(57)【要約】ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法が開示されている。この中間体は、肺動脈疾患、及び末梢血管疾患の治療に有用な薬剤であるベラプロストを合成するのに用いることができる。この中間体を、公知のシクロペンテノンラセミ中間体である（±）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン（１）を出発物質とした、七つの工程からなる収束性のある手法により合成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾプロスタサイクリン合成用中間体の製造方法であって、
以下の七つの工程：
工程１：
（±）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン（１）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで保護して、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−シクロペント−２−エノン（２）を生成させることと、
工程２：
銅を介在させ、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−シクロペント−２−エノン（２）に２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドを１，４付加させて、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を生成させることと、
工程３：
パラジウム触媒の存在下で、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を水素化物還元剤と反応させて、（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）を生成させることと、
工程４：
ミツノブの条件下で（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）を反応させて、（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）を生成させることと、
工程５：
（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）をメチル３−ブテノエート／ボラン付加物と反応させて、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を生成させることと、
工程６：
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を四酸化オスミウム、及びリオキシダントと反応させて、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）を生成させることと、
工程７：
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ホルミル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（８）を生成させることとのうちの少なくとも一つを含んでなる、製造方法。
【請求項２】
工程２の通りに、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣｕＢｒ．ＤＭＳ錯体、及びクロロトリメチルシランの存在下で、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−シクロペント−２−エノン（２）を２−メチル−１−プロペニルブロミドと反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程３の通りに、（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｐｄ（Ｐｈ３）４ の存在下で、（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程４の通りに、（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）をトリフェニルホスフィン、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートと反応させる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程５の通りに、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、及びトリフェニルアルシンの存在下で、（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）をメチル３−ブテノエート、及び９−ＢＢＮと反応させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程６の通りに、（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）を製造することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）を四酸化オスミウム、及びＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシドと反応させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ホルミル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（８）の製造を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ベラプロスト中間体を合成し、次いでその中間体からベラプロストを合成するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法を含んでなる、ベラプロストの製造方法。
【請求項１４】
（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）化合物。
【請求項１５】
（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）化合物。
【請求項１６】
（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）化合物。
【請求項１７】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）化合物。
【請求項１８】
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法により製造された、ベンゾプロスタサイクリン中間体。
【請求項２０】
請求項１２に記載の方法により製造された（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ホルミル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（８）化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明はベンゾプロスタサイクリン中間体、それらの製造方法、及びそれらから得られる生成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の発見以来、化学的及び代謝的に安定な数多くのＰＧＩ２ 類似化合物が、臨床的に有効な抗トロンビン剤として開発されてきた。例えば、P.W. Collins and S.W. Djuric (Chem. Rev., 1993, 93, 1533)、R. Nickolson, M.H. Town and H. Vorbrueggen (Med. Res. Rev., 1985, 5)、及びP.A. Aristof (Adv. Prostaglandin, Thromboxane, Leukotriene Res., 1985, 14, 309) を参照のこと。
【０００３】
これらの化合物の中にはベンゾプロスタサイクリンがあり、この部類に入るものの中では、東レ（株）によって開発されたベラプロスト（化１）として知られている化合物が、より良く知られている化合物の一つであり（例えば、R. Kato, Y. Uji, K. Ono, K. Matsumoto, K. Hisano, I. Sakai, Y. Kagawa and M. Isai (Jpn. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1986, 17, 267)、R. Kato, Y. Uji and K. Matsumoto (Jpn. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1989, 20, 529)、Isaka, N. Handa, M. Imaizumi, K. Kimura and T. Kamada (Thromb. Haemost, (1991, 65, 344)を参照のこと)、またそれは、肺動脈疾患、及び末梢血管疾患の治療に特に有用で、しかも確立された薬剤である。
【０００４】
しかしながら、本発明は、様々なベンゾプロスタサイクリン化合物の合成との関連で用いることができる。
【０００５】
ベラプロストナトリウム（四種のジアステレオマーの混合物）
【化１】
2005538976.tif 000002
【０００６】
ベラプロスト、及び同類のベンゾプロスタサイクリンは複雑な分子であって、それらに至らしめる有用な合成手法は直接的であり、しかもかなり非能率的である。
【０００７】
本発明は、下記の反応スキーム中で（１）として示す公知のシクロペンテノンラセミ中間体である（±）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン（１）を出発物質とした七つの工程からなる収束性のある手法による、ベラプロスト、及び同類のベンゾプロスタサイクリンラセミ分子の合成に関するものである。この出発物質の調製については、Y. Yushido, Y. Sato, S. Okamoto and F. Sato, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1995, 811、及び日本特許出願公開平７−２３８０４６号（佐藤）公報を参照のこと。
【０００８】
本発明には多くの態様がある。本発明の特に好ましい態様を、添付した特許請求の範囲に要約してある。より広い観点からは、本発明には、以下に記す本発明のスキームにより示される具体的な逐次合成によって例示される概括的概念の範囲内での反応条件の違い、試薬の違い、並びに具体的に記載されている分子中の付加基、置換基、及びラジカルの細目の違いを含む、本発明と同等のものが包含される。
【０００９】
本発明のスキームによれば、工程１において、４−ヒドロキシ基を保護する。この工程は、いかなる適切な保護基への転化によっても実施することができるが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとの反応によりｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ基とするのが好ましい。
【００１０】
本発明は、工程２において、適切に保護されたシクロペンテノン分子（２）へのアルケニル側鎖のような潜在的アルデヒド官能基の導入を利用している。銅を介在させて、適切なアルケニルグリニャール試薬を１，４（マイケル）付加させることにより、好ましくは（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）のような化合物を生成させることで、合成は都合良く進行する。
【００１１】
この点に関しては、好ましいアルケニル側鎖（２−メチルプロペニル）が特に利点をもたらす。適切なグリニャール試薬である２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドは市販されており、反応してＥやＺのような複雑さのない二重結合を生じ（そのために分析や精製が簡単になり、幾つかの化学的な工程を経て異性体混合物にさせる必要がなくなる）、また工程７での開裂では、無害な副産物（アセトン）を生成するからである。
【００１２】
概念的には、完全なベータ側鎖を導入するのが魅力的であり、またより収束性のある手法であろう。しかしながらこの手法は、側鎖が複雑である（キラル中心が二つある）ために排除される。８種の異性体が同じ割合で生じることが立体化学分析により実証されており、そのうち４種は不必要なものであり、そのために分離／精製が難しく手間がかかるという問題が生じるからである。本発明は、このような問題のない反応経路を提供するものである。
【００１３】
私達は、後でアルデヒドに転化させる目的でアルケニル側鎖を導入することを、潜在的アルデヒド官能基の導入と呼んでいる。ベラプロストの合成に用いられるこの「隠されたアルデヒド」手法の大きな長所は、ベラプロストを実際には二対のラセミ化合物とし、従って四つの立体異性体から構成させるという点である。このスキームで詳しく述べられているアルデヒド官能基の導入によって分子中に原子の正しい空間的配置が生じ、公知の（例えばヨーロッパ特許第０ ０８４ ８５６−Ａ１号明細書を参照のこと）ホルナー−エモンスホスホン酸エステルの化学作用によってベータ側鎖を導入することができるようになる。そうなれば、従来から知られている方法で、ベラプロストを得ることができる。
【００１４】
本発明の更なる特徴は、高ジアステレオ選択性を享受して、必要とされるＲアルコールを生じさせると同時にアリル保護基を除去するために発見された、新規パラジウム触媒によって引き起こされるπ−アリル還元による、スキーム中の工程３における（３）から（４）への効率的な転化に関するものである。これにより、単純な水素化ホウ素還元剤を用いて、ＲアルコールとＳアルコールを少なくとも１０：１の比率で生成させることができる。
【００１５】
この方法の次の工程、すなわちミツノブ反応（工程４）は、いかなるＳアルコールも変化させずそのまま残し、Ｒアルコールのみを環化させるものであり、またＳ−（４）及び（５）の極性が大きく異なるので、工程３から得られる生成物を厳密に精製する必要がない。工程４の生成物の精製は容易であり、効率良く行うことができる。
【００１６】
工程５、工程６、及び工程７によるその後の（８）への変換は、公知の手段により、好ましくはスズキカップリング（工程５）により、オスミウムを触媒とするジヒドロキシル化（工程６）により、また過ヨウ素酸塩を用いるジオール開裂（工程７）により、高収率で行うことができる。（６）から（８）への転化は、勿論、オゾン分解により行うこともできるが、本明細書に記載した方法が、生成物の精製の観点から有利である。
【００１７】
このように本発明は、貴重で用途の広い中間体（８）を生成させるための効率の良い（全体で３６％）方法を提供するものであり、またベラプロスト、及び同類の化合物の製造をより経済的に行えるようにするものである。
【化２】
2005538976.tif 000003
【００１８】
本発明の様々な態様を、以下の非限定的な実施例によって更に説明する。
【００１９】
実施例１（反応スキーム中の工程１）
（±）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−シクロペント−２−エノン（２）
乾燥させたフラスコ中で（１）（１０８４．２ｇ、３．５１モル、１当量）のジクロロメタン（８．５Ｌ）溶液を調製し、それにイミダゾール（２８６．３ｇ、４．２１モル、１．２当量）を加え、このイミダゾールが溶けるまでアルゴン気流中で攪拌した。フラスコの内容物を０℃に冷却し、この温度を±３℃の範囲に保ちながらtｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６７６．６ｇ、４．４９モル、１．２８当量）の溶液を滴下した。冷却浴を外して反応混合物を周囲温度に温め、アルゴン気流中で２０時間攪拌した。ＴＬＣによる分析で反応が終了したことを確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５Ｌ）を加えて２０分間攪拌した。この混合物をセパレーターに移して、層分離させた。水相をジクロロメタン（２Ｌ）で抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン溶液（２Ｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム（７００ｇ）上で乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、生成物（２）が次の工程で用いるのに十分に純粋な褐色のオイルとして１６０２．６ｇ（１０８％）得られた。
【００２０】
得られた分光分析データは、（２）の構造と完全に一致していた。
【００２１】
実施例２（反応スキーム中の工程２）
（±）−２−（アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキソ）−３−（２−メチルプロペニル）−シクロペンタノン（３）
乾燥アルゴン気流中でＣｕＢｒ．ＤＭＳ（１８５．５ｇ、０．９０モル、１．５当量）の懸濁液を調製し、攪拌しながら−３０℃に冷却した。反応温度を−３０℃に保ちながら、２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、１．６２モル、２．７当量で３．２４Ｌ）を、カニューレを用いて４５分かけて添加した。この反応混合物を−３０℃で更に４５分間攪拌した後、（２）（２５４ｇ、０．６モル、１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液をクロロトリメチルシラン（５１０ｍｌ、４モル、６．７当量）と混合したものを、反応温度を−３０〜−３５℃に保ちながら、カニューレを用いて添加した。この温度で３時間（ＴＬＣ分析により反応が終了したことが確認されるまで）攪拌した後、反応混合物を−４０℃に冷却し、初めのうちは温度を−２５℃以下に保ちつつ、飽和塩化アンモニウム溶液（合計２Ｌ）を何回かに分けて添加して反応を終結させた。この混合物を、すすぎ用の水（２．５Ｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．６Ｌ）と共にセパレーターに移した。水相を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（合計３．２Ｌ）で二回抽出した後、有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した（１×１．６Ｌ、５×１Ｌ）。この有機相を飽和ブライン溶液（１．６Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（２５０ｇ）を用いて乾燥させた。濾過し、減圧下、２０℃で蒸発させたところ、粗生成物が褐色のオイル（２９９．１ｇ）として得られた。
【００２２】
この粗生成物をヘプタン（０．５Ｌ）に溶かし、シリカ（２ｋｇ）のパッドに通して濾過し、ヘプタン（５Ｌ）で、次いで、ヘプタンと酢酸エチルの１５：１混合液（２０Ｌ）で溶離することにより精製した。生成物を含んでいる画分（ＴＬＣにより確認）を合わせて減圧下で蒸発させたところ、生成物（３）が黄色のオイル（１８７．４ｇ、６５％）として得られた。
【００２３】
得られた分光分析データは、（３）の構造と完全に一致していた。
【００２４】
実施例３（反応スキーム中の工程３）
（±）−２−ブロモ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロペニル）−シクロペンチル］−フェノール（４）
アルゴン気流中、乾燥させたフラスコの中で（３）（６３４．７ｇ、１．３２モル、１当量）のメタノール（５．５Ｌ）溶液を調製した。この黄色の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．３ｇ、０．１３２モル、１モル％）を加え、装置に光が当たらないようにした。反応混合物を−２〜−５℃に冷却し、無水条件下で反応温度を１０〜２０℃に保ちながら、ＮａＢＨ４（合計６２．４ｇ、１．６５モル、１．２５当量）を５５分かけて少量ずつ添加した。更に１５分経過後、反応が終了したことをＴＬＣ分析により確認し、反応混合物を冷却し、飽和ブライン溶液（４．５Ｌ）を用いて反応を終結させた。この混合物を冷却せずに１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６．６Ｌ）を加えて１０分間攪拌し、１０分間放置した。上澄み液をセパレーターに移して層を分離させ、水性層を反応フラスコに流し入れ、水（１．５Ｌ）を加えて固体を溶かした。この水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し（１×３Ｌ、１×２Ｌ）、あらゆる界面物質を水相中にとどめておいた。有機相を合わせて飽和ブライン溶液で洗浄し（２×３Ｌ）、硫酸マグネシウム（５００ｇ）を用いて乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させると、生成物が黒っぽい金色のオイル（５５５．２ｇ、９５％）として得られた。
【００２５】
得られた分光分析データは、（４）の構造と完全に一致していた。
【００２６】
実施例４（反応スキーム中の工程４）
（±）−［７−ブロモ−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５）
アルゴン気流中、乾燥させたフラスコの中で（４）（４２５．６ｇ、０．９６４モル、１当量）の無水テトラヒドロフラン（３．９Ｌ）溶液を調製した。トリフェニルホスフィン（２５６ｇ、０．９７モル、１．０１当量）を加えてから溶液を−３０℃に冷却し、−３０℃の温度で３０分かけてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２３７ｍｌ、１．２０モル、１．２５当量）を速やかに滴下し、最後にすすぎ用の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を添加した。反応が終了したことをＴＬＣ分析で確認した後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に加えて５分間攪拌した。減圧下で溶剤を蒸発させて除去し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）に溶かし、すすぎ用の水（２．２Ｌ）と共にセパレーターに移した。この混合物を５分間攪拌してから層分離させ、水性層を流して捨てた。有機相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で希釈し、得られた溶液を水（２．２Ｌ）で、次いで飽和ブライン（２．２Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム（４２０ｇ）で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。得られた固体をヘプタン（１．５Ｌ）で抽出し、スラリーを吸引濾過した。固体を更にヘプタンで洗浄し（３×１．５Ｌ）、濾液を蒸発させたところ、粗生成物が橙色のオイルとして得られた。
【００２７】
この粗生成物をヘプタン（２５０ｍｌ）に溶かし、シリカパッド（３ｋｇ）に通して濾過し、ヘプタンと酢酸エチルの５０：１混合液（５×２Ｌ）で、次いで、ヘプタンと酢酸エチルの２５：１混合液（７×２．６Ｌ）ですすぎ、２Ｌと２．６Ｌの画分を集めることにより精製した。ＴＬＣ分析により生成物が含まれていることが確認された画分を合わせて減圧下で蒸発させたところ、生成物（５）が黄色のオイルとして３６７ｇ（９０％）得られた。
【００２８】
得られた分光分析データは、（５）の構造と完全に一致していた。
【００２９】
実施例５（反応スキーム中の工程５）
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（２−メチルプロペニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（６）
攪拌器、アルゴンバブラー、温度計、セプタムキャップ、及び栓を取り付けた乾燥させたフラスコに、ＴＨＦ（２．４８Ｌ）に溶かした９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）（０．５Ｍ、１．２４モル、１．５当量）を、カニューレを用いて入れた。この溶液を１０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）にメチル３−ブテノエート（１２４．１ｇ、１．２４モル、１．５当量）を溶かし予め乾燥させておいた溶液を、カニューレを用いて添加し、無水テトラヒドロフランですすいだ（２×５０ｍｌ）。この反応混合物を周囲温度に温めて２時間攪拌した後、中間体が完全に生成しているのをＴＬＣ分析により確認した。無水条件下でトリフェニルアルシン（２５．３ｇ、０．０８２６モル、０．１当量）を、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２０．２５ｇ、０．０２４８モル、０．０３当量）を添加した。無水テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）に（５）（３５０ｇ、０．８２６モル、１当量）を溶かし予め乾燥させておいた溶液を、カニューレを用いて反応フラスコ中に入れ、無水テトラヒドロフランですすいだ（２×５０ｍｌ）。無水条件下でナトリウムメトキシド（６６．９ｇ、１．２３８モル、１．５当量）を添加し、セプタムキャップをアルゴンバブラー付き還流用コンデンサーセットと取り替えた。反応混合物を、攪拌しながら５０〜６０℃で１６時間加熱した。反応が終了したことをＴＬＣ分析により確認し、反応混合物を１０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５Ｌ）と飽和ブライン溶液（２．８Ｌ）を加え、得られた混合物をセパレーターに移し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．３Ｌ）ですすいだ。この混合物を攪拌し、層分離させた後、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．７Ｌ）で更に抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン（０．７Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（３００ｇ）を用いて乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、（固体を含有する）褐色のオイルが得られた。これを０〜５℃に冷却し、攪拌しながらヘプタン（１．４Ｌ）で処理した。混合物をセライト（７０ｇ）に通して濾過し、ヘプタンを少しずつ用いてすすぎ（４×３５０ｍｌ）、得られた濾液を減圧下で蒸発させたところ、橙色のオイルが得られた。この物質をシリカパッド（２．４ｋｇ）に通し、溶離液としてヘプタン（１０Ｌ）、ヘプタンとジクロロメタンの４：１混合液（６Ｌ）、ヘプタンとジクロロメタンの３：２混合液（６Ｌ）、及びヘプタンと酢酸エチルの９：１混合液（６Ｌ）を用いて勾配溶離することにより、更に精製した。シリカに通して繰り返し精製したところ、（６）（合計２８２．６ｇ、７６．９％）が黄色のオイルとして得られた。
【００３０】
得られた分光分析データは、（６）の構造と完全に一致していた。
【００３１】
実施例６（反応スキーム中の工程６）
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（７）
化合物（６）（２９４．９ｇ、０．６６３モル、１当量）をテトラヒドロフラン（１．７７Ｌ）に溶かして、反応フラスコの中に入れた。アルゴン気流中で水（２９５ｍｌ）とＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（１４０ｇ、１．１９モル、１．８当量）を加え、混合物を攪拌しながら−５〜−１０℃に冷却した。四酸化オスミウムの４％水溶液（６０ｍｌ、０．００８モル、０．１４当量）を添加し、アルゴン気流中、周囲温度で反応混合物を６２時間（ＴＬＣ分析により出発物質が残っていないことが確認されるまで）攪拌した。フラスコの中に固形ヒドロ亜硫酸ナトリウム（５８．９ｇ）を入れて１５分間攪拌した。この混合物を３０分間放置した後、上澄み液をデカントし、セライト（２０ｇ）に通して濾過した。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過したところ、二相からなる濾液が得られた。この濾液を減圧下で蒸発させて溶剤を除去し、残留物を水（１Ｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）を用いて分配した。有機相を硫酸水素カリウムの１０％溶液（４５０ｍｌ）で、また飽和ブライン溶液で四回（１×２５０ｍｌ、１×１００ｍｌ、２×５０ｍｌ）洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム（１００ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させたところ、粗生成物が赤褐色のオイル（３４５．９ｇ）として得られた。この粗生成物を４℃で一晩放置した後、部分的に結晶化した物質にヘプタン（５００ｍｌ）を添加し、混合物を４℃で更に１時間放置した。吸引濾過して固体を濾別し、ヘプタンで洗浄し（２×１００ｍｌ）、真空乾燥したところ、灰色がかった白色の固体（固形ジアステレオマー）が７０．８ｇ得られた。濾液を蒸発させ、シリカ（１．５ｋｇ）を用いたクロマトグラフィーにかけ、勾配溶離することにより精製した［ヘプタン（４Ｌ）、ヘプタンと酢酸エチルの４：１混合液（４Ｌ）、ヘプタンと酢酸エチルの３：１混合液（４Ｌ）、ヘプタンと酢酸エチルの２：１混合液（４Ｌ）、ヘプタンと酢酸エチルの１：１混合液（４Ｌ）、酢酸エチル（２Ｌ）、メタノールを１％含んだ酢酸エチル（２Ｌ）、メタノールを２．５％含んだ酢酸エチル、メタノールを５％含んだ酢酸エチル、メタノールを１０％含んだ酢酸エチル］。シリカを用いて繰り返し精製したところ、油状のジアステレオマーが合計１９９．６ｇ得られた。固体とオイルを加えた（７）の合計収量は、２７０．４ｇ（８５．２％）であった。
【００３２】
得られた分光分析データは、（７）の構造と完全に一致していた。
【００３３】
実施例７（反応スキーム中の工程７）
（±）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ホルミル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（８）
反応フラスコの中に（７）（２５９．５ｇ、０．５４２モル、１当量）とテトラヒドロフラン（２．６Ｌ）を入れた。このフラスコをアルゴン気流中で攪拌し、水（０．６５Ｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（２３１．９ｇ、１．０８４モル、２当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度で７５分間攪拌した後、ＴＬＣ分析により反応が終了したことを確認した。反応混合物をヘプタン（１Ｌ）と飽和ブライン溶液（１Ｌ）を用いて分配し、水相をヘプタンで三回（０．５Ｌ、０．４Ｌ、０．２５Ｌ）抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン溶液で二回（０．７５Ｌ、０．５Ｌ）洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム（１５０ｇ）上で乾燥させてから濾過し、減圧下、浴温が２５℃を超えないようにして蒸発させたところ、（８）（２３１．８ｇ、１０１．９％）が（溶剤を微量含む）無色のオイルとして得られた。
【００３４】
得られた分光分析データは、（８）の構造と完全に一致していた。
【国際調査報告】
2005538976.tif 000004
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