(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のアリール置換ヒダントイン又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物に関し、式中、ｎ、Ａ、Ａ’、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は明細書で定義される。本発明は、全身性及び局所虚血後の神経損傷の治療のための、神経変性状態、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療又は予防のための、及び急性又は慢性疼痛の両方の治療、予防又は改善のための、抗耳鳴り剤としての、抗痙攣薬としての、及び躁鬱病薬としての、局所麻酔薬としての、不整脈治療薬としての、及び糖尿病性神経障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005538101.tif 000016
を有する化合物若しくは薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中：
ｎは、０〜３であり；
Ａ及びＡ’は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素、直鎖又は分岐アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、又はアミノカルボキシアルキルであり；
Ｒ1は：
（ｉ）場合により置換されたフェノキシフェニル；
（ｉｉ）場合により置換されたベンジルオキシフェニル；
（ｉｉｉ）場合により置換されたフェニルチオフェニル；
（ｉｖ）場合により置換されたベンジルチオフェニル；
（ｖ）場合により置換されたフェニルアミノフェニル；
（ｖｉ）場合により置換されたベンジルアミノフェニル
（ｖｉｉ）
【化２】
2005538101.tif 000017
（式中、Ｒ6の各存在及びＲ7の各存在は独立して、水素又はアルキルであり；及び
ｐ及びｑは独立して、０〜４の整数である）；
（ｖｉｉｉ）
【化３】
2005538101.tif 000018
（式中、Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、又はニトロである）；
（ｉｘ）
【化４】
2005538101.tif 000019
（式中、Ｒ9は水素又はＣ1-6アルキルである）；及び
（ｘ）場合により置換されたナフチジル；
からなる群より選択され；並びに
Ｒ2は：
（ｉ）
【化５】
2005538101.tif 000020
（式中、Ｙは、場合により置換されたＣ2-6アルキレンであり、並びに
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素、アルキル、若しくはアリールであり、若しくはR3及びR4は共に、場合によりアルキル若しくはアリール部分に置換された３〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、又は前記アルキレン鎖は、場合により酸素原子若しくは−ＮＲ5（式中、Ｒ5は、水素又はＣ1-6アルキルである）によって割り込まれ；
（ｉｉ）ピリジルアルキル；及び
（ｉｉｉ）場合によりアルキル、アリール又はアラルキルにより置換されたピペリジン−４−イルアルキル；
からなる群より選択される
前記化合物。
【請求項２】
Ｒ2が−ＹＮＲ3Ｒ4、及び場合により置換されたＣ2-6アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が場合により置換されたフェノキシフェニル又は場合により置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が共に、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；並びにYが場合により置換されたＣ2-4アルキレン鎖である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ4が共に、炭素原子５個のアルキレン鎖を形成し；並びにＹが場合により置換されたＣ2-4アルキレン鎖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3及びＲ4が共に、炭素原子４個のアルキレン鎖を形成し、並びにYが場合により置換されたＣ2-4アルキレン鎖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがエチレン又はプロピレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が場合により置換されたフェノキシフェニル又は場合により置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が独立して水素、アルキル又はアリールであり；並びにYが場合により置換されたＣ2-4アルキレン鎖である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が場合により置換されたフェノキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が場合により置換されたベンジルオキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
−（ＣＨ2）n−が、Ｒ1により特定されたフェノキシフェニル又はベンジルオキシフェニルのフェニル成分の３又は４位置に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１であり；Ｒ2が−ＹＮＲ3Ｒ4であり；ＹがＣ2-6アルキレンであり；並びにＲ3及びＲ4が共に、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１であり；Ｒ2が−ＹＮＲ3Ｒ4であり、ＹがＣ2-6アルキレンであり；並びにＲ3及びＲ4が共に、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１であり；Ｒ2が−ＹＮＲ3Ｒ4であり、ＹがＣ2-6アルキレンであり；並びにＲ3及びＲ4が同一又は異なって、水素、アルキル、又はアリールから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１であり；Ｒ2が−ＹＮＲ3Ｒ4であり、ＹがＣ2-6アルキレンであり；並びにＲ3及びＲ4が同一又は異なって、水素、アルキル、又はアリールから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が
【化６】
2005538101.tif 000021
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が
【化７】
2005538101.tif 000022
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣ2-6アルキレンであり、及びＲ3及びＲ4が同一又は異なっており、水素、アルキル、又はアリールから選択される、請求項１７８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＣ2-6アルキレンであり、及びＲ3及びＲ4が共に、場合によりアルキル又はアリール部分に置換された、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3及びＲ4をひとつにすることから形成される前記アルキレン鎖が、酸素原子又はＮＲ5（Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキルである）よってさらに割り込まれる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が
【化８】
2005538101.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が
【化９】
2005538101.tif 000024
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＹがＣ2-6アルキレンであり；及びＲ3及びＲ4は同一又は異なっており、水素、アルキル、又はアリールから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＹがＣ2-6アルキレンであり、及びＲ3及びＲ4が共に、場合によりアルキル又はアリール部分に置換された、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3及びＲ4をひとつにすることから形成される前記アルキレン鎖が、酸素原子又は-ＮＲ5（Ｒ5は水素又はアルキルである）よってさらに割り込まれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1が
【化１０】
2005538101.tif 000025
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が
【化１１】
2005538101.tif 000026
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＣ2-6アルキレンであり；及びＲ3及びＲ4は同一又は異なっており、水素、アルキル、又はアリールから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＣ2-6アルキレンであり、及びＲ3及びＲ4が共に、場合によりアルキル又はアリール部分に置換された、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3及びＲ4をひとつにすることから形成される前記アルキレン鎖が、酸素原子又は-ＮＲ5（Ｒ5は水素又はアルキルである）よってさらに割り込まれる、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1がナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ2が
【化１２】
2005538101.tif 000027
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＹがＣ2-6アルキレンであり；及びＲ3及びＲ4は同一又は異なっており、水素、アルキル、又はアリールから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
ＹがＣ2-6アルキレンであり、及びＲ3及びＲ4が共に、場合によりアルキル又はアリール部分に置換された、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
前記アルキレン鎖が、酸素原子又は-ＮＲ5（Ｒ5は水素又はアルキルである）よってさらに割り込まれる、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が：
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（フェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；及び
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）ヒダントイン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって：
（ａ）樹脂支持されたアミン保護アミノ酸を作製するために、アミン保護アミノ酸を樹脂支持ヒドロキシ基と反応させること；
（ｂ）Ｎ−末端１級アミンを有する樹脂支持されたアミノ酸を作製するために、前記樹脂支持されたアミン保護アミノ酸を脱保護すること；
（ｃ）樹脂支持されたエナミンを作製するために、ステップ（ｂ）で得た前記樹脂支持されたアミノ酸をアルデヒドと反応させること；
（ｄ）Ｎ−末端２級アミンを有する樹脂支持されたアミノ酸を作製するために、ステップ（ｃ）で得た前記樹脂支持されたエナミンを還元すること；
（ｅ）カルボニルクロライド部分を含むＮ−末端３級アミンを有する樹脂支持されたアミノ酸を作製するために、ステップ（ｄ）で得た前記樹脂支持されたアミノ酸をトリホスゲンと反応させること；
（ｆ）ステップ（ｅ）から得た前記樹脂支持されたアミノ酸を１級アミンと反応させること；及び
（ｇ）式Ｉの化合物を得るために、ステップ（ｆ）で得た作製物をその支持体から分離すること；
を含む方法。
【請求項４０】
前記樹脂がＷａｎｇ樹脂である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ステップ（ａ）がＤＭＦ、ＤＩＣ、及びＤＭＡＰの存在下で行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ステップ（ｂ）がピペリジン及びＤＭＦの存在下で行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
ステップ（ｃ）の前記アルデヒドが式：
【化１３】
2005538101.tif 000028
[式中：
ｎは、１〜３の整数であり；並びに
Ｒ1は：
（ｉ）場合により置換されたフェノキシフェニル；
（ｉｉ）場合により置換されたベンジルオキシフェニル；
（ｉｉｉ）場合により置換されたフェニルチオフェニル；
（ｉｖ）場合により置換されたベンジルチオフェニル；
（ｖ）場合により置換されたフェニルアミノフェニル；
（ｖｉ）場合により置換されたベンジルアミノフェニル；
（ｖｉｉ）
【化１４】
2005538101.tif 000029
（式中、Ｒ6及びＲ7は独立して、水素又はアルキルであり；並びにｐ及びｑは独立して、０〜４の整数である）；
（ｖｉｉｉ）
【化１５】
2005538101.tif 000030
（式中、Ｒ8は、水素又はアルキルである）；
（ｉｘ）
【化１６】
2005538101.tif 000031
（式中、Ｒ9は、水素又はアルキルである）；及び
（ｘ）ナフチル；
からなる群より選択される]を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
ステップ（ｆ）の前記１級アミンが：
（ｉ）式：
【化１７】
2005538101.tif 000032
のアミン
（式中、Ｙは、場合により置換されたＣ2-6アルキレンであり、並びに、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、水素、アルキル、若しくはアリールから選択され、又はＲ3及びＲ4は共に、場合によりアルキル若しくはアリール部分で置換された４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、並びに前記アルキレン鎖は、場合により酸素原子又はＮＲ5（式中、Ｒ5は、水素又はアルキルである）によって割り込まれている]；
（ｉｉ）ピリジルアルキルアミン；並びに
（ｉｉｉ）場合により置換されたピペリジン−４−イルアルキルアミン（式中、場合によっては置換基がアルキル、アリール又はアラルキルからなる群より選択される）；
からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記１級アミンが、１−（２−アミノエチル）ピペリジン；（２−アミノエチル）ピロリジン；又は、ジ（２−プロピル）（２−アミノエチル）アミンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ステップ（ｅ）がＤＭＦ及びピリジンの存在下で行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
哺乳類のナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療、予防又は改善する方法であって、その必要のある哺乳類に請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
前記障害が：神経損傷；神経変性状態、急性又は慢性疼痛、鬱病、及び糖尿病性神経障害からなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経損傷が局所又は全身性虚血によって引き起こされる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記神経変性状態が筋萎縮性側索硬化症（ALS）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が抗耳鳴り剤、抗痙攣薬、不整脈治療薬、局所麻酔薬、又は躁鬱病薬として機能する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を被る哺乳類を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またその薬学的に許容される塩を、前記障害を治療するために有効な量で前記哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
前記哺乳類がヒト、イヌ又はネコである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記障害が神経損傷；神経変性状態、急性又は慢性疼痛、鬱病、及び糖尿病性神経障害からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記神経損傷が局所又は全身性虚血によって引き起こされる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記神経変性状態が筋萎縮性側索硬化症（ALS）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が：
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；及び
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）ヒダントイン；からなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野のものである。特に本発明は、新規なアリール置換ヒダントイン、及びこれらの化合物がナトリウム（Ｎａ+）チャネルのブロッカーであるという発見に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬、例えばリドカイン及びブピバカイン、不整脈治療薬、例えばプロパフェノン及びアミオダロン、ならびに抗痙攣薬、例えばラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピンを含む、複数のクラスの治療的に有用な薬剤は、Na+チャネル活性を阻害又は調節することによる共通の作用機構を共有することが示されている（Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)）。これらの薬剤はそれぞれ、Na+イオンの急速な流入を阻害することによって作用すると考えられている。
【０００３】
近年、他のNa+チャネルブロッカー、例えばBW619C89及びリファリジンは全身性及び局所虚血の動物モデルにおいて神経保護性であることが示されており、現在、臨床試験中である(Graham et al., J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854-859(1994);Brown et al., British J.:Pharmacol.115:1425-1432(1995))。
【０００４】
Na+チャネルブロッカーの神経保護活性は、虚血中の細胞外グルタメート濃度の低下における、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することによる、それらの有効性に起因する。研究は、グルタミン酸受容体アンタゴニストとは違って、Ｎａ+チャネルブロッカーが哺乳類の白質への低酸素性損傷を抑制する(Stys et al.,J Neurosci. 12: 430-439 (1992))ことを示してきた。それゆえそれらは、白質路への損傷が顕著である、特定の種類の脳卒中又はニューロン障害を治療するための利点を提供しうる。
【０００５】
Na+チャネルブロッカーの臨床使用の別の例は、リルゾールである。この薬剤は、ＡＬＳ患者の一部において生存を延長することが示されており(Bensimm et al.,New Engl.J.Med.330:585-591(1994))、その後、ＡＬＳの治療のためにＦＤＡによって承認されてきた。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカイン及びフェニトインは時折、三叉神経痛、糖尿病性神経障害及び他の形の神経損傷等の神経原性疼痛を治療するために使用され(Taylor and Meldrum,Trends Pharmacol.Sci.16:309-316(1995))、及びカルバマゼピン及びラモトリジンは、躁鬱病の治療に使用されてきた(Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70-76(1994))。その上、慢性疼痛と耳鳴りとの間に多数の類似点に基づいて(Moller, A. R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997); Tonndorf,J. Hear. Res. 28: 271- 275 (1987))、耳鳴りを慢性疼痛感覚の種類のひとつとして見ることが提唱されている(Simpson, J. J. and Davies, E.W.Tips.20:12-18(1999))。確かに、リグノカイン及びカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに有効であることが示されてきた(Majumdar,B.et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180(1983);Donaldson,I.Laryngol.Otol.95:947-951(1981))。
【０００６】
電位感受性Na+チャネル上に、神経毒と特異的に結合する、少なくとも５〜６個の部位があることが確立されている(Catterall,W.A.,Science 242:50-61(1988))。研究はさらなる研究により、作用がNa+チャネルによって仲介される治療用の不整脈治療薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬が、Na+チャネルの細胞内側と相互作用し、神経毒受容体部位２との相互作用をアロステリック阻害することによってその作用を発揮することが明らかになった(Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol Toxicol.10:15-43(1980))。
【０００７】
従って、当業界では、ナトリウムチャネルの強力なブロッカーであり、疼痛を含む各種の中枢神経系の状態を治療するために有用な新規化合物が必要とされている。
発明の要約
【０００８】
本発明の１つの態様は、式Ｉの新規アリール置換ヒダントインに関する。
【０００９】
本発明はまた、式Iによって表されるアリール置換ヒダントインが、ナトリウム(Na+)チャネルのブロッカーとして作用するという発見に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、式Iの新規化合物の、ナトリウムチャネルのブロッカーとしての使用に関する。
【００１１】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの過剰な活性を被る哺乳類で、本明細書で述べるように式Iの化合物の有効量を投与することによって、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療することに関する。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、全身性及び局所虚血後のニューロン欠損を治療、予防又は改善するための；急性及び慢性疼痛、ならびに神経原性疼痛を含む疼痛を治療、予防又は改善するための；痙攣及び神経変性状態を治療、予防又は改善するための；躁鬱病を治療、予防又は改善するための；局所麻酔薬及び不整脈治療薬として使用するための、及び耳鳴りを治療するための方法を、そのような治療又は使用の必要のある哺乳類に式Iの化合物を投与することによって提供することである。
【００１３】
また本発明の態様は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤との混合物中に式Iの化合物の有効量を含有する、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するために有用である薬学的組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の追加の実施形態及び利点は、以下に続く記載の一部として記載され、それが一部であることは、、その記載から明らかであるか、又は、本発明の手法から理解しうる。本発明の実施形態及び利点は、従属項で特に指摘された要素及び組合せによって実現及び達成されるであろう。
【００１５】
上述の一般的な記載及び以下の詳細な説明のどちらも例示及び説明のためのみであり、クレームされた本発明を制限するものではないことが理解されるであろう。
好ましい実施形態の詳細な説明
【００１６】
本発明の新規化合物は、式Iによって表されるアリール置換ヒダントイン：
【化１８】
2005538101.tif 000002
若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物であって、
式中：
ｎは、０〜３であり；
Ａ及びＡ’は独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒは、水素、場合によりベンジルに置換された直鎖又は分岐Ｃ1-6アルキル、チオ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、グアニジニル（Ｃ1-6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、若しくはアミノカルボキシ（Ｃ1-6）アルキルであり；
Ｒ1は：
（ｉ）場合により置換されたフェノキシフェニル；
（ｉｉ）場合により置換されたベンジルオキシフェニル；
（ｉｉｉ）場合により置換されたフェニルチオフェニル；
（ｉｖ）場合により置換されたベンジルチオフェニル；
（ｖ）場合により置換されたフェニルアミノフェニル；
（ｖｉ）場合により置換されたベンジルアミノフェニル；
（ｖｉｉ）
【化１９】
2005538101.tif 000003
（式中、Ｒ6の各存在並びにＲ7の各存在は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル又はＣ1-6アルコキシ（Ｃ1-6）アルキルであり
ｐ及びｑは独立して、０〜４の整数である）；
（ｖｉｉｉ）
【化２０】
2005538101.tif 000004
（式中、Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、又はニトロである）；
（ｉｘ）
【化２１】
2005538101.tif 000005
（式中、Ｒ9は、水素又はＣ1-6アルキルである）；及び
（ｘ）場合により置換されたナフチル；
からなる群より選択され；並びに
Ｒ2は：
（ｉ）
【化２２】
2005538101.tif 000006
（式中、Ｙは、場合により置換されたＣ2-6アルキレンであり、並びに
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、水素、アルキル、若しくはアリールであり、若しくはＲ3並びにＲ4は共に、場合によりアルキル若しくはアリール部分で置換された３〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、若しくは前記アルキレン鎖は、場合により酸素原子若しくは-ＮＲ5（式中、Ｒ5は、水素又はＣ1-6アルキルである）；
（ｉｉ）ピリジルアルキル;並びに
（ｉｉｉ）場合によりアルキル、アリール又はアラルキルに置換されたピペリジン−４−イルアルキル；
からなる群より選択される。
【００１７】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1がフェノキシフェニル又はベンジルオキシフェニルであり、フェノキシ又はベンジルオキシ部分のフェニル基が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルに置換された、式Ｉの化合物である。好ましい置換基には、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、又はＣ1-4ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の、好ましくは１又は２個の置換基が含まれる。本発明の本実施形態のＲ1の適切な値には、（３−フェノキシ）フェニル、（４−フェノキシ）フェニル、（３−ベンジルオキシ）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニルが含まれ、そのいずれかは場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基によって置換される。
【００１８】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が場合により置換されたフェノキシフェニル又は場合により置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ3及びＲ4がそれらが結合する窒素と共に、ピペリジニル、モルホリニル又はピロリジニル基を形成し；並びにYが場合により置換されたＣ2-6アルキレン鎖である、化合物である。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｒ1が場合により置換されたフェノキシフェニル又は場合により置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が独立して、水素、アルキル、若しくはアリールであり；並びにYが場合により置換されたＣ1―4アルキレン鎖である、化合物でもある。
【００２０】
好ましい化合物は式Iの化合物であり、Ｒ1が
【化２３】
2005538101.tif 000007
（式中、Ｒ6及びＲ7は独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルであり、ｐ及びｑのどちらか若しくは両方が独立して１より大であり、Ｒ6は独立して同一又は異なり、Ｒ7は独立して同一又は異なり、及びｐ及びｑは独立して０〜４、好ましくは０、１又は２である）である。Ｒ6及び／又はＲ7が存在する場合、これらの基は、それらが結合するフェニル上のいずれかの利用可能な位置において、水素原子と置換する。好ましい置換位置は、パラ及びメタである。好ましくはＲ6及びＲ7は独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、又はＣ1-4ハロアルキルである。Ｒ6及びＲ7の有用な値には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、及びトリフルオロメチルが含まれる。
【００２１】
加えて、好ましい化合物は式Ｉの化合物であり、Ｒ1が
【化２４】
2005538101.tif 000008
（式中、Ｒ8は上記で定義されたとおりであり、好ましくは水素又はＣ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである）である。Ｒ8は、フェニル環上のいずれかの利用可能な位置で水素原子を置換する。
【００２２】
加えて好ましい化合物は式Ｉの化合物であり、Ｒ1が
【化２５】
2005538101.tif 000009
（式中、Ｒ9は上記で定義されたとおりであり、好ましくは水素又はＣ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである）である。
【００２３】
好ましい化合物は、Ｒ1がナフチルである式Ｉの化合物でもある。
【００２４】
さらに加えて、式Ｉの好ましい化合物は、−（ＣＨ2）n−が、Ｒ1によって定義されるフェノキシフェニル又はベンジルオキシフェニルのフェニル成分の３又は４位に結合している化合物である。
【００２５】
なお加えて、式Ｉの好ましい化合物は、ｎが１であり；ＹがＣ2-6アルキレンであり；並びにＲ3及びＲ4が、それらが結合している窒素と共に、ピペリジニル、モルホリニル又はピロリジニル基を形成する化合物である。
【００２６】
式Ｉの他の好ましい化合物は、ｎが１であり；ＹがＣ2-6アルキレンであり；並びにＲ3及びＲ4が同一又は異なっており、水素、アルキル、又はアリールから選択される化合物である。
【００２７】
加えて式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ2がピリジルアルキルである化合物である。
【００２８】
式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｒ2が、場合によりアルキル、アリール又はアラルキルに置換されたピペリジン−４−イルアルキルである化合物でもある。
【００２９】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐Ｃ1-10炭素鎖であり、好ましくは、Ｃ1-6炭素鎖を意味する。適切なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル及びオクチル基を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の目的では、「アルキレン」という用語は、−（ＣＨ2）m−（式中、ｍが１〜６、好ましくは２〜４の整数である）という意味を有する。適切なアルキレン鎖は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンを含むが、これらに限定されない。アルキレン鎖は場合により置換されてもよい。
【００３１】
「場合により置換された」という用語は、１つ以上の炭素結合水素の、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ1-6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、アルキルオキシ（Ｃ1-6）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルキルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、及びＣ1-6アルキルチオールによる、任意の置換を意味し；１つ以上の炭素結合水素が「場合により置換された」環系の一部である場合、上記で挙げたそれらの基に加えて、アルキルも含む。
【００３２】
「場合により置換されたアルキレン鎖」という用語は、１つ以上の炭素結合水素の、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、アルキルオキシ（Ｃ1-6）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルキルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、及びＣ1-6アルキルチオールによる、任意の置換を意味する。好ましくは、「場合により置換されたアルキレン鎖」は、１つ以上のアルキル基又はハロゲン原子、好ましくはアルキル基による置換を意味するであろう。
【００３３】
「アリール」という用語は、Ｃ6-14単環又は多環芳香族環系を意味する。適切な炭素環式アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基から選択できるが、これらに限定されない。特に有用な炭素環式アリール基は、フェニル及びナフチルである。
【００３４】
「アラルキル」という用語は、Ｃ6-14単環又は多環芳香族環系に置換されたアルキル基を意味する。適切な炭素環式アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基から選択できるが、これらに限定されない。特に好ましい炭素環式アリール基は、フェニル及びナフチルである。好ましいアルキル基は、直鎖又は分岐Ｃ1-10炭素鎖であり、好ましくはＣ1-6炭素鎖である。適切なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル及びオクチルを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「複素環」という用語は、独立して１つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含有する、３〜７員単環又は７〜１４員多環非芳香族環系を意味する。本発明での使用に適した飽和又は部分飽和複素環基は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリンジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル及びピラゾリニルを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜９員単環又は７〜１４員多環非芳香族炭素環系に置換されたアルキル基を意味する。本発明での使用に適した飽和又は部分飽和シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、アダマンチル、ノルボニル、及びノルボルネニルを含むが、これらに限定されない。好ましいアルキル基は、直鎖又は分岐Ｃ1-10炭素鎖であり、好ましくはＣ1-6炭素鎖である。適切なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル及びオクチルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明のこの方法で利用できる例示的な化合物は、制限なく：
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（フェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；及び
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）ヒダントイン；及び
それらの薬学的に許容される塩も含む。
【００３８】
特に本発明の好ましい化合物は：
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）ヒダントイン；
３−（２−ピペリジニルエチル）−１−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）ヒダントイン；及び
それらの薬学的に許容される塩より選択される。
【００３９】
本明細書で開示された本発明は、開示化合物の、すべての薬学的に許容されるそれらの塩を含むことを意図している。薬学的に許容される塩は、これに限定されるわけではないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えばヒドロクロライド、ヒドロブロミド、サルフェートホスフェートなど；有機酸塩、例えばホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、マレアート、タートレートなど；スルホネート、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなど；アミノ酸塩、例えばアルギネート、アスパラギネート、グルタメートなどを含む。
【００４０】
本明細書で開示された本発明は、開示化合物のプロドラッグを含むことも意図している。プロドラッグは、インビボで活性親薬物(parent drug)を放出するいずれかの共有結合担体と見なされる。
【００４１】
本明細書で開示された本発明は、開示化合物のインビボ代謝生成物を含むことも意図している。そのような生成物は、例えば投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素プロセスによって生じうる。したがって本発明は、本発明の化合物を哺乳類をその代謝生成物を産出するのに十分な期間接触させることを含むプロセスによって作製された化合物を含む。そのような作製物は一般的に、本発明の放射線標識化合物を調製し、それを検出可能な用量で非経口的に動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル又はヒトに投与し、代謝が発生するのに十分な時間を与え、及び尿、血液又は他の生体試料からその変換作製物を分離することにより同定される。
【００４２】
本明細書で開示された本発明は、１つ以上の原子を、異なる原子量又は質量数を有する原子で置換することによって、同位体標識される開示化合物を含むことも意図している。開示化合物に組み入れられる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを含む。
【００４３】
本明細書で開示された化合物の一部は、１つ以上の不斉中心を含有することが可能であり、それゆえエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性形を生じさせることができる。本発明は、そのように可能なすべての形及び、そのラセミ形及び分割形を含むことも意図する。本明細書で述べる化合物がオレフィン性二重結合又は幾何不斉の他の中心を含有し、特に規定されなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含む。すべての互変異性体も本発明によって含まれる。
【００４４】
本明細書で使用されるように、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる個々の分子のすべての異性体の一般用語である。それは、相互の鏡像でない２つ以上のキラル中心を持つ化合物のエナンチオマー及び異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００４５】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合されている炭素原子を指す。
【００４６】
「エナンチオマー」又は「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、それゆえ光学活性であり、そこでエナンチオマーは偏光平面を一方向に回転させ、その鏡像は偏光平面を反対方向に回転させる。
【００４７】
「ラセミ性」という用語は、エナンチオマーの同じ部分の混合物をいい、光学的に不活性である。
【００４８】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形の一方の分離又は濃縮又は消耗を指す。「エナンチオマー過剰」という表現は、１つのエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度で存在する混合物を指す。
【００４９】
式Iのヒダントインは、当業者に既知の方法を用いて調製することができる。特に、本発明のヒダントインは一般に：
（ａ）樹脂支持アミン保護アミノ酸を作製するために、アミン保護アミノ酸を樹脂支持ヒドロキシ基と反応させること；
（ｂ）Ｎ−末端１級アミンを有する樹脂支持アミノ酸を作製するために、前記樹脂支持アミン保護アミノ酸を脱保護すること；
（ｃ）樹脂支持エナミンを作製するために、ステップ（ｂ）で得た前記樹脂支持アミノ酸をアルデヒドと反応させること；
（ｄ）Ｎ−末端２級アミンを有する樹脂支持アミノ酸を作製するために、ステップ（ｃ）で得た前記樹脂支持エナミンを還元すること；
（ｅ）カルボニルクロライド部分を含むＮ−末端３級アミンを有する樹脂支持アミノ酸を作製するために、ステップ（ｄ）で得た前記樹脂支持アミノ酸をトリホスゲンと反応させること；
（ｆ）ステップ（ｅ）から得た前記樹脂支持アミノ酸を１級アミンと反応させること；及び
（ｇ）式Ｉの化合物を得るために、ステップ（ｆ）で得た作製物をその支持体から分離すること；
を含む方法から得られる。
【００５０】
この方法では、（ｃ）中のアルデヒドは式：
【化２６】
2005538101.tif 000010
を有し、式中、ｎは１〜３であり、Ｒ1は上記で定義したとおりである。
【００５１】
加えてこの方法では、ステップ（ｆ）の１級アミンが：
（ｉ）
【化２７】
2005538101.tif 000011
からなる群より選択され、
式中、ＹはＣ2-6アルキレンであり；及び
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっており、水素、アルキル、又はアリールから選択され、又はＲ3及びＲ4は共に、場合によりアルキル又はアリール部分に置換された、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、又は前記アルキレン鎖は場合により、酸素原子又はＮＲ5によって割り込まれ、ここでＲ5は水素又はアルキル；
（ｉ）ピリジルアルキルアミン；及び
（ｉｉ）場合により置換されたピペリジン−４−イルアルキルアミン
であり、ここで場合による置換基は、アルキル、アリール又はアラルキルからなる群より選択される。
【００５２】
本発明のヒダントインを作製する一般的な方法を、以下の反応スキームに示す。
反応スキーム１
【化２８】
2005538101.tif 000012
試薬：（ａ）DMF、DIC、DMAP；(b)20％ピペリジン/DMＦ；(c)アルデヒド；(d)Na(OAc)2BH、C2H4Cl2；(e)ピリジン、トリホスゲン、CH2Cl2；(f)アミン、ピリジン、ＤＣＭ；(g)オートクレーブ
【００５３】
Ｒが水素以外である式Ｉの化合物を形成するために、他の市販の保護アミノ酸を、ステップ１のN-Fmoc-Gly-OH（例えばFMOC-NH-Gly-COOH）と置換することができる。
【００５４】
ｎが０である式Ｉの化合物は：
（ａ）樹脂支持ヒドロキシメチル基をハロゲン化酢酸と反応させて、支持ハロゲン化アセテートを作製し；
（ｂ）ステップ（ａ）の前記支持ハロゲン化アセテートをＲ1含有１級アミンと反応させて、支持Ｒ1-置換グリシンを形成し；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得た前記Ｒ1-置換グリシンをトリホスゲンと反応させて、カルボニルクロライド部分を含む、Ｎ-末端３級アミンを有する樹脂支持アミノ酸を作製し；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記樹脂支持アミノ酸を１級アミンと反応させること;並びに
（ｅ）ステップ（ｄ）で得た作製物をその支持体から分離してｎが０である式Ｉの化合物を得ること；
を含むスキームＩの改良により調製することもできる。
【００５５】
ｎが０である式Ｉのヒダントインを作製する一般的な方法を、以下の反応スキームに示す。
反応スキーム２
【化２９】
2005538101.tif 000013
試薬：（ａ）DMF、DIC、DMAP；（b）5〜10当量H2N−Ｒ1；THF又はDMSO又はDMF；（c）ピリジン、トリホスゲン、CH2Cl2；(d)アミン、ピリジン、ＤＣＭ；(e)オートクレーブ
【００５６】
当業者は、式Ｉの化合物を作製する、対応する溶液相法を容易に認識するであろう。
【００５７】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害に罹患している哺乳類を治療するための方法に関する。本発明のヒダントイン化合物は、ヒト又はコンパニオンアニマル、例えばイヌ及びネコを治療するために使用できる。そのような障害の治療に用いられる本発明のヒダントイン化合物の特に好ましい実施形態は上記で定義した式Ｉで表される。
【００５８】
本発明の化合物は、ナトリウムチャネルブロッカー活性について、解離海馬神経における電気生理学的アッセイによって評価される。これらの化合物はまた、ラット前脳膜及び［3H］BTX-Bを用いた、ニューロン電位依存性ナトリウムチャネルへの結合をアッセイすることができる。
【００５９】
ナトリウムチャネルは、各種組織で発現する大型の膜貫通タンパク質である。それらは電位感受性チャネルであり、筋肉、神経及び心筋細胞を含む多くの興奮性細胞における活動電位に関連した脱分極に反応する、Ｎａ+透過性の急速な上昇を起こす。
【００６０】
本発明の１つの態様は、特異的Ｎａ+チャネルブロッカーとして本明細書に記載された化合物の作用機構の発見である。この機構の発見に基づいて、これらの化合物は、局所又は全身性虚血によるニューロン欠損を治療又は予防すること、及びＡＬＳ、不安、及びてんかんを含む神経変性障害を治療又は予防するの有用と考えられる。それらは、神経原性疼痛、手術痛、慢性疼痛及び耳鳴りを治療、予防又は改善するのに有用と思われる。化合物は、不整脈治療薬、麻酔薬及び抗躁鬱病薬として有用であると思われる。
【００６１】
本発明は、電位感受性ナトリウムチャネルのブロッカーである式Ｉの化合物に関する。本発明により、好ましいナトリウムチャネル遮断特性を有するこれらの化合物は、本明細書に記載された電気生理学的アッセイにおいて約100μM以下のIC50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、10μM以下のIＣ50を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、1.0μM以下のIC50を示す。本発明の化合物は、以下の結合及び電気生理学的アッセイによって、そのNa+チャネル遮断活性について試験することができる。
【００６２】
インビトロ結合アッセイ
本発明の化合物の、Na+チャネルの部位１又は部位２のいずれかの調節能は、Yasushi, J. Biol. Chem. 261: 6149-6152 (1986)及びCreveling, Mol. Pharmacol. 23: 350-358 (1983)に、各々十分に記載された手順に従って測定した。ラット前脳膜は、Ｎａ+チャネルタンパク質の供給源として使用する。結合アッセイは、［3H］サキシトキシン及び［3H］バトラコトキシンを各々部位１及び部位２それぞれの放射性リガンドとして用いて、130μM コリンクロライド中で37℃、60分間のインキュベーションを行って実施した。
【００６３】
インビボ薬理学：
本発明の化合物は、最大電気ショック痙攣試験（MES）を含むマウスでの多数の抗痙攣薬試験を使用した、i.v.（静脈内）、p.o.（経口）又はi.p.（腹腔内）注入後のインビボ抗痙攣薬活性について試験できる。最大電気ショック痙攣は、体重15〜20gのオスNSAマウス及び体重200〜225ｇのオス Sprague-Dawleyラットにおいて、Ugo Basile ECT装置（モデル7801）を用いた電流の印加（50mA、60パルス/秒、0.8m秒パルス幅、１秒間、直流、マウス；99mA、125パルス/秒、0.8m秒パルス幅、２秒間、直流、ラット）によって誘発させる。マウスは、背側表面の弛緩した皮膚をつかんで拘束し、塩水コーティング角膜電極を２個の角膜に対して軽く保持させる。ラットは、ベンチトップ上で自由に移動できるようにし、イヤクリップ電極を使用する。電流を印加し、最大30秒間、動物の緊張性後肢伸筋反応の発生を観察する。緊張性痙攣は、体の平面から90度を超えた後肢伸張と定義する。結果は、量子法で処理する。
【００６４】
前記化合物は、Hunskaar,S.,O.B.Fasmer,and K.Hole,J.Neurosci.Methods 14:69-76(1985)に記載されたように、ホルマリンモデルの抗侵害受容活性を試験しうる。オスのSwiss Webster NIHマウス（20〜30ｇ;Harlan、サンディエゴ、CA）をすべての実験で使用する。餌は実験日に回収する。マウスをプレキシガラス瓶に少なくとも１時間入れて、環境に適応させる。適応期間後、マウスを秤量し、i.p.又はp.o.投与された関連する化合物、又は適切な量のビヒクル（10% Tween-80）のいずれかを与える。i.p.投与１５分後及びp.o.投与30分後に、マウスの右後足の背側表面に、ホルマリン（塩水中の5％ホルムアルデヒド溶液20μL）を注射する。マウスをプレキシガラス瓶に移し、注射した足を舐めたり、又は咬んだりして費やした時間をモニターする。舐めたりんだりする期間を、ホルマリン注射後の１時間、５分間隔で記録する。すべての実験は、明サイクル中に盲検法で実施する。ホルマリン反応の初期は、0〜5分間の舐め／咬みとして測定し、後期は15〜50分間測定する。ビヒクル治療グループ及び薬物治療グループの相違は、一元配置分散分析（ANOVA）によって解析する。P値<0.05は有意と見なす。急性及び2期のホルマリン誘発性足舐め行動の遮断活性は、化合物が急性及び慢性疼痛に有効と見なされることを示す。
【００６５】
前記化合物は、末梢神経障害のChungモデルにおける慢性疼痛の治療の可能性（抗アロデニア性及び抗痛覚過敏活性）を試験することができる。体重200〜225gのオスSprague-Dawleyラットをハロタン（70％空気及び30％酸素の混合物中1〜3％）で麻酔し、麻酔中にその体温を恒温毛布で制御する。次に、L5及びL6レベルで2cmの背中腺を切開し、傍脊椎筋群を左右対称に収縮させる。次に、L5及びL6脊髄神経を露出し、分離させ、6-0絹縫合糸で堅く結紮する。偽手術は、ネガティブコントロールとして、対側のL5及びL6脊髄神経を露出して実施する。
【００６６】
触覚アロデニア：ラットをワイヤメッシュ床を備えた高架試験ケージに移し、５〜１０分間慣れさせる。一連のSemmes-Weinsteinモノフィラメントを後足底面に当てて、動物の引込み(withdrawal)閾値を測定する。用いた最初のフィラメントは、座屈重量9.1gms（0.96対数値）であり、引込み反応を導いたかを確認するために、最大で５回適用する。動物が引込み反応を呈する場合、次に、反応を導くかを確認するために、その中で二番目に軽いフィラメントを最大で５回適用する。反応がなくなるまで、さらにその中で軽いフィラメントを用いてこの手順を繰返し、反応を導くフィラメントの中で最も軽いフィラメントを記録する。動物が最初の9.1gmsフィラメントで引込み反応を呈しない場合、フィラメントが反応を発現するまで、さらに重いフィラメントを適用し、このフィラメントを記録する。各動物について、各時点において３回の測定を行い、平均の引込み閾値測定値を求める。薬物投与前及び薬物投与後1、2、4及び24時間後に試験を実施する。触覚アロデニア及び機械的痛覚過敏試験も同時に実施した。
【００６７】
機械的痛覚過敏：ラットをワイヤメッシュ床を備えた高架試験ケージに移し、5〜10分間慣れさせる。やや鈍先の針で後足底面に触れて、皮膚に貫入することなく、皮膚をくぼませる。対照足への針の適用は通例、短すぎてストップウォッチで測定できない迅速な畏縮反応を生成し、引込み時間が任意に０．５秒となる。神経障害性動物の手術側足は、鈍先針でも強い引込み反応を示す。１０秒間の最大引込み時間をカットオフ時間として用いる。動物の両足の引込み時間は、適用と適用の間に５分間の回復期間を設けて、各時点で３回測定する。３回の測定値を用いて、各時点の平均引込み時間を求める。触覚アロデニア及び機械的痛覚過敏試験も同時に実施する。
【００６８】
前記化合物は、ラット又はアレチネズミで生成された局所及び全身性虚血後のその神経保護活性について、Buchan et al.(Stroke,Suppl.148-152(1993))及びSheardown et al.(Eur. J. Pharmacol. 236: 347-353 (1993))及びGraham et al.(J. Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1-4 (1996))に記載された手順により試験することができる。
【００６９】
前記化合物は、外傷性脊髄損傷後のその神経保護活性について、Wrathall et al. (Exp. Neurology 137: 119-126(1996))及びIwasaki et al.(J.Neuro Sci. 134: 21-25 (1995)) に記載された手順により試験することができる。
【００７０】
電気生理学的アッセイ：
電気生理学的アッセイは、アフリカツメガエル卵母細胞中で発現するrBIIa/ベータ１ナトリウムチャネルのアンタゴニストとしての、本発明の化合物の有効性を測定するために使用した。
【００７１】
クローン化ラット脳タイプIIa(rBIIa)及びベータ１（β１）をコードするcRNAの調製：ラット脳ベータ１サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンは、標準方法を使用して研究室内でクローニングし、mRNAは標準方法で調製する。rBIIaをコードするmRNAは、A. Golden博士（UC Irvine）から提供される。mRNAは希釈して、１μＬ毎に-80℃で注射まで保存する。
【００７２】
卵母細胞の調製：確立した手順(Woodward,R.M.,et al., Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992))に従い、成熟したメスのアフリカツメガエルに、0.15％ 3-アミノ安息香酸エチルエステル（MS-222）を用いて麻酔する（20〜40分）。
【００７３】
2〜6個の卵巣葉を外科的に除去する。卵母細胞が未だ被覆卵巣組織に包まれた、発生段階V-VIの卵母細胞を卵巣から切開する。卵母細胞は、手術日にコラゲナーゼ（0.5mg/mL SigmaタイプＩ、又はBoehringer MannheimタイプＡ、0.5〜1時間）を用いた処置で濾胞除去する。処置した卵母細胞はボルテックスで上皮組織を除去し、繰返し洗浄し、0.1mg/LゲンタマイシンサルフェートでpH7.4に調節した、88mM NaCl、1mM KCl、0.41mM CaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPESを含有する、Barth's培地に保存する。
【００７４】
卵母細胞の微量注入：濾胞除去した卵母細胞は、Nanoject注入システム（Drummond Scientific Co. Broomall、PA）を用いて微量注入する。注入ピペットは目詰まりを最小限にするために斜めになっている。注入ピペットの先端直径は15〜35μｍである。卵母細胞に、rBIIa及びベータ１がそれぞれ1：10の比であるcRNAの混合物約50nLを注入した。
【００７５】
電気生理学：膜電流反応は、115mM NaCl，2mM KC1、1.8mM CaCl2、5mM HEPES、ｐH7.4を含有するカエルリンゲル液中で記録する。電気記録は、従来の２電極電圧クランプ（Dagan TEV-200）を用いて、注入後、１〜７日間測定する。記録チャンバは、簡単な重力供給フロースルーチャンバ（アスピレータの調整によって容積100〜500mL）である。卵母細胞を記録チャンバに入れ、電極を刺して、カエルリンゲル液を絶えず潅流させる（5〜5mＬ分-1）。試験した化合物を浴潅流によって加える。
【００７６】
ナトリウムチャネル電流を誘発させる電圧プロトコル：卵母細胞クランプ全体の標準保持電位は、-120mVである。標準電流−電圧関係は、-60mVから開始して10mV毎に+50mVに至る40ms脱分極ステップによって誘導する。ピーク電流は、脱分極電圧ステップ後に最大負電流として測定する。最大電流反応による電圧を記録し、次の電圧プロトコルに使用する。
【００７７】
目的は、ニューロンナトリウムチャネルの状態依存性調節剤である化合物を発見することである。化合物は好ましくは、チャネルの静止／閉状態に対する親和性は低いが、不活性化状態に対する親和性は高い。以下の電圧プロトコルを用いて、化合物の不活性化状態に対する親和性を測定する。卵母細胞は、-120mVの保持電位で保持する。この膜電圧ではほぼすべてのチャネルが閉状態にある。次に、最大電流が誘導される電圧で４秒間脱分極を行う。この脱分極が終わると、ほぼすべてのチャネルが不活性化状態にある。次に、一部のチャネルを不活性化状態から除去するために、10msの過分極ステップを行う。最終脱分極試験パルスを用いて、この長期脱分極後にナトリウム電流をアッセイする（以下の解析を参照）。試験化合物の適用前後に、ナトリウム電流をこの試験パルスにて測定する。データはPCLAMP 8.0ソフトウェアを用いて得て、CLAMPFITソフトウェア（Axon instruments）で解析する。
【００７８】
データ解析：アンタゴニストの見かけの阻害定数（Ｋｉ値）は、以下の式（Cheng-Prusoff式の一般形）を用いて単点阻害データから決定する(Leff,P.and I.G.Dougall,TIPS 14: 110-112 (1993))。
Ｋｉ＝（ＦＲ／１−ＦＲ）＊［薬物］                式１
【００７９】
ＦＲが部分反応であり、薬物存在下で測定したナトリウム電流で割った、薬物適用前の最終脱分極試験パルスから誘導したナトリウム電流と定義する。［薬物］は、使用した薬物の濃度である。
【００８０】
薬物：薬物は最初に、DMSO中で2〜10mMの濃度で作製する。次に、化合物の有効性に応じて0.3μM〜10mMの範囲で、一連のDMSOストックを作製するために、希釈物を作製する。作業溶液は、リンゲル中にストックを1000〜3000倍に希釈して作製する。これらの希釈物は、DMSOのみが膜電流反応に対して測定可能な効果をわずかに有する、全く有しない。薬物のDMSOストックは暗所で4℃で保存する。薬物のリンゲル液は、使用日ごとに新たに作製する。
【００８１】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物が意図する目的を達成するのに有効な量を含有する、すべての組成物を含む。個別のニーズは多様であるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者が行う範囲内である。通例、化合物は、哺乳類、例えばヒトに対して、経口的に、てんかん、神経変性疾患、麻酔薬、不整脈、躁鬱病、及び慢性疼痛を治療する哺乳類の体重の１日当たり0.0025〜50mg/kgの用量にて、又はその薬学的に許容される塩の相当量で投与することができる。筋肉注射では、用量は一般に経口投与の約半分である。
【００８２】
全身性及び局所虚血、脳及び脊髄外傷、低酸素症、低血糖症、てんかん重積状態及び手術でのニューロン欠損の治療又は予防の方法において、前記化合物は、静脈内注射で約0.025〜約10mg/kgの用量を投与することができる。
【００８３】
単位経口用量は、前記化合物の約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgを含みうる。単位用量は、毎日１回以上、化合物又はその溶媒和物の約0.1〜約10、好都合には約0.25〜50mgを各々含有する１つ以上の錠剤として投与できる。
【００８４】
前記化合物を粗化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用できる調製物への化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含有する薬学的調製物の一部として投与することができる。好ましくは調製物、特に経口投与可能であり、好ましい投与タイプに使用できる調製物、例えば錠剤、糖衣錠、及びカプセル、ならびに直腸投与可能な調製物、例えば座薬及び、注射又は経口による投与のための適切な溶液も、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約０．２５〜７５パーセントの活性化合物を賦形剤とともに含有する。
【００８５】
本発明の範囲内には、本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容される塩も含まれる。酸添加塩は、本発明の特定のヒダントインの溶液を、薬学的に許容される非毒性酸、例えば：酢酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、ドデシルスルホン酸、２−エチルコハク酸、フマル酸、グルビオン酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、３−ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、レブリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、スルファミン酸、糖酸、コハク酸、酒石酸などの溶液と混合することによって形成される。塩基性アミン塩は、本発明のヒダントイン化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性酸、例えば上記で挙げたもの、好ましくは塩酸又は炭酸の溶液と混合することによって作製されるが、これに限定されるわけではない。
【００８６】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験しうるどの動物にも投与できる。そのような動物の中で第一のものは、哺乳類、例えばヒト及びコンパニオンアニマル、例えばイヌ及びネコであるが、本発明はそれらに制限されることを意図しない。
【００８７】
本発明の薬学的組成物は、意図する目的を達成するのであれば、どの手段によっても投与できる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、又は頬側経路によって可能である。あるいは、又は同時に、投与は経口経路でもよい。投与される投薬量は、患者の年齢、健康状態、及び体重、ある場合には同時治療の種類、治療頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。
【００８８】
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知の方法で、例えば従来の混合、粒状化、糖衣錠作製、溶解、又は凍結乾燥プロセスにより製造される。それゆえ経口使用される薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と混和することと、場合によって生じた混合物を粉砕することと、錠剤又は糖衣錠核を得るために望ましい、又は、必要な場合には適切な助剤を添加した後に、微粒の混合物を加工することと、により得られる。
【００８９】
適切な賦形剤は特に、充填剤、例えば多糖類、例えばラクトース又はスクロース、マニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はカルシウムホスフェート、例えばトリカルシウムホスフェート又はカルシウム水素ホスフェート及び、バインダ、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドンである。必要に応じて、崩壊剤、例えば上述のデンプン及びカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩、例えばナトリウムアルギネートなども添加することができる。助剤は特に、流動調整剤及び潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばマグネシウムステアレート又はカルシウムステアレート、及び／又はポリエチレングリコールでもある。糖衣核は、必要に応じて胃液に耐性である適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又はチタンジオキシド、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有する、濃縮サッカライド溶液を使用できる。胃液に対して耐性であるコーティングを作製するために、適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの溶液を使用する。染料又は顔料を、例えば識別のために、又は活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに添加できる。
【００９０】
経口使用できる他の薬学的調製物は、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセル及び、ゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作製される軟質の密封カプセルも含む。プッシュフィットカプセルは、充填剤、例えばラクトース、バインダ、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例えばタルク又はマグネシウムステアレート及び、場合により安定剤と混合できる、細粒の形の活性化合物を含有しうる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、好ましくは、適切な液体、例えば脂肪油、又は流動パラフィン中に溶解又は懸濁させる。加えて、安定剤を添加できる。
【００９１】
直腸に使用可能な、可能性のある薬学的調製物は、例えば、活性化合物の１つ以上と座薬ベースとの組合せよりなる座薬である。適切な座薬ベースは、例えば、天然又は合成トリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物とベースとの組合せよりなるゼラチン直腸カプセルを使用しうる。可能性のあるベース材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素が含まれる。
【００９２】
非経口投与に適切な調合物は、水溶形の活性化合物、例えば水溶性塩の水溶液及びアルカリ性溶液を含む。加えて、適切な油性注射用懸濁物としての活性化合物の懸濁物は、投与できる。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレアート又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール-400（化合物はPEG-400に溶解性である）である。水性注射用懸濁液は、懸濁物の粘度を上昇させる物質を含有し、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む。場合により、懸濁物は安定剤も含有できる。
【００９３】
以下の実施例は例示的であるが、本発明の方法及び組成物を制限しない。臨床治療で通常起こりうる、当業者にとって明らかな、各種の状態及びパラメータの他の適切な変更及び改良は、本発明の精神及び範囲内である。
【実施例１】
【００９４】
並行合成によるヒダントインの調製
Wang樹脂（すなわち４−ベンジルオキシベンジルアルコールポリスチレン）（6g、5.34mmol）を250mLのペプチド容器に入れる。ジメチルホルムアミド（DMF）（70mL）及びF-mocグリシン（9.6g、32.4mmol）を添加し、次に、ジカルバジン（DIC）（6当量）及びジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.5当量）を添加する。反応容器を振とう器台に固定し、一晩攪拌する。次に樹脂をＤＭＦ（6×70mL）、MeOH（4×70mL）、及びジクロロメタン（すなわちＤＣＭ）（6×70mL）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去して樹脂１を得る。
【００９５】
DMF中の20％ピペリジンによるFmoc保護基の除去後、遊離アミン２を、ジクロロエタン（DCE）中の適切なアルデヒド（例えば４−（４−フルオロフェノキシベンズアルデヒド）と、Na(OAc)3BH（８当量）の存在下で反応させ、樹脂結合化合物３を合成する。次に樹脂をH2O（1ｘ70mL）、ＤＭＦ（6ｘ70mL）、MeOH（4ｘ70mL）、及びDMC（6ｘ70mL）で洗浄する。次に、樹脂を真空下で一晩乾燥させる。
【００９６】
次に樹脂３（300g、0.27mmol）をトリホスゲン（3当量）の0.18M DCM溶液で、ピリジンの存在下で処理すると、カルボニルクロライド化合物４が合成される。化合物４を約3時間攪拌し、DCMで洗浄する。次に化合物４をピリジン（１０当量）の0.5M溶液に懸濁させ、次に適切なアミン（例えば１−（２−アミノエチル）−ピペリジン）（10当量）によって処理し、約15時間攪拌する。樹脂支持体からの除去時に、除去された化合物は環閉止を受け、溶液中にヒダントイン作製物６を形成する。溶媒をヒダントイン作製物から除去し、作製物をDCMで洗浄し、濾過する。得られた濾液を蒸発させて、ヒダントイン作製物６を固体形で回収する。回収した作製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００９７】
表１に挙げた化合物は、この並行合成により調製した。これらの化合物は、上述のように電気生理学的アッセイで試験して、見かけの阻害定数（Ｋｉ値として表す）を決定した。表１に挙げた化合物は、290nM〜980nMのＫｉ値を有する。データは、本発明の化合物がナトリウムチャネルの強力なブロッカーであることを示す。
表１  本発明の代表的なヒダントイン化合物
【化３０】
2005538101.tif 000014
【表１】
2005538101.tif 000015
【００９８】
これにより本発明が十分に説明され、状態、処方及び他のパラメータの広範かつ同等の範囲内で、本発明の範囲又はそのいずれかの実施形態に影響を与えることなく、同様に実施できることが、当業者によって理解されるであろう。
【００９９】
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示された本発明の記載及び慣行を考慮すれば当業者に明らかになるであろう。明細書及び実施例は例示としての見なすことが意図され、本発明の真の範囲及び精神は以下の請求項によって示される。
【０１００】
本明細書で引用したすべての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み入れられる。
【国際調査報告】
2005538101.tif 000033
2005538101.tif 000034