(57)【要約】  本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する新規ヒドロキシエチレン化合物、それらの製造方法、それを含んでなる組成物および高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患、特にアルツハイマー病の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005514373.tif 000049
［式中：
Ｒ１は、式ＺａまたはＺｂ：
【化２】
2005514373.tif 000050
で示される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり；
Ａ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
ｎ１は、１〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒａはハロゲンであり；
Ｒｂは、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
Ｘ１は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ６）−または−Ｃ（−Ｏ−Ｒ７）−であり；
Ｘ２は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ８）−または−Ｃ（−Ｙ−Ｒ９）−であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、ＣＯＯ、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｒ８は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｗ１は、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ５−８アルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、またはプロパギルであり；
Ｒ４は、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ１１基およびＣ１−６アルキルから選択されるに１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキルまたはプロパギルであり；
ｗおよびｘは、独立して、０〜２の整数であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＺａである請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ａ１がＣＨ２である請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
ｎ１が１である請求項２または請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
ｘが０である請求項２〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
ｗが０または１である前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
ｗが１であり、Ｒａがフッ素である請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｘ１が−ＣＨである前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｘ２が−Ｃ（Ｙ−Ｒ９）−である前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｙが結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｙが結合、Ｏまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である請求項９または請求項１０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−８シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロサイクリルである請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリルである請求項１２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｙが結合であり、Ｒ９が２−オキソピロリジニルである請求項９〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
Ｙが酸素であり、Ｒ９がＣＨ（ＣＨ３）２である請求項９〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
Ｙが結合であり、Ｒ９が水素である請求項９〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
ＹがＮＨＣＯであり、Ｒ９がメチルである請求項９〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
Ｗ１がＣＯである前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が非置換ベンジルである前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がメチルである前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、１または２つの−Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキルである前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、１または２つの−Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい、ノルボルニル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである請求項２１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２３】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−アリルオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチルオクチル］−３，５−ビス（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシヘプト−６−イニル］−３，５−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（３−メトキシプロポキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソアゼパン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロブトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（イソブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−Ｎ’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピル−イソフタルアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（４−メトキシブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２５】
医薬として用いるための請求項１〜２３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療における、請求項１〜２３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２７】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１〜２３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２８】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療または予防方法であって、患者に、有効量の請求項１〜２３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療において用いるための請求項１〜２３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩ）：
【化３】
2005514373.tif 000051
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷ１は請求項１の記載と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である］
で示される化合物を、式Ｒ１−Ｈ
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｂ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005514373.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＷ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ４−ＮＨ２
［式中、Ｒ４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｃ）Ｗ１がＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：
【化５】
2005514373.tif 000053
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖａ）：
【化６】
2005514373.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい活性化誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｄ）Ｗ１がＳＯ２である式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：
【化７】
2005514373.tif 000055
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖｂ）：
【化８】
2005514373.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は請求項１の記載と同意義であり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば塩素）である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｅ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｆ）式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ，ＢＡＣＥ１またはメマプシン（Ｍｅｍａｐｓｉｎ））阻害活性を有する新規ヒドロキシエチレン化合物、その製造方法、それを含んでなる組成物および高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患、特にアルツハイマー病の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
アルツハイマー病は、老人プラークの形態でのＡβの細胞外沈殿が疾患の重要な病理学的特性である、退行性脳障害である（Selkoe, D. J. (2001) Physiological Reviews 81: 741-766）。老人プラークの存在は、顕著な炎症性応答およびニューロン欠損を伴う。Ａβは、可溶性および不溶性線維形態で存在し、特定の線維形態は、有力な神経毒性種として同定されている（Vassar, R.およびCitron, M. (2000) Neuron 27: 419-422）。加えて、痴呆は、プラーク負担よりも、むしろ可溶性アミロイドのレベルに、より密接に関連していると報告されている（Naslund, J. et al. (2000) J. Am. Med. Assoc. 12: 1571-1577; Younkin, S. (2001) Nat. Med. 1: 8-19）。Ａβは、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシンとしても知られている）として知られているアスパルチルプロテアーゼ酵素による、ベータアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰとしても知られている）の開裂を介して産生されることが知られている（De Strooper, B.およびKonig, G. (1999) Nature 402: 471-472）。
【０００３】
したがって、Ａｓｐ２酵素の阻害は、ＡＰＰプロセシングのレベルを減少させ、その結果、脳内に見られるＡβペプチドのレベルを減少させるだろうことが提案されている。したがって、また、Ａｓｐ２酵素の阻害は、アルツハイマー病の効果的な治療標的であるだろうことが考えられている。
【０００４】
ＡＰＰは、種々の蛋白質分解酵素により開裂される（De Strooper, B.およびKonig, G. (1999) Nature 402: 471-472）。アミロイド生成経路における主要な酵素は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ）およびγ−セクレターゼであり、その両方ともがアスパラギン酸プロテイナーゼであり、これらの酵素によるＡＰＰの開裂により、Ａβが生成する。Ａβ形成を妨げる、非アミロイド生成α−セクレターゼ経路は、多くのプロテイナーゼにより触媒されることが示されており、最も良好な候補はＡＤＡＭ１０、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼである。Ａｓｐ１は、インビトロで、α−およびβ−セクレターゼ活性の両方を示すことが要求されている。Ａｓｐ１およびＡｓｐ２の発現パターンは、全く異なるものであり、Ａｓｐ２は、膵臓および脳において最も高レベルで発現されるが、Ａｓｐ１発現は、多くの他の末端組織で起こる。Ａｓｐ２ノックアウトマウスは、Ａｓｐ２の欠損によりＡβ産生が停止することを示し、また、この動物モデルにおいて、内因性Ａｓｐ１は、Ａｓｐ２欠乏に代わるものではないことが示されている（Luo, Y. et al. (2001) Nat Neurosci. 4: 231-232; Cai, H. et. al. (2001) Nat Neurosci. 4: 233-234; Roberds, S. L. et al. (2001) Hum. Mol. Genet. 10: 1317-1324）。
【０００５】
アルツハイマー病の治療において治療的に有用である薬剤に関して、該薬剤は、Ａｓｐ２酵素の有力な阻害剤であることが好ましいが、アスパルチルプロテイナーゼファミリーの他の酵素、例えばカテプシンＤ（Connor, G. E. (1998) Cathepsin D in Handbook of Proteolytic Enzymes, Barrett, A. J., Rawlings, N. D., & Woesner, J. F. (Eds) Academic Press London. pp828-836）よりもＡｓｐに対して選択的であることが理想的である。
【０００６】
ＷＯ０１／７０６７２（Elan Pharmaceuticals Inc.）は、アルツハイマー病の治療に有用であると関連付けられたβ−セクレターゼ活性を有する一連のヒドロキシエチレン化合物を記載している。
【０００７】
本発明者らは、Ａｓｐ２酵素の有力な阻害剤である新規な一連の化合物を見出し、したがって、これらの化合物がアルツハイマー病の治療に効果的である可能性を示している。
【０００８】
かくして、本発明の第１の態様により、式（Ｉ）：
【化１】
2005514373.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、式ＺａまたはＺｂ：
【化２】
2005514373.tif 000003
で示される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり；
Ａ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
ｎ１は、１〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒａはハロゲンであり；
Ｒｂは、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
Ｘ１は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ６）−または−Ｃ（−Ｏ−Ｒ７）−であり；
Ｘ２は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ８）−または−Ｃ（−Ｙ−Ｒ９）−であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、ＣＯＯ、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｒ８は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｗ１は、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ５−８アルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、またはプロパギルであり；
Ｒ４は、１つまたはそれ以上のＲ１１基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ１１基およびＣ１−６アルキルから選択されるに１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキルまたはプロパギルであり；
ｗおよびｘは、独立して、０〜２の整数であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
アルキルなる語は、対応するアルキルの直鎖および分枝鎖両方の脂肪族異性体を含む。アルケニルなる語も同様に解釈すべきであることは明らかだろう。
【００１０】
Ｃ３−８シクロアルキルなる語は、対応するアルキルのすべての脂環式（分枝したものを含む）異性体を含む。
【００１１】
「アリール」なる語は、単環式カルボサイクリック芳香環（例えば、フェニル）および二環式カルボサイクリック芳香環（例えば、ナフチル）を含む。
【００１２】
「ヘテロアリール」なる語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する、単環または二環式ヘテロサイクリック芳香環を含む。単環式ヘテロサイクリック芳香環の例としては、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、テトラゾリル等が挙げられる。二環式ヘテロサイクリック芳香環の例としては、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００１３】
「ヘテロサイクリル」の例としては、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する５〜７員の非芳香族単環が挙げられる。ヘテロサイクリック非芳香環の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキソチオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル等が挙げられる。
【００１４】
カルボサイクリックおよびヘテロサイクリック芳香族および非芳香族ヘテロサイクリック環は、例えば、１つまたはそれ以上の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシ、＝Ｏ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（ここに、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである）、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＣＨ３基により置換されていてもよい。
【００１５】
より好ましくは、アルキル基はＣ１−４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１はＺａである。
好ましくは、Ａ１はＯまたはＣＨ２であり、最も好ましくはＣＨ２である。
Ａ１がＯである場合、ｘは、好ましくは１である。
好ましくは、ｎ１は１である。
好ましくは、Ｘ１は−Ｃ−（Ｒ６）またはＮであり、最も好ましくは−Ｃ−（Ｒ６）である。
好ましくは、Ｒ６は水素またはハロゲンであり、最も好ましくは水素である。
好ましくは、Ｘ２は−Ｃ−（Ｙ−Ｒ９）−または−Ｃ（−Ｒ８）−であり、最も好ましくは−Ｃ−（Ｙ−Ｒ９）−である。
【００１６】
Ｘ２が−Ｃ（−Ｒ８）−である場合、Ｒ８は、好ましくはトリフルオロメチルである。
Ｘ２が−Ｃ−（Ｙ−Ｒ９）−である場合、好ましくは：
ＹはＯであり、Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル（特に、ｎ−プロピル、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ３−８シクロアルキル基（特に、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−シクロプロピル）により置換されているＣ１−６アルキル、アリール（特に、フェニル）、Ｃ２−６アルケニル（特に、プロペニル）、Ｃ３−８シクロアルキル、（特に、シクロブチル）またはＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）であるか；あるいは
Ｙは結合であり、Ｒ９は水素、ヘテロサイクリル（特に、２−オキソピロリジン−１−イル）、アリール（特に、フェニル）であるか；あるいは
Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（特に、ＮＨＣＯ）であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル（特に、メチル）であるか；あるいは
Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（特に、ＣＯＮＭｅ）であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル（特に、プロピル）である。
最も好ましくは、Ｙは結合、Ｏまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である。
【００１７】
最も好ましくは、Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル（特に、メチルまたはＣＨ（ＣＨ３）２）またはヘテロサイクリル（特に、２−オキソピロリジン−１−イル）である。
Ｙが結合である場合、Ｒ９は、最も好ましくは水素または２−オキソピロリジン−１−イルである。
ＹがＯである場合、Ｒ９は、最も好ましくはＣＨ（ＣＨ３）２である。
ＹがＮＨＣＯである場合、Ｒ９は、最も好ましくはメチルである。
【００１８】
好ましくは、Ｗ１はＣＯである。
好ましくは、Ｒ２は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子（例えば、フッ素）により置換されていてもよいベンジルである。最も好ましくは、Ｒ２は非置換ベンジルである。
好ましくは、Ｒ３はメチル、３−メチルブチルまたはプロパギルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル（特に、３，３−ジメチルブチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１または２つのＣ１−６アルキル基（特に、メチルまたはｔ−ブチル）により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル（特に、ノルボルニル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（特に、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル）またはプロパギルである。
最も好ましくは、Ｒ４は、１または２つの−Ｃ１−６アルキル基（特に、ジメチルシクロヘキシルまたはｔ−ブチルシクロヘキシル）により置換されていてもよい−Ｃ３−８シクロアルキル（特に、ノルボルニル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）である。
【００２０】
好ましくは、ｗは０または１である。
好ましくは、ｘは０または１である。より好ましくは、ｘは０である。
存在する場合、Ｒａは、好ましくはフッ素である。
存在する場合、Ｒｂは、好ましくは、−Ｃ１−６アルキル（特に、ＣＨ（ＣＨ３）２）または−Ｃ１−６アルキル−アリール（特に、ベンジル）である。
【００２１】
本発明の化合物は、下記する実施例Ｅ１〜Ｅ３５またはその医薬上許容される塩を含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬として用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかなものであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば無機酸または有機酸と形成する酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を形成する。本発明はすべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶性または非結晶性形態で調製することができ、結晶性である場合、例えば、水和物として溶媒和していてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００２３】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、それらの立体異性体形態およびラセミ体を含むその混合物を範囲内に含む。異なる立体異性体形態は、通常の方法により他から１つを分離することができるか、いずれの所定の異性体は、立体異性的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明は互変異性体およびその混合物も範囲内に含む。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
2005514373.tif 000004
で示される単一のエナンチオマーの形態である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は以下に記載の方法により調製することができ、それは本発明のさらなる態様を構成する。
【００２５】
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は以下の工程を含む：
（ａ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩ）：
【化４】
2005514373.tif 000005
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷ１は請求項１の記載と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である］
で示される化合物を、式Ｒ１−Ｈ
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
【００２６】
（ｂ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005514373.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＷ１は上記と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ４−ＮＨ２
［式中、Ｒ４は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
【００２７】
（ｃ）Ｗ１がＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：
【化６】
2005514373.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖａ）：
【化７】
2005514373.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は上記と同意義である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい活性化誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
【００２８】
（ｄ）Ｗ１がＳＯ２である式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：
【化８】
2005514373.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖｂ）：
【化９】
2005514373.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は上記と同意義であり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば塩素）である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
【００２９】
（ｅ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｆ）式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること。
【００３０】
工程（ａ）は、典型的には、式（ＩＩ）で示されるおよび式Ｒ１−Ｈで示される化合物を、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で、適当な塩基（例えば炭酸セシウム）と、適当な触媒（例えば、Organic Letters (2000), 2, 1101-1104を参照）と一緒に加熱することを含む。
【００３１】
工程（ｂ）は、典型的には、式（ＩＩＩ）およびＲ４−ＮＨ２で示される化合物の混合物を加熱することを含む。
【００３２】
工程（ｃ）は、慣用的なアミドカップリング反応であり、活性化誘導体は、例えば、酸クロライド、混合無水物、活性エステルまたはＯ−アシル−イソウレアであってもよい。反応は、典型的には、式（ＩＶ）および（Ｖａ）で示される化合物を、適当なカップリング剤（例えば、ＨＯＢＴの存在下、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン）と、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中、適当な温度、例えば室温で混合することを含む。
【００３３】
工程（ｄ）は、典型的には、適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンまたはポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンを、触媒（１０％）ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび／またはジクロロメタン中で使用することを含む。
【００３４】
工程（ｅ）において、保護基およびそれらの除去方法の例は、T. W. GreeneおよびP.G.M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」 (J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999）において見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、要すれば、加水分解または水素化分解により除去することができる。別の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）を含み、これは塩基触媒加水分解により除去することができる。適当なヒドロキシ保護基は、シリルを基本とする基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルであり、これは標準的な方法、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸あるいはフッ素化物供給源、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて除去することができる。
【００３５】
工程（ｆ）は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成、ｔ−ブトキシカルボニル基付加または除去およびスルホニル化を用いて行うことができる。
【００３６】
式（ＩＶ）で示される化合物およびＷ１がＣＯである式（ＩＩ）で示される化合物は、下記方法に従って調製することができる：
【化１０】
2005514373.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は上記と同意義であり、Ｐ１は適当な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である］
【００３７】
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＶＩ）で示される化合物を、ニートアミンＲ４−ＮＨ２中で、適当な温度例えば、６０℃に加熱することを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、適当な酸（例えばトリフルオロ酢酸）と、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中、適当な温度、例えば室温で混合することを含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、式（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、適当なカップリング剤（例えば、ＨＯＢＴ中のＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン）と、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中で、適当な温度、例えば室温で混合することを含む。
【００３８】
Ｗ１がＣＯである式（ＩＩＩ）で示される化合物は下記方法に従って調製することができる：
【化１１】
2005514373.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義であり、Ｐ１は適当な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］
【００３９】
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＶＩ）で示される化合物を、適当な酸（例えばトリフルオロ酢酸）と、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中、適当な温度、例えば室温で混合することを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、式（ＩＸ）および（Ｖａ）で示される化合物を、適当なカップリング剤（例えばＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン）と、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中、適当な温度、例えば室温で混合することを含む。
【００４０】
Ｗ１がＳＯ２である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、工程（ｉｉ）において、式（Ｖａ）で示される化合物の代わりに上記式（Ｖｂ）で示される化合物を用い、工程（ｉｉ）に記載の条件の代わりに上記した工程（ｄ）の条件を用いて、Ｗ１がＣＯである式（ＩＩＩ）で示される化合物の調製に関して上記した方法と同一の方法で調製することができる。
【００４１】
式（ＶＩ）で示される化合物は、Journal of Organic Chemistry (1986) 51(21), 3921の合成に従って調製することができる。
【００４２】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知のものであり、および／または市販されており、および／または公知の方法に従って調製することができる。
【００４３】
かくして、本発明のさらなる態様において、特に高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患を患っている患者の治療において医薬として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様において、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患を患っている患者の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４５】
さらにまたは別の態様において、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
かくして、本発明のさらなる態様において、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患を治療するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４７】
本明細書において言及する治療は、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の予防ならびに治療に及ぶことは当業者には明らかだろう。
【００４８】
本発明の化合物は、いずれの慣用的な方法での投与用に処方することができ、したがって、また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により、１つまたはそれ以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含んでなる、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療において用いるための医薬組成物を範囲内に含む。
【００４９】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患は、アルツハイマー病、軽度認識障害、ダウン症、ダッチタイプのβ−アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳β−アミロイド血管障害および種々の型の変性痴呆、例えばパーキンソン病に不随するもの、進行性核上麻痺、皮質基礎変性およびアルツハイマー病の広範性ルイス体を含むことは明らかだろう。
【００５０】
最も好ましくは、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患は、アルツハイマー病である。
【００５１】
また、成分を混合して含むかかる医薬処方の製造方法を提供する。
本発明の化合物は、例えば、経口、吸入、経鼻、バッカル、経腸、局所、舌下、くも膜下または腸投与、好ましくは経口投与用に処方することができる。
【００５２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、慣用的な賦形剤、例えば混合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、スターチ糊、セルロースまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、微結晶セルロース、糖、とうもろこしでんぷん、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトスターチ、クロスカルメロースまたはスターチグリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、公知の方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいか、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ひまし油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を含有していてもよい。また、製剤は、要すれば、緩衝塩、着色剤および／または甘味剤（例えば、マンニトール）を含有していてもよい。
【００５３】
バッカル投与に関して、組成物は、慣用的な方法により処方される錠剤またはロゼンジの形態を取り得る。
また、化合物は、坐剤、例えば慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有して処方することもできる。
【００５４】
また、本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方することができ、単位剤形、例えばアンプル、バイアル、少量輸液または予備充填シリンジまたは付加的な保存剤を含む複数回投与コンテナで提供されてもよい。組成物は、かかる形態、水性または非水性ビヒクル中の例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、処方剤、例えば酸化防止剤、緩衝液、抗菌剤および／または聴力調整剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で使用前に復元するための粉末形態であってもよい。乾燥固体製剤は、滅菌粉末を、無菌で、各々の滅菌容器に充填することによるか、または滅菌溶液を、無菌で、各々の容器に充填し、凍結乾燥することにより調製することができる。
本発明の化合物を局所投与する場合、これらはクリーム、軟膏またはパッチとして提供されてもよい。
【００５５】
０．１％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を、投与方法に応じて含有していてもよい。
上記した障害の治療に用いる化合物の投与量は、一般的に、障害の重度、対象の体重および他の同様な因子により変化するだろう。しかしながら、一般的なガイドのように、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、例えば０．２〜５ｍｇであってもよく；かかる単位投与量は、１日に１回以上、例えば、１日あたり、１、２、３または４回（好ましくは、１または２回）投与することができ、それにより、１日の総投与量は、約０．５〜１００ｍｇの範囲であり；かかる治療は数週間または数ヶ月に及ぶ。
【００５６】
限定するものではないが、本明細書において示された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００５７】
実施例
記載１
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
［（Ｓ）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Journal of Organic Chemistry (1986) 51(21), 3921に記載の合成）（２４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、３，３−ジメチルブチルアミン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を、７０℃で２４時間加熱した。ついで、溶液を蒸発させて乾燥し、残渣を１Ｍの塩酸および酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し、さらに、１Ｍの塩酸およびブラインで洗浄した。ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色泡沫体として粗生成物（３０３ｍｇ）を得た。ジクロロメタン中の０〜２％のメタノールにより溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ１）（２６４ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＮａ＋＝４４３
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.92 (9H, s), 1.10 (3H, d, J 7.2 Hz), 1.30-1.43 (11H, m), 1.57-1.75 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.80 (1H, d, J 4.4 Hz), 4.85 (1H, br.d), 5.68 (1H, br.s)および7.15-7.30 (5H, m)。
【００５８】
記載２
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（３，３−ジメチルブチル）−アミド（Ｄ２）
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１）（２６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。ついで、蒸発させて乾燥し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。水層を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて生成物（１７９ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２１
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.93 (9H, s), 1.18 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.40 (2H, t, J 8.5 Hz), 1.48 (1H, m), 1.60-1.90 (3H, br.s), 1.88 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J 9.5, 14.0 Hz), 2.59 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J 4.0, 14.0Hz), 3.20-3.37 (3H, m), 5.81 (1H, br.s.)および7.13-7.33 (5H, m)。
【００５９】
記載３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ブロモ−４−フルオロベンズアミド（Ｄ３）
Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（２６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ／ｇ；例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液、ついで、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（３，３−ジメチルブチル）−アミド（Ｄ２）（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩穏やかに撹拌した後、イソシアン酸メチルポリスチレン（１５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ／ｇで；例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）およびトリス−（２−アミノエチル）−アミンポリスチレン（２５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ／ｇで；例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を加え、混合物をさらに１．５時間撹拌し、ついで、濾過し、使用した樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄した。合した濾液を蒸発させて乾燥し、残渣をシリカゲルのショートカラムで濾過し、標題化合物、１２６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５２１、５２３
【００６０】
記載４
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｄ４）
４８％のＨＢｒ（９０ｍｌ）水溶液中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（８．０ｇ）の混合物に、０℃で硝酸ナトリウム（４．０ｇ）を１５分にわたって加えた。得られたジアゾニウム塩の溶液を、４８％のＨＢｒ（１０ｍｌ）中のＣｕＢｒ（４．０ｇ）に、６０〜７０℃で、温度を６０〜７０℃に維持する速度で加えた。添加が完了した後、混合物を７０℃に４５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５００ｍｌ）を加え、生成物を、エーテル（３×）中に抽出した。合した抽出物を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてベージュの固体、１０．５３ｇを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ−Ｈ＝２４４、２４６
【００６１】
記載５
３−ニトロ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ５）
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｄ４）からＥ１に記載のように標題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6) 2.11 (2H, m), 2.55 (4H, m), 8.36 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.82 (1H, s)。
【００６２】
記載６
３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ６）
メタノール（４５０ｍｌ）水（５０ｍｌ）中の３−ニトロ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ５）（２．８６ｇ）および１０％のＰｄ−Ｃ（０．７ｇ）の混合物を、大気圧下で３時間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、３−アミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸（２．７０ｇ）を得た。２ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）およびメタノール（約１５ｍｌ、溶解性を補助するため）中のこのアミン（１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、硝酸ナトリウム（０．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃以下に保持する速度で滴下して処理した。添加が完了した後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を約９０℃で１時間加熱した。冷却した後、生成物を酢酸エチル中に抽出し、合した抽出物を、ブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物、０．９３ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ−Ｈ＝２２０
1H NMR (DMSO-d6) 2.03 (2H, m), 2.50 (2H, m, 溶媒により部分的に覆われている), 3.81 (2H, m),7.11 (1H, s 、精密に分裂している), 7.44 (1H, s 、精密に分裂している), 7.61 (1H, s 、精密に分裂している), 9.84 (1H, s), 12.90 (1H, ブロード s)
【００６３】
記載７
３，５−ビス−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ７）
ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸メチルエステル（５８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピロリジノン（１２０μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、キサンホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｄ７（４１１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０３；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.14-2.22 (4H, m), 2.61-2.66 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.91-3.95 (4H, m), 7.97 (2H ,d, J= 2 Hz), 8.45-8.46 (1H , t, J= 2 Hz)。
【００６４】
記載８
３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ８）
ジオキサン（２ｍｌ）中の３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ７）（２０１ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を、２時間室温で撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を分離し、ｐＨ＝１に酸性化した。水層に生成物が沈殿し、濾過により除去し、減圧下で乾燥させて、Ｄ８（１２８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８９。
【００６５】
記載９
３−ブロモ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ９）
ジオキサン（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸メチルエステル（２．０４４ｇ、５．９９６ｍｍｏｌ）を、２−ピロリジノン（４３３μｌ、５．６９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、８．９９４ｍｍｏｌ）、ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびキサンホス（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、４０℃に３日間加熱し、ついで、室温に冷却した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。カラムシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、Ｄ９（１．４ｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９９。
【００６６】
記載１０
５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１０）
ＤＭＥ（２ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ９）（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（２９０μｌ、２Ｍ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２日間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、Ｄ１０（２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９６。
【００６７】
記載１１
５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（Ｄ１１）
ジオキサン（２ｍｌ）中の５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１０）（２３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を分離し、ｐＨ＝１に酸性化した。水層に生成物が沈殿し、濾過により除去し、減圧下で乾燥して、Ｄ１１（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８２、ＭＨ−＝２８０。
【００６８】
記載１２
３−アセチルアミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ１２）
３−ブロモ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルおよびアセトアミドからＥ１のように、Ｄ１２を調製した。
1H NMR (CDCl3) 2.18 (5H, m), 2.63 (2H, t), 3.90 (5H, m), 7.67 (1H, br s), 7.80 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.27 (1H, m)。
【００６９】
記載１３
３−アセチルアミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１３）
２−アセチルアミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ１２）からＤ１１と類似の方法により標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６３。
【００７０】
記載１４
３−（３−メトキシプロポキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１４）
ＴＨＦ中の３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ６）のメチルエステル（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（０．２８４ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＤＥＡＤ（０．２８２ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、ついで、シリカのクロマトグラフィーにより不純物を除去した。
メタノール（１５ｍｌ）中のこの生成物を、最初に１０％のＰｄ−Ｃ（０．２５ｇ）で、大気圧下２４時間水素化し、ついで、さらに０．２５ｇの触媒を加え、混合物をさらに４８時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２６０ｍｇのアルコール生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ＝２９４）。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のこのアルコール（１２７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、プロトンスポンジ（２７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１９２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、さらなる量のプロトンスポンジ（９３ｍｇ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（６５ｍｇ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。酢酸エチルおよび２ＮのＨＣｌを加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して、７６ｍｇのメチルエーテル（Ｍ＋Ｈ＝３０８）を得た。１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中のこの生成物を、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ、１．５ｍｌ）と１時間撹拌した。アンバーリスト−１５酸性イオン交換樹脂を入れて、ｐＨを約３にし、混合物を濾過し、濃縮して固体を得、ジエチルエーテルで処理してＤ１４（５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝２９４
【００７１】
記載１５
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１５）
３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ６）のメチルエステルから、２−ベンジルオキシエタノールとのミツノブ反応、ついで、メチルエステルの鹸化、ベンジル基の加水素化分解除去により調製した。
ＭＳ（ＥＳ）、Ｍ＋Ｈ＝２６６、Ｍ−Ｈ＝２６４
【００７２】
記載１６
３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１６）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ６）（０．７０５ｇ、３ｍｍｏｌ）のメチルエステルおよび炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間超音波処理した。ヨウ化ｉ−プロピル（０．６ｍｌ）を加え、混合物を４時間超音波処理し、ついで、室温で一晩静置した。Ｄ１４のように処理し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して、イソプロポキシアナログ（６３０ｍｇ）を得た。
この生成物を、水酸化リチウムで鹸化して、Ｄ１６を白色固体（５９８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）、Ｍ−Ｈ＝２６２、Ｍ＋Ｈ＝２６４
【００７３】
記載１７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（Ｄ１７）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）および３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸からＤ３のように調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ−Ｈ＝５４３、Ｍ＋Ｈ＝５４１
【００７４】
記載１８
３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ１８）
３−ブロモ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン−２−オン（２４３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンタン（１０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍｌ）中アルゴン雰囲気下で１８時間還流した。冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。１０〜５０％のヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２２。
【００７５】
記載１９
３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸（Ｄ１９）
ジオキサン（２．５ｍｌ）中の３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ１８）（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１ＭのＬｉＯＨ溶液（０．７５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ついで、アンバーリスト１５を加え、撹拌を１５分間続けた。樹脂を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（６２ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０８、Ｍ−Ｈ＝２０６。
【００７６】
記載２０
３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ２０）
オキサゾリジン−２−の代わりに（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを用いて、Ｄ１８に記載の方法によりＤ２０を調製した。収率＝６６％。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３１２。
【００７７】
記載２１
３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸（Ｄ２１）
３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ２０）を、Ｄ１９に記載のように処理して、標題酸（８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９８、Ｍ−Ｈ＝２９６。
【００７８】
記載２２
３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ２２）
オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを用いて、Ｄ１８に記載の方法によりＤ２２を調製した。収率＝７０％。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６４。
【００７９】
記載２３
３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）安息香酸（Ｄ２３）
３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ２２）を、Ｄ１９に記載のように処理して、標題酸（５９％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６４、Ｍ−Ｈ−＝２６２。
【００８０】
記載２４
２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（Ｄ２４）
３−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ））、炭酸セシウム（９５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（２４８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンタン（６８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍｌ）中アルゴン雰囲気下で１８時間還流した。冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。２０〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、Ｄ２４および３−クロロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（１９５ｍｇ）の混合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０６および３２２。
【００８１】
記載２５
２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル安息香酸（Ｄ２５）
ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（Ｄ２４）を、１ＭのＬｉＯＨ溶液（１．７５ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、ジオキサンを減圧下で除去し、希ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルを加えた。水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて乾燥して標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９２、Ｍ−Ｈ＝２９０；およびＭ＋Ｈ＝３０８、Ｍ−Ｈ＝３０６
【００８２】
記載２６
２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ２６）
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ピロリジン−２−オン（２７３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）で、Ｄ２４に記載のように処理して、標題エステル（１３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３８。
【００８３】
記載２７
２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ２７）
２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｄ２６）（１３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、１ＭのＬｉＯＨで、Ｄ２５に記載のように処理してＤ２７を得た（８５ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２４、Ｍ−Ｈ＝２２２。
【００８４】
記載２８
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２８）
［（Ｓ）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Journal of Organic Chemistry (1986) 51 (21), 3921に記載の合成)(22.2g)を、(±）エキソ−ノルボルニルアミン（６２．８ｇ）で処理し、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、希ＨＣｌ（１Ｍ；７００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ガム性固体を得た。エーテルを加え、混合物を撹拌し、ついで、一晩静置した。得られた白色固体沈殿物を、濾過により回収し、乾燥してＤ２８（１４ｇ）を得た。
【００８５】
記載２９
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２８）（１４ｇ）を、ジオキサン（４Ｍ；２２０ｍｌ）中のＨＣｌ溶液に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、残渣をエーテルでトリチュレートして、白色固体ＨＣｌ塩を得た。これに、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液を加えてすぐに灰白色固体が沈殿した。これを回収し、減圧下４０℃でＫＯＨで乾燥した。湿った固体を乾燥して、Ｄ２９を白色のもろい泡沫体（８．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３３１
【００８６】
記載３０
｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−メチル−ブト−２−エニル）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３０）
ヨウ化メチルの代わりに４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを用いて、Journal of Organic Chemistry (1986) 51(21), 3921の［（Ｓ）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成と類似の方法で調製して、Ｄ３０を８４％の収率で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.38 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.92 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.99 (1H,m), 4.44 (1H, m), 4.53 (1H, d J 9.7Hz), 5.03 (1H, m)および7.22-7.33 (5H,m)。
【００８７】
記載３１
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクト−６−エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３１）
｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−メチル−ブト−２−エニル）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３０）を、（±）エキソ−ノルボルニルアミンで、Ｄ２８に記載のように処理してＤ３１を白色固体（６０％）として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４８５、Ｍ−Ｈ＝４８３。
【００８８】
記載３２
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３２）
メタノール（３０ｍｌ）中の［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクト−６−エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３１）（１．６１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で３．７５時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、Ｄ３２、１．５１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４８７、Ｍ−Ｈ＝４８５。
【００８９】
記載３３
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ヘキサン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミド（Ｄ３３）
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３２）から、Ｄ２９に記載の方法によりＤ３３を調製して、白色泡沫体（１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８７、Ｍ−Ｈ＝３８５。
【００９０】
記載３４
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ、４Ｒ）−５−オキソ−４−プロプ−２−イニルテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３４）
ヨウ化メチルの代わりに臭化プロパギル（トルエン中８０％の溶液）を用いて、Ｄ２８で用いられる出発物質と同様に調製し、Ｄ３４を７２％の収率で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.38 (9H, s), 1.97 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.86 (3H, m), 4.04 (1H, m), 4.50 (1H, d J 9.7Hz), 4.56 (1H, m)および7.20-7.35 (5H, m)。
【００９１】
記載３５
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ヘプト−６−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３５）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソ−４−プロプ−２−イニルテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３４）を、（±）エキソ−ノルボルニルアミンで、Ｄ２８に記載のように処理してＤ３５を白色固体（８４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４５５、Ｍ−Ｈ＝４５３。
【００９２】
記載３６
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−プロプ−２−イニルヘキサン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミド（Ｄ３６）
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシヘプト−６−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３５）から、Ｄ２９に記載の方法によりＤ３６を調製して白色固体（９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５５、Ｍ−Ｈ＝３５３。
【００９３】
記載３７
３，５−ジブロモ−２−フルオロ安息香酸（Ｄ３７）
ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１２．３ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．３２ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下した。反応物を１０分間撹拌し、２，４−ジブロモフルオロベンゼン（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２時間続けた。ついで、溶液を新しい砕いたドライアイスに注ぎ、室温に加温した。得られた溶液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。これをエーテル（２×）で抽出し、水層をｐＨ１（２ＭのＨＣｌ）に酸性化してガム性固体を得、エーテルからトリチュレートして、標題化合物（Ｄ３７）を無色固体（１．２３ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) 7.95 (1H, dd), 8.24 (1H, dd), 13.8 (1H, br s)。
【００９４】
記載３８
３，５−ジブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（Ｄ３８）
メタノール（１００ｍｌ）中の３、５−ジブロモ−２−フルオロ安息香酸（Ｄ３７）（４．２８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および濃硫酸（５ｍｌ）の混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して標題化合物（Ｄ３８）（４．０６ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) 3.95 (3H, s), 7.87 (1H, dd), 8.00 (1H, dd)。
【００９５】
記載３９
２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ３９）
メチル３，５−ジブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（Ｄ３８）からＤ７と類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3) 2.20 (4H, m), 2.57 (4H, m), 3.85 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.86 (1H, dd), 8.13 (1H, dd)。
【００９６】
記載４０
２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４０）
２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ３９）からＤ８と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８４（７９Ｂｒ）、Ｍ−Ｈ＝２８２（７９Ｂｒ）。
【００９７】
記載４１
３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸メチル（Ｄ４１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ６）（１．２０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間超音波処理した。ヨウドメタン（０．３７２ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらにヨウドメタン（０．０５ｍｌ）を加え、さらに３０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルおよび２ＮのＨＣｌを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。酢酸エチルでのトリチュレーションおよび／またはシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（Ｄ４１）（１．０４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ−Ｈ＝２３４
【００９８】
記載４２
３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ４２）
シクロプロピルメタノールおよびメチル３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸メチル（Ｄ４１）から、Ｄ１４に類似の方法（合成の第１の部）で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９０。
1H NMR (CDCl3) 0.35 (2H, m), 0.62 (2H, m), 1.25 (1H, m), 2.17 (2H, m), 2.62 (2H, m), 3.88 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.72 (1H, m)。
【００９９】
記載４３
３−シクロブチルオキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ４３）
シクロブタノールおよびメチル３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸メチル（Ｄ４１）からＤ１４に類似の方法（合成の第１の部）で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９０。
1H NMR (CDCl3) 1.60-1.90 (2H, m), 2.18 (4H, m), 2.46 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.70 (1H, qn), 7.27 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.71 (1H, m)。
【０１００】
記載４４
３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルオキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ４４）
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブタノールおよび３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸メチル（Ｄ４１）から、Ｄ１４に類似の方法（合成の第１の部）で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９２。
1H NMR (CDCl3) 0.97 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.68 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.62 (2H, m), 3.88 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.38 (1H, sextet), 7.34 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.72 (1H, m)。
【０１０１】
記載４５
３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４５）
メチル３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ４２）からＤ８と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７６、Ｍ−Ｈ＝２７４。
【０１０２】
記載４６
３−シクロブチルオキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４６）
３−シクロブチルオキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ４３）からＤ８と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７６、Ｍ−Ｈ＝２７４。
【０１０３】
記載４７
３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルオキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４７）
３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルオキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（Ｄ４４）からＤ８に類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７８、Ｍ−Ｈ＝２７６。
【０１０４】
記載４８
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−メチルジヒドロフラン−２−オン（Ｄ４８）
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の［（Ｓ）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Journal of Organic Chemistry (1986) 51(21), 3921に記載の合成）（２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で２時間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（Ｄ４８）を淡黄色固体（１．２５ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.28 (3H, d), 1.94 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.84-3.02 (3H, m), 4.42 (1H, m), 2.25 (5H, m)。
【０１０５】
記載４９
３−イソプロポキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ４９）
３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１６）および（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−メチルジヒドロフラン−２−オン（Ｄ４８）から、Ｄ３と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４６５、Ｍ−Ｈ＝４６３。
【０１０６】
記載５０
２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ５０）
２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４０）および（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）−３−メチルジヒドロフラン−２−オン（Ｄ４８）から、Ｄ３と類似の方法により調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５０８、Ｍ−Ｈ＝５０６。
【０１０７】
記載５１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロヘキサ−１−エニルエチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ５１）
２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンおよび３−イソプロポキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ４９）から、Ｄ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５９０、Ｍ−Ｈ＝５８８。
【０１０８】
記載５２
４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｄ５２）
水（３０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（５０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（９．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた粗溶液を、２時間加熱還流した。冷却して、溶媒の容量を減少させ（エタノールがほとんど除去されるまで）、ついで、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて標題化合物（Ｄ５２）（１０ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) 0.99 (6H, s), 1.44 (4H, m), 2.24 (2H, m), 2.52 (2H, m), 7.46 (1H, br s)。
【０１０９】
記載５３
４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン（Ｄ５３）
エタノール（１００ｍｌ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｄ５２）（１０ｇ）の溶液を、ラネーニッケルで、５０ｐｓｉで３日間水素化した。エーテル（１００ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌを加え、溶媒を除去してアミンを塩酸塩として得た。標題化合物（Ｄ５３）を使用する前に、水中に溶解し、強塩基性とすること（ＫＯＨパレット）により遊離し、ＤＣＭ（２×）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、注意深く溶媒を蒸発させた。
1H NMR (CDCl3) 0.89 (6H, s), 1.14-1.40 (6H, m), 1.62 (2H, m), 2.59 (1H, m)。
【０１１０】
記載５４
２−ベンジルアミノ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５４）
２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ）（Ｄ６０）を、ベンジルアミン（２０ｍＬ）中で１６．５時間１４０℃で加熱した。冷却した後、混合物を、クエン酸溶液（１０％溶液）中に溶解し、エーテルで２回抽出した。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて黄色ガムを得た。これを、ヘキサン／エーテルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（Ｄ５４）を灰白色固体（０．４１１ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) 1.55 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 6Hz), 4.90 (1H, br. m), 6.50 (1H, d, J = 1 Hz), 6.53 (1H, d, J = 1 Hz), 7.25-7.37 (5H, m)。
【０１１１】
記載５５
２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５５）
氷ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の２−ベンジルアミノ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５４）（０．２９４ｇ）を、大気圧下室温で、Ｐｄ−Ｃ（１０％；０．２５ｇ）の存在下５時間水素化した。触媒を濾過し、フィルターをＭｅＯＨでよく洗浄した。合した濾液を蒸発させて標題化合物（Ｄ５５）をガム（０．１８４ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.56 (9H, s), 3.87 (3H, s), 4.45 (2H, br. s), 6.57 (1H, d, J = 1Hz), 6.59 (1H, d, J = 1Hz)。
【０１１２】
記載５６
２−（４−ブロモブチルアミド）−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５６）
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５５）（０．２６３ｇ）およびピリジン（０．１２ｍＬ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、４−ブロモブチリルクロライド（０．１７ｍＬ）を滴下（シリンジ）した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。混合物をクエン酸溶液（１０％水溶液）で洗浄し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合した抽出物を、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（Ｄ５６）を淡黄色ガム（０．４７ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.58 (9H, s), 2.30 (2H, クインテット, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7Hz), 3.55 (2H, t, J = 7 Hz), 3.89 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 1Hz), 7.82 (1H, br. s), 8.17 (1H, br. s)。
【０１１３】
記載５７
２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５７）
２−（４−ブロモブチルアミド）−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５６）（０．４７ｇ）をジオキサン中に溶解し、ＤＢＵ（０．３１ｍＬ；１等量）で処理した。０．５時間撹拌した後、さらにＤＢＵ（０．３１ｍＬ；１等量）を加えた。２時間撹拌を続け、混合物をクエン酸溶液（１０％溶液）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出物を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（Ｄ５７）を固体（０．２７５ｇ）として得た
1H NMR (CDCl3) 1.59 (9H, s), 2.13 (2H, クインテット, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7Hz), 3.92 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 7Hz), 7.00 (1H, d, J = 1Hz), 8.41 (1H, d, J = 1Hz)。
【０１１４】
記載５８
２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸（Ｄ５８）
２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ５７）（０．２７ｇ）を、ＨＣｌ中のジオキサン溶液（４Ｍ；１０ｍＬ）中で一晩撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、飽和重炭酸ナトリウムに溶解した。塩基性水溶液をエーテルで２回洗浄し、ついで、クエン酸溶液（１０％溶液）でｐＨ４に酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体を得、これを水でトリチュレートして、濾過により回収し、減圧下５０℃（シリカゲル乾燥剤）で乾燥した。標題化合物（Ｄ５８）を灰白色固体（０．１４１ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 2.05 (2H, クインテット, J = 7Hz), 2.59 (2H, t, J = 7Hz), 3.89 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 7Hz), 6.91 (1H, d, J = 1Hz), 8.36 (1H, d, J = 1Hz)。
【０１１５】
記載５９
３−（４−メトキシブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ５９）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）（Ｄ４１）、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（１．７１ｇ充填、１．１２ｍｍｏｌ／ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および４−メトキシブタン−１−オール（２００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３０２ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温で６時間撹拌し、ついで、濾過した。樹脂をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して、３−（４−メトキシブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２８０ｍｇ）を得た。
この生成物をジオキサン（２ｍｌ）および１ＭのＬｉＯＨ（２ｍｌ）中で、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水中に溶解し、酢酸エチル（２×）で抽出した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標題化合物（Ｄ５９）を白色粉末（２３６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４８、Ｍ−Ｈ＝３０６
【０１１６】
記載６０
２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ６０）
２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸（３．９６ｇ）を、塩化チオニル（４０ｍｌ）中で２時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと２回蒸発させ、ほぼ無色の油として酸クロライド（４．１７ｇ）を得た。これをＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、冷却（氷浴）した。カリウムｔ−ブトキシド（２．７２ｇ）を加えた。混合物は黒くなり、激しく反応した。さらにカリウムｔ−ブトキシド（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。ついで、混合物を酢酸エチルおよび１０％のクエン酸水溶液間で分配した。水層を抽出し、合した抽出物を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて準固体を得、これをヘキサン／エーテルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付した。ヘキサンから結晶化して生成物を無色の固体として得；エタノールからの母液から物質を再結晶して第２の透明な収穫物を得た。標題化合物（Ｄ６０）の総収量は１．５３ｇであった。
1H NMR (DMSO-d6) 1.54 (9H, s), 3.90 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 1Hz), 7.37 (1H, d, J = 1 Hz)。
【０１１７】
記載６１
５−（４−ブロモ−ブタノイルアミノ）−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｄ６１）
５−アミノイソフタル酸ジメチルを、４−ブロモブチリルクロライドで、Ｄ５６に記載のように処理して、Ｄ６１を白色固体（９１％）として得た。
1H NMR (d6 DMSO) 2.13 (2H, m), 2.53 (2H, t, DMSOにより部分的に覆われている), 3.61 (2H, t, J 6.6Hz), 3.89 (6H, s), 8.15 (1H, s), 8.50 (2H, s)および10.42 (1H, s)。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５８。
【０１１８】
記載６２
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｄ６２）
５−（４−ブロモ−ブタノイルアミノ）−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｄ６１）をＤＢＵで、Ｄ５７に記載のように抽出して、Ｄ６２を白色固体（３５％）として得た。
1H NMR (d6 DMSO) 2.11 (2H, m), 2.56 (2H, t,  DMSOにより部分的に覆われている), 3.92 (6H, s), 3.95 (2H, t), 8.23 (1H, s)および8.47 (2H, s)。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７８。
【０１１９】
記載６３
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ６３）
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｄ６２）（３．９２ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１３３ｍｌ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液（１５．６ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。ついで、メタノールを減圧下で除去し、水性残渣を希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ついで、ＥｔＯＡｃで洗浄した（いくぶん可溶性である未処理の出発物質を濾過した）。ついで、水溶液をｐＨ１に２ＭのＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）に抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて生成物を白色固体（１．９ｇ、５１％）として得た。生成物のＬＣ／ＭＳは標題化合物（Ｄ６３）および対応する二価酸の痕跡を示した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６４およびＭ−Ｈ−＝２６２（また、いくらかの二価酸のＭ＋Ｈ＝２５０およびＭ−Ｈ−＝２４８も示された）。
【０１２０】
記載６４
Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ６４）
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ６３）（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチルプロピルアミン（０．４２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ついで、蒸発させて乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃおよび希ＨＣｌ中で分配した。有機相を分離し、希ＨＣｌ（×２）、希ＮａＨＣＯ３（×３）およびブライン（×１）で洗浄した。これを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標題化合物（Ｄ６４）（０．４０ｇ、３３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) (回転異性体は明らかであった) 0.79および0.99 (3H, 2 x t), 1.60および1.70 (2H, 2 x m), 2.20 (2H, m), 2.64 (2H, t, J 8.0), 2.97および3.08 (3H, 2 x s), 3.25および3.49 (2H, 2 x m), 3.92 (5H, m), 7.85 (1h, s), 8.08 (1H, br.s)および8.15 (1H, s)。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３１９。
【０１２１】
記載６５
Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸（Ｄ６５）
ジオキサン（１５ｍｌ）中のＮ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ６４）（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、１ＭのＬｉＯＨ（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。ついで、蒸発させて乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃおよび希ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。水溶液を分離し、ｐＨ１に２ＭのＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（×３）に抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、標題化合物（Ｄ６５）（０．３０ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０５およびＭ−Ｈ−＝３０３。
【０１２２】
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｅ１）
【化１２】
2005514373.tif 000013
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアミド（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（Ｄ３）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（１，４−ジオキサン中の１ｍｌの０．３６Ｍ溶液、０．３６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１，４−ジオキサン中の１ｍｌの０．０１５Ｍ溶液）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１ｍｌの１，４−ジオキサン中の０．００５Ｍ溶液、０．０１ｍｍｏｌのＰｄ）の混合物をアルゴン雰囲気下で４０時間還流した。冷却した後、混合物を濾過し、減圧下蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出）に付して標題化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５２６、Ｍ−Ｈ−＝５２４
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.84 (9H, s), 0.97 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.24 (3H, m), 1.74 (1H, m), 2.14 (2H, m), 2.50 (3H, m, 溶媒により部分的に覆われている), 2.78-3.00 (4H, 連続 m), 3.45 (1H, m), 3.78 (2H, m), 4.13 (1H, m), 4.83 (1H, d, J 6.0 Hz), 7.12 (1H, t, J 7.0 Hz), 7.23 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J 9.0, 10.0 Hz), 7.58 (1H, t, J 5.5 Hz), 7.77 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J 2.0, 7.5 Hz), 8.09 (1H, d, J 9.0Hz)。
【０１２３】
実施例２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｅ２）
【化１３】
2005514373.tif 000014
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ６）（０．４４９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３８９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．３１１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（３，３−ジメチルブチル）アミド（Ｄ２）（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、酢酸エチルおよび水を加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合した抽出物を２ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２〜５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出する）により精製して、生成物、０．５８８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５２４。
【０１２４】
実施例３
３−アリルオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｅ３）
【化１４】
2005514373.tif 000015
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ビメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｅ２）（０．０６１ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびアリルブロマイド（０．０１６ｍｌ、０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間激しく撹拌した。さらにアリルブロマイド（０．００８ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌し続けた。混合物を、酢酸エチルおよび２ＮのＨＣｌで希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２〜５％のメタノールで溶出する）により精製して生成物、０．０４７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５６４
【０１２５】
実施例４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−プロポキシベンズアミド（Ｅ４）
【化１５】
2005514373.tif 000016
Ｅ３のアリル化合物（０．０４２ｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中、５％のパラジウム−硫酸バリウム（０．０２０ｇ）の存在下３時間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させて標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５６６
1H NMR (DMSO-d6) 0.84 (9H,s), 0.98 (6H, m), 1.24 (3H, m), 1.75 (3H, m), 2.06 (2H, m), 2.50 (3H, m, 溶媒によりはっきりしない), 2.80-3.05 (4H, 連続したm), 3.47 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.12 (1H, m), 4.90 (1H, ブロード), 7.12 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H, m), 8.05 (1H, d, J 9.0 Hz) 
【０１２６】
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ５）
【化１６】
2005514373.tif 000017
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（３，３−ジメチルブチル）アミド（Ｄ２）（４６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６１μｌ、０．３４８ｍｍｏｌ）、ついで、３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ８）（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を０．５ＭのＨＣｌおよびＤＣＭ間で分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物（６１ｍｇ）を黄色油として得た。生成物を石油／ジエチルエーテル中でトリチュレートし、Ｅ５（５５ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５９１、Ｍ−Ｈ＝５８９。
【０１２７】
実施例６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェニルベンズアミド（Ｅ６）
【化１７】
2005514373.tif 000018
ポリスチレン結合カルボジイミド（２１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）と一緒に容器中に入れた。これに１ｍｌのＤＣＭ／ＤＭＦ（４：１）中のＨＯＢＴ（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＤＣＭ／ＤＭＦ（４：１）中の５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（Ｄ１１）（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（３，３−ジメチルブチル）アミド（Ｄ２）（１ｍｌのＤＣＭ中）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂トリスアミン（約１００ｍｇ）およびイソシアネート（約１００ｍｇ）を加え、混合物をさらに１．５時間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）に付してＥ６（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５８４、Ｍ−Ｈ＝５８２。
【０１２８】
実施例７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチルオクチル］−３，５−ビス−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ７）
【化１８】
2005514373.tif 000019
３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ８）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ヘキサン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミド（Ｄ３３）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６５７、Ｍ−Ｈ＝６５５。
【０１２９】
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ８）
【化１９】
2005514373.tif 000020
３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ８）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６０１、Ｍ−Ｈ＝５９９。
【０１３０】
実施例９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシヘプト−６−イニル］−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ９）
【化２０】
2005514373.tif 000021
３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ８）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−プロプ−２−イニルヘキサン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミド（Ｄ３６）からＥ５と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６２５、Ｍ−Ｈ＝６２３。
【０１３１】
実施例１０
３−アセチルアミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ１０）
【化２１】
2005514373.tif 000022
３−アセチルアミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１３）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ５と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５７５、Ｍ−Ｈ＝５７３。
【０１３２】
実施例１１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェノキシベンズアミド（Ｅ１１）
【化２２】
2005514373.tif 000023
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２）（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブスの混合物を、トリエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。４０時間室温で撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび２ＮのＨＣｌ間で分配し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出する）に付して、Ｅ１１を白色固体（２４ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝６００
【０１３３】
実施例１２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（３−メトキシプロポキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ１２）
【化２３】
2005514373.tif 000024
３−（３−メトキシプロポキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１４）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝６０６
【０１３４】
実施例１３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ１３）
【化２４】
2005514373.tif 000025
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１５）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝５７８
【０１３５】
実施例１４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ１４）
【化２５】
2005514373.tif 000026
３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ１６）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝５７６
【０１３６】
実施例１５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ１５）
【化２６】
2005514373.tif 000027
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（Ｄ１７）およびδ−バレロラクタムからＥ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５６２、Ｍ−Ｈ＝５６０
【０１３７】
実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソアゼピン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ１６）
【化２７】
2005514373.tif 000028
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（Ｄ１７）およびε−カプロラクタムからＥ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５７６、Ｍ−Ｈ＝５７４。
【０１３８】
実施例１７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド（Ｅ１７）
【化２８】
2005514373.tif 000029
３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸（Ｄ１９）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５２０、Ｍ−Ｈ＝５１８。
【０１３９】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド（Ｅ１８）
【化２９】
2005514373.tif 000030
３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸（Ｄ２１）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６１０、Ｍ−Ｈ＝６０８。
【０１４０】
実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｅ１９）
【化３０】
2005514373.tif 000031
３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）安息香酸（Ｄ２３）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５６２、Ｍ−Ｈ＝５６０。
【０１４１】
実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｅ２０）
【化３１】
2005514373.tif 000032
２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル安息香酸（Ｄ２５）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６０４、Ｍ−Ｈ＝６０２。
【０１４２】
実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｅ２１）
【化３２】
2005514373.tif 000033
２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ２７）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５３６、Ｍ−Ｈ＝５３４。
【０１４３】
実施例２２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２２）
【化３３】
2005514373.tif 000034
２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４０）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６１９、Ｍ−Ｈ＝６１７。
【０１４４】
実施例２３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２３）
【化３４】
2005514373.tif 000035
３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４５）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５８８、Ｍ−Ｈ＝５８６。
【０１４５】
実施例２４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロブトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２４）
【化３５】
2005514373.tif 000036
３−シクロブチルオキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４６）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５８８、Ｍ−Ｈ＝５８６。
【０１４６】
実施例２５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２５）
【化３６】
2005514373.tif 000037
３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルオキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ４７）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５９０、Ｍ−Ｈ＝５８８。
【０１４７】
実施例２６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２６）
【化３７】
2005514373.tif 000038
シクロブチルアミンおよび３−イソプロポキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ４９）からＤ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５３６、Ｍ−Ｈ＝５３４。
【０１４８】
実施例２７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（イソブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２７）
【化３８】
2005514373.tif 000039
イソブチルアミンおよび３−イソプロポキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ４９）からＤ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５３８、Ｍ−Ｈ＝５３６。
【０１４９】
実施例２８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２８）
【化３９】
2005514373.tif 000040
シクロプロピルメチルアミンおよび３−イソプロポキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ４９）からＤ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５３６、Ｍ−Ｈ＝５３４。
【０１５０】
実施例２９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２９）
【化４０】
2005514373.tif 000041
４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン（Ｄ５３）および３−イソプロポキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ４９）からＤ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５９２、Ｍ−Ｈ＝５９０。
【０１５１】
実施例３０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ３０）
【化４１】
2005514373.tif 000042
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロヘキサ−１−エニルエチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ５１）からＤ６（水素化工程）と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５９２、Ｍ−Ｈ＝５９０。
【０１５２】
実施例３１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ３１）
【化４２】
2005514373.tif 000043
シクロブチルアミンおよび２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ５０）からＤ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝５７９、Ｍ−Ｈ＝５７７。
【０１５３】
実施例３２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ３２）
【化４３】
2005514373.tif 000044
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンおよび２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−３，５−ビス−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｄ５０）からＤ１と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６６３、Ｍ−Ｈ＝６６１。
【０１５４】
実施例３３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−Ｎ’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピル−イソフタルアミド（Ｅ３３）
【化４４】
2005514373.tif 000045
Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸（Ｄ６５）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝６１７、Ｍ−Ｈ＝６１５。
【０１５５】
実施例３４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（Ｅ３４）
【化４５】
2005514373.tif 000046
２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸（Ｄ５８）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５４９
【０１５６】
実施例３５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（４−メトキシブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ３５）
【化４６】
2005514373.tif 000047
３−（４−メトキシブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｄ５９）および（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニルヘキサン酸（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミド（Ｄ２９）からＥ６と類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）、Ｍ＋Ｈ＝６２０
【０１５７】
略語
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ      ジメチルエーテル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ    ジエチルアセチレンジカルボキシレート
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ    Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ    １，３，３，テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＦＡＭ      カルボキシフルオレセイン
ＴＡＭＲＡ  カルボキシテトラメチルローダミン
［  ］      ペプチド配列に関するアミノ酸の１文字表記
【０１５８】
本発明の化合物は、以下のアッセイに従ってインビトロで生物活性を試験することができる：
（Ｉ）Ａｓｐ−２阻害アッセイ
３８４ウェルプレートにおいてアッセイされる各々の化合物に関して下記のものを加える：
ａ）試験化合物の１μｌのＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は、５００μＭからの２連続希釈体の内の１０種の希釈体を用いる）。
ｂ）緩衝液中の１０μｌの基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ＝４．５、１ｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％のトリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節）中に、２ｍｌの基質の２ｍＭのＤＭＳＯ溶液を希釈することにより調製する。アミノメチルフルオレセイン（ＦＡＭ）およびテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）は、ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫペプチドが開裂した場合に、５３５ｎｍで蛍光を発光するように同時作用する蛍光分子である。
ｃ）１０μｌ酵素溶液。これは、１６ｍｌの５００ｎＭの酵素溶液を、３８４ｍｌの緩衝液（上記のように調製した）中に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液に置き換えた）を、対照として、各々のプレートでインキュベートする。ウェルを、室温で１時間インキュベートし、蛍光をＴｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ蛍光分析計／分光光度計を用いて読み取る（４８５ｎｍ励起，５３５ｎｍ発光）。
【０１５９】
（ＩＩ）Ａｓｐ−１阻害アッセイ
３８４ウェルプレートにおいてアッセイされる各々の化合物に関して下記のものを加える：
ａ）試験化合物の１μｌのＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は、５００μＭからの２連続希釈体の内の１０種の希釈体を用いる）。
ｂ）緩衝液中の１０μｌの基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ＝４．５、１ｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％のトリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節）中に、２ｍｌの基質の２ｍＭのＤＭＳＯ溶液を希釈することにより調製する。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、４ｍｌの６．３μＭの酵素溶液を、４９６ｍｌの緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ＝４．５、４０ｍＭの塩化ナトリウム、９００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水、１００ｍｌの氷酢酸、０．２％のＣＨＡＰＳ（２ｇ／ｌ）、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節）に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液に置き換えた）を、対照として、各々のプレートでインキュベートする。ウェルを、室温で２時間インキュベートして、蛍光を、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ蛍光分光計／分光光度計を用いて読み取る（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）。
【０１６０】
（ＩＩＩ）カテプシンＤ阻害アッセイ
３８４ウェルプレートにおいてアッセイされる各々の化合物に関して下記のものを加える：
ａ）試験化合物の１μｌのＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は、５００μＭからの２連続希釈体の内の１０種の希釈体を用いる）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中の基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの基質の２ｍＭのＤＭＳＯ溶液を、４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ＝４．５、１ｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％のトリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節）中に希釈することより調製する。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１．６ｍｌの２００単位／ｍｌ（１０ｍＭのＨＣｌ中）酵素溶液を、３９８．４ｍｌの緩衝液（上記のように調製する）に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液で置き換える）を、対照として、各々のプレートにおいてインキュベートする。ウェルを室温で１時間インキュベートし、蛍光を、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ蛍光分析計／分光光度計を用いて読み取る（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）。
【０１６１】
生物学的データ
Ｅ１、Ｅ３およびＥ４の化合物を、アッセイ（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において試験し、下記データを得た：
【表１】
2005514373.tif 000048
【０１６２】
Ｅ２およびＥ５〜Ｅ２１の化合物を、アッセイ（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において試験し、すべての実施例に関する結果は、下記阻害範囲内：３〜２００ｎｍ（Ａｓｐ−２）、１００〜３０００ｎＭ（Ａｓｐ−１）および１００〜３０００ｎＭ（ＣａｔＤ）であった。
Ｅ２２〜Ｅ３５の化合物を、アッセイ（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において試験し、すべての実施例に関する結果は、下記阻害範囲内：２〜９００ｎＭ（Ａｓｐ−２）および１６０〜３０００ｎＭ（ＣａｔＤ）が得られた。
より特別には、Ｅ８、１０、１４、２１、２２、２６および３２の化合物は、下記阻害範囲：２〜３０ｎＭ（Ａｓｐ−２）および３４０〜３０００ｎＭ（ＣａｔＤ）であった。
【国際調査報告】
2005514373.tif 000057
2005514373.tif 000058
2005514373.tif 000059
2005514373.tif 000060