(57)【要約】  一般式（I）の化合物：    【化１】2005514389.tif 000378｛式中、Rはhetaであり；R1は、場合によっては1個以上の置換基で置換されたフェニルであり；mは1〜4であり；Zは、以下のa）〜c）のいずれかであり：a）N(R3)(R4X)；b）N(R3)Y；c）Nを含む飽和または部分飽和した4〜7員の複素環（ただしこの複素環は前記の窒素原子を介してアルキレン結合に結合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の基をさらに含んでおり、そのそれぞれの基は、独立に、C=O、NH、S(O)p、Oの中から選択し；この複素環は、場合によってはi）hetbとスピロ縮合して両方の環が1つの原子を共有している；あるいはii）場合によっては独立に1〜3個の基で置換されており、a）〜c）において、Xは、NR3R5、OR3、Oaryl1、Ohetb、Ohetc、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；Yは、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；R3とR6は、独立に、HおよびC1-6アルキルの中から選択し；R4はC1-6アルキレンの中から選択し；R5は、C(O)OR3、S(O)pR3、S(O)paryl1、C(O)R3、C(O)NR3R6の中から選択し；hetbは、1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員の複素環であり（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、Nは、場合によってはOで置換され、この複素環は、場合によっては1〜2個のC=O基を含んでおり、この複素環は、飽和または部分飽和であり、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の置換基で置換されている）；hetaとhetcは、独立に、1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香族複素環を表わし（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、全体として、場合によっては1〜3個の置換基で置換されている）；aryl1は、フェニルまたはナフチルであり（ただしそのそれぞれは、場合によっては1〜3個の置換基で置換されている）；pは、0、1、2のいずれかであり；nは0〜4である。｝またはその薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形は、NK2アンタゴニストが有効な疾患を治療または予防するのに役立つ。
2005514389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2005514389.tif 000373
｛式中、
Rはhetaであり；
R1は、場合によっては1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、その置換基は、独立に、ハロゲン、場合によっては1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、場合によっては1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルの中から選択し；
mは1〜4であり；
Zは、以下のa）〜c）のいずれかであり：
a）N(R3)(R4X)；
b）N(R3)Y；
c）Nを含む飽和または部分飽和した4〜7員の複素環（ただしこの複素環は前記の窒素原子を介してアルキレン結合に結合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の基をさらに含んでおり、そのそれぞれの基は、独立に、C=O、NH、S(O)p、Oの中から選択し；この複素環は、場合によっては
i）hetbとスピロ縮合して両方の環が1つの原子を共有している；あるいは
ii）1〜3個の基で置換されており、その基の選択は、独立に、hetb、hetc、aryl1、R3、R4OR3、R4C(O)R3、OR3、OR7OR3、OR4OC(O)R3、OR4OC(O)NR3R6、S(O)pR4、C(O)R3、C(O)NR3R6、C(O)OR3、R7C(O)OR3、C(O)R7OR3、C(O)OR7OR3、CF3、NR3R6、R4NR3R5、OC(O)NR3R4、NR3R5の中から行なう）；
（ただしa）〜c）において、Xは、NR3R5、OR3、Oaryl1、Ohetb、Ohetc、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；
Yは、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；
R3とR6は、独立に、HおよびC1-6アルキルの中から選択し；
R4とR7は、独立に、C1-6アルキレンの中から選択し；
R5は、C(O)OR3、S(O)pR3、S(O)paryl1、C(O)R3、C(O)NR3R6の中から選択する）；
hetbは、1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員の複素環であり（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、Nは、場合によってはOで置換され、この複素環は、場合によっては1〜2個のC=O基を含んでおり、この複素環は、飽和または部分飽和であり、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R7NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CN、NR3R6、aryl1の中から行なう）；
hetaとhetcは、独立に、1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香族複素環を表わし（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、全体として、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、そのそれぞれの置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R4NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CN、NR3R6、R4NR3S(O)pR3の中から行なう）；
aryl1は、フェニルまたはナフチルであり（ただしそのそれぞれは、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、そのそれぞれの置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R7NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CNの中から行なう）；
pは、0、1、2のいずれかであり；
nは0〜4である｝またはその薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形。
【請求項２】
以下の立体化学構造：
【化２】
2005514389.tif 000374
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rが、場合によってはNR3R6、R3、OR3のいずれかで置換されているピリジルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、場合によっては1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
mが2〜3である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
nが1〜4である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R3がHまたはC1-4アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R4がC1-4アルキレンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R5が、C(O)OR3、C(O)R3、C(O)NR3R6のいずれかである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物において、Zが、場合によってはhetb、hetc、aryl1、OR3、R3、NR3R5のうちの1つ以上で置換されたピペリジンまたはアゼチジンである化合物｛ただし、
hetbは、窒素を含む飽和または部分飽和した5〜6員の複素環であり、この複素環は、場合によっては1〜2個の基を備えており、その基それぞれは、O、C=O、Nの中から独立に選択し、この複素環は、場合によってはベンゾ縮合しており、この複素環は、場合によっては1〜2個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、OR3、R3、NR3R6、NR3R5、aryl1、SO2R4、SO2NR3R6の中から独立に選択し；
hetcは、場合によっては1個または2個の置換基で置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロとOR3の中から独立に選択し；
aryl1は、場合によっては1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロとOR3の中から独立に選択し；
R3、R4、R5、R6は、前の請求項で定義したのと同じものである｝。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物において、Zが、場合によってはhetb、aryl1、NR3R5で置換されたピペリジンまたはアゼチジンである化合物｛ただしhetbは、場合によっては4位がOHまたはメチルで置換されたモルホリンまたはピペリジンであり；
aryl1は、場合によってはOHで置換されたフェニルであり；
R3は、Hまたはメチルであり；R5はC(O)CH3である｝。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物において、Zが
【化３】
2005514389.tif 000375
である化合物。
【請求項１３】
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例131）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例135a）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例61）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛｛2-[4-ヒドロキシ-4-フェニル]-1-ピペリジニル｝エチル｝-2-ピペリジノン（実施例134）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[4-ヒドロキシ-4-(2-ピリジル)-1-ピペリジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例92）、
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-フェニル-4-ピペリジニル)-アセトアミド（実施例90）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例119）、
5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-オキソ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例168）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例73）、
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド（実施例158）の中から選択した、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、一般式（II）の化合物に対して還元的アミノ化を行なって一般式（I）の化合物を得る操作：
【化４】
2005514389.tif 000376
を含む方法｛ただしR、R1、m、n、Zは、上記請求項で定義した通りである｝。
【請求項１５】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、一般式（VIII）の化合物に対するアルキル化反応によって一般式（I）の化合物を得る操作：
【化５】
2005514389.tif 000377
を含む方法｛ただしR、R1、m、n、Zは、上記請求項で定義した通りである｝。
【請求項１６】
医薬としての請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
炎症性疾患、中枢神経系（CNS）の異常、胃腸（GI）疾患、ヘリコバクターピロリその他のウレアーゼ陽性グラム陰性菌によって起こる疾患、泌尿器系疾患、肺疾患、アレルギー、過敏疾患、血管痙攣性疾患、増殖性疾患、線維組織形成疾患または膠原病、反射性交感神経性ジストロフィー、嗜好異常、ストレス関連身体異常、末梢性ニューロパシー、神経病理疾患、免疫昂進または免疫抑制に関係する疾患、リウマチ性疾患、眼科疾患、急性または慢性の痛み、ウイルス性疾患の中から選択した疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
泌尿器系疾患、急性または慢性の痛みの中から選択した疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
上記泌尿器系疾患が過活性な膀胱である、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
上記痛みが神経傷害性の痛みである、請求項18に記載の使用。
【請求項２１】
NK2アンタゴニストが有効な疾患を治療または予防する方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要としている患者に対し、治療に有効な量投与することを含む前記方法。
【請求項２２】
泌尿器系疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤の中から選択した薬剤との組み合わせ使用。
【請求項２３】
痛みを治療するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト；コリン作動性鎮痛薬；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環式抗鬱剤；抗痙攣剤；セロトニン再取り込み阻害剤；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニストの中から選択した薬剤との組み合わせ使用。
【請求項２４】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物。
【請求項２５】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤の中から選択した薬剤とを含む組成物。
【請求項２６】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト；コリン作動性鎮痛薬；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤の中から選択した薬剤とを含む組成物。
【請求項２７】
a）請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）の作用を変える化合物（例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤）；アンギオテンシン変換酵素を抑制する化合物、アンギオテンシン変換酵素阻害剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組み合わせ；アンギオテンシン受容体のアンタゴニスト；NO-シンターゼの基質；カルシウム・チャネル遮断薬；エンドセリン受容体のアンタゴニストとエンドセリン変換酵素阻害剤；コレステロール低下剤；抗血小板物質剤と抗トロンビン剤、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；インスリン感作剤、低血糖剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症薬（NSAID）；cGMP PDE5阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；オピオイド；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン性とニコチン性）鎮痛薬、鎮静薬、骨格筋弛緩剤；NMDA受容体アンタゴニスト；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器と
を含むキット。
【請求項２８】
a）請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器と
を含むキット。
【請求項２９】
a）請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト、コリン作動性鎮痛薬、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環系抗鬱剤、抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクタム・ファミリーの治療薬、そのような誘導体の製法、そのような誘導体の製造に使用される中間体、そのような誘導体を含む組成物、そのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開第WO 96/05193号には、さまざまな(アゼチジン-1-イルアルキル)ラクタムがタキキニンのアンタゴニストとして開示されている。
【０００３】
国際特許出願公開第WO 97/25322号には、N置換された窒素複素環のさまざまなアゼチジニルアルキル誘導体がタキキニンのアンタゴニストとして開示されている。
【０００４】
本発明の治療薬はタキキニン（例えばニューロキニンA（NKA）、ニューロキニンB（NKB）、サブスタンスP）のアンタゴニストであり、ヒトのニューロキニン-1（NK1）受容体、ニューロキニン-2（NK2）受容体、ニューロキニン-3（NK3）受容体のいずれか、あるいはこれらのうちの2つ以上の組み合わせにおいて作用する。したがってこの治療薬は、以下のような疾患の予防または治療に役立つ：炎症性疾患、中枢神経系（CNS）の異常、胃腸（GI）疾患、ヘリコバクターピロリや、ウレアーゼ陽性であるそれ以外のグラム陰性菌によって起こる疾患、泌尿器系疾患、肺疾患、アレルギー、過敏疾患、血管痙攣性疾患、増殖性疾患、線維組織形成疾患または膠原病、反射性交感神経性ジストロフィー、嗜好異常、ストレス関連身体異常、末梢性ニューロパシー、神経病理疾患、免疫昂進または免疫抑制に関係する疾患、リウマチ性疾患、眼科疾患、急性または慢性の疼痛、ウイルス性疾患。
【０００５】
本発明により、一般式（I）の化合物：
【化１】
2005514389.tif 000003
｛式中、
Rはhetaであり；
R1は、場合によっては1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、その置換基は、独立に、ハロゲン、場合によっては1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、場合によっては1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルの中から選択し；
mは1〜4であり；
Zは、以下のa）〜c）のいずれかであり：
a）N(R3)(R4X)；
b）N(R3)Y；
c）Nを含む飽和または部分飽和した4〜7員の複素環（ただしこの複素環は前記の窒素原子を介してアルキレン結合に結合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の基をさらに含んでおり、そのそれぞれの基は、独立に、C=O、NH、S(O)p、Oの中から選択し；この複素環は、場合によっては
i）hetbとスピロ縮合して両方の環が1つの原子を共有している；あるいは
ii）1〜3個の基で置換されており、その基の選択は、独立に、hetb、hetc、aryl1、R3、R4OR3、R4C(O)R3、OR3、OR7OR3、OR4OC(O)R3、OR4OC(O)NR3R6、S(O)pR4、C(O)R3、C(O)NR3R6、C(O)OR3、R7C(O)OR3、C(O)R7OR3、C(O)OR7OR3、CF3、NR3R6、R4NR3R5、OC(O)NR3R4、NR3R5の中から行なう）；
（ただしa）〜c）において、Xは、NR3R5、OR3、Oaryl1、Ohetb、Ohetc、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；
Yは、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；
R3とR6は、独立に、HおよびC1-6アルキルの中から選択し；
R4とR7は、独立に、C1-6アルキレンの中から選択し；
R5は、C(O)OR3、S(O)pR3、S(O)paryl1、C(O)R3、C(O)NR3R6の中から選択する）；
hetbは、1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員の複素環であり（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、Nは、場合によってはOで置換され、この複素環は、場合によっては1〜2個のC=O基を含んでおり、この複素環は、飽和または部分飽和であり、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R7NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CN、NR3R6、aryl1の中から行なう）；
hetaとhetcは、独立に、1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香族複素環を表わし（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、全体として、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、そのそれぞれの置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R4NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CN、NR3R6、R4NR3S(O)pR3の中から行なう）；
aryl1は、フェニルまたはナフチルであり（ただしそのそれぞれは、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、そのそれぞれの置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R7NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CNの中から行なう）；
pは、0、1、2のいずれかであり；
nは0〜4である。｝またはその薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形が提供される。
【０００６】
ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが含まれる。
【０００７】
アルキルとアルキレンには、直鎖と分岐鎖の両者が含まれる。
【０００８】
一般式（I）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩は、一般式（I）で表わされる化合物の溶液と、望ましい酸または塩基の溶液を適切に混合することによって容易に調製できる。この塩は溶液から沈殿する可能性があるため、その場合には濾過によって、あるいは溶媒を蒸発させて回収することができる。
【０００９】
一般式（I）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩としては、その酸添加塩と塩基塩が挙げられる。
【００１０】
適切な酸添加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成される。具体的には、塩酸塩、ホウ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩がある。
【００１１】
適切な塩基塩は、毒性のない塩を形成する塩基から形成される。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ジエタノールアミン塩がある。
【００１２】
適切な塩についての概説に関しては、Berge他、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19ページ、1977年を参照のこと。
【００１３】
一般式（I）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な溶媒和物としては、この化合物の水和物が挙げられる。
【００１４】
一般式（I）で表わされる化合物の範囲には、その多形も含まれる。
【００１５】
本発明の化合物には、一般式（I）で表わされる化合物のプロドラッグや薬理学的に許容可能な誘導体も含まれることが理解されよう。このようなプロドラッグや誘導体では、明示した上記の官能基を誘導体化してプロドラッグにしてあるため、それを生体内で親化合物に変換することができる。このようなプロドラッグは、Drugs of Today、1983年、第19巻、499-538ページと、Annual Reports in Medicinal Chemistry、1975年、第10巻、第31章、306-326ページに記載されている。
【００１６】
一般式（I）の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含んでいるため、2種類以上の立体異性形態が存在する。一般式（I）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合には、シス(E)とトランス(Z)という異性も起こる可能性がある。本発明には、一般式（I）で表わされる化合物の個々の立体異性体と、場合によってはその個々の互変異性体、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００１７】
以下に示す立体化学構造を有する一般式（I）の化合物が特に好ましい。
【００１８】
【化２】
2005514389.tif 000004
【００１９】
ジアステレオ異性体の分離、あるいはシス異性体とトランス異性体の分離は、従来法で実現することができる。例えば、一般式（I）の化合物、あるいはその適切な塩または誘導体の立体異性混合物を、分別結晶、クロマトグラフィ、HPLCによって分離する。一般式（I）で表わされる化合物の個々のエナンチオマーは、対応する光学的に純粋な中間体から調製すること、あるいは適切なキラル支持体を使用し、対応するラセミ化合物をHPLCなどで分割することによって調製すること、あるいは対応するラセミ化合物を適切な光学活性な酸または塩基と反応させることによって形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶によって調製することもできる。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様には、一般式（I）の化合物において以下のようになっているものが含まれる。
【００２１】
Rは、場合によってはNR3R6、R3、OR3のいずれかで置換されたピリジルであることが好ましい。より好ましいRは、場合によってはNMe2、C1-2アルキル、OC1-2アルキルのいずれかで置換されたピリジルである。さらに好ましいRは、場合によってはメチルまたはエチルで置換されたピリジルである。最も好ましいRは、場合によってはメチルで置換されたピリジルである。
【００２２】
ピリジル部分は、2位が置換されていることが好ましい。
【００２３】
ラクタムは、ピリジル基の6位でピリジル部分に結合していることが好ましい。
【００２４】
好ましいR1は、場合によっては1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルである。より好ましいR1は、場合によっては、フルオロとクロロの中から選択した1個または2個の置換基で置換されたフェニルである。
【００２５】
さらに好ましいR1は、フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニルである。非常に好ましいR1は、3,4-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニルである。最も好ましいR1は、3,4-ジクロロフェニルである。
【００２６】
mは2〜3であることが好ましい。最も好ましいmは2である。
【００２７】
nは1〜4であることが好ましい。より好ましいnは1〜3である。さらに好ましいnは1〜2である。最も好ましいnは2である。
【００２８】
R3は、Hまたは C1-4アルキルであることが好ましい。より好ましいR3は、Hまたは C1-2アルキルである
【００２９】
R4は、C1-4アルキレンであることが好ましい。より好ましいR4は、C1-2アルキレンである
【００３０】
R5は、C(O)OR3、C(O)R3、C(O)NR3R6のいずれかであることが好ましい。
【００３１】
R6は、Hまたは C1-4アルキルであることが好ましい。より好ましいR6は、Hまたは C1-2アルキルである。最も好ましいR6はHである。
【００３２】
R7は、C2-6アルキレンであることが好ましい。より好ましいR7は、C2-4アルキレンである。
【００３３】
Zは、場合によってはhetb、hetc、aryl1、OR3、R3、NR3R5のうちの1つ以上で置換されたピペリジンまたはアゼチジンであることが好ましい。ただし、
hetbは、窒素を含む飽和または部分飽和した5〜6員の複素環であり、この複素環は、場合によっては1〜2個の基を備えており、その基それぞれは、O、C=O、Nの中から独立に選択し、この複素環は、場合によってはベンゾ縮合しており、この複素環は、場合によっては1〜2個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、OR3、R3、NR3R6、NR3R5、aryl1、SO2R4、SO2NR3R6の中から独立に選択し；
hetcは、場合によっては1個または2個の置換基で置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロとOR3の中から独立に選択し；
aryl1は、場合によっては1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロとOR3の中から独立に選択し；
R3、R4、R5、R6は、この明細書で定義したのと同じものである。
【００３４】
ピペリジンまたはアジリジンは、それぞれ4位または3位が置換されていることが好ましい。
【００３５】
最も好ましいZは、場合によってはhetb、aryl1、NR3R5で置換されたピペリジンまたはアゼチジンである。ただしhetbは、場合によっては4位がOHまたはメチルで置換されたモルホリンまたはピペリジンであり；
aryl1は、場合によってはOHで置換されたフェニルであり；
R3は、Hまたはメチルであり；R5はC(O)CH3である。
【００３６】
特に好ましい化合物として、以下のものが挙げられる：
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例131）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例135a）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例61）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛｛2-[4-ヒドロキシ-4-フェニル]-1-ピペリジニル｝エチル｝-2-ピペリジノン（実施例134）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[4-ヒドロキシ-4-(2-ピリジル)-1-ピペリジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例92）、
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-フェニル-4-ピペリジニル)-アセトアミド（実施例90）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例119）、
5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-オキソ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例168）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例73）、
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド（実施例158）。
【００３７】
本発明により、本発明の化合物を製造する方法がさらに提供される。その方法については、後出の実施例と調製例のセクションで説明する。当業者であれば、この明細書に記述したのとは別の方法、あるいは多数ある公知の方法を変更した方法で製造できることが理解されよう。この明細書で具体的に説明する合成変換法は、望む物質を効果的に得るために異なったいろいろな順番で実施できることを理解されたい。熟練した化学者であれば、所定の標的物質を合成するための最も効率的な一連の反応がどのようなものであるかについての判断力と技能を有するであろう。
【００３８】
当業者であれば、本発明の物質を合成している間、感受性のある官能基を保護したり保護をはずしたりせねばならない可能性のあることを理解できよう。これは、従来法で実現することができる。それについては、例えばT.W. GreeneとP.G.M. Wutsによる『有機合成における保護基』、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、1991年に記載されている。
【００３９】
一般式（I）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【００４０】
【化３】
2005514389.tif 000005
【００４１】
一般式（I）の化合物は、ステップ（a）（還元的アミノ化）の条件下で一般式（II）の化合物から調製することができる。これは、場合によっては適切な塩基および／または酸とルイス酸触媒の存在下で、（中間体のイミンを還元するために）適切な金属水素化物還元剤を用い、適切な溶媒中で室温にてアミンZ-Hをアルデヒド（II）と反応させる操作を含んでいる。
【００４２】
適切な条件は以下の通りである：
場合によっては塩基（例えばヒューニッヒス、Et3N）および／または酸（例えばAcOH）の存在下で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン（DCM）またはテトラヒドロフラン（THF））に1当量のアルデヒド（またはその塩酸塩）、1〜2当量のアミン、1〜3当量の適切な還元剤（例えばNaCNBH3、NaBH(OAc)3）を混合して15分〜72時間、あるいは
（ルイス酸触媒が存在している場合）：10当量のルイス酸（例えばTi(OiPr)4）を用い、塩基（例えばEt3N）の存在下で、適切な溶媒（例えばEtOH）に1当量のアルデヒド、過剰量のアミン、過剰量の還元剤を混合する。
【００４３】
特に適しているのは、
場合によっては1〜12当量のEt3Nと2〜30当量のAcOHの存在下で、DCMまたはTHFに1当量のアルデヒド、1〜1.5当量のアミン、1〜3当量のNaBH(OAc)3を混合して15分〜72時間、あるいは
（ルイス酸触媒が存在している場合）：10当量のTi(OiPr)4を用い、2.5当量のEt3Nの存在下で、EtOHに1.1当量のアミン、1.5当量のNaBH(OAc)3を混合するというものである。
【００４４】
一般式（II）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【００４５】
【化４】
2005514389.tif 000006
【００４６】
一般式（IV）の化合物は、ステップ（b）（アルキル化反応）の条件下で一般式（III）の化合物から調製することができる。適切な条件の1つは、過剰量のアルキル化剤を用いるというものである。好ましい一実施態様では、条件は、場合によっては触媒（例えばCuI）の存在下で、適切な溶媒（例えばエチレングリコール、ジメチルエーテル（DME）、1-メチル-2-ピロリジノン（NMP））に過剰量の一般式（V）の化合物：
【化５】
2005514389.tif 000007
（ただしLはハロである）、過剰量の適切な塩基（一般にはアルカリ金属の塩）を入れて反応物の還流温度で1〜24時間というものである。
【００４７】
ゴルトベルク反応として知られるアルキル化反応を利用することが好ましい。この反応には、NMPまたはDMEに1.5〜3当量のアルキル化剤（V）（ただしLは、F、Cl、Brのいずれかである）と1.1〜1.5当量のK2CO3またはKOtBuを混合して1〜24時間にわたって還流させるという操作が含まれる。
【００４８】
一般式（II）の化合物は、ステップ（c）（ジオキサラン加水分解反応）の条件下で一般式（IV）の化合物から調製することができる。適切な条件の1つは、酸性条件下（例えばTHF中の2.5NのHCl）で室温にて24時間にわたって加水分解するというものである。
【００４９】
ステップ（b）と（c）は、一般式（IV）の化合物を単離することなく、“1ポット”法を利用して実施することができる。
【００５０】
一般式（II）の化合物は、以下のスキームに従って調製することもできる。
【００５１】
【化６】
2005514389.tif 000008
【００５２】
一般式（VI）の化合物は、ステップ（d）（ジオキサラン開裂反応）の条件下で一般式（III）の化合物から調製することができる。この反応は、非水強酸性条件下（例えばMeOH中のアンバーリスト（登録商標）15樹脂）で室温にて18時間にわたって実施する。
【００５３】
一般式（II）の化合物は、ステップ（e）（アセタール加水分解反応）の条件下で一般式（VI）の化合物から調製することができる。適切な条件の1つは、酸性条件下（例えばTHF中の1.1〜2.5NのHCl）で室温にて18〜24時間にわたって加水分解してアルデヒドにするというものである。
【００５４】
一般式（I）の化合物は、以下のスキームに従って調製することもできる。
【００５５】
【化７】
2005514389.tif 000009
【００５６】
一般式（VIII）の化合物は、すでに説明したステップ（a）（還元的アミノ化）の条件下で一般式（VII）の化合物から調製することができる。
【００５７】
一般式（I）の化合物は、すでに説明したステップ（b）（アルキル化反応）の条件下で一般式（III）の化合物から調製することができる。
【００５８】
一般式（I）の化合物（ただしZはN(R2)(R3X)であり、R2はC1-6アルキル、R3はC1-6アルキル、Xはhetaまたはhetbである）は、すでに説明した反応経路に加え、すでに説明したステップ（a）（還元的アミノ化）の条件下で、対応する一般式（I）の化合物（ただしR2は水素である）から調製することもできる。
【００５９】
上記の反応と、上記の方法で使用する新規な出発材料の調製法はすべて従来から知られており、その反応および調製法を実施するための適切な試薬と反応条件、ならびに望む生成物を単離するための方法は、過去の文献とこの明細書に記載した実施例および調製例を参照すればわかるように、当業者には周知であろう。
【００６０】
一般式（I）で表わされる化合物とその塩がヒトNK2受容体に対して示す親和性は、その化合物および塩が、クローニングしたヒトNK2受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製した膜に対して[3H]または[125I]NKA（ニューロキニンA）と競合しながら結合する能力をテストすることにより、試験管内で評価することができる。このテストでは、McLean, S.他、J. Pharm. Exp. Ther.、第267巻、472-479ページ、1993年に記載されている方法を改変した方法を利用する。膜を、[3H]または[125I]NKAならびにいろいろな濃度のテスト化合物とともにインキュベート（90分間、25℃）する。1μMのSR-48968（N-[(2S)-4-[4-(アセチルアミノ)-4-フェニル-1-ピペリジニル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-N-メチルベンズアミド）の存在下で非特異的結合が起こることが明らかになった。
【００６１】
本発明のすべての化合物（この明細書に例示したもの）は、NK2受容体に対する結合親和性に関してKi<1000nMであった。
【００６２】
本発明によるいくつかの化合物の結合Ki（nM単位で表記）を以下に示す：
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例131）  Ki=3.8、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例135a）  Ki=3.7、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例61）  Ki=12、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛｛2-[4-ヒドロキシ-4-フェニル]-1-ピペリジニル｝エチル｝-2-ピペリジノン（実施例134）  Ki=1.9、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[4-ヒドロキシ-4-(2-ピリジル)-1-ピペリジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例92）  Ki=7、
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-フェニル-4-ピペリジニル)-アセトアミド（実施例90）  Ki=2.4、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例119）  Ki=5.4、
5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-オキソ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン（実施例168）  Ki=2.6、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例73）  Ki=2.2、
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド（実施例158）  Ki=8。
【００６３】
一般式（I）の化合物とその塩が有するNK2受容体アンタゴニストとしての活性は、ヒト膀胱組織またはウサギ肺動脈において選択的なNK2受容体アゴニストである[βアラニン8]NKA(4-10)の収縮効果を打ち消す能力をテストすることにより、試験管内で評価することができる。このテストでは、PatacchiniとMaggi、Eur. J. Pharm.、第236巻、31-37ページ、1993年の方法を利用する。
【００６４】
（McLean, S.他、J. Pharm. Exp. Ther.、第267巻、472-479ページ、1993年に記載されている方法を改変した方法を用いて測定した）結合親和性Kiが10nM未満である本発明の化合物のプロファイルを、Patacchiniの方法を利用して取得した。特に好ましいこれらの化合物、はKb<10nM、すなわちpA2>8であった。
【００６５】
一般式（I）の化合物とその塩が有するNK2受容体アンタゴニストとしての活性は、麻酔したモルモットにおいて [βアラニン8]NKA(4-10)によって誘導される気管支収縮を抑制する能力をテストすることによって生体内で評価することができる。このテストでは、Murai他、J. Pharm. Exp. Ther.、第262巻、403-408ページ、1992年またはMetcalfe他、Br. J. Pharmacol.、第112巻、563ページ、1994年に記載されている方法を利用する。
【００６６】
一般式（I）の化合物とその塩が有するNK3受容体アンタゴニストとしての活性は、モルモットの皮質から調製した膜で[3H]センクチド（選択的NK3受容体アゴニスト）と競合する能力をテストすることにより、試験管内で評価することができる。このテストでは、Chretein他、Eur. J. Pharmacol.、第256巻、73-78ページ、1994年に記載されている方法を利用する。
【００６７】
本発明の化合物は、強力なNK2アンタゴニストであることがわかった。
【００６８】
本発明により、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを薬として利用する方法が提供される。
【００６９】
本発明により、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用し、NK2アンタゴニストが治療上有効な疾患を治療するための薬を調製する方法が提供される。
【００７０】
したがって本発明の治療薬は、NK2アンタゴニストとして以下の疾患の予防または治療に役立つ：炎症性疾患（例えば関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患）、中枢神経系（CNS）の異常（例えば不安、鬱、痴呆、精神病）、胃腸（GI）疾患（例えば機能性腸疾患、消化不良、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ヘリコバクターピロリや、ウレアーゼ陽性であるそれ以外のグラム陰性菌によって起こる疾患、泌尿器系疾患すなわち膀胱疾患または尿生殖路疾患（例えば失禁、反射昂進、インポテンス、膀胱炎）またはその関連疾患（例えば良性前立腺増殖症、過活性な膀胱、下部子宮路症状）、肺疾患（例えば慢性閉塞性気道疾患）、アレルギー（例えば湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、湿疹性皮膚炎、鼻炎）、過敏性疾患（例えば毒のあるツタに対する過敏性疾患）、血管痙攣性疾患（例えばアンギナ、レイノー疾患）、増殖性疾患（例えばがんまたは繊維芽細胞の増殖が関与する疾患）、線維症または膠原病（例えば強皮症、好酸性肝蛭症）、反射性交感神経性ジストロフィー（例えば肩／手症候群）、嗜好異常（例えばアルコール中毒）、ストレス関連身体異常、神経病理疾患（例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症）、免疫昂進または免疫抑制に関係する疾患（例えば全身性エリテマトーデス）、リウマチ性疾患（例えば結合組織炎、嘔吐、咳、偏頭痛）、眼科疾患（例えば増殖性網膜症、眼の炎症、結膜炎）、ウイルス性疾患（例えばインフルエンザまたはカゼ）。
【００７１】
本発明の化合物は、急性と慢性両方の痛みの予防と治療にも役立つ。
【００７２】
急性の痛みは短期間持続する（例えば手術後の痛み）。慢性の痛みは、通常は3〜6ヶ月続く痛みであり、身体性の痛みと心理的な痛みがある。心理的な痛みは、原因となる器官がないのに起こる痛みであり、例えば腰痛、非定型の顔面痛、慢性の頭痛などがある。
【００７３】
他のタイプの痛みは、末梢感覚神経の損傷や感染によって起こる。例えば末梢神経の損傷、ヘルペス・ウイルスの感染、糖尿病、カウザルギー、叢の剥離、神経腫、手足の切断、皮膚血管炎からの痛みが挙げられるが、これだけに限られるわけではない。神経障害性の痛みは、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルスの感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏による神経損傷によっても起こる。
【００７４】
痛みのさらに別のタイプには以下のものがある：神経傷害性の痛み（例えばAIDS、ニューロパシー、疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、三叉神経痛）、線維筋痛症、心身異常に付随する痛み、関節炎の痛み、がんの痛み、首の痛み、肩の痛み、背中の痛み、群発性頭痛、緊張型頭痛、偏頭痛、疱疹性神経痛、幻肢痛、中枢痛、歯の痛み、NSAID抵抗性の痛み、内臓の痛み、外科手術の痛み、手術後の痛み、骨損傷の痛み、分娩や出産の間の痛み、やけどに起因する痛み（日焼けを含む）、分娩後の痛み、アンギナの痛み、泌尿管関連の痛み（膀胱炎を含む）。痛みという用語は、侵害受容性の痛みまたは侵害受容性も意味することが好ましい。急性の痛みの具体例としては、特に、手術後の痛み（例えば抜歯後の痛み）、偏頭痛、頭痛、三叉神経痛などが挙げられる。
【００７５】
慢性の痛みとしては、特に、筋骨格の痛み、すなわち筋骨格の異常（例えば関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、関節周辺の異常）に付随する痛み、がんに付随する痛み；炎症成分に伴う痛み（例えばリウマチ痛、二次性炎症性変形性関節炎、歯の痛み、月経困難症）；背中の痛み（例えば腰痛で、具体的には脊椎狭窄症、椎間板ヘルニア、挫骨神経痛など）；外傷；帯状疱疹；神経障害性の痛み（例えば疱疹後の神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛、肋間神経痛、線維筋痛症、カウザルギー、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法によって誘導されるニューロパシー、エイズ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、顔面神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛）；胃腸痛（例えば機能性腸疾患（その中には、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群が含まれる（過敏性腸症候群は、器官性疾患の証拠がないのに腹部の痛みがあって腸の性質が変化することを特徴とする）））；外傷性の痛み（例えば手術後の痛み）；外傷性剥離の痛み（例えば上腕叢）；慢性痛（例えば関節炎の痛みで、具体的には変形性関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎など）；さまざまな形態の頭痛（例えば偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛）；歯痛；内臓起源の痛み；神経絞扼痛；スポーツ性外傷の痛み；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；アンギナ；痛風；やけど；切り傷の痛み；かゆみ；視床痛（例えば脳卒中後の視床痛）などが挙げられる。
【００７６】
本発明によれば、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して以下に示す疾患を治療するための薬の調製方法が提供される。その疾患とは、炎症性疾患、中枢神経系（CNS）の異常、胃腸（GI）疾患、ヘリコバクターピロリや、ウレアーゼ陽性であるそれ以外のグラム陰性菌によって起こる疾患、泌尿器系疾患、肺疾患、アレルギー、過敏疾患、血管痙攣性疾患、増殖性疾患、線維組織形成疾患または膠原病、反射性交感神経性ジストロフィー、嗜好異常、ストレス関連身体異常、末梢性ニューロパシー、神経病理疾患、免疫昂進または免疫抑制に関係する疾患、リウマチ性疾患、眼科疾患、急性または慢性の痛み、ウイルス性疾患である。
【００７７】
本発明の好ましい一実施態様により、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して泌尿器系疾患、急性または慢性の痛みを治療するための薬の調製方法が提供される。
【００７８】
特に適した泌尿器系疾患としては、失禁、反射昂進、良性前立腺増殖症、過活性な膀胱、子宮管下部症状などが挙げられる。
【００７９】
特に好ましい泌尿器系疾患は、過活性な膀胱である。
【００８０】
特に好ましい痛みは神経傷害性の痛みである。
【００８１】
本発明により、NK2アンタゴニストが有効な疾患を治療または予防する方法であって、一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩およびプロドラッグを、治療を必要としている患者に対して治療に有効な量投与する操作を含む方法も提供される。
【００８２】
化合物（I）は、他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。好ましい活性成分として挙げられるのは、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）の作用を変える化合物（例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤）；アンギオテンシン変換酵素を抑制する化合物（例えばエナラプリル）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組み合わせ（例えオマパトリラット）；アンギオテンシン受容体のアンタゴニスト（例えばロサルタン）；NO-シンターゼのための基質、すなわちL-アルギニン；カルシウム・チャネル遮断薬（例えばアムロジピン）；エンドセリン受容体のアンタゴニストとエンドセリン変換酵素阻害剤；コレステロール低下剤（例えばスタチン、フィブレート）；抗血小板物質剤と抗トロンビン剤（例えばtPA、uPA、ワルファリン、ヒルジン、他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤）；インスリン感作剤（例えばレズリン）、低血糖剤（例えばグリピジド）；L-DOPAとカルビドパ；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネジピル、ステロイダール）；非ステロイド抗炎症薬（NSAID）（例えばアスピリン、イブプロフェン）；cGMP PDE5阻害剤（例えばシルデナフィル（バイアグラ（登録商標））、バルデナフィル、シアリス）；ムスカリン性アンタゴニスト（例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン）；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えばドキサゾシン（カルデュラ）（登録商標）、タムスロシン、4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン、5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6-(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン）；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）（例えばドュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えばレボキセチン）；NK1アンタゴニスト（例えば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフチリジン-6,13-ジオン（TAK-637）、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾル-3-オン（MK-869）、ラネピタント、ダピタント、3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-2-フェニル-ピペリジン,(2S,3S)）；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト（例えばブスピロン、ロバルゾタン）；COX2阻害剤（例えばセレコキシブ（セレブリックス（登録商標））、ロフェコキシブ（ビオックス（登録商標））、バルデコキシブ）；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）（例えばHCT-1026（ニトロフルルビプロフェン））；オピオイド（例えばモルヒネ、コデイン）；三環系抗鬱剤（例えばデシプラミン、アミトリプチリン）；抗痙攣剤（例えばギャバペンチン）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチン、セルトラリン）；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン性とニコチン性）鎮痛薬、鎮静薬（例えばア��バルビタール、テマゼパム）、骨格筋弛緩剤（例えばバクロフェン）；NMDA受容体アンタゴニスト（例えばデキストロモルファン、ケタミン）；バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えばアトルバスタチン（リピトール（登録商標））、シンバスタチン（ゾコール（登録商標））、プラバスタチン（プラバコール（登録商標））、ロスバスタチン（クレストール（登録商標））；エストロゲン調節剤（例えばホルモン置換療法）、選択的エストロゲン受容体調節剤（例えばラソフォキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン）である。
【００８３】
泌尿器疾患、中でも失禁、反射昂進、良性前立腺増殖症、活性な膀胱、子宮管下部症状の治療においては、本発明のNK2アンタゴニストを他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【００８４】
したがって本発明によれば、泌尿器疾患を治療するための薬の調製において、一般式（I）の化合物を以下に示す薬剤の中から選択した薬剤と組み合わせて使用する方法が提供される。選択の対象となる薬剤は、ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤である。
【００８５】
痛みの治療においては、本発明のNK2アンタゴニストを他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【００８６】
したがって本発明によれば、痛みを治療するための薬の調製において、一般式（I）の化合物を以下に示す薬剤の中から選択した薬剤と組み合わせて使用する方法が提供される。選択の対象となる薬剤は、NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト；コリン作動性鎮痛薬；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤；セロトニン再取り込み阻害剤；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニストである。
【００８７】
この明細書で何らかの措置に言及する場合には、治療措置、緩和措置、予防措置がすべて含まれるものとする。
【００８８】
一般式（I）の化合物は単独投与できるが、一般には、予定する投与経路と医薬に関する標準的な措置を考慮して選択した適切な医薬用の賦形剤、希釈剤、基剤との混合物として投与される。
【００８９】
本発明により、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物が提供される。
【００９０】
一般式（I）の化合物は、他の適切な治療薬と組み合わせて投与することもできる。したがって本発明により、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物が提供される。選択の対象となる薬剤は、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）の作用を変える化合物（例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤）；アンギオテンシン変換酵素を抑制する化合物、アンギオテンシン変換酵素阻害剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組み合わせ；アンギオテンシン変換酵素を抑制する化合物、アンギオテンシン変換酵素阻害剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組み合わせ；アンギオテンシン受容体のアンタゴニスト；NO-シンターゼの基質；カルシウム・チャネル遮断薬；エンドセリン受容体のアンタゴニストとエンドセリン変換酵素阻害剤；コレステロール低下剤；抗血小板物質剤と抗トロンビン剤、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；インスリン感作剤、低血糖剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症薬（NSAID）；cGMP PDE5阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；オピオイド；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン性とニコチン性）鎮痛薬、鎮静薬、骨格筋弛緩剤；NMDA受容体アンタゴニスト；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である。
【００９１】
好ましい実施態様では、本発明により、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物が提供される。選択の対象となる薬剤は、ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である。
【００９２】
別の好ましい実施態様では、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物が提供される。選択の対象となる薬剤は、NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト；コリン作動性鎮痛薬；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である。
【００９３】
他の治療薬を一般式（I）の化合物と組み合わせる場合には、他の治療薬は、別々に投与すること、あるいは同時に投与すること、あるいは順番に投与することができる。
【００９４】
本発明により以下のものを含むキットが提供される：
a）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）の作用を変える化合物（例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤）；アンギオテンシン変換酵素を抑制する化合物、アンギオテンシン変換酵素阻害剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組み合わせ；アンギオテンシン受容体のアンタゴニスト；NO-シンターゼの基質；カルシウム・チャネル遮断薬；エンドセリン受容体のアンタゴニストとエンドセリン変換酵素阻害剤；コレステロール低下剤；抗血小板物質剤と抗トロンビン剤、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；インスリン感作剤、低血糖剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症薬（NSAID）；cGMP PDE5阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；オピオイド；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン性とニコチン性）鎮痛薬、鎮静薬、骨格筋弛緩剤；NMDA受容体アンタゴニスト；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器。
【００９５】
好ましい一実施態様では、本発明により、以下のものを含むキットがさらに提供される：
a）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器。
【００９６】
さらに好ましい一実施態様では、本発明により、以下のものを含むキットがさらに提供される：
a）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト、コリン作動性鎮痛薬、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環系抗鬱剤、抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器。
【００９７】
例えば一般式（I）の化合物は、即時式放出、徐放性放出、遅延式放出、持続式放出、パルス式放出、制御放出のいずれかの形態で利用するため、錠剤、カプセル、腔坐剤、エリキシル、溶液、懸濁液のいずれかの形態にして、経口投与、口内投与、舌下投与することができる。なお錠剤などの中には着香剤または着色剤が含まれていてもよい。
【００９８】
そのような錠剤は、賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン）、分解剤（例えばデンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、タピオカのデンプンが好ましい）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩のある種の複合体）、粒子結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチン、アラビアゴム）などが挙げられる。さらに、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルク）も含まれていてもよい。
【００９９】
ゼラチン・カプセルでは、充填剤として、似たタイプの固形組成物も使用することができる。この場合の好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、高分子量のポリエチレングリコールなどが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルでは、一般式（I）の化合物を、さまざまな甘味剤または着香剤、着色物質または顔料、乳化剤および／または懸濁剤、希釈剤（例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ならびにこれらの組み合わせ）と組み合わせることができる。
【０１００】
一般式（I）の化合物は、非経口投与することもできる。例えば静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下に投与することができる。あるいは一般式（I）の化合物は、輸液法で投与することもできる。そのような非経口投与を行なうには、一般式（I）の化合物を減菌水溶液の形態にして使用するのが最も好ましい。その中には、その溶液を血液と等張にするための他の物質、例えば十分な量の塩またはグルコースが含まれていてもよい。この水溶液は、必要に応じて適度に緩衝されていなくてはならない（pHが3〜9であることが好ましい）。適切な非経口製剤を減菌条件下で調製することは、当業者に周知の標準的な薬理技術によって容易に実現される。
【０１０１】
一般式（I）の化合物は、鼻腔内に投与すること、あるいは吸入によって投与することも可能であり、一般に、乾燥粉末吸入器の形態で供給するか、あるいは加圧式容器、ポンプ、スプレー、噴霧器からのエーロゾル・スプレーとして供給する。そのとき、適切な推進剤を使用する場合と使用しない場合がある。推進剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA 134A（商標））または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFA 227EA（商標）））、二酸化炭素のほか、他の適切なガスが挙げられる。加圧したエーロゾルの場合には、投与単位を決めるため、計量された量を供給するためのバルブを設けるとよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を収容することができる（例えばエタノールと推進剤の混合物を溶媒として利用する）。この溶液または懸濁液にはさらに、潤滑剤（例えばトリオレイン酸ソルビタン）が含まれていてもよい。吸入器または散布器で使用する（例えばゼラチン製の）カプセルとカートリッジには、一般式（I）の化合物と適切な粉末ベース（例えばラクトースやデンプン）の粉末混合物が含まれるようにすることができる。
【０１０２】
一般式（I）の化合物は、目からも投与することができる。眼科で使用するには、この化合物を、pHを調節した等張減菌生理食塩水の中の微細化された懸濁液にすること、あるいはpHを調節した等張減菌生理食塩水の中の溶液にすることができるが、後者が好ましい。この懸濁液または溶液には、必要に応じて保存剤（例えば塩化ベンザルアルコニウム）を添加する。別の方法として、一般式（I）の化合物は、ワセリンなどの軟膏にすることもできる。
【０１０３】
一般式（I）の化合物は、座薬またはペッサリーの形態で投与すること、あるいはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダストの形態で局所的に投与することもできる。一般式（I）の化合物は、例えば皮膚パッチを用いて皮膚に投与すること、あるいは経皮投与することもできる。一般式（I）の化合物は、肺経路または直腸経路で投与することもできる。
【０１０４】
皮膚に局所的に投与するためには、例えば鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、水のうちの1つ以上との混合物の中に一般式（I）の化合物を分散または溶解させた適切な軟膏製剤にすることができる。一般式（I）の化合物は、例えば鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水のうちの1つ以上との混合物の中に分散または溶解させた適切なローションまたはクリームにすることもできる。
【０１０５】
一般式（I）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接複合体または非包接複合体を形成することが知られている。薬剤-シクロデキストリン複合体により、薬剤分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能、安定性が変化する可能性がある。薬剤-シクロデキストリン複合体は、一般に、たいていの投与形態と投与経路で有効である。シクロデキストリンは、薬剤と直接複合体を形成させる代わりに、補助添加物（例えば基剤、希釈剤、可溶化剤）として利用することができる。α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンが最もよく使用されており、適切な具体例が、WO-A-91/11172、WO-A-94/02518、WO-A-98/55148に記載されている。
【０１０６】
本発明の化合物は、従来の化合物と比べ、より強力で、作用の持続時間がより長く、より安定で、副作用がより少なく、（特にNK2受容体に対する）選択性がより大きく、心臓に対する安全性が改善されているという利点、あるいは他のより有利な性質を持っている可能性がある。
【０１０７】
以下の実施例において、一般式（I）で表わされる化合物の調製法を説明する。
【実施例】
【０１０８】
実施例１
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０１０９】
【化８】
2005514389.tif 000010
【０１１０】
ジクロロメタン（100ml）に調製例11aからのアルデヒド（250mg、0.62ミリモル）と4-ヒドロキシピペリジン（90mg、0.9ミリモル）を溶かした溶液に対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（262mg、1.24ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて90分間にわたって撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。勾配のある溶離としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜95：5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（156mg）。
【０１１１】
【化９】
2005514389.tif 000011
【０１１２】
微量分析の結果は、C、58.34；H、6.15；N、8.57であった。C23H27Cl2N3O2；0.10CH2Cl2；1H2Oでは、C、58.42；H、6.20；N、8.85％になっている必要がある。
【０１１３】
実施例２〜１０
一般式：
【化１０】
2005514389.tif 000012
を有する以下の実施例の化合物を、実施例1に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製した。
【０１１４】
【表１】
2005514389.tif 000013
【０１１５】
【表２】
2005514389.tif 000014
【０１１６】
【表３】
2005514389.tif 000015
【０１１７】
出発物質となるアミン：
a = N-(2-アミノエチル)カルバミン酸t-ブチル
b = WO 9725322のようにして調製した4-(3-アゼチジニル)-1-ピペラジンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
c = モルホリン
d = 調製例26からの4-メチル-4-ピペリジノール
e = ヨーロッパ特許第291210号のようにして調製したN-メチル-4-(4-ピペリジニル)ベンゼンスルホンアミド
f = 1-ピペラジンカルボン酸エチル
g = J.A.C.S.、第76巻、5805ページのようにして調製した1-メチル-1,4-ジアゼピン
h = 調製例82からの1-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼピン
i= 1-ホモピペラジンカルボン酸t-ブチル
【０１１８】
実施例１１〜１６
一般式：
【化１１】
2005514389.tif 000016
を有する以下の実施例の化合物を、実施例1に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12aからのアルデヒドと適切なアミンから調製した。
【０１１９】
【表４】
2005514389.tif 000017
【０１２０】
【表５】
2005514389.tif 000018
【０１２１】
出発物質となるアミン：
a = 4-ヒドロキシピペリジン
b = 調製例26からの4-メチル-4-ピペリジノール
c = ヨーロッパ特許第625509号のようにして調製した2-(4-ピペリジニル)-2-プロパノール
d = 調製例32からのN-(4-フェニル-4-ピペリジニル)アセトアミド
e = 4-(4-フルオロフェニル)-4-ピペリジノール
f = モルホリン
【０１２２】
実施例１７
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０１２３】
【化１２】
2005514389.tif 000019
【０１２４】
ジクロロメタン（200ml）に調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（250mg、0.63ミリモル）と4-フェニルピペリジン（151mg、0.94ミリモル）を溶かした溶液に対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（267mg、1.26ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この混合物を2Nの水酸化ナトリウム溶液（200ml）で洗浄し、水層をジクロロメタン（2×200ml）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた。
【０１２５】
【化１３】
2005514389.tif 000020
【０１２６】
微量分析の結果は、C、66.65；H、6.16；N、8.06であった。C29H31Cl2N3O；0.78H2Oでは、C、66.66；H、6.28；N、8.04％になっている必要がある。
【０１２７】
実施例１８〜２５
一般式：
【化１４】
2005514389.tif 000021
を有する以下の実施例の化合物を、実施例17に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製した。
【０１２８】
【表６】
2005514389.tif 000022
【０１２９】
【表７】
2005514389.tif 000023
【０１３０】
【表８】
2005514389.tif 000024
【０１３１】
【表９】
2005514389.tif 000025
【０１３２】
出発物質となるアミン：
a = ベンジルアミン
b = フェネチルアミン
c = 調製例38からの7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン p-トルエンスルフィン酸塩
d = 4-フェニル-4-ピペリジノール
e = 4-(4-フルオロフェニル)-4-ピペリジノール
f = 調製例56からの4-エチル-4-ピペリジノール
g = ヨーロッパ特許第630887号のようにして調製したスピロ[イソベンゾフラン1(3H),4'-ピペリジン]
h = ヨーロッパ特許第630887号のようにして調製した3-オキサスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]
【０１３３】
実施例２６〜３１
一般式：
【化１５】
2005514389.tif 000026
を有する以下の実施例の化合物を、実施例17に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製した。
【０１３４】
【表１０】
2005514389.tif 000027
【０１３５】
【表１１】
2005514389.tif 000028
【０１３６】
【表１２】
2005514389.tif 000029
【０１３７】
出発物質となるアミン：
a = 調製例31からの3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン
b = 調製例38からの7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン p-トルエンスルフィン酸塩
c = ヨーロッパ特許第630887号のようにして調製した2-(4'-ピペリジニル)ピリジン
d = 4-フェニルピペリジン
e = WO 9426735のようにして調製した4-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
f = 1 (2-ピリジニル)ピペラジン
【０１３８】
実施例３２
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-ピリジニル)-5-(2-｛[2-(4-ピリジニルオキシ)エチル]アミノ｝エチル)-2-ピペリジノントリヒドロクロリド
【０１３９】
【化１６】
2005514389.tif 000030
【０１４０】
ジクロロメタン（10ml）に調製例11aからのアルデヒド（238.2mg、0.66ミリモル）を溶かした溶液に対し、ジクロロメタン（0.5ml）に2-(4-ピリジニルオキシ)エチルアミン（ヨーロッパ特許第982322号）（90.6mg、0.66ミリモル）を溶かした溶液を添加し、この溶液を5分間にわたって撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（139mg、0.66ミリモル）を添加し、この反応物を1時間にわたって撹拌した。この反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で洗浄し、ブライン（20ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。生成物を最少量のジクロロメタンに溶かし、1Nの希塩酸を添加し、この混合物を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（170mg）。
【０１４１】
【化１７】
2005514389.tif 000031
【０１４２】
微量分析の結果は、C、45.06；H、5.32；N、8.19であった。C25H26Cl2N3O2；3HCl；4H2Oでは、C、45.03；H、5.59；N、8.40％になっている必要がある。
【０１４３】
実施例３３〜４０
一般式：
【化１８】
2005514389.tif 000032
を有する以下の実施例の化合物を、実施例32に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11aからのアルデヒドと適切なアミンから調製した。
【０１４４】
【表１３】
2005514389.tif 000033
【０１４５】
【表１４】
2005514389.tif 000034
【０１４６】
【表１５】
2005514389.tif 000035
【０１４７】
【表１６】
2005514389.tif 000036
【０１４８】
【表１７】
2005514389.tif 000037
【０１４９】
出発物質となるアミン：
a = WO 0071520のようにして調製した2-(3-ピリジニルオキシ)エチルアミン
b = Tetrahedron、第44巻、1988年、91ページのようにして調製した2-(2-ピリジニルオキシ)エチルアミン
c = 調製例21からの4-(アミノメチル)-1-メチル-2(1H)-ピリジノン
d = N-(3-アミノプロピル)モルホリン
e = L-(-)-α-メチルベンジルアミン
f = R-(+)-1-フェニルエチルアミン
g = 調製例25からのN-(3-アゼチジニルメチル)-N-メチルアセトアミド
h = 4-ピペリジンカルボン酸エチル
【０１５０】
実施例４１〜４７
一般式：
【化１９】
2005514389.tif 000038
を有する以下の実施例の化合物を、実施例32に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12aからのアルデヒドと適切なアミンから調製した。
【０１５１】
【表１８】
2005514389.tif 000039
【０１５２】
【表１９】
2005514389.tif 000040
【０１５３】
【表２０】
2005514389.tif 000041
【０１５４】
【表２１】
2005514389.tif 000042
【０１５５】
出発物質となるアミン：
a = L-(-)-α-メチルベンジルアミン
b = R-(+)-1-フェニルエチルアミン
c = N-(3-アミノプロピル)モルホリン
d = (3S)-(-)-3-アセトアミドピロリジン
e = (3R)-(+)-アセトアミドピロリジン
f = 3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)ピロリジン
g = 1-アセチルピペラジン
【０１５６】
実施例４８
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノンジヒドロクロリド
【０１５７】
【化２０】
2005514389.tif 000043
【０１５８】
ジクロロメタン（5ml）に調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（250mg、0.63ミリモル）を溶かした溶液に対して2-フルオロベンジルアミン（90μl、0.79ミリモル）を添加し、この溶液を5分間にわたって撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（132.6mg、0.63ミリモル）を添加し、この反応物をさらに10分間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）を添加し、この混合物を10分間にわたって撹拌した後、相分離フィルタで濾過し、有機濾液を蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。生成物をジクロロメタンに再び溶かし、1Nの希塩酸を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（77.4mg）。
【０１５９】
【化２１】
2005514389.tif 000044
【０１６０】
微量分析の結果は、C、51.92；H、5.17；N、7.00であった。C25H24Cl2FN3O；2HCl；1.6H2Oでは、C、52.30；H、4.78；N、7.32％になっている必要がある。
【０１６１】
実施例４９〜５３
一般式：
【化２２】
2005514389.tif 000045
を有する以下の実施例の化合物を、実施例48に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと市販されている対応するアミンから調製した。
【０１６２】
【表２２】
2005514389.tif 000046
【０１６３】
【表２３】
2005514389.tif 000047
【０１６４】
【表２４】
2005514389.tif 000048
【０１６５】
出発物質となるアミン：
a = 3-フルオロベンジルアミン
b = 4-フルオロベンジルアミン
c = 2-メトキシベンジルアミン
d = 3-メトキシベンジルアミン
e = 4-メトキシベンジルアミン
【０１６６】
実施例５４
1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニルカルバミン酸t-ブチル
【０１６７】
【化２３】
2005514389.tif 000049
【０１６８】
ジクロロメタン（5ml）に調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（400mg、1.0ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（0.15ml、1.1ミリモル）を添加し、この溶液を5分間にわたって撹拌した。次に4-ピペリジニルカルバミン酸t-ブチル（240mg、1.2ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（295mg、1.4ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて3日間にわたって撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を15分間にわたって撹拌した後、減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（580mg）。
【０１６９】
【化２４】
2005514389.tif 000050
【０１７０】
微量分析の結果は、C、71.17；H、6.63；N、10.23であった。C28H36Cl2N4O3では、C、61.42；H、6.63；N、10.23％になっている必要がある。
【０１７１】
実施例５５
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-ピリジニル)-5-｛2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]エチル｝-2-ピペリジノンジヒドロクロリド
【０１７２】
【化２５】
2005514389.tif 000051
【０１７３】
ジクロロメタン（10ml）の中で調製例11aからのアルデヒド（192mg、0.53ミリモル）と4-(アミノメチル)-ピリジン（54μl、0.53ミリモル）を5分間にわたって撹拌した後、酢酸（61μl、1.06ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（224mg、1.06ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液（5ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5）を用いて残留した油をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、ネバネバした泡が得られた。この生成物をジクロロメタン（2ml）に再び溶かし、希塩酸で処理し、この混合物を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の粉末として得られた（208mg）。
【０１７４】
【化２６】
2005514389.tif 000052
【０１７５】
微量分析の結果は、C、47.68；H、5.07；N、9.17であった。C24H24Cl2N4O；3HCl；0.5H2O；5CH2Cl2では、C、47.68；H、5.07；N、9.17％になっている必要がある。
【０１７６】
実施例５６〜５７
一般式：
【化２７】
2005514389.tif 000053
を有する以下の実施例の化合物を、実施例55に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11aからのアルデヒドと適切なアミンから調製した。
【０１７７】
【表２５】
2005514389.tif 000054
【０１７８】
【表２６】
2005514389.tif 000055
【０１７９】
出発物質となるアミン：
a = 2-(アミノエチル)ピリジン
b = 4-(2-アミノエチル)ピリジン
【０１８０】
実施例５８
1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジンカルボキサミド
【０１８１】
【化２８】
2005514389.tif 000056
【０１８２】
ジクロロメタン（10ml）に調製例11aからのアルデヒド（400mg、1ミリモル）を溶かした溶液に対してイソニペコタミド（128mg、1ミリモル）と氷酢酸（120mg、2ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて30分間にわたって撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（212mg、2ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて4時間にわたって撹拌した。メタノール（10ml）を添加して反応を停止させ、この溶液を10分間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の泡として得られた（162mg）。
【０１８３】
【化２９】
2005514389.tif 000057
【０１８４】
微量分析の結果は、C、57.95；H、6.06；N、11.02であった。C24H28Cl2N4O2；H2Oでは、C、58.08；H、6.06；N、11.01％になっている必要がある。
【０１８５】
実施例５９
(5S)-5-｛2-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]エチル｝-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０１８６】
【化３０】
2005514389.tif 000058
【０１８７】
実施例58に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11aからのアルデヒドと調製例22からのアミンから、表題の化合物が白色の泡として71％の収率で得られた。
【０１８８】
【化３１】
2005514389.tif 000059
【０１８９】
微量分析の結果は、C、58.91；H、6.27；N、10.85であった。C25H30Cl2N4O2；0.3CH2Cl2では、C、59.07；H、5.99；N、10.88％になっている必要がある。
【０１９０】
実施例６０
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-｛[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ｝エチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノントリヒドロクロリド
【０１９１】
【化３２】
2005514389.tif 000060
【０１９２】
調製例11aからのアルデヒド（270mg、0.68ミリモル）を溶かした溶液に対し、2-(4-モルホリニル)エチルアミン（970mg、7.5ミリモル）、酢酸（10滴）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（500mg、2.4ミリモル）を順番に添加し、この反応物を室温にて1時間にわたって撹拌した。この混合物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。生成物をジクロロメタンに再び溶かし、1Nの希塩酸で処理し、この溶液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が黄色い固形物として得られた（220mg）。
【０１９３】
【化３３】
2005514389.tif 000061
【０１９４】
微量分析の結果は、C、44.94；H、6.17；N、8.72であった。C24H30Cl2N4O2；3HCl；2H2O；0.25CH2Cl2では、C、45.22；H、5.87；N、8.70％になっている必要がある。
【０１９５】
実施例６１
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０１９６】
【化３４】
2005514389.tif 000062
【０１９７】
ジクロロメタン（4ml）とトリエチルアミン（100μl、0.7ミリモル）に調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（200mg、0.5ミリモル）を溶かした溶液に対して4-メトキシピペリジン（WO 9847876）（81mg、0.7ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて10分間にわたって撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（158mg、1.5ミリモル）と酢酸（6μl、2ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。メタノールを添加して反応を停止させ、この溶液を減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0〜90：10：1）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（182mg）。
【０１９８】
【化３５】
2005514389.tif 000063
【０１９９】
実施例６２〜７２
一般式：
【化３６】
2005514389.tif 000064
を有する以下の実施例の化合物を、実施例61に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製した。
【０２００】
【表２７】
2005514389.tif 000065
【０２０１】
【表２８】
2005514389.tif 000066
【０２０２】
【表２９】
2005514389.tif 000067
【０２０３】
【表３０】
2005514389.tif 000068
【０２０４】
出発物質となるアミン：
a = アメリカ合衆国特許第4237138号のようにして調製した4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジンヒドロクロリド
b = 調製例62からの4-ピペリジニルメチルカルバミン酸塩
c = ヨーロッパ特許第908452号のようにして調製したN-(4-ピペリジニル)アセトアミド
d = フランス国特許第2321890号のようにして調製したメチル(4-ピペリジニル)カルバミン酸エチル
e = 4-(1-ピロリジニル)ピペリジン
f = WO9410146のようにして調製した1-(4-ピペリジニル)-2-ピロリジノン
g = 調製例67からの3-(4-ピペリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン
h = 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
i = 4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン
j = ヨーロッパ特許第630887号のようにして調製した2-(4'-ピペリジニル)ピリジン
k = 1- (2-ピリジニル)ピペラジン
【０２０５】
実施例７３
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０２０６】
【化３７】
2005514389.tif 000069
【０２０７】
ジクロロメタン（100ml）に1-(3-アゼチジニル)-4-ピペリジノールトリフルオロ酢酸塩（WO 9605193）（250mg、0.93ミリモル）、調製例11aからのアルデヒド（250mg、0.62ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（250mg、1.2ミリモル）を溶かした溶液に対し、トリエチルアミン（1ml、7.2ミリモル）と酢酸（1.1ml、18.3ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて90分間にわたって撹拌した。この溶液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜95：5）を用いて残留したゴムをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、黄色い固形物が得られた（82mg）。
【０２０８】
【化３８】
2005514389.tif 000070
【０２０９】
実施例７４〜８５
一般式：
【化３９】
2005514389.tif 000071
を有する以下の実施例の化合物を、実施例73に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11aからのアルデヒドと適切なアミンから調製した。
【０２１０】
【表３１】
2005514389.tif 000072
【０２１１】
【表３２】
2005514389.tif 000073
【０２１２】
【表３３】
2005514389.tif 000074
【０２１３】
【表３４】
2005514389.tif 000075
【０２１４】
【表３５】
2005514389.tif 000076
【０２１５】
【表３６】
2005514389.tif 000077
【０２１６】
出発物質となるアミン：
a = 調製例28からの1-(3-アゼチジニル)-4-メチル-4-ピペリジノールトリフルオロ酢酸塩
b = WO 9725322のようにして調製した3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド
c = J.A.C.S.、1972年、第94巻（8）、2758ページのようにして調製した3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジンヒドロクロリド
d = 調製例30からの3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)アゼチジンヒドロクロリド
e = WO 9725322のようにして調製した1-(3-アゼチジニル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩
f = (S)-3-ピロリジノール
g = 調製例58からの4-トリフルオロメチルピペリジノールトリフルオロ酢酸塩
h = 調製例64からの1-(ピペリジン-4-イル)-4-ピペリジノール
i = WO 0037026のようにして調製した2-(4-ピペリジニル)ピペリジン 1-オキシド
j = 調製例74のようにして調製した3-(4-ピペリジニル)ピリジン 1-オキシドジヒドロクロリド
k = 調製例73のようにして調製した4-(4-ピペリジニル)ピリジン 1-オキシドジヒドロクロリド
l = J. Med. Chem.、1983年、第26巻(12)、1696ページのようにして調製した2-(1-ピペラジニル)ニコチンアミドヒドロクロリド
m = N-アセチルホモピペラジン
【０２１７】
実施例８７
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]エチル｝-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０２１８】
【化４０】
2005514389.tif 000078
【０２１９】
実施例73に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12aからのアルデヒドと調製例58からのアミンから、表題の化合物が固形物として得られた。
【０２２０】
【化４１】
2005514389.tif 000079
【０２２１】
微量分析の結果は、C、55.39；H、5.48；N、7.58であった。C25H28Cl2F3N3O2；0.2CH2Cl2では、C、55.29；H、5.23；N、7.68％になっている必要がある。
【０２２２】
実施例８８
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-フェニル-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０２２３】
【化４２】
2005514389.tif 000080
【０２２４】
ジクロロメタン（20ml）にN-メチル-N-(4-フェニル-4-ピペリジニル)アセトアミド（WO 9805640）（97.9mg、0.36ミリモル）と調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（145mg、0.36ミリモル）を溶かした溶液に対し、トリエチルアミン（2ml）と氷酢酸（2ml）を添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（79mg、0.37ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてこの反応物を中和すると層に分離したため、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製し、ジエチルエーテルと共沸させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（92mg）。
【０２２５】
【化４３】
2005514389.tif 000081
【０２２６】
微量分析の結果は、C、63.57；H、6.72；N、9.10であった。C32H36Cl2N4O2；1.3H2Oでは、C、63.74；H、6.45；N、9.29％になっている必要がある。
【０２２７】
実施例８９〜９４
一般式：
【化４４】
2005514389.tif 000082
を有する以下の実施例の化合物を、実施例88に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製した。
【０２２８】
【表３７】
2005514389.tif 000083
【０２２９】
【表３８】
2005514389.tif 000084
【０２３０】
【表３９】
2005514389.tif 000085
【０２３１】
出発物質となるアミン：
a = 調製例65からの4-(4-ピペリジニル)モルホリンヒドロクロリド
b = WO 9805640のようにして調製したN-メチル-N-(4-フェニル-4-ピペリジニル)アセトアミド
c = WO 9426735のようにして調製した4-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
d = ドイツ国特許第2630152号のようにして調製した4-(2-ピリジニル)-4-ピペリジノール
e = 1-ピペラジニル酢酸エチル
f = 2-(1-ピペラジニル)エタノール
【０２３２】
実施例９５〜９６
一般式：
【化４５】
2005514389.tif 000086
を有する以下の実施例の化合物を、実施例88に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製し、ジエチルエーテルと共沸させた後にこの化合物を単離した。
【０２３３】
【表４０】
2005514389.tif 000087
【０２３４】
【表４１】
2005514389.tif 000088
【０２３５】
出発物質となるアミン：
a = 調製例80のようにして調製したN-｛[2-(1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]メチル｝メタンスルホンアミドジヒドロクロリド
b = 調製例79のようにして調製したN,N-ジメチル[2-(1-ピペラジニル)-3-ピリジル]メタンアミントリヒドロクロリド
【０２３６】
実施例９７
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[6-(ジメチルアミノ)-2-ピリジニル]-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０２３７】
【化４６】
2005514389.tif 000089
【０２３８】
実施例88に記載したのと同様の手続きに従い、調製例17からのアルデヒドと3-モルホリノアゼチジン（WO 9725322）を使用し、ジエチルエーテルを用いた研和後に、表題の化合物が白色の泡として74％の収率で得られた。
【０２３９】
【化４７】
2005514389.tif 000090
【０２４０】
微量分析の結果は、C、60.06；H、6.69；N、12.85であった。C27H35Cl2N5O2；0.35H2Oでは、C、60.19；H、6.68；N、13.00％になっている必要がある。
【０２４１】
実施例９８
N-[1-(2-｛(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[6-(ジメチルアミノ)-2-ピリジニル]-6-オキソピペリジニル｝エチル)-4-ピペリジニル]-N-メチルアセトアミド
【０２４２】
【化４８】
2005514389.tif 000091
【０２４３】
実施例88に記載したのと同様の手続きに従い、調製例17からのアルデヒドと調製例60からのアミンから、表題の化合物が白色の泡として67％の収率で得られた。
【０２４４】
【化４９】
2005514389.tif 000092
【０２４５】
微量分析の結果は、C、60.20；H、6.93；N、12.40であった。C28H37Cl2N5O2；0.5H2Oでは、C、60.54；H、6.89；N、12.61％になっている必要がある。
【０２４６】
実施例９９
1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペラジニル]エチル｝-4-ピペリジニル(メチル)カルバミン酸t-ブチル
【０２４７】
【化５０】
2005514389.tif 000093
【０２４８】
ジクロロメタン（250ml）に調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（500mg、1.25ミリモル）とメチル(4-ピペリジニル)カルバミン酸t-ブチル（ヨーロッパ特許第457686号）（402mg、1.88ミリモル）を分散させた懸濁液に対してトリエチルアミン（1.5ml、10.8ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて5分間にわたって撹拌した。酢酸（1.5ml、26.2ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（530mg、2.5ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この混合物を2Nの水酸化ナトリウム溶液（200ml）で洗浄し、洗浄水をジクロロメタン（2×200ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜95：5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のバイオタージ（登録商標）カラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（360mg）。
【０２４９】
【化５１】
2005514389.tif 000094
【０２５０】
微量分析の結果は、C、61.50；H、6.87；N、9.83であった。C29H38Cl2N4O3；0.5H2Oでは、C、62.03；H、6.77；N、9.98％になっている必要がある。
【０２５１】
実施例１００〜１１１
一般式：
【化５２】
2005514389.tif 000095
を有する以下の実施例の化合物を、実施例99に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製した。ただし、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニアを用いて生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した点が異なる。
【０２５２】
【表４２】
2005514389.tif 000096
【０２５３】
【表４３】
2005514389.tif 000097
【０２５４】
【表４４】
2005514389.tif 000098
【０２５５】
【表４５】
2005514389.tif 000099
【０２５６】
【表４６】
2005514389.tif 000100
【０２５７】
出発物質となるアミン：
a = WO 9725322のようにして調製した4-(3-アゼチジニル)-1-ピペラジンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
b = 調製例60からのN-メチル-N-(4-ピペリジニル)アセトアミドヒドロクロリド
c = WO 0037026のようにして調製した2-(4-ピペリジニル)ピリジン 1-オキシド
d = 調製例73のようにして調製した3-(4-ピペリジニル)ピリジン 1-オキシドジヒドロクロリド
e = 調製例72のようにして調製した4-(4-ピペリジニル)ピリジン 1-オキシドジヒドロクロリド
f = ドイツ国特許第2630152号のようにして調製した4-(2-ピリジニル)-4-ピペリジノール
g = 4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール
h = (4-フェニル-4-ピペリジニル)メタノール
i = 調製例74のようにして調製した1-(1-オキシド-2-ピリジニル)ピペラジンジヒドロクロリド
j = ヨーロッパ特許第345808号のようにして調製した1-(3-メトキシ-2-ピリジニル)ピペラジン
k = J. Med. Chem.、1983年、第26巻(12)、1696ページのようにして調製した2-(1-ピペラジニル)ニコチンアミド
l = 2-(1-ピペラジニル)ニコチノニトリル
【０２５８】
実施例１１２
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-｛[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]アミノ｝エチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０２５９】
【化５３】
2005514389.tif 000101
【０２６０】
ジクロロメタン（10ml）に調製例11aからのアルデヒド（250mg、0.68ミリモル）を分散させた懸濁液に対してトリエチルアミン（287μl、2.06ミリモル）を添加した後、(1-オキシド-2-ピリジニル)メチルアミン（J.O.C.、1974年、第39巻(9)、1250ページ）（136mg、0.68ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて15分間にわたって撹拌した。酢酸（158μl、2.75ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（292mg、1.38ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を2Nの水酸化ナトリウム溶液（5ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5〜93：7：1）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（224mg）。
【０２６１】
【化５４】
2005514389.tif 000102
【０２６２】
微量分析の結果は、C、58.74；H、5.14；N、11.28であった。C24H24Cl2N4O2；0.3CH2Cl2では、C、58.74；H、4.99；N、11.28％になっている必要がある。
【０２６３】
実施例１１３〜１１８
一般式：
【化５５】
2005514389.tif 000103
を有する以下の実施例の化合物を、実施例112に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドと適切なアミンから調製した。
【０２６４】
【表４７】
2005514389.tif 000104
【０２６５】
【表４８】
2005514389.tif 000105
【０２６６】
【表４９】
2005514389.tif 000106
【０２６７】
【表５０】
2005514389.tif 000107
【０２６８】
出発物質となるアミン：
a = N-(2-メトキシエチル)メチルアミン
b = 調製例34からのN-[1-(3-アゼチジニル)-4-フェニル-4-ピペリジニル]アセトアミドジヒドロクロリド
c = J. Heterocycl. Chem.、1983年、第20巻(3)、566ページのようにして調製した2-メチル-1-(4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール
d = 1-(4-ピペリジニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾル-2-オン
e = 2-(4-ピペリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール
f = 2-(4-ピペリジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール
【０２６９】
実施例１１９
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０２７０】
【化５６】
2005514389.tif 000108
【０２７１】
実施例112に記載したのと同様の手続きに従い、調製例18からのアルデヒドと3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド（WO 9725322）から、表題の化合物が白色の泡として80％の収率で得られた。
【０２７２】
【化５７】
2005514389.tif 000109
【０２７３】
微量分析の結果は、C、58.97；H、6.18；N、10.47であった。C26H32Cl2N4O3；0.15CH2Cl2では、C、59.02；H、6.12；N、10.53％になっている必要がある。
【０２７４】
実施例１２０
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-6-オキソピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０２７５】
【化５８】
2005514389.tif 000110
【０２７６】
実施例112に記載したのと同様の手続きに従い、調製例18からのアルデヒドと調製例60からのN-メチル-N-(4-ピペリジニル)アセトアミドヒドロクロリドから、表題の化合物が白色の泡として63％の収率で得られた。
【０２７７】
【化５９】
2005514389.tif 000111
【０２７８】
微量分析の結果は、C、59.50；H、6.38；N、10.16であった。C27H34Cl2N4O3；0.18CH2Cl2では、C、59.49；H、6.31；N、10.21％になっている必要がある。
【０２７９】
実施例１２１
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[(3R)-3-メトキシピロリジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０２８０】
【化６０】
2005514389.tif 000112
【０２８１】
ジクロロメタン（4ml）に調製例11bからのアルデヒドジヒドロクロリド（200mg、0.5ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（0.1ml、1.6ミリモル）を添加した後、調製例47からの(3R)-3-メトキシピロリジントリフルオロ酢酸塩（186mg、0.7ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて10分間にわたって撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（159mg、0.75ミリモル）と酢酸（60μl、2ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を10分間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配すると層に分離したため、有機相を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色のゴムとして得られた（199mg）。
【０２８２】
【化６１】
2005514389.tif 000113
【０２８３】
実施例１２２
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[(3S)-3-メトキシピロリジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０２８４】
【化６２】
2005514389.tif 000114
【０２８５】
実施例121に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと調製例48からの(3S)-3-メトキシピロリジントリフルオロ酢酸塩から、表題の化合物が透明なゴムとして85％の収率で得られた。
【０２８６】
【化６３】
2005514389.tif 000115
【０２８７】
実施例１２３
4-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-1-ピペラジンカルボン酸t-ブチル
【０２８８】
【化６４】
2005514389.tif 000116
【０２８９】
実施例121に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと1-ピペラジンカルボン酸t-ブチルから、表題の化合物が白色の泡として73％の収率で得られた。
【０２９０】
【化６５】
2005514389.tif 000117
【０２９１】
実施例１２４
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[4-(2-メトキシエチル)-1-ピペラジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０２９２】
【化６６】
2005514389.tif 000118
【０２９３】
ジクロロメタン（2.5ml）に調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（200mg、0.5ミリモル）を溶かした溶液に対して1-(2-メトキシエチル)ピペラジンヒドロクロリド（90mg、0.5ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（100mg、1ミリモル）を添加し、20分間にわたって撹拌を続けた。次に酢酸（50mg、0.83ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（150mg、0.71ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて1時間にわたって撹拌した。メタノール（2ml）を添加し、この混合物を20分間にわたって撹拌した後、減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（93：7）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。生成物を再びジクロロメタン（10ml）に溶かし、10％炭酸カリウム水溶液（3ml）で洗浄した後、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が透明な泡として得られた（180mg）。
【０２９４】
【化６７】
2005514389.tif 000119
【０２９５】
微量分析の結果は、C、61.10；H、6.56；N、11.40であった。C25H32Cl2N4O2；0.5H2Oでは、C、60.00；H、6.65；N、11.19％になっている必要がある。
【０２９６】
実施例１２５
N-((3S)-1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝ピロリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０２９７】
【化６８】
2005514389.tif 000120
【０２９８】
ジクロロメタン（50ml）に調製例11aからのアルデヒド（200mg、0.5ミリモル）、調製例44からのアミン（256mg、1.0ミリモル）、トリエチルアミン（0.21ml、1.5ミリモル）、酢酸（0.12ml、1.55ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（211mg、1.0ミリモル）を混合し、ステム（登録商標）ブロックの中で室温にて24時間にわたって撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、有機層を濾過し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：1）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた。
【０２９９】
【化６９】
2005514389.tif 000121
【０３００】
実施例１２６〜１３０
一般式：
【化７０】
2005514389.tif 000122
を有する以下の実施例の化合物を、実施例125に記載したのと同様の手続きに従い、適切なアルデヒドとアミンから調製した。
【０３０１】
【表５１】
2005514389.tif 000123
【０３０２】
【表５２】
2005514389.tif 000124
【０３０３】
【表５３】
2005514389.tif 000125
【０３０４】
出発物質となるアミン：
a = 調製例43からのN-メチル-N-[(3S)-ピロリジニル]アセトアミドトリフルオロアセトアミド
b = 調製例53からの1-[(3S)-ピロリジン-3-イル]-2-ピロリジン
c = 調製例54からの1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]-2-ピロリジン
d = 調製例43からのN-メチル-N-[(3R)-ピロリジニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
e = 調製例44からのN-メチル-N-[(3S)-ピロリジニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３０５】
実施例１３１
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０３０６】
【化７１】
2005514389.tif 000126
【０３０７】
エタノール（20ml）に調製例12aからのアルデヒド（2.0g、5.3ミリモル）、3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド（WO 9725322）（1.25g、5.83ミリモル）、トリエチルアミン（1.84ml、13.3ミリモル）、チタンイソプロポキシド（16ml、53ミリモル）を混合し、室温にて18時間にわたって撹拌した。次に、ホウ水素化ナトリウム（320mg、7.95ミリモル）を含むエタノール（19ml）を添加し、この反応物を30分間にわたって撹拌した。水酸化ナトリウムを添加し、得られた沈殿を濾過して取り出し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（2×）とブライン（2×）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜99：1）を用いて残留したゴムをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（1.58g）。
【０３０８】
【化７２】
2005514389.tif 000127
【０３０９】
実施例１３２〜１３４
一般式：
【化７３】
2005514389.tif 000128
を有する以下の実施例の化合物を、実施例131に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12aからのアルデヒドと適切なアミンから調製した。
【０３１０】
【表５４】
2005514389.tif 000129
【０３１１】
【表５５】
2005514389.tif 000130
【０３１２】
出発物質となるアミン：
a = ヨーロッパ特許第992493号のようにして調製した4-(3-アゼチジニル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジンヒドロクロリド
b = WO 9725322のようにして調製した1-(3-アゼチジニル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩
c = 4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン
【０３１３】
実施例１３５ａ
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシピペリジニル)アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０３１４】
【化７４】
2005514389.tif 000131
【０３１５】
テトラヒドロフラン（100ml）に3-(4-ヒドロキシピペリジニル)アゼチジントリフルオロ酢酸塩（WO 96/05193、調製例77）（25.2mg、65ミリモル）を溶かし、ジクロロメタン（300ml）に調製例12aからのアルデヒド（24.8mg、65ミリモル）を溶かした溶液に対して添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（21g、98ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、得られたオレンジ色の油を酢酸エチル（500ml）に溶かし、2Nの水酸化ナトリウム溶液（200ml）で洗浄し、水層を酢酸エチル（2×200ml）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（17g）。
【０３１６】
【化７５】
2005514389.tif 000132
【０３１７】
実施例１３５ｂ
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-ヒドロキシピペリジニル)アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノンビスフマル酸塩
【０３１８】
【化７６】
2005514389.tif 000133
【０３１９】
水（3.4ml、190ミリモル）とテトラヒドロフラン（100ml）の混合物にフマル酸（8g、69ミリモル）を溶かした後、実施例135aの表題の化合物（24.7g、47.7ミリモル）をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かした溶液に添加した。得られた溶液を室温にて1時間放置すると、その間に白色の沈殿が形成された。この混合物を濾過し、フィルタ・ケークをテトラヒドロフラン（30ml）で洗浄し、ジエチルエーテル（2×200ml）で洗浄し、50℃にて48時間にわたって乾燥させたところ、白色の固形物が得られた（26.4g）。2％(v/v)テトラヒドロフラン水溶液（250ml）を還流させて固形物を再結晶させ、冷却して混合物を濾過し、フィルタ・ケークをテトラヒドロフラン（2×100ml）で洗浄し、ジエチルエーテル（3×500ml）で洗浄し、大気中で20分間にわたって乾燥させた。得られた固形物をアセトン（100ml）に入れて18時間にわたってスラリー化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下（6ミリバール）で50℃にて48時間にわたって乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた。
【０３２０】
【化７７】
2005514389.tif 000134
【０３２１】
微量分析の結果は、C、55.73；H、5.67；N、7.48であった。C27H34Cl2N4O2；2C4H4O4；0.25H2Oでは、C、55.74；H、5.68；N、7.43％になっている必要がある。融点は、175.5〜177℃。
【０３２２】
実施例１３６
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(5-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０３２３】
【化７８】
2005514389.tif 000135
【０３２４】
実施例131に記載したのと同様の手続きに従い、調製例14からのアルデヒドと3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド（WO 9725322）から、表題の化合物が黄色い固形物として6％の収率で得られた。ただし、カラムの溶離液として酢酸エチル：ペンタン（10：90〜100：0）を使用した点が異なる。
【０３２５】
【化７９】
2005514389.tif 000136
【０３２６】
実施例１３７
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-エチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０３２７】
【化８０】
2005514389.tif 000137
【０３２８】
実施例131に記載したのと同様の手続きに従い、調製例16からのアルデヒドと3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド（WO 9725322）から、表題の化合物が白色の固形物として37％の収率で得られた。
【０３２９】
実施例１３８
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(3-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０３３０】
【化８１】
2005514389.tif 000138
【０３３１】
炭酸カリウム（390mg、2.82ミリモル）、銅（90mg、1.41ミリモル）、3-ブロモピリジン（680μl、7.06ミリモル）を調製例83からのアミン（300mg、0.70ミリモル）に添加し、この混合物を140℃にて20時間にわたって撹拌した。この混合物を水（100ml）と酢酸エチル（100ml）に分配すると層に分かれた。水相を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機溶液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（95：5〜85：15）を用いて粗油をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色い油として得られた（80mg）。
【０３３２】
【化８２】
2005514389.tif 000139
【０３３３】
微量分析の結果は、C、58.52；H、6.18；N、10.31であった。C26H32Cl2N4O2；0.5CH2Cl2では、C、58.30；H、6.09；N、10.26％になっている必要がある。
【０３３４】
実施例１３９
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-3-ピリジニル)-6-オキソピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０３３５】
【化８３】
2005514389.tif 000140
【０３３６】
実施例138に記載したのと同様の手続きに従い、調製例83からのアミンと5-ブロモ-2-メチルピリジンから、表題の化合物が黒色の固形物として71％の収率で得られた。ただし、反応溶媒として1-メチル-2-ピロリジノンを使用した点が異なる。
【０３３７】
【化８４】
2005514389.tif 000141
【０３３８】
微量分析の結果は、C、61.39；H、6.59；N、10.41であった。C27H34Cl2N4O2； 0.6H2Oでは、C、61.38；H、6.72；N、10.60％になっている必要がある。
【０３３９】
実施例１４０
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピラジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０３４０】
【化８５】
2005514389.tif 000142
【０３４１】
N-メチルピロリジン（5ml）に調製例83からのアミン（300mg、0.70ミリモル）、カリウムt-ブトキシド（160mg、1.43ミリモル）、クロロピラジン（260μl、2.8ミリモル）を混合し、100℃にて72時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却して水（100ml）と酢酸エチル（100ml）に分配すると層に分かれた。水相を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機溶液を水とブラインで洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（99：1：0.1〜90：10：1）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が茶色のガラス状固形物として得られた（45mg）。
【０３４２】
【化８６】
2005514389.tif 000143
【０３４３】
微量分析の結果は、C、52.88；H、5.29；N、12.27であった。C25H31Cl2N5O2；CH2Cl2では、C、52.98；H、5.64；N、11.88％になっている必要がある。
【０３４４】
実施例１４１
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピラジニル)-6-オキソピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０３４５】
【化８７】
2005514389.tif 000144
【０３４６】
実施例140に記載したのと同様の手続きに従い、調製例83からのアミンと2-クロロ-6-メチルピラジン（Tetrahedron、1972年、第28巻、4155ページ）から、表題の化合物が茶色の固形物として4％の収率で得られた。
【０３４７】
【化８８】
2005514389.tif 000145
【０３４８】
実施例１４２
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-｛メチル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ｝エチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノンジヒドロクロリド
【０３４９】
【化８９】
2005514389.tif 000146
【０３５０】
ジクロロメタン（25ml）に実施例37からのアミン（160mg、0.30ミリモル）を溶かした溶液に対してホルムアルデヒド（75μl、37％水溶液、0.92ミリモル）を添加し、この溶液を5分間にわたって撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（63mg、0.30ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。TLC分析により出発材料が残っていることがわかったため、追加のホルムアルデヒド（0.4ml、37％水溶液、4.93ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（62mg、0.29ミリモル）を添加し、この反応物を1時間にわたって撹拌した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）で洗浄し、ブライン（10ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残った泡をジクロロメタン（10ml）に再び溶かし、1Nの希塩酸（5ml）で処理した。次にこの溶液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（158mg）。
【０３５１】
【化９０】
2005514389.tif 000147
【０３５２】
実施例１４３
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-｛メチル[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ｝エチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノンジヒドロクロリド
【０３５３】
【化９１】
2005514389.tif 000148
【０３５４】
実施例142に記載したのと同様の手続きに従い、実施例38からのアミンから、表題の化合物が91％の収率で得られた。
【０３５５】
【化９２】
2005514389.tif 000149
【０３５６】
実施例１４４
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-｛メチル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ｝エチル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-2-ピペリジノンジヒドロクロリド
【０３５７】
【化９３】
2005514389.tif 000150
【０３５８】
実施例143に記載したのと同様の手続きに従い、実施例41からのアミンから、表題の化合物が白色の固形物として得られた。
【０３５９】
【化９４】
2005514389.tif 000151
【０３６０】
微量分析の結果は、C、53.27；H、6.15；N、6.51であった。C28H31Cl2N3O；2HCl；3.5H2Oでは、C、53.18；H、5.90；N、6.64％になっている必要がある。
【０３６１】
実施例１４５
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-｛メチル[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ｝エチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノントリヒドロクロリド
【０３６２】
【化９５】
2005514389.tif 000152
【０３６３】
実施例36からのアミン（267mg、0.44ミリモル）をジクロロメタン（20ml）に分散させた懸濁液に対してトリエチルアミン（0.5ml）を添加した後、酢酸（0.5ml）を添加し、ホルムアルデヒド(0.36ml、4.44ミリモル)を添加し、最後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（94.6mg、0.45ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、ブライン（25ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに再び溶かし、1Nの希塩酸を添加した後、この溶液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（258mg）。
【０３６４】
【化９６】
2005514389.tif 000153
【０３６５】
実施例１４６
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-｛メチル[2-ピリジニルメチル]アミノ｝エチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノントリヒドロクロリド
【０３６６】
【化９７】
2005514389.tif 000154
【０３６７】
実施例145に記載したのと同様の手続きに従い、実施例56からのアミンから、表題の化合物が白色の泡として90％の収率で得られた。
【０３６８】
【化９８】
2005514389.tif 000155
【０３６９】
微量分析の結果は、C、43.15；H、5.29；N、7.64％であった。C25H26Cl2N4O；3HCl；3.5H2O；CH2Cl2では、C、42.96；H、5.27；N、7.71％になっている必要がある。
【０３７０】
実施例１４７
(5S)-5-｛2-[3-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０３７１】
【化９９】
2005514389.tif 000156
【０３７２】
ジクロロメタン（5ml）に調製例84からの保護されたアミン（760mg、1.26ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してトリフルオロ酢酸（10ml）を添加し、この溶液を0℃にて2時間にわたって撹拌した。この溶液を、氷で冷やした水（200ml）の中に注ぎ、2Nの水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基化し、ジクロロメタン（3×200ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（540mg）。
【０３７３】
【化１００】
2005514389.tif 000157
【０３７４】
実施例１４８
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(1-ピペラジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０３７５】
【化１０１】
2005514389.tif 000158
【０３７６】
4MのHClが含まれたジオキサン（50ml）に実施例123からの保護されたアミン（923mg、1.78ミリモル）を溶かした溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。層に分離したため、有機相を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、黄色い固形物が得られた（831mg）。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いてサンプル（50mg）をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明な油として得られた。
【０３７７】
【化１０２】
2005514389.tif 000159
【０３７８】
実施例１４９
(5S)-5-[2-(4-アミノ-1-ピペリジニル)エチル]-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０３７９】
【化１０３】
2005514389.tif 000160
【０３８０】
4MのHClが含まれたジオキサン（10ml）に実施例54からの保護されたアミン（577mg、1.05ミリモル）を溶かした溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を10％炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルに分配すると層に分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した後、ジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（465mg）。
【０３８１】
【化１０４】
2005514389.tif 000161
【０３８２】
実施例１５０
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[4-(メチルアミノ)-1-ピペリジニル]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノンジヒドロクロリド
【０３８３】
【化１０５】
2005514389.tif 000162
【０３８４】
ジクロロメタン（50ml）に実施例99からの保護されたアミン（340mg、0.607ミリモル）を溶かした溶液に対し、塩化水素を5分間にわたって吹き込んだ。この混合物を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の泡としてかなりの量得られた。
【０３８５】
【化１０６】
2005514389.tif 000163
【０３８６】
実施例１５１
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-3-アゼチジニル)-4-ピペリジニル]アセトアミド
【０３８７】
【化１０７】
2005514389.tif 000164
【０３８８】
ジクロロメタン（100ml）に実施例147からのアミン（210mg、0.42ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（85mg、0.84ミリモル）と無水酢酸（74mg、0.63ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて20分間にわたって撹拌した。この溶液を2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（2×50ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（4×200ml）と共沸させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（206mg）。
【０３８９】
【化１０８】
2005514389.tif 000165
【０３９０】
微量分析の結果は、C、57.75；H、7.00；N、11.80であった。C28H35Cl2N5O2；2H2Oでは、C、57.93；H、6.77；N、12.06％になっている必要がある。
【０３９１】
実施例１５２
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-プロピオニル-1-ピペラジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０３９２】
【化１０９】
2005514389.tif 000166
【０３９３】
ジクロロメタン（10ml）に実施例148からのピペラジン（168mg、0.39ミリモル）、塩化プロピオニル（34μl、0.39ミリモル）、トリエチルアミン（54μl、0.39ミリモル）を混合し、室温にて1時間にわたって撹拌した。この混合物を水で洗浄し、この水溶液をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明なゴムとして得られた（52mg）。
【０３９４】
【化１１０】
2005514389.tif 000167
【０３９５】
実施例１５３〜１５６
一般式：
【化１１１】
2005514389.tif 000168
を有する以下の実施例の化合物を、実施例152に記載したのと同様の手続きに従い、実施例148からのピペラジンと適切な酸性塩化物から調製した。
【０３９６】
【表５６】
2005514389.tif 000169
【０３９７】
【表５７】
2005514389.tif 000170
【０３９８】
実施例１５７
N'-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N,N-ジエチル尿素
【０３９９】
【化１１２】
2005514389.tif 000171
【０４００】
テトラヒドロフラン（5ml）に実施例149からのアミン（120mg、0.27ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（40μl、0.32ミリモル）と塩化ジエチルカルバモイル（40μl、0.30ミリモル）を添加し、この反応物を40℃にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた（129mg）。
【０４０１】
【化１１３】
2005514389.tif 000172
【０４０２】
実施例１５８
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０４０３】
【化１１４】
2005514389.tif 000173
【０４０４】
実施例157に記載したのと同様の手続きに従い、実施例150からのアミンと塩化アセチルから、表題の化合物が白色の泡として89％の収率で得られた。ただし反応溶媒としてジクロロメタンを使用した点が異なる。
【０４０５】
【化１１５】
2005514389.tif 000174
【０４０６】
微量分析の結果は、C、60.66；H、6.55；N、10.89であった。C26H32Cl2N4O2；0.5H2Oでは、C、60.94；H、6.49；N、10.93％になっている必要がある。
【０４０７】
実施例１５９
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N',N'-ジエチル-N-メチル尿素
【０４０８】
【化１１６】
2005514389.tif 000175
【０４０９】
ジクロロメタン（5ml）に実施例150からのアミン（152mg、0.33ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（55μl、0.40ミリモル）と塩化ジエチルカルバモイル（50μl、0.36ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。TLC分析により出発材料が残っていることがわかったため、追加の塩化ジエチルカルバモイル（50μl、0.36ミリモル）を添加し、室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（152mg）。
【０４１０】
【化１１７】
2005514389.tif 000176
【０４１１】
微量分析の結果は、C、61.07；H、7.04；N、12.21であった。C29H39Cl2N5O2；0.15CH2Cl2では、C、61.07；H、6.91；N、12.22％になっている必要がある。
【０４１２】
実施例１６０
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)メタンスルホンアミド
【０４１３】
【化１１８】
2005514389.tif 000177
【０４１４】
ジクロロメタン（5ml）に実施例149からのアミン（115mg、0.26ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（43μl、0.31ミリモル）と塩化メタンスルホニル（20μl、0.26ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。この混合物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた。
【０４１５】
【化１１９】
2005514389.tif 000178
【０４１６】
実施例１６１
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)ベンゼンスルホンアミド
【０４１７】
【化１２０】
2005514389.tif 000179
【０４１８】
実施例160に記載したのと同様の手続きに従い、実施例149からのアミンと塩化フェニルスルホニルから、表題の化合物が得られた。
【０４１９】
【化１２１】
2005514389.tif 000180
【０４２０】
微量分析の結果は、C、57.25；H、5.54；N、8.84であった。C29H32Cl2N4O3S；1.2H2Oでは、C、57.18；H、5.69；N、9.20％になっている必要がある。
【０４２１】
実施例１６２
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
【０４２２】
【化１２２】
2005514389.tif 000181
【０４２３】
ジクロロメタン（10ml）に実施例150からのアミン（340mg、0.6ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してトリエチルアミン（0.21ml、1.51ミリモル）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（0.1ml、1.28ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。この混合物を水で洗浄し、洗浄水溶液をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5）を用いて残留した油をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（102mg）。
【０４２４】
【化１２３】
2005514389.tif 000182
【０４２５】
実施例１６３
N-[1-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-3-アゼチジニル)-4-ピペリジニル]メタンスルホンアミド
【０４２６】
【化１２４】
2005514389.tif 000183
【０４２７】
ジクロロメタン（100ml）に実施例147からのアミン（210mg、0.42ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（127mg、1.26ミリモル）と塩化メタンスルホニル（120mg、1.05ミリモル）を添加し、この反応物を20分間にわたって撹拌した。この混合物を0.88アンモニア（20ml）で洗浄すると層に分離したので水相をジクロロメタン（2×100ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（4×100ml）と共沸させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（210mg）。
【０４２８】
【化１２５】
2005514389.tif 000184
【０４２９】
実施例１６４
5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-｛2-[(2-フェノキシエチル)アミノ]エチル｝-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４３０】
【化１２６】
2005514389.tif 000185
【０４３１】
ジクロロメタン（8ml）に2-フェノキシエチルアミンを分散させた懸濁液にトリエチルアミンを添加して溶液にした後、十分な量の酢酸を添加してpHを4にした。ジクロロメタン（5ml）に調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリド（250mg、0.63ミリモル）を溶かした溶液を添加した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（132mg、0.63ミリモル）を添加し、この反応物を20分間にわたって撹拌した。4Nの水酸化ナトリウム溶液を添加し、この混合物を30分間にわたって撹拌した後、相分離膜を用いて濾過した。有機濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。生成物を再びジクロロメタンに溶かし、1Nの希塩酸で処理し、この混合物を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（199mg）。
【０４３２】
【化１２７】
2005514389.tif 000186
【０４３３】
実施例１６５〜１６７
一般式：
【化１２８】
2005514389.tif 000187
を有する以下の実施例の化合物を、実施例164に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと適切なアミンから調製し、白色の固形物を得た。
【０４３４】
【表５８】
2005514389.tif 000188
【０４３５】
【表５９】
2005514389.tif 000189
【０４３６】
出発物質となるアミン：
a = WO 0020401のようにして調製した2-(2-フルオロフェノキシ)エチルアミンヒドロクロリド
b = 調製例19からの2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミンヒドロクロリド
c = WO 0020401のようにして調製した2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミンヒドロクロリド
【０４３７】
実施例１６８
5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-オキソ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０４３８】
【化１２９】
2005514389.tif 000190
【０４３９】
ジクロロメタン（100ml）に実施例132からのアルコール（200mg、0.386ミリモル）を溶かした溶液に対してデス-マーチン・ペルヨージナン（165mg、0.39ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。TLC分析により出発材料が残っていることがわかったため、追加のデス-マーチン・ペリオジナン（82.5mg、0.19ミリモル）を添加し、この反応物をさらに30分間にわたって撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（100mg）と炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を添加し、この混合物を10分間にわたって撹拌した。層に分離したため有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5〜90：10：1）を用いて残留したゴムをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（125mg）。
【０４４０】
【化１３０】
2005514389.tif 000191
【０４４１】
実施例１６９
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０４４２】
【化１３１】
2005514389.tif 000192
【０４４３】
実施例131に記載したのと同様の手続きに従い、調製例15からのアルデヒドと3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド（WO 9725322）から、表題の化合物が黄色い固形物として32％の収率で得られた。
【０４４４】
【化１３２】
2005514389.tif 000193
【０４４５】
実施例１７０
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０４４６】
【化１３３】
2005514389.tif 000194
【０４４７】
実施例131に記載したのと同様の手続きに従い、調製例13からのアルデヒドと3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド（WO 9725322）から、表題の化合物が黄色い固形物として8％の収率で得られた。
【０４４８】
【化１３４】
2005514389.tif 000195
【０４４９】
実施例１７１
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４５０】
【化１３５】
2005514389.tif 000196
【０４５１】
実施例17に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと1,2,3,6-テトラヒドロ-4-フェニルピリジンから、表題の化合物が白色の泡として35％の収率で得られた。
【０４５２】
【化１３６】
2005514389.tif 000197
【０４５３】
実施例１７２
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４５４】
【化１３７】
2005514389.tif 000198
【０４５５】
実施例17に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドとチオモルホリン 1,1-ジオキシド（WO 9605193）から、表題の化合物が白色の泡として83％の収率で得られた。
【０４５６】
【化１３８】
2005514389.tif 000199
【０４５７】
微量分析の結果は、C、54.53；H、5.31；N、8.50であった。C22H25Cl2N3O3Sでは、C、54.77；H、5.22；N、8.71％になっている必要がある。
【０４５８】
実施例１７３
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(2,6-ジメチル-4-モルホリニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４５９】
【化１３９】
2005514389.tif 000200
【０４６０】
実施例17に記載したのと同様の手続きに従い、調製例11bからのアルデヒドヒドロクロリドと2,6-ジメチルモルホリンから、表題の化合物が白色の泡として30％の収率で得られた。
【０４６１】
【化１４０】
2005514389.tif 000201
【０４６２】
実施例１７４
(5S)-5-｛2-[3-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-2-ピペリジノンテトラトリフルオロ酢酸塩
【０４６３】
【化１４１】
2005514389.tif 000202
【０４６４】
ジクロロメタン（3ml）に調製例85からの保護されたアミン（59mg、0.1ミリモル）とトリフルオロ酢酸（0.5ml）を混合し、室温にて1時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（3×）およびジエチルエーテルと共沸させたところ、表題の化合物が茶色の固形物として得られた（60mg）。
【０４６５】
【化１４２】
2005514389.tif 000203
【０４６６】
微量分析の結果は、C、42.44；H、4.38；N、6.48であった。C27H35Cl2N5O；4CF3CO2H；0.2(C2H5)2O；1.5H2Oでは、C、42.39；H、4.37；N、6.90％になっている必要がある。
【０４６７】
実施例１７５
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-｛2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル｝-2-ピペリジノン
【０４６８】
【化１４３】
2005514389.tif 000204
【０４６９】
実施例112に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12cからのアルデヒドと3-モルホリノアゼチジンジヒドロクロリド（WO 9725322）から、表題の化合物が白色の泡として63％の収率で得られた。ただし、カラムの溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（96：4：0.4）を使用した点が異なる。
【０４７０】
【化１４４】
2005514389.tif 000205
【０４７１】
微量分析の結果は、C、65.42；H、6.90；N、11.68であった。C26H32F2N4O2；0.4H2O；0.1Et2Oでは、C、65.36；H、7.02；N、11.55になっている必要がある。
【０４７２】
実施例１７６
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-｛2-[4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル]エチル｝-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４７３】
【化１４５】
2005514389.tif 000206
【０４７４】
実施例1に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12cからのアルデヒドと4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジンから、表題の化合物が白色の固形物として82％の収率で得られた。ただし、勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（97：3：0.3〜96：4：0.4）を使用した点が異なる。
【０４７５】
【化１４６】
2005514389.tif 000207
【０４７６】
微量分析の結果は、C、69.78；H、6.63；N、8.13であった。C30H33F2N3O2；0.3H2O；0.1CH2Cl2では、C、69.59；H、6.56；N、8.09になっている必要がある。
【０４７７】
実施例１７７
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-｛2-[1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デス-8-イル]エチル｝-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４７８】
【化１４７】
2005514389.tif 000208
【０４７９】
実施例1に記載したのと同様の手続きに従い、調製例12cからのアルデヒドと1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンから、表題の化合物が白色の泡として69％の収率で得られた。ただし、勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（97：3：0.3〜95：5：0.5）を使用した点が異なる。
【０４８０】
【化１４８】
2005514389.tif 000209
【０４８１】
微量分析の結果は、C、65.35；H、6.74；N、8.70であった。C26H31F2N3O3；0.4H2O；0.05Et2Oでは、C、65.23；H、6.75；N、8.71になっている必要がある。
【０４８２】
調製例1
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４８３】
【化１４９】
2005514389.tif 000210
【０４８４】
1,2-ジメトキシエタン（700ml）に(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2-ピペリジノン（WO 9807722）（200g、0.606モル）を分散させた懸濁液に対してカリウムt-ブトキシド（58g、0.606モル）を添加し、この混合物を還流下で1時間にわたって加熱した。次に2-フルオロピリジン（59g、0.606モル）を添加し、この混合物を還流下で1時間にわたって撹拌した。追加のカリウムt-ブトキシド（34g、0.303モル）と2-フルオロピリジン（30g、0.303モル）を添加し、この反応混合物を還流下でさらに1時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、水（500ml）を用いて分離させた後、水層を酢酸エチルで抽出した（2×500ml）。1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液として酢酸エチル：ペンタン（20：80〜100：0）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明なゴムとして得られた（129g）。
【０４８５】
【化１５０】
2005514389.tif 000211
【０４８６】
調製例2
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４８７】
【化１５１】
2005514389.tif 000212
【０４８８】
1-メチル-2-ピロリジノン（200ml）に(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2-ピペリジノン（WO 9807722）（6.5g、19.7ミリモル）、炭酸カリウム（3.05g、21.7ミリモル）、ヨウ化銅(I)（400mg、2.1ミリモル）、2-ブロモ-6-メチルピリジン（10.2g、60ミリモル）を混合し、140℃にて24時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと10％アンモニア水に分配すると層に分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機抽出液を水で洗浄し、次いでブライン（3×）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、ゴムが得られた。勾配のある溶離液として酢酸エチル：ペンタン（0：100〜100：0）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が茶色の固形物として得られた（3.02g）。
【０４８９】
【化１５２】
2005514389.tif 000213
【０４９０】
調製例2a
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０４９１】
【化１５３】
2005514389.tif 000214
【０４９２】
調製例2に記載したのと同様の手続きに従い、5-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2-ピペリジノン（ヨーロッパ特許第992493号）と2-ブロモ-6-メチルピリジンから、表題の化合物が茶色の泡として63％の収率で得られた。
【０４９３】
【化１５４】
2005514389.tif 000215
【０４９４】
調製例3〜6
一般式：
【化１５５】
2005514389.tif 000216
を有する以下の実施例の化合物を、調製例2に記載したのと同様の手続きに従い、(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2-ピペリジノン（WO 9807722）と適切な臭化物から調製した。
【０４９５】
【表６０】
2005514389.tif 000217
【０４９６】
調製例7
2-ブロモ-6-メトキシピリジン
【０４９７】
【化１５６】
2005514389.tif 000218
【０４９８】
冷却したメタノール（50ml）に乾燥したナトリウム（970mg、42.2ミリモル）を窒素雰囲気下で少量ずつ添加し、添加終了後、2,6-ジブロモピリジン（10g、42.2ミリモル）を少量ずつ添加した。得られた懸濁液を還流下で24時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（2×75ml）で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、淡黄色の油が得られた。勾配のある溶離液としてペンタン：酢酸エチル（100：0〜98：2）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明な油として得られた（4.23g）。
【０４９９】
【化１５７】
2005514389.tif 000219
【０５００】
調製例8
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０５０１】
【化１５８】
2005514389.tif 000220
【０５０２】
1-メチル-2-ピロリジノン（25ml）に(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2-ピペリジノン（WO 9807722）（4.7g、14.3ミリモル）、炭酸カリウム（2.97g、21.4ミリモル）、ヨウ化銅(I)（3.0g、15.7ミリモル）、調製例7からの臭化物（4.03g、21.4ミリモル）を混合し、140℃にて4時間にわたって撹拌した後、室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、2Nの塩酸（100ml）の中に注いだ後、0.88アンモニア（100ml）で処理した。この水性混合物を酢酸エチル（2×200ml）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液を水（50ml）で洗浄し、次いでブライン（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、油が得られた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜98：2）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。得られた生成物をエーテル（100ml）に溶かし、その溶液を水（5×20ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が泡として得られた（2.85g）。
【０５０３】
【化１５９】
2005514389.tif 000221
【０５０４】
調製例9
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０５０５】
【化１６０】
2005514389.tif 000222
【０５０６】
メタノール（80ml）に調製例1からのアセタール（129g、0.317モル）を溶かした溶液に対してアンバーリスト（登録商標）15イオン交換樹脂（260g）を注意深く添加し、この混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、樹脂をメタノール：0.88アンモニア溶液（10：1、4×500ml）で洗浄し、次いでメタノール（2×500ml）で洗浄した。濾液と洗浄液を1つにまとめて減圧下で蒸発させたところ、茶色の固形物が得られた。固形物をジクロロメタン（600ml）と水（300ml）に分配すると層に分離したため、水相をさらにジクロロメタン（2×100ml）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、淡黄色の油が得られた。この油をエーテルを用いて研和し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させたところ、表題の化合物が固形物として得られた（72g）。
【０５０７】
【化１６１】
2005514389.tif 000223
【０５０８】
調製例10
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-2-ピペリジノン
【０５０９】
【化１６２】
2005514389.tif 000224
【０５１０】
調製例9に記載したのと同様の手続きに従い、調製例8のアセタールから、表題の化合物が金色の油として86％の収率で得られた。
【０５１１】
【化１６３】
2005514389.tif 000225
【０５１２】
調製例11a
[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]アセトアルデヒド
【０５１３】
【化１６４】
2005514389.tif 000226
【０５１４】
氷で冷やした塩酸溶液（2N、880ml）に対し、テトラヒドロフラン（250ml）に調製例9からのアセタール（72g、0.176モル）を溶かした溶液を添加し、この溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を再び氷の中で冷やし、炭酸水素ナトリウムを添加して中和した後、2Nの水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基化することによりpHを9にした。この水溶液を酢酸エチル（2×1.5リットル）で抽出し、1つにまとめた抽出液を2Nの水酸化ナトリウム（5×300ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が淡黄色のゴムとして得られた（47g）。
【０５１５】
【化１６５】
2005514389.tif 000227
【０５１６】
調製例11b
[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]アセトアルデヒドヒドロクロリド
【０５１７】
メタノール（50ml）に調製例1からのアセタール（1.34g、3.4ミリモル）を溶かした溶液に対してアンバーリスト（登録商標）15樹脂（13g）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア溶液（90：10：1）で洗浄し、1つにまとめた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと水酸化ナトリウム溶液に分配すると層に分離した。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残留物を塩酸（3N）に溶かし、この溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。この溶液を2Nの水酸化ナトリウム溶液を用いて注意深く塩基化し、ジエチルエーテル（3×）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。生成物を希塩酸で処理した後、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の泡として得られた（460mg）。
【０５１８】
【化１６６】
2005514389.tif 000228
【０５１９】
調製例12a
[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(6-メチル-2-ピリジニル)ピペリジニル]アセトアルデヒド
【０５２０】
【化１６７】
2005514389.tif 000229
【０５２１】
テトラヒドロフラン（40ml）に調製例2からのアセタール（3.8g、9ミリモル）を溶かし氷で冷やした溶液に対して5Nの塩酸（40ml）を添加し、この反応物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この混合物を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して残留物を中和した。この水溶液を酢酸エチル（2×）で抽出し、1つにまとめた抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が得られた（2.05g）。
【０５２２】
【化１６８】
2005514389.tif 000230
【０５２３】
調製例12b
[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(6-メチル-2-ピリジニル)ピペリジニル]アセトアルデヒドヒドロクロリド
【０５２４】
メタノール（1リットル）に調製例2からのアセタール（156g、352ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してアンバーリスト（登録商標）15樹脂（320g）を添加し、この反応物を室温にて20時間にわたって撹拌した。この混合物をアーボセル（登録商標）で濾過し、樹脂を（80：20）メタノール性アンモニア溶液（4×1リットル）で洗浄した後、濾過し、次いでジクロロメタン（2×1リットル）で洗浄した。1つにまとめた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水（1リットル）と酢酸エチル（2リットル）に分配すると層に分離した。有機相を水（2×500ml）で洗浄し、1つにまとめた水溶液を酢酸エチル（500ml）で抽出した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、茶色の油が得られた（136g）。
【０５２５】
【化１６９】
2005514389.tif 000231
【０５２６】
氷で冷やした3Nの塩酸溶液（530ml）に対し、テトラヒドロフラン（280ml）に上記の油を溶かした溶液を添加し、この溶液を室温にて3時間にわたって撹拌した。この溶液を酢酸エチル（500ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。2Nの水酸化ナトリウムを添加してpHを9にすると相が分離したため、有機層を2Nの水酸化ナトリウム（3×100ml）で洗浄した。1つにまとめた洗浄水を酢酸エチルで抽出した後、1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いて残留した油をシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィで精製したところ、黄色い油が得られた（94g）。これをジクロロメタンに溶かし、過剰量の希塩酸で処理し、この溶液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと共沸させたところ、表題の化合物が黄色い泡として得られた。
【０５２７】
【化１７０】
2005514389.tif 000232
【０５２８】
調製例12c
[3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1-(6-メチル-2-ピリジニル)ピペリジニル]アセトアルデヒド
【０５２９】
【化１７１】
2005514389.tif 000233
【０５３０】
メタノール（40ml）に調製例2aからのアセタール（3.42g、9ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対して6Nの塩酸（16ml）を一滴ずつ添加し、この反応物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この混合物を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより残留物を中和した。この水溶液を酢酸エチル（2×）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、黄色い油が得られた（3.5g）。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（98：2：0.2）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色いゴムとして得られた（750mg）。
【０５３１】
【化１７２】
2005514389.tif 000234
【０５３２】
調製例13〜16
【０５３３】
一般式：
【化１７３】
2005514389.tif 000235
を有する以下の実施例の化合物を、調製例12aに記載したのと同様の手続きに従い、対応するアセタールから調製した。
【０５３４】
【表６１】
2005514389.tif 000236
【０５３５】
【表６２】
2005514389.tif 000237
【０５３６】
調製例17
｛(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[6-(ジメチルアミノ)-2-ピリジニル]-6-オキソピペリジニル｝アセトアルデヒドヒドロクロリド
【０５３７】
【化１７４】
2005514389.tif 000238
【０５３８】
1-メチル-2-ピロリジノン（50ml）に(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2-ピペリジノン（WO 9807722）（10g、30.3ミリモル）を溶かした溶液に対してヨウ化銅(I)（6.4g、33.3ミリモル）、炭酸カリウム（6.3g、45.4ミリモル）、6-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)ピリジン（WO 9843971）（9g、45.4ミリモル）を順番に添加し、この混合物を140℃にて4時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、4Nの塩酸の中に注いだ後、10％アンモニア水溶液を用いて注意深く塩基化した。この水性混合物を酢酸エチル（3×200ml）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、オレンジ色の油が得られた。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（5：95）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製し、次に溶離液として酢酸エチルを用いてこの操作を繰り返した。生成物を1Nの希塩酸で処理し、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が得られた。
【０５３９】
【化１７５】
2005514389.tif 000239
【０５４０】
調製例18
｛(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[6-メトキシ-2-ピリジニル]-6-オキソピペリジニル｝アセトアルデヒドヒドロクロリド
【０５４１】
【化１７６】
2005514389.tif 000240
【０５４２】
冷やした（5℃）塩酸（14ml、2N、28ミリモル）に対し、テトラヒドロフラン（10ml）に調製例10からのアセタール（2.47g、5.62ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。TLC分析により出発材料が残っていることがわかったため、追加の塩酸（10ml、2N）とテトラヒドロフラン（10ml）を添加し、この反応物を室温にてさらに24時間にわたって撹拌した。この溶液を氷の中で冷やし、炭酸水素ナトリウムを添加することによって中和し、1Nの水酸化ナトリウム溶液（10ml）を添加することによって塩基化した。この混合物を酢酸エチル（3×50ml）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液をブライン（2×20ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル：ペンタン（75：25）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が泡として得られた（760mg）。
【０５４３】
【化１７７】
2005514389.tif 000241
【０５４４】
調製例19
2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミンヒドロクロリド
【０５４５】
【化１７８】
2005514389.tif 000242
【０５４６】
テトラヒドロフラン（200ml）に水素化ナトリウム（13.38g、鉱物油の中の80％分散液、446ミリモル）を分散させて冷やした懸濁液（10℃）に対し、テトラヒドロフラン（100ml）とN,N-ジメチルホルムアミド (100ml)に3-フルオロフェノール（20g、178ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加した。添加終了後、この混合物を室温にて45分間にわたって撹拌した。2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（36.56g、178ミリモル）を少量ずつ30分かけて添加した後、この反応物を45℃にて18時間にわたって撹拌した。この溶液を冷やし、水（800ml）を注意深く添加し、この混合物を酢酸エチル（3×250ml）で抽出した。有機溶液を2Mの塩酸（3×200ml）で抽出した後、2Nの水酸化ナトリウム溶液を用いてこれら酸性分画を塩基化し、pHを10にした。これを酢酸エチル（4×250ml）で再び抽出し、1つにまとめた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残留した油を酢酸エチル（200ml）に溶かし、この溶液を1Nの希塩酸（150ml）で処理し、この懸濁液を2時間にわたって撹拌した。得られた沈殿を濾過し、真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（8.0g）。
【０５４７】
【化１７９】
2005514389.tif 000243
【０５４８】
調製例20
1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジンカルボニトリル
【０５４９】
【化１８０】
2005514389.tif 000244
【０５５０】
アセトニトリル（3ml）にN,N-ジメチルホルムアミド（243μl、3.14ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対し、塩化オキサリル（250μl、2.87ミリモル）を添加した。得られた白色の懸濁液に対し、アセトニトリル（20ml）に1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジンカルボキサミド（J.O.C.、第24巻、1959年、196ページ）（201.5mg、1.32ミリモル）とピリジン（470μl、5.82ミリモル）を分散させた懸濁液を添加し、この混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を水（20ml）で希釈し、酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル：ペンタン（75：25）を用い、次いでジクロロメタン：メタノール（90：10）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が淡黄色の固形物として得られた（112.3mg）。
【０５５１】
【化１８１】
2005514389.tif 000245
【０５５２】
調製例21
4-(アミノメチル)-1-メチル-2(1H)-ピリジノン
【０５５３】
【化１８２】
2005514389.tif 000246
【０５５４】
エタノール（15ml）に調製例20からのニトリル（112.3mg、0.84ミリモル）と水酸化カリウム（69.7mg、1.24ミリモル）を溶かした溶液に対してラネーニッケル（登録商標）（10mg）を添加し、この混合物を60psiで18時間にわたって水素化した。この混合物をアーボセル（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンに分配したところ相に分離した。水層を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール（70ml）を用いて研和した。この有機溶液を減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が結晶状の固形物として得られた（66.3mg）。
【０５５５】
【化１８３】
2005514389.tif 000247
【０５５６】
調製例22
1-アセチル-4-ピペリジンアミン
【０５５７】
【化１８４】
2005514389.tif 000248
【０５５８】
メタノール（120ml）にN-アセチルピペリドン（15g、106ミリモル）を溶かした溶液に対して0.88アンモニア（85ml）を添加した後、水酸化パラジウム（2g）を添加し、この混合物を室温にて60psiで18時間にわたって水素化した。この反応混合物をアーボセル（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと共沸させたところ、黄色い油が得られた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（96：3.5：0.5〜84：14：2）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明な油として得られた（9.6g）。
【０５５９】
【化１８５】
2005514389.tif 000249
【０５６０】
調製例23
3-[(アセチルアミノ)メチル]-1-アゼチジンカルボン酸t-ブチル
【０５６１】
【化１８６】
2005514389.tif 000250
【０５６２】
ジクロロメタン（50ml）に3-(アミノメチル)-1-アゼチジンカルボン酸t-ブチル（J. Med. Chem.、2001年、第44巻（1）、94ページ）（850mg、4.56ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してトリエチルアミン（0.76ml、5.45ミリモル）と無水酢酸（0.43ml、4.56ミリモル）を添加し、この反応物を30分間にわたって撹拌した。この溶液を水（50ml）で洗浄し、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色い油として得られた。
【０５６３】
【化１８７】
2005514389.tif 000251
【０５６４】
調製例24
3-｛[アセチル(メチル)アミノ]メチル｝-1-アゼチジンカルボン酸t-ブチル
【０５６５】
【化１８８】
2005514389.tif 000252
【０５６６】
テトラヒドロフラン（20ml）に調製例23からのアセトアミド（740mg、3.24ミリモル）を溶かした溶液に対して水素化ナトリウム（154.7mg、鉱物油中の60％分散液、3.87ミリモル）を添加し、この混合物を45分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（0.40ml、6.42ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。次に水（10ml）を注意深く添加し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。この水溶液をジクロロメタン（2×30ml）で抽出し、1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が黄色い油として得られた。
【０５６７】
【化１８９】
2005514389.tif 000253
【０５６８】
調製例25
N-(3-アゼチジニルメチル)-N-メチルアセトアミド
【０５６９】
【化１９０】
2005514389.tif 000254
【０５７０】
ジクロロメタン（20ml）に調製例24からの保護されたアミン（720mg、2.97ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してトリフルオロ酢酸（3ml）を添加し、この反応物を3時間にわたって撹拌した。この溶液をトルエン（30ml）で希釈した後、減圧下で濃縮した。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（90：10：1〜80：20：3）を用いて残留物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製し、生成物をエーテル：酢酸エチル（50：50、3×30ml）からなる溶液を用いて研和したところ、表題の化合物が泡として得られた。
【０５７１】
【化１９１】
2005514389.tif 000255
【０５７２】
調製例26
4-メチル-4-ピペリジノール
【０５７３】
【化１９２】
2005514389.tif 000256
【０５７４】
エタノール（50ml）に1-ベンジル-4-メチル-4-ピペリジノール（Tet. Lett.、第37巻（8）、1996年、1297ページ）（1.58g、7.7ミリモル）と水酸化パラジウム（500mg）を混合し、50℃にて50psiで18時間にわたって水素化した。この混合物を冷却し、アーボセル（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が固形物として得られた（880mg）。
【０５７５】
【化１９３】
2005514389.tif 000257
【０５７６】
調製例27
3-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジニル)-1-アゼチジンカルボン酸t-ブチル
【０５７７】
【化１９４】
2005514389.tif 000258
【０５７８】
1-メチル-2-ピロリジノン（10ml）に調製例26からのピペリジン（220mg、1.91ミリモル）、3-ヨード-1-アゼチジンカルボン酸t-ブチル（600mg、2.0ミリモル）（ヨーロッパ特許第992493号）、炭酸カリウム（276mg、2.0ミリモル）を混合し、80℃にて48時間にわたって撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルに分配すると層に分離した。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（100：0：0〜90：10：0.5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた（162mg）。
【０５７９】
【化１９５】
2005514389.tif 000259
【０５８０】
調製例28
1-(3-アゼチジニル)-4-メチル-4-ピペリジノールトリフルオロ酢酸塩
【０５８１】
【化１９６】
2005514389.tif 000260
【０５８２】
トリフルオロ酢酸（1ml）とジクロロメタン（1ml）に調製例27からの保護されたアゼチジン（160mg、0.6ミリモル）を混合し、室温にて2時間にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させたところ、表題の化合物が黄色いゴムとして得られた（155mg）。
【０５８３】
【化１９７】
2005514389.tif 000261
【０５８４】
調製例29
1-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシフェニル)-3-アゼチジノール
【０５８５】
【化１９８】
2005514389.tif 000262
【０５８６】
テトラヒドロフラン（20ml）に1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-オン（WO 9412181）（1g、4.2ミリモル）を溶かして冷やした（-78℃）溶液に対して臭化2-メトキシフェニルマグネシウム（5.9ml、テトラヒドロフラン中の1M溶液、5.9ミリモル）を添加し、この反応物を-78℃にて15分間にわたって撹拌した後、30分かけて室温まで温めた。この混合物を水（100ml）と酢酸エチル（100ml）に分配すると層に分離したため、水相を酢酸エチル（100ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（50：50）を用いて残留した黄色い油をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として得られた。
【０５８７】
【化１９９】
2005514389.tif 000263
【０５８８】
調製例30
3-(2-メトキシフェニル)-3-アゼチジノールヒドロクロリド
【０５８９】
【化２００】
2005514389.tif 000264
【０５９０】
メタノール（100ml）に水酸化パラジウム（1g、7.14ミリモル）と調製例29からのアゼチジン（950mg、2.75ミリモル）を混合し、50℃にて50psiで18時間にわたって水素化した。この反応混合物を冷却し、アーボセル（登録商標）で濾過し、濾液に1Nの希塩酸を添加した。濾液を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンと共沸させ、生成物をジエチルエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた。
【０５９１】
【化２０１】
2005514389.tif 000265
【０５９２】
調製例31
3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-アゼチジン p-トルエンスルフィン酸塩
【０５９３】
【化２０２】
2005514389.tif 000266
【０５９４】
1,2-ジメトキシエタン（25ml）にナフタレン（2.61g、20.4ミリモル）を溶かした溶液に対してナトリウム（390mg、16.6ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて4時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、1,2-ジメトキシエタン（25ml）に3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-アゼチジンスルホン酸4-メチルフェニル（ヨーロッパ特許第962457号）（1g、3.39ミリモル）を溶かして冷やした（-70℃）溶液に対して一滴ずつ添加し、添加終了後、この混合物を-70℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応物を放置して室温まで温め、水を添加して反応を停止させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（80：20：3）を用いて残留したゴムをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が灰白色のゴムとして得られた（690mg）。
【０５９５】
【化２０３】
2005514389.tif 000267
【０５９６】
調製例32
N-(4-フェニル-4-ピペリジニル)アセトアミド
【０５９７】
【化２０４】
2005514389.tif 000268
【０５９８】
メタノール（600ml）にN-(1-ベンジル-4-フェニル-4-ピペリジニル)アセトアミド（Bioorg. Med. Chem. Lett.、1996年、第6巻（19）、2307ページ）（49g、158ミリモル）と水酸化パラジウム（5g）を混合し、室温にて50psiで18時間にわたって水素化した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと共沸させたところ、表題の化合物が泡として得られた。
【０５９９】
【化２０５】
2005514389.tif 000269
【０６００】
調製例33
N-[1-(1-ベンズヒドリル-3-アゼチジニル)-4-フェニル-4-ピペリジニル]アセトアミド
【０６０１】
【化２０６】
2005514389.tif 000270
【０６０２】
アセトニトリル（80ml）に1-(ジフェニルメチル)-3-アゼチジニルメタンスルホン酸塩（8g、25.2ミリモル）、調製例32からのアミン（7.1g、27.7ミリモル）、トリエチルアミン（4.6ml、32.8ミリモル）を混合し、還流下で18時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配すると層に分離した。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール（80：20：0〜0：100：0〜0：93：7））を用いて残留した泡をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（2.31g）。
【０６０３】
【化２０７】
2005514389.tif 000271
【０６０４】
調製例34
N-[1-(3-アゼチジニル)-4-フェニル-4-ピペリジニル]アセトアミドジヒドロクロリド
【０６０５】
【化２０８】
2005514389.tif 000272
【０６０６】
ジクロロメタン（25ml）に調製例33からのアゼチジン（2.3g、5.23ミリモル）を溶かして冷やした溶液に対してクロロギ酸α-クロロエチル（630μl、8.63ミリモル）を一滴ずつ添加し、この溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（37ml）に分散させ、炭酸カリウム（2.2g、15.7ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で1時間にわたって加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、希塩酸を用いて濾液を酸性化してpHを3にした後、再び濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留したゴムをジエチルエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が淡い茶色の固形物として得られた（1.5g）。
【０６０７】
【化２０９】
2005514389.tif 000273
【０６０８】
調製例35
4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル
【０６０９】
【化２１０】
2005514389.tif 000274
【０６１０】
N,N-ジメチルホルムアミド（150ml）に炭酸カリウム（70g、0.5モル）を分散させた懸濁液に対してシアノ酢酸エチル（22.6g、0.2モル）とビス(2-クロロエチル)エーテル（14g、0.1モル）を添加し、この混合物を100℃にて72時間にわたって撹拌した。この混合物を冷やし、水とジエチルエーテル（500ml）に分配すると層に分離したため、水溶液をジエチルエーテル（3×200ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液を2Nの塩酸（3×100ml）で洗浄し、ブライン（2×100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、黄色い油が得られた。溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサン（50：50）を用いてこの粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた（9.3g）。
【０６１１】
【化２１１】
2005514389.tif 000275
【０６１２】
調製例36
[4-(｛[4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ｝メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩
【０６１３】
【化２１２】
2005514389.tif 000276
【０６１４】
テトラヒドロフラン（200ml）に水素化リチウムアルミニウム（10g、263ミリモル）を分散させた懸濁液に対し、テトラヒドロフラン（50ml）に調製例35からのエステル（9.3g、51ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、添加終了後、この混合物を還流下で1時間にわたって加熱した。この混合物を氷で冷やし、水（15ml）を含むテトラヒドロフラン（50ml）を一滴ずつ添加した。追加のテトラヒドロフラン（200ml）を添加し、この混合物を、テトラヒドロフラン（300ml）にMgSO4（200g）を分散させた懸濁液の中に注ぎ、得られたスラリーを濾過した。固形物をテトラヒドロフランでよく洗浄し、1つにまとめた濾液を減圧下で蒸発させた。残留したゴムを1,2-ジメトキシエタン（200ml）に溶かし、トリエチルアミン（20ml）、塩化p-トルエンスルホニル（29g、153ミリモル）、ピリジン（21ml）を添加し、この反応物を還流下で18時間にわたって加熱した。この混合物を冷やし、ジクロロメタン（300ml）と2Nの塩酸（300ml）に分配すると層に分離したため、水相をジクロロメタン（5×300ml）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、この混合物をシリカゲル・プラグで濾過した。濾液を廃棄し、シリカを酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（6.0g）。
【０６１５】
【化２１３】
2005514389.tif 000277
【０６１６】
調製例37
2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン
【０６１７】
【化２１４】
2005514389.tif 000278
【０６１８】
1,2-ジメトキシエタン（300ml）に調製例36からの化合物（5.5g、12ミリモル）を分散させた懸濁液に対してカリウムt-ブトキシド（2.0g、18ミリモル）を添加し、この反応物を100℃にて30分間にわたって撹拌した。この混合物を冷やし、減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと2Nの水酸化ナトリウム溶液に分配すると層に分離した。水層をさらにジクロロメタン（2×250ml）で抽出し、1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（3.3g）。
【０６１９】
【化２１５】
2005514389.tif 000279
【０６２０】
調製例38
7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン p-トルエンスルフィン酸塩
【０６２１】
【化２１６】
2005514389.tif 000280
【０６２２】
1,2-ジメトキシエタン（100ml）にナフタレン（15.4g、120ミリモル）を溶かした溶液に対し、切り取ったばかりのナトリウム（2.3g、100ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。調製例37からの化合物（6.0g、21ミリモル）を1,2-ジメトキシエタン（100ml）に溶かし、この溶液を-70℃に冷却した。次に、調製したナトリウムナフタレニド溶液を添加し、得られた溶液を10分間撹拌した後、水（5ml）を添加して反応を停止させた。この溶液を放置して室温まで温め、炭酸カリウム（200g）と追加の1,2-ジメトキシエタン（500ml）を添加し、この混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（80：20：5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製し、生成物をトルエン（5×100ml）と共沸させたところ、ゴムが得られた。これをエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（4.1g）。
【０６２３】
【化２１７】
2005514389.tif 000281
【０６２４】
調製例39
(3R)-3-(アセチルアミノ)-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
【０６２５】
【化２１８】
2005514389.tif 000282
【０６２６】
ジクロロメタン（30ml）にN-[(3R)-ピロリジニル]アセトアミド（1.8g、8ミリモル）を溶かした溶液に対してジ炭酸ジ-t-ブチル（1.92g、8.8ミリモル）を添加し、この溶液を氷の中で冷やした。ヒューニッヒ塩基（1.5ml、8.8ミリモル）を一滴ずつ添加し、添加終了後、この反応物を2時間にわたって撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（3×）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が得られた（1.75g）。
【０６２７】
【化２１９】
2005514389.tif 000283
【０６２８】
調製例40
(3S)-3-(アセチルアミノ)-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
【０６２９】
【化２２０】
2005514389.tif 000284
【０６３０】
調製例39に記載した手続きに従い、N-[(3S)-ピロリジニル]アセトアミドから、表題の化合物が無色のゴムとして得られた。
【０６３１】
【化２２１】
2005514389.tif 000285
【０６３２】
調製例41
(3R)-3-[アセチル(メチル)アミノ]-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
【０６３３】
【化２２２】
2005514389.tif 000286
【０６３４】
N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）に水素化ナトリウム（470mg、11.7ミリモル）を混合したものに対し、N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）に調製例39からのピロリジン（1.75g、7.7ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、この溶液を30分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（0.8ml、8.4ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機溶液を水で洗浄し、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が黄色いゴムとして得られた（725mg）。
【０６３５】
【化２２３】
2005514389.tif 000287
【０６３６】
調製例42
(3S)-3-[アセチル(メチル)アミノ]-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
【０６３７】
【化２２４】
2005514389.tif 000288
【０６３８】
調製例41に記載した手続きに従い、調製例40からのピロリジンから、表題の化合物が黄色いゴムとして44％の収率で得られた。
【０６３９】
【化２２５】
2005514389.tif 000289
【０６４０】
調製例43
N-メチル-N-[(3R)-ピロリジニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６４１】
【化２２６】
2005514389.tif 000290
【０６４２】
ジクロロメタン（4ml）に調製例41からの保護されたピロリジン（720mg、2.96ミリモル）とトリフルオロ酢酸（4ml）を混合し、室温にて1時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（3×）、ジクロロメタン（3×）、ジエチルエーテル（3×）と共沸させたところ、表題の化合物がゴムとして得られた。
【０６４３】
【化２２７】
2005514389.tif 000291
【０６４４】
調製例44
N-メチル-N-[(3S)-ピロリジニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６４５】
【化２２８】
2005514389.tif 000292
【０６４６】
調製例43に記載した手続きに従い、調製例42からの保護されたピロリジンから、表題の化合物がゴムとして得られた。
【０６４７】
【化２２９】
2005514389.tif 000293
【０６４８】
調製例45
(3R)-3-メトキシ-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
【０６４９】
【化２３０】
2005514389.tif 000294
【０６５０】
テトラヒドロフラン（330ml）に(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-オール（J. Med. Chem.、第41巻（25）、1998年、4983ページ）（12.5g、66.7ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対して水素化ナトリウム（2.2g、鉱物油中の80％分散液、73.2ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。次にヨウ化メチル（14.5g、100ミリモル）を添加し、この反応物を18時間にわたって撹拌した。水（100ml）を添加し、この混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が油として得られた（12.48g）。
【０６５１】
【化２３１】
2005514389.tif 000295
【０６５２】
微量分析の結果は、C、59.71；H、9.63；N、6.71であった。C10H19NO3では、C、59.68；H、9.52；N、6.96％になっている必要がある。
【０６５３】
調製例46
(3S)-3-メトキシ-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
【０６５４】
【化２３２】
2005514389.tif 000296
【０６５５】
調製例45に記載した手続きに従い、(3S)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-オール（米国特許第6180627号）から、表題の化合物が得られた。
【０６５６】
【化２３３】
2005514389.tif 000297
【０６５７】
微量分析の結果は、C、59.72；H、9.62；N、6.63であった。C10H19NO3では、C、59.68；H、9.52；N、6.96％になっている必要がある。
【０６５８】
調製例47
(3R)-3-メトキシピロリジントリフルオロ酢酸塩
【０６５９】
【化２３４】
2005514389.tif 000298
【０６６０】
ジエチルエーテル（615ml）に調製例45からの保護されたアミン（24.8g、123ミリモル）を溶かした溶液に対して塩化水素を吹き込んで飽和させた後、この溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに再び分散させ、この溶液を2時間にわたって撹拌し、エーテルをデカントして取り除き、残留物を減圧下で蒸発させた。生成物をエタノールに溶かし、トリフルオロ酢酸（200ml）を添加し、この溶液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が得られた。
【０６６１】
【化２３５】
2005514389.tif 000299
【０６６２】
微量分析の結果は、C、33.76；H、5.35；N、5.54であった。C5H11NO；1.25CF3CO2H；1.25H2Oでは、C、33.84；H、5.59；N、5.26％になっている必要がある。
【０６６３】
調製例48
(3S)-3-メトキシピロリジントリフルオロ酢酸塩
【０６６４】
【化２３６】
2005514389.tif 000300
【０６６５】
調製例47に記載した手続きに従い、調製例46からの保護されたアミンから、表題の化合物が得られた。
【０６６６】
【化２３７】
2005514389.tif 000301
【０６６７】
調製例49
N-[(3S)-1-ベンジルピロリジニル]-4-クロロブタンアミド
【０６６８】
【化２３８】
2005514389.tif 000302
【０６６９】
テトラヒドロフラン（30ml）に(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミン（500mg、2.8ミリモル）を混合したものに塩化4-クロロブチリル（0.31ml、3.1ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この混合物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が黄色いゴムとして得られた（823mg）。
【０６７０】
【化２３９】
2005514389.tif 000303
【０６７１】
調製例50
N-[(3R)-1-ベンジルピロリジニル]-4-クロロブタンアミド
【０６７２】
【化２４０】
2005514389.tif 000304
【０６７３】
調製例49に記載した手続きに従い、(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミンから、表題の化合物がゴムとして得られた。
【０６７４】
【化２４１】
2005514389.tif 000305
【０６７５】
調製例51
1-[(3S)-1-ベンジルピロリジニル]-2-ピロリドン
【０６７６】
【化２４２】
2005514389.tif 000306
【０６７７】
1-メチル-2-ピロリジン（10ml）に水素化ナトリウム（176mg、鉱物油中の60％分散液、4.4ミリモル）を混合したものに調製例49からのピロリジン（825mg、3ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させた後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機溶液を水（3×）で洗浄し、ブライン（3×）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（95：5）を用いてこの粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色い油として得られた（250mg）。
【０６７８】
【化２４３】
2005514389.tif 000307
【０６７９】
調製例52
1-[(3R)-1-ベンジルピロリジニル]-2-ピロリドン
【０６８０】
【化２４４】
2005514389.tif 000308
【０６８１】
調製例51に記載した手続きに従い、調製例50からの化合物から、表題の化合物が黄色いゴムとして18％の収率で得られた。
【０６８２】
【化２４５】
2005514389.tif 000309
【０６８３】
調製例53
1-[(3S)-ピロリジニル]-2-ピロリドン
【０６８４】
【化２４６】
2005514389.tif 000310
【０６８５】
エタノール（10ml）に調製例51からの保護されたピロリジン（246mg、1ミリモル）と水酸化パラジウム（150mg）を混合し、60℃にて60psiで18時間にわたって水素化した。この混合物を冷やし、アーボセル（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が黄色いゴムとして得られた（156mg）。
【０６８６】
【化２４７】
2005514389.tif 000311
【０６８７】
調製例54
1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]-2-ピロリドン
【０６８８】
【化２４８】
2005514389.tif 000312
【０６８９】
調製例53に記載した手続きに従い、調製例52からの保護されたピロリジンから、表題の化合物がゴムとして得られた。
【０６９０】
【化２４９】
2005514389.tif 000313
【０６９１】
調製例55
1-ベンジル-4-エチル-4-ピペリジノール
【０６９２】
【化２５０】
2005514389.tif 000314
【０６９３】
ジエチルエーテル（50ml）に1-ベンジル-4-ピペリジノン（5g、26.4ミリモル）を溶かして冷やした（-78℃）溶液に対して臭化エチルマグネシウム（18ml、ジエチルエーテル中の3M溶液、54ミリモル）を30分かけて一滴ずつ添加した。添加終了後、この混合物を放置して室温まで温めた後、18時間にわたって撹拌した。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（97：3：0.5〜90：10：1）を用いて残留したゴムをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が油として得られた（848mg）。
【０６９４】
【化２５１】
2005514389.tif 000315
【０６９５】
調製例56
4-エチル-ピペリジノール
【０６９６】
【化２５２】
2005514389.tif 000316
【０６９７】
エタノール（30ml）に調製例55からのアミン（848mg、3.87ミリモル）と水酸化パラジウム（300mg）を混合し、室温にて60psiで18時間にわたって水素化した。この混合物をアーボセル（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が油として得られた（380mg）。
【０６９８】
【化２５３】
2005514389.tif 000317
【０６９９】
調製例57
4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル
【０７００】
【化２５４】
2005514389.tif 000318
【０７０１】
テトラヒドロフラン（20ml）に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（2.1g、15ミリモル）と4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル（2g、10ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してフッ化テトラブチルアンモニウム（50mg、テトラヒドロフラン中の1M溶液）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに分散させ、塩酸（20ml、1N）を添加し、この混合物を1時間にわたって撹拌した後、炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。この溶液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、ゴムが得られた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜98：2）を用いてこれをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた（1.94g）。
【０７０２】
【化２５５】
2005514389.tif 000319
【０７０３】
調製例58
4-トリフルオロメチルピペリジノールトリフルオロ酢酸塩
【０７０４】
【化２５６】
2005514389.tif 000320
【０７０５】
ジクロロメタン（5ml）に調製例57からのピペリジン（950mg、3.6ミリモル）とトリフルオロ酢酸（5ml）を混合し、室温にて90分間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンおよびジクロロメタンと共沸させた。生成物をジエチルエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が黄色い固形物として得られた（866mg）。
【０７０６】
【化２５７】
2005514389.tif 000321
【０７０７】
調製例59
4-[アセチル(メチル)アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル
【０７０８】
【化２５８】
2005514389.tif 000322
【０７０９】
ジクロロメタン（300ml）に4-[(メチル)アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル（WO 9639385）（9g、89ミリモル）を溶かした溶液に対してトリエチルアミン（18ml、132ミリモル）を添加した後、無水酢酸（8.8ml、93ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて1時間にわたって撹拌した。この溶液をジクロロメタン（200ml）で希釈し、2Nのクエン酸（2×200ml）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（90：10）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製し、生成物をジクロロメタンと共沸させたところ、表題の化合物が黄色い油として得られた（20.5g）。
【０７１０】
【化２５９】
2005514389.tif 000323
【０７１１】
調製例60
N-メチル-N-(4-ピペリジニル)アセトアミドヒドロクロリド
【０７１２】
【化２６０】
2005514389.tif 000324
【０７１３】
ジクロロメタン（200ml）に調製例59からの保護されたアミン（20g、78ミリモル）を溶かした溶液を塩化水素で飽和させた後、この反応物を室温にて1時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（3×300ml）と共沸させ、得られた固形物をジエチルエーテルを用いて研和した。固形物を濾過して取り出し、真空下で乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（16.3g）。
【０７１４】
【化２６１】
2005514389.tif 000325
【０７１５】
調製例61
1-ベンジル-4-ピペリジニルメチルカルバミン酸塩
【０７１６】
【化２６２】
2005514389.tif 000326
【０７１７】
クロロホルム（80ml）に1-ベンジル-4-ピペリジノール（10g、52.3ミリモル）を溶かした溶液に対してイソシアン酸メチル（8.94g、157ミリモル）を添加し、この反応物を還流下で16時間にわたって撹拌した。この混合物を冷やし、減圧下で濃縮し、残留した固形物を40〜60石油エーテルを用いて研和し、生成物を濾過し、乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（11g）。融点：106〜108℃。
【０７１８】
微量分析の結果は、C、67.86；H、8.14；N、11.25であった。C14H20N2O2では、C、67.71；H、8.12；N、11.28％になっている必要がある。
【０７１９】
調製例62
4-ピペリジニルメチルカルバミン酸塩
【０７２０】
【化２６３】
2005514389.tif 000327
【０７２１】
エタノール（200ml）に調製例61からのピペリジン（8.2g、33.0ミリモル）と木炭上の10％パラジウム（1g）を混合し、50℃にて50psiで18時間にわたって水素化した。この反応物をハイフロ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（5.5g）。
【０７２２】
【化２６４】
2005514389.tif 000328
【０７２３】
微量分析の結果は、C、53.29；H、8.87；N、17.78であった。C7H14N2O2では、C、53.14；H、8.91；N、17.71％になっている必要がある。
【０７２４】
調製例63
4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル
【０７２５】
【化２６５】
2005514389.tif 000329
【０７２６】
ジクロロメタン（50ml）に4-ピペリジノール（757mg、7.5ミリモル）とトリエチルアミン（5.5ml、37.5ミリモル）を溶かした溶液に対して酢酸（3.25ml、41.3ミリモル）を添加した後、4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル（1g、5.0ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（2.11g、10ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この反応物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5〜93：7：0.5）を用いて残留した油をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明なゴムとして得られた（700mg）。
【０７２７】
【化２６６】
2005514389.tif 000330
【０７２８】
調製例64
1-(ピペリジン-4-イル)-4-ピペリジノールジトリフルオロ酢酸塩
【０７２９】
【化２６７】
2005514389.tif 000331
【０７３０】
ジクロロメタン（10ml）に調製例63からのアミン（700mg、2.5ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してトリフルオロ酢酸（0.58ml、7.5ミリモル）を一滴ずつ添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。TLC分析により出発材料が残っていることがわかったため、追加のトリフルオロ酢酸（0.97ml、12.5ミリモル）を添加し、この反応物をさらに2時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと共沸させたところ、表題の化合物が油として得られた（1.25g）。
【０７３１】
【化２６８】
2005514389.tif 000332
【０７３２】
調製例65
4-(4-ピペリジニル)モルホリンヒドロクロリド
【０７３３】
【化２６９】
2005514389.tif 000333
【０７３４】
ジクロロメタン（100ml）に4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル（J.O.C.、1990年、第55巻（8）、2552ページ）（6.5g、24ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対して塩化水素を吹き込んだ後、この溶液を0℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応物を窒素雰囲気下で脱ガスし、放置して室温まで温め、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（5.91g）。
【０７３５】
【化２７０】
2005514389.tif 000334
【０７３６】
調製例66
3-(4-ピリジル)-2,4-イミダゾリジンジオン
【０７３７】
【化２７１】
2005514389.tif 000335
【０７３８】
N,N-ジメチルホルムアミド（250ml）に4-アミノピリジン（25g、266ミリモル）とイソシアノ酢酸エチル（35g、271ミリモル）を混合し、還流下で90分間にわたって加熱した後、放置して冷やした。得られた沈殿物を濾過して取り出し、濾液を還流下でさらに5時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を熱いエタノール（500ml）を用いて研和した。得られた固形物を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶させたところ、表題の化合物が黄色い結晶状固形物として得られた（47.8g）。融点：232〜234℃。
【０７３９】
微量分析の結果は、C、53.98；H、3.99；N、23.63であった。C8H7N3O2では、C、54.23；H、3.98；N、23.63％になっている必要がある。
【０７４０】
調製例67
3-(4-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン
【０７４１】
【化２７２】
2005514389.tif 000336
【０７４２】
調製例66からのピリジル化合物（42g、0.24モル）を5Nの塩酸に溶かした後、減圧下で蒸発させた。固形物を水に溶かし、アルミナ上の5％ロジウム（15g）を添加し、この混合物を50℃にて750psiで水素化した。この混合物を冷却して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶かした。この溶液を塩基化し、減圧下で蒸発させた。得られた固形物をソクスレー装置を用いて2日間かけて酢酸エチルの中に抽出した。この有機溶液を減圧下で蒸発させ、残留した黄色い固形物をメタノール／ブタノールから再結晶させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（6.9g）。融点：214〜217℃。
【０７４３】
微量分析の結果は、C、52.20；H、7.21；N、23.04であった。C7H12N3O2では、C、52.44；H、7.15；N、22.94％になっている必要がある。
【０７４４】
調製例68
4-(4-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル
【０７４５】
【化２７３】
2005514389.tif 000337
【０７４６】
N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）に亜鉛（2g、31.7ミリモル）を分散させた懸濁液に対してジクロロメタン（0.1ml）を添加し、ガスが出るまでこの混合物を温めた。4-ヨード-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル（ヨーロッパ特許第1078928号）（4.9g、15.8ミリモル）とヒドロキノン（35mg、0.32ミリモル）が含まれたN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）を添加し、明らかに発熱するまでこの混合物を温めた。4-ブロモピリジン（1g、6.33ミリモル）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)（73mg、0.127ミリモル）、トリ(2-フリル)ホスフィン（59mg、0.25ミリモル）が含まれたN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）を添加し、この反応物を60℃にて30分間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、水（100ml）とジエチルエーテル（50ml）に分配すると層に分離した。水相をジエチルエーテル（2×50ml）で抽出し、1つにまとめた有機溶液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、茶色の油が得られた。溶離液として酢酸エチル：ペンタン（50：50）を用いてこれをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色い油として得られた（1.11g）。
【０７４７】
【化２７４】
2005514389.tif 000338
【０７４８】
調製例69
4-(3-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル
【０７４９】
【化２７５】
2005514389.tif 000339
【０７５０】
調製例68に記載した手続きに従い、4-ヨード-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル（ヨーロッパ特許第1078928号）と3-ブロモピリジンから、表題の化合物が油として40％の収率で得られた。
【０７５１】
【化２７６】
2005514389.tif 000340
【０７５２】
調製例70
4-(1-オキシド-4-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル
【０７５３】
【化２７７】
2005514389.tif 000341
【０７５４】
ジクロロメタン（10ml）に尿素過酸化水素添加化合物（2.87g、30.5ミリモル）を分散させた懸濁液に対して無水フタル酸（1.41g、9.53ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて15分間にわたって撹拌した。調製例68からのピリジル化合物（1g、3.82ミリモル）を含むジクロロメタン（10ml）を添加し、この反応物を室温にて72時間にわたって撹拌した。この混合物を水（100ml）で洗浄し、水溶液をさらにジクロロメタン（3×75ml）で抽出した。1つにまとめた有機溶液をブライン（75ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（95：5）を用いて残留した油をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が灰白色の油として得られた（978mg）。
【０７５５】
【化２７８】
2005514389.tif 000342
【０７５６】
調製例71
4-(1-オキシド-3-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル
【０７５７】
【化２７９】
2005514389.tif 000343
【０７５８】
調製例70に記載した手続きに従い、調製例69からのピリジル化合物から、表題の化合物が白色の固形物として62％の収率で得られた。
【０７５９】
【化２８０】
2005514389.tif 000344
【０７６０】
調製例72
4-(4-ピペリジニル)ピリジン 1-オキシドヒドロクロリド
【０７６１】
【化２８１】
2005514389.tif 000345
【０７６２】
ジクロロメタン（100ml）に調製例70からのピリジル化合物（978mg、3.52ミリモル）を溶かした溶液に対し、塩化水素を15分間にわたって吹き込んだ。次にこの反応混合物を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた（1.01g）。
【０７６３】
【化２８２】
2005514389.tif 000346
【０７６４】
調製例73
3-(4-ピペリジニル)ピリジン 1-オキシドヒドロクロリド
【０７６５】
【化２８３】
2005514389.tif 000347
【０７６６】
調製例72に記載した手続きに従い、調製例71からのピリジル化合物から、表題の化合物が白色の固形物としてかなりの収率で得られた。
【０７６７】
【化２８４】
2005514389.tif 000348
【０７６８】
調製例74
1-(1-オキシド-2-ピリジニル)ピペラジンジヒドロクロリド
【０７６９】
【化２８５】
2005514389.tif 000349
【０７７０】
ディーンとスタークの装置を用い、2-クロロピリジン 1-オキシド（1g、6.06ミリモル）とピペラジン六水和物（6g、30.9ミリモル）の混合物を4時間にわたって160〜180℃に加熱した。この混合物を冷却し、メタノール（15ml）とジクロロメタン（100ml）で希釈し、シリカゲル（12g）を添加し、この混合物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（94：12：2）を用いてこれをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、黄色い油が得られた。これを希塩酸の中に分散させ、この混合物を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が白色の粉末として得られた（0.94g）。
【０７７１】
【化２８６】
2005514389.tif 000350
【０７７２】
調製例75
4-(3-シアノ-2-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸t-ブチル
【０７７３】
【化２８７】
2005514389.tif 000351
【０７７４】
トルエン（200ml）に2-クロロ-3-シアノピリジン（15.2g、0.11モル）、1-ピペラジンカルボン酸t-ブチル（25g、0.13モル）、トリエチルアミン（18ml、0.13モル）を混合し、還流下で24時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（250ml）に分散させ、水（3×）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残留物をペンタンを用いて研和し、濾過し、真空中で60℃にて乾燥させたところ、表題の化合物がクリーム色の固形物として得られた（24.2g）。
【０７７５】
【化２８８】
2005514389.tif 000352
【０７７６】
調製例76
4-[3-(アミノメチル)-2-ピリジニル]-1-ピペラジンカルボン酸t-ブチル
【０７７７】
【化２８９】
2005514389.tif 000353
【０７７８】
エタノール性アンモニア（20ml）に調製例75からのニトリル（708mg、2.45ミリモル）とラネーニッケル（登録商標）（170mg）を混合し、60psiで16時間にわたって水素化した。この混合物をアーボセル（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が油として得られた。
【０７７９】
【化２９０】
2005514389.tif 000354
【０７８０】
調製例77
4-｛3-[(ジメチルアミノ)-メチル]-2-ピリジニル｝-1-ピペラジンカルボン酸t-ブチル
【０７８１】
【化２９１】
2005514389.tif 000355
【０７８２】
ジクロロメタン（10ml）に調製例76からのアミン（362.1mg、1.24ミリモル）を溶かした溶液に対してホルムアルデヒド（2ml、33％水溶液）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（525.6mg、2.48ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて45分間にわたって撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が黄色い油として得られた（375mg）。
【０７８３】
【化２９２】
2005514389.tif 000356
【０７８４】
調製例78
4-(3-｛[(メチルスルホニル)アミノ]メチル｝-2-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸t-ブチル
【０７８５】
【化２９３】
2005514389.tif 000357
【０７８６】
ジクロロメタン（10ml）に調製例76からのアミン（362.1mg、1.24ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に対してトリエチルアミン（0.2ml、1.43ミリモル）を添加した後、塩化メタンスルホニル（0.1ml、1.29ミリモル）を添加し、この溶液を30分間にわたって撹拌した。この混合物を10％クエン酸水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が黄色い油として得られた（306mg）。
【０７８７】
【化２９４】
2005514389.tif 000358
【０７８８】
調製例79
N,N-ジメチル[2-(1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]メタンアミントリヒドロクロリド
【０７８９】
【化２９５】
2005514389.tif 000359
【０７９０】
ジクロロメタン（50ml）に調製例77からの保護されたアミン（375.8mg、1.17ミリモル）を溶かした溶液に対して塩化水素を吹き込み、この溶液を30分間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が得られた（371mg）。
【０７９１】
【化２９６】
2005514389.tif 000360
【０７９２】
調製例80
N-メチル-N-｛[2-(1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]メチル｝メタンスルホンアミドジヒドロクロリド
【０７９３】
【化２９７】
2005514389.tif 000361
【０７９４】
調製例79に記載した手続きに従い、調製例78からの保護されたアミンから、表題の化合物が白色の固形物として97％の収率で得られた。
【０７９５】
【化２９８】
2005514389.tif 000362
【０７９６】
調製例81
4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル
【０７９７】
【化２９９】
2005514389.tif 000363
【０７９８】
ジクロロメタン（20ml）に1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル（1.5g、7.49ミリモル）とトリエチルアミン（1.6ml、11ミリモル）を溶かした溶液に対して塩化メタンスルホニル（0.64ml、8.24ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物が得られた（2.01g）。
【０７９９】
【化３００】
2005514389.tif 000364
【０８００】
調製例82
1-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパンヒドロクロリド
【０８０１】
【化３０１】
2005514389.tif 000365
【０８０２】
ジクロロメタン（50ml）に調製例81からの化合物（2.0g、7.2ミリモル）を溶かした溶液に対し、塩化水素を15分間にわたって吹き込んだ。この溶液を放置して室温まで温め、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと共沸させ、ジエチルエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が固形物として得られた（1.45g）。
【０８０３】
【化３０２】
2005514389.tif 000366
【０８０４】
調製例83
N-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソピペリジニル]エチル｝-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド
【０８０５】
【化３０３】
2005514389.tif 000367
【０８０６】
ジクロロメタン（400ml）に[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソピペリジニル]アセトアルデヒド（WO 9605193）（5g、17.5ミリモル）と調製例60からのアミン（5g、26.2ミリモル）を分散させた懸濁液に対してトリエチルアミン（4.2ml、30ミリモル）を添加し、この混合物を、固形物がすべて溶けるまで室温にて撹拌した。この反応物に酢酸（約5ml）を添加してpHを4にし、この溶液を30分間にわたって撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（7.4g、35ミリモル）を添加し、この反応物を3時間にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタン（300ml）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（400ml、1N）で洗浄した。水相をさらにジクロロメタン（2×）で抽出し、1つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（99：1：0.1〜85：15：1.5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた（4.5g）。
【０８０７】
【化３０４】
2005514389.tif 000368
【０８０８】
調製例84
1-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル｝-3-アゼチジニル)-4-ピペリジニルカルバミン酸t-ブチル
【０８０９】
【化３０５】
2005514389.tif 000369
【０８１０】
ジクロロメタン（50ml）に調製例11aからのアルデヒド（250mg、0.62ミリモル）、1-(3-アゼチジニル)-4-ピペリジニルカルバミン酸トリフルオロ酢酸t-ブチル（WO 9605193）（450mg、0.93ミリモル）、トリエチルアミン（1ml）、酢酸（1.1ml）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（250mg、1.24ミリモル）を混合し、室温にて90分間にわたって撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜95：5）を用いて粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が得られた（252mg）。
【０８１１】
【化３０６】
2005514389.tif 000370
【０８１２】
調製例85
1-(1-｛2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソピペリジニル]エチル｝-3-アゼチジニル)-4-ピペリジニルカルバミン酸t-ブチル
【０８１３】
【化３０７】
2005514389.tif 000371
【０８１４】
エタノール（3ml）に調製例12aからのアルデヒド（260mg、0.71ミリモル）、1-(3-アゼチジニル)-4-ピペリジニルカルバミン酸トリフルオロ酢酸t-ブチル（WO 9605193）（350mg、0.78ミリモル）、トリエチルアミン（0.26ml、1.86ミリモル）、チタンイソプロポキシド（2.3ml、0.78ミリモル）を混合し、室温にて18時間にわたって撹拌した。次にホウ水素化ナトリウム（50mg、1.35ミリモル）を含むエタノール（5ml）を添加し、この反応物を30分間にわたって撹拌した。水酸化ナトリウムを添加し、得られた沈殿物を濾過して取り出し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（2×）で洗浄し、ブライン（2×）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。勾配のある溶離液としてジクロロメタン：メタノール（100：0〜99：1）を用いて残留したゴムをシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色／白色の固形物として得られた（59mg）。
【０８１５】
【化３０８】
2005514389.tif 000372
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月6日(2004.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2005514389.tif 000379
｛式中、
Rは、場合によりNR3R6、R3又はR6で置換されたピリジルであり；
R1は、場合によっては1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、その置換基は、独立に、ハロゲン、場合によっては1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、場合によっては1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルの中から選択し；
mは1〜4であり；
Zは、以下のa）〜c）のいずれかであり：
a）N(R3)(R4X)；
b）N(R3)Y；
c）Nを含む飽和または部分飽和した4〜7員の複素環（ただしこの複素環は前記の窒素原子を介してアルキレン結合に結合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の基をさらに含んでおり、そのそれぞれの基は、独立に、C=O、NH、S(O)p、Oの中から選択し；この複素環は、場合によっては
i）hetbとスピロ縮合して両方の環が1つの原子を共有している；あるいは
ii）1〜3個の基で置換されており、その基の選択は、独立に、hetb、hetc、aryl1、R3、R4OR3、R4C(O)R3、OR3、OR7OR3、OR4OC(O)R3、OR4OC(O)NR3R6、S(O)pR4、C(O)R3、C(O)NR3R6、C(O)OR3、R7C(O)OR3、C(O)R7OR3、C(O)OR7OR3、CF3、NR3R6、R4NR3R5、OC(O)NR3R4、NR3R5の中から行なう）；
（ただしa）〜c）において、Xは、NR3R5、OR3、Oaryl1、Ohetb、Ohetc、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；
Yは、aryl1、hetb、hetcのいずれかであり；
R3とR6は、独立に、HおよびC1-6アルキルの中から選択し；
R4とR7は、独立に、C1-6アルキレンの中から選択し；
R5は、C(O)OR3、S(O)pR3、S(O)paryl1、C(O)R3、C(O)NR3R6の中から選択する）；
hetbは、1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員の複素環であり（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、Nは、場合によってはOで置換され、この複素環は、場合によっては1〜2個のC=O基を含んでおり、この複素環は、飽和または部分飽和であり、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R7NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CN、NR3R6、aryl1の中から行なう）；
hetaとhetcは、独立に、1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香族複素環を表わし（ただしヘテロ原子は、独立に、N、O、Sの中から選択し、この複素環は、場合によってベンゾ縮合しており、この複素環は、全体として、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、そのそれぞれの置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R4NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CN、NR3R6、R4NR3S(O)pR3の中から行なう）；
aryl1は、フェニルまたはナフチルであり（ただしそのそれぞれは、場合によっては1〜3個の置換基で置換されており、そのそれぞれの置換基の選択は、ハロ、R3、OR3、C(O)NR3R6、R7NR3R6、NR3R5、NHS(O)pR4、S(O)pNR3R6、S(O)pR4、CNの中から行なう）；
pは、0、1、2のいずれかであり；
nは1又は2である｝またはその薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形。
【請求項２】
以下の立体化学構造：
【化２】
2005514389.tif 000380
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、場合によっては1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
mが2〜3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
nが2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R3がHまたはC1-4アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がC1-4アルキレンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R5が、C(O)OR3、C(O)R3、C(O)NR3R6のいずれかである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物において、Zが、場合によってはhetb、hetc、aryl1、OR3、R3、NR3R5のうちの1つ以上で置換されたピペリジンまたはアゼチジンである化合物｛ただし、
hetbは、窒素を含む飽和または部分飽和した5〜6員の複素環であり、この複素環は、場合によっては1〜2個の基を備えており、その基それぞれは、O、C=O、Nの中から独立に選択し、この複素環は、場合によってはベンゾ縮合しており、この複素環は、場合によっては1〜2個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、OR3、R3、NR3R6、NR3R5、aryl1、SO2R4、SO2NR3R6の中から独立に選択し；
hetcは、場合によっては1個または2個の置換基で置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロとOR3の中から独立に選択し；
aryl1は、場合によっては1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロとOR3の中から独立に選択し；
R3、R4、R5、R6は、前の請求項で定義したのと同じものである｝。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物において、Zが、場合によってはhetb、aryl1、NR3R5で置換されたピペリジンまたはアゼチジンである化合物｛ただしhetbは、場合によっては4位がOHまたはメチルで置換されたモルホリンまたはピペリジンであり；
aryl1は、場合によってはOHで置換されたフェニルであり；
R3は、Hまたはメチルであり；R5はC(O)CH3である｝。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物において、Zが
【化３】
2005514389.tif 000381
である化合物。
【請求項１２】
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-{2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル}-2-ピペリジノン（実施例131）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-{2-[3-(4-ヒドロキシピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル}-2-ピペリジノン（実施例135a）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)エチル]-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例61）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-{{2-[4-ヒドロキシ-4-フェニル]-1-ピペリジニル}エチル}-2-ピペリジノン（実施例134）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-{2-[4-ヒドロキシ-4-(2-ピリジル)-1-ピペリジニル]エチル}-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例92）、
N-(1-{2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル}-4-フェニル-4-ピペリジニル)-アセトアミド（実施例90）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-5-{2-[3-(4-モルホリニル)-1-アゼチジニル]エチル}-2-ピペリジノン（実施例119）、
5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-メチル-2-ピリジニル)-5-{2-[3-(4-オキソ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル}-2-ピペリジノン（実施例168）、
(5S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-{2-[3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1-アゼチジニル]エチル}-1-(2-ピリジニル)-2-ピペリジノン（実施例73）、
N-(1-{2-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1-(2-ピリジニル)ピペリジニル]エチル}-4-ピペリジニル)-N-メチルアセトアミド（実施例158）の中から選択した、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、一般式（II）の化合物に対して還元的アミノ化を行なって一般式（I）の化合物を得る操作：
【化４】
2005514389.tif 000382
を含む方法｛ただしR、R1、m、n、Zは、上記請求項で定義した通りである｝。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、一般式（VIII）の化合物に対するアルキル化反応によって一般式（I）の化合物を得る操作：
【化５】
2005514389.tif 000383
を含む方法｛ただしR、R1、m、n、Zは、上記請求項で定義した通りである｝。
【請求項１５】
医薬としての請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
炎症性疾患、中枢神経系（CNS）の異常、胃腸（GI）疾患、ヘリコバクターピロリその他のウレアーゼ陽性グラム陰性菌によって起こる疾患、泌尿器系疾患、肺疾患、アレルギー、過敏疾患、血管痙攣性疾患、増殖性疾患、線維組織形成疾患または膠原病、反射性交感神経性ジストロフィー、嗜好異常、ストレス関連身体異常、末梢性ニューロパシー、神経病理疾患、免疫昂進または免疫抑制に関係する疾患、リウマチ性疾患、眼科疾患、急性または慢性の痛み、ウイルス性疾患の中から選択した疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
泌尿器系疾患、急性または慢性の痛みの中から選択した疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
上記泌尿器系疾患が過活性な膀胱である、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
上記痛みが神経傷害性の痛みである、請求項17に記載の使用。
【請求項２０】
NK2アンタゴニストが有効な疾患を治療または予防する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要としている患者に対し、治療に有効な量投与することを含む前記方法。
【請求項２１】
泌尿器系疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤の中から選択した薬剤との組み合わせ使用。
【請求項２２】
痛みを治療するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト；コリン作動性鎮痛薬；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環式抗鬱剤；抗痙攣剤；セロトニン再取り込み阻害剤；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニストの中から選択した薬剤との組み合わせ使用。
【請求項２３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物。
【請求項２４】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤の中から選択した薬剤とを含む組成物。
【請求項２５】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、以下に示す薬剤：NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト；コリン作動性鎮痛薬；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤の中から選択した薬剤とを含む組成物。
【請求項２６】
a）請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）の作用を変える化合物（例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤）；アンギオテンシン変換酵素を抑制する化合物、アンギオテンシン変換酵素阻害剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組み合わせ；アンギオテンシン受容体のアンタゴニスト；NO-シンターゼの基質；カルシウム・チャネル遮断薬；エンドセリン受容体のアンタゴニストとエンドセリン変換酵素阻害剤；コレステロール低下剤；抗血小板物質剤と抗トロンビン剤、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；インスリン感作剤、低血糖剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症薬（NSAID）；cGMP PDE5阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；オピオイド；三環系抗鬱剤；抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤；セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン性とニコチン性）鎮痛薬、鎮静薬、骨格筋弛緩剤；NMDA受容体アンタゴニスト；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器と
を含むキット。
【請求項２７】
a）請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、ムスカリン性アンタゴニスト；α-アドレナリン受容体アンタゴニスト；セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；NK1アンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト／アンタゴニスト；PDE5阻害剤；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤（“GI保護”がなされていることが好ましい）；バニロイド受容体アゴニスト；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；エストロゲン調節剤、選択的エストロゲン受容体調節剤、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器と
を含むキット。
【請求項２８】
a）請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
b）一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、以下に示す薬剤の中から選択した薬剤とを含む組成物（ただし選択の対象となる薬剤は、NSAID、オピオイド、ムスカリン性アンタゴニスト、コリン作動性鎮痛薬、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）；COX2阻害剤；非選択的COX阻害剤；三環系抗鬱剤、抗痙攣剤、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体のアゴニストとアンタゴニスト、鎮静薬、骨格筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤である）と；
c）容器と
を含むキット。
【国際調査報告】
2005514389.tif 000384
2005514389.tif 000385
2005514389.tif 000386