(57)【要約】本発明はキノリル、イソキノリルおよびピリジル尿素のグループ、それらのｒａｆ仲介病の処置における使用、およびそのような治療に使用するためのこれら尿素を含んでいる医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ，IIおよびIII の一つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
Ａ−Ｄ−Ｂ      （Ｉ）
Ａ’−Ｄ−Ｂ’  （II）
Ａ”−Ｄ−Ｂ”  （III ）
式中、Ｄは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａは置換ｔ−ブチルピリジル基、未置換ｔ−ブチルピリジル基、置換（トリフロロメチル）ピリジル基、未置換（トリフロロメチル）ピリジル基、置換イソプロピルピリジル基、未置換イソプロピルピリジル基、置換（２−メチル−２−ブチル）ピリジル基、置換（２−メチル−２−ブチル）ピリジル基、置換（３−メチル−３−ペンチル）ピリジル基、未置換（３−メチル−３−ペンチル）ピリジル基、置換（３−エチル−３−ペンチル）ピリジル基、および未置換（３−エチル−３−ペンチル）ピリジル基からなる群から選ばれ；
Ａ’は置換イソキノリニル基、未置換イソキノリニル基または未置換キノリニル基であり；
Ａ”は置換キノリニル基であり；
ＢおよびＢ’は各自独立に、式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑの炭素原子３０までの置換もしくは未置換橋かけ環構造であり、ここでＬは少なくとも５員のそしてＤへ直結した環状基を含み、Ｌ1 は少なくとも５員の環状基であり、Ｍは少なくとも１原子を有するブリッジ基であり、ｑは１〜３の整数であり、そしてＬおよびＬ1 の各環構造は窒素、酸素およびイオウからなる群の０〜４員を含み；
ただしＢは
【化１】
2005501813.tif 000067
ではなく；Ｂ’は
【化２】
2005501813.tif 000068
ではなく；
Ｂ”は置換もしくは未置換の炭素原子３０までの３環までのアリールもしくはヘテロアリールであって、Ｄへ直結した環構造は窒素、酸素およびイオウから選ばれた０〜４員を有する少なくとも５員環であり、
Ａ”およびＡ’の置換イソキノリニル基のための置換基はペルハロまでのハロゲンおよびＷｎからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜３であり、各ＷはＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-10シクロアルキル、−ＣＮ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ6-14アリール、ペルハロまでのハロ置換Ｃ7-24アルカリール、ペルハロまでのハロ置換アラルキル、少なくとも５員のそしてＯ，ＮおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有するペルハロまでの置換Ｃ3-12ヘテロアリール、少なくとも５員のそしてＯ，ＮおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有するペルハロまでの置換Ｃ4-24アルキルヘテロアリール、Ｃ6-14アリール、Ｃ1-24アルカリール、Ｃ1-24アラルキル、少なくとも５員環でありそしてＯ，ＮおよびＳからなる１〜３のヘテロ原子を有するＣ3-12ヘテロアリール、少なくとも５員環でありそしてＯ，ＮおよびＳからなる１〜３のヘテロ原子を有するＣ4-24アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’からなる群から選ばれ、ここにＲ7 およびＲ7 ’は独立に水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまでハロ置換されたＣ1-10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルコキシ、ペルハロまで置換されたＣ2-10アルケニル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルカノイルであり；
Ａの置換ｔ−ブチルピリジル基、置換トリフロロメチルピリジル基、置換イソプロピルピリジル基、置換２−メチル−２−ブチルピリジル基、および置換３−メチル−３−ペンチルピリジル基の置換基はハロゲン、ペルハロまで、およびＺｎからなる群から選ばれ、ここにｎは０〜３であり、各ＺはＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’からなる群から独立に選ばれ、ここに各Ｒ7 およびＲ7 ’は独立にＷについて上に定義したとおりであり；
Ｂ，Ｂ’およびＢ”が置換されている場合、置換基はハロゲン、ペルハロまで、およびＪｎからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜３であり、各Ｊは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’（ここに各Ｒ7 およびＲ7 ’はＷについて上に定義したとおり）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ6-12アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-12ヘテロアリール、Ｃ7-24アラルキル、Ｃ7-24アルカリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ6-14アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-12ヘテロアリール、置換Ｃ7-24アルカリール、置換Ｃ7-24アラルキル、およびーＱ−Ａｒからなる群から選ばれ；
ただしＢ，Ｂ’またはＢ”が−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑである場合は、Ｌ1 は置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒa ，Ｃ（ＮＲa ）Ｒb ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲa Ｒb および−ＳＯ2 Ｒa により置換されておらず、ここでＲa およびＲb は独立に水素またはＮ，ＳおよびＯから選ばれたヘテロ原子を任意に含んでいる炭素原子２４までの炭素に基づく基であり；
Ｊが置換された基である場合は、それはハロゲンによりペルハロまで置換されているか、または−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 （Ｏ）Ｒ7 ’および−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’からなる群から独立に選ばれた一以上の置換基により置換されており、ここで各Ｒ7 およびＲ7 ’は独立にＷについて上に定義したとおりであり；
ここでＱは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，ＣＨＸa −，ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −，およびーＮ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −であり、ｍ＝１〜３、そしてＸa はハロゲンであり；
Ａｒは５員または６員の芳香族構造であって、Ａｒは
ａ）窒素、酸素およびイオウから選ばれた０〜２員を含んでおり、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒa ，Ｃ（ＮＲa ）Ｒb ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲa Ｒb ，および−ＳＯ2 Ｒa の置換基を持たず（Ｒa およびＲb は上に定義したとおり）；
ｃ）任意にハロゲン、ペルハロまで置換されており、
ｄ）任意にＭｐによって置換されており、ここでｐは０ないし３であり、各Ｍは−ＣＮ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’，および−Ｒ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’（Ｒ7 およびＲ7 ’はＷについて上で定義したとおり）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ2-10アルケニル、およびペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルカノイルからなる群から独立に選ばれる。
【請求項２】
Ｒa およびＲb は独立にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有するＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ6-12アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有するＣ3-12ヘテロアリール、Ｃ7-24アラルキル、Ｃ7-24アルカリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有する置換Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ2-10アルケニル、置換Ｃ1-10アルカノイル、置換Ｃ6-12アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する置換Ｃ3-12ヘテロアリール、置換Ｃ7-24アラルキル、置換Ｃ7-24アルカリールから選ばれ、Ｒa が置換されている場合はペルハロまでハロゲンで置換されている、請求項１の化合物。
【請求項３】
式Ａ”−Ｄ−Ｂ”のＢ”は、
ａ）ＢおよびＢ’について請求項１に定義した式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑの炭素原子３０までの置換または未置換の橋かけ環状構造：
ｂ）置換または未置換の６員環アリール基または５〜６員環ヘテロアリール基、または
ｃ）２〜３縮合環の置換または未置換縮合アリール環またはヘテロアリール環、
である請求項１の化合物。
【請求項４】
式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑのＭは、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，ＣＨＸa −，ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −，およびーＮ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −からなる群から選ばれ、ｍ＝１〜３、Ｘa はハロゲン、ｑは１、Ｒ7 は請求項１で規定したとおりである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｂ，Ｂ’およびＢ”のための式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑ中のＬは、置換６員環アリール基、置換５〜６員環ヘテロアリール基、未置換６員環アリール基、または未置換５〜６員環ヘテロアリール基であり、Ｂ，Ｂ’およびＢ”のための式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑ中のＬ1 は少なくとも６の環員を有する置換アリール基、少なくとも６環員を有する未置換アリール基、少なくとも５の環員を有する置換ヘテロアリール基、または少なくとも５の環員を有する未置換ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた１ないし４のヘテロ原子を有し、該ヘテロアリール基の残余の環員は炭素である、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｂ”はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリジニル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、または式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑであり、ここでＢ，Ｂ’およびＢ”のための式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑ中のＬ1 およびＬは各自独立にチオフェン、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリジニル、ナフチル、置換ナフチル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、および置換イソキノリニルからなる群から選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｂが置換された基であり、それは−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、−ＯＨ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、−Ｏ（Ｒ7 ）、−Ｓ（Ｒ7 ）、−ＮＲ7 Ｒ7 ’または−ＮＯ2 で置換されており、ここで各Ｒ7 は水素、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ2-10アルケニル、およびペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルカノイルからなる群から独立に選ばれる請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｂ，Ｂ’およびＢ”のための式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑ中のＭは、−Ｏ−，−ＣＨ2 −，−Ｓ−，−ＮＨ−，−Ｃ（Ｏ）−，−ＯＣＨ2 −または−ＣＨ2 Ｏ−である請求項６の化合物。
【請求項９】
式Ａ−Ｄ−Ｂ、Ａ’−Ｄ−Ｂ’およびＡ”−Ｄ−Ｂ”の一つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
式中、Ｄは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａは置換ｔ−ブチルピリジル基、未置換ｔ−ブチルピリジル基、置換（トリフロロメチル）ピリジル基、未置換（トリフロロメチル）ピリジル基、置換イソプロピルピリジル基、未置換イソプロピルピリジル基、置換（２−メチル−２−ブチル）ピリジル基、未置換（２−メチル−２−ブチル）ピリジル基、置換（３−メチル−３−ペンチル）ピリジル基、未置換（３−メチル−３−ペンチル）ピリジル基、置換（３−エチル−３−ペンチル）ピリジル基、および未置換（３−エチル−３−ペンチル）ピリジル基からなる群から選ばれ；
Ａ’は置換イソキノリニル基または未置換イソキノリニル基または未置換キノリニル基であり；
Ａ”は置換キノリニル基であり；
Ｂ，Ｂ’およびＢ”は各自独立に式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑであり、ここでＬはフェニルまたは置換フェニルであり、Ｌ1 はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、または置換ピリジニルであり、ｑは１〜２の整数であり、Ｍは少なくとも１原子の橋かけ基であり；
Ｂ”は加えて置換フェニル、置換ピリジル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、キノリニル、置換キノリニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり；
ここでＡの置換ｔ−ブチルピリジル基、置換トリフロロメチルピリジル基、置換イソプロピルピリジル基、置換２−メチルブチルピリジル基および２−メチルペンチルピリジル基のための置換基は、ハロゲン、ペルハロまでおよびＺｎからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜３であり、各ＺはＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’からなる群から独立に選ばれ、各Ｒ7 およびＲ7 ’は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまでハロ置換されたＣ1-10アルキル、ペルハロまでハロ置換されたＣ1-10アルコキシ、ペルハロまでハロ置換されたＣ2-10アルケニルおよびペルハロまでハロ置換されたＣ1-10アルカイルからなる群より独立に選ばれ；
Ａ”のためおよびＡ’の置換イソキノリニル基のための置換基はハロゲン、ペルハロまでおよびＷｎからなる群から選ばれ、ここではｎは０〜３、各ＷはＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-10シクロアルキル、−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’からなる群から独立に選ばれ、各Ｒ7 およびＲ7 ’は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ2-10アルケニル、およびペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルカノイルからなる群から独立に選ばれ；
Ｂ，Ｂ’およびＢ”が置換されている場合、置換基はハロゲン、ペルハロまでおよびＪｎからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜３および各Ｊは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’（各Ｒ7 およびＲ7 ’は独立にＷについて上で定義したとおり）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ6-12アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-12ヘテロアリール、Ｃ7-24アラルキル、Ｃ7-24アルカリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ6-14アリール、Ｎ，ＳおよびＯが選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-12ヘテロアリール、置換Ｃ7-24アラルキル、および置換Ｃ7-24アルカリールからなる群から独立に選ばれ、ただしＢ，Ｂ’またはＢ”が  −Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑの場合、Ｌ1 は置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒa ，Ｃ（ＮＲa ）Ｒb ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲa Ｒb および−ＳＯ2 Ｒa によって置換されておらず、ここでＲa およびＲb は各自独立に水素、または任意にＮ，ＳおよびＯから選ばれたヘテロ原子を含む、２４炭素原子までの炭素に基づく基である。
【請求項１０】
Ｂ，Ｂ’およびＢ”のための置換基は、−ＣＮ，ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、−ＯＨ，ペルハロまでハロ置換されたＣ1-10アルキル、ペルハロまでハロ置換されたＣ1-10アルコキシからなる群から独立に選ばれた請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ａの置換ピリジル基、Ａ’の置換イソキノリニル基およびＡ”の置換キノリニル基は、Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、−ＣＮ，−ＯＨ，ハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、および窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた１〜２のヘテロ原子を含む少なくとも５員のＣ3-10ヘテロ環基からなる群から選ばれた１〜３の置換基を有する請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ａの置換ピリジル基、Ａ’の置換イソキノリニル基およびＡ”の置換キノリニル基は、Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、−ＣＮ，−ＯＨ，ハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、および窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた１〜２のヘテロ原子を含む少なくとも５員のＣ3-10ヘテロ環基からなる群から選ばれた１〜３の置換基を有する請求項９の化合物。
【請求項１３】
ＬおよびＬ1 は独立にフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニルまたは置換ピリミジニルである請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｑは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−からなる群から選ばれた１以上の橋かけ基であり、ここでｍ＝１〜３、Ｒ7 は水素、Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、−ＣＮ，−ＯＨ，ハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシである請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｌ1 は、Ｃ1-10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルキル、−ＣＮ，−ＯＨ，ハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、およびペルハロまで置換されたＣ1-10アルコキシからなる群から選ばれた一以上の置換基によって１ないし３回置換されている請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｌ1 は、Ｃ1-10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルキル、−ＣＮ，−ＯＨ，ハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、およびペルハロまで置換されたＣ1-10アルコキシからなる群から選ばれた一以上の置換基によって１ないし３回置換されている請求項９の化合物。
【請求項１７】
各置換基Ｊは、Ｃ1-10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルキル、−ＣＮ，−ＯＨ，ハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルコキシ、−ＣＮ, −ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，および−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’からなる群から独立して選ばれ、ここでＲ7 およびＲ7 ’は各自独立に請求項１においてＷについて定義したとおりであり、
Ｍは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−および−Ｏ（ＣＨ2 ）m −であり、ここでｍ＝１〜３であり；そして
Ｌ1 は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、置換フェニル、置換ピリジニルおよび置換ピリミジニルであり、該置換基は−ＣＮ，−ＯＨ，ペルハロまでのハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、およびペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシからなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸からなる群から選ばれた無機酸および有機酸の塩基塩、および
ｂ）アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群から選ばれた無機および有機塩基の酸塩、よりなる群から選ばれた式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩である請求項１の化合物。
【請求項１９】
ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸からなる群から選ばれた無機酸および有機酸の塩基塩、および
ｂ）アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群から選ばれた無機および有機塩基の酸塩、よりなる群から選ばれた式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩である請求項９の化合物。
【請求項２０】
請求項１の化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる医薬組成物。
【請求項２１】
請求項９の化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる医薬組成物。
【請求項２２】
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（４−（ピリジニルメチル）−フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（４−（４−メチルフェノキシ）フェニル) 尿素；
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−イソキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ’−（ビス（３−（２−メトキシキノリニル））尿素；
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルカルボニル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（４−メチルピペラジニル）−３−イソキリニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
からなる群から選ばれた化合物。
【請求項２３】
請求項２２の化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１の化合物を投与することよりなるｒａｆキナーゼによって仲介されるがん細胞生育を処置する方法。
【請求項２５】
請求項９の化合物を投与することよりなるｒａｆキナーゼによって仲介されるがん細胞生育を処置する方法。
【請求項２６】
請求項２２の化合物を投与することよりなるｒａｆキナーゼによって仲介されるがん細胞生育を処置する方法。
【請求項２７】
以下の式の一つの請求項１の化合物：
【化３】
2005501813.tif 000069
【化４】
2005501813.tif 000070
【化５】
2005501813.tif 000071
【化６】
2005501813.tif 000072
式中、Ｂ，Ｂ’およびＢ”は請求項１に定義したとおりであり、Ｒはハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 （Ｏ）Ｒ7 ’からなる群から選ばれた基であり、各Ｒ7 およびＲ7 ’は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルコキシ、ペルハロまで置換されたＣ2-10アルケニルおよびペルハロまで置換されたＣ1-10アルカノイルよりなる群から独立に選ばれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール尿素群のｒａｆ仲介疾患の治療における使用およびそのような治療に使用するための薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ２１ras オンコジーンはヒト固形がんの発生および進行に対する主要な貢献者であり、すべてのヒトがんの３０％において突然変更する（Ｂｏｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２９，１６５−７４；Ｂｏｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８９，４９，４６８２−９）。その正常な非突然変異形においては、ｒａｓ蛋白質は殆どすべての組織中の増殖因子によって指令される信号形質導入カスケードのキーエレメントである（Ａｖｒｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，２７９−８３）。生理学的にはｒａｓはグアニンヌクレオチド結合蛋白質であり、そしてＧＴＰ結合活性化形とＧＤＰ結合休止形の間のサイクリングはｒａｓの内因性ＧＴＰアーゼ活性とそして他の調節蛋白質によって厳密に制御される。がん細胞中のｒａｓ突然変異蛋白質においては、内因性ＧＴＰアーゼ活性が緩和され、それ故この蛋白質は酵素ｒａｆキナーゼのような下流のエフエクターへ建設的増殖信号を伝達する。これはこれら突然変異蛋白質を持っている細胞のがん性増殖へ導く（Ｍａｇｎｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２４７−５３）。ｒａｆキナーゼに対する脱活性化抗体の投与によるｒａｆキナーゼ信号経路を阻害することにより、または優性な負のｒａｆキナーゼもしくはｒａｆキナーゼの基質である優性な負のＭＥＫの同時発現による活性ｒａｓの効果の阻害は、形質転換した細胞の正常増殖表現形への逆転へ導くことが示された（Ｄａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｓｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，４７４−８０；Ｆｒｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９，３０１０５−８を見よ）。Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，３４９，４２６−２８）はさらに、アンチセンスＲＮＡによるｒａｆ発現の阻害は膜関連オンコジーンにおいて細胞増殖をブロックすることを示した。同様に、ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害にインビトロおよびインビボにおいて相関してした（Ｍｏｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８−７５）。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。この酵素はｐ２１ras の下流エフェクターであるので、この阻害剤は例えばｒａｆキナーゼにより仲介される腫瘍および／またはがん細胞増殖の治療のようにｒａｆキナーゼ経路の阻害が指示されるヒトおよび動物用の薬剤組成物に有用である。特にこれら化合物はヒトまたは動物固形がん例えばネズミがんの治療に有用である。何故ならばこれらのがんの進行はｒａｓ蛋白質信号形質導入カスケードに依存し、それ故このカスケードの中断により、すなわちｒａｆキナーゼの阻害による処置に感受性であるからである。従って本発明の化合物は、例えばがん腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、ぼうこうまたは結腸の）、骨髄異常（例えば骨髄白血病）または腺腫（例えば絨毛様結腸腺腫）のような固形がんを含むがんの処置に有用である。
【０００４】
それ故本発明は、ｒａｆキナーゼ経路を阻害する、アリールおよびヘテロアリールアナログを含むアリール尿素と一般に記載される化合物を提供する。本発明はまた、ヒトおよび哺乳類におけるｒａｆ仲介病的状態を処置するための方法を提供する。こきため本発明は酵素ｒａｆキナーゼを阻害する化合物、ｒａｆキナーゼによって仲介されるがん細胞の増殖の処置のための化合物、組成物および方法に向けられ、その場合以下のＩ，II，またはIII の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が投与される。
【０００５】
Ａ−Ｄ−Ｂ      （Ｉ）
Ａ’−Ｄ−Ｂ’  （II）
Ａ”−Ｄ−Ｂ”  （III ）
式中、Ｄは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａは置換もしくは未置換ｔ−ブチルピリジル基、（トリフロロメチル）ピリジル基、イソプロピルピリジル基、（２−メチル−２−ブチル）ピリジル基、（３−メチル−３−ペンチル）ピリジル基、および（３−エチル−３−ペンチル）ピリジル基からなる群から選ばれ；
Ａ’は置換イソキノリニル基、未置換イソキノリニル基または未置換キノリニル基であり；
Ａ”は置換キノリニル基であり；
ＢおよびＢ’は各自独立に、式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑの炭素原子３０までの置換もしくは未置換橋かけ環構造であり、ここでＬは少なくとも５員のそしてＤへ直結した環状基を含み、Ｌ1 は少なくとも５員の環状基であり、Ｍは少なくとも１原子を有するブリッジ基であり、ｑは１〜３の整数であり、そしてＬおよびＬ1 の各環構造は窒素、酸素およびイオウからなる群の０〜４員を含み；
ただしＢは
【化７】
2005501813.tif 000002
ではなく；Ｂ’は
【化８】
2005501813.tif 000003
ではなく；
Ｂ”は置換もしくは未置換の炭素原子３０までの３環までのアリールもしくはヘテロアリールであって、Ｄへ直結した環構造は窒素、酸素およびイオウから選ばれた０〜４員を有する少なくとも５員環である。
【０００６】
基Ｂ”は、好ましくは式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑの炭素原子３０まで置換もしくは未置換橋かけ環構造か、置換もしくは未置換６員環アリール基または５員環ヘテロアリール基または置換もしくは未置換の縮合環２〜３の縮合アリール環またはヘテロアリール環である。例えばＢ”は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリジニル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、または式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑであることができる。
【０００７】
Ａ”およびＡ’の置換イソキノリニル基のための置換基はペルハロまでのハロゲンおよびＷｎからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜３であり、各ＷはＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-24アルカリール、Ｃ7-24アラルキル、Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有するＣ3-12ヘテロアリール、Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有するＣ4-23アルキルヘテロアリール、ペルハロまでの置換Ｃ6-12アリール、Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のペルハロまでの置換Ｃ3-12ヘテロアリール、ペルハロまでの置換Ｃ7-24アラルキル、ペルハロまでの置換Ｃ7-24アルカリール、Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員環のペルハロまでの置換Ｃ4-23アルキルヘテロアリール、−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’よりなる群から選ばれ、ここにＲ7 およびＲ7 ’は独立に水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまでハロ置換されたＣ1-10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルコキシ、ペルハロまで置換されたＣ2-10アルケニル、ペルハロまで置換されたＣ1-10アルカノイルである。
【０００８】
置換ｔ−ブチルピリジル基、置換トリフロロメチルピリジル基、置換イソプロピルピリジル基、置換２−メチル−２−ブチルピリジル基、置換３−メチル−３−ペンチルピリジルおよび置換３−エチル−３−ペンチルピリジル基の置換基はハロゲン、ペルハロまで、およびＺｎからなる群から選ばれ、ここにｎは０〜３であり、各ＺはＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’からなる群から独立に選ばれ、ここに各Ｒ7 およびＲ7 ’は上に定義したとおりである。
【０００９】
Ｂ，Ｂ’およびＢ”が置換されている場合、置換基はハロゲン、ペルハロまで、およびＪｎからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜３であり、各Ｊは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’（ここに各Ｒ7 およびＲ7 ’は上に定義したとおり）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ6-12アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員のＣ3-12ヘテロアリール、Ｃ7-24アラルキル、Ｃ7-24アルカリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた０〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ6-14アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する少なくとも５員の置換Ｃ3-12ヘテロアリール、置換Ｃ7-24アルカリール、置換Ｃ7-24アラルキル、およびーＱ−Ａｒからなる群から選ばれ；
ただしＢ，Ｂ’またはＢ”が−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑである場合は、Ｌ1 は置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒa ，Ｃ（ＮＲa ）Ｒb ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲa Ｒb および−ＳＯ2 Ｒa により置換されておらず、ここでＲa およびＲb は独立に水素またはＮ，ＳおよびＯから選ばれたヘテロ原子を任意に含んでいる炭素原子２４までの炭素に基づく基である。
【００１０】
Ｒa およびＲb は、好ましくはＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、０〜３のヘテロ原子を有するＣ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ6-12アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有するＣ3-12ヘテロアリール、Ｃ7-24アラルキル、Ｃ7-24アルカリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた０〜３のヘテロ原子を有する置換Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ6-14アリール、Ｎ，ＳおよびＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する置換ヘテロアリール、置換Ｃ7-24アルカリールまたは置換Ｃ7-24アラルキルであり、Ｒa が置換された基である場合はペルハロまでハロゲン置換されている。
【００１１】
式III のＢ”が置換ピリジル、置換キノリニルまたは置換イソキノリニルである場合は、Ｂ”は好ましくは−ＣＮ，ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、−ＯＨ，ペルハロまでの置換Ｃ1-10アルキル、ベルハロまでの置換Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルから選ばれた１以上の置換基で１〜３回置換される。
【００１２】
Ｊが置換された基である場合は、それはハロゲンによりペルハロまで置換されているか、または−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 （Ｏ）Ｒ7 ’および−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ’からなる群から独立に選ばれた一以上の置換基により置換されており、ここで各Ｒ7 およびＲ7 ’は独立にＷについて上に定義したとおりである。
【００１３】
Ｂ，Ｂ’およびＢ”のための置換基が−Ｑ−Ａｒである場合、Ｑは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−〔Ｃ（Ｒ9 ）（Ｒ9 ’）〕m −，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m ，−Ｎ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −および−Ｎ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −であり、ｍ＝１〜３，Ｒ9 およびＲ9 ’は各自独立に水素、Ｃ1-4 アルキルおよびハロゲンであり、Ｘa はハロゲンであり、各Ｒ7 は上に定義したとおりであり、Ａｒは５員または６員の芳香族構造である。
【００１４】
このＡｒの芳香族構造は、
ａ）窒素、酸素およびイオウから選ばれた０〜２員を含んでおり、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒa ，Ｃ（ＮＲa ）Ｒb ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲa Ｒb ，および−ＳＯ2 Ｒa の置換基を持たず（Ｒa およびＲb は上に定義したとおり）；
ｃ）任意にハロゲン、ペルハロまで置換されており、
ｄ）任意にＭｐによって置換されており、ここでｐは０ないし３であり、各Ｍは−ＣＮ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ’（Ｒ7 およびＲ7 ’はＷについて上で定義したとおり）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまでのハロ置換Ｃ2-10アルケニル、およびペルハロまでのハロ置換Ｃ1-10アルカノイルからなる群から独立に選ばれる。
【００１５】
Ｂ，Ｂ’およびＢ”のための式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑの中の橋かけ基Ｍは好ましくは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m ，および−Ｎ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −からなる群から選ばれ、ここでｍ＝１〜３，Ｘa は水素、およびＲ7 は上に定義したとおりであり、ｑは１である。もっと好ましくは、Ｍは−Ｏ−，−ＣＨ2 −，−Ｓ−，−ＮＨ−，−Ｃ（Ｏ）−，−ＯＣＨ2 −，およびーＣＨ2 Ｏ−である。
【００１６】
Ｂ，Ｂ’およびＢ”のための式−Ｌ−（ＭＬ1 ）ｑの中の基ＬおよびＬ1 は、典型的には各自独立に少なくとも６環員を有する置換アリール基、少なくとも６環員を有する置換ヘテロアリール基、および少なくとも６環員を有する未置換アリール基または少なくとも５環員を有する未置換ヘテロアリール基である。ＬおよびＬ1 のためのヘテロアリール基は、典型的には窒素、酸素およびイオウからなるヘテロ原子群から選ばれた１ないし４員を有し、ヘテロアリール基の残余は炭素である。ＬおよびＬ1 のためのもっと典型的な基は、チオフェン、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、ナフチル、および置換ナフチルからなる群から選ばれる。
【００１７】
Ａの置換ｔ−ブチルピリジル、（トリフロロメチル）ピリジル、イソプロピルピリジル、（２−メチル−２−ブチル）ピリジル、（３−メチル−３−ペンチル）ピリジル、および（３−エチル−２−ペンチル）ピリジル、Ａ’の置換イソキノリニル、およびＡ”の置換キノリニルは、好ましくはＣ1-10アルキル、ペルハロまでの置換Ｃ1-10アルキル、−ＣＮ，−ＯＨ，ハロゲン、Ｃ1-10アルコキシ、ペルハロまでの置換Ｃ1-10アルコキシ、および窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれた１〜２のヘテロ原子を含むＣ3-10複素環基よりなる群から選ばれた１〜３の置換基を有する。
【００１８】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｄへ直結したＢおよびＬの環構造がオルト位置において−ＯＨによって置換されていないものである。
【００１９】
式Ｉ，IIおよびIII において好適なヘテロアリールは、限定でなく５〜１２の炭素原子芳香環が、または少なくとも１つの環が芳香環である１〜３の環を含んでいる環系であり、該環の中の一以上、例えば１〜４の炭素原子は酸素、窒素またはイオウ原子によって置換されることができる。各環は典型的には３〜７原子を有する。例えば、Ｂは２−もしくは３−フリル，２−もしくは３−チエニル、２−もしくは４−トリアジニル、１−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，４−もしくは５−イミダゾリル、１−，３−，４−もしくは５−ピラゾリル、２−，４−もしくは５−オキサゾリル、３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−，−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，−３−もしくは−５−イル、５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もくしは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４，−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−，３−，４−，５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンズ−１，３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−もしくは９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，  ６−，７−，８−もしくは９−アクリジニル、または２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、または付加的に任意に置換されたフェニル、２−もしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリルまたは５−チアゾリル等であることができる。例えば、Ｂは４−メチルフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、１−メチル−３−ピロリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−チアゾリルまたは５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イルであることができる。
【００２０】
全体を通じ好適なアルキル基および例えばアルコキシ等の基のアルキル部分はすべての直鎖およびイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のような分枝異性体を含むメチル、エチル、プロピル、ブチル等を含む。
【００２１】
ヘテロ原子を含まない好適なアリール基は例えばフェニル、１−および２−ナフチルを含む。
【００２２】
ここで使用される術語“シクロアルキル”はアルキル置換基を持つまたは持たない環状構造を意味し、そのため例えばＣ4 シクロアルキルはメチル置換シクロプロピル基およびシクロブチル基を含む。ここで使用する術語“シクロアルキル”はまた飽和複素環基を含む。
【００２３】
好適なハロゲン基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒおよび／またはＩを含み、１からペル置換（すなわち基上のすべてのＨがハロゲン原子で置換される）までアルキル基がハロゲンによって置換される場合が可能であり、また与えられた基上にハロゲン原子タイプの混合置換も可能である。
【００２４】
本発明は式Ｉ，IIおよびIII の化合物自体に関する。
本発明は式Ｉ，IIおよびIII の化合物の薬学的に許容し得る塩に向けられる。好適な薬学的に許容し得る塩は当業者には良く知られており、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基塩を含む。加えて薬学的に許容し得る塩はアルカリカチオン（例えばＬｉ+ ，Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ+2，Ｃａ+2またはＢａ+2）、アンモニウムカチオンを含んでいる塩のような無機塩基の酸塩と、そして脂肪族および芳香族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）のプロトン化またはペルアルキル化から生ずるようなアンモニウムカチオンを含んでいる有機塩基の酸塩を含む。
【００２５】
式Ｉ，IIおよびIII の化合物の多数は不斉炭素原子を有し、それ故ラセミ形および光学活性形で存在する。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は当業者には良く知られている。本発明は阻害効果を有する式Ｉに記載される化合物の単離されたラセミまたは光学活性形を包含する。
【００２６】
一般的調製方法
式Ｉ，IIおよびIII の化合物は、あるものは市販の出発原料から既知の化学反応および操作を使用して調製することができる。それにもかかわらず、当業者がこれら化合物を合成するのを助けるため以下に一般的調製法が提供される。もっと詳細な実施例は後続の実験の部に提供される。
【００２７】
置換および未置換アミノキノリン、アミノイソキノリンおよびアミノピリジンは標準的方法を使用して製造することができる（例えば、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  II．Ｖｏｌ．５；Ｍ．Ｈ．Ｐａｌｍｅｒ，Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ａｒｎｏｌｄ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ（１９６７）；Ｃ．Ｋ．Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ／９６／１８６１６；Ｃ．Ｊ．Ｄｏｎａｈｕｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０，１９９１，１５８８；Ｅ．Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９８／００４０２；Ａ．Ｃｏｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３，１９９５，１２９参照）。加えて多数のアミノキノリン、アミノイソキノリンおよびアミノピリジンが商業的に入手可能である。
【００２８】
置換アニリンは標準的方法を使用して発生させることができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５））。スキーム１に示すように、アリールアミンは共通にＮｉ，ＰｄまたはＰｔのような金属触媒とＨ2 を使用して、またはホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロハイドライドのような水素移動剤を使用してニトロアリールの還元によって合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールはまたＬｉＡｌＨ4 のような強力な水素源を使用し（Ｓｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））、またはしばしば酸性媒体中Ｆｅ，ＳｎまたはＣａのようなゼロ価金属を使用し（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｓｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））、直接に還元することもできる。
【００２９】
【化９】
2005501813.tif 000004
【００３０】
スキームＩ．ニトロアリールのアリールアミンへの還元
ニトロアリールは共通してＨＮＯ3 または代りのＮＯ2 + 源を使用して求電子性芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールは還元前にさらに手を加えてもよい。このためニトロアリールは、
【００３１】
【化１０】
2005501813.tif 000005
【００３２】
により置換され、可能性ある脱離基（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ等）はチオレート（スキームIIに例示）またはフエノキサイドのような求核試薬との処理において置換反応を受けることができる。ニトロアリールはウルマンタイプのカップリング反応（スキームII）を受けることもできる。
【００３３】
【化１１】
2005501813.tif 000006
【００３４】
スキームII．ニトロアリール使用する選択した求核芳香族置換
ニトロアリールは遷移金属仲介クロスカップリング反応を受けることもできる。例えば、ニトロアリールブロマイド、ヨウダイドまたはトリフレートのようなニトロアリール求核試薬は、アリールボロン酸（鈴木反応、以下に例示）、アリールスズ（ｓｔｉｌｌ反応）またはアリール亜鉛（根岸反応）のようなアリール求核試薬とパラジウム仲介クロス反応を受け、ビアリール（５）を与える。
【００３５】
【化１２】
2005501813.tif 000007
【００３６】
ニトロアリールまたはアニリンのどちらかもクロロスルホン酸との処理において対応するアレーンスルホニルクロライド（７）へ変換し得る。スルホニルクロライドとＫＦのようなフッ化物源との反応はその時スルホニルフロライド（８）を与える。スルホニルフロライド（８）のフッ化物源の存在下トリス（ジメルアミノ）スルホニウムジフロロトリメチルシリコネート（ＦＡＳＦ）のようなトリメチルシリルトリフロロメタンとの反応は対応するトリフロロメチルスルホン（９）へ導く。代って、スルホニルクロライド（７）は例えば亜鉛アマルガムによりアレーンチオール（１０）へ還元される。チオール（１０）の塩基の存在下ＣＨＣｌＦ2 との反応はジフロロメチルメルカプタン（１１）を与え、これはＣｒＯ3 無水酢酸（Ｓｅｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．１９７０，６，５６８）を含む任意の種類の酸化剤でスルホン（１２）へ酸化し得る。
【００３７】
【化１３】
2005501813.tif 000008
【００３８】
スキームIII ．フッ化アリールスルホン合成の選択された方法
スキームIVに示すように、非対称尿素生成はアリールイソシアネート（１４）とアリールアミン（１３）との反応を含むことができる。ヘテロアリールイソシアネートは、ホスゲン、またはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、もしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン均等物での処理によってヘテロアリールアミンから合成することができる。イソシアネートは、エステル、酸ハライドまたは無水物のような複素環カルボキシル酸誘導体からクルチウスタイプ転位によって得ることもできる。このように酸誘導体（１６）のアジト源との反応および続いての転位はイソシアネートを与える。対応するカルボキシル酸（１７）はジフェニルフォスフォリルアジト（ＯＰＰＡ）または類似の試薬を使用してクルチウスタイプ転位へかけることもできる。
【００３９】
【化１４】
2005501813.tif 000009
【００４０】
スキームIV．非対称尿素生成の選択された方法
最後に、尿素は当業者には良く知られた方法を使用してさらに処理することができる。
【００４１】
本発明はまた、式Ｉ，IIおよびIII の化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物を含んでいる。
【００４２】
化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸入もしくはスプレーにより、経膣的、経直腸的または舌下的に投与単位製剤において投与することができる。注射による投与は、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む。一以上の化合物は一以上の薬学的に許容し得る担体およびもし望むならば他の活性成分と組合せて存在することができる。
【００４３】
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための当業者に知られた適当な方法に従って調製することができる。そのような組成物は希釈剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選ばれた一以上の剤を服用可能な製剤を調製するために含むことができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る補助剤との混合物中の活性成分を含有する。これら補助剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化および崩壊剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような結合剤であることができる。錠剤は未被覆か、またはそれらは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するため公知技術によって被覆されることができる。例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これらの化合物は固形の速放形に調製することもできる。
【００４４】
経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性個体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、流状パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００４５】
水性懸濁液の製造に適した補助剤との混合物中の活性成分を含有する水性懸濁液も使用し得る。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、アカシアガムであり、分散または湿潤剤は天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は一以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；一以上の着色剤；一以上の香味剤、およびショ糖もしくはサッカリンのような一以上の甘味剤を含むことができる。
【００４６】
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散し得る粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物の活性成分を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤および分散剤は既に上述したものによって例示されている。追加の補助剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができる。
【００４７】
化合物は非水性液体製剤の形、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱油中に分散することによって製剤化することができる油性懸濁液の形であってもよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。服用し得る経口製剤を提供するため、上で述べたような甘味剤および香味剤を加えることができる。これら組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００４８】
本発明の薬剤組成物は水中油型のエマルジョンの形にあることができる。油相は植物油例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアカシアガムもしくはトラガントガム、天然フォスファチド例えば大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、および前記エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルジョンは甘味剤および香味剤を含むことができる。
【００４９】
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロース、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖で処方することができる。そのような処方は緩和剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有することができる。
【００５０】
化合物は薬物の直腸もしくは膣投与のための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を常温で固体であるがしかし直腸または膣温度では液体であり、そして直腸または膣内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性補助剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【００５１】
本発明の化合物は当業者に既知の方法 (例えば、Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，；１９８７．Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７，１９９４年３月３日を見よ。）を使用して経皮的に投与することもできる。例えば、任意に浸透促進剤を含有する適当な揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁液をマトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に既知の追加の添加剤と組合わせることができる。滅菌後、生成した混合物は既知の操作に従って投与形に製剤化することができる。加えて、乳化剤および水との処理において、式Ｉ，IIおよびIII の化合物の溶液もしくは懸濁液をローションもしくはザルベに処方することができる。
【００５２】
経皮デリバリシステムへ加工するために適した溶媒は当業者に既知であり、そしてエタノールもしくはプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフロロエタンもしくはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好適な溶媒は低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
【００５３】
経皮デリバリシステムのために適した浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、またはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートまたはジイソプロピルフマレートのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸のジエステルを含む。追加の浸透促進剤はレシチンもしくはセファリンのようなフォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビッドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な浸透促進剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、合計２４までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、フォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体およびエーテルから選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
【００５４】
経皮デリバリシステムのための好適な結合材料は当業者に既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもマトリックス成分として使用することができる。粘性樹脂もしくはオイルのような追加の添加剤をマトリックスの粘度を上げるために添加することができる。
【００５５】
式Ｉ，IIおよびIII の化合物のためここに開示した使用のすべての療法において、毎日の経口投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による、そして注入技術の使用による投与のための１日投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。直腸投与療法の１日投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。経膣投与療法の１日投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。経口投与、注射による投与、直腸投与および経膣投与療法のための１日投与量は１日あたり多数回の投与により、または１４日毎に１回ほどの少ない頻度で達成することができる。長期間投与は１００〜８００ｍｇ／ｋｇ総体重、もっと好ましくは２００〜６００ｍｇ／ｋｇ総体重の範囲であることができる。局所投与療法の１日投与量は好ましくは１日１回ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。経皮濃度は好ましくは０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇ総体重の１日投与量を維持するのに要する濃度であろう。１日の吸入投与量は好ましくは０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。
【００５６】
当業者には、特定の投与方法は種々のファクターに依存し、そのすべての治療剤を投与する時日常的に考慮されるものであることが認められるであろう。しかしながら、与えられた患者に対する特定の投与量レベルは、投与される化合物の特定の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物併用、および治療を受ける症状の重篤度等を含む、種々のファクターに依存することが理解されるであろう。さらに当業者には、最適の治療コース、すなわち処置モードおよび限られた日数について式Ｉ，II，III の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の日毎の投与回数は慣用の処置テストコースを使用して当業者により確かめることができることが認められるであろう。
【００５７】
以上および以下で引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示を参照としてここに取入れる。
【００５８】
式Ｉ，II，III の化合物は既知化合物から（または既知化合物から製造し得る出発原料から）例えば以下に示した一般的調製方法を通って製造することができる。ｒａｆキナーゼを阻害する与えられた化合物の活性は、例えば以下に開示する操作に従って日常的にアッセイすることができる。以下の実施例は例証目的のみのためであり、本発明をいか様にも制限することを意図しないし、そのように解してはならない。
【実施例】
【００５９】
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオーブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌された。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そしてゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用語は約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉロータリエバポレーターの使用を指す。特記しない限り「高真空下」とは０．４〜１．０ｍｍＨｇを意味する。
【００６０】
すべての温度は未補正の摂氏（℃）で報告される。特記しない限り、すべての部およびパーセントは重量による。
【００６１】
市販グレードの試薬および溶媒がさらに精製することなく使用された。Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（メチルポリスチレン）カルボジイミドはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．から購入した。
【００６２】
５−（トリフロロメチル）−２−アミノピリジン、３−アミノキノリン、３−アミノイソキノリン、１−（４−メチルピペラジニル）−３−アミノイソキノリン、４−イソシアナート安息香酸エチル、Ｎ−アセチル−４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）アニリン、４−（４−ニトロベンジル）ピリジン、４−フェノキシアニリン、４−（４−メチルフェノキシ）アニリン、４−（４−クロロフェノキシ）アニリン、および４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニルイソシアナートは購入し、それ以上精製することなく使用された。２−アミノー４−ｔ−ブチルピリジン（Ｃ．Ｋ．Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ／９６／１８６１６；Ｃ．Ｊ．Ｄｏｎａｈｕｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０，１９９１，１５８８），３−アミノ−２−メトキシキノリン (Ｅ．Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９８／００４０２；Ａ．Ｃｏｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．ＥＰ５４２，６０９；ＩＢＩＤ  Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３，１９９５，１２９），４−（３−カルバモイルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（Ｋ．Ｉｋａｗａ  薬学雑誌７９，１９５９，７６０；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５３，１９５９，１２７６１６），４−〔（４−メトキシフェニル）メチルアミノ〕アニリン (Ｐ．Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ  ３，８３９，５８２；ＩＢＩＤ  ＤＥ  １，９３５，３８８），４−（４−ピリジルカルボニル）アニリン（Ｍ．Ｌ．Ｃａｒｍｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．４５，１９９５，２２７），３−ｔ−ブチルフェニルイソシアネート（Ｏ．Ｒｏｈｒ  ｅｔ  ａｌ．ＤＥ  ２，４３６，１０８）および２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニルイソシアネート（Ｋ．Ｉｎｕｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．ＪＰ  ４２，０２５，０６７）；ＩＢＩＤ  工業化学雑誌７０，１９６７，４９１）の合成は以前に記載されている。
【００６３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎプレコートガラスバックシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４の２５０μｍプレートを使用して実施した。プレートの可視化は次の技術の一以上によって実施された。（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気へ曝露、（ｃ）エタノール中リンモリブデン酸１０％溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中プレートの浸漬および続いて加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンスシリカゲルを使用して実施された。
【００６４】
融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６６自動融点装置を使用して決定され、補正しなかった。フーリエ変換赤外スペクトルはＭａｔｔｓｏｎ  ４０２０  Ｇａｌａｘｙシリーズ分光光度計を使用して得られた。プロトン（ 1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメータにより、標準としてＭｅ4 Ｓｉ（δ０．００）またはプロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3 δ７．２６；ＭｅＯＨ  δ３．３０；ＤＭＳＯ  δ２．４９）で測定された。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメータと、標準として溶媒（ＣＤＣｌ3 δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ3 ；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6 δ３９．５）で測定された。低解像質量スペクトル（ＭＳ）および高解像質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子インパクト（ＥＩ）質量スペクトルとして、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルとして得られた。電子インパクト質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はサンプル導入のためＶａｃｕｍｅｔｒｉｃ脱着化学的イオン化プローブを備えたヒューレット−パッカード５９８９Ａ質量スペクトル計で得られた。イオン源は２５０℃に維持された。電子インパクトイオン化は電子エネルギー７０ｅＶおよびトラップ電流３００μＡで実施された。液体セシウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）すなわち高速原子衝撃の最新型はＫｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  １−Ｈスペクトル計を用いて得られた。化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は試薬ガスとして（１×１０-4トルないし２．５×１０-4トル）メタンまたはアンモニアを使用し、ヒューレット−パッカードＭＳ−エンジン（５９８９Ａ）を使用して得られた。直接挿入脱着化学的イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は１０秒で０〜１５Ａから立ち上げられ、サンプルの痕跡すべてが消失するまで（〜１〜２分）１０Ａに保たれた。スペクトルは２秒／走査において５０〜８００ａｍｕから走査された。ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、四級ポンプ、可変波長検出器、Ｃ−１８カラム、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量スペクトル計を備えたヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣを使用して得られた。スペクトルはソースのイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１２０〜８００ａｍｕから走査された。ガスクロマトグラフィー／イオン選択性質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたヒューレット−パッカード５８９０ガスクロマトグラフ、およびヒューレット−パッカード５９７１質量選択性検出器（イオン化エネルギー７０ｅＶ）で得られた。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ．Ｍａｄｉｓｏｎ  ＮＪによって実施された。
【００６５】
すべての化合物は、ディスプレーされたＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳおよび元素分析もしくはＨＲＭＳに一致した。
【００６６】
略号のリスト
2005501813.tif 000010
【００６７】
Ａ．置換アニリンの一般的合成方法
Ａ１．ニトロアレーンの水素化による置換アニリン生成の一般的方法
【００６８】
【化１５】
2005501813.tif 000011
【００６９】
４−（４−ピリジニルメチル）アニリン；
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（７．０ｇ，３２．６８ｍｍｏｌ）の溶液へＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加え、得られたスラリーをＰａｒｒシェーカーを用いてＨ2 雰囲気（５０ｐｓｉ）下で振とうした。１ｈ後部分標本のＴＬＣおよび 1Ｈ−ＮＭＲは完全な反応を指示した。混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、白色固体（５．４ｇ，９０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．７４（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６ｚ８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８４（Ｍ+ ）この物質はさらに精製することなく尿素生成反応に使用した。
Ａ２．ニトロアレーンの溶解する金属反応による置換アニリン生成の一般的方法
【００７０】
【化１６】
2005501813.tif 000012
【００７１】
４−（２−ピリジニルチオ）アニリン：
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−ピリジニルチオ）−１−ニトロベンゼン（Ｍｅｎａｉ  ＳＴ３３５５Ａ；０．２２０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＨ2 Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液へ鉄粉（０．３１７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ2 Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｋ2 ＣＯ3 を少しづつ加えて（注意：発泡）塩基性化した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧濃縮した。残留固体をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を粘稠オイル（０．１３５ｇ，７０％）として与えた。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．２０
Ａ３ａ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００７２】
【化１７】
2005501813.tif 000013
【００７３】
ステップ１．１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９５％，１．５０ｇ，５９ｍｍｏｌ）の室温のサスペンジョンへＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−メトキシフェノール（７．３９ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１ｈかきまぜ、次にＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フロロ−４−ニトロベンゼン（７．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、暗緑色の溶液を得た。反応混合物を９５℃へ一夜加熱し、次に室温へ冷却し、Ｈ2 Ｏで反応停止し、そして減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ2 Ｏ（２００ｍＬ）との間に分配した。有機層をＨ2 Ｏ（２×２００ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）とで順次洗い、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして減圧濃縮した。残渣をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．２ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，６Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ+ ）
【００７４】
【化１８】
2005501813.tif 000014
【００７５】
ステップ２．４−（４−メトキシフェニル）アニリン；
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液へ５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加え、得られたスラリーをＨ2 雰囲気（５０ｐｓｉ）下１８ｈ振とうした。反応混合物をＥｔＯＡｃの助けによりＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、徐々に固化するオイル（１０．６ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１５（Ｍ+ ）
Ａ３ｂ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーン生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００７６】
【化１９】
2005501813.tif 000015
【００７７】
ステップ１．３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−メルカプトピリジン（２．８ｇ，２４ｍｍｏｌ），２−フロロ−５−ニトロベンゾトリフロライド（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でそしてアルゴン下一夜かきまぜた。ＴＬＣは完全な反応を示した。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏでこね、所望生成物を褐色固体（３．８ｇ，５４％）として得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．０６； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５６（ｍ，３Ｈ）
【００７８】
【化２０】
2005501813.tif 000016
【００７９】
ステップ２．３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリン：
３−トリフロロメチル−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン（３．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．０ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）のスラリーを室温で４ｈかきまぜた。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ４に調節した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をシリカのパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンまでの勾配）を通して濾過し、所望の生成物を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．１０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．２１（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
Ａ３ｃ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００８０】
【化２１】
2005501813.tif 000017
【００８１】
ステップ１．４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼン：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メルカプト−４−フェニルチアゾール（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１−フロロ−４−ニトロベンゼン（２．３ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）次いでＫ2 ＣＯ3 （３．１８ｇ，２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を約６５℃で一夜加熱した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液でこね、所望生成物を得た。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．４９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
【００８２】
【化２２】
2005501813.tif 000018
【００８３】
ステップ２．４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオアニリン：
４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼンを３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの製造に使用したのと同様な態様で還元した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｔ／７５％ヘキサン）Ｒｆ０．１８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，２Ｈ）
Ａ３ｄ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００８４】
【化２３】
2005501813.tif 000019
【００８５】
ステップ１．４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（５．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）および１−フロロ−４−ニトロベンゼン（６．５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物をかきまぜながら還流温度へ１８ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。生成した混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、所望生成物（８．７ｇ，８３％）を得た。この物質はさらに精製することなく次工程に使用した。
【００８６】
【化２４】
2005501813.tif 000020
【００８７】
ステップ２．４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）アニリン：
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパットを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を褐色固体（３．２ｇ，９２％）として得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２００（Ｍ+ ）
Ａ３ｅ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００８８】
【化２５】
2005501813.tif 000021
【００８９】
ステップ１．４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェノール（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と１−フロロ−４−ニトロベンゼン（７００μＬ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物をかきまぜながら還流温度へ１８ｈ加熱し、室温へ冷却した。混合物を次に水（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して所望生成物（０．８ｇ，５４％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく次工程へ移した。
【００９０】
【化２６】
2005501813.tif 000022
【００９１】
ステップ２．４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）アニリン：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を加え、生成した混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を白色固体（０．６ｇ，７５％）として得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ+ ）
Ａ３ｆ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いて還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００９２】
【化２７】
2005501813.tif 000023
【００９３】
ステップ１．３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（２．８ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５．９ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（５．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （８．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。生成した混合物をかきまぜながら還流温度へ１８ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯ／Ａｃ／７０％ヘキサン）で精製し、所望生成物（２．０ｇ，３２％）を得た。この物質はさらに精製することなく次工程に使用した。
【００９４】
【化２８】
2005501813.tif 000024
【００９５】
ステップ２．３−（３−ピリジルオキシ）アニリン：
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を赤色オイル（１．６ｇ，９４％）として得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８６（Ｍ+ ）
Ａ３ｇ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００９６】
【化２９】
2005501813.tif 000025
【００９７】
ステップ１．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（５．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１２．０ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を還流温度へ１８ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。混合物を次に水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望生成物（１．２ｇ，１３％）を得た。
【００９８】
【化３０】
2005501813.tif 000026
【００９９】
ステップ２．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）アニリン：
３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を赤色オイルとして（０．９ｇ，８６％）得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（Ｍ+ ）
Ａ３ｈ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリンの生成のための一般的方法
【０１００】
【化３１】
2005501813.tif 000027
【０１０１】
ステップ１．５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液へ４−メチルフェノール（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ，１．２５当量）と、Ｋ2 ＣＯ3 （８．２８ｇ，６０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温で一夜かきまぜた。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で処理し、沈澱を生成させた。この混合物を１ｈかきまぜ、固体を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）と、水（２５ｍＬ）と、石油エーテル（２５ｍＬ）で順次洗い、所望生成物（７．０５ｇ，７６％）を得た。ｍｐ８０−８２℃；ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％石油エーテル）Ｒｆ０．７９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．９４，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）２３１（Ｍ＋Ｈ+ ），１００％）
【０１０２】
【化３２】
2005501813.tif 000028
【０１０３】
ステップ２．５−アミノ−２ー（４−メチルフェノキシ）ピリジンジ塩酸塩：
ＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン（６．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ，１当量）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液をアルゴンでパージし、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）で処理した。反応混合物を次にＨ2 雰囲気下に置き、２．５ｈ激しくかきまぜた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。Ｅｔ2 Ｏ中のＨＣｌ溶液を濾液へ滴下した。生成する沈澱を分離し、ＥｔＯＡｃで洗い、所望生成物（７．５６ｇ，９２％）を得た。ｍｐ２０８−２１０℃（分解）；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）Ｒｆ０．４２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）（Ｍ+ ，１００％）
Ａ３ｉ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリンの生成のための一般的方法
【０１０４】
【化３３】
2005501813.tif 000029
【０１０５】
ステップ１：４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロチオフェノール（純度８０％，１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）と、３−ブロモチオフェン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）と、酸化銅（ＩＩ）０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液へＫＯＨ（０．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１３０℃でかきまぜながら４２ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。反応混合物を次に氷と６Ｎ  ＨＣｌ溶液との混合物（２００ｍＬ）へ注ぎ、生成する水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンまでの勾配）により精製し、所望生成物（０．５ｇ，３４％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２３７（Ｍ+ ）
【０１０６】
【化３４】
2005501813.tif 000030
【０１０７】
ステップ２．４−（３−チエニルチオ）アニリン：
４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼンを方法Ａ１に記載した同様な方法により置換アニリンへ還元した。
Ａ３ｊ．求核芳香置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１０８】
【化３５】
2005501813.tif 000031
【０１０９】
４−（５−ピリミジルオキシ）アニリン：
４−アミノフェノール（１．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、次に５−ブロモピリミジン（１．４６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （１．９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃において１８ｈそして１３０℃において４８ｈ加熱し、その時ＧＣ−ＭＳはいくらかの出発物質を示した。反応混合物を室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。生成する溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣の固体をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、所望のアミン（０．６５０ｇ，３８％）を得た。
Ａ３ｋ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１１０】
【化３６】
2005501813.tif 000032
【０１１１】
ステップ１．５−ブロモー２−メトキシピリジン：
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（５．５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（３．７６ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）の混合物を密封反応容器中で７０℃で４２ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧濃縮して淡黄色揮発性オイル（４．１ｇ，９５％収率）を得た。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒｆ０．５７
【０１１２】
【化３７】
2005501813.tif 000033
【０１１３】
ステップ２．５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン：
−７８℃においてＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジンの攪拌溶液へｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，２８．７ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃において４５分かきまぜた。シリンジによりホウ酸トリメチル（７．０６ｍＬ，６２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を追加の２ｈかきまぜた。明るいオレンジ色の反応混合物を０℃へ暖め、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ，７１．７７ｍｍｏｌ）と過酸化水素水（３０％, 約５０ｍＬ）との混合物で処理した。生成する黄色の少し濁った反応混合物を室温へ３０分暖め、次に還流温度へ１ｈ加熱した。反応混合物を次に室温へ冷却した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、Ｅｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、粘稠な黄色オイル（３．５ｇ，６０％）を得た。
【０１１４】
【化３８】
2005501813.tif 000034
【０１１５】
ステップ３．４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシ−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９７％，１．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン（３．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１ｈかきまぜ、４−フロロニトロベンゼン（３ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。反応混合物を９５℃へ加熱し、水（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣の褐色オイルを結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、黄色結晶（５．２３ｇ，７５％）を得た。
【０１１６】
【化３９】
2005501813.tif 000035
【０１１７】
ステップ４．４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシアニリン：
４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシ−１−ニトロベンゼンを方法Ａ３ｄ，ステップ２と同様な方法でアニリンへ還元した。
Ａ４ａ．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリン合成のための一般的方法
【０１１８】
【化４０】
2005501813.tif 000036
【０１１９】
３−（４−ピリジニルチオ）アニリン：
無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の３−アミノチオフェノール（３．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）の溶液へ４−クロロピリジン塩酸塩（５．４ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）と次いでＫ2 ＣＯ3 （１６．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５ｈかきまぜ、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧濃縮した。残渣をシリカパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンまでの勾配）を通して濾過し、得られる物質をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液でこね、所望生成物（４．６ｇ，６６％）を得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．２９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．４１（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）
Ａ４ｂ．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリン合成のための一般的方法
【０１２０】
【化４１】
2005501813.tif 000037
【０１２１】
４−（２−メチル−４−ピリジニルオキシ）アニリン：
無水ＤＭＰＵ（５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（３．６ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）と４−クロロピコリン（５．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）の溶液へカリウムｔ−ブトキサイド（７．４ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られるオイルをフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、所望生成物を黄色オイル（０．７ｇ，９％）として得た。ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）+ 
Ａ４ｃ．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリン合成のための一般的方法
【０１２２】
【化４２】
2005501813.tif 000038
【０１２３】
ステップ１．メチル（４−ニトロフェニル）−４−ヒリジルアミン：
ＤＭＰＵ（３０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ニトロアニリン（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （７．２ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）のサスペンジョンへ４−クロロピリジン塩酸塩（２．３６ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃において２０ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。生成した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまで勾配）により精製し、メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミン（０．４２ｇ）を得た。
【０１２４】
【化４３】
2005501813.tif 000039
【０１２５】
ステップ２．メチル（４−アミノフェニル）−４−ピリジルアミン：
メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミンを方法Ａ１に記載したのと類似の方法で還元した。
Ａ５．フェノールアルキル化次いでニトロアレーンの還元による置換アニリン合成の一般的方法
【０１２６】
【化４４】
2005501813.tif 000040
【０１２７】
ステップ１．４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニルチオ）フェノール（１．５０ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液へＮａＨ（鉱油中６０％，０．２６７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。褐色のサスペンジョンをガス発生が止むまで（１５分）０℃でかきまぜ、次に無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化ブタン（１．１２ｇ，６９０ｍＬ，６．０７ｍｍｏｌ）を０℃で１５分にわたって滴下した。反応混合物を室温で１８ｈかきまぜ、その時ＴＬＣは未反応フェノールを指示し、追加のヨウ化ブタン（５６ｍｇ，０．０３５ｍＬ，０．３０３ｍｍｏｌ，０．０５当量）とＮａＨ（１３ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の追加の６ｈ室温でかきまぜ、次に水（４００ｍＬ）の添加により停止した。生成した混合物をＥｔ2 Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して透明な黄色オイルを取得し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、所望生成物を黄色固体（１．２４ｇ，６７％）として得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．７５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ａｐｐ  ｈｅｘ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１２８】
【化４５】
2005501813.tif 000041
【０１２９】
ステップ２．４−（４−ブトキシフェニル）チオアニリン：
４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロアニリンを３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの製造（方法Ａ３ｂ．ステップ２）に使用したのと類似の方法でアニリンに還元した。ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．３８
Ａ６．ジアミノアレーンのアシル化による置換アニリンの合成のための一般的方法
【０１３０】
【化４６】
2005501813.tif 000042
【０１３１】
４−（４−ｔ−ブトキシカルバモイルベンジル）アニリン：
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，４’−メチリデンジアニリン（３．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ室温で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を還流温度で３ｈ加熱し、その時ＴＬＣは未反応メチレンジアニリンの存在を示した。追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．６６４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）を加え、反応混合物を還流温度で１６ｈ加熱した。生成した混合物をＥｔ2 Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 （１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。生成する白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／６７％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、所望生成物を白色固体（２．０９ｇ，４６％）として得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．４５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ+ ）
【０１３２】
【化４７】
2005501813.tif 000043
【０１３３】
Ａ７．求電子的ニトロ化次いで還元によるアリールアミン合成の一般的方法
ステップ１．３−（４−ニトロシベンジル）ピリジン：
３−ベンジルピリジン（４．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（３０ｍＬ）の溶液を５０℃に一夜加熱した。生成する混合物を室温へ冷却し、氷水（３５０ｍＬ）へ注いだ。水性混合物を次に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基化し、Ｅｔ2 Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣のオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）で精製し、再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して所望生成物（１．０ｇ，２２％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２１４（Ｍ+ ）
【０１３４】
【化４８】
2005501813.tif 000044
【０１３５】
ステップ２．３−（４−ピリジニル）メチルアニリン：
３−（４−ニトロベンジル）ピリジンを方法Ａ１に記載に類似の方法によって還元した。
Ａ８．ニトロベンジルハライドによる還元次いで還元によるアリールアミン合成の一般的方法
【０１３６】
【化４９】
2005501813.tif 000045
【０１３７】
ステップ１．４−（１−インダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼン：
無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中のインダゾール（０．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンジルブロマイド（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。生成する混合物を室温で１８ｈかきまぜ、次に水（２００ｍＬ）へ注ぎ、生成する水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残ったオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．０ｇ，９１％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ+ ）
【０１３８】
【化５０】
2005501813.tif 000046
【０１３９】
ステップ２．４−（１−イミダゾリルメチル）アニリン：
４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼンを方法Ａ２に記載のと同様な態様で還元した。
Ａ９．ニトロベンジル化合物の酸化次いで還元による置換ヒドロキシメチルアニリンの生成
【０１４０】
【化５１】
2005501813.tif 000047
【０１４１】
ステップ１．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼン：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （９０ｍＬ）中の３−（４−ニトロベンジル）ピリジンのかきまぜた溶液へ１０℃においてｍ−ＣＰＢＡ（５．８０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜かきまぜた。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で次々に洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。生成した黄色オイル（２．６８ｇ）を無水酢酸（３０ｍＬ）に溶かし、還流温度へ一夜加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、２０％ＮＨ3 溶液（３０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１ｈかきまぜ、次いで減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）の混合液へ注いだ。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）により精製し、白色固体として所望の生成物（０．５３ｇ，８％）を得た。ｍｐ１１０−１１８℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）Ｒｆ０．１２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％
【０１４２】
【化５２】
2005501813.tif 000048
【０１４３】
ステップ２．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチルアリニン：
４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼンを方法Ａ３ｄ，ステップ２に記載のものと類似の態様で還元した。
Ａ１０．Ｍｅｎｉｓｃｉ反応による２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ピリジンの生成
【０１４４】
【化５３】
2005501813.tif 000049
【０１４５】
ステップ１．２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン（注意：これは高度に危険であり、爆発反応の可能性がある。）：
環境温度におけるアルゴン下のＮ−メチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−クロロピリジン（１０．０ｇ）の溶液へＨ2 ＳＯ4 （３．５５ｍＬ）を加えた（発熱）。これへＨ2 Ｏ2 （１７ｍＬ，Ｈ2 Ｏ中３０ｗｔ％）とＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ（０．５５ｇ）を加え、発熱反応させた。反応混合物を暗所で１ｈ環境温度においてかきまぜ、次に４５℃において４ｈにわたって徐々に加熱した。発泡が静まった時、混合物を６０℃で１６ｈ加熱した。不透明な褐色溶液をＨ2 Ｏ（７００ｍＬ）と次いで１０％ＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×１５０ｍＬ）で別々に洗った。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、シリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を減圧留去し、褐色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンまでの勾配）により精製した。生成した黄色オイルを０℃において７２ｈで結晶化し、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン０．６１ｇ（５．３％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨＮ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＣＯ），７．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，ＣｌＣＨＣＮ），３．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，メチル）；ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ１７１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ａ１１．δ−スルホニルフェニルアニリンの合成のための一般的方法
【０１４６】
【化５４】
2005501813.tif 000050
【０１４７】
ステップ１．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
０℃におけるＣＨ2 Ｃｌ2 （７５ｍＬ）中の４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（２ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）の溶液へｍＣＰＢＡ（５７−８６％，４ｇ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で５ｈかきまぜた。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で処理した。有機層を水（２５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを固体（２．１ｇ）として得た。
ステップ２．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリン：
４−（４−メチルスルホニルフェノシキ）−１−ニトロベンゼンを方法Ａ３ｄ，ステップ２に記載したのと類似の態様で還元した。
Ａ１２．δ−アルコキシ−δ−カルボキシフェニルアニリンの合成のための一般的方法
【０１４８】
【化５５】
2005501813.tif 000051
【０１４９】
ステップ１．４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
アセトン（５０ｍＬ）中のδ−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（方法Ａ３ａ，ステップ１に記載した方法と類似の方法により調製、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ2 ＣＯ3 （５ｇ）とジメチル硫酸（３．５ｍＬ）を加えた。生成した混合物を還流温度で一夜加熱し、室温へ冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルへ吸収させ、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、黄色粉末（３ｇ）として４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。ｍｐ１１５−１１８℃
【０１５０】
【化５６】
2005501813.tif 000052
【０１５１】
ステップ２．４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ）と、ＫＯＨ（０．３３ｇ）と、水（５ｍＬ）の混合物を室温で一夜かきまぜ、次に還流温度で４ｈ加熱した。得られた混合物を室温で冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．０４ｇ）を得た。
Ｂ. 尿素生成の一般的方法
Ｂ１．複素環アミンとアリールイソシアネートの反応
【０１５２】
【化５７】
2005501813.tif 000053
【０１５３】
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素：
無水トルエン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４−ｔ−ブチルピリジン（１９２ｍｇ）と２，３−ジクロロフェニルイソシアネート（２４０ｍｇ）の溶液をアルゴン下７０℃で２４ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次に水（１２５ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮してガムを得た。このガムをヘキサンとこね、Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素を白色固体（３９４ｍｇ，９１％）として得た。ＴＬＣ（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．４０；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３３８（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ２ａ．複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応次いて置換アニリンとの反応
【０１５４】
【化５８】
2005501813.tif 000054
【０１５５】
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル尿素：
無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジン（１９２ｍｇ）のかきまぜ溶液へ、アルゴン下０℃においてＣＤＩ（２０７ｍｇ）を加えた。生成した溶液を２ｈにわたって環境温度へ暖めた。この混合物へ４−（４−ピリジニルメチル）アニリン（方法Ａ１に従って調製、２３５ｍｇ）を加えた。生成した溶液を室温で２４ｈかきまぜ、水（１２５ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル尿素を白色固体（２００ｍｇ，４３％）として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．４３；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ２ｂ．複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応次いで置換アニリンとの反応
【０１５６】
【化５９】
2005501813.tif 000055
【０１５７】
Ｎ，Ｎ’−（ビス（３−（２−メトキシキノリニル））尿素：
無水ＣＨ2 Ｃｌ（１５ｍＬ）中の３−アミノー２−メトキシキノリン（１３８ｍｇ）のかきまぜ溶液へ、アルゴン下０℃においてＣＤＩ（１２８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１ｈにわたって室温へ温めた。１６ｈ後４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルキシ）アニリン（１７５ｍｇ）を加え、生成した黄色溶液をアルゴン下室温で７２ｈかきまぜた。この溶液を水（１２５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣を１０％ヘキサン／９０％ＥｔＯＡｃでこねた。得られた白色結晶をＥｔＯＡｃで洗った。濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、Ｎ，Ｎ’−（ビス（３−（２−メトキシキノリニル）尿素（３０ｍｇ，２０％収率）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．４５；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７５（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ２ｃ．複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応次いで置換アニリンとの反応
【０１５８】
【化６０】
2005501813.tif 000056
【０１５９】
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素：
無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．２ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジン（０．１７７ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液をＣＤＩ（０．２００ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．０５当量）へ加え、混合物をアルゴン下室温で１日かきまぜた。得られた溶液へ４−（４−クロロフェノキシ）アニリン（０．２５９ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温で１日かきまぜ、次に１０％クエン酸溶液（２ｍＬ）で処理し、１ｈかきまぜた。有機層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を一夜かきまぜた。得られた有機層をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁し、１５分間超音波処理した。得られた白色固体を乾燥し、Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素（４２ｍｇ，９％）を得た。ｍｐ１９８−１９９℃
Ｂ３．置換アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応次いで複素環アミンとの反応
【０１６０】
【化６１】
2005501813.tif 000057
【０１６１】
Ｎ−（２−（５−トリフロロメチル）ピリジル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１２ｍＬ）中の３−（４−ピリジルチオ）アニリン（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液をＣＤＩ（２５３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液をアルゴン下室温で２ｈかきまぜた。得られた溶液を２−アミノ−５−（トリフロロメチル）ピリジン（２３８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で一夜加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ＣＨ2 Ｃｌ2 から１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、Ｎ−（２−（５−トリフロロメチル）ピリジル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素（１０３ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．３３； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｂｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３９１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ４．複素環アミンとホスゲンの反応次いで置換アニリンとの反応
【０１６２】
【化６２】
2005501813.tif 000058
【０１６３】
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチルカルバミル−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中２０％、１．３８ｍＬ）のかきまぜ溶液へ、アルゴン下０℃で無水ピリジン（２０７ｍｇ）続いて３−アミノ−２−メトキシキノリン（４５６ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１ｈにわたって環境温度へ暖め、白色固体を得た。この固体を減圧下１５分乾燥し、次に無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁した。得られたスラリーへ４−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジルオキシ）アニリン（方法Ａ２により調製、３００ｍｇ）を加え、反応混合物をアルゴン下８０℃において２０ｈ加熱した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体の黄色残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、次いでジエチルエーテルとヘキサンから再結晶し、Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−Ｎ−メチルカルバミル−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を白色固体（１４０ｍｇ，２５％）として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．５２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４３０（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１６４】
特定化合物製造
表１−４に掲げた特定化合物を製造するために使用した詳細な製造ステップの記載を以下に提供する。表に掲げた化合物の多数は種々の方法に従って合成することができる。それ故以下の特定実施例は例証目的のみで提供され、本発明の限定と考えるべきではない。
エントリー５：Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル尿素を方法Ｂ２ａに従って製造した。
エントリー６：４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを方法Ｂ２ｃに従って４−フェノキシアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー７：方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチルー２−アミノピリジンを４−（４−メチルフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー８：方法Ｂ２ｃに従ってＮ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素を製造した。
エントリー１０：方法Ａ３ｆに従って４−ヒドロキシピリジンと１−ブロモ−３−ニトロベンゼンから４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンを製造した。方法Ｂ２ａに従って４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンと反応させて尿素を得た。
エントリー１１：方法Ａ４ａに従って４−アミノチオフェノールと４−クロロピリジン塩酸塩から出発して４−（４−ピリジルチオ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを４−（４−ピリジルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１２：方法Ａ４ａに従って４−アミノチオフェノールと４−クロロピリジンから出発して４−（４−ピリジルチオ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを３−（４−ピリジルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２０：方法Ａ３ｆに従って４−ヒドロキシピリジンと１−ブロモ−３−ニトロベンゼンから出発して４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンを製造した。方法Ｂ２ａに従って３−アミノイソキノリンを４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２２：方法Ｂ２６に従ってＮ，Ｎ’−（ビス（３−（２−メトキシキノリニル））尿素を製造した。
エントリー２３：方法Ｂ３に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンと４−（４−ピリジルメチル）アニリンを反応させ、尿素を得た。
エントリー２４：方法Ｂ４に従って３−アミノー２−メトキシキノリンを４−（４−ピリジルカルボニル）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２５：方法Ａ３ｄに従って４−ヒドロキシピリジンと１−フロロ−４−ニトロベンゼンから出発して４−（４−ピリジルオキシ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ｃに従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２６：方法Ｂ４に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２７：方法Ａ４ａに従って３−（４−ピリジルチオ）アニリンを製造した。方法Ｂ３に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンと３−（４−ピリジルメチル）アニリンを反応させ、尿素を得た。
エントリー２８：方法Ａ３ｄに従って４−ヒドロキシピリジンと１−フロロ−４−ニトロベンゼンから出発して４−（４−ピリジルオキシ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ａに従って１−（４−メチルピペラジニル）−３−アミノイソキノリンを４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンと反応させ、尿素を得た。
上に掲げた一般的方法に従って以下の化合物が合成された。
【０１６５】
４−ｔ−ブチル−２−ピリジル尿素
【０１６６】
【化６３】
2005501813.tif 000059
【０１６７】
【表１】
2005501813.tif 000060
【０１６８】
３−イソキノリル尿素
【０１６９】
【化６４】
2005501813.tif 000061
【０１７０】
【表２】
2005501813.tif 000062
【０１７１】
２−メトキシ−３−キノリル尿素
【０１７２】
【化６５】
2005501813.tif 000063
【０１７３】
【表３】
2005501813.tif 000064
【０１７４】
３−キノリル尿素
【０１７５】
【化６６】
2005501813.tif 000065
【０１７６】
【表４】
2005501813.tif 000066
【０１７７】
生物学的実施例
インビトロｒａｆキナーゼアッセイ：
インビトロキナーゼアッセイにおいて、ｒａｆは２−メルカプトエタノール２ｍＭとＮａＣｌ  １００ｍＭを含んでいる２０ｍＭトリスーＨＣＬ，ｐＨ８．２中でＭＥＫとインキュベートされた。このタンパク溶液は水（５μＬ）か、またはＤＭＳＯに溶かした化合物の１０ｍＭストック溶液から蒸留水で希釈した化合物と混合された。キナーゼ反応は８０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．５中の２５μＬ〔ａ−33Ｐ〕ＡＴＰ（１０００−３０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）と、１２０ｍＭ  ＭａＣｌと、１．６ｍＭ  ＤＴＴと、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ2 を加えることによって開始された。反応混合物は３２℃において通常２２分インキュベートされたタンパク中へ33Ｐの取り込みは反応混合物をホスフォセルロースマット上への収穫、１％リン酸溶液で遊離カウントの洗浄、そして液体シンチレーションカウンティングによるホスフォリル化の定量によってアッセイされた。高いスループットスクリーニングのため、１０μＭ  ＡＴＰと０．４μＭ  ＭＥＫが使用された。いくつかの実験においては、キナーゼ反応は等量のＬａｅｍｍｌｉサンプルバッファーの添加によって停止された。サンプルは３分間ボイルされ、タンパクが７．５％Ｌａｅｍｍｌｉゲル上の電気泳動によって解像された。ゲルは固定され、乾燥およびイメージプレート（富士）へ露出された。ホスフォリール化は富士Ｂｉｏ−Ｉｍａｇｉｎｇアナライザーシステムを用いて分析された。
【０１７８】
例示されたすべての化合物は１０ｎＭないし１０μＭのＩＣ50を示した。
【０１７９】
細胞アッセイ：
インビトロ生育アッセイのため、突然変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含んでいるＨＣＴ１１６およびＤＬＤ−１を含むがそれに限られないヒト腫瘍細胞ラインがプラスチック上の投錨依存生育またはソフト寒天中の投錨非依存生育のための標準増殖アッセイに用いられた。ヒト腫瘍細胞ラインはＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）から取得し、１０％熱不活性化胎児ウシ血清と２００ｍＭグルタミンを加えたＲＰＭＬ中に維持された。細胞培養培地および添加物は、ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を除いて、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から得た。投錨依存性生育のための標準的増殖アッセイにおいては、３×１０3 細胞が９６ウエル組織培養プレートに播種され、５％ＣＯ2 インキュベーター中３７℃で一夜付着が許容された。化合物は培地中で希釈シリーズにおいて滴定され、そして９６ウエル細胞培養物へ添加された。細胞は化合物を含有する新しい培地を典型的には３日目に供給して５日間生育が許容された。増殖とはＯＤ４９０／５６０における標準的ＥＬＩＳＡプレートリーダーによって測定される標準的ＸＴＴカラリメトリーアッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｎ）で、または１μＣｕ 3Ｈ−チミジンとの培養、細胞収穫器を用いるガラス繊維マット上への細胞の収穫、および液体シンチレーションカウンティングによる 3Ｈ−チミジン取り込みに従ったＤＮＡ中への 3Ｈ−チミジン取り込みを測定することにより、代謝活性を測定することによってモニターされた。
【０１８０】
投錨非依存性細胞生育のためには、２４ウエル組織培養プレート中のＲＰＭＩ完全培地中の０．６４％寒天のみを含んでいる底層を覆っているＲＰＭＩ完全培地中０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロース中に１×１０3 ないし３×１０3 細胞をプレートした。完全培地および化合物の希釈シリーズをウエルへ加え、３−４日間隔で化合物を含んでいる新しい培地の反復供給をもって５％ＣＯ2 インキュベーター中３７℃で１０−１４日間インキュベートした。コロニー生成をモニターし、そして総細胞質量、平均コロニー寸法およびコロニー数をイメージ捕獲技術およびイメージ分析ソフトウエア（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ，ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）を用いて定量した。
【０１８１】
これらのアッセイは、式Ｉの化合物はキナーゼ活性を阻害し、そしてがん細胞生育を阻止することを確立した。
【０１８２】
インビボアッセイ：
ｒａｆキナーゼによって仲介される腫瘍（例えば固形がん）に対する化合物の阻害効果のインビボアッセイは以下のように実施することができる。
【０１８３】
ＣＤＩｎｕ／ｎｕマウス（６−８週令）は脇腹にヒト結腸腺がん細胞ラインの１×１０6 細胞が皮下注射される。マウスは腫瘍サイズが５０−１００ｍｇの間である時約１０日目から始まって１０，３０，１００、または３００ｍｇ／ｋｇにおいてｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．投与される。動物は１日１回連続１４日間投与され、腫瘍サイズが週２回キャリパーでモニターされる。
【０１８４】
ｒａｆキナーゼに対するおよびそれ故ｒａｆキナーゼにより仲介される腫瘍（例えば固形がん）に対する化合物の阻害効果はさらにＭｏｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８−７５）の技術によって証明することができる。
【国際公開パンフレット】
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2005501813.tif 000136
2005501813.tif 000137
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501813.tif 000138
【国際調査報告】
2005501813.tif 000139
2005501813.tif 000140
2005501813.tif 000141
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