(57)【要約】本発明は、ＨＩＶ抗ウイルス剤として有用性を有する、式（Ｙ）：【化１】2005538155.tif 000187［式中、  Ｒ１は、ＯまたはＳであり；Ｒ２は、窒素含有ヘテロ環であり；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｘは、−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；Ｄは、−結合、ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシであるか、あるいはＲ８およびＲ８’は隣接するＣ原子と一緒になって、−Ｃ(＝Ｏ)であり；Ｒ９は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；ｐおよびｑは独立して、０、１または２であり、ここでｐ＋ｑは２以下であり；Ｒ１０は、場合により置換された炭素環またはヘテロ環であり；Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシである］で示される化合物を提供する。
2005538155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005538155.tif 000185
［式中、
Ｒ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、窒素含有ヘテロ環であって、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して２位に位置し；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトから選ばれ；
Ｘは、−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；
Ｄは、−結合、ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｄが結合である場合に共に０でないという条件で、ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシであるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ８’は隣接するＣ原子と一緒になって、−Ｃ(＝Ｏ)であり；
Ｒ９は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｐおよびｑは独立して、０、１または２であり、ここでｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１０は、場合により置換された飽和若しくは不飽和の５〜７員の炭素環、またはＯ、Ｎ若しくはＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する場合により置換された飽和若しくは不飽和の５〜７員のヘテロ環であり；
−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑ−Ｒ１０が無置換のフェノキシである条件で、Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１はＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、ピリジル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、５位で−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑＲ１０で置換されたピリジン−２−イルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３はＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
シクロプロピル分子は部分的な式：
【化２】
2005538155.tif 000186
［式中、
Ｘは定義する通りであり；Ｙは式Ｉにおいて示す(置換)フェニル環との架橋であり；そして、Ｚは式Ｉにおいて示す(チオ)ウレア−Ｒ２−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑＲ１０部分との結合である］
において示す立体配座のエナンチオ過剰量を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物は負の光学的な活性を示す異性体のエナンチオ過剰量を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｄは−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｎは０であって、ｍは１である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は水素、フルオロ、またはヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
（原文なし）
【請求項１２】
Ｒ５は水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、またはＣ１〜３アルキルオキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、シアノまたはエチニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は水素、メトキシ、またはフルオロである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７は水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、またはＣ１〜３アルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７はフルオロである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６はＨであって、そしてＲ４およびＲ７はフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは−ＯＣＨ２−であり、Ｒ１はＯであり、Ｒ２はピリジン−２−イルであって、そしてＲ３はＨである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑは−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑは−ＣＨＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑは−Ｏ−メチレンまたは−Ｏ−エチレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０は、Ｎ−モルホリノである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０は、場合により置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、フリル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０は、ハロフェニルまたはシアノフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０は、フルオロフェニルまたはフルオロシアノフェニルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０は、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０は、シアノまたはフルオロ置換のピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかに定義する化合物および医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２９】
更に１〜３個の更なるＨＩＶ抗ウイルス薬物を含有する、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
ＨＩＶ−１感染症の予防または処置のための薬物の製造における、請求項１〜２７のいずれかに１つに記載する化合物の使用。
【請求項３１】
ＨＩＶ−１感染症は薬物逃避突然変異体である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
薬物逃避突然変異体はＫ１０３Ｉ突然変異体を含む、請求項３１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、ＨＩＶ−１に対して活性であって且つ改善された抵抗性および薬物動態学的なプロファイルを有する、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに関する。本発明は更に、それら化合物の合成における新規な中間体、並びに抗ウイルス的な方法および組成物におけるそれら化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
我々の同時継続出願であるが、優先日のものとして、公開されていないＰＣ出願番号：PCT/EP02/02328およびPCT/EP02/02346は、式Ｉ／ＩＩ：
【化１】
2005538155.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、場合により置換された窒素含有へテロ環であって、ここで、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して２位に位置し；
Ｒ２は、場合により置換された窒素含有へテロ環であって、ここで、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して２位に位置し；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトなどから選ばれ；
Ｘは−(ＣＨ２)ｎ−Ｄ−(ＣＨ２)ｍ−であるか、あるいはＸは−(ＣＲａＲｂ)ｃ−であり；
Ｄは、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨであるか、あるいはＲａおよびＲｂは一緒になって＝Ｏであり；
ｎおよびｍは独立して、０または１であり；
ｃは１、２または３である］
で示される、新規なＮＮＲＴＩｓ、並びにその医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグを特許請求する。
【０００３】
上記刊行物に開示されているウレアおよびチオウレアＮＮＲＴＩｓは逆転写酵素（特に、ＨＩＶ−１）に対して非常に活性であるが、複製フィディリティーが非常に欠落しており、その結果、速い抵抗性の発達の傾向があるＨＩＶウイルスの性質により、特にＲＴ  １００、１０３および／または１８１位での問題の薬物逃避変異体に対する抗ウイルス性能が増大した更なる抗レトロウイルス薬剤に対する要求が促進されている。
【０００４】
（発明の概要）
本発明の第１の態様によれば、式Ｙ：
【化２】
2005538155.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、窒素含有ヘテロ環であって、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して２位に位置し；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトから選ばれ；
Ｘは、−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；
Ｄは、−結合、ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｄが結合である場合に共に０でないという条件で、ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシであるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ８’は隣接するＣ原子と一緒になって、−Ｃ(＝Ｏ)であり；
Ｒ９は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｐおよびｑは独立して、０、１または２であり、ここでｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１０は、場合により置換された飽和若しくは不飽和の５〜７員の炭素環、またはＯ、Ｎ若しくはＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する場合により置換された飽和若しくは不飽和の５〜７員のヘテロ環であり；
−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑ−Ｒ１０が無置換のフェノキシである条件で、Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシである］
の化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグを提供する。
【０００５】
Ｒ１がＳである（すなわち、チオウレア誘導体）場合もまた非常に強力であるが、現在好ましいＲ１基はＯである（すなわち、ウレア誘導体である）。
【０００６】
代表的なＲ２基としては、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、および縮合環（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、プリニルなど）を含み、これらのいずれかは場合により、−(ＣＨＲ９)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ９)ｑ−Ｒ１０置換基に加えて、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケンオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ（これは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換アミノを含む）、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、ニトロ、−ＳＯ２Ｑもしくは−Ｃ(＝Ｏ)Ｑ（ここで、ＱはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、またはハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルなどで置換され得る。
【０００７】
好ましいＲ２基は、ピリジン−２−イルおよびチアゾール−２−イルを含む。
【０００８】
Ｒ２におけるヘテロ原子は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、オキシなどを用いて誘導化することができるが、非誘導化が好ましい。Ｒ２についての−(ＣＨＲ９)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ９)ｑ−Ｒ１０置換基は、該(チオ)ウレア官能基との結合に対してオルトまたはメタであり得るが、パラであることが好ましい。
【０００９】
ｐおよびｑが０であって、Ｅがチオエーテル、２級アミンまたは特にエーテル官能基であることが好ましい。更なる好ましい−ＣＨＲ１１−Ｅ−ＣＨＲ１１−基は、場合により１〜３個のハロまたは１個のヒドロキシ若しくはケト基で置換された、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。−ＣＨＲ１１−Ｅ−ＣＨＲ１１−についての更に一層好ましい立体配置は、オキシメチルまたはオキシエチルである。
【００１０】
代表的なＲ１０基は例えば、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ピリジル、フリル、チオアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、およびモルホリノを含む。
【００１１】
Ｒ１０についての任意の置換基は、１〜３個の置換基（これは例えば、ハロ（例えば、フルオロ）、シアノ、モルホリノメチル、モルホリノケトなどを含む）を含む。
【００１２】
好ましいＲ１０基は例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピペリジルを含む。
【００１３】
従って、好ましい−(ＣＨＲ１１)−Ｅ−(ＣＨＲ１１)Ｒ１０基は例えば、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、フルオロ若しくはシアノ−置換ピリジン−３−イルオキシ、フルオロ若しくはシアノ−置換ピリジン−４−イルオキシ、４−フルオロ−３−Ｎ−モルホリノメチルフェノキシ、３−Ｎ−モルホリノメチルフェノキシ、４−フルオロ−３−Ｎ−モルホリノ−ケト−フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３,４−ジフルオロフェノキシ、４−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノ−３−フルオロフェノキシ、３−シアノ−４−フルオロフェノキシ、３−シアノ−５−フルオロフェノキシなどを含む。
【００１４】
Ｒ３についての現在好ましい基は、Ｈである。
【００１５】
Ｒ４は水素、ハロまたはヒドロキシが好ましく、フルオロが特に好ましい。
【００１６】
Ｒ５はハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、またはＨが好ましく、フルオロが特に好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００１７】
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、シアノまたはエチニルが好ましく、メトキシまたはフルオロが特に好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００１８】
Ｒ７は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニルが好ましく、フルオロが最も好ましい。
【００１９】
Ｒ５およびＲ６はＨであって、そしてＲ４およびＲ７がハロであることが好ましく、共にフルオロであることが最も好ましい。
【００２０】
式Ｉの化合物はラセミ混合物として投与することができるが、(チオ)ウレア官能基、Ｘおよびフェニル環（以下、Ｙで示す）を介在しているシクロプロピル部分が以下の立体配座：
【化３】
2005538155.tif 000005
について少なくとも７５％（例えば、約９０％）でエナンチオ的に純粋であることが好ましい。
【００２１】
式Ｉの化合物の好ましい光学異性体は、負の旋光度の値を示す。例えば、Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−であるそれらの異性体は、キラルクロマトグラム（例えば、キラルＡＧＰ  １５０×１０ｍｍ、５μｍ；クロムテック(Crom Tech)ＬＴＤカラム、流速４ｍＬ／分、移動相は８９容量％の１０ｍＭ  ＨＯＡｃ／ＮＨ４ＯＡｃのアセトニトリル溶液である）からより遅く溶出する傾向がある。これまでのＸ−線結晶学分析に基づくと、本発明の好ましい絶対配置は、
【化４】
2005538155.tif 000006
であると考えられる。
【００２２】
Ｄについての現在好ましい基は、−Ｏ−である。ｎおよびｍについての有利な値は１：０および１：１を含む。ｎ：ｍの好ましい値は、０：２、特に０：１を含み、すなわちクロマン誘導体である。Ｒ８およびＲ８'は各々、Ｈであることが好ましい。あるいは、ｎが０であって、そしてｍが１である場合には、Ｒ８はＨであって、そしてＲ８'がＯＨであることが有利である。
【００２３】
特に好ましい化合物は、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イルに相当する立体化学を有する。便宜のために、そのものを構造式：
【化５】
2005538155.tif 000007
は、
【化６】
2005538155.tif 000008
と等しい、と示す。
【００２４】
表示「Ｃ１〜Ｃｎアルキル（ｎは、３、６、７などである）」または「低級アルキル」とは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなどの基を含む。用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを意味し、特にフルオロを意味する。Ｃ１〜Ｃｎアルコキシとは例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシなどの基を意味する。Ｃ２〜Ｃｎアルケニルとは例えば、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどの基を意味する。Ｃ１〜Ｃｎアルキルチオとは、メチルチオ、エチルチオ、およびｔ−ブチルチオなどを含む。Ｃ１〜Ｃｎアルカノイルオキシとは、アセトキシ、プロピオノキシ、ホルミルオキシ、ブチリルオキシなどを含む。Ｃ２〜Ｃｎアルケンオキシとは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、およびイソブトキシエテニルなどを含む。ハロＣ１〜Ｃｎアルキル（これは、ハロＣ１〜Ｃｎアルキルオキシなどのこの部分を含有する複雑な置換基を含む）とは、ハロゲンによって１〜３個置換された本明細書中で定義するアルキルを含み、例えばトリフルオロメチル、２−ジクロロエチル、および３,３−ジフルオロプロピルなどを含む。用語「アミン」とは、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮ(Ｍｅ)２などの基を含み、これらは場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノなどで置換され得る。カルボキシ、カルボキシメチル、およびカルバモイルとは、対応する医薬的に許容し得るＣ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびアリールエステルを含む。
【００２５】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、患者に投与後にインビボで式Ｉの化合物を放出する化合物である。典型的なプロドラッグとは、Ｒ４〜Ｒ７のいずれかがヒドロキシ官能基である場合には医薬的に許容し得るエーテル、特にエステル（これは、ホスフェートエステルを含む）であり；Ｒ２置換基もしくはＲ４〜Ｒ７のいずれかがアミン官能基である場合には医薬的に許容し得るアミド若しくはカルバメートであり；あるいは、Ｒ２置換基若しくはＲ４〜Ｒ７がカルボキシ官能基である場合には医薬的に許容し得るエステルである。医薬的に許容し得るエステルとしては例えば、アルキルエステル（例えば、アセチル、エタノイル、ブチリル、ｔ−ブチリル、およびピバロイルを含む）、ホスフェートエステルおよびスルホン酸エステル（すなわち、ＲＳＯ２ＯＨ（式中、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）から誘導されるもの）を含む。医薬的に許容し得るエステルとしては例えば、低級アルキルエーテル、およびＷＯ00/47561中に開示されるエーテル、特にメトキシアミノアシルおよびエトキシアミノアルキルを含む。
【００２６】
式Ｉの化合物は塩を形成し得て、本発明の更なる態様を形成する。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、有機酸（特に、カルボン酸）の塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩、およびコハク酸塩を含むが、これらに限定されない）；有機スルホン酸の塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩）；および、無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、リン酸塩、およびスルホン酸塩）を含む。
【００２７】
本明細書で使用するヒドロキシ保護基とは、合成法の間の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基、例えばグリーン(Greene)による「Protective Groups In Organic Synthesis」（John Wiley & Sons, New York (1981)）に開示されているＯ−保護基を意味する。ヒドロキシ保護基は、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、およびｔ−ブチル）、並びに他の低級アルキルエーテル（例えば、イソプロピル、エチル、特にメチル、ベンジル、およびトリフェニルメチル）；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル（例えば、２,２,２−トリクロロエチル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル）；および、ヒドロキシ基をカルボン酸と反応させることによって製造するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステル）などを含む。
【００２８】
同様に、本明細書中で使用するＮ−保護基は、Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons New York 1981中に開示されている通常のＮ−保護基を意味する。
【００２９】
本発明は更に、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の別の態様は、ＨＩＶの抑制のための方法を提供するものであって、該方法はＨＩＶ−１を患っているかまたはそれに曝露されている被験者に式Ｉの化合物を投与することを含む。該ＨＩＶ−１は、薬物逃避突然変異体（例えば、１００、１０３および／または１８１突然変異を含むＨＩＶ菌株、特にＫ１０３Ｎ）を含み得る。
【００３０】
本発明はまた、療法、例えばＨＩＶ感染症の処置のための薬物の製造、における式Ｉの化合物の使用にまで拡張する。
【００３１】
ＨＩＶによって生じる病気を処置する際に、式Ｉの化合物は血漿レベルが約１００〜５０００ｎＭ（例えば、３００〜２０００ｎＭ）を達成する量で投与するのが好ましい。これは、製剤のバイオアベイラビリティに従って、次数が０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日である用量比に相当する。正常な成人における典型的な用量比は、１日当たり１〜４の用量単位での１日当たり約０．０５〜５ｇ、好ましくは０．１〜２ｇ（例えば、５００〜７５０ｍｇ）であろう。全ての医薬品の場合に同様に、用量比は患者の大きさおよび代謝状態、並びに該感染の激しさによって変わり、そしてこのものは併用療法のために調節される必要があり得る。
【００３２】
ＨＩＶインヒビターを用いた通常の実施を保つ場合に、相乗的な応答を与えおよび相補的な抵抗性パターンを保証するために、１〜３個の別の抗ウイルス薬を同時投与するのが有利である。それら更なる抗体ウイルス薬は例えば、ＡＺＴ、ｄｄｌ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ＤＡＰＤ、アロブジン(alovudine)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビル・ジピボキシル(dipivoxil)、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、ＧＷ４２０  ８６７Ｘ、フォスカーネット(foscarnet)、ヒドロキシウレア、ヘキスト−バイエルＨＢＹ  ０９７、エファビレンツ(efavirenz)、トロビルジン(trovirdine)、カプラビリン(capravirine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビリジン(delaviridine)、チプラナビル(tipranavir)、エムトリシタビン(emtricitabine)、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ（オマシクロビル(omaciclovir)）、ＭＩＶ−６０６（バロマシクロビル(valomaciclovir)ステアレート）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、エファビレンツ、ＤＭＰ−４５０、ロビリデ(loviride)、リトナビル(ritonavir)（これは、カレトラ(kaletra)を含む）、ロピナビル(lopinavir)、サキナビル(saquinavir)、ラシナビル(lasinavir)、インジナビル(indinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、アンプレナビル・リン酸塩、ネルフィナビルなどを典型的に、それらの個々の活性およびバイオアベイラビリティに影響を及ぼすモル比で含み得る。通常、それらの比率は、式Ｉの化合物に対して次数が２５：１〜１：２５であろうが、しかしチトクロム拮抗薬（例えば、レトナビル）の場合にはより低いこともあり得る。
【００３３】
本発明の化合物は、典型的に以下の通り製造する。
【化７】
2005538155.tif 000009
【００３４】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＯであるか（ウレア）またはＳであり（チオウレア）、Ｒ２は例えば５−置換ピリジン−２−イル（Ｒｅは、(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑ−Ｒ１０部分である）であり、そしてＲ３はＨである）の化合物を、反応式１に示す方法によって製造する。該シクロプロパンカルボン酸１（反応式１）は該アシルアジドに変換され、そしてこのものを１２０℃にまで加熱してクルチウス転位反応を誘発して、イソシアネート２（反応式１）を得る。該ウレア３（反応式１）は、該イソシアネートを関連する置換２−アミノピリジンとカップリング反応させることによって得る。工程（ｃ）の通りに該イソシアネートの加水分解反応を行ない、それによりシクロプロピルアミン４（反応式１）を得て、このものを続いて２−ピリジルイソチオシアネートと反応させることによりチオウレア５（反応式１）を得る。該イソチオシアネートは、公知の方法（例えば、チオホスゲンまたはチオカルボニルジイミダゾールを用いた処理）によって、任意に環置換された２−アミノピリジンから製造することができる。式ＩのＲ３基は、Ｒ３がメチルの場合には、適当なアミン置換のアミノ−Ｒ２、すなわち２−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジンを用いて同様に製造する。多数の２−アミノピリジンが商業的に入手可能であり、そしてそれ以外（例えば反応式２に示すもの）は文献に記載されている。Ｒ１がＳである化合物は、別法として２（反応式２）に対応する該イソチオシアネートから、またはＲＣ(＝Ｓ)Ｒ'と組み合わせてアミン３（反応式２）とアミノ−Ｒ２とから製造することができる（共に、WO 9303022に記載する）。反応式１は置換ピリジルを用いた場合を例示しているが、他のＲ２基について（例えば、−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑ−Ｒ１０)−置換のチアゾリル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニルなど）、対応するカップリング反応を使用することができることは容易に明らかである。
【００３５】
【化８】
2005538155.tif 000010
５−ブロモ−２−ニトロピリジンにおける臭素を（置換）フェノキシ基によって置換し、続いて該ニトロ基を還元することにより、２−アミノ−５−フェノキシピリジンを得る。チオエステル連結基を有する化合物は、同様にして製造することができる。バックウォルド(Buchwald)によって開発された方法論は、窒素含有の５−置換基（例えば、ヘテロ環を含む）の製造のために使用することができる。この反応の一般的な記載を、反応式２に示す。保護されたヨードピリジン誘導体を、Ｐｄ触媒反応において適当なアミンと反応させて中間体を得て、このものを脱保護して、適当な５−アミノ置換ピリジンを得る。
【００３６】
【化９】
2005538155.tif 000011
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１がＯであるか（ウレア）またはＳであり（チオウレア）、Ｒ２が例えば５−置換ピリジン−２−イルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘが−Ｄ−ＣＨ２であり、そしてシクロプロピル部分が相対的な立体配置：
【化１０】
2005538155.tif 000012
を有する）
で示される化合物を、反応式３に示す方法によって製造する。ジアゾ酢酸エチルを用いた該クロメン１（反応式３）内の二重結合のシクロプロパン化は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、またはクロロホルム）中、銅(Ｉ)またはロジウム(ＩＩ)塩（例えば、ＣｕＩ、(ＣｕＯＴｆ)２−ベンゼン、およびＲｈ２(ＯＡｃ)４）によって触媒される。該反応により、全てシスの相対的な立体配置を有するシクロプロパンカルボン酸エチルエステル２（反応式３）、およびそのトランス異性体３（反応式３）のジアステレオマー混合物を得る。該シスおよびトランスのジアステレオマーのカラムクロマトグラフィーによる分離はこの段階で達成することができ、続いて該単離した２（反応式３）の加水分解反応（例えば、メタノール性ＬｉＯＨ水溶液中で還流する）によって工程(ｂ）に記載する全てシスのシクロプロパンカルボン酸４（反応式３）のラセミ混合物を得る。別法として、工程（ｃ）に示す通り、エチルエステルの該ジアステレオマー混合物を加水分解し、そしてシクロプロパンカルボン酸の混合物について分離を行なって、単離された全てシスの異性体を得ることができる。工程（ｄ）は、シスのエチルエステル２（反応式３）の単離を含み、これはまた該トランス体３（反応式３）の低温での選択的な加水分解（例えば、周囲温度でメタノール性ＮａＯＨ水溶液を用いて処理する）によっても行なうことができる。次いで、該単離したシスのエチルエステルを通常の方法で、該シクロプロパンカルボン酸４（反応式３）に加水分解することができる。該シクロプロパンカルボン酸について反応式１（反応式３）に示す方法を行なって、ウレアまたはチオウレア５（反応式３）を得る。該クロメン１（反応式３）は、反応式４、５および６に示す方法によって製造する。
【００３７】
この反応式３はＤ＝Ｏ基について例示するものであるが、対応する操作をＤ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ；Ｓ(＝Ｏ)２、およびＤ＝ＮＲ８基について使用することができることは明らかであろう。Ｒ８がＨである場合に、該窒素は典型的に通常の２級アミン保護基（例えば、Greene & WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis 2編, Wiley NY 1991に記載する基）で保護する。
【００３８】
【化１１】
2005538155.tif 000013
反応式４は、商業的に入手可能なジ置換フェノール由来の多数を含むクロメンの製造を記載する。例えば、ベンゼン環内の置換パターンは以下の通りである：Ｒ４およびＲ７がハロであり；Ｒ４およびＲ６がハロであり；Ｒ５およびＲ７がハロであり；Ｒ４がハロであって、Ｒ７がＣ１〜３アルキルカルボニルであり；そして、Ｒ４がヒドロキシであるが、Ｒ５がＣ１〜３アルキルカルボニルである。塩基（例えば、アセトン中のＫ２ＣＯ３、またはＤＭＦ中のＮａＨ）の存在下で、該使用可能なジ置換フェノール１（反応式４）を３−ブロモプロピンと反応させることにより、該ハライドの求核置換反応を生じて、該エーテル体２（反応式４）を得る。閉環反応は、該エーテル体をＮ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはポリエチレングリコール中で加熱することによって達成されて、該クロメン３（反応式４）を得ることができる。
【００３９】
【化１２】
2005538155.tif 000014
反応式５は、適当に置換されたクロマノン（これは、商業的に入手可能なクロマノン（例えばＲ４〜Ｒ７の位置の１つがハロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されている）から容易に達することができる）からの、反応式３の出発物質として使用するクロメンの製造を記載する。適当な還元剤（例えば、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム）によって、４−クロマノン１ａ（反応式５）中のカルボニル基を対応するアルコールヘ変換することにより、２（反応式５）を得る。該アルコールを少量の酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨ）と一緒にトルエン中で還流することにより、２（反応式５）の脱水反応を生じて、目的のクロメン１（反応式３）を得る。対応する操作を、他のＤ体について使用することができるであろう。例えば、対応する２Ｈ−１−ベンゾチオピランを、有機溶媒（例えば、エーテル）中、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物）と反応させ、続いて、例えば酸（例えば、硫酸カリウムなど）と一緒に還流するなどの脱水反応によって、商業的に入手可能な（置換）チオクロマン−４−オンから容易に製造される。
【００４０】
【化１３】
2005538155.tif 000015
反応式３における出発物質として使用するためのクロメンは、反応式６に概説する方法によって示す通り、置換ｏ−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造する。アセトン中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、１（反応式６）をアリルブロミドと反応させることにより、該ハライドの求核置換反応を生じてエーテル体２（反応式６）を得る。ヴィティヒ反応により、該アルデヒド基をオレフィンに変換して、３（反応式６）を得る。工程（ｃ）において、触媒（例えば、ルテニウム錯体のグラブス触媒）を用いて処理することによって、末端二重結合の対は分子内メタセシス反応を受けて、クロメンを得ることができる。別法として、１（反応式６）は、上記の説明の通り、工程ｄ）に示す通り直接に環化することができる。
【００４１】
【化１４】
2005538155.tif 000016
反応式３における出発物質として使用するためのクロメンは、反応式６に概説する方法によって示す通り、置換ｏ−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造する。アセトン中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、１（反応式６）をアリルブロミドと反応させることにより、該ハライドの求核置換反応を生じてエーテル体２（反応式６）を得る。ヴィティヒ反応により、該アルデヒド基をオレフィンに変換して、３（反応式６）を得る。工程（ｃ）において、触媒（例えば、ルテニウム錯体のグラブス触媒）を用いて処理することによって、末端二重結合の対は分子内メタセシス反応を受けて、クロメンを得ることができる。別法として、１（反応式６）は、上記の説明の通り、工程ｄ）に示す通り直接に環化することができる。
【００４２】
【化１５】
2005538155.tif 000017
該トリフレート体１（反応式７）のＰｄ(０)触媒によるカップリング反応により、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基の置換、およびＲ６での他の置換基の導入を得る。従って、反応式７は反応式３における使用のための合成中間体の製造を提供し、ウレアまたはチオウレア５（反応式３）（式中、Ｒ６は、シアノ、エチニル、またはＣ１〜３アルキルカルボニルである）を得る。
【００４３】
【化１６】
2005538155.tif 000018
Ｘが−ＣＨ２−Ｏ−である化合物への簡便な経路を、反応式８に示す。ここで、ＲａおよびＲｂは任意の置換基であるＲ４〜Ｒ７であり、これらは必要なときに通常の保護基で適当に保護され、そしてＲｃは低級アルキルエステルである。場合により置換されたフェノール１（反応式８）（これは、保護基（例えば、メチル、ＭＯＭなど）でヒドロキシ−保護されている）を、溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で塩基（ＢｕＬｉなど）と反応させ、そして塩化亜鉛などを加えることによって亜鉛塩に変換する。触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)２など）を活性化アクリレート（例えば、ＢｒＣＨ＝ＣＨＣＯＯＥｔなどの低級アルキル−シス−３−ハロアクリレート）と一緒に加える。該反応混合物を冷却し、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬなど）を数回に分けて加え、そしてクエンチして、２（反応式８）を得る。ヒドラゾン（例えば、グリコール酸クロリドのｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンなど）および塩基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンなど）を溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２など）中に加え、続いて別の塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎなど）を加えることによって、３（反応式８）を得る。該反応生成物を溶媒（例えば、ジクロロメタンなどであって、このものは脱気していることが好ましい）中に溶解する。キラルなドイル(Doyle's)触媒（例えば、Ｒｈ２(５−Ｒ−ＭＥＰｙ)４（米国特許第5,175,311号、このものはアルドリッチ社またはジョンソン・マタイ社(Johnson Matthey)から入手可能である））などを加えて、高いエナンチオ過剰量で（例えば、８０％ｅｅより大きく、９０％ｅｅより大きいことが好ましい）４（反応式８）を得る。好ましくは、この化合物を最初にジクロロメタン中でＢＢｒ３と反応させ、続いて該反応混合物にアセトニトリルを加え、そして最後に水酸化ナトリウムを加えて、６（反応式８）を得る。別法として、この生成物（４（反応式８））を酸（例えば、ＡｃＯＨなど）と一緒に求電子体（ＨＢｒが好ましい）を用いて開環する。酸性条件下で同時閉環を生じて、クロメノン５（反応式８）を得る。塩基性条件（例えば、ＮａＯＨなど）で行なう場合には、該クロメノンは転位してクロメンシクロプロピルカルボン酸６（反応式８）を得る。別法として、４（反応式８）は、例えばフェノール性保護基がＭＯＭである場合には、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ、二酸化炭素、および低級アルキルハライド（例えば、ｉＰｒＩ））で行なって該ラクトンを開環させて、該アルキルエステル７（反応式８）を得ることができる。該ヒドロキシ保護基の置換反応、および遊離なヒドロキシメチル部分での閉環反応は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、酸性条件（例えば、ｉＰｒＯＨ／ＨＣｌなどと、続くＤＥＡＤ；ＰＰＨ３）で生じる。別法として、コンバージェント方法において、化合物１（反応式８）をＢｕＬｉと反応させ、そして亜鉛塩に変換する。この塩を、パラジウム触媒反応中でシクロプロピルヨード９（反応式８）と反応させ、ジョーンズ試薬と反応させた後に、化合物４（反応式８）を得る。このカルボン酸を、反応式１に示す通り該イソシアネートに変換し、引き続いて式Ｉのヘテロアリールウレアまたはヘテロアリールチオウレアに変換する。
【００４４】
式ＩのＲ３基は、適当なアミン−置換アミノ−Ｒ２（すなわち、Ｒ３がメチルである場合には、５−置換−２−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン誘導体）を用いて対応して製造される。反応式１は置換ピリジルについて例示するが、対応するカップリング反応を、他のＲ２基（例えば、置換されたチアゾリル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニルなど）について使用することができることは、容易に明らかである。
【００４５】
Ｘが場合により置換されたアルケンである化合物は、反応式９によって容易に製造される。
【化１７】
2005538155.tif 000019
【００４６】
反応式９は、上記の反応式中の出発物質として用いられるテトラリン、インダンおよびそれら同族体の、公知のモノ置換テトラロンなどからの製造を記載する。ここで、Ｒ４からＲ７位は例えば、ハロまたはＣ１〜３アルコキシで置換される。エタノール中での適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）による、１−テトラロン１ｂ（反応式９）中のカルボニル基の対応するアルコールへの変換により、２（反応式９）を得る。該アルコールを少量の酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨ）と一緒にトルエン中で還流することにより、２（反応式９）の脱水を生じて、目的のテトラリン１（反応式９）を得る。対応する反応は、ｎ＝１または３である場合に使用可能である。
【００４７】
式Ｉの好ましい化合物は、
(-)-シス-1-(5-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-シアノ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-シアノ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(5-シアノ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-シアノピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-シアノピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(5-シアノピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-フルオロピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-シアノ-ピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-シアノピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-フルオロピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-シアノピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-シアノピリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-フルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-フルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロ-3-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-フルオロ-2-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-フルオロ-4-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-フルオロ-3-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(3-フルオロ-5-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(5-フルオロ-3-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(4-フルオロ-2-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロ-4-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(5-フルオロ-2-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロ-5-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(6-フルオロ-2-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
(-)-シス-1-(5-(2-フルオロ-6-シアノフェノキシ)-ピリジン-2-イル)-3-(4,7-ジフルオロ-1,1a,2,7b-テトラヒドロ-シクロプロパ[c]クロメン-1-イル)-ウレア、
およびこれらの各化合物の対応するチオウレア、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、特に（−）エナンチオマーを含有するエナンチオ的に優位な（例えば、８０重量％よりも大きい（９０％よりも大きい（例えば、＞９７％）ｅｅが好ましい））または純粋な製造物を含む。
【００４８】
活性物質を単独で投与することは可能であるが、それらは医薬製剤の一部として存在することが好ましい。該製剤は、上で定義する活性薬物を、１つ以上の許容し得る担体もしくは賦形剤、および場合により他の治療学的な成分と一緒に含む。該担体は、製剤の他の成分と適合可能であって且つレシピエントにとって有害でないという意味で許容され得なければいけない。
【００４９】
製剤は、直腸、鼻腔、局所（頬および舌下を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適当な製剤を含むが、該製剤は経口投与製剤が好ましい。該製剤は通常、単位用量形態（例えば、錠剤および除放性カプセル剤）で供することができ、そして薬学分野においてよく知られるいずれかの方法によって製造することができる。
【００５０】
それらの方法は、上で定義する活性薬物と担体とを一緒にする工程を含む。通常、製剤は活性薬物と液体の担体もしくは細かく分けた固体の担体、またはその両方とを均一に且つ十分に一緒にし、次いで必要ならば生成物を成型することによって製造する。本発明は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体もしくは賦形剤と結合させる（conjunction）かまたは一緒にする（association）ことを含む、医薬製剤の製造法にまで及ぶ。医薬製剤の製造が医薬賦形剤と塩形態の活性成分とを十分に混合することを含む場合には、本来塩基性でない、すなわち酸性もしくは中性である賦形剤を使用することが好ましいことが多い。
【００５１】
本発明の経口投与のための製剤は、別個の単位（例えば、各々が予め決めた量の活性薬物を含有するカプセル剤、サッシェ、または錠剤）として；散剤もしくは顆粒剤として；水溶液もしくは非水溶液中の活性薬物の液剤もしくは懸濁剤として；水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として；または、ボーラスなどとして供することができる。
【００５２】
経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）について、用語「適当な担体」とはビヒクル（例えば、通常の賦形剤）を含み、これは例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびデンプン）；充填剤および担体（例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸）；および、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、および他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、シリコン液、タルク、ロウ、油、およびシリカコロイド）を含む。芳香剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、チェリー芳香剤など）を使用することもできる。剤型を容易に区別することができるように、着色剤を加えることが望ましいこともある。錠剤はまた、当該分野でよく知られている方法によってコーティングすることもできる。
【００５３】
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成型によって調剤することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で自由に流れる形態（例えば、散剤または顆粒剤）の活性薬物を圧縮することによって調剤することができ、そして場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と一緒に混合する。成型された錠剤は、適当な機械中で、湿らせた粉末化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を成型することによって調剤することができる。錠剤は、場合により、コーティングしたりまたは刻み目を入れたりすることができ、また活性薬物の遅いもしくは制御された放出を与えるように製剤化することができる。
【００５４】
経口投与に適当な他の製剤としては、トローチ剤（これは、芳香基剤（通常は、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬物を含有する）；香錠（これは、不活性な基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア）中に活性薬物を含有する）；および、洗口剤（これは、適当な液体担体中に活性薬物を含有する）を含む。
【００５５】
（詳細な記載）
本発明の様々な態様をここで、以下の非限定的な実施例を引用するだけで、実施例によって例示する。
【００５６】
実施例１
【化１８】
2005538155.tif 000020
５−(３−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３〜５ｍＬ）と混合し、そして３−フルオロフェノール（０．２４４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を該撹拌懸濁液に加えた。ガスの発生が止まった後に、該反応混合物を撹拌しながら６０℃で加熱し、そして５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に１回で加えた。該反応混合物を６０℃で約１２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水（５０ｍＬ）と一緒に混合し、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を使用）によって精製して、目的物（１９０ｍｇ、３３％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.31 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.08-7.20 (m, 4H)。
【００５７】
実施例２
【化１９】
2005538155.tif 000021
２．  ５−(３−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(３−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、エタノール（１５〜２０ｍＬ）と一緒に混合し、そしてアルゴンをバブルした。Ｐｄ／Ｃ（約２０ｍｇ）を該反応混合物に加え、そして水素ガスを通常の圧で周囲温度で３〜１２時間適用した。該反応をＴＬＣによって追跡した。該反応が完結後に、該反応混合物をアルゴンでバブルし、セライトを用いてろ過し、そして得られた溶液を回転蒸発によって濃縮して、目的のアミンピリジン（１６５ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.92 (d, 〜1H), 7.22 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.62 (d tr, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.82 (dd, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.42 (br s, 2H)。
【００５８】
実施例３
【化２０】
2005538155.tif 000022
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９５％ｅｅ）をトルエン（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１当量）、５−(３−フルオロフェノキシ)−２−アミノピリジン（１．１当量）、ＤＰＰＡ（１．１当量）と一緒に混合し、そしてアルゴンを約５分間バブルした。次いで、該反応混合物を閉じたバイアル中、１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用）によって精製した。ベージュ−白色粉末の目的生成物（６０ｍｇ、６４％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.57 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d tr, 1H), 6.56 (tr d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.59 (br tr, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４２８、Ｍ−４２６。
【００５９】
実施例４
【化２１】
2005538155.tif 000023
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして４−フルオロフェノール（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（３１０ｍｇ、５４％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.31 (d, 〜1H), 8.24 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.08-7.22 (m, 4H)。
【００６０】
実施例５
【化２２】
2005538155.tif 000024
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンから製造して、ベージュ色粉末の生成物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.88 (d, 1H), 7.17 (dd, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.42 (br s, 2H)。
【００６１】
実施例６
【化２３】
2005538155.tif 000025
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'-[５−(４−フルオロフェノキシ)−２-ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（２０ｍｇ、２１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.40 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.86-6.94 (m, 2H), 6.73-6.82 (m, 2H), 6.56 (d tr, 1H), 6.56 (tr d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H), 2.59 (br tr, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４２８、Ｍ−４２６。
【００６２】
実施例７
【化２４】
2005538155.tif 000026
５−(３−クロロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
５−(３−クロロフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして３−クロロフェノール（０．３５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（２８０ｍｇ、４５％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.36 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (app dd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 7.14 (app dd, 1H)。
【００６３】
実施例８
【化２５】
2005538155.tif 000027
５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして５−(３−クロロフェノキシ)−２−ニトロピリジンから製造し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（３０ｇ、ＥｔＯＡｃを使用）後に、白色粉末（８０ｍｇ）を得た。収率３２％。
1H-NMR (CDCl3): 7.90 (app dd, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.42 (br s, 2H)。
【００６４】
実施例９
【化２６】
2005538155.tif 000028
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（２８ｍｇ、２８％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.46 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 〜2H), 7.09 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.56 (d tr, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.80 (app. q, 1H), 2.59 (br tr, 1H), 1.96 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４１０、Ｍ−４０８。
【００６５】
実施例１０
【化２７】
2005538155.tif 000029
３−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル
５−(３−シアノフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造し、該反応混合物を水と一緒に混合した後に固体の物質を得て、そしてこのものをろ過によって集め、エーテルを用いて洗浄して、黄色結晶（１８８ｍｇ、３２％収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.60 (app. dd, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H)。
【００６６】
実施例１１
【化２８】
2005538155.tif 000030
３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル
３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリルを、実施例２と同様にして３−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリルから製造して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（３０ｇ、ＥｔＯＡｃを使用）後に、ベージュ色粉末（３１ｍｇ、収率１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.90 (d, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.32 (d tr, 1H), 7.14-7.22 (m, 〜3H), 6.56 (d, 1H), 4.65 (br s, 2H)。
【００６７】
実施例１２
【化２９】
2005538155.tif 000031
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(３−シアノフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−1−イル]−Ｎ’−[５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。該反応混合物中で生成する固体物質をろ過によって集め、そしてエタノールを用いて洗浄して、わずかにベージュ色粉末の純粋な生成物（１５ｍｇ、２５％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.35 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.78-6.86 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d tr, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 2.62 (br tr, 1H), 1.98 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４３５、Ｍ−４３３。
【００６８】
実施例１３
【化３０】
2005538155.tif 000032
４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル
５−(３−シアノフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（５５５ｍｇ、４６％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.20 (app d, 2H)。Ｌｃ−ＭＳ：Ｍ−３００（＋ＣＨ３ＣＯＯ−）。
【００６９】
実施例１４
【化３１】
2005538155.tif 000033
４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル
５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル（４０ｍｇ）から製造して、褐色油状物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.92 (d, 1H), 7.58 (app d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.97 (app d, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.56 (br s, 2H)。
【００７０】
実施例１６
【化３２】
2005538155.tif 000034
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−シアノフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造し、更にプレパラティブＨＰＬＣ精製（ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、１９×１００ｍｍのカラム、０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水／アセトニトリルを使用）後に、白色粉末の生成物（１８ｍｇ、３１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.41 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (app d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.96 (app d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 6.57 (tr d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 2.62 (br tr, 1H), 1.98 (m, 1H)。
【００７１】
実施例１７
【化３３】
2005538155.tif 000035
５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして４−フルオロフェノール（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（３２６ｍｇ、５７％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.34 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.22-7.34 (m, 4H)。
【００７２】
実施例１７Ａ
【化３４】
2005538155.tif 000036
５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン（３２６ｍｇ）から製造し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用）後に、白色結晶の生成物（２００ｍｇ、７０％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.90 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.55 (br s, 〜2H)。
【００７３】
実施例１８
【化３５】
2005538155.tif 000037
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（６０ｍｇ、６４％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.40 (br s, 〜1H), 9.39 (br s, 〜1H), 7.53 (d, 1H), 7.07-7.26 (m, 4H), 6.93-7.00 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (app d tr, 1H), 6.53 (tr d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (app q, 1H), 2.57 (br tr, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４２８、Ｍ−４２６。
【００７４】
実施例１９
【化３６】
2005538155.tif 000038
５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして２,５−ジフルオロフェノール（０．３５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（４００ｍｇ、６４％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.35 (br d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H)。
【００７５】
実施例２０
【化３７】
2005538155.tif 000039
５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンから製造して、ベージュ色粉末の生成物（３７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.92 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 6.67-6.74 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.44 (br s, 2H)。
【００７６】
実施例２１
【化３８】
2005538155.tif 000040
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（４０ｍｇ、４１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.50 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 〜1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.56 (tr d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 2.59 (br tr, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４４６、Ｍ−４４４。
【００７７】
実施例２２
【化３９】
2005538155.tif 000041
５−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
５−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンは、実施例１と同様にして３,５−ジフルオロフェノール（０．３５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（２１０ｍｇ、３４％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.76 (tr tr, 1H), 7.63-6.70 (m, 2H)。
【００７８】
実施例２３
【化４０】
2005538155.tif 000042
５−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして５−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンから製造して、褐色−ベージュ色粉末の生成物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.92 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.39-6.51 (m, 2H), 4.75 (br s, 2H)。
【００７９】
実施例２４
【化４１】
2005538155.tif 000043
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして５−(２,５−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（６０ｍｇ、６１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.70 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77-6.85 (m, 1H), 6.51-6.61 (m, 2H), 6.39-6.46 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.83 (q, 1H), 2.60 (br tr, 1H), 1.94-2.10 (m, 1H)。
【００８０】
実施例２５
【化４２】
2005538155.tif 000044
５−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
５−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして２,３−ジフルオロフェノール（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の生成物（２１０ｍｇ、３４％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 1H)。
【００８１】
実施例２６
【化４３】
2005538155.tif 000045
５−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして５−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン（２１０ｍｇ）から製造して、褐色粉末の生成物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.92 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.84-6.99 (m, 2H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.40 (br s, 2H)。
【００８２】
実施例２７
【化４４】
2005538155.tif 000046
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして５−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（５０ｍｇ、５１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.49 (br s, 〜1H), 9.40 (br s, 〜1H), 7.58 (d, 1H), 7.27 (dd, 〜1H), 9.93-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.56 (tr d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 2.59 (br tr, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４４６、Ｍ−４４４。
【００８３】
実施例２８
【化４５】
2005538155.tif 000047
５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして３,４−ジフルオロフェノール（０．３５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（２３０ｍｇ、３７％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.33 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H)。
【００８４】
実施例２９
【化４６】
2005538155.tif 000048
５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン（２３０ｍｇ）から製造して、褐色油状物の生成物（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.89 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.07 (app q, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.61-6.67 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.46 (br s, 2H)。
【００８５】
実施例３０
【化４７】
2005538155.tif 000049
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ピジニル]ウレアを、実施例３と同様にして５−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（６０ｍｇ、６１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.50 (br s, 〜1H), 9.45 (br s, 〜1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (dd, 〜1H), 7.12 (app q, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73-6.83 (m, 2H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.56 (tr d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 2.60 (br tr, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４４６、Ｍ−４４４。
【００８６】
実施例３１
【化４８】
2005538155.tif 000050
２−フルオロ−４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル
２−フルオロ−４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリルを、実施例１と同様にして２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造し、更にプレパラティブＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、１９×１００ｍｍカラム、０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水／アセトニトリルを使用）によって精製後に、生成物（８０ｍｇ、１３％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.43 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H)。
【００８７】
実施例３２
【化４９】
2005538155.tif 000051
４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−フルオロベンゾニトリル
４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−フルオロベンゾニトリルを、実施例２と同様にして２−フルオロ−４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル（７０ｍｇ）から製造して、暗褐色油状物の生成物（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.91 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.70 (br s, 2H)。
【００８８】
実施例３３
【化５０】
2005538155.tif 000052
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−シアノ−３−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−フルオロベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（４６ｍｇ、４６％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.77 (br s, 〜1H), 9.45 (br s, 〜1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (app tr, 1H), 7.32 (app dd, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.70 (app d tr, 1H), 6.54-6.62 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.85 (br q, 1H), 2.63 (br tr, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４５３、Ｍ−４５１。
【００８９】
実施例３４
【化５１】
2005538155.tif 000053
２−ニトロ−５−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)ピリジン
２−ニトロ−５−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)ピリジンを、実施例１と同様にして２,４,６−トリフルオロフェノール（０．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から製造して、生成物（３１０ｍｇ、４７％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.36 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.89 (app tr, 2H)。
【００９０】
実施例３５
【化５２】
2005538155.tif 000054
５−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)−２−ピリジニルアミン
４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−フルオロベンゾニトリルを、実施例２と同様にして２−ニトロ−５−(２、４、６−トリフルオロフェノキシ)ピリジン（３１０ｍｇ）から製造し、シリカゲルの短いパッドを通してろ過することによって精製後に、褐色がかった粉末の生成物（２８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.83 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.77 (app tr, 2H), 6.48 (d, 1H)。
【００９１】
実施例３６
【化５３】
2005538155.tif 000055
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアを、実施例３と同様にして５−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)−２−ピリジニルアミン（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、白色粉末の純粋な生成物（２５ｍｇ、２４％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.40 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.72-6.87 (m, 3H), 6.55 (tr d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.83 (q, 1H), 2.58 (br tr, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４６４、Ｍ−４６２。
【００９２】
実施例３７
【化５４】
2005538155.tif 000056
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−アミン
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、〜９５％ｅｅ）をトルエン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．１当量）、ＤＰＰＡ（０．５２ｍＬ、１．１当量）と一緒に混合し、そしてアルゴンを約５分間バブルした。次いで、該反応混合物を撹拌しながら、アルゴン下、１２０℃で１．５時間加熱した。次いで、該温度を５０℃まで低下し、そしてジオキサン（１０ｍＬ）中の１０％塩酸（３ｍＬ）の混合物を加えた。該反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでこのものを回転蒸発によって濃縮した。該残渣を水およびジエチルエーテルと一緒に混合した。水相を集め、そして２８％アンモニア水溶液を用いてｐＨ１１にまで塩基性とし、そしてエーテル（３×２０ｍＬ）中に抽出した。該有機相を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。回転蒸発によって濃縮することにより、黄橙色油状物の粗生成物（３１０ｍｇ）を得た。該生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用）によって精製して、無色油状物（２２０ｍｇ、５０％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.85 (ddd, 1H), 6.60 (tr d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 2.97 (tr, 1H), 2.28 (app tr, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.23 (br s, 2H)。
【００９３】
実施例３８
【化５５】
2005538155.tif 000057
５−(３−フルオロフェノキシ)−２−イソチオシアナトピリジン
５−(３−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、乾燥した脱気ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてチオホスゲン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を該撹拌溶液にシリンジを用いて５〜１０分間かけて加えた。チオホスゲンの添加直後に、ピリジン（０．１８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を周囲温度で１．５〜２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水（１５ｍＬ）中にそそぎ、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。次いで、溶媒を回転蒸発によって除去し、そして得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を使用）によって精製して、暗褐色−紫色固体の純粋な生成物（１９０ｍｇ）を得た。収率７５％。
1H-NMR (CDCl3): 8.20 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (dd tr, 1H), 6.80 (app dd, 1H), 6.74 (d tr, 1H)。
【００９４】
実施例３９
【化５６】
2005538155.tif 000058
４−[(６−イソチオシアナト−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル
４−[(６−イソチアシアナト−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリルを、実施例３８と同様にして４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル（２７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から製造して、褐色−ベージュ色粉末の純粋な生成物（１６０ｍｇ、４９％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.25 (d, 1H), 7.67 (app d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (app d, 2H)。
【００９５】
実施例４０
【化５７】
2005538155.tif 000059
２−イソチオシアナト−５−(３−ピリジニルオキシ)ピリジン
２−イソチオシアナト−５−(３−ピリジニルオキシ)ピリジンを、実施例３８と同様にして５−(３−ピリジニルオキシ)−２−ピリジンアミン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から製造して、橙色−ピンク色油状物の純粋な生成物（１１０ｍｇ、４５％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.43 (tr, 1H), 8.42 (tr, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.11 (app d, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１９８。
【００９６】
実施例４１
【化５８】
2005538155.tif 000060
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−1−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]チオウレア
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−アミン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、そして５−(３−フルオロフェノキシ)−２−イソチオシアナトピリジン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。生成した沈降物をろ過によって集め、そしてアセトニトリルおよびジエチルエーテルを用いて洗浄して、ベージュ色粉末の純粋な生成物（１７ｍｇ、３８％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.21 (br s, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.87 (d tr, 1H), 6.79 (tr d, 1H), 6.72 (app dd, 1H), 6.56-6.69 (m, 3H), 4.46 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.17 (br q, 1H), 2.72 (br tr, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H)。
【００９７】
実施例４２
【化５９】
2005538155.tif 000061
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−シアノフェノキシ)−２−ピリジニル]チオウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−シアノフェノキシ)−２−ピリジニル]チオウレアを、実施例４１と同様にして４−[(６−イソチオシアナト−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から製造して、ベージュ色−白色粉末の純粋な生成物（８０ｍｇ、８８％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.50 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.65 (app d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (app d, 2H), 6.78 (d tr, 1H), 6.59 (d tr, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.19 (br q, 1H), 2.74 (br tr, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ−４４９。
【００９８】
実施例４３
【化６０】
2005538155.tif 000062
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−ピリジニルオキシ)−２−ピリジニル]チオウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−ピリジニルオキシ)−２−ピリジニル]チオウレアを、実施例４１と同様にして２−イソチオシアネート−５−(３−ピリジニルオキシ)ピリジン（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から製造して、ベージュ色粉末の純粋な生成物（４０ｍｇ、３７％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.48 (d, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (app dd, 2H), 7.24 (ddd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (app d tr, 1H), 6.57 (d tr, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.18 (br q, 1H), 2.72 (br tr, 1H), 2.28 (app ddd, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４２７、Ｍ−４２５。
【００９９】
実施例４３
【化６１】
2005538155.tif 000063
Ｎ−(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル−Ｎ'−[５−(ピリジニルオキシ)−２−ピリジニル]ウレア
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、５−(ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−２−イルアミン、ＤＰＰＡ（２２７μＬ）（９７％）およびトリエチルアミン（１４０μＬ）をトルエン（３ｍＬ）中に溶解し、そして３時間加熱還流した。該溶媒を除去し、そして該粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、そして塩酸（０．０１Ｍ）、水およびブラインを用いて洗浄した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、エーテル−２％メタノールからエーテル−５％メタノールを使用）により、純粋な生成物（８０ｍｇ、２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3-MeOD): 9.4 (Br S, 1H), 8.49 (ブロードs, 1H), 8.40-8.37 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7-27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.99-1.94, (m, 1H)。
【０１００】
以下の左の手は、実施例３および／または３８および／または４１と同様にして、活性化５−置換ピリジン−２−イル（例えば、EP 540 143中に記載される、対応するイミダゾール−１−カルボチオ酸（５−置換ピリジン−２−イル)アミド）を用いて、上記の右の手のいずれかと結合する。
【０１０１】
実施例４４
ａ）±シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６２】
2005538155.tif 000064
１,２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の２Ｈ−クロメン（４．８９ｇ、３７ｍｍｏｌ）および(ＣｕＯＴｆ)２−ベンゼン（１８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物中に２０℃で、１,２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（８．４４ｇ、７４ｍｍｏｌ）溶液を３時間かけて滴下した。２０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該Ｈ２Ｏ相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０→５０％）を使用）を行なって、±シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９６ｇ、２４％）および副生成物としての±トランス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（３．８７ｇ、４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.26 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.14 (dd, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
【０１０２】
ｂ）(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化６３】
2005538155.tif 000065
(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５３９ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。該反応混合物を約１０ｍＬにまで濃縮し、４Ｎ  ＨＣｌを滴下して、白色沈降物を得た。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、そして合わせた該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、白色固体の(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４３５ｍｇ、２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.80 (br s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H)。
【０１０３】
実施例４５
(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６４】
2005538155.tif 000066
(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステルを、実施例４４ａと同様にして１Ｈ−イソクロメン（３．５７ｇ、２７ｍｍｏｌ）から製造して、(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（９１０ｍｇ、１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.04 (t, 3H)。
【０１０４】
ｂ）(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化６５】
2005538155.tif 000067
(±)−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸を、実施例４４ｂと同様にして(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]−ナフタレン−１−カルボン酸（８６ｍｇ、２２％）を得た。該粗生成物について、カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）を行なった。
1H-NMR (CDCl3): 8.50 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.15 (dd, 1H)。
工程ｂの生成物。
【０１０５】
実施例４６
(±)−シス−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−ウレア
ａ）１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン
【化６６】
2005538155.tif 000068
アセトン（５００ｍＬ）中の２',４'−ジヒドロキシ−プロピオフェノン（２４．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）、３−ブロモ−プロピン（２４．２ｇ、０．２０ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流した。該反応混合物を室温とし、そして該沈降物をろ過によって除去した。該ろ液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ（０→２％）を使用）によって精製して、１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（２６．２ｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.80 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (t, 3H)。
【０１０６】
３ｂ）１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−プロパン−１−オン
【化６７】
2005538155.tif 000069
１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（１９．８ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（１００ｍＬ）の混合物を、３時間加熱還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５→１０％）を使用）によって精製し、その後にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−プロパン−１−オン（８．９１ｇ、４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 13.00 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (dt, 1H), 4.86 (dd, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)。
【０１０７】
３ｃ）７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６８】
2005538155.tif 000070
１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−プロパン−１−オン（５１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ２)２（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で、１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（５７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）溶液を３時間かけて滴下した。２０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該Ｈ２Ｏ相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製して、７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体（３３／６４）の混合物）（３００ｍｇ、４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 13.13-13.07 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.65-3.92 (m, 4H), 3.01-1.95 (m, 5H), 1.29-1.08 (m, 6H)。
【０１０８】
３ｄ）(±)−シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化６９】
2005538155.tif 000071
±シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例２ｂと同様にして７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（２９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体（３３／６４）の混合物）から製造して、白色固体の(±)−シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸および副生成物としての(±)−トランス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３９．３ｍｇ、１５％）を得た。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.67 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
【０１０９】
実施例４７
ａ）１−（２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノン
【化７０】
2005538155.tif 000072
１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノンを、実施例４６ａと同様にして、１−(２,４−ジヒドロキシ−フェニル)−エタノン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）から製造して、１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノン（２２ｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.58-2.55 (m, 4H)。
【０１１０】
ｂ）１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノン
【化７１】
2005538155.tif 000073
１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノンを、実施例４６ｂと同様にして１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノン（１７ｇ、８９ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノンを、実施例４６ｂと同様にして１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノン（１７ｇ、８９ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノン（６．０ｇ、３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.92 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.71 (dt, 1H), 4.89 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H)。
【０１１１】
４ｃ）６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７２】
2005538155.tif 000074
６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エステル（シスおよびトランス異性体（４０／６０）の混合物）を、実施例４６ｃと同様にして１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 13.05-12.97 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.63-3.94 (m, 4H), 3.02-1.96 (m, 6H), 1.31-1.08 (m, 3H)。
【０１１２】
ｄ）６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化７３】
2005538155.tif 000075
６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸は、実施例４４ｂと同様にして６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体（４０／６０）の混合物）から製造して、６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（シスおよびトランス異性体（４０／６０）の混合物）（３００ｍｇ、１７％)を得た。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製した。
1H-NMR (CDCl3): 7.55-7.45 (m, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 4.65-4.00 (m, 2H), 3.05-1.95 (m, 6H)。
【０１１３】
実施例４８
５ａ）１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン
【化７４】
2005538155.tif 000076
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％、２７８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後に、３−ブロモ−プロピン（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。０℃で１時間後に、該反応混合物を室温とした。該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該Ｈ２Ｏ相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（１．４０ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H)。
【０１１４】
ｂ）１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オン
【化７５】
2005538155.tif 000077
１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オンを、実施例４６ｂと同様にして、１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
【０１１５】
ｃ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７６】
2005538155.tif 000078
(±)−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルを、４６ｃの方法に従って１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から製造して、(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルおよび副生成物として(±)−トランス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１４２ｍｇ、１６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H)。
【０１１６】
５ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化７７】
2005538155.tif 000079
(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例４４ｂと同様にして(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１４０．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（８３ｍｇ、６５％）を得た。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
【０１１７】
実施例４９
ａ）６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン中の１Ｍ  三塩化ホウ素（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−２,３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド［Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson, Nils Gunnarらによる、J. Med. Chem.; 39; 21; 1996; 4261-4274］（４．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）溶液に、該反応温度を−７０℃に保ちながら加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして水を用いて加水分解した。該有機相を分離し、水洗し、そして真空下で蒸発させた。該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（５：１）を使用）を行なって、黄色結晶の６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．７２ｇ、９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.55 (app. t, 1H), 3.87 (s, 3H)。
【０１１８】
ｂ）５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン
６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＢＵ（２．９７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてビニルトリフェニルホスフィンブロミド（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を４８時間加熱還流し、水を用いて希釈し、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を水、１０％水酸化ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させた。該残渣についてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）を行なって、５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン（１．２ｇ、３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.65 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 5.83 (dt, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.83(s, 3H)。
【０１１９】
ｃ）(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
該標題化合物を、実施例４６ｃと同様にして５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (app.t, 1H), 2.20 (app.t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
【０１２０】
ｄ)(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物を、実施例４４ｂと同様にして(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (app. t, 1H), 2.17 (app. t, 1H), 2.06 (m, 1H)。
【０１２１】
ｅ）(±)−シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−ウレア
該標題化合物は、実施例４４ｃと同様にして(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６２、ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から製造した。収量３８ｍｇ（４０％）。
1H-NMR (CDCl3): 10.06 (br. s, 1H), 9.40 (br. d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 2.64 (app. T, 1H), 1.96 (m, 1H)。
【０１２２】
実施例５０
ａ）１−クロロ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
該標題化合物は、実施例１５ａと同様にして２−クロロ−５−フルオロフェノール（２．５ｇ）から製造した。収量２．８ｇ（９０％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.32 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.58 (t, 1H)。
【０１２３】
７ｂ）５−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−クロメン
該標題化合物は、実施例１５ｂ）と同様にして１−クロロ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（２．８ｇ）から製造した。収量０．９７ｇ（３５％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.09 (dd, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.84 (dt, 1H), 4.95 (dd, 2H)。
【０１２４】
ｃ）±シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
該標題化合物は、実施例１５ｃ）と同様にして５−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 7.14 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.60( app. t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
【０１２５】
ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物は、実施例１５ｄ）と同様にして(±)−シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（８５０ｍｇ）から製造した。収量４３ｍｇ（９６％）。
1H-NMR (CDCl3): 8.86 (br. s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H)。
【０１２６】
実施例５１
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシ−フェニルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．７７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に−７０℃で加えた。ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：６）を使用）によって精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシ−フェニルエステル（１．５５ｇ、５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.95 (m, 2H)。
【０１２７】
ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミル−フェニルエステル
炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシ−フェニルエステル（１．５５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、ろ過し、そして真空下で蒸発させた。該残渣についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）を行なって、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミル−フェニルエステル（１．３ｇ、７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 10.47 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.69 (d, 2H)。
【０１２８】
ｃ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニル−フェニルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、そしてこのものを室温で３０分間撹拌した。該上記溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミル−フェニルエステル（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をヘキサンを用いて希釈し、そして水洗した。有機相をブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）により、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニル−フェニルエステル（０．６８ｇ、５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.43(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.58 (dt, 2H)。
【０１２９】
ｄ）トリフルオロ−メタンスルホン酸２Ｈ−クロメン−７−イル−エステル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニル−フェニルエステル（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｒｕ−触媒（グラブス触媒）（３６ｍｇ、２ｍｏｌ％）を加え、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。その期間後に、該反応を完結させ（ＧＣ）、そして該反応混合物をいずれのワークアップをも行なわずに、次の工程に使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）によって該溶媒を除去後に、分析用試料を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.97 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.81 (dt, 1H), 4.98(dd, 2H)。
【０１３０】
ｅ）±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｒｈ(ＯＡｃ)２（１９ｍｇ、２ｍｏｌ％）を上記溶液（１０ｄ）に加え、そして該ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＥＤＡ（０．４４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）溶液を、室温でシリンジポンプを用いて５時間かけて加えた。該反応が完結（ＧＣ）後に、ジクロロメタンを蒸発させ、該残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。有機相を蒸発させ、そしてシス−およびトランス−異性体（１：．３）の粗混合物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：６)を使用）によって分離して、±−シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.29 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (t, 3H)。
【０１３１】
ｆ）±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＰＰｈ３（４４ｍｇ、４０ｍｏｌ％）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物中に１０分間通した。Ｚｎ(ＣＮ)２（７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして該バイアルを封し、そして該反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、そして飽和塩化ナトリウムを用いて抽出した。有機相を合わせて、そして該残渣を蒸発させ、そして該残渣について、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：５)を使用）を行なって、±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.06 (t, 3H)。
【０１３２】
ｇ）±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、メタノールおよび水（１：１）の混合物（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発して、そして水（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をエーテルを用いて抽出した。水相を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２まで酸性とし、そしてエーテルを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、そして蒸発して±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４２ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 2.53 (app. t, 1H), 2.27 (app. t, 1H), 2.16 (m, 1H)。
【０１３３】
実施例５２
ａ）±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（３８ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、Ｐｄ(ｄｂａ)２（２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（３ｍｇ、４ｍｏｌ％）をトリエチルアミン（３ｍＬ）中で混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物に１０分間通した。トリメチルシリル−アセチレン（０．０８８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：１５）を使用）によって精製して、±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 2.38 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.22 (s, 9H)。
【０１３４】
ｂ）±シス−５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、メタノール：水（１：１）の混合物（５ｍＬ）中に溶解した。該反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いでそのものを１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２まで酸性とし、そしてエーテルを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させて±シス−５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６６ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.17 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.07 (m, 1H)。
【０１３５】
実施例５３
±シス−(５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−ウレア
ａ）±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（７．３ｍｇ、５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（２ｍｇ、２５ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物中に１０分間通した。ブチルビニルエーテル（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。５％ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を飽和塩化アンモニウムを用いて洗浄し、そして蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：５）を使用）によって精製して、±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.05 (t, 3H)。
【０１３６】
±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物を、実施例５１ｇと同様にして±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）から製造した。収量：６６ｍｇ（９７％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.13 (m, 1H)。
【０１３７】
実施例５４
±シス−５−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物を、実施例５１と同様にして２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
【０１３８】
実施例５５
ａ）Ｎ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン
キノリン（１９．３７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを不活性雰囲気下、０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ、１．５Ｍトルエン溶液（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、そして該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。無水酢酸（５００ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、そして該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを注意深く加えた。該反応混合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、そして濃縮してＮ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン（１１．５ｇ、４４％）を得た。
【０１３９】
ｂ）±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステルは、実施例４４ａに記載する方法に従って、Ｎ−アセチル−１,２−ジヒドロキシキノリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）から製造した。該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ／ヘキサン（５％→５０％）を使用）によって精製して、±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１３％）を得た。
【０１４０】
ｃ）±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸
±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸（４２５ｍｇ、２４％）を、実施例４４ｂに記載する方法に従って±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）から製造した。
【０１４１】
実施例５６
ａ）２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼン
【化７８】
2005538155.tif 000080
商業的に入手可能な２,５−ジフルオロフェノール（２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｏｌ）、および商業的に入手可能な３−ブロモプロピン（４５ｇ、０．３８ｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）中に溶解し、終夜還流し、冷却し、そしてろ過した。該溶媒を除去し、粗生成物をエーテル中に溶解し、そして水およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を蒸発させ、該粗生成物を少量のエーテル中に再溶解し、そして塩基性Ａｌ２Ｏ３のカラムを通してろ過した。蒸発および乾燥することにより、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−イニルオキシ−ベンゼン（２０ｇ、８０％）を得た。
【０１４２】
ｂ）５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン
【化７９】
2005538155.tif 000081
２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼン（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、油浴を用いて２２５℃で６〜８時間加熱した。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、そして該アニリンを２Ｍ塩酸を用いて抽出することによって除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサンを使用）による精製により、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（５．８ｇ、２９％）を得た。
【０１４３】
ｃ）＋／−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８０】
2005538155.tif 000082
５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）、(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ２)２（０．３９ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）またはエタノールなしのクロロホルム中に溶解した。同じ溶媒中のジアゾ酢酸エチル（９．４ｍＬ、０．０８９ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、約５時間かけて滴下した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、そして該混合物を酢酸エチル中に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインを用いて洗浄し、そして溶媒を除去した。該生成物（３３％シス、６６％トランス）を、クロマトグラフィー（０→１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、標題化合物（２．２ｇ、３０％）を得た。
【０１４４】
ｄ）シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン)−１−カルボン酸
【化８１】
2005538155.tif 000083
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン)−１−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、０．００８ｍｏｌ）を、メタノール−水（２５％）中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液中、８０℃で２時間加熱した。該容量を半分にまで減少し、そして酸性とした。エーテルを用いて抽出し、続いてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、エーテルを使用）を行なうことにより、純粋な標題化合物（３５％）を得た。
【０１４５】
実施例５７
別の中間体
ａ）６−フルオロクロマン−４−オール
【化８２】
2005538155.tif 000084
６−フルオロクロマン−４−オン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（過剰量）を加え、そして氷浴上で冷却した。次いで、該混合物を室温で２時間放置し、続いて４時間還流した。クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル−ヘキサン（１：５）を使用）による精製により、純粋な６−フルオロ−クロマン−４−オール（８ｇ、８０％）を得た。
【０１４６】
ｂ）６−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化８３】
2005538155.tif 000085
６−フルオロクロマン−４−オール（８ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸（１ｇ）をトルエン中に溶解し、そして続いて水を除去しながら終夜還流した。次いで、該混合物を冷却し、ＭａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、純粋な６−フルオロ−２Ｈ−クロメン（４．２ｇ、５２％）を得た。
【０１４７】
ｃ）＋／−シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８４】
2005538155.tif 000086
本化合物を、シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（６−フルオロ−２Ｈ−クロメンを使用する以外）、標題化合物（１．９、２９％）を得た。
【０１４８】
ｄ）シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化８５】
2005538155.tif 000087
本化合物は、シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸と同様にして（シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）を使用以外）、純粋なシス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３５０ｍｇ、２１％）を得た。
【０１４９】
ｅ）１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
【化８６】
2005538155.tif 000088
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−イニルオキシ−ベンゼンと同様にして（２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を使用する以外）、１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（１５．６ｇ、８７％）を得た。
【０１５０】
ｆ）２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
【化８７】
2005538155.tif 000089
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−イニルオキシ−ベンゼンと同様にして（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を使用する以外）、２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（１５ｇ、８４％）を得た。
【０１５１】
ｇ）１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
【化８８】
2005538155.tif 000090
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼンと同様にして（３,５−ジフルオロ−フェノール（１４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を使用する以外）、１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（１２ｇ、６７％）を得た。
【０１５２】
ｈ）８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化８９】
2005538155.tif 000091
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンと同様にして（２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を使用する以外）、標題化合物（７ｇ、４６％）を得た。
【０１５３】
ｉ）８−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化９０】
2005538155.tif 000092
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（1−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を使用する以外）、標題化合物（３．７ｇ、２５％）を得た。
【０１５４】
ｊ）５,７−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン
【化９１】
2005538155.tif 000093
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンと同様にして（１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および溶媒としてＰＥＧ−２００を使用する以外）、標題化合物（４ｇ、２３％）を得た。
【０１５５】
ｋ）＋／−シス−４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化９２】
2005538155.tif 000094
本化合物は、＋／−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を使用する以外）、シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、３０％）を得た。
【０１５６】
ｌ）＋／−シス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化９３】
2005538155.tif 000095
本化合物は、＋／−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（８−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン（３．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を使用する以外）、＋／−シス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、３３％）を得た。
【０１５７】
ｍ）＋／−シス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化９４】
2005538155.tif 000096
本化合物は、＋／−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（５,７−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を使用する以外）、＋／−シス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、２９％）を得た。
【０１５８】
実施例５８
ａ）ラセミのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸の分割
ラセミのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、熱アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、そして（１Ｒ,２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を結晶化のために放置した。数時間後に、母液をデカントし、そして結晶をアセトニトリルを用いて洗浄した。アセトニトリルからの第２の結晶化により、純粋なジアステレオマー塩（９２ｍｇ）を与えた。該塩を１Ｍ  ＨＣｌを用いて処理し、そして得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させて、エナンチオマーのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．０５ｇ）を得た。
【０１５９】
実施例５９
＋／−シス−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
ａ）１,４−ジクロロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン
【化９５】
2005538155.tif 000097
２,５−ジクロロフェノール（８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）および８０％プロパルギルブロミドのトルエン溶液（１１ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。該沈降物をろ過によって除去し、そしてアセトンを用いて洗浄した。得られたアセトン溶液を回転蒸発によって濃縮し、そして真空下で５時間保った。黄色油状物の生成物を得た（定量）。そのものを、更に精製することなく更なる変換のために使用した。
【０１６０】
ｂ）５,８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン
【化９６】
2005538155.tif 000098
１,４−ジクロロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼンを脱気し、そしてアルゴン下、２２４℃で４時間撹拌しながら加熱した。次いで、該反応混合物をクーゲル蒸留装置（１５０〜１７５℃／４．１×１０−２ｍｂａｒ）中で蒸留して、白色固体の目的物（３．５８ｇ）を得た。出発のジクロロフェノールからの収率３６％。
【０１６１】
＋／−シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル
【化９７】
2005538155.tif 000099
５,８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン（３．１５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ２)２（３０ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）を、脱気した乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。同じ溶媒中のジアゾ酢酸エチル（３ｍＬ、２当量）を、Ｎ２雰囲気下、流速が０．４ｍＬ／時間で約５時間かけてシリンジによって加えた。次いで、該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、水およびブラインを用いて洗浄し、そして該溶媒を除去した。該生成物（４５％シス、５５％トランス）を、シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製して、純粋なシス生成物（ラセミ体）（０．９ｇ）を得た。収率２０％。Ｍ＋＝２８７。
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.59 (dd, 1H, J1 = 12.02, J2 = 7.03), 4.48 (dd, 1H, J1 = 12.02, J2 = 4.10), 4.07-3.94 (m, 3H), 2.62 (t, 1H, J = 8.8Hz), 2.27 (t, 1H, J = 8.36Hz), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.1 (t, 3H)。
【０１６２】
ｄ）＋／−シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化９８】
2005538155.tif 000100
＋／−シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルを、メタノール（３ｍＬ）およびＮａＯＨの水溶液（１.５当量、３ｍＬ）と一緒に混合し、そしてこのものを６０℃で１．５時間撹拌しながら加熱した。塩基性反応混合物をヘキサン中に抽出することにより、出発物質が全く存在しないことを示した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）を用いて酸性とした。得られた沈降物を吸引によって集め、そして水洗した。得られた白色固体を高真空下で乾燥した（収率８０％）。
【０１６３】
実施例５９Ａ
ａ）５−クロロ−２−フルオロフェノール
【化９９】
2005538155.tif 000101
５−クロロ−２−フルオロアニリン（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を６Ｍ硫酸中に溶解し、そしてこのものを−５０℃まで氷／ブライン浴中で冷却した。最少量の水中のＮａＮＯ２（５．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を、該撹拌した懸濁液に温度が−２℃以下で滴下した。添加後に、得られた透明黄色溶液を、冷却しながら更に３０分間撹拌した。ＣｕＳＯ４を水（８０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを硫酸（３２ｍＬ）と一緒に混合した。該ジアゾニウム塩溶液を、予め加熱した（１６０℃）硫酸銅（Ｉ）溶液に滴下し、そして該生成物を水蒸気蒸留によって該反応フラスコから取り出した。該反応は、完結するまで約２時間費やした。該水／フェノール溶液をエーテル中に抽出し、ブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、粗フェノール（４ｇ、４０％）を得た。
【０１６４】
ｂ）４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン
【化１００】
2005538155.tif 000102
４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼンを、実施例３３ａと同様にして４−クロロ−１−フルオロフェノール（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）から製造して、黄色油状物の生成物（これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製する）（４．６ｇ）を得た。収率９０％。
【０１６５】
ｃ）５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化１０１】
2005538155.tif 000103
５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメンを、実施例３３ｂ）と同様にして４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）から製造して、無色油状物の生成物（これは、アルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製する）（１ｇ）を得た。収率２２％。
【０１６６】
ｄ）＋／−シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル
【化１０２】
2005538155.tif 000104
＋／−シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルを、実施例３３ｃと同様にして５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の＋／−シスの生成物（これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を使用）によって精製する）（３６０ｍｇ）を得た。収率２５％。
【０１６７】
ｅ）＋／−シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化１０３】
2005538155.tif 000105
＋／−シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例３３ｄと同様にして＋／−シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から製造して、＋／−シス酸（２５９ｍｇ、８０％）を得た。
【０１６８】
実施例６０
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]−[１]ベンゾチオピラン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
ａ）３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オール
【化１０４】
2005538155.tif 000106
エーテル（２７ｍＬ）中のチオクロマン−４−オン（９ｇ）溶液を、エーテル（５４ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５３ｇ）の混合物にゆっくりと加えた。添加の最後に、該混合物を２時間還流した。該反応混合物を冷却し、氷を加え、続いて水および２０％Ｈ２ＳＯ４溶液を加えた。該水相をエーテルを用いて２回洗浄した。該エーテル相を２Ｎ  ＮａＯＨを用いて２回、水を用いて１回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発させた。該透明油状物（８．９ｇ）は、数時間後に結晶化した。Ｒｄｔ＝９７％。
【０１６９】
ｂ）２Ｈ−１−ベンゾチオピランおよび４Ｈ−１−ベンゾチオピラン
【化１０５】
2005538155.tif 000107
４−チオクロマノール（８．９ｇ）および硫酸カリウム（０．８９ｇ）をフラスコ中に入れ、そして１ｍｍまで排気した。該アルコールが融解するまで、該フラスコを９０℃に加熱した浴中に置いた。磁気スターラーを開始し、そして該浴を１２０℃までゆっくりと上昇させた。加水分解反応は速く、そして生成物および水の混合物を蒸留し、そしてこのものを氷冷した受器中に集めた。生成物をエーテル中に溶かし、そして乾燥した。該粗生成物（７ｇ、Ｒｄｔ＝８８％）は精製しなかった。ＮＭＲは、４Ｈ−１−ベンゾチオピランの１０％の存在を示した。
【０１７０】
ｃ）１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−カルボン酸エチルエステル、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)
【化１０６】
2005538155.tif 000108
ジアゾ酢酸エチルを、チオクロメン（５００ｍｇ）に１４０℃でゆっくりと加えた。該反応液をガスクロマトグラフィーによって追跡し、そして全ての出発物質が消費された（約７時間）後に停止させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（５％エーテル／ヘキサンを使用）によって精製した。該シス異性体（４６．５ｍｇ、Ｒｄｔ＝６％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
【０１７１】
ｄ）１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−カルボン酸、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)
【化１０７】
2005538155.tif 000109
メタノール／２５％Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のシス異性体（４６．５ｍｇ）およびＬｉＯＨ（４当量、１９ｍｇ）を、１時間還流した。該溶媒を真空下で蒸発させた後に、該残渣を水中に溶解し、そしてエーテルを用いて洗浄した。該水相を濃ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタンを用いて２回抽出した。乾燥後に、該有機相を蒸発することにより、目的の酸（３０ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝７３％。
【０１７２】
実施例６１
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
ａ）(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール
【化１０８】
2005538155.tif 000110
ヘキサン中のＢｕＬｉ（２．５Ｍ；９．６ｍＬ；０．０２４ｍｏｌ）溶液を、−７０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２,５−ジフルオロアニソール（２．８８ｇ、０．０２ｍｏｌ）溶液に加え、２時間後に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化亜鉛（３．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）溶液を加えた。該反応温度を室温まで昇温させ、次いで室温で撹拌を３０分間維持した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２（８ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を加え、続いてシス−３−ブロモアクリル酸エチル（３．５８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を予め加熱した油浴中に入れ、そしてこのものを１時間加熱還流した。得られた反応混合物を−７８℃まで冷蔵し、そしてＤＩＢＡＬ（１Ｍヘキサン溶液）（６０ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を滴下した。該撹拌を−７８℃で２時間、および室温で１時間続けた。該反応液を水を用いてクエンチし、そして全ての固体を更なるＨＣｌを加えることによって溶解した。該有機相をエーテルを用いて希釈し、分離し、５Ｎ  ＨＣｌおよびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させた。該残渣について、クーゲル蒸留（１．５×１０−２ｍｂａｒ、１５０℃）を行なって、(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール（他の幾何異性体の〜６％を含む）（３．７ｇ、９２％）を得た。該粗生成物は、更に精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.31 (app. d, 1H); 6.12 (app. dt, 1H); 4.08 (br. t, 2H); 3.89 (d, 3H); 1.80 (br. t, 1H)。
【０１７３】
ｂ）(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)プロパ−２−エニル・ジアゾアセテート
【化１０９】
2005538155.tif 000111
グリコール酸クロリドのｐ−トルエンスルホニルヒドロゾン（５．１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、−５０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール（３．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）溶液に加え、そしてＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（２．５ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−５℃で３０分間撹拌後に、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を−５℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌し、その後に水（〜５０ｍＬ）を加えた。該有機相を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：１５）を使用）により、黄色固体の生成物（３．８６ｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.41 (app. d, J = 12.2 Hz; 1H); 6.00 (app. dt, J = 12.2; 6.10 Hz; 1H); 4.71 (br. s, 1H); 4.67 (dt, 2H); 3.89 (d, 3H)。
【０１７４】
ｃ）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン
【化１１０】
2005538155.tif 000112
(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)プロパ−２−エニルジアゾアセテート（３．４５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を乾燥した脱気ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものをジクロロメタン（５０ｍＬ）中のキラルなドイル触媒（アルドリッチ社製、これはまた、Johnsson Matthey社から入手可能である；１０ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）溶液にアルゴン下、周囲温度で〜６時間かけて滴下した。最初の青色は、添加の最後にオリーブ色に変化した。該反応混合物を真空下で濃縮し、そして該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：５→１：１を使用））によって精製して、無色固体の(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（２．７２ｇ、８８％）を得た。エナンチオマー純度は、この段階でキラルセルＯＤカラム（１０％ＩＰＡ／ヘキサンを使用）を用いて調べた。９４％ｅｅ。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.02 (d, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.37 (t, 1H)。
【０１７５】
ｄ）(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−１−(ブロモメチル)−４,７−ジフルオロ−１ａ,７ｂ−ジヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−２(１Ｈ)−オン
【化１１１】
2005538155.tif 000113
(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６ｍｍｏｌ）（１．２ｍＬ）と一緒に混合し、そしてこのものを封した容器中で撹拌しながら９０℃で約４時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、そして水と一緒に混合し、そしてジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）中に抽出した。エーテル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。硫酸マグネシムを用いて乾燥した。濃縮することにより、白色固体の物質（１６０ｍｇ）を得た。９８％収率。
1H-NMR (CDCl3): 7.08 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.06 (t, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.64 (dd, 1H); 2.46 (m, 1H)。
【０１７６】
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化１１２】
2005538155.tif 000114
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−１−(ブロモメチル)−４,７−ジフルオロ−１ａ,７ｂ−ジヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−２(１Ｈ)−オン（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液と一緒に混合し、そしてこのものを９０℃で１時間撹拌しながら加熱した。完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてこのものをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。水相を濃ＨＣｌを用いて酸性とした。得られた沈降物をろ過によって集めて、純粋な生成物（１８０ｍｇ）を得た。母液をエーテル中に抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濃縮することにより、更なる生成物（７０ｍｇ、このものは不純物（１５％まで）を含む）を得た。総収率：約９２％。
1H-NMR (CDCl3): 6.86 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 2.62 (t, 1H); 2.20 (t, 1H); 2.11(m, 1H)。
【０１７７】
実施例６２
ａ）シス１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チオフェン−１−カルボン酸エチルエステル，(１Ｓ,１ａＳ,６ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＲ,６ｂＳ)
【化１１３】
2005538155.tif 000115
ジアゾ酢酸エチルを、チオフェン（１０ｇ）に１４０℃でゆっくりと加えた。該反応をガスクロマトグラフィーによって調べ、そして７時間後に停止させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％エーテルを使用）によって精製した。該シス異性体（９１７ｍｇ、Ｒｄｔ＝６％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
Reference: Badger G.M.らによる、J. Chem. Soc., 1958, 1179-1184。
Badger G. M.らによる、J. Chem. Soc., 1958, 4777-4779。
【０１７８】
ｂ）シス１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チオフェン−１−カルボン酸，(１Ｓ,１ａＳ,６ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＲ,６ｂＳ)
【化１１４】
2005538155.tif 000116
シス異性体（４４３ｍｇ）、およびメタノール（１５ｍＬ）／２５％Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１９３ｍｇ）の混合物を１時間還流した。該溶媒を真空下で蒸発後に、該残渣を水中に溶解し、そしてエーテルを用いて洗浄した。該水相を濃ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタンを用いて２回抽出した。乾燥後に、該有機相を蒸発させ、目的の酸（３１３．６ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝８１％。
【０１７９】
実施例６３
(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１５】
2005538155.tif 000117
ａ）ヨード−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン
【化１１６】
2005538155.tif 000118
表示の立体化学である該標題化合物を、DoyleによるJ. Amer. Chem. Soc. 117 (21) 5763-5775 (1993)に記載する通り製造した。
【０１８０】
ｂ）ヨード−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１７】
2005538155.tif 000119
表示の立体化学である該標題化合物を、MartinらによるTett. Lett. 39 1521-1524 (1998)に記載される通り製造した。
【０１８１】
ｃ）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１８】
2005538155.tif 000120
２,４−ジフルオロアニソール（９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を無水の脱気ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ２下、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．３０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液としてのＺｎＣｌ２（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を周囲温度まで２時間昇温させた。ヨード−２−メトキシ−３−オキサビシクロヘキサン（１５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１．５ｍｇ、６．２μｍｏｌ）およびリガンドのトリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト（４０ｍｇ、６２μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中で混合し、そしてこのものを該反応混合物中に加えた。該反応混合物を３日間加熱還流し、そしてＨ２Ｏを用いてクエンチした。ジエチルエーテルを加え、そして相分離し、該有機相をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、標題化合物（他に、２,４−ジ−フルオロ−５−(シクロプロピルアセタール)アニソールと示す）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を使用）により、（４）（５０ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.88-6.94 (m, 1H, ArH), 6.68-6.73 (m, 1H, ArH), 4.82 (s, 1H, CHOCH3), 3.97-3.98 (m, 1H, CHOCH) 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.79-3.81 (m, 1H, CHOCH) 3.30 (s, 3H, OCH3), 2.13-2.19 (m, 2H, 2×CH-シクロプロピル), 1.89 (tr, J = 7.81Hz, 1H, CH シクロプロピル）。
【０１８２】
実施例６４
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化１１９】
2005538155.tif 000121
ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３溶液（１Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、２．１当量）を、出発ラクトンである(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（実施例４２ｃ由来）（０．６６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトニトリル（５．８ｍＬ）を加え、そして撹拌を０℃で３時間続けた。該反応混合物を水を加えることによってクエンチし、そして該有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、そして該有機相を合わせて蒸発させた。水（〜５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．３３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、３当量）を得られた残渣に加え、そしてこのものを８０℃で４５分間撹拌した。該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、非酸性不純物を除去した。水相中の残留エーテルを真空下で蒸発させ、そして濃ＨＣｌをｐＨが〜３にまで加えた。〜１時間後に、該固体をろ取して、褐色がかった固体の粗最終的な酸（０．４９７ｇ、８０％）を得た。該粗酸をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（容量比４０／６０）（６ｍＬ）中に溶解し、そして活性炭を用いて処理した。該熱溶液をろ過し、そして結晶化のために放置した。収量０．４ｇ（６４％）。
1H-NMR (CDCl3): 10.32 (br s, 〜1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.56 (m, 〜1H), 1.96 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４３４。
【０１８３】
実施例６５
ａ）１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル
インデンをジクロロエタン（１００ｍＬ）中に希釈した。ＣｕＩ（約１０ｍｇ）およびＰｄ(ＯＡｃ)２（約１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物（２５ｍＬ）をジアゾ酢酸エチル（２５ｍＬ）中に滴下し、そして３０分間還流した。該溶液をＡｌ２Ｏ３を用いてろ過し、このものをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出した。該溶出液を１００℃、２ｍｍＨｇで激しく蒸発させて、標題化合物（３６ｇ）を得た。
【０１８４】
ｂ）１,１ａ,６６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−アミン
工程ａ）の生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１）（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（約５０ｇ）と一緒に２時間沸騰した。該混合物を水を用いて希釈し、ジクロロエタンを用いて洗浄し、ＨＯＡｃと一緒に蒸発させ、ジクロロエタンを用いて抽出し、水洗し、硫酸塩を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、該酸（９５％純度、ＤＰＰＡ  ２７５．２、δ＝１．１２８、１０ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、ＴＥＡ  ７．１ｍＬ、１．１ｅｅ）および該酸（質量１７４．１２、０．９ｅｅ）（７．３ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）中で混合し、そして約２時間還流した。該生成物を蒸発させ、そしてこのものをジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解した。塩酸（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、そして該混合物を室温で６０分間撹拌した。該溶液を水／ジクロロエタン中の酸／塩基を用いて分配した。該有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。該生成物をシリカゲル６０カラムを用いてクロマトグラフィー精製を行なって、８５％純度のシスのアミン（６６０ｍｇ、ｍｏｌ重量  １４５．１１）を得た。
【０１８５】
実施例６６
±シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−イル)−ウレア
ａ）±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２０】
2005538155.tif 000122
１,２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中のインデン（１１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｂｒ２（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に８０℃で、１,２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１７．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した（３時間）。８０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該Ｈ２Ｏ相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５→１０％）を使用）を行なって、±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル（３．６３ｇ、１８％）および副生成物の±トランス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル（６．６８ｇ、３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.05 (m, 4H), 3.81 (q, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (dd, 1H), 0.92 (t, 3H)。
【０１８６】
ｂ）±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１２１】
2005538155.tif 000123
±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸を、±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル（３．５３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５３９ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から製造し、このものを２時間加熱還流し、そして濃縮し、酸性として白色固体の±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（１．６２ｇ、６２％）を得た。該生成物は結晶化しなかった。
1H-NMR (CDCl3): 10.95 (br s, 1H), 7.35-7.02 (m, 4H), 3.29 (d, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.91 (dd, 1H)。
【０１８７】
該反応混合物を減圧下で濃縮し、ベンゼン（２０ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（４→５％）を使用）を行なって、±シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−イル)−ウレア（２５ｍｇ、５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.58 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.17-7.05 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.05 (dd, 1H)。
【０１８８】
実施例６７
±シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)−ウレア
ａ）１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２２】
2005538155.tif 000124
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステルを、実施例６６と同様にして１,２−ジヒドロナフタレン（３．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）から製造して、１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体の混合物（５６／３９））（６６８ｍｇ、１１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.35-6.95 (m, 4H), 4.30-3.85 (m, 2H), 2.90-1.00 (m, 10H)。
【０１８９】
ｂ）１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１２３】
2005538155.tif 000125
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例６６ｂと同様にして１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（６８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の混合物（５６／３９））から製造して、１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物（５６／３９））（５４０ｍｇ、９０％）を得た。該生成物は結晶化しなかった。
1H-NMR (CDCl3): 11.36 (br s, 1H), 7.30-6.95 (m, 4H), 2.80-1.65 (m, 7H)。
【０１９０】
実施例６８
１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
2005538155.tif 000126
１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステルは、実施例６６ａと同様にして６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン（４．４０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）から製造して、１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体の混合物（１／１０））（３．４３ｇ、４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.40-6.90 (m, 4H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.30-0.50 (m, 12H)。
【０１９１】
ｂ）１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸
【化１２５】
2005538155.tif 000127
１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸は、実施例６６と同様にして１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル（３．４３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の混合物（１／１０））から製造して、１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物（１／１０））（２．８１ｇ、９３％）を得た。該生成物は、結晶化しなかった。
1H-NMR (CDCl3): 10.76 (br s, 1H), 7.40-7.00 (m, 4H), 3.30-0.50 (m, 9H)。
【０１９２】
実施例６９
ａ）６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【化１２６】
2005538155.tif 000128
６−メトキシテトラロン（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を乾燥エタノール（１５０ｍＬ）と一緒に混合し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を該撹拌混合物に数回に分けて加えた。該反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、水（１００ｍＬ）と一緒に混合し、そして４５℃で１時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×８０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮して、黄色油状物（１０．３９ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１９３】
ｂ）７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１２７】
2005538155.tif 000129
粗６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１０．３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして油浴（１１５℃）中で加熱した。ｐ−トリルスルホン酸（２０ｍｇ）を該反応混合物に加え、そしてこのものを約１時間還流した。該反応をＧＣによって追跡した。次いで、該反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインを用いて洗浄し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、明褐色油状物（８．８７ｇ）を得た。収率９６％。
【０１９４】
ｃ）５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１２８】
2005538155.tif 000130
７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（８．８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を脱気した無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）および酢酸ロジウム（２０ｍｇ、約０．１ｍｏｌ％）と一緒に混合した。該反応混合物に窒素をバブルし、そしてジアゾ酢酸エチル（２当量、脱気した無水ジクロロメタン中の５０％溶液）を、周囲温度で該撹拌溶液にシリンジを用いてゆっくりと（流速：約１ｍＬ／時間）加えた。添加後に、気体の発生が始まった。該反応をＧＣによって追跡した。更なる量（約２０ｍｇ）の触媒を、該反応の間に加えた。シス／トランス異性体のＧＣ比率は、２１：４８であった。該反応がＧＣデータにより完結した後に、該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインを用いて洗浄した。該ジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、黄色油状物の粗生成物（１３ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）を使用）によって精製した。トランス異性体のみが純粋な形態で得られた。必要とされるシス形態は、使用する方法によって精製できなかった。必要とされる生成物が優位である画分を合わせて（２００ｍｇ、ＧＣによればシス／トランスの比率は７０：３０である）、そして更なる変換のために使用した。
【０１９５】
ｄ）５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１２９】
2005538155.tif 000131
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、そして水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を該反応混合物に加え、そして周囲温度で終夜撹拌した。塩基性反応混合物のヘキサン中への抽出により、出発物資が全く存在しないことを示した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）を用いて酸性とし、そしてこのものを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって、白色固体のシス／トランス酸の混合物（０．１５ｇ）を得た。
【０１９６】
実施例７０
ａ）７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化１３０】
2005538155.tif 000132
７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノールを、実施例６９ａと同様にして７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノン（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）から製造して、粗生成物（約５ｇ、定量）を得て、このものを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１９７】
ｂ）６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１３１】
2005538155.tif 000133
６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレンを、実施例６９ｂと同様にして７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールから製造して、褐色黄色油状物の生成物（４．４ｇ）（７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノンから９６％収率）を得た。
【０１９８】
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３２】
2005538155.tif 000134
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルは、実施例６７と同様にして６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）から添加速度が０．７ｍＬ／時間で製造して、橙色−褐色油状物の粗生成物（９．６８ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を使用）によって精製した。３個の画分：シス異性体が優位（ＧＣにより７５％）の画分（０．１６ｇ）、混合画分（１．７６ｇ）、および純粋なトランス異性体を含む画分（１ｇ）を集めた。総収率：４５％。
【０１９９】
ｄ）６−メトキシ−１a,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１３３】
2005538155.tif 000135
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例６９ｄ）と同様にして６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から製造して、白色結晶の生成物（０．１ｇ）を得た。収率７１％。
【０２００】
実施例７１
ａ）７,８−ジヒドロ−２−ナフタレノール
【化１３４】
2005538155.tif 000136
７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ中に溶解し、そしてアルゴンをバブルし、そしてエチルチオラートナトリウム（２．５ｇ）を加えて、そして該反応混合物を撹拌しながら１６０℃で約４時間加熱した。反応をＧＣによって追跡した。反応混合物を水を用いて希釈し、３Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性とし、そして酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサンを使用）による精製により、目的のフェノール（５．３６ｇ）を得た。収率９２％。
【０２０１】
ｂ）７,８−ジヒドロ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１３５】
2005538155.tif 000137
７,８−ジヒドロ−２−ナフタレノール（５．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中でトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、そしてこのものを氷／ブライン浴中、窒素下で冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を該撹拌溶液にシリンジを用いて１０分間かけて加えた。温度を室温までゆっくりと昇温させた。次いで、該反応混合物を水およびブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色液体（９ｇ）を得た。収率８８％。
【０２０２】
ｃ）５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３６】
2005538155.tif 000138
５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルを、実施例５ｃと同様にして７,８−ジヒドロ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（９ｇ、３２ｍｍｏｌ）から、添加の割合が１ｍＬ／時間で製造して、橙色−褐色油状物の粗生成物（１３ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製した。シス異性体の優位な（ＧＣにより８０％）画分（０．６４ｇ）を集め、そしてこのものを更なる変換のために使用した。
【０２０３】
ｄ）５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３７】
2005538155.tif 000139
５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中でＺｎＣｌ２（０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（５６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）と一緒に混合し、アルゴンを５分間バブルし、そして閉じたバイアル中、撹拌しながら１００℃で１４時間加熱した。反応は、ＧＣによって追跡した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌと一緒に混合し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、油状物の生成物（０．１２ｇ、９０％収率）を得た。
【０２０４】
ｄ）５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１３８】
2005538155.tif 000140
５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例６９ｄと同様にして５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から製造して、白色結晶の生成物（０．１ｇ）を得た。収率９４％。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.70 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.46-7.63 (m, 4H), 7.32 (br s, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.76-2.65(m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.34 (t, 1H), 2.01-1.80 (br m, 2H), 1.78-1.69 (br m, 1H)。
【０２０５】
実施例７１Ａ
ａ）５−[(トリメチルシリル)エチニル]−１ａ,２,３,７ｂ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３９】
2005538155.tif 000141
５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）中でトリメチルシリルアセチレン（０．２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰ（３５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｐｄ(ｄｂａ)２（３０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（３ｍｇ）と一緒に混合し、アルゴンを５分間バブルし、そして閉じたバイアル中、９５℃で１４時間、撹拌しながら加熱した。反応は、ＧＣによって追跡した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌと一緒に混合し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、油状物の生成物（０．１５ｇ、８７％）を得た。
【０２０６】
ｂ）５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１４０】
2005538155.tif 000142
５−[(トリメチルシリル)エチニル]−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、そして水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を該反応混合物に加え、そして６５℃で６時間加熱しながら撹拌した。塩基性反応混合物をヘキサン中に抽出することにより、出発物質は全く存在しないことを示した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ  ＨＣｌ溶液（ｐ＝１）を用いて酸性とし、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮して、白色固体のシス／トランス酸（８５：１５）の混合物（０．１２ｇ）を得た。収率８８％。
【０２０７】
実施例７２
ａ）５,８−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン
【化１４１】
2005538155.tif 000143
１,４−ジフルオロベンゼン（２２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を、ガンマ−バレロラクトン（４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、そしてＡｌ２Ｃｌ３（２８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を該撹拌反応混合物に数回に分けて加えた。次いで、該反応混合物を撹拌しながら１６時間還流した（油浴は１１０℃）。該反応混合物を冷却し（氷／ブラインの浴）、氷／濃ＨＣｌを加え、そして均一の混合物を得るまで撹拌した。次いで、該反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、水（４×１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。回転蒸発によって濃縮することにより、黄色粉末の生成物（６．７ｇ）を得た。収率８１％。
【０２０８】
ｂ）５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化１４２】
2005538155.tif 000144
５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを、実施例６９ａと同様にして５,８−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンから製造して粗生成物（１．８ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２０９】
ｃ）５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１４３】
2005538155.tif 000145
５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレンは、実施例６９ｂと同様にして５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール（１．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から製造して、黄褐色油状物の生成物（１．５ｇ、このものは、５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノンからの９０％収率である）を得た。
【０２１０】
ｄ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１４４】
2005538155.tif 000146
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルは、実施例６９ｃと同様にして５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレン（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）から添加速度が０．５ｍＬ／時間で製造して、黄−褐色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）により、ＥＤＡの二量体を有する無色油状物のジアステレオマーエステルの混合物（ＧＣ比率：アンチ−４５％；４０％／トランス：シス／、シン−１１％；２．３％／トランス：シス）（５．２ｇ）を得た。
【０２１１】
ｅ）＋／−アンチ−シス−４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１４５】
2005538155.tif 000147
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（５．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の約５０：５０混合物）をメタノール（２．５ｍＬ）中に溶解し、そして水（２．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を該反応混合物に加え、そして周囲温度で終夜撹拌した。該反応混合物をヘキサン（３×３０ｍｌ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮して無色油状物のシスエステル（エチルエステルおよびメチルエステルの混合物、ＧＣによれば９４％）（１．１２ｇ）を得た。得られた混合物をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして水（１．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、そして９５℃で４０分間撹拌した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）を用いて酸性とし、そしてこのものを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮してわずかに橙色結晶のアンチ−＋／−シス酸（０．９３ｇ）を得た。収率９０％（出発シス異性体について算出すると、ほぼ定量的である）。
【０２１２】
実施例７３
ａ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノン
【化１４６】
2005538155.tif 000148
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンは、実施例７２ａと同様にしてベータ−ブチロラクトン（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）から製造して、黄色粉末（このものは、ＧＣによれば、対応するインダノンおよびテトラロンの８５：１５混合物である）（７．１９ｇ）を得た。該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、混合物の画分および純粋なテトラロンを含有する画分と一緒に純粋な生成物（３．７ｇ、４０％収率）を得た。
【０２１３】
ｂ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノール
【化１４７】
2005538155.tif 000149
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノールは、実施例６９と同様にして４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノン（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）から製造して粗生成物（３．７５ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２１４】
ｃ）４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデン
【化１４８】
2005538155.tif 000150
４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデンは、実施例６６と同様にして４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノール（３．７５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から製造して、ベージュ色液体の生成物（２．３６ｇ、７０％収率）を得た。
【０２１５】
ｄ）２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１４９】
2005538155.tif 000151
２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルは、実施例６９ｃと同様にして４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデン（１．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から添加速度が０．４ｍＬ／時間で製造して、黄−褐色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）による精製により、無色油状物のシス−およびトランス−エステルのジアステレオマーエステル混合物（ＮＭＲによれば、シス／トランスの比率は８４：１６である）（０．６１ｇ）を得た。収率３０％。
【０２１６】
アンチ−＋／−シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１５０】
2005538155.tif 000152
アンチ−＋／−シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸は、実施例３４と同様にして２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、最初に２０ｍｏｌ％ＮａＯＨ、次いで過剰量のＮａＯＨを用いて加熱しながら逐次的に加水分解することによって製造して、白色結晶の生成物（３８０ｍｇ）を得た。収率７０％（出発シス異性体について算出すると、ほぼ定量的である）。
【０２１７】
実施例７４
ａ）５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン
【化１５１】
2005538155.tif 000153
５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンは、実施例７３ａに記載する方法に従って４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンと一緒に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。純粋な生成物（０．７７ｇ）を得た。収率８％。
【０２１８】
ｂ）５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化１５２】
2005538155.tif 000154
５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールは、実施例６９ａと同様にして、５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から製造して粗生成物（定量）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２１９】
ｃ）５,８−ジフルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１５３】
2005538155.tif 000155
５,８−ジヒドロ−１,２−ジヒドロナフタレンは、実施例６９ｂと同様にして５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールから製造して、褐色がかった液体の粗生成物（５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンからの９０％収率）（０．６７ｇ）を得た。更なる量の生成物はまた、還元、続いて脱水によって、５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンおよび４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンの混合物から得た。対応するインデンおよびナフタレンの混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）を使用）によって容易に分離する。
【０２２０】
ｄ）４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１５４】
2005538155.tif 000156
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルは、実施例６９ｃと同様にして５,８−ジフルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から添加速度が０．４ｍＬ／時間で製造して、黄−褐色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）による精製により、無色油状物のシス−およびトランス−エステルの混合物（ＧＣによれば、シス／トランスの比率は３３：６７である）（０．４５ｇ）を得た。４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸。
【０２２１】
ｅ）４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１５５】
2005538155.tif 000157
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例７２ｅと同様にして４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、第１に過剰量のＮａＯＨを室温で用いて、次いで過剰量のＮａＯＨを加熱しながら用いて（６０℃、１．５時間）製造して、白結晶の生成物（ＨＰＬＣによれば、シス／トランスの比率は７８：２２である）（８０ｍｇ）を得た。
【０２２２】
実施例７５
ａ）６−ブロモインデン
【化１５６】
2005538155.tif 000158
本化合物は、実施例６９ａおよび６９ｂと同様にして５−ブロモ−１−インダノン（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）から製造して６−ブロモインデン（２．４ｇ、６５％）を得た。
【０２２３】
ｂ）(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１５７】
2005538155.tif 000159
本化合物は、実施例６９ｃと同様にして６−ブロモインデン（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）から製造した。シリカゲル精製（ヘキサンを用いて開始し、続いて２％ジエチルエーテルを有するヘキサン、最後に５％ジエチルエーテルを有するヘキサンを用いる）により、シス−エステル（６７０ｍｇ、２４％）を得た。
【０２２４】
ｃ）(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１５８】
2005538155.tif 000160
本酸は、実施例６９ｄと同様にして実施例７５ｂ由来の化合物（３３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を出発として製造して、(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（２３２ｍｇ、７９％）を得た。
【０２２５】
実施例７６
ａ）(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１５９】
2005538155.tif 000161
本化合物は、実施例７１ｄと同様にして(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から製造して、シリカゲル精製（溶出液として１０％酢酸エチルを有するヘキサンを使用）後に、(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル（７３ｍｇ、４６％）を得た。
【０２２６】
ｂ）(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１６０】
2005538155.tif 000162
本酸は、実施例６９ｄと同様にして実施例７６ａ由来の化合物（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発として、(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（５９ｍｇ、９５％）を得た。
【０２２７】
実施例７７
ａ）４,７−ジフルオロ−１−インダノン
【化１６１】
2005538155.tif 000163
２,５−ジフルオロ桂皮酸（５．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、そして触媒量の１０％Ｐｄ−炭素を加えた。該反応混合物を通常の圧で３時間かけて水素添加した。セライトを用いてろ過し、そして該溶媒を蒸発することにより、粗３−(２,５−ジフルオロフェニル)−プロピオン酸を得た。本酸をトルエン（７５ｍＬ）中に溶解し、そして塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を＋１１０℃で約２時間加熱した。該溶媒を蒸発させることにより、粗３−(２,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニルクロリドを得て、このものを二硫化炭素（２５ｍＬ）中に溶解し、そして二硫化炭素（１００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（４ｇ）懸濁液に滴下した。該反応混合物を２時間還流し、そしてワークアップおよび再結晶（エタノールから）の後に、４,７−ジフルオロ−１−インダノン（９７５ｍｇ、２２％）を得た。
【０２２８】
ｂ）４,７−ジフルオロインデン
【化１６２】
2005538155.tif 000164
本化合物は、実施例６９ａおよび６９ｂと同様にして４,７−ジフルオロ−１−インダノン（９７５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）から製造して、４,７−ジフルオロインデン（４７５ｍｇ、５４％）を得た。
【０２２９】
ｃ）(±)−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１６３】
2005538155.tif 000165
本化合物は、実施例６９ｃと同様にして４,７−ジフルオロインデン（４７５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から製造した。シリカゲル精製（ヘキサンを用いて開始し、続いて２％ジエチルエーテルを有するヘキサンを用い、最後に５％ジエチルエーテルを有するヘキサンを用いる）により、トランス−エステル（２２％）が混入したシス−エステル（２０５ｍｇ）を得た。
【０２３０】
ｄ）(±)−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１６４】
2005538155.tif 000166
本酸は、実施例６９ｄと同様にして実施例７７ｃ由来のシス−エステル（２０５ｍｇ）を出発として、対応するトランス−酸の最少画分を含有する(±)−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（１２０ｍｇ）を得た。
【０２３１】
実施例７８
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化１６５】
2005538155.tif 000167
ａ）５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３〜５ｍＬ）と一緒に混合し、そして２−フルオロフェノール（０．２４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を該撹拌懸濁液に加えた。気体の発生が止まった後に、該反応混合物を撹拌しながら６０℃で加熱し、そして５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に１回で加えた。該反応混合物を６０℃で約１２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水（５０ｍＬ）と一緒に混合し、そしてこのものをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を使用）によって精製して、目的物（３２６ｍｇ、５７％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.34 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 4H)。
【０２３２】
ｂ）５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ピリジンアミン
５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン（３２６ｍｇ）をエタノール（１５〜２０ｍＬ）と一緒に混合し、そしてアルゴンをバブルした。Ｐｄ／Ｃ（約２０ｍｇ）を該反応混合物に加え、そして水素ガスを通常の圧で周囲温度で３時間適用した。該反応をＴＬＣによって追跡した。該反応が完結後に、該反応混合物にアルゴンをバブルし、セライトを通してろ過し、そして得られた溶液を回転蒸発によって濃縮して、目的のアミノピリジン（２００ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.90 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.51 (br s, 2H)。
【０２３３】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２−フルオロフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９５％ｅｅ）をトルエン（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１当量）、５−(３−フルオロフェニル)−２−アミノピリジン（１．１当量）、ＤＰＰＡ（１．１当量）と一緒に混合し、そしてアルゴンを約５分間バブルした。次いで、該反応混合物を閉じたバイアル中、１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用）によって精製した。白色粉末の目的物（６１ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.44 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.00-7.27 (m, 4H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.54 (d tr, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.79 (q, 1H), 2.57 (br tr, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H)。
【０２３４】
実施例７９
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−{５−[(４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−２−ピリジニル}ウレア
【化１６６】
2005538155.tif 000168
ａ）(６−クロロ−３−ピリジニル)(４−フルオロフェニル)メタノン
塩化アルミニウム（２ｇ）を、フルオロベンゼン（３ｍＬ）中に懸濁した。フルオロベンゼン（２ｍＬ）中の６−クロロニコチノイルクロリド（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジで該撹拌反応混合物に加え、そしてこのものを閉じたバイアル中、８０℃で終夜撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＞８．５）を用いて塩基性とした。該生成する沈降物をろ過によって除去した。該有機溶液を水洗し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮した。目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、１．２２ｇ（９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.75 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.21 (tr, 2H)。
【０２３５】
ｂ）(６−アミノ−３−ピリジニル)(４−フルオロフェニル)メタノン
(６−クロロ−３−ピリジニル)(４−フルオロフェノール)メタノン（０．３ｇ）を、アセ(Ace)アンプル（このものは、加圧下の方法に適当である）中で無水エタノール（３ｍＬ）および液体アンモニア（７ｍＬ）と一緒に混合した。該アンプルをテフロンストッパー（ＣＡＰＦＥ  Ｏ−リング）を用いて閉じて、そして１４５℃で１４時間加熱した、該反応混合物を冷却し、そして回転蒸発によって濃縮して、橙−褐色油状物（０．２２ｇ）を得た。得られた油状物を１Ｎ  ＨＣｌと一緒に混合し、そして生成した沈降物をろ過によって集めた（出発物質）。該酸性溶液をＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、そして１Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性とした。塩基性溶液をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。カラムクロマトグラフィー精製により、目的のアミン（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.5 (d, 〜1H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.15 (tr, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.95 (br s, 2H); ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋２１７、Ｍ−２１５。
【０２３６】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−フルオロベンゾイル)−２−ピリジニル]ウレア
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、〜９５％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１当量）、(６−アミノ−３−ピリジニル)４−フルオロフェニル)メタノン（１．１当量）、ＤＰＰＡ（１．１当量）と一緒に混合し、そしてこのものにアルゴンを用いてバブルした。次いで、該反応混合物を閉じたバイアル中、撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用）によって精製した。集めた最後の画分は、出発アミノピリジン（２５％ＮＭＲデータ）と一緒に目的物を含んでいた。該混合物をジクロロメタン中に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインを用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濃縮により、白色粉末の純粋な生成物（３０ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.74 (br d, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.22 (t 2H), 6.91 (d, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.57 (tr d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.86 (q, 1H), 2.65 (br tr, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H)。Ｍ＋４４０、Ｍ−４３８。
【０２３７】
ｄ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−次フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−{[５−(４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−２−ピリジニル}ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−フルオロベンゾイル)−２−ピリジニル]ウレア（２０ｍｇ）をメタノール中に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（約２０ｍｇ）を該反応混合物に数回に分けて加えた。該反応混合物を周囲温度で約３時間撹拌した。該反応液をＴＬＣによって追跡した。該反応混合物を水を用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタン中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、純粋な生成物（１２ｍｇ)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、純粋な生成物（１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.60 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d tr, 1H), 7.27-7.32 (m 2H), 7.04 (t, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.52-6.62 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 4.43 (d tr, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.76 (q, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.58(br tr, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H)。Ｍ＋４４０、Ｍ−４３８。
【０２３８】
実施例８０
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−フルオロベンジル)−２−ピリジニル]ウレア
【化１６７】
2005538155.tif 000169
ａ）５−(４−フルオロベンジル)−２−ピリジニルアミン
(６−アミノ−３−ピリジニル)(４−フルオロフェニル)メタノン（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、硫酸（１６  Ｌ）、およびＥｔ３ＳｉＨ（５０  Ｌ）中に溶解し、そしてこのものを閉じたバイアル中、周囲温度で４時間撹拌した。該反応混合物を水中にそそぎ、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、そしてジクロロメタン中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用）によって精製して、目的物（１２ｍｇ、４３％収率）を得た。
【０２３９】
ｂ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(４−フルオロベンジル)−２−ピリジニル]ウレア
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、〜９５％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１当量）、５−(４−フルオロベンジル)−２−ピリジニルアミン（１.１当量）、ＤＰＰＡ（１．１当量）と一緒に混合し、そしてこのものにアルゴンをバブルした。次いで、該反応混合物を閉じたバイアル中、撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用）によって精製して、純粋な生成物（４ｍｇ、１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.60 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.99 (tr, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.74-3.86 (m, 3H), 2.59 (br tr, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４２６。
【０２４０】
実施例８１
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化１６８】
2005538155.tif 000170
ａ）５−（３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボニルアミド)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化１６９】
2005538155.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４５２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)フェノール（９０７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該混合物を６０℃まで加熱し、そして５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（７２４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、該溶媒を蒸発させ、そして該残渣を水およびジクロロメタンの間で抽出した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。該得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−1/2−１％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって精製して、目的物（７４３ｍｇ、６０％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.68 (tr, 2H), 3.39 (tr, 2H)。
【０２４１】
ｂ）５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化１７０】
2005538155.tif 000172
５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミンを、実施例２と同様にして、水素下で２時間撹拌後に、５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ニトロピリジンから製造した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって精製して、標題化合物（４１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.90 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.49 (br, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.65 (tr, 2H), 3.37 (tr, 2H)。
【０２４２】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
該標題化合物は、５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から実施例３と同様にして（該反応混合物をＥｔＯＡｃと、５％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で抽出すること以外）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０−３1/2％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）後に製造して、白色粉末の純粋な生成物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.25 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.81 (tr d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.60 (d tr, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.66 (tr, 2H), 3.38 (tr, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 3.66 (tr, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋５４１、Ｍ−５３９。
【０２４３】
実施例８２
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノメチル)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化１７１】
2005538155.tif 000173
ａ）５−(３-フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノメチル)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化１７２】
2005538155.tif 000174
ＴＨＦ中のボラン（１Ｍ、０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中の５−(４−(Ｎ−モルホリノカルボキシアミド)−３−フルオロフェノキシ)−２−ニトロピリジン（３６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の濃溶液を、シリンジを用いてアルゴン下で加えた。添加の完結の数分後に、冷却物を除き、そして該反応混合物を７５℃まで加熱し、そして１1/2時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（０．１５ｍＬ）を加え、そして該混合物をガスの発生が止まるまで撹拌した。該ＴＨＦを蒸発させ、そして残留水溶液を、ほぼ飽和なＮａ２ＣＯ３溶液を加えることによって塩基性とした。得られた水相をジクロロメタンを用いて抽出し、このものを硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。該標題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって該残渣から単離して、黄色粉末（７３ｍｇ、２１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.49 (tr, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 3.73 (tr, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.50 (tr, 4H)。
【０２４４】
ｂ）５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノメチル)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化１７３】
2005538155.tif 000175
ナトリウムスルフィド・９水和物（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および硫黄（１４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の熱透明水溶液を、水−ジオキサン混合物（１．１２ｍＬ、容量比１：１．５）中の５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノメチル)フェノキシ)−２−ニトロピリジン（７２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を８０℃で撹拌し、そして３０分間撹拌した。次いで、該反応液を冷却し、そして揮発物質を蒸発させ、そして該残渣をジオキサンと一緒に共蒸発させた。該残渣を３０％ＭｅＯＨ／クロロホルム中にスラリーとし、そして不溶性物質をろ過して除き、そして該ろ液を蒸発させた。該標題化合物を、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−４％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって単離して、黄色粉末（１８ｍｇ、２８％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.91 (d, 1H), 7.26 (tr, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.70 (tr, 4H), 3,51 (s, 2H), 2.46 (tr, 4H)。
【０２４５】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノメチル)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
該標題化合物は、５−(３−フルオロ−４−(Ｎ−モルホリノメチル)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（２７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から実施例３と同様にして（該反応混合物をジクロロメタンと、５％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で抽出することによってワークアップする以外）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０−４％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）後に、＞９８％純度を有する白色粉末の生成物（３０ｍｇ、７２％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.25 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (tr, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.81 (tr d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64-6.56 (m, 3H), 4.47 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.71 (tr, 4H), 3,54 (s, 2H), 2.60 (tr, 1H), 2.48 (tr, 4H), 2.01-1.95 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋５２７、Ｍ−５２５。
【０２４６】
実施例８３
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２−(Ｎ−モルホリノ)エトキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化１７４】
2005538155.tif 000176
ａ）５−(２−(Ｎ−モルホリノ)エトキシ)−２−ピリジンアミン
【化１７５】
2005538155.tif 000177
ナトリウム（２６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を２−(Ｎ−モルホリノ)エタノール（９．５ｍＬ）中に溶解した。次いで、２−アミノ−５−ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて銅粉（２０２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を１６０℃で４０時間撹拌した。次いで、該固体をろ過して除き、そして揮発物質を蒸発させた。該残渣をジクロロメタン中でスラリーとし、そして該不溶物をセライトを通してろ過して除いた。残留油状物中の該標題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって単離した。収率１１０ｍｇ（２１％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.80 (br s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 4.06 (tr, 2H), 3.74 (tr, 4H), 2.76 (tr, 2H), 2.56 (tr, 4H)。
【０２４７】
ｂ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(２−(Ｎ−モルホリノ)エトキシ)−２−ピリジニル]ウレア
該標題化合物は、５−(２−Ｎ−モルホリノエトキシ)−２−ピリジンアミン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から実施例３と同様にして（該反応混合物を、ジクロロメタンと、５％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で抽出することによってワークアップする以外）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２−１０％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）後に、白色粉末の＞９５％を有する生成物（１２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.45 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.64-6.58 (m, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.06 (tr, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.75 (m, 4H), 2.78 (tr, 2H), 2.61-2.54 (m, 5H), 2.01-1.95 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋４４７、Ｍ−４４５。
【０２４８】
実施例８４
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−{５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジニル}ウレア
【化１７６】
2005538155.tif 000178
ａ）５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ニトロピリジン
【化１７７】
2005538155.tif 000179
５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ニトロピリジンを、実施例１と同様にして５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（このものは、WO9825920号に従って製造する）から製造して、生成物（６５ｍｇ、２２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.38 (d, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H)。
【０２４９】
ｂ）５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジニルアミン
【化１７８】
2005538155.tif 000180
５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ニトロピリジン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを５０℃まで加熱した。鉄粉（４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１時間放置した。ろ過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を使用）により、目的物（５７ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 8.11 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H)。
【０２５０】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−{５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジニル}ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−{５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジニル}ウレアを、実施例３と同様にして５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジニルアミン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から製造して、純粋な生成物（２５ｍｇ、３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.4 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.57 (m, H), 4.49 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.83 (q, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.98 (m, 1H)。
【０２５１】
実施例８５
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−{５−[(６−シアノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジニル}ウレア
【化１７９】
2005538155.tif 000181
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−{５−[(６−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジニル}ウレア（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４６ｍｇ、２０ｍｏｌ％）をＤＭＦ中に溶解し、そしてこのものをアルゴン雰囲気下、８５℃で２４時間加熱した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ炭酸カリウムの間で抽出した。該有機溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル中の１％メタノールを使用）によって精製して、純粋な生成物（２５ｇ、２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3MeOD): 8.10 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, H), 4.46 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.74 (q, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H)。
【０２５２】
実施例８６
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロアニリノ)−２−ピリジニル]ウレア
【化１８０】
2005538155.tif 000182
ａ）Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−ニトロ−３−ピリジンアミン
【化１８１】
2005538155.tif 000183
本化合物は、Tetrahedron Lett. 38巻, No. 36, 6359-6382頁, 1997中に同様な化合物について記載されている触媒的アミノ化方法を用いて、２−ニトロ−５−ブロモピリジンおよび３−フルオロアニリンから製造した。
8.62 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 6.39 (d, 1H)。
【０２５３】
ｂ）Ｎ５−(３−フルオロフェニル)−２,５−ピリジンジアミン
【化１８２】
2005538155.tif 000184
本化合物は、メタノール中の接触水素化（大気圧下で、ラネーニッケルを使用）によってＮ−(３−フルオロフェニル)−６−ニトロ−３−ピリジンアミン（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から容易に製造して、目的物（１８０ｍｇ、９８％）を得た。
【０２５４】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロアニリノ)−２−ピリジニル]ウレア
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[５−(３−フルオロアニリノ)−２−ピリジニル]ウレアは、実施例３と同様にしてＮ５−(３−フルオロフェニル)−２,５−ピリジンジアミン（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から製造して、９４ｍｇ（２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3MeOD): 9.2 (br s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.2-7.15 (m, 2H), 6.9-6.8 (m, 1H), 6.65-6.53 (m, 5H), 5.49 (s, 1H), 4.4 (dd, 2H), 3.8 (q, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.0-1.95 (m, 1H)。
【０２５５】
生物学的な結果
酵素レベルでのおよび細胞培養物中での被験化合物のアッセイに関する広範囲な指針（これは、突然変異体ＨＩＶ菌株および突然変異体ＲＴの単離および／または選択を含む）は、Division of AIDS, NIAID USA 1997に従うDAIDS Virology Manual for HIV Laboratoriesにおいて知られる。様々な薬物逃避突然変異体についての原理を含めた抵抗性の研究が、HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies（これは、1999年8月31日に改訂されている）に記載されている。
【０２５６】
本発明の化合物を、例えばＭＴ−４細胞中でのＸＴＴを用いた多数回測定（WeislowらによるJ. Nat. Cancer Inst. 1989, 81巻, 8号, 577以下を参照）（これは、タンパク質との結合の寄与を示すための、４０〜５０％ヒト血清の存在下での測定を含むことが好ましい）を用いてＨＩＶ活性についてアッセイする。要するに、該ＸＴＴアッセイは、ＲＰＭＩ  １６４０培地中で増殖されたヒトＴセルラインＭＴ４細胞を使用する。該培地は、１０％胎児ウシ血清（または適宜、４０〜５０％ヒト血清）、ペニシリンおよびストレプトマイシンで補足し、９６ウェルマイクロプレート（２×１０４細胞／ウェル）に播種し、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ（野生型）または突然変異ウイルス（例えば、ＲＴ  Ｉｌｅ１００、Ｃｙｓ１８１またはＡｓｎ１０３突然変異を有するウイルス）のウェル当たり１０〜２０  ＴＣＩＤ５０を用いて感染する。連続的に希釈した被験化合物をそれぞれのウェルに加え、該培養物をＣＯ２が豊富な雰囲気下、３７℃でインキュベートし、そして細胞の生存度をＸＴＴ生体色素を用いて５または６日目に測定する。結果は典型的に、ＥＤ５０μＭとして示す。
【０２５７】
化合物は、野生型ウイルスおよび突然変異体ＨＩＶウイルスに対して、特に薬物逃避突然変異を含むウイルスに対して強力であることが好ましい。薬物逃避突然変異は、先行技術の抗ウイルス薬の選択的な強制(pressure)に起因して患者に生じ、そして該抗ウイルス薬に対する増大した抵抗性を与えるものである。上記で引用するデータ分析プランは、市場において現在分類されている各抗ウイルス薬についての関連する薬物逃避突然変異体を示す。薬物逃避クローンは、ある抗ウイルス療法が失敗したＨＩＶ患者から容易に単離される。あるいは、公知の遺伝的背景に基づくＲＴ突然変異体の製造が、WO 97/27319、WO 99/61658およびWO 0/73511に示されており、これらはまた感受性プロファイリングにおけるそれら突然変異体の使用をも示している。
【０２５８】
Ｋ１０３Ｎは、ＮＮＲＴＩ療法の内容における特に関連する薬物逃避突然変異体であり、そして本発明の化合物はこの変異体に対して、特にヒト血清の存在を模倣するアッセイにおいて、低いＥＤ５０を有することが好ましい。本発明の化合物（例えば、上で例示する化合物）は典型的に、それらのアッセイにおいてμＭ以下の活性を示す。
【国際調査報告】
2005538155.tif 000188
2005538155.tif 000189
2005538155.tif 000190