(57)【要約】  本発明は、導電性ポリマー組成物、触媒性インク組成物（例えば、スクリーン印刷において使用するための）、インク組成物の被覆により生成される電極、その作製方法および使用方法に関する。例示的なインク材料は、触媒として白金黒および／または炭素担持白金、導電性物質としてグラファイト、ポリマー結合材料、および有機溶媒を含む。このポリマー結合材料は、代表的には、親水性モノマーと疎水性モノマーとのコポリマーである。本発明の導電性ポリマー組成物は、例えば、電気化学的センサを作製するために使用され得る。このようなセンサは、被験体中の分析物の量または濃度をモニターするために種々の分析物モニタリングデバイス（例えば、糖尿病を有する被験体におけるグルコースレベルをモニターするためのグルコースモニタリングデバイス）において使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
約０．０１重量％〜約５重量％の遷移金属触媒；
導電性物質；および
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との重合により得られるポリマー：
【化１】
2005513227.tif 000010
を含む、導電性ポリマー組成物であって、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、および４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基からなる群より選択される、導電性ポリマー組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記遷移金属触媒は、白金、パラジウム、およびロジウムからなる群より選択される、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、前記触媒は白金である、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物であって、前記触媒はグラファイト担持白金である、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルからなる群より選択される、組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の組成物であって、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６はメチルまたはエチルである、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素であり、そしてＲ５およびＲ６はメチルである、組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物であって、前記導電性物質は、合成グラファイト、熱分解グラファイト、または天然グラファイトである、組成物。
【請求項１０】
以下：
約０．００３重量％〜約１．６重量％の遷移金属触媒；
導電性物質；
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを重合することにより得られるポリマーであって：
【化２】
2005513227.tif 000011
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、および４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基からなる群より選択される、ポリマー；ならびに
有機溶媒、
を含む、インク組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、前記導電性物質は、合成グラファイト、熱分解グラファイト、または天然グラファイトである、組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の組成物であって、前記溶媒は二酢酸グリコールである、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記溶媒は二酢酸エチレングリコールである、組成物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の組成物であって、前記遷移金属触媒は、白金、パラジウム、およびロジウムからなる群より選択される、組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、前記触媒は白金である、組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の組成物であって、前記触媒はグラファイト担持白金である、組成物。
【請求項１７】
以下：
約０．００３重量％〜約１．６重量％の遷移金属触媒；
置換スチレンまたは非置換スチレンと、Ｒ７Ｃ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８とを重合することにより得られるポリマーであって、
ここでＲ７およびＲ８は、独立して、水素または低級アルキルから選択される、ポリマー；
グラファイト；ならびに
二酢酸グリコール、
を含む、インク組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、前記金属触媒は、白金、パラジウム、およびロジウムからなる群より選択される、組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、前記触媒は白金である、組成物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の組成物であって、前記触媒はグラファイト担持白金である、組成物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の組成物であって、Ｒ７およびＲ８は、メチルである、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、グラファイトは、合成グラファイトまたは熱分解グラファイトである、組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物であって、二酢酸グリコールは、二酢酸エチレングリコールである、組成物。
【請求項２４】
約０．００３重量％〜約１．６重量％の白金、ポリ（スチレンメチルメタクリレート）結合剤、グラファイト、および溶媒を含む、導電性ポリマー組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、グラファイトは、合成グラファイトまたは熱分解グラファイトである、組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の組成物であって、前記溶媒は、二酢酸エチレングリコールである、組成物。
【請求項２７】
非導電性基板の上の請求項１に記載の導電性ポリマー物質を含む、電極。
【請求項２８】
請求項１に記載の導電性ポリマー組成物を生成する方法であって、該方法は、以下の工程：
遷移金属触媒、導電性物質、ポリマー、および適切な溶媒を混合して、均質な混合物を得る工程；
該溶媒を除去する工程であって、該溶媒の除去により、該導電性ポリマー組成物が生成される、工程、
を包含する、方法。
【請求項２９】
請求項２３に記載の電極を生成する方法であって、該方法は、以下の工程：
遷移金属触媒、導電性物質、ポリマー、および適切な溶媒を混合して、均質な混合物を得る工程、
該均質な混合物を、非導電性基板の上に被覆する工程、および
該溶媒を除去して、該電極を作製する工程、
を包含する、方法。
【請求項３０】
電極を作製する方法であって、該方法は、以下の工程：
非導電性基板上に、請求項１０に記載のインク組成物を被覆する工程、および
該溶媒を除去して、該電極を作製する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、医療電極の製造において用いられる導電性ポリマーフィルム組成物に、一般に関する。
【背景技術】
【０００２】
被験体におけるグルコース量またはグルコース濃度をモニタリングするための数多くのシステムが、当該分野で公知であり、以下を含むが、これらに限定されない：米国特許第５，３６２，３０７号、同５，２７９，５４３号、同５，６９５，６２３号；同５，７１３，３５３号；同５，７３０，７１４号；同５，７９１，３４４号；同５，８４０，０２０号；同５，９９５，８６０号；同６，０２６，３１４号；同６，０４４，２８５号；同６，１１３，５３７号；同６，１８８，６４８号、同６，３２６，１６０号、同６，３０９，３５１号、同６，２９９，５７８号、同６，２９８，２５４号、同６，２８４，１２６号、同６，２７２，３６４号、同６，２３３，４７１号、同６，２０１，９７９号、同６，１８０，４１６号、同６，１４４，８６９号、同６，１４１，５７３号、同６，１３９，７１８号、同６，０２３，６２９号、同５，９８９，４０９号、同５，９５４，６８５号、同５，８２７，１８３号、同５，７７１,８９０号、および同５，７３５，２７３号。
【０００３】
血液グルコース（ＢＧ）の自己モニタリングは、糖尿病を管理する重要な要素である。しかし、このような情報を得るためのほとんどの手順は、侵襲性で、痛みを伴い、そして断続的な測定のみを提供する。ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、（Ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９３；３２９：９９７−１０３６）、ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９８；３５２：８３７−８５３）、およびＫｕｍａｍｏｔｏ  ｔｒｉａｌｓ（Ｏｈｋｕｂｏ  Ｙ，Ｋｉｓｈｉｋａｗａ  Ｈ，Ａｒａｋｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．１９９５；２８：１０３−１１７）からの結果は、インシュリンまたは経口低血糖剤の投与を導くしばしばのグルコース測定を用いる、厳しいグルコース制御統制を、糖尿病の長期間の合併症において、実質的に減らすように導くことを示した；しかし、低血糖の事象においては３倍の増加であった（Ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９３；３２９：９９７−１０３６．)。さらに、一日当たり７回ものＢＧ測定が、数多くの厳しい低血糖および低血糖の事象を検出するのに十分でなかった（Ｏｈｋｕｂｏ  Ｙ，Ｋｉｓｈｉｋａｗａ  Ｈ，Ａｒａｋｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．１９９５；２８：１０３−１１７．）。
【０００４】
市販のＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）（Ｃｙｇｎｕｓ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）バイオグラファーｓ（Ｔａｍａｄａ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２８２：１８３９−１８４４，１９９９）が、痛みのない、自動的の、頻繁なおよび非侵襲性のグルコース測定（例えば、米国特許第６，３２６，１６０号、同６，３０９，３５１号、同６，２９９，５７８号、同６，２９８，２５４号、同６，２８４，１２６号、同６，２７２，３６４号、同６，２３３，４７１号、同６，２０１，９７９号、同６，１８０，４１６号、同６，１４４，８６９号、同６，１４１，５７３号、同６，１３９，７１８号、同６，０２３，６２９号、同５，９８９，４０９号、同５，９５４，６８５号、同５，８２７，１８３号、同５，７７１,８９０号、および同５，７３５，２７３号を参照のこと）を得る手段を提供する。第１世代のデバイスは、較正のための１度のＢＧ測定の後、１２時間の間１時間当たり３回までの読み取りを提供する（Ｔａｍａｄａ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２８２：１８３９−１８４４，１９９９）。第２世代のデバイス、ｔｈｅ  ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）Ｇ２ＴＭ（Ｃｙｇｎｕｓ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）バイオグラファーが、較正のための１度のＢＧ測定の後、１３時間の間１時間当たり６回までの読み取りを提供する。これらのデバイスは、グルコースパターンおよびグルコースの傾向について詳細な情報を提供する。これらのデバイスは、インク材料の厚いフィルムの配置によって作製される電極を用いる。
【０００５】
インク材料は普通、触媒としての白金黒および／または炭素担持白金、伝導性物質としてのグラファイト、ポリマー結合材料、ならびに有機溶媒から成り立つ。ＣｈａｎおよびＫｕｔｙへの米国特許第６，０４２，７５１号は、５％白金粉末および／またはグラファイト上に配置された白金、改変されたグラファイトおよびスチレンを含むアクリル性コポリマーポリ（スチレン−アクリロニトリル）のような熱可塑性プラスチックポリマーの伝導性混合物に関する。Ｗｉｌｌｉａｍｓらへの米国特許第６，３０９，５３５号は、遷移金属触媒でコートされたグラファイト粒子、炭素粒子、およびビニルクロリド／ビニルアセテートコポリマーであるバインダーから成り立つ電極に関する。
【０００６】
Ｃｈａｎへの米国特許第５，９２８，５７１号は、伝導材料として銀粒子、塩化銀粒子、炭素およびグラファイトを含むイオン泳動電極、ならびに親水性モノマーおよび疎水性モノマーのコポリマーのための伝導性組成物を開示する。疎水性モノマーは、スチレンであり得、そして親水性モノマーは、アクリレートであり得る。
【０００７】
上で記載された組成物は、いくつかの不利益を有し、例えば、これらは、高い製造費用を有し、そして／または製造するのが難しい。
【０００８】
本発明は、検出電極、例えばＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ  バイオグラファーを使用する分析物をモニタリングするシステムの挙動を改善するための方法および組成物を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、導電性ポリマー複合組成物（例えば、触媒的スクリーン印刷インク、電極インク処方物）、本発明の組成物を用いて作製された電極ならびに本発明の組成物を作り、そして使用する方法に関する。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、（乾燥した組成物（すなわち溶媒のない）の全重量の）約０．０１％〜約５％の間、より好ましくは（乾燥した組成物（すなわち溶媒のない）の全重量の）約０．１％〜約２％の範囲の遷移金属触媒；導電性の材料；および式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と重合することによって得られたポリマーを含む組成物に関する。
【００１１】
【化３】
2005513227.tif 000002
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、および４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基からなる群から独立して選択される。さらに、Ｒ１はヒドロキシル基であり得る。
【００１２】
組成物は、さらに有機溶媒を含み得る（例えば、グリコールジアセテート（例えばエチレングリコールジアセテート））。より好ましい実施形態において、遷移金属触媒は、白金、パラジウム、およびロジウムからなる群から選択される。１つの実施形態において、遷移金属触媒は、白金である。より好ましい実施形態において、触媒は、炭素担持白金である。
【００１３】
１つの実施形態において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素である。この実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルからなる群から独立して選択され得る。この実施形態のさらなる局面において、Ｒ３は、Ｈ、Ｒ５は、メチル、そしてＲ６は、メチルまたはエチルである。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素であり、そしてＲ５およびＲ６は、メチルである。
【００１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル基である。
【００１６】
なおさらなる別の実施形態において、ポリマーは、モノマー式（Ｉ）、モノマー式（ＩＩ）、および１つ以上のさらなるモノマーを重合することによって得られる。
【００１７】
導電性物質は、例えば、合成グラファイト、熱分解グラファイト、または天然のグラファイトであり得る。
【００１８】
別の局面において、本発明は、約０．００３重量％〜約１．６重量％の遷移金属触媒、導電性の材料、および式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と重合することによって得られたポリマーを含むインク組成物を含む。
【００１９】
【化４】
2005513227.tif 000003
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、および４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、および有機溶媒からなる群から独立して選択される。さらに、Ｒ１はヒドロキシル基であり得る。有機溶媒は、例えば、グリコールジアセテート（例えば、エチレングリコールジアセテート）であり得る。遷移金属触媒は、例えば、白金族金属（例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、ならびにそれらの組み合わせおよび混合物を含む）を含み得る。触媒は、例えば、炭素担持白金であり得る。
【００２０】
別の局面において、本発明は、インク組成物を含み、インク組成物は、以下を含む：（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒およびポリマーを含む組成物の全重量の）約０．００３％〜約１．６％の遷移金属触媒、より好ましくは（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒およびポリマーを含む組成物の全重量の）約０．０３％〜約１％の範囲の遷移金属触媒；飽和または不飽和のスチレンとＲ７Ｃ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８との重合によって得られるポリマー、ここでＲ７およびＲ８は、独立して水素または低級アルキルから選択される；グラファイト；および二酢酸グリコール。このようなインク組成物は、例えば、電極を製造する方法に使用され得る。電極を製造する方法は、スクリーン印刷方法または他の印刷方法によってインク組成物を被覆する工程を包含し得る。
【００２１】
本発明のこの局面において、遷移金属触媒は、例えば、白金、パラジウムおよびロジウムからなる群から選択され得る。１つの実施形態において、触媒は白金である。さらなる実施形態において、触媒は炭素担持白金である。
【００２２】
本発明のこの局面の１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はメチルである。
【００２３】
グラファイトは、例えば、合成グラファイトまたは熱分解性グラファイトであり得る。二酢酸グリコールは、例えば、二酢酸エチレングリコールであり得る。
【００２４】
なお別の局面において、本発明は、導電性ポリマー複合性組成物に関し、この導電性ポリマー複合性組成物は、以下を含む：（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒およびポリマーを含む組成物の全重量の）約０．００３％〜約１．６％の白金、より好ましくは（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒およびポリマーを含む組成物の全重量の）約０．０３％〜約１％の範囲の白金；ポリ（スチレンメチルメタクリレート）結合剤、グラファイトおよび溶媒。本発明のこの局面の１つの実施形態において、グラファイトは、合成グラファイトまたは熱分解性グラファイトである。溶媒は、例えば、二酢酸グリコール（例えば、二酢酸エチレングリコール）であり得る。
【００２５】
別の局面において、本発明は、本発明の組成物を使用して製造された電極に関する。このような電極は、例えば、センサーエレメント、電極アセンブリまたはＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒアセンブリの一部であり得る。本発明の電極は、代表的に、本明細書中に記載されるような非導電性基板上に被覆された導電性ポリマー組成物を含む。本発明の電極アセンブリは、本発明の導電性ポリマー組成物を含む検知電極に加えて、電極成分を含み得る、例えば、このようなアセンブリは、１つ以上の検知電極、１つ以上の補助電極、１つ以上の参照電極および／または１つ以上のイオン導入電極を備え得る。１つの実施形態において、二モード電極は、本発明の導電性ポリマー組成物および例えば、イオン導入／補助電極として作用するＡｇ／ＡｇＣｌ電極を含む検知電極を備える。
【００２６】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される導電性ポリマー組成物を製造する方法に関する。この方法は、代表的に、遷移金属触媒、導電性物質、ポリマーおよび混合物（例えば、同種混合物）を得るための適切な溶媒を混合する工程を包含する。次いで、溶媒は除去される。溶媒の除去は、導電性ポリマー組成物を生じる。
【００２７】
なお別の局面において、本発明は、電極を作製する方法を含む。この方法は、代表的に、遷移金属触媒、導電性物質、ポリマーおよび混合物（例えば、同種混合物）を得るための適切な溶媒を混合する工程を包含する。次いで、この混合物は、非導電性基板上に被覆される。溶媒の除去は、代表的に、本発明の導電性ポリマー組成物を含む反応表面を有する電極を作製する。
【００２８】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書中の開示を考慮して、当業者に容易に思いつく。
（発明の詳細な説明）
（１．０  定義）
本明細書中で使用する専門用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、そして限定を意味するものではないことが理解される。本明細書および添加の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないと明確に記載される場合を除いて複数対象を含む。従って、例えば、「レザバ」に関しては、二つ以上のこのようなレザバの組み合わせを含み、「分析物」に関しては、分析物の混合物などを含む。
【００２９】
別に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本発明に関係する当業者によって通常理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載した方法および物質と類似または等価の他の方法および物質が、本発明の実践に使用され得るが、好ましい物質および方法は、本明細書中に記載される。
【００３０】
本発明を記載し、かつ特許請求する際に、以下の専門用語が、下に提示する定義に従って、使用される。
【００３１】
用語「マイクロプロセッサ」とは、集積回路上に含まれるコンピュータプロセッサをいい、このようなプロセッサはまた、メモリおよび関連回路も含み得る。
マイクロプロセッサは、選択された機能、計算方法、スイッチングなどを実行または制御するプログラム化された命令を、さらに含み得る。マイクロプロセッサおよび関連デバイスは、多くの供給元から市販され、この供給元としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃｙｐｒｅｓｓ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ；ＩＢＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ；Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｈａｎｄｌｅｒ、Ａｒｉｚｏｎａ；および、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ。
【００３２】
用語「分析物」および「標的分析物」は、任意の目的の生理学的分析物を表すために使用され、これは、化学的分析、物理学的分析、酵素学的分析、または光学的分析で検出および／または測定される特異的基質または成分である。検出可能なシグナル（例えば、化学的シグナルまたは電気化学的シグナル）が、このような分析物またはこれらの誘導体から、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで得られ得る。さらに、用語「分析物」および「基質」は、本明細書中で交換可能に使用され、かつ同じ意味を有することが意図され、従って、任意の目的の物質を包含する。好ましい実施形態において、この分析物は、目的の生理学的分析物（例えば、グルコース）、または生理作用を有する化学物質（例えば、薬物または薬理学的薬剤）である。
【００３３】
「サンプリングデバイス」「サンプリング機構」または「サンプリングシステム」とは、目的の分析物の濃度を決定する目的で、生体系（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）からサンプルを得るための任意のデバイスおよび／または関連した方法をいう。このような「生体系」としては、目的の分析物が抽出され得る、任意の生体系が挙げられ、血液、間質液、汗および涙が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、「生体系」は、生存している系（ｌｉｖｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）および人工的に維持された系を含む。用語「サンプリング」機構とは、一般に、膜（例えば、角質層または粘膜）を越えて生体系から物質を抽出することをいい、ここでこのサンプリングは、侵襲的、低侵襲的、半侵襲的または非侵襲的である。この膜は、天然または人工的であり得、そして植物性または動物性（例えば、天然または人工の、皮膚、血管組織、腸管組織など）であり得る。代表的に、このサンプリング機構は、「レザバ」または「回収レザバ」と操作的に接触し、このサンプリング機構は、生体系からレザバ中へ分析物を抽出し、レザバ中に分析物を得るために使用される。サンプリング技術の限定されない例としては、イオン導入、音波泳動（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）（例えば、国際公開番号ＷＯ９１／１２７７２、１９９１年９月５日公開；米国特許第５，６３６，６３２号を参照）、吸引、エレクトロポレーション、熱穿孔法（ｔｈｅｒｍａｌ  ｐｏｒａｔｉｏｎ）、受動拡散（例えば、国際公開番号ＷＯ９７／３８１２６（１９９７年１０月１６日公開）；ＷＯ９７／４２８８８、ＷＯ９７／４２８８６、ＷＯ９７／４２８８５、およびＷＯ９７／４２８８２（全て１９９７年１１月２０日公開）；ならびにＷＯ９７／４３９６２（１９９７年１１月２７日公開）を参照）、微細（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）（ミニチュア）鋭尖またはカニューレ、微粒子銃（例えば、高速に加速された粒子を使用）、皮下移植物または挿入物、ならびにレーザーデバイス（例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら（１９７８）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ８８：８８−９３；国際公開ＷＯ９９／４４５０７、１９９９年９月１０日公開；国際公開ＷＯ９９／４４６３８、１９９９年９月１０日公開；および国際公開ＷＯ９９／４０８４８、１９９９年８月１９日公開を参照）が挙げられる。イオン導入的サンプリングデバイスは、例えば、国際公開番号ＷＯ９７／２４０５９、１９９７年７月１０日公開；欧州特許出願ＥＰ０９４２２７８、１９９９年９月１５日公開；国際公開番号ＷＯ９６／００１１０、１９９６年１月４日公開；国際公開番号ＷＯ９７／１０４９９、１９９７年３月２日公開；米国特許第５，２７９，５４３号；同第５，３６２，３０７号；同第５，７３０，７１４号；同第５，７７１，８９０号；同第５，９８９，４０９号；同第５，７３５，２７３号；同第５，８２７，１８３号；同第５，９５４，６８５号および同第６，０２３，６２９号に記載される。さらに、高分子膜は、例えば電極表面で、この電極の反応性表面に対する干渉種（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｅｓ）のアクセスをブロックまたは阻害するために使用され得る。
【００３４】
用語「生理学的流体」とは、サンプリングされる任意の所望の流体をいい、血液、脳脊髄液、間質液、精液、汗、唾液、尿などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「人工膜」または「人工表面」とは、例えば、高分子膜、あるいはインビボまたはインビトロで生育または培養された単層の厚さかまたはそれより大きい細胞の凝集をいい、このような膜または表面は、生物の組織として機能するが、既存の供給源または宿主から、実際に由来または摘出さたものではない。
【００３６】
「モニタリングシステム」または「分析物モニタリングデバイス」は、生体系に存在する生理学的分析物の常時測定を得るのに有用なシステムをいう。このようなシステムとしては、以下：サンプリング機構、検知機構、ならびにサンプリング機構および検知機構と操作連絡されたマイクロプロセッサ機構、が挙げられるが、これらに限定されない。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、モニタリングシステムの例である。
【００３７】
「測定サイクル」は、測定シグナル（例えば、測定シグナル応答曲線）を提供するために、代表的には、被験体からの分析物の抽出（例えば、サンプリングデバイスを用いて）、および抽出分析物の検知（例えば、検知デバイスを用いて）を含む。完全な測定サイクルは、１つ以上のセットの抽出および検知を含み得る。
【００３８】
用語「常時測定（frequentmesurement」は、特定の生体系から得られた、２つ以上の一連の測定値をいい、これらの測定値は、一連の測定値が得られる時間（例えば、秒間隔、分間隔または時間間隔）にわたって、生体系と操作接触して維持された単一のデバイスを用いて得られる。従って、この用語は、継続的かつ連続的な測定値を含む。
【００３９】
用語「被験体」は、哺乳類綱のメンバー（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種）が挙げられるが、これらに限定されない）；家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマ）；ペット（例えば、イヌおよびネコ）；げっ歯類（例えば、マウス、ラットおよびモルモットなど）を含む実験動物を特に含む、任意の温血動物を包含する。この用語は、特定の年齢または性別を示さず、従って、成体被験体および新生仔被験体を含み、雄であっても雌であってもよい。
【００４０】
用語「経皮」は、経皮技術と経粘膜技術の両方、すなわち、皮膚（例えば、角質層、または粘膜組織）を横切る、標的分析物の抽出を含む。本明細書中の「経皮」の文脈中に記載される本発明の局面は、他に特に規定がない限り、経皮技術と経粘膜技術の両方に適用することを意味する。
【００４１】
用語「経皮抽出」または「経皮的に抽出された」とは、皮膚または粘膜組織を横切って、組織表面下からの分析物の抽出および／または輸送を引き起こす、任意のサンプリング方法をいう。従って、この用語は、例えば、イオン導入（逆イオン導入（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））、電気浸透、音波導入、微小透析、吸引、および受動拡散を使用した、分析物の抽出を含む。これらの方法は、当然、皮膚浸透エンハンサーまたは皮膚透過性亢進技術（例えば、種々の物質または物理的方法（例えば、テープストリッピング（ｔａｐｅ  ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）または顕微針を用いた穿刺））の適用と併用され得る。用語「経皮的に抽出された」はまた、熱穿孔法、レーザーマイクロポレーション、エレクトロポレーション、微細切開、微細カニューレ、皮下移植または挿入、それらの併用、などを用いる抽出技術を含む。
【００４２】
用語「イオン導入」とは、組織へ電気エネルギーを印加して、組織を越えて物質を輸送するための方法のことをいう。従来のイオン導入において、レザバが、輸送されるべき材料の容器として働くために（またはその材料のための閉じ込めを提供するために）組織表面に提供される。イオン導入は、当業者に公知の標準的な方法を使用して（例えば、固定されたアノード「イオン導入式電極」とカソード「イオン導入式電極」との間で直流（ＤＣ）を使用してか、アノードイオン導入式電極とカソードイオン導入式電極との間に直流（ＤＣ）を交互にしてか、またはより複雑な波形を使用して（例えば、イオン導入式電極間に交番極性（ＡＰ）を有する電流を適用して（その結果、各電極は、交互にアノードかまたはカソードである））、電位を確立することにより）実行され得る。例えば、米国特許第５，７１１，８９０号、同第６，０２３，６２９号、同第６，２９８，２５４号および１９９６年１月４日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／００１０９を参照のこと。
【００４３】
用語「逆イオン導入」とは、印加される電位または電流により生物学的流体から膜を越える物質の移動のことをいう。逆イオン導入において、レザバが、Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーグルコースモニターにおいて使用されるように、抽出された材料を受け入れるために組織表面に提供される。
【００４４】
「電気浸透」とは、電場誘導対流によって物質が膜を通って移動することをいう。用語イオン導入、逆イオン導入および電気浸透は、イオン伝導性媒体を通る膜への電位の印加の際に膜（例えば、上皮膜）を超える任意のイオン荷電物質またはイオン非荷電物質の移動のことをいう。
【００４５】
用語「検知デバイス」または「検知機構」とは、目的の分析物もしくはその誘導体の濃度または量を測定するために使用され得る任意のデバイスを含む。血液分析物を検出するための好ましい検知デバイスとしては、一般的に電気化学デバイス、光学および化学デバイスならびにそれらの組み合わせが挙げられる。電気化学デバイスの例としては、Ｃｌａｒｋ電極システム（例えば、Ｕｐｄｉｋｅら、（１９６７）Ｎａｔｕｒｅ  ２１４：９８６−９８８を参照のこと）および他の電流測定電気化学デバイス、電量測定電気化学デバイスまたは電位差測定電気化学デバイスならびに光学的方法（例えば、ＵＶ検出または赤外線探知（例えば、米国特許第５，７４７，８０６号））が挙げられる。例えば、Ｙａｎｇらに対する米国特許第５，２６７，１５２号は、近ＩＲ照射拡散反射レーザー分光法を使用して血中グルコース濃度を測定する非侵襲性技術を記載する。近ＩＲ分光測定デバイスはまた、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌらに対する米国特許第５，０８６，２２９号、Ｋｈａｌｉｌらに対する同第５，７４７，８０６号およびＲｏｂｉｎｓｏｎらに対する同第４，９７５，５８１号にも記載される。
【００４６】
「バイオセンサ」または「バイオセンサデバイス」としては、「センサ要素」が挙げられるが、これに限定されず、「センサ要素」としては、「バイオセンサ電極」または「検知電極」または「作用電極」が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、ある時点かまたは所定の時間の間にわたる電気シグナルの量を決定するためにモニタリングされる電極のことをいい、次いで、このシグナルは、化合物の濃度と相関付けられる。この検知電極は、分析物またはその誘導体を電気シグナルへ変換する反応性表面を有する。この反応性表面は、任意の導電性材料（例えば、白金族金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウムおよびイリジウムを含む）、ニッケル、銅および銀ならびにこれらの酸化物および二酸化物ならびに前記の組み合わせまたは合金であるが、これらに限定されず、これらはまた炭素も含み得る）から構成され得る。電流測定バイオセンサの構築に適するいくつかの触媒性材料、膜および製造技術は、Ｎｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｄ．ら（１９９５）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６７：４５９４−４５９９によって記載される。
【００４７】
「センサ要素」は、検知電極に加えて構成要素を含み得る。例えば、「センサ要素」は、「参照電極」または「対電極」を含み得る。用語「参照電極」は、参照電位を提供する電極を意味するために使用される。例えば、電位は、参照電極と作用電極との間に確立され得る。用語「対電極」は、電気化学的回路を完成するための電流源または電流シンクとして作用する電気化学的回路における電極を意味するために使用される。参照電極が回路中に含まれ、そしてその電極が対電極の機能を実行し得る場合に対電極が用いられることは、不可欠ではないが、参照電位が平衡状態である場合、参照電極によって提供される参照電位が最も安定しているので、別個の対電極と参照電極とを有することが好ましい。参照電極が対電極としてさらに作用することが必要とされる場合、参照電極を通って流れる電流は、この平衡状態を妨害し得る。従って、対電極および参照電極として機能する、分離した電極が好ましい。
【００４８】
１つの実施形態において、「検知要素」の「対電極」は、「二モード電極」を含む。用語「二モード電極」とは、代表的に、例えば、米国特許第５，９５４，６８５号に記載されるような、例えば、（「検知要素」の）対電極および（「サンプリング機構」の）イオン導入式電極の両方として同時ではなく機能し得る電極のことをいう。
【００４９】
用語「反応性表面」および「反応性面」は：（１）分析物を含むか、または分析物もしくはその誘導体がその供給源から流れる、イオン伝導性材料の表面に接触し；（２）触媒性材料（例えば、白金族金属、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムもしくはニッケルならびに／またはそれらの酸化物、二酸化物およびそれらの組み合わせもしくは合金）または電気化学的反応に部位を提供する材料から構成され；（３）化学シグナル（例えば、過酸化水素）を電気シグナル（例えば、電流）に変換し；そして（４）反応性材料から構成される場合、適切な電気バイアスが供給される場合に検出可能で、再現可能に測定可能な電気シグナル（そのシグナルは、電解質中に存在する分析物の量に相関可能である）を発生するのに十分な速度で電気化学的反応を駆動するのに十分である電極表面領域を規定する、検知電極の表面を意味するために本明細書中で交換可能に使用される。
【００５０】
「イオン伝導性材料」とは、イオン伝導性を提供し、かつそこを通って電気化学的に活性な種が拡散し得る、任意の材料のことをいう。このイオン伝導性材料は、例えば、電解質を含む固体、液体、半固体（例えば、ゲルの形態をとる）材料であり得る。これらは、主に水およびイオン（例えば、塩化ナトリウム）から構成され得、そして一般的に５０重量％以上の水をを含む。この材料は、ヒドロゲル、スポンジまたはパッド（例えば、電解溶液で浸漬された）、または電解質を含み得かつ電気化学的に活性な種（特に目的の分析物）の通過を可能にする他の任意の材料の形態をとり得る。いくつかの例示的なヒドロゲルの処方物は、公開されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／０２８１１およびＷＯ００／６４５３３に記載される。イオン伝導性材料は、殺生剤を含み得る。例えば、オートセンサアセンブリの製造の間、１つ以上の殺生剤がイオン伝導性材料に組み込まれ得る。目的の殺生剤としては、塩素化炭化水素；有機金属；水素放出化合物；金属塩；有機硫黄化合物；フェノール化合物（商品名Ｎｉｐａｓｔａｔ（登録商標）、Ｎｉｐａｇｕａｒｄ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｓｅｐｔ（登録商標）Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（登録商標）およびＮｉｐａｃｉｄｅ（登録商標）として登録される種々のＮｉｐａ  Ｈａｒｄｗｉｃｋｅ  Ｉｎｃ．の液体保存剤が挙げられるが、これらに限定されない）；四級アンモニウム化合物；界面活性剤および他の膜破壊薬剤（ウンデシレン酸およびその塩が挙げられるが、これらに限定されない）、それらの組み合わせなどのような化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「親水性化合物」とは、水を引きつけるか、水に溶解するか、または水を吸収するモノマーのことをいう。本発明に従う使用のための親水性化合物は、以下のうちの１つ以上である：カルボキシビニルモノマー、ビニルエステルモノマー、カルボキシビニルモノマーのエステル、ビニルアミドモノマー、ヒドロキシビニルモノマー、アミン基または四級アンモニウム基を含む陽イオン性ビニルモノマー。これらのモノマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むが、これらに限定されない、ポリマーまたはコポリマーを作るために使用され得る。
【００５２】
用語「緩衝剤」とは、組成物のｐＨを調整または維持するために、その組成物に加えられる１種以上の成分をいう。
【００５３】
用語「電解質」とは、イオン伝導性媒体内をイオン性電流が流れることを可能にする、その媒体の成分をいう。イオン伝導性媒体のこの成分は、１種以上の塩または緩衝剤成分であり得るが、これらの物質に限らない。
【００５４】
用語「収集レザバ」は、生物学的系から抽出されたサンプルを収容するための、任意の適切な格納方法またはデバイスを記載するために使用される。例えば、この収集レザバは、イオン伝導性の材料（例えば、中にイオンを含む水）を含む容器であるか、あるいは、水を適所に維持するために使用される、スポンジ様材料または親水性ポリマーのような材料であり得る。このような収集レザバは、スポンジ、多孔性材料、またはヒドロゲルの形態（例えば、円盤またはパッドの形状）であり得る。ヒドロゲルは、代表的には「収集インサート」と呼ばれる。他の適切な収集レザバとしては、チューブ、バイアル、ストリップ、キャピラリ収集デバイス、カニューレ、および小型化されたエッチングされた流路、切除された流路または成型された流路が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「収集インサート層」は、例えば、マスク層と保持層との間に配置された１つ以上の収集レザバ（または収集インサート）を含むアセンブリまたは積層体のうちの一層である。
【００５６】
「積層体」とは、少なくとも２つの結合された層から構成される構造体をいう。これらの層は、溶接または接着剤の使用により結合され得る。溶接の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：超音波溶接、ヒートシール、および誘導結合局在化加熱、続く局在化フロー。一般的な接着剤の例としては、シアノアクリレート接着剤、およびエポキシドのような化学化合物、ならびに以下のような、しかしこれらに限定されない物理的特性を有する接着剤が挙げられるが、これらに限定されない：感圧接着剤、熱硬化接着剤、コンタクト接着剤、および感熱接着剤。
【００５７】
「収集アセンブリ」とは、いくつかの層から構成される構造体をいい、ここでこのアセンブリは、少なくとも１つの収集インサート層（例えば、ヒドロゲル）を含む。本発明において言及される収集アセンブリの例は、マスク層、収集インサート層、および保持層であり、ここでこれらの層は、互いに適切な機能的関係で保持されるが、必ずしも積層体である必要は無い（すなわち、層は、一緒に結合されなくてもよい。これらの層は、例えば、相互連結配置または摩擦により一緒に保持され得る）。
【００５８】
用語「マスク層」とは、実質的に平坦で、そして代表的に、生物学的系および収集インサート層の両方に接触する、収集アセンブリの構成要素をいう。例えば、米国特許第５，８２７，１８３号、同第５，７３５，２７３号、同第６，１４１，５７３号、同第６，２０１，９７９号および同第６，３７０，４１０号を参照のこと。
【００５９】
用語「ゲル保持層」または「ゲルリテイナー」とは、実質的に平坦で、そして代表的に収集インサート層および電極アセンブリの両方に接触する、収集アセンブリの構成要素をいう。例えば、米国特許第６，３９３，３１８号、同第６，３４１，２３２号および同第６，４３８，４１４号を参照のこと。
【００６０】
用語「支持トレイ」とは、代表的に、剛性で、実質的に平坦なプラットフォームをいい、そして電極アセンブリと収集アセンブリとを支持および／または整列するために使用される。この支持トレイは、電極アセンブリおよび収集アセンブリをサンプリングシステム中に配置する１つの方法を提供する。
【００６１】
「ＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒアセンブリ」とは、一般的に、マスク層、収集インサート層、ゲル保持層、電極アセンブリ、および支持トレイを含む構造体をいう。このＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒアセンブリはまた、ライナーを備え得、ここで層は、互いに対して近接した機能的関係で保持される。例示的な収集アセンブリおよびＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒ構造体は、例えば、米国特許第５，８２７，１８３号、同第５，７３５，２７３号、同第６，１４１，５７３号、同第６，２０１，９７９号、同第６，３７０，４１０号、同第６，３９３，３１８号、同第６，３４１，２３２号、および同第６，４３８，４１４号に記載される。これらの例示的な収集アセンブリおよびＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒは、本発明のイオン伝導性材料（例えば、ヒドロゲル）の使用により改変され得る。マスク層および保持層は、好ましくは、検出されるべき検体（化学シグナル）に対して実質的に不浸透性である材料から構成される；しかし、この材料は、他の物質に対して浸透性であり得る。「実質的に不浸透性」は、この材料が、化学シグナル輸送を（例えば、拡散により）減少させるかまたは排除することを意味する。この材料は、低レベルの化学シグナル輸送を可能にし得るが、ただし、この材料を通過する化学シグナルは、感知電極において有意な極端な効果を引き起こさない。
【００６２】
用語「約」または「およそ」は、数値に付随する場合、その数値のプラスマイナス１０％の測定単位（例えば、パーセント、グラム、度またはボルト）をいう。
【００６３】
用語「プリントされた」は、基板（すなわち、ベース支持体）の一方の表面上への電導性ポリマー複合フィルム（たとえば、電極インク配合物）の実質的に均一な沈着を意味する。種々の技術を使用して、基板上への材料の実質的に均一な沈着を行い得ることは、当業者により理解される（例えば、Ｇｒａｖｕｒｅ型プリンティング、押し出しコーティング、スクリーンコーティング、吹き付け、塗装、電気めっき、積層など）。例えば、Ｋｅｎ  Ｇｉｌｌｅｏによる「Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｈｉｃｋ  Ｆｉｌｍ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９９６，１７１−１８５頁を参照のこと。
【００６４】
用語「生理学的効果」は、意図した治療目的を達成する、被験体において生じる効果を包含する。好ましい実施形態において、生理学的効果は、処置される被験体の症状が、予防されるかまたは軽減されることを意味する。例えば、生理学的効果は、患者において生存の延長を生じる効果である。
【００６５】
「パラメーター」とは、任意の定数または変数であって数学的表現で表されるものをいい、このパラメーターを変化させることにより、種々の場合の現象を表す（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ，Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，第５版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｉｎｃ．，１９９４）。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ  ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒの状況において、パラメーターは、アルゴリズムにより計算される血中グルコースレベルの値に影響を及ぼす変数である。
【００６６】
「減衰」とは、ある量の大きさにおける緩やかな減少をいい、例えば、電流が特定の検体の濃度と相関し、そしてこの検出された電流が徐々に減少するが、検体の濃度は減少しない場合の、センサー電極を使用して検出された電流である。
【００６７】
「スキップ」または「スキップされた」シグナルとは、所定の基準（例えば、米国特許第６，２２３，４７１号に記載されるような、誤差に関連する基準）に適合しないデータをいう。スキップされた読み出し、シグナル、または測定値は、例えば、シグナルがデータスクリーニング（これは、質の悪いシグナルまたは不正確なシグナルを示す検出されたパラメーターに基づいて不正確なシグナルを無効にする）にかけられる場合、代表的に、データ完全性チェックと適合しないために信頼性が無いかまたは妥当でないとして拒絶されている（すなわち、「スキップ誤差」が生じた）。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「スチレン」は、スチレンおよび置換スチレン（例えば、α−メチルスチレン、ビニルトルエン、クロロスチレン、ヒドロキシスチレン、およびｔ−ブチルスチレン）を含むことを意味する。本発明において使用される場合、スチレンは、反応混合物中に、約１０重量％〜約９０重量％の量、より好ましくは、約４０重量％〜約８０重量％の量で存在する。
【００６９】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、約１個と約２０個との間の炭素原子（より好ましくは、約１個と約８個との間の炭素原子）を含む直鎖、分枝、または環状の炭化水素鎖フラグメントをいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロオクチルなどである。８個以下の炭素原子を有する、直鎖、分枝または環状の炭化水素鎖は、本明細書中で「低級アルキル」とも呼ばれる。炭化水素鎖はさらに、例えば、ビニル、プロパルギル、アリル、２−ブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、シクロオクテンなどにおけるような１度以上の不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合または三重結合）を含み得る。
【００７０】
用語「ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ  ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒ」および「ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ  Ｇ２  ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒ」とは、Ｃｙｇｎｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡにより開発されたか製造された、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ  ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒモニタリングデバイスの系列の２つの代表的なデバイスをいう。
【００７１】
（ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）バイオグラファー）
ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、自動的な、頻繁な、そして非侵襲性のグルコース測定を提供する、分析物モニタリングデバイスである。第一世代のデバイスである、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）（Ｃｙｇｎｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）バイオグラファーは、３時間の予熱時間および較正のための１回の血中グルコース（ＢＧ）測定の後、１２時間もの長時間にわたって、１時間当たり３回までの読み取りを提供する。第二世代のデバイスである、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ（登録商標）Ｇ２ＴＭ（Ｃｙｇｎｕｓ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）バイオグラファーは、較正のための１回のＢＧ測定の後、１３時間もの長時間にわたって、１時間当たり６回までの読み取りを提供する。これらのデバイスは、逆イオン導入を利用して、皮膚を通してグルコースを抽出する。次いで、このグルコースは、電流滴定バイオセンサによって検出される。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、サンプリングおよび検出回路、ならびにデジタルディスプレイを備える、小型の腕時計様のデバイスである。１型糖尿病および２型糖尿病を罹患する被験体に対する臨床治験は、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーの読み取りと、連続的な指粘着ＢＧ測定との間で、良好な相関を示した（例えば、Ｇａｒｇ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２，１７０８（１９９９）；Ｔａｍａｄａ，Ｊ．Ａ．ら，ＪＡＭＡ  ２８２，１８３９（１９９９）を参照のこと）。しかし、第一世代のＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーの測定期間は、使用の間のバイオセンサ信号の崩壊に起因して、１２時間に限定されている。第二世代のデバイスは、１３時間まで測定時間を延長する。類似の信号崩壊がまた、移植可能なグルコースモニタに対して観察され（Ｇｒｏｓｓ，Ｔ．Ｍ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２，４９（２０００）；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｃ．ら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，３５，１０８７（１９９２）；Ｂｏｌｉｎｄｅｒ，Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０，６４（１９９７））、これらに対して、このデバイスの精度を維持するために、２４時間のモニタリングあたり４回の較正が、推奨される（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ−ＭｉｎｉＭｅｄ  Ｗｅｂ  Ｐａｇｅ：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  Ａｓｋｅｄ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ，ｗｗｗ．ｍｉｎｉｍｅｄ．ｃｏｍ）。
【００７２】
ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、いくつかの利点を有する。明らかに、これらの非侵襲性および非閉塞性の性質は、糖尿病に罹患する人々の間で、より多くのグルコース試験を促進する。臨床的により関連することは、提供される情報の頻度の性質である。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、自動的な、非侵襲性の、そして使用者に優しい様式で、医師によって望まれる、より頻繁なモニタリングを提供する。このシステムの自動的な性質はまた、患者が眠っている間または他に試験が不可能な場合でさえも、モニタリングを続けることを可能にする。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、米政府食品医薬品局によって認可され、そして市販されている、唯一の、非侵襲性の、頻繁な、自動グルコースモニタリングデバイスである。
【００７３】
（ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーのデバイスの説明）
ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、イオン導入電流を供給し、そして電流の出力および作動時間を制御する、電子部品を備える。これらはまた、バイオセンサ電子部品を制御し、そしてデータを受信し、処理し、表示し、そして格納する。データはまた、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーからＰＣへとアップロードされ得る。これらは、時計のベルトを有し、前腕の部位にこれらを固定することを補助する。
【００７４】
ＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒ（例えば、図２を参照のこと）は、（第二世代のデバイスにおいて）１３時間までの連続したグルコース測定を提供する、このデバイスの消耗部品である。ＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒは、各磨耗期間の後に、処分される。これは、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーの背面にフィットし、そしてイオン導入電流の送達のための電極、グルコース信号を感知するためのセンサ電極、ならびにグルコースの収集および過酸化水素への転換のための、グルコースオキシダーゼ含有ヒドロゲルパッドを備える。各ＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒには、２つのゲル／電極セットが存在し、ＡおよびＢと記載される。
【００７５】
イオン導入は、皮膚の表面に適用される２つの電極間の、低レベルの一定電流の通過を利用する。この技術は、例えば、イオン性（荷電）薬物を経皮的に送達するために使用されている（Ｓｉｎｈ  Ｊ．ら，Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｋｉｎ，「Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｂｅｒｎｅｒ  ＢおよびＤｉｎｈ  ＳＭ編，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９８）、４７−６２頁）。他方で、体内の電解質イオンもまた、電荷キャリアとして働き得、そして身体から皮膚を通して外向きへの、物質の抽出を導き得る。このプロセスは、「逆イオン導入」として公知である（Ｒａｏ，Ｇ．ら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０，１７５１（２０００））。皮膚は、生理学的ｐＨにおいて、正味負の電荷を有するので、正に荷電したナトリウムイオンが、皮膚を横切る主要な電流キャリアである。イオン導入カソードに向かうナトリウムイオンの移動は、電気浸透流を生じ、これは、対流によって、中性分子を運ぶ。しかし、小さい分子量を有する化合物のみが、皮膚を通過し、その結果、例えば、タンパク質は抽出されない。さらに、主要な妨害種（例えば、アスコルビン酸塩および尿酸塩）が、アノードに収集される。逆イオン導入の、これらの独特の電荷およびサイズ排除特性の結果として、グルコースは、カソードにおいて優先的に抽出され、そして得られるサンプルは、非常に「クリーン」である。このことは、移植可能なグルコースモニタリングデバイスとは対照的である（Ｇｒｏｓｓ，Ｔ．Ｍ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２，４９（２０００）；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｃ．ら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，３５，１０８７（１９９２）；Ｂｏｌｉｎｄｅｒ，Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０，６４（１９９７））。移植可能なデバイスに対して、アスコルビン酸塩および尿酸塩（ならびにいくらかのタンパク質）が、妨害信号を発生することが公知である。
【００７６】
イオン導入グルコース抽出の実行可能性は、死体の皮膚（Ｇｌｉｋｆｅｌｄ，Ｐ．らＰｈａｒｍ．Ｒｅｓ．６，９８８（１９８９））とヒト被験体（Ｔａｍａｄａ，Ｊ．Ａ．ら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，１１９８（１９９５））との両方において実証された。ヒト被験体を用いる実行可能性の研究において、グルコースの移送は、線形の様式で、ＢＧとよく相関した。しかし、感度（すなわち、抽出されたグルコースの量）は、個体および皮膚の部位の間で変動する（Ｔａｍａｄａ，Ｊ．Ａ．ら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，１１９８（１９９５））。１点較正は、この変動を補償することが見出された。逆イオン導入は、受容器溶液中のグルコースのマイクロモル濃度の濃度を与え、これは、血液中に見出される桁より約３桁低い。
【００７７】
この少量のグルコースを正確に測定するために、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、電流滴定バイオセンサを利用する（Ｔｉｅｒｎｅｙ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４５，１６８１（１９９９））。ヒドロゲルディスク（ここに、グルコースが、逆イオン導入によって収集される）中のグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素は、酸素とのグルコースの反応を触媒して、グルコン酸および過酸化水素を生成する。
【００７８】
ＧＯｘ
グルコース  ＋  Ｏ２  →  グルコン酸  ＋  Ｈ２Ｏ２。
【００７９】
グルコースは、以下の２つの形態で存在する：α−グルコースおよびβ−グルコース（これらは、ヒドロキシル基の位置のみが異なる）。平衡（また血液中および間質液中）において、これら２つの形態は、約３７％のαおよび約６３％のβの割合である。グルコースがヒドロゲルに入るにつれて、これは全体に拡散し、そしてβ形態のグルコースのみが、ＧＯｘ酵素と反応する。β形態が枯渇するにつれて、α形態がβ転換に転換（変旋光）する。このＧＯｘ反応の生成物（過酸化水素およびグルコン酸）もまた、ゲル全体に拡散する。最後に、過酸化物が、センサにおける白金含有作用電極において、電気触媒酸化反応
Ｈ２Ｏ２  →  Ｏ２  ＋  ２Ｈ＋  ＋  ２ｅ−
（測定可能な電流を発生させ、そしてＯ２を再生する）を介して検出される。従って、理想的には、抽出される全てのグルコース分子に対して、２つの電子が、測定回路に移動される。得られる電流の時間にわたる積分によって、その電極で遊離した全電荷が導かれ、そしてこの全電荷は、皮膚を通して収集されたグルコースの量に相関する。
【００８０】
ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーデバイス（第一世代のデバイスおよび第二世代のデバイスについて、ＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒに差異はない）を用いて、抽出および検出は、皮膚に対して配置された２つのヒドロゲルパッドを使用して達成される。各パッドの、皮膚の逆を向く面は、２セットのイオン導入および感知要素を備える電極アセンブリと接触する。これら２つの電極セットは、イオン導入回路を完成させる。作動中に、一方のイオン泳動式電極はカソードであり、そして他方はアノードであり、皮膚を通しての電流の通過を可能にする。その結果、グルコースおよび他の物質が、イオン泳動抽出期間の間、ヒドロゲルパッド内に収集される。イオン導入時間の間隔は、皮膚の刺激および電力要求を最小にするが、引き続く検出のために十分なグルコースを抽出するように調節される。グルコースの抽出のための有用な時間は、約３分であることが見出された。
【００８１】
各ヒドロゲルパッドの、皮膚の逆を向く、環状イオン導入電極に隣接する面に、感知電極（例えば、本発明の組成物を含むプリントされた電極）が存在する。２つの感知電極が存在する。これらの円形の感知電極は、白金複合材から構成され、そして（Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して）０．２５〜０．８Ｖの電位の印加によって、作動される。これらの印加電位において、電流は、白金センサ電極内に拡散したＨ２Ｏ２（抽出されたグルコースから発生する）の反応から発生する。
【００８２】
（Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーのデバイス操作）
各２０分間のグルコース測定サイクルは、３分間の抽出、および７分間のバイオセンサの起動、その後３分間の反対のイオン導入電流極性での抽出、およびさらなる７分間のバイオセンサの起動からなる。これは、第１世代のＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーについて図３に概略的に図示される。
【００８３】
第１のハーフサイクルにおいて、グルコースは、イオン導入カソード（センサＢ）でヒドロゲル中に回収される。グルコースが回収される場合、このグルコースはヒドロゲル中でＧＯｘと反応してＨ２Ｏ２を発生する。３分間の回収時間が終わると、イオン導入電流が止められ、そして７分間バイオセンサを起動して蓄積されたＨ２Ｏ２を測定する。この時間は、抽出されたグルコースの大部分がＨ２Ｏ２に転換され、そしてこのペルオキシドの大部分が、白金電極に拡散し、そして同時に酸化して電流を発生するように選択される。基本となる物理的プロセスおよび化学的プロセス（検知電極における拡散、グルコース変旋光、および電気触媒酸化反応）はかなり遅いので、抽出されたグルコースおよびＨ２Ｏ２の全てが、７分間の測定サイクルの間に消費されるわけではない。しかし、この７分の間隔の間に積分された電流（または電荷）シグナルは十分大きく、またイオン導入の間隔の間にヒドロゲルパッドに進入したグルコースの総量に比例したままである。検出プロセスにおいて、Ｈ２Ｏ２の大部分が消費される。これは、ヒドロゲルを「クリーンアウト」して次の回収時間の準備をする。さらに、センサＢが再びグルコースを回収し、測定する前に、センサＢは、まずイオン導入アノードとして作用すべきである。この抽出−検知サイクルが設計され、その結果この時間後、ヒドロゲル中にはペルオキシドは残らない。最初の３分間の時間の間、アノード（センサＡ）においても抽出物（主に、尿酸およびアスコルビン酸のようなアニオン種）が存在する。これらの電気化学的に活性な種はまた、７分間のバイオセンサ時間の間にアノードレザバからパージされる。
【００８４】
測定サイクルの第２のハーフサイクルにおいて、イオン導入極性は逆転され、その結果カソードにおけるグルコース回収が第２のレザバ（センサＡ）中で生じ、そしてアニオン種が第１のレザバ（センサＢ）中で回収される。このバイオセンサは、再び起動されてカソード（ここではセンサＡ）におけるグルコースを測定し、そして電気化学的に活性な種をアノード（センサＢ）にパージする。合わせて２０分間のプロセスを繰り返して、各々の引き続くグルコースの各読み取り値（ｒｅａｄｉｎｇ）を得る。
【００８５】
各ハーフサイクルについての生のデータは、７分間にわたって時間の関数として測定される１３の別々の電流値ごとにセンサＡとセンサＢの両方について回収される（これは、測定されたシグナル応答曲線を提供する、例えば、図４を参照のこと）。アノード（「菱形」の曲線）およびその後のカソード（「丸」の曲線）のサイクルで得られるセンサの１つについての典型的な電流シグナルが、図４に示される。センサ回路がカソードサイクル中で起動される場合、（グルコースから転換した）Ｈ２Ｏ２は、白金電極と反応し、電流を生じ、この電流は、７分間の検出サイクルの時間と共に単調に減少する。類似の形状の電流シグナルがまた、アノードサイクル（「菱形」の曲線）において生成される。このシグナルは、多くの部分でアスコルビン酸および尿酸に起因する。両方の場合において、この電流過渡は、０ではなく約１８０ｎＡのバックグラウンドとなる。このバックグラウンド電流は、「ベースラインバックグラウンド」と呼ばれ、時間ごとにほとんど変化せず、これが、多くの低濃度種の合計の結果であるであろうことを示している。グルコース関連シグナルのみを抽出するために、このバックグラウンドは、総電流シグナルから減算される。一旦減算されるとこのバックグラウンドはグルコース測定に有意なバイアスを導入しないが、このバックグラウンドは、低血糖範囲にある測定値のシグナル−ノイズを有意に減少する。この増加したノイズは、低血糖範囲にあるグルコース測定における潜在的な誤差を増加する。従って、バックグラウンド電流を可能な限り正確に測定することが重要である。Ｈ２Ｏ２を完全に消費するのに７分間のカソードサイクルでは十分な時間ではないので、このサイクルの終わりの電流は、なお減少しており、従って、バックグラウンドの良好な評価として使用され得ない。他方において、この電流は、アノードサイクルにおいてより早く安定することが見出された。従って、このベースラインバックグラウンドは、典型的には、前述のアノードサイクルの最後の２つの電流の読み取り値の平均として決定され得る。このアプローチ（「前バックグラウンド」アプローチと呼ばれる）は、図４に示される。
【００８６】
バックグラウンドの減算の後、カソード電流シグナルを積分してカソードで遊離された電荷を（μＣのオーダーで）算出する。このカソード電流シグナルは、皮膚を通して抽出されるグルコースの総量に比例する。図面において、これは、図４の右側にある曲線と直線との間の面積の算出値に対応する。積分は、ゲルの厚さおよび温度のバリエーションについて補正する付加値を有する。なぜなら、これらの変数は、速度のみに影響を及ぼし、反応の程度には影響を及ぼさないからである。各ハーフサイクルについてカソードセンサにおいて積分されたシグナルは、（ＣＡ＋ＣＢ）／２のように平均され、この手順は、このシステムのシグナル−ノイズ比を改善する。
【００８７】
最後に、この平均された電荷シグナルは、（モニタリング時間の初めに与えられる）患者のフィンガースティック（ｆｉｎｇｅｒ−ｓｔｉｃｋ）較正値に基づいてグルコース測定値に変換される。この較正から、センサによって検出される電荷シグナルと血中グルコースとの関係が決定される。次いで、この関係を使用してバイオセンサシグナル測定値に基づいてグルコース値を決定する。バイオセンサシグナル測定値は、「Ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｔｓ」（ＭＯＥ）（Ｋｕｒｎｉｋ，Ｒ．Ｔ．，Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ６０，１（１９９９）；米国特許第６，１８０，４１６号および同第６，３２６，１６０号）と呼ばれるシグナルプロセシングアルゴリズムを利用することによって達成される。このＭＯＥアルゴリズムは、以下を取りこむ：積分された電荷シグナル、較正グルコース値、較正における電荷シグナル、および較正してからの時間（すなわち、経過時間）。これは、各グルコース読み取り値を、３つの独立した線形モデル（「Ｅｘｐｅｒｔｓ」）から得られる予測値の重みつき平均として計算され、これは、４つの入力および３０の最適化されたパラメータのセットに依存する。このデータ変換を実施するための式が展開され、最適化され、そしてＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオセンサおよび糖尿病の被験体の臨床試験からの参照ＢＧ読み取り値からなる、大きなデータセットにおいて確認される。このデータ変換アルゴリズムは、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファー中の専用マイクロプロセッサへとプログラムされる。
【００８８】
ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーによって与えられるグルコース読み取り値は、実際の血中グルコースから約１５〜２０分ずれる。このずれは、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーによって実施されるグルコースシグナルの時間平均値から得られる固有の測定ずれに由来するだけでなく、間質液中のグルコース濃度（これは、ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーによって測定される）と血液中の即時グルコース濃度（代表的には指の刺し傷を介して測定される）との間の生理学的差異にも由来する。この測定ずれは、１３．５分である。ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーのグルコース読み取り値は、前の２つの３分間の抽出時間（初めの７分間の検知時間によってわけられている）の間の間質液中の平均グルコース濃度に対応し、これは、第２の７分間の検知時間後に使用者に提供されて１３．５分の測定ずれを生じる（３＋７＋３／２＋７＝１３．５、図３）。さらなる生理学的ずれは、約５分と見積もられる。
【００８９】
このＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーは、各グルコース値を計算する前に一連のデータ整合性チェックを実施する。このチェックは、「スクリーン」と呼ばれ、特定のグルコース値が、特定の環境条件、生理学的条件、または技術的な条件に基づいて使用者に報告されることを選択的に防ぐ。このスクリーンは、装着の過程の間に得られる４つの測定値に基づく：電流（電気化学的シグナル）、イオン導入電圧、温度および皮膚表面伝導度。除かれた点は、「スキップ」と呼ばれる。例えば、皮膚表面の伝導度が増加することによって汗が検出される場合、グルコース読み取り値はスキップされる。なぜなら、この汗はグルコースを含み得、イオン導入時間の間に皮膚から抽出されるグルコースと干渉し得るからである。他のスキップは、シグナル中で検出させるノイズに基づく。
【００９０】
ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーによって測定され、そしてある被験体についての指スティック測定値と比較される例示的な血中グルコースプロファイルは、図５に与えられる。これらの結果は、較正後、３時間の経過時間で、このＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーが１時間あたり３度までの値を生じたことを示す。ときおり、このＧｌｕｃｏＷａｔｃｈバイオグラファーが測定値を「スキップした」ことに留意すべきである。これは、上記の一連のデータ整合性チェックの結果であり、これは、所定の量のデータのみが提示されることを確実にする。
【００９１】
（２．０  本発明の一般的な概観）
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の型のインク組成物、導電性ポリマー組成物、導電性ポリマーフィルム組成物、スクリーン印刷インク、電極、電極センサー、積層品、自動センサー、または同等物を作製または使用する方法に限定されないことが理解され、このような特定物の使用は、本明細書の教示の観点から選択され得る。本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、限定であることは意図されないこともまた理解される。
【００９２】
１つの局面において、本発明は、約０．０１％〜約５％（乾燥組成物の合計重量、すなわち溶媒なし）、より好ましくは、約０．１％〜約２％（乾燥組成物の合計重量、すなわち溶媒なし）の１つ以上の遷移金属触媒、１つ以上の導電性物質、および１つ以上のポリマー結合剤を含む組成物に関する。本発明の乾燥組成物を含む成分についての例示的な範囲は、以下の通りである：０．０１％〜約５％（乾燥組成物の合計重量、すなわち溶媒なし）の遷移金属触媒、約５０％〜約７５％のグラファイト（乾燥組成物の合計重量、すなわち溶媒なし）、ならびに約１５％〜約２５％のポリマー（乾燥組成物の合計重量、すなわち溶媒なし）、ここで、任意の組み合わせについて、乾燥重量の合計は、１００％に等しい。
【００９３】
別の局面において、本発明の組成物は、有機溶媒をさらに含み得る。１つの実施形態において、本発明は、約０．００３％〜約１．６％（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の）、より好ましくは、約０．０３％〜約１％（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の）１つ以上の遷移金属触媒、１つ以上の導電性物質、１つ以上のポリマー結合剤、ならびに１つ以上の溶媒を含むインク組成物に関する。本発明のインク組成物を含む成分についての例示的な範囲は、以下の通りである：０．００３％〜約１．６％（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の）の遷移金属触媒、約１５％〜約２５％のグラファイト（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の）、および約４％〜約８％のポリマー（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の）、ならびに約５０％〜約８０％（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の）の有機溶媒、ここで、任意のインク組成物の組み合わせについて、合計重量は、１００％に等しい。
【００９４】
適切である場合、本発明の方法において使用される触媒は、代表的に、過酸化水素の酸化を触媒し得る金属の使用を含む。一般的に、任意の遷移金属（例えば、周期表の３〜１２族のうちの１つまたはランタニド系列から選択される金属）は、触媒として使用され得る。しかし、好ましい実施形態において、この金属は、後期遷移金属、好ましくは５〜１２族、より好ましくは８〜１０族、なおより好ましくは遷移金属触媒の群より選択される。例えば、適切な触媒としては、白金、パラジウム、ルテニウム、イリジウム、オスミウム、およびロジウム、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、遷移金属触媒は、白金である。
【００９５】
遷移金属触媒は、好ましくは、約０．００３％〜約１．６％（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の；例えば、焼付けによって電極を作製するための組成物を使用する前）の範囲で存在する。より好ましくは、触媒は、約０．０３％〜約１％（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒、およびポリマーを含む組成物の合計重量の）の範囲で存在する。
【００９６】
一般的に、本発明の使用のための遷移金属触媒は、市販の供給源から入手され、さらなる処理をすることなく使用される。本発明の組成物における使用のための遷移金属触媒は、例えば、微細に分割された粉末の形態であり得るか、または固体支持体（例えば、グラファイトまたは炭素）上に被覆され得る。遷移金属粉末は、好ましくは、高い表面積および小さい粒子サイズを有する。本発明において有用な例示的な金属粉末触媒は、代表的に５ｍ２／ｇより大きい表面積を有する白金黒である。１つの局面において、金属粉末触媒は、約５〜６０ｍ２／ｇ、またはより好ましくは約５〜３０ｍ２／ｇである表面積を有する。代表的に、遷移金属粉末の粒子サイズは、代表的に、約５０ミクロン未満、好ましくは、約２０ミクロン未満、より好ましくは約１０ミクロン未満、そして最も好ましくは１ミクロン未満である。
【００９７】
別の実施形態において、遷移金属触媒は、本発明の組成物における使用の前に、固体支持体上に被覆される。固体支持体は、好ましくは、良好な導電体であるが、電気化学的反応には不活性である。本発明における使用のための固体支持体としては、グラファイトおよび炭素が挙げられるが、これらに限定されない。固体上に支持される金属触媒（例えば、グラファイト上の白金）は、市販の供給源から入手され得るか、または当該分野で公知の方法によって調製される。金属／固体支持体比は、代表的に、約１０／９０〜約０．５／９９．５の範囲である。
【００９８】
本発明の組成物の調製について、約０．０１％〜約５％（乾燥組成物の合計重量の、すなわち溶媒なし）、より好ましくは約０．１％〜約２％（乾燥組成物の合計重量の、すなわち溶媒なし）遷移金属触媒（例えば、グラファイト上の金属（例えば、グラファイト上の白金））を使用して、例えば、約１％（例えば、９９部のグラファイトに対して１部の金属触媒）の合計触媒含有量を得る。続いて、金属触媒（例えば、白金黒）を加えて、５％（例えば、９５部のグラファイトに対して５部の金属触媒）の最終濃度まで触媒含有量を増加させ得る。約１％未満（例えば、９９部のグラファイトに対して１部の金属触媒）の金属触媒の組成物について、グラファイト上の金属のみが、代表的に、触媒の供給源として使用される。
【００９９】
本発明の組成物は、さらに、導電性物質を含む。任意の導電性物質が使用され得、そしてその物質はまた、熱伝導性であり得る。導電性物質は、好ましくは、良好な導電体であるが、電気化学的反応に対して不活性であり、例えば、グラファイトおよび導電性炭素粒子が、使用され得る。本発明の組成物に適切なグラファイト物質としては、合成グラファイト、熱分解性グラファイト、または天然グラファイトが挙げられるが、これらに限定されず、そして通常、市販の供給源から入手されるか、または公知の方法を使用して調製される。例えば、合成グラファイトは、石油コークスから作製され得、熱分解性グラファイトは、天然ガスから作製され得るか、または市販の供給源（例えば、Ｔｉｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ．ｉｎ  Ｂｏｄｉｏ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから販売されているＴｉｍｒｅｘ  ＳＦＧ−１５グラファイト）から入手され得る。必要に応じて、グラファイト物質は、例えば、高温電気結晶化処理によって、使用前に精製され得る。代表的に、導電性物質は、約６〜１２ミクロンの範囲の平均粒子径を有する、約１〜３０ミクロンの直径の粒子を有する。
【０１００】
本発明の組成物は、さらに、有機結合剤を含む。有機結合剤は、好ましくは、ポリマー結合剤、より好ましくは、熱可塑性結合剤である。有機結合剤（好ましくは、ポリマー）は、例えば、触媒と導電性物質とを一緒に保持するためのマトリックスを提供し、引っかき耐性があり、良好な接着特性を有し、電気化学的に不活性であり、かつ有機溶媒に可溶であるコーティングを形成するように、選択される。特定の理論に束縛されないが、一般的に、親水性ポリマー結合剤は、乾燥の間にかなりの程度までグラファイト粒子をデウェットし、それによって電極表面に曝露され、その結果、触媒（例えば、白金）に曝露され、グラファイト上に被覆されるグラファイト表面を増加させると考えられる。デウェッティングプロセスは、それによって、焼付け不足を減少し、電極の感度を増加させる。従って、本発明の方法および組成物における使用のためのポリマーは、インクに処方された場合に高い感度を提供するのに十分な程度までの高度の親水性を有するが、乾燥した印刷されたインクに密着する強度を提供するのに十分な疎水性を保持するように選択される。
【０１０１】
本発明の有機結合剤は、ポリマーであり得る。本発明における使用のためのポリマーは、単一のモノマーから調製され得るかまたはブロックコポリマーとしてか、もしくはランダム共重合によって２つ以上のモノマーから調製され得る。好ましくは、このポリマーは、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を重合することによって調製されたコポリマーを含み：
【０１０２】
【化５】
2005513227.tif 000004
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルおよび４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基からなる群から独立して選択される。さらに、Ｒ１は、ヒドロキシル基であり得る。このポリマーは、１つ以上のさらなるモノマーをさらに含み得る。好ましい実施形態において、１つのモノマーはスチレンであり、第２のモノマーは、式（ＩＩ）のモノマー（ここで、Ｒ４は水素であり、そしてＲ５およびＲ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルからなる群から独立して選択される）である。別の実施形態において、第２のモノマーはアルキルメタクリレートである。本発明の実施に有用なアルキルメタクリレートモノマーは、代表的に、メタクリル酸とアルキルアルコールの反応によって得られる。アルキルメタクリレートは、アルキル鎖に１〜８個の炭素原子を含み得る。メタクリルモノマーの有用な代表例としては、以下が挙げられる：メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、第３級ブチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソアミルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレートなど。本発明のポリマー結合剤の処方に使用されるアルキルメタクリレートは、モノマーの混合物の約４０重量％〜約９０重量％の濃度であり、スチレンは、モノマーの混合物の約１０重量％〜約６０重量％の濃度である。好ましくは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルメタクリレートモノマー０は、モノマーの混合物の約５０重量％〜約８０重量％の濃度であり、スチレンモノマーはモノマーの混合物の約２５重量％〜約５０重量％の濃度である。
【０１０３】
別の実施形態において、このポリマーは、置換スチレンまたは無置換スチレンとＲ７Ｃ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を重合することによって得られ、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または低級アルキルであるように選択される。
【０１０４】
別の実施形態において、このポリマーは、モノマー（Ｉ）、モノマー式（ＩＩ）および１つ以上のさらなるモノマー（例えば、アクリル酸）を重合することによって得られる。例えば、このポリマーはターポリマーであり得る。
【０１０５】
ポリマー結合剤は、市販の供給源から得られ得るか、または、モノマーを重合することによって調製され得る。ポリマーは、公知の方法（例えば、バルク重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合、分散重合など）によって調製され得る。代表的に、このポリマーは、フリーラジカル付加重合条件下で調製される。これらの条件は、代表的には、しばしば数時間の期間にわたる、未反応モノマーとフリーラジカル開始剤の混合物の、代表的に室温から２００℃の範囲の反応温度で一般に維持される溶媒溶液への逐次の添加を包含する。すべてのモノマーが添加された後、この反応混合物は代表的に、さらなるフリーラジカル開始剤の添加によって「追跡され」、より完全な重合を確実にする。適切なポリマーは、適切な開始剤（例えば、過安息香酸ｔ−ブチルペル、過オクタン酸ｔ−ブチルペルまたはアゾビス（２−メチルブチロニトリル））の存在下で、エステルまたはケトン（例えば、酢酸ｎ−ブチルまたはメチルアミルケトン）の存在下で反応を実行することにより調製され得る。当該分野で周知の他の有用なフリーラジカル開始剤としてはアゾビス（２−メチルブチロニトリル）、ジプロピルペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、過安息香酸ｔ−ブチル、過オクタン酸ｔ−ブチルペルなどが挙げられる。反応を通じて使用される開始剤の総量は、代表的には、総モノマーチャージの約０．５重量％〜約１０重量％であり、好ましくは約４重量％〜約９重量％である。
【０１０６】
本発明の別の局面において、有機結合剤は、上述のコポリマー（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）として上で示したモノマー、または、１つ以上の他のモノマーに加えて、式（Ｉ）および式（ＩＩ）として上に示したモノマーを重合することによる）ならびに、１つ以上のほかのポリマーを含む。１つ以上の他のポリマーは、コポリマー（すなわち、２つ以上のモノマーからなる）または単一のモノマーからなるポリマー（例えば、ポリメチルメタクリレート）であり得る。さらに、１つ以上のほかのポリマーはまた、異なる分子量範囲を有する、上述した同一のコポリマー（例えば、高分子量ポリマーと低分子量ポリマーの混合物）であり得る。
【０１０７】
本発明の方法および組成物は、必要な場合、溶媒を含み得る。溶媒は、例えば、ポリマーの結合剤を溶解し得、低い電気化学的活性を有し、使用される金属触媒による触媒作用に対して不活性であり、そして、センサーが印刷する間にインクが乾燥するような適切な速度で蒸発し得るように選択される。代表的には、この溶媒は、アルキルケトンおよびアリールケトン、芳香族炭化水素、二酢酸グリコールならびに酢酸グリコールまたはこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である。本発明の使用のために好ましい二酢酸グリコール溶媒は、二酢酸エチレングリコールである。
【０１０８】
本発明の代表的な組成物は、本明細書の手引き（例えば、実施例１）に従って、当該分野で公知の方法によって調製され得る。代表的には、結合剤溶液は、熱可塑性ポリマーを適切な溶媒に溶解することによって調製される。
【０１０９】
本発明の組成物の使用のために適した溶媒は、代表的に、低い背景電流を維持するために、低いレベルの電気化学的に活性な不純物を有し（すなわち、低い電気化学的活性を有し）、ポリマー結合剤を溶解し得、そして、電極の印刷および製造に適した蒸発速度を有する。代表的に、この溶媒は、遷移金属触媒化化学反応に不活性である。模範的な溶媒としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルキルケトンおよびアリールケトン、芳香族炭化水素、酢酸グリコール、二酢酸グリコールならびにこれらの混合物。本発明の触媒インクの処方における二酢酸エチレングリコールの使用は、実施例１に記載される。
【０１１０】
本発明の代表的な遷移金属−グラファイト組成物は、以下のようにして調製され得る。まず、本明細書中に記載されるようにポリマーを適切な溶媒に溶解することによってポリマー溶液を調製する。ポリマー溶液におけるグラファイト粉末および遷移金属−グラファイト粉末の分散は、種々の混合技術（例えば、ロールミル、高速分散またはプラネタリー混合によって）によって調整され得る。さらなる溶媒が添加され得る。得られる組成物は、例えば、スクリーン印刷による付着に適する。
【０１１１】
ポリマー溶液の濃度は、溶媒におけるポリマーの溶解度に依存する。ポリマーがポリ（スチレン−コ−メタクリル酸メチル）であり、溶媒が二酢酸エチレングリコールである場合、約１部のポリマーは、約３部の溶媒中に溶解される。このように調製されたポリマー溶液に、導電性の物質、遷移金属触媒、および、必要な場合さらなる溶媒が添加される。触媒は、通常、（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒およびポリマーを含む、組成物の総重量の）約０．００３％から約１．６％の間の範囲の遷移金属触媒、より好ましくは、（溶媒、導電性物質、遷移金属触媒およびポリマーを含む、組成物の総重量の）約０．０３％〜約１％の範囲の遷移金属触媒の濃度で存在する。
【０１１２】
導電性物質の量は、選択した物質の型に依存し、導電性物質に対するポリマーの割合として表され得る。この物質がグラファイトである場合、ポリマー：グラファイトの割合は、好ましくは約１：３〜約１：５であり、より好ましくは約１：３．５である。得られた混合物を、均質な混合物が得られるまで、手で混合する。この混合プロセスは、例えば５回まで、三重ミルに均質な混合物を通すことによって、実質的に完了する。ここで、この組成物は、スクリーン印刷に適するが、さらなる溶媒が添加され、溶液の粘度を調節し得る。
【０１１３】
導電性ポリマー組成物は、従来の印刷方法によって、例えば、非導電性基板上に被覆され得る。代表的な印刷方法としては、厚フィルム印刷（例えば、スクリーン印刷）、リソグラフィー、凸版印刷、被覆法、溶射、インクジェット印刷、レーザージェット印刷、ローラー塗布、真空蒸着、およびそれらの組み合せが挙げられるが、これらに限定されない。非導電性基板は、代表的には、寸法安定性を付与するため、伝導層の被覆より先に、熱安定化される。代表的な非導電性基板としては、ポリエステルシート材料、ポリカーボネート、ポリビニルクロリド、高密度ポリプロピレン、低密度ポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、非導電性基板は、ポリエステルシートである。
【０１１４】
導電性ポリマー組成物の被覆後、ポリマー結合剤は、多くの従来の方法によって安定化または硬化され得、この方法としては、強制空気乾燥（例えば、上昇温度で）、赤外線照射、紫外線照射、イオン光線照射、γ照射、およびそれらの組み合せが挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法は、代表的に、種々の程度で、ポリマー結合剤の個々の分子の架橋を生じる。紫外線放射が、感光薬剤を含めて使用される場合、ポリマー架橋反応を開始するために、導電性ポリマー組成物の中に含めることが望まれ得る。
【０１１５】
実施例２には、様々なインク組成物の比較を記載する。実施例２において、触媒なしの組成物は、コントロールとしての機能を果たした。白金非含有インクは、期待されるように、より低いバックグラウンドを有し、そして過酸化物に対する感受性を有しない。５％〜１％Ｐｔ（これらのパーセントは、Ｐｔ／グラファイトパーセントであり、そしてグラファイト全量（すなわち、溶媒または結合剤を有しない）の重量パーセントＰｔとして示される）を有するインク組成物は、コントロールより高いバックグラウンドを有し、そして１％未満のＰｔ（このパーセントは、Ｐｔ／グラファイトパーセントであり、そしてグラファイト全量（すなわち、溶媒または結合剤を有しない）の重量パーセントＰｔとして示される）を有するインク組成物は、間でバックグラウンドを有した。しかし、５％〜０．３％Ｐｔ（これらのパーセントは、Ｐｔ／グラファイトパーセントであり、そしてグラファイト全量（すなわち、溶媒または結合剤を有しない）の重量パーセントＰｔとして示される）を含む組成物の性能は、匹敵していた。これらのデータは、ポリマー結合剤としてポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）を使用することによって、触媒濃度は、１％以下（これらのパーセントは、Ｐｔ／グラファイトパーセントであり、そしてグラファイト全量（すなわち、溶媒または結合剤を有しない）の重量パーセントＰｔとして示される）まで減少され得、そして受容可能な感度を保持する。
【０１１６】
実施例３には、以前使用されたインク組成物に対して本発明のインク処方物の性能を記載する。このデータは、本発明のインク処方物が、たとえ優れていなくとも、以前使用されたインク組成物に対して匹敵する性能を提供するということを示した。
【０１１７】
実施例４には、糖尿病を有するヒトにおいて経時的に血中グルコースを追跡するために使用されたセンサーに関する本発明のインク処方物の使用を記載する。結果（図６）は、本発明のインク処方物が、糖尿病を有するヒトに関する研究の経過にわたって血中グルコ−スのよい追跡を提供することを示す。
【０１１８】
一つの局面において、本発明の導電性ポリマー組成物は、電極を製造する方法において使用される。本発明はまた、本明細書中に記載される組成物を使用して製造される電極を含む。例えば、導電性ポリマー組成物は、単一電極、微小電極または微小電極アレイとして被覆され得る。電極は、対抗電極と共に使用され得、そして参照電極は、同じ基板上に被覆した。例えば、電極アセンブリは、非導電性基板上に導電性ポリマー組成物を被覆し、第一層に隣接する、参照文献および対抗電極として機能するように、銀／塩化銀を含む第二伝導層を被覆することによって製造され得る。このような電極アセンブリの一例としては、本明細書中に記載される二モード電極であり、そして図７において示される。二モード電極構成において、対抗電極（「センサー要素」の）およびイオン導入式電極（「サンプリングメカニズム」の）は、同時には機能しない（例えば、米国特許番号５，９５４，６８５号のように）。
【０１１９】
本発明の電極は、低濃度の分析物（例えば、グルコース）を測定するためにこの電極の使用を望ましくするいくつかの特性を有し、この特性としては、低バックグラウンドノイズ電極化学（低レベルの電流を測定する場合、特に重要である）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２０】
本発明の電極は、分析物（または化学種）の分析について使用され得、この分析物は、電極で電子の除去または付加によって直接酸化または還元され得る。電極はまた、分析物（または化学種）を検出するために使用され得、この分析物は、酵素によって変換されて、電極での電子の除去または付加によって直接酸化または還元され得、生成物を形成し得る。本発明の一実施形態において、電極は、一つ以上の酵素（例えば、グルコース酸化酵素）で誘導体にされ得るかまたはその酵素と会合して維持される。一実施形態において、酵素は、電極の反応表面と分離しているが、密接に接触している層中の電極上に維持される（例えば、本明細書中に記載されているＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒのように）。酵素はまた、本明細書のガイダンスに従い、そして当該分野において公知である固定化法を使用して、電極表面上に固定化され得る。
【０１２１】
本明細書中に記載されるものと同様または等価な多くの方法および物質は、本発明の実施において使用され得、いくつかの好ましい物質および方法が、本明細書中に記載されている。
【０１２２】
（３．代表的なモニタリングシステム）
多くの分析物モニタリングシステムは、本発明の組成物を使用して製造するセンサー要素を用いて使用され得る。代表的には、標的システム中で選択された分析物のレベルをモニターするために使用されるモニタリングシステムは、サンプリングデバイス（このデバイスは、分析物を含むサンプルを提供する）および検知デバイス（このデバイスは、サンプル中の分析物の量もしくは濃度、またはその分析物の量または濃度に関連するシグナル量または濃度を検出する。
【０１２３】
代表的な一つのモニタリングシステム（Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈ  バイオグラファー）は、生物学的系、特に動物被験体からのグルコースのイオン導入式経皮抽出を介してその生物学的系中でグルコースレベルをモニタリングし、次いで抽出されたグルコースの量または濃度に相当するシグナルの検出のために本明細書中に記載されている。分析物モニタリングシステム（Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーを含む）およびその成分は、以前記載された。（例えば、米国特許第６，３９８，５６２号、第６，３９３，３１８号、第６，３７０，４１０号、第６，３４１，２３２号、第６，３９１，６４３号、第６，３０９，３５１号、第６，２９９，５７８号、第６，２９８，２５４号、第６，２７２，３６４号、第６，２３３，４７１号、第６，１８０，４１６号、第６，１４４，８６９号、第６，０２３，６２９号、第５，９８９，４０９号、第５，７７１，８９０号、第６，３５６，７７６号、第６，３２６，１６０号、第６，２８４，１２６号、第６，１３９，７１８号、第５，９５４，６８５号、第６，２０１，９７９号、第６，１４１，５７３号、第５，８２７，１８３号、および第５，７３５，２７３号；
【０１２４】
【数１】
2005513227.tif 000005
【０１２５】
【数２】
2005513227.tif 000006
製品のＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーラインとしては、第一世代のＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈ（登録商標）（Ｃｙｇｎｕｓ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）バイオグラファーおよび第二世代のＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈ（登録商標）Ｇ２ＴＭ（Ｃｙｇｎｕｓ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）バイオグラファーが挙げられるが、これらに限定されない。Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈ  Ｇ２バイオグラファーは、予熱時間（３時間〜２時間）を減少し、読み取り値／時間の回数を増加し（３回までに対して６回まで）、ＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒ継続時間を（１２時間から１３時間へ）延ばし、そして予測的な低待機警報を提供する。Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈ  Ｇ２バイオグラファーは、第一世代のＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーと同様のＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒを使用する。
【０１２６】
Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーを使用して、電流を収集部位の組織表面に印加することによって、経皮抽出が実施される。この電流は少量のグルコースを被験体から収集レザバに抽出するために使用される。この収集レザバは、被験体におけるグルコース濃度の測定値を提供するセンサ要素（例えば、バイオセンサ）と接触している。グルコースは、収集レザバに経皮的に抽出され、分析物は、このレザバ内でグルコースオキシダーゼと反応して、過酸化水素を生成する。この過酸化水素の存在によって、バイオセンサ電極で電流が発生し、この電流は、レザバ中の過酸化水素の量と正比例する。この電流は、（例えば、選択されたアルゴリズムを用いて）付属のシステムコントローラによって検出および解釈され得るシグナルを提供し、グルコース濃度値または量をディスプレイに提供する。
【０１２７】
サンプリングシステムの使用において、収集レザバは、例えば、被験体の皮膚の角質層上で、組織表面と接触される。次いで、この組織表面に電流が印加されて、グルコースが組織から収集レザバに抽出される。抽出は、例えば、選択された期間にわたって頻繁に実施される。収集レザバは、少なくとも定期的に、そして代表的には頻繁に分析されて、その中のグルコース濃度が測定される。この測定値は、被験体に血中グルコールレベルと相関する。
【０１２８】
分析物をサンプリングするために、１つ以上の収集レザバが、被験体の組織表面と接触して配置される。この収集レザバ内のイオン伝導性材料もまた、グルコースを組織から収集レザバに抽出するのに十分な電流を発生する電極（逆イオン泳動抽出について）と接触される。図２を参照すると、イオン泳動式サンプリングシステムにおいて使用するためのオートセンサの１つの実施形態を含む例示的な要素の分解図が示される。このオートセンサ要素は、２つのバイオセンサ／イオン泳動式電極アセンブリ１０４および１０６を備え、これらのアセンブリの各々は、環状イオン泳動式電極（それぞれ、１０８および１１０で示される）を有し、これは、バイオセンサ電極１１２および１１４を取り囲んでいる（このようなバイオセンサ電極は、本発明の組成物を含み得る）。電極アセンブリ１０４および１０６は、センサトレイ１１８内に維持されるポリマー基板１１６上にプリントされる。収集レザバアセンブリ１２０は、電極アセンブリ上に配置され、ここでこの収集レザバアセンブリは、ゲル保持層１２６およびマスク層１２８によって保持される２つのヒドロゲル入口１２２および１２４を備える。さらなるリリースライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ）（例えば、患者ライナー１３０およびプラウホールド（ｐｌｏｗ−ｆｏｌｄ）ライナー１３２）が、このアセンブリに備えられ得る。代替の実施形態において、この電極アセンブリは、二モード電極（例えば、図７で示されるようなもの）を備え得る。マスク層１２８（例えば、１９９７年３月２０日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／１０３５６、ならびに米国特許第５，７３５，２７３号、同第５，８２７，１８３号、同第６，１４１，５７３号および同第６，２０１，９７９号に記載されるようなもの）が、存在し得る。他のオートセンサの実施形態が、１９９９年１１月１８日に公開されたＷＯ９９／５８１９０に記載される。
【０１２９】
マスク層および保持層は、好ましくは、検出される分析物（例えば、グルコース）に対して実質的に不透過性である材料から構成される（例えば、米国特許第５，７３５，２７３号および同第６，３９３，３１８号を参照のこと）。「実質的に不透過性」とは、材料が、（例えば、拡散による）分析物の輸送を減少するかまたは排除することを意味する。この材料は、この材料を通過する分析物がマスク層および保持層と共に使用される検知電極に有意な縁効果を生じないという条件で、低レベルの分析物の輸送を可能にし得る。これらの層を形成するために使用され得る材料の例としては、ポリエステル、ポリエステル誘導体、他のポリエステル様材料、ポリウレタン、ポリウレタン誘導体および他のポリウレタン様材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
図２の分解図に示される要素は、例えば、１９９６年１月４日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／００１１０に記載されるように、通常の腕時計のように装着されるように構成された自動サンプリングシステムにおける使用を意図されている。この腕時計ハウジングは、適切な電子装置（例えば、１つ以上のマイクロプロセッサ、メモリー、ディスプレイおよび他の回路要素）、ならびに自動サンプリングシステムを作動するための電源をさらに備え得る。これらの１つ以上のマイクロプロセッサは、種々の機能（サンプリングデバイス、検知デバイス、測定サイクルの局面（例えば、サンプリングおよび検知のタイミング、および電極間の交互極性）、連結性、計算方法、データ処理の異なる局面（例えば、捕捉、記録、リコール、比較および報告）などの制御を含むが、これらに限定されない）を制御し得る。
【０１３１】
検知電極は、約０．１〜３ｃｍ２、好ましくは約０．５〜２ｃｍ２、そしてより好ましくは約１〜１．５ｃｍ２の幾何学的表面積を提供するように構成された、本明細書中で記載されるような、例えば、Ｐｔ含有電極であり得る。この特定の構成は、本発明のサンプリングシステムで使用される収集レザバの収集領域（この領域全体にわたって、抽出された分析物および／またはその反応生成物が存在する）に比例して倍率をかけられる。電極組成物は、分析等級または電子等級の試薬および溶媒を使用して配合され、これらの試薬および溶媒は、電気化学的夾雑物および／または他の残留夾雑物が、最終組成物中に含まれないことを保証し、得られる電極に固有のバックグラウンドノイズを有意に減少させる。特に、この電極の配合に使用される試薬および溶媒は、電気化学的に活性な夾雑物（例えば、抗酸化剤）を実質的に含まないように選択され、特に、溶媒は、代表的に、洗浄時間および硬化時間を減らすために、高い揮発性について選択される。
【０１３２】
検知電極の反応性表面は、任意の導電性材料（例えば、白金族の金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウムおよびイリジウムを含む）、ニッケル、銅および炭素、ならびにこれらの酸化物、二酸化物、組合せおよび合金（本明細書中に記載されるような）があるが、これらに限定されない）から構成され得る。
【０１３３】
任意の適切なイオン泳動式電極システムが用いられ得、例示的なシステムは、銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極システムを使用する。このイオン泳動式電極は、代表的には、以下の２つの性能基準を使用して構築される：（１）長期、好ましくは２４時間までの期間またはそれ以上の期間にわたって、電極が作動可能であること；および（２）非常に低いバックグラウンドノイズレベルを必要とする本発明のシステム内で作動するために、電極が高い電気化学的純度を有するように配合されること。これらの電極はまた、電極の寿命の間に多量の電荷を流し得なければならない。長期間の作動に関して、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極は、望まない電気化学的副反応（これは、ｐＨの変化、ならびに水の加水分解に起因する水素および酸素の遊離を生じる）を伴うことなく作動する可逆電対（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｃｏｕｐｌｅ）を繰返し形成し得る。従って、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極は、電極領域の、約０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２の範囲での電流通過の反復サイクルに耐えるように配合される。高い電気化学純度に関して、Ａｇ／ＡｇＣｌ要素は、適切なポリマー結合剤内に分散されて、収集レザバ中の成分（例えば、ヒドロゲル組成物）による攻撃（例えば、可塑化）を受けにくい電極組成物を提供する。この電極組成物はまた、代表的に、分析等級または電気等級の試薬および溶媒を使用して配合され、そしてポリマー結合剤組成物は、バイオセンサに拡散してバックグラウンド電流を生成する電気化学的に活性な夾雑物を含まないように選択される。
【０１３４】
自動サンプルリングシステムは、逆イオン導入を使用して、選択された期間の過程にわたって、サンプルを経皮的に抽出し得る。収集レザバは、イオン伝導性媒体（好ましくは、本明細書中において上記されるヒドロゲル媒体）を含む。第１イオン導入電極は、収集レザバ（代表的に、標的、被験体組織表面と接触する）と接触し、第２イオン導入電極は、組織表面と接触する第２収集レザバ、または組織と接触するいくつかの他のイオン伝導性媒体のいずれかと接触する。電源は、２つの電極間に電気電位を提供して、当該分野で公知の様式で逆イオン導入を実行する。上で考察されるように、レザバ内の標的分析物（例えば、グルコース）の存在、およびおそらくそのレベルを検出するために選択されるバイオセンサーもまた、レザバと接触する。代表的に、２つの収集レザバが存在し、各々が、グルコースオキシダーゼを含み、そして各々が、イオン導入電極および検知電極と作動可能に接触する。イオン導入電極は、検知電極に対する対電極として、非同時的に役立つ二モード電極であり得る（例えば、米国特許第５，９５４，６８５号を参照のこと）。
【０１３５】
実際に、電位（直流またはより複雑な波形のいずれか）は、２つのイオン導入電極間に印加され、その結果、電流は、第１電極から、第１伝導性媒体を通って皮膚内に流れ、そして皮膚から出て第２伝導性媒体を通って第２電極に戻るように流れる。この電流の流れは、逆イオン導入または電気浸透のプロセスを通して、物質を皮膚を通して１つ以上の収集レザバ内に抽出する。電位は、１９９６年１月４日に公開されたＰＣＴ公報番号ＷＯ９６／００１１０に記載されるように印加され得る。代表的に、電位は、２つのレザバ間で交替して、交替する様式で各レザバ内に分析物の抽出物を提供する（例えば、米国特許第５，７７１，８９０号、同第５，９５４，６８５号を参照のこと）。分析物はまた、代表的に、各レザバにおいて検出される。
【０１３６】
例として、グルコースを抽出するために、皮膚または組織上に印加される電流密度は、約０．０１〜２ｍＡ／ｃｍ２の範囲であり得る。グルコースの抽出を促進するために、電気エネルギーが、電極に印加され、そして電極の極性が、例えば、交替されて、その結果、各電極が、交替してカソードまたはアノードになり得る。極性の切換は、手動または自動であり得る。
【０１３７】
二モード電極が使用される（例えば、米国特許第５，９５４，６８５号）場合、逆イオン電気泳動相の間、電源は、第１の二モード電極への電流の流れを提供して、レザバ内への化学シグナルの抽出を促進する。検知相の間、別の電源が使用されて、第１検知電極に対する電圧を提供し、検知電極の触媒表面において、レザバ内に保持される化学シグナルを電気シグナルに変換するように駆動する。別の電源はまた、電極において固定電位を維持し、ここで、例えば、過酸化水素が、分子状酸素、水素イオンおよび電子に変換され、この固定電位が、検知相の間、参照電極の電位と比較される。１つの検知電極が検知モードで作動する間、それは、隣接する二モード電極に電気的に接続され、この隣接する二モード電極は、対電極として作用し、この対電極において、検知電極において生成した電子が、消費される。
【０１３８】
以下は、サンプリングデバイスが、第１の二モード電極および第２の二モード電極（図８、５０および５１）、ならびに２つの収集レザバ（図８、５７および５８）を使用して、交替する極性モードでどのように作動され得るかについての例である。各二モード電極（図７、４０；図８、５０および５１）は、操作の相に依存して２つの機能を果たす：（１）分析物を、供給源から水および電解質を含む収集レザバ内へ、そして電極アセンブリの領域へ電気的に引き込むために使用される電気浸透電極（またはイオン導入電極）；および（２）化学物質が検知電極の表面に触媒的に変換されて電気シグナルを生じる第１検知電極に対する対電極として。
【０１３９】
参照電極（図８、５４および５５；図７、４２）ならびに検知電極（図８、５２および５３；図７、４１）、ならびに二モード電極（図８、５０および５１；図７、４０）は、検知の間、標準ポテンシオスタット回路に接続される。一般的に、システムの実際的な制限は、二モード電極が、対電極およびイオン導入の両方として同時に作用しないことを必要とする。
【０１４０】
この実施形態におけるイオン導入サンプリングシステムの一般的な操作は、２つの相の周期的反復である：（１）逆イオン導入相、その後に続く、（２）検知相。逆イオン導入相の間、第１の二モード電極（図８、５０）は、イオン導入カソードとして作用し、そして第２の二モード電極（図８、５１）は、回路を完了するためのイオン導入アノードとして作用する。イオン導入電流が通過するので、分析物は、レザバ（例えば、ヒドロゲル）（図８、５７および５８）に収集される。逆イオン導入相の最後に、イオン導入電流は、切られる。検知相の間、グルコースの場合、電位は、参照電極（図８、５４）と検知電極（図８、５２）との間で印加される。検知電極は、本発明の導電性ポリマー組成物を含み得る。化学シグナルは、第１検知電極（図８、５２）の触媒面上で電気−触媒的に反応して、電流を生成し、一方、第１の二モード電極（図８、５０）は、電流回路を完了するために対電極として作用する。
【０１４１】
検知電極（例えば、本発明の導電性ポリマー組成物を使用して印刷される）は、例えば、ヒドロゲルマトリクスに存在する酵素グルコースオキシダーゼと収集されたグルコースの反応によって被験体のグルコースレベルをモニタリングするために、ヒドロゲル収集レザバシステムとともに使用するために適合され得る。さらなる適用は、本明細書中において考察される。
【０１４２】
二モード電極は、好ましくは、Ａｇ／ＡｇＣｌから構成される。この電極の表面で生じる電気化学反応は、電流のための容易な供給源またはシンクとして働く。この特性は、電極のイオン導入のために特に重要である。この反応がない場合、イオン導入電流によって、水の加水分解がイオン導入電極で生じ得、ｐＨの変化およびおそらく気泡の形成が引き起こされる。酸性または塩基性ｐＨへのｐＨの変化によって、皮膚の刺激または火傷が引き起こされ得る。Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が容易に、シンク電流の供給源として作用する能力はまた、その対電極の機能に有利である。３電極電気化学セルが適切に機能するために、対電極の電流生成能力は、代表的に、検知電極における反応の速度を制限するべきではない。大きな検知電極の場合、対電極は、比例的に大きな電流を供給し得るべきである。
【０１４３】
電極アセンブリは、二モード電極を電気的に接続することによって作動され得、その結果、各電極が、適切な検知電極および参照電極とともに、イオン導入電極および対電極の両方として、機能し得る。
【０１４４】
ポテンシオスタットは、３電極電気化学セルにおける電気化学測定に使用される電気回路である。電位は、参照電極と検知電極との間に印加される。検知電極で生成された電流が、回路網を通って、対電極に流れる（すなわち、電流が参照電極を通って流れて、その平衡電位を変えることはない）。２つの独立したポテンシオスタット回路は、２つのバイオセンサーを作動させるように使用され得る。本発明のために、検知電極サブアセンブリにおいて測定される電流は、分析物に対応する化学シグナルの量と相関する電流である。
【０１４５】
検出される電流は、システムコントローラーが、サンプルリングシステムによって測定される被験体の実際の血中グルコース濃度を表示し得るように、被験体の血中グルコース濃度と（例えば、統計的技術またはアルゴリズムまたは技術の組合せを使用して）相関され得る。このような統計的技術は、アルゴリズムとして公式化され、そしてサンプリングシステムと関連する１つ以上のマイクロプロセッサに組み込まれ得る。例示的なシグナル処理の適用としては、以下の米国特許第６，１４４，８６９号、同第６，２３３，４７１号、同第６，１８０，４１６号に教示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本発明のさらなる局面において、サンプリング／検知機構およびユーザーインターフェースは、別々の部品上に見出され得る。従って、モニタリングシステムは、少なくとも２つの部品を備え、この部品において、第１の部品は、分析物（例えば、グルコース）を抽出し、検出するために使用されるサンプリング機構および検知機構を備え、第１の部品からの分析物データを受け取る第２の部品は、分析物データに対してデータ処理を実施し、分析物濃度を決定し、次いで、分析物濃度データを表示する。代表的には、マイクロプロセッサ機能（例えば、サンプリングデバイスの制御、検知デバイスの制御、測定サイクルの局面、計算方法、データ操作またはデータ記録の異なる局面など）は、両方の部品に見出される。あるいは、マイクロプロセシング部品は、少なくとも２つの部品の１つまたはもう１つに配置され得る。モニタリングシステムの第２の部品は、多くの形態をとり得、これらとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：時計、クレジットカード形態のデバイス（例えば、米国特許第５，８９２，６６１号に記載されるような内蔵マイクロプロセッサを有する、例えば、「スマートカード」または「ユニバーサルカード（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃａｒｄ）」）、ページャー様デバイス、携帯電話（ｃｅｌｌ  ｐｈｏｎｅ）様デバイス、またはユーザーに視覚的に、聴覚的に、または運動感覚的に情報を伝達する他のこのようなデバイス。
【０１４７】
さらに、さらなる部品が、システムに対して付加され得、例えば、分析物値の表示または分析物濃度に関連する警告を含む第３の部品が使用され得る。特定の実施形態において、送達ユニットは、システムに含まれる。例示的な送達ユニットは、インスリン送達ユニットである。インスリン送達ユニット（移植可能インスリン送達ユニットおよび外部インスリン送達ユニットの両方）は、当該分野において公知であり、例えば、米国特許第５，９９５，８６０号；同第５，１１２，６１４号および同第５，０６２，８４１号に記載される。好ましくは、本発明の部品として含まれる場合、送達ユニットは、抽出および／または検知機構と連絡（例えば、ワイヤ様またはワイヤレス通信）しており、その結果、検知機構は、インスリンポンプを制御し得、適切な量のインスリンの被験体への送達を調節し得る。
【０１４８】
第１の部品（例えば、バイオセンサー機能およびイオン浸透療法機能を備える）を第２の部品（例えば、いくつかのマイクロプロセッサ機能およびディスプレイ機能を備える）から分離することの利点としては、より高い自由度、裁量、プライバシー、およびユーザーに対する利便性が挙げられる。小さくかつ軽量の測定ユニットを有することは、広い範囲の体部分に対するシステムの２つの部品の配置を可能にし、例えば、第１の部品は、腹部または上腕部に配置され得る。この広い範囲の配置オプションは、任意裁量の部位選択（例えば、端部ではなく胴部）およびより高い温度安定性（例えば、衣服の絶縁効果による）による精度を改善する。従って、回収アセンブリおよび検知アセンブリは、より広い範囲の体部分に対して配置され得る。同様に、より小さくかつ突出がより少ないマイクロプロセッサおよびディスプレイユニット（第２の部品）は、分析物をモニターするための利便的かつ別々のシステムを提供する。バイオセンサー読み出しおよびコントロールシグナルは、回収アセンブリおよび検知アセンブリとディスプレイユニットとの間のワイヤ様技術またはワイヤレス技術によって中継され、このディスプレイユニットは、小さな時計、ページャー、またはクレジットカードの大きさのデバイスの形態をとり得る。このシステムはまた、夜間の使用の間の警告メッセージまたはシグナルを、例えば、モニターされる被験体から離れた部位に中継し得る。
【０１４９】
１つの実施形態において、デバイスの２つの部品は、ワイヤ接合またはケーブル様接合によって操作可能な連絡状態にあり得る。部品の間の操作可能な連絡は、ワイヤレス連結であり得、すなわち、「仮想ケーブル」（例えば、遠隔測定連結）によって提供され得る。このワイヤレス連結は、２つの部品の間で、一方向性または双方向性であり得る。２つを超える部品の場合において、連結は、ワイヤ様とワイヤレスとの組み合わせであり得る。
【０１５０】
（４．例示的分析）
分析物は、１つ以上の特定の物質、成分、またはこれらの組み合わせのいずれかであり得、化学的分析、物理的分析、酵素的分析、光学的分析、またはこれらの組み合わせにおいて検出および／または測定されることが望ましい。
【０１５１】
本発明の方法を使用して測定され得る分析物としては、アミノ酸、酵素基質または疾患状態または条件を示す生成物、疾患状態または条件を示す他のマーカー、乱用薬物（例えば、エタノール、コカイン）、治療剤および／または薬理学的薬剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、テオフィリン、抗ＨＩＶ薬物、リチウム、抗癲癇性薬物、シクロスポチン、化学療法剤）、電解質、目的の生理学的分析物（例えば、尿酸塩／尿酸、炭酸塩、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩（ＣＯ２）、グルコース、尿素（血液尿素窒素）、乳酸塩および／または乳酸、ヒドロキシ酪酸、コレステロール、トリグリセリド、クレアチン、クレアチニン、インスリン、ヘマトクリット、およびヘモグロビン）、血液ガス（二酸化炭素、酸素、ｐＨ）、脂質、重金属（例えば、鉛、銅）などが挙げられるがこれらに限定されない。非生物学的系中の分析物はまた、本発明の方法を使用して評価され得る。
【０１５２】
好ましい実施形態において、分析物は、目的の生理学的分析物（例えば、グルコース）であるか、または生理学的作用を有する化学物質（例えば、薬物または薬理学的薬剤）である。
【０１５３】
分析物の検出を容易にするために、酵素が、１つ以上の回収レザバ内に配置され得る。選択された酵素は、抽出された分析物を用いて反応を触媒し得、この範囲は、この反応の生成物が検知され得る、例えば、電流が検出可能であり、反応された分析物の量に比例する電流の発生から電気化学的に検出され得る程度までである。本発明の１つの実施形態において、適切な酵素は、グルコースをグルクロン酸および過酸化水素まで酸化する、グルコースオキシダーゼである。適切なバイオセンサー電極における過酸化水素の続いての検出は、１つの過酸化水素分子当たり２つの電子を発生し、電流を発生し、この電流は、検出され得、デバイスに入るグルコースの量に関連する。グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）は、容易に市販入手可能であり、周知の触媒特性を有する。しかし、他の酵素はまた、これらが、目的の分析物または基質との反応を特異的に触媒し、このように反応される分析物の量に比例する検出可能な生成物を生成する限り、単一で（個々の分析物の検出のために）使用されても、一緒に（複数の分析物の検出のために）使用されても良い。
【０１５４】
同様の様式において、多くの他の分析物特異的酵素系は、本発明において使用され得、この酵素系は、多くの同じ一般的技術において作動する。例えば、過酸化水素を検出するバイオセンサー電極は、アルコールオキシダーゼ酵素系を使用してエタノールを検出するか、同様に、尿酸オキシダーゼを用いて尿酸を検出するか、コレステロールオキシダーゼ系を用いてコレステロールを検出するか、そしてキサンチンオキシダーゼ系を用いてテオフィリンを検出するために使用され得る。
【０１５５】
さらに、オキシダーゼ酵素（過酸化水素ベースの検出のために使用される）は、別の酸化還元系（例えば、デヒドロゲナーゼ酵素ＮＡＤ−ＮＡＤＨ（これは、さらなる分析物を検出するための別の経路を提供する））と置換され得るか、または相補され得る。デヒドロゲナーゼベースのセンサーは、（媒介された化学物質によって）金または炭素から作られる作動電極を使用し得る。この型のモニタリングに適切な分析物の例としては、コレステロール、エタノール、ヒドロキシ酪酸、フェニルアラニン、トリグリセリド、および尿素が上げられるがこれらに限定されない。
【０１５６】
さらに、酵素は、除去され得、検出は、分析物の電気化学的検出または電位差検出に直接依存し得る。このような分析物は、重金属（例えば、コバルト、鉄、鉛、ニッケル、亜鉛）、酸素、炭酸塩／二酸化炭素、塩化物、フッ化物、リチウム、ｐＨ、カリウム、ナトリウム、および尿素が挙げられるがこれらに限定されない。また、本明細書中で記載されるサンプリング系は、治療薬物モニタリングのために使用され得、例えば、抗癲癇薬物（例えば、フェニトイン）、化学療法（例えば、アドリアマイシン）、機能亢進（例えば、リタリン）、および抗器官拒絶（例えば、シクロスポリン）をモニタリングするために使用され得る。
【０１５７】
好ましくは、わずかな濃度レベルで存在する場合、センサー電極は、分析物を検出し得、この分析物は、１つ以上の回収レザバに抽出される。適切な例示的バイオセンサー電極は、本発明の導電性ポリマー組成物を使用して作製され得る。
【０１５８】
単一センサーは、複数の分析物および／または分析物の反応生成物を検出し得る。例えば、白金センサーは、単一サンプル中のチロシンおよびグルコースを検出するために使用され得る。チロシンは、例えば、適切な電極電位（例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌに対し約０．６Ｖ）で、直接的電気化学的酸化によって検出される。グルコースは、例えば、グルコースオキシダーゼを使用して、および過酸化水素反応生成物を検出することで検出される。
【０１５９】
異なる検知デバイスおよび／または検知システムは、信号の間を区別するのにも使用され得る。例えば、第１の白金センサーに関連するグルコースオキシダーゼを含む第１のゲルは、グルコースの検出のために使用され得、一方で、第２の白金センサーに関連するウリカーゼを含む第２のゲルが、尿素の検出のために使用され得る。
【０１６０】
（実験）
以下の実施例は、本発明のデバイス、方法および製法をどのように作製および使用するかの完全な開示および説明を当業者に提供するために示されるが、本発明者が、本発明と見なすものの範囲を限定することを企図しない。使用される数値（量、温度など）に関する精度を確かにするための努力がなされているが、いくつかの実験的誤差および偏差が、考慮されるべきである。他に指示のない限りは、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、Ｃ目盛りであり、および圧力は、大気圧かまたは大気圧に近い圧力である。
【実施例１】
【０１６１】
（１％触媒インクの処方物）
ポリマー溶液を、１部のポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号＃４６，２８９−６）と３部の二酢酸エチレングリコール（ＥＧＤＡ）とを混合することにより調製した。約２２．４２ｇのポリスチレン−コ−メチル−メタクリレートポリマー溶液を、約４６．１９ｇのＥＧＤＡと共に混合した。ポリマー溶液に、２０．６３ｇのグラファイト（Ｔｉｍｒｅｘ  ＳＦＧ−１５、Ｔｉｍｃａｌ）および５．５ｇのグラファイト上の５％白金（９８１９９型Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ）を添加した。溶液を、均一な混合物が得られるまで手で攪拌した。次に、インクを、３重圧延機を用いて高せん断混合に供した。圧延機に３回通したものを、代表的に使用した。インクのビンを、ビンローラー上に転がしたままにし、成分の分散を維持し、そして固化を防止した。印刷の前に、さらなるＥＧＤＡを加え、最適の印刷のための粘度に調整し得た。インクスクリーン印刷を、１８０メッシュステンレス鋼スクリーンおよび９０デュロメータースキージを使用して実施した。１％触媒インク処方物は、１部のＰｔ：９９部のグラファイトである。溶媒と共に、触媒インク処方物中のＰｔの重量％は、約０．２７０５％である。印刷および乾燥の後、印刷電極におけるＰｔの重量％は、約０．８５％である。
【実施例２】
【０１６２】
（異なる組成物の比較）
異なる触媒量を含む組成物を含むポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）の能力を比較した。０．６％、０．３％および０％の触媒を有する組成物を、適切な量のグラファイト上の白金を添加する実施例１の方法によって調製した。１％を越える触媒を有する組成物（例えば、１部の白金：９９部のグラファイト）を実施例１の改変方法によって作製した。全触媒濃縮物を、１％白金内容物にＰｔ／Ｃを添加することによって得、次に可変量の白金黒を、白金濃度が所望のレベルに増加するように添加した。５％〜０％の全Ｐｔ濃度を有する処方物についての比較データを、表１に示す。全％白金に対するバックグラウンドについてのデータを、図１Ａにプロットする。全％白金に対してプロットされる％回復についてのデータを図１Ｂにプロットする。
【０１６３】
【表１】
2005513227.tif 000007
表１は、Ｐｔ含量を変化させて作製したインク処方物の性能に関するデータを表す。表１のデータを、ヒドロゲル電解質に接触する印刷センサーを配置すること、および既知量のグルコース溶液をヒドロゲル表面にピペッティングすることによって得た。ヒドロゲルは、約７ミル（１７５ミクロン）の厚さであり、そして生成物として過酸化水素を生成するグルコースを酸化するためのグルコースオキシダーゼ酵素を含む。ウィッキング物質をヒドロゲル表面上に配置し、ヒドロゲルの表面にわたってグルコース溶液を分散することを容易にする。この技術を、２つの異なる温度（２４℃および３２℃）で実施した。
【０１６４】
この手順において、バイオセンサーを偏らせ、そしてバックグラウンドを、１時間、平衡にした。１０μｌの０．２ｍＭグルコースを、ゲルの表面のウィック上にピペッティングした。バイオセンサーからの電流を、５０分間測定した。電流を、時間に対して積分した。２．５分および１０分（２４℃の試験について）または２．５分および７分（３２℃の試験について）において、回復された全理論電荷の割合を計算し、電極の感度の測定値として報告した。高感度電極は、２．５分の時点で高い割合の回復を示し、７分の記録では１００％の回復に近づいた（３２℃の試験について）。
【０１６５】
表１において、第１の列は、白金の重量％を示し（グラファイトの重量に対して、例えば、１％白金は、１部の白金：９９部のグラファイトである）、第２の列は、２４℃で実施されたナノアンペアで測定されたバックグラウンド（ＢＧ）電流を示し、第３の列は、２４℃で実施された２．５分での回復を示し、第４の列は、２４℃で実施された１０分での回復を示し、第５の列は、３２℃で実施されたナノアンペアで測定されたバックグラウンド（ＢＧ）電流を示し、第６列は、３２℃で実施された２．５分での回復を示し、第７の列は、３２℃で実施された７分での回復を示す。
【０１６６】
触媒を含まない組成物は、コントロールとして役立った。白金を含まないインクは、より低いバックグラウンドを有し、予期した通り、過酸化物に対して感受性を有さなかった。５％〜１％のＰｔ（全グラファイトのＰｔ重量％）を含む組成物は、コントロールよりも高いバックグラウンドを有し、一方、１％未満のＰｔ（全グラファイトのＰｔ重量％）を有する組成物は、中間のバックグラウンドを有する。しかし、５％〜０．６％のＰｔ（全グラファイトのＰｔ重量％）を含む組成物の感度は、匹敵する。これらのデータは、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）をポリマー結合剤として使用することによって、触媒濃度が１％以下まで減少され得、かつ触媒濃度が受容可能な感度を保持することを示す。
【実施例３】
【０１６７】
（２つのインク処方物の比較）
８人のヒト被験体を使用した。各被験体は、６つのＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈ  Ｇ２バイオグラファー（１条件当たり３つ）を着用した。２つの条件を試験した：
・条件１：コントロール（標準的センサーインク、標準的ヒドロゲル）
・条件２：本発明のセンサーインク、標準的ヒドロゲル）。
【０１６８】
本発明のセンサーインクの処方は、上記された（例えば、実施例１）。標準的インクセンサーは、以前に記載された（例えば、ＥＰ  ０  ９４２  ２７８  Ｂ１またはＧＢ  ２  ３３５  ２７８Ａを参照のこと）。
【０１６９】
研究期間は、１４時間５８分間であった。参照血中グルコース測定値を、１時間当たり少なくとも２回得た。この参照血液測定は、対応するＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファー測定の２０分間前に行って、この参照血中グルコース測定値の取得（すなわち、フィンガースティックによる）と、Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーを使用する対応するグルコース測定値との間の２０分間の遅延時間を計上した。
【０１７０】
平均ベースライン値を、望ましい較正時間に関して温度補正し、そして以前のベースライン決定した計算を使用して計算した。積分したＧｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーシグナル（単位ｎＣ）のグラフを、一次ｙ軸上のセンサーＡおよびセンサーＢについて、そしてｘ軸上の参照血中グルコース（単位ｍｇ／ｄＩ）について作成した。データを、通常の最小二乗線形回帰を使用して処理して、Ｒ２、傾き、および切片を得た。
【０１７１】
この実験の結果は、標準的センサーおよび本発明のインク処方物を用いてプリントしたセンサーを使用する分析物モニタリングシステムの性能を比較した。
以下の表２は、その結果を要約する。
【０１７２】
【表２】
2005513227.tif 000008
感度は、本発明のインク処方物を使用するセンサーについて高かった。本発明のセンサーインク／標準的ヒドロゲル条件は、コントロールよりも高い感度を示した。本発明のインク処方物のこのより高い感度は、本発明のセンサーインク処方物が、性能に正の影響を与えることを示唆する。
【０１７３】
さらに、モニタリングの間のスキップの数（例えば、米国特許第６，２３３，４７１号を参照のこと）を、上記２つの条件について評価した。
【０１７４】
【表３】
2005513227.tif 000009
これらの結果は、そのデバイスが本発明のインク処方物を使用して生成されたセンサーを使用する場合に、分析物モニタリングデバイスの感度の改善を示す。
【０１７５】
（実施例４）  
（糖尿病を有する被験体におけるグルコースを追跡するための本発明のセンサーの使用）
別の研究において、実施例３に記載した条件と類似する条件下で、本発明のインク処方物を組込むセンサー（実施例１に記載される）を、Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーにおいて使用して、糖尿病を有する被験体におけるグルコースレベルをモニターした。Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーの読取り値のプロット（菱型）および経過時間に対してプロットした標準的フィンガープリック法により得た血中グルコース測定値（「ｘ」を、図６に示す。図６に示される結果は、本発明のインク処方物を組込むセンサーが、この研究の経過時間にわたって、糖尿病を有する被験体における血中グルコースの良好な追跡を提供することを示す。
【０１７６】
当業者にとって明らかであるように、上記の実施形態の種々の改変および変化が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。そのような改変および変化は、本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０１７７】
【図１】図１Ａは、２４℃で得られたインク組成物中の白金の％に対する、ナノアンペアバックグラウンド電流測定値のプロットを示す。図１Ｂは、０〜５％のＰｔおよびポリ（スチレン−コ−メチルメタクリル酸）結合剤を有する組成物に関して、２．５分後の回復％を示す。
【図２】図２は、システムのモニタリングに使用するためのオートセンサー（ＡｕｔｏＳｅｎｓｏｒ）の一実施形態を含む、例示的な部品の拡大概略図の構造図を示す。
【図３】図３は、Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーの両方のセンサー（ＡまたはＢ）での、抽出および検出サイクルのイオン導入電流プロフィールの概略図を示す。
【図４】図４は、アノード（ダイアモンド、左手側の曲線）およびカソード（輪、右手側の曲線）サイクルに対する生のセンサーＡ電流シグナルの例を示す。カソードサイクルの線は、アノードサイクルの最後の二つの読み取りの平均に基づくベースラインバックグラウンドを示す。
【図５】図５は、Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファー測定とフィンガープリック法によって得られる従来のＢＧ測定との例示的な比較を示す。
【図６】図６は、Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファー読み取りおよび血中グルコース測定のプロットを示し、ここで、Ｇｌｕｃｏ  Ｗａｔｃｈバイオグラファーのセンサーは、本発明のインクを含む。モニターされた患者は、糖尿病患者であった。
【図７】図７は、電極アセンブリの設計の一実施例の説明である。この図は、電極アセンブリ４３の上方概略および図を示す。図において、二モードの電極は、４０に示され、そして例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌイオン導入／対電極であり得る。検知または作動電極（例えば、本発明の導電性ポリマー組成物から作製される）は、４１に示す。参照の電極は、４２に示し、そして、例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極であり得る。組成物は、適切な非導電性基板４４（例えば、プラスチックまたはセラミック）上に載せられる。接続パッド４５に導く伝導性リード４７は、類似または異なる材料の第二の非導電性小片４６によって転換される。このような電極のこの実施例において、作動電極の領域は、約１．３５ｃｍ２である。図７における破線は、図８に示す断面概略図の面を表す。
【図８】図８は、それらが参照の電極およびヒドロゲル（例えば、グルコースオキシダーゼを含む）と共に使用され得るような、二モードの電極の断面概略図の表示図である。図において、部品は以下のとおりである：二モードの電極５０および５１；検知電極５２および５３；参照電極５４および５５；基板５６；およびヒドロゲル５７および５８。
【図１】
2005513227.tif 000012
【図２】
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【図３】
2005513227.tif 000014
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年6月17日(2004.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
約０．０１重量％〜約５重量％の遷移金属触媒；
導電性物質；および
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との重合により得られるポリマー：
【化１】
2005513227.tif 000020
を含む、導電性ポリマー組成物であって、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、および４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基からなる群より選択される、導電性ポリマー組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記遷移金属触媒は、白金、パラジウム、およびロジウムからなる群より選択される、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、前記触媒は白金である、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物であって、前記触媒はグラファイト担持白金である、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルからなる群より選択される、組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の組成物であって、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６はメチルまたはエチルである、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素であり、そしてＲ５およびＲ６はメチルである、組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物であって、前記導電性物質は、合成グラファイト、熱分解グラファイト、または天然グラファイトである、組成物。
【請求項１０】
以下：
約０．００３重量％〜約１．６重量％の遷移金属触媒；
導電性物質；
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを重合することにより得られるポリマーであって：
【化２】
2005513227.tif 000021
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、および４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基からなる群より選択される、ポリマー；ならびに
有機溶媒、
を含む、インク組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、前記導電性物質は、合成グラファイト、熱分解グラファイト、または天然グラファイトである、組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の組成物であって、前記溶媒は二酢酸グリコールである、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記溶媒は二酢酸エチレングリコールである、組成物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の組成物であって、前記遷移金属触媒は、白金、パラジウム、およびロジウムからなる群より選択される、組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、前記触媒は白金である、組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の組成物であって、前記触媒はグラファイト担持白金である、組成物。
【請求項１７】
以下：
約０．００３重量％〜約１．６重量％の遷移金属触媒；
置換スチレンまたは非置換スチレンと、Ｒ７Ｃ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８とを重合することにより得られるポリマーであって、
ここでＲ７およびＲ８は、独立して、水素または低級アルキルから選択される、ポリマー；
グラファイト；ならびに
二酢酸グリコール、
を含む、インク組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、前記金属触媒は、白金、パラジウム、およびロジウムからなる群より選択される、組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、前記触媒は白金である、組成物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の組成物であって、前記触媒はグラファイト担持白金である、組成物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の組成物であって、Ｒ７およびＲ８は、メチルである、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、グラファイトは、合成グラファイトまたは熱分解グラファイトである、組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物であって、二酢酸グリコールは、二酢酸エチレングリコールである、組成物。
【請求項２４】
約０．００３重量％〜約１．６重量％の白金、ポリ（スチレンメチルメタクリレート）結合剤、グラファイト、および溶媒を含む、導電性ポリマー組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、グラファイトは、合成グラファイトまたは熱分解グラファイトである、組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の組成物であって、前記溶媒は、二酢酸エチレングリコールである、組成物。
【請求項２７】
非導電性基板の上の請求項１に記載の導電性ポリマー物質を含む、電極。
【請求項２８】
請求項１に記載の導電性ポリマー組成物を生成する方法であって、該方法は、以下の工程：
遷移金属触媒、導電性物質、ポリマー、および適切な溶媒を混合して、均質な混合物を得る工程；
該溶媒を除去する工程であって、該溶媒の除去により、該導電性ポリマー組成物が生成される、工程、
を包含する、方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の電極を生成する方法であって、該方法は、以下の工程：
遷移金属触媒、導電性物質、ポリマー、および適切な溶媒を混合して、均質な混合物を得る工程、
該均質な混合物を、非導電性基板の上に被覆する工程、および
該溶媒を除去して、該電極を作製する工程、
を包含する、方法。
【請求項３０】
電極を作製する方法であって、該方法は、以下の工程：
非導電性基板上に、請求項１０に記載のインク組成物を被覆する工程、および
該溶媒を除去して、該電極を作製する工程、
を包含する、方法。
【国際調査報告】
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