(57)【要約】  本発明は重水素化されたピラゾロピリミジノン並びに前記化合物を含有する医薬品に関する。本発明の課題は、既に公知の化合物と比較して改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を示すピラゾロピリミジノンを提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノン
2005509646.tif 000003
［式中、Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、
Ｒ3はＨ、Ｄ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ペルジューテロアルキルであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ5はＨ又はＤであり、
Ｒ6はＨ、Ｄ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、
Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、その際、基Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは重水素であるか又は重水素を含有する］。
【請求項２】
Ｒ1はＤであり、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ペルジューテロアルキルであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ5はＨ又はＤであり、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、かつ
Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン。
【請求項３】
Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、
Ｒ2はペルジューテロエチルを表し、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ペルジューテロアルキルであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ5はＨ又はＤであり、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、かつ
Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン。
【請求項４】
Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、
Ｒ3はトリジューテロメチルであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ5はＨ又はＤであり、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、かつ
Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン。
【請求項５】
Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ペルジューテロアルキルであり、
Ｒ4はＤを表し、
Ｒ5はＨ又はＤであり、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、かつ
Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン。
【請求項６】
Ｒ1はＤであり、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ペルジューテロアルキルであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ5はＤであり、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、かつ
Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン。
【請求項７】
Ｒ1はＤであり、
Ｒ2はペルジューテロエチルを表し、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ペルジューテロアルキルであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ5はＨ又はＤであり、
Ｒ6はトリジューテロメチルを表し、かつ
Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン。
【請求項８】
Ｒ1はＤであり、
Ｒ2はペルジューテロエチルを表し、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ペルジューテロアルキルであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ5はＨ又はＤであり、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ジューテロアルキル又はＣ1〜Ｃ3−ペルジューテロアルキルを表し、かつ
Ｒ7はペルジューテロ−ｎ−プロピルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン。
【請求項９】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１０】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１１】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１２】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１３】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１４】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項１５】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１６】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項１７】
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１８】
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項１９】
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２０】
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項２１】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２２】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２３】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２４】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項２５】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２６】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２７】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２８】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項２９】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項３０】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項３１】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項３２】
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項３３】
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項３４】
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項３５】
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項３６】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項３７】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項３８】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項３９】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項４０】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項４１】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項４２】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項４３】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項４４】
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【請求項４５】
血小板−付着及び血小板−凝集の阻害のため、記憶能力及び学習能力の長期向上のため並びに心臓疾患及び循環器疾患、高血圧症、肺性高血圧症、勃起機能障害及び閉塞性気道疾患、例えば気管支喘息の治療のための、請求項１から４４までのいずれか１項に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用。
【請求項４６】
血小板−付着及び血小板−凝集の阻害のため、記憶能力及び学習能力の長期向上のため並びに心臓疾患及び循環器疾患、高血圧症、肺性高血圧症、勃起機能障害及び閉塞性気道疾患、例えば気管支喘息の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から４４までのいずれか１項に記載の本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用。
【請求項４７】
製剤学的に許容性の助剤及び／又は添加剤の他に、請求項１から４４までのいずれか１項に記載の重水素化されたピラゾロピリミジノン並びにその生理学的に許容性の塩を含有する、血小板−付着及び血小板−凝集の阻害のため、記憶能力及び学習能力の長期向上のため並びに心臓疾患及び循環器疾患、高血圧症、肺性高血圧症、勃起機能障害及び閉塞性気道疾患、例えば気管支喘息の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は重水素化されたピラゾロピリミジノン並びに前記化合物を含有する医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
多様なピラゾロピリミジノン誘導体は、効果的でかつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５インヒビターとして公知であり、かつ特に心臓疾患及び循環器疾患、高血圧症及び勃起機能障害の治療のために使用される。この物質クラスの公知の代表例はシルデナフィル（米国特許第５２５０５３４号明細書、欧州特許第４６３７５６号明細書）である。
【特許文献１】米国特許第５２５０５３４号明細書
【特許文献２】欧州特許第４６３７５６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、既に公知の化合物と比較して改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を示すピラゾロピリミジノンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
意外にも、本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノンは、同等の重水素化されていない化合物よりも、著しく改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を有することが見出された。
【０００５】
本発明の場合に、前記の課題はつまり、一般式Ｉ
【０００６】
2005509646.tif 000002
［式中、Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ3はＨ、Ｄ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ5はＨ又はＤであり、Ｒ6はＨ、Ｄ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、その際、基Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは重水素であるか又は重水素を含有する］の重水素化されたピラゾロピリミジノンの提供により解決される。
【０００７】
Ｒ1はＤであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ5はＨ又はＤであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表す、一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノンが有利である。
【０００８】
Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ2はペルジューテロエチルを表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ5はＨ又はＤであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表す、一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノンが特に有利である。
【０００９】
Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ3はトリジューテロメチルを表し、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ5はＨ又はＤであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表す、一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノンが特に有利である。
【００１０】
Ｒ1は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルであり、Ｒ4はＤを表し、Ｒ5はＨ又はＤであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表す、一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノンが有利である。
【００１１】
Ｒ1はＤであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ5はＤであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表す、一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノンが特に有利である。
【００１２】
Ｒ1はＤであり、Ｒ2はペルジューテロエチルを表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ5はＨ又はＤであり、Ｒ6はトリジューテロメチルを表し、Ｒ7はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表す、一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノンがさらに有利である。
【００１３】
Ｒ1はＤであり、Ｒ2はペルジューテロエチルを表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ5はＨ又はＤであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ3−アルキル、−ジューテロアルキル又は−ペルジューテロアルキルを表し、Ｒ7はペルジューテロ−ｎ−プロピルを表す、一般式Ｉの重水素化されたピラゾロピリミジノンが特に有利である。
【００１４】
本発明の場合に、前記の課題は、一般式Ｉのピラゾロピリミジノンの提供により解決される、つまり次の化合物の提供により解決される。
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−トリジューテロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び
５−［２−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテロピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（ｄ９−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−ｄ７−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オン。
【００１５】
血小板−付着及び血小板−凝集の阻害のため、記憶能力及び学習能力の長期向上のため並びに心臓疾患及び循環器疾患、高血圧症、肺性高血圧症、勃起機能障害及び閉塞性気道疾患、例えば気管支喘息の治療のために、本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノン並びにその生理学的に許容性の塩を使用するのが有利である。
【００１６】
特に、血小板−付着及び血小板−凝集の阻害のため、記憶能力及び学習能力の長期向上のため並びに心臓疾患及び循環器疾患、高血圧症、肺性高血圧症、勃起機能障害及び閉塞性気道疾患、例えば気管支喘息の治療のための医薬品の製造のために、本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノン並びにその生理学的に許容性の塩を使用するのが有利である。
【００１７】
製剤学的に許容性の助剤及び／又は添加剤の他に、本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノン並びにその生理学的に許容性の塩を含有する、血小板−付着及び血小板−凝集の阻害のため、記憶能力及び学習能力の長期向上のため並びに心臓疾患及び循環器疾患、高血圧症、肺性高血圧症、勃起機能障害及び閉塞性気道疾患、例えば気管支喘息の治療のための医薬組成物が特に有利である。
【００１８】
本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノンの製造は、重水素化されていない化合物のための製造方法と同様に行う。
【００１９】
重水素化されていないピラゾロピリミジノンと同様の合成は、例えば米国特許第５２５０５３４号明細書、欧州特許第４６３７５６号明細書、欧州特許公開第９９４１１５号明細書及び欧州特許第８１２８４５号明細書に記載されている。この実施される方法は、特にピペラジン基の導入に関してピリミジノン系に環化する時点で異なる。
【００２０】
この生成物の収率及び純度において、欧州特許第８１２８４５号明細書中に記載された合成が他の方法を上回っている。この場合に、置換されたピラゾールから出発し、この置換されたピラゾールをメチルピペラジンにより置換されたエトキシ安息香酸と結合し、最後の段階でピラゾロピリミジノンに環化する。
【００２１】
本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノンは、反応経路に関して前記の特許明細書と同様に合成し、その際、必要な場合に、Ｈ／Ｄ−逆交換を避けるために反応条件を変更した。
【００２２】
本発明による化合物の合成の場合に３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルから出発し、この製造はＳｅｋｉら著［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２（４），ｐ．１５６８−１５７７，１９８４］と同様に行う。３位で重水素化された誘導体の合成のために、相応する重水素化された前駆体から出発する。
【００２３】
このピラゾールを、米国特許第５２５０５３４号明細書又は欧州特許第４６３７５６号明細書と同様に、ジメチルスルフェート又は重水素化されたジメチルスルフェートを用いてＮ−メチル化することにより、場合により重水素化された１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルに変換する。この化合物のエステル加水分解を、重水素化されたカルボン酸エステルの存在で、塩化重水素溶液を使用して酸性で行う。重水素化されていないカルボン酸エステルは、米国特許第５２５０５３４号明細書と同様にアルカリ性で加水分解する。
【００２４】
ピラゾールカルボン酸のニトロ化は、米国特許第５２５０５３４号明細書又は欧州特許第４６３７５６号明細書と同様に、発煙硝酸と発煙硫酸とからなる混合物を使用することができる。この発明の実施例において、穏和な条件下で七モリブデン酸アンモニウムの存在で硝酸を用いた１位が重水素化された化合物のニトロ化が記載されている（Ｓａｎａら著、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐ．４８−４９，２０００）。
【００２５】
場合により重水素化された１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸は、塩化チオニル及び水酸化アンモニウム溶液との反応により５−カルボキサミドに変換される（米国特許第５２５０５３４号明細書又は欧州特許第４６３７５６号明細書）。このことから、ニトロ基の還元により４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドが得られ、その際に、Ｒａｍら著［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２５（３２），ｐ．３４１５−３４１８，１９８４］と同様に重水素化されたピラゾールの還元の際に、Ｐｄ／Ｃを用いてギ酸アンモニウムの存在で室温で反応を実施する。
【００２６】
この合成の第２の部分は、欧州特許第８１２８４５号明細書と同様に、２−エトキシ安息香酸もしくは重水素化された２−エトキシ安息香酸の５位をスルホクロリド化し、引き続き場合により重水素化された４−メチルピペラジンと反応させて、２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジンスルホニル）安息香酸又は重水素化された出発物質を使用した場合には相応する重水素化された化合物が得られる。
【００２７】
本発明により使用された過重水素化されたピペラジン誘導体の製造は、重水素化されていない化合物の公知の製造手法と同様に行うことができる（米国特許第２９０５６７３号明細書、独国特許第２２０５５９７号明細書、独国特許第３８３６７８１号明細書）。
【００２８】
３，３，５，５−テトラジューテロ−１−メチルピペラジンは、Ｓｈｅｔｔｙら著［Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．１８（１１），ｐ．１６３３−１６４０，１９８１］と同様に製造する。
【００２９】
２，２，６，６−テトラジューテロ−１−メチルピペラジン及び２，２，６，６−テトラジューテロ−１−（トリジューテロメチル）ピペラジンの合成のためにＤｉｓｃｈｉｎｏら著［Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．２５（４），ｐ．３５９−３６７，１９８７］と同様に、ｎ−ベンジルイミジノ二酢酸を尿素と反応させて、生成した１−ベンジル−３，５−ピペラジンジオンをＬｉＡｌＤ4と反応させて１−ベンジル−３，３，５，５−テトラジューテロピペラジンにする。これを次いで、この手法の変法で、ヨウ化メチル又はトリジューテロメチルヨージドと反応させ、引き続き脱ベンジルする。
【００３０】
このピラゾール誘導体と置換安息香酸との次の結合は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在で行う。
【００３１】
最後の反応工程において実施した、この系の環化は、ｔｅｒｔ−ブタノール中でカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラートの添加下で実施する。この反応生成物を、塩化重水素溶液の添加により沈殿させ、少なくとも９８％の重水素化度を有する本発明による重水素化されたピラゾロピリミジノンが単離される。
【００３２】
通常の生理学的に許容性の有機酸及び無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸である。さらに使用可能な酸は、例えばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂｄ．１０，ｐ．２２４−２２５，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ｕｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｄ．６６，ｐ．１−５（１９７７）に記載されている。
【００３３】
この酸付加塩は、一般に自体公知の方法で、遊離塩基又はその溶液と相応する酸又はその溶液と、有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール又は低級ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン又はエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で混合することにより得られる。結晶析出を改善するために、前記の溶剤の混合物を使用することもできる。更に、本発明による使用された化合物の酸付加塩の酸水溶液中の生理学的に許容性の水溶液を製造することもできる。
【００３４】
本発明による化合物のこの酸付加塩は、自体公知の方法で、例えばアルカリ又はイオン交換体を用いて、遊離塩基に変換することができる。この遊離塩基から、特に治療上使用可能な塩の形成のために適しているような無機又は有機酸との反応により、他の塩を得ることができる。新規化合物のこの塩又は他の塩、例えばピクリン酸塩は、遊離塩基を塩に変換し、この塩を分離し、塩から再び塩基を遊離させることによって、遊離塩基を精製するために用いることもできる。
【００３５】
本発明の対象は、常用の担持剤及び希釈剤の他に、作用物質として一般式Ｉの化合物又はその酸付加塩を含有する、経口、バッカル、舌下、直腸、皮下、静脈内又は筋肉内投与のためのもしくは吸入のための医薬品でもある。
【００３６】
本発明の医薬品は、常用の固体又は液体の担持剤又は希釈剤及び通常使用される製剤学的な助剤を用いて、適当な容量を有する所望の投与形状に応じて公知のように製造される。有利な調製物は、経口、バッカル又は舌下の投与のために適した形状である。このような形状は、例えば錠剤、チュアブル錠、口中錠、フィルム錠剤、糖衣錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液又はデポー剤の形状である。
【００３７】
もちろん、腸管外の調製剤、例えば注射溶液も挙げられる。さらに、調製剤として、例えば坐剤も挙げられる。該当する錠剤は、例えば作用物質を、公知の助剤、例えば不活性の希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又はデポー効果を達成するための製剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得ることができる。これらの錠剤は、複数の層からなることもできる。
【００３８】
同様に、糖衣錠剤は、錠剤の場合と同様に製造したコアを、通常の糖衣錠剤被覆において使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を用いて被覆することにより製造することができる。この場合に、糖衣錠剤被覆は多層からなることもでき、その際に錠剤の場合に前記した助剤を使用することができる。
【００３９】
本発明により使用される作用物質を有する溶液又は懸濁液は、付加的に矯味を改善する薬剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖並びに、例えば香料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含有することができる。これらは、さらに懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。作用物質を含有するカプセルは、例えば、作用物質を不活性な担持剤、例えば乳糖又はソルビットと混合し、ゼラチンカプセル中に封入することにより製造することができる。
【００４０】
適当な坐剤は、例えばこのために考慮される担持剤、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこの誘導体と混合することにより製造される。
【００４１】
本発明による医薬組成物の製造は自体公知でありかつ当業者に公知のハンドブック、例えばＨａｇｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ（５．）２，６２２−１０４５；Ｌｉｓｔら著、Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．１９８５；Ｓｕｃｋｅｒら著、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｔｈｉｅｍｅ  １９９１；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ（５．）Ａ  １９，２４１−２７１；Ｖｏｉｇｔ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｂｅｒｌｉｎ：Ｕｌｌｓｔｅｉｎ  Ｍｏｓｂｙ  １９９５に記載されている。
【００４２】
次の実施例は本発明を詳説する。
【実施例１】
【００４３】
１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造
重水素化されていない化合物の製造と同様に、３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル１８．３ｇをｄ６−ジメチルスルフェート１３．５ｇと相互に、９０℃で２．５時間反応させる。この混合物を引き続きジクロロメタンに溶かし、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、溶剤の除去後にカラムクロマトグラフィーにより精製する。１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル１４．２ｇが無色の油状物として得られる。
【００４４】
収率：７１％
計算値：
Ｃ：６０．２８％；Ｈ：９．６１％；Ｎ：１４．０６％
実測値：
Ｃ：６０．３５％；Ｈ：９．７０％；Ｎ：１４．０５％
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  １．１０（３Ｈ，ｔ）；１．３５（３Ｈ，ｔ）；１．７３（２Ｈ，ｍ）；４．２１（２Ｈ，ｑ）；６．８０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【００４５】
４Ｄ−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−ジューテロカルボン酸の製造
１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル９．９６ｇを塩化重水素溶液中に懸濁し、１５時間加熱還流させることにより、カルボン酸エステルの加水分解を塩化重水素溶液中で実施する。後処理の後に、反応生成物５．７ｇが象牙色の結晶として単離する。
【００４６】
収率：６６％
融点：１４７〜１５１℃
計算値：
Ｃ：５５．４７％；Ｈ：９．８９％；Ｎ：１６．１７％
実測値：
Ｃ：５５．６０％；Ｈ：９．８２％；Ｎ：１６．１２％
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．８７（３Ｈ，ｔ）；１．６０（２Ｈ，ｍ）；２．４９（２Ｈ，ｔ）。
【実施例３】
【００４７】
１−トリジューテロメチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸の製造
ピラゾールカルボン酸のニトロ化は、七モリブデン酸アンモニウムの存在で硝酸を用いて行う。４Ｄ−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−５−ピラゾールジューテロカルボン酸８．６６ｇをジクロロメタンに溶かし、７０％の硝酸３．１５ｍｌ及び七モリブデン酸アンモニウム６１．７５ｇの添加の後に、６時間加熱還流する。この反応バッチを濾過し、溶剤を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物８．４３ｇが白色の固体として得られる。
【００４８】
収率：７８％
融点：１２２〜１２６℃
計算値：
Ｃ：４４．４４％；Ｈ：６．５２％；Ｎ：１９．４４％；
実測値：
Ｃ：４４．３７％；Ｈ：６．４９％；Ｎ：１９．３８％
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｔ）；１０．６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４】
【００４９】
１−トリジューテロメチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドの製造
自体公知の方法で、１−トリジューテロメチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸１０．８５ｇを塩化チオニル５０ｍｌに添加し、この混合物を３時間加熱還流させる。過剰量の塩化チオニルを真空中で留去し、残留物をアセトンに収容し、氷冷しかつ氷を添加した水酸化アンモニウム水溶液中に注意深く注ぎ込む。沈殿した反応生成物を濾別し、カルボキサミド７．８５ｇが明黄色の固体として得られた。
【００５０】
収率：７３％
融点：１３７〜１４１℃
計算値：
Ｃ：４４．６４％；Ｈ：７．０２％；Ｎ：２６．０３％
実測値：
Ｃ：４４．７２％；Ｈ：７．０８％；Ｎ：２６．１０％
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｔ）；６．７０（２Ｈ，ｓ）。
【実施例５】
【００５１】
４−アミノ−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アルゴン下でニトロ化合物１０．８ｇを乾燥メタノールに溶かし、この溶液に１０％のＰｄ−Ｃ  ２．５ｇを添加する。この反応バッチを無水のギ酸アンモニウム１４．５ｇと混合し、室温で３０分間撹拌する。この触媒を濾別し、乾燥メタノールで洗浄する。この濾液を濃縮し、この残留物を水と混合し、この生成物をジクロロメタンと共に振出する。この有機相を乾燥後に濃縮し、４−アミノ−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド７．５ｇが白色の固体として得られる。
【００５２】
収率：８１％
融点：９６〜９８℃
計算値：
Ｃ：５１．８７％；Ｈ：９．２５％；Ｎ：３０．２５％
実測値：
Ｃ：５１．９３％；Ｈ：９．２２％；Ｎ：３０．１９％
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｔ）；４．６０（２Ｈ，ｓ）；６．７０（２Ｈ，ｓ）。
【実施例６】
【００５３】
１，３，４，６−テトラジューテロ−５−クロロスルホニル−２−ｄ５−エトキシ安息香酸の製造
重水素化されていない化合物の製造方法と同様に、塩化チオニル７．５ｍｌとクロロスルホン酸２８．２ｍｌとからなる氷冷した混合物に、溶融したｄ１０−２−エトキシ安息香酸１７．７ｇを撹拌しながら添加し、その際、この反応バッチの温度を２５℃より低く維持する。この反応バッチを室温で１８時間撹拌し、引き続き氷−水−混合物中に注意深く注ぎ込み、数時間撹拌する。析出した生成物を分離し、乾燥し、ヘキサン／トルエン−混合物から再結晶させる。明黄色の固体２０．４５ｇが得られる。
【００５４】
収率：７５％
融点：１１１〜１１４℃
計算値：
Ｃ：３９．６３％；Ｈ：６．２８％；
実測値：
Ｃ：３９．８８％；Ｈ：６．２０％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １５．１０（ｓｅｐｔ）；６４．７０（ｑｕｉｎｔ）；１１４．２０（ｔ）；１１８．３０（ｓ）；１２８．４（ｔ）；１３１．７０（ｔ）；１３６．２０（ｓ）；１７１．３０（ｓ）。
【実施例７】
【００５５】
２−ｄ５−エトキシ−５−（４−ｄ１１−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロ安息香酸の製造
この製造を、自体公知の方法で、１０℃で、水９５ｍｌ中の１，３，４，６−テトラジューテロ−５−クロロスルホニル−２−ｄ５−エトキシ安息香酸２７．３ｇからなる懸濁液に撹拌しながらｄ１２−４−メチルピペラジン２５．８ｇを添加することにより行う。この反応バッチの温度を、添加の間に２０℃より低く維持する。この溶液を１０℃に冷却し、さらに２時間この温度で撹拌する。析出した固体を濾別し、氷水で洗浄し、乾燥する。粗製生成物２６．７５ｇが得られ、この生成物から、構造検証のために使用する試料を取り出した後にすぐに次の処理を行う。
【００５６】
収率：７７％
融点：１９２〜１９６℃
計算値：
Ｃ：４８．３９％；Ｈ：１１．３０％；Ｎ：８．０６％
実測値：
Ｃ：４８．２７％；Ｈ：１１．２５％；Ｎ：８．００％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １４．９０（ｓｅｐｔ）；３９．２０（ｑｕｉｎｔ）；４６．００−４６．４０（ｍ）；５６．１０−５６．５０（ｍ）；１１３．７０（ｔ）；１１５．９０（ｓ）；１２７．６０（ｔ）；１３１．７０（ｔ）；１２９．５０（ｓ）；１６２．９０（ｓ）；１７１．３０（ｓ）。
【実施例８】
【００５７】
４−［２−ｄ５−エトキシ−（４−ｄ１１−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロベンズアミド］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドの製造
この化合物の製造を、重水素化されていない化合物のための製造方法と同様に、２−ｄ５−エトキシ−５−（４−ｄ１１−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３，４，６−トリジューテロ安息香酸２７．３ｇをＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１７．９ｇと酢酸エチル中で相互に混合し、５５℃で３０分間及び引き続き加熱還流下で２時間相互に反応させることにより行う。この反応バッチに、４−アミノ−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド１６．７ｇを添加し、室温で７２時間撹拌する。沈殿する固体を単離する。この生成物を、さらに精製せずに、次の処理を実施し、構造検証のためにだけ試料を取り出し、これを水性メタノールから再結晶させる。生成物２９．６ｇが得られる。
【００５８】
収率：８５％
融点：２０２〜２０５℃
計算値：
Ｃ：５１．３４％；Ｈ：１０．５７％；Ｎ：１６．３３％
実測値：
Ｃ：５１．４３％；Ｈ：１０．４９％；Ｎ：１６．２８％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １３．９０−１４．３０（ｍ）；２２．１０（ｑｕｉｎｔ）；２５．４０（ｑｕｉｎｔ）；３２．９０（ｓｅｑｔ）；３９．００（ｓｅｐｔ）；４６．３０−４６．７０（ｍ）；５６．７０−５７．１０（ｍ）；６３．９０（ｑｕｉｎｔ）；１１５．２０（ｔ）；１２０．１０（ｓ）；１２２．６０（ｓ）；１２５．７０（ｔ）；１３０．８０−１３１．２０（ｍ）；１４１．３０（ｓ）；１５８．７（ｓ）；１６４．２０（ｓ）；１７１．１０（ｓ）。
【実施例９】
【００５９】
５−［２−ｄ５−エトキシ−５−（ｄ１１−４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロフェニル］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］−６Ｄ−ピリミジン−７−オンの製造
自体公知の方法で、４−［２−ｄ５−エトキシ−（４−ｄ１１−メチルピペラジン−１−イル−スルホニル）−３，４，６−トリジューテロベンズアミド］−１−トリジューテロメチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド１２．９ｇをｔｅｒｔ−ブタノール中に懸濁させ、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート３．３７ｇと混合する。この混合物を８時間加熱還流させ、室温に冷却し、水と混合する。生じる溶液を少しずつ塩化重水素水溶液と混合する。生じる反応生成物を、ｐＨ７で１時間で１０℃で顆粒化し、引き続き濾別し、水で洗浄し、乾燥する。生成物１０．３６ｇを単離する。
【００６０】
収率：８３％
融点：１８６〜１８８℃
計算値：
Ｃ：５３．０９％；Ｈ：１０．７２％；Ｎ：１６．８９％
実測値：
Ｃ：５３．２１％；Ｈ：１０．８３％；Ｎ：１６．７５％、０
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １３．９０−１４．３０（ｍ）；２２．８０（ｑｕｉｎｔ）；２５．２０（ｑｕｉｎｔ）；３２．８０（ｓｅｑｔ）；３９．００（ｓｅｐｔ）；４６．３０−４６．７０（ｍ）；５６．７０−５７．１０（ｍ）；６５．８０（ｑｕｉｎｔ）；１０６．５０（ｓ）；１１５．２０（ｔ）；１１９．３０（ｓ）；１２４．００（ｔ）；１２８．３０（ｔ）；１３１．６０（ｓ）；１３４．３０（ｓ）；１４８．５０（ｓ）；１６１．３０（ｓ）；１６３．２０（ｓ）；１７１．８０（ｓ）。
【国際調査報告】
2005509646.tif 000004
2005509646.tif 000005
2005509646.tif 000006
2005509646.tif 000007