(57)【要約】  本発明は、式（I）：[M(R1CS3)2L]（I）[式中、MはTc又はReであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換される、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]で表されるテクネチウム又はレニウム錯体に関する。前記ジチオレートリガンドは好ましくは、ジチオカルバメートである。本発明はまた、99Tc,186Re又は188Reを表すMを有する式（I）の錯体を含んで成る放射性医薬製品にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
[M(R1CS3)2L]       （I）
[式中、MはTc又はReであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]
で表されるテクネチウム又はレニウム錯体。
【請求項２】
Lが、ジチオカルバメート、キサンテート、ジチオホスフェート、ジチオホスホネート、ジチオホスフィネート、ジチオカルボキシレート、１，２−ジチオレート及び１，２−ジチオレートリガンドから選択される請求項１記載の錯体。
【請求項３】
前記リガンドLが、下記式（II）：
【化１】
2005509686.tif 000016
[式中、R3及びR4は、同一であっても又は異なっていても良く、水素、C1-C10好ましくはC1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基を表し、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合されていてもよい、生物学的分子に起因する基を表し、又はR3及びR4は、それらが結合される窒素原子と共に、O, S及びNから選択されたもう１つのヘテロ原子を任意に含んで成る３〜５個の炭素原子を有する複素環式化合物を形成し、この複素環式化合物は、置換されていないか、又は１もしくは複数のC1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基により置換され、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合されている、生物学的分子に起因する基を表す]で表されるジチオカルバメートである請求項２記載の錯体。
【請求項４】
前記リガンドLが、前記R1CS3よりも電気陰性である請求項１〜３のいずれか１項記載の錯体。
【請求項５】
前記R1が、フェニル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の錯体。
【請求項６】
前記R1が、直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C12アルキル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の錯体。
【請求項７】
前記R1が、ナフチル基、又はアルキル基、アルコキシル基及びハロゲン原子から選択された基により置換されたナフチル基を表す請求項１〜４のいずれか１項記載の錯体。
【請求項８】
前記R1が、１又は複数のメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ及び/又はヒドロキシル基により、及び/又は１又は複数の弗素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子により置換されたフェニル基から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の錯体。
【請求項９】
前記R1が、シクロへキシル、ベンジル又はフェネチル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の錯体。
【請求項１０】
前記R3及びR4が、メチル、エチル又はエトキシ基である請求項３〜９のいずれか１項記載の錯体。
【請求項１１】
前記R3がエチル基であり、そしてR4がヒドロキシエチル基である請求項３〜９のいずれか１項記載の錯体。
【請求項１２】
前記R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、エチルピペラジン又はモルホリン環を形成する請求項３〜９のいずれか１項記載の錯体。
【請求項１３】
前記R3が水素原子であり、そして前記R4が、下記式〔III 〕：
【化２】
2005509686.tif 000017
[式中、ｎは１〜６の範囲の整数、好ましくは２に等しい]
で表される基を表す請求項３〜９のいずれか１項記載の錯体。
【請求項１４】
前記R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、下記式（X）：
【化３】
2005509686.tif 000018
[式中、ｎは１〜６の範囲の整数、好ましくは２に等しい]
で表される基を形成する請求項３〜９のいずれか１項記載の錯体。
【請求項１５】
Mが99mTc、186Re又は188Reである請求項１〜14のいずれか１項記載の錯体を含んで成る放射性医薬製品。
【請求項１６】
下記式（I）：
[M(R1CS3)2L]       （I）
[式中、MはTc又はReであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]
で表されるテクネチウム又はレニウム錯体の調製方法であって、次の段階：
−下記式（IVa）又は（IVb）：
(MO4)-Za+     (IVb）
[MOCl4]-Za+   (IVb) 
[式中、Mは上記で定義された通りであり、そしてZa+は医薬的に許容できるカチオンである]
で表される塩と、還元剤とを反応せしめ；そして
−前記反応混合物に、下記式（V）：
(R1CS2)-Zb+     (V)
[式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオンを表す]
で表されるジチオカルボキシレート、及び塩L-X+（ここでLは上記定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）を添加することを含んで成る方法。
【請求項１７】
下記式（I）：
[M(R1CS3)2L]       （I）
[式中、MはTc又はReであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換される、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]
で表されるテクネチウム又はレニウム錯体の調製方法であって、リガンドR1CS2をリガンドLにより交換するために、下記式（VI）：
[M(R1CS3)2 (R1CS2)]      （VI）
[式中、M及びR1は上記で定義された通りである]
で表されるテクネチウム又はレニウム錯体を、塩L-X+（ここでLは上記で定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）と接触せしめることを含んで成る方法。
【請求項１８】
前記リガンドLが生物学的分子と反応できる基を含んで成り、そして前記形成される錯体と生物学的分子とを、それをリガンドLに接触せしめるために、反応せしめることから成る追加の段階を含んで成る請求項16又は17記載の方法。
【請求項１９】
下記式（VI）：
[M(R1CS3)2(R1CS2)]      （VI）
で表される錯体が、次の段階：
−下記式（IVa）：
(MO4)-Za+     (IVb）
[式中、Mは上記で定義された通りであり、そしてZa+は医薬的に許容できるカチオンである]
で表される塩と、還元剤とを反応せしめ；そして
−前記反応混合物に、下記式（V）：
(R1CS2)-Zb+     (V)
[式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオンを表す]
で表されるジチオカルボキシレートを添加する段階を実施することによって調製される請求項17記載の方法。
【請求項２０】
前記Zb+がMgX+（ここでXはハロゲン原子である）、アルカリ金属イオン、第四アンモニウムカチオン又はピペリジニウムカチオンから選択されたカチオンを表す請求項16又は19記載の方法。
【請求項２１】
前記還元剤が、錯化剤と組合しての錫塩、又はHCl/ホスフィン混合物である請求項16又は19記載の方法。
【請求項２２】
前記錫塩が塩化錫であり、そして前記錯化剤がグルコン酸カルシウム、１，２−ジアミノプロパン−N, N, N’, N’−四酢酸、及びジチオカルバゼートDTCZである請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記ホスフィンが、トリフェニルホスフィン又はナトリウムトリフェニルホスフィン−トリ−メタ−スルホネートである請求項21記載の方法。
【請求項２４】
前記塩L-X+が、下記式（XI）：
【化４】
2005509686.tif 000019
[式中、R3及びR4は、同一であっても又は異なっていても良く、水素、C1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基を表し、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合される、生物学的分子に起因する基を表し、又はR3及びR4は、それらが結合される窒素原子と共に、O, S及びNから選択されたもう１つのヘテロ原子を任意に含んで成る３〜５個の炭素原子を有する複素環式化合物を形成し、この複素環式化合物は、置換されていないか、又は１又は複数のC1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基により置換され、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合される、生物学的分子に起因する基を表す]
に対応する請求項16〜23のいずれか1項記載の方法。
【請求項２５】
下記式（I）：
[M(R1CS3)2L]       （I）
[式中、Mが99mTc、186Re又は188Reであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換される、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]
で表される錯体を含んで成る放射性医薬製品の調製のためのキットであって、
−錯化剤と組合しての錫塩、又はホスフィン/塩酸を含んで成る第１ボトル、
−式（R1CS2）-Zb+ (式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオン)で表されるジチオカルボキシレートを含んで成る第２ボトル、及び
−塩L-X+（ここでLは上記で定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）を含んで成る第３ボトルを含んで成るキット。
【請求項２６】
下記式（I）：
[式中、Mが99mTc、186Re又は188Reであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換される、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]
で表される錯体を含んで成る放射性医薬製品の調製のためのキットであって、
−錯化剤と組合しての錫塩、又はホスフィン及び塩酸を含んで成る第１ボトル、及び
−式（R1CS2）-Zb+ (式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオン)で表されるジチオカルボキシレート、及び塩L-X+（ここでLは上記で定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）を含んで成る第２ボトルを含んで成るキット。
【請求項２７】
前記第１ボトルが、グルコン酸カルシウム、１，２−ジアミノプロパン−N, N, N’, N’−四酢酸、及びジチオカルバゼートDTCZから選択された錯化剤と組合しての塩化錫SnCl2・2H2Oを含んで成る請求項25又は26記載のキット。
【請求項２８】
前記第１ボトルが、トリフェニルホスフィン又はトリフェニルホスフィン−メタ−スルホネート、及び塩酸を含んで成る請求項25又は26記載のキット。
【請求項２９】
生物学的分子を含んで成るボトルをさらに含んで成る請求項25〜28のいずれか１項記載のキット。
【請求項３０】
前記塩L-X+が、下記式（XI）：
【化５】
2005509686.tif 000020
[式中、R3及びR4は、同一であっても又は異なっていても良く、水素、C1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基を表し、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合される、生物学的分子に起因する基を表し、又はR3及びR4は、それらが結合される窒素原子と共に、O, S及びNから選択されたもう１つのヘテロ原子を任意に含んで成る３〜５個の炭素原子を有する複素環式化合物を形成し、この複素環式化合物は、置換されていないか、又は１又は複数のC1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基により置換され、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合される、生物学的分子に起因する基を表す]
で表されるジチオカルバメートである請求項25〜29のいずれか１項記載のキット。
【請求項３１】
前記R3が水素原子であり、そして前記R4が、下記式〔III 〕：
【化６】
2005509686.tif 000021
[式中、ｎは１〜６の範囲の整数、好ましくは２に等しい]
で表される基を表す請求項30記載のキット。
【請求項３２】
前記R3及びR4が、それらが結合される窒素原子と共に、下記式（X）：
【化７】
2005509686.tif 000022
[式中、ｎは１〜６の範囲の整数、好ましくは２に等しい]
で表される基を形成する請求項30記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的物は、診断又は治療のための放射性医薬製品に使用され得、そして生物学的ベクターを含んで成ることの利点を示す新規テクネチウム又はレニウム錯体である。
それは、より特定には、金属がM3+イオンの形でのIII 酸化状態で存在する、テクネチウム又はレニウム錯体に関する。
それらの錯体を含んで成る放射性医薬製品は、特にそれらが、診断、又は種々の病理学の治療のために適切にする生物学的ベクターを含んで成る場合、好都合である。
【背景技術】
【０００２】
放射性医薬は、γ−又はβ−放出性放射性同位元素から一般的に構成される種々の放射性化合物を形成する。それらの分子は、それらが生物学的標的物のための固有活性を示すか、又は生物学的活性分子と組み合わされ、その組合せに基づいて所望する向性を付与する場合、単独で使用され得る。従って、この分野の主要点は、器官、生理学的機能又は病理学的に対して特異的な新規放射性医薬の開発に基づかれる。このためには、その同位体はまず、存在するシンチグラフィー装置により検出できるγ光子又はβ粒子を放出すべきである。シンチグラフィーにおいて最も広く使用される放射性同位元素の中で、テクネチウム−99mが、核医療についての選択の放射性同位体であるものとして明らかになっている。
【０００３】
何年もの間、治療目的のための新規放射性医薬についての調査に努力がまた向けられて来た。治療に使用される放射性トレーサーは、生理学的障害（癌性腫瘍）を示す身体における部位に可能な治療用量の電離線を供給するよう企画された放射性ラベルされた分子である。“代謝放射療法”として言及されるこの技法が、核医療に相当する。これに関して、レニウム及び特に186Re及び188Re同位体は、非常に有望な放射性同位元素であることがわかっている。
【０００４】
テクネチウム又はレニウムに基づく放射性医薬製品はすでに知られている。
従って、テクネチウムがV酸化状態にあるニトリドビス（ジチオカルバメート）Tc−99m錯体が、炎症又は感染病巣の解剖学的位置決定のために血液細胞及び特に白血球のインビトロラベリングのための生成物として、フランス特許出願第2698272号〔文献１〕に提供されている。それらの錯体は、下記式：
（Tc≡N）L1L2
[式中、L1及びL2は、下記式：
【０００５】
【化１】
2005509686.tif 000002
【０００６】
[式中、R1は、必ずリガンドL1及びL2の少なくとも１つにおけるエトキシ基であり、そしてそれは他のそれらのリガンドにおけるエチル基又はエトキシ基であり得る]
で表される２種のリガンドを表す]に対応する。
【０００７】
より最近には、III 酸化状態でのレニウムを有するLニウム錯体、及びこれまでの錯体よりも化学的及び熱力学的的に安定している錯体が、白血球のインビトロラベリングのためにF. MEVELLEC など. Inorg. Chem. Comm. 2,1999, pages 230 - 233〔文献２〕により提供されている。この錯体は、下記式：
[Re(S3CPh)2 (S2CPh)]
に対応し、そして従って、２種のトリチオペルオキシベンゾエート及び１種のジチオベンゾエートを包含する３種のリガンドを含んで成る。
【０００８】
文献〔１〕及び文献〔２〕に開示される錯体は、白血球に関して、選択的親和性を示す。従って、血液サンプルの存在下で配置される場合、それらはこのサンプルに存在する白血球に対して選択的に結合でき、この選択性は、より特定には、文献〔１〕の錯体の場合、顆粒球、及び文献〔２〕の錯体の場合、白血球に関して表される。
【０００９】
他方では、それらは、生存生物内でそれらのためのベクターとして作用し、そして炎症又は感染病巣以外の標的物にそれらを方向付けることができる生物学的分子を含まない。レニウムスルフィドに基づく錯体はまた、触媒の分野への使用について、Weiなど.F.Am.Chem. Soc., 1990, 112, 6433-6434〔文献３〕、及びMcConnachie and Stiefel Inorg. Chem., 1997, 36, 6144-6145〔文献４〕及びInorg. Chem., 1999, 38, 964-971〔文献５〕により解示されている。
従って、本発明者は、卓越した化学的及び熱力学的安定性を示すと共に、特定細胞、特定の生理学的機能又は特定の病理学に関して、特異性を付与することができる生物学的ベクターを包含することができるテクネチウム及びレニウム錯体を提供する標的物を提供する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の特定の目的は、テクネチウム又はレニウムがIII 酸化状態で存在し、そしてさらに、実施されるべき診断又は治療処理のために適切な生物学的ベクターを含んで成る新規テクネチウム又はレニウム錯体に関する。
【００１１】
本発明によれば、それらのテクネチウム又はレニウム錯体は、下記式（I）：
[M(R1CS3)2L]       （I）
[式中、MはTc又はReであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換される、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]に対応する。
【００１２】
従って、本発明の錯体は、非常に満足のいく化学的及び熱力学的安定性を付与する、III 酸化状態での放射性同位元素、及び他の２種のリガンドの基R1とは異なる基R2を含んで成るジチオレートリガンドLの両者を含んで成る識別できる特性を示す。
従って、それは、それらの錯体を生物学的ベクターにカップリングし、このベクターをすべてのリガンドではなく、このジチオレートリガンドのみに結合せしめ、そして従って、ベクターのその標的物の結合を妨げる効果を有する立体的妨害を妨げることが所望される場合に可能である。
【００１３】
本発明によれば、ジチオレートリガンドは、ジチオカルバメート、キサンテート、ジチオホスフェート、ジチオホスホネート、ジチオホスフィネート、ジチオカルボキシレート、１，２−ジチオレート及び１，２−ジチオレートリガンドから選択され得る。
前記リガンドLは、好ましくは、下記式（II）：
【００１４】
【化２】
2005509686.tif 000003
【００１５】
[式中、R3及びR4は、同一であっても又は異なっていても良く、水素、C1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基を表し、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合される、生物学的分子に起因する基を表し、又はR3及びR4は、それらが結合される窒素原子と共に、O, S及びNから選択されたもう１つのヘテロ原子を任意に含んで成る３〜５個の炭素原子を有する複素環式化合物を形成し、
【００１６】
この複素環式化合物は、置換されていないか、又は１又は複数のC1−C5アルキル基、C6-C10アリール基又はC7−C12アラルキル基により置換され、前記アルキル、アリール又はアラルキル基は任意には、OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR 及び SCNRから選択された１又は複数の基を含んで成り、ここでR基は、同一であっても又は異なっていても良く、アルキル又はアリール基、生物学的分子と反応することができる基、及び前記アルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して、任意に結合される、生物学的分子に起因する基を表す]で表されるジチオカルバメートである。
【００１７】
そのようなリガンドの存在は、それが生物学的分子、例えばヒドロキシ、チオール、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、チアシアネート又はイソチオシアネート基と反応することができる基、又はリガンドのアルキル、アリール又はアラルキル基にスペーサーを通して任意に結合される生物学的分子に由来する基のいずれかを含んで成る場合、特に好都合である。
【００１８】
このスペーサーは、下記式：
(CH2)n、(CH2O)n、 (CH2S)n及び(CH2NR)n
[式中、Rは上記で定義された通りであり、そしてｎは１〜５の範囲の整数である]
の１つに対応することができる。
【００１９】
このリガンドに結合され得る生物学的分子は、天然においては、非常に異なることができる。それらは例えば、抗体、タンパク質、ペプチド、リガンド/受容体群のメンバー、ホルモン又は核酸であり得る。例えば、ソマトスタチンに由来する分子、例えばオクトレオチド、ラベル、セロトニン受容体のリガンド、例えば１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、ビオチン及び同様のものが言及され得る。
【００２０】
錯体がいくつかの大脳受容体に対して高い親和性を有する１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを含む場合、そのような錯体を含んで成る放射性医薬製品は、この生物学的分子に対して特異的な受容体に選択的に結合するであろう。従って、種々の大脳領域におけるこのタイプの受容体の濃度は、実験的に測定され得る。それらの放射性医薬製品はまた、他のラベルされていない分子、例えば薬剤又は薬物によるそれらの受容体の阻害性を、前記ラベルされていない分子のためにこのタイプの受容体の濃度の変動を測定することによってモーターするためにも使用され得る。
【００２１】
使用される生物学的ベクターに依存して、本発明の錯体は、癌、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病又は多発生硬化症）、又は心血管系の機能不全を検出するか又は処理するための放射性医薬として使用され得る。
本発明によれば、硫黄含有リガンドR1CS3の基R1及びリガンドLは、後者が前記硫黄含有リガンドよりもより電気陰性分子であるよう選択され、これは、本発明者が、この配置が特に安定した、得られる錯体をもたらすことを見出したからである。
【００２２】
硫黄含有リガンドR1CS3の基R1は、脂肪族、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基であり得る。この基は、置換されていないか、又はハロゲン原子、例えば弗素、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。
R1についての使用されるアルキル基は、好ましくは３〜13個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C12基であり得る。
【００２３】
R1についての使用されるシクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子、例えば６個の炭素原子を有する。
R1についての使用されるアリール基は、フェニル又はナフチル型のものであり得る。
R1についての使用されるアラキル基は、C6H8(CH2)n型のものであり得、ここでｎは１〜３、好ましくは１又は２に等しい。
好ましくは、本発明によれば、基R1は、任意に置換されたアリール、アラルキル又はシクロへキシル基である。
【００２４】
好都合には、R1がアリール基である場合、それは、フェニル基、１又は複数のメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ及び/又はヒドロキシル基により、及び/又は１又は複数の弗素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子により置換されたフェニル基、ナフチル基、及びアルキル基、アルコキシル基及びハロゲン原子から選択された基により置換されたナフチル基から選択される。
R1がアラルキル基である場合、後者は好都合には、ベンジル又はフェニル基である。
ジチオカルバメート型のリガンドLにおいては、R3及びR4は、使用される錯体について認識される使用に従って選択される。
【００２５】
R3及びR4が下記に与えられる意味を有するリガンドが、本発明に使用されるジチオカルバメートリガンドの例として言及され得る：
１）R3及びR4は同一であり、そしてメチル、エチル又はエトキシ基を表し；
２）R3はエチル基であり、そしてR4はヒドロキシエチル基であり；
３）R3及びR4が、それらが結合される窒素原子と共に、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、エチルピペラジン又はモルホリン環を形成し；
【００２６】
４）R3が水素原子であり、そしてR4が、下記式〔III 〕：
【化３】
2005509686.tif 000004
[式中、ｎは１〜６の範囲の整数、好ましくは２に等しい]で表される基を表し；そして
【００２７】
５）R3及びR4が、それらが結合される窒素原子と共に、下記式（X）：
【化４】
2005509686.tif 000005
[式中、ｎは１〜６の範囲の整数、好ましくは２に等しい]で表される基を形成する。
【００２８】
上記に記載されるテクネチウム及びレニウム錯体は、放射性医薬製品に使用され得る。
従って、本発明のもう１つの目的物は、Mが99mTc、186Re又は188Reである、上記に記載されるようなテクネチウム又はレニウム錯体を含んで成る放射性医薬製品である。
本発明のもう１つの目的は、式（I）に対応するテクネチウム又はレニウム錯体の調製方法である。
【００２９】
本発明の第１の態様によれば、式（I）のテクネチウム又はレニウム錯体は、次の段階：
−下記式（IVa）又は（IVb）：
(MO4)-Za+     (IVb）
[MOCl4]-Za+   (IVb) 
[式中、Mは上記で定義された通りであり、そしてZa+は医薬的に許容できるカチオンである]
で表される塩と、還元剤とを反応せしめ；そして
−前記反応混合物に、下記式（V）：
(R1CS2)-Zb+     (V)
[式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオンを表す]
で表されるジチオカルボキシレート、及び塩L-X+（ここでLは上記定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）を添加することを実施することによって得られる。
【００３０】
本発明の方法の第２の態様によれば、式（I）の錯体は、リガンドR1CS2をリガンドLにより交換するために、下記式（VI）：
[M(R1CS3)2 (R1CS2)]      （VI）
[式中、M及びR1は上記で定義された通りである]で表されるテクネチウム又はレニウム錯体を、塩L-X+（ここでLは上記で定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）と接触せしめることにより、その錯体から得られる。
【００３１】
本発明の方法のこの第２の態様において出発材料として使用される式（VI）の錯体は、
−下記式（IVa）：
(MO4)-Za+     (IVb）
[式中、Mは上記で定義された通りであり、そしてZa+は医薬的に許容できるカチオンである]
で表される塩と、還元剤とを反応せしめ；そして
−前記反応混合物に、下記式（V）：
(R1CS2)-Zb+     (V)
[式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオンを表す]
で表されるジチオカルボキシレートを添加する段階を含んで成る方法により調製され得る。
【００３２】
それらの種々の調製方法においては、Za+のために使用される医薬的に許容できるカチオンは、アルカリ金属又はアルキル土類金属イオン、例えばナトリウム、アンモニウムイオン及び第四アンモニウムイオン、例えばNH4及びNBu4であり、そしてBuはブチル基を表す。
Zb+のために使用される医薬的に許容できるカチオンは、MgX+（ここでXはハロゲン原子、例えばBr又はClでアル）、第四アンモニウムカチオン及びアルカリ金属イオン、例えばナトリウムから選択され得る。
【００３３】
第四アンモニウムカチオンは、例えばNR4型（ここでRはアルカリ基、例えばメチルである）のものであり得る。式C5H10NH2+のピペリジニウム型の第四のアンモニウムカチオンをまた使用することができる。
本発明の方法の両態様においては、使用される還元剤は種々の型のものであり得る。ジチオカルボキシレートの錯化力よりも、錫に対してより高い錯化力を有する錯化剤と共に、錫塩から成る還元剤が特に使用され得る。
【００３４】
この錯化剤は、ホスホネート、ポリホスホネート及びポリアミノカルボン酸型のものであり得る。そのような錯化剤の例として、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のピロホスホネート、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のグルコヘプトネート、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のジエチレントリアミン六酢酸、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のエチレンジアミン四酢酸、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の１，２−ジアミノプロパン−N, N, N’, N’−四酢酸、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のグルコネート、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のメチレンジホスホネート、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のヒドロキシメチレンジホスホネート、及びアンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のシトレートを言及することができる。
【００３５】
グルコン酸カルシウム、１，２−ジアミノプロパン−N, N, N’, N’−四酢酸、及びジチオカルバゼートDTCZから選択された錯化剤と共に、塩化錫からなる錫塩が、本発明において使用され得る。
本発明によれば、ホスフィン又はその誘導体の１つ、及び塩酸から構成される還元剤がまた、使用され得る。
ホスフィン及びホスフィン誘導体の例として、トリフェニルホスフィン及びナトリウムトリフェニルホスフィン−トリ−メタ−スルホネートP(C6H4SO3)3Na3を言及することができる。
【００３６】
本発明の方法においては、最初に、VII 酸化状態で存在した金属Mが、III 酸化状態に還元され、そしてジチオカルボキシレートリガンドの一部がトリチオペルオキシカルボキシレートに酸化される。
本発明に使用される還元剤の量は、最初に導入されるペルテクネテート又はペルレネートの量に従って選択される。
30MBq〜4GBqの活性に関してのペルテクネートTc99mの場合、塩化錫に対して過剰の錯化剤の存在下で、SnCl2・2H2Oの場合、0.01〜1mgの範囲の量の還元剤が使用され得る。
【００３７】
トリフェニルホスフィンが還元剤として使用される場合、その使用される量は、純粋なトリフェニルホスフィンの場合、0.1〜5mgの程度であり、そしてナトリウムトリフェニルホスフィン−トリ−メタ−スルホネートの場合、0.2〜10mgの程度である。HCl水溶液は、反応媒体中、１×10-2〜１×10-2モル/1LのHClを得るために、それらの還元剤と共に添加される。
【００３８】
ペルテクネテートとペルレネートとの間の化学的性質における類似性にもかかわらず、その還元反応に関して、後者のイオンがペルテクネテートイオンのために使用される還元剤よりも多くの量の還元剤を必要とすることは知られている。
さらに、放射性金属がレニウム−186、すなわち低い比活性を有する同位体である場合、使用されるペルレネートの量は、同じ活性を得るためには高く；従って、この種を低めるためには、より高い量の還元剤が、レニウム−188同位体の場合よりも使用されるであろう。
【００３９】
従って、SnCl2・2H2Oの場合、0.1〜5mgの還元剤、純粋なトリフェニルホスフィンの場合、0.1〜10mgの還元剤、及びナトリウムトリフェニルホスフィン−トリ−メタ−スルホネートの場合、0.1〜20mgの還元剤が使用され得る。
続いて、好ましくは生理食塩水に溶解された、十分な量のジチオカルボキシレート及び任意にはL-X+塩が、反応媒体に添加される。ペルテクネテート又はペルレネートとリガンドとの反応は、熱い条件下で、例えば100℃の温度で行われる。
【００４０】
本発明の第１の態様においては、操作は、有機溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、又はリガンドL及びR1CS2の塩の溶液に、同じ溶媒中、式(MO4)-Za+の塩の溶液を添加することによって水中において行われる。
本発明の方法の第２の態様においては、交換反応は、式（VI）のテクネチウム又はレニウム錯体とリガンドLの塩との間で行われる。この交換反応に関しては、有機溶媒、例えばメタノール、又は水中、リガンドLの塩溶液が、有機溶媒、例えばジクロロメタン中、式（VI）の錯体溶液、又は水中、式（VI）の錯体懸濁液に添加される。
【００４１】
本発明によれば、リガンドLが生物学的分子と反応できる基を含んで成る場合、前記方法は、上記で形成された錯体と生物学的分子とを、リガンドLにその生物学的分子をこの基を通して結合するために、反応せしめることから成る追加の段階を含んで成る。生物学的分子はまた、この生物学的分子を含んで成る錯体を直接的に得るために、前もってリガンドL上に導入され得る。
【００４２】
本発明の追加の目的物は、下記式（I）：
[M(R1CS3)2L]       （I）
[式中、Mが99mTc、186Re又は188Reであり、R1は、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基及びアルコキシ基から選択された、１又は複数の置換基により置換される、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてLはジチオレートリガンドであるが、但し式R2CS2（式中、R2はR1と同一である）で表されるリガンドを除く]
【００４３】
で表される錯体を含んで成る放射性医薬製品の調製のためのキットであって、ここで前記キットは、
−錯化剤と組合しての錫塩、又はホスフィン/塩酸を含んで成る第１ボトル、
−式（R1CS2）-Zb+ (式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオン)で表されるジチオカルボキシレートを含んで成る第２ボトル、及び
−塩L-X+（ここでLは上記で定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）を含んで成る第３ボトルを含んで成る。
【００４４】
前記キットが、本発明の方法の第１の態様の実施を意図する場合、第１及び第２のボトルは、単一のボトルにより置換され、そしてこの場合、キットは、
−錯化剤と組合しての錫塩、又はホスフィン及び塩酸を含んで成る第１ボトル、及び
−式（R1CS2）-Zb+ (式中、R1は上記で定義された通りであり、そしてZb+は医薬的に許容できるカチオン)で表されるジチオカルボキシレート、及び塩L-X+（ここでLは上記で定義された通りであり、そしてX+はナトリウム及びカリウムから選択されたカチオンである）を含んで成る第２ボトルを含んで成る。
【００４５】
一般的に、キットの両態様においては、第１のボトルは、グルコン酸カルシウム、１，２−ジアミノプロパン−N, N, N’, N’−四酢酸、及びジチオカルバゼートDTCZから選択された錯化剤と組合しての塩化錫SnCl2・2H2Oを含んで成る。他の実施によれば、この第１のボトルは、トリフェニルホスフィン又はトリフェニルホスフィン−メタ−スルホネート、及び塩酸を含んで成る。
キットの両態様においては、後者はさらに、生物学的分子を含んで成るボトルを包含する。
【００４６】
本発明の錯体を含んで成る放射性医薬製品は、それらが、リガンドLの性質、及び組合される生物学的分子の性質に依存して、種々の病理学に適合され得るので、特に好都合である。
従って、本発明によれば、適切な生物学的ベクターによりラベルされた放射性医薬製品を得ることが可能である。
【００４７】
さらに、テクネチウム99mTc又はレニウム186Re又は188Reを有するそのような放射性医薬製品は、還元剤（錫塩−グルコネート）、ジチオカルボキシレート(R1CS2)-Zb+及びリガンドLの塩、例えばジチオカルバメートをそれぞれ含んで成るキットから、１時間以内で調製され得る。
本発明の他の特徴及び利点が、例示により与えられる次の例に基づいて、より明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
次の例１〜11は、本発明に従ってのレニウム及びテクネチウム錯体の調製を例示する。
例１〜６は、本発明の方法の第１の態様を示す。例７〜11は、本発明の方法の第２の態様を示す。
例12〜14は、本発明の錯体の調製への使用のためのジチオカルバメートリガンドの調製を例示する。
【実施例】
【００４９】
例１．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（ジエチルジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 (Et2NCS2)]の調製：
最少量のジクロロメタン（20ml）中、0.407g（1.7mモル）のピペリジニウムフェニルジチオカルボキシレート塩及び0.383g（1.7mモル）のナトリウムジエチルジチオカルバメートの混合物を、ジクロロメタン（5ml）中、0.100g（0.170mモル）の[ReOCl4][NBu4]の溶液に滴下する。周囲温度での６時間の攪拌の後、溶媒を蒸発し、そしてジクロロメタンに取られた残渣を、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理し（溶離剤：石油エーテル/ジクロロメタン：70/30）、そして次に、石油エーテル/ジクロロメタン混合物から再結晶化する。
【００５０】
0.090gの錯体を、カーキー緑色結晶の形で得る（75％の収率）。
この錯体の特徴は次の通りである：
−M＝705.11；
−融点M.p.＝164−166℃；
−Rf＝0.50（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
1H NMR (CDC13) ：1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3) ; 3.60 (m, 4H, CH2) ; 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H, H8) ; 7. 53 (t, J = 8.1 Hz, 4H, H7) ; 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 4H, H6). 
【００５１】
13C NMR (CDC13) : 12.8 (CH3) ; 44.4 (CH2); 128.1 及び 132.4 (C6 及び C7) ; 132.8 (C8) ; 134.9 (C5) ; 204.5 (NCS-2) ; 233.4 (CS3)。
質量分析法(FAB) : M/z = 704.7 :[ M+] ; 551.8 : [M+ -(PhCS2)].
元素分析：実験式：C19H20NS8Re :
実験値： % C = 32.44 % ,%H = 2.87,  % S = 36.41 
計算値: % C = 32.35 , % H = 2.86 % , %S = 36.36 
【００５２】
赤外分析(KBrディスク) : 2 963 (w) ; 2 921 (w) ; 2 852 (w) ; 1 504 (s) ; 1 482 (m) ; 1 454 (m) ; 1 440 (s) ; 1 377 (w) ; 1 354 (w) ; 1 300 (w) ; 1 275 (m) ; 1 241 (m) ; 1 208 (m) ; 1 179 (w) ; 1 149 (m) ; 1 078 (w) ; 1 028 (w) ; 1 001 (s) ; 990 (s, VC=S) ; 908 (m) ; 755 (s) ; 687 (s) ; 544 (s, Vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
【００５３】
例２．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（ジメチルジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 (Me2NCS2)]の調製：
例１におけるのと同じ方法に従って、但し、ナトリウムジエチルジチオカルバメートの代わりにナトリウムメチルチオカルバメートを用いて、この錯体を調製する。0.080g（収率＝69％）の緑色結晶の錯体を得る。錯体の特徴は次の通りである：
【００５４】
−M＝677.05；
−融点M.p.＝160−162℃；
−Rf＝0.45（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
1H NMR (CDC13) ：3.24 (s, 6H, CH3) ; 7.31 (t, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 7.52 (t, J = 8, 1 Hz, 4H, Har) ; 8.07 (dd, J = 8, 1 Hz及び J = 2.5 Hz, 4H, Har). 
13C NMR (CDC13) : 39.5 (CH3) ; 128.1 及び132.4 (CHo 及び m) ; 132.9 (CHp) ; 134.9 (Cq) ; 207.1 (NCS2) ; 233.8 (CS3).
【００５５】
元素分析：実験式：C17H16NS8Re:
実験値：% C = 30.21  % H = 2.40  %S = 37.85 
計算値: % C = 30.16  % H = 2.38  %S = 37.89 
赤外分析(KBrディスク) : 1 594 (w) ; 1 569 (w) ; 1 533 (w) ; 1 481 (m) ; 1 441 (m) ; 1 393 (s) ; 1 329 (w) ; 1 261 (m) ; 1 252 (m) ; 1 148 (m) ; 1 098 (w) ; 1 027 (w) ; 1 009 (m) ; 990 (s, Vc=s) ; 775 (s) ; 681 (s) ; 544 (s, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
【００５６】
例３．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（N-ピペリジルジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 (C5H10NCS2)]の調製：
例１におけるのと同じ方法に従って、但し、ナトリウムジエチルジチオカルバメートの代わりにピペリジニウムピペリジルジチオカルバメートを用いて、このレニウム錯体を調製する。
【００５７】
ピペリジルジチオカルバメートを次の手段で得る：
4.25g（0.050モル、5ml）のピペリジンを、二ツ首フラスコにおいて、100mlのエーテルに溶解し、そして2.40g（0.060モル）のNaOHを、攪拌しながら、前記溶液に添加する。得られる混合物を、液体窒素浴を用いて−15℃に冷却し、そして3.95g（0.052モル、3.2ml）の二酸化炭素を、前記溶液に滴下する。その混合物を−15℃で30分間、維持する。攪拌しながら、周囲温度に戻した後、得られる固形物を濾過し、エーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、そして次に、イソプロパノール/エーテル（１：２）混合物から再結晶化する。
【００５８】
41％のピペリジニウムピペリジルジチオカルバメート及び非常に少量のナトリウムピペリジルチオカルバメートを含んで成る白色結晶5.03gを得る。
ピペリジニウム塩の特徴は次の通りである：
1H NMR：1.55 (m, 6H, 2H3, 4H5 及び 2H6) ; 1.69 (m, 4H, 4H2) ; 3. 07 (t, 4H, H4, J4-5= 5.6 Hz) ; 4.17 (t, 4H, H1, J1-2 = 5.3 Hz). 
13C NMR : 21.1 (C6) ; 21.9 (C3) ; 23.3 (C5) ; 25.2 (C2) ; 44.2 (C4) ; 52.6 (C1) ; 202.2 (C-S).
【００５９】
質量分析法(FAB) : M/z = 704.7 :[ M+] ; 551.8 : [M+ -(PhCS2)].
元素分析：実験式：C19H20NS8Re :
実験値： % C = 32.44 % ,%H = 2.87,  % S = 36.41 
計算値: % C = 32.35 , % H = 2.86 % , %S = 36.36 
赤外スペクトロ（cm-1でのV）: 2 930 (s, CH2) ; 2 852 (m, CH2) ; 1 449 (w, CH2) ; 1 409 (s, C-N) ; 1 218 (s, C=S).
【００６０】
例１の方法に従って及びこのジチオカルバメートを用いることにより、緑色結晶の形での錯体0.086g（収率＝70％）を得る。
錯体の特徴は次の通りである：
−M＝716.96；
−融点M.p.＝196−198℃；
−Rf＝0.46（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
【００６１】
1H NMR (CDC13) ：1.60 (s. e., 4H, CH2) ; 1.65 (s. e., 2H, CH2) ; 3.74 (s. e., 4H, NCH2) ; 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H, Har) ; 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 4H, Har) ; 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 4H, Har). 
13C NMR (CDC13) : 23.8 (CH2) ; 25.3 (CH2) ; 47.6 (CH2) ; 128.1 及び 132.4 (CHar) ; 132.9 (CHar) ; 134.9 (Car) ; 203.5 (NCS2) ; 233.5 (CS3).
質量分析法(FAB) : M/z =716.891914 :[ M+] ;563.9: [M+ -(PhCS2)]; 531.9: [Re-(PhCS3)]
【００６２】
元素分析：実験式：C20H20NS8Re :
実験値： % C = 33.29  % H = 2.79  % S = 35.81 
計算値: % C = 33.50  % H = 2.81  % S = 35.77
赤外分析(KBrディスク) : 2 963 (w) ; 2 921 (w) ; 2 852 (w) ; 1 498 (s) ; 1 441 (s) ; 1 261 (s) ; 1 243 (m) ; 1 096 (s) ; 1 023 (s) ; 800 (s, VC-S) ; 755 (m) ; 678 (m) ; 544 (s, Vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
【００６３】
例４．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（N-モルホリノジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 (O(CH2CH2)2NCS2)]の調製：
例１におけるのと同じ方法に従って、ナトリウムジエチルジチオカルバメートの代わりにナトリウムモルホリノジチオカルバメートを用いる。
錯体0.069g（収率＝55％）を、緑色結晶の形で得る。
錯体の特徴は次の通りである：
−M＝719.04；
−融点M.p.＝260℃以上；
−Rf＝0.16（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
【００６４】
1H NMR (CDC13) ：3.63 (t, J = 4.1 Hz, 4H, NCH2) ; 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 4H, OCH2) ; 7.48 (m, 6H, Har) ; 8.02 (dd, J = 1.0 及び 8.4 Hz, 4H, Har). 
13C NMR (CDC13) : 46.1 (NCH2) ; 65.9 (OCH2) ; 128.1 132,5 及び 133.0 (CHar) ; 134.9 (Car) ; 205.8 (NCS2) ; 248.6 (CS3).
【００６５】
元素分析：実験式：C19H18NOReS8 :
実験値： % C = 32.02  % H = 2.55  % S = 35.81  
計算値: % C = 31.70   % H = 2.50  % S = 35.70
赤外分析(KBrディスク) : 1 492 (s) ; 1 442 (m) ; 1 428 (m) ; 1 298 (w) ; 1 268 (w) ; 1 235 (s) ; 1 183 (w) ; 1 114 (w) ; 1 028 (w) ; 1 008 (s, Vc-s) ; 994 (m, VC-S) ; 908 (w) ; 882 (w) ; 757 (m) ; 680 (w) ; 551 (w) ; 544 (s, Vs-s) 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
【００６６】
例５．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（N−エチル−N−（２−ヒドロキシエチル）ジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 ((HOCH2CH2)N(Et)CS2)]の調製：
例１におけるのと同じ方法に従うが、但しナトリウムN−エチル−N−（２−ヒドロキシエチル）ジチオカルバメートを、ナトリウムジエチルジチオカルバメートの代わりに使用する。
錯体0.063g（収率＝50％）を、緑色結晶の形で得る。
【００６７】
この錯体の特徴は次の通りである：
−M＝721.06；
−融点M.p.＝196-198℃；
−Rf＝0.46（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
1H NMR (CDC13) ：0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ; 1.60 (s. br., 2H, NCH2CH3) ; 1.65 (s. br, 2H, CH2CH2N) ; 3.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H, OCH2CH2N) ; 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H, Har) ; 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 4H, Har) ; 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 4 H, Har).
【００６８】
13C NMR (CDC13) : 23.8 (CH3) ; 24.6 (NCH2) ; 25.3 (NCH2) ; 47.6 (OCH2) ; 128.1 及び 132.4 (CHar) ; 132.9 (CHar) ; 134.9 (Car) ; 203.5 (NCS2) ; 233.5 (CS3).
元素分析：実験式：C19H20NOReS8:
実験値： % C = 31.51  % H = 2.79  % S = 35.77  
計算値: % C = 31.60  % H = 2.80  % S = 35.60
赤外分析(KBrディスク) : 2 963 (w) ; 2 921 (w) ; 2 852 (w) ; 1 499 (s) ; 1 482 (m) ; 1 442 (s) ; 1 261 (w) ; 1 245 (s) ; 1 180 (w) ; 1 118 w) ; 1 029 (w) ; 1 004 (s, Vc=s) ; 992 (s, Vc-s) ; 757 (s) ; 580 (m) ; 544 (s, Vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-s).
【００６９】
例６．ビス（トリチオペルオキシナフトエート）−（ジエチルジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (C10H7CS3)2 (Et2NCS2)]の調製：
例１におけるのと同じ方法に従うが、但しピペリジウムジチオナフトエートを、ピペリジウムフェニルジチオカルバメートの代わりに使用する。
錯体0.70g（収率＝50％）を、緑色結晶の形で得る。
【００７０】
この錯体の特徴は次の通りである：
−M＝805.18；
−融点M.p.＝218℃；
−Rf＝0.53（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
1H NMR (CDC13) ：1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3) ; 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 4H, NCH2) ; 7.85 (dd, J = 1.5 Hz 及び J = 6.9 Hz, 2H, Har) ; 7.90 (t, J = 6.6 Hz 及び J = 7.9 Hz, 2H, Har) ; 7.98 (t, J = 7.4 Hz 及び J = 7.9 Hz, 2H, Har) ; 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H, Har) ; 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har) ; 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Har) ; 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har). 
13C NMR (CDC13) : 12.8 (CH3) ; 44.6 (CH2) ; 125.8 126,4 127.3 128.5 130.4 130.5 131.2 132.9 133.5 及び 133.5 (10 Car) ; 207.1 (CS2) ; 233.6 (CS3).
【００７１】
元素分析：実験式：C27H24NReS8:
実験値： % C = 40.44  % H = 3.02  % S = 31.96
計算値: % C = 40.30  % H = 3.00  % S = 31.90
赤外分析(KBrディスク) : 1 505 (s) ; 1 456 (w) ; 1 436 (m) ; 1 390 (w) ; 1 352 (w) ; 1 276 (m) ; 1 240 (m) ; 1 208 (w) ; 1 152 (w) ; 1 076 (w) ; 1 002 (s, Vc=s) ; 856 (w) ; 796 (s) ; 770 (s) ; 453 (w) ; 428 (w) ; 544 (s, Vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
【００７２】
例７．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（ジエチルジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 (Et2NCS2)]の調製：
この例においては、例１の錯体を、本発明の方法の第２態様に続いて、調製する。
ａ）錯体[Re (S3CPh)2 (S2CPh)]の調製：
最少量のジクロロメタン（30ml）に溶解されたピペリジニウムフェニルジチオカルボキシレート塩0.300g（1.25mモル）を、ジクロロメタン（10ml）中、0.560g（0.208mモル）の[ReO4][NH4]、0.118 (0.622mモル)のSnCl2・2H2O及び5.0g（27.1mモル）のクエン酸を含んで成る溶液に滴下する。周囲温度での２時間の攪拌の後、溶媒を蒸発し、そしてジクロロメタンに取られた残渣を、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理し（溶離剤：石油エーテル/ジクロロメタン＝60/40）、そして次に、石油エーテル/ジクロロメタン混合物から再結晶化する。
【００７３】
0.090g（収率＝61％）の錯体を、緑色結晶の形で得る。
この錯体の特徴は次の通りである：
−M＝709.90；
−融点M.p.＝205-207℃；
−Rf＝0.50（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
1H NMR (CDC13) ：7.29 (m, J = 3.5 Hz, 5H, H4, H5 及び Hl0) ; 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 4H, H9) ; 7.63 (dd, J = 8.0 Hz及び J = 2.5 Hz, 2H, H3) ; 7.96 (dd, J = 8.5 Hz及びJ = 1.5 Hz, 4H, H8). 
【００７４】
13C NMR (CDC13) : 123.7 (C3) ; 126.4 (C4) ; 127.2 (C8) ; 130.8 (C9) 132.1 (C5) ; 132.3 (C10) 133.9 (C7) ; 141.7 (C2) ; 232.8 (CS2 6) 237.6 (CS2 1).
質量分光法 (FAB) : m/z = 709. 8527 : [M+] ; 556.9 : [M-(PhCS2)]+ ; 493.0 : [Re (PhCS2) 2]+.
元素分析：実験式：C21H15S8Re:
【００７５】
実験値： % C = 35.34  % H = 2.13  % S = 35.99
計算値: % C = 35.35  % H = 2.13  % S = 36.03
赤外分析(KBrディスク) : 1 482 (m) ; 1 442 (s) ; 1 332 (m) ; 1 311 (w) ; 1 263 (s) ; 1 234 (w) ; 1 179 (w) ; 1 156 (w) ; 1 096 (m) ; 1 028 (m) ; 997 (s, Vc-s) ; 947 (w) ; 908 (w) ; 802 (m) ; 755 (s) ; 681 (w) ; 652 (w) ; 544 (s, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
【００７６】
ｂ）最終錯体の調製：
最少量のメタノール（10ml）中、0.032g(1.41mモル）のナトリウムジエチルカルバメートを、ジクロロメタン（10ml）中、0.020g（0.025mモル）の[Re (S3CPh)2 (S2CPh)]の溶液に滴下する。周囲温度での１時間の攪拌の後、溶媒を蒸発し、そしてジクロロメタンに取られた残渣を、シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィー処理し（溶離剤：石油エーテル/ジクロロメタン＝70/30）、そして次に、石油エーテル/ジクロロメタン混合物からの再結晶化する。
定量的収率に対応する、0.020gの錯体を、カーキー緑色結晶の形で得る。
錯体の特徴は、例１における特徴と同一である。
【００７７】
例８．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（ジメチルジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 (Me2NCS2)]の調製：
この例においては、例７におけるのと同じ方法を、ナトリウムジエチルジチオカルバメートの代わりにナトリウムジメチルジチオカルバメートを用いて行う。
0.015g（79％の収率）の錯体を、緑色結晶の形で得る。
錯体の特徴は、例２における特徴と同一である。
【００７８】
例９．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（N-ピペリジルジチオカルバメート）レニウム（III ）[Re (PhCS3)2 (C5H10NCS2)]の調製：
この例においては、例７におけるのと同じ方法に従って、ジエチルジイオカルバメートの代わりにピペリジルチオカルバメートを用いて、例３の錯体を調製する。
0.015g（75％の収率）の錯体を、緑色結晶の形で得る。
錯体の特徴は、例３における特徴と同じである。
【００７９】
例10．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（ジエチルジチオカルバメート）テクネチウム（III ）[Tc(PhCS3)2 (Et2NCS2)]の調製：
この例においては、本発明の方法の第２の態様に従って、テクネチウム錯体を調製する。
【００８０】
ａ）錯体[Tc(PhCS3)2 (PhCS2)]の調製：
0.4〜0.8GBqのナトリウムペルテクネテートNaTcO4を、10mlの生理食塩水に溶解された、75.0mgのグルコン酸カルシウム、0.75mlのSnCl2・2H2O及び25.0mgの塩化ナトリウムを含んで成るフラスコに添加する。その混合物を、周囲温度で10分間、攪拌し、次に、暖かな条件下で1.0mlの生理食塩水に溶解された、20mgのナトリウムジチオベンゾエートNaPhCs2を添加し、そしてその溶液を、100℃で、さらに15分間、加熱する。
得られる錯体は、次の特徴を有する：
−Rf＝0.62（石油エーテル/CH2Cl2：70/30）。
【００８１】
ｂ）最終錯体の調製：
最少量のメタノール（10ml）中、0.098g（0.410mモル）のナトリウムジチオカルバメートを、ジクロロメタン（10ml）中、0.051g（0.082mモル）の[Tc(S3CPh)2(S2CPh)]の溶液に滴下する。周囲温度での１時間の攪拌の後、沈殿物を濾過し、メタノールにより数度、洗浄し、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理し（溶離剤：石油エーテル/ジクロロメタン：70/30）、そして次に、石油エーテル/ジクロロメタン混合物から再結晶化する。
錯体0.033g（66％の収率）を、ピンクの色の結晶の形で得る。
【００８２】
錯体の特徴は次の通りである：
−M＝616.85；
−Rf＝0.50（石油エーテル/CH2Cl2＝70/30）；
1H NMR (CDC13) ：1.17 (t, 6H, CH3) ; 3.66 (m, 4H, CH2) ; 7.46 (m, 6H, H8 + H6) ; 8.10 (m, 4H, H7). 
【００８３】
13C NMR (CDC13) : 12.6 (CH3) ; 44.5 (CH2) ; 128.6 及び 129.5 (C6 及び C7) ; 132.2 (C8) ; 138.2 (C5) ; 200.0 (NCS2) ; 225.7 (CS3).
赤外分析(KBrディスク) : 2 952 (m) ; 2 915 (m) ; 2 854 (m) ; 1 504 (s) ; 1 499 (m) ; 1 458 (m) ; 1 440 (m) ; 1 376 (w) ; 1 274 (m) ; 1 207 (m) ; 1 180 (w) ; 1 148 (m) ; 1 074 (w) ; 1 001 (m) ; 999 (s, VC=S) ; 904 (s) ; 756 (s) ; 731 (m) ; 683 (s).
【００８４】
例11．ビス（トリチオペルオキシベンゾエート）−（[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルエチル]ジチオカルバメート）テクネチウム（III ）の調製：
この例においては、例10におけるのと同じ方法に従って、ナトリウムジエチルジチオカルバメートの代わりに、下記式（VII ）：
【００８５】
【化５】
2005509686.tif 000006
で表されるジチオカルバメートを用いて、このテクネチウム錯体を調製する。
【００８６】
神経伝達物質上に位置するいくつかの受容体に対して高い親和性を有する生物学的分子、すなわち１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを、錯体中に導入する。
式（VII ）のジチオカルバメートを、次の手段で調製する。
出発材料は、２−ブロモチルエチルアミンであり、そして最終塩は次の４段階で得られる：
−第一アミンの保護；
−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの導入；
−アミノの保護解除；及び
−ジチオカルバメート官能基の形成。
【００８７】
ａ）２−ブロモエチルアンモニウムブロミドの保護：
この反応は、次のスキームに対応する：
【化６】
2005509686.tif 000007
【００８８】
14mモル（2.87g）の２−ブロモエチルアンモニウムブロミド１及び14mモル（1.95ml、1.42g）のトリエチルアミンを、攪拌しながら、150mlの二ツ首フラスコにおいて100mlのジクロロメタンに溶解する。10mモル（1.51g）のパラニトロベンズアルデヒド２を、前記溶液に添加し、そしてその混合物を一晩、攪拌下で維持する。
溶媒を蒸発し、そして得られる黄色の固形物を、50mlのジクロロメタン及び50mlの水に取る。有機相を、３×25mlのジクロロメタンにより抽出し、そして３×2.5mlの水により洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。2.16gの黄色の固形物３を得る。その収率は80％である。
【００８９】
生成物３の特徴は次の通りである：
1H NMR (CDC13) ppmでのδ：3.74 (t, 2H, H7, J6-7 = 6.0Hz) ; 4.10 (td, 2H, H6, J5-6 = 1.2 Hz) ; 7.94 (m, 2H, H3) ; 8.29 (m, 2H, H2, J2-3 = 8.8 Hz) ; 8.39 (m, 1H, H5, J5-6 = 1.2 Hz).
13C NMR (CDC13) ppmでのδ: 32.0 (C7) ; 62.1 (C6) ; 123.5 及び 128.9 (C2 及び C3) ; 140.8及び 148.9 (C1 及びC4) ; 160.6 (C5).
赤外スペクトル(cm-1でのV): 3 100-3 075 (w, 芳香族CH) ; 2 882-2 827 (ｗ, 脂肪族CH) ; 1 645 (m, C=N) ; 1 603 (m, C=C) ; 1 523 (ｓ, N02) ; 1 424 (ｗ, CH2) ; 1 342 (ｓ, NO2) ; 1 266 (m, C-N) ; 567 (ｗ, C-Br).
【００９０】
ｂ）１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの導入：
この反応は、次のスキームに対応する：
【化７】
2005509686.tif 000008
【００９１】
12.02mモル（2.31g）の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン４及び12.02mlモル（1.21g、1.68ml）のトリエチルアミンを、100mlの丸底フラスコにおける100mlのジクロロメタンに溶解する。8.02mモル（2.06g）のシッフ塩基３を、攪拌しながら、前記溶液に添加する。その混合物を、周囲温度で一晩、攪拌する。
溶媒を蒸発し、そして得られる黄色の残渣を50mのジクロロメタン及び50mlの水に取る。有機相を、３×20mlのジクロロメタンにより抽出し、そして３×20mlの水により洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、30mlのモーテルに溶解し、そして得られる淡黄色の固形物５（1.79g）を濾過し、そしてエーテルにより洗浄する。収率は60％である。
【００９２】
生成物５の特徴は次の通りである：
1H NMR (CDC13) ppmでのδ：2.81 (m, 6H, H7 及び H8) ; 3.12 (m, 4H, H9) ; 3.88 (s, 3H, H16) ; 3.89 (m, 2H, H6) ; 6.94 (m, 4H, 芳香族H) ; 7.91 (m, 2H, H3, J2-3 = 8.8 Hz) ; 8.28 (m, 2H, H2) ; 8.41 (m, 1H, H5).
13C NMR (CDC13) ppmでのδ: 50.2 及び 53.4 (C8 及び C9) ; 55.0 (C16) ; 58.3 及び 59.0 (C6 及びC7) ; 110.8, 117. 8, 120.6及び122.6 (Cll - C14) ; 123.5 及び 128.4 (C2 及び C3) ; 140.9 及び 148.7 (C1 及び C4) ; 141.3 及び 151.9 (C10 及び C15) ; 159.2 (C5).
赤外スペクトル(cm-1でのV) :化合物５ : 2 944 (m, CH3) ; 2 811 (m, CH2) ; 1 648 (m, C=N) ; 1 601 (m, C=C) ; 1 522 (s, N02) ; 1 458 (m, CH2, CH3) ; 1 342 (s, N02) ; 1 239 (m, C-O).
【００９３】
ｃ）次の反応スキームに従ってアミノの保護解除：
【化８】
2005509686.tif 000009
【００９４】
4.34mモル（1.60g）の生成物５を、100mlの丸底フラスコにおける30mlのジクロロメタンに溶解する。13mlの1Mの塩酸溶液を、攪拌しながら、前記溶液に添加する。次に、攪拌を周囲温度で２時間、維持する。水性相を３×10mの水により抽出し、そして13mlの1Mの水酸化ナトリウム溶液により中和する。有機相を、３×10mlのジクロロメタンに取り、次に３×５mの水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。溶媒の蒸発の後、0.53g（51％の収率）の黄色の油状物７を得る。
【００９５】
生成物７の特徴は次の通りである：
1H NMR (CDC13) ppmでのδ：2.51 (t, 2H, H2, Jl-2 = 6.1 Hz) ; 2.67 (m, 4H, H3) ; 2.85 (t, 2H, Hl, J1-2 = 6.1 Hz) ; 3.10 (m, 4H, H4) ; 3.86 (m, 3H, H11) ; 6.93 (m, 4H, 芳香族H).
13C NMR (CDC13) ppmでのδ: 38.2 (C1) ; 50.3 及び53.1 (C3 及び C4) ; 55.0 (C11) ; 60.6 (C2) ; 110.8；117.8；120.6及び122.5 (C6 - C9) ; 141.0 及び 152.0 (C5 及び C10).
【００９６】
ｄ）次の反応スキームに従ってのジチオカルバメート官能基の形成：
【化９】
2005509686.tif 000010
【００９７】
2.25mモル（0.53g）のアミン７を、100mlの二つ首フラスコにおける2mlの水に溶解する。10ml（2.60mモル）の水酸化ナトリウム水溶液を、前記溶液に添加し、続いて12mlのアセトンを添加し、そして得られる混合物を、透明な溶液が得られるまで、攪拌する。2.80mモル（0.21g、0.17ml）の二硫化炭素８を、攪拌しながら、前記混合物に滴下する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、そして低温（氷浴を用いて）で５時間、攪拌しながら維持し、そして次に、その混合物を、一晩、0℃で静置する。溶媒を蒸発し、そして得られる残渣をエーテルにより洗浄する。0.48g（64％の収率）の生成物８を得る。
【００９８】
チオカルバメート８の特徴は次の通りである：
1H NMR (CDC13) ppmでのδ：2.63 (m, 6H, H2 及び H3) ; 2.98 (s, 4H, H4) ; 3.67 (t, 2H, Hl, Jl-2 = 6.8 Hz) ; 3.76 (s, 3H, H11) ; 7.01 (m, 4H, 芳香族H).
13C NMR (CDC13) ppmでのδ: 50.2 及び52.8 (C3 及びC4) ; 55.0 (C11) ; 56.2 (C2) ; 110. 8; 117.8; 120.6及び122.8 (C6- C9) ; 151.9 (C5-C10).
【００９９】
赤外スペクトル(cm-1でのV) : 3 392 (NH) ; 2 939 (w, CH3) ; 2 829 (w, CH2) ; 1 498 (s, NH) ; 1 458 (m, C=C) ; 1 377 (w, CH2 , CH3) ; 1 234 (s, C-O) ; 1 115 (m, C=S).
ナトリウム２−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]エチル−ジチオカルバメートを、良好な収率で得る。
【０１００】
例12．ビオチンを含んで成るジチオカルバメートの調製：
ビオチンは、一定の腫瘍（特に、腹部腫瘍）を診断するか又は処理するために使用され得る血液において低温度で存在するビタミンである。使用される方法は、ビオチンに対して高い親和性を有する基質、この場合、アビジンに対して特異的な分子を結合されている抗体を、身体中に注入することから成る。それらの抗体は、腫瘍に位置するようになる。次に、ビオチン含有テクネチュウム錯体を、身体中に注入し、そして腫瘍の可視化を可能にする、上記で導入された抗体上に選択的に位置するようになるであろう。
【０１０１】
錯体の調製のために使用されるジチオカルバメートは、次の式に対応する：
【化１０】
2005509686.tif 000011
【０１０２】
出発材料は、第一アミン１−（２−アミノエチル）ピペラジンであり、そして例11に記載されるそれらの段階に類似する段階を実施する。
【０１０３】
ａ）第一アミンの保護：
14mモル（1.81g、1.84g）の１−（２−アミノエチル）ピペラジンを、150mlの二ッ首フラスコにおいて、100mlのジクロロメタンに攪拌しながら溶解する。10mモル（1.51g）のパラ−ニトロベンズアルデヒドを、前記溶液に添加し、そしてその混合物を、周囲温度で一晩、攪拌する。溶媒を蒸発し、そして得られるオレンジ色の固形物を、50mlのジクロロメタン及び50mlの水に取る。有機相を３×25mlのジクロロメタンにより抽出し、そして次に、３×25mlの水により洗浄し、硫酸マグネシウムに上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。オレンジ色の固形物を回収する（2.00g、76％の収率）。
【０１０４】
この生成物の特徴は次の通りである：
【化１１】
2005509686.tif 000012
【０１０５】
1H NMR (CDC13) ppmでのδ：2.55 (m, 4H, H2) ; 2.72 (m, 2H, H3, J3-4 = 7.0 Hz) ; 2. 91 (m, 4H, Hl, J1-2 = 4.8 Hz) ; 3.84 (m, 2H, H4) ; 7.89 (m, 2H, H7) ; 8.27 (m, 2H, H9) ; 8.38 (m, 1H, H5, J4-5 = 1.3 Hz).
13C NMR (CDC13) ppmでのδ: 45.7 及び54.4 (C1 及び C2) ; 59.1 (C4) ; 123.5 及び 128.4 (C7 及び C8) ; 141.3 及び 148.6 (C6 及び C9) 159.2 (C5).
【０１０６】
ｂ）ナトリウムジオカルバメート塩の形成：
ａ）で得られた生成物7.63mモル（2.0g）を、150mlのニッ首フラスコにおいて、100mlのジクロロメタンに溶解する。12mモル（0.48g）の水酸化ナトリウムを、攪拌しながら、前記溶液に添加する。その混合物を、液体窒素浴を用いて、−15℃に冷却し、そして11mモル（0.84g、0.66ml）の二硫化炭素を、攪拌しながら、前記溶液に滴下する。周囲に温度に戻した後、その混合物を一晩、攪拌する。得られる沈殿物を、50mlのジクロロメタン及び次に50mlのエーテルにより洗浄し、そして濾過する。それを、100mlのジクロロメタン/水（１：１）混合物に溶解し、そして水性相を抽出し、真空下で濃縮する。褐色の固形物を得る。
【０１０７】
ｃ）アミンの保護解除：
段階ｂ）の最後で得られる固形物を、50mlのジクロロメタン及び20mlの水に溶解する。８mモル（0.32g）の水酸化ナトリウムを前記溶液に添加し、そして攪拌を１時間、維持する。水性相を20mlの水により抽出し、そして真空下で濃縮する。褐色固形物を得る（1.57g、収率＝69％）。
それは、下記式に対応する：
【０１０８】
【化１２】
2005509686.tif 000013
【０１０９】
1H NMR (CDC13) ppmでのδ：2.41 (m, 2H, H3) ; 2.49 (t, 4H, H2, Jl-2 = 5.2 Hz) ; 2.69 (m, 2H, H4) ; 4.26 (t, 4H, H1, Jl-2 = 5.1 Hz).
13C NMR (CDC13) ppmでのδ: 36.9 (C4) ; 49.9及び 51.6 (C1 及び C2) ; 58.8 (C3) ; 208.1 (C=S).
【０１１０】
ｄ）次の反応スキームに従ってのビオチンのカップリング：
【化１３】
2005509686.tif 000014
【０１１１】
ビオチンをまず、N−ヒドロキシスクシンイミドによりエステル化し、そして次に、ジメチルホルムアミド（DMF）中、段階ｃ）で得られたチオカルバメートと反応せしめる。このように得られたビオチン含有ジチオカルバメートは、この溶媒に不溶性であり、そして回収することができる。
【０１１２】
例13．ヒロリジルジチオカルバメートの調製：
この例においては、例３におけるのと同じ方法に従って、ピペリジン；0.030モルのNaOH（1.20g）；及び0.026モル（1.98g、1.6ml）のCS2の代わりに、0.25モル（1.78g、2ml）のピロリジンを用いて、このジチオカルバメートを調製する。
37％のナトリウムピロリジルチオカルバメート及び63％のピロリジルジチオカルバメートを含んで成る混合物1.94gを得、この混合物は次の特徴を有する：
【０１１３】
1H NMR (CDC13)：1.90 (m, 6.8H, H2 及びH4) ; 3.18 (m, 2.6H, H3, J3-4 = 7.3 Hz) ; 3.68 (m, 4.2H, H1,  Jl-2 = 7.0 Hz).
13C NMR (CDC13): 23.3 (C4) ; 25.2 (C2) ; 45.2 (C3) ; 54.6 (C1) ; 202.2 (C=S).
赤外スペクトル(cm-1でのV) : 2 943 (m, CH2) ; 2 868 (m, CH2) ; 1 420 (s, C-N) ; 1 400 (m, CH2) ; 1 160 (m, C=S).
【０１１４】
例14．ナトリウム１−エチルピペラジニルジチオカルバメートの調製：
この例においては、例３におけるのと同じ方法に従って、ピペリジン；0.030モルのNaOH（1.20g）；及び0.026モル（1.98g、1.6ml）のCS2の代わりに、0.025モル（2.85g、3ml）の１−エチルピペラジンを用いて、このジチオカルバメートを調製する。
3.11gのナトリウム１−エチルピペラジニルジチオカルバメートを得、この生成物は、次の特性を示す。
【０１１５】
【化１４】
2005509686.tif 000015
【０１１６】
1H NMR (CDC13)：1.01 (t, 3H, H4) ; 2.44 (q, 2H, H3, J3-4 = 7.3Hz) ; 2.52 (m, 4H, H2) ; 4.28 (m, 4H, H1).
13C NMR (CDC13): 10.0 (C4) ; 50.8 (C3) ; 49.8 及び59.9 (Cl 及び C2) ; 202.1 (C=S).
赤外スペクトル(cm-1でのV) : 2 969 (w, CH3) ; 2 818 (m, CH2) ; 1 415 (s, C-N) ; 1 227 (s, C=S).
【０１１７】
引用された参考文献：
(1) フランス特許出願第2 698 272号；
(2) F. Mevellec など., Inorg. Chem. Comm., 2, 1999, 230-233；
(3) Wei など., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 6433k-6434；
(4) McConnachie and Stiefel, Inorg. Chem., 1997, 36, 6144-6145；
(5) McConnachie and Stiefel, Inorg. Chem., 1999, 38, 964-972。
【国際調査報告】
2005509686.tif 000023
2005509686.tif 000024
2005509686.tif 000025
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