(57)【要約】本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規ジアザビシクロビアリール誘導体に関する。  上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I
【化１】
2005524713.tif 000020
｛式中、
R は水素, アルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はベンジルを示し、そして
A はフェニレン基, 又は5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換され、そして
B は 
芳香族単環状又は二環状炭素環状基（この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい）; 
5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基（この単環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されいてよい）; 又は 
芳香族二環状ヘテロ環状基（この二環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換さていてよい）
を示すが、但し
A が2,5-ピリジル又は3,6-ピリダジニルを示す場合, 
Bはフェニル又は置換されたフェニルでない。｝
で表わされる(R,R) 又は(S,S) ジアザビシクロビアリール誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ−オニウム塩。
【請求項２】
R が水素, アルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す、請求項１記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項３】
Aがm-フェニレン又はp-フェニレンを示し、このフェニレン基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい、請求項1又は2記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項４】
Aが5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい、請求項1又は2記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項５】
5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が、
【化２】
2005524713.tif 000021
（式中、XはO, S 又はSeを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれる、請求項4記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項６】
5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が 
【化３】
2005524713.tif 000022
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれる、請求項5記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項７】
Aが6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい、 請求項1又は2記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項８】
6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が
【化４】
2005524713.tif 000023
から選ばれる、請求項7記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項９】
6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が
【化５】
2005524713.tif 000024
から選ばれる、請求項8記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１０】
Bがフェニル基又はナフチル基を示し、このアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい、 請求項1〜9のいずれか１つに記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１１】
Bが5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい、
請求項1〜9のいずれか１つに記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１２】
5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が
【化６】
2005524713.tif 000025
（式中、XはO, S又はSeを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれ、 そして
6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が
【化７】
2005524713.tif 000026
から選ばれる、請求項11記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１３】
5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が
【化８】
2005524713.tif 000027
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれ、そして
6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基が
【化９】
2005524713.tif 000028
から選ばれる、
請求項12記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１４】
A が
【化１０】
2005524713.tif 000029
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって置換されていてよいか、又は
A が 
【化１１】
2005524713.tif 000030
から選ばれる6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって置換されていてよく、そして
Bが
【化１２】
2005524713.tif 000031
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はメチルを示す。）
から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよい、
請求項1又は2記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１５】
2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
5-メチル-2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン; 又は
2-[6-(3-チエニル)-2-ピラジニル]-(1S,4S)- 2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタンである、請求項14記載のジアザビシクロビアリール誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩。 
【請求項１６】
Aが
【化１３】
2005524713.tif 000032
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
B がフェニル基又はナフチル基を示し、このフェニル基又はナフチル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよいか又は 
Bが
【化１４】
2005524713.tif 000033
（式中、XはO又はSを示し、R’ 水素又はメチルを示す。） 
から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよい、請求項1又は2記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１７】
2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
2-[5-(-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
5-メチル-2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
5-メチル-2-[5-(-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン; 又は
5,5-ジメチル2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタンである、
請求項16記載のジアザビシクロビアリール誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
請求項1-17のいずれか１つに記載のジアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項１９】
ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用薬学的調合物/薬剤の製造に請求項1-18のいずれか１つに記載のジアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項２０】
疾患、障害又は病態が中枢神経系に関連する、請求項19記載の使用する方法。
【請求項２１】
疾患、障害又は病態が不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項20記載の化合物の使用する方法。
【請求項２２】
疾患、障害又は病態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項19記載の使用する方法。
【請求項２３】
疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項19記載の使用する方法。
【請求項２４】
疾患、障害又は病態が一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である、請求項19記載の使用する方法。
【請求項２５】
疾患、障害又は病態が炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症障害である、請求項19記載の使用方法。
【請求項２６】
疾患、障害又は病態が急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい苦痛及び偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、幻想肢痛、神経障害性苦痛、慢性頭痛、中心性疼痛、 糖尿病性神経障害に, 治療後神経痛に又は末梢神経傷害に関連する苦痛である、請求項19記載の使用する方法。  
【請求項２７】
疾患、障害又は病態がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様薬物、又はアルコールを含む依存性物質の使用中止に起因する禁断症状に関連する、請求項19記載の使用方法。
【請求項２８】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項1-18のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規ジアザビシクロビアリール誘導体に関する。
【０００２】
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【背景技術】
【０００３】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００４】
ムスカリン性アセチルコリンレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリンセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
【０００５】
しかしながら、最近ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
【０００６】
特許文献１及び特許文献２の双方に、ニコチンレセプターに親和性を有する2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体が開示されている。特許文献３に、ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドとして有用なジアザビシクロ誘導体（特定の2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体を含む）が開示されている。しかしながら本発明の2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタンは開示されていない。
【特許文献１】米国特許第5478939号明細書 (American Cyanamid)
【特許文献２】国際特許出願（WO）第00/34284号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献３】国際特許出願（WO）第00/44755号明細書(Abbott)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR), セロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及び ノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターの新規モジュレーターを提供することに関する。
【０００８】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【０００９】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第一の観点において、本発明は、式 I
【００１１】
【化１】
2005524713.tif 000002
【００１２】
｛式中、
R は水素, アルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はベンジルを示し、そして
A はフェニレン基, 又は5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換され、そして
B は 
芳香族単環状又は二環状炭素環状基（この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい）; 
5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基（この単環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されいてよい）; 又は 
芳香族二環状ヘテロ環状基（この二環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換さていてよい）
を示すが、但し
A が2,5-ピリジル又は3,6-ピリダジニルを示す場合, 
Bはフェニル又は置換されたフェニルでない。｝
で表わされる(R,R) 又は(S,S) ジアザビシクロビアリール誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ−オニウム塩を提供する。
【００１３】
その第二の観点で、本発明は、本発明のジザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００１４】
別の観点において、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態-----この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する------の治療、予防又は緩和用薬学的調合物/薬剤の製造に本発明のアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法を提供する。
【００１５】
最後の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００１６】
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【００１７】
発明の詳細な説明  
ジアザビシクロビアリール誘導体
第一の観点で、新規ジアザビシクロビアリール誘導体を提供する。本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、一般式 I
【００１８】
【化２】
2005524713.tif 000003
【００１９】
｛式中、
R は水素, アルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はベンジルを示し、そして
A はフェニレン基, 又は5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換され、そして
B は 
芳香族単環状又は二環状炭素環状基（この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい）; 
5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基（この単環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されいてよい）; 又は 
芳香族二環状ヘテロ環状基（この二環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換さていてよい）
を示すが、但し
A が2,5-ピリジル又は3,6-ピリダジニルを示す場合, 
Bはフェニル又は置換されたフェニルでない。｝
で表わされる(R,R) 又は(S,S) 2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタンビアリール誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ−オニウム塩である。
【００２０】
第一の好ましい実施態様において、Rは水素, アルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す。
【００２１】
第二の好ましい実施態様において、Aはm-フェニレン又はp-フェニレンを示し、このフェニレン基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。
【００２２】
更に好ましい実施態様において、 A は5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。
更に好ましい実施態様において、5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は、
【００２３】
【化３】
2005524713.tif 000004
【００２４】
（式中、XはO, S 又はSeを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
より成る群から選ばれる。
【００２５】
また好ましい実施態様において、5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は
【００２６】
【化４】
2005524713.tif 000005
【００２７】
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
より成る群から選ばれる。
【００２８】
第三の好ましい実施態様において、 Aは6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、 この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。
【００２９】
より好ましい実施態様において、6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は
【００３０】
【化５】
2005524713.tif 000006
【００３１】
より成る群から選ばれる。
【００３２】
更に好ましい実施態様において、6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は
【００３３】
【化６】
2005524713.tif 000007
【００３４】
より成る群から選ばれる。
更に好ましい実施態様において、6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は
【００３５】
【化７】
2005524713.tif 000008
【００３６】
より成る群から選ばれる。
【００３７】
第四に好ましい実施態様において、Bはフェニル基又はナフチル基を示し、このアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。
【００３８】
第五に好ましい実施態様において、Bは5- 又は6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。
【００３９】
より好ましい実施態様において、Bは
【００４０】
【化８】
2005524713.tif 000009
【００４１】
（式中、XはO, S又はSeを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
より成る群から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基（この芳香族基は場合により上記に定義したように置換されていてよい）を示すか、又は
B は
【００４２】
【化９】
2005524713.tif 000010
【００４３】
より成る群から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基 （この芳香族基は場合により上記に定義したように置換されていてよい）を示す。
【００４４】
より好ましい実施態様において、5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は
【００４５】
【化１０】
2005524713.tif 000011
【００４６】
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。） 
より成る群から選ばれ、この芳香族基は場合により上記に定義したように置換されていてよい; 
そして6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は、
【００４７】
【化１１】
2005524713.tif 000012
【００４８】
より成る群から選ばれ、この芳香族基は場合により上記に定義したように置換されていてよい。 
【００４９】
第六に好ましい実施態様において、Aは
【００５０】
【化１２】
2005524713.tif 000013
【００５１】
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。） 
より成る群から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって置換されていてよいか、又は
A は 
【００５２】
【化１３】
2005524713.tif 000014
【００５３】
より成る群から選ばれる6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって置換されていてよく、そして
Bは
【００５４】
【化１４】
2005524713.tif 000015
【００５５】
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はメチルを示す。）
より成る群から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよい。
【００５６】
更に好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、 
2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
5-メチル-2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン; 又は
2-[6-(3-チエニル)-2-ピラジニル]-(1S,4S)- 2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である。 
【００５７】
第七の好ましい実施態様において、A は
【００５８】
【化１５】
2005524713.tif 000016
【００５９】
（式中、XはO又はSを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
より成る群から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
B はフェニル基又はナフチル基を示し、このフェニル基又はナフチル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよいか又は 
B  は
【００６０】
【化１６】
2005524713.tif 000017
【００６１】
（式中、XはO又はSを示し、R’ 水素又はメチルを示す。） 
より成る群から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合によりハロゲン, CF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよい。
【００６２】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、 
2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
2-[5-(-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
5-メチル-2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
5-メチル-2-[5-(-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン; 又は
5,5-ジメチル2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン;
又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である。 
【００６３】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。したがってトリハロゲンメチル基はたとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び同様なトリハロゲン置換されたメチル基を示す。
【００６４】
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（C1-18-アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（C1-6-アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはC1-4-アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはC1-3-アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００６５】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（C2-8-アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（C2-6-アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル(アリル)；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブチジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキシジエニル、又は１，３，５−ヘキシトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクトジエニル、又は１，３，５−オクトトリエニル、又は１，３，５，７−オクトテトラエニルである。
【００６６】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（C2-8-アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（C2-6-アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブトジイニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペントジイニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘニニル、又は１，３−ヘキシジイニル、又は１，３，５−ヘキシトリイニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプトジイニル、又は１，３，５−ヘプトトリイニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクトジイニル、又は１，３，５−オクトトリイニル、又は１，３，５，７−オクトテトライニルである。
【００６７】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（C3-7-シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００６８】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。  
【００６９】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。好ましいアルコキシ基の例はメトキシ及びエトキシを含む。
【００７０】
本発明の範囲において、芳香族単環状又は二環状炭素環状基は、炭素を環原子としてのみ有する単環状又は二環状炭素環状基(すなわち単環状又は二環状アリール基)である。本発明の好ましい芳香族単環状又は二環状炭素環状基の例は、フェニル, インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。最も好ましい実施態様において、本発明のアリール基はフェニルである。
【００７１】
本発明の範囲において、芳香族単環状ヘテロ環状基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有するヘテロアリール基を示す。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。好ましい本発明の芳香族単環状ヘテロ環状基は５及び６員成ヘテロ環状単環状基である。
【００７２】
本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状単環状５員の基の例は、フラニル、特に 2- 又は3-フリル; チエニル, 特に2- 又は3-チエニル; ピロリル, 特に 1-, 2- or 3-ピロリル; オキサゾリル, 特に オキサゾール-(2-, 4- 又は5-)イル; チアゾリル, 特にチアゾール-(2-, 4-, 又は5-)イル; イミダゾール, 特に イミダゾール-(1-, 2-, 4-又は5-)イル; ピラゾール, 特にピラゾール-(1-, 3-, 4- 又は5-)イル; イソオキサゾール, 特に イソオキサゾール-(3-, 4- 又は5-)イル; イソチアゾール, 特にイソチアゾール-(3-, 4- 又は5-)イル; 1,2,3-オキサジアゾール, 特に 1,2,3-オキサジアゾール-(4- 又は5-)イル; 1,2,4-オキサジアゾール, 特に 1,2,4-オキサジアゾール-(3- 又は5-)イル; 1,2,5-オキサジアゾール, 特に 1,2,5-オキサジアゾール-(3- 又は4-)イル; 1,3,4-オキサジアゾール, 特に 1,3,4-オキサジアゾール-(2- 又は5-)イル; 1,2,3-トリアゾール, 特に1,2,3-トリアゾール-(1-, 4- 又は5-)イル; 1,2,4-トリアゾール, 特に 1,2,4-トリアゾール(1-, 3- 又は4-)イル; 1,2,4-チアジアゾール, 特に 1,2,4-チアジアゾール-(3- 又は5-)イル; 1,2,5-チアジアゾール, 特に 1,2,5-チアジアゾール-(3- 又は4-)イル; 1,3,4-チアジアゾール, 特に 1,3,4-チアジアゾール-(2- 又は5-)イル; 及び テトラゾール, 特に テトラゾール-(1- 又は5-)イルを含む。
【００７３】
本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状単環状６員の基の例は、ピリジン, 特にピリジン-(2-,3- 又は4-)イル; ピリダジン, 特にピリダジン-(3- 又は4-)イル; ピリミジン, 特に ピリミジン-(2-,4-又は5-)イル; ピラジン, 特に ピラジン-(2-,3-,5-又は6-)イル; 1,3,5-トリアジン, 特に 1,3,5-トリアジン-(2-,4- 又は6-)イル; 及び ホスフィニン, 特に ホスフィニン-(2-,3- 又は4-)イルを含む。
【００７４】
本発明の範囲において、用語“芳香族二環状ヘテロ環状基” は、ベンゾ縮合された５- 及び６-員のヘテロ環状環（１個以上のヘテロ原子を有する）を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素 (N), 酸素 (O)及びイオウ (S)を含む。
【００７５】
本発明の好ましい芳香族二環状ヘテロアリール基は、インドリジニル, 特に 2,5 又は6-インドリジニル; インドリル, 特に 2,5 又は6-インドリル; イソインドリル, 特に 2,5 又は6-イソインドリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に 2,5又は6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2,5 又は6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2,5 又は6-ベンズイミダゾリル; ベンゾチアゾリル, 特に 5 又は6-ベンゾチアゾリル; プリニル, 特に 2 又は8-プリニル; キノリニル, 特に 2,3,6 又は7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3,6 又は7-イソキノリニル; シンノリニル, 特に 6 又は7-シンノリニル; フタラジニル, 特に 6 又は7-フタラジニル; キナゾリニル, 特に 2,6 又は7-キナゾリニル; キノキサリニル, 特に 2 又は6-キノキサリニル; 1,8-ナフチリジニル, 特に 1,8-ナフチリジン-2,3,6 又は7-イル; 及び プテリジニル, 特に 2,6 又は7-プテリジニル を含む。
【００７６】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００７７】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は当該技術分野で公知であり、そして開示された方法で製造することができる。
【００７８】
本発明に使用される本発明の有効化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明に使用される有効化合物のナトリウム塩を含む。
【００７９】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩（アザ−オニウム塩）として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル-オニウム塩, 特に メチル- 及び  エチル-オニウム塩; シクロアルキル-オニウム塩, 特に シクロプロピル-オニウム塩; 及びシクロアルキルアルキル-オニウム塩, 特にシクロプロピル-メチル-オニウム塩を含む。最も好ましい本発明のアザ-オニウム塩は、メチル- 及び エチル-オニウム塩である。
【００８０】
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００８１】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００８２】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。    
【００８３】
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００８４】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００８５】
ジアザビシクロビアリール誘導体の製造方法
本発明のジアザビシクロビアリール誘導体を、化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００８７】
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００８８】
生物学的活性
本発明は新規アザシクロエチニル誘導体に関し、これはニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)に於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプターのモジュレーター、特にセロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及び ノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体にであることがわかっている。また本発明の好ましいアザシクロエチニル誘導体は選択的a7 活性を示す。本発明の化合物は特にアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びレセプターのアロステリックモジュレーターであることができる。
【００８９】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物はCNS関連疾患、PNS関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌性疾患、神経変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は病態の治療に有効であるといえる。
【００９０】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー,自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【００９１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物が使用される中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態は認知障害、精神病。統合失調症及び（又は）鬱病である。
【００９２】
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の病態に有効である。
【００９３】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌性障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
【００９４】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【００９５】
また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は症状の治療に有効である。
【００９６】
その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。
【００９７】
最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるトラウマ的体験である。  
【００９８】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の処置、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
その他の観点において、本発明の化合物は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。
【００９９】
イメージング（画像化）（neuroimaging）
本発明の化合物は種々の診断法において及び特に生体内レセプターイメージング（画像化）用診断ツール又は監視剤として有用であることができる。
【０１００】
本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、そのＮオキシドあるいはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０１】
好ましい実施態様において、理学検出法はPET, SPECT; MRS, MRI, CAT又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。
【０１０２】
本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発明の範囲において、放射性核種は好ましくは2H (ジュウテリウム), 3H (トリチウム), 11C, 13C, 14C, 15O, 13N, 123I, 125I, 131I, 18F 及び 99m Tcより成る群から選ばれる。
本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に[11C]O2, 18F, 及び NaIである。
特に[11C]O2を[11C]- メチル化剤、たとえば[11C]H3I又は[11C]- メチルトリフラートに変換することができる。
【０１０３】
トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。
一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出することができる。
【０１０４】
もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを取り入れることによって標識することができる。このアイソトープは2H (ジュウテリウム), 3H (トリチウム), 11C, 13C, 14C, 15O, 13N, 123I, 125I, 131I, 18F 及び 99m Tcを含む自然に発生する原子のアイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通常のシンチ  レーションカウンティング法によって測定することができる。
【０１０５】
第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法は陽電子発光断層撮影法（Position Emission Tomography（PET））、シングルフォトン画像撮影法（Single Photon Imaging Computed Tomography (SPECT)）、磁気共鳴分光法（Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS)）、磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging (MRI)）及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Computed Axial X-ray Tomography (CAT)）及びその組み合わせから選ばれる。
【０１０６】
本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。
【０１０７】
本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は特に生体内レセプターイメージング（neuroimaging）に適すると考えられる。
【０１０８】
特に好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体の物理的検出法は陽電子断層撮影法（PET）である。
【０１０９】
現在、本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり0.1 ng 〜100 mgの範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり1 ng 〜10 mgの範囲内であると考えられる。
【０１１０】
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【０１１２】
好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明のジアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【０１１３】
本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【０１１４】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【０１１５】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１１６】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１１７】
治療法
本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、重要なニコチン及びモノアミンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１１８】
別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この疾患、障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【０１１９】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、１日あたり１０〜５００ｍｇ、特に１日あたり３０〜１００ｍｇであると現在考えられている。
満足のいく結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【実施例】
【０１２０】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１２１】
例１
製造例
空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
【０１２２】
2-[6-ブロモ-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (中間体化合物)
tert-ブチル-(1S，4S)-(+)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボキシレート (3.0 g, 15.1 mmol), 3,6-ジブロモピリダジン (3.6 g, 15.1 mmol) 及びジオキサン (15 ml) の混合物を3 日間90°Cで攪拌する。粗生成物をろ過する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M) を固形材料に添加する。混合物をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1) を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量1.71 g (32%)。
【０１２３】
2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (中間体化合物)
2-[6-ブロモ-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (1.65 g, 4.64 mmol), チオフェン-3-ボロン酸(0.89 g, 6.97 mmol), 酢酸パラジウム (42 mg, 0.19 mmol), トリ-tert-ブチルホスフィン (38 mg, 0.19 mmol), パラダサイクル（palladacycle） (87 mg, 0.10 mmol), 炭酸カリウム水溶液 (13.9 mmol, 2M), 1,3-プロパンジオール (1.0 ml, 13.9 mmol) 及び ジオキサン (50 ml) の混合物を１１日間100°Cで攪拌する。 混合物を蒸発させて, 水酸化ナトリウム水溶液(50 ml, 1 M)を添加し、ついで混合物を酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出する。ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量0.68 g (41%)。
【０１２４】
2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン フマル酸塩 (化合物 1A)
2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (0.66 g, 1.84 mmol), トリフルオロ酢酸(1.4 ml, 18.4 mmol) 及び ジクロロメタン (15 ml) の混合物を15 時間攪拌する。混合物を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ついでジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出する。ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量0.35 g (73%)。 フマル酸で飽和された、ジエチエーテル及びメタノール混合物(9:1)の添加によって対応する塩が得られる。融点162-165°C。 
【０１２５】
5-メチル-2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (化合物 1B)
2-[6-(3-チエニル)-3-ピリダジニル]-(1S,4S)-(+)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン(0.21 g, 0.81 mmol), ギ酸 (0.92 ml, 24.4 mmol) 及び ホルムアルデヒド(0.68 ml, 24.4 mmol) の混合物を100 °Cで6 時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液(30 ml, 1 M)を添加し、ついで酢酸エチル(3 x 30 ml)で抽出する。 ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が油状物として生じる。 収量 0.15 g, 77%。
【０１２６】
2-クロロ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール (中間体化合物)
2-アミノ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾールスルフェート (10.0 g, 56.4 mmol) 及び 濃塩酸 (100 ml) の混合物を0°Cで攪拌する。亜硝酸ナトリウム (5.06 g, 69 mmol) を0°Cで添加する。混合物を9 日間室温で攪拌する。結晶をろ過し、塩酸水溶液 (150 ml, 1M)に再懸濁させ, 一晩攪拌し、ろ過する。水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 4 M) を添加し、酢酸エチルで抽出する。収量5.68 g。
【０１２７】
5-クロロ-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール (中間体化合物)
5-アミノ-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾールから、2-クロロ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾールとして同一の方法で製造する。
【０１２８】
2-[2(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (中間体化合物)
tert-ブチル-(1S,4S)-(+)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボキシレート(5.68, 28.6 mmol) 及び 2-クロロ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール (5.63 g, 28.6 mmol) 及び ジオキサン (50 ml)の混合物を100 °Cで10日間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M)を添加し、混合物を酢酸エチル(3 x 100 ml)で抽出する。酢酸エチル及び石油 (1 : 1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が油状物として生じる。収量 5.52 g (54%)。
【０１２９】
2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン フマル酸塩 (化合物 1C)
2-[2-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (5.52 g, 15.4 mmol), トリフルオロ酢酸(11.9 ml, 154 mmol) 及び ジクロロメタン (100 ml)の混合物を15時間攪拌する。 混合物を蒸発させて, 水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M) を添加し、混合物をジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出する。目的化合物を定量的収量で単離する。フマル酸で飽和された、ジエチエーテル及びメタノール混合物(9:1)の添加によって対応する塩が得られる。 融点187.5-196.7°C。
【０１３０】
2-[5-(-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン フマル酸塩 (化合物 1D)
上述のように2-[5-(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタンから製造する。融点 175.0-176.9°C。
【０１３１】
5-メチル-2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン フマル酸塩 (化合物 1E) 
2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン(2.0 g, 7.74 mmol), ギ酸 (25 ml, 98%) 及び ホルムアルデヒド (25 ml, 37%)の混合物を15時間還流攪拌する。 混合物を蒸発させて, 水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1M) を添加し、ジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出する。ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量 1.34 g (64%)。フマル酸で飽和された、ジエチエーテル及びメタノール混合物(9:1)の添加によって対応する塩が得られる。 融点 200.4-206.0°C。 
【０１３２】
5-メチル-2-[5-(-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン フマル酸塩 (化合物 1F)
2-[5-(-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタンから製造する。融点128.9-129.2°C。
【０１３３】
5,5-ジメチル2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン ヨウ化物 (化合物 1G)
ジクロロメタン (5 ml)中のヨウ化メチル(105 ml, 1.69 mmol)を、5-メチル-2-[2-(-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾリル)]-(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン(0.46 g, 1.69 mmol) の混合物に−70°Cで10分かけて添加する。混合物を室温に至らしめ、ろ過する。収量 0.42 g (60 %)。融点 250.3-255.1°C。
【０１３４】
2-[6-クロロ-2-ピラジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (中間体化合物)
tert-ブチル-(1S,4S)-(+)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボキシレート(10.0 g, 50.4 mmol), 2,6-ジクロロピラジン (15.0 g, 101 mmol) 及び ジオキサン(100 ml) の混合物を40°Cで3日間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M)を添加し, 混合物を蒸発させて半分の容量とする。混合物を酢酸エチル(2 x 100 ml)で抽出する。ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量 11.6 g (73%)。
【０１３５】
2-[5-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (中間体化合物)
2-[6-クロロ-2-ピラジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (10.6 g, 34.1 mmol), N-ブロモスクシンイミド (6.06 g, 34.1 mmol) 及び アセトニトリル (100 ml) の混合物を3時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (200 ml, 1 M) を添加し、アセトニトリルを蒸発させる。混合物を酢酸エチル(2 x 200 ml)で抽出する。酢酸エチル: 石油(1:1) を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量 10.44 g (79%)。
【０１３６】
2-[5-(3-チエニル)-2-ピラジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (中間体化合物)
2-[5-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (4.0 g, 10.3 mmol), 3-チオフェンボロン酸, 炭酸カリウム水溶液 (15.4 ml, 2 M), 1,3-プロパンジオール(2.34 g, 30.8 mmol), パラダサイクル (96 mg, 0.10 mmol), トリ-tert-ブチルホスフィン (83 mg, 0.41 mmol), 酢酸パラジウム (46 mg, 0.20 mmol) 及び ジオキサン (40 ml) の混合物を5日間還流攪拌する。 水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M) を添加し、混合物を酢酸エチル(2 x 30 ml)で抽出する。酢酸エチル及び石油 (1 : 1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離 して、目的化合物が油状物として生じる。収量 1.46 g (41%)。この単一工程は6-脱塩素化も含む。
【０１３７】
2-[5-(3-チエニル)-2-ピラジニル]-(1S,4S)- 2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン フマル酸塩 (化合物 1H)
2-[5-(3-チエニル)-2-ピラジニル]-(1S,4S)-5-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン (1.4 g, 3.9 mmol), トリフルオロ酢酸(4.4 g, 39 mmol)の混合物を15 時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M) を添加し、混合物をジクロロメタン (2 x 30 ml)で抽出する。ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量 0.41 g (28%), 融点 208.4-208.9°C。
【０１３８】
例２
ラット脳での3H-α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ニコチンレセプターのα7-サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
【０１３９】
α- ブンガロトキシンは、Elapidae snake Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドである。 これは神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有し、そこで強力なアンタゴニストとして作用する。
【０１４０】
3H-α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7- サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1イソホルムによって産生されるニコチン性アセチルコリンレセプターを標識する
組織調製物
0-4°Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4及び 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) を有する20 mM ヘペス緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を10分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ｍｌ中で、10分間27.000×g で遠心分離して2回洗滌し、最終ペレットを0．01％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織1gあたり35ml）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１４１】
アッセイ
ホモジナート500 μlを有するアリコートを、テスト溶液25 μl及び 3H-α- ブンガロトキシン（最終濃度2 nM）25 μlに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（1 mM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを0.05% PEIを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも6時間0.1% PEI中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2 x 5 ml洗滌する。
【０１４２】
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。    
【０１４３】
テスト値をIC50として表わす（3H-α- ブンガロトキシンの特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度）。
その結果を下記表1に示す。
【０１４４】
表 1
3H-α-ブンガロトキシン結合の阻害
2005524713.tif 000018
【０１４５】
例３
大脳皮質シナプトゾーム中の3H-5-ヒドロキシトリプタミン取り込みの試験管内阻害
神経末端でのセロトニン輸送体／取り込み部位は、シナプス間隙からセロトニンを除くことによって恐らく神経単位のシグナル伝達を終結させるように働く。セロトニン輸送体内在性蛋白質（serotonin  transporter integral protein）の活性を3H-5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT，セロトニン）のシナプトゾーム取り込みによって試験管内で測定することができる。
【０１４６】
0-4℃で調製を行う。雄性ウスターラット(150-200g)から得られた大脳皮質を、ガラス製均質化容器でモーター稼動のテフロン（登録商標）乳棒を用いて１ｍＭパーグリンを含有する氷冷された0.32Ｍショ糖100容量中で5-10秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダーゼ活性をパーグリンの存在下で阻害する。
【０１４７】
ホモジナートを10分間1000×gで遠心分離する。ついで得られた上澄みを50分間27,000×gで遠心分離し、上澄みを捨てる。ペレット(P2)を酸素付加された（少なくとも30分間96% O2: 4% CO2の大気で均衡に保たれた）、122 mM NaCl, 0.16 mM EDTA, 4.8 mM KCl, 12.7 mM Na2HPO4, 3.0 mM NaH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 mM グルコース及び1 mMアスコルビン酸を含有するクレブス−リンガー（Krebs-Ringer）インキュベーション緩衝液（原組織１ｇあたり1000 ml）中にpH 7.2で再浮遊させる。
【０１４８】
組織浮遊液4.0ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液100 μl及び 3H-5-HT（最終濃度1nM）100 μlに加え、混合し、37°Cで30分間インキュベートする。非特異的取り込みをシタロプラム（1 μM、最終濃度、Lundbeck（デンマーク）から入手）を用いて測定する。
【０１４９】
インキュベーション後、サンブルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぐ。ついでフィルターを氷冷0.9% (w/v) NaCl溶液５ｍｌで３回洗滌する。
【０１５０】
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的取り込みを全取り込みと非特異的取り込みの差異として算出する。
【０１５１】
IC50を算出する前に、25-75%特異結合阻害を得なければならない。
テスト値をIC50として表わす（3H-5-HT の特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度(μM)）。
【０１５２】
その結果を下記表2に示す。
【０１５３】
表 2
3H-5-ヒドロキシトリプタミン取り込み阻害
【０１５４】
【表２】
2005524713.tif 000019
【国際調査報告】
2005524713.tif 000034
2005524713.tif 000035
2005524713.tif 000036
2005524713.tif 000037