(57)【要約】本発明は、爪の機能障害や疾患、特に爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、爪異栄養症の予防および／または治療用の膏薬や、上記膏薬を用いた爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の上記膏薬の使用および方法に関する。上記爪の機能障害や疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、真菌、酵母や、爪および／または爪床の細菌の感染症により、または皮膚病の関係で、誘発されたり引き起こされる。膏薬は、爪に穴をあけること、および/または爪を日常的に削ることを必要とすることなく、上記爪の機能障害や疾患に良好な治療効果を示す。好ましい実施形態の膏薬は、密閉性後部層および上記後部層に付着した接触層からなる。接触層は、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触する。接触層は、接着剤、皮膚および／または爪の浸透賦活剤、または適当な添加剤からなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された層を備え、
上記層は、接着剤（ａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃ）を備えている、
爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬。
【請求項２】
後部層（ａ）と、上記後部層に付着し、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された接触層（ｂ）とを備え、
上記接触層は、接着剤（ａａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤および／または抗酸化剤から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃｃ）を備えている、
爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬。
【請求項３】
上記後部層は、密閉性後部層である請求項２記載の膏薬。
【請求項４】
上記爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む請求項１から３のいずれか１項に記載の膏薬。
【請求項５】
上記爪の機能障害や疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、真菌、酵母や、爪および／または爪床の細菌の感染症によって、または皮膚病の関係で、誘発されたり引き起こされる請求項１から４のいずれか１項に記載の膏薬。
【請求項６】
上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリル酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリセリド、リシノール酸の部分グリセリド、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン、サリチル酸、乳酸、ミリストール、イソプロピルミリスチン酸塩、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質や、蛋白分解酵素からなる群から選ばれる請求項１から５のいずれか１項に記載の膏薬。
【請求項７】
上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、接触層に、接触層の重量の０．７％から６％の量だけ含まれている請求項１から６のいずれか１項に記載の膏薬。
【請求項８】
上記添加剤は、接触層に、接触層の重量の１５％から２０％の量だけ含まれている請求項１から７のいずれか１項に記載の膏薬。
【請求項９】
上記接着剤は、アクリル接着剤、ゴム接着剤、またはシリコーン接着剤からなる群から選ばれる請求項１から８のいずれか１項に記載の膏薬。
【請求項１０】
上記接着剤は、膏薬に、接触層の重量の８０％から９０％の量だけ含まれている請求項１から９のいずれか１項に記載の膏薬。
【請求項１１】
膏薬を、爪の機能障害や疾患、特に爪甲真菌症や爪異栄養症の他の形態の全身治療と組み合わせて使用される併用療法。
【請求項１２】
上記爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む請求項１１記載の併用療法。
【請求項１３】
膏薬は、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された層を備え、
上記層は、接着剤（ａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃ）を備え、
上記膏薬を、爪、または任意に上記爪の周囲の皮膚に粘着して固定することによる、
爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬の使用。
【請求項１４】
膏薬は、後部層（ａ）と、上記後部層に付着し、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された接触層（ｂ）とを備え、
上記接触層は、接着剤（ａａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂｂ）、および結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤および／または抗酸化剤から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃｃ）を備え、
上記膏薬を、爪、または任意に上記爪の周囲の皮膚に粘着させて固定することによる、
爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬の使用。
【請求項１５】
上記後部層は、密閉性後部層である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
上記爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む請求項１３から１５のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項１７】
上記爪の機能障害や疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、真菌、酵母や、爪および／または爪床の細菌の感染症によって、または皮膚病の関係で、誘発されたり引き起こされる請求項１３から１６のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項１８】
上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリル酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリセリド、リシノール酸の部分グリセリド、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン、サリチル酸、乳酸、ミリストール、イソプロピルミリスチン酸塩、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質や、蛋白分解酵素からなる群から選ばれる請求項１３から１７のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項１９】
上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、接触層に、接触層の重量の０．７％から６％の量だけ含まれている請求項１３から１８のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項２０】
上記添加剤は、接触層に、接触層の重量の１５％から２０％の量だけ含まれている請求項１３から１９のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項２１】
上記接着剤は、アクリル接着剤、ゴム接着剤、またはシリコーン接着剤からなる群から選ばれる請求項１３から２０のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項２２】
上記接着剤は、膏薬に、接触層の重量の８０％から９０％の量だけ含まれている請求項１３から２１のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項２３】
上記使用は、爪に穴をあけること、および/または毎日爪を削ることを必要としない請求項１３から２２のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項２４】
爪の機能障害や疾患、特に爪甲真菌症や爪異栄養症の他の形態の全身治療と組み合わせた請求項１３から２３のいずれか１項に記載の膏薬の使用。
【請求項２５】
上記爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む請求項１３から２４のいずれか１項に膏薬の使用。
【請求項２６】
膏薬は、上記後部層に付着し、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された接触層を備え、
上記層は、接着剤（ａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃ）を備え、
上記膏薬を、爪、または任意に上記爪の周囲の皮膚に粘着させて固定することによる、
爪の機能障害や疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２７】
膏薬は、後部層（ａ）と、上記後部層に付着し、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された接触層（ｂ）とを備え、
上記接触層は、接着剤（ａａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂｂ）、および結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤および／または抗酸化剤から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃｃ）を備え、
上記膏薬を、爪、または任意に上記爪の周囲の皮膚に粘着させて固定することによる、
爪の機能障害や疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２８】
上記後部層は、密閉性後部層である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
上記爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む請求項２６から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
上記爪の機能障害や疾患は、薬、全身病、化学物質、身体的影響、真菌、酵母や、爪および／または爪床の細菌の感染症により、または皮膚病の関係で、誘発されるか引き起こされる請求項２６から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウリル酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリセリド、リシノール酸の部分グリセリド、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン類、サリチル酸、乳酸、ミリストール、イソプロピルミリスチン酸塩、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質や、蛋白分解酵素からなる群から選ばれる、請求項２６から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
上記皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、接触層に、接触層の重量の０．７％から６％の量だけ含まれている請求項２６から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
上記添加剤は、接触層に、接触層の重量の１５％から２０％の量だけ含まれている請求項２６から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
上記接着剤は、アクリル接着剤、ゴム接着剤は、またはシリコーン接着剤からなる群から選ばれる請求項２６から３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
上記接着剤は、膏薬に、接触層の重量の８０から９０％の量だけ含まれている請求項２６から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
上記方法は、爪に穴をあけること、および/または、爪を日常的に削ることを必要としない請求項２６から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
爪の機能障害や疾患、特に爪甲真菌症や爪異栄養症の他の形態の全身治療と組み合わせた請求項２６から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
上記爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む、請求項３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、爪甲真菌症や爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬、爪甲真菌症や爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の上記膏薬の使用および方法、上記膏薬を使用し抗真菌剤の全身投与と組み合わせた上記膏薬の使用および方法に関する。
（発明の背景）
例えば、爪甲真菌症により引き起こされる爪の機能障害や疾患は、次第に一般的になっており、処置の困難な真菌性爪感染症は世界中に広がっている。
【０００２】
爪の機能障害や疾患は、爪および／または爪床の真菌性感染症によりしばしば誘発されたり引き起こされる。特にこのような感染症の末期段階では上記機能障害や疾患は治療が困難になる。上記爪の機能障害や疾患は、例えば、爪甲真菌症、陥入爪や爪乾癬である。ブドウ球菌や酵母のような細菌は、細菌性感染爪周囲炎、爪壁の表面的な感染症を引き起こすことがある。
【０００３】
現在の爪甲真菌症の治療は一般に３つの部類にわけられる。抗真菌剤の全身投与（Ａ）、爪の全体または部分の外科的除去とそれに続く露出した組織の局部治療（Ｂ）、また、上記投薬量形態を維持するために爪に対して所定の位置での包帯の使用をしばしば含む感染した爪への従来のクリーム、外用水薬、ゲルや溶液の局部塗布（Ｃ）である。
【０００４】
爪甲真菌症の治療のための抗真菌薬剤の全身投与、一般に経口投与は、長期の治療（６ヶ月かより長期）または抗真菌薬剤の高投薬量（１日あたり２００−４００ｍｇ）を必要とする。爪全体や爪の一部の外科的除去は痛みが大きく、足指や指全体の包帯が必要となり、望ましくない美容上の外観をもたらす。ゲル、クリーム、溶液、塗布剤などのような局部投薬量形態は、薬学的に活性な薬剤が爪に十分密接して接触しないという欠点がある。
【０００５】
爪甲真菌症の治療用の膏薬が知られている。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／４０９５５は、爪甲真菌症の治療用の感圧性の接着母組織層絆創膏を開示している。足指の爪や指の爪の真菌感染症の治療用の発明品は、密閉性後部層、および、抗真菌薬剤の有効量が不均一に分散しており任意に化学賦活剤を含む感圧性の接着母組織層からなる。母組織層は後部層に接着している第１の表面と、感染した爪および周囲の皮膚領域に分散して接触するように適合された第２の表面とを有する。
【０００６】
爪甲真菌症の治療用の方法は、ＵＳ−Ａ−５，４６４，６１０に記載されている。上記方法では膏薬の調製は、サリチル酸やその塩、エステル、これらの混合物を含んで使用される。上記膏薬調製物は担体に付着しており、サリチル酸は膏薬調製物中に調製物の重量の１０−８０％の量だけ存在する。
【０００７】
爪抜去組成物または、爪を抜去する方法や爪や爪床の感染症を治療するための方法は、ＵＳ−Ａ−５，９９３，７９０に開示されている。局部爪エナメル質組成物は、水性の爪塗料、防腐剤、尿素および天然添加剤を含む。上記爪エナメル質組成物は、爪や爪床の真菌、酵母、または細菌の感染症の治療に適している。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５，７５３，２５６は、柔軟なカバーフィルムと、上記カバーフィルムに不可分に連接されたアクリレートポリマー母組織の層とからなり、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、トルシクレート、サルベンチン、ハロプロジン、グリセオフルビン、シクロピロックス、テルビナフィン、または上記化合物の塩から選ばれる活性化合物を含む爪真菌症の治療用の膏薬を開示している。
【０００９】
爪の機能障害を防止および／または治療するための従来技術の状態の全ての膏薬は、少なくとも１種の抗真菌薬剤が上記膏薬に含まれている点で共通している。
【００１０】
本発明の目的は、抗真菌薬剤を全く含まない爪甲真菌症やその他の爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬を提供することである。
【００１１】
上記目的は、独立請求項の膏薬または上記膏薬の使用により解決される。さらに発明の有利な特徴、様態や詳細は、独立請求項、詳細な説明、本願の実施例から明らかである。
（発明の詳細な説明）
本願は、爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬に関する。上記膏薬は爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された層を備えている。上記層は、接着剤（ａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃ）を備えている。
【００１２】
２つ以上の層から構成される膏薬もまた、ここで開示された目的にとって有用である。好ましい実施形態は、後部層の中に分離した層と、接触層とを備え、上記接触層は上記後部層に付着しているとともに、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計されている。上記接触層は、接着剤（ａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃ）を備えている。
【００１３】
柔軟な後部層は、爪や皮膚に対して膏薬を保持して圧接し、接触層から爪、爪床、または周囲の皮膚への移動を増大させる。さらに後部層は、接触層が汚染されるのを保護する。上記膏薬の好ましい実施形態は、無色の後部層またはコハク色を呈する後部層を備えている。別の好ましい実施形態は柔軟および／または密閉性の後部層を有する。たとえ爪が不均一な表面を有する場合でも患部の爪をきちんと封じるために膏薬は十分な柔軟性を有している。
【００１４】
驚くべきことに、抗真菌薬剤を含まない本発明の膏薬は、爪の機能障害や疾患の治療を治療するために非常に有効であることがわかっている。
【００１５】
後部層は、好適にはポリエチレン（例えばＬＤＰＥ、プラストトランス（Plastotrans）（登録商標））、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル（例えばレバトランス（Revatrans）（登録商標）、トリコンＧＭｂＨ社製、フライブルク）、（グッタジーナ（Guttagena）（登録商標）ＰＶＣＮＢＲ箔（グッタジーナＷＫ６８、カールペンタプラスト、ドイツ）、木綿、木綿／ビスコース、絹、ポリエチレンテレフタレート（ホスタファン（Hostaphan）（登録商標）ＲＮ３６シルやホスタファンＲＮ１００シルなど、ロパレックス社製、アペルドーン、ニュージーランド）、エチレン−メタクリル酸コポリマー、および／または上記材料の混合物である。シリコーン処理されたポリマーおよび／またはコポリマーがより好適である。
【００１６】
ここで使用されるように、「接触層」という用語は、好適には少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤を含むゲル状またはゴム状の接着剤である生物的適合性の接着剤を指し、また、任意にさらに、特別な生化学的機能を有し、爪、爪床、関連する皮膚内への化合物の移動や浸入を促進させるのに適した結合剤および／または添加物をさらに含む。接触層は、後部層、好適には柔軟および／または密閉性後部層に不可分に連接している。
【００１７】
本発明の膏薬は、円形、長円形、四角形、正方形のような何らかの適当な形状で製造される。好適な膏薬の大きさは、０．５ｃｍ２、０．８５ｃｍ２、１．５ｃｍ２、２．３ｃｍ２、２．５ｃｍ２、または４．０ｃｍ２である。
【００１８】
爪の機能障害や疾患は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む。上記機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬に関する。上記膏薬を使用する爪の機能障害や疾患の爪は、新規、酵母、および／または細菌により引き起こされたり誘発されやすい。皮膚糸状菌や酵母は、爪甲真菌症の症例の大部分の原因となっていることが知られている。
【００１９】
爪甲真菌症は、真菌感染症として、爪異栄養症の下位群として見なされる。爪異栄養症は、陥入爪、線条体黒爪症、白線病、慢性爪周囲炎、脱色された爪、肥大化した爪、爪湾曲症、巻爪炎、爪硬化症、爪鉤弯症、巨爪症、爪甲層分裂症、爪破断症、粗造爪、裂け爪や分れ爪のような多数の爪機能障害や障害を含む。
【００２０】
爪甲真菌症以外の爪異栄養症の最も重要度の高い群は、神経性皮膚炎(neurodermitis)（アトピー性湿疹）や乾癬のような皮膚の病気により誘発される。さらに、細菌やウィルス感染症は、爪異栄養症を引き起こしたり誘発する可能性がある。
【００２１】
また抗生物質や抗凝固性剤、ＡＣＥ抑制剤、ベータブロッカー(betablockers)、チアジド系化合物、細胞成長抑止剤などのような薬は、爪異栄養症を引き起こすことが知られている。爪異栄養症の別の原因は、ビタミン欠乏症、腎不全、心不全のような全身病である。爪異栄養症のさらに別の原因は、酸、塩基、酸化剤などの火傷や腐蝕を引き起こす化学物質との接触、または爪板の機械的な破損を招く身体的影響である。最終的に、爪の機能障害や疾患に対して突発性疾患の原因が存在する。
【００２２】
ここで使用される「爪」という用語は、哺乳類、特にヒトの指の爪および足指の爪を指す。
【００２３】
好ましい実施形態の上記膏薬は、接触層が感染した爪をほとんど完全に封じるようにして設計された接触層を備え、これにより、結果的に空気をほとんど量的に排除することができる。好気性の菌類により引き起こされる真菌性の爪の感染症の場合、空気の排除はより正確には大気中の酸素の排除を意味するとともに、本発明の膏薬の有効性を増大させる。好気性の真菌から大気中の酸素を取り除くことは、感染した爪や周囲の組織の露出表面上に酸素障壁を形成することによって達成される。酸素障壁は感染した爪や周囲の組織を完全に封じる接触層により形成される。さらに、本発明の膏薬は、任意に追加の酸素捕捉剤を含んでいてもよい。適当な酸素捕捉剤は、例えば、サリチル酸および/またはサリチル酸塩および/またはポリカルボキシル酸との、または、酸化可能な有機酸や触媒作用剤と組み合わせたアルコールとの遷移金属の多座配位子や錯体を含む。
【００２４】
エコナゾール、ケトナゾール、ミコナゾール、ビフォナゾールのようなその他の薬学的に活性な抗真菌薬剤と比較すると、本発明の膏薬は、白癬菌メンタグロファイト(Trichophyton mentagrophyte)、白癬菌赤核、指間白癬菌、Ｔ．シェーンライニ菌、Ｔ．いぼ菌、Ｔ．ビオラコーム、頭部白癬菌(T. tonsurans)、白癬菌ｓｐｐ．(Trichophyton spp.)、Ｍ．カニス(canis)、カンジダ・アルビカンス、Ｃ．ギラーモンディ(C. guillermondii)、Ｃ．クルセイ(C. krusei)、Ｃ．パラプリノシス(C. parapsilosis)、Ｃ．トロピカリス(C. tropicalis)、Ｃ．無毛症菌(C. glabrata)、カンジダｓｐｐ．(Candida spp.)、小胞子菌属ｓｐｐ．(Microsporum spp.)、イヌ小胞子菌、小胞子菌アウドーニ(Microsporum audonii)、石膏状小胞子菌、Ｍ．フェルギナム、トリコスポラムベイゲリ、トリコスポラムインキン、黒色アルペルギルス、アルテルナリア、アクレモニウム、フザリウム、スコプラリオプシスのような真菌に対して高い効能を示すことが示されている。
【００２５】
本発明の膏薬の使用は、カンジダ・アルビカンスにより引き起こされたり媒介される爪感染症の予防や治療に好適である。
【００２６】
適当な皮膚および/または爪の浸透賦活剤は、当業者に良く知られており、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪アルコール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール、グリセロールのエステル、グリセロールモノラウレート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不飽和ポリグリコール化グリセリド（ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（登録商標）、ガテフォシュ社製）、飽和ポリグリセリド（ラブラソル（登録商標）、ガテフォシュ社製）、リシノール酸の部分グリセリド（ソフティゲン（Softigen）（登録商標）、ヒュール社製）、ラブラファクハイドロ(Labrafac Hydro)ＷＬ１２１９（登録商標）（ガテフォシュ社製）、エスタサン(Estasan)（登録商標）（ガテフォシュ社製）、α−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ピロリドン類、サリチル酸、乳酸、ミリストール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシル硫酸ナトリウム、リン脂質、トランスキュトール(Transcutol)（登録商標）（ガテフォシュ社製）、ユタノール（Eutanol）（登録商標）（ヒュンケル社製）、さらに、オレイン酸／２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸／（ラブラフィル、または、オレイン酸／ラブラファク（Labrafac)（登録商標）（ガテフォシュ社製）を好適には約１：１の比で含む混合物などからなる群から選ばれる。また、硬化した爪やケラチン組織を通して化学物質の浸透を促進させる蛋白分解酵素のような酵素成分もまた、浸透賦活剤として使用できる。
【００２７】
最も一般的な脂肪酸の具体例は、カプリ酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリル酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペストロセリニン酸、オレイン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、ゴンドイック酸、ウルシン酸、ネルボン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸、５，８，１１−エイコサトリエン酸、タリリン(tariric)酸、サンタル酸、ステアロリン(stearolic)酸、６，９−オクタデセニン酸、ピルリン酸、クレペニン酸、ヘイステリン酸、ｔ８,ｔ１０−オクタデカジエン−１２−イン酸、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸、セレブロン酸、ヒドロキシネルボン酸、ブラシリン(brassylic)酸、またはタプシン酸(thapsic)である。また、低級アルキルエステル、上記脂肪酸のアミドや、その対応するアルコールも有用である。グリセロールエステルはまた、上記脂肪酸の１種以上を含んでいてもよい。
【００２８】
皮膚および／または浸透賦活剤は、皮膚を通して、爪や爪床への薬剤の浸入や浸透を支援したり増大させる。「浸入賦活剤」や「浸透賦活剤」という用語は、生化学膜や皮膚また爪の浸透性の増進に関する。皮膚および／または爪の浸透賦活剤は、薬剤が上記膜を通して浸透する速度を増大させるために主に使用される。浸透賦活剤の効果は、メリットらにより述べられた動物や人の皮膚を通して薬剤の拡散の速度を測定する拡散細胞装置の使用により、測定される（皮膚浸透用拡散装置、Ｊ．コントロールドリリース、１９８４，１，１６１−１６２）。
【００２９】
本発明の膏薬は、接触層に、上記皮膚および／または爪浸透賦活剤を、接触層の重量の０．１から３０％、好適には接着剤の重量の０．１％から１５％、より好適には０．５から１０％、また最も好適には接触層の重量の０．７％から６％の量だけ含む。
【００３０】
本発明の膏薬は、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤を含む群から選ばれる少なくとも１種の追加の添加剤を含む。
【００３１】
上記添加剤または上記添加物は、存在する場合、層の中に接触層の重量の２％から８０％、好適には接触層の重量の５％から４０％、より好適には８％から３０％、さらにより好適には１２％から２５％、また最も好適には接触層の重量の１５％から２０％の量だけ含まれている。
【００３２】
結合剤は、粉末を一体に結合または「粘着」させ、また、接着剤層を形成することによりこれらを接着させる物質の特性を示し、それゆえ、組成物中の追加の「接着剤」としてはたらく。適当な結合剤としては、非天然の砂糖、スクロースのような天然の糖、小麦、トウモロコシ、米やイモに由来する澱粉、アカシア、ゼラチンやトラガカントゴムのような合成または天然のゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムやアルギン酸カルシウムアンモニウムのような海草の誘導体や、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースのようなセルロース材料、ポリビニルピロリドンや、窒化マグネシウムや窒化アルミニウムのような無機物、ポリエチレングリコールやワックスが挙げられる。
【００３３】
存在する場合には、接着剤中の結合剤の量は、接着剤の重量の約１から５０％、好適には接着剤の重量の約１０から約５０％、より好適には重量で約２０から約５０％、さらにより好適には重量で約３０から約４０％の間である。
【００３４】
軟化剤は、セバシン酸ジブチル(ＤＢＳ)、マクロゴル（登録商標）（クラリアント社製、フランクフルト、ドイツ）などからなる群から選択できる。
【００３５】
存在する場合には、接着剤中の軟化剤の量は、接着剤の重量の約０．００１から２５％、好適には接着剤の重量の約０．０１から約１０％、より好適には重量で約０．１から約６％、さらに好適には重量で約０．５から約３％の間である。
【００３６】
本発明の膏薬の適当な溶媒は、純水や、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノンのようなケトン、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステルのようなエステルなどから選ばれる。さらには、上記溶媒の混合物を使用することもできる。適当な共溶媒は、上記の溶媒や溶媒の混合物とともに使用でき、上記共溶媒は、乳酸、サリチル酸、コハク酸、尿素、ミグリオール（登録商標）８１２（ケミッシュベルケヒュール社製、マール、ドイツ）、トリグリセリド、オレイン酸エチル、モノドデカン酸グリセリル、オレイン、オレイン酸塩、マクロゴル（登録商標）６０００や、レシチンからなる群から選ばれる。
【００３７】
存在する場合、接着剤中の溶媒の量または共溶媒と溶媒との総量は、接着剤の重量の約０．５から７０％、好適には接着剤の重量の約３から約６０％、より好適には重量で約１０から約５０％、さらにより好適には重量で約２０から約４０％、最も好適には接着剤の重量の約１０から約３０％の間である。
【００３８】
充填剤は、シリカ、珪酸、好適にはコロイド状シリカやコロイド状の珪酸、ラクトース、エアロジル（登録商標）２００のようなエアロジル（デグッサヒュール社製、フランクフルト、ドイツ）、澱粉、ベントニット（登録商標）（シュトケミエ社製、マンハイム、ドイツ）などからなる群から選択できる。
【００３９】
存在する場合、接着剤中の充填剤の量は、接着剤の重量の約０．０１から１５％、好適には接着剤の重量の約０．１から約１０％、より好適には重量で約０．３から約６％、さらにより好適には、接着剤の重量の約０．５から約３％の間である。
【００４０】
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、適当な抗酸化剤に対する実施例として挙げられる。抗酸化剤は、当業者に良く知られており、また、従来技術の状態の抗酸化剤から選択できる。
【００４１】
存在する場合、接着剤中の抗酸化剤の量は、接着剤の重量の約０．００１から１０％、好適には接着剤の重量の約０．００５から約６％、より好適には重量で約０．０１から約３％、さらにより好適には、重量で約０．０５から約１％の間である。
【００４２】
本発明の膏薬に適当な接着剤は、ナショナルスターチ社のドゥロタック（登録商標）８０−１１９６、ナショナルスターチ社のドゥロタック３８７−２８２５、またはモンサントゲルバ(Monsanto Gelva)７３７のように、「アクリル酸接着剤」としても知られるアクリル酸コポリマーや、ポリアクリルアミドや、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）（例えば、アドへシブリサーチ社製のＭＡ−２４）のような、いわゆる「ゴム接着剤」、ポリイソプレン、スチレン−イソプレンコポリマーや、ウレタンゴム、または、ダウビオ−ＰＳＡ（Dow Bio−PSA）のような、いわゆる「シリコーン接着剤」であるシリコーン性接着剤を含んでいてもよい。
【００４３】
本発明にしたがって使用される接着剤は、ポリマー、好適にはアクリレートコポリマーを表わす。上記アクリル酸ポリマーの製造用の適当なモノマーやモノマーの混合物は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、アミノアルキルアクリレート、アミノアルキルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（ユーラギット（登録商標）Ｅ１００、ユーラギットＲＬ、ユーラギットＲＳ、ユーラギットＮＥ３０Ｄ、デグッサヒュールグループのレーム社製の市販品）、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルアセテート、グリシジルメタクリレートを含む。アクリル酸を基本とする接着剤は、ジュトフェン、ＮＬのナショナルスターチケミカルＢ．Ｖ．社製のドゥロタックという名称の市販品である。上記製品品種の具体例は、ドゥロタック２８０−２２８７（５１％溶液または固形物）、ドゥロタック３２６−１７５３（３７％溶液または固形物）、ドゥロタック２８０−１７５３（３３％溶液または固形物）、ドゥロタック９０１−１０５２（４８％溶液または固形物）、ドゥロタック８０−１１９６（固形物）、ドゥロタック３８７−２８２５（５０％溶液）で。
【００４４】
接着剤は、本発明の膏薬に、膏薬の重量の４０％から９５％、好適には６０から９０％、より好適には７０から９０％、また最も好適には膏薬の重量の８０％から９０％の量だけ含まれている。
【００４５】
本発明は、上記膏薬が、爪甲真菌症の全身治療や、爪や爪の成長の機能障害や疾患のその他の全身治療と組み合わせて使用される併用療法を開示している。
【００４６】
上記併用療法は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症の予防および／または治療に特に有用である。
【００４７】
ここで使用される「膏薬」という用語は、爪の表面に対して圧接される接触層を含む爪に適用される何らかの手段を指す。適当な膏薬としては、膏薬や、ゴム、アクリル酸類、ウレタン類、シリコーン材料、ポリビニルアルキルエーテル、ゲルに基づいて予備形成されたフィルムや、浸透性微小孔膜が挙げられる。上記膏薬手段はまた、美容上の外観を改良するために、組み合わせたり合体させたり、人工や模造の爪の形状に形成されてもよい。
【００４８】
さらに、本発明は、爪、または任意に上記爪の周囲の皮膚に、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された層を備える膏薬を粘着させて固定することによる、爪の機能障害や疾患の予防および／または治療用の膏薬の使用について述べている。上記層は、接着剤（ａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤、および／または抗酸化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃ）を備えている。
【００４９】
上記膏薬の代わりに、２つ以上の層を備える実施形態はまた、爪、または任意に上記爪の周囲の皮膚に膏薬を粘着させて固定することにより爪の成長の機能障害や疾患を防止するために使用することができ、上記膏薬は、後部層（ａ）と、上記後部層に付着し、爪、または任意に周囲の皮膚に隙間なく接触するように設計された接触層（ｂ）とを備え、上記接触層は、接着剤（ａａ）、少なくとも１種の皮膚および／または爪の浸透賦活剤（ｂｂ）、および、結合剤、架橋剤、軟化剤、溶媒、充填剤および／または抗酸化剤から選ばれる少なくとも１種の添加剤（ｃｃ）を備えている。
【００５０】
特に、本発明の膏薬は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症の予防および／または治療に極めて有用である。
【００５１】
たいてい、上記の爪の機能障害や疾患は、真菌、酵母や、爪および／または爪床の細菌の感染症により、または皮膚病、薬、身体的影響、全身病、化学物質との接触や、突発性疾患の原因により誘発されたり引き起こされる。
【００５２】
ここで開示された併用療法は、爪の機能障害や疾患に適用することができ、上記爪の機能障害や疾患は、真菌、酵母や、爪および/または爪床の細菌の感染により、または神経性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬などのような皮膚病の関係で、誘発されたり引き起こされ、あるいは、抗生物質、抗凝固性剤、ＡＣＥ抑制剤、ベータブロッカー、チアジド系化合物、細胞成長抑止剤のような薬により引き起こされたり、ビタミン欠乏症、腎不全、心不全のような全身病により引き起こされたり、酸、塩基、酸化剤などのような化学物質により引き起こされたり、爪板の機械的な破損を招く身体的影響により引き起こされる。
【００５３】
本発明の重要な面の１つは、膏薬の使用が、爪に少なくとも１つの穴を開ける、および/または、爪を日常的に削る手順を必要としないことである。本発明の別の有利な点は、上記膏薬が使用が容易で便利であり利用者にとって使いやすいことである。
【００５４】
強調されるのは、本発明の膏薬は、抗真菌薬剤を含まないことである。爪の機能障害や疾患（上記のような）の治療用の医薬品広く使用される抗真菌薬剤の具体例は、セルタコナゾール、フルコナゾール、ブトコナゾール、クロルイミダゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、スルコナゾール、ナフチフィジン、クリオキノール、ヨードキノール、リモプロジン、グリセオフルビン、テルビナフィン、クロトリマゾール、イトラコナゾール、チオコナゾール、ミコナゾール、ミコナゾール窒化物、グリセリルトリアセテート、トルナフテート、ピロガロール、エコナゾール、イソコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ボリコナゾール、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、トルシクレート、サルベンチン、ハロプロジン、ケトコナゾール、シクロピロックス、アモロールファイン、ビフォナゾール、ビフォナゾール／尿素、ブテナファイン／尿素、尿素、プロピオン酸ナトリウム、ピリチオンナトリウム、サリチル酸などからなる群から選ばれる。
【００５５】
さらに、本発明の膏薬は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症のような、爪の機能障害や疾患の全身治療と組み合わせて使用できる。
【００５６】
線条体黒爪症や長期の黒爪症は、メラニンの沈着により生じた爪板内部の線形の黄褐色、褐色、または黒の色素沈着部を指す。爪甲真菌症は、皮膚糸状菌、酵母や、非皮膚糸状菌により引き起こされる真菌感染症である。これは最も一般的な爪の疾患である。
【００５７】
本発明は、上記爪の成長の機能障害や疾患を治療するために、爪、または任意に周囲の皮膚に膏薬を粘着して固定することによる、患部の爪、爪床、周囲の組織の予防および/または治療方法を開示している。特に、上記指および/または足指は、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症に冒される。
【００５８】
本発明の方法の有利な点の１つとして、上記方法は、爪に少なくとも１つの穴を開けること、および/または、爪を日常的に削ることを必要としないということが挙げられる。
【００５９】
本発明の方法はまた、爪の機能障害や疾患の全身治療と組み合わせて適用できる。特に、全身治療との本発明の方法との組み合わせは、爪甲真菌症、陥入爪、爪乾癬、線条体黒爪症、白線病、湿疹、慢性爪炎、変色した爪、肥大化した爪や、爪異栄養症を含む爪の機能障害や疾患に有効であることが示されている。
【実施例】
【００６０】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲をこれらの具体的な実施形態に限定するものではない。
【００６１】
膏薬や爪の絆創膏は、好適には後部層および/または剥離線部を備える。後部層は、存在する場合には、好適には、グッタジーナＰＶＣＮＢＲ箔のようなＰＶＣからなるとともに、剥離線部は、好適には、両面がシリコーン処理された（１００μｍ）ＰＥＴ箔のようなＰＥＴからなる。
【００６２】
以下の表は、膏薬用の現在の基本組成を示す。
実施例１
膏薬１：１．０ｃｍ２の膏薬用の接触層の組成
【００６３】
【表１】
2005501884.tif 000002
【００６４】
設備機器：
溶液は高速撹拌槽で調製される。撹拌器は例えば、混合を通してまた上昇中の粘度も保証する溶解円盤であってもよい。実験室規模では、塗膜および乾燥は、積層乾燥機（ＬＴＳＶ／ＬＴＦ、Ｗ．マティス．ＡＧ．社製、スイス）で実験室の塗膜単位で行なわれる。
処理指示：
アセトン、イソパノール、またはエタノールを撹拌槽に入れ、ユーラギットＥ１００を９０分かけて分けて加えた。撹拌器は、ユーラギットＥ１００を溶解させる間、沈殿物の生成を生じさせない速度に設定した。その後、コハク酸を激しく撹拌しながらポリマー溶液に分けて入れた。コハク酸の添加完了後、ポリマー溶液をさらに２０分間撹拌した。
【００６５】
塗膜は最終的なポリマー溶液を用いて以下のパラメータで行なった。
塗膜：およそ１００ｇの上記ポリマー溶液を、２００μｍのニップの回転ドクターブレードを使って、後部層箔（厚さ１５μｍ、レバトランスＭＮ、トリコンＧｍｂＨフライブルク社製）に塗布した。
乾燥：乾燥は６０°Ｃで１０分間、１５００ｍ３／ｈの循環空気、８０ｍ３／ｈの排出空気で行なった。
生成物の性質：
外観：黄色
固体成分：６５％ポリマー溶液
水成分：約０．３％（フィジックスユーロピアン(Ph.Eur.)「カールフィッシャー法」）
相対密度：ｄ２０＝０．９６ｇ／ｃｍ３
粘度：１５００−３０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールドII／６／２０℃）
接着強度：およそ３．３Ｎ／ｃｍ線幅
試験条件：１００ｍｍ／分の引張り速度で引き剥がし角度１８０°
残留溶媒：＜０．０５％（乾燥した層の合計）
結果：
２重で無作為の多施設での臨床追跡調査が指の爪の真菌感染症を患っている２０人の患者について行なわれた。
【００６６】
６ヶ月の治療期間とその後の１ヶ月の観察期間の後、本発明の膏薬で治療した患者の６４．７％が、肯定的な結果および菌学培養の否定的な結果を示した。
【００６７】
「肯定的な結果」とは、真菌感染症の重症度の低下として定義される。真菌感染症は、治療期間後や、その後の観察の終了時には検出されず、また上記治療期間や観察期間後に軽度または中程度の真菌感染症のみが検出された。
【００６８】
副作用は、感染した爪の組織周辺の皮膚（１０％以下）が剥がれることが特徴的である。実施例１の組成物による膏薬が最も好ましく、実施例２−７による膏薬２−７も同様の結果を示す。
【００６９】
治療期間は隔離された症例で１年またはより長期に続くことがある。通常、治療期間は膏薬を週単位で交換する条件のもとで１から数ヶ月間である。
実施例２
膏薬２：１．０ｃｍ２の膏薬用の接触層の組成
【００７０】
【表２】
2005501884.tif 000003
【００７１】
実施例３
膏薬３：１．０ｃｍ２の膏薬用の接触層の組成
【００７２】
【表３】
2005501884.tif 000004
【００７３】
化合物は、秤量され均一になるまで撹拌された。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に適用される。粘着フィルムの湿膜厚は４００μｍになった。次に乾燥棚中で６０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、粘着層は、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットラン（Cotran）Ｎｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００７４】
最終的には、指や足指の大きさの自己接着性膏薬は、シートから穴を開けるようにして用いられる。
実施例４
膏薬４：１．０ｃｍ２の膏薬用の接触層の組成
【００７５】
【表４】
2005501884.tif 000005
【００７６】
化合物は、秤量され均一になるまで撹拌された。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に用いられる。粘着フィルムの湿膜厚は４００μｍになった。次に乾燥棚中で６０℃で１５分間乾燥し、さらに２５℃で１２時間保存し、粘着層は厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットランＮｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００７７】
最終的には、指や足指の大きさの自己接着性膏薬は、シートから穴を開けるようにして用いられる。
実施例５
膏薬５：１．０ｃｍ２の膏薬用の接触層の組成
【００７８】
【表５】
2005501884.tif 000006
【００７９】
化合物は、秤量され均一になるまで撹拌された。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μｍ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に用いられる。粘着フィルムの湿膜厚は４００μｍになった。次に乾燥棚中で７０℃で１５分間乾燥し、２５℃で１２時間保存し、粘着層を厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットランＮｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆う。
【００８０】
最終的には、指や足指の大きさの自己接着性膏薬は、シートから穴を開けるようにして用いられる。
実施例６
膏薬６：１．０ｃｍ２の膏薬用の接触層の組成
【００８１】
【表６】
2005501884.tif 000007
【００８２】
化合物は、秤量され均一になるまで撹拌された。混合物は、シリコーン処理したポリエステルシート（厚さ７５μＭ、ロパレックス社製、アぺルドーン、ＮＬ）に用いられる。粘着フィルムの湿膜厚は４００μｍになった。次に乾燥棚中で６０℃で１５分間、さらに８０℃で１０分間乾燥し、冷却後保存した。粘着フィルムは、厚さ５０μｍのポリオレフィンフィルム（コットランＮｏ．９７２２、３Ｍ−メディカ社製、ボルケン、ドイツ）で覆われる。
【００８３】
最終的には、指や足指の大きさの自己接着性膏薬は、シートから穴を開けるようにして用いられる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005501884.tif 000032
2005501884.tif 000033
2005501884.tif 000034
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