(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるそれらの塩を提供する（Ｒ1およびＲ2は明細書で定義したとおり）。本化合物は、ウイルス感染の治療に有用である。    【化１】2005516957.tif 000012
2005516957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005516957.tif 000009
［式中、Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ2はＣ1-6アルキルであり、場合により、１〜３個のＯＲ3、ＮＲ3Ｒ3、アリールまた
はｈｅｔで置換されており；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｈｅｔは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、アゼチジル、テトラヒドロフラニル、または、イミダゾリジニルであり；そして、
アリールは、フェニルまたはピリジル基（炭素原子を介して結合）であり、場合により、１〜３個のハロゲン、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ3で置換されている］
で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ1はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、ＯＨまたはＮＨ2で置換された、請求項１に
記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、ＯＨまたはＮＨ2で置換された、請求項２ま
たは３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、ＯＣ1-3アルキルで置換された、請求項１に
記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、ＯＣ1-3アルキルで置換された、請求項２ま
たは３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルで置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルで置換された、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサ
リン−６−カルボキサミド、
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−エチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサ
リン−６−カルボキサミド、
ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,
３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジ
オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−
ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−９−（モ
ルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド
［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３
−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｉ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、または、
ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジ
オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、および、製薬上許容できるキャリアーを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ヘルペスウイルス感染の治療または予防が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ヘルペスウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項１４】
哺乳動物はヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物は動物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘−帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、または、ヒトヘルペスウイルス８型である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ヘルペスウイルスはヒトサイトメガロウイルスである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物は、経口投与、非経口投与、または局所投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の量は、約０.１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１
３に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の量は、約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
ウイルスのＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項２２】
アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の量は、約０.１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２
２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の量は、約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物は、経口投与、非経口投与、または局所投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
式III：
【化２】
2005516957.tif 000010
で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩と、水酸化物またはアルコキシドとを、水性溶媒中で反応させることを含む、式IV：
【化３】
2005516957.tif 000011
で示される中間体またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法であって、ここで、Ｒ2
はＣ1-6アルキルであり、場合により、１〜３個のＯＲ3、ＮＲ3Ｒ3、アリールまたはｈｅｔで置換されており；Ｒ3は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；ｈｅｔは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、アゼチジル、テトラヒドロフラニル、または、イミダゾリジニルであり；そして、アリールは、フェニルまたはピリジル基（炭素原子を介して結合）であり、場合により、１〜３個のハロゲン、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ3で置換されている上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス剤として有用なピリドキノキサリンを提供する。より特定には、本発明は、以下で説明される抗ヘルペスウイルス性の式Ｉの化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヘルペスウイルスは、二本鎖ＤＮＡウイルスの大規模なファミリーを構成する。ヘルペスウイルスはまた、ヒトの最も一般的なウイルス性疾患の原因でもある。８種のヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、およびヒトヘルペスウイルス６型、７型、および８型（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、およびＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することがわかっている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、それぞれ口唇および生殖器にヘルペス性の病変を引き起こす。これらはまた、場合によっては目の感染や脳炎も引き起こす。ＨＣＭＶは、乳児の先天性異常や、免疫不全患者における多種多様な病気、例えば網膜炎、肺炎、および胃腸疾患を引き起こす。ＶＺＶは、鶏痘と帯状ヘルペスの原因因子である。ＥＢＶは、伝染性単核症を引き起こす。これはまた、免疫不全患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、およびホジキン病にも関連する。ＨＨＶ−６は、バラ疹の原因因子であり、多発性硬化症や慢性疲労症候群に関連する可能性がある。ＨＨＶ−７の病気との関連は不明確であるが、バラ疹のいくつかの症例に関与している可能性がある。ＨＨＶ−８は、カポジ肉腫、体腔性リンパ腫、および多発性骨髄腫と関連する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物はまた、動物におけるヘルペスウイルス感染の治療に用いることができ、このようなヘルペスウイルス感染としては、例えば、ウシヘルペスウイルス１〜５型（ＢＨＶ）、ヒツジヘルペスウイルス１型および２型、イヌヘルペスウイルス１型、ウマヘルペスウイルス１〜８型（ＥＨＶ）、ネコヘルペスウイルス１型（ＦＨＶ）、および仮性狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）ウイルス感染症により発症する病気が挙げられる。
【０００５】
驚くべきことに、式Ｉのピリドキノキサリン部分の窒素にＣ1-6アルキルが存在する場
合、本発明の化合物は、経口での生物学的利用率の強化、ウイルス標的への選択性の改善を示すことがわかった。
【０００６】
情報開示
米国特許第５,７９２,７７４号は、特定のキノリン誘導体を開示しており、該誘導体は、ホスホジエステラーゼIVエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因子活性を阻害することにより治療上の有用性を有すると記載されている。
ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６４９４は、抗ウイルス剤としての複素環カルボキサミドを開示する。
上記の教示があるにもかかわらず、当業界ではなお経口での生物学的利用率を強化し、ウイルス標的への選択性を改善した化合物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005516957.tif 000003
で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩を提供し、式中、
Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ2はＣ1-6アルキルであり、場合により、１〜３個のＯＲ3、ＮＲ3Ｒ3、アリールまた
はｈｅｔで置換されており；
Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｈｅｔは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、アゼチジル、テトラヒドロフラニル、または、イミダゾリジニルであり；および、アリールは、フェニルまたはピリジル基（炭素原子を介して結合）であり、場合により、１〜３個のハロゲン、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ3で置換されている。
【０００８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容できる塩、および、製薬上許容できるキャリアーを含む医薬組成物を提供する（該組成物は、好ましくは、該化合物または塩の抗ウイルスとしての有効量を含む）。
【０００９】
本発明はさらに、ヘルペスウイルス感染の治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、ヘルペスウイルス感染の治療または予防方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を、経口投与、非経口投与、局所投与、直腸投与、鼻への投与、舌下投与、または経皮投与することを含む、ヘルペスウイルス感染の治療または予防方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、ヘルペスウイルス感染症を治療するための組成物および方法を提供し、該方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、および、少なくとも１種の他の抗ウイルス性物質を含む組成物を投与する工程を含む。
【００１２】
本発明はさらに、薬物療法で用いるための、式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、哺乳動物においてヘルペスウイルス感染を治療または予防するための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の使用を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ポリメラーゼと、有効阻害量の式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容できる塩とを（インビトロまたはインビボで）接触させることを含む、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、本発明で開示された新規の中間体およびプロセスを提供し、これらは式Ｉの化合物を製造するのに有用である。
【００１６】
本発明の詳細な説明
特に説明がない限り、以下の定義が用いられる。アルキルは、直鎖状および分枝状の基の両方を意味する；ただし、例えば「プロピル」のように特定の基を言う場合は、直鎖状の基のみを意味し、分枝鎖の異性体、例えば「イソプロピル」の場合は、特に言及される。
【００１７】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分の炭素原子の最小数と最大数を示す接頭語により示され、すなわち、接頭語Ｃi-jは、整数「ｉ」個〜整数「ｊ」個の炭素
原子を含む部分を示す。従って、例えば、（Ｃ1-4）アルキルは、１〜４の炭素原子を含
むアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル（それらの直鎖型および分枝型）を意味する。
【００１８】
哺乳動物は、ヒトおよび動物を意味する。動物は、特に、食用動物または伴侶動物を意味する。
【００１９】
本発明の化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を有してもよく、光学的に活性の形態およびラセミの形態で分離することができる。いくつかの化合物は、多形を示してもよい。当然ながら、本発明は、本発明で説明される有用な特性を有する本発明の化合物の、あらゆるラセミ、光学的に活性の、多形の、互変異性の、または立体異性体の形態、またはそれらの混合物を含み、光学活性型の製造方法（例えば、ラセミの形態を再結晶技術により分離すること、光学的に活性な出発原料から合成すること、キラル合成、または、キラルの定常期を用いたクロマトグラフィーによる分離）、および、抗ウイルス活性を決定する方法（本発明で説明される標準的な試験を用いること、または、その他の類似の当業界周知の試験を用いること）は当業界周知である。
【００２０】
本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法の規則に従って命名される。当業者周知の略語も用いられる（例えば「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｈ」は時間、および、「ｒｔ」は室温である）。
【００２１】
特に、Ｒ1はクロロである。
特に、Ｒ2はメチルである。
特に、Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、ＯＨまたはＮＨ2で置換されている。
特に、Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、ＯＣ1-3アルキルで置換されている。
特に、Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、場合により、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルで置換されている。
【００２２】
本発明の化合物の例を以下に挙げる：
ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサ
リン−６−カルボキサミド、
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−エチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサ
リン−６−カルボキサミド、
ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,
３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジ
オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−
ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
【００２３】
ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−９−（モ
ルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド
［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３
−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド、
ｉ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−カルボキサミド、または、
ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジ
オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド。
【００２４】
チャートＡは、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明したものである。全ての出発原料は、これらチャートで説明される方法、有機化学の標準的な技術を有するものには周知の方法で製造され、または、市販のものを購入してもよい。全ての本発明の最終化合物は、これらチャートで説明された方法、または、それらと類似した方法で製造され、このような方法は、有機化学の標準的な技術を有するものには周知である。
【００２５】
【化２】
2005516957.tif 000004
【００２６】
チャートＡで示されるように、出発原料を臭素化し、化合物２を得て、これをモルホリンと反応させ、４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）モルホリンを得る。この中間体を、Ｎ−ベンジルアルキルアミンと反応させ、化合物４（式中、Ｒ2は低級アルキル基
である）を得る。次に、このニトロ基を、接触水素化で還元し、化合物５を得る。化合物５とジエチルエトキシメチレンマロネートとを反応させ、化合物６を得て、これをフェニルエーテルとビフェニルの混合物中で、２００℃より高い温度で加熱し、化合物７を得る。この化合物を接触水素化して化合物８を得て、これを置換（Ｒ1は上述の通り）ベンジルアミンと反応させ、化合物９を得る。化合物９とブロモ酢酸無水物とを反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００２７】
【化３】
2005516957.tif 000005
【００２８】
チャートＢで示されるように、出発原料Ｂ−０（その製造については米国特許第６,０
９３,７３２号に記載されている）を、短鎖アルキル（例えばメチルまたはエチル）また
はフェニルブロモアセテートでアルキル化し、式Ｂ−１のエステルを得る（式中、Ｒ0は
短鎖アルキルまたはフェニルであり得る）。式Ｂ−１の化合物を、適切な溶媒（例えばメタノールまたはＴＨＦ）中で、様々な第一級アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、エタノールアミン、フェネチルアミン、２−アミノ−１−フェニルエタノール，３−アミノ−１,２−プロパンジオー
ル、３−アミノ−１−プロパノール，２−メトキシエチルアミン、テトラヒドロフルフリルアミン、２−（２−アミノエチル）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、３−（アミノメチル）ピリジン、４−（アミノメチル）ピリジン、４−（３−アミノプロピル）モルホリン）と反応させ、式Ｂ−２のアミドを得る。式Ｂ−２の化合物を、ＴＨＦ中でＫＯｔＢｕと反応させ、Ｂ−３の化合物を得る。
【００２９】
チャートＣで示されるように、市販の４−フルオロ−３−ニトロトルエン（Ｃ−０）を臭素化し、化合物Ｃ−１を得て、これをモルホリンと反応させ、化合物Ｃ−２を得る。化合物Ｃ−２のフッ化物を短鎖アルキルまたはグリシンのフェニルエステルで置換し（式中、Ｒ0は短鎖アルキルまたはフェニルであり得る）、化合物Ｃ−３を得る。式Ｃ−３の化合物を触媒的に式Ｃ−４のアニリンに還元する。式Ｃ−４の化合物を還元条件下で式Ｃ−５の化合物に環化するか、または、適切な溶媒中で高温で加熱することにより環化する。式Ｃ−５の化合物をジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて式Ｃ−６のエナミンを得る。式Ｃ−６のエナミンをイートン試薬で環化し、式Ｃ−７の化合物を得る。式Ｃ−７の化合物のアミドの窒素を適切な塩基（例えばＫＯｔＢｕ）を適切な溶媒（例えばＴＨＰ）中で用いてアルキル化し、式Ｃ−８の化合物を得る。式Ｃ−８の化合物のエステルをｐ−クロロベンジルアミンでアミノ分解して、本発明の式Ｉの化合物を得る。
【００３０】
【化４】
2005516957.tif 000006
【００３１】
チャートＤで示されるように、市販の３−フルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ−０）を臭素化して化合物Ｄ−１を得て、これをモルホリンと反応させて、化合物Ｄ−２を得る。化合物Ｄ−２をアミン（例えばメチルアミン）で置換して、式Ｄ−３の化合物を得る。式Ｄ−３の化合物を５％白金を担持させた炭素で触媒的に水素ガスで還元し、クロロ酢酸無水物のＴＨＦ溶液でアシル化し、式Ｄ−４の化合物を得る。ＴＨＰ中で水性の水酸化物（例えばＮａＯＨ）での処理により式Ｄ−４の化合物を遊離塩基に変換し、式Ｄ−５の化合物を環化させる。式Ｄ−５の化合物をジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて、式Ｄ−６のエナミンを得る。式Ｄ−６の化合物をイートン試薬で環化し、式Ｄ−７の化合物を得る。式Ｄ−７の化合物のエステルをベンジルアミン（例えばｐ−クロロベンジルアミン）でアミノ分解して、本発明の式Ｉの化合物を得る。
【００３２】
【化５】
2005516957.tif 000007
【００３３】
医薬としての塩
式Ｉの化合物は、そのままの形態で、または塩として用いることができる。安定な非毒性の塩の形成が望ましい場合、製薬上許容できる塩として化合物を投与することが適切となり得る。製薬上許容できる塩の例としては、生理学的に許容できるアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩が挙げられる。適切な無機塩を形成してもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられる。
【００３４】
製薬上許容できる塩は、当業界周知の標準的な方法、例えば、本発明の化合物と、生理学的に許容できるアニオンを生じる適切な酸とを反応させることにより、得ることができる。
【００３５】
投与経路
哺乳動物（すなわちヒトおよび動物）においてウイルス感染症を治療する、または闘うための治療的使用において、本発明の化合物、その医薬組成物およびその他の抗ウイルス剤を、経口投与、非経口投与、局所投与、直腸投与、経粘膜投与、または腸に投与することができる。
非経口投与としては、全身性の効果が得られる非直接的な注射、または、罹患した部分への直接的な注射が挙げられる。非経口投与の例としては、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、髄腔内、眼内、鼻腔内、脳室内への注射、または、輸液方法が挙げられる。
【００３６】
局所投与は、局所適用で容易に接触可能な感染領域または器官の治療、例えば、目、耳（外耳および中耳感染など）、膣、開放損傷、皮膚（表皮および皮下組織など）、またはその他の下部消化管の治療が含まれる。局所投与はまた、全身性の効果が得られる経皮で
の送達も含まれる。
直腸内投与としては、坐剤形態が挙げられる。
経粘膜投与としては、鼻へのエアロゾルまたは吸入法適用が挙げられる。
好ましい投与経路は、経口および非経口である。
【００３７】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当業界周知のプロセス、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸作製、磨砕、乳化，カプセル封入、エントラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥法により製造することができる。
本発明に係る使用のための医薬組成物は、通常の方法で、１またはそれ以上の生理学的に許容できるキャリアーを用いて製剤化することができ、このようなキャリアーとしては、活性化合物を医薬的に用いることができる製剤へ加工することを容易にする添加剤および助剤が含まれる。適切な製剤は、選択された投与経路によって決まる。
【００３８】
経口投与に関して、本化合物は、活性化合物と当業界周知の製薬上許容できるキャリアーとを結合させることによって製剤化することができる。このようなキャリアーにより、本発明の化合物を、患者に経口摂取させるための、錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣丸、カプセル、液体、溶液、乳濁液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。キャリアーは、希釈剤、矯味矯臭薬剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化物質としても機能し得る少なくとも１種の物質が可能である。このようなキャリアーまたは添加剤の例としては、これらに限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、スターチ，ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、カカオバターまたはパウダー、ポリマー、例えばポリエチレングリコールおよびその他の製薬上許容できる材料が挙げられる。
【００３９】
糖衣丸の中心は適切なコーティングで形成される。この目的のために、濃縮した糖溶液を用いることができ、このような糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。活性化合物用量の様々な組み合わせを識別または特徴付けるために、染料またはピグメントを錠剤または糖衣丸コーティングに加えてもよい。
【００４０】
経口的に用いることができる医薬組成物としては、ゼラチンで製造されたプッシュフィット式のカプセル、および、ゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）で製造されたソフト封入カプセルが挙げられる。プッシュフィット式のカプセルは、活性成分を、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばスターチ）および／または潤滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）、場合により安定剤と混合して含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモホル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリドに溶解または懸濁することができる。安定剤をこれら製剤に加えてもよい。
【００４１】
液状組成物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例えば、水、ならびに、水-プロピレングリコール系、および、水-ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を提供することができ、これらは場合により、適切な一般的な着色剤、矯味矯臭薬剤、安定剤および増粘剤を含む。
【００４２】
本化合物はまた、例えば注射、ボーラス注射または持続注入により非経口投与するために製剤化することもできる。非経口投与用の製剤は、１回投与量の形態、例えばアンプル
で、または複数回投与用の容器（追加の保存剤を添加）で、提供することもできる。本組成物は、油性または水性の媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化物質を含んでもよい。
【００４３】
注射に関しては、本発明の化合物は、水性溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または生理的食塩水緩衝液の溶液に配合することができる。適切な緩衝剤としては、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが挙げられる。
【００４４】
非経口投与はまた、水溶性形態、例えば、これらに限定されないが、活性化合物の塩の水溶液も含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液を親油性担体中で製造してもよい。適切な親油性媒体としては、脂肪油、例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、および、トリグリセリド、または、リポソームのような物質が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含んでもよい。場合により、懸濁液はまた、適切な安定剤を含んでもよいし、および／または、化合物の溶解性を高める物質を含ませて、高濃縮溶液の製造を可能にすることもできる。
【００４５】
あるいは、活性成分は、使用前に適切な担体、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で組成するための粉末形態であってもよい。坐剤投与のために、本化合物はまた、本物質と、室温では固体だが直腸の温度では液体であるため、直腸で溶解して薬剤を放出し得る適切な非刺激性の添加剤とを混合することによって製剤化することもできる。このような材料としては、カカオバター、蜜蝋およびその他のグリセリドが挙げられる。
【００４６】
吸入法による投与に関しては、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末、または懸濁液の形態でエアロゾルスプレーを介して都合よく送達させることができる。エアロゾルは、加圧パックまたはネブライザー、および、適切な噴射剤を用いてもよい。加圧エアロゾルの場合、単位投与量は、定量を送達するためのバルブを備えさせることによって制御することができる。吸入器で用いるための、例えばゼラチンのカプセルとカートリッジは、ラクトースまたはスターチのような粉末ベースを含ませて配合してもよい。
【００４７】
局所適用に関しては、医薬組成物は、１またはそれ以上のキャリアーに懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏に配合してもよい。本発明の化合物を局所投与するためのキャリアーとしては、これらに限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、１またはそれ以上の製薬上許容できるキャリアーに懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション、例えば懸濁液、乳濁液、またはクリームに配合することもできる。適切なキャリアーとしては、これらに限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００４８】
眼および耳炎へ用いるために、医薬組成物は、等張の、ｐＨ調節した滅菌生理食塩水中に微紛化した懸濁液として、または好ましくは、等張の、ｐＨ調節した滅菌生理食塩水への溶液として配合してもよく、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含んでもよいし、含まなくてもよい。あるいは、眼で用いるために、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏に配合してもよい。
【００４９】
上述の製剤に加えて、本化合物はまた、デポ製剤として製剤化してもよい。このような持続型製剤は、インプラントの形態でもよい。この投与経路のために、適切なポリマー、
疎水性物質、または、低溶解性の誘導体、例えば、これらに限定されないが、低溶解性の塩を用いて本発明の化合物を製剤化することができる。
【００５０】
加えて、本化合物は持続放出性システムを用いて送達することができる。様々な持続放出性物質が確立されており、当業者周知である。持続放出性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、２４時間または数日にわたり化合物を放出することができる。
【００５１】
投与量
本発明で用いるのに適した医薬組成物としては、活性成分を意図する目的、すなわち感染症の治療または予防を達成するのに十分な量で含む組成物が挙げられる。
より特定には、治療有効量は、病状を予防、緩和または改善させるのに有効な化合物量、または、治療される被検体の生命を延長させたりするのに有効な化合物量を意味する。
【００５２】
医薬組成物およびそれらの１回投与量形態中の活性成分（すなわち本発明の化合物）の量は、投与様式、特定の化合物の効力、および、望ましい濃度に応じて、広く変化または調節することができる。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、活性成分の量は、組成物の０.５質量％〜９０質量％の範囲であり得る。
【００５３】
一般的に、活性成分の投与量の抗ウイルス剤としての有効量は、約０.１〜約４００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１.０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得
る。当然ながら、投与量は、各患者の必要性と治療されるウイルス感染の重症度に応じて変化させることができる。平均して、活性成分の有効量は、約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇ／日である。
【００５４】
望ましい投与量は、適宜、単回投与で提供されてもよいし、または、投与量を分割して１日あたり適切なインターバルで、例えば２、３、４またはそれ以上の分割投与で投与してもよい。分割投与それ自体をさらに、例えば多数の別個のゆるく区分けされた投与（例えば、注入器からの複数回の吸入）に分割してもよいし、または、目への数滴の適用により分割してもよい。
【００５５】
また、当然ながら、迅速に望ましい血漿濃度に達するために、投与された初期投与量を上限を超えて増やしてもよい。その一方で、特定の状況に応じて、初期投与量を適量よりも少なくしてもよいし、治療期間中に１日投与量を漸次増やしてもよい。必要に応じて、一日量はまた、複数回投与に分割してもよい（例えば２〜４回／日）。
局所投与または選択的摂取の場合、薬剤の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連していなくてもよく、望ましい投与量を決定するのにその他の当業界既知の方法を用いることができる。
【００５６】
本発明の化合物およびそれらの製薬上許容できる塩は、抗ウイルス剤として有用である。従って、これらの化合物は、哺乳動物においてウイルス感染症と闘うのに有用である。特に、これら化合物は、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して抗ウイルス活性を有する。これら化合物はまた、その他のヘルペスウイルス、例えば水痘−帯状ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、およびヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）に対しても活性を有する。
【００５７】
本発明の化合物はまた、数々の心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にも有用な可能性がある。このような病気は、ヘルペスウイルスの感染または再活性化により生じる冠状血管壁の炎症に関連する。
【００５８】
本発明の化合物はまた、動物におけるヘルペスウイルス感染、例えばウシヘルペスウイ
ルス１〜５型（ＢＨＶ）、ヒツジヘルペスウイルス１型および２型、イヌヘルペスウイルス１型、ウマヘルペスウイルス１〜８型（ＥＨＶ）、ネコヘルペスウイルス１型（ＦＨＶ）、および仮性狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）により発症する疾患の治療に有用である可能性がある。
【００５９】
さらなる詳細な説明がなくても、当業者であれば上述の説明により本発明を十分に実施することができるものとする。前述の詳細な説明は、単に理解を明確にするために提供されたものであり、本発明の範囲内の改変が当業者には明白であり得るために、限定と解釈すべきではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノ
キサリン−６−カルボキサミドの製造
【化６】
2005516957.tif 000008
【００６１】
方法Ａ
工程１：４−（ブロモメチル）−２−フルオロニトロベンゼンの製造
１,２−ジクロロエタン（ＤＣＥ，２５０ｍｌ）中の、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ｎ
ＢＳ，２４.０ｇ，１３６ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１２.１ｇ，７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、６５０ワットの太陽灯を１時間照射した。最初の６０分間は、溶液の温度を外部冷却で０〜２５℃に維持した；ＮＢＳのほとんどがこの時間内に溶解した。次に、冷却槽を取り除き、１５分間照射し続けて反応を完了させた。ＤＣＥを減圧下で蒸発させ、残留した油をエーテル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で分画した。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、物質（表題の化合物と４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンとの３：２の混合物）１９.９ｇを含む第一の分画を得た。純粋な表題の化合物（３.４ｇ）を含む第二の分画を得て、これをエーテル／ヘキサンから再結晶化した。
物理特性：ｍｐ４６〜４９℃．元素分析値：Ｃ7Ｈ5ＢｒＦＮＯ2としての計算値：Ｃ ３５.９３; Ｈ ２.１５; Ｎ ５.９９．実測値：Ｃ ３５.８３；Ｈ １.９５；Ｎ ５.８１．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.４８，７.２８〜７.３８，および８.０８。
【００６２】
工程２：４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）モルホリンの製造
工程１（１９.９ｇ）からの第一の分画をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、撹拌し、モ
ルホリン（１０ｍｌ）を加えた。１時間後、溶液をろ過して、モルホリン塩酸塩を除去し、ＴＨＦを蒸発させた。残留した油を、エーテル（２５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で分画した。エーテル相を水で洗浄し、蒸発させ、残留した油を最初の溶離液としてクロロホルムを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。カラムから溶離させる第一の化合物は、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンと、４−［３−（ジブロモメチル）−４−ニトロフェニル］モルホリンである。カラムから連続して溶離させて、表題の化合物１１.４ｇを得た。分析のために、サンプルを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。
物理特性：ｍｐ７６〜７８℃．元素分析値：Ｃ11Ｈ13ＦＮ2Ｏ3としての計算値：Ｃ ５
５.００；Ｈ ５.４５；Ｎ １１.６６．実測値：Ｃ ５５.１０；Ｈ ５.４７；Ｎ １１.６
６．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４８，３.５７，３.７５，７.２９，７.３６，およ
び８.０４。
【００６３】
工程３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ニトロアニリンの製造
アセトニトリル（３.０ｍｌ）中の、Ｎ−ベンジルメチルアミン（３.６ｇ，３０ｍｍｏｌ）と、４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）モルホリン（２.４ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）の混合物を還流下で３０分間加熱し、次に、溶媒を減圧下で除去した。残留した油を、酢酸エチル（７０ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，１０ｍｌ）で分画し、酢酸エチル相を分離し、水（５ｍｌ）で２回洗浄した。酢酸エチルを除去し、粗生成物をシリカゲルカラムにかけた。カラムを５０％酢酸エチル／ヘキサンで流出させ、表題の化合物３.３ｇを油として得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.３８，２.８２，３.４５，３.６６，４.４
３，６.８６，７.０５，７.２５〜７.３７，および７.７５。
【００６４】
工程４：Ｎ2−ベンジル−Ｎ2−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−１,２−ベン
ゼンジアミンの製造
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ニトロアニリン（３.３ｇ，９.７ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム活性炭素（０.２５ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液との混合物を、ＨＰＬＣで反応の完了が示されるまで（４０分間）水素化した（初期水素圧力５０ｐｓｉ）。溶媒を蒸発させ、表題の化合物３.１ｇを油として得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４０，２.６２，３.４１，３.７２，４.０
７，６.７３，７.８９，６.９６，および７.２３〜７.３８。
【００６５】
工程５：ジエチル２−｛［２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−（４−モルホリニルメチル）アニリノ］メチレン｝マロネートの製造
Ｎ2−ベンジル−Ｎ2−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−１,２−ベンゼンジ
アミン（３.１ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、ジエチルエトキシメチレンマロネート（４.２ｇ，２０ｍｍｏｌ）との混合物を、ＨＰＬＣで反応の完了が示されるまで（２０分間）１２０℃で加熱した。生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサン中でシリカゲルカラムにかけ、これを２０％酢酸エチル／ヘキサンで流出させ、過量のジエチルエトキシメチレンマロネートを除去し、次に、５０％酢酸エチル／ヘキサンで表題の化合物３.７ｇを油として溶出させた。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.３６，１.４１，２.３８，２.６７，３.４
４，３.７０，４.０９，４.３０，４.３５，７.０７〜７.３８，８.５８，および１１.５。
【００６６】
工程６：エチル８−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシレートの製造
ジエチル２−｛［２−［ベンジル（メチル）アミノ−４−（４−モルホリニルメチル）アニリノ］−メチレン］マロネート（３.７ｇ，７.７ｍｍｏｌ）を、フェニルエーテル（９ｇ）とビフェニル（３ｇ）の混合物中で２６０℃で撹拌した。この溶液に遅い窒素流を通し、反応中に生成した揮発性の材料を除去した。ＨＰＬＣにより出発原料の生成物への変換が完了したことが示されたらすぐに（６０分間）反応を止めた。冷却後、反応混合物を酢酸エチル中でシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル（４００ｍｌ）で流出させてフェニルエーテルとビフェニルを除去した。次に、カラムを５〜１０％メタノール／クロロホルムで流出させ、得られた生成物を酢酸エチル／ヘキサン（３：１，１５ｍｌ）から再結晶化させ、表題の化合物１.７０ｇを得た。
物理特性：ｍｐ１５１〜１５３℃．元素分析値：Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4としての計算値：Ｃ 
６８.９４；Ｈ ６.７１；Ｎ ９.６５．実測値：Ｃ ６８.９１；Ｈ ６.７４；Ｎ ９.５６
．1Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ3)2ＳＯ］δ１.２８，２.２３，２.７０，３.３９，３.５２，４.２１，４.２４，７.１５〜７.２５，７.３４，７.７４，８.４４，および１１.５。
【００６７】
工程７：エチル４−ヒドロキシ−８−（メチルアミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシレートの製造
エチル８−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシレート（５００ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）、１０％パ
ラジウム活性炭素（０.２５ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中の混合物を、ＨＰＬＣに
より全ての出発原料が還元されたことが示されるまで（２.５時間）水素化した（初期水
素圧力５０ｐｓｉ）。この溶液をろ過し、溶媒を除去し、残留した油をクロロホルム中でシリカゲルカラムにかけ、５〜１０％メタノール／クロロホルムで流出させた。少量のエチル４−ヒドロキシ−８−（メチルアミノ）−６−メチル−３−キノリンカルボキシレートを溶出をさせた後、表題の化合物（２８０ｍｇ）を得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５０，２.５２，３.０６，３.６２，３.７
０，４.５０，６.０７，６.８２，７.４３，８.９３，および１２.２。
【００６８】
工程８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（メチルアミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミドの製造
エチル４−ヒドロキシ−８−（メチルアミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシレート（２８０ｍｇ）と、４−クロロベンジルアミン（１.５ｍｌ
）との混合物を、窒素下、２００℃で、３０分間加熱した。大部分の４−クロロベンジルアミンを減圧下で除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物１６９ｍｇを油として得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４７，２.８６，３.５６，３.７２，４.５
８，５.２，６.８９，７.２５〜７.３５，７.６５，８.４５，および１１.２。
【００６９】
工程９：Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２，７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミドの製造
ブロモ酢酸無水物（１.０３ｇ，４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.０ｍｌ）溶液を、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（メチルアミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド（化合物９と４−クロロベンジルアミンとの１：１の混合物３０８ｍｇ）、トリエチルアミン（５００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７.
０ｍｌ）中の撹拌溶液に、３０分にわたり加えた。５時間後、メタノール（２０ｍｌ）とトリエチルアミン（３００ｍｇ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を蒸発させ、クロロホルム／メタノールに溶解し、クロロホルム中でシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム、次に５〜１０％メタノール／クロロホルムで流出させ、表題の化合物（９８ｍｇ）を得て、これをアセトニトリルで沈殿させた。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.４８，３.５６，３.６４，３.７３，４.６
６，５.０１，７.３１，７.４２，８.０４，８.６８，および１０.３。
【００７０】
方法Ｂ
工程１：４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）モルホリンの製造
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６７ｇ）、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１３５ｇ）、２，２’−アゾイソブチロニトリル（１７.１ｇ）および１，２−ジクロロエタン
（１１２０ｇ）のスラリーを６０℃で２時間、次に８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２３℃に冷却し、水（３００ｍｌ）を加えた。相分離させ、水相を塩化メチレン（３
００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、濃縮した。メタノール（４００ｍｌ）を加え、この混合物を−５℃に冷却した。−５〜１４℃に維持しながらモルホリン（２１８ｇ）をゆっくり加えた。６〜１４℃に維持しながら、３７％塩酸（１１３ｍｌ）を加え、観察されたｐＨを８から６に調節した。水（６５０ｍｌ）とトルエン（６５０ｍｌ）を加え、この混合物を２５℃に温めた。相分離させ、水相をトルエン（２×６００ｍｌ）で洗浄した。有機相に、水（４００ｍｌ）、続いて３７％塩酸（５３ｇ）を加えた。相分離させ、有機相を水（５００ｍｌ）で洗浄した。室温で、合わせた水相のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液でゆっくり９に調節し、黄色のスラリーを得た。ろ過して沈殿を回収し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、窒素流で乾燥させ、黄色の固体（１０４ｇ）を得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.４７，３.５６，３.７３，
７.２７，７.３５，８.０２；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５３.５５，
６１.９９，６６.８３，１１８.０８，１２４.３３，１２６.０１，１４８.１０，１５５.６４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２４０；元素分析値 実測値：Ｃ，５４.８４；Ｈ，５.４７；Ｎ，１１.６２。
【００７１】
工程２：Ｎ−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロアニリンの製造
３０℃のメチルアミン（４０質量％，９１０ｍｌ）水溶液を、６１℃の４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）モルホリン（５０４ｇ）のＤＭＳＯ（８１０ｍｌ）溶液に加え、続いて、ＤＭＳＯリンス（１５０ｍｌ）を３０分以上行った。この混合物を４７℃で５分間還流し、続いて、残りを添加するために、時々氷槽で冷却して＜５１℃に維持した。この混合物を５０℃で４５分間撹拌し、次に水（２０００ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ろ過して沈殿を回収し、水（１５００ｍｌ）で洗浄し、窒素流で乾燥させ、明るいオレンジ色の固体（５２９ｇ）を得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.３５，２.９３，３.４
４，３.５６，６.６３，６.６４，７.７８，８.１５；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ２９.９５，５３.５７，６２.２７，６６.５４，１１３.６９，１１５.
７６，１２６.４９，１３０.１６，１４６.２７，１４８.０７。
【００７２】
工程３：２−クロロ−Ｎ−［２−［（クロロアセチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミドクロロ酢酸塩の製造
Ｎ−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロアニリン（３１１ｇ）と、ＴＨＦ３７０ｍｌ中の５％白金を担持させた炭素（９.０ｇ）のスラリーを、１４℃
で、圧力５０ｐｓｉで、オートクレーブジャケットを外部冷却しながら１時間にわたり水素化した。Ｎ−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロアニリン（３０２）の追加サンプルでこの方法を繰り返した。水素添加混合物を合わせ、窒素ボックス中でＴＨＦで湿潤させたソルカフロック（ｓｏｌｋａｆｌｏｃ）（１６.７ｇ）でろ過することにより触媒を除去し、ＴＨＦでリンスした。ＴＨＦ溶液を１０℃に冷却し、時々ドライアイス／アセトン槽で冷却して８〜１１℃に維持しながら、３０℃のクロロ無水酢酸（９０％工業グレード，１２４０ｇ）のＴＨＦ（１８００ｍｌ）溶液を３０分にわたり加える。添加が完了した後、濃縮した撹拌可能なスラリーが形成された。３０分後、１０℃に維持しながら、クロロ無水酢酸溶液をＭＴＢＥ（１９００ｍｌ）で１５分間かけてリンスした。得られた希釈スラリーを−１５℃に冷却し、ろ過で沈殿を回収し、ＭＴＢＥ（２５００ｍｌ）で洗浄し、窒素流で乾燥させ、白色固体（１２２０ｇ）を得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.４３，２.４９，３.０
５，３.５３，３.５８，３.８３，３.９８，４.２４，４.３０，７.３５，７.３７，７.
７３，９.８５；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３６.２６，４１.６３，４２.４３，４３.１１，５２.８３，６０.９７，６５.９１，１２５.２９，１２９.４２，１２９.７３，１３２.９８，１３４.７３，１３５.５９，１６５.６０，１６５.６６，１６８.６２。
【００７３】
工程４：ジエチル２−｛［４−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］メチレン｝マロネートの製造
２−クロロ−Ｎ−［２−［（クロロアセチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミドクロロ酢酸塩（７９２ｇ）のＴＨＦ（２０００ｍｌ）と水（１６００ｍｌ）の溶液を、時々ドライアイス／アセトン槽で冷却して１３〜１７℃で維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液（５３２ｇ，５０質量％）に加えた。２０分間後、塩化アンモニウム（８９ｇ）の水（４００ｍｌ）溶液を加え、続いてトルエン（２０００ｍｌ）を加えた。相分離させ、有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相を、ＴＨＦ（１０００ｍｌ）とトルエン（１３００ｍｌ）の混合物で逆抽出した。ＴＨＦ／トルエンの逆抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をＴＨＦ（１０００ｍｌ）とトルエン（１３００ｍｌ）の混合物で逆抽出した。ＴＨＦ／トルエンの逆抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をＴＨＦ（１０００ｍｌ）とトルエン（１３００ｍｌ）の混合物で逆抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。アイソパー（Ｉｓｏｐｅｒ）−Ｈ（５.３５リットル）とジエチルエトキシメチレンマロネート（３９４ｇ）を加え、この混合物を１２３℃に温めて少量の溶媒を蒸溜させ、１２２〜１２５℃で３時間撹拌した。得られた溶液を３０分かけてゆっくり−２℃に冷却し、スラリーを得た。ろ過して沈殿を回収し、分枝状のオクタン（２リットル）で洗浄し、窒素流で乾燥させ、明るい黄色の固体（５７３ｇ）を得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.３０，１.３５，２.４５，
３.４１，３.５０，３.７２，４.１５，４.２３，４.３０，６.９９，７.０７，７.７５
；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４.１４，１４.２６，２９.０１，５２.０９，５３.５７，６０.７０，６１.２６，６２.７７，６６.８９，１０２.７５，１１５.５０，１１９.４２，１２４.４５，１２９.１２，１３１.４２，１３６.１７，１４６.１８，１６４.２５，１６５.７９，１６６.２４．元素分析値 実測値：Ｃ，６１.１６；Ｈ，６.９１；Ｎ，９.７２。
【００７４】
工程５：エチル１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキシレートの製造
ジエチル２−｛［４−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］メチレン｝マロネート（９１５ｇ，２.２０ｍｏｌ）を、イートン試薬（４.０５ｋｇ，メタンスルホン酸中の７.７質量％五酸化リン二量体）に加えた。得られた暗赤色の混合物を９０℃に加熱した。２時間後、反応物を３０℃未満に冷却し、氷９ｋｇに注いだ。３５℃未満に維持しながらｐＨ１０になるまで５０％ＮａＯＨ（３.９ｋｇ）の水（３.８リットル）の溶液を加えた。塩化メチレン（４リットル）を加え、相分離させた。水相を塩化メチレン（３×４リットル）で洗浄し、合わせた有機相を真空中で総体積が４.５リットルになるまで濃縮した。アセトニトリル（４.５リットル）を加え、この混合物を総体積が４.５リットルになるまで濃縮した。アセトニトリル（１.８リットル）を加え、この混合物を総体積が４.５リットルになるまで濃縮した。得られたスラリーを０℃に冷却し、沈殿をろ過して回収し、２×１リットルの０℃のアセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥させ、白色固体（７５６ｇ）を得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.２７，２.３８，３.３
６，３.５９，４.２１，５.０８，７.３３，７.７３，８.４８；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７２.２，１６４.２，１６１.６，１４６.８，１３５.４，１３１.０，１２
７.３，１２６.４，１１９.２，１１７.３，１１１.３，６６.２，６１.９，５９.９，５３.１，２８.６，１４.３。
【００７５】
工程６：Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミドの製造
エチル１−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−２,７−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキシレート
（１２００ｇ）を、４−クロロベンジルアミン（１.３３ｋｇ）とエチレングリコール（
３.６リットル）中でスラリー化した。この混合物を３回の真空／窒素サイクルで慎重に
パージし、１４０℃に加熱した。４時間後、得られたスラリーを８０℃に冷却し、エタノール（１２リットル）に注いだ。得られたスラリーを３０℃未満に冷却し、吸引ろ過で沈殿を回収し、エタノール（２リットル）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させ、白色固体（１２１３ｇ）を得た。この粗固体サンプル（４００ｇ）を、３５℃で塩化メチレン（１２リットル）とメタノール（１.３リットル）に溶解させた。この溶液を清澄化し、総体積が１０リットルになるまで常圧蒸留で濃縮した。エタノール（４×１リットル）を、１回添加するごとに１０リットルになるまで常圧蒸留しながら加えた。この混合物をさらに常圧で７リットルになるまで濃縮し、エタノール（１.５リットル）を加えた。この混合物をさらに常圧で５リットルになるまで濃縮し、エタノール（１.５リットル）を加えた。得られたスラリーを５℃に冷却し、沈殿を吸引ろ過により回収し、０℃でエタノール（２リットル）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させ、白色固体（３９２ｇ）を得た。
物理特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.３９，３.３１，３.６
，４.４１，４.５５，５.２０，７.３６，７.８３，８.７１，１０.３；13Ｃ−ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７４.９，１６３.９，１６１.６，１４５.９，１３８.６，１３５.７，１３１.４，１３１.２，１２９.２，１２８.４，１２６.７，１２６.４，１１８.８，１１７.４，１１２.０，６６.３，６１.０，５３.１，５２.２，４１.５，２８.５． 元素分析値 実測値：Ｃ，６２.２６％；Ｈ，５.２０％；Ｎ，１１.６３％。
【国際調査報告】
2005516957.tif 000013
2005516957.tif 000014
2005516957.tif 000015