(57)【要約】本発明は、一般式（式中、Ｘ又はＹの一方は−Ｎ＝であり、他方は−ＣＲ7＝であり、Ｒ1〜Ｒ7は本明細書内で定義されているとおりである）で表されるピリジンアミド誘導体に関する。本発明は、さらに、上記化合物を含有する医薬、上記化合物の調製方法、及び、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬が有効であり得る疾患を治療又は予防するための薬物を調製するための上記化合物の使用にも関する。そのような疾患には、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病及び鬱病などの神経疾患が包含される。
2005528339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005528339.tif 000012
〔式中、
Ｘ又はＹの一方は−Ｎ＝であり、他方は−ＣＲ7＝であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ4は、ハロゲン-（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又は、非置換アリールであるか、もしくは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン-（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである〕
で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ＝である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ4が、非置換アリールであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン-（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアリールである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、フェニルであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン-（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が１つ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド、
（Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド、
及び、
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド
からなる群から選択される、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｙが−Ｎ＝である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、非置換アリールであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアリールである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、フェニルであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、フェニルであるか、又は、１つ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
６−ベンジルオキシ−Ｎ−カルバモイルメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド、
及び、
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド
からなる群から選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、式（II）：
【化２】
2005528339.tif 000013
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１で定義のとおりである〕
で表される化合物を、式（III）：
【化３】
2005528339.tif 000014
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で定義のとおりである〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化４】
2005528339.tif 000015
で表される化合物を得ること；及び、所望ならば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の調製方法によって調製された、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤が介在する疾患を治療及び予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の１以上と薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１５】
アルツハイマー病及び老人性痴呆を治療及び予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の１以上と薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１６】
疾患を治療又は予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤が介在する疾患を治療及び予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１８】
前記疾患がアルツハイマー病又は老人性痴呆である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
本明細書に記載されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2005528339.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｘ又はＹの一方は−Ｎ＝であり、他方は−ＣＲ7＝であり；
Ｒ1は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ4は、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又は、非置換アリールであるか、もしくは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである〕
で表されるピリジンアミド誘導体及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００４】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、モノアミンオキシダーゼＢの選択的阻害薬であることが見いだされた。
【０００５】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ １.４.３.４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリンなどの内因性モノアミン神経伝達物質、及び、フェニルエチルアミンなどの微量アミン、並びに多くのアミン生体異物の酸化的脱アミノ反応に関与するフラビン含有酵素である。この酵素はＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂという２種類の形態で存在し、これらは、異なった遺伝子によりコードされており（A. W. Bach et al., Proc. Natal. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938）、生体内分布、構造及び基質特異性が異なっている。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対して高い親和性を有しており、それに対して、ＭＡＯ−Ｂの天然基質はフェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のイソ型により酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む幾つかの器官に広く分布している（A. M. Cesura and A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297）。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、加齢に伴って増加するように見える。この増加は、老化に関連するグリオーシスに起因するとされてきた（C. J. Fowler et al., J. Neural.Transm. 1980, 49,1-20）。さらに、アルツハイマー病患者の脳では、ＭＡＯ−Ｂ活性が著しく高く（P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561）、また、ＭＡＯ−Ｂは、老人斑の周囲の星状膠細胞において高度に発現されていることが見いだされた（Saura et al., Neuroscience 1994, 70, 755-774）。これに関連して、ＭＡＯにより第一級モノアミンが酸化的脱アミノ化されると、毒性又は潜在的な毒性を有する物質であるＮＨ3、アルデヒド及びＨ2Ｏ2が生成されるので、痴呆及びパーキンソン病の処置のために選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害薬を使用することについての理論的根拠が存在することが示唆される。ＭＡＯ−Ｂを阻害すると、ドーパミンの酵素的不活性化が低下し、それによって、ドーパミン作動性ニューロン内の神経伝達物質の利用可能性が延長される。さらにまた、老化並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病に関連する変性過程は、増大したＭＡＯ活性とその結果としてのＭＡＯ−ＢによるＨ2Ｏ2形成の増加により起こる酸化的ストレスに起因し得る。従って、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、酸素ラジカルの形成を低下させることと脳内のモノアミンのレベルを上昇させることの両方によって作用し得る。
【０００６】
上記の神経疾患とＭＡＯ−Ｂの関わり合いを考慮すると、この酵素活性の制御を可能にする強力で選択的な阻害薬を得ることはかなり興味深い。何種類かの既知のＭＡＯ−Ｂ阻害薬の薬理学については、例えば、D. Bentue-Ferrerら（CNS Drugs 1996, 6, 217-236）により論じられている。不可逆的かつ非選択的なＭＡＯ阻害活性における主な制限は、食事によりチラミンを摂取した場合に高血圧の発症を誘発するリスクを有するため、食事を注意して監視する必要があること、及び、別の医薬と相互作用する可能性を有することであるが（D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104）、これらの有害事象は、可逆的かつ選択的なＭＡＯ阻害薬、特に、ＭＡＯ−Ｂの可逆的かつ選択的な阻害薬においては、関連性が少ない。従って、高い選択性を有し、かつ、該酵素に対する選択性が低い不可逆的なＭＡＯ阻害薬において典型的にみられる有害な副作用を伴わないＭＡＯ−Ｂ阻害薬が必要とされている。
【０００７】
従って、本発明の目的は、上記で述べた有利な特性を有する化合物を提供することである。本発明の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、高度に選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害薬である可能性を有することが分かった。本発明の主題は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物に基づく医薬、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の調製方法、並びに、式（Ｉ）の化合物の、それぞれ、疾患のモノアミンオキシダーゼＢ阻害薬による制御又は予防における使用、及び、対応する医薬を製造するための使用である。
【０００８】
本特許出願において使用されている一般的な用語についての下記定義は、該用語が単独で使用されているか又は組合せで使用されているかに関わりなく適用される。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、前後関係により別途明瞭に示されていない限り、単数形「a」、「an」及び「the」が複数形を包含することに留意しなければならない。
【０００９】
本出願で使用されている用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」（「低級アルキル」）は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルなどを表す。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００１１】
「ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」は、本明細書で定義されている１つ以上のハロゲン原子で任意の位置が置換された、本明細書で定義されている低級アルキル残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピルなどを挙げることができるが、これらに限定するものではない。
【００１２】
「アルコキシ」又は「（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は、残基−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されている低級アルキル残基である。アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシなどを挙げることができる。
【００１３】
「アリール」は、１つの単独の環、又は１つ以上の縮合環（この中の少なくとも１つが性質上芳香性である）からなる芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルである。フェニルが特に好ましい。
【００１４】
ある化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、概して安全であり、無毒性であり、生物学的においてもそれ以外においても有害でなく、また、親化合物の望ましい薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。
【００１５】
上記塩としては以下のものがある：
（１）  塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸及び２，２，２−トリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；
又は、
（２）  親化合物内に存在する酸性プロトンを、アルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンなどの金属イオン又はアンモニウムイオンで置き換えることにより形成される塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンに、有機塩基若しくは無機塩基を配位結合させることにより形成される塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
【００１６】
薬学的に許容される塩について言及する場合は、全て、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）をも包含することは理解されるべきである。
【００１７】
本発明化合物の中で、式（Ｉ）で表される特定の化合物又は薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中のＸが−Ｎ＝である化合物である。式中のＸが−Ｎ＝であり、かつ、Ｒ4が置換されていないアリールであるか又はＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているアリールである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。式中のＸが−Ｎ＝であり、かつ、Ｒ4がフェニルであるか又はＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００１９】
式中のＸが−Ｎ＝であり、かつ、Ｒ4が１つ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。そのような化合物の例は以下のとおりである：
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド、
（Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド、
及び、
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド。
【００２０】
さらにまた、式中のＹが−Ｎ＝である化合物も好ましい。式中のＹが−Ｎ＝であり、かつ、Ｒ4が置換されていないアリールであるか又はＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているアリールである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。式中のＹが−Ｎ＝であり、かつ、Ｒ4がフェニルであるか又はＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２１】
式中のＹが−Ｎ＝であり、かつ、Ｒ4がフェニルであるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。そのような化合物の例は以下のとおりである：
６−ベンジルオキシ−Ｎ−カルバモイルメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド、
及び、
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、式（II）：
【００２３】
【化６】
2005528339.tif 000004
【００２４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書において前記定義のとおりである〕
で表される化合物を、式（III）：
【００２５】
【化７】
2005528339.tif 000005
【００２６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書において前記定義のとおりである〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【００２７】
【化８】
2005528339.tif 000006
【００２８】
で表される化合物を得ること；及び、所望ならば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩に変換することにより調製することができる。
【００２９】
本発明に従い、一般式（Ia）〔式中、Ｘは−Ｎ＝を意味し、Ｙは−ＣＲ7＝である〕で表される化合物は、式（IIa）〔式中、Ｒ4は場合により置換されているアリール基であるか又は１，１，１−トリフルオロプロピルなどのハロゲンアルキル基であり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は水素又はアルキルである〕で表される適切なピリジン−２−カルボン酸誘導体を式（III）〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は水素又はアルキルである〕で表される２−アミノアセトアミドとカップリングさせることにより調製することができる（反応図式１）。
【００３０】
【化９】
2005528339.tif 000007
【００３１】
上記カルボン酸とアミン（又は、アミノ酸）のカップリングは、アミド（又は、ペプチド）を調製するための標準的な方法を用いて、例えば、上記酸とアミンの混合物を、１当量のＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び０．５当量の４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理することにより行った。該アミドは、最初に該酸を酸塩化物として活性化する方法、又は、１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）などの適切な活性化剤で処理することによっても調製することができる。
【００３２】
式（IIa）のピリジン−２−カルボン酸誘導体は、２−ブタノンのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩（IV）と式（V）の臭化物から調製することができる。８０℃まで加熱した後に得た式（VI）のピリジン−２−イル−メタノールを二酸化マンガンで酸化して、式（VII）の対応するピリジン−２−カルバルデヒドとすることができる。式（IIa）のカルボン酸誘導体は、還流下、過酸化水素と触媒量の二酸化マンガンを用いて酸化することにより（VII）から得ることができる（反応図式２）。
【００３３】
【化１０】
2005528339.tif 000008
【００３４】
一般式（Ib）〔式中、Ｘは−ＣＲ7＝を意味し、Ｙは−Ｎ＝である〕で表される化合物は、一般式（IIb）〔式中、Ｒ4は場合により置換されているアリール基であるか又は１，１，１−トリフルオロプロピルなどのハロゲンアルキル基であり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は水素又はアルキルである〕で表されるニコチン酸誘導体を、式（III）〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は水素又はアルキルである〕で表される２−アミノアセトアミドと反応させることにより調製することができる（反応図式３）。
【００３５】
【化１１】
2005528339.tif 000009
【００３６】
式（IIb）で表される化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基の存在下に、６−クロロニコチン酸（IX）を一般式（VIII）〔式中、Ｒ4は場合により置換されているアリール基又はハロゲンアルキル基である〕で表されるアルコールと反応させることにより調製することができる。この反応は、好ましくは、昇温条件下（例えば、１４０℃）で行う（反応図式４）。
【００３７】
【化１２】
2005528339.tif 000010
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩に変換しようとする化合物の性質を考慮して、それ自体が公知である方法により容易に製造することができる。式（Ｉ）で表される塩基性化合物の薬学的に許容される塩を形成させるためには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸が適している。酸性化合物の薬学的に許容される塩を形成させるためには、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含んでいる化合物が適している。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、既に上記で述べたように、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬であり、ＭＡＯ−Ｂ阻害物質が利益をもたらすと思われる疾患を治療又は予防するために使用することができる。そのような疾患には、急性及び慢性の神経疾患、認知障害及び記憶障害などが包含される。治療可能な神経疾患は、例えば、神経系の外傷性若しくは慢性の変性過程、例えば、アルツハイマー病、別のタイプの痴呆、軽度認知障害又はパーキンソン病などである。他の適応症には、精神病、例えば、鬱病、不安、パニック発作、対人恐怖症、統合失調症、摂食障害及び代謝障害、例えば、肥満などが包含され、さらに、アルコール、ニコチン及び別の嗜癖性薬物の乱用により誘発される禁断症候群の予防及び治療も包含される。治療可能な別の適応症は、報酬欠乏症候群（reward deficiency syndrome）（G. M. Sullivan, International patent application No. WO 01／34172 A2）、癌化学療法に起因する末梢神経障害（G. Bobotas, International Patent Application No. WO 97／33572 A1）、又は、多発性硬化症（R. Y. Harris, International patent application No. WO 96／40095 Al）及び他の神経炎症性疾患の治療であり得る。
【００４０】
本発明化合物の薬理学的活性については、以下の方法を用いて試験した。
【００４１】
E.-J. Schlaeger 及び K. Christensen（Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture； Cytotechnology, 15： 1-13, 1998）によって記述された方法を用いて、ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡをＥＢＮＡ細胞に一過性トランスフェクションした。トランスフェクションを行った後、ポリトロンホモジェナイザーを用いて、０.５mMのＥＧＴＡと０．５mMのフェニルメタンスルホニルフルオリドを含む２０mMのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ８.０）中で細胞をホモジェナイズした。４５，０００×ｇでの遠心により細胞膜を得た。０．５mMのＥＧＴＡを含む２０mMのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ８.０）での濯ぎ洗いステップを２回行った後、最終的に、膜を上記バッファーに再懸濁させ、使用するまでアリコートを−８０℃で貯蔵した。
【００４２】
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの活性について、Cesuraら（Characterization of the binding of 〔3H〕Ro 41-1049 to the active site of monoamine oxidase-A, Molec. Pharmacol. 1990, 37, 358-366；〔3H〕 Ro 19-6327： a reversible ligand and affinity-labelling probe for monoamine oxidase-B, Eur. J. Pharmacol., 1989, 162, 457-465）によって記述された方法に従って、それぞれ、〔3Ｈ〕Ro 41-1049〔トリチウム化Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−チアゾール−カルボキサミド〕及び〔3Ｈ〕Ro 19-6327〔トリチウム化Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、〔3Ｈ〕 ラザベミド〕結合によって評価した。簡潔に言えば、膜のアリコートを、２０nMの〔3Ｈ〕 Ro 41-1049（ＭＡＯ−Ａアッセイ）及び〔3Ｈ〕 Ro 19-6327（ＭＡＯ−Ｂアッセイ）の存在下で、それぞれ、３７℃及び２５℃で、様々な濃度の該化合物を加えるか又は加えないで、最終容積０．２mLで１時間インキュベーションした。インキュベーションバッファーは、５０mMのトリス、１３０mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、１mMのＭｇＣｌ2及び０．５mMのＥＧＴＡからなり、それを、ＨＣｌを用いてｐＨ７.４に調節した。このアッセイは、サンプルをＧＦ／Ｃフィルター（Unifilter-96, Canberra Packard）を通して濾過することにより終結させた。フィルター上に保持された放射能を、最終的に、Microscint 40 シンチレーション液（Canberra Packard）を添加した後、Packard Top-Ｃount シンチレーションカウンターを用いて放射能についてカウントした。非特異的結合は、ＭＡＯ−Ａに関しては１０μMのクロルジリンの存在下、又は、ＭＡＯ−Ｂに関しては１０μMのＬ−デプレニルの存在下に決定した。
【００４３】
ＩＣ50値は、９段階の濃度の阻害薬を２反復で用いて得た阻害曲線から、データをコンピュータープログラムを用いて４パラメーターのロジスティック方程式に当てはめることにより求めた。
【００４４】
本発明化合物は、特異的なＭＡＯ−Ｂ阻害薬である。上記アッセイで測定された式（Ｉ）の化合物の活性は、１０μM未満の範囲、典型的には、１μM未満の範囲、理想的には、０.３μM未満の範囲、さらに好ましくは、０.１μM未満の範囲である。下記表には、好ましい化合物の幾つかの特定のＩＣ50値が記載されている。
【００４５】
【表１】
2005528339.tif 000011
【００４６】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかしながら、例えば坐剤の形態で直腸内投与することもできるし、又は、例えば注射用溶液の形態で非経口投与することもできる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、医薬製剤を調製するための製薬上不活性な無機又は有機担体を用いて加工することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのための該担体として、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク及びステアリン酸又はその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。しかしながら、ソフトゼラチンカプセルの場合は、 活性物質の特質に応じて、通常、担体は必要ではない。溶液及びシロップを調製するのに適する担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースなどである。式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の注射用水溶液に、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油などの佐薬を用いることもできるが、それらは、一般に必要ではない。坐剤に適する担体は、例えば、天然油又は硬化油、蝋、脂肪及び半流動又は液体ポリオールなどである。
【００４８】
さらに、該医薬製剤は、保存薬、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。さらにまた、該医薬製剤は、治療上有用な別の物質も含有してもよい。
【００４９】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、そのような医薬を調製する方法も本発明の目的である。ここで、該調製方法は、式（Ｉ）の１種以上の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、所望する場合には治療上有用な１種以上の別の物質を、治療上不活性な１種以上の担体と一緒に、製剤形態とすることを含む。
【００５０】
投与量は広い範囲で様々な値であり得るが、もちろん、特定の各々の場合において個々の要件に適合させる。一般に、経口投与又は非経口投与についての有効な投与量は、１日当たり０．０１〜２０mg／kgであり、記載した適応症のすべてについて、１日当たり０．１〜１０mg／kgが好ましい。従って、７０kgのヒト成人に対する１日当たりの投与量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは、１日当たり７〜７００mgである。
【００５１】
以下の実施例は本発明を例証するために提供されている。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に、本発明を代表するものである。
【００５２】
実施例１
６−ベンジルオキシ−Ｎ−カルバモイルメチル−ニコチンアミド
（ａ）  ６−ベンジルオキシ−ニコチン酸
６−クロロニコチン酸（３ｇ、１９mmol）、ベンジルアルコール（４．１ｇ、３８mmol）、ＫＯＨ（４．２７ｇ、７６mmol）及びＤＭＳＯ（３０mL）の混合物を１４０℃で１５分間加熱した。冷却した後、水を添加した。得られた溶液を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ４とした。沈澱物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を、次に、塩化メチレンに溶解させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、残留した固体をエーテルを用いて摩砕して、標題の酸を白色の結晶質固体（３．２９ｇ、７５％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．１（Ｍ−Ｈ+）。
【００５３】
（ｂ）  ６−ベンジルオキシ−Ｎ−カルバモイルメチル−ニコチンアミド
６−ベンジルオキシ−ニコチン酸（５００mg、２．１８mmol）、グリシンアミド・ＨＣｌ（２６５mg、２．４mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１３３mg、１．０９mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（４６０mg、２．４mmol）及び塩化メチレン（１０mL）の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。沈澱物を濾過し、塩化メチレン及び水で洗浄した。標題化合物（３２８mg、５３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５４】
実施例２
Ｎ−カルバモイルメチル−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド
（ａ）  ６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸
実施例１（ａ）において記載したようにして、６−クロロニコチン酸及び３−フルオロベンジルアルコールから６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸を調製し、黄褐色の固体を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．２（Ｍ−Ｈ+）。
【００５５】
（ｂ）  Ｎ−カルバモイルメチル−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド
実施例１（ｂ）において記載したようにして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸を標題化合物に変換し、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５６】
実施例３
Ｎ−カルバモイルメチル−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド
（ａ）  ６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸
実施例１（ａ）において記載したようにして、６−クロロニコチン酸及び４−フルオロベンジルアルコールから６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸を調製し、黄褐色の固体を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．２（Ｍ−Ｈ+）。
【００５７】
（ｂ）  Ｎ−カルバモイルメチル−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド
実施例１（ｂ）において記載したようにして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸を標題化合物に変換し、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５８】
実施例４
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−ニコチンアミド
実施例１（ａ）において記載したようにして調製した６−ベンジルオキシ−ニコチン酸を、実施例１（ｂ）に関して記載したようにして標題化合物に変換し（グリシンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５９】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド
実施例１（ｂ）において記載した手順と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸（実施例２（ａ）を参照されたい）を標題化合物に変換し（グリシンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６０】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチンアミド
実施例１（ｂ）に関して記載したようにして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ニコチン酸（実施例３（ａ）を参照されたい）を標題化合物に変換し（グリシンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｎａ+）。
【００６１】
実施例７
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
（ａ）  〔５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル〕−メタノール
６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩（１：１）（６．２９ｇ，３８．９mmol）、臭化３−フルオロベンジル（８．１ｇ、４２．８mmol）、炭酸カリウム（１０．７６ｇ、７７．９mmol）及び２−ブタノン（２００mL）の混合物を８０℃に５時間加熱した。冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過して蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、標題化合物（６．１２ｇ、６７％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６２】
（ｂ）  ５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド
〔５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル〕−メタノール（３．８ｇ、１６．３mmol）、ＭｎＯ2（１２ｇ、１３８mmol）及びクロロホルム（５０mL）の混合物を３０分間加熱還流した。得られた暗色の固体を、次いで、セライトで濾過して除去した。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン  １：１）で精製して、標題化合物（３．０ｇ、８０％）を淡黄色の油状物として得た。この油状物を放置して固体化した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６３】
（ｃ）  ５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド（６００mg、２．６mmol）、過酸化水素（水性３５％、４mL、１１８mmol）、アセトン（２０mL）及び触媒量のＭｎＯ2の混合物を還流しながら４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水を用いて摩砕した。沈澱物を集めて、標題化合物（６２８mg、９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．１（Ｍ+）。
【００６４】
（ｄ）  ５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
実施例１（ｂ）に関して記載したようにして、５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を標題化合物に変換して、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６５】
実施例８
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
（ａ）  〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル〕−メタノール
実施例７（ａ）において記載したようにして、６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩（１：１）及び臭化４−フルオロベンジルから標題化合物を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６６】
（ｂ）  ５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド
実施例７（ｂ）において記載した手順に従い、〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル〕−メタノールを標題化合物に変換して、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６７】
（ｃ）  ５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
実施例７（ｃ）において記載したようにして、５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒドから、標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．２（Ｍ−Ｈ+）。
【００６８】
（ｄ）  ５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
実施例１（ｂ）において記載した一般的手順に従い、５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を標題化合物に変換して、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６９】
実施例９
５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
（ａ）  〔５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル〕−メタノール
実施例７（ａ）において記載したようにして、６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩（１：１）及び臭化３，４−ジフルオロベンジルから、標題化合物を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．２（Ｍ−Ｈ+）。
【００７０】
（ｂ）  ５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド
実施例７（ｂ）において記載したようにして、〔５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル〕−メタノールを標題化合物に変換して、該標題化合物を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７１】
（ｃ）  ５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
実施例７（ｃ）において記載したようにして、５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒドから、標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．０（Ｍ−Ｈ+）。
【００７２】
（ｄ）  ５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
実施例１（ｄ）において記載した一般的手順に従い、５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を標題化合物に変換して、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７３】
実施例１０
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド
実施例１（ｂ）において記載した一般的手順に従い、５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７（ｃ）を参照されたい）を標題化合物に変換して（グリシンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７４】
実施例１１
（Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド
実施例１（ｂ）において記載した一般的手順に従い、５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例８（ｃ）を参照されたい）を標題化合物に変換して（グリシンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７５】
実施例１２
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド
実施例１（ｂ）において記載した一般的手順に従い、５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９（ｃ）を参照されたい）を標題化合物に変換して（グリシンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７６】
実施例Ａ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
mg／錠剤
活性成分                                                              １００
粉末ラクトース                                                          ９５
白色トウモロコシデンプン                                                ３５
ポリビニルピロリドン                                                      ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム                                      １０
ステアリン酸マグネシウム                                                  ２
錠剤重量                                                              ２５０
【００７７】
実施例Ｂ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
mg／錠剤
活性成分                                                              ２００
粉末ラクトース                                                        １００
白色トウモロコシデンプン                                                ６４
ポリビニルピロリドン                                                    １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム                                      ２０
ステアリン酸マグネシウム                                                  ４
錠剤重量                                                              ４００
【００７８】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル剤
活性成分                                                                ５０
結晶質ラクトース                                                        ６０
微結晶セルロース                                                        ３４
タルク                                                                    ５
ステアリン酸マグネシウム                                                  １
カプセル充填重量                                                      １５０
【００７９】
適切な粒子寸法を有する活性成分、結晶質ラクトース及び微結晶性セルロースを互いに均質に混合し、篩にかけ、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合する。最終的な混合物を適切な寸法を有するハードゼラチンカプセルに充填する。
【００８０】
実施例Ｄ
注射液は下記の成分を有することができ、通常の方法で製造した。
活性物質                                                            １．０mg
１Ｎ ＨＣｌ                                                       ２０．０μl
酢酸                                                                ０．５mg
ＮａＣｌ                                                            ８．０mg
フェノール                                                        １０．０mg
１Ｎ ＮａＯＨ                                          適量を加えてpH５とする
Ｈ2Ｏ                                                  適量を加えて１mlとする
【国際調査報告】
2005528339.tif 000016
2005528339.tif 000017
2005528339.tif 000018