(57)【要約】  本発明は改良され、低コストであり、産業規模で利用できるイミペネム製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造Ｉのイミペネムの製造法であって、
【化１】
2005508860.tif 000011
化学構造Ｉ
a)化学構造ＩＩ（Ｒは保護基）のケトエステル化合物を、
【化２】
2005508860.tif 000012
化学構造ＩＩ
化合物ＶＩ（Ｘはハロゲン原子、Ｒ’はアリル）のホスフォロハリデート誘導体と、塩基および触媒量のジアルキルアミノピリジンの存在下で反応させて化学構造ＩＩＩ（ＲとＲ’は前記）の燐酸エノール化合物を得るステップと、
【化３】
2005508860.tif 000013
化学構造ＶＩ
【化４】
2005508860.tif 000014
化学構造ＩＩＩ
b)化学構造ＩＩＩの燐酸エノール中間物を２-アミノエタンチオールまたはその酸付加塩と反応させて化学構造ＩＶ（Ｒは前記）のチエナマイシンエステルを得るステップと、
【化５】
2005508860.tif 000015
化学構造ＩＶ
c)化学構造ＩＶ（Ｒは前記）のチエナマイシンエステルをベンジルホルムアミデートまたはその酸付加塩と塩基の存在下で反応させて化学構造Ｖ（Ｒは前記）のカルボキシル保護イミペネムを得るステップと、
【化６】
2005508860.tif 000016
化学構造Ｖ
d)化学構造Ｖのカルボキシ保護イミペネムを水性媒質で水素添加してイミペネムを得るステップと、
を含んでいることを特徴とするイミペネム製造法。
【請求項２】
ジアルキルアミノピリジンは４-（ジメチルアミノ）ピリジンであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
ステップ(a)と(c)で使用される塩基は第二級アミンまたは第三級アミンであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項４】
塩基はジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２,２,６,６-テトラメチルエチルピペリジン（ＴＭＰ）、１,１,３,３-テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、およびそれらの混合物で構成される群から選択されることを特徴とする請求項３記載の製造法。
【請求項５】
化学構造ＩＩの化合物の保護基Ｒはベンジル、ｐ-ニトロベンジル、またはメトキシメチルであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項６】
ステップ(a)の反応は有機溶媒注で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項７】
有機溶媒はＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物で構成される群から選択されることを特徴とする請求項６記載の製造法。
【請求項８】
ステップ(a)での反応はジクロロメタンと、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびＮ-メチルピロリドンで構成される溶媒群から選択されるものとの混合物内で実施されることを特徴とする請求項６記載の製造法。
【請求項９】
ステップ(b)の反応は−６０から−７５℃の温度で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項１０】
化学構造ＩＩＩの化合物のＲ’はフェニルであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項１１】
ステップ(c)の水素添加処理は水と低級アルコールとの混合物を含んだ水性媒質内で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項１２】
低級アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびプロパノールで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイミペネム(imipenem)の改良低コスト産業用製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学構造Ｉのイミペネムモノヒドレート(imipenem monohydrate)はチエナマイシン(thienamycin)のＮ-ホルムイミドイル誘導物であり、化学構造Ｉの構造を有している。
【０００３】
【化１】
2005508860.tif 000002
化学構造Ｉ
それはカルバペネム(carbapenem)環を有する新種のβ-ラクタム抗生物質の最初に臨床的に利用可能となったものである。イミペネムはグラムポジティブおよびグラムネガティブである好気性種並びに嫌気性種に対して非常に幅広い範囲の活性を示す。その理由の一部はβ-ラクタマーゼの存在下でのその安定性によるものである。
【０００４】
イミペネムは最初に米国特許第４１９４０４７号で紹介された。イミペネムを含んだチエナマイシンのＮ-メチレン誘導体のチエナマイシンで開始されるいくつかの一般的な製造法は米国特許第４１９４０４７号で解説されている。そのイミペネム製造法はイミペネムを少量で劣等品質にて提供するものである。その原因はチエナマイシンである開始物質の本質的な不安定性によるものである。
【０００５】
米国特許第４２９２４３６号は化学構造ＩＩ（Ｒは保護基）のビシクロケトンプレカーサからイミペネムを製造する別方法を提供する。
【０００６】
【化２】
2005508860.tif 000003
化学構造ＩＩ
この方法はケトエステルを活性化させ、活性化されたケトエステルをＮ-ホルムイミドイル-２-アミノエタンチオールと反応させて水素添加後にイミペネムを提供するカルボキシル保護イミペネムを得るものである。しかし、この方法は低生産性である（５９％溶液と３５％単離イミペネムモノヒドレート）。
【０００７】
米国特許第４３７４７７２号はベンジルホルムイミデート試薬を使用したチエナマイシンの希釈水溶液からイミペネムを製造する改良方法を提供する。しかし、この方法は少なくとも５％の二量体ビスチエナマイシンホルムイミデンを目的製品であるイミペネムと共に製造するという不都合を有している。
【０００８】
米国特許第４８９４４５０は新試薬であるビス（クロロ置換フェニル）ホスフォロクロリデートを使用して化学構造ＩＩ（Ｒは保護基）のビシクロケトンプレカーサを活性化させる。引き続くシステアミンヒドロクロリドとの反応処理、アミジン形成処理およびエステル基の水素添加分解処理はイミペネムの良好な生産量を提供する。しかし活性化のために使用される試薬は商業ベースでは入手できず、その製造は面倒な多段階の純化工程を必要とする。
【０００９】
従来技術の上記の弱点に鑑み、産業スケールでの製造に便利であり、容易に入手できる原料と試薬を使用し、良好な生産量で十分に純粋な製品を提供するイミペネム製造のための方法の開発が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の１目的は従来技術の問題点を解決し、効率的なイミペネム製造法を提供することである。このイミペネム製造法は経済性が高く、商業ベースでの利用に便利なものである。
【００１１】
従って、本発明は化学構造ＩＩ（Ｒは保護基）のビシクロケトンプレカーサから充分な純度と生産量の改良イミペネム製造法に関する。
【００１２】
特に、本発明は化学構造Ｉのイミペネム製造法に関する。
【００１３】
【化３】
2005508860.tif 000004
化学構造Ｉ
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この方法は、
a)化学構造ＩＩ（Ｒは保護基）のケトエステル化合物を、
【００１５】
【化４】
2005508860.tif 000005
化学構造ＩＩ
化合物ＶＩ（Ｘはハロゲン原子、Ｒ’はアリル）のホスフォロハリデート誘導体と、塩基および触媒量のジアルキルアミノピリジンの存在下で反応させて化学構造ＩＩＩ（ＲとＲ’は前記）の燐酸エノール化合物を得るステップと、
【００１６】
【化５】
2005508860.tif 000006
化学構造ＶＩ
【００１７】
【化６】
2005508860.tif 000007
化学構造ＩＩＩ
b)化学構造ＩＩＩの燐酸エノール中間物を２-アミノエタンチオールまたはその酸付加塩と反応させて化学構造ＩＶ（Ｒは前記）のチエナマイシンエステルを得るステップと、
【００１８】
【化７】
2005508860.tif 000008
化学構造ＩＶ
c)化学構造ＩＶ（Ｒは前記）のチエナマイシンエステルをベンジルホルムアミデートまたはその酸付加塩と塩基の存在下で反応させて化学構造Ｖ（Ｒは前記）のカルボキシル保護イミペネムを得るステップと、
【００１９】
【化８】
2005508860.tif 000009
化学構造Ｖ
d)化学構造Ｖのカルボキシ保護イミペネムを水性媒質で水素添加してイミペネムを得るステップと、
を含んでいる。
【００２０】
ステップ(a)と(c)は塩基の存在下で実施されるが、その塩基は第二級アミンまたは第三級アミンでよい。第二級アミンの例にはジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２,２,６,６-テトラメチルエチルピレリジン（ＴＭＰ）および１,１,３,３-テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）がある。適当な第三級アミンの例にはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびトリブチルアミンがある。
【００２１】
ステップ(a)での触媒量のジアルキルアミノピリジンの存在は化学構造ＶＩＩの不純物の形成を阻止する。
【００２２】
【化９】
2005508860.tif 000010
化学構造ＶＩＩ
化学構造ＶＩＩの不純物はカルバペネムの６位置でのヒドロキシメチル基の副反応によって相当量（ＨＰＬＣで１４から１５％）形成される。
【００２３】
ジアルキルアミノピリジンは触媒量で使用される。好適には化学構造ＩＩのケトエステルに対して約０.５から２％ｗ/ｗの範囲である。本発明の目的に使用するジアルキルアミノピリジンは２-または４-の位置で置換されたピリジンを含んでいる。そのようなジアルキルアミノ置換基の例にはＮ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルアミノ、Ｎ-シクロヘキシル-Ｎ-メチルアミノ、１-ピロリジニル、１-ピペリジニルおよびそれらの混合物が含まれる。
【００２４】
化学構造ＩＩの化合物内の保護基Ｒは、ベンジル、ｐ-ニトロベンジルまたはメトキシメチル等の水素添加処理によって容易に取り除くことができるどのようなカルボキシル酸保護基でもよい。
【００２５】
化学構造ＶＩの化合物のＸはハロゲン原子であり、例えばクロロ基、ブロモ基またはヨード基である。好適なものはクロロ基である。化学構造ＶＩのＲ’はアリル基であり、好適にはフェニル基であり、置換が可能である。
【００２６】
化学構造ＩＩ、ＶＩおよびベンジルホルムイミデートあるいはその酸付加塩の化合物は従来方法で得られよう。
【００２７】
ステップ(a)の反応はＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡc）、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）、エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドラフランまたはそれらの混合物のごとき有機溶媒中で実施される。好適には、ジクロロメタンとＤＭＡc、ＤＭＦまたはＮＭＰとの混合物である。ステップ(b)の反応は約−５０から−７５℃、好適には約−６０から−７５℃で実施される。
【００２８】
ステップ(a)、(b)、(c)はin situで行われるため、溶媒と塩基は３ステップとも共通である。塩基はステップ(c)の反応を促すために追加される。
【００２９】
ステップ(b)と(c)で使用される２-アミノエタンチオールとベンジルホルムイミデートの酸付加塩はそれぞれ同一であっても別々なものであってもよく、有機酸または無機酸からのものでよい。そのような塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸メタン、硫酸ベンゼン、フマール酸塩、酒石酸塩、硫シアン酸塩、トシル酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、琥珀酸塩、ピバル酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等である。特に好適ばものは２-アミノエタンチオールとベンジルホルムイミデートの塩酸付加塩である。
【００３０】
水素添加ステップ(d)はステップ(c)の適切な反応混合処理後に実行される。好適には低級アルコールが得られた化合物Ｖに加えられ、水素添加処理はＮ-メチルモルフォリンバッファの存在下で約ｐＨ７から８にて実施される。使用できる低級アルコールの例はメタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール等である。水素添加処理は酸化プラチナ、プラチナ/炭素、水酸化パラジウムおよびパラジウム/炭素等の金属触媒を使用して実行される。
【００３１】
イミペネムは触媒の水素添加処理と濾過処理後に溶液として得られる。イミペネムは凍結乾燥処理及び/又は結晶化処理等の従来方法でその後に溶液から単離されるが、好適には結晶法で単離される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下で本発明の実施例を説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。
【００３３】
イミペネムの製造
実施例１
ステップ(a)-燐酸エノール中間物の製造
ｐ-ニトロベンジル（３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）-２-oxo-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］カルバペネム-３-カルボキシレートの溶液（３０ｇ）がＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（３００ｇ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物内に溶解された。この溶液は−５５℃に冷却され、４-（ジメチルアミノ）ピリジン（０.１７ｇ）が追加され、続いてジイソプロピルエチルアミン（２６.７ｇ）が追加された。混合物は５分間、−５５℃で攪拌され、ジクロロメタン（３０ｍｌ）内のジフェニルクロロホスフェート（２５.４ｇ）の溶液が−５５から−４５℃で滴下された。得られた反応混合物はさらに３０分間攪拌され、燐酸エノールエステルが得られた。
【００３４】
ステップ(b)-チエナマイシンエステルの製造
ステップ(a)の反応混合物は−７０から−７５℃にさらに冷却され、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）内の２-アミノエタンチオールヒドロクロリド（１２ｇ）の溶液が−７５から−６０℃で１０分間加えられた。反応混合物はさらに６０分間攪拌され、チエナマイシンのｐ-ニトロベンジルエステルが得られた。
【００３５】
ステップ(c)-イミペネムのｐ-ニトロベンジルエステルの製造
ステップ(b)の反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（１６.０ｇ）とベンジルホルムイミデートヒドロクロリド（２０.０ｇ）が−５０から−５５℃で加えられた。反応混合物は同一温度で約１時間半維持された。温度は−２０℃に２０から３０分間で上昇され、反応混合物は２０から３０分間この温度で攪拌され、イミペネムエステルが得られた。
【００３６】
ステップ(d)-イミペネムの製造
ステップ(c)の透明溶液は５から１０℃に維持された水（３００ｍｌ）、イソプロパノール（１５０ｍｌ）およびＮ-メチルモルフォリン（２６ｇ）の混合物に注入された。溶液のｐＨは７.０から７.５に調整された。溶液は３から４ｋｇ圧で２.５時間１０から２５℃にてパラジウム/炭素により水素添加された。混合物は濾過され、イミペネム（８０％、ＨＰＬＣ）を得るために検定された。
【００３７】
以上、本発明を実施例で説明したが、その本発明スコープ内での改良は本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
2005508860.tif 000017