(57)【要約】本発明は、ＰＰＡＲ活性を変える化合物を開示する。本発明は、また、化合物の薬学的に許容することのできる塩、化合物又はそれらの塩を含む薬学的に許容することのできる組成物、ならびに哺乳類における高脂質血症および高コレステロール血症を治療または予防するための治療薬としてそれらを用いる方法も開示する。本発明は、また、開示される化合物の製法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
2005524665.tif 000064
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｔは、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換された又は置換されていない炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、２の位置の炭素原子は、３の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【請求項２】
Ｔが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＮＲ４ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＯ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、または式ＩＩｅを有する化合物：
【化２】
2005524665.tif 000065
【化３】
2005524665.tif 000066
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立に、炭素原子またはヘテロ原子であり、ここで、炭素原子およびヘテロ原子は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、全てがへテロ原子になることはなく、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、全てが炭素になることはない；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【請求項４】
式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩｃを有する化合物：
【化４】
2005524665.tif 000067
【化５】
2005524665.tif 000068
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；そして
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、炭素原子またはヘテロ原子であり、ここで、炭素原子およびヘテロ原子は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、全てがへテロ原子になることはなく、そして式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、全てが炭素原子になるということはない］。
【請求項５】
ＷがＯであり、Ｙが存在せず、そしてｎが１である、請求項１、３または４の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、アルキルまたはアルコキシである、請求項１、３または４の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり；そして
Ｒ２が、アルキルまたはアルコキシである、請求項１、３または４の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり；そして
Ｒ２がアルコキシである、請求項１、３または４の化合物。
【請求項９】
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−８−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−キノリン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−イソキノリン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛１−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛１−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
２−［６−メチル−８−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）クロマン−５−イルオキシ］酢酸；
２−［５−メチル−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ］酢酸；
｛５−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸から選択される化合物；および薬学的に許容することのできるその塩。
【請求項１０】
請求項１の化合物および１種以上の薬学的に許容することのできる担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳類におけるインスリン非依存型糖尿病を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
哺乳類における高脂質血症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
哺乳類における高コレステロール血症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
哺乳類におけるアテローム動脈硬化症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１の化合物を製造する方法であって、
【化６】
2005524665.tif 000069
を
【化７】
2005524665.tif 000070
と反応させる方法を含む方法
［ここで、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｔは、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換された又は置換されていない炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、２の位置の炭素原子は、３の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内ホルモン受容体により仲介される症状を治療するのに用いることができる化合物および医薬処方物、更に詳しくは、ＰＰＡＲ活性を調節する化合物および医薬処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症、高脂質血症、および糖尿病は、アテローム動脈硬化症および冠状動脈性心疾患の発症における十分認められた危険因子である。高コレステロール血症および高脂質血症は、過剰に高い濃度の血中コレステロールおよび脂質により特徴付けられる。血中コレステロールのプールは、通常、腸からのコレステロールの食物による取り込み、および体の至るところ、特に肝臓でのコレステロールの生合成に依存する。血漿中の大部分のコレステロールは、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）および超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）のようなアポリポ蛋白質Ｂを含有するリポ蛋白質により運ばれる。ヒトにおける冠状動脈疾患の危険は、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ濃度が上昇する場合に増加する。逆に、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）により運ばれる高濃度のコレステロールは、冠状動脈疾患から保護する（Am. J. Med. 1977; 62:707-714)。
【０００３】
スタチン類は、おそらく脂質低下薬の最も重要なクラスを代表する。これらの化合物は、細胞のコレステロール生合成における律速段階に関係しているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。代表的スタチン類としては、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンを含む。これらの化合物の効果は、ＬＤＬ受容体制御に依存する。他の重要な抗脂質血症薬としては、ゲムフィブリルおよびクロフィブレートのようなフィブレート類、コレスチラミンおよびコレスチポールのような胆汁酸結合剤（bile acid sequestrants）、ブロブコールならびにニコチン酸類似体を含む。
【０００４】
現在まで、多数の経口抗糖尿病薬が開発されてきた。最も普通に用いられる血糖降下薬は、スルホニル尿素類である。スルホニル尿素類は、一般に、インスリンを刺激するのに用いられる。ビグアニド・メトホルミンは、一般に、インスリン感受性を改善し肝グルコース生成を減少させるのに用いられる。アカルボースは、食後の高血糖を制限するのに用いられる。チアゾリジン２，４ジオン類は、インスリンの分泌を増加させることなくインスリンの作用を増強するのに用いられる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）は、多数の生物学的過程ならびに高コレステロール血症、高脂質血症および糖尿病を含む疾患状態に関係している。ＰＰＡＲは、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、およびビタミンＤ受容体を含む転写因子の核内受容体スーパーファミリーの構成員である。それらは、脂質代謝を制御する蛋白質の発現を調節する役割を演じる。更に、ＰＰＡＲは、脂肪酸および脂肪酸代謝物により活性化される。３種のＰＰＡＲサブタイプ、即ちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとも呼ばれる）、およびＰＰＡＲγがある。各受容体は、異なるパターンの組織発現、および構造的に多様な化合物による活性化の差異を示す。例えばＰＰＡＲγは、脂肪組織において最も豊富に、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮および平滑筋細胞ならびにマクロファージにおいてより低濃度で発現する。ＰＰＡＲ受容体は、インスリン感受性および血中グルコース水準の制御、マクロファージ分化、炎症応答、および細胞分化と関係している。よって、ＰＰＡＲは、肥満、糖尿病、発癌、過形成、アテローム動脈硬化症、高脂質血症および高コレステロール血症と関係してきた。
【０００６】
加えて、ＰＰＡＲαアゴニストは、血漿トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールを低下させ、従って、高トリグリセリド血症、高脂質血症および肥満の治療に有用である。ＰＰＡＲγは、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠状動脈疾患、高脂質血症および特定の悪性疾患の発症と関係している。最後に、ＰＰＡＲβの活性化は、ＨＤＬ濃度を上昇させることが示されてきた。（レイボウィッツ(Leibowitz)、ＷＯ９７／２８１４９、１９９７年８月。）より最近では、ＰＰＡＲβ選択的アゴニストは、インスリン抵抗性の中年の赤毛猿において用量に関連した血清ＨＤＬ−Ｃの増加ならびにＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−ＴＧの減少を示したことが報告された（Ｗ．Ｒ．オリバー(W.
R. Oliver)等, PNAS, v.98, pp. 5306-5311, 2001)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗脂質血症および抗糖尿病薬は、未だ、不均一な効果を有すると考えられる。抗糖尿病および抗脂質血症療法の効果は、部分的には受け入れることのできない副作用による患者の乏しい服薬遵守のため制限される。これらの副作用としては、下痢および胃腸の不快感、そして抗糖尿病薬の場合、浮腫、低血糖および肝毒性を含む。更に、それぞれの型の薬物が、全ての患者に等しく十分に効くわけではない。
【０００８】
上記で示した理由により、単独で又は併用して用いることのできる新規な抗脂質血症および抗糖尿病薬に対する要求が存する。更に、ＰＰＡＲβ単独での活性化又はＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの同時活性化と併用した活性化が、異常脂質血症の治療を処方するのに望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＰＰＡＲ活性を変えることのできる化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉにより表される：
【化８】
2005524665.tif 000002
または薬学的に許容することのできるその塩
［ここで、
Ｔは、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換された又は置換されていない炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、２の位置の炭素原子は、３の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【００１０】
一態様において、本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、または式ＩＩｅにより表される化合物：
【化９】
2005524665.tif 000003
または薬学的に許容することのできるその塩を提供する
［ここで、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立に、炭素原子またはヘテロ原子であり、ここで、炭素原子およびヘテロ原子は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、全てがへテロ原子になることはなく、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、全てが炭素になることはない］。
【００１１】
一態様において、本発明は、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂにより表される化合物：
【化１０】
2005524665.tif 000004
または薬学的に許容することのできるその塩を提供する
［ここで、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；
ｐは、０から２であり；そして
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、炭素原子またはヘテロ原子であり、ここで、炭素原子およびヘテロ原子は、十分な数の水素原子または置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、全てがへテロ原子になることはなく、そして式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、全て炭素原子になることはない］。
【００１２】
本発明の更に別の態様において、式Ｉ−ＩＩＩの化合物を調製する方法を提供する。本発明の方法は、炭酸セシウムのような塩基の存在下、溶媒中の
【化１１】
2005524665.tif 000005
と
【化１２】
2005524665.tif 000006
［ここで、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ０、Ｘ１、Ａｒ１、ｍ、ｎおよびｐは、上述と同じであり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキルである］の反応を含む。
【００１３】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物および１種以上の薬学的に許容することのできる担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様において、哺乳類における高コレステロール血症を治療、予防または制御する方法を提供する。その方法は、それを必要とする哺乳類に治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１５】
本発明の別の態様において、肥満を治療、予防または制御する方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様において、高血糖を治療、予防または制御する方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様において、アテローム動脈硬化症を治療、予防または制御する方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様において、高トリグリセリド血症を治療、予防または制御する方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様において、高インスリン血症を治療、予防または制御する方法を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様において、糖尿病を治療、予防または制御する方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様において、循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、または副甲状腺ホルモンと関係したグルコース障害を示す患者を治療する方法を提供する。
【００２２】
本発明の方法により治療可能、予防可能、または制御可能な各疾患状態には、治療上効果的な量の本発明の化合物が、それを必要とする哺乳類に投与される。
【００２３】
本発明の更に別の態様において、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【００２４】
特に断らない限り、以下の定義が用いられる：アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖および分枝鎖の両方の基を表すが、゛プロピル゛のような個々の基に関しては、直鎖基のみを含み、イソプロピルのような分枝鎖異性体は、特別に言及する。
【００２５】
本明細書で用いられる用語゛アルキル゛は、１から１１個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。アルキル基は、また、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される１個以上の置換基で置換することができ、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。有用なアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。
【００２６】
本明細書で用いられる用語゛低級アルキル゛は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味するアルキルの部分集合を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。任意に、低級アルキルは、゛Ｃ１−Ｃ６アルキル゛と称される。
【００２７】
用語゛アルケニル゛は、２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等を含む。
【００２８】
用語゛アルキニル゛は、少なくとも１個の三重結合を有する２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、１−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等を含む。
【００２９】
本明細書で用いられる用語゛アルキレン゛は、２個の水素原子の除去により１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される２価の基、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等を指す。本発明のアルキレン基は、任意に置換することができる。アルキレン基は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される１個以上の置換基で置換することができ、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。有用なアルキレン基は、１から６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。
【００３０】
用語゛ハロゲン゛には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００３１】
本明細書で用いられる用語゛ヘテロ原子゛は、特に示さない限り、酸素、窒素、または硫黄（Ｏ、Ｎ、またはＳ）ならびにスルホキシルまたはスルホニル（ＳＯまたはＳＯ２）を表す。
【００３２】
本明細書で用いられる用語゛ヘテロアルキル゛は、炭素鎖内又は末端の炭素鎖において１以上の酸素、硫黄、または窒素（水素または酸素により原子価が完全なものにされた）のようなヘテロ原子を含むアルキル基を指す。
【００３３】
本明細書で用いられる用語゛炭化水素鎖゛は、２から６個の炭素原子の直鎖炭化水素を指す。炭化水素鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される１個以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。
【００３４】
本明細書で用いられる用語゛炭化水素−ヘテロ原子鎖゛は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている炭化水素鎖を指す。炭化水素−ヘテロ原子鎖は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される１個以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。
【００３５】
本明細書で用いられる用語゛ヘテロアルキレン゛は、炭素鎖内又は末端の炭素鎖において、1以上の酸素、硫黄、または窒素（水素または酸素により原子価が完全なものにされた）のようなヘテロ原子を含む、上記で定義されたアルキレン基を指す。
【００３６】
本明細書で用いられる用語゛低級アルコキシ゛および゛低級チオアルコキシ゛は、゛低級アルキル゛のために上記で定義した１から６個の炭素原子のＯ−アルキルまたはＳ−アルキルを指す。
【００３７】
本明細書で用いられる用語゛ハロアルキル゛は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する、上記で定義した低級アルキル基、例えば、クロロメチル、フルオロエチル、またはトリフルオロメチル等を指す。ハロアルキルは、また、低級アルキル基の全ての水素がフッ素で置換されているペルフルオロアルキルも含み得る。
【００３８】
本明細書で用いられる用語゛アリール゛は、置換されていない、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する｝から選択される１から４個の置換基により任意に置換されてもよい芳香族環を指す。例としては、これらに限定される訳ではないが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル等を含む。
【００３９】
本明細書で用いられる用語゛アリーレン゛は、芳香族環から誘導される２価の基を指す。アリーレン基は、また、アリールのために上記で列挙した１個以上の置換基で置換し得る。
【００４０】
用語゛ヘテロアリール゛は、１個以上のヘテロ原子を有する芳香族環を意味する。ヘテロアリールは、アリールのために列挙した１個以上の基で任意に置換されても良い。ヘテロアリールの例としては、これらに限定される訳ではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニル等を含む。
【００４１】
本明細書で用いられる用語゛シクロアルキレン゛は、２個の水素原子の除去により３から８個の炭素原子を有する環式飽和飽和炭化水素から誘導される２価の基を指す。本発明のシクロアルキレン基は、任意に置換し得る。アルキレン基は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される１個以上の置換基で置換することができ、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または共に結合して４から７員の環を形成する。有用なシクロアルキレン基は、３から６個の炭素原子を有する（Ｃ３−Ｃ６アルキル）。
【００４２】
本明細書で用いられる用語゛ヘテロシクロアルキレン゛は、炭素鎖内又は末端の炭素鎖において、1以上の酸素、硫黄、または窒素（水素または酸素により原子価が完全なものにされた）のようなヘテロ原子を含むシクロアルキレン基を指す。
【００４３】
用語゛複素環゛は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上（即ち、１−４）のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単−または多環式（即ち、二環式）環を意味する。複素環は、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、ハロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシドまたはＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換しても良いことが分かる。適切な単環式複素環の例としては、これらに限定される訳ではないが、置換された又は置換されていないチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルを含む。単環式複素環の例としては、これらに限定される訳ではないが、１−、２−、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、１，３−、または５−トリアゾリル、１−、２−、または３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、１−または２−ピペラジニル、２−、３−、または４−モルホリニルを含む。適切な二環式複素環の例としては、これらに限定される訳ではないが、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、および１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニルを含む。
【００４４】
用語゛シクロアルケニル゛は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。例としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン等を含む。
【００４５】
用語゛ヘテロシクルアルキル゛は、４個までのヘテロ原子例えばＮ、Ｏ、およびＳを有する４から８員の非芳香族環を意味する。ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定される訳ではないが、２−もしくは３−テトラヒドロチエノ、２−もしくは３−テトラヒドロフラノ、２−もしくは３−ピロリジノ、２−、４−、もしくは５−チアゾリジノ、２−、４−、もしくは５−オキサゾリジノ、２−、３−、もしくは４−ピペリジノ、Ｎ−モリホリニルもしくはＮ−チアモルホリニルまたはテトラヒドロピラノを含む。
【００４６】
用語゛シクロアルキル゛は、飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル等を含む。シクロアルキル基は、アリールのために上述した置換基の群の１から３個の置換基で任意に置換されても良い。有用なシクロアルキルには、３から８個の炭素原子を有するものを含む。
【００４７】
用語゛患者゛は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。
【００４８】
゛治療上効果的な量゛は、患者に投与した場合、異常脂質血症、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症の症候を改善する本発明の化合物の量である。
【００４９】
用語゛薬学的に許容することのできる塩゛は、本発明の化合物の相対的に無毒の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本化合物の最終的単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基形態の本精製化合物と適切な有機もしくは無機酸を独立して反応させ、そしてこのように形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等を含む。これらには、また、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにそれらに限定される訳ではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。（例えば、参照により本明細書に含めるものとするバージＳ．Ｍ．(Berge S. M.)等,"製薬塩(Pharmaceutical Salts)", J. Pharm.
Sci., 1977; 66: 1-19参照。）遊離塩基形態は、塩形態と塩基を接触することにより再生し得る。遊離塩基は、溶解度のような物理的性質の点で塩形態と異なる得るが、塩は、本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００５０】
本発明は、式Ｉ：
【化１３】
2005524665.tif 000007
を有するＰＰＡＲ活性を変えることのできる化合物または薬学的に許容することのできるその塩を提供する［ここで、
Ｔは、３から６個の原子を有する飽和または不飽和の置換された又は置換されていない炭化水素鎖または炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここで、２の位置の炭素原子は、３の位置の炭素原子に結合して５から８員環を形成し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ３、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙは、存在しない、Ｏ、またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であるならば、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であるか又は存在せず；そして、Ｗが、ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ５であるならば、Ｙは、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｍＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであるか、または共に結合して０から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、シクロアルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリールであるか、または共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し；
Ｘ０およびＸ１は、独立に、ＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、置換された又は置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から５であり；
ｎは、０から５であり；そして
ｐは、０から２である］。
【００５１】
本態様において、Ｔは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２Ｏ−、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から成る群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されても良い。
【００５２】
Ｔの例としては、これらに限定される訳ではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＮＲ４ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＯ−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４−を含む。これらの基の最も左の原子は、式Ｉの゛３゛が付いている原子に結合し、そして、これらの基の最も右の原子は、式Ｉの゛２゛が付いている原子に結合していることが分かる。
【００５３】
式Ｉの化合物の例としては、ＷがＯであり、Ｙが存在せず、そしてｎが１であるものを含む。
【００５４】
式Ｉの化合物の更なる例としては、Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、アルキル、またはアルコキシであるものを含む。Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである式Ｉの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ１およびＲ２が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルを含む。Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルコキシである式Ｉの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ１およびＲ２が、独立に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、またはイソブトキシを含む。
【００５５】
式Ｉの化合物の更なる例としては、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、アルキル、またはアルコキシであるものを含む。Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、アルキルまたはアルコキシである式Ｉの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルを含む。
【００５６】
本発明の化合物の更に別の例において、式Ｉ内のＴは、−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、または−Ｙ４−Ｙ３＝Ｙ２−Ｙ１−である。式Ｉ内のＴが、−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、または−Ｙ４−Ｙ３＝Ｙ２−Ｙ１−である本発明の化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、および式ＩＩｅの化合物：
【化１４】
2005524665.tif 000008
【化１５】
2005524665.tif 000009
または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ０、Ｘ１、Ａｒ１、ｍ、ｎ、およびｐは、式Ｉのために上記で定義したのと同じであり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立に、炭素原子またはヘテロ原子であり、ここで、炭素原子およびヘテロ原子は、十分な数の水素原子またはＴのために上記で掲げたような置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、全てがへテロ原子になることはなく、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の中で多くて２個の隣接する原子がヘテロ原子であり、そして式ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、全てが炭素になることはない］を含む。
【００５７】
式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄおよび式ＩＩｅの化合物の例としては、ＷがＯであり、Ｙが存在せず、そしてｎが１であるものを含む。
【００５８】
式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄおよび式ＩＩｅの化合物の更なる例としては、Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、アルキル、またはアルコキシを含む。Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである式Ｉの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ１およびＲ２が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルを含む。Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルコキシである式Ｉの化合物の例としては、Ｒ１およびＲ２が、独立に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、またはイソブトキシであるものを含むが、これらに限定される訳ではない。
【００５９】
式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄおよび式ＩＩｅの化合物の更なる例としては、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、アルキル、またはアルコキシを含む。Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、アルキルまたはアルコキシである式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄおよび式ＩＩｅの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルを含む。
【００６０】
本発明の化合物の更に別の例において、式Ｉ内のＴは、−Ｚ３＝Ｚ２−Ｚ１−、−Ｚ３−Ｚ２＝Ｚ１−、または−Ｚ３−Ｚ２−Ｚ１−である。式Ｉ内のＴが、−Ｚ３＝Ｚ２−Ｚ１−、−Ｚ３−Ｚ２＝Ｚ１−、または−Ｚ３−Ｚ２−Ｚ１−である本発明の化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、および式ＩＩＩｃの化合物：
【化１６】
2005524665.tif 000010
または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、Ｗ、Ｓ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ１、Ｘ０、Ｘ１、ｍ、ｎ、およびｐは、式Ｉのために上記で提供されるものと同じであり；そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立に、炭素原子またはヘテロ原子であり、ここで、炭素原子およびヘテロ原子は、十分な数の水素原子またはＴのために上記で掲げた置換基に結合して各原子の原子価を完全なものにするが、但し、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、全てがへテロ原子になるのではない］を含む。式ＩＩＩｃの化合物の例において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、全て炭素原子である。
【００６１】
式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、および式ＩＩＩｃの化合物の例としては、ＷがＯであり、Ｙが存在せず、そしてｎが１であるものを含む。
【００６２】
式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、および式ＩＩＩｃの化合物の更なる例としては、Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、アルキル、またはアルコキシを含む。Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである式Ｉの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ１およびＲ２が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルを含む。Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルコキシである式Ｉの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ１およびＲ２が、独立に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、またはイソブトキシを含む。
【００６３】
式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、および式ＩＩＩｃの化合物の更なる例としては、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、アルキル、またはアルコキシを含む。Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、アルキルまたはアルコキシである式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄおよび式ＩＩｅの化合物の例としては、これらに限定される訳ではないが、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはイソブチルを含む。
【００６４】
式Ｉの化合物の例としては、
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−オキソ−クロマン−８−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−キノリン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−イソキノリン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛１−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛１−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−４−イルオキシ｝−酢酸；および
薬学的に許容することのできるその塩を含む。
【００６５】
式Ｉの化合物の更なる例としては、
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
２−［６−メチル−８−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）クロマン−５−イルオキシ］酢酸；
２−［５−メチル−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ］酢酸；
｛５−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；および薬学的に許容することのできるその塩を含む。
【００６６】
式Ｉの化合物の更なる例としては、
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；および
薬学的に許容することのできるその塩を含む。
【００６７】
本発明の特定の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在することができる。本発明は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む。立体異性体は、所望であれば、当業界で公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフカラムによる立体異性体の分離により得ることができる。更に、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)（Ｅ）、およびツザンメン(zusammen)（Ｚ）異性体ならびに適切なその混合物を含む。
【００６８】
ある状態において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体が、式Ｉ−ＩＩＩ内に含まれ、本発明により提供される。
【００６９】
本発明は、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ１−Ｃ６アルキルエステルを含む本発明の化合物の全ての薬学的に許容することのできる無毒のエステルを含む。許容することのできるエステルとしては、また、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステルならびにアリールアルキルエステル、例えば、限定される訳ではないが、ベンジルを含む。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来法により調製することができる。
【００７０】
加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容することのできる溶媒と溶媒和した形態で存在することができる。通常、溶媒和した形態は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等であると考えられる。
【００７１】
本発明の化合物は、インスリン非依存型糖尿病、高コレステロール血症、高脂質血症、肥満、高血糖、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および高インスリン血症の治療、制御、または予防のため患者に投与するのに適している。よって、本化合物は、単独で、又はそれらの全てが当業界で周知である医薬品添加物、希釈剤、および担体のような他の成分を含有する組成物の一部として患者に投与することができる。組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、または皮下的に）槽内的に、膣内的に、腹腔内的に、膀胱内的に、局所的に（散剤、軟膏剤、または点滴剤）、または口腔もしくは鼻腔内噴霧剤としてのいずれかでヒトおよび／または動物に投与することができる。
【００７２】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容することのできる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤または分散剤への再構成用滅菌散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、適切なその混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類を含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用により、分散剤の場合は必要とする粒子サイズの維持により、および表面活性剤の使用により維持することができる。
【００７３】
これらの組成物は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤のような添加剤も含有することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保証することができる。また、等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい。注射用製薬形態の持続吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【００７４】
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な従来の医薬品添加物（もしくは担体）または（ａ）例えば、デンプン類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような賦形剤もしくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤(humectant)；（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンのような溶液凝固遅延剤；（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿潤剤(wetting
agent)；（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤；ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本活性化合物を混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００７５】
同様の型の固形組成物は、ラクトース即ち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のような医薬品添加物を用いる軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもできる。
【００７６】
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びその他のような被覆剤および外殻剤(shells)と共に調製することができる。それらは、乳白剤を含有することもでき、また、遅延した様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重合物質およびワックス類である。また、本活性化合物は、適切であれば、１種以上の上述の医薬品添加物を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【００７７】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類ならびにソルビタンの脂肪酸エステル類、又はこれらの物質の混合物等のような、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
【００７８】
このような不活性な希釈剤の他に、本組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および香料のような添加剤を含有することもできる。
【００７９】
懸濁剤は、本活性化合物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント又はこれらの物質の混合物等のような懸濁化剤を含有することができる。
【００８０】
直腸投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、普通の温度では固形であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスのような適切な無刺激の医薬品添加物または担体とを混合することにより調製することのできる坐剤である。
【００８１】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては、軟膏、散剤、噴霧剤および吸入剤を含む。本有効成分を、滅菌条件下、生理学的に許容することのできる担体、および必要とされる場合保存料、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼用処方物、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００８２】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約２，０００ｍｇの範囲の用量水準で患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する普通の成人には、１日当たり体重キログラム当たり約０．０１から約１０ｍｇの範囲の用量が好ましい。しかしながら、用いられる特定の用量は、変えることができる。例えば、用量は、患者の必要量、治療される症状の重篤度、および用いられる化合物の薬理学的活性を含む多数の因子に依存することができる。特定の患者にとっての最適用量の決定は、当業者等に周知である。
【００８３】
本発明の化合物の調製
本発明は、有機合成の熟練者によく知られた多数の方法で合成することのできる化合物を含む。本明細書で概説した化合物は、合成化学者により典型的に用いられる方法および合成化学業界の熟練者に一般に知られているこれらの方法の組み合わせまたは変法と共に、下記で説明する方法に従って合成することができる。本発明の化合物の合成経路は、下記で概説する方法に限定される訳ではない。当業者は、下記で概説した模式図を用いて、本発明の特許請求した化合物を合成することができると当然考えられる。個々の化合物は、種々の官能基を適合させるために条件の操作を必要とし得る。当業者に一般に知られている種々の保護基を、必要とし得る。必要であれば、精製は、適切な有機溶媒システムで溶出するシリカゲルカラムにより達成することができる。また、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶を、必要であれば、用いることができる。
【００８４】
本発明の尚も別の態様において、式Ｉ−ＩＩＩの化合物を調製する方法を提供する。式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、炭酸セシウムのような塩基の存在下で溶媒中の
【化１７】
2005524665.tif 000011
とハロゲン化アリール：
【化１８】
2005524665.tif 000012
［ここで、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ０、Ｘ１、Ａｒ１、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上述したのと同じであり；
Ｘは、ハロゲンであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキルである］との反応により調製することができる。
【００８５】
その結果できたエステルは、次いで、例えば加水分解を経るようなエステルの酸への変換のための当業界で知られる種々の方法により式Ｉ−ＩＩＩの化合物に変換される。有用なハロゲン化アリールは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。Ｔが、上記で定義されたような−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、または−Ｙ４−Ｙ３＝Ｙ２−Ｙ１−である場合、式ＩＩａ−ｅを有する化合物への合成経路を提供する。Ｔが、上記で定義されたような−Ｚ３＝Ｚ２−Ｚ１−、−Ｚ３−Ｚ２＝Ｚ１−、または−Ｚ３−Ｚ２−Ｚ１−である場合、式ＩＩＩａ−ｃを有する化合物の調製を提供する。
【００８６】
本発明の化合物は、例えば、模式図１−３で説明される方法により製造することができる。模式図１は、本発明の化合物の代替調製を提供する。模式図１に言及すると、一般式Ａの化合物は、イソチオシアン酸トリメチルシリルおよびフェニルヨーダイン（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロ酢酸）と反応して一般式Ｂの化合物を形成する。一般式Ｃの化合物は、次いで、メタノール中のジチオトレイトールを用いるＢの還元により調製される。一般式Ｃの化合物は、次いで、ハロゲン化物化合物Ｄでアルキル化されて化合物Ｅを形成する。有用なハロゲン化アリール化号物Ｄは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。一般式Ｅの化合物は、次いで、ＴＨＦ中のＬｉＯＨでけん化されて最終化合物Ｆを生成する。化合物Ｆは、式Ｉにより表される本発明の化合物に相当する。Ｔが、上記で定義したように−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、または−Ｙ４−Ｙ３＝Ｙ２−Ｙ１−である場合、式ＩＩａ−ｅを有する化合物への合成経路を提供する。Ｔが、上記で定義されたような−Ｚ３＝Ｚ２−Ｚ１−、−Ｚ３−Ｚ２＝Ｚ１−、または−Ｚ３−Ｚ２−Ｚ１−である場合、式ＩＩＩａ−ｃを有する化合物の調製を提供する。
【化１９】
2005524665.tif 000013
【００８７】
模式図２は、ＷがＯであり、Ｙが存在せず、Ｒ１０がメチルであり、そしてｎが１である場合、模式図１における化合物Ａへの合成経路を提供する。模式図２に言及すると、一般式Ｇの化合物は、次いで、ブロモ酢酸メチルでアルキル化されて一般式Ａ’の化合物を生成する。
【化２０】
2005524665.tif 000014
【００８８】
模式図３は、ＷがＯであり、Ｙが存在せず、Ｒ１０がメチルであり、そしてｎが１である場合、模式図１における化合物Ｂへの代替合成経路を提供する。模式図３に言及すると、一般式Ｈの化合物は、臭素およびチオシアン酸ナトリウムの混合物でチオシアン化されて一般式Ｊの化合物を生成する。一般式Ｊの化合物は、市販品または当業者等に公知の合成から得ることができる。一般式Ｊの化合物は、次いで、ブロモ酢酸メチルでアルキル化されて一般式Ｂの化合物を生成する。
【化２１】
2005524665.tif 000015
【００８９】
模式図４は、本発明の化合物を調製する別の代替法を提供する。模式図４に言及すると、一般式Ｋの化合物は、トリイソプロピルシランチオール酸カリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応し、次いで、その結果できた生成物をフッ化セシウムで還元して一般式Ｃの化合物を生成する。一般式Ｋの化合物は、相当する化合物の臭素化、市販品または当業者等に公知の合成から得ることができる。一般式Ｃの化合物は、次いで、ハロゲン化物化合物Ｄでアルキル化されて化合物Ｅを形成する。有用なハロゲン化アリール化号物Ｄは、例えば、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールである。一般式Ｃの化合物は、次いで、ＴＨＦ中のＬｉＯＨでけん化されて最終化合物Ｆを生成する。化合物Ｆは、式Ｉにより表される本発明の化合物に相当する。Ｔが、上記で定義されたような−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４＝Ｙ３−Ｙ２−Ｙ１−、−Ｙ４−Ｙ３−Ｙ２＝Ｙ１−、または−Ｙ４−Ｙ３＝Ｙ２−Ｙ１−である場合、式ＩＩａ−ｅを有する化合物への合成経路を提供する。Ｔが、上記で定義したように−Ｚ３＝Ｚ２−Ｚ１−、−Ｚ３−Ｚ２＝Ｚ１−、または−Ｚ３−Ｚ２−Ｚ１−である場合、式ＩＩＩａ−ｃを有する化合物の調製を提供する。
【化２２】
2005524665.tif 000016
【実施例】
【００９０】
以下の非制限的説明は、また、式Ｉ−ＩＩＩの化合物の合成方法を示す。
【００９１】
実施例１
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸（化合物１）の合成
【化２３】
2005524665.tif 000017
クロマン−５−オール（化合物１Ａ）の調製
【化２４】
2005524665.tif 000018
７５ｍＬの脱気したＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３：１）中の５−ヒドロキシ−クロメン−４−オン（J. Het. Chem, 13, 1976, 211)（２．５ｇ、１５．４ミリモル）および１ｍＬのＨＣｌ（濃）の溶液に、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を、１気圧のＨ２（気体）の雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを、次いで、濾去し、濾液を集め、減圧下で濃縮して続いての使用にとって十分純粋な２．１ｇ（９１％）の標記化合物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【００９２】
（クロマン−５−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１Ｂ）の調製
【化２５】
2005524665.tif 000019
５０ｍＬのアセトニトリル中のクロマン−５−オール（２．１ｇ、１４ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（１．６ｍＬ、１６．８ミリモル）および炭酸セシウム（６．８ｇ、２１ミリモル）の溶液を、６０℃で３時間加熱した。ＰＳ−トリスアミンスカベンジャー樹脂を、次いで、温めた溶液に加え、続いて更に３０分加熱した。反応混合物を、次いで、冷却し、濾過した。濾液を集め、１００ｍＬのエーテルで希釈し、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で溶媒を除去して続いての使用にとって十分純粋な２．１ｇ（６８％）の標記化合物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８３（ｍ，２Ｈ）．
【００９３】
（８−チオシアナト−クロマン−５−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１Ｃ）の調製
【化２６】
2005524665.tif 000020
Ｎ２雰囲気下、３０ｍＬの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール中の（クロマン−５−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（２．１ｇ、９．４ミリモル）およびイソチオシアン酸トリメチルシリル（２ｍＬ、１４．１ミリモル）の攪拌溶液を、フェニルヨーダイン（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセタート）で処理した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製により、標記化合物（１．３ｇ、５０％）を淡黄色固形物として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８９（ｍ，２Ｈ）．
【００９４】
（８−メルカプト−クロマン−５−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１Ｄ）の調製
【化２７】
2005524665.tif 000021
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の（８−チオシアナト−クロマン−５−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（１．３ｇ、４．６ミリモル）、ジチオトレイトール（９１０ｍｇ、６ミリモル）、およびＫＨ２ＰＯ４（４．６ｍＬの０．２Ｍ溶液）の溶液を、１時間加熱還流した後、反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製により、標記化合物（７１０ｍｇ、６１％）を淡黄色固形物として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋１）．
【００９５】
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物１Ｅ）の調製
【化２８】
2005524665.tif 000022
１５ｍｌの無水アセトニトリル中の（８−メルカプト−クロマン−５−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（４１０ｍｇ、１．６ミリモル）、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（５６４ｍｇ、１．９ミリモル）および炭酸セシウム（７８７ｍｇ、２．４ミリモル）の溶液を、６０℃で２．５時間攪拌した。反応物を、次いで、冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による残分の精製により、標記化合物（９５％）を得た。ＩＲ（薄膜）ｃｍ−１：１７５９；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋１）．Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ１Ｏ４Ｓ２から算定した理論値  Ｃ，５６．５７；Ｈ，４．３５；Ｎ，２．７５；測定値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，４．２７；Ｎ，２．６８．
【００９６】
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸（化合物１）の調製
５ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの水に溶解した｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−クロマン−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステルを、水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、７．８ミリモル）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、次いで、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性にした。反応物を、次いで、酢酸エチル中に抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮した。クロロホルム／ヘキサン類からの再結晶により標記化合物（７５０ｍｇ、９６％）を淡黄色固形物として得た。ＩＲ（薄膜）ｃｍ−１：１７４５；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋１）．Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ１Ｏ４Ｓ２０．３ＣＨＣｌ３から算定した理論値  Ｃ，５２．６７；Ｈ，３．８５；Ｎ，２．６４；測定値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，３．７７；Ｎ，２．５４．
【００９７】
実施例２
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（化合物２）の合成
【化２９】
2005524665.tif 000023
４−チオシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（化合物２Ａ）の調製
【化３０】
2005524665.tif 000024
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（１ｇ、６．８ミリモル）を、２５ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。チオシアン酸ナトリウム（１．７６ｇ、２２ミリモル）および臭化ナトリウム（０．７ｇ、６．８ミリモル）を加え、室温で５分間攪拌した。臭素（１．２ｇ、７．４８ミリモル）を、５分にわたって滴下した。オレンジ色の溶液を、２時間攪拌した。塩水を加え、粗生成物を、酢酸エチル中に２回抽出した。合せた有機抽出液を食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして濃縮した。順相クロマトグラフィーにより、１．２８ｇ、９２％の標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，８．８Ｈｚ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ２７８（ｍ＋１）
【００９８】
（４−チオシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物２Ｂ）の調製
【化３１】
2005524665.tif 000025
標記化合物を、化合物２Ａを用い実施例１Ｂと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，８．８Ｈｚ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ２７８（ｍ＋１）
【００９９】
（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物２Ｃ）の調製
【化３２】
2005524665.tif 000026
標記化合物を、化合物２Ｂを用い実施例１Ｄと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，８．８Ｈｚ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋１）．
【０１００】
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（２Ｄ）の調製
【化３３】
2005524665.tif 000027
標記化合物を、化合物２Ｃを用い実施例１Ｅと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１）．
【０１０１】
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（化合物２）の調製
標記化合物を、化合物２Ｄを用い実施例１と同様の方法で調製した。融点１６６−１６７℃；ＩＲ（薄膜）ｃｍ−１：２９２８，１７４４，１７１１，１３２６，１２４５，１１１８；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９３（ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）．Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ２から算定した理論値  Ｃ，５８．４０；Ｈ，４．４９；Ｎ，２．８４；測定値：Ｃ、５８．１０；Ｈ，４．３８；Ｎ，２．８０．
【０１０２】
実施例３
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（化合物３）の合成
【化３４】
2005524665.tif 000028
４−チオシアナト−ナフタレン−１−オール（化合物３Ａ）の調製
【化３５】
2005524665.tif 000029
標記化合物を、実施例２Ａと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＭＳ  ｍ／ｚ２０２（ｍ＋１）
【０１０３】
（４−チオシアナト−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３Ｂ）の調製
【化３６】
2005524665.tif 000030
標記化合物を、化合物３Ａを用い実施例１Ｂと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ２７４（ｍ＋１）
【０１０４】
（４−メルカプト−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３Ｃ）の調製
【化３７】
2005524665.tif 000031
標記化合物を、化合物３Ｂを用い実施例１Ｄと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ２４９（ｍ＋１）．
【０１０５】
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物３Ｄ）の調製
【化３８】
2005524665.tif 000032
標記化合物を、化合物３Ｃを用い実施例１Ｅと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋１）．
【０１０６】
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（化合物３）の調製
標記化合物を、化合物３Ｄを用い実施例１と同様の方法で調製した。融点１８１−１８３℃；ＩＲ（薄膜）ｃｍ−１：２９２４，１７１９，１３２３，１１１０；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１（ｂｒ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）．Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓ２から算定した理論値  Ｃ，５８．８８；Ｈ，３．７１；Ｎ，２．８６；測定値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，３．６２；Ｎ，２．７６．
【０１０７】
実施例４
２−［６−メチル−８−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）クロマン−５−イルオキシ］酢酸（化合物４）の合成
【化３９】
2005524665.tif 000033
５−メトキシ−２−メチルフェノール（化合物４Ａ）の調製
【化４０】
2005524665.tif 000034
１５００ｍｌの酢酸エチル中の２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３０．４ｇ、０．２０モル）、パラジウム／炭素（１０％、５０％水、３０ｇ）、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物を、室温で一晩５０ｐｓｉで水素化し、次いで、セライト(Celite)（登録商標）を介して濾過した。濾液を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０１０８】
４−メトキシ−１−メチル−２−ペルヒドロピラン−２−イルオキシベンゼン（化合物４Ｂ）の調製
【化４１】
2005524665.tif 000035
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の実施例４Ａから得た生成物（１８．６ｇ、０．１３５モル）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２８．４ｇ、０．３３８モル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．７０ｇ、６．７５ミリモル）を室温で加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して良好な純度の４Ｂを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ）．
【０１０９】
工程３．３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−２−ペルヒドロピラン−２−イルオキシベンゼン（化合物４Ｃ）の調製
【化４２】
2005524665.tif 000036
ヘプタン（５００ｍｌ）中の実施例４Ｂから得た生成物（２７．１ｇ、０．１２２モル）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン類中の２．５Ｍ溶液、７３．２ｍｌ、０．１８３モル）を０℃で加えた。溶液を０℃で３時間攪拌し、次いで、６００ｍｌのジエチルエーテル中のヨウ素（５２．６ｇ）の溶液を０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム（８００ｍｌ）でクエンチし、そしてジエチルエーテル（３ｘ８００ｍｌ）で抽出した。合せた有機層を、チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して良好な純度の４Ｃを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．２４（ｍ，６Ｈ）．
【０１１０】
２−ヨード−４−メチル−３−ペルヒドロピラン−２−イルオキシフェノール（化合物４Ｄ）の調製
エタンチオール酸ナトリウム（８０％、１２．６２ｇ、０．１２モル）を、室温で２００ｍｌの１−メチル−２−ピロリジノン中の実施例４Ｃから得た生成物（２０．８８ｇ、０．０６モル）の溶液に加え、次いで、混合物を１６０℃で２０分間加熱した。冷却後、２ＮのＨＣｌをｐＨ６〜７になるように加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．６２（ｍ，６Ｈ）．
【０１１１】
４−（３−ブロモプロポキシ）−３−ヨード−１−メチル−２−ペルヒドロピラン−２−イルオキシベンゼン（化合物４Ｅ）の調製
【化４３】
2005524665.tif 000037
２００ｍｌのＤＭＦ中の実施例４Ｄから得た生成物（２０．０４ｇ、０．０６モル）に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、４．８ｇ、０．１２モル）を少しずつ加え、次いで、室温で３０分間攪拌した。１，３−ジブロモプロパン（１４．５４ｇ、０．０７２モル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．６２（ｍ，６Ｈ）．
【０１１２】
６−メチル−５−ペルヒドロピラン−２−イルオキシクロマン（化合物４Ｆ）の調製
【化４４】
2005524665.tif 000038
２５０ｍｌのＴＨＦ中の実施例４Ｅから得た生成物（１３．６５ｇ、０．０３０モル）に、−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン類中の２．５Ｍ溶液、１３．２ｍｌ、０．０３３モル）を滴下し、同じ温度で３０分間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温に温め、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６０（ｍ，８Ｈ）．
【０１１３】
６−メチルクロマン−５−オール（化合物４Ｇ）の調製
【化４５】
2005524665.tif 000039
エタノール（２００ｍｌ）中の実施例４Ｆから得た生成物（９４．９６ｇ、０．０２モル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６００ｍｇ）の混合物を、７０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残分を、酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して良好な純度の４Ｇを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８４（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０１１４】
２−（６−メチルクロマン−５−イルオキシ）酢酸メチル（化合物４Ｈ）の調製
【化４６】
2005524665.tif 000040
１００ｍｌの無水アセトニトリル中の実施例４Ｇから得た生成物（３．２８ｇ、０．０２０モル）、ブロモ酢酸メチル（３．３６ｇ、０．０２２モル）および炭酸セシウム（９．７７ｇ、０．０３０モル）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を５００ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して良好な純度の４Ｈを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１１５】
２−（８−シアノチオ−６−メチルクロマン−５−イルオキシ）酢酸メチル（化合物４Ｉ）の調製
【化４７】
2005524665.tif 000041
０℃で１５ｍｌのメタノール中の実施例４Ｈから得た生成物（４．７２ｇ、０．０２モル）、チオシアン酸ナトリウム（６．４８ｇ、０．０８モル）および臭化ナトリウム（２．０６ｇ、０．０２モル）の攪拌溶液に、１５ｍｌのメタノール中の臭素（３．５２ｇ、０．０２２モル）の溶液を２０分にわたって滴下した。臭素の添加終了後、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、減圧下で約５ｍｌに濃縮した。その結果できた残分を、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．
【０１１６】
２−（６−メチル−８−スルファニルクロマン−５−イルオキシ）酢酸メチル（化合物４Ｊ）の調製
【化４８】
2005524665.tif 000042
１００ｍｌのメタノール中の実施例４Ｉから得た生成物（５．１６ｇ、１７．６ミリモル）、ジチオトレイトール（５．４３ｇ、３５．２ミリモル）、および０．２Ｍのリン酸二水素カリウム（２５ｍｌ）の溶液を、窒素下で１時間還流し、次いで、冷却し、そして減圧下で濃縮した。その結果できた残分を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１１７】
２−［６−メチル−８−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）クロマン−５−イルオキシ］酢酸メチル（化合物４Ｋ）の調製
【化４９】
2005524665.tif 000043
実施例４Ｊから得た生成物（０．８０ｇ、３．０ミリモル）を、２０ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、次いで、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール（０．９６ｇ、３．３ミリモル）に続いて炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製して標記生成物を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０１１８】
工程１２．  ２−［６−メチル−８−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）クロマン−５−イルオキシ］酢酸（化合物４）の調製
実施例４１Ｋから得た生成物（１．５８ｇ、２．９８ミリモル）を、２０ｍｌのＴＨＦおよび４ｍｌの水の混合物に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（０．３８ｇ、９．０ミリモル）で処理した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した（２ｘ４０ｍｌ）。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。標記生成物を、酢酸エチル／ヘキサン類から再結晶した。融点２０３．５−２０５．５℃；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋１）．Ｃ２４Ｈ２２ＮＯ４Ｓ２Ｆ３から算定した理論値  Ｃ，５６．５７；Ｈ，４．３５；Ｎ，２．７５；測定値：５６．１８；Ｈ，４．３１；Ｎ，２．６８
【０１１９】
実施例５
２−［５−メチル−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ］酢酸（化合物５）の合成
【化５０】
2005524665.tif 000044
４−（２−ブロモエトキシ）−３−ヨード−１−メチル−２−ペルヒドロピラン−２−イルオキシベンゼン（化合物５Ａ）の調製
【化５１】
2005524665.tif 000045
３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４Ｄ（８．０ｇ、０．０２３モル）、１，２−ジブロモエタン（１４．５４ｇ、０．０７２モル）、および炭酸セシウム（２３．２５ｇ、０．０６９モル）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液に、５００ｍｌの酢酸エチルを加え、水，食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して良好な純度の５Ａを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．５２（ｍ，６Ｈ）．
【０１２０】
５−メチル−４−ペルヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物５Ｂ）の調製
【化５２】
2005524665.tif 000046
１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび３０ｍｌのヘキサン中の実施例５Ａから得た生成物（７．２７ｇ、０．０１６４モル）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、７．９ｍｌ、０．０１９６モル）を−７８℃で３０分にわたり滴下し、同じ温度で１時間および室温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして更に精製することなく次の工程に用いた。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，３Ｈ）．
【０１２１】
５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−オール（化合物５Ｃ）の調製
【化５３】
2005524665.tif 000047
メタノール（５０ｍｌ）中の実施例５Ｂから得た生成物（３．５ｇ、０．０１４モル）、およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．７ｇ）の混合物を、２時間還流し、次いで冷却し、そして濃縮した。残分を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを用いて精製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０１２２】
（４−ヒドロキシ−５−メチル−（２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］フラン−７−イル））チオカルボニトリル（化合物５Ｄ）の調製
【化５４】
2005524665.tif 000048
標記化合物を、２０ｍｌの無水メタノール中の実施例５Ｃから得た生成物（１．４７ｇ、０．００９８モル）、チオシアン酸ナトリウム（２．６ｇ、０．０３モル）、臭化ナトリウム（０．９９ｇ、０．００９８モル）、および臭素（１．６７ｇ、０．０１０７モル）を用い実施例２Ａと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０１２３】
２−（７−シアノチオ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ）酢酸メチル（化合物５Ｅ）の調製
【化５５】
2005524665.tif 000049
標記化合物を、５０ｍｌの無水アセトニトリル中の実施例５Ｄから得た生成物（１．９８ｇ、０．００９５モル）、ブロモ酢酸メチル（１．６０ｇ、０．０１０モル）、および炭酸セシウム（４．６ｇ、０．０１４モル）を用い実施例１Ｂと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２４】
２−（５−メチル−７−スルファニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ）酢酸メチル（化合物５Ｆ）の調製
【化５６】
2005524665.tif 000050
標記化合物を、４０ｍｌのメタノール中の実施例５Ｅから得た生成物（２．６ｇ、０．００９３モル）、ジチオトレイトール（１．８５ｇ、０．０１１９モル）および０．２Ｍのリン酸二水素カリウム（４．４２ｍｌ）を用い実施例１Ｄと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
【０１２５】
２−［５−メチル−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ］酢酸メチル（化合物５Ｇ）の調製
【化５７】
2005524665.tif 000051
標記化合物を、２５ｍｌの無水アセトニトリル中の実施例５Ｆから得た生成物（６００ｍｇ、２．３６ミリモル）、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール（７６０ｍｇ、２．５９ミリモル）および炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７２ミリモル）を用い実施例１Ｅと同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０１２６】
２−［５−メチル−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ］酢酸（化合物５）の調製
標記化合物を、１５ｍｌのテトラヒドロフラン／水混合物（１０：１）中の実施例５Ｇから得た生成物（１．０ｇ、０．００１９モル）、および水素化リチウム一水和物（０．２５ｇ、０．００５８モル）を用い実施例１と同様の方法で調製した。融点１５７−１５８℃．ＭＳ  ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋１）．４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ２３Ｈ２０ＮＯ４Ｓ２Ｆ３から算定した理論値  Ｃ，５５．７５；Ｈ，４．０７；Ｎ，２．８３；測定値：Ｃ，５５．３８；Ｈ，４．１８；Ｎ，２．６６．
【０１２７】
実施例６
｛５−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物６）の合成
【化５８】
2005524665.tif 000052
｛５−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物６Ａ）の調製
【化５９】
2005524665.tif 000053
標記化合物を、実施例１Ｅと同様の方法で、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾールおよび（７−メルカプト−５−メチル−インダン−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（実施例１Ｄのために説明したのと同様の方法で調製した）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１）．
【０１２８】
｛５−メチル−７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物６）の調製
標記化合物を、実施例１と同様の方法で実施例６Ａの生成物から調製した。融点１８４℃；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）．
【０１２９】
実施例７
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物７）の合成
【化６０】
2005524665.tif 000054
インダン−４−オール（化合物７Ａ）の調製
【化６１】
2005524665.tif 000055
ジクロロエタン中の４−ヒドロキシ−インダン−１−オン（５．０ｇ、３３．７ミリモル）、水素化シアノ硼素ナトリウム（６．４ｇ、１０１．１ミリモル）、およびヨウ化亜鉛（３２．３ｇ、１０１．１ミリモル）の混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を、次いで、尚も温めながら５０ｇのＳｉＯ２を介して濾過し、ジクロロエタンでさらに溶出した。濾液を集め、減圧下で濃縮した。残分をジエチルエーテルに加え、その結果できた白色沈殿物を濾去した。濾液を集め、減圧下で濃縮して４．２ｇの標記化合物を次の用途にとって十分高い純度で得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０１３０】
７−チオシアナト−インダン−４−オール（化合物７Ｂ）の調製
【化６２】
2005524665.tif 000056
標記化合物を、実施例７Ａの生成物を用い実施例２Ａと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋１）．
【０１３１】
（７−メルカプト−インダン−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物７Ｃ）の調製
【化６３】
2005524665.tif 000057
２０ｍｌのアセトニトリル中の７−チオシアナト−インダン−４−オール（実施例７Ｂ）（１．４７ｇ、７．７ミリモル）、炭酸セシウム（３．７７ｇ、１１．６ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（１．２４ｇ、８．０８ミリモル）を、室温で４時間攪拌した。反応物を濾過し、濃縮した。粗製生成物を、実施例２Ｄの条件下で処理して標記生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋１）．
【０１３２】
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物７Ｄ）の調製
【化６４】
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標記化合物を、実施例７Ｃの生成物および５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾールを用い、実施例１Ｅと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）．
【０１３３】
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物７）の調製
標記化合物を、実施例７Ｄの生成物を用い、実施例１と同様の方法で調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）．
【０１３４】
生物学的測定
本発明の化合物は、当業者等により普通に用いられる標準測定法においてＰＰＡＲ調節活性を示した。よって、このような化合物及びこのような化合物を含む処方物は、高コレステロール血症および高脂質血症を治療、予防または制御するのに有用である。
【０１３５】
Ａ．選択性測定
１．  試験Ａ．ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞系を用いる一過性トランスフェクション測定
ＨｅｐＧ２細胞を、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲβまたはｍＰＰＡＲγキメラ受容体およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を制御するウィルスのＥ１Ｂプロモーターの上流に酵母上流活性化配列（ＵＡＳ）を有するレポーターをコードする発現プラスミドで一過的にトランスフェクションする。加えて、プラスミドｐＲＳＶβ−ｇａｌを用いてトランスフェクション効率を制御する。ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ＦＢＳおよび１μＭの非必須アミノ酸を追加したＤＭＥＭ中で生育させる。第一日目に、細胞を、２．５ｘ１０６／皿で１００ｍｍの皿に分け入れ、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。二日目に、キメラ受容体、ルシフェラーゼレポーター遺伝子、およびβ−ｇａｌをコードするプラスミドＤＮＡで細胞を一過的にトランスフェクションする。各１００ｍｍ皿の、１５μｇのルシフェラーゼレポーター（ＰＧ５Ｅ１ｂ）ＤＮＡ、１５μｇのＧａｌ４−ＰＰＡＲキメラ受容体ＤＮＡ、および１．５μｇのβ−ｇａｌプラスミドＤＮＡを、チューブ内の１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭと混合する。２８μｌのリポフェクタミン(LipoFectamine)−２０００試薬を、チューブ内の１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭに加え、室温で５分間インキュベートする。希釈したリポフェクタミン−２０００試薬をＤＮＡ混合物と合わせ、室温で２０分間インキュベートする。新たな培地を各１００ｍｍ皿の細胞に加えた後、１４ｍｌの培地が入っている１００ｍｍ皿に２．８ｍｌのリポフェクタミン２０００−ＤＮＡ混合物を滴下し、３７℃で一晩インキュベートする。三日目に、細胞をトリプシン処理して１００ｍｍ皿から離し、９６ウェルのプレートに再プレーティングする。１５０μｌの培地中の細胞をウェル当たり２．５ｘ１０４細胞でプレーティングし、培地により希釈した５０μｌの化合物を加える。加えた試験化合物は、５０μＭから５０ｐＭの範囲にある。化合物の添加後、プレートを、３７℃で２４時間インキュベートする。次に、細胞を１００μｌのＰＢＳで１回洗浄し、溶解し、ＥＧ＆Ｇベソールドマイクロルーマット(Bethold
MicroLumat)ＬＢ９６Ｐ発光計により、製造元の推奨に従いトロピックス（Tropix)（登録商標）の２光ルシフェラーゼキットを用いルシフェラーゼおよびβ−ｇａｌ活性を測定するために処理する。グラフパッドプリズム(GraphPad
Prism)ＴＭプログラムを用いてＥＣ５０値を得る。驚くべきことには、本発明の化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβの両方に活性を示す。よって、本発明の化合物は、高コレステロール血症および高脂質血症に対するかなりの治療上の適用を提供するはずである。本発明の化合物のＨｅｐ  Ｇ２−ｈベータＥＣ５０（゛ＥＣ５０β゛）データおよびＨｅｐ  Ｇ２−ｈアルファＥＣ５０（゛ＥＣ５０α゛）データを、下記の表１に示す。
【表１】
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【０１３６】
製剤
本発明の化合物は、単独で又は１種以上の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらには、例えば、異常脂質血症、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症を治療、予防または制御するための他の物質を含む。
【０１３７】
本化合物は、従って、このような疾患の予防および治療のための哺乳類への都合の良い投与用製剤に十分適合する。
【０１３８】
以下の例は、本発明により提供される代表的処方物を更に具体的に説明する。
【表２】
2005524665.tif 000060
上記成分は、患者への静脈投与のため混合され生理食塩水に溶解される。
【表３】
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当成分は、均一に混合され、患者への経口投与に十分適合する錠剤へと圧縮される。
【表４】
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当成分は、混合され、粉砕されて、患者へ投与される硬ゼラチンカプセル剤に充填するのに適した材料を得る。
【表５】
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当成分を、溶融により混合し、次いで、合計重量２．５ｇが入る型の中に注入する。
【０１３９】
本発明の態様が具体的に説明され、記述されてきたが、これらの態様は、本発明の全ての可能な形態を具体的に説明し、表すことが意図される訳ではない。むしろ、本明細書で用いられる言葉は、制限というよりむしろ説明の言葉であり、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の変化を為すことができることが分かる。
【国際調査報告】
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