(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2005509600.tif 000038（式中、Ａは、ＯＲ又はＮＲ０Ｒ１基であり、ここで、Ｒ０及びＲ１は各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、若しくはＲ０及びＲ１は、介在するＮとともに五員及び六員の複素環を形成する；ｐは１〜４の整数である；Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルである；Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又はそれより多い置換基を場合によりもってもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである；そして、Ｒ３は、次式：−Ａ１−Ａｒ２−Ａ２−Ｙ１、−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）Ｙ５、−Ａ６−Ｘ−Ａｒ４のうちの一つの基である。）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン。医薬的に許容される塩又はそのエステルは特に癌の治療において治療効果がある。
2005509600.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005509600.tif 000029
（式中：
Ａは、ＯＲ０又はＮＲ０Ｒ１基であり、ここで、Ｒ０及びＲ１は各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、若しくはＲ０及びＲ１は、介在するＮとともに五員及び六員の複素環を形成する；
ｐは１〜４の整数である；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルである；
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又はそれより多い置換基を場合によりもってもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである；そして、
Ｒ３は、次式：
【化２】
2005509600.tif 000030
（式中、Ａ１は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−基のα炭素原子とＡｒ２の間の結合であるか、若しくはＣ１−２アルキレン基である；
Ａｒ２は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり、フェニレンの場合は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を環上に場合によりもっていてもよい；
Ａ２は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ２−３アルキレン基である；そして、
Ｙ１は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルであるか；又は、
Ｙ１は、次式：
【化３】
2005509600.tif 000031
（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、又はＣ３−４アルキニルである；
Ｙ２は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである；そして、
Ｙ３は、天然のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ３の残基であるか；又は
Ｙ３は、次式：
【化４】
2005509600.tif 000032
（式中、Ａ４はＣ２−６アルキレン基である。）の基である。）
の基である。）の基であるか；
Ｒ３は、次式：
【化５】
2005509600.tif 000033
（式中、Ａ５はＣ１−６アルキレン基であり、Ｒは上で規定したとおりである；
Ｙ４は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである；そして、
Ｙ５は、天然のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ５の残基であるか；又は
Ｙ５は、次式：
【化６】
2005509600.tif 000034
（式中、Ａ４は上で規定したとおりである。）の基であるか；又は
Ｙ５は、次式：
【化７】
2005509600.tif 000035
（式中、Ａ６は、−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）−基のα炭素原子とＡｒ３の間の結合であるか、若しくはＣ１−２アルキレン基である；
Ａｒ３は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり、フェニレンの場合は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を環上に場合によりもっていてもよい；
Ａ７は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ２−３アルケニレン基である；そして、
Ｙ６は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである。）
の基である。）
の基であるか；又は
Ｒ３は、次式：
【化８】
2005509600.tif 000036
（式中、Ａ８はＣ１−４アルキレン基である；
Ｘは、スルフィニル、スルホニル、又はメチレンである；そして、
Ａｒ４は、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、又はＸがメチレンである場合を除いては、テトラゾール-5-イルである。）
の基である。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンであって、該化合物（Ｉ）が、場合により、医薬的に許容され得る塩又はエステルの形態である、前記シクロペンタ［ｇ］キナゾリン。
【請求項２】
Ｒ０及びＲ１は、各々独立して、水素、又はＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、エチル、プロピル、プロプ-2-エニル、プロプ-2-イニル、2-ヒドロキシエチル、2-フルオロエチル、2-ブロモエチル、又は2-シアノエチルである；
Ａｒ１は、クロロ、フルオロ、チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、又はピリジン-2,5-ジイルからなる群から選択される一又は二の置換基を場合によりもっていてもよい1,4-フェニレンである；
Ｒ３は、次式：
【化９】
2005509600.tif 000037
（式中、Ａ５はＣ１−２アルキレン基であり、Ｒは請求項１に規定したとおりであり；
Ｙ４は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上に場合によりもっていてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルであり；そして、
Ｙ５は、天然のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ５の残基である。）
の基である、請求項１記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン。
【請求項３】
Ａは、ＯＲ０基であり、式中、Ｒ０は水素又はメチルであり；
Ｒ２は、エチル、又はプロプ-2-イニルであり；そして、
Ａｒ１は、1,4-フェニレン、又は2-フルオロを有する1,4-フェニレンである、請求項２記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン。
【請求項４】
Ｒ３が、L-Glu-γ-D-Glu、すなわちN-L-γ-グルタミル-D-グルタミン酸を含んでなる酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｒ３の残基である、請求項３記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン。
【請求項５】
ｐが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン。
【請求項６】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［ｇ］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸；
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［ｇ］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸；若しくは、
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［ｇ］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタミン酸；
又は、医薬的に許容され得るそれらの塩若しくはエステルを含んでなる、請求項１記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン。
【請求項７】
治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリン。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンを医薬的に許容され得る希釈剤又は担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療において使用するための薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項記載のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの使用。
【請求項１０】
癌が卵巣起源のカルチノーマを含んでなる、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
かかる治療が必要な患者の癌の退縮及び一時抑えを促進するための方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の有効量のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンを前記患者に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、新規な抗癌剤に関し、より特定的には、増殖抑制活性をもつシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体に関する。
抗癌剤の一のグループは、ジヒドロフォレートレダクターゼインヒビターであるメトトレキセート、ならびにチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）インヒビターであるＣＢ３７１７、ラルチトレキセド及びＺＤ９３３１などの、抗葉酸活性を有するアンチメタボライトを含んでなる。ＣＢ３７１７はＥＰ−Ｂ−００３１２３７に、ラルチトレキセドはＥＰ−Ｂ−０２３９３６２に、そしてＺＤ９３３１はＥＰ−Ｂ−０５６２７３４に記載され、特許請求されている。これらのＴＳインヒビターはすべて、ある範囲の固体腫瘍において明白な臨床上の活性を有する（Cancer Treatment Reports, 1986, 70, 1335及びBeale et al., “Toumudex: Clinical Development” in Antifolate Drugs in Cancer Therapy (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 177-181, 1999を参照のこと）。ラルチトレキセド及びＺＤ９３３１の副作用は、主として、腸及び骨髄におけるＴＳの阻害に関係している。
【０００２】
ＴＳはデオキシウリジンモノフォスフェートのメチル化に触媒作用を及ぼし、ＤＮＡ合成に必要なチミジンモノフォスフェートを生成する。これらの薬剤の制癌活性は、in vitroではその酵素に対する抑制効果を測定することにより、細胞培養物においてはある範囲のマウス及びヒト癌細胞系に対する抑制効果により、評価することができる（Boyle et al., “ZD9331: Preclinical and clinical studies” in Antifolate Drugs in Cancer Therapy (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 243-260, 1999、及びHughes et al., “Raltitrexed (Tomudex), a highly polyglutamatable antifoplate thymidylate synthase inhibitor: design and preclinical activity” in Antifolate Drugs in Cancer Therapy (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 147-165, 1999を参照のこと）。
【０００３】
最近では、ＴＳを抑制する活性と、更に、種々の細胞系に対する制癌活性の両方に関して、良好なレベルの活性を示すシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体が開発されている。
ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４（British Technology Group Limited）は、次式：
【０００４】
【化１】
2005509600.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ１は水素、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、又はＣ１−４フルオロアルキルである；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルである；
Ａｒは、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである；そして、
Ｒ３は、次式：
【０００６】
【化２】
2005509600.tif 000004
【０００７】
のうちの一の基であるか、又は
Ｒ３は、L-アラニン、L-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、及びL-フェニルアラニンからなる群から選択されるN-結合型天然起源アミノ酸である。）
の三環系化合物を開示している。それら化合物の中には、L-Glu-γ-D-Glu化合物であるＣＢ３００６３８が開示されており、また、Clinical Cancer Research, 5, November 1999 (Supplement) 中の#566 (Theti et al.) で、そしてProceedings of the American Association for Cancer Research, 41, March 2000中の#33 (Jackman et al.) でも言及され、同様にJ. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926では1923ページに化合物7ｂとして開示されている。
【０００８】
ＷＯ−Ａ−９５／３０６７３（British Technology Group Limited）は、次式：
【０００９】
【化３】
2005509600.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ１は水素、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、又はＣ１−４フルオロアルキルである；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルである；
Ａｒは、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を場合により有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである；そして、
Ｒ３は、次式：
【００１１】
【化４】
2005509600.tif 000006
【００１２】
のうちの一の基である。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンを開示している。
フォーレートレセプターのα-アイソフォーム（α-FR；膜関連フォーレート結合タンパク質）は、葉酸及びより生物学上関連のある還元フォレート（Kd 〜0.1nM）に対して非常に高い親和力を有する、グリコシルフォスファチジルイノシトール アンカー細胞膜タンパク質である。フォーレート内在化のメカニズムは、レセプター媒介エンドサイトーシスである。α-FRは、多くのカルチノーマ、特に卵巣起源のものにおいて過発現し、90％のケースで高度で均一に過発現する；Cancer Res. 51, 5329-5338, 1991 (Campbell et al., 1991)を参照のこと。そのうえ、α-FR高発現は、攻撃的な耐白金性の病気につながり、予後が不十分となっている−Int. J. Cancer 74, 193-198, 1997及びInt. J. Cancer 79, 121-126, 1998 (いずれもToffoli et al.)を参照のこと。β-アイソフォームは、上皮及び非上皮起源の腫瘍において広く発現し、発現レベルは一般的に、それぞれ、低／中程度及び高である。これは、Critical Rev. Therap. in Drug Carrier Systems 15, 587-627, 1998 (Reddy and Low)において概説されている。
【００１３】
フォーレートレセプター（α及びβ）は、ある種の成人正常組織において発現する（低〜中程度の発現）。α-FRの有意な発現は、主として、腎臓近位曲細管及び脈絡叢に限定されているが、これらの器官の頂膜表面に局在するので、血液からのフォーレート摂取においては有意な役割を果たさないだろうと示唆されている（Reddy and Low, ibid.）。腎臓の近位曲細管におけるα-FRには、濾過液中に漏れるフォーレートを回収する特殊な機能が存在する場合がある。
【００１４】
α-FRは、細胞信号経路に関与していると仮説されている。例えば、IGROV-1卵巣カルチノーマ細胞において、免疫沈降実験により、α-FRは膜中でGタンパク質Ga1-3及び非レセプターキナーゼlynと関連していることが示されている。
【００１５】
正常な組織に関するある腫瘍におけるFR高発現は、葉酸とトキシン、リポソーム、イメージング剤又は細胞毒性薬剤との複合体の選択的腫瘍送達を含む、癌医薬の幾つかの領域において活用されている（Reddy and Low, ibid.）。例えば、葉酸−デフェロキサミン111In複合体は、腎臓上皮細胞を例外として、マウスのFR発現性腫瘍及び正常でない組織においてのみ検出される。このアプローチの高い選択性は、葉酸（プラスマの主要成分ではない）の親和性がそれぞれRFC（還元フォーレートキャリヤ）に関して非常に低く、FRに関して高いことにある。したがって、RFC及びα-FRそれぞれについて低親和性及び高親和性を同時にもつ抗フォーレート医薬は、正常組織に関するα-FR過発現性腫瘍に対して高度に選択的であろう。葉酸複合体と対照的に、そのような医薬は活性のある状態であるために細胞内の開裂を必要としない。
【００１６】
我々は、現時点で、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン類の一般的なクラスに属する一定の化合物がα-フォーレート発現性のヒト腫瘍細胞系に対して予期できない高いレベルの選択性を有することを発見した。したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化５】
2005509600.tif 000007
【００１８】
（式中：
Ａは、ＯＲ０又はＮＲ０Ｒ１基であり、ここで、Ｒ０及びＲ１は各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルであるか、若しくはＲ０及びＲ１は、介在するＮとともに五員及び六員の複素環を形成する；
ｐは１〜４の整数である；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ハロゲノアルキル、又はＣ１−４シアノアルキルである；
Ａｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又はそれより多い置換基を場合によりもってもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルである；そして、
Ｒ３は、次式：
【００１９】
【化６】
2005509600.tif 000008
【００２０】
（式中、Ａ１は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−基のα炭素原子とＡｒ２の間の結合であるか、若しくはＣ１−２アルキレン基である；
Ａｒ２は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり、フェニレンの場合は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を環上に場合によりもっていてもよい；
Ａ２は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ２−３アルキレン基である；そして、
Ｙ１は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニル−スルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルであるか；又は、
Ｙ１は、次式：
【００２１】
【化７】
2005509600.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、又はＣ３−４アルキニルである）の基である；
Ｙ２は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニル−スルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである；そして、
Ｙ３は、天然起源のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ３の残基であるか；又は
Ｙ３は、次式：
【００２３】
【化８】
2005509600.tif 000010
【００２４】
（式中、Ａ４はＣ２−６アルキレン基である。）の基である。）
の基である。）の基であるか；
Ｒ３は、次式：
【００２５】
【化９】
2005509600.tif 000011
【００２６】
（式中、Ａ５はＣ１−６アルキレン基であり、Ｒは上で規定したとおりである；
Ｙ４は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニル−スルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである；そして、
Ｙ５は、天然起源のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ５の残基であるか；又は、
Ｙ５は、次式：
【００２７】
【化１０】
2005509600.tif 000012
【００２８】
（式中、Ａ４は上で規定したとおりである）の基であるか；又は、
Ｙ５は、次式：
【００２９】
【化１１】
2005509600.tif 000013
【００３０】
（式中、Ａ６は、−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）−基のα炭素原子とＡｒ３の間の結合であるか、若しくはＣ１−２アルキレン基である；
Ａｒ３は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、又はピリミジンジイルであり、フェニレンの場合は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される一又は二の置換基を環上に場合によりもっていてもよい；
Ａ７は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ２−３アルケニレン基である；そして、
Ｙ６は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニル−スルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである。）
の基である。）
の基であるか；又は
Ｒ３は、次式：
【００３１】
【化１２】
2005509600.tif 000014
【００３２】
（式中、Ａ８はＣ１−４アルキレン基である；
Ｘは、スルフィニル、スルホニル、又はメチレンである；そして、
Ａｒ４は、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、又はＸがメチレンである場合を除いては、テトラゾール-5-イルである。）
の基である。）
のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンであって、該化合物（Ｉ）が、場合により、医薬的に許容され得る塩又はエステルの形態である、前記シクロペンタ［ｇ］キナゾリンを含んでなる。
【００３３】
本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルキレンの語には、直鎖及び分枝の基が含まれるが、「プロピル」などの個々のアルキル基又はアルキレン基への言及は、直鎖の基のみについて限定している。同様の取り決めが他の包括的な語に適用される。さらに、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン核について使用されるナンバリング体系は、以下に示すように慣用的なものである：
【００３４】
【化１３】
2005509600.tif 000015
【００３５】
本明細書中においてアミノ酸残基は標準的な様式で示される（Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317及びEuropean Journal of Biochemistry, 1984, 138, 9）。したがって、例えば、γ-グルタミルは文脈にしたがえば、Ｈ２ＮＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−又は−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−を示し、これらの基における炭素原子はα-カルボキシ基の炭素原子から１位とナンバリングされる。
【００３６】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは少なくとも二つの不斉炭素原子［−Ｎ（Ｒ２）−基が三環系にくっつく点、及び−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−基のα-炭素原子に存在する］を含有するので、ラセミ形態及び場合により活性形態で存在することができることがわかるであろう。本発明はラセミ形態及び場合により活性形態の両方のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンを包含することは理解すべきであり、そのような任意の活性形態を、立体特異的合成により、又は異性体化合物の混合物の分離により、どのように得ることができるかは公知の一般的な知識の問題である。最終生成物が示す活性の性質のため、又は例えば、水溶解性などのすぐれた物理的特性のために、一の異性体が他方より重要でありうることはわかるであろう。
【００３７】
また、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは互変異性の現象を示す可能性があること、そして本明細書に示す式は可能性のある互変体の形態のうちの一形態のみを示していることは理解すべきである。そのうえ、例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、又はＹ６がテトラゾール-5-イル基である場合に、その基は1H-テトラゾール-5-イル基か又は2H-テトラゾール-5-イル基の形態であってもよいことは理解されるであろう。したがって、本発明は、図示されるいずれか一の互変体の形態だけに限定されないことは理解すべきである。
【００３８】
また、式（Ｉ）の一定のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、溶媒和された形態、ならびに、例えば、水和された形態などの溶媒和されていない形態で存在することができることも理解すべきである。
【００３９】
Ｒ、Ｒ０、若しくはＲ１についてそれがＣ１−４アルキルである場合、又はＡｒ１、Ａｒ２、若しくはＡｒ３上か又は、Ｒ３中に存在し、フェニルを含有する基であるＹ１、Ｙ２、Ｙ４、若しくはＹ６上に存在してもよいＣ１−４アルキル置換基について、又はＲ３中に存在する基であるＲについてそれがＣ１−４アルキルである場合、適する価は、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【００４０】
Ａｒ１、Ａｒ２、若しくはＡｒ３上に存在してもよいＣ１−４アルコキシ置換基について、又はフェニルを含有する基であるＹ１、Ｙ２、Ｙ４、若しくはＹ６について、適する価は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシである。
【００４１】
Ａｒ１、Ａｒ２、若しくはＡｒ３上に存在してもよいハロゲノ置換基について、又はフェニルを含有する基であるＹ１、Ｙ２、Ｙ４、若しくはＹ６について、適する価は、例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
【００４２】
Ｒ０、Ｒ１、及びＲ２についてそれがＣ３−４アルケニルである場合、又はＲ３中に存在するＲについてそれがアルケニルである場合、適する価は、例えば、プロプ-2-エニル、ブテ-2-エニル、ブテ-3-エニル、又は2-メチルプロプ-2-エニルであり；そして、Ｃ３−４アルキニルである場合は、例えば、プロプ-2-イニル、又はブチ-3-イニルである。
【００４３】
Ｒ０、Ｒ１、及びＲ２についてそれがＣ２−４ヒドロキシアルキルである場合、適する価は、例えば、2-ヒドロキシエチル、又は3-ヒドロキシプロピルであり；Ｃ２−４ハロゲノアルキルである場合、例えば、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、又は3-ブロモプロピルであり；そして、Ｃ１−４シアノアルキルである場合は、例えば、シアノメチル、2-シアノエチル、又は3-シアノプロピルである。
【００４４】
Ｒ０及びＲ１が、介在するＮとともに五員又は六員の複素環を形成する場合は、置換基を有していてもよいが、その環は、好ましくは、ピロリドン又はピペリジンなどの非置換飽和環である。
【００４５】
Ａｒ１、Ａｒ２、又はＡｒ３についてそれがフェニレンである場合は、例えば、1,3-又は1,4-フェニレンであり、特に1,4-フェニレンである。
Ａｒ１、Ａｒ２、又はＡｒ３についてそれがチオフェンジイルである場合は、例えば、チオフェン-2,4-ジイル、又はチオフェン-2,5-ジイルであり；チアゾールジイルである場合は、例えば、チアゾール-2,4-ジイル、又はチアゾール-2,5-ジイルであり；ピリジンジイルである場合は、例えば、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,6-ジイル、又はピリジン-3,5-ジイルであり；そして、ピリミジンジイルである場合は、例えば、ピリミジン-2,4-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、又はピリミジン-4,6-ジイルである。
【００４６】
示したように、Ａｒ１、及びフェニレン基であるＡｒ２若しくはＡｒ３、又はＹ１中のフェニル基は、一又は二の置換基をもっていてもよい。置換基が存在するＡｒ１中の好ましい置換基のレベルは、二置換基であるか、又は特に一置換基であるかのいずれかであり；そして、一又は二の置換基は、都合のよいことに、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−Ｒ３基に結合した原子に近接した位置にあってもよく、フルオロなどのハロゲノ置換基が好ましい。フェニレン基であるＡｒ２若しくはＡｒ３、又は置換基が存在するＹ１中のフェニル基上の好ましい置換基のレベルは、一置換基である。
【００４７】
Ｒ３が次式：
【００４８】
【化１４】
2005509600.tif 000016
【００４９】
の基である場合、Ａ１についてそれがＣ１−２アルキレン基である場合に、適する基は、例えば、メチレン、又はエチレンであり、そしてＡ２についてそれがＣ１−３アルキレン基である場合は、例えば、メチレン、エチレン、又はトリメチレンである。Ａ２についてそれがＣ２−３アルキレン基である場合に、適する基は、例えば、ビニレン、又は特にプロペニレンである（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）。結合ではない場合のＡ１とＡ２の両方について好ましい価は、メチレン又はエチレンである。Ａ２についての好ましい価には、チオフェンジイル、若しくはとりわけフェニレン、又は加えてテトラゾール-1,5-ジイル若しくはテトラゾール-2,5-ジイルなどのこれまでに説明してきたものが含まれる。Ｙ１について、又は式−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ２）Ｙ３のＹ１基中のＹ２について、それがN-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイルである場合に、適する価は、例えば、N-メチルスルホニルカルバモイル、N-エチルスルホニルカルバモイル、又はN-プロピルスルホニルカルバモイルである。
【００５０】
式−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ２）Ｙ３のＹ１基中において、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、及びＣ３−４アルキニル基であるＲについての適する価は、これまでに説明してきたが、Ｒは好ましくは、メチル、又は特に水素のいずれかであり；Ｙ３について、それが天然起源のアミノ酸の残基である場合に、適する価は、アラニン（Ｙ３＝ＣＨ３）、アルギニン（Ｙ３＝（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、アスパラギン酸（Ｙ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、システイン（Ｙ３＝ＣＨ２ＳＨ）、イソロイシン（Ｙ３＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ロイシン（Ｙ３＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、オルニチン（Ｙ３＝（ＣＨ２）３ＮＨ２）、フェニルアラニン（Ｙ３＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、セリン（Ｙ３＝ＣＨ２ＯＨ）、及びバリン（Ｙ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２）の残基であり、特にグルタミン酸（Ｙ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）の残基である。Ａ４について、Ｙ３が式−Ａ４−ＣＯ２Ｈ基である場合、適する価は、トリメチレン、ペンタメチレン、又はヘキサメチレンであり、Ａ４は好ましくは、Ｙ３について特に適する価である−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ（式中、ｎは３、４、又は５である）をもつＣ３−６アルキレン基である。
【００５１】
Ｙ１について、又はＹ２、Ｙ４、及びＹ６について好ましい価は、テトラゾール-5-イル、又は特にカルボキシである。
Ｒ３が次式：
【００５２】
【化１５】
2005509600.tif 000017
【００５３】
の基である場合、Ａ５について適する価は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、又はヘキサメチレンであり、Ｒについて適する価は、これまでに説明したとおりである。Ａ４についてそれがN-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイルである場合に、適する価は、例えば、N-メチルスルホニルカルバモイル、N-エチルスルホニルカルバモイル、又はN-プロピルスルホニルカルバモイルである。
【００５４】
Ｙ５について、それが天然起源のアミノ酸の残基である場合に、適する価は、アラニン（Ｙ５＝ＣＨ３）、アルギニン（Ｙ５＝（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、アスパラギン酸（Ｙ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、システイン（Ｙ５＝ＣＨ２ＳＨ）、イソロイシン（Ｙ５＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ロイシン（Ｙ５＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、オルニチン（Ｙ５＝（ＣＨ２）３ＮＨ２）、フェニルアラニン（Ｙ５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、セリン（Ｙ５＝ＣＨ２ＯＨ）、バリン（Ｙ５＝ＣＨ（ＣＨ３）２）の残基であり、特にグルタミン酸（Ｙ５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）の残基である。Ｙ５が式−Ａ４−ＣＯ２Ｈの基である場合は、Ａ４及びＹ５について、適する価は、式−Ａ４−ＣＯ２ＨのＹ３に関してこれまでに説明したとおりである。
【００５５】
式−Ａ６−Ａｒ３−Ａ７−Ｙ６のＹ５基について適する価は、Ａ１についてこれまでに説明したとおりであり、Ａ７についてはＡ２について説明したとおりである。Ｙ５のような基におけるＹ６について、それがN-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイルである場合に、適する価は、例えば、N-メチルスルホニルカルバモイル、N-エチルスルホニルカルバモイル、又はN-プロピルスルホニルカルバモイルである。
【００５６】
Ｒ３が次式：
【００５７】
【化１６】
2005509600.tif 000018
【００５８】
の基である場合、
Ａ８について適する価は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンである。
【００５９】
特に、Ｙ１がカルボキシ又はテトラゾール-5-イルなどの式−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ２）Ｙ３ではない基である場合、特定的な価である基Ｒ３は、式−Ａ１−Ａｒ２−Ａ２−Ｙ１を有する。
【００６０】
かかるＲ３基の具体的な例は、−Ａ１−Ａｒ２−Ａ２−Ｙ１（式中、Ａ１は結合又は、メチレン若しくはエチレンであり、Ａｒ２はフェニレン、チオフェンジイル、又はテトラゾールジイルであり、Ａ２はメチレン、エチレン、又はトリメチレンであり、そしてＹ１はカルボキシ又はテトラゾール-5-イルである。）である。
【００６１】
特定の価である他のＲ３基は、式−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）Ｙ５を有し、特にその場合、Ｙ５は式−Ａ６−Ａｒ３−Ａ７−Ｙ６の基（式中、Ａｒ３はフェニレン、チオフェンジイル、又はテトラゾールジイルである。）である。
【００６２】
かかるＲ３基の具体的な例は、−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）−Ａ６−Ａｒ３−Ａ７−Ｙ６基（式中、Ａ５はメチレン又はエチレンであり、Ｒは水素又はメチルであり、Ｙ４はカルボキシ又はテトラゾール-5-イルであり、Ａ６は結合又は、メチレン若しくはエチレンであり、Ａｒ３はフェニレン、チオフェンジイル、又はテトラゾールジイルであり、Ａ７はメチレン、エチレン、又はトリメチレンであり、そしてＹ６はカルボキシ又はテトラゾール-5-イルである。）である。
【００６３】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの医薬的に許容され得る適する塩の形態は、例えば、無機酸若しくは有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、若しくはマレイン酸による酸付加塩；又は、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属の塩、例えば、カルシウムなどのアルカリ土類金属の塩、又は例えば、テトラ（2-ヒドロキシエチル）アンモニウムなどのアンモニウムの塩である。
【００６４】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの医薬的に許容され得る適するエステルの形態は、例えば、炭素数６までの脂肪族アルコールとのエステルで、例えば、メチル、エチル、又はtert-ブチルのエステルである。
【００６５】
Ｒ３は、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−配置のカルボキシ基に加えて幾つかのカルボキシ基を含有してもよいことは理解すべきである。例えば、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン中に二つのカルボキシ基が存在する場合、塩又はエステルは、一つは酸で一つは塩若しくはエステル、二つが酸、又は二つがエステルであってもよく、例えば、三つのカルボキシ基が存在する場合、塩又はエステルは、一つが酸で二つが塩若しくはエステル、二つが酸で一つが塩若しくはエステル、又は更に三つが塩若しくはエステルであってもよい。
【００６６】
種々の記号Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、及びＡｒ１について特に好ましい価は、以下に説明する好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンについて個々に明示するとおりである。
本発明の好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（Ｉ）
（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して、水素、又はＣ１−４アルキル、特にメチルである；
式中、Ｒ２は、エチル、プロピル、プロプ-2-エニル、プロプ-2-イニル、2-ヒドロキシエチル、2-フルオロエチル、2-ブロモエチル、又は2-シアノエチルである；
式中、Ａｒ１は、クロロ、及び特にフルオロからなる群から選択される一又は二の置換基を場合によりもってもよい1,4-フェニレン、チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、又はピリジン-2,5-ジイルである；
式中、Ｒ３は、次式：
−Ａ１−Ａｒ２−Ａ２−Ｙ１
（式中、Ａ１は、結合であるか又は、メチレン若しくはエチレンであり、Ａｒ２はフェニレンであり、Ａ２はメチレン、エチレン、又はトリメチレンであり、そしてＹ１は、次式：
【００６７】
【化１７】
2005509600.tif 000019
【００６８】
（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、又はＣ３−４アルキニルである）の基である；
Ｙ２は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；場合により、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上にもっていてもよいN-（フェニルスルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである；そして、
Ｙ３は、天然のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ３の残基である。）を有する。別法として、本発明の好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（Ｉ）
（式中、Ｒ０及びＲ１は各々独立して、水素、又はＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、エチル、プロピル、プロプ-2-エニル、プロプ-2-イニル、2-ヒドロキシエチル、2-フルオロエチル、2-ブロモエチル、又は2-シアノエチルである；
Ａｒ１は、クロロ、フルオロ、チオフェン-2,5-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、又はピリジン-2,5-ジイルからなる群から選択される一又は二の置換基を場合によりもってもよい1,4-フェニレンである；
Ｒ３は、次式：
【００６９】
【化１８】
2005509600.tif 000020
【００７０】
（式中、Ａ５はＣ１−６アルキレン基であり、Ｒは上で定義したとおりである；
Ｙ４は、カルボキシ、テトラゾール-5-イル、N-（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル；ハロゲノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される一又は二の置換基をフェニル環上に場合によりもっていてもよいN-（フェニル−スルホニル）カルバモイル；テトラゾール-5-イルチオ、テトラゾール-5-イルスルフィニル、又はテトラゾール-5-イルスルホニルである；そして、
Ｙ５は、天然のアミノ酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）Ｙ５の残基である。）の基である。）を有する。
【００７１】
ｐについての好ましい価は１である。
本発明の更に好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、式（Ｉ）
（式中、ＡはＯＲ０基であり、ここでＲ０は水素又はメチルである；
式中、Ｒ２はエチル又はプロプ-2-イニルである；そして、
式中、Ａｒ１は、1,4-フェニレン、又は、2,6-ジフルオロ-1,4-フェニレン若しくは特に2-フルオロ-1,4-フェニレンにおけるような2-フルオロ置換基を有する1,4-フェニレンであるか、又はピリジン 2,5-ジイルである；そして、
Ｒ３は上で定義したとおりである。）を有する。
【００７２】
本発明の特に好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは式（Ｉ）
（式中、ＡはＯＲ０基であり、ここでＲ０は水素又はメチルである；
式中、Ｒ２はエチル、又は好ましくはプロプ-2-イニルである；
式中、Ａｒ１は、1,4-フェニレン、又は2-フルオロ-1,4-フェニレンである；そして、
Ｒ３は、L-Glu-γ-D-Glu、すなわちN-L-γ-グルタミル-D-グルタミン酸を含んでなる、酸ＮＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｒ３の残基である。）を有する。
【００７３】
特に重要な本発明の他のキナゾリン類は、上に示したＲ０、Ｒ１、Ｒ２、及びＡｒ１、並びにＡｒの価を組合せて有するが、Ｒ３は上文に示したいずれかの価を有する。しかし、本発明の具体的な特に好ましいシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは：
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸；
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸；及び、
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタミン酸；
又はそれらの医薬的に許容され得る塩若しくはエステルである。
【００７４】
本発明の化合物は立体異性体の混合物として存在するが、それらを一の光学活性異性体の形態に分離することが好ましい。そのような要求により化合物の合成は複雑となるので、所望な活性を達成することと矛盾せずに不斉炭素原子をできるだけ少なく含有することが好ましい。
【００７５】
しかし、これまでに示したように、本発明のシクロペンタ［g］キナゾリンは少なくとも二つの不斉炭素原子を含有する。これらのうち、環系の6位置にあるものは、好ましくは、6R配向ではなく6S配向を有し、一方、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−基のα炭素原子は、好ましくは、D配置ではなくL配置を有する。したがって、上文に示した好ましい化合物（Ｉ）は、好ましくは、これら二つの不斉炭素原子においてそのような配置を有するか、又は少なくとも好ましくは、これらの不斉炭素原子のうち一方又は両方が分割されていないラセミ混合物である。
【００７６】
−Ａ１−Ａｒ２−Ａ２−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ２）Ｙ３又は−Ａ５−ＣＯＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｙ４）Ｙ５形態のＲ３残基の不斉炭素原子はL-又はD-配置であってもよいが、Ｒが水素以外である場合に安定するので、不斉単度原子がD-配置である場合にアミド結合はin vivoで安定する。しかし、Ｙ３又はＹ５が天然起源のアミノ酸の残基である場合、シクロペンタ［ｇ］キナゾリンの合成のためのアミノ酸中間体は、この不斉炭素原子がL-配置である場合に、容易に入手可能であることはもちろんである。
【００７７】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、化学的に関連のある化合物の調製に対して適用可能であることが知られているいずれかの方法によって調製することができる。
前述のように、本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、少なくとも、酵素であるチミジル酸シンターゼの合成を抑制するそれらの能力を一因として、抗癌剤として機能すると考えられている。この抗癌活性は、例えば、以下に示す一又はそれより多い手順により評価することができる：
（ａ）試験化合物がチミジル酸シンターゼ酵素を抑制する能力を測定する、in vitroアッセイ。チミジル酸シンターゼは、L1210マウス白血病細胞から部分的に生成された形態で得ることができ、Jackman et al.（Cancer Res., 1986, 46, 2810）及びSikora et al.（Biochem. Pharmacol., 1988, 37, 4047）により説明された手順を用いてアッセイに利用することができる；
（ｂ）Westerhof et al.（Cancer Res., 1991, 51, 5507-5513）により説明された手順においてマウスL1210-FBP細胞（α-FR発現）を用いて、試験化合物が葉酸のものに対してα−ＦＲに結合する能力を測定する、アッセイ；
（ｃ）試験化合物がα-FRを発現するヒト腫瘍細胞系（α-FRをトランスフェクトしたA431-FBP弁状（vulvular）カルチノーマ；KB nasopharengeal カルチノーマ）の増殖を抑制する能力を測定する、アッセイ；
（ｄ）試験化合物が、α-FRを発現しないヒト腫瘍細胞系（A431 neo-transfected）の増殖を抑制する能力を測定する、アッセイ；
（ｅ）化合物に誘導された増殖抑制が、主として、α-FRを介したKB細胞又はA431-FBP細胞への摂取に起因することを確認するか又は証明する、アッセイ。
【００７８】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの薬理学的な特性は、その詳細な構造に依存するが、一般に、本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、以下に示すように、上記の試験（ａ）〜（ｄ）のうち一又はそれより多くにおいて活性を有する：
試験（ａ）  例えば、0.0001〜1mMのIC50；
試験（ｂ）  例えば、0.05〜5の逆相対アフィニティ（Inverse relative affinity）（価が1より大きいと結合が葉酸のものより強いことを意味し、価が1未満だと結合が葉酸のものより弱いことを示す）；
試験（ｃ）  例えば、0.001〜10mMのIC50；
試験（ｄ）  例えば、0.01〜100mMのIC50；
試験（ｅ）  同じ細胞系について試験（ｂ）においてみられたものより少なくとも10倍高いIC50。
【００７９】
本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、それ自身、活性があってもよく、又はin vivoで活性化合物へと転化するプロドラッグであってもよい。本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンは、ヒトを含む温血動物に対して、シクロペンタ［ｇ］キナゾリンとともに医薬的に許容され得る希釈剤又は担体を含んでなる医薬的組成物の形態で投与することができる。
【００８０】
かかる組成物は、経口用途に適する形態、例えば、タブレット、カプセル、水溶液若しくは油状溶液、懸濁液、又はエマルジョン；局所用途に適する形態、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は、水状若しくは油状の溶液若しくは懸濁液；鼻腔用途に適する形態、例えば、嗅剤、鼻腔スプレー、又は鼻腔ドロップ；膣又は直腸用途に適する形態、例えば、坐剤；吸入による投与に適する形態、例えば、乾燥粉末などの細かく粉砕された粉末、微晶質形態、又は液状エアロゾル；舌下又は口内用途に適する形態、例えば、タブレット又はカプセル；又は、腸管外用途（静脈内用途、皮下用途、筋内用途、血管内用途、又は注入用途を含む）に適する形態、例えば、滅菌した水溶液若しくは油状溶液、エマルジョン、又は懸濁液であってもよい。一般に、上述の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用的なやり方で調製することができる。
【００８１】
かかる組成物は、本発明のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンに加えて、例えば、他の代謝拮抗物質、DNA相互作用剤（interacting agent）、シグナルトランスダクション抑制剤、又は腫瘍における統制解除経路の他の抑制剤から選択される一又はそれより多い他の抗癌物質含有してもよい。
【００８２】
シクロペンタ［g］キナゾリンは、通常、温血動物に対して、動物の体表面積1m2あたり50〜25000、特に50〜5000mg以内、すなわち、およそ1500、特に1〜100mg/kgの一用量で投与される。しかし、所望である場合はこの範囲外の投与量を使用してもよく、特に、皮下注入を含む好ましい投与の様式が使用される場合は、1〜1000mg/kgまで増加させてもよい。好ましくは、一日の用量は10〜250mg/kg、特に30〜150mg/kgである。しかし、一日の用量は、必然的に、処置する宿主、特定の投与経路、及び処置すべき病気の程度に依存して変動する。したがって、最適な用量は、いずれか特定の患者を処置する実務家により決めることができる。
【００８３】
したがって、本発明は、かかる処置の必要な患者、特にヒトなどの温血動物の癌の退縮及び軽減を助ける方法であって、上文に定義したシクロペンタ［g］キナゾリンを患者に有効量投与することを含んでなる方法も含む。また、本発明は、癌の処置において使用するための新規な薬剤の製造におけるかかるシクロペンタ［g］キナゾリンの使用も提供する。
【００８４】
本発明のシクロペンタ［g］キナゾリンは、広い範囲の抗腫瘍活性、特に卵巣癌の処置に関して重要である。
上文に説明したアミノプテリン及びメトトレキセートなどの代謝拮抗物質により示される活性を考慮して、本発明のシクロペンタ［g］キナゾリンは、他の病気の処置、例えば、乾癬などのアレルギー病や慢性関節リウマチなどの炎症性疾患における使用に関しても重要である。かかる目的に関して本発明のシクロペンタ［g］キナゾリンを使用する際には、化合物を、通常、動物の体表面積1m2あたり5〜25000、特に5〜500mg以内、すなわち、およそ0.1〜500、特に0.1〜10mg/kgの一用量で投与する。しかし、所望である場合はこの範囲外の投与量を使用してもよい。一般に、乾癬などのアレルギー病の処置に関しては、本発明のシクロペンタ［g］キナゾリンの局所投与が好ましい。したがって、例えば、局所投与に関して、一日の用量は、例えば、0.1〜10mg/kgを使用することができる。
【００８５】
キナゾリン類を含有する組成物は、単位用量形態、すなわち、単位用量又は、単位用量倍数若しくは約数を各々含んでなる別々の一回分の形態で、例えば、タブレット又はカプセルとして配合することができる。そのような単位用量形態は、例えば、1〜250又は1〜500mgの量のシクロペンタ［g］キナゾリンを含有してもよい。
【００８６】
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例１：ＣＢ３００９５１（ＣＢ３００６３８の2-ＣＨ２ＯＭｅ誘導体）の合成
【００８７】
【化１９】
2005509600.tif 000021
【００８８】
5-メトキシアセトアミドインダン
無水DMF（26ml）中5-アミノインダン（4.66g、35.0mmol）の溶液に塩化メトキシアセチル（5.70g、52.50mmol）ゆっくり添加し、続いてピリジン（8.5ml、105.0mmol）を添加した。赤色溶液を室温で3.5時間アルゴン下で撹拌してから、酢酸エチル（200ml）及び1N HCl（120ml）の間で分配した。有機相を多量の1N HCl（120ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し；白色の沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、標題の化合物を与えた（5.93ｇ、83％）、m.p. 104〜105℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.06（m, 2H, 2-CH2）, 2.87（m, 4H, 1-CH2及び3-CH2）, 3.50（s, 3H, OCH3）, 4.00（s, 2H, 2-CH2OMe）, 7.22（m（CHCl3ピークと重なり）, 2H, 6-H, 7-H），7.52（s, 1H, 4-H）, 7.52（s, 1H, 4-H）, 8.18（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）m/z：432［（2M+Na）+, 30％］206［（M+H）+, 100％］；検出値 C, 70.10; H, 7.38; N, 6.81; C12H15NO2はC, 70.22; H, 7.37; N, 6.82％を必要とする。
【００８９】
5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン
5-メトキシアセトアミドインダン（5.50g、0.027mol）と氷酢酸（25ml）の混合物を、氷水浴（〜10℃）中で冷やした。次いで、温度を10〜15℃に維持しながら、臭素（1.5ml、0.029mol）を20分かけて滴下した。次いで、反応混合物を1時間の長時間撹拌してから、水（70ml）を使って氷水浴（100ml）中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、十分量の水（150ml）で洗浄し、真空中、P2O5を用いて乾燥して、標題の化合物を与えた（6.98g、91％）；m.p. 84〜86℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.09（m, 2H, 2-CH2）, 2.88（m, 4H, 1-CH2及び3-CH2）, 3.55（s, 3H, OCH3）, 4.04（s, 2H, 2-CH2OMe）, 7.34, 8.22（2×s, 2H, 4-H, 7-H），8.83（s, 1H, CONH）;
MS（ESI, m/z）m/z：284, 286［（M+H）+, 98％, 100％; Br異性体のパターン］；検出値 C, 50.62; H, 4.93; N, 4.92; Br, 28.05; C12H14BrNO2はC, 50.72; H, 4.97; N, 4.93; Br, 28.12％を必要とする。
【００９０】
5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン
55℃に加熱した氷酢酸（7ml）中5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン（0.85g、3.0mmol）の溶液に、氷酢酸水溶液（7ml; v/v 1:1）中CrO3（1.2g, 12.0mmol）の溶液を15分かけて滴下した。次いで、反応混合物をこの温度で45分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしてから、プロパン-2-オール（4ml）を添加し、混合物をこの温度で10分撹拌したあと、真空中で濃縮した。黒色の残渣を水を用いてスパチュラで粉砕してから、水（50ml）と酢酸エチル（150ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×40ml）で抽出し；組合せた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して白色の残渣を与えた。ジクロロメタン中5％酢酸エチルを用いた溶出でのカラムクロマトグラフィーにより、次の溶出の順序を与えた：
ａ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:5, v/v）を用いた粉砕（trituration）により精製した: 0.50g（55％）、m.p. 162〜163℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.72（m, 2H, 2-CH2）, 3.11（m, 2H, 3-CH2）, 3.57（s, 3H, OCH3）, 4.09（s, 2H, 2-CH2OMe），7.95（s, 1H）及び8.65（s, 1H）（2H, 4-H, 7-H）, 9.27（s, 1H, CONH）; MS（ESI m/z）298, 300｛（M+H）+, それぞれ100％、97％、臭素同位体のパターン｝, 検出値: C, 48.13; H, 3.99; N, 4.70; Br, 26.95; C12H12BrNO3はC, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80％を必要とする）; 及び
ｂ．5-アセトアミド-6-ブロモインダン-3-オン、白色固体であり、更に、酢酸エチル／ヘキサン類（1:5; v/v）での粉砕（trituration）により精製した： 0.026g（3％）、m.p. 149〜151℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）2.71（m, 2H, 2-CH2）, 3.01（m, 2H, 1-CH2）, 3.56（s, 3H, OCH3）, 4.08（s, 2H, 2-CH2OMe），7.73（s, 1H）及び8.71（s, 1H）（2H, 4-H, 7-H）, 8.97（s, 1H, CONH）; MS（ESI m/z）298, 300｛（M+H）+, それぞれ100％、98％、臭素同位体のパターン｝, 検出値: C, 47.95; H, 3.96; N, 4.59; Br, 26.63; C12H12BrNO3はC, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80％を必要とする）。
【００９１】
tert-ブチル4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
方法Ａ：5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.357g、1.2mmol）を含有するフラスコに、4-トルエンスルホン酸一水和物（0.015g）及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.289g、1.5mmol）を1,2-ジメトキシエタン（CaH2を用いて蒸留により乾燥；15ml）と添加した。モレキュラーシーブ（3A）を含有するAldrich共沸蒸留装置をその反応フラスコに取り付け、油浴中に入れ115℃まで予加熱した。反応混合物をアルゴン下この温度で3.5時間撹拌を続け；次いで、室温まで冷やし、テトラヒドロフラン（1M；1.55ml. 1.55mmol）中シアノボロヒドリドナトリウムの溶液を添加し、続いてすぐに酢酸（0.044ml）を添加した。黒色の反応混合物を室温で1時間アルゴン下で撹拌し；次いで、酢酸エチル（150ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（100ml）で抽出し；有機抽出物を組合せ、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮して赤みを帯びた残渣を与えた。石油エーテル中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、所望の化合物を白色固体：0.175g（31％）として得た。
【００９２】
方法Ｂ：無水メタノール（40ml）中、5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-オン（0.300g、1.0mmol）のほぼ透明な溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.193g、1.0mmol）を添加し、続いてデカボラン（0.044g）を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌したあと、真空中で濃縮した。石油エーテル中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、白色固体が得られ、更にジクロロメタン／ヘキサンからの再沈殿により精製した：0.340g（72％）、m.p. 152〜153℃; 1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.57（s, 9H, C(CH3)3）, 1.93, 2.63（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.97（m, 2H, インダニル3-H）, 3.55（s, 3H, OCH3），4.06（s, 2H, CH2OMe）, 5.04（t, J=6.50Hz, 1H, 1-H）, 6.64（d, J=8.78Hz, 2H, 3,5-H）, 7.51, 8.33（2×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H）, 7.85（d, J=8.75Hz, 2,6-H）, 8.93（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）499, 497｛（M+Na）+, 臭素同位体のパターン｝。
【００９３】
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート
NMP（8ml）［1-メチル-2-ピロリドン］中tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-ブロモインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.714g, 1.50mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（0.230g, 2.55mmol）を添加した。反応混合物を140℃に予加熱した油浴に入れ、この温度で2時間撹拌した。次いで、更にシアン化銅（Ｉ）（0.100g, 1.10mmol）を添加し、更に長く3時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷やしてから、アンモニア水溶液（d=0.88, 7ml）と氷（〜20ml）の混合物中に注ぎ、得られる茶色の混合物を室温で5時間まで撹拌した。茶色固体を濾過により集め、十分量の水で洗浄してから、ジクロロメタン（100ml）中に懸濁させた。この混合物を室温で10分間撹拌し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ヘキサン中35％酢酸エチルを用いた溶出（60〜80℃）によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、灰白色の固体が得られ、更にジクロロメタン−酢酸エチル／ヘキサンからの再沈殿により精製した：0.328g（52％）、m.p. 163〜164℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 1.85, 2.58（2×m, 2H, インダニル2-H）, 2.89（m, 2H, インダニル3-H）, 3.41（s, 3H, OCH3），4.05（s, 2H, CH2OMe）, 5.06（m, 1H, インダニル1-H）, 6.73（d, J=8.82Hz, 2H, 3,5-H）, 6.82（d, J=8.37Hz, 1H, N10-H）, 7.59, 7.57（2×s, 各々1H, インダニル4-H, 7-H）, 7.66（d, J=8.77Hz, 2,6-H）, 9.88（s, 1H, CONH）; MS（ESI, m/z）444｛（M+Na）+, 100％｝;検出値: C, 68.21; H, 6.47; N, 9.81; C24H27N3O4はC, 68.39; H, 6.46; N, 9.97％を必要とする）。
【００９４】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート
tert-ブチル 4-［N-（5-メトキシアセトアミド-6-シアノインダン-1-イル）アミノ］ベンゾエート（0.295g, 0.70mmol）、エタノール（3.2ml）、及び水（0.64ml）の混合物を氷浴中で冷やしてから、30％H2O2水溶液（0.60ml）を添加し、続いて顆粒状水酸化ナトリウムペレット（0.047g, 1.19mmol）を添加した。反応混合物を〜0℃で10分間撹拌してから、55℃に予加熱した油浴中に入れ、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やしてから、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（〜15ml）中に懸濁させた。この混合物のpHを1N NaOHを用いて〜12に調整し（透明な溶液を得た）、次いで、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5を用いて乾燥した：0.262g（89％）, m.p. ＞122℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.50（s, 9H, C(CH3)3）, 1.87, 2.56（2×m, 各々1H, 7-H）, 3.00（m, 2H, 8-H）, 3.34（s, 3H, OCH3），4.30（s, 2H, 2-CH2）, 5.16（m, 1H, 6-H）, 6.78（d, J=8.55Hz, 2H, 3’,5’-H）, 6.89（d, J=8.10, N10-H）, 7.52, 7.90（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.67（d, J=8.45Hz, 2’,6’-H）, 12.12（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）444｛（M+Na）+, 40％｝;検出値: C, 67.19; H, 6.31; N, 9.69; C24H27N3O40.5H2OはC, 66.96; H, 6.50; N, 9.76％を必要とする）。
【００９５】
ジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体
これは既知の化合物であり（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919）、この検討においてはNicholasの方法論（K. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211）にしたがって調製した：よく換気されたフードの中、アルゴン下でCo2(CO)6（5.12g, 15.0mmol）を充填した丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（170ml）を添加し、続いて無水ジクロロメタン（20ml）中プロパルギルアルコール（0.840g, 15.0mmol）の溶液を添加した。濃赤色の反応混合物を室温で7時間アルゴン下で撹拌してから、中性アルミナの薄層により濾過した、濾液を真空中で濃縮して赤色の残渣を与えた。ヘキサン中40％ジエチルエーテルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で、所望の生成物を赤色固体として4.10g（80％）得た；1H-NMR（250MHz, CDCl3, TMS）1.83（t, J=6.0Hz, 1H, OH）, 4.80（d, J=6.0Hz, 2H, CH2）, 6.08（s, 1H, C-H）。
【００９６】
（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-
これは既知の化合物であり（K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919）、この検討においてはNicholasの方法論（K. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211）にしたがって調製した：よく換気されたフードの中、アルゴン下でジコバルトヘキサカルボニル プロパルギル アルコール錯体（1.60g, 4.7mmol）を充填した丸底フラスコに、プロピオン酸（2.2ml）を添加した（隔膜を介して注射した）。反応混合物を-20℃まで冷やしてから、ジエチルエーテル（54％ w/w, 2.05ml）中HBF4の溶液をゆっくり隔膜を介して反応混合物中に注射した。反応混合物を-20℃で40分間撹拌してから、冷ジエチルエーテル（50ml）を添加した。粉砕（trituation）により赤色沈殿物を与え、濾過により集め、十分量の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空中でP2O5により乾燥した：1.71g（90％）。これを更なる精製をすることなくすぐに次の反応に使用した。
【００９７】
tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート
テトラヒドロホウ酸塩である（プロパルギル）Co2（CO）6+BF4-（0.271g, 0.66mmol）を含有する丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（P2O5を用いた蒸留により乾燥した；22ml）を添加した。ほぼ透明の赤暗色溶液を室温で数分、アルゴン下で撹拌してから、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］アミノ｝ベンゾエート（0.215g, 0.51mmol）を一部として添加した。この温度で5分間撹拌を続け、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml, 1.04mmol）を添加し、反応混合物を室温で45分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（150ml）とブライン（60ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。組合せた抽出物を10％クエン酸水溶液（50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中40％酢酸エチルを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で赤色固体：0.285g（75％）を与えた。エタノール（60ml）中この錯体（0.267g, 0.36mmol）の溶液にFe(NO3)3.9H2O（〜8.0g）を添加した。この透明な溶液を室温で10分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜4.0g）の第二の部を添加した。反応混合物を室温で更に5分間撹拌してから、Fe(NO3)3.9H2O（〜5.0g）の最終部を添加した；ほぼ透明な溶液が暗赤色の混合物に変化した。撹拌を室温で更に25分続け、次いで、反応混合物を酢酸エチル（150ml）と希ブライン（700ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×70ml）で抽出し、組合せた有機物をブライン（3×70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中2％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与え、ジクロロメタン／ヘキサンから再沈殿した：0.122g（74％）, m.p. 191〜192℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.51（s, 9H, C(CH3)3）, 2.23, 2.53（DMSOピークによりmが覆われた）（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.95-3.20（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.34（s（H2Oピークにより覆われた）, 3H, OCH3），3.96（ABq, J=18.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.31（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=7.0Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=9.01Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58, 7.80（2×s, 各々1H, 5-H, 9-H）, 7.76（d, J=8.45Hz, 2’,6’-H）, 12.17（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）482｛（M+Na）+, 10％｝;検出値: C, 70.32; H, 6.31; N, 9.09; C27H29N3O4はC, 70.57; H, 6.36; N, 9.14％を必要とする）。
【００９８】
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（3ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.069g, 0.15mmol）の溶液を室温で1時間10分撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中P2O5により乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた：0.061g, m.p. 225℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）2.23, 2.53（DMSOピークにより覆われた）（2×m, 各々1H, 7-H）, 2.95-3.20（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.34（s（H2Oピークにより覆われた）, 3H, OCH3），3.96（ABq, J=18.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=8.1Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.02Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.81（m, 3H, 5-H, 2’,6’-H）, 12.17（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）426｛（M+Na）+, 25％｝404｛（M+H）+, 70％｝。
【００９９】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
4-｛N-［（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩（0.056g, 〜0.14mmol）、トリ-tert-ブチル L-γ-グルタミル-D-グルタメート（0.090g, 0.20mmol）、及び無水DMF（2.5ml）の混合物に、シアノホスホン酸ジエチル（0.050g, 0.31mmol）を添加し、続いてトリエチルアミン（0.035g, 0.35mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で2時間撹拌してから、酢酸エチル（150ml）と水（80ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（2×70ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液（2×40ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）、及びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。酢酸エチル中1.5％メタノールを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーでの精製で白色固体を与え、更に少量のジクロロメタンとともにヘキサンを使って粉砕（trituration）により精製した：0.072g（64％）; m.p. ＞120℃; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.38, 1.39, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.35（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=17.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.08, 4.12（2×m, 2H, 2×a-CH）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.77（t, J=7.50Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.85Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=9.0z, 2H, 2’,6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.17（d, J=8.12Hz, 1H, CONH）, 8.36（d, J=7.00Hz, 1H, CONH）, 12.16（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）852｛（M+Na）+, 20％｝, 830｛（M+H）+, 100％｝; 検出値 C, 64.71; H, 7.21; N, 8.27; C45H59N5O10はC, 65.12; H, 7.17; N, 8.44％を必要とする。
【０１００】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（4.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-メトキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（0.056g, 0.07mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（4ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜10に調整してから、1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色の沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥させた：0.020g（45％）; m.p. 150〜155℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.38, 1.39, 1.41（3×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.60-2.30（m, 9H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-H）, 2.52（DMSOピークによりmが覆われた, 1H, 7-H）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.36（s, 3H, OCH3）, 3.97（ABq, J=17.0Hz, 2H, CH2CoC）, 4.20, 4.34（2×m, 2H, 2×a-CH）, 4.32（s, 2H, 2-CH2）, 5.77（t, J=8.02Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.85Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=9.0z, 2H, 2’,6’-H）, 7.83（s, 1H, 5-H）, 8.14（d, J=8.12Hz, 1H, CONH）, 8.33（d, J=7.78Hz, 1H, CONH）, 12.10（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）662｛（M+H）+, 100％｝。
【０１０１】
実施例２：ＣＢ３００９４５（ＣＢ３００６３８の２-ＣＨ２ＯＨ誘導体）の合成
【０１０２】
【化２０】
2005509600.tif 000022
【０１０３】
2-ヒドロキシメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン
乾燥DMF（40ml）中、酢酸セシウム（14.4g, 75.2mmol）の溶液をアルゴン下で30分間60℃に加熱した。混合物を40℃まで冷やし、乾燥DMF（60ml）中、2-クロロメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（L. Skelton, V. Bavetsias, A. Jackman, WO 00/050417-A1; 2.2g, 9.4mmol）の懸濁液をカニューレにより添加した。混合物をアルゴン下で16時間80℃に加熱した。混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空中で除去した。残渣を水（50ml）及びMeOH（20ml）中に懸濁した。pHを1M 水酸化ナトリウム溶液を用いて12.5に調整し、茶色の懸濁液を2時間室温で撹拌した。不溶性の茶色固体を濾過により取り出し、得られる溶液を1M 塩酸を用いてpH5に酸性化した。沈殿物を濾過により集め、酸性化水で洗浄し、真空中P2O5で乾燥して、生成物を薄黄色固体として得た（1.17g, 58％）；m.p. 205〜210℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 2.07（quin, J=7.4Hz, 2H, 7-H）, 2.98（q, J=6.95Hz, 4H, 6-H及び8-H）, 4.38（s, 2H, 2-CH2）, 7.46（s, 1H, 9-H）, 7.92（s, 1H, 5-H）; MS（FAB-m/z）: 検出値 217｛（M+H）+, 100％｝; HRMS: 測定値 217.0977; C12H13N2O2についての計算値（M+H）+: 217.0977; 検出値 C, 64.01; H, 5.23; N, 12.34; C12H13N2O2.1/2H2O はC, 63.93; H, 5.77; N, 12.43％を必要とする。
【０１０４】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン
2-ヒドロキシメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（1.0g, 4.6mmol）、トリエチルアミン（0.77ml, 5.6mmol）、DMAP（50mg, 0.4mmol）、及び無水CH2Cl2（50ml）をアルゴン下フラスコ中で混合した。無水ピバル酸（1.2ml, 6.0mmol）を滴下し、懸濁液をアルゴン下室温で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc（100ml）と飽和NaHCO3水溶液（100ml）の間で分配した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液（70ml）、水（70ml）、ブライン（70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をヘキサン（60ml）を用いて粉砕し、生成物を濾過により黄色固体（1.21g, 87％）として集めた; m.p. 185〜190℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.22（s, 9H, CMe3）, 2.07（quin, J=7.4Hz, 2H, 7-H）, 2.98（q, J=5.72Hz, 4H, 6-H及び8-H）, 4.94（s, 2H, 2-CH2）, 7.42（s, 1H, 9-H）, 7.92（s, 1H, 5-H）, 12.20（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）: 検出値 301［（M+H）+, 100％］; HRMS: 測定値 301.1539; C17H21N2O3 についての計算値（M+H）+: 301.1552; 検出値 C, 67.65; H, 6.54; N, 9.54; C17H20N2O3はC, 67.98; H, 6.71; N, 9.33％を必要とする。
【０１０５】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオン及び2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,8-ジオン
CH2Cl2（5ml）中（Ph3SiO）2CrO2（L. M. Baker and W. L. Carrick, J. Org. Chem. 1970, 35, 774）（10.6mg, 0.017mmol）の撹拌溶液に、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド水溶液（0.18ml, 1.3mmol）及び2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4-オン（0.1g, 0.33mmol）を連続して添加した。混合物を光から保護しながら室温で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCHCl3中10〜30％EtOAcの勾配により溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオンを白色固体として得た（47mg, 45％）; m.p. 185〜190℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CMe3）, 2.72（m, 2H, 7-H）, 3.25（m, 2H, 8-H）, 5.00（s, 2H, 2-CH2）, 7.70（s, 1H, 9-H）, 8.29（s, 1H, 5-H）, 12.20（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）: 検出値 315［（M+H）+, 100％］, 337［（M+Na）+, 75％］; HRMS: 測定値 315.1360; C17H19N2O4についての計算値（M+H）+: 315.1345; 検出値 C, 64.18; H, 5.72; N, 8.81; C17H18N2O4.0.2H2O はC, 64.23; H, 5.79; N, 8.82％を必要とする。
【０１０６】
2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,8-ジオン; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CMe3）, 2.76（m, 2H, 7-H）, 3.26（m, 2H, 8-H）, 4.98（s, 2H, 2-CH2）, 7.72（s, 1H, 9-H）, 8.29（s, 1H, 5-H）, 12.3（br, 1H, NH）; MS（FAB, m/z）。
【０１０７】
tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート
無水メタノール（33ml）及び無水CH2Cl2（5ml）中、2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-4,6-ジオン（0.47g, 1.50mmol）の懸濁液を、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（0.34g, 1.78mmol）により処理し、続いてデカボラン（0.07g, 0.58mmol）で処理し、混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2中30％酢酸エチルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（0.43g, 58％）; m.p. 231℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.26（s, 9H, CMe3）, 1.58（s, 9H, CO2CMe3）, 2.00（m, 1H, 7-H）, 2.72（m, 1H, 7-H）, 3.08（m, 2H, 8-H）, 5.10（s, 2H, 2-CH2）, 5.15（m, 1H, 6-H）, 6.67（d, J=8.8Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.58（s, 1H, 9-H）, 7.87（d, J=8.8Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.24（s, 1H, 5-H）; MS（FAB, m/z）: 検出値 491［（M+H）+, 25％］, 514［（M+Na）+, 100％］; 検出値 C, 68.37; H, 6.86; N, 8.35; C28H33N3O5はC, 68.41; H, 6.77; N, 8.55％を必要とする。
【０１０８】
tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾエート
無水CH2Cl2（25ml）中、（プロパルギル）Co2(CO)6+BF4-（213mg, 0.52mmol）の懸濁液を、tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート（200mg, 0.41mmol）により処理し、赤色溶液をアルゴン下室温で15分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（0.15ml, 0.86mmol）を添加し、混合物をアルゴン下室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（30ml）とブライン（30ml）の間で分配した。有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中0〜10％酢酸エチルの勾配を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g）で精製して、錯体を赤色油として得た（191mg, 58％）; 1H-NMR（CDCl3）d 1.26（s, 9H, CMe3）, 1.58（s, 9H, CMe3）, 1.59（s, 9H, CO2CMe3）, 2.31（m, 1H, 7-H）, 2.62（m, 1H, 7-H）, 3.13（m, 2H, 8-H）, 4.57（AB system, J=16.9Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 5.09（s, 2H, 2-CH2）, 5.63（t, J=8.3, 1H, 6-H）, 5.98（s, 1H, プロパルギルCH）, 6.91（d, J=8.9Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.61（s, 1H, 9-H）, 7.90（d, J=8.9Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.14（s, 1H, 5-H）, 10.25（br s, 1H）。
【０１０９】
エタノール（30ml）中この錯体（186mg, 0.23mmol）の溶液をFe(NO3)3.9H2O（1.1g）で処理し、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）の間で分配した。有機抽出物をブライン（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中10％酢酸エチルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（94mg, 78％）; m.p. 134℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.32（s, 9H, CMe3）, 1.61（s, 9H, CO2CMe3）, 2.23（s, 1H, プロパルギルCH）, 2.38（m, 1H, 7-H）, 2.62（m, 1H, 7-H）, 3.07（m, 1H, 8-H）, 3.25（m, 1H, 8-H）, 3.94（AB system, J=18.6Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 5.12（s, 2H, 2-CH2）, 5.68（t, J=8.2Hz, 1H, 6-H）, 6.99（d, J=9.1Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.63（s, 1H, 9-H）, 7.95（d, J=9.0Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.16（s, 1H, 5-H）, 9.55（br s, 1H）; MS（ESI, m/z）552｛（M+Na）+, 100％｝, 530｛（M+H）+, 20％｝; 検出値 C, 70.14; H, 6.80; N, 7.73; C31H35N3O5 はC, 70.30; H, 6.66; N, 7.93％を必要とする。
【０１１０】
4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］安息香酸
トリフルオロ酢酸（5ml）中、tert-ブチル 4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾエート（80mg, 0.15mmol）の溶液を、光から保護しながら室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1:1のジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕して、所望の生成物を白色固体（81mg, TFA塩）として得た; m.p. 133℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.23（s, 9H, CO2CMe3）, 2.22（m, 1H, 7-H）, 2.50（m, 1H, 7-H）, 3.03（m, 2H, 8-H）, 3.14（s, 1H, プロパルギルCH）, 3.97（AB system, J=18.8Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.95（s, 2H, 2-CH2）, 5.79（t, J=8.6Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=9.0Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.51（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=6.6Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 7.83（s, 1H, 5-H）。
【０１１１】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート
無水ジメチルホルムアルデヒド（7ml）中、4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］安息香酸（80mg, 0.15mmol）の溶液を、トリ-tert-ブチル-L-γ-グルタミル-D-グルタメート（150mg, 0.33mmol）、ジエチルシアノホスホネート（0.06ml, 0.40mmol）、及びトリエチルアミン（0.06ml, 0.40mmol）で処理した。この溶液を光から保護しながらアルゴン下室温で2.5時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（25m）と水（25ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。組合せた有機抽出物を10％クエン酸水溶液（2×30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）、希ブライン（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2中40％酢酸エチルにより溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g）により精製して、所望の生成物を白色固体（94mg, 62％）として得た; m.p. 109℃; 1H-NMR（CDCl3）d 1.29（s, 9H, -COCMe3）, 1.43（s, 9H, COOCMe3）, 1.47（s, 9H, COOCMe3）, 1.48（s, 9H, COOCMe3）, 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 2.21（s, 1H, プロパルギルCH）, 2.22-2.50（m, 4H, 2×glu g-CH2）, 2.59（m, 1H, 7-H）, 3.08（m, 1H, 8-H）, 3.20（m, 1H, 8-H）, 3.92（AB system, J=19.0Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.48, 4.76（2×m, 2H, 2×glu a-CH）, 5.12（s, 2H, 2-CH2）, 5.64（t, J=8.1Hz, 1H, 6-H）, 6.99（d, J=8.8Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.07（m, 2H, 2×CONH）, 7.64（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=8.8Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 8.13（s, 1H, 5-H）; MS（ESI, m/z）922｛（M+Na）+, 100％｝, 900｛（M+H）+, 40％｝; 検出値 C, 64.85; H, 7.23; N, 7.33; C49H65N5O11.0.5H2O はC, 64.76; H, 7.27; N, 7.71％を必要とする。
【０１１２】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタミン酸
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-D-グルタメート（80mg, 0.09mmol）をトリフルオロ酢酸（5ml）中に溶解し、光から保護しながら室温で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をメタノール（3ml）及び水（3ml）中に溶解した。溶液のpHを1M 水酸化ナトリウム水溶液でpH12まで調整し、室温で6時間撹拌した。この溶液を1M 塩酸でpH4に酸性化し0℃まで冷やした。沈殿物を濾過により集め、真空下でP2O5を用いて乾燥して、所望の生成物を薄茶色固体として得た（27mg, 47%）; m.p. 172℃; 1H-NMR（DMSO-d6）d 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 1.43（s, 9H, COOCMe3）, 1.47（s, 9H, COOCMe3）, 1.48（s, 9H, COOCMe3）, 1.60-2.10（m, 5H, 2×glu b-CH2, 7-CH）, 2.15-2.40（m, 5H, 2×glu g-CH2, 7-H）, 2.99（m, 1H, 8-H）, 3.12（s, 1H, プロパルギルCH）, 3.16（m, 1H, 8-H）, 3.20（m, 1H, 8-H）, 3.98（AB system, J=19.0Hz, 2H, プロパルギルCH2）, 4.18, 4.30（2×m, 2H, 2×glu a-CH）, 4.36（s, 2H, 2-CH2）, 5.58（br s, 1H, -OH）, 5.77（t, J=7.9Hz, 1H, 6-H）, 7.01（d, J=8.9Hz, 2H, 3’-H, 5’-H）, 7.54（s, 1H, 9-H）, 7.80（d, J=8.5Hz, 2H, 2’-H, 6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.15（d, J=7.5Hz, 1H）, 8.35（d, J=7.2Hz, 1H）（2×CONH）; MS（ESI, m/z）670｛（M+Na）+, 45％｝, 648｛（M+H）+, 100％｝; HRMS: 測定値 648.2313; C32H35N5O10についての計算値（M+H）+: 648.2306。
【０１１３】
実施例３：ＣＢ３００９６０（ＣＢ３００９４５のＮ−メチル誘導体）の合成
【０１１４】
【化２１】
2005509600.tif 000023
【０１１５】
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸
方法Ａ：  ジクロロメタン（2ml）及びトリフルオロ酢酸（6ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-（2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル）-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.150g, 0.28mmol）の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（3ml）及び水（5ml）中に懸濁した。pHを1N NaOH（1.1ml）で〜10に調整し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水（5ml）で希釈し、pHを1N HClで〜5に調整した。次いで、固体を濾過により集めたが、1H-NMRはピバロイル基が完全に除去されていないことを示した。この固体を濾液中に懸濁し、次いで、1N NaOH（0.9ml, 0.9mmol）を添加した（pH〜12）。この混合物を室温で3.5時間撹拌してから、更に1N NaOH（0.2ml）を添加し、混合物を室温で更に0.5時間撹拌した。次いで、pHを1N HClにより〜5.0に調整した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でP2O5により乾燥した; 0.086g, （79％）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 2.22（m, 1H, 7-CH）, 2.90-3.30（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=18.6Hz, 2H, CH2CoC）, 4.37（d, J=6.1Hz, 2H, 2-CH2）, 5.56（t, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=7.51Hz, 1H, 6-H）, 7.03（d, J=8.9Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.82（m, 3H, 2’,6’-H, 5-H）; MS（ESI, m/z）779｛（2M+H）+, 100％｝, 390｛（M+H）+, 60％｝。
【０１１６】
方法Ｂ：  ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（2.4ml）中、tert-ブチル 4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝ベンゾエート（0.050g, 0.11mmol）の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。灰白色の沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た: 0.044g。
【０１１７】
トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタメート
4-｛N-［（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル］-N-（プロプ-2-イニル）アミノ｝安息香酸（0.075g, 〜0.19mmol）、トリ-tert-ブチル L-γ-グルタミル-N-メチル-L-グルタメート（V. Bavetsias et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1495-1510; 0.110g, 0.24mmol）、及び無水DMF（2.0ml）の混合物に、ジエチルシアノホスホネート（0.036g, 0.22mmol）を無水DMF（0.2ml）とともに添加し、続いてトリエチルアミン（0.022g, 0.22mmol）を添加した。この透明な溶液を室温で1.5時間撹拌してから、酢酸エチル（50ml）とブライン（40ml）の間で分配した。水相を多量の酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。組合せた有機物を10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40ml）、及びブライン（40ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜6％）での溶出によりカラムクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体を与え、更にヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製した: 0.062g（40％）; mp 116〜120℃（軟化する）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS） 1.36, 1.37, 1.38, 1.41（4×s, 27H, 3×C(CH3)3）, 1.70-2.35（m）及び2.50（DMSOピークによりmが覆われる）（10H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-CH2）2.63, 2.82（2×s, 3H, CONMe）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=17.6Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（m, 1H, glu a-CH）, 4.38（d, J=6.1Hz, 2H, 2-CH2）, 4.50, 4.82（2×dd, 1H, Meglu a-CH）, 5.56（t, J=6.9Hz, 1H, CH2OH）, 5.78（t, J=7.10Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=8.6Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.78（d, J=8.9Hz, 2H, 2’,6’-H）, 7.82（s, 1H, 5-H）, 8.32（m, 1H, CONH）, 11.81（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）830｛（M+H）+, 100％｝。
【０１１８】
N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタミン酸
トリフルオロ酢酸（3.5ml）中、トリ-tert-ブチル N-｛N-｛4-［N-（（6RS）-2-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ［g］キナゾリン-6-イル）-N-（プロプ-2-イニル）アミノ］ベンゾイル｝-L-γ-グルタミル｝-N-メチル-L-グルタメート（0.060g, 0.07mmol）の溶液を室温で光から保護しながら1時間10分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（6ml）中に懸濁させた。pHを1N NaOHを用いて〜10に調整してから1N 塩酸を用いて〜4に調整した。白色沈殿を濾過により集め、真空中でP2O5により乾燥した: 0.035g（77％）, mp ＞165℃（dec）; 1H-NMR（250MHz, DMSO-d6, TMS）1.80-2.35（m）及び2.50（DMSOピークによりmが覆われる）（10H, 2×b-CH2, 2×g-CH2, 7-CH2）2.66, 2.83（2×s, 3H, CONMe）, 2.90-3.25（m, 3H, CoCH, 8-H）, 3.97（ABq, J=18.4Hz, 2H, CH2CoC）, 4.32（mが覆われる, 1H, glu a-CH）, 4.38（d, J=5.6Hz, 2H, 2-CH2）, 4.55, 4.91（2×dd, J=10.0, 4.5Hz1H, Meglu a-CH）, 5.56（分離が不十分, t, 1H, CH2OH）, 5.77（t, J=8.06Hz, 1H, 6-H）, 7.02（d, J=7.8Hz, 2H, 3’,5’-H）, 7.55（s, 1H, 9-H）, 7.81（d, J=10.1Hz, 2H, 2’,6’-H）, 8.32（m, 1H, CONH）, 11.82（s, 1H, N3-H）; MS（ESI, m/z）662｛（M+H）+, 100％｝; 検出値: C, 57.52; H, 5.52; N, 10.17; C33H35N5O10.1.5H2O はC, 57.55; H, 5.56; N, 10.17％を必要とする。
【０１１９】
実施例４：in vitro評価
既知のシクロペンタ[ｇ]キナゾリンであるＣＢ３００６３８の(RS)-C2-CH2OH類似体、ＣＢ３００９４５を実施例１のとおりに合成した。加えて、C2-NH2を比較例として合成した。C2-CH3（RS-ＣＢ３００６３８）、C2-CH2OH（RS-ＣＢ３００９４５）、及びC2-NH2（RS-ＣＢ３００９４４）置換体に関するシクロペンタ[g]キナゾリンのこの新規なシリーズの活性を、マウスL1210-FBP細胞とRFC及びα-FRをともに発現するヒト腫瘍細胞系において、キナゾリン誘導体の他のシリーズと比較した。ヒトA431-FBP細胞系をα-FRでトランスフェクトし感度をA431細胞系と比較した。ヒト nasopharengeal KB細胞は構成的にこのレセプターを過剰発現する（Bangnoli et al. Oncobene, 19, 4754-4763, 2000を参照のこと）。
【０１２０】
キナゾリンシリーズにおいて、C2-CH2OH類似体は、L1210-FBP細胞のα-FRについて2-CH3類似体（0.37〜0.54）、特に2-NH2類似体（1.3〜1.7）よりも低いアフィニティを有する（0.21〜0.29）ことがわかった。シクロペンタ[g]キナゾリンシリーズにおいて、C2-CH3類似体（ＣＢ３００６３８）の相対結合アフィニティは0.57であった。しかし、思いがけないことに、C2-CH2OH類似体（ＣＢ３００９４５）は予期されるよりもアフィニティが高く（0.71）、C2-NH2類似体（ＣＢ３００９４４）は予期されるよりも低かった（0.57）。このように、シクロペンタ[ｇ]キナゾリンシリーズにおいては、C2置換は、α-FRの結合に顕著には作用しなかった。A431-FBP細胞により発現されたα-FRについて同様の結合パターンは表れなかった（データ示さず）。
【０１２１】
A431-FBP細胞及びKB細胞は、L-glu-γ-D-gluリガンドをもつC2-CH3シクロペンタ[g]キナゾリン（S又はRS-ＣＢ３００６３８）に対して高度に感受性をもっていた。しかし、C2-NH2類似体（RS-ＣＢ３００９４４）の活性が非常に低いために、α-FRを介したこれらの細胞系のいずれかへの摂取に帰する結果となった（表１３）。一方、C2-CH2OH類似体は、A431-FBP細胞及びKB細胞において効果が高度に強く、RS-ＣＢ３００６３８よりも、これらの細胞のA431細胞に対する選択性が高かった。
【０１２２】
表４及び表５は試験した化合物の構造を示す。
実施例５：配合
以下は、式（Ｉ）のシクロペンタ［ｇ］キナゾリンを含有する、ヒトの治療又は予防に使用するための特に医薬的に許容されうる塩の形態の代表的な医薬調剤形態を示す。
【０１２３】
（ａ）タブレットＩ                                    ｍｇ／タブレット
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン塩                        １００
ラクトース Ph.Eur.                                    １８２．７５
クロスカルメロース ナトリウム                         １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ ｗ／ｖ ペースト）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０
（ｂ）タブレットII                                    ｍｇ／タブレット
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン塩                        ５０
ラクトース Ph.Eur.                                    ２２３．７５
クロスカルメロース ナトリウム                         １２．０
トウモロコシデンプンペースト                          ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０
（ｃ）タブレットIII                                   ｍｇ／タブレット
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン塩                        １．０
ラクトース Ph.Eur.                                    ９３．２５
クロスカルメロース ナトリウム                         ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ ｗ／ｖ ペースト）  ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                              １．０
（ｄ）カプセル                                        ｍｇ／カプセル
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン塩                        １０．０
ラクトース Ph.Eur.                                    ４８８．５
ステアリン酸マグネシウム                              １．５
（ｅ）注射液Ｉ                                      （５０ｍｇ／ｍｌ）
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン塩                        ５．０％ ｗ／ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液                              １５．０％ ｖ／ｖ
０．１Ｍ塩酸（７．６までｐＨを調整）
ポリエチレングリコール４００                          ４．５％ ｗ／ｖ
注射用の水を１００％まで
（ｆ）注射液II                                      （１０ｍｇ／ｍｌ）
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン塩                        １．０％ ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                                  ３．６％ ｗ／ｖ
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液                          １５．０％ ｖ／ｖ
注射用の水を１００％まで
（ｇ）注射液III                      （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６まで緩衝剤で処理）
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン塩                        ０．１％ ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                                  ０．２６％ ｗ／ｖ
クエン酸                                              ０．３８％ ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００                          ３．５％ ｗ／ｖ
注射用の水を１００％まで
上述の配合は、医薬業界において周知の慣用的な手順により調製することができる。タブレット（ａ）〜（ｃ）は、例えば、セルロースアセテートフタレートをコートするなどの慣用的な手段による腸溶剤であってもよい。
【０１２４】
【表１】
2005509600.tif 000024
【０１２５】
【表２】
2005509600.tif 000025
【０１２６】
【表３】
2005509600.tif 000026
【０１２７】
【表４】
2005509600.tif 000027
【０１２８】
【表５】
2005509600.tif 000028
【国際調査報告】
2005509600.tif 000039
2005509600.tif 000040
2005509600.tif 000041
2005509600.tif 000042