(57)【要約】本発明は、非女性化エストロゲンを含む薬学的な組成物ならびに緑内障に関連する網膜損傷および視神経損傷を予防または改善するためこれらの組成物の使用の方法を提供する。１実施形態において、患者の緑内障関連の網膜または視神経の損傷を処置するための方法であって、該方法は、少なくとも１つの非女性化エストロゲン化合物またはそのアナログを含む処置的に有効量の組成物を、必要とされる患者に投与する工程を含む、方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の緑内障関連の網膜または視神経の損傷を処置するための方法であって、該方法は、少なくとも１つの非女性化エストロゲン化合物またはそのアナログを含む処置的に有効量の組成物を、必要とされる患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記緑内障が、主に開放角緑内障である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記緑内障が、正常眼圧緑内障（低眼圧緑内障としても知られる）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記非女性化エストロゲン化合物が、少なくとも第１の環および第２の環を含み、かつフェノール末端基を有する多環式化合物であり、ここで、該多環式化合物が、１０００ダルトンより低い分子量を有する、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記非女性化エストロゲン化合物が、エストラトリエン−３−オール、３，１７α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、ならびにそれらのアナログからなる群より選択される、方法。
【請求項６】
前記非女性化エストロゲンが、１以上のＩＯＰ低下薬剤と、同時にまたは続けて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記非女性化エストロゲンが、１回以上のＩＯＰ低下外科手順と、同時にまたは続けて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記非女性化エストロゲンが、１以上の網膜保護剤と、同時にまたは続けて投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．発明の分野）
本発明は、緑内障の分野に関する。より具体的には、本発明は、少なくとも１つの非女性化エストロゲンを含む組成物を使用して、緑内障の網膜症を保護するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連技術の説明）
「緑内障」は、米国および他の先進国において、予防可能な失明の第一の原因である衰弱性の眼疾患のグループである。原発性開放角緑内障（ＰＯＡＧ）は、緑内障の最も一般的な形態である。疾患は、小柱網（ＴＭ）の変性によって特徴付けられ、これは、眼の、虹彩と角膜との間（例えば、「角」）の空間の閉鎖がなくなり、房水の通常の能力の障害につながる（Ｌａｎｇｈａｍ（１９７９）；Ｓｅｇａｗａ（１９７９）；Ｒｏｈｅｎ（１９８３））。この疾患における、このような障害の特徴は、増加した眼圧（ＩＯＰ）であり、適切に、そして適時の方法で処置されなければ、進行性の視力の低下および失明という結果となる。疾患は、４０歳以上の全成人の０．４％〜３．３％が罹患すると概算される（Ｌｅｓｋｅら（１９９４、１９９７、２００１）；Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ（１９８９）；Ｓｔｒｏｎｇ（１９９２））。さらに、この疾患の有病率は年齢とともに上昇し、７５歳以上の年齢では、６％以上にのぼる（Ｓｔｒｏｎｇ（１９９２））。
【０００３】
ＰＯＡＧ、正常眼圧緑内障の別の形態は、異常に高いＩＯＰがない状態の、重度の視神経障害によって特徴付けられる。正常眼圧緑内障を患う患者は、しばしば正常範囲の高い方であっても、正常範囲の眼圧を有する（ＴａｎｎａおよびＪａｍｐｅｌ（２０００））。
【０００４】
増加したＩＯＰは、緑内障の簡易測定可能な特徴であり、疾患の診断は、眼圧測定によって一般的に概算されるＩＯＰにおける増加に広く基づく（Ｓｔｒｏｎｇ（１９９２）；ＧｒｅｖｅおよびＣｈｉｓｈｏｌｍ（１９９３））。不運にも、正常眼圧緑内障から明らかなように、緑内障の網膜症および視神経損傷は、異常に高いＩＯＰがない状態で生じ得る（ＹａｍａｍｏｔｏおよびＫｉｔａｚａｗａ（１９９８）；ＴａｎｎａおよびＪａｍｐｅｌ（２０００））。反対に、高眼圧がいつも、直接的に網膜症または視神経損傷になるというわけではない。約５００万人のアメリカ人は、視神経損傷および視野低下を伴わない上昇したＩＯＰを有する。眼圧と視神経および網膜損傷との間の関係は、必ずしも直接的ではないので、高ＩＯＰは、本質的な疾患特性ではなく、危険因子に過ぎないと現在は考えられている。この理由により、追加の方法（例えば、視神経円板の直接の試験および患者の視野の低下の程度の決定）が、診断の正確さを改善するために、しばしば行われる（ＧｒｅｖｅおよびＣｈｉｓｈｏｌｍ（１９９３））。また、同じ理由について、緑内障処置の最終目標は、網膜および視神経における組織学的変化を保護することによって、視力を維持することである。
【０００５】
現在の緑内障処置は、ＩＯＰの低下に関連する。種々の処置薬が、上昇したＩＯＰを低下させるような能力を有するものとして提供されている。これらの処置は、ＩＯＰを低下させるが、網膜および視神経で生じる病原性機構を、直接には作用せず、疾患は進行し続ける。さらに、これらの薬剤の多くは、しばしば有害反応と関連する。現在、緑内障の網膜症および視神経障害を処理するための、一般的に受容可能な処置方法はない。網膜保護特性を提供する薬剤が望まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
少なくとも１つの非女性化エストロゲンまたはそのアナログを含む組成物、および緑内障の網膜症の処置におけるそれらの使用についての方法を提供することによって、本発明は先行技術これらの欠点および他の欠点を克服する。特に、本発明は、少なくとも１つの非女性化エストロゲン化合物またはそのアナログを含む組成物の薬学的に有効な量を、必要とする患者に投与することによって網膜保護するための方法を提供する。本明細書で使用されるように、用語「非女性化エストロゲン化合物」は、女性化活性または性関連活性をほとんど有さないか、あるいは全く有さない化合物のことをいう。
【０００７】
実質的に任意の非女性化エストロゲン化合物は、本発明の方法において有用であることが意図される。代表的には、本発明の方法における使用のための非女性化エストロゲン化合物は、フェノール末端基を有する多環式化合物であり、その構造において、少なくとも第２の環を含み、１０００ダルトンより低い分子量を有する。このような化合物の例としては、以下に限定されないが、エストラトリエン−３−オール、３，１７α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、およびそれらのアナログが挙げられる。最も好ましくは、非女性化エストロゲン化合物は、エストラトリエン−３−オールである。
【０００８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
高眼圧および原発性開放角緑内障の発生数は、閉経期に増加することが公知であり（Ｑｕｒｅｓｈｉ（１９９６）；ＷｏｒｄａおよびＳａｔｏｒ（２０００））、それは、閉経後の女性におけるエストロゲンの循環濃度の突然の減少に関連し得る。プロゲスチンと一緒のエストロゲンの投与は、ＩＯＰを低下させることを示した（Ｍｅｙｅｒら、（１９６６）；Ｃａｒａｍａｚｚａら（１９６８）；ＴｒｅｉｓｔｅｒおよびＭａｎｎｏｒ（１９７０）；Ｓａｔｏｒら、（１９９８））。ＴｒｅｉｓｔｅｒおよびＭａｎｎｏｒはまた、エストロゲン単独投与によるＩＯＰ低下効果を認めた（１９７０）。ＩＯＰにおけるエストロゲン誘導による低下は、房水の流出機能における増加に関連する。しかし、ＩＯＰ低下効果とは独立して、エストロゲンは、脳における種々の傷害に対して保護性があると示されている（Ｃｙｒら、（２０００）；Ｅｍｉｌｉｅｎら、（２０００）；Ｇｒａｎｈｏｌｍ（２０００）；Ｇｒｅｅｎら、（２０００）；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ（１９９７）；ＭｃＭｉｌｌａｎおよびＤｏｒｓａ（１９９９）；ＭｏｎｋおよびＢｒｏｄａｔｙ（２０００）；Ｓｉｍｐｋｉｎｓら、（２０００）；Ｗｏｏｌｌｙ（１９９９））。エストロゲンレセプター（Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、（１９９８）；Ｏｇｕｅｔａら、（１９９９）；Ｗｉｃｋｍａｎら、（２０００））およびエストロゲン結合タンパク質（Ｒａｏ（１９９８））は、網膜において見出されている。エストロゲンレセプターは、網膜における視覚作用条件に含まれるようである。本発明者らは、緑内障に関連する網膜損傷および視神経損傷の予防、処置および軽減に有用であり、ＩＯＰに対するそれらの効果は非依存的である、ということを初めて考える。
【０００９】
古典的なエストロゲンまたはそれらの代謝産物は、それらの女性化作用が、多くの患者に受けいれられないので、網膜疾患の処置に対する処置薬としては実用的ではない。非女性化エストロゲン化合物は、その被験体に対して、実質的に性関連作用を有さないエストロゲン関連化合物である。Ｓｉｍｐｋｉｎｓらは、多数の変性状態または脳における虚血性損傷から生じる状態を有する患者の処置に対して、このような化合物の使用を論じている（米国特許第６，１９７，８３３号、同第５，８７７，１６９号、同第５，８４３，９３４号、全て参照として本明細書において援用される）。Ｓｉｍｐｋｉｎｓらは、眼関連疾患の処置のための化合物の使用は論じていない。
【００１０】
エストロゲンは、αエストロゲンおよびβエストロゲンを含む、少なくとも２つの異性体の形態で生じる。βエストロゲンは、多くの生物学的活性を有する多面的（ｐｌｅｏｔｒｏｐｈｉｃ）分子である。臨床での使用は、骨粗しょう症、閉経期の症状の処置および受胎能の制御を含む。βエストロゲンとは対照的に、αエストロゲンは、代表的に、エストロゲン様の活性において、少なくとも１００〜１０００倍少ないと考えられる。βエストロゲンの生物学的作用は、α異性体には共有されないということを示す文献中で、多数の例が報告されている。実際に、当該分野において、αエストロゲンは、代表的に、βエストラジオールに対する負の制御として使用される。
【００１１】
Ｓｉｍｐｋｉｎｓらは、αエストロゲンは、神経保護について、βエストロゲンと匹敵する活性を有することを示した（米国特許第５，８４３，９３４号、本明細書において参考として援用される）。変性疾患、外傷および中枢神経系に関する老化の処置において、この活性は、βエストロゲン以上に多数の利点をαエストロゲンに提供する。これらの利点は、女性の特性の発達が、回避されるべきである男性の処置、ならびに、被験体が、子宮内膜癌、乳癌および子宮頸癌に対して感受性が増加している女性の処置を必要とする状況において生じる。本発明者らは、非女性化エストロゲンが、緑内障の網膜症の処置において有用であるということを初めて示す。
【００１２】
米国特許第５，５２１，１６８号では、眼内圧の低下のための、エストロゲン代謝産物の使用を論じている。この特許で開示される化合物は、エストロゲン代謝産物であり、その幾つかは、性関連の薬理学的な作用を有し得ない。しかし、米国特許第５，５２１，１６８号は、緑内障関連の網膜症および視神経損傷の処置における、これらのエストロゲン代謝産物または任意の非女性化エストロゲンの使用は論じていない。
【００１３】
本発明の方法において、実質的に任意の非女性化エストロゲンが、有用であると意図される。代表的に、本発明の方法における使用に対する非女性化エストロゲン化合物は、フェノール末端基を有する多環式化合物であり、その構造において、少なくとも第２の環を含み、１０００ダルトンより低い分子量を有する。このような化合物の例として、以下に限定されないが、エストラトリエン−３−オール、３，１７α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、ならびにそれらのアナログが挙げられる。最も好ましくは、非女性化エストロゲン化合物は、エストラトリエン−３−オールである。
【００１４】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するように本発明者らによって発見された技術を示し、従って、その実施において好ましい態様を構成するために考慮され得るということを、当業者によって理解されるべきである。しかし、本開示を考慮し、当業者は、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得、本発明の意図および範囲から離れることなく同様または類似の結果を依然として得ることが理解されるべきである。
【００１５】
本発明の組成物は、１以上の非女性化エストロゲンおよび薬学的に受容可能なビヒクルを含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に受容可能なビヒクル」は、受容可能（すなわち、安全）であり、１以上の非女性化エストロゲンの有効な量の投与の、所望の経路についての適切な送達を提供する任意の製剤をいう。本発明の組成物は、全身投与（例えば、経口注入、筋肉内注入、皮下注入、静脈内注入、経皮的投与ならびに経粘膜的投与）を含む、種々の異なる方法で投与され得、代表的には、眼内注入、眼内灌流、眼周辺注入または眼球後（腱下）（ｓｕｂ−ｔｅｎｏｎ）注入によって投与される。
【００１６】
非女性化エストロゲンの正確な投与量は変化するが、当該分野の臨床医によって決定される。投与量に影響する種々の因子としては、処置される実際の疾患、状態の重症度、患者の健康、非女性化エストロゲンの能力および特定の効力などが挙げられる。しかし、投与される量は、眼疾患または眼障害を予防、処置または改善するために有効性のある量である（例えば、本明細書で記載される量；このような量は、本明細書では「有効量」という）。一般的に、非女性化エストロゲンの毎日の投与量は、１日に、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの間の範囲であり（ｍｇ／ｋｇ／日）、そして好ましくは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。
【００１７】
本発明の非女性化エストロゲンは、当業者に公知の調剤技術に従って、種々のタイプの眼の組成物に含まれ得る。例えば、化合物は、局所的使用、硝子体内使用または眼房内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）使用に適合される溶液、懸濁液および他の投与形態で含まれ得る。
【００１８】
調剤の容易性および生理学的な適合性に基づく水性組成物が、一般的に好ましい。しかし、本発明の非女性化エストロゲンはまた、他の種類の組成物へと容易に組み込まれ得る（例えば、局所的な注入または眼球後注入のための、懸濁液および粘性ゲルまたは半粘性ゲル、あるいは他の種類の固体組成物または半固体組成物）。本発明の眼の組成物はまた、種々の他の成分（例えば、緩衝剤、保存薬、共溶媒および粘性付与剤）を含み得る。
【００１９】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム）が、保存条件下でのｐＨ変化を防ぐために加えられ得る。
【００２０】
局所的な眼の製品は、代表的には、複数回用量形態で包装される。従って、保存薬は、使用中の微生物汚染を防ぐために必要される。適切な保存薬としては以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム；クロロブタノール；メチルパラベン；プロピルパラベン；フェニルエチルアルコール；エデト酸二ナトリウム；ソルビン酸；ポリクォーターニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）；または当業者に知られた他の薬剤。しかし、これらの保存薬の幾つかは、特定の適用に対して不適切であり得る（例えば、塩化ベンザルコニウムは、眼内注入については不適切であり得る）。このような保存薬は、代表的には、０．００１〜１．０％重量／体積（「％ｗ／ｖ」）のレベルで使用される。
【００２１】
非女性化エストロゲンの局所的な投与について、代表的な投薬量は、一般的に、０．００１％重量／体積（「ｗ／ｖ」）および５％ｗ／ｖを含む組成物を、１日に１〜４回、１回あたり約１滴〜約２滴の間の眼への投与という範囲であり、そして好ましくは、１つ以上の非女性化エストロゲンが０．１〜１％（ｗ／ｖ）の間である。局所的な投与に適合する溶液、懸濁液、軟膏、ゲル、ジェリー、および他の投薬形態が、好ましい。さらに、非女性化エストロゲンは、コンタクトレンズの使用を通じて罹患している眼の組織へ、経時的に、ゆっくりと送達され得る。このレジメンは、一般的に、最初に非女性化エストロゲン溶液中にレンズを浸漬し、次いで、通常装用のために眼へコンタクトレンズを適用することによって実施される。
【００２２】
本発明の組成物は、以下の処方例にさらに示され、本発明の非女性化エストロゲンは、実施例においては、「非女性化エストロゲン」として総称される。
【００２３】
（実施例１）
網膜血管疾患の処置に有用な局所的な眼の組成物：
【００２４】
【表１】
2005501888.tif 000002
（実施例２）
網膜血管疾患の処置に有用な滅菌眼内注入溶液：
【００２５】
【表２】
2005501888.tif 000003
（実施例３）
経口投与に適し、そして網膜血管疾患の処置に有用な錠剤処方物：
【００２６】
【表３】
2005501888.tif 000004
（実施例４）
網膜血管疾患の処置に有用な全身注入溶液：
【００２７】
【表４】
2005501888.tif 000005
本明細書において開示され、そして特許請求される全ての組成物および／または方法は、本発明を考慮して、過度の実験をすることなく作製および実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の点で記載されるが、一方、当業者にとって明らかなように、組成物および／または方法に対して、ならびに本明細書において記載される方法の工程または工程の順序において、本発明の意図、精神および範囲から離れることなく、変更が適用され得る。より具体的には、化学的にも、構造的にも関連する特定の薬剤が、同様の結果を達成するために、本明細書に記載される薬剤と置換され得るということは明らかである。当業者に対して明らかであるこのような全ての置換および改変は全て、添付の特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の精神、範囲、意図の中にあると考えられる。
【００２８】
（参照）
本明細書において明らかとされたものに対して、それらが例示的な手順または他の詳細な補助を提供する範囲にまで、以下の参照は、参照として本明細書で特に援用される。
【００２９】
（米国特許）
米国特許第５，５２１，１６８号
米国特許第５，８４３，９３４号
米国特許第５，８７７，１６９号
米国特許第６，１９７，８３３号
（出版物）
Ｇｒｅｅｎ  および  Ｓｉｍｐｋｉｎｓ「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａ  ｒｉｎｇ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，」ＮＥＵＲＯＮＡＬ  ＡＮＤ  ＣＯＧＮＩＴＩＶＥ  ＥＦＦＥＣＴＳ  ＯＦ  ＯＥＳＴＲＯＧＥＮＳ，ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ２０２−２２０（２０００）。
Ｌａｎｇｈａｍ．ＭＥ，「Ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ」，ＧＬＡＵＣＯＭＡ．：ＣＯＮＴＥＭＰＯＲＯＲＹ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＣＯＮＣＥＰＴＳ，Ｂｅｌｌｏｗｓ，ＪＧ，Ｍａｓｓｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ編，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ２４−４８（１９７９）。
Ｓｅｇａｗａ  Ｋ，（１９７９）「Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｏｐｅｎ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ」，ＧＬＡＵＣＯＭＡ：ＣＯＮＴＥＭＰＯＲＯＲＹ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＣＯＮＣＥＰＴＳ，Ｂｅｌｌｏｗｓ  ＪＧ，Ｍａｓｓｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ編，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ１７−２３（１９７９）。
Ｓｉｍｐｋｉｎｓ  ＪＷ，Ｇｒｅｅｎ  ＰＳ，Ｇｒｉｄｌｅｙ  ＫＥ，Ｓｈｉ  Ｊ，Ｍｏｎｃｋ  ＥＫ，「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ」，ＢＩＯＬＯＧＹ  ＯＦ  ＭＥＮＯＰＡＵＳＥ，Ｂｅｌｌｉｎｏ  ＦＬ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ１０３−１１１（２０００）。
Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ，「Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍａｎｉｆｅｓｔ  ｇｌａｕｃｏｍａ，」ＢＲ  Ｊ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ，ｖｏｌ  ７３，ｐｐ４８３−４８７（１９８９）。
Ｃａｒａｍａｚｚａら，「Ｌｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｚｉｏｎｉ  ｉｎｄｏｔｔｅ  ｄａ  ｕｎａ  ａｓｓｏｃｉａｚｉｏｎｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｏ−ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｉｃａ  ｓｕｌｌａ  ｄｉｎａｍｉｃａ  ｄｅｌｌ’ｕｍｏｒ  ａｃｑｕｅｏ  ｎｅｌ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｓｅｍｐｌｉｃｅ，」ＡＮＮ  ＯＴＴＡＬ，ｖｏｌ  ９４，ｐｐ２９９−３１１（１９６８）
Ｃｙｒら，「Ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｌｉｋｅ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＣＮＳ，」ＣＵＲＲ  ＰＨＡＲＭ  ＤＥＳＩＧＮ，ｖｏｌ６，ｐｐ１２８７−１３１２（２０００）。
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Ｇｒａｎｈｏｌｍ，「Ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｎｅｕｒｏｐｔｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，ＥＸＰＥＲＴ  ＯＰＩＮ  ＩＮＶＥＳＴ  ＤＲＵＧＳ，ｖｏｌ９，ｐｐ６８５−６９４（２０００）。
ＧｒｅｖｅおよびＣｈｉｓｈｏｌｍ，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｃｕｌｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｅｒｉｍｅｔｒｙ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｓｃｒｅｅｎｅｒ  ｗｉｔｈ  ｔｗｏ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｖｉｓｕａｌ  ｆｉｅｌｄ  ａｎａｌｙｓｅｒ」，ＣＡＮ  Ｊ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ，ｖｏｌ２８，ｐｐ２０１−６（１９９３）。
Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，ＣＮＳ  ＤＲＵＧＳ，ｖｏｌ８，ｐｐ３４３−３５１（１９９７）。
Ｋｏｂａｙａｓｈｉら，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａｓ」，ＩＮＶＥＳＴ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ  ＶＩＳ  ＳＣＩ，ｖｏｌ３９，ｐｐ２１０５−２１１０（１９９８）。
Ｌｅｓｋｅら，「Ｔｈｅ  Ｂａｒｂａｄｏｓ  Ｅｙｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｐｅｎ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ」，ＡＲＣＨ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ，ｖｏｌ１１２，ｐｐ８２１−８２９（１９９４）。
Ｌｅｓｋｅら，「Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｔｈｅ  Ｂａｒｂａｄｏｓ  Ｅｙｅ  Ｓｔｕｄｙ」，ＡＲＣＨ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ，ｖｏｌ１１５，ｐｐ１０５１−１０５７（１９９７）。
Ｌｅｓｋｅら，「Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ：ｔｈｅ  Ｂａｒｂａｄｏｓ  Ｅｙｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｔｈｅ  Ｂａｒｂａｄｏｓ  Ｅｙｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｇｒｏｕｐ」，ＡＲＣＨ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ，ｖｏｌ１１９，ｐｐ８９−９５（２００１）。
ＭｃＭｉｌｌａｎおよびＤｏｒｓａ，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ，」ＣＵＲＲ  ＯＰＩＮ  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬ  ＤＩＡＢＥＴＥＳ，Ｖｏｌ６，ｐｐ３３−３７（１９９９）
Ｍｅｙｅｒら，「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ  ｗｉｔｈ  ｍｅｓｔｒａｎｏｌ  ｏｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ」，ＡＲＣＨ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ，Ｖｏｌ７５，ｐｐ１５７−１６１（１９９６）。
ＭｏｎｋおよびＢｒｏｄａｔｙ，「Ｕｓｅ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，ＤＥＭＥＮＴＩＡ  ＧＥＲＩＡＴＲ  ＣＯＧＮ  ＤＩＳＯＲＤ，ｖｏｌ１１，ｐｐ１−１０（２０００）。
Ｏｇｕｅｔａ  ＳＢ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＳＤ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ＣＫ，Ｆａｒｂｅｒ  ＤＢ，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｅｙｅ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  ａｇｅ  ｏｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，ＩＮＶＥＳＴ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ  ＶＩＳ  ＳＣＩ，Ｖｏｌ４０，ｐｐ１９０６−１９１１（１９９９）。
Ｑｕｒｅｓｈｉ，「Ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，ＡＣＴＡ  ＯＢＳＴＥＴ  ＧＹＮＥＣＯＬ  ＳＣＡＮＤ，Ｖｏｌ７５，ｐｐ２６６−２６９（１９９６）。
Ｒａｏ，「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｈｉｃｈ  ｍａｙ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｌｅｔｈｏｒａ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｏｒｇａｎｓ」，Ｊ  ＳＴＥＲＯＩＤ  ＢＩＯＣＨＥＭ  ＭＯＬ  ＢＩＯＬ，Ｖｏｌ６５，ｐｐ３−４１（１９９８）。
Ｒｏｈｅｎ，「Ｗｈｙ  ｉｓ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｉｍｐｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ？  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」，ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧＹ，ｖｏｌ９０，ｐｐ７５８−７６５（１９８３）。
Ｓａｔｏｒら，「Ｒｅｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ」，ＭＡＴＵＲＩＴＡＳ，Ｖｏｌ２９，ｐｐ９３−９５（１９９８）。
Ｓｔｒｏｎｇ，「Ｈｏｗ  ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｓｔｓ  ｓｃｒｅｅｎ  ｆｏｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ：ａ  ｓｕｒｖｅｙ」，ＯＰＨＴＨＡＬＭＩＣ  ＰＨＹＳＩＯＬ  ＯＰＴ，ｖｏｌ１２，ｐｐ３−７（１９９２）。
ＴａｎｎａおよびＪａｍｐｅｌ，「Ｎｏｒｍａｌ−ｔｅｎｓｉｏｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ」，ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ  ＣＬＩＮＩＣＳ  ＮＯＲＴＨ  ＡＭ  Ｖｏｌ１３，ｐｐ４５５−４６４（２０００）。
ＴｒｅｉｓｔｅｒおよびＭａｎｎｏｒ，「Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｆａｃｉｌｉｔｙ−ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｅｙｅｓ」，ＡＲＣＨ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ，ｖｏｌ８３，ｐｐ３１１−３１８（１９７０）。
Ｗａｎｇら，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｅｉｆｕｓｉｏｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」，ＳＴＲＯＫＥ，ｖｏｌ３０，ｐｐ６３０−６３７（１９９９）。
Ｗｉｃｋｈａｍら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍＲＮＡｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｙｅ」，ＡＣＴＡ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ  ＳＣＡＮＤ，ｖｏｌ７８，ｐｐ１４６−１５３（２０００）。
Ｗｏｏｌｌｙ，「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」，ＣＲＩＴ  ＲＥＶ  ＮＥＵＲＯＢＩＯＬ，１３：１−２０（１９９９）。
ＷｏｒｄａおよびＳａｔｏｒ，「Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｙｅ」，Ｊ  ＭＥＮＯＰＡＵＳＥ，ｖｏｌ３，ｐｐ２４−２７（１９９９）。
ＹａｍａｍｏｔｏおよびＫｉｔａｚａｗａ，「Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ−ｔｅｎｓｉｏｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ：ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ，ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｏｆ  ｇｌａｕｃｏｍａｔｏｕｓ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ」，ＰＲＯＧ  ＲＥＴＩＮ  ＥＹＥ  ＲＥＳ，ｖｏｌ１７，ｐｐ１２７−４３（１９９８）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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