(57)【要約】  シクロオキシゲナーゼ−２活性の阻害剤として有用な、式Ｉ又は式Ｉａで定義される化合物を提供する。なお、図２はヒト結腸直腸腫瘍細胞株ＨＴ２９に対する、実施例４の化合物４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾンとセレコキシブの成長阻害活性を比較するものである。
2005513046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体と式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【化１】
2005513046.tif 000020
（式中：
Ｑ1は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｑ2は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、並びに置換及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｘは水素及びヒドロキシメチルよりなる群から選択され；そして
Ｙは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、アミノ、スルファミル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルよりなる群から選択される；
但し：
（i）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には水素とすることはできない；
（ii）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルとすることはできない；
（iii）ｎが０のときは、Ｙはスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルでなければならない；
（iv）ｍ及びｎが共に０で、Ｑ2が−Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのときは、Ｑ1は４位がヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル以外によって置換されていない限りフェニルとすることはできない；そして
（v）ｎが１のときは、Ｑ2はトリフルオロメチルでなければならない。）
【請求項２】
Ｑ1は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｑ2は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、並びに置換及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から選択され；
Ｑ1又はＱ2を構成する、置換アリール、置換へテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルの置換基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスフォネート、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル及び
【化２】
2005513046.tif 000021
（式中：
Ｚは酸素又は硫黄であり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキル、置換フェニル及び非置換フェニルよりなる群から選択され；
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニルよりなる群から選択される；
ここで、Ｒ1及びＲ2を構成し又はＲ1及びＲ2中に含まれる置換アリール及び置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、ホスフォネート、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ及びトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択される。）
よりなる群から独立に選択される、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｎが０であり、Ｙがスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルである請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｑ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及びトリフルオロメチルよりなる群から選択される請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｘが水素である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｑ1が置換又は非置換フェニルである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｑ1が置換フェニルであって、その置換基がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ又はこれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｑ1が２，４−二置換型フェニルである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ｍが０であり、Ｑ2が水素である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｑ1が４−一置換型フェニルである請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
ｍが０であり、Ｑ2が水素である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｑ2がトリフルオロメチルである請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｙが水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、スルファミル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルよりなる群から選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｙが水素又は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ベンジルトリフルオロメチルケトン−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
薬学的に許容される担体と式Ｉａの化合物又は薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【化３】
2005513046.tif 000022
（式中、Ｒはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシよりなる群から選択される。）
【請求項１７】
前記化合物が４−フルオロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物が４−クロロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物が４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物が４−メトキシベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物が４−メチルベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
以下の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化４】
2005513046.tif 000023
（式中：
Ｑ1は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｑ2は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、並びに置換及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｘは水素及びヒドロキシメチルよりなる群から選択され；そして
Ｙは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、アミノ、スルファミル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルよりなる群から選択される；
但し：
（i）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には水素とすることはできない；
（ii）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルとすることはできない；
（iii）ｎが０のときは、Ｙはスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルでなければならない；
（iv）ｍ及びｎが共に０で、Ｑ2が−Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのときは、Ｑ1は４位が塩素、臭素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルによって置換されていない限りフェニルとすることはできない；そして
（v）ｎが１のときは、Ｑ2はトリフルオロメチルでなければならない。）
【請求項２３】
前記化合物がベンジルトリフルオロメチルケトン−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式Ｉａの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化５】
2005513046.tif 000024
（式中、Ｒはフッ素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、よりなる群から選択される。）
【請求項２５】
前記化合物が４−フルオロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒが（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシよりなる群から選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
４−メチルベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２２に記載の式Ｉの化合物：
【化６】
2005513046.tif 000025
（式中：
Ｑ1は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｑ2は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、並びに置換及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｘは水素及びヒドロキシメチルよりなる群から選択され；そして
Ｙは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、アミノ、スルファミル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルよりなる群から選択される；
但し：
（i）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には水素とすることはできない；
（ii）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルとすることはできない；
（iii）ｎが０のときは、Ｙはスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルでなければならない；
（iv）ｍ及びｎが共に０で、Ｑ2が−Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのときは、Ｑ1は４位が塩素、臭素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル以外によって置換されていない限りフェニルとすることはできない；そして
（v）ｎが１のときは、Ｑ2はトリフルオロメチルでなければならない。）
の製造法であって、
式IIの化合物を、
【化７】
2005513046.tif 000026
式IIIの化合物と反応させて、
【化８】
2005513046.tif 000027
請求項２２の化合物又は薬学的に許容されるその塩を得ることを含む製造法。
【請求項２９】
Ｙがスルファミルである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２４に記載の式Iaの化合物：
【化９】
2005513046.tif 000028
（式中、Ｒはフッ素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシよりなる群から選択される。）
の製造法であって、
式IIaの化合物を、
【化１０】
2005513046.tif 000029
式IIIaの化合物と反応させて、
【化１１】
2005513046.tif 000030
請求項２４の化合物又は薬学的に許容されるその塩を得ることを含む製造法。
【請求項３１】
シクロオキシゲナーゼが媒介する疾患の治療が必要な患者に対して、請求項１の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３２】
シクロオキシゲナーゼが媒介する疾患の治療が必要な患者に対して、請求項１６の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３３】
炎症又は炎症が媒介する疾患の治療が必要な患者に対して、請求項１の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３４】
炎症又は炎症が媒介する疾患の治療が必要な患者に対して、請求項１６の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３５】
新生物の治療が必要な患者に対して、請求項１の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３６】
新生物の治療が必要な患者に対して、請求項１６の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３７】
脈管形成が媒介する疾患の治療が必要な患者に対して、請求項１の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３８】
脈管形成が媒介する疾患の治療が必要な患者に対して、請求項１６の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項３９】
アルツハイマー症の治療が必要な患者に対して、請求項１の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項４０】
アルツハイマー症の治療が必要な患者に対して、請求項１６の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項４１】
脳卒中の治療が必要な患者に対して、請求項１の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項４２】
脳卒中の治療が必要な患者に対して、請求項１６の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項４３】
心筋虚血の治療が必要な患者に対して、請求項１の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【請求項４４】
心筋虚血の治療が必要な患者に対して、請求項１６の組成物を効果的な量投与することを含む上記疾患の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２００１年１２月１０日出願の米国特許仮出願第６０／３３８，９２７号の出願日の利益を米国特許法第１１９条（ｅ）項により、本願において主張する。前記仮出願の全開示を本願に援用する。
【０００２】
本発明は広く抗炎症薬に関し、特にシクロオキシゲナーゼ−２の活性を阻害する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジン、リポキシゲナーゼ及びトロンボキサン生成物のようなアラキドン酸の代謝産物は広く種々の組織中で生産され、いくつかの生物学的応答で重要な役割を果たしている。プロスタグランジンは有益な生体反応及び望ましくない生体反応の両方を媒介する。プロスタグランジンが産生すると、炎症の特徴である痛み、腫れ、熱及び赤みを誘発する。プロスタグランジンの産生に関連した慢性的炎症は損傷した組織の破壊及び脈管形成に繋がる。病理的慢性炎症では、正常組織が破壊され、新たな血管形成が異常組織の成長を助長し得る。また、プロスタグランジンは様々な器官における通常の生理学的プロセスに対しても重要である。プロスタグランジンは、胃では酸から粘膜を保護し、腎臓では血流と塩水のバランスを調整する。また、プロスタグランジンは血小板凝集においても重要であり、記憶及び他の認知機能にも関与する。
【０００４】
プロスタグランジンは細胞膜の燐脂質から酵素カスケードにより産生する。酵素活性はホスホリパーゼＡ2による細胞膜からのアラキドン酸の放出に関与し、その次にシクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンＨシンターゼともいう。）によってアラキドン酸からプロスタグランジンの共通の前駆体であるＰＧＨ2への変換が起きる。ＰＧＨ2は最終的に細胞特異的シンターゼにより種々のプロスタグランジン（ＰＧＥ1、ＰＧＥ2、ＰＧI2又はプロスタシクリン、ＰＧＦ2α及びトロンボキサン）へ変換される。
【０００５】
アスピリン及び他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はシクロオキシゲナーゼの活性を阻害することによりプロスタグランジンの生成を阻止する。これらは鎮痛性、解熱性及び抗炎症性の働きをする。しかしながら、市販のＮＳＡＩＤで慢性的な治療を行うとプロスタグランジンが仲介する有益なプロセスの途絶に繋がることがしばしばある。ＮＳＡＩＤの恒常的な使用に関連した副作用には胃腸（ＧＩ）の炎症及び致命的なＧＩ潰瘍の形成が含まれる。
【０００６】
炎症研究の分野における目覚ましい進歩によってプロスタグランジンシンターゼカスケードの各ステップにおける複数の酵素が発見された。この研究は炎症のようないくつかの状況において、シクロオキシゲナーゼが誘導酵素であることを提案するものであった。その当時知られていたシクロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）は明らかに非誘導酵素であり、又はグルココルチコイドにより調節された。次いで、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）として知られる誘導型の第二のシクロオキシゲナーゼがいくつかの研究者グループによって同定され、分離された。ＣＯＸ−１はシクロオキシゲナーゼの構成型のアイソホームであり、主としてＧＩ管中の細胞保護プロスタグランジンの合成、及び血小板凝集を誘発するトロンボキサンの合成の原因となる。ＣＯＸ−２は誘導型であり、構成型に活性化した特定の腫瘍の場合を除いて短命である。ＣＯＸ−２の発現はエンドトキシン、サイトカイン、ホルモン、成長因子及びマイトジェンに反応して刺激を受ける。上記観察はＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２が異なる生理学的及び病態生理学的機能を果たすことを示唆するものである。ＣＯＸ−１がプロスタグランジンの内因性基礎放出の原因であることが実に提案されてきており、従ってＣＯＸ−１はＧＩの保全及び腎血流のようなプロスタグランジンの生理学的機能にとって重要である。一方で、ＣＯＸ−２は主としてプロスタグランジンの病理的効果の原因であり、該酵素の誘発は炎症原因物質、ホルモン、成長因子及びサイトカインに反応して起こる。選択的ＣＯＸ−２阻害の利点の説明に関しては、米国特許第５，６０４，２５３号を参照されたい（該内容を本明細書に援用する。）。主として、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は従来のＮＳＡＩＤと同様の抗炎症性、解熱性及び鎮痛性を有しつつ、胃腸への毒性及び腎臓への副作用の可能性が低いことが期待される。
【０００７】
ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の組織分布の差は、ＣＯＸ−１への影響を軽減することで胃部の副作用を防止する選択的ＣＯＸ−２阻害剤の開発をするための手がかりとなる。
【０００８】
多くの選択的ＣＯＸ−２阻害剤が報告されている。これらの中にはジアリール複素環類（ペニング（Ｐｅｎｎｉｎｇ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４０，ｐ１３４７−１３６５（１９９７））；アセトキシフェニルアルキルスルフィド（カルグトカー（Ｋａｌｇｕｔｋａｒ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４１，ｐ４８００−４８１８（１９９８））；メタンスルホンアニリド（リー（Ｌｉ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，ｐ４８９７−４９０５（１９９５））；及び三環式阻害剤種（ウィルカーソン（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，ｐ３８９５−３９０１（１９９５））が含まれる。米国特許第５，６０４，２５３号はシクロオキシゲナーゼ阻害剤としてＮ−ベンジルインドル−３−イルプロパン酸誘導体を開示している。
【０００９】
必要とされているのは、追加的なＣＯＸ−２阻害剤、特にＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２のシクロオキシゲナーゼ活性を選択的に阻害する化合物である。
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，６０４，２５３号明細書
【非特許文献１】ペニング（Ｐｅｎｎｉｎｇ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４０，ｐ１３４７−１３６５（１９９７）
【非特許文献２】カルグトカー（Ｋａｌｇｕｔｋａｒ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４１，ｐ４８００−４８１８（１９９８）
【非特許文献３】リー（Ｌｉ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，ｐ４８９７−４９０５（１９９５）
【非特許文献４】ウィルカーソン（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ）外著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，ｐ３８９５−３９０１（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＣＯＸ−２の生物学的活性、特にＣＯＸ−２のシクロオキシゲナーゼ活性を阻害するための化合物及びその医薬組成物を提供する。また、望ましくないプロスタグランジンの産生及び／又は分泌に関連した病状、並びにシクロオキシゲナーゼが媒介する疾患の治療法も提供する。更に、本発明の化合物及びその中間生成物の合成法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施態様においては、薬学的に効果的な担体と組み合わせて、１種又は複数の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を提供する。
【化１】
2005513046.tif 000003
（式中：
Ｑ1は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｑ2は水素、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、並びに置換及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｘは水素及びヒドロキシメチルよりなる群から選択され；そして
Ｙは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、アミノ、スルファミル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルよりなる群から選択される；
但し：
（i）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には水素とすることはできない；
（ii）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルとすることはできない；
（iii）ｎが０のときは、Ｙはスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルでなければならない；
（iv）ｍ及びｎが共に０で、Ｑ2が−Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのときは、Ｑ1は４位がヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルによって置換されていない限りフェニルとすることはできない；そして
（v）ｎが１のときは、Ｑ2はトリフルオロメチルでなければならない。）
【００１３】
本発明の別の一実施態様においては、新規化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。この新規化合物は式Ｉの化合物であり、式中のＱ1、Ｑ2、ｍ、ｎ、Ｘ及びＹは上で定義した通りである。
但し：
（i）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には水素とすることはできない；
（ii）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルとすることはできない；
（iii）ｎが０のときは、Ｙはスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルでなければならない；
（iv）ｍ及びｎが共に０で、Ｑ2が−Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのときは、Ｑ1は４位が塩素、臭素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル以外によって置換されていない限りフェニルとすることはできない；そして
（v）ｎが１のときは、Ｑ2はトリフルオロメチルでなければならない。）
【００１４】
式Ｉの新規化合物の一実施態様によれば、ｎ及びｍが共に０で、Ｑ2が−Ｈ又は−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのときは、Ｑ1は４位がハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル以外によって置換されていない限りフェニルではない。
【００１５】
式Ｉの化合物の一実施態様においては、Ｑ1及びＱ2の少なくとも一つは置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換ヘテロアリールよりなる群から選択される。
【００１６】
Ｑ1及びＱ2を構成する、置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、へテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基の置換基は、好ましくはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスフォネート、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル及び
【化２】
2005513046.tif 000004
（式中：
Ｚは酸素又は硫黄であり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキル、置換フェニル及び非置換フェニルよりなる群から選択され；
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニルよりなる群から選択される；
ここで、Ｒ1及びＲ2を構成し又はＲ1及びＲ2中に含まれる置換アリール及び置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスフォネート、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ及びトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択される。）
よりなる群から独立に選択される。
【００１７】
式Ｉの化合物の主要な一実施態様によれば、ｎは０であり、Ｙはスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルである。上記化合物の好ましい実施態様によれば、Ｑ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及びトリフルオロメチルよりなる群から選択される。別の実施態様においては、Ｘは好ましくは水素である。いくつかの実施態様においては、Ｑ1は置換又は非置換のヘテロアリールである。更に別の実施態様においては、Ｑ1は置換又は非置換のフェニル、とりわけフェニル部分がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ又はこれらの組み合わせによって置換された置換フェニルである。いくつかの実施態様においては、ｍは０であり、Ｑ2は水素である。
【００１８】
式Ｉ中で、Ｑ1の環系上の置換基は（特にＱ1がフェニルのとき）環上の任意の位置に置くことができるが、少なくとも４位において置換されているのが好ましく、特に２，４−二置換及び４−一置換が好ましい。４位の好ましい置換基には上述したＱ1及びＱ2の置換基が含まれる。ｍ及びｎが０であり、Ｑ2が水素又はアルキルのときは、式ＩのＱ1は好ましくは４位がカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、ホスフォネート、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル及び
【化３】
2005513046.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＺは上で定義した通りである。）によって置換されている。医薬用途の本発明の化合物における４位の置換基としてはハロゲンが特に好ましい。
【００１９】
本発明の別の主要な一実施態様によれば、ｎは１であり、Ｑ2はトリフルオロメチルである。上記化合物の好ましい実施態様によれば、Ｙは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、スルファミル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルよりなる群から選択される。より好ましい実施態様によれば、上記化合物にはベンジルメチルケトン−４−スルファミルフェニルヒドラゾン及びベンジルトリフルオロメチルケトントルエンスルホニルヒドラゾンが含まれる。
【００２０】
関連する一側面においては、本発明は薬学的に効果的な担体と組み合わせた１種又は複数の式Ｉａの化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を目的とする。
【化４】
2005513046.tif 000006
（式中、Ｒはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシから選択され；好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択され；もっとも好ましくはメチル及びメトキシから選択される。）
【００２１】
医薬用途の式Ｉａの具体的な化合物には、例えば４−メチルベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、４−フルオロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、４−クロロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン、４−メトキシベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン及び薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
【００２２】
関連する一側面においては、本発明は式Ｉａの新規化合物及び薬学的に許容されるその塩を目的とする。
【化５】
2005513046.tif 000007
（式中、Ｒはフッ素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシから選択される。Ｒは好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ3）アルコキシから選択され、もっとも好ましくはメチル及びエトキシから選択される。）
【００２３】
式Ｉａの具体的な新規化合物には、例えば４−メチルベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン及び４−フルオロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン及び薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
【００２４】
本発明の更に別の一実施態様によれば、シクロオキシゲナーゼが媒介する疾患の治療が必要な動物に対して、上で定義した式Ｉ又はＩａによる化合物の医薬組成物を効果的な量投与することを含む治療法を提供する。“動物”という表現にはヒトも含まれる。
【００２５】
本発明の更に別の一実施態様によれば、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。該方法は式ＩＩの化合物を、
【化６】
2005513046.tif 000008
式ＩＩＩの化合物と反応させて、
【化７】
2005513046.tif 000009
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を得ることを含む（式中、Ｑ1、Ｑ2、ｎ、ｍ、Ｘ及びＹは上で定義した通りである。
但し：
（i）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には水素とすることはできない；
（ii）Ｑ1及びＱ2は同一化合物中で共には（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルとすることはできない；
（iii）ｎが０のときは、Ｙはスルファミル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルでなければならない；
（iv）ｍ及びｎが共に０で、Ｑ2が−Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのときは、Ｑ1は４位が塩素、臭素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルによって置換されていない限りフェニルとすることはできない；そして
（v）ｎが１のときは、Ｑ2はトリフルオロメチルでなければならない。）。
【００２６】
本発明の更に別の一実施態様によれば、式Ｉａの化合物の製造方法を提供する。
【化８】
2005513046.tif 000010
（式中、Ｒはフッ素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシから選択される。Ｒは好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ2〜Ｃ3）アルコキシから選択され、もっとも好ましくはメチル及びエトキシから選択される。）
【００２７】
該方法は式ＩＩａの化合物を、
【化９】
2005513046.tif 000011
式ＩＩＩａの化合物と反応させて、
【化１０】
2005513046.tif 000012
式Ｉａの化合物又は薬学的に許容されるその塩を得ることを含む。
【００２８】
“（Ｃ2〜Ｃ8）アシルアミノ”なる語は、２〜８個の炭素をもつ直鎖状又は分枝鎖状のアシル基に該アシル基のカルボニル炭素を介して窒素原子が結合した基を意味する。例として、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が含まれる。
【００２９】
特に断りのない限り、“アルキル”なる語は、単独で又は別の置換基の一部として、二価基及び多価基を含めて指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8は１〜８個の炭素原子を意味する。）直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味し、直鎖状又は分枝鎖状の基が含まれる。好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、より好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、もっとも好ましくはエチル又はメチルである。
【００３０】
特に断りのない限り、単独で又は他の語句と組み合わせて使用される“アルコキシ”なる語は、（上で定義した）指定された数の炭素原子を有するアルキル基が酸素原子を介して分子の残基に結合したものを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ及びより高級な同族体及び異性体が挙げられる。好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり、より好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシであり、もっとも好ましくはエトキシ又はメトキシである。
【００３１】
“アルキレニル”なる語は、単独で又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルカンから誘導された二価の基を意味し、例えば４個の炭素をもつ基−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−が挙げられる。
【００３２】
特に断りのない限り、単独で又は他の語句と組み合わせて使用される“アルケニル”なる語は、指示された数の炭素原子を有する安定な直鎖状又は分枝鎖状の一不飽和又は二不飽和炭化水素基を意味する。例えばビニル、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及びより高級な同族体及び異性体が挙げられる。アルケンから誘導された二価の基の例には−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−が挙げられる。
【００３３】
“カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ”なる語は、カルボキシ基−ＣＯＯＨが１、２又は３個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基の一つの炭素に結合している基を意味する。従って、この基は最大４個の炭素原子を含有する。例として、ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−及びＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−が挙げられる。
【００３４】
特に断りのない限り、“ヘテロアルキル”なる語は、単独で又は他の語句と組み合わせて、指示された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子（ここで、窒素及び硫黄原子は随意的に酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は随意的に４価としてもよい。）とで構成される安定な直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残部と該ヘテロアルキル基が結合する部分の間に位置する場合、及びヘテロアルキル基中のもっとも末端にある炭素原子に結合する場合を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置に置くことができる。例えば、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3が挙げられる。例えば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように最大２個のヘテロ原子が連続することができる。
【００３５】
特に断りのない限り、“ヘテロアルケニル”なる語は、単独で又は他の語と組み合わせて、指示された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子（ここで、窒素及び硫黄原子は随意的に酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は随意的に４価としてもよい。）とで構成される安定な直鎖状又は分枝鎖状の一不飽和又は二不飽和炭化水素基を意味する。最大２個のヘテロ原子が連続することができる。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、及び−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＳＨが挙げられる。
【００３６】
“ヒドロキシアルキル”なる語は、アルキル基の１個以上の炭素原子がヒドロキシで置換されているものを意味する。例えば、ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3及び−ＣＨ2ＯＨが挙げられる。
【００３７】
特に断りのない限り、“ハロ”又は“ハロゲン”なる語は、単独で又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００３８】
“（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル“なる語は、式ＣＨ3（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q−で表される基（式中、ｐは０〜５の整数であり、ｑは１〜６の整数である。）を意味する。
【００３９】
“ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ”なる語は、(アルキル)2Ｎ（ＣＨ2）nＯ−（式中、窒素原子に結合した二つのアルキル鎖は独立に１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有し、ｎは２〜６の整数である。）を意味する。好ましくはｎは２又は３である。もっとも好ましくはｎは２で、アルキル基はメチル、すなわちジメチルアミノエトキシ基（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−である。
【００４０】
“ヒドロキシメチル”なる語は−ＣＨ2ＯＨ基を意味する。
【００４１】
“ホスフォネート”なる語は−ＰＯ（ＯＨ）2基を意味する。
【００４２】
“（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニル”なる語は、スルホニル基−ＳＯ2−が１、２又は３個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基の炭素原子に結合している基を意味する。好ましい例として、メタンスルホニル基（−ＳＯ2ＣＨ3）が挙げられる。
【００４３】
特に断りのない限り、“スルファミル”なる語は、Ｎ−非置換基−ＳＯ2ＮＨ2を意味する。
【００４４】
“芳香族”なる語は、芳香族の特徴である（４ｎ＋２）個の非局在π電子をもつ一つ以上の多不飽和環を有する炭素環又は複素環を指す。
【００４５】
特に断りのない限り、単独で又は他の語句と組み合わせて使用される“アリール”なる語は、一つ以上（典型的には一つ、二つ又は三つの環）の環を含有する炭素環芳香族系を意味し、上記環はぶら下がるようにして互いに結合し、又は縮合していてもよい。例として、フェニル、アントラシル及びナフチル（特に１−ナフチル及び２−ナフチル）が挙げられる。
【００４６】
“アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”なる語は、１〜３個の炭素をもつアルキレン鎖がアリール基に結合している基を意味し、例えば−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルが挙げられる。同様に、“ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”なる語は１〜３個の炭素をもつアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している基を意味し、例えば−ＣＨ2ＣＨ2−ピリジルが挙げられる。“置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”なる語はアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基のアリール基が置換されている基を意味する。“置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”なる語は、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基のヘテロアリール基が置換されている基を意味する。アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基におけるアルキレン鎖の長さは好ましくは炭素原子が１又は２個である。置換又は非置換フェニルが上記化合物の中で好ましいアリール基である。
【００４７】
特に断りのない限り、“ヘテロアリール”なる語は、単独で又は別の置換基の一部として、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳよりなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子（ここで、ヘテロ原子たる窒素及び硫黄は随意的に酸化していてもよく、窒素原子は随意的に４価としてもよい。）とで構成される置換又は非置換の安定な単環式又は多環式の複素環芳香族の環系を意味する。特に断りのない限り、複素環系は安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子のところで結合することができる。
【００４８】
上記ヘテロアリールの例には、ベンズイミダゾリル、特に２−ベンズイミダゾリル；ベンゾフリル、特に３−，４−，５−，６−及び７−ベンゾフリル；２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル；ベンゾチエニル、特に３−，４−，５−，６−及び７−ベンゾチエニル；４−（２−ベンジルオキサゾリル）；フリル；イソキノリル、特に１−及び５−イソキノリル；イソキサゾリル、特に３−，４−及び５−イソキサゾリル；イミダゾリル、特に２−，４−及び５−イミダゾリル；インドリル、特に３−，４−，５−，６−及び７−インドリル；オキサゾリル；プリニル；ピロリル、特に２−ピロリル及び３−ピロリル；ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル；ピラジニル；ピリダジニル、特に３−及び４−ピリダジニル；ピリジル；ピリミジニル、特に２−及び４−ピリミジル；キノキサリニル、特に２−及び５−キノキサリニル；キノリニル、特に２−及び３−キノリニル；５−テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；及び３−（１，２，４−トリアゾリル）が含まれる。上に列挙したヘテロアリール部分は代表的なものであり、限定を意図するものではない。
【００４９】
“置換”とは原子又は原子団が水素を別の基に結合している置換基に置き換えることを意味する。アリール及びヘテロアリールについては、“置換”とは任意のレベルの置換、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換型を意味する。置換基は独立に選択される。特に好ましい置換基には、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、もっとも好ましくはメチル及びエチル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、もっとも好ましくはメトキシ及びエトキシ；並びにこれらの組み合わせが含まれる。
【００５０】
“患者”又は“個体”にはヒト及びヒト以外の動物を含む。
【００５１】
本発明において“効果的な量”の化合物とは、治療を受けた患者内で所定の生物学上の効果を生じさせるのに有効な量の化合物を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
式Ｉ及びＩａの化合物はＣＯＸ−２の阻害剤である。ＣＯＸ−２活性は、試験化合物及び［14Ｃ］アラキドン酸を用いてヒト組み換え体ＣＯＸ−２を培養する無細胞アッセイによって示される。結果として生じる放射性同位元素で識別されたプロスタノイド化合物、すなわちアラキドン酸とのＣＯＸ−２反応による生成物が視覚化され、及び／又は定量化される。
【００５３】
本発明の化合物は下記のスキームIのようにして製造可能である。反応物Ａを適当な溶媒に溶かした溶液をアリールヒドラジン塩酸塩Ｂへ加え、この溶液を還流する。反応物Ａを溶解するのに好適な任意の溶媒を用いることができる。この溶媒はトルエンやベンゼンのように非極性のもの、又はアルコール（例えばエタノール）やアルキルアセテート（例えば酢酸エチル）のように極性のものとすることがでる。所望の縮合生成物は反応混合物から該縮合生成物を単離することにより得られ、例えば溶媒をロータリーエバポレーター内等で蒸発させて固体を得る。別法として、生成物は反応混合物から沈殿により単離し、例えば反応混合物を水中に注いで生成物を沈殿させる。この沈殿物を濾過及び再結晶して（例えばメタノールから）、式Ｉの所望の化合物を得る。
【化１１】
2005513046.tif 000013
【００５４】
本発明の一実施態様においては、Ｙはスルファミルであり、随意的に３位が（ヒドロキシメチルによって）置換された４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩中間生成物Ｂは以下のようにしてスルファニルアミドから得ることができる。スルファニルアミド（３４．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、塩酸（１００ｍＬ）及び砕氷（２００ｇ）の攪拌した冷たい混合物に亜硝酸ナトリウム（１４ｇ、０．２ｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）を３０分かけて滴下して加え、ジアゾ化する。こうして生成した冷たいジアゾニウム塩を塩化第一スズ（１００ｇ）の良く冷えた塩酸（１５０ｍＬ）溶液に激しく攪拌しながら迅速に加え、生じた混合物を冷却装置内に一晩放置した。沈殿した４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩をポンプ吸引して集め、乾燥する。生じた４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の白色結晶の融点は２１８〜２２０℃である。
【００５５】
本発明の化合物は好ましくは少なくとも約２０、より好ましくは少なくとも約３０、更により好ましくは少なくとも約５０、もっとも好ましくは少なくとも約１００であるＣＯＸ−１阻害に優先したＣＯＸ−２阻害の選択比によって特徴づけられる。ＣＯＸ阻害は、後に説明する酵素アッセイ法ような当業者に周知の酵素アッセイにより、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定することができる。
【００５６】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形をとることができる。“薬学的に許容される塩”なる語はアルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。“式Ｉの化合物”、“式Ｉａの化合物”又は“本発明の化合物”といったときには薬学的に許容される塩も含まれることが理解されよう。薬学的に許容されるのであれば、塩の性質は重大ではない。薬学的に許容される酸付加塩の好適なものは無機酸又は有機酸から作製することができる。上記無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸がある。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の部類の有機酸から選択することができ、これらの例にはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩の好適なものにはカルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が含まれる。上記塩のすべては対応する式Ｉ又は式Ｉａの化合物から慣例手段により作製することができ、例えば適当な酸又は塩基と式Ｉ又は式Ｉａの化合物を反応させることで作製することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物の形で投与することができる。上記処方物中で有効成分は０．１〜９９．９９重量％を構成することができる。“薬学的に許容される担体”なる語は、処方物の他の成分と融和性があり、及び受容者に無害な任意の担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００５８】
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ活性、特にＣＯＸ−２活性に起因する望ましくないプロスタグランジン産生により特徴づけられた任意の疾患（“シクロオキシゲナーゼが媒介する疾患”）にかかっている個体（動物、特にヒトを含む哺乳動物）に投与することができる。とりわけ本発明の化合物は、炎症又は炎症に関連した疾患にかかっている又はかかり易い患者へ式Ｉ又はＩａの化合物を有効量投与することによって、このような炎症及び炎症に関連した疾患の治療に有効であると思われる。炎症は種々の病状に関連している。シクロオキシゲナーゼ阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤によって治療可能な上記病状の一覧に関しては、米国特許第５，６０４，２５３号及び同第５，９０８，８５２号を参照されたい（これらの全開示内容を本明細書に援用する。）。上記病状には、限定するものではないが例えば、リウマチ性関節炎、脊髄関節炎、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎のような関節炎が含まれる。上記病状には更にリウマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス性感染症に関連した症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び筋違い、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、並びに以下の外科的及び歯科的処置が含まれる。本発明の化合物はあらゆる形態の痛みを治療又は緩和するための鎮痛薬としても有効であると思われる。本化合物は喘息、気管支炎、腱炎、滑液包炎；乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎のような皮膚に関連した病状；炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような胃腸の症状を含む他の疾病の治療並びに結腸直腸癌の予防；血管疾患、偏頭痛、動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発生筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、けがした後の腫れ、心筋虚血等のような疾患における炎症の治療に有効であると思われる。本発明の化合物は発熱の処置用の下熱剤としても有効であると思われる。
【００５９】
更に、本発明の化合物は細胞の癌化及び転移性腫瘍の成長を阻害することができ、そのため癌の治療に使用することができる。特に、本発明は新生物の治療又は予防を必要としている患者中でプロスタグランジンを産生する新生物の治療又は予防方法を提供する。該方法は治療上効果的な量の式Ｉ又はＩａの化合物で患者を処置することを含む。“新生物”なる語には良性及び癌性の腫瘍、増殖及びポリープを含め、プロスタグランジンを産生し又はシクロオキシゲナーゼを発現する新生物が含まれる。シクロオキシゲナーゼ阻害剤で治療できると考えられている新生物が米国特許第５，９７２，９８６号で論じられており、その全内容を本明細書に援用する。本化合物は増殖又は既成の新生物を阻害するため、すなわち退行を誘発し、又は新生物の発現を予防若しくは遅らせるために用いることができる。
【００６０】
米国特許第５，９７２，９８６号によれば、プロスタグランジンを産生する新生物、従って本発明の化合物で治療可能であると考えられる新生物には、脳癌、骨癌、基底細胞癌のような上皮細胞から誘導される新生物（上皮癌）、腺癌、胃腸癌（例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌及び直腸癌）、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、及び扁平上皮癌及び基底細胞癌のような皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身を通して上皮細胞に影響を与える他の公知の癌が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物は脈管形成が媒介する疾患の治療にも効果を上げることができる。従って、患者内で脈管形成が媒介する疾患の発現を治療、阻害又は遅らせる方法を提供し、該方法は上記治療を必要とする患者に効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。シクロオキシゲナーゼ阻害剤で治療可能な、脈管形成が媒介する疾患が米国特許第６，０２５，３５３号で論じられており、その全開示を本明細書に援用する。米国特許第６，０２５，３５３号によれば、そのような疾患には例えば、転移、角膜移植後拒絶反応、眼球新血管新生、網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体繊維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫、鼻咽腔の血管線維腫、無血管性骨壊死、及び子宮内膜症が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物はアルツハイマー症、初老期痴呆、脳卒中及び脳虚血の治療にも効果を上げることができる。従って、患者内でアルツハイマー症、初老期痴呆、脳卒中又は脳虚血の発現を治療、阻害又は遅らせる方法を提供し、該方法は上記治療を必要とする患者に効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。米国特許第６，４８６，１９４号、同第５，９３２，５９８号及び同第６，４３２，９９９号は、アルツハイマー症、脳卒中及び脳虚血を含め、神経変性疾患が非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を投与することで治療可能であることを開示しており、その全開示を本明細書に援用する。
【００６３】
本発明の化合物は心筋虚血のような組織虚血の治療にも効果を上げることができる。従って、患者内で組織虚血、とりわけ脳卒中（ＣＮＳ虚血）及び心筋虚血の発現を治療、阻害又は遅らせる方法を提供し、該方法は上記治療を必要とする患者に効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。米国特許第６，４５１，７９４号、同第６，４３２，９９９号及び同第５，９３２，５９８号は、心筋虚血のような組織虚血に関連した組織の損傷がＣＯＸ−２の選択的阻害剤である化合物の投与によって治療可能であることを開示しており、その全開示を本明細書に援用する。
【００６４】
本化合物は経口及び非経口投与を含め任意の経路で投与することができる。非経口投与には例えば、静脈内投与、筋内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、直腸投与、又は皮下投与が含まれる。好ましくは、選択した投与経路及び標準的な薬学実務に基づいて選択される薬学的に許容される担体と共に活性剤を投与する。
【００６５】
活性剤は医薬品の分野における標準的な手法に従って剤形に処方することができる。アルフォン・ソゲナロ（Ａｌｐｈｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ）編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照されたい。好適な剤形には例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、非経口液、トローチ錠、座薬、又は懸濁剤が含まれる。
【００６６】
非経口投与に関して、活性剤は水、油、塩水、水性デキストロース（グルコース）及び関連糖溶液、或いはプロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールのような、好適な担体又は賦形剤（又は希釈剤）と混合することができる。非経口投与用の溶液は活性剤の水溶性塩を含有するのが好ましい。安定剤、抗酸化剤、及び防腐剤を加えることもできる。好適な抗酸化剤には亜流酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びこれらの塩、並びにＥＤＴＡナトリウムが含まれる。好適な防腐剤には塩化ベンズアルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロルブタノールが含まれる。
【００６７】
経口投与に関して、活性剤は錠剤、カプセル剤、又は他の好適な経口剤形の作製のために１種以上の不活性な固体成分と組み合わせることができる。例えば、活性剤はカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及び澱粉と組み合わせ、次いで慣例の錠剤法により錠剤へ成形することができる。
【００６８】
治療上の利益を得るための本発明の化合物の具体的な用量は当然に患者の寸法、体重、年齢及び性別、病気の種類及び段階、病気の攻撃性、並びに投与経路を含めた個々の患者における特定の事情により決定される。例えば、一日の用量を約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができるが、これよりも多い又は少ない用量も考えられる。
【００６９】
本発明の実施例を以下の非限定的な例により説明する。それぞれの合成は一般的手順に従って行い、表１の化合物はこうして製造される。
一般的手順
アリールアルデヒド又はケトン（５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液へ、アリールヒドラジン塩酸塩（６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を９０分間還流する。反応混合物を冷却し、冷水（１００ｍＬ）中に注ぐ。沈殿物を濾過し、メタノールから再結晶する。
【化１２】
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【表１】
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【００７０】
実施例１：  ４−メチルベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
４−メチルベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点２１６〜２１８℃の表題の化合物を収率４５％で得た。
【００７１】
実施例２：  ４−フルオロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
４−フルオロベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点２０５〜２０６℃の表題の化合物を収率５８％で得た。
【００７２】
実施例３：  ４−クロロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
４−クロロベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点１８１〜１８２℃の表題の化合物を収率６０％で得た。
【００７３】
実施例４：  ４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
４−ブロモベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点１９０〜１９２℃の表題の化合物を収率６６％で得た。
【００７４】
実施例５：  ３−インドールカルボキシアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
３−インドールカルボキシアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点２６５〜２６９℃の表題の化合物を収率５０％で得た。
【００７５】
実施例６：  ベンジルトリフルオロメチルケトン−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
ベンジルトリフルオロメチルケトン（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点１１４〜１１８℃の表題の化合物を収率７６％で得た。
【００７６】
実施例７：  ベンジルトリフルオロメチルケトンベンゼンスルホニルヒドラゾン
ベンジルトリフルオロメチルケトン（５ｍｍｏｌ）とベンゼンスルホニルヒドラジド塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点１３３〜１３４℃の表題の化合物を収率７５％で得た。
【００７７】
実施例８：  ベンジルトリフルオロメチルケトントルエンスルホニルヒドラゾン
ベンジルトリフルオロメチルケトン（５ｍｍｏｌ）とトルエンスルホニルヒドラジド塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点１３５〜１３７℃の表題の化合物を収率７６％で得た。
【００７８】
実施例９：  ４−メトキシベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
４−メトキシベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点２２８〜２３１℃の表題の化合物を収率６２％で得た。
【００７９】
実施例１０：  ２，４−ジクロロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。融点２１９〜２２１℃の表題の化合物を収率５９％で得た。
【００８０】
実施例１１：  ４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
４−ブロモベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従う。表題の化合物を一般的手順に記載のように単離する。
【００８１】
実施例１２：  ４−クロロベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
４−クロロベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従う。表題の化合物を一般的手順に記載のように単離する。
【００８２】
実施例１３：  ２−フランカルボキシアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
２−フランカルボキシアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。表題の化合物を一般的手順に記載のように単離する。
【００８３】
実施例１４：  ２−チオフェンカルボキシアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン
２−チオフェンカルボキシアルデヒド（５ｍｍｏｌ）と４−スルファミルフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を用いて一般的手順に従った。表題の化合物を一般的手順に記載のように単離する。
【００８４】
シクロオキシゲナーゼ酵素の評価
実施例１，２，３，４及び９についてＣＯＸ−２に対する阻害活性の試験をした。ＣＯＸ−２（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．社製）のシクロオキシゲナーゼ活性を［14Ｃ］アラキドン酸を基質として用いた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）法により測定した。阻害剤はすべてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して５ｍＬの貯蔵液とした。同様に、２種類の正の対照例である実験的ＣＯＸ−２阻害剤ＯＮ０９２５０及びＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブをＤＭＳＯに溶解した。ヒト組み換え体ＣＯＸ−２（３ユニット）を数種類の濃度の阻害剤と共に１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００μＭのフェノール及びヘマチンを含有する溶液中で９０〜１２０分間室温（２４℃）で培養した。負の対照例（薬なし、ＣＯＸ−２なし）及びＣＯＸ−２対照例（薬なし、ＣＯＸ−２あり）中に、薬なしで等しい体積のＤＭＳＯを培養混合物へ加えた。９０〜１２０分の培養の後、［１−14Ｃ］アラキドン酸（５０μＭ、５１ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）（Ｄｕｐｏｎｔ  ＮＥＮ社製）を加えて３７℃で２分間培養した。反応は１ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出することにより終了させた。酢酸エチル層を新品のチューブ内に移してＳｐｅｅｄｖａｃの真空乾燥機中で蒸発乾燥した。チューブの内容物を２０ｍＬの酢酸エチル中に再び戻してＴＬＣ板（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ社，ニュージャージー州フィリップスバーグ）上にスポットし、４℃のクロロホルム／メタノール（９５：５）を含有する移動層中に展開させた。結果を図１Ａ及び１Ｂに示す。
【００８５】
軟寒天評価
軟寒天中のＤＬＤ−１細胞の成長阻害について、実施例２，３，４及び９の化合物をＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブと比較した。ＤＬＤ―１細胞はＣＯＸ−２を過剰発現するヒトの結腸直腸の癌細胞である。ＤＬＤ−１細胞は軟寒天中で成長し、ヌードマウス内で腫瘍を形成する。軟寒天評価を以下のように実施した。最初に、完全培地（１０％ＦＢＳ及び５００ユニットのペニシリン−ストレプマイシンを含有するＤＭＥＭ）中で作製した０．８％ノーブルアガーの３ｍＬ層としてボトムアガーを作製し、６０ｍｍ2組織培養皿へ配置した。指数増殖中の腫瘍細胞を通常の培養フラスコから取り出してトリプシン処理した。血球計で細胞を数え、５．０×１０4個の生存細胞を培地及び種々の濃度の薬を含有する０．４％のノーブルアガーと混合した。無処置のコントロールプレートにはＤＭＳＯのみを加えた。それぞれの薬濃度による実験を２度ずつ行った。濃度範囲は通常１０μＭ〜７５μＭとした。３７℃、湿度９５％の下で３週間かけて上記皿を培養し、０．０５％（ｗ／ｖ）のニトロブルーテトラゾリウム溶液を用いて染色した。この溶液は生存細胞しか染色しないのでコロニーの形をした全成長細胞が青色となって現れる。上記皿をソニー社のデジタルカメラシステムを取り付けたオリンパス社の立体鏡を用いて撮影した。結果を表２に示す。
【００８６】
【表２】
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【００８７】
表２は、試験をした四つのヒドラジンうち三つについてヒト直腸結腸細胞の足場非依存性増殖を３０μＭ未満で完全に阻害することができたことを示している。この評価システム中でもっとも活性な化合物は４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン（実施例４）であり、２０μＭで完全に阻害することができた。
【００８８】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  細胞毒性評価
ヒト結腸直腸の癌細胞株であるＤＬＤ−１、ＨＴ２９及びＨＣＴ１１６、並びにヒト前立腺癌細胞株であるＤＵ１４５を指数増殖させて、３５ｍｍのウェル当たり１．０×１０5の細胞密度で６ウェルディッシュ上に培養した。種々の濃度の４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン（実施例４）又はＤＭＳＯを２４時間後に加えた。９６時間後に血球計を用いてトリパンブルーに染色した細胞を除外することより試験した各濃度で生存細胞の数を決定した。ＧＩ50（同体積のＤＭＳＯを用いて処置した腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞の増殖を５０％阻害する薬の濃度）を各細胞株に対して決定した。結果を表３に示す。
【００８９】
【表３】
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【００９０】
ヒト結腸細胞腫瘍細胞株ＨＴ２９に対する４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾンとセロコキシブの成長阻害活性を比較するため同様のプロトコルを用いた。結果を図２に示す。データはＤＭＳＯ（無処置）の細胞と比較して残存する生存細胞のパーセンテージとしてプロットしてある。４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン（ＧＩ50＝８μＭ）がセレコキシブ（ＧＩ50＝２５μＭ）よりも腫瘍細胞成長阻害活性が高いことを示している。
【００９１】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  毒性評価
実施例４の化合物についてマウスのｉｎ  ｖｉｖｏ毒性試験を行った。２５〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲のＤＭＳＯ中に懸濁した化合物をマウスの腹腔内に投与した。７日間の生存を確認した。結果を表４に示すが、哺乳類への毒性が非常に低いことを示している。
【００９２】
【表４】
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【００９３】
生物学的利用率評価
実施例４の化合物の生物学的利用率を以下のようにして試験した。腹腔内注射によりＤＭＳＯ中に懸濁した化合物をマウスに単回投与（２５又は５０ｍｇ／ｋｇ）した。注射してから１２０分後に薬の血漿中濃度を測定した。結果を表５に示すが、生物学的利用率が高いことを示している。
【００９４】
【表５】
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【００９５】
本明細書中で引用した文献のすべてを本明細書に援用する。
本発明はその精神又は本質的な特質から逸脱することなく他の特定の形態で実施することが可能であり、従って本発明の範囲を定めるに当たっては明細書よりもむしろ、添付の特許請求の範囲を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１Ａ】［14Ｃ］アラキドン酸を基質として用いてシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の薄層クロマトグラフィによる評価結果を示した図である。実施例１（４−メチル−ベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン）及び実施例９（４−メトキシベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン）の化合物の阻害活性を、試験的なＣＯＸ−２阻害剤であるＯＮ０９２５０及びＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブの活性と比較した。“負の対照例”はＣＯＸ−２も薬も含有していない。“ＣＯＸ−２”はＣＯＸ−２は含むが薬は含んでいない。
【図１Ｂ】［14Ｃ］アラキドン酸を基質として用いてシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の薄層クロマトグラフィによる評価結果を示した図である。実施例２（４−フルオロベンズアルデヒド−４−スルファミル−フェニルヒドラゾン）、実施例３（４−クロロベンズアルデヒド−４−スルファミル−フェニルヒドラゾン）及び実施例４（４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾン）の化合物の阻害活性を、試験的なＣＯＸ−２阻害剤であるＯＮ０９２５０及びＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブの活性と比較した。“負の対照例”のレーンにはＣＯＸ−２も薬も含有していないものの結果を示した。“ＣＯＸ−２対照例”はＣＯＸ−２は含むが薬は含んでいない。
【図２】ヒト結腸直腸腫瘍細胞株ＨＴ２９に対する、実施例４の化合物４−ブロモベンズアルデヒド−４−スルファミルフェニルヒドラゾンとセレコキシブの成長阻害活性を比較するものである。データは無処置細胞との比較した際の残存する生細胞のパーセンテージとして図示した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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