(57)【要約】本発明は、二環式アリール部分（例えば、２Ｈ−フタラジン−１−オンまたはその誘導体）、それを含有する組成物、およびそれらの製造方法および使用方法を提供する。特に、本発明は、本願明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。ここで、Ｑ１、Ｑ２およびＹは、本明細書中で定義したものである。１つの実施形態において、式（Ｉ）Ｑ１およびＱ２の各々は、別個に、ＮまたはＣＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、ハロ、ニトロまたはアルキルである。
2005501848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ：
【化１】
2005501848.tif 000310
ここで、
Ｑ１およびＱ２の各々は、別個に、ＮまたはＣＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、ハロ、ニトロまたはアルキルである；
Ｒは、水素、アルキルまたは窒素保護基である；そして
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（Ａ）−ＮＲ１Ｒ２、
ここで、
Ｒ１は、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ１、ここで、Ａｒ１は、アリールである；
（ｂ）ヘテロアリール
（ｃ）シクロアルキル、
（ｄ）必要に応じて置換したアラルキル、
（ｅ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、
（ｆ）アルキル、
（ｇ）置換シクロアルケニルアルキル、
（ｈ）置換ヘテロアラルキル、
（ｉ）ヘテロアラルケニル、
（ｊ）置換アラルケニル、
（ｋ）アルケニル、
（ｌ）アルキニル、および
（ｍ）−ＮＲ６０−［Ｃ（＝Ｘ５）］ｇ−Ｒ６１、ここで、Ｒ６０は、水素またはアルキルであり、ｇは、０または１であり、そしてＲ６１は、水素、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
（Ｂ）−Ｒ３−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｙ１、
ここで、
Ｒ３は、アルキレンであり、
Ｘ１は、ＯまたはＳであり、そして
Ｙ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアルキルであり、そしてＲ５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアラルキル；
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキル；
（ｃ）−ＮＨ−［Ｃ（＝Ｘ２）］ａ−（Ｒ６）ｂ−Ｒ７、ここで、ａおよびｂは、別個に、０または１であり、Ｘ２は、ＯまたはＳであり、Ｒ６は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、アルキル、必要に応じて置換したアリールアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルアルキルアミノである；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）必要に応じて置換したヘテロシクリル；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル；
（ｈ）必要に応じて置換したヘテロアラルキル；
（ｉ）シクロアルキルアルキル；
（ｊ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル；
（ｋ）必要に応じて置換したシクロアルキル；
（ｌ）ヘテロアルキル；
（ｍ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル；
（ｎ）置換アリール置換ヘテロアルキル；
（ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールである；そして
（ｐ）−Ｒ８−ＮＨＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ここで、Ｒ８は、アルキレンであり、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、そしてＲ１０は、置換ヘテロアラルキルである；
（Ｃ）−（アルキレン）ｘ−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−［Ｃ（＝Ｘ３）］ｃ−［ＮＲ１４］ｄ−［Ｒ１５］ｅ−［Ｃ（＝Ｘ４）］ｆ−Ｒ１６、
ここで、
ｘは、０または１である；
Ｒ１１は、水素、アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される；またはＲ１１は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）アルキレン、
（ｂ）シクロアルキレン、
（ｃ）ヘテロアルキレン、
（ｄ）アラルキレン、および
（ｅ）アリーレン；
ｃは、０、１または２である；
ｄ、ｅおよびｆの各々は、別個に、０または１である；
Ｘ３およびＸ４の各々は、別個に、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１３は、水素、アルキル、式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ４の部分からなる群から選択され、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ４は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；またはＲ１１およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子およびＲ１２と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；またはＲ１３は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；またはＲ１３およびＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環を形成する；
Ｒ１４は、水素またはアルキルである；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアルキレン、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキレン、および
（ｃ）必要に応じて置換したアルケニレン、
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアリール、
（ｃ）必要に応じて置換したアリール、
（ｄ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）必要に応じて置換したシクロアルキル、
（ｇ）必要に応じて置換したアルキル、
（ｈ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｉ）置換アラルコキシ、
（ｊ）ヘテロシクロアルキル、
（ｋ）アリールスルホニルアルキル、
（ｌ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｍ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、
（ｏ）アルキルカーバメート；
（ｐ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｑ）アルキルスルホニルアルキル、
（ｒ）ヘテロシクリル、および
（ｓ）式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ５の部分、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ５は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；そして
（Ｄ）−ＮＲ１１−Ｒ１２−Ｎ＝ＣＲ２０Ｒ２１；
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したものである；
Ｒ２０は、水素およびアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ２１は、アルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｘが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２が、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、アラルキレンおよびアリーレンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、プロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、エチレン、１，３−シクロヘキシレン、２−ヒドロキシプロピレン、１，３−フェニレン、ブチレンおよびベンズ−３−イレンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１３が、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１３が、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、ピペリジニルを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、ピペリジニルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１およびＲ１３が、それらが結合する窒素原子およびＲ１２と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１およびＲ１３が、それらが結合する窒素原子およびＲ１２と一緒になって、ピペラジニルまたはジアゼピニルを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、水素またはメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、必要に応じて置換したヘテロアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が、（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）メチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３が、水素またはメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１４が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｃおよびｅが、１であり、そしてｄおよびｆが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１５が、エチレンまたはプロピレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアリール、
（ｃ）必要に応じて置換したアリール、
（ｄ）アルコキシ、
（ｅ）必要に応じて置換したシクロアルキル、
（ｆ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｇ）置換アラルコキシ、
（ｈ）アルケニル、
（ｉ）必要に応じて置換したアラルケニル、
（ｊ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、
（ｋ）アリールスルホニルアルキル、
（ｌ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである、
（ｍ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、および
（ｏ）アルキルカーバメート。
【請求項２２】
Ｒ１６が、置換ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
次式を有する、請求項２２に記載の化合物：
【化２】
2005501848.tif 000311
ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、ｘ、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、請求項１で定義したとおりである；そして
Ｒ４１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルである、
化合物。
【請求項２４】
ｘが、０である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４１が、以下からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物：
（ａ）必要に応じて置換したピロリル；
（ｂ）必要に応じて置換したチエニル；
（ｃ）必要に応じて置換したフリル；
（ｄ）必要に応じて置換したフェニル；
（ｅ）必要に応じて置換したイミダゾリル；
（ｆ）必要に応じて置換したチアゾリル；
（ｇ）必要に応じて置換したピラゾリル；
（ｈ）必要に応じて置換したインドリル；
（ｉ）必要に応じて置換したベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル；
（ｊ）必要に応じて置換したピリジニル；
（ｋ）必要に応じて置換したピペリジニル；
（ｌ）必要に応じて置換したピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；
（ｍ）必要に応じて置換したピロリジニル；
（ｎ）必要に応じて置換した（ピペリジン−１−イル）メチル；
（ｏ）必要に応じて置換したイソキサゾリル；
（ｐ）必要に応じて置換した（モルホリン−４−イル）メチル；
（ｑ）必要に応じて置換したベンジル；および
（ｒ）必要に応じて置換したピラジニル。
【請求項２６】
ｃ、ｄ、ｅおよびｆが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｘが、０である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアラルキル、
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｄ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、
（ｅ）アルキル、
（ｆ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｇ）アルケニル、
（ｈ）必要に応じて置換したアラルキル、および
（ｉ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル。
【請求項２９】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物：
（ａ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｂ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、
（ｃ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｄ）アルケニル、
（ｅ）置換したヘテロシクロアルキルアルキル、および
（ｆ）必要に応じて置換したヘテロアラルキル。
【請求項３０】
ｃおよびｄが、１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物：
（ａ）必要に応じて置換したアリール、
（ｂ）シクロアルキルアルキル、
（ｃ）シクロアルキル、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロシクロアルキルアルキル、
（ｆ）必要に応じて置換したアラルキル、
（ｇ）ヘテロアラルキル、
（ｈ）ヘテロアルキル、
（ｉ）アルキル、
（ｊ）アルキルスルホニルアルキル、
（ｋ）ヘテロシクロアルキル、
（ｌ）アラルケニル、
（ｍ）アルコキシ、および
（ｎ）アルケニル。
【請求項３２】
ｅおよびｆが、０である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物：
（ａ）必要に応じて置換したアリール、
（ｂ）シクロアルキルアルキル、
（ｃ）シクロアルキル、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロシクロアルキルアルキル、
（ｆ）必要に応じて置換したアラルキル、
（ｇ）ヘテロアリールアルキル、
（ｈ）ヘテロアルキル、
（ｉ）アルキル、
（ｊ）アルキルスルホニルアルキル、および
（ｋ）ヘテロシクロアルキル。
【請求項３４】
ｅが、０であり、そしてｆが、１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物：
（ａ）置換アリール、
（ｂ）アラルケニル、および
（ｃ）アルコキシ。
【請求項３６】
Ｘ３が、Ｓである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ｅおよびｆが、１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物：
（ａ）アルコキシ、および
（ｂ）アルケニル。
【請求項３９】
ｃおよびｅが、１であり、そしてｄおよびｆが、０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１６が、必要に応じて置換したヘテロアリールである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ｃ、ｅおよびｆが、１であり、そしてｄが、０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物：
（ａ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）アルコキシ、および
（ｅ）アルキル。
【請求項４３】
Ｘ３が、Ｏである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙが、−ＮＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ１、ここで、Ａｒ１は、アリールである；
（ｂ）ヘテロアルキル、
（ｃ）シクロアルキル、
（ｄ）必要に応じて置換したアラルキル、
（ｅ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、
（ｆ）置換シクロアルケニルアルキル、
（ｇ）置換ヘテロアラルキル、
（ｈ）ヘテロアラルケニル、
（ｉ）置換アラルケニル、
（ｊ）アルケニル、
（ｋ）アルキニル、および
（ｍ）−ＮＲ６０−［Ｃ（＝Ｘ５）］ｇ−Ｒ６１、ここで、Ｒ６０は、水素またはアルキルであり、ｇは、０または１であり、そしてＲ６１は、水素、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである、
化合物。
【請求項４６】
Ｙが、−Ｒ３−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｙ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙ１が、以下からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物：
（ａ）必要に応じて置換したアラルキル；
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキル；
（ｃ）−ＮＨ−［Ｃ（＝Ｘ２）］ａ−（Ｒ６）ｂ−Ｒ７、ここで、ａおよびｂは、別個に、０または１であり、Ｘ２は、ＯまたはＳであり、Ｒ６は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、アルキル、必要に応じて置換したアリールアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルアルキルアミノである；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）必要に応じて置換したヘテロシクリル；
（ｆ）必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル；
（ｇ）必要に応じて置換したヘテロアラルキル；
（ｈ）シクロアルキルアルキル；
（ｉ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル；
（ｊ）必要に応じて置換したシクロアルキル；
（ｋ）ヘテロアルキル；
（ｌ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル；
（ｍ）置換アリール置換ヘテロアルキル；
（ｎ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールである；そして
（ｏ）−Ｒ８−ＮＨＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ここで、Ｒ８は、アルキレンであり、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、そしてＲ１０は、置換ヘテロアラルキルである、
化合物。
【請求項４８】
以下を含有する、組成物：
（ｉ）薬学的に受容可能な賦形剤；および
（ｉｉ）請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
ｘが、０である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
Ｒ１６が、置換ヘテロアリールである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
Ｒ１６が、置換［１，２，４］−オキサジアゾリルである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
Ｒ１６が、３−（必要に応じて置換したフェニル）−置換［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルまたは３−（必要に応じて置換したヘテロアリール）−置換［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記化合物が、インビトロでポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害する１０μＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５４】
前記化合物が、インビボでポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害する１０μＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５５】
ＰＡＲＰ活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
腫瘍細胞を放射線増感する方法であって、該腫瘍細胞に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
腫瘍細胞を化学増感する方法であって、該腫瘍細胞に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
動物の癌を治療する方法であって、このような治療が必要な該動物に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
さらに、前記動物に、請求項１に記載の化合物と組み合わせて、化学療法薬を投与する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
さらに、前記動物に、請求項１に記載の化合物と組み合わせて、放射線を投与する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物を生成する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物を生成するのに十分な条件下にて、次式のアミン化合物を式Ｗ−［Ｃ（＝Ｏ）］ｃ−［ＮＲ１４］ｄ−［Ｒ１５］ｅ−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６のカルボン酸誘導体と接触させる工程を包含する：
【化３】
2005501848.tif 000312
ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、請求項１で定義したとおりである；そして
Ｗは、カルボン酸活性化基または−ＯＲ３０であり、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールである、
方法。
【請求項６２】
前記アミン化合物が、以下の工程により生成される、請求項６１に記載の方法：
（ａ）中間体生成物を生成するのに十分な条件下にて、次式のシアノエステルアリール化合物：
【化４】
2005501848.tif 000313
または次式の無水物：
【化５】
2005501848.tif 000314
を、式ＨＲ１１Ｎ−Ｒ１２−ＮＲ１３Ｈのアミン化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該アミン化合物を生成するのに十分な条件下にて、該中間体生成物とヒドラジンとを接触させる工程；
ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１で定義したとおりである；そして
Ｒｑは、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはアラルキルである、
方法。
【請求項６３】
次式の二環式アリール化合物を生成する方法：
【化６】
2005501848.tif 000315
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）中間体生成物を生成するのに十分な条件下にて、次式のシアノエステルアリール化合物：
【化７】
2005501848.tif 000316
または次式の無水物：
【化８】
2005501848.tif 000317
を、式Ｈ２Ｎ−Ｒ１２−Ｚ１のアミン化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該二環式アリール化合物を生成するのに十分な条件下にて、該中間体生成物とヒドラジンとを接触させる工程；
ここで、
Ｑ１およびＱ２の各々は、別個に、ＮまたはＣＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、ハロまたはアルキルである；
Ｒは、アルキルである；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）アルキレン、
（ｂ）シクロアルキレン、
（ｃ）ヘテロアルキレン、
（ｄ）アラルキレン；
Ｚ１は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；
（ｃ）−ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、Ｒ２８は、水素およびアルキルからなる群から選択される；そしてＲ２９は、水素、アルキルおよびアミン保護基からなる群から選択される；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）必要に応じて置換したアリール；および
（ｇ）シクロアルキル。
【請求項６４】
Ｚ１が、以下からなる群から選択される、請求項６１に記載の方法：
（ａ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロシクリルであって、該ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；
（ｃ）−ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、請求項６１で定義したものである、
方法。
【請求項６５】
さらに、式ＩＡの前記二環式アリール化合物を誘導体化して次式の二環式アリールアミドを生成する工程を包含する、請求項６４に記載の方法：
【化９】
2005501848.tif 000318
該誘導体化工程は、式ＩＢの前記二環式アリールアミドを生成するのに十分な条件下にて、式ＩＡの前記二環式アリール化合物を式Ｗ−［Ｃ（＝Ｏ）］ｃ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６のカルボン酸誘導体と接触させる工程を包含し、
ここで、
Ｑ１、Ｑ２およびＲ１２は、請求項６１で定義したとおりである；
Ｗは、カルボン酸活性化基または−ＯＲ３０であり、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールである；
Ｚ２は、−ＮＲ１３−［Ｃ（＝Ｏ）］ｃ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６であり、ここで、
ｃは、１または２である；
ｄ、ｅおよびｆの各々は、別個に、０または１である；
各Ｘ３は、別個に、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１３は、別個に、水素およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアルキレン、および
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキレン；そして
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアリール、
（ｃ）必要に応じて置換したアリール、
（ｄ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）必要に応じて置換したシクロアルキル、
（ｇ）必要に応じて置換したアルキル、
（ｈ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｉ）置換アラルコキシ、
（ｊ）ヘテロシクロアルキル、
（ｋ）アリールスルホニルアルキル、
（ｌ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｍ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、
（ｏ）アルキルカーバメート；
（ｐ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｑ）アルキルスルホニルアルキル、
（ｒ）ヘテロシクリル、および
（ｓ）式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ５の部分、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ５は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである、
方法。
【請求項６６】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法：
（ａ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｂ）アルコキシ、
（ｃ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｄ）置換アラルコキシ、
（ｅ）アルケニル、
（ｆ）必要に応じて置換したアラルケニル、
（ｇ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、
（ｈ）アリールスルホニルアルキル、
（ｉ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｊ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｋ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、
（ｌ）アルキルカーバメート；
（ｍ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｎ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、
（ｏ）シクロアルケニル、および
（ｐ）アルキルスルホニルアルキル。
【請求項６７】
Ｗが、−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３が、請求項６５で定義したものである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ３が、水素であり、そして式ＩＢの二環式アリールアミドを生成する前記条件が、前記カルボン酸誘導体をカルボン酸活性化剤と接触させる工程を包含する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
さらに、式ＩＡの前記二環式アリール化合物を誘導体化して次式の二環式アリール尿素誘導体を生成する工程を包含する、請求項６４に記載の方法：
【化１０】
2005501848.tif 000319
該誘導体化工程は、式ＩＣの前記二環式アリール尿素誘導体を生成するのに十分な条件下にて、式ＩＡの前記二環式アリール化合物を式Ｘ３＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒｌ６のイソシアネート化合物と接触させる工程を包含し、
ここで、
Ｑ１、Ｑ２およびＲ１２は、請求項６１で定義したとおりである；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚ３は、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−ＮＨ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６であり、ここで、
ｆは、０または１である；
Ｘ３は、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアルキレン、および
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキレン；そして
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアリール、
（ｃ）必要に応じて置換したアリール、
（ｄ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）必要に応じて置換したシクロアルキル、
（ｇ）必要に応じて置換したアルキル、
（ｈ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｉ）置換アラルコキシ、
（ｊ）ヘテロシクロアルキル、
（ｋ）アリールスルホニルアルキル、
（ｌ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｍ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、
（ｏ）アルキルカーバメート；
（ｐ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｑ）アルキルスルホニルアルキル、
（ｒ）ヘテロシクリル、および
（ｓ）式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ５の部分、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ５は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである、
方法。
【請求項７０】
さらに、式ＩＡの前記二環式アリール化合物を誘導体化して次式の二環式アリールアミンを生成する工程を包含する、請求項６４に記載の方法：
【化１１】
2005501848.tif 000320
該誘導体化工程は、還元剤の存在下で、式ＩＤの該二環式アリールアミンを生成するのに十分な条件下にて、式ＩＡの該二環式アリール化合物を式Ｒ３１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６のカルボニル化合物と接触させる工程を包含し、
ここで、
Ｑ１、Ｑ２およびＲ１２は、請求項６１で定義したとおりである；
Ｚ４は、−ＮＲ１３−ＣＨ（Ｒ３１）−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６であり、ここで、
ｆは、０または１である；
Ｘ３は、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアルキレン、および
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキレン；そして
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアリール、
（ｃ）必要に応じて置換したアリール、
（ｄ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）必要に応じて置換したシクロアルキル、
（ｇ）必要に応じて置換したアルキル、
（ｈ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｉ）置換アラルコキシ、
（ｊ）ヘテロシクロアルキル、
（ｋ）アリールスルホニルアルキル、
（ｌ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｍ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、
（ｏ）アルキルカーバメート；
（ｐ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｑ）アルキルスルホニルアルキル、
（ｒ）ヘテロシクリル、および
（ｓ）式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ５の部分、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ５は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである、
方法。
【請求項７１】
次式の４−置換二環式アリール化合物を生成する方法：
【化１２】
2005501848.tif 000321
該方法は、式ＩＥの該４−置換二環式アリール化合物を生成するのに十分な条件下にて、次式の二環式アリール化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｚ５のアミン化合物と接触させる工程を包含し、
【化１３】
2005501848.tif 000322
ここで、
Ｑ１およびＱ２の各々は、別個に、ＮまたはＣＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、ハロ、またはアルキルである；
Ｌｇは、脱離基である；
Ｒ２２は、アルキレンである；
Ｚ５は、−Ｒ２４−［ＮＲ２５］ｇ−［Ｒ２６］ｈ−［Ｃ（＝Ｘ４）］ｉ−［Ｒ２７］ｊ−Ａｒ３であり、
ここで、
ｇ、ｈ、ｉおよびｊの各々は、別個に、０または１である；
Ｘ４は、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ２４およびＲ２６の各々は、別個に、アルキレンである；
Ｒ２３は、水素およびヘテロアラルキルからなる群から選択される；
Ｒ２５は、水素およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２７は、−ＮＨ−およびアルキレンからなる群から選択される；
Ａｒ３は、必要に応じて置換したアリール、縮合アリールシクロアルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
方法。
【請求項７２】
Ｒ２２が、メチレンである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ａｒ３が、置換ヘテロアリールである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ａｒ３が、置換［１，２，４］オキサジアゾリルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ａｒ３が、３−（必要に応じて置換したフェニル）−置換［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルである、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、２Ｈ−フタラジン−１−オン、それを含有する組成物、およびそれらの製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
遺伝子機能の調節は、真核細胞において、いくつかの機構により起こる。これらの機構のうちには、遺伝子転写制御、ｍＲＮＡ翻訳制御、およびタンパク質の翻訳後修飾がある。「タンパク質の翻訳後修飾」との用語には、いくつかのプロセスが含まれ、それにより、タンパク質は、構造的に変性されて、細胞、細胞下の局在化、安定性、輸送、相互作用特異性、酵素活性および多数の他の特徴が変化し得る。
【０００３】
一般的で広く研究された翻訳後修飾プロセスには、アセチル化、グリコシル化およびリン酸化が挙げられる。それ程特徴付けられていないものには、タンパク質標的へのＡＤＰ−リボースの重合体共有結合付加が関与しているプロセスがある。その重合体は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）と呼ばれ、この活性の原因となる酵素は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ（ＰＡＲＳ）またはＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＡＤＰＲＴ）と様々に呼ばれているが、以下、「ＰＡＲＰ」と呼ぶ。ＰＡＲＰは、種々の器官の細胞（筋肉細胞、心臓細胞および脳細胞を含めて）の核に位置している酵素である。ＰＡＲＰは、ＤＮＡでの鎖ブレークの修復において、生理的役割を果たす。一旦、損傷したＤＮＡの断片が活性化されると、ＰＡＲＰは、１００個までのＡＤＰ−リボース単位が種々の核タンパク質（ヒストンおよびＰＡＲＰそれ自体を含めて）に結合するのを触媒する。ＰＡＲＰの機能の正確な範囲は、完全には確立されていないものの、この酵素は、ＤＮＡ修復を高める役割を果たすと考えられている。遺伝子産物の構造的に関連したセットの少なくとも３個のメンバーは、ポリ−ＡＤＰ−リボシル化を触媒することが明らかとなっている。現在、この遺伝子系統のうちで最もよく研究されたメンバーは、ＰＡＲＰ１である。ＰＡＲＰ１遺伝子産物は、細胞の核において高いレベルで発現し、活性化については、ＤＮＡの損傷に依存している。いずれの理論にも束縛されることなく、ＰＡＲＰ１は、アミノ酸末端ＤＮＡ結合ドメインを介してＤＮＡ一本鎖またはＤＮＡ二本鎖ブレークに結合すると考えられている。この結合は、そのカルボキシ末端触媒ドメインを活性化し、標的分子において、ＡＤＰ−リボースの重合体の形成が起こる。ＰＡＲＰ１は、それ自体、中心に位置している自動変性ドメインによるポリＡＤＰ−リボシル化の標的である。ＰＡＲＰ１のリボシル化により、ＤＮＡからＰＡＲＰ１分子が解離する。結合、リボシル化および解離の全プロセスは、急速に起こる。ＰＡＲＰ１がＤＮＡ損傷部位にこのように一時的に結合すると、ＤＮＡ修復機構の補充が得られるか、または修復機構の補充に十分に長い組換えに対して抑制するように作用し得ると示唆されている。
【０００４】
このＰＡＲＰ応答に対するＡＤＰ−リボース源は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）である。ＮＡＤは、細胞において、細胞ＡＴＰの貯蔵物から合成され、それにより、ＰＡＲＰ活性が高いレベルで活性化すると、細胞でのエネルギー貯蔵が急速に枯渇し得る。ＰＡＲＰ活性の誘発は、細胞ＮＡＤおよびＡＴＰプールの枯渇に関係した細胞死を引き起こし得ることが立証されている。ＰＡＲＰ活性は、酸化ストレスの多くの場合または延焼中にて、誘発される。例えば、虚血組織の再灌流中にて、反応性一酸化窒素が発生し、一酸化窒素は、さらに別の反応性酸素種（過酸化水素、過酸化硝酸およびヒドロキシルラジカルを含めて）の発生を引き起こす。後者の種は、ＤＮＡを直接損傷でき、生じた損傷は、ＰＡＲＰ活性の活性化を誘発する。頻繁には、細胞エネルギーの貯蔵物が枯渇して細胞が死ぬ程度に十分なＰＡＲＰ活性の活性化が起こると思われる。類似の機構は、内皮細胞および炎症誘発性細胞が一酸化窒素を合成し、これは、それを取り囲む細胞において、酸化性ＤＮＡ損傷を引き起こし、引き続いて、ＰＡＲＰ活性を活性化する場合、炎症の間に作動すると考えられている。ＰＡＲＰの活性化から生じる細胞死は、虚血−再灌流傷害または炎症から起こる組織損傷の範囲の主要な寄与因子であると考えられている。
【０００５】
２つの系統の証拠から、ＰＡＲＰ活性がこれらのプロセスにおける重要な要素であることが示唆されている。第一に、動物モデルの虚血−再灌流傷害または炎症を生じる組織損傷を少なくするために、ＰＡＲＰ活性の化学的阻害が孔首尾に利用されており、成功している。第二に、ＰＡＲＰ１の両方の対立遺伝子が無能にされたマウス（ＰＡＲＰ１ノックアウトマウスまたはＰＡＲＰ１変異マウス）は、多くの形態の虚血−再灌流傷害および炎症の悪影響に耐性である。
【０００６】
ＰＡＲＰ活性の阻害はまた、ヒトの癌の治療で有用である可能性があることが明らかになっている。ＰＡＲＰ小分子阻害剤は、治療した腫瘍細胞系を、電離放射線および一部のＤＮＡ損傷化学療法薬で死滅させるように増感する。ＰＡＲＰ阻害剤は、それ自体、一般には、著しい抗腫瘍効果がないが、化学療法薬と組み合わせると、化学療法薬だけでは有効でない濃度で、腫瘍の退行を誘発できる。さらに、ＰＡＲＰ１変異のマウスおよびＰＡＲＰ１変異細胞系は、放射線および類似の種類の化学療法薬に感受性である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在公知のＰＡＲＰ阻害化合物は、種々の疾患を治療する臨床用途で認可されていない。従って、臨床的に有用なＰＡＲＰ阻害剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、二環式アリール化合物（例えば、２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびその誘導体）、それを含有する組成物、およびそれらの製造方法および使用方法に関する。特に、本発明は、次式の二環式化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する：
【０００９】
【化１４】
2005501848.tif 000003
ここで、
Ｑ１およびＱ２の各々は、別個に、ＮまたはＣＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、ハロ、ニトロまたはアルキルである；
Ｒは、水素、アルキルまたは窒素保護基である；そして
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（Ａ）−ＮＲ１Ｒ２、
ここで、
Ｒ１は、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ１、ここで、Ａｒ１は、アリールである；
（ｂ）ヘテロアルキル
（ｃ）シクロアルキル、
（ｄ）必要に応じて置換したアラルキル、
（ｅ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、
（ｆ）アルキル、
（ｇ）置換シクロアルケニルアルキル、
（ｈ）置換ヘテロアラルキル、
（ｉ）ヘテロアラルケニル、
（ｊ）置換アラルケニル、
（ｋ）アルケニル、
（ｌ）アルキニル、および
（ｍ）−ＮＲ６０−［Ｃ（＝Ｘ５）］ｇ−Ｒ６１、ここで、Ｒ６０は、水素またはアルキルであり、ｇは、０または１であり、そしてＲ６１は、水素、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
（Ｂ）−Ｒ３−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｙ１、
ここで、
Ｒ３は、アルキレンであり、
Ｘ１は、ＯまたはＳであり、そして
Ｙ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアルキルであり、そしてＲ５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアラルキル；
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキル；
（ｃ）−ＮＨ−［Ｃ（＝Ｘ２）］ａ−（Ｒ６）ｂ−Ｒ７、ここで、ａおよびｂは、別個に、０または１であり、Ｘ２は、ＯまたはＳであり、Ｒ６は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、アルキル、必要に応じて置換したアリールアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルアルキルアミノである；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）必要に応じて置換したヘテロシクリル；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル；
（ｈ）必要に応じて置換したヘテロアラルキル；
（ｉ）シクロアルキルアルキル；
（ｊ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル；
（ｋ）必要に応じて置換したシクロアルキル；
（ｌ）ヘテロアルキル；
（ｍ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル；
（ｎ）置換アリール置換ヘテロアルキル；
（ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールである；そして
（ｐ）−Ｒ８−ＮＨＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ここで、Ｒ８は、アルキレンであり、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、そしてＲ１０は、置換ヘテロアラルキルである；
（Ｃ）−（アルキレン）ｘ−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−［Ｃ（＝Ｘ３）］ｃ−［ＮＲ１４］ｄ−［Ｒ１５］ｅ−［Ｃ（＝Ｘ４）］ｆ−Ｒ１６、
ここで、
ｘは、０または１である；
Ｒ１１は、水素、アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される；またはＲ１１は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）アルキレン、
（ｂ）シクロアルキレン、
（ｃ）ヘテロアルキレン、
（ｄ）アラルキレン、および
（ｅ）アリーレン；
ｃは、０、１または２である；
ｄ、ｅおよびｆの各々は、別個に、０または１である；
Ｘ３およびＸ４の各々は、別個に、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１３は、水素、アルキル、式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ４の部分からなる群から選択され、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ４は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；またはＲ１１およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子およびＲ１２と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；またはＲ１３は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；またはＲ１３およびＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環を形成する；
Ｒ１４は、水素またはアルキルである；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアルキレン、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキレン、および
（ｃ）必要に応じて置換したアルケニレン、
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアリール、
（ｃ）必要に応じて置換したアリール、
（ｄ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）必要に応じて置換したシクロアルキル、
（ｇ）必要に応じて置換したアルキル、
（ｈ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｉ）置換アラルコキシ、
（ｊ）ヘテロシクロアルキル、
（ｋ）アリールスルホニルアルキル、
（ｌ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｍ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、
（ｏ）アルキルカーバメート；
（ｐ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｑ）アルキルスルホニルアルキル、
（ｒ）ヘテロシクリル、および
（ｓ）式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ５の部分、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ５は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；そして
（Ｄ）−ＮＲ１１−Ｒ１２−Ｎ＝ＣＲ２０Ｒ２１；
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したものである；
Ｒ２０は、水素およびアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ２１は、アルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１０】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で使用する以下の用語は、以下で示した意味を有する：
「アルケニレン」とは、２個〜２０個、好ましくは、２個〜１０個、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の二価炭化水素部分であり、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケニレン基は、炭素−炭素二重結合を含む炭素原子を介して、および／または飽和炭素原子を介して、結合できる。アルケニレン基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換できる。
【００１１】
「アルケニル」とは、２個〜２０個、好ましくは、２個〜１０個、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の一価炭化水素部分であり、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケニル基は、炭素−炭素二重結合を含む炭素原子を介して、または飽和炭素原子を介して、結合できる。アルケニル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換できる。代表的なアルケニル基には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、５−ヘキセニル、ドデセニルなどが挙げられる。
【００１２】
「アルコキシ」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、式−ＯＲ９の部分を意味し、ここで、Ｒ９は、それぞれ、本明細書中で定義するような、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールである。
【００１３】
「アルキル」とは、１個〜２０個、好ましくは、１個〜１０個、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和一価炭化水素部分である。アルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換され得る。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ドデシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチルなどが挙げられる。
【００１４】
「アルキルカーバメート」とは、式−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｂの部分であり、ここで、Ｒａは、水素またはアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義されるアルキルである。
【００１５】
「アルキレン」とは、１個〜２０個、好ましくは、１個〜１０個、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和二価炭化水素部分である。アルキレン基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換され得る。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが挙げられる。
【００１６】
「アルキルスルホニルアルキル」とは、式−Ｒａ−ＳＯ２−Ｒｂの部分を意味し、ここで、ＲａおよびＲｂは、本明細書中で定義したアルキルである。
【００１７】
「アルキニル」とは、２個〜２０個、好ましくは、２個〜１０個、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の一価炭化水素部分であり、これは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基は、炭素−炭素三重結合を含む炭素原子を介して、または飽和炭素原子を介して、結合できる。アルキニル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換できる。
【００１８】
「アルキニレン」とは、本明細書中で定義した二価アルキニル（例えば、−Ｃ≡Ｃ−基を含有する）を意味する。
【００１９】
「アミノ」とは、式−ＮＲｈＲｉの部分を意味し、ここで、各ＲｈおよびＲｉは、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｊであり、ここで、Ｒｊは、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、水素またはヘテロアリールである。
【００２０】
「アラルケニル」とは、式−ＲａＲｂの部分であり、ここで、Ｒａは、アルケニレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したアリールである。
【００２１】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分であり、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したアリールである。
【００２２】
「アラルキニル」とは、式−ＲａＲｂの部分であり、ここで、Ｒａは、アルキニレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したアリールである。
【００２３】
「アラルキレン」とは、式−Ｒａ−Ｒｂ−の二価の部分であり、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したアリーレンである。
【００２４】
「アリール」とは、６個〜２０個、好ましくは、６個〜１２個の環原子を有する一価の一環式、二環式または三環式芳香族炭化水素部分である。これらのアリール基の芳香族部分は、炭素原子だけを含有する。代表的なアリール基には、フェニル、ナフタレニルおよびフルオレニルが挙げられる。
【００２５】
「アリーレン」とは、二価の一環式または二環式芳香族炭化水素部分である。
【００２６】
「アリールスルホニルアルキル」とは、式−Ｒａ−ＳＯ２−Ａｒの部分であり、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＡｒは、本明細書中で定義したアリールである。
【００２７】
「シクロアルキル」とは、３個〜１０個の環炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族で一価の一環式、二環式または三環式炭化水素部分（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エニル））などを意味する。
【００２８】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分であり、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したシクロアルキルである。
【００２９】
「ハライド」または「ハロ」は、本明細書中にて、交換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード（好ましくは、フルオロまたはクロロ）を意味する。
【００３０】
「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で定義したアルキル部分であって、１個またはそれ以上の水素原子を非水素原子または部分で置き換えた部分を意味する。好ましくは、１個または２個の炭素原子は、カルボニル酸素で置換されているか、および／または１個またはそれ以上の（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子は、そのヘテロアルキル部分の結合点が炭素原子を介しているという了解の下で、別個に、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ≡Ｎおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数、好ましくは、２である）からなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；ＲｂおよびＲｃは、互いに別個に、水素、アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである；そしてＲｄは、アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである。
【００３１】
「ヘテロアルキレン」とは、本明細書中で定義したアルキレン部分であって、１個またはそれ以上の水素原子を非水素原子または部分で置き換えた部分を意味する。好ましくは、１個または２個の炭素原子は、カルボニル酸素で置換されているか、および／または１個またはそれ以上の（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子は、そのヘテロアルキレン部分の結合点が炭素原子を介しているという了解の下で、別個に、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ≡Ｎおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数、好ましくは、２である）からなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；ＲｂおよびＲｃは、互いに別個に、水素、アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである；そしてＲｄは、アルキル、ヘテロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである。
【００３２】
「ヘテロアルケニル」とは、本明細書中で定義したアルケニル部分であって、１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子を、そのヘテロアルキル部分の結合点が炭素原子を介しているという了解の下で、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ≡Ｎおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数、好ましくは、２である）からなる群から別個に選択される置換基で置き換えた部分を意味し、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；ＲｂおよびＲｃは、互いに別個に、水素、アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである；そしてＲｄは、アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである。
【００３３】
「ヘテロアラルケニル」とは、式−ＲａＲｂの部分であり、ここで、Ｒａは、アルケニレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したヘテロアリールである。
【００３４】
「ヘテロアラルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分であり、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したヘテロアリールである。
【００３５】
「ヘテロアリール」とは、一価の一環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族部分（例えば、少なくとも１個の芳香族炭素環原子を、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳ基で置き換えた本明細書中で定義したアリール基）を意味する。このヘテロアリール基は、その芳香族環系のヘテロ原子または炭素原子を介して、結合できる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、フリル、チエニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ジベンゾフラニル、ピラゾロピリミジニル、４−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル、３−オキソ−ジヒドロ−ピラゾリル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、テトラゾリルなどが挙げられる。さらに好ましいヘテロアリール基には、オキサジアゾリル、フリル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピロリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、イソイミダゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、４−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−３−オキソ−ピラゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、ピリミジニル、ベンゾチオフラニルおよびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３個〜８個の環原子を有する飽和または不飽和で非芳香族の一環式、二環式または三環式部分を意味し、ここで、１個またはそれ以上の環原子は、ＮＲａ（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アミン保護基、または式−Ｓ（Ｏ）ｍＲｂの部分であり、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、そしてＲｂは、水素またはアルキルである）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、そのヘテロシクロアルキル部分の結合点がその環系の炭素原子を介しているという了解の下で、Ｃである。その代わりに、またはそれに加えて、このヘテロシクロアルキル部分の１個、２個または３個の環炭素原子は、カルボニル酸素で置換できる。好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、２−オキソ−テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ジアゼピニル、７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、２，３−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジニルおよびオキサゾリジニルがある。さらに好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、２−オキソ−テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、２，３−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジニルおよびオキサゾリジニルがある。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、ＲｂからＲａへの結合点が炭素原子（好ましくは、それが存在するとき、窒素原子）を介しているという了解の下で、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
「ヘテロシクリル」とは、３個〜８個の環原子を有する飽和または不飽和で非芳香族の一環式、二環式または三環式部分を意味し、ここで、１個またはそれ以上の環原子は、Ｎ、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、水素、アルキル、アミン保護基、または式−Ｓ（Ｏ）ｍＲｂの部分であり、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、そしてＲｂは、水素またはアルキルである）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、そのヘテロシクロリル部分の結合点がその環系のヘテロ原子（好ましくは、それが存在するとき、窒素原子）を介しているという了解の下で、Ｃである。それに加えて、このヘテロシクリル部分の１個または２個の環炭素原子はまた、カルボニル酸素で置換できる。好ましいヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ジアゼピニル、チアゾリジニル、２，３−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジニルおよびオキサゾリジニルがある。
【００３９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、ＲｂからＲａへの結合点がヘテロ原子（好ましくは、それが存在するとき、窒素原子）を介しているという了解の下で、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したヘテロシクリルである。
【００４０】
「必要に応じて置換したアラルキル」とは、本明細書中で定義したアラルキルまたは置換アラルキルを意味する。
【００４１】
「必要に応じて置換したアリール」とは、本明細書中で定義したアリールまたは置換アリールを意味する。
【００４２】
「必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル」とは、本明細書中で定義したシクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキルを意味する。
【００４３】
「必要に応じて置換したヘテロアルキル」とは、本明細書中で定義したヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルを意味する。
【００４４】
「必要に応じて置換したヘテロアラルキル」とは、本明細書中で定義したヘテロアラルキルまたは置換ヘテロアラルキルを意味する。
【００４５】
「必要に応じて置換したヘテロアリール」とは、本明細書中で定義したヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを意味する。
【００４６】
「必要に応じて置換したヘテロシクリル」とは、本明細書中で定義したヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを意味する。
【００４７】
「必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル」とは、本明細書中で定義したヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルを意味する。
【００４８】
「置換アルキル」、「置換アルキレン」および「置換アルケニル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上（好ましくは、１個または２個）の水素原子を非水素または非ハライド部分で置き換えた本明細書中で定義したアルキル基、アルキレン基およびアルケニル基を意味する。好ましくは、１個またはそれ以上の水素原子、さらに好ましくは、１個または２個の水素原子は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルで置き換えられている。
【００４９】
「置換アラルケニル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、Ｒａは、アルケニレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義したアリールである。
【００５０】
「置換アラルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義した置換アリールである。
【００５１】
「置換アリール」とは、そのアリール部分の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子を非水素部分で置き換えた本明細書中で定義したアリール部分を意味する。好ましくは、このアリール部分の１個またはそれ以上の水素は、以下により置き換えられている：ハライド、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、別個に、水素、アルキル。ヘテロアルキルまたは−ＳＯ２Ｒｃであり、ここで、Ｒｃは、アルキルである）、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）、必要に応じて置換したアルキルチオール（すなわち、−ＳＲｄ、ここで、Ｒｄは、必要に応じて置換したアルキルである）、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｅは、水素またはアルキルであり、そしてＲｆは、水素、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアルキルまたはアルコキシドである）、必要に応じて置換したヘテロアルキル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシド、アルキニル、必要に応じて置換したアラルキニル、必要に応じて置換したアラルケニル、−Ｘｍ−（アルキレン）ｎ−Ａｒｚ（ここで、Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐであり、ｍおよびｎは、別個に、０または１であり、ｐは、０、１または２であり、そしてＡｒｚは、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである）、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ（ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲｂは、アルキル、ヘテロアラルキルまたは−ＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、別個に、水素またはアルキルである）、ニトリル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａｒａ（ここで、Ａｒａは、必要に応じて置換したアリールである）またはヘテロアルケニル。それに加えて、「置換アリール」にまた、その結合点が芳香族炭素環原子を介しているという了解の下に、本明細書中で定義した１個またはそれ以上の他の環部分に縮合したアリール基（例えば、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル基、必要に応じて置換したヘテロシクリル基または必要に応じて置換したシクロアルキル基）を含む。代表的な置換アリールには、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、（２−ジエチルアミノエチル）フェニル、（２−ヒドロキシエチル）フェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、それらの誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「置換シクロアルキル」とは、１個またはそれ以上の水素原子を非水素部分で置き換えた本明細書中で定義したシクロアルキル部分を意味する。好ましくは、このシクロアルキル部分の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子は、別個に、アミノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、ハライド、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したヘテロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールで置き換えられている。それに加えて、置換シクロアルキルには、置換シクロアルキル基の結合点がそのシクロアルキル部分の炭素原子を介しているという了解の下で、本明細書中で定義した１個またはそれ以上の他の環部分（例えば、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したシクロアルケニルなど）を備えた縮合環系を有するシクロアルキル基が挙げられる。他の環系と縮合された代表的な置換シクロアルキル基には、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、ビシクロ［４．３．０］−ノナ−１，３，５−トリエニル（すなわち、インダニル）が挙げられる。
【００５３】
「置換シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義した置換シクロアルキルである。
【００５４】
「置換ヘテロアルキル」とは、１個またはそれ以上の水素原子を非水素部分で置き換えた本明細書中で定義したヘテロアルキル部分を意味する。好ましくは、このヘテロアルキル部分の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子は、別個に、ハロ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルケニル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルコキシ、必要に応じて置換したアリールオキシまたは必要に応じて置換したヘテロアリールオキシで置き換えられている。その代わりに、またはそれに加えて、この置換ヘテロアルキル部分の１個、２個または３個の炭素原子は、カルボニル酸素で置換できる。
【００５５】
「置換ヘテロアラルケニル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、Ｒａは、アルケニレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義した置換ヘテロアリールである。
【００５６】
「置換ヘテロアラルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義した置換ヘテロアリールである。
【００５７】
「置換ヘテロアリール」とは、１個またはそれ以上の水素原子を非水素部分で置き換えた本明細書中で定義したヘテロアリール部分を意味する。好ましくは、このヘテロアリール部分の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子は、以下により置き換えられている：ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ニトリル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したヘテロアルキル、必要に応じて置換したアラルケニル、アミン、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アルコキシ、アミノまたはヒドロキシである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲは、アルキルである）、−Ｘ−（アルキレン）ｎ−Ａｒ（ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｎは、０または１であり、そしてＡｒは、必要に応じて置換したアリールである）またはそれらの組合せ。それに加えて、置換ヘテロアリールには、本明細書中で定義した１個またはそれ以上の他の環部分（例えば、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したシクロアルケニルなど）を備えた縮合環系を有するヘテロアリール基が挙げられる。
【００５８】
「置換ヘテロシクロアルキル」とは、１個またはそれ以上の水素原子を非水素部分で置き換えた本明細書中で定義したヘテロシクロアルキル部分を意味する。好ましくは、このヘテロアルキルｓ部分の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子は、以下からなる群から別個に選択される置換基により置き換えられている：ハライド、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、スルホニル、必要に応じて置換したヘテロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アルコキシである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲは、アルキルである）、必要に応じて置換したアリールオキシ、必要に応じて置換したアルコキシおよび必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ。
【００５９】
「置換ヘテロシクリル」とは、１個またはそれ以上の水素原子を非水素部分で置き換えた本明細書中で定義したヘテロシクリル部分を意味する。好ましくは、このヘテロシクリル部分の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個または３個）の水素原子は、以下からなる群から別個に選択される置換基により置き換えられている：ハライド、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、スルホニル、必要に応じて置換したヘテロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルケニル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アルコキシである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲは、アルキルである）、必要に応じて置換したアリールオキシ、必要に応じて置換したアルコキシおよび必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ。
【００６０】
「置換ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｂの部分を意味し、ここで、Ｒａは、アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書中で定義した置換ヘテロシクリルである。
【００６１】
「保護基」とは、分子マスクで反応基に結合したときにその反応性を阻止するか低下させる部分（アルキル基を除く）を意味する。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびＨａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１〜８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１〜１９９６）で見られ、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。代表的なヒドロキシ保護基には、アシル基、ベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。
【００６２】
「対応する保護基」とは、それが結合したヘテロ原子に対応する適当な保護基を意味する。
【００６３】
「脱離基」とは、合成有機化学におけるそれに関連した通常の意味、すなわち、求核試薬により置換できる原子または基という意味を有し、これには、ハロ（例えば、クロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
【００６４】
「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、一般に、安全かつ非毒性であり、生物学的またはそれ以外のいずれでも望ましくないものではない製薬組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、これには、ヒトの医薬品用途だけでなく獣医学用途にも許容できる賦形剤が挙げられる。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に受容可能な賦形剤」には、１種またはそれ以上のこのような賦形剤が含まれる。
【００６５】
化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であってかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる：（１）酸付加塩（これは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成されるか、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成される）；または（２）親化合物に存在している酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えたときに形成される塩；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）との配位体。
【００６６】
「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」との用語は、本明細書中では、交換可能に使用され、このようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したときにインビボで式Ｉの活性親ドラッグを放出する任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、その変性が親化合物を放出するようにインビボで開裂できるような様式で、式Ｉの化合物に存在している１個またはそれ以上の官能基を変性することにより、調製される。プロドラッグには、式Ｉの以下の化合物が挙げられる：ここで、式Ｉの化合物中の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基は、インビボで開裂できる任意の基に結合されて、それぞれ、遊離の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基を再生する。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物にあるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
疾患を「治療する」または「治療」とは、以下が挙げられる：（１）その疾患を予防すること、すなわち、疾患に晒され得るか感染し易いが疾患の症状を経験していないか示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状が発症させないようにすること；（２）その疾患を阻止すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を抑えるか少なくすること；または（３）その疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００６８】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与したときに、その疾患に対してこのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、その化合物、疾患およびその重症度、および治療する哺乳動物の年齢、体重などに依存して、変わる。
【００６９】
「神経組織」とは、神経系を構成する種々の要素を意味し、これには、ニューロン、神経棘、グリア、シュワン細胞、これらの構造内に含まれてそれらに栄養供給する血管系、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、中枢神経系と末梢神経系との接合部、末梢神経系およびそれらの同類構造体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「虚血」とは、動脈血の流入が閉塞されることが原因の局在化された組織の貧血を意味する。全汎的虚血は、一定時間にわたって、脳全体への血流が止まるときに、起こる。全汎的虚血は、心停止から起こり得る。限局的虚血は、脳の一部がその正常な血液供給を奪われたときに、起こる。限局的虚血は、脳血管の血栓塞栓性の閉塞、外傷性頭部傷害、浮腫または脳腫瘍から起こり得る。全汎的虚血および限局的虚血の両方は、広範な神経細胞の損傷を引き起こし得る。虚血の開始に続いて何時間または何日間にもわたって神経組織の損傷が起こるものの、一部の永久的な神経組織の損傷は、脳への血流の停止に続く最初の数分で、発生し得る。虚血はまた、心筋梗塞および他の循環器病（この場合、アテローム性動脈硬化症、血栓、または攣縮の結果として、冠状動脈が閉塞されている）において、心臓で、および網膜虚血において目で起こり得る。
【００７１】
「虚血および再灌流傷害および神経変性疾患から生じる神経組織損傷」には、神経毒性（例えば、血管卒中、および全汎的および限局的虚血だけでなく、網膜の虚血で見られるもの）が挙げられる。
【００７２】
「神経変性疾患」には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症（すなわち、ＡＬＳ）が挙げられる。
【００７３】
「神経発作」とは、神経組織に対する任意の損傷およびそれから起こる任意の障害または死を意味する。神経発作の原因は、代謝性、毒性、神経毒性、医原性、熱的または化学的であり得、これには、虚血、低酸素、脳血管アクシデント、外傷、手術、圧力、質量効果、出血、放射線、血管攣縮、神経変性疾患、感染、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、髄鞘形成／脱髄プロセス、癲癇、認知障害、グルタメート異常およびそれらの二次効果が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「神経保護」とは、神経発作を少なくし、阻止するか軽減する効果、および神経発作に罹った神経組織を保護し、蘇生するか回復させる効果を意味する。
【００７５】
「神経変性を予防する」とは、神経変性疾患と診断された患者か神経変性疾患を発症するリスクがある患者の神経変性を予防する性能を含む。この用語はまた、既に神経変性疾患に罹ったかその症状がある患者の神経変性をさらに阻止することを包含する。
【００７６】
「放射線増感剤」とは、治療有効量で患者に投与したときに、電磁放射線に対する細胞の感受性を高めるかおよび／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進する化合物（特に、本発明の化合物）を意味する。電磁放射線で治療可能な疾患には、新生物病、良性および悪性腫瘍、および癌細胞が挙げられる。本明細書中で列挙していない他の疾患の電磁放射線治療もまた、本発明で考慮される。
【００７７】
「電磁放射線」および「放射線」との用語は、本明細書中にて、交換可能に使用され、これには、１０−２０〜１００メーターの波長の放射線が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施態様は、以下の電磁放射線を使用する：γ−放射線（１０−１１〜１０−４ｎｍ）、Ｘ線（１０−２〜１００ｎｍ）、紫外線（１０ｎｍ〜４００ｎｍ）、可視光線（４００ｎｍ〜７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ〜１．０ｍｍ）およびマイクロ波放射線（１ｍｍ〜３０ｃｍ）。
【００７８】
「化学増感剤」とは、治療有効量で患者に投与したときに、化学療法化合物に対する細胞の感受性を高めるかおよび／または化学療法で治療可能な疾患の治療を促進する化合物（特に、本発明の化合物）を意味する。化学療法で治療可能な疾患には、新生物病、良性および悪性腫瘍、および癌細胞が挙げられる。本明細書中で列挙していない他の疾患の化学療法もまた、本発明で考慮される。
【００７９】
本明細書中で使用する「本明細書中で定義した」、「上で定義したもの」および「本明細書中で定義したもの」とは、変数を指すとき、その変数の広範な定義だけでなく、もしあれば、好ましい定義、さらに好ましい定義、および最も好ましい定義も参考して組み入れる。
【００８０】
「接触させる」および「反応させる」との用語は、化学合成を指すとき、本明細書中にて交換可能に使用され、指定生成物および／または所望生成物を生成するのに適当な条件下にて、２種またはそれ以上の試薬を加えるか混合することを意味する。指定生成物および／または所望生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えた２種の試薬の組合せから直接的には生じないかもしれず、すなわち、その混合物中では、最終的に指定生成物および／または所望生成物の形成を引き起こす１種またはそれ以上の中間体が生成され得ることが理解できるはずである。
【００８１】
（詳細な説明）
本発明は、二環式アリール化合物、それを含有する組成物、およびそれらの製造方法および使用方法を提供する。特に、本発明は、２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物およびその誘導体を提供する。具体的には、本発明の二環式アリール化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、次式を有する：
【００８２】
【化１５】
2005501848.tif 000004
ここで、
Ｑ１およびＱ２の各々は、別個に、ＮまたはＣＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、ハロ、ニトロまたはアルキルである；
Ｒは、水素、アルキルまたは窒素保護基である；そして
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（Ａ）−ＮＲ１Ｒ２、
ここで、
Ｒ１は、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ１、ここで、Ａｒ１は、アリールである；
（ｂ）ヘテロアルキル
（ｃ）シクロアルキル、
（ｄ）必要に応じて置換したアラルキル、
（ｅ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、
（ｆ）アルキル、
（ｇ）置換シクロアルケニルアルキル、
（ｈ）置換ヘテロアラルキル、
（ｉ）ヘテロアラルケニル、
（ｊ）置換アラルケニル、
（ｋ）アルケニル、
（ｌ）アルキニル、および
（ｍ）−ＮＲ６０−［Ｃ（＝Ｘ５）］ｇ−Ｒ６１、ここで、Ｒ６０は、水素またはアルキルであり、ｇは、０または１であり、そしてＲ６１は、水素、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
（Ｂ）−Ｒ３−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｙ１、
ここで、
Ｒ３は、アルキレンであり、
Ｘ１は、ＯまたはＳであり、そして
Ｙ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアルキルであり、そしてＲ５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアラルキル；
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキル；
（ｃ）−ＮＨ−［Ｃ（＝Ｘ２）］ａ−（Ｒ６）ｂ−Ｒ７、ここで、ａおよびｂは、別個に、０または１であり、Ｘ２は、ＯまたはＳであり、Ｒ６は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、アルキル、必要に応じて置換したアリールアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルアルキルアミノである；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）必要に応じて置換したヘテロシクリル；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル；
（ｈ）必要に応じて置換したヘテロアラルキル；
（ｉ）シクロアルキルアルキル；
（ｊ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル；
（ｋ）必要に応じて置換したシクロアルキル；
（ｌ）ヘテロアルキル；
（ｍ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル；
（ｎ）置換アリール置換ヘテロアルキル；
（ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールである；そして
（ｐ）−Ｒ８−ＮＨＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ここで、Ｒ８は、アルキレンであり、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、そしてＲ１０は、置換ヘテロアラルキルである；
（Ｃ）−（アルキレン）ｘ−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−［Ｃ（＝Ｘ３）］ｃ−［ＮＲ１４］ｄ−［Ｒ１５］ｅ−［Ｃ（＝Ｘ４）］ｆ−Ｒ１６、
ここで、
ｘは、０または１である；
Ｒ１１は、水素、アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される；またはＲ１１は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）アルキレン、
（ｂ）シクロアルキレン、
（ｃ）ヘテロアルキレン、
（ｄ）アラルキレン、および
（ｅ）アリーレン；
ｃは、０、１または２である；
ｄ、ｅおよびｆの各々は、別個に、０または１である；
Ｘ３およびＸ４の各々は、別個に、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１３は、水素、アルキル、式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ４の部分からなる群から選択され、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ４は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；またはＲ１１およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子およびＲ１２と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；またはＲ１３は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；またはＲ１３およびＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環を形成する；
Ｒ１４は、水素またはアルキルである；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したアルキレン、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキレン、および
（ｃ）必要に応じて置換したアルケニレン、
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアリール、
（ｃ）必要に応じて置換したアリール、
（ｄ）必要に応じて置換したヘテロアルキル、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）必要に応じて置換したシクロアルキル、
（ｇ）必要に応じて置換したアルキル、
（ｈ）必要に応じて置換したアリールオキシ、
（ｉ）置換アラルコキシ、
（ｊ）ヘテロシクロアルキル、
（ｋ）アリールスルホニルアルキル、
（ｌ）−ＮＲ５０Ｒ５１、ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである、
（ｍ）−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである、
（ｏ）アルキルカーバメート；
（ｐ）−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである、
（ｑ）アルキルスルホニルアルキル、
（ｒ）ヘテロシクリル、および
（ｓ）式−（アルキレン）−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０］ｙ−Ａｒ５の部分、ここで、ｙは、０または１であり、Ｒ４０は、水素またはアルキルであり、そしてＡｒ５は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；そして
（Ｄ）−ＮＲ１１−Ｒ１２−Ｎ＝ＣＲ２０Ｒ２１；
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したものである；
Ｒ２０は、水素およびアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ２１は、アルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態（水和形態を含めて）でも存在できる。一般に、これらの溶媒和形態は、水和形態を含めて、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されると解釈される。さらに、本発明はまた、これらの化合物のプロドラッグ形態と共にそれらの化合物の全ての薬学的に受容可能な塩、および全ての立体異性体（純粋なキラル形態であってもラセミ混合物であっても他の形態の混合物であっても）を含む。
【００８４】
式Ｉの化合物は、さらに、薬学的に受容可能な酸付加塩を形成できる。これらの形態の全ては、本発明の範囲内である。
【００８５】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩には、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など）から誘導された塩だけでなく、有機酸（例えば、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など）から誘導された塩が挙げられる。それゆえ、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アルギン酸塩のようなアミノ酸塩、およびグルコン酸塩およびガラクツロン酸塩も考慮される（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１〜１９を参照）。
【００８６】
これらの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を、その塩を通常の様式で生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製できる。この遊離塩基形態は、この塩形態を塩基と接触させることにより、そして通常の様式で遊離塩基を単離することにより、再生できる。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒での溶解度）について、それらの各個の塩形態とはある程度異なり得るが、それ以外は、これらの塩は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基と同等である。
【００８７】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、金属イオンまたはアミン（例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたは有機アミン）で形成できる。カチオンとして使用される金属イオンの例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。適当なアミンの例には、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインがある（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１〜１９を参照）。
【００８８】
酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を、その塩を通常の様式で生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることにより、調製できる。この遊離酸形態は、この塩形態を酸と接触させることにより、そして通常の様式で遊離酸を単離することにより、再生できる。これらの遊離酸形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒での溶解度）について、それらの各個の塩形態とはある程度異なり得るが、それ以外は、これらの塩は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離酸と同等である。
【００８９】
式Ｉの化合物に関して、特定の１実施態様では、ｘは、０である。
【００９０】
他の実施態様では、Ｒ１２は、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、アラルキレンおよびアリーレンからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１２は、プロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、エチレン、１，３−シクロヘキシレン、２−ヒドロキシプロピレン、１，３−フェニレン、ブチレンおよびベンズ−３−イレンからなる群から選択される。
【００９１】
他の実施態様では、Ｒ１３は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する。好ましくは、Ｒ１３は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、ピペリジニルを形成する。
【００９２】
さらに他の実施態様では、Ｒ１１は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する。好ましくは、Ｒ１１は、それが結合する窒素原子およびＲ１２の少なくとも一部と一緒になって、ピペリジニルを形成する。
【００９３】
さらに他の実施態様では、Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子およびＲ１２と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する。好ましくは、Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子およびＲ１２と一緒になって、ピペラジニルまたはジアゼピニルを形成する。
【００９４】
他の実施態様では、Ｒ１１は、水素またはアルキルである。好ましくは、Ｒ１１は、水素またはメチルである。
【００９５】
さらに他の実施態様では、Ｒ１１は、必要に応じて置換したヘテロアラルキルである。好ましくは、Ｒ１１は、（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）メチルである。
【００９６】
１実施態様では、Ｒ１３は、水素またはアルキルである。好ましくは、Ｒ１３は、水素またはメチルである。
【００９７】
さらに他の実施態様では、Ｒ１４は、水素である。
【００９８】
他の実施態様では、ｃおよびｅは、１であり、そしてｄおよびｆは、０であり、すなわち、Ｙは、式−（アルキレン）ｘ−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｒ１５−Ｒ１６の部分であり、ここで、ｘ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ３、Ｒ１５およびＲ１６は、本明細書中で定義したとおりである。
【００９９】
いくつかの実施態様では、Ｒ１５は、エチレンまたはプロピレンである。
【０１００】
さらに他の実施態様では、Ｒ１６は、水素、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール、アルコキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリールオキシ、置換アラルコキシ、アルケニル、必要に応じて置換したアラルケニル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルアルキル、式−ＮＲ５０Ｒ５１の部分（ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである）、式−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８の部分（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである）、式−ＮＨＳＯ２Ａｒ２の部分（ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである）、およびアルキルカーバメートからなる群から選択される。特定の１実施態様では、Ｒ１６は、好ましくは、置換ヘテロアリールである。
【０１０１】
特定の１実施態様では、式Ｉの化合物は、次式を有する：
【０１０２】
【化１６】
2005501848.tif 000005
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、ｘ、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、上で定義したとおりである；そしてＲ４１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、ｘは、０である。好ましくは、Ｒ４１は、必要に応じて置換したピロリル；必要に応じて置換したチエニル；必要に応じて置換したフリル；必要に応じて置換したフェニル；必要に応じて置換したイミダゾリル；必要に応じて置換したチアゾリル；必要に応じて置換したピラゾリル；必要に応じて置換したインドリル；必要に応じて置換したベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル；必要に応じて置換したピリジニル；必要に応じて置換したピペリジニル；必要に応じて置換したピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；必要に応じて置換したピロリジニル；必要に応じて置換した（ピペリジン−１−イル）メチル；必要に応じて置換したイソオキサゾリル；必要に応じて置換した（モルホリン−１−イル）メチル；必要に応じて置換したベンジル；および必要に応じて置換したピラジニルからなる群から選択される。
【０１０３】
他の実施態様では、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０であり、すなわち、Ｙは、式−（アルキレン）ｘ−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１６の部分である。この実施態様では、ｘは、好ましくは、０であり、すなわち、Ｙは、式−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１６の部分であり、ここで、Ｒ１６は、好ましくは、水素、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＳＯ２Ｒ１９（ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである）、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、アルキル、必要に応じて置換したヘテロアルキル、アルケニル、必要に応じて置換したアラルキル、および必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ１６は、−ＳＯ２Ｒ１９（ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである）、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロアルキル、アルケニル、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル、および必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される。
【０１０４】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、ｘは、０であり、そしてｃおよびｄは、１であり、すなわち、Ｙ＝−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−ＮＲ１４−［Ｒ１５］ｅ−［Ｃ（＝Ｘ４）］ｆ−Ｒ１６である。この実施態様では、Ｒ１６は、好ましくは、必要に応じて置換したアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルケニル、アルコキシ、およびアルケニルからなる群から選択される。
【０１０５】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、ｘは、０であり、ｃおよびｄは、１であり、そしてｅおよびｆは、０であり、すなわち、Ｙ＝−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−ＮＲ１４−Ｒ１６である。この実施態様では、Ｒ１６は、好ましくは、必要に応じて置換したアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、アルキル、アルキルスルホニルアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１０６】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、ｘおよびｅは、０であり、そしてｃ、ｄおよびｆは、１であり、すなわち、Ｙ＝−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−ＮＲ１４−Ｃ（＝Ｘ４）−Ｒ１６である。この実施態様では、Ｒ１６は、好ましくは、置換アリール、アラルケニル、およびアルコキシからなる群から選択される。
【０１０７】
さらに他の実施態様では、Ｘ３は、Ｓである。
【０１０８】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、ｘは、０であり、そしてｃ、ｄ、ｅおよびｆは、１であり、すなわち、Ｙ＝−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−ＮＲ１４−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｘ４）−Ｒ１６である。この実施態様では、Ｒ１６は、好ましくは、アルコキシおよびアルケニルからなる群から選択される。
【０１０９】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、ｘ、ｄおよびｆは、０であり、そしてｃおびｅは、１であり、すなわち、Ｙ＝−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｒ１５−Ｒ１６である。この実施態様では、Ｒ１６は、必要に応じて置換したヘテロアリールである。
【０１１０】
さらに他の実施態様では、ｃ、ｅおよびｆは、１であり、そしてｄおよびｘは、０であり、すなわち、Ｙ＝−ＮＲ１１−Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｘ４）−Ｒ１６である。この実施態様では、Ｒ１６は、好ましくは、−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ５１は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアルキルである）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される。
【０１１１】
他の実施態様では、Ｘ３は、Ｏである。
【０１１２】
他の実施態様では、Ｙは、−ＮＲ１Ｒ２である。好ましくは、Ｒ１は、水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ１、ここで、Ａｒ１は、アリールである；（ｂ）ヘテロアルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）必要に応じて置換したアラルキル、（ｅ）必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、（ｆ）置換シクロアルケニルアルキル、（ｇ）置換ヘテロアラルキル、（ｈ）ヘテロアラルケニル、（ｉ）置換アラルケニル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキニル、および（ｌ）−ＮＲ６０−［Ｃ（＝Ｘ５）］ｇ−Ｒ６１、ここで、Ｒ６０は、水素またはアルキルであり、ｇは、０または１であり、そしてＲ６１は、水素、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである。
【０１１３】
さらに他の実施態様では、Ｙは、−Ｒ３−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｙ１である。好ましくは、Ｙ１は、以下からなる群から選択される：（ａ）必要に応じて置換したアラルキル；（ｂ）必要に応じて置換したヘテロアルキル；（ｃ）−ＮＨ−［Ｃ（＝Ｘ２）］ａ−（Ｒ６）ｂ−Ｒ７、ここで、ａおよびｂは、別個に、０または１であり、Ｘ２は、ＯまたはＳであり、Ｒ６は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、アルキル、必要に応じて置換したアリールアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルアルキルアミノである；（ｄ）アルキル；（ｅ）必要に応じて置換したヘテロシクリル；（ｆ）必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル；（ｇ）必要に応じて置換したヘテロアラルキル；（ｈ）シクロアルキルアルキル；（ｉ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル；（ｊ）必要に応じて置換したシクロアルキル；（ｋ）ヘテロアルキル；（ｌ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル；（ｍ）置換アリール置換ヘテロアルキル；（ｎ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールである；そして（ｏ）−Ｒ８−ＮＨＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ここで、Ｒ８は、アルキレンであり、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、そしてＲ１０は、置換ヘテロアラルキルである。
【０１１４】
上記の好ましい基のさらに他の組合せはまた、他の好ましい実施態様をなし得る。例えば、特に好ましい１実施態様では、ｘ、ｄおよびｆは、０であり、ｃおよびｅは、１であり、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、水素であり、Ｒ１２は、プロピレン、２−ヒドロキシプロピレンまたは２，２−ジメチルプロピレンであり、Ｘ３は、Ｏであり、Ｒ１５は、エチレンであり、そしてＲ１６は、置換ヘテロアリールである。このようにして、本発明の範囲内にて、種々の好ましい化合物が具体化される。
【０１１５】
本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な賦形剤；および式Ｉの化合物を含有する組成物を提供する。この組成物中の式Ｉの化合物はまた、下記の式Ｉの他の好ましい化合物に加えて、上記の好ましい化合物である。さらに、式Ｉの上記の好ましい化合物には、下記の組成物中で好ましいものが挙げられる。
【０１１６】
それゆえ、１実施態様では、この組成物中の式Ｉの化合物は、ｘが０であるものである。
【０１１７】
他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物のＲ１６は、置換ヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ１６は、置換［１，２，４］−オキサジアゾリルである。さらにより好ましくは、Ｒ１６は、３−（必要に応じて置換したフェニル）−置換［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルまたは３−（必要に応じて置換したヘテロアリール）−置換［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルである。
【０１１８】
さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物は、インビトロでポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害する１０μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０１１９】
さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物は、インビボでポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害する１０μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０１２０】
本発明の他の局面は、ＰＡＲＰ活性を阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１２１】
本発明のさらに他の局面は、腫瘍細胞を放射線増感する方法を提供し、該方法は、該腫瘍細胞に、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１２２】
本発明のさらに他の局面は、腫瘍細胞を化学増感する方法を提供し、該方法は、該腫瘍細胞に、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１２３】
本発明のさらに他の局面は、動物の癌を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な該動物に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１実施態様では、前記方法は、さらに、前記動物に、式Ｉの化合物と組み合わせて、化学療法薬を投与する工程を包含する。他の実施態様では、前記方法は、さらに、前記動物に、式Ｉの化合物と組み合わせて、放射線を投与する工程を包含する。
【０１２４】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１および２に示される。
【０１２５】
（表１、式Ｉの代表的な化合物）
【０１２６】
【表１−１】
2005501848.tif 000006
【０１２７】
【表１−２】
2005501848.tif 000007
【０１２８】
【表１−３】
2005501848.tif 000008
【０１２９】
【表１−４】
2005501848.tif 000009
【０１３０】
【表１−５】
2005501848.tif 000010
【０１３１】
【表１−６】
2005501848.tif 000011
【０１３２】
【表１−７】
2005501848.tif 000012
【０１３３】
【表１−８】
2005501848.tif 000013
【０１３４】
【表１−９】
2005501848.tif 000014
【０１３５】
【表１−１０】
2005501848.tif 000015
【０１３６】
【表１−１１】
2005501848.tif 000016
【０１３７】
【表１−１２】
2005501848.tif 000017
【０１３８】
【表１−１３】
2005501848.tif 000018
【０１３９】
【表１−１４】
2005501848.tif 000019
【０１４０】
【表１−１５】
2005501848.tif 000020
【０１４１】
【表１−１６】
2005501848.tif 000021
【０１４２】
【表１−１７】
2005501848.tif 000022
【０１４３】
【表１−１８】
2005501848.tif 000023
【０１４４】
【表１−１９】
2005501848.tif 000024
【０１４５】
【表１−２０】
2005501848.tif 000025
【０１４６】
【表１−２１】
2005501848.tif 000026
【０１４７】
【表１−２２】
2005501848.tif 000027
【０１４８】
【表１−２３】
2005501848.tif 000028
【０１４９】
【表１−２４】
2005501848.tif 000029
【０１５０】
【表１−２５】
2005501848.tif 000030
【０１５１】
【表１−２６】
2005501848.tif 000031
【０１５２】
【表１−２７】
2005501848.tif 000032
（表２、名称と共に式Ｉの代表的な化合物）
【０１５３】
【表２−１】
2005501848.tif 000033
【０１５４】
【表２−２】
2005501848.tif 000034
【０１５５】
【表２−３】
2005501848.tif 000035
【０１５６】
【表２−４】
2005501848.tif 000036
【０１５７】
【表２−５】
2005501848.tif 000037
【０１５８】
【表２−６】
2005501848.tif 000038
【０１５９】
【表２−７】
2005501848.tif 000039
【０１６０】
【表２−８】
2005501848.tif 000040
【０１６１】
【表２−９】
2005501848.tif 000041
【０１６２】
【表２−１０】
2005501848.tif 000042
【０１６３】
【表２−１１】
2005501848.tif 000043
【０１６４】
【表２−１２】
2005501848.tif 000044
【０１６５】
【表２−１３】
2005501848.tif 000045
【０１６６】
【表２−１４】
2005501848.tif 000046
【０１６７】
【表２−１５】
2005501848.tif 000047
【０１６８】
【表２−１６】
2005501848.tif 000048
【０１６９】
【表２−１７】
2005501848.tif 000049
【０１７０】
【表２−１８】
2005501848.tif 000050
【０１７１】
【表２−１９】
2005501848.tif 000051
【０１７２】
【表２−２０】
2005501848.tif 000052
【０１７３】
【表２−２１】
2005501848.tif 000053
【０１７４】
【表２−２２】
2005501848.tif 000054
【０１７５】
【表２−２３】
2005501848.tif 000055
【０１７６】
【表２−２４】
2005501848.tif 000056
【０１７７】
【表２−２５】
2005501848.tif 000057
【０１７８】
【表２−２６】
2005501848.tif 000058
【０１７９】
【表２−２７】
2005501848.tif 000059
【０１８０】
【表２−２８】
2005501848.tif 000060
【０１８１】
【表２−２９】
2005501848.tif 000061
【０１８２】
【表２−３０】
2005501848.tif 000062
【０１８３】
【表２−３１】
2005501848.tif 000063
【０１８４】
【表２−３２】
2005501848.tif 000064
【０１８５】
【表２−３３】
2005501848.tif 000065
【０１８６】
【表２−３４】
2005501848.tif 000066
【０１８７】
【表２−３５】
2005501848.tif 000067
【０１８８】
【表２−３６】
2005501848.tif 000068
【０１８９】
【表２−３７】
2005501848.tif 000069
【０１９０】
【表２−３８】
2005501848.tif 000070
【０１９１】
【表２−３９】
2005501848.tif 000071
【０１９２】
【表２−４０】
2005501848.tif 000072
【０１９３】
【表２−４１】
2005501848.tif 000073
【０１９４】
【表２−４２】
2005501848.tif 000074
【０１９５】
【表２−４３】
2005501848.tif 000075
【０１９６】
【表２−４４】
2005501848.tif 000076
【０１９７】
【表２−４５】
2005501848.tif 000077
【０１９８】
【表２−４６】
2005501848.tif 000078
【０１９９】
【表２−４７】
2005501848.tif 000079
【０２００】
【表２−４８】
2005501848.tif 000080
【０２０１】
【表２−４９】
2005501848.tif 000081
【０２０２】
【表２−５０】
2005501848.tif 000082
表１および２の化合物は、約１ｍＭ〜約１ｎＭの範囲のＰＡＲＰ１  ＩＣ５０を有する。さらに、表１および２の化合物は、約１ｍＭ〜約１ｎＭの範囲のＰＡＲＰ２  ＩＣ５０を有する。好ましくは、式Ｉの化合物のＰＡＲＰ１  ＩＣ５０活性は、約１００μＭ以下であり、さらに好ましくは、約５０μＭ以下であり、さらにより好ましくは、約１０μＭ以下であり、さらにより好ましくは、約１μＭ以下であり、さらにより好ましくは、約５００ｎＭ以下であり、最も好ましくは、約２００ｎＭ以下である。その代わりに、またはそれに加えて、式ＩのＰＡＲＰ２  ＩＣ５０活性は、好ましくは、約１００μＭ以下、さらに好ましくは、約１０μＭ以下、さらにより好ましくは、約１μＭ以下、さらに好ましくは、約５００ｎＭ以下、最も好ましくは、約１５０ｎＭ以下である。
【０２０３】
本発明の化合物は、細胞アッセイにおいて活性を有し、ここで、それらの化合物は、一部のＤＮＡ損傷薬剤の活性を増大する。一部のＤＮＡ損傷薬剤（これには、アルキル化剤、電離放射線、およびＤＮＡ代謝阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない）は、癌治療薬として、臨床的に有用である。表１および２の化合物の多くは、細胞ベースのアッセイでのＤＮＡ損傷に対する増感剤としての活性を有する。この活性は、そのＰＡＲＰ阻害剤なしで細胞の９０％を殺すのに必要な化学療法化合物の濃度の１／２の濃度で細胞の９０％が殺されるのに必要なＰＡＲＰ阻害剤の濃度として、測定される。これは、二倍増感用有効濃度またはＥＣＴＦＳと呼ばれている。好ましくは、培養した腫瘍細胞系に対する式Ｉの化合物のＥＣＴＦＳ活性は、約５０μＭ以下、さらに好ましくは、約１０μＭ以下である。
【０２０４】
本明細書中の発明の形態は、現在好ましい実施態様を構成するものの、他の多くの形態は、可能である。本明細書中では、本発明の可能な等価の形態または派生物の全てに言及するつもりはない。本明細書中で使用される用語は、限定ではなく、単に説明的であること、また、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることが理解できるはずである。
【０２０５】
（式Ｉの化合物の合成）
本発明の化合物は、固相合成、溶液相合成および組合せ合成を含めて、種々の方法により、調製できる。式Ｉの化合物を生成する以下の図式は、しばしば、正確な構造を表示しているものの、本発明の方法は、有機化学の分野で標準的な方法による反応性官能基の保護および脱保護を適当に考慮して、式Ｉの類似化合物に広く当てはまることが理解されるべきである。例えば、水酸基は、不要な副反応を防止するために、時には、その分子の他の部位での反応中にて、エーテルまたはエステルに変換する必要がある。このヒドロキシ保護基は、次いで、除去されて、遊離水酸基が得られる。同様に、アミノ基およびカルボン酸基は、不要な副反応から保護するために、誘導体化できる。典型的な保護基、およびそれらを結合し開裂する方法は、上で援用した参考文献、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびＨａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１〜８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１〜１９９６）で詳細に記述されている。
【０２０６】
本発明の特定の１局面は、式Ｉの化合物を生成する方法を提供する。特に、この方法は、式Ｉの化合物を生成するのに十分な条件下にて、次式のアミンを式Ｗ−［Ｃ（＝Ｏ）］ｃ−［ＮＲ１４］ｄ−［Ｒ１５］ｅ−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６のカルボン酸誘導体と接触させる工程を包含する：
【０２０７】
【化１７】
2005501848.tif 000083
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、本明細書中で定義したとおりである；そしてＷは、カルボン酸活性化基または−ＯＲ３０であり、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールである。
【０２０８】
このアミン化合物は、多種多様な方法により生成できるが、特定の１実施態様では、このアミン化合物は、以下の工程により、生成される：中間体生成物を生成するのに十分な条件下にて、次式のシアノエステルアリール化合物：
【０２０９】
【化１８】
2005501848.tif 000084
または次式の無水物：
【０２１０】
【化１９】
2005501848.tif 000085
を、式ＨＲ１１Ｎ−Ｒ１２−ＮＲ１３Ｈのアミン化合物と接触させる工程；および該アミン化合物を生成するのに十分な条件下にて、該中間体生成物とヒドラジンとを接触させる工程；ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中で定義したとおりである；そしてＲｑは、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはアラルキルである。
【０２１１】
本発明の他の局面は、次式の二環式アリール化合物を生成する方法を提供する：
【０２１２】
【化２０】
2005501848.tif 000086
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）中間体生成物を生成するのに十分な条件下にて、次式のシアノエステルアリール化合物：
【０２１３】
【化２１】
2005501848.tif 000087
または次式の無水物：
【０２１４】
【化２２】
2005501848.tif 000088
を、式Ｈ２Ｎ−Ｒ１２−Ｚ１のアミン化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該二環式アリール化合物を生成するのに十分な条件下にて、該中間体生成物とヒドラジンとを接触させる工程；
ここで、
Ｑ１およびＱ２の各々は、別個に、ＮまたはＣＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、ハロまたはアルキルである；
Ｒは、アルキルである；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
（ａ）アルキレン、
（ｂ）シクロアルキレン、
（ｃ）ヘテロアルキレン、
（ｄ）アラルキレン；
Ｚ１は、以下からなる群から選択される：
（ａ）必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；
（ｂ）必要に応じて置換したヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；
（ｃ）−ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、Ｒ２８は、水素およびアルキルからなる群から選択される；そしてＲ２９は、水素、アルキルおよびアミン保護基からなる群から選択される；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）必要に応じて置換したアリール；および
（ｇ）シクロアルキル。
【０２１５】
好ましくは、Ｚ１は、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；必要に応じて置換したヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素原子を含有する；および−ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、上で定義したものである。この方法は、ジアミン置換基を含有する式Ｉの化合物を生成するのに、特に有用である。第二アミン部分は、反応前に保護できるか、非保護アミン部分であり得る。第二アミン部分が保護アミンであるとき、得られる中間体は、次式を有するかその混合物である：
【０２１６】
【化２３】
2005501848.tif 000089
無水フタル酸を使用するとき、この中間体は、式ＩＩＡを有する（ここで、Ｑ１およびＱ２は、ＣＨである）。しかしながら、第二アミン部分が非保護アミンであるとき、得られる中間体は、典型的には、次式を有する：
【０２１７】
【化２４】
2005501848.tif 000090
ここで、−Ｚ１ａ−ＮＨ２は、−Ｚ１部分に相当する。例えば、このアミン化合物Ｈ２Ｎ−Ｒ１２−Ｚ１がエチレンジアミン（Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２）のとき、得られる中間体は、以下である：
【０２１８】
【化２５】
2005501848.tif 000091
また、このアミン化合物がＢＯＣ−保護（すなわち、第三級ブチルカーバメート）エチレンジアミン（Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨＢＯＣ）のとき、得られる中間体は、シアノベンゾエートを使用するか無水フタル酸を使用するかに依存して、以下であるかその混合物である：
【０２１９】
【化２６】
2005501848.tif 000092
ジアミンとシアノベンゾエートまたは無水フタル酸（以下、「アリール部分試薬と呼ぶ」）との間の反応は、典型的には、アルコール性溶媒または極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））中で、行われる。その反応温度は、種々の要因（例えば、使用する特定の溶媒、各試薬の濃度、および他の反応因子）に依存している。典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）を使用する場合、その反応は、好都合には、約６０℃〜約１００℃の範囲で実行され、一般に、この反応温度は、約８０℃である。アルコール性溶媒を使用する場合、この反応温度は、一般に、ほぼ室温〜約８０℃であり、室温は、典型的な反応温度である。
【０２２０】
その反応時間は、種々の因子に依存しており、これには、各試薬の濃度、反応温度および使用する溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。この反応を、溶媒としてのメタノールまたはエタノール中にて、室温で行う場合、典型的な反応時間は、約１．５時間〜約２０時間の範囲である。塩基は、必要ではないものの、このジアミンとアリール部分試薬との間のカツプリング反応を促進するために、この反応混合物に加えることができる。塩基の添加は、アルコール性溶媒を使用する場合、特に有用である。一般に、この塩基として、対応するアルコキシドが使用される。例えば、この反応溶媒がメタノールであるとき、使用する塩基は、メトキシドであり、反応溶媒が、エタノールである場合、使用する塩基は、エトキシドである。
【０２２１】
この中間体は、ヒドラジンとの反応前に、精製できる；しかしながら、それは、典型的には、水性ワークアップを受け、濃縮され、さらに精製することになく使用される。
【０２２２】
この中間体とヒドラジンとの間の反応は、好都合には、アルコール性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、実行される。典型的には、この中間体は、アルコール性溶媒中にて、ヒドロキシ水和物と混ぜ合わせられる。この混合物は、次いで、一般に、約６０℃〜９０℃の温度範囲で、約３時間〜約２０時間加熱されて、式ＩＡの２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物を生成する。
【０２２３】
式ＩＡの二環式アリール化合物は、以下の工程により誘導体化（すなわち、変換）されて、次式の二環式アリールアミドを生成できる：
【０２２４】
【化２７】
2005501848.tif 000093
式ＩＢの前記二環式アリールアミドを生成するのに十分な条件下にて、式ＩＡの前記二環式アリール化合物を式Ｗ−［Ｃ（＝Ｏ）］ｃ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６のカルボン酸誘導体と接触させる工程；
ここで、
Ｗは、カルボン酸活性化基または−ＯＲ３０であり、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールである；
Ｚ２は、−ＮＲ１３−［Ｃ（＝Ｏ）］ｃ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６であり、ここで、
ｃは、１または２である；
ｄ、ｅおよびｆの各々は、独立して、０または１である；
各Ｘ３は、本明細書で定義した通りである；
Ｒ１３は、本明細書で定義した通りであり、好ましくは、水素およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１５は、本明細書中で定義したとおりであり、好ましくは、必要に応じて置換したアルキレンまたは必要に応じて置換したヘテロアルキレンである；そして
Ｒ１６は、本明細書中で定義したとおりである。
【０２２５】
本明細書中で使用する「カルボン酸活性化基」とは、そのカルボン酸を置換反応に対して反応性にする部分を意味する。代表的なカルボン酸活性化基には、ハライド（例えば、塩化物および臭化物）；式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の無水物が挙げられ、ここで、Ｒ’は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである。
【０２２６】
好ましくは、Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したヘテロアルキル；アルコキシ；必要に応じて置換したアリールオキシ；置換アラルコキシ；アルケニル；必要に応じて置換したアリールアミノ；必要に応じて置換されたシクロアルキルアミノ；必要に応じて置換されたアラルキルアミノ；ヘテロシクロアルキル；アリールスルホニルアルキル；必要に応じて置換したアラルキルアミノ；−ＮＨＰＯ３Ｒ１７Ｒ１８、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、アルキルである；−ＮＨＳＯ２Ａｒ２、ここで、Ａｒ２は、置換アリールまたはアラルケニルである；置換ヘテロアリールアミノ；ヘテロアラルキルアミノ；置換ヘテロアルキルアミノ；アルキルカーバメート；−ＳＯ２Ｒ１９、ここで、Ｒ１９は、必要に応じて置換したアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、アルキル、アラルケニル、置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換ヘテロアリールである；必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；必要に応じて置換したヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；およびアルキルスルホニルアルキル。
【０２２７】
−Ｚ１部分が保護アミノ基を含有するとき、この方法は、さらに、誘導体化前に、このアミノ基を脱保護する必要があることが理解できるはずである。例えば、−Ｚ１部分がＢＯＣ−保護アミノ基を含有するとき、このＢＯＣ基は、典型的には、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と接触させて誘導体化前に遊離アミノ基を遊離することにより、除去される。
【０２２８】
好都合には、カルボン酸は、典型的には、式ＩＡの二環式アリール（例えば、２Ｈ−フタラジン−１−オン）化合物にカップリングするのに使用され、すなわち、そのカルボン酸誘導体のＷは、−ＯＨである。アミノ連鎖を生じるためのアミノ基へのカルボン酸のこのようなカップリングは、当業者に周知である。一般には、この反応は、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、カルボン酸活性化剤（例えば、ＨＯＢｔ／ＥＤＣまたはＨＡＴＵ／ＨＯＢｔの混合物）の存在下で、行われる。広範囲の反応温度が使用できるものの、このカップリング反応は、典型的には、室温で、約２時間〜約１６時間にわたって、行われる。
【０２２９】
式ＩＡの前記二環式アリール化合物はまた、以下の工程により、次式の二環式アリール（２Ｈ−フタラジン−１−オン）尿素誘導体に変換できる：
【０２３０】
【化２８】
2005501848.tif 000094
式ＩＣの前記二環式アリール尿素誘導体を生成するのに十分な条件下にて、式ＩＡの前記二環式アリール化合物を式Ｘ３＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒｌ６のイソシアネート化合物と接触させる工程；
ここで、
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚ３は、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｘ３）−ＮＨ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６であり、ここで、
ｆは、０または１である；
Ｘ３は、本明細書中で定義したとおりである；
Ｒ１５は、本明細書中で定義したとおりであり、好ましくは、必要に応じて置換したアルキレンまたは必要に応じて置換したヘテロアルキレンである；そして
Ｒ１６は、本明細書中で定義したとおりである。
【０２３１】
式ＩＡの二環式アリール化合物と式Ｘ３＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６のイソシアネート化合物との間のカップリング反応は、一般に、好都合には、室温で行われ、典型的な反応は、約２時間〜約１６時間の範囲である。式Ｘ３＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６の多くのイソシアネート化合物は、知られている企業から商業的に得ることができる。あるいは、これらの化合物は、Ｏｚａｋｉら、ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７２，７２，４５７〜４６０で記述された手順により、容易に調製できる。
【０２３２】
式ＩＡの前記二環式アリール化合物はまた、以下の工程により、次式の二環式アリールアミンに変換できる：
【０２３３】
【化２９】
2005501848.tif 000095
還元剤の存在下で、式ＩＤの該二環式アリールアミンを生成するのに十分な条件下にて、式ＩＡの該二環式アリール化合物を式Ｒ３１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｘ３）］ｆ−Ｒ１６のカルボニル化合物と接触させる工程；
ここで、
Ｒ３１は、水素またはアルキル、好ましくは、水素である；
Ｚ４は、−ＮＲ１３−ＣＨ（Ｒ３１）−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｏ）］ｆ−Ｒ１６であり、ここで、
ｆは、０または１である；
Ｘ３は、本明細書中で定義したとおりであり、好ましくは、Ｏである；
Ｒ１５は、本明細書中で定義したとおりであり、好ましくは、必要に応じて置換したアルキレンまたは必要に応じて置換したヘテロアルキレンである；そして
Ｒ１６は、本明細書中で定義したとおりである。
【０２３４】
アミン化合物とカルボニル基との間のこのような還元的アミノ化反応は、典型的には、カルボン酸（例えば、酢酸）の存在下にて、種々の還元剤（これには、水素化ホウ素（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など）が挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、実行できる。この還元剤なしでは、得られる生成物は、典型的には、イミン化合物であり、ここで、式ＩＤの化合物のＺ４部分は、式−ＮＲ１３＝ＣＨ（Ｒ３１）−Ｒ１５−［Ｃ（＝Ｘ３）］ｆ−Ｒ１６を有する。
【０２３５】
式Ｉの化合物（ここで、Ｙは、式Ｒ２２−ＮＲ２３−Ｒ２４−［ＮＲ２５］ｇ［Ｒ２６］ｈ−［Ｃ（＝Ｘ４）］ｉ−［Ｒ２７］ｊ−Ａｒ３であり、ここで、ｘは、１であり、例えば、次式の４−置換２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物である）は、以下の工程により、生成できる：
【０２３６】
【化３０】
2005501848.tif 000096
式ＩＥの該４−置換二環式アリール化合物を生成するのに十分な条件下にて、次式の二環式アリール化合物を式ＨＮＲ２３−Ｚ５のアミン化合物と接触させる工程：
【０２３７】
【化３１】
2005501848.tif 000097
ここで、
Ｌｇは、脱離基である；
Ｒ２２は、アルキレンであり；
Ｚ５は、−Ｒ２４−［ＮＲ２５］ｇ−［Ｒ２６］ｈ−［Ｃ（＝Ｘ４）］ｉ−［Ｒ２７］ｊ−Ａｒ３である；
ここで、
ｇ、ｈ、ｉおよびｊの各々は、独立して、０または１である；
Ｘ４は、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ２４およびＲ２６の各々は、独立して、アルキレンである；
Ｒ２３は、水素およびヘテロアラルキルからなる群から選択される；
Ｒ２５は、水素およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２７は、−ＮＨ−およびアルキレンからなる群から選択される；
Ａｒ３は、必要に応じて置換したアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２３８】
式１Ｆの二環式アリール化合物（ここで、Ｒ２２は、メチレンであり、Ｑ１およびＱ２は、ＣＨであり、そしてＬｇは、塩素である）は、市販されており、そして式ＩＦの化合物の他の誘導体を生成するのに使用できる。この置換反応は、典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）下にて、室温で、実行される。
【０２３９】
式Ｉの化合物（ここで、Ｙは、Ｒ３−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｙ１である）は、式−ＮＲ４Ｒ５のアミン化合物を、従来のアミン合成手順で接触させることによって、以下の式の化合物から合成され得る：
【０２４０】
【化３２】
2005501848.tif 000098
ここで、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＹ１は、本明細書中で定義される通りであり、Ｚａは、−ＯＨ、ハライドまたはアルコキシドである。式ＩＧの化合物（ここで、Ｒ３はメチレンであり、Ｚａは−ＯＨである）は、種々の供給源から市販されている。
【０２４１】
（薬学的組成物）
式Ｉの化合物は、所望の生理効果を達成するために、患者に投与できる。好ましくは、この患者は、哺乳動物であり、さらに好ましくは、ヒトである。好ましくは、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは混合物（以下、「式Ｉの化合物」）を含有する薬学的組成物として、投与される。典型的には、式Ｉの化合物は、本発明の薬学的組成物中にて、インビトロでＰＡＲＰを阻害するＩＣ５０が、１０μＭ以下、好ましくは、１μＭ以下、さらに好ましくは、５００ｎＭ以下、最も好ましくは、２００ｎＭ以下である。
【０２４２】
本発明の組成物は、選択した投与経路に適合される種々の形態で、すなわち、経口的または非経口的に、投与できる。非経口投与には、この点で、以下の経路による投与が挙げられるが、これらに限定されない：静脈内；筋肉内；皮下；眼内；滑膜内；経皮を含めた経上皮、眼内、舌下および口腔内；局所（眼内、皮膚、眼球、直腸ならびにガス注入およびエアロゾルによる鼻内吸入）；腹腔内；および直腸全身。
【０２４３】
この活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用キャリアと共に経口投与できるか、硬いまたは軟らかいゼラチンカプセルに封入できるか、錠剤に圧縮できるか、常食の食物と共に直接取り込むことができ、経口治療投与には、この活性化合物は、経口摂取錠剤、舌下錠剤、トローチ、カプセル、薬用ドロップ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用できる。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有できる。これらの組成物および組成物の割合は、もちろん、変えることができ、好都合には、約０．１〜７５重量％の間の活性成分、好ましくは、約１〜５０重量％の活性成分、さらに好ましくは、約１〜約１０重量％の活性成分であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性成分の量は、適切な投薬量が得られる量である。本発明による好ましい組成物または調製物は、経口投薬形態が約１〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有するように、調製される。この活性成分は、粉末または顆粒の形態；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液の形態であり得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストの形態であり得る。
【０２４４】
これらの錠剤、トローチ、丸薬、カプセル剤などはまた、以下を含有する：結合剤（例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味料（例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味）。この単位投薬形態は、カプセル剤であるとき、上記種類の物質に加えて、液状キャリアを含有できる。種々の他の物質は、被覆として、またはその投薬形態の物理的形状を変えるために、存在できる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはそれらの両方で被覆できる。シロップまたはエリキシル剤は、この活性化合物、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料および香味料（例えば、サクランボ風味またはオレンジ風味）を含有できる。もちろん、任意の単位投薬形態を調製するのに使用される任意の物質は、使用する量で、薬学的に純粋かつ実質的に非毒性でなければならない。それに加えて、この活性化合物は、徐放調製物および処方物に取り込むことができる。
【０２４５】
典型的には、この組成物は、通常、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤、水性懸濁液または水溶液）に処方される。このような処方物は、典型的には、固形物、半固形物または液状キャリアを含有する。代表的なキャリアには、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、ココアバター、テオブロマのオイル、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチなどが挙げられる。
【０２４６】
特に好ましい処方物には、錠剤およびゼラチンカプセル剤が挙げられ、これらは、（ａ）希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、乾燥コーンスターチおよびグリシン）および／または（ｂ）潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール）と共に、この活性成分を含有する。
【０２４７】
錠剤はまた、結合剤（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、および発泡性混合物）；および／または吸着剤、着色剤、香料および甘味料を含有できる。本発明の組成物は、滅菌され得るか、および／または補助剤（例えば、防腐剤、安定剤、膨潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御する塩、および／または緩衝液）を含有し得る。それに加えて、この組成物はまた、治療に役立つ他の物質を含有し得る。水性懸濁液は、この活性成分と配合した乳化剤および懸濁剤を含有できる。全ての経口投薬形態は、さらに、甘味料および／または香料および／または着色剤を含有できる。
【０２４８】
これらの組成物は、それぞれ、通常の混合方法、顆粒化方法または被覆方法に従って、調製される。錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の副成分と共に、この活性成分を圧縮または成形することにより、製造できる。圧縮した錠剤は、適切な機械において、この活性成分を自由流動形態（例えば、粉末または顆粒）と圧縮することにより調製でき、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合できる。成形した錠剤は、適切な機械において、粉末化した活性成分および適切なキャリア（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造できる。
【０２４９】
この活性化合物はまた、非経口的に投与できる。この活性化合物の溶液は、遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩として、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適度に混合した水中にて、調製できる。分散体もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物およびオイル中にて、調製できる。通常の保存および使用条件下にて、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【０２５０】
注射可能用途に適切な製薬形態には、無菌注射可能溶液または分散体を即座に調製するための無菌水溶液または分散体および無菌粉末を含む。いずれの場合でも、この形態は、無菌でなければならず、または容易に注射できる程度まで流動性でなければならない。それは、製造および保存条件下にて、安定であり得、好ましくは、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して、防腐される。
【０２５１】
この組成物は、非経口的に投与するとき、通常、薬学的に受容可能なキャリアを備えた無菌で注射可能な単位投薬形態（等張水溶液、懸濁液または乳濁液）である。このようなキャリアは、好ましくは、非毒性であり、非経口的に許容できる。代表的なキャリアには、水；水溶液（例えば、生理食塩水（等張性塩化ナトリウム溶液））、リンゲル液、デキストロース液およびハンクス液；エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールおよび液状ポリエチレングリコールなど）；植物油または不揮発性油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油および合成モノ−またはジ−グリセリド）、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル；およびそれらの適切な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆を使用することにより、分散体の場合に必要な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持できる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により、達成できる。多くの場合、等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウム）を含有させることが好ましい。
【０２５３】
無菌注射可能溶液は、この活性化合物を、必要なら、上で枚挙した種々の他の成分と共に、必要量で、適切な溶媒に取り込むことに続いて、濾過滅菌を行うことにより、調製される。一般に、分散体は、種々の滅菌活性成分を無菌ビヒクル（これは、塩基性分散媒体、および上で枚挙したものに由来の他の必要な成分を含有する）に取り込むことにより、調製される。無菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法には、真空乾燥技術および凍結乾燥技術があり、これらにより、先の無菌濾過した溶液から、この活性成分＋任意の追加の所望成分の粉末が得られる。
【０２５４】
油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って、処方できる。それらの適切な溶媒または懸濁媒体のうちには、無菌不揮発性油がある。この目的のためには、任意のブランドの不揮発性油が使用できる。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体（オリーブ油およびヒマシ油を含めて）、特に、それらのポリオキシエチレン形状）もまた、注射可能物の調製で有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有できる。
【０２５５】
この組成物は、直腸投与するとき、通常、単位投薬形態（例えば、座剤またはカシェ剤）に処方できる。これらの組成物は、その化合物を適切な非刺激性賦形剤（これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの化合物を放出する)と混合することにより、調製できる。一般的な賦形剤には、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコール、または他の脂肪乳濁液または懸濁液が挙げられる。
【０２５６】
式Ｉの化合物はまた、特に、治療する疾患に局所用途で容易にアクセスできる領域または臓器が関与しているとき（目、皮膚または下部腸管の神経障害を含めて）、局所的に投与できる。このような組成物は、局所キャリアを含有できる。本明細書中で使用する「局所キャリア」との用語は、当業者に周知であり、１種またはそれ以上の相溶性の固体または液体充填剤、希釈剤またはビヒクル（これは、患者への活性化合物の局所適用を促進するのに適切である）を意味する。この局所キャリアは、十分に高い純度の薬学的に受容可能なキャリアであり、これは、過度の毒性、非相溶性、不安定性、アレルギー応答などなしで、患者の領域または臓器と接触して使用するのに適切である。
【０２５７】
目への局所用途、すなわち、眼科用途には、これらの化合物は、ｐＨを調節した等張性の無菌生理食塩水中の微粉懸濁液として、または好ましくは、ｐＨを調節した等張性の無菌生理食塩水中の溶液として、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、処方できる。あるいは、これらの化合物は、軟膏（例えば、ワセリン）に処方できる。
【０２５８】
本発明で有用な局所用途用組成物（すなわち、局所組成物）は、種々の製品型で製造できる。これらには、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏およびペーストが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製品型は、いくつかの種類のキャリア系を含有でき、これには、溶液、乳濁液、ゲル、固形物およびリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、皮膚への局所用途には、これらの化合物は、その化合物を、例えば、以下の１種またはそれ以上の混合物に懸濁または溶解して含有する適切な軟膏に処方できる：鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、これらの化合物は、その化合物を、例えば、以下の１種またはそれ以上の混合物に懸濁または溶解して含有する適切なローションまたはクリームに処方できる：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セチアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０２５９】
溶液キャリア系として処方される本発明で有用な局所組成物は、典型的には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒を含有する。水は、好ましい溶媒である。代表的で適切な有機溶媒には、エタノール、プロピレングリコール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、イソプロパノール、ブタンジオールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６０】
もし、本発明で有用な局所組成物が、エアロゾルキャリア系として処方され、スプレーとして、被覆に塗布されるなら、溶液組成物には、噴霧剤が加えられる。代表的な噴霧剤には、クロロフッ化低分子量炭化水素が挙げられる。他の有用な噴霧剤は、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２版、１９７２，Ｖｏｌ．２，（「Ｓａｇａｒｉｎ  ｖｏｌｕｍｅ  ２」）で記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。有用な噴霧剤は、Ｓａｇａｒｉｎ，ｖｏｌｕｍｅ  ２の４４３−４６５ページで開示されている。
【０２６１】
本発明の局所組成物は、皮膚軟化薬を含有する溶液キャリア系として、処方できる。このような組成物は、約２％〜約５０％の局所的な薬学的に受容可能な皮膚軟化薬を含有する。多種多様な適切な皮膚軟化薬が公知であり、本明細書中で使用できる。
【０２６２】
ローションは、溶液キャリア系から製造できる。ローションは、約１％〜約２０％の皮膚軟化薬および約５０％〜約９０％の水を含有する。
【０２６３】
溶液キャリア系に処方できる他の種類の製品には、クリームがある。クリームは、典型的には、約５％〜約５０％の皮膚軟化薬および約４５％〜約８５％の水を含有する。
【０２６４】
溶液キャリア系に処方できるさらに他の種類の製品には、軟膏がある。軟膏は、動物油または植物油または半固形炭化水素の単純塩基を含有できる。軟膏はまた、水を吸収して乳濁液を形成する吸収軟膏塩基を含有できる。軟膏キャリアはまた、水溶性であり得る。軟膏は、約２％〜約１０％の皮膚軟化薬および約０．１％〜約２％の増粘剤を含有する。
【０２６５】
本発明の局所用途用組成物は、さらに、補助成分を含有できる。これらの補助成分は、その使用が任意であるが、好ましくは、本発明の局所用途用組成物に、所望の追加特性を与える。これらの補助成分には、増粘成分、防腐成分、脂質溶解性成分および着色剤を挙げることができる。
【０２６６】
この局所組成物は、さらに、その組成物内での微生物およびカビの成長を遅らせる防腐成分を含有できる。有用な防腐成分には、プロピレングリコール、フェノキシエタノール、クロルフェネシン、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６７】
この局所組成物は、さらに、その組成物内での微生物およびカビの成長を遅らせる防腐成分を含有できる。有用な防腐成分には、プロピレングリコール、フェノキシエタノール、クロルフェネシン、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６８】
局所用途用組成物は、さらに、滑らかさを付け加える脂質溶解性成分を含有できる。この脂質溶解性成分には、ステアレス−２、ステアレス−２１、ジメチコンおよび分枝鎖ネオペンタン酸エステル（例えば、ネオペンタン酸セチルドデシル、ネオペンタン酸ヘプチルドデシル、ネオペンタン酸ノニルドデシル、ネオペンタン酸セチルウンデシル、ネオペンタン酸ヘプチルウンデシル、ネオペンタン酸ノニルウンデシル、ネオペンタン酸セチルトリデシル、ネオペンタン酸ヘプチルトリデシルおよびネオペンタン酸ノニルトリデシル）が挙げられるが、これらに限定されない。ステアレス−２は、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルであり、これは、０．０１％のブチル化ヒドロキシアニソールおよび０．００５％のクエン酸（これは、防腐剤として加えた）を有する。同様に、ステアレス−２１は、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルであり、これは、０．０１％のブチル化ヒドロキシアニソールおよび０．００５％のクエン酸（これは、防腐剤として加えた）を有する。
【０２６９】
下部腸管への局所適用は、直腸座剤処方（上記参照）または適当な浣腸処方で、行うことができる。
【０２７０】
鼻内投与または口内投与に適当な処方（例えば、自己推進粉末分配処方）は、約０．１重量％〜約５重量％の活性成分、または、例えば、約１重量％の活性成分を含有できる。それに加えて、一部の処方は、舌下トローチまたは薬用ドロップに配合できる。
【０２７１】
これらの処方は、好都合には、単位剤形で提供でき、薬学の当業者に周知のいずれかの方法により、調製できる。全ての方法は、この活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方に均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の処方に成形することにより、調製される。
【０２７２】
好ましい実施態様では、この担体は、適当な時間放出特性および放出動態を有する固形生体分解性重合体または生体分解性重合体混合物である。本発明の組成物は、次いで、固体移植片に成形でき、これは、頻繁に再投薬する必要なしに、長時間にわたって、本発明の化合物の有効濃度を与えるのに適当である。本発明の組成物は、当業者に公知の任意の適当な様式で、この生体分解性重合体または重合体混合物に取り込むことができ、その生体分解性重合体との均一なマトリックスを形成できるか、この重合体内で、何らかの様式で、カプセル化できるか、固形移植片に成形できる。１実施態様では、この生体分解性重合体または重合体混合物は、本発明の製薬組成物を含有する軟質「デポー剤」を形成するのに使用され、これは、例えば、注射により、流動性液体として投与できるが、その製薬組成物を注射部位の周りの局在化領域内で維持するのに十分に粘稠なままである。そのように形成したデポー剤の分解時間は、選択した重合体およびその分子量に依存して、数日から数年まで変えることができる。重合体組成物を注射可能形状で使用することにより、切開する必要さえなくなり得る。いずれにしても、可撓性または流動性送達「デポー剤」は、それを取り囲む組織に対する外傷をできるだけ少なくして、それが体内で占める空間の形状に適応する。
【０２７３】
本発明の製薬組成物は、治療有効量で使用され、この量は、所望の放出プロフィール、増感効果に必要な製薬組成物の濃度、および製薬組成物を治療用に放出する時間長に依存し得る。医師は、本発明の治療薬の治療に最も適当な投薬量を決定でき、それは、投与形態および選択する特定の化合物と共に変えることができ、また、治療を受ける特定の患者と共に変えることができる。医師は、一般に、一定の状況下にて最適な効果が達成されるまで、少ない投薬量で増分を少なくして、治療を開始したいと望んでいる。その治療投薬量は、一般に、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０〜約１００ｍｇ／日、または約０．１〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日であり、数回に分けた異なる投薬単位で、投与できる。経口投与には、約２倍〜約４倍程度の高い投薬量が必要であり得る。
【０２７４】
本発明の組成物は、好ましくは、この化合物の単一用量または分割用量を含有するカプセルまたは錠剤として、または非経口投与用に、単一用量または分割用量で、無菌溶液、懸濁液または乳濁液として、投与される。
【０２７５】
本発明の化合物は、この組成物中にて、治療有効量で使用される。そのＰＡＲＰ阻害剤の有効量は、使用する特定の化合物に依存している。
【０２７６】
この製薬賦形剤または担体は、通常の使用状況下にて、その組成物の治療有効性を実質的に低下させる相互作用がないような様式で、本発明の組成物の他の成分、また、互いに混ざり合うことができる。
【０２７７】
本発明の治療化合物は、上記のように、単独で、または薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、患者に投与でき、その割合は、その化合物の溶解性および化学的性質、選択した投与経路および標準的な製薬方法により、決定される。
【０２７８】
（有用性）
上記化合物および組成物の治療有効量は、ＰＡＲＰ酵素の阻害が関与している薬理活性を生じるために、患者、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトに投与される。本発明の化合物は、それ自体、種々の疾患および病気を治療または予防するのに有用であり、これには、動物において、ネクローシスまたはアポトーシス、脳虚血および再灌流傷害または神経変性疾患が原因の細胞損傷または細胞死により引き起こされる神経組織損傷が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物はまた、動物に式の化合物の有効量を投与することにより、その動物での心血管障害を治療するのに使用できる。さらに、本発明の化合物は、癌を治療し、また、腫瘍細胞を放射線増感または化学増感するのに使用できる。
【０２７９】
本発明の特定の１実施態様では、式Ｉの化合物は、損傷した神経細胞を刺激し、神経細胞の再生を促進し、神経変性を防止し、および／または神経障害を治療するのに使用できる。従って、本発明は、さらに、患者に神経活性を生じる方法に関し、この方法は、この患者に、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する。上で述べたように、式Ｉの化合物は、動物において、ＰＡＲＰ活性を阻害し、それにより、神経組織の損傷、特に、虚血および再灌流傷害または神経変性疾患から生じる損傷を治療するのに有用である。
【０２８０】
本発明の化合物で治療できる神経障害の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：三叉神経痛；舌咽神経痛；顔面麻痺；重症筋無力症；筋ジストロフィー；筋萎縮性側索硬化症；進行性筋肉萎縮症；進行性延髄性遺伝性筋肉萎縮症；ヘルニア、破裂または逸脱無脊椎ディスク障害；頚部脊椎症；神経叢障害；胸郭出口破壊症候群；末梢神経障害（例えば、リード症候群、ダプソン症候群、ティック症候群、ポルフィリン症候群またはギランバレー症候群）；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏症；パーキンソン病。
【０２８１】
本発明の化合物は、以下からなる群から選択される神経障害を治療するのに特に有用である：物理的傷害または疾患状態により引き起こされる末梢神経障害；頭部外傷（例えば、外傷性脳傷害）；脊髄の物理的損傷；脳の損傷に付随した発作（例えば、低酸素および脳の損傷、限局的脳虚血、全汎的脳虚血および大脳再灌流傷害に付随した血管発作）；脱髄疾患（例えば、多発性硬化症）；および神経変性疾患に付随した神経障害（例えば、アルツハイマー型、パーキンソン病、ハンチントン舞踏症および筋萎縮性側索硬化症）。
【０２８２】
本発明の化合物、組成物および方法はまた、患者に、式の化合物の治療有効量を投与することにより、この患者における循環器病を治療するのに使用できる。
【０２８３】
本明細書中で使用する「循環器病」との用語は、虚血を引き起こし得るか心臓の再灌流により引き起こされるかいずれかの障害を意味する。例には、限定しないが、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心停止により引き起こされる心血管組織の損傷、心臓バイパスにより引き起こされる心血管組織の損傷、心原性ショック、および当業者に公知であるか心臓または血管の不全またはその組織損傷が関与している関連した疾患（特に、ＰＡＲＰの活性化に関連した組織損傷があるが、これに限定されない）が挙げられる。
【０２８４】
本発明の化合物は、患者における心臓組織の損傷（特に、心臓の虚血により生じるか再灌流傷害により引き起こされる損傷）を治療するのに有用である。本発明の化合物は、以下からなる群から選択される循環器病を治療するのに、特に有用である：冠状動脈疾患（例えば、アテローム動脈硬化症）；狭心症；心筋梗塞；心筋虚血および心停止；心臓バイパス；および心原性ショック。
【０２８５】
さらに、本発明の化合物は、以下のために使用できる：ネクローシスまたはアポトーシスが原因の細胞損傷または細胞死により生じる組織損傷、虚血および再灌流傷害により生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患を治療するため；血管発作を予防または治療するため；循環器病を治療または予防するため；他の疾患および／または障害（例えば、年齢関連黄斑変性症、エイズおよび他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化が関与している骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患（例えば、大腸炎およびクローン病)、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、慢性および／または急性の痛み（例えば、神経障害性疼痛）、腎不全、網膜虚血、感染性ショック（例えば、内毒素ショック）および皮膚加齢を治療するため；細胞の寿命および増殖能力を高めるため；老化細胞の遺伝子発現を変えるため；または腫瘍細胞を放射線増感するため。
【０２８６】
他の局面では、本発明の化合物は、癌を治療し、腫瘍細胞を放射線増感および／または化学増感するのに使用できる。「癌」との用語は、広義に解釈される。本発明の化合物は、「抗癌剤」であり得、この用語はまた、「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物剤」も包含する。例えば、本発明の化合物は、以下のような癌において、癌を治療し、腫瘍細胞を放射線増感および／または化学増感するのに有用である：ＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭部および頸部の癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および／または非小細胞）、悪性腹水、悪性胸水、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（胚細胞）癌、前立腺癌、膵癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、絨毛性新生物、子宮癌、膣癌、外陰部の癌およびウィルムス腫瘍。
【０２８７】
放射線増感剤は、電磁放射線の毒性効果に対する癌細胞の感度を高めることが知られている。多くの癌治療プロトコルは、現在、Ｘ線の電磁放射線により活性化された放射線増感剤を使用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療に有効な類似物および誘導体。
【０２８８】
癌の光力学療法（ＰＤＴ）は、その増感剤の放射線活性化剤として、可視光線を使用する。光力学放射線増感剤の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポリフィリン、ＳｎＥＴ２、フェオボルビド−α、バクテリオクロロフィル−α、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、それらの治療に有効な類似物および誘導体。
【０２８９】
放射線増感剤は、１種またはそれ以上の他の化合物の治療有効量と共に投与でき、これらには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：標的細胞に対する放射線増感剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への栄養および／または酸素の治療の流れを制御する化合物。
【０２９０】
同様に、化学増感剤はまた、化学療法化合物の毒性効果に対する癌細胞の感受性を高めることが知られている。式Ｉの化合物と併用できる代表的な化学増感剤には、アドリアマイシン、カンプトセシン、ダカルバジン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン(α、β、γ)、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、ストレプトゾトシン、テモゾロマイド、トポテカン、およびそれらの治療有効類似物および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。それに加えて、式Ｉの化合物と併用できる他の治療薬には、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’−デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸液、パーフルオロカーボン（例えば、Ｆｌｕｏｓｏｌ−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジンおよびＬ−ＢＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
本発明の化合物はまた、良性過形成疾患（例えば、良性前立腺肥大、動脈過形成疾患またはクッシング症候群）を治療するのに使用できる。
【０２９２】
（投与）
治療効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、種々の要因（例えば、投与する特定の化合物、投与経路、治療する動物、および関係する特定の障害または疾患）に依存している。本明細書中で記述した病気に罹っているか罹りそうな患者に対する式Ｉの化合物の適当な全身用量は、典型的には、約０．１〜約１００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ、好ましくは、約１〜約１０ｍｇ／患者の体重１ｋｇの範囲である。医師は、治療に適当な本発明の治療薬の投薬量を決定できる。
【０２９３】
そのように処置する際に、医師または獣医師は、適当であると考えるとき、静脈巨丸剤に続いて、静脈注入および繰り返し投与を使用できる。上で述べたように、本発明の化合物は、例えば、通常非毒性で薬学的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬処方にて、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸的、鼻内的、口腔的、舌下的、膣的、脳室内的、または移植したレザバを経由して、投与できる。
【０２９４】
中枢神経系標的として治療的に有効にするために、本発明の方法で使用される化合物は、末梢的に投与したとき、血液−脳関門を容易に貫通すべきである。しかしながら、血液−脳関門を貫通できない化合物は、依然として、脳室内経路により、効果的に投与できる。
【０２９５】
本発明の方法には、投薬のタイミングおよび順序を調節する任意の有効な投与レジメンが使用できる。これらの化合物の用量は、好ましくは、有効量の活性化合物を含有する医薬品投薬単位を含有する。有効量とは、ＰＡＲＰ活性を阻害するか、および／またはこれらの医薬品投薬単位の１個またはそれ以上を投与することによりそこから所望の有益な効果を誘導するのに十分な量を意味する。特に好ましい実施態様では、この用量は、血管発作または他の神経変性疾患の影響を阻止または低減するのに十分である。
【０２９６】
神経発作（特に、溺水または頭部外傷により引き起こされる急性虚血発作および全汎的虚血）を治療する方法では、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の他の治療薬、好ましくは、発作のリスクを少なくできる薬剤（例えば、アスピリン）、さらに好ましくは、二次虚血事象のリスクを少なくできる薬剤（例えば、チクロピジン）と同時投与できる。
【０２９７】
これらの化合物および組成物は、１種またはそれ以上の治療薬と、（ｉ）単一処方で共に、または（ｉｉ）それらの各活性剤の最適な放出速度を得るように設計された個々の処方で別々に、同時投与できる。各処方は、１種またはそれ以上の医薬品賦形剤（例えば、湿潤剤、乳化剤およびｐＨ緩衝剤）と共に、約０．０１重量％〜約９９．９９重量％、好ましくは、約３．５重量％〜約６０重量％の本発明の化合物を含有できる。本発明の方法で使用される化合物を１種またはそれ以上の他の治療薬と共に投与するとき、これらの治療薬の特定用量レベルは、本発明の組成物および方法一般に対して上で確認した要件に依存している。
【０２９８】
本発明の方法には、その化合物の送達のタイミングおよび順序を調節する任意の投与レジメン（治療を行うのに必要な）が使用できる。このようなレジメンには、前処置および／または追加治療薬との同時投与を挙げることができる。神経発作からの神経組織の保護を最大にするために、本発明の化合物は、患部細胞にできるだけ早く投与される。神経発作が予測される状況では、これらの化合物は、予想される神経発作の前に投与するのが有利である。神経発作の可能性が高いこのような状況には、手術（例えば、頚動脈の動脈内膜切除、心臓手術、血管手術、大動脈手術、整形外科手術）；血管内処置（例えば、動脈内カテーテル挿入（例えば、頚動脈、椎骨、大動脈、心臓、腎臓、脊髄、Ａｄａｍｋｉｅｗｉｃｚ）；塞栓剤の注射；止血用のコイルまたはバルーンの使用；脳外傷を治療するための血管分布の妨害；および病気（例えば、クレッシェンド一過性虚血性発作、塞栓および連続発作）の前処置が挙げられる。
【実施例】
【０２９９】
本発明のさらに他の目的、利点および新規な特徴は、以下の実施例を検討すると、当業者に明らかとなるが、これらの実施例は、本発明を限定するとは解釈されない。
【０３００】
（実施例１）
本実施例は、４−ジアミン置換２Ｈ−フタラジン−１−オンを生成する方法を説明する。
【０３０１】
【化３３】
2005501848.tif 000099
（４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｒ＝Ｈ））
２Ｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、機械攪拌機および温度計を備え付けている）に、１，３−プロパンジアミン（６６．０ｇ、０．８９０ｍｏｌ）およびエタノール（４５０ｍＬ）を充填した。次いで、２０分間にわたって、無水フタル酸（１２０ｇ、０．８１１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。発熱反応が起こり、濃厚で白色の沈殿物が形成された。さらに１時間にわたって、攪拌を継続し、得られた沈殿物を減圧濾過した。そのケークをエタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄すると、白色固形物１７８ｇが得られ、これを、直接使用した。１Ｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、機械攪拌機および温度調節器を備え付けている）に、上記固形物（５０．０ｇ）およびエチレングリコール（２００ｍＬ）を充填し、その反応混合物を、１７０℃で、１時間還流した。次いで、そのフラスコの内部の温度が２１０℃に達するまで、それらの揮発性物質を留去した。加熱マントルを除去し、このフラスコを室温まで冷却し、その留出物をフラスコに戻した。得られた溶液をヒドラジン一水和物（３６．１ｇ、０．７２１ｍｏｌ）で処理し、その混合物を、９０℃で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）を加え、得られた黄色沈殿物を減圧濾過し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。この物質を１Ｌビーカー（これは、機械攪拌機を備え付けている）に移し、３７％塩酸（１５ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物を加えて、透明溶液を形成した。次いで、２９％水酸化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を加えることにより、その生成物を沈殿させた。得られた固形物を濾過し、そしてフィルター上で、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて、４５℃で、一晩乾燥すると、黄色固形物として、収率５１％で、表題化合物が得られた。融点１４７〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）；７．９１−７．７７（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｂｓ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８，６．６Ｈｚ）、２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
（４−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｒ＝Ｍｅ））
この化合物は、少し改良を加えた上記手順に従って、２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから調製した。
【０３０３】
無水フタル酸（１０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロピルアミン（８．５ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）（Ｒ＝Ｍｅ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）４０ｍＬに溶解した。その反応が完結した後、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗製物質（５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｇａｏｚｚａらにより記述されたように、環化した。沈殿した生成物を濾過し、そして乾燥した（３．３６ｇ、７８％）。
【０３０４】
ＥｔＯＨ（１７．５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４，９ａ−ジアザ−フルオレン−９−オン（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（０．９８ｍＬ）を加え、その混合物を、還流状態で、３．５時間加熱した。結晶化により、０．９９４ｇ（５８％）の４−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンが得られた。
【０３０５】
（実施例２）
本実施例は、シアノベンゾエート化合物を使用してジアミン置換２Ｈ−フタラジン−１−オンを生成する方法を説明する。
【０３０６】
【化３４】
2005501848.tif 000100
（ＩおよびＩＩＩのための手順）
２−シアノ−安息香酸メチルエステル（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびブタン−１，４−ジアミン（１．０９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にて、一晩加熱した。ジクロロメタン（すなわち、ＤＣＭ）を加え、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２の勾配）を使用して精製すると、環化物質６００ｍｇ（収率２４％）が得られた。この物質を、実施例１で記述のようにして、ヒドラジン水和物で処理して、４−（４−アミノ−ブチルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを得た。
【０３０７】
（ＩＶおよびＶＩＩ（１，３−シクロヘキサンジアミンおよび１，３−ジアミノ−２−プロパノール）のための手順）
２−シアノ安息香酸メチル（３２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１，３−シクロヘキサンジアミン（２８５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、１６時間加熱し、冷却し、エーテルで抽出し、そして濃縮して、淡黄色固形物（７１％）として、環状中間体３２０ｍｇを得た。この生成物を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８５℃で、１０時間加熱した。その生成物を濾過により単離し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物３１８ｍｇを得た。
【０３０８】
（ＩＩ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩＩ（Ｂｏｃ−保護ジアミン）のための手順）
２−シアノ安息香酸メチル（３２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３−（アミノメチル）−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（０．９６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、１６時間加熱し、冷却し、そしてＤＣＭに抽出して、黄色オイル（５１％）として、環状中間体５５０ｍｇを得た。この生成物を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のヒドラジン水和物（１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８５℃で、１０時間加熱した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離して、白色固形物３１０ｍｇを得た。この生成物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、そして１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去して、黄色オイル２２３ｍｇを得た。
【０３０９】
（実施例３、ＩＸ、Ｘ、ＸＩのための手順）
本実施例は、モノ保護ジアミン化合物を使用してジアミン置換２Ｈ−フタラジン−１−オンを生成する方法を説明する。
【０３１０】
【化３５】
2005501848.tif 000101
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、０℃で、２−シアノ安息香酸メチルエステル（０．４０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、アミン（（３−アミノメチル−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルまたは（３−アミノプロピル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルまたは４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）２．４８ｍｍｏｌとを配合した。ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ溶液として）２．７３ｍｍｏｌを加え、そして室温で、３〜１８時間攪拌した。減圧中にて溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、そして０．５Ｍ  ＮａＨＳＯ４（２×１５ｍＬ）に次いで、ブライン（１×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中にて、濃縮した。
【０３１１】
【化３６】
2005501848.tif 000102
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にて、上で生成した粗３−アルキルイミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．２２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３．６５ｍｍｏｌ）とを配合し、そして１８時間にわたって、８５℃まで加熱した。生成物を濾過し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。
【０３１２】
【化３７】
2005501848.tif 000103
ＤＣＭ（５ｍＬ）中にて、上で精製した粗Ｂｏｃ−保護化合物（１．２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（すなわち、ＴＦＡ）（３６．１ｍｍｏｌ）とを配合した。室温で２時間攪拌した。トルエンを加えつつ、減圧中にて溶媒を除去して、ＴＦＡの除去を促進した。
【０３１３】
（実施例４）
本実施例は、アリールジアミン２Ｈ−フタラジン−１−オンをカップリングする方法および得られた４−（アミノ置換アリールアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンをさらに誘導体化する方法を説明する。
【０３１４】
【化３８】
2005501848.tif 000104
（３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−フェニル］−プロピオンアミドの合成）
３−イミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（１１０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２００℃で、１６時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＨ（６００μＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（２００μＬ）を加えた。８０℃で２時間加熱した後、その混合物を減圧中で濃縮し、そしてＤＭＳＯ（１５００μＬ）に溶解し、そして調製用ＨＰＬＣに直接適用して、４−（３−アミノ−フェニルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを得た。
【０３１５】
４−（３−アミノ−フェニルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１３．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４００μＬ）に溶解した。ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（すなわち、ＤＩＰＥＡ）（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして分取ＨＰＬＣに直接適用した。その純度をＲＰＬＣ／ＭＳで測定した。
【０３１６】
（実施例５）
本実施例は、６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンおよびその誘導体を生成する方法を説明する。
【０３１７】
【化３９】
2005501848.tif 000105
Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌ．Ａ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，１７，２２６６で記述された手順と類似の手順を使用して、２−シアノニコチン酸メチルを調製した。
【０３１８】
２−カルバミルニコチン酸（２．００ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして１０分間にわたって、メタンスルホニルクロライド（３．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温までゆっくりと暖め、そして６時間攪拌させた。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そして減圧下にて、有機溶媒を除去した。その水性混合物を、−１０℃まで冷却した。沈殿した２−シアノニコチン酸メチルを、濾過により集めた（１．７０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）。２−シアノニコチン酸メチル（２．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＳｃ（ＯＴｆ）３（０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジアミノプロパン（２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、１時間加熱し、冷却し、そしてエーテルから倍散して、黄色固形物として、環状中間体である７，８−ジヒドロ−６Ｈ−４，５，８ａ−トリアザフルオレン−９−オン２６０ｍｇを得た（７０％）。この生成物を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中にて、ヒドラジン水和物（２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして５０℃で、１０時間加熱した。
この溶液を冷却し、そして濾過により、化合物８−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを単離し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物２４４ｍｇを得た。その純度を、ＲＰＬＣ／ＭＳで測定した（９８％）。
【０３１９】
この化合物は、本明細書中で記述したようにして、２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物と同様に、さらに誘導体化できる。
【０３２０】
（実施例６）
本実施例は、６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンおよびその誘導体を生成する方法を説明する。
【０３２１】
【化４０】
2005501848.tif 000106
２，３−ピラジンジカルボン酸無水物（６．５０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、５分間にわたって、１，３−プロパンジアミン（３．４２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応系を、室温で、一晩攪拌し、沈殿した生成物を濾過により集めて、白色固形物として、３−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−ピラジン−２−カルボン酸９．１５ｇを得た（９４％）。この中間体（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波反応器にて、１７５℃で、３分間加熱して、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−フルオレン−９−オンを生成し、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３２２】
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，４，５，８ａ−テトラアザ−フルオレン−９−オン（０．５３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中にて、室温で、２０時間にわたって、ヒドラジン水和物（３．０ｍｍｏｌ）で処理した。減圧下にて、エタノールを除去し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ）で精製して、８−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを得た。
【０３２３】
この化合物は、本明細書中で記述したようにして、２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物と同様に、さらに誘導体化できる。
【０３２４】
（実施例７）
本実施例は、５−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびその誘導体を生成する方法を説明する。
【０３２５】
【化４１】
2005501848.tif 000107
２−ヨード−３−メチル安息香酸（１．５０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＣｕＣＮ（０．６２５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、８５℃で、１時間加熱し、冷却し、そして水（２５ｍＬ）に注いだ。この溶液を０℃まで冷却し、その溶液から沈殿した２−シアノ−３−メチル安息香酸を濾過により単離して、白色固形物０．６５１ｍｇを得た（７１％）。粗２−シアノ−３−メチル安息香酸（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液を過剰のトリメチルシリルクロライド（５．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温まで暖め、そこで、５時間攪拌した。減圧下にて、メタノールを除去し、その残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮して、２−シアノ−３−メチル安息香酸メチル（０．４４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を得た。この固形物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）。Ｓｃ（ＯＴｆ）３（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジアミノプロパン（０．２２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８５℃で、０．５時間加熱し、冷却し、エーテルで倍散することにより、環状中間体である５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４，９ａ−ジアザ−フルオレン−９−オンを単離した。この化合物（０．１１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（これは、過剰のヒドラジン水和物（３．０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。この溶液を、室温で、２０時間攪拌し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ）により、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−５−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンを単離した。
【０３２６】
この化合物は、本明細書中で記述したようにして、２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物と同様に、さらに誘導体化できる。
【０３２７】
（実施例８）
本実施例は、５−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびその誘導体を生成する方法を説明する。
【０３２８】
【化４２】
2005501848.tif 000108
６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン誘導体（実施例５）について記述した手順と類似の手順を使用して、３−カルバモイルピコリン酸（１．５ｍｍｏｌ）を過剰のＭｓＣｌ（４．０ｍｍｏｌ）と反応させて、３−シアノピコリン酸メチル（１．２ｍｍｏｌ）を得た。３−シアノピコリン酸メチル（１．２ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（０．０２ｍｍｏｌ）およびジアミノプロパン（３．０ｍｍｏｌ）を配合し、そして８０℃で、１時間加熱して、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，５，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−オンを得、これを、ＥｔＯＨ中にて、室温で、過剰のヒドラジン水和物（５．０ｍｍｏｌ）で処理して、黄色固形物として、化合物５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−オン（０．７５ｍｍｏｌ）を得た。
【０３２９】
この化合物は、本明細書中で記述したようにして、２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物と同様に、さらに誘導体化できる。
【０３３０】
（実施例９）
本実施例は、ジアミン置換２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物を誘導体化する種々の方法を説明する。
【０３３１】
【化４３】
2005501848.tif 000109
（Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−置換アミド）
（アミドを合成する一般手順Ａ）
出発物質アミン（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３００μＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アシル（例えば、塩化ベンゾイル）（６．４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＳＯ（３００μＬ）を加え、沈殿物が存在している場合、この混合物を濾過した。その粗混合物を質量指向分取ＬＣ／ＭＳにかけると、所望物質が得られた。
【０３３２】
（アミドを合成する一般手順Ｂ）
アミン（例えば、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン）（８．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および酸（０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００μＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＳＯ（４００μＬ）を加え、必要な場合に濾過した。その粗混合物を質量指向分取ＬＣ／ＭＳにかけると、所望物質が得られた。
【０３３３】
（アミドを合成する一般手順Ｃ）
ＤＭＡ（８００μＬ）中にて、４−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン０．０５ｍｍｏｌと、カルボン酸０．０７５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ（１３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とを配合した。室温で、１８時間攪拌した。その粗混合物を質量指向分取ＬＣ／ＭＳにかけると、所望物質が得られた。
【０３３４】
（実施例１０）
本実施例は、必要に応じて置換したヘテロアリール部分を含有するカルボン酸化合物を合成する方法を説明する。
【０３３５】
【化４４】
2005501848.tif 000110
ここで、Ａｒは、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである。
【０３３６】
（アミドキシムの合成）
Ｓｗａｉｎ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１４０〜１５１の改良手順に従って、アミドキシム誘導体を調製した。要約すると、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中の２０％Ｈ２Ｏに溶解し、続いて、ニトリル化合物（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、４〜１８時間にわたって、加熱還流した。溶媒を除去した後、このアミドオキシムを、必要に応じて、シリカゲル（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。
【０３３７】
（対応する酸の合成）
Ｒ．Ｍ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１９８４，２１，１１９３〜１１９５で記述された手順に従って、対応する酸を調製した。
【０３３８】
要約すると、等モル量の無水物およびアミドキシムを、１２０℃で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させ、さらに精製することなく、そのテンプレートアミンとのカップリングに直接使用した。
【０３３９】
（実施例１１）
本実施例は、必要に応じて置換したヘテロアリール部分を含有するカルボン酸化合物を合成する他の方法、およびそれをさらに誘導体化するか２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物またはその誘導体とカップリングする方法を説明する。
【０３４０】
【化４５】
2005501848.tif 000111
（６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、水２．５ｍＬに溶解した。６−クロロニコチノニトリル（１．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液を加え、配合した溶液を、室温で、４８時間攪拌した。その沈殿物を濾過し、そして乾燥して、無色固形物として、生成物０．６６８ｇ（５４％）を得た。
【０３４１】
（３−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−プロピオン酸）
無水コハク酸（０．３９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン（０．６７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして１２０℃で、２時間加熱した。冷却した溶液を濾過し、その沈殿物を水で洗浄し、そして乾燥して、無色固形物０．７０ｇ（７１％）として、その生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３４２】
（クロロ基のアミン求核試薬での置換、例えば、３−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸の合成）
メチルアミン（２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍＬ中にて、３−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と配合し、その溶液を、封管中にて、一晩にわたって、１００℃まで加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４３】
（ナトリウムメトキシドでの置換、例えば、３−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸の合成）
ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、３．９４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、３−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）と配合し、その溶液を、封管中にて、１時間にわたって、８５℃まで加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルおよびＮａＨＳＯ４で抽出した。その有機層から溶媒を除去した後、その生成物を、無色固形物として単離し、さらに精製することなく、使用した。
【０３４４】
これらの酸を、本明細書中で記述した手順に従って、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングした。
【０３４５】
（実施例１２）
本実施例は、３−（３−アミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを合成する方法、およびそれを４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングする方法を説明する。
【０３４６】
【化４６】
2005501848.tif 000112
（（３−シアノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
３−アミノ−ベンゾニトリル（１１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８７１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を、６０℃で、Ｎ２下にて、２４時間攪拌した。溶媒を除去した後、その残渣を、ジエチルエーテルおよびＮａＨＳＯ４で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、（３−シアノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、８０％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３４７】
（［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、水１ｍＬに溶解した。（３−シアノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液を加え、合わせた溶液を、還流状態で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた沈殿物を水および酢酸エチルで抽出して、［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３４８】
（３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸の合成）
無水コハク酸（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解し、そして１２０℃で、２時間加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、そして乾燥して、３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３４９】
この酸を、本明細書中で記述した手順に従って、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングした。
【０３５０】
（実施例１３）
本実施例は、３−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸および３−［３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸を合成する方法、およびそれを４−（３−アミノプロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングする方法を説明する。
【０３５１】
【化４７】
2005501848.tif 000113
（Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアミジンの合成）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、水０．５ｍＬに溶解した。４−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（２２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬ溶液を加え、合わせた溶液を、室温で、約４８時間攪拌した。溶媒を除去した後、その沈殿物を水で洗浄し、濾過し、そして乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアミジン（２０３ｍｇ、７５％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５２】
（３−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸の合成）
無水コハク酸（１１２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアミジン（２０３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして１２０℃で、一晩加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、そして乾燥して、３−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５３】
（４−メタンスルホニル−ベンゾニトリルの合成）
４−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１２ｍＬ）に溶解した。水溶液（７〜８ｍＬ）として、過マンガン酸カリウム（５３１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、３０分間攪拌した後、その溶液の褐色が消えるまで攪拌しつつ、ＮａＨＳＯ３を加えた。その混合物を濃縮し、そして水で希釈した。その沈殿物を濾過し、そして減圧中にて乾燥して、４−メタンスルホニル−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、８２％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５４】
（Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−ベンズアミジンの合成）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を水０．５ｍＬに溶解した。４−メタンスルファノイル−ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬ溶液を加え、合わせた溶液を、室温で、約４８時間攪拌した。溶媒を除去した後、その沈殿物を水で洗浄し、濾過し、そして乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−ベンズアミジン（１８０ｍｇ、５９％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５５】
（３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸の合成）
無水コハク酸（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−ベンズアミジン（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして１２０℃で、一晩攪拌した。冷却した溶液をエバポレートし、そして乾燥して、３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５６】
この酸を、本明細書中で開示した手順を使用して、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングした。
【０３５７】
（実施例１４）
本実施例は、２−［５−アリール−１，３，４−オキサジアゾ−２−イル］プロピオン酸を合成する方法、およびそれを４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングする方法を説明する。
【０３５８】
【化４８】
2005501848.tif 000114
（方法Ａ）
（Ｎ−ベンゾイルコハク酸ヒドラジドの合成）
無水コハク酸（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解した。ベンゾイルヒドラジド（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。減圧中にて溶媒を除去して、Ｎ−ベンゾイルコハク酸ヒドラジドを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５９】
（２−［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピオン酸の合成）
この粗ベンゾイルコハク酸ヒドラジド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）に溶解し、そして３０分間にわたって、８０℃まで加熱した。その混合物を砕氷に加え、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、２−［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピオン酸（４０ｍｇ、８７％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３６０】
一部のオキサジアゾールについては、その生成物を抽出しなかったが、単に、その水溶液から濾過して、乾燥した。多くの生成物については、この反応順序により、望ましくないフタルイミド生成物が得られた。このような場合、所望のオキサジアゾールを得るために、以下の方法Ｂが利用できる。
【０３６１】
（方法Ｂ）
（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−メチルコハク酸ヒドラジドの合成）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中にて、コハク酸モノメチル（７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）とを配合した。４−クロロベンゾイルヒドラジド（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。減圧中にて溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＨＳＯ４およびブラインで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−メチルコハク酸ヒドラジド（１３９ｍｇ、９８％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３６２】
（２−［５−（４−クロロフェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチルプロピオネートの合成）
Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−メチルコハク酸ヒドラジド（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１８６μＬ、２．０ｍｍｏｌ）と配合し、そして８５℃で、２時間加熱した。減圧中にて溶媒を除去し、メチルエステルおよび遊離酸の得られた混合物を。さらに精製することなく、使用した。
【０３６３】
（２−［５−（４−クロロフェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピオン酸の合成）
上記粗混合物を、０℃で、そのエステルの全てが消費されるまで（１〜３時間）、１０％Ｈ２Ｏ／ジオキサン（２ｍＬ）中にて、１Ｎ  ＮａＯＨ（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、得られた残渣を１０％ＮａＨＳＯ４で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、粗生成物（４８ｍｇ、９５％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３６４】
方法Ａおよび方法Ｂから得られた酸を、本明細書中で記述した手順（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリングプロトコル）に従って、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングした。
【０３６５】
（実施例１５）
本実施例は、３−（５−アリール−２−テトラゾリル）プロピオン酸を合成する方法、およびそれを４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンにカップリングする方法を説明する。
【０３６６】
【化４９】
2005501848.tif 000115
テトラゾールは、Ｒ．Ｔ．Ｂｕｃｋｌｅｒ，Ｓ．Ｈａｙａｏ，Ｏ．Ｊ．Ｌｏｒｅｎｚｅｔｔｉ，Ｌ．Ｆ．Ｓａｎｃｉｌｉｏ，Ｈ．Ｅ．Ｈａｒｔｚｌｅｒ，Ｗ．Ｇ．Ｓｔｒｙｃｋｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，１３，７２５の改良手順を使用して、ニトリル化合物から合成した。
【０３６７】
（５−ｐ−トリルテトラゾールの合成）
トルニトリル（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で、一晩還流した。得られた５−ｐ−トリルテトラゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０３６８】
（エチル−３−（５−ｐ−トリル−２−テトラゾリル）プロピオネートの合成）
ナトリウムエトキシド（２１％、１７３μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を、還流状態で、５−ｐ−トリルテトラゾール（６５．９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）と共に、無水エタノール６５０μＬに溶解した。還流状態で、３−ブロモプロピオン酸エチル（６９μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、一晩維持した。この粗混合物を濾過し、濃縮し、そしてジエチルエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。その有機層を乾燥し、そして蒸発させた。必要な場合、ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製を実施して、エチル−３−（５−ｐ−トリル−２−テトラゾリル）プロピオネートを得た。
【０３６９】
（３−（５−ｐ−トリル−２−テトラゾリル）プロピオン酸の合成）
エチル−３−（５−ｐ−トリル−２−テトラゾリル）プロピオネート（１１．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１２０μＬ）および氷酢酸１２０μＬに溶解し、そして一晩にわたって、８５℃まで加熱した。その純粋な酸を、水で希釈することにより沈殿させ、次いで、濾過し、そして乾燥して、無色固形物１０ｍｇ（９７％）を得た。
【０３７０】
次いで、本明細書中で記述した手順を使用して、テトラゾール酸を４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンにカップリングした。
【０３７１】
（実施例１６）
本実施例は、１−（３−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミドを合成する方法、およびそれを４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングする方法を説明する。
【０３７２】
【化５０】
2005501848.tif 000116
（エチル−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アセテートの合成）
エチルマロニルクロライド（７７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシ−ベンズアミドキシム（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で、１．５時間攪拌した。追加エチルマロニルクロライド７７μＬを加え、その混合物を、１時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣を、減圧下にて、１１０℃で、３０分間加熱し、次いで、室温で、減圧下にて、一晩加熱した。所望生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、無色オイル４６ｍｇ（３０％）を得た。
【０３７３】
（１−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸の合成）
エチル−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アセテート（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬおよび水０．２ｍＬ溶液を、０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、２１０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、２時間攪拌した。この溶液を１０％ＮａＨＳＯ４で中和し、そして濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＳＯ４で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、無色固形物として、生成物（３０ｍｇ、７５％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３７４】
この酸を、本明細書中で記述した手順を使用して、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンにカップリングした。
【０３７５】
（実施例１６）
本実施例は、３−（５−アリール−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）プロピオン酸誘導体を合成する方法、およびそれを４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングする方法を説明する。
【０３７６】
【化５１】
2005501848.tif 000117
このオキサジアゾール部分は、Ｄｉａｚ−Ｏｒｔｉｚ，Ａ．；Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａ，Ｅ．；Ｄｅ  Ｌａ  Ｈｏｚ，Ａ．；Ｍｏｒｅｎｏ，Ａ．；Ｇｏｍｅｚ−Ｅｓｃａｌｏｎｉｌｌａ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｏｕｐｙ，Ａ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９６，４３（５），１０２１〜１０３０で記述された手順と類似の手順を使用して、調製した。
【０３７７】
４−ニトロ酪酸メチル（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチノニトリル（２２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、そして１，４−フェニレンジイソシアネート（４３５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、マイクロ波反応器中にて、１７５℃で、４分間加熱した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、メタノール（３ｍＬ）中の過剰のＮａＯＭｅ（５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、５時間攪拌した。このメタノールを減圧下にて除去し、その残留物をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、そして沈殿物が形成されるまで、濃ＨＣｌを滴下して処理した。得られた３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−プロピオン酸を濾過により集め、その純度をＲＰＬＣで測定した（９５％）。
【０３７８】
酸（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。分取ＲＰＬＣにより、化合物３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドを単離した。
【０３７９】
（実施例１７）
本実施例は、３−（４−アリール−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピオン酸誘導体を合成する方法、それを４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングする方法を説明する。
【０３８０】
【化５２】
2005501848.tif 000118
４−アジド酪酸メチル（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および１−エチニル−４−メトキシベンゼン（２７７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波反応器にて、１７５℃で、５分間加熱した。その反応混合物を濾過し、その濾液を、減圧下にて濃縮した。化合物３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］プロピオン酸メチルエステルを、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の水性２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、そして室温で、５時間攪拌した。メタノールを減圧下にて除去し、その残留物をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、そして沈殿物が形成されるまで、濃ＨＣｌを滴下して処理した。得られた酸を濾過により集め、その純度を、ＲＰＬＣにより測定した（７８％）。化合物３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］プロピオン酸（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。分取ＲＰＬＣにより、３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドを単離した。
【０３８１】
（実施例１８）
本実施例は、３−（５−アリール−イソキサゾール−３−イル）−プロピオン酸誘導体を合成する方法、それを４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンとカップリングする方法を説明する。
【０３８２】
【化５３】
2005501848.tif 000119
イソキサゾール部分は、Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．；Ｂａｒｂａｒｏ，Ｇ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  ２，１９７４，１５９１で記述された手順と類似の手順を使用して、調製した。
【０３８３】
４−ニトロ酪酸メチル（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および１−エチニル−４−メトキシベンゼン（２６４ｍｇ、２．００ｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、そして１，４−フェニレンジイソシアネート（４３５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、マイクロ波反応器中にて、１８５℃で、５分間加熱した。この反応混合物を濾過し、その濾液を、減圧下にて濃縮した。
【０３８４】
３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを、メタノール（３ｍＬ）中の過剰の４Ｍ  ＮａＯＨで処理し、そして室温で、５時間攪拌した。そのメタノールおよび水を減圧下にて除去し、その残留物をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、そして沈殿物が形成されるまで、濃ＨＣｌを滴下して処理した。得られた３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］プロピオン酸を濾過により集め、その純度を、ＲＰＬＣにより測定した（９１％）。
【０３８５】
３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］プロピオン酸（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。分取ＲＰＬＣにより、３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドを単離した。
【０３８６】
（実施例１９）
本実施例は、ジアリール置換基を含む式Ｉの化合物を生成する方法を説明する。
【０３８７】
【化５４】
2005501848.tif 000120
４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（６７８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５０ｍＬ）中にて、酸６．２１ｍｍｏｌ、ＥＤＣ（１．４２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２６ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）と配合した。室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および１０％ＮａＨＳＯ４（５０ｍＬ）で抽出した。抽出で形成された沈殿物を濾過した。この物質を、さらに精製することなく、使用した。臭化アリール０．０５ｍｍｏｌ、ＬｉＣｌ（０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ）、ＰＰｈ３（１６ｍｇ）、およびアリールボロン酸（ＤＭＡ（３００ｍＬ）中）０．０６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）を配合した。その反応バイアルを封止し、そして１８時間にわたって、８５℃まで加熱した。その粗混合物の質量指向分取ＬＣ／ＭＳにより、所望物質が得られた。
【０３８８】
（実施例２０）
本実施例は、（チオ）尿素部分を含む式Ｉの化合物を生成する方法を説明する。
【０３８９】
出発物質アミン（例えば、４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン）（１７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００μＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（チオ）イソシアネート（例えば、２−イソシアナト−１，４−ジメトキシ−ベンゼン（１７．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ））を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＳＯ（４００μＬ）を加え、もし必要なら、濾過した。その粗混合物を質量指向分取ＬＣ／ＭＳにかけると、所望物質が得られた。
【０３９０】
（実施例２１）
本実施例は、スルホンアミド部分を含む式Ｉの化合物を生成する方法を説明する。
【０３９１】
（Ｎ−（３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル）置換スルホンアミドの合成）
出発物質アミン（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３００μＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化スルホニル（例えば、塩化ベンゾイルスルホニル（７μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ））を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＳＯ（３００μＬ）を加え、もし必要なら、濾過した。その粗混合物を質量指向分取ＬＣ／ＭＳにかけると、所望物質が得られた。
【０３９２】
（実施例２２）
本実施例は、還元アミノ化プロセスを使用して式Ｉの化合物のジアミン誘導体にカルボニル化合物をカップリングする方法を説明する。
【０３９３】
【化５５】
2005501848.tif 000121
（４−（３−ベンジルアミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの合成）
４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）の混合物に、ベンズアルデヒド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌し、濾過し、そして質量指向分取ＬＣ／ＭＳで精製した。
【０３９４】
（実施例２３）
本実施例は、イミン部分を含む式Ｉの化合物をカップリングする方法を説明する。
【０３９５】
【化５６】
2005501848.tif 000122
（４−｛３−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチレン）アミノ］−プロピルアミノ｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの合成）
４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）の混合物に、４−アンチピリンカルボキシアルデヒド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌し、濾過し、そして質量指向分取ＬＣ／ＭＳで単離した。その純度を、ＲＰＬＣ／ＭＳで測定した（９５％）。
【０３９６】
（実施例２４）
本実施例は、４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−２Ｈ−フタラジン−１−オンを生成する方法を説明する。
【０３９７】
【化５７】
2005501848.tif 000123
４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（すなわち、ＡＣＮ）（１ｍＬ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチルシラン（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０時間攪拌し、濾過し、そして質量指向分取ＬＣ／ＭＳで精製した。
【０３９８】
（実施例２４）
本実施例は、２，２−ジメチル−３−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを生成する方法を説明する。
【０３９９】
【化５８】
2005501848.tif 000124
４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１ｍＬ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチルシラン（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０時間攪拌し、濾過し、そして質量指向分取ＬＣ／ＭＳで精製した。その純度をＲＬＰＣ／ＭＳで測定した（９５％）。
【０４００】
（実施例２５）
本実施例は、種々のアミノ誘導体を生成する４−アミノフタラジノンの還元アルキル化を説明する。
【０４０１】
【化５９】
2005501848.tif 000125
ＤＭＡ（２００μＬ）中にて、４−アミノフタラジノン（０．００８５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と酢酸（５０μＬ）とを配合した。アルデヒドまたはケトン（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１時間振盪した。ＤＭＡ（２００ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（０．００７９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１８時間振盪した。その粗混合物を質量指向分取ＬＣ／ＭＳにかけると、所望物質が得られた。その純度を、ＲＰＬＣ／ＭＳで測定した。
【０４０２】
（実施例２６）
本実施例は、４−アミノフタラジノン誘導体をアルキル化する方法を説明する。
【０４０３】
【化６０】
2005501848.tif 000126
４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５００μＬ）溶液に、クロロまたはブロモアセトアミド（例えば、２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド（１７．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を攪拌し、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱し、ＤＭＳＯ（４００μＬ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。そのモノおよびジアルキル化生成物を単離した。その純度を、ＲＰＬＣ／ＭＳで測定した。
【０４０４】
（実施例２７）
本実施例は、４−アルキルアミノメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびその誘導体を合成する方法を説明する。
【０４０５】
【化６１】
2005501848.tif 000127
（（２−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中にて濃縮した。得られた生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５の勾配）で精製できる。収率６８％。
【０４０６】
（Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミドの合成）
（２−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＢｏｃ基を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１／１）で室温で１時間処理することにより除去し、続いて、減圧中で濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ／水（５／１）に溶解し、そのｐＨが約８になるまで、Ｄｏｗｅｘ  ＯＨ−を加えた。このイオン交換樹脂を濾過により除去し、その残留物を減圧中にて濃縮した。
【０４０７】
（３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−｛２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−プロピオンアミドの合成）
４−クロロメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００μＬ）溶液に、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］プロピオンアミド（１４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして分取ＨＰＬＣに直接適用した。その純度を、ＲＰＬＣ／ＭＳで測定した。
【０４０８】
（実施例２８）
本実施例は、４−アルキルアミノメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびその誘導体を合成する他の方法を説明する。
【０４０９】
【化６２】
2005501848.tif 000128
（４−（４−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの合成）
４−クロロメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８００μＬ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして減圧中にて濃縮した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。減圧中にて溶媒を除去し、続いて、ジオキサンと共に蒸発させた。その残留物のＤＭＡ（０．２５ｍＭ）ストック溶液４００μＬに、３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、中性ｐＨになるまで、ＤＩＰＥＡを加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして分取ＨＰＬＣに直接適用した。その純度を、ＲＰＬＣ／ＭＳで測定した。
【０４１０】
（実施例２９）
本実施例は、４−アルキルアミノメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびその誘導体を合成するさらに他の方法を説明する。
【０４１１】
【化６３】
2005501848.tif 000129
４−クロロメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００μＬ）溶液に、アミン（例えば、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミド（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ））およびＤＩＰＥＡ（１４．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、ＤＭＳＯ（４００μＬ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４−［（２−アミノ−エチルアミノ）メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびそのジアルキル化化合物を得た。その純度を、ＲＰＬＣ／ＭＳで測定した。
【０４１２】
（実施例３０）
本実施例は、Ｎ−置換−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−アセトアミドを生成する方法を説明する。
【０４１３】
【化６４】
2005501848.tif 000130
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−酢酸（市販）（１０．２ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）およびアミンまたはヒドラジド（例えば、酪酸ヒドラジド）（５．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解した。ＨＯＢｔ（７．４３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．８μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。その粗混合物を質量指向分取ＬＣ／ＭＳにかけると、所望物質が得られた。
【０４１４】
（実施例３１）
本実施例は、８−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンおよび５−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−オンを生成する方法を説明する。
【０４１５】
【化６５】
2005501848.tif 000131
５００ｍｌの四ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機、滴下漏斗、温度計および蒸留冷却器を備え付けている）に、２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（２６．１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）およびエタノール（９０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液に、３０分間にわたって、１，３−シクロヘキサンジアミン（シス−およびトランス−異性体の混合物、２１．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。発熱反応が認められ、その反応混合物を、この添加中にて、穏やかに還流した。室温で２．５時間攪拌した後、この反応混合物を還流状態まで加熱し、次いで、還流状態で、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物を、２１０℃まで加熱した。２１０℃で１．５時間攪拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、収率５０％で、６，１０−メタノ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−１，５，１０ａ−トリアザシクロオクタ［ａ］インデン−１１−オンおよび６，１０−メタノ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−４，５，１０ａ−トリアザシクロオクタ［ａ］インデン−１１−オンの混合物が得られた。主要異性体：白色固体；ｍ．ｐ．１４１−１４３℃，
【０４１６】
【数１】
2005501848.tif 000132
５０ｍＬ丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、この異性体混合物（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１．４９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（５ｍＬ）を充填した。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして還流状態で、１３．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率６８％の８−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンおよび収率２３％の５−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−オンを得た。
【０４１７】
８−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン、黄色固形物；
【０４１８】
【数２】
2005501848.tif 000133
５−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−オン、黄色固形物；
【０４１９】
【数３】
2005501848.tif 000134
この方法により調製される他のアミンを、以下で列挙する。９〜８７％の範囲の収率が認められた：
４−（３−アミノプロピルアミノ）−５，８−ジフルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；および
４−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン。
【０４２０】
（実施例３２）
本実施例は、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾニトリルを生成する方法を説明する。
【０４２１】
【化６６】
2005501848.tif 000135
この物質は、以下のようにして、米国特許第２，９７０，１４９号から適用された手順により、調製した。
【０４２２】
１Ｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機、温度計および蒸留冷却器を備え付けている）に、４−シアノフェノール（２３．８ｇ、０．２００ｍｏｌ）およびトルエン（２３０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液に、ナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液（４．３８Ｍ、６８ｍＬ、０．３００ｍｏｌ）を加えた。その反応物を加熱し、内部温度が１００℃に達するまで、メタノールとトルエンとの共沸混合物を蒸留した。次いで、この反応物を室温まで冷却した。第二の１Ｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）にて、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（１３．２ｇ、０．３００ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）にスラリー化し、飽和炭酸カリウム水溶液（４００ｍＬ）を加えた。この混合物を−５℃まで冷却し、４時間攪拌し、その有機層を分離し、そして１Ｌフラスコ（これは、氷水浴に入れた）に移した。２−ジメチルアミノエチルクロライドのこのトルエン溶液を、その反応温度を１５〜２０℃の間に維持しつつ、このフラスコから、カニューレを経由して、４５分間にわたって、４−シアノフェノラートナトリウムの上記トルエン懸濁液にゆっくりと移した。この添加が完了した後、その混合物を６５時間還流した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その無機塩を減圧濾過より除去し、その濾液を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この濾液を乾燥状態まで蒸発させると、黄色オイルとして、収率８３％で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
この方法により調製される他のベンゾニトリル化合物を、以下で列挙する。５９〜９３％の範囲の収率が認められた：
３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾニトリル
４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］ベンゾニトリル
（実施例３３）
本実施例は、４−ジメチルアミノメチルベンゾニトリルを生成する方法を説明する。
【０４２４】
【化６７】
2005501848.tif 000136
５００ｍｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機、滴下漏斗、温度計および蒸留冷却器を備え付けている）に、４−ブロモメチルベンゾニトリル（７．８４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した。室温で、１０分間にわたって、ジメチルアミンのＴＨＦ（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を滴下した。発熱反応が認められた。室温で２４時間攪拌した後、その反応混合物を、１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。そのジエチルエーテル層を分離し、その水相を、飽和炭酸カリウム水溶液で、ｐＨ９まで塩基化した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、黄褐色オイルとして、収率９７％で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
この方法により、収率９４％で、３−ジメチルアミノメチルベンゾニトリルもまた、調製した。
【０４２６】
（実施例３４）
本実施例は、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを生成する方法を説明する。
【０４２７】
【化６８】
2005501848.tif 000137
５００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。得られた混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．８７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と塩化メチレン（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、その水相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を濃縮することに続いて、カラムクロマトグラフィーにかけると、黄褐色オイルとして、収率１００％で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．７５（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）。
【０４２８】
この方法により調製される他の保護アミンを、以下で列挙する。４１〜１００％の範囲の収率が認められた：
３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノベンゾニトリル；
４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メチルスルファニルチアゾール−５−カルボニトリル；
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−３−カルボニトリル；
４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−シアノイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シアノイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルイソキサゾール−４−カルボニトリル；
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボニトリル；および
３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０４２９】
（実施例３５）
本実施例は、（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸第三級ブチルを生成する方法を説明する。
【０４３０】
【化６９】
2005501848.tif 000138
５００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機および還流冷却器を備え付けている）に、３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シアノピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）を充填した。次いで、その反応物を、５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この後、この反応物を室温まで冷却し、そのエタノールを減圧下にて除去した。得られた混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濾過し濃縮すると、粗固形物が得られた。この物質を酢酸エチルから再結晶すると、白色固形物として、収率６０％で、表題化合物が得られた。ｍ．ｐ．１６７−１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）＝１３．３０（ｂｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４３１】
この方法により、収率４９％で、（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物もまた調製した。
【０４３２】
（実施例３６）
本実施例は、［４−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成する方法を説明する。
【０４３３】
【化７０】
2005501848.tif 000139
２００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機およびデジタル温度計を備え付けている）に、（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。その反応混合物を−２５℃まで冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ  ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を一度に加えた。２０分間攪拌した後、その反応物を室温まで暖めた。２−クロロメトキシエチルトリメチルシラン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして攪拌を１時間継続した。次いで、この反応混合物に、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。層分離し、その水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色固形物として、収率１００％（３１８ｍｇ）で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝６．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０４３４】
塩基として炭酸カリウムを使用し、また、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して、この方法により、収率７５％で、［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび［４−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物もまた調製した。
【０４３５】
（実施例３７）
本実施例は、２−エタンスルホニルチオフェン−５−カルボニトリルを生成する方法を説明する。
【０４３６】
【化７１】
2005501848.tif 000140
１００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機およびデジタル温度計を備え付けている）に、５−アミノチオフェン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２８ｇ、３，５９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）を充填した。次いで、０℃で、窒素下にて、５分間にわたって、エタンスルホニルクロライド（０．３４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレンの溶液（５ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を室温まで暖め、次いで、室温で、さらに２０時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｎ  塩酸（２×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮することに続いてカラムクロマトグラフィーにかけると、褐色固形物として、収率７５％で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）。
【０４３７】
（実施例３８）
本実施例は、１−（４−シアノチオフェン−２−イル）−３−イソブチル尿素を生成する方法を説明する。
【０４３８】
【化７２】
2005501848.tif 000141
５００ｍＬの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、カリウムイソブチルカルバモイルエタノエート（２．７５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（５．１３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（２５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（９０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）を充填した。その混合物を４０℃まで加熱し、次いで、４０℃で、３時間攪拌した。この後、この反応混合物を室温まで冷却した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして半分の容量まで濃縮した。得られた溶液に、５−アミノチオフェン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、この反応混合物を４０℃まで加熱し、次いで、４０℃で、さらに１４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮することに続いてカラムクロマトグラフィーにかけると、淡黄色固形物として、収率５０％で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），５．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ），１．７９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ）。
【０４３９】
（実施例３９）
本実施例は、２，６−ジメトキシ−４−メチルニコチノニトリルを生成する方法を説明する。
【０４４０】
【化７３】
2005501848.tif 000142
２Ｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、２，６−ジヒドロキシ−４−メチルニコチノニトリル（４．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）、酸化銀（９．７３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１４．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を充填し、その混合物を、室温で、１８時間攪拌した。次いで、塩化メチレン（４００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドで濾過した。その濾液を、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、収率４５％で、表題化合物を得た。ｍ．ｐ．９２〜９４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
（実施例４０）
本実施例は、４−（トリイソプロピルシリルオキシ−メチル）ベンゾニトリルを生成する方法を説明する。
【０４４２】
【化７４】
2005501848.tif 000143
２５０ｍｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機およびデジタル温度計を備え付けている）に、４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１０．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（８０ｍＬ）およびイミダゾール（７．２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を充填し、その反応混合物を０℃まで冷却した。１５分間にわたって、トリイソプロピルクロロシラン（１５．９ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、この混合物を水（１００ｍＬ）に加え、その有機層を分離し、次いで、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、定量収率で、表題化合物を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），１．０３−１．２８（ｍ，２１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
この方法を使用して、定量収率で、３−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）ベンゾニトリルもまた調製した。
【０４４４】
（実施例４１）
本実施例は、２−メチルチオフェン−３−カルボニトリルを生成する方法を説明する。
【０４４５】
【化７５】
2005501848.tif 000144
１００ｍｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機およびデジタル温度計を備え付けている）を窒素でパージし、そしてチオフェン−３−カルボニトリル（２．９１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を充填した。その溶液を−７３℃まで冷却し、その温度を−７３℃と−６５℃との間に維持しつつ、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍヘプタン／テトラヒドロフラン（１４．８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。一旦、この添加が完了すると、その反応物を、−７３℃で、３０分間攪拌した。次いで、再度、その温度を−７３℃と−６５℃との間に維持しつつ、ヨードメタン（４．１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その混合物をゆっくり室温まで暖めた。この反応混合物に、塩化アンモニウムの２５％水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。無機不純物を分離するために、その残留物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で倍散し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、褐色オイルとして、収率９０％で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝１２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
この方法を使用して、収率４７％で、２−エチルチオフェン−３−カルボニトリルもまた調製した。
【０４４７】
（実施例４２）
本実施例は、１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを生成する方法を説明する。
【０４４８】
【化７６】
2005501848.tif 000145
この物質を、下記のようにして、米国特許第２，９７０，１４９号から適用された手順により、調製した。
【０４４９】
２５０ｍｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機、温度計および還流冷却器を備え付けている）を窒素でパージし、そしてピロール−２−カルボニトリル（１．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そして０〜５℃で、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。一旦、この添加が完了すると、その反応物を、０〜５℃で、さらに４０分間攪拌した。
【０４５０】
第二の１００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）にて、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（４．３２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）にスラリー化し、そして飽和炭酸カリウム水溶液（３５ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、１．５時間攪拌し、その有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥させ、そして１００ｍＬフラスコ（これは、氷水浴に入れた）に移した。２−ジメチルアミノエチルクロライドのこのトルエン溶液を、その反応温度を０〜５℃の間に維持しつつ、カニューレを経由して、ピロール−２−カルボニトリルのナトリウム塩の上記溶液に移した。この添加が完了した後、その混合物を１１０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて乾燥状態まで蒸発させ、そして塩化メチレン（５０ｍＬ）を加えた。その有機塩を減圧濾過より除去し、その濾液を水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。この濾液を乾燥状態まで蒸発させると、黄色オイルとして、定量収率の１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが得られた。この物質を、さらに精製することなく、使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．５  Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，３．９  Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
（実施例４３）
本実施例は、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンを生成する方法を説明する。
【０４５２】
【化７７】
2005501848.tif 000146
５００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機および還流冷却器を備え付けている）に、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾニトリル（３１．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を１８時間還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥状態まで濃縮すると、褐色オイルとして、収率４９％で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），２．７９（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
上記手順にて、炭酸カリウムを酢酸ナトリウムで置き換えることができる。この方法で調製される他のヒドロキシアミジンを以下に列挙する。２５〜９９％の範囲の収率が認められた。
【０４５４】
Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−ヒドロキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３−ヒドロキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−メチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３−メチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３−エチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；２，３−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；Ｎ−ヒドロキシ−４−トリイソプロピルシリルオキシメチルベンズアミジン；Ｎ−ヒドロキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシメチルベンズアミジン；３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３−クロロ−４−メチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−メチルスルファニル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；６−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン；３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；４−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；２，４−ジメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；３，５−ジメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；２，３−ジメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；２，５−ジメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；２，６−ジメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン；２，６−ジメトキシ−４−メチル−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン；Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミジン；１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミジン；１−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミジン；４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；２−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−４−カルボキサミジン；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；１，５−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミジン；Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキサミジン；Ｎ−ヒドロキシチオフェン−３−カルボキサミジン；Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミジン；Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミジン；［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））チオフェン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）チオフェン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）ピペリジン−１−イル］カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０４５５】
（実施例４４）
本実施例は、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成する方法を説明する。
【０４５６】
【化７８】
2005501848.tif 000147
２５ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、［４−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）および５０％水性ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ）を充填した。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した。次いで、この混合物を、粘稠なオイルになるまで濃縮した。このオイルを高真空下にて乾燥すると、白色固形物として、収率９４％で、表題化合物が得られた。ｍ．ｐ．１５７〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．４７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），−０．０７（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
類似の収率で、メタノールをエタノールで置き換えることができる。この方法で調製される他のヒドロキシアミジンを以下で列挙し、３２〜９９％の範囲の収率が認められた。
【０４５８】
５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキサミジン；［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）チオフェン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミジン；２−メチル−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−３−カルボキサミジン；２−エチル−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−３−カルボキサミジン；５−エタンスルホニルアミノ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−３−カルボキサミジン；３−［４−（Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）チオフェン−２−イル］−１−イソブチル尿素；［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−２−メチルスルファニルチアゾール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン。
【０４５９】
（実施例４５）
本実施例は、３−｛３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸を生成する方法を説明する。
【０４６０】
【化７９】
2005501848.tif 000148
１００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（１８．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（２０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を充填し、そのフラスコを窒素でパージした。次いで、この反応物を、油浴中にて、３時間にわたって、１２０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、その混合物を、過剰な無水コハク酸を分解するために、１０分間還流した。次いで、得られた溶液を室温まで冷却し、２９％水酸化アンモニウムでｐＨ５まで塩基化し、そして減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をメタノールに溶解し、そしてメタノールで溶出するシリカゲルカラムに通した。純粋な物質を含有する画分を合わせ、そして減圧下にて乾燥状態まで蒸発させると、白色固形物として、収率４０％で、表題酸が得られた。ｍ．ｐ．８１〜８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
この方法で調製される他のオキサジアゾリルプロピオン酸を以下に列挙する。１４〜８５％の範囲の収率が認められた。
【０４６２】
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸；３−［３−（４−クロロフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−ブロモフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−フルオロフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３−ニトロフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−ヒドロキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３−ヒドロキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−メチルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３−メチルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３−エチルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−ジメチルアミノメチルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３−ジメチルアミノメチルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−｛３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−［３−（２，３−ジクロロフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−メチルスルファニルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（４−メトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（２，３−ジメトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（２，４−ジメトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（２，５−ジメトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（２，６−ジメトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（３，５−ジメトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸；３−［３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（５−ニトロチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２−メチルチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；および３−［３−（２−エチルチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸。
【０４６３】
（実施例４６）
本実施例は、３−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸を生成する方法を説明する。
【０４６４】
【化８０】
2005501848.tif 000149
１００ｍｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機および還流冷却器を備え付けている）を窒素でパージし、そして５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−３−カルボキサミジン（２．９６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（１．１６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、無水１，２−ジメトキシエタン（１７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を充填した。得られた溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、１８時間還流した。その反応混合物を減圧下にて乾燥状態まで蒸発させた後、その残留物に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の水溶液（８５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液（ｐＨ＝１０）を３０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドで濾過し、その濾液を、２Ｎ塩酸で、ｐＨ３まで酸性化した。この混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下にて濾過し濃縮すると、褐色固形物として、収率２６％で、表題化合物が得られた。ｍ．ｐ．１０４〜１１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（１Ｈ，ｂｓ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ−Ｈ）。
【０４６５】
この方法で調製される他のオキサジアゾリルプロピオン酸を以下に列挙する。２８〜６７％の範囲の収率が認められた。
【０４６６】
３−［３−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−［３−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；および３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メチルスルファニルチアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸。
【０４６７】
（実施例４７）
本実施例は、３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）ベンズアミジンを生成する方法を説明する。
【０４６８】
【化８１】
2005501848.tif 000150
５０ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機およびデジタル温度計を備え付けている）に、［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．２９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を充填した。次いで、その反応混合物を、氷／塩浴中にて、０℃まで冷却した。次いで、この反応混合物に、３−カルボメトキシプロピオニルクロライド（３．９９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。一旦、この添加が完了した後、この冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、さらに３時間攪拌した。次いで、この反応物を減圧下にて濃縮し、その残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２Ｍ炭酸カリウム水溶液で洗浄した（２×６０ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮すると、白色固形物として、定量収率の３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）ベンズアミジンが得られ、これを、直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ，），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０４６９】
この方法で調製される他のＮ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）アミジンを以下に列挙する。８０％〜定量の範囲の収率が認められた。
【０４７０】
４−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；３−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；２−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；２−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；４−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；５−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；５−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；４−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；５−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；４−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミジン；Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミジン；４−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）−３−トリイソプロピルシリルオキシメチルベンズアミジン；Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシメチルベンズアミジン；３−｛４−［Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル］チオフェン−２−イル｝−１−イソブチル尿素；５−エタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）チオフェン−３−カルボキサミジン；２−クロロ−Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）アセトアミジン；および［４−（Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）カルバミイミジドイル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０４７１】
（実施例４８）
本実施例は、３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４７２】
【化８２】
2005501848.tif 000151
２５０ｍＬの丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機および還流冷却器を備え付けている）に、３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（３−カルボメトキシプロピオニルオキシ）ベンズアミジン（８．２５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）懸濁液を加え、その内容物を、５時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、その反応物を冷却し、得られた溶液を減圧下にて濃縮した。これにより、黄色固形物として、定量収率の３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルが得られた。融点９０〜９１℃；
【０４７３】
【数４】
2005501848.tif 000152
トルエンを１，２−ジメトキシエタンで置き換えることができる。この方法で調製される他のオキサジアゾールを以下に列挙する。５４％〜定量の範囲の収率が認められた。
【０４７４】
３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（３−トリイソプロピルシリルオキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（４−トリイソプロピルシリルオキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−｛４−［（５−（２−カルボメトキシ）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］チオフェン−２−イル｝−１−チオ尿素；３−（２−エタンスルホニルアミノチオフェン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸メチル；３−（３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸メチル；および３−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル。
【０４７５】
（実施例４９）
本実施例は、３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４７６】
【化８３】
2005501848.tif 000153
１００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸（７．６２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１３０ｍＬ）を充填した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして１５分間にわたって、塩化チオニル（１３．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り除き、そして室温で、１６時間攪拌を継続した。次いで、減圧下にて、溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を水（２×４０ｍＬ）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、収率９１％で、表題化合物が得られた。ｍ．ｐ．９０〜９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）、δ（ｐｐｍ）＝１０．１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，）、２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
この方法を使用して、収率８３％で、３−［３−（３−（ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルもまた、調製した。
【０４７８】
（実施例５０）
本実施例は、３−［３−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４７９】
【化８４】
2005501848.tif 000154
５００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル（７６８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）を充填した。次いで、その反応物を、室温で、２０分間攪拌した。次いで、２−ブロモプロパン（４５５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして攪拌を１８時間継続した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、水（２０ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濾過し濃縮すると、無色オイルとして、収率９２％で、表題化合物が得られた。
【０４８０】
【数５】
2005501848.tif 000155
上記手順において、臭化アルキルをヨウ化アルキルで置き換えることができる。
【０４８１】
この方法で調製される他の４−アルコキシフェニルオキサジアゾール−５−イルプロピオン酸メチルを以下で列挙する。５８〜９８％の範囲の収率が認められた。
【０４８２】
３−［３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（３−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（４−プロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（３−プロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（３−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；および３−［３−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル。
【０４８３】
１００℃で、２，２，２−トリフルオロエタノールのパラ−トルエンスルホン酸エステルを使用して、類似の様式で、３−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルおよび３−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルを調製した。
【０４８４】
（実施例５１）
本実施例は、３−［３−（５−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４８５】
【化８５】
2005501848.tif 000156
２５０ｍｌの三ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機および還流冷却器を備え付けている）に、３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル（２．１４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２．２０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．８２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（８０ｍＬ）を充填した。その混合物を、１６時間にわたって、１００℃まで加熱した。この時点の後、追加のジメチルアミン塩酸塩（１．１０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．４１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を８時間継続した。その反応物を室温まで冷却し、このブタノールを減圧下にて除去した。その残留物に、酢酸エチル（８０ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、その２相混合物を、周囲温度で、１５分間攪拌した。次いで、層分離した。その水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色オイルとして、収率７１％で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０４８６】
（実施例５１）
本実施例は、３−｛３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４８７】
【化８６】
2005501848.tif 000157
５０ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル（７００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。その反応混合物を−４０℃まで冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ  ＴＨＦ（３．８０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）溶液を一度に加えた。この温度で２０分間攪拌した後、この混合物を室温まで暖めた。次いで、１−ブロモ−２−エトキシエタン（７３５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして攪拌を１６時間継続した。次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色半固形物として、収率６１％で、表題化合物が得られた。
【０４８８】
【数６】
2005501848.tif 000158
上記手順において、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを水素化ナトリウムで置き換えることができる。この方法で調製される他のＮ−アルキルピロールエステルを以下で列挙する。７２〜３９％の範囲の収率が認められた。
【０４８９】
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；および３−［３−メチル（１−トリイソプロピルシリルオキシメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル。
【０４９０】
（実施例５２）
本実施例は、３−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４９１】
【化８７】
2005501848.tif 000159
５００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）にて、３−｛３−［４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチル（１７．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３０．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、周囲温度で、１７時間攪拌した。次いで、この混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物として、収率７５％で、表題化合物を得た。融点５６〜５７℃；
【０４９２】
【数７】
2005501848.tif 000160
この方法を使用して、収率６６％で、３−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルもまた、調製した。
【０４９３】
（実施例５３）
本実施例は、３−｛３−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４９４】
【化８８】
2005501848.tif 000161
２５ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）にて、３−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチル（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、酸化銀（４６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を充填した。その反応混合物を、周囲温度で、１７時間攪拌し、次いで、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドで濾過した。その濾液を減圧下にて乾燥状態まで蒸発させると、オイルが得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、白色固形物として、収率４２％で、表題化合物を得た。融点３８〜３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ−ＯＣＨ３）。
【０４９５】
この方法を使用して、それぞれ、収率２２％および２３％で、３−｛３−［４−（エトキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルおよび３−｛３−［３−（エトキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルもまた、調製した。
【０４９６】
（実施例５４）
本実施例は、３−｛３−［４−（ジフルオロメトキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０４９７】
【化８９】
2005501848.tif 000162
１００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機およびデジタル温度計を備え付けている）に、３−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチル（２．５０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（２．０４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）を充填した。その混合物を、窒素雰囲気下にて、周囲温度で、１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（３．４５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。０〜５℃で、２時間にわたって、攪拌を継続した。周囲温度まで暖めた後、その混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて乾燥状態まで蒸発させた。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、収率１０％で、表題化合物を得た。融点３４〜３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
この方法を使用して、収率４％で、３−｛３−［３−（ジフルオロメトキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルもまた、調製した。
【０４９９】
（実施例５５）
本実施例は、３−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０５００】
【化９０】
2005501848.tif 000163
２５ｍｌの丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、４−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（６２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および塩化水素の４Ｍ  １，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を充填した。周囲温度で１．５時間攪拌した後、その反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させると、淡黄色オイルが得られ、これを、５０ｍＬ丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けており、メチルトリメトキシホスホニウムテトラフルオロボレート（４０２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を含有する）に直接充填した。得られた反応混合物を、周囲温度で、１６時間攪拌し、次いで、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。さらに３０分間攪拌した後、その反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を濃縮することに続いてカラムクロマトグラフィーにかけると、淡黄色オイルとして、収率３５％で、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６７〜２．９３（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜２．１２（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
この方法により調製した他のオキサジアゾールエステルを以下で列挙する。３８〜５６％の範囲の収率が認められた。
【０５０２】
３−［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；３−［３−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル；および３−［３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル。
【０５０３】
（実施例５６）
本実施例は、３−［３−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルを生成する方法を説明する。
【０５０４】
【化９１】
2005501848.tif 000164
５０ｍｌの丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、３−［３−（５−第三級ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を充填した。周囲温度で、ベンジルクロロホルメート（０．３９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。３時間攪拌した後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた物質を、塩化メチレン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物に溶解した。周囲温度で０．５時間攪拌した後、この反応混合物に、トルエン（５ｍＬ）を加えた。カラムクロマトグラフィーで濃縮し精製すると、淡黄色固形物として、収率８３％で、表題化合物が得られた。融点１４６〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３３〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０５０５】
この方法により調製した他のプロピオン酸メチルエステルを以下で列挙する。９３〜１００％の範囲の収率が認められた。
【０５０６】
３−［３−（５−エトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルエステル；３−［３−（５−プロピオニルアミノチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルエステル；３−｛３−［５−（３−メチルブチリルアミノ）チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステル；および３−［３−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチルエステル。
【０５０７】
（実施例５７）
本実施例は、３−［３−（３−第３級ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸を生成する方法を説明する。
【０５０８】
【化９２】
2005501848.tif 000165
１００ｍｌの丸底フラスコに、３−［３−（３−第三級ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸メチル（４．０４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．３９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填した。次いで、得られた溶液を、室温で、２時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を水（６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そして２Ｎ塩酸を加えることにより、ｐＨ５に酸性化した。次いで、その混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濾過し濃縮すると、白色固形物として、収率８３％で、３−［３−（３−第三級ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸が得られた。融点１４３〜１４４℃；
【０５０９】
【数８】
2005501848.tif 000166
この方法により調製した他のオキサジアゾリルプロピオン酸を以下で列挙する。５５〜９９％の範囲の収率が認められた。
【０５１０】
３−［３−（１−第三級ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１−第三級ブチルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１−第三級ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１−第三級ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２−プロピオニルアミノチオフェン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−｛３−［２−（３−メチルブチリルアミノ）チオフェン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチオフェン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチオフェン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３−第三級ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３−第三級ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（４−第三級ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（５−第三級ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［（３−メチル−１−トリイソプロピルシリルオキシメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−｛３−［１−（２−エトキシエチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−［３−（３−ジフルオロメトキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（４−ジフルオロメトキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（４−エトキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３−エトキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（４−メトキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３−メトキシメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−［３−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸；３−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（５−エトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２−第三級ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−｛４−［（５−（２−カルボキシ）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］チオフェン−２−イル｝−１−イソブチル尿素；３−（２−エタンスルホニルアミノチオフェン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸；３−（３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸；３−［３−（５−第三級ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（５−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；および３−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸。
【０５１１】
（実施例５８）
本実施例は、３−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸を生成する方法を説明する。
【０５１２】
【化９３】
2005501848.tif 000167
５０ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機およびデジタル温度計を備え付けている）に、３−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸（８３５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を充填し、そのフラスコを窒素でパージし、次いで、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−７０℃まで冷却した後、三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）溶液を加え、その反応混合物を、ゆっくりと、周囲温度まで暖めた。周囲温度でさらに１時間攪拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして還流状態まで加熱した。次いで、得られた懸濁液を周囲温度まで冷却し、その固形物を濾過した。その濾過ケークを、ホウ酸を除去するために水（２０ｍＬ）で倍散し、そして４５℃で、減圧下にて、一晩乾燥して、褐色固形物として、収率７１％で、表題化合物を得た。融点１７７〜１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ−Ｈ）。
【０５１３】
この方法により調製した他の置換プロピオン酸を以下で列挙する。２９〜１００％の範囲の収率が認められた。
【０５１４】
３−［３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；３−［３−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸；および３−［３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸。
【０５１５】
（実施例５９）
本実施例は、３−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸を生成する方法を説明する。
【０５１６】
【化９４】
2005501848.tif 000168
５００ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、３−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］プロピオン酸（２．７４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を充填し、そのフラスコを窒素でパージし、次いで、無水塩化メチレン（１１０ｍＬ）および三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン（３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。周囲温度で２時間後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして還流状態まで加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下にて、このジクロロメタンを蒸発させた。得られた水性懸濁液を濾過した；その濾過ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、４５℃で、減圧下にて、６時間乾燥した。これにより、褐色固形物として、収率７１％で、表題化合物が得られた。融点１５１〜１５５℃；
【０５１７】
【数９】
2005501848.tif 000169
（実施例６０）
本実施例は、３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸を生成する方法を説明する。
【０５１８】
【化９５】
2005501848.tif 000170
２５ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、３−［３−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）および炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を充填した。このフラスコを窒素でパージし、そして１００℃で、２７時間加熱した。次いで、その反応混合物を減圧下にて乾燥状態まで蒸発させ、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色オイルとして、収率５９％で、表題化合物を得た。
【０５１９】
【数１０】
2005501848.tif 000171
（実施例６１）
本実施例は、３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸ナトリウムを生成する方法を説明する。
【０５２０】
【化９６】
2005501848.tif 000172
２５ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、３−（３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸（１．４８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびモルホリン（２．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、その反応混合物を、周囲温度で、４時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケークをエーテルで洗浄し、そして乾燥して、粗生成物２．５２ｇを得た。この物質の一部（１．４９ｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、そして水酸化ナトリウム（３９９ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、その反応混合物を減圧下で、乾燥状態まで濃縮し、次いで、酢酸エチルで倍散した。その沈殿物を濾過し、そして減圧下にて乾燥すると、白色固形物として、収率６８％で、３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸ナトリウム（これには、少量の酢酸ナトリウムが混入していた）が得られた。
この物質を直接使用した。融点１５５〜１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．５６（ｍ，６Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ−Ｎａ）。
【０５２１】
（実施例６２）
本実施例は、Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ｐ−トリル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミドの塩酸塩を生成する方法を説明する。
【０５２２】
【化９７】
2005501848.tif 000173
１０ｍｌの丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）を窒素でパージし、４−（３−アミノプロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−｛３−［４−メチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸（１６３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ、０．７８ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を充填した。周囲温度で２２時間攪拌した後、この混合物を濾過し、その濾液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、その遊離塩基のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を塩化水素の１Ｍジオキサン溶液１当量で処理することにより、対応する塩酸塩に変換した。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、そして高真空下にて乾燥すると、白色固形物として、収率５４％で、表題化合物が得られた；融点１９４〜１９６℃
【０５２３】
【数１１】
2005501848.tif 000174
。
【０５２４】
塩化水素の１Ｍジオキサン溶液を塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液で置き換えることができる。この方法で調製した例を、確認した収率および分析値を含めて、以下で列挙する。
【０５２５】
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、８４％、白色固形物；融点１９８〜２００℃；
【０５２６】
【数１２】
2005501848.tif 000175
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、６２％、白色固形物；融点１７９〜１８１℃；
【０５２７】
【数１３】
2005501848.tif 000176
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、５３％、白色固形物；融点１９４〜１９６℃；
【０５２８】
【数１４】
2005501848.tif 000177
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオンアミドの塩酸塩、７９％、灰白色固形物；融点１５５℃（分解点）；
【０５２９】
【数１５】
2005501848.tif 000178
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミドの塩酸塩、２５％、白色固形物；融点１７６〜１７９℃；
【０５３０】
【数１６】
2005501848.tif 000179
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、３０％、白色固形物；融点２８４〜２８７℃；
【０５３１】
【数１７】
2005501848.tif 000180
３−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、８２％、白色固形物；融点１１５〜１１８℃；
【０５３２】
【数１８−１】
2005501848.tif 000181
【０５３３】
【数１８−２】
2005501848.tif 000182
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−４−メチルスルファニル−ブチルアミドの塩酸塩、６６％、白色固形物；融点１６５〜１７０℃；
【０５３４】
【数１９】
2005501848.tif 000183
３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６９％、白色固形物；融点２３６〜２４２℃；
【０５３５】
【数２０】
2005501848.tif 000184
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、８３％、黄褐色固形物；融点１９３〜１９６℃；
【０５３６】
【数２１】
2005501848.tif 000185
３−［３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、７９％、灰白色固形物；融点１７８〜１８４℃；
【０５３７】
【数２２】
2005501848.tif 000186
３−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、７７％、白色固形物；融点１９０〜１９１℃；
【０５３８】
【数２３】
2005501848.tif 000187
３−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、３３％、白色固形物；融点１７４〜１７７℃；
【０５３９】
【数２４−１】
2005501848.tif 000188
【０５４０】
【数２４−２】
2005501848.tif 000189
３−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４９％、ピンク色固形物；融点１５０（分解点）；
【０５４１】
【数２５】
2005501848.tif 000190
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、６４％、白色固形物；融点１９５〜１９８℃；
【０５４２】
【数２６】
2005501848.tif 000191
３−｛３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、１７％、白色固形物；融点６５〜６７℃；
【０５４３】
【数２７】
2005501848.tif 000192
３−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオンアミドの塩酸塩、１４％、黄色固形物；融点７４℃（分解点）；
【０５４４】
【数２８】
2005501848.tif 000193
３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４９％、灰白色固形物；融点１８９〜１９６℃；
【０５４５】
【数２９】
2005501848.tif 000194
３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、２４％、白色固形物；融点１８８〜１９５℃；
【０５４６】
【数３０】
2005501848.tif 000195
Ｎ−［３−（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミドの塩酸塩、１４％、淡黄色固形物；融点１７４〜１７６℃；
【０５４７】
【数３１】
2005501848.tif 000196
３−｛３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、３２％、白色固形物；融点６８〜７０℃；
【０５４８】
【数３２】
2005501848.tif 000197
３−［３−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５５％、白色固形物；融点９８℃（分解点）；
【０５４９】
【数３３】
2005501848.tif 000198
３−［３−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、２４％、白色固形物；融点９０℃（分解点）；
【０５５０】
【数３４】
2005501848.tif 000199
３−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、３１％、白色固形物；融点２５０〜２５１℃；
【０５５１】
【数３５】
2005501848.tif 000200
３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５５％、灰白色固形物；融点１９５〜２００℃；
【０５５２】
【数３６】
2005501848.tif 000201
３−［３−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４５％、淡褐色固形物；融点１７８〜１８５℃；
【０５５３】
【数３７】
2005501848.tif 000202
３−［３−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、３９％、灰白色固形物；融点１８９〜１９５℃；
【０５５４】
【数３８】
2005501848.tif 000203
３−［３−（２，３−ジヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４１％、灰白色固形物；融点１７８〜１８２℃；
【０５５５】
【数３９】
2005501848.tif 000204
３−［３−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６０％、白色固形物；融点２００〜２０６℃；
【０５５６】
【数４０】
2005501848.tif 000205
３−［３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、２８％、白色固形物；融点２０２℃（分解点）；
【０５５７】
【数４１】
2005501848.tif 000206
３−［３−（２，６−ジヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５７％、白色固形物；融点１７０〜１７２℃；
【０５５８】
【数４２】
2005501848.tif 000207
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、７４％、黄色固形物；融点１７３〜１７７℃（分解点）；
【０５５９】
【数４３】
2005501848.tif 000208
３−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６３％、黄褐色固形物；融点１１４〜１１６℃（分解点）；
【０５６０】
【数４４】
2005501848.tif 000209
３−［３−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４１％、黄褐色固形物；融点１５３℃（分解点）；
【０５６１】
【数４５】
2005501848.tif 000210
３−［３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４５％、白色固形物；融点１３７〜１４４℃；
【０５６２】
【数４６】
2005501848.tif 000211
３−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５８％、白色固形物；融点１２０℃（分解点）；
【０５６３】
【数４７】
2005501848.tif 000212
ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）；
３−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６６％、灰白色固形物；融点１９８〜２０１℃；
【０５６４】
【数４８】
2005501848.tif 000213
３−［３−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、３９％、灰白色固形物；融点１７１〜１７６℃；
【０５６５】
【数４９−１】
2005501848.tif 000214
【０５６６】
【数４９−２】
2005501848.tif 000215
３−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４９％、白色固形物；融点１０５℃（分解点）；
【０５６７】
【数５０】
2005501848.tif 000216
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、７７％、白色固形物；融点１１０〜１１１℃；
【０５６８】
【数５１】
2005501848.tif 000217
３−［３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドのＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩、１９％、黄色固形物；融点８６℃（分解点）；
【０５６９】
【数５２】
2005501848.tif 000218
（この試料は、分取ＨＰＬＣで精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として得た）；
３−（３−モルホリン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド・１．５ＣＦ３ＣＯＯＨ塩、１１％、白色固形物；融点８０〜８５℃；
【０５７０】
【数５３】
2005501848.tif 000219
（この試料は、分取ＨＰＬＣで精製し、その１．５トリフルオロ酢酸塩として得た）；
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、８０％、白色固形物；融点１０７〜１０９℃；
【０５７１】
【数５４−１】
2005501848.tif 000220
【０５７２】
【数５４−２】
2005501848.tif 000221
３−［３−（５−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、３３％、橙色固形物；融点８７〜９１℃（分解点）；
【０５７３】
【数５５】
2005501848.tif 000222
３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６５％、黄色固形物；融点７５℃（分解点）；
【０５７４】
【数５６】
2005501848.tif 000223
３−［３−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５９％、黄色固形物；融点１２５℃（分解点）；
【０５７５】
【数５７】
2005501848.tif 000224
３−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、１０％、白色固形物；融点６５〜６７℃；
【０５７６】
【数５８】
2005501848.tif 000225
３−［３−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、２０％、黄色固形物；融点１３５℃（分解点）；
【０５７７】
【数５９】
2005501848.tif 000226
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオンアミドの塩酸塩、８４％、灰白色固形物；融点１５２〜１５８℃；
【０５７８】
【数６０−１】
2005501848.tif 000227
【０５７９】
【数６０−２】
2005501848.tif 000228
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオンアミドの塩酸塩、６７％、灰白色固形物；融点１９２〜１９６℃（分解点）；
【０５８０】
【数６１】
2005501848.tif 000229
３−［３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４６％、灰白色固形物；融点１８５〜１９０℃；
【０５８１】
【数６２】
2005501848.tif 000230
３−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、８７％、灰白色固形物；融点１８３〜１８６℃（分解点）；
【０５８２】
【数６３】
2005501848.tif 000231
３−［３−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、９７％、灰白色固形物；融点１７８〜１８０℃（分解点）；
【０５８３】
【数６４】
2005501848.tif 000232
３−［３−（３−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、８６％、灰白色固形物；融点１３５〜１４１℃；
【０５８４】
【数６５】
2005501848.tif 000233
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−［３−（５−プロピオニルアミノ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミドの塩酸塩、７１％、灰白色固形物；融点１１２〜１１４℃；
【０５８５】
【数６６−１】
2005501848.tif 000234
【０５８６】
【数６６−２】
2005501848.tif 000235
３−メチル−Ｎ−［４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−ブチルアミドの塩酸塩、６６％、白色固形物；融点１３７〜１３９℃；
【０５８７】
【数６７】
2005501848.tif 000236
３−［３−（４−メトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、７３％、白色固形物；融点１８３℃（分解点）；
【０５８８】
【数６８】
2005501848.tif 000237
３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６２％、灰白色固形物；融点１６６〜１７２℃；
【０５８９】
【数６９】
2005501848.tif 000238
３−［３−（３−エトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５４％、灰白色固形物；融点１６６〜１７１℃；
【０５９０】
【数７０】
2005501848.tif 000239
３−［３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４９％、黄色固形物；融点１８５〜１８７℃；
【０５９１】
【数７１】
2005501848.tif 000240
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５７％、灰白色固形物；融点１４８〜１５０℃（分解点）；
【０５９２】
【数７２】
2005501848.tif 000241
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−［３−（３−プロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６４％、灰白色固形物；融点１４１〜１４９℃；
【０５９３】
【数７３】
2005501848.tif 000242
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオンアミドの塩酸塩、８７％、灰白色固形物；融点１９３〜１９６℃（分解点）；
【０５９４】
【数７４】
2005501848.tif 000243
３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４５％、灰白色固形物；融点１９６〜１９９℃（分解点）；
【０５９５】
【数７５】
2005501848.tif 000244
３−［３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６０％、灰白色固形物；融点１９５〜１９８℃（分解点）；
【０５９６】
【数７６】
2005501848.tif 000245
３−［３−（２−エチル−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６９％、灰白色固形物；融点１５６〜１６０℃；
【０５９７】
【数７７】
2005501848.tif 000246
３−［３−（３−エトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６１％、白色固形物；融点１５５〜１５７℃；
【０５９８】
【数７８】
2005501848.tif 000247
３−｛３−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、５４％、灰白色固形物；融点１３９〜１４３℃（分解点）；
【０５９９】
【数７９】
2005501848.tif 000248
３−［３−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、２３％、灰白色固形物；融点１６８〜１７０℃；
【０６００】
【数８０】
2005501848.tif 000249
３−［３−（５−エタンスルホニルアミノ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６４％、白色固形物；融点１６１℃（分解点）；
【０６０１】
【数８１】
2005501848.tif 000250
３−｛３−［５−（３−イソブチル−ウレイド）−チオフェン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、６０％、灰白色固形物；融点１４３〜１４５℃；
【０６０２】
【数８２】
2005501848.tif 000251
（実施例６３）
本実施例は、３−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩を生成する方法を説明する。
【０６０３】
【化９８】
2005501848.tif 000252
５０ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）プロピル］−３−｛３−［１−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオンアミド（２４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を充填した。ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を一度に加え、周囲温度で、攪拌を２時間継続した。次いで、その反応混合物をシリカのパッドで濾過し、塩化メチレンおよびメタノールの１：１混合物で溶出した。減圧下にて溶媒を除去し、得られた固形物をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をメタノール（５ｍＬ）に懸濁し、そして塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液１当量で処理することにより、対応する塩酸塩に変換した。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、そして高真空下にて乾燥すると、白色固形物として、収率９７％で、表題化合物が得られた。融点１１５〜１１９℃
【０６０４】
【数８３】
2005501848.tif 000253
（実施例６４）
本実施例は、［３−メチル−４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−イソキサゾール−５−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを生成する方法を説明する。
【０６０５】
【化９９】
2005501848.tif 000254
２５ｍｌの丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）を窒素でパージし、そして４−（３−アミノプロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４５１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、３−［３−（５−第三級ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピオン酸（６９９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を充填した。周囲温度で１７時間攪拌した後、この混合物を濾過し、その濾液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、収率５３％で、表題化合物を得た。融点１３５〜１４２℃；
【０６０６】
【数８４】
2005501848.tif 000255
適当な試薬を使用してこの方法で調製した他の化合物を、確認した収率および分析値を含めて、以下で列挙する。
【０６０７】
３−［３−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、８１％、黄色固形物；融点２０５〜２０８℃；
【０６０８】
【数８５】
2005501848.tif 000256
３−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、８８％、白色固形物；融点１８３〜１８７℃；
【０６０９】
【数８６】
2005501848.tif 000257
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ｍ−トリル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミド、８９％、白色固形物；融点１７０〜１７８℃；
【０６１０】
【数８７】
2005501848.tif 000258
３−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、８１％、黄褐色固形物。融点１６８〜１７０℃（分解点）；
【０６１１】
【数８８】
2005501848.tif 000259
３−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、１３％、黄褐色固形物；融点２６６〜２６９℃；
【０６１２】
【数８９】
2005501848.tif 000260
３−［３−（５−ニトロ−チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、７９％、灰白色固形物；融点２４０〜２４５℃；
【０６１３】
【数９０】
2005501848.tif 000261
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、４５％、黄色固形物；融点１７１〜１７３℃；
【０６１４】
【数９１】
2005501848.tif 000262
３−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、７２％、灰白色固形物；融点１８９〜１９７℃；
【０６１５】
【数９２】
2005501848.tif 000263
［４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル、５５％、灰白色固形物；融点１１２〜１１８℃；
【０６１６】
【数９３】
2005501848.tif 000264
［２−メチルスルファニル−５−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル、２９％、白色固形物；融点１４４〜１４６℃；
【０６１７】
【数９４】
2005501848.tif 000265
４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、９０％、白色固形物；融点８６〜８８℃；
【０６１８】
【数９５−１】
2005501848.tif 000266
【０６１９】
【数９５−２】
2005501848.tif 000267
２−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、９１％、黄色固形物；融点７０〜７２℃；
【０６２０】
【数９６】
2005501848.tif 000268
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−｛３−［１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオンアミド、７７％、灰白色固形物；融点１３７〜１４５℃（分解点）；
【０６２１】
【数９７】
2005501848.tif 000269
２−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、８０％、白色固形物；融点８２〜８４℃；
【０６２２】
【数９８】
2005501848.tif 000270
３−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、９８％、白色固形物；融点９５℃（分解点）；
【０６２３】
【数９９】
2005501848.tif 000271
［２−メチル−４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル、９０％、白色固形物；融点１０６〜１０８℃；
【０６２４】
【数１００】
2005501848.tif 000272
［５−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル、８１％、灰白色固形物；融点１７７℃（分解点）；
【０６２５】
【数１０１−１】
2005501848.tif 000273
【０６２６】
【数１０１−２】
2005501848.tif 000274
［４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル、７４％、白色固形物；融点１３８〜１４０℃；
【０６２７】
【数１０２】
2005501848.tif 000275
［５−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル、６５％、白色固形物；融点１５８〜１６０℃；
【０６２８】
【数１０３】
2005501848.tif 000276
３−［３−（４−ジフルオロメトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、８８％、白色固形物；融点１９３〜１９５℃；
【０６２９】
【数１０４】
2005501848.tif 000277
［４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル、８７％、白色固形物；融点１８４〜１８６℃；
【０６３０】
【数１０５】
2005501848.tif 000278
３−［３−（３−ジフルオロメトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド、３１％、白色固形物；融点１５５〜１５７℃；
【０６３１】
【数１０６】
2005501848.tif 000279
［４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル、７３％、白色固形物；融点１０２〜１０５℃；
【０６３２】
【数１０７】
2005501848.tif 000280
［３−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル、８５％、白色固形物；融点１９９〜２０２℃（分解点）；
【０６３３】
【数１０８】
2005501848.tif 000281
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミド、３２％、黄色オイル、
【０６３４】
【数１０９】
2005501848.tif 000282
（実施例６５）
本実施例は、４−（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバイミドイルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−ブチルアミドを生成する方法を説明する。
【０６３５】
【化１００】
2005501848.tif 000283
３ｍＬの反応バイアル（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）プロピル］−３−（３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｏｌ）を充填し、そして窒素でパージした。無水ジメチルスホルムアミド（１ｍＬ）およびピロリジン（１７０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、周囲温度で、１５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を分取ＨＰＬＣカラム（２５ｃｍ×２．１８ｃｍ、Ｌｕｎａ  ５ｍｍ、Ｃ１８（２）カラム）に直接装填し、そして１５ｍＬ／分の流速で、０．２％トリフルオロ酢酸水溶液８３％およびアセトニトリル１７％の混合物で溶出することにより、その生成物を精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、１０％炭酸カリウム水溶液で処理し、そして減圧下にて乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、その遊離塩基を得た。この固形物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素の１Ｍエーテル溶液１当量で処理することにより、対応する塩酸塩に変換し、得られた溶液を乾燥状態まで濃縮した。これにより、白色固形物として、収率６％で、表題化合物が得られた。融点９８〜１０３℃；
【０６３６】
【数１１０】
2005501848.tif 000284
類似の様式で、収率２３％で、白色固形物として、Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミド、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩水和物もまた調製したが、上記のように、分取ＨＰＬＣでだけ精製した。融点９２〜９８℃；
【０６３７】
【数１１１】
2005501848.tif 000285
（実施例６６）
本実施例は、Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミドの塩酸塩を生成する方法を説明する。
【０６３８】
【化１０１】
2005501848.tif 000286
５０ｍｌの丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、三級ブチル４−（５−｛２−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピルカルバモイル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（４５７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および塩化メチレン（４ｍＬ）を充填した。周囲温度で１時間攪拌した後、その反応混合物にトルエン（５ｍＬ）を加え、その溶液を乾燥状態まで蒸発させた。得られた固形物を１０％炭酸カリウム水溶液で塩基化し、その混合物を乾燥状態まで再蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、その遊離塩基のメタノール（５ｍＬ）溶液を塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液１当量で処理することにより、対応する塩酸塩に変換した。得られた溶液を濃縮し、そして高真空下にて乾燥すると、白色固形物として、収率１００％で、表題化合物が得られた；融点５６〜５８℃；
【０６３９】
【数１１２】
2005501848.tif 000287
適当な試薬を使用して類似の方法で調製した他の化合物を、確認した収率および分析データを含めて、以下で列挙する。
【０６４０】
３−［３−（４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド塩酸塩、９９％、淡黄色固形物；融点１４１℃（分解点）；
【０６４１】
【数１１３】
2005501848.tif 000288
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、７１％、黄色固形物；融点１３０℃（分解点）、
【０６４２】
【数１１３Ａ】
2005501848.tif 000289
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、９９％、白色固形物；融点７３〜７５℃；
【０６４３】
【数１１４】
2005501848.tif 000290
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピペリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの塩酸塩、８９％、黄色固形物；融点１５７℃（分解点）；
【０６４４】
【数１１５】
2005501848.tif 000291
３−［３−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩、８８％、白色固形物；融点１７３℃（分解点）、
【０６４５】
【数１１６−１】
2005501848.tif 000292
【０６４６】
【数１１６−２】
2005501848.tif 000293
等量の４Ｎ塩酸塩およびメタノールを使用したこと以外は、類似の様式で、３−［３−（５−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミドの塩酸塩を合成した、４６％、白色固形物；融点１７０℃（分解点）；
【０６４７】
【数１１７】
2005501848.tif 000294
３−［３−（５−アミノ−３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルアミノ）−プロピル］−プロピオンアミド（遊離塩基）、８％、白色固形物、融点１１０〜１１８℃；
【０６４８】
【数１１８】
2005501848.tif 000295
（実施例６７）
本実施例は、Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミドを生成する方法を説明する。
【０６４９】
【化１０２】
2005501848.tif 000296
２５ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、４−（シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を充填し、そのフラスコを窒素でパージした。次いで、無水ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５分間攪拌した後、その混合物を減圧下にて乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物を水（２０ｍＬ）で倍散し、そして濾過した。その濾過ケークを、減圧下にて、１８時間乾燥すると、白色固形物として、収率８８％で、表題化合物が得られた。融点３１２〜３１５℃；
【０６５０】
【数１１９】
2005501848.tif 000297
対応する酸無水物または塩化物からこの方法により調製した他の化合物を、確認した収率および分析データを含めて、以下で列挙する。塩酸塩として単離した化合物は、上記のように、対応する遊離塩基から得た。
【０６５１】
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−シクロヘキシル］−オキサラミン酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステルの塩酸塩、６２％、白色固形物；融点１７８〜１８２℃；
【０６５２】
【数１２０】
2005501848.tif 000298
Ｎ−［３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミド、７８％、黄色固形物；融点２５８〜２５９℃；
【０６５３】
【数１２１】
2005501848.tif 000299
Ｎ−［３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオンアミド、９１％、黄色固形物；融点２６０〜２６１℃；
【０６５４】
【数１２２】
2005501848.tif 000300
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アクリルアミド、３７％、灰白色固形物；融点１６１〜１６７℃；
【０６５５】
【数１２３】
2005501848.tif 000301
Ｎ−［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオンアミドの塩酸塩、４８％、灰白色固形物；融点１９７〜２０１℃；
【０６５６】
【数１２４】
2005501848.tif 000302
Ｎ−［３−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミド、７０％、黄色固形物；融点１７６℃（分解点）；
【０６５７】
【数１２５】
2005501848.tif 000303
Ｎ−［３−（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオンアミド、７１％、黄色固形物；融点１８２℃（分解点）；
【０６５８】
【数１２６−１】
2005501848.tif 000304
【０６５９】
【数１２６−２】
2005501848.tif 000305
（実施例６８）
本実施例は、５−（３−ブロモプロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを生成する方法を説明する。
【０６６０】
【化１０３】
2005501848.tif 000306
５０ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、４−ヒドロキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（６１４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（９３０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を充填し、そのフラスコを、窒素でパージした。無水ジグリム（１０ｍＬ）および４−ブロモ酪酸（４２０μＬ、６６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、周囲温度で、１時間攪拌し、次いで、油浴中にて、９０℃で、１８時間加熱した。この時点の後、その反応物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、収率７２％で、表題化合物を得た。
【０６６１】
【数１２６Ａ】
2005501848.tif 000307
（実施例６９）
本実施例は、４−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピルアミノ｝−プロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを生成する方法を説明する。
【０６６２】
【化１０４】
2005501848.tif 000308
２５ｍｌの一ッ口丸底フラスコ（これは、磁気攪拌機を備え付けている）に、４−（３−アミノプロピルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、５−（３−ブロモプロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３４６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を充填した。その反応混合物を、周囲温度で、４８時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣカラム（２５ｃｍ×２．１８ｃｍ、Ｌｕｎａ  ５ｍｍ、Ｃ１８（２）カラム）に直接装填し、そして１５ｍＬ／分の流速で、２０分間にわたって、１０％アセトニトリル／９０％の０．１％トリフルオロ酢酸水から１００％アセトニトリルまでの勾配で溶出することにより、精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色固形物として、収率５１％で、表題化合物のトリフルオロ酢酸一水和物塩を得た。融点１６４〜１６７℃（分解点）；
【０６６３】
【数１２７】
2005501848.tif 000309
（実施例７０）
本実施例は、式Ｉの化合物のＰＡＲＰ阻害活性を測定する酵素アッセイを説明する。
【０６６４】
ＰＡＲＰ−１酵素を、通常のクロマトグラフィー法により、ＨｅＬａ細胞抽出物から精製した。この酵素を、適当な濃度の阻害剤の存在下にて、３２Ｐ−ＮＡＤ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｃ．またはＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）および細分したＥ．ｃｏｌｉ  ＤＮＡ（Ｓｉｇｍａ）と共にインキュベートした。典型的には、アッセイプレートを、室温で、３０分間インキュベートした。飽和硫酸アンモニウムを加えることにより、タンパク質（これは、自己リボシル化ＰＡＲＰを含む）を沈殿させ、そしてイモビロン（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ）膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｉｎｃ．）上に集めた。そのフィルターのシンチレーション計数により、タンパク質に取り込まれた放射活性を決定した。阻害剤濃度の関数として、酵素活性の阻害パーセントをプロットし、５０％阻害に必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０６６５】
類似のプロトコルに従って、ＰＡＲＰ−２に対する阻害活性を決定した。全長ＰＡＲＰ−２の発現をコード化するバキュロウイルス（これは、精製を促進するために、抗原決定基タグでコード化したオリゴヌクレオチド配列とカップリングされた）に感染した昆虫細胞溶解物から、組換えヒトＰＡＲＰ−２酵素を精製した。
【０６６６】
（実施例７１）
本実施例は、式Ｉの化合物のＰＡＲＰ阻害活性を測定する細胞ベースアッセイを説明する。
【０６６７】
ＰＡＲＰ阻害剤がアルキル化剤ストレプトゾトシン（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）の細胞毒性を増大させる能力を、ヒト大腸癌腫ＨＣＴ１１６細胞系（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）で試験した。これらのアッセイは、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で実行し、各アッセイウェルは、１０４個の細胞／ｍｌで１００μｌのＨＣＴ１１６細胞、５０μｌのストレプトゾトシン、および５０μｌのＰＡＲＰ阻害剤または希釈剤（ＤＭＳＯ）対照を含有していた。培養培地は、９０％ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、１０％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、１００単位のペニシリン／ｍｌおよび１００μｇのストレプトマイシン／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から構成されていた。要約すると、適当な濃度の個々のＰＡＲＰ阻害剤またはＤＭＳＯ対照を、培養培地中で希釈した。個々のＰＡＲＰ阻害剤または希釈剤対照の１００μＬアリコートを、５枚の９６ウェルプレートの各々の第２列に入れ、各試料を、培地中にて、連続希釈で希釈した。０μＭ，４７５μＭ，９５０μＭ，１９００μＭまたは３８００μＭのストレプトゾトシンのいずれかの試料５０μＬを、培養培地中にて、これらの５枚の９６ウェルプレート（１枚のプレートあたり、１つの濃度のストレプトゾトシン）に加えた。５０〜８０％の集密度まで成長させたＨＣＴ１１６細胞を、トリプシン処理（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により、１００ｍｍ培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）から収穫し、そして培養培地１０ｍＬに再懸濁した。これらの細胞を数え、そして培養培地中にて、１×１０４細胞／ｍＬまで希釈した。この細胞希釈物の１００μＬアリコートを、５枚のプレートにある全てのアッセイウェルに加えた。これらのプレートを、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベータに入れ、そして４日間インキュベートした。４日間の最後に、各アッセイウェルに、［メチル−３Ｈ］−チミジン（１ｍＣｉ／ｍＬ；ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）（これは、培養培地２０μＬ中にて希釈した）１μＬを加えた。これらのプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で、さらに２４時間インキュベートした。これらのプレートを、−８０℃で凍結し、引き続いて、３７℃で解凍した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６セルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、ガラス繊維フィルター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を通して濾過することにより、標識ＤＮＡを集めた。これらのフィルターを蒸留水で４回、メタノール（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）で１回洗浄し、そして乾燥させた。Ｍａｔｒｉｘ  ９６  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、取り込まれた３Ｈを測定した。ＰＡＲＰ阻害剤なしで細胞増殖を９０％阻害するのに必要なストレプトゾトシンの量とＰＡＲＰ阻害剤の存在下で９０％成長増殖を誘発するのに必要なストレプトゾトシン��量とを比較することにより、相対的な成長増殖を決定した。９０％増殖阻害を誘発するのに必要なストレプトゾトシンの量を半分少なくしたＰＡＲＰ阻害剤の濃度を、ＥＣｔｆｓ（有効濃度２倍感作）と称する。
【０６６８】
本発明の以上の論述は、説明し記述する目的のために提示されている。前述のものは、本発明を本明細書中で開示された形態に限定するとは解釈されない。本発明の記述は、１つまたはそれ以上の実施態様ならびに特定の変更および改良の記載を含むものの、例えば、本開示を理解した後に当業者の技術および知見の範囲内となり得る他の変更および改良は、本発明の範囲内である。許容される範囲まで、特許請求されるものに対する代替、交換可能および／または等価な、構造、機能、範囲および工程が挙げられ、このような代替、交換可能および／または等価な、構造、機能、範囲または工程が本明細書中で開示されていようといまいと、いずれかの特許可能な対象物を公共に供する意図なしで、代替実施態様を含む権利が得られると解釈される。本明細書中で引用した全ての出版物、特許および特許出願は、その全体が、全ての目的のために本明細書中で参考として援用されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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