(57)【要約】  本発明は、低位胃腸管において低下した吸収を示す治療剤の制御放出を可能にする調合物および徐放性投薬形態物を含む。本発明の調合物は、低位ＧＩ管におけるよりも上位ＧＩ管においてより大きな吸収を示す治療剤ならびに低位ＧＩ管における治療剤の吸収を増進するのに役立つ浸透増進剤を含有する。さらに本発明の調合物は、調合物がＧＩ管内に分配された後、調合物をインサイチューで生粘着性ゲルに変化させ、そしてＧＩ粘膜の表面に達する若干の機会をもたせる担体を含有する。本発明の調合物によって形成される生粘着性ゲルは、一定時間にわたってＧＩ粘膜の表面において両治療剤および浸透増進剤の効果的な濃度を与えるように働く。本発明の徐放性投薬形態物は、所望の一定時間にわたって所望の放出速度または放出速度プロファイルにおいて本発明の調合物を送達するように設計される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低位胃腸管におけるよりも上位胃腸管においてより大きな吸収を示す治療剤、浸透増進剤、および生粘着性ゲルを形成することができる担体を含んでなる、治療剤の制御送達のための調合物であって、調合物が胃腸管内で液体として放出され、そして一定時間後に生粘着性ゲルを形成するように製造されている調合物。
【請求項２】
治療剤がアシクロビル、ガンシクロビル、Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ＡＢＴ−２３２および塩酸メトフォルミンからなる群から選択される、請求項１の調合物。
【請求項３】
浸透増進剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、胆汁酸塩系浸透増進剤、脂肪酸系浸透増進剤、アシルカルニチンおよびサリシレートからなる群から選択される、請求項１の調合物。
【請求項４】
担体が非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１の調合物。
【請求項５】
非イオン性界面活性剤がクレモフォーＥＬ、クレモフォーＲＨ、インコルダス３０、ポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリエチレン９ヒマシ油、ポリエチレン１５ヒマシ油、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、ミヴェロール、オレス−３、オレス−５、ポリオキシル１０オレイルエーテル、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ＰＰＧ−５セテス−２０、ＰＥＧ−６カプリル／カプリックトリグリセリド、プルロニック（Ｒ）Ｌ１０、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６２、Ｌ６１、Ｌ６３、Ｌ７２、Ｌ８１、Ｌ１０１、Ｌ１２１およびＬ１２２、トゥイーン２０、トゥイーン４０、トゥイーン６０、トゥイーン６５、トゥイーン８０、トゥイーン８１、トゥイーン８５、ＰＥＧ  ２０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２０コーングリセリドおよびＰＥＧ−６０コーングリセリドからなる群から選択される、請求項４の調合物。
【請求項６】
調合物がさらに粘度低下剤を含有する、請求項１の調合物。
【請求項７】
粘度低下剤がポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリオキシエチレン９ヒマシ油、ラブラチル、ラブラゾール、カプムルＧＭＯ（モノオレイン酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ（中鎖モノ−およびジグリセリド）、カプムルＭＣＭ  Ｃ８（モノカプリル酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ  Ｃ１０（モノカプリン酸グリセリル）、カプムルＧＭＳ−５０（モノステアリン酸グリセリル）、カプレックス１００（プロピレングリコールジデカノエート）、カプレックス２００（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）、カプレックス８００（プロピレングリコールジ２−エチルヘキサノエート）、カプテックス３００（グリセリルトリカプリル／カプレート）、カプテックス１０００（トリカプリン酸グリセリル）、カプテックス８２２（トリアンデカン酸グリセリル）、カプテックス３５０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート）、カプレックス８１０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート）、カプムルＰＧ８（プロピレンモノカプリレート）、プロピレングリコールおよびプロピレングリコールラウレート（ＰＧＬ）からなる群から選択される、請求項６の調合物。
【請求項８】
調合物がさらに抗酸化剤を含有する、請求項１の調合物。
【請求項９】
抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウムおよび異性重硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項８の調合物。
【請求項１０】
低位胃腸管におけるよりも上位胃腸管においてより大きな吸収を示す治療剤、浸透増進剤、および生粘着性ゲルを形成することができる担体を含んでなる、治療剤の制御放出のための調合物であって、治療剤が調合物の約０．０１重量％から約５０重量％を構成し、浸透増進剤が調合物の約１１％から約３０％を構成し、そして担体が調合物の約３５％から８８％を構成する調合物。
【請求項１１】
治療剤、浸透増進剤および担体が、一定時間後にインサイチューで生粘着性ゲルを形成する前に液体として調合物を胃腸管内に放出させる量において含有されている、請求項１０の調合物。
【請求項１２】
調合物が胃腸管内で液体として放出され、そして胃腸粘膜の表面にわたって広がる機会をいくらか得た後にインサイチューで生粘着性ゲルを形成するように製剤化されている、親水性高分子、浸透増進剤および生粘着性ゲルを形成することができる担体を含んでなる調合物；ならびに調合物をある被験体の胃腸管内で一定時間にわたって制御速度で放出する形態の送達用デバイス、
を含んでなる投薬形態物。
【請求項１３】
送達用デバイスが、
ゼラチンカプセル；
ゼラチン製カプセルの上に形成された変形し得るバリヤー層；
バリヤー層の上に形成された浸透性層；および
半透過性膜を覆って形成された半透過性膜、
を含有する、請求項１６の投薬形態物。
【請求項１４】
送達用デバイスが、
調合物を含有する内部区分室、浸透性機関、および調合物と浸透性機関の間に位置するバリヤー層を有するカプセル、ならびに半透過性膜、
を含んでなる、請求項１６の投薬形態物。
【請求項１５】
投薬形態物が、
被験体の胃腸管の低位部分におけるよりも被験体の胃腸管の上位部分において相対的に高い吸収を有する治療剤を含有する調合物であって、胃腸管の低位部分における治療剤の吸収を増強させる調合物；ならびに
長時間にわたって調合物を送達する形態の送達用デバイス、
を含んでなる、治療剤の制御放出を提供する投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低位の胃腸（ＧＩ）管において十分に吸収されない治療剤の制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）を可能にする調合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）および投薬形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）に関する。特に本発明は、低位のＧＩ管における限定された吸収または無吸収を特徴とする治療剤の制御放出を助長するような調合物を送達するためのインサイチューでゲル化する調合物および投薬形態物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＩ管内で治療剤調合物の制御放出を提供する投薬形態物は当該技術分野において既知である。特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４は、液状薬物調合物の制御送達を可能にする種々の典型的な徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）カプセル剤を教示している。徐放性投薬形態物が治療剤の制御送達が不可能である投薬形態物に比較して利点を提供できることは一般に評価されている。例えば、徐放性投薬形態物は、一般に、長時間にわたって治療剤血漿濃度のより正確な制御を可能にし、その結果、徐放性投薬形態物は、患者のコンプライアンス問題を最小化し、望ましくない副作用を低下させ、そして送達される治療剤によって与えられる治療上の利益を増加または達成させる。
【０００３】
徐放性投薬形態物は、それらが液状調合物を送達するように設計されているか固形調合物を送達するように設計されているかにかかわらず、投薬形態物がＧＩ管を通過する長時間にわたって所望の放出速度または放出速度プロファイルで治療剤を放出する。重要なことは、徐放性投薬形態物の上位ＧＩ管における限られた通過時間のために、それらは一般に、それらが低位ＧＩ管、例えば結腸において含有する活性薬剤のほとんどを放出することである。その結果、徐放性投薬形態物が効果的であるためには、徐放性投薬形態物によって放出される治療剤はＧＩ管の低位領域をとおして吸収されねばならない場合が一般的である。しかしながら、一方で、一定時間の制御放出から利益を受けるであろう種々の治療剤のＧＩ吸収が上位ＧＩ管（例えば、胃および小腸）に限定される。例えば、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ｄｏｐａ）、カルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）およびＡＢＴ−２３２は、低位ＧＩ管の粘膜をとおしては有意な量では吸収されず、そのような治療剤が慣用の調合物を用いて低位ＧＩ管中に送達される場合には、これらの治療剤の生利用度は劇的に低下されることは周知である。したがって、慣用の徐放性投薬形態物および調合物は、上位ＧＩ管におけるよりも低位ＧＩ管においては容易に吸収されない治療剤の制御送達には十分には適していない。
【０００４】
上位ＧＩ管に較べて低位ＧＩ管において低下した吸収を示す治療剤の制御放出を可能にする調合物および投薬形態物を提供することは当該技術分野における改良となるであろう。効果的であるためには、そのような調合物および投薬形態物は所望の一定時間にわたって活性薬剤の制御放出を助長するだけでなく、また調合物および投薬形態物は低位ＧＩ管における治療剤の生利用度も増進しなければならない。容易に評価されるように、低位ＧＩ管における低下した吸収を有する治療剤の制御放出を可能にする調合物および投薬形態物は、実際に今日では、慣用の徐放性投薬形態物を使用しては投与できない経口投与治療剤に対して制御送達の利益をもたらすことができるであろう。
【特許文献１】米国特許第４，６２７，８５０号
【特許文献２】米国特許第５，２３４，２８０号
【特許文献３】米国特許第５，４１３，５７２号
【特許文献４】米国特許第６，１７４，５４７号
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、低位ＧＩ管において低下した吸収を示す治療剤の制御放出を可能にする調合物を含む。本発明の調合物は、低位ＧＩ管におけるよりも上位ＧＩ管において相対的に高い吸収を有する治療剤ならびに低位ＧＩ管における治療剤の吸収を増強するのに役立つ浸透増進剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）を含有する。しかしながら、浸透増進剤が低位ＧＩ管のＧＩ粘膜を横切って治療剤の吸収を成功裏に増強するためには、浸透増進剤の濃度がＧＩ粘膜の表面において臨界レベル以上に維持されねばならない。したがって、本発明の調合物は、さらに、調合物がＧＩ管内に分配された後、調合物をインサイチューで生粘着性ゲル（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｇｅｌ）に変化させ、そしてＧＩ粘膜の表面に達する若干の機会をもたせる担体を含有する。本発明の調合物によって形成される生粘着性ゲルは、低位ＧＩ管における治療剤の吸収を増進するのに十分な一定時間にわたってＧＩ粘膜の表面において、治療剤および浸透増進剤両方の効果的な濃度（すなわち、低位ＧＩ管の粘膜をとおしての治療剤の吸収を増強するのに十分な濃度）を与えるように働く。
【０００６】
さらに本発明は、本発明の調合物を組み込んでなる徐放性投薬形態物を含む。本発明の投薬形態物は、所望の放出速度または放出速度プロファイルにおいて意図する被験体のＧＩ管内に本発明の調合物を送達することができるいかなる徐放性送達デバイス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ）をも含めてもよい。例えば、本発明の投薬形態物は本発明の調合物をＧＩ管内で所望の一定時間にわたってゼロ次速度、増加的速度、減少的速度または脈拍放出速度で送達することができる。本発明の投薬形態物によって送達される調合物は低位ＧＩ管における治療剤の吸収を増進するので、本発明の投薬形態物は経口投薬形態物から制御方式で他には適当に送達できない治療剤の制御放出を助長にする。
（発明の詳細な記述）
本発明の調合物は、治療剤、浸透増進剤およびインサイチューゲル化特性を示す担体を含有する。本発明の調合物はＧＩ粘膜の表面に対して少なくとも若干の親和力を有する液体としてＧＩ管内に送達される。しかしながら、ＧＩ管内で一旦放出されれば、本発明の調合物がＧＩ粘膜の表面の１ケ所以上の領域を越えて広がり、次にここで調合物がインサイチューで生粘着性ゲルに変化することが考えられる。
【０００７】
本発明の調合物の各成分の正確な量はいくつかの因子にしたがって変わるであろう。そのような因子には、送達すべき特定の治療剤、処置すべき状態および意図する被験体の性質がある。しかしながら、各場合とも、本発明の調合物の各成分の量は被験体の低位ＧＩ管をとおして治療剤の吸収の増強を助長するように選択される。
【０００８】
本発明の調合物中に含まれる治療剤は、一般に、調合物の約０．０１重量％から約５０重量％を構成する。本明細書において使用される用語「治療剤」は、動物もしくはヒトの被験体に対して治療上の利益を提供でき、そして低位ＧＩ管よりも上位ＧＩ管において大きな吸収を発揮するいかなる実体をも包含する。本発明の調合物に含有されてもよい特定の治療剤は、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ＡＢＴ−２３２およびメトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）塩酸塩を含む。さらに、本発明の調合物は２種以上の治療剤を含有してもよい。２種以上の治療剤が本発明の調合物中に組み込まれる場合、その含まれる治療剤の一緒にした重量パーセントは調合物の約０．０１重量％から５０重量％を占める。
【０００９】
本発明の調合物に含める治療剤の特定の量は、治療剤の性質、治療上の利益を達成するのに必要とされる治療剤の用量、投与される調合物の用量、そして本発明の調合物を用いて送達した時の治療剤の生利用度に応じて多様である。しかしながら、各場合とも、本発明の調合物は低位ＧＩ管における治療剤の吸収を増強させるＧＩ粘膜を横切る濃度勾配を作り出し、維持するに充分な治療剤の量を含有できる。
【００１０】
本発明の調合物に含める浸透増進剤には、本発明の調合物と適合しかつ選択した治療剤がＧＩ管の粘膜を横切って吸収される度合を向上させる実在物（ｅｎｔｉｔｙ）のいずれも含まれ得る。本発明の調合物で用いるに適した浸透増進剤には、これらに限定するものでないが、エチレン−ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、胆汁酸塩系浸透増進剤、例えばデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコレート、グリココレート、タウロケノ−デオキシコレート、タウロデオキシコレート、デオキシコレート、グリコデオキシコレートおよびウルソデオキシコレート（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）など、脂肪酸系浸透増進剤、例えばカプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸、ラウリン酸およびカプリル酸など、アシルカルニチン、例えばパルミトイルカルニチン、ステアロイルカルニチン、ミリストイルカルニチンおよびラウロイルカルニチンなど、そしてサリシレート、例えばサリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリシレートおよびサリチル酸メチルなどが含まれる。浸透増進剤は、一般に、ＧＩ粘膜の表皮細胞間に形成されている密な接合部を広げることで機能して治療剤をＧＩ粘膜中に拡散（即ち細胞周囲の輸送）させる。本発明の調合物に含有させる浸透増進剤の量は一般に約１１重量％から約３０重量％の範囲であるが、本発明の調合物に含める浸透増進剤の性質および正確な量は、例えば予測される被験体、送達すべき治療剤、浸透増進剤自身の性質および投与すべき調合物の用量などに応じて多様である。
【００１１】
一般に、浸透増進剤の性能はＧＩ粘膜の表面または表面近くに存在する浸透増進剤の濃度に決定的に依存することを見いだした。従って、本調合物に含める浸透増進剤の量は、ＧＩ粘膜の表面または表面近くに存在する浸透増進剤が、低位ＧＩ管における治療剤の吸収を増進するのに十分なある時間に渡って有効濃度（即ち使用する浸透増進剤の臨界濃度より高い濃度）を維持するに充分でなければならない。可能ならば、浸透増進剤が選択した治療剤の吸収を助長するばかりでなくまた内腔流体または分泌物による希釈に対抗するように浸透増進剤を選択してもよい。
【００１２】
本発明の調合物に含める担体は、本調合物をある被験体のＧＩ管の中に送達した後に本調合物が相対的に非粘着性で低粘度の液体から、相対的に粘性のある生粘着性ゲルに変化することを可能にする担体である。本発明の調合物の担体を、本調合物がＧＩ管内で放出されそしてＧＩ粘膜の表面に到達する機会をいくらか得た後に相対的に非粘着性で低粘度の液体から相対的に粘性のある生粘着性ゲルに変化することを起こさせるように選択する。従って、本発明の調合物の担体は、ある液体から生粘着性ゲルへのインサイチュー変化（ｉｎ−ｓｉｔｕ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を可能にするものである。本発明の調合物が形成するゲルは高い粘度と生粘着特性を有することから、浸透増進剤と治療剤をＧＩ粘膜の表面に一緒に保持する。また、本発明の調合物によって形成される生粘着性ゲルは、治療剤と浸透増進剤の両有効濃度が治療剤の吸収を増強するのに十分な一定時間にわたってＧＩ粘膜の表面に維持される程度まで内腔流体による希釈から治療剤および浸透増進剤を保護する。
【００１３】
インサイチューゲル化特性を示す適切な担体には、水を吸収した時に相対的に非粘着性で低粘度の液体から相対的に粘性のある生粘着性液晶状態に変化する非イオン性界面活性剤が含まれる。本発明の調合物に入れる担体として使用可能な非イオン性界面活性剤の具体例には、これらに限定するものでないが、クレモフォー（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）［例えばクレモフォーＥＬおよびクレモフォーＲＨ］、インコルダス（Ｉｎｃｏｒｄａｓ）３０、ポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリエチレン９ヒマシ油、ポリエチレン１５ヒマシ油、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、モノグリセリド、例えばミヴェロール（ｍｙｖｅｒｏｌ）など、脂肪アルコールが基になった非イオン性界面活性剤、例えばオレス（ｏｌｅｔｈ）−３、オレス−５、ポリオキシル１０オレイルエーテル、オレス−２０、ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ＰＰＧ−５セテス（ｃｅｔｅｔｈ）−２０およびＰＥＧ−６カプリル／カプリックトリグリセリド（ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（商標）およびテトロニック（ｔｅｔｒｏｎｉｃ）ブロック共重合体である非イオン性界面活性剤、例えばプルロニック（商標）Ｌ１０、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６２、Ｌ６１、Ｌ６３、Ｌ７２、Ｌ８１、Ｌ１０１、Ｌ１２１およびＬ１２２など、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、トゥイーン  ４０、トゥイーン６０、トゥイーン６５、トゥイーン８０、トゥイーン８１およびトゥイーン８５など、そしてエトキシル化グリセリド、例えばＰＥＧ  ２０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２０コーングリセリドおよびＰＥＧ−６０コーングリセリドなどが含まれる。一般的には、本発明の調合物の担体が本調合物の約３５重量％から約８８重量％を占めるようにする。勿論、本発明の調合物に含める担体の具体的な種類および量は、他の要因、とりわけ予測される被験体、送達すべき治療剤、選択した浸透増進剤、およびＧＩ管の粘膜を横切って送達すべき治療剤の量などに応じて多様であり得る。
【００１４】
非イオン性界面活性剤を本発明の調合物に含める担体として用いる場合、本調合物の初期粘度（即ち本調合物をＧＩ管に送達した時にそれが示す粘度）および本調合物が生粘着性ゲルに変化するに要する時間は、少なくともある程度であるが、水を添加することで調整可能である。非イオン性界面活性剤を担体として含有させた調合物に水を添加すると、その調合物の初期粘度が高くなるであろう。しかしながら、水の含有量を高くすると非イオン性界面活性剤の粘度上昇が非直線的になる傾向がある。しばしば、非イオン性界面活性剤の水含有量が特定の閾値を超えると、非イオン性界面活性剤の粘度は非イオン性界面活性剤がその液晶状態に変化するにつれて急速に上昇する。従って、非イオン性界面活性剤である担体を含有させた調合物が示す初期粘度の制御が制限される可能性がある。それにも拘らず、非イオン性界面活性剤はそのような閾値挙動を示す傾向があることから、非イオン性界面活性剤である担体が生粘着性ゲルに変化するに要する時間は、少なくともある程度ではあるが、本調合物に含有させる水の量を多くするか或は少なくすることで調節可能である。比較的速い変化が望まれる場合には、非イオン性界面活性剤を含有させた調合物に入れる水の量を多くすることで、本調合物の水含有量が本調合物が急速に生粘着性ゲルに変化する閾値に近くなるようにする。それとは対照的に、比較的遅い変化が望まれる場合には、本調合物がゲル化閾値からずっと離れるように、本調合物に含有させる水の量を少なくするか或は水を全く含有させなくてもよい。
【００１５】
本発明の調合物に、また、本調合物の初期粘度を低くする粘度低下剤を含有させることも可能である。本調合物の初期粘度を低くすると、本調合物をＧＩ管内に送達した後に本発明の調合物がＧＩ粘膜の１つ以上の領域に渡って広がるのが更に助長され得る。本発明の調合物で使用可能な典型的な粘度低下剤には、これらに限定するものでないが、ポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリオキシエチレン９ヒマシ油、ラブラチル（ｌａｂｒａｔｉｌ）、ラブラゾール（ｌａｂｒａｓｏｌ）、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）ＧＭＯ（モノオレイン酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ（中鎖のモノ−およびジグリセリド）、カプムルＭＣＭ  Ｃ８（モノカプリル酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ  Ｃ１０（モノカプリン酸グリセリル）、カプムルＧＭＳ−５０（モノステアリン酸グリセリル）、カプレックス（ｃａｐｌｅｘ）１００（プロピレングリコールジデカノエート）、カプレックス２００（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）、カプレックス８００（プロピレングリコールジ２−エチルヘキサノエート）、カプテックス（ｃａｐｔｅｘ）３００（グリセリルトリカプリル／カプレート）、カプテックス１０００（トリカプリン酸グリセリル）、カプテックス８２２［トリアンデカン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉａｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）］、カプテックス３５０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート）、カプレックス８１０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート）、カプムルＰＧ８（プロピレンモノカプリレート）、プロピレングリコールおよびプロピレングリコールラウレート（ＰＧＬ）が含まれる。粘度低下剤を本発明の調合物に含める場合、この粘度低下剤が本調合物を占める量を一般に約１０重量％以下にする。しかしながら、本発明の調合物に含める他の成分の各々にも当てはまるように、本発明の調合物に含める粘度低下剤の正確な量は、探求する治療利点が達成されるように所望に応じて多様であり得る。
【００１６】
本発明の調合物では、これがインサイチューで相対的に非粘着性の低粘度液から粘性のある生粘着性ゲルに変化し得るようにしたことから、そのような調合物を単に生粘着性ゲルとして送達した場合に比べて、本発明の調合物に機能的利点が与えられると考えている。例えば、調合物を相対的に非粘着性で低粘度の液体として送達するとそのような調合物はこれが相対的に粘性のある生粘着性ゲルに変化する前にＧＩ粘膜の１つ以上の領域に渡ってより容易に広がり得ると考えている。それによって、所定体積の調合物が治療剤および浸透増進剤をＧＩ粘膜のより大きな領域に渡って与えることで所定体積の調合物当たりに吸収される治療剤の量が多くなるであろう。本発明の調合物を相対的に非粘着性で低粘度の液体として送達することによって得られる別の利点は、そのようにすると本発明の調合物とＧＩ内腔の中に入っている材料の無差別な粘着が減少すると考えている。容易に理解されるように、調合物を生粘着性物質として送達すると、そのような調合物はＧＩ粘膜ではなく内腔の内容物と無差別に粘着し、それによって、ＧＩ粘膜との粘着で利用される調合物の量が制限される。極端な例として、調合物を生粘着性物質として送達すると、そのような調合物がＧＩ管の粘膜に粘着する機会を得る前にその送達した全体積の調合物が内腔の内容物に封じ込められるか或はそれと粘着する可能性があり、そのような場合、当該調合物の意図した利点が全く無効なるであろう。
【００１７】
本発明の調合物が示す安定性を向上させる目的で、本調合物に抗酸化剤または防腐剤を含有させてもよい。例えば、本調合物に含める治療剤の長期安定性を向上させる抗酸化剤を用いてもよい。本発明の調合物で用いるに適した抗酸化剤の具体例には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウムおよび異性重硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）が含まれる。加うるに、本発明の調合物に含める抗酸化剤または防腐剤は本調合物の２種以上の成分を安定にし得る。別法として、本発明の調合物に異なる２種以上の防腐剤または抗酸化剤を含有させることも可能であり、防腐剤または抗酸化剤の各々が本調合物の異なる１種以上の成分を安定にするようにしてもよい。
【００１８】
また、本発明は本発明の調合物の制御送達を提供する徐放性投薬形態物を含む。本発明の投薬形態物は本発明の調合物を含有し、そして所望の一定期間にわたって所望の放出速度または放出速度プロファイルにおいて本発明の調合物を送達することができる。例えば、徐放性投薬形態物は約４時間から約２４時間の範囲の一定時間にわたって調合物放出のゼロ次速度、増加的速度、減少的速度または脈動速度を提供し得る。勿論、本発明の投薬形態物によって提供される送達時間は所望のように変えることができ、現在好適である約４時間から約２４時間の範囲の外側にすることも可能である。
【００１９】
図１から図５に、薬学的硬質カプセル（ｈａｒｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）１２（「硬質キャップ（ｈａｒｄ−ｃａｐｓ）」）を用いた本発明に従ういろいろな徐放性投薬形態物１０を示す。本発明に従う徐放性投薬形態物１０を作り出す目的で硬質キャップ１２を用いる場合、この硬質キャップ１２に、治療剤１５を含有させた本発明に従う調合物１４を包含させ、そして前記調合物１４を放出させる目的で硬質キャップ１２にまた浸透性機関（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｎｇｉｎｅ）１６も含有させてもよい。本発明の徐放性硬質キャップ投薬形態物１０に含める浸透性機関１６と調合物を好適には実質的に流体を透過しないバリヤー層（ｂａｒｒｉｅｒ  ｌａｙｅｒ）１８で分離する。調合物１４が本発明の徐放性硬質キャップ投薬形態物１０から放出されるのを助長する目的で、投薬形態物１０に出口オリフィス（ｅｘｉｔ  ｏｒｉｆｉｃｅ）２４を含めてもよく、出口オリフィス２４を与える場合、これが半透過性膜２２のみを貫いて伸びるようにするか、或は別法として、出口オリフィス２４が硬質キャップ１２の壁１３を貫いて下方に伸びるようにしてもよい。調合物１４の望ましくない漏れを制限または予防する必要がある場合には、クロージャー（ｃｌｏｓｕｒｅ）２６を用いて出口オリフィス２４を密封してもよい。
【００２０】
本発明に従う徐放性投薬形態物１０を加工する時、適切な如何なる硬質キャップも使用可能である。例えば、米国特許第６，１７４，５４７号（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）にいろいろな徐放性硬質キャップ投薬形態物が教示されており、それには、本発明に従う徐放性硬質キャップ投薬形態物の加工で用いるに適したツーピース（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ）またはワンピース（ｏｎｅ−ｐｉｅｃｅ）の硬質キャップが含まれる。その上、米国特許第６，１７４，５４７号には、ツーピースおよびワンピースの硬質キャップの製造で用いるに有用ないろいろな技術も教示されている。本発明に従う投薬形態物で用いるに有用な硬質キャップの製造に有用な材料には、例えば米国特許第６，１７４，５４７号に記述されている材料ばかりでなく他の市販材料も含まれ、それらにはゼラチン、チオール化（ｔｈｉｏｌａｔｅｄ）ゼラチン、粘度が約１５から約３０ミリポイズでブルーム強度（ｂｌｏｏｍ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が１５０グラム以下のゼラチン、ブルーム値が１６０から２５０のゼラチン、ゼラチンとグリセリンと水と二酸化チタンを含んで成る組成物、ゼラチンとエリトロシンと酸化鉄と二酸化チタンを含んで成る組成物、ゼラチンとグリセリンとソルビトールとソルビン酸カリウムと二酸化チタンを含んで成る組成物、ゼラチンとアカシアとグリセリンと水を含んで成る組成物、そして水がカプセルを貫通することを可能にしかつカプセルに成形可能な水溶性重合体が含まれる。
【００２１】
本発明の徐放性硬質キャップ投薬形態物１０の浸透性機関１６には、水を吸収した時に膨張することで調合物１４に対して押し出す力（ｐｕｓｈ−ｄｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）を及ぼすことで調合物１４を投薬形態物１０から放出させる組成物が含まれる。浸透性機関１６には、水または生物学的水性流体と相互作用した時に膨潤または膨張し得る親水性重合体が含まれる。親水性重合体はまたオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、オスモゲル（ｏｓｍｏｇｅｌｓ）およびヒドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ）としても知られており、これらは、半透過性膜２２を横切る濃度勾配を作り出し、それによって水が投薬形態物１０の中に吸い込まれる。本発明の徐放性投薬形態物１０で用いるに有用な浸透性機関１６を加工する時に使用可能な親水性重合体には、例えばポリ（アルキレンオキサイド）、例えば重量平均分子量が約１，０００，０００から約１０，０００，０００のポリ（エチレンオキサイド）など、およびアルカリカルボキシメチルセルロース、例えば重量平均分子量が約１０，０００から約６，０００，０００のナトリウムカルボキシメチルセルロースなどが含まれる。浸透性機関１６で用いる親水性重合体は、架橋していなくてもよいか、或は共有もしくはイオン結合で形成された架橋または膨潤後に残存する結晶性領域を有するように架橋していてもよい。浸透性機関１６の親水性重合体含有量を一般に約１０ｍｇから約４２５ｍｇにする。この浸透性機関１６にまたポリ（セルロース）、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースなどを約１ｍｇから約５０ｍｇ含有させることも可能である。更に、この浸透性機関１６に浸透有効性溶質（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｅ）、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、こはく酸マグネシウム、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトースおよびソルビトールなどから選択される塩、酸、アミン、エステルまたは炭水化物などを約０．５ｍｇから約７５ｍｇ含有させることも可能である。浸透有効性溶質を含有させると、それは流体を半透過性膜２２に通して投薬形態物１０の中に吸収させる働きをする。場合により、浸透性機関１６に着色剤、例えば酸化第二鉄などを０重量％から３．５重量％含有させてもよい。浸透性機関１６の中に含めるあらゆる成分の総重量は１００重量％に等しい。勿論、本発明に従う徐放性投薬形態物に含める浸透性機関１６を本明細書に記述した正確な成分にも正確な成分重量にも限定するものでない。浸透性機関１６を含める場合、それの調合を単に水が投薬形態物１０の中に吸い込まれかつ水が吸い込まれて浸透性機関１６が膨張するにつれて調合物１４が放出されるに充分な押し出す力を与えるように行う。
【００２２】
本発明の徐放性投薬形態物１０に含める浸透性機関１６で使用可能な追加的親水性重合体には、重量平均分子量が２０，０００から５，０００，０００のポリ−（ヒドロキシアルキルメタアクリレート）、重量平均分子量が１０，０００から３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、高分子電解質複合物、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋させた重合度が２００から３００，０００でアセテート残基量が低いポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロースと架橋した寒天とカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルエチルセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンから生じさせて飽和架橋剤が共重合体当たりの無水マレイン酸１モルに対して０．００１から約０．５モルになるように架橋させた微細共重合体の分散液から生じさせた水に不溶で水で膨潤し得る共重合体、Ｎ−ビニルラクタムから作られた水膨潤性重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロック共重合体ゲル、カルボガム（ｃａｒｂｏ  ｇｕｍ）、ポリアクリル系ゲル（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  ｇｅｌ）、ポリエステルゲル、ポリ尿素ゲル、ポリエーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリセルロース系ゲル、ポリガムゲル（ｐｏｌｙｇｕｍ  ｇｅｌ）、最初は乾燥しているがガラスヒドロゲルを透過してガラス温度を低くする水を吸い込んで吸収するヒドロゲル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー、アクリル（ａｃｒｙｌｉｃ）から生じさせてポリアリールスクロースで架橋させた重合体［またカルボキシポリメチレン、および重量平均分子量が２５０，０００から４，０００，０００のカルボキシビニルポリマーとしても知られる］、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、水で膨潤し得る架橋したインデン−無水マレイン酸重合体、重量平均分子量が１００，０００のＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、重量平均分子量が１００，０００から７，５００，０００またはそれ以上のＰｏｌｙｏｘ（商標）ポリエチレンオキサイド重合体、澱粉グラフト共重合体、そして縮合したグルコース単位、例えばジエステルで架橋したポリグルランなどで構成されているＡｑｕａ−Ｋｅｐｓ（商標）アクリレート重合体多糖が含まれる。本発明の徐放性投薬形態物で用いるに適したさらなる親水性重合体が米国特許第３，８６５，１０８号、米国特許第４，００２，１７３号、米国特許第４，２０７，８９３号、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、ＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、オハイオ、１９７１に教示されている。
【００２３】
浸透性機関１６と調合物１４の間にバリヤー層１８を与えると、このバリヤー層１８は、投薬形態物１０が効果を示す前または効果を示している間に調合物１４と浸透性機関１６組成物が混ざり合う度合を最小限にするか或は混ざり合わないようにする働きをする。バリヤー層１８は、浸透性機関１６と調合物１４の間の混合を最小限にするか或は防止することで、浸透性機関１６の膨張が静まるか或は投薬形態物１０の内部が満たされた時点で投薬形態物１０の中に残存する調合物１４の残存量を低くする働きをする。このバリヤー層はまた均一性を向上させる働きもし、それによって、浸透性機関１６の追い出す力が投薬形態物１０の中に含まれている調合物１４に伝達される。このバリヤー層は流体を実質的に透過しない組成物、例えば重合体組成物、高密度のポリエチレン、ワックス、ゴム、スチレンブタジエン、ポリシリコン、ナイロン、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン置換重合体、微結晶性で高アセチル（ｈｉｇｈ  ａｃｅｔｙｌ）のセルロースまたは流体を透過しない高分子量重合体の混合物で構成させる。
【００２４】
本発明の徐放性投薬形態物１０の上に含める半透過性膜２２は、流体、例えば動物またはヒトである被験体のＧＩ管に存在する生物学的水性流体などを透過し得るが、この半透過性膜２２は本投薬形態物１０に含有させる本調合物１４の通過に対しては実質的に透過性を示さない。この半透過性膜２２は無毒であり、かつ投薬形態物１０で薬剤を送達している間は物理的および化学的一体性を維持する。更に、この半透過性膜２２の厚みまたは化学的構成を調整することで、本発明に従う徐放性投薬形態物１０が示す放出速度または放出速度プロファイルを調節することができる。この半透過性膜２２は適切な如何なる材料を用いて作られてもよいが、一般的には、半透過性重合体、半透過性ホモ重合体、半透過性共重合体および半透過性ターポリマーを包含する材料を用いて前記半透過性膜を生じさせる。半透過性重合体は、米国特許第４，０７７，４０７号に例示されているように本技術分野で公知であり、それらの製造は「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、１３巻、３２５から３５４頁、１９６４［Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク）が出版］に記述されている手順で実施可能である。
【００２５】
本発明の徐放性投薬形態物１０に付着させる半透過性膜２２を生じさせる時、セルロース系重合体材料の使用が良好に適する。それらを用いて半透過性膜２２を生じさせる場合、セルロース系重合体が有するアンヒドログルコース単位上の置換度（Ｄ．Ｓ．）を好適には含めて０より大きい度合から３以下の範囲にする。本明細書で用いる如き「置換度」は、アンヒドログルコース単位上に元々存在していたヒドロキシル基が置換基に置き換わったか或は別の基に変化した平均数を表す。そのようなアンヒドログルコース単位の一部または全部をアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメートおよび半透過性重合体をもたらす基などの如き基で置換してもよい。
【００２６】
本発明の徐放性投薬形態物１０用の半透過性膜２２を生じさせる時に使用可能なセルロース系重合体には、例えばセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルが含まれる。本発明の徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時に用いるセルロース系重合体を、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレートなどを包含する群から選択する。本発明の徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時に使用可能な具体的なセルロース系重合体材料には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：Ｄ．Ｓ．が１．８から２．３でアセチル含有量が３２から３９．９％のセルロースアセテート、Ｄ．Ｓ．が１から２でアセチル含有量が２１から３５％のセルロースジアセテートおよびＤ．Ｓ．が２から３でアセチル含有量が３４から４４．８％のセルローストリアセテート、Ｄ．Ｓ．が１．８でプロピオニル含有量が３８．５％のセルロースプロピオネート、アセチル含有量が１．５から７％でアセチル含有量が３９から４２％のセルロースアセテートプロピオネート、アセチル含有量が２．５から３％で平均プロピオニル含有量が３９．２から４５％でヒドロキシル含有量が２．８から５．４％のセルロースアセテートプロピオネート、Ｄ．Ｓ．が１．８でアセチル含有量が１３から１５％でブチリル含有量が３４から３９％のセルロースアセテートブチレート、アセチル含有量が２から２９．５％でブチリル含有量が１７から５３％でヒドロキシル含有量が０．５から４．７％のセルロースアセテートブチレート、Ｄ．Ｓ．が２．９から３のセルローストリアシレート、例えばセルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートなど、Ｄ．Ｓ．が２．２から２．６のセルロースジエステル、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエートおよびセルロースジカプリレートなど、そして混合セルロースエステル、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプトネートなどを包含する重合体。
【００２７】
本発明の徐放性投薬形態物１０の上に含める半透過性膜２２を生じさせる時に使用可能な追加的半透過性重合体には下記が含まれる：セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透過性ポリアミド、半透過性ポリウレタン、半透過性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号、３，２７６，５８６号、３，５４１，００５号、３，５４１，００６号および３，５４６，１４２号に開示されているようにポリアニオンとポリカチオンの共沈で生じさせた選択的半透過性を示す架橋重合体、ＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎが米国特許第３，１３３，１３２号の中で開示した半透過性重合体、半透過性ポリスチレン誘導体、半透過性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウムクロライド、そして半透過性壁を横切る水圧もしくは浸透圧差の気圧で表して１０から１０（ｃｃ・ミル／ｃｍ・時・気圧）の流体透過性を示す半透過性重合体。そのような重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号および４，１６０，０２０号、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．およびＲｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．著、１９７１［ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、オハイオ）が出版］に例示されているように本技術分野で公知である。
【００２８】
本発明の徐放性投薬形態物に付着させる半透過性膜２２にまた流速調節剤（ｆｌｕｘ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有させることも可能である。そのような流速調節剤は、半透過性膜２２を通る流体の透過性または流速を調節する補助で添加する化合物である。この流速調節剤は流速向上剤または流速低下剤であってもよく、液体の流速を高めるか或は低くする目的で前以て選択可能である。流体、例えば水などの透過性を顕著に高める作用剤はしばしば本質的に親水性であるが、流体、例えば水などの透過性を顕著に低くする作用剤は本質的に疎水性である。前記壁に前記調節剤を組み込む場合、それの量を一般に約０．０１から２０重量％またはそれ以上にする。１つの態様における流速調節剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどが含まれる。典型的な流速向上剤には下記が含まれる：ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、低分子量のグリコール、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールなど、ポリアルキレンジオール、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など、脂肪族ジオール、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど、アルキレントリオール、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど、そしてエステル、例えばエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、およびグリセロールアセテートエステルなど。代表的な流速低下剤には下記が含まれる：アルキルもしくはアルコキシまたはアルキルとアルコキシ基の両方で置換されているフタレート、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチルおよび［フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）］など、アリールフタレート、例えばフタル酸トリフェニルおよびフタル酸ブチルベンジルなど、不溶塩、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウムおよび燐酸カルシウムなど、不溶酸化物、例えば酸化チタンなど、粉末、顆粒の如き形態の重合体、例えばポリスチレン、ポリメタアクリル酸メチル、ポリカーボネートおよびポリスルホンなど、エステル、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル、不活性で実質的に水を透過しない充填材、そしてセルロースが基になった壁形成材料と適合する樹脂。
【００２９】
加うるに、本発明の徐放性投薬形態物１０で用いるに有用な半透過性膜２２に、この半透過性膜２２に柔軟性および伸び特性を与える材料、例えば可塑剤などを含有させることも可能である。半透過性膜２２の脆さを低くしかつ半透過性膜２２により大きな引裂き強度を与えるであろう典型的な材料には、フタル酸エステルである可塑剤、例えばフタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、炭素数が６から１１の直鎖フタル酸エステル、フタル酸ジ−イソノニルおよびフタル酸ジ−イソデシルなどが含まれる。適切な可塑剤には、更に、例えばフタル酸エステルではない可塑剤、例えばトリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリ−イソオクチル、トリメリット酸トリ−イソノニル、スクロースアセテートイソブチレートおよびエポキシ化大豆油が含まれる。可塑剤を半透過性膜２２に混合する場合、一般に、それが膜配合の約０．０１重量％から約２０重量％またはそれ以上を占めるようにする。
【００３０】
本明細書で用いる如き表現「出口オリフィス」は、本発明の徐放性投薬形態物１０の中に入れておいた調合物１４を放出させるに適した手段および方法を包含する。本発明に従う徐放性投薬形態物１０に含める出口オリフィス２４には、徐放性投薬形態物１０の形成で用いたカプセル１２の半透過性膜２２を貫くか或は半透過性膜２２と壁１３を貫く通路、開口部、ホール、穴、孔などが含まれ得る。別法として、出口オリフィス２４には、例えば多孔質要素、多孔質オーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）、多孔質挿入断片、中空繊維、毛細管、微孔性挿入断片または微孔性オーバーレイが含まれ得る。機械による穴開けまたはレーザーによる穴開けか、侵食性要素、例えばゼラチンプラグ（ｐｌｕｇ）または圧縮されたグルコースプラグなどの侵食でか、或は壁にけん縮を受けさせて本投薬形態物が使用環境にさらされた時に出口オリフィス２４が生じるようにすることで、出口オリフィス２４を生じさせることができる。１つの態様では、使用環境において本徐放性投薬形態物１０の中に生じる水圧に反応して壁１３の中に出口オリフィス２４が生じるようにする。望まれるか或は必要ならば、使用中に調合物１４が送り出されるように徐放性投薬形態物１０をこれが出口オリフィスを２つ以上持つように製造することも可能である（示していない）。徐放性投薬形態物で用いるオリフィスおよび出口オリフィスの典型的な最大および最小寸法の詳細な説明が米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号および４，２００，０９８号（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【００３１】
出口オリフィス２４を密封するクロージャー２６を本発明の徐放性投薬形態物１０に含める場合、それをいくつか存在する手段の中のいずれか１つを用いて与えてもよい。例えば、図４に示すように、クロージャー２６に単に出口オリフィス２４を覆う材料の層２８を含めてもよく、それを本投薬形態物の先端縁２０の一部の上に配置する。別法として、図５に示すように、クロージャー２６にストッパー３０、例えばせん、コルクまたは半透過性プラグなどを含めてもよく、それを出口オリフィス２４の中に生じさせるか或は位置させてもよい。クロージャー２６の具体的な形態に関係なく、それに流体の通過に対して透過性を示さない材料、例えば流体を透過しない高密度ポリオレフィン、アルミニウム被覆ポリエチレン、ゴム、シリコン、ナイロン、合成フッ素Ｔｅｆｌｏｎ（商標）、塩素置換炭化水素ポリオレフィンおよびフッ素置換ビニル重合体などを含める。更に、クロージャー２６を含める場合、適切な製造技術のいずれかを用いてそれを適切な如何なる形状で生じさせてもよい。
【００３２】
また、図６−図１９に示すように、軟質ゼラチン製カプセル（軟質キャップ）を用いて本発明の徐放性投薬形態物を生じさせることも可能である。本発明の徐放性投薬形態物１０を生じさせる時に軟質キャップを用いる場合、本投薬形態物１０に、治療剤１５を含有させた本発明の調合物１４が入る軟質キャップ３２を含める。軟質キャップ３２の回りにバリヤー層３４を形成させ、そしてバリヤー層３４の回りに浸透性層３６を形成させる。既に記述した硬質キャップの徐放性投薬形態物と同様に、本発明に従う軟質キャップの徐放性投薬形態物１０にもまた半透過性膜２２を与え、この半透過性膜２２を前記浸透性層３６の上に生じさせる。好適には、この軟質キャップの徐放性投薬形態物１０から調合物１４が送り出されるのを助長する目的で、半透過性膜２２と浸透性層３６とバリヤー層３４を貫く出口オリフィス２４を生じさせる。
【００３３】
本発明の徐放性投薬形態物１０を作り出す時に用いる軟質キャップ３２は通常のゼラチン製カプセルであってもよく、これを、最終製造時に２つの断片としてか或は単一の単位カプセルとして生じさせてもよい。好適には、バリヤー層３４を存在させることから、軟質キャップ３２の壁３３は、出口オリフィス２４の所の露出している領域の壁３３が溶解する以外は一体性とゲルのような特徴を保持する。軟質キャップ３２の壁３３が一体性を維持していることから、一般に、調合物１４の良好に制御された送達が助長される。しかしながら、調合物１４の放出速度にも放出速度プロファイルにも有意な影響を与えることなく、出口オリフィス２４から伸びる軟質キャップ３２部分が調合物１４送達中にいくらか示す溶解度を調節することができる。
【００３４】
本発明に従う徐放性投薬形態物を生じさせる時、適切な如何なる軟質キャップも使用可能である。通常の方法に従い、標準的なカプセル形状を構成する単一体単位（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｄｙ  ｕｎｉｔ）として軟質キャップ３２を製造してもよい。そのような単一体の軟質キャップに与える大きは典型的に３から２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌに等しい）であってもよくかつ形状は楕円形、長楕円形などであってもよい。また、通常の方法に従い、機能を果たしている間に柔らかくなる、例えば水和などで柔らかくなる２片の硬質ゼラチン製カプセルとして軟質キャップ３２を製造することも可能である。そのようなカプセルを典型的には標準的な形状およびいろいろな標準的大きさ、通常は（０００）、（００），（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）として表示される大きさで製造し、ここで、最も大きな数が最も小さなカプセルサイズに相当する。しかしながら、軟質キャップ３２の製造で軟質ゼラチン製カプセルを用いるか或は機能を果たしている間に柔らかくなる硬質ゼラチン製カプセルを用いるに拘らず、個々の用途で要求されるか或は望まれる場合、軟質キャップ３２を通常ではない形状および大きさで成形することも可能である。
【００３５】
軟質キャップ３２の壁３３は、少なくとも機能を果たしている間、所望の放出速度または放出速度プロファイルを達成するように柔らかでありかつ変形可能であるべきである。本発明に従う徐放性投薬形態物１０を作り出す時に用いる軟質キャップ３２の壁３３に持たせる厚みは、典型的に、硬質キャップの徐放性投薬形態物１０を作り出す時に用いた硬質キャップ１２の壁１３の厚みよりも厚い。例えば、軟質キャップに持たせる壁厚は１０−４０ミルの桁であってもよく、約２０ミルが典型的であるが、硬質キャップに持たせる壁厚は２−６ミルの桁であり、約４ミルが典型的である。米国特許第５，３２４，２８０号に、本発明に従う徐放性投薬形態物を作り出す目的で用いるに有用ないろいろな軟質キャップの製造が記述されており、この米国特許第５，３２４，２８０号の内容は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００３６】
軟質キャップ３２の回りに形成させるバリヤー層３４は、浸透性層３６が及ぼす圧力下で変形可能であり、好適には、浸透性層３６の中に存在し得る流体および材料を軟質キャップ３２の中に入っている調合物１４を送り出している間の使用環境下で透過しない（またはあまり透過しない）。このバリヤー層３４はまた好適には本発明の調合物１４も透過しない（あまり透過しない）。しかしながら、調合物１４の放出速度または放出速度プロファイルが悪影響を受けないならば、バリヤー層３４にある程度の透過性を与えることも可能である。バリヤー層３４は浸透性層３６が加える力の下で変形し得ることから、それは浸透性層３６が膨張するにつれて軟質キャップ３２を圧縮する。そのような圧縮によって、今度は、調合物１４が出口オリフィス２４から押し出される。好適には、バリヤー層３４が出口オリフィス２４形成領域の中で浸透性層３６と半透過性層２２の間にシールを作り出すような度合でバリヤー層３４が変形するようにする。バリヤー層３４はそのような様式で出口オリフィス２４を形成している最初は露出していた領域（浸透性層３６と半透過性膜２２の）を密封するように限られた度合で変形または流動する。
【００３７】
バリヤー層３４を生じさせる時に用いるに適した材料には、例えばポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリカプロラクトンおよびＨｙｔｒｅｌ（商標）ポリエステル弾性重合体（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）、セルロースアセテート、セルロースアセテート疑似ラテックス（例えば米国特許第５，０２４，８４２号に記述されている如き）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、エチルセルロース疑似ラテックス［例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）が供給している如きＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）、またはＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（フィラデルフィア、ＰＡ）が供給している如きＡｑｕａｃｏａｔ（商標）］、ニトロセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチドグリコリド共重合体、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンイソプレン共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、アクリル酸とメタアクリル酸エステルの共重合体、メタアクリル酸メチルとアクリル酸エチルの共重合体、アクリル酸エステルのラテックス［例えばＲｏｈｍＰｈａｒｍａ（Ｄａｒｍｓｔａａｔ、ドイツ）が供給しているＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）］、ポリプロピレン、プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドの共重合体、プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドのブロック共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリスルホン、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリキシリレン、ポリアルコキシシラン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール−シリコン弾性重合体、電磁照射で架橋させたアクリル樹脂、シリコンまたはポリエステル、熱で架橋させたアクリル樹脂、シリコンまたはポリエステル、ブタジエン−スチレンゴムおよび前記の混合物が含まれる。
【００３８】
バリヤー層３４を生じさせるに好適な材料には、例えばセルロースアセテート、アクリル酸とメタアクリル酸エステルの共重合体、メタアクリル酸メチルとアクリル酸エチルの共重合体、およびアクリル酸エステルのラテックスが含まれる。好適な共重合体には下記が含まれる：商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅの下で販売されているポリ（メタアクリル酸ブチル，メタアクリル酸（２−ジメチルアミノエチル），メタアクリル酸メチル１：２：１）、１５０，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０  Ｄの下で販売されているポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル２：１）、８００，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの下で販売されているポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル１：１）、１３５，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの下で販売されているポリ（メタアクリル酸，アクリル酸エチル１：１）、２５０，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓの下で販売されているポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル１：２）、１３５，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬの下で販売されているポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，塩化メタアクリル酸トリメチルアンモニオエチル１：２：０．２）、１５０，０００、そしてＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳの下で販売されているポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，塩化メタアクリル酸トリメチルアンモニオエチル１：２：０．１）、１５０，０００。各場合とも、比率ｘ：ｙ：ｚは単量体単位のモル比を示し、最後の数は重合体の数平均分子量である。特に、可塑剤、例えばクエン酸アセチルトリブチルなどを含有させたセルロースアセテート、そしてアクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルの共重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥなどが好適である。
【００３９】
望まれるならば、軟質キャップ３２またはバリヤー層３４を加工する時に用いる材料と一緒に可塑剤を配合してもよい。可塑剤を含有させると当該材料の流れ期待が高くなり、かつ軟質キャップ３２またはバリヤー層３４を加工している間に当該材料が示す加工性が向上する。例えば、ゼラチン、ペクチン、カゼインまたはポリビニルアルコールを可塑化する目的でグリセリンを用いてもよい。本目的で使用可能な他の可塑剤には、例えばクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、多価アルコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、アセチルトリエチルサイトレート、グリセリド、アセチル化モノグリセリド、油、鉱油、ヒマシ油などが含まれる。軟質キャップ３２を作り出す時に用いる配合に可塑剤を含める場合、それの量を一般に約０．０５重量％から約３０重量％の範囲にする一方、バリヤー層３４を作り出す時に用いる配合に入れる可塑剤の量はほぼ約１０重量％から約５０重量％の如く高い量であってもよい。
【００４０】
本発明に従う軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に含める浸透性層３６には、水、例えば胃液内に存在する水などの存在下で膨張する水活性化（ｈｙｄｒｏ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）組成物が含まれる。浸透性層３６の調製は、先に記述した硬質キャップの徐放性投薬形態物の浸透性機関の製造に適した材料を用いて実施可能である。浸透性層３６は外部の流体を吸い込みそして／または吸収するにつれて膨張してゲルキャップ（ｇｅｌ−ｃａｐ）３２のバリヤー層３４および壁３３に圧力をかけることで、調合物１４が出口オリフィス２４を通って押し出される。
【００４１】
図６、図１０−図１３および図１５−図１６に示すように、本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に含める浸透性層３６の形態は、所望の放出速度または放出速度プロファイルばかりでなく所望の送達効力を達成する所望の形態であってもよい。例えば、浸透性層３６は、出口オリフィス２４から離れている部分の方が厚い非対称的な水活性化層（図１０および図１１に示す）であってもよい。そのように非対称的な水活性化層を存在させると、それは、浸透性層３６の厚い方の部分が膨潤して出口オリフィス２４の方に向かって移動することから、調合物１４が投薬形態物１０から最大用量で送達されることを確保する機能を果たす。本図を参照することで容易に理解されるように、軟質キャップ３２の回りに形成させるバリヤー層３４の全体を包含しない１つ以上の個々別々の部分３８の中に浸透性層３６を生じさせてもよい（図１０−図１３に示す）。図１０および図１１から分かるであろうように、浸透性層３６は、接触領域の所が軟質キャップ３２の形状に合致するように形成させた単一の要素４０であってもよい。別法として、浸透性層３６に、接触領域の所が軟質キャップ３２の形状に合致するように生じさせた２つ以上の個々別々の部分３８を含めることも可能である（図１２および図１３に示すように）。
【００４２】
浸透性層３６の加工は公知材料および公知加工技術を用いて実施可能である。浸透性層の加工は、例えば製錠（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）で所望形状および大きさの浸透性層３６を生じさせることで便利に実施可能である。例えば、浸透性層３６に製錠を軟質キャップ３２の上に形成させるバリヤー層３４の外側表面に対して相補的な凹表面を有する形態になるように受けさせてもよい。適切な工具、例えば凸型パンチなどを通常の製錠プレスで用いることで、浸透性層に必要な相補的形状を与えてもよい。浸透性層３６を製錠で成形する場合、それを被膜として生じさせないで粒状にした後に圧縮する。浸透性層を製錠で成形する方法が例えば米国特許第４，９１５，９４９号、５，１２６，１４２号、５，６６０，８６１号、５，６３３，０１１号、５，１９０，７６５号、５、２５２、３３８号、５，６２０，７０５号、４，９３１，２８５号、５，００６，３４６号、５，０２４，８４２号および５，１６０，７４３号（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００４３】
浸透性層３６の回りに形成させる半透過性膜２２は無毒であり、軟質キャップの徐放性投薬形態物１０が機能を果たしている間、それの物理的および化学的一体性を維持する。軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の主題にも他の成分にも悪影響を与えない組成物を用いて半透過性膜２２を生じさせる。この半透過性膜２２は流体、例えば水および生物学的流体などの通過に対しては透過性を示すが、軟質キャップ３２の中に入っている調合物１４の通過および浸透性層３６を形成している材料の通過に対しては実質的に透過性を示さない。製造の容易さの目的で、浸透性層３６の回りに生じさせる層の全体が半透過性膜２２であるようにするのが好適である。半透過性膜２２を生じさせる目的で用いる半透過性組成物は本質的に非侵食性であり、それらは浸透系（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）の有効寿命の間、生物学的流体に不溶である。軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時にも、また、この上に記述した硬質キャップの徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時に用いるに適する材料であるとして既に挙げた材料が適切である。軟質キャップの徐放性投薬形態物１０が示す放出速度または放出速度プロファイルは、半透過性膜２２の厚みまたは化学的構成を調整することで調節可能である。
【００４４】
通常の被覆手順を用いてバリヤー層３４、浸透性層３６および半透過性層２２を軟質キャップ３２の外側表面に付着させてもよい。例えば、通常の鋳込み、成形、噴霧または浸漬方法を用いて、各層を形成する組成物で軟質キャップを被覆してもよい。本発明の徐放性投薬形態物の上に位置させる１つ以上の層を被覆する目的で使用可能な空気懸濁手順（ａｉｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）が米国特許第２，７９９，２４１号、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．、４８巻、４５１−５９頁、１９７９および同書の４９巻、８２−８４頁、１９６０に記述されている。他の標準的な製造手順がＭｏｄｅｒｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、４６巻、６２−７０頁、１９６９およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ著Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、９０章、１９９０［Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ）が出版］に記述されている。
【００４５】
本発明の徐放性軟質キャップ投薬形態物１０のいろいろな層を生じさせる時に用いるに適した典型的な溶媒には、当該材料にも軟質キャップにも最終的な積層複合構造物にも有害な影響を与えない不活性な無機および有機溶媒が含まれる。そのような溶媒には、幅広い意味で、例えば水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン置換溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環溶媒そしてこれらの混合物から成る群から選択される員が含まれる。本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０のいろいろな層を生じさせる時に用いることができる具体的な溶媒には、例えばアセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールのモノエチルエーテル、エチレングリコールのモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、無機塩、例えばナトリウムなどが入っている水性溶媒、そしてアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノールなどが含まれる。
【００４６】
好適な態様では、本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の出口オリフィス２４が半透過性層２２、浸透性層３６およびバリヤー層３４のみを貫いて軟質キャップ３２の壁３３に至るようにする。しかしながら、出口オリフィス２４が軟質キャップの壁３３を完全に貫通しない限り、出口オリフィス２４が壁３３の中にある程度及ぶようにすることも可能である。軟質キャップ３２の壁３３（出口オリフィス２４の所の露出している軟質キャップ３２の所）が使用環境にさらされると、それが使用環境下の流体によって溶解するか、或は浸透性層３６が軟質キャップ３２およびバリヤー層３４に及ぼす圧力によってゲルキャップ３２の壁３３（出口オリフィス２４にさらされている場所）が崩壊し得る。いずれの場合にも、ゲルキャップ３２の内部が使用環境と流体伝達状態になることで、バリヤー層３４および軟質キャップ３２が圧縮されると調合物１４が出口オリフィス２４を通って分与される。
【００４７】
軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の中に生じさせる出口オリフィス２４は、複合壁の機械による穴開け、レーザーによる穴開け、侵食性要素の侵食、通路形成物の抽出、溶解、破裂または漏れなどで形成可能である。その通路は、米国特許第４，２００，０９８号に開示されているように、ソルビトール、ラクトースなどが壁または層から染み出すことで生じた穴であってもよい。前記特許には、ある材料が壁から溶解、抽出または染み出すこと、例えばソルビトールがセルロースアセテートから溶解、抽出または染み出すことなどで生じる大きさが制御された間隙率を有する穴が開示されている。好適な形態のレーザーによる穴開けは、パルス型レーザーを用いて材料を所望の深さになるまで増分的に除去して出口オリフィス２４を生じさせる穴開けである。
【００４８】
本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に出口オリフィス２４の所の露出している浸透性層３６部分のいずれも密封する機構を含めるのが現在のところ好適である。そのような密封機構によって、調合物１４を送達している間にその系（ｓｙｓｔｅｍ）から浸透性層３６が滲出しないようにする。１つの態様では、出口オリフィス２４を開けた後に浸透性層３６の露出している部分をバリヤー層３４で密封するが、このバリヤー層はゴム状の弾性様特徴を有することから、出口オリフィス２４を生じさせている間および／または生じさせた後に出口オリフィス２４の内側表面辺りから外側に向かって流れる。そのようにして、バリヤー層３４で浸透性層３４と半透過性層２２の間の領域を有効に密封する。このことを図９に最も明瞭に見ることができる。バリヤー層３４が流動して密封するように、この系が機能を果たす温度で流動し得るゴム様の粘ちょう度を示すようにすべきである。アクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルの共重合体、特にＲｏｈｍＰｈａｒｍａ（Ｄａｒｍｓｔａａｔ、ドイツ）が供給しているＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄの如き材料が好適である。そのような密封機構を持たせた軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の調製は、軟質キャップ３２を逐次的にバリヤー層３４、浸透性層３６そして半透過性層３２で被覆した後に出口オリフィス２４を開けて投薬形態物１０を完成させることで実施可能である。
【００４９】
別法として、プラグ４４を用いて浸透性層３６の露出している部分に所望の密封機構を生じさせることも可能である。図１４Ａから図１４Ｄに示すように、半透過性膜とバリヤー層（単一の複合膜４８として示す）の中に穴４６を開けることを通して、プラグ４４を生じさせてもよい。次に、穴４６を、例えば熱、放射線などで硬化し得る液状重合体などで満たすことで、プラグ４４を生じさせる（図１４Ｃに示す）。適切な重合体には、結合用のポリカーボネート接着剤など、例えばＬｏｃｔｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｈａｒｔｆｏｒｄ、コネチカット）が販売しているＬｏｃｔｉｔｅ（商標）３２０１、Ｌｏｃｔｉｔｅ（商標）３２１１、Ｌｏｃｔｉｔｅ（商標）３３２１およびＬｏｃｔｉｔｅ（商標）３３０１などが含まれる。プラグの中に出口オリフィス２４を開けて軟質キャップ３２の一部を露出させる。完成したプラグ型シールを有する投薬形態物を図１５の全体図および図１６の断面図に示す。
【００５０】
出口オリフィスの内側表面に生じさせたシールを持たせた投薬形態物を生じさせる更に別の様式を図１７−図１９を言及することで説明する。図１７では、軟質キャップ３２（部分的にのみ示す）をバリヤー層３４そして浸透性層３６で被覆した。半透過性膜２２を被覆する前に、バリヤー層３４にまで伸びているがそれを貫いてはいない浸透性層３６部分を線Ａ−Ａに沿って除去する。次に、投薬形態物１０の上を半透過性膜２２で覆うことで投薬形態物の前駆体、例えば図１８に示す如き前駆体を生じさせる。図１８から分かるであろうように、出口オリフィス２４を生じさせるべきゲルキャップ３２部分は半透過性膜２２およびバリヤー層３４で覆われているが、浸透性層３６では覆われていない。その結果として、図１９で最も明瞭に分かるであろうように、出口オリフィス２４を投薬形態物１０のその部分に生じさせると、バリヤー層３４が半透過性膜２２と膨張性層２０の連結部にシールを形成し、その結果として、流体は半透過性膜２２のみを通過して浸透性層３６に到達し得る。従って、操作中に浸透性層３６が投薬形態物１０から染み出すことはない。本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の密封に関して半透過性膜２２の流体流動特性を調節することで浸透性層３６に至る流体の流速を注意深く調節することができる。
【００５１】
前記バリヤー層、膨張性層（組成物に製錠を受けさせない時）および半透過性層を形成するいろいろな層の塗布は通常の塗布方法、例えば米国特許第５，３２４，２８０号（この上で引用することによって本明細書に組み入れた）に記述されている方法を用いて実施可能である。軟質キャップの上に位置させるバリヤー層、膨張性層および半透過性層を形成する多層壁を便利さの目的で単層として説明しかつ記述してきたが、それらの層の各々がいくつかの層の複合体であっても構わない。例えば、特別な用途では、軟質キャップを、バリヤー層の透過特性を有する２番目の層の被覆を容易にする材料で出来ている１番目の層で被覆する方が望ましい可能性がある。その場合には、１番目の層と２番目の層が本明細書で用いる如きバリヤー層を構成するようにする。同様な考慮が半透過性層および膨張性層にも当てはまるであろう。
【００５２】
図１０および図１１に示す態様では、ゼラチン製カプセル１２の上を最初にバリヤー層３４で覆った後、それに製錠を受けさせ、そのバリヤーで被覆した軟質キャップに浸透性層３６を生物学的に適合し得る接着剤で付着させる。適切な接着剤には、例えば澱粉ペースト、ゼラチン水溶液、ゼラチン／グリセリン水溶液、アクリレート−ビニルアセテートが基になった接着剤、例えばＤｕｒｏ−Ｔａｋ接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）など、水溶性で親水性の重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどの水溶液が含まれる。次に、そのような中間的投薬形態物を半透過性膜で被覆する。浸透性層３６と相対する軟質キャップ３２側もしくは末端に出口オリフィス２４を生じさせる。浸透性層３６が流体を吸収するにつれて膨潤するであろう。浸透性層３６は半透過性層２２で拘束されていることから、浸透性層３６が膨潤するにつれて浸透性層３６が軟質キャップ３２を圧縮することで、調合物１４が軟質キャップ３２の内部から使用環境の中に現れる。
【００５３】
記述したように、本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に、複数の個々別々の部分で構成させた浸透性層を含めてもよい。個々別々の部分を望まれる如何なる数で用いてもよいが、個々別々の部分の数を典型的には２から６の範囲にする。例えば、図１２および図１３に示すように、バリヤーで被覆しておいた軟質キャップ３２の末端部の上に２つの部分３８を適合させてもよい。図１２は、破線で示す投薬形態物および実線で示す軟質キャップ３２のいろいろな成分を伴う軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の図式図である。図１３は、２個の個々別々の膨張性部分３８を持つように完成させた軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の断面図である。便利には顆粒に製錠を受けさせることで各膨張性部分３８を生じさせ、それをバリヤーで被覆しておいた軟質キャップ３２、好適には軟質キャップ３２の末端部に接着剤で付着させる。次に、その中間的構造物を半透過性層２２で被覆した後、膨張性層部分３８と３８の間の投薬形態物面に出口オリフィス２４を生じさせる。膨張性部分３８が膨張するにつれて、調合物１４が軟質キャップ３２の内部から制御された様式で現れることで、調合物１４の徐放送達がもたらされる。
【００５４】
本発明に従って生じさせる硬質キャップおよび軟質キャップの徐放性投薬形態物の構築では、本発明の調合物が望まれる時間に渡って所望放出速度または放出速度プロファイルで徐放されるように所望に応じて構築可能である。好適には、本発明の調合物が長期間に渡って徐放されるように本発明の投薬形態物を設計する。本明細書で用いる如き語句「長期間」は、２時間以上の時間を示す。ヒトおよび獣医用薬剤用途で望まれる長期間は、典型的に、２時間から２４時間、より頻繁に４時間から１８時間、または６時間から１２時間であり得る。数多くの用途で、投与が必要なのが日に１回のみである投薬形態物がもたらされるようにするのが好適であり得る。本発明の徐放性投薬形態物を作り出す時に使用可能な追加的徐放性送達デバイスが米国特許第４，６２７，８５０号および５，４１３，５７２号（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００５５】
所望ならば、本発明の投薬形態物は腸溶コーティングを施されてもよい。腸溶コーティングは胃の中ではそのままで残っているが、小腸に達した時点で溶解し始めて、投薬形態物が腸中の下流の１カ所以上の部位（例えば、回腸および結腸）でその内容物を放出できるようにさせる。腸溶コーティングは当該技術分野において既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９６５），１３ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６０４−６０５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ；Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，（１９８５）；および米国特許第４，６２７，８５１号において議論されている。本発明の投薬形態物に腸溶コーティングを施す場合、腸溶コーティングの厚さおよび化学的成分は低位ＧＩ管の特定領域内での本発明の調合物の放出を目的とするよう選択できる。しかしながら、本発明の調合物に含める治療剤が上位ＧＩ管で十分吸収されるので、本発明の徐放性投薬形態物は上位ＧＩ管で本発明の調合物の放出を開始するように設計されてもよく、本発明の投薬形態物は腸溶コーティングを必ずしも含有する必要はない。
【００５６】
本発明の徐放性投薬形態物は本発明の調合物に含める治療剤を投げ出す（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）か或はボーラス放出（ｂｏｌｕｓ  ｒｅｌｅａｓｅ）する経口投薬形態物によっては達成不可能な機能的利点を備えている。本発明の調合物は低位ＧＩ管において調合物に含める治療剤の吸収を増進するので、本発明の投薬形態物は、上位ＧＩ管をとおる投薬形態物の予測通過時間よりも長い一定時間、本発明の調合物の制御放出を与えるよう設計することができる。本発明の調合物の放出以上のそのような増進制御を与えることにより、本発明の調合物に含める治療剤の血漿濃度の増強制御を助長し、これが被験体内の治療剤の治療レベルを達成かつ維持する働きを容易にする。加えて、治療剤の血漿濃度をより大きく制御することは、また治療剤の投与からもたらされる副作用を軽減またはなくすことも可能になる。したがって、本発明の投薬形態物および調合物は低位ＧＩ管での乏しい吸収によって経口投薬形態物からの制御放出による利益を他では受けない治療剤の制御放出を容易にする。
【実施例１】
【００５７】
本発明の調合物に含める担体の挙動をより良好に理解する目的で、典型的な担体であるクレモフォーＥＬ（エトキシル化ヒマシ油）の流動特性を特徴づけた。クレモフォーＥＬの流動挙動を特徴づける目的で、この担体を水といろいろな比率で均一に混合した後、Ｈａａｋ  １００  ＲｈｅｏＳｔｒｅｓｓ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて、そのクレモフォーＥＬ／水混合物をη（動的粘度）、Ｇ’（貯蔵係数）、Ｇ”（損失係数）およびδ（Ｇ”／Ｇ’）に関して測定した。
【００５８】
図２０に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物が示した動的粘度を水含有量の関数として示す。図２０を参照することで理解されるであろうように、水の含有量を約３０％より高くすると、前記混合物の粘度が劇的に高くなり、水含有量が約４０％の時に最大になった。しかしながら、水含有量を約４０％を超えて継続して高くして行くと、前記クレモフォー／水混合物の粘度が低下し始めた。このクレモフォー／水混合物の水含有量が８０％に到達すると、この混合物の粘度が水を実質的に含有しないクレモフォーＥＬの粘度より充分に低い粘度にまで低下した。
【００５９】
図２１に、クレモフォーＥＬ／水混合物が示したＧ’（貯蔵係数）、Ｇ”（損失係数）およびδ（Ｇ”／Ｇ’）を水含有量の関数として示す。この混合物の水含有量を高くして行くにつれて、この混合物の流動特性が有意に変化した。詳細には、水含有量を約３０％から約４０％にまで高くすると、Ｇ”／Ｇ’の値が１より高い値（Ｇ”／Ｇ’＞１）から１未満（Ｇ”／Ｇ’＜１）に変化し、このことは、クレモフォーＥＬが水を吸収するにつれて液型物質からゴム型物質に変化したことを示している。しかしながら、この混合物の水含有量を４０％を超えるまで高くすると、Ｇ”／Ｇ’の値が変化して１未満（Ｇ”／Ｇ’＜１）から１より高い値（Ｇ”／Ｇ’＞１）に戻り、このことは、クレモフォーＥＬの水含有量を高くして約４０％以上にすると、この材料が変化してゴム様物質から液型物質に戻ることを示している。
【００６０】
いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物が示す動的粘度を０．０６２８ラジアン／秒から６２８ラジアン／秒の範囲のせん断速度で測定した。図２２に示すように、クレモフォーＥＬ含有量が３０％から６０％のサンプルでは、せん断速度がそれの動的粘度に逆の影響を与えた。せん断速度を高くするにつれて動的粘度が低下することが示され、これは、非ニュートン流体の疑弾性挙動の特徴である。クレモフォーＥＬ／水の他の組成物（低粘度）が示した特性は膨張性であった（即ちせん断速度が高くなるにつれて動的粘度が高くなった）。
【００６１】
クレモフォーＥＬが示す生粘着性を水含有量の関数として評価する目的で、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．のテキスチャープロファイルアナライザー（ｔｅｘｔｕｒｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ）（ＴＰＡ）を用いて、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物が粘液表面に対して示す粘着性を測定した。面積が０．０９６平方インチの平らな円形表面を有する５００ｍｇの粘液錠剤（ｍｕｃｉｎ  ｔａｂｌｅｔ）を０．５トンの力で圧縮した。両面粘着テープを用いて前記粘液錠剤をＴＰＡプローブ（ｐｒｏｂｅ）の下方末端にしっかり付着させた。小ビンの中でいろいろな比率のクレモフォーＥＬ／水混合物のサンプルを調製して、それらを前記ＴＰＡのプラットフォーム（ｐｌａｔｆｏｒｍ）に固着させた。測定に先立って前記粘液錠剤をＡＧＦの中で６０秒間湿らせた。測定中、粘液錠剤を付着させたＴＰＡプローブを１ｍｍ／秒の一定速度で各サンプルの表面の上に降下させた。前記粘液錠剤とサンプルの間の密な接触を確保する目的で、前記プローブを上方に取り除く前に前記錠剤を６０秒間留まらせた。前記粘液錠剤を前記サンプルの表面から剥がすに要する力を時間の関数として記録した。曲線のＡＵＣ（Ｅ＝ＡＵＣｘＳ）から粘着エネルギー（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｅｎｅｒｇｙ）（Ｅ）を計算した。図２３に前記測定の結果を示す。クレモフォーＥＬ／水の比率が６０／４０の混合物が前記粘液錠剤の表面に最も強く粘着した。このような結果は粘着力と粘度の間の相互関係が良好であることを示しており、調合物の粘度が高ければ高いほど粘着力も同様に高い傾向がある。
【実施例２】
【００６２】
本発明による典型的な調合物を含んでなる本発明による投薬形態物を製造した。投薬形態物の図による表示を図２４に示した。図２４で見られるように、本投薬形態物は浸透性機関、バリヤー層および本発明による調合物を含有しているゼラチンカプセルを含む。半透過性膜はゼラチンカプセルの外側に施される。機能を果たしている間、浸透性機関が環境から水を吸収し、そして調合物が所望の制御速度でカプセルに与えた出口をとおして押し出されるように膨張した。
【００６３】
投薬形態物を製造するために、浸透性機関はＧｌａｔｔ流動床造粒機（ＦＢＧ）により造粒された。２１メッシュのスクリーンを備え、最大速度に設定されたＱｕａｄｒｏ粉砕機を用いて最初にＮａＣｌを篩別した（ｓｉｚｅｄ／ｓｃｒｅｅｎｅｄ）。ＮａＣｌを篩別した時点で、次に示す乾燥成分を造粒機ボウルに添加した：５８．７５％ＮａＣＭＣ、３０％篩別ＮａＣｌ、５．０％ＨＰＭＣ  Ｅ−５および１．０％赤色酸化鉄（ＩＩＩ）。成分をボウル中で混合した。別の容器に、純水中に５．０％ＨＰＣ  ＥＦを溶解することによって造粒溶液を製造した。溶液の全部を適用し、そして粉末が粒状になるまで造粒溶液を流動粉末上に噴霧した。０．２５％ＭＧステアレートを顆粒に混合した。
【００６４】
浸透性機関用顆粒を製造した後、浸透性機関用の顆粒、および９０重量％Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ  ｗａｘおよび１０重量％ＨＰＭＣ  Ｅ５を含有するバリヤー層用の顆粒を、適当な製錠プレス、例えばＣａｒｖｅｒ  ＰｒｅｓｓまたはＭａｎｅｓｔｙ製錠プレスを用いて二重層錠剤に圧縮した。二重層錠剤を作成するためには、浸透性機関２５０ｍｇおよびバリヤー層３０ｍｇを改変したボール下部パンチ（ｂａｌｌ  ｌｏｗｅｒ  ｐｕｎｃｈ）と改変したボール上部パンチを有する０．２７７インチのパンチに添加した。次に、それらの成分を突き固め、そして約１メートルトンの力で接触するコア（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ）に圧縮した。
【００６５】
浸透性機関とバリヤー層を二重層錠剤に成形した後、本発明による調合物を混合し、そして投薬形態物のゼラチンカプセルを充填した。この調合物は重量パーセントで、５０％アシクロビル、１４％ラウリル酸および３６％クレモフォーＥＬを含有した。調合物を適当な手段、例えばホモジナイザーまたは機械的アジテーターを用いて均一に混合した。投薬形態物のゼラチンカプセル（透明サイズ０）を２つの部分（ボディーとキャップ）に別け、そしてボディーに混合した調合物の６００ｍｇを充填した。次いで二重層錠剤のバリヤー層側を混合した調合物と接触させるように二重層錠剤を混合した調合物の上部に置いた。
【００６６】
充填したゼラチンカプセルに半透過性膜を施した。半透過性膜を作成するために使用した組成物は８０％セルロースアセテート３９８−１０および２０％プルロニックＦ−６８を含有し、この組成物をアセトンに溶解して４％の固形分を有するコーティング溶液を作成した。コーティング溶液を１２”Ｆｒｅｕｄ  Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒにおいて予め充填したゼラチンカプセル上に噴霧して、４３ｍｇの半透過性膜を達成した。
【００６７】
膜コーティングの後、投薬形態物をＨｏｔｐａｃｋオーブン中で３０℃で乾燥した。投薬形態物内に含有した調合物の送達を助長する目的で、１００ミル機械カッターを用いて薬物層側にオリフィスをカットした。
【００６８】
この実施例で作成した投薬形態物の放出プロファイルは酵素を含有しない人工腸流体（ＡＩＦ）においてＵＳＰ  ＶＩＩの方法を用いて測定した。図２５を参照して分かるように、投薬形態物に含めたアシクロビルの９０％が一定速度で６時間にわたって放出された（ｔ９０＝６時間）。
【実施例３】
【００６９】
実施例２に記述した投薬形態物を絶食させた雑種のイヌで試験して、ゾビラックス（Ｚｏｖｉｒａｘ（２００ｍｇｘ３，ｔｉｄ，４ｈ）、市販アシクロビル製品および８時間のｔ９０を有する改変マトリックスシステムと比較した。アシクロビルを含む改変マトリックス投薬形態物を、表面にコーティングしたいくつかの不溶性バンド（ｂａｎｄ）を有するポリマーマトリックス錠剤に組み入れた。改変マトリックス錠剤は胃液と接触して大きく膨潤し、そして改変マトリックス錠剤に施した不溶性バンドが８時間にわたって錠剤のゼロ次の薬物放出を可能にした。同じ組の雑種のイヌを使用して、試験した各投薬形態物に関する生利用度および血漿濃度データを得た。各々の例では、血漿サンプルを周期的に採取し、採取した血漿サンプル中のアシクロビルの血漿濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。図２６に種々のシステムの各々を用いて達成した血漿濃度を示すグラフを提供する。
【実施例４】
【００７０】
１０時間にわたってアシクロビルの制御放出を与える本発明による投薬形態物を製造した。投薬形態物を製造するためには、一般に実施例２に詳述した製造操作に従い、浸透性機関の組成物、バリヤー層、調合物、および投薬形態物の半透過性膜は実施例２に記述した投薬形態物のそれらと同一であった。しかしながら、１０時間にわたるアシクロビル調合物の制御放出を達成するために、実施例３に記述した充填ゼラチンカプセルには、半透過性膜コーティング溶液を６５ｍｇの半透過性膜重量に達するまで噴霧した。そのような投薬形態物はアシクロビルを一定速度で放出しながら１０時間のｔ９０を提供できる。
【実施例５】
【００７１】
一般に、実施例２に詳述した製造操作を繰り返して、治療剤としてＬ−ドーパおよびカルビドーパを含んでなる調合物を含有する本発明による投薬形態物を製造する。浸透性機関の組成物、バリヤー層、および速度制御膜は実施例２に記述したそれらと同一である。加えて、投薬形態物に含める調合物を均一に混合し、そして実施例２に記述したようにゼラチンカプセルに含める。しかしながら、投薬形態物の調合物は重量パーセントで３３．３％Ｌ−ドーパ、８．３％カルビドーパ、１４％ラウリン酸および４４．４％クレモフォーＥＬからなる。そのような投薬形態物はＬ−ドーパおよびカルビドーパを一定速度で放出しながら約６時間のｔ９０を提供できる。
【実施例６】
【００７２】
１０時間にわたってＬ−ドーパおよびカルビドーパの制御放出を与える本発明による投薬形態物を製造した。投薬形態物を製造するためには、一般に、実施例５に記述した製造操作に従い、浸透性機関の組成物、バリヤー層、調合物、および投薬形態物の半透過性膜は実施例５に記述した投薬形態物のそれらと同一であった。しかしながら、１０時間にわたるアシクロビル調合物の制御放出を達成するために、充填ゼラチンカプセルには、６５ｍｇの半透過性膜重量を達成するまで半透過性膜コーティング溶液を噴霧した。そのような投薬形態物はＬ−ドーパおよびカルビドーパを一定速度で放出しながら１０時間のｔ９０を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１−５】図１から図５に、硬質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明の徐放性投薬形態物のいろいろな図を示す。
【図６−７】図６および図７に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明に従う徐放性投薬形態物の外部および断面図を示す。
【図８−９】図８および図９に、図６および図７に示した徐放性投薬形態物が機能を果たしている間の外部および断面図を示す。
【図１０−１１】図１０および図１１に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明に従う２番目の徐放性投薬形態物を示す。
【図１２−１３】図１２および図１３に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明に従う３番目の徐放性投薬形態物を示す。
【図１４Ａ−１４Ｄ】図１４Ａから図１４Ｄに、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明の徐放性投薬形態物に密封された出口オリフィスを生じさせる方法を示す。
【図１５−１６】図１５および図１６に、図１４Ａから図１４Ｄに示した如く加工した密封されている出口オリフィスを有する本発明に従う徐放性投薬形態物を示す。
【図１７−１９】図１７から図１９に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明の徐放性投薬形態物に密封された出口オリフィスを生じさせる２番目の方法を示す。
【図２０】図２０に、典型的な担体であるクレモフォーＥＬ（エトキシル化ヒマシ油）の粘度を水含有量の関数として示すグラフを与える。
【図２１】図２１に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物のＧ’（貯蔵係数）、Ｇ”（損失係数）およびδ（Ｇ”／Ｇ’）を示すグラフを与える。
【図２２】図２２に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物の動的粘度を示すグラフを与える。
【図２３】図２３に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物の粘着力を示すグラフを与える。
【図２４】図２４に、本発明に従う投薬形態物の図による表示を与える。
【図２５】図２５に、本発明に従う投薬形態物を介して制御速度で送達されるアシクロビルの放出プロファイルを示すグラフを与える。
【図２６】図２６に、本発明の投薬形態物から送達されるアシクロビルの血漿濃度プロファイルおよび生利用度を示すグラフを与える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ−１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ−２１Ｃ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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