(57)【要約】複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを有するポリマーマトリックスと、このポリマーを可塑化し、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％以下の水中での混和性を有する溶媒と、有益な薬剤とを含む射出可能なデポ組成物であって、複数のポリマーの各ポリマーは、特定の重量平均分子量を有し；ポリマーマトリックスは、広い分子量分布の複数のポリマーを有するデポ組成物が提供される。これらの組成物は、実質的に改善された剪断減粘性挙動及び低減された射出力を有して、これらの組成物が注入によって患者身体表面下に容易に埋込みされるようにする。最も好ましいポリマーマトリックスは、一般にＰＬＧＡと称されるポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーから作製される。最も好ましい溶媒は、ベンジルベンゾエートのような、安息香酸の誘導体である。
2005538107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーの各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し；前記複数のポリマーによる広い分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物。
【請求項２】
射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；かつ前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物。
【請求項３】
射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物。
【請求項４】
前記溶媒が、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒である、請求項１、２又は３に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項５】
前記ポリマーマトリックスが、前記複数のポリマーによる多モード分子量分布を有し、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが、約３，０００〜約１０，０００の重量平均分子量を有する低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが、３０，０００より大きい重量平均分子量を有する高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；かつ前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが、約１０，０００〜約３０，０００の間の重量平均分子量を有する中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである、請求項１に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項６】
前記ポリマーマトリックスが、約０重量％〜約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーと、約０重量％〜約９５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーと、約０重量％〜約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーとを含む、請求項５に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリマーが、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
約５重量％〜約９０重量％の生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
約２５重量％〜約８０重量％の生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶媒が、２５℃で５重量％以下の水中での混和性を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶媒が、２５℃で３重量％以下の水中での混和性を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記溶媒が、２５℃で１重量％以下の水中での混和性を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記溶媒が、２５℃で０．５重量％以下の水中での混和性を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記芳香族アルコールが、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）ｎ−ＯＨ      （Ｉ）
［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
を有する、請求項４に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項１７】
Ａｒが単環式のアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、かつＬが、少なくとも１つのヘテロ原子を場合により含む低級アルキレンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Ａｒが単環式アリールであり、かつＬが低級アルキレンである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ａｒがフェニルであり、かつＬがメチレンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記芳香族酸がベンジルアルコールである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記芳香族酸のエステルが、安息香酸の低級アルキルエステル又はアラルキルエステルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項２２】
前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートであり、かつ前記芳香族酸の低級アルキルエステルがエチルベンゾエートである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記溶媒が、芳香族アルコールと芳香族酸のエステルとの混合物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項２４】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１重量％〜約９９重量％の範囲内である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１０重量％〜約９０重量％の範囲内である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約２０重量％〜約８０重量％の範囲内である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記構成溶媒が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリエチルグリセリド、リン酸トリエチル、ジエチルフタレート、酒石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン流体、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸及び１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、並びにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
制御された様式での被験体への有益な薬剤の全身送達のための射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物。
【請求項２９】
被験体への有益な薬剤の徐放送達のための射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤とを含み、
前記有益な薬剤が、１年の持続期間にわたって制御された様式で全身送達される、射出可能なデポ組成物。
【請求項３０】
制御された様式での被験体への有益な薬剤の局所送達のための射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物。
【請求項３１】
被験体への有益な薬剤の徐放送達のための射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤とを含み、
前記有益な薬剤が、１年までの持続期間にわたって制御された様式で局所送達される、射出可能なデポ組成物。
【請求項３２】
前記溶媒が、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒である、請求項２８、２９、３０又は３１のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項３３】
前記ポリマーマトリックスが、多モード分子量分布の前記複数のポリマーを有し、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが、約３，０００〜約１０，０００の重量平均分子量を有する低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが、３０，０００より大きい重量平均分子量を有する高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；かつ前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが、約１０，０００〜約３０，０００の間の重量平均分子量を有する中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである、請求項３２に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項３４】
前記ポリマーマトリックスが、約０重量％〜約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーと、約０重量％〜約９５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーと、約０重量％〜約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーとを含む、請求項３３に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項３５】
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ポリマーが、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
約５重量％〜約９０重量％の生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
約２５重量％〜約８０重量％の生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記溶媒が、２５℃で５重量％以下の水中での混和性を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４１】
前記溶媒が、２５℃で３重量％以下の水中での混和性を有する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記溶媒が、２５℃で１重量％以下の水中での混和性を有する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記溶媒が、２５℃で０．５重量％以下の水中での混和性を有する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記芳香族アルコールが、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）ｎ−ＯＨ      （Ｉ）
［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
を有する、請求項３２に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項４５】
Ａｒが単環式のアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、かつＬが、少なくとも１つのヘテロ原子を場合により含む低級アルキレンである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
Ａｒが単環式アリールであり、かつＬが低級アルキレンである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
Ａｒがフェニルであり、かつＬがメチレンである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記芳香族酸がベンジルアルコールである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記芳香族酸のエステルが、安息香酸の低級アルキルエステル又はアラルキルエステルである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項５０】
前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートであり、かつ前記芳香族酸の低級アルキルエステルがエチルベンゾエートである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記溶媒が、芳香族アルコールと芳香族酸のエステルとの混合物である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項５２】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１重量％〜約９９重量％の範囲内である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１０重量％〜約９０重量％の範囲内である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約２０重量％〜約８０重量％の範囲内である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記構成溶媒が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリエチルグリセリド、リン酸トリエチル、ジエチルフタレート、酒石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン流体、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸及び１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、並びにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項５６】
１年までの持続期間にわたって制御された様式で被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含有する、射出可能なデポ組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５７】
被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含有する、射出可能なデポ組成物を投与するステップを含み、
前記有益な薬剤が、１年までの持続期間にわたって制御された様式で全身送達される、方法。
【請求項５８】
１年までの持続期間にわたって制御された様式で被験体に有益な薬剤を局所投与する方法であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含有する射出可能なデポ組成物を投与するステップを含み、
前記システムが、送達期間の持続期間にわたって送達されるべき有益な薬剤の量の２０重量％以下を、埋込み後２４時間以内に放出する、方法。
【請求項５９】
被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含有する射出可能なデポ組成物を投与するステップを含み、
前記有益な薬剤が、１年までの持続期間にわたって制御された様式で局所送達される、方法。
【請求項６０】
前記溶媒が、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒である、請求項５６、５７、５８又は５９のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項６１】
前記ポリマーマトリックスが、多モード分子量分布の前記複数のポリマーを有し、前記複数のポリマーにおける第一のポリマーが、約３，０００〜約１０，０００の重量平均分子量を有する低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーにおける第二のポリマーが、３０，０００より大きい重量平均分子量を有する高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；かつ前記複数のポリマーの第三のポリマーが、約１０，０００〜約３０，０００の間の重量平均分子量を有する中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである、請求項６０に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項６２】
前記ポリマーマトリックスが、約０重量％〜約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーと、約０重量％〜約９５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーと、約０重量％〜約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーとを含む、請求項６１に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項６３】
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択される、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６４】
前記ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項６３に記載の射出可能な組成物。
【請求項６５】
前記ポリマーが、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである、請求項６４に記載の射出可能な組成物。
【請求項６６】
約５重量％〜約９０重量％の生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含む、請求項６３に記載の射出可能な組成物。
【請求項６７】
約２５重量％〜約８０重量％の生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含む、請求項６６に記載の射出可能な組成物。
【請求項６８】
前記溶媒が、２５℃で５重量％以下の水中での混和性を有する、請求項６０に記載の射出可能な組成物。
【請求項６９】
前記溶媒が、２５℃で３重量％以下の水中での混和性を有する、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記溶媒が、２５℃で１重量％以下の水中での混和性を有する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記溶媒が、２５℃で０．５重量％以下の水中での混和性を有する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記芳香族アルコールが、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）ｎ−ＯＨ      （Ｉ）
［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
を有する、請求項６０に記載の射出可能なデポ組成物。
【請求項７３】
Ａｒが単環式のアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、かつＬが、少なくとも１つのヘテロ原子を場合により含む低級アルキレンである、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
Ａｒが単環式アリールであり、かつＬが低級アルキレンである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
Ａｒがフェニルであり、かつＬがメチレンである、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記芳香族酸がベンジルアルコールである、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記芳香族酸のエステルが、安息香酸の低級アルキルエステル又はアラルキルエステルである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項７８】
前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートであり、かつ前記芳香族酸の低級アルキルエステルがエチルベンゾエートである、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記溶媒が、芳香族アルコールと芳香族酸のエステルとの混合物である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項８０】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１重量％〜約９９重量％の範囲内である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１０重量％〜約９０重量％の範囲内である、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約２０重量％〜約８０重量％の範囲内である、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記構成溶媒が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリエチルグリセリド、リン酸トリエチル、ジエチルフタレート、酒石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン流体、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸及び１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、並びにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項６０に記載の組成物。
【請求項８４】
被験体への有益な薬剤の投与のためのキットであって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、前記複数のポリマーの第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーの第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーの第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；前記複数のポリマーによる広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）前記ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤とを含み；かつ任意に
（ｄ）乳化剤、
（ｅ）孔形成剤、
（ｆ）任意に前記有益な薬剤と結合させてある、前記有益な薬剤のための溶解調節剤、及び
（ｇ）浸透剤、のうちの１つ又は複数を含み、
少なくとも、任意に前記溶解調節剤と結合させてある前記有益な薬剤が、被験体への前記有益な薬剤の投与の時間まで、前記溶媒とは分離して維持される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年７月３１日出願の米国仮特許出願番号第６０／３９９８３２号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は一般に、有益な薬剤の制御された持続的放出を提供する、患者の身体内の所望の位置に注入されてインプラントを形成することができるデポ組成物に関する。より具体的には、本発明は、有益な薬剤とポリマーマトリックスとからなるデポ組成物において、当該ポリマーマトリックスが生体分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）で生体適合性の複数のポリマーを有するものであって、この複数のポリマーの各ポリマーが特定の重量平均分子量を有し；ポリマーマトリックスが、広い分子量分布、好ましくは多様な分子量分布の、複数のポリマーを有する、デポ組成物に関する。このポリマーマトリックスは、このデポ組成物の剪断減粘性（ｓｈｅａｒ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ）及び射出能の改善を促進する。本発明はまた、患者に有益な薬剤を投与するためにこのデポ組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
生分解性ポリマーは、医療用途において長年にわたって使用されてきた。生分解性ポリマーからなるデバイスの実例としては、縫合糸、外科用クリップ、ステープル、インプラント及び薬物送達システムがある。これらの生分解性ポリマーの多くは、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン及びこれらのコポリマーに基づいている。
【０００４】
これらの生分解性ポリマーは、熱可塑性物質の場合があり、このことは、これらのポリマーを加熱して、種々の形状（例えば、繊維、クリップ、ステープル、ピン、フィルムなど）を形成できることを意味する。また、これらのポリマーは、架橋反応によって形成される熱硬化性物質の場合があり、このことは、高温で溶融することも流動性の液体を形成することもない、高分子量物質とする。熱可塑性及び熱硬化性の生分解性ポリマーは、多くの有用な生物医学的用途を有するが、種々の動物（ヒト、動物、鳥類、魚類及び爬虫類を含む）の身体におけるこれらのポリマーの使用に対して、いくつかの重要な制限が存在する。
【０００５】
熱可塑性又は熱硬化性の生分解性ポリマー中に取り込まれた薬物を含む、固体インプラントの薬物送達システムは、広範に首尾よく使用されている。このようなインプラントは、切開を介して身体中に挿入されなければならず、この切開は、時々、医師が所望する大きさよりも大きく、このようなインプラント若しくは薬物送達系を受容する患者にとって時折不本意なものとなっている。以下の特許、米国特許第５４５６６７９号；同第５３３６０５７号；同第５３０８３４８号；同第５２７９６０８号；同第５２３４６９３号；同第５２３４６９２号；同第５２０９７４６号；同第５１５１０９３号；同第５１３７７２７号；同第５１１２６１４号；同第５０８５８６６号；同第５０５９４２３号；同第５０５７３１８号；同第４８６５８４５号；同第４００８７１９号；同第３９８７７９０号及び同第３７９７４９２号は、このような薬物送達システムの代表であると考えられ、本明細書中で参照により援用される。これらの特許は、有益な薬剤を送達するための貯蔵デバイス、浸透圧送達デバイス及び拍動性送達デバイスを開示している。
【０００６】
小粒子、ミクロスフィア又はマイクロカプセルとして薬物送達システムを注入することにより、薬物送達システムを埋込みするために必要な切開が回避される。しかし、これらの材料は、生分解性インプラントに対する要求を常に満足させるわけではない。これらの材料は、本来粒子状であり、特定の人工器官に必要とされる構造的一体性を有する連続的フィルムも固体インプラントも形成せず、またこれらの粒子は凝集する傾向があるため、その挙動は予測困難である。かなりの流体の流れがある特定の身体腔（例えば、口腔、歯周ポケット、眼又は膣）中に挿入される場合、これらの小粒子、ミクロスフィア又はマイクロカプセルは、そのサイズの小ささ及び不連続特性に起因して、保持され難い。さらに、合併症が存在する場合、広範な外科的介入なしでマイクロカプセルや小粒子システムを身体から除去することは、固体インプラントを用いた場合よりもかなり困難である。さらに、これらのポリマーから調製され、身体中への放出のための薬物を含むミクロスフィア又はマイクロカプセルの製造、保存及び射出能において、問題を呈する。
【０００７】
当該分野においては、前記の試みに対応して、種々の薬物送達システムが開発されている。以下の特許、米国特許第５９９０１９４号；同第５７８００４４号；同第５７３３９５０号；同第５６２０７００号；同第５５９９５５２号；同第５５５６９０５号；同第５２７８２０１号；同第５２４２９１０号及び同第４９３８７６３号；並びにＰＣＴ公開ＷＯ９８／２７９６２号は、代表的なものであると考えられ、本明細書中で参照により援用される。これらの特許は、溶媒及び／又は可塑化剤を使用する、射出可能なインプラントのためのポリマー組成物を開示する。
【０００８】
前述の射出可能なインプラントのためのポリマー調合物は、水性体液中に非常に可溶であるか又は相対的に可溶な溶媒／可塑化剤を使用して、移植部位でのポリマーの迅速な固化（ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を促進し、このインプラントからの薬物の拡散を促進している。水溶性ポリマー溶媒を利用するこのようなポリマー性インプラントへの水の迅速な移動は、このインプラントが身体内に配置されて水性体液に曝されると、深刻な問題を呈する。迅速な水の取り込みは、しばしば、サイズ及び形状が非均質な孔構造を有するインプラントを生じる。典型的には、この表面孔が、インプラント表面からインプラント内へと３分の１ミリメートル以上延びた指様孔構造をとり、このような指様孔は、使用環境に対し、インプラント表面で開口する。内部の孔は、より小さく、使用環境中に存在する流体に対して接近しにくい傾向がある。迅速に水を取り込むという特徴は、しばしば、ポリマー調合物からの有益な薬剤の最初の迅速な放出によって明らかになる有益な薬剤の非制御な放出を生じ、これは、インプラントから放出される有益な薬剤の「バースト」に対応する。このバーストによって、全てではないとしても、有益な薬剤の実質的な部分の、非常に短時間（例えば、数時間又は１〜２日間）での放出がしばしば生じる。このような結果は、特に、制御された送達（すなわち、２週間より長いか又は一ヶ月までの期間にわたる、制御された様式での有益な薬剤の送達）が所望される状況、又は治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）が狭く、過剰な量の有益な薬剤の放出が処置される被験体に対して有害な結果を生じ得る状況、或いは処置される被験体の身体中において、ホルモンなどの有益な薬剤における自然に生じる毎日のプロフィールを模倣する必要がある状況においては、受容できない。
【０００９】
従って、このようなデバイスが埋込みされる場合、この指様孔により、直ちに、インプラント内部への水性体液の非常に迅速な取り込みが起こって、使用環境への有意な量の有益な薬剤の迅速な溶解及び妨げのない有益な薬剤の拡散を生じさせ、これにより、上述したバースト効果が生じる。
【００１０】
さらに、迅速な水取り込みは、早期にポリマーの沈殿を生じ得、その結果、硬化したインプラント又は硬化した皮を有するインプラントを生じる。有益な薬剤を含むポリマーの内部孔及び内部のかなりの部分は、体液との接触から遮断され、有益な薬剤の放出の有意な減少が、無視できない期間（「ラグタイム」）にわたって生じ得る。このラグタイムは、処置される被験体に対して有益な薬剤の制御された持続的放出を提供する見地から、望ましくない。次いで観察されるのは、埋込み直後の短期間に放出される有益な薬剤のバースト、有益な薬剤が全く又はほとんど放出されないラグタイム、及び有益な薬剤の供給が枯渇するまで連続的に継続される有益な薬剤の送達（バースト後に有益な薬剤が残留すると仮定して）である。
【００１１】
バーストを制御し、有益な薬剤の送達を安定化するための種々のアプローチが記載されている。以下の特許、米国特許第６１３０２００号；同第５９９０１９４号；同第５７８００４４号；同第５７３３９５０号；同第５６５６２９７号；同第５６５４０１０号；同第４９８５４０４号及び同第４８５３２１８号並びにＰＣＴ公開ＷＯ９８／２７９６２号は、代表的なものであると考えられ、本明細書中で参照により援用される。いくつかの成功にもかかわらず、これらの方法は、大多数の有益な薬剤をインプラントによって効果的に送達させる上で、完全に満足のいくものではなかった。
【００１２】
従来の溶媒ベースのデポ調合物が遭遇するさらなる問題は、特により高い分子量のポリマーを使用する場合、射出可能な調合物の粘度が比較的高いため、患者の身体中にこの調合物を導入するために必要な射出力も同様に高いことである（例えば、米国特許第６１３０２００号を参照のこと）。しかし、高粘度のゲルは、注入後及び分配期間の間にデポ調合物の一体性を維持するとともに、ゲル中の有益な薬剤の所望の懸濁特性を促進するためにも望まれる。
【００１３】
この問題を処理するために、当業者は、調合物の全体の粘度を低減する様々な方法を使用してきた（例えば、より低い分子量のポリマーの使用、溶媒に対するポリマーのより低い比率の使用、及び粘度低下を提供する薬剤の使用）。例えば、Ｄｕｎｎらに対する米国特許第５７３３９５０号、同第５７８００４４号及び同第５９９０１９４号を参照のこと。国際出願ＷＯ９８／２７９６２号、並びに同時係属中の共有に係る米国仮特許出願番号６０／３３６２５４号及び同６０／３３６３０７号は、ゲルの剪断減粘性及びより受容可能な射出能を提供するチキソトロピックゲル調合物の形成を記載している。それは、ゲルをシリンジから排出するのに必要な射出力がより低く、他の方法で要求されるよりも小さい針を使用することによって、被験体に実質的に不快感を及ぼす可能性を低減するものである。
【００１４】
いくつかの成功にもかかわらず、前述のシステムは、完全に満足のいくものではなかった。例えば、これらのアプローチは、薬物粒子の沈殿；より高い初期放出バースト；比較的大量（例えば、調合物の全重量の約３分の１）の乳化剤；溶媒揮発性に関する製造上の問題；使用される溶媒／乳化剤によるタンパク質及びペプチド薬物の変性などを生じ得る。さらに、生体分解性ポリマーが低分子量を有するという要求は、製造の見地から非常に限定的である。
【００１５】
特定のシステムにおいて、適切なポリマー溶媒中に溶解された、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを有するポリマーマトリックスを含有するデポ組成物であって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し；当該ポリマーマトリックスが、広い分子量分布の複数のポリマー（例えば、高分子量、中分子量及び低分子量のポリマーの多様な分布）を有する、デポ組成物が、前述のデポゲル調合物と比較して、実質的に有意に改善された剪断減粘性及びさらに低減された射出力を示すデポ組成物となることが見い出された。このデポ組成物は、非ニュートン流動、すなわち、狭い範囲の分子量分布（例えば、中分子量ポリマーの単一モード分布）を有する先に開示したデポ調合物と比較して、より低い剪断速度での剪断減粘性を示し、それ故、使用時に被験体にとって過度に不快ではないゲージを有する針によって容易に射出可能なデポ組成物が得られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、当該分野における前述の要求に向けられたものであり、改善された剪断減粘性挙動を示し、それによって、さらに低減された射出力及び小さい直径（例えば、１６ゲージ以上）の針の使用を可能にする、射出可能なデポ組成物を提供するものである。特に、この射出可能なデポ組成物は、有益な薬剤の沈殿を生じることなく、デポ組成物の剪断減粘性挙動及び組成の均質性を増大させる。この組成物は、任意の初期バースト効果を制限しながら、有益な薬剤の持続的放出を提供し、ポリマー／溶媒比及び生体分解性ポリマーの分子量に関する組成物の柔軟性を増大させる。本発明のデポ組成物は、有益な薬剤のインビボでの放出プロフィールを損なわずに、射出力を有意に低減させる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明は、１つの態様において、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し；当該複数のポリマーの広い分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００１８】
好ましい実施形態において、このポリマーマトリックスは、当該複数の生体分解性で生体適合性のポリマーにおける、多モードの分子量分布を有しており、当該複数のポリマーにおける第一のポリマーは低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーにおける第二のポリマーは高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；任意に、当該複数のポリマーにおける第三のポリマーは中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである。好ましくは、このポリマーマトリックスは、２以上；好ましくは２．５以上の多分散性を有する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２０】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）ｎ−ＯＨ      （Ｉ）
（式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、Ｌは連結部分である）を有する芳香族アルコールと、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２２】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）ｎ−ＯＨ      （Ｉ）
（式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、Ｌは連結部分である）を有する芳香族アルコールと、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２５】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２６】
別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２７】
次いで、１つの態様において、本発明は、射出可能なデポ組成物は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し；当該複数のポリマーの広い分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含み、単一モード／狭い分子量分布を有する生体分解性で生体適合性のポリマーを有するデポ組成物と比較して、低減した射出力を有する、射出可能なデポ組成物に向けられる。
【００２８】
別の態様において、本発明は、被験体に有益な薬剤を局所投与又は全身投与する方法において、当該有益な薬剤と；複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが特定の重量平均分子量を有して、当該複数のポリマーによる広い分子量分布を有しており、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり、複数のポリマーの第二におけるポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり、任意に、複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである、ポリマーマトリックスと；芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する溶媒とを含む組成物を、被験体の身体表面の直下に埋込みするステップを含む方法を包含する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、被験体に有益な薬剤を局所投与又は全身投与する方法であって、この有益な薬剤と；複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが特定の重量平均分子量を有して、当該複数のポリマーによる広い分子量分布を有し、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり、複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり、任意に、複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである、ポリマーマトリックスと；芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する溶媒とを含む組成物を、被験体の身体の表面下に埋込みするステップを含む方法を包含する。
【００３０】
好ましい実施形態において、このポリマーマトリックスは、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが特定の重量平均分子量を有して、当該ポリマーマトリックスが、当該複数のポリマーによる広い分子量分布を有しており、この複数のポリマーにおける第一のポリマーは、約３，０００〜約１０，０００の重量平均分子量を有する低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり、この複数のポリマーにおける第二のポリマーは、３０，０００〜約２５０，０００の重量平均分子量を有する高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり、任意に、この複数のポリマーにおける第三のポリマーは、約１０，０００〜約３０，０００の間の重量平均分子量を有する中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含む。
【００３１】
好ましくは、このポリマーマトリックスは、約０重量％〜約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約７５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約７０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約５０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約５重量％〜約４０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１５重量％〜約２５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約６０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーとを含む。
【００３２】
好ましい実施形態において、このポリマーには限定的ではないが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物が含まれ：より好ましくは、このポリマーは、ポリラクチド、すなわち、乳酸のみに基づくか、又は乳酸とグリコール酸とに基づくコポリマーである、乳酸ベースのポリマーであり、これは、本発明に従って達成され得る有利な結果に実質的に影響を与えない、少量の他のコモノマーを含み得る。
【００３３】
好ましくは、この溶媒は、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、及びこれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、このシステムは、被験体において埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、３０重量％以下の有益な薬剤が、埋込み後の最初の２４時間以内に放出され、この埋込みされた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。
【００３４】
本発明の上記及び他の目的、特徴及び利点は、図面と合わせて以下の詳細な説明を読めば、より容易に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（概説及び定義）
本発明は、患者の身体への注入後に、埋込み式徐放性有益薬剤送達システムとして作用する、射出可能なデポ組成物に関する。特に、本発明は、改善された剪断減粘性挙動及び低い射出力を示す、射出可能なデポ組成物に関する。本発明はまた、患者に有益な薬剤を投与するために、この射出可能なデポ組成物を使用する方法に関する。
【００３６】
この射出可能なデポ組成物は、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが特定の重量平均分子量を有し、当該複数のポリマーの広い分子量分布を有するポリマーマトリックスと、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、有益な薬剤とから形成されたゲルである。好ましい実施形態において、このポリマーマトリックスは、当該複数のポリマーの多モードの分子量分布を有し；この複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；この複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；任意に、この複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである。さらなる実施形態において、このポリマーマトリックスは、低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、高分子量（ＨＭＷ）ポリマー及び中分子量ポリマー（ＭＭＷ）から選択される複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態においては、インプラントシステムからの所望の放出プロフィールを提供するために、孔形成剤及び有益な薬剤の溶解性調節剤を、本発明の有益な態様を変化させない一般的な薬学的賦形剤及び他の添加剤と共に、このインプラントシステムに添加することができる。
【００３８】
狭い範囲の分子量分布、通常１モードの分子量分布を有する、以前に記載されたデポゲル調合物は、ニュートン流動を示す。これらの調合物は、高粘度であり、高い剪断応力でその粘性を維持するので、これらの調合物を注入することは困難である。本明細書中で記載されるような、広い範囲の分子量分布を有するデポゲル組成物は、以前に記載されたデポゲル調合物よりも低い剪断速度で、非ニュートン流動（剪断減粘性）を示すことが見出された。特に、これらのデポゲル組成物を、注入の間などで、高い剪断応力に付すると、この組成物の粘性は、かなり減少し、改善された射出能が得られる。さらに、これらのデポゲル組成物は、剪断減粘性挙動を促進し、有益な薬剤の制御された徐放速度に影響を与えることも、望しくないバースト効果を伴うこともなしに、射出力を有意に低減させる。本明細書中でより詳細に記載されるように、この射出力は、以前に記載されたデポ組成物と比較して、約３０〜４０％低減される（例えば、本明細書中以下でより詳細に記載される、実施例１１及び１３〜１８、並びに図１及び３〜１２を参照のこと）。
【００３９】
この組成物は、インプラントシステムを取り囲む水性の環境からの水の移動を制限することによって、有益な薬剤の持続的な放出を提供するため、長期間にわたって有益な薬剤を送達する。水の取り込みは、水不混和性の溶媒によって制御される。この組成物のポリマーは生体分解性なので、このインプラントシステムは、有益な薬剤をインプラントから使い果たした後に、外科的に除去する必要がない。
【００４０】
一般に、本発明の組成物はゲル様であり、それが硬化するときでさえ、埋込み時及び薬物送達の間、インプラント全体にわたって実質的に均質な非多孔性構造を形成する。さらに、このポリマーゲルインプラントは、水性環境に付されるとゆっくりと硬化し、硬化したインプラントは、３７℃より低いガラス転移温度Ｔｇを有する、弾性の（非剛性の）組成を維持することができる。
【００４１】
さらに、デポ組成物のポリマーマトリックス内の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーは、一般に、溶媒がこのデポ組成物を出るとより速く硬化し、有益な薬剤の拡散障壁の形成を促進する可能性がある。従って、デポゲル組成物は、望ましくないバースト効果を伴わずに、このデポ組成物からの有益な薬剤の制御された徐放を提供する。
【００４２】
本明細書中の好ましい組成物は、水中に有益な薬剤を飽和させるのに必要なレベルを上回るレベルで、有益な薬剤がポリマーの内部に充填されるのを可能にするため、有益な薬剤の零次放出を容易にする。さらに、好ましい組成物は、３７℃未満のガラス転移温度を有する粘性ゲルを提供することができ、その結果、このゲルは、埋込み後２４時間以上の期間、非剛性のままである。
【００４３】
本発明を記載し特許請求する際に、以下の用語法が、以下に示される定義に従って使用される。
【００４４】
単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、複数形の対象を含む。従って、例えば、「（１つの）溶媒（ａ  ｓｏｌｖｅｎｔ）」に対する言及は、単一の溶媒のみならず２つ以上の異なる溶媒の混合物をも含み、「（１つの）有益な薬剤（ａ  ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ）」に対する言及は、単一の有益な薬剤のみならず、２つ以上の異なる有益な薬剤の組み合わせをも含み、「（１つの）芳香族アルコール（ａｎ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）」に対する言及は、単一の芳香族アルコールのみならず、２つ以上の異なる芳香族アルコールの混合物を含む。
【００４５】
用語「有益な薬剤」は、単独か、他の薬学的賦形剤若しくは不活性成分との組み合わせかにかかわらず、ヒト又は動物への投与の際に、所望の有益な効果、しばしば薬学的な効果をもたらす薬剤を意味する。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、用語「ポリヌクレオチド」とは、リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドのいずれかの、任意の長さの高分子形態のヌクレオチドをいい、二本鎖及び一本鎖のＤＮＡ及びＲＮＡを含む。またこの用語は、当該分野で知られている既知の形態での改変、置換及びヌクレオチド間改変も含む。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、用語「組換えポリヌクレオチド」とは、その起源又は操作によって、本来付随するポリヌクレオチドの全て又は一部と付随していないか；本来連結されるポリヌクレオチド以外のポリヌクレオチドに連結されているか；或いは本来存在しない、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成又は合成起源のポリヌクレオチドをいう。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、用語「ポリペプチド」とは、例えば、ペプチド、オリゴペプチド及びタンパク質、並びにそれらの誘導体、アナログ及びフラグメント、そして当該分野で公知の他の改変を含む、天然に存在するもの及び天然に存在しないものの両方の、アミノ酸のポリマーをいう。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、用語「精製（された）」及び「単離（された）」は、ポリペプチド配列又はヌクレオチド配列に言及する場合、示された分子が、同じタイプの他の生物学的高分子が実質的に存在しない状態で存在することを意味する。用語「精製（された）」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９８重量％の、同じタイプの生物学的高分子が存在することを意味する。
【００５０】
用語「ＡＵＣ」は、組成物の埋込み時から埋込み後の時間「ｔ」までを測定した場合に、時間に対して被験体における有益な薬剤の血液血漿濃度をプロットすることによって被験体におけるインビボアッセイから得られた曲線下の面積を意味する。この時間ｔは、被験体に対する有益な薬剤の送達期間に対応する。
【００５１】
有益な薬剤の全身送達のために意図された特定の組成物に関して、用語「バースト指数」は、（ｉ）最初の期間中の時間数（ｔ１）によって除算した、被験体への組成物の埋込み後の最初の期間について計算したＡＵＣを、（ｉｉ）送達期間の合計持続期間中の時間数（ｔ２）によって除算した、有益な薬剤の送達期間について計算したＡＵＣによって除算することにより形成された指数を意味する。例えば、２４時間でのバースト指数は、（ｉ）数２４によって除算した、被験体への組成物の埋込み後の最初の２４時間について計算したＡＵＣを、（ｉｉ）送達期間の合計持続期間中の時間数によって除算した、有益な薬剤の送達期間について計算したＡＵＣによって除算することによって形成された指数である。
【００５２】
句「溶解又は分散された」は、ゲル組成物中で有益な薬剤の存在を確立する全ての手段を包含することを意図し、溶解、分散、懸濁などを含む。
【００５３】
被験体への有益な薬剤の送達又は投与に関して、用語「全身（的）」は、この有益な薬剤が、被験体の血漿において生物学的に有意なレベルで検出可能であることを意味する。
【００５４】
被験体への有益な薬剤の送達又は投与に関して、用語「局所（的）」は、この有益な薬剤が、被験体の局所的な部位に送達されるが、被験体の血漿において生物学的に有意なレベルで検出不能であることを意味する。
【００５５】
用語「ゲルビヒクル」は、有益な薬剤の不在下で、ポリマーと溶媒との混合によって形成される組成物を意味する。
【００５６】
用語「長期間」は、本発明のインプラントから有益な薬剤の放出される期間を意味し、一般に、約１週間以上、好ましくは約３０日以上である。
【００５７】
本発明の特定の組成物に関して、用語「初期バースト」は、（ｉ）埋込み後の所定の初期の期間に組成物から放出された有益な薬剤の重量を、（ｉｉ）埋込みされた組成物から送達されるべき有益な薬剤の総量で除算することによって得られた指数を意味する。この初期バーストは、インプラントの形状及び表面積に依存して変動し得ることが理解される。従って、本明細書中に記載される初期バーストに関連する百分率及びバースト指数は、標準的なシリンジからの組成物の分配により生じる形態で試験した組成物に適用されることが意図される。
【００５８】
有益な薬剤に関して、用語「溶解調節剤」は、ポリマー溶媒又は水に関して、この調節剤の不在下での有益な薬剤の溶解性から、この有益な薬剤の溶解性を変更させる薬剤を意味する。この調節剤は、溶媒又は水中の有益な薬剤の溶解性を増強又は遅延させることができる。しかし、高度に水溶性の有益な薬剤の場合、この可溶性調節剤は、一般に、水中での有益な薬剤の可溶性を遅延させる薬剤である。この有益な薬剤の溶解調節剤の効果は、例えば、複合体の形成による、溶媒又は有益な薬剤自体との、或いはこれら両方との溶解調節剤の相互作用から生じ得る。本明細書の目的のために、溶解調節剤が有益な薬剤と「会合」する場合、生じ得る全てのこのような相互作用又は形成が意図される。溶解調節剤は、適切な場合には、粘性ゲルとの組み合わせの前に有益な薬剤と混合したり、有益な薬剤の添加の前に粘性ゲルに添加することができる。
【００５９】
本発明の組成物の投与に関して、用語「被験体」及び「患者」は、動物又はヒトを意味する。
【００６０】
全ての溶媒は、少なくとも分子レベルでは、ある非常に限定された程度まで水溶性（すなわち、水と混和性）であるので、用語「不混和性」は、本明細書中で使用する場合、７％以下、好ましくは５重量％以下の溶媒が、水溶性又は水と混和性であることを意味する。本開示の目的のために、水中での溶媒の溶解性の値は、２５℃で決定されるものとする。報告された溶解性の値は、常に同じ条件で実施されるわけではないことが一般に認識されるので、範囲又は上限の一部としての、水と混和性又は水溶性の重量％として本明細書中に引用される溶解性の限定は、絶対的でなくてもよい。例えば、水中での溶媒溶解性に対する上限が「７％」として本明細書中に引用され、溶媒に対するさらなる限定が規定されていない場合、水中での溶解性が１００ｍｌの水中７．１７ｇであると報告された溶媒「トリアセチン」は、７％の限定内に含まれるとみなされる。本明細書中で使用される場合、７％以下の水中での溶解性限界は、溶媒トリアセチン又はトリアセチン以上の水中での溶解性を有する溶媒を含まない。
【００６１】
用語「生体分解性」とは、ｉｎ  ｓｉｔｕで徐々に分解、溶解、加水分解及び／又は侵食する物質をいう。一般に、本明細書中の「生体分解性」ポリマーは、加水分解可能であり、ｉｎ  ｓｉｔｕで主に加水分解を介して生体分解するポリマーである。
【００６２】
用語「多分散性」とは、数平均分子量（Ｍｎ）によって除算した重量平均分子量（Ｍｗ）の指数（Ｍｗ／Ｍｎ）をいう。
【００６３】
用語「広い分子量分布」とは、複数のポリマーからなるポリマー組成物であって、２より大きい多分散性、好ましくは２．５以上の多分散性を有するポリマー組成物を意味する。
【００６４】
用語「狭い分子量分布」とは、２未満の多分散性指数を有するポリマー組成物をいう。
【００６５】
本明細書中で使用する場合、用語「多モードのポリマーマトリックス」とは、複数のポリマーからなるポリマーマトリックスであって、多モード分布の分子量を有する、マトリックスを意味し、このポリマーマトリックス内の各ポリマーは、広い分子量分布又は狭い分子量分布を有することができる。一般に、多相のポリマーマトリックスは、分子量分布プロット（横座標上に頻度、縦座標上に分子量）上に１つより多いピークを有する（例えば、図２を参照のこと）。例えば、多モードポリマーマトリックスは、複数のポリマー（例えば、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡ）を含み、２．３４の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を有する。
【００６６】
用語「２モードのポリマーマトリックス」とは、複数のポリマーからなるポリマーマトリックスであって、２モード分布の分子量を有するマトリックスを意味し、このポリマーマトリックス内の各ポリマーは、広い分子量分布又は狭い分子量分布を有することができる。一般に、２モードポリマーマトリックスは、分子量分布プロット（横座標上に頻度、縦座標上に分子量）上に２つのピークを有する（例えば、図２を参照のこと）。例えば、２モードポリマーマトリックスは、複数のポリマー（例えば、ＬＭＷ  ＰＬＧＡと共にＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３）を含み、２．７５の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を有する。
【００６７】
用語「単一モードポリマーマトリックス」及び「１モードポリマーマトリックス」は、相互に交換可能に使用され、単一モードで狭い分布の分子量を有するポリマーマトリックスをいう。一般に、１モードポリマーマトリックスは、分子量分布プロット（横座標上に頻度、縦座標上に分子量）上に単一のピークを有する（例えば、図２を参照のこと）。例えば、１モードポリマーマトリックスは、ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２のようなポリマーを含み、１．９０の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を有する。
【００６８】
用語「低分子量（ＬＭＷ）ポリマー」とは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で決定される、約３０００〜約１０，０００；好ましくは約３０００〜約９，０００；より好ましくは約４０００〜約８，０００の範囲の重量平均分子量を有する、生体適合性で生体分解性のポリマーをいい；より好ましくは、この低分子量ポリマーは、約７０００、約６０００、約５０００、約４０００及び約３０００の分子量を有する。
【００６９】
用語「中分子量（ＭＭＷ）ポリマー」とは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で決定される、約１０，０００〜約３０，０００；好ましくは約１２，０００〜約２０，０００；より好ましくは約１４，０００〜約１８，０００の間の範囲の重量平均分子量を有する、生体適合性で生体分解性のポリマーをいい；より好ましくは、この中分子量ポリマーは約１４，０００、約１５，０００、約１６，０００、約１７，０００及び約１８，０００の分子量を有する。好ましい実施形態において、ＭＭＷポリマーはＰＬＧＡ  ＲＧ５０２である。
【００７０】
用語「高分子量（ＨＭＷ）ポリマー」とは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で決定される、３０，０００より大きい；好ましくは約３０，０００〜約２５０，０００；より好ましくは約３０，０００〜約１２０，０００の重量平均分子量を有する、生体適合性で生性のポリマーをいう。好ましい実施形態において、ＨＭＷポリマーはＰＬＧＡ  ＲＧ５０３である。
【００７１】
本発明のポリマー、溶媒及び他の薬剤は、「生体適合性」でなければならない。すなわち、これらは、使用環境において刺激も壊死も引き起こしてはならない。使用環境は、流体環境であり、ヒト若しくは動物の、皮下、筋内、脈管内（高い／低い流れ）、心筋内、外膜、腫瘍内又は脳内の部分、創傷部位、狭い関節空間或いは身体腔を含む。
【００７２】
用語「チキソトロピック」は、その従来の意味で使用されて、剪断力のような機械的力の適用の際に、液化し得るか又は少なくとも見かけ粘度の低減を示す、ゲル組成物を意味する。低減の程度は、一部、剪断力に供される場合のゲルの剪断速度の関数である。剪断力が除去されると、チキソトロピックゲルの粘度は、剪断力に付される前に示していた粘度又はそれに近い粘度まで戻る。従って、チキソトロピックゲルは、シリンジから注入される場合に、注入プロセスの間にその粘度を一時的に低減させる剪断力に付すことができる。注入プロセスが完了すると、この剪断力は除去され、ゲルはその以前の状態に非常に近い状態にまで戻る。
【００７３】
「チキソトロピック剤」は、本明細書中で使用する場合、これを含む組成物のチキソトロピーを増大させ、剪断減粘性を促進し、低減した射出力の使用を可能にする薬剤である。
【００７４】
以下の定義は、本明細書中に記載される分子構造に適用される：
【００７５】
本明細書中で使用する場合、句「式…を有する」又は「構造…を有する」は、限定することを意図せず、用語「含む」を一般に使用するのと同じように使用される。
【００７６】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用する場合、必ずしも含まなくともよいが、通常は１個〜約３０個の炭素原子を含む、飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど）並びにシクロアルキル基（シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む）を意味する。再度必ずしもそうでなくともよいが、通常、本明細書中のアルキル基は、１個〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子、好ましくは１個〜４個の炭素原子のアルキル基を意図する。「置換アルキル」とは、１つ又は複数の置換基で置換されたアルキルをいい、用語「ヘテロ原子含有アルキル」及び「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキルをいう。他に示されない限り、用語「アルキル」及び「低級アルキル」には、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換及び／又はヘテロ原子含有のアルキル又は低級アルキルが含まれる。
【００７７】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、他の意味で特定されない限り、単一の芳香族環、又は一緒に融合したか、共有結合されたか、若しくは一般的な基（例えば、メチレン部分又はエチレン部分）に連結された複数の芳香族環を含む、芳香族置換基をいう。好ましいアリール基は、１つの芳香族環又は２つの融合若しくは連結された芳香族環（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなど）を含み、最も好ましいアリール基は、単環式である。「置換アリール」とは、１つ又は複数の置換基で置換されたアリール部分をいい、用語「ヘテロ原子含有アリール」及び「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアリールをいう。他に示されない限り、用語「アリール」には、ヘテロアリール基、置換アリール基及び置換へテロアリール基が含まれる。
【００７８】
用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいい、このアルキル及びアリールは、上記定義の通りである。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。他に示されない限り、用語「アラルキル」には、ヘテロアラルキル基及び置換アラルキル基、並びに非置換アラルキル基が含まれる。一般に、本明細書中の用語「アラルキル」とは、アリール置換された低級アルキル基、好ましくはフェニル置換された低級アルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなど）をいう。
【００７９】
「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル基」におけるような用語「ヘテロ原子含有」とは、１つ又は複数の炭素原子が、炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、リン又はケイ素）で置き換えられた、分子又は分子フラグメントをいう。同様に、用語「複素環式」とは、ヘテロ元素含有の環状置換基をいい、例えば用語「ヘテロアリール」とは、ヘテロ原子含有のアリール置換基をいう。
【００８０】
「置換アルキル」、「置換アリール」などにおけるような「置換」は、上記定義のいくつかで述べるように、アルキル基又はアリール基において、それぞれ、炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子が、１つ又は複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で置き換えられていることを意味する。
【００８１】
Ｉ．射出可能なデポ組成物
上記のように、長期間にわたる有益な薬剤の送達のための射出可能なデポ組成物は、被験体へのデポ組成物の注入の前に、粘性ゲルとして形成することができる。この粘性ゲルは、分散された有益な薬剤を支持して、有益な薬剤の適切な送達プロフィールを提供し、これには、このデポ組成物から有益な薬剤が経時的に放出される場合に、低い初期バーストのものが含まれる。
【００８２】
代表的には、この粘性ゲルは、有益な薬剤−粘性ゲル組成物を予め充填した標準的な皮下注射用シリンジから注入されて、デポを形成する。注入が皮膚を介して皮下組織へとなされる場合、被験体にとっての不快を低減するために、最小のサイズの針（すなわち、最小の直径）を使用して注入がなされることが、しばしば好ましい。１６ゲージ以上、好ましくは２０ゲージ以上、より好ましくは２２ゲージ以上、さらにより好ましくは２４ゲージ以上の範囲の針を介してゲルを注入できることが所望される。高い粘性のゲル（すなわち、約２００ポイズ以上の粘度を有するゲル）を用いる場合、２０〜３０ゲージの範囲の針を有するシリンジからゲルを分配するための射出力は、手動で行われる場合には、注入を困難にするか合理的に不可能にするほど高いことがある。同時に、ゲルの高い粘性は、注入後及び分配期間の間にデポの一体性を維持するために望まれ、また、ゲル中の有益な薬剤の所望の懸濁特性を容易にする。
【００８３】
本明細書中に記載されるデポゲル組成物は、剪断力に付される場合に、低減された粘性を示す。この低減の程度は、一部、剪断力に付される場合のゲルの剪断速度、ポリマーの分子量及びポリマーマトリックスの多分散性に依存する。剪断力が除去されると、デポゲル組成物の粘度は、剪断力に付される前に示していた粘度又はそれに近い粘度にまで戻る。従って、このゲルデポ組成物は、シリンジから注入される場合、注入プロセスの間にその粘度を一時的に低減させる剪断力に付される。注入プロセスが完了すると、剪断力は除去され、ゲルは、その以前の状態に非常に近い状態にまで戻る。
【００８４】
Ａ．生体分解性で生体適合性のポリマー
本発明の方法及び組成物と関連において有用なポリマーは、生体分解性、すなわち、患者の身体の水性流体内で、徐々に加水分解するか、溶解するか、物理的に侵食するか、又は他の形態で崩壊する。一般に、これらのポリマーは、加水分解又は物理的侵食の結果として生体分解するが、主な生体分解プロセスは、代表的には加水分解である。
【００８５】
このようなポリマーには、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明で好ましいポリマーは、ポリラクチド、すなわち、乳酸のみに基づくか、又は乳酸とグリコール酸とに基づくコポリマーである、乳酸ベースのポリマーであり、これには本発明に従って達成され得る有利な結果に実質的に影響を与えない少量の他のコポリマーを含んでもよい。本明細書中で使用する場合、用語「乳酸」は、異性体であるＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸及びラクチドを含み、一方、用語「グリコール酸」は、グリコリドを含む。一般に「ＰＬＧＡ」と称されるポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーが最も好ましい。このポリマーは、約１００：０〜約１５：８５、好ましくは約７５：２５〜約３０：７０、より好ましくは約６０：４０〜約４０：６０の乳酸／グリコール酸のモノマー比を有することができ、特に有用なコポリマーは、約５０：５０の乳酸／グリコール酸のモノマー比を有する。
【００８７】
先行技術のポリマーベースの射出可能なデポとは対照的に、本発明は、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、この複数のポリマーにおける各ポリマーが特定の重量平均分子量を有し、当該複数のポリマーの広い分子量分布を有するポリマーマトリックスの使用を可能にする。好ましい実施形態において、このポリマーマトリックスは、複数のポリマーの多モードの分子量分布を有し、複数のポリマーにおける第一のポリマーは低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーは高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；任意に、複数のポリマーにおける第三のポリマーは中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；各ポリマーは、少なくとも２の多分散性を有する。好ましくは、このポリマーマトリックスは、約０重量％〜約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約７５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約７０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約５０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約５重量％〜約４０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１５重量％〜約２５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約６０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーとを含む。
【００８８】
この低分子量（ＬＭＷ）生体分解性ポリマーは、約３０００〜約１０，０００；好ましくは約３０００〜約９，０００；より好ましくは約４０００〜約８，０００の範囲の重量平均分子量を有し；より好ましくは、この低分子量ポリマーは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で決定される、約７０００、約６０００、約５０００、約４０００及び約３０００の分子量を有する。
【００８９】
この中分子量（ＭＭＷ）生体分解性ポリマーは、約１０，０００〜約３０，０００；好ましくは約１２，０００〜約２０，０００；より好ましくは約１４，０００〜約１８，０００の間の範囲の重量平均分子量を有し；より好ましくは、この中分子量ポリマーは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で決定される、約１４，０００、約１５，０００、約１６，０００、約１７，０００及び約１８，０００の分子量を有する。好ましい実施形態において、ＭＭＷポリマーはＰＬＧＡ  ＲＧ５０２である。
【００９０】
この高分子量（ＨＭＷ）生体分解性ポリマーは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で決定される、３０，０００より大きく；好ましくは約３０，０００〜約２５０，０００であり；より好ましくは約３０，０００〜約１２０，０００である重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、ＨＭＷポリマーはＰＬＧＡ  ＲＧ５０３である。
【００９１】
上記の米国特許第５２４２９１０号に示されるように、このポリマーは、米国特許第４４４３３４０号の教示に従って調製することができる。また、乳酸ベースのポリマーは、米国特許第５３１０８６５号の教示に従って、乳酸から直接的に、又は乳酸とグリコール酸との混合物から（さらなるコモノマーがあり又はなしで）調製され得る。これら全ての特許の内容は、参照により援用される。適切な乳酸ベースのポリマーは市販されている。例えば、８，０００、１０，０００、３０，０００及び１００，０００の分子量を有する、５０：５０の乳酸：グリコール酸コポリマーは、以下に記載されるように、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌ．Ｐ．（Ｃｉｎｃｉｎａｔｔｉ，ＯＨ）及びＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から入手可能である。
【００９２】
ポリマーの例には、これらに限定されないがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ１０４、ＰＬＡ−Ｌ１０４、コード番号３３００７、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２、コード００００３６６、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ、ＰＬＧＡ−５０２Ｈ、コード番号２６０１８７、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３、ＰＬＧＡ−５０３、コード番号００８０７６５、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０６、ＰＬＧＡ−５０６、コード番号９５０５１、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５５、ＰＬＧＡ−７５５、コード番号９５０３７、ポリＬ−ラクチド  ＭＷ２，０００（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０９、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１４）；ポリＤ，Ｌラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ１０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド  ９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ２０９）；ポリグリコリド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｇ２０５）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ５０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０４Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０５）；ポリＤ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５６）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート  ７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＴ７０６）；ポリジオキサノン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｘ２１０）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）が含まれる。
【００９３】
さらなる例には、これらに限定されないが、ＤＬ−ラクチド／グリコリド  １００：０（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  １００  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  １００  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ８５１５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ８５１５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ７５２５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ７５２５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ６５３５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ６５３５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  Ｌｏｗ）；及びＤＬ−ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ２Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ３Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌ．Ｐ．，Ｃｉｎｃｉｎａｔｔｉ，ＯＨ）；並びにポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ５０：５０；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ６５：３５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ７５：２５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ８５：１５；ポリＤＬ−ラクチド；ポリＬ−ラクチド；ポリグリコリド；ポリε−カプロラクトン；ポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン  ２５：７５；及びポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン  ７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）が含まれる。
【００９４】
この生体適合性で生体分解性のポリマーは、生体適合性ポリマーと、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒とを合わせた量を含む粘性ゲルの、約５重量％〜約９０重量％、好ましくは約２５重量％〜約８０重量％、典型的には約３５重量％〜約７５重量％の範囲の量でゲル組成物中に存在し、上述のように、好ましくは、このポリマーマトリックスは、約０重量％〜約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約７５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約７０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約５０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約５重量％〜約４０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１５重量％〜約２５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約６０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーとを含む。
【００９５】
この溶媒は、埋込み可能又は射出可能な粘性ゲルを提供するために、以下に記載される量でポリマーに添加される。この場合もまた、本明細書中に記載される組み合わせ、ＬＭＷ、ＭＭＷ及びＨＭＷ並びに溶媒は、以前に得られたものよりもかなり広い範囲のポリマー／溶媒比を可能にし；改善された射出能を有するデポ組成物を提供する。
【００９６】
Ｂ．溶媒
本発明の射出可能なデポ組成物は、生体分解性ポリマー、チキソトロピック剤及び有益な薬剤に加えて、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する水非混和性溶媒を含む。この溶媒は、生体適合性でなければならず、ゲル、好ましくはポリマーとともに粘性ゲルを形成すべきであり、かつインプラントへの水取り込みを制限する。適切な溶媒は、インプラントによる水の取り込みを実質的に制限し、上記で言及したように、水中で不混和性すなわち、最大で７％の水中での溶解性又は混和性を有するとして特徴付けることができる。好ましくは、芳香族アルコールの水溶解性は、５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、更により好ましくは１重量％以下である。最も好ましくは、水中での芳香族アルコールの溶解性は、０．５重量％以下である。好ましい実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００９７】
水混和性は、以下のように実験的に決定され得る：水（１〜５ｇ）を、約２５℃の制御された温度で、風袋用の透明な容器中に配置し、計量し、候補溶媒を滴下する。この溶液を攪拌し、相分離を観察する。相分離の観察によって決定したときに、飽和点に達したように見えた時点で、この溶液を一晩放置し、次の日に再チェックする。相分離の観察によって決定したときに、溶液がまだ飽和していた場合、添加した溶媒のパーセント（ｗ／ｗ）を決定する。そうでない場合には、溶媒をさらに添加し、このプロセスをくり返す。溶解性又は混和性を、溶媒／水混合物の最終重量で、添加した溶媒の総重量を除算することによって決定する。溶媒混合物を使用する場合には、水への添加の前に予め混合する。
【００９８】
芳香族アルコールは、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）ｎ−ＯＨ      （Ｉ）
［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、Ｌは連結部分である］
を有する。好ましくは、Ａｒは、１つ又は複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で場合により置換された、単環式のアリール基又はヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａｒは、非置換の５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基（例えば、フェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル（ｐｙｒｉｍａｄｉｎｙｌ）、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルなど）である。下付文字「ｎ」は、０又は１であり、これは、連結部分Ｌが存在してもしなくてもよいことを意味する。好ましくは、ｎは１でありかつＬは一般に、低級アルキレン結合（例えば、メチレン又はエチレン）であり、この結合は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）を含んでもよい。最も好ましくは、Ａｒはフェニルであり、ｎは１であり、かつＬはメチレンであり、その結果、この芳香族アルコールは、ベンジルアルコールである。
【００９９】
この芳香族酸エステル又は芳香族ケトンは、生体適合性でなければならず、ポリマーと共に粘性ゲルを形成すべきであり、かつインプラントへの水取り込みを制限する。芳香族アルコールと同様に、適切な芳香族酸エステル及び芳香族ケトンは、インプラントによる水の取り込みを実質的に制限し、上記で言及したように、水中で不混和性、すなわち、最大で７％の水中での溶解性又は混和性を有するとして特徴付けることができる。好ましくは、溶媒アルコールの水溶解性は、５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、更により好ましくは１重量％以下である。最も好ましくは、水中での溶媒の溶解性は、０．５重量％以下である。
【０１００】
芳香族酸エステル又は芳香族ケトンは、芳香族酸の低級アルキルエステル及び低級アラルキルエステル、並びにアリールケトン及びアラルキルケトンから選択され得る。必ずではないが、一般に、この芳香族酸エステル及び芳香族ケトンは、それぞれ、構造式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する。
【化１】
2005538107.tif 000003
【０１０１】
式（ＩＩ）のエステルにおいて、Ｒ１は、置換若しくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、好ましくは置換若しくは非置換のアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、１つ又は複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で任意に置換された単環式若しくは二環式のアリール又はヘテロアリールであり、更により好ましくは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール（例えば、フェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル又はイソチアゾリル）であり、最も好ましくは５員又は６員のアリールである。Ｒ２は、ヒドロカルビル又はヘテロ原子置換ヒドロカルビルであり、一般的には低級アルキル又は置換若しくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、好ましくは低級アルキル又は置換若しくは非置換のアラルキル又はヘテロアラルキルであり、より好ましくは、低級アルキル又は１つ若しくは複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で任意に置換された単環式若しくは二環式のアラルキル又はヘテロアラルキルであり、更により好ましくは、低級アルキル又は５員若しくは６員のアラルキル又はヘテロアラルキルであり、最も好ましくは、低級アルキル又は構造−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１を有する、１つ若しくは複数のさらなるエステル基で任意に置換された５員若しくは６員のアリールである。最も好ましいエステルは、安息香酸及びフタル酸の誘導体である。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）のケトンにおいて、Ｒ３及びＲ４は、上記で特定したＲ１基及びＲ２基のいずれからも選択され得る。
【０１０３】
これらに限定されないが、必要な溶解性を有する溶媒を選択することができる、当該分野で認識される安息香酸誘導体には、以下が含まれる：１，４−シクロヘキサンジメタノールジベンゾエート、ジエチレングリコールジベンゾエート、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ポリプロピレングリコールジベンゾエート、プロピレングリコールジベンゾエート、ジエチレングリコールベンゾエート及びジプロピレングリコールベンゾエートブレンド、ポリエチレングリコール（２００）ジベンゾエート、イソデシルベンゾエート、ネオペンチルグリコールジベンゾエート、グリセリルトリベンゾエート、ペンタエリスリトールテトラベンゾエート、クミルフェニルベンゾエート、トリメチルペンタンジオールジベンゾエート。
【０１０４】
必要な溶解性を有する溶媒を選択することができる、当該分野で認識されるフタル酸誘導体には、以下が含まれる：アルキルベンジルフタレート、ビス−クミル−フェニルイソフタレート、ジブトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジイソブチルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソヘプチルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ノニルウンデシルフタレート、ジオクチルフタレート、ジ−イソオクチルフタレート、ジカプリルフタレート、混合アルコールフタレート、ジ−（２−エチルヘキシル）フタレート、線状ヘプチル、ノニル、フタレート、線状ヘプチル、ノニル、ウンデシルフタレート、線状ノニルフタレート、線状ノニルウンデシルフタレート、線状ジノニル、ジデシルフタレート（ジイソデシルフタレート）、ジウンデシルフタレート、ジトリデシルフタレート、ウンデシルドデシルフタレート、デシルトリデシルフタレート、ジオクチルフタレートとジデシルフタレートとのブレンド（５０／５０）、ブチルベンジルフタレート及びジシクロヘキシルフタレート。
【０１０５】
最も好ましい溶媒は、安息香酸の誘導体であり、これには、これらに限定されないが、メチルベンゾエート、エチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、イソプロピルベンゾエート、ブチルベンゾエート、イソブチルベンゾエート、ｓｅｃ−ブチルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート、イソアミルベンゾエート及びベンジルベンゾエートが含まれ、ベンジルベンゾエートが最も特に好ましい。
【０１０６】
この組成物は、水不混和性の溶媒に加えて、１つ又は複数のさらなる混和性溶媒（「構成溶媒」）を含むこともできる。但し、このような追加の溶媒は、低級アルカノール以外である。主要溶媒と適合し混和性を有する構成溶媒は、水とのより高い混和性を有することができ、得られた混合物は、インプラントへの水の取り込みの有意な制限をなお呈示することができる。このような混合物は、「構成溶媒混合物」と称される。有用な構成溶媒混合物は、本発明のインプラントによって示される水取り込みの制限に悪影響を及ぼすことなく主要溶媒自体よりも高い水中での溶解性を示すことができ、典型的には０．１重量％〜５０重量％までの間（５０重量％を含む）、好ましくは３０重量％までの間（３０重量％を含む）、最も好ましくは１０重量％までの間（１０重量％を含む）の水中での溶解性を示すことができる。
【０１０７】
構成溶媒混合物において有用な構成溶媒は、主要溶媒又は溶媒混合物と混和性の溶媒であり、これらに限定されないが、これには以下が含まれる：トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリエチルグリセリド、リン酸トリエチル、ジエチルフタレート、酒石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン流体、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸及び１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、並びにこれらの混合物。
【０１０８】
この溶媒又は溶媒混合物は、ポリマーを溶解して、溶解又は分散され、放出前に使用環境から隔離される有益な薬剤の粒子を保持することができる粘性ゲルを形成することができる。本発明の組成物は、低いバースト指数を有するインプラントを提供する。水取り込みは、ポリマーを可溶化又は可塑化するが、インプラントへの水の取り込みを実質的に制限する、溶媒又は構成溶媒混合物の使用によって制御される。
【０１０９】
この溶媒又は溶媒混合物は、一般的には、粘性ゲルの約９５重量％〜約５重量％、好ましくは約７５重量％〜１５重量％、最も好ましくは約６５重量％〜約２０重量％の量で存在する。特に好ましい実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール、安息香酸の低級アルキルエステル及び低級アラルキルエステルから選択される。現在のところ、最も好ましい溶媒は、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート及び安息香酸の低級アルキルエステルである。特定の実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール（式Ｉ）、芳香族酸エステル（式ＩＩ）及びケトン（式ＩＩＩ）の混合物を含む。エステル又はケトンに対する芳香族アルコールの重量比は、一般に、約１％〜約９９％の範囲内であり、好ましくは約１０％〜約９０％の範囲内であり、しばしば、約２０％〜約８０％の範囲内である。
【０１１０】
ポリマーと溶媒とを混合することによって形成される粘性ゲルは、混合の完了の約１〜２日後に、Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて、０．１秒−１の剪断速度と、２５℃で測定して、約２００〜約２００，０００ポイズ、好ましくは約２，０００〜約５０，０００ポイズ、しばしば約１，０００〜約５０，０００ポイズの粘度を一般的に示す。ポリマーと溶媒との混合は、約１０分〜約１時間にわたってＲｏｓｓダブルプラネタリーミキサーのような従来の低剪断装置を用いて達成できるが、当業者によって、調製される組成物の特定の物理的特徴に応じて、より短い期間及びより長い期間が選択され得る。インプラントを射出可能な組成物として投与することがしばしば望まれるので、粘性ゲルのインプラントを形成する際の相当する考慮事項は、ポリマー、溶媒及び有益な薬剤の組成物が、小さい直径（例えば、１６ゲージ以上、好ましくは２０ゲージ以上、より好ましくは２２ゲージ以上、更により好ましくは２４ゲージ以上）の針を通って組成物が押し出されるのを可能にするために、充分低い粘性を有することである。必要に応じ、注入用ゲルの粘性の調整は、本明細書中に記載されるような乳化剤によって達成することができる。しかし、このような組成物は、局所化されたままで、必要に応じ除去できるように、適切な寸法安定性を有するべきである。本発明の特定のゲル組成物又はゲル様組成物は、このような要件を満たす。
【０１１１】
Ｃ．有益な薬剤
有益な薬剤は、任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質であり、任意に、本発明によって得ることができる有利な結果に実質的に悪影響を及ぼさない、薬学的に許容されるキャリア及びさらなる成分（例えば、抗酸化剤、安定化剤、浸透増強剤など）と組み合わされる。この有益な薬剤は、ヒト又は動物の身体に送達されることが知られ、ポリマー溶解溶媒中よりむしろ水中において優先的に可溶な任意の薬剤であってよい。これらの薬剤には、薬物剤、医薬、ビタミン、栄養素などが含まれる。この記載を満たす薬剤の型には、低分子量化合物、タンパク質、ペプチド、遺伝物質、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、性不妊剤、妊娠阻害剤及び妊娠促進剤が含まれる。
【０１１２】
本発明によって送達され得る薬物には、末梢神経、アドレナリン作用性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、心脈管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクター接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排泄系、ヒスタミン系並びに中枢神経系に対して作用する薬物が含まれる。適切な薬剤は、例えば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗炎症性コルチコステロイドを含む抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗精神病剤、中枢神経系（ＣＮＳ）剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、増殖因子、抗体、眼用薬物、並びにこれらの種の代謝物、アナログ（合成アナログ及び置換アナログを含む）、誘導体（当該分野で公知の手段による、他の高分子との凝集結合体／融合体、及び無関係の化学的部分との共有結合結合体を含む）、フラグメント、並びに精製、単離、組換え及び化学的合成バージョンから選択することができる。
【０１１３】
本発明の組成物によって送達され得る薬物の例としては、これらに限定されないが、プロカイン、塩酸プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカイン、コカイン、塩酸コカイン、クロロプロカイン、塩酸クロロプロカイン、プロパラカイン、塩酸プロパラカイン、ピペロカイン、塩酸ピペロカイン、ヘキシルカイン、塩酸ヘキシルカイン、ネパイン（ｎａｅｐａｉｎｅ）、塩酸ネパイン、ベンゾキシネート、塩酸ベンゾキシネート、シクロメチルカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｌｃａｉｎｅ）、塩酸シクロメチルカイン、硫酸シクロメチルカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、ブピバカイン、塩酸ブピバカイン、メピバカイン、塩酸メピバカイン、プリロカイン、塩酸プリロカイン、ジブカイン及び塩酸ジブカイン、エチドカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン、ジクロニン、プラモキシン、オキシブプロカイン、プロクロルペラジンエジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミルアミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズアンフェタミン（ｂｅｎｚａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンズアミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオンエリスリチルテトラニトレート、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロロプロマイド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフイソキサゾール、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン及びその誘導体（例えば、ベタメタゾン）、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−Ｓ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノスゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、マンドール（ｍａｎｄｏｌ）、カンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチ���ジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェヌフェン（ｆｅｎｕｆｅｎ）、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナミック、フルフェナミック、ジフイナール（ｄｉｆｕｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、チアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノプリル、エナラプリル、エナラプリラト、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン及びイミプラミン。さらなる例には、タンパク質及びペプチドが含まれ、これらには以下が含まれるがこれらに限定されない：骨形成タンパク質、インスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン及び下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛膜刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、ＧＲＦ、ソマトスタチン、リプレッシン、パンクレオザイミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α２ａ、インターフェロンα−２ｂ及びコンセンサスインターフェロン）、インターロイキン、増殖因子、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−６、インターロイキン−８、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）、インターフェロン−α（ＩＮＦ−α）、インターフェロン−β（ＩＮＦ−β）、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）、インターフェロン−ω（ＩＮＦ−ω）、コロニー刺激因子（ＣＧＦ）、血管細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、間質細胞由来因子（ＳＤＦ）、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、凝固因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子、これらの化合物のアナログ及び誘導体、並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらのアナログ若しくは誘導体が含まれる。
【０１１４】
本発明の組成物によって送達され得る薬物のさらなる例には、これらに限定されないが、抗増殖／抗有糸分裂剤（ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）のような天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを組織的に代謝し、それ自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞からは奪われている、Ｌ−アスパラギナーゼ）を含む）；抗血小板剤（例えば、Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂＩＩＩａインヒビター及びビトロネクチンレセプターアンタゴニスト）；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤（例えば、葉酸アナログ（メトトレキセート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロキシウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連インヒビター（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド）；ホルモン（すなわち、エストロゲン）；抗精神病剤（例えば、抗精神病薬、神経抑制薬、精神安定剤、並びにドパミンレセプター、ヒスタミンレセプター、ムスカリン性コリン作用性レセプター、アドレナリン作用性レセプター及びセロトニンレセプターに結合する抗精神病剤（フェノチアジン、チオキサンチン、ブチロフェノン、ジベンズオキサゼピン、ジベンゾジアゼピン及びジフェニルブチルピペリジンが含まれるが、これらに限定されない））；中枢神経系（ＣＮＳ）剤；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及びトロンビンの他のインヒビター）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ）；抗移動剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）；分泌抑制剤（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；抗炎症剤：例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン及びデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン；パラ−アミノフェノール誘導体、すなわち、アセトミノフェン）；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトドラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラック）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体���、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｔｒａｚｏｎｅ））、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制剤：（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル）；脈管形成剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシンレセプターブロッカー；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びその組み合わせ；細胞周期インヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、及び増殖因子シグナル伝達キナーゼインヒビター、これらの化合物のアナログ及び誘導体、並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらのアナログ若しくは誘導体が含まれる。
【０１１５】
特定の好ましい実施形態において、有益な薬剤には、走化性増殖因子、増殖性増殖因子、刺激増殖因子及び形質転換ペプチド増殖因子が含まれ、これには、遺伝子、前駆体、翻訳後改変体、代謝物、結合タンパク質、レセプター、以下の増殖因子ファミリーのレセプターアゴニスト及びアンタゴニストが含まれる：上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ、ＭＣＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、アンジオポエチン（ＡＮＧ）、胎盤由来増殖因子（ＰＩＧＦ）及び低酸素誘導性転写調節因子（ＨＩＦ）。
【０１１６】
本発明はまた、全身的な副作用を回避又は最小化するために、このような薬剤の局所適用のための化学療法剤を用いる応用を見出している。化学療法剤を含む本発明のゲルは、経時的な化学療法剤の持続的な送達のために、腫瘍組織中に直接的に注入され得る。ある場合、このゲルは、特に腫瘍の切除後に、生じた腔中に直接埋込みされるか、又はコーティング剤として残りの組織に適用することができる。ゲルが手術後に埋込みされる場合、これらのゲルは小さい直径の針を通過する必要がないので、より高い粘性を有するゲルを利用することが可能である。本発明の実施に従って送達され得る代表的な化学療法剤には、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ＢＣＮＵ、ビンクリスチン、カンプトテシン、エトポシド、サイトカイン、リボザイム、インターフェロン、腫瘍遺伝子の翻訳又は転写を阻害するオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド配列、上述のものの機能的誘導体、並びに米国特許第５６５１９８６号に記載されるような一般に公知の化学療法剤が含まれる。本発明の適用は、水溶性化学療法剤（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン、並びにパクリタキセルの水溶性誘導体）の徐放送達において特に有用性を有する。バースト効果を最小に抑える本発明の特徴は、全ての種類の水溶性の有益な薬剤の投与において特に有利であるが、特に、臨床的に有用かつ有効であるが有害な副作用を有することがある化合物の投与において特に有利である。
【０１１７】
上述の米国特許第５２４２９１０号に記載される有益な薬剤はまた、上記していない程度まで使用することができる。本発明の特に有利時点の１つは、酵素リゾチームによって例示されるようなタンパク質、及びｃＤＮＡ、並びにウイルス及び非ウイルスの両方のベクター中に組み込まれたＤＮＡなどの、マイクロカプセル化又はミクロスフィアへと加工するのが困難である物質が、他の処理技術においてしばしば存在する高い温度及び変性溶媒に曝されることによって引き起こされる分解レベルなしに、本発明の組成物中に取り込むことができることである。
【０１１８】
好ましくは、この有益な薬剤は、一般的に約０．１〜約２５０ミクロン、好ましくは約１〜約２００ミクロン、そしてしばしば３０〜１２５ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子の形態でポリマー及び溶媒から形成される粘性ゲル中に取り込まれる。例えば、約５ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子は、５０％のスクロース及び５０％のニワトリリゾチーム（乾燥重量基準）を含む水性混合物と、１０〜２０％のｈＧＨ及び１５〜３０ｍＭの酢酸亜鉛の混合物とを、噴霧乾燥又は凍結乾燥することによって産生される。このような粒子は、図中に例示される特定の実施例において使用されている。従来の凍結乾燥プロセスもまた、適切な凍結及び乾燥のサイクルを使用しながら、変動するサイズの有益な薬剤の粒子を形成するために利用することができる。
【０１１９】
ポリマー及び溶媒から形成された粘性ゲル中の有益な薬剤の粒子の懸濁物又は分散物を形成するために、任意の従来の低剪断装置（例えば、Ｒｏｓｓダブルプラネタリーミキサー）を周囲条件で使用することができる。この方法では、有益な薬剤の有効な分布が、有益な薬剤を実質的に分解することなしに達成することができる。
【０１２０】
この有益な薬剤は、一般的に、ポリマー混合物、溶媒及び有益な薬剤を合わせた量の、約０．１重量％〜約５０重量％の量、好ましくは約１重量％〜約３０重量％の量、より好ましくは約２重量％〜約２０重量％の量、そしてしばしば２重量％〜１０重量％で、組成物中に溶解又は分散される。組成物中に存在する有益な薬剤の量に依存して、異なる放出プロフィール及びバースト指数を得ることができる。より具体的には、所定のポリマー及び溶媒について、これらの成分の量を調整することにより、並びに有益な薬剤の量を調整することにより、組成物からの有益な薬剤の拡散よりもポリマーの分解により依存する放出プロフィール又はその逆の放出プロフィールを得ることができる。これに関して、有益な薬剤のより低い充填率では、一般にポリマーの分解を反映する放出プロフィールが得られ、このプロフィールでは、放出速度が経時的に増大する。より高い充填率では、一般に有益な薬剤の拡散によって引き起こされる放出プロフィールが得られ、このプロフィールでは、放出速度は経時的に減少する。中間の充填率では、組み合わせた放出プロフィールが得られ、その結果、所望される場合には、実質的に一定の放出速度を得ることができる。バーストを最小化するためには、ゲル組成物全体（すなわち、ポリマー、溶媒及び有益な薬剤）の３０重量％以下のオーダーでの有益な薬剤の充填が好ましく、２０％以下の充填がより好ましい。
【０１２１】
有益な薬剤の放出速度及び充填は、意図された徐放送達期間にわたって有益な薬剤の治療的に有効な送達が提供されるように調整される。好ましくは、この有益な薬剤は、水中での有益な薬剤の飽和濃度を上回る濃度で、ポリマーゲル中に存在して、有益な薬剤が分配される薬物貯蔵体を提供する。有益な薬剤の放出速度は、特定の環境（例えば、投与されるべき有益な薬剤）に依存するが、約２４時間〜約１８０日、好ましくは２４時間〜約１２０日、より好ましくは２４時間〜約９０日、しばしば３日〜約９０日の期間にわたって、約０．１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約１μｇ／日〜約５ｍｇ／日、より好ましくは約１０μｇ／日〜約１ｍｇ／日のオーダーの放出速度を得ることができる。さらに、有益な薬剤の用量は、注入されるデポゲルの量を調整することによって調整することができる。送達をより短期間わたって生じさせるべき場合には、より多い量を送達すればよい。一般に、より高いバーストが許容され得る場合には、より高い放出速度が可能である。ゲル組成物が外科的に埋込みされる例や、疾患状態若しくは他の症状を処置するための手術が同時に行われる場合に「リーブビハインド」デポとして使用される例では、インプラントを注入した場合に通常投与される用量より高い用量を供給することができる。さらに、有益な薬剤の用量は、埋込みされるゲル又は注入される射出可能なゲルの体積を調整することによって、制御することができる。好ましくは、このシステムは、被験体において埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、有益な薬剤の３０重量％以下が、埋込み後最初の２４時間以内に放出され、埋込みされた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。
【０１２２】
Ｄ．任意のさらなる成分
他の成分（例えば、ポリエチレングリコール、吸湿剤、安定化剤、孔形成剤、チキソトロピック剤及びその他）が、所望される程度まで、又は組成物に有用な特性を提供し得る程度まで、このゲル組成物中に存在し得る。この組成物が水性環境中で可溶性又は不安定なペプチド又はタンパク質を含む場合、組成物中に、例えば安定化剤などの溶解調節剤を含むことが、非常に望まされる。種々の調節剤が、米国特許第５６５４０１０号及び同第５６５６２９７号に記載され、これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。ｈＧＨの場合、例えば、ある量の、二価金属、好ましくは亜鉛の塩を含むことが好ましい。有益な薬剤と複合体を形成したり、安定化効果若しくは修飾された放出効果を提供するために会合し得るような調節剤及び安定化剤の例としては、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、他の制酸剤などとして組成物中に存在する（好ましくは二価の）金属カチオンが含まれる。使用されるこのような薬剤の量は、存在する場合には、形成された複合体の性質、又は有益な薬剤とこの薬剤との間の会合の性質に依存する。約１００：１〜１：１、好ましくは１０：１〜１：１の、有益な薬剤に対する溶解性調節剤又は安定化剤のモル比が、一般的に利用され得る。
【０１２３】
孔形成剤には、体液と接触すると溶解、分散又は分解して、ポリマーマトリックス中に孔又はチャネルを生成する、生体適合性の物質が含まれる。典型的には、水溶性の有機物質及び非有機物質、例えば、糖（例えば、スクロース、デキストロース）、水溶性塩（例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウム及び炭酸ナトリウム）、水溶性溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びポリエチレングリコール）並びに水溶性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）を、孔形成剤として簡便に使用することができる。このような物質は、ポリマー重量の約０．１％〜約１００％で変動する量で存在し得るが、一般的には、ポリマーの重量の５０％未満であり、より一般的には、１０〜２０％未満である。
【０１２４】
チキソトロピック剤には、ポリマーゲルにチキソトロピック特性を付与する薬剤（例えば、低級アルカノール（例えば、エタノール、イソプロパノール）など）が含まれる。本発明のチキソトロピック剤は、組成物の成分の濃度を単に減少させることによって粘性を低減する、単なる希釈剤やポリマー溶媒を構成要素としないことが、理解されるべきである。一般的な希釈剤の使用は、粘性を低減し得るが、希釈された組成物が注入されると、前述したバースト効果も引き起こすことがある。対照的に、本発明の射出可能なデポ組成物は、チキソトロピック剤を選択することによってバースト効果を回避するように処方することができ、その結果、一旦適所に注入されると、このチキソトロピック剤は、当初のシステムにおける放出特性に対してほとんど影響を及ぼさない。好ましくは、このシステムは、被験体において、埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、この有益な薬剤の３０重量％以下が、埋込み後最初の２４時間以内に放出され、この埋込みされた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。
【０１２５】
ＩＩ．有用性及び投与
インプラントの投与手段は、注入に限定されないが、そのような送達様式がしばしば他より好まれる。インプラントがリーブビハインド産物として投与される場合、このインプラントは、手術の完了後に存在する体腔に適合するように形成されるか、又は残留する組織又は骨にゲルを刷毛で若しくはこてで塗ることによって流動ゲルとして適用することができる。このような適用は、射出可能な組成物中に代表的に存在する濃度を上回る、ゲル中の有益な薬剤の充填を可能にし得る。
【０１２６】
有益な薬剤を含まない本発明の組成物は、創傷治癒、骨修復及び他の構造支持目的のために有用である。
【０１２７】
本発明の種々の態様をさらに理解するために、各図に示される結果を、以下の実施例に従って得た。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１）
デポゲルの調製
本組成物の射出可能なデポにおいて使用するためのゲルビヒクルを、以下のように調製した。ガラス瓶を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＰＪ３０００トップローダーバランスで風袋計測した。０．１５の固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、（５０／５０のＬ／Ｇ比）（ＰＬＧＡ−ＢＰＩ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）及びＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２（５０／５０のＬ／Ｇ比）又はＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３（５０／５０のＬ／Ｇ比）を、計量してこのガラス瓶に入れた。ポリマーを含むガラス瓶の風袋を計り、対応する溶媒を添加した。種々のポリマー／溶媒の組み合わせについての百分率として表される量を、後述の表１に示す。このポリマー／溶媒混合物を、２５０±５０ｒｐｍ（ＩＫＡ電気スターラー、ＩＫＨ−Ｗｅｒｋｅ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，Ｓｔａｎｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で約５〜１０分間攪拌し、ポリマー粒子を含む粘性のペースト様物質を得た。ポリマー／溶媒混合物を含む瓶を密封し、溶媒及びポリマーのタイプ、並びに溶媒とポリマーとの比率に応じて、断続的に攪拌しながら３７℃に平衡化した温度制御したインキュベータ中に１〜４日間入れた。このポリマー／溶媒混合物が透明な琥珀色の均質な溶液に見えた時点で、このポリマー／溶媒混合物をインキュベータから取り出した。その後、この混合物をオーブン（６５℃）中に３０分間置いた。オーブンからの取り出しの際に、ＰＬＧＡを、この混合物中に溶解させることに留意した。
【０１２９】
さらなるデポゲルビヒクルは、以下の溶媒又は溶媒混合物（ベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール、エチルベンゾエート及びこれらの混合物）と以下のポリマーとの混合物とで調製する：ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ１０４、ＰＬＡ−Ｌ  １０４、コード番号３３００７、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２、コード００００３６６、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ、ＰＬＧＡ−５０２Ｈ、コード番号２６０１８７、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３、ＰＬＧＡ−５０３、コード番号００８０７６５、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５５、ＰＬＧＡ−７５５、コード番号９５０３７、ポリＬ−ラクチド  ＭＷ２，０００（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０９、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１４）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ１０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド  ９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ２０９）；ポリＤ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５６）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート  ７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＴ７０６）；ポリジオキサノン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｘ２１０）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  １００：０（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  １００  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  １００  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ８５１５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ８５１５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ７５２５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ７５２５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ６５３５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ６５３５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  Ｌｏｗ）；及びＤＬ−ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ２Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ３Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌ．Ｐ．，Ｃｉｎｃｉｎａｔｔｉ，ＯＨ）；並びにポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ５０：５０；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ６５：３５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ７５：２５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド  ８５：１５；ポリＤＬ−ラクチド；ポリＬ−ラクチド；ポリグリコリド；ポリε−カプロラクトン；ポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン２５：７５；及びポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン  ７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）。
【０１３０】
【表１】
2005538107.tif 000004
【０１３１】
（実施例２）
ｈＧＨ粒子の調製
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）粒子（任意に、酢酸亜鉛を含む）を、以下のように調製した：
【０１３２】
水中ｈＧＨ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）（ＢｒｅｓａＧｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を、Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｏｒダイアフィルトレーション装置を使用して、１０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。ダイアフィルトレーションしたｈＧＨ溶液を、５倍容量のトリス又はリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．６）で洗浄した。次いで、ｈＧＨの粒子を、従来の技術を使用して噴霧乾燥又は凍結乾燥することによって形成した。ｈＧＨを含むリン酸緩衝溶液（５ｍＭ又は５０ｍＭ）（５ｍｇ／ｍＬ）（及びＺｎ錯体化粒子を調製する場合、任意に種々のレベルの酢酸亜鉛（０〜３０ｍＭ））を、以下のパラメータに設定したＹａｍａｔｏ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙドライヤーを使用して噴霧乾燥した：
【表２】
2005538107.tif 000005
２〜１００ミクロンの範囲のサイズを有するｈＧＨ粒子を得た。
凍結乾燥した粒子を、以下の凍結及び乾燥のサイクルに従って、ｈＧＨを含むトリス緩衝溶液（５ｍＭ又は５０ｍＭ：ｐＨ７．６）（５ｍｇ／ｍＬ）から、Ｄｕｒａｓｔｏｐ  μＰ  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒを使用して調製した：
【表３】
2005538107.tif 000006
２〜１００ミクロンの間のサイズ範囲を有するｈＧＨ粒子を得た。
【０１３３】
（実施例３）
ｈＧＨ−ステアリン酸粒子の調製
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）粒子を、以下のように調製した：凍結乾燥したｈＧＨ（３．２２ｇ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）及びステアリン酸（３．２２ｇ、純度９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をブレンドし、磨り潰した。磨り潰した材料を、１０，０００ポンドの力で５分間、１３ｍｍの丸型ダイにおいて圧縮した。圧縮した錠剤を磨り潰して、７０メッシュのスクリーン、その後、４００メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、３８〜２１２ミクロンの間のサイズ範囲を有する粒子を得た。
【０１３４】
（実施例４）
ブピバカイン基剤の調製
塩酸ブピバカイン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、脱イオン（ＤＩ）水中に、４０ｍｇ／ｍｌの濃度（飽和）で溶解した。計算した量の水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液の形態）をこの溶液に添加し、最終混合物のｐＨを１０に調整して、ブピバカイン基剤を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過し、さらにＤＩ水で少なくとも３回洗浄した。沈殿した生成物を、減圧下で約４０℃にて２４時間乾燥した。
【０１３５】
（実施例５）
ブピバカイン粒子の調製
ブピバカイン薬物粒子（基剤及び塩酸塩の両方）を、以下のように調製した。塩酸ブピバカイン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）又は実施例４に従って調製したブピバカイン基剤を磨り潰し、次いで、３インチのステンレス鋼篩を使用して篩にかけ、一定の範囲にした。代表的な範囲には、２５μｍ〜３８μｍ、３８μｍ〜６３μｍ及び６３μｍ〜１２５μｍが含まれる。
【０１３６】
（実施例６）
ブピバカイン−ステアリン酸粒子の調製
ブピバカイン粒子を、以下のように調製した：塩酸ブピバカイン（１００ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を磨り潰し、６３〜１２５ミクロンの篩にかけた。このブピバカイン粒子とステアリン酸（１００ｇ、純度９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をブレンドし、磨り潰した。磨り潰した材料を、５，０００ポンドの力で５分間、１３ｍｍの丸型ダイにおいて圧縮した。圧縮した錠剤を磨り潰して、１２０メッシュのスクリーン、その後、２３０メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、６３〜１２５ミクロンの間のサイズ範囲を有する粒子を得た。
【０１３７】
（実施例７）
薬物充填
上記のように調製した、ステアリン酸と共に又はなしに有益な薬剤を含む粒子を、１０〜３０重量％の量でゲルビヒクルに添加し、乾燥粉末が完全に湿るまで手動でブレンドする。次いで、乳状の明るい黄色の粒子／ゲル混合物を、付属の四角い先端の金属スパチュラを備えたＣａｆｒａｍｏ機械的スターラーを使用する一般的な混合によって完全にブレンドする。最終的な均質のデポ組成物を、保存又は分配のために、３ｃｃ、１０ｃｃ又は３０ｃｃの使い捨てシリンジに移した。
【０１３８】
代表的な数の埋込み可能なデポを、上述の手順に従って調製し、時間の関数としての有益な薬剤のインビトロ放出、並びに有益な薬剤の血清濃度又は血漿濃度によって決定される、時間の関数としの有益な薬剤の放出を決定するためのラットのインビボ試験について試験を行った。
【０１３９】
（実施例８）
ブピバカインのインビボ試験
ラット（１群当たり４匹又は５匹）におけるインビボ試験を、公開プロトコルに従って実施して、本発明のインプラントシステムを介したブピバカインの全身投与の際のブピバカインの血漿レベルを決定した。デポゲルブピバカイン組成物を、カスタマイズした０．５ｃｃの使い捨てシリンジに充填した。使い捨ての１８ゲージの針をこのシリンジに取り付け、循環浴を使用して、３７℃まで加熱した。デポゲルブピバカイン組成物をラットに注入し、特定の時間間隔（１時間、４時間並びに１日、２日、５日、７日、９日及び１４日、２１日及び２８日目）で採血し、ＬＣ／ＭＳを使用してブピバカインについて分析した。
【０１４０】
（実施例９）
ｈＧＨのインビボ試験
ラットにおけるインビボのｈＧＨ研究を公開プロトコルに従って実施して、本発明のインプラントシステムを介したｈＧＨの全身投与の際のｈＧＨの血清レベルを決定した。デポゲルｈＧＨ組成物を、カスタマイズした０．５ｃｃの使い捨てシリンジに充填した。使い捨ての１６ゲージの針をこのシリンジに取り付け、循環浴を使用して３７℃まで加熱した。デポゲルｈＧＨ組成物を免疫抑制ラットに注入し、特定の時間間隔で採血した。全ての血清サンプルを分析前に４℃で保存した。サンプルを、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を使用して、完全なｈＧＨの含量について分析した。
【０１４１】
（実施例１０）
デポゲル組成物の粘度及び射出力の測定
デポビヒクル組成物の粘度を、Ｂｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ  １２０レオメータを使用して試験した。全ての試験を、２０ｍｍの平行プレートを使用して２４℃で実施した。デポビヒクル組成物の射出力を、Ｉｎｓｔｒｏｎ張力試験装置で試験し、１ｍｌ／分の速度でシリンジプランジャーを移動させるのに必要な最大力を決定した。これらのビヒクル組成物を、Ｉｎｓｔｒｏｎ試験の前に、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジ中に予め充填した。全ての試験を、２４ゲージの０．５インチ長の針を使用して、室温で実施した。
【０１４２】
（実施例１１）
ベンジルベンゾエートにおけるビヒクル組成物
５０／５０のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルベンゾエートと、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（１モード様ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１〜３を参照のこと）とを用いて処方した。図１において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動が、本発明に記載されるような２モード分子量分布を有するビヒクル組成物で見出された。
【０１４３】
（実施例１２）
種々の分子量分布を有するＰＬＧＡについてのＧＰＣ測定
ＰＬＧＡの分子量及び分子量分布を、Ｗａｔｅｒｓ  ４１０  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ６００Ｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用し、溶媒としてＴＨＦを用いて、１ｍｌ／分の溶出速度で、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。ポリスチレンを標準として使用した。図２に示されるように、実施例１１で使用した３つのＰＬＧＡ（調合物１、２及び３）は、１６，０００のＭｗを有するが、単一モード、２モード及び多モードのＭＷＤ  ＰＬＧＡについて、それぞれ、１．９０、２．７５及び２．３４の分子量分布（ＭＷＤ、Ｍｗ／Ｍｎ）を有した。
【０１４４】
（実施例１３）
５０／５０のポリマー／溶媒比を有する、ベンジルアルコールにおけるビヒクル組成物
５０／５０のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルもまた、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モードＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡの多モード混合物、表１の調合物４〜６を参照のこと）とを用いて調製した。図３において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル調合物で見出された。
【０１４５】
（実施例１４）
４５／５５のポリマー／溶媒比を有する、ベンジルアルコールにおけるビヒクル組成物
４５／５５のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物７〜９を参照のこと）とを用いて調製した。図４及び５において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い射出力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
【０１４６】
（実施例１５）
ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（２５／２５）におけるビヒクル組成物
５０／５０のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（５０／５０）と、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１０〜１２を参照のこと）とを用いて調製した。図６及び７において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い射出力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
【０１４７】
（実施例１６）
ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（４１．３／１３．７）におけるビヒクル組成物
４５／５５のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（４１．３／１３．７）と、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１３〜１５を参照のこと）とを用いて調製した。図８において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
【０１４８】
（実施例１７）
４５／５５のポリマー／溶媒比を有するベンジルアルコールの混合物におけるビヒクル組成物
４５／５５のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１６〜１８を参照のこと）とを用いて調製した。図９及び１０において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い射出力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
【０１４９】
（実施例１８）
４０／６０のポリマー／溶媒比を有する、ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（４５／１５）における、ビヒクル組成物
４０／６０のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールとベンジルアルコールとの混合物（４５／１５）と、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３、ＭＭＷ  ＲＧ５０２及びＬＭＷ  ＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１９〜２１を参照のこと）とを用いて調製した。図１１及び１２において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い射出力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
【０１５０】
（実施例１９）
異なるＰＬＧＡ分子量分布を有するブピバカインデポ組成物についてのインビボ試験
表１に示されるように、種々のデポビヒクル組成物を、異なる溶媒（例えば、ベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール及びこれらの混合物）において、異なるポリマー／溶媒比で、異なる分子量分布を有する、ＰＬＧＡから作製し得る。デポ組成物は、ステアリン酸（ＳＡ）のような疎水性賦形剤と共に又はなしに、本発明に記載されるようなデポビヒクル中に充填された薬物粒子を用いて作製することができる。
【０１５１】
表１に示されるように、ブピバカインデポを、ベンジルベンゾエートにおいて、２つの異なる分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２、ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとのＨＭＷ２モード様混合物、表１の調合物２２〜２３）で調製した。図１３は、調合物２２及び２３からの、ラットにおいて得られたブピバカインの代表的なインビボ放出プロフィールを示す。
【０１５２】
この実施例において示されるように、２モードの分子量分布を有するＰＬＧＡを使用するデポ組成物は、単一分子量分布を有するＰＬＧＡと類似の放出速度プロフィールを示したが、有意な剪断減粘性挙動及びより低い射出力を示した。
【０１５３】
上記の例示的な実施形態は、限定ではなく、本発明の全ての点において例示的であると意図される。従って、本発明は、詳述された実施において、本明細書中に含まれる記載から当業者によって誘導され得る多くのバリエーションが可能である。全てのこのようなバリエーション及び改変は、本発明の範囲及び精神内であるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】本発明のデポゲル組成物（調合物１〜３）のレオロジー的挙動を示すグラフである。
【図２】本発明の、異なる分子量分布を有するＰＬＧＡポリマーのゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）図を示すグラフである。
【図３】本発明のデポゲル組成物（調合物４〜６）のレオロジー的挙動を示すグラフである。
【図４】本発明のデポゲル組成物（調合物７〜９）のレオロジー的挙動を示すグラフである。
【図５】本発明のデポゲル組成物（調合物７〜９）の射出力を示すグラフである。
【図６】本発明のデポゲル組成物（調合物１０〜１２）のレオロジー的挙動を示すグラフである。
【図７】本発明のデポゲル組成物（調合物１３〜１５）のレオロジー的挙動を示すグラフである。
【図８】本発明のデポゲル組成物（調合物１３〜１５）の射出力を示すグラフである。
【図９】本発明のデポゲル組成物（調合物１６〜１８）のレオロジー的挙動を示すグラフである。
【図１０】本発明のデポゲル組成物（調合物１６〜１８）の射出力を示すグラフである。
【図１１】本発明のデポゲル組成物（調合物１９〜２１）のレオロジー的挙動を示すグラフである。
【図１２】本発明のデポゲル組成物（調合物１９〜２１）の射出力を示すグラフである。
【図１３】本発明のデポ組成物（調合物２２〜２３）から得られた、塩酸ブピバカインのインビボ放出プロフィールを示すグラフである。
【図１】
2005538107.tif 000007
【図２】
2005538107.tif 000008
【図３】
2005538107.tif 000009
【図４】
2005538107.tif 000010
【図５】
2005538107.tif 000011
【図６】
2005538107.tif 000012
【図７】
2005538107.tif 000013
【図８】
2005538107.tif 000014
【図９】
2005538107.tif 000015
【図１０】
2005538107.tif 000016
【図１１】
2005538107.tif 000017
【図１２】
2005538107.tif 000018
【図１３】
2005538107.tif 000019
【国際調査報告】
2005538107.tif 000020
2005538107.tif 000021
2005538107.tif 000022
2005538107.tif 000023