(57)【要約】本発明は、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、高血圧症、再狭窄、動脈炎症、血栓症および内皮細胞障害が挙げられるが、これらに限定されない）の、診断および処置のための方法に関する。具体的には、本発明は、正常状態もしくは非心血管疾患状態における発現と比較して、そして／または心血管疾患に適合する操作に応答して、心血管疾患状態における本願に開示される遺伝子の差示的発現を同定する。本発明は、種々の心血管疾患の診断的評価および予後のための方法、ならびにこのような状態に対する素因を示す被験体の同定のための方法を記載する。本発明はまた、心血管疾患を調節し得る化合物を同定するための方法を提供する。本発明はまた、心血管疾患の処置としての化合物の同定用途および治療用途のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、１６８２核酸、６１６９核酸、６１９３核酸、７７７１核酸、１４３９５核酸、２９００２核酸、３３２１６核酸、４３７２６核酸、６９２９２核酸、２１６５６核酸、３２４２７核酸、２４０２核酸、７７４７核酸、１７２０核酸、９１５１核酸、６０４９１核酸、１３７１核酸、７０７７核酸、３３２０７核酸、１４１９核酸、１８０３６核酸、１６１０５核酸、３８６５０核酸、１４２４５核酸、５８８４８核酸、１８７０核酸、２５８５６核酸、３２３９４核酸、３４８４核酸、３４５核酸、９２５２核酸、９１３５核酸、１０５３２核酸、１８６１０核酸、８１６５核酸、２４４８核酸、２４４５核酸、６４６２４核酸、８４２３７核酸、８９１２核酸、２８６８核酸、２８３核酸、２５５４核酸、９４６４核酸、１７７９９核酸、２６６８６核酸、４３８４８核酸、３２１３５核酸、１２２０８核酸、２９１４核酸、５１１３０核酸、１９４８９核酸、２１８３３核酸、２９１７核酸、５９５９０核酸、１５９９２核酸、２０９４核酸、２２５２核酸、３４７４核酸、９７９２核酸、１５４００核酸、１４５２核酸または６５８５核酸の発現、あるいは１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド、８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドの活性を調節する化合物の能力をアッセイし、それによって、心血管障害を処置し得る化合物を同定する工程を包含する、方法。
【請求項２】
脂質産生を調節し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程；ならびに
（ｂ）該試験化合物が、１６８２核酸、６１６９核酸、６１９３核酸、７７７１核酸、１４３９５核酸、２９００２核酸、３３２１６核酸、４３７２６核酸、６９２９２核酸、２１６５６核酸、３２４２７核酸、２４０２核酸、７７４７核酸、１７２０核酸、９１５１核酸、６０４９１核酸、１３７１核酸、７０７７核酸、３３２０７核酸、１４１９核酸、１８０３６核酸、１６１０５核酸、３８６５０核酸、１４２４５核酸、５８８４８核酸、１８７０核酸、２５８５６核酸、３２３９４核酸、３４８４核酸、３４５核酸、９２５２核酸、９１３５核酸、１０５３２核酸、１８６１０核酸、８１６５核酸、２４４８核酸、２４４５核酸、６４６２４核酸、８４２３７核酸、８９１２核酸、２８６８核酸、２８３核酸、２５５４核酸、９４６４核酸、１７７９９核酸、２６６８６核酸、４３８４８核酸、３２１３５核酸、１２２０８核酸、２９１４核酸、５１１３０核酸、１９４８９核酸、２１８３３核酸、２９１７核酸、５９５９０核酸、１５９９２核酸、２０９４核酸、２２５２核酸、３４７４核酸、９７９２核酸、１５４００核酸、１４５２核酸または６５８５核酸の発現、あるいは１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド、８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドの活性を調節する能力をアッセイし、それによって、脂質産生を調節し得る化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項３】
細胞において脂質産生を調節するための方法であって、該方法は、細胞を１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子と接触させ、それによって、該細胞において脂質産生を調節する工程を包含する、方法。
【請求項４】
前記細胞が、肝細胞である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子が、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子が、１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド、８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドの活性を調節し得る、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子が、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子が、１６８２核酸、６１６９核酸、６１９３核酸、７７７１核酸、１４３９５核酸、２９００２核酸、３３２１６核酸、４３７２６核酸、６９２９２核酸、２１６５６核酸、３２４２７核酸、２４０２核酸、７７４７核酸、１７２０核酸、９１５１核酸、６０４９１核酸、１３７１核酸、７０７７核酸、３３２０７核酸、１４１９核酸、１８０３６核酸、１６１０５核酸、３８６５０核酸、１４２４５核酸、５８８４８核酸、１８７０核酸、２５８５６核酸、３２３９４核酸、３４８４核酸、３４５核酸、９２５２核酸、９１３５核酸、１０５３２核酸、１８６１０核酸、８１６５核酸、２４４８核酸、２４４５核酸、６４６２４核酸、８４２３７核酸、８９１２核酸、２８６８核酸、２８３核酸、２５５４核酸、９４６４核酸、１７７９９核酸、２６６８６核酸、４３８４８核酸、３２１３５核酸、１２２０８核酸、２９１４核酸、５１１３０核酸、１９４８９核酸、２１８３３核酸、２９１７核酸、５９５９０核酸、１５９９２核酸、２０９４核酸、２２５２核酸、３４７４核酸、９７９２核酸、１５４００核酸、１４５２核酸または６５８５核酸の発現を調節し得る、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
異常な１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド、８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドの活性または異常な１６８２核酸、６１６９核酸、６１９３核酸、７７７１核酸、１４３９５核酸、２９００２核酸、３３２１６核酸、４３７２６核酸、６９２９２核酸、２１６５６核酸、３２４２７核酸、２４０２核酸、７７４７核酸、１７２０核酸、９１５１核酸、６０４９１核酸、１３７１核酸、７０７７核酸、３３２０７核酸、１４１９核酸、１８０３６核酸、１６１０５核酸、３８６５０核酸、１４２４５核酸、５８８４８核酸、１８７０核酸、２５８５６核酸、３２３９４核酸、３４８４核酸、３４５核酸、９２５２核酸、９１３５核酸、１０５３２核酸、１８６１０核酸、８１６５核酸、２４４８核酸、２４４５核酸、６４６２４核酸、８４２３７核酸、８９１２核酸、２８６８核酸、２８３核酸、２５５４核酸、９４６４核酸、１７７９９核酸、２６６８６核酸、４３８４８核酸、３２１３５核酸、１２２０８核酸、２９１４核酸、５１１３０核酸、１９４８９核酸、２１８３３核酸、２９１７核酸、５９５９０核酸、１５９９２核酸、２０９４核酸、２２５２核酸、３４７４核酸、９７９２核酸、１５４００核酸、１４５２核酸または６５８５核酸の発現によって特徴付けられる心血管障害を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子を投与し、それによって心血管障害を有する該被験体を処置する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記心血管障害が、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、虚血再灌流損傷、再狭窄、動脈炎症、血管壁再構築、心室再構築、急速心室ペーシング、冠状微小塞栓症、頻拍、徐脈、圧力過剰負荷、大動脈屈曲、冠状動脈結紮、脈管心疾患、カルシウム沈着により引き起こされる弁変性、リウマチ性心疾患、心内膜炎または人工弁の合併症が挙げられるが、これに限定されない弁疾患；心房細動、長ＱＴ症候群、欝血性心不全、洞房結節機能障害、アンギナ、心不全、高血圧症、心房細動、心房粗動、心内膜液浸出および心外膜炎が挙げられるが、これらに限定されない心膜疾患；拡張型心筋症または特発性心筋症のような心筋症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、冠状動脈痙攣、虚血性疾患、不整脈、突然心臓死ならびに心血管発生障害からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子が、薬学的に受容可能な処方物で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子が、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記１６８２調節因子、６１６９調節因子、６１９３調節因子、７７７１調節因子、１４３９５調節因子、２９００２調節因子、３３２１６調節因子、４３７２６調節因子、６９２９２調節因子、２１６５６調節因子、３２４２７調節因子、２４０２調節因子、７７４７調節因子、１７２０調節因子、９１５１調節因子、６０４９１調節因子、１３７１調節因子、７０７７調節因子、３３２０７調節因子、１４１９調節因子、１８０３６調節因子、１６１０５調節因子、３８６５０調節因子、１４２４５調節因子、５８８４８調節因子、１８７０調節因子、２５８５６調節因子、３２３９４調節因子、３４８４調節因子、３４５調節因子、９２５２調節因子、９１３５調節因子、１０５３２調節因子、１８６１０調節因子、８１６５調節因子、２４４８調節因子、２４４５調節因子、６４６２４調節因子、８４２３７調節因子、８９１２調節因子、２８６８調節因子、２８３調節因子、２５５４調節因子、９４６４調節因子、１７７９９調節因子、２６６８６調節因子、４３８４８調節因子、３２１３５調節因子、１２２０８調節因子、２９１４調節因子、５１１３０調節因子、１９４８９調節因子、２１８３３調節因子、２９１７調節因子、５９５９０調節因子、１５９９２調節因子、２０９４調節因子、２２５２調節因子、３４７４調節因子、９７９２調節因子、１５４００調節因子、１４５２調節因子または６５８５調節因子が、１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド、８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドの活性を調節し得る、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮特許出願番号６０／３５３，２２４（２００２年２月１日出願）、米国仮特許出願番号６０／３６４，５２９（２００２年３月１５日出願）、米国仮特許出願番号６０／３７３，８６１（２００２年４月１９日出願）、米国仮特許出願番号６０／３７６，２８７（２００２年４月２９日出願）、米国仮特許出願番号６０／３８８，０８０（２００２年６月１２日出願）、米国仮特許出願番号６０／３９０，９７１（２００２年６月２４日出願）、米国仮特許出願番号６０／３９４，１３０（２００２年７月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／３９４，７９７（２００２年７月１０日出願）、米国仮特許出願番号６０／４０４，９０４（２００２年８月２１日出願）、米国仮特許出願番号６０／４０５，４５０（２００２年８月２３日出願）、米国仮特許出願番号６０／４０８，０７０（２００２年９月４日出願）、米国仮特許出願番号６０／４２４，３００（２００２年１１月６日出願）、米国仮特許出願番号６０／４３１，０７９（２００２年１２月５日出願）、および米国仮特許出願番号６０／４３１，０４２（２００２年１２月５日出願）の利益を主張する。これらの仮特許出願の内容全体は参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
心血管疾患は、産業国を通じて主要な健康上のリスクである。心血管疾患のうちで最も一般的なアテローム性動脈硬化症は、心臓発作、卒中、ならびに有意な身体障害および手足の喪失を生じる末梢血管疾患の主要な原因であり、それ故米国における主要な死亡原因である。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、脂質代謝および血管炎症の局面を含む複合疾患である。これらの両方は、アテローム性動脈硬化症の発症および進行に大いに影響する。異常な脂質代謝は、アテローム性動脈硬化についての、非常によく確立された危険因子である。増加した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、トリグリセリドおよび低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は全て、アテローム性動脈硬化症の発生および／または進行に独立して寄与する。これらの危険因子の減少をもたらし、ついでアテローム性動脈硬化疾患に関連する死亡率および罹患率を低下する、診療所において現在利用されている有効な治療剤が多く存在する。これらの治療剤のいくつかには、コレステロール低下薬物のスタチン（ｓｔａｔｉｎ）、トリグリセリド低下薬物のフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）ならびにナイアシンおよびトリグリセリド低下／ＨＤＬ上昇ＰＰＡＲα活性剤（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ／ＨＤＬ  ｒａｉｓｉｎｇ  ＰＰＡＲ  ａｌｐｈａ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）が含まれる。アテローム性動脈硬化症の治療のための新規の標的を同定する必要性が存在する。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症の過程で炎症が果たす役割を理解することにおいて、重大な進歩がなされている。アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞型および分子因子を含む（例えば、Ｒｏｓｓ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８０１−８０９に記載されている）。この過程は、正常な環境において動脈壁の内皮細胞および平滑筋細胞（ＳＭＣ）への傷害に対する防御応答であり、これは、炎症後および炎症と同時に生じる、線維脂肪性および繊維性の病変またはプラークの形成からなる。アテローム性動脈硬化症の進行した病変は、関係する動脈を閉塞し、そして多くの異なる形態の傷害に対する過剰な炎症性線維増殖性応答に起因し得る。血管内皮の損傷または機能不全は、個体をアテローム性心血管疾患の促進された発症にかかりやすくする素因である多くの状態の共通の特徴である。高血圧がアテローム性動脈硬化症に寄与することを立証するかなりの努力がなされている。血圧および血管の緊張を調節する分子の同定は、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患を処置するための新規の治療を発見することにおいて有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、心血管障害の診断および処置のための方法および組成物を提供する。本明細書中で用いられる場合、心臓に関する障害、すなわち、「心血管疾患」または「心血管障害」は、心血管系（例えば、心臓、血管、および／または血液）に影響を与える、疾患または障害を包含する。心血管障害は、動脈圧力における不均等、心臓の機能不全、または（例えば、血栓による）血管の閉塞によって引き起こされ得る。心血管障害としては、例えば、以下のような障害が挙げられるがこれらに限定されない：動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、虚血再灌流障害、再狭窄、動脈炎症、血管壁再構築、心室再構築、急速心室ペーシング、冠状微小塞栓症、頻脈、徐脈、圧力過剰負荷、大動脈屈曲、冠状動脈結紮、脈管心臓病、弁の疾患（カルシウム沈着、リウマチ性心疾患、心内膜炎、または人工弁の合併症によって引き起こされる弁の変性を包含するがこれらに限定されない）；心房細動、長ＱＴ症候群（ｌｏｎｇ−ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うっ血性心不全、洞房結節機能不全（ｓｉｎｕｓ  ｎｏｄｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、アンギナ、心不全、高血圧、心房細動、心房粗動、心膜疾患（心内膜液浸出および心膜炎を包含するがこれらに限定されない）；心筋症（例えば、拡張型心筋症または特発性心筋症）、心筋梗塞、冠状動脈疾患、冠状動脈痙攣、虚血性疾患、不整脈、突然の心臓死、および心血管発生障害（例えば、動静脈先天異常、動静脈瘻、レーノー症候群、神経性胸郭出口症候群、カウザルギー／反射性交感神経性ジストロフィー、血管腫、動脈瘤、海綿状様血管腫、大動脈弁狭窄、心房中隔欠損症、房室管、大動脈の縮窄、エブスタイン異常、左心室発育不全症候群、大動脈弓の中断、僧帽弁逸脱、動脈管、開存性卵円孔、部分肺静脈還流異常、心室中隔欠損を伴う肺動脈弁閉鎖、心室中隔欠損を伴わない肺動脈弁閉鎖、胎児循環の存続、肺動脈弁狭窄、単心室、総肺静脈還流異常、大血管転位、三尖弁閉鎖、総動脈幹、心室中隔欠損）。心血管疾患または心血管障害はまた、内皮細胞障害を包含し得る。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、「内皮細胞障害」は、異常であるか、調節されていないか、もしくは望まれていない内皮細胞活性（例えば、増殖、移動、新脈管形成、もしくは血管新生）；または細胞表面接着分子または新脈管形成に関連した遺伝子（例えば、ＴＩＥ−２、ＦＬＴおよびＦＬＫ）の異常な発現によって特徴付けられる障害を包含する。内皮細胞障害としては、腫瘍形成、腫瘍転移、乾癬、糖尿病性網膜症、子宮内膜症、グレーヴズ病、虚血性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられる。
【０００７】
心血管疾患にはまた、血栓症が挙げられ得る。血栓症は、以下から生じ得る：血小板機能不全（例えば、心筋梗塞、アンギナ、高血圧、脂質障害、真性糖尿病において見られる）；脊髄形成異常症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）骨髄増殖性症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｙｎｄｒｏｍｅｓ）（真性赤血球増加症および血小板血症（ｔｈｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）を含む）；血栓性血小板減少性紫斑病；ＨＩＶ誘導性血小板障害（ＡＩＤＳ−血小板減少）；ヘパリン誘導性血小板減少；血小板の凝集／脱顆粒を導く壁細胞の変化／相互作用、血管内皮細胞の活性化／損傷、単球／マクロファージの管外遊出および平滑筋細胞の増殖；自己免疫疾患（例えば、脈管炎、抗リン脂質症候群、全身性エリテマトーデスであるが、これらに限定されない）；炎症性疾患（例えば、免疫活性化であるが、これに限定されない）；移植片対宿主病；放射線誘導性凝固亢進；遺伝性（常染色体優性または常染色体劣性）（例えば、プロテインＣ／Ｓ、抗−トロンビンＩＩＩ欠損、および第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ変異を含む凝固因子経路が挙げられるが、これらに限定されない）、または後天性（例えば、自己免疫疾患、凝固因子の癌関連性調節不全および薬物誘導性調節不全が挙げられるが、これらに限定されない）のいずれかの凝固因子調節不全。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、「処置」とは、疾患もしくは障害を有する患者、疾患もしくは障害の症状を有する患者、あるいは疾患もしくは障害への素因を有する患者へかその患者由来の単離された組織もしくは細胞へ、その疾患もしくは障害、その疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状、または疾患もしくは障害への素因を治療、治癒、緩和、軽減、変更、矯正、改良、改善または影響する目的での、治療剤の適用または投与として規定される。「治療剤」としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な分子が本明細書中に記載される。
【０００９】
本発明は少なくとも一部、核酸分子およびタンパク質分子（以下に記載される）が、心血管疾患状態において、正常な状態、すなわち心血管疾患でない状態におけるそれらの発現と比較して示差的に発現されるという知見に基づく。本発明の方法に従って同定される本発明の分子の調節因子は、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない心血管疾患を調節（例えば、阻害、処置または予防）または診断するために用いられ得る。
【００１０】
「示差的発現」は、本明細書中で使用される場合、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織発現パターンにおける定量的相違および定性的相違の両方を包含する。従って、示差的に発現される遺伝子は、その発現が、正常な状態  対  心血管疾患状態（例えば、実験的な心血管疾患系（例えば、アロテーム性動脈硬化症についての動物モデル））において活性化または不活化され得る。発現が、正常状態と心血管疾患状態とで、またはコントロール状態と実験状態とで異なる程度は、標準的な特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノーザン分析、サブトラクティブハイブリダイゼーション）を介して可視化されるに充分に大きいことのみを必要とする。示差的に発現される遺伝子の発現パターンは、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）評価の予後判定評価もしくは診断評価の一部として用いられ得るか、または心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）の処置に有用な化合物を同定するための方法において用いられ得る。さらに、心血管疾患に関与する示差的に発現される遺伝子は、標的遺伝子発現のレベルまたは標的遺伝子産物の活性のレベルの調節が、心血管疾患状態（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）を治療、治癒、緩和、軽減、変更、矯正、改良、改善または影響するように作用するように、標的遺伝子を提示し得る。標的遺伝子の発現または標的遺伝子産物の活性を調節する化合物は、心血管疾患の処置において用いられ得る。本明細書中に記載される遺伝子は、心血管疾患に関して示差的に発現され得、そして／またはそれらの産物は、心血管疾患にとって重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、これらの遺伝子はまた、さらなる心血管疾患細胞プロセスに重要な機構に関与し得る。
【００１１】
（本発明の分子）
（遺伝子ＩＤ  １６８２）
ヒト１６８２配列（配列番号１）（ＧＩ：３４００１０）（ヒト二重特異性プロテインキナーゼ（ＴＴＫまたはＰＹＴ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３８６６ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１の核酸約１０２６〜３５５１に位置し、８４１アミノ酸のタンパク質（配列番号２）（ＧＩ：３４００１１）をコードする。
【００１２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１６８２  ｍＲＮＡ発現が、インビトロで巨核球および赤血球系統において、ならびに骨髄巨核球（ＣＤ４１＋細胞）において検出された。１６８２  ｍＲＮＡ発現は、主要なヒト器官（すなわち、心臓、肺、肝臓、腎臓および脾臓）において、ほとんどまたはまったく観察されなかった。より高いレベルの１６８２  ｍＲＮＡが、糖尿病の病歴を有さない患者の血小板および、正常で、年齢が一致するボランティアの血小板と比較して、急性冠状動脈症候群（心筋梗塞および不安定性アンギナ）を有し、また糖尿病の病歴も有する患者の血小板において観察された。
【００１３】
セリン／スレオニンキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼを介するシグナル伝達は、急性冠状動脈症候群に関する血栓症の重要な構成要素である血小板の反応性に関与する［Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０００．１０２（１６）：１９２４−１９３０］。糖尿病患者の血小板が、正常な血小板よりも反応性であることを示す証拠が存在する［Ｔｈｒｏｍｏｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９８．９０（４）：１８１−９０］。１６８２は、サイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））により刺激され［Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２０００．１２（２）：１４２−１５０］、糖尿病を有する患者における血清ＴＮＦレベルの増加が生じる。まとめると、これらのデータは、糖尿病を有する患者におけるＴＮＦレベルの増加が１６８２発現の増加を刺激し、それにより、血小板の反応性および急性冠状動脈症候群に寄与することを示す。これらの所見およびインビトロでの巨核球および赤血球系統における１６８２の発現パターンに起因して、１６８２活性の調節因子は、血小板の反応性をブロックし、従って、血栓症および血栓状態の処置における治療剤として有用である。本発明の１６８２ポリペプチドは、１６８２活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００１４】
（遺伝子ＩＤ  ６１６９）
ヒト６１６９配列（配列番号３）（ＧＩ：１９３００７４）（Ｃ−４メチルステロールオキシダーゼ（ＤＥＳＰ４）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１７５１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号３の核酸約２７〜９０８に位置し、２９３アミノ酸のタンパク質（配列番号４）（ＧＩ：１９３００７５）をコードする。
【００１５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、６１６９  ｍＲＮＡは、他の試験したヒト組織と比較して、ヒト肝臓において高レベルで発現された。６１６９  ｍＲＮＡは、アテローム性動脈硬化症のマーモセットモデルにおいてコレスチラミンにより調節された。６１６９  ｍＲＮＡは、アテローム性動脈硬化症のアフリカミドリザルモデルにおいて、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸により抑制された。
【００１６】
６１６９（Ｃ−４メチルステロールオキシダーゼ）は、ステロール生合成に関与する酵母遺伝子ＥＲＧ２５のヒトオルソログである。Ｃ−４メチルステロールオキシダーゼの阻害は、総コレステロールおよびトリグリセリドを減少することがを予測される。６１６９  ｍＲＮＡ発現は、ｎ−３ポリ不飽和化（脂質低下性食餌）により抑制され、また、コレスチラミンによっても調節された。そして、これは、肝臓で富化された発現を示す。６１６９アテローム性動脈硬化症のマーモセットおよびアフリカミドリザルモデルの６１６９調節パターンに起因して、６１６９活性の調節因子は、心臓血管疾患を処置するのに有用である。これらの疾患としては、アテローム性動脈硬化症および高脂血症が挙げられるが、これらに限定されない。６１６９ポリペプチドは、６１６９活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００１７】
（遺伝子ＩＤ  ６１９３）
ヒト６１９３配列（配列番号５）（ＧＰＣＲとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１０２９ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号５の核酸約１〜１０２９に位置し、３４２アミノ酸のタンパク質（配列番号６）をコードする。
【００１８】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、６１９３  ＲＮＡは、ヒト血管および血管が豊富な器官において発現され、最も高い発現レベルは、骨格筋において見られた。６１９３  ｍＲＮＡ発現はまた、内皮細胞および平滑筋細胞の両方において、血管で見られた。
【００１９】
ヒト血管系における６１９３の広範な発現に起因して、６１９３活性の調節因子は、血管緊張を調節し、従って、心臓血管障害を処置するのに有用である。これらの障害としては、高血圧および高血圧により特徴付けられる状態が挙げられるが、これらに限定されない。６１９３ポリペプチドは、６１９３活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００２０】
（遺伝子ＩＤ  ７７７１）
ヒト７７７１配列（配列番号７）（ＧＩ：４６８３２５）（ヒトリン脂質輸送タンパク質としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１７５０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号７の核酸約８８〜１５６９に位置し、４９３アミノ酸のタンパク質（配列番号８）（ＧＩ：４６８３２６）をコードする。
【００２１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、７７７１  ｍＲＮＡは、脳、心臓、脾臓、胎盤ならびにインビトロでの赤血球系統および巨核球系統において検出された。７７７１  ｍＲＮＡはまた、脳およびＣＤ６１＋骨髄巨核球において最高レベルで発現した。７７７１  ｍＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有する患者由来の血小板において検出され、正常なボランティア由来の血小板においてより低いレベルで検出された。
【００２２】
７７７１タンパク質は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を調節して、ＨＤＬをより大きな粒子およびより小さな粒子に変換する。リポタンパク質は、血小板および血管壁のリン脂質膜を維持するのに重要な役割を果たす。リポタンパク質はまた、うっ血の維持および血栓症の予防に関与する。急性冠状動脈疾患を有する患者由来の血小板の反応性の増加が、７７７１のような遺伝子の発現の増加から生じる。従って、インビトロでの赤血球系統および巨核球系統における７７７１の発現パターンならびに、７７７１活性の調節因子は、急性冠状動脈疾患を有する患者由来の血小板における反応性の増加を減少させるのに有用である。本発明の７７７１ポリペプチドは、７７７１活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００２３】
（遺伝子ＩＤ  １４３９５）
ヒト１４３９５配列（配列番号９）（ＧＩ：１０９４６２００）（ヒトニューロメディンレセプター１（ＮＭＵＲ１）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１２１２ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９の核酸約１〜１２１２に位置し、４０３アミノ酸のタンパク質（配列番号１０）（ＧＩ：１０９４６２０１）をコードする。
【００２４】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１４３９５  ｍＲＮＡは、器官参照研究において制限された発現を示した。１４３９５  ｍＲＮＡの最も高い発現は、乳房、脂肪および膵臓において観察された。１４３９５  ｍＲＮＡの中程度の発現は、血管、腎臓、肝臓および前立腺において示された。心臓血管が豊富な器官（心臓、腎臓、骨格筋および肝臓）の中で、１４３９５  ｍＲＮＡは、腎臓および肝臓において発現された。心臓および骨格筋では、発現はほとんどないか、まったくない。１４３９５  ｍＲＮＡはまた、全ての静脈およびいくらかの大動脈／動脈においても発現した。さらに、１４３９５  ｍＲＮＡは、静脈内のレーザー捕捉血管平滑筋細胞において発現した。
【００２５】
ヒト血管系および腎臓における１４３９５の広範な発現に起因して、１４３９５活性の調節因子は、血管緊張を調節し、従って、心臓血管障害を処置するのに有用である。これらの障害としては、高血圧および高血圧により特徴付けられる状態が挙げられるが、これらに限定されない。１４３９５ポリペプチドは、１４３９５活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００２６】
（遺伝子ＩＤ  ２９００２）
ヒト２９００２配列（配列番号１１）（真核生物プロテインキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２３７０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１の核酸約４３〜１３３８に位置し、４３１アミノ酸のタンパク質（配列番号１２）をコードする。
【００２７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２９００２  ｍＲＮＡは、インビボサンプルおよびインビトロサンプルの両方において発現された。２９００２  ｍＲＮＡは、ヒト血管系において発現された。２９００２  ｍＲＮＡの発現は、霊長類のアテロームサンプルにおいて正常な血管と比較してアップレギュレートされた。さらに、２９００２  ｍＲＮＡは、ＣＤ４０リガンドで刺激されたマクロファージにおいてアップレギュレートされたが、内皮細胞または平滑筋細胞においてはアップレギュレートされなかった。対照的に、２９００２  ｍＲＮＡはメバスタチンで刺激された内皮細胞においてダウンレギュレートされた。
【００２８】
ヒト血管系における２９００２の発現パターンに起因して、２９００２の調節は、アテローム発生に影響を与え、従って、アテローム発生およびアテローム発生事象の処置に有用である。２９００２ポリペプチドは、２９００２活性の調節因子をスクリーニングするのに有用である。
【００２９】
（遺伝子ＩＤ  ３３２１６）
ヒト３３２１６配列（配列番号１３）（ＧＩ：４７６８２７６）（ヒト長鎖アシル−ＣｏＡシンターゼまたは脂肪酸輸送タンパク質５（ＦＡＴＰ−５）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２３４７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１３の核酸約７１〜２１４３に位置し、６９０アミノ酸のタンパク質（配列番号１４）（ＧＩ：４７６８２７７）をコードする。
【００３０】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、３３２１６  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。肝臓における３３２１６  ｍＲＮＡの発現は、スタチンにより調節され、アフリカミドリザルのインビボモデルにおいてはＰＰＡＲαアゴニスト（ヒト肝細胞モデル）により調節され、そして、インビボで高コレステロール食餌により調節された（アフリカミドリザルモデル）。
【００３１】
３３２１６（ＦＡＴＰ−５）は、脂質代謝に関与する脂肪酸輸送タンパク質のファミリーメンバーである。３３２１６の阻害は、総コレステロールおよびトリグリセリドを減少することが予測される。従って、種々の動物モデルにおける３３２１６の発現パターンおよびそのインビボでの機能的役割に起因して、３３２１６活性の調節因子は、心臓血管障害を処置するのに有用である。これらの障害としては、アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。３３２１６ポリペプチドは、３３２１６活性の調節分子についてスクリーニングするのに有用である。
【００３２】
（遺伝子ＩＤ  ４３７２６）
ヒト４３７２６配列（配列番号１５）（ＧＩ：３１７６９２６）（ガラニン２レセプターホモログとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１１５７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１５の核酸約２６〜１１３２に位置し、３６８アミノ酸のタンパク質（配列番号１６）（ＧＩ：３１７６９２７）をコードする。
【００３３】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、４３７２６  ｍＲＮＡは、ヒト脳、インビトロでの巨核球系統および赤血球系統、ならびに骨髄巨核球（ＣＤ６１＋細胞）において発現された。４３７２６  ｍＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有する患者由来の血小板において検出されたが、正常なボランティア由来の血小板においては検出されなかった。
【００３４】
ガリニンは、３つの公知のレセプター（ガラニンレセプター１〜３）への結合を介して、いくつかの神経機能（痛覚および認識を含む）を調節する、神経ペプチドである。Ｇａｌ−３レセプターが機能する機構は知られていないが、証拠は、神経伝達物質放出の調節におけるガラニンおよびヒトガラニンレセプターの役割を示唆する［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８．２７３（３６）：２３３２１−２３３２６］。血小板における４３７２６の発現、およびそのヒトガラニン−３レセプターとしての機能的役割に起因して、４３７２６は、血小板内に並行経路を構成し得、血栓形成における重要な工程である血小板の分泌顆粒放出（脱顆粒）の制御に関与する。従って、４３７２６活性の調節因子は、血栓症および血栓症状態を処置する治療として有用である。４３７２６ポリペプチドは、４３７２６活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００３５】
（遺伝子ＩＤ  ６９２９２）
ヒト６９２９２配列（配列番号１７）（ＧＩ：１０３３４９８９）（カリウム依存性Ｎａ／Ｃａ交換体（ＮＣＫＸ３）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３７６３ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１７の核酸約３８〜１９７２に位置し、６４４アミノ酸のタンパク質（配列番号１８）（ＧＩ：１４７１７３９６）をコードする。
【００３６】
６９２９２  ｍＲＮＡは、ＴａｑＭａｎ分析によって、ヒト脳、巨核球前駆体（ＣＤ３４＋）細胞、インビトロで産製される巨核球、およびＣＤ４１＋骨髄巨核球において検出された。６９２９２  ｍＲＮＡは、不安定性アンギナおよび心筋梗塞を有する患者由来の血小板において、安定性アンギナを有する患者および正常なボランティア由来の血小板と比較して、比較的高い発現を伴って、血小板における存在が見出された。
【００３７】
カルシウム動員は、血小板活性化および脱顆粒の重要な構成成分である。カリウム依存性のナトリウム／カルシウム交換活性は、以前に血小板において示されている［Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９．１１４：７０１−７１１］。ヒト脳、巨核球前駆体（ＣＤ３４＋）細胞、インビトロで産製される巨核球およびＣＤ４１＋骨髄巨核球における６９２９２発現ならびにそのナトリウム／カルシウム交換体としての機能的役割に起因して、６９２９２は、血小板における細胞内カルシウムレベルを調節し、それによって血小板の反応性を調節し得る。６９２９２活性の調節因子は、血小板活性を調節するように機能し、そして、血栓症および血栓症状態を処置するのに有用である。６９２９２ポリペプチドは、６９２９２活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００３８】
（遺伝子ＩＤ  ２６１５６）
ヒト２６１５６配列（配列番号１９）は、非翻訳領域を含めて、約１２２８ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１９の核酸約７８〜７２８に位置し、２１６アミノ酸のタンパク質（配列番号２０）をコードする。
【００３９】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、２６１５６  ｍＲＮＡは、動脈サンプルおよび静脈サンプルにおいて発現された。２６１５６活性の調節因子は、心臓血管疾患を処置するのに有用である。本発明の２６１５６ポリペプチドは、２６１５６活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【００４０】
（遺伝子ＩＤ  ３２４２７）
ヒト３２４２７（配列番号２１）（Ａｃｙｌ  ｃｏ  Ａ  シンターゼ５（ＡＣＳ５）としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約３３７１ヌクレオチド長である。配列番号２１の核酸約１１４〜２３３３に位置するコード配列は、７３９アミノ酸のタンパク質（配列番号２２）をコードする。
【００４１】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、３２４２７  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。３２４２７  ｍＲＮＡは、サル肝臓モデルにおいてコレステロールによって抑制されることが示された。３２４２７  ｍＲＮＡはまた、併用スタチン／ＰＰＡＲαアゴニスト処置によって、ヒト肝細胞においてアップレギュレートされることが示された。
【００４２】
３２４２７はまた、Ａｃｙｌ  ｃｏ  Ａシンターゼ５（ＡＣＳ５）としても公知である。３２４２７すなわちＡＣＳ５の阻害は、総コレステロールおよび総トリグリセリドを減少させることが予測される。３２４２７は、コレステロールによって抑制され、そしてスタチン／フィブレートの低脂血症治療併用によって上昇される。このパターンは、コレステロール代謝に関与することが公知の遺伝子について観察されたパターンと同一である。従って、３２４２７は、コレステロール代謝／生合成において重要な役割を有する。ヒト肝臓および種々の動物モデルにおける３２４２７発現に起因して、３２４２７活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の３２４２７ポリペプチドは、３２４２７活性のモジュレータをスクリーニングする際に有用である。
【００４３】
（遺伝子ＩＤ  ２４０２）
ヒト２４０２配列（配列番号２３）（ＥＤＧ−４  ＧＰＣＲとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約１７３４ヌクレオチド長である。配列番号２３の核酸約８５〜１２３３に位置するコード配列は、３８２アミノ酸のタンパク質（配列番号２４）をコードする。
【００４４】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、２４０２  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。２４０２  ｍＲＮＡはまた、マーモセットモデルにおいてセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）によって抑制された。ヒト肝細胞モデルにおいて、２４０２  ｍＲＮＡはまた、インビトロで、スタチン／ＰＰＡＲαアゴニストによって調節された。
【００４５】
２４０２はまた、ＥＤＧ−４  ＧＰＣＲとしても公知である。２４０２すなわちＥＤＧ−４の調節は、総コレステロールおよび総トリグリセリドを減少させることが予測される。２４０２発現は、コレステロール代謝／生合成における役割を予測する、マーモセットモデルにおいて、セリバスタチンによって抑制される。ヒト肝臓およびマーモセットモデルにおける２４０２  ｍＲＮＡ発現に起因して、２４０２活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の２４０２ポリペプチドは、２４０２活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００４６】
（遺伝子ＩＤ  ７７４７）
ヒト７７４７配列（配列番号２５）（ＧＭＰレダクターゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約２７７ヌクレオチド長である。配列番号２５の核酸約１７４〜２６０に位置するコード配列は、２９アミノ酸のタンパク質（配列番号２６）をコードする。        
【００４７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、７７４７  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。７７４７  ｍＲＮＡはまた、マーモセットモデルにおいてセリバスタチンによって抑制された。
【００４８】
７７４７は、ＧＭＰレダクターゼとしても公知である。７７４７すなわちＧＭＰレダクターゼの調節は、総コレステロールおよび総トリグリセリドを減少させることが予測される。７７４７発現は、コレステロール代謝／生合成における役割を予測する、マーモセットモデルにおいて、セリバスタチンによって抑制される。ヒト肝臓およびマーモセットモデルにおける７７４７  ｍＲＮＡ発現に起因して、７７４７活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の７７４７ポリペプチドは、７７４７活性のモジュレータをスクリーニングする際に有用である。
【００４９】
（遺伝子ＩＤ  １７２０）
ヒト１７２０配列（配列番号２７）（ＺＡＰ７０キナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約３１５１ヌクレオチド長である。配列番号２７の核酸約２８６〜２１４５に位置するコード配列は、６１９アミノ酸のタンパク質（配列番号２８）をコードする。
【００５０】
ＴａｑＭａｎ発現によって評価すると、１７２０  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。１７２０  ｍＲＮＡはまた、インビボでフェノフィブレートによって、そしてインビボでＰＰＡＲ選択的アゴニストによって、抑制されることが示された。
【００５１】
１７２０は、ＺＡＰ７０キナーゼとしても公知である。１７２０すなわちＺＡＰ７０キナーゼの阻害は、総コレステロールおよび総トリグリセリドを減少させることが予測される。１７２０発現は、トリグリセリド／コレステロール代謝における役割を予測する、マーモセットモデルにおいて、フェノフィブレートおよびＰＰＡＲα選択的アゴニストによって抑制される。ヒト肝臓およびマーモセットモデルにおける１７２０  ｍＲＮＡ発現に起因して、１７２０活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の１７２０ポリペプチドは、１７２０活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００５２】
（遺伝子ＩＤ  ９１５１）
ヒト９１５１配列（配列番号２９）（ソルビトールデヒドロゲナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約１８０８ヌクレオチド長である。配列番号２９の核酸約１４２〜１２１５に位置するコード配列は、３５７アミノ酸のタンパク質（配列番号３０）をコードする。
【００５３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、９１５１  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。９１５１  ｍＲＮＡ発現は、インビボでスタチン治療によって、インビボでフェノフィブレートによって、そしてインビボでＰＰＡＲ選択的アゴニストによって、抑制されることが示された。
【００５４】
９１５１はまた、ソルビトールデヒドロゲナーゼとしても公知である。９１５１すなわちソルビトールデヒドロゲナーゼの阻害は、アテローム硬化症の発症に対して保護すると予測される。９１５１  ｍＲＮＡ発現は、トリグリセリド／コレステロール代謝における役割を予測する、マーモセットモデルにおけるスタチン、フェノフィブレートおよびＰＰＡＲ選択的アゴニストによって、独立して抑制される。ヒト肝臓および種々の動物モデルにおける９１５１  ｍＲＮＡ発現に起因して、９１５１活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の９１５１ポリペプチドは、９１５１活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００５５】
（遺伝子ＩＤ  ６０４９１）
ヒト６０４９１配列（配列番号３１）（新規グリセロールリン酸アシルトランスフェラーゼ（ａｃｙｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＧＰＡＴ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約２６８２ヌクレオチド長である。配列番号３１の核酸約１２１〜２４４８に位置するコード配列は、７７５アミノ酸のタンパク質（配列番号３２）をコードする。
【００５６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、６０４９１  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。６０４９１  ｍＲＮＡ発現はまた、スタチン治療によって、そしてインビボでフェノフィブレートによって、抑制された。
【００５７】
６０４９１は、新規グリセロールリン酸アシルトランスフェラーゼ（ＧＰＡＴ）としても公知である。新規グリセロールリン酸アシルトランスフェラーゼ（ＧＰＡＴ）を示す６０４９１の阻害は、トリグリセリドレベルおよび／またはコレステロールレベルを低下させると予測される。ＧＰＡＴは、トリグリセリド代謝において実証された役割を有する酵素のクラスである。６０４９１  ｍＲＮＡ発現は、この遺伝子についての、トリグリセリド／コレステロール代謝における役割を支持する、マーモセットモデルにおいて、スタチンおよびフェノフィブレートによって、独立して抑制される。ヒト肝臓および種々の動物モデルにおける６０４９１  ｍＲＮＡ発現に起因して、６０４９１活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の６０４９１ポリペプチドは、６０４９１活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００５８】
（遺伝子ＩＤ  １３７１）
ヒト１３７１配列（配列番号３３）（チロシンキナーゼＢＭＸとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約２６０４ヌクレオチド長である。配列番号３３の核酸約１１９〜２２１２に位置するコード配列は、６９７アミノ酸のタンパク質（配列番号３４）をコードする。
【００５９】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、１３７１  ｍＲＮＡは、ヒトの血管および内皮細胞において発現された。１３７１  ｍＲＮＡはまた、ＰＰＡＲαアゴニスト（心臓保護剤）によって調節される内皮細胞において発現することが示された。
【００６０】
１３７１はまた、チロシンキナーゼＢＭＸとしても公知である。１３７１すなわち、ＢＭＸキナーゼの阻害は、アテローム硬化症の発症に対して保護すると予測される。１３７１遺伝子発現は、内皮細胞においてインビトロでＰＰＡＲα選択的アゴニストによって抑制され、そして１３７１は、ヒト動脈（正常および疾患）において高度に発現され、このことは、アテローム硬化症病変の発症における潜在的な役割を支持する。ヒト血管および内皮細胞における１３７１  ｍＲＮＡ発現に起因して、１３７１活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の１３７１ポリペプチドは、１３７１活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００６１】
（遺伝子ＩＤ  ７０７７）
ヒト７０７７配列（配列番号３５）（推定キナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約６６２９ヌクレオチド長である。配列番号３５の核酸約１〜６４１６に位置するコード配列は、２０８０アミノ酸のタンパク質（配列番号３６）をコードする。
【００６２】
Ｔａｑｍａｎ分析によって評価すると、７０７７  ｍＲＮＡは、ヒト血管および内皮細胞において発現された。７０７７  ｍＲＮＡはまた、ＰＰＡＲαアゴニスト（心臓保護剤）によって調節される内皮細胞において発現することが示された。
【００６３】
７０７７の阻害は、アテローム硬化症の発症に対して保護すると予測される。７０７７遺伝子発現は、内皮細胞においてインビトロで、ＰＰＡＲα選択的アゴニストによって抑制され、そして７０７７は、ヒト動脈（正常および疾患）において高度に発現される。このことは、アテローム硬化症病変の発症における潜在的な役割を支持する。ヒト血管および内皮細胞における７０７７  ｍＲＮＡ発現に起因して、７０７７活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の７０７７ポリペプチドは、７０７７活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００６４】
（遺伝子ＩＤ  ３３２０７）
ヒト３３２０７配列（配列番号３７）（推定新規アシルトランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１９４５ヌクレオチド長である。配列番号３７の核酸約６９〜１８０２に位置するコード配列は、５７７アミノ酸のタンパク質（配列番号３８）をコードする。
【００６５】
３３２０７遺伝子発現は、マーモセットモデルにおいて、セリバスタチン、フェノフィブレートおよびＰＰＡＲα選択的アゴニストによって独立して抑制された。
【００６６】
３３２０７は、推定新規アシルトランスフェラーゼとしても公知である。３３２０７の阻害は、総コレステロールおよび総トリグリセリドを減少させると予測される。３３２０７遺伝子発現は、トリグリセリド／コレステロール代謝における役割を予測する、マーモセットモデルにおいて、セリバスタチン、フェノフィブレートおよびＰＰＡＲα選択的アゴニストによって独立して抑制される。種々の動物モデルにおける３３２０７  ｍＲＮＡ発現に起因して、３３２０７活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の３３２０７ポリペプチドは、３３２０７活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００６７】
（遺伝子ＩＤ  １４１９）
ヒト１４１９配列（配列番号３９）（エフリンレセプターとしても公知）は、非翻訳領域を含んで、約３９０３ヌクレオチド長である。配列番号３９の核酸約７１２〜３８２５に位置するコード配列は、１０３７アミノ酸のタンパク質（配列番号４０）をコードする。
【００６８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、１４１９  ｍＲＮＡは、平滑筋、血管および静脈において発現された。
【００６９】
１４１９は、エフリンレセプターとしても公知である。１４１９の阻害は、脈管の緊張／高血圧において、有益な効果を有すると予測される。１４１９は、ヒト平滑筋細胞  およびヒト血管において、制限された発現を示す。血管活性（ｖａｓｏａｃｔｉｖｉｔｙ）に関与することが公知のＲｈｏキナーゼ経路との潜在的な連鎖により連結した１４１９の発現は、脈管緊張疾患において、１４１９についての役割を予測する。平滑筋、血管および静脈における１４１９  ｍＲＮＡ発現に起因して、１４１９活性のモジュレータは、心血管疾患の処置において有用である。本発明の１４１９ポリペプチドは、１４１９活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００７０】
（遺伝子ＩＤ  １８０３６）
ヒト１８０３６配列（配列番号４１）（カルパイン１０プロテアーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで、約２１８０ヌクレオチド長である。配列番号４１の核酸約１８３〜１７３６に位置するコード配列は、５１７アミノ酸のタンパク質（配列番号４２）をコードする。
【００７１】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、１８０３６  ｍＲＮＡ発現は、脳、腎臓および心臓においてアップレギュレートされることが示された。１８０３６  ｍＲＮＡはまた、うっ血性心不全（ＣＨＦ）ヒト組織サンプルにおいて、アップレギュレートされることが見出された。
【００７２】
カルパインは、カルモジュリン様活性と共に、チオールプロテアーゼ活性を併せ持つ、システインプロテアーゼである。カルパイン活性の阻害は、減弱した低酸素誘導性細胞損傷を導く。心不全のような病態生理学的状態において見られるように、前負荷の増大はまた、心筋虚血とは独立して、トロポニンＩ分解を誘導する。トロポニンＩ分解は、虚血性冠状動脈症候群の報告された心筋損傷のマーカーである。その機能的役割と共に、脳、腎臓および心臓における１８０３６  ｍＲＮＡ発現に起因して、１８０３６活性のモジュレータは、心血管疾患に関連する障害を処置する際に有用である。本発明の１８０３６ポリペプチドは、１８０３６活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００７３】
（遺伝子ＩＤ  １６１０５）
ヒト１６１０５配列（配列番号４３）（プロテインセリン／スレオニンホスファターゼファミリーメンバー（ＰＰ２Ｃホモログ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１６７６ヌクレオチド長である。配列番号４３の核酸約３９１〜１４４９に位置するコード配列は、３５２アミノ酸のタンパク質（配列番号４４）をコードする。
【００７４】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、１６１０５  ｍＲＮＡ実験は、心臓および脳においてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ発現は、１６１０５がまた、ヒトうっ血性心不全組織、および正常組織と比較して肥大した筋細胞において、アップレギュレートされたことを示した。さらに、１６１０５  ｍＲＮＡは、肥大表現型を減弱した心筋において、過剰発現された。酵母ツーハイブリッド実験は、ｈｓｐ２７および／またはトロポニンＴとの、１６１０５の相互作用を実証した。
【００７５】
ｈｓｐ２７−１６１０５相互作用は、筋細胞の肥大を潜在的に導くアクチン重合の調節における、１６１０５の役割を予測する。トロポニンＴ−１６１０５相互作用は、筋収縮の減少を最終的に引き起こす、アクトミオシンＡＴＰａｓｅの調節における、１６１０５の役割を示唆する。その機能的役割と共に、脳および心臓における１６１０５  ｍＲＮＡの発現、ならびにうっ血性心不全組織および肥大筋細胞におけるそのアップレギュレーションに起因して、１６１０５活性のモジュレータは、心血管疾患（うっ血性心不全が挙げられるが、これに限定されない）と関連する障害を処置する際に有用である。本発明の１６１０５ポリペプチドは、１６１０５活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００７６】
（遺伝子ＩＤ  ３８６５０）
ヒト３８６５０配列（配列番号４５）（アデノシンデアミナーゼホモログとしても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１６８０ヌクレオチド長である。配列番号４５の核酸約３４０〜１４０７に位置するコード配列は、３５５アミノ酸のタンパク質（配列番号４６）をコードする。
【００７７】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、３８６５０  ｍＲＮＡの最も高い発現は、心臓および骨格筋において見出された。３８６５０  ｍＲＮＡ発現はまた、ヒトうっ血性心不全（ＣＨＦ）組織においてアップレギュレートされた。
【００７８】
３８６５０は、既知のアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と２２％同一である。ＡＤＡは、イノシンへのアデノシンの転換を触媒する。アデノシン血漿レベルは、ＣＨＦ患者において、正常よりも高かった。アデノシンの上昇は、潜在的に心臓保護的であり、そして炎症促進事象を低減するように機能する。３８６５０の阻害は、潜在的に、アデノシンレベルを増大させ、そして不全心臓においてＴＮＦ−αレベルを減少させるように機能する。さらに、３８６５０の阻害に起因して、血中で増大したアデノシンレベルは、潜在的に、他の心臓保護事象（例えば、心臓線維芽細胞の増殖の阻害、血管拡張および炎症プロセスの低減）を刺激する。その機能的役割と共に、心臓および骨格筋における３８６５０  ｍＲＮＡ発現に起因して、３８６５０活性のモジュレータは、心血管疾患に関連する障害の処置において有用である。本発明の３８６５０ポリペプチドは、３８６５０活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００７９】
（遺伝子ＩＤ  １４２４５）
ヒト１４２４５配列（配列番号４７）（筋特異的セリンキナーゼ（ＭＳＳＫ１）としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１８３５ヌクレオチド長である。配列番号４７の核酸約２５〜１６２６に位置するコード配列は、５３３アミノ酸のタンパク質（配列番号４８）をコードする。
【００８０】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、１４２４５  ｍＲＮＡ発現は、ヒトの心臓および骨格筋においてアップレギュレートされることが見出された。１４２４５  ｍＲＮＡはまた、ヒトうっ血性心不全組織においてアップレギュレートされた。
【００８１】
１４２４５すなわちＭＳＳＫ１は、ＳＲＰＫ２（これは、Ｓｅｒ／Ａｒｇリッチスプライシング因子をリン酸化することが見出されたプロテインキナーゼである）と相同である。ＳＲＰＫの潜在的機能は、プレｍＲＮＡスプライシングの調節にある。いくつかの既知の遺伝子は、心不全組織サンプルにおいて、スプライシング変化に関与する。これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｌ型カルシウムチャネルα１ｃ、心臓トロポニンＴ、Ｆａｓ／Ａｐｏ１。従って、１４２４５すなわちＭＳＳＫ１は、潜在的に、うっ血性心不全に寄与する遺伝子におけるスプライシング変化において役割を果たす。その機能的役割と共に、心臓および骨格筋における１４２４５  ｍＲＮＡ発現に起因して、１４２４５活性のモジュレータは、心血管疾患に関連する障害の処置において有用である。本発明の１４２４５ポリペプチドは、１４２４５活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００８２】
（遺伝子ＩＤ  ５８８４８）
ヒト５８８４８配列（配列番号４９）（新規キナーゼ（推定セリン／スレオニン）としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１２４７ヌクレオチド長である。配列番号４９の核酸約４４〜１０９０に位置するコード配列は、３４８アミノ酸のタンパク質（配列番号５０）をコードする。
【００８３】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、５８８４８  ｍＲＮＡ発現は、ヒト心臓組織においてアップレギュレートされ、そして骨格筋においてより低い程度までアップレギュレートされた。
【００８４】
５８８４８は、ｚｅｂｒａｆｉｓｈキナーゼおよびＣａ／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼと相同なＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである。その機能的役割と共に、心臓および骨格筋における５８８４８  ｍＲＮＡ発現に起因して、５８８４８活性のモジュレータは、心血管疾患に関連する障害の処置において有用である。本発明の５８８４８ポリペプチドは、５８８４８活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００８５】
（遺伝子ＩＤ  １８７０）
ヒト１８７０配列（配列番号５１）（ＧＰＲ２２としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１８８１ヌクレオチド長である。配列番号５１の核酸約２３７〜１５３８に位置するコード配列は、４３３アミノ酸のタンパク質（配列番号５２）をコードする。
【００８６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、１８７０  ｍＲＮＡ発現は、ヒトの脳およびうっ血性心不全組織においてアップレギュレートされた。脳および心臓組織における１８７０  ｍＲＮＡ発現に起因して、１８７０活性のモジュレータは、心血管疾患に関連する障害の処置において有用である。本発明の１８７０ポリペプチドは、１８７０活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００８７】
（遺伝子ＩＤ  ２５８５６）
ヒト２５８５６配列（配列番号５３）（ピログルタミルペプチダーゼ（ピロリドン−カルボキシレートペプチダーゼ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１６２６ヌクレオチド長である。配列番号５３の核酸約２１８〜８０８に位置するコード配列は、１９６アミノ酸のタンパク質（配列番号５４）をコードする。
【００８８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、２５８５６  ｍＲＮＡは、骨格筋において発現され、そしてヒトうっ血性心不全組織（ＣＨＦ）において調節された。
【００８９】
２５８５６は、Ｉ型ピロリドン−カルボキシレートピログルタミルペプチダーゼ（Ｐｃｐ）である。Ｉ型ピログルタミルペプチダーゼは、細胞質ゾルタンパク質である。これらは、種々の最後から２番目のアミノ酸残基（Ｌ−プロリン以外）から、５−オキソプロリンを除去することに関与する。その機能的役割と共に、心臓および骨格筋における２５８５６  ｍＲＮＡ発現に起因して、２５８５６活性のモジュレータは、心血管疾患に関連する障害の処置において有用である。本発明の２５８５６ポリペプチドは、２５８５６活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００９０】
（遺伝子ＩＤ  ３２３９４）
ヒト３２３９４配列（配列番号５５）（電位依存型カリウムチャネル（ＫＣＮＱ４）としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約２３３５ヌクレオチド長である。配列番号５５の核酸約８３〜２１７０に位置するコード配列は、６９５アミノ酸のタンパク質（配列番号５６）をコードする。
【００９１】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、３２３９４  ｍＲＮＡ発現は、胎仔肝臓、インビトロで生成された巨核球、脳および心臓においてアップレギュレートされた。３２３９４  ＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有する患者由来の血小板において、そして特に、冠状動脈疾患を有さない患者と比較して、安定狭心症を有すると診断された患者において高レベルで発現された。
【００９２】
３２３９４すなわちＫＣＮＱ４は、感覚外部有毛細胞において見出され、そして優性の聴覚失調において変異しているが［Ｃｅｌｌ  １９９９．９６（３）：４３７−４６］、最近の証拠は、少なくとも３つの遺伝子が、聴覚失調において変異していることを示す。従って、抗血栓剤としての３２３９４すなわちＫＣＮＱ４の機能に影響を与えることは、聴覚に対する影響を有さなかった。ＫＣＮＱ４チャネルはまた、興奮性細胞の活性の調節に関与する［Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１．２８０（４）：Ｃ８５９−６６］。イオンの流れは、血小板反応性の重要な調節因子であるので、巨核球における制限された発現および安定狭心症を有する患者の血小板における３２３９４の上昇したＲＮＡレベルは、３２３９４が、安定から不安定急性脈管病変への進行において重要な役割を果たすことを示唆する。その機能的役割と共に、脳、肝臓および心臓における３２３９４  ｍＲＮＡ発現に起因して、３２３９４活性のモジュレータは、心血管疾患（血栓症およびアテローム硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する障害の処置において有用である。本発明の３２３９４ポリペプチドは、３２３９４活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００９３】
（遺伝子ＩＤ  ３４８４）
ヒト３４８４配列（配列番号５７）（ジアシルグリセロールキナーゼγ（ＤＧＫγ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで、約３７５８ヌクレオチド長である。配列番号５７の核酸約５１７〜２８９２に位置するコード配列は、７９１アミノ酸のタンパク質（配列番号５８）をコードする。
【００９４】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、３４８４  ｍＲＮＡ発現は、脳、インビトロで生成された巨核球および心臓において、アップレギュレートされた。３４８４  ｍＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有する患者および有さない患者、ならびに正常なボランティア由来の血小板において、比較的高レベルで発現された。
【００９５】
コラーゲンへの血小板の接着は、血小板活性化を生じる。ホスファチジン酸レベルは、血小板がコラーゲンに接触すると増大する［Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９０．１８７（１）：１７３−１７８］。ホスファチジン酸はまた、血小板の走化性および凝集を増大させることによって、血栓応答を増幅する［Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．２００１．１２（３）：１６３−１７０］。３４８４すなわちＤＧＫγは、潜在的に、血小板活性化および血小板コラーゲンレセプターを介したコラーゲンへの血小板の接着の後の凝集において、重要な役割を果たす。その機能的役割と共に、脳および心臓における３４８４  ｍＲＮＡ発現に起因して、３４８４活性のモジュレータは、心血管疾患（血栓症およびアテローム硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する障害の処置において有用である。本発明の３４８４ポリペプチドは、３４８４活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００９６】
（遺伝子ＩＤ  ３４５）
ヒト３４５配列（配列番号５９）（メラノコルチン−１レセプター（ＭＣ１−Ｒ）、ＧＰＣＲとしても公知）は、非翻訳領域を含んで、約１２７０ヌクレオチド長である。配列番号５９の核酸約１６９〜１１２２に位置するコード配列は、３１７アミノ酸のタンパク質（配列番号６０）をコードする。
【００９７】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定すると、３４５  ｍＲＮＡ発現は、心臓、脳、胎仔肝臓、胎盤、腎臓、臍帯血、ＣＤ３４＋細胞およびインビトロで生成された巨核球において、アップレギュレートされた。３４５  ＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有する患者および正常なボランティア由来の血小板において発現された。
【００９８】
メラノコルチン−１レセプターまたは３４５は、Ｇｓ連結レセプターである。Ｇｓ連結レセプターは、血小板活性化の重要なメディエータであるアデニルシクラーゼを調節する。巨核球および血小板中のＭＣ１−Ｒの存在は、３４５の活性の調節が血小板の活性化および血栓症を強力に制御することを示す。心臓、脳、胎児肝臓、胎盤、腎臓、臍帯血における３４５  ｍＲＮＡ発現に起因して、ＣＤ３４＋細胞および巨核球は、その機能的役割（３４５活性の調節因子）に加えて、心血管疾患に関連する障害（血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の３４５ポリペプチドは、３４５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００９９】
（遺伝子ＩＤ  ９２５２）
ヒト９２５２配列（配列番号６１）（ヒドロキシメチルトランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約１５９９ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号６１の核酸約１３〜１４６４に位置し、４８３アミノ酸タンパク質（配列番号６２）をコードする。
【０１００】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、９２５２  ｍＲＮＡは、正常な肝臓組織と比較して、ヒト肝臓においてアップレギュレートされた。マーモセットモデルにおけるさらなる分析は、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）によるインビボでの９２５２調節を示した。
【０１０１】
９２５２の抑制は、総コレステロールおよびトリグリセリドを低下させる。９２５２遺伝子発現は、脂質低下治療のセリバスタチンを調節する。この調節は、コレステロール生合成（すなわち、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ）に関与する公知の遺伝子と同一である。さらに、９２５２の公知のインヒビターは、ウサギビボモデルにおいて脂質低下効果を有する。その機能的役割に加えて、肝臓における９２５２  ｍＲＮＡ発現に起因して、９２５２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９２５２ポリペプチドは、９２５２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１０２】
（遺伝子ＩＤ  ９１３５）
ヒト９１３５配列（配列番号６３）（脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約１７９１ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号６３の核酸約１６４〜１６２１に位置し、４８５アミノ酸タンパク質（配列番号６４）をコードする。
【０１０３】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、９１３５  ｍＲＮＡは、正常な肝臓組織と比較して、ヒト肝臓においてアップレギュレートされた。マーモセットモデルにおけるさらなる分析は、セリバスタチンによるインビボでの９１３５調節を示した。
【０１０４】
脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼまたは９１３５の抑制は、総コレステロールおよびトリグリセリドを強力に低下させる。脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼまたは９１３５遺伝子は、脂質低下治療のセリバスタチンによって調節される。９１３５の調節は、コレステロール生合成に関与する公知の遺伝子（すなわち、ＨＭＧ  ＣＯＡレダクターゼ）と同一である。さらに、脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼまたは９１３５は、ＬＴＢ４分解に関連する。ＬＴＢ４は、ＰＰＡＲαのリガンドである。脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼまたは９１３５の阻害は、有益である内在性ＰＰＡＲαリガンドのレベルの上昇を強力に生じる。その機能的役割に加えて、肝臓における９１３５  ｍＲＮＡ発現に起因して、９１３５活性の調節因子は、心血管疾患に関与する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９１３５ポリペプチドは、９１３５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１０５】
（遺伝子ＩＤ  １０５３２）
ヒト１０５３２配列（配列番号６５）（セリンアミノトランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約１４８７ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号６５の核酸約２２〜１２２００に位置し、３９２アミノ酸タンパク質（配列番号６６）をコードする。
【０１０６】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、１０５３２  ｍＲＮＡは、正常な肝臓組織と比較して、ヒト肝臓においてアップレギュレートされた。マーモセットモデルにおけるさらなる分析は、セリバスタチン／フェノフィブレートによるインビボでの１０５３２調節を示した。ヒト肝細胞モデルにおいて、１０５３２  ｍＲＮＡはまた、スタチン／ＰＰＡＲαアゴニストによってインビトロで調節された。さらに、１０５３２  ｍＲＮＡはまた、高コレステロール食によりインビボで調節された。
【０１０７】
セリンアミノトランスフェラーゼまたは１０５３２の抑制は、総コレステロールおよびトリグリセリドを強力に低下させる。１０５３２遺伝子発現は、脂質低下併用治療のセリバスタチン／フェノフィブレートによって調節される。１０５３２はまた、高コレステロール食によって調節される。１０５３２の調節は、コレステロール生合成に関与する公知の遺伝子（すなわち、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ）と同一である。その機能的役割に加えて、１０５３２  ｍＲＮＡの肝臓特異的発現に起因して、１０５３２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１０５３２ポリペプチドは、１０５３２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１０８】
（遺伝子ＩＤ  １８６１０）
ヒト１８６１０配列（配列番号６７）（メラノーマαキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約７２８０ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号６７の核酸約２１４〜５８７１に位置し、１８８５アミノ酸タンパク質（配列番号６８）をコードする。
【０１０９】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、１８６１０  ｍＲＮＡは、心臓組織においてアップレギュレートされた。１８６１０、αキナーゼは、カルシウム媒介性細胞応答の作用において機能する。脈管構造におけるカルシウム媒介性シグナル伝達プロセスの増加は、血管収縮を引き起こす。従って、αキナーゼまたは１８６１０の阻害は、カルシウム媒介性シグナル伝達の低下を強力に生じ、それにより、血圧を低下させる。その機能的役割に加えて、心臓における１８６１０  ｍＲＮＡ発現に起因して、１８６１０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１８６１０ポリペプチドは、１８６１０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１１０】
（遺伝子ＩＤ  ８１６５）
ヒト８１６５配列（配列番号６９）（アスパルチルアミノペプチドとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約１６９６ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号６９の核酸約１５２〜１５７９に位置し、４７５アミノ酸タンパク質（配列番号７０）をコードする。
【０１１１】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、８１６５  ｍＲＮＡは、正常な肝臓組織と比較して、ヒト肝臓においてアップレギュレートされた。マーモセットモデルにおけるさらなる分析は、セリバスタチンによるインビボでの８１６５調節を示した。ヒト肝細胞モデルにおいて、８１６５はまた、スタチン／ＰＰＡＲαアゴニストによってインビトロで調節された。
【０１１２】
アスパルチルアミノペプチドの抑制は、総コレステロールおよびトリグリセリドを強力に低下させる。８１６５発現は、脂質低下治療のセリバスタチンによって、インビボ（マーモセット）およびインビトロ（ヒト肝細胞）で調節される。８１６５の調節は、コレステロール生合成に関与する公知の遺伝子（すなわち、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ）と同一である。その機能的役割に加えて、肝臓における８１６５  ｍＲＮＡ発現に起因して、８１６５活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８１６５  ポリペプチドは、８１６５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１１３】
（遺伝子ＩＤ  ２４４８）
ヒト２４４８配列（配列番号７１）（リゾスフィンゴリピドレセプター（ＥＤＧ３）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２３２７ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号７１の核酸約１１２４〜２２６０に位置し、３７８アミノ酸タンパク質（配列番号７２）をコードする。
【０１１４】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、２４４８  ｍＲＮＡは、ヒト動脈、腎臓および培養冠状平滑筋細胞において高度に発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、２４４８  ｍＲＮＡが、培養ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）および心臓組織において発現されることを示した。さらに、血管緊張のラットモデルは、２４４８が、高血圧ラット動脈においてアップレギュレートされ、一方、抗高血圧剤で処置したラットの動脈においてダウンレギュレートされることを示した。
【０１１５】
２４４８またはＥＤＧ３は、リガンドとしてスフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）を有する、リゾスフィンゴリピドレセプターである。血管緊張およびアテローム性動脈硬化症におけるＳ１Ｐおよび２４４８の関与は、２４４８レセプターが誘発するシグナル伝達カスケードを介する。２４４８は、Ｇｉ、ＧｑおよびＧ１２／１３連結型であり（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００１，４１：５０７−５３４）、Ｒｈｏ、ＲａｃおよびＭＡＰＫのシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、同時に、アデニレートシクラーゼ経路を阻害する。結果として生じる細胞内Ｃａ２＋移動（Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００２，３６２；３４９−３５７）およびキナーゼカスケードの活性化は、平滑筋細胞の脱分極および血管緊張の維持において役割を果たす。従って、２４４８の拮抗は、細胞内カルシウムの放出をブロックし、そして細胞の過分極および血管緊張低下を促進する。その機能的役割に加えて、動脈、腎臓、培養冠状平滑筋細胞および脳における２４４８  ｍＲＮＡの発現に起因して、２４４８活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症および高血圧が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２４４８ポリペプチドは、２４４８活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１１６】
（遺伝子ＩＤ  ２４４５）
ヒト２４４５配列（配列番号７３）（リゾフォスファチド酸レセプター（ＥＤＧ２）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１５７６ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号７３の核酸約２７〜１１２１に位置し、３６４アミノ酸タンパク質（配列番号７４）をコードする。
【０１１７】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、２４４５  ｍＲＮＡは、ヒト動脈、培養冠状平滑筋細胞および中枢神経系（ＣＮＳ）構造（例えば、脊椎（ＳＣ）、皮質、視床下部および脊髄神経節（ＤＲＧ））において発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、２４４５  ｍＲＮＡがまた、心臓、腎臓、骨格筋、脂肪および免疫系の種々の組織において低レベルで存在することを示した。
【０１１８】
２４４５またはＥＤＧ２は、ＬＰＡをそのアゴニストとして有するリゾフォスファチド酸レセプターである。２４４５およびそのアゴニストのＬＰＡは、複数の細胞内シグナル伝達カスケード（血管緊張の維持およびアテローム性動脈硬化症の発症に関与するものを含む）に含まれる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，２２７５：２７５２０−２７５３０）。末梢血管における２４４５の高度な発現は、血管機能における２４４５の役割を示す。２４４５は、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ／１１／１４およびＧ１２／１３連結型である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００１，４１：５０７−５３４）。ＬＰＡ刺激は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＥＲＫ経路の活性化、アデニレートシクラーゼの阻害、ホスホリパーゼＤの活性化およびＣａ２＋の移動を生じる。ＬＰＡによる２４４５の刺激は、ホスホリパーゼＣの活性化を介して細胞内Ｃａ２＋を移動させる（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，５４：８８１−８８８）。従って、２４４５の拮抗は、細胞内カルシウムの放出、ならびにＥＲＫおよびＲａｓ経路の活性化をブロックし、そして細胞の過分極を促進して、血管緊張低下を生じる。レセプター妨害はまた、アテローム性動脈硬化症において優勢である平滑筋細胞の増殖に対して保護する。その機能的役割に加えて、動脈、培養冠状平滑筋細胞、脊椎、皮質、視床下部および脊髄神経節における２４４５  ｍＲＮＡの発現に起因して、２４４５活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症および高血圧が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２４４５ポリペプチドは、２４４５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１１９】
（遺伝子ＩＤ  ６４６２４）
ヒト６４６２４配列（配列番号７５）（亜鉛トランスポーター（ＺＩＰ４）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２１９２ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号７５の核酸約１０１〜２０４４に位置し、６４７アミノ酸タンパク質（配列番号７６）をコードする。
【０１２０】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、６４６２４  ｍＲＮＡは、腎臓および脳において最高レベルで発現された。６４６２４  ｍＲＮＡはまた、インビトロで生成される巨核球において高レベルで存在した。さらに、６４６２４  ｍＲＮＡは、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板において存在した。
【０１２１】
６４６２４は、食餌性亜鉛摂取に関連する亜鉛トランスポーターである（ＡＭＪ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．２００２．７１（１）：６６−７３）。証拠は、亜鉛がプロテインキナーゼＣ経路を介する凝集応答を増強することを示唆する（Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ．１９９４．１２３（１）：１０２−１０９）。亜鉛はまた、血小板と凝集機構との相互作用についての重要な補因子である。例えば、血小板から放出された亜鉛は、ヘパリンに結合し、ヘパリンが抗トロンビンＩＩＩと相互作用するのを防止し、それによってフィブリン形成を促進するヒスチジンリッチな糖タンパク質に対する補因子として作用する（ＪＢＣ  １９９７．２７２（２１）：１３５４１−４７）。さらに、亜鉛は、内因性凝固の活性化の補因子である。従って、６４６２４の調節は、血小板媒介性血栓形成を阻害するための手段を提供する。その機能的役割に加えて、腎臓および脳における６４６２４  ｍＲＮＡの発現に起因して、６４６２４活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の６４６２４ポリペプチドは、６４６２４活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１２２】
（遺伝子ＩＤ  ８４２３７）
ヒト８４２３７配列（配列番号７７）（亜鉛トランスポーター（ｈｚｎｔｌ１）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２９５２ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号７７の核酸約２０２〜２４９９に位置し、７６５アミノ酸タンパク質（配列番号７８）をコードする。
【０１２３】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、８４２３７  ｍＲＮＡは、インビトロで生成される巨核球において、胎児肝臓および脳において最高レベルで発現された。８４２３７  ｍＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板において高レベルで存在した。
【０１２４】
８４２３７またはｈｚｈｔｌ１は、マウス亜鉛トランスポーターであるｍｚｎｔｌ１のヒトオルソログである。亜鉛は、血小板と凝集機構との相互作用についての重要な補因子である。例えば、血小板から放出された亜鉛は、ヘパリンに結合し、ヘパリンが抗トロンビンＩＩＩと相互作用するのを防止し、それによってフィブリン形成を促進するヒスチジンリッチな糖タンパク質に対する補因子として作用する（ＪＢＣ  １９９７．２７２（２１）：１３５４１−４７）。亜鉛はまた、内因性凝固の活性化の補因子である。証拠は、亜鉛がプロテインキナーゼＣ経路を介する凝集応答を増強することを示唆する（Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ．１９９４．１２３（１）：１０２−１０９）。従って、８４２３７、ｈｚｎｔｌ１の調節は、血小板媒介性血栓形成を阻害するための手段を提供する。その機能的役割に加えてインビトロで生成される巨核球、ならびに胎児肝臓および脳における８４２３７  ｍＲＮＡの発現に起因して、８４２３７活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８４２３７ポリペプチドは、８４２３７活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１２５】
（遺伝子ＩＤ  ８９１２）
ヒト８９１２配列（配列番号７９）（アルキル−ジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼ（アルキル−ＤＨＡＰシンターゼ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２０７４ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号７９の核酸約１６〜１９９２に位置し、６５８アミノ酸タンパク質（配列番号８０）をコードする。
【０１２６】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、８９１２  ｍＲＮＡは、脳において、胎児肝臓およびＣＤ１５を発現する骨髄前駆細胞において最高レベルで発現された。さらなるＴａｑＭａｎ実験は、８９１２  ｍＲＮＡが、腎臓においてインビトロで生成される巨核球および心臓において高レベルで存在することを示した。８９１２  ｍＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有する患者および有さない患者由来の血小板、ならびに正常なボランティア由来の血小板において存在した。
【０１２７】
８９１２またはアルキルジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼ（アルキル−ＤＨＡＰシンターゼ）は、エーテルリン脂質の生合成に必須のペルオキシソーム酵素である。ＤＨＡＰ−シンターゼの欠乏は、特定のリン脂質であるプラスマロゲンに影響を与え、細胞の原形質膜におけるその含有量を低下させる（Ｊ．Ｂ．Ｃ．１９９８．２７３（１７）：１０２９６−１０３０１；Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．，１９９７．９４：４４７５−４４８０）。脂質異常は、糖尿病を有する患者に存在する。糖尿病患者の血小板は、凝集および血栓症に関してより反応性であると考えられる。糖尿病のげっ歯類モデルにおいて、プラスマロゲンレベルが変化すること証明する証拠が存在する（Ｉｎｔ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９４．２６（６）：７５９−７６７）。冠状動脈疾患を有する糖尿病患者の血小板において見出される変化したレベルのアルキル−ＤＨＡＰシンターゼは、これらの糖尿病患者の血小板と関連した過反応性表現型に寄与することが見出されている。その機能的役割に加えて、脳、胎児肝臓およびＣＤ１５を発現する骨髄前駆細胞における８９１２  ｍＲＮＡの発現に起因して、８９１２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８９１２ポリペプチドは、８９１２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１２８】
（遺伝子ＩＤ  ２８６８）
ヒト２８６８配列（配列番号８１）（Ｔ細胞死関連遺伝子（ＴＤＡＧ８）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１７５３ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号８１の核酸約５２３〜１５３６に位置し、３３７アミノ酸タンパク質（配列番号８２）をコードする。
【０１２９】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、２８６８  ｍＲＮＡは、リンパ組織（例えば、脾臓および扁桃腺）において優勢に発現された。さらなるＴａｑＭａｎ実験は、２８６８  ｍＲＮＡがまた、ヒト動脈および疾患動脈、ならびにいくつかの中枢神経系構造（例えば、脊椎および視床下部）において発現されたことを示した。疾患を有するヒト動脈  対  正常なヒト動脈のプールされたサンプルにおいて、アテローム性動脈硬化症の血管では、２８６８  ｍＲＮＡが２倍アップレギュレートされた。高血圧のラットモデルにおいて、ビヒクルで処置したコントロールと比較して、抗高血圧剤で処置された動物の動脈において２８６８  ｍＲＮＡのダウンレギュレーションが存在した。
【０１３０】
２８６８の刺激は、細胞内カルシウムの増加およびｃＡＭＰの阻害を生じる。２８６８レセプターの妨害は、アテローム性動脈硬化症病変の形成プロセスの間、免疫応答の減少を生じ、そしてアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせる。その機能的役割に加えて、脾臓、扁桃腺、動脈、脊椎および視床下部における２８６８  ｍＲＮＡの発現に起因して、２８６８活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２８６８ポリペプチドは、２８６８活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である
（遺伝子ＩＤ  ２８３）
ヒト２８３配列（配列番号８３）（ガラニンレセプター１型（Ｇａｌ１−Ｒ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１０５３ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号８３の核酸約１〜１０５０に位置し、３４９アミノ酸タンパク質（配列番号８４）をコードする。
【０１３１】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、２８３  ｍＲＮＡは、中枢神経系（ＣＮＳ）、特に、脳および脊椎において高度に発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、２８３  ｍＲＮＡが、ヒト腎臓、動脈および静脈において発現されることを示した。２８３遺伝子産物はまた、ラット組織において検出され、そして塩誘導性高血圧に感受性のラットの腎臓においてダウンレギュレートされた。本発明者らのデータは、腎臓中の他のガラニンレセプターを超える２８３の富化を示した。
【０１３２】
２８３またはＧａｌ１−Ｒのガラニン刺激は、細胞中のｃＡＭＰの減少、および内側に整流しているＫ＋チャネルの開口を引き起こす（ＴｉＰＳ，Ｍａｒｃｈ  ２０００，２１：１０９−１１７）。ＣＮＳ構造における２８３レセプターの高度な発現は、中心的な機能的役割を示唆する。本発明者らのデータは、周辺組織、特に、腎臓および血管における良好な発現を記載し、心血管機能におけるこのレセプターの新規の役割を示唆する。従って、２８３レセプターの拮抗は、Ｋ＋の流入を防止し、そしてｃＡＭＰ中の細胞内レベルを増加し、細胞の過分極および血管緊張低下を促進する。その機能的役割に加えて、脳、脊椎、腎臓、動脈および静脈における２８３  ｍＲＮＡの発現に起因して、２８３活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２８３ポリペプチドは、２８３活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１３３】
（遺伝子ＩＤ  ２５５４）
ヒト２５５４配列（配列番号８５）（ｍＧｌｕｔ８レセプターとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約３３２１ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号８５の核酸約５８〜２７８４に位置し、９０８アミノ酸タンパク質（配列番号８６）をコードする。
【０１３４】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、２５５４  ｍＲＮＡは、肝臓において発現された。心血管疾患の特定のげっ歯類モデルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２５５４  ｍＲＮＡが、スタチン／ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）モデルにおいてインビトロでアップレギュレートされることを示した。２５５４  ｍＲＮＡはまた、アポリポタンパク質（ａｐｏ  Ｅ）コレステロールモデルにおいてコレステロールによって抑制されたが、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｔｒｙｒａｍｉｎｅ）モデルにおいてアップレギュレートされた。２５５４は、肝臓ＴＧに対する効果の媒介において潜在的な役割を果たす。従って、２５５４の阻害は、脂質プロファイルに対する有益な効果を有する可能性が高い。
【０１３５】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、２５５４  ｍＲＮＡ発現は、正常なヒト心臓と比較して、不全の心臓において５倍アップレギュレートされた。ヒト代謝調節型グルタミン酸レセプター８型（ｍＧｌｕ８）は、Ｇタンパク質連結レセプター（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーに属する。このレセプターは、ＩＩＩ群代謝調節型グルタミン酸レセプターのメンバーであり、これにはまた、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６およびｍＧｌｕ７が挙げられる。グルタミン酸は、哺乳動物中枢神経系において興奮性効果を生じることが一般的に知られている神経伝達物質である。科学文献はまた、グルタミン酸レベルが、虚血性心臓において減少することを実証している。ｍＧｌｕ８は、Ｇｉを介するその連結に起因して、ｃＡＭＰの細胞内レベルに影響を与え得るので、ｍＧｌｕ８の発現のアップレギュレーションは、心臓の収縮性に対する直接効果を有する。従って、ｍＧｌｕ８は、心血管疾患（例えば、虚血および心不全）に関連する可能性が高くあり得る。
【０１３６】
その機能的役割に加えて、肝臓および不全のヒト心臓における２５５４  ｍＲＮＡの発現に起因して、２５５４活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、虚血および心不全が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２５５４ポリペプチドは、２５５４活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１３７】
（遺伝子ＩＤ  ９４６４）
ヒト９４６４配列（配列番号８７）（ＡＴＰ依存性内向き整流Ｋチャネルとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約２８９６ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号８７の核酸約４３９〜１５７８に位置し、３７９アミノ酸タンパク質（配列番号８８）をコードする。
【０１３８】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、９４６４  ｍＲＮＡは、肝臓において発現された。心血管失陥の特定のげっ歯類モデルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、９４６４  ｍＲＮＡが、アポリポタンパク質（ａｐｏ  Ｅ）コレステロールモデルにおいて示されることを示した。公開された文献は、９４６４レセプターのリガンドが、前臨床モデルにおける有益な脂質低下効果を有することを示す。従って、９４６４のアンタゴニストおよびアゴニストは、脂質プロフィールに対する有益な効果を潜在的に有する。その機能的役割に加えて、肝臓における９４６４  ｍＲＮＡ発現に起因して、９４６４活性の調節因子は、心血管失陥に関連する障害（アテローム性動脈硬化症および異脂肪血症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９４６４ポリペプチドは、９４６４活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１３９】
（遺伝子ＩＤ  １７７９９）
ヒト１７７９９配列（配列番号８９）（シチジル（ｃｙｔｉｄｙｌ）トランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約１８５６ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号８９の核酸約６７〜１２３６に位置し、３８９アミノ酸タンパク質（配列番号９０）をコードする。
【０１４０】
ＴａｑＭａｎ分析により決定したところ、１７７９９ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現されることが示された。心血管疾患の特定のモデルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１７７９９  ｍＲＮＡが、アポリポタンパク質（ａｐｏ  Ｅ）コレステロールモデルおよびナイアシンマーモセットモデルにおいて示されることを示した。公開された文献は、１７７９９酵素がホスホエタノールアミン（ＰＥ）生合成に関連し、そしてＰＥ生合成の増加は、肝細胞からのＴＧの輸送レベルの増加と関連することを示す。ＰＥはまた、プロトロンビンであり、そしてＰＥは、グリケーションのための標的であり、ＬＤＬのアテローム性動脈硬化症の可能性を増加する。１７７９９の阻害は、脂質プロフィールに対する有益な効果を潜在的に有する。その機能的役割に加えて、ヒト肝臓における１７７９９  ｍＲＮＡ発現に起因して、１７７９９活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症および異脂質血症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１７７９９ポリペプチドは、１７７９９活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
（遺伝子ＩＤ  ２６６８６）
ヒト２６６８６配列（配列番号９１）（アシルｃｏＡシンターゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３１６５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９１の核酸約４２０〜２５８２に位置し、７２０アミノ酸のタンパク質（配列番号９２）をコードする。
【０１４１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、２６６８６  ｍＲＮＡは、肝臓で発現された。心臓血管疾患の特異的モデルにおけるさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２６６８６  ｍＲＮＡが、ｆｅｎｏ／ｃｅｒｉｖａマルモセットおよびスタチン／ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のインビトロでのｈｅｐモデルにおいてアップレギュレートされたが、２６６８６  ｍＲＮＡは、サルのコレステロールモデルおよびアポリポタンパク質（ａｐｏｌｉｐｏｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ａｐｏＥ）のコレステロールモデルにおいて、発現レベルの低下を示すことを示した。公開された文献は、２６６８６が、脂質代謝の役割を果たすことを示す。従って、２６６８６を阻害することによって、脂質レベルの低下が潜在的に導かれる。肝臓における２６６８６  ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割に加えて、２６６８６活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症および異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２６６８６ポリペプチドは、２６６８６活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１４２】
（遺伝子ＩＤ  ４３８４８）
ヒト４３８４８配列（配列番号９３）（Ｎ−アシルトランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含む、約１１２４ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９３の核酸約１３５〜１０２５に位置し、２９６アミノ酸のタンパク質（配列番号９４）をコードする。
【０１４３】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、４３８４８  ｍＲＮＡは、コレスチラミンおよびフェノフィブラート／セリバスタチン（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ／ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）のマルモセットモデルにおいて増加したが、４３８４８の発現レベルは、アポリポタンパク質（ａｐｏＥ）のコレステロールモデルにおいて減少した。公開された文献は、４３８４８が、胆汁酸合成のためのＦＸＲ核レセプターネガティブフィードバックループの一部であることを示す。ＦＸＲに対するアンタゴニストは、コレステロールの減少をもたらす。従って、４３８４８を阻害することは、脂質プロファイルに対して有益な効果を有する。コレスチラミンおよびフェノフィブラート／セリバスタチンのマルモセットモデルにおける４３８４８  ｍＲＮＡ発現に起因して、その機能的役割に加えて、４３８４８活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症および異脂肪血症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の４３８４８ポリペプチドは、４３８４８活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１４４】
（遺伝子ＩＤ  ３２１３５）
ヒト３２１３５配列（配列番号９５）（テトラヒドロ葉酸デヒドドゲナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含む、約３０４０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９５の核酸約１１１〜２８１９に位置し、９０２アミノ酸のタンパク質（配列番号９６）をコードする。
【０１４５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、３２１３５  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓において発現された。心臓血管疾患の特定のモデルにおけるＴａｑＭａｎ分析は、３２１３５  ｍＲＮＡが、アポリポタンパク質（ａｐｏＥ）のコレステロールモデル、サルのコレステロールモデルおよびナイアシンモデルにおいて抑制されることを示した。公開された文献は、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼにおける変異が、ホモシステインレベルの上昇に関連することを示している。３２１３５は、ホモシステイン生合成において潜在的な役割を果たす。従って、３２１３５の阻害は、脂質プロファイルに対して有益な効果を有する。肝臓における３２１３５  ｍＲＮＡの発現に起因して、その機能的役割に加えて、３２１３５活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症および異脂肪血症および異脂肪血症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の３２１３５ポリペプチドは、３２１３５活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１４６】
（遺伝子ＩＤ  １２２０８）
ヒト１２２０８配列（配列番号９７）（ヒト小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質３（ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ３）（ＫＣＮＮ３）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約３０９５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９７の核酸約３３４〜２５４４に位置し、７３６アミノ酸のタンパク質（配列番号９８）をコードする。
【０１４７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、１２２０８  ｍＲＮＡは、脾臓、腎臓、心臓および脳において発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、１２２０８が、インビトロで産生される巨核球において高レベルで検出されることを示した。さらに、１２２０８  ＲＮＡは、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板において高レベルで検出される。
【０１４８】
カルシウム活性化カリウムチャネルであるＫＣＮＮ３または１２２０８は、細胞内カルシウムによって活性化される。カルシウムスパイクは、血小板活性化の必須の構成要素である。安定性アンギナを有する患者の血小板内でのＫＣＮＮ３レベルまたは１２２０８レベルの増加は、これらの患者における血小板反応性の増加を示す。従って、ＫＣＮＮ３または１２２０８の阻害は、血小板凝集および血栓形成を阻害するための手段を提供する。その機能的役割に加えて、脾臓、腎臓、心臓および脳における１２２０８  ｍＲＮＡ発現に起因して、１２２０８活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この心臓血管疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１２２０８ポリペプチドは、１２２０８活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１４９】
（遺伝子ＩＤ  ２９１４）
ヒト２９１４配列（配列番号９９）（モザイクセリンプロテアーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２３９３ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９９の核酸約８８〜１８３３に位置し、５８１アミノ酸のタンパク質（配列番号１００）をコードする。
【０１５０】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定されるように、２９１４  ｍＲＮＡは、インビトロで産生される巨核球、および胎盤において最高レベルで発現された。さらなるＴａｑｍａｎ分析は、２９１４  ＲＮＡが、冠状動脈疾患を有する患者の血小板において検出されることを示した。
【０１５１】
モザイクセリンプロテアーゼまたは２９１４は、膜貫通ドメインを用いてかまたは用いずに、スプライシングされる［ＢＢＡ  ２００１．１９；１５１８（１−２）：２０４−４０９］。セリンプロテアーゼは、うっ血を維持する際および血栓形成を促進する際に、本質的な役割を果たす。従って、モザイクセリンプロテアーゼ（２９１４）の阻害は、血栓形成を阻害するための手段を提供する。その機能的役割に加えて、インビトロおよび胎盤で産生される巨核球における２９１４  ｍＲＮＡ発現に起因して、２９１４活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２９１４ポリペプチドは、２９１４活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１５２】
（遺伝子ＩＤ  ５１１３０）
ヒト５１１３０配列番号（配列番号１０１）（ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約２２６３ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１０１の核酸約２７〜２０１８に位置し、６６３アミノ酸のタンパク質（配列番号１０２）をコードする。
【０１５３】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、５１１３０  ｍＲＮＡは、造血細胞および単核細胞およびＣＤ１４ポジティブ細胞（単球）において発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、５１１３０  ｍＲＮＡが、インビトロで産生される巨核球、ならびに冠状動脈障害の患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板において、高レベルで存在することを示した。
【０１５４】
ＰＡＤ（５１１３０）は、骨髄性分化に関連するペプチジルアルギニンデイミナーゼである［ＪＢＣ．１９９９．２７４（３９）：２７７８６−２７７９２］。近年の結果は、ＰＡＤが、アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）上の必須アルギニン残基をシトルリンに変換し、それによって、この重要な抗凝固性の機能にネガティブに影響を及ぼすことを示す。アンチトロンビンＩＩＩの脱イミン化（ｄｅｉｍｉｎａｔｉｏｎ）は、ヘパリンに対するＡＴＩＩＩの親和性の増加を生じ、従って、ＡＴＩＩＩトロンビンの中和機能が不活性化される［ＪＢＣ  １９９７．２７２（３２）：１９６５２−１９６５５］。血小板によって放出されるＰＡＤまたは５１１３０によるＡＴＩＩＩの不活性化は、血小板のトロンビン活性化およびフィブリン形成を促進することによって、うっ血の不均衡を生じる。従って、血小板ペプチジルアルギニンデイミナーゼの阻害は、血小板媒介性血栓形成を阻害する手段を提供する。その機能的役割に加えて、造血細胞および単核細胞における５１１３０  ｍＲＮＡ発現に起因して、５１１３０活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連した障害を処置するのに有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の５１１３０ポリペプチドは、５１１３０活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１５５】
（遺伝子ＩＤ  １９４８９）
ヒト１９４８９配列（配列番号１０３）（新規分泌ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約１２０４ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１０３の核酸約１４３〜７１２に位置し、１８９アミノ酸のタンパク質（配列番号１０４）をコードする。
【０１５６】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、１９４８９  ｍＲＮＡは、インビトロで産生される巨核球、赤血球系細胞および心臓において発現された。さらに、１９４８９  ＲＮＡは、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板において、非常に高レベルで存在した。
【０１５７】
ｓＰＬＡ２または１９４８９は、現在までなお規定されていない機能を有する、新規分泌ホスホリパーゼＡ２である［ＪＢＣ．２０００．２７５（５１）：３９８２３−３９８２６］。リゾホスファチド酸は、脂質メディエーターおよび血小板アゴニストである。リゾホスファチド酸はまた、内皮細胞に結合しかつ内皮細胞を活性化させる。リゾホスファチド酸は、ホスホリパーゼの酵素活性によって産生される。血小板における高レベルのｓＰＬＡ２または１９４８９、およびその制限された発現は、ｓＰＬＡ２または１９４８９が、急性冠動脈症候群の間の重要な酵素であることを示している。ｓＰＬＡ２または１９４８９は、リゾホスファチド酸の産生、および急性冠動脈症事象後のその血漿レベルの増加を潜在的に担う。従って、血小板ｓＰＬＡ２または１９４８９の阻害は、血小板−内皮細胞相互作用および血栓形成を阻害する。その機能的役割に加えて、インビトロで産生される巨核球、赤血球系細胞および心臓における１９４８９  ｍＲＮＡ発現に起因して、１９４８９活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連した障害を処置するのに有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１９４８９ポリペプチドは、１９４８９活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１５８】
（遺伝子ＩＤ  ２１８３３）
ヒト２１８３３配列（配列番号１０５）（酵素キヌレニナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含む、約１６３７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１０５の核酸約１０７〜１５０４に位置し、４６５アミノ酸のタンパク質（配列番号１０６）をコードする。
【０１５９】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、２１８３３  ｍＲＮＡは、ヒト肝臓、マクロファージおよび扁桃において、最高レベルで発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、２１８３３  ｍＲＮＡが、正常な血管と比較した場合に、病変したヒト動脈においてアップレギュレーされることを示した。培養されたヒト単球およびマクロファージにおいて、２１８３３は、インターフェロンγおよびＣＤ４０リガンドの刺激後にアップレギュレートされた。レーザー捕捉顕微解剖およびＴＭ分析によって、２１８３３は、マクロファージ、およびアテローム性動脈硬化性動脈の単球富化損傷領域において富化された。
【０１６０】
２１８３３またはキヌレニナーゼは、トリプトファン代謝に関与する下流酵素である（Ｓａｉｔｏら、ＡＪＰ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２７９：３，Ｆ５６５−Ｆ５７２，２０００）。キヌレニナーゼは、キヌレニンをアントラニル酸に変換し、そして３−ヒドロキシキヌレニンを３−ヒドロキシアントラニル酸に変換する。３−ヒドロキシアントラニル酸代謝の下流産物は、キノリン酸形成である。キノリン酸は、ＮＭＤＡレセプターのアゴニストであり、神経細胞に対して興奮毒性である；これは、インターフェロンγおよびＴＮＦαによって刺激されたマクロファージにおいて見出されている（Ｃｈｉａｒｕｇｉ，Ａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２０：１−２，１９０−１９８）。従って、２１８３３またはキヌレニナーゼの阻害は、毒素、すなわちキノリン酸の低下を導き、キノリン酸は、血管におけるアテローム性動脈硬化性損傷を減少させ得る。その機能的役割に加えて、ヒト肝臓、マクロファージおよび扁桃における２１８３３  ｍＲＮＡ発現に起因して、２１８３３活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２１８３３ポリペプチドは、２１８３３活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１６１】
（遺伝子ＩＤ  ２９１７）
ヒト２９１７配列（配列番号１０７）（セリンプロテアーゼ２３としても公知）は、非翻訳領域を含む、約１６４７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１０７の核酸約１０５〜１２５６に位置し、３８３アミノ酸のタンパク質（配列番号１０８）をコードする。
【０１６２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、２９１７  ｍＲＮＡは、ヒト動脈、静脈、ＨＵＶＥＣ、平滑筋細胞および血管富化器官において、最高レベルで発現された。転写プロファイリングによって、正常血圧性のラット動脈における抗高血圧症治療に応答して、２９１７  ｍＲＮＡのアップレギュレーションが存在した。アンギオテンシン１レセプター遮断、Ｌ型カルシウムチャネル遮断、およびＡＴＰ依存性カリウムチャネル開口によって、２９１７  ｍＲＮＡがアップレギュレートされることが示された。
【０１６３】
セリンプロテアーゼ２３または２９１７は、ヒト臍静脈内皮細胞からクローニングされる新規セリンプロテアーゼである。血管化組織（例えば、大動脈、静脈、心臓および腎臓）におけるその量；内皮細胞および平滑筋細胞におけるその存在；ならびに、血管緊張遺伝子発見のラットモデルにおけるその調節は、全身性の血圧の維持において２９１７に関連する。従って、２９１７のアンタゴニストは、抹消血管抵抗性の低下において機能し、血圧を低下させる。その機能的役割に加えて、動脈、静脈、ＨＵＶＥＣ、平滑筋細胞および血管富化器官における２９１７  ｍＲＮＡの発現に起因して、２９１７活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２９１７ポリペプチドは、２９１７活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１６４】
（遺伝子ＩＤ  ５９５９０）
ヒト５９５９０配列（配列番号１０９）（心臓αキナーゼ（ＨＡＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約５３７５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１０９の核酸約１９９〜４７９４に位置し、１５３１アミノ酸のタンパク質（配列番号１１０）をコードする。
【０１６５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、５９５９０  ｍＲＮＡは、１２人のうっ血性心不全患者（ＣＨＦ）のヒト左心室サンプルを、７人の非欠陥患者（ＮＦ、コントロール）と比較する実験において、アップレギュレートされた。５９５９０  ｍＲＮＡ発現は、心臓および骨格筋に限定され、腎臓、骨芽細胞および平滑筋細胞においてわずかな程度発現した。
【０１６６】
心臓αキナーゼ（ＨＡＫ）または５９５９０は、従来のセリン／スレオニン／チロシンキナーゼとは異なる、キナーゼの新規のファミリー（αキナーゼ）に属する。ファミリーメンバーとしては、真核生物延長因子２キナーゼ（ｅＥＦ−２Ｋ）およびＤｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍミオシン重鎖キナーゼＡ、ＢおよびＣ（ＭＨＣＫ  Ａ、ＢおよびＣ）が挙げられる。ＨＡＫまたは５９５９０は、心臓および骨格筋において高度に発現され、そして心不全において調節される。ＨＡＫまたは５９５９０は、ＤｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍのＭＨＣＫ  Ａと同じクラスに属するので、ＨＡＫまたは５９５９０は、筋節アセンブリ、および心不全患者において減損されることが知られている収縮効率において潜在的に役割を果たす。筋節の一部を形成する細胞質ゾルカルシウムが、アクトミオシン相互作用を介して増加する（すべてのサイクルにおいて筋小胞体から放出される）場合、筋肉が収縮する。心不全の進行の間、単球は、サイズを増加させる（肥大）ことによって、増加した負荷を補正しようとする。心不全の後期段階において、収縮性エレメントの損失、Ｚバンドの顕著な崩壊、および減損された収縮を生じる筋節の正常な並列配置の重篤な崩壊が生じる。心不全におけるＨＡＫまたは５９５９０のアップレギュレーションは、潜在的に、減損された収縮を引き起こす。従って、ＨＡＫまたは５９５９０に対するインヒビターは、心不全および他の心臓血管障害の処置において有用である。その機能的役割に加えて、心臓および骨格筋における５９５９０  ｍＲＮＡ発現に起因して、５９５９０活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連した障害を処置するのに有用である。この疾患としては、虚血および心不全が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の５９５９０ポリペプチドは、５９５９０活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１６７】
（遺伝子ＩＤ  １５９９２）
ヒト１５９９２配列（配列番号１１１）（カルジオリピンシンターゼとしても公知）は、非翻訳領域を含む、約１２４１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１１の核酸約９４〜９９９に位置し、３０１アミノ酸のタンパク質（配列番号１１２）をコードする。
【０１６８】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、１５９９２  ｍＲＮＡは、虚血性の心臓サンプルにおける正常心臓サンプルに対して、虚血性サンプルにおいて５倍のアップレギュレーションを示した。さらなるＴａｑｍａｎ分析は、１５９９２  ｍＲＮＡ発現が、ＣＨＦ心臓において最高レベルで制限され、その後、結腸腫瘍、前立腺腫瘍および正常副腎において、発現が、より低いレベルで制限されることを示した。
【０１６９】
カルジオリピンシンターゼは、トランスフェラーゼおよびカルジオリピンのこのファミリーメンバーであり、哺乳動物細胞のミトコンドリア内膜に主に関連し、全心臓グリセロールリン脂質質量の約１５％を含む。カルジオリピンは、エネルギー代謝に関与する多数のミトコンドリア酵素に必要とされ；カルジオリピンの含量は、これらの酵素の活性化のために重要である。虚血性事象は、そのカルジオリピン含量およびシトクロームオキシダーゼを介するリン酸化のレベルを低下させる。カルジオリピンは、酸化的に感受性のアシル残基において富化され、過酸化物化カルジオリピンではないカルジオリピンの付加によって、シトクロームオキシダーゼの活性がほぼ完全に回復される。従って、１５９９２のアップレギュレーションは、ミトコンドリア膜中でカルジオリピンを置き換えるかまたはシトクロームオキシダーゼ活性の低下を生じるその分子組成物を変更するかのいずれかの、代替のリン脂質の合成を潜在的に生じる。その機能的役割に加えて、脳および心臓における１５９９２  ｍＲＮＡ発現に起因して、１５９９２活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この疾患としては、虚血および心不全が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１５９９２ポリペプチドは、１５９９２活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１７０】
（遺伝子ＩＤ  ２０９４）
ヒト２０９４配列（配列番号１１３）（ヒト胚中心キナーゼ（ＧＣＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約２９０６ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１３の核酸約４０〜２４９９に位置し、７６５アミノ酸のタンパク質（配列番号１１４）をコードする。
【０１７１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、２０９４  ｍＲＮＡは、脳、およびインビトロで産生される巨核球において最高レベルで発現された。２０９４  ｍＲＮＡはまた、胎盤にも存在した。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、２０９４  ｍＲＮＡが、アフェレーシス（ａｐｈｅｒｅｓｅｄ）の正常ドナーの血小板、および冠状動脈疾患を有する患者の血小板、および正常なボランティア由来の血小板において検出されたことを示した。２０９４  ｍＲＮＡはまた、冠状動脈疾患を有さない患者または正常なボランティアと比較した場合、アンギナを有する患者の血小板において、統計学的に有意に上昇したレベルで存在した。
【０１７２】
胚中心キナーゼであるＧＣＫまたは２０９４は、少なくとも２つのＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫＫ１およびＭＬＫ３）を活性化する［ＭＣＢ．２００２．２２（３）：７３７−７４９］。ＭＬＫ３は、リン酸化事象を介してＭＫＫ４を活性化させ、ＭＫＫ４もまた、リン酸化によってＪＮＫキナーゼを活性化する［ＪＢＣ．２０００．２７５（３６）；２７８９３−２７９００］。ＪＮＫ活性化は、血小板凝集のための必要とされる。ＧＣＫまたは２０９４はまた、ＭＥＫＫ１の自己リン酸化を誘導するＭＥＫＫ１を活性化するが、ＭＥＫＫ１は、血小板凝集のメディエーターではないことを示す証拠が存在する［ＪＢＣ．２００２．Ｓｅｐ  ２３  ９ｅｐｕｂ（出版前）］。血小板において見出される２０９４  ｍＲＮＡの高いレベルおよびアンギナを有する患者の血小板において見出される上昇レベルは、２０９４が、ＪＮＫ媒介性血小板凝集を調節することを示す。従って、２０９４の阻害は、血小板富化血栓形成を阻害する手段を提供する。その機能的役割に加えて、脳および巨核球における２０９４  ｍＲＮＡ発現に起因して、活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２０９４ポリペプチドは、２０９４活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１７３】
（遺伝子ＩＤ  ２２５２）
ヒト２２５２配列（配列番号１１５）（ヒト胚中心キナーゼＩＩＩ（ＭＡＳＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約３３３５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１５の核酸約２２１〜１４７１に位置し、４１６アミノ酸のタンパク質（配列番号１１６）をコードする。
【０１７４】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、２２５２  ｍＲＮＡは、胎盤および末梢血単核細胞において発現された。２２５２ｍＲＮＡは、インビトロで産生される巨核球において高レベルで発現された。さらに、２２５２  ｍＲＮＡは、アフェレーシスの正常ドナーの血小板において検出され、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板において高レベルで検出される。
【０１７５】
２２５２はまた、ＭＡＳＫとして公知の、胚中心キナーゼＩＩＩサブファミリーのメンバーである。ＭＡＳＫまたは２２５２の活性は、アポトーシスに関与する［ＪＢＣ．２００２．２７７（８）：５９２９−５９３９］。近年の報告は、アポトーシス経路に対する血小板の活性化および脱顆粒を駆動する機構を比較している［Ｂｌｏｏｄ．１９９９．９３（１２）：４２２２−４２３１］。文献および発現データに基づいて、２２５２またはＭＡＳＫは、血小板の活性化および脱顆粒を調節するシグナル伝達成分を必要とする。従って、２２５２またはＭＡＳＫの阻害は、血小板凝集および血栓形成を阻害する。その機能的役割に加えて、胎盤、末梢血単核細胞およびインビトロで産生される巨核球における２２５２  ｍＲＮＡ発現に起因して、２２５２活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害を処置するのに有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２２５２ポリペプチドは、２２５２活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１７６】
（遺伝子ＩＤ  ３４７４）
ヒト３４７４配列（配列番号１１７）（小胞性神経伝達物質ランスポーター（ＶＭＡＴ２）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約１８００ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１７の核酸約１１４〜１６５８に位置し、５１４アミノ酸のタンパク質（配列番号１１８）をコードする。
【０１７７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、３４７４  ｍＲＮＡは、巨核球、ＣＤ３４＋前駆体細胞および血小板において優性に発現された。さらなるＴａｑｍａｎ分析はまた、正常ヒト卵巣において３４７４  ｍＲＮＡを検出した。
【０１７８】
小胞性神経伝達物質ランスポーターであるＶＭＡＴ２または３４７４は、シナプス小胞内の分離モノアミンとして知られている。血小板におけるＶＭＡＴ２または３４７４の発現は、血小板顆粒内のモノアミンを分離するという類似の機能を示す。血小板顆粒含量は、血小板凝集の際に放出され、血栓の発症に不可欠である。本発明者らのデータは、この機能が、安定アンギナを有する患者と比較した場合に、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞および不安定アンギナを有する患者の血小板において調節されることを示す。従って、３４７４またはＶＭＡＴ２の調節は、急性冠状動脈症候群の発症を防御する。その機能的役割に加えて、巨核球、ＣＤ３４＋前駆体細胞および血小板における３４７４  ｍＲＮＡ発現に起因して、３４７４活性の調節因子は、心臓血管疾患に関連する障害の処置において有用である。この疾患としては、血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の３４７４ポリペプチドは、３４７４活性の調節因子についてスクリーニングするのに有用である。
【０１７９】
（遺伝子ＩＤ  ９７９２）
ヒト９７９２配列（配列番号１１９）（ヒト高親和性カチオン性アミノ酸トランスポーター（ＣＡＴ−１）としても公知）は、非翻訳領域を含む、約２１５７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１９の核酸約１４８〜２０３７に位置し、６２９アミノ酸のタンパク質（配列番号１２０）をコードする。
【０１８０】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、９７９２  ｍＲＮＡは、赤血球およびインビトロで産生される巨核球において最高レベルで発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、９７９２  ｍＲＮＡが胎盤および脳に存在することを示した。さらに、９７９２  ｍＲＮＡは、アンギナを有する患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板に存在した。
【０１８１】
９７９２またはＣＡＴ−１は、バソアミンである酸化窒素の前駆体であるアルギニンの輸送に関与するカチオン性アミノ酸輸送体である。虚血再灌流損傷は、急性冠状症候群における凝固再溶解についての現在の処置から生じる深刻な合併症である。酸化窒素の内因的産生は脈管緊張のために重要であるが、最近の証拠は、酸化窒素の濃度を制御することが、脈管損傷および不整脈を予防するために必須である［Ｊ  ＡＭ  Ｃｏｌｌ  Ｃｒｄｉｏｌ．２００１．３８（２）：５４６〜５５４］。血小板におけるＣＡＴ−１の調節は、血栓の形成および再溶解の間に生じる虚血再灌流後の、酸化窒素産生および関連するフリーラジカル損傷を制御するための手段を提供する。従って、ＣＡＴ−１または９７９２の阻害は、二次冠状事象に対して防御する。インビトロで生成された赤血球および巨核球における９７９２  ｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、９７９２活性の調節因子は、血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない、心血管疾患に関連する障害を処置する際に有用である。本発明の９７９２ポリペプチドは、９７９２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１８２】
（遺伝子ＩＤ１５４００）
ヒト１５４００配列（配列番号１２１）（ヒト胚中心キナーゼ（Ｔｒａｆ２およびＮＣＫ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）と呼ばれる）としても公知である）は、非翻訳領域を含めて約３８０７ヌクレオチド長である。配列番号１２１の核酸およそ１〜３８０７に位置するコード配列は、１２６８アミノ酸タンパク質（配列番号１２２）をコードする。
【０１８３】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定された場合、１５４００  ｍＲＮＡは、脳、およびインビトロで生成された巨核球において発現された。１５４００  ｍＲＮＡは、アフェレーシスした正常ドナーの血小板において検出され、そして冠状動脈疾患の患者の血小板および正常なボランティア由来の血小板において高レベルで検出された。
【０１８４】
胚中心キナーゼである１５４００またはＴＮＫは、ＪＮＫシグナル伝達経路を活性化する［ＪＢＣ．１９９９．２７３（４３）：３０７２９〜３０７３７］。インビトロから得た証拠は、ＶＷＦまたはトロンビンへの血小板の曝露が、ＪＮＫを活性化することを示唆する［Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０００．１０９（４）：８５１〜８５６］。１５４００またはＴＮＩＫはまた、アクチンベース細胞骨格再構築に関与している。１５４００またはＴＮＩＫは、ＴＮＩＫトランスフェクト細胞において、Ｆ−アクチン切断タンパク質であるゲルソリンをリン酸化する［ＪＢＣ．１９９９．２７３（４３）：３０７２９〜３０７３７］。形状変化が、血小板活性化における初期段階であり、アクチン再構築のためにゲルソリン活性を必要とする［Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６．１３４（２）：３８９〜３９９］。この文献および発現データに基づいて、１５４００またはＴＮＩＫは、血小板活性化において初期段階を果す。従って、ＴＮＩＫすなわち１５４００の阻害は、血小板活性化および血栓形成を阻害するための手段を提供する。脳およびインビトロで生成された巨核球における１５４００  ｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１５４００活性の調節因子は、血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない、心血管疾患に関連する障害を処置する際に有用である。本発明の１５４００ポリペプチドは、１５４００活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１８５】
（遺伝子ＩＤ１４５２）
ヒト１４５２配列（配列番号１２３）（ｆｇｒキナーゼとしても公知である）は、非翻訳領域を含めて約２３５４ヌクレオチド長である。配列番号１２３のアミノ酸およそ２０〜２２１８に位置するコード配列は、５２９アミノ酸タンパク質（配列番号１２４）をコードする。
【０１８６】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定された場合、１４５２  ｍＲＮＡは、心臓、脾臓、膵臓、肺、および扁桃を含む種々のヒト組織において発現された。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、１４５２  ｍＲＮＡは、マクロファージ、好中球、および赤血球前駆細胞において発現されたことを示した。１４５２  ｍＲＮＡはまた、正常ヒト動脈およびアテローム性動脈硬化症性動脈においても発現された。ＡｐｏＥノックアウトマウス大動脈において、腹大動脈と比較して大動脈弓において、１４５２  ｍＲＮＡ発現の実質的増加が存在した。この発現は、ＣＤ６８レベルと高度に相関した。このことは、１４５２  ｍＲＮＡは、血管のマクロファージが豊富な損傷区画において富化されたことを示す。さらに、１４５２  ｍＲＮＡは、培養ヒト単球およびマクロファージにおいて強く発現された。
【０１８７】
１４５２は、ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼのメンバーであり、そしてまた、ｆｇｒキナーゼとも呼ばれる（Ｎｏｔａｒｉｏら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１９８９，１０９：３１２９〜３１３６）。１４５２活性は、マクロファージの遊走および伝播を部分的に担うと考えられる。マクロファージの動員および浸潤が、脈管壁アテローム性動脈硬化症における疾患プロセスの主要な面であることを考慮すると、１４５２を阻害すると、アテローム性動脈硬化症性プラークにおけるマクロファージ含有量の減少、そして最終的には泡沫細胞含有量の減少、および損傷サイズの減少を生じる。心臓、脾臓、膵臓、肺、扁桃、マクロファージ、好中球、および赤血球前駆細胞における１４５２  ｍＲＮＡ発現と、その機能的役割とに起因して、１４５２活性の調節因子は、アテローム性動脈硬化症を含むがこれに限定されない、心血管疾患に関連する障害を処置する際に有用である。本発明の１４５２ポリペプチドは、１４５２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１８８】
（遺伝子ＩＤ６５８５）
ヒト６５８５配列（配列番号１２５）（アシルペプチドヒドロラーゼとしても公知である）は、非翻訳領域を含めて約２３７４ヌクレオチド長である。配列番号１２５の核酸およそ２０〜２２１８に位置するコード配列は、７３２アミノ酸タンパク質（配列番号１２６）をコードする。
【０１８９】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定された場合、６５８５  ｍＲＮＡは、ヒト動脈、臍静脈内皮細胞、冠状平滑筋細胞、うっ血性心不全サンプル、腎臓、骨格筋、および脳皮質において、高度に発現される。欠陥のない心室と比較して、ヒト心不全サンプルにわたって示された有意な（ｔ検定、ｐ＝０．０１）アップレギュレーションが存在した。ラットにおいて、６５８５  ｍＲＮＡは、大動脈において中程度に発現された。１５週齢自然発症高血圧性発作傾向ラットにおいて、Ｗｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏ正常血圧コントロールと比較して、６５８５  ｍＲＮＡのアップレギュレーションへの傾向が存在した（有意ではない、ｐ＝０．０５２７）。
【０１９０】
６５８５は、プロリルオリゴペプチダーゼファミリーからのセリンペプチダーゼ群のメンバーである、アシルペプチドヒドロラーゼとして公知である。プロリルオリゴペプチダーゼは、血圧コントロールおよび健忘症に関与する（Ｐｏｌｇａｒ  Ｌ．Ｔｈｅ  ｐｒｏｌｙｌ  ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００２  Ｆｅｂ；５９（２）：３４９〜６２）。ヒト血管における６５８５遺伝子産物の富化発現、ならびにヒトの欠陥心筋層および高血圧ラット大動脈における６５８５のアップレギュレーションは、心血管系において複数の役割を果すことを示す。詳細には、６５８５の拮抗作用は、脈管緊張を減少し、そしてうっ血性心不全における損傷の進行を潜在的には減少する。ヒト動脈、臍静脈内皮細胞、冠状平滑筋、うっ血性心不全の心臓、腎臓、骨格筋、および脳皮質における６５８５  ｍＲＮＡ発現、およびその機能的役割に起因して、６５８５活性の調節因子は、虚血および心不全を含むがこれに限定されない、心血管疾患に関連する障害を処置する際に有用である。本発明の６５８５ポリペプチドは、６５８５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１９１】
本発明の種々の局面は、以下の小節にさらに詳細に記載される。
【０１９２】
（Ｉ．スクリーニングアッセイ）
本発明は、調節因子を同定するための方法（本明細書中で「スクリーニングアッセイ」ともいわれる）を提供し、調節因子とは、すなわち、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質に結合するか、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の発現または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の活性に対する刺激効果または阻害効果を有するか、あるいは、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の基質の発現または活性に対する刺激効果または阻害効果を有する、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤（例えば、ペプチド、ペプチド模倣物、低分子（有機低分子または無機低分子）または他の薬物）である。本明細書中に記載されるアッセイを使用して同定された化合物は、心血管疾患（例えば、アロテーム性動脈硬化症および／または血栓症）を処置するのに有用であり得る。
【０１９３】
これらのアッセイは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質に結合する化合物、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質と相互作用する他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質に結合する化合物、および他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質と１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質との相互作用を干渉する化合物を同定するために設計される。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質（これは、膜貫通型レセプター型タンパク質である）の場合において、このような技術は、このようなレセプターに対するリガンドを同定し得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質のリガンドまたは基質は、例えば、心血管疾患（例えば、アロテーム性動脈硬化症、虚血／再灌流、高血圧、再狭窄、動脈性炎症、血栓症および内皮細胞障害）を緩和するために使用され得る。このような化合物としては、ペプチド、抗体、または有機低分子もしくは無機低分子が挙げられ得るがこれらに限定されない。このような化合物はまた、他の細胞性タンパク質を含み得る。
【０１９４】
アッセイ（例えば、本明細書に記載のアッセイ）によって同定される化合物は、例えば、心血管疾患（例えば、アロテーム性動脈硬化症および／または血栓症）を緩和するのに有用であり得る。心血管疾患が、細胞または組織における、全体的に低いレベルの１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の遺伝子発現および／または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質により生じる例において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質と相互作用する化合物は、結合した１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の活性を強調するかまたは増幅する化合物を含み得る。このような化合物は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質活性のレベルの有効な増大を引き起し、したがって、症状を緩和する。
【０１９５】
他の例において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の遺伝子における変異は、心血管疾患にいたる有害な効果を有する、異常型または過剰量の、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質を生じ得る。同様に、生理学的状態は、心血管疾患に至る、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の遺伝子発現の過剰な増大を引き起こし得る。このような場合、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質に結合する化合物は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の活性を阻害するタンパク質として同定され得る。本節で記載されるような技術によって同定される化合物の有効性を試験するためのアッセイは、本明細書中に議論されている。
【０１９６】
１つの実施形態において、本発明は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはポリペプチドあるいはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。別の実施形態において、本発明は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質もしくはポリペプチドまたはその生物学的活性な部分に結合するかまたはその活性を調節する候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下に挙げられる当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法における多くのアプローチのうちの任意のものを使用して得られ得る：生物学的ライブラリー；空間的にアドレス可能な並列固相ライブラリーまたは液相ライブラリー；デコンボルーション処理を必要とする合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティクロマトグラフィー選択法を使用する合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーアプローチは、ペプチドライブラリーに限定されるが、その一方で、他の４つのアプローチは、化合物の、ペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリー、または低分子ライブラリーに適用可能である（Ｌａｍ、Ｋ．Ｓ．（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１２：１４５）。
【０１９７】
分子ライブラリーの合成のための方法の例は、例えば、以下において、当該分野で見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。
【０１９８】
化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：４１２〜４２１）、ビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２〜８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６４：５５５〜５５６）、細菌上（Ｌａｄｎｅｒ、米国特許第５，２２３，４０９号）、芽胞上（Ｌａｄｎｅｒ、ＵＳＰ’４０９号）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）ＰｒｏｃＮａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１８６５〜１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３８６〜３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：４０４〜４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８〜６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１〜３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ  前出）に示され得る。
【０１９９】
１つの実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここで１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そして試験化合物が１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の活性を調節する能力を決定する。試験化合物が１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の活性を調節する能力の決定を、例えば、細胞内カルシウム濃度、ＩＰ３濃度、ｃＡＭＰ濃度、またはジアシルグリセロール濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロフィール、細胞増殖および／または細胞移動、例えば、細胞表面接着分子もしくは新脈管形成に関連する遺伝子の遺伝子発現、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５により調節される転写因子の活性をモニタリングすることによって達成し得る。この細胞は、哺乳動物起源（例えば、内皮細胞由来）であり得る。１つの実施形態において、レセプタードメインと相互作用する化合物が、リガンドとして（すなわち、レセプターに結合し、シグナル伝達経路を調節するよう）機能するそれらの能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性の測定は、この相互作用の調節因子（例えば、アンタゴニスト）の同定を導く。このような調節因子は、心血管疾患の処置に有用であり得る。
【０２００】
試験化合物が、基質への１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の結合を調節する能力、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５に結合する能力もまた、決定し得る。基質への１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の結合を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の基質を、放射性同位体または酵素標識とカップリングさせることによって達成され得、その結果、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５への１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の基質の結合は、複合体中の標識された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の基質を検出することによって、決定され得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５はまた、放射性同位体または酵素標識とカップリングされて、複合体中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の基質への１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の結合を調節する試験化合物の能力をモニタリングし得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５と結合する試験化合物の能力の決定は、例えば、その化合物と、放射性同位体または酵素標識とをカップリングさせることによって達成され、その結果、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５へのこの化合物の結合は、複合体中の標識された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の化合物を検出することによって決定され得る。例えば、化合物（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、
５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のリガンドもしくは基質）を、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３Ｈで、直接的または間接的のいずれかで標識し得、そしてこの放射性同位体が、放射線照射の直接的な計数によってか、またはシンチレーション計数によってかで検出され得る。化合物はさらに、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素標識され得、そして適切な基質の産物への変換を定量することによって、この酵素標識を検出し得る。
【０２０１】
相互作用物質（ｉｎｔｅｒａｃｔａｎｔ）のいずれの標識化も用いずに、化合物（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のリガンドもしくは基質）が、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５と相互作用する能力を決定することもまた、本発明の範囲内である。例えば、マイクロフィジオメーター（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用して、化合物の標識化も１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標識化もいずれも用いずに、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５との化合物の相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で使用される場合、「マイクロフィジオメーター」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、光アドレス可能な電位差測定センサー（ＬＡＰＳ）を使用して、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、分析装置である。この酸性化速度の変化は、化合物と１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５との間の相互作用の指標として使用され得る。
【０２０２】
別の実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、および１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子の活性を調節する（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子に結合するかまたは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子と相互作用する、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。
【０２０３】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子に結合するかまたはそれと相互作用する、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性なフラグメントの能力の決定は、直接結合の決定についての上記方法の１つにより達成され得る。好ましい実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子に結合するかまたはそれと相互作用する、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の能力の決定は、その標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、標的分子の活性は、標的の細胞性セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出するか、適切な基質に対するその標的の触媒／酵素活性を検出するか、レポーター遺伝子（検出マーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出するか、または標的により調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。
【０２０４】
さらに別の実施形態において、本発明のアッセイは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性な部分が、試験化合物と接触され、そして１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性な部分に結合する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて使用される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の好ましい生物学的に活性な部分としては、非１６８２分子、非６１６９分子、非６１９３分子、非７７７１分子、非１４３９５分子、非２９００２分子、非３３２１６分子、非４３７２６分子、非６９２９２分子、非２１６５６分子、非３２４２７分子、非２４０２分子、非７７４７分子、非１７２０分子、非９１５１分子、非６０４９１分子、非１３７１分子、非７０７７分子、非３３２０７分子、非１４１９分子、非１８０３６分子、非１６１０５分子、非３８６５０分子、非１４２４５分子、非５８８４８分子、非１８７０分子、非２５８５６分子、非３２３９４分子、非３４８３分子、非３４５分子、非９２５２分子、非９１３５分子、非１０５３２分子、非１８６１０分子、非８１６５分子、非２４４８分子、非２４４５分子、非６４６２４分子、非８４２３７分子、非８９１２分子、非２８６８分子、非２８３分子、非２５５４分子、非９４６４分子、非１７７９９分子、非２６６８６分子、非４３８４８分子、非３２１３５分子、非１２２０８分子、非２９１４分子、非５１１３０分子、非１９４８９分子、非２１８３３分子、非２９１７分子、非５９５９０分子、非１５９９２分子、非２０９４分子、非２２５２分子、非３４７４分子、非９７９２分子、非１５４００分子、非１４５２分子、または非６５８５分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質への試験化合物の結合は、上記のように直接的かまたは間接的かのいずれかで決定され得る。好ましい実施形態において、このアッセイは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５に結合する既知の化合物とを接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物と、試験化合物とを接触させる工程、および１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程を包含し、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、既知の化合物と比較して、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５またはその生物学的に活性な部分と優先的に結合する試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５と、既知の標的タンパク質との相互作用を調節する化合物は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質（特に、変異体の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、
３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質）の活性を調節するのに有用であり得る。
【０２０５】
別の実施形態において、アッセイは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性な部分が試験化合物と接触され、そして１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性な部分の活性を調節（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、直接結合の決定についての上記の方法の１つにより、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子に結合する１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５の標的分子に結合する１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８３、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２、または６５８５のタンパク質の能力の決定はまた、リアルタイムＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＢＩＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋ��，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５ならびにＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）のような技術を用いて達成され得る。本明細書中で使用する場合、「ＢＩＡ」は、いかなる相互作用物質も標識することなく、生物特異的相互作用をリアルタイムで研究するための技術である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象の変化は、生物学的分子間のリアルタイムの反応の指標として使用され得る。
【０２０６】
別の実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の標的分子の下流エフェクターの活性をさらに調節する、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質の能力を決定することにより達成され得る。例えば、適切な標的に対するエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的へのエフェクターの結合が、以前に記載されたように決定され得る。
【０２０７】
なお別の実施形態において、無細胞アッセイは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質に結合する既知の化合物とを接触させてアッセイ混合物を形成する工程、そのアッセイ混合物と試験化合物とを接触させる工程、および１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程（ここで、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の標的分子に優先的に結合するかまたはその活性を調節する、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質の能力を決定する工程を包含する）を包含する。
【０２０８】
本発明の上記アッセイ方法の１つより多くの実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５またはその標的分子のいずれかを固定化して、これらのタンパク質の１つまたは両方の複合体化形態と非複合体化形態との分離を容易にすること、およびこのアッセイの自動化に適応させることが望ましくあり得る。候補化合物の存在下および非存在下での、試験化合物と、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質との結合、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質と標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器中で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、およびマイクロ遠心分離管が挙げられる。１つの実施形態において、１つまたは両方のタンパク質がマトリクスに結合することを可能にするドメインを付加した融合タンパク質が、提供され得る。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の融合タンパク質またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質が、グルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着され得、これらは、次いで、試験化合物、あるいは試験化合物および非吸着標的タンパク質、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質のいずれかと合わされ、そしてこの混合物は、複合体形成が生じる条件（例えば、塩およびｐＨについての生理学的条件）下でインキュベートされる。インキュベーション後、このビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、いかなる非結合成分をも除去するために洗浄され、ビーズの場合、マトリクスが固定化され、複合体が、例えば、上記のように、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで決定される。あるいは、複合体は、マトリクスから解離され得、そして標準的な技術を用いて、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２���３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の結合または活性のレベルが決定される。
【０２０９】
タンパク質をマトリクス上に固定化するための他の技術がまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体を使用して固定化され得る。ビオチン化された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質または標的分子を、当該分野において公知の技術（例えば、ビオチン化キット、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製し得、そしてストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定し得る。あるいは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３��１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質または標的分子と反応性であるが、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質のその標的分子への結合を干渉しない抗体を、プレートのウェルに誘導体化し得、そして非結合標的または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質が、抗体結合体によってウェルに捕捉される。このような複合体を検出する方法としては、ＧＳＴ固定化複合体についての上記方法に加えて、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１��、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質または標的分子と反応性の抗体を用いる複合体の免疫検出、および１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質または標的分子と関連する酵素活性の検出に基づく酵素連結アッセイが挙げられる。
【０２１０】
別の実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現の調節因子は、細胞が候補化合物と接触され、そして細胞内での１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が決定される方法が同定される。候補化合物の存在下での１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルは、候補化合物の非存在下での１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルと比較される。次いで、候補化合物は、この比較に基づき、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現の調節因子として同定され得る。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下で高い（統計的に有意に高い）場合、この候補化合物は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡ発現またはタンパク質発現の刺激物質として同定される。あるいは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下でより低い（統計学的に有意に低い）場合、この候補化合物は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡ発現またはタンパク質発現のインヒビターとして同定される。細胞内での１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはタンパク質の検出について本明細書中に記載される方法により決定され得る。
【０２１１】
本発明のなお別の局面において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら、（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：２２３〜２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６〜１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １４：９２０〜９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔ  ＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として使用されて、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５と結合または相互作用する他のタンパク質（「１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の結合タンパク質」または「１６８２−ｂｐ、６１６９−ｂｐ、６１９３−ｂｐ、７���７１−ｂｐ、１４３９５−ｂｐ、２９００２−ｂｐ、３３２１６−ｂｐ、４３７２６−ｂｐ、６９２９２−ｂｐ、２１６５６−ｂｐ、３２４２７−ｂｐ、２４０２−ｂｐ、７７４７−ｂｐ、１７２０−ｂｐ、９１５１−ｂｐ、６０４９１−ｂｐ、１３７１−ｂｐ、７０７７−ｂｐ、３３２０７−ｂｐ、１４１９−ｂｐ、１８０３６−ｂｐ、１６１０５−ｂｐ、３８６５０−ｂｐ、１４２４５−ｂｐ、５８８４８−ｂｐ、１８７０−ｂｐ、２５８５６−ｂｐ、３２３９４−ｂｐ、３４８４−ｂｐ、３４５−ｂｐ、９２５２−ｂｐ、９１３５−ｂｐ、１０５３２−ｂｐ、１８６１０−ｂｐ、８１６５−ｂｐ、２４４８−ｂｐ、２４４５−ｂｐ、６４６２４−ｂｐ、８４２３７−ｂｐ、８９１２−ｂｐ、２８６８−ｂｐ、２８３−ｂｐ、２５５４−ｂｐ、９４６４−ｂｐ、１７７９９−ｂｐ、２６６８６−ｂｐ、４３８４８−ｂｐ、３２１３５−ｂｐ、１２２０８−ｂｐ、２９１４−ｂｐ、５１１３０−ｂｐ、１９４８９−ｂｐ、２１８３３−ｂｐ、２９１７−ｂｐ、５９５９０−ｂｐ、１５９９２−ｂｐ、２０９４−ｂｐ、２２５２−ｂｐ、３４７４−ｂｐ、９７９２−ｂｐ、１５４００−ｂｐ、１４５２−ｂｐまたは６５８５−ｂｐ」）、そして１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の活性に関連する他のタンパク質を同定し得る。このような１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の結合タンパク質はまた、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６���０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５により媒介されるシグナル伝達経路の下流エレメントのような、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の標的によるシグナル伝達に関連する可能性がある。あるいは、このような１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の結合タンパク質は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７���、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のインヒビターである可能性がある。
【０２１２】
ツーハイブリッドシステムは、分離可能なＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる大半の転写因子のモジュラー性質に基づく。手短には、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質をコードする遺伝子は、公知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子に融合される。もう一方の構築物において、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードするＤＮＡ配列のライブラリー由来のＤＮＡ配列は、公知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合される。「ベイト」タンパク質および「プレイ」タンパク質がインビボで相互作用して１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５に依存する複合体を形成し得る場合、転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近接する。このように近接することにより、転写因子に応答性の転写調節部位に作動可能に連結されたレポーター遺伝子（例えば、ＬａｃＺ）の転写が可能になる。レポーター遺伝子の発現は検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーは、単離され得、そして１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子を得るために使用され得る。
【０２１３】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるアッセイの２つ以上の組み合わせに関する。例えば、調節剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そして１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質の活性を調節する因子の能力は、例えば、動物（例えば、本明細書中に記載される、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）の動物モデル）においてインビボで確認され得る。
【０２１４】
本発明はさらに、上記のスクリーニングアッセイによって同定される新規因子に関する。従って、適切な動物モデルにおいて、本明細書中で記載されるように同定された因子をさらに使用することは本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載されるように同定された因子（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の調節剤、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のアンチセンス核酸分子、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の特異的抗体、あるいは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の結合パートナー）は、このような因子を用いる処置の効果、毒性、または副作用を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。あるいは、本明細書中に記載されるように同定される因子は、このような因子の作用の機構を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されるような処置のための上記スクリーニングアッセイによって同定された新規因子の使用に関する。
【０２１５】
任意の化合物（上記アッセイ系において同定されるような化合物が挙げられるがこれらに限定されない）が、心血管疾患の症状を処置する能力について試験され得る。心血管疾患系を改善するこのような能力を示す化合物の同定のための細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。
【０２１６】
１つの局面において、本明細書中で記載される場合、細胞ベースの系は、少なくとも１つの心血管疾患の症状を処置するように作用し得る化合物を同定するために使用され得る。例えば、このような細胞系は、心血管疾患の症状を処置する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された細胞における心血管疾患の症状のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。曝露後、この細胞は、１つ以上の心血管疾患の細胞表現型が、より正常またはより野生型の非心血管疾患の表現型と類似するように変更されるか否かを決定するために試験される。心血管疾患状態に関連した細胞表現型としては、異常な増殖および移動、新脈管形成、細胞外マトリクス成分の沈着、細胞内脂質の蓄積、ならびに成長因子、サイトカイン、および他の炎症メディエーターの発現が挙げられる。
【０２１７】
さらに、動物ベースの心血管疾患系（例えば、本明細書中に記載されるような系）は、心血管疾患の症状を改善する能力を有する化合物を同定するために使用され得る。このような動物モデルは、心血管疾患を処置する上で有効であり得る薬物、医薬品、治療、および介入の同定のための試験基質として使用され得る。例えば、動物モデルは、心血管疾患の症状を改善する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された動物における心血管疾患の症状のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。この曝露に対する動物の応答は、処置前および処置後の心血管疾患に関連する障害の逆転を評価することによって（例えば、アテローム性動脈硬化症プラークの数を計数することによって、および／またはそれらのサイズを測定することによって）モニタリングされ得る。
【０２１８】
介入に関して、心血管疾患の症状の任意の局面を逆転する任意の処置が、ヒト心血管疾患治療介入の候補とみなされるべきである。試験因子の投薬量は、用量応答曲線を得ることによって決定され得る。
【０２１９】
さらに、遺伝子発現パターンは、心血管疾患の症状を改善する化合物の能力を評価するために使用され得る。例えば、１つ以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」の一部を形成し得、次いで、このような評価において使用され得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」は、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型について獲得されるｍＲＮＡ発現のパターンを含む。このような条件としては、アテローム性動脈硬化症、虚血／再灌流、高血圧症、再狭窄、および動脈性炎症（本明細書中に開示される任意のコントロール条件または実験条件を含む）（例えば、マクロファージのアテローム発生サイトカイン刺激）が挙げられ得るがこれらに限定されない。遺伝子発現プロフィールは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを使用することによって、生成され得る。１つの実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロフィールの作製および裏付けのためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして使用され得る。
【０２２０】
遺伝子発現プロフィールは、細胞ベースのモデル系および／または動物ベースのモデル系における、既知の状態（心血管疾患または正常のいずれか）について特徴付けられ得る。その後、これらの既知の遺伝子発現プロフィールは、効果を確認するために比較され得、試験化合物は、このような遺伝子発現プロフィールを改変する必要があり、そしてそのプロフィールがより望ましいプロフィールのものにより緊密に類似させる必要がある。
【０２２１】
例えば、化合物の投与は、心血管疾患モデル系の遺伝子発現プロフィールを、コントロール系により緊密に類似させ得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロフィールに、心血管疾患状態を模倣させ得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物のさらなる特徴付けにおいて使用され得るか、または、さらなる動物モデルの作製において使用され得る。
【０２２２】
（細胞ベースおよび動物ベースのモデル系）
心血管疾患のためのモデルとして働く、細胞ベースおよび動物ベースの系が、本明細書中に記載される。これらの系は、種々の適用において使用され得る。例えば、細胞ベースおよび動物ベースのモデル系を使用して、心血管疾患に関連する、差次的に発現される遺伝子（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５）をさらに特徴付けし得る。さらに動物ベースおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載されるような心血管疾患の症状を改善する能力を有する化合物を同定するように設計された、スクリーニングストラテジーの一部として使用され得る。従って、動物ベースおよび細胞ベースのモデルを使用して、心血管疾患を処置する際に有効であり得る薬物、医薬品、治療および介入を同定し得る。さらに、このような動物モデルを使用して、動物被験体におけるＬＤ５０およびＥＤ５０を決定し得、そしてこのようなデータを使用して、潜在的な心血管疾患処置のインビボでの効力を決定し得る。
【０２２３】
（動物ベースの系）
心血管疾患の動物ベースのモデル系としては、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【０２２４】
心血管疾患についての非組換え動物モデルとしては、例えば、遺伝的モデルが挙げられ得る。このような遺伝的な心血管疾患モデルとしては、例えば、ＡｐｏＢまたはＡｐｏＲを欠損したブタ（Ｒａｐａｃｚら、１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３４：１５７３−１５７７）およびＷａｔａｎａｂｅ遺伝性高脂血症（ＷＨＨＬ）ウサギ（Ｋｉｔａら、１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８４：５９２８−５９３１）が挙げられ得る。心血管疾患および新脈管形成におけるトランスジェニックマウスモデルは、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，Ｐ．およびＣｏｌｌｅｎ，Ｄ．（２０００）Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９０：３８７−４０５において総説されている。
【０２２５】
アテローム性動脈硬化症の非組換えの非遺伝的動物モデルとしては、例えば、ブタ、ウサギ、またはラットのモデルが挙げられ得、ここで、この動物は、ＬＤＬの食事補充による化学的創傷またはバルーンカテーテル血管形成による機械的創傷のいずれかに曝される。心血管疾患の動物モデルとしてはまた、ラット心筋梗塞モデル（例えば、Ｓｃｈｗａｒｚ，ＥＲら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３５：１３２３−１３３０に記載される）およびウサギにおける慢性心臓虚血モデル（例えば、Ｏｐｅｒｓｃｈａｌｌ，Ｃら（２０００）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．８８：１４３８−１４４５に記載される）が挙げられる。
【０２２６】
さらに、心血管疾患の症状を示す動物モデルは、例えば、当業者に周知であるトランスジェニック動物を作製するための技術とともに、上記の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子配列を使用することによって、操作され得る。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子配列は、目的の動物のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、あるいはマウスにおけるＡｐｏＥの破壊について記載されるように（Ｐｌｕｍｐら、１９９２、Ｃｅｌｌ  ７１：３４３−３５３）、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、���３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子発現を過少発現させるかあるいはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０２２７】
本発明の宿主細胞をまた使用して、非ヒトトランスジェニック動物を作製し得る。例えば、１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、受精卵母細胞または胚性幹細胞であり、この細胞に、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のコード配列が導入されている。次いで、このような宿主細胞を使用して、非ヒトトランスジェニック動物を作製し得、ここにおいて、外因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の配列が、それらのゲノムまたは相同組換え動物に導入され、ここで、内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の配列が、変更されている。このような動物は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の機能および／または活性を研究するため、ならびに１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の活性の調節因子を同定および／または評価するために、有用である。本明細書中で使用される場合、「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ラットまたはマウスのようなげっ歯類であり、ここで、これらの動物の１つ以上の細胞が、導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、外因性ＤＮＡであり、この外因性ＤＮＡは、トランスジェニック動物が発生する細胞のゲノムに取り込まれ、かつ成熟動物のゲノムにおいて維持され、それによってこのトランスジェニック動物の１つ以上の細胞型または組織における、コードされた遺伝子産物の発現を指向する。本明細書中で使用される場合、「相同組換え動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、マウスであり、ここで、内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子は、この内因性遺伝子と、動物の発生前にこの動物の細胞（例えば、動物の胚細胞）に導入される外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって変更されている。
【０２２８】
本発明の方法において使用されるトランスジェニック動物は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のコード核酸を、受精卵母細胞の雄前核に、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって導入し、そして卵母細胞を偽妊娠雌養母動物において発生させることによって作製され得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として、非ヒト動物のゲノムに導入され得る。あるいは、ヒトの１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子）が、導入遺伝子として使用され得る。あるいは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子ホモログ（例えば、別の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のファミリーメンバー）は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｃＤＮＡ配列へのハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として使用され得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子の発現の効力を増加させるように、この導入遺伝子に含まれ得る。組織特異的調節配列は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の導入遺伝子に作動可能に連結されて、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質の発現を特定の細胞に指向し得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介して、トランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において慣習的であり、例えば、以下に記載されている：米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方とも、Ｌｅｄｅｒらによる）、米国特許第４，８７３，１９１号（Ｗａｇｎｅｒらによる）、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）。類似の方法が、他のトランスジェニック動物の作製のために使用される。トランスジェニックファウンダー（ｆｏｕｎｄｅｒ）動物は、そのゲノムにおける１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の導入遺伝子の存在、および／あるいは動物の組織または細胞における１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡの発現に基づいて、同定され得る。次いで、トランスジェニックファウンダー動物を使用して、導入遺伝子を保有するさらなる動物を産出し得る。さらに、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質をコードする導入遺伝子を有するトランスジェニック動物はさらに、他の導入遺伝子を有する他のトランスジェニック動物を産出し得る。
【０２２９】
相同組換え動物を作製するために、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子の少なくとも一部を含むベクターが調製され、この遺伝子に、欠失、付加または置換が導入されて、それによって、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子が変更される（例えば、機能的に破壊される）。この１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子を使用して、マウスゲノムにおいて内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子を変更するのに適切な、相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築し得る。好ましい実施形態において、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない；「ノックアウト」ベクターとも呼ばれる）ように、設計される。あるいは、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子が変異されるか、さもなければ変更されるが依然として機能的タンパク質をコードする（例えば、上流の調節領域が変更され、それによって内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質の発現を変更し得る）ように、設計され得る。相同組換え核酸分子において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子の変更された部分は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子のさらなる核酸配列によって、その５’末端および３’末端で隣接され、相同組換え核酸分子によって保有される外因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子と、細胞（例えば、胚性幹細胞）における内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、
１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子との間に、相同組換えが生じることを可能にする。さらなる隣接の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の核酸配列は、内因性遺伝子との首尾よい相同組換えに十分な長さの核酸配列である。代表的には、（５’末端と３’末端との両方で）隣接したＤＮＡの数キロベースが、この相同組換え核酸分子に含まれる（例えば、相同組換えベクターの記載については、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ  ５１：５０３を参照のこと）。相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）に（例えば、エレクトロポーションによって）導入され、そして導入された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子が内因性の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４���４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子と相同に組み換わる細胞が、選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６９：９１５を参照のこと）。次いで、この選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞に注入され、凝集キメラを形成し得る。（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．、Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁を参照のこと）。次いで、キメラ胚は、適切な偽妊娠雌養母動物に移植され得、そしてこの胚は、出産（ｔｅｒｍ）され得る。生殖細胞において相同組換えされたＤＮＡを含む子孫を使用して、動物を繁殖させ得、この動物の全ての細胞は、導入遺伝子の生殖（細胞）系列伝達によって、相同組換えされたＤＮＡを含む。相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：８２３−８２９、およびＬｅ  ＭｏｕｅｌｌｅｃらによるＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９０／１１３５４；ＳｍｉｔｈｉｅｓらによるＷＯ  ９１／０１１４０；ＺｉｊｌｓｔｒａらによるＷＯ  ９２／０９６８；およびＢｅｒｎｓらによるＷＯ  ９３／０４１６９。
【０２３０】
別の実施形態において、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得、この系は、導入遺伝子の調節された発現を可能にする、選択された系を含む。このような系の１つの例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の記載については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：１３５１−１３５５）。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を使用して導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が、必要とされる。このような動物は、「二重」トランスジェニック動物の構築によって（例えば、２種のトランスジェニック動物（一方は、選択されたタンパク質をコードするトランスジーンを含み、他方は、リコンビナーゼをコードするトランスジーンを含む）を交配させることによって）提供され得る。
【０２３１】
本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、以下に記載される方法に従って作製され得る：Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：８１０−８１３およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９７／０７６６８およびＷＯ  ９７／０７６６９。簡潔には、トランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を出てＧ０期に入るように誘導され得る。次いで、休止細胞は、例えば、電気パルスの使用を介して、この休止細胞が単離される同じ種の動物由来の除核された卵母細胞に融合され得る。次いで、この再構築された卵母細胞は、桑実胚または胚盤胞まで成長するように培養され、次いで、偽妊娠雌養母動物に移される。この雌養母動物の子孫は、細胞（例えば、体細胞）が単離される動物のクローンである。
【０２３２】
次いで、容易に検出可能なレベルで１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡあるいは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のペプチド（１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のエピトープに対する抗体を使用して、免疫細胞化学的に検出される）を発現する、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のトランスジェニック動物は、特徴的な心血管疾患の症状を表示する動物を同定するために、さらに評価されるべきである。このような心血管疾患の症状としては、例えば、有病率の増加、ならびに脂肪線条および／または心血管疾患斑のサイズの増大が挙げられ得る。
【０２３３】
さらに、トランスジェニック動物内の特定の細胞型（例えば、内皮細胞）が分析され得、そして心血管疾患に特徴的な細胞表現型についてアッセイされ得る。内皮細胞の場合、このような表現型としては、細胞増殖、細胞移動、脈管形成、炎症促進性成長因子（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）およびサイトカインの産生、ならびに炎症性細胞への接着が挙げられるがこれらに限定されない。単球の場合、このような表現型としては、ＬＤＬ取り込み速度の増加、内皮細胞への接着、遊出、泡沫細胞の形成、脂肪線条形成、および泡沫細胞特異的産物の産生が挙げられ得るがこれらに限定されない。細胞表現型としては、心血管疾患の症状を示す動物における、特定の細胞型の既知の発現プロフィールと比較した、心血管疾患に関連した遺伝子発現の特定の細胞型パターンが挙げられ得る。
【０２３４】
（細胞ベースの系：）
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質をコードする、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子配列を含み、かつこれらを発現し、そしてさらに心血管疾患に関連する細胞表現型を示す細胞を使用して、抗心血管疾患活性を示す化合物を同定し得る。このような細胞としては、以下が挙げられ得る：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに、一般的な哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）））。さらに、このような細胞としては、組換え細胞株、トランスジェニック細胞株が挙げられ得る。例えば、上で議論される、本発明の心血管疾患の動物モデルを使用して、この障害についての細胞培養モデルとして使用され得る細胞株（これは、心血管疾患に関与する１種以上の細胞型を含有する）を作製し得る。本発明の心血管疾患のトランスジェニック動物由来の一次培養物が利用され得るが、連続した細胞株の作製が好ましい。トランスジェニック動物から連続した細胞株を誘導するために使用され得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら（１９８５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：６４２−６４８を参照のこと。
【０２３５】
あるいは、心血管疾患に関与することが既知である細胞型の細胞は、その細胞内の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５遺伝子の発現の量を増大または減少し得る配列を用いてトランスフェクトされ得る。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子配列は、目的の細胞のゲノムに導入され得、そしてこの細胞において過剰発現されるか、または内因性１６８２遺伝子配列、内因性６１６９遺伝子配列、内因性６１９３遺伝子配列、内因性７７７１遺伝子配列、内因性１４３９５遺伝子配列、内因性２９００２遺伝子配列、内因性３３２１６遺伝子配列、内因性４３７２６遺伝子配列、内因性６９２９２遺伝子配列、内因性２１６５６遺伝子配列、内因性３２４２７遺伝子配列、内因性２４０２遺伝子配列、内因性７７４７遺伝子配列、内因性１７２０遺伝子配列、内因性９１５１遺伝子配列、内因性６０４９１遺伝子配列、内因性１３７１遺伝子配列、内因性７０７７遺伝子配列、内因性３３２０７遺伝子配列、内因性１４１９遺伝子配列、内因性１８０３６遺伝子配列、内因性１６１０５遺伝子配列、内因性３８６５０遺伝子配列、内因性１４２４５遺伝子配列、内因性５８８４８遺伝子配列、内因性１８７０遺伝子配列、内因性２５８５６遺伝子配列、内因性３２３９４遺伝子配列、内因性３４８４遺伝子配列、内因性３４５遺伝子配列、内因性９２５２遺伝子配列、内因性９１３５遺伝子配列、内因性１０５３２遺伝子配列、内因性１８６１０遺伝子配列、内因性８１６５遺伝子配列、内因性２４４８遺伝子配列、内因性２４４５遺伝子配列、内因性６４６２４遺伝子配列、内因性８４２３７遺伝子配列、内因性８９１２遺伝子配列、内因性２８６８遺伝子配列、内因性２８３遺伝子配列、内因性２５５４遺伝子配列、内因性９４６４遺伝子配列、内因性１７７９９遺伝子配列、内因性２６６８６遺伝子配列、内因性４３８４８遺伝子配列、内因性３２１３５遺伝子配列、内因性１２２０８遺伝子配列、内因性２９１４遺伝子配列、内因性５１１３０遺伝子配列、内因性１９４８９遺伝子配列、内因性２１８３３遺伝子配列、内因性２９１７遺伝子配列、内因性５９５９０遺伝子配列、内因性１５９９２遺伝子配列、内因性２０９４遺伝子配列、内因性２２５２遺伝子配列、内因性３４７４遺伝子配列、内因性９７９２遺伝子配列、内因性１５４００遺伝子配列、内因性１４５２遺伝子配列または内因性６５８５遺伝子配列が存在する場合、そのような配列が過剰発現され得るか、代わりに１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の発現を過小発現または不活性化するために破壊され得る。
【０２３６】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子を過剰発現させるために、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）において遺伝子発現を駆動し得る調節配列に連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、過度な実験なくして、利用され得る。標的遺伝子を発現させるための組換え法は、上記に記載される。
【０２３７】
内因性１６８２遺伝子配列、内因性６１６９遺伝子配列、内因性６１９３遺伝子配列、内因性７７７１遺伝子配列、内因性１４３９５遺伝子配列、内因性２９００２遺伝子配列、内因性３３２１６遺伝子配列、内因性４３７２６遺伝子配列、内因性６９２９２遺伝子配列、内因性２１６５６遺伝子配列、内因性３２４２７遺伝子配列、内因性２４０２遺伝子配列、内因性７７４７遺伝子配列、内因性１７２０遺伝子配列、内因性９１５１遺伝子配列、内因性６０４９１遺伝子配列、内因性１３７１遺伝子配列、内因性７０７７遺伝子配列、内因性３３２０７遺伝子配列、内因性１４１９遺伝子配列、内因性１８０３６遺伝子配列、内因性１６１０５遺伝子配列、内因性３８６５０遺伝子配列、内因性１４２４５遺伝子配列、内因性５８８４８遺伝子配列、内因性１８７０遺伝子配列、内因性２５８５６遺伝子配列、内因性３２３９４遺伝子配列、内因性３４８４遺伝子配列、内因性３４５遺伝子配列、内因性９２５２遺伝子配列、内因性９１３５遺伝子配列、内因性１０５３２遺伝子配列、内因性１８６１０遺伝子配列、内因性８１６５遺伝子配列、内因性２４４８遺伝子配列、内因性２４４５遺伝子配列、内因性６４６２４遺伝子配列、内因性８４２３７遺伝子配列、内因性８９１２遺伝子配列、内因性２８６８遺伝子配列、内因性２８３遺伝子配列、内因性２５５４遺伝子配列、内因性９４６４遺伝子配列、内因性１７７９９遺伝子配列、内因性２６６８６遺伝子配列、内因性４３８４８遺伝子配列、内因性３２１３５遺伝子配列、内因性１２２０８遺伝子配列、内因性２９１４遺伝子配列、内因性５１１３０遺伝子配列、内因性１９４８９遺伝子配列、内因性２１８３３遺伝子配列、内因性２９１７遺伝子配列、内因性５９５９０遺伝子配列、内因性１５９９２遺伝子配列、内因性２０９４遺伝子配列、内因性２２５２遺伝子配列、内因性３４７４遺伝子配列、内因性９７９２遺伝子配列、内因性１５４００遺伝子配列、内因性１４５２遺伝子配列または内因性６５８５遺伝子配列の過小発現のために、このような配列は、目的の細胞型のゲノムに再び導入される場合に、内因性１６８２対立遺伝子、内因性６１６９対立遺伝子、内因性６１９３対立遺伝子、内因性７７７１対立遺伝子、内因性１４３９５対立遺伝子、内因性２９００２対立遺伝子、内因性３３２１６対立遺伝子、内因性４３７２６対立遺伝子、内因性６９２９２対立遺伝子、内因性２１６５６対立遺伝子、内因性３２４２７対立遺伝子、内因性２４０２対立遺伝子、内因性７７４７対立遺伝子、内因性１７２０対立遺伝子、内因性９１５１対立遺伝子、内因性６０４９１対立遺伝子、内因性１３７１対立遺伝子、内因性７０７７対立遺伝子、内因性３３２０７対立遺伝子、内因性１４１９対立遺伝子、内因性１８０３６対立遺伝子、内因性１６１０５対立遺伝子、内因性３８６５０対立遺伝子、内因性１４２４５対立遺伝子、内因性５８８４８対立遺伝子、内因性１８７０対立遺伝子、内因性２５８５６対立遺伝子、内因性３２３９４対立遺伝子、内因性３４８４対立遺伝子、内因性３４５対立遺伝子、内因性９２５２対立遺伝子、内因性９１３５対立遺伝子、内因性１０５３２対立遺伝子、内因性１８６１０対立遺伝子、内因性８１６５対立遺伝子、内因性２４４８対立遺伝子、内因性２４４５対立遺伝子、内因性６４６２４対立遺伝子、内因性８４２３７対立遺伝子、内因性８９１２対立遺伝子、内因性２８６８対立遺伝子、内因性２８３対立遺伝子、内因性２５５４対立遺伝子、内因性９４６４対立遺伝子、内因性１７７９９対立遺伝子、内因性２６６８６対立遺伝子、内因性４３８４８対立遺伝子、内因性３２１３５対立遺伝子、内因性１２２０８対立遺伝子、内因性２９１４対立遺伝子、内因性５１１３０対立遺伝子、内因性１９４８９対立遺伝子、内因性２１８３３対立遺伝子、内因性２９１７対立遺伝子、内因性５９５９０対立遺伝子、内因性１５９９２対立遺伝子、内因性２０９４対立遺伝子、内因性２２５２対立遺伝子、内因性３４７４対立遺伝子、内因性９７９２対立遺伝子、内因性１５４００対立遺伝子、内因性１４５２対立遺伝子または内因性６５８５対立遺伝子が不活性化されるように、単離および操作され得る。好ましくは、操作された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５配列は、内因性１６８２配列、内因性６１６９配列、内因性６１９３配列、内因性７７７１配列、内因性１４３９５配列、内因性２９００２配列、内因性３３２１６配列、内因性４３７２６配列、内因性６９２９２配列、内因性２１６５６配列、内因性３２４２７配列、内因性２４０２配列、内因性７７４７配列、内因性１７２０配列、内因性９１５１配列、内因性６０４９１配列、内因性１３７１配列、内因性７０７７配列、内因性３３２０７配列、内因性１４１９配列、内因性１８０３６配列、内因性１６１０５配列、内因性３８６５０配列、内因性１４２４５配列、内因性５８８４８配列、内因性１８７０配列、内因性２５８５６配列、内因性３２３９４配列、内因性３４８４配列、内因性３４５配列、内因性９２５２配列、内因性９１３５配列、内因性１０５３２配列、内因性１８６１０配列、内因性８１６５配列、内因性２４４８配列、内因性２４４５配列、内因性６４６２４配列、内因性８４２３７配列、内因性８９１２配列、内因性２８６８配列、内因性２８３配列、内因性２５５４配列、内因性９４６４配列、内因性１７７９９配列、内因性２６６８６配列、内因性４３８４８配列、内因性３２１３５配列、内因性１２２０８配列、内因性２９１４配列、内因性５１１３０配列、内因性１９４８９配列、内因性２１８３３配列、内因性２９１７配列、内因性５９５９０配列、内因性１５９９２配列、内因性２０９４配列、内因性２２５２配列、内因性３４７４配列、内因性９７９２配列、内因性１５４００配列、内因性１４５２配列または内因性６５８５配列が、細胞ゲノムに操作された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５配列を組み込む際に破壊されるように、遺伝子標的化を介して導入され得る。宿主細胞の、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子を用いたトランスフェクションは、上記で議論される。
【０２３８】
化合物で処理されるかまたは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子でトランスフェクトされる細胞は、心血管疾患と関連する表現型について試験され得る。単球の場合、そのような表現型としては、ＬＤＬ取込み速度の増加、内皮細胞への接着、遊出、泡沫細胞形成、脂肪線（ｆａｔｔｙ  ｓｔｒｅａｋ）形成、および泡沫細胞による増殖因子（例えば、ｂＦＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−１、Ｍ−ＣＳＦ、ＴＧＦβ、ＴＧＦα、ＴＮＦα、ＨＢ−ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦ）の産生が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、遊出速度は、内皮単層を横切り、そして部分内皮（ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）空間のコラーゲン層へと遊出する単球の数を定量することにより、Ｎａｖａｂら（１９８８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２：１８５３−１８６３のインビトロの系を用いて測定され得る。
【０２３９】
同様に、内皮細胞が、試験化合物で処置され得るかまたは遺伝的に操作された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子を用いてトランスフェクトされ得る。次いで、内皮細胞が、心血管疾患（細胞形態の変化、細胞増殖、細胞移動、および単核細胞接着が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する表現型についてか；または心血管障害に関連する他のタンパク質（例えば、接着分子（例えば、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、Ｅセレクチン）、増殖因子およびサイトカイン（例えば、ＰＤＧＦ、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＣＦ））および新脈管形成に関連するタンパク質（例えば、ＦＬＫ、ＦＬＴ）の生成に対する効果について試験され得る。
【０２４０】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸のトランスフェクションは、標準的な技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出に記載される技術）を使用することにより達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、組換え１６８２遺伝子配列、組換え６１６９遺伝子配列、組換え６１９３遺伝子配列、組換え７７７１遺伝子配列、組換え１４３９５遺伝子配列、組換え２９００２遺伝子配列、組換え３３２１６遺伝子配列、組換え４３７２６遺伝子配列、組換え６９２９２遺伝子配列、組換え２１６５６遺伝子配列、組換え３２４２７遺伝子配列、組換え２４０２遺伝子配列、組換え７７４７遺伝子配列、組換え１７２０遺伝子配列、組換え９１５１遺伝子配列、組換え６０４９１遺伝子配列、組換え１３７１遺伝子配列、組換え７０７７遺伝子配列、組換え３３２０７遺伝子配列、組換え１４１９遺伝子配列、組換え１８０３６遺伝子配列、組換え１６１０５遺伝子配列、組換え３８６５０遺伝子配列、組換え１４２４５遺伝子配列、組換え５８８４８遺伝子配列、組換え１８７０遺伝子配列、組換え２５８５６遺伝子配列、組換え３２３９４遺伝子配列、組換え３４８４遺伝子配列、組換え３４５遺伝子配列、組換え９２５２遺伝子配列、組換え９１３５遺伝子配列、組換え１０５３２遺伝子配列、組換え１８６１０遺伝子配列、組換え８１６５遺伝子配列、組換え２４４８遺伝子配列、組換え２４４５遺伝子配列、組換え６４６２４遺伝子配列、組換え８４２３７遺伝子配列、組換え８９１２遺伝子配列、組換え２８６８遺伝子配列、組換え２８３遺伝子配列、組換え２５５４遺伝子配列、組換え９４６４遺伝子配列、組換え１７７９９遺伝子配列、組換え２６６８６遺伝子配列、組換え４３８４８遺伝子配列、組換え３２１３５遺伝子配列、組換え１２２０８遺伝子配列、組換え２９１４遺伝子配列、組換え５１１３０遺伝子配列、組換え１９４８９遺伝子配列、組換え２１８３３遺伝子配列、組換え２９１７遺伝子配列、組換え５９５９０遺伝子配列、組換え１５９９２遺伝子配列、組換え２０９４遺伝子配列、組換え２２５２遺伝子配列、組換え３４７４遺伝子配列、組換え９７９２遺伝子配列、組換え１５４００遺伝子配列、組換え１４５２遺伝子配列または組換え６５８５遺伝子配列の存在について、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５ｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに組換え１６８２タンパク質、組換え６１６９タンパク質、組換え６１９３タンパク質、組換え７７７１タンパク質、組換え１４３９５タンパク質、組換え２９００２タンパク質、組換え３３２１６タンパク質、組換え４３７２６タンパク質、組換え６９２９２タンパク質、組換え２１６５６タンパク質、組換え３２４２７タンパク質、組換え２４０２タンパク質、組換え７７４７タンパク質、組換え１７２０タンパク質、組換え９１５１タンパク質、組換え６０４９１タンパク質、組換え１３７１タンパク質、組換え７０７７タンパク質、組換え３３２０７タンパク質、組換え１４１９タンパク質、組換え１８０３６タンパク質、組換え１６１０５タンパク質、組換え３８６５０タンパク質、組換え１４２４５タンパク質、組換え５８８４８タンパク質、組換え１８７０タンパク質、組換え２５８５６タンパク質、組換え３２３９４タンパク質、組換え３４８４タンパク質、組換え３４５タンパク質、組換え９２５２タンパク質、組換え９１３５タンパク質、組換え１０５３２タンパク質、組換え１８６１０タンパク質、組換え８１６５タンパク質、組換え２４４８タンパク質、組換え２４４５タンパク質、組換え６４６２４タンパク質、組換え８４２３７タンパク質、組換え８９１２タンパク質、組換え２８６８タンパク質、組換え２８３タンパク質、組換え２５５４タンパク質、組換え９４６４タンパク質、組換え１７７９９タンパク質、組換え２６６８６タンパク質、組換え４３８４８タンパク質、組換え３２１３５タンパク質、組換え１２２０８タンパク質、組換え２９１４タンパク質、組換え５１１３０タンパク質、組換え１９４８９タンパク質、組換え２１８３３タンパク質、組換え２９１７タンパク質、組換え５９５９０タンパク質、組換え１５９９２タンパク質、組換え２０９４タンパク質、組換え２２５２タンパク質、組換え３４７４タンパク質、組換え９７９２タンパク質、組換え１５４００タンパク質、組換え１４５２タンパク質または組換え６５８５タンパク質の産生の存在について評価されるべきである。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の発現の減少が所望される場合において、標準的な技術は、内因性１６８２遺伝子、内因性６１６９遺伝子、内因性６１９３遺伝子、内因性７７７１遺伝子、内因性１４３９５遺伝子、内因性２９００２遺伝子、内因性３３２１６遺伝子、内因性４３７２６遺伝子、内因性６９２９２遺伝子、内因性２１６５６遺伝子、内因性３２４２７遺伝子、内因性２４０２遺伝子、内因性７７４７遺伝子、内因性１７２０遺伝子、内因性９１５１遺伝子、内因性６０４９１遺伝子、内因性１３７１遺伝子、内因性７０７７遺伝子、内因性３３２０７遺伝子、内因性１４１９遺伝子、内因性１８０３６遺伝子、内因性１６１０５遺伝子、内因性３８６５０遺伝子、内因性１４２４５遺伝子、内因性５８８４８遺伝子、内因性１８７０遺伝子、内因性２５８５６遺伝子、内因性３２３９４遺伝子、内因性３４８４遺伝子、内因性３４５遺伝子、内因性９２５２遺伝子、内因性９１３５遺伝子、内因性１０５３２遺伝子、内因性１８６１０遺伝子、内因性８１６５遺伝子、内因性２４４８遺伝子、内因性２４４５遺伝子、内因性６４６２４遺伝子、内因性８４２３７遺伝子、内因性８９１２遺伝子、内因性２８６８遺伝子、内因性２８３遺伝子、内因性２５５４遺伝子、内因性９４６４遺伝子、内因性１７７９９遺伝子、内因性２６６８６遺伝子、内因性４３８４８遺伝子、内因性３２１３５遺伝子、内因性１２２０８遺伝子、内因性２９１４遺伝子、内因性５１１３０遺伝子、内因性１９４８９遺伝子、内因性２１８３３遺伝子、内因性２９１７遺伝子、内因性５９５９０遺伝子、内因性１５９９２遺伝子、内因性２０９４遺伝子、内因性２２５２遺伝子、内因性３４７４遺伝子、内因性９７９２遺伝子、内因性１５４００遺伝子、内因性１４５２遺伝子または内因性６５８５遺伝子の発現における減少および／または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質の産生における減少が達成されるか否かを実証するために、使用され得る。
【０２４１】
心血管疾患および新脈管形成の研究のための細胞モデルとしては、以下が挙げられる：Ｍａｔｒｉｇｅｌ上の内皮細胞分化のモデル（Ｂａａｔｏｕｔ，Ｓら、（１９９６）Ｒｏｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．３４：２６３−２６９；Ｂｅｎｅｌｌｉ，Ｒら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １４：２４３−２４６）、脈管形態発生の胚性幹細胞モデル（Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎ，Ｔら（１９９３）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２２：６１８−６２９）、生理学的ゲル中での微小血管フラグメントの培養（Ｈｏｙｉｎｇ，ＪＢら（１９９６）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ａｎｉｍ．３２：４０９−４１９；米国特許第５，９７６，７８２号）、ならびにアテローム発生因子および新脈管形成因子（増殖因子およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ）、ホモシステインおよびＬＤＬが挙げられる）を用いる内皮細胞および平滑筋細胞の処理。インビトロでの新脈管形成モデルは、例えば、Ｂｌａｃｋ，ＡＦら（１９９９）Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１５：８１−９０に記載されている。
【０２４２】
（予測医学：）
本発明はまた、予測医学の分野に関する。この分野において、診断アッセイ、予後アッセイ、およびモニタリング臨床試験が、診断（予測）目的のために使用され、それによって個体を予防的に処置する。従って、本発明の１つの局面は、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）、または組織（例えば、血管組織））の状況において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質および／または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸の発現、ならびに１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の活性を決定し、それによって、個体が、心血管疾患に罹患しているか否かを決定するための診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が心血管障害を発症する危険性があるか否かを決定するための診断（または予測）アッセイを提供する。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子における変異が、生物学的サンプル中でアッセイされ得る。このようなアッセイは、診断目的または予測目的のために使用され、それによって個体は、心血管障害（例えば、アテローム硬化症）の発症前に、予防的に処置され得る。
【０２４３】
本発明の別の局面は、臨床試験における、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性に対する１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の調節因子（例えば、抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５リボザイム）の影響のモニタリングに関する。
【０２４４】
これらおよび他の薬剤は、以下の節で、さらに詳細に記載される。
【０２４５】
（心血管疾患についての診断アッセイ）
被験体が心血管疾患に罹患しているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から得られ、そしてその生物学的サンプルが、生物学的サンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出し得る化合物または薬剤と接触させられ得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するのに好ましい薬剤は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡにハイブリダイズし得る標識核酸プローブである。この核酸プローブは、例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３または１２５に示される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸またはそれらの一部（例えば、少なくとも１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、１００、２５０または５００ヌクレオチド長であり、ストリンジェントな条件下で、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて使用するのに適切な他のプローブが、本明細書中に記載されている。
【０２４６】
サンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質を検出するのに好ましい薬剤は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質に結合し得る抗体であり、好ましくは、検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナル抗体であり得、より好ましくは、モノクローナル抗体であり得る。インタクトな抗体、またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２）が、使用され得る。用語「標識」は、プローブまたは抗体に関して、検出可能な物質をプローブまたは抗体に連結（すなわち、物理的に連結）することによるこのプローブまたは抗体の直接的な標識、ならびに直接的に標識された別の試薬との反応性によるこのプローブまたは抗体の間接的な標識を包含することが意図される。間接的な標識の例としては、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るように、ビオチンでＤＮＡプローブの末端を標識する一次抗体の検出が挙げられる。
【０２４７】
用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および流体を含むことが意図される。すなわち、本発明の検出方法を使用して、インビトロおよびインビボで、生物学的サンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｍＲＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質を検出するためのインビトロ技術としては、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降、および免疫蛍光検査法が挙げられる。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のゲノムＤＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。さらに、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質を検出するためのインビボ技術としては、被験体への標識抗１６８２抗体、標識抗６１６９抗体、標識抗６１９３抗体、標識抗７７７１抗体、標識抗１４３９５抗体、標識抗２９００２抗体、標識抗３３２１６抗体、標識抗４３７２６抗体、標識抗６９２９２抗体、標識抗２１６５６抗体、標識抗３２４２７抗体、標識抗２４０２抗体、標識抗７７４７抗体、標識抗１７２０抗体、標識抗９１５１抗体、標識抗６０４９１抗体、標識抗１３７１抗体、標識抗７０７７抗体、標識抗３３２０７抗体、標識抗１４１９抗体、標識抗１８０３６抗体、標識抗１６１０５抗体、標識抗３８６５０抗体、標識抗１４２４５抗体、標識抗５８８４８抗体、標識抗１８７０抗体、標識抗２５８５６抗体、標識抗３２３９４抗体、標識抗３４８４抗体、標識抗３４５抗体、標識抗９２５２抗体、標識抗９１３５抗体、標識抗１０５３２抗体、標識抗１８６１０抗体、標識抗８１６５抗体、標識抗２４４８抗体、標識抗２４４５抗体、標識抗６４６２４抗体、標識抗８４２３７抗体、標識抗８９１２抗体、標識抗２８６８抗体、標識抗２８３抗体、標識抗２５５４抗体、標識抗９４６４抗体、標識抗１７７９９抗体、標識抗２６６８６抗体、標識抗４３８４８抗体、標識抗３２１３５抗体、標識抗１２２０８抗体、標識抗２９１４抗体、標識抗５１１３０抗体、標識抗１９４８９抗体、標識抗２１８３３抗体、標識抗２９１７抗体、標識抗５９５９０抗体、標識抗１５９９２抗体、標識抗２０９４抗体、標識抗２２５２抗体、標識抗３４７４抗体、標識抗９７９２抗体、標識抗１５４００抗体、標識抗１４５２抗体または標識抗６５８５抗体の導入が挙げられる。例えば、抗体は、被験体における存在および位置が、標準的な画像化技術によって検出され得る放射活性マーカーを用いて、標識され得る。
【０２４８】
別の実施形態において、本方法はさらに、コントロール被験体からのコントロール生物学的サンプルを獲得する工程、コントロールサンプルと、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡを検出し得る化合物または薬剤とを接触させる工程（その結果、生物学的サンプルにおける１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの存在が、検出される）、およびコントロールサンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの存在と、試験サンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの存在とを比較する工程を包含する。
【０２４９】
（心血管疾患についての予後アッセイ）
本発明はさらに、異常な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性に関連する心血管疾患を有するかまたは発症する危険を有する被験体を同定するための方法に関する。
【０２５０】
本明細書中で使用される場合、用語「異常な」は、野生型の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性から逸脱した、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性を含む。異常な発現または活性としては、発現または活性の増加または減少、ならびに野生型の発現の発生的パターンまたは細胞下の発現のパターンに従わない、発現または活性が挙げられる。例えば、異常な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子における変異が、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の過少発現または過剰発現を引き起こす場合、ならびにこのような変異が、非機能的１６８２タンパク質、非機能的６１６９タンパク質、非機能的６１９３タンパク質、非機能的７７７１タンパク質、非機能的１４３９５タンパク質、非機能的２９００２タンパク質、非機能的３３２１６タンパク質、非機能的４３７２６タンパク質、非機能的６９２９２タンパク質、非機能的２１６５６タンパク質、非機能的３２４２７タンパク質、非機能的２４０２タンパク質、非機能的７７４７タンパク質、非機能的１７２０タンパク質、非機能的９１５１タンパク質、非機能的６０４９１タンパク質、非機能的１３７１タンパク質、非機能的７０７７タンパク質、非機能的３３２０７タンパク質、非機能的１４１９タンパク質、非機能的１８０３６タンパク質、非機能的１６１０５タンパク質、非機能的３８６５０タンパク質、非機能的１４２４５タンパク質、非機能的５８８４８タンパク質、非機能的１８７０タンパク質、非機能的２５８５６タンパク質、非機能的３２３９４タンパク質、非機能的３４８４タンパク質、非機能的３４５タンパク質、非機能的９２５２タンパク質、非機能的９１３５タンパク質、非機能的１０５３２タンパク質、非機能的１８６１０タンパク質、非機能的８１６５タンパク質、非機能的２４４８タンパク質、非機能的２４４５タンパク質、非機能的６４６２４タンパク質、非機能的８４２３７タンパク質、非機能的８９１２タンパク質、非機能的２８６８タンパク質、非機能的２８３タンパク質、非機能的２５５４タンパク質、非機能的９４６４タンパク質、非機能的１７７９９タンパク質、非機能的２６６８６タンパク質、非機能的４３８４８タンパク質、非機能的３２１３５タンパク質、非機能的１２２０８タンパク質、非機能的２９１４タンパク質、非機能的５１１３０タンパク質、非機能的１９４８９タンパク質、非機能的２１８３３タンパク質、非機能的２９１７タンパク質、非機能的５９５９０タンパク質、非機能的１５９９２タンパク質、非機能的２０９４タンパク質、非機能的２２５２タンパク質、非機能的３４７４タンパク質、非機能的９７９２タンパク質、非機能的１５４００タンパク質、非機能的１４５２タンパク質もしくは非機能的６５８５タンパク質または野生型の様式で機能しないタンパク質（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５基質と相互作用しないタンパク質、または非１６８２基質、非６１６９基質、非６１９３基質、非７７７１基質、非１４３９５基質、非２９００２基質、非３３２１６基質、非４３７２６基質、非６９２９２基質、非２１６５６基質、非３２４２７基質、非２４０２基質、非７７４７基質、非１７２０基質、非９１５１基質、非６０４９１基質、非１３７１基質、非７０７７基質、非３３２０７基質、非１４１９基質、非１８０３６基質、非１６１０５基質、非３８６５０基質、非１４２４５基質、非５８８４８基質、非１８７０基質、非２５８５６基質、非３２３９４基質、非３４８４基質、非３４５基質、非９２５２基質、非９１３５基質、非１０５３２基質、非１８６１０基質、非８１６５基質、非２４４８基質、非２４４５基質、非６４６２４基質、非８４２３７基質、非８９１２基質、非２８６８基質、非２８３基質、非２５５４基質、非９４６４基質、非１７７９９基質、非２６６８６基質、非４３８４８基質、非３２１３５基質、非１２２０８基質、非２９１４基質、非５１１３０基質、非１９４８９基質、非２１８３３基質、非２９１７基質、非５９５９０基質、非１５９９２基質、非２０９４基質、非２２５２基質、非３４７４基質、非９７９２基質、非１５４００基質、非１４５２基質もしくは非６５８５基質と相互作用するタンパク質）を生じる場合を含むことが意図される。
【０２５１】
本明細書中で記載されるアッセイ（例えば、上述の診断アッセイまたは後述のアッセイ）は、心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症、虚血／再灌流障害、高血圧、再狭窄、動脈炎症、および内皮細胞障害が挙げられるが、これらに限定されない）を有するかまたはそれを発症する危険を有する被験体を同定するために使用され得る。生物学的サンプルは、被験体から得られ、そして遺伝的変更の存在または非存在について試験される。例えば、このような遺伝的変更は、以下の少なくとも１つの存在を確認することにより検出され得る：１）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子からの１つ以上のヌクレオチドの欠失；２）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子への１つ以上のヌクレオチドの付加；３）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の１つ以上のヌクレオチドの置換；４）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の染色体再構築；５）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物レベルの変更；６）ゲノムＤＮＡのメチル化パターンのような、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の異常な改変；７）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物の非野生型スプライシングパターンの存在；８）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質の非野生型レベル；９）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の対立遺伝子の喪失；ならびに１０）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質の不適切な翻訳後修飾。
【０２５２】
本明細書中に記載されるように、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子における遺伝的変更を検出するために使用され得る、当該分野において公知の多くのアッセイが、存在する。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子の遺伝的変更は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥ  ＰＣＲ）、あるいは、ライゲーション連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３６０−３６４を参照のこと）におけるプローブ／プライマーを使用して検出され得、これらのうちの後者は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、被験体から生物学的サンプルを収集する工程、このサンプルから核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはこれらの両方）を単離する工程、（存在するならば）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、この核酸サンプルを、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子に特異的にハイブリダイズする１つ以上のプライマーと接触させる工程、ならびに増幅産物の存在または非存在を検出する工程、あるいは増幅産物のサイズを検出しそしてコントロールサンプルとその長さを比較する工程を包含する。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される変異を検出するために使用される任意の技術と組合わせて予備的増幅工程として使用するに望ましくあり得ることが、予測される。
【０２５３】
代替の増幅法としては以下が挙げられる：自己維持的配列複製（ｓｅｌｆ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−βレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、または他の核酸増幅法のいずれか、その後の当業者に周知の技術を使用する増幅分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合に、核酸分子の検出に特に有用である。
【０２５４】
代替の実施形態において、生物学的サンプル由来の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンにおける変更によって同定され得る。例えば、サンプルＤＮＡおよびコントロールＤＮＡが、単離され、（必要に応じて）増幅され、１つ以上の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長サイズが、ゲル電気泳動によって決定され、そして比較される。サンプルＤＮＡとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長サイズの差異は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照のこと）の使用は、リボザイム切断部位の発生または喪失によって、特定の変異の存在についてスコア付けするために使用され得る。
【０２５５】
他の実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５における遺伝的変異は、誘導される生物学的サンプルおよびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、数百または数千のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイにハイブリダイズさせることによって同定され得る（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：７５３−７５９）。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）（前出）に記載されるような光生成ＤＮＡプローブを含む２次元アレイにおいて同定され得る。簡単には、プローブの第１のハイブリダイゼーションアレイを使用して、連続的な重複プローブの線状アレイを作製することによって、サンプルおよびコントロールにおけるＤＮＡの長鎖（ｌｏｎｇ  ｓｔｒｅｔｃｈ）を通して走査して配列間の塩基変化を同定し得る。この工程は、点変異の同定を可能にする。この工程の後に、検出される全ての改変体または変異に相補的なより小さな特定のプローブアレイを使用することによって、特定の変異の特徴付けを可能にする第２のハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、並行プローブセット、野生型遺伝子に対する１つの相補体、および変異遺伝子に対する他の相補体から構成される。
【０２５６】
なお別の実施形態において、当該分野において公知の種々の配列決定反応のいずれかを使用して、生物学的サンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子を直接的に配列決定に使用され得、そして生物学的サンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５６０）またはＳａｎｇｅｒ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３）によって開発された技術に基づく反応が挙げられる。任意の種々の自動化配列決定手順が、質量分析法による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９を参照のこと）を含む診断アッセイ（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８−５３）を行う場合に利用され得ることもまた、企図される。
【０２５７】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡ異種二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ異種二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型１６８２配列、野生型６１６９配列、野生型６１９３配列、野生型７７７１配列、野生型１４３９５配列、野生型２９００２配列、野生型３３２１６配列、野生型４３７２６配列、野生型６９２９２配列、野生型２１６５６配列、野生型３２４２７配列、野生型２４０２配列、野生型７７４７配列、野生型１７２０配列、野生型９１５１配列、野生型６０４９１配列、野生型１３７１配列、野生型７０７７配列、野生型３３２０７配列、野生型１４１９配列、野生型１８０３６配列、野生型１６１０５配列、野生型３８６５０配列、野生型１４２４５配列、野生型５８８４８配列、野生型１８７０配列、野生型２５８５６配列、野生型３２３９４配列、野生型３４８４配列、野生型３４５配列、野生型９２５２配列、野生型９１３５配列、野生型１０５３２配列、野生型１８６１０配列、野生型８１６５配列、野生型２４４８配列、野生型２４４５配列、野生型６４６２４配列、野生型８４２３７配列、野生型８９１２配列、野生型２８６８配列、野生型２８３配列、野生型２５５４配列、野生型９４６４配列、野生型１７７９９配列、野生型２６６８６配列、野生型４３８４８配列、野生型３２１３５配列、野生型１２２０８配列、野生型２９１４配列、野生型５１１３０配列、野生型１９４８９配列、野生型２１８３３配列、野生型２９１７配列、野生型５９５９０配列、野生型１５９９２配列、野生型２０９４配列、野生型２２５２配列、野生型３４７４配列、野生型９７９２配列、野生型１５４００配列、野生型１４５２配列または野生型６５８５配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成される異種二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二重鎖の一本鎖領域を切断する薬剤で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイ���リッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され得る。他の実施形態において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され得、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理され得る。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズにより分離される。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。
【０２５８】
なお別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のｃＤＮＡの中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（いわゆる「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の配列（例えば、野生型の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の配列）に基づくプローブは、試験細胞からのｃＤＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミ���マッチ修復酵素を用いて処理され、そしてその切断産物は、存在する場合、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。
【０２５９】
他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、二次構造が配列の変化により感受性である（ＤＮＡよりむしろ）ＲＮＡを用いることにより増強され得る。好ましい実施形態において、目的の方法は、電気泳動的移動度の変化に基づいて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：５）。
【０２６０】
なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全には変性していないことを確認するために改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  ２６５：１２７５３）。
【０２６１】
点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、既知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズする（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。
【０２６２】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わせて使用され得る。増幅に特異的なプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得る（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、ポリメラーゼ伸長を防ぎ得るかもしくは低減し得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ  １１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、好ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅が行われ得ることもまた、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出するのを可能にする。
【０２６３】
さらに、本明細書中に記載される予後アッセイは、被験体に、心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症）を効果的に処置するために１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の調節因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与し得るか否かを決定するために用いられ得る。
【０２６４】
（臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、被験体における心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症および／または血栓症）の処置における１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の調節因子（例えば、本明細書において同定される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の調節因子）の有効性を決定するための方法を提供する。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子の発現、タンパク質レベルを増加するか、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性をアップレギュレートする、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の調節因子の有効性は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子の発現、タンパク質レベルの減少、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。あるいは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子の発現、タンパク質レベルを減少するか、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性をダウンレギュレートする１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の調節因子の有効性は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子の発現、タンパク質レベルの増加、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のの活性を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の遺伝子、および好ましくは、例えば、アテローム硬化症および／または血栓症に関与する他の遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞（例えば、血管内皮細胞）の表現型のマーカーとして使用され得る。
【０２６５】
例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を含む遺伝子が、同定され得る。よって、心血管疾患に罹患した被験体に対する１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５および心血管疾患に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析もしくはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載されるような方法の１つによって産生されるタンパク質量を測定することによって、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５もしくは他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。この方法において、遺伝子発現パターンは、細胞の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する因子に対する生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する因子で処置する前、またはその間の種々の時点で測定され得る。
【０２６６】
好ましい実施形態において、本発明は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に投与前のサンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この投与前のサンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つより多くの投与後のサンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）これらの投与後のサンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）投与前のサンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、投与後のサンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）それに従い、被験体に対するこの因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性を、検出された（すなわち、この因子の有効性を増加させる）レベルよりも高いレベルに増加することが、望ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、望ましくあり得る。このような実施形態に従って、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。
【０２６７】
（心血管疾患に罹患する被験体の処置方法：）
本発明は、被験体（例えば、アテローム硬化症、虚血／再灌流障害、高血圧、再狭窄、動脈炎症、血栓症、および内皮細胞障害のような心血管疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）ヒト）を処置する予防法および治療法の両方を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物に対する適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。
【０２６８】
従って、本発明の別の局面は、個々の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の分子、あるいは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の調節因子のいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。
【０２６９】
（予防法）
１つの局面において、本発明は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現、あるいは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の活性、例えば、カルシウム流入の調節、細胞移動、またはアテローム硬化型損傷の形成を調節する因子を被験体に投与することによって、被験体において心血管疾患を予防するための方法を提供する。心血管疾患（例えば、アテローム硬化症および／または血栓症）の危険性のある患者は、例えば、本明細書中に記載される診断アッセイまたは予防アッセイのいずれかまたはその組合わせによって、同定され得る。予防薬の投与は、異常な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の発現または活性に特徴的な症状の徴候の前に生じ得、その結果、心血管疾患が、その進行において予防、または遅延される。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の異常の型に依存して、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のアゴニスト剤、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２６１５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のアンタゴニスト剤が、被験体の処置のために使用され得る。適切な因子は、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイに基いて決定され得る。
【０２７０】
（治療法）
心血管疾患の症状が改善され得る方法および組成物が、本明細書中に記載される。特定の心血管疾患が、過剰なレベルの遺伝子産物によってか、または異常な活性もしくは過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、心血管疾患の症状の改善をもたらす。遺伝子発現レベルまたはタンパク質活性の減少のための技術は、以下に議論される。
【０２７１】
あるいは、特定の他の心血管疾患が、遺伝子発現レベルの非存在または減少によってかまたはタンパク質活性レベルの減少によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、このようなタンパク質の遺伝子発現および／または活性のレベルの増加は、心血管疾患の症状の改善をもたらす。
【０２７２】
いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子のアップレギュレーションは、疾患状態に対応するその遺伝子産物についての保護的役割を反映する。このような遺伝子発現の増加、または遺伝子産物の活性の増加は、それが発揮する保護的効果を強化する。いくつかの心血管疾患状態は、このような保護的遺伝子の異常に低いレベルの活性から生じ得る。これらの場合においてもまた、遺伝子発現のレベルの増加および／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、心血管疾患の症状の改善をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加するための技術は、本明細書中に議論される。
【０２７３】
従って、本発明の別の局面は、治療目的で１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の発現または活性を調節する方法に関する。よって、例示的実施形態において、本発明の調節方法は、細胞を、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、または卵巣細胞）に関連する１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質活性の１つ以上の活性を調節する因子と接触させる工程を、包含する。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質活性を調節する因子は、本明細書中に記載されるような因子（例えば、核酸またはタンパク質、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のリガンドまたは基質）、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の抗体、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のアゴニストまたはアンタゴニスト、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは、他の低分子）であり得る。１つの実施形態において、この因子は、１つ以上の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を刺激する。このような刺激因子の例としては、活性な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質、および細胞中に導入された１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、この因子は、１つ以上の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、
１４５２もしくは６５８５の活性を阻害する。このような阻害因子の例としては、アンチセンス１６８２核酸分子、アンチセンス６１６９核酸分子、アンチセンス６１９３核酸分子、アンチセンス７７７１核酸分子、アンチセンス１４３９５核酸分子、アンチセンス２９００２核酸分子、アンチセンス３３２１６核酸分子、アンチセンス４３７２６核酸分子、アンチセンス６９２９２核酸分子、アンチセンス２１６５６核酸分子、アンチセンス３２４２７核酸分子、アンチセンス２４０２核酸分子、アンチセンス７７４７核酸分子、アンチセンス１７２０核酸分子、アンチセンス９１５１核酸分子、アンチセンス６０４９１核酸分子、アンチセンス１３７１核酸分子、アンチセンス７０７７核酸分子、アンチセンス３３２０７核酸分子、アンチセンス１４１９核酸分子、アンチセンス１８０３６核酸分子、アンチセンス１６１０５核酸分子、アンチセンス３８６５０核酸分子、アンチセンス１４２４５核酸分子、アンチセンス５８８４８核酸分子、アンチセンス１８７０核酸分子、アンチセンス２５８５６核酸分子、アンチセンス３２３９４核酸分子、アンチセンス３４８４核酸分子、アンチセンス３４５核酸分子、アンチセンス９２５２核酸分子、アンチセンス９１３５核酸分子、アンチセンス１０５３２核酸分子、アンチセンス１８６１０核酸分子、アンチセンス８１６５核酸分子、アンチセンス２４４８核酸分子、アンチセンス２４４５核酸分子、アンチセンス６４６２４核酸分子、アンチセンス８４２３７核酸分子、アンチセンス８９１２核酸分子、アンチセンス２８６８核酸分子、アンチセンス２８３核酸分子、アンチセンス２５５４核酸分子、アンチセンス９４６４核酸分子、アンチセンス１７７９９核酸分子、アンチセンス２６６８６核酸分子、アンチセンス４３８４８核酸分子、アンチセンス３２１３５核酸分子、アンチセンス１２２０８核酸分子、アンチセンス２９１４核酸分子、アンチセンス５１１３０核酸分子、アンチセンス１９４８９核酸分子、アンチセンス２１８３３核酸分子、アンチセンス２９１７核酸分子、アンチセンス５９５９０核酸分子、アンチセンス１５９９２核酸分子、アンチセンス２０９４核酸分子、アンチセンス２２５２核酸分子、アンチセンス３４７４核酸分子、アンチセンス９７９２核酸分子、アンチセンス１５４００核酸分子、アンチセンス１４５２核酸分子もしくはアンチセンス６５８５核酸分子、抗１６８２、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体もしくは抗６５８５抗体、および１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のインヒビターが挙げられる。これらの調節法は、（例えば、細胞を因子とともに培養することによって）インビトロで、あるいは（例えば、因子を被験体に投与することによって）インビボで行われ得る。従って、本発明は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質または核酸分子の、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患した個体を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、因子（例えば、本明細書中に記載される少なくともアッセイによって同定される因子）、あるいは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の発現または活性を調節する（例えば、アップレギュレートまたはダウンする）因子の組み合わせを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の減少した異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性を補う治療薬として、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質または核酸分子を投与する工程を包含する。
【０２７４】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性の刺激は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５が異常にダウンレギュレートされる状況および／または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の増加した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。同様に、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性の阻害は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５が異常にアップレギュレートされる状況および／または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の減少した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。
【０２７５】
（標的遺伝子の発現、合成、または活性を阻害するための方法）
上で考察されるように、心血管障害に関連する遺伝子は、遺伝子活性の増加したレベルを介してこのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態に対して原因となるかまたは増悪させる影響を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を阻害するために使用され得る。
【０２７６】
例えば、上記のアッセイを介して同定される化合物のような化合物（阻害性活性を示す）は、本発明に従って、心血管疾患の症状を軽減するために使用され得る。このような分子としては、有機低分子、ペプチド、抗体などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０２７７】
例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質に対する内因性リガンドと競合する化合物が投与され得る。リガンド結合した１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質の量に生じる減少は、内皮細胞生理学を調節する。この目的のために特に有用であり得る化合物は、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質の可溶性タンパク質または可溶性ペプチド、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチド、またはその一部および／もしくはアナログ（例えば、Ｉｇ−テールド（ｔａｉｌｅｄ）融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質を含む）が挙げられる（Ｉｇ−テールド融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のレセプター部位に結合するが、タンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質活性を阻害するのに有効であり得る。
【０２７８】
さらに、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。
【０２７９】
本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、代表的に、被験体に投与されるかまたはインサイチュで産生され、その結果、これらは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質をコードする細胞性ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズするかまたは結合して、それによって、例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって、タンパク質の発現を阻害する。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によって、または、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用を介してであり得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与の経路の例としては、組織部位での直接的注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子を改変して、選択された細胞を標的とし、次いで、全身に投与し得る。例えば、全身投与に関して、アンチセンス分子は、例えば、細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体に、アンチセンス核酸分子を連結することによって、このアンチセンス分子が、選択された細胞表面上で発現されたレセプターまたは抗原に特異的に結合するように改変され得る。このアンチセンス核酸分子はまた、本明細書中で記載されるベクターを使用して、細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が、強力なｐｏｌ  ＩＩプロモーターまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの制御下に配置されるベクター構築物が、好ましい。
【０２８０】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー核酸分子である。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する。ここでは、通常のβ−ユニットとは対照的に、鎖は互いに対して平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６６２５−６６４１）。アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２１５：３２７−３３０）を含み得る。
【０２８１】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１に記載される））は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のコード核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９���９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のｃＤＮＡ（すなわち、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３もしくは１２５）のヌクレオチド配列に基づいて設計され得る。例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  Ｌ−１９  ＩＶＳ  ＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のコードｍＲＮＡにおいて切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５���００、１４５２もしくは６５８５のｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４１１−１４１８を参照のこと）。
【０２８２】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子の転写を阻害する三重ヘリックス構造を形成するために、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の調節領域（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のプロモーターまたはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的とすることによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．ら（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６（６）：５６９−８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４（１２）：８０７−１５を参照のこと）。
【０２８３】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質に特異的であって、かつその活性を妨害する抗体もまた、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の部分に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８４】
標的遺伝子タンパク質が細胞内にあり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合するＦａｂ領域の抗体またはフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、上記；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）上記に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。
【０２８５】
いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外にあるか、または膜貫通タンパク質（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質）である。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、心血管疾患の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。
【０２８６】
（標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
心血管疾患を生じる遺伝子は、心血管疾患状況内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、心血管疾患の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。
【０２８７】
いくつかの場合において、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、保護効果を発揮し得る。種々の技術が、心血管疾患状態に対する保護効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。
【０２８８】
この節に記載されるものは、心血管疾患の症状が改善されるレベルまで、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性のレベルが増大され得る方法である。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性のレベルは、例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。
【０２８９】
例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質は、心血管疾患の症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される技術のいずれかが、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。
【０２９０】
さらに、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、心血管疾患症状を示す患者に、心血管疾患症状が改善される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に記載される技術（例えば、リポソーム投与）のいずれかは、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。ＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。
【０２９１】
さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の機能を有する、正常な１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質の産生を指向する、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない、ベクターを用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。
【０２９２】
次いで、細胞、好ましくは、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の発現遺伝子配列を含む自系の細胞は、心血管疾患の症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。
【０２９３】
（薬学的組成物）
本発明の別の局面は、心血管疾患、例えば、アテローム硬化症に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の発現または活性を補償するための治療として、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。
【０２９４】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性の刺激は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５が異常にダウンレギュレートされる、そして／あるいは増加した１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において好適である。同様に、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性の阻害は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５が、異常にアップレギュレートされる、そして／あるいは減少した１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況、例えば、アテローム硬化症、腫瘍形成の阻害において好適である。
【０２９５】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合性の任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、このような媒体の本発明の組成物における使用が意図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。
【０２９６】
本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合性となるように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所的）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射のための水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。
【０２９７】
注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理学的生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動的にされるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。
【０２９８】
滅菌注射用溶液は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する因子（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５のタンパク質のフラグメント、あるいは抗１６８２、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体もしくは抗６５８５抗体）を、上記で列挙した成分の１以上の組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、基礎となる分散媒体および上記に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらは、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０２９９】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に加圧され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは同様の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；あるいは矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。
【０３００】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０３０１】
全身投与もまた、経粘膜手段または経皮手段によってなされ得る。経粘膜投与または経皮投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏、軟膏剤、ゲル、またはクリームへと処方される。
【０３０２】
１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。
【０３０３】
１つの実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、徐放性処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手され得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞に標的されるリポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０３０４】
投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有益である。本明細書で使用される投薬単位形態は、処置される被験体のための単位投薬量として適切な、物理的に個々の単位をいい；各単位は、必要とされる薬学的キャリアと関連して、所望の治療的効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投薬単位形態についての詳細は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２もしくは６５８５の活性を調節する因子の固有の特性、および達成される特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためのこのような因子を調合する当該分野に固有の制限によって示され、そしてこれらに直接依存する。
【０３０５】
このような因子の毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との間での用量比は、治療指数であり、そしてこれは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表され得る。大きな治療指数を示す因子が好ましい。毒性の副作用を示す因子が使用され得るが、感染していない細胞に対する可能性のある損傷を最少にし、それによって副作用が減少するように、患部組織の部位に対してそのような因子を標的化する送達システムを設計するように、注意するべきである。
【０３０６】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量の範囲を処方する際に使用され得る。このような１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５調節因子の投薬量は、好ましくは、わずかな毒性を有するかまたは毒性を全く有さないでＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内である。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与の経路に依存して、この範囲内で変化し得る。本発明の治療方法において使用される任意の因子については、治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に概算され得る。用量は、細胞培養物中で決定されるような、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む、循環血漿濃度の範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中でのレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０３０７】
本明細書中に規定されるように、タンパク質またはポリペプチドの治療有効量（すなわち、有効投薬量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびさらにより好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、２〜９ｍｇ／ｋｇ、３〜８ｍｇ／ｋｇ、４〜７ｍｇ／ｋｇ、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。疾患または障害の重篤度、事前の処置、被験体の一般的な健康状態および／もしくは年齢、ならびに他の疾患の存在を含むがこれらに限定されない特定の要因が、被験体を効果的に処置するために必要とされる投薬量に影響を与え得ることが、当業者に理解される。さらに、治療有効量のタンパク質、ポリペプチドまたは抗体での被験体の処置は、単回の処置を含み得るか、または好ましくは、一連の処置を含み得る。
【０３０８】
好ましい例においては、被験体は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の抗体、タンパク質またはポリペプチドを用いて、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、およびさらにより好ましくは約４、５、または６週間の間、１週間に１回、処置される。処置のために使用される抗体、タンパク質またはポリペプチドの有効投薬量が、特定の処置の経過にわたって増大し得るかまたは減少し得ることもまた、理解される。投薬量の変化が生じ得、そして本明細書中に記載されているような診断アッセイの結果から明白となる。
【０３０９】
本発明は、発現または活性を調節する因子を含む。因子は、例えば、低分子であり得る。例えば、このような低分子としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物（すなわち、へテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物、約１，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物、約５００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物、ならびにこのような化合物の塩、エステル、および薬学的に受容可能な他の形態。低分子因子の適切な用量が当該分野の医師、獣医師または研究者の知識内の多くの要因に依存することが、理解される。低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの正体、サイズおよび状態に依存して、適用可能な場合、この組成物が投与される経路、およびこの低分子が有していることを開業医が所望する、本発明の核酸またはポリペプチドに対する効果にさらに依存して、変化する。
【０３１０】
例示的な用量は、被験体またはサンプル重量１ｋｇあたりｍｇまたはμｇの量の低分子を含む（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）。
【０３１１】
低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するこの低分子の効力に依存することがさらに理解される。このような適切な用量は、本明細書中で記載されるアッセイを使用して、決定され得る。これらの低分子の１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現または活性を調節するために、動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医または研究者は、例えば、初めに比較的低い用量を処方し、続いて、適切な応答が得られるまで、この用量を増加し得る。さらに、任意の特定の動物被験体についての特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、被験体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、任意の薬物の組合せ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む種々の因子に依存することが、理解される。
【０３１２】
さらに、抗体（またはそのフラグメント）が、治療的部分（例えば、細胞毒、治療剤または放射性金属イオン）に結合され得る。細胞毒または細胞傷害性剤としては、細胞に対して有害な任意の因子を含む。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびプロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロランブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロソスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ならびにｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前は、ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前は、アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
本発明の結合体は、所定の生物学的応答を変更するために使用され得、薬物部分は、古典的な化学療法剤に限定されると解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。このようなタンパク質としては、例えば、毒素（例えば、アブリン、リシンＡ、プセウドモナス体外毒素またはジフテリア毒素；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲンアクチベータ；または生物学的応答調節因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、または他の増殖因子が挙げられ得る。
【０３１４】
このような治療的部分を抗体に結合するための技術は、周知である。例えば、Ａｒｎｏｎら．，「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編），ｐｐ．２４３−５６（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版），Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編），ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編），ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら（編），ｐｐ．３０３−１６（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５），およびＴｈｏｒｐｅら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６２：１１９−５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、米国特許第４，６７６，９８０号（Ｓｅｇａｌ）により記載されるように、第２の抗体と結合されて、抗体ヘテロ結合体を形成し得る。
【０３１５】
本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクターに挿入され、遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３０５４−３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが埋め込まれる徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクターが組換え細胞（例えば、レトロウイルスベクター）からインタクトで産生され得る場合、薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。
【０３１６】
（薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ））
本発明の治療方法と共に、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型とこの被験体の外来化合物または薬物に対する応答との間の関係の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することにより、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５活性を調節する薬剤を投与するか否かを決定する際、ならびに１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５活性を調節する薬剤を用いる処置の投薬量および／または治療レジメンを変更する際に、関連の薬理ゲノム学研究において得られた知識を適用することを考慮し得る。
【０３１７】
薬理ゲノム学は、変更された薬物素因および罹患した個人における異常な作用に起因する薬物に対する応答における、臨床学的に有意な遺伝的バリエーションを扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０−１１）：９８３−９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４−２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理遺伝子学条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変更された薬物作用）単一因子として伝わったか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変更された薬物代謝）単一因子として伝わった。これらの薬理遺伝子学条件は、稀な遺伝子欠損としてかまたは天然に存在する多型としてかの、いずれかとして生じ得る。例えば、グルコース−６−ホスフェートアミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化薬剤（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。
【０３１８】
「ゲノムワイドアソシエーション（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための、１つの薬理ゲノム学アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」遺伝子マーカーマップ（これは、６０，０００〜１００，０００の多型またはヒトゲノム上の可変性部位からなり、これらの各々が、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高解像度マップに、主に依存する。このような高解像度遺伝地図は、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、第ＩＩ期／第ＩＩＩ期の薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高解像度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万の公知の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」は、ＤＮＡのストレッチにおいて、単一ヌクレオチド塩基において生じる一般的な変更である。例えば、ＳＮＰは、ＤＮＡの１０００塩基毎に１回起き得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連しないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝地図が与えられると、個体は、これら個々のゲノムにおいて、ＳＮＰの特定のパターンに依存して、遺伝子のカテゴリーに分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝学的に類似の個体の間で共通であり得る特性を考慮して、このような遺伝子学的に類似の個体の群に対して変更され得る。
【０３１９】
あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法は、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質）、その遺伝子の全ての共通の改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対して１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。
【０３２０】
例示的な実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）ならびにシトクロムＰ４５０酵素のＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝的多型の発見は、なぜ何人かの患者が推定される薬物効果を得られないか、または標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に過大な薬物応答および重篤な毒性を示すかについての説明を提供した。これらの多型は、集団における２つの表現型である、代謝が大量である人（ＥＭ）および代謝が少量である人（ＰＭ）において現れる。ＰＭの有病率は、異なる集団の間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、高度に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、これらの全ては、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の非存在を生じる。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝が少量である人は、標準的な投薬量を受容した
場合、かなり頻繁に、過大な薬物応答および副作用を経験する。代謝産物が、活性な治療的部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６形成代謝産物のモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について証明されるように、治療的応答を示さない。他の極端な例は、標準的な投薬量に対して応答しない、いわゆる代謝が超迅速な人である。最近、超迅速な代謝の分子的根拠が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。
【０３２１】
あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５分子あるいは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５調節因子）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が刺激されるか否かの指標を与え得る。
【０３２２】
１より多い上記薬理ゲノム学的アプローチから得られる情報を使用して、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定し得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害反応または治療の失敗を回避し得、それによって、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５活性を調節する因子で心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）を罹患する被験体を処置する場合、治療効率または予防効率を増大させる。
【０３２３】
（本発明の方法において使用される組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、ベクター、好ましくは発現ベクター（１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質（またはその一部）をコードする核酸を含む）の使用を含む。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結されている別の核酸を輸送し得る核酸分子をいう。ベクターの１つの型は、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る環状二本鎖ＤＮＡループをいう。他の型のベクターは、ウイルスベクターであり、ウイルスベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノムに連結され得る。特定のベクター（例えば、細菌複製起源を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）は、これらが導入される宿主細胞中で自律的に複製し得る。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）が、宿主細胞に導入された場合に、この宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによりこの宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を指向し得る。このようなベクターは、本明細書中で、「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態にある。本明細書において、「プラスミド」および「ベクター」は、プラスミドが最も一般的に使用される形態のベクターである場合、交換可能に使用され得る。しかし、本発明は、同等な機能を果たすこのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス））を含むことを意図する。
【０３２４】
本発明の方法で使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に適切な形態で、本発明の核酸を含む。この適切な形態とは、この組換え発現ベクターが、発現のために使用されるべき宿主細胞に基づいて選択される１つ以上の調節配列を含むことを意味し、この調節配列は、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結される。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」は、目的のヌクレオチド配列が、このヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で、調節配列に連結されていることを意味することを意図する（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはベクターが宿主細胞に導入されている場合は、宿主細胞において）。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。このような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８５：３−７に記載される。調節配列は、多くのタイプの宿主細胞におけるヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞のみにおけるヌクレオチド配列（例えば、組織特異的調節配列）の発現を指向する配列を含む。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者に理解される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、これにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質またはペプチドを含む）（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４０���、１４５２または６５８５タンパク質の変異形態、融合タンパク質など）を産生し得る。
【０３２５】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質の発現のために設計され得る。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用して）、酵母細胞または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、さらにＧｏｅｄｄｅｌ，（１９９０）（前出）に議論される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。
【０３２６】
原核生物におけるタンパク質発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを用いて、ほとんどＥ．ｃｏｌｉにて行われる。融合ベクターは、多くのアミノ酸をそこにコードされるタンパク質に、通常、組換えタンパク質のアミノ末端に付加する。このような融合ベクターは、代表的に以下の３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増加させること；２）組換えタンパク質の溶解度を増加させること；および３）アフィニティ精製におけるリガンドとして作用することによって組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位が、融合部分と組換えタンパク質との連結部に導入され、そして融合部分からの組換えタンパク質の分離、続く融合タンパク質の精製を可能にする。このような酵素およびこれらの同族認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビン、およびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）（これらはそれぞれ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを標的組換えタンパク質に融合する）が挙げられる。
【０３２７】
精製された融合タンパク質は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接アッセイまたは競合アッセイ）において、あるいは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質に特異的な抗体を生成するために使用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５融合タンパク質を使用して、骨髄細胞を感染し続いて照射したレシピエント中に移植し得る。次いで、被験体レシピエントの病理学は、十分な時間が経過した後（例えば、６週間）に試験される。
【０３２８】
別の実施形態において、本発明の核酸を、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現する。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用する場合、この発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントによって付与される。例えば、一般的に使用されるプロモーターは、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０由来である。原核生物細胞および真核生物細胞の両方に適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。
【０３２９】
別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターが、特定の細胞型において優先的に核酸の発現を指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントが核酸の発現に使用される）。
【０３３０】
本発明の方法は、アンチセンス方向で発現ベクターにクローニングされた本発明のＤＮＡ分子を含む、組換え発現ベクターをさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（ＤＮＡ分子の転写によって）１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５  ｍＲＮＡに対してアンチセンスのＲＮＡ分子の発現を可能にする様式で、調節配列に作動可能に連結される。アンチセンス方向でクローニングされた核酸に作動可能に連結された調節配列が、選択され得、この調節配列は、種々の細胞型においてアンチセンスＲＮＡ分子の連続した発現を指向し、例えば、アンチセンスＲＮＡの構成的な、組織特異的なまたは細胞型特異的な発現を指向する、ウイルスプロモーターおよび／もしくはウイルスエンハンサー、または調節配列が選択され得る。アンチセンス発現ベクターは、アンチセンス核酸が高効率調節領域の制御下で産生される、組換えプラスミド、ファージミドまたは弱毒化ウイルスの形態であり得、その活性は、これらのベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の考察については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。
【０３３１】
本発明の別の局面は、本発明の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位中に相同組換えされることを可能とする配列を含む１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で、交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験細胞をいうのみでなく、そのような細胞の子孫または潜在的な子孫をいうことが理解される。変異または環境的影響のいずれかに起因して、特定の改変は次の世代において存在し得るので、このような子孫は、実際、親の細胞と同一でなくてもよく、本明細書中で使用されるようなこの用語の範囲内になお含まれる。
【０３３２】
宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。
【０３３３】
ベクターＤＮＡは、従来的な形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらには、リン酸カルシウム共沈殿もしくは塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）、および他の実験説明書において見出され得る。
【０３３４】
本発明の方法で使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質を産生（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質を産生するための方法を提供する。１つの実施形態において、この方法は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質が産生されるような適切な培地中で、本発明の宿主細胞（この中に、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を培養する工程を、包含する。別の実施形態において、この方法はさらに、培地または宿主細胞から１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質を単離する工程を包含する。
【０３３５】
（本発明の方法において使用される単離された核酸分子）
本発明の方法は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質をコードする単離された核酸分子あるいはその生物学的に活性な部分、ならびに１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５をコードする核酸分子（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５  ｍＲＮＡ）を同定するためのハイブリダイゼーションプローブとして使用するのに十分な核酸フラグメント、および１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７���８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸分子の増幅または変異のためのＰＣＲプライマーとして使用するためのフラグメントの使用を含む。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えばｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して産生されるＤＮＡまたはＲＮＡのアナログを含むことを意図される。核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよいが、二本鎖ＤＮＡが好ましい。
【０３３６】
本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５のヌクレオチド配列を有する核酸分子、またはその部分）は、本明細書中で提供される標準的な分子生物学的技術および配列情報を使用して単離され得る。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５の核酸配列の全てまたは一部をハイブリダイゼーションプローブとして使用して、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５核酸分子は、標準的なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離され得る（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されるようにして）。
【０３３７】
さらに、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５の全てまたは一部を含む核酸分子が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５の配列に基づいて設計された合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって単離され得る。
【０３３８】
本発明の方法において使用される核酸は、標準的なＰＣＲ増幅技術に従って、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、あるいはゲノムＤＮＡをテンプレートとして使用し、適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅され得る。さらに、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５ヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドは、標準的な合成技術によって、例えば、自動化ＤＮＡ合成機を使用して、調製され得る。
【０３３９】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３もしくは配列番号１２５に示されるヌクレオチド配列、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３もしくは配列番号１２５で示されるヌクレオチド配列の相補体、またはこれらのヌクレオチド配列のいずれかの一部、を含む。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５で示されるヌクレオチド配列に相補的な核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５で示されるヌクレオチド配列に対して十分に相補的である核酸分子であり、その結果、この核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５で示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得、それにより、安定な二重鎖を形成する。
【０３４０】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３もしくは配列番号１２５で示されるヌクレオチド配列の全長、またはこのヌクレオチド配列のいずれかの一部と、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列を含む。
【０３４１】
さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５の核酸配列の一部のみを含み得る（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント、または１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質の一部（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメント）。プローブ／プライマーは、代表的に、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。このオリゴヌクレオチドは、代表的に、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３もしくは配列番号１２５のセンス配列または配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３もしくは配列番号１２５のアンチセンス配列、あるいは配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５の天然に存在する対立遺伝子の改変体または変異体のうち、少なくとも約１２または１５個、好ましくは、約２０または２５個、より好ましくは約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７５個の連続的なヌクレオチドに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列の領域を含む。一つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００、１００−２００、２００−３００、３００−４００、４００−５００、５００−６００、６００−７００、７００−８００、８００−９００、９００−１０００、１０００−１１００、１１００−１２００、１２００−１３００、またはそれより多くのヌクレオチドを超える長さであり、かつ配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５の核酸分子に、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。
【０３４２】
本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」は、互いに対して有意に同一であるかまたは相同性であるヌクレオチド配列が、互いに対してハイブリダイズしたまま残存するハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を記載することが意図される。好ましくは、この条件は、互いに対して、少なくとも約７０％、より好ましくは、少なくとも約８０％、さらにより好ましくは、少なくとも約８５％または９０％同一である配列が、互いに対してハイブリダイズしたまま残存する条件である。このようなストリンジェントな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ（１９９５），第２節，第４節および第６節に見出され得る。さらなるストリンジェント条件は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ（１９８９），第７章、第９章および第１１章に見出され得る。好ましい、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非制限例は、約６５〜７０℃における４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃における４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、続く約６５〜７０℃における１×ＳＳＣでの１回以上の洗浄を含む。好ましい、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非制限例は、約６５〜７０℃における１×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃における１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアルデヒド中でのハイブリダイゼーション）、続く約６５〜７０℃における０．３×ＳＳＣでの１回以上の洗浄を含む。好ましい、低いストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非制限例は、約５０〜６０℃における４×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（あるいは約４０〜４５℃における６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、続く約５０〜６０℃における２×ＳＳＣでの１回以上の洗浄を含む。上で記載した値（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）に対する中間の範囲がまた、本発明によって含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４である）を、ハイブリダイゼーションおよび洗浄緩衝液において、ＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび１５ｍＭ  クエン酸ナトリウムである）の代わりに使用し得；ハイブリダイゼーションの完了後に、洗浄を、それぞれ１５分間実施する。５０未満の塩基対長と予測されるハイブリッドに対するハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔｍ）よりも５〜１０℃低いはずであり、ここで、Ｔｍは、以下の等式に従って決定される。１８未満の塩基対長のハイブリッドに関しては、Ｔｍ（℃）＝２（Ａ＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ＋Ｃ塩基の数）である。１８塩基対長と４９塩基対長との間のハイブリッドに関しては、Ｔｍ（℃）＝���１．５＋１６．６（ｌｏｇ１０［Ｎａ＋］）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）−（６００／Ｎ）であり、ここで、Ｎは、ハイブリッドにおける塩基の数であり、そして［Ｎａ＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液におけるナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣについての［Ｎａ＋］＝０．１６５Ｍ）。さらなる試薬が、ハイブリダイゼーション緩衝液および／または洗浄緩衝液に添加され、核酸分子が膜（例えば、ニトロセルロースまたはナイロン膜）に非特異的にハイブリダイズすることを減少させ得ることがまた当業者に認識され、これらの試薬としては、保護剤（例えば、ＢＳＡまたはサケ精子キャリアＤＮＡまたはニシン精子キャリアＤＮＡ）、洗浄剤（例えば、ＳＤＳ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、フィコール、ＰＶＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。ナイロン膜を使用する場合、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の特にさらに好ましい非制限実施例において、約６５℃において０．２５〜０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、７％  ＳＤＳで、ハイブリダイズさせ、続いて、６５℃において０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、１％  ＳＤＳで１回以上洗浄させる（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：１９９１−１９９５を参照のこと）（または、代わりに０．２×ＳＳＣ、１％  ＳＤＳ）。
【０３４３】
好ましい実施形態において、プローブは、さらに、プローブに結合される標識基を含み、例えば、この標識基は、放射線同位体、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子であり得る。このようなプローブは、例えば、被験体からの細胞のサンプル中の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５コード核酸のレベルを測定すること（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５  ｍＲＮＡのレベルを検出すること）、あるいは１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５ゲノム遺伝子が変異または欠失しているか否かを決定することによって、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０���２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質を誤発現する細胞または組織を同定するための一組の診断用試験キットとして使用され得る。
【０３４４】
本発明の方法は、さらに、ゲノムコードの縮退に起因して、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５に示されるヌクレオチド配列とは異なる核酸分子の使用を含み、従って、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質と同一の１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５タンパク質をコードする。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６に示されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。
【０３４５】
本発明の方法はさらに、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のヒト対立遺伝子改変体（例えば、機能的または非機能的な対立遺伝子改変体）の使用を含む。機能的な対立遺伝子改変体は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５活性を維持する１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５ヒトタンパク質の、天然に存在するアミノ酸配列改変体である。機能的な対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６の１個以上のアミノ酸の保存的置換のみ、またはタンパク質の非必須領域にある非必須残基の置換、欠失もしくは挿入を含む。
【０３４６】
非機能的な対立遺伝子改変体は、１６８２活性、６１６９活性、６１９３活性、７７７１活性、１４３９５活性、２９００２活性、３３２１６活性、４３７２６活性、６９２９２活性、２１６５６活性、３２４２７活性、２４０２活性、７７４７活性、１７２０活性、９１５１活性、６０４９１活性、１３７１活性、７０７７活性、３３２０７活性、１４１９活性、１８０３６活性、１６１０５活性、３８６５０活性、１４２４５活性、５８８４８活性、１８７０活性、２５８５６活性、３２３９４活性、３４８４活性、３４５活性、９２５２活性、９１３５活性、１０５３２活性、１８６１０活性、８１６５活性、２４４８活性、２４４５活性、６４６２４活性、８４２３７活性、８９１２活性、２８６８活性、２８３活性、２５５４活性、９４６４活性、１７７９９活性、２６６８６活性、４３８４８活性、３２１３５活性、１２２０８活性、２９１４活性、５１１３０活性、１９４８９活性、２１８３３活性、２９１７活性、５９５９０活性、１５９９２活性、２０９４活性、２２５２活性、３４７４活性、９７９２活性、１５４００活性、１４５２活性、または６５８５活性を有さないヒト１６８２タンパク質、ヒト６１６９タンパク質、ヒト６１９３タンパク質、ヒト７７７１タンパク質、ヒト１４３９５タンパク質、ヒト２９００２タンパク質、ヒト３３２１６タンパク質、ヒト４３７２６タンパク質、ヒト６９２９２タンパク質、ヒト２１６５６タンパク質、ヒト３２４２７タンパク質、ヒト２４０２タンパク質、ヒト７７４７タンパク質、ヒト１７２０タンパク質、ヒト９１５１タンパク質、ヒト６０４９１タンパク質、ヒト１３７１タンパク質、ヒト７０７７タンパク質、ヒト３３２０７タンパク質、ヒト１４１９タンパク質、ヒト１８０３６タンパク質、ヒト１６１０５タンパク質、ヒト３８６５０タンパク質、ヒト１４２４５タンパク質、ヒト５８８４８タンパク質、ヒト１８７０タンパク質、ヒト２５８５６タンパク質、ヒト３２３９４タンパク質、ヒト３４８４タンパク質、ヒト３４５タンパク質、ヒト９２５２タンパク質、ヒト９１３５タンパク質、ヒト１０５３２タンパク質、ヒト１８６１０タンパク質ヒト８１６５タンパク質、ヒト２４４８タンパク質、ヒト２４４５タンパク質、ヒト６４６２４タンパク質、ヒト８４２３７タンパク質、ヒト８９１２タンパク質、ヒト２８６８タンパク質、ヒト２８３タンパク質、ヒト２５５４タンパク質、ヒト９４６４タンパク質、ヒト１７７９９タンパク質、ヒト２６６８６タンパク質、ヒト４３８４８タンパク質、ヒト３２１３５タンパク質、ヒト１２２０８タンパク質、ヒト２９１４タンパク質、ヒト５１１３０タンパク質、ヒト１９４８９タンパク質、ヒト２１８３３タンパク質、ヒト２９１７タンパク質、ヒト５９５９０タンパク質、ヒト１５９９２タンパク質、ヒト２０９４タンパク質、ヒト２２５２タンパク質、ヒト３４７４タンパク質、ヒト９７９２タンパク質、ヒト１５４００タンパク質、ヒト１４５２タンパク質、またはヒト６５８５タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体である。非機能的な対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６のアミノ酸配列の非保存的置換、欠失、もしくは挿入または成熟前切断、あるいはタンパク質の必須残基または必須領域の置換、挿入または欠失を含む。
【０３４７】
本発明の方法は、さらに、ヒト１６８２タンパク質、ヒト６１６９タンパク質、ヒト６１９３タンパク質、ヒト７７７１タンパク質、ヒト１４３９５タンパク質、ヒト２９００２タンパク質、ヒト３３２１６タンパク質、ヒト４３７２６タンパク質、ヒト６９２９２タンパク質、ヒト２１６５６タンパク質、ヒト３２４２７タンパク質、ヒト２４０２タンパク質、ヒト７７４７タンパク質、ヒト１７２０タンパク質、ヒト９１５１タンパク質、ヒト６０４９１タンパク質、ヒト１３７１タンパク質、ヒト７０７７タンパク質、ヒト３３２０７タンパク質、ヒト１４１９タンパク質、ヒト１８０３６タンパク質、ヒト１６１０５タンパク質、ヒト３８６５０タンパク質、ヒト１４２４５タンパク質、ヒト５８８４８タンパク質、ヒト１８７０タンパク質、ヒト２５８５６タンパク質、ヒト３２３９４タンパク質、ヒト３４８４タンパク質、ヒト３４５タンパク質、ヒト９２５２タンパク質、ヒト９１３５タンパク質、ヒト１０５３２タンパク質、ヒト１８６１０タンパク質、ヒト８１６５タンパク質、ヒト２４４８タンパク質、ヒト２４４５タンパク質、ヒト６４６２４タンパク質、ヒト８４２３７タンパク質、ヒト８９１２タンパク質、ヒト２８６８タンパク質、ヒト２８３タンパク質、ヒト２５５４タンパク質、ヒト９４６４タンパク質、ヒト１７７９９タンパク質、ヒト２６６８６タンパク質、ヒト４３８４８タンパク質、ヒト３２１３５タンパク質、ヒト１２２０８タンパク質、ヒト２９１４タンパク質、ヒト５１１３０タンパク質、ヒト１９４８９タンパク質、ヒト２１８３３タンパク質、ヒト２９１７タンパク質、ヒト５９５９０タンパク質、ヒト１５９９２タンパク質、ヒト２０９４タンパク質、ヒト２２５２タンパク質、ヒト３４７４タンパク質、ヒト９７９２タンパク質、ヒト１５４００タンパク質、ヒト１４５２タンパク質、またはヒト６５８５タンパク質の非ヒトオルソログを使用し得る。ヒト１６８２タンパク質、ヒト６１６９タンパク質、ヒト６１９３タンパク質、ヒト７７７１タンパク質、ヒト１４３９５タンパク質、ヒト２９００２タンパク質、ヒト３３２１６タンパク質、ヒト４３７２６タンパク質、ヒト６９２９２タンパク質、ヒト２１６５６タンパク質、ヒト３２４２７タンパク質、ヒト２４０２タンパク質、ヒト７７４７タンパク質、ヒト１７２０タンパク質、ヒト９１５１タンパク質、ヒト６０４９１タンパク質、ヒト１３７１タンパク質、ヒト７０７７タンパク質、ヒト３３２０７タンパク質、ヒト１４１９タンパク質、ヒト１８０３６タンパク質、ヒト１６１０５タンパク質、ヒト３８６５０タンパク質、ヒト１４２４５タンパク質、ヒト５８８４８タンパク質、ヒト１８７０タンパク質、ヒト２５８５６タンパク質、ヒト３２３９４タンパク質、ヒト３４８４タンパク質、ヒト３４５タンパク質、ヒト９２５２タンパク質、ヒト９１３５タンパク質、ヒト１０５３２タンパク質、ヒト１８６１０タンパク質、ヒト８１６５タンパク質、ヒト２４４８タンパク質、ヒト２４４５タンパク質、ヒト６４６２４タンパク質、ヒト８４２３７タンパク質、ヒト８９１２タンパク質、ヒト２８６８タンパク質、ヒト２８３タンパク質、ヒト２５５４タンパク質、ヒト９４６４タンパク質、ヒト１７７９９タンパク質、ヒト２６６８６タンパク質、ヒト４３８４８タンパク質、ヒト３２１３５タンパク質、ヒト１２２０８タンパク質、ヒト２９１４タンパク質、ヒト５１１３０タンパク質、ヒト１９４８９タンパク質、ヒト２１８３３タンパク質、ヒト２９１７タンパク質、ヒト５９５９０タンパク質、ヒト１５９９２タンパク質、ヒト２０９４タンパク質、ヒト２２５２タンパク質、ヒト３４７４タンパク質、ヒト９７９２タンパク質、ヒト１５４００タンパク質、ヒト１４５２タンパク質、またはヒト６５８５タンパク質のオルソログは、非ヒト生物から単離され、そして同一の１６８２活性、６１６９活性、６１９３活性、７７７１活性、１４３９５活性、２９００２活性、３３２１６活性、４３７２６活性、６９２９２活性、２１６５６活性、３２４２７活性、２４０２活性、７７４７活性、１７２０活性、９１５１活性、６０４９１活性、１３７１活性、７０７７活性、３３２０７活性、１４１９活性、１８０３６活性、１６１０５活性、３８６５０活性、１４２４５活性、５８８４８活性、１８７０活性、２５８５６活性、３２３９４活性、３４８４活性、３４５活性、９２５２活性、９１３５活性、１０５３２活性、１８６１０活性、８１６５活性、２４４８活性、２４４５活性、６４６２４活性、８４２３７活性、８９１２活性、２８６８活性、２８３活性、２５５４活性、９４６４活性、１７７９９活性、２６６８６活性、４３８４８活性、３２１３５活性、１２２０８活性、２９１４活性、５１１３０活性、１９４８９活性、２１８３３活性、２９１７活性、５９５９０活性、１５９９２活性、２０９４活性、２２５２活性、３４７４活性、９７９２活性、１５４００活性、１４５２活性、または６５８５活性を有するタンパク質である。
【０３４８】
本発明の方法は、さらに、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５のヌクレオチド配列を含む核酸分子、またはその一部の使用を含み、ここで、変異が導入される。この変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基におけるアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基は、生物学的活性を変更することなく、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の野生型配列（例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６の配列）から変更され得る残基であり、それに対して「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性に必要とされる。例えば、本発明の１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質およびファミリーの他のメンバーの中で保存されるアミノ酸残基は、変更に影響を受けやすくないことが予想される。
【０３４９】
変異は、標準的な技術（例えば、部位特異的変異およびＰＣＲ媒介変異）によって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５に導入され得る。好ましくは、保存的なアミノ酸置換は、１個以上の推定非必須アミノ酸残基から作製される。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。従って、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６���ンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質中の予測される非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同一側鎖ファミリー由来の別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、１６８２コード配列、６１６９コード配列、６１９３コード配列、７７７１コード配列、１４３９５コード配列、２９００２コード配列、３３２１６コード配列、４３７２６コード配列、６９２９２コード配列、２１６５６コード配列、３２４２７コード配列、２４０２コード配列、７７４７コード配列、１７２０コード配列、９１５１コード配列、６０４９１コード配列、１３７１コード配列、７０７７コード配列、３３２０７コード配列、１４１９コード配列、１８０３６コード配列、１６１０５コード配列、３８６５０コード配列、１４２４５コード配列、５８８４８コード配列、１８７０コード配列、２５８５６コード配列、３２３９４コード配列、３４８４コード配列、３４５コード配列、９２５２コード配列、９１３５コード配列、１０５３２コード配列、１８６１０コード配列、８１６５コード配列、２４４８コード配列、２４４５コード配列、６４６２４コード配列、８４２３７コード配列、８９１２コード配列、２８６８コード配列、２８３コード配列、２５５４コード配列、９４６４コード配列、１７７９９コード配列、２６６８６コード配列、４３８４８コード配列、３２１３５コード配列、１２２０８コード配列、２９１４コード配列、５１１３０コード配列、１９４８９コード配列、２１８３３コード配列、２９１７コード配列、５９５９０コード配列、１５９９２コード配列、２０９４コード配列、２２５２コード配列、３４７４コード配列、９７９２コード配列、１５４００コード配列、１４５２コード配列または６５８５コード配列の全てまたは一部に沿って無作為に導入され得（例えば、飽和変異誘発によって）、そして得られる変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、配列番号���、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５の変異誘発の後、コードされるタンパク質は、組換え発現され得、そしてタンパク質の活性が、本明細書中に記載されるアッセイを使用して、決定され得る。
【０３５０】
本発明の別の局面は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３または配列番号１２５のヌクレオチド配列に対してアンチセンスである、単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に対して相補的である（例えば、二重鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に対して相補的であるか、またはｍＲＮＡ配列に対して相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に対して水素結合し得る。このアンチセンス核酸は、全１６８２コード鎖、全６１６９コード鎖、全６１９３コード鎖、全７７７１コード鎖、全１４３９５コード鎖、全２９００２コード鎖、全３３２１６コード鎖、全４３７２６コード鎖、全６９２９２コード鎖、全２１６５６コード鎖、全３２４２７コード鎖、全２４０２コード鎖、全７７４７コード鎖、全１７２０コード鎖、全９１５１コード鎖、全６０４９１コード鎖、全１３７１コード鎖、全７０７７コード鎖、全３３２０７コード鎖、全１４１９コード鎖、全１８０３６コード鎖、全１６１０５コード鎖、全３８６５０コード鎖、全１４２４５コード鎖、全５８８４８コード鎖、全１８７０コード鎖、全２５８５６コード鎖、全３２３９４コード鎖、全３４８４コード鎖、全３４５コード鎖、全９２５２コード鎖、全９１３５コード鎖、全１０５３２コード鎖、全１８６１０コード鎖全８１６５コード鎖、全２４４８コード鎖、全２４４５コード鎖、全６４６２４コード鎖、全８４２３７コード鎖、全８９１２コード鎖、全２８６８コード鎖、全２８３コード鎖、全２５５４コード鎖、全９４６４コード鎖、全１７７９９コード鎖、全２６６８６コード鎖、全４３８４８コード鎖、全３２１３５コード鎖、全１２２０８コード鎖、全２９１４コード鎖、全５１１３０コード鎖、全１９４８９コード鎖、全２１８３３コード鎖、全２９１７コード鎖、全５９５９０コード鎖、全１５９９２コード鎖、全２０９４コード鎖、全２２５２コード鎖、全３４７４コード鎖、全９７９２コード鎖、全１５４００コード鎖、全１４５２コード鎖、または全６５８５コード鎖、またはその一部のみに対して相補的であり得る。一つの実施形態において、アンチセンス核酸分子は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。用語「コード領域」は、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、アンチセンス核酸分子は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。用語「非コード領域」は、アミノ酸に翻訳されないコード領域に隣接する５’配列および３’配列をいう（５’非翻訳領域および３’非翻訳領域ともいう）。
【０３５１】
本明細書中に開示される１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸を、ワトソンおよびクリックの塩基対合の法則に従って設計し得る。アンチセンス核酸分子は、１６８２ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、６１９３ｍＲＮＡ、７７７１ｍＲＮＡ、１４３９５ｍＲＮＡ、２９００２ｍＲＮＡ、３３２１６ｍＲＮＡ、４３７２６ｍＲＮＡ、６９２９２ｍＲＮＡ、２１６５６ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２４０２ｍＲＮＡ、７７４７ｍＲＮＡ、１７２０ｍＲＮＡ、９１５１ｍＲＮＡ、６０４９１ｍＲＮＡ、１３７１ｍＲＮＡ、７０７７ｍＲＮＡ、３３２０７ｍＲＮＡ、１４１９ｍＲＮＡ、１８０３６ｍＲＮＡ、１６１０５ｍＲＮＡ、３８６５０ｍＲＮＡ、１４２４５ｍＲＮＡ、５８８４８ｍＲＮＡ、１８７０ｍＲＮＡ、２５８５６ｍＲＮＡ、３２３９４ｍＲＮＡ、３４８４ｍＲＮＡ、３４５ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９１３５ｍＲＮＡ、１０５３２ｍＲＮＡ、１８６１０ｍＲＮＡ８１６５ｍＲＮＡ、２４４８ｍＲＮＡ、２４４５ｍＲＮＡ、６４６２４ｍＲＮＡ、８４２３７ｍＲＮＡ、８９１２ｍＲＮＡ、２８６８ｍＲＮＡ、２８３ｍＲＮＡ、２５５４ｍＲＮＡ、９４６４ｍＲＮＡ、１７７９９ｍＲＮＡ、２６６８６ｍＲＮＡ、４３８４８ｍＲＮＡ、３２１３５ｍＲＮＡ、１２２０８ｍＲＮＡ、２９１４ｍＲＮＡ、５１１３０ｍＲＮＡ、１９４８９ｍＲＮＡ、２１８３３ｍＲＮＡ、２９１７ｍＲＮＡ、５９５９０ｍＲＮＡ、１５９９２ｍＲＮＡ、２０９４ｍＲＮＡ、２２５２ｍＲＮＡ、３４７４ｍＲＮＡ、９７９２ｍＲＮＡ、１５４００ｍＲＮＡ、１４５２ｍＲＮＡ、または６５８５ｍＲＮＡのコード領域全体に対して相補的であり得るが、より好ましくは、１６８２ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、６１９３ｍＲＮＡ、７７７１ｍＲＮＡ、１４３９５ｍＲＮＡ、２９００２ｍＲＮＡ、３３２１６ｍＲＮＡ、４３７２６ｍＲＮＡ、６９２９２ｍＲＮＡ、２１６５６ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２４０２ｍＲＮＡ、７７４７ｍＲＮＡ、１７２０ｍＲＮＡ、９１５１ｍＲＮＡ、６０４９１ｍＲＮＡ、１３７１ｍＲＮＡ、７０７７ｍＲＮＡ、３３２０７ｍＲＮＡ、１４１９ｍＲＮＡ、１８０３６ｍＲＮＡ、１６１０５ｍＲＮＡ、３８６５０ｍＲＮＡ、１４２４５ｍＲＮＡ、５８８４８ｍＲＮＡ、１８７０ｍＲＮＡ、２５８５６ｍＲＮＡ、３２３９４ｍＲＮＡ、３４８４ｍＲＮＡ、３４５ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９１３５ｍＲＮＡ、１０５３２ｍＲＮＡ、１８６１０ｍＲＮＡ８１６５ｍＲＮＡ、２４４８ｍＲＮＡ、２４４５ｍＲＮＡ、６４６２４ｍＲＮＡ、８４２３７ｍＲＮＡ、８９１２ｍＲＮＡ、２８６８ｍＲＮＡ、２８３ｍＲＮＡ、２５５４ｍＲＮＡ、９４６４ｍＲＮＡ、１７７９９ｍＲＮＡ、２６６８６ｍＲＮＡ、４３８４８ｍＲＮＡ、３２１３５ｍＲＮＡ、１２２０８ｍＲＮＡ、２９１４ｍＲＮＡ、５１１３０ｍＲＮＡ、１９４８９ｍＲＮＡ、２１８３３ｍＲＮＡ、２９１７ｍＲＮＡ、５９５９０ｍＲＮＡ、１５９９２ｍＲＮＡ、２０９４ｍＲＮＡ、２２５２ｍＲＮＡ、３４７４ｍＲＮＡ、９７９２ｍＲＮＡ、１５４００ｍＲＮＡ、１４５２ｍＲＮＡ、または６５８５ｍＲＮＡのコード領域または非コード領域のうちの一部分のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１６８２ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、６１９３ｍＲＮＡ、７７７１ｍＲＮＡ、１４３９５ｍＲＮＡ、２９００２ｍＲＮＡ、３３２１６ｍＲＮＡ、４３７２６ｍＲＮＡ、６９２９２ｍＲＮＡ、２１６５６ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２４０２ｍＲＮＡ、７７４７ｍＲＮＡ、１７２０ｍＲＮＡ、９１５１ｍＲＮＡ、６０４９１ｍＲＮＡ、１３７１ｍＲＮＡ、７０７７ｍＲＮＡ、３３２０７ｍＲＮＡ、１４１９ｍＲＮＡ、１８０３６ｍＲＮＡ、１６１０５ｍＲＮＡ、３８６５０ｍＲＮＡ、１４２４５ｍＲＮＡ、５８８４８ｍＲＮＡ、１８７０ｍＲＮＡ、２５８５６ｍＲＮＡ、３２３９４ｍＲＮＡ、３４８４ｍＲＮＡ、３４５ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９１３５ｍＲＮＡ、１０５３２ｍＲＮＡ、１８６１０ｍＲＮＡ８１６５ｍＲＮＡ、２４４８ｍＲＮＡ、２４４５ｍＲＮＡ、６４６２４ｍＲＮＡ、８４２３７ｍＲＮＡ、８９１２ｍＲＮＡ、２８６８ｍＲＮＡ、２８３ｍＲＮＡ、２５５４ｍＲＮＡ、９４６４ｍＲＮＡ、１７７９９ｍＲＮＡ、２６６８６ｍＲＮＡ、４３８４８ｍＲＮＡ、３２１３５ｍＲＮＡ、１２２０８ｍＲＮＡ、２９１４ｍＲＮＡ、５１１３０ｍＲＮＡ、１９４８９ｍＲＮＡ、２１８３３ｍＲＮＡ、２９１７ｍＲＮＡ、５９５９０ｍＲＮＡ、１５９９２ｍＲＮＡ、２０９４ｍＲＮＡ、２２５２ｍＲＮＡ、３４７４ｍＲＮＡ、９７９２ｍＲＮＡ、１５４００ｍＲＮＡ、１４５２ｍＲＮＡ、または６５８５ｍＲＮＡの翻訳開始部位周辺の領域に対して相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野において公知の手順を使用する化学合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）が、天然に存在するヌクレオチドまたは種々に改変されたヌクレオチドを使用して化学的に合成され得、この種々に改変されたヌクレオチドは、分子の生物学的安定性を増加させるように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増加させるように設計される（例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る）。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルクエオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルクエオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ウイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、クエオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸が、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクターを使用して、生物学的に生成され得る（すなわち、挿入された核酸から転写されたＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向である）。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、上記節ＩＶにさらに記載される。
【０３５２】
なお別の実施形態において、本発明の方法において使用された１３９核酸分子、２５８核酸分子、１２６１核酸分子、１４８６核酸分子、２３９８核酸分子、２４１４核酸分子、７６６０核酸分子、８５８７核酸分子、１０１８３核酸分子、１０５５０核酸分子、１２６８０核酸分子、１７９２１核酸分子、３２２４８核酸分子、６０４８９核酸分子または９３８０４核酸分子を、塩基部分、糖部分またはホスフェート骨格において改変し、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーション、または溶解度を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースホスフェート骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」または「ＰＮＡ」は、デオキシリボースホスフェート骨格が偽ペプチド骨格により置換され、そして４つの天然の核酸塩基（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ）のみが保持されている核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいう。ＰＮＡの中性の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡに対する特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮＡオリゴマーの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら（１９９６）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載のような、標準的固相ペプチド合成プロトコルを使用して実施され得る。
【０３５３】
１６８２核酸分子、６１６９核酸分子、６１９３核酸分子、７７７１核酸分子、１４３９５核酸分子、２９００２核酸分子、３３２１６核酸分子、４３７２６核酸分子、６９２９２核酸分子、２１６５６核酸分子、３２４２７核酸分子、２４０２核酸分子、７７４７核酸分子、１７２０核酸分子、９１５１核酸分子、６０４９１核酸分子、１３７１核酸分子、７０７７核酸分子、３３２０７核酸分子、１４１９核酸分子、１８０３６核酸分子、１６１０５核酸分子、３８６５０核酸分子、１４２４５核酸分子、５８８４８核酸分子、１８７０核酸分子、２５８５６核酸分子、３２３９４核酸分子、３４８４核酸分子、３４５核酸分子、９２５２核酸分子、９１３５核酸分子、１０５３２核酸分子、１８６１０核酸分子８１６５核酸分子、２４４８核酸分子、２４４５核酸分子、６４６２４核酸分子、８４２３７核酸分子、８９１２核酸分子、２８６８核酸分子、２８３核酸分子、２５５４核酸分子、９４６４核酸分子、１７７９９核酸分子、２６６８６核酸分子、４３８４８核酸分子、３２１３５核酸分子、１２２０８核酸分子、２９１４核酸分子、５１１３０核酸分子、１９４８９核酸分子、２１８３３核酸分子、２９１７核酸分子、５９５９０核酸分子、１５９９２核酸分子、２０９４核酸分子、２２５２核酸分子、３４７４核酸分子、９７９２核酸分子、１５４００核酸分子、１４５２核酸分子、または６５８５核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療的適用および診断的適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、遺伝子発現の配列特異的調節（例えば、転写または翻訳の停止を誘導すること、または複製を阻害することによる）のためのアンチセンス剤またはアンチジーン（ａｎｔｉｇｅｎｅ）剤として使用され得る。１６８２核酸分子、６１６９核酸分子、６１９３核酸分子、７７７１核酸分子、１４３９５核酸分子、２９００２核酸分子、３３２１６核酸分子、４３７２６核酸分子、６９２９２核酸分子、２１６５６核酸分子、３２４２７核酸分子、２４０２核酸分子、７７４７核酸分子、１７２０核酸分子、９１５１核酸分子、６０４９１核酸分子、１３７１核酸分子、７０７７核酸分子、３３２０７核酸分子、１４１９核酸分子、１８０３６核酸分子、１６１０５核酸分子、３８６５０核酸分子、１４２４５核酸分子、５８８４８核酸分子、１８７０核酸分子、２５８５６核酸分子、３２３９４核酸分子、３４８４核酸分子、３４５核酸分子、９２５２核酸分子、９１３５核酸分子、１０５３２核酸分子、１８６１０核酸分子８１６５核酸分子、２４４８核酸分子、２４４５核酸分子、６４６２４核酸分子、８４２３７核酸分子、８９１２核酸分子、２８６８核酸分子、２８３核酸分子、２５５４核酸分子、９４６４核酸分子、１７７９９核酸分子、２６６８６核酸分子、４３８４８核酸分子、３２１３５核酸分子、１２２０８核酸分子、２９１４核酸分子、５１１３０核酸分子、１９４８９核酸分子、２１８３３核酸分子、２９１７核酸分子、５９５９０核酸分子、１５９９２核酸分子、２０９４核酸分子、２２５２核酸分子、３４７４核酸分子、９７９２核酸分子、１５４００核酸分子、１４５２核酸分子、または６５８５核酸分子のＰＮＡはまた、（例えば、ＰＮＡ指向ＰＣＲクランピング（ＰＮＡ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＰＣＲ  ｃｌａｍｐｉｎｇ）による）遺伝子内の一塩基対変異の分析において、他の酵素（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、前出））と組み合わせて使用される場合の「人工制限酵素」として；またはＤＮＡ配列決定またはハイブリダイゼーションのプローブまたはプライマーとして（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら（１９９６）、前出）使用され得る。
【０３５４】
別の実施形態において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のＰＮＡは、ＰＮＡに対して脂肪親和性基または他のヘルパー基を結合することによって、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によって、あるいはリポソームまたは当該分野で公知の薬物送達の他の技術の使用によって、（例えば、それらの安定性または細胞性取り込みを増強するために）改変され得る。例えば、１６８２核酸分子、６１６９核酸分子、６１９３核酸分子、７７７１核酸分子、１４３９５核酸分子、２９００２核酸分子、３３２１６核酸分子、４３７２６核酸分子、６９２９２核酸分子、２１６５６核酸分子、３２４２７核酸分子、２４０２核酸分子、７７４７核酸分子、１７２０核酸分子、９１５１核酸分子、６０４９１核酸分子、１３７１核酸分子、７０７７核酸分子、３３２０７核酸分子、１４１９核酸分子、１８０３６核酸分子、１６１０５核酸分子、３８６５０核酸分子、１４２４５核酸分子、５８８４８核酸分子、１８７０核酸分子、２５８５６核酸分子、３２３９４核酸分子、３４８４核酸分子、３４５核酸分子、９２５２核酸分子、９１３５核酸分子、１０５３２核酸分子、１８６１０核酸分子８１６５核酸分子、２４４８核酸分子、２４４５核酸分子、６４６２４核酸分子、８４２３７核酸分子、８９１２核酸分子、２８６８核酸分子、２８３核酸分子、２５５４核酸分子、９４６４核酸分子、１７７９９核酸分子、２６６８６核酸分子、４３８４８核酸分子、３２１３５核酸分子、１２２０８核酸分子、２９１４核酸分子、５１１３０核酸分子、１９４８９核酸分子、２１８３３核酸分子、２９１７核酸分子、５９５９０核酸分子、１５９９２核酸分子、２０９４核酸分子、２２５２核酸分子、３４７４核酸分子、９７９２核酸分子、１５４００核酸分子、１４５２核酸分子、または６５８５核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが生成され得、これは、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を合わせ得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅ  ＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）がＤＮＡ部分と相互作用することを可能にし、一方ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合数、および方向の点において選択される適切な長さのリンカーを使用して連結され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）、前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、前出、およびＦｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら（１９���６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、標準的なホスホロアミダイト結合化学および改変されたヌクレオシドアナログ（例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホロアミダイト）を使用して固体支持体上で合成され得、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ，Ｍら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１７：５９７３〜８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式で結合されて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（Ｆｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら（１９９６）、前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ，Ｋ．Ｈ．ら（１９７５）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。
【０３５５】
他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、ペプチドのような他の付属基（例えば、インビボにおいて宿主細胞レセプターを標的化するため）、または細胞膜（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号ＷＯ８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液脳関門（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ８９／１０１３４を参照のこと）を横切る輸送を容易にする薬剤を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発（ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）切断剤（例えば、Ｋｒｏｌら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：９５８〜９７６を参照のこと）または挿入剤（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９〜５４９を参照のこと）を用いて改変され得る。この目的のために、オリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発架橋剤、輸送剤、またはハイブリダイゼーション誘発切断剤）に結合体化され得る。
【０３５６】
（ＶＩＩ．本発明の方法において使用される単離された１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質および抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体、または抗６５８５抗体）
本発明の方法は、単離された１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質、およびその生物学的に活性な部分、ならびに抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体、または抗６５８５抗体を惹起するための免疫原としての使用に適切なポリペプチドフラグメントの使用を含む。１つの実施形態において、ネイティブな１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質は、標準的なタンパク質精製技術を使用する適切な精製スキームによって細胞または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって産生される。組換え発現に代えて、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質またはポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して化学的に合成され得る。
【０３５７】
本明細書中で使用される場合、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の「生物学的に活性な部分」は、１６８２活性、６１６９活性、６１９３活性、７７７１活性、１４３９５活性、２９００２活性、３３２１６活性、４３７２６活性、６９２９２活性、２１６５６活性、３２４２７活性、２４０２活性、７７４７活性、１７２０活性、９１５１活性、６０４９１活性、１３７１活性、７０７７活性、３３２０７活性、１４１９活性、１８０３６活性、１６１０５活性、３８６５０活性、１４２４５活性、５８８４８活性、１８７０活性、２５８５６活性、３２３９４活性、３４８４活性、３４５活性、９２５２活性、９１３５活性、１０５３２活性、１８６１０活性８１６５活性、２４４８活性、２４４５活性、６４６２４活性、８４２３７活性、８９１２活性、２８６８活性、２８３活性、２５５４活性、９４６４活性、１７７９９活性、２６６８６活性、４３８４８活性、３２１３５活性、１２２０８活性、２９１４活性、５１１３０活性、１９４８９活性、２１８３３活性、２９１７活性、５９５９０活性、１５９９２活性、２０９４活性、２２５２活性、３４７４活性、９７９２活性、１５４００活性、１４５２活性、または６５８５活性を有する１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質のフラグメントを含む。１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の生物学的に活性な部分は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質のアミノ酸配列と実質的に同一か、またはこれに由来するアミノ酸配列（例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含み、このペプチドは、１６８２全長タンパク質、６１６９全長タンパク質、６１９３全長タンパク質、７７７１全長タンパク質、１４３９５全長タンパク質、２９００２全長タンパク質、３３２１６全長タンパク質、４３７２６全長タンパク質、６９２９２全長タンパク質、２１６５６全長タンパク質、３２４２７全長タンパク質、２４０２全長タンパク質、７７４７全長タンパク質、１７２０全長タンパク質、９１５１全長タンパク質、６０４９１全長タンパク質、１３７１全長タンパク質、７０７７全長タンパク質、３３２０７全長タンパク質、１４１９全長タンパク質、１８０３６全長タンパク質、１６１０５全長タンパク質、３８６５０全長タンパク質、１４２４５全長タンパク質、５８８４８全長タンパク質、１８７０全長タンパク質、２５８５６全長タンパク質、３２３９４全長タンパク質、３４８４全長タンパク質、３４５全長タンパク質、９２５２全長タンパク質、９１３５全長タンパク質、１０５３２全長タンパク質、１８６１０全長タンパク質８１６５全長タンパク質、２４４８全長タンパク質、２４４５全長タンパク質、６４６２４全長タンパク質、８４２３７全長タンパク質、８９１２全長タンパク質、２８６８全長タンパク質、２８３全長タンパク質、２５５４全長タンパク質、９４６４全長タンパク質、１７７９９全長タンパク質、２６６８６全長タンパク質、４３８４８全長タンパク質、３２１３５全長タンパク質、１２２０８全長タンパク質、２９１４全長タンパク質、５１１３０全長タンパク質、１９４８９全長タンパク質、２１８３３全長タンパク質、２９１７全長タンパク質、５９５９０全長タンパク質、１５９９２全長タンパク質、２０９４全長タンパク質、２２５２全長タンパク質、３４７４全長タンパク質、９７９２全長タンパク質、１５４００全長タンパク質、１４５２全長タンパク質、または６５８５全長タンパク質よりも短いアミノ酸を含み、そして１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、
２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の少なくとも一つの活性を示す。代表的に、生物学的に活性な部分は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の少なくとも１つの活性を有する、ドメインまたはモチーフを含む（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられる、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質のＮ末端領域）。１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００以上のアミノ酸長である、ポリペプチドであり得る。１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の生物学的に活性な部分は、１６８２活性、６１６９活性、６１９３活性、７７７１活性、１４３９５活性、２９００２活性、３３２１６活性、４３７２６活性、６９２９２活性、２１６５６活性、３２４２７活性、２４０２活性、７７４７活性、１７２０活性、９１５１活性、６０４９１活性、１３７１活性、７０７７活性、３３２０７活性、１４１９活性、１８０３６活性、１６１０５活性、３８６５０活性、１４２４５活性、５８８４８活性、１８７０活性、２５８５６活性、３２３９４活性、３４８４活性、３４５活性、９２５２活性、９１３５活性、１０５３２活性、１８６１０活性８１６５活性、２４４８活性、２４４５活性、６４６２４活性、８４２３７活性、８９１２活性、２８６８活性、２８３活性、２５５４活性、９４６４活性、１７７９９活性、２６６８６活性、４３８４８活性、３２１３５活性、１２２０８活性、２９１４活性、５１１３０活性、１９４８９活性、２１８３３活性、２９１７活性、５９５９０活性、１５９９２活性、２０９４活性、２２５２活性、３４７４活性、９７９２活性、１５４００活性、１４５２活性、または６５８５活性を調節する因子を開発するための標的として使用され得る。
【０３５８】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６と実質的に同一であり、そして配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６のタンパク質の機能的活性を保持し、なお、上記Ｖ小節において詳細に記載したように、天然の対立遺伝子改変体または変異体に起因するアミノ酸配列と異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６に対して、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多く同一のアミノ酸配列を含むタンパク質である。
【０３５９】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性のパーセントを決定するため、この配列を最適な比較目的のために整列させる（例えば、最適な整列のために第１のアミノ酸配列もしくは核酸配列および第２のアミノ酸配列もしくは核酸配列の１つもしくは両方にギャップが導入され得、そして非同一の配列は、比較目的のためには無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的のために整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、または９０％である（例えば、５００個のアミノ酸残基を有する配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４または配列番号１２６の１６８２アミノ酸配列、６１６９アミノ酸配列、６１９３アミノ酸配列、７７７１アミノ酸配列、１４３９５アミノ酸配列、２９００２アミノ酸配列、３３２１６アミノ酸配列、４３７２６アミノ酸配列、６９２９２アミノ酸配列、２１６５６アミノ酸配列、３２４２７アミノ酸配列、２４０２アミノ酸配列、７７４７アミノ酸配列、１７２０アミノ酸配列、９１５１アミノ酸配列、６０４９１アミノ酸配列、１３７１アミノ酸配列、７０７７アミノ酸配列、３３２０７アミノ酸配列、１４１９アミノ酸配列、１８０３６アミノ酸配列、１６１０５アミノ酸配列、３８６５０アミノ酸配列、１４２４５アミノ酸配列、５８８４８アミノ酸配列、１８７０アミノ酸配列、２５８５６アミノ酸配列、３２３９４アミノ酸配列、３４８４アミノ酸配列、３４５アミノ酸配列、９２５２アミノ酸配列、９１３５アミノ酸配列、１０５３２アミノ酸配列、１８６１０アミノ酸配列８１６５アミノ酸配列、２４４８アミノ酸配列、２４４５アミノ酸配列、６４６２４アミノ酸配列、８４２３７アミノ酸配列、８９１２アミノ酸配列、２８６８アミノ酸配列、２８３アミノ酸配列、２５５４アミノ酸配列、９４６４アミノ酸配列、１７７９９アミノ酸配列、２６６８６アミノ酸配列、４３８４８アミノ酸配列、３２１３５アミノ酸配列、１２２０８アミノ酸配列、２９１４アミノ酸配列、５１１３０アミノ酸配列、１９４８９アミノ酸配列、２１８３３アミノ酸配列、２９１７アミノ酸配列、５９５９０アミノ酸配列、１５９９２アミノ酸配列、２０９４アミノ酸配列、２２５２アミノ酸配列、３４７４アミノ酸配列、９７９２アミノ酸配列、１５４００アミノ酸配列、１４５２アミノ酸配列または６５８５アミノ酸配列に対して第２配列を整列させる場合、少なくとも７５個のアミノ酸残基、好ましく少なくとも１５０個のアミノ酸残基、より好ましくは少なくとも２２５個のアミノ酸残基、さらにより好ましくは少なくとも３００個のアミノ酸残基、およびさらにより好ましくは少なくとも４００個以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列位置が、第２の配列において対応する位置と同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有される場合、分子はその位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等価である）。２つの配列間の同一性のパーセントは、配列によって共有される同一位置の数の関数であり、２つの配列の最適な整列のために導入されることが必要であるギャップの数および各ギャップの長さを考慮する。
【０３６０】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおいてＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２種のアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性が、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組み込まれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを用い、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、ギャップレングスペナルティー１２およびギャップペナルティー４を用いて決定される。
【０３６１】
本発明の方法はまた、１６８２キメラタンパク質、６１６９キメラタンパク質、６１９３キメラタンパク質、７７７１キメラタンパク質、１４３９５キメラタンパク質、２９００２キメラタンパク質、３３２１６キメラタンパク質、４３７２６キメラタンパク質、６９２９２キメラタンパク質、２１６５６キメラタンパク質、３２４２７キメラタンパク質、２４０２キメラタンパク質、７７４７キメラタンパク質、１７２０キメラタンパク質、９１５１キメラタンパク質、６０４９１キメラタンパク質、１３７１キメラタンパク質、７０７７キメラタンパク質、３３２０７キメラタンパク質、１４１９キメラタンパク質、１８０３６キメラタンパク質、１６１０５キメラタンパク質、３８６５０キメラタンパク質、１４２４５キメラタンパク質、５８８４８キメラタンパク質、１８７０キメラタンパク質、２５８５６キメラタンパク質、３２３９４キメラタンパク質、３４８４キメラタンパク質、３４５キメラタンパク質、９２５２キメラタンパク質、９１３５キメラタンパク質、１０５３２キメラタンパク質、１８６１０キメラタンパク質８１６５キメラタンパク質、２４４８キメラタンパク質、２４４５キメラタンパク質、６４６２４キメラタンパク質、８４２３７キメラタンパク質、８９１２キメラタンパク質、２８６８キメラタンパク質、２８３キメラタンパク質、２５５４キメラタンパク質、９４６４キメラタンパク質、１７７９９キメラタンパク質、２６６８６キメラタンパク質、４３８４８キメラタンパク質、３２１３５キメラタンパク質、１２２０８キメラタンパク質、２９１４キメラタンパク質、５１１３０キメラタンパク質、１９４８９キメラタンパク質、２１８３３キメラタンパク質、２９１７キメラタンパク質、５９５９０キメラタンパク質、１５９９２キメラタンパク質、２０９４キメラタンパク質、２２５２キメラタンパク質、３４７４キメラタンパク質、９７９２キメラタンパク質、１５４００キメラタンパク質、１４５２キメラタンパク質もしくは６５８５キメラタンパク質または１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質もしくは６５８５融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非１６８２ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非６１９３ポリペプチド、非７７７１ポリペプチド、非１４３９５ポリペプチド、非２９００２ポリペプチド、非３３２１６ポリペプチド、非４３７２６ポリペプチド、非６９２９２ポリペプチド、非２１６５６ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２４０２ポリペプチド、非７７４７ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非６０４９１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非７０７７ポリペプチド、非３３２０７ポリペプチド、非１４１９ポリペプチド、非１８０３６ポリペプチド、非１６１０５ポリペプチド、非３８６５０ポリペプチド、非１４２４５ポリペプチド、非５８８４８ポリペプチド、非１８７０ポリペプチド、非２５８５６ポリペプチド、非３２３９４ポリペプチド、非３４８４ポリペプチド、非３４５ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９１３５ポリペプチド、非１０５３２ポリペプチド、非１８６１０ポリペプチド非８１６５ポリペプチド、非２４４８ポリペプチド、非２４４５ポリペプチド、非６４６２４ポリペプチド、非８４２３７ポリペプチド、非８９１２ポリペプチド、非２８６８ポリペプチド、非２８３ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非９４６４ポリペプチド、非１７７９９ポリペプチド、非２６６８６ポリペプチド、非４３８４８ポリペプチド、非３２１３５ポリペプチド、非１２２０８ポリペプチド、非２９１４ポリペプチド、非５１１３０ポリペプチド、非１９４８９ポリペプチド、非２１８３３ポリペプチド、非２９１７ポリペプチド、非５９５９０ポリペプチド、非１５９９２ポリペプチド、非２０９４ポリペプチド、非２２５２ポリペプチド、非３４７４ポリペプチド、非９７９２ポリペプチド、非１５４００ポリペプチド、非１４５２ポリペプチド、または非６５８５ポリペプチドに作動可能に連結された１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドを含む。「１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチド」は、１６８２分子、６１６９分子、６１９３分子、７７７１分子、１４３９５分子、２９００２分子、３３２１６分子、４３７２６分子、６９２９２分子、２１６５６分子、３２４２７分子、２４０２分子、７７４７分子、１７２０分子、９１５１分子、６０４９１分子、１３７１分子、７０７７分子、３３２０７分子、１４１９分子、１８０３６分子、１６１０５分子、３８６５０分子、１４２４５分子、５８８４８分子、１８７０分子、２５８５６分子、３２３９４分子、３４８４分子、３４５分子、９２５２分子、９１３５分子、１０５３２分子、１８６１０分子８１６５分子、２４４８分子、２４４５分子、６４６２４分子、８４２３７分子、８９１２分子、２８６８分子、２８３分子、
２５５４分子、９４６４分子、１７７９９分子、２６６８６分子、４３８４８分子、３２１３５分子、１２２０８分子、２９１４分子、５１１３０分子、１９４８９分子、２１８３３分子、２９１７分子、５９５９０分子、１５９９２分子、２０９４分子、２２５２分子、３４７４分子、９７９２分子、１５４００分子、１４５２分子または６５８５分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいうが、「非１６８２ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非６１９３ポリペプチド、非７７７１ポリペプチド、非１４３９５ポリペプチド、非２９００２ポリペプチド、非３３２１６ポリペプチド、非４３７２６ポリペプチド、非６９２９２ポリペプチド、非２１６５６ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２４０２ポリペプチド、非７７４７ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非６０４９１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非７０７７ポリペプチド、非３３２０７ポリペプチド、非１４１９ポリペプチド、非１８０３６ポリペプチド、非１６１０５ポリペプチド、非３８６５０ポリペプチド、非１４２４５ポリペプチド、非５８８４８ポリペプチド、非１８７０ポリペプチド、非２５８５６ポリペプチド、非３２３９４ポリペプチド、非３４８４ポリペプチド、非３４５ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９１３５ポリペプチド、非１０５３２ポリペプチド、非１８６１０ポリペプチド非８１６５ポリペプチド、非２４４８ポリペプチド、非２４４５ポリペプチド、非６４６２４ポリペプチド、非８４２３７ポリペプチド、非８９１２ポリペプチド、非２８６８ポリペプチド、非２８３ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非９４６４ポリペプチド、非１７７９９ポリペプチド、非２６６８６ポリペプチド、非４３８４８ポリペプチド、非３２１３５ポリペプチド、非１２２０８ポリペプチド、非２９１４ポリペプチド、非５１１３０ポリペプチド、非１９４８９ポリペプチド、非２１８３３ポリペプチド、非２９１７ポリペプチド、非５９５９０ポリペプチド、非１５９９２ポリペプチド、非２０９４ポリペプチド、非２２５２ポリペプチド、非３４７４ポリペプチド、非９７９２ポリペプチド、非１５４００ポリペプチド、非１４５２ポリペプチド、または非６５８５ポリペプチド」は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質に対して実質的に相同ではないタンパク質（例えば、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質とは異なり、かつ同一または異なる生物体に由来するタンパク質）に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいう。１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質において、１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドは、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質のすべてまたは一部分に対応し得る。好ましい実施形態において、１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、
５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の少なくとも１つの生物学的に活性な部分を含む。別の好ましい実施形態において、１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の少なくとも２つの生物学的に活性な部分を含む。融合タンパク質において、用語「作動可能に連結された」は、１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドおよび非１６８２ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非６１９３ポリペプチド、非７７７１ポリペプチド、非１４３９５ポリペプチド、非２９００２ポリペプチド、非３３２１６ポリペプチド、非４３７２６ポリペプチド、非６９２９２ポリペプチド、非２１６５６ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２４０２ポリペプチド、非７７４７ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非６０４９１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非７０７７ポリペプチド、非３３２０７ポリペプチド、非１４１９ポリペプチド、非１８０３６ポリペプチド、非１６１０５ポリペプチド、非３８６５０ポリペプチド、非１４２４５ポリペプチド、非５８８４８ポリペプチド、非１８７０ポリペプチド、非２５８５６ポリペプチド、非３２３９４ポリペプチド、非３４８４ポリペプチド、非３４５ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９１３５ポリペプチド、非１０５３２ポリペプチド、非１８６１０ポリペプチド非８１６５ポリペプチド、非２４４８ポリペプチド、非２４４５ポリペプチド、非６４６２４ポリペプチド、非８４２３７ポリペプチド、非８９１２ポリペプチド、非２８６８ポリペプチド、非２８３ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非９４６４ポリペプチド、非１７７９９ポリペプチド、非２６６８６ポリペプチド、非４３８４８ポリペプチド、非３２１３５ポリペプチド、非１２２０８ポリペプチド、非２９１４ポリペプチド、非５１１３０ポリペプチド、非１９４８９ポリペプチド、非２１８３３ポリペプチド、非２９１７ポリペプチド、
非５９５９０ポリペプチド、非１５９９２ポリペプチド、非２０９４ポリペプチド、非２２５２ポリペプチド、非３４７４ポリペプチド、非９７９２ポリペプチド、非１５４００ポリペプチド、非１４５２ポリペプチド、または非６５８５ポリペプチドが、互いにインフレームで融合されていることを示すことが意図される。非１６８２ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非６１９３ポリペプチド、非７７７１ポリペプチド、非１４３９５ポリペプチド、非２９００２ポリペプチド、非３３２１６ポリペプチド、非４３７２６ポリペプチド、非６９２９２ポリペプチド、非２１６５６ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２４０２ポリペプチド、非７７４７ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非６０４９１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非７０７７ポリペプチド、非３３２０７ポリペプチド、非１４１９ポリペプチド、非１８０３６ポリペプチド、非１６１０５ポリペプチド、非３８６５０ポリペプチド、非１４２４５ポリペプチド、非５８８４８ポリペプチド、非１８７０ポリペプチド、非２５８５６ポリペプチド、非３２３９４ポリペプチド、非３４８４ポリペプチド、非３４５ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９１３５ポリペプチド、非１０５３２ポリペプチド、非１８６１０ポリペプチド非８１６５ポリペプチド、非２４４８ポリペプチド、非２４４５ポリペプチド、非６４６２４ポリペプチド、非８４２３７ポリペプチド、非８９１２ポリペプチド、非２８６８ポリペプチド、非２８３ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非９４６４ポリペプチド、非１７７９９ポリペプチド、非２６６８６ポリペプチド、非４３８４８ポリペプチド、非３２１３５ポリペプチド、非１２２０８ポリペプチド、非２９１４ポリペプチド、非５１１３０ポリペプチド、非１９４８９ポリペプチド、非２１８３３ポリペプチド、非２９１７ポリペプチド、非５９５９０ポリペプチド、非１５９９２ポリペプチド、非２０９４ポリペプチド、非２２５２ポリペプチド、非３４７４ポリペプチド、非９７９２ポリペプチド、非１５４００ポリペプチド、非１４５２ポリペプチド、または非６５８５ポリペプチドは、１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。
【０３６２】
例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質はＧＳＴ−１６８２融合タンパク質、ＧＳＴ−６１６９融合タンパク質、ＧＳＴ−６１９３融合タンパク質、ＧＳＴ−７７７１融合タンパク質、ＧＳＴ−１４３９５融合タンパク質、ＧＳＴ−２９００２融合タンパク質、ＧＳＴ−３３２１６融合タンパク質、ＧＳＴ−４３７２６融合タンパク質、ＧＳＴ−６９２９２融合タンパク質、ＧＳＴ−２１６５６融合タンパク質、ＧＳＴ−３２４２７融合タンパク質、ＧＳＴ−２４０２融合タンパク質、ＧＳＴ−７７４７融合タンパク質、ＧＳＴ−１７２０融合タンパク質、ＧＳＴ−９１５１融合タンパク質、ＧＳＴ−６０４９１融合タンパク質、ＧＳＴ−１３７１融合タンパク質、ＧＳＴ−７０７７融合タンパク質、ＧＳＴ−３３２０７融合タンパク質、ＧＳＴ−１４１９融合タンパク質、ＧＳＴ−１８０３６融合タンパク質、ＧＳＴ−１６１０５融合タンパク質、ＧＳＴ−３８６５０融合タンパク質、ＧＳＴ−１４２４５融合タンパク質、ＧＳＴ−５８８４８融合タンパク質、ＧＳＴ−１８７０融合タンパク質、ＧＳＴ−２５８５６融合タンパク質、ＧＳＴ−３２３９４融合タンパク質、ＧＳＴ−３４８４融合タンパク質、ＧＳＴ−３４５融合タンパク質、ＧＳＴ−９２５２融合タンパク質、ＧＳＴ−９１３５融合タンパク質、ＧＳＴ−１０５３２融合タンパク質、ＧＳＴ−１８６１０融合タンパク質ＧＳＴ−８１６５融合タンパク質、ＧＳＴ−２４４８融合タンパク質、ＧＳＴ−２４４５融合タンパク質、ＧＳＴ−６４６２４融合タンパク質、ＧＳＴ−８４２３７融合タンパク質、ＧＳＴ−８９１２融合タンパク質、ＧＳＴ−２８６８融合タンパク質、ＧＳＴ−２８３融合タンパク質、ＧＳＴ−２５５４融合タンパク質、ＧＳＴ−９４６４融合タンパク質、ＧＳＴ−１７７９９融合タンパク質、ＧＳＴ−２６６８６融合タンパク質、ＧＳＴ−４３８４８融合タンパク質、ＧＳＴ−３２１３５融合タンパク質、ＧＳＴ−１２２０８融合タンパク質、ＧＳＴ−２９１４融合タンパク質、ＧＳＴ−５１１３０融合タンパク質、ＧＳＴ−１９４８９融合タンパク質、ＧＳＴ−２１８３３融合タンパク質、ＧＳＴ−２９１７融合タンパク質、ＧＳＴ−５９５９０融合タンパク質、ＧＳＴ−１５９９２融合タンパク質、ＧＳＴ−２０９４融合タンパク質、ＧＳＴ−２２５２融合タンパク質、ＧＳＴ−３４７４融合タンパク質、ＧＳＴ−９７９２融合タンパク質、ＧＳＴ−１５４００融合タンパク質、ＧＳＴ−１４５２融合タンパク質またはＧＳＴ−６５８５融合タンパク質であり、ここで１６８２配列、６１６９配列、６１９３配列、７７７１配列、１４３９５配列、２９００２配列、３３２１６配列、４３７２６配列、６９２９２配列、２１６５６配列、３２４２７配列、２４０２配列、７７４７配列、１７２０配列、９１５１配列、６０４９１配列、１３７１配列、７０７７配列、３３２０７配列、１４１９配列、１８０３６配列、１６１０５配列、３８６５０配列、１４２４５配列、５８８４８配列、１８７０配列、２５８５６配列、３２３９４配列、３４８４配列、３４５配列、９２５２配列、９１３５配列、１０５３２配列、１８６１０配列、８１６５配列、２４４８配列、２４４５配列、６４６２４配列、８４２３７配列、８９１２配列、２８６８配列、２８３配列、２５５４配列、９４６４配列、１７７９９配列、２６６８６配列、４３８４８配列、３２１３５配列、１２２０８配列、２９１４配列、５１１３０配列、１９４８９配列、２１８３３配列、２９１７配列、５９５９０配列、１５９９２配列、２０９４配列、２２５２配列、３４７４配列、９７９２配列、１５４００配列、１４５２配列または６５８５配列は、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合される。このような融合タンパク質は、組換え１６８２、組換え６１６９、組換え６１９３、組換え７７７１、組換え１４３９５、組換え２９００２、組換え３３２１６、組換え４３７２６、組換え６９２９２、組換え２１６５６、組換え３２４２７、組換え２４０２、組換え７７４７、組換え１７２０、組換え９１５１、組換え６０４９１、組換え１３７１、組換え７０７７、組換え３３２０７、組換え１４１９、組換え１８０３６、組換え１６１０５、組換え３８６５０、組換え１４２４５、組換え５８８４８、組換え１８７０、組換え２５８５６、組換え３２３９４、組換え３４８４、組換え３４５、組換え９２５２、組換え９１３５、組換え１０５３２、組換え１８６１０組換え８１６５、組換え２４４８、組換え２４４５、組換え６４６２４、組換え８４２３７、組換え８９１２、組換え２８６８、組換え２８３、組換え２５５４、組換え９４６４、組換え１７７９９、組換え２６６８６、組換え４３８４８、組換え３２１３５、組換え１２２０８、組換え２９１４、組換え５１１３０、組換え１９４８９、組換え２１８３３、組換え２９１７、組換え５９５９０、組換え１５９９２、組換え２０９４、組換え２２５２、組換え３４７４、組換え９７９２、組換え１５４００、組換え１４５２または組換え６５８５の精製を容易にし得る。
【０３６３】
別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端で異種シグナル配列を含む１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用を通じて増加され得る。
【０３６４】
本発明の方法において使用される１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質、８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質は、薬学的組成物に組み込まれ、インビボで被験体に投与され得る。１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質、８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質は、１６８２基質、６１６９基質、６１９３基質、７７７１基質、１４３９５基質、２９００２基質、３３２１６基質、４３７２６基質、６９２９２基質、２１６５６基質、３２４２７基質、２４０２基質、７７４７基質、１７２０基質、９１５１基質、６０４９１基質、１３７１基質、７０７７基質、３３２０７基質、１４１９基質、１８０３６基質、１６１０５基質、３８６５０基質、１４２４５基質、５８８４８基質、１８７０基質、２５８５６基質、３２３９４基質、３４８４基質、３４５基質、９２５２基質、９１３５基質、１０５３２基質、１８６１０基質、８１６５基質、２４４８基質、２４４５基質、６４６２４基質、８４２３７基質、８９１２基質、２８６８基質、２８３基質、２５５４基質、９４６４基質、１７７９９基質、２６６８６基質、４３８４８基質、３２１３５基質、１２２０８基質、２９１４基質、５１１３０基質、１９４８９基質、２１８３３基質、２９１７基質、５９５９０基質、１５９９２基質、２０９４基質、２２５２基質、３４７４基質、９７９２基質、１５４００基質、１４５２基質または６５８５基質のバイオアベイラビリティーに影響するように使用され得る。１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質、８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質の使用は、例えば、（ｉ）１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）１６８２遺伝子、６１６９遺伝子、６１９３遺伝子、７７７１遺伝子、１４３９５遺伝子、２９００２遺伝子、３３２１６遺伝子、４３７２６遺伝子、６９２９２遺伝子、２１６５６遺伝子、３２４２７遺伝子、２４０２遺伝子、７７４７遺伝子、１７２０遺伝子、９１５１遺伝子、６０４９１遺伝子、１３７１遺伝子、７０７７遺伝子、３３２０７遺伝子、１４１９遺伝子、１８０３６遺伝子、１６１０５遺伝子、３８６５０遺伝子、１４２４５遺伝子、５８８４８遺伝子、１８７０遺伝子、２５８５６遺伝子、３２３９４遺伝子、３４８４遺伝子、３４５遺伝子、９２５２遺伝子、９１３５遺伝子、１０５３２遺伝子、１８６１０遺伝子、８１６５遺伝子、２４４８遺伝子、２４４５遺伝子、６４６２４遺伝子、８４２３７遺伝子、８９１２遺伝子、２８６８遺伝子、２８３遺伝子、２５５４遺伝子、９４６４遺伝子、１７７９９遺伝子、２６６８６遺伝子、４３８４８遺伝子、３２１３５遺伝子、１２２０８遺伝子、２９１４遺伝子、５１１３０遺伝子、１９４８９遺伝子、２１８３３遺伝子、２９１７遺伝子、５９５９０遺伝子、１５９９２遺伝子、２０９４遺伝子、２２５２遺伝子、３４７４遺伝子、９７９２遺伝子、１５４００遺伝子、１４５２遺伝子または６５８５遺伝子の誤った調節；および（ｉｉｉ）１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質の異常な翻訳後修飾によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る。
【０３６５】
さらに、本発明の方法において使用される１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質、８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質は、被験体において抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体を産生するための免疫原として、１６８２リガンド、６１６９リガンド、６１９３リガンド、７７７１リガンド、１４３９５リガンド、２９００２リガンド、３３２１６リガンド、４３７２６リガンド、６９２９２リガンド、２１６５６リガンド、３２４２７リガンド、２４０２リガンド、７７４７リガンド、１７２０リガンド、９１５１リガンド、６０４９１リガンド、１３７１リガンド、７０７７リガンド、３３２０７リガンド、１４１９リガンド、１８０３６リガンド、１６１０５リガンド、３８６５０リガンド、１４２４５リガンド、５８８４８リガンド、１８７０リガンド、２５８５６リガンド、３２３９４リガンド、３４８４リガンド、３４５リガンド、９２５２リガンド、９１３５リガンド、１０５３２リガンド、１８６１０リガンド、８１６５リガンド、２４４８リガンド、２４４５リガンド、６４６２４リガンド、８４２３７リガンド、８９１２リガンド、２８６８リガンド、２８３リガンド、２５５４リガンド、９４６４リガンド、１７７９９リガンド、２６６８６リガンド、４３８４８リガンド、３２１３５リガンド、１２２０８リガンド、２９１４リガンド、５１１３０リガンド、１９４８９リガンド、２１８３３リガンド、２９１７リガンド、５９５９０リガンド、１５９９２リガンド、２０９４リガンド、２２５２リガンド、３４７４リガンド、９７９２リガンド、１５４００リガンド、１４５２リガンドまたは６５８５リガンドを精製するため、およびスクリーニングアッセイにおいて、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５と１６８２基質、６１６９基質、６１９３基質、７７７１基質、１４３９５基質、２９００２基質、３３２１６基質、４３７２６基質、６９２９２基質、２１６５６基質、３２４２７基質、２４０２基質、７７４７基質、１７２０基質、９１５１基質、６０４９１基質、１３７１基質、７０７７基質、３３２０７基質、１４１９基質、１８０３６基質、１６１０５基質、３８６５０基質、１４２４５基質、５８８４８基質、１８７０基質、２５８５６基質、３２３９４基質、３４８４基質、３４５基質、９２５２基質、９１３５基質、１０５３２基質、１８６１０基質、８１６５基質、２４４８基質、２４４５基質、６４６２４基質、８４２３７基質、８９１２基質、２８６８基質、２８３基質、２５５４基質、９４６４基質、１７７９９基質、２６６８６基質、４３８４８基質、３２１３５基質、１２２０８基質、２９１４基質、５１１３０基質、１９４８９基質、２１８３３基質、２９１７基質、５９５９０基質、１５９９２基質、２０９４基質、２２５２基質、３４７４基質、９７９２基質、１５４００基質、１４５２基質または６５８５基質の相互作用を阻害する分子を同定するために使用され得る。
【０３６６】
好ましくは、本発明の方法において使用される１６８２キメラタンパク質、６１６９キメラタンパク質、６１９３キメラタンパク質、７７７１キメラタンパク質、１４３９５キメラタンパク質、２９００２キメラタンパク質、３３２１６キメラタンパク質、４３７２６キメラタンパク質、６９２９２キメラタンパク質、２１６５６キメラタンパク質、３２４２７キメラタンパク質、２４０２キメラタンパク質、７７４７キメラタンパク質、１７２０キメラタンパク質、９１５１キメラタンパク質、６０４９１キメラタンパク質、１３７１キメラタンパク質、７０７７キメラタンパク質、３３２０７キメラタンパク質、１４１９キメラタンパク質、１８０３６キメラタンパク質、１６１０５キメラタンパク質、３８６５０キメラタンパク質、１４２４５キメラタンパク質、５８８４８キメラタンパク質、１８７０キメラタンパク質、２５８５６キメラタンパク質、３２３９４キメラタンパク質、３４８４キメラタンパク質、３４５キメラタンパク質、９２５２キメラタンパク質、９１３５キメラタンパク質、１０５３２キメラタンパク質、１８６１０キメラタンパク質、８１６５キメラタンパク質、２４４８キメラタンパク質、２４４５キメラタンパク質、６４６２４キメラタンパク質、８４２３７キメラタンパク質、８９１２キメラタンパク質、２８６８キメラタンパク質、２８３キメラタンパク質、２５５４キメラタンパク質、９４６４キメラタンパク質、１７７９９キメラタンパク質、２６６８６キメラタンパク質、４３８４８キメラタンパク質、３２１３５キメラタンパク質、１２２０８キメラタンパク質、２９１４キメラタンパク質、５１１３０キメラタンパク質、１９４８９キメラタンパク質、２１８３３キメラタンパク質、２９１７キメラタンパク質、５９５９０キメラタンパク質、１５９９２キメラタンパク質、２０９４キメラタンパク質、２２５２キメラタンパク質、３４７４キメラタンパク質、９７９２キメラタンパク質、１５４００キメラタンパク質、１４５２キメラタンパク質または６５８５キメラタンパク質
または１６８２融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、６１９３融合タンパク質、７７７１融合タンパク質、１４３９５融合タンパク質、２９００２融合タンパク質、３３２１６融合タンパク質、４３７２６融合タンパク質、６９２９２融合タンパク質、２１６５６融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２４０２融合タンパク質、７７４７融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、９１５１融合タンパク質、６０４９１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、７０７７融合タンパク質、３３２０７融合タンパク質、１４１９融合タンパク質、１８０３６融合タンパク質、１６１０５融合タンパク質、３８６５０融合タンパク質、１４２４５融合タンパク質、５８８４８融合タンパク質、１８７０融合タンパク質、２５８５６融合タンパク質、３２３９４融合タンパク質、３４８４融合タンパク質、３４５融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９１３５融合タンパク質、１０５３２融合タンパク質、１８６１０融合タンパク質、８１６５融合タンパク質、２４４８融合タンパク質、２４４５融合タンパク質、６４６２４融合タンパク質、８４２３７融合タンパク質、８９１２融合タンパク質、２８６８融合タンパク質、２８３融合タンパク質、２５５４融合タンパク質、９４６４融合タンパク質、１７７９９融合タンパク質、２６６８６融合タンパク質、４３８４８融合タンパク質、３２１３５融合タンパク質、１２２０８融合タンパク質、２９１４融合タンパク質、５１１３０融合タンパク質、１９４８９融合タンパク質、２１８３３融合タンパク質、２９１７融合タンパク質、５９５９０融合タンパク質、１５９９２融合タンパク質、２０９４融合タンパク質、２２５２融合タンパク質、３４７４融合タンパク質、９７９２融合タンパク質、１５４００融合タンパク質、１４５２融合タンパク質または６５８５融合タンパク質は、標準的組換えＤＮＡ技術により生成される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントを、従来の技術に従って（例えば、連結のために平滑末端または付着末端（ｓｔａｇｇｅｒ−ｅｎｄｅｄ  ｔｅｒｍｉｎｉ）を使用すること、適切な末端を提供するための制限酵素消化、適切な場合は付着末端（ｃｏｈｅｓｉｖｅ  ｅｎｄ）を埋めること（ｆｉｌｌｉｎｇ−ｉｎ）、望ましくない結合を避けるためのアルカリホスファターゼ処理、および酵素的連結によって）インフレームでともに連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来の技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、２つの連続する遺伝子フラグメント間の相補的オーバーハング（ｏｖｅｒｈａｎｇ）を生じるアンカープライマーを使用して実施され得、これらは、引き続いてキメラ遺伝子配列を生成するためにアニールされ、そして再増幅され得る（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードする、多くの発現ベクターが、市販されている。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５をコードする核酸は、このような発現ベクターへクローン化され得、その結果、融合部分は、インフレームで１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質、または６５８５タンパク質に連結される。
【０３６７】
本発明はまた、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の改変体の使用に関し、これらのタンパク質の改変体は、１６８２アゴニスト、６１６９アゴニスト、６１９３アゴニスト、７７７１アゴニスト、１４３９５アゴニスト、２９００２アゴニスト、３３２１６アゴニスト、４３７２６アゴニスト、６９２９２アゴニスト、２１６５６アゴニスト、３２４２７アゴニスト、２４０２アゴニスト、７７４７アゴニスト、１７２０アゴニスト、９１５１アゴニスト、６０４９１アゴニスト、１３７１アゴニスト、７０７７アゴニスト、３３２０７アゴニスト、１４１９アゴニスト、１８０３６アゴニスト、１６１０５アゴニスト、３８６５０アゴニスト、１４２４５アゴニスト、５８８４８アゴニスト、１８７０アゴニスト、２５８５６アゴニスト、３２３９４アゴニスト、３４８４アゴニスト、３４５アゴニスト、９２５２アゴニスト、９１３５アゴニスト、１０５３２アゴニスト、１８６１０アゴニスト、８１６５アゴニスト、２４４８アゴニスト、２４４５アゴニスト、６４６２４アゴニスト、８４２３７アゴニスト、８９１２アゴニスト、２８６８アゴニスト、２８３アゴニスト、２５５４アゴニスト、９４６４アゴニスト、１７７９９アゴニスト、２６６８６アゴニスト、４３８４８アゴニスト、３２１３５アゴニスト、１２２０８アゴニスト、２９１４アゴニスト、５１１３０アゴニスト、１９４８９アゴニスト、２１８３３アゴニスト、２９１７アゴニスト、５９５９０アゴニスト、１５９９２アゴニスト、２０９４アゴニスト、２２５２アゴニスト、３４７４アゴニスト、９７９２アゴニスト、１５４００アゴニスト、１４５２アゴニストまたは６５８５アゴニスト（模倣物）あるいは１６８２アンタゴニスト、６１６９アンタゴニスト、６１９３アンタゴニスト、７７７１アンタゴニスト、１４３９５アンタゴニスト、２９００２アンタゴニスト、３３２１６アンタゴニスト、４３７２６アンタゴニスト、６９２９２アンタゴニスト、２１６５６アンタゴニスト、３２４２７アンタゴニスト、２４０２アンタゴニスト、７７４７アンタゴニスト、１７２０アンタゴニスト、９１５１アンタゴニスト、６０４９１アンタゴニスト、１３７１アンタゴニスト、７０７７アンタゴニスト、３３２０７アンタゴニスト、１４１９アンタゴニスト、１８０３６アンタゴニスト、１６１０５アンタゴニスト、３８６５０アンタゴニスト、１４２４５アンタゴニスト、５８８４８アンタゴニスト、１８７０アンタゴニスト、２５８５６アンタゴニスト、３２３９４アンタゴニスト、３４８４アンタゴニスト、３４５アンタゴニスト、９２５２アンタゴニスト、９１３５アンタゴニスト、１０５３２アンタゴニスト、１８６１０アンタゴニスト、８１６５アンタゴニスト、２４４８アンタゴニスト、２４４５アンタゴニスト、６４６２４アンタゴニスト、８４２３７アンタゴニスト、８９１２アンタゴニスト、２８６８アンタゴニスト、２８３アンタゴニスト、２５５４アンタゴニスト、９４６４アンタゴニスト、１７７９９アンタゴニスト、２６６８６アンタゴニスト、４３８４８アンタゴニスト、３２１３５アンタゴニスト、１２２０８アンタゴニスト、２９１４アンタゴニスト、５１１３０アンタゴニスト、１９４８９アンタゴニスト、２１８３３アンタゴニスト、２９１７アンタゴニスト、５９５９０アンタゴニスト、１５９９２アンタゴニスト、２０９４アンタゴニスト、２２５２アンタゴニスト、３４７４アンタゴニスト、９７９２アンタゴニスト、１５４００アンタゴニスト、１４５２アンタゴニストまたは６５８５アンタゴニストのいずれかとして機能する。１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の改変体を、変異誘発（例えば、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の個別の点変異または短縮化（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ））により作製し得る。１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質のアゴニストは、天然に存在する形態の１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、
７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の生物学的活性と実質的に同一な活性か、またはそのサブセットを保持し得る。１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質のアンタゴニストは、天然に存在する形態の１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の１つ以上の活性を、例えば、この１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の１６８２媒介活性、６１６９媒介活性、６１９３媒介活性、７７７１媒介活性、１４３９５媒介活性、２９００２媒介活性、３３２１６媒介活性、４３７２６媒介活性、６９２９２媒介活性、２１６５６媒介活性、３２４２７媒介活性、２４０２媒介活性、７７４７媒介活性、１７２０媒介活性、９１５１媒介活性、６０４９１媒介活性、１３７１媒介活性、７０７７媒介活性、３３２０７媒介活性、１４１９媒介活性、１８０３６媒介活性、１６１０５媒介活性、３８６５０媒介活性、１４２４５媒介活性、５８８４８媒介活性、１８７０媒介活性、２５８５６媒介活性、３２３９４媒介活性、３４８４媒介活性、３４５媒介活性、９２５２媒介活性、９１３５媒介活性、１０５３２媒介活性、１８６１０媒介活性、８１６５媒介活性、２４４８媒介活性、２４４５媒介活性、６４６２４媒介活性、８４２３７媒介活性、８９１２媒介活性、２８６８媒介活性、２８３媒介活性、２５５４媒介活性、９４６４媒介活性、１７７９９媒介活性、２６６８６媒介活性、４３８４８媒介活性、３２１３５媒介活性、１２２０８媒介活性、２９１４媒介活性、５１１３０媒介活性、１９４８９媒介活性、２１８３３媒介活性、２９１７媒介活性、５９５９０媒介活性、１５９９２媒介活性、２０９４媒介活性、２２５２媒介活性、３４７４媒介活性、９７９２媒介活性、１５４００媒介活性、１４５２媒介活性または６５８５媒介活性を競合的に調節することによって阻害し得る。従って、特定の生物学的効果を、制限された機能の改変体で処理することにより誘発し得る。１つの実施形態において、このタンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体での被験体の処置は、天然に存在する形態の１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質での処置と比較して、被験体においてより少ない副作用を有する。
【０３６８】
１つの実施形態において、１６８２アゴニスト、６１６９アゴニスト、６１９３アゴニスト、７７７１アゴニスト、１４３９５アゴニスト、２９００２アゴニスト、３３２１６アゴニスト、４３７２６アゴニスト、６９２９２アゴニスト、２１６５６アゴニスト、３２４２７アゴニスト、２４０２アゴニスト、７７４７アゴニスト、１７２０アゴニスト、９１５１アゴニスト、６０４９１アゴニスト、１３７１アゴニスト、７０７７アゴニスト、３３２０７アゴニスト、１４１９アゴニスト、１８０３６アゴニスト、１６１０５アゴニスト、３８６５０アゴニスト、１４２４５アゴニスト、５８８４８アゴニスト、１８７０アゴニスト、２５８５６アゴニスト、３２３９４アゴニスト、３４８４アゴニスト、３４５アゴニスト、９２５２アゴニスト、９１３５アゴニスト、１０５３２アゴニスト、１８６１０アゴニスト、８１６５アゴニスト、２４４８アゴニスト、２４４５アゴニスト、６４６２４アゴニスト、８４２３７アゴニスト、８９１２アゴニスト、２８６８アゴニスト、２８３アゴニスト、２５５４アゴニスト、９４６４アゴニスト、１７７９９アゴニスト、２６６８６アゴニスト、４３８４８アゴニスト、３２１３５アゴニスト、１２２０８アゴニスト、２９１４アゴニスト、５１１３０アゴニスト、１９４８９アゴニスト、２１８３３アゴニスト、２９１７アゴニスト、５９５９０アゴニスト、１５９９２アゴニスト、２０９４アゴニスト、２２５２アゴニスト、３４７４アゴニスト、９７９２アゴニスト、１５４００アゴニスト、１４５２アゴニストまたは６５８５アゴニスト（模倣物）あるいは１６８２アンタゴニスト、６１６９アンタゴニスト、６１９３アンタゴニスト、７７７１アンタゴニスト、１４３９５アンタゴニスト、２９００２アンタゴニスト、３３２１６アンタゴニスト、４３７２６アンタゴニスト、６９２９２アンタゴニスト、２１６５６アンタゴニスト、３２４２７アンタゴニスト、２４０２アンタゴニスト、７７４７アンタゴニスト、１７２０アンタゴニスト、９１５１アンタゴニスト、６０４９１アンタゴニスト、１３７１アンタゴニスト、７０７７アンタゴニスト、３３２０７アンタゴニスト、１４１９アンタゴニスト、１８０３６アンタゴニスト、１６１０５アンタゴニスト、３８６５０アンタゴニスト、１４２４５アンタゴニスト、５８８４８アンタゴニスト、１８７０アンタゴニスト、２５８５６アンタゴニスト、３２３９４アンタゴニスト、３４８４アンタゴニスト、３４５アンタゴニスト、９２５２アンタゴニスト、９１３５アンタゴニスト、１０５３２アンタゴニスト、１８６１０アンタゴニスト、８１６５アンタゴニスト、２４４８アンタゴニスト、２４４５アンタゴニスト、６４６２４アンタゴニスト、８４２３７アンタゴニスト、８９１２アンタゴニスト、２８６８アンタゴニスト、２８３アンタゴニスト、２５５４アンタゴニスト、９４６４アンタゴニスト、１７７９９アンタゴニスト、２６６８６アンタゴニスト、４３８４８アンタゴニスト、３２１３５アンタゴニスト、１２２０８アンタゴニスト、２９１４アンタゴニスト、５１１３０アンタゴニスト、１９４８９アンタゴニスト、２１８３３アンタゴニスト、２９１７アンタゴニスト、５９５９０アンタゴニスト、１５９９２アンタゴニスト、２０９４アンタゴニスト、２２５２アンタゴニスト、３４７４アンタゴニスト、９７９２アンタゴニスト、１５４００アンタゴニスト、１４５２アンタゴニストまたは６５８５アンタゴニストのいずれかとして機能する１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の改変体は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質のアゴニスト活性あるいは１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質のアンタゴニスト活性について、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の変異体（例えば、短縮型変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって同定され得る。１つの実施形態において、１６８２改変体、６１６９改変体、６１９３改変体、７７７１改変体、１４３９５改変体、２９００２改変体、３３２１６改変体、４３７２６改変体、６９２９２改変体、２１６５６改変体、３２４２７改変体、２４０２改変体、７７４７改変体、１７２０改変体、９１５１改変体、６０４９１改変体、１３７１改変体、７０７７改変体、３３２０７改変体、１４１９改変体、１８０３６改変体、１６１０５改変体、３８６５０改変体、１４２４５改変体、５８８４８改変体、１８７０改変体、２５８５６改変体、３２３９４改変体、３４８４改変体、３４５改変体、９２５２改変体、９１３５改変体、１０５３２改変体、１８６１０改変体、８１６５改変体、２４４８改変体、２４４５改変体、６４６２４改変体、８４２３７改変体、８９１２改変体、２８６８改変体、２８３改変体、２５５４改変体、９４６４改変体、１７７９９改変体、２６６８６改変体、４３８４８改変体、３２１３５改変体、１２２０８改変体、２９１４改変体、５１１３０改変体、１９４８９改変体、２１８３３改変体、２９１７改変体、５９５９０改変体、１５９９２改変体、２０９４改変体、２２５２改変体、３４７４改変体、９７９２改変体、１５４００改変体、１４５２改変体または６５８５改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルにおけるコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。１６８２改変体、６１６９改変体、６１９３改変体、７７７１改変体、１４３９５改変体、２９００２改変体、３３２１６改変体、
４３７２６改変体、６９２９２改変体、２１６５６改変体、３２４２７改変体、２４０２改変体、７７４７改変体、１７２０改変体、９１５１改変体、６０４９１改変体、１３７１改変体、７０７７改変体、３３２０７改変体、１４１９改変体、１８０３６改変体、１６１０５改変体、３８６５０改変体、１４２４５改変体、５８８４８改変体、１８７０改変体、２５８５６改変体、３２３９４改変体、３４８４改変体、３４５改変体、９２５２改変体、９１３５改変体、１０５３２改変体、１８６１０改変体、８１６５改変体、２４４８改変体、２４４５改変体、６４６２４改変体、８４２３７改変体、８９１２改変体、２８６８改変体、２８３改変体、２５５４改変体、９４６４改変体、１７７９９改変体、２６６８６改変体、４３８４８改変体、３２１３５改変体、１２２０８改変体、２９１４改変体、５１１３０改変体、１９４８９改変体、２１８３３改変体、２９１７改変体、５９５９０改変体、１５９９２改変体、２０９４改変体、２２５２改変体、３４７４改変体、９７９２改変体、１５４００改変体、１４５２改変体または６５８５改変体の多様なライブラリーは、例えば、遺伝子配列に合成オリゴヌクレオチドの混合物を酵素的に連結することによって産生され得、その結果、潜在的な１６８２配列、６１６９配列、６１９３配列、７７７１配列、１４３９５配列、２９００２配列、３３２１６配列、４３７２６配列、６９２９２配列、２１６５６配列、３２４２７配列、２４０２配列、７７４７配列、１７２０配列、９１５１配列、６０４９１配列、１３７１配列、７０７７配列、３３２０７配列、１４１９配列、１８０３６配列、１６１０５配列、３８６５０配列、１４２４５配列、５８８４８配列、１８７０配列、２５８５６配列、３２３９４配列、３４８４配列、３４５配列、９２５２配列、９１３５配列、１０５３２配列、１８６１０配列、８１６５配列、２４４８配列、２４４５配列、６４６２４配列、８４２３７配列、８９１２配列、２８６８配列、２８３配列、２５５４配列、９４６４配列、１７７９９配列、２６６８６配列、４３８４８配列、３２１３５配列、１２２０８配列、２９１４配列、５１１３０配列、１９４８９配列、２１８３３配列、２９１７配列、５９５９０配列、１５９９２配列、２０９４配列、２２５２配列、３４７４配列、９７９２配列、１５４００配列、１４５２配列または６５８５配列の縮重セットが個々のポリペプチドとして、または代替的に、そこに１６８２配列、６１６９配列、６１９３配列、７７７１配列、１４３９５配列、２９００２配列、３３２１６配列、４３７２６配列、６９２９２配列、２１６５６配列、３２４２７配列、２４０２配列、７７４７配列、１７２０配列、９１５１配列、６０４９１配列、１３７１配列、７０７７配列、３３２０７配列、１４１９配列、１８０３６配列、１６１０５配列、３８６５０配列、１４２４５配列、５８８４８配列、１８７０配列、２５８５６配列、３２３９４配列、３４８４配列、３４５配列、９２５２配列、９１３５配列、１０５３２配列、１８６１０配列、８１６５配列、２４４８配列、２４４５配列、６４６２４配列、８４２３７配列、８９１２配列、２８６８配列、２８３配列、２５５４配列、９４６４配列、１７７９９配列、２６６８６配列、４３８４８配列、３２１３５配列、１２２０８配列、２９１４配列、５１１３０配列、１９４８９配列、２１８３３配列、２９１７配列、５９５９０配列、１５９９２配列、２０９４配列、２２５２配列、３４７４配列、９７９２配列、１５４００配列、１４５２配列または６５８５配列のセットを含む、より大きな融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイのために）発現可能である。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な１６８２改変体、６１６９改変体、６１９３改変体、７７７１改変体、１４３９５改変体、２９００２改変体、３３２１６改変体、４３７２６改変体、６９２９２改変体、２１６５６改変体、３２４２７改変体、２４０２改変体、７７４７改変体、１７２０改変体、９１５１改変体、６０４９１改変体、１３７１改変体、７０７７改変体、３３２０７改変体、１４１９改変体、１８０３６改変体、１６１０５改変体、３８６５０改変体、１４２４５改変体、５８８４８改変体、１８７０改変体、２５８５６改変体、３２３９４改変体、３４８４改変体、３４５改変体、９２５２改変体、９１３５改変体、１０５３２改変体、１８６１０改変体、８１６５改変体、２４４８改変体、２４４５改変体、６４６２４改変体、８４２３７改変体、８９１２改変体、２８６８改変体、２８３改変体、２５５４改変体、９４６４改変体、１７７９９改変体、２６６８６改変体、４３８４８改変体、３２１３５改変体、１２２０８改変体、２９１４改変体、５１１３０改変体、１９４８９改変体、２１８３３改変体、２９１７改変体、５９５９０改変体、１５９９２改変体、２０９４改変体、２２５２改変体、３４７４改変体、９７９２改変体、１５４００改変体、１４５２改変体または６５８５改変体のライブラリーを産生するために使用し得る種々の方法が存在する。縮重遺伝子配列の化学合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実行され、次いで合成遺伝子は、適切な発現ベクターに連結され得る。遺伝子の縮重セットの使用は、１つの混合物において、潜在的な１６８２配列、６１６９配列、６１９３配列、７７７１配列、１４３９５配列、２９００２配列、３３２１６配列、４３７２６配列、６９２９２配列、２１６５６配列、３２４２７配列、２４０２配列、７７４７配列、１７２０配列、９１５１配列、６０４９１配列、１３７１配列、７０７７配列、３３２０７配列、１４１９配列、１８０３６配列、１６１０５配列、３８６５０配列、１４２４５配列、５８８４８配列、１８７０配列、２５８５６配列、３２３９４配列、３４８４配列、３４５配列、９２５２配列、９１３５配列、１０５３２配列、１８６１０配列、８１６５配列、２４４８配列、２４４５配列、６４６２４配列、８４２３７配列、８９１２配列、２８６８配列、２８３配列、２５５４配列、９４６４配列、１７７９９配列、２６６８６配列、４３８４８配列、３２１３５配列、１２２０８配列、２９１４配列、５１１３０配列、１９４８９配列、２１８３３配列、２９１７配列、５９５９０配列、１５９９２配列、２０９４配列、２２５２配列、３４７４配列、９７９２配列、１５４００配列、１４５２配列または６５８５配列の所望のセットをコードする配列のすべての提供を可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ，Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９：３，Ｉｔａｋｕｒａら（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８：１０５６；Ｉｋｅら（１９８３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。
【０３６９】
さらに、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質のコード配列のフラグメントのライブラリーは、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために１６８２フラグメント、６１６９フラグメント、６１９３フラグメント、７７７１フラグメント、１４３９５フラグメント、２９００２フラグメント、３３２１６フラグメント、４３７２６フラグメント、６９２９２フラグメント、２１６５６フラグメント、３２４２７フラグメント、２４０２フラグメント、７７４７フラグメント、１７２０フラグメント、９１５１フラグメント、６０４９１フラグメント、１３７１フラグメント、７０７７フラグメント、３３２０７フラグメント、１４１９フラグメント、１８０３６フラグメント、１６１０５フラグメント、３８６５０フラグメント、１４２４５フラグメント、５８８４８フラグメント、１８７０フラグメント、２５８５６フラグメント、３２３９４フラグメント、３４８４フラグメント、３４５フラグメント、９２５２フラグメント、９１３５フラグメント、１０５３２フラグメント、１８６１０フラグメント、８１６５フラグメント、２４４８フラグメント、２４４５フラグメント、６４６２４フラグメント、８４２３７フラグメント、８９１２フラグメント、２８６８フラグメント、２８３フラグメント、２５５４フラグメント、９４６４フラグメント、１７７９９フラグメント、２６６８６フラグメント、４３８４８フラグメント、３２１３５フラグメント、１２２０８フラグメント、２９１４フラグメント、５１１３０フラグメント、１９４８９フラグメント、２１８３３フラグメント、２９１７フラグメント、５９５９０フラグメント、１５９９２フラグメント、２０９４フラグメント、２２５２フラグメント、３４７４フラグメント、９７９２フラグメント、１５４００フラグメント、１４５２フラグメントまたは６５８５フラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、１６８２コード配列、６１６９コード配列、６１９３コード配列、７７７１コード配列、１４３９５コード配列、２９００２コード配列、３３２１６コード配列、４３７２６コード配列、６９２９２コード配列、２１６５６コード配列、３２４２７コード配列、２４０２コード配列、７７４７コード配列、１７２０コード配列、９１５１コード配列、６０４９１コード配列、１３７１コード配列、７０７７コード配列、３３２０７コード配列、１４１９コード配列、１８０３６コード配列、１６１０５コード配列、３８６５０コード配列、１４２４５コード配列、５８８４８コード配列、１８７０コード配列、２５８５６コード配列、３２３９４コード配列、３４８４コード配列、３４５コード配列、９２５２コード配列、９１３５コード配列、１０５３２コード配列、１８６１０コード配列、８１６５コード配列、２４４８コード配列、２４４５コード配列、６４６２４コード配列、８４２３７コード配列、８９１２コード配列、２８６８コード配列、２８３コード配列、２５５４コード配列、９４６４コード配列、１７７９９コード配列、２６６８６コード配列、４３８４８コード配列、３２１３５コード配列、１２２０８コード配列、２９１４コード配列、５１１３０コード配列、１９４８９コード配列、２１８３３コード配列、２９１７コード配列、５９５９０コード配列、１５９９２コード配列、２０９４コード配列、２２５２コード配列、３４７４コード配列、９７９２コード配列、１５４００コード配列、１４５２コード配列または６５８５コード配列の二本鎖ＰＣＲフラグメントを、ニックが１分子あたり約１つだけ生じる条件下でヌクレアーゼで処理すること、二本鎖ＤＮＡを変性させること、ＤＮＡを再生させて、異なるニックを有する生成物からセンス／アンチセンス対を含み得る二本鎖ＤＮＡを形成すること、Ｓ１ヌクレアーゼを用いる処理によって、再形成された二重鎖から一本鎖部分を除去すること、および得られるフラグメントライブラリーを発現ベクターに連結すること、によって生成され得る。この方法によって、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の種々のサイズのＮ末端、Ｃ末端および内部フラグメントをコードする発現ライブラリーを誘導し得る。
【０３７０】
点変異または短縮化によって作製されるコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするため、および選択された特性を有する遺伝子産物についてｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成される遺伝子ライブラリーの迅速スクリーニングのために適合可能である。高スループット分析に従う、大きい遺伝子ライブラリーのスクリーニングのための最も広範に使用される技術は、代表的には、複製可能な発現ベクターへの遺伝子ライブラリーのクローニング、得られるベクターのライブラリーでの適切な細胞の形質転換、および所望の活性の検出が、遺伝子産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を容易にする条件下でのコンビナトリアル遺伝子の発現を含む。帰納的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｅｎｓａｍｂｌｅ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）（ＲＥＭ）は、ライブラリーにおける機能的変異体の頻度を高める新たな技術であり、１６８２改変体、６１６９改変体、６１９３改変体、７７７１改変体、１４３９５改変体、２９００２改変体、３３２１６改変体、４３７２６改変体、６９２９２改変体、２１６５６改変体、３２４２７改変体、２４０２改変体、７７４７改変体、１７２０改変体、９１５１改変体、６０４９１改変体、１３７１改変体、７０７７改変体、３３２０７改変体、１４１９改変体、１８０３６改変体、１６１０５改変体、３８６５０改変体、１４２４５改変体、５８８４８改変体、１８７０改変体、２５８５６改変体、３２３９４改変体、３４８４改変体、３４５改変体、９２５��改変体、９１３５改変体、１０５３２改変体、１８６１０改変体、８１６５改変体、２４４８改変体、２４４５改変体、６４６２４改変体、８４２３７改変体、８９１２改変体、２８６８改変体、２８３改変体、２５５４改変体、９４６４改変体、１７７９９改変体、２６６８６改変体、４３８４８改変体、３２１３５改変体、１２２０８改変体、２９１４改変体、５１１３０改変体、１９４８９改変体、２１８３３改変体、２９１７改変体、５９５９０改変体、１５９９２改変体、２０９４改変体、２２５２改変体、３４７４改変体、９７９２改変体、１５４００改変体、１４５２改変体または６５８５改変体を同定するためにスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら（１９９３）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｅｅｒｉｎｇ  ６（３）：３２７−３３１）。
【０３７１】
本発明の方法は、抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体の使用をさらに包含する。単離された１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質、またはその一部分もしくはフラグメントは、ポリクローナル抗体調製およびモノクローナル抗体調製のための標準的な技術を使用して、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を結合する抗体を生成するための免疫原として使用され得る。全長の１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質が使用され得るか、または代替的に、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の抗原性ペプチドフラグメントは、免疫原として使用され得る。１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の抗原性ペプチドは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４または１２６に示されるアミノ酸配列の少なくとも８アミノ酸残基を含み、そして１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５のエピトープを含み、その結果、そのペプチドに対して惹起された抗体は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質との特異的な免疫複合体を形成する。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、なおより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも３０アミノ酸残基を含む。
【０３７２】
その抗原性ペプチドによって含まれる好ましいエピトープは、そのタンパク質の表面に位置する１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の領域（例えば、親水性領域）ならびに高い抗原性を有する領域である。
【０３７３】
代表的には、１６８２免疫原、６１６９免疫原、６１９３免疫原、７７７１免疫原、１４３９５免疫原、２９００２免疫原、３３２１６免疫原、４３７２６免疫原、６９２９２免疫原、２１６５６免疫原、３２４２７免疫原、２４０２免疫原、７７４７免疫原、１７２０免疫原、９１５１免疫原、６０４９１免疫原、１３７１免疫原、７０７７免疫原、３３２０７免疫原、１４１９免疫原、１８０３６免疫原、１６１０５免疫原、３８６５０免疫原、１４２４５免疫原、５８８４８免疫原、１８７０免疫原、２５８５６免疫原、３２３９４免疫原、３４８４免疫原、３４５免疫原、９２５２免疫原、９１３５免疫原、１０５３２免疫原、１８６１０免疫原、８１６５免疫原、２４４８免疫原、２４４５免疫原、６４６２４免疫原、８４２３７免疫原、８９１２免疫原、２８６８免疫原、２８３免疫原、２５５４免疫原、９４６４免疫原、１７７９９免疫原、２６６８６免疫原、４３８４８免疫原、３２１３５免疫原、１２２０８免疫原、２９１４免疫原、５１１３０免疫原、１９４８９免疫原、２１８３３免疫原、２９１７免疫原、５９５９０免疫原、１５９９２免疫原、２０９４免疫原、２２５２免疫原、３４７４免疫原、９７９２免疫原、１５４００免疫原、１４５２免疫原または６５８５免疫原を使用して、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウスまたは他の哺乳動物）に免疫原を免疫することにより抗体を調製する。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え発現された１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質あるいは化学合成された１６８２ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、６１９３ポリペプチド、７７７１ポリペプチド、１４３９５ポリペプチド、２９００２ポリペプチド、３３２１６ポリペプチド、４３７２６ポリペプチド、６９２９２ポリペプチド、２１６５６ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２４０２ポリペプチド、７７４７ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、９１５１ポリペプチド、６０４９１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、７０７７ポリペプチド、３３２０７ポリペプチド、１４１９ポリペプチド、１８０３６ポリペプチド、１６１０５ポリペプチド、３８６５０ポリペプチド、１４２４５ポリペプチド、５８８４８ポリペプチド、１８７０ポリペプチド、２５８５６ポリペプチド、３２３９４ポリペプチド、３４８４ポリペプチド、３４５ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９１３５ポリペプチド、１０５３２ポリペプチド、１８６１０ポリペプチド、８１６５ポリペプチド、２４４８ポリペプチド、２４４５ポリペプチド、６４６２４ポリペプチド、８４２３７ポリペプチド、８９１２ポリペプチド、２８６８ポリペプチド、２８３ポリペプチド、２５５４ポリペプチド、９４６４ポリペプチド、１７７９９ポリペプチド、２６６８６ポリペプチド、４３８４８ポリペプチド、３２１３５ポリペプチド、１２２０８ポリペプチド、２９１４ポリペプチド、５１１３０ポリペプチド、１９４８９ポリペプチド、２１８３３ポリペプチド、２９１７ポリペプチド、５９５９０ポリペプチド、１５９９２ポリペプチド、２０９４ポリペプチド、２２５２ポリペプチド、３４７４ポリペプチド、９７９２ポリペプチド、１５４００ポリペプチド、１４５２ポリペプチドまたは６５８５ポリペプチドを含み得る。この調製物は、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントまたはフロイント不完全アジュバント、または同様な免疫刺激剤）をさらに含み得る。適切な被験体を免疫原性１６８２調製物、６１６９調製物、６１９３調製物、７７７１調製物、１４３９５調製物、２９００２調製物、３３２１６調製物、４３７２６調製物、６９２９２調製物、２１６５６調製物、３２４２７調製物、２４０２調製物、７７４７調製物、１７２０調製物、９１５１調製物、６０４９１調製物、１３７１調製物、７０７７調製物、３３２０７調製物、１４１９調製物、１８０３６調製物、１６１０５調製物、３８６５０調製物、１４２４５調製物、５８８４８調製物、１８７０調製物、２５８５６調製物、３２３９４調製物、３４８４調製物、３４５調製物、９２５２調製物、９１３５調製物、１０５３２調製物、１８６１０調製物、８１６５調製物、２４４８調製物、２４４５調製物、６４６２４調製物、８４２３７調製物、８９１２調製物、２８６８調製物、２８３調製物、２５５４調製物、９４６４調製物、１７７９９調製物、２６６８６調製物、４３８４８調製物、３２１３５調製物、１２２０８調製物、２９１４調製物、５１１３０調製物、１９４８９調製物、２１８３３調製物、２９１７調製物、５９５９０調製物、１５９９２調製物、２０９４調製物、２２５２調製物、３４７４調製物、９７９２調製物、１５４００調製物、１４５２調製物または６５８５調製物で免疫することにより、ポリクローナル抗１６８２抗体応答、抗６１６９抗体応答、抗６１９３抗体応答、抗７７７１抗体応答、抗１４３９５抗体応答、抗２９００２抗体応答、抗３３２１６抗体応答、抗４３７２６抗体応答、抗６９２９２抗体応答、抗２１６５６抗体応答、抗３２４２７抗体応答、抗２４０２抗体応答、抗７７４７抗体応答、抗１７２０抗体応答、抗９１５１抗体応答、抗６０４９１抗体応答、抗１３７１抗体応答、抗７０７７抗体応答、抗３３２０７抗体応答、抗１４１９抗体応答、抗１８０３６抗体応答、抗１６１０５抗体応答、抗３８６５０抗体応答、抗１４２４５抗体応答、抗５８８４８抗体応答、抗１８７０抗体応答、抗２５８５６抗体応答、抗３２３９４抗体応答、抗３４８４抗体応答、抗３４５抗体応答、抗９２５２抗体応答、抗９１３５抗体応答、抗１０５３２抗体応答、抗１８６１０抗体応答、抗８１６５抗体応答、抗２４４８抗体応答、抗２４４５抗体応答、抗６４６２４抗体応答、抗８４２３７抗体応答、抗８９１２抗体応答、抗２８６８抗体応答、抗２８３抗体応答、抗２５５４抗体応答、抗９４６４抗体応答、抗１７７９９抗体応答、抗２６６８６抗体応答、抗４３８４８抗体応答、抗３２１３５抗体応答、抗１２２０８抗体応答、抗２９１４抗体応答、抗５１１３０抗体応答、抗１９４８９抗体応答、抗２１８３３抗体応答、抗２９１７抗体応答、抗５９５９０抗体応答、抗１５９９２抗体応答、抗２０９４抗体応答、抗２２５２抗体応答、抗３４７４抗体応答、抗９７９２抗体応答、抗１５４００抗体応答、抗１４５２抗体応答または抗６５８５抗体応答が惹起される。
【０３７４】
用語「抗体」とは、本明細書中で用いられる場合、免疫グロブリン分子および免疫学的に活性な免疫グロブリン分子の一部（すなわち、抗原を特異的に結合する（抗原と免疫反応する）抗原結合部位を含む分子（例えば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５））をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、酵素（例えば、ペプシン）で抗体を処理することにより生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。本発明は、１６８２分子、６１６９分子、６１９３分子、７７７１分子、１４３９５分子、２９００２分子、３３２１６分子、４３７２６分子、６９２９２分子、２１６５６分子、３２４２７分子、２４０２分子、７７４７分子、１７２０分子、９１５１分子、６０４９１分子、１３７１分子、７０７７分子、３３２０７分子、１４１９分子、１８０３６分子、１６１０５分子、３８６５０分子、１４２４５分子、５８８４８分子、１８７０分子、２５８５６分子、３２３９４分子、３４８４分子、３４５分子、９２５２分子、９１３５分子、１０５３２分子、１８６１０分子、８１６５分子、２４４８分子、２４４５分子、６４６２４分子、８４２３７分子、８９１２分子、２８６８分子、２８３分子、２５５４分子、９４６４分子、１７７９９分子、２６６８６分子、４３８４８分子、３２１３５分子、１２２０８分子、２９１４分子、５１１３０分子、１９４８９分子、２１８３３分子、２９１７分子、５９５９０分子、１５９９２分子、２０９４分子、２２５２分子、３４７４分子、９７９２分子、１５４００分子、１４５２分子または６５８５分子を結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」とは、本明細書中で使用される場合、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的には、これが免疫反応する特定の１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質に対する単一の結合親和性を提示する。
【０３７５】
ポリクローナル抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体は、適切な被験体に１６８２免疫原、６１６９免疫原、６１９３免疫原、７７７１免疫原、１４３９５免疫原、２９００２免疫原、３３２１６免疫原、４３７２６免疫原、６９２９２免疫原、２１６５６免疫原、３２４２７免疫原、２４０２免疫原、７７４７免疫原、１７２０免疫原、９１５１免疫原、６０４９１免疫原、１３７１免疫原、７０７７免疫原、３３２０７免疫原、１４１９免疫原、１８０３６免疫原、１６１０５免疫原、３８６５０免疫原、１４２４５免疫原、５８８４８免疫原、１８７０免疫原、２５８５６免疫原、３２３９４免疫原、３４８４免疫原、３４５免疫原、９２５２免疫原、９１３５免疫原、１０５３２免疫原、１８６１０免疫原、８１６５免疫原、２４４８免疫原、２４４５免疫原、６４６２４免疫原、８４２３７免疫原、８９１２免疫原、２８６８免疫原、２８３免疫原、２５５４免疫原、９４６４免疫原、１７７９９免疫原、２６６８６免疫原、４３８４８免疫原、３２１３５免疫原、１２２０８免疫原、２９１４免疫原、５１１３０免疫原、１９４８９免疫原、２１８３３免疫原、２９１７免疫原、５９５９０免疫原、１５９９２免疫原、２０９４免疫原、２２５２免疫原、３４７４免疫原、９７９２免疫原、１５４００免疫原、１４５２免疫原または６５８５免疫原を免疫することにより、上記のように調製され得る。免疫した被験体における抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体の力価は、標準的技術により（例えば、固定化した１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を用いる酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて）経時的にモニターされ得る。所望であれば、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５に対する抗体分子は、哺乳動物から（例えば、血液から）単離され得、そしてさらに周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）により精製され得る。免疫後、適切な時間に、例えば、抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体の力価が最も高いときに、抗体生成細胞を被験体から獲得し得、そしてこれを使用して、標準的技術（例えば、初めは、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７により記載されたハイブリドーマ技術（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：２９２７−３１；およびＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９：２６９−７５もまた参照のこと）、より最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、ＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，７７−９６頁）またはトリオーマ（ｔｒｉｏｍａ）技術）によりモノクローナル抗体を調製し得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成する技術は、周知である（一般には、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）Ｙａｌｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７−４０２；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．３：２３１−３６を参照のこと）。簡潔には、不死化細胞株（代表的には骨髄腫細胞）を、上記のように１６８２免疫原、６１６９免疫原、６１９３免疫原、７７７１免疫原、１４３９５免疫原、２９００２免疫原、３３２１６免疫原、４３７２６免疫原、６９２９２免疫原、２１６５６免疫原、３２４２７免疫原、２４０２免疫原、７７４７免疫原、１７２０免疫原、９１５１免疫原、６０４９１免疫原、１３７１免疫原、７０７７免疫原、３３２０７免疫原、１４１９免疫原、１８０３６免疫原、１６１０５免疫原、３８６５０免疫原、１４２４５免疫原、５８８４８免疫原、１８７０免疫原、２５８５６免疫原、３２３９４免疫原、３４８４免疫原、３４５免疫原、９２５２免疫原、９１３５免疫原、１０５３２免疫原、１８６１０免疫原、８１６５免疫原、２４４８免疫原、２４４５免疫原、６４６���４免疫原、８４２３７免疫原、８９１２免疫原、２８６８免疫原、２８３免疫原、２５５４免疫原、９４６４免疫原、１７７９９免疫原、２６６８６免疫原、４３８４８免疫原、３２１３５免疫原、１２２０８免疫原、２９１４免疫原、５１１３０免疫原、１９４８９免疫原、２１８３３免疫原、２９１７免疫原、５９５９０免疫原、１５９９２免疫原、２０９４免疫原、２２５２免疫原、３４７４免疫原、９７９２免疫原、１５４００免疫原、１４５２免疫原または６５８５免疫原で免疫した哺乳動物由来のリンパ球（代表的には、脾臓細胞）と融合し、そして得られたハイブリドーマ細胞の培養上清をスクリーニングして、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定する。
【０３７６】
リンパ球と不死化細胞株とを融合するために使用される任意の多くの周知のプロトコルは、抗１６８２モノクローナル抗体、抗６１６９モノクローナル抗体、抗６１９３モノクローナル抗体、抗７７７１モノクローナル抗体、抗１４３９５モノクローナル抗体、抗２９００２モノクローナル抗体、抗３３２１６モノクローナル抗体、抗４３７２６モノクローナル抗体、抗６９２９２モノクローナル抗体、抗２１６５６モノクローナル抗体、抗３２４２７モノクローナル抗体、抗２４０２モノクローナル抗体、抗７７４７モノクローナル抗体、抗１７２０モノクローナル抗体、抗９１５１モノクローナル抗体、抗６０４９１モノクローナル抗体、抗１３７１モノクローナル抗体、抗７０７７モノクローナル抗体、抗３３２０７モノクローナル抗体、抗１４１９モノクローナル抗体、抗１８０３６モノクローナル抗体、抗１６１０５モノクローナル抗体、抗３８６５０モノクローナル抗体、抗１４２４５モノクローナル抗体、抗５８８４８モノクローナル抗体、抗１８７０モノクローナル抗体、抗２５８５６モノクローナル抗体、抗３２３９４モノクローナル抗体、抗３４８４モノクローナル抗体、抗３４５モノクローナル抗体、抗９２５２モノクローナル抗体、抗９１３５モノクローナル抗体、抗１０５３２モノクローナル抗体、抗１８６１０モノクローナル抗体、抗８１６５モノクローナル抗体、抗２４４８モノクローナル抗体、抗２４４５モノクローナル抗体、抗６４６２４モノクローナル抗体、抗８４２３７モノクローナル抗体、抗８９１２モノクローナル抗体、抗２８６８モノクローナル抗体、抗２８３モノクローナル抗体、抗２５５４モノクローナル抗体、抗９４６４モノクローナル抗体、抗１７７９９モノクローナル抗体、抗２６６８６モノクローナル抗体、抗４３８４８モノクローナル抗体、抗３２１３５モノクローナル抗体、抗１２２０８モノクローナル抗体、抗２９１４モノクローナル抗体、抗５１１３０モノクローナル抗体、抗１９４８９モノクローナル抗体、抗２１８３３モノクローナル抗体、抗２９１７モノクローナル抗体、抗５９５９０モノクローナル抗体、抗１５９９２モノクローナル抗体、抗２０９４モノクローナル抗体、抗２２５２モノクローナル抗体、抗３４７４モノクローナル抗体、抗９７９２モノクローナル抗体、抗１５４００モノクローナル抗体、抗１４５２モノクローナル抗体または抗６５８５モノクローナル抗体を生成する目的で適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：５５０５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）上記；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）上記；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）、上記を参照のこと）。さらに、当業者は、このような方法の多くのバリエーションが存在し、これらは、やはり有用であることを理解する。代表的には、不死化細胞株（例えば、骨髄腫細胞株）はリンパ球と同じ哺乳動物種に由来する。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物を免疫したマウス由来のリンパ球と不死化マウス細胞株とを融合することにより作製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養培地（「ＨＡＴ培地」）に感受性であるマウス骨髄腫細胞株である。任意の多���の骨髄腫細胞株は、標準的技術に従う融合パートナーとして使用され得る（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４骨髄腫株）。これらの骨髄腫株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的には、ＨＡＴ感受性マウス骨髄腫細胞を、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を使用してマウス脾臓細胞に融合する。次いで、融合から得られたハイブリドーマ細胞を、ＨＡＴ培地を用いて選択する（このことにより、融合していない細胞および生成性でない融合骨髄腫細胞は死ぬ（融合していない脾臓細胞は、形質転換していないので数日後に死ぬ））。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を結合する抗体について、ハイブリドーマ培養上清をスクリーニングすることにより（例えば、標準的ＥＬＩＳＡアッセイを使用して）検出される。
【０３７７】
モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製するかわりに、モノクローナル抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体を、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）を１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を用いてスクリーニングすることにより同定および単離し得、それによって１６８２、６１６９、６１９３、７７７１、１４３９５、２９００２、３３２１６、４３７２６、６９２９２、２１６５６、３２４２７、２４０２、７７４７、１７２０、９１５１、６０４９１、１３７１、７０７７、３３２０７、１４１９、１８０３６、１６１０５、３８６５０、１４２４５、５８８４８、１８７０、２５８５６、３２３９４、３４８４、３４５、９２５２、９１３５、１０５３２、１８６１０、８１６５、２４４８、２４４５、６４６２４、８４２３７、８９１２、２８６８、２８３、２５５４、９４６４、１７７９９、２６６８６、４３８４８、３２１３５、１２２０８、２９１４、５１１３０、１９４８９、２１８３３、２９１７、５９５９０、１５９９２、２０９４、２２５２、３４７４、９７９２、１５４００、１４５２または６５８５を結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離し得る。ファージディスプレイライブラリーを生成し、そしてスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，カタログ番号２７−９４００−０１；およびｔｈｅ  Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｋｉｔ，カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーを生成し、そしてスクリーニングする際の使用に特になじみやすい方法および試薬の例は、例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４に見出され得る。
【０３７８】
さらに、ヒトおよび非ヒト部分の両方を含む組換え抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体（例えば、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内であり、これは、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る。このようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当該分野で公知の組換えＤＮＡ技術により（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら  欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願番号第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ  米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０に記載される方法を使用して）生成され得る。
【０３７９】
抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体は、１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質の発現の量およびパターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）１６８２タンパク質、６１６９タンパク質、６１９３タンパク質、７７７１タンパク質、１４３９５タンパク質、２９００２タンパク質、３３２１６タンパク質、４３７２６タンパク質、６９２９２タンパク質、２１６５６タンパク質、３２４２７タンパク質、２４０２タンパク質、７７４７タンパク質、１７２０タンパク質、９１５１タンパク質、６０４９１タンパク質、１３７１タンパク質、７０７７タンパク質、３３２０７タンパク質、１４１９タンパク質、１８０３６タンパク質、１６１０５タンパク質、３８６５０タンパク質、１４２４５タンパク質、５８８４８タンパク質、１８７０タンパク質、２５８５６タンパク質、３２３９４タンパク質、３４８４タンパク質、３４５タンパク質、９２５２タンパク質、９１３５タンパク質、１０５３２タンパク質、１８６１０タンパク質、８１６５タンパク質、２４４８タンパク質、２４４５タンパク質、６４６２４タンパク質、８４２３７タンパク質、８９１２タンパク質、２８６８タンパク質、２８３タンパク質、２５５４タンパク質、９４６４タンパク質、１７７９９タンパク質、２６６８６タンパク質、４３８４８タンパク質、３２１３５タンパク質、１２２０８タンパク質、２９１４タンパク質、５１１３０タンパク質、１９４８９タンパク質、２１８３３タンパク質、２９１７タンパク質、５９５９０タンパク質、１５９９２タンパク質、２０９４タンパク質、２２５２タンパク質、３４７４タンパク質、９７９２タンパク質、１５４００タンパク質、１４５２タンパク質または６５８５タンパク質を検出するために使用され得る。抗１６８２抗体、抗６１６９抗体、抗６１９３抗体、抗７７７１抗体、抗１４３９５抗体、抗２９００２抗体、抗３３２１６抗体、抗４３７２６抗体、抗６９２９２抗体、抗２１６５６抗体、抗３２４２７抗体、抗２４０２抗体、抗７７４７抗体、抗１７２０抗体、抗９１５１抗体、抗６０４９１抗体、抗１３７１抗体、抗７０７７抗体、抗３３２０７抗体、抗１４１９抗体、抗１８０３６抗体、抗１６１０５抗体、抗３８６５０抗体、抗１４２４５抗体、抗５８８４８抗体、抗１８７０抗体、抗２５８５６抗体、抗３２３９４抗体、抗３４８４抗体、抗３４５抗体、抗９２５２抗体、抗９１３５抗体、抗１０５３２抗体、抗１８６１０抗体、抗８１６５抗体、抗２４４８抗体、抗２４４５抗体、抗６４６２４抗体、抗８４２３７抗体、抗８９１２抗体、抗２８６８抗体、抗２８３抗体、抗２５５４抗体、抗９４６４抗体、抗１７７９９抗体、抗２６６８６抗体、抗４３８４８抗体、抗３２１３５抗体、抗１２２０８抗体、抗２９１４抗体、抗５１１３０抗体、抗１９４８９抗体、抗２１８３３抗体、抗２９１７抗体、抗５９５９０抗体、抗１５９９２抗体、抗２０９４抗体、抗２２５２抗体、抗３４７４抗体、抗９７９２抗体、抗１５４００抗体、抗１４５２抗体または抗６５８５抗体は、例えば、所定の処置レジメの効力を決定するために、臨床試験の手順の一部として、組織におけるタンパク質レベルを診断的にモニターするために使用され得る。検出は、抗体を検出可能な物質と結合させる（すなわち、物理的に連結させる）ことによって容易にされ得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生体発光物質、および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチ���およびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ）、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド、またはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例には、ルミノールが挙げられ；生体発光物質の例には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられ；そして、適切な放射活性物質の例には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または３Ｈが挙げられる。
【０３８０】
本発明は、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によって、さらに例示される。本明細書を通じて引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容、ならびに図面および配列表は、本明細書中で参考として援用される。
【実施例】
【０３８１】
（実施例１：ＴａｑＭａｎＴＭ分析を使用する、組織分布）
この実施例は、ＴａｑＭａｎＴＭ手順を記載する。ＴａｑＭａｎＴＭ手順は、ｍＲＮＡを検出するための、定量的逆転写ＰＣＲベースのアプローチである。ＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＰＣＲの間にＴａｑＭａｎＴＭプローブを切断するために、ＡｍｐｌｉＴａｑ  ＧｏｌｄＴＭ  ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を利用する。簡潔には、ｃＤＮＡを、目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋および種々の管）から生成して、ＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’側および３’側の遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（これは、増幅される領域に相補的である）（すなわち、ＴａｑｍａｎＴＭプローブ）を、この反応中に含めた。ＴａｑＭａｎＴＭプローブは、このプローブの５’末端に共有結合した蛍光レポーター色素（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’，７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメトキシフルオレセイン）、またはＶＩＣ）を有し、かつプローブの３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン）を有するオリゴヌクレオチドを含む。
【０３８２】
ＰＣＲ反応の間に、プローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、レポーターの蛍光の増大を生じる。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光の増加をモニタリングすることによって直接検出される。プローブがインタクトである場合、レポーター色素がクエンチャー色素に近いことは、レポーター蛍光の抑制を生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは、順方向プライマー部位と逆方向プライマー部位との間に特異的にアニーリングする。ＡｍｐｌｉＴａｑＴＭ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレオチド分解（ｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合にのみ、レポーターとクエンチャーとの間でプローブを切断する。次いで、このプローブフラグメントは、標的から移動され、そして鎖の重合が続く。プローブの３’末端は、ＰＣＲの間のプローブの伸長を防止するためにブロックされる。このプロセスは、どのサイクルにおいても生じ、かつ産物の指数関数的蓄積を妨害しない。ＲＮＡを、トリゾール（ｔｒｉｚｏｌ）法を用いて調製し、そしてＤＮａｓｅで処理して、混入しているゲノムＤＮＡを除去した。ｃＤＮＡを、標準的な技術を使用して合成した。コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を有さないサンプルにおいて生じた、逆転写酵素の非存在下でのモックｃＤＮＡ合成は、ゲノムＤＮＡ混入物の効果的な除去を確認する。
【０３８３】
（等価物）
当業者は、慣用的実験に過ぎない実験を使用して、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、認識するか、または確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されると意図される。
【配列表】
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【国際調査報告】
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