(57)【要約】  本発明は、ドライアイの処置のための、またはアレルギーにより誘導される眼の炎症の処置のための薬学的組成物の生成のための、少なくとも１つの薬理学的に適合性の粘性調節因子、および少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖、ならびに必要に応じてさらなる薬学的な助剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイの処置のための、またはアレルギーにより誘導される眼の炎症の処置のための薬学的組成物の生成のための、少なくとも１つの薬理学的に適合性の粘性調節因子、および少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖、ならびに必要に応じてさらなる薬学的な助剤の、使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、粘性調節因子が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル樹脂、ポリエチレングルコール、セルロース誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、各場合において薬学的組成物の総重量に関して、ヒアルロン酸の量および／またはヒアルロン酸塩の量が約０．００５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％であることを特徴とする、使用。
【請求項４】
請求項２または請求項３に記載の使用であって、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩が、約５０，０００〜約１０，０００，０００ダルトン、好ましくは約２５０，０００〜約５，０００，０００ダルトンの範囲にある分子量を有することを特徴とする、使用。
【請求項５】
請求項２〜４のいずれかに記載の使用であって、ヒアルロン酸塩がヒアルロン酸ナトリウムであることを特徴とする、使用。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の使用であって、ムコ多糖のヘパリン活性が、約５００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜約１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ、好ましくは約１，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜約５０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの範囲にあることを特徴とする、使用。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の使用であって、ムコ多糖が、ヘパリノイド類、ヒトヘパリン、動物ヘパリン、組換えヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、酵素的に修飾されたヘパリン、短縮化ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、使用。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の使用であって、薬学的組成物が、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、軟膏、ペースト、粉末、粒子、顆粒、または錠剤の形態にあることを特徴とする、使用。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の使用であって、ドライアイまたはアレルギーにより誘導される眼の炎症が、乾燥症候群、アレルギー性鼻結膜炎、アトピー性角結膜炎、アレルギー性角結膜炎、巨大乳頭結膜炎、春季カタル、上強膜炎、強膜炎、テノン嚢炎、シェーグレン症候群、およびそれらの複合型の形態からなる群より選択される眼科学的な機能障害に起因することを特徴とする、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科学的な機能障害の処置のための薬学的組成物の生成のための、活性な物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、アレルギー性結膜炎に関する予防および急性の治療のための、へパリンまたはその薬理学的に適合性の塩の使用を開示する。特に、その場合において、ヘパリンは、アジュバントまたは保存剤を伴なうか、または伴なわない、点眼薬または眼スプレイの形態において使用される。
【０００３】
ヘパリンはさらに、眼の焼灼、または熱傷、ならびに角膜に対するさらなる傷害の処置のために使用され、ここでは角膜に対する創傷の迅速な治癒が必要とされる。
【０００４】
抗凝固剤として、主に全身性の使用において用いられるヘパリンの正確な活性機構は説明されていない。近年の研究結果は、上皮増殖因子とヘパリンとの相互作用を指摘する（非特許文献１および非特許文献２）。さらに、ヘパリンによる免疫系および炎症の発生の調節が考察される（非特許文献３）。
【０００５】
さらに、ヘパリンの抗アレルギー性作用についての知見が、数年の間に利用可能になった。それによると、ヘパリンは、抗原によって引き起こされる肥満細胞の脱顆粒を、直接的な抗ヒスタミン効果を伴なわないで阻害する。その効果は、吸入適用に関連して、およびまた静脈内適用の後の両方で観察された（非特許文献３〜非特許文献５）。眼への局所適用後、高い投薬量のヘパリンは、アレルギーにより引き起こされる結膜炎の処置のために有効であることが見出されたことは、動物に対する薬理学的実験からまた公知である（非特許文献６）。
【０００６】
眼へのヘパリンの適用は、免疫系の部分に対するアレルギー性過剰反応を回避または制限するのに適切である。近年の知見によると、アレルギーにより引き起こされる眼の炎症は、「ドライアイ」症候群と関連される。
【０００７】
その「ドライアイ」症候群は、乾燥症候群とも、または乾燥徴候ともまた言われる。「ドライアイ」症候群、その徴候、特に、熱傷、ひっかき傷、および眼におけるざらざらした感覚、ならびにかすみ目を含む徴候は、涙液層における機能的な障害に起因される。それらの機能的な障害の原因はまた、例えば、汚染またはオゾンの影響のような、アレルギーを生じる、例えば環境的な影響である。特に、夏季に生じるオゾン汚染は、涙生成における障害を引き起こし得るのみでなく、涙液層における個々の構成要素の破壊を引き起こし得る。例えば、天然の涙液層中に含まれるヒアルロン酸およびタンパク質は、オゾンの影響によって破壊される。乾燥症候群は、眼上の化粧品によって引き起こされる接触アレルギーに頻繁に関連されることがさらに見出された。
【０００８】
非特許文献７から、低浸透圧のヒアルロン酸ナトリウムの滴下が、「ドライアイ」症候群の治療のために使用され得ることが知られる。その場合において、５，０００，０００ダルトンの分子量のヒアルロン酸ナトリウムが使用された。
【０００９】
非特許文献８から、細菌により合成されたヒアルロン酸塩が、「ドライアイ」症候群を処置するために使用され得ることがさらに知られる。非特許文献９から、ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬による、涙液層の安定性における改善は、用量に依存することが知られる。
【特許文献１】ＤＥ  １９５  ４７  ９７２  Ａ１
【非特許文献１】Ｄｅｎｋ、Ｐ．Ｏ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９６）３７、１００５
【非特許文献２】Ｋｎｏｒｒ、Ｍ．ら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｅ（１９９６）９３、２７５
【非特許文献３】Ｂｏｗｌｅｒ、Ｓ．Ｄ．ら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．（１９９３）１４７、１６０
【非特許文献４】Ａｈｍｅｄ、Ｔ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９３）３２９、２：９０
【非特許文献５】Ｌｕｃｉｏ、Ｊ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９２）７３、１０９３
【非特許文献６】Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｗ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９４）３５、１２９１
【非特許文献７】Ｓｐｅｋｔｒｕｍ  Ａｕｇｅｎｈｅｉｌｋｕｎｄｅ（１９９８）３／４：１７４〜１７６
【非特許文献８】Ｓｐｅｋｔｒｕｍ  Ａｕｇｅｎｈｅｉｌｋｕｎｄｅ（１９９５）９／５：２１５〜２１７
【非特許文献９】Ｊｐｎ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（１９９６）４０：６２〜６５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、薬学的組成物の生成のための活性な物質の使用を提供することであり、これはアレルギーにより生成される眼の炎症のより良好な治療をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その目的は、ドライアイの処置のための、またはアレルギーにより生成される眼の炎症の処置のための薬学的組成物の生成のための、少なくとも１つの薬理学的に適合性の粘性調節因子、および少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖、ならびに必要に応じてさらなる薬学的な助剤の使用によって獲得される。
【００１２】
用語「薬理学的に適合性の粘性調節因子」は、本発明に従って、毒物学的および薬理学的観点から、完全に無害であり、従って、例えばヒトの眼のような、ヒトに対する治療のために使用され得る粘性の調節因子を意味するために使用される。
【００１３】
用語「粘性調節因子」は、本発明に従って、例えば水溶液への薬学的組成物の導入後に、それを用いて所望される粘性に設定することが可能である化合物または組成物を意味するために使用される。粘性調節因子は好ましくは、例えば流体、ゲル様、またはペーストの形態に存在する薬学的組成物が粘弾性の挙動を有することを提供する。粘弾性の挙動という用語は、本発明に従って、粘性が、圧縮、張力、スラスト、および／または剪断ストレスの影響下で変化することを意味するために使用される。好ましい実施態様に従って、本発明に従う、例えば、流体、ゲル様、またはペーストの形態に存在する薬学的組成物は、粘性調節因子によって、非ニュートン流体の挙動を有する。
【００１４】
用語「ヘパリン活性を伴なうムコ多糖」は、ヘパリンに比較可能な生物学的な、または生理学的な活性を有する任意のムコ多糖またはグリコサミノグリカンを意味するために使用される。例えば、ヘパリン活性を伴なうムコ多糖は、肥満細胞に関して、例えば、抗原によって引き起こされる肥満細胞の脱顆粒が減弱または阻害される限りは、比較可能な生物学的効果を引き起こす。その点に関して、ヘパリン活性を伴なうムコ多糖は、患者の身体特異的ヘパリンよりも高いまたは低いレベルの活性を有し得る。所望される生物学的または生理学的活性が、本発明に従う薬学的組成物中のムコ多糖の含量を調節することによって提供され得る。
【００１５】
用語「薬学的な助剤」は、溶媒、溶解補助剤、溶解促進剤、塩形成剤、塩、緩衝物質、粘性および均一性に影響する薬剤、ゲル形成剤、乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、展着剤、抗酸化剤、保存剤、充填およびキャリア物質などを意味するために使用される。
【００１６】
好ましくは、本発明の使用に従って生成される薬学的組成物は、点眼薬、眼溶液、眼ローション、眼スプレイ、眼軟膏、または眼錠剤の形態において用いられる。
【００１７】
眼軟膏を生成するために、薬理学的に適合性の粘性調節因子、および少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖が、例えば、粘性パラフィンおよび白色ワセリンの混合物中に導入され得る。さらに、低粘性のパラフィンまたは羊毛脂がまた、軟膏において使用され得る。
【００１８】
好ましくは、薬学的組成物は、眼スプレイの形態において、または点眼薬の形態において、調製される。その点に関して、一般に、粘性調節因子、およびヘパリン活性を伴なうムコ多糖は、水溶液中に溶解される。
【００１９】
その点に関して、好ましい実施態様に従って、水溶液は、涙液に関して等張液である。等張液の場合において、浸透圧は約３００ｍＯｓｍ／ｌである。さらに好ましい実施態様に従って、本発明に従う薬学的組成物は低浸透圧である。その場合において、浸透圧は、例えば約１６０〜１８０ｍＯｓｍ／ｌであり得る。低浸透圧溶液は、特に、ドライアイを伴う患者において異常に高いレベルの涙液層の浸透圧が調整されなくてはならない場合に使用される。
【００２０】
塩化ナトリウム、ホウ酸などは、水溶液の等張化のために使用される。水溶液のｐＨ価は、ｐＨ６〜９、好ましくはｐＨ７．４〜７．７の範囲にある。例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、酢酸−ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、およびホウ酸緩衝液のような緩衝溶液は、ｐＨ価を調節するために使用される。
【００２１】
好ましい発展に従って、粘性調節因子は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル樹脂、ポリエチレングルコール、セルロース誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００２２】
例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースは、セルロース誘導体として使用され得る。
【００２３】
上記の粘性調節因子は、眼に対して炎症を軽減する効果を有し、および潤滑作用を有することが見出された。潤滑作用は、眼に適用された薬学的組成物の流出を遅延し、従って眼の角膜との接触を延長する。従って、少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖は、長期間にわたって、例えば少なくとも３０分間〜少なくとも６０分間、角膜上に保持され得る。従って、少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖は、アレルギーにより誘導される眼の炎症を処置する場合、長期間にわたって確実に眼に対して作用し得、そして炎症プロセスについての治療を提供し得る。
【００２４】
薬理学的に適合性の粘性調節因子の粘弾性特性に起因して、特にヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩を粘性調節因子として使用する場合、ある流出効果が起こるべきである限り、眼瞼のまばたきごとに眼の全表面にわたって再び実質的に均一に、ヘパリン活性を伴なうムコ多糖は容易に分配される。
【００２５】
アレルギーにより誘導される眼の炎症の徴候は、乾燥症候群、すなわち「ドライアイ」症候群に密接に関連される。乾燥症候群は不十分な涙液層形成を含む。眼のアレルギー性炎症およびまた乾燥症候群の両方は、結膜炎の発赤、眼瞼の腫れおよびそう痒、すなわち比較可能な炎症徴候を含む。
【００２６】
本発明に従う使用において生成される薬学的組成物は、ヒスタミンおよびさらにアレルギー媒介因子の遊離または影響を減少または防止する。従って、少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖は、例えば、抗アレルギーおよびそう痒緩和作用を有する。従って、粘性調節因子によって調節される粘性を伴なう薬学的組成物はさらに、スリップ剤または潤滑剤として作用し、そして従って乾燥症候群とともに生じる不十分な涙液層についての置き換えを示す。乾燥症候群における機械的な刺激および眼の発赤に起因して生じるそう痒は、本発明の使用に従って生成される薬学的組成物が使用される場合、スリップおよび潤滑化効果によって確実に軽減される。
【００２７】
ヘパリン活性を伴なうムコ多糖および合成的な涙液層の生成の同時作用は、アレルギーにより誘導される眼の炎症のより速い治療を許容する相乗作用を生じる。眼はヒトにとって最も重要な感覚器官の１つであるので、本発明の使用に従って生成される薬学的組成物は、眼科学の分野において飛躍的な前進を示す。
【００２８】
さらに好ましい実施態様に従って、ヒアルロン酸の量および／またはヒアルロン酸塩の量は、各場合において薬学的組成物の総重量に関して、約０．００５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％である。
【００２９】
好ましくは、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩は、本発明に従う使用において生成される薬学的組成物において、薬理学的に適合性の粘性調節因子として使用される。
【００３０】
ヒアルロン酸は、眼の硝子体液の構成部分であり、およびその点に関して、ヒトの有機的組織体に対して外来性の化合物ではない。その理由のために、ヒアルロン酸は、免疫学の観点から、非常に十分に適合性である。さらにヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩は、ムチンと構造的類似性を享受する。ムチンは、３層の涙液層の最下部の層を形成し、ならびに角膜および結膜上皮の至適な湿潤を提供する。
【００３１】
さらに、ヒアルロン酸は、眼に対する使用について優れた特性を有し、すなわち剪断速度を増加するとともに粘性が上昇する。
【００３２】
本発明に従う使用によって生成される薬学的組成物の、眼の角膜への適用後、剪断ストレスが眼瞼のまばたきの動きによって薬学的組成物に適用され、それによって最初に増加された粘性が減少される。粘性は、眼瞼のまばたきの動きに起因して減少され、それによって均一な液層が眼の表面上に形成される。まばたきの後、粘性は増加し、それによって液層は眼の表面に堅固に接着する。
【００３３】
ヒアルロン酸、またはその塩のヒアルロン酸塩、特にヒアルロン酸ナトリウムは、優れた光学特性を有し、それによって処置される患者において視覚に対して有害な影響がない。
【００３４】
本発明の使用に従って生成される薬学的組成物中のヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩の使用は、特に、眼の湿潤に対する障害に関して、すなわち「ドライアイ」と言われる症例において、および眼の湿潤に対する障害から生じる上皮病変の処置のために、極めて有利である。
【００３５】
薬学的組成物においてヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩を使用する場合、薬学的組成物は好ましくは保存剤を含まずに調製される。
【００３６】
保存剤は、角膜前涙液層を障害し得、そして表面角膜上皮細胞の微絨毛および微小ヒダの数の減少を導き得る。特に、広範に普及する塩化ベンザルコニウムは大きな障害の可能性を有する。アレルギーにより誘導される眼の炎症または乾燥症候群によって誘導される炎症の所望される治療に関して、保存剤の添加による任意のさらなる眼に対する炎症および／または障害は回避されるべきである。
【００３７】
好ましくは、本発明の使用に従って生成される保存剤非含有の薬学的組成物の保存および送達について、「ＰＴＡ  ｈｅｕｔｅ」１９９６、第１２巻、第１２３０〜１２３２頁において記載されるＣｏｍｏｄ（登録商標）システムの使用がなされ、これは特定の薬学的組成物の滅菌保存および複数の送達を許容する。使用後に廃棄される従来の単回用量の容器を使用することがまた可能であることが理解される。
【００３８】
特に好ましくは、ヒアルロン酸の量および／またはヒアルロン酸塩の量は、約０．０５重量％〜約０．５重量％である。
【００３９】
極めて有利なことに、ヒアルロン酸およびヒアルロン酸塩はそれぞれ、水を結合する特性を有する。水を結合するその特性は、所望されない眼の角膜の乾燥が中和されるので、乾燥症候群の処置に関して特に有利である。０．１重量％〜０．３重量％の濃度のレベルが、非常に満足いくものであることが証明された。
【００４０】
「ドライアイ」症候群の診断に関するさらなる診断パラメーターは、涙液層の流涙時間であり、これは涙液の質についての情報を提供することを可能にする。その場合において、例えば、涙液層がフルオレセインで染色され、次いで患者は瞬目反射しないで可能な限り開眼し続けるように要求される。次いで、細隙灯が、最初にいつ涙液層が破れるのかを確立するために使用される。期間が１０秒未満である場合、「ドライアイ」症候群の疑いがある。その点に関して、０．１重量％〜０．３重量％の濃度でのヒアルロン酸は、涙液層の流涙時間を延長することに関して非常に有効であることが証明された。
【００４１】
ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩は、ウシの眼の硝子体液から単離され得るが、またニワトリのトサカからも単離され得る。さらに、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩はまた、薬学的品質で、細菌株においても生成され得る。
【００４２】
例えば、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カルシウム、および／またはヒアルロン酸マグネシウムは、ヒアルロン酸の塩として使用され得る。
【００４３】
ヒアルロン酸ナトリウムは特に好ましい。
【００４４】
ヒアルロン酸ナトリウム水溶液は、非ニュートン流動特性を伴なう流体である。その物理学的特性のために、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液は、結膜や角膜上皮に対して良好な張り付き効果および長期間の滞留時間を伴なうスリップ剤および潤滑剤として優れて十分に適切であり、視力効率に悪影響を及ぼさない。本発明に従う使用により生成される組成物中のヒアルロン酸ナトリウムの０．１重量％の濃度は、患者の主観的な感覚をかなり改善し、これはドライアイを処置する場合に重要である。
【００４５】
さらに、ヒアルロン酸ナトリウムを保有する点眼薬は、動物試験において、眼の上皮における創傷の治癒を促進するような特性を示す。ヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムが、濃度に依存して、上皮細胞の移動、従って創傷の治癒を促進することが見出された。０．１重量％のヒアルロン酸ナトリウム溶液は、ウサギの角膜上皮細胞の場合において、増加された上皮細胞移動を提供した。
【００４６】
ヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムはまた、角膜上皮に対する傷害の事象において、または角膜の焼灼の場合において、より迅速なおよびより良好な創傷の治癒を引き起こし、すなわち、ほとんど瘢痕を生じない。
【００４７】
ヒアルロン酸による創傷の治癒の促進に関与される正確な作動機構は未だ説明されない。周囲の細胞を介する血液の循環に対する影響はほとんどありそうにないようであるが、炎症プロセスにおいて役割を果たす細胞に対する効果について種々の示唆がある。
【００４８】
最後に、用量に依存して、ヒアルロン酸は、酸素ラジカルによる細胞への障害に関して防御作用を示す。遊離酸素ラジカルは、創傷の治癒プロセスを遅延し、従って炎症状態において重要な役割を果たす。
【００４９】
ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩の抗炎症性効果、およびヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩によって与えられる、酸素ラジカルの有害な影響からの防御は、本発明に従う使用によって生成される薬学的組成物中のヘパリン活性を伴なうムコ多糖の抗炎症性作用と、相乗的な関係において協同する。
【００５０】
薬学的組成物の非ニュートン流動特性は、調製される溶液、ゲル、ペースト、または軟膏中のヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩によってさらに生成され、優れたスリップおよび潤滑化効果に加えて、眼の角膜への優れた接着を与える。乾燥症候群で生じる眼への機械的な刺激は、非常に減少されるかまたは消失される。さらに、眼の角膜への薬学的組成物の接着は、抗ニュートン流動特性により改善されるという事実は、炎症プロセスのより速い治癒を提供する。
【００５１】
さらに好ましい実施態様に従って、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩は、約５０，０００〜約１０，０００，０００ダルトン、好ましくは約２５０，０００〜約５，０００，０００ダルトンの範囲にある分子量である。特に好ましくは、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩の分子量は、５００，０００〜４，０００，０００ダルトンである。非常に好ましくは、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩は、１，５００，０００〜３，５００，０００ダルトンの分子量である。
【００５２】
ヒアルロン酸または例えばヒアルロン酸ナトリウムなどとして使用されるヒアルロン酸塩の高い分子量は、低いレベルの濃度にて、高レベルの粘弾性を提供する。分子鎖は、もつれた配座において、ランダムな配置で、溶液中で存在する。眼瞼の動きによって行使される剪断力の影響下で、高分子が実質的に平行な関係において配向される。剪断力の影響下での３次元構造における変化は、優れた粘弾性特性のために重要であると考えられる。
【００５３】
眼瞼を開ける場合、物質は角膜の表面上を覆い、ヒアルロン酸塩の高い水結合能のためにまた、蒸発に対する保護を示す。このことは、特に、眼における涙液の量の減少を含むドライアイ症候群に関して有利である。
【００５４】
ムコ多糖のヘパリン活性が約２００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜約１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ、好ましくは約１，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜約５０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの範囲にある場合、これはさらに好ましい。好ましくは、ヘパリン活性は、約１，２００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜約１０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの範囲にある。非常に好ましくは、ヘパリン活性は、約１，３００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜約５，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの範囲にある。
【００５５】
その点に関して、ヘパリン活性は、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ  Ｅｕｒｏｐａｅａ  １９９７に従って決定される。単位「Ｉ．Ｕ．／ｍｌ」は、「国際単位／ｍｌ」についての略記である。
【００５６】
ムコ多糖のヘパリン活性は、ヘパリン活性を決定するための任意の適切な試験によって決定され得る。必要なことは、ヒトヘパリンの活性と、ムコ多糖のヘパリン活性との比較は、比較可能な試験条件下で同じ試験を用いて達成されることである。
【００５７】
さらに好ましい実施態様に従って、ヘパリン活性を伴なうムコ多糖は、ヘパリノイド類、ヒトヘパリン、動物ヘパリン、組換えヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、酵素的に修飾されたヘパリン、短縮化ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００５８】
ヘパリンの分子量は通常、約５，０００〜約３０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約６，０００〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にある。
【００５９】
低分子量ヘパリンは一般に、約４，０００〜約８，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を含み、および脱重合化により、例えば硝酸を使用して、天然のヘパリンから得られ得る。
【００６０】
ヘパリン活性を伴なう上記のムコ多糖の全てがまた、本発明に従う使用によって生成される薬学的組成物中で、それぞれ薬理学的に適合性の塩の形態において使用され得ることが理解される。
【００６１】
薬学的組成物中のヘパリン活性の正確な投薬量は、処置されるアレルギーにより誘導される眼の炎症に依存して変化する。
【００６２】
薬学的組成物が、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、軟膏、ペースト、粉末、顆粒、または錠剤の形態にある場合、これはさらに好ましい。薬学的組成物は好ましくは、眼薬剤であり、さらに好ましくはヘパリンを保有する眼薬剤である。
【００６３】
好ましい実施態様に従って、薬学的組成物は、溶液の形態にあり、それによってこれは例えば点眼薬または眼スプレイの形態において、眼の角膜の表面に適用され得る。
【００６４】
本発明に従う使用によって生成される薬学的組成物は、適用の前にまず、例えば緩衝溶液のような水溶液中に溶解される固体の形態にあり得ることが理解される。例えば、水性の緩衝溶液中での固体の溶解後、その溶液は滅菌ろ過に供され、次いで眼スプレイまたは点眼薬として角膜に適用される。好ましくは、固体および溶媒は、別々に保存される場合、すでに、滅菌形態にあり、それによって溶液の生成後の滅菌ろ過は必要とされない。従って、使用者は、混合物または溶液を作製した後、直接的に薬学的組成物を適用し得る。
【００６５】
例えば、粉末、粒子、顆粒、または錠剤のような固体の形態において薬学的組成物を調製する場合、本発明に従う使用によって生成される薬学的組成物は、好ましくは、ヘパリンナトリウムおよび／またはヘパリンカリウム、ならびにヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸ナトリウムを、これらの化合物が水中で非常に可溶性であるので、含む。次いで、適用の前に、例えばヘパリンナトリウムおよびヒアルロン酸が、所望される定量的な比率においてともに混合され、そして水または水性の緩衝溶液の添加を伴なって溶解され、次いで滅菌ろ過に供される。
【００６６】
原理上、本発明に従う使用によって生成される薬学的組成物はまた、眼錠剤の形態において結膜嚢に導入され得る。眼錠剤は、涙液の作用下で迅速に溶解する。
【００６７】
しかし、点眼薬または眼スプレイの形態における薬学的組成物の適用が好ましい。
【００６８】
眼軟膏または眼ゲルの形態において薬学的組成物を調製する場合、活性な物質は、例えばコレステロール、羊毛脂、羊毛脂アルコール、セタノールなどのような乳化剤の添加を伴なってまたは伴なわないで、例えば、ワセリンまたはパラフィン中で調製される。
【００６９】
請求項１〜８のいずれかに記載されるような本発明の使用に従って生成される特に好ましい薬学的組成物は、眼科学的な機能障害の処置において使用され、この機能障害は、乾燥症候群、アレルギー性鼻結膜炎、アトピー性角結膜炎、アレルギー性角結膜炎、巨大乳頭結膜炎、春季カタル、例えば周期性上強膜炎、一過性部分上強膜炎のような上強膜炎、強膜炎、テノン嚢炎、シェーグレン症候群、およびそれらの複合型の形態からなる群より選択される。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
２，０００Ｉ．Ｕ．のヘパリンナトリウム
１．０ｍｇのヒアルロン酸ナトリウム、分子量：１．５×１０6〜３．５×１０6ダルトン
２．０ｍｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物
１２．０ｍｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物
２７．０ｍｇのソルビトール
注射の目的のために１．０ｍｌの水を添加する。
【００７１】
（実施例２）
４，０００Ｉ．Ｕ．のヘパリンナトリウム
１．０ｍｇのヒアルロン酸ナトリウム、分子量：１．５×１０6〜３．５×１０6ダルトン
２．０ｍｇのリン酸二水素ナトリウム
１２．０ｍｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物
２７．０ｍｇのソルビトール
注射の目的のために１．０ｍｌの水を添加する。
【国際調査報告】
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