(57)【要約】不整脈または凝固によって引き起こされる不整脈の合併症(a coagulation controlled complication thereof)を処置するのに使用するための、(1)メラガトランもしくはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体；および(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)；を含む組み合わせ製品が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)  メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体；および
(b)  (1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩；
を含む組み合わせ製品であって、成分(a)と(b)のそれぞれが、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で製剤されている前記組み合わせ製品。
【請求項２】
メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体；および(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩、もしくは前記化合物の医薬として許容されうる誘導体；を医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤を含む、請求項1記載の組み合わせ製品。
【請求項３】
成分(a)  メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤；および
成分(b)  (1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤；
を含むパーツのキットを構成し、成分(a)と成分(b)がそれぞれ、他方と組み合わせて投与するのに適した形態にて供給される、請求項1記載の組み合わせ製品。
【請求項４】
成分(a)と成分(b)が、抗凝固療法が適応となる疾病の処置における逐次的使用、個別的使用、および/または同時使用に適している、請求項3記載のパーツのキット。
【請求項５】
前記メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項６】
前記プロドラッグが、式
R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
(式中、R1は、直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキルであり、OH基がPabにおけるアミジノ水素の1つに置き換わっている)で示される化合物である、請求項5記載の組み合わせ製品。
【請求項７】
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはt-ブチルである、請求項6記載の組み合わせ製品。
【請求項８】
前記プロドラッグが、グリシン，N-[1-シクロヘキシル-2-[2-[[[[4-[(ヒドロキシイミノ)アミノメチル]フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]-1-アゼチジニル]-2-オキソエチル]-，エチルエステル，[S-(R*，S*)]-である、請求項6記載の組み合わせ製品。
【請求項９】
化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１０】
請求項3〜9のいずれか一項に記載の成分(a)と、請求項3〜9のいずれか一項に記載の成分(b)とを関連させ、これによりこれら2つの成分を互いに組み合わせて投与するのに適したものにする、請求項3〜9のいずれか一項に記載のパーツのキットの製造法。
【請求項１１】
(I)  請求項3〜9のいずれか一項に記載の成分(a)と成分(b)の一方；と一緒に
(II)  (I)における前記一方の成分を他方の成分と組み合わせて使用するための使用説明書；
を含む、パーツのキット。
【請求項１２】
不整脈の処置法であって、そうした状態に罹っているかまたは罹りやすい患者に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ製品または請求項11記載のパーツのキットを投与することを含む処置法。
【請求項１３】
抗凝固療法が適応となる状態を処置または予防するための医薬の製造に対する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ製品または請求項11記載のパーツのキットの使用。
【請求項１４】
抗凝固療法が適応となる状態を処置または予防するための医薬の製造に対する、メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体；および(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩；の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として活性な化合物の新規組み合わせ物（combination）に関する。さらに詳細には、本発明は、メラガトランまたはその医薬として許容されうる誘導体と、特定の抗不整脈性オキサビスピジンまたはそれらの医薬として許容されうる塩との組み合わせ物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動(AF)は、速度とリズムの双方に関して不規則な、ひどく無秩序な心房の電気的活動を特徴とする。ＡＦの患者は、体表面の心電図により測定される際の心房の電気的活動において、またはカテーテル電極により記録された電位図の波形において、視覚的に識別できるタイミングパターンを示さない。
【０００３】
ＡＦの間、心房の規則的なポンプ作用は、心房組織の不規則で無秩序な震動性の痙攣に代わる。これらの痙攣は、不規則な心拍、動悸、不快感、めまいおよび／または狭心症となり得る。さらに心臓の非効率的なポンプ作用が、血流の低下に関連する顕著な病的状態をもたらす傾向がある。より重篤な場合には心臓からの流出量低下により、左心房内に血液が滞留し血栓子を形成させ得る。血栓子はほとんど左心房で発生し、塞栓子として押し出され、血流に乗って器官、例えば脳、脾臓、腎臓等に運ばれ得る。塞栓子が脳に運ばれると脳卒中に、ひいては死亡に至ることもある。
【０００４】
米国だけで推定200万人が心房細動に罹っており、毎年、約16万人の新たな患者が心房細動と診断されている。心房細動は、米国で毎年7万人を超す卒中の原因となっており、これら患者の処置コストは毎年36億米ドルを超える、と推定されている。心房細動のみに対する薬物処置のコストは毎年世界中で4億米ドルを超える、と推定されている。
【０００５】
心房細動は、2つの広義のグループ〔すなわち、“弁膜の”心房細動と“非弁膜の”心房細動(NVAF)〕に分類することができる。弁膜の心房細動においては、心臓弁の１つ以上の障害(例えば心臓弁膜症)により、あるいは機械的な(補綴の)心臓弁の存在により不整脈をこうむる。これとは逆に、非弁膜の心房細動は、重大な心臓弁膜症やプロテーゼが存在しない場合にこうむる心房細動である。
【０００６】
国際特許出願WO01/28992のオキサビスピジン化合物は、心臓不整脈の処置に対して有用であるとして示されている。WO01/28992を参照により本明細書に含める。WO01/28992の請求項1には以下のように記載してある：
式I
【０００７】
【化１】
2005531546.tif 000002
【０００８】
〔式中、
R1は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、および-S(O)2R9から選択される1つ以上の基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-12アルキルであるか、あるいはR1は、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または-S(O)2R9であり；
R5a〜R5dは独立的に、それぞれの場合において、H；-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、およびHet2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルキル；アリール；またはHet3であるか、あるいはR5dとR8が一緒になって、O原子が介在していてもおよび/または1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC3-6アルキレンであり；
R6は、H；-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルキル；アリール；-C(O)R10a；-C(O)OR10b；または-C(O)N(H)R10cであり；
R10a、R10b、およびR10cは独立的に、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルキル；またはアリールであるか、あるいはR10aはHであり；
R7は、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、C1-6アルコキシ、およびHet4から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-12アルキルであり；
R8は、H；-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-12アルキル；-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルコキシ；-D-アリール；-D-アリールオキシ；-D-Het5；-D-N(H)C(O)R11a；-D-S(O)2R12a；-D-C(O)R11b；-D-C(O)OR12b；または-D-C(O)N(R11c)R11dであるか、あるいはR8とR5dが一緒になって、O原子が介在していてもおよび/または1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC3-6アルキレンであり；
R11a〜R11dは独立的に、H；-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルキル；またはアリールであるか、あるいはR11cとR11dが一緒になってC3-6アルキレンであり；
R9、R12a、およびR12bは独立的に、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルキル；またはアリールであり;
Dは直接結合またはC1-6アルキレンであり；
XはOまたはSであり；
R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、-OR13、または-E-N(R14)R15であるか、あるいはR2とR3が一緒になって=Oであり；
R3はHまたはC1-6アルキルであるか、あるいはR3とR2が一緒になって=Oであり；
R13は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、または-C(O)N(R17a)R17bであり；
R14は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b、または-C(NH)NH2であり；
R15は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、または-C(O)R16dであり；
R16a〜R16dは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、ハロ、アリール、およびHet7から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルキル；アリール；またはHet8であるか、あるいはR16aとR16dは独立的にHであり；
R17aとR17bは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、H；ハロ、アリール、およびHet9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもおよび/または終結されていてもよいC1-6アルキル；アリール；またはHet10であるか、あるいはR17aとR17bが一緒になって、O原子が介在していてもよいC3-6アルキレンであり；
Eは、ここで使用されているそれぞれの場合において、直接結合またはC1-4アルキレンであり；
pは1または2であり；
Het1〜Het10は独立的に、酸素、窒素および/またはイオウから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有していて、-OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h、および-N(R18i)S(O)2R18jから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい5員〜12員の複素環基であり；
R18a〜R18jは独立的に、C1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはR18a〜R18jは独立的にHであり；
Aは、直接結合、-J-、-J-N(R19)-(式中、N(R19)-が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、または-J-O-(式中、O-が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)であり；
Bは、-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-(式中、Zが、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-Z-O-(式中、Zが、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-N(R20)C(O)O-Z-(式中、-N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、または-C(O)N(R20)-(式中、-C(O)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)であり；
Jは、-OH、ハロ、およびアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキレンであり；
Zは、直接結合またはC1-4アルキレンであり；
nは0、1、または2であり；
R19とR20は独立的に、HまたはC1-6アルキルであり；
GはCHまたはNであり；
R4は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、-N(H)C(O)OR21aで置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21cおよび/または-OS(O)2R21dであり；
R21a〜R21dは独立的にC1-6アルキルであり；
R22aとR22bは独立的にHまたはC1-6アルキルであるか、あるいは一緒になってC3-6アルキレンであって、この結果4員〜7員の窒素含有環となり；
R22c〜R22mは独立的にHまたはC1-6アルキルであり；
R41〜R46は独立的にHまたはC1-3アルキルであり；
特に明記しない限り、各アリール基と各アリールオキシ基は置換されていてもよく；
但し、
(a)  本化合物は3,7-ジベンゾイル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンではなく；
(b)  Aが-J-N(R19)-または-J-O-であるとき、
(i)  JはC1アルキレンではなく；および;
(ii)  Bは、R2とR3がそれらが一緒になって形成される=Oではない場合に、-N(R20)-、-N(R20)-Z-(式中、N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-S(O)n-、-O-、または-N(R20)C(O)O-Z-ではなく；そして
(c)  R2が-OR13または-N(R14)(R15)であるとき、
(i)  Aは-J-N(R19)-または-J-O-ではなく；および
(ii)  Bは、-N(R20)-、-N(R20)-Z-(式中、N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-S(O)n-、-O-、または-N(R20)C(O)O-Z-ではない〕で示される化合物または前記化合物の医薬として許容されうる誘導体。
【０００９】
上記にて定義の化合物を、以後、WO01/28992の請求項1記載の化合物と呼ぶ。“前記化合物の医薬として許容されうる誘導体”の定義は、WO01/28992において使用されている定義である。医薬として許容されうる誘導体としては、塩や溶媒和物がある。挙げることができる塩としては、酸付加塩がある。挙げることができる特定の塩としては、トルエンスルホン酸塩や、特にベンゼンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩がある。挙げることができる溶媒和物としては、本発明の化合物の一水和物等の水和物がある。
【００１０】
医薬として許容されうる誘導体としてはさらに、オキサビスピジン窒素または(GがNであるときは)ピリジル窒素におけるC1-4アルキル第四アンモニウム塩およびN-オキシドがあるが、但しN-オキシドが存在する場合は、Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、およびHet10)は非酸化のS原子を含有せず；および/または、Bが-Z-S(O)n-であるときは、nは0ではない。
【００１１】
本発明の化合物は、互変異性を示すことがある。全ての互変異性形およびそれらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
WO01/28992の請求項34は、化合物の一覧を下記のように記載している：
4-{2-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}ベンゾニトリル；
7-[4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル]-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド；
4-({3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-{3-[7-(4-フルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-[((2S)-2-アミノ-3-{7-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)オキシ]ベンゾニトリル；
tert-ブチル  2-{7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチルカルバメート；
tert-ブチル  2-{7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチルカルバメート；
tert-ブチル  2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
4-(2-{7-[4-(4-ピリジニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-エトキシ)ベンゾニトリル；
tert-ブチル  2-{7-[4-(4-ピリジニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
4-{3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-{3-[7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-エトキシ}ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-[4-[7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル]ベンゾニトリル；
4-{1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-4-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]ブチル}ベンゾニトリル；
4-[4-[7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル]ベンゾニトリル；
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)エチル  7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート；
7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド；
4-{3-[7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)エチル  7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート；
7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド；
4-{2-[7-(ブチルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)エチル  7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート；
7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-N-エチル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド；
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)エチル  7-[4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート；
4-{3-[7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-N-イソプロピルアセトアミド；
4-(3-{7-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-ヒドロキシ-3-{7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-ヒドロキシ-3-{7-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-4-プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
2-{7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-N-イソプロピルアセトアミド；
4-[(3-{7-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(4-フルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-N-イソプロピルアセトアミド；
4-(2-{7-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(4-フルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}スルホニル)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(シクロプロピルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}スルホニル)ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)スルホニル]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)スルホニル]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)スルホニル]ベンゾニトリル；
2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)スルホニル]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-N-イソプロピルアセトアミド；
4-[(3-{7-[3-(エチルスルホニル)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)スルホニル]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(2-メシキシエトキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)スルホニル]ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(4-フルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}スルホニル)ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)スルホニル]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
4-{2-ヒドロキシ-3-[7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(2-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(3,3-ジメチルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(2-オキソプロピル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)ベンゾニトリル；
4-{4-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]ブチル}ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-N,N-ジエチルアセトアミド；
4-[(3-{7-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-({7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}メチル)ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(2,2-ジフルオロエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]ベンゾニトリル；
4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{7-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)オキシ]ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}イソフタロニトリル；
4-(2-{7-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)イソフタロニトリル；
4-(2-{7-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)イソフタロニトリル；
tert-ブチル  2-{7-[2-(2,4-ジシアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
4-({(2S)-2-アミノ-3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル；
4-[((2S)-2-アミノ-3-{7-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)オキシ]ベンゾニトリル；
4-{3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(4-{7-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}ブチル)ベンゾニトリル；
4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(tert-ブトキシ)フェノキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]ベンゾニトリル；
4-{3-[7-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル；
4-{3-[7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；
4-{[3-(7-{2-[4-(tert-ブトキシ)フェノキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]アミノ}ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}ベンゾニトリル；
tert-ブチル  2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
4-{[3-(7-{2-[4-(tert-ブトキシ)フェノキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]スルホニル}ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)スルホニル]ベンゾニトリル；
4-({3-[7-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}スルホニル)ベンゾニトリル；
4-{2-[7-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エトキシ}イソフタロニトリル；
4-[2-(7-{2-[4-(tert-ブトキシ)フェノキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]イソフタロニトリル；
4-(2-{7-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)イソフタロニトリル；
4-(4-{7-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}ブチル)ベンゾニトリル；
4-{4-[7-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]ブチル}ベンゾニトリル；
4-{4-[7-(2-フェノキシエチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]ブチル}ベンゾニトリル；
4-(4-{7-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}ブチル)ベンゾニトリル；
4-[3-(7-{2-オキソ-2-[4-(1-ピロリジニル)フェニル]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
4-(2-{7-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチルエチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エトキシ)ベンゾニトリル；
4-(3-{7-[2-オキソ-2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル；
tert-ブチル  2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
N-(tert-ブチル)-N’-(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)ウレア；
tert-ブチル  2-({7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}メチル)-1-ピロリジンカルボキシレート；
4-{[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]アミノ}ベンゾニトリル；
4-[(3-{7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)アミノ]ベンゾニトリル；
tert-ブチル  2-{7-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート(m/z=437)；
tert-ブチル  2-[7-(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
tert-ブチル  2-{7-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
4-({3-[7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル；または
4-({3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンズアミド。
【００１２】
WO01/28992に記載の上記化合物と上記化合物の医薬として許容されうる誘導体とを以後、WO01/28992の請求項34に記載の化合物と呼ぶ。
PCT/SE02/00724は、WO01/28992に記載の下記化合物の調整放出製剤を開示している：
(a)  4-({3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル
【００１３】
【化２】
2005531546.tif 000003
【００１４】
以後、本化合物を化合物Aと呼ぶ。化合物AはWO01/28992中に、遊離塩基およびベンゼンスルホン酸塩の形態で具体的に開示されている；
(b)  遊離塩基の形態のtert-ブチル  2-{7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
【００１５】
【化３】
2005531546.tif 000004
【００１６】
以後、本化合物を化合物Bと呼ぶ；
(c)  遊離塩基の形態のtert-ブチル  2-{7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
【００１７】
【化４】
2005531546.tif 000005
【００１８】
以後、本化合物を化合物Cと呼ぶ；
(d)  遊離塩基の形態のtert-ブチル  2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
【００１９】
【化５】
2005531546.tif 000006
【００２０】
以後、本化合物を化合物Dと呼ぶ。
心房細動に対する現在の治療薬としては、正常な心拍を回復してこれを維持するために、あるいは心拍数を制御するために投与される抗不整脈薬、ならびに、血栓塞栓症および/または脳卒中を防止するために投与される抗凝固および/または血栓溶解薬がある。
【００２１】
凝固は、一連の複雑な酵素反応の結果として起こる。この一連の反応における最終的なステップの1つが、プロ酵素であるプロトロンビンから活性酵素であるトロンビンへの転化である。
【００２２】
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。トロンビンは血小板を活性化し(この結果、血小板凝集が起こる)、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに転化し(フィブリンモノマーは自発的に重合してフィブリンポリマーになる)、そして第XIII因子を活性化する(したがって、ポリマーの架橋を引き起こして不溶性のフィブリンが形成される)。トロンビンはさらに、第V因子と第VIII因子を活性化し、プロトロンビンからのトロンビンの“正のフィードバック”生成を引き起こす。
【００２３】
国際特許出願WO94/29336は、HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(式中、Cglはシクロヘキシルグリシンであり、AzeはS-アゼチジン-2-カルボン酸であり、Pab-Hは4-アミノメチルアミジノベンゼンである)〔メラガトランとしても知られている(WO94/29336の実施例1を参照)〕を含めた一群のトロンビン阻害化合物を開示している。国際特許出願WO97/23499は、とりわけメラガトランのプロドラッグについて開示している。
【００２４】
しかし抗凝固薬療法が有益となるはずの心房細動患者のうちこのような処置を受けるのは40%にすぎないと推測されている。なぜなら、現行の処置にはリスクが付きものだからである。この数値には抗凝固薬療法に除細動（電気的または薬物的）を併用している患者も含む。特に現行の経口抗凝固薬、ワーファリン（ビタミンＫ拮抗薬）は出血のリスクを伴い、頻回の検査データコントロールを必要とする。ビタミンＫ拮抗薬はまた、他の薬剤およびある種の食品（例えばビタミンＫ含量の多いもの）との相互作用による著明なリスクを示し、同拮抗薬の使用にあたっては患者の血液凝固状態をモニターする必要がある。アセチルサリチル酸（抗血小板薬）を含む薬剤もまた出血のリスクを伴う。血液凝固は、止血(すなわち、損傷した血管からの失血の防止)と血栓症(すなわち、血管中における血栓の形成)の両方に関係した重要なプロセスである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
現行の治療薬より副作用が少なく、より高いパーセンテージの心房細動患者に対して使用が促進されるような、抗不整脈薬と抗凝固薬との組み合わせ物が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
上記した文献のどれもが、メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体を、WO01/28992の請求項1記載の化合物と組み合わせて投与することについて開示もしくは示唆していない。驚くべきことに、このような組み合わせ物を投与すると、予想外の有益な効果が生じる。
【００２７】
本発明の第1の態様によれば、
(1)  メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体；および
(2)  WO01/28992の請求項1記載の化合物；
を含む組み合わせ製品（combination product）が提供される。
【００２８】
本発明の第2の態様によれば、
(1)  メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体；および
(2)  WO01/28992の請求項34記載の化合物；
を含む組み合わせ製品が提供される。
【００２９】
本発明の第3の態様によれば、
(1)  メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体；および
(2)(a)  式
【００３０】
【化６】
2005531546.tif 000007
【００３１】
で示される4-({3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}アミノ)ベンゾニトリル(以後、本化合物を化合物Aと呼ぶ)もしくは前記化合物Aの医薬として許容されうる塩；または
(b)  式
【００３２】
【化７】
2005531546.tif 000008
【００３３】
で示される、遊離塩基の形態のtert-ブチル  2-{7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート(以後、本化合物を化合物Bと呼ぶ)もしくは前記化合物Bの医薬として許容されうる塩；または
(c)  式
【００３４】
【化８】
2005531546.tif 000009
【００３５】
で示される、遊離塩基の形態のtert-ブチル  2-{7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート(以後、本化合物を化合物Cと呼ぶ)もしくは前記化合物Cの医薬として許容されうる塩；または
(d)  式
【００３６】
【化９】
2005531546.tif 000010
【００３７】
で示される、遊離塩基の形態のtert-ブチル  2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート(以後、本化合物を化合物Dと呼ぶ)もしくは前記化合物Dの医薬として許容されうる塩；
を含む組み合わせ製品が提供され、このとき成分(1)と(2)のそれぞれが、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として製剤されている。
【００３８】
本発明の組み合わせ製品により、メラガトラン(またはメラガトランの誘導体)を、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)と組み合わせて投与することが可能となる。本発明の組み合わせ製品は、個別の製剤として供給することもできるし〔このとき、これら製剤の少なくとも1つがメラガトランを含み、そして少なくとも1つが、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)を含む〕、あるいは組み合わせ製剤として供給する(すなわち製剤する)こともできる〔すなわち、メラガトランと、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)、とを含んだ単一製剤として供給することもできる〕。
【００３９】
したがって、さらに、
(1)  メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体と、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)とを、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含む医薬製剤(以後、こうした製剤を“組み合わせ製剤（combined preparation）”と呼ぶ)；および
(2)  成分(a)  メラガトランまたはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤；および
成分(b)  (1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤；
を含むパーツのキット（kit of parts）であって、このとき成分(a)と成分(b)はそれぞれ他方と組み合わせて投与するのに適した形態にて供給されるキット；
が提供される。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば、上記成分(a)と上記成分(b)とを関連させ、これにより2つの成分を互いに組み合わせて投与するのに適したものにすることを含む、上記パーツのキットの製造法が提供される。
【００４１】
2つの成分を互いに“関連させる(into association with)”とは、パーツのキットの成分(a)と成分(b)を：
(i)個別の製剤(すなわち、互いに独立している)として供給することができ、そして引き続き組み合わせ療法にて互いに組み合わせて使用すべく一緒にすることができる；あるいは
(ii)組み合わせ療法にて互いに組み合わせて使用するための“組み合わせパック(combination pack)”の個別成分として一緒に包装し供給することができる；
ということを我々は含めている。
【００４２】
したがって、さらに、
(I)本明細書に記載の成分(a)と成分(b)の一方；と一緒に
(II)当該成分を2つの成分の他方と組み合わせて使用するための使用説明書；
を含む、パーツのキットが提供される。
【００４３】
本明細書に記載のパーツのキットは、反復投与ができるように、適切な量/用量のメラガトランもしくはメラガトランの誘導体を含んだ2種以上の製剤、および/または、適切な量/用量の(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)を含んだ2種以上の製剤を含んでよい。2種以上の製剤(いずれかの活性化合物を含む)が存在する場合、このような製剤は、メラガトラン(もしくはメラガトランの誘導体)、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)の用量、化学組成、および/または物理的形態に関して同一であっても、あるいは異なっていてもよい。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、抗凝固療法が適応となる疾病の処置法を提供し、前記処置法は、メラガトラン(もしくはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体)と、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)とを医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤を投与することを含む。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、抗凝固療法が適応となる(抗凝固が必要とされる場合を意味している)状態の処置法を提供し、前記処置法は、抗凝固療法が指示される状態に罹っているか又は罹りやすい患者に、(a)メラガトランもしくはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤と、(b)(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)を医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物の形で含んだ医薬製剤とを組み合わせて投与することを含む。
【００４６】
あいまいさを避けるため、本明細書で使用している“処置(treatment)”は、療法処置および/または予防処置を含むものとする。
本明細書に記載のパーツのキットに関して、“組み合わせて投与する(administration in conjunction with)”とは、メラガトラン(もしくはメラガトランの誘導体)を含んだ製剤と、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)を含んだ製剤とをそれぞれ、当該疾病(急性の場合も慢性の場合もある)の処置の間に、逐次的に、個別的に、および/または同時（sequentially, separately and/or simultaneously）に投与する、ということを我々は含めている。
【００４７】
したがって、本発明の組み合わせ製品に関して、“組み合わせて投与する”とは、組み合わせ製品の2つの成分〔メラガトラン/誘導体、および(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)〕を、組み合わせ製剤の場合には一緒に、あるいはパーツのキットの場合には殆ど時間をあけずに投与(所望により反復)して、メラガトラン/誘導体を含んだ製剤、あるいは(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)を含んだ製剤を、同じ処置経過にて他方の成分の非存在下で単独で投与(所望により反復)した場合より大きな有益効果を、当該疾病の処置経過にわたって患者にもたらすことができる、ということを含む。ある組み合わせが、特定の疾病に対して、そして特定の疾病の処置経過に対してより大きな有益効果をもたらすかどうかの決定は、治療または予防しようとする疾病の種類にもよるが、当業者であれば通常の仕方で決定することができる。
【００４８】
さらに、本発明のパーツのキットに関して、“組み合わせて(in conjunction with)”とは、2種の製剤の一方または他方を、他方の成分を投与する前に、他方の成分を投与した後に、および/または他方の成分の投与と同時に投与(所望により反復)することができる、ということを含む。このような関係にて使用される場合、“同時に投与する(administered simultaneously)”および“〜と同時に投与する(administered at the same as”という用語は、メラガトラン(もしくはメラガトランの誘導体)、および(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)の個々の用量を互いに48時間(例えば24時間)以内に投与する、ということを含む。
【００４９】
メラガトランの“医薬として許容されうる誘導体”としては、塩(例えば、医薬として許容されうる無毒性の有機酸付加塩または無機酸付加塩)および溶媒和物がある。上記の用語が、必要に応じて、メラガトランと同じ生物学的作用および/または生物学的活性を有する誘導体をさらに含むことは言うまでもない。さらに、本発明の目的に適うよう、上記の用語はメラガトランのプロドラッグをさらに含む。メラガトランの“プロドラッグ”は、経口投与または非経口投与の後にインビボにて代謝されて、必要に応じて、実験的に検出可能な量にて所定時間内〔例えば、6〜24時間の投与間隔内(すなわち、1〜4回/日)〕にメラガトランを形成するようないかなる組成の物質(any composition of matter)も含む。あいまいさを避けるため述べれば、“非経口”投与という用語は、経口投与以外のあらゆる形態の投与を含むものとする。
【００５０】
挙げることのできるメラガトランのプロドラッグとしては、国際特許出願WO97/23499に記載のプロドラッグがある。好ましいプロドラッグは、式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(上記略語のリスト、あるいはWO97/23499におけるリストを参照)で示されるプロドラッグであり、このときR1は、C1-10アルキルまたはベンジル〔例えば、直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル、特にメチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、およびとりわけエチル)〕であり、OH基がPabにおけるアミジノ水素の1つと置き換わっている。特に好ましいプロドラッグは、EtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH；WO97/23499の実施例17；およびグリシン，N-[1-シクロヘキシル-2-[2-[[[[4-[(ヒドロキシイミノ)アミノメチル]-フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]-1-アゼチジニル]-2-オキソエチル]-，エチルエステル，[S-(R*，S*)]-；である。
【００５１】
哺乳類(特にヒト)患者の療法処置および/または予防処置における、メラガトランもしくはメラガトランの医薬として許容されうる誘導体、および(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、または(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)の適切な用量は、医師または他の当業者であれば通常の仕方で決定することができ、メラガトラン〔もしくはメラガトランの誘導体(プロドラッグを含む)〕および前記の抗不整脈薬オキサビスピジンに関する従来技術文献(該文献中の開示内容を参照により本明細書に含める)に記載の個々の用量を含む。
【００５２】
メラガトランの場合、哺乳類(特にヒト)患者の療法処置および/または予防処置における活性化合物、プロドラッグ、および前記活性化合物の誘導体の適切な用量は、当該疾病の処置過程にわたって最大で5Tmol/Lまで(例えば、0.001〜5Tmol/Lの範囲)の平均血漿濃度をもたらすような用量を含む。したがって適切な用量は、メラガトランの場合、一日１回にて0.1mg〜一日3回にて25mgの範囲、および/または24時間にわたる非経口輸液にて最大100mgであり、前記にて具体的に挙げたものを含めたメガトランのプロドラッグの場合、一日1回にて0.1mg〜一日3回にて100mgの範囲である。プロドラッグがEtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OHである場合、好ましい用量は、12mg、24mg、36mg、48mg、60mg、または72mgから選択される。
【００５３】
抗不整脈薬オキサビスピジンの場合、(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)の典型的な日用量は、処置日数の過程の間に投与される組成物(例えば錠剤)の数に関係なく、10〜2000mgの範囲〔例えば25mg、例えば30〜1200mgの遊離塩基(すなわち、塩の場合には、対イオンの存在により生じる重量は除く)〕である。好ましい日用量は50〜1000mgの範囲(例えば100〜500mg、例えば150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、または450mg)である。したがって、本発明の個々の組成物(例えば錠剤)における典型的な用量は15〜500mg(例えば40〜400mg、例えば150mg、200mg、250mg、300mg、または400mg)である。
【００５４】
本明細書において特に特許請求しているのは、メラガトランに対して記載した用量と抗不整脈薬オキサビスピジンに対して記載した用量(前述した範囲に対する限度として記載した用量を含む)とを組み合わせた場合の特定の固定用量組み合わせ物である。
【００５５】
いずれにしても、医師または当業者は、個々の患者に対して最も適切な実際の用量を決めることができ、こうした用量は、処置しようとする疾病の種類だけでなく、年齢、体重、性別、および処置しようとする個々の患者のレスポンスに応じて変わる。上記の用量は平均的なケースの典型的な用量であり、当然ながら、より多めの用量範囲またはより少なめの用量範囲が相応であるような個々の場合があり、このような場合も本発明の範囲内である。
【００５６】
別々の製剤を投与する場合、メラガトラン(もしくはメラガトランの誘導体)を含んだ製剤と、抗不整脈薬オキサビスピジン(もしくはオキサビスピジンの誘導体)を含んだ製剤を投与する順序(すなわち、どの時点で逐次投与、個別投与、および/または同時投与を行うか)は、医師または当業者が決定できる。例えば、順序は、当業者には明らかな多くのファクター(例えば、処置の過程もしくは期間中のどのような時点において、実際的な理由から、製剤のうちのある製剤または他の製剤を患者に投与することができないか)に依存することがある(例えば、患者は意識を失っており、したがってメラガトランまたは抗不整脈薬オキサビスピジンを含んだ経口製剤を摂取することができない)。
【００５７】
本明細書に記載の方法は、抗凝固療法が指示される疾病の処置において、このような疾病の処置に対し従来技術にて知られている類似の方法と比べて、医師および/または患者にとってより簡便であり、より有効であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性をもち、より効力が高く、副作用がより少なく、あるいは従来技術にて知られている類似の方法を凌ぐ他の有用な薬理学的特性を有する、という利点を有する場合がある。
【００５８】
メラガトランとその誘導体は、当業者に公知の適切な投与手段を使用して、全身送達がなされるよう投与することができる。
したがって本発明によれば、メラガトランとその誘導体は、活性成分を医薬として許容されうる剤形にて含んだ医薬製剤の形態にて、経口投与、静脈内投与、皮下投与、頬側投与、直腸投与、経皮投与、鼻腔内投与、経気管投与、局所投与、他のあらゆる非経口経路による投与、または吸入による投与を行うことができる。障害の種類、処置しようとする患者の症状、および投与経路に応じて、組成物は種々の用量にて投与することができる。
【００５９】
好ましい送達方法は全身投与である。メラガトランの場合、好ましい投与方法は非経口投与であり、さらに好ましいのは静脈内投与であり、特に好ましいのは皮下投与である。メラガトランのプロドラッグの場合、好ましい投与方法は経口投与である。
【００６０】
哺乳類(特にヒト)の治療処置においては、メラガトランとその誘導体は単独で投与することもできるが、一般には、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、または担体(意図する投与経路と標準的な医薬処置法とを充分考慮して選択される)と混合して得られる医薬製剤として投与する。
【００６１】
メラガトランとその誘導体(プロドラッグを含む)を投与する際に使用するための適切な製剤が文献中に記載されており、例えば、特に国際特許出願WO94/29336、WO96/14084、WO96/16671、WO97/23499、WO97/39770、WO97/45138、WO98/16252、WO99/27912、WO99/27913、WO00/12043、およびWO00/13671(これら特許文献の開示内容を参照により本明細書に含める)に記載されている。適切な製剤の製造は、当業者により、通常の手法を使用して別の方法にて発明性のない形で達成することもできる。
【００６２】
本発明の組み合わせ物は、心臓不整脈〔特に、心房性不整脈と心室性不整脈(例えば心房細動(例えば心房粗動))および“非弁膜の”心房細動(NVAF)〕の予防と処置に対して有用である。
【００６３】
したがって本発明の組み合わせ物は、心疾患の処置または予防に対して、あるいは不整脈が大きな役割を果たすと考えられている、心疾患に関連した徴候(虚血性心障害、突発性心発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術、および血栓塞栓性事象を含む)に対して適用とされる。
【００６４】
当業者によれば、“虚血性障害”とは、体のある部分での血流の制限を含んだあらゆる疾病を含む、とされている。これに関連して、“虚血性障害”という用語はさらに、血液および/または器官や組織等における血栓症および凝固性亢進を含む、とされている。
【００６５】
当業者によれば、“血栓症”とは、ヒトを含めた動物における血栓の形成、進行、または存在を含むとされており、血栓は塞栓症および/または虚血を引き起こすことがある。したがって“血栓症”という用語は、萎縮性血栓症、動脈血栓症、心血栓症、冠状動脈血栓症、潜行性血栓症(creeping thrombosis)、感染性血栓症、腸間膜血栓症、胎盤血栓症、伝播性血栓症(propagating thrombosis)、外傷性血栓症、および静脈血栓症等の疾病を含んでよい。
【００６６】
“凝固性亢進”という用語は、血液が通常より容易に凝固するあらゆる状態を含む。
当業者によれば、“非弁膜の心房細動(NVAF)”とは、著しく乱れた心房電気作用(心拍とリズムの点で不規則)を意味するものとされており、これにより血液凝固亢進状態をきたし、左心腔(特に左心房)から起こる血栓症の危険性が増大する。したがって“非弁膜の心房細動(NVAF)”という用語はさらに、心臓弁膜疾患〔ほとんどがリウマチ性の心臓弁膜疾患(例えば僧帽弁狭窄症)〕またはプロテーゼがない場合の心房細動(慢性、持続性、永続性、および/または間欠性(発作性))を含み、リウマチ性の僧帽弁狭窄症に罹っている患者は除外する、とされる。
【００６７】
挙げることのできる特定の疾患状態としては、NVAFに罹患している患者あるいはNVAFに罹る危険性のある患者に対する、虚血性心疾患、心筋梗塞、または例えば腎臓や脾臓等における全身性塞栓事象の予防/治療、およびさらに詳細には、脳血栓症を含めた脳虚血、脳卒中、および/または、脳ではない血栓症もしくは塞栓症に関連した脳虚血の予防/治療(言い換えると、血栓性または虚血性発作、および一過性の虚血性発作(TIA)の治療/予防)がある。当業者には周知のことであるが、NVAFに罹患している患者(発作を起こす危険性がある)は、高齢の患者(例えば、一般には75歳を超える年齢の患者)；例えば、高血圧、左心室不全(例えば、左心室駆出率（LVEF）が40%未満)、症候性鬱血性心不全、糖尿病(特に、65歳以上の患者)、および/または冠状動脈性心疾患もしくは冠動脈疾患(特に、65歳以上の患者)等の複雑な健康要因が絡み合っている患者；および/または、発作、TIA、および/または全身性塞栓の病歴のある患者(これら因子のいずれもが、こうした患者を発作事象および/または血栓塞栓性事象に罹りやすくすることがある)；を含む。
【００６８】
本発明のさらなる態様によれば、不整脈に罹患しているか又は不整脈に罹りやすい人に本発明の組み合わせ物を投与することを含む、不整脈の処置法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、心房細動に罹患しているか又は心房細動に罹りやすい人に本発明の組み合わせ物を投与することを含む、心房細動の処置法が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる態様によれば、心房粗動に罹患しているか又は心房粗動に罹りやすい人に本発明の組み合わせ物を投与することを含む、心房粗動の処置法が提供される。
あいまいさを避けるために、“処置(treatment)”という用語に対し、我々は疾病の療法処置だけでなく予防も含める。
【００７０】
本発明の組み合わせ物は下記の利点の1つ以上をもたらすと考えられる。下記の項目における成分間の相乗効果：
-レスポンス速度
-患者の生存率
-疾患の進行に対する時間
-より少ない用量にて同じ効力をもたらす用量/レスポンス効果。
【００７１】
あるいは、本発明の組み合わせ物は下記の利点の1つ以上をもたらすと考えられる：
ほぼ同等/改良された効力を持ちつつ、より低い毒性/少ない副作用；
物理的特性が改良(例えば、貯蔵安定性や流動性など)；
製剤が容易(例えば、薬物/薬物の配合禁忌の問題が軽減)；
投与に際しての、薬物/薬物の相互作用の問題(例えば、ある薬物の代謝作用が他の薬物の作用によって変化を受ける可能性がある)が軽減；
患者の薬剤服用順守が向上；
生活の質が向上；
投与計画が簡便；または
ある薬物の効果が他の薬物の存在によって減少することがなくなる。
【００７２】
本発明の組み合わせ物は、心房細動を処置および予防することにより、発作に罹りやすい患者に対して発作の生起を少なくすると考えられる。
患者の薬剤服用順守の向上は、当業者に公知の方法によって実証することができる(例えば、本発明の組み合わせ物を収容したブリスター包装を患者に供給し、ブリスター包装から薬物を取り出した日付と時間を記録する)。
【００７３】
さらなる態様においては、本発明は、(1)本明細書にて前記したメラガトランまたはその医薬として許容されうる誘導体の用量と、医薬として許容されうる希釈剤または担体とを製剤すること；(1)WO01/28992の請求項1に記載の化合物、(2)WO01/28992の請求項34に記載の化合物、または(3)化合物A、化合物B、化合物C、もしくは化合物D(もしくは前記化合物の医薬として許容されうる塩)を、本明細書にて前記した用量にて、医薬用として許容されうる希釈剤または担体と製剤すること；次いでこれらの製剤を組み合わせて、本明細書にて前記した組み合わせ製品を得ること；を含む前記組み合わせ製品の製造法を提供する。
【００７４】
本発明の組み合わせ製品は、心房細動から正常な洞律動への転換、および前記洞律動の維持に対して使用することができる。
本発明の組み合わせ製品を使用して、症候性心房細動と無症候性心房細動を処置することができる。
【００７５】
本発明の組み合わせ製品を使用して、発作性心房細動、持続性心房細動、および永続性（permanent）心房細動を処置することができる。
本発明の組み合わせ製品中の活性化合物の比は、100:1、50:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、1:2、1:5、1:10、1:50、または1:100の範囲であってよい。
【００７６】
したがって本発明は、特定の患者集団のニーズに処置を適応させることができる、というさらなる利点をもたらす。このような特定の患者集団の例は、(1)高齢の患者(特に60歳より高齢、好ましくは70歳より高齢、さらに好ましくは80歳より高齢)；(2)女性の患者；(3)高血圧症、心不全、および糖尿病のいずれかに罹患している患者；である。
【００７７】
本発明の組み合わせ製品は、特定の患者集団の心房細動(特に、発作性心房細動、持続性心房細動、および永続性心房細動)の治療効果において相加効果的または相乗効果的である。このような特定の患者集団の例は、(1)高齢の患者(特に60歳より高齢、好ましくは70歳より高齢、さらに好ましくは80歳より高齢)；(2)女性の患者；(3)高血圧症、心不全、および糖尿病のいずれかに罹患している患者；である。
【国際調査報告】
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