(57)【要約】本発明は、フェンタニルオピオイドの新規類似体に関する。本発明は、本発明の化合物の合成法にも関する。本発明は、患者の疼痛治療法であって、本発明の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することによる方法にも関する。
2005503351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記からなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有するオピオイド化合物：
a.  化合物がCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝されること；
b.  化合物が短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有すること；
c.  化合物が加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含むこと；
d.  化合物の一次代謝産物が、化合物の非酸化的代謝によって生じること；
e.  一次代謝産物が生理的pHで水溶性であること；
f.  一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性が、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものであること；
g.  化合物、ならびにその代謝産物が、他の薬物と同時投与した場合に代謝性DDIを引き起こさないこと；ならびに
h.  化合物、ならびにその代謝産物が、単独で投与した場合に、LFT値を上昇させないこと。
【請求項２】
下記の構造を有する、請求項1記載のオピオイド化合物：
【化１】
2005503351.tif 000003
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項３】
下記の構造を有する、請求項1記載のオピオイド化合物：
【化２】
2005503351.tif 000004
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項４】
下記の構造を有する、請求項1記載のオピオイド化合物：
【化３】
2005503351.tif 000005
式中、R＝アルキル；アリール；メトキシ；アルキルオキシ；またはアリールオキシである。
【請求項５】
下記の構造を有する、請求項1記載のオピオイド化合物。
【化４】
2005503351.tif 000006
【請求項６】
下記の構造を有する、請求項1記載のオピオイド化合物：
【化５】
2005503351.tif 000007
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項７】
下記の構造を有する、請求項1記載のオピオイド化合物：
【化６】
2005503351.tif 000008
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項８】
下記からなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有するオピオイド化合物を含む薬学的組成物であって、薬学的担体をさらに含む薬学的組成物：
a.  化合物がCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝されること；
b.  化合物が短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有すること；
c.  化合物が加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含むこと；
d.  化合物の一次代謝産物が、化合物の非酸化的代謝によって生じること；
e.  一次代謝産物が生理的pHで水溶性であること；
f.  一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性が、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものであること；
g.  化合物、ならびにその代謝産物が、他の薬物と同時投与した場合に代謝性DDIを引き起こさないこと；ならびに
h.  化合物、ならびにその代謝産物が、単独で投与した場合に、LFT値を上昇させないこと。
【請求項９】
化合物が下記の構造を有する、請求項8記載の組成物：
【化７】
2005503351.tif 000009
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項１０】
化合物が下記の構造を有する、請求項8記載の組成物：
【化８】
2005503351.tif 000010
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項１１】
化合物が下記の構造を有する、請求項8記載の組成物：
【化９】
2005503351.tif 000011
式中、R＝アルキル；アリール；メトキシ；アルキルオキシ；またはアリールオキシである。
【請求項１２】
化合物が下記の構造を有する、請求項8記載の組成物。
【化１０】
2005503351.tif 000012
【請求項１３】
化合物が下記の構造を有する、請求項8記載の組成物：
【化１１】
2005503351.tif 000013
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項１４】
化合物が下記の構造を有する、請求項8記載の組成物：
【化１２】
2005503351.tif 000014
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項１５】
疼痛の治療法であって、下記からなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有するオピオイド化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与する段階を含む方法：
a.  化合物がCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝されること；
b.  化合物が短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有すること；
c.  化合物が加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含むこと；
d.  化合物の一次代謝産物が、化合物の非酸化的代謝によって生じること；
e.  一次代謝産物が生理的pHで水溶性であること；
f.  一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性が、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものであること；
g.  化合物、ならびにその代謝産物が、他の薬物と同時投与した場合に代謝性DDIを引き起こさないこと；ならびに
h.  化合物、ならびにその代謝産物が、単独で投与した場合に、LFT値を上昇させないこと。
【請求項１６】
化合物が下記の構造を有する、請求項15記載の方法：
【化１３】
2005503351.tif 000015
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項１７】
化合物が下記の構造を有する、請求項15記載の方法：
【化１４】
2005503351.tif 000016
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項１８】
化合物が下記の構造を有する、請求項15記載の方法：
【化１５】
2005503351.tif 000017
式中、R＝アルキル；アリール；メトキシ；アルキルオキシ；またはアリールオキシである。
【請求項１９】
化合物が下記の構造を有する、請求項15記載の方法。
【化１６】
2005503351.tif 000018
【請求項２０】
化合物が下記の構造を有する、請求項15記載の方法：
【化１７】
2005503351.tif 000019
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項２１】
化合物が下記の構造を有する、請求項15記載の方法：
【化１８】
2005503351.tif 000020
式中、R1およびR2が独立してHまたはCH3であり、
かつR3がアルキルである。
【請求項２２】
患者がヒトである、請求項15記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は2001年4月3日出願の米国特許仮出願第60/281,080号の恩典を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
フェンタニルはモルヒネよりもおよそ100倍強力なオピオイド鎮痛剤である。化学的には、μ-オピオイド受容体におけるアゴニスト特性を有する1,4-二置換ピペリジン分子である。この種の受容体は脳ならびに様々な末梢組織および脊髄で認められる。フェンタニルの経皮送達系が記載されている。この系はフェンタニルを25μg/時間から100μg/時間の速度で送達する。重度の副作用のために、当技術分野において記載されたフェンタニル経皮系は、より程度の軽い手段では管理することができない疼痛に対して持続的オピオイド鎮痛を必要とする患者の慢性疼痛の管理にのみ指示される。重篤な、または生命を脅かす換気低下が起こりうるため、フェンタニル経皮治療の使用は12歳未満の小児、外来手術における使用を含む急性または術後疼痛の管理、および一般には疼痛が非オピオイド療法で管理しうるいかなる場合にも、強く禁忌が示される。
【０００３】
短時間作用性経皮フェンタニル類似体系の開発は、大きな価値があると考えられる。当技術分野においてソフトフェンタニル類似体が記載されている。レミフェンタニル（ウルティバ（Ultiva)（登録商標)）はグラクソウェルカム（GlaxoWellcome）により、麻酔カクテル中の静脈内鎮痛のための超短時間作用性オピオイドとして市販されている。強度の疼痛に対しフェンタニルの有効性が高いことから、現行のオピオイド療法に現在のところ適していない疼痛管理の場合に、フェンタニルの安全なソフト類似体を用いることができると思われる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、フェンタニルオピオイドの新規類似体を提供する。本発明は、本発明の化合物の合成法も提供する。本発明は、患者の疼痛治療法であって、本発明の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することによる方法にも関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、フェンタニルオピオイドの新規類似体を提供する。好ましくは、オピオイド類似体は加水分解酵素によって一次不活性代謝産物に不活性化することができる。例示的態様において、ピペリジン窒素またはピペリジン環の4位が修飾される。選択的に、陽電荷をピペリジン窒素上に導入することができる。本発明の化合物は、現在のオピオイド治療薬を用いて安全に治療することができない極度の疼痛を患っている患者を治療するために都合よく用いることができる。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物の合成法にも関する。分子のピペリジン骨格の化学構造は、陽電荷の導入に役立つ。この陽電荷は、永久的とすることもでき、または可逆的（プロドラッグアプローチ）とすることもできる。永久陽電荷は、分子がいかなる中枢作用も持たず、したがって代謝速度にかかわらず換気低下のリスクを避けられるという利点を提供する。または、可逆的陽電荷は、作用期間が短い強力なソフトフェンタニル類似体のイオン導入法による経皮送達を可能にする。ソフトフェンタニル類似体の半減期を適当に選択することにより、薬物の送達速度をそのクリアランス速度に適合させ、それにより薬物に伴う望ましくない副作用を最小化し、制御することが可能である。
【０００７】
フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、およびレミフェンタニルは、米国で市販されているオピオイド鎮痛剤である（図1）。図2に示すとおり、オピオイド分子は、分子を修飾するための、本発明に従いソフト化学を適用することができるいくつかの可能な部位（矢印で示す）を有している。これらの部位はピペリジン窒素上、またはピペリジン環の4位のいずれかにある。ソフトオピオイド分子、すなわちオピオイドの性質を有し、加水分解酵素によって一次不活性代謝産物に不活性化される活性分子を導き出す、少なくとも6つの異なる逆代謝アプローチがある。これらのアプローチを図3〜8に記載する。陽電荷をピペリジン窒素に導入することができる（図9）。この電荷によってイオン導入法による送達が可能になる。電荷は可逆的（図10）または永久的（図11）でありうる。これらの分子の合成スキームを図12に記載する。これらの図でX、Y、およびZとされている基は、本明細書に例示される特定の化合物に応じて定義される。
【０００８】
本明細書においてアルキルと言う場合には、C1〜8直鎖または分枝アルキル基が含まれる。
【０００９】
有害な薬物-薬物相互作用（DDI）、肝機能検査（LFT）値の上昇、およびトルサード・ド・ポアンツ（TDP）につながるQT延長が、薬物候補がFDA認可を受けられない三つの主な理由である。これらの原因はすべて、ある程度までは代謝によるものである。構造に組み込まれた酸化的および非酸化的の二つの代謝経路を有する薬物は、医薬品業界において非常に望ましい。酸化的代謝経路の一つが飽和状態または機能しなくなった場合に、代わりの非酸化的経路が治療される被検者に代替の薬物解毒経路（逃避経路）を提供する。逃避代謝経路を提供するために二重の代謝経路が必要である一方で、DDI、TDP、およびLFT上昇に関して安全な薬物を得るための他の特徴が必要とされている。
【００１０】
二つの代謝経路を有することに加えて、薬物は、蛋白質レベルでのDDIの場合に未結合の薬物の血中レベルが危険なレベルにまで上昇しないように、迅速な代謝クリアランス（短い代謝半減期）を有していなければならない。また、薬物の代謝半減期が長すぎる場合、ここでもCYP450系が主な排出経路となり、したがって元の設計目的が無効となる。投与時の高いピーク濃度および急速な血中レベル低下を避けるために、そのような薬物は経時的に一定で制御可能な血中レベルが得られる送達系を用いて投与する必要もある。
【００１１】
本発明の化合物は一つまたは複数の下記の特徴または性質を有する：
1.  本発明の化合物がCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝されること；
2.  本発明の化合物が短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有すること；
3.  化合物の経口生物学的利用能が標準的経口製剤を用いた経口投与に見合っているが、化合物、およびその組成物が、経時的に一定で制御可能な血中レベルが得られる任意の送達系を用いて投与することもできること；
4.  本発明の化合物が加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含むこと；
5.  本発明の化合物が小規模および大規模化学合成の標準的技術を用いて製造することができること；
6.  本発明の化合物の一次代謝産物が、化合物の非酸化的代謝によって生じること；
7.  一つまたは複数の一次代謝産物が、親薬物の溶解性にかかわらず、生理的pHで水溶性で、親化合物に比べて有意に低い薬理活性を有すること；
8.  一つまたは複数の一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性が、親薬物の電気生理学的性質にかかわらず、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものである（例えば、代謝産物の濃度はIKRチャネルでの活性が観察されるには、親化合物の通常の治療濃度の少なくとも5倍高くなければならない）こと；
9.  本発明の化合物、ならびにその代謝産物が、他の薬物と同時投与した場合に代謝性DDIを引き起こさないこと；
10.  本発明の化合物、ならびにその代謝産物が、単独で投与した場合に、LFT値を上昇させないこと。
【００１２】
いくつかの態様において、本発明は前述の特徴または性質の任意の二つを有する化合物を提供する。他の態様は、前述の特徴または性質の少なくとも任意の三つを有する化合物を提供する。もう一つの態様において、化合物、およびその組成物は前述の特徴または性質の少なくとも四つの任意の組み合わせを有する。もう一つの態様は、前述の特徴または性質の五つから10の任意の組み合わせを有する化合物を提供する。好ましい態様において、本発明の化合物は10の特徴または性質すべてを有する。
【００１３】
様々な態様において、本発明の化合物の一つまたは複数の一次代謝産物のIKR（HERG）チャネルでの阻害活性は、親薬物の電気生理学的性質にかかわらず、血漿中の薬物の通常の治療濃度では無視できるものである。すなわち、代謝産物の濃度はIKRチャネルでの活性が観察されるには、親化合物の通常の治療濃度の少なくとも5倍高くなければならない。好ましくは、代謝産物の濃度は、IKRチャネルでの活性が観察されるには、親化合物の通常の治療濃度の少なくとも10倍高くなければならない。
【００１４】
本発明の化合物は主に、それらの構造中に組み込まれた加水分解可能な結合を介して、内在性加水分解酵素により代謝される。この代謝経路からの一次代謝産物は水溶性で、他の医薬品（薬物）と共に投与した場合、DDIを示さないか、またはDDIの発生率が低い。本発明の化合物に組み込むことができる加水分解可能な結合の非限定的例には、アミド、エステル、炭酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、尿素、ウレタン、グリコシド、またはヒドロラーゼによって切断されうる他の結合が含まれる。
【００１５】
本明細書に開示される化合物の他の修飾は、当業者であれば容易に行うことができる。したがって、例示した化合物の類似体および塩は本発明の範囲内である。本発明の化合物について知識を有する熟練化学者であれば、入手可能な基質から公知の方法を用いてこれらの化合物を合成することができる。本明細書において用いられる「類似体」という用語は、もう一つの化合物と実質的に同じであるが、例えば、他の側鎖を付加することにより修飾されていてもよい化合物を意味する。本出願において用いられる「類似体」という用語は、もう一つの化合物と実質的に同じであるが、化合物内の特定の位置で原子または分子置換されている化合物も意味する。
【００１６】
本発明は、患者の疼痛治療法であって、本発明の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することによる方法にも関する。好ましくは、化合物は経皮送達手段によって投与する。短い血中半減期を有する本発明のフェンタニル類似体は、送達速度が血流からの薬物のクリアランスに密接に適合している経皮系によって送達することができる。
【００１７】
本発明の化合物は、未修飾親化合物と類似の治療特性を有する。したがって、開示される化合物の投与率および投与経路は当技術分野においてすでに用いられているものとほぼ同等で、当業者には公知である（例えば、Physicians' Desk Reference、54th Ed.、Medical Economics Company、Montvale、NJ、2000参照）。
【００１８】
本発明の化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って製剤することができる。製剤は、当業者には公知で容易に入手可能ないくつかの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Scienceは本発明に関連して用いることができる製剤を記載している。一般に、本発明の化合物は、組成物の有効な投与を促進するために、一つまたは複数の生理活性化合物の有効量を適当な担体と組み合わせるように製剤する。
【００１９】
本発明に従い、活性成分として一つまたは複数の化合物の有効な量および一つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。本発明において用いるためのそのような担体の例には、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デンプン、ならびに等価の担体および希釈剤が含まれる。
【００２０】
さらに、許容される担体は固体でも液体でもよい。固体型の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としてはたらきうる一つまたは複数の物質であってもよい。
【００２１】
開示される薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量に細分することもできる。単位用量剤形は、紙もしくはプラスティック容器またはバイアルもしくはアンプル内の小包錠剤、カプセル剤、および散剤などの包装製剤であってもよい。また、単位用量は液体製剤であってもよく、または固体食物製品、チューインガム、もしくはロゼンジに組み込んで製剤することもできる。
【００２２】
本発明の化合物はヒトおよび他の動物を治療するために用いることができる。本明細書において言及または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、および出版物は、それらが本明細書の明確な開示と矛盾しない程度まで、それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００２３】
本明細書に記載の実施例および態様は、例示のために示すにすぎず、当業者にはそれに照らして様々な改変または変更が示唆され、これらは本出願の精神および範囲内に含まれることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
（図１）米国で市販されている特定のオピオイド鎮痛剤を示す図である。
（図２）本発明のオピオイド化合物を修飾するための、いくつかの可能な部位を示す図である。
（図３〜８）本発明の化合物を示す図である。
（図９）陽電荷をピペリジン窒素に導入しうることを示す図である。
（図１０）陽電荷が可逆的でありうることを示す図である。
（図１１）陽電荷が永久的でありうることを示す図である。
（図１２）合成スキームを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2005503351.tif 000029
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際公開パンフレット】
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2005503351.tif 000034
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005503351.tif 000063
2005503351.tif 000064
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2005503351.tif 000092
2005503351.tif 000093
2005503351.tif 000094
【国際調査報告】
2005503351.tif 000095
2005503351.tif 000096
2005503351.tif 000097
2005503351.tif 000098
2005503351.tif 000099
2005503351.tif 000100