(57)【要約】本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトまたは動物における疾病、特に細菌感染疾患の、治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005528411.tif 000112
式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたはハロゲンであり、
Ｒ１'は、水素、メチルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたは複素環を形成し、それらは各々、０個、１個または２個の置換基Ｒ５−１で置換されていてもよく、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ６は、０個、１個、２個または３個の置換基Ｒ６−１で置換されていてもよく、置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
ｎが２または３であるとき、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍは、１、２または３の数であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａは、０個、１個、２個または３個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたは複素環を形成し、それらは各々、０個、１個または２個の置換基ＲＡ−１で置換されていてもよく、置換基ＲＡ−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素またはメチルであり、
Ｒ１'が、水素、メチルまたはフッ素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリールであるか、または、
２個の置換基Ｒ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員ないし６員のシクロアルキルまたは５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルケニルであり、
Ｒ６は、０個、１個または２個の置換基Ｒ６−１で置換されていてもよく、Ｒ６−１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびメトキシからなる群から選択され、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるとき、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍが、１または２の数であり、
Ａが、フェニル、ナフチルまたは５員、６員もしくは１０員のヘテロアリールであり、
Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員ないし６員のシクロアルキルまたは５員ないし６員の複素環を形成し、それらは各々、０個または１個の置換基ＲＡ−１で置換されていてもよく、置換基ＲＡ−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｂが、フェニル、ナフチルまたは５員、６員、９員または１０員のヘテロアリールである、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化２】
2005528411.tif 000113
式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ１'は、水素、メチルまたはフッ素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アルコキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルであり、
ｎは、０、１または２の数であり、
ｎが２であるならば、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍは１の数であり、
Ａは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、
Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、ハロゲン、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成し、
Ｂは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
の形をとることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ１'が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
２個の置換基Ｒ５が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成し、
Ｒ６が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるならば、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍが１の数であり、
Ａが、フェニル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、
Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合しているフェニル環と一緒になって１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成し、
Ｂが、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１'が水素であることを特徴とする、請求項１、請求項２、請求項３または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素であることを特徴とする、請求項１、請求項５または請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がメチルであることを特徴とする、請求項１、請求項５、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１の数であることを特徴とする、請求項１、請求項２、請求項５、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素またはアミノであることを特徴とする、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｎがゼロの数であることを特徴とする、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１の数であり、Ｂがフェニルであり、Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ５がフェニル環の連結部位に対してメタまたはパラに位置することを特徴とする、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチルまたはシクロペンチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがフェニルまたはピリジルであり、Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択されることを特徴とする、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
プロセス［Ａ］により、
式
【化３】
2005528411.tif 000114
式中、Ｒ２ないしＲ６、Ｂおよびｎは、請求項１で定義の通りである、
の化合物を、式
【化４】
2005528411.tif 000115
式中、Ｒ１およびＲ１'、Ａおよびｍは、請求項１で定義の通りである、
の化合物と反応させる（これらは所望により活性化形態であってもよい）か、
または、
プロセス［Ｂ］により、
式
【化５】
2005528411.tif 000116
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１で定義の通りである、
の化合物を、式
【化６】
2005528411.tif 000117
式中、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは、請求項１で定義の通りである、
の化合物と反応させる（これらは所望により活性化形態であってもよい）、
を特徴とする方法。
【請求項１６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの医薬的に適合する、医薬的に許容し得る担体または他の賦形剤と組み合わせて含む、医薬製品。
【請求項１８】
細菌感染の処置および／または予防のための医薬製品を製造するための、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
細菌感染の処置および／または予防のための、請求項１７に記載の医薬製品。
【請求項２０】
抗細菌的有効量の請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における細菌感染の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトまたは動物における疾病、特に細菌感染疾患の、治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
天然物質モリアミド（moiramide）Ｂ（Ｒａ＝水素、Ｒｂ＝メチル）およびアンドリミド（andrimid）（Ｒａ＝水素、Ｒｂ＝プロペニル）は、抗細菌活性を有すると記載されてきたが、一方、モリアミドＣ（Ｒａ＝ヒドロキシル、Ｒｂ＝プロペニル）は、非活性である（A. Fredenhagen, S. Y. Tamura, P. T. M. Kenny, H. Komura, Y. Naya, K. Nakanishi, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 4409-4411; J. Needham, M. T. Kelly, M. Ishige, R. J. Andersen, J. Org. Chem., 1994, 59, 2058-2063; M. P. Singh, M. J. Mroczenski-Wildey, D. A. Steinberg, R. J. Andersen, W. M. Maiese, M. Greenstein, J. Antibiot., 1997, 50(3), 270-273）。アンドリミドの単離および抗細菌活性は、ＥＰ−Ａ−２５０１１５にも記載されている。ＪＰ０１３０１６５７は、アンドリミドおよびある種のアミド型誘導体の農薬用抗生物質としての使用を記載している。
【０００３】
アンドリミドの合成は、A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393-4396 に、モリアミドＢおよびアンドリミドの合成は、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 2635-2643に記載されている。
【化１】
2005528411.tif 000002
【０００４】
例えば活性などの天然物質の特性は、抗細菌性医薬製品に課せられる要件に適合しない。
様々な構造の抗細菌性製品が市販されているが、常にある可能性は、耐性の発生である。従って、改良された効果的な治療のための新しい製品が望ましい。
【０００５】
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物の細菌性疾患の処置用の、同等かまたは改良された抗細菌作用を有する新しい代替化合物を提供することである。
【０００６】
驚くべきことに、ベータ−フェニルアラニンアミド基がビニル性（vinylogous）芳香族性またはヘテロ芳香族性アミドにより置換されているこのクラスの化合物の誘導体は、抗細菌活性を有することが判明した。
【０００７】
本発明は、従って、式
【化２】
2005528411.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたはハロゲンであり、
Ｒ１'は、水素、メチルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたは複素環を形成し、それらは各々、０個、１個または２個の置換基Ｒ５−１で置換されていてもよく、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ６は、０個、１個、２個または３個の置換基Ｒ６−１で置換されていてもよく、置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
ｎが２または３であるとき、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍは、１、２または３の数であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａは、０個、１個、２個または３個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたは複素環を形成し、それらは各々、０個、１個または２個の置換基ＲＡ−１で置換されていてもよく、置換基ＲＡ−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でもあり得る。
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で立体異性的に均一な構成分を単離することができる。
本発明はまた、化合物の構造によって、化合物の互変体に関する。
【０００９】
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸の酸付加塩が含まれる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩である。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩も含まれる。例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、並びにアンモニアまたは炭素数１ないし１６の有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ−ヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１１】
溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物のある特別な形態である。
【００１２】
本発明に関して、各置換基の意義は、断りのない限り、以下の通りである。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、一般的に炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、より好ましくは１ないし３の、線状または分枝状アルキル基であり、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１３】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基であり、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１４】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基である。例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００１５】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノである。
【００１６】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
シクロアルキルは、一般的に炭素数３ないし８、好ましくは５ないし７のシクロアルキル基である；シクロアルキルについて例示され、そして好ましいのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００１７】
シクロアルケニルは、一般的に炭素数３ないし８、好ましくは５ないし７のシクロアルケニル基である；シクロアルケニルについて例示され、そして好ましいのは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。
【００１８】
アリールは、一般的に炭素数６ないし１４の単環式ないし三環式の芳香族基である；アリールについて例示され、そして好ましいのは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
【００１９】
ヘテロアリールは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環の原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の、単環式または二環式の基である；例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。
【００２０】
複素環は、一般的に４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から、３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、ヘテロ環式基である。複素環基は、飽和または部分不飽和であり得る。好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基であり、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルである。
【００２１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
本発明の化合物中の基が置換されているならば、基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００２２】
本発明に関して好ましいのは、式中、
Ｒ１が、水素またはメチルであり、
Ｒ１'が、水素、メチルまたはフッ素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリールであるか、または、
２個の置換基Ｒ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員ないし６員のシクロアルキルまたは５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルケニルであり、
Ｒ６は、０個、１個または２個の置換基Ｒ６−１で置換されていてもよく、Ｒ６−１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびメトキシからなる群から選択され、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるとき、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍが、１または２の数であり、
Ａが、フェニル、ナフチルまたは５員、６員もしくは１０員のヘテロアリールであり、
Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員ないし６員のシクロアルキルまたは５員ないし６員の複素環を形成し、それらは各々、０個または１個の置換基ＲＡ−１で置換されていてもよく、置換基ＲＡ−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｂが、フェニル、ナフチルまたは５員、６員、９員または１０員のヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明に関して好ましいのは、また、式（Ｉａ）
【化３】
2005528411.tif 000004
式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ１'は、水素、メチルまたはフッ素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アルコキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルであり、
ｎは、０、１または２の数であり、
ｎが２であるならば、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍは１の数であり、
Ａは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、
Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、ハロゲン、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成し、
Ｂは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
の形をとる式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明に関して、式中、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ１'が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
２個の置換基Ｒ５が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成し、
Ｒ６が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるならば、基Ｒ５は、同一かまたは異なっていてもよく、
ｍが１の数であり、
Ａが、フェニル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、
Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、
２個の置換基ＲＡは、それらが結合しているフェニル環と一緒になって１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成し、
Ｂが、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【００２５】
本発明に関して、式中、Ｒ１ないしＲ６、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎが上記定義の通りであり、Ｒ４が水素以外である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
本発明に関して、式中、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
本発明に関して、式中、Ｒ１'が水素である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も好ましい。
本発明に関して、式中、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２６】
本発明に関して、式中、Ｒ３が水素またはアミノである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も好ましい。
本発明に関して、式中、Ｒ４がメチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
本発明に関して、式中、ｎがゼロの数である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【００２７】
本発明に関して、式中、ｎが１の数であり、Ｂがフェニルであり、Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ５がフェニル環の連結部位に対してメタまたはパラに位置する、式（Ｉ）の化合物も好ましい。フェニル環の連結部位は、Ｒ５を有するフェニル環の炭素原子であって、そこでＲ５を有するフェニル環（式（Ｉ）または（Ｉａ）でＢと一致）が化合物の残りの部分に結合しているものを意味する。
【００２８】
本発明に関して、式中、Ｒ６が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチルまたはシクロペンチルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も好ましい。
本発明に関して、式中、ｍが１の数である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２９】
本発明に関して、式中、
Ａがフェニルまたはピリジルであり、
Ａは、０個、１個または２個の置換基ＲＡにより置換されていてもよく、置換基ＲＡは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も好ましい。
本発明に関して、式中、Ｂがフェニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【００３０】
本発明に関して、以下の化合物も好ましい：
（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２,２−ジメチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛１−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−３−フェニル−２−プロペンアミド、
【００３１】
（２Ｅ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１,３−ジオキソラン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−フェニルエチル）プロプ−２−エンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−フェニルエチル）−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−フェニルエチル）−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エン−アミド、
【００３２】
（２Ｅ）−Ｎ−（２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロ−ペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−（２−ナフチル）エチル）−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（４Ｓ,３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル］−１−シクロペンチル−２−オキソエチル｝カルバモイル）−１−フェニルエチル］−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エンアミド。
【００３３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。本方法では、
プロセス［Ａ］により、
式
【化４】
2005528411.tif 000005
式中、Ｒ２ないしＲ６、Ｂおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物を、式
【化５】
2005528411.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ１'、Ａおよびｍは、上記定義の通りである、
の化合物と反応させる（これらは所望により活性化形態であってもよい）か、
または、
プロセス［Ｂ］により、
式
【化６】
2005528411.tif 000007
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記定義の通りである、
の化合物を、式
【化７】
2005528411.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物と反応させる（これらは所望により活性化形態であってもよい）。
【００３４】
上述のプロセスにおいて化合物を活性化形態に変換するのに適するものは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ,'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−硫酸塩もしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロ蟻酸塩、またはビス（２−オキソ−３−オキソアゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、または塩基とこれらの混合物である。
【００３５】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムまたはカリウムなど）もしくは重炭酸塩、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン、またはＨＯＢｔおよびトリエチルアミンと共にＥＤＣを使用するのが好ましい。
【００３６】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これには、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分など）、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）が含まれる。該溶媒類の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物が特に好ましい。
【００３７】
プロセス［Ａ］
式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、または式
【化８】
2005528411.tif 000009
式中、Ｒ２ないしＲ６、Ｂおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物を、酸、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸と混合することにより製造できる。式（ＩＩ）の化合物は、この場合、対応する塩の形態（例えば、塩酸塩形態）で得られ、この形態でさらに使用できる。
【００３８】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これには、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分など）、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）が含まれる。該溶媒類の混合物を使用することも可能である。ジオキサン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の使用が特に好ましい。
【００３９】
式（ＶＩ）の化合物は、既知であるか、または式（ＩＶ）の化合物を式
【化９】
2005528411.tif 000010
式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｂおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物と反応させる（これは所望により活性化形態であってもよい）ことにより製造できる。
【００４０】
化合物を活性化形態に変換するのに適するものは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ,'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−硫酸塩もしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロ蟻酸塩、またはビス（２−オキソ−３−オキソアゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、または塩基とこれらの混合物である。
【００４１】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムまたはカリウムなど）もしくは重炭酸塩、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン、またはＨＯＢｔおよびトリエチルアミンと共にＥＤＣを使用するのが好ましい。
【００４２】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これには、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分など）、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）が含まれる。該溶媒類の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物が特に好ましい。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物は文献から既知であるか、または式
【化１０】
2005528411.tif 000011
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記定義の通りである、
の化合物を、酸、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸と混合することにより製造できる。
【００４４】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これには、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分など）、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）が含まれる。該溶媒類の混合物を使用することも可能である。ジオキサン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の使用が特に好ましい。
【００４５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知であるか、または、文献から既知の方法により製造できる。（芳香族性ベータ−アミノ酸の製造に関して、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; S.G. Davies, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 14, 1153-1155 参照; ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護化合物を形成する反応に関して、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc. 参照）。
【００４６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または、文献から既知の方法により製造できる（例えば、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643; A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393-4396 参照）。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または、文献から既知の方法により製造できる（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. E5, carboxylic acids and carboxylic acid derivatives, Thieme Verlag, Stuttgart, 1985）。
【００４８】
プロセス［Ｂ］
式（Ｖ）の化合物は、文献から既知であるか、または、式
【化１１】
2005528411.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは、上記定義の通りであり、Ｒ７はアルキル基である、
の化合物を、加水分解することにより製造できる。
【００４９】
加水分解は、標準的方法に従って、例えば、エタノールと水の混合物中で、４０％強度水酸化ナトリウム溶液により、室温で、または、ジオキサンと水の混合物中で、メタノール性水酸化カリウム溶液により、実行できる。
【００５０】
式（ＩＸ）の化合物は、文献から既知であるか、または、式
【化１２】
2005528411.tif 000013
式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｂおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる（これらは所望により活性化形態であってもよい）ことにより製造できる。
【００５１】
該化合物を活性化形態に変換するのに適するものは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ,'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−硫酸塩もしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロ蟻酸塩、またはビス（２−オキソ−３−オキソアゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、または塩基とこれらの混合物である。
【００５２】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムまたはカリウムなど）もしくは重炭酸塩、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン、またはＨＯＢｔおよびトリエチルアミンと共にＥＤＣを使用するのが好ましい。
【００５３】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これには、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分など）、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）が含まれる。該溶媒類の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物が特に好ましい。
【００５４】
式（Ｘ）の化合物は、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に製造できる（例えば、S. G. Davies et. al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1993, 14, 1153-1155; S. J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2679-2682; M. J. Ashton et al., Heterocycles, 1989, 28, 1015-1035）。
【００５５】
合成は、ポリマー性支持体上で行い得る。合成順序中のＲ２がポリマー（樹脂）である場合、４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリル−アミノメチル−ポリスチレンまたは他の樹脂（そこでは、ポリマー性土台（ポリスチレンもしくはポリスチレンとエチレングリコールのブロックコポリマーなど）が、リンカー基（３−メトキシフェノキシエチル、３,５−ジメトキシフェノキシエトキシメチルもしくは３−メトキシフェノキシブチリルアミノメチルなど）、ホルミル基、またはアミン類をポリマー性支持体に付着させている他の基を介して、それに付着している）を使用するのが好ましい。
【００５６】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
出発化合物:
【化１３】
2005528411.tif 000014
【００５７】
製造実施例：
【化１４】
2005528411.tif 000015
【００５８】
固相合成：
【化１５】
2005528411.tif 000016
【００５９】
本発明はさらに、疾患、特に細菌性疾患を制御するための式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１の医薬的に適合する、医薬的に許容し得る担体または他の補助剤と組み合わせて含む医薬製品、および細菌性疾患を処置するための医薬製品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【００６０】
本発明の製剤は、細菌および細菌様微生物に対して特に有効である。従って、それらは、ヒトの医学および獣医学においてこれらの病原体により引き起こされる局所的および全身的感染の予防および化学療法に特に適する。
【００６１】
例えば、以下の病原体または以下の病原体の組合せに起因する局所的および／または全身的疾患を処置および／または予防することが可能である：
グラム陽性球菌、例えば、スタフィロコッカス属（スタフィロコッカス・アウレウス（aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（epidermidis））、エンテロコッカス属（Ｅ.ファエカリス（faecalis）、Ｅ.ファエシウス（faecius））およびストレプトコッカス属（ストレプトコッカス・アガラクティー（agalactiae）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（pneumoniae））、腸内細菌などのグラム陰性球菌（淋菌）およびグラム陰性桿菌、例えば、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、ヘモフィルス・インフルエンザ（hemophilus influenzae）、シトロバクター属（Citrobacter）（シトロバクター・フレウンデー（freundii）、シトロバクター・デベルニス（divernis））、サルモネラ属およびシゲラ属；並びにクレブシエラ属（Klebsiellas）（クレブシエラ・ニューモニアエ、クレブシエラ・オキシトシー（oxytocy））、エンテロバクター属（Enterobacter）（エンテロバクター・アエロゲネス（aerogenes）、エンテロバクター・アグロメランス（agglomerans））、ハフニア属（hafnia）、セラチア属（serratia）（セラチア・マルセッセンス（marcescens））、プロビデンシア属（providencia）、エルシニア属（yersinia）、並びにアシネトバクター属（Acinetobacter）。アシネトバクター属の範囲には、さらに、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）などの厳密に嫌気性の細菌、ペプトコッカス属（Peptococcus）、ペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）およびクロストリジウム属の代表例；また、マイコプラズマ属（Ｍ.ニューモニアエ、Ｍ.オミニス（hominis）、Ｍ.ウレアリチクム（urealyticum））およびマイコバクテリア属（例えば、マイコバクテリア・ツベルクロシス（tuberculosis））が包含される。
【００６２】
上記の病原体リストは、単なる例示と解釈されるべきであり、決して限定的に解釈されるべきではない。上述の病原体または混合感染に起因し、本発明の製剤により予防、改善または治療し得、言及し得る疾患の例には、以下のものが含まれる：
ヒトの感染性疾患、例えば、敗血性感染、骨および関節感染、皮膚感染、術後創感染、膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、感染熱傷、熱創傷、口部感染、歯科手術後の感染、敗血症性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染および眼感染。
【００６３】
ヒトと同様に、他の種における細菌感染も処置できる。言及され得る例には、以下のものが含まれる：
ブタ：大腸下痢、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクティエ症候群、乳腺炎；
反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ病、生殖器感染；
ウマ：気管支肺炎、関節の疾病、産褥性および産褥後感染、サルモネラ症；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎；
飼鳥類（ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用鳥類など）：マイコプラズマ病、Ｅ.コリ感染、慢性気道疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
【００６４】
養殖および観賞用魚類の飼養および管理に関連して細菌性疾患を処置することも可能である。その場合、抗細菌スペクトルは、上述の病原体を超えて拡張され、例えば、パスツレラ属（Pasteurella）、ブルセラ属（Brucella）、カンピロバクター属（Campylobacter）、リステリア属（Listeria）、エリシペロトリス属（erysipelothris）、コリネバクテリウム属（Corynebacteria）、ボレリア属（Borellia）、トレポネーマ属（Treponema）、ノカルジア属（Nocardia）、リケッチア属（Rickettsi）、エルシニア属（Yersinia）などのさらなる病原体を包含する。
【００６５】
有効成分は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、例えば、経口、非経腸、経肺、経鼻腔、舌下、経舌（lingually）、頬内、直腸、経皮、結膜または耳内（otically）またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
【００６６】
これらの投与経路用に、有効成分を適する投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、迅速におよび／または改変されたやり方で有効成分を送達する、知られているような形態である。例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、フィルム被覆錠剤または腸溶性被覆を有する錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。
【００６７】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末形態の、注射および点滴用製剤が含まれる。
非経腸投与、特に静脈投与が好ましい。
【００６８】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬内投与されるカプセル剤または錠剤、坐剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントである。
【００６９】
有効成分は、常套方法で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤（賦形剤）を使用して行う。これには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー類（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または風味および／または臭気マスキング剤（masking agent）が含まれる。
【００７０】
非経腸投与の場合、２４時間につき約５ないし２５０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが効果的な結果を達成するのに有利であると一般的に証明された。経口投与の場合、量は、２４時間につき約５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７１】
これにも関わらず、適するならば、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与時間または間隔の関数として、当該特定量から逸脱することが必要であり得る。
【００７２】
以下の試験および実施例における百分率は、断りのない限り、重量による百分率である；部は、重量による部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度の数字は、各場合で体積に基づく。
【００７３】
Ａ．実施例
一般方法について示した反応スキームは、実施例から選択されたものを示すが、それらを参照する全実施例に、いずれの場合でも用いることができる。
略号：
【表１】
2005528411.tif 000017
【００７４】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ方法：
方法１：カラム：Kromasil C18、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.０１Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
方法２：カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.０１Ｍ Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→０.５分９０％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
方法３：カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.００５Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
【００７５】
方法４：カラム：Symmetry C18 2.1x150 mm、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.６ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.６ｇ３０％強度塩酸／ｌ水、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→９分１０％Ａ
方法５：器具：Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸、勾配：０.０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
方法６：器具： Micromass Platform LCZ
カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸、勾配：０.０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【００７６】
方法７：器具：Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸、勾配：０.０分５％Ａ→１分５％Ａ→５分９０％Ａ→６分９０％Ａ
方法８：カラム：Symmetry C18 ２.１ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、カラムオーブン：７０℃、流速＝０.９ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝０.３ｇ３０％強度塩酸／ｌ水、勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ
方法９：カラム：Symmetry C18 ３.９ｘ１５０ｍｍ、カラムオーブン：４０℃、流速＝１.５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝水＋０.０５％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：０.０分１０％Ｂ→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ
【００７７】
方法１０：器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：水＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃、流速：１.０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法１１：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法１２：器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→４.５分１０％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；温度：５０℃、流速：１.０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７８】
方法１３：器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃、流速：０.５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
方法１４：器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃、流速：０.５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
方法１５：器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→４.０分９０％Ｂ→６.０分９０％Ｂ；温度：５０℃、流速：０.０分０.５ｍｌ／分→４.０分０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７９】
方法１６：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ  ４.５分９０％Ｂ  ５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：１.０ｍｌ／、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法１７：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３.０μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃、流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法１８：器具：HPLC Agilent series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８０】
方法１９：器具：HPLC Agilent series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
方法２０：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０ｘ２ｍｍ、３.０μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８１】
方法２１：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０ｘ２ｍｍ、３.０μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００ｕｌ５０％強度蟻酸／ｌ；移動相Ａ：水＋５００ｕｌ５０％強度蟻酸／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ、オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法２２：器具：HPLC Agilent series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：UPTISPHERE HDO、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８２】
出発化合物：
実施例１Ａ
（３Ｓ）−１,３−ジメチル−２,５−ピロリジンジオン
【化１６】
2005528411.tif 000018
（３Ｓ）−３−メチルジヒドロ−２,５−フランジオン６００ｍｇ（５.２６ｍｍｏｌ）（製造: S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635 - 2643）を、ジクロロメタン５ｍｌ中のトリエチルアミン５５９ｍｇ（０.７７ｍｌ、５.５２ｍｍｏｌ）と共に、０℃で容器に導入し、メチルアミン塩酸塩３７３ｍｇ（５.５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール９３８ｍｇ（５.７８ｍｍｏｌ）を一度に添加する。混合物を室温で１.５時間、そして還流温度で３０分間撹拌する。それが室温に冷えた後、反応混合物を５％強度塩酸および水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させる。これにより生成物６０５ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝１２８（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝０.８１分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.10 (dd, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 1.35 (d, 3 H)
【００８３】
実施例２Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル］−１,４−ジメチル−２,５−ピロリジンジオン
【化１７】
2005528411.tif 000019
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン６８４ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール５６１ｍｇ（３.４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４ｍｌ中、室温で２時間撹拌する。次いで、（３Ｓ）−３−１,３−ジメチル−２,５−ピロリジンジオン４００ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、混合物全体を、リチウムヘキサメチルジシラジドの１モル濃度ＴＨＦ溶液６.３ｍｌに、３０分間かけて滴下して添加し、それを−６５℃に冷却する。添加が終わった後、撹拌を−６５℃でさらに１５分間継続し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム６ｍｌを添加する。反応混合物が室温に温まった後、それをジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）で精製する。これにより、所望の生成物２２３ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）＝３２５（Ｍ−Ｈ＋）（３５）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.９９分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.70 (br. d, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.47-3.30 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.50- 2.32 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.32 (d, 3 H), 1.02 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H)
【００８４】
実施例２Ａと同じやり方で、対応するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ酸を（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２,５−ピロリジンジオン（製造：S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643）と反応させることにより、以下の誘導体を製造することが可能である（実施例３Ａないし５Ａ）：
【００８５】
実施例３Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３,３−ジメチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン
【化１８】
2005528411.tif 000020
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）＝４３１（Ｍ−Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.８７分
【００８６】
実施例４Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペンタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン
【化１９】
2005528411.tif 000021
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）＝４３１（Ｍ−Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.８８分
【００８７】
実施例５Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン
【化２０】
2005528411.tif 000022
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）＝４０３（Ｍ−Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.５４分
【００８８】
包括指示Ａ：１−ベンジルオキシ−２,５−ピロリジンジオン類の還元的脱保護
【化２１】
2005528411.tif 000023
脱保護は、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 2635-2643 の方法と同様の方法で行う。
１−ベンジルオキシ−２,５−ピロリジンジオン（１当量）をメタノールまたはエタノールに溶解し（約０.０２ｍｏｌ／ｌ）、触媒量の炭素担持パラジウム（１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気（大気圧）下、１時間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し（約０.０５ｍｏｌ／ｌ）、２−ブロモアセトフェノン（１当量）のアセトニトリル溶液（約０.０３ｍｏｌ／ｌ）に、室温で滴下して添加する。その後、２時間かけて、アセトニトリル中の１.５当量トリエチルアミン（約０.３５ｍｏｌ／ｌ）を、反応混合物に滴下して添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水またはアセトニトリル／水＋０.３ｍｌ３７％強度塩酸／ｌ、勾配）を利用して粗生成物を精製する。
【００８９】
実施例６Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３,３−ジメチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン
【化２２】
2005528411.tif 000024
製造は包括指示Ａに従う。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３２７（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.８７分
【００９０】
実施例７Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペンタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン
【化２３】
2005528411.tif 000025
製造は包括指示Ａに従う。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）＝３２５（Ｍ−Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.９１分
【００９１】
実施例８Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン
【化２４】
2005528411.tif 000026
製造は包括指示Ａに従う。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）＝２９７（Ｍ−Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.５０分
【００９２】
実施例９Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
【化２５】
2005528411.tif 000027
０℃で冷却した（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン４.４０ｇ（１４.０９ｍｍｏｌ）(製造: S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643）の溶液を、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液３５ｍｌと滴下して混合する。添加が終わるときに、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物は、次の工程に直接使用できる。所望により、残渣をジエチルエーテルで処理し、沈殿する結晶を濾過し、高真空下で乾燥させる。収量：無色結晶２.９９ｇ（理論値の８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２１３（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝０.４１分
【００９３】
実施例９Ａと同じやり方で、対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ誘導体から、塩酸／ジオキサン処理により、以下のアミン類（実施例１０Ａないし１３Ａ）を、それらの塩酸塩形態で製造することが可能である：
【００９４】
実施例１０Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−１,４−ジメチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
【化２６】
2005528411.tif 000028
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２２７（Ｍ＋Ｈ＋）（８０）
【００９５】
実施例１１Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
【化２７】
2005528411.tif 000029
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２２７（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
【００９６】
実施例１２Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
【化２８】
2005528411.tif 000030
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２２７（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
【００９７】
実施例１３Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−ブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
【化２９】
2005528411.tif 000031
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝１９９（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
【００９８】
包括指示Ｂ：３−アミノプロピオン酸アルキルエステル類のカルボン酸類との反応
【化３０】
2005528411.tif 000032
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１ないし１：１）中のカルボン酸誘導体（１.２−１.５当量）の溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）を、最初に等モル量のＨＡＴＵと、次いで３−アミノプロピオン酸アルキルエステル（１当量、場合によりＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中の溶液として）と、０℃で混合する。続いて、０℃で、無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物中の２.５−３.５当量のジイソプロピルエチルアミンの溶液（０.２−１ｍｏｌ／ｌ）を、１時間かけて滴下して添加する。添加が終わるときに、反応混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で終夜撹拌し、その後減圧下で濃縮する。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの変動勾配（variable gradient））により、あるいは両方法の組合せにより、得ることができる。
（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、製造：S. G. Davies et. al., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1993, 14, 1153-1155)
【００９９】
あるいは、以下の方法で同様に反応を行う：
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１ないし１：１）中の３−アミノプロピオン酸アルキルエステル（１当量）の溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）を、カルボン酸誘導体（１.１−１.５当量）、トリエチルアミン（３当量）、ＨＯＢｔ（３当量）と混合し、最後にＥＤＣ１.２当量と混合する。反応混合物を室温で撹拌し（２時間ないし終夜）、その後減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの変動勾配）により、あるいは両方法の組合せにより、精製できる。
【０１００】
実施例１４Ａ
メチル（３Ｓ）−３−｛［（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−フェニルプロピオナート
【化３１】
2005528411.tif 000033
製造は、包括指示Ｂに従って行う。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.50 (d, 1 H), 7.38-7.21 (m, 6 H), 7.14 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 5.32 (q, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 2.91-2.78 (m, 2 H)
MS (ESI+): m/z (%) = 354 (M+H+) (65)
【０１０１】
包括指示Ｃ：プロピオン酸アルキルエステル類の加水分解
【化３２】
2005528411.tif 000034
プロピオン酸アルキルエステルを、エタノールと水の３：１混合物を有する容器に導入し（約０.１−０.１５ｍｏｌ／ｌ）、５当量の４０％強度水酸化ナトリウム溶液を添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、希塩酸で酸性化し（ｐＨ約３に）、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる生成物は、さらなる精製をせずに次の工程で使用できる。
【０１０２】
別の選択肢は、以下の方法を使用することである：
プロピオン酸アルキルエステルを、ジオキサンと水の１：１混合物を有する容器に導入し（約０.１−０.１５ｍｏｌ／ｌ）、水酸化カリウム３当量のメタノール溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後濃縮する。残渣を水に溶かし、希塩酸で酸性化する。ジクロロメタンと酢酸エチルの１：１混合物で水相を３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用できる。
【０１０３】
実施例１５Ａ
（３Ｓ）−３−｛［（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸
【化３３】
2005528411.tif 000035
製造は、包括指示Ｃに従って行う。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 12.21 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.38-7.21 (m, 6 H), 7.14 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 5.31 (q, 1 H), 2.83-2.66 (m, 2 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３４０（Ｍ＋Ｈ＋）（８５）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.４７分
【０１０４】
このようにして得られるプロピオン酸誘導体は、包括指示Ｄ（カルボン酸誘導体を用いる３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のアシル化）に従って反応させることができる。
【０１０５】
包括指示Ｄ：カルボン酸誘導体を用いる３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のアシル化
【化３４】
2005528411.tif 000036
【０１０６】
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１ないし１：１）中のカルボン酸誘導体（１.２−１.５当量）の溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）を、０℃で、最初に等モル量のＨＡＴＵと、次いで３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（１当量、場合によりＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中の溶液として）と混合する。続いて、０℃で、無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物中のジイソプロピルエチルアミン２.５−３.５当量の溶液（０.２−１ｍｏｌ／ｌ）を、１時間かけて滴下して添加する。添加が終わった後、反応混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮する。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの変動勾配）により、あるいは両方法の組合せにより、得ることができる。
【０１０７】
あるいは、反応は以下の方法でも行い得る：
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１ないし１：１）中の３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（１当量）の溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）を、カルボン酸誘導体（１.１−１.５当量）、トリエチルアミン（３当量）、ＨＯＢｔ（３当量）と混合し、最後にＥＤＣ１.２当量と混合する。反応混合物を室温で撹拌し（２時間ないし終夜）、その後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの変動勾配）により、あるいは両方法の組合せにより、精製できる。
【０１０８】
実施例１６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−メタノイル］−プロピルカルバモイル｝−１−フェニルエチル）カルバメート
【化３５】
2005528411.tif 000037
製造は、包括指示Ｄに従って行う。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7.24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4.82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６０（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.９０分
【０１０９】
包括指示Ｅ：Ｂｏｃ保護誘導体の脱ブロック化（Deblocking）
【化３６】
2005528411.tif 000038
【化３７】
2005528411.tif 000039
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護アミン誘導体（場合によりジオキサン溶液として）を０℃または室温で１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（約０.１ｍｏｌ／ｌ）と混合し、室温で２ないし２４時間撹拌し、その後減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製せずにさらに反応させるか、または、所望によりジクロロメタンとジエチルエーテル（約１：２）で処理する。沈殿した結晶を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、生成物を塩酸塩として得る。
【０１１１】
実施例１７Ａ
（Ｓ）−３−アミノ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソピロリジン−３−イル）−メタノイル］−プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩
【化３８】
2005528411.tif 000040
製造は、包括指示Ｅに従って行う。
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.49 (br. s, 1 H), 8.5 (br. s, about 3 H), 7.54-7.32 (m, 5 H), 4.69-4.55 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.06-2.80 (m, 3 H), 2.39-2.25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３６０（Ｍ−Ｃｌ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝１.４４分
【０１１２】
実施例１８Ａ
メチル３−アミノ−３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）プロピオナート
【化３９】
2005528411.tif 000041
３−アミノ−３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）プロピオン酸［合成は、文献から知られる指示に従う（例えば、L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm. 1998, 28, 219-224)] を、メタノールを有する容器に導入し（約０.５ないし１.０ｍｏｌ／ｌ）、０℃で滴下して塩化チオニル１.２当量と混合する。添加が完了したときに、反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて濃縮する。残渣を少量のメタノールに溶解し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させる。固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、減圧下で乾燥させる。
1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 8.51 (br. s, 3 H), 7.07 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.24 (s, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１３】
実施例１Ａと同じやり方で、（３Ｓ）−３−メチルジヒドロ−２,５−フランジオンを対応する一級アミン類、ヒドロキシルアミン誘導体またはヒドラジン誘導体と反応させることにより、以下の化合物（実施例１９Ａないし２６Ａ）を得ることができる。粗生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）により精製できる。
【０１１４】
【表２】
2005528411.tif 000042
【０１１５】
包括指示Ｆ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ酸の２,５−ピロリジンジオン誘導体との反応
【化４０】
2005528411.tif 000043
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ酸（１当量）およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１.１当量）を、テトラヒドロフラン中、室温で２時間撹拌する（約０.１−１ｍｏｌ／ｌ）。２,５−ピロリジンジオン（１当量）をこの混合物に添加し、全混合物を、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（２当量）の１モル濃度溶液に３０分間かけて滴下して添加し、それを−６５℃に冷却する。添加が終わった後、撹拌を−６５℃でさらに１５分間継続し、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加する。反応混合物を室温に温め、それをジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）により精製する。
【０１１６】
包括指示Ｆに従って、対応するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ酸（非天然アルファアミノ酸の製造には、例えば、A. A. Cordi et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 787-805; K. Mai, G. Patil, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4583-4586; N. A. Hassan, E. Bayer, J. C. Jochims, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 3747−3757 を参照; ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護については、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc. を参照）を、２,５−ピロリジンジオン類と反応させることにより、以下の誘導体（実施例２７Ａないし５２Ａ）を得ることが可能である。
【０１１７】
【表３】
2005528411.tif 000044
【０１１８】
【表４】
2005528411.tif 000045
【０１１９】
【表５】
2005528411.tif 000046
【０１２０】
【表６】
2005528411.tif 000047
【０１２１】
包括指示Ａに従い、以下の化合物（実施例５３Ａないし６４Ａ）を得ることが可能である：
【表７】
2005528411.tif 000048
【０１２２】
【表８】
2005528411.tif 000049
化合物６４Ａは、化合物３９Ａの反応の途中で形成された。
【０１２３】
包括指示Ｇ：ベンジルオキシカルボニル保護ヒドラジン誘導体の脱ブロック化
【化４１】
2005528411.tif 000050
ベンジルオキシカルボニル保護ヒドラジン誘導体（１当量）をメタノールまたはエタノールに溶解し（約０.０５ｍｏｌ／ｌ）、触媒量の炭素担持パラジウム（１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気（大気圧）下で３−４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに反応させることができる。
【０１２４】
包括指示Ｇに従い、以下の化合物（実施例６５Ａおよび６６Ａ）を得ることが可能である：
【表９】
2005528411.tif 000051
【０１２５】
包括指示Ｅに従い、以下の化合物（実施例６７Ａないし９３Ａ）を得ることが可能である：
【表１０】
2005528411.tif 000052
【０１２６】
【表１１】
2005528411.tif 000053
【０１２７】
【表１２】
2005528411.tif 000054
【０１２８】
【表１３】
2005528411.tif 000055
【０１２９】
実施例９４Ａ
メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオナート
【化４２】
2005528411.tif 000056
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２.３ｇ（１１.６５ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍｌを有する容器に導入し、触媒量の濃硫酸（０.０２当量）を添加する。反応混合物を２４時間還流に加熱し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用できる。
収量：２.７ｇ（理論値の６５％）
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.50 (s, 2 H), 7.52-7.37 (m, 5 H), 4.61 (t, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
【０１３０】
包括指示Ｈ：ベータ−アミノ酸メチルエステル類の合成
ベータ−アミノ酸（１当量）［合成は、文献から知られる指示に従う。例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224] を、−４０℃ないし０℃の温度でメタノールに懸濁する（濃度０.３−１ｍｏｌ／ｌ）。塩化チオニル（２当量）を滴下して添加し、反応混合物を室温に温め、終夜撹拌する。それを乾燥するまで蒸発させ、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで２回洗浄する。有機相を廃棄し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、再度酢酸エチルで３回抽出する。最後の抽出の有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカンタし、乾燥するまで蒸発させる。あるいは、粗生成物を少量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルの添加により生成物を再結晶化することにより後処理できる。
【０１３１】
包括作業指示Ｈに従い、以下の化合物（実施例９５Ａないし１０８Ａ）を製造することが可能である：
【表１４】
2005528411.tif 000057
【０１３２】
【表１５】
2005528411.tif 000058
【０１３３】
【表１６】
2005528411.tif 000059
【０１３４】
包括指示Ｂに従い、以下の化合物（実施例１０９Ａないし１１７Ａ）を得ることが可能である：
【表１７】
2005528411.tif 000060
【０１３５】
【表１８】
2005528411.tif 000061
【０１３６】
包括指示Ｉ：３−アミノプロピオン酸アルキルエステル類の塩化カルボニル類との反応
【化４３】
2005528411.tif 000062
３−アミノプロピオン酸アルキルエステルを、ジクロロメタンを有する容器に室温で導入し（約０.１−０.４ｍｏｌ／ｌ）、２ないし３当量のジイソプロピルエチルアミンおよび１.２当量の塩化カルボニルを添加する。混合物を室温で２ないし３時間撹拌する。次いで水を反応混合物に添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルから再結晶化できる。または、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物）を利用して精製できる。
【０１３７】
包括指示Ｉに従い、以下の化合物（実施例１１８Ａないし１２２Ａ）を得ることが可能である：
【表１９】
2005528411.tif 000063
【０１３８】
包括指示Ｃに従い、以下の化合物（実施例１２３Ａないし１３６Ａ）を得ることが可能である：
【表２０】
2005528411.tif 000064
【０１３９】
【表２１】
2005528411.tif 000065
【０１４０】
【表２２】
2005528411.tif 000066
【０１４１】
化合物１３２Ａは、化合物１２９Ａ製造中の副産物として形成された。
こうして得られたプロピオン酸誘導体は、包括指示Ｄ（カルボン酸誘導体を用いる３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のアシル化）に従って反応させることができる。
【０１４２】
包括指示Ｊ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護ベータ−アミノ酸の製造
ベータ−アミノ酸（１当量）［合成は、文献から知られる指示に従う。例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224］を、水を有する容器に導入し（濃度約０.３−１ｍｏｌ／ｌ）、トリエチルアミン（１.５−３当量）を添加する。次いで、ジオキサン中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）フェニルアセトニトリル（１.１当量）の溶液（０.３−１ｍｏｌ／ｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を５％強度クエン酸で酸性化し（ｐＨ約２に）、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。場合により粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化できる。
【０１４３】
包括指示Ｊに従い、以下の化合物（実施例１３７Ａないし１５０Ａ）を得ることが可能である：
【表２３】
2005528411.tif 000067
【０１４４】
【表２４】
2005528411.tif 000068
【０１４５】
【表２５】
2005528411.tif 000069
【０１４６】
実施例１５１Ａ
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸
【化４４】
2005528411.tif 000070
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２.８２ｇ（１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン６０ｍｌに懸濁し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ無水物）４.１ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４３ｍｌを０℃で添加する。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌する。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かす。有機相を１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。さらなる精製をせずに、粗生成物（３.１２ｇ）をさらに反応させることができる。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ（％）＝２６４（Ｍ−Ｈ）−（１００）
ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝３.８９分
【０１４７】
実施例１５２Ａ
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸
【化４５】
2005528411.tif 000071
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸５００ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６ｍｌを有する容器に導入し、０℃で、ヨードメタン２.１４ｇ（１５.１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、鉱油中６０％分散の水素化ナトリウム２２６ｍｇ（５.６５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌する。続いて、水５ｍｌを注意深く添加し、反応混合物を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かす。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。さらに精製せずに粗生成物（１１０ｍｇ）をさらに反応させることができる。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ−Ｈ）−
ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝４.２７分
【０１４８】
包括指示Ｄに従い、以下の化合物（実施例１５３Ａないし１７０Ａ）を得ることが可能である：
【表２６】
2005528411.tif 000072
【０１４９】
【表２７】
2005528411.tif 000073
【０１５０】
【表２８】
2005528411.tif 000074
【０１５１】
包括指示Ｅに従い、以下の化合物（実施例１７１Ａないし１８８Ａ）をそれらの塩酸塩形態で得ることが可能である：
【表２９】
2005528411.tif 000075
【０１５２】
【表３０】
2005528411.tif 000076
【０１５３】
【表３１】
2005528411.tif 000077
【０１５４】
製造実施例：
包括指示Ｋ：カルボン酸誘導体を用いるアシルアルキルアミノ置換３−［２−アミノ−アルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のアシル化
【化４６】
2005528411.tif 000078
【０１５５】
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとジクロロメタンの１：１混合物中の、アミン塩酸塩（１.０当量）、カルボン酸（１.２ないし１.３当量）およびＨＡＴＵ（１.２−１.４当量）の混合物の溶液（０.０２−０.２ｍｏｌ／ｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとジクロロメタンの１：１混合物中のジイソプロピルエチルアミン（２.５ないし３.５当量）の０.２−１.０モル濃度溶液と、１時間かけて０℃で混合する。添加が終わったとき、反応混合物をさらに３０分間０℃で撹拌し、室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮する。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの変動勾配）、あるいは両方法の組合せにより、得ることができる。
【０１５６】
あるいは、反応は、以下の方法に従っても行い得る:
無水ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとジクロロメタン（０.０２−０.２ｍｏｌ／ｌ）の混合物中のアミン塩酸塩（１.０当量）、カルボン酸（１.２ないし１.３当量）、トリエチルアミン（２.４−３当量）およびＨＯＢｔ（２.４−３当量）の混合物を、最後にＥＤＣ１.２当量と混合する。反応混合物を室温で撹拌し（２時間ないし終夜）、その後減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの変動勾配）により、あるいは両方法の組合せにより、精製できる。
【０１５７】
包括指示Ｌ：固相支持合成
アルデヒド樹脂（Nova Biochem）（０.７８ｍｍｏｌ／ｇ）を、トルエン／オルト蟻酸トリメチル（１：１ないし４：１）に懸濁し、対応するベータ−アミノ酸メチルエステル（２.５−３当量）と室温で混合し、終夜震盪する。樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで２回洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（２−５当量）と室温で混合する。３０分間室温で震盪した後、反応混合物を氷酢酸（１００当量）と、−４０℃ないし室温でゆっくりと混合し、場合により再度室温に温め、少なくとも１時間震盪する。樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン／１０％Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。樹脂をジクロロメタンに懸濁し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０−２０当量）および対応する塩化カルボニル（５当量）と共に、室温で１−２時間震盪する。樹脂をメタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。加水分解のために、樹脂をメタノール／ジオキサン（１：２）中の水酸化カリウム（３０当量）の溶液（３０ｍｇ水酸化カリウム／ｍｌ溶液）と混合し、室温で３時間震盪する。続いて、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン／氷酢酸、ジクロロメタン、ジクロロメタン／Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄する。樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロホウ酸塩（５当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０当量）と室温で１時間震盪し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドで２回洗浄し、新しく製造した（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩（１.５−２当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０当量）の溶液と混合し、室温で３時間震盪する。最後に、樹脂をメタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。残渣をトリフルオロ酢酸またはジクロロメタン中の５０％強度トリフルオロ酢酸と、室温ないし５０℃で、３０分間ないし３時間震盪する。粗生成物溶液を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、水／アセトニトリル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製する。これに代わる手段は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタンとメタノールの混合物）である。
【０１５８】
カルボン酸誘導体を用いる３−［２−アミノ−アルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（包括指示Ｄ）もしくはアシルアルキルアミノ−置換３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（包括指示Ｋ）、または固相支持合成（包括指示Ｌ）についての上記の指示に従い、以下の化合物を得ることが可能である。
【０１５９】
実施例１
（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−プロペンアミド
【化４７】
2005528411.tif 000079
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.34 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.46-7.38 (m, 5 H), 7.35-7.29 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 5.47-5.30 (m, 1 H), 4.61 (dd, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.80 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.08 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H), 0.74 (d, 3 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５３４（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.３４分
【０１６０】
実施例２
（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２,２−ジメチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−プロペンアミド
【化４８】
2005528411.tif 000080
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.40 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.35-6.90 (m, 9 H), 6.50 (d, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 5.37-5.25 (m, 1 H), 4.39 (br. d, 1 H), 3.85-3.75 (m, 1 H), 2.90-2.63 (m, 3 H), 1.09 (d, 3 H), 0.92 (s, 9 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５４８（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝２.４５分
【０１６１】
実施例３
（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−１,４−ジメチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−プロペンアミド
【化４９】
2005528411.tif 000081
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.45 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.36-7.25 (m, 5 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 5.38-5.28 (m, 1 H), 4.66 (dd, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 3.00-2.92 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H) 2.78-2.65 (m, 2 H), 2.33-2.27 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H), 0.76 (d, 3 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５４８（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２.３４分
【０１６２】
実施例４
（２Ｅ）−３−（１,１'−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−プロペンアミド
【化５０】
2005528411.tif 000082
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.33 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.76-7.61 (m, 7 H), 7.50-7.21 (m, 8 H), 6.70 (s, 2 H), 5.40-5.30 (m, 1 H), 4.63 (dd, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.70 (dd, 1 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５６６（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２.６８分
【０１６３】
実施例５
（２Ｅ）−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−プロペンアミド
【化５１】
2005528411.tif 000083
1H-NMR (2 ジアステレオ異性体, 400 MHz, CDCl3): δ = 8.41 (br. s, 1 H), 8.01 (br. d, 1 H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 6.85-6.75 (m, 3 H), 6.34 (d, 0.5 H), 6.28 (d, 0.5 H), 6.00 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.61-5-59 (m, 1 H), 5.50-5.46 (m, 1 H), 4.81 (dd, 0.5 H); 4.70 (dd, 0.5 H), 4.20-4.16 (m, 4 H), 3.98-3.93 (m, 1.5 H), 3.48-3.33 (m, 0.5 H), 3.30-3.29 (m, 0.5 H), 2.94-2.88 (m, 1.5 H), 2.49-2.35 (m, 1 H), 1.24 (d, 1.5 H), 1.17 (d, 1.5 H), 0.93 (d, 1.5 H), 0.82 (d, 1.5 H), 0.75 (d, 1.5 H), 0.69 (d, 1.5 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例６
（２Ｅ）−Ｎ−｛１−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−３−フェニル−２−プロペンアミド
【化５２】
2005528411.tif 000084
【０１６５】
【表３２】
2005528411.tif 000085
【０１６６】
【表３３】
2005528411.tif 000086
【０１６７】
【表３４】
2005528411.tif 000087
【０１６８】
【表３５】
2005528411.tif 000088
【０１６９】
実施例３１
（２Ｅ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１,３−ジオキソラン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−フェニルエチル）プロプ−２−エンアミド
【化５３】
2005528411.tif 000089
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.33 (s, 1 H), 8.49 (br. s, 1 H), 8.40 (br. d, 1 H), 7.37-7.18 (m, 6 H), 7.12 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 5.48-5.27 (m, 1 H), 4.52 (t, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 2.91-2.78 (m, 2 H), 2.69-2.60 (m, 1 H), 2.48-2.27 (m, 1 H), 1.60-1.32 (m, 6 H), 1.26-1.03 (m, 3 H), 1.05 (d, 2 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法２２）：Ｒｔ＝４.１５分
【０１７０】
実施例３２
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−フェニルエチル）−３−（２,２−ジフルオロベンゾ［３,４−ｄ］１,３−ジオキソレン−５−イル）プロプ−２−エンアミド
【化５４】
2005528411.tif 000090
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.34 (s, 1 H), 8.57 (br. s, 1 H), 8.29 (br. d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.50-7.12 (m, 7 H), 6.67 (br. d, 1 H), 5.43-5.24 (m, 1 H), 4.63-4.41 (m, 1 H), 4.40-4.20 (m, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 2.97-2.57 (m, 3 H), 2.41-2.12 (m, 1 H), 1.54-1.28 (m, 6 H), 1.28-0.97 (m, 5 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９６.３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝４.２４分
【０１７１】
実施例３３
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−フェニルエチル）−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エンアミド
【化５５】
2005528411.tif 000091
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.31 (s, 1 H), 8.70-8.56 (m, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.87 (d, 2 H), 7.72 (d, 2H), 7.50-7.16 (m, 6 H), 6.80 (d, 1 H), 5.34 (dd, 1 H), 4.57-4.22 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 2.93-2.61 (m, 3 H), 2.46-2.17 (m, 2 H), 1.61-1.29 (m, 6 H), 1.28-0.96 (m, 4 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝４.１０分
【０１７２】
実施例３４
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１−フェニルエチル）−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エンアミド
【化５６】
2005528411.tif 000092
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.72-8.57 (m, 1 H), 8.54-8.23 (m, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.72 (d, 2 H), 7.45 (d, 1H), 7.39-7.16 (m, 5 H), 6.81 (d, 1 H), 5.43-5.27 (m, 1 H), 4.53-4.31 (m, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 2.94-2.63 (m, 3 H), 2.42-2.23 (m, 2 H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.67-1.32 (m, 6 H), 1.21-1.02 (m, 5 H)
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝４.０８分
【０１７３】
【表３６】
2005528411.tif 000093
【０１７４】
【表３７】
2005528411.tif 000094
【０１７５】
【表３８】
2005528411.tif 000095
【０１７６】
【表３９】
2005528411.tif 000096
【０１７７】
【表４０】
2005528411.tif 000097
【０１７８】
【表４１】
2005528411.tif 000098
【０１７９】
【表４２】
2005528411.tif 000099
【０１８０】
【表４３】
2005528411.tif 000100
【０１８１】
【表４４】
2005528411.tif 000101
【０１８２】
【表４５】
2005528411.tif 000102
【０１８３】
【表４６】
2005528411.tif 000103
【０１８４】
【表４７】
2005528411.tif 000104
【０１８５】
【表４８】
2005528411.tif 000105
【０１８６】
実施例１２１
４−（１−（（２Ｅ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［３,４−ｄ］１,３−ジオキソレン−５−イル）プロプ−２−エノイルアミノ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（４Ｓ,３Ｒ）−４−メチル−２,５−ジオキソアゾリジン−３−イル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−エチル）安息香酸
【化５７】
2005528411.tif 000106
実施例５３の安息香酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（１／１）混合物１０ｍｌに溶解し、その溶液を水酸化カリウム５０ｍｇ（０.８９ｍｏｌ）と混合する。室温で２時間後、さらに水酸化カリウム２５ｍｇを添加し、さらに３時間撹拌を継続する。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、１Ｎ塩酸で酸性化する。生成物を結晶形態で得、濾過により単離する。これにより、生成物９６ｍｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝３.６８分
【０１８７】
包括指示Ｍ：安息香酸エステルの製造
【化５８】
2005528411.tif 000107
実施例１２１の安息香酸誘導体をジクロロメタンに溶解し、その溶液を２ないし３当量の対応するアルコールと混合する。あるいは、アルコールは、溶媒として使用できる。２.２当量の４−ジメチルアミノピリジンおよび１.１当量のＥＤＣを溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮する。生成物は、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルによる処理で残渣から結晶化できる。ジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物をさらに精製する。
【０１８８】
包括指示Ｍに従って、以下の化合物（実施例１２２および１２３）を得ることが可能である：
【表４９】
2005528411.tif 000108
【０１８９】
包括指示Ｎ：Ｎ−アミノピロリジンジオン誘導体のアシル化
【化５９】
2005528411.tif 000109
Ｎ−アミノピロリジンジオン誘導体をピリジン（約０.１ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、その溶液を１.１当量の対応する塩化カルボニルと混合する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水およびジクロロメタンと混合し、エクストレルート（Extrelut）で濾過する。有機相を濃縮し、ジクロロメタン／エタノール混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。
【０１９０】
包括指示Ｎに従って、以下の化合物（実施例１２４ないし１２６）を得ることが可能である：
【表５０】
2005528411.tif 000110
【０１９１】
Ｂ）生理活性の評価
細菌性疾患の処置に対する本発明の化合物の適合性は、以下の動物モデルで立証することができる：
最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定
液体希釈試験でＭＩＣを測定する。試験生物の終夜培養物を、Isosensitest 培地 (Difco, Irvine, USA) 中で細胞数１０５生物／ｍｌに希釈し、試験物質の希釈物とインキュベートする（１：２希釈段階）。例外は、Ｓ.ニューモニアエＧ９Ａを用いる試験（ＢＨＩブロス（Difco）プラス２０％ウシ血清で実行する）、およびＨ.インフルエンザを用いる試験（ＢＨＩブロス（Difco）プラス２０％ウシ血清、１０μｇ／ｍｌヘミンおよび１％Isovitale (Becton Dickinson, New Jersey, USA）で実行する）である。培養物を３７℃で１８−２４時間インキュベートする；Ｓ.ニューモニアエおよびＨ.インフルエンザは、８−１０％ＣＯ２の存在下である。
【０１９２】
その濃度では細菌の可視的増殖がもはや存在しない、各物質の最低濃度として、ＭＩＣを定義する。本発明のいくつかの化合物の、一連の試験生物に対するμｍｏｌ／ｌ表示のＭＩＣを、例示的に下表に列挙する。
【表５１】
2005528411.tif 000111
【０１９３】
Ｓ.アウレウス１３３による全身的感染
Ｓ.アウレウス１３３細胞を、ＢＨブロス（Oxoid, New York, USA）中で終夜培養する。終夜培養を新しいＢＨブロスで１：１００に希釈し、３時間高速で回転させる。対数増殖期にある細菌を遠心分離し、緩衝生理塩水で２回洗浄する。続いて光度計（Dr. Langemodel LP 2W, Berlin, Germany）を使用して、塩水中の細胞懸濁物を吸光度５０ユニットに確立する。希釈段階（１：１５）の後、この懸濁液を１０％ムチン懸濁液と１：１で混合する。この感染溶液０.２５ｍｌ／マウス２０ｇを腹腔内投与する。これは、約１ｘ１０Ｅ６微生物／マウスの細胞数に相当する。腹腔内または静脈治療を感染の３０分後に行う。雌のＣＦＷ１マウスを感染実験に使用する。動物の生存を６日間にわたって記録する。
【０１９４】
Ｃ）医薬組成物の実施例
本発明の物質は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１９５】
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を従来の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状については上記参照）。
【０１９６】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（キサンタンゴム）(FMC, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨張が終了するまで撹拌する。
【０１９７】
静脈投与用液剤：
組成：
実施例１の化合物１００−２００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および注射等級の水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に水に撹拌しながら溶解する。溶液を濾過滅菌し（孔直径０.２２μｍ）、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分配する。これらの瓶を点滴ストッパーとクリンプキャップ（crimped cap）で密封する。
【国際調査報告】
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