(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005538990.tif 000045の化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性を抑制し、従ってそれらは抗癌剤として有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する他の疾患の処置のためにも有用である。
2005538990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538990.tif 000043
［式中、
ＺがＯまたはＳの場合には、Ｒ41が存在せず、およびＺがＯＨまたはＣｌの場合には、Ｒ41およびＲ42が共に存在しないという条件で、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＯＨ、またはＣｌから選ばれ；
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＮＲ10、ＮＲ11ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＮＲ13、ＮＲ14ＣＯ2、ＮＲ15ＳＯ2、Ｒ16ＳＯ2ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＣＯＮＲ19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ1は、水素、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＯＣＯＲ21、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ26、ＣＯＮＲ27Ｒ28、ＮＨ2、ＮＲ29ＳＯ2ＮＲ30Ｒ31、ＮＲ32ＳＯ2Ｒ33、ＮＲ34ＣＯＲ35、ＮＲ36ＣＯ2Ｒ37、ＮＲ38ＣＯＮＲ39Ｒ40、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；
Ｘがハロ、ニトロ、またはシアノである場合には、Ｒ2は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ3は存在しないという条件で、
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＮＲ7Ｒ8、ＯＲ9、またはハロゲンであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ33およびＲ37は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ42は、
【化２】
2005538990.tif 000044
であり、ここで、
(Ｒ43)nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ43は独立して、水素、フッ素、塩素、およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ44は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ2は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ3は水素ではあり得ない］
の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1は水素またはメチルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ3は低級アルキルであり；そして、Ｚは酸素または窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は水素であり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｙは存在せず；Ｘは酸素または窒素であり；Ｒ43はフルオロまたは水素であり；そして、Ｒ44は水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは酸素であり；Ｒ2は置換アルキルであり；そして、Ｒ43はフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは存在せず；Ｒ2は置換ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；そして、Ｚは窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール；
(Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン；
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチル−エチルアミン；
２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチルアミン；
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；および
[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミン；
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項６記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体、および少なくとも１つの更なる抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの請求項６記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体、および少なくとも１つの更なる抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌剤または細胞毒性剤は、リノマイド；インテグリンαｖβ３機能のインヒビター；アンジオスタチン；ラゾキサン；タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；ドロロキシフェン；ヨードキシフェン；酢酸メゲストロール；アナストロゾール；レトラゾール；ボラゾール；エキセメスタン；フルタミド；ニルタミド；ビカルタミド；酢酸シプロテロン；酢酸ゴセレリン；ロイプロリド；フィナステリド；ヘルセプチン；メタロプロテイナーゼインヒビター；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター；増殖因子抗体；ベバシズマブ；セツキシマブ；チロシンキナーゼインヒビター；セリン／トレオニンキナーゼインヒビター；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プリン；アデノシンアナログ；シトシンアラビノシド；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；イダルビシン；マイトマイシン−Ｃ；ダクチノマイシン；ミトラマイシン；シスプラチン；カルボプラチン；ナイトロジェンマスタード；メルファラン；クロランブシル；ブスルファン；シクロホスファミド；イホスファミド；ニトロソ尿素；チオテパ；ビンクリスチン；パクリタキセル；ドセタキセル；エポシロンアナログ；ディスコダーモリドアナログ；エレウテロビンアナログ；エトポシド；テニポシド；アムサクリン；トポテカン；イリノテカン；フラボピリドール；プロテアソームインヒビター（例えば、ボルテゾミブを含む）；および、生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗血管新生効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、抗血管新生を産生するのに有効な量の請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１３】
血管浸透性低下効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、血管浸透性を低下するのに有効な量の請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１４】
増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、タンパク質キナーゼを抑制するのに有効な量の請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１５】
増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、チロシンキナーゼを抑制するのに有効な量の請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１６】
増殖性疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項７記載の組成物を投与することを含む、該方法。
【請求項１７】
癌を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項７記載の組成物を投与することを含む、該方法。
【請求項１８】
炎症を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項７記載の組成物を投与することを含む、該方法。
【請求項１９】
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項７記載の組成物を投与することを含む、該方法。
【請求項２０】
増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性を抑制する化合物に関するものであって、その結果、そのものは抗癌剤として有用である。該化合物はまた、癌以外の疾患（これは、増殖因子および抗血管新生受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する）の処置において有用である。
【０００２】
（背景技術）
正常な血管新生は、様々なプロセス（例えば、胚の発生、創傷治癒、肥満症、および雌性の生殖機能のいくつかの構成成分を含む）において重要な役割を果たしている。望まなかったりまたは病理学的である血管新生は、例えば糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫、喘息、癌および転移性疾患を含む症状に関係する（Fanらによる、1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66；Folkmanによる、1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管浸透性の変化は、正常なおよび病態生理学的なプロセスの両方において役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Boveらによる、1993,, Endocrinology 133: 829-837；Sengerらによる、1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通過する生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、原形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインと結合した、細胞外リガンド結合性ドメインから構成される。リガンドと受容体との結合は、該受容体関連性チロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これは、該受容体および他の細胞内タンパク質の両方におけるチロシン残基のリン酸化を生じ、その結果様々な細胞応答を生じる。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義される少なくとも９個の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは現在では、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、ＦｌｔまたはＦｌｔ１（ＶＥＧＦＲ−１）、キナーゼインサートドメイン含有受容体、ＫＤＲ（このものはまた、Ｆｌｋ−１またはＶＥＧＦＲ−２とも呼ばれる）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４（ＶＥＧＦＲ−３）から構成される。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つは、高い親和力で血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合することが知られる（De Vriesらによる、1992, Science 255: 989-991；Termanらによる、1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。ＶＥＧＦと、異種細胞中で発現するこれらの受容体との結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウム排出量に関係する。ＶＥＧＦ、並びに酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）は、インビトロの内皮細胞増殖促進活性において存在することが同定されている。ａＦＧＦおよびｂＦＧＦは該受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ−１と呼ばれる）と結合し、そしてそれを活性化することに留意する。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、該ＦＧＦｓの因子と対比して、内皮細胞に対してかなり特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常なおよび病態生理学的な血管新生の両方の重要な刺激因子であると示している（Jakemanらによる、1993, Endocrinology, 133: 848-859；Kolchらによる、1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）and vascular permeability（Connollyらによる、1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）。
【０００４】
成体の場合には、内皮細胞は、組織修復（例えば、創傷治癒）、雌性の生殖周期および脂肪生成の場合を除いて、低い増殖性指標を有する。しかしながら、病理学的な状態（例えば、癌、遺伝性血管疾患、子宮内膜症、乾癬、関節炎、網膜症およびアテローム硬化症）において、内皮細胞は能動的に増殖しそして血管中で組織化される。増殖因子（例えば、ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ）による血管形成刺激に曝露後に、内皮細胞は細胞周期に再び入り、増殖し、移動しそして三次元ネットワーク中で組織化される。現在、腫瘍が拡張しそして転移する可能性は、この血管ネットワークの形成に依存するものと広く認められている。
【０００５】
ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦとそれらの対応する受容体との結合により、チロシン残基における二量化または自己リン酸化、および酵素学的な活性化を生じる。これらのホスホチロシン残基は、特定の下流シグナル伝達分子についての「ドッキング」として機能し、そして酵素学的な活性化はＥＣ活性化を生じる。これらの経路の破壊は、内皮細胞の活性化を抑制する。該ＦＧＦＲ−１経路の破壊はまた、このキナーゼは増殖性内皮細胞に加えて、多数の腫瘍タイプ中で活性化するという理由で、腫瘍細胞の増殖をも影響を及ぼす。最後に、最近の証拠はまた、ＶＥＧＦシグナル伝達の破壊は内皮細胞の移動、血管ネットワーク形成における重要なプロセスを抑制することを示唆している。
【０００６】
腫瘍関連の脈管構造中でのＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。血管新生および続く腫瘍の増殖は、ＶＥＧＦリガンドおよびＶＥＧＦ受容体に対する抗体によって、および切断された（膜貫通配列および細胞質キナーゼドメインを含まない）可溶性ＶＥＧＦＲ−２受容体によって、抑制される。該優勢な突然変異は、ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１のいずれか中に導入され、このことにより、酵素学的な活性の低下を生じ、そしてこれにより、インビボでの腫瘍の増殖が抑制される。これらの受容体またはそれらの同族リガンドを標的とするアンチセンスはまた、血管新生および腫瘍の増殖を抑制する。最近の証拠は、腫瘍増殖におけるこれら受容体の時間的な要件を一部解明した。ＶＥＧＦシグナル伝達は初期の腫瘍増殖において重要であり、そしてｂＦＧＦは腫瘍の拡大に関係する後期においてより重要であると考えられる。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
本発明によれば、式Ｉ：
【化１】
2005538990.tif 000003
の化合物、およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）のチロシンキナーゼ活性を抑制する。式Ｉおよび本明細書中、上記の記号は、以下の通り定義する。
ＺがＯまたはＳの場合には、Ｒ41が存在せず、およびＺがＯＨまたはＣｌの場合には、Ｒ41およびＲ42が共に存在しないという条件で、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＯＨ、またはＣｌから選ばれ；
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＮＲ10、ＮＲ11ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＮＲ13、ＮＲ14ＣＯ2、ＮＲ15ＳＯ2、Ｒ16ＳＯ2ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＣＯＮＲ19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ1は、水素、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＯＣＯＲ21、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ26、ＣＯＮＲ27Ｒ28、ＮＨ2、ＮＲ29ＳＯ2ＮＲ30Ｒ31、ＮＲ32ＳＯ2Ｒ33、ＮＲ34ＣＯＲ35、ＮＲ36ＣＯ2Ｒ37、ＮＲ38ＣＯＮＲ39Ｒ40、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；
Ｘがハロ、ニトロ、またはシアノである場合には、Ｒ2は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ3は存在しないという条件で、
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＮＲ7Ｒ8、ＯＲ9、またはハロゲンであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ33およびＲ37は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ42は、
【化２】
2005538990.tif 000004
であり、ここで、
(Ｒ43)nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ43は独立して、水素、フッ素、塩素、およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ44は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ2は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ3は水素ではあり得ない。
【０００８】
好ましい実施態様において、Ｒ1は水素またはメチルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ3は低級アルキルであり；そして、Ｚは酸素または窒素である。
【０００９】
別の好ましい実施態様において、Ｒ1は水素であり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｙは存在せず；Ｘは酸素または窒素であり；Ｒ43はフルオロまたは水素であり；そして、Ｒ44は水素またはメチルである。
【００１０】
更に別の好ましい実施態様において、Ｘは酸素であり；Ｒ2は置換アルキルであり；そして、Ｒ43はフルオロである。
【００１１】
更に別の好ましい実施態様において、Ｘは存在せず；Ｒ2は置換ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；そして、Ｚは窒素である。
【００１２】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を含む：
４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール；
(Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン；
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチル−エチルアミン；
２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチルアミン；
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；および
[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミン。
【００１３】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物をも提供する。
【００１４】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物を、医薬的に許容し得る担体、および抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、該抗癌剤または細胞毒性剤は、以下の群から選ばれる。リノマイド(linomide)；インテグリンαｖβ３機能のインヒビター；アンジオスタチン；ラゾキサン(razoxane))；タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；ドロロキシフェン(droloxifene)；ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；酢酸メゲストロール；アナストロゾール；レトラゾール(letrazole)；ボラゾール(borazole)；エキセメスタン；フルタミド；ニルタミド；ビカルタミド；酢酸シプロテロン；酢酸ゴセレリン；ロイプロリド(leuprolide)；フィナステリド；メタロプロテイナーゼインヒビター；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター；増殖因子抗体；増殖因子受容体抗体（例えば、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ））；チロシンキナーゼインヒビター；セリン／トレオニンキナーゼインヒビター；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プリン；アデノシンアナログ；シトシンアラビノシド；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；イダルビシン；マイトマイシン−Ｃ；ダクチノマイシン；ミトラマイシン(mithramycin)；シスプラチン；カルボプラチン；ナイトロジェンマスタード；メルファラン；クロランブシル；ブスルファン；シクロホスファミド；イホスファミド；ニトロソ尿素；チオテファン(thiotephan)；ビンクリスチン；タキソール（登録商標）（パクリタキセル）；タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）；エポシロン(epothilone)アナログ；ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ；エレウテロビン(eleutherobin)アナログ；エトポシド；テニポシド(teniposide)；アムサクリン；トポテカン）；フラボピリドール(flavopyridol)；生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００１５】
本発明はまた、増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法をも提供し、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的にタンパク質キナーゼを抑制するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１６】
加えて、少なくとも１つの増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法を開示し、ここで、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。好ましい実施態様において、該増殖因子受容体は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１からなる群から選ばれる。
【００１７】
最後に、増殖性疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、該方法を開示する。好ましい実施態様において、該増殖性疾患は癌である。
【００１８】
以下に、本明細書中で使用可能な用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、本明細書中の基または用語に、個別にまたは別の基の一部として適用する。
【００１９】
用語「アルキル」とは、炭素数が１〜２０個、好ましくは炭素数が１〜７個の直鎖または分枝の未置換の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の未置換のアルキル基を意味する。
【００２０】
用語「置換アルキル」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ2ＮＨ2）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ2）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または該窒素上に２つの置換基（該置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）が存在する基）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジルなど）が挙げられる。上記の場合に該置換基が更に置換される場合は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換される。
【００２１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２２】
用語「アリール」とは、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびジフェニル基であり、これらの基の各々は置換され得る）を意味する。
【００２３】
用語「アラルキル」とは、アルキル基と直結したアリール基（例えば、ベンジル）を意味する。
【００２４】
用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味し、該置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどを挙げられる。該置換基は更に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル、またはアラルキルが挙げられる。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する、場合により置換された芳香族基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式である）を意味し、例えばピリジン、テトラゾール、インダゾール、インドールを挙げられる。
【００２６】
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２７】
用語「置換アルケニル」とは、例えば１〜２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどを挙げられる。
【００２８】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２９】
用語「置換アルキニル」とは、置換基によって置換されたアルキニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）を挙げられる。
【００３０】
用語「シクロアルキル」とは、場合により置換された飽和の環状炭化水素環を意味し、このものは１〜３個の環および各環当たり３〜７個の炭素を含有することが好ましく、そして更に不飽和のＣ3〜Ｃ7炭素環と合わせて縮合し得る。典型的な基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。典型的な置換基としては例えば、上記の１つ以上のアルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。
【００３１】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、場合により置換された、完全に飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の環状基を意味し、例えばこのものは４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式であり、これらは少なくとも１つの炭素原子を含有する環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロ環状基の各環は、１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた場合により酸化され、そして該窒素ヘテロ原子はまた場合により４級化され得る。該ヘテロ環状基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。
【００３２】
典型的な単環式のヘテロ環状基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。
【００３３】
典型的な二環式のヘテロ環状基としては、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、べンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル］またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００３４】
典型的な置換基は、上記の１つ以上のアルキル基もしくはアラルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。より小さいヘテロシクロ（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。
【００３５】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００３６】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離したりまたは精製する際に有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。
【００３７】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロへキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）など）、と塩を形成し得る。それらの塩は、当該分野の当業者によって知られる通り生成することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物は、様々な有機および無機の酸と塩を形成し得る。該塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、並びに様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り生成することができる。
【００３９】
加えて、双性イオン（「内部イオン」）を生成することができる。
【００４０】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋な形態でもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ形態および特異的な活性を有する単離された光学異性体を、とりわけ特に包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）によって、該ラセミ体から得ることができる。
【００４１】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるであろういずれかの化合物は、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。
【００４２】
様々な形態のプロドラッグが当該分野でよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照のこと：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991)；
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。
【００４３】
更に、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると理解すべきである。溶媒和の方法は、当該分野において通常知られる。
【００４４】
（使用および有用性）
本発明は、あるピロロトリアジンがタンパク質キナーゼのインヒビターであるという発見に基づく。より具体的には、それらは、ＶＥＧＦ、血管新生に関係する症状および／または血管浸透性の増大（例えば、癌）の処置における値の性質の影響を抑制する。本発明は、哺乳類における過剰増殖性疾患の処置における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容し得る担体の医薬組成物に関する。特に、該医薬組成物は、ＶＥＧＦに関係する一次および再発性の固形腫瘍の増殖を抑制すると期待される。ここで、該腫瘍としては、特にそれら腫瘍の増殖および広がりについてＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍（例えば、膀胱、扁平上皮細胞、頭部、結腸直腸、食道、婦人科学（例えば、卵巣）、膵臓、乳、前立腺、肺、陰門、皮膚、脳、尿生殖路、リンパ系（例えば、甲状腺）、胃、咽頭、および肺の癌を含む）が挙げられる。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、非癌性疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、肥満症、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症（増殖性糸球体腎炎、および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、アテローム、動脈性再狭さく、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜硝子増殖に関連する眼の疾患、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症および黄斑変性を含む）の処置において有用である。本発明はまた、哺乳類における未分化胎細胞の着床(inplantation)の予防、およびアテローム硬化症、エクセマ(excema)、強皮症、血管腫の処置にも関連する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有し、一方で他のチロシンキナーゼに対する活性を有する。
【００４５】
従って、本発明の更なる態様によれば、哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果の産生における使用のための薬物の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００４６】
本発明の更なる特徴によれば、処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果を生むための方法を提供し、該方法は該動物に、本明細書中に上で定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む。
【００４７】
本明細書中に記載する化合物はまた、他の受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む）をも抑制し、従って増殖性疾患（例えば、乾癬および癌を含む）の処置において有用である。該ＨＥＲ１受容体キナーゼは、多数の固形腫瘍（これは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌を含む）中で発現し、そして活性化されることを示した。同様に、該ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌および胃癌中で過剰発現することを示した。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方調節したりまたはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を抑制するモノクローナル抗体は、症状発現前(preclincal)研究および臨床研究において抗腫瘍効力を示した。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼのインヒビターは、２個の受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有するであると予想される。これらの化合物のＨＥＲ１を抑制する能力を更に、抗血管性薬としてそれらの使用に加える。本明細書中に引用する以下の文書および刊行物を参照のこと： Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G.およびSlamon, D. J.による「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol. 17(9), 2639-2648頁 (1999)；Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H.およびMendelsohn, J.による「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), 904-914頁 (2000)。
【００４８】
本明細書中に上で定義する、抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置は、単独(sole)療法として使用することができ、あるいは、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含むことができる。該共同(conjoint)処置は、該処置の個々の成分の同時、連続的または別個の投与によって達成することができる。本発明の化合物はまた、公知の抗癌薬および細胞毒性薬、並びに処置（例えば、放射線処置を含む）と組み合わせて有用であり得る。一定の用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物、および承認される用量範囲内の他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合には、公知の抗癌薬または細胞毒性薬および処置（例えば、放射線処置を含む）を用いて連続的に使用することができる。
【００４９】
医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することは、通常の医事である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置に加えて、それらの共同処置の他の成分としては、外科手術、放射線療法または化学療法が挙げられ得る。それらの化学療法は、３個の主な治療薬の分類を包含し得る：
（ｉ）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって作用する抗血管新生薬（例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane))；
（ｉｉ）細胞分裂停止薬（例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド(leuprolide)）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、抗侵襲薬（例えば、マリマスタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）、および他の増殖因子機能のインヒビター（該増殖因子としては例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子を含み；該インヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）)；および、
（ｉｉｉ）医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性薬／抗新生物薬およびその組み合わせ（例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル等のフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介在性(Intercalating)抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン(mithramycin)などのアントラサイクリン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan)）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）およびタキソテール）（登録商標））、および新規な微小管(microbtubule)薬（例えば、エポシロン(epothilone)アナログ、ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ、およびエレウテロビン(eleutherobin)アナログ）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)（例えば、エトポシド、テニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン））；細胞周期インヒビター（例えば、フラボピリドール(flavopyridol)）；並びに、生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００５０】
上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果について関心が持たれる。本発明のそれらの化合物は、広範囲の症状（例えば、癌、糖尿病、乾癬および関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、肥満症、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈性再狭さく、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜硝子増殖に関連する眼の疾患（例えば、糖尿病性網膜症）を含む）において有用であると期待される。
【００５１】
より具体的には、式Ｉの化合物は、様々な癌の処置において有用である。該癌としては以下のものを含むが、これらに限定されない：
癌腫（膀胱、乳、大腸、腎臓、肝臓、肺（例えば、小細胞肺癌を含む）、食道、胆のう、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（例えば、扁平上皮細胞癌腫を含む）の癌腫を含む）；
リンパ様系統の造血性腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキット(Burkett's)リンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢および末梢の神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫およびシュワン腫を含む）；および
他の腫瘍（例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化アカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺ろ胞癌、およびカポジ肉腫を含む）。
【００５２】
通常の細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割の為、インヒビターは、異常な細胞増殖（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌感染症）を特徴とするいずれかの疾患プロセスの処置において有用であり得る、可逆的な細胞分裂停止薬として機能し得る。
【００５３】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発しまたは抑制することができる。該アポトーシス応答は、様々なヒト疾患において異常である。アポトーシスの調節物質としての式Ｉの化合物は、癌（例えば、本明細書中の上記タイプの癌を含むが、これらに限定されない）、ウイルス感染症（例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これに限定されない）、ＨＩＶ−感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（例えば、全身性エリトマトーデス、エリトマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むが、これに限定されない）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ−関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性損傷、発作および再かん流損傷、不整脈、アテローム硬化症、毒物誘発性もしくはアルコール関連性の肝臓疾患、血液病（例えば、慢性貧血症、および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（例えば、骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌とう痛の処置において有用である。
【００５４】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、大腸、肺および膵臓の腫瘍）の処置において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の発生が低下する。
【００５５】
式Ｉの化合物はまた、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）を通じて作動するシグナル形質導入経路に関係し得る癌以外の疾患の処置においても有用であり得る。
【００５６】
本発明の化合物は、経口、静脈内、または皮下の投与のための医薬的なビヒクルまたは希釈物と一緒に製剤化することができる。該医薬組成物は、所望し得る投与様式に適当な固体または液体のビヒクル、希釈物および添加物を用いて、通常の方法で製剤化することができる。経口の場合には、該化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態で投与することができる。該化合物はまた、本投与様式に適当な担体を用いて、懸濁剤として投与することもできる。該化合物はまた、用量範囲が約０．０５〜８００ｍｇ／ｋｇ／日を（５００ｍｇ以下／ｋｇ／日が好ましい）、１回投与または２〜４回に分けた投与で投与することもできる。
【００５７】
（生物学的アッセイ）
【表１】
2005538990.tif 000005
ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１アッセイのために使用するインキュベート混合物は、合成基質ポリｇｌｕ／ｔｙｒ（４：１）、ＡＴＰ、ＡＴＰ−γ−33Ｐ、緩衝液（これは、Ｍｎ++および／またはＭｇ++を含有）、ＤＴＴ、ＢＳＡ、およびトリス緩衝液を含む。該反応は酵素の添加によって開始し、そして６０分後に室温で、１５％ＴＣＡの最終的な濃縮物に３０％ＴＣＡを添加することによって停止させる。インヒビターは、１００％のＤＭＳＯ中に１０ｍＭとする。アッセイは、９６ウェルフォーマット中で４回調製する。化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１：５００に希釈し、次いでこのものを１０％の最終的なＤＭＳＯ濃縮物のために水中で１：１０に希釈する。１０μＬを１０％ＤＭＳＯの９６ウェルフォーマット中で列(rows)Ｂ−Ｈに加える。化合物（２０μＬ）をランニング条件よりも５倍以上の濃度で、列Ａに加える。１０μＬを各列に移し、続いて混合しながら、６倍々希釈し、そして列Ｆにおいて１０μＬを廃棄する。列Ｇは化合物を全く含まないコントロールとし、そして列Ｈは化合物を全く含まず且つ酵素を全く含まないコントロールとする。酵素および基質は、トムテック・クアドラ・ステーション(Tomtec Quadra station)を用いて運搬する。
【００５８】
プレートをスティキープレートトップ(sticky plate tops)を用いてカバーし、このものを２７℃で６０分間インキュベートし、次いでＴＣＡを用いて氷上で２０分間、酸を沈降させる。該沈降物を、トムテック(Tomtec)またはパッカード・フィルターメート(Packard FilterMate)の収集器を用いて、ユニフィルター(Unifilter)−９６、ＧＦ／Ｃマイクロプレートに移す。活性は、ユニフィルターマイクロプレートの各乾燥ウェル中にミクロスキント(Microscint)−２０カクテルの添加後に、パッカード・トップカウント・マイクロプレート(Packard TopCount Microplate)シンチレーション・カウンターを用いて、組み込まれた放射能を定量化することによって測定する。
【００５９】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１キナーゼを、ＩＣ50値が０．００１〜１０μＭの間で抑制する。好ましい化合物は、ＶＥＧＦＲ−２に対するＩＣ50値が０．３μＭよりも低い。
【００６０】
これらの化合物は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１キナーゼ酵素に対して選択的である。それらは、ＨＥＲ−２、ＣＤＫキナーゼ、ＬＣＫおよびＳｒｃキナーゼに対する最小の活性を有する。
【００６１】
（製造法）
式Ｉのある化合物は、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。
【００６２】
特に断らなければ、全ての温度は摂氏度（℃）である。プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ精製は、Premisphere（登録商標）C-18-HC  21×100ｍｍカラム（溶媒系は（１）または（２）を使用する）を用いて行なった。溶媒系（１）；溶媒Ａ：１０％アセトニトリル−９０％水＋５ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル−１０％水＋５ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃである。溶媒系（２）；溶媒Ａ：１０％アセトニトリル−９０％水＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル−１０％水＋０．０５％ＴＦＡである。勾配は、２０％Ｂ〜１００％Ｂとした。ＬＣ／ＭＳの場合に、使用する条件は、溶媒系（１）または（２）とし、０％Ｂ〜１００％Ｂの２分間の勾配とした。カラムは、Premisphere C18-HC  4.6×30ｍｍ（２２０ｎＭ；流速は、４ｍＬ／分）とした。分析用ＨＰＬＣの場合に、使用する条件は、溶媒Ａ：１０％アセトニトリル−９０％水＋５ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ；および、溶媒溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル−１０％水＋５ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃを；０％Ｂ〜１００％Ｂの３０分間の勾配とした。カラムは、YMC ODS-A C18、6.0×150ｍｍ（２２０ｎＭ；流速は、４ｍＬ／分）とした。合成化合物の全てを、少なくともプロトンＮＭＲ分析およびＬＣ／ＭＳ分析（Micromass ZMD 2000、ESI）によって確認した。特に断らなければ、反応のワークアップ中、該有機抽出物は硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）を用いて乾燥した。
【００６３】
通常使用する試薬についての以下の略号を使用する。ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを；ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを；ＢＯＰ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(トリメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを；ＤＣＥは、ジクロロエタンを；Ｋ2ＣＯ3は、炭酸カリウムを；ＫＯＨは、水酸化カリウムを；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＥＤＣＩは、１−(ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩を；ＲＴは、室温を；ＨＯＢｔは、ヒドロキシベンゾトリアゾールを；ＤＣＭは、ジクロロメタンを；ＣｂｚＣｌは、クロロベンゾイルクロリドを；ｍＣＰＢＡは、メタ−過安息香酸を；ＮａＨＣＯ3は、炭酸水素ナトリウムを；ＨＣｌは、塩酸を；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を；ＮＨ4Ｃｌは、塩化アンモニウムを；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルアミンを；Ｅｔ3Ｎは、トリエチルアミンを；Ｎａ2ＳＯ4は、硫酸ナトリウムを；ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを；ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを；ＤＢＵは、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンを；ＲＴは、室温を；ｍｉｎは、分を；ｈは、時間を；意味する。
【００６４】
【化３】
2005538990.tif 000006
工程１
本工程は、弱塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で、場合により置換されたアルデヒド（１）（例えば、イソブチルアルデヒド）（２当量）をアルキルイソシアネートと反応させることによって達成して、化合物３を得る。
【００６５】
工程２
本反応式の生成物３は、塩基（例えば、ＫＯＨまたは水素化ナトリウム）の存在下で、アミン化試薬（例えば、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸またはＯ−２,４−ジニトロフェニルヒドロキサメート）と反応させて、化合物４を得る。
【００６６】
工程３
本反応式の化合物４を、加熱しながら、塩基（例えば、ＭｅＯＨ中のメトキシナトリウム）の存在下で、ホルムアルデヒドを用いる処理によって環化して、化合物５を得る。 
【００６７】
工程４
本反応式の化合物５を、高温で、例えばオキシ塩化リンを用いてハロゲン化して、化合物６を得る。
【００６８】
工程５
化合物６を、有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中でアミン（例えば、アニリン）またはフェノールと反応させて、化合物７を得る。
【００６９】
【化４】
2005538990.tif 000007
工程１
該ピロロトリアジンエステルを、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジンを用いて処理して、化合物１を得ることができる。
【００７０】
工程２
次いで、本反応式の化合物２をハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン）を用いて処理して、中間体クロロイミデートを得ることができる。
【００７１】
工程３
上記で得られるクロロイミデートを更に、適当なアニリンまたはフェノールを用いて処理し、反応式１中に記載する本反応式の化合物３を得ることができる。
【００７２】
【化５】
2005538990.tif 000008
工程１
該ピロロトリアジンエステルをヒドラジン水和物を用いて処理して、化合物１を得る。
【００７３】
工程２
次いで、化合物１を反応式１中に記載する通り、化合物２に変換することができる。
【００７４】
【化６】
2005538990.tif 000009
工程１
本工程は、触媒（例えば、パラジウム(０)）の存在下で、４−クロロ−７−アザインドールをアミン（例えば、アリルアミン）と反応させ、続いて該アニリンを脱保護することによって達成して、Ｒがプロトンである化合物１を得ることができる。
【００７５】
工程２
本反応式の化合物１は、亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム塩を得て、このものをフッ素によって置換することによって、化合物２を得ることができる。
【００７６】
工程３
次いで、本反応式の化合物２を、例えばシリル保護基を用いて保護して、反応式４の化合物３を得る。
【００７７】
工程４
本反応式の化合物３は、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて低温でリチオ化し、続いて求電子体（例えば、アジドまたはオキシラン）を用いて処理して、反応式の化合物４を得る。アジドを用いる場合には、該化合物を更に、水素の存在下でパラジウム−炭素を用いて処理して、アニリンを得ることができる。
【００７８】
工程５
化合物４を脱保護して、反応式４の化合物５を得る。
【００７９】
【化７】
2005538990.tif 000010
工程１
本工程は、メタンスルホン酸無水物の存在下で、７−アザインドール−Ｎ−オキシドをブロモ化剤（例えば、テトラメチルアンモニウムブロミド）と反応させることによって、化合物１を得る。
【００８０】
工程２
本反応式の化合物１を、保護基（例えば、トリイソプロピルシラン）を用いて保護して、本反応式の化合物２を得る。
【００８１】
工程３
次いで、本反応式の化合物２をハロゲン交換によってリチオ化し、続いてフッ素化剤（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）を用いる処理によって、反応式５の化合物３を得る。
【００８２】
工程４
次いで、本反応式の化合物３を、反応式４中に記載する通り、化合物４に変換することができる。
【００８３】
【化８】
2005538990.tif 000011
工程１
本工程は、４−クロロ−７−アザインドールを、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて低温で５−リチオ化して、続いてアジド（例えば、４−アジドトルエン）を用いてクエンチすることによって達成して、化合物１を得る。
【００８４】
工程２
本反応式の化合物１を、パラジウム触媒（パラジウム−炭素が好ましい）の存在下で還元して、本反応式の化合物２を得る。
【００８５】
工程３
次いで、本反応式の化合物２を更に、酢酸の存在下で、脱ハロゲン化剤（例えば、亜鉛末）を用いて還元して、本反応式の化合物３を得ることができる。
【００８６】
【化９】
2005538990.tif 000012
工程１
４−フルオロ−７−アザインドールを、適当な保護基（例えば、フェニルスルホンアミド）によって保護して、反応式７の化合物１を得る。
【００８７】
工程２
本反応式の化合物１を、例えばｎ−ブチルリチウムを用いて低温でリチオ化して、続いて求電子体（例えば、ヨードメタン）を用いて処理して、反応式７の化合物２を得る。
【００８８】
工程３
次いで、本反応式の化合物２を、試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）を用いて脱保護して、反応式７の化合物３を得る。
【００８９】
工程４
次いで、本反応式の化合物３を、上記の通り変換して、化合物４を得ることができる。
【００９０】
加えて、式Ｉの化合物は、当該分野の当業者にとって通常知られる製法を用いて製造することができる。特に、以下の実施例は、本発明の化合物を製造するための更なる方法を提供する。
【００９１】
本発明は更に本明細書中、以下の実施例を記載し、ここで、これらは本発明の好ましい実施態様である。これらの実施例は、限定するよりもむしろ例示するものであって、そして本明細書に添付する特許請求の範囲によって定義される、本発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得ることは理解されるべきである。
【００９２】
（実施例１）
【化１０】
2005538990.tif 000013
５−メチル−４−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
０℃で、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、油中６０％）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−７−アザインドール（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。次いで、４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、WO 0071129）を加え、そして該混合物をＲＴで１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン(５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（保持時間＝７．１２分）によって精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s), 7.91 (1H, br. s), 7.82 (1H, s), 7.31 (1H, s), 6.85 (1H, br. s) 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.79 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz)。ｍ／ｚ  ３３８(Ｍ＋Ｈ)+、３７９(Ｍ＋ＡｃＣＮ)+。
【００９３】
インドール中間体：５−ヒドロキシ−7−アザインドール：
【化１１】
2005538990.tif 000014
を、以下の通り製造した。アルミ箔で覆われたフラスコ中、アルゴン下で、ジクロロメタン中の５−メトキシ−７−アザインドール（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、このものは製造についてHeterocycles 1999, 50(2), 1065-1080を参照）の溶液を、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（８９０μＬ、１Ｍ）溶液に７８℃で加えた。該混合物をＲＴまで昇温させ、そして更に２時間撹拌した。次いで、１０％の炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そして分離した水相をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物（５０ｍｇ）を得て、このものをいかなる精製をも行なわずに直接に使用した。ｍ／ｚ  １３５  (Ｍ＋Ｈ)+。
【００９４】
（実施例２）
【化１２】
2005538990.tif 000015
５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１の製造について上記の製法を、５−ヒドロキシ−２−メチル−７−アザインドールを用いて行なった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (1H, br. s), 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, br. s), 7.82 (1H, s), 7.60 (1H, br. s), 6.14 (1H, br. s), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.79 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz)。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝３５２、(Ｍ＋ＡｃＣＮ)＝３９３。
【００９５】
中間体：５−ヒドロキシ−２−メチル−７−アザインドール：
【化１３】
2005538990.tif 000016
を、以下の通り製造した。
Ａ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−７−アザインドール（２４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）溶液に、６０％の油中の水素化ナトリウム懸濁液（７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、ＲＴで加えた。該混合物をＲＴで５分間撹拌し、そしてフェニルスルホニルクロリド（２５０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＋０．５％トリエチルアミンを使用）によって精製して、固体のＮ−フェニルスルホニル−５−メトキシ−７−アザインドール（３２５ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 3.8), 7.54 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.82 (3H, s)。(Ｍ＋Ｈ)+＝２８９。
【００９６】
Ｂ．ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．７Ｍ、０．４８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のＮ−フェニルスルホニル−５−メトキシ−７−アザインドール（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下、−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そしてヨウ化メチル（１２０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＋０．１％トリエチルアミンを使用）によって精製して、Ｎ−フェニルスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−７−アザインドール（ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ+）、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１．８３分）およびＮ−トリルスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−７−アザインドール（ｍ／ｚ  ３１７、保持時間＝１．９７分）の混合物（５：１）（１７０ｍｇ、７３％）を得た。
【００９７】
Ｃ．ＴＨＦ−メタノール（３：１）（４ｍＬ）中の上記混合物の溶液に、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を室温で加えた。該混合物を６５℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いてｐＨ７にまで中和し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過して濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＋０．１％トリエチルアミンを使用）によって精製して、５−メトキシ−２−メチル−７−アザインドール（３５ｍｇ、６６％）を得た。(Ｍ＋Ｈ)+＝１６３。
【００９８】
Ｄ．実施例１中のメトキシインドール由来のヒドロキシインドールの製造についての上記の製法を、５−メトキシ−２−メチル−７−アザインドール（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に適用して、５−ヒドロキシ−２−メチル−７−アザインドール（３２ｍｇ、１００％）を得て、このものをいかなる更なる精製を行なうことなく直接に使用した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝１３５。
【００９９】
（実施例３）
【化１４】
2005538990.tif 000017
６−ベンジルオキシ−５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
５−ヒドロキシ−２−メチル−７−アザインドールを、実施例１の製造と同様な方法によって、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（WO 0071129を参照）を用いて処理した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, br. s), 7.85 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.70 (1H, br. s), 7.41 (6H, m), 6.15 (1H, br. s), 5.12 (2H, s), 2.92 (3H, s), 2.42 (3H, s)。ｍ／ｚ  ３８６(Ｍ＋Ｈ)+、４２７(Ｍ＋＋ＡｃＣＮ)。
【０１００】
（実施例４）
【化１５】
2005538990.tif 000018
６−ベンジルオキシ−４−(４−フロオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オール（５３．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を０℃まで昇温した。３０分後に、該フラスコを−７８℃まで冷却し、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を３０分間かけてＲＴまでとした。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、該溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、該有機層を合わせて水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質を、アセトニトリルを用いてトリチュレートすることによって、オフホワイト色固体の標題化合物（９０ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 HzZH), 7.49 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz), 5.16 (2H, s), 2.43 (3H, s)。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝ｍ／ｚ  ３９０。
【０１０１】
中間体：４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オール：
【化１６】
2005538990.tif 000019
は、以下の通り製造した。
Ａ．J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174中に記載する製法に従った。ラバーセプタムでキャップしたオーブン乾燥フラスコ（３５０ｍＬ）を吸引し、そしてアルゴンで充填した。該フラスコを、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン［２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ；製造について、Benoit, S., Gingras, S.による「Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives.」、米国仮特許出願60/367,401, 2003年
を参照］、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（３５．２ｇ、３６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（５８９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、(ｏ−ビフェニル)ＰＣｙ2（１．８３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）で満たし、そしてこのものを吸引し、そしてアルゴンで充填した。１,４−ジオキサン（０．２５Ｌ）およびＮ−アリルアミン（２９ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴンを該混合物中に２０分間バブルした。該セプタムをテフロン（登録商標）スクルーキャップで置き換えて、該フラスコを封し、そして該混合物を１００℃で１６時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、エーテル（０．５Ｌ）を用いて希釈し、セライト（登録商標）を用いてろ過し、そして真空下で濃縮した。該得られた油状物をジクロロメタン（０．２５Ｌ）中に溶解し、水洗し（２回）、乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色ガム状のアリル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (1H, br. s), 7.78 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.03 (1H, s), 6.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.96-5.87 (1H, m), 5.22 (1H, ddd, J = 1.8, 3.4, 17.2 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 0.7, 1.8, 10.4 Hz), 3.86 (2H, m)。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  １７４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０２】
Ｂ．Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1313-1316中に記載の製法を使用した。冷却器を備えたオーブン乾燥丸底フラスコ（０．５Ｌ）を吸引し、そしてアルゴンで充填した。該フラスコを、アリル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−アミン（２２．６９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、エタノール（２６２ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（１５ｇ）およびメタンスルホン酸（８．５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）で満たした。該混合物を１０５℃で７２時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をＳＣＸ−シリカゲルカラム（３００ｇ）（メタノール（３×５００ｍＬ）、続いて２Ｍアンモニア／メタノール溶液（３×５００ｍＬ）によって溶出）によって精製して、淡黄色油状物の１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イルアミン（１３．１５ｇ、２工程で７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (1H, br. s), 7.69 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.10 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.07 (2H, s)。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １３４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０３】
Ｃ．１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イルアミン（１０．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、４８重量％の水中のテトラフルオロホウ酸溶液（１５５ｍＬ）中に溶解した。該混合物を０℃まで冷却し、そして水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５．８７ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）混合物を滴下した。該混合物をＲＴとし、そして２２時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、そして該混合物を０℃まで冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出し、該有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、ろ過し、そして該ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色固体の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（４．６７ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (1H, br. s), 8.20 (1H, dd, J = 5.3, 8.4 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 5.3, 10.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.1, 3.6 Hz), 6.07 (2H, s)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １３４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０４】
Ｄ．４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして水素化ナトリウム（油中６０％、８８１ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。３０分後に、クロロトリイソプロピルシラン（４．７１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして６５℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、該混合物を０℃で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて中和し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて２回抽出し、そして該有機層を合わせて、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、無色の油状物の４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（２．１６ｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 4.1, 10.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.86 (3H, m), 1.06 (9H, s), 1.04 (9H, s)。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０５】
Ｅ．J. Med. Chem., 1997, 40, 2674中に記載する製法を改変した。４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（２１３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．９ｍＬ）中に溶解し、そして該混合物を−７８℃まで冷却した。Ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．１０ＭのＴＨＦ溶液、１．４６ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして３０分後に、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の(Ｒ)−カンファスルホニルオキサジリジン（４１８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を素早く加えた。２５分後に、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして該混合物をＲＴとした。該溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／トルエンの混合物を用いて溶出）によって精製して、目的の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０６】
Ｆ．４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オール（２０７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．０１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を９０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして該混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、該有機層を合わせて水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨ：７％メタノール：９２％ジクロロメタンの混合物を用いて溶出）によって精製して、淡黄色固体の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オール（６０ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (1H, s), 9.34 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz)。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  １５３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０７】
(実施例５）
【化１７】
2005538990.tif 000020
４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の実施例４（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−炭素（１０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＲＴで２０時間撹拌し、次いでこのものをセライト（登録商標）を通してろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた固体をメタノール中に溶解し、そしてこのものをＳＣＸ−シリカゲルカラム（１８ｇ）（メタノール（２×８ｍＬ）で洗浄し、次いで２Ｍアンモニア／メタノール溶液（２×８ｍＬ）を用いて溶出）によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物（６０ｍｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (1H, s), 9.53 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.88 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 HzZH), 7.55 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz), 2.40 (3H, s)。ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ  ３００(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０８】
（実施例６）
【化１８】
2005538990.tif 000021
(Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール
オーブン乾燥の封したチューブを、４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（実施例５）（７．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．２５ｍＬ）、０．５Ｍトリエチルアミン／ｔ−ＢｕＯＨ溶液（５μＬ、０．００２５ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−(＋)−プロピレンオキシド（２１μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）で満たした。該チューブを封し、そして該混合物を８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物（５ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.95 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 HzZH), 6.59 (1H, dd, J = 1.9, 3.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.02-3.94 (1H, m), 3.92-3.83 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz)。ＬＣＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝３５８、(Ｍ−Ｈ)-＝３５６。
【０１０９】
（実施例７）
【化１９】
2005538990.tif 000022
(Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール
Ａ．１５０ｍＬチューブを、５−メチル−４−フェノキシ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（５．９３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタンチオールナトリウム（５．１７ｍｇ、７３．７ｍｍｏｌ）で満たした。該チューブを封し、そして該混合物を８０℃で４時間加熱した。該混合物をＲＴまで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、水（２００ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して、ベージュ色固体の５−メチル−４−メチルスルファニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（３．２ｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.39 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.34 (1H, s)。ｍ／ｚ  １９６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１０】
Ｂ．１０ｍＬチューブを、５−メチル−４−メチルスルファニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）、(Ｓ)−プロピレンオキシド（０．１３４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）で満たした。該チューブを封し、そして該混合物を８０℃で１７時間加熱した。該混合物をＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いて溶出）によって精製して、白色固体の(Ｓ)−１−(５−メチル−４−メチルスルファニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロパン−２−オール（５６ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, s), 7.78 (1H, s), 4.88 (1H, m), 3.95 (m, 1H), 3.82 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz)。ｍ／ｚ  ２５４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１１】
Ｃ．クロロホルム（１．０ｍＬ）中の(Ｓ)−５−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、酢酸中の過酢酸の溶液（５１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３２重量％溶液）を加えた。該混合物をＲＴとし、そして更に２．０時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、そして相分離した。該水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られたスルホンを、いずれの精製を行なうことなく使用した。
【０１１２】
Ｄ．−７８℃で、水素化ナトリウム（油中６０％、３．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オール溶液（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、実施例４を参照）を加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてこのものを−７８℃まで冷却し直した。次いで、(Ｓ)−１−(４−メタスルホニル−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロパン−２−オール（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムクロリド（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして蒸発させた。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.95 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 1.98, 3.3 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.92-3.83 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz)。ｍ／ｚ  ３５８(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１３】
アザインドール中間体、４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オール：
【化２０】
2005538990.tif 000023
は、以下の通り製造した。
Ｅ．１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−７−オキシド（５０ｇ、１当量）およびテトラメチルアンモニウムブロミド（８６ｇ、１．５当量）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に入れた。該混合物を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホン酸無水物（１３０ｇ、２当量）を数回にわけて加えた。該懸濁液を２３℃とし、そしてこのものを４時間撹拌した。該混合物を水（１Ｌ）中にそそぎ、そして該溶液を５０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＝７）を用いて中和した。水（２Ｌ）を加え、そして該混合物を１０℃まで３０分間冷却した。得られた固体をろ過し、そしてこのものを冷水（１Ｌ）を用いて洗浄した。該固体をジクロロメタン／メタノール（４：１）の混合物中に溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、真空下で濃縮して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（４０ｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (1H, br. s), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.59 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 5.05 Hz), 6.41 (1H, d, J = 3.5 Hz)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  １９７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１４】
Ｆ．ラバーセプタムでキャップした５００ｍＬのオーブン乾燥フラスコを吸引し、そしてアルゴンで充填し直した。該フラスコを、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（４０ｇ、１当量）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）で満たした。該混合物を０℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（油中６０％、ヘキサンを用いて洗浄、８．９ｇ、１当量）を数回に分けて加えた。１５分後に、クロロ−トリイソプロピルシラン（４４３．４ｍＬ、１当量）を加え、該チューブを封し、そしてこのものを８０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を用いて中和し、そしてヘキサン（２×８００ｍＬ）を用いて２回抽出した。有機相を合わせて乾燥し、真空下で濃縮して、４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（７１．１ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.85 (3H, septu. J = 7.6 Hz), 1.04 (9H, d, J = 7.6 Hz)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３５３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１５】
Ｇ．２５０ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコを吸引し、そしてアルゴンで充填し直した。該フラスコを、４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（１．４当量、１当量）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）で満たし、そして該混合物を−７８℃まで冷却した。Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、４．６６ｍＬ、２当量）を滴下し、そして５分後に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ、１当量）を加えた。４５分後に、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加え、そして該混合物をＲＴとした。水（４０ｍＬ）を加え、そして該溶液をヘキサン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、該有機層を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンの混合物を用いて溶出）によって精製して、４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（９７０ｍｇ、８４％）を得た。
【０１１６】
Ｈ．次いで、実施例４Ｅおよび４Ｆに記載する製法に従って、標題化合物を得た。
以下の実施例を、適当なヒドロキシアザインドールおよび適当なピロロトリアジンを用いることによって、実施例７の製造について記載するのと同様な製法を用いて製造し、これは、上記の３個の工程順序（Ａ→Ｂ→Ｃ）を用い、工程Ｂにおいて適当な改変を伴った。化合物は、表１中において以下に示す。
【化２１】
2005538990.tif 000024
【表２】
2005538990.tif 000025
【表３】
2005538990.tif 000026
【０１１７】
実施例８、１０、１２、１４および１７について必要とされる４−フルオロ−２−メチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンは、実施例４中に記載する４−フルオロ−２−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンから製造した。後者の化合物は、以下の通り製造した。
【０１１８】
４−フルオロ−２−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：
【化２２】
2005538990.tif 000027
の製造
Ａ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（４０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。３０分後に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．４２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、そして２３℃で２１時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、該混合物を０℃で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて中和し、そして相分離した。該水相を酢酸エチルを用いて２回抽出し（２×２５ｍＬ）、該有機層を合わせて水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（６８３ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, dd, J = 5.8, 7.8 Hz), 8.12 (2H, dd, J = 1.0, 6.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.73 (1H, tt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.63 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.6, 9.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4.1 Hz)。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１９】
Ｂ．ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中、１−ベンゼンスルホニル−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（６８３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．３６Ｍヘキサン溶液、２．３０ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。９０分後に、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を素早く加えた。１５分後に、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして該混合物をＲＴとした。該溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、該有機層を合わせて水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に入れ、そして、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６５℃で１６時間加熱した。該混合物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（３００ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 5.3, 9.6 Hz), 6.25 (1H, s) 2.51 (3H, s)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  １５１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２０】
Ｃ．ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。３０分後に、クロロトリイソプロピルシラン（０．４５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を６５℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、そして該混合物を０℃で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて中和し、そして相分離した。該水相を酢酸エチルを用いて２回（２×２５ｍＬ）抽出し、該有機層を合わせて水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、無色油状物の４−フルオロ−２−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（４００ｍｇ、６５％）得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３０７(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２１】
（実施例１８）
【化２３】
2005538990.tif 000028
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン
Ａ．Tetrahedron Lett, 1977, 1977、およびJACS, 1999, 3637中に記載された製法を改変した。従って、１０ｍＬのフラスコを、１−(５−メチル−４−メチルスルファニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロパン−２−オール（２４９ｍｇ、０．９８ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４．９１ｍＬ）で満たし、そして０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（５１６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、アゾ二カルボン酸ジエチル（３１０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（４２４μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。該混合物を２３℃で１５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いて溶出）によって精製して、白色固体の６−(２−アジドプロポキシ)−５−メチル−４−メチルスルファニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１５６ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz), 4.05-3.96 (m, 2H), 2.60 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz)。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２２】
Ｂ．６−(２−アジド−プロポキシ)−５−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジンおよび４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オールを一緒に、実施例７中に記載する製法に従って反応させて、６−(２−アジド−プロピキシ)−４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジンを得た。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.02 (1H, s) 7.96 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.02 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.23 (3H, d, J= 6.3 Hz)。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  (Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２３】
Ｃ．酢酸エチル（２．０ｍＬ）中の６−(２−アジド−プロポキシ)−４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を、水素（１４ｐｓｉ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下で１２時間撹拌した。過剰量の水素を除去し、そして該混合物をセライト（登録商標）を用いてろ過し、そして蒸発させた。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７(Ｍ＋Ｈ+)。ジ塩酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (2H, br. s), 8.05 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.19 (2H, m), 4.03 (2H, m), 3.65 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
【０１２４】
（実施例１９）
【化２４】
2005538990.tif 000029
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチル−エチルアミン
実施例１８の化合物Ａを、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オールを用いて処理し、続いて実施例１８の製造に記載する通りアジドの還元によって処理して、標題化合物を得た。該生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３７１(Ｍ＋Ｈ+)。ジ塩酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.20 (1H, s), 4.09 (1H, dd, J = 10.1, 3.8 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 10.1, 3.8 Hz), 3.59 (1H, m), 3.21 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
【０１２５】
（実施例２０）
【化２５】
2005538990.tif 000030
２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチルアミン
Ａ．２５ｍＬフラスコを、５−メチル−４−フェノキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（４５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、WO 0071129）、(２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７７μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９．３ｍＬ）で満たし、そして０℃まで冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン（９７８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、アゾ二カルボン酸ジエチル（３１０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２３℃で１５時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いて溶出）によって精製して、[２−(５−メチル−４−フェノキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.46 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.05-3.98 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.38 (9H, s)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３８５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２６】
Ｂ．実施例７の工程Ａ中に記載する製法を、[２−(５−メチル−４−フェノキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を出発として用いて、[２−(５−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５２．７ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.02 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.37 (9H, s)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３３９(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２７】
Ｃ．実施例７中の記載する製法を、[２−(５−メチル−４−メチルスルファニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を出発として使用して、{２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.96 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.05 (1H, m), 6.60 (1H, s), 4.02 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.40 (3H, s), 1.38 (9H, s)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ４４３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２８】
Ｄ．ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の{２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ）をＲＴで加えた。１６０分後に、該混合物を濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして濃縮後に、該塩酸塩を、１Ｎの塩酸／アセトニトリルを用いて調製し、そして該塩を凍結乾燥して、白色凍結乾燥物(lyophilate)の２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチルアミン（１４．１ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (3H, broad s), 8.05 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 3.0 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 1.8, 3.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.26 (2H, q, J = 5.3 Hz), 2.47 (3H, s)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３４３(Ｍ＋Ｈ+)。ＨＲＭＳ（Ｃ16Ｈ15ＦＮ6Ｏ2として計算）計算値：３４３．１３１８。実測値：３４３．１３０９。
【０１２９】
以下の実施例を、実施例７の製造について記載するのと同様な製法を用いて、適当なヒドロキシアザインドールを用いて製造した。しかしながら、該実施例７のスルホンを、適当なクロロイミデートによって、以下の実施例において置き代える。実施例２２について必要な５−イソプロピルピロロ[２,１−ｆ]−トリアジンの製造について、実施例２５を参照。
【化２６】
2005538990.tif 000031
【表４】
2005538990.tif 000032
【０１３０】
（実施例２３）
【化２７】
2005538990.tif 000033
(Ｒ)−１−[５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール
該スルホン、１−(４−メタンスルホニル−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロパン−２−オールを、実施例４中に記載する製法に従って、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−オールと一緒にカップリングさせた（５５％収率）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３５４(Ｍ＋Ｈ+)、ジ塩酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, s), 6.17 (1H, s), 4.33 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.85 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
【０１３１】
（実施例２４）
【化２８】
2005538990.tif 000034
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
Ａ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミジン（３１５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化ナトリウム（油中６０％、３４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、そして得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、５−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステルを加え、そして該混合物を加圧容器中、８０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を冷却し、そして該沈降物をろ過した。該ろ液を酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮して、５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−３Ｈ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オン（５２０ｍｇ、９５％）を得た。
【０１３２】
Ｂ．トルエン（７ｍＬ）中の上記工程由来のオキサジアゾール（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液に、オキシ塩化リン（１２２μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を３日間加熱還流した。該反応混合物を冷却し、そしてこのものを氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液上にそそいだ。該分離した水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして蒸発させて、粗４−クロロ−５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（２８０ｍｇ、９４％）を得て、このものを次の工程に直接に使用した。
【０１３３】
Ｃ．ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−５−イソプロピル−６−(３−メチル−［１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例２５を参照）、および４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該混合物をＲＴで１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３４ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３(Ｍ＋Ｈ)+。モノ塩酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (1H, s), 8.12 (1H, s.), 7.89 (1H, s), 7.50 (1H, s), 6.55 (1H, br. s.), 4.16 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.44 (6H, d, J = 7.3 Hz)。
【０１３４】
中間体、４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミンは、以下の通り製造した。
Ｄ．１００ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコを吸引し、そしてこのものをアルゴンで充填し直した。該フラスコを、４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（７６３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１７．４ｍＬ）で満たし、そして該混合物を−７８℃まで冷却した。Ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．１０ＭのＴＨＦ溶液、５．２１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後に、ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の１−スルホニルアジド−４−メチルベンゼン（１．２９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を素早く加えた。２５分後に、飽和の塩化アンモニウム溶液を加え、そして該混合物をＲＴとした。該混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機相を合わせて、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をヘキサン中で撹拌して、過剰量の１−アジド−４−メチルベンゼンを除去して、そして該ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いて溶出）によって精製して、無色油状物の５−アジド−４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（７４６ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.6 Hz) 1.84 (3H, m), 1.05 (9H, s), 1.03 (9H, s)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３５】
Ｅ．実施例７における脱シリル化についての記載する製法を用いて、５−アジド−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  １７８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３６】
Ｆ．実施例１８に記載する、アジド基のアミン基への変換についての製法を、５−アジド−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンに適用して、水素（４５ｐｓｉ）を用いて、黄褐色固体の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（９１％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 3.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 1.9, 3.6 Hz)。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  １５２(Ｍ＋Ｈ+)。ＨＲＭＳ（Ｃ7Ｈ6ＦＮ3として計算）計算値：１５１．０５４５；実測値：１５１．０５４９。
【０１３７】
（実施例２５）
【化２９】
2005538990.tif 000035
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
Ａ．イソシアノ酢酸エチル（８０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）中に窒素下で溶解し、そして１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（１０７．７ｇ、０．７１ｍｏｌ）を該溶液に加えた。乾燥テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のイソブチルアルデヒド（２９．７ｇ、０．４１ｍｏｌ）溶液を、室温で３時間かけて滴下した。次いで、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。該濃縮物を酢酸エチル（１．２Ｌ）および水（０．５Ｌ）の間で分配した。次いで、該有機層を０．１Ｎ塩酸（０．４Ｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．３Ｌ）、次いで飽和ブライン（０．３Ｌ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。該残渣をトルエン中に溶解し、そしてこのものをヘキサンで湿らせたシリカゲルのカラム（〜８００ｇ；１６００ｍＬ）中に加えた。生成物を１５  ＰＳＩ窒素圧で、最初にヘキサン（４．８Ｌ）を用いて溶出し、続いて２０％酢酸エチル／ヘキサン（５Ｌ）によって溶出した。ＴＬＣ分析によって生成物を含有する溶出液を合わせて、そしてこのものを真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。該濃縮物を高真空下、ポンプ乾燥して、黄色油状物の生成物Ａ、３−(１−メチルエチル)ピロロ−２,４−ジカルボン酸ジエチルエステル（５４ｇ、６０％収率）を得て、このものは室温で放置すると固化した。ＴＬＣシリカゲル：Ｒf＝０．２（ヘキサン／酢酸エチル（４／１））（ＵＶ視覚化およびＰＭＡ樹脂による）。1H NMR: (CDCl3) δ 1.2-1.5 (m, 12H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.3-4.3 (m, 4H), 7.5 (d, 1H)。
【０１３８】
Ｂ．ＤＭＦ（０．３６Ｌ）中のＮａＨ（１３．９ｇ、３４ｍｍｏｌ、油中６０％）懸濁液に０℃で、ＤＭＦ（０．４Ｌ）中の化合物Ａ（７５ｇ、２９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。４５分間撹拌後に、２,４−ジニトロヒドロキシルアミンを数回に分けて加えた。添加が完結後に、該冷浴を除去し、そして該混合物を室温まで昇温させた。２時間後に、該反応混合物を水中にそそぎ、そしてこのものを酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、１０％塩化リチウム（ＬｉＣｌ）およびブラインを用いて洗浄し、次いで乾燥し、そして濃縮した。該残渣を精製して、目的化合物である油状物の１−アミノ−３−(１−メチルエチル)ピロール−２,４−ジカルボン酸ジエチルエステル（純度８０％；８１ｇ）を得て、このものは更に精製することなく使用した。
【０１３９】
Ｃ．化合物Ｂ（７７．７ｇ、０．２９Ｍ）をホルムアルデヒド（０．５Ｌ）と一緒に混合し、そしてこのものを１６０℃まで加熱した。８時間後に、該混合物をＲＴまで冷却し、そして２日間撹拌し、次いで水（４Ｌ）を用いて希釈した。該生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を濃縮し、トルエンを該残渣に加えて、そして再び濃縮した。該褐色固体をエーテルを用いてトリチュレートし、そして高真空下で乾燥して、明褐色固体の５−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン−６−カルボン酸エチルエステル（４５ｇ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２５０．１。
【０１４０】
Ｄ．５−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルの懸濁液を水（４ｍＬ）中に懸濁し、そしてヒドラジン水和物（４ｍＬ）を１１０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、そして生成した沈降物をろ過によって単離し、そして風乾した。該固体を酢酸エチル中に懸濁し、そして塩化アセチル（８５３μＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＲＴで２日間撹拌し、そして該固体をろ過によって単離し、酢酸エチルを用いて洗浄し、そして風乾して、５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−３Ｈ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オン（５７５ｍｇ、３５％）を得た。
【０１４１】
Ｅ．実施例２４中に記載するクロロイミデート形成についての製法を用いて、５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−３Ｈ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オンを、４−クロロ−５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（定量）に変換して、このものをいずれの精製を行なわずに、直接に使用した。
【０１４２】
Ｆ．アニリンのカップリングについての実施例２４に記載する製法を使用して、４−クロロ−５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジンと４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミンとを反応させて、標題化合物（４１％収率）を得た。モノ塩酸塩：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (1H, s.), 8.00 (1H, s), 7.50 (1H, m), 6.69 (1H, m.), 4.08 (1H, m), 2.51 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 7.1 Hz)。
【０１４３】
以下の実施例は、実施例２４中に例示するカップリング製法を用いることによって製造した。実施例２６および２７は、それぞれ実施例２４および２５の製造について記載するのと同様な製法を用いて、適当な５−アミノアザインドールを用いて製造した。実施例２８は、実施例１８の方法と同様な方法で製造した。
【化３０】
2005538990.tif 000036
【表５】
2005538990.tif 000037
【０１４４】
（実施例３２）
【化３１】
2005538990.tif 000038
１−[５−イソプロピル−４−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール
１−(５−イソプロピル−４−メチルスルファニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロパン−２−オール（２６２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（このものは、実施例７の工程Ｂにおける製法を用いて実施例２５から得る）および１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をクロロホルム中に溶解し、そしてｍ−クロロ過安息香酸（６０％、５３５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、パーソナル・ケミストリ・スミス・エントリ・オプティマイザー(Personal Chemistry Smith Enrys Optimizer)（登録商標）マイクロウェーブオーブン中、１２０℃で１０分間加熱した。該溶液を真空下で蒸発させ、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該単離した生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＢＡＦ（１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５分間撹拌し、そして該溶媒を真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３ｍｇ、１％）を得た。
【０１４５】
中間体、１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミンを、以下の通り製造した。
Ａ．４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを−７８℃まで冷却した。次いで、Ｓｅｃ−ブチルリチウム（５４．８ｍＬ、１．３Ｍシクロヘキサン溶液、７１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして該溶液を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトシルアジド（１６ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして該混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてこのものをＲＴまで昇温させた。この混合物をヘキサン（２×２００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥した。該有機層をろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサンを使用）によって精製して、出発物質を有する混合物の５−アジド−４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（１０．２ｇ）を得た。本混合物を次の工程に直接に使用した。
【０１４６】
Ｂ．５−アジド−４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液をＲＴで、水素の１気圧下で１８時間撹拌した。該固体をセライト（登録商標）を用いるろ過によって除去し、そして該溶液を真空下で蒸発させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５％ヘキサン、５％酢酸エチルを使用）によって精製して、４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（７３０ｍｇ、４３．５％、２工程）を得た。
【０１４７】
Ｃ．４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（１０．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）中で希釈した。亜鉛末（５０ｇ、０．８ｍｏｌ）をＲＴで数回に分けて加えた。該懸濁液をＲＴで４時間撹拌後に、該混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、そしてこのものを酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、そして真空下で蒸発させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（６．３８ｇ）を得た。
【０１４８】
実施例３３〜３５は、以下の通り製造した：実施例３３は、実施例３２の製造と同様な方法で製造した。実施例３４および３５は、実施例２４の製造と同様な様式で製造した。
【化３２】
2005538990.tif 000039
【表６】
2005538990.tif 000040
【０１４９】
（実施例３６）
【化３３】
2005538990.tif 000041
５−イソプロピル−４−[メチル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
該標題化合物は、メチル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミンおよび４−クロロ−５−イソプロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステルを用いることによって、実施例２４の製造と同様な方法で製造した（２５％収率）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ+）。モノ塩酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  11.73 (1H, s), 8.22 (1H, s.), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.50 (1H, s), 6.40 (1H, s.), 3.70 (3H, s), 3.26 (1H, m), 2.51 (3H, s), 0.54 (6H, d, J = 7.3 Hz)。
【０１５０】
中間体、メチル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミンは、以下の通り製造した。
Ａ．ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（３７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７１μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして該混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過して、そして濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
【０１５１】
Ｂ．次いで、１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌを、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（２４ｍｇ、油中６０％、０．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４８μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をＲＴで１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。次いで、該残渣（これは、全く更に精製することなく使用する）を、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のＴＦＡ（１．０ｍＬ）を用いて処理し、そして該混合物をＲＴで１０時間撹拌し、濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、メチル(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミン（３１ｍｇ、３３％）を得た。ｍ／ｚ  １４８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５２】
(実施例３７）
【化３４】
2005538990.tif 000042
エチル−[５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミン
実施例２４において上記の製法を使用した。従って、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で４−クロロ−５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、エチル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を使用する場合に、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ４０３(Ｍ＋Ｈ)+。モノ塩酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (1H, s), 8.20 (1H, s.), 8.02 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.29 (1H, sZH), 6.38 (1H, br. s.), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.24(1H, m), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.59 (6H, d, J = 7.1 Hz). (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.59 (6H, d, J = 7.1 Hz)。
【０１５３】
中間体、エチル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミンは、以下の通り製造した。
Ａ．塩化アセチル（７５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．６ｍＬ）中の１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルアミン（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）溶液に加えた。該混合物をＲＴで２４時間撹拌し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。該分離した水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、油状物のＮ−(１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アセトアミド（１４０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ３３２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５４】
Ｂ．ＲＴでアルゴン下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（６６５μＬ、６．６ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−(１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アセトアミド（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を６５℃まで２時間加熱し、冷却し、そして６Ｎ塩酸をゆっくりと加えた。該混合物を１００℃まで加熱し、激しく１２時間撹拌し、冷却し、そして６Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨが７に達するまで加えた。該混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて油状物を得て、このものをシリカゲル−ＳＣＸカラム（メタノールおよび２Ｎ  ＮＨ3／メタノールを用いて洗浄したアリールスルホン酸）を用いて精製して、エチル−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミンを得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ２０３(Ｍ＋ＡｃＣＮ)、１６２(Ｍ＋Ｈ)+。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月12日(2005.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538990.tif 000046
［式中、
ＺがＯまたはＳの場合には、Ｒ41が存在せず、およびＺがＯＨまたはＣｌの場合には、Ｒ41およびＲ42が共に存在しないという条件で、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＯＨ、またはＣｌから選ばれ；
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＮＲ10、ＮＲ11ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＮＲ13、ＮＲ14ＣＯ2、ＮＲ15ＳＯ2、Ｒ16ＳＯ2ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＣＯＮＲ19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ1は、水素、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＯＣＯＲ21、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25、ＣＯ2Ｒ26、ＣＯＮＲ27Ｒ28、ＮＨ2、ＮＲ29ＳＯ2ＮＲ30Ｒ31、ＮＲ32ＳＯ2Ｒ33、ＮＲ34ＣＯＲ35、ＮＲ36ＣＯ2Ｒ37、ＮＲ38ＣＯＮＲ39Ｒ40、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；
Ｘがハロ、ニトロ、またはシアノである場合には、Ｒ2は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ3は存在しないという条件で、
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＮＲ7Ｒ8、ＯＲ9、またはハロゲンであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ33およびＲ37は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ42は、
【化２】
2005538990.tif 000047
であり、ここで、
(Ｒ43)nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ43は独立して、水素、フッ素、塩素、およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ44は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ2は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ3は水素ではあり得ない］
の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1は水素またはメチルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ3は低級アルキルであり；そして、Ｚは酸素または窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は水素であり；Ｒ3は低級アルキルであり；Ｙは存在せず；Ｘは酸素または窒素であり；Ｒ43はフルオロまたは水素であり；そして、Ｒ44は水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは酸素であり；Ｒ2は置換アルキルであり；そして、Ｒ43はフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは存在せず；Ｒ2は置換ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；そして、Ｚは窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール；
(Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン；
(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチル−エチルアミン；
２−[４−(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチルアミン；
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
(４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；および
[５−イソプロピル−６−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−アミン；
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項７】
哺乳類における抗血管新生効果を得るための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項８】
哺乳類における血管浸透性低下効果を得るための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類における増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類における増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳類における増殖性疾患を処置するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類における癌を処置するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類における炎症を処置するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳類における自己免疫疾患を処置するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類における増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患を処置するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１〜６記載の化合物のいずれかの少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１６】
更に、少なくとも１つの更なる抗癌剤または細胞毒性剤を含む、請求項７〜１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗癌剤または細胞毒性剤は、リノマイド；インテグリンαｖβ３機能のインヒビター；アンジオスタチン；ラゾキサン；タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；ドロロキシフェン；イドキシフェン；酢酸メゲストロール；アナストロゾール；レトロゾール；ボラゾール；エキセメスタン；フルタミド；ニルタミド；ビカルタミド；酢酸シプロテロン；酢酸ゴセレリン；ロイプロリド；フィナステリド；ヘルセプチン；メタロプロテイナーゼインヒビター；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター；増殖因子抗体；ベバシズマブ；セツキシマブ；チロシンキナーゼインヒビター；セリン／トレオニンキナーゼインヒビター；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プリン；アデノシンアナログ；シトシンアラビノシド；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；イダルビシン；マイトマイシン−Ｃ；ダクチノマイシン；ミトラマイシン；シスプラチン；カルボプラチン；ナイトロジェンマスタード；メルファラン；クロランブシル；ブスルファン；シクロホスファミド；イホスファミド；ニトロソ尿素；チオテパ；ビンクリスチン；パクリタキセル；ドセタキセル；エポチロンアナログ；ディスコデルモリドアナログ；エレウテロビンアナログ；エトポシド；テニポシド；アムサクリン；トポテカン；イリノテカン；フラボピリドール；プロテアソームインヒビター（例えば、ボルテゾミブを含む）；および、生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項１６記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005538990.tif 000048