(57)【要約】本発明は、耳鳴の処置におけるカルバマゼピン誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳鳴または他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患の処置のための、式Ｉ
【化１】
2005538126.tif 000004
〔式中、
（ａ）Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は一体となってオキソ基を表す。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が一体となってオキソ基を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項３】
Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がヒドロキシを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項４】
Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がアセトキシを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項５】
耳鳴の処置のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項６】
耳鳴または他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患の処置のための、活性剤として式Ｉ
【化２】
2005538126.tif 000005
〔式中、
（ａ）Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は一体となってオキソ基を表す。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
耳鳴および他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化３】
2005538126.tif 000006
〔式中、
（ａ）Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は一体となってオキソ基を表す。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項８】
処置を必要としている対象における耳鳴および他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患の処置方法であって、当該対象に、式Ｉ
【化４】
2005538126.tif 000007
〔式中、
（ａ）Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は一体となってオキソ基を表す。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表し、そして化合物が鏡像異性的に純粋な形態で使用される、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カルバマゼピン誘導体の新規医薬的使用に関する。
【０００２】
さらに特に、本発明は、式Ｉ
【化１】
2005538126.tif 000002
〔式中、
（ａ）Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は一体となってオキソ基を表す。〕
で示されるカルバマゼピン誘導体および医薬上許容されるその塩の新規医薬的使用に関する。
【０００３】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がヒドロキシである式Ｉの化合物およびその医薬上許容されるその塩の製造は、たとえばＵＳ ３,６３７,６６１において記載されている。かかる化合物、モノヒドロキシカルバマゼピン、（１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピン）、抗てんかんオクスカルバゼピン（Trileptal（登録商標））の主要代謝産物は、文献［たとえばSchuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986) 参照］から周知である。この化合物は、心身障害（psychosomatic disturbance）、癲癇、三叉神経痛および大脳性痙縮（cerebral spasticity）の処置に適していることが示される。
【０００４】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表す式Ｉの化合物および医薬上許容されるその塩の製造は、たとえばＵＳ ５,７５３,６４６において記載されている。この化合物は、癲癇に対して有効であることが記載されている。
【０００５】
Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表す式Ｉのカルバマゼピン誘導体は、キラル化合物を構成する。本発明の目的のために、本明細書において開示したキラル化合物は、ラセミ体の形態で、一方のエナンチオマーを過剰に含む混合物（たとえば、Ｒ−１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピンよりもＳ−１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピンが多い）または鏡像異性的に純粋な形態（たとえば純粋なＳ−１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピンまたは純粋なＳ−１０−アセトキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピン）で使用され得る。
【０００６】
Ｒ１およびＲ２が一体となってオキソ基を表す式Ｉの化合物は、オクスカルバゼピン（１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド、たとえば商標名Trileptal（登録商標）で市販されているもの）として知られている。オクスカルバゼピンは、たとえば癲癇由来（epileptic origin）の発作の処置に有用な既知の抗痙攣薬である。その製造は、たとえば独国特許第２,０１１,０８７号において記載されている。
【０００７】
耳鳴（tinnitus）は、耳内または頭部内部におけるうなり（roaring）、ブンブン音（buzzing）、カチカチ音（clicking）、ヒューヒュー音（whistling）、スースー音（hissing）、または甲高く鳴り響く音（high pitched ringing）についての医学用語である。耳鳴は、一方または両方の耳において一定であるかまたは断続的に起こり得る。いかにして耳鳴が起こるかについては多くの理論が存在するが、その発生についての科学的コンセンサスは存在しない。いくつかの耳鳴の原因は、頭部殴打、高用量のアスピリン、貧血、騒音曝露（noise exposure）、ストレス、耳垢栓塞（impacted wax）、高血圧ならびにある種の医薬品および腫瘍に由来する。
【０００８】
本明細書において使用される「他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患」なる用語は、神経細胞脱落、難聴、突発性難聴、めまいまたはメニエール氏病を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０００９】
本発明にしたがって、今回、驚くべきことに、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉの化合物は耳鳴および他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患の予防および処置に有用であることが見いだされた。
【００１０】
したがって、本発明は、耳鳴または他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患の処置のための、式Ｉ〔式中、
（ａ）Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表すか、または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は一体となってオキソ基を表す。〕
の化合物または医薬上許容されるその塩の使用に関する。
【００１１】
本発明の１つの好適な実施態様において、Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はヒドロキシを表す。
【００１２】
本発明の別の好適な実施態様において、Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２はアセトキシを表す。
【００１３】
本発明のさらなる好適な実施態様において、Ｒ１およびＲ２は一体となって、オキソ基を表す。
【００１４】
化合物の耳鳴に対する活性は、標準的試験、たとえばラットにおけるサリチレート誘導性耳鳴モデル、またはネコにおける耳鳴モデル、および特に本明細書に記載したモデルにおいて示され得る。
【００１５】
慢性的なサリチレート曝露が耳鳴の発症にラット下丘（ＩＣ）においてグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）発現のアップレギュレーションを引き起こすことが証明された［C.A. Bauer et al., Hearing Research 147 (2000) 175-182］。
【００１６】
さらに、パッチクランプ記録技術を用いる聴覚ニューロンからの電気生理学的記録［D. Peruzzi et al. Neuroscience 101 (2000) 403-416, X. Lin et al., Journal of Neurophysiology 79 (1998) 2503-2512］および単一ニューロン記録［J.J. Eggermont and M. Kenmochi, Hearing Research 117 (1998) 149-160］は、ニューロンの興奮性がサリチレートおよびキニーネ処理の後に変化することを示した。
【００１７】
サリチレートまたはキニーネの投与は、細胞外電気生理学的記録技術により測定される聴覚ニューロンにおけるファイアリング・レートの増加を引き起こした。インビトロ電気生理学的記録技術を用いて、サリチレートでの表面灌流（superfusion）は、記録されたニューロンの興奮性を増大させる。約１ｎＭ〜３００μＭの濃度での化合物の投与後、サリチレートの効果は反転した。
【００１８】
式Ｉの化合物の薬理活性は、たとえば、また、自体公知の臨床試験において証明され得る。かかる臨床試験は、好ましくは、耳鳴を有する患者における無作為化、二重盲検、臨床試験である。耳鳴に対する有利な効果は、たとえば、これらの試験の結果を通して直接的に測定され得る。
【００１９】
耳鳴および本明細書に記載した他の病状の処置のために、適当な用量は、もちろん、たとえば、使用する特定の式Ｉの化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日用量で得られることが示される。比較的大型の哺乳類、たとえばヒトにおいて、指示１日用量は、約１０〜約３０００ｍｇの範囲の式Ｉの化合物であり、これは、簡便には、たとえば１日４回までの分割用量で投与される。
【００２０】
式Ｉの化合物は、任意の常法、たとえば経口的に、たとえば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、たとえば注射溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。
【００２１】
本発明は、また、耳鳴の処置において使用するための、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤とともに、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的方法で製造され得る。
【００２２】
単位用量形態は、たとえば約２.５ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉの化合物を含有し得る。
【００２３】
本発明は、さらに、耳鳴および他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患、たとえば神経細胞脱落、難聴、突発性難聴、めまいまたはメニエール氏病の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに、処置を必要としている対象における耳鳴および他の内耳／蝸牛興奮性関連疾患、たとえば神経細胞脱落、難聴、突発性難聴、めまいまたはメニエール氏病の処置方法であって、当該対象に、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２５】
Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表す式Ｉの化合物のラセミ体は、たとえば、純粋なエナンチオマーの個々の式Ｉの化合物を混合することにより得られ得る。Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表す式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、自体公知の手順によりラセミ体から出発して得られ得る。ラセミ体は、たとえばエナンチオピュアのキラル酸との酸形成により、ジアステレオ異性体塩の形成を介してエナンチオマーへと分離され得るか、またはクロマトグラフィー、たとえばキラルリガンドを有するクロマトグラフ用基剤を用いるＨＰＬＣにより分離され得る。
【００２６】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がヒドロキシを表す式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、実施例において記載した手順にしたがって製造される。
【００２７】
Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシを表す式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、たとえばＵＳ ５,７５３,６４６またはＷＯ ０２／０９２５７において記載した手順にしたがって、製造され得る。
【００２８】
本明細書において使用される「鏡像異性的に純粋な形態（enantiomerically pure form）」なる用語は、キラル化合物がそのエナンチオマーをほとんど含まない、すなわち、キラル化合物の試料が約５重量パーセント未満、好ましくは約２重量パーセント未満、さらに好ましくは約０.５重量パーセント未満のエナンチオマーを含むことを意味する。
【００２９】
それゆえ、本発明は、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ、とりわけアセトキシを表す式Ｉの化合物（ここで、当該化合物は特にＳ立体配置を有する式Ｉの化合物の、鏡像異性的に純粋な形態で使用される。）の使用に関する。
【００３０】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなしに、本発明を説明する。
【表１】
2005538126.tif 000003
【実施例】
【００３１】
実施例１：Ｒ（−）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへの１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドのエナンチオ選択的移動水素化のための手順
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｒ,２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン、Aldrich, Switzerland）（８.８ｍｇ、０.０１３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予め混合した溶液を２３℃にて滴下し、そして１０分間撹拌する。透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ３で中和する。ブラインで洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出液として６：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合液を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｒ（−）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。光学純度（ｅｅ）＞９９％、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤのＨＰＬＣで測定、保持時間：９.４６分。［α］Ｄｒｔ＝−１９５.３°（エタノール）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s, 1 H), 5.10-4.60 (br s, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H). ＮＭＲデータは、Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587を参照。分子量：２５４.２９１。
【００３２】
実施例２：Ｓ（＋）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへの１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドのエナンチオ選択的移動水素化のための手順
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（１１ｍｇ、０.０１７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、６５６ｍｇ：５７８ｍｇ）の予め混合した溶液を、２３℃にて２回に分けて添加し、そして１０分間混合する。その後、ギ酸（５０μｌ）を添加し、そして透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ３で中和する。ブラインでの洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出液として６：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合液を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ（＋）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤのＨＰＬＣによりｅｅ＞９９％）を得る。保持時間：１２.００分。［α］Ｄｒｔ＝＋１９６.６°（エタノール）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s, 1 H), 5.10-4.60 (br s, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H). ＮＭＲデータは、Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587を参照。分子量：２５４.２９１。
【００３３】
別の製造法：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（８.５ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予め混合した溶液を２３℃にて滴下し、そして１０分間撹拌する。透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ３で中和する。ブラインで洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出液として６：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合液を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ（＋）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【００３４】
実施例３：ＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）
ａ）（Ｓ,Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル）−アミドの製造：ＴＨＦ中の（Ｓ,Ｓ）−ジフェニルエチレンジアミン（２５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５ｍｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のダンシルクロリド（３１８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて滴下する。室温にて１６時間撹拌後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かす。この有機溶液をＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後に、溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより、黄色のオイルとして（Ｓ,Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル）−アミドを得、これを真空中で乾燥することにより結晶化させる。Ｍ：４４５.５９. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.36 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24-7.16 (m, 4 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.99-6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H).
【００３５】
ｂ）ＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）の製造： ２−プロパノール中の、（Ｓ,Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル）−アミド（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）および［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（５５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて１時間加熱する。溶媒を除去し、その後、暗赤色の残渣を水（２ｍｌ）で洗浄する。この固体を真空中で乾燥し、そして精製せずに使用する。Ｍ：７１５.３４。
【国際調査報告】
2005538126.tif 000008
2005538126.tif 000009