(57)【要約】本発明は、非経口的用途のクロベネチン又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種を含む新規製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトール及びBIII 890又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種を含む医薬組成物。
【請求項２】
BIII 890の塩酸塩を、活性物質として使用する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物が、緩衝液を付加的に含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
酢酸／酢酸塩緩衝液である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
酢酸／酢酸塩緩衝液が、０．００５〜０．０５のモル濃度及び３．８〜５のｐＨを有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
非経口的投与のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
静脈内投与のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
活性物質濃度が０．１mg/ml〜３mg/mlである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脳卒中の治療のための、BIII 890又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種、特に、塩酸塩を含む医薬組成物の調製のためのマンニトールの使用。
【請求項１０】
医薬組成物が、緩衝液を付加的に含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
酢酸／酢酸塩緩衝液である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
酢酸／酢酸塩緩衝液が、０．００５〜０．０５のモル濃度及び３．８〜５のｐＨを有する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬組成物が、静脈内投与を意図する、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
活性物質の濃度が、０．１mg/ml〜３mg/mlである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を使用する、急性脳卒中の治療方法。
【請求項１６】
BIII 890又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種を含む脳卒中の治療のための非経口的投与用医薬組成物の調製方法であって、マンニトールが等張剤として使用されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
組成物が、緩衝液を付加的に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
酢酸／酢酸塩緩衝液である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
酢酸／酢酸塩緩衝液が、０．００５〜０．０５のモル濃度及び３．８〜５のｐＨを有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4’-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン（(-)-(1R,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan）(BIII 890)の新規製剤またはそれらの薬理学的に許容される塩の一種、特に、それらの塩酸塩であって、非経口的、特に、静脈内投与のためのもの、並びにそれらの調製及び使用に関する。
「BIII 890」及び「活性物質」の語は、常に以下式の化合物(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4’-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンを言及する。
2005531573.tif 000002
これは、ＷＯ９９／１４１９９で知られ、遊離塩基又は薬理学的に許容される酸を有する関連する酸付加塩の形態であり、特に、塩酸塩の形態である。BIII 890の他の名前は、クロベネチン(crobenetine)及び[2R-[2,3(S*),6]]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-3-[2-(フェニルメトキシ)プロピル]-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール([2R-[2,3(S*),6]]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-3-[2-(phenylmethoxy)propyl]-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol)である。BIII 890は、神経保護特性を有するナトリウムチャネルブロッカーであり、その使用の主な効能は、血栓塞栓性脳卒中、脳外傷及び痛みである。
【０００２】
本発明の目的は、活性物質BIII 890、特に、その塩酸塩の新規製剤を提供することである。
本発明は、活性物質BIII 890またはそれらの薬理学的に許容される塩の一種、特に、それらの塩酸塩と、賦形剤としてのマンニトールとを含む。マンニトールの量は、好ましくは、等張液を生成するために設計される。
本発明の医薬組成物は、任意に、他の通常の賦形剤及び担体、例えば、酢酸と酢酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム・三水和物とからなる酢酸／酢酸塩緩衝液、または、例えばクエン酸とリン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウム-二水和物からなるクエン酸／リン酸塩緩衝液を更に含んでもよい。通常、緩衝液成分の量は、一定のｐＨ値及び一定の緩衝能を生じるように選択される。使用する溶媒は、通常、注射用水である。
【０００３】
好ましくは、この医薬組成物は、酢酸／酢酸塩緩衝液に加え、等張剤マンニトールを含む。０．００５〜０．０５モル、好ましくは、０．００５〜０．０２モルの酢酸／酢酸塩緩衝液で、ｐＨ３．８〜５がより好ましく、さらに、ｐＨ４の０．０１モル酢酸／酢酸塩緩衝液が最も特に好ましい。特定した濃度は、酢酸及び酢酸塩の一緒の全濃度に関連し、酢酸と酢酸塩の比は、所望のｐＨ値に起因する。特定したｐＨは、純粋な緩衝溶液中、並びに注射または注入用の完成溶液中でも測定される。
以下の表は、特定のｐＨ値に対する０．００５、０．０１及び０．０５モル酢酸／酢酸塩緩衝液の正確な組成物の例を提供する。濃度はそれぞれｍｇ／ｍｌで与えられ、９９％酢酸(“ＨＯＡｃ”)及び酢酸ナトリウム・三水和物(“ＮａＯＡｃ”)に基づく。
【０００４】
2005531573.tif 000003
【０００５】
上述した効能に対し、投与量を容易に調節して定常状態血漿レベルを安全に維持することを確保することが重要である。本発明のBIII 890の非経口的製剤は、これらの要求を満たす。
BIII 890またはそれらの薬学的に許容される塩の一種、例えば、塩酸塩の本発明の非経口的製剤の一つの態様は、１日当たり、１ｍｇ／体重ｋｇ〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、３〜１５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量の活性物質を含む。この特定した量、濃度及び投与量は、BIII 890が「塩基」(＝第１頁に示した式の化合物)の形態で使用されているか、またはそれらの薬学的に許容される塩の一種の形態として使用されているかにかかわらず、各場合において活性物質塩基に関連する。
【０００６】
調製は、好ましくは、連続注入によって２４時間または任意に数日にわたって投与され、定常状態血漿レベルに維持される。投与される容量は、１００〜１５０ｍｌの範囲であり、即ち、活性物質の投与に対する濃度は、５０ｍｇ／５００ｍｌ＝０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％）〜１５００ｍｇ／５００ｍｌ＝３ｍｇ／ｍｌ（０．３％）の範囲である。０．０３％(g/v)〜０．２％(g/v)の濃度が好ましく、０．０３％(g/v)〜０．０７％(g/v)の濃度が特に好ましい。
投与した活性物質の量は、上述した注射または注入のための溶液の一種の特定の容量の投与によって調節され得る。例えば、実施例３の溶液の２５０ｍｌの投与は、１日当たり１７５ｍｇのBIII 890の投与に相当する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを意図する。
【実施例】
【０００７】
実施例１
250 mg/500 mL含む注入用溶液 ("0.01 モル" 酢酸塩緩衝液 pH 4) 
2005531573.tif 000004
*) 250 mgの塩基の形態のBIII 890に相当
【０００８】
実施例 2
250 mg/500 mL含む注入用溶液  ("0.01 モル" 酢酸塩緩衝液 pH 4.5) 
2005531573.tif 000005
*) 250 mgの塩基の形態のBIII 890に相当
【０００９】
実施例 3
350 mg/500 mL含む注入用溶液  ("0.02 モル" 酢酸塩緩衝液 pH 4) 
2005531573.tif 000006
**) 350 mgの塩基の形態のBIII 890に相当
【００１０】
実施例 4
700 mg/250 mL含む注入用溶液 ("0.01 モル" 酢酸塩緩衝液 pH 4) 
2005531573.tif 000007
***) 700 mgの塩基の形態のBIII 890に相当
【００１１】
実施例 5
700 mg/500 mL含む注入用溶液  ("0.005 モル" 酢酸塩緩衝液 pH 4.5) 
2005531573.tif 000008
***) 700 mgの塩基の形態のBIII 890に相当
【００１２】
実施例 6
200 mg/100 mL含む注入用溶液  ("0.01 モル" 酢酸塩緩衝液 pH 4) 
2005531573.tif 000009
****) 200 mgの塩基の形態のBIII 890に相当
【国際調査報告】
2005531573.tif 000010
2005531573.tif 000011
2005531573.tif 000012
2005531573.tif 000013
2005531573.tif 000014
2005531573.tif 000015
2005531573.tif 000016
2005531573.tif 000017