(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、点線、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは請求項１で定義されている）で示される化合物またはその塩に言及する。本発明は、さらに式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の医薬としての使用に言及する。
2005503434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005503434.tif 000078
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化２】
2005503434.tif 000079
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であるが、
ただし、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つは、アシル基である）の化合物またはその塩。
【請求項２】
化合物が、式
【化３】
2005503434.tif 000080
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは請求項１で定義されたものである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式
【化４】
2005503434.tif 000081
（式中、Ｌは、
【化５】
2005503434.tif 000082
よりなる群から選択される）
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、
【化６】
2005503434.tif 000083
よりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がアシル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がアシル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3がトリフルオロメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール；
［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
［１Ｒ−［１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｅ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール；および
３−デスオキシ−１α，２５−ジアセトキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式II
【化７】
2005503434.tif 000084
で示されるケトンを、式III
【化８】
2005503434.tif 000085
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化９】
2005503434.tif 000086
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、アルキル、アシル基またはヒドロキシ保護基である）、および
（ｂ）Ｒ1またはＲ4のいずれもがアシル基ではない場合、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｉの化合物をアシル化剤でアシル化すること
を含む方法。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ4がヒドロキシ保護基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の方法であって、上記アシル化工程（ｂ）が、
（ｉ）式
【化１０】
2005503434.tif 000087
で示される１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体を製造するのに十分な条件下で、上記工程（ａ）で得られた化合物を、ヒドロキシ保護基を除去する化合物と接触させることによりヒドロキシ基を除去すること、および
（ii）式
【化１１】
2005503434.tif 000088
（式中、Ｒ1aはアシル基であり、Ｒ4aは水素またはアシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ3類似体エステルを製造するのに十分な条件下で、１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体をアシル化剤と接触させること
を含む方法。
【請求項１３】
Ｒ4aがアシル基である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ａｒ1およびＡｒ2がフェニルである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれか一項の方法に従って製造される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容しうる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療上活性な物質として用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
骨関連疾患の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者における骨関連疾患の処置方法。
【請求項２１】
疾患が、上皮小体機能亢進症、二次性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症および骨粗鬆症から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者における骨関連疾患の処置方法であって、式Ｉ
【化１２】
2005503434.tif 000089
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化１３】
2005503434.tif 000090
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
骨関連疾患の治療および予防用の医薬を製造するための、式Ｉ
【化１４】
2005503434.tif 000091
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化１５】
2005503434.tif 000092
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩の使用。
【請求項２４】
骨関連疾患が、上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
化合物が、式
【化１６】
2005503434.tif 000093
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは請求項１で定義されたものである）
である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２６】
上記連結基Ｌが、
【化１７】
2005503434.tif 000094
よりなる群から選択される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２７】
上記連結基Ｌが、
【化１８】
2005503434.tif 000095
よりなる群から選択される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２８】
Ｒ1が水素である、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２９】
Ｒ1およびＲ4が水素である、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３０】
Ｒ2およびＲ3の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３１】
Ｒ2およびＲ3がいずれもトリフルオロメチルである、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３２】
疾患が骨粗鬆症である、請求項２２〜３１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３３】
疾患が骨折の発生の治癒または減少している、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３４】
患者がエストロゲン濃度の減少による骨折の危険が増加した状態にある、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３５】
患者が女性である、請求項２２〜３４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３６】
患者の骨塩密度が増加する、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３７】
患者が、また、ビスホスホナート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは同化剤で処置されている、請求項２２〜３６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３８】
上に記載したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＤ3類似体を用いる多様な疾患の処置方法およびこれらの類似体の製造方法に関する。本発明は、特に、３−デスオキシ−２０−デスメチル−２０−シクロプロピルビタミンＤ3類似体エステルおよびそれを製造および使用する方法に関する。
【０００２】
骨粗鬆症は、代謝性骨疾患の最も一般的な形態であり、そして骨減少（オステオペニア）の症候的骨折段階と考えられる。骨粗鬆症は多くの基礎疾患に続発して起こりうるが、全症例の９０％は特発性に出現する。閉経後の女性は、特発性骨粗鬆症のリスクがある（閉経後またはＩ型骨粗鬆症）；特発性骨粗鬆症の別の特に高いリスク群は、いずれの性かの年配者である（老人性またはII型骨粗鬆症）。骨粗鬆症はまた、コルチコステロイドの使用、寝たきりであるかまたは長期間寝たままであること、アルコール中毒、糖尿病、生殖腺毒性化学療法、高プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性および続発性無月経、移植片免疫抑制、および卵巣摘出にも関係している。閉経後骨粗鬆症は、脊柱の骨折を特徴とするが、一方、大腿骨頚部骨折は、老人性骨粗鬆症の顕著な特徴である。
【０００３】
骨粗鬆症において骨が減少する機作は、骨格がそれ自身を再生するプロセスにおける不均衡に関係すると考えられる。このプロセスは、骨のリモデリングと命名されている。これは、一連の活性の別々のポケットにおいて起こる。これらのポケットは、骨吸収の部位としての所定の骨表面上で骨マトリックス内に自発的に出現する。破骨細胞（骨溶解または吸収細胞）は、一般に一定寸法の骨の一部の吸収を担当する。この吸収プロセスに続いて、骨芽細胞（骨形成細胞）が出現し、次いでこれが破骨細胞により残された窩洞を新しい骨で補充する。
【０００４】
健常成人被験者では、破骨細胞と骨芽細胞は、骨形成と骨吸収が均衡するように機能する。しかし骨粗鬆症では、骨のリモデリングプロセスに不均衡が発生し、このため骨が減少するよりも遅い速度で骨が置換されることをもたらす。この不均衡は、加齢により多くの個体においてある程度まで起こるが、卵巣摘出に続く閉経後骨粗鬆症、またはコルチコステロイド療法から生じるようなものや、臓器移植において行われる免疫抑制のような医原性の状況では、はるかに重症であり、かつ若い年齢で起こる。
【０００５】
アンドロゲン、フッ化物塩、および副甲状腺ホルモンや副甲状腺ホルモンの修飾体の投与を含む、骨粗鬆症に罹患したヒトにおける骨量を増大させるための種々のアプローチが提案されてきた。また、ビスホスホネート、カルシトニン、カルシウム、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3といくつかのその類似体、および／またはエストロゲンが、単独または組合せで、存在する骨量を保持するのに有用であることも示唆されてきた。
【０００６】
ビタミンＤ3は、カルシウムの代謝における決定的に重要な要素であり、カルシウムとリンの腸管吸収を促進させ、カルシウムとリンの適度な血清中濃度を維持し、そして骨中へのおよび骨からのカルシウムの流動を刺激している。ビタミンＤ3は、生体内でヒドロキシル化され、そして生じる１α，２５−ジヒドロキシ代謝物が活性物質である。１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤ3による動物試験では、骨同化活性が示唆された。Aerssensらは、Calcif Tissue Int，55:443-450(1994）において、コルチコステロイド処理および未処理の成長中のラットにおける骨の強度および組成に及ぼす１α−ヒドロキシビタミンＤ3の効果について報告した。しかしながら、治療係数（therapeutic ratio）（高カルシウム尿症および高カルシウム血症、並びに腎毒性）が劣るため、ヒトでの利用は抗吸収に限定されている。
【０００７】
DechantとGoaは、「カルシトリオール。閉経後骨粗鬆症の治療におけるその用途およびコルチコステロイド誘起骨粗鬆症におけるその可能性に関する総説」、Drugs Aging[NEW ZEALAND 5(4):300-17(1994)]において、閉経後骨粗鬆症の女性６２２名における臨床試験に基づき、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）が、閉経後骨粗鬆症の治療において有効性（およびコルチコステロイド誘起骨粗鬆症において有望性）を示したことを報告した。カルシトリオールを投与した（１日２回０．２５マイクログラム）軽度〜中等度の疾患の患者（重症の疾患の患者ではない）では、カルシウム元素１０００mg/日を投与した患者に比較して、３年の処置後には新たに脊椎を骨折する割合が有意に３倍低かった。プレドニゾンまたはプレドニゾロンで長期処置を開始した患者では、鼻内投与カルシトニン４００IU/日と共に、またはこれを伴わずに投与した、カルシトリオール０．５〜１．０マイクログラム/日＋カルシウム１０００mg/日が、ステロイド誘起骨減少を防止した。全体的にみて、カルシトリオールは充分に許容された。推奨用量で、高カルシウム血症は、めったに起こらず軽度であり、一般にカルシウム摂取および／またはカルシトリオール用量の減少に対応していた。しかしカルシトリオールの狭い治療領域のため、血清カルシウムとクレアチニン濃度の定期的なモニタリングにより、その使用を適切に管理する必要がある。本研究は、治療用量と毒性用量がきわめて接近している故のカルシトリオール療法の重要な限界を明確に証明している。
【０００８】
ある種の３−デスオキシ−２０−シクロプロピルビタミンＤ3類似体が前立腺がん系統において生体外で細胞増殖を阻害するとして開示されている（「２０−シクロプロピル−コレカルシフェロールビタミンＤ3類似体」M. Koikeら、Anticancer Research, 19:1689-1698(1999)）。
【０００９】
上皮小体機能亢進症
続発性上皮小体機能亢進症は、慢性腎不全の患者に共通の知見である。腎の１，２５（ＯＨ）2ビタミンＤ3（カルシトリオール）合成の減少が、これらの患者に続発性上皮小体機能亢進症をもたらす主な機作の１つであることが確立されており、カルシトリオールが、ＰＴＨ合成に直接抑制作用を有することが証明されている。したがってカルシトリオールの投与が、これらの患者における続発性上皮小体機能亢進症の治療には推奨されている。しかし上述のように、カルシトリオールは、強力な高カルシウム血症効果を有しているため、特に高用量でのその利用法が限定された、狭い治療領域となっている。したがって、これらの望ましくない高カルシウム血症効果を招くことのない、上皮小体機能亢進症を治療する代替手段を持つことが望まれている。
【００１０】
種々の化合物がこれらおよび他の疾患に有用であるが、これらの化合物の多くは、望ましくない副作用を有し、および／または相対的に不安定である、つまり、短い保存期間を有している。したがって、これらの疾患を処置する上で有用な他の化合物に対するニーズが引き続き存在している。
【００１１】
本発明の一つの態様は、
式Ｉ：
【００１２】
【化１９】
2005503434.tif 000003
【００１３】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００１４】
【化２０】
2005503434.tif 000004
【００１５】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であるが、
ただし、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つは、アシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ3類似体エステルまたはその塩、およびそれを使用および製造する方法を提供する。
【００１６】
「アセテート」または「Ａｃ」は本明細書において同じ意味で使用され、そして式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3で示される部分を表す。
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ′（式中、Ｒ′はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）で示される部分を表す。
「アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖の完全に飽和した炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖の完全に飽和した炭化水素部分を意味する。
「アラルキル」は、式−Ｒa−Ｒb（式中、Ｒaはアルキルであり、Ｒbは本明細書で定義されるようなアリールである）で示される部分を意味する。
［アリール」は、単環または二環の芳香族炭化水素部分を意味する。また、アリール部分の１個以上、好ましくは１、２または３個の水素原子は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはアルコキシで置き換えることができる。アリール基の例として、１個以上の上記の置換基で置換されうるフェニルおよびナフチルが挙げられる。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００１７】
「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子の完全に飽和した環状炭化水素部分、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルなどを意味する。
「エステル」は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ′（式中、Ｒ′はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）で示される部分を含む化合物を表す。
「ハロアルキル」は、炭素骨格に結合した１個以上の水素原子が１個以上のハライドで置き換えられた、上で定義されたアルキル部分を表す。好ましいハライドはフルオリドである。
【００１８】
「ヘテロアルキル」は、−ＮＲaＲb、−ＯＲc（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに独立に、水素、アルキルまたは対応する保護基である）より選択される、１個以上の、好ましくは１、２または３個の置換基を有する、本明細書で定義されたアルキル部分を表す。
「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒa−Ｒb（式中、Ｒaはアルキルであり、Ｒbは本明細書で定義されるようなヘテロアリールである）で示される部分を意味する。
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であると理解され、Ｎ，ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環へテロ原子を含む、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環または二環の基を意味する。さらに、ヘテロアリール部分の、１個以上の、好ましくは１、２または３個の水素原子は、アリール基について上で記された置換基で置き換えることができる。
【００１９】
用語「ヒドロキシ保護基」および［他のヒドロキシ保護基」は、本明細書で同じ意味で用いられ、本明細書で具体的に言及されるアルキルまたはアシル基を除いた、当業者に公知のヒドロキシ保護基を表す。代表的なヒドロキシ保護基として、シリルエーテル、カーボネート、カルバメート、置換メチルエーテル、置換エチルエーテルなどが挙げられる。他の好適なヒドロキシ保護基のリストは、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第三版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999）中に見出すことができ、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００２０】
「薬学上許容しうる添加剤］は、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にもその他においても不適当でない、医薬組成物を調製する上で有用である、添加剤を意味し、獣医用途ならびにヒトの医薬用途に許容される添加剤が挙げられる。明細書および請求の範囲中で使用される「薬学上許容しうる添加剤」は、そのような添加剤を一つ以上包含する。
【００２１】
「治療上有効量」とは、疾患を治療または予防するために哺乳動物に投与したとき、そのような疾患の治療または予防を行うのに十分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される患者の年齢、体重等により変わる。
【００２２】
疾患を「処置する」またはその「処置」とは、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されうるまたは疾患に罹り易いが、まだ疾患に罹っていないまたは疾患の症状を示していない哺乳動物において疾患の臨床的な症状が生じないようにすること、（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状の進展を阻むことまたは減少させること、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状を後退させることを包含する。
【００２３】
化学反応について言及するとき、「処理する」、「接触させる」および「反応させる」は、本明細書中で同じ意味で使用され、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を製造することを表す。指示されたおよび／または所望の生成物を製造する反応は、最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接的に得られるとは限らず、すなわち、最終的には指示されたおよび／または所望の生成物の形成に導く、混合物中で製造される１つ以上の中間体が存在してもよい。
本明細書で使用されるように、「上で定義したもの」および「本明細書で定義したもの」という用語は、ある可変するものについて言及するとき、存在するならば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義と共に、その可変するものの広い定義を参照して組み込む。
【００２４】
「ハロアルキル」は、炭素骨格に結合した１個以上の水素原子が１個以上のハライドで置き換えられた、上で定義されたアルキル基を表す。好ましいハライドはフルオリドである。
【００２５】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると、生体内で式（Ｉ）で表される活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が生体内で開裂されて親化合物を放出するように、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、生体内で開裂されて遊離ヒドロキシル基を再生する任意の基に、化合物（Ｉ）中のヒドロキシ基が結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）およびエーテルなどを含むが、これらに限定されない。このような化合物は、親分子のヒドロキシ基をアシル化またはエーテル化することにより、当業者であれば日常的に製造できる。
【００２６】
「ヒドロキシ保護基」は、分子中のヒドロキシ基に結合したときに、ヒドロキシ基の反応性をマスクするか、減少させるか、または防止する原子団を示す。保護基の例は、T.W．GreeneおよびP.G. Futs、"Protective Groups in Organic Chemistry"、(Wiley、第２版、1991）ならびにHarrisonおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻(John Wiley and Sons, 1971-1996）に見出すことができる。代表的なヒドロキシ保護基として、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの、例えばベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００２７】
驚くことに、従来それらの抗増殖活性のみが知られていたある種の３−デスオキシ−１α−ヒドロキシ−２０−シクロプロピルコレカルシフェロールビタミンＤ3化合物が、骨形成の増加に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に比して、驚くほどに有効であることが発見された。したがって、本発明の一つの態様は、３−デスオキシ−１α−ヒドロキシビタミンＤ3類似体を患者に投与することを含む、骨粗鬆症または上皮小体機能亢進症を処置する方法であって、上記３−デスオキシビタミンＤ3類似体が、式Ｉ
【００２８】
【化２１】
2005503434.tif 000005
【００２９】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００３０】
【化２２】
2005503434.tif 000006
【００３１】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素およびアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）、
のものまたはそのプロドラッグもしくは塩であり、好ましくは式Ｉの化合物またはその塩である、処置方法を提供する。
【００３２】
本発明の他の態様は、式Ｉ
【００３３】
【化２３】
2005503434.tif 000007
【００３４】
の化合物を製造する方法であって、
式II
【００３５】
【化２４】
2005503434.tif 000008
【００３６】
で示されるケトンを、式III
【００３７】
【化２５】
2005503434.tif 000009
【００３８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００３９】
【化２６】
2005503434.tif 000010
【００４０】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素、アルキルおよびヒドロキシル保護基よりなる群から選択され；そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
を含む、製造方法に関する。
【００４１】
本発明の式Ｉの化合物の製造方法の一つの実施態様において、Ｒ4は水素である。特定の実施態様において、本方法は、さらに、式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と接触させる上記工程の前に、式IIで示される上記ケトンのヒドロキシ基を保護し、そして式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と式IIで示される上記ケトンとを接触させたのちにヒドロキシ保護基を除去して式Ｉの上記化合物を製造する工程を含む。
【００４２】
好ましいものは、式Ｉ
【００４３】
【化２７】
2005503434.tif 000011
【００４４】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００４５】
【化２８】
2005503434.tif 000012
【００４６】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であり、
ただし、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つは、アシル基である）
の化合物またはその塩であり、好ましくは式Ｉの化合物である。
【００４７】
さらに好ましいものは、式
【００４８】
【化２９】
2005503434.tif 000013
【００４９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは請求項１で定義されたものである）
の化合物である。
【００５０】
本発明の他の好ましい態様は、式
【００５１】
【化３０】
2005503434.tif 000014
【００５２】
（式中、Ｌは、
【００５３】
【化３１】
2005503434.tif 000015
【００５４】
よりなる群から選択される）
の化合物である。
【００５５】
さらに好ましいものは、上記連結基Ｌが、
【００５６】
【化３２】
2005503434.tif 000016
【００５７】
よりなる群から選択される、式Ｉの化合物である。
【００５８】
また好ましいものは、Ｒ1がアシル基である、式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ4がアシル基である、式Ｉの化合物である。
【００６０】
また好ましいものは、Ｒ2およびＲ3の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ2およびＲ3がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
【００６２】
特に好ましいものは、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール；
［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
［１Ｒ−［１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｅ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール；および
３−デスオキシ−１α，２５−ジアセトキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
から選択される、式Ｉの化合物である。
【００６３】
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物の製造方法であって、
【００６４】
（ａ）式II
【００６５】
【化３３】
2005503434.tif 000017
【００６６】
で示されるケトンを、式III
【００６７】
【化３４】
2005503434.tif 000018
【００６８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに充分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００６９】
【化３５】
2005503434.tif 000019
【００７０】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、アルキル、アシル基またはヒドロキシ保護基である）、および
（ｂ）Ｒ1またはＲ4のいずれもがアシル基ではない場合、Ｒ1またはＲ4の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｉの化合物をアシル化剤でアシル化すること
を含む方法である。
特に好ましいものは、Ｒ1およびＲ4がヒドロキシ保護基である、上記の方法である。
【００７１】
同じく、特に好ましいものは、上記アシル化工程（ｂ）が、
（ｉ）式
【００７２】
【化３６】
2005503434.tif 000020
【００７３】
で示される１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体を製造するのに十分な条件下で、上記工程（ａ）で得られた化合物を、ヒドロキシ保護基を除去する化合物と接触させることによりヒドロキシ基を除去すること、および
（ii）式
【００７４】
【化３７】
2005503434.tif 000021
【００７５】
（式中、Ｒ1aはアシル基であり、Ｒ4aは水素またはアシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ3類似体エステルを製造するのに十分な条件下で、１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体を、アシル化剤と接触させること
を含む、上記の方法である。
また、特に好ましいものは、Ｒ4aがアシル基である、上記の方法である。
さらに好ましいものは、Ａｒ1およびＡｒ2がフェニルである、上記の方法である。
【００７６】
本発明の他の好ましい態様は、上記の方法に従って製造される、式Ｉの化合物である。
同じく好ましいものは、式Ｉの化合物と薬学上許容しうる添加剤とを含む医薬組成物である。
さらに好ましいものは、治療上活性な物質として用いるための、式Ｉの化合物である。
【００７７】
本発明の他の好ましい態様は、骨関連疾患の予防および治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症の予防および治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物である。
また好ましいものは、式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者における骨関連疾患の処置方法である。
さらに好ましいものは、疾患が上皮小体機能亢進症、二次性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症から選択される式Ｉに係る方法である。
【００７８】
本発明の他の好ましい態様は、患者における骨関連疾患の処置方法であって、式Ｉ
【００７９】
【化３８】
2005503434.tif 000022
【００８０】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００８１】
【化３９】
2005503434.tif 000023
【００８２】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
で示される親化合物またはそのプロドラッグもしくは塩、好ましくは式Ｉの化合物またはその塩、最も好ましくは式Ｉの化合物を、患者に投与することを含む方法である。特に好ましいものは、式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者における骨関連疾患の上記の処置方法である。
【００８３】
また好ましいものは、骨関連疾患の処置および予防用の医薬を製造するための、式Ｉ
【００８４】
【化４０】
2005503434.tif 000024
【００８５】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００８６】
【化４１】
2005503434.tif 000025
【００８７】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩、好ましくは式Ｉの化合物またはその塩、最も好ましくは式Ｉの化合物の使用である。
特に好ましいものは、骨関連疾患が、上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症である、上記の使用である。
【００８８】
好ましいものは、化合物が、式
【００８９】
【化４２】
2005503434.tif 000026
【００９０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは前述どおりに定義されたものである）
である、上記の方法または使用である。
【００９１】
さらに、好ましいものは、上記連結基Ｌが、
【００９２】
【化４３】
2005503434.tif 000027
【００９３】
よりなる群から選択される、上記の方法または使用である。
【００９４】
また好ましいものは、上記連結基Ｌが、
【００９５】
【化４４】
2005503434.tif 000028
【００９６】
よりなる群から選択される、上記の方法または使用である。
【００９７】
さらに好ましいものは、Ｒ1が水素である、上記の方法または使用である。
また好ましいものは、Ｒ1およびＲ4が水素である、上記の方法または使用である。
特に好ましいものは、Ｒ2およびＲ3の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、上記の方法または使用である。
さらに特に好ましいものは、Ｒ2およびＲ3がいずれもトリフルオロメチルである、上記の方法または使用である。
【００９８】
また、特に好ましいものは、疾患が骨粗鬆症である、上記の方法または使用である。
さらに、好ましいものは、疾患が骨折の発生の治癒または減少している、上記の方法または使用である。
さらに特に好ましいものは、患者がエストロゲン濃度の減少による骨折の危険が増加した状態にある、上記の方法または使用である。
また好ましいものは、患者が女性である、上記の方法または使用である。
さらに好ましいものは、患者の骨塩密度が増加している、上記の方法または使用である。
また特に好ましいものは、患者が、また、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは同化剤で処置されている、上記の方法または使用である。
【００９９】
さらに好ましいものは、式Ｉ
【０１００】
【化４５】
2005503434.tif 000029
【０１０１】
の化合物を製造する方法であって、式II
【０１０２】
【化４６】
2005503434.tif 000030
【０１０３】
で示されるケトンを、式III
【０１０４】
【化４７】
2005503434.tif 000031
【０１０５】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【０１０６】
【化４８】
2005503434.tif 000032
【０１０７】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素およびアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
ことを含む、製造方法に関する。
【０１０８】
特に好ましいものは、Ｒ4が水素である、上記の製造方法である。
また、特に好ましいものは、さらに、式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と接触させる上記工程の前に、式IIで示される上記ケトンのヒドロキシ基を保護し、そして式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と式IIで示される上記ケトンとを接触させたのちにヒドロキシ保護基を除去して式Ｉの上記化合物を製造する工程を含む、上記の製造方法である。
【０１０９】
本発明の一つの態様は、式Ｉ
【０１１０】
【化４９】
2005503434.tif 000033
【０１１１】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【０１１２】
【化５０】
2005503434.tif 000034
【０１１３】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であるが、ただし、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つは、アシル基である）
で示される３−デスオキシ−２０−デスメチル−２０−シクロプロピルビタミンＤ3類似体エステルまたはその塩を提供する。
【０１１４】
驚くことに、Ｒ1およびＲ4の両方が水素である化合物、つまり親ジオールに比して、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物が、予期しないことに、安定で結晶性であることが、発見された。
【０１１５】
式Ｉのシクロペンタン環部分が二重結合を含まない場合、すなわち点線が存在しない場合、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はアルファまたはベータでありうる。好ましくは、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はベータ、すなわち、式
【０１１６】
【化５１】
2005503434.tif 000035
【０１１７】
のものである。
【０１１８】
本発明の一つの特定の態様においては、３−デスオキシビタミンＤ3類似体エステルは、式
【０１１９】
【化５２】
2005503434.tif 000036
【０１２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは本明細書で定義されたものである）のものである。
【０１２１】
さらに他の実施態様において、連結基Ｌは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−；および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−よりなる群から選択される。好ましくは、Ｌは、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−である。さらに好ましくは、Ｌは、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、二重結合はトランスである）である。
また、他の実施態様において、Ｒ1は、好ましくはアシル基、より好ましくはアセチルである。
さらに、他の実施態様において、Ｒ1はアシル基であり、Ｒ4は水素またはアシル基である。
他の実施態様において、Ｒ1はアシル基であり、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される。
さらに他の実施態様において、Ｒ2およびＲ3は、アルキルまたはハロアルキル、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【０１２２】
多数の異なる置換基の好適例を上に示したが、これらの置換基の好適例のいずれかに従うと、特定の置換基の好適例に従わないものよりも、より好ましい本発明の化合物が得られる。
しかしながら、いくつかの好適例は相互に排他的であるが、一般的にはこれらの置換基の好適例は独立的であり、これらの好適例の一つより多くに従うと、置換基の好適例のより少しにしか従わないものよりも、より好ましい化合物が得られる。
【０１２３】
本発明の選択された化合物
【表１】
2005503434.tif 000037
2005503434.tif 000038
【０１２４】
好ましい態様において、本発明は、式Ｉで示される３−デスオキシビタミンＤ3類似体（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは、発明の要約において定義されたと同じである）を投与することによる、患者における骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症または自己免疫疾患の処置方法に関する。
【０１２５】
【化５３】
2005503434.tif 000039
【０１２６】
式Ｉのシクロペンタン環部分が二重結合を含まない場合、すなわち点線が存在しないまたは二重結合ではない場合、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はアルファまたはベータでありうる。好ましくは、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はベータ、すなわち、式
【０１２７】
【化５４】
2005503434.tif 000040
【０１２８】
のものである。
【０１２９】
一つの態様において、３−デスオキシビタミンＤ3類似体は、式
【０１３０】
【化５５】
2005503434.tif 000041
【０１３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは、発明の要約において定義されたと同じである）である。
【０１３２】
さらに他の実施態様において、連結基Ｌは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−；および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−よりなる群から選択される。好ましくは、Ｌは、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−である。より好ましくは、Ｌは、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、二重結合はトランスである）である。
他の実施態様において、好ましくはＲ1は水素である。
他の実施態様において、好ましくはＲ4は水素である。
他の実施態様において、好ましくはＲ1およびＲ4のいずれもが水素である。
さらに他の特定の実施態様において、Ｒ2およびＲ3は、独立に、アルキルまたはハロアルキル、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１３３】
多数の異なる置換基の好適例を上に示したが、これらの置換基の好適例のいずれかに従うと、特定の置換基の好適例に従わないものよりも、より好ましい本発明の化合物が得られる。しかしながら、いくつかの好適例は相互に排他的であるが、一般的にはこれらの置換基の好適例は独立的であり、これらの好適例の一つより多くに従うと、置換基の好適例のより少しにしか従わないものよりも、より好ましい化合物が得られる。
【０１３４】
一般的な合成スキーム
種々の合成方法が式Ｉの化合物の製造に用いられるが、式Ｉの化合物を製造するための一つの特定の実施態様は、ケトンとホスフィンオキシドとのカップリングを含む。具体的には、式Ｉの化合物は、
式II
【０１３５】
【化５６】
2005503434.tif 000042
【０１３６】
の化合物を、式III
【０１３７】
【化５７】
2005503434.tif 000043
【０１３８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【０１３９】
【化５８】
2005503434.tif 000044
【０１４０】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、アルキル、アシル基またはヒドロキシ保護基である）、および
（ｂ）Ｒ1またはＲ4のいずれもがアシル基ではない場合、Ｒ1またはＲ4の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｉの化合物をアシル化剤でアシル化すること
により製造することができる。
【０１４１】
一つの実施態様において、Ｒ1およびＲ4はヒドロキシ保護基である。この特定の実施態様において、アシル化工程（ｂ）は、
（ｉ）式
【０１４２】
【化５９】
2005503434.tif 000045
【０１４３】
で示される１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体を製造するのに十分な条件下で、上記工程（ａ）の得られた化合物を、ヒドロキシ保護基を除去する化合物と接触させることによりヒドロキシ基を除去すること、および
（ii）式
【０１４４】
【化６０】
2005503434.tif 000046
【０１４５】
（式中、Ｒ1aはアシル基であり、Ｒ4aは水素またはアシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ3類似体エステルを製造するのに十分な条件下で、１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体を、アシル化剤と接触させること
を含む。
他の態様において、Ｒ4aはアシル基である。
さらに他の態様において、Ａｒ1およびＡｒ2はフェニルである。
【０１４６】
適切なヒドロキシ保護基は当業者に周知であり、そのようなヒドロキシ保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999）ならびにHarrisonおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻(John Wiley and Sons, 1971-1996）に開示されており、それらの全体は参照により本明細書に組み入れられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
典型的には、ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護されるが；しかしながら、本発明の範囲は、上記のProtective Groups in Organic Synthesis、第３版、および、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻に記載のような、従来技術で公知の他のヒドロキシ保護基の使用を含むものである。
【０１４７】
一般に、テトラヒドロフラン中の式IIIで示されるホスフィンオキシドを、典型的にはｎ−ブチルリチウムと約−７８℃で反応させる。次いで、この混合物に、テトラヒドロフラン中の式IIで示されるケトンの溶液を加えて、式Ｉの化合物を得る。上述のように、Ｒ1および／またはＲ4が水素である場合、カップリング反応の前に、それらはヒドロキシ保護基で保護される。そのような場合、ヒドロキシ保護基はその後、除去されて、式Ｉの化合物が得られる。
【０１４８】
式IIIの化合物の合成および精製は、この分野で公知であり、慣用である。例えば、M.R. Uskokovicら、”Vitamin D Gene Regulation, Structure Function Analysis and Clinical Application,” Paris, France, pp 139-145 (1991)、DeLucaらに対する米国特許第５，０８６，１９１号および第５，６１６，７５９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，０８７，６１９号、Doranらに対する米国特許第５，３８４，３１４号、Doranらに対する米国特許第５，４２８，０２９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，４５１，５７４号；Brasitusらに対する欧州特許公報ＥＰ０８０８，８３２Ａ２、特許公報ＷＯ９６／３１２１６；Shiueyら、J.Org.Chem., 55:243-247(1990), Kiegel, J.ら、Tetr. Lett., 32: 6057-6060 (1991), Perlman, K.L.,ら、Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991）参照。
【０１４９】
反応スキーム１は、式ＩＡの化合物の製造方法を示している。
【０１５０】
【化６１】
2005503434.tif 000047
【０１５１】
反応スキーム１において、式IVの化合物は、１９９９年３月１８日に刊行されたＷＯ９９／１２８９４（１，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキルビタミンＤ3類似体の製造）に記載された方法により製造される公知化合物である。式IVの化合物は、テトラヒドロフラン等の不活性有機酸中で水素化リチウムアルミニウムを用いる三重結合のＥ−二重結合への選択的な部分還元により式Ｖの化合物に変換される。該反応は、典型的には、式IVの化合物をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の懸濁液に０℃または５℃で加えることにより行われる。反応混合物を還流条件下で加熱して、式Ｖの化合物が得られる。式Ｖの化合物は、二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用いる酸化により、式VIで示されるケトンに変換される。該反応は、一般的には、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒中、室温で行われる。式VIの化合物のヒドロキシ基は、次いで、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）等の不活性溶媒中、室温で、１−（トリメチルシリル）イミダゾール、塩化トリメチルシリルまたはトリメチルシリルトリフレート等のシリル化剤を用いて、式VIIで示されるシリルエーテルとして保護される。式IIIＡの化合物は、ｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして得られた化合物は、テトラヒドロフラン中、一般的には約−７８℃の温度で式VIIの化合物と反応させ、次いで、シリル保護基は、例えばテトラヒドロフラン溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムで除去されて、式ＩＡ′の化合物を与える。遊離のヒドロキシ基は、次いで、例えば、ピリジン中無水酢酸でアセチル化され、式ＩＡの化合物が得られる。二級のヒドロキシ基が一般的により反応性であるので、使用するアセチル化剤の量および／または使用する反応条件、例えば反応温度および／または反応時間に応じて、選択的にアセチル化することができる。あるいは、過剰量のアセチル化剤とより長い反応時間を用いて、二級と三級のヒドロキシ基の両方をアセチル化することができる。
【０１５２】
同様に、式ＩＡの化合物のＺ−立体異性体類似体または飽和炭素鎖類似体は、適切な水素化触媒、例えばＰｄ−ＳまたはＰｄの存在下に、式IVの化合物を水素で還元することにより、それぞれ調製することができる。得られた化合物を、スキームＩに示されたのと同様の反応条件に付して、式ＩＡの化合物の対応するＺ−異性体類似体および飽和炭素鎖類似体を製造することができる。
【０１５３】
反応スキームIIに示されるように、アセチレンアルコールおよびＲ2とＲ3として種々のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基を含む式IIの化合物は、式VIIIの化合物（式中、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）から誘導されるアセチリドアニオンを適切なケトン、ハロケトン（例えば、ヘキサフルオロアセトン）およびシクロケトンと縮合させ、保護基を除去することにより製造することができる。
【０１５４】
【化６２】
2005503434.tif 000048
【０１５５】
式Ｘの化合物は、次いで、反応スキームＩに前揚と同様の反応条件（つまり、酸化、保護およびカップリング）に付して、アセチレン性連結部分を有する式Ｉの化合物が製造される。
【０１５６】
特定の好ましい実施態様において、点線は二重結合であり、すなわち、式ＩＢ
【０１５７】
【化６３】
2005503434.tif 000049
【０１５８】
の化合物である。
【０１５９】
さらに他の好ましい実施態様において、Ｌは、
【０１６０】
【化６４】
2005503434.tif 000050
【０１６１】
よりなる群から選択される連結基である。
好ましくは、Ｒ1はアシル基である。
好ましくは、Ｒ4は水素またはアシル基である。
好ましくは、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル環を形成する。
【０１６２】
多数の異なる置換基の好適例を上に示したが、これらの置換基の好適例のいずれかに従うと、特定の置換基の好適例に従わないものよりも、より好ましい本発明の化合物が得られる。しかしながら、いくつかの好適例は相互に排他的であるが、一般的にはこれらの置換基の好適例は独立的であり、これらの好適例の一つより多くに従うと、置換基の好適例のより少しにしか従わないものよりも、より好ましい化合物が得られる。
【０１６３】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の塩を提供する。
【０１６４】
種々の合成方法が式Ｉの化合物の製造に用いられるが、式Ｉの化合物を製造するための一つの特定の実施態様を以下に示す。
式Ｉの化合物は、式II
【０１６５】
【化６５】
2005503434.tif 000051
【０１６６】
の化合物から、式III
【０１６７】
【化６６】
2005503434.tif 000052
【０１６８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と反応させることにより製造することができる（式中、Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり、そして点線、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは、発明の要約において定義されたのと同じである）。好ましくは、Ａｒ1およびＡｒ2はフェニルである。Ｒ1および／またはＲ4が水素である場合、式IIで示されるケトンと式IIIで示されるホスフィンオキシド化合物とのカップリング反応の前に、対応するヒドロキシ基は好ましくはカップリング反応条件に適合するヒドロキシ保護基で保護される。適切なヒドロキシ保護基は当業者に周知であり、そのようなヒドロキシ保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、John Wiley & Sons、ニューヨーク（1999）ならびにHarrisonおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻（John Wiley and Sons, 1971-1996）に開示されており、それらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【０１６９】
典型的には、ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護されるが；しかしながら、本発明の範囲は、上記のProtective Groups in Organic Synthesis、第３版、および、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻に記載のような、従来技術で公知の他のヒドロキシ保護基の使用を含むものである。
【０１７０】
一般に、テトラヒドロフラン中の式IIIで示されるホスフィンオキシド化合物をｎ−ブチルリチウムと約−７８℃で典型的には反応させる。次いで、この混合物に、テトラヒドロフラン中の式IIで示されるケトンの溶液を加えて、式Ｉの化合物が得られる。上記のように、Ｒ1および／またはＲ4が水素である場合、カップリング反応の前に、それらはヒドロキシ保護基で保護される。そのような場合、ヒドロキシ保護基はその後、除去されて、式Ｉの化合物が得られる。
【０１７１】
式IIIの化合物の合成および精製は、この分野で公知であり、慣用である。例えば、M.R. Uskokovicら、”Vitamin D Gene Regulation, Structure Function Analysis and Clinical Application,” パリ、フランス, pp 139-145 (1991)、DeLucaらに対する米国特許第５，０８６，１９１号および第５，６１６，７５９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，０８７，６１９号、Doranらに対する米国特許第５，３８４，３１４号、Doranらに対する米国特許第５，４２８，０２９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，４５１，５７４号；Brasitusらに対する欧州特許公報ＥＰ０８０８，８３２Ａ２、特許公報ＷＯ９６／３１２１６；Shiueyら、J.Org.Chem., 55: 243-247(1990), Kiegel, J.ら、Tetr. Lett., 32: 6057-6060 (1991), Perlman, K.L.,ら、Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991）を参照のこと。
【０１７２】
反応スキーム１ａは、式ＩＡの化合物の製造方法を示している。
【０１７３】
【化６７】
2005503434.tif 000053
【０１７４】
反応スキーム１ａにおいて、式IVの化合物は、１９９９年３月１８日に刊行されたＷＯ９９／１２８９４（１，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキルビタミンＤ3類似体の製造）に記載された方法により製造される公知化合物である。式IVの化合物は、テトラヒドロフラン等の不活性有機酸中で水素化リチウムアルミニウムを用いる三重結合のＥ−二重結合への選択的な部分還元により式Ｖの化合物に変換される。該反応は、典型的には、式IVの化合物をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の懸濁液に０℃または５℃で加えることにより行われる。反応混合物を還流条件下に加熱して、式Ｖの化合物が得られる。式Ｖの化合物は、二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用いる酸化により式VIで示されるケトンに変換される。該反応は、一般的には、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒中で、室温で行われる。式VIの化合物のヒドロキシ基は、次いで、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）等の不活性溶媒中、室温で、１−（トリメチルシリル）イミダゾール、塩化トリメチルシリルまたはトリメチルシリルトリフレート等のシリル化剤を用いて、式VIIで示されるシリルエーテルとして保護される。式IIIａの化合物は、ｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして得られた化合物は、テトラヒドロフラン中、約−７８℃の温度で、式VIIの化合物と反応させて、例えばテトラヒドロフラン溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムでシリル保護基を除去したのち、式ＩＡの化合物を与える
【０１７５】
同様に、式ＩＡの化合物のＺ−立体異性体類似体または飽和炭素鎖類似体は、適切な水素化触媒、例えばＰｄ−ＳまたはＰｄの存在下に、式IVの化合物を水素で還元することにより、それぞれ製造することができる。得られた化合物は、スキームＩに示されたのと同様の反応条件に付して、式ＩＡの化合物の対応するＺ−異性体類似体および飽和炭素鎖類似体を製造することができる。
【０１７６】
反応スキーム２ａに示されるように、アセチレンアルコールおよびＲ2とＲ3として種々のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基を含む式IIの化合物は、式VIIIの化合物（式中、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）から誘導されるアセチリドアニオンを適切なケトン、ハロケトン（例えば、ヘキサフルオロアセトン）およびシクロケトンと縮合させ、保護基を除去することにより製造することができる。
【０１７７】
【化６８】
2005503434.tif 000054
【０１７８】
式Ｘの化合物は、次いで、反応スキームＩａに前掲したのと同様の反応条件（つまり、酸化、保護およびカップリング）に付して、アセチレン性連結部分を有する式Ｉの化合物が製造される。
【０１７９】
用途
本発明の化合物は、骨量の減少により現れる種々の哺乳動物の症状の予防および治療に有用である。すべてのこのような症状は「骨関連疾患」と呼ばれ、以下により詳細に説明される。特に本発明の化合物は、高カルシウム尿症、高カルシウム血症または腎毒性を誘起することなく、哺乳動物における骨粗鬆症およびオステオペニアの予防的および治療的処置に用いられる。「高カルシウム血症」は、血清中の過剰なカルシウム濃度であり；ヒト（およびラット）では、これは約１０．５mg/dl以上に相当する。通常約１２mg/dl以上の血清カルシウム濃度で起こる「過度の高カルシウム血症」は、情緒不安定、錯乱、譫妄、精神病、昏迷および昏睡に関係している。
【０１８０】
本発明の化合物は、コルチコステロイド処置（例えば、喘息用）に関連するものを含む、Ｉ型（閉経後）、II型（医原性）およびIII型（老人性）骨粗鬆症の処置において、更には腎臓透析および上皮小体機能亢進症による骨形成異常症の処置において有用である。本明細書に記載のビタミンＶＤ3類似体は骨塩密度の増加をもたらし、従来の処置とは異なって、良好な骨質を提供する。したがって、本明細書に記載の処置は、骨折の発生を減少させ、既存の骨折のより速やかな治癒をもたらす。特に、そのような処置はエストロゲン退薬症状に悩む、そうでなければ骨折率が増加する危険がある患者（例えば、年配の女性）に有用である。処置しうる骨折のタイプは、外傷性および骨粗鬆症性骨折の双方を含み、例えば、股関節、大腿骨頸部、手関節、脊椎、脊柱、肋骨、胸骨、喉頭および気管、橈骨／尺骨、脛骨、膝蓋骨、骨盤、上腕骨、下肢、指および足指、顔および足関節が挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、副甲状腺ホルモン濃度の上昇により引き起こされる疾患を処置するのに有用である。１つの態様において、本発明の化合物は、腎不全に付随する二次性上皮小体機能亢進症を、特に腎不全に伴う骨減少を逆転または低下させることにより、処置するのに使用される。他の態様は、後期二次性上皮小体機能亢進症に伴う腎性骨形成異常症の処置を含む。他の態様は、原発性上皮小体機能亢進症の処置を含む。
また、式Ｉの化合物は、白血病、結腸がん、乳がんおよび前立腺がんのような腫瘍性疾患を処置するのにも有用である。
一般に、本発明の化合物では、１，２５（ＯＨ）2ビタミンＤ3などの他のビタミンＤ3
類似体で観察されるカルシウム濃度の上昇を引き起こさないため、治療係数が改善し、上記疾患の良好な処置が可能になる。
【０１８２】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、約０．０００２〜０．５mg化合物／ｋｇ体重／日の間の量、好ましくは約０．００１〜約０．１mg／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．００２〜約０．０２mg／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約０．００５〜約０．０１０mg／ｋｇ体重／日の量で投与される。５０kgのヒト被験者では、活性成分の１日用量は、約０．０１〜約２５μg、好ましくは約０．０５〜約１０μg、最も好ましくは約１．０μg〜約１０μg/日であってもよい。この用量は、最も有効な成果を達成するために必要に応じて、単回投与、反復適用または制御放出により、好ましくは１日に１回または２回の経口投与により、通常の医薬組成物として送達することができる。ある状況では、所望の治療応答を達成するために隔日の投薬が適切であることも示されている。
【０１８３】
正確な用量と組成物の選択および最も適切な薬物送達法は、特に、この製剤の薬理学的性質、治療される症状の性質と重篤度、および受容者の生理状態と精神的鋭敏さにより影響を受ける。一般に、コルチコステロイド誘起オステオペニアの処置においては、必要用量は、高用量のコルチコステロイドに対してより多い量である。
【０１８４】
代表的な薬物送達法は、経口、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、直腸内、口腔（舌下を含む）、肺内、経皮および鼻内を含み、最も好ましくは経口である。投与は、連続的または間欠的（例えば、ボーラス注射による）であることができる。
【０１８５】
本発明の関連する態様は、式Ｉの化合物と、ビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭＳ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、カルシトニンまたは同化治療等の他の活性剤との組合せ治療に関する。ビスホスホネートの例として、アレンドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、エチドロネートおよびリセドロネートが挙げられる。ＳＥＲＭＳの例として、ラロキシフェン、ジヒドロラロキシフェンおよびラソフォキシフェンが挙げられる。カルシトニンとして、ヒトおよびサケカルシトニンがある。同化剤として、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、例えばｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−８４）および副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）およびそれらの類似体が挙げられる。ＰＴＨｒＰの特定の類似体が、「副甲状腺ホルモン−関連タンパク質の単環性および二環性類似体。１．合成と生物学的研究」 Michael Chorevら、Biochemistry, 36: 3293-3299 (1997）および「ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの環状類似体」、ＷＯ９６／４０１９３および米国特許第５，５８９，４５２およびＷＯ９７／０７８１５に記載されている。他の活性剤は、式Ｉの化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与してもよく、また、異なる送達方法により投与してもよい。
【０１８６】
本発明の更なる態様は、活性成分として、薬学的に許容しうる非毒性担体と混合された本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。上述のように、このような組成物は、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）投与用に、特に液剤または懸濁剤の形態で；経口または口腔投与用に、特に錠剤またはカプセル剤の形態で；肺内または鼻内投与用に、特に粉剤、点鼻剤またはエーロゾルの形態で；および直腸内または経皮投与用に調製することができる。
【０１８７】
本発明の組成物は、単位剤形で便利には投与され、かつ例えば、"Remington′s Pharmaceutical Sciences"、第１７版、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルバニア州、（1985）に記載されるような、製剤の分野では周知の任意の方法により、調製することができる。非経口投与用の製剤は、添加剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコール等のアルキレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。鼻内投与用の製剤は、固体であって、かつ添加剤、例えば、乳糖もしくはデキストランを含有することができるか、または点鼻剤もしくは計量噴霧剤の形態で使用するための水性もしくは油状液であることができる。口腔投与用の典型的な添加剤は、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン（pregelatinated starch）などを含む。
【０１８８】
経口投与可能な組成物は、１つ以上の生理学的に適合性の担体および／または添加剤を含有することができ、固体または液状形態であることができる。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリ−ビニルピロリドン；賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；および界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと共に調製することができる。液状組成物は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、または食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチンまたはアラビアゴム；植物油、例えば、アーモンド油、ヤシ油、タラ肝油、または落花生油；保存剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような通常の添加剤を含有してもよい。液状組成物は、例えば、ゼラチン中にカプセル化して、単位剤形を供給してもよい。
【０１８９】
好ましい固体経口剤形は、錠剤、二部分からなる硬カプセル剤および軟ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を含む。ＳＥＧカプセル剤は、他の２つの形態に比べて明確な利点を有するため、特に重要である（Seager，H.，「軟ゼラチンカプセル剤：多くの錠剤化の問題に対する解決法」，Pharmaceutical Technology，9，(1985）を参照のこと）。ＳＥＧカプセル剤を使用することのいくつかの利点は：ａ）薬物が液体に溶解または分散しており、これをカプセル中に正確に分配することができるため、用量含量の均一性がＳＥＧカプセル剤では最適化されていること、ｂ）薬物が水混和性または油性液体中に溶解、可溶化または分散されているため、体内で放出されると、溶液が溶解または乳化して、広い表面積の薬物分散物となるため、ＳＥＧカプセル剤として処方された薬物は、良好なバイオアベイラビリティーを示すこと、およびｃ）軟ゼラチンの乾燥外皮が酸素の拡散に対して障壁をもたらすため、長期保存中に酸化に対して感受性である薬物の分解が防止されることである。
【０１９０】
乾燥外皮製剤は、典型的には約４０％〜６０％濃度のゼラチン、約２０％〜３０％濃度の可塑剤（例えば、グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコール）および約３０〜４０％濃度の水からなる。保存剤、染料、乳白剤および香味料のような他の物質も存在してもよい。液状充填物質は、溶解、可溶化または分散した（蜜蝋、硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール４０００等の懸濁化剤で）固体薬物、あるいは鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤等の賦形剤中にまたは賦形剤の組合せ中の液状薬物を含む。
【０１９１】
以下の例は、当業者がより明瞭に本発明を理解し、そして実施できるように記載される。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明を例示および代表するものと考えるべきである。
【０１９２】
例
以下の例は例示のために提供されるものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１９３】
例１
この例は、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オールの製造方法を例示するものである。
【０１９４】
【化６９】
2005503434.tif 000055
【０１９５】
無水ＴＨＦ（６．０ml）中のＬｉＡｌＨ4（２３７．２mg；６．２５mmol）の撹拌され、冷却された（５℃）懸濁液に、粉末状のＮａＯＭｅ（３３８mg、６．２５mmol）を加えた。混合物をＡｒ下に５℃で１５分間撹拌し、無水ＴＨＦ（６．０ml）中の［１Ｒ−（１α，３ａβ，４α、７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール（５００mg、１．２５mmol）の溶液で処理し、次いで還流下、２．５時間沸騰させた。冷却後、混合物をＥｔ2Ｏ（２５ml）で希釈し、水（２．０ml）および２ＭＮａＯＨ（２．０ml）を滴下してクエンチし、室温で３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ4（５ｇ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、混合物をＥｔ2Ｏ（２５ml）で希釈し、セライト（１５ｇ）上で濾過し、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ml）で洗浄した。乾燥するとガム状物（５０８mg）を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、３．５ｃｍ径のカラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２０mlづつの画分を取った。画分７〜１２を乾燥させ、無色の結晶（４８６mg）を得、それをヘキサンで摩砕し、濾集して、標題化合物（４４２mg、８８％）を得た。
【０１９６】
【表２】
2005503434.tif 000056
【０１９７】
例２
この例は、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オンの製造方法を例示するものである。
【０１９８】
【化７０】
2005503434.tif 000057
【０１９９】
ＣＨ2ＣＨ2（８．０ml）中の［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，４α，７ａα）］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール（４００mg，１．００mmol）の撹拌溶液に、粉砕した二クロム酸ピリジニウム（１．２５ｇ，３．３mmol）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル（１５ml）で希釈し、後処理して、無色のガム状物３９５mgを得た。そのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、３．５ｃｍ径のカラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により２０mlづつの画分を回収し、画分７〜１２の乾燥により、標題化合物（３７６mg、９４％）を無色結晶として得た。
【０２００】
【表３】
2005503434.tif 000058
【０２０１】
例３
この例は、［１Ｒ−［１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オンの製造方法を例示するものである。
【０２０２】
【化７１】
2005503434.tif 000059
【０２０３】
無水ＣＨ2ＣＨ2（５ml）中の［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１６５mg，０．４１mmol）の撹拌溶液を、１−（トリメチルシリル）イミダゾール（０．５ml、３．４mmol）と５時間反応させ、後処理した後、粗標題化合物（１９３mg）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１６１mg、８３％）を油状物として得た。
【０２０４】
【表４】
2005503434.tif 000060
【０２０５】
例４
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｅ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２０６】
【化７２】
2005503434.tif 000061
【０２０７】
無水ＴＨＦ（５．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチル−シリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（３９５mg、０．８７２mmol）を、−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（０．５５ml、０．８８mmol）で脱プロトン化し、８分後、無水ＴＨＦ（２．０ml）中のケトン［１Ｓ−［１α（Ｅ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−［トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１７０mg，０．３６１mmol）と３時間反応し、後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、ガム状物（２１５mg）を得た。これをＴＨＦ（３ml）中に溶解し、ＴＨＦ（２．８ml）中のｎ−Ｂｕ4Ｎ＋Ｆ−の１．０Ｍ溶液で処理し、１９時間撹拌した。後処理とその後のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によりガム状物を得、それをＨＣＯ2Ｍｅ（５．０ml）に溶解し、０．４５μmフィルターを通して濾過し、乾燥した。高真空乾燥（３時間）により、標題化合物（１４４mg）を無色泡状物として得た。
【０２０８】
【表５】
2005503434.tif 000062
【０２０９】
例５
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２１０】
【化７３】
2005503434.tif 000063
【０２１１】
ＴＨＦ（３．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（２３６mg、０．５mmol）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（０．３２ml、０．５１２mmol）で処理した。８分後、ＴＨＦ（２．０ml）中のケトン［１Ｓ−［１α（Ｚ），３ａβ，７ａα］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンテニル］シクロプロピル−４Ｈ−インデン−４−オン（１１７．５mg，０．２５mmol）を加えて、２．５時間撹拌を続けた。後処理によりガム状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ガム状物（１２０mg）を得た。これをＴＨＦ（２．０ml）中に溶解し、ＴＨＦ（２．０ml）中のｎ−Ｂｕ4Ｎ＋Ｆ−の１Ｍ溶液で処理し、室温で２０時間撹拌し、後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（２９mg）を無色泡状物として得た。
【０２１２】
【表６】
2005503434.tif 000064
【０２１３】
例６
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２１４】
【化７４】
2005503434.tif 000065
【０２１５】
ＴＨＦ（５．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロ−ヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（３７５mg、０．８２８mmol）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（０．５１ml、０．８１mmol）で処理した。８分後、ＴＨＦ（４．０ml）中の［１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［４−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１８０mg，０．５０mmol）を加えて、混合物を３．５時間後に後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中７％ＥｔＯＡｃ）によりシロップ（２７３mg）を得、これをＴＨＦ（３．３ml）に溶解し、ＴＨＦ（３．３ml）中のｎ−Ｂｕ4Ｎ＋Ｆ−の１Ｍ溶液と共に２８時間撹拌し、そして後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１１４mg）を無色泡状物として得た。
【０２１６】
【表７】
2005503434.tif 000066
【０２１７】
例７
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２１８】
【化７５】
2005503434.tif 000067
【０２１９】
ＴＨＦ（５．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（３５０mg、０．７７３mmol）を、−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．４９ml、０．７８４mmol）で脱プロトン化し、８分後、ケトン［１Ｓ−１α，３ａβ，７ａα］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１５８mg，０．４０mmol）と３．０時間反応させた。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）とその後のＴＨＦ（１．８ml）中のｎ−Ｂｕ4Ｎ＋Ｆ−の１．０Ｍ溶液で室温にて１８時間の脱シリル化、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１１７mg）を無色泡状物として得た。
【０２２０】
【表８】
2005503434.tif 000068
【０２２１】
例８
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２２２】
【化７６】
2005503434.tif 000069
【０２２３】
温度計と、側面にゴムキャップと、中心に窒素スィープおよびゴムキャップを含むクライゼンアダプターとを備え、磁気的に撹拌された２５mlの三口丸底フラスコに、[Ｒ−（Ｚ）]−２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（０．５６４ｇ、１，２４６mmol）を入れた。この物質を高真空下に乾燥し、テトラヒドロフラン５mlを加えた。溶液を撹拌し、−７０℃に冷却し、そしてヘキサン中の１．６ＭＢｕＬｉ（０．７８ml、１．２４６mmol）を加えた。（最初の０．１６mlを加えた後、赤色に着色したままとなった）。溶液を−７０℃で１０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン８mlに溶解した［１Ｓ−（１α，３ａβ，７ａα）］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［４−メチル−４−オキシ］−２−ペンタニル−シクロ−プロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（０．２９０４ｇ、０．７９６mmol）を滴下した。反応が実質的に完了したとき（ＴＬＣ、１：９酢酸エチル−ヘキサン）、混合物を−３０℃まで温め、次いで、ｐＨ７のリン酸緩衝液（水４００mlと２Ｍリン酸１０ml中にリン酸二カリウム１３９．４ｇ）１２mlを中心の口を通して滴下した。混合物を５分間撹拌し、次いで、ヘキサン３５mlを用いて分液ロートに移した。水相をヘキサン３０mlで再抽出した。２つのヘキサン層を一緒にし、ブライン２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムのプラグを通過させることで乾燥し、次いで、乾燥させ、無色のシロップを得た。この物質をヘキサン中に入れた。白色固体が生じ、ヘキサン懸濁液をフラッシュカラム２５ｘ１２０mmを通して濾過した。第二画分（２０mlづつ）ののち、移動相を１：７９酢酸エチル−ヘキサンに変えた。画分１１〜１８（１：１９酢酸エチル−ヘキサン中でのＴＬＣによる）をプールし、そして乾燥した。シリル化された標題化合物０．４２０２ｇ（８８．１％）を得た。
【０２２４】
１００mlの褐色丸底フラスコに、シリル化された標題化合物０．４２０２ｇを入れた。この物質に、テトラヒドロフラン５mlとテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液３．５mlを加え、室温で１７時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル−ヘキサンおよび酢酸エチル）は、ひとつの主なスポットを示した。その後、反応混合物をブライン１３mlで希釈し、１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル４０mlを用いて分液ロートに移した。水層を酢酸エチル２０mlで再抽出した。両方の有機層を一緒にし、水３５mlで５回およびブラインで１回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムのプラグを通過させ、そして乾燥して、結晶性の白色残渣０．３５２３ｇを得た。この物質を、２５ｘ１１０mmのカラムで、１：１酢酸エチル−ヘキサンを移動相として、クロマトグラフィーにかけた。画分３〜４はすでに管の中で結晶化した。そのようにして得られた懸濁液を約５mlまで濃縮し、ヘキサンで希釈し、濃縮し、そして濾過して、結晶性の標題化合物０．２５６７ｇを得た。
【０２２５】
【表９】
2005503434.tif 000070
【０２２６】
【表１０】
2005503434.tif 000071
【０２２７】
上記の表において、酸素上の結合していない原子価は、水素で占められることを意図している。
【０２２８】
例９
この例は、３−デスオキシ−１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２２９】
【化７７】
2005503434.tif 000072
【０２３０】
２５mlの丸底フラスコに、３−デスオキシ−１α，２５−ジヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール０．１７０２ｇとピリジン２．８５ｇを入れた。溶液を撹拌し、氷浴中で冷却し、次いで無水酢酸０．５mLを加え、氷浴中で１時間撹拌を続けた。そのときに、溶液を冷蔵庫で一晩放置した。フラスコを氷浴に戻し、無水酢酸０．２mLを加えた。６時間後、溶液を酢酸エチル１０mLで希釈し、そして、氷浴に漬けながら、水２mLを加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで、水２０mLと１：４酢酸エチル−ヘキサン２０mLを用いて分液ロートに移した。水相を１：４酢酸エチル−ヘキサン１０mLで再抽出した。１：２酢酸エチル−ヘキサン中のＴＬＣにより、この２回目の抽出物中に生成物が存在しないことが示された。そこで、元の抽出物を水２０mLで４回、ブライン１０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムのプラグを通過させ、そして乾燥した。残渣を１：４酢酸エチル−ヘキサンに入れ、１５ｘ１５０mmのカラムで、１：４酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０mLづつの画分を取った。主生成物の大部分（０．１０５０ｇ）は画分３に含まれていた。画分３はさらに、画分２に見られるより速く移動する物質を痕跡量含んでいた。残渣を１：６酢酸エチル−ヘキサンに溶解しようとすると、結晶化が始まった。そこで、少量のペンタンを加え、混合物を冷蔵庫で結晶化させた。母液を濾去し、そして乾燥して、０．００６８ｇを得た。結晶をペンタンで１回すすぎ、乾燥して、標題化合物０．０８９９ｇ得た。
【０２３１】
【表１１】
2005503434.tif 000073
【０２３２】
例１０
この例は、３−デスオキシ−１α，２５−ジアセトキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２３３】
【化７８】
2005503434.tif 000074
【０２３４】
磁気撹拌器と、窒素スィープおよび栓を含むクライゼンアダプターとを備えた２５mLの丸底フラスコに、３−デスオキシ−１α，２５−ジヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール０．３１５ｇ（０．６mmol）、ジメチルアミノピリジン６０mg、およびピリジン５mLを入れた。ピリジンは、フラスコを氷浴に漬けながら、加えた。１０分後、無水酢酸１．０mLを滴加し、氷浴中で撹拌を続けた。１時間後、出発原料は実質的に検出できなかった。２時間後、溶液を酢酸エチル１０mLで希釈し、そして、氷浴に漬けたままで、１０分後、水２mLを滴加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、水２０mLと１：４酢酸エチル−ヘキサン２０mLを用いて分液ロートに移した。水相を１.４酢酸エチル−ヘキサン１０mLで再抽出した。１：２酢酸エチル−ヘキサン中のＴＬＣにより、この２回目の抽出物中に生成物が存在しないことが示された。そこで、元の抽出物を水２０mLで４回、ブライン２０mLで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムのプラグを通過させ、乾燥した。残渣を１：６酢酸エチル−ヘキサンに入れ、２５ｘ１５０mmのカラムで、１：６酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２０mLづつの画分を取った。純粋な物質が画分３に含まれており、画分４〜６はより遅く移動する物質を不純物とする生成物を含んでいた（ＴＬＣ１：２）。そこで、画分４〜６を一緒にし、残渣を１５ｘ１５０mmのカラムで、１：９酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いて、再クロマトグラフィーにかけ、２０mLづつの画分を取った。画分２と３が生成物の大部分を純粋な形で含んでいた。これらの画分を最初のクロマトグラムの画分３に加え、次いで、乾燥した。残渣を１：９に入れ、濾過、濃縮し、ペンタンで希釈して冷却した。母液を濾去し、そして結晶をペンタンですすぎ、次いで高真空下に２時間乾燥して、標題化合物０．１９０ｇを得た。
【０２３５】
【表１２】
2005503434.tif 000075
【０２３６】
例１１
この例は、本発明の化合物のラットにおける骨同化作用についての有効性を測定する方法を例示するものである。
３月齢ラットを卵巣摘出（Ｏｖｘ）し、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3または本発明の化合物の１つのいずれかを１日１回経口投与したが、この投与は卵巣摘出の３週間後から開始して、卵巣摘出の６週間後で最終的に屠殺するまで続けた。偽物（卵巣摘出をしていないラット）およびＯｖｘの両方の対照群には賦形剤のみを投与した。血液および尿試料は、卵巣摘出の４週間後および再度６週目の時点の２回採取して、血清および尿カルシウムの量を測定した。最終の大腿部カルシウムは、卵巣摘出の６週間後屠殺時に測定した。
右大腿の骨塩密度は、QDR-1000W骨密度計（Bone Densitometer）（登録商標）（ホロジック（Hologic）、ウォルサム、マサチューセッツ州）で高解像度ソフトウェアパッケージ（High Resolution Software Package）を使用することにより測定した。右脚が身体に対して垂直になり、かつ脛骨が大腿に対して垂直になるように、仰臥位でその動物をスキャニングブロック上に配置することにより走査した。
【０２３７】
例１２
この例は、本発明の化合物と１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤ3の相対的な生体内有効性を測定する方法を例示するものである。
本発明の化合物と１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3の有効性の比較を、閉経後オステオペニアの標準的な動物モデル、ラットの卵巣摘出モデルを用いて行うことができる。３月齢ラットを卵巣摘出し、次いで、ＯＶＸ後１週目に始めて８週間処理した。薬物は１日１回、ミグリオール（中鎖トリグリセリド）のビヒクル中で経口投与した。血液および尿試料は、３週目および６週目の時点で採取し、そして骨塩密度（ＢＭＤ）を、６週目に、二重エネルギーＸ線吸収測定装置［ホロジックQDR-4500（登録商標）骨走査計（Bone Scanner）］を用いて、生体内で測定した。８週目に、動物を屠殺し、腰椎と大腿骨を生体外（ex vivo）ＢＭＤ測定［Lunar PixiMus（登録商標）骨走査計］および強度に関する生体力学的な試験のために取り出した。各々の化合物についてのデータから、次いで、最大安全用量を求めた。最大安全用量は、１０．０mg/dlより大きい血清カルシウム濃度により定義される高カルシウム血症をもたらさない濃度として定義される。
【０２３８】
例１３
この例は、化合物２７と１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤ3の相対的なインビボ有効性を例示するものである。
化合物２７と１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3（つまり、ＶＤ3）の有効性の比較を、閉経後オステオペニアの標準的なモデル、ラットの卵巣摘出モデルを用いて行った。体重２８５ｇの３月齢ラットを卵巣摘出（ＯＶＸ）し、次いで、ＯＶＸ後１週目に始めて８週間処理した。薬物は１日１回、ミグリオール（中鎖トリグリセリド）ビヒクル中で経口投与した。血液および尿試料は、３週目および６週目時点で採取し、そして骨塩密度（ＢＭＤ）を、６週目に、二重エネルギーＸ線吸収測定装置［ホロジックQDR-4500（登録商標）骨走査計］を用いて、生体内で測定した。8週目に、動物を屠殺し、腰椎と大腿骨を生体外（ex vivo）ＢＭＤ測定（Lunar PixiMus（登録商標）骨走査計）および強度に関する生体力学的な試験のために取り出した。各々の化合物についてのデータは、最大安全用量に関する下表に報告した。最大安全用量は、１０．０mg/dlより大きい血清カルシウム濃度により定義される高カルシウム血症をもたらさない濃度として定義される。
表３は、安全性（血清カルシウム、尿カルシウム）の結果を示している。比較された用量すべてが、３週目での血清カルシウム濃度９．３mg/dlと６週目での濃度９．８±０．１mg/dlを与えた。これらの用量では、２４時間あたりの尿カルシウム排出量は、ＶＤ3の０．４nmol/kg投与と化合物２７の０．５nmol/kg投与とで同じであった。表４は、２つの化合物についての有効性パラメーター（ＢＭＤ、生体力学、および尿デオキシピリジノリン）を示している。列挙された骨の部位のすべてにおけるＢＭＤは、等価の血清カルシウム濃度を与える用量において、ＶＤ3を投与された動物よりも、化合物27を投与された動物において、有意に高い。これらの用量は、各々の化合物のより高い用量が高カルシウム血症性であることが知られているので、安全に達成しうる最大の有効性を与えると期待される量を表している。骨吸収のマーカー、尿デオキシピリジノリンは、６週目で、ＶＤ3よりも、化合物２７で有意に少なく、そのことは骨の吸収を阻害する化合物２７のより大きな能力を示している。化合物２７処理は、より強い椎骨をもたらす。Ｌ５脊椎骨折に要する力の量である、破壊荷重は、軸圧縮試験で測定される。最大安全用量で、ＶＤ3により処理された動物に比べて、化合物２７により処理された動物の脊椎を折るには、有意に、より大きな力が必要であった。
【０２３９】
【表１３】
2005503434.tif 000076
【０２４０】
【表１４】
2005503434.tif 000077
【０２４１】
本発明の化合物は、化合物２７に匹敵する生物活性を示した。
【０２４２】
前述の発明は、明快さと理解を目的として、説明と例示によりある程度詳細に記述してきた。当業者にとっては、添付した特許請求の範囲内で変更や改良を実施することができることは明らかである。したがって、上記記述は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものでないことを理解されるはずである。したがって、本発明の範囲は、添付した特許請求の範囲を、このような特許請求の範囲に与えられる等価物の全範囲と共に、参照して決定すべきである。
【０２４３】
本出願で引用される特許、特許出願および刊行物は、各々個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に表示されるのと同じ程度に、参照により全目的について全体として本明細書に組み入れられる。
【国際公開パンフレット】
2005503434.tif 000096
2005503434.tif 000097
2005503434.tif 000098
2005503434.tif 000099
2005503434.tif 000100
2005503434.tif 000101
2005503434.tif 000102
2005503434.tif 000103
2005503434.tif 000104
2005503434.tif 000105
2005503434.tif 000106
2005503434.tif 000107
2005503434.tif 000108
2005503434.tif 000109
2005503434.tif 000110
2005503434.tif 000111
2005503434.tif 000112
2005503434.tif 000113
2005503434.tif 000114
2005503434.tif 000115
2005503434.tif 000116
2005503434.tif 000117
2005503434.tif 000118
2005503434.tif 000119
2005503434.tif 000120
2005503434.tif 000121
2005503434.tif 000122
2005503434.tif 000123
2005503434.tif 000124
2005503434.tif 000125
2005503434.tif 000126
2005503434.tif 000127
2005503434.tif 000128
2005503434.tif 000129
2005503434.tif 000130
2005503434.tif 000131
2005503434.tif 000132
2005503434.tif 000133
2005503434.tif 000134
2005503434.tif 000135
2005503434.tif 000136
2005503434.tif 000137
2005503434.tif 000138
2005503434.tif 000139
2005503434.tif 000140
2005503434.tif 000141
2005503434.tif 000142
2005503434.tif 000143
2005503434.tif 000144
2005503434.tif 000145
2005503434.tif 000146
2005503434.tif 000147
2005503434.tif 000148
2005503434.tif 000149
2005503434.tif 000150
2005503434.tif 000151
2005503434.tif 000152
2005503434.tif 000153
2005503434.tif 000154
2005503434.tif 000155
【国際調査報告】
2005503434.tif 000156
2005503434.tif 000157
2005503434.tif 000158
2005503434.tif 000159
2005503434.tif 000160