(57)【要約】  医薬剤形組成物は、４９．６％のエトキシル範囲の下限と５３ｃｐｓ未満の粘度を有するエチルセルロース、および少なくとも１種の活性医薬成分から構成される。この剤形は、圧縮性および圧密性が高く、比較しうる従来技術の錠剤に比べ、放出遅延がより良好でより硬い錠剤またはペレット剤を生じる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）４９．６％のエトキシル範囲の下限と、２５℃の温度で５％溶液においてハーキュリーズ水平細管粘度計(Hercules Horizontal Capillary Viscometer)で測定して５３ｃｐｓ未満の粘度とを有するエチルセルロース、ならびに
ｂ）少なくとも１種の活性医薬成分、
を含む、医薬剤形組成物。
【請求項２】
エチルセルロースが１３０℃未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項３】
エチルセルロースが１２８℃未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項４】
エチルセルロースが５０マイクロメーターを超える平均粒径を有する、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項５】
医薬剤形が、同様の形であるが４９．６％未満のエトキシル範囲を有するエチルセルロースを含む類似の剤形より優れた圧縮強さを有する、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項６】
医薬剤形が、同様の形であるが５０ｃｐｓを超える粘度を有するエチルセルロースを含む類似の剤形より優れた圧縮強さを有する、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項７】
剤形が錠剤またはペレット剤である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項８】
剤形が多成分微粒子である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項９】
エチルセルロースがバリヤーコーティング中にある、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１０】
エトキシル範囲の下限が４９．８％である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１１】
エトキシル範囲の下限が５０．０％である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１２】
エトキシル範囲の上限が５４．８８％である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１３】
エトキシル範囲の上限が５３．０％である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１４】
エトキシル範囲の上限が５２．０％である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１５】
エチルセルロース粘度の上限が２５ｃｐｓ未満である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１６】
エチルセルロース粘度の上限が１７ｃｐｓ未満である、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１７】
エチルセルロース粘度の下限が約３ｃｐｓである、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１８】
活性医薬成分が、制酸薬、抗炎症性物質、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、緩下薬、充血除去薬、栄養補給剤、胃腸鎮静薬、下痢止め製剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬および片頭痛治療薬、抗凝固薬および抗血栓症薬、鎮痛薬、下熱薬、催眠薬、鎮静薬、制吐薬、抗嘔吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇および血糖下降薬、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養的添加剤、抗肥満薬、タンパク同化薬、赤血球産生薬、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症薬、局所鎮痛薬、局麻薬、ポリペプチド薬、抗ＨＩＶ薬、化学療法薬および抗新生物薬、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬剤形組成物。
【請求項１９】
活性医薬成分が、塩酸フェニルプロパノールアミン、水酸化アルミニウム、プレドニゾロン、デキサメタゾン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、硝酸イソソルビド、ニコチン酸、テトラサイクリン、アンピシリン、デキスブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、アルブテロール、偽性エフェドリン、ロラタジン、テオフィリン、アスコルビン酸、トコフェロール、ピリドキシン、メトクロプラミド、水酸化マグネシウム、ベラパミル、塩酸プロカインアミド、プロプラノロール、カプトプリル、エルゴタミン、フルラゼパム、ジアゼパム、炭酸リチウム、インスリン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、グアイフェネシン、デキストロメトルファン、ベンゾカイン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の医薬剤形組成物。
【請求項２０】
エチルセルロースが、３５℃未満の安息角または４５℃未満の滑り角により測定されるような高い流動性を有する、請求項１に記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬的固体剤形の製造における圧縮性および圧密性(compactible)の高いタイプのセルロースの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
エチルセルロース（ＥＣ）は、医薬業界において、拡散バリヤー機能を提供し、したがって水性流体の系内への拡散を限定し、溶解した活性物の系外への拡散を限定するための賦形剤として、しばしば用いられている。この機能性は、制御放出、フィルムコーティングの安定化、および食味のマスキングなどの分野に利用することができる。これに加えて、ＥＣは、ＥＣの高い可塑性が錠剤圧密物(tablet compact)の凝集および機械的強度に寄与する場合、圧縮錠剤系において結合剤として利用される。
【０００３】
ＥＣを製品に組み込むために、多くの異なる方法を用いることができる。有機溶媒に基づく方法は、フィルムコーティングおよびマイクロカプセル化に利用されることが多い（Morse et al、米国特許第３８６０７３３号（１９７２年）；Kent, D.J.およびRowe,R.C.、"Solubility Studies on Ethylcellulose used in Film Coating"、J. Pharm. Pharmacol.、第３１巻、１９７２年、８０８〜８１９頁）。あるいは、フィルムコーティングのためにＥＣを水性にづくラテックス系に分散させることができる。ＥＣはまた、溶融押出または射出成形などにおいて熱加工することもできる。最後に、一体式系または多層系のいずれかを生じる直接圧縮および湿式造粒の錠剤製造法は、医薬領域で活用されてきた（Dahlinder,L.E.、Graffner,C.、およびSjoregen、"Strength of the Insoluble Residues of Plastic Matrix Slow Release Tables (Duretter) In Vitro and In Vivo"、Acta Pharm. Suec.、第１０巻、１９７３年、３２３〜３３２頁；ならびにShlieout, G.およびZessin, G.、"Investigation of Ethylcellulose as a Matrix Former and a New Method to Regard and Evaluate the Compaction Data"、Drug Development Ind.、第２２巻、第４号、１９９６年、３１３〜３１９号；Colombo, P. et al.、"System for the Controlled-rate Release of Active Substances"、欧州特許０２２６８８４Ｂ１、１９９０年）。
【０００４】
ＥＣなどの不活性プラスチック変形ポリマーに基づく錠剤（“不活性プラスチックマトリックス錠剤”ともよばれる）は、１９６０年に初めて紹介され、幅広い臨床的用途が見いだされている（Chang, R.K.およびRobinson, J.R.、"Pharmaceutical Dosage forms: Tablets"（Lieberman, H.A.、Lachman, L.およびSchwartz,J.B. 編集）第２版、Marcel Dekker、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９０年、２３９〜２４１頁のSustained Drug Release from Tablets and Particiles through Coating）。詳細には、直接圧縮の分野において、直接圧縮錠剤系でのＥＣの使用を記載する多くの報告が発表されている。Upadrashta, S.M.、Katikaneni, P.R.、Hileman, G.A.およびKeshary, P.R.（"Direct Compression Controlled Release Tablets using Ethylcellulose Matrices"、Drug Dev. Ind. Pharm.第１９巻、１９９３年、４４９〜４６０頁）は、制御放出マトリックス錠剤を作成するためにさまざまな割合のテオフィリンまたはインドメタシンと組み合わせて直接的に圧縮したマトリックス錠剤に対する、異なるタイプのＥＣ（Ｎ−タイプ、エトキシル含量４８．０〜４９．５％）の効果の系統的研究について報告している。彼らは、低い（１０ｃｐｓ）粘度（低粘度は低分子量に対応する）のＥＣが、高い（１００ｃｐｓ）粘度のＥＣを用いて同じ圧力で圧縮したときに比べ、より硬い錠剤をもたらすことを観察した。さらに、より優れた機械的強度は、より優れた薬物放出遅延に相関していた。Upradashta, S.M.、Katikaneni, P.R.、Hileman, G.A.、Neau, S.H.およびRowlings, C.E.（"Compressibility and Compactibility Properties of Ethylcellulose、Int. J. Pharm.第１１２巻、１９９４年、１７３〜１７９頁）はさらに、Ｎ−タイプ（エトキシル含量４８．０〜４９．５％）のＥＣの圧縮性および圧密性について報告している。硬度−圧縮力プロフィル、Heckelプロット、および力−変位プロフィルに基づき、Upradashta et al.は再び、より低粘度（より低分子量）のＥＣがより硬い錠剤をもたらすと結論付けた。さらに、より低い分子量はより低い平均降伏圧に相関し、より優れた塑性を示すが、より高分子量のＥＣは弾性仕事(elastic work)の増大に関連する。独立してＥＣ（エトキシル含量４８．０〜４９．５％）を研究したShliehoutおよびZessin (ibid)は、これらの発見を７２２および１００ｃｐｓの粘度のＥＣで裏づけた。
【０００５】
Katikaneni, P.R.、Upadrashta, S.M.、Rowlings, C.E.、Neau, S.H.およびHileman, G.A.（"Consolidation of Ethylcellulose: Effect of Particle Size, Press Speed and Lubricants、Int. J. Pharm.、第１１７巻、１９９５年、１３〜２１頁）はさらに、上記ＥＣ  Ｎ−タイプの団結に対する粒径および加圧速度の効果について報告している。粒径を４２０〜８４０μｍから１０５〜１４９μｍまで小さくすると、錠剤の硬度は著しく増大した。同時に、平均降伏圧は、小さくなった粒径に伴い低下することが見いだされた。これとは反対に、弾性仕事は、より大きな粒径のＥＣの使用により増大した。
【０００６】
直接圧縮において、詳細には制御放出剤形を目的とする場合にＥＣの使用効果を向上させる試みにおいて、微粉化エチルセルロース（エトキシル含量４８．０〜４９．５％、平均粒径７〜４１μｍ）が、直接圧縮しうるマトリックスフォーマー(matrix former)として、Pollock, D.K.およびShesky, P.J.（"Micronized Ethylcellulose: Opportunities in Direct Compression Controlled Release Tablets"、Pharm. Tech.、第２０（９）巻、１９９６年、１２０〜１３０頁）により提唱されている。これらの筆者らは、さまざまな粘度タイプ（７、１０および１００ｃｐｓ）を比較している。さらに、顆粒形（平均粒径３１０〜４６５μｍ）にある類似のエチルセルロースでの比較が行われている。ジフェンヒドラミンが水溶性モデル薬物として用いられた。彼らの発見によると、より高いＥＣ濃度およびより小さなＥＣ粒径が、ＥＣ薬物放出速度の著しい低下をもたらした。さらに、彼らは、同じ圧縮力を用いたときに、微粉化ＥＣが顆粒状ＥＣに比べより優れた錠剤硬度を実現することを見いだした。このより優れた錠剤硬度はさらに、より低い放出速度（放出持続期間のより大きな延長）をもたらすことが観察された。他の発見によると、２種のタイプの錠剤を同じ硬度に圧縮した場合、薬物放出速度は、顆粒状ＥＣを含有する錠剤と比較したときに、微粉化ＥＣを含有する錠剤からの方が遅かった。明らかに、錠剤の特性におけるこれらの差異は、薬物の粒径および研究したＥＣの２種のタイプの差異に起因していた。
【０００７】
しかしながら、上記研究ならびに微粉化ＥＣが用いられている他の研究では、錠剤を、実験室用油圧成形機を用いて手動で“１回に１錠”調製している。自動回転式成形機を用いる大規模な商業的錠剤製造での重要な要件は、圧縮する粉末が、速くて比較的妨げられていない均一な流れを重力下で有するべき点である。この必要条件がなければ、錠剤成形機のホッパーから錠剤供給枠、続いてダイキャビティへの粉末流れは、均一で信頼しうる錠剤の重量および硬度を確実にするのに十分な速さおよび均一さにならないであろう。さらに、均一な流れは、ダイキャビティの充填が不十分で上パンチおよび下パンチの接触が起こることに起因する、成形用具への損傷を防ぐために必要である（Banker, G.S.およびAnderson, N.R.、"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy"（Lachman, L.、Lieberman, H.A.およびKanig, J.L.編集)、編集, LeaおよびFebiger、ペンシルベニア州フィラデルフィア、１９８６年、２９３〜３４５頁）のTablets）。粒径は、粉末流れに影響を与える重要なパラメーターの１種である。粒径が小さくなると粉末の流動性が向上し、約１００〜４００μｍのサイズ範囲が最適であることが、一般に認められている（Fassihi, A.R.およびKanfer, I.、"Effect of Compressibility and Powder Flow Properties on Tablet Weight Variation"、Drug Development Ind. Pharm.、第１２巻、１９８６年、１９４７〜１９５８頁）。このレベル未満では、小さくなった粒径が粒子間の相互作用を急速に増大させ、凝集力の増大を引き起こす可能性がある（Randall, C.S.、"Physical Characterization of Pharmaceutical Solids"（Brittain, H.G.編集）、 Marcel Dekker Inc.、ニューヨーク、１９９５年、１８０〜１８２頁のParticle Size Distribution）。微細な性質に起因し、微粉化ＥＣ（粒径７〜４１μｍ）は凝集性粉末であり、これは一般に粉末流れに劣る傾向にある（以下の表１に示すとおりである）。
【０００８】
微細な微粉化医薬粉末では、粉末の取扱いも懸念される。大きな表面積に加え、これらの粉末は低い嵩密度を有する傾向にあり、したがって空中浮遊物になりやすく、圧密化中により多くの粉じんの形成を招く。また、賦形剤の嵩密度が低いと、回転式成形機で実現することができる最大充填重量が減少する（実施例２に示すとおりである）。粉じんが多いということは、潜在的な職業上の安全性および汚染の危険を引き起こすのみならず、各錠剤について圧縮される材料の一部が空中浮遊物になるため効率が低下し、重量が不確定になる。
【０００９】
持続放出性錠剤を生産するための圧縮でエチルセルロースなどの乾燥固体材料を用いる従来技術の例は、米国特許第３６３２７３９号、ＰＣＴ／ＷＯ００／１９９８５、ＰＣＴ／ＷＯ９９／０６０４５、およびＥＰ０８７５２４５Ａ２である。
【００１０】
したがって、商業的規模での高速錠剤製造を促進するために、圧縮性および圧密性が高く、したがってより硬い錠剤の形成および場合によってはより良好な放出遅延を可能にする一方、優れた粉末流れおよび低い粉立ちを提供する、直接圧縮しうる形のＥＣが必要とされている。
発明の概要
本発明は、組成物の高い圧縮性および圧密性を提供する形のエチルセルロースであって、合成後のＥＣの微粉化を必要とせず、流れ特性に優れるが粉立ちの少ない前記ＥＣを用いる医薬組成物を対象とする；このＥＣにより、圧縮剤形が優れた機械的強度を有することが可能になる。
【００１１】
本発明は、ａ）４９．６％のエトキシル範囲の下限と、２５℃の温度で５％溶液においてハーキュリーズ水平細管粘度計(Hercules Horizontal Capillary Viscometer)を用いて５３ｃｐｓ未満の粘度（ＡＳＴＭ法Ｄ９１４−００に従う）を有するエチルセルロース、ならびにｂ）少なくとも１種の活性医薬成分、を含む医薬剤形を対象とする。
【発明の開示】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明に従って、意外にも、高度に置換された（エトキシル含量４９．６〜５４．８８％）低粘度（５３ｃｐｓ未満）のＥＣが、より低いエトキシル含量および／またはより高粘度のＥＣを用いて調製した類似の剤形と比較したときに、より優れた機械的強度の錠剤を生じることが見いだされた。さらに、この形のＥＣは、市販の医薬グレードの微粉化ＥＣを用いた比較しうる錠剤の機械的強度を上回る圧縮錠剤をもたらすことが見いだされた。さらに、この形のＥＣは、良好な粉末流れおよび低い粉立ちを持つことが見いだされている。
【００１３】
エチルセルロースは、多くの使用法を有し用途が広いセルロースエーテルである。以下のグレードタイプのＥＣが、Hercules Incorporatedから市販されている：
【００１４】
【数１】
2005509620.tif 000002
【００１５】
タイプＫ、ＮおよびＴのＥＣは、食品および食品に接触する用途に用いられる。より詳細には、ＫおよびＴは、食品および食品と接触する紙または板紙などの接触物に用いられる。本発明の以前には、Ｎタイプは医薬的用途において結合剤またはコーティングとして用いられていた。タイプＸは、インクまたは他の工業的用途に用いられている。
【００１６】
ＥＣの作成方法は当分野で周知である。通常、化学グレードのリンターまたは木材パルプのいずれかを用いてＥＣを調製する。化学反応の順序は、セルロースのメチル化の場合と同様である。商業的な業務では、５０％以上の水酸化ナトリウム濃度を用いてアルカリセルロースを調製する。反応中に固体水酸化ナトリウムの段階的添加を用いると、副反応を減らすことができる。塩化エチルを、ニッケル−クラッド反応器中のアルカリセルロースに、９０〜１５０℃、８２８〜９６５ｋＰａ（１２０〜１４０ｐｓｉ）で６〜１２時間にわたり加える。ベンゼンまたはトルエンなどの希釈剤を用いてもよい。反応終了時に、塩化エチル、ジエチルエーテル、エタノールおよび希釈剤などの揮発物を回収し再循環させる。溶液中のエチルセルロースが、キャリヤー溶媒をさらに回収すると顆粒の形で沈殿する。水での洗浄により加工は終了する。貯蔵中の安定性を実現するためには、金属不純物の制御が重要である。粘度の喪失を抑制するために、酸化防止剤を組み込んでもよい。
【００１７】
本発明に従って、ＥＣは合成終了後の微粉化を受けない。この形のＥＣは、より高いエトキシル含量（４９．６％を超える）と同時に低い粘度（５３ｃｐｓ未満）を有し、平均粒径が５０マイクロメーターを超える点において、それ自体と従来技術との相違を示す。
【００１８】
本発明によると、エチルセルロースは４９．６％、好ましくは４９．８％、より好ましくは５０．０％のエトキシル含量の下限を有する。ＥＣのエトキシル含量の上限は５４．８８％、好ましくは５３．０％、より好ましくは５２．０％である。ＥＣの粘度は５３．０ｃｐｓ未満、好ましくは２５ｃｐｓ未満、より好ましくは約１７ｃｐｓ未満で、下限は約３ｃｐｓである。
【００１９】
この高エトキシルで低粘度のエチルセルロースが優れた圧密性および圧縮性を持ち、その結果、より低いエトキシル含量および／またはより高い粘度を有するＥＣから作成された類似の錠剤と比較したときに優れた機械的強度を有する錠剤を得られることが、独自に見いだされた。さらにそれらの機械的強度はまた、微粉化ＥＣで調製した類似の錠剤より優れている。潤滑剤として１％ステアリン酸ＮＦを含有するＥＣ錠剤を、標準法に記載したとおりに計器付き回転式錠剤成形機（Manesty Beta Press、Thomas Engineering、イリノイ州Hoffman Estates）で圧縮した。機械的強度は、標準法に記載したとおりに直径の圧潰強さを測定することにより決定した。
【００２０】
ＥＣマトリックス錠剤において、優れた機械的強度は、より長い放出持続期間を確実にする重要なパラメーターである。さらに、増大した機械的強度は、これが、錠剤のコーティング、運搬および最終容器への充填などの大量処理操作中ならびに輸送中のそれらの物理的および寸法上の安定性および堅牢性を確実にするため、圧縮剤形において望ましい属性である。
【００２１】
本発明の形のＥＣの他の顕著な特性は、優れた圧縮性を提供するこの材料が、より圧縮性に劣る類似の材料に比べ低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する点である。好ましい形は一般に、１３０℃未満、好ましくは１２８℃未満のＴｇを有する（表２）。Ｔｇは、標準法に記載したとおりに示差走査熱量測定法（Ta Instruments DSC 2920、 デラウェア州 Newark）により決定した。
【００２２】
さらに、この好ましい形のＥＣはまた、良好な粉末流れ特性および低い粉立ちの望ましい属性を有する。粉末流れを評価するための単一のパラメーターまたは方法により粉末の流れの完全な定量化、説明、または予測を可能にすることはできないが、粒子間の相互作用および流動性を示しうる多くの異なるパラメーターを一緒に検討することは産業的な業務で認められている（Banker et al、１９８６年、ibid）。しばしば用いられるパラメーターとしては、安息角、滑り角（内角としても知られる）、圧縮性指数、ならびにガラス漏斗または錠剤成形機のホッパーのオリフィスのような定義されたオリフィスを通る粉末による粉末速度の決定が挙げられる。これらは、標準法の項に記載している。
【００２３】
安息角法は一般に、流れに小さな差異しかない粉末の流れの性質を予測するものではない（Amidon, G.E.、"Hysical Characterization of Pharmaceutical Solids"（Brittain, H.G.編集）、Marcel Dekker Inc.、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９５年、２９３〜３０９頁のPhysical and Mechanical Property Characterization of Powders）。しかしながら、安息角が５０°以上の粉末は、錠剤成形機のホッパーのオリフィスを通ってほとんどまたはまったく流れない凝集性粉末である傾向にあることが広く認められている。１８〜２５°の実質的に観察しうる最小値に近い安息角を有する粉末は一般に、良好な流動性を特徴とする（Marshall, K.、"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy"（Lachman, L.、Lieberman, H.A.およびKanig, J.L.編集）、第３版、Lea and Febiger、ペンシルベニア州 フィラデルフィア、１９８６年、６７頁のCompression and Consolidation of Powdered Solids）。さらに、一般に低い圧縮性の値（１８％）は、良好な流れと相関することが多い。一般にこの値が増大すると、流れは低下する傾向にある。しかしながら、例外が立証されていることに注意すべきである（Amidon、１９９５年、ibid）。漏斗の定義されたオリフィスを通る粉末の流速の決定は、おそらく、錠剤化中に粉末が受ける実際の流れ条件を厳密にシミュレートするもっとも単純な試験である。
【００２４】
表１から、高エトキシルで低粘度のＥＣは、上記基準により測定したときに良好な流動性を有するものとして特徴付けられたことが明らかである。反対に、微粉化ＥＣは流れに劣ることが立証された。
【００２５】
【表１】
2005509620.tif 000003
【００２６】
医薬
本発明によると、高エトキシルで低粘度のＥＣを薬（または活性医薬成分）と組み合わせて、錠剤化またはペレット剤化に適したブレンドを調製することができる。１種以上の薬を単一剤形に組み合わせてもよく、組み合わせた活性成分の適合性および各活性成分に関する剤形からの望ましい放出速度を達成する能力に依存する。剤形あたりの薬の有効量の決定は、熟練した臨床家により容易に決定される。
【００２７】
代表的タイプの活性薬としては、制酸薬、抗炎症性物質、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、緩下薬、充血除去薬、栄養補給剤、胃腸鎮静薬、下痢止め製剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬および片頭痛治療薬、抗凝固薬および抗血栓症薬、鎮痛薬、下熱薬、催眠薬、鎮静薬、制吐薬、抗嘔吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬(neuromuscular drug)、血糖上昇および血糖下降薬、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養的添加剤、抗肥満薬、タンパク同化薬、赤血球産生薬、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症薬、局所鎮痛薬、局麻薬、ポリペプチド薬、抗ＨＩＶ薬、化学療法薬および抗新生物薬が挙げられる。
【００２８】
具体的活性薬の例としては、水酸化アルミニウム、プレドニゾロン、デキサメタゾン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、硝酸イソソルビド、ニコチン酸、テトラサイクリン、アンピシリン、デキスブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、アルブテロール  偽性エフェドリン、ロラタジン、テオフィリン、アスコルビン酸、トコフェロール、ピリドキシン、メトクロプラミド、水酸化マグネシウム、ベラパミル、塩酸プロカインアミド、プロプラノロール、カプトプリル、エルゴタミン、フルラゼパム、ジアゼパム、炭酸リチウム、インスリン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、グアイフェネシン、デキストロメトルファンおよびベンゾカインが挙げられる。本発明のＥＣおよび他の剤形成分と物理的および化学的に適合しうるあらゆる活性薬を本発明に用いることができることを、理解すべきである。
【００２９】
これらの活性成分を組み合わせてＥＣとドライブレンドすると、錠剤化に適したブレンドを実現することができ、次にこれを標準法に記載したとおりに圧縮する。典型的には、そのようなブレンドは、少量（５％未満）の他の賦形剤、例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、および水素化植物油）、粘着防止剤および流動促進剤(flow promoting agents)（例えば、タルク、コロイド二酸化ケイ素）も包含する。そのような賦形剤は、十分高速の商業的錠剤化に必要であり、当分野の技術者に公知である。
【００３０】
さらに、ブレンドはまた、充填剤、希釈剤、結合剤、着色剤、着香剤、および崩壊剤などの賦形剤を包含していてもよい。１種以上の充填剤または増量剤としては、第二リン酸カルシウム二水和物、ラクトースまたはデンプンを挙げることができ、微結晶セルロースが好ましい充填剤である。充填剤は、非コーティング剤形の全重量の約０〜約９４％の範囲の量で存在することができ、約１〜約５重量％が高用量の活性物で好ましく、約８０〜８５重量％が低用量の活性物で好ましい。
【００３１】
錠剤は、単純な一体式の円柱状剤形として圧縮することができるが、この単純な幾何構造に限定されない。幾何構造における変性は、他の形状の圧密物ならびに追加的なバリヤーコーティングで圧縮コーティングされたコアを有する圧密物を包含することができる。そのような乾式の圧縮コーティングは、Drycota（登録商標）Press（Manesty Co.）などの市販用圧縮コーティング錠剤成形機により施用することができる。バリヤーコーティングは、高エトキシルで低粘度のＥＣおよび上記のような他の賦形剤を含有することができるが、活性薬も含有することができる。あるいは、ＥＣがコアに含有されていてもよい。
【００３２】
これらの高圧縮持続放出性ポリマーブレンドの加工は、２種以上の成分のバッグ混合(bag mixing)によるか、Ｖ形ブレンダーでのブレンドによるか、または同時押出により行うことができる。その他の標準的医薬加工技術を用いて、ＥＣとのブレンドを形成させることもできる。例は、高速ロール圧密化(high-speed roll compaction)および直接圧密化である。
【００３３】
本明細書本文の全体にわたり錠剤剤形について言及してきたが、他の剤形、例えばペレット剤または小型錠剤の形にある多成分微粒子(multiparticulates)が存在することを理解すべきである。所望の場合、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤が、多成分微粒子を含有することができる。所望の場合、多成分微粒子経口剤形は、持続放出薬物業界において従来型である異なる制御放出プロフィルを有する少なくとも２集団のペレット剤または小型錠剤のブレンドを含むことができる。
【００３４】
本発明の錠剤またはペレット剤は、製造者の要望に応じてコーティングするかコーティングしないことができる。コーティングは、美しさ、着香、食味のマスキングなど任意の目的のため、または追加的な制御放出特性を提供するためであることができる。
【００３５】
特性を決定するための標準法
エトキシル含量
ＡＳＴＭ  Ｄ４７９４に従って、エトキシル含量を、Zeisel（密封）管法により、ＥＣをヨウ化水素酸と反応させてセルロース鎖上のエトキシル置換１モルあたり１モルのヨウ化エチルを遊離させて測定した。その後、ヨウ化エチルをｏ−キシレンで抽出し、トルエンを内部標準として用いてガスクロマトグラフィーにより定量した。この試験の典型的な装置、試薬および手順のセットを以下に挙げる：
装置
１．ガスクロマトグラフ、Perkin-Elmer 900、または熱伝導度検出器、チャート記録計、および積分器を装備した等価物。
２．カラム、１００／１２０Supelcoport（Supelco, Inc.、ペンシルベニア州Bellefonte）に担持した１０％  SP-2100を充填した６’×１／８’’ステンレス鋼。入荷時に、カラムを一晩２００℃でコンディショニングした。
３．リアクティ・バイアル(Reacti-vial)、５ｍＬ、ミニナート・バルブ(mininert valve)を装備したもの。（Pierce Chemical Co.、＃１３２２３および＃１０１３５）。
４．Silli-Therm加熱モジュール、１１０ｖ、１９７９１、Pierce Chemical Co.、イリノイ州ロックフォード。
５．リアクティ・バー(Reacti-Bar)２１（６）１９７８５、Pierce Chemical Co.、イリノイ州ロックフォード。
６．カバー、ステンレス鋼、Silli-Therm加熱モジュール上の６個（６）のリアクティ・バー２１ユニット(six (6) Reacti-Bar 21 units)を覆うように加工したもの。
７．ディスペンサー、０〜５ｍＬ、Labindeusties Repipetまたは等価物。シリンジ、１００μＬ、Hamilton 710 Nまたは等価物。
８．シリンジ、Hamilton、１．０μＬの注入を送出するための調整可能なセット。
９．２．０ｍＬを送出するように調整したMicro-setピペット（Lancer product ＃８８８５−＃８９０００７）。
１０．天秤：読み取り性能０．０００１ｇ；精度０．０００２ｇ。
【００３６】
試薬
１．ヨードエタン、試薬グレード（ヨウ化エチル）
２．トルエン、試薬グレード
３．Ｏ−キシレン、試薬グレード
４．ヨウ化水素酸、５７％水溶液
ガスクロマトグラフおよび積分器のパラメーター
【００３７】
【数２】
2005509620.tif 000004
【００３８】
＊積算器のパラメーターは、Hewlett Packard Reporting Integrator Model 3390Aについて与えられている。
【００３９】
手順
１．約０．５ｇの試料を１０５℃のオーブンで１時間乾燥した。
２．加熱ブロック温度を１５０℃に設定した。
３．風袋を測定した５ｍＬのリアクティ・バイアルに、０．０５〜０．０８ｇの冷却した試料を秤量して入れた。ほぼ０．０００１ｇまでの重量を記録し、試料を二重または三重で試験した。
４．全容ピペットを用いて２ｍＬのヨウ化水素酸を加えた。試料のキャップを閉めた。
５．リピペット(repipet)ディスペンサーまたは等価物を用いて２ｍＬの内部用準用液を加えた。
６．すぐにミニナート・バルブでバイアル上部のキャップを再び閉め、バイアルを振とうした。温度計を用いてブロック温度を１８０＋／−５℃でモニタリングした。
７．バイアルをブロック内に置き、金属製カバーを交換した。加熱中、試料を安全シールドの後ろ側に保った。
８．ブロック温度を１５０＋／−５℃で２時間維持した。
９．バイアルを取り出し、室温まで放置して冷却した。
１０．各試料を激しく振とうし、約２０分間そのまま放置した。
１１．各試料の溶媒層上部１．０μＬをガスクロマトグラフでクロマトグラフに付した。
【００４０】
粘度
粘度は、トルエン：エタノール（８０：２０）溶媒混合物中のＥＣの５％溶液を調製することにより決定した。溶液の粘度を、ハーキュリーズ水平細管粘度計で測定した（ＡＳＴＭ  Ｄ９１４−００、３３．１に従った）。装置、試薬および手順のリストを以下に記載する。
【００４１】
装置
１．天秤、精度０．１ｇ。
２．１１１．８ｍＬを送出することができるビュレット（所望による）
３．浴、２５℃で恒温に維持されたもの。
４．８オンスで広口のキャップ付きスクリューキャップボトル。
５．セロファンまたは他の適切なキャップライナー。
６．粘度計、ハーキュリーズ水平細管粘度計−センチポアズで粘度の読みを得られるように校正したもの。
７．温度計、０．１℃の細分の標線付きのもの。
８．振とう機。
【００４２】
試薬
１．エチルアルコール、ＳＤＡ  ２Ｂ−３グレード。
２．トルエン、ＡＳＴＭ  Ｄ  ３６２規格に合うもの。
３．トルエン：アルコール溶媒。重量基準で８０：２０。
【００４３】
手順
１．用いる８０：２０溶媒の温度を測定した。溶媒の温度は、この測定で１１１．８ｍＬのビュレットを用いる場合、２０〜３０℃でなければならない。
２．５．０ｇの試料をほぼ０．１ｇまで秤量した。
３．ビュレットからの１１１．８ｍＬの８０：２０溶媒（９５．０ｇの溶媒の当量）を８オンスボトルに測定して入れた。試料を溶媒に加え、試料が分散し、塊にならないように努めた。セロファンのシートでボトルの首を覆い、スクリューキャップを閉めた。
４．試料を振とう機に置き、溶解し終えるまで放置して振とうした。
５．ボトルを２５℃の浴中に３０分間入れた。溶液は気泡を含んでいなかった。
６．粘度計を持ち上げた位置にして（溜めは垂直）、エッチングされた標線まで溜めを満たした。試料中に空気が捕捉されたままになっていないことを確認した。細管の末端を指で覆った。支えを離し、粘度計を慎重に水平に下ろした。（指で細管の末端を覆い細管を水平に下ろす前に、液体が平衡レベルに達することが可能であることが不可欠であった。）
７．指を離し、液体が毛管の第１の標線から第２の標線まで流れる時間を測定した。時間ｔとして報告した。
８．次のように粘度を算出した：Ｎ＝ｔｄ／Ｄ、ここで：
Ｎ＝粘度、ｃｐｓ。
ｔ＝試料の流れの時間
ｄ＝２５℃での試料溶液の密度（０．８６）
Ｄ＝粘度計の校正に用いた油の密度。
【００４４】
錠剤の製造
エチルセルロース錠剤を、１９８ｇのＥＣ粉末を２ｇのステアリン酸ＮＦ粉末（Spectrum Chemical、カリフォルニア州Gardenia、により販売されている）とブレンドすることにより調製した。ステアリン酸粉末を２０メッシュの手動式の篩に通して手動で篩い分けした後、ＥＣ粉末と一緒に１ｑｔのＶ形ブレンダーに入れた。粉末を３分間ブレンドした。ＥＣとステアリン酸のブレンドを、３／８インチの面が平坦で面取りした縁(flat face beveled edge)（ＦＦＢＥ）の成形用具を用いて、計器付きManesty Beta-Press（Thomas Engineering、イリノイ州Hoffman Estates）で圧縮した。ダイの充填深さを、２７５ｍｇの錠剤を実現するように設定した。錠剤は、５ｋＮ、１５ｋＮおよび２５ｋＮの圧縮力を用い、成形機を３７．５ｒｐｍで運転して圧縮した。
【００４５】
薬物含有錠剤は、必要な割合のＥＣと薬物をブレンドして１９８ｇのバッチサイズを実現することにより製造した。用いた薬物は、フェニルプロパノールアミンＵＳＰ（Spectrum Chemical、カリフォルニア州Gardenia、により販売されている）、テオフィリン、無水物、ＵＳＰ（BASF Corp、ニュージャージー州Mount Olive、により販売されている）、およびアセトアミノフェンＵＳＰ（Rhodia Inc,ニュージャージー州Cranbury、により販売されている）を包含していた。それらの薬物および粉末を手動で２０メッシュの篩に通した後、一緒に１ｑｔのＶ形ブレンダーに入れた。次に、その粉末を１５分間混合した。その後、２ｇのステアリン酸を混合物中にブレンドし、次に上記のように錠剤化した。追加的なバッチの薬物およびＥＣを追加的な量の微結晶セルロースと一緒にブレンドして、錠剤を形成させた。
【００４６】
機械的強度
Schleuniger Model 6d硬度計（Vector Corp.）を用いて直径の圧潰力を測定して、錠剤の機械的強度を評価した。結果を、１０錠の平均についてｋＰ（キロポンド）単位で報告した。微粉化ＥＣの場合、修正した圧縮手順を用いた（実施例２に記載する）。
ガラス転移温度（Ｔｇ）
Ｔｇは、示差走査熱量測定法のサーモグラムから決定した。示差走査熱量測定法は、冷蔵した冷却アクセサリー(Refrigerated Cooling Accessory)に取り付けたTA  Instruments（デラウェア州ニューアーク）DSC 2920標準セルを用いて実施した。正確な結果を得るために、DSC 2920を、試料に用いるのと同じ加熱速度およびパージ条件を用いて校正した。校正は、所定の温度範囲にわたり空のセルを加熱して、ベースラインの傾斜および偏りの校正を実施することを包含していた。そして次に、認証済みのインジウム標準物質（純度９９．９９％）を、融点を通過させて加熱して、DSCセル定数および傾斜開始の値の両方を得た。試料を調製するために、約１０．０ｍｇのエチルセルロース（正確に秤量したもの）を、蓋の付いたTA Instrumentsひだ付きアルミニウム製ロボット皿に封入した。その後、試料をDSC 2920セルに入れ、室温から５℃／分で−２０℃まで冷却し、次に０グレードの窒素パージ下で−２０℃から２８０℃まで５．０℃／分で加熱した。加熱サイクルからの熱流および温度のデータを記録した。熱のデータを、TA Universal Analysis 2000ソフトウェアを用いて解析した。ガラス転移測定では、開始温度、半高(half-height)温度（半高は、中点を、段階／ガラス転移領域の開始および終了の中間にあるＹ軸の値として定義する）および転移終了温度が報告された。
【００４７】
安息角
平滑表面および内径が９ｍｍであるオリフィスを有する標準的実験室用ガラス漏斗を、ステンレス鋼製の台の２インチ上部に取り付けた。オリフィスを塞いだままで、１０．０ｇの粉末を漏斗に入れた。オリフィスを開き、必要な場合は軽いタッピングを用いることにより、粉末は重力下で台上に流れることが可能になった。その後、安息角を、分度器（Starrett, C183モデル）で先端角を測定し、次の計算を行うことにより決定した：
安息角＝（１８０℃−先端角）／２
これに加えて、粉末の円錐の写真を撮影し、さらに角度の測定を確認した。
【００４８】
滑り角
滑り角は、１ｇの粉末を、ステンレス鋼製の台上に載っている１平方インチのステンレス鋼製の枠（高さ０．５インチ）に入れることにより決定した。その後、枠を取り外して、台上にほぼ正方形の形状をした粉末の堆積を残した。次に、台の一端を、粉末試料全体が台から滑り落ちるまで徐々に高く持ち上げた。その後、滑り角を、持ち上げた高さと台の長さから算出した：
滑り角＝ｓｉｎ−１（持ち上げた高さ／長さ）
圧縮性指数
圧縮性指数を決定するために、通気およびタッピング後の嵩密度を最初に測定した。通気後の嵩密度は以下のように決定した。粉末形にある試験材料を、予め風袋を測定した目盛り付きの１００ｍＬシリンダーの１００ｍＬの標線まで徐々に加えた。加える間に粉末床を乱さないように注意した。次に、加えた材料の重量を記録した。その後、嵩密度を材料の重量および体積から算出した。
【００４９】
次に、タッピング後の嵩密度を以下のように決定した。嵩密度測定からの充填した目盛り付きシリンダーを、Vanderkampタップ密度試験機上に置いた。装置を、タッピング１００回に設定した。試験終了時に、シリンダー内の粉末の体積を記録した。その後、タップ密度を、嵩密度重量(bulk density weight)を粉末体積で割って算出した。
【００５０】
その後、圧縮性指数を以下のように算出した：
圧縮性％＝１００×（タッピング後の嵩密度−通気後の嵩密度）／タッピング後の嵩密度
定義されたオリフィスを通る質量流速
内径９．３７ｍｍのオリフィスを有する標準的実験室用ガラス漏斗を、化学天秤（Mettler Toledo、オハイオ州コロンバス）の秤量台の上部１００ｍｍの距離に取り付けることにより測定した。オリフィスを塞いだままで、１８．０ｇの粉末を漏斗に入れた。その後、オリフィスを開いた。粉末は、秤量台上に設置した予め風袋を測定したガラスビーカーに重力下で流入することが可能であった。オリフィスを開けてから粉末流れが停止するまでの経過時間を、デジタル式ストップウォッチを用いて記録した。その後、質量および時間の測定値を５組用いて、平均流速を算出した。
【実施例】
【００５１】
実施例１
さまざまな粘度およびエトキシルパーセンテージを有するエチルセルロース材料（Aqualon、Hercules Incorporatedの部門、デラウェア州ウィルミントン、により販売されている）を、潤滑剤としての１％ステアリン酸とブレンドし、標準法の項で先に記載したとおりに計器付き回転式錠剤成形機で圧縮した。示した結果は、約３７．５ｒｐｍの成形機速度で操作しつつ２５ｋＮの一定の力で圧縮した２７５ｍｇの錠剤についてである。表２に示すように、４９．６５％の下限のエトキシル含量および５０ｃｐｓ未満の粘度を有する３種のＥＣ試料は、明らかに優れた圧潰強さを有する錠剤をもたらす。これらはさらに、それぞれ１２４．６℃および１２４．２℃の明らかに低いＴｇ値により識別される。
【００５２】
【表２】
2005509620.tif 000005
【００５３】
実施例２
高エトキシル（５０．８％）で低粘度（９ｃｐｓ）のＥＣ粉末（Aqualon、Hercules Incorporatedの部門、デラウェア州ウィルミントン、により販売されている）を、４８．４％のエトキシルおよび１０．２ｃｐｓの粘度および１５マイクロメーター以下の平均粒径を有する市販の医薬グレードの微粉化ＥＣ  ＮＦ粉末（Ethocel（登録商標） Premium products、Standard 10 FP、The Dow Chemical Co.、ミシガン州ミッドランド、により販売されている）と比較した。粉末を、Ｖ形ブレンダー内で１％ステアリン酸ＮＦ（Spectrum、カリフォルニア州Gardenia、により販売されている）を用いて潤滑にした後、一組の圧縮成形用具を取り付けた先に記載した計器付き回転式成形機で圧縮した。微粉化ＥＣは錠剤ホッパーから流れることができないため、ダイキャビティに１８０ｍｇの潤滑にしたＥＣ粉末を手で充填した。充填する粉末は、化学天秤で正確に秤量した。微粉化ＥＣ粉末の嵩密度は小さいため、１８０ｍｇしかダイキャビティに供給することができなかった。したがって、この質量を、高エトキシルで低粘度のＥＣとの比較のためにも用いた。結果を以下の表３に示す。
【００５４】
【表３】
2005509620.tif 000006
【００５５】
実施例３
高エトキシル（５０．８％）で低粘度（９ｃｐｓ）のＥＣ粉末を、１ｑｔのＶ形ブレンダー内で１５分間、アセトアミノフェンＵＳＰ粉末（Spectrum Chemical Co.、カリフォルニア州Gardenia、により販売されている）と３：１の比率でブレンドした。その後、２ｇのステアリン酸を、２０メッシュの篩に通して手動で篩い分けることにより１９８ｇのブレンドに加えた。混合物をさらに３分間ブレンドし、次に標準法で先に記載したとおりに計器付き回転式錠剤成形機で一定の圧力（25kNの圧密化力）および速度（３７．５ｒｐｍ）で圧縮した。参考のために、４９．６％未満のエトキシル含量および／または１０ｃｐｓを超える粘度を有するＥＣを含有する追加的なバッチを調製した。結果は、高エトキシルで低粘度のＥＣを含有する錠剤が、より優れた圧潰強さを有することを、明らかに示している（表４）。
【００５６】
【表４】
2005509620.tif 000007
【００５７】
実施例４
高エトキシル（５０．８％）で低粘度（９ｃｐｓ）のＥＣ粉末を、１ｑｔのＶ形ブレンダー内で１５分間、アセトアミノフェンＵＳＰ粉末と１：１の比率でブレンドした。その後、２ｇのステアリン酸を、２０メッシュの篩に通して手動で篩い分けることにより１９８ｇのブレンドに加えた。混合物をさらに３分間ブレンドし、次に標準法で先に記載したとおりに計器付き回転式錠剤成形機で一定の圧力（25kNの圧密化力）および速度（３７．５ｒｐｍ）で圧縮した。錠剤の圧潰強さは９．８ｋＰであった。微粉化ＥＣ  ＮＦ粉末を含有する類似の粉末ブレンドは、粉末流れが不十分だったため、錠剤に圧縮することができなかった。
【００５８】
実施例５
高エトキシル（５０．８％）で低粘度（９ｃｐｓ）のＥＣ粉末を、１ｑｔのＶ形ブレンダー内で１５分間、アセトアミノフェンＵＳＰ粉末および微結晶セルロース（Avicel（登録商標）PH102、FMC Corporation、ペンシルベニア州フィラデルフィア）とブレンドした。相対的割合は、ＥＣ：アセトアミノフェン：微結晶セルロース（４０：２５：３５）であった。その後、２ｇのステアリン酸を、２０メッシュの篩に通して手動で篩い分けることにより１９８ｇのブレンドに加えた。混合物をさらに３分間ブレンドし、次に標準法で先に記載したとおりに計器付き回転式錠剤成形機で一定の圧力（25kNの圧密化力）および速度（３７．５ｒｐｍ）で圧縮した。錠剤の圧潰強さは１５．０ｋＰであった。
【００５９】
実施例６
高エトキシル（５０．８％）で低粘度（９ｃｐｓ）のＥＣ粉末を、１ｑｔのＶ形ブレンダー内で１５分間、テオフィリンＵＳＰ粉末（BASF Corporation、ニュージャージー州Mount Olive、により販売されている）と３：１の比率でブレンドした。その後、２ｇのステアリン酸を、２０メッシュの篩に通して手動で篩い分けることにより１９８ｇのブレンドに加えた。混合物をさらに３分間ブレンドし、次に標準法で先に記載したとおりに計器付き回転式錠剤成形機で一定の圧力（25kNの圧密化力）および速度（３７．５ｒｐｍ）で圧縮した。比較のために、４９．６％未満のエトキシル含量および／または１０ｃｐｓを超える粘度を有するＥＣを含有する追加的なバッチを調製した。表５に報告した結果は、高エトキシルで低粘度のＥＣを含有する錠剤が、より優れた圧潰強さを有することを、明らかに示している。
【００６０】
【表５】
2005509620.tif 000008
【００６１】
実施例７
高エトキシル（５０．８％）で低粘度（９ｃｐｓ）のＥＣ粉末を、１ｑｔのＶ形ブレンダー内で１５分間、フェニルプロパノールアミンＵＳＰ粉末（Spectrum Chemical Co.、カリフォルニア州Gardenia、により販売されている）と３：１の比率でブレンドした。その後、２ｇのステアリン酸を、２０メッシュの篩に通して手動で篩い分けることにより１９８ｇのブレンドに加えた。混合物をさらに３分間ブレンドし、次に標準法で先に記載したとおりに計器付き回転式錠剤成形機で一定の圧力（25kNの圧密化力）および速度（３７．５ｒｐｍ）で圧縮した。比較のために、４９．６％未満のエトキシル含量および／または１０ｃｐｓを超える粘度を有するＥＣを含有する追加的なバッチを調製した。結果は、高エトキシルで低粘度のＥＣを含有する錠剤が、より優れた圧潰強さを有することを、明らかに示している（表６）。
【００６２】
【表６】
2005509620.tif 000009
【００６３】
本発明を具体的な態様に関して記載してきたが、これらの態様は限定を意図するものではなく、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更および修正を加えることができることを、理解すべきである；したがって、そのような限定は、添付した請求項により示されているようにのみ課されるべきである。
【国際調査報告】
2005509620.tif 000010
2005509620.tif 000011
2005509620.tif 000012
2005509620.tif 000013