(57)【要約】本発明は、食用油中に、コロイドシリカ０．２〜５％（w/w）および親水性ポリマー０．２〜５％（w/w）を包含する新規なチキソトロープ性油性ビヒクルに関する。上記の濃度の範囲での親水性ポリマーとコロイド二酸化ケイ素の相互作用により、後者成分の量を低濃度に保つことができ、それにもかかわらず、充分なチキソトロピーと低いせん断下の粘度を溶液に提供する。本発明は、上記被充填物で充填されたカプセルにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食用油中にコロイドシリカ０．２〜５％（w/w）および親水性ポリマー０．２〜５％（w/w）を含むチキソトロープ性油性ビヒクル。
【請求項２】
コロイドシリカが、０．５〜３％（w/w）で変化する濃度で存在する、請求項１記載のビヒクル。
【請求項３】
コロイドシリカが１〜２％（w/w）で変化する濃度で存在する、請求項２記載のビヒクル。
【請求項４】
コロイドシリカが、Aerosil（登録商標）２００、Aerosil（登録商標）３００またはAerosil（登録商標）Ｒ８１２からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載のビヒクル。
【請求項５】
コロイドシリカがAerosil（登録商標）２００である、請求項４記載のビヒクル。
【請求項６】
親水性ポリマーが、０．５〜４％（w/w）で変化する濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか１項記載のビヒクル。
【請求項７】
親水性ポリマーが、１％〜３％（w/w）で変化する濃度で存在する、請求項６記載のビヒクル。
【請求項８】
親水性ポリマーが、ポリエーテルおよびポリアルコールからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載のビヒクル。
【請求項９】
親水性ポリマーが、分子量４００ｇ／mol 以下のポリエチレングリコールである、請求項８記載のビヒクル。
【請求項１０】
親水性ポリマーがポリエチレングリコール３００である、請求項９記載のビヒクル。
【請求項１１】
食用油が、天然および半合成の植物性モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載のビヒクル。
【請求項１２】
食用油がトリグリセリド油である、請求項１１項記載のビヒクル。
【請求項１３】
トリグリセリド油が、コーン油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマシ油、および中鎖トリグリセリド油からなる群より選択される、請求項１２項記載のビヒクル。
【請求項１４】
トリグリセリド油が中鎖トリグリセリド油である、請求項１３項記載のビヒクル。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載のチキソトロープ性油性ビヒクルの調製方法であって、食用油中、コロイドシリカ０．２〜５％（w/w）と水性ポリマー０．２〜５％（w/w）とを混合することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項記載のチキソトロープ性油性ビヒクルを含む被充填物。
【請求項１７】
食用カプセルで封入されている、請求項１６記載の被充填物を含む薬剤単位用量。
【請求項１８】
カプセルがゼラチン製である、請求項１７記載の薬剤単位用量。
【請求項１９】
カプセルが硬質ゼラチン製である、請求項１８記載の薬剤単位用量。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少量の二酸化ケイ素を含む新規なチキソトロープ性油性ビヒクルおよびこのビヒクルを含有する被充填物に関する。さらに、本発明は、特に上記被充填物を充填した硬質ゼラチンカプセルに関する。
【０００２】
用語「カプセル」は、好ましくは栄養素又は薬学的活性成分を個人に経口投与するために使用する硬質および軟質シェルカプセルを包含する。そのようなカプセルは生理的条件下では可溶性、消化性、浸透性である。カプセルシェルは、通常、ゼラチン、デンプン、又はその他の適切な生理的に許容されうるゲルの形態の高分子材料でできている。その例は、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。
【０００３】
用語「被充填物」は、薬学的に許容されうるビヒクルに溶解している一つ以上の活性化合物および／または栄養素ならびに場合により適切な添加物を定義する。
【０００４】
カプセルに入れる液体および半固体の被充填物の充填は、製薬産業では広く普及している。特に、硬質ゼラチンカプセルの使用は、この投与形態を軟質ゼラチン技術に基づくカプセルよりも好ましいものにする特定の特徴のおかげで、ますます重要になってきている。例えば、硬質ゼラチンシェルは、軟質ゼラチンシェルに比べて、熱および湿気に対して感受性がより低く、また酸素に対する透過性もかなり低い。したがって、硬質ゼラチンカプセルは、含有する活性化合物に損傷をもたらす危険を冒さずに、より簡単かつより長期間保存することができる（例えば、"Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules", E.T. Cole, Bulletin Technique Gattefosse, 1999, p.70を参照）。
【０００５】
製薬産業における硬質ゼラチンカプセルの使用については、例えば "Liquid Filling of Hard Gelatin Capsules: A New Technology for Alternative Formulations", W.J. Bowtle, Pharm. Technology Europe Oct. 1998, pp.84-90" に概説されている
【０００６】
栄養素若しくは薬剤活性成分の単位用量としてカプセルを使用する可能性は、封入しなければならない被充填物の流動挙動に影響される。理想的には、被充填物は、封入工程の間は液体であり、封入されると凝固するか又はゲル化すべきである。
【０００７】
このような方法で被充填物の凝固やゲル化が起これば、カプセルシェルの最終封止工程を省く事ができるので、有利である。懸濁液の場合、比較的高い降伏点（すなわち、Pa単位で測定される、材料の塑性変形を誘発する臨界応力）を有するゲル化は、例えば輸送の間のカプセルの偶発性の振盪による再液化を予防するために必須である。カプセル封入後の被充填物の偶発的な再液化は、実際、懸濁させたもの、例えば薬物粒子の沈降および固化を生じさせ、これにより溶解性およびおそらくは生物学的利用能が低下するであろう。
【０００８】
この様な理想的フロー性能は、充填の間、ろう様の剤形を溶解させることによって、またはいわゆるチキソトロピー系を提供することによって得ることができる。チキソトロピーとは、特定の固形またはゲルが、せん断力に付されると液化し、その後放置されると再び凝固する性質である。チキソトロピー系は熱処理を含まないので、それゆえ特に熱不安定性活性医薬物質に適している。加熱段階がないことは、また、増大した薬物溶解性のため冷却されると即座に沈殿する懸濁液の場合に好都合である。
【０００９】
医薬的被充填物に関するチキソトロピー系の際立った特徴は、例えば "The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules", S.E. Walker, J.A. Ganley, K. Bedford and T. Eaves, J. Pharm. Pharmacol. 32, 1980, pp 389-393 の中で強調されている。
【００１０】
他方、現代の薬剤発見から得られる多くの物質は充分な生物学的利用能からみて問題を含んでおり、また大変低い水性可溶性を呈することが多いので、油性（無極）のビヒクルに配合されなければならない。
【００１１】
残念なことに、油性系でチキソトロピーを生じさせる賦形剤はわずかしかなく、ここでもっとも有意なものは二酸化ケイ素である。これらのコロイドシリカは、油の極性に依存して、濃度約４〜１０％（w/w）でチキソトロピーおよび好都合な降伏点(＞２〜４Pa)を示す。
【００１２】
チキソトロープ性ビヒクルのせん断下での粘度（一定のせん断速度で測定される）は、粘度がしばしば技術的実現可能性の制限因子である高濃縮懸濁液の充填を可能にするほど、充分に低くなければならない(＜３００mPa ｓ)。しかしながら、多量の固相を有する懸濁液は、最終的な投与形態の薬剤添加範囲を広く変化させる可能性を保証するように処理されなければならない。
【００１３】
さらには、このコロイドパウダーが例外的に嵩高く（密度は、約０．０３ｇ/cm3）、吸入すると潜在的に有害であるため、被充填物中の二酸化ケイ素の濃度をできるだけ低く保つことは必須である。工業規模でのこの物質の使用は、現実的ないくつかの問題を上げることができ、その仕事に携わる技術者の健康を危険にさらすこともある。
【００１４】
したがって、本発明の根本にある問題は、できるだけ少ない二酸化ケイ素しか含有せず、高い降伏点（＞４ Pa）およびせん断下で低い粘度（＜３００mPa s）を示すチキソトロープ性油性ビヒクルを提供することである。
【００１５】
本発明によれば、０．２％〜５％（w/w）のコロイドシリカおよび０．２％〜５％（w/w）の親水性ポリマーを含むチキソトロープ性油性ビヒクルを提供することによって、この問題は、解決される。
【００１６】
本発明による油性ビヒクルは、包含する二酸化ケイ素を減量する一方で、比較的高い降伏点、高いチキソトロピーおよびせん断下で低い粘性を示す。二酸化ケイ素量の減少は、それが生産規模で処理されるとき、嵩の減少に関して有意義である。
【００１７】
上記の濃度範囲の親水性ポリマーとコロイド二酸化ケイ素の相互作用は、後者成分の量を低濃度で保ちながら、それにもかかわらず十分なチキソトロピーとせん断下での低い粘性を溶液に与える事ができる。
【００１８】
この相互作用のプラスの効果は、全く驚くべきであり予想外である。事実、添加剤がコロイド二酸化ケイ素の濃縮性能を向上することが公知であるが（例えば Degussa's Technical Bulletin No.23："Aerosil（登録商標） as a Thickening Agent for Liquid Systems", 1989、pp. 22-24 を参照）、親水性ポリマーを加える事によって、均質コロイド系ではなく、無極油性環境の相分離に至ると期待されている。しかし、請求された濃度では、シリカ表面と親水性ポリマーの相互作用は、液状充填系のための所望のフロー性能を満たす凝集性の構造を構築する。
【００１９】
放置しておくと、本発明の組成物は、好ましくは透明な油状ゲルの見かけを呈する。
【００２０】
この発明の好ましい実施態様によれば、コロイドシリカはAerosil（登録商標）２００、Aerosil（登録商標）３００およびAerosil（登録商標）Ｒ８１２（Degussa AG, Frankfurt）からなる群から選択され、最も好適なコロイドシリカはAerosil（登録商標）２００である。コロイドシリカは、好ましくは０．５％〜３％（w/w）で変化する濃度、さらに好ましくは１％〜２％（w/w）で変化する濃度で使用される。
【００２１】
本発明によって使用される親水性ポリマーは、ポリエーテルおよび多価アルコールの群から選択されることができる。それらの例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンポリエチレングリコールおよびポリビニールアルコールである。好ましくは、４００ｇ／mol 以下の分子量のポリエチレングリコールである。それらの例は、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００である。最も好ましいものは、ポリエチレングリコール３００である。
【００２２】
親水性ポリマーは、都合よくは０．５％〜４％（w/w）で変化する濃度で存在し、さらに都合よくは１％〜３％（w/w）で変化する濃度で存在する。
【００２３】
上記のように、本発明の油性ビヒクルは、経口薬物送達を目的とする液体充填カプセルの調製に適している。従来の薬用量形体によってではなく、脂質性製剤によって経口生物学的利用能および／または化学安定性を改善することができる活性化合物の場合に特に適切である。特定の活性化合物の特別な薬物動態学的プロフィールが、分散媒として脂質性ビヒクルを使用する更なる理由でありえる。この種の活性化合物の例は、エステル、ラクトン、レチノイド、ステロイド、ジヒドロピリジンおよび４−フェニルピリジン誘導体の中で見いだすことができる。特に、本組成物は、以下のような４−フェニルピリジン誘導体の群の中で選ばれる活性化合物のために使用される：
【００２４】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００２５】
上記の３つの化合物は、それらの合成はＥＰ−Ａ−１０３５１１５に見出すことができ、貴重な治療特性を特徴とする。それらは、ニューロキニン  １（ＮＫ―１、サブスタンスＰ）レセプタの極めて選択的なアンタゴニストである。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであるが、後者は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように命名されている。
【００２６】
本発明のビヒクルの油性成分は、天然および半合成の植物性モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドから選ばれることができる食用油である。好ましくは、コーン油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマシ油、若しくは中鎖トリグリセリド油（Miglyol）又はそれらの混合物などの医薬品等級のトリグリセリド油である。最も好まれるのは中鎖トリグリセリド油（Miglyol）である。
【００２７】
本発明はまた、上記チキソトロープ性油性ビヒクルの調製方法であって、上記で定義した食用油中、コロイドシリカ０．２〜５％（w/w）と親水性ポリマー０．２〜５％（w/w）を混合することを含む方法に関する。
【００２８】
本発明の更なる態様は、上記チキソトロープ性油性ビヒクルおよび一つ以上の薬学的活性成分を含む被充填物を提供することにある。
【００２９】
なお更なる本発明の態様は、上記被充填物が食用カプセルに封入されている薬剤単位用量に関する。好適な実施態様によれば、カプセルはゼラチンでできており、より好ましくは、硬質ゼラチンでできている。
【００３０】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって、更に記載されている。表１は、例示されている油性ビヒクルおよび親水性ポリマーを含まない比較油性ビヒクルのせん断下の粘度および降伏点を示す。
【００３１】
流体力学的特性決定は、コーンおよびプレートシステム（直径６cmおよび角度２°）を備えている応力制御式機器 Carri-Med CSL 500を使用して実施した。粘度は、ヒステリシスフロー曲線の[ダウンカーブ]上、せん断速度１００ｓ-1および温度２５℃で測定した。他方、「アップカーブ」は、キャソン・モデルによって降伏点を補外するために用いた（"Das Rheologie Handbuch fur Anwender von Rotations- und Oszillations-Rheometern", T. Mezger, Vincentz, 2000, p.54）。
【００３２】
組成物の調製
実施例１
Aerosil（登録商標）２００  ２．０ｇを正確に計量し、ミキサー（Type Bamix (登録商標)（スイス）、レベル２、３０秒間）で、Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）９６．０ｇ中に分散した。流体ポリエチレングリコール４００  ２．０ｇを、上記の懸濁液に加え、混合した（Bamix、レベル２、４５秒間）。最後にこのようにして得られたチキソトロープ性ビヒクルを減圧下に置き、取り込まれた空気を除去した。
【００３３】
実施例２
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
１．５ｇ      Aerosil（登録商標）２００
２．０ｇ      ポリエチエングリコール３００
９６．５ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００３４】
実施例３
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
２．０ｇ      Aerosil（登録商標）２００
２．５ｇ      ポリエチエングリコール３００
９５．５ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００３５】
実施例４
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
１．５ｇ      Aerosil（登録商標）２００
２．０ｇ      ポリエチエングリコール３００
９６．５ｇ    ピーナッツ油
【００３６】
実施例５
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
５．０ｇ      ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−イソブチルアミド
１．５ｇ      Aerosil（登録商標）２００
１．０ｇ      ポリエチエングリコール３００
９２．５ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００３７】
実施例６
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
５．０ｇ      ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−イソブチルアミド
１．５ｇ      Aerosil（登録商標）２００
２．０ｇ      ポリエチエングリコール３００
９１．５ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００３８】
実施例７
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
５．０ｇ      ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−イソブチルアミド
１．５ｇ      Aerosil（登録商標）２００
３．０ｇ      ポリエチエングリコール３００
９０．５ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００３９】
実施例Ｃ１（比較）
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
２．０ｇ      Aerosil（登録商標）２００
９８．０ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００４０】
実施例Ｃ２（比較）
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
５．０ｇ      Aerosil（登録商標）２００
９５．０ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００４１】
実施例Ｃ３（比較）
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
６．０ｇ      Aerosil（登録商標）２００
９４．０ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００４２】
実施例Ｃ４（比較）
以下の組成を用いて実施例１の手順を繰り返した。
５．０ｇ      ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−イソブチルアミド
１．５ｇ      Aerosil（登録商標）２００
９３．５ｇ    Miglyol ８１２（中鎖トリグリセリド）
【００４３】
【表１】
2005501914.tif 000002
【００４４】
表１から見られるように、親水性ポリマー（ポリエチレングリコール）の添加は、せん断下の粘度を３００mPa s未満に保つことにより、油性ビヒクルに十分に高い降伏点（少なくとも４ Pa）を与えるのに必要なコロイドシリカの量を減少させることを可能にする。親水性ポリマーを添加せずに、Aerosil（登録商標）濃度５％（w/w）以上だけで４を超える降伏点を得ることができる。
【００４５】
実施例２と実施例Ｃ２を比較してみると、２％（w/w）ポリエチレングリコールの添加が、Aerosil（登録商標）の量を係数３．３（w/w）だけ減少させることができ、さらに約２倍の降伏点（７．１３対４Pa）、およびより低いせん断下の粘度（１３７対２０１mPa s）を持つことを可能にするということがわかる。
【００４６】
本発明のビヒクルと従来のビヒクルとの（例えば実施例１と実施例Ｃ１との）表１からの他の比較は、Aerosil（登録商標）濃度２％で、親水性ポリマーの添加が降伏点の強力な増加（０．１４対８．３０Pa）を可能にすることを実証する。
【国際公開パンフレット】
2005501914.tif 000003
2005501914.tif 000004
2005501914.tif 000005
2005501914.tif 000006
2005501914.tif 000007
2005501914.tif 000008
2005501914.tif 000009
2005501914.tif 000010
2005501914.tif 000011
2005501914.tif 000012
2005501914.tif 000013
2005501914.tif 000014
【国際調査報告】
2005501914.tif 000015
2005501914.tif 000016
2005501914.tif 000017
2005501914.tif 000018