ−６−メチルアニリノ）プリン、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（２−クロロアニリノ）プリン、６−（３−クロロアニリノ）プリン、６−（４−クロロアニリノ）プリン、（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−５−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−６−フルオロアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）プリン、６−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（５−クロロ−２−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルアニリノ）プリン、６−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）プリン、６−（５−クロロ−２−ヒドロキシアニリノ）プリン、６−（４−クロロ−２−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−クロロ−６−メチルアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、
６−（２−フルオロアニリノ）プリン、６−（３−フルオロアニリノ）プリン、６−（４−フルオロアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−５−ニトロアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（３−フルオロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（４−フルオロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）プリン、６−（５−フルオロ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）プリン、６−（４−フルオロ−３−ニトロアニリノ）プリン、６−（２−ヨードアニリノ）プリン、６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（４−ヨード−２−メチルアニリノ）プリン、６−（２−メトキシアニリノ）プリン、６−（３−メトキシアニリノ）プリン、６−（４−メトキシアニリノ）プリン、６−（２−メトキシ−５−メチルアニリノ）プリン、６−（２−メトキシ−６−メチルアニリノ）プリン、６−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（５−メトキシ−２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２−メチルアニリノ）プリン、６−（４−メチルアニリノ）プリン、６−（３−メチルアニリノ）プリン、６−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−（メチルチオ）アニリノ）プリン、６−（４−（メチルチオ）アニリノ）プリン、
６−（２−ニトロアニリノ）プリン、６−（３−ニトロアニリノ）プリン、６−（４−ニトロアニリノ）プリン、６−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ）プリン、６−（２−ニトロテトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４，５，６−ペンタブロモアニリノ）プリン、６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４，５−テトラクロロアニリノ）プリン、６−（２，３，５，６−テトラクロロアニリノ）プリン、６−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）アニリノ）プリン、６−（２，３，４，５−テトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４，６−テトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，５，６−テトラフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリブロモアニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨードアニリノ）プリン、６−（２，３，４−トリクロロアニリノ）プリン、６−（２，４，５−トリクロロアニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリクロロアニリノ）プリン、
６−（２，４，５−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，５−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，６−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プリン、６−（２−トリフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（３−トリフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）プリン、６−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロアニリノ）プリン、６−（２，４，５−トリメチルアニリノ）プリン、６−（２，４，６−トリメチルアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）プリン、６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）プリン、６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）プリン、６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）である。
【００１０】
一般化学式Ｉの化合物の調製のための出発物質は、文献（Ｄａｖｏｌｌ  ａｎｄ  Ｂｌｏｗｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．７３：２９３６（１９５７））に従ってハイポックスアンチンからＰＯＣｌ3を使用して合成される６−クロロプリン、または市販品（シグマ、アルドリッチ、フルカ）の６−クロロプリンである。
【００１１】
一般化学式Ｉの化合物の調製のための別の出発物質は、トリブロモメタン中でハイポックスアンチンからｎ−ペンチルニトリルを使用して合成される６−ブロモプリン、または市販品の６−ブロモプリンである。
【００１２】
本発明によると、化学式Ｉを有するＮ6−置換アデニンに基づく新しい複素環状誘導体は、Ｒ２およびＲ６は前にここで述べた通りで、化学式Ｉを有する複素環状誘導体から調製されるとともに、Ｒ６は臭素、塩素、またはメチルメルカプト基を示し、Ｒ２は、求核置換反応によりＲ６の位置の塩素、臭素、メチルメルカプトが前にここで述べたようにその他の性質の置換基Ｒ６に変換されており前にここで述べた通りで、これにより、化学式Ｉを有する化合物が得られる。
【００１３】
本発明のさらなる方法は、Ｒ２は水素でＲ６はアミノ基を示す化学式Ｉを有する複素環状誘導体が、化学式Ｒ６’−ＣＨＯを有するアルデヒドとの反応により、Ｒ６の位置で置換されるとともに、Ｒ６’は、Ｒ６の位置のアミノ基を、前にここで述べたようにその他の性質の置換基Ｒ６に変換するために、前に述べられた通りであり、化学式Ｉの化合物を得ることを特徴とする、化学式Ｉの化合物の調製である。
【００１４】
本発明はまた、医薬品として使用される化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、植物、哺乳類、微生物、酵母、真菌の細胞の成長調節剤として使用される請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物に関する。
【００１６】
本発明はまた、化粧品として使用される請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物に関する。
【００１７】
本発明の目的はまた、薬学担体をはじめとする化学式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬品、化粧品または成長調節剤である。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、親和性吸収細胞間質（ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）、過程制御用の固定化酵素、免疫学的検定剤、診断試料、また、14Ｃ、3Ｈで標識された化合物やオリゴヌクレチオド、アビジンやビオチンの調製のための、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物の使用である。
【００１９】
本発明はまた、有糸分裂または抗有糸分裂化合物として使用される予定の薬学組成物調製用の薬学担体をはじめ、特に、がん、乾癬、慢性関節リューマチ、狼蒼、１型糖尿病、多重硬化症、再狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、多発性嚢胞腎、移植拒絶反応、移植片対宿主病や痛風、菌類や原生生物により引き起こされる寄生虫病や、アルツハイマー病の治療のため、または抗神経発生薬（ａｎｔｉｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ）として、あるいは免疫賦活を抑制するためや、増殖性皮膚病の治療のための、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用方法に関する。
【００２０】
本発明の目的はさらに、農業で、特に、農産物の収量や品質を増進させるための成長調節剤として使用される請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物の使用である。
【００２１】
本発明はまた、ケラチノサイトや線維芽細胞のような、哺乳類の細胞表皮の経年変化や老化を抑制する化粧品として使用される、化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物に関する。
【００２２】
本発明の目的はさらに、増殖や形態発生の賦活のための組織培養における成長調節剤としての、化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物の使用である。
【００２３】
本発明はまた、植物や哺乳類の胚細胞や胚（特に卵母細胞）のクローニング用の組成物の調製または上記組成物の使用のための、化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、関節炎のような免疫賦活の抑制や哺乳類の移植拒絶反応の抑制のための組成物の調製または上記組成物の使用のための、請求項１記載の化学式ＩのＮ6−置換アデニンに基づく複素環状化合物に関する。
（治療投与）
投与の適切な経路は、経口、直腸内、局所（皮膚、眼球、口内、舌下など）、経膣、非経口（皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、くも膜内、硬膜外など）を含む。好ましい投与経路は、患者の状態、化合物の毒性や患部の場所によって臨床医に知られた他の検討事項から決まる。
【００２５】
治療組成物は、約１％から約９５％の有効成分を含み、単一容量投与形態は、好ましくは約２０％から約９０％の活性含有を含み、単一容量でない投与形態は約５％から約２０％の有効成分を含む。単位容量形態は、例えば、コーティング錠、錠剤、アンプル、ガラス瓶、座薬やカプセルである。その他の投与形態は、例えば、軟膏、クリーム、糊状物、発泡剤、チンキ、口紅、ドロップ、スプレー、分散液などである。例として、約０．０５ｇから約１．０ｇの有効成分を含むカプセルが挙げられる。
【００２６】
本発明の薬学組成物は、例えば、混合、造粒、被覆加工、溶解、凍結乾燥工程などの従来の手段により、それ自体知られた方法で調製される。
【００２７】
好適には、活性成分の溶液、また懸濁液や分散液に加えて、特に等張性の水溶性溶液、分散液や懸濁液が使用され、例えば、単独でまたは担体とともに活性成分、例えばマニトールを含む凍結乾燥された組成物の場合、これらは使用前に調製されることが可能である。薬学組成物は殺菌される、および／または賦形剤を含み、例えば、防腐剤、安定剤、湿化剤、および／または乳化剤、可溶剤、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝液で、これらは、例えば、溶解や凍結乾燥工程といった従来の手段により、公知の方法で調製される。上記溶液や懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどの増粘性物質を含んでいてもよい。
【００２８】
オイル中の懸濁液は、油性成分として、注入の目的のために一般的な植物、合成、半合成油を含む。オイルは上記のように、特に、酸成分として８−２２、特に１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体の脂肪酸エステルが適しており、例えば、ラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリル酸、アラキドン酸、ベヘン酸や、対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、ユーリック酸、ブラシディック酸、リノレン酸、酸化防止剤に付えて適当なものは、ビタミンＥ、β−カロチンや３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンである。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個以下の炭素原子を有し、単価または多価アルコールであり、例えば、１、２、または３個のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、これらの異性体であるが、特にグリコールやグリセロールが適している。脂肪酸エステルはしたがって、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ２３７５」（パリ、ガテフォシュ社製のトリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール）、「ラブラフィル１９４４  ＣＳ」（アプリコット仁油（ａｐｒｉｃｏｔ  ｋｅｒｎｅｌ  ｏｉｌ）のアルコール分解により調製され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール酸塩化されたグリセリド；パリ、ガテフォシュ社製）、「ラブラソル」（ＴＣＭのアルコール分解により調製され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール酸塩化されたグリセリド。パリ、ガテフォシュ社製）、および／または「ミグリオール８１２」（長鎖Ｃ8からＣ12の飽和脂肪酸のトリグリセリド、ドイツ、ヒュールＡＧ社製）であり、また、特に植物油、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、特にラッカセイ油が適している。
【００２９】
注入組成物の調製は、殺菌条件下で例えば、アンプルやガラス瓶中への瓶詰め工程、容器の密封のような従来の方法で行なわれる。
【００３０】
例えば、経口用の医薬品は、活性成分を一種類以上の固体の担体と組み合わせることにより得られ、適当な場合には最終生成混合物の造粒、また望む場合には、混合物や顆粒を錠剤やコーティング錠に加工すること、適当な場合には追加の賦形剤の添加が行なわれる。
【００３１】
適当な基材は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マニトール、ソルビトール、セルロース調製物などの糖、および／または、カルシウムホスフェート、例えば、トリカルシウムジホスフェート、カルシウム水素ホスフェート、さらには、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモの澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムといった澱粉などの結合剤、および／または、ポリビニルピロリジン、および／または、望む場合には、上記澱粉などの不溶化剤（ｄｅｓｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）、さらにはカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、アリジン酸またはアリジン酸ナトリウムなどのその塩などである。追加の賦形剤は、特に流動制御剤や潤滑剤が適しており、例えば、サリチル酸、タルク、ステアリル酸や、ステアリル酸マグネシウム、ステアリル酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールまたはその誘導体などである。
【００３２】
コーティング錠の核は、適当な場合には胃液に抵抗性にある適当なコーティングで設けられ、使用される上記コーティングは、とりわけ、濃縮糖溶液、適当な場合には、ガムアラビック、タルク、ポリビニルピロリジン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み、コーティング溶液は適当な有機溶媒または溶媒混合物中にあり、アセチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃酸に抵抗性のある適当なセルロース調製物溶液である。染料や顔料は、例えば様々な活性成分の容量の検証や特性解析のため、錠剤やコーティング錠に混合される。
【００３３】
医薬品は、経口で使用され、また、ゼラチンの硬カプセル剤や、ゼラチンの閉型軟カプセル剤、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤である。硬カプセルは活性成分を顆粒の形で含み、例えば、トウモロコシ澱粉などの充填剤や、タルクやステアリル酸マグネシウムなどの結合剤および／または潤滑剤、適当な場合には安定剤とともに混合される。軟カプセル剤では、活性成分は、好適には、グリース油、パラフィン油、液体ポリエチレングリコール、エチレングリコールやプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの適当な液体賦形剤に溶解されるか懸濁されており、同様に、例えばポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤や洗剤を加えることができる。
【００３４】
その他の投与の経口形態は、例えば、活性成分を例えば懸濁した形で約５％から２０％、好適には約１０％の濃度だけ含む従来の方法で調製されたシロップであり、また、例えば５から１０ｍＬが割り当てられた場合には、適当な個別用の容量となる同様の濃度を含む。他の形態は、例えば、また、例えばミルクでシェーキ（ｓｈａｋｅｓ）を調製するための微粉や液体濃縮物である。このような濃縮物はまた、単位容量分量だけ充填することができる。
【００３５】
薬学組成物は、直腸内から使用でき、例えば、活性成分の座薬基剤との混合物を含む座薬である。適当な座薬基剤は、例えば、天然存在物や、合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、または高級アルカノールである。
【００３６】
非経口投与用に適当な組成物は、水溶解性型の活性成分の水溶性溶液で、例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランなどの増粘性物質を含む水溶解性の塩や水溶性注入懸濁物で、適当な場合には安定剤を含む。活性成分はまたここで、適当な場合には賦形剤とともに、凍結乾燥物質の形で存在し、非経口投与の前に適当な溶媒を加えることにより溶解される。非経口投与用のこのような溶液は、例えば、輸液としても使用される、好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸や、ソルビン酸や安息香酸などの殺菌剤である。
【００３７】
軟膏は、油−水−乳濁物で、７０％以下、好適には、２０−５０％の水または水溶性層を含む。脂肪酸は特に、例えば、ワセリン、パラフィン油、硬パラフィンを含み、これらは好適には、例えば、セチルアルコールやウールワックスなどのウールワックスアルコールなどの脂肪酸アルコールやそのエステルなどの適当なヒドロキシ化合物を含み、水との結合能力を改善する。乳化剤は、ソルビタン脂肪酸（スパンズ（Ｓｐａｎｓ））などの対応する親油性物質で、例えば、オレイン酸ソルビタンおよび／またはイソステアリル酸ソルビタンなどである。水溶性層への添加剤は、例えば、グリセロール、プロプレングリコール、ソルビトールおよび／またはポリエチレングリコールなどのポリアルコールのような湿潤剤または、防腐剤や芳香性物質である。
【００３８】
脂肪軟膏は無水性で、基剤として、特に、例えば、パラフィン、ワセリンやパラフィン油などの炭化水素を含み、さらには天然存在物や半合成脂肪、例えば、硬化ヤシ脂肪酸トリグリセリド、また好適には、例えば、硬化ラッカセイ油やヒマシ油などの硬化油、またさらには、例えば、モノおよび／またはジステアリル酸グリセロールの脂肪酸部分エステルや、例えば、上記脂肪アルコールなどを含む。これらは水の取り込みを増加させる軟膏とともに乳化剤および／または上記添加剤をも含む。
【００３９】
クリームは油−水の乳濁物で、５０％以上の水を含む。使用される油性の基剤は、特に、脂肪アルコール、ラウリル、セチル、ステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸やステアリル酸、固体ワックスに対する液体、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ウールワックスや、ハチワックス、および／または炭化水素、例えば、ワセリン（石油）やパラフィン油である。乳化剤は、優先的に親水性を持つ界面活性物質で、対応する非イオン性乳化剤、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレンソルビタン脂肪エステル（ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ））（登録商標）などの脂肪酸エステル、ポリアルコールの脂肪酸エステル、上記化合物のエチレンオキシ付加物、また、さらにはポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルポリオキシエチレン脂肪酸エステルや、例えば、ラウリル酸硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウムなどの脂肪アルコール硫酸塩のアルカリ金属塩のような対応するイオン性乳化剤で、これらは、セチルステアリルアルコールやステアリルアルコールなどの脂肪アルコールの存在下で通常使用される。水溶性層への添加剤は、とりわけ、クリームが完全に乾燥することを防止する作用物質で、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールなどのポリアルコール、さらには防腐剤や芳香性物質である。
【００４０】
糊状物は、例えば、酸化チタンや酸化亜鉛、さらにはタルクおよび／または珪酸アルミニウムなどの金属酸化物のような分泌−吸収性の粉末構成成分を有するクリームまたは軟膏で、存在する湿度と分泌物とを結びつける役割を果たす。
【００４１】
発泡剤は、加圧容器から投与され、煙霧剤の形で存在する液体の油−水の乳濁物である。噴霧ガスとして、ジクロロフルオロメタンやジクロロテトラフルオロエタンなどのポリハロゲン化アルカンなどのハロゲン化炭化水素や、好適には非ハロゲン化ガス性炭化水素気体、ＮＯ2、二酸化炭素が使用される。使用される油性層は、とりわけ、軟膏やクリーム用の上記のものであり、上記添加剤が同様に使用される。
【００４２】
チンキや溶液は通常、水溶性−エタノール性の基剤を含み、上記基剤に、グリセロール、グリコールおよび／またポリエチレングリコールなどのポリアルコールのような蒸発を減少させる湿潤剤、再油化物質、低級ポリエチレングリコールとの脂肪酸エステル、すなわち、皮膚から除去された脂肪物質をエタノールで置換するための水溶性混合物に溶解する親油性物質、また必要ならば、その他の賦形剤や添加剤が混合される。
【００４３】
本発明はさらに、このため獣医学用担体とともに上記のような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学用組成物を提供する。獣医学用担体は、組成物を投与するための材料で、固体でも、液体でも、ガス材料であってもよく、獣医学的技術で不活性または受容可能であるとともに、また活性成分に対して適合性がある。獣医学用組成物は、経口、非経口、その他何らかの所望の経路で投与されてもよい。
【００４４】
本発明はまた、上記疾病状態の治療のための工程および方法に関する。上記化合物は、予防的または治療的に医薬品の形で、好適には、上記疾病に対して効果的な量だけ、投与することができる。このような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに、上記化合物は、特に医薬品の形で使用される。約０．１ｇから約５ｇ、好適には０．５ｇから約２ｇである本発明の化合物の一日あたりの用量が、このように体重約７０ｋｇに対して投与される。
（図面）
図１は、試験化合物によるＫ５６２（Ａ）およびＣＥＭ（Ｂ）の腫瘍細胞株の成長の抑制を示す。カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭの存在下で細胞毒性を測定した。活性は、最大活性のパーセントで表わされている（抑制剤非存在下）。ｉＰ：イオペンチルアデニン；２ＦＢＡＰ：６−（２−フルオロベンジルアミノ）プリン；２ＣｌＢＡＰ：６−（２−クロロベンジルアミノ）プリン；２ＯＨ−３ＯＣＨ3ＢＡＰ：６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリン。
【００４５】
図２は、基質Ｘ−ｇａｌ（５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）のβ−グラクトシダーゼの作用により青色に変色したヒトの線維芽細胞（Ｂ）（他の細胞（Ａ））の培養液中の老化細胞を示す。
【００４６】
図３は、サイトカイニン６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリンの適用後の腫瘍細胞ＭＣＦ−７細胞株中の誘導アポトーシスを示す。Ａ：ＭＣＦ−７、アポトーシス細胞：６ｈ、１２、２０μＭ、Ｂ：ＭＣＦ−７、２級ネクローシス細胞（すなわちアポトーシス後のネクローシス）、１２ｈ、１２、４０μＭ、Ｃ：ＭＣＦ−７、ネクローシス細胞、２４ｈ、１２、４０μＭである。アネキシン（Ａｎｅｘｉｎ）ＦＩＴＣＶ（モルプローブ（Ｍｏｌ．Ｐｒｏｂｅｓ））およびヨウ化プロピジウムの変色：アネキシン−緑、ＰＩ−赤）
図４はアネキシン（緑色蛍光）およびヘーヒステム（Ｈｏｅｃｈｓｔｅｍ）３３２８５（青色蛍光）の株を使用したアポトーシス細胞の検出を示す。６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリンによるＭＣＦ−７腫瘍細胞の処理後、「オリンパス画像解析」を使用して分析した。Ａ，Ｂ−制御細胞は、処理なし。Ｃ，Ｄ−アポトーシス細胞（クロマチン凝縮）。Ａ，Ｃ−蛍光顕微鏡；Ｂ，Ｄ−蛍光画像解析。
【００４７】
図５は、切り取られた小麦葉片中のクロロフィルの保持力に対する試験化合物の効果を示す。値は、培養前の新鮮な葉の最初のクロロフィル含有量が％で示されている。誤差線は、５回の反復測定に対する平均の標準偏差を示す。点線は、サイトカイニンなしの制御培養を示し、３１．７±０．９である。
【００４８】
図６は、タバコカルス培養液の生体重収率についての試験化合物の効果を示す。誤差線は、５回の反復測定に対する平均の標準偏差を示す。点線は、サイトカイニンなしのなしの制御処理の値を示し、２．２±０．４である。
【００４９】
図７は、アマランタスコーダタス（Ａｍａｒａｎｔｈｕｓ  ｃａｕｄａｔｕｓ）の子葉／胚軸の外植片のベータシアニン合成の暗分化誘導についての試験化合物の効果を示す。誤差線は、５回の反復測定に対する平均の標準偏差を示す。点線は、追加のサイトカイニンなしの制御培養の値を示し、０．０４３±０．０９である。値は、Ｏ．Ｄ．単位での５３７と６２０ｎｍとの差を表す。
【００５０】
図８は、培養時間の関数である少なくとも１つの褐色葉を有する外植片の相対数を示す。（□：ＢＡ，○：ｍＴ，△：ｍＭｅＯＢＡＰ）
図９には、培養時間の関数である少なくとも１つの枯れた葉の外植片の相対数が示されている。（□：ＢＡ，○：ｍＴ，△：ｍＭｅＯＢＡＰ）
図１０では、左にＢＡを含む培養液による枯れたローザハイブリア（Ｒｏｓａ  ｈｙｂｒｉａ）の外植片が、右にｍＭｅＯＢＡを含む培養液による１２１日の培養後の繁茂したローザハイブリアの苗が示されている。（（□：ＢＡ，○：ｍＴ，△：ｍＭｅＯＢＡＰ）
次の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５１】
実施例１
６−（２−クロロベンジルアミノ）プリン
６−クロロプリン３ｍｍｏｌを１５ｍＬのブタノールに溶解した。続いて４ｍｍｏｌの３−クロロベンジルアミンと５ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾別し、冷水およびｎ−ブタノールで洗浄し、エタノールまたはジメチルホルムアミドで再結晶した。Ｍ．ｐ．２５２℃、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ、８：２：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）、単独スポット；ＨＰＬＣ：純度＞９８％。収率９５％）
【００５２】
【表１】
2005508386.tif 000003
【００５３】
2005508386.tif 000004
【００５４】
実施例２
アデニン１０ｍｍｏｌ、メトキシベンズアルデヒド１２ｍＬ、９８−１００％のギ酸５ｍＬの混合物を３日間還流した。ギ酸を蒸発させた後、最終生成物を冷却し、続いて４０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。固体残留物を６０ｍＬの水で煮沸し濾別し、さらに組成生物をエタノールで再結晶した。収率４５％
【００５５】
【表２】
2005508386.tif 000005
【００５６】
実施例３
新規化合物の試験管内細胞毒性活性
使用したパラメータの１つは、細胞毒性検定用の基準として、生細胞の代謝活性である。例えば、カルセインＡＭを使用するマイクロタイター検定は、細胞増殖や細胞毒性を定量するために広く使用されている。例えば、この検定は、薬の適正審査（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）プログラムや、化学受容性検査で使用される。代謝的に活性な細胞のみがカルセインＡＭを開裂させるため、これらの検定は生細胞を単独で検出する。減少したカルセインＡＭの量は、培養液中の生細胞の数に対応する。
【００５７】
ヒトのＴ−リンパ芽球性白血病の細胞株ＣＥＭ；前骨髄性ＨＬ−６０または単球性Ｕ９３７白血病；乳癌細胞株ＭＣＦ−７、ＢＴ５４９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１；グリア芽腫Ｕ８７ＭＧ細胞；子宮ガン細胞ＨＥＬＡ；肉腫細胞Ｕ２ＯＳやＳａｏｓ２；肝臓ガンＨｅｐＧ２；マウス線維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３、マウス不随骨髄マクロファージＢ２．４やＢ１０Ａ．４；Ｐ３８８Ｄ１やＬ１２１０白血病；Ｂ１６やＢ１６Ｆ１０黒色腫が、化合物の通常の適正審査に使用される。細胞は、ヌンク／コーニング８０ｃｍ2プラスチック組織培養フラスコ中で保持され、細胞培養液（５ｇ／ｌグルコース入りのＤＭＥＭ、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清や炭酸水素ナトリウム）中で培養される。
【００５８】
特有の細胞型や期待した目標細胞密度（細胞成長特性に基づき、穴（ｗｅｌｌ）あたり２．５００−３０．０００個の細胞）に従って調製され希釈された細胞懸濁液を、ピペット（８０μｌ）により９６／穴マイクロタイタープレート中に加えた。接種は安定化のため２４時間３７℃で５％ＣＯ2の前段階培養期間にした。予定の検査濃度の４回希釈液を、時間０で一定分量２０μｌだけマイクロタイタープレートの穴に加えた。通常、検査化合物は、６の４回希釈液で評価される。通常の検査では、最高の穴の濃度は、２６６．７μＭであったが、作用物質に依存する変化の問題であることがある。全ての薬の濃度は反復して調査した。検査化合物による細胞の培養は、７２時間３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下、１００％の湿度で持続させた。培養期間の終わりに、細胞をカルセインＡＭを使用することにより検定した。１０マイクロリットルの原液を、ピペットで各穴に入れ、さらに１時間培養した。蛍光（ＦＤ）は、ラボシステムＦＩＡ読取蛍光走査計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ  ＦＩＡ  Ｒｅａｄｅｒ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｅ  Ａｓｃｅｎｔ）（ＵＫ）により測定した。腫瘍細胞の活着（ＧＩ50）は、以下の式を用いて計算した：ＴＣＳ＝（ＦＤdrug exposed wells／ｍｅａｎＦＤcontrol wells）×１００％。ＧＩ50値、すなわち、５０％の腫瘍細胞の致死薬濃度は、得られた用量応答曲線から計算した（図１）。
【００５９】
新規化合物の細胞毒性は、様々な組織発生源または種起源の細胞株パネルで検査した（表３）。検査した全ての腫瘍細胞株で等しい活性が見出だされたことがここでわかるが、悪性細胞、例えば、ＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞はや普通のヒトのリンパ球は、細胞毒性を誘導する合成抑制剤に対して抵抗性があった。表３に示すように、ＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞や普通のヒトのリンパ球のＧＩ50は２５０μＭより常に大きい。有効な新規誘導体は１０−５０μＭに近い濃度で腫瘍細胞を殺した。
【００６０】
【表３】
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【００６１】
2005508386.tif 000007
【００６２】
実施例４
腫瘍細胞中のアポトーシス誘導新規化合物
新規化合物による誘導細胞毒性の機構を分析するため、細胞死の主な他の形態、ネクローシスから、アポトーシスを識別することが重要である。まず、組織レベルでは、アポトーシスは、わずかにまたは全く炎症性を起こさないが、これは、隣接する細胞、特にマクロファージは、むしろ細胞外の流体、細胞の取り込み収縮部分中に放出されるためである。これに対してネクローシスでは、細胞成分は細胞外の流体中に放出され、これにより、近傍の細胞に刺激性の効果を与え、炎症を起こす。第２に、細胞レベルでは、アポトーシス細胞は、細胞質の収縮や水疱形成、ミトコンドリアなどの細胞小器官の構造の保存、染色体の凝縮やマージネーション（ｍａｒｇｉｎａｔｉｏｎ）、核分裂、アポトーシス体の形成を示すが、これらのすべてが全細胞の型で見られるわけではない。第３に、分子レベルでは、生化学処理工程の数は、アポトーシスの誘導において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの大部分は、良く理解されておらず、また、蛋白分解酵素や核酸分解酵素の活性化の原因となり、最終的には、鍵となる生化学高分子である蛋白質やＤＮＡを破壊する。
【００６３】
細胞死のネクローシス様態に対してアポトーシスを検出するためには、２つの独立した方法が用いられる：電子顕微鏡による形態の評価や、流動細胞数測定によるＤＮＡ断片の分析である。
【００６４】
ＨＬ−６０細胞株は、７０μＭの濃度の新規誘導体入りの、または新規誘導体なしの６−穴型の培養プレート中で３７℃、５％ＣＯ2で３−２４時間培養される。次の培養では、細胞が粒状化され、ハンクの緩衝塩溶液で洗浄され、以下に述べるように処理される。
【００６５】
細胞は２％のグルタールアルデヒド／ＰＢＳ中に懸濁させ、一晩４℃で定着させ、その後、粒状化し１％の寒天（新規の寒天、ディフコ社製）中に埋め込んだ。定着された細胞を含む寒天の塊は、エポキシド重合させ、超薄型に分割し、オスミウムテトラオキシドを後で添加し、酢酸ウランと対比し、電子顕微鏡で調査した。
【００６６】
初期層対比の顕微鏡調査は、処理されたＨＬ−６０株がアポトーシス細胞の典型的な形態学的特徴を示すことを示唆しており、このことは、後に電子顕微鏡で確認された（図２および３）。アポトーシスの典型的な形態的基準は、検査した全ての新規誘導体で処理した細胞中で見られた。すなわち、染色体凝縮、核分裂、細胞質の小疱形成、またはアポトーシス体の形成などである。
【００６７】
実施例５
免疫抑制活性
特異的な細胞の免疫の最も重要なパラメータの１つは、抗原や多クローン性の有糸分裂促進剤に対するリンパ球の増殖性応答である。普通の哺乳類の末梢リンパ球の大多数は、休止細胞を有する。抗原や非特異的な多クローン性の有糸分裂促進剤は、リンパ球細胞を活性化する能力を有しており、このことは、細胞内の新陳代謝の劇的な変化をともなう（ミトコンドリアの活性、蛋白質合成、核酸合成、芽細胞形成や細胞分裂）。リンパ球の増殖を選択的に抑制する能力を持つ化合物は、有効な免疫抑制剤である。試験管内の様々な検定が、リンパ球の増殖性応答を測定するために開発されている。最も使用されている方法は、3Ｈ−チミジン組替え法である。
【００６８】
細胞増殖の間、ＤＮＡは、細胞が２つの娘細胞に分割される前に複製される。細胞倍加とＤＮＡ合成との間のこの密接した関連性は、細胞分裂を評価するために非常に魅力的である。標識されたＤＮＡが細胞培養液中に加えられると、分裂しやすい細胞は標識したヌクレチオドをＤＮＡ中に組み込む。従来では、これらの検定は、通常、放射性同位体で標識したヌクレチオド、特にトリチウム化したチミジン（［3Ｈ］−ＴｄＲ）の使用を含む。組み込まれた［3Ｈ］−ＴｄＲの量は、液体シンチレーション計数により定量化される。
【００６９】
ヒトのヘパリン化された末梢血液は、肘脈に針を刺すことにより健康な有志者から得られた。血液は、ＰＢＳ中で（１：３）に希釈され、単核細胞はフィコール−ヒパーク密度勾配（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）（ファルマシア製、１．０７７ｇ／ｍｌ）で２２００ｒｐｍで３０分間遠心分離により分離した。遠心分離の後、リンパ球はＰＢＳで洗浄し、細胞培養液（ＲＭＰＩ１６４０、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０％仔ウシ血清および炭酸水素ナトリウム）中に再懸濁させた。
【００７０】
細胞は目標密度１，１００，０００セル／ｍｌに希釈され、ピペット（１８０μｌ）により９６穴のマイクロタイタープレート中に加えた。予定した検査濃度の４回希釈液を、時間０で一定分量２０μｌだけマイクロタイタープレートの穴に加えた。通常、検査化合物は６の４回希釈液で評価される。通常の検査では、最高の穴濃度は、２６６．７μＭであった。全ての薬の濃度は反復して調査した。全ての穴は、非賦活制御は例外として、５０μｌのコンカナバリンＡ（２５μｇ／ｍｌ）で活性化した。検査化合物による細胞の培養は、３７℃で７２時間、５％ＣＯ2雰囲気下、湿度１００％で持続した。培養期間の終わりに、細胞を［3Ｈ］−ＴｄＲを使用することにより検定した。
【００７１】
細胞培養液は、３７℃で６時間、５％ＣＯ2雰囲気下、穴あたり０．５μＣｉ（５００μＣｉ／ｍｌの原液の２０μｌ）で培養した。自動セル・ハーベスターが細胞を水中に溶解させるために使用され、マイクロタイタープレートの形式でグラスファイバーフィルター上にＤＮＡを吸着させた。組み込まれていない材料が通過する間、［3Ｈ］−ＴｄＲを組み込んだＤＮＡは、フィルター上に保持された。フィルターを室温で一晩乾燥し、蛍光発光液１０−１２ｍｌとともに試料袋中に密封した。各フィルターに存在する［3Ｈ］−ＴｄＲの量（カウント毎分（ｃｐｍ））は、ベータプレート液体シンチレーション計数器でシンチレーション計数によって測定した。免疫抑制剤の有効用量（ＥＤ）は、以下の式を使用することにより計算した：ＥＤ＝（ＣＣＰＭdrug exposed well／ｍｅａｎＣＣＰＭcontrol wells ）×１００％。ＥＤ50値、つまりリンパ球の５０％の増殖を抑制する薬の濃度は、得られた用量応答曲線から計算した。
【００７２】
置換アデニンの免疫抑制活性を評価するために、置換アデニンの、通常のヒトリンパ球の増殖を誘導する多クローン性の有糸分裂促進剤を抑制する能力を分析した（表３）。我々のデータは、これらの化合物が、3Ｈ−チミジン組み込みについてほんのわずかな活性のみを有することを示しているが、にもかかわらず、活性化されたリンパ球の増殖を効率的に抑制する。試験管内条件下における新規誘導体の有効免疫抑制用量は、ほぼ１−２０μＭである。
【００７３】
【表４】
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【００７４】
実施例６
新規化合物の老化の抑制
本実施例で、ヒトの２倍体線維芽細胞（異なる継代接種（ｐａｓｓａｇｅ）水準におけるＨＣＡ細胞：継代接種２５−指定のＨＣＡ２５；継代接種４５−指定のＨＣＡ４５；継代接種８０−指定のＨＣＡ８０）がβ−グラクトシダーゼ活性のため変色された。細胞培養に使用される培養液は除去され、細胞はＰＮＳで２回洗浄され、ＰＢＳ中、２％ホルムアルデヒドおよび０．２％グルタールアルデヒドを含む２−３ｍｌの定着溶液で定着された。細胞は室温で５分間培養され、その後ＰＢＳで２回洗浄した。細胞は、続いて、ｐＨ６．０のクエン酸／リン酸緩衝液（５ｍＭ）中にカリウムフェリシアニド（５ｍＭ）、カリウムフェロシアニド（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（２ｍＭ）、Ｘ−ｇａｌ（５−ブロモ−４−クロロ−３−インドール−β−Ｄ−グラクトピラノシド）（１ｍｇ／ｍｌ）））を含む２−３ｍｌの溶液中、３７℃で（ＣＯ2なしで）１から１６時間培養した。上記培養期間の後、細胞試料が観察され、青い細胞の存在が検出された。このことは、Ｘ−ｇａｌが開裂したことを示唆している（老化細胞陽染）。この実験で、老化細胞は青色に変色したが、基質のβ−グラクトシダーゼの作用のためにその他の細胞は青色に変色しなかった（図４）。
【００７５】
【表５】
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【００７６】
表５に示すように、継代接種の数の増加にともなって、染色も濃くなった。最も古い細胞では、明るい青からほとんどくすんだ色までの青い細胞のみ存在した。Ｎ6−置換アデニン誘導体は、８０継代接種後、老化細胞の極めて低い水準を維持する際に非常に有効であった。長期の持続的培養の場合には、処理された細胞は制御された細胞よりも３０％長い期間生存することができた。
【００７７】
実施例７
冬小麦葉片で試験した新規化合物の老化抑制性
冬小麦の種、トリチカム  アエスチバム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ａｅｓｔｉｖｕｍ）、ｃｖ．ヒアワード（Ｈｅｒｅｗａｒｄ）を流水下で２４時間洗浄し、その後、クノープ液で浸したバーミキュライト上に蒔いた。これらを５０μｍｏｌ．ｍ-2．ｓ-1で１６／８時間の光周期で２５℃の成長室に配置した。７日後、最初の葉が十分に発育し、第２の葉が成長し始めた。第１の葉の切片部分は、およそ長さ３５ｍｍで、５つの苗から取り除かれ、総重量１００ｍｇになるまでわずかに刈り込んだ。５つの葉片の根元の端部は、それぞれ１５０μｌのサイトカイニン溶液を含むマイクロタイターポリスチレンプレートの穴に配置した。プレート全体は、葉の部分が乾燥するのを防ぐため蒸留水を浸したティッシュペーパーで裏地をつけたプラスチックの箱に入れた。２５℃の暗闇中での９６時間の培養後、葉を取り除き、５ｍｌの８０％エタノール（ｖ／ｖ）中、８０℃で１０分間加熱することによりクロロフィルを抽出した。試料の容積は、８０％エタノール（ｖ／ｖ）を５ｍｌ加えることにより回復させた。
【００７８】
抽出物の吸光度は６６５ｎｍで記録した。さらに、脱イオン化された水中で培養された新鮮な葉および葉片からのクロロフィル抽出物を測定した。得られたデータから、最高活性の濃度は各試験化合物に対して選択された。上記濃度における化合物の相対的な活性を計算した（表６）。１０-4Ｍの６−ベンジルアミノプリン（ＢＡＰ）で得られた活性を１００％と見なす。示された値は５回の反復測定の平均で、実験全体は２回繰り返した。試験されるサイトカイニンは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、溶液は蒸留水で１０-3Ｍとした。この株は、さらに蒸留水で１０-8Ｍから１０-4の濃度に希釈した。ＤＭＳＯの最終的な濃度は０．２％を超えず、それゆえ、使用した検定系の生化学活性に影響を与えなかった。
【００７９】
【表６】
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【００８０】
2005508386.tif 000011
【００８１】
実施例８
植物細胞分裂の新規化合物の賦活効果
サイトカイニン依存性タバコカルスニコチアーナタバカム（ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｔａｂａｃｕｍ）Ｌ．ｃｖ．ウィスコンシン３８を、２５℃の暗闇中、１リットルあたり、４μｍｏｌニコチン酸、２．４μｍｏｌ塩酸ピロリドキシン、１．２μｍｏｌチアミン、２６．６μｍｏｌグリシ、１．３７μｍｏｌグルタミン、１．８μｍｏｌミオ−イノシトール、３０ｇスクロース、８ｇ寒天、５．３７μｍｏｌα−ナフチル酢酸（ＮＡＡ）、０．５μｍｏｌベンジルアミノプリン（ＢＡＰ）を含む改良型のムラシゲ−スコーグ培養液に維持した。継代培養は３週間ごとに行なった。生物学検定の前の１４日目に、カルス組織は６−ベンジルアミノプリン（ＢＡＰ）なしの培養液に移した。生物学活性は、４週間培養後の新鮮なカルス重量の増加から決定した。５回の反復測定が各サイトカイニン濃度に対して行なわれ、試験全体は２回繰り返した。得られたデータから、最高活性の濃度トカイニン濃は各試験化合物に対して選択された。この濃度における化合物の相対的な活性を計算した（表６）。１０-4Ｍの６−ベンジルアミノプリン（ＢＡＰ）で得られた活性を１００％と見なす。試験されるサイトカイニンは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、溶液は蒸留水で１０-3Ｍとした。この株は、さらに生試験のために使用した各溶媒液で水で１０-8Ｍから１０-4Ｍの濃度に希釈した。ＤＭＳＯの最終的な濃度は０．２％を超えず、それゆえ、使用された検定系の生化学活性に影響を与えなかった。
【００８２】
【表７】
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【００８３】
実施例９
アマランタス（Ａｍａｒａｎｔｈｕｓ）の生物検定における新規化合物の試験
標準的なアマランタス生物検定はいくつかの改良をともなって行われた。
【００８４】
アマランタスコーダタスの変種のアストロパープレア（ａｔｒｏｐｕｒｐｕｒｅａ）の種を１０％Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミド（ｗ／ｖ）中で１０分間表面殺菌し、脱イオン水で５回洗浄した。これを脱イオン水で飽和させたティッシュを入れた１４ｃｍのぺトリ皿に配置した。２５℃の暗闇中、７２時間培養後、苗の根を切り取った。２つの子葉と胚軸からなる外植片は、５ｃｍのぺトリ皿内の、ｐＨ６．８の１０μｍｏｌＮＡ2ＨＰＯ4−ＫＨ2ＰＯ4、５μｍｏｌチロシンおよび試験されるサイトカイニンを含む培養液１ｍｌ中に浸した２層のろ紙上に置いた。１皿あたり２０個の外植片が存在している。実験手順は暗室中、緑色の安全な光のもとで行なわれた。２５℃の暗闇中、４８時間の培養後、ベータシアニンは３．３３μＭの酢酸４ｍｌ中で外植片を凍結させることにより抽出される。ベータシアニンの濃度は、５３７ｎｍおよび６２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより以下のようにして決定される：ΔＡ＝Ａ537nm−Ａ620nm。得られたデータから、この濃度における最高活性の濃度が各化合物に対して選択された（表６）。１０-4Ｍの６−ベンジルアミノプリン（ＢＡＰ）で得られた活性を１００％と見なす。表８に示された値は、５回の反復測定の平均で、実験全体は２回繰り返した。
【００８５】
試験されるサイトカイニンはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、溶液は蒸留水で１０-3Ｍとした。この株は、さらに生試験に使用される各溶媒液中で１０-8から１０-4Ｍの濃度にさらに希釈された。ＤＭＳＯの最終的な濃度は０．２％を超えず、それゆえ、使用された検定系の生化学活性に影響を与えなかった。
【００８６】
【表８】
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【００８７】
実施例１０
バラ（ローザマルチフローラ（Ｒｏｓａ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒａ））の根の試験管内および試験管後の増殖についての新規誘導体の効果
本実験の目的な、新規化合物が組織培養実用において実用性を有しているかどうかを試験することである。ローザハイブリア（植木鉢用バラ栽培品種）はポリカーボネ−ト蓋にネジのついた３５０ｍｌの容器で培養した。各培養容器は１００ｍｌの高圧滅菌（１２０℃、２０分）した培養液を含む。培養液は、４０μＭｍ-2ｓ-1ＰＡＲにおける１６時間の光周期のもとで２３±２℃に維持した。基礎培養液（ＢＭＲ）は、ムラシゲ、スコーグ（１９６２）マクロ元素、マクロ元素およびビタミン、９５μＭのＮａＦｅＥＤＴＡ、５５５μＭミオ−イノシトール、１１１ｍＭスクロース、１．３３２ｍＭグリシン、６８４μＭのＬ−グルタミンおよび７ｇ／ｌの寒天を含む。この培養液は、１０μＭのＢＡ、ｏＭｅＯＢＡＰまたはｍＭｅＯＢＡＰ（それぞれ化合物ｎｏ．１４および１５）で補充された。制御培養液は、サイトカイニンを全く含まない。８週間の培養期間の後、外植片１つあたりの誘導された芽条（ｓｈｏｏｔｓ）の数が、根の数／外植片、および根の全長／外植片とともに測定された。根は取り除かれ、外植片（芽条の塊）は、肥沃でない泥炭に植えられた。被覆部（ｆｏｇ）単位で４週間の順化後、根の数および根の長さを測定した。
【００８８】
予想したように、サイトカイニンを含まない培養液はほとんど芽を発芽させなかった。もとの芽の外植片は、よく根を張った良質な単独の芽を発芽させた。ＢＡＰは、芽の高い増殖率を与えたが、芽はうまく根づかなかった。検査した新しいＢＡＰ誘導体は、ＢＡＰ自身と比較した場合、新芽の生成や発根を著しくより良好に誘導する（表９）。
【００８９】
【表９】
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【００９０】
実施例１１
組織培養バラ（ローザハイブリア）の早期芽条老化抑制性
組織培養バラは、老化症状によって傷む。葉は褐変し始め、数週間後には、容器中の全外力片が枯れる。例えば、プラスチックの覆いにより、容器の空気混和が抑制されると、この症状は早期に始まる。このことは、エチレンやその他のガス成分が含まれていることを示す。培養液に適用されるサイトカイニンはエチレンを誘発するため、有望な新しいサイトカイニン化合物をこの系で試験する価値があると思われた。
【００９１】
ローザハイブリアは「パイリン（Ｐａｉｌｉｎ）」（切バラ）はポリカーボネ−ト蓋にネジのついた３５０ｍＬの容器で培養された。各培養容器は１００ｍｌの高圧滅菌した培養液を含む。培養液は、４０μＭｍ-2ｓ-1ＰＡＲにおける１６時間の光周期のもとで２３±２℃に維持した。基礎培養液（ＢＭＲ）は、ムラシゲ、スコーグ（１９６２）マクロ元素、マクロ元素およびビタミン、３６．７ｍｇ／ｌのＮａＦｅＥＤＴＡ、５０ｍｇ／ｌのＮａＦｅＥＤＤＨＡ、１００ｍｇ／ｌμＭミオ−イノシトール、３０ｇ／ｌスクロース、１００ｍｇ／ｌグリシン、５０ｍｇ／ｌパントテン酸ナトリウム、１００ｍｇ／ｌのＬ−グルタミンおよび７ｇ／ｌの寒天を含む。この培養液は１０μＭのＢＡ、ｍＴ、ｍＭｅＯＢＡＰで補充された。制御培養液はサイトカイニンを全く含まない。６週間の培養期間の後、老化症状の計測を開始した。各植物体に最初の褐色の葉が見られた日（図８）、植物体全体が完全に枯れた日（図９、１０）が示されている。
【００９２】
ＢＡ入りの培養液で、枯れた植物体の相対数はＳ字状曲線のようになり、おそらくエチレンにより引き起こされる、自己触媒的な老化効果を示唆している。上部空間のエチレン濃度を測定することは興味深い。ｍＴやｍＭｅＯＢＡＰでは状況は改善された。ｍＭｅＯＢＡＰは明らかに最も良好な化合物である。１２１日後でさえ、ほとんど全ての植物体がまだ生存していた。ｍＭｅＯＢＡＰを含む培養液ではいくつかの褐色の葉は避けることができるが、これらの植物体は、容易に次の継代培養に使用できる。ｍＭｅＯＢＡＰの使用は、バラ（ローザハイブリア）の微細繁殖の著しい改善である。
【００９３】
実施例１２
乾燥カプセル
５０００個のカプセルは、それぞれが前に述べたまたは以下の実施例の化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物のうち１種の０．２５ｇを活性成分として含み、以下のようにして調製される。
【００９４】
組成
活性成分１２５０ｇ
タルク１８０ｇ
小麦澱粉１２０ｇ
ステアリル酸マグネシウム８０ｇ
ラクトース２０ｇ
調製工程：上記粉末物質を０．６ｍｍメッシュの篩を通して圧縮した。カプセル充填機を用いて混合物の０．３３ｇの分量をゼラチンカプセルに移した。
【００９５】
実施例１３
軟カプセル
５０００個の軟ゼラチンカプセルは、それぞれが前に述べたまたは以下の実施例の化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物のうち１種の０．０５ｇを活性成分として含み、以下のようにして調製される。
組成
活性成分２５０ｇ
ラウログリコール２リットル
調製工程：粉末活性含有物をラウログリコール（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、ガテフォシュＳ．Ａ．社製、セントプリ−スト、フランス）中に懸濁させ、湿式粉砕機で１から３μｍの粒子径に砕粒した。その後、各カプセル容器に混合物の０．４１９ｇの分量を、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに移した。
【００９６】
実施例１４
軟カプセル
５０００個の軟ゼラチンカプセルは、それぞれが前に述べたまたは以下の実施例の化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物のうち１種の０．０５ｇを活性成分として含み、以下のようにして調製される。
組成
活性成分２５０ｇ
ＰＥＧ、１リットル
ツウィーン８０、１リットル
調製工程：粉末活性含有物をＰＥＧ４００（分子量３８０から約４２０のポリエチレングリコール、シグマ社製、フルカ社製、アルドリッチ社製、ＵＳＡ）およびツウィーン（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アトラスケミカル株式会社製や、ＵＳＡ、ＵＳＡのシグマ社、フルカ社、アルドリッチ社により供給される）に懸濁させ、湿式粉砕機で１から３μｍの粒子径に挽きつぶした。その後、各カプセル容器に混合物の０．４３ｇの分量を、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに移した。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明の新しいＮ6−置換アデニンに基づくヘテロ環状化合物は、特に薬学産業における診断や治療方法、化粧品産業、生物工学や農業の分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】試験化合物によるＫ５６２（Ａ）およびＣＥＭ（Ｂ）の腫瘍細胞株の成長の抑制を示す図である。
【図２】基質Ｘ−ｇａｌのβ−グラクトシダーゼの作用により青色に変色したヒトの線維芽細胞（Ｂ）および他の細胞（Ａ）の培養液中の老化細胞を示す図である。
【図３】サイトカイニン６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プリンの適用後の腫瘍細胞ＭＣＦ−７細胞株中の誘導アポトーシスを示す図である。
【図４】アネキシンおよび３３２８５の株を使用したアポトーシス細胞の検出を示す図である。
【図５】小麦葉片中のクロロフィルの保持力に対する試験化合物の効果を示す図である。
【図６】タバコカルス培養液の生体重収率についての試験化合物の効果を示す図である。
【図７】アマランタスコーダタスの子葉／胚軸の外植片のベータシアニン合成の暗分化誘導についての試験化合物の効果を示す図である。
【図８】培養時間の関数である少なくとも１つの褐色葉を有する外植片の相対数を示す図である。
【図９】培養時間の関数である少なくとも１つの枯れた葉の外植片の相対数が示す図である。
【図１０】ＢＡを含む培養液による枯れたローザハイブリアの外植片およびｍＭｅＯＢＡを含む培養液による１２１日の培養後の繁茂したローザハイブリアの苗を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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