(57)【要約】  粒子の体積平均径の中央値が５００ｎｍないし５μｍの範囲内にある、粒子形態の、化合物、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（「化合物（Ｉ）」）またはその医薬上許容される形態が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子の体積平均径の中央値が５００ｎｍないし５μｍの範囲内にある、粒子形態の、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（「化合物（Ｉ）」）またはその医薬上許容される形態の化合物。
【請求項２】
粒子の体積平均径の中央値が１μｍ未満であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
粒子の体積平均径の中央値が５００ｎｍないし１０００ｎｍの範囲にあるところの、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
湿式粉砕により調製した場合、適宜、水性分散液として調製される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物（Ｉ）である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
粒度が１μｍ未満の、粒子形態の、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態を含む、医薬組成物。
【請求項８】
化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態（治療薬）および担体を含む制御放出性医薬組成物であって、治療薬の粒度が制御されており、担体が治療薬の制御放出を提供するように選択されているところの、制御放出性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある化合物の新規な粒子形態に、かかる化合物を含む組成物に、そしてかかる新規な粒子形態および組成物の治療での使用に関する。
【従来技術】
【０００２】
錠剤および他の処方に適する粒度を得るのに医薬上活性な化合物を乾式粉砕することが当該分野にて周知である。特に、異物の混合するおそれが減少するため、空気ジェット粉砕および流体エネルギー粉砕（微粉砕）が好ましい。
生物学的利用能を強化するために、微細化された粒子の薬物を調製する湿式粉砕法も開示されている。例えば、米国特許第４５４０６０２号（フロイント・インダストリー・カンパニー・リミテッド）は、高分子量の物質の存在下で薬物を水中に分散させ、ついでその分散系から水を除去することでやや溶けにくい薬物の微細化された粒子を調製する方法を開示する。欧州特許０４９９２９９（ナノシステムズ・エル・エル・シー）は結晶性薬物の粒子を製造する湿式粉砕法であって、粒子が約４００ｎｍ未満の有効平均粒度（９５％から９９％まで）を維持するのに十分な量にてその表面に表面修飾剤を吸着させた、方法を開示する。国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３０６８７（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、体積平均径の中央値が３５０ないし７００ｎｍの範囲内にある粒度分布を有する、二環式薬物の医薬組成物を開示する。ＷＯ０１／１３８８９（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、ナブメトンの医薬組成物であって、ナブメトンの粒度分布を平均粒度が約１０μｍないし約０．５５μｍの範囲にあるようにする、医薬組成物を開示する。ＷＯ００／１８３７４（エラン・ファーマ・インターナショナル・リミテッド）は薬物などの貧溶性物質を含有する制御放出性組成物を開示する。
【０００３】
欧州特許０３０６２２８（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、低血糖薬および低脂質血症薬活性を有すると開示されている、ある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０３０６２２８に開示されている一の特定のチアゾリジンジオンは５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という）である。欧州特許０６５８１６１（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、その実施例１のマレイン酸塩を含め、化合物（Ｉ）の特定の塩を開示する。
【０００４】
化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される形態はある特定の制御された粒度の組成物にて生物学的利用能を強化すると考えられる。
粒度の制御されたある特定の治療剤およびその医薬上許容される形態の組成物は、制御放出性組成物の調製において特に有利であるとも考えられる。かかる組成物は、治療剤の、ヒトまたは動物の体内におけるデリバリーの部位を選択し、例えば、胃刺激などの悪影響を及ぼす生理学的応答を回避するのに、および治療剤の放出を制御し、例えば治療作用を最適化するために望ましい薬物動態学的特性を選択するのに特に有用である。
したがって、第１の態様において、本発明は、粒子の体積平均径の中央値が５００ｎｍないし５μｍの範囲にある、典型的には１μｍ未満である、粒子形態の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態を提供する。
【０００５】
かくして、適当な粒度は粒子の体積平均径の中央値が５００ｎｍないし５μｍの範囲内にあるものである。
適当な粒度はまた、粒子の体積平均径の中央値が、６００ｎｍないし５μｍの、７００ｎｍないし５μｍの、８００ｎｍないし５μｍの、９００ｎｍないし５μｍの、または１０００ｎｍないし５μｍの範囲内にあるところのものを包含する。
適当な粒子はさらに、５００ｎｍないし４．５μｍの、５００ｎｍないし４．０μｍの、５００ｎｍないし３．５μｍの、５００ｎｍないし３．０μｍの、５００ｎｍないし２．５μｍの、５００ｎｍないし２．０μｍの、５００ｎｍないし１．５μｍの、または５００ｎｍないし１．０μｍの範囲内にある、粒子の体積平均径の中央値を有するものを包含する。一のかかる粒度は５００ｎｍないし４．５μｍである。一のかかる粒度は５００ｎｍないし４．０μｍである。一のかかる粒度は５００ｎｍないし３．５μｍである。一のかかる粒度は５００ｎｍないし３．０μｍである。一のかかる粒度は５００ｎｍないし２．５μｍである。一のかかる粒度は５００ｎｍないし２．０μｍである。一のかかる粒度は５００ｎｍないし１．５μｍである。一のかかる粒度は５００ｎｍないし１．０μｍである。
【０００６】
好ましい粒度は粒子の体積平均径の中央値が５００ｎｍないし１０００ｎｍの範囲内にあるものである。
粒度は光散乱技法などの一般的粒度測定技法を用いて測定される。
化合物（Ｉ）の粒子形態またはその医薬上許容される形態は、水性分散液として湿式粉砕することにより調製するのが最適である。湿式粉砕は、好ましくは、シングルパスで連続的に連結した、１個、２個または複数のビーズミルチャンバーにて、適当な粉砕媒体を用いて行うことが好ましい。粉砕材由来の汚染を減少させるために、粉砕媒体は希土酸化物のセラミックビーズであり、ポリアミド（例えば、ナイロン）などの摩耗耐性ポリマー材料で連結されているか、または構築されているチャンバー中に保持されている。一以上のチャンバーからなるビーズミルを用いる場合、その場合、各チャンバーは前のチャンバーにあるビーズの径よりも径の小さいビーズを含有してもよい。例えば、２個のチャンバーのミルを用いる場合、第１チャンバー中のビーズは１．２５ｍｍ径を有するのが適当であり、第２チャンバー中のビーズの径は０．４ｍｍである。粉砕媒体は、適当には、ジルコニア、好ましくはイットリア安定化ジルコニア粉末でできたビーズである。
【０００７】
さらなる処理工程、すなわち、錠剤および注射用分散液などの治療に用いるための医薬処方の調製を助成するために、湿式粉砕は、要すれば、噴霧乾燥操作に適する可溶性担体、界面活性剤および／または粒子を懸濁状態に維持するための安定化剤および医薬処方を患者に投与した後に効果的な凝集防止剤などの１またはそれ以上の賦形剤を含む、水性媒体中でなされることが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態は、粉砕に供される水性媒体中、約５ないし約５０％ｗ／ｗで存在してもよい。３０％ｗ／ｗ以上では、粉砕の間、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の懸濁状態を維持することは難しく、そこで沈殿防止剤および／または安定化剤が必要とされる。
【０００８】
適当な界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
適当には、界面活性剤または安定化剤は水性媒体の約０．１ないし約０．５％ｗ／ｗの範囲にて存在する。
好ましくは、界面活性剤または安定化剤は処理されるべき化合物の約１重量％で存在する。
適当な凝集防止剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース増粘剤である。
適当には、凝集防止剤は水性媒体の約１％ｗ／ｗないし約２％ｗ／ｗの範囲にて存在する。
好ましくは、凝集防止剤は水性媒体の約１．５％ｗ／ｗで存在する。
【０００９】
凝集防止剤と沈殿防止剤の適当な組み合わせがポリビニルピロリドンである。
適当には、凝集防止剤と沈殿防止剤の組み合わせが水性媒体の約０．５％ｗ／ｗないし約１０％ｗ／ｗの範囲にて存在する。
好ましくは、凝集防止剤および沈殿防止剤は水性媒体の約１．５％ｗ／ｗにて存在する。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される形態はＥＰ０３０６２２８およびＥＰ０６５８１６１に記載されているもの、特に医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を含む。
懸濁液を緩衝化させ、適当にはｐＨ６．５とし、粉砕工程の間の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の溶解性を減少させる。
【００１０】
化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される塩はマレイン酸塩である。
化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される溶媒和物は水和物である。
化合物（Ｉ）の遊離塩基は、塩および溶媒和物と比べて、その水溶性が減少しているため、本発明の方法に特に適している。
本明細書にて上記したように、湿式粉砕された化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態は医薬組成物の調製に用いることができる。
したがって、さらなる態様において、粒子の体積平均径の中央値が５００ｎｍないし５μｍの範囲内に、典型的には１μｍ未満である、粒子形態の、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態を含む、組成物、適当には医薬上許容される組成物が提供される。
適当な粒度は上記したとおりである。一の好ましい粒度は１μｍよりも小さい。
【００１１】
粉砕工程から得られる水性分散液は、適当な衛生条件下で調製されると、治療薬として直接用いることができる。Ｐｈ  Ｅｕｒ基準に合致する水および他の成分を用いる。しかしながら、ヒト治療に用いるための組成物を製造する場合、水性分散液を乾燥粉末に変形するのが好ましい方法である。これは、最適には、噴霧乾燥操作により、典型的にはサイクロンセパレーターを用いて生成物を乾燥機から集めることにより達成される。
付加的な賦形剤を粉砕された水性懸濁液に添加し、噴霧乾燥操作に適する懸濁液を生成してもよい。かかる付加的な賦形剤の例がマンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール、キシリトールおよび澱粉などの担体を包含する。化合物（Ｉ）またはその塩の粒子を含有する粉末組成物は優れた流動性を有し、錠剤処方またはカプセル用粉末処方に配合するのに適する組成物として得ることができる。
【００１２】
本発明の組成物は化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の粒子の水性分散液の形態、典型的には湿式粉砕操作の生成物であってもよい。本発明の組成物はまた、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の粒子、典型的には上記した粒子より適宜調製される噴霧乾燥操作または噴霧造粒操作の生成物を含む粉末であってもよい。
本明細書にて上記したように、粒度の制御された治療薬およびその医薬上許容される形態のある特定の組成物が制御放出性組成物の調製について特に有利である。
したがって、さらなる態様において、本発明は、粒度の制御された治療薬またはその医薬上許容される形態と、医薬上許容される担体とを組み合わせた制御放出性医薬組成物であって、その担体が治療薬またはその医薬上許容される形態の制御された放出を提供するように選択されているところの、医薬組成物を提供する。
【００１３】
もう一つ別の態様において、本発明は、治療薬と担体とを含む制御放出性医薬組成物であって、治療薬が制御された粒度を有し、担体が治療薬の制御された放出を付与するように選択されるところの、医薬組成物を提供する。
噴霧乾燥された生成物の治療薬の含量は、典型的には、２ないし９０％ｗ／ｗの範囲にある。
適当には、治療薬は化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態である。
粉砕された懸濁液をポリマー、可塑剤および滑沢剤と混合し、必要に応じて、噴霧乾燥して多粒子制御放出性生成物を得る。制御放出性生成物を、適宜、カプセルに充填するか、あるいは崩壊性錠剤処方に圧縮する。
【００１４】
制御放出性投与形は多粒子投与形であり、その投与形からの放出速度および胃腸管の通過は食べ物の存在および服用の時間と無関係である。
本明細書にて用いる場合、「制御放出性」なる語は、活性成分の適切な形態を選択することにより、および／または処方を選択することにより、所望の薬物動態学的特性を付与するように設計されている組成物を意味する。制御放出性処方の一例が修飾放出性処方である。制御放出性はまた、制御放出性組成物と非制御放出性組成物との組み合わせを包含する。
本明細書にて用いる場合、「制御された粒度」とは、本明細書にて定義される大きさを有する粒子を意味する。
本明細書にて用いる場合、「修飾放出性」なる語は、処方を選択することにより、所望の薬物動態学的特性を付与するように設計されている組成物を意味する。修飾放出性はまた、修飾放出性組成物と非修飾放出性組成物との組み合わせを包含する。
修飾放出性として、例えば、遅延性、パルス性および徐放性の単独での、あるいはいずれか組み合わせたものが挙げられる。
【００１５】
遅延放出性は、都合よくは、胃耐性ポリマー、例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を配合する顆粒などの、腸溶性処方等の胃耐性処方を使用することで得ることができる。他の胃耐性ポリマーとして、メタクリレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にアクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）、スレテリック（Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ）、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓが挙げられる。
徐放性とは、活性成分の放出を長時間にわたって、例えば２４時間まで、典型的には４時間ないし２４時間にわたって提供することを意味する。
徐放性は、典型的には、崩壊性、非崩壊性または侵食性ポリマーを噴霧乾燥した生成物に配合することにより得られる。
徐放性は、適当には、非崩壊性処方を用いることにより、例えば、オイドラギットＲＳを噴霧乾燥した生成物に配合することにより得られる。別法として、メタクリレート、酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にオイドラギットＬおよびＲＬ、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９７１Ｐ、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓを処方に配合することにより、非崩壊性マトリックス処方が得られる。
【００１６】
徐放性はまた、半透性ポリマーを噴霧乾燥した生成物に、例えば、メタクリレート、エチルセルロース、酢酸セルロース、特にオイドラギットＲＳまたはスレリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を処方に配合することにより得ることもできる。
パルス放出性とは活性成分の用量をパルスにて付与する、例えば、２４時間当たり４回まで、例えば２回、活性成分をパルスにて付与することを意味する。
パルス放出性の一の形態が、活性成分の非修飾放出と遅延放出を組み合わせたものである。
制御放出性組成物は修飾放出性組成物であるのが適当である。
修飾放出性組成物は遅延放出性組成物であるのが適当である。
修飾放出性組成物は徐放性組成物であるのが適当である。
修飾放出性組成物はパルス放出性組成物であるのが適当である。
【００１７】
適当には、本発明の組成物は非修飾放出性組成物と修飾放出性組成物を組み合わせたものである。かかる組み合わせの一例として、活性成分の非修飾放出性と徐放性、例えば、２ｍｇの化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の非修飾放出性および１２時間にわたる８ｍｇの化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の徐放性；または２ｍｇの化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の非修飾放出性および１２時間にわたる６ｍｇの化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の徐放性；あるいは１ｍｇの化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の非修飾放出性および１８時間にわたる７ｍｇの化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の徐放性が挙げられる。
【００１８】
粒子形態の治療薬またはその医薬上許容される形態の哺乳動物への投与は、経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、経肺、経眼、経膣、経直腸または経皮投与によるものとすることができる。
噴霧乾燥された制御放出性生成物の適当な投与形態は錠剤またはカプセルである。治療薬またはその医薬上許容される形態の放出は、被覆剤を錠剤またはカプセルに付加することでさらに遅らせることもできる。
特に、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の粉砕された懸濁液は吸入によるデリバリー用処方に適している。
例えば、粉砕された懸濁液を適当な担体、例えばラクトースと一緒に、噴霧乾燥される生成物の粒度が１ないし５μｍの範囲内にあるように制御しながら、噴霧乾燥させる。ついで、噴霧乾燥された生成物を、例えば、乾燥散剤分配装置などの適当な装置を用いて吸入させてもよい。
【００１９】
別法として、粉砕された懸濁液を、さらに処理することなく、適当な加圧装置、例えば計量器付エアロゾル装置に入れ、そこから生成物を吸入させてもよい。
化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態の吸入処方が吸入の組み合わせ処方を得るためにインスリンと組み合わせるのに適していると考えられる。これらの組み合わせ処方は、例えば、計量器付き吸入装置での、乾燥散剤としての吸入用の、あるいは懸濁液の形態としての吸入用の噴霧乾燥された生成物の形態であってもよい。
したがって、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態をインスリンと組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
適当には、吸入によるデリバリー用処方は化合物（Ｉ）を活性成分として含有する。
エアロゾル装置は当該分野にて周知の慣用的方法を用いて調製することができる。エアロゾル装置での使用に適する処方はレシチンなどの界面活性剤を含むのが適当である。
【００２０】
エアロゾル装置用の適当な噴射剤として、トリクロロメタン、ジクロロフルオロメタンおよびヒドロフルオロアルカンなどのクロロフルオロ炭素が挙げられる。
固体経口組成物は、ブレンド、充填、打錠等の慣用的方法により調製することができる。繰返しブレンド操作を用いて活性成分を多量の充填剤を用いる組成物全体に分配させてもよい。かかる操作は、当然、当該分野にて慣用的なものである。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて服用され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤（圧縮助剤）、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤および湿潤剤などの通常の賦形剤を含有する。錠剤は当該分野にて周知の方法を用いて被覆することもできる。
【００２１】
結合剤として、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、珪酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポリビニルピロリドン、糊化澱粉、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シロップ、トラガカントが挙げられる。
【００２２】
充填剤として、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、菓子糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、Ｉ型硬化植物油、カオリン、ラクトース、トウモロコシ澱粉、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、セルロース粉末、糊化澱粉、塩化ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シュークロース、糖球体、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、キシリトールが挙げられる。
【００２３】
滑沢剤として、例えば、ステアリン酸カルシウム、一ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛が挙げられる。
流動促進剤として、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース粉末、トリケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルクが挙げられる。
崩壊剤として、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、微結晶セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリンカリウム、糊化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【００２４】
医薬上許容される湿潤剤の一例がラウリル硫酸ナトリウムである。
必要とあれば、ブレンドするか、充填するか、または打錠する、慣用的方法により固体経口組成物を調製してもよい。繰返しブレンド法を用いて活性成分を多量の充填剤を用いる組成物全体に分配させてもよい。かかる操作は、当然、当該分野にて慣用的なものである。錠剤は通常の薬務に周知の方法に従って被覆してもよい。
固体経口組成物以外の組成物は、担体、処方基剤、界面活性剤、乳化剤および浸透強化剤などの賦形剤を含有してもよく、当該分野にて公知の技法を用いて調製される。
適当な担体および処方基剤として、水、流動パラフィン、白色軟パラフィン、ミグリオール、ポリエチレングリコール、グリセロール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースが挙げられる。
【００２５】
適当な界面活性剤および乳化剤はセトステアリルアルコールおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
適当な浸透強化剤として、エタノール、プロピレングリコール、オレイン酸、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアゾンが挙げられる。
組成物は、所望により、手書きまたは印刷された使用説明書を添付したパック形態であってもよい。
単位用量は、一般に、０．０１ないし１０００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される形態を含有するであろう。
適当な単位用量は、１ないし１００ｍｇ、例えば、２、４、８、１０および１２ｍｇなどの２ないし５０ｍｇの範囲の配合量の活性化合物を含む。
【００２６】
上記した投与量の範囲にて本発明の組成物を用いた場合、都合の悪い毒物学的作用は考えられない。
公開された特許出願および特許を含め、上記した刊行物をその内容を明示することにより本明細書の一部とする。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、何ら限定するものではない。実施例１および２は、粉砕された懸濁液を湿式ビーズ粉砕に付し、噴霧乾燥させる懸濁液の典型例である。実施例３−７は化合物（Ｉ）の修飾放出性を有する噴霧乾燥性粉末を生成する適当な処方である。実施例８は噴霧乾燥性材料から生成される圧縮錠剤についての典型的な処方である。すべての実施例は、即時放出錠と比べて、胃環境と同様の酸性の環境にて薬物の放出はないか、または減少させ、その後は小腸でのｐＨと同様のより高いｐＨにて６−８時間にわたって放出を維持する、（カプセルまたは錠剤形態のいずれかの）修飾放出性溶解特性をもたらす。
【００２７】
適当なビーズミルは英国、レスターのＮｙｌａｃａｓｔ  Ｌｔｄ．からのＡＰ００１０ミルである。英国、バーンズリー、Ｄｅｎａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＢＫ  Ｌｔｄ．；ドイツ、マンハイム、Ｄｒａｉｓ  ＧｍｂＨ；またはドイツ、セルブ、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＧｍｂＨなどの他社により製造されたビーズミルもまた、薬物の湿式粉砕に用いることができる。
１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する５００ｇのバッチの水性懸濁液（製造については実施例１を参照のこと）を８５容量％のイットリウム安定性の０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズ（日本、トーソー）を含有する、ワンパスまたは再循環配置のいずれかの、Ｄｅｎａ  ＤＭ−１００ビーズミル、単一チャンバーミルに通した。処理の間のチャンバー圧は０．１と０．２ＭＰａ（１と２ｂａｒ；１４と２８ｐｓｉ）の間で変化した。收率は８５％を越えた。微粉砕された懸濁液を、その後、要すれば、他の賦形剤を添加しながら噴霧乾燥させた。
【００２８】
粉砕された懸濁液を、デンマーク、Ｎｉｒｏ  Ｌｔｄ．のより製造されたＭｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒを用いて噴霧乾燥させた。この装置においては、ミルからの水性懸濁液をポンプを用いて噴霧スプレーとして乾燥チャンバーに供給する。乾燥粉末をサイクロン分離装置に通し、そこから粉末生成物を取り出す。噴霧乾燥機を以下のセッティングで製造業者の指示に従って操作した：
機械セッティング    噴霧器速度              約１５０００ｒｐｍ
排気ファン／ヒーター    セッティングＩＩ
ポンプ速度              ２０ｒｐｍ
内部温度                ８５℃
出口温度                ３５℃
【００２９】
実施例
１．  湿式ビーズ粉砕用の懸濁液
％ｗ／ｗ
化合物（Ｉ）                              １０
ポリビニルピロリドン                      １．５
精製水（ｐＨ６．５に緩衝化）              １００まで
従来の光散乱技法を用いて測定した場合の粒度は、各々、３００ｎｍないし３μｍのＤ１０およびＤ９０値を有する。
【００３０】
２．噴霧乾燥用の化合物Ｉの懸濁液
％ｗ／ｗ
化合物Ｉの粉砕された懸濁液                ７０
（実施例１にあるような）
マンニトール                              １４
水                                        １００まで
【００３１】
３．噴霧乾燥用の化合物Ｉ＋ポリマーの懸濁液
％ｗ／ｗ
化合物Ｉの粉砕された懸濁液                １２
（実施例１にあるような）
オイドラギットＬ３０Ｄ  （３０％分散液）    ４４
クエン酸トリエチル                          ０．５
タルク                                      ０．５
水                                          １００まで
【００３２】
４．噴霧乾燥用の化合物Ｉ＋ポリマーの懸濁液（ポリマー含量の減少およびタルク不含）                                        ％ｗ／ｗ
化合物Ｉの粉砕された懸濁液                  ２０
（実施例１にあるような）
オイドラギットＬ３０Ｄ  （３０％分散液）    ４０
クエン酸トリエチル                          １．０
水                                          １００まで
【００３３】
５．噴霧乾燥用の化合物Ｉ＋ポリマーの懸濁液（ポリマー含量の減少およびマンニトール）                                      ％ｗ／ｗ
化合物Ｉの粉砕された懸濁液                ２６
（実施例１にあるような）
オイドラギットＬ３０Ｄ（３０％分散液）    ３７
マンニトール                              ０．５
水                                        １００まで
【００３４】
６．噴霧乾燥用の化合物Ｉ＋ポリマーの懸濁液（ポリマーの組み合わせ）
％ｗ／ｗ
化合物Ｉの粉砕された懸濁液                １７
（実施例１にあるような）
オイドラギットＬ３０Ｄ（３０％分散液）    ３２
オイドラギットＮＥ（３０％分散液）        ８
水                                    １００まで
【００３５】
７．噴霧乾燥用の化合物Ｉ＋ポリマーの懸濁液（異なるポリマー）
％ｗ／ｗ
化合物Ｉの粉砕された懸濁液                １２
（実施例１にあるような）
スレテリック１５％分散液                  ８７
クエン酸トリエチル                        ０．５
タルク                                    ０．５
水                                    １００まで
【００３６】
８．崩壊性修飾放出性錠剤
噴霧乾燥させた材料の圧縮
ｍｇ／錠
ＳＤ顆粒（化合物Ｉ８ｍｇに相当）          １０２
微結晶セルロース                          １６５
澱粉グリコール酸ナトリウム                ３０
ステアリン酸マグネシウム                  ３
【国際調査報告】
2005513037.tif 000002
2005513037.tif 000003