(57)【要約】温度や湿度などの環境条件を受動的に検知するための遠隔センサーシステム（60）および方法は、交流質問コイル（68）からの磁気パルスを用いて磁気弾性センサー（62）を刺激して、その磁気弾性センサー（62）の共振周波数で音響シグナル（AE）を発生させる。音響シグナル（AE）は増幅器（74）により受信され、検出され、表示される（76）。このシステムおよび方法は、ブリスターパックなどの市販の医薬パッケージング内の環境条件の検出に特に適する。
2005524134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
環境条件を検知するためのセンサーシステムであって、
300〜700kHzの範囲の共振周波数を有するセンサー要素であって、交流磁気パルスに応答して共振周波数シグナルを発生するように構成されており、かつ、少なくとも１つの環境条件に応答性の材料を含む、前記センサー要素；
前記交流磁気パルスを与えるように構成されている質問装置；
前記共振周波数シグナルを検出するように構成されている受信装置；ならびに
前記環境条件を反映する少なくとも１つの値を決定するように構成されている処理装置
を備える、
前記センサーシステム。
【請求項２】
前記センサー要素が磁気弾性合金を含む、請求項１に記載のセンサーシステム。
【請求項３】
前記磁気弾性合金が、鉄、コバルト、サマリウム、イットリウム、ガドリニウム、テルビウムおよびジスプロシウムからなる群から選択される材料を含む、請求項２に記載のセンサーシステム。
【請求項４】
前記磁気弾性合金が、鉄ベースの非晶質金属ガラス合金を含む、請求項２に記載のセンサーシステム。
【請求項５】
前記鉄ベースの非晶質金属ガラス合金が、メトグラス（Metglass）（商標）2826を含む、請求項４に記載のセンサーシステム。
【請求項６】
前記センサー要素が、約３〜５mmの範囲の長さと、約１〜２mmの範囲の幅と、約１〜100μmの範囲の厚みを有する、請求項１に記載のセンサーシステム。
【請求項７】
前記センサー要素が、約４mmの長さと、約1.5mmの幅と、約２μmの厚みを有する、請求項６に記載のセンサーシステム。
【請求項８】
前記センサー要素が、レーザーにより前記の長さと幅に作られる、請求項７に記載のセンサーシステム。
【請求項９】
前記環境条件が温度を含む、請求項１に記載のセンサーシステム。
【請求項１０】
前記センサー要素が、湿度感受性の材料で被覆されている、請求項１に記載のセンサーシステム。
【請求項１１】
前記湿度感受性の材料が、第２の環境条件の変化に応答して質量変化を示す、請求項10に記載のセンサーシステム。
【請求項１２】
前記第２の環境条件が湿度を含む、請求項11に記載のセンサーシステム。
【請求項１３】
前記湿度感受性の材料が金属酸化物を含む、請求項10に記載のセンサーシステム。
【請求項１４】
前記湿度感受性の材料がポリマー材料を含む、請求項10に記載のセンサーシステム。
【請求項１５】
収容構造体の中の環境条件を検知するためのセンサーシステムであって、
第１の共振周波数を有するセンサー要素であって、第１の交流磁気パルスに応答して前記第１の共振周波数を発生するように構成されており、かつ、少なくとも１つの環境条件に応答性の材料を含む、前記センサー要素；
少なくとも前記第１の交流磁気パルスを前記センサー要素に与え、第２の交流磁気パルスを前記収容構造体に与えるように構成されている質問装置；ならびに
前記環境条件を反映する値を決定するためのシグナル処理手段であって、受信装置と処理装置を備え、前記受信装置は、前記第１の共振周波数に対応する少なくとも第１のセンサーシグナルと前記収容構造体からの基準シグナルとを受信するように構成されており、前記基準シグナルは前記第２の交流磁気パルスに応答して前記収容構造体より発生するものであり、前記第１のセンサーシグナルと基準シグナルとを前記処理装置に伝達する、前記シグナル処理手段
を備え、
前記処理装置は、前記第１のセンサーシグナルおよび前記基準シグナルを受信し、前記第１のセンサーシグナルから第１の共振周波数値を決定し、前記基準シグナルから基準シグナル値を決定し、前記第１の共振周波数値から前記基準シグナル値を除算することにより第２の共振周波数値を決定し、前記第２の共振周波数値を用いてフーリエ変換を実行して第３の共振周波数値を決定し、前記第３の共振周波数値から少なくとも１つの環境条件値を決定するように構成されている、
前記センサーシステム。
【請求項１６】
前記質問装置が、第１の複数の前記第１の交流磁気パルスを与え、前記センサー要素が、前記第１の交流磁気パルスに応答して複数の第１の共振周波数シグナルを発生する、請求項15に記載のセンサーシステム。
【請求項１７】
前記処理装置が、第４の共振周波数シグナルの各々に対する第４の共振周波数値を決定し、前記第４の共振周波数値について予め相関をとることにより第５の共振周波数値を決定するように構成されている、請求項16に記載のセンサーシステム。
【請求項１８】
前記処理装置が、さらに、前記第５の共振周波数値から前記基準シグナル値を除算することにより、前記第２の共振周波数値を決定するように構成されている、請求項17に記載のセンサーシステム。
【請求項１９】
前記センサー要素が、300〜700kHzの範囲の共振周波数を有する、請求項15に記載のセンサーシステム。
【請求項２０】
前記センサー要素が、500〜600kHzの範囲の共振周波数を有する、請求項19に記載のセンサーシステム。
【請求項２１】
前記センサー要素が、磁気弾性合金を含む、請求項15に記載のセンサーシステム。
【請求項２２】
前記磁気弾性合金が、鉄、コバルト、サマリウム、イットリウム、ガドリニウム、テルビウムおよびジスプロシウムからなる群から選択される材料を含む、請求項21に記載のセンサーシステム。
【請求項２３】
前記磁気弾性合金が、鉄ベースの非晶質金属ガラス合金を含む、請求項21に記載のセンサーシステム。
【請求項２４】
前記鉄ベースの非晶質金属ガラス合金が、メトグラス（Metglass）（商標）2826を含む、請求項23に記載のセンサーシステム。
【請求項２５】
前記センサー要素が、約３〜５mmの範囲の長さと、約１〜２mmの範囲の幅と、約１〜100μmの範囲の厚みを有する、請求項15に記載のセンサーシステム。
【請求項２６】
前記環境条件が温度を含む、請求項15に記載のセンサーシステム。
【請求項２７】
前記センサー要素が、湿度感受性の材料で被覆されている、請求項15に記載のセンサーシステム。
【請求項２８】
前記湿度感受性の材料が、第２の環境条件の変化に応答して質量変化を示す、請求項27に記載のセンサーシステム。
【請求項２９】
前記第２の環境条件が湿度を含む、請求項28に記載のセンサーシステム。
【請求項３０】
前記湿度感受性の材料が金属酸化物を含む、請求項27に記載のセンサーシステム。
【請求項３１】
前記湿度感受性の材料がポリマー材料を含む、請求項27に記載のセンサーシステム。
【請求項３２】
収容構造体の中の環境条件を検知するためのセンサーシステムであって、
第１の共振周波数を有するセンサー要素であって、第１の交流磁気パルスに応答して前記第１の共振周波数を発生するように構成されており、かつ、少なくとも１つの環境条件に応答性の材料を含む、前記センサー要素；
前記センサー要素を収容するように構成されているセンサーチャンバーを内部に備えているホルダーであって、前記環境条件が前記センサーチャンバーへ容易に出入りできるように構成されている実質的に微孔質の部分を備える、前記ホルダー；
少なくとも前記第１の交流磁気パルスを前記センサー要素に与え、第２の交流磁気パルスを前記収容構造体に与えるように構成されている質問装置；ならびに
前記環境条件を反映する値を決定するためのシグナル処理手段であって、受信装置と処理装置を備え、前記受信装置は、前記第１の共振周波数に対応する少なくとも第１のセンサーシグナルと前記収容構造体からの基準シグナルを受信するように構成されており、前記基準シグナルは前記第２の交流磁気パルスに応答して前記収容構造体より発生し、前記第１のセンサーシグナルと基準シグナルを前記処理装置に伝達する、前記シグナル処理手段
を備え、
前記処理装置は、前記第１のセンサーシグナルおよび前記基準シグナルを受信し、前記第１のセンサーシグナルから第１の共振周波数値を決定し、前記基準シグナルから基準シグナル値を決定し、前記第１の共振周波数値から前記基準シグナル値を除算することにより第２の共振周波数値を決定し、前記第２の共振周波数値を用いてフーリエ変換を実行して第３の共振周波数値を決定し、前記第３の共振周波数値から少なくとも１つの環境条件値を決定するように構成されている、
前記センサーシステム。
【請求項３３】
前記質問装置が、第１の複数の前記第１の交流磁気パルスを与え、前記センサー要素が、前記第１の交流磁気パルスに応答して複数の第１の共振周波数シグナルを発生する、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項３４】
前記処理装置が、第４の共振周波数シグナルの各々に対する第４の共振周波数値を決定し、前記第４の共振周波数値について予め相関をとることにより第５の共振周波数値を決定するように構成されている、請求項33に記載のセンサーシステム。
【請求項３５】
前記処理装置が、さらに、前記第５の共振周波数値から前記基準シグナル値を除算することにより前記第２の共振周波数値を決定するように構成されている、請求項34に記載のセンサーシステム。
【請求項３６】
前記センサー要素が、磁気弾性合金を含む、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項３７】
前記磁気弾性合金が、鉄、コバルト、サマリウム、イットリウム、ガドリニウム、テルビウムおよびジスプロシウムからなる群から選択される材料を含む、請求項36に記載のセンサーシステム。
【請求項３８】
前記磁気弾性合金が、鉄ベースの非晶質金属ガラス合金を含む、請求項36に記載のセンサーシステム。
【請求項３９】
前記鉄ベースの非晶質金属ガラス合金が、メトグラス（Metglass）（商標）2826を含む、請求項38に記載のセンサーシステム。
【請求項４０】
前記センサー要素が、約３〜５mmの範囲の長さと、約１〜２mmの範囲の幅と、約１〜100μmの範囲の厚みを有する、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項４１】
前記センサー要素が、約４mmの長さと、約1.5mmの幅と、約２μmの厚みを有する、請求項40に記載のセンサーシステム。
【請求項４２】
前記環境条件が温度を含む、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項４３】
前記センサー要素が、湿度感受性の材料で被覆されている、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項４４】
前記湿度感受性の材料が、第２の環境条件の変化に応答して質量変化を示す、請求項43に記載のセンサーシステム。
【請求項４５】
前記第２の環境条件が湿度を含む、請求項44に記載のセンサーシステム。
【請求項４６】
前記湿度感受性の材料が金属酸化物を含む、請求項43に記載のセンサーシステム。
【請求項４７】
前記湿度感受性の材料がポリマー材料を含む、請求項43に記載のセンサーシステム。
【請求項４８】
前記湿度感受性の材料がポリシルセスキオキサンを含む、請求項47に記載のセンサーシステム。
【請求項４９】
前記ポリシルセスキオキサンが1,4-フェニル架橋ポリシルセスキオキサンを含む、請求項48に記載のセンサーシステム。
【請求項５０】
前記被覆の表面積が約450m2/gよりも大きい、請求項43に記載のセンサーシステム。
【請求項５１】
前記被覆の厚みが約0.1μm〜１mmの範囲である、請求項50に記載のセンサーシステム。
【請求項５２】
前記ホルダーが、ポリマー材料で構成されている、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項５３】
前記微孔質の部分が、直径が５〜10μmの範囲にある複数の孔を有する、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項５４】
前記微孔質の部分が、前記ホルダーに嵌合するように構成されている蓋を備える、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項５５】
前記蓋が、直径が約５〜10μmの範囲にある複数の孔を有する、請求項54に記載のセンサーシステム。
【請求項５６】
前記の嵌合しているホルダーと蓋が、約1.6〜5.6mmの範囲の最大長、２〜８mmの範囲の最大幅、および約0.5〜2.4mmの範囲の最大高さを有する、請求項54に記載のセンサーシステム。
【請求項５７】
前記収容構造体が、医薬品パッケージングを含む、請求項32に記載のセンサーシステム。
【請求項５８】
医薬品パッケージングの中の環境条件を検知するためのパッケージングアセンブリであって、
少なくとも１つのポケットが形成されているベースシート；
ポケット部を備えた蓋シートであって、前記蓋シートを前記ベースシートに付着させると前記ポケット部が前記ポケットの近傍に配置される、前記蓋シート；ならびに
前記環境条件に応答性の材料を含み、かつ300〜700kHzの範囲の磁気弾性共振周波数を有するセンサー要素であって、交流磁気パルスに応答して、前記共振周波数で、少なくとも第１の音響シグナルを発生し、かつ、前記蓋シートの前記ポケット部に取り付けられている、前記センサー要素
を備える、前記パッケージングアセンブリ。
【請求項５９】
前記センサー要素が、第１および第２の端部を備えている、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６０】
前記センサー要素の前記第１の端部が、前記蓋シートのポケット部に取り付けられている、請求項59に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６１】
前記センサー要素が、前記蓋シートのポケット部に係合するように構成されている支持部を備える、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６２】
前記センサー要素の前記第１の端部が、前記支持部に固定されて、前記センサー要素の前記第２の端部が片持ち式になっている、請求項61に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６３】
前記交流磁気パルスを前記センサー要素に与えて、前記第１の音響シグナルを発生するように構成されている質問コイルを備える、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６４】
前記第１の音響シグナルを検出するように構成されている受信装置をさらに備える、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６５】
前記センサー要素が、磁気弾性合金を含む、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６６】
前記磁気弾性合金が、鉄、コバルト、サマリウム、イットリウム、ガドリニウム、テルビウムおよびジスプロシウムからなる群から選択される材料を含む、請求項65に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６７】
前記磁気弾性合金が、鉄ベースの非晶質金属ガラス合金を含む、請求項65に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６８】
前記鉄ベースの非晶質金属ガラス合金が、メトグラス（Metglass）（商標）2826を含む、請求項67に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項６９】
前記環境条件が温度を含む、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項７０】
前記センサー要素が、湿度感受性の材料で被覆されている、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項７１】
前記湿度感受性の材料が、第２の環境条件の変化に応答して質量変化を示す、請求項70に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項７２】
前記第２の環境条件が湿度を含む、請求項71に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項７３】
前記湿度感受性の材料が1,4-フェニル架橋ポリシルセスキオキサンを含む、請求項70に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項７４】
さらに、少なくとも前記第１の音響シグナルを受信して保存するように構成されている記憶装置、前記第１の音響シグナルを用いて少なくとも第１の環境条件値を決定するための処理装置、ならびに表示装置を備える、請求項58に記載のパッケージングアセンブリ。
【請求項７５】
収容構造体の中の環境条件を検知するための方法であって、
収容構造体を提供するステップ；
センサーシステムを提供するステップであって、前記センサーシステムがセンサー要素、質問装置、受信装置、および処理装置を備え、前記センサー要素が少なくとも１つの環境条件に応答性でありかつ第１の共振周波数を有する、前記ステップ；
少なくとも第１の交流磁気パルスを前記収容構造体に与えるステップであって、前記収容構造体が前記第１の交流磁気パルスに応答して基準シグナルを発生する、前記ステップ；
少なくとも第２の交流磁気パルスを前記センサー要素に与えるステップであって、前記センサー要素が前記第２の交流磁気パルスに応答して第１の共振周波数シグナルを発生する、前記ステップ；
前記基準シグナルと前記第１の共振周波数シグナルを検出するステップ；
前記第１の共振周波数シグナルから第１の共振周波数値を決定し、前記基準シグナルから基準シグナル値を決定するステップ；
前記第１の共振周波数値から前記基準シグナル値を除算することにより、第２の共振周波数値を決定するステップ；
前記第２の共振周波数値を用いてフーリエ変換を実行することにより第３の共振周波数値を決定するステップ；ならびに
前記第３の共振周波数値から少なくとも１つの環境条件値を決定するステップ
を含む、前記方法。
【請求項７６】
前記収容構造体が、医薬品パッケージングを含む、請求項75に記載の方法。
【請求項７７】
収容構造体の中の環境条件を検知するための方法であって、
収容構造体を用意するステップ；
センサーシステムを用意するステップであって、前記センサーシステムがセンサー要素、質問装置、受信装置、および処理装置を備え、前記センサー要素が少なくとも１つの環境条件に応答性でありかつ第１の共振周波数を有する、前記ステップ；
少なくとも第１の交流磁気パルスを前記収容構造体に与えるステップであって、前記収容構造体が前記第１の交流磁気パルスに応答して基準シグナルを発生する、前記ステップ；
複数の第２の交流磁気パルスを前記センサー要素に与えるステップであって、前記センサー要素が前記第２の交流磁気パルスに応答して複数の第１の共振周波数シグナルを発生する、前記ステップ；
前記基準シグナルから基準シグナル値を決定するステップ；
前記第１の共振周波数シグナルの各々に対する第１の共振周波数値を決定するステップ；
前記第１の共振周波数値について予め相関をとることにより、第２の共振周波数値を決定するステップ；
前記第２の共振周波数値から前記基準シグナル値を除算することにより、第３の共振周波数値を決定するステップ；
前記第３の共振周波数値を用いてフーリエ変換を実行することにより第４の共振周波数値を決定するステップ；ならびに
前記第４の共振周波数値から少なくとも１つの環境条件値を決定するステップ
を含む、前記方法。
【請求項７８】
前記収容構造体が、医薬品パッケージングを含む、請求項77に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、おおまかには、環境条件を検知するための装置およびシステムに関する。さらに詳細には、本発明は、磁気音響センサーシステム、および環境条件、特に温度および湿度を検知し、それに関連する値を決定するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
粉剤、錠剤またはカプセル剤の形態の薬剤または医薬組成物を投薬するための、封止ポケット、ブリスターストリップ、ディスクおよびパックなどの医薬パッケージングは、当業界ではよく知られている。乾燥粉末吸入技術において適用する場合、医薬パッケージング（例えばブリスターストリップ）は、一般に、医薬組成物（例えば吸入可能な乾燥粉末）を収容するように構成されている窪み、ポケットまたは開口した「ブリスター」を有する基部、窪みまたはブリスターの各々の開口部を封止する蓋、および封止を行うためにそれらの間に設けられている接着層または接合層を備える。
【０００３】
さらに、医薬組成物、特に吸入乾燥粉末は、粒径の高度な物理的安定性を維持するために、気密性の環境で維持されなれければならないことはよく知られている。特定の狭い範囲の空気力学的直径を有する粒子だけしか、肺系の目的の位置に付着しない。例えば、喘息などの呼吸系症状の局所的治療のための粒子の粒径は２〜５μmである。粒子間の凝集により、粒径がこの範囲から外れると、粒子が肺の標的領域以外の場所に付着してしまう。こうした凝集は、医薬パッケージング（すなわちブリスター）への水分の出入りと関係する。空気力学的測定または幾何学的測定のいずれかによる粒径を、本明細書中で、粒子の有効粒径に関連するものとする。有効粒径とは、そのものを構成する個々の粒子の数を問わず（すなわち、所与の大きさの１個の粒子と、より細かい個々の粒子から構成される同じ大きさの凝集体とを区別せずに）、そのものの見かけの粒径をいう。
【０００４】
同様に、医薬組成物を高温にさらすと、その医薬組成物の安定性、ひいてはその有効性が徐々に低下する可能性があり、多くの場合は実際にそうなる。したがって、医薬組成物がさらされる環境条件を詳細にモニターして、その医薬組成物の物理的および化学的安定性が低下しないようにすることが重要である。
【０００５】
医薬組成物近傍の環境条件をモニターするために、種々の従来技術のセンサーが用いられている。しかし、後記で述べるように、よく知られているセンサーの多くは、医薬パッケージング、特にブリスターパックの「内部」での使用には適していない。
【０００６】
例えば、米国特許第5,739,416号に開示されている湿度センサーのような表面音響波装置は、センサーに物理的に直接連結させる必要がある。医薬組成物を含むブリスターパックは封止されるので、個々のブリスターの中でセンサーに直接連結させることは現実的でない。一方、パッケージ内部に配置されていないセンサーは、必ずしも内部の状態（特に湿度に関して）の正確な指標を示すとは限らない。さらに、表面音響波センサーは、比較的高価であり、したがって、商業的な用途で使用する場合は経済的でない。
【０００７】
従来の温度センサーには、同じような問題がある。例えば、米国特許第4,357,114号に開示されているもの（磁束を変えることに基づくもの）などの、慣用の温度計を用いる比較的簡素なシステムならびにより複雑なシステムは、依然として、センサーに直接電気的に接続させることが必要である。したがって、これらの技術は、一般に、封止されている医薬パッケージングでの使用には不適当である。
【０００８】
また、光ファイバーおよびレーザーテレメトリーセンサーも、環境条件のモニターに用いられている。例として、代表的なものに、米国特許第5,319,975号に開示されている光ファイバーをベースとする湿度センサーがある。しかし、この技術では、センサーを正確に配向させること、ならびに視覚的に連結させることが必要である。
【０００９】
１つ以上の環境条件を遠隔的に測定する別の方法は、磁気弾性ストリップまたはセンサーの誘導した共振振動をモニターすることである。この技術の１つの基本的な例は、電子商品監視の分野におけるものであり、磁場により磁気音響タグを励起させ、次に対応する機械的応答を検出する（例えば米国特許第5,565,847号を参照）。
【００１０】
この技術のエクストラポレーションは、共振磁気弾性センサーにより発生する音響シグナルまたは電磁シグナルをモニターして環境条件を測定することである。例えば、磁気弾性材料の共振周波数は、温度に伴って変化することがよく知られている。また、質量変動性の湿度感受性の（湿度に敏感な）被覆剤を磁気弾性材料に塗布すると、共振周波数は相対湿度に伴って変化する。種々の慣用のセンサーシステムは、大部分が、これらのよく知られている原理に基づいている。
【００１１】
目的の条件に応じて変化する選択的被覆剤を用いることにより、他の環境条件も測定することが可能である。例としては、C. A. Grimes, A Remotely Interrogatable Magnetochemical pH Sensor, IEEE Transactions on Magnetics 33:5(1997), 3412-3414頁に開示されているpHセンサーがある。
【００１２】
しかし、既存の医薬パッケージングが持つ、しばしば限りある空間の中に、適切なセンサーを組み込むことには大きな問題が残されている。事実、ブリスターパックの個々のブリスターなどの多くの医薬パッケージングは、内部空間が非常に限られている。
【００１３】
例えば、Jainら, Magnetoacoustic Remote Query Temperature and Humidity Sensors, Smart Mater. Struc. 9(2000), 502-510頁には、12mm×24mmの磁気音響センサーが開示されている。同様に、米国特許第6,359,444号、同第6,393,921号および同第6,397,661号、Grimesらには、寸法が5mm×37mm〜10mm×20mmの範囲の磁気音響センサーが開示されている。
【００１４】
当業界で周知であるように、よく知られているセンサーは、ブリスターパックや他の慣用の医薬パッケージングの中に配置するには大きすぎる。さらに、そのようなセンサーは、容易には小さくすることができない。何故ならば、小さくすると、共振周波数と質問周波数、ならびに発生したシグナルの振幅が実質的に変わってしまうからである。さらに、Jainらが開示している質量変動性の湿度感受性材料は、より小さなセンサー（すなわち磁気弾性ストリップ）と組み合わせて用いた場合には十分な質量変化を示さないので、そうした材料では満足な結果は得られない。
【発明の開示】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、非常に効率的で、経済的で、多くの医薬品パッケージング、特に内部空間が限られている医薬品パッケージングの中の環境条件を検知および／またはモニターし、それに関連する値を決定するための手段を提供することである。
【００１６】
本発明のもう１つの目的は、医薬パッケージングの中の、少なくとも１つ、好ましくは複数の環境条件を検知および／またはモニターし、それに対応する少なくとも１つの値を決定するための、遠隔クエリー磁気弾性センサーシステムおよび方法を提供することである。
【００１７】
本発明のもう１つの目的は、医薬パッケージングの中の温度を検知するための遠隔センサーシステムおよび方法を提供することである。
【００１８】
本発明のもう１つの目的は、医薬パッケージングの中の相対湿度またはパーセント湿度を検知するための遠隔センサーシステムおよび方法を提供することである。
【００１９】
発明の概要
上記の目的、ならびに後記で述べられ明らかになるであろう目的によれば、本発明は、ブリスターパックなどの医薬パッケージングの中の環境条件を遠隔的に検知またはモニターし、それに関連する値を決定するためのシステムおよび方法に関する。本発明の１つの実施形態において、本発明は、パッケージング（例えばブリスター）の内部に配置するように構成されているセンサーアセンブリを含む。このアセンブリは、センサーを配置させるホルダー（またはハウジング）を備える。好ましくは、このホルダーは、パッケージングの内側の環境条件をホルダーの内部へと伝達するように構成されている実質的に微孔質の部分を有する。
【００２０】
本発明のセンサーは、好ましくは、ストリップの形態の磁気弾性合金を含む。１つの実施形態では、このセンサーは、鉄ベースの非晶質金属ガラス合金を含む。好ましくは、このセンサーは、３〜５mmの範囲の長さと、１〜２mmの範囲の幅を有する。このセンサーは、所与の環境条件に応じて変化する磁気弾性共振周波数を有し、その共振周波数を測定することにより、環境条件が算出できる。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、センサーがパッケージング材料そのものの一部に固定されているパッケージングアセンブリを含む。本発明の１つの態様において、このセンサーは、ブリスターパックの蓋に直接取り付けられており、蓋が実質的に封止可能に接着されると、センサーはブリスターの近傍に配置される。もう１つの態様では、このセンサーは、基部に、好ましくはブリスター内部に取り付けられている。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、センサーが蓋の近傍に片持ち構造で配置されているパッケージングアセンブリを含む。
【００２３】
別の態様では、このセンサーは、好ましくは相対湿度の変化に応答して質量が変化する、湿度感受性の被覆剤を含む。さらに別の実施形態では、２つ以上のセンサーを用いて、複数の環境条件の同時検知およびそれらに関連する値の決定を容易にする。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明のパッケージングアセンブリは、質問コイル、受信装置、および記憶装置を備え、その受信装置は、質問コイルからのエネルギーパルスに応答してセンサーによって放射される音響エネルギーを検出するように構成されており、その記憶装置は、変換器から伝達されるシグナルを記録するように構成されている。記憶装置に保存されているデータを用いることにより、医薬パッケージングの内部が、そこに収容されている医薬組成物の品質を損なう可能性がある温度または湿度の限界値を経験したか否かを判定できる。もう１つの態様において、このパッケージングアセンブリは、記憶装置内のデータを分析し、少なくとも１つの環境条件値（例えば℃）を決定するように構成されている処理装置、ならびに関係するデータおよび情報を利用者に伝えるための表示装置を備える。
【００２５】
また、本発明は、医薬パッケージングの中の環境条件を遠隔的に検知し、それに関連する値を決定するための方法を含む。そのような方法は、磁気弾性共振周波数を有する少なくとも第１のセンサーをパッケージングの内部に配置するステップ、磁気パルス（すなわち質問パルス）をその第１のセンサーに印加するステップ、その第１のセンサーの音響応答を測定するステップ、測定した音響応答を処理して、その第１のセンサーの共振周波数を決定するステップ、そして、その第１のセンサーの共振周波数に基づいてパッケージング内の少なくとも第１の環境条件を決定するステップを含む。好ましくは、検知またはモニターしようとする環境条件は、温度または相対湿度を含む。さらに別の実施形態では、第２のセンサーもパッケージング内部に配置して、第２の環境条件を決定する。
【００２６】
センサーの共振周波数の測定は、好ましくは、センサーが存在しない状態で、パッケージング材料の音響応答の基準測定を行うことを含む。次に、センサーの音響応答を、その基準測定値に照らし合わせて、センサーにより発生した音響シグナルから基準シグナルを除算することにより処理することができる。
【００２７】
図面の簡単な説明
さらなる特徴および利点は、添付の図面に示すような、以下の本発明の好ましい実施形態のさらに詳細な説明から明らかであろう。図中、同じような参照記号は、概して、図面全体を通して、同じ部分または要素をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明を詳細に説明する前に、本発明が、特に例示されているシステムまたはプロセスパラメーターに限定されないことを理解すべきであり、したがって、それらは当然さまざまに変わり得るものである。また、本明細書中で用いられる専門用語は、本発明の特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、本発明の範囲をいかようにも限定しようとするものではないことも理解すべきである。
【００２９】
本明細書中で引用されている全ての刊行物、特許および特許出願は、上記のものであっても後記のものであっても、それぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が明確かつ個々に参照により組み入れられると明記されているのと同程度に、参照により全体が本明細書に組み入れられる。
【００３０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられているように、単数形を示す「a」、「an」および「the」は、文脈で明らかにそうではないと指示されていないかぎり、複数形のものも包含することに注意しなければならない。したがって、例えば、「ブリスター（a blister）」という場合、そのようなブリスターの２つ以上を包含する。
【００３１】
特に明記されていないかぎり、本明細書中で用いられる全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を持つ。本発明の実施においては、本明細書に記載されているものと同様または等価な多くの方法および材料を使用できるが、本明細書では好ましい材料および方法を記載する。
【００３２】
本発明の説明において、次の用語が用いられ、以下に示すように定義されるものとする。
【００３３】
定義
本明細書中で用いられる「磁気弾性要素」および「センサー要素」という用語は、磁気的な刺激に応答して磁気弾性共振周波数を示す材料を含む構成部分、要素、またはストリップ（あるいは、材料の一部を含む構成部分、要素またはストリップ）を意味し、それらを包含するものであり、限定するものではないが軟磁性材料および磁気歪材料と呼ばれる材料、特にはAllied Signal Corporationから入手可能なメトグラス（Metglas）（商標）という材料を含む。
【００３４】
本明細書中で用いられる「薬剤」という用語は、生物（ヒトまたは動物）に投与すると、局所的および／または全身的作用により、目的とする薬理学的および／または生理学的効果を誘導する任意の物質（すなわち、問題の化合物または組成物）を意味し包含しようとするものである。したがって、この用語は、疾患や炎症性および呼吸系障害（例えば喘息）の治療に典型的に用いられる活性物質、薬物および生体活性薬剤、ならびに生物薬剤（たとえば、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物など）として従来みなされてきた物質を包含するものであり、例えば、限定するものではないが、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルもしくはモルヒネなどの鎮痛剤；ジルチアゼムなどの狭心症用製剤；クロモグリク酸（例えばナトリウム塩として）、ケトチフェンもしくはネドクロミル(例えばナトリウム塩として)などの抗アレルギー剤；セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホナミド、テトラサイクリンおよびペンタミジンなどの抗感染剤；メタピリレンなどの抗ヒスタミン剤；ベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えばプロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えばフロ酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えばアセトニドとして）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルもしくは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳剤；アルブテロール（例えば遊離塩基もしくは硫酸塩として）、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸塩として）、ホルメテロール（例えばフマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば酢酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールもしくは4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-ヘニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張剤；シロミラストもしくはロフルミラストなどのPDE4阻害剤； モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール（例えばマレイン酸塩として）などのアデノシン2aアゴニスト； (2S)-3-[4-([4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニル]カルボニルオキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-[2-(2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノペンタノイル)アミノ]プロパン酸（例えば遊離酸もしくはカリウム塩として）などのα4インテグリン阻害剤；アミロリドなどの利尿剤；イプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム、アトロピンもしくはオキシ��ロピウムなどの抗コリン作用剤；ニコチンなどの神経節遮断剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾンもしくはプレドニソロンなどのホルモン；アミノフィリン、テオフィリン酸コリン、テオフィリン酸リシン、もしくはテオリフィンなどのキサンチン；インスリンもしくはグルカゴンなどの治療用タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断剤、ならびに遺伝子治療剤が挙げられる。上記の薬剤は、その薬剤の活性および／または安定性を最適化するために、塩の形態（例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）で、あるいは、エステル（例えば低級アルキルエステル）として、あるいは溶媒和物（例えば水和物）として使用することが可能である。
【００３５】
「薬剤」という用語は、特には、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾン、ならびにそれらの塩もしくは溶媒和物（例えばアルブテロールの硫酸塩や、サルメテロールのキシナホ酸塩）を包含する。
【００３６】
「薬剤」という用語は、さらに、活性成分の組合せを含む製剤を包含し、例えば、限定するものではないが、ベクロメタゾンエステル(例えばジプロピオン酸エステル)、フルチカゾンエステル（例えばプロピオン酸エステル）、フロ酸エステルまたはブデソニドなどの抗炎症ステロイドと組み合わせたサルブタモール（例えば遊離塩基もしくは硫酸塩として）またはサルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例えばフマル酸塩として）が挙げられる。
【００３７】
本明細書中で用いられる「薬剤製剤」および「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の薬剤と、「賦形剤」もしくは「担体」などの１種以上の添加成分もしくは要素との組合せを意味しようとするものである。当業者であれば理解するように、「賦形剤」および「担体」という用語は、一般に、非毒性で、組成物の他の成分と有害なようには相互作用しない、実質的に不活性な物質をいう。一般に用いられる「賦形剤」の例としては、製剤等級の炭水化物、例えば単糖、二糖、シクロデキストリンおよび多糖（例えばデキストロース、ショ糖、乳糖、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストリンおよびマルトデキストリン）；デンプン；セルロース；塩（例えばリン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム）；クエン酸；酒石酸；グリシン；ロイシン；高分子量ポリエチレングリコール（PEG）；プルロニック；界面活性剤；滑沢剤；ステアリン酸およびそれらの塩もしくはエステル（例えばステアリン酸マグネシウム）；アミノ酸；脂肪酸；ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３８】
上記の薬剤と賦形剤は、例えば共沈やコーティング、または当業界で公知の他の方法により、複合材料として調製してもよいし、あるいは、別々に調製した個々の粒子のバッチから、続いてこれを一緒にブレンドして、薬剤の粒子と賦形剤の粒子との粒子混合物を形成することにより調製してもよい。
【００３９】
本明細書中で用いられる「医薬送達装置」という用語は、制御量の組成物を患者に投与するように構成されている装置を意味しようとするものであり、例えば、限定するものではないが、米国特許第342,994号、同第5,590,654号、同第5,860,419号、同第5,837,630号および同第6,032,666号に開示されているディスカス（Diskus）（登録商標）という装置が挙げられる。この「医薬送達装置」という用語には、さらに、米国特許第299,066号、同第4,627,432号および同第4,811,731号に開示されているディスクハラー（Diskhaler）（商標）という装置；米国特許第4,778,054号に開示されているロタハラー（Rotahaler）（商標）という装置；Norvartis社製のサイクロハラー（Cyclohaler）（商標）という装置； Astra Zeneca 社製のターボハラー（Turbohaler）（商標）という装置；Schering Plough社製のツイストハラー（Twisthaler）（商標）という装置；Boehringer Ingelheim社製のハンディハラー（Handihaler）（商標）という装置；Baker-Norton社製のエアーマックス（Airmax）（商標）という装置；ならびにデュラ・アンド・インヘイルド治療活性物質送達システム（Dura and Inhaled Therapeutic active delivery systems）が含まれる。上記の「医薬送達装置」の各々は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００４０】
本明細書中で用いられる「医薬パッケージング」および「パッケージング」という用語は、粉剤、カプセル剤または錠剤などのあらゆる慣用の形態の少なくとも１種の薬剤または医薬組成物を収容するように構成されている少なくとも１つの封止可能なポケット、窪みまたはブリスターを備える慣用の医薬収容システムおよびパッケージングを意味しようとするものである。したがって、この「医薬パッケージング」および「パッケージング」という用語は、慣用のブリスターストリップ、ディスク（例えばロタディスク（Rotadisk）（商標））、パック、シート、および上記の「医薬送達装置」で用いられる個々の容器を包含するものであり、例えば、限定するものではないが、米国特許第6,032,666号、同第6,155,423号および同第4,778,054号に開示されている医薬パッケージングが含まれる。
【００４１】
当業者であれば理解するように、本発明は、環境条件をモニターするための従来のセンサーシステムおよび方法に付随する不利な点や欠点を実質的に軽減または解消する。後記で詳細に述べるように、本発明のセンサーは、ブリスターストリップパック、ディスクまたはシートの１つ以上のブリスターの近傍またはその内部に容易に配置して、そこに封入されている医薬組成物の近傍の温度および湿度のプロフィールを測定することができる。また、本発明のセンサーは、バイアルなどの多くの収容構造体または個々の容器に容易に配置または組み入れることも可能である。
【００４２】
まず図１および２を参照すると、ブリスターストリップ10の形態の従来の医薬パッケージングが示してある。図１および４に示されているように、ブリスターストリップ10は、蓋11、および医薬組成物13（好ましくは乾燥粉末の形態）を収容するように構成されている複数のブリスター12が内部に形成されている基部14を備えている。各ブリスター12は、典型的には、1.5〜8.0mmの範囲の長さと、1.5〜8.0mmの範囲の幅を有する。さらに典型的には、その幅は約4.0mmである。
【００４３】
ここで図３を参照すると、別の従来技術の、ブリスターパック16の形態の医薬パッケージングが示してある。このブリスターパック16は、同様に、蓋（図示せず）、および医薬組成物13を収容するように構成されている複数のブリスター18が内部に形成されている基部17を備えている。
【００４４】
図示のように、本発明のセンサーは、好ましくは、材料を含む構成部分、要素もしくはストリップ、または、材料の一部を含む構成部分、要素もしくはストリップを含み、それらは磁気弾性共振周波数を有する。したがって、このセンサーは、質問シグナル磁気パルスを印加し、続いてそのセンサーが発生する音響シグナルを受信して分析することにより、遠隔モニターできる。
【００４５】
好ましくは、本発明のセンサーは、限定するものではないが、鉄、コバルト、サマリウム、イットリウム、ガドリニウム、テルビウムおよびジスプロシウムをはじめとする磁気弾性合金を含む。さらに好ましくは、このセンサーは、Allied Signal Corp社から入手可能なメトグラス（Metglas）（商標）などの鉄ベースの非晶質金属ガラス合金を含む。さらに一層好ましくは、このセンサーは、メトグラス（Metglas）（商標）2826を含む。
【００４６】
本発明の１つの好ましい実施形態では、このセンサーは、約３〜５mm、さらに好ましくは2.5〜4.5mmの範囲の長さと、約１〜２mmの範囲の幅と、約１〜100μm、さらに好ましくは１〜10μmの範囲の厚みを有する。さらに一層好ましくは、このセンサーは、約４mmの長さと、約1.5mmの幅と、約２μmの厚みを有する。
【００４７】
本発明のセンサーは、100kHz〜１MHzの範囲、さらに好ましくは300kHz〜700kHzの範囲の共振周波数を有する。さらに一層好ましくは、本発明のセンサーは、500kHz〜600kHzの範囲の共振周波数を有する。
【００４８】
本発明によれば、このセンサーは、公知の製造方法を用いて作ることができる。好ましくは、このセンサー（すなわち、磁気弾性リボン）は、減圧下での急速な溶解急冷却（rapid melt quenching）により製造できる。当業界では公知であるように、適切な金属合金をホイール上で連続的に付着させると、得られるリボンの片面には、比較的平滑な面と比較的凸凹した面ができる。これもまた当業界で公知であるように、これらの特徴によって、センサーの、その共振周波数での振動により発生する音響波が増加する。
【００４９】
センサーの共振周波数は、その物理的形状や大きさに応じて異なるので、特に複数のセンサーを用いる場合、校正を行わずに環境条件を正確に測定するには、センサーを正確に調節しながら形成することが必要である。つまり、個々のセンサーは、非常に均一でなければならない。したがって、本発明の１つの好ましい実施形態では、センサーは、コンピューター制御（CNC）されているレーザーカッティングまたは鋳型により所定の大きさおよび形にカットされる。
【００５０】
当業者であれば理解するように、本発明のセンサーは、直接的な物理的連結や特定の配向の要件なしにモニターすることができる。十分に確立されている原理によれば、磁気弾性センサー（または要素）は、交流磁場質問場（AC magnetic field interrogation field）に応答して弾性エネルギーを発生する。この弾性エネルギーによってセンサーが変形し、そのセンサーの共振周波数で振動を起こす。そうした振動が、適当な受信装置（例えば電子音響変換器）を用いて遠隔的に検出可能な音響波を発生させる。したがって、磁気弾性センサーの応答は、質問場の相対的な配向とは無関係であるが、磁気ベクトルが整列していることが好ましい。
【００５１】
本発明によれば、約１〜100kHz、さらに好ましくは20〜40kHzの範囲の少なくとも１つの周波数を用いて、本発明の磁気音響センサーに質問を行う。さらに一層好ましくは、質問の周波数は、センサーの物理的な寸法に合わせる。したがって、例えば、４×1.5mmのセンサーに質問するのに適する周波数は、約30kHzである。センサーは好ましくは、医薬パッケージング内での使用に適するような大きさで構成され、したがって、非常に小さいものなので、対応する質問周波数は、一般に比較的高い（例えば、400〜1000kHz）。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、20Hz〜１GHzの範囲の時間により変動する質問周波数を用いて、センサーに質問する。好ましくは、この時間により変動する周波数は、約0.85×φ〜1.25×φ（ただし、φは、個々のセンサーの磁気弾性共振周波数を表わす）の範囲であり、時間は０〜10分の範囲である。
【００５３】
本発明によれば、磁気音響センサーにより発生する共振周波数を検出（または測定）すれば、(i)検知またはモニターする環境条件（例えば温度または湿度）の変化、および／または(ii)その環境条件に関連する値の決定が容易になる。当業界では周知であるように、磁気弾性センサーの共振周波数は、材料のヤング率に比例する。ヤング率は温度に比例することも知られている。この十分に確立されている原理を用いれば、センサーの共振周波数を測定することにより、そのセンサー近傍の温度およびその変化を測定することが可能になる。さらに、センサーに湿度感受性の材料を塗布して、センサーの質量が相対湿度の変化に伴って変化するようにすると、同様に、センサーの共振周波数が変わって、センサー近傍での水分含量または湿度の評価が容易になる。
【００５４】
同様に、アナライトの存在下で質量変化特性を示す化合物特異的（chemispecific）な任意の被覆剤を用いて、pHや濃度、特定の物質の存在の有無などの他の環境条件を評価することができる。したがって、本発明のさらなる実施形態では、複数のセンサーを用いて、複数の環境条件を同時に検知および／またはモニターし、そしてそれらに関連する値を決定する。
【００５５】
本発明によれば、本発明の実施に特に適する被覆剤としては、湿度の変化に応答して質量変化を起こす、任意の湿度感受性の材料および／または化合物が挙げられ、例えば、限定するものではないが、酸化アルミニウムもしくは酸化チタンなどの金属酸化物、ならびに、1,4-フェニル架橋ポリシルセスキオキサン［1,4-ビス(トリエトキシシリル)ベンゼン]などのポリシルセスキオキサンをはじめとするポリマーが挙げられる。本発明の１つの好ましい実施形態では、この被覆剤は、1,4-フェニル架橋ポリシルセスキオキサンを含み、これが約958m2/gの表面積を占める。
【００５６】
センサーは比較的小さいので、上記の被覆剤は、かなりの表面を占める。好ましくは、被覆の表面積は、約450m2/gよりも大きく、好ましい範囲は約450〜1350m2/gである。
【００５７】
本発明によれば、被覆厚は、目的とする性能特性が得られるように調整することができる。一般に、被覆剤を厚く塗布するほど、見込まれる表面積は増大し、湿度の所与の変化に対する質量変化が増大する。しかし、厚い被覆剤は、センサーの共振周波数を減衰させ、得られるシグナルを低下させる。
【００５８】
化学気相成長法、ゾルゲル、スパッタリング、浸漬コーディング、およびスピンコーティングなどの種々の慣用の方法を用いて、センサーを被覆することができる。好ましくは、本発明のセンサーは、連続浸漬コーティング（例えば４〜８サイクル）を行い、減圧オーブン内で焼付け乾燥させることにより被覆される。
【００５９】
好ましくは、被覆厚は、約0.001〜50μmの範囲である。さらに好ましくは、被覆厚は、約0.001〜30μmの範囲である。さらに一層好ましくは、被覆厚は、約0.005〜10μmの範囲である。
【００６０】
本発明によれば、被覆剤は、センサー全体を覆う必要はなく、磁気パルスに供された場合に目的とする音響応答を発生するのに必要なセンサーの部分だけを被覆すればよい。
【００６１】
ここで図５、6Aおよび7を参照すると、本発明のセンサーアセンブリ20の１つの実施形態が示してある。図５に示すように、センサーアセンブリ20は、ハウジングまたはホルダー22、センサー30および蓋26を含む。好ましくは、ホルダー22は、センサー取付け部23、またはホルダー22内でセンサー30を受容し配置させるように構成されている他の慣用の手段を備えて、センサー30がそこに配置された場合に自由に移動したり振動できるようになっている（図6Aを参照）。図6Aに示すように、ホルダー22はさらに、好ましくは蓋26がホルダー22にカチっと嵌りやすくするように構成されている蓋嵌合部24を備える。当業者であれば理解するように、蓋26は、慣用の接着剤でホルダー22に固定することも可能である。
【００６２】
ここで図6Bを参照すると、センサーアセンブリ21の別の実施形態が示してある。この実施形態では、ホルダー25は、その中心部近傍に、センサー30を支持するように配置され構成されているセンサー支持部29を備えている。したがって、センサー30は、センサー支持部29の上に配置された場合、同様に、自由に振動できる。
【００６３】
当業者であれば理解するように、本発明のハウジング22、25の内部にセンサー30を受容し配置するために、種々の別の、実質的に非限定的な手段を用いることができる。そのような手段としては、センサー30の端部近傍に別のセンサー支持部29を配置することが挙げられる。
【００６４】
本発明によれば、ホルダー22、25は、ポリ塩化ビニル（PVC）、高密度ポリエチレン（HDPE）、ナイロン（商標）およびテフロン（商標）などの種々の非金属性（例えばポリマー性）材料から構成することができる。１つの好ましい実施形態では、ホルダー22、25は、低密度ポリマー（例えばSL5510（商標））から構成される。
【００６５】
当業者であれば理解するように、本発明のホルダー22、25は、多くの用途に対応するために、種々の大きさおよび形状を含むことができる。本発明の１つの実施形態では、ホルダー22は、最大長が1.6〜5.6mmの範囲、最大幅が2〜８mmの範囲、および最大高さ（それに固定されている蓋26が備わった状態）が約0.5〜2.5の範囲である。
【００６６】
ここで図７を参照すると、蓋26は、好ましくは、水分がホルダー22に出入りし易くするために、実質的に微孔質の部分27を備える。好ましくは、この微孔質の部分27は、平均直径が５〜10μmの範囲の複数の孔を有する。当業者であれば理解するように、上記の孔径は、水分の出入りを可能にすると同時に、ホルダー22への医薬組成物の出入りを制限するのに十分なものである。
【００６７】
好ましくは、蓋26は、同様に、非金属性材料から構成される。１つの好ましい実施形態では、蓋26は、SL5510（登録商標）などの低密度ポリマーから構成される。
【００６８】
ここで図８を参照すると、本発明の１つの実施形態では、センサーアセンブリ20は、ブリスター（またはポケット）12の中に配置されている。本発明の別の実施形態によれば、１つの別のセンサーアセンブリ20が第２のブリスター12の中に配置される。本明細書中で述べたように、上記の配置は、複数の環境条件の実質的に同時かつ／または逐次的な評価を容易にする。
【００６９】
本発明によれば、センサーアセンブリ20（または複数のアセンブリ）は、好ましくは、ブリスターに医薬組成物を充填する前に、そのブリスター内に配置される。あるいはまた、二段階の充填操作を用いることが可能であり、この場合、ブリスターに第１のレベルまで前充填し、センサーアセンブリ20をその中に配置し、目的とする投薬レベルまで後充填する。
【００７０】
ここで図９を参照すると、本発明の別の実施形態が示してある。記載の「パッケージングアセンブリ」の実施形態では、少なくとも１つのセンサー32は、好ましくは、（その一端が）医薬パッケージングまたはブリスターパック10の蓋11に取り付けられており、その後で、蓋11を基部14に封止可能に接着させる。センサー32の一端だけが蓋11に固定されているので、センサー32は、質問パルスに応答して、その共振周波数で自由に振動できる。
【００７１】
図９に示されているように、センサー32は、好ましくは、蓋11を基部14に接着させた後でセンサー32がブリスター12の近傍、好ましくはその真上に配置されるように、蓋11に配置される。もう１つの想定される本発明の実施形態（図示していない）では、センサー32は、個々のブリスター12の近傍または内部の基部14に適切に取り付けられる。
【００７２】
本発明のさらに別の実施形態を図10に示す。ここで、パッケージングアセンブリ40は、同様に、蓋11を備え、少なくとも１つのセンサー34がそこに配置される。本発明によれば、音響応答を可能にするために、支持部45は、センサー34を蓋11上で片持ち構造で懸垂している。好ましくは、支持部45は、蓋11と、したがってブリスターストリップ10と一体となっている一部として形成される。
【００７３】
図11に概略的に図示されているように、１つの好ましい実施形態では、パッケージングアセンブリ40は、さらに、質問コイル46、受信装置48、処理装置50、記憶装置52、および表示装置54を備える。当業者であれば理解するように、後記で説明するこの質問コイル46、受信装置48、処理装置50、記憶装置52、および表示装置54は、同じようにして上記で説明した図５〜７に示すセンサーアセンブリ21、21および図９に示すパッケージングアセンブリの実施形態に組み込むことができ、したがって、本発明のもう１つの態様とみなされる。
【００７４】
本発明によれば、質問コイル46により少なくとも１つの交流磁気パルス（または質問パルス）を印加し、それにより、センサー34においてその共振周波数で振動が発生する。この振動は、次に、高ゲインで低ノイズのアンテナ受信装置48により検出可能な音響シグナルを発生する。好ましくは、受信装置48は、連続的（または時間により変動する）質問周波数の好ましい範囲にわたりセンサーの複数の音響シグナル（またはその値）を検出する。次に、処理装置50が、共振周波数を決定し、その共振周波数に基づいて環境条件を算出する。記憶装置52は、少なくとも受信装置48により検出・伝達されるデータを、ならびに処理装置50により算出・伝達される算出環境条件を保存するように構成されている。
【００７５】
好ましくは、処理装置50により得られる結果、記憶装置52に保存されるデータおよび情報、ならびに他の関連する情報は、表示装置54に視覚的に表示される。操作の間、上記のシステムにより、利用者は、医薬パッケージング、ひいてはそこに配置されている医薬組成物が、医薬組成物の効力に影響を及ぼすレベルの温度または湿度に遭遇しているか否かを容易に判定できる。
【００７６】
これらの上記の実施形態では、質問の間に、そこに配置されている最低量の医薬組成物がセンサー（例えば32、34）と接触するように、パッケージング材料を配置し、そうして共振周波数が変化したり弱くなったりしないようにすることが重要である。
【００７７】
ここで図12を参照すると、本発明のセンサーシステム60の１つの実施形態の概略図が示してある。本発明によれば、センサー62は、電源66により電力供給されるバイアス直流コイル64の近傍に配置される。このシステム60は、さらに交流質問コイル68を備え、これは、電力増幅器70および周波数発生器72により給電される。質問場に応答して、センサー62は音響エネルギー（一般には矢印AEで表わされる）を発生し、これは増幅器74により受信され、表示装置76に視覚的に表示される。
【００７８】
直流バイアス場は、好ましくは、センサー62の長さに沿って配向され、センサー62の音響応答を最適化するように構成されている振幅を有する。好ましくは、直流場の振幅は、処理装置により、センサー62を各種の振幅でポーリングして最大の音響応答を決定することによって、自動的に選択される。あるいはまた、直流場は、硬磁性材料により作ることができる。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、ここで示すように、直流バイアス場を用いていない。一般には多くの磁気音響ベースのシステムでは必要であるとみなされているが、本出願人は、許容可能な音響応答は直流バイアス場がなくても発生させて評価することが可能であることを見出した。
【００８０】
ここで図13を参照すると、本発明のシステムおよび方法により実行されるシグナル処理の１つの実施形態を示すフローチャートが示してある。当業者であれば理解するように、本発明のセンサーは小さいので比較的高い周波数の質問パルスが必要になると仮定すれば、バックグラウンドのノイズを最低限に抑えることが重要である。したがって、１つの好ましい実施形態では、少なくとも第１の交流質問パルス80aを、センサーが「付いていない」医薬パッケージングに印加する。この第１の交流パルス80aに応答して、パッケージングは基準シグナル82を発生する。次に、この基準シグナル82を受信装置で検出し、記録86し、記憶装置52に保存する。
【００８１】
次に、第２の実質的に同様の交流質問シグナルを、図9および10に示すようにセンサーが配置されているか、または図８に示すようにセンサーがその内部に収容されている医薬パケージングに印加する。次に、センサーにより発生する音響シグナル（その共振周波数に対応）を、同様に検出し、記憶装置52に記録する。
【００８２】
本発明によれば、処理装置50は、音響シグナル84（90と図示）（またはそれに対応する値）から基準シグナル82（またはそれに対応する値）を除算して、第１の実質的にクリーンなシグナル92を得る。事実、本出願人は、記載の技法が、磁気音響技法にしばしば付随するバックグラウンドのノイズを低減し、多くの場合はそれを取り除くことを見出した。
【００８３】
図13に示すように、処理装置50は、さらに、シグナル92のフーリエ変換94、好ましくは高速フーリエ変換（FFT）を実行して、「真の」センサー共振周波数98を決定する。
【００８４】
次に、この共振周波数98を用いて、温度（例えば℃）や％湿度などの環境条件値を決定する。次に、上記で示したように、環境条件値、周囲環境条件などを本発明の表示装置54に選択的に表示することができる。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、記載のシグナル処理は、「プレサンプリング」ステップを含む。本発明によれば、このプレサンプリングステップは、１つ以上の交流質問パルスをセンサーに印加した後、共振周波数から目的の環境条件を決定することを含む。本出願人は、このプレサンプリングステップが、モニターエレクトロニクスにおいてしばしば生じるアーチファクトをさらに最小限に抑えることを見出した。
【００８６】
したがって、本発明の１つの実施形態によれば、シグナル処理は、(i)基準周波数（または基準シグナル値）を上記のようにして決定し、(ii)一連の「プレサンプリング」した共振周波数値について予め相関をとって、第１の共振周波数を決定し、(iii)その第１の共振周波数から基準周波数を除算することにより第２の共振周波数を決定し、(iv)その第２の共振周波数を用いて少なくとも１つの環境条件値を決定することを含む。
【００８７】
ここで図14を参照すると、図1に示すようなブリスターパック10の内部に収容されているセンサー（すなわち磁気音響ストリップ）の温度と測定した共振周波数との比例関係を示すグラフが示してある。図14に示すように、センサーの共振周波数は、材料のヤング率に実質的に比例する。また、非晶質の金属ガラスでは、温度が高くなるに従って、ヤング率は直線状に低下し、これは従来技術の技法と一致している。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例により、本発明のシステムおよび方法を説明する。実施例は単に説明するためのものであり、本発明の範囲をいかようにも限定しようとするものではない。
【００８９】
実施例１
まず、メトグラス（Metglass）（商標）2826を含み、長さが約5.5mmで、幅が約1.5mmで、厚みが約２μmである３つの磁気音響ストリップを準備した。次に、これらのストリップを、1,4-フェニル架橋ポリシルセスキオキサン（PBP）で被覆した。各ストリップの被覆方法および乾燥方法を表Iに示す。
【表１】
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【００９０】
次に、ストリップの各々を保湿チャンバーに入れ、ある範囲の相対湿度に供し、その間、共振周波数を記録した。
【００９１】
まず図15を参照すると、ストリップ１について得られた結果が示してある。これらの結果は、共振周波数と相対湿度との実質的に直線状の関係を表わしている。
【００９２】
ここで図16Aおよび16Bを参照すると、ストリップ２の２種のサンプル（A、B）について得られた結果が示してある。図16Bに示すように、最初の頃は、共振周波数と相対湿度との直線的な関係が示され（すなわち約５〜15％）、この関係は図16Aに示すように15％より高い相対湿度では崩れた。しかし、ストリップを８回被覆すると、２種のサンプル（C、D）では、広範囲な相対湿度にわたって実質的に直線的な関係が示された（図17を参照）。これらの結果は、連続操作の間においても実質的に変わらないものであった（すなわち再現性があった）（図18を参照）。
【００９３】
当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明にさまざまな改変および修正を加えて、種々の用途や条件に適合させることができる。特に、本発明は、主に、医薬パッケージング内部の温度および湿度の測定について説明してきた。しかし、本発明は、任意のパッケージ、容器または他の閉鎖空間の内部の任意の適当な環境条件を遠隔的に測定するように適合させることも可能である。したがって、これらの改変および修正は、適切で、公平であり、以下の特許請求の範囲と等価の全範囲内にあるとされる。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】従来技術のブリスターストリップの平面図である。
【図２】従来技術のブリスターストリップの斜視図である。
【図３】従来技術のブリスターパックの平面図である。
【図４】医薬組成物を収容している従来技術のブリスターの部分断面図である。
【図５】本発明によるセンサーアセンブリの１つの実施形態の部分断面分解図である。
【図６Ａ】本発明による、図５に示すセンサーアセンブリの部分断面組立て図である。
【図６Ｂ】本発明によるセンサーアセンブリの別の実施形態の部分断面組立て図である。
【図７】本発明による、図6Aに示すセンサーアセンブリの斜視図である。
【図８】本発明によるセンサーアセンブリを収容しているブリスターの部分断片図である。
【図９】本発明によるセンサーパッケージングアセンブリの１つの実施形態の部分断面図である。
【図１０】本発明によるセンサーパッケージングアセンブリの別の実施形態の部分断面図である。
【図１１】本発明によるセンサーパッケージングアセンブリの別の実施形態の概略図である。
【図１２】本発明によるセンサーシステムの１つの実施形態の概略図である。
【図１３】本発明のシステムおよび方法により行ったシグナル処理の１つの実施形態を示すフローチャートである。
【図１４】本発明のセンサーについての共振周波数と温度との比例関係を示すグラフである。
【図１５】ある相対湿度範囲にわたる、被覆センサーの検出した共振周波数を反映するグラフである。
【図１６】ある相対湿度範囲にわたる、被覆センサーの検出した共振周波数を反映するグラフである。
【図１７】ある相対湿度範囲にわたる、被覆センサーの検出した共振周波数を反映するグラフである。
【図１８】ある相対湿度範囲にわたる、被覆センサーの検出した共振周波数を反映するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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