(57)【要約】バニロイド受容体１(ＶＲ１)の拮抗活性を有する、アミン誘導体、その互変異性体および／または立体異性体の形態、またはその塩が開示される。アミン誘導体は、ＶＲ１アンタゴニストとして優れた活性を有し、そしてＶＲＩ活性に関連する疾患の予防および処置のために、特に尿失禁、過活動性膀胱、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、発作、失禁および／または炎症性障害の処置のために、有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2005501873.tif 000124
式中、
Ｘはベンゼンにより縮合されることもあるＣ３〜８シクロアルキル、チエニル、チエニルＣ１〜６直鎖アルキル、キノリル、Ｒ１により置換された１,２−オキサゾリル、Ｒ４およびＲ５により置換されることもあるナフチル、Ｃ４〜８シクロアルキルにより縮合されたフェニル、１つまたは２つのＯ原子を有する飽和Ｃ４〜８複素環により縮合されたフェニル、Ｎ−ＨがＮ−Ｒ１により置換されるカルバゾリル、インダノンにより縮合されたフェニル、インダンにより縮合されたフェニル、シクロヘキサノンにより縮合されたフェニル、ジヒドロフラノンにより縮合されたフェニル、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３により置換されたフェニル、フェニルがＲ１、Ｒ２およびＲ３により置換されたフェニルＣ１〜６直鎖アルキル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ環[ヘテロ環はＲ１により置換されることもある]により縮合されたフェニルを表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルカルバモイル、カルバモイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、モルホリノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルチオ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル置換４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、式−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１２(Ｒ１２は、水素、５−メチル−イソキサゾール、または２,４−ジメチルピリミジンを表わす)により表わされる置換基、または１〜３個の置換基により置換されることもあるフェニル[置換基は同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択される]を表わし；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
ＱはＣＨまたはＮを表わし；
Ｒ６は水素またはメチルを表わし；
Ｒ７は水素またはメチルを表わし；そして
Ｙは
【化２】
2005501873.tif 000125
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミノ、または式
【化３】
2005501873.tif 000126
[式中、
Ｒ８０およびＲ８１はそれぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わす]により表わされる基を表わし；
Ｒ８aは、水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、またはニトロを表わし；そして
Ｒ１０は水素、ハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、または、ヒドロキシ、アミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、およびメチル−ピペラジノからなる群から選択される置換基により置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わす、
のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項２】
式中、
Ｘが
【化４】
2005501873.tif 000127
または、
【化５】
2005501873.tif 000128
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は異なるかまたは同一でありそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルカルバモイル、カルバモイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、モルホリノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルチオ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル置換４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、式−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１２(Ｒ１２は水素、５−メチル−イソキサゾール、または２,４−ジメチルピリミジンを表わす)により表わされる置換基、または１〜３個の置換基により置換されることもあるフェニル[置換基は異なるかまたは同一でありそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択される]を表わし；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
ＱはＣＨまたはＮを表わし；
Ｒ６は水素またはメチルを表わし；
Ｒ７は水素またはメチルを表わし；そして
Ｙは
【化６】
2005501873.tif 000129
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノ、または式
【化７】
2005501873.tif 000130
[式中、
Ｒ８０およびＲ８１はそれぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わす]により表わされる基を表わし；
Ｒ８aは水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ９は水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、またはニトロを表わす]を表わす、
請求項１に記載の式(Ｉ)のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化８】
2005501873.tif 000131
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、またはＣ１〜６アルキルスルホンアミノを表わし；
Ｒ８aは水素、クロロ、またはフルオロを表わし；
Ｒ９は水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素またはハロゲンを表わす、
請求項１または請求項２に記載の式(Ｉ)のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化９】
2005501873.tif 000132
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９は水素、ブロモ、クロロ、またはフルオロを表わし；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素、クロロ、またはフルオロを表わす、
請求項１または請求項２に記載の式(Ｉ)のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化１０】
2005501873.tif 000133
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９はブロモまたはクロロを表わし；
Ｒ１０はブロモ、クロロ、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素を表わす、
請求項１または請求項２に記載の式(Ｉ)のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化１１】
2005501873.tif 000134
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９はクロロを表わし；
Ｒ１０はクロロ表わし；そして
Ｒ１１は水素を表わす、
請求項１または請求項２に記載の式(Ｉ)のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項７】
式(Ｉ)
【化１２】
2005501873.tif 000135
式中、
Ｘはベンゼンにより縮合されることもあるＣ３〜８シクロアルキル、チエニル、チエニルＣ１〜６直鎖アルキル、キノリル、Ｒ１により置換された１,２−オキサゾリル、Ｒ４およびＲ５により置換されることもあるナフチル、Ｃ４〜８シクロアルキルにより縮合されたフェニル、１つまたは２つのＯ原子を有する飽和Ｃ４〜８複素環により縮合されたフェニル、Ｎ−ＨがＮ−Ｒ１により置換されるカルバゾリル、インダノンにより縮合されたフェニル、インダンにより縮合されたフェニル、シクロヘキサノンにより縮合されたフェニル、ジヒドロフラノンにより縮合されたフェニル、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３により置換されたフェニル、フェニルがＲ１、Ｒ２およびＲ３により置換されたフェニルＣ１〜６直鎖アルキル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ環[ヘテロ環はＲ１により置換されることもある]により縮合されたフェニル、を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルカルバモイル、カルバモイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、モルホリノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルチオ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル置換４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、式−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１２(Ｒ１２は水素、５−メチル−イソキサゾール、または２,４−ジメチルピリミジンを表わす)により表わされる置換基、または１〜３個の置換基により置換されることもあるフェニル[置換基は同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択される]を表わし；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
ＱはＮを表わし；
Ｒ６は水素またはメチルを表わし；
Ｒ７は水素またはメチルを表わし；そして
Ｙは
【化１３】
2005501873.tif 000136
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノ、または式
【化１４】
2005501873.tif 000137
[式中、
Ｒ８０およびＲ８１はそれぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わす]により表わされる基を表わし；
Ｒ８aは水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、またはニトロを表わし；そして
Ｒ１０は水素、ハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、または、ヒドロキシ、アミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、およびメチル−ピペラジノからなる群から選択される置換基により置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わす、
のアミン誘導体。
【請求項８】
式中、
Ｘが
【化１５】
2005501873.tif 000138
【化１６】
2005501873.tif 000139
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は異なるかまたは同一でありそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルカルバモイル、カルバモイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、モルホリノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルチオ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル置換４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、式−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１２(Ｒ１２は水素、５−メチル−イソキサゾール、または２,４−ジメチルピリミジンを表わす)により表わされる置換基、または１〜３個の置換基により置換されることもあるフェニル[置換基は異なるかまたは同一でありそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択される]を表わし；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
ＱはＮを表わし；
Ｒ６は水素またはメチルを表わし；
Ｒ７は水素またはメチルを表わし；そして
Ｙは
【化１７】
2005501873.tif 000140
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノ、または式
【化１８】
2005501873.tif 000141
[式中、
Ｒ８０およびＲ８１はそれぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わす]により表わされる基を表わし；
Ｒ８aは水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ９は水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、またはニトロを表わす]を表わす、
請求項７に記載の式(Ｉ)のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項９】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化１９】
2005501873.tif 000142
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノを表わし；
Ｒ８aは水素、クロロ、またはフルオロを表わし；
Ｒ９は水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素またはハロゲンを表わす、
請求項７または請求項８に記載のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項１０】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化２０】
2005501873.tif 000143
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９は水素、ブロモ、クロロ、またはフルオロを表わし；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素、クロロ、またはフルオロを表わす、
請求項７または請求項８に記載のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項１１】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化２１】
2005501873.tif 000144
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９はブロモまたはクロロを表わし；
Ｒ１０はブロモ、クロロ、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素を表わす、
請求項７または請求項８に記載のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項１２】
式中、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは
【化２２】
2005501873.tif 000145
を表わし、
Ｒ８はヒドロキシを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９はクロロを表わし；
Ｒ１０はクロロを表わし；そして
Ｒ１１は水素を表わす、
請求項７または請求項８に記載のアミン誘導体、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩。
【請求項１３】
以下の化合物：
Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−フェノキシフェニル]尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[３−フェノキシフェニル]尿素；
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(２,４−ジブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(４−ブロモベンジル)−Ｎ'−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
３−({[(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル；
Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(２−ナフチル)尿素；
Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−(２'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(４−ブロモ−２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフチル)尿素；および
Ｎ−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
からなる群より選択される請求項１または請求項２に記載のアミン誘導体またはそれらの塩。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩の少なくとも１つを、少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体および／または賦形剤と組合せて含む医薬品。
【請求項１５】
泌尿器障害の処置および／または予防のための請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
該医薬品がＶＲ１のアンタゴニストである、請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
尿失禁、過活動性膀胱、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、発作、失禁および炎症性障害からなる群から選択される疾患の処置および／または予防のための請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１８】
医薬品の調製のための、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物、その互変異性もしくは立体異性の形態、またはそれらの塩の使用。
【請求項１９】
泌尿器障害の処置用の医薬品の調製のための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１４ないし請求項１７のいずれかに記載の医薬品の調製のための方法であって、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物が通例の補助剤と一緒に適当な適用型を生み出すことを特徴とする、方法。
【請求項２１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の少なくとも１つのＶＲ１の拮抗的に有効な量の投与によりヒトおよび動物における泌尿器障害を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の活性成分として有用である、アミン誘導体に関する。本発明のアミン誘導体は、バニロイド受容体１(ＶＲ１)の拮抗活性を有し、そしてＶＲＩ活性に関連する疾患の予防および処置のために、特に尿失禁、過活動性膀胱、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、発作、失禁および／または炎症性障害の処置のために、使用できる。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。幾らかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターの例は、バニリン(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド)、グアイアコール(２−メトキシ−フェノール)、ジンゲロン(４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン)、オイゲノール(２−メトキシ−４−／２−プロペニル／フェノール)、およびカプサイシン(８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネン−アミド)である。
【０００３】
他のものの中で、“辛い”チリコショウ中の主要な刺激性成分である、カプサイシンは、Ｃ繊維求心性ニューロンを脱感作する特定の神経毒である。カプサイシンおよび、樹脂化毒素のような、その類似体は、泌尿器障害、例えば、Ｃ繊維求心性ニューロンの脱感作による、尿失禁および過活動性膀胱、の処置に有効であると示される[(Michael B Chancellor and William C. de Groat, The Journal of Urology Vol. 162, 3-11, 1999) and (K. E. Anderson et al., BJU International, 84, 923-949, 1999)]。しかしながら、カプサイシンおよび他の類似体がＣ繊維求心性ニューロンの脱感作を引き起こす機構は、非常に複雑である。
【０００４】
バニロイド受容体(ＶＲ)は、カプサイシンに対する特定の神経膜認識部位である。それは、痛覚および神経原性炎症に関与する一次感覚ニューロンによりほとんど独占的に発現される。ＶＲは、カルシウムに対して優先的に陽イオン−選択的イオンチャネルとして機能する。カプサイシンは、ＶＲの機能性サブタイプであって、背根神経節(ＤＲＧ)またはＣ繊維神経末端を含む求心性感覚繊維の神経末端の細胞体中で圧倒的に発現されるＶＲ１と相互作用する[Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D：「クローン化されたカプサイシン受容体は、多重疼痛生成刺激剤を統合する」Neuron. 21: 531-543, 1998]。ＶＲ１は最近クローン化されて[Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]そしてＴＲＰ(一過性受容体電位)チャネルファミリーに構造的に関係する６つの膜貫通ドメインを持つ非選択的陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合は、ナトリウム、カルシウムおよび多分カリウムのイオンがそれらの濃度勾配を流れ落ちて、神経末端から神経伝達物質の初期の脱感作および放出を引き起こすことを可能にする。
それ故に、ＶＲ１は病態または疾患において神経性シグナルを引き出す化学的および物理的刺激剤の分子統合体と考えられ得る。
【０００５】
ＶＲ１活性と疼痛、虚血および炎症のような疾患との間に関係を示す豊富な直接的なまたは間接的な証拠がある(例えば、ＷＯ９９／００１１５およびＷＯ００／５０３８７)。さらに、ＶＲ１は、損傷したかまたは異常な脊髄の反射経路を有する患者の過活動性膀胱に関与する反射シグナルを形質導入することが立証されている[De Groat WC：「過活動性膀胱についての神経原性根拠」Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。カプサイシンのようなＶＲ１アゴニストを用いて神経伝達物質を枯渇させることによる求心性神経の脱感作は、脊髄損傷および多発性硬化症に関連する膀胱機能不全の処置に有望な結果を与えると示されている[Maggi CA：「カプサイシン様分子の治療潜在性−動物および人における研究」Life Sciences 51: 1777-1781, 1992ならびに(DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ：「難治性排尿筋反射亢進の処置としての膀胱内カプサイシン：２センター長期追跡調査」J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。
ＶＲ１のアンタゴニズムは、神経伝達物質の放出の遮断に至り、ＶＲ１活性に関連する異常および疾患の予防ならびに処置をもたらすであろうことが期待される。
【０００６】
それ故に、ＶＲ１のアンタゴニストは、泌尿器障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、発作、失禁および炎症性障害を含む異常ならびに疾患の予防ならびに処置に使用され得ることが期待される。本明細書中で使用される際には、“泌尿器障害”とは、例えば、尿失禁および過活動性膀胱を指す。尿失禁および過活動性膀胱は、排尿筋反射亢進、排尿筋不安定ならびに、切迫尿失禁等のような、緊急／頻回症候群を包含する。
【０００７】
ＷＯ００／５０３８７は、一般式：
【化１】
2005501873.tif 000002
[式中、
Ｘｐは、酸素または硫黄の原子であり；
Ａｐは、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、置換または未置換のＣ１〜４アルキル基またはＲａ１ＣＯ−[式中、Ｒａ１は１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１８個の炭素原子を有するアルケニル基、または６〜１０個の炭素原子を有する置換または未置換のアリール基である]であり；
Ｒｂは、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｒｃは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アミノアルキル、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸であり；そして
星状マーク＊は、キラル炭素原子を示す]
により表わされるバニロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、ならびにそれらの医薬的に許容し得る塩を開示する。
【０００８】
ＷＯ００／６１５８１は、一般式：
【化２】
2005501873.tif 000003
[式中、
(Ｒ',Ｒ'')は、(Ｆ,Ｆ)、(ＣＦ３,Ｈ)、または(ｉＰｒ,ｉＰｒ)を表わす]
により表わされるアミン誘導体を糖尿病、抗脂肪血症、動脈硬化症および癌に有用な薬剤として開示する。
【０００９】
ＷＯ００／７５１０６は、一般式：
【化３】
2005501873.tif 000004
[式中、
Ｚは、
【化４】
2005501873.tif 000005
[式中、
Ｒ９０は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、等であり、そしてＲ９１は、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、またはヒドロキシアミノ−カルボニルＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ９０およびＲ９１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびニトロからなる群から独立して選択される]を表わす]
により表わされる化合物を哺乳動物におけるＭＭＰ−仲介疾患を処置するための有用な薬剤として開示する。
【００１０】
しかしながら、これらの参照文献のどれも、ＶＲ１拮抗活性を有する簡単なフェニル−ナフチル尿素誘導体を開示していない。
効果的なＶＲ１拮抗活性を有しそしてＶＲＩ活性に関連する疾患の予防および処置のために、特に、尿失禁および／または過活動性膀胱を含む泌尿器障害の処置のために使用できる、化合物の開発が望まれている。
【００１１】
(発明の概要)
アミン化合物の化学修飾について広範な研究の結果として、本発明者たちは、本発明に関する新規な化学構造を持つ化合物が、期待されないほど優れたＶＲ１拮抗活性を有することを見出している。本発明は、以下の一般式(Ｉ)、その互変異性もしくは立体異性の形態、およびそれらの塩を提供することである：
【化５】
2005501873.tif 000006
式中、
Ｘは、ベンゼンにより縮合されることもあるＣ３〜８シクロアルキル、チエニル、チエニルＣ１〜６直鎖アルキル、キノリル、Ｒ１により置換された１,２−オキサゾリル、Ｒ４およびＲ５により置換されることもあるナフチル、Ｃ４〜８シクロアルキルにより縮合されたフェニル、１つまたは２つのＯ原子を有する飽和Ｃ４〜８複素環により縮合されたフェニル、Ｎ−ＨがＮ−Ｒ１により置換されるカルバゾリル、インダノンにより縮合されたフェニル、インダンにより縮合されたフェニル、シクロヘキサノンにより縮合されたフェニル、ジヒドロフラノンにより縮合されたフェニル、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３により置換されたフェニル、フェニルがＲ１、Ｒ２およびＲ３により置換されたフェニルＣ１〜６直鎖アルキル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２からなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ環[ヘテロ環はＲ１により置換されることもある]により縮合されたフェニル、を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、そして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルカルバモイル、カルバモイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、モルホリノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルチオ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル置換４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、式−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１２(Ｒ１２は、水素、５−メチル−イソキサゾール、または２,４−ジメチルピリミジンを表わす)により表わされる置換基、または１〜３個の置換基により置換されることもあるフェニル[置換基は、同一かまたは異なり、そして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択される]を表わし；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｑは、ＣＨまたはＮを表わし；
Ｒ６は、水素またはメチルを表わし；
Ｒ７は、水素またはメチルを表わし；そして
Ｙは、
【化６】
2005501873.tif 000007
を表わし、
Ｒ８は、ヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミノ、または式
【化７】
2005501873.tif 000008
[式中、
Ｒ８０およびＲ８１は、それぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わす]により表わされる基を表わし；
Ｒ８aは、水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ９およびＲ１１は、それぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、またはニトロを表わし；そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、または、ヒドロキシ、アミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、およびメチル−ピペラジノからなる群から選択される置換基により置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わす。
【００１２】
本発明の化合物は驚くべきことに、優れたＶＲ１拮抗活性を示す。それ故に、それらは、特にＶＲ１アンタゴニストとしておよび、特に、泌尿器障害を処置するのに有用であり得る、医薬品または医薬組成物の生産のために、適当である。本発明のアミノ化合物はＶＲ１活性に拮抗するので、それらは以下のような疾患の処置および予防に有用である：泌尿器障害(例えば、尿失禁および過活動性膀胱)、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、発作、失禁および／または炎症性障害。
【００１３】
もう１つの実施態様において、式(Ｉ)のアミノ化合物は、式中で、
Ｘが、
【化８】
2005501873.tif 000009
または
【化９】
2005501873.tif 000010
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、異なるかまたは同一でありそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルカルバモイル、カルバモイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、モルホリノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルチオ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン置換直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル置換４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、式−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１２(Ｒ１２は、水素、５−メチル−イソキサゾール、または２,４−ジメチルピリミジンを表わす)により表わされる置換基、または１〜３個の置換基により置換されることもあるフェニル[置換基は、異なるかまたは同一でありそして水素、ハロゲン、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択される]を表わし；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わし；
Ｑは、ＣＨまたはＮを表わし；
Ｒ６は、水素またはメチルを表わし；
Ｒ７は、水素またはメチルを表わし；そして
Ｙは、
【化１０】
2005501873.tif 000011
を表わし、
Ｒ８は、ヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノ、または式
【化１１】
2005501873.tif 000012
[式中、
Ｒ８０およびＲ８１は、それぞれ同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシを表わす]により表わされる基を表わし；
Ｒ８aは、水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ９は、水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、またはニトロを表わす]を表わす；
もの、またはその塩、である。
【００１４】
なおもう１つの実施態様において、式(Ｉ)のアミノ化合物は、式中で、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは、
【化１２】
2005501873.tif 000013
を表わし、
Ｒ８は、ヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノを表わし；
Ｒ８aは、水素、クロロ、またはフルオロを表わし；
Ｒ９は、水素またはハロゲンを表わし；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は、水素またはハロゲンを表わす；
もの、またはその塩、である。
【００１５】
もう１つの実施態様において、式(Ｉ)のアミノ化合物は、式中で、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは、
【化１３】
2005501873.tif 000014
を表わし、
Ｒ８は、ヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、ジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルスルホンアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９は、水素、ブロモ、クロロ、またはフルオロを表わし；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素、クロロ、またはフルオロを表わす；
もの、またはそれらの塩、である。
【００１６】
もう１つの実施態様において、式(Ｉ)のアミノ化合物は、式中で、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは、
【化１４】
2005501873.tif 000015
を表わし、
Ｒ８は、ヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９は、ブロモまたはクロロを表わし；
Ｒ１０は、ブロモ、クロロ、またはヒドロキシにより置換されることもある直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし；そして
Ｒ１１は水素を表わす；
もの、またはそれらの塩、である。
【００１７】
なおもう１つの実施態様において、式(Ｉ)のアミノ化合物は、式中で、
Ｒ６は水素を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｙは、
【化１５】
2005501873.tif 000016
を表わし、
Ｒ８は、ヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルメトキシ、直鎖または分枝のＣ２〜６アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノを表わし；
Ｒ８aは水素を表わし；
Ｒ９はクロロを表わし；
Ｒ１０はクロロ表わし；そして
Ｒ１１は水素を表わす；
もの、またはその塩、である。
【００１８】
本発明はさらに、上述の化合物の１つおよび１つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を有する医薬品を提供する。
【００１９】
本発明の式(Ｉ)の化合物は、限定するものではないが、下の一般方法の[Ａ]〜[Ｋ]により作製できる。ある実施態様において、出発原料または中間体として用いられる化合物のアミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基のような置換基の１つまたはそれ以上は、当業者に公知の保護基により有利に保護される。保護基の例は、GreeneおよびWutzによる“「有機合成における保護基」(3rd Edition, John Wiley, New York, 1999)”に記載されている。
【００２０】
[Ａ法]
【化１６】
2005501873.tif 000017
化合物[Ｉ−ａ]および化合物[Ｉ−ａ'][式中、Ｒ８'は、ヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルコキシ、ベンゾイルオキシ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルメトキシ、フェニルＣ１〜６アルキルアミノ、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルアミノ、またはジ(直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル)アミノでありそしてＲ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、置換ナフチルアミンおよびイソシアナートの反応により作製できる。反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００２１】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
置換ナフチルアミンおよびイソシアナートは、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００２２】
[Ｂ法]
【化１７】
2005501873.tif 000018
化合物[Ｉ−ｂ]および化合物[Ｉ−ｂ'][式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、(１)置換ナフチルアミンおよびクロロギ酸フェニルを反応させること、ならびに(２)式Ｘ−ＮＨ−Ｒ６(式中、Ｒ６およびＸは、上で定義されたものと同じである)により表わされるアミンを反応混合液に加えることにより作製できる。反応(１)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００２３】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜５０℃である。反応は、通常、３０分〜１０時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
【００２４】
反応は、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムのような水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、ならびにその他、を含む塩基の存在下で有利に実施できる。
【００２５】
反応(２)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００２６】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１２０℃である。反応は、通常、１時間〜４８時間および好ましくは２〜２４時間、の間実施され得る。
置換ナフチルアミン、クロロギ酸フェニルおよびアミンは、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００２７】
[Ｃ法]
【化１８】
2005501873.tif 000019
化合物[Ｉ−ｃ]および化合物[Ｉ−ｃ'][式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、カルバミン酸置換ナフチルアミンならびに式Ｘ−ＮＨ−Ｒ６(式中、Ｒ６およびはＸ、上で定義されたものと同じである)により表わされるアミンを反応させることにより作製できる。反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００２８】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１２０℃である。反応は、通常、１時間〜４８時間および好ましくは２〜２４時間、の間実施され得る。
カルバミン酸置換ナフチルアミンおよびアミンは、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００２９】
[Ｄ法]
【化１９】
2005501873.tif 000020
化合物[Ｉ−d]および化合物[Ｉ−d'][式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、(１) カルバミン酸置換ナフチルアミンならびに式Ｘ−ＮＨ−Ｒ６(式中、Ｒ６およびＸは、上で定義されたものと同じである)により表わされるアミンを反応させること、ならびに(２)塩基を反応混合液に加えることにより作製できる。反応(１)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００３０】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１２０℃である。反応は、通常、１時間〜４８時間および好ましくは２〜２４時間、の間実施され得る。
【００３１】
反応(２)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、tert−ブタノール、メタノールおよびエタノールのようなアルコール；水、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００３２】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約３０℃〜１００℃である。反応は、通常、１時間〜４８時間および好ましくは２〜２４時間、の間実施され得る。
【００３３】
反応(２)で用いられる塩基は、例えば、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属、ならびにその他であり得る。
カルバミン酸置換ナフチルアミンおよびアミンは、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００３４】
[Ｅ法]
【化２０】
2005501873.tif 000021
化合物[Ｉ−ｅ]および化合物[Ｉ−ｅ'][式中、Ｒ７、Ｒ８'、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、(１)式Ｘ−ＮＨ−Ｒ６(式中、Ｒ６およびＸは、上で定義されたものと同じである)により表わされるアミンおよび１,１'−カルボニルジ(１,２,４−トリアゾール)(ＣＤＴ)を反応させること、ならびに(２)置換ナフチルアミンを反応混合液に加えることにより作製できる。反応(１)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００３５】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
【００３６】
反応(２)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００３７】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約３０℃〜１００℃である。反応は、通常、１時間〜４８時間および好ましくは２〜２４時間、の間実施され得る。
アミン、１,１'−カルボニルジ(１,２,４−トリアゾール)(ＣＤＴ)および置換ナフチルアミンは、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００３８】
[Ｆ法]
【化２１】
2005501873.tif 000022
化合物[Ｉ−ｆ]および化合物[Ｉ−ｆ'][式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８'、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、(１)置換ナフチルアミンおよび１,１'−カルボニルジ(１,２,４−トリアゾール)(ＣＤＴ)を反応させること、ならびに(２)式Ｘ−ＮＨ−Ｒ６(式中、Ｒ６およびＸは、上で定義されたものと同じである)により表わされるアミンを反応混合液に加えることにより作製できる。反応(１)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００３９】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜１０時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
【００４０】
反応(２)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００４１】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１００℃である。反応は、通常、１時間〜４８時間および好ましくは２〜２４時間、の間実施され得る。
置換ナフチルアミン、１,１'−カルボニルジ(１,２,４−トリアゾール)(ＣＤＴ)およびアミンは、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００４２】
[Ｇ法]
【化２２】
2005501873.tif 000023
化合物[Ｉ−ｇ]および化合物[Ｉ−ｇ'][式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上で定義されたものと同じでありそして；Ｒ８０およびＲ８１は、同一かまたは異なりそして水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシを表わす]は、限定するものではないが、置換ナフチルアミンをアリールボロン酸[ＩＩ][式中、Ｒ８０およびＲ８１は、上で定義されたものと同じである]と反応させることにより作製できる。
【００４３】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００４４】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約２０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４０時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
【００４５】
反応は、触媒活性を有する物質の存在下で有利に実施できる。そのような物質には、限定するものではないが、酢酸銅(ＩＩ)、等のような、銅塩が含まれる。
【００４６】
反応はまた、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、ならびにその他、を含む塩基の存在下で有利に実施できる。
アリールボロン酸および銅塩は、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００４７】
[Ｈ法]
【化２３】
2005501873.tif 000024
化合物[Ｉ−ｈ]および化合物[Ｉ−ｈ'][式中、Ｒ８２は水素または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルであり、Ｒ８３は水素、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル、またはフェニルＣ１〜６アルキルであり、Ｒ８ａ'はハロゲンであり、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、置換ナフチルアミンならびに適当なハロゲン化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＮ−ブロモスクシンイミドのようなＮ−ハロスクシンイミド；ならびにＮ−フルオロ−４−メチルピリジニウム−２−スルホネートのようなＮ−フルオロ−ピリジウム塩、ならびにその他、と反応させることにより作製できる。
【００４８】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼンのような芳香族炭化水素、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００４９】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約０℃〜６０℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
置換ナフチルアミンおよびハロゲン化剤は、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００５０】
[Ｉ法]
【化２４】
2005501873.tif 000025
化合物[Ｉ−ｉ]および化合物[Ｉ−ｉ'][式中、Ｒ８５は、水素または直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルを表わし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、置換ナフチルアミンならびに適当なアシル化剤、例えば、ギ酸無水物、および酢酸無水物のようなカルボン酸無水物；塩化アセチルのようなアシルハロゲン化物、ならびにその他、を反応させることにより作製できる。
【００５１】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００５２】
反応は、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、ならびにその他、を含む塩基の存在下で有利に実施できる。
【００５３】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間および好ましくは１〜１０時間、の間実施され得る。
置換ナフチルアミンおよびアシル化剤は、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００５４】
[Ｊ法]
【化２５】
2005501873.tif 000026
化合物[Ｉ−ｊ]および化合物[Ｉ−ｊ'][式中、Ｒ８６は、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、置換ナフチルアミンならびに塩化メタンスルホニルおよび塩化エタンスルホニルならびにその他のような適当な塩化アルキルスルホニルを反応させることにより作製できる。
【００５５】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００５６】
反応は、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、ならびにその他、を含む塩基の存在下で有利に実施できる。
【００５７】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
置換ナフチルアミンおよび塩化アルキルスルホニルは、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００５８】
[Ｋ法]
【化２６】
2005501873.tif 000027
化合物[Ｉ−ｋ]および化合物[Ｉ−ｋ'][式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、上で定義されたものと同じである]は、(１)置換ナフチルアミンおよび式Ｘ−ＮＨ−Ｒ６(式中、Ｒ６およびＸは、上で定義されたものと同じである)により表わされるアミンを反応させること、ならびに(２)フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物塩を反応混合液に加えることにより作製できる。
【００５９】
反応(１)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００６０】
反応は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド、ならびにその他、を含むカップリング剤を用いて行われ得る。
【００６１】
反応は、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、ならびにその他、を含む塩基の存在下で有利に実施され得る。
【００６２】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約０℃〜６０℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
【００６３】
反応(２)は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のようなスルホキシド、ならびにその他、を含む溶媒の中で行われ得る。任意に、上のリストから選択される２つまたはそれ以上の溶媒を混合して使用することができる。
【００６４】
反応温度は、反応されるべき化合物次第で任意に設定できる。反応温度は通常、限定するものではないが、約０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜１０時間および好ましくは１〜２４時間、の間実施され得る。
置換ナフチルアミン、アミン、およびフッ化物塩は、市販で入手可能であるかまたは公知の技法の使用により作製できる。
【００６５】
式(Ｉ)により示される化合物またはその塩が、互変異性体および／または立体異性体(例えば、幾何異性体および配座異性体)を有するときには、それらの分離された異性体ならびに混合物のそれぞれはまた、本発明の範囲に含まれる。
式(Ｉ)により示される化合物またはその塩が、構造内に不斉炭素を有するときには、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物はまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
式(Ｉ)により示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または有機もしくは無機の塩基との反応により作製される塩が含まれる。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩としてそれぞれ知られる。
【００６７】
酸付加塩を形成する酸には、制限無しに、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のような無機酸、ならびに、制限無しに、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、等のような有機酸が含まれる。
【００６８】
塩基付加塩には、制限無しに、水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ金属、アルカリ土金属の水酸化物、炭酸物、重炭酸物、等、のような無機塩基、ならびに、制限無しに、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、等、のような有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、等、が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基次第で、修飾されて、低級アルキルエステルまたは公知の他のエステル；および／または水和物または他の溶媒和物を形成し得る。これらのエステル、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
本発明の化合物は、制限無しに、正常なおよび腸溶性のコーティング錠、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体のおよび液体のエアゾ−ル剤ならびに乳剤、のような、経口型で投与され得る。それらはまた、制限無しに、薬学分野における当業者に周知の、静脈の、腹腔内の、皮下の、筋肉内の、等の型、のような、非経口型で投与され得る。本発明の化合物は、当業者に周知の経皮伝達システムを使用して、適当な鼻腔内ビークルの局所使用を介してまたは経皮経路を介して鼻腔内型で投与できる。
【００７１】
本発明の化合物の使用を伴う投薬法は、制限無しに、年齢、体重、性別、および受容者の医学的状態、処置されるべき異常の重篤性、投与経路、受容者の代謝および排泄機能のレベル、使用される投与剤型、使用される特定の化合物およびその塩、を含む種々の要因の観点から、当業者により選択される。
【００７２】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に投与に先立って好ましくは調剤される。賦形剤は、制限無しに、担体、希釈剤、着香剤、甘味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材、のような不活性な物質である。
【００７３】
本発明のなおもう１つの実施態様は、本発明の化合物ならびに製剤の他の成分と適合性でありかつその受容者に有害でない１つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、治療的に有効な量の本発明の化合物をそれ用の１つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に組合せることにより調製される。本発明の組成物を作るには、活性成分を希釈剤と共に混合するか、またはカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形であり得る、担体内に封じ込め得る。担体は、希釈剤として役立ち得て、そしてそれは固体、半固体、またはビークルとして作用する液体材料であり得るか、または、例えば、１０％重量までの活性化合物を含む、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾ−ル剤、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液ならびに無菌包装粉剤の型であり得る。
【００７４】
経口投与のためには、制限無しに、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース、等、のような経口性のかつ無毒の医薬的に許容し得る担体と共に；任意に、制限無しに、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、等、のような崩壊剤；ならびに任意に、結合剤、例えば、制限無しに、ゼラチン、天然糖、ベータ−乳糖、コーン甘味剤、天然のおよび合成のガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう、等；ならびに、任意に、滑沢剤、例えば、制限無しに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、等、と一緒に、活性成分を組合せ得る。
【００７５】
粉剤型においては、担体は、細かく分割された活性成分と混合している、細かく分割された固体であり得る。活性成分は、結合性質を有する担体と適当な比率で混合されそして錠剤を製造するために望ましい形状およびサイズで圧縮され得る。粉剤および錠剤は好ましくは、本発明の新規な成分である活性成分の約１〜約９９重量％を含有する。適当な固体担体は、カルボキシメチルセルロースマグネシウム、低融点のろう、およびココアバターである。
【００７６】
無菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分は、無菌水、無菌の有機溶媒、または無菌水および無菌の有機溶媒の両方の混合溶液のような、医薬的に許容し得る担体中に溶解または懸濁できる。
【００７７】
活性成分はまた、適当な有機溶媒、例えば、水性プロピレングリコール、の中に溶解させることができる。他の組成物は、細かく分割した活性成分をデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液の中にまたは適当な油の中に分散することにより作成できる。
【００７８】
製剤は、ヒトまたは他の哺乳動物における投与に適当である、単回用量を含有する物理的に別個の単位である単回投与量型であり得る。単回投与量型は、１個のカプセルもしくは錠剤または多数個のカプセルもしくは錠剤であり得る。“単回用量”は、１つまたはそれ以上の賦形剤と共同で、望ましい治療効果を生成するように計算された、予め決めた量の本発明の活性成分である。単回用量中の活性成分の量は、関与する特定の処置に従って、約０.１〜約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変動されるか調整され得る。
【００７９】
本発明の典型的な投与量は、指示された効果に使用されるときには、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０.５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるであろう。非経口投与の場合には、約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与することが、一般的に有利であると証明されている。本発明の化合物は、単一の１日容量で投与され得るか、または全体の１日容量を分割した容量で、１日当たり２回、３回、またはそれより多い回数で投与され得る。送達が経皮型経由である場合には、もちろん、投与は連続的である。
(発明の実施態様)
【実施例】
【００８０】
本発明は、実施例の形式として説明されるが、しかしそれらは決して本発明の境界および制約を定義するものとして解釈されるべきではない。
以下の実施例においては全ての定量的データは、別に言及されない限り、重量百分率に関する。
【００８１】
質量スペクトルは、電気スプレー(ＥＳ)イオン化技法(Micromass Platform LC)を用いて得られた。融点は未補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析(ＬＣ−ＭＳ)データは、Micromass Platform LC上でShimadzu Phenomenex ODSカラム(４.６ｍｍφ×３０ｍｍ)により、１ｍｌ／分の流速でアセトニトリル−水(９：１〜１：９)の混合溶液をフラッシュして記録された。ＴＬＣは、プレコートされたシリカゲルプレート(Merckシリカゲル６０  Ｆ−２５４)上で行われた。全てのカラムクロマトグラフィー分離には、シリカゲル(WAKO-gel C-200 (７５〜１５０μｍ))を用いた。全ての化学薬品は試薬級であって、Sigma-Aldrich、和光純薬工業株式会社、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, 関東化学株式会社から購入された。
【００８２】
本化合物の効果は、以下のアッセイおよび薬理学的試験によって検討された。
[ヒトＶＲ１で形質転換されたＣＨＯ細胞株中へのカプサイシンで誘導されたＣａ２＋流入の測定](アッセイ１)
(１)ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の確立
ヒトバニロイド受容体(ｈＶＲ１)ｃＤＮＡを、軸索切断された背根神経節のライブラリー(ＷＯ２０００／２９５７７)からクローン化した。クローン化されたｈＶＲ１ｃＤＮＡはｐｃＤＮＡ３ベクターで構築されて、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株中に形質転換された。細胞株は、エクオリンおよび読出しシグナルとしてのＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有する。形質転換体を、選択培地(１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ))の中で限界希釈によってクローン化した。Ｃａ２＋流入を、カプサイシンで刺激したクローン中で検討した。高応答のクローンを選択して、プロジェクトにおけるさらなる実験のために用いた。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、選択培地中で保持して、３〜４日毎に１〜２.５×１０５細胞／フラスコ(７５ｍｍ２)で継代した。
【００８３】
(２)ＦＤＳＳ−３０００を用いるＣａ２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８を除いて選択培地と同じである培養培地中に懸濁し、３８４穴プレート(黒色壁面付きの澄明な基盤／Nalge Nunc International)の中に、穴当たり１,０００細胞の密度で播種した。４８時間培養後、培地をアッセイ緩衝液(ハンクの平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)、１７ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１ｍＭプロベネシッド、０.１％ＢＳＡ)中の２μＭ  Fluo-3 AM(Molecular Probes)および０.０２％ Puronic F-127に代えて、細胞を２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を試験化合物またはビークルと共に２５℃で２０分間インキュベートした。細胞質Ｃａ２＋の動員を、カプサイシン(ナカライテスク)１０ｎＭによる刺激後６０秒間、ＦＤＳＳ−３０００(λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松フォトニクス)により測定した。蛍光変化の積分Ｒを、試験化合物およびビークルで処理された試料中においてそれぞれ計算した。化合物の阻害効果を、積分Ｒ値の比較により計算した。
【００８４】
[１次培養ラット背根神経節ニューロンにおけるカプサイシンで誘導されたＣａ２＋流入の測定](アッセイ２)
(１)ラット背根神経節ニューロンの調製
新しく生まれたWisterラット(５〜１１日)を屠殺して、背根神経節(ＤＲＧ)を切除した。ＤＲＧを、ＰＢＳ(−)(Gibco BRL)中の０.１％トリプシン(Gibco BRL)と共に３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、半分容量の胎仔性ウシ血清(ＦＣＳ)を加えて、細胞を遠心沈殿した。ＤＲＧニューロン細胞を、Ｈａｍ F１２／５％ＦＣＳ／５％ウマ血清(Gibco BRL)中に再懸濁して、ピペッティングと７０μｍメッシュ(Falcon)を通過させることを反復して分散させた。培養プレートを、３７℃で３時間インキュベートして混入するSchwann細胞を除去した。非−粘着細胞を回収し、さらにラミニンでコーティングした３８４穴プレート(Nunc)中で１×１０４細胞／５０μｌ／穴において、５０ｎｇ／ｍｌ組換えラットＮＧＦ(Sigma)および５０μＭ  ５−フルオロデオキシウリジン(Sigma)の存在下で、２日間培養した。
【００８５】
(２)Ｃａ２＋動員アッセイ
ＤＲＧニューロン細胞を、１７ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)および０.１％ＢＳＡを補充したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭ  fluo−３ＡＭ(Molecular Probe)、０.０２％ＰＦ１２７(Gibco BRL)および１ｍＭプロベネシッド(Sigma)と共に３７℃で４０分間インキュベートした後、細胞を３回洗浄した。細胞をＶＲ１アンタゴニストまたはビークル(ジメチルスルホキシド)と共に、次いで、カプサイシン(ナカライテスク)１μＭと共に、ＦＤＳＳ−６０００(λｅｘ＝４８０ｎｍ、λｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松フォトニクス)中でインキュベートした。４８０ｎｍにおける蛍光変化を、２.５分間モニターした。蛍光変化の積分Ｒを、化合物およびビークルでそれぞれ処理された試料において計算した。化合物の阻害効果を、積分Ｒ−値の比較により計算した。
【００８６】
[カプサイシンで誘導された膀胱収縮を測定するための器官浴アッセイ](アッセイ３)
雄性Wistarラット(１０週齢)をエーテルで麻酔し、頚部を脱臼させて屠殺した。全膀胱を切除して、以下の組成(１１２ｍＭ  ＮａＣｌ、５.９ｍＭ  ＫＣｌ、１.２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１.２ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２.５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１２ｍＭブドウ糖)の酸素添加した修飾Krebs-Henseleit溶液(ｐＨ７.４)中に置いた。膀胱の収縮性応答を、先に記載されたように[Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 108: 801-805, 1993]調べた。等尺性張力を、１ｇの負荷の下でラット排尿筋の縦細片を用いて記録した。膀胱細片を、それぞれの刺激前に６０分間平衡化した。８０ｍＭ  ＫＣｌに対する収縮性応答を、１５分間隔で再現性のある応答が得られるまで測定した。ＫＣｌに対する応答を内部標準として用いて、カプサイシンに対する最大応答を評価した。化合物の効果を、カプサイシン(ナカライテスク)(ビークル：８０％生理食塩水、１０％ＥｔＯＨおよび１０％Tween 80)１μＭによる刺激に先立って、細片を化合物で３０分間インキュベートすることにより検討した。同じ動物から作製された標本の１つが対照として役立てられ、一方他のものは化合物を評価するために用いられた。内部標準(即ち、ＫＣｌによって誘導された収縮)に対するカプサイシンによって誘導されたそれぞれの収縮の比率を計算して、カプサイシンによって誘導された収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
【００８７】
[麻酔ラットにおけるカプサイシンによって誘導された過活動性膀胱収縮の測定](アッセイ４)
(１)動物
雌性Sprague-Dawleyラット(１８０〜２５０ｇ／Charles River Japan)を用いた。
【００８８】
(２)カテーテルの埋め込み
ラットを、１.２ｇ／ｋｇでのウレタン(Sigma)の腹腔内投与により麻酔した。正中線切開を通して腹部を開口し、ドームを通してポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を膀胱内に埋め込んだ。並行して、鼠径部を切開して、生理食塩水(Otsuka)中でヘパリン(Novo Heparin, Aventis Pharma, フランス)の２ＩＵ／ｍｌを充填したポリエチレンカテーテル(Hibiki、サイズ５)を、大腿静脈中に挿入した。
【００８９】
(３)膀胱内圧測定検査
膀胱カテーテルを、Ｔ−管を経由して圧力変換器(Viggo-Spectramed Pte Ltd、DT-XXAD)および微量注入ポンプ(テルモ)に連結した。生理食塩水を、室温にて３.６ｍｌ／時間の速度で膀胱中に注入した。膀胱内圧を、チャートペン記録計(横河)で連続的に記録した。試験化合物の投与前に、２０分間の期間に対応する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを記録して、ベースライン値として使用した。
【００９０】
(４)試験化合物の投与およびカプサイシンによる膀胱の刺激
化合物を投与する以前に、生理食塩水の注入を停止した。エタノール、Tween 80(ICN Biomedicals Inc.)および生理食塩水の混合溶液(１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ)中に溶解された試験化合物を、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで、動脈内的に投与した。化合物の投与後２分にカプサイシン(ナカライテスク)３０μＭを含む生理食塩水を、室温にて３.６ｍｌ／時間の速度で膀胱の中に注入した。
【００９１】
(５)膀胱内圧測定パラメーターの解析
カプサイシンによって誘導された膀胱内圧の相対的な増加を、膀胱内圧測定データから解析した。カプサイシンによって誘導された膀胱内圧を、カプサイシン刺激無しでの排尿中の最大膀胱圧力と比較した。増加した膀胱圧の試験化合物によって仲介される阻害を、スチューデントのt-検定を用いて評価した。５％以下の確率レベルを、有意な差として受理した。
【００９２】
[麻酔膀胱炎ラットにおける過活動性膀胱の測定](アッセイ５)
(１)動物
雌性Sprague-Dawleyラット(１８０〜２５０ｇ／Charles River Japan)を用いた。生理食塩水に溶解されたシクロホスファミド(ＣＹＰ)を、実験前４８時間に１５０ｍｇ／ｋｇにて、腹腔内的に投与した。
【００９３】
(２)カテーテルの埋め込み
ラットを、１.２５ｇ／ｋｇでのウレタン(Sigma)の腹腔内投与により麻酔した。正中線切開を通して腹部を開口し、ドームを通してポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を膀胱内に埋め込んだ。並行して、鼠径部を切開して、生理食塩水(Otsuka)を充填したポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を、大腿静脈中に挿入した。膀胱を空にした後、ラットを１時間放置して、手術から回復させた。
【００９４】
(３)膀胱内圧測定検査
膀胱カテーテルを、Ｔ−管を経由して圧力変換器(Viggo-Spectramed Pte Ltd、DT-XXAD)および微量注入ポンプ(テルモ)に連結した。生理食塩水を、室温にて３.６ｍｌ／時間の速度で２０分間膀胱中に注入した。膀胱内圧を、チャートペン記録計(横河)上で連続的に記録した。試験化合物の投与前に、２０分間の期間に対応する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを記録した。
【００９５】
(４)試験化合物の投与
エタノール、Tween 80(ICN Biomedicals Inc.)および生理食塩水の混合溶液(１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ)中に溶解された試験化合物を、０.０５ｍｇ／ｋｇ、０.５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇにて、静脈内的に投与した。化合物の投与後３分に生理食塩水(ナカライテスク)を、室温にて３.６ｍｌ／時間の速度で膀胱の中に注入した。
【００９６】
(５)膀胱内圧測定パラメーターの解析
膀胱内圧測定パラメーターを、先に記載されているように[Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]解析した。排尿間隔から計算される排尿頻度および最初の排尿までに注入された生理食塩水の容積から計算される膀胱容量を、膀胱内圧測定のデータから解析した。試験化合物によって仲介される頻度の阻害および試験化合物によって仲介される膀胱容量の増加を、独立スチューデントのt-検定を用いて評価した。５％以下の確率レベルを、有意な差として受理した。データを、４〜７匹のラットからの平均値±ＳＥＭとして解析した。
【００９７】
選択性試験
[ヒトＰ２Ｘ１で形質転換されたＣＨＯ細胞株におけるＣａ２＋流入の測定]
(１)ヒトＰ２Ｘ１で形質転換されたＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１で形質転換されたＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を確立して、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.４)、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン(Gibco BRL)および０.５単位／ｍｌアピラーゼ(第Ｉ級, Sigma)を補充したDulbecco修飾Eagle培地(ＤＭＥＭ／Ｆ１２)中で保持した。懸濁された細胞を、３８４穴の光学的底部黒色プレート(Nalge Nunc International)のそれぞれの穴の中に、３×１０３／５０μｌ／穴で播種した。細胞を次の４８時間培養して、プレートに接着させた。
【００９８】
(２)細胞内Ｃａ２＋レベルの測定
細胞質Ｃａ２＋レベルのＰ２Ｘ１受容体アゴニスト−仲介の増加を、蛍光性Ｃａ２＋キレート顔料、Fluo-3 AM(Molecular Probes)を用いて測定した。プレートに付着した細胞を、洗浄緩衝液(ＨＢＳＳ、１７ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.４)、０.１％ＢＳＡおよび０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ)で２回洗浄して、負荷緩衝液(洗浄緩衝液中に１μＭ Fluo-3 AM、１ｍＭプロベニシッド、１μＭシクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック(Molecular Probes))４０μｌの中で、暗所にて１時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液４０μｌで２回洗浄して、それぞれの穴の中に５μｌの試験化合物または対照として２',３'−ｏ−(２,４,６−トリニトロフェニル)アデノシン５'−三リン酸(Molecular Probes)と共に洗浄緩衝液３５μｌを加えた。暗所で１０分間さらにインキュベーション後、α,β−メチレンＡＴＰアゴニスト２００ｎＭを加えて、Ｃａ２＋動員を開始させた。蛍光強度を、ＦＤＳＳ−６０００(λｅｘ＝４１０ｎｍ、λｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松フォトニクス)により２５０ミリ秒間隔で測定した。データから積分比を計算して、対照のそれと比較した。
【００９９】
実施例中の全ての化合物を、アッセイで試験した。データは、固相合成により
生成されるような化合物に対応して、かくして約４０〜９０％のレベルの純度に対応する。以下の実施例および以下の表中で開示される殆ど全ての化合物(化合物のうちの９６％以上)は、１μＭに等しいかまたはそれ以下のＩＣ５０値を示す。他の中で、以下の化合物：
Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−フェノキシフェニル]尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[３−フェノキシフェニル]尿素；
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(２,４−ジブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(４−ブロモベンジル)−Ｎ'−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
３−({[(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル；
Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(２−ナフチル)尿素；
Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−(２'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素；
Ｎ−(４−ブロモ−２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフチル)尿素；および
Ｎ−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
またはそれらの塩(例えば、カリウム塩)は、１０ｎＭに等しいかまたはそれ以下のＩＣ５０値を示す。
【０１００】
本発明の化合物はまた、優れた選択性および上で説明された他のアッセイ(２)〜(４)において強い活性を示す。
【０１０１】
出発化合物の作製方法
[出発化合物Ａ]
【化２７】
2005501873.tif 000028
アセトン(２ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(０.０５０ｇ、０.３１４ｍｍｏｌ)、ヨー化テトラブチル−アンモニウム(０.０１２ｇ、０.０３１ｍｍｏｌ)および１−ブロモブタン(０.０４ｍＬ、０.３４６ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液に炭酸カリウム(０.１３０ｇ、０.９４２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温にて１日間撹拌し、次いで、６０℃に１日間加温して、ＡｃＯＥｔで希釈した。混合液を酢酸エチルおよび水で抽出した。次いで、層を分離する。分離された有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)により精製すると、７−ブトキシ−１−ナフチルアミン(０.０４０ｇ、５９％)を与えた。
【０１０２】
[出発化合物Ｂ]
【化２８】
2005501873.tif 000029
沸騰しているＴＨＦ(１２ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(１.０ｇ、６.２８ｍｍｏｌ)、ベンズアルデヒド(０.７３ｇ、６.９１ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＳＯ４(５.０ｇ、３５.２０ｍｍｏｌ)の混合液を、終夜撹拌した。混合液をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ３Ｎ＝７５／２３／２)により精製すると、黄色の固体として８−{[(１Ｅ)−フェニルメチリデン]アミノ}−２−ナフトール(１.５２ｇ、収率９８％)を与えた。
【０１０３】
次に、アセトン中の８−{[(１Ｅ)−フェニルメチリデン]アミノ}−２−ナフトール(０.５０ｇ、２.０２ｍｍｏｌ)、ＭｅＩ(０.５７ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ(０.２４ｇ、６.０６ｍｍｏｌ)の混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、水および食塩水で洗浄し、次いで、減圧下濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ−ＴＨＦ(３０ｍｌ、２：１)に溶解して、室温で１.５時間撹拌した。得られた溶液をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝３／１)により精製すると、白色の固体として７−メトキシ−１−ナフチルアミン(０.３３ｇ、９３％)を与えた。
【０１０４】
ＭｅＩの代わりにＥｔＩ、ｉＰｒＢｒまたはブロモメチル−シクロプロパンを用いて、７−エトキシ−１−ナフチルアミン、７−プロピル−１−ナフチルアミンまたは７−(シクロプロピルメトキシ)−１−ナフチルアミンをそれぞれ作製した。
【０１０５】
[出発化合物Ｃ]
【化２９】
2005501873.tif 000030
乾燥したジオキサン(３００ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(１０.６２ｇ、６２.８２ｍｍｏｌ)およびピリジン(９.９４ｇ、１２５.６４ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃にて無水トリフルオロ酢酸(１９.７９ｇ、９４.２３ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を室温に加温させて、１.５時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝６：１)により精製すると、紫色の固体として２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド(４.７３ｇ、３０％)を与えた。
【０１０６】
次に、アセトン(１０ｍｌ)中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド(０.５０ｇ、１.９６ｍｍｏｌ)、ＭｅＩ(０.３１ｇ、２.１６ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１.３５ｇ、９.８０ｍｍｏｌ)およびＴＢＡＩ(０.０７２ｇ、０.１９６ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で２.５時間撹拌した。得られた混合液をろ過して、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１０／１次いで４／１)により精製すると、白色の固体として２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ−メチルアセトアミド(０.３３ｇ、６３％)を与えた。
【０１０７】
次に、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ−メチルアセトアミド(０.０５８ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(３ｍｌ)中の溶液に、ＮａＢＨ４(０.１５ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ)を加えた。ＴＬＣが出発物質が存在しないことを示すまで、反応混合液を室温で撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１)により精製すると、白色の固体として８−(メチルアミノ)−２−ナフトール(０.０３２ｇ、８７％)を与えた。
【０１０８】
[出発化合物Ｄ]
【化３０】
2005501873.tif 000031
出発物質Ｂを作製する方法の工程(１)で作製された８−{[(１Ｅ)−フェニルメチリデン]アミノ}−２−ナフトール(２３６ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(２６３ｍｇ、１.９０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ  １０ｍＬ中の懸濁液に、臭化アリル(１５０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)を室温で加えた。３時間後、反応混合液を水(５０ｍＬ)中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１０)により精製すると、固体として７−(アリルオキシ)−Ｎ−[(１Ｅ)−フェニルメチリデン]−１−ナフタレンアミン(２５９ｍｇ、９５％)を与えた。
【０１０９】
次に、得られた７−(アリルオキシ)−Ｎ−[(１Ｅ)−フェニルメチリデン]−１−ナフタレンアミンをＴＨＦおよび２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２０ｍＬ、１：３)の混合溶液中に溶解した。室温にて１時間撹拌後、溶媒を減圧下除去し、水相をＥｔ２Ｏで抽出して、有機層を廃棄した。水相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、次いで混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、減圧下濃縮すると粗生成物を与えた。次いで、粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／８次いで１／５)により精製すると、固体として７−(アリルオキシ)−１−ナフチルアミン(１２８.５ｍｇ、６６％)を与えた。
【０１１０】
[出発化合物Ｅ]
【化３１】
2005501873.tif 000032
出発物質Ｂを作製する方法の工程(１)で作製された８−{[(１Ｅ)−フェニルメチリデン]アミノ}−２−ナフトール(１０１ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)、塩化ベンゾイル(７０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬ中の混合液に、０℃にてＴＥＡ(６８ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をヘキサンで洗浄した。
【０１１１】
得られた粗生成物をＴＨＦ(５ｍＬ)および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(１０ｍＬ)の混合溶液中に溶解した。室温にて１時間撹拌後、溶媒を真空中で除去し、水相をＥｔ２Ｏで抽出して、有機層を廃棄した。水相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、次いで、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、減圧下濃縮すると粗生成物を与えた。次いで、粗生成物をＥｔ２Ｏから再結晶すると、固体として安息香酸８−アミノ−２−ナフチル(１０８ｍｇ、９２％)を与えた。
【０１１２】
[出発化合物Ｆ]
【化３２】
2005501873.tif 000033
８−アミノ−２−ナフトール(５.００ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(４.１９ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した。水を混合液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、８−アミノ−７−クロロ−２−ナフトール(４.２ｇ、６９％収率)を与えた。
【０１１３】
[出発化合物Ｇ]
【化３３】
2005501873.tif 000034
８−アミノ−２−ナフトール(２.００ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(３.６９ｇ、２７.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した。水を混合液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、８−アミノ−５,７−ジクロロ−２−ナフトール(２.０ｇ、７０％収率)を与えた。
【０１１４】
[出発化合物Ｈ]
【化３４】
2005501873.tif 000035
８−アミノ−７−クロロ−２−ナフトール(５００ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(８ｍＬ)中の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４６０ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した。水を混合液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、８−アミノ−５−ブロモ−７−クロロ−２−ナフトール(２８９ｍｇ、４１％収率)を与えた。
【０１１５】
[出発化合物Ｉ]
【化３５】
2005501873.tif 000036
８−アミノ−２−ナフトール(１０.０ｇ、６２.８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)中の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２２.４ｇ、１２６ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した。水を混合液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、８−アミノ−５,７−ジブロモ−２−ナフトール(５.１ｇ、２６％収率)を与えた。
【０１１６】
[出発化合物Ｊ]
【化３６】
2005501873.tif 000037
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(１.５９ｇ、９.９９ｍｍｏｌ)およびピリジン(２ｍＬ)の溶液に，０℃にて１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中の無水トリフルオロ酢酸(３.１５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ)を加えた。１６時間撹拌後、メタノール(５ｍＬ)を加えて、５分間撹拌した。混合液に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、３：１)により精製すると、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド(２.１９ｇ、８６％)を与えた。
【０１１７】
次に、１,１,２−トリクロロエタン(５ｍｌ)中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド(５００ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ)およびＮ−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ピリジニウム−２−スルホネート(５０４ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ)の混合液を，５０℃で１８時間撹拌した。混合液を水中に注いだ。生成物をジエチルエーテルで抽出して、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール、５０：１)により精製すると、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(８−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド(２００ｍｇ、３７％収率)を与えた。
【０１１８】
次に、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(８−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド(１９４ｍｇ、０.７１０ｍｍｏｌ)のアンモニア飽和メタノール中の溶液を室温で１８時間撹拌した。混合液を減圧下濃縮して、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、２：１)により精製すると、８−アミノ−１−フルオロー２−ナフトール(１１９ｍｇ、９５％収率)を与えた。
【０１１９】
[出発化合物Ｋ]
【化３７】
2005501873.tif 000038
ジクロロメタン(３０ｍＬ)中の８−アミノ−５,７−ジクロロ−２−ナフトール(２.２８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.９４９ｇ、１２ｍｍｏｌ)の溶液に，０℃にて無水酢酸(１.０７ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。混合液に水を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、酢酸８−アミノ−５,７−ジクロロ−２−ナフチル(２.４ｇ、８９％)を与えた。
【０１２０】
次に、ＴＨＦ(２７ｍｌ)中の酢酸８−アミノ−５,７−ジクロロ−２−ナフチル(２.４１ｇ、８.９３ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.８４７ｍｇ、１０.７ｍｍｏｌ)の溶液に、室温にてクロロギ酸フェニル(１.４７ｇ、９.３８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を５０℃で２.５時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、酢酸５,７−ジクロロ−８−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−２−ナフチル(３.１９ｇ、９２％)を与えた。
【０１２１】
[出発化合物Ｌ]
【化３８】
2005501873.tif 000039
テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)およびジクロロメタン(１００ｍＬ)の混合溶液中の８−アミノ−２−ナフトール(５.００ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル(６.８６ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を７０℃で１８時間撹拌した。混合液を室温に冷却した後、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：酢酸エチル、９：１)により精製すると、７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバミン酸ｔ−ブチル(５.４ｇ、６６％収率)を与えた。
【０１２２】
次に、ジクロロメタン(１７０ｍｌ)中の７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバミン酸ｔ−ブチル(４.６７ｇ、１８.０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２.７７ｇ、２７.４ｍｍｏｌ)の混合液に、０℃にて無水メタンスルホン酸(３.５６ｇ、１９.８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、メタンスルホン酸８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−ナフチル(５.８ｇ、９５％収率)を与えた。
【０１２３】
次に、酢酸５０ｍＬ中のメタンスルホン酸８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−ナフチル(２.０５ｇ、６.０８ｍｍｏｌ)の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(１.１４ｇ、６.４１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を２時間撹拌して、水(１００ｍＬ)およびジクロロメタン(１００ｍＬ)を加えた。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により、水層をｐＨ７に調整した。有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶液で粉末化するとメタンスルホン酸５−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−ナフチル(１.８ｇ、７１％収率)を与えた。
【０１２４】
次に、テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中のメタンスルホン酸５−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−ナフチル(１.７７ｇ、４.２４ｍｍｏｌ)および１０％水酸化ナトリウム水溶液(８５ｍＬ)の混合液を、５０℃で６０時間撹拌した。混合液を０℃に冷却して、濃塩酸で中和した。混合液を減圧下濃縮して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をセライトに通過させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.３ｇ、９０％収率)を与えた。
【０１２５】
次に、１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中で４Ｎ塩酸中の４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１９８ｍｇ、０.５８５ｍｍｏｌ)の混合液を、１時間撹拌した。混合液を減圧下濃縮して、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。抽出された有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、８−アミノ−５−ブロモ−２−ナフトール(１４３ｍｇ、１００％収率)を与えた。
【０１２６】
[出発化合物Ｍ]
【化３９】
2005501873.tif 000040
アセトン(３５０ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(２４.２ｇ、１５２.０ｍｍｏｌ)および炭酸カリウムの撹拌した混合液に、０℃にて臭化ベンジル(１１７.０ｇ、６８４.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を４８時間還流した。混合液を室温に冷却した後、混合液をろ過して、ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿を収集して、乾燥すると、Ｎ,Ｎ−ジベンジル−７−(ベンゾイルオキシ)−１−ナフタレンアミン(５０.９ｇ、７８％収率)を与えた。
【０１２７】
次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)の撹拌した溶液に、オキシ塩化リン(６１.２ｇ、３９９.２ｍｍｏｌ)を０℃にて３０分間で加えた。３０分間撹拌した後、混合液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００ｍＬ)中のＮ,Ｎ−ジベンジル−７−(ベンゾイルオキシ)−１−ナフタレンアミン(４９.０ｇ、１１４.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷水中に注いだ。生成物の混合液をジクロロメタンで抽出して、有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンと混合した。沈殿を収集して、乾燥すると、６−(ベンゾイルオキシ)−４−(ジベンジルアミノ)−１−ナフタアルデヒド(４５.１ｇ、８６％収率)を与えた。
【０１２８】
次に、メタノール(３０ｍＬ)中の６−(ベンゾイルオキシ)−４−(ジベンジルアミノ)−１−ナフタアルデヒド(３.００ｇ、６.５６ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／炭素(０.１０ｇ)の混合液を、水素下で３日間撹拌した。混合液をセライトに通過させて、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製すると、８−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)−２−ナフトール(０.９５ｇ、７６％収率)を与えた。
【０１２９】
次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の８−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)−２−ナフトール(０.９５ｇ、５.０２ｍｍｏｌ)、イミダゾール(０.７５ｇ、１１.１ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０６ｇ、０.５０ｍｍｏｌ)の混合液に、０℃にてクロロトリイソプロピルシラン(２.０３ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した後、水を加えて、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製すると、７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−４−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−１−ナフチルアミン(１.６７ｇ、６６％収率)を与えた。
【０１３０】
[出発化合物Ｎ]
【化４０】
2005501873.tif 000041
７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−４−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−１−ナフチルアミン(３００ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３.０ｍＬ)中の撹拌した溶液に、０℃にてＮ−クロロスクシンイミド(９５.８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１９：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製すると、２−クロロ−７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−４−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−１−ナフチルアミン(１１２ｍｇ、３５％収率)を与えた。
【０１３１】
[出発化合物Ｏ]
【化４１】
2005501873.tif 000042
テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(１０.０ｇ、６２.８ｍｍｏｌ)および３Ｎ塩酸水溶液(１００ｍＬ)の混合液に、０℃にて水(１５ｍＬ)中の亜硝酸ナトリウム(４.７７ｇ、６９.１ｍｍｏｌ)を加えた。１５分間撹拌した後、水(１５ｍＬ)中の沃化カリウム(２０.８ｇ、１２５.６ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、混合液を０℃で１時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、ろ過した。ろ液を水洗して、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、４：１)により精製すると、８−ヨード−２−ナフトール(４.４１ｇ、２６％収率)を与えた。
【０１３２】
次に、トルエン(１５ｍｌ)中の８−ヨード−２−ナフトール(２.００ｇ、７.４１ｍｍｏｌ)、トリブチル(ビニル)スズ(２.８２ｇ、８.８９ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１７１ｇ、０.１４８ｍｍｏｌ)の混合液を、９０℃で１６時間撹拌した。混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１０：１)により精製すると、８−ビニル−２−ナフトール(１.２６ｇ、１００％収率)を与えた。
【０１３３】
次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の８−ビニル−２−ナフトール(１.３８ｇ、８.１０ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(０.８２７ｇ、１２.１ｍｍｏｌ)の溶液に、室温にてクロロトリイソプロピルシラン(１.８７ｇ、９.７２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を５０℃で１６時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製すると、トリイソプロピル−[(８−ビニル−２−ナフチル)オキシ]シラン(１.６５ｇ、６３％収率)を与えた。
【０１３４】
次に、トリイソプロピル−[(８−ビニル−２−ナフチル)オキシ]シラン(０.５００ｇ、１.５３ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３ｍＬ)中の溶液に、テトラヒドロフラン(３.０ｍＬ)中の０.５Ｍ  ９−ボラビシクロ[３,３,１]ノナンを０℃で加えた。混合液を室温で５時間撹拌し、次いで、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３.０ｍＬ)および３５％過酸化水素水溶液(３.０ｍＬ)を加えて、室温で１６時間撹拌した。混合液に酢酸エチルを加え、抽出された有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１０：１)により精製すると、２−{７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１−ナフチル}エタノール(０.２９６ｇ、５６％収率)を与えた。
【０１３５】
次に、アセトニトリル(０.７５容積％水)１１４ｍＬ中の過ヨウ素酸(１１.４ｇ、５０.０ｍｍｏｌ)および酸化クロム(ＶＩ)(２３.０ｍｇ)の原液を作製した。２−{７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１−ナフチル}エタノール(５９.０ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(１ｍＬ)中の溶液に、過ヨウ素酸／酸化クロム(ＶＩ)の原液(１.０ｍＬ)を０℃で加えた。３０分間撹拌後、リン酸水素ナトリウム(水１.０ｍＬ中で６０.０ｍｇ)水溶液およびトルエン(１.５ｍＬ)を加えた。有機層を分離し、食塩水および硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、４：１)により精製すると、{７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１−ナフチル}酢酸(１５.０ｍｇ、２４％収率)を与えた。
【０１３６】
[出発化合物Ｐ]
【化４２】
2005501873.tif 000043
ジクロロメタン(３０ｍＬ)中の８−アミノ−５,７−ジクロロ−２−ナフトール(２.２８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.９４９ｇ、１２ｍｍｏｌ)の溶液に，０℃にて無水酢酸(１.０７ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。混合液に水を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、酢酸８−アミノ−５,７−ジクロロ−２−ナフチル(２.４ｇ、８９％)を与えた。
【０１３７】
[出発化合物Ｑ]
【化４３】
2005501873.tif 000044
アセトン(３５０ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(２４.２ｇ、１５２.０ｍｍｏｌ)および炭酸カリウムの撹拌した混合液に、０℃にて臭化ベンジル(１１７.０ｇ、６８４.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を４８時間還流した。混合液を室温に冷却した後、混合液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて、沈殿を収集して、乾燥すると、Ｎ,Ｎ−ジベンジル−７−(ベンゾイルオキシ)−１−ナフタレンアミン(５０.９ｇ、７８％収率)を与えた。
【０１３８】
次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)の撹拌した溶液に、０℃にてオキシ塩化リン(６１.２ｇ、３９９.２ｍｍｏｌ)を３０分間で加えた。３０分間撹拌した後、混合液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００ｍＬ)中のＮ,Ｎ−ジベンジル−７−(ベンゾイルオキシ)−１−ナフタレンアミン(４９.０ｇ、１１４.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌して、次いで氷水中に注いだ。生成物の混合液をジクロロメタンで抽出して、有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンと混合した。沈殿を収集して、乾燥すると、６−(ベンゾイルオキシ)−４−(ジベンジルアミノ)−１−ナフタアルデヒド(４５.１ｇ、８６％収率)を与えた。
【０１３９】
次に、メタノール(１０ｍＬ)中の６−(ベンゾイルオキシ)−４−(ジベンジルアミノ)−１−ナフタアルデヒド(２００.７ｍｇ、０.４３９ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／炭素(５４.０ｍｇ)の混合液を、高圧水素下で２日間撹拌した。混合液をセライトに通過させて、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製すると、８−アミノ−５−メチル−２−ナフトール(１７３.２ｍｇ、８８％収率)を与えた。
【０１４０】
[出発化合物Ｒ]
【化４４】
2005501873.tif 000045
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の８−アミノ−５−メチル−２−ナフトール(１５０.０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液に、０℃にてＮ−クロロスクシンイミド(１１５.６ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌して、混合液を減圧下濃縮した。酢酸エチルを混合物に加え、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルで粉末化し、ろ過して、ろ液を減圧下濃縮すると、８−アミノ−７−クロロ−５−メチル−２−ナフトール(１５７.０ｍｇ、８７％収率)を与えた。
【０１４１】
[出発化合物Ｓ]
【化４５】
2005501873.tif 000046
水(１０ｍＬ)中の８−アミノ−２−ナフトール(１.００ｇ、６.３２ｍｍｏｌ)および４０％メチルアミンの撹拌した混合液を、封管中で１６０℃にて２日間撹拌した。室温に冷却後、混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１：３ヘキサン／酢酸エチル)により精製すると、Ｎ−(８−アミノ−２−ナフチル)−Ｎ−メチルアミン(０.４７８ｇ、４４％収率)を与えた。
【０１４２】
[出発化合物Ｔ]
【化４６】
2005501873.tif 000047
水(１０ｍＬ)中の８−アミノ−７−クロロ−２−ナフトール(１９５.０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ)および４０％メチルアミンの撹拌した混合液を、封管中で１８０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮すると、Ｎ−(８−アミノ−７−クロロ−２−ナフチル)−Ｎ−メチルアミン(１６.１ｍｇ、７.７％収率)を与えた。
【０１４３】
[出発化合物Ｕ]
【化４７】
2005501873.tif 000048
８−アミノ−２−ナフトール(１.１０ｇ、６.９１ｍｍｏｌ)およびベンジルアミン(１.６１ｇ、１５.０ｍｍｏｌ)の撹拌した混合液を、封管中で１８０℃にて２日間撹拌した。室温に冷却後、混合液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１：２へキサン／酢酸エチル)で精製するとＮ−(８−アミノ−２−ナフチル)−Ｎ−ベンジルアミン(１.３９ｇ、８１％収率)を与えた。
【０１４４】
実施例１−１
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジクロロ−７―ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素
【化４８】
2005501873.tif 000049
この実施例は、一般Ａ法に従って実施された。
１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中の８−アミノ−５,７−ジクロロ−２−ナフトール(出発化合物Ｇ)(１００ｍｇ、０.４３８ｍｍｏｌ)およびイソシアン酸３−クロロフェニル(６７.０ｍｇ、０.４３８ｍｍｏｌ)の混合液を、５０℃にて１６時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残渣にイソプロピルエーテルを加えた。沈殿をろ過して、乾燥すると、Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素(６５ｍｇ、３９％収率)を与えた。
分子量：３８１.６４
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３８１
ｍｐ：＞２６０℃
【０１４５】
出発物質Ａ〜Ｊ、Ｍ〜ＮまたはＱ〜Ｕのうちのいずれかを使用し、実施例１−１と類似の手法に従って、以下の化合物を合成して、試験した。表中で、Ｚは分解を表す。
【０１４６】
表１
【表１】
2005501873.tif 000050
【０１４７】
【表２】
2005501873.tif 000051
【０１４８】
【表３】
2005501873.tif 000052
【０１４９】
【表４】
2005501873.tif 000053
【０１５０】
【表５】
2005501873.tif 000054
【０１５１】
【表６】
2005501873.tif 000055
【０１５２】
【表７】
2005501873.tif 000056
【０１５３】
【表８】
2005501873.tif 000057
【０１５４】
【表９】
2005501873.tif 000058
【０１５５】
【表１０】
2005501873.tif 000059
【０１５６】
【表１１】
2005501873.tif 000060
【０１５７】
【表１２】
2005501873.tif 000061
【０１５８】
【表１３】
2005501873.tif 000062
【０１５９】
【表１４】
2005501873.tif 000063
【０１６０】
【表１５】
2005501873.tif 000064
【０１６１】
【表１６】
2005501873.tif 000065
【０１６２】
【表１７】
2005501873.tif 000066
【０１６３】
【表１８】
2005501873.tif 000067
【０１６４】
【表１９】
2005501873.tif 000068
【０１６５】
【表２０】
2005501873.tif 000069
【０１６６】
【表２１】
2005501873.tif 000070
【０１６７】
【表２２】
2005501873.tif 000071
【０１６８】
【表２３】
2005501873.tif 000072
【０１６９】
【表２４】
2005501873.tif 000073
【０１７０】
【表２５】
2005501873.tif 000074
【０１７１】
【表２６】
2005501873.tif 000075
【０１７２】
【表２７】
2005501873.tif 000076
【０１７３】
【表２８】
2005501873.tif 000077
【０１７４】
【表２９】
2005501873.tif 000078
【０１７５】
【表３０】
2005501873.tif 000079
【０１７６】
【表３１】
2005501873.tif 000080
【０１７７】
【表３２】
2005501873.tif 000081
【０１７８】
【表３３】
2005501873.tif 000082
【０１７９】
【表３４】
2005501873.tif 000083
【０１８０】
【表３５】
2005501873.tif 000084
【０１８１】
【表３６】
2005501873.tif 000085
【０１８２】
【表３７】
2005501873.tif 000086
【０１８３】
【表３８】
2005501873.tif 000087
【０１８４】
実施例２−１
Ｎ−(１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素
【化４９】
2005501873.tif 000088
この実施例は、一般Ｂ法に従って実施された。
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の８−アミノ−７−クロロ−２−ナフトール(出発化合物Ｆ)(６７.７７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.０４ｍＬ、０.４４ｍｍｏｌ)の溶液に、室温でクロロギ酸フェニル(５７.９３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを加えて、水および食塩水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣にＤＭＳＯ(１ｍＬ)を加え、次いで、室温で３−アミノビフェニルを加えた。混合液を１００℃で１６時間撹拌した。混合液に水を加えて、沈殿をろ過して、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、Ｎ−(１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ'−(２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素(１０２.１ｍｇ、８７.５％収率)を与えた。
分子量：３８８.８６
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３８９
ｍｐ：＞２３４〜２３６℃
【０１８５】
出発物質Ｆを使用し、実施例２−１と類似の手法に従って、以下の化合物を合成して、試験した。
【０１８６】
表２
【表３９】
2005501873.tif 000089
【０１８７】
実施例３−１
酢酸５,７−ジクロロ−８−({[(２'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル)
アミノ]カルボニル}アミノ)−２−ナフチル
【化５０】
2005501873.tif 000090
この実施例は、一般Ｃ法に従って実施された。
ＤＭＳＯ(６ｍＬ)中の酢酸５,７−ジクロロ−８−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−２−ナフチル(出発化合物Ｋ)(７６２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)および２'−クロロ−ビフェニル−３−イルアミン(４０７ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)の混合液を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合液に水を加えて、沈殿をろ過して、乾燥すると、酢酸５,７−ジクロロ−８−({[(２'−クロロ−１,１'−ビフェニル−３−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−２−ナフチル酢酸塩(８０５ｍｇ、８１％)を与えた。
分子量：４９９.７８
ｍｐ：１８０℃
【０１８８】
出発物質Ｋを使用し、実施例３−１と類似の手法に従って、以下の化合物を合成して、試験した。
【０１８９】
表３
【表４０】
2005501873.tif 000091
【０１９０】
【表４１】
2005501873.tif 000092
【０１９１】
【表４２】
2005501873.tif 000093
【０１９２】
【表４３】
2005501873.tif 000094
【０１９３】
実施例４−１
Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(４−プロピルフェニル)尿素
【化５１】
2005501873.tif 000095
この実施例は、一般Ｄ法に従って実施された。
(１)ＤＭＳＯ(１.５ｍＬ)中の酢酸５,７−ジクロロ−８−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−２−ナフチル(出発化合物Ｋ)(１９５.１１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)およびプロピルアニリン(６７.６１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)の混合液を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合液に水を加えて、沈殿をろ過して、乾燥すると、酢酸５,７−ジクロロ−８−({[(４−プロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−２−ナフチル(８８.４ｍｇ、４１％)を与えた。
【０１９４】
(２)次に、メタノール(６ｍＬ)中の酢酸５,７−ジクロロ−８−({[(４−プロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−２−ナフチル)(８８.０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２０７ｍｇ)の混合液を、５０℃で１４時間加熱した。ろ過後、混合液を真空中で濃縮した。残渣を水洗し、ろ過して、乾燥した。得られた固体に、Dowex(４９２ｍｇ)およびメタノール(４ｍＬ)を加え、混合液を５０℃で３時間加熱した。混合液にアセトンを加え、次いで、ろ過した。アセトンで洗浄後、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、Ｎ−(２,４−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)−Ｎ'−(４−プロピルフェニル)尿素(５２.７ｍｇ、６６％)を与えた。
分子量：３８９.２８
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３８９
ｍｐ：２４１℃
【０１９５】
出発物質Ｋを使用し、実施例４−１(１)〜(３)または(１)〜(２)(カリウム塩)と類似の手法に従って、以下の化合物を合成して、試験した。
【０１９６】
表４
【表４４】
2005501873.tif 000096
【０１９７】
【表４５】
2005501873.tif 000097
【０１９８】
【表４６】
2005501873.tif 000098
【０１９９】
【表４７】
2005501873.tif 000099
【０２００】
【表４８】
2005501873.tif 000100
【０２０１】
【表４９】
2005501873.tif 000101
【０２０２】
【表５０】
2005501873.tif 000102
【０２０３】
【表５１】
2005501873.tif 000103
【０２０４】
【表５２】
2005501873.tif 000104
【０２０５】
【表５３】
2005501873.tif 000105
【０２０６】
【表５４】
2005501873.tif 000106
【０２０７】
実施例５−１
Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル)−Ｎ'−(２,４−ジブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素
【化５２】
2005501873.tif 000107
この実施例は、一般Ｅ法に従って実施された。
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の１,１'−カルボニルジ(１,２,４−トリアゾール)(ＣＤＴ)(５１.８ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、室温で５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミン(４４.２ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌した。
【０２０８】
混合液に８−アミノ−５,７−ジブロモ−２−ナフトール(出発物質Ｉ)(１００ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ)を室温で加えて、１５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルの混合溶液に溶解して、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて、沈殿をろ過して、ジエチルエーテルで洗浄すると、Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル)−Ｎ'−(２,４−ジブロモ−７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素(２０.５ｍｇ、１３％)を与えた。
分子量：４８３.１６
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４８４
ｍｐ：２１４.５℃
【０２０９】
出発物質Ａ〜Ｅ、Ｇ、またはＩのいずれかを使用し、実施例５−１と類似の手法に従って、以下の化合物を合成して、試験した。
【０２１０】
表５
【表５５】
2005501873.tif 000108
【０２１１】
【表５６】
2005501873.tif 000109
【０２１２】
【表５７】
2005501873.tif 000110
【０２１３】
実施例６−１
３−({[(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル
【化５３】
2005501873.tif 000111
この実施例は、該Ｆ法に従って実施された。
ＴＨＦ(０.８ｍＬ)中の１,１'−カルボニルジ(１,２,４−トリアゾール)(ＣＤＴ)(６５.７ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)の懸濁液に、室温で１−アミノ−７−ナフトール(６３.７ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(０.８ｍＬ)中の溶液を滴下した。得られた懸濁液を１時間撹拌した。
【０２１４】
懸濁液に３−アミノ−安息香酸メチル(６０.５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合液を５０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルおよびエタノールの混合溶液(１：１)に溶解して、それをシリカゲルの短いカートリッジ(１ｇＳｉ／６ｍｌ)に通過させた。カートリッジを酢酸エチルおよびエタノールの混合溶液(１：１)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮すると、暗紫色の固体を与えた。
【０２１５】
粗生成物をイソプロパノールおよびイソプロピルエーテルの混合溶液で洗浄すると、灰紫色の粉末として３−({[(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル(５７.５ｍｇ、４２％)を与えた。
分子量：３３６.３５０４
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３３７
活性グレード
【０２１６】
出発物質Ａ〜Ｅのいずれかかまたは１−アミノナフトールを使用し、実施例６−１と類似の手法に従って、以下の化合物を合成して、試験した。
【０２１７】
表６
【表５８】
2005501873.tif 000112
【０２１８】
【表５９】
2005501873.tif 000113
【０２１９】
【表６０】
2005501873.tif 000114
【０２２０】
【表６１】
2005501873.tif 000115
【０２２１】
【表６２】
2005501873.tif 000116
【０２２２】
実施例７−１
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(７−フェノキシ−１−ナフチル)尿素
【化５４】
2005501873.tif 000117
該Ｇ法を用いて、この実施例を実施した。
実施例１−８８で得られたＮ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)尿素(０.１００ｇ、０.３３７ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(０.０８２ｇ、０.６７５ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(０.０６１ｇ、０.３３７ｍｍｏｌ)およびモレキュラーシーブ４Ａ(０.１００ｇ)のジクロロメタン(３.５ｍＬ)中の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン(０.２４０ｍＬ、１.６８７ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１８時間撹拌し、次いで、セライトパッドに通過させた。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで粉末化すると、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ'−(７−フェノキシ−１−ナフチル)尿素(０.０８８ｇ、７０％)を与えた。
分子量：３７２.４０２５
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３７３
活性グレード：Ｄ
【０２２３】
実施例１、５または６で作製された化合物のいずれかを使用し、実施例７−１と類似の手法に従って、以下の化合物を合成して、試験した。
【０２２４】
表７
【表６３】
2005501873.tif 000118
【０２２５】
実施例８−１
Ｎ−(７−アミノ−６−クロロ−１−ナフチル)−Ｎ'−(４−クロロ−３−メチルフェニル)尿素
【化５５】
2005501873.tif 000119
この実施例は、一般Ｈ法に従って実施された。
実施例１−７６で得られたＮ−(７−アミノ−ナフタレン−１−イル)−Ｎ'−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)尿素(４６.５ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７ｍＬ)中の溶液に、０℃にてＮ−クロロスクシンイミド(２０.７ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２時間撹拌した。混合液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：２)により精製すると、Ｎ−(７−アミノ−６−クロロ−１−ナフチル)−Ｎ'−(４−クロロ−３−メチルフェニル)尿素(８.８０ｍｇ、１７％収率)を与えた。
分子量：４１４.２２
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４１５
ｍｐ：２４２℃
【０２２６】
表８
【表６４】
2005501873.tif 000120
【０２２７】
実施例９−１
Ｎ−{８−[({[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−２−ナフチル}アセトアミド
【化５６】
2005501873.tif 000121
この実施例は、一般Ｉ法に従って実施された。
実施例１−７６で得られたＮ−(７−アミノ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(５０.０ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ)および無水酢酸(２７.３ｍｇ、０.２６０ｍｍｏｌ)のピリジン(５ｍＬ)中の混合液を、５０℃で３時間撹拌した。混合液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌して、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：２)により精製すると、Ｎ−{８−[({[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−２−ナフチル}アセトアミド(２４.５ｍｇ、４４％収率)を与えた。
分子量：４２１.８１
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４２２
ｍｐ：２４１〜２４２℃
【０２２８】
実施例１０−１
Ｎ−{８−[({[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−２−ナフチル}メタンスルホンアミド
【化５７】
2005501873.tif 000122
この実施例は、一般Ｊ法に従って実施された。
実施例１−７６で得られたＮ−(７−アミノ−１−ナフチル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(３８.０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２０.３ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)中の混合液に、０℃にて塩化メタンスルホニル(１７.２ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：１)により精製すると、Ｎ−{８−[({[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−２−ナフチル}メタンスルホンアミド(１８.８ｍｇ、４１％収率)を与えた。
分子量：４５７.８６
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：４５８
ｍｐ：２２５〜２２６℃
【０２２９】
実施例１１−１
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド
【化５８】
2005501873.tif 000123
この実施例は、一般Ｋ法に従って実施された。
ジクロロメタン(１.０ｍＬ)中の{７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１−ナフチル}酢酸(出発化合物Ｐ)(１２.０ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ)、４−クロロ−トリフルオロメチルアニリン(８.０ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン(１.０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ)の混合液に、室温で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(８.０ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ)を加えて、１６時間撹拌した。混合液に酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、次いで、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１０：１)により精製すると、Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−{７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１−ナフチル}アセトアミド(１６.０ｍｇ、８９％収率)を与えた。
【０２３０】
次に、Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−{７−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１−ナフチル}アセトアミド(１６.０ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１.０ｍＬ)中の溶液に、室温にてＴＨＦ(１.０ｍＬ)中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。混合液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、水を加えた。生成物の混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、４：１)により精製すると、Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ヒドロキシ−１−ナフチル)アセトアミド(６.０ｍｇ、６５％収率)を与えた。
分子量：３７９.７７
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)：３８０
ｍｐ：１６２℃
【０２３１】
ＶＲ１アンタゴニストのインビトロプロフィール(アッセイ１〜３および選択性試験)
本発明の化合物は、ヒトＶＲ１を発現している細胞株において細胞内カルシウムレベル(Ｃａ２＋流入)のカプサイシンで誘導された増加を、ＩＣ５０値でもって濃度依存的に阻害する。カプサイシンで刺激されたラットＤＲＧ細胞における機能的活性(Ｃａ２＋流入)は、試験化合物によって阻害される。カプサイシンで誘導されたラット膀胱排尿筋収縮の有意な阻害は、大部分の試験化合物について観察される。Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ３のような他のイオンチャネル受容体に対する選択性は高く−１００倍以上である。
【０２３２】
ＶＲ１アンタゴニストのインビボプロフィール(アッセイ４および５)
麻酔ラットにおいてインビボでカプサイシンにより誘導された過活動性膀胱に対する本発明の１つの化合物(ＶＲ１アンタゴニスト)の効果が、検討される。過活動性膀胱は、カプサイシン溶液の膀胱内注入によって誘導される。排尿の頻度が、比較される。
ＶＲ１アンタゴニストの静脈内投与は、３または１０ｍｇ／ｋｇにおいて、排尿反射のカプサイシンにより誘導された増加を阻害する。
【０２３３】
アッセイ５で説明されたように、麻酔ラットにおいてシクロホスファミドで誘導された膀胱炎に対する本発明のＶＲ１アンタゴニストの効果が、検討される。膀胱容量(図１および図２)ならびに排尿頻度(図１および図３)両方の有意な改善が、０.５ｍｇ／ｋｇ静脈内および５ｍｇ／ｋｇ静脈内の投与量において、観察される。
【図面の簡単な説明】
【０２３４】
【図１】図１は、正常なラット、シクロホスファミドで処置したラット(ビークル)およびＣＹＰ−ＶＲ１アンタゴニストで処置したラットにおける膀胱容量ならびに排尿頻度を示すチャートを提示する。
【図２】図２は、正常なラット、シクロホスファミドで処置したラット(ビークル)およびＣＹＰ−ＶＲ１アンタゴニストで処置したラットにおける膀胱容量を示すグラフを提示する。
【図３】図３は、正常なラット、シクロホスファミドで処置したラット(ビークル)およびＣＹＰ−ＶＲ１アンタゴニストで処置したラットにおける尿意頻度を示すグラフを提示する。
【図１】
2005501873.tif 000146
【図２】
2005501873.tif 000147
【図３】
2005501873.tif 000148
【国際公開パンフレット】
2005501873.tif 000149
2005501873.tif 000150
2005501873.tif 000151
2005501873.tif 000152
2005501873.tif 000153
2005501873.tif 000154
2005501873.tif 000155
2005501873.tif 000156
2005501873.tif 000157
2005501873.tif 000158
2005501873.tif 000159
2005501873.tif 000160
2005501873.tif 000161
2005501873.tif 000162
2005501873.tif 000163
2005501873.tif 000164
2005501873.tif 000165
2005501873.tif 000166
2005501873.tif 000167
2005501873.tif 000168
2005501873.tif 000169
2005501873.tif 000170
2005501873.tif 000171
2005501873.tif 000172
2005501873.tif 000173
2005501873.tif 000174
2005501873.tif 000175
2005501873.tif 000176
2005501873.tif 000177
2005501873.tif 000178
2005501873.tif 000179
2005501873.tif 000180
2005501873.tif 000181
2005501873.tif 000182
2005501873.tif 000183
2005501873.tif 000184
2005501873.tif 000185
2005501873.tif 000186
2005501873.tif 000187
2005501873.tif 000188
2005501873.tif 000189
2005501873.tif 000190
2005501873.tif 000191
2005501873.tif 000192
2005501873.tif 000193
2005501873.tif 000194
2005501873.tif 000195
2005501873.tif 000196
2005501873.tif 000197
2005501873.tif 000198
2005501873.tif 000199
2005501873.tif 000200
2005501873.tif 000201
2005501873.tif 000202
2005501873.tif 000203
2005501873.tif 000204
2005501873.tif 000205
2005501873.tif 000206
2005501873.tif 000207
2005501873.tif 000208
2005501873.tif 000209
2005501873.tif 000210
2005501873.tif 000211
2005501873.tif 000212
2005501873.tif 000213
2005501873.tif 000214
2005501873.tif 000215
2005501873.tif 000216
2005501873.tif 000217
2005501873.tif 000218
2005501873.tif 000219
2005501873.tif 000220
2005501873.tif 000221
2005501873.tif 000222
2005501873.tif 000223
2005501873.tif 000224
2005501873.tif 000225
2005501873.tif 000226
2005501873.tif 000227
2005501873.tif 000228
2005501873.tif 000229
2005501873.tif 000230
2005501873.tif 000231
2005501873.tif 000232
2005501873.tif 000233
2005501873.tif 000234
2005501873.tif 000235
2005501873.tif 000236
2005501873.tif 000237
2005501873.tif 000238
2005501873.tif 000239
2005501873.tif 000240
2005501873.tif 000241
2005501873.tif 000242
2005501873.tif 000243
2005501873.tif 000244
2005501873.tif 000245
2005501873.tif 000246
2005501873.tif 000247
2005501873.tif 000248
2005501873.tif 000249
2005501873.tif 000250
2005501873.tif 000251
2005501873.tif 000252
2005501873.tif 000253
2005501873.tif 000254
2005501873.tif 000255
2005501873.tif 000256
2005501873.tif 000257
2005501873.tif 000258
2005501873.tif 000259
2005501873.tif 000260
2005501873.tif 000261
2005501873.tif 000262
2005501873.tif 000263
2005501873.tif 000264
2005501873.tif 000265
2005501873.tif 000266
2005501873.tif 000267
2005501873.tif 000268
2005501873.tif 000269
2005501873.tif 000270
2005501873.tif 000271
2005501873.tif 000272
2005501873.tif 000273
2005501873.tif 000274
2005501873.tif 000275
2005501873.tif 000276
2005501873.tif 000277
2005501873.tif 000278
2005501873.tif 000279
2005501873.tif 000280
2005501873.tif 000281
2005501873.tif 000282
2005501873.tif 000283
2005501873.tif 000284
2005501873.tif 000285
2005501873.tif 000286
2005501873.tif 000287
2005501873.tif 000288
2005501873.tif 000289
2005501873.tif 000290
2005501873.tif 000291
2005501873.tif 000292
2005501873.tif 000293
2005501873.tif 000294
2005501873.tif 000295
2005501873.tif 000296
2005501873.tif 000297
2005501873.tif 000298
2005501873.tif 000299
2005501873.tif 000300
2005501873.tif 000301
2005501873.tif 000302
2005501873.tif 000303
2005501873.tif 000304
2005501873.tif 000305
2005501873.tif 000306
2005501873.tif 000307
2005501873.tif 000308
2005501873.tif 000309
2005501873.tif 000310
2005501873.tif 000311
2005501873.tif 000312
2005501873.tif 000313
2005501873.tif 000314
2005501873.tif 000315
2005501873.tif 000316
2005501873.tif 000317
2005501873.tif 000318
2005501873.tif 000319
2005501873.tif 000320
2005501873.tif 000321
2005501873.tif 000322
2005501873.tif 000323
2005501873.tif 000324
2005501873.tif 000325
2005501873.tif 000326
2005501873.tif 000327
2005501873.tif 000328
2005501873.tif 000329
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501873.tif 000330
2005501873.tif 000331
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501873.tif 000332
2005501873.tif 000333
2005501873.tif 000334
2005501873.tif 000335
2005501873.tif 000336
2005501873.tif 000337
2005501873.tif 000338
2005501873.tif 000339
2005501873.tif 000340
2005501873.tif 000341
2005501873.tif 000342
2005501873.tif 000343
2005501873.tif 000344
2005501873.tif 000345
2005501873.tif 000346
2005501873.tif 000347
2005501873.tif 000348
2005501873.tif 000349
2005501873.tif 000350
2005501873.tif 000351
2005501873.tif 000352
2005501873.tif 000353
2005501873.tif 000354
2005501873.tif 000355
2005501873.tif 000356
2005501873.tif 000357
2005501873.tif 000358
2005501873.tif 000359
2005501873.tif 000360
2005501873.tif 000361
2005501873.tif 000362
2005501873.tif 000363
2005501873.tif 000364
2005501873.tif 000365
2005501873.tif 000366
2005501873.tif 000367
2005501873.tif 000368
2005501873.tif 000369
2005501873.tif 000370
2005501873.tif 000371
2005501873.tif 000372
2005501873.tif 000373
2005501873.tif 000374
2005501873.tif 000375
2005501873.tif 000376
2005501873.tif 000377
2005501873.tif 000378
2005501873.tif 000379
2005501873.tif 000380
2005501873.tif 000381
2005501873.tif 000382
2005501873.tif 000383
2005501873.tif 000384
2005501873.tif 000385
2005501873.tif 000386
2005501873.tif 000387
2005501873.tif 000388
2005501873.tif 000389
2005501873.tif 000390
2005501873.tif 000391
2005501873.tif 000392
2005501873.tif 000393
2005501873.tif 000394
2005501873.tif 000395
2005501873.tif 000396
2005501873.tif 000397
2005501873.tif 000398
2005501873.tif 000399
2005501873.tif 000400
2005501873.tif 000401
2005501873.tif 000402
2005501873.tif 000403
2005501873.tif 000404
2005501873.tif 000405
2005501873.tif 000406
2005501873.tif 000407
2005501873.tif 000408
2005501873.tif 000409
2005501873.tif 000410
2005501873.tif 000411
2005501873.tif 000412
2005501873.tif 000413
2005501873.tif 000414
2005501873.tif 000415
2005501873.tif 000416
2005501873.tif 000417
2005501873.tif 000418
2005501873.tif 000419
2005501873.tif 000420
2005501873.tif 000421
2005501873.tif 000422
2005501873.tif 000423
2005501873.tif 000424
2005501873.tif 000425
2005501873.tif 000426
2005501873.tif 000427
2005501873.tif 000428
2005501873.tif 000429
2005501873.tif 000430
2005501873.tif 000431
2005501873.tif 000432
2005501873.tif 000433
2005501873.tif 000434
2005501873.tif 000435
2005501873.tif 000436
2005501873.tif 000437
2005501873.tif 000438
2005501873.tif 000439
2005501873.tif 000440
2005501873.tif 000441
2005501873.tif 000442
2005501873.tif 000443
2005501873.tif 000444
2005501873.tif 000445
2005501873.tif 000446
2005501873.tif 000447
2005501873.tif 000448
2005501873.tif 000449
2005501873.tif 000450
2005501873.tif 000451
2005501873.tif 000452
2005501873.tif 000453
2005501873.tif 000454
2005501873.tif 000455
2005501873.tif 000456
2005501873.tif 000457
2005501873.tif 000458
2005501873.tif 000459
2005501873.tif 000460
2005501873.tif 000461
2005501873.tif 000462
2005501873.tif 000463
2005501873.tif 000464
2005501873.tif 000465
2005501873.tif 000466
2005501873.tif 000467
2005501873.tif 000468
2005501873.tif 000469
2005501873.tif 000470
2005501873.tif 000471
2005501873.tif 000472
2005501873.tif 000473
2005501873.tif 000474
2005501873.tif 000475
2005501873.tif 000476
2005501873.tif 000477
2005501873.tif 000478
2005501873.tif 000479
2005501873.tif 000480
2005501873.tif 000481
2005501873.tif 000482
2005501873.tif 000483
2005501873.tif 000484
2005501873.tif 000485
2005501873.tif 000486
2005501873.tif 000487
2005501873.tif 000488
2005501873.tif 000489
2005501873.tif 000490
2005501873.tif 000491
2005501873.tif 000492
2005501873.tif 000493
2005501873.tif 000494
2005501873.tif 000495
2005501873.tif 000496
2005501873.tif 000497
2005501873.tif 000498
2005501873.tif 000499
2005501873.tif 000500
2005501873.tif 000501
2005501873.tif 000502
2005501873.tif 000503
2005501873.tif 000504
2005501873.tif 000505
2005501873.tif 000506
2005501873.tif 000507
2005501873.tif 000508
2005501873.tif 000509
2005501873.tif 000510
2005501873.tif 000511
2005501873.tif 000512
【国際調査報告】
2005501873.tif 000513
2005501873.tif 000514
2005501873.tif 000515
2005501873.tif 000516
2005501873.tif 000517