(57)【要約】医薬製剤のコーティングに使用するのに適切なフィルム・コーティング組成物であって、ａ) Eudragit(登録商標) NE30D であるアクリル・ポリマー；ｂ) モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)である抗粘着剤；ｃ) 界面活性剤が分散液の重量に対して１．３％未満の量である界面活性剤；ｄ) 水含有液体；を含み、分散液が酢酸ビニルポリマーを含まない、フィルム・コーティング組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤をコートするのに使用するのに適切なフィルム・コーティング組成物であって、
ａ) Eudragit(登録商標) NE30D であるアクリル・ポリマー；
ｂ) モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)である抗粘着剤；
ｃ) 界面活性剤が分散液の重量に対して１．３％未満の量である界面活性剤；および
ｄ) 水含有液体；
を含む分散液であって、該分散液が酢酸ビニルポリマーを含まない、フィルム・コーティング組成物。
【請求項２】
薬理学的に活性な成分、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬の核を覆うフィルム・コートであって、フィルム・コートが、
ａ) Eudragit(登録商標) NE30D であるアクリル・ポリマー；
ｂ) モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)である抗粘着剤；
ｃ) 界面活性剤がフィルム・コートの重量に対して５．４％未満の量である界面活性剤；
を含み、フィルム・コートが水含有液体から沈積されたものであり、酢酸ビニルポリマーを含まない、フィルムコート。
【請求項３】
ａ) 薬理学的に活性な成分、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬の核；および
ｂ) i) Eudragit(登録商標) NE30D であるアクリル・ポリマー；
ii) モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)である抗粘着剤；および
iii) 界面活性剤がフィルム・コートの重量に対して５.４％未満の量である界面活性剤；
を含むフィルム・コートであって、フィルム・コートが水含有液体から沈積されたものであり、酢酸ビニルポリマーを含まないフィルム・コート；
を含む医薬製剤。
【請求項４】
所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、複数のビーズ中に提供される、薬理学的に活性な成分を含む医薬製剤であって、それぞれのビーズが請求項２で定義した通りのフィルム・コートでコートされる医薬製剤。
【請求項５】
製剤が修飾放出製剤である、請求項３または４の何れかに記載の製剤。
【請求項６】
薬理学的に活性な成分が、心血管疾患の処置に活性を有する、請求項３、４、または５の何れか１項に記載の製剤。
【請求項７】
薬理学的に活性な成分がβ−遮断アドレナリン作動薬である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
薬理学的に活性な成分がメトプロロールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
メトプロロール塩が酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
液体が水である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
アクリル・ポリマー分散液、抗粘着剤、界面活性剤、および液体を、１０から１００℃の範囲の温度で、一緒に混合することを含む、請求項１に記載のフィルム・コーティング組成物を製造する方法。
【請求項１２】
医薬の核を、請求項１で定義した通りのフィルム・コーティング組成物でコートすることを含む、請求項３から９の何れか１項に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１３】
複数のビーズを、請求項１で定義した通りのフィルム・コーティング組成物でコートすることを含む、請求項３から９の何れか１項に記載の製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は新規フィルムコーティングに関する。より特定的には、本発明は、フィルム・コーティングが実質的に水性の環境で適用されている医薬製剤、例えば錠剤、ペレットなどからの修飾放出を達成するための、新規フィルム・コーティングに関する。さらに、本発明は、該フィルム・コーティングの製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
薬剤の経口投与は、患者に最も簡便である。経口製剤はまた、安全性および簡便性の要請を満たさなければならない。薬物の性質および治療の要請に依存して、適切な薬物送達プロファイルを得るために、その製剤に異なるアプローチをする。例えば、１日に１回投与する 緩やかに溶解可能な薬剤は、１日に数回投与するような容易に溶解可能な薬剤より、別のタイプの製剤を要する。
【０００３】
異なる製剤は、活性な薬物の放出を制御する 異なるメカニズムを有する。Sandberg (1994) による論文において、異なるタイプの薬剤の徐放剤(ＥＲ)が検討されている。主に２つのタイプの徐放剤の投与形；(i) 薬物をマトリックス物質(しばしばポリマーまたはろう)と混合したマトリックス系；および (ii) 薬物がポリマーフィルムによって囲まれている核(錠剤またはペレット)で製剤化されている薬剤貯蔵系；が存在するとされていた。該フィルム・コーティングは、その崩壊速度、その透過性、物質の溶解性などを含む多くの要素によって決定される放出速度制御障壁である。
【０００４】
融通性の点から、フィルムで被覆された小単位での薬物の製剤は、非常に意義を増している。該製剤は、幾つかの興味深い特徴、例えば投与量や放出性の融通性を示す。さらに、これらの小単位からなる錠剤は、容易に分割される。幾つかの研究において、安全で、単純で、簡便な治療は、(水に可溶な)薬物メトプロロールとその塩のために この原理を利用することで達成され得る(Ragnarsson et al, Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) and S9 (1988); Ragnarsson et al, Int J Pharmaceuticl 79, 223 (1992); Sandberg et al, Ibid 68, 167 (1991); Sandberg et al, Pharmaceuticl Res 10, 28 (1993); Sandberg et al, Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Thesis Uppsala University, (1994))。
【０００５】
上記の参考文献によるメトプロロールのペレットへの製剤化は、有機溶媒中に異なるセルロースの混合物を含む溶液をスプレーしたフィルム・コーティングを利用していた。しかし、環境上の理由から、この種の薬物をペレット系として製剤化するためには、水をベースとしたフィルム形成系を用いることが望ましい。従って、薬物送達系において、フィルム・コーティングに適切な水をベースとした系を見出すために、多くの努力が向けられている。
【０００６】
分散液の媒体としての水中のラテックス粒子は、ほぼ半世紀前から知られている。これらの粒子は、１０から１０００nmの範囲のポリマー性コロイド状粒子であり、そしてフィルムを形成するものとして、異なる適用に利用されている。もしポリマー粒子が十分に低いガラス転移温度(Ｔｇ)を有していれば、水を蒸発させた場合に、粒子は融合してフィルムを形成し得る。さらなる開発で、試験され多くの論文で報告されている幾つかの他の製品を与えられる(Petereit and Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al, Ibid, 41, 219 (1995); Amighi and Moes, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier and Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al, J Controlled Release 14, 203 (1990).Goodhart et al, Pharmaceutical Tech  April, 64 (1984); Bodmeier and Paeratakul Int J Pharmceutics 152, 17 (1997); Bodmeier and Paeratakul Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994))。
【０００７】
これらの および他の研究から、より興味深い分散液の１つは、ラテックス・ポリマーの低いＴｇおよび高い展性のために、約２８.５％(w/w)の ポリ(アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル)であるコポリマーの粒子、および安定剤として１.５％(w/w)の 非イオン性 tenside Nonoxynol 100 (ポリ(オキシエチル化ノニルフェノール))を含む、Eudragit(登録商標) NE30D であると結論付けられ得る。このコポリマーの利点は、フィルム形成に可塑剤が必要ではないことである。コポリマーは、低いフィルム形成温度を有し、かつ乾燥したフィルムの高い柔軟性を有する。後者の性質は、錠剤を製造する際には特に有用である。しかし、最も良好なスプレー条件および技術的外観を得るためには、Petereit and Weisbrod 1995 によって報告されたように、コーティングの際のペレットの粘着性のために、抗粘着剤を分散液に加えなければならない。幾つかのこのような物質、例えばタルク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびモノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)が利用可能である。しかし、スプレーする間の分散液の、および乾燥させたフィルムの最も良好な挙動は、ＧＭＳを、過剰の界面活性剤と共に、例えば Polysorbate 80 (PS80)と共に分散させた場合に、得られることが報告された。PS80 を添加する理由は、ＧＭＳ および PS80 の間で安定な分散液を作ることができるためであり、かつ小さい粒子サイズ分布を有する分散液を作ることができるためである。
【０００８】
我々は、例えば、これらの提案された手順に従って製造された製剤の放出速度および保存安定性に関して、受け入れられる再現性を持つ結果を得ることが難しいことを見出した。放出プロファイルは、製品の保存寿命(shelf life)の間で安定であって、かつ異なる環境でも安定であることが重要である。
【０００９】
コートされた投与形(水をベースとしたもの)の不安定性は、主に、コーティング懸濁液の不適切な製剤(すなわち、可塑剤、界面活性剤、または顔料)、またはフィルム・コーティング方法(Petereit et al, Eur. J pharmaceutics and Biopharmaceutics 47, (1999) 15-25)によって起こる可能性が最も高い、物理学的相互作用に基づいている。残留水分、おそらく核中に封じ込まれある時間にわたって移動する残留水分は、可塑性効果によってコーティングの透過性を増大させ得る。この透過性の増大はまた、異なる環境中での保存において、フィルム・コート中での成分移動により、コーティングの放出性を変化させることによる。
【００１０】
Eur J Pharm Biopharm 41 (4) (1995) 219-228 (Petereit et al)は、Eudragit(登録商標) L 30 D-55、NE 30D、RL 30 D、および RS 30 D を含む水性フィルムコーティング製剤において、滑剤(glidant)としてのＧＭＳの使用を開示している。
【００１１】
Eur J Pharm Biopharm  47 (1999) 73-78 (Wesseling et al)は、抗粘着剤、例えばＧＭＳを添加することによって、NE30D フィルムの粘着性をどのように減少させられるかを論じている。これは、界面活性剤(例えば Tween 80)をＧＭＳと混合することによって得られる乳液の形態に、ＧＭＳを添加することによって達成される。
【００１２】
Eur J Pharm Biopharm 1999, 14 (6) p743-751 (Petereit, Weisbrod)は、錠剤中のフィルム形成のための分散液の成分を示すレビューである。しかし、どのように添加剤、例えば抗粘着剤を加えるかについては述べていない。
【００１３】
AAPS Pharmasci 2001 3(2) 1-11 (Lin et al)は、NE30D のフィルム中に内因性界面活性剤の NE30D, nonoxynol 100 が結晶化することを開示している。結晶化する傾向を補償することの重要性が論じられている。
【００１４】
J Microencapsulation 1997, vol 14, no 6, p743-751 (Mathir et al) は、 NE30D、タルク、および PEG 6000 を含むコーティングを開示している。
US 5,817,776 は、滑沢剤／滑剤の分散液を、“消泡性分散剤(antifoam suspension)”の助けで、水中で形成することを開示している。
【００１５】
US 5,478,573 は、異なる分散液の混合物を製造し、界面活性剤 ラウリル硫酸ナトリウムで安定化させることを開示している。また、水中に分散させたステアリン酸マグネシウムを含むコーティングが開示されており、そして２つの分散液 NE30D および Aquacoat(商標)の混合物に加えることを開示している。
【００１６】
US 4,784,858 は、抗粘着剤であるタルクを、界面活性剤(Tween 80)と共に、 Eudragit E30D に加えることを開示している。
WO 02 058677 は、フマル酸ステアリル ナトリウム(PRUV(登録商標))を含むコーティング製剤を開示している。
【発明の開示】
【００１７】
本発明の目的
本発明の目的は、上記の問題を有しない新規フィルム・コーティング系を提供することである。新規フィルム・コーティング系の改善された性質は、例えば、抗粘着性、高度の機械的強度、製造の再現性、および保存中のフィルム・コーティングの安定性である。
【００１８】
本発明の要約
我々は、驚くべきことに、医薬製剤のコーティングに適したラテックス分散液を提供する新規フィルム・コーティング組成物であって、該生じたフィルムが製剤からのほぼ一定の放出(ゼロ次)を行う障壁として機能する新規フィルム・コーティング組成物を見出した。さらに、フィルムの物理学的性質は、製造上の問題、例えば粒子の凝集を起こさず、高い機械的強度を示すフィルムを生じ、そしてフィルムは保存後に放出性に変化を示さず、安定であった。さらにフィルムは、再現性よく、これらの改善された性質を持って製造され得る。
【００１９】
それゆえに、本発明は、フィルム・コーティング組成物、フィルム・コーティング、薬学的に活性な成分(例えばメトプロロール)を含む医薬の核を含む製剤およびフィルム・コートを提供する。本発明は、さらに、コーティングを形成する方法、および本発明のコーティングを有する製剤を製造するための方法を含む。
【００２０】
本発明の詳細な説明
本発明は、保存後に安定な放出プロファイルを有するという予期しない性質を有するフィルム・コーティングを提供する。特に、本発明は、驚くほど低使用量の界面活性剤を有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
それゆえに、本発明は、医薬製剤のコーティングに使用するのに適切なフィルム・コーティング組成物であって、
ａ) Eudragit(登録商標) NE30D であるアクリル・ポリマー；
ｂ) モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)である抗粘着剤；
ｃ) 界面活性剤が分散液の重量に対して１．３％未満の量である界面活性剤；および
ｄ) 水含有液体；
を含む分散液であって、該分散液が酢酸ビニルポリマーを含まない、フィルム・コーティング組成物を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、医薬の核を覆うフィルム・コートであって、該核が、薬理学的に活性な成分、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含むフィルム・コートを提供する。フィルム・コートは、
ａ) Eudragit(登録商標) NE30D であるアクリル・ポリマー；
ｂ) モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)である抗粘着剤；および
ｃ) 界面活性剤がフィルム・コートに対して５．４％未満の量である界面活性剤；
を含み、フィルム・コートは、水を含む液体から沈積されたものであり（deposited）、酢酸ビニルポリマーを含まない。１つの具体的態様において、アクリル・ポリマーは、アクリル酸エチルおよび／またはメタクリル酸メチル・コポリマーであり得、抗粘着剤は、モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)であり得、そして界面活性剤は、nonoxynol 100 であり得る。適切には、フィルム・コートは、１から１００μｍの範囲の、好ましくは５から５０μｍの範囲の、より好ましくは１０から３０μｍの範囲の厚さを有する。
【００２３】
薬理学的に活性な成分は、所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む複数のビーズ中に提供され、それぞれのビーズは、上記で定義した通りのフィルム・コートでコートされる。このようなフィルムでコートされたビーズを、所望により他の薬学的に許容される添加剤の添加を伴って、既知の方法を用いて、サシェ剤中に提供するか、またはカプセル(例えば硬ゼラチンカプセル)として製剤化されるか、打錠して錠剤を形成し得る。錠剤に打錠され得るコートされたビーズは、当業界で既知の慣用の方法によって得られる。また、この方法の際に、適切な他の薬剤を加え得る。例えば、錠剤化段階において、適切な充填剤、例えば微晶性セルロース、タルク、フマル酸ステアリル ナトリウムなどを、製剤の許容される圧縮特性、例えば錠剤の硬さを得るために利用し得る。
【００２４】
所望により、ビーズは、活性成分を、例えばスプレーすることによってその上に沈積させた不溶性の核を含む。不活性な核に適切な材料は、二酸化ケイ素、ガラス、またはプラスチック樹脂の粒子である。適切なタイプのプラスチック材料は、薬学的に許容されるプラスチックであり、例えばポリプロピレンまたはポリエチレンであり、好ましくはポリプロピレンである。該不溶性の核は、０．０１〜２mmの範囲の、好ましくは０．０５〜０．５mmの範囲の、より好ましくは０．１〜０．３mmの範囲の直径を有する。
【００２５】
１つの具体的態様において、フィルムの延性は、５００〜２００００J/m3の範囲であり得る。別の具体的態様において、延性は、２５００〜２００００J/m3の範囲である。さらに別の具体的態様において、延性は、１００００〜２００００J/m3の範囲である。
【００２６】
別の態様において、本発明は、
ａ) 薬理学的に活性な成分、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬の核；および
ｂ)i) Eudragit(登録商標) NE30D であるアクリル・ポリマー；
ii) モノステアリン酸グリセリル(ＧＭＳ)である抗粘着剤；
iii) 界面活性剤がフィルム・コートの重量に対して５．４％未満である界面活性剤；
を含むフィルム・コートであって、該フィルム・コートが、水含有液体から沈積されており、そして酢酸ビニルポリマーを含まない、フィルム・コート；
を含む医薬製剤を提供する。
【００２７】
薬理学的に活性な成分は、所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む複数のビーズ中に提供され、それぞれのビーズは、上記で定義した通りのフィルム・コートでコートされる。このようなフィルムでコートされたビーズを、所望により他の薬学的に許容される添加剤の添加を伴って、既知の方法を用いて、サシェ剤中に提供するか、またはカプセル(例えば硬ゼラチンカプセル)として製剤化されるか、打錠して錠剤を形成し得る。錠剤に打錠され得るコートされたビーズは、当業界で既知の慣用の方法によって得られる。また、この方法の際に、適切な他の薬剤を加え得る。例えば、打錠段階において、適切な充填剤、例えば微晶性セルロース、タルクなどを、製剤の許容される圧縮特性、例えば錠剤の硬さを得るために利用し得る。適切には、ビーズは、０．０１〜２mmの範囲の、好ましくは０．０５〜１．０mmの範囲の、より好ましくは０．１〜０．７mmの範囲の直径を有する。
【００２８】
所望により、ビーズは、活性成分を、例えばスプレーすることによってその上に沈積させた不溶性の核を含み得る。不活性な核に適切な材料は、二酸化ケイ素、ガラス、またはプラスチック樹脂の粒子である。適切なタイプのプラスチック材料は、薬学的に許容されるプラスチック、例えばポリプロピレンまたはポリエチレン、好ましくはポリプロピレンである。該不溶性の核は、０．０１〜２mmの範囲の、好ましくは０．０５〜０．５mmの範囲の、より好ましくは０．１〜０．３mmの範囲の直径を有する。
【００２９】
１つの具体的態様において、フィルムの延性は、５００〜２００００J/m3の範囲であり得る。別の具体的態様において、延性は、２５００〜２００００J/m3の範囲である。さらに別の具体的態様において、延性は、１００００〜２００００J/m3の範囲である。
【００３０】
より望ましい態様において、本発明は、薬理学的に活性な成分が長時間にわたって、例えば即時放出錠剤と比較して３時間以上にわたって放出され、例えば即時放出錠剤と比較して２４時間までにわたって放出される、修飾放出製剤を提供する。好ましくは、薬理学的に活性な成分が、製剤から、１０から２４時間にわたって、例えば１８から２２時間にわたって、製剤から放出される。
【００３１】
好ましくは、薬理学的に活性な成分は、心血管疾患の処置に活性を有する。特に、薬理学的に活性な成分は、β−遮断アドレナリン作動薬、例えばメトプロロールまたはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、
ａ) メトプロロールまたはその薬学的に許容される塩、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含むメトプロロールの核；および
ｂ) 上記で定義した通りのフィルム・コート；
を含む修飾放出メトプロロール製剤を提供する。
【００３３】
望ましい態様において、メトプロロールまたはその薬学的に許容される塩を含む核は、メトプロロールまたはその薬学的に許容される塩、および所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む複数のビーズを含み、それぞれのビーズは、上記で定義した通りのフィルム・コートでコートされる。好ましくは、ビーズは、前記の通り不活性な核を有する。
【００３４】
メトプロロールの適切な薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩を含み、特にコハク酸塩である。メトプロロールのＳ−エナンチオマーまたはその塩、特に安息香酸塩もしくはソルビン酸塩もまた、用いられ得る。
【００３５】
Eudragit(登録商標) NE30D は、アクリル酸エチルの濃度が約６７mol％である アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル・コポリマーである。
驚くべきことに、本発明のフィルム・コーティングが低使用量の界面活性剤で作られ、そして該コーティングがある時間にわたって安定性を示すことを見出した。界面活性剤は、安定剤として作用し得る。
【００３６】
適切には、フィルム・コーティング分散液中で用いられる界面活性剤の量は、分散液の重量に対して１．３％未満、例えば１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％である。１つの具体的態様において、界面活性剤は、分散液の重量に対して０．００１〜１．０％の範囲である。別の具体的態様において、界面活性剤は、分散液の重量に対して０．０１〜０．８％の範囲である。さらに別の具体的態様において、界面活性剤は、分散液の重量に対して０．１〜０．５％の範囲である。
【００３７】
適切には、フィルム・コート中に存在する界面活性剤の量は、フィルム・コートの重量に対して５．４％未満、例えばフィルム・コートの重量に対して５．０％、４．５％、３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、１．５％、１．０％、０．５％、０．１％、０．０１％、または０．００１％である。１つの具体的態様において、フィルム・コート中の界面活性剤が、フィルム・コートの重量に対して０．０１〜５．０％の範囲である。別の具体的態様において、界面活性剤が、フィルム・コートの重量に対して０．１〜４．０％である。さらに別の具体的態様において、界面活性剤は、フィルム・コートの重量に対して１．０〜３．０％の範囲である。
【００３８】
適切には、分散液中に存在する界面活性剤の量は、フィルム・コーティング組成物の乾燥重量に対して５．６％未満、例えば５．０％、４．５％、３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、１．５％、１．０％、０．５％、０．１％、０．０１％、または０．００１％未満である。
【００３９】
適切な界面活性剤／安定剤の例は、
非イオン性界面活性剤、例えばソルビタン エステル (Span シリーズ)；ポリソルベート (Tween シリーズ)；ポリオキシエチル化グリコール モノエーテル (例えば Brij シリーズ)；ポリオキシエチル化アルキル フェノール (例えば Triton シリーズ、または Igepal シリーズ)；アルキル グルコシド (例えばドデシル マルトシド)；糖脂肪酸エステル (例えばラウリル酸スクロース)；サポニンなど；またはそれらの混合物；
両親媒性界面活性剤、例えばベタインなど；
アニオン性界面活性剤、例えば硫酸化脂肪アルコール(例えばドデシル硫酸ナトリウム ＳＤＳ)など；硫酸化ポリオキシエチル化アルコール；スルホコハク酸ジオクチルなどの他のもの；胆汁酸塩(例えばジヒドロキシ胆汁酸塩(デオキシコール酸ナトリウムなど))、トリヒドロキシ胆汁酸塩(グリココール酸ナトリウムなど)；フシデート(ジヒドロフシジン酸ナトリウム)など；
カチオン性界面活性剤、例えばアンモニウム化合物など；
石けん、脂肪酸、および脂質とその塩、例えばアルカン酸(例えばオクタン酸、オレイン酸)；モノグリセリド(例えばモノオレイン)、中性もしくは正もしくは負に荷電したリン脂質(例えばホスファチジルコリンジアルキル、ホスファチジルセリンジアルキルなど)；
を含む。
【００４０】
より好ましくは、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。最も好ましくは、界面活性剤は、nonoxynol 100 である。
所望により、別の異なる賦形剤、例えば滑沢剤、可塑剤などは、当業者に既知の方法による製剤化において、含まれ得る。
【００４１】
適切には、水含有液体は、水および水と混和可能な有機液体を含み、例えば低級アルカノール、例えばエタノール、プロパノール、またはイソプロパノールなどを含む。安全性の観点から、有機液体の割合は、最少に保つことが望ましく、少量、例えば０から２０体積％の範囲が許容できる。好ましくは、液体が水である。
【００４２】
フィルム・コーティング組成物は、フィルム・コートが液体として水を用いて適用される水性フィルム・コーティング組成物として、使用するのに特に適切である。本方法は、環境上許容されない有機溶媒を使用する必要性を否定することから、特に有益である。環境上許容されない有機溶媒の幾つかは、その可燃性のために工程上の問題も有するが、また、上記の水性コーティングでは、生じた多くの問題を排除する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、フィルム・コーティング組成物の製造方法を提供する。従って、アクリル・ポリマー分散液、酢酸ビニルポリマー分散液、安定剤、および液体を、一緒に混合することを含む、１０から１００℃の範囲の温度でフィルム・コーティング組成物の製造方法を提供する。
【００４４】
本方法の１つの具体的態様において、アクリル・ポリマー分散液、安定剤、界面活性剤、および液体を、室温で混合する。
適切には、混合は、例えば撹拌もしくは振盪などの方法によって達成されるが、当業界で既知の他の均一化方法も用い得る。
【００４５】
別の態様において、本発明は、医薬の核をフィルム・コーティングする方法であって、上記のフィルム・コーティング組成物を核に適用する方法を提供する。好ましくは、フィルム・コーティング組成物を、例えば流動床中で、トップ・スプレー法またはボトム・スプレー法で、スプレーすることによって適用する。用いられた他のコーティング法は、“Theory and Practice in Industrial Pharmacy” edited by Lachman , published by Lea and Feabiger 1986 3rd edition に記載した通りの、標準的なコーティング・パン中で、perforated pans、Accela-cota、immersion swords、Glatt、または浸漬チューブでのコーティングである。
【００４６】
別の態様において、本発明は、上記の定義した通りのフィルム・コートを製造する方法であって、上記で定義した通りのフィルム・コーティング組成物から、液体を除去することを含む方法を提供する。適切には、液体を、例えば流動床中で、例えばスプレー乾燥することによって蒸発させることによって除去する。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、上記で定義した通りの製剤を製造する方法であって、上記で定義した通りの医薬の核を、上記で定義した通りのフィルム・コーティング組成物でコートすることを含む方法を提供する。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、薬理学的に活性な成分が、上記で定義した通りの複数のビーズとして提供される製剤を製造する方法であって、上記で定義した通りのフィルム・コーティング組成物で複数のビーズをコートすることを含む方法を提供する。
【実施例】
【００４９】
実施例
下記の実施例は、非限定的であり、例示のためにのみ示される。実施例がガイドラインとして参照されるべきものであり、本発明は実施例の組成物に制限されないことが、当業者によって認識される。広い範囲の組み合わせは、それぞれの特定の明細書に求められる必要な性質を有するフィルム・コーティングを与えることが可能である。
【００５０】
実施例１：NE30D/GMS/PS80 からのコートされたコハク酸メトプロロールのペレットの製造
製剤は、５．０ｇ ＧＭＳ＋１９０ｇ 水＋１ｇ Polysorbate 80＋２５ｇ 冷水＋３３４．６ｇ NE 30D (ＧＭＳ／粒子の比：約５％、および PS80／ＧＭＳの比：約２０％)を含む。
【００５１】
５ｇ ＧＭＳ、１ｇ Polysorbate 80、および１９０ｇの水の混合物を撹拌しながら６０〜６３℃に加熱した。３０分間ホモゲナイズした後、混合物を始めに２５ｇの冷水を添加することによって冷却し、次にさらに温度が３５℃以下になるまで冷水浴中で冷却した。次に溶液を NE30D 分散液に穏やかに撹拌しながらゆっくりと注いだ。撹拌は、コーティングの開始まで続けた。
【００５２】
コーティングは、small-scale coater 中で行った。コーティングは、４００ｇのコハク酸メトプロロールのペレット(サイズ・フラクション ０．４０〜０．６３mm, 不活性な二酸化ケイ素の核による)を、the coater に加え、その上に溶液をスプレーすることによって行った。ペレットは、その後６０℃の加熱キャビネット中で１時間処理した。
コーティング収率は９２％であった。ペレットにおける薬物含量は、コーティングの後で６３０mg/g(ペレット)であった。コートされたペレットを、次に薬物含量と放出プロフィールに関して分析した。
【００５３】
崩壊試験は、flow -through cell を備えた USP 23 paddle apparatus 中で行った (３７℃, １００rpm, ５００ml リン酸ナトリウム緩衝溶液, ｐＨ６.８)。コートされたペレットおよび錠剤からの放出を、UV- spectrophotometer (Lambda 2, Perkin-Elmer)を用いて、２７４nmでオンラインで測定した。薬物放出量を、決定された薬物含量から計算した。
【表１】
2005538117.tif 000002
ゼロ値：処理 (６０℃／５０％ 相対湿度(r.h.), ６０分) 後の放出値.
環境１：２５℃／６０％ r.h.；環境２：３０℃／６０％r.h.；環境３：４０℃／７５％ r.h.
それぞれの値は、２回の分析の平均値である。
【００５４】
結果
結果は、放出プロフィールが時間と保存条件でどのように変化するかを示している。より高い温度と湿度で保存したサンプルは、より低い温度と湿度中のサンプルと比較して、より直線的なプロフィールを有する傾向があった。保存中のこの変化は、界面活性剤、特に polysorbate 80 の、表面への移動が透過性を増大させることによる可能性が最も高い。
【００５５】
実施例２：NE30D/GMS 溶液からのコートされたコハク酸メトプロロール・ペレットの製造
製剤は、３.０ｇ ＧＭＳ＋１５０ｇ 水＋２５ｇ 冷水＋２００ｇ NE30D (ＧＭＳ／粒子の比：約５％、およびフィルム量／ペレットの比：約２０％)を含む。
【００５６】
３ｇ ＧＭＳ、および１５０ｇ 水の混合物を、撹拌しながら６０〜６３℃に加熱した。３０分後、混合物を始めに２５ｇの冷水を添加することによって冷却し、そしてさらに温度が３５℃以下になるまで冷水浴中で冷却した。次に溶液を NE30D 分散液に穏やかに撹拌しながらゆっくりと注いだ。撹拌は、コーティングの開始まで続けた。
【００５７】
コーティングは、small-scale coater 中で行った。コーティングは、３５０ｇのコハク酸メトプロロールのペレット(サイズ・フラクション ０．４０〜０．６３mm, 不活性な二酸化ケイ素の核による)を、該 coater に加え、その上に溶液をスプレーすることによって行った。ペレットを、その後６０℃の加熱キャビネット中で６分間処理(cure)した。コーティング収率は９０％であった。ペレットにおける薬物含量は、コーティングの後で６５９mg/g(ペレット)であった。
【００５８】
コートされたペレットを、環境キャビン中で、異なる温度および湿度中で１週間および２週間保存した。コートされたペレットを、次に薬物含量および放出プロフィールに関して分析した。
【００５９】
崩壊試験は、flow -through cell を備えた USP 23 paddle apparatus 中で行った (３７℃, １００rpm, ５００ml リン酸ナトリウム緩衝溶液, ｐＨ ６．８)。コートされたペレットおよび錠剤からの放出を、UV- spectrophotometer (Lambda 2, Perkin-Elmer)を用いて、２７４nmでオンラインで測定した。薬物放出量を、決定された薬物含量から計算した。
【００６０】
結果
放出プロフィールを、最終乾燥(処理)後のコートされたペレットについて、および３つの異なる環境で７日後および１４日後のものについて分析した。表２参照。
【表２】
2005538117.tif 000003
環境１：２５℃／６０％ r.h.；環境２：３０℃／６０％ r.h.；環境３：４０℃／７５％ r.h.
それぞれの値は、２回の分析の平均値である。
【００６１】
結果
３つの異なる環境中で、７日後および１４日後で、結果は同様のプロフィールを示す。実施例２において移動は全く見られない。
【００６２】
実施例３：実施例２のコートされたペレットから製造される錠剤
９５０個の錠剤の製造
コートされたペレットは、慣用の方法によって錠剤に圧縮される。本方法において、製剤の許容される圧縮特性、例えば硬さおよび重量を得るために、他の薬剤、充填剤 Avicel およびフマル酸ステアリル ナトリウム(Pruv(登録商標))を加える。
【００６３】
１３６．９ｇのコートされたペレット(実施例２より)を、２０５．３ｇの微晶性セルロース(Avicel PH 102 (course), FMC )と、Turbula mixer (W.A. Bachofen, Switzerland)中で４分間混合した。この後、０．６８ｇのフマル酸ステアリル ナトリウムを加え、混合をさらに１分間続けた。錠剤の重量を３６１mgであると計算した。
【００６４】
ペレットの錠剤は、rotary tablet machine (six (6) punch press, Korch PH 106, Germany)で圧縮した。圧縮機は、直径１０mmの凹面パンチを備えていた。加重は、約４kNであった。錠剤の硬度は約１４２Ｎ(１０回の測定の平均値)であった。錠剤を重量試験した後、それらを実施例２のコートされたペレットと同じキャビンに置き、サンプルを１週間後および４週間後に採取した。表３参照。
錠剤の放出プロフィールを次に分析した。
【００６５】
崩壊試験は、flow -through cell を備えた USP 23 paddle apparatus 中で行った (３７℃, １００rpm, ５００ml リン酸ナトリウム緩衝溶液, ｐＨ ６．８)。コートされたペレットおよび錠剤からの放出を、UV- spectrophotometer (Lambda 2, Perkin-Elmer)を用いて、２７４nmでオンラインで測定した。薬物放出量を、決定された薬物含量から計算した。
【００６６】
【表３】
2005538117.tif 000004
それぞれの値は、２回の分析の平均値である。
環境１：２５℃／６０％ r.h.；環境２：３０℃／６０％ r.h.；環境３：４０℃／７５％ r.h.
【００６７】
結果
結果は、異なる環境中での保存で放出プロフィールに重要な変化を示さなかった。
【国際調査報告】
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