(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、置換基は、明細書に記載の意味である〕で表される化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグなどは、ボンベシンアンタゴニストであり、多様な治療分野、例えば、男性及び女性の性機能障害、特に女性の性機能障害（ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ＦＳＤ）〔ここで、前記ＦＳＤは、特に、女性の性的覚醒障害（ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＦＳＡＤ）及び男性の勃起不全（ｍａｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ＭＥＤ）である〕において有用性がある。
2005538047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538047.tif 000208
［式中、Ｒ１は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）芳香族性複素環式環基、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ５基、
（ｄ）ＣＯＮＲ５Ｒ６基、
（ｅ）ＮＲ５Ｒ７基、
（ｆ）ＯＲ５基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｈ）Ｃ３−６シクロアルキル基、及び
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−モルホリン基
｛ここで、（ａ）基は、ＮＲ５Ｒ５基、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、ＮＯ２基、ハロ、ＯＲ５基、Ｒ５基、及びＲ４ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；そして（ｂ）基は、ハロ、Ｒ５基、及びＯＲ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
ｒは、０〜４であり；
Ｙは、ＮＲ３基又はＣＨＲ３基であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基、
（ｃ）アリール基｛ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記の縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある｝、
（ｄ）Ｏアリール基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｆ）アダマンチル基、及び
（ｇ）フェニル基１又は２つで任意に置換されていることのあるＣ１−６アルケニル基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、アリール基、ＯＲ４基、ＯＲ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルケニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキニル基、
（ｄ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基、
（ｅ）フェニル基、複素環式環基、又は芳香族性複素環式環基と任意に縮合していることのあるフェニル基
｛前記の（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、ハロ、ＣＮ基、ＳＲ５基、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、Ｒ５基、ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＯＲ５基、ＯＲ５ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ３−７シクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていることがある）、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基、及びフェニル基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで置換されていることがあり、ここで、前記フェニル基は、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、フェニル基、又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基、縮合したフェニル基、又は芳香族性複素環式環基は、フェニル基、Ｒ４基、ＣＮ基、ＯＨ基、ＯＲ４Ｐｈ基、ＯＲ４ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｒ４ＳＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、ＣＦ３基、ＯＲ７基、ＯＲ４ＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＲ４基、ＣＯ２Ｒ５基、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、ハロ、ＨＮＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−複素環式環基、ＮＲ５Ｒ７基、ＳＲ５基、及びテトラゾール基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から独立して選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；
Ｒ６は、Ｈ、複素環式環基、ＯＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基から独立して選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨ基、又はＳから選択される更なるヘテロ部分を含むことのある５、６、又は７−員環を任意に形成することができ；
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、アリール基で任意に置換されていることがあり；そして
Ｒ８及びＲ９は、いずれも、Ｈ又はＣ１−６アルキル基から独立して選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成することがあり、前記シクロアルキル基は、ＮＲ４基、ＮＨ基、Ｏ、又はＳから選択される原子又は基を任意に含むことがある；
但し、Ｒ１が、アリール基又は芳香族性複素環式環基であり、Ｒ２が、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛前記の各基は、任意に置換されていることがある｝であり、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、Ｙが、ＮＲ３基であり、そしてｍ、ｐ、ｑ、及びｒが０である場合には；Ｒ３は、Ｃ４−６アルキル基又はフェニル基で置換されたＣ１アルキル基（前記フェニル基は、ハロ、ＯＣ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある）以外の基であるものとする］で表される化合物；及びその薬剤学的に許容することのできる塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ａ）アリール基、
（ｂ）芳香族性複素環式環基、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ５基、
（ｄ）ＯＲ５基
｛ここで、（ａ）基は、ＮＲ５Ｒ５基、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、ＮＯ２基、ハロ、ＯＲ５基、Ｒ５基、及びＲ４ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり、そして（ｂ）基は、ハロ、Ｒ５基、及びＯＲ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ａ）ピリジル基、
（ｂ）チエニル基、
（ｃ）フェニル基、
（ｄ）ピロリル基、
（ｅ）イミダゾリル基、及び
（ｆ）ＣＯ２Ｒ５基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、メトキシ基、メチル基、及びハロからそれぞれ独立して選択される基１又は２つで任意に置換されていることがあり、そして（ｃ）基は、メトキシ基、メチル基、ハロ、及びニトロ基からそれぞれ独立して選択される基１又は２つで任意に置換されていることがある｝から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、ピリジル基、メトキシ−ピリジル基、チエニル基、フェニル基、ジフルオロフェニル基、メチル−ピロリル基、ＣＯ２Ｅｔ基、メチル−イミダゾリル基、ニトロフェニル基、及びメトキシ−フェニル基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、２−ピリジル基、５−メトキシ−ピリジン−２−イル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、Ｎ−メチル−ピロール−２−イル基、ＣＯ２Ｅｔ基、１−メチル−イミダゾール−４−イル基、２−ニトロ−フェニル基、及び２−メトキシ−フェニル基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項６】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒが、０〜１から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項７】
ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、そしてｒが０である、請求項６に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項８】
ＹがＮＲ３基である、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基；
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基；
（ｃ）アリール基｛ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記の縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある｝；
（ｄ）ＯＰｈ基；
（ｅ）−ＣＨ２ＯＨＣＨ２Ｐｈ基；
（ｆ）アダマンチル基；及び
（ｇ）−ＣＨ＝ＣＨＰｈ基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、及び（ｄ）基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、ＯＲ４基、ＯＲ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル基、ＣＦ３基、ハロ、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることのあるフェニル基又はナフタレン基である、請求項９に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル基、ハロ、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基２つで置換されているフェニル基である、請求項１０に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｍｅ、クロロ、イソプロピル基、及びＮＭｅ２基から独立して選択される置換基２つで置換されているフェニル基である、請求項１１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２が、２，６−ジイソプロピル−フェニル基である、請求項１２に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３が、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基；
（ｂ）Ｃ１−６アルケニル基；
（ｃ）Ｃ１−６アルキニル基；
（ｄ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基〔前記芳香族性複素環式環基又は縮合した複素環式環基は、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基、及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕；及び
（ｅ）複素環式環基又は芳香族性複素環式環基と任意に縮合していることのあるフェニル基〔前記フェニル基又は縮合したフェニルは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７基、及びＮＨＳＯ２Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕
｛前記（ａ）基、（ｂ）基、及び（ｃ）基は、ハロ、ＣＮ基、ＳＲ５基、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、ＯＲ７基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＯＲ５基、ＯＲ５ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ３−７シクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていることがある）、及びフェニル基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり、ここで、前記フェニル基は、複素環式環基、フェニル基、又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基、縮合したフェニル基、又は芳香族性複素環式環基は、フェニル基、Ｒ４基、ＣＮ基、ＯＨ基、ＯＲ４Ｐｈ基、ＯＲ４ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｒ４ＳＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、ＣＦ３基、ＯＲ７基、ＯＲ４ＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＲ４基、ＣＯ２Ｒ５基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、ハロ、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−複素環式環基、ＮＲ５Ｒ７基、ＳＲ５基、及びテトラゾール基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ＯＨ基、ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ＣＯ２Ｒ５基、及びフェニル基〔ここで、前記フェニル基は、複素環式環基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、ハロ、ＮＯ２基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕からそれぞれ独立して選択される基１〜２つで任意に置換されていることのあるＣ１−３アルキル基であるか、又はＲ３が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１４に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ３が、（ａ）ＯＨ基及びＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３で任意に置換されていることのあるフェニル基、又は
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基
で置換されているＣ１アルキル基であるか、あるいは
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１５に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ３が、４−ヒドロキシ−ベンジル基、シクロプロピル−メチル基、イソプロピル−メチル基、又は−ＣＨ２Ｐｈ−（３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＥｔ）基である、請求項１６に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、明細書の実施例中において定義付けられているとおりの意味である、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１９】
実施例４
３−（２，３−ジメチルベンジル）−１−イソブチル−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）尿素
実施例７
エチル・１−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−ウレイドメチル］−シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１６
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
実施例３９
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例６７
１−シクロプロピルメチル−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１６２
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
実施例１６３
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（２−ニトロフェニル）−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１６８
１−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−尿素
実施例１６９
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１７０
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（１−チオフェン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１７７
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］尿素
実施例１８７
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルメチル）尿素
実施例１８８
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］尿素
及びその塩、そのプロドラッグ、又はその溶媒和物
から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項２０】
医薬中で使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）。
【請求項２１】
不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害の治療において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）。
【請求項２２】
不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害に対する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）の使用。
【請求項２３】
男性の勃起不全及び女性の性機能障害の治療に対する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
女性の性機能障害が、女性の性的覚醒不全である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まない）、その塩、その溶媒和物、及び／又はそのプロドラッグ、並びに薬剤学的に許容することのできる希釈剤、担体、又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、或る種のボンベシンアンタゴニスト、その使用、その製造法、その製造において使用される中間体、及び前記阻害剤を含む組成物に関する。前記阻害剤は、種々の治療分野、例えば、男性及び女性の性機能障害、特に、女性の性機能障害（ＦＳＤ）〔前記ＦＳＤは、特に、女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）〕及び男性の勃起不全（ＭＥＤ：ｍａｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）において、有用性がある。
【０００２】
第１の観点によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005538047.tif 000003
［式中、Ｒ１は、
（ａ）アリール基
（ｂ）芳香族性複素環式環基
（ｃ）ＣＯ２Ｒ５基
（ｄ）ＣＯＮＲ５Ｒ６基
（ｅ）ＮＲ５Ｒ７基
（ｆ）ＯＲ５基
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基
（ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル基、及び
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−モルホリン基
｛ここで、（ａ）基は、ＮＲ５Ｒ５基、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、ＮＯ２基、ハロ、ＯＲ５基、Ｒ５基、及びＲ４ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；そして（ｂ）基は、ハロ、Ｒ５基、及びＯＲ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
ｒは、０〜４であり；
Ｙは、ＮＲ３基又はＣＨＲ３基であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基、
（ｃ）アリール基｛ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記の縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある｝、
（ｄ）Ｏアリール基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｆ）アダマンチル基、及び
（ｇ）フェニル基１又は２つで任意に置換されていることのあるＣ１−６アルケニル基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、アリール基、ＯＲ４基、ＯＲ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルケニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキニル基、
（ｄ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基、
（ｅ）フェニル基、複素環式環基、又は芳香族性複素環式環基と任意に縮合していることのあるフェニル基
｛前記の（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、ハロ、ＣＮ基、ＳＲ５基、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、Ｒ５基、ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＯＲ５基、ＯＲ５ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ３−７シクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていることがある）、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基、及びフェニル基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり、ここで、前記フェニル基は、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、フェニル基、又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基、縮合したフェニル基、又は芳香族性複素環式環基は、フェニル基、Ｒ４基、ＣＮ基、ＯＨ基、ＯＲ４Ｐｈ基、ＯＲ４ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｒ４ＳＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、ＣＦ３基、ＯＲ７基、ＯＲ４ＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＲ４基、ＣＯ２Ｒ５基、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、ハロ、ＨＮＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−複素環式環基、ＮＲ５Ｒ７基、ＳＲ５基、及びテトラゾール基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から独立して選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；
Ｒ６は、Ｈ、複素環式環基、ＯＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基から独立して選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して任意に選択される基１〜３つで置換されていることがあり；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨ基、又はＳから選択される更なるヘテロ部分を含むことのある５、６、又は７−員環を任意に形成することができ；
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、アリール基で任意に置換されていることがあり；そして
Ｒ８及びＲ９は、いずれも、Ｈ又はＣ１−６アルキル基から独立して選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成することがあり、前記シクロアルキル基は、ＮＲ４基、ＮＨ基、Ｏ、又はＳから選択される原子又は基を任意に含むことがあり；
但し、Ｒ１が、アリール基又は芳香族性複素環式環基であり、Ｒ２が、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛前記の各基は、任意に置換されていることがある｝であり、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、Ｙが、ＮＲ３基であり、そしてｍ、ｐ、ｑ、及びｒが０である場合には；Ｒ３が、Ｃ４−６アルキル基又はフェニル基で置換されたＣ１アルキル基（前記フェニル基は、ハロ、ＯＣ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある）以外の基であるものとする］で表される化合物の群、及びその両性イオン、その薬剤学的に許容することのできる塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、及びその多型を提供する。
【０００３】
アリールは、６〜１４員の芳香族炭素環式環基を意味する。
芳香族性複素環式環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜７員環〔前記環は、アリール基又は複素環式環基と任意に縮合していることがあり、前記芳香族性複素環式環基は、Ｒ５基、ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ５基、及びハロからそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある〕として定義付けられる。
【０００４】
複素環式環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１〜３つを含む３〜８員環〔前記環は、飽和であるか又は部分飽和であり、ここで、前記環は、Ｃ＝Ｏ部分を任意に含むことができ、ここで、前記環は、Ｃ１−６アルキル基１〜３つで任意に置換されていることがある〕として定義付けられる。
【０００５】
ハロ［ｈａｌｏ］には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、及びヨード基が含まれる。
アルキル基には、直鎖又は分枝鎖が含まれる。また、用語「アルキル」には、（ＣＨ２）ｍで表される基、（ＣＨ２）ｎで表される基、（ＣＨ２）ｐで表される基、（ＣＨ２）ｑで表される基、及び（ＣＨ２）ｒで表される基も含まれる。
【０００６】
６〜１４員の芳香族炭素環には、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、及びフェナントリル基が含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
【０００７】
適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩を挙げることができる。
【０００８】
適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩を挙げることができる。
適切な塩に関する参考文献としては、「Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７」を参照されたい。
【０００９】
式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
また、式（Ｉ）で表される化合物の本発明の範囲には、その多型も含まれる。
【００１０】
式（Ｉ）で表される或る化合物は、不斉炭素原子１つ以上を含有し、従って、２つ以上の立体異性形態で存在する。式（Ｉ）で表される化合物が、アルケニル基又はアルケニレン基を含む場合には、シス（Ｅ）及びトランス（Ｚ）異性が生じることもある。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の個々の立体異性体、及び存在するのであれば、その個々の互変位生体、並びにその混合物も包含する。
【００１１】
ジアステレオマー又はシス／トランス異性体の分離は、定法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその適当な塩又はその誘導体の立体異性的混合物の分別結晶化、クロマトグラフィー、又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって、達成することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々のエナンチオマーも、光学的に純粋な相当する中間体から、あるいは分割、例えば、適切なキラル支持体を用いる相当するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるか、又は相当するラセミ化合物と適切な光学的に活性な酸又は塩基（適切な方）との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化によって、調製することができる。
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる塩は、式（Ｉ）で表される化合物の溶液と所望の酸又は塩基（適切な方）とを一緒に混合することによって、容易に調製することができる。前記塩は、溶液から析出させてろ過により収集するか、又は溶媒を蒸発させることによって回収することができる。
【００１３】
本発明の好ましい態様においては、Ｒ１が、
（ａ）アリール基
（ｂ）芳香族性複素環式環基
（ｃ）ＣＯ２Ｒ５基
（ｄ）ＯＲ５基
｛ここで、（ａ）基は、ＮＲ５Ｒ５基、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、ＮＯ２基、ハロ、ＯＲ５基、Ｒ５基、及びＲ４ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり、そして（ｂ）基は、ハロ、Ｒ５基、及びＯＲ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される。
【００１４】
Ｒ１は、より好ましくは、
（ａ）ピリジル基
（ｂ）チエニル基
（ｃ）フェニル基
（ｄ）ピロリル基
（ｅ）イミダゾリル基、及び
（ｆ）ＣＯ２Ｒ５基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、メトキシ基、メチル基、及びハロからそれぞれ独立して選択される基１又は２つで任意に置換されていることがあり、そして（ｃ）基は、メトキシ基、メチル基、ハロ、及びニトロ基からそれぞれ独立して選択される基１又は２つで任意に置換されていることがある｝から選択される。
【００１５】
Ｒ１は、更に好ましくは、ピリジル基、メトキシ−ピリジル基、チエニル基、フェニル基、ジフルオロフェニル基、メチル−ピロリル基、ＣＯ２Ｅｔ基、メチル−イミダゾリル基、ニトロフェニル基、及びメトキシ−フェニル基から選択される。
【００１６】
Ｒ１は、最も好ましくは、２−ピリジル基、５−メトキシ−ピリジン−２−イル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、Ｎ−メチル−ピロール−２−イル基、ＣＯ２Ｅｔ基、１−メチル−イミダゾール−４−イル基、２−ニトロ−フェニル基、２−メトキシ−フェニル基、及び５−メトキシ−ピリジン−２−イル基から選択される。
【００１７】
ｍは、好ましくは０〜１であり、より好ましくは０である。
ｎは、好ましくは０〜１であり、より好ましくは１である。
ｐは、好ましくは０〜１であり、より好ましくは０である。
ｑは、好ましくは０〜１であり、より好ましくは０である。
ｒは、好ましくは０〜１であり、より好ましくは０である。
Ｙは、好ましくはＮＲ３基である。
【００１８】
Ｒ２は、好ましくは、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基；
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基；
（ｃ）アリール基（ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある）；
（ｄ）ＯＰｈ基；
（ｅ）−ＣＨ２ＯＨＣＨ２Ｐｈ基；
（ｆ）アダマンチル基；及び
（ｇ）−ＣＨ＝ＣＨＰｈ基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、及び（ｄ）基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、ＯＲ４基、ＯＲ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される。
【００１９】
Ｒ２は、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル基、ＣＦ３基、ハロ、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることのある、フェニル基又はナフタレン基である。
Ｒ２は、更に好ましくは、Ｃ１−３アルキル基、ハロ、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基２つで置換されているフェニル基である。
Ｒ２は、更により好ましくは、Ｍｅ基、クロロ、イソプロピル基、及びＮＭｅ２基から独立して選択される置換基２つで置換されているフェニル基である。特に好ましい態様においては、両方のフェニル置換基が同じである。
Ｒ２は、最も好ましくは、２，６−ジイソプロピル−フェニル基である。
【００２０】
Ｒ３は、好ましくは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基；
（ｂ）Ｃ１−６アルケニル基；
（ｃ）Ｃ１−６アルキニル基；
（ｄ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基〔前記芳香族性複素環式環基又は縮合した複素環式環基は、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基、及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕；及び
（ｅ）複素環式環基又は芳香族性複素環式環基と任意に縮合することのあるフェニル基〔前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７基、及びＮＨＳＯ２Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕
｛前記（ａ）基、（ｂ）基、及び（ｃ）基は、ハロ、ＣＮ基、ＳＲ５基、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、ＯＲ７基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＯＲ５基、ＯＲ５ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ３−７シクロアルキル基〔ここで、前記シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていることがある〕、及びフェニル基〔ここで、前記フェニル基は、複素環式環基、フェニル基、又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基、縮合したフェニル基、又は芳香族性複素環式環基は、フェニル基、Ｒ４基、ＣＮ基、ＯＨ基、ＯＲ４Ｐｈ基、ＯＲ４ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｒ４ＳＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、ＣＦ３基、ＯＲ７基、ＯＲ４ＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＲ４基、ＣＯ２Ｒ５基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、ハロ、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−複素環式環基、ＮＲ５Ｒ７基、ＳＲ５基、及びテトラゾール基からそれぞれ独立して選択される基１〜３で任意に置換されていることがある〕からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ３は、ＯＨ基、ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ＣＯ２Ｒ５基、及びフェニル基〔ここで、前記フェニル基は、複素環式環基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、ハロ、ＮＯ２基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある〕からそれぞれ独立して選択される基１〜２つで任意に置換されていることのあるＣ１−３アルキル基であるか、又はＲ３は、Ｃ１−６アルキル基である。
【００２２】
更に好ましくは、Ｒ３は、置換基としての
（ａ）ＯＨ基及びＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３で任意に置換されていることのあるフェニル基、又は
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基
で置換されているＣ１アルキル基であるか、あるいはＲ３は、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ３は、最も好ましくは、４−ヒドロキシ−ベンジル基、シクロプロピル−メチル基、イソプロピル−メチル基、又は−ＣＨ２Ｐｈ−（３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＥｔ）基である。
【００２３】
Ｒ４は、好ましくは、メチル基又は−ＣＨ２−基である。
Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、又は任意にＯＨ基で置換若しくはＦにより三置換されていることがあるＣ１−６アルキル基である。Ｒ５は、より好ましくは、Ｈ、又は任意にＯＨ基で置換若しくはＦにより三置換されていることがあるＣ１−３アルキル基である。
Ｒ６は、好ましくは、Ｈ又はＣ１−６アルキル基である。
Ｒ７は、好ましくは、Ｈ又はＣ１−６アルキル基である。
Ｒ７は、より好ましくは、Ｈ又はＣ１−３アルキル基である。
【００２４】
Ｒ８及びＲ９は、好ましくは、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基は、ＮＨ基、ＮＲ４基、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むことがある）を形成する。
Ｒ８及びＲ９は、より好ましくは、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成する。
Ｒ８及びＲ９は、最も好ましくは、一緒になって、シクロヘキサン基を形成する。
【００２５】
好ましいアリール基は、フェニル基である。
複素環式芳香族環には、イミダゾール、ピロール、チオフェン、及びピリジンが含まれる。
【００２６】
好ましい化合物の群は、各置換基Ｒ１、ｍ、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ、及びＲ２が、後出の実施例に記載されているとおりの意味である化合物である。
本発明の別の態様では、Ｒ１、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９に対する選好は、それぞれ独立して、本明細書の実施例において規定されているとおりの意味である。
別の好ましい化合物の群は、後出の実施例の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグである。
【００２７】
特に好ましい化合物としては、
実施例４
３−（２，３−ジメチルベンジル）−１−イソブチル−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）尿素
実施例７
エチル・１−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−ウレイドメチル］−シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１６
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド、
実施例３９
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例６７
１−シクロプロピルメチル−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１６２
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
実施例１６３
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（２−ニトロフェニル）−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１６８
１−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−尿素
実施例１６９
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１７０
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（１−チオフェン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１７７
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］尿素
実施例１８７
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルメチル）尿素
実施例１８８
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］尿素
を挙げることができる。
【００２８】
好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2005538047.tif 000004
［式中、Ｒ１は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）芳香族性複素環式環基、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ５基、
（ｄ）ＣＯＮＲ５Ｒ６基、
（ｅ）ＮＲ５Ｒ７基、
（ｆ）ＯＲ５基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基、及び
（ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
｛ここで、（ａ）基は、ＮＲ５Ｒ５基、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、ＮＯ２基、ハロ、ＯＲ５基、Ｒ５基、及びＲ４ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；そして（ｂ）基は、ハロ、Ｒ５基、及びＯＲ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
ｒは、０〜４であり；
Ｙは、ＮＲ３基又はＣＨＲ３基であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基、
（ｃ）アリール基｛ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記の縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある｝、
（ｄ）Ｏアリール基、
（ｅ）ＯＨ基又はＰｈ基で任意に置換されていることのあるＣ１−６アルキル基、
（ｆ）アダマンチル基、及び
（ｇ）フェニル基で任意に置換されていることのあるＣ１−６アルケニル基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、及び（ｄ）基は、Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、ＯＲ４基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（Ｎ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣＯＣ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルケニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキニル基、
（ｄ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基、
（ｅ）フェニル基、複素環式環基、及び芳香族性複素環式環基と任意に縮合していることのあるフェニル基；
｛前記の（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、ハロ、ＣＮ基、ＳＲ５基、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＯＲ５基、ＯＲ５ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ３−７シクロアルキル基〔ここで、前記シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていることがある〕、及びフェニル基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり、ここで、前記フェニル基は、複素環式環基、フェニル基、又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、フェニル基、Ｒ４基、ＣＮ基、ＯＨ基、ＯＲ４Ｐｈ基、ＯＲ４ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｒ４ＳＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、ＣＦ３基、ＯＲ７基、ＯＲ４ＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＲ４基、ＣＯ２Ｒ５基、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、ハロ、ＮＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｎ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−複素環式環基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；
Ｒ６は、Ｈ、複素環式環基、ＯＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基から独立して選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、アリール基で任意に置換されていることがあり；
Ｒ８及びＲ９は、いずれも、Ｈ又はＣ１−６アルキル基から独立して選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成することがあり、前記シクロアルキル基は、ＮＲ４基、ＮＨ基、Ｏ、又はＳから選択される原子又は基を任意に含むことがある］で表される化合物の群を提供する。
【００２９】
本発明の別の好ましい態様においては、Ｒ１が、アリール基、芳香族性複素環式環基、ＣＯ２Ｒ５基、ＣＯＮＲ５Ｒ６基、ＮＲ５Ｒ７基、及びＯＲ５基から選択される。
より好ましくは、Ｒ１が、フェニル基、芳香族性複素環式環基、ＣＯ２Ｒ５基（Ｒ５は、Ｅｔである）；及びＣＯＮＲ５Ｒ６基（Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、モルホリン環を形成する）から選択される。
更に好ましくは、Ｒ１が、芳香族性複素環式環基及びＣＯＮＲ５Ｒ６基（Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、モルホリン環を形成する）から選択される。
更により好ましくは、Ｒ１が、ピリジル基である。
最も好ましくは、Ｒ１が、２−ピリジル基である。
【００３０】
好ましくは、ｍが、０〜１であり、より好ましくは０である。
好ましくは、ｎが、０〜１であり、より好ましくは１である。
好ましくは、ｐが、０〜１であり、より好ましくは０である。
好ましくは、ｑが、０〜１であり、より好ましくは０である。
好ましくは、ｒが、０〜１であり、より好ましくは０である。
好ましくは、Ｙが、ＮＲ３である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２が、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基；
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基；
（ｃ）アリール基〔ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記の縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある〕；
（ｄ）ＯＰｈ基；
（ｅ）−ＣＨ２ＯＨＣＨ２Ｐｈ基；
（ｆ）アダマンチル基；及び
（ｇ）−ＣＨ＝ＣＨＰｈ２基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、及び（ｄ）基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、ＯＲ４基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（Ｎ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣＯＣ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル基、ＣＦ３基、ハロ、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることのある、フェニル基又はナフタレン基である。
更に好ましくは、Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル基、ハロ、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基２つで置換されたフェニル基である。
最も好ましくは、Ｒ２が、Ｍｅ基、クロロ、イソプロピル基、及びＮＭｅ２基から選択される置換基２つで置換されているフェニル基である。特に好ましい態様においては、両方のフェニル置換基が同じである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ３が、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基；
（ｂ）Ｃ１−６アルケニル基；
（ｃ）Ｃ１−６アルキニル基；
（ｄ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基〔前記芳香族性複素環式環基又は縮合した複素環式環基は、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基、及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕；及び
（ｅ）複素環式環基又は芳香族性複素環式環基と任意に縮合していることのあるフェニル基〔前記フェニル基又は縮合したフェニルは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７基、及びＮＨＳＯ２Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕
｛前記（ａ）基、（ｂ）基、及び（ｃ）基は、ハロ、ＣＮ基、ＳＲ５基、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＯＲ５基、ＯＲ５ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ３−７シクロアルキル基〔ここで、前記シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていることがある〕、及びフェニル基〔ここで、前記フェニル基は、複素環式環基、フェニル基、又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、Ｒ４基、ＣＮ基、ＯＨ基、ＯＲ４Ｐｈ基、ＯＲ４ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｒ４ＳＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、ＣＦ３基、ＯＲ７基、ＯＲ４ＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＲ４基、ＣＯ２Ｒ５基、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、ハロ、ＮＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｎ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−複素環式環基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある〕からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される。
【００３４】
より好ましくは、Ｒ３が、ＯＨ基、ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｒ５基、及びフェニル基〔ここで、前記フェニル基は、複素環式環基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、ハロ、ＮＯ２基、ＮＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｎ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される基１〜３で任意に置換されていることがある〕からそれぞれ独立して選択される基１〜２つで任意に置換されていることのあるＣ１−３アルキル基から選択される。
更に好ましくは、Ｒ３が、フェニル基〔ここで、前記フェニル基は、複素環式環基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、ハロ、ＯＲ５基、及びＮＯ２基からそれぞれ独立して選択される基１〜３で任意に置換されていることがある〕で置換されているＣ１−３アルキル基である。
最も好ましくは、Ｒ３が、フェニル基〔クロロ、ＯＨ基、及びＮＯ２基からそれぞれ独立して選択される基１〜３で任意に置換されていることがある〕で置換されているＣ１アルキル基である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ４が、Ｃ１アルキル基である。
好ましくは、Ｒ５が、Ｈ、又は任意にＯＨ基で置換若しくはＦで三置換されていることがあるＣ１−６アルキル基である。
より好ましくは、Ｒ５が、Ｈ、又は任意にＯＨ基で置換若しくはＦで三置換されていることがあるＣ１−３アルキル基である。
好ましくは、Ｒ７が、Ｈ又はＣ１−６アルキル基である。
より好ましくは、Ｒ７が、Ｈ又はＣ１−３アルキル基である。
【００３６】
好ましくは、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基〔ここで、前記シクロアルキル基は、ＮＨ基、ＮＲ４基、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むことがある〕を形成する。
より好ましくは、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成する。
最も好ましくは、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、６員のシクロアルキル基を形成する。
【００３７】
好ましくは、アリール基が、フェニル基である。
好ましくは、芳香族性複素環式環基が、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５員環である。
より好ましくは、芳香族性複素環式環基が、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子２つを含む５員環である。
最も好ましくは、芳香族性複素環式環基が、ピリジル基である。
【００３８】
特に好ましい別の化合物としては、
実施例３９：
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素、
実施例２７：
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素、
実施例２０：
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
実施例２１：
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
実施例１６：
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド、
実施例１７：
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
実施例２３：
Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
実施例７４：
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素、
実施例２８：
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素、
実施例３７：
３−（２，６−ビス−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素、
実施例３８：
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
を挙げることができる。
【００３９】
本発明の別の側面は、医薬中で使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）である。
【００４０】
本発明の別の側面は、不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害の治療において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）である。
【００４１】
本発明の別の側面は、不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害治療用の医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）である。
【００４２】
本発明の別の側面は、男性の勃起不全及び女性の性機能障害治療用の医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）である。
本発明の別の側面は、女性の性的覚醒不全治療用の医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）である。
【００４３】
本発明の別の側面は、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まず、その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）及び薬剤学的に許容することのできる希釈剤、担体、又はアジュバントを含む医薬組成物である。
【００４４】
本発明の別の側面は、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害の治療方法である。
【００４５】
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）で表される化合物の合成に有用な化合物を提供する。前記化合物としては、式（II）：
【化３】
2005538047.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びＹは、本明細書に記載のとおりの意味である］で表される化合物を挙げることができる。
【００４６】
全ての反応及び本明細書に記載の方法において使用される新規出発材料の調製は、定法であり、そしてそれらの実施又は調製に対する適切な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物を単離する方法は、先行文献並びに本明細書の実施例及び調製例を参照することにより、当業者によく分かるであろう。
【００４７】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びｒが、前記のとおりの意味であり；Ｙが、ＮＲ３基であり、ｐが０であり、そしてｑが１である］で表される化合物を、以下の反応工程式１に記載の方法によって調製することができる：
《反応工程式１》
【化４】
2005538047.tif 000006
【００４８】
式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを、処理工程（ａ）［アミド結合形成−この反応は、当業者に周知の多様な種々の方法で実施することができる］の条件下で反応させることにより、式（IV）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−薬剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、又は試薬の組合せ、例えばアザベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）で処理することにより、前記カルボン酸を活性化することができる。あるいは、酸又はアミンの混合物に、ペプチドカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を加えることによって、前記反応を実施することができる。前記反応は、適当な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又は１−メチル−２−ピロリジノン中で、０℃から前記溶媒の沸点の間で実施する。
好ましくは−ＣＨ２Ｃｌ２中、ＤＩＣ（１．２５当量）、ＨＯＢｔ（０．１２５当量）、式（III）で表される化合物（１．１当量）、及び式（II）で表される化合物（１当量）、室温で１８時間。
【００４９】
次いで、処理工程（ａ）の生成物を、処理工程（ｂ）［窒素保護基Ｐの脱保護−室温で適切な溶媒を用い、酸が触媒作用する、保護基の除去］の条件下で処理する。適切な基Ｐとしては、ＢＯＣ、ＣＢｚ、又はベンジル基を挙げることができる。別の適切な基が、更に「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９１」に記載されている。
【００５０】
ＰがＢＯＣである場合：
典型的には−保護されたアミン及び過剰ＨＣｌ、溶媒（例えば１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン）中、室温で１〜２４時間。
あるいは、保護されたアミン及び過剰量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下又は不在下、室温で１〜２４時間。
好ましくは−前記アミンを、１，４−ジオキサン中で、過剰な無水ＨＣｌの存在下で、室温で１８時間撹拌した。
【００５１】
ＰがＣＢｚである場合：
典型的には−適切な溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中又は酸性条件（例えば、ＨＢｒ／酢酸）下で、室温で１２時間以下、転移水素化（Ｐｄ／Ｃ，蟻酸アンモニウム）によるか、あるいは適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下における接触水素化による。
好ましくは−Ｐｄ／Ｃ、ギ酸アンモニウムの存在下、メタノール中、還流温度で３０分間。
【００５２】
処理工程（ｃ）［還元的アミノ化−アミン及びアルデヒドの脱水に続き、形成されるイミンの、室温で適切な溶媒中における金属水素化物の適切な還元剤による還元］の条件下で、式（Ｖ）で表される化合物及び式（IV）で表される化合物を反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−ＣＨ２Ｃｌ２、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又は（ＣＨ２Ｃｌ）２中で、乾燥剤（例えば、分子ふるい）の任意の存在下で又は水を除去しながら（例えば、ディーン及びスタークの装置を用いて）適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、等モル量のアミン及びアルデヒドを、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＳＴＡＢ）又はＮａＢＨ３ＣＮと一緒に、室温で１〜２４時間撹拌する。
あるいは、等モル量のアミン及びアルデヒドを１〜１８時間混合し、続いて適当な溶媒〔例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ〕中の過剰量の還元剤〔例えば、ＮａＢＨ４、ＳＴＡＢ、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）〕と混合する。
好ましくは−３．５倍過剰量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（ＳＴＡＢ）、ジクロロメタン中１：１当量のアミン：アルデヒド、室温で０．５〜１２時間。あるいは、トルエン中１：１当量のアミン：アルデヒド、還流温度でディーン−スタークの装置を使用して水を除去した後エタノール中のＮａＢＨ４を用い室温において行われる。
【００５３】
Ｒ１が更に反応中心（例えば、窒素原子）を有する式（Ｉ）で表される化合物の合成では、例えば実施例１７９の調製において使用されているような、適切な保護策を用いることができる。
【００５４】
以下の反応工程式２に記載の工程によって、式（II）［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びＹは、前記と同じ意味である］で表される化合物を調製することができる。
《反応工程式２》
【化５】
2005538047.tif 000007
【００５５】
処理工程（ｄ）［ニトリル還元−類似アミンへのニトリル基の還元］の条件下で、式（VI）で表される化合物を反応させることによって、式（VII）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−圧力１〜２０ｐｓｉの水素雰囲気下で、適切な触媒を用いて、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ（飽和アンモニアを任意に含む）中で、室温〜１００℃で、前記ニトリルを還元する。
あるいは、前記ニトリルを、適切な溶媒、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、１，２ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、０〜１００℃で、ルイス酸、例えばＡｌＣｌ３により、金属水素化物還元剤、例えば、ＬＡＨ又はＮａＢＨ４により処理するか、又はボランでの処理により処理する。
好ましくは−飽和アンモニア性エタノール中、水素化条件〔−３０℃，５０ｐｓｉ、及び４８時間〕でラネー（Ｒａｎｅｙ：商標）Ｎｉ触媒を用いるか、あるいはＥｔ２Ｏ中のＬＡＨ（１当量）で室温で１時間以下、ルイス酸、好ましくはＡｌＣｌ３（１当量）の任意の存在下で処理することによって、前記ニトリルを還元させる。あるいは、トルエン中のボラン−硫化メチル複合体で、反応の還流温度で約２時間処理することによる。
【００５６】
前記処理工程（ｃ）の条件下で、式（VII）で表される化合物とＲ３の適当なアルデヒド誘導体とを反応させることによって、式（II）で表される化合物を調製することができる。
好ましくは−ＳＴＡＢ２当量の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２又は（ＣＨ２Ｃｌ）２中で、等モル量のアミン及びアルデヒドを、室温で１８時間撹拌させた。
【００５７】
以下の反応工程式３に記載の方法によって、式（II）［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びＹは、前記と同じ意味である］で表される化合物を調製することができる。
《反応工程式３》
【化６】
2005538047.tif 000008
【００５８】
処理工程（ｅ）［ニトリルの還元−ニトリルのアルデヒドへの還元］の条件下で、式（VI）で表される化合物を反応させることによって、式（VIII）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−前記ニトリルを、溶媒、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、トルエン中で、−７８℃〜室温で０〜６時間、金属水素化物（１〜５当量）、例えば、リチウムニトリルエトキシアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＩＨ）で処理し、次いで酸性仕上げをする。
あるいは、触媒、例えば、ラネー（商標）Ｎｉと一緒に、前記ニトリルを、室温〜溶媒の還流温度で０〜２時間加熱する。
好ましくは−前記ニトリルを、質量当量のラネー（商標）Ｎｉと一緒に、ギ酸水溶液中で、２０分間１００℃に加熱する。
【００５９】
前記の処理工程（ｃ）の条件下における式（VIII）で表される化合物と式（IX）で表される化合物との反応によって、式（II）で表される化合物を調製することができる。
【００６０】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びｒは、前記と同じ意味であり；Ｙは、ＮＲ３基であり、ｐは０であり、そしてｑは１である］で表される化合物を、以下の反応工程式４に記載の方法によって調製することができる：
《反応工程式４》
【化７】
2005538047.tif 000009
【００６１】
処理工程（ａ）［アミド結合形成−前記のとおり］の条件下で、式（II）で表される化合物と式（Ｘ）で表される化合物とを反応させることによって、式（XI）で表される化合物を調製することができる。
処理工程（ｆ）［求核置換−アミン、適当な塩基、及び溶媒を使用］の条件下で、式（XII）で表される化合物と式（XI）で表される化合物とを反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ中で、塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、クロロ−アセトアミドをアミン（XII）と一緒に加熱する。
好ましくは−等モル量のアミン（XII）とクロロ−アセトアミドとを、ＤＩＰＥＡ３当量と一緒にＤＭＡ中で、１８時間８０℃に加熱した。
【００６２】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びｒは、前記と同じ意味であり；Ｙは、ＮＲ３基であり、ｐは１であり、そしてｑは０である］で表される化合物を、以下の反応工程式５に記載の方法によって調製することができる：
《反応工程式５》
【化８】
2005538047.tif 000010
【００６３】
処理工程（ｇ）［求核置換−アミン、及び適当な塩基、及び溶媒を使用］の条件下で、式（II）で表される化合物を反応させることによって、式（XIII）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−塩基、例えば、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡの存在下で、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ中で、前記アミンと一緒に、クロロ酢酸エステルを加熱する。
好ましくは−ＤＭＡ中で、ＤＩＰＥＡ（わずかに過剰）及びクロロ酢酸メチル（わずかに過剰）と一緒に、アミン（II）を１８時間７５℃に加熱した。
【００６４】
次いで、処理工程（ｇ）の生成物を、処理工程（ｈ）［エステル加水分解−前記エステルを酸又は塩基で処理し、任意に適当な溶媒中で加熱して、加水分解を実施することができる］の条件下で処理する。
典型的には−水性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はジオキサン中で、溶媒の還流温度で、前記エステルを、金属（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）の水酸化物で処理する。
好ましくは−水性ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ（約２〜３当量）の存在下で、前記エステルのアルコール（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ）性溶液を、室温で１２時間撹拌した。
【００６５】
本明細書に記載の処理工程（ａ）の条件下で式（XIII）で表される化合物と式（XIV）で表される化合物とを反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる〔好ましくは−酸（等モル量）、ＨＢＴＵ、アミンと、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（１〜３当量），５０℃，１８時間〕。
【００６６】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びｒは、前記と同じ意味であり、；Ｙは、ＮＲ３基であり、ｐは０であり、そしてｑは０である］で表される化合物を、以下の反応工程式６に記載の方法によって調製することができる：
《反応工程式６》
【化９】
2005538047.tif 000011
【００６７】
処理工程（ｉ）［尿素形成１−式（II）で表される化合物の活性化及びアミン（XII）による置換反応］の条件下で、式（II）で表される化合物を反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−アミン（II）と反応性カルボニル基（例えば、ホスゲン、トリホスゲン、又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメート）とを反応させ、反応性中間体、例えば、塩化カルバモイル又はｐ−ニトロフェニルカルバメート〔これは、Ｒ１が２−ピリジル基であるならば、適当な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ中で、塩基、例えば、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡと、−１０℃〜室温で、分子内反応を実施して、ピリジニウム塩を得ることができる〕を生成する。次いで、前記中間体を、アミン（XII）で処理して、前記生成物を得ることができる。
好ましくは−ＤＩＰＥＡ３当量の存在下で、０℃のＣＨ２Ｃｌ２中で、アミン（II）を、トリホスゲンの当量の０．４で処理する。次いで、当量のアミン（XII）を加え、そしてその反応を室温で６時間撹拌する。
【００６８】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びｒは、前記と同じ意味であり；Ｙは、ＮＲ３基であり、ｐは０であり、そしてｑは０である］で表される化合物を、以下の反応工程式７に記載の方法によって調製することができる：
《反応工程式７》
【化１０】
2005538047.tif 000012
【００６９】
処理工程（ｊ）［尿素形成２−塩基の存在下、適切な溶媒中における、アミン（II）によりイソシアネート（XV）の処理］の条件下で、式（II）で表される化合物を反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−任意に共塩基（ｃｏ−ｂａｓｅ）、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、ＮＭＭの存在下で、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２中で、室温で２４時間以下、前記イソシアネート（XV）をアミン（II）で処理する。
好ましくは−室温で１〜６時間、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、又はＴＨＦ中の当量のアミン（II）で、前記イソシアネート（XV）を処理する。
【００７０】
「イソシアネート形成−適切なカルボニル活性化基（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）によるアミン（XII）の活性化」によって、Ｒ２ＮＨ２（XII）からＲ２ＮＣＯ（XV）を形成することができる。
典型的には−溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ中で、塩基、例えば、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンの存在下で、アミン（XII）を、イソシアネートを形成することができる反応性カルボニル基、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメートと、０℃〜溶媒の還流温度で２４時間以下反応させる。
好ましくは−ＣＨ２Ｃｌ２中で、ＤＩＰＥＡ３当量の存在下で、アミン（XII）を、トリホスゲンの当量の０．４で、０℃で１０分間処理する。
【００７１】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、及びｒは、前記と同じ意味であり；ＹはＣＨＲ３基であり、ｐは０であり、そしてｑは０である］で表される化合物を、以下の反応工程式８に記載の方法によって調製することができる：
《反応工程式８》
【化１１】
2005538047.tif 000013
【００７２】
処理工程（ｋ）「オレフィン化反応」の条件下で、式（VII）で表される化合物を反応させることによって、式（XVI）で表される化合物を調製することができる。
Ｐ２は、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９１」に開示されているエステル保護基である。好ましくは、Ｐ２は、Ｃ１−６アルキル基である。
典型的には−ウィッティヒタイプの化学反応（参照：「Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９８５」）を用いて、前記アルデヒドを、前記不飽和エステルへと同族体化する。例えば、適切な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、又はＤＭＥ中の前記ウィッティヒ試薬を、わずかに過剰な量の塩基、例えば、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＭＨＭＤＳ（Ｍ＝金属、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）、又はＮａＨで、−７８℃〜溶媒の還流温度で０〜４時間処理する。次いで、前記アルデヒドで、−７８℃〜溶媒の還流温度で０〜６時間処理する。
好ましくは−ＮａＨ１．１当量を、ＤＭＥ中のウィッティヒ試薬（ホスホネートエステル）で、室温で１時間処理する。アルデヒド（当量）を加え、そして１５分間にわたって温度を３０℃より下に維持する。
【００７３】
処理工程（ｌ）「アルケン還元」の条件下で式（XVI）で表される化合物を反応させることによって、式（XVII）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ中の前記アルケンを、触媒、例えば、炭素上パラジウムの存在下、１５〜９０ｐｓｉ（室温〜５０℃）で１〜２４時間接触水素化する。
好ましくは−前記アルケンを、触媒量の炭素上パラジウムの存在下で、室温で１２時間、５０ｐｓｉで水素化する。
【００７４】
処理工程（ｍ）「アルキル化−脱プロトン化及び求電子クエンチングによりα−メチレンをアルキル化する」の条件下で、式（XVII）で表される化合物を反応させることによって、式（XVIII）で表される化合物を調製することができる。
典型的には−式（XVII）で表されるエステルを、溶媒、例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ中の強塩基、例えば、ＬＤＡ、ＭＨＭＤＳ（Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）、ＢｕＬｉ、ＮａＨ（当量）で、−７８℃〜０℃で０〜４時間処理する。求電子試薬（Ｒ３Ｂｒ）を加え、そしてその反応混合物を室温に暖める。
好ましくは−ＤＭＥ中の式（XVII）で表されるエステル（−５０℃）を、ＬｉＨＭＤＳ（当量）で１時間処理し、求電子試薬（Ｒ３Ｂｒ）を−７８℃で加え、そしてその反応混合物を放置して１時間かけて室温に暖める。
【００７５】
次に、処理工程（ｍ）の生成物を、処理工程（ｈ）「本明細書に記載のとおりのエステル加水分解（Ｐ２の除去）」の条件下で処理して、式（XVIII）で表される酸を得る。
好ましくは−ジオキサン：水の３：１混合物中で、ＬｉＯＨ（２．５当量）の存在下で、前記エステルを、７０℃で３日間撹拌した。
【００７６】
本明細書に記載のとおりの処理工程（ａ）の条件下で式（XVIII）で表される化合物を反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
【００７７】
反応工程式９に記載のとおりに、式（II）［式中、Ｒ１は、ＣＯＮＲ５Ｒ６を意味する］で表される化合物を調製することができる。
《反応工程式９》
Ｒａｌｋは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基である。
【化１２】
2005538047.tif 000014
【００７８】
処理工程（ｐ）［反応性Ｎ原子の保護］の条件下で式（xx）で表される化合物を反応させることによって、反応工程式９に従って式（II）［式中、Ｒ１は、ＣＯＮＲ５Ｒ６基を意味する］で表される化合物を調製することができる。前記反応は、当業者に周知の種々の条件下で実施することができる。
典型的には−「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９１」に記載の標準的条件下で、適当な保護基Ｐ（典型的には、ＢＯＣ、ＣＢｚ、ベンジル基であるが、好ましくは、ＢＯＣ又はＣＢｚ）を用いて、反応性Ｎ原子の保護を実施することができる。
好ましくは−ジオキサン及び水中〔任意に塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下〕、１．１当量（ＢＯＣ）２Ｏ，室温で約５時間。あるいは、ジオキサン及び水中において、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）のジオキサン溶液の存在下、ベンジルクロロホルメート（１．１当量）、室温で１時間まで。
処理工程（ｈ）、（ａ）、及び（ｂ）を、本明細書に記載のとおりに実施することができる。
【００７９】
反応工程式１０に従って、式（II）［式中、Ｙは、ＮＲ３基を意味し、そしてｎ＝１である］で表される化合物を調製することができる。
《反応工程式１０》
【化１３】
2005538047.tif 000015
【００８０】
本明細書に記載の方法に従って、工程（ａ）を実施することができる。
好ましくは、酢酸エチル中のＤＣＣ及びペンタフルオロフェノール（１：１当量）の組合せを用いて、反応工程（ａ）を実施する。
【００８１】
工程（ｎ）−「アミド（xxvi）の式（II）で表されるアミンへの還元」を、適当な金属水素化物還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４）で処理することによるか又はボランで処理することによって、達成することができる。
好ましくは、ボラン−硫化メチル複合体（ＴＨＦ中，還流温度で１６時間）を用いて前記還元を達成する。
【００８２】
本明細書において、特に断らない限り、
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
ＰｙＢＯＰ（商標）は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ＰｙＢｒＯＰ（商標）は、ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ムカイヤマ試薬は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを意味し；
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを意味し；
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味し；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味し；
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し；
ＤＩＢＡＬ−Ｈは、ジイソブチルアルミニウムハイドライドを意味し；
ＳＴＡＢは、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを意味し；
Ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
（Ｂｏｃ）２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを意味し；
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを意味し；
ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、そしてＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンを意味する。
【００８３】
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、そしてＤＣＭはジクロロメタンを意味し；
ＡｃＯＨは酢酸を意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し；
Ｐｈはフェニル基を意味する。
【００８４】
ボンベシンアンタゴニストは、疾病の治療におけるそれらの使用で知られている。或る態様では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００８５】
また、本発明は、不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害の治療用医薬の調製における式（Ｉ）で表される化合物（但し書きの条件を含まない）の使用も提供する。
【００８６】
状態としては、好ましくは、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害、特に、女性の性的覚醒不全を挙げることができる。
本明細書における治療［ｔｒｅａｔｍｅｎｔ］に対する全ての言及には、治癒的な治療、緩和的な治療、及び予防的な治療が含まれるものと理解されたい。
【００８７】
性機能障害（ＳＤ）は、男性及び女性の両方が罹病することのある重要な臨床的問題である。ＳＤの原因は、器質性及び心理性の両方であることができる。典型的に、ＳＤの器質的な側面は、根底にある血管疾病、例えば、処方箋投薬によるか及び／又は精神医学的疾病、例えば、うつ病による真性糖尿病又は高血圧症に関連する血管疾病によって生じる。生理学的な要因としては、恐怖、パフォーマンス不安、及び対人間葛藤を挙げることができる。ＳＤは、性的能力を損なわせ、自尊心を減少させ、そして個人的な関係性を崩壊させ、それにより、個人的な窮迫を誘発させる。臨床上においては、ＳＤ障害は、女性の性機能障害（ＦＳＤ：ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）の障害群及び男性の性機能障害（ＭＳＤ：ｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）の障害群に分けられる（Ｍｅｌｍａｎら，１９９９）。ＦＳＤは、性的発現において満足性を発見することに関する女性の困難性又は無能力として最も定義付けられる。男性の性機能障害（ＭＳＤ）は、一般的に、勃起不全〔男性の勃起不全（ＭＥＤ：ｍａｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）としても知られている〕に関連する（Ｂｅｎｅｔら，１９９４−Ｍａｌｅ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．２０：６６９−６７３．）。
【００８８】
本発明の化合物は、男性における性機能障害（例えば、男性の勃起不全−ＭＥＤ）及び女性における−女性の性機能障害（ＦＳＤ）、例えば、女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ：ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の予防及び／又は治療に対して特に有用である。
【００８９】
男性の性機能障害としては、男性の勃起不全、射精障害、例えば早発射精（ＰＥ）、無オルガスム症（オルガスムに達することに対する無能力）、及び欲求障害、例えば、低活性性的欲求障害（セックスへの興味の欠落）を挙げることができる。
或る程度の人が男性の勃起不全（ＭＥＤ）に罹病することがあることが知られている。
ＭＥＤは、「満足すべき性的能力のための陰茎勃起を達成及び／又は維持することに対する無能力」として定義付けられている（ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ，１９９３）。
【００９０】
全ての程度の勃起不全（ＥＤ）（最少、中程度、及び完全なインポテンス）の有病率が、４０〜７０歳の男性において５２％であり、そして７０歳を超える男性において更に高いことが推測されている（Ｍｅｌｍａｎ，Ａ．＆Ｇｉｎｇｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ１６１，１９９９：５−１１）。この状態は、患者及びそのパートナーの生活の質において重大な悪い影響があり、しばしば不安及び緊張を増加させて、うつ病及び自尊心の低下をもたらす。２０年前では、ＭＥＤは心理学的障害であるものと主に考えられていた［Ｂｅｎｅｔ，Ａ．Ｅ．ら，Ｍａｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．２０（１９９４）：６６９−６７３］、しかしながら、今では、患者の大部分に関して器質性の原因が根底にあることが分かっている。結果として、正常な陰茎勃起のメカニズム及びＭＥＤの病態生理学の特定において、大きな進歩が成されてきた。
【００９１】
陰茎勃起は、海綿平滑体筋の収縮及び弛緩のバランス並びに陰茎の血管系に依存する血行力学的イベントである〔Ｌｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｅ．ら，Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  ｍｏｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １４９（１９９３）：１２４６−１２５５〕。本明細書において、海綿平滑体筋は、平滑体筋［ｃｏｒｐｏｒａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ］とも称し、又は複数の意味において、陰核海綿体も意味する。海綿平滑体筋の弛緩は、陰核海綿体の柱状空間への血流の増加をもたらし、囲んでいる皮膜に対するそれらの膨張を起こさせ、そして排出している静脈［ｄｒａｉｎｉｎｇ  ｖｅｉｎ］を圧迫する。前記圧迫は、血圧の大きな上昇を生じさせ、その結果として勃起する〔Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．，Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ８１（１９９８）：４２４−４３１〕。
【００９２】
勃起工程の間に生じる変化は、複雑であり、そして末梢神経系及び中枢神経系、並びに内分泌系に関連する高い程度の協調化された制御を必要とする（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８）。平滑体筋収縮は、シナプス後α１アドレナリンレセプターの活性化を介する、交感神経のノルアドレナリン作動性神経支配によって調節することができる。ＭＥＤは、海綿体の内因性平滑筋緊張力の増加に関連することがある。しかしながら、平滑体筋弛緩のプロセスは、非アドレナリン作動性，非コリン作動性（ＮＡＮＣ）の神経伝達に部分的に介在される。ＮＯ以外に、多くの別のＮＡＮＣ神経伝達物質、例えば、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及び血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）が、陰茎において発見されている。この弛緩の媒介に応答可能な主な弛緩因子は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によってＬ−アルギニンから合成される一酸化窒素（ＮＯ）である〔Ｔａｕｂ，Ｈ．Ｃ．ら，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ４２（１９９３）：６９８−７０４〕。平滑体筋の緊張を減少させることは、ＮＯが海綿体の弛緩を起こさせることを補助するものと考えられている。男性においては、ＮＯが、性的覚醒の間にニューロン及びその内皮から放出され、そして平滑筋細胞及び内皮中に位置する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）と結合して活性化させて、細胞内の環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）レベルの上昇をもたらす。ｃＧＭＰにおけるこの上昇は、プロテインキナーゼＧの活性化に関連すると考えられる未知のメカニズム（おそらく、Ｃａ２＋ポンプの活性化及びＣａ２＋に活性化されたＫ＋チャンネルによる）を介する細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の減少のため、海綿体の弛緩をもたらす。
【００９３】
ＭＥＤ患者の群は、「Ｉ．Ｅａｒｄｌｅｙ  ａｎｄ  Ｋ．Ｓｅｔｈｉａ，Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．２３，ｎｏ．４，ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｍｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅ発行，ｐ７７３−７８２」中に、心因性の性機能障害、内分泌性の性機能障害、神経性の性機能障害、動脈性の性機能障害、薬剤誘発性の（乳腺刺激性の）性機能障害、及び海綿状因子［ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｆａｃｔｏｒ］、特に、静脈性の原因に関連する性機能障害として、より詳細に記載されている。
【００９４】
本発明によると、ＦＳＤを、性的発現において満足を発見することに対する女性の困難性又は無能力として定義付けることができる。ＦＳＤは、いくつかの種々の女性の性的障害に対する集合語である〔「Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．，Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．，１０，（１９９８）．Ｓ１０４−Ｓ１０６」；「Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．＆Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．，（１９９９）．ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４，３８５−３９１」〕。ＦＳＤの女性は、欲情の欠落、覚醒若しくはオルガスムの困難性、性交による痛み、又はこれらの問題の組合せを有することがある。いくつかのタイプの疾病、薬物治療、損傷、又は心理学的問題が、ＦＳＤを生じることがある。発達（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）における治療は、ＦＳＤの特定のサブタイプ、主な欲情及び覚醒障害の治療を標的とする。
【００９５】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的反応のフェーズ、すなわち、欲情、喚起、及びオルガスムと比較することによって、最も良好に定義付けられる（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．，Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｉｎｔ  Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．，１０，１９９８．Ｓ１０４−Ｓ１０６）。欲情［Ｄｅｓｉｒｅ］又は性欲［ｌｉｂｉｄｏ］は、性的発現のための衝動である。この症状発現は、しばしば、関心のあるパートナーと一緒にいるとき、又は別の色情的な刺激に曝されたときの性的な思考を含む。覚醒は、性的刺激に対する血管反応であり、その重要な構成要素は、性器の充血であり、そして膣の潤滑の増加、膣の伸長、及び性器の感覚／感受性の増加を含む。オルガスムは、覚醒の間に絶頂に達する、性的緊張の解放である。
【００９６】
従って、これらのフェーズ（通常は、欲情、喚起、又はオルガスム）のいずれかにおいて女性が不十分な又は不満足な反応をする場合に、ＦＳＤが生じる。ＦＳＤのカテゴリーには、低活性性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害、及び性的痛み障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の反応を（例えば、女性の性的覚醒障害において）向上させるが、その上、性交に関連する痛み、苦痛、及び不快も向上させることもあり、実際、別の女性の性的障害も治療することができる。
【００９７】
低活性性的欲求障害は、女性が、性的になることに対する欲求が無いか若しくは乏しい場合、及び性的な思考若しくは空想が無いか若しくは乏しい場合に、存在する。このタイプのＦＳＤは、自然な月経閉鎖又は外科的月経閉鎖のためにテストステロンレベルが低いことによって生じることがある。別の原因としては、疾患、薬物治療、疲労、うつ病、及び不安を挙げることができる。
【００９８】
女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不適切な性器の反応によって特徴付けられる。その性器は、正常な性的覚醒を特徴付ける充血を起こすことがない。その膣壁は、あまり潤滑化されず、従って、性交に苦痛が伴う。オルガスムが妨害されるであろう。覚醒障害は、月経閉鎖又は出産後、及び授乳期におけるエストロゲンの減少によるか、並びに血管の構成要素に対する疾患、例えば、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症によるエストロゲンの減少によって生じることがある。
別の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ病剤、例えば、ＳＳＲＩｓ、又は抗高血圧症剤による治療から生じる。
【００９９】
性的痛み障害（例えば、性交疼痛症及び膣痙）は、貫入によって生じる痛みにより特徴付けられ、そして潤滑を減少させる薬物治療、子宮内膜症、骨盤腹膜炎、炎症性腸疾患、又は尿路問題によって生じることがある。
【０１００】
ＦＳＤの有病率は、その用語がいくつかのタイプの問題をカバーしており、前記問題のいくつかが測定が困難であること、及びＦＳＤの治療に関心がよせられてきたのが比較的最近であることから、評価することが困難である。女性の性的問題の多くは、女性の老化工程に直接的に関連するか、又は慢性疾患、例えば、糖尿病及び高血圧症に関連する。
【０１０１】
ＦＳＤは、性的応答サイクルの別々のフェーズにおいて症状を発現するいくつかのサブタイプからなるので、治療方法が１つではない。現行のＦＳＤの治療は、主に、心理学的論点又は関連性の論点に集中している。ＦＳＤの治療は、より臨床的な治療へと次第に進歩しつつあり、そしてこの医学的問題に基礎的な科学研究が捧げられている。女性の性的な病気は、全てが、病態生理学において心理学的というわけではない。特に、女性の性的病訴全般に貢献している、血管原性の機能障害（例えば、ＦＳＡＤ）の構成要素を有するかもしれない人に関しては、病態生理学において心理学的というわけではない。現在、ＦＳＤの治療に関して認可されている医薬はない。経験的な医薬治療法としては、エストロゲン投与（局所的投与又はホルモン置換治療として）、アンドロゲン投与、又は気分変化剤、例えば、ブスピロン又はトラゾドンの投与を挙げることができる。これらの治療オプションは、効果の低さ又は許容することのできない副作用のために、しばしば不十分である。
【０１０２】
ＦＳＤを薬理学的に治療することに対する関心は比較的最近のものであるので、治療には、心理学的カウンセリング、店頭販売されている性的潤滑剤、及び治験候補（例えば、別の状態に対して認可されている医薬）が含まれる。これらの薬物治療には、ホルモン剤（テストステロン、又はエストロゲンとテストステロンとの組合せ）、及びより近年では、血管剤（これは、男性の勃起不全において有効性が証明されている）が含まれる。これらの医薬は、いずれも、ＦＳＤを治療することにおいて、大きな有効性を示していない。
【０１０３】
前記のとおり、本発明の化合物は、女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）の治療に特に有用である。
アメリカ精神医学会［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ］の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶには、女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）が：
「性的興奮の適切な潤滑膨張応答を、達成するか又は性的行為の完了まで維持することに対する、持続性又は再発性の無能力。前記障害は、非常な窮迫又は対人的な困難性を必ず生じる。」
と定義付けられている。
【０１０４】
前記覚醒反応には、骨盤中における血管うっ血、膣の潤滑及び拡張、並びに外性器の膨潤が含まれる。前記障害は、非常な窮迫及び／又は対人的な困難性を生じる。
【０１０５】
ＦＳＡＤは、閉経前、閉経期前後、及び閉経後の（±ＨＲＴ）女性が罹る一般に非常に優勢な性的障害である。ＦＳＡＤは、不随性障害、例えば、うつ病、心臓血管疾病、糖尿病、及びＵＧ障害に関連する。
【０１０６】
ＦＳＡＤの主要な結果は、充血／膨潤の欠落、潤滑の欠落、及び性器の喜ばしい感覚の欠落である。ＦＳＡＤの第二の結果は、性的欲望の減少、性交時の痛み、及びオルガスムに達することの困難性である。
【０１０７】
ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部については、血管性の根拠が存在することが、最近推測されており（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４−Ｓ９０，１９９８）、この観点を支持する動物データも存在する（Ｐａｒｋら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，９，２７−３７，１９９７）。
【０１０８】
効果に関して調査中であるＦＳＡＤ治療に対する医薬候補は、主要な勃起不全治療法であり、男性器に対する血行を促進する。それらは、２つのタイプの製剤、すなわち、経口又は舌下メディケーション〔アポモルヒネ、フェントラミン、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、シルデナフィル〕、及びプロスタグランジン（ＰＧＥ１）〔これは、注入されるか、又は男性に経尿道的に及び女性の性器に局所的に投与される〕を含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、ＦＳＤに罹病している患者の以下の分集団、すなわち、ホルモン置換治療をしているか又はしていない、若年の、老年の、閉経前の、閉経期前後の、閉経後の女性への適用を提供する。
【０１１０】
本発明の化合物は、
（ｉ）血管原性の病因、例えば、心臓血管疾病、アテローム性動脈硬化疾病、高コレステロール血症、タバコの喫煙、糖尿病、高血圧症、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹の外陰部血管系に対する外傷性損傷；
（ii）神経原性の病因、例えば、脊髄損傷又は中枢神経系の疾病、例えば、多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管性偶発症状、末梢神経障害、外傷、又は根治的骨盤手術；
（iii）ホルモン性／内分泌性の病因、例えば、視床下部／下垂体／生殖腺軸の機能障害、又は卵巣の機能障害、膵臓の機能障害、外科的又は医薬的去勢、アンドロゲン欠乏症、プロラクチンの高い循環レベル、例えば、高プロラクチン血症、自然な閉経、未熟性卵巣不全、甲状腺機能高進症及び甲状腺機能低下症；
（iv）心因性の病因、例えば、うつ病、強迫性障害、不安障害、出生後うつ病／「ベイビー・ブルー」、情動的及び関係的問題、パフォーマンス不安、結婚の不一致、機能障害的態度、性的恐怖症、良心的阻害、又は外傷性の過去の経験；
（ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲｉ）及び他の抗うつ病テラピー（三環系トランキライザー及び強トランキライザー）、抗高血圧症テラピー、交感神経遮断剤、慢性的経口避妊薬テラピーによる治療の結果生じる薬物性性機能障害；
から生じるＦＳＤに罹病している患者への適用を提供する。
【０１１１】
本発明の別の観点は、治療的活性剤１種以上と、同時に、別々に、又は連続的に同時投与する式（Ｉ）で表される化合物を提供する。適切な同時投与としては、以下の（１）〜（３６）を挙げることができる。
（１）天然又は合成プロスタグランジン又はそのエステル１種以上。本発明における使用に適切なプロスタグランジンとしては、化合物、例えば、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、天然プロスタグランジン、合成プロスタグランジン、半合成プロスタグランジン及びそれらの誘導体〔例えば、ＷＯ−０００３３８２５及び／又はＵＳ６，０３７，３４６；２０００年３月１４日発行；参照することにより全て本明細書に含まれる〕、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミン、ジノプロスト、ジノプロストン、イロプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスツン［ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ］、チアプロスト、及びモキシシレート。
【０１１２】
（２）α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト化合物（α−アドレノレセプターアンタゴニスト又はα−レセプターアンタゴニスト又はα−遮断剤としても知られている）１種以上。本発明における使用に適切な化合物には、１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／３０６９７号(その中のαアドレナリンレセプターに関する開示は、参照により本明細書中に含まれる)に記載のαアドレナリンレセプター遮断剤が含まれ、及び選択的α１−アドレナリンレセプター又はα２−アドレナリンレセプター遮断剤及び非選択的アドレナリンレセプター遮断剤が含まれる。適切なα１−アドレナリンレセプター遮断剤には、フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルファアルカロイド、レコーダチ［Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ］１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］に記載のα２−遮断剤であるジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、及びジベナミン；ＵＳＰ４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１；及び２，５９９，０００（これらは、それぞれ、参照により本明細書中に含まれる）に記載のα−アドレナリンレセプターアンタゴニストが含まれ；α２アドレナリンレセプター遮断剤には、強心剤、例えばピルキサミンが任意に存在する、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる。
【０１１３】
（３）ＮＯドナー（ＮＯアゴニスト）化合物１種以上。本発明における使用に適切なＮＯドナー化合物には、有機硝酸塩又は有機硝酸エステル、例えば、モノ−、ジ−若しくはトリ−硝酸塩、又は有機硝酸エステル、例えば、トリニトログリセリン（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビド５−モノナイトレート、イソソルビド・ジナイトレート、ペンタエリトリトール・テトラナイトレート、エリトリチル・テトラナイトレート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノンイミン、モルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、塩酸リンシドミン、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジナイトレート、Ｌ−アルギニン、チョウセンニンジン、ナツメ果実［ｚｉｚｐｈｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ］、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、ニトロシル化マキシシライト誘導体、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ００１２０７５号に記載のＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７が含まれる；及び／又は
（４）カリウムチャンネルオープナー又はモジュレーター１種以上。本発明における使用に適切なカリウムチャンネルオープナー／モジュレーターには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム（レマカリム）、ピナシジル、ジアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣｌ２が含まれる。
【０１１４】
（５）ドーパミン作用剤１種以上、好ましくは、アポモルフィン又は選択的Ｄ２、Ｄ３、若しくはＤ２／Ｄ３アゴニスト、例えば、プラミペキソール及びロピリノール（ＷＯ−００２３０５６の請求の範囲に記載のもの）、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ−００４０２２６の請求の範囲に記載のもの）。
（６）血管拡張剤１種以上。本発明における使用に適切な血管拡張剤には、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドン。
【０１１５】
（７）トロンボキサンＡ２アゴニスト１種以上。
（８）ＣＮＳ活性剤１種以上。
（９）麦角アルカロイド１種以上。適切な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日発行のＵＳＰ６，０３７，３４６に記載されており、そしてアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルジン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、エルゴノビンマレイン酸塩、エルゴタミン酒石酸塩、エチスレルジン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルジン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン（ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ペルゴリド、プロピセルジド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド、テルグリドが含まれる。
【０１１６】
（１０）ナトリウム排泄増加因子、特に、心房性ナトリウム排泄増加因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、Ｂ型及びＣ型ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物（例えば、阻害剤又は中性エンドペプチダーゼ）１種以上。
（１１）アンギオテンシン転換酵素を阻害する化合物（例えば、エナラプリル）、並びにアンギオテンシン転換酵素及び中性エンドペプチダーゼ（例えば、オマパトリラト［ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ］）両方のデュアル阻害剤１種以上。
（１２）アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタン）１種以上。
（１３）ＮＯシンターゼに対する基質（例えば、Ｌ−アルギニン）１種以上。
（１４）カルシウムチャンネル遮断剤（例えば、アムロジピン）１種以上。
（１５）エンドセリンレセプターのアンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素の阻害剤１種以上。
【０１１７】
（１６）コレステロール低下剤〔例えば、スタチン（例えば、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ［商標］）及びフィブラート〕１種以上。
（１７）抗血小板剤及び抗血栓剤（例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン、及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤）１種以上。
（１８）インスリン増感剤、例えばトリグリタゾン（レズリン［ｒｅｚｕｌｉｎ］）、及び血糖降下剤（例えば、グリピジド）１種以上。
（１９）Ｌ−ドパ又はカルビドパ。
（２０）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）１種以上。
【０１１８】
（２１）ステロイド系又は非ステロイド系の抗炎症剤１種以上。
（２２）エストロゲンレセプターモジュレーター及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト１種以上、好ましくは、ラロキシフェン又はラソホキシフェン、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及び薬剤学的に許容することのできるその塩（以下の化合物Ａ：その製造方法が、ＷＯ９６／２１６５６に詳述されている）
化合物Ａ：
【化１４】
2005538047.tif 000016
【０１１９】
（２３）ＰＤＥ阻害剤、より詳しくは、ＰＤＥ２、３、４、５、７、又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤、最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（後出参照）１種以上。前記阻害剤は、それぞれの酵素に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが好ましい。
【０１２０】
（２４）前記組合せが、女性の性機能障害の治療又は予防の目的である場合、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤、特に、ＮＰＹ１阻害剤又はＮＰＹ５阻害剤、好ましくは、ＮＰＹ１阻害剤１種以上。好ましくは、前記ＮＰＹ阻害剤（例えば、ＮＰＹＹ１又はＮＰＹＹ５）は、１００ｎＭ未満、より好ましくは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
（２５）ＮＥＰ阻害剤、好ましくは、ＮＥＰに対するＩＣ５０が３００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満であるＮＥＰ阻害剤１種以上。
【０１２１】
（２６）バソアクティブインテスティナルタンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模倣剤、ＶＩＰアナログ、特にＶＩＰレセプターサブタイプ（ＶＰＡＣ１）１種以上を介して作用するもの、ＶＰＡＣ、又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）１種以上、ＶＩＰレセプターアゴニスト又はＶＩＰアナログ（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰフラグメント１種以上、αアドレナリンレセプターアンタゴニストとＶＩＰとの組合せ１種以上（例えば、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ，Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）。
【０１２２】
（２７）メラノコルチンレセプターアゴニスト又はモジュレーター又はメラノコルチンエンハンサー１種以上、例えば、メラノタンII、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０９９６４００２号、ＷＯ−０００７４６７９号、ＷＯ−０９９５５６７９号、ＷＯ−００１０５４０１号、ＷＯ−０００５８３６１号、ＷＯ−００１１４８７９号、ＷＯ−００１１３１１２号、ＷＯ−０９９５４３５８号の請求の範囲に記載の化合物。
（２８）セロトニンレセプターアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター１種以上、特に、５ＨＴ１Ａ（例えば、ＶＭＬ６７０）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、及び／又は５ＨＴ６レセプターに対するアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、例えば、ＷＯ−０９９０２１５９号、ＷＯ−００００２５５０号、及び／又はＷＯ−０００２８９９３号に記載のもの。
【０１２３】
（２９）テストステロン代償剤（例えば、デヒドロアンドロステンジオン）、テストステロン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン、又はテストステロンインプラント１種以上。
（３０）エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又はメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）（すなわち、組合せとして）、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン代償療法剤（例えば、ＨＲＴ、特に、プレマリン、セネスチン、エストロフェミナル、エクイン［Ｅｑｕｉｎ］、エストレース、エストロフェム、エレステ・ソロ［Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ］、エストリング［Ｅｓｔｒｉｎｇ］、エストラダームＴＴＳ、エストラダーム・マトリックス、デルメストリル［Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ］、プレムフェーズ［Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ］、プリームプロ［Ｐｒｅｅｍｐｒｏ］、プレムパク、プレミキュー［Ｐｒｅｍｉｑｕｅ］、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）１種以上。
【０１２４】
（３１）ノルアドレナリン、ドーパミン、及び／又はセロトニンに対する輸送体のモジュレーター１種以上、例えば、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９。
（３２）プリンレセプターアゴニスト及び／又はモジュレーター１種以上。
（３３）ニューロキニン（ＮＫ）レセプターアンタゴニスト１種以上、例えば、ＷＯ−０９９６４００８号に記載のもの。
【０１２５】
（３４）オピオイドレセプターのアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター１種以上、好ましくは、ＯＲＬ−１レセプターのアゴニスト。
（３５）オキシトシン／バソプレシンレセプターに対するアゴニスト又はモジュレーター１種以上、好ましくは、選択的オキシトシンアゴニスト又はモジュレーター。
（３６）カンナビノイドレセプターのモジュレーター１種以上。
【０１２６】
本発明の別の好ましい観点によると、女性の性機能障害（ＦＳＤ）の治療用の別の活性剤１種以上及び式（Ｉ）で表される化合物の使用が提供される。
【０１２７】
前記の別の活性剤１種以上は、好ましくは、
（１）エストロゲンレセプターモジュレーター及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト；
（２）テストステロン代償剤及び／又はテストステルノン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）及び／又はジヒドロテストステロン及び／又はデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及び／又はテストステロンインプラント；
（１）エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又はメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）（組合せとして）、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン代償療法剤；
（２）ドーパミン作用剤１種以上；
（３）ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤１種以上；
（４）メラノコルチンレセプターアゴニスト又はモジュレーター又はメラノコルチンエンハンサー１種以上；
（５）ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤１種以上；
ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤１種以上；
からなる群から選択される。
【０１２８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は担体を含む、組成物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び本明細書中の１〜３６に記載の追加の活性剤１種以上、並びに薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は担体を含む組成物を提供する。
【０１２９】
本発明の更なる態様は、
（ａ）式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は担体を含む医薬組成物；
（ｂ）本明細書中の１〜３６に記載の追加の活性剤、並びに薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は担体を含む医薬組成物；
を含む、同時投与、分割投与、又は連続投与用のキットを提供する。
【０１３０】
本発明による使用に適切なｃＧＭＰ−ＰＤＥ５阻害剤としては：
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；国際公開公報ＷＯ９３／０６１０４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；国際公開公報ＷＯ９３／０７１４９に開示されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン類異性体；国際公開公報ＷＯ９３／１２０９５に開示されているキナゾリン−４−オン類；国際公開公報ＷＯ９４／０５６６１に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン類；国際公開公報ＷＯ９４／００４５３に開示されているプリン−６−オン類；国際公開公報ＷＯ９８／４９１６６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；国際公開公報ＷＯ９９／５４３３３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；国際公開公報ＷＯ００／２４７４５に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；国際公開公報ＷＯ９５／１９９７８に開示されている化合物類；国際公開公報ＷＯ９９／２４４３３に開示されている化合物類、及び国際公開公報ＷＯ９３／０７１２４に開示されている化合物類；国際公開公報ＷＯ０１／２７１１２に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；国際公開公報ＷＯ０１／２７１１３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示されている化合物類、及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示されている化合物類を挙げることができる。
【０１３１】
本発明による使用のためのより適切なＰＤＥ５阻害剤としては：５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル），これは１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている（参照：ＥＰ−Ａ−０４６３７５６）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＥＰ−Ａ−０５２６００４）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ９８／４９１６６）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ９９／５４３３３）；（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン，これは３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（参照：ＷＯ９９／５４３３３）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン，これは１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている（参照：ＷＯ０１／２７１１３，実施例８）；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１３，実施例１５）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１３，実施例６６）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１２，実施例１２４）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１２，実施例１３２）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１），すなわち、国際公開公報ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７、及び８の化合物；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル），これは１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン，すなわち、国際公開公報ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の化合物；並びに国際公開公報ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；並びに「Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７」の化合物３及び１４を挙げることができる。
【０１３２】
更に別の適切なＰＤＥ５阻害剤としては：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソリ−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸，一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン［ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ］；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸，一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０号を参照されたい）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６を挙げることができる。
【０１３３】
本発明において好ましいのは、ＮＥＰがＥＣ３．４．２４．１１であるＮＥＰ阻害剤であり、より好ましくは、前記ＮＥＰ阻害剤が、ＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害剤であり、更に好ましくは、選択的ＮＥＰ阻害剤が、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満の、ＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害剤（例えば、オムパトリラト［ｏｍｐａｔｒｉｌａｔ］、カンドキサトリル［ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌ］、カンドキサトリラト［ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌａｔ］、はサムパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）である。適切なＮＥＰ阻害剤化合物が、ＥＰ−Ａ−１０９７７１９中に記載されている。
本発明によるＭＥＤの治療において使用するための佐剤として特に好ましいＮＥＰｉ化合物は、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０２／００８０７（２００２年３月１８日出願）中に記載されているＮＥＰｉ化合物である。
【０１３４】
特別に好ましいＮＥＰｉ化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０２／００８０７中の実施例２２に詳述されているように、（Ｓ）−２−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバモイル｝シクロ−ペンチル）メチル］−４−メトキシ酪酸又は薬剤学的に許容することのできるその塩（例えば、ナトリウム塩）である。この化合物及びそのナトリウム塩の合成に関する詳細は、後出の実施例の節で提供する。
【０１３５】
本発明の化合物は、強力なボンベシンアンタゴニストのクラスである。ボンベシンアンタゴニスト作用は、ヒトボンベシンＢＢ１レセプターを発現するＣＨＯ細胞由来の膜を用いる後出の結合アッセイを用いて測定することができる。
【０１３６】
（実験手順）
〔アッセイ緩衝液の組成〕
［冷凍貯蔵物］＝１０００ｘ（添加１μＬ／ｍＬ緩衝液）
０．０２％ＢＳＡ                  Ｈ２Ｏ中２００ｍｇ／ｍＬ
４０μｇ／ｍＬバシトラシン        Ｈ２Ｏ中４０ｍｇ／ｍＬ
２μｇ／ｍＬキモスタチン        ＤＭＳＯ中２ｍｇ／ｍＬ
２μＭホスホラミドン              Ｈ２Ｏ中２ｍＭ
４μｇ／ｍＬロイペプチン          Ｈ２Ｏ中４ｍｇ／ｍＬ
を含む
５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ・ＨＣｌ，ｐＨ７．４，２１℃
【０１３７】
〔細胞培養〕
１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．Ｌｔｄ．，１０１０９−１５５）及び２ｍＭグルタミン（又は培地中のグルタマックス［Ｇｌｕｔａｍａｘ］）を補ったハム［Ｈａｍ］のＦ１２培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，Ｃａｔ  Ｎｏ．３１７６５−０２７）中で細胞を維持する。週に一度、細胞を定期的に継代させ（１：５分割，１７５ｍｍ２フラスコ当たりの播種密度＝約１〜４百万）、そして２日ごとに新鮮な培地を与える。
継代後４〜７日目に、細胞を（５％ＤＭＳＯを含むハムのＦ１２中で）フリーズダウンし、そして結合実験における使用に必要となるまで−７０℃で貯蔵する。
【０１３８】
〔膜調製〕
冷凍細胞を急速に解凍し、そして過剰の培地で希釈する（各アリクォートを４０ｍＬにする）。
遠心分離（２１℃において３０００ｇで４分間）によって細胞を収集する。
細胞を既知量のアッセイ緩衝液中に再懸濁し、そして細胞計数を実施する。
ポリトロニング（セッティング５，１０秒）によって、膜を調製する。
遠心分離（２１℃において３０，０００ｇで１０分間）する。
適当な体積のアッセイ緩衝液に、ペレットを再懸濁して、３ｘ１０４細胞／２５０μＬアッセイを加える。
近年（１９９８年）において、細胞濃度を、０．０５ｘ１０６細胞／２５０μＬアッセイ（必要とされる原液＝０．２５ｘ１０６細胞／ｍＬ）に調整する。
アッセイにおいて、膜を迅速に使用する。
【０１３９】
〔アッセイの準備〕
Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ／Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｔａｔｉｏｎを用いて、医薬の希釈を実施する。
以下のとおりアッセイを準備する：
２５μＬ［１２５Ｉ］［６〜１４］ボンベシン（最終濃度０．０５−０．１ｎＭ；ＮＥＮ３７７）
２５μＬ試験化合物／合計／ＮＳＢ
２００μＬ細胞膜調製
ウェルの深いマルチドロップ［Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ］を用いて、アッセイを加える。
合計体積＝２５０μＬ。
非特的結合は、１μＭボンベシン１％ＤＭＳＯ（最終濃度）によって規定される。
〔１〕膜を加えて、インキュベーションを開始する。２１℃でのインキュベーション及び渦巻き。
ＧＲＰアッセイ＝９０分間；ＮＭＢアッセイ＝６０分間。
〔２〕適当なブランデル［Ｂｒａｎｄｅｌ］細胞収穫器を用いて、ＧＦ＼Ｃフィルター又はＧＦ＼Ｃユニフィルタープレート（１時間を超えて予め０．２％ＰＥＩに浸したもの）上に急速ろ過することによって、反応を終了させる。
〔３〕氷冷ＨＥＰＥＳ−ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，２１℃）で洗浄する。
フィルターマット        合計洗浄体積６ｘ１ｍＬ
ユニフィルタープレート  合計洗浄体積２ｘ１ｍＬ
〔４〕５０℃で６０分間ユニフィルターを乾燥する。マイクロシント−０［Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０］（５０μＬ）を加え、トップ−シールＡ［Ｔｏｐ−Ｓｅａｌ  Ａ］でプレートを密封し、そしてトップカウント［ＴｏｐＣｏｕｎｔ］ＮＸＴを用いて数を数える。
【０１４０】
各アッセイプレート〔合計（１％ＤＭＳＯ）及び非特異的（１μＭ，１％ＤＭＳＯ）〕に関して、レセプター上のリガンドに対する結合を測定する。こうして、レセプターに対する放射性リガンドの特異的結合を計算することができる。これに対して、競合する化合物の存在下での放射性リガンドの特異的結合を計算することができ、そして放射性リガンド結合の％阻害として表すことができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満のＫｉを有する強力なボンベシンアンタゴニストであることが分かっている。
更に、本発明の化合物は、ＢＢ２よりもＢＢ１レセプターに対して１０倍の感受性を有する。
実施例１の化合物は、８２ｎＭのＢＢ１Ｋｉ、及び３５９０ｎＭのＢＢ２に対するＫｉを有する。
【０１４２】
〔ＭＥＤの治療〕
式（Ｉ）で表される化合物は、本明細書に記載の方法に従って、意識のある雄性ラットにおける陰茎の海綿内圧（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＩＣＰ）の効果についてスクリーニングすることができる。
【０１４３】
（ＩＣＰプロトコル）
海綿内圧（Ｉｎｔｒａ  ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＩＣＰ）は、意識のあるラットにおいて、遠隔記録によって測定することができる。手術により、カテーテルを海綿体中に埋込む。前記カテーテルの末端は、装置につながっている。前記装置は、動物内から情報を感知し、処理し、そしてデジタル方式で伝達する。受信機が、前記埋込物からの高周波信号を、データ収集システムによって読み取り可能なデジタルパルス流に変換する。ＰＣベースのシステムが、前記動物から遠隔測定されたデータを訂正する。
【０１４４】
（手術）
担体ガス（酸素０．５Ｌ／分及び亜酸化窒素１Ｌ／分）中の５％イソフルラン（商標）を使用して麻酔を誘導し、麻酔維持用に２％イソフルランに減少させて、全身麻酔を誘導及び維持する。麻酔誘導時、手術の日の最後、及び手術後最初の日の朝に、カルプロフェン〔Ｒｉｍａｄｙｌ（商標）Ｌａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，５０ｍｇ／ｍＬ，Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ〕５ｍｇ／ｋｇを皮下（ｓ．ｃ．）投与して、痛み及び不快感を最少にする。
【０１４５】
（海綿体プローブの埋込み）
腹の腹側部の皮膚を剃り、そして陰茎及び腹側の陰嚢の周りの領域を含むまで広げる。前記の剃った領域を、清浄にし及び消毒する。前記ラットを仰向けにおく。陰茎の外側の付け根から尾の方へ約２ｃｍ正中線切開をする。陰茎の内部構造を位置決め及び露出し、そして海綿体を確認する。長さ約４ｃｍの正中線開腹を実施して、腹腔まで到達させる。尾部の切り口を介して適当なトロカール及びカニューレで腹壁をピアシングする（内部のどの器官をも傷つけないように注意する）。尾の方に伸びているカテーテルであって、そのカテーテルの先端（ｔｉｐ）が、予め置いておいたカニューレを介して体壁を貫通している前記カテーテルによって、腹腔内に埋込体を配置する。使用する埋込物は、変形させた３ｍｍ先端（ｔｉｐ）を有するモデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０（８ｍｍカテーテル）（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）である。非吸収性の縫合糸を用いて埋込体を腹壁に繋止し、そして腹部の切り口を部分的に閉じる。陰茎の先端を頭の方に曲げ、そして尾側の切り口を後退させて、術野を最適化する。陰茎の内部組織約１０ｍｍを、周囲の組織から注意深く単離する。尿道海綿体を片方に注意深く曲げて、海綿体に接近することができるようにする。変形したオーバー−ザ−ニードルカテーテルを用いて海綿体に接近して、膜に孔を開ける。予め置いておいたカテーテルを介してカテーテルの先端を導入し、そして完全に挿入するまで前進させる。接近用カテーテルを慎重に除去して、適当な組織接着剤を挿入部位に塗布する。漏れについて監視する。適当な吸収性縫合糸で閉じる前に、尾側の切り口の皮下脂肪層を閉じる。腹側の切り口を通じて暖められた塩水約５ｍＬを滴下し、そして正中線の切り口を完全に閉じる。適当な吸収性縫合糸で皮膚の切り口を閉じる。
【０１４６】
（術後管理）
手術後少なくとも７日間は毎日、次いで週に２〜３日、食事及び水の摂取を測定し、及び体重を監視する。手術後３日間は、飲水中でＬｅｃｔａｄｅ〔商標〕（Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）を与える。ラットを単独で収容し、そして手術後５日間、逆明／暗条件に移す。獣医学的外科医（又は副獣医学的外科医［Ｄｅｐｕｔｙ］）を指名して、手術後２日間健康状態が継続したことに対する証明書を発行してもらう。手術後７日目から、実験的に使用を開始する。
【０１４７】
（実験手順）
逆明／暗条件の部屋の中で実験を行う。実験の日に、レシーバー・パッド（Ｐｈｙｓｉｏ  Ｔｅｌ〔商標〕モデルＲＰＣ−１，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）上のホーム籠中にラットを入れ、そして約１時間順化させる。ラットが自由に食事及び水を摂取することができることを保証する。海綿間圧（ＩＣＰ）の基準線を約５分間読み取る。そのデータを、フレキシブルディスク（フロッピー（登録商標））を介してエクセル［Ｅｘｃｅｌ］のスプレッドシートに移す。前記ラットに、化合物を皮下注射するか又は頸静脈カテーテル（ＪＶＣ）を介して注入する。ＪＶＣを用いる場合には、投与後に無菌塩水でフラッシし、そして塩水／グルコース・ロック溶液で密封する。化合物の投与とＩＣＰ測定との間隔は、試験される化合物によって変化させることになろう。良好な指針は、皮下注射後３０〜６０分の間隔である。塩水中５０％β−シクロデキストリンに試験化合物を溶解した。それらを、５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、皮下的に（ｓ．ｃ．）投与した。塩酸アポモルフィン半水和物（Ｓｉｇｍａ  Ａ−４３９３）は、勃起前［ｐｒｏ−ｅｒｅｃｔｉｌｅ］特性を有するので、６０μｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）を、陽性対照として使用した。注射後３０分の時点で開始して、１５分間（すなわち、３０〜３５分）にわたってＩＣＰを記録し、そして、１５分間の記録を更に２回、それぞれ注射後６０分の時点及び注射後１２０分の時点で開始して繰り返す。ＩＣＰを１５分間記録する。レシーバーパッドからの信号を、データエクスチェンジマトリックス［Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ］（商標）に送り、すなわち、ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  ＡＲＴ（商標），ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）に送る。そのデータを、フレキシブルディスク（フロッピー（登録商標））を介して、解析用のエクセルスプレッドシートに移す。
【０１４８】
〔ＭＥＤの治療のための式（Ｉ）で表される化合物とＰＤＥ５ｉとの組合せ〕
麻酔した勃起ウサギモデルにおける、陰茎の海綿間圧（ＩＣＰ）における式（Ｉ）で表される化合物及びＰＤＥ５阻害剤の組合せの併用の効果を、以下のプロトコルに従って測定することができる。
【０１４９】
（実験プロトコル）
雄性ニュージーランドウサギ（〜２．５ｋｇ）を、フェースマスク越しの酸素吸入を維持しながら、メデトミジン［Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ］〔Ｄｏｍｉｔｏｒ（商標）〕０．５ｍＬ／ｋｇ〔筋肉内（ｉ．ｍ．）〕及びケタミン〔Ｖｅｔａｌａｒ（商標）〕０．２５ｍＬ／ｋｇ（ｉ．ｍ．）との組合せで予め薬物処理する。前記ウサギを、Ｐｏｒｔｅｘ（商標）アンカフド［ｕｎｃｕｆｆｅｄ］３ＩＤ（内径：ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）気管内挿入管〔人工呼吸器に接続されており、そして換気速度が１分間当たり３０〜４０呼吸に維持されていて、１回呼吸量が約１８〜２０ｍＬであり、そして最大気道圧力が１０ｃｍＨ２Ｏである〕を用いて気管切開する。次いで、麻酔薬をイソフルラン（商標）に切り替え、そして２リットル／分でＯ２を用いながら人工呼吸を継続する。右側の辺縁の耳静脈に、２３Ｇ又は２４Ｇカテーテルを用いてカニューレ挿管し、そして乳酸化リンガー溶液［Ｌａｃｔａｔｅｄ  Ｒｉｎｇｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ］を０．５ｍＬ／分で灌流させた。前記ウサギを、侵襲性手術の間は３％イソフルランに維持し、麻酔維持用に２％まで落とした。左の頸静脈を露出し、単離し、次いで医薬及び試験化合物注入用のＰＶＣカテーテル（１７ゲージ／１７Ｇ）をカニューレ挿管した。
【０１５０】
前記ウサギの左鼠径部領域の毛を剃り、そして太ももに沿って約５ｃｍ垂直方向に切開した。大腿静脈及び動脈を露出し、単離し、次いで医薬及び化合物注入用のＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）をカニューレ挿管した。カテーテルを１０ｃｍの深さで挿入して、カテーテルが腹大動脈に達することを保証して、大腿動脈に対するカニューレ挿管を繰り返した。この動脈カテーテルを、グールド［Ｇｏｕｌｄ］システムにつないで、血圧を記録した。血液ガス分析用のサンプルも動脈カテーテルを介して採取した。収縮期血圧及び拡張期血圧を測定し、そして平均動脈血圧を、式：
（拡張期血圧×２＋収縮期血圧）÷３
を用いて計算した。パルスオキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙＰｌａｔｆｏｒｍ，Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）を介して心拍数を測定した。
【０１５１】
腹腔内に、垂直な正中線切開を実施した。前記切開は、長さ約５ｃｍであり、ちょうど恥骨上であった。脂肪及び筋肉を、おおまかに解剖して除去して、体腔を下方に走る下腹神経を露出させた。恥骨上に位置する大腿静脈及び大腿動脈に損傷を与えないように、恥骨壁の横側の曲線の近くを維持することが非常に重要であった。坐骨神経及び骨盤神経はより深くに位置し、ウサギの背側を更に切開をした後に位置をつきとめた。坐骨神経を確認したら、骨盤神経の位置を容易につきとめられた。用語「骨盤神経」は、おおまかな意味で使用する〔この問題における解剖学書籍は、前記神経を充分詳細に同定することができない〕。しかしながら、前記神経の刺激は、海綿内圧及び海綿体血流の増加、及び骨盤領域の神経支配を生じる。骨盤神経を周囲の組織から単離し、そしてハーバード双極刺激電極［Ｈａｒｖａｒｄ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ］を、その神経の周囲に配置した。前記神経をわずかに持ち上げて張力をいくらか加え、次いで前記電極をしっかりと位置に固定した。軽パラフィン油約１ｍＬを、前記神経および電極の周囲に配置させた。前記軽パラフィン油は、前記神経に対する保護的潤滑剤として作用し、前記電極の血液混入を防ぐ。前記電極を、ガラス製Ｓ８８スティミュレーターに接続した。以下のパラメーター、すなわち、−５Ｖ、パルス幅０．５ｍｓ、周波数１６Ｈｚで刺激時間２０秒で、前記骨盤神経を刺激した。前記神経を１５〜２０分毎に刺激した場合に、再現性のある応答が得られた。前記パラメーターを使用して数回の刺激を実施して、平均制御応答を確立した。ハーバード２２注入ポンプを用いて頸静脈を介して試験すべき化合物を注入して、連続的な１５分間の刺激サイクルを実施させる。皮膚及び陰茎の周囲の結合組織を除去して、陰茎を露出させた。カテーテルセット（Ｉｎｓｙｔｅ−Ｗ，Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ２０Ｇａｕｇｅ１．１ｘ４８ｍｍ）を、白膜［ｔｕｎｉｃａ  ａｌｂｉｃａ］を通じて、左の海綿体空間に挿入し、そして針を除去して可ぎょう性のカテーテルを残した。このカテーテルを、圧力変換器（Ｏｈｍｅｄａ５２９９−０４）を介してグールドシステムにつないで、海綿内圧（ＩＣＰ）を記録した。海綿内圧を確立したら、前記カテーテルを、ベトボンド［Ｖｅｔｂｏｎｄ］（組織接着剤，３Ｍ）を用いて決まった場所で密封した。パルスオキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）を介して、心拍数を測定した。
【０１５２】
Ｐｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウェア（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）を用いて流量計からの直接的な数字として、又はグールドチャートレコーダートレースから間接的に、海綿内血流を記録した。実験の開始時に、目盛をセットした（組織１００ｇ当たり０〜１２５ｍＬ／分）。
【０１５３】
（ＦＳＡＤの治療）
セロトニン５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、麻酔された性的覚醒モデルのウサギにおける、骨盤神経により刺激される女性器血流の増加を、増強する。
正常な性的覚醒反応は、性的興奮の間に観察される多くの生理学的反応を含む。これらの変化、例えば、膣の充血、陰唇の充血、及び陰核の充血は、性器血流の増加の結果として生じる。充血は、血しょう浸出を介する膣潤滑の増加、膣のコンプライアンス（膣の平滑筋の弛緩）の増加、及び膣及び陰核の感受性の増加をもたらす。
【０１５４】
女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は、閉経前の、閉経期の、及び閉経後の（±ＨＲＴ）女性の４０％までが罹病している頻度のの高い性的障害である。ＦＳＡＤの最も重要な帰結は、減少した性器の充血又は膨潤（これ自体は、膣潤滑の欠如及び快い性器感覚の欠如として現れる）である。次に重要な帰結としては、性的欲求の減少、性交時の痛み、及びオルガスムに達することの困難性を挙げることができる。ＦＳＡＤの最も一般的な原因は、膣、陰唇、及び陰核の減少した充血の結果の、減少した性器血流である〔「Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．，Ｗｅｒｂｉｎ，Ｔ．ら（１９９９ａ）．Ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｗｉｔｈ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｏｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６１，８０５」；「Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．＆Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．（１９９８）．Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ  ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｌｉｔｏｒａｌ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．ｌｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ  Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４−Ｓ９０」；「Ｐａｒｋ，Ｋ．，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．，Ａｎｄｒｙ，Ｃ．，ら（１９９７）．Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｖａｇｉｎａｌ  ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｔｏｒａｌ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．，９，２７−３７」；「Ｗｅｒｂｉｎ，Ｔ．，Ｓａｌｉｍｐｏｕｒ，Ｐ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．ら（１９９９）．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｇｅ  ｏｎ  ｇｅｎｉｔａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｘｕａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６１，６８８」〕。
【０１５５】
本明細書で説明するように、本発明は、性器の血流を増加させることによってＦＳＡＤに罹病している女性において正常な性的覚醒反応を回復又は強化するための手段を提供する。
【０１５６】
〔方法〕
雌性のニュージーランドウサギ（−２．５ｋｇ）を、フェースマスク越しの酸素吸入を維持しながら、メデトミジン〔Ｄｏｍｉｔｏｒ（商標）〕０．５ｍＬ／ｋｇ〔筋肉内（ｉ．ｍ．）〕及びケタミン〔Ｖｅｔａｌａｒ（商標）〕０．２５ｍ１／ｋｇ（ｉ．ｍ）の組合せで、予め薬物処理した。前記ウサギを、Ｐｏｒｔｅｘ（商標）アンカフド［ｕｎｃｕｆｆｅｄ］気管内挿入管３ＩＤ（内径：ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）〔人工呼吸器に接続されており、そして換気速度が１分間当たり３０〜４０呼吸に維持されていて、１回呼吸量が約１８〜２０ｍＬであり、そして最大気道圧力が１０ｃｍＨ２Ｏである〕を用いて気管切開した。次いで、麻酔薬をイソフルラン（商標）に切り替え、そして２リットル／分でＯ２を用いながら人工呼吸を継続した。右側の辺縁の耳静脈に、２３Ｇ又は２４Ｇカテーテルを用いてカニューレ挿管し、そして乳酸化リンガー溶液［Ｌａｃｔａｔｅｄ  Ｒｉｎｇｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ］を０．５ｍＬ／分で灌流させた。前記ウサギを、侵襲性手術の間は３％イソフルランに維持し、麻酔維持用に２％まで落とした。
【０１５７】
前記ウサギの左鼠径部領域の毛を剃り、そして太ももに沿って約５ｃｍ垂直方向に切開した。大腿静脈及び動脈を露出し、単離し、次いで医薬及び化合物注入用のＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）をカニューレ挿管した。大腿動脈に対するカニューレ挿管を繰り返した。カテーテルを１０ｃｍの深さで挿入して、カテーテルが腹大動脈に達することを保証した。この動脈カテーテルを、グールドシステムにつないで、血圧を記録した。血液ガス分析用のサンプルも動脈カテーテルを介して採取した。収縮期血圧及び拡張期血圧を測定し、そして平均動脈血圧を、式：
（拡張期血圧×２＋収縮期血圧）÷３
を用いて計算した。パルスオキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）を介して心拍数を測定した。
【０１５８】
腹腔内に、垂直な正中線切開を実施した。前記切開は、長さ約５ｃｍであり、ちょうど恥骨上であった。脂肪及び筋肉を、おおまかに解剖して除去して、体腔を下方に走る下腹神経を露出させた。恥骨上に位置する大腿静脈及び大腿動脈に損傷を与えないように、恥骨壁の横側の曲線の近くを維持することが非常に重要であった。坐骨神経及び骨盤神経はより深くに位置し、ウサギの背側を更に切開をした後に位置をつきとめた。坐骨神経を確認したら、骨盤神経の位置を容易につきとめることができた。用語「骨盤神経」は、おおまかな意味で使用する〔この問題における解剖学書籍は、前記神経を充分詳細に同定することができない〕。しかしながら、前記神経の刺激は、膣及び陰核の血流の増加、及び骨盤領域の神経支配を生じる。骨盤神経を周囲の組織から単離し、そしてハーバード双極刺激電極を、その神経の周囲に配置した。前記神経をわずかに持ち上げて張力をいくらか加え、次いで前記電極をしっかりと位置に固定した。軽パラフィン油約１ｍＬを、前記神経および電極の周囲に配置させた。前記軽パラフィン油は、前記神経に対する保護的潤滑剤として作用し、前記電極の血液混入を防ぐ。前記電極は、ガラス製Ｓ８８スティミュレーターに接続した。以下のパラメーター、すなわち、−５Ｖ、パルス幅０．５ｍｓ、周波数２〜１６Ｈｚで刺激時間１０秒で、前記骨盤神経を刺激した。前記神経を１５〜２０分毎に刺激した場合に、再現性のある応答が得られた。各実験の開始時点で周波数応答曲線を決定して、準最大応答として使用するのに最適な周波数（通常、４Ｈｚ）を決定した。恥骨の尾側末端において、腹側正中線切開を実施して、恥骨領域を露出した。結合組織を除去して、陰核の皮膜を露出させて、その壁面が小さな血管から単離されていることを保証した。任意の結合組織を除去することによって、外部膣壁も露出させた。レーザー・ドップラー・フロー・プローブ１つを、プローブの軸が半分まで見えるように、膣中に３ｃｍ挿入した。第２プローブを、前記外部陰核壁の真上になるように配置した。次いで、信号が得られるまで、これらのプローブの位置を調節した。第２プローブは、外部陰核壁上の血管の表面の真上に配置した。両方のプローブは、止め具で止めた。
【０１５９】
〔データ記録〕
Ｐｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウェア（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）を用いて流量計からの直接的な数字として、又はグールドチャートレコーダートレースから間接的に、膣血流及び陰核血流を記録した。実験の開始時に、目盛をセットした（組織１００ｇ当たり０〜１２５ｍＬ／分）。
全データを、平均±平均の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として報告することができる。
【０１６０】
式（Ｉ）で表される化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、意図する投与経路及び標準的な製剤学的慣行を鑑みて選択される適切な製剤学的な賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるであろう。
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は担体を含む、組成物を提供する。
【０１６１】
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、錠剤、カプセル、卵［ｏｖｕｌｅ］、エリキシル、溶液、又は懸濁液の形態（これは、速放性の用途、遅放性の用途、変放性の用途、徐放性の用途、パルス化された放出の用途、又は制御された放出の用途用の香料又は着色剤を含むこともできる）で、経口的、経頬的、又は舌下的に投与することができる。
【０１６２】
前記錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、及びグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、デンプングリコレートナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及び或る種のコンプレックスシリケート、並びに顆粒化結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムを含むことができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクを含むことができる。
【０１６３】
同様のタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。これに関連する好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールを挙げることができる。水性懸濁液及び／又はエリキシル用に、式（Ｉ）で表される化合物を、種々の甘味剤又は香料、着色剤、又は染料、並びに乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、並びにそれらの組合せと組み合わせることができる。
【０１６４】
また、式（Ｉ）で表される化合物を、非経口的に、例えば、静脈内、関節内、腹膜内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、又は皮下的に投与することもでき、あるいはそれらを、注入技術によって投与することができる。前記非経口投与用には、滅菌水溶液の形態でそれらを使用することが最も好ましく、これは、別の物質、例えば、充分な塩又はグルコースを含ませて、その溶液を血液と等張とすることができる。前記水溶液は、必要であれば、適切に緩衝化（好ましくは、ｐＨ３〜９）されていることが好ましい。滅菌条件下における適当な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。
【０１６５】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、鼻腔内投与するか、又は吸入により投与することもでき、そして便利には、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）、又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素、又は他の適切な気体を使用するか又は使用しない加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーからのエーロゾルスプレー又は乾燥粉末吸入器提供の形態で配達される。加圧されたエーロゾルの場合、計量された量を供与するための弁を提供することによって、投与量単位を決定することができる。加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を、例えば、溶媒としてエタノールと噴射剤との混合物（これは、更に、潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレート）を使用して、含むことができる。吸入器又は注入器で使用するための（例えばゼラチンから製造される）カプセル及びカートリッジを、式（Ｉ）で表される化合物と適切な粉剤基剤（例えばラクトース又はデンプン）との粉末混合物を含んで製剤化することができる。
【０１６６】
あるいは、式（Ｉ）で表される化合物を、坐薬又は膣坐薬の形態で投与するか、又はそれらを、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は粉剤の形態で、局所的に適用することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物を、例えば皮膚パッチを用いることによって、経皮的に投与することもできる。また、式（Ｉ）で表される化合物を、肺経路又は直腸経路によって投与することもできる。
【０１６７】
皮膚への局所投与用に、式（Ｉ）で表される化合物を、懸濁又は溶解、例えば、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水の１種以上との混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適当な軟膏として、製剤化することができる。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物を、懸濁又は溶解、例えば、鉱油、ソルビタン・モノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリル［ｃｅｔｅａｒｙｌ］アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水の１種以上の混合物中に懸濁又は溶解した適当なローション又はクリームとして製剤化することができる。
【０１６８】
また、式（Ｉ）で表される化合物を、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と封入複合体及び非封入複合体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能、及び／又は安定性特性を変化させることができる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的に、殆どの損傷形態及び投与経路に対して有用である。薬剤との直接複合化の代わりに、前記シクロデキストリンを、補助添加物として、例えば、担体、希釈剤、又は溶解補助剤として用いることができる。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられており、そして、適当な例が、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【実施例】
【０１６９】
以下の限定することのない実施例によって本発明を更に説明する。
（実施例１）
３−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化１５】
2005538047.tif 000017
トリエチルアミン（１６７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）中に２，３−ジクロロベンジルアミン（１０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を溶解し、そして０℃、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（５７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間かけて加えた。その混合物を１０分間撹拌し、そして調製例３０からのアミン（１４８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間撹拌した後に、水（５ｍＬ）を加えた。相を分離し、そしてジクロロメタン層を減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔１０ｇ−ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カートリッジ上，酢酸エチル：ヘプタン（３５：６５）を使用〕により精製して、標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，５Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８，５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
（実施例２〜５）
一般式：
【化１６】
2005538047.tif 000018
で表される以下の表に記載の化合物を、適切なベンジルアミン及び二級アミンを用いて、実施例１の方法と同様の方法によって調製した。
【０１７１】
【化１７】
2005538047.tif 000019
【０１７２】
（実施例２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
（実施例３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ０．５８（ｄ，６Ｈ）、１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
（実施例４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ０．５８（ｄ，６Ｈ）、１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．４１（ｓ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，７Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
（実施例５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ０．５８（ｄ，６Ｈ）、１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８，４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
（実施例６）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化１８】
2005538047.tif 000020
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例２０からのアミン（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、そしてその残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルを使用〕により精製して、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１３（ｄ，６Ｈ）、１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｍ，９Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
（実施例７〜１０）
一般式：
【化１９】
2005538047.tif 000021
で表される以下の表に記載の化合物を、適切なベンジルアミン及び適切なイソシアネートを用いて、実施例６の方法と同様の方法によって調製した。
【０１７８】
【化２０】
2005538047.tif 000022
【０１７９】
（実施例７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１５（ｍ，２０Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
（実施例８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９６（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ）、３．８１，（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
（実施例９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｄ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，２Ｈ）、４．９３（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４９７，４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
（実施例１０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，１Ｈ）、５．６６（１Ｈ，ｍ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
（実施例１１）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−尿素
【化２１】
2005538047.tif 000023
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例３６からのアミン（２２０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（１１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上、溶離液として最初にジクロロメタン中０〜１０％ジエチルエーテルを使用、次いで第二カラム上、ヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルを使用〕によって精製して、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．７６（ｄ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、１．０７，（ｍ，９Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
（実施例１２）
３−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１−イソブチル−１−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
【化２２】
2005538047.tif 000024
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２−メチルプロピオンアルデヒド（５３μＬ，１ｍｍｏｌ）及び［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ９８０７７１８）（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、そして調製例３２からのイソシアネート（１６１μＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１０分間撹拌し、次いでクロマトグラフィー〔１０ｇ−ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カートリッジ上、酢酸エチル：ヘプタン（１０：９０から５０：５０）の溶離勾配を使用〕により精製し、次いでＨＰＬＣ〔溶離液として水中６０〜１０％アセトニトリルを使用〕により更に精製して、標記化合物（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．７９（ｄ，６Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
（実施例１３）
１−ベンジル−３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−尿素
【化２３】
2005538047.tif 000025
トルエン（５０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び調製例３４からのアミン（１９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン・アンド・スターク・トラップ［Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ］を用いて、還流温度で２時間加熱し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、エタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムボロハイドライド（５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、水で希釈し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、ジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。その水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、そして一緒にしたジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌した後に、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上で酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から２０：８０）の溶離勾配を使用、次いでＣ１８シリカ上で水中０〜１０％メタノールを溶離液として使用〕によって精製した。その残さを、ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）、２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
（実施例１４）
１−ベンジル−３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−尿素
【化２４】
2005538047.tif 000026
（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．８６；１９５６；５１５）（２０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてディーン・アンド・スターク・トラップを用いて還流温度で２時間加熱した後に、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウムボロハイドライド（５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで水を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、ジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。その水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、そして一緒にしたジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌した後に、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、酢酸エチル中に溶解し、そして炭酸ナトリウム溶液（１０％重量／体積）、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、クロマトグラフィー〔Ｃ１８シリカゲル上，溶離液として水中０〜１００％メタノールを使用〕によって精製して、標記化合物（２５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９４（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）、２．２１（ｍ，９Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，４Ｈ）７．４０（ｍ，４Ｈ）。
実測値：Ｃ，７９．６２；Ｈ，８．８０；Ｎ，８．４８；Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ；理論値：Ｃ，７９．６４；Ｈ，８．７１；Ｎ，８．４４％。
【０１８７】
（実施例１５）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−［２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化２５】
2005538047.tif 000027
調製例２４からのアミン（１１４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアルデヒド（ＷＯ９６３３２１１）（１２１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、そしてディーン・アンド・スターク・トラップを用いて還流温度で３．５時間加熱し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてナトリウムボロハイドライド（３５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで水（５００μＬ）を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、ジクロロメタンと水との間で分配した。その水溶液を、ジクロロメタンで２回抽出し、そして一緒にしたジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌した後に、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から２０：８０）の溶離勾配を使用〕によって精製した。その残さを、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，６Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，８Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１６）
３−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化２６】
2005538047.tif 000028
調製例３７からの二級アミン（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、そして２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（０．２２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を使用〕によって精製して、標記化合物（０．４６４ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣベックマンＣ１８４．６ｘ２５０ｍｍ，５０：５０（水／アセトニトリル）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１．５ｍＬ／分，２１４ｎＭ，４．０７４分間。
【０１８９】
（実施例１７〜３０）
一般式：
【化２７】
2005538047.tif 000029
で表される以下の表に記載の化合物を、適切な二級アミン及び２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネートを用いて、実施例１６の方法と同様の方法によって調製した。
【０１９０】
〈表３〉
【化２８】
2005538047.tif 000030
【０１９１】
【化２９】
2005538047.tif 000031
【０１９２】
【化３０】
2005538047.tif 000032
（ａ）・・・反応溶媒として酢酸エチルを使用し、そしてラセミ混合物からのろ過により生成物を単離した。
（ｂ）・・・反応溶媒としてジクロロメタンを使用した。ジエチルエーテルで粉末化した後にクロマトグラフィーをせずに、生成物を単離した。
（ｃ）・・・反応溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、そしてクロマトグラフィーをせずに生成物を単離した。
【０１９３】
（実施例３１）
１−（４−アミノ−ベンジル）−３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化３１】
2005538047.tif 000033
メタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例３０からのニトロ化合物（７．２８ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）及びラネー（商標）ニッケル（５．４ｇ）を、５０ｐｓｉで１０時間水素化した。その反応混合物を、ろ過し、そしてろ液を濃縮して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
（実施例３２）
エタンスルホン酸｛４−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−アミド
【化３２】
2005538047.tif 000034
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例３１からのアニリン（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）に、塩化エタンスルホニル（０．３ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で１８時間撹拌した。その混合物を、中圧液体クロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（３３．３：６６．６）で溶離〕によって部分的に精製した。その不純な画分を濃縮し、そして１Ｎ水酸化リチウム溶液１０容量％を含むメタノールで希釈した。１８時間後に、その混合物を、中圧液体クロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（３３．３：６６．６）で溶離〕によって更に精製して、かなり多量の標記化合物を得た。標記化合物の前記２つの収穫物を一緒にし、そして熱ジエチルエーテルを用いて粉末化して、所望の化合物（１７７ｍｇ）を得た。
融点２０８．７−２０９．２℃；
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
（実施例３３）
１−ベンジル−３−（２−イソプロペニル−６−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化３３】
2005538047.tif 000035
調製例５８からのアニリン（１７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１６２μＬ，２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、そして０℃の窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリホスゲン（９９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけて加えた。その混合物を、３０分間撹拌し、調製例２５からのアミン（１．４ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間撹拌した。その反応混合物を、水で洗浄し、ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてクロマトグラフィー〔４０ｇ−Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰＥカートリッジ上，酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から１００：０）を使用〕によって精製して、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，６Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
（実施例３４）
３−（２−アセチル−６−イソプロピル−フェニル）−１−ベンジル−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化３４】
2005538047.tif 000036
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例３３からのアルケン（１ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を通して酸素を１０分間通気させて、反応系を平滑化（ｆｌｕｓｈ）した。次いで、前記溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、そしてオゾンを１５分間通気した。再び酸素を５分間通気し、次いで窒素を１５分間通気して、システムをパージした。メタノール（２ｍＬ）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（５４５ｍｇ）を加え、そしてその混合物を、窒素雰囲気下で放置して室温までゆっくりと暖めた。次いで、その混合物を、減圧下で濃縮し、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー〔２５ｇＩＳＴ（商標）ＳＰＥカートリッジを使用，酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から２０：８０）溶離勾配を使用〕によって精製した。その生成物をジエチルエーテル：ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９８（ｄ，６Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，５Ｈ）、２．４７（ｄ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
（実施例３５）
１−ベンジル−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−イソプロピル−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化３５】
2005538047.tif 000037
塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液，０．３３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例３４からのケトン（２４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。その混合物を、１時間撹拌し、そして更に塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液，０．３３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流温度で２．５時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。その混合物を、クロマトグラフィー〔４０ｇ−Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カートリッジ上，酢酸エチル：ヘプタン（１０：９０から２５：７５）の溶離勾配を使用〕によって精製した。標記化合物を含む画分を、逆相シリカ上のクロマトグラフィーによって更に精製して、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．６４（ｍ，１２Ｈ）、２．５０（ｄ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，６Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
（実施例３６）
１−ベンジル−３−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６−イソプロピル−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化３６】
2005538047.tif 000038
エタノール（２０ｍＬ）中の実施例３４からのケトン（４８３．７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ナトリウムボロハイドライド（５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌し、次いで水を加えた。減圧下でエタノールを蒸発させ、そしてその残さを、重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。その酢酸エチル層を、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｄ，６Ｈ）、１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．７０（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｄ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
（実施例３７）
３−（２，６−ビス−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化３７】
2005538047.tif 000039
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチル−１，２，３−ベンゼントリアミン〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３；３６（２２）；３３００〕（１７９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１３９μＬ，２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。その混合物を、５分間撹拌し、調製例３４からのアミン（２８０ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、そして７５時間撹拌した。その混合物を、還流温度で５時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固形物をろ去し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。その残さを、クロマトグラフィー〔２０ｇ−ＳＰＥカートリッジ上，溶離液として酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から４０：６０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
融点１６２−１６６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，１４Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
（実施例３８）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
【化３８】
2005538047.tif 000040
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例５５からのアミン（１４０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（１５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温で１８時間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，ジクロロメタン：ジエチルエーテル（１００：０から９０：１０）の溶離勾配を使用〕によって精製した。その生成物を、ジエチルエーテル：ヘプタンから再結晶化して、白色固形物として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
融点１７１−１７３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９３（ｍ，７Ｈ）、１．１３（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，７Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
（実施例３９）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化３９】
2005538047.tif 000041
トルエン（７５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び調製例２４からのアミン（９．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で２時間還流させた。トルエンを除去し、そしてその残さを、無水エタノール（８０ｍＬ）中に取り上げ、０℃に冷却し、そしてナトリウムボロハイドライド（１．８９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。その混合物を、更に３時間（０〜１０℃）撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下３０℃で溶媒を除去した。その生成物を、クロマトグラフィー〔８０ｇ−Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム，ヘプタン中１０〜３０％酢酸エチル）によって精製した。次いで、この材料を、エーテル中に取り上げ、そして週末を超えて冷凍庫内に放置して結晶化させた。ろ過及び濃縮されたろ液からの続いての収穫により、合計収量１０．５ｇを得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のこの二級アミン（２．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（２．０３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を１０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そしてその残さを、クロマトグラフィー（９０ｇ−Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰＥ，ヘプタン中２５％酢酸エチル）によって部分的に精製した。メタノールから結晶化して、標記生成物（３．５４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｍ，１２Ｈ）、１．１２−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．４３−１．７２（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
（実施例４０）
モルホリン−４−イル−酢酸・４−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−フェニルエステル
【化４０】
2005538047.tif 000042
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン−４−イル−酢酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６；３；１９９３；３２０）（１１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１０分間撹拌した。実施例３９からのアルコール（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その粗製な生成物を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，ヘプタン：酢酸エチル（１００：０から３０：７０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５−１．４０（ｍ，１６Ｈ）、１．６５−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２７．４７［ＭＨ＋］
【０２０３】
（実施例４１）
（４−メチル−ピペラジン−４−イル）−酢酸・４−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−フェニルエステル
【化４１】
2005538047.tif 000043
実施例４２に記載の手順と同様の手順に従って、実施例３９からのアルコール及び調製例６１からの酸から、収率３８％で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９９−１．３９（ｍ，１６Ｈ）、１．６１−１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，５Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４０．３５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２０４】
（実施例４２〜５１）
【化４２】
2005538047.tif 000044
調製例３０からのアミン（ジクロロメタン中０．５ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、正確な既知量の適切なイソシアネート（０．１ｍｍｏｌ）に加えた。必要により、これらの混合物にアセトニトリルを加えて溶解を助け、そしてその反応を室温で１８時間放置した。その反応混合物を、カラムクロマトグラフィー〔ＳＰＥ（ＩＳＴ［商標］）カートリッジ及び溶離液として酢酸エチル：ヘキサンを使用〕によって精製して、所望の化合物を得た。
【０２０５】
〈表１〉
【化４３】
2005538047.tif 000045
【０２０６】
【化４４】
2005538047.tif 000046
【０２０７】
【化４５】
2005538047.tif 000047
【０２０８】
（実施例５２）
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化４６】
2005538047.tif 000048
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の調製例２８からのアルデヒド（３７．９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（＋／−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２２．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８４．８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、そしてその混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３ｍＬ）で希釈した。Ｗｈａｔｍａｎ（商標）１２ｍＬ−ＰＴＦＥメンブランカートリッジを用いて相を分離し、そして水性層をジクロロメタン（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。有機相を一緒にし、そして１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（４０．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に、窒素流下で溶媒を蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔１０ｇ−ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）カートリッジ，酢酸エチル／ヘプタンを使用〕によって精製して、標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｍ，１５Ｈ）、１．５１（ｍ，５Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
（実施例５３〜６６）
一般式：
【化４７】
2005538047.tif 000049
で表される以下の表に記載の実施例の化合物を、調製例２８からのアルデヒド及び適切なアミン出発材料を用いて、実施例５２の方法と同様の方法によって調製した。
【０２１０】
【化４８】
2005538047.tif 000050
【０２１１】
【化４９】
2005538047.tif 000051
【０２１２】
【化５０】
2005538047.tif 000052
【０２１３】
【化５１】
2005538047.tif 000053
【０２１４】
（実施例６７〜１２６）
【化５２】
2005538047.tif 000054
調製例２４からのアミン（１モル当量，１，２−ジクロロエタン中０．２Ｍ）の溶液を、正確な既知量のアルデヒド（約０．２ｍｏｌ）に加え、そして１，２−ジクロロエタンを用いて合計体積を３ｍＬに調節した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２モル当量）を加え、そしてその反応を１８時間振盪させた。重炭酸ナトリウム溶液を加え、Ｗｈａｔｍａｎ（商標）６ｍＬ−ＰＴＦＥメンブランを用いて相を分離し、そしてジクロロメタン（２ｍＬ）で洗浄した。その有機相に２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（１モル当量，１，２−ジクロロエタン中０．２Ｍ）を加え、そして反応を１０分間撹拌した。６０℃で数時間加熱することにより溶媒を除去した。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔ＩＳＴ（商標）ＳＰＥシリカカートリッジを使用，酢酸エチル：ヘプタンの溶離勾配を使用〕によって精製して、所望の化合物を得た。
【０２１５】
【化５３】
2005538047.tif 000055
【０２１６】
【化５４】
2005538047.tif 000056
【０２１７】
【化５５】
2005538047.tif 000057
【０２１８】
【化５６】
2005538047.tif 000058
【０２１９】
【化５７】
2005538047.tif 000059
【０２２０】
【化５８】
2005538047.tif 000060
【０２２１】
【化５９】
2005538047.tif 000061
【０２２２】
【化６０】
2005538047.tif 000062
【０２２３】
【化６１】
2005538047.tif 000063
【０２２４】
【化６２】
2005538047.tif 000064
【０２２５】
【化６３】
2005538047.tif 000065
【０２２６】
【化６４】
2005538047.tif 000066
【０２２７】
【化６５】
2005538047.tif 000067
【０２２８】
【化６６】
2005538047.tif 000068
【０２２９】
【化６７】
2005538047.tif 000069
【０２３０】
【化６８】
2005538047.tif 000070
【０２３１】
【化６９】
2005538047.tif 000071
（ａ）逆相Ｃ１８シリカゲルＳＰＥ（ＩＳＴ［商標］）カートリッジを使用し、及びメタノール：水の溶離勾配を使用して、化合物を更に精製した。
（ｂ）逆相Ｃ１８シリカゲルＳＰＥ（ＩＳＴ［商標］）カートリッジを使用し、溶離勾配としてアセトニトリル／水及び０．１％ギ酸を使用して、化合物を更に精製した。
（ｃ）メタノールから再結晶化した化合物
（ｄ）ジエチルエーテルから再結晶化した化合物。
（ｅ）出発アルデヒドとして３−オキソ−３−フェニル−プロピオンアルデヒド（ＷＯ９０１２０１７）を使用した。
【０２３２】
（実施例１２７〜１３５）
【化７０】
2005538047.tif 000072
適切なアルデヒド（０．２６ｍｍｏｌ）に、１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）中の調製例２４からのアミン（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１，２−ジクロロエタン（１．７ｍＬ）で希釈し、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０９．４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１８時間振盪した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、そしてＷｈａｔｍａｎ（商標）６ｍＬ−ＰＴＦＥカートリッジ〔ジクロロメタン（２ｘ２ｍＬ）で洗浄されていた〕を用いて相を分離した。１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（５２．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、その混合物を、６０℃に加熱し、そして大気圧において溶媒を蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔８ｇ−Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１２Ｍシリカゲルカラム上，溶離液としてヘプタン中の酢酸エチルを使用〕によって精製して、標記化合物を得た。
【０２３３】
【化７１】
2005538047.tif 000073
【０２３４】
【化７２】
2005538047.tif 000074
【０２３５】
【化７３】
2005538047.tif 000075
【０２３６】
（実施例１３６〜１３８）
【化７４】
2005538047.tif 000076
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の調製例５９からのアミン（０．１２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液、続いてトリエチルアミン（５０μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を１０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の適切なアミン（ＲＮＨ２）（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその混合物を室温で１８時間撹拌した。
【０２３７】
【化７５】
2005538047.tif 000077
【０２３８】
（実施例１３９〜１５１）
【化７６】
2005538047.tif 000078
Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の調製例６５からの酸（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で１時間撹拌した。Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の所望のアミン（ＲＮＨ２）（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその混合物を５０℃で１８時間撹拌した。
【０２３９】
【化７７】
2005538047.tif 000079
【０２４０】
【化７８】
2005538047.tif 000080
【０２４１】
（実施例１５２〜１５７）
【化７９】
2005538047.tif 000081
メタノール（１ｍＬ）中の調製例６３からのアミン（０．１２ｍｍｏｌ）及び適切なアルデヒド（ＲＣＨＯ）（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。エタノール：Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ，１：１）中のナトリウムボロハイドライド（０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をを加え、そしてその反応を１時間撹拌した。
【０２４２】
【化８０】
2005538047.tif 000082
【０２４３】
【化８１】
2005538047.tif 000083
【０２４４】
（実施例１５８）
２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化８２】
2005538047.tif 000084
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の調製例７１からの酸（３２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルフルオロホスフェート（１７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジイソプロピルアニリン（１７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により除去し、そしてろ液を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム、及び酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から４０：６０）の溶離勾配を用いて精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ０．９８−１．０４（ｍ，６Ｈ）、１．１９−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．２６−１．６８（ｍ，９Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９５−８．６０（ｍ，１２Ｈ）。
ＩＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
（実施例１５９）
Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化８３】
2005538047.tif 000085
メタノール（１５ｍＬ）中の調製例７３からのベンジルエーテル（０．２８６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の混合物を、水素１ａｔｍ下で、室温で１８時間撹拌した。前記触媒をろ去し、そして酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を、減圧下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）を使用〕によって精製して、無色油状体を得た。前記油状体を、エーテル（３ｍＬ）中に再び溶解し、そしてその溶液をサジで掻き擦ることにより結晶化を誘発させた。固形の材料を収集し、そしてヘキサン中３３％エーテルで洗浄して、白色固形物として所望の生成物（０．１６３ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例１６０）
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル）ベンズアミド
【化８４】
2005538047.tif 000086
酢酸（２０ｍＬ）中の調製例７４からの化合物（５００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び５％木炭上パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで２時間水素化した。その混合物を、ろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，ジクロロメタン：メタノール：酢酸（１００：０：０から８０：２０：０から８０：２０：１０）の溶離勾配を使用〕によって精製した。その生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、その溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。ヘプタンを用いて生成物を粉末化し、そして乾燥して、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｄ，１２Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，２Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
（実施例１６１）
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−１−［３−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−尿素
【化８５】
2005538047.tif 000087
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例１３０によるニトリル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、及び酸化ジブチル錫（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で９０分間加熱した。冷却した前記混合物を、塩酸（２Ｎ，５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール：酢酸エチル（２：９８）を使用〕によって精製し、次いでジエチルエーテル：ヘプタンを用いて再結晶化して、白色固形物として標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ０．９０−１．３４（ｍ，１５Ｈ）、１．４５−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
（実施例１６２）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
【化８６】
2005538047.tif 000088
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の調製例１０４のアミン（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そしてその残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（ジクロロメタン中）（０：１００から２０：８０への勾配）を使用〕によって精製した。得られた材料を、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル（ヘプタン中）（５０：５０から１００：０への勾配）を使用〕によって更に精製した。単離された材料を、ジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化して、白色固形物として標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
融点：１１２〜１１４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（ｄ，１２Ｈ）、１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
（実施例１６３〜１７５）
一般式：
【化８７】
2005538047.tif 000089
で表される以下の表に記載の実施例の化合物を、適切な二級アミン及び置換されたフェニルイソシアネートを用いて、実施例１６２の方法と同様の方法によって調製した。
【０２５０】
【化８８】
2005538047.tif 000090
【０２５１】
【化８９】
2005538047.tif 000091
【０２５２】
【化９０】
2005538047.tif 000092
【０２５３】
（実施例１６３）
融点：１９０〜１９２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｍ，２０Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
（実施例１６４）
融点：１６４〜１６６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｍ，１６Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
（実施例１６５）
融点：１８３〜１８５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｍ，１８Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
（実施例１６６）
融点：１７２〜１７４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｍ，２０Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋５１６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２５７】
（実施例１６７）
融点：１８０〜１８２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｍ，１２Ｈ）、１．４５（ｍ，８Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
（実施例１６８）
融点：１８１〜１８２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｍ，２０Ｈ）、２．７９（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
（実施例１６９）
融点１１２〜１１５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０〜１．７０（ｍ，２０Ｈ）、２．３５（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
（実施例１７０）
融点１５８〜１６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｍ，２０Ｈ）、２．１５（ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
（実施例１７１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．１４（ｍ，２Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，８Ｈ）、３．０８（ｄ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．４１（ｄ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋４６４［Ｍ＋Ｎａ］＋
実測値；Ｃ，７０．７１；Ｈ，８．８３；Ｎ，９．５２Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３理論値；Ｃ，７０．７１；Ｈ，８．９０；Ｎ，９．５２％
【０２６２】
（実施例１７２）
融点：１１６〜１１７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｍ，１３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）
実測値；Ｃ，７３．４５；Ｈ，８．９１；Ｎ，９．７９；Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２理論値；Ｃ，７３．７２；Ｈ，８．８０；Ｎ，９．９２％
【０２６３】
（実施例１７３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（ｄ，６Ｈ）、１．２３（ｍ，７Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｄ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，８Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋
実測値；Ｃ，７０．８４；Ｈ，９．４８；Ｎ，９．１４；Ｃ２７Ｈ４３Ｎ３Ｏ３理論値；Ｃ，７０．８６；Ｈ，９．４７；Ｎ，９．１８％
【０２６４】
（実施例１７４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０（ｄ，６Ｈ）、１．２３（ｍ，５Ｈ）、１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，８Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋
実測値；Ｃ，６９．７９；Ｈ，９．３９；Ｎ，９．４０；Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ３；０．２Ｈ２Ｏ理論値；Ｃ，６９．９３；Ｈ，９．３３；Ｎ，９．４０％
【０２６５】
（実施例１７５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．６０（ｍ，５Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｄ，１Ｈ）、６．１４（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、１２．３８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実測値；Ｃ，７１．２３；Ｈ，７．７５；Ｎ，１５．７８；Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ；０．３Ｈ２Ｏ理論値；Ｃ，７１．４６；Ｈ，７．７５；Ｎ，１６．０３％
【０２６６】
（実施例１７６）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−［１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−尿素
【化９１】
2005538047.tif 000093
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例１１６からのアミン（９２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（０．１５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてジエチルエーテル（ジクロロメタン中）（０：１００から１０：９０への勾配）を使用〕によって精製した。単離された材料を、ジエチルエーテル／ヘプタンから再結晶化して、白色固形物として標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
融点：１６６〜１６８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４−１．７８（ｍ，２０Ｈ）、２．２９（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
（実施例１７７）
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］尿素
【化９２】
2005538047.tif 000094
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例２２ｂによるアミン（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ，０．３ｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を、室温で４時間撹拌した。その反応を、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（０．１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温で３０分間撹拌した。その混合物を、減圧下で蒸発させ、そして残さをクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてジエチルエーテル（ジクロロメタン中）（０：１００から１０：９０への勾配）を使用〕によって精製した。単離された材料を、ジエチルエーテル／ヘプタンから再結晶化して、白色固形物として標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
融点：１６７〜１６８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｍ，２０Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
（実施例１７８）
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−［１−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−１−（４−ヒドロキシベンジル）−尿素
【化９３】
2005538047.tif 000095
実施例１７７に記載の方法に従って、調製例８３からのアミン、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、及び２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネートから、標記化合物を得た。
融点：８８〜９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（ｍ，２０Ｈ）、２．２５（ｍ，８Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
（実施例１７９）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
【化９４】
2005538047.tif 000096
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の調製例１２０のトリチル化合物（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１００μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、そしてその有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（ジクロロメタン中）（５：９５から１０：９０への勾配）を使用〕によって精製した。得られた材料を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、白色固形物として標記化合物（６ｍｇ）を得た。
融点：１８５〜１８８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００−１．６５（ｍ，２０Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３７，７．５１（２ｘｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、９．２０，９．２３（２ｘｓ，１Ｈ）、１１．８０，１１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
（実施例１８０）
１−ベンジル−３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
【化９５】
2005538047.tif 000097
調製例９２のカルボン酸（１．０５ｇ，５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０３ｇ，５ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（０．９２ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌し、次いで２時間４℃に冷却した。その反応混合物をろ過し、そしてろ液にベンジルアミン（０．６４ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間撹拌し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔逆相シリカゲル上，溶離液としてメタノール（水中）（５０：５０）を使用〕によって精製した。その残さを、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解した。ボラン−硫化メチル複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、還流下で１６時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷却し、そしてメタノール（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。その混合物を、４Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いで還流下で３０分間加熱した。その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、次いでメタノール（２ｘ３０ｍＬ）を用いて共同蒸発［ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ］した。その残さを、ジクロロメタンと１０％水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。その有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔逆相シリカゲル上，溶離液としてメタノール（水中）（０：１００から１００：０への勾配）を使用〕によって精製した。得られた材料を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、そして２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（１８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔逆相シリカゲル上，溶離液としてメタノール（水中）（６５：３５）を使用〕によって精製した。単離された材料を、メタノールから再結晶化して、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
融点：１５０〜１５２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｍ，１２Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）
実測値；Ｃ，７１．４３；Ｈ，８．２３；Ｎ，１７．０８；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ理論値Ｃ，７１．２８；Ｈ，８．２５；Ｎ，１７．１９％
【０２７１】
（実施例１８１）
１−ベンジル−３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化９６】
2005538047.tif 000098
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．５４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中に懸濁した。ジメチルスルホキシド（２０ｍｏｌ）及びジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の２−ピリミジンアセトニトリル（０．８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（１．５５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその混合物を、室温で１６時間撹拌した。プロパン−２−オール（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（０：１００から４０：６０への勾配）を使用〕によって精製した。単離された材料を、エタノール性アンモニア（２０ｍＬ）の飽和溶液中に溶解し、そしてラネー（商標）ニッケル（１ｇ）〔水でｐＨ７へと洗浄されたもの〕に加え、次にエタノールで洗浄し、次いでエタノール（７０ｍＬ）中に懸濁した。その混合物を、６０ｐｓｉで２時間水素化し、次いでセライト（商標）を通してろ過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、そして一緒にした有機ろ液を減圧下で蒸発させた。
【０２７２】
その残さを、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２０時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配した。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
その残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（３５：６５）を使用〕によって精製し、そして得られた材料を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
融点：１１２．５−１１３．５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｍ，１６Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｄ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、８．７３（ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実測値；Ｃ，７７．０５；Ｈ，８．４２；Ｎ，１１．６４；Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ理論値Ｃ，７６．８２；Ｈ，８．３２；Ｎ，１１．５５％
【０２７３】
（実施例１８２）
１−ベンジル−３−（２．６−ジイソプロピル−フェニル）−１−［１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
【化９７】
2005538047.tif 000099
トルエン（１００ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１．０２ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）及び調製例１０２からのアミン（２．３４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン及びスタークの装置を用いて還流下で加熱して、残りの水を除去した。その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そしてその残さを、エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（５６７ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を、室温で３時間撹拌した。水を加えることにより反応をクエンチし、その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残さを、ジクロロメタンと１５％水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、水性相を、別のジクロロメタンで抽出し、そして一緒にした有機溶液を炭酸カリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。この生成物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、そして２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（２．０３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル（ヘプタン中）（２：９８）を使用〕によって精製し、そしてその生成物をエーテルから結晶化して、固形物として標記化合物（２．８６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−１．３８（ｍ，１５Ｈ）、１．４８−１．７３（ｍ，５Ｈ）、２．２０−２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．１５−７．４５（ｍ，８Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実測値；Ｃ，７４．８５；Ｈ，７．８５；Ｎ，７．９６；Ｃ３３Ｈ４１Ｎ３Ｏ３理論値；Ｃ，７５．１１；Ｈ，７．８３；Ｎ，７．９６％
【０２７４】
（実施例１８３）
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−イソブチル−１−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）−尿素
【化９８】
2005538047.tif 000100
実施例１６２に記載の手順に従って、調製例１１７のアミノ化合物及び２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネートから、収率１３％で標記化合物を得た。
融点：６７〜６９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７３（ｄ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，６Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，６Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
（実施例１８４）
１−シクロプロピルメチル−３−（２，３−ジメチル−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
【化９９】
2005538047.tif 000101
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の調製例１１１のアミン（２５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，３−ジメチルベンジルアミン（１４０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温まで暖めた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残さをクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（ジクロロメタン中）（０：１００から２：９８への勾配）を使用〕によって精製した。単離された材料を、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ペンタン中）（０：１００から２０：８０への勾配）を使用〕によって更に精製した。その残さを、酢酸エチル／ペンタンから結晶化し、そしてろ過により単離して、白色固形物として標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
融点：１０２〜１０３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０８（ｍ，２Ｈ）、０．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋４２８［Ｍ＋Ｎａ］＋
実測値；Ｃ，７６．９０；Ｈ，８．６７；Ｎ，１０．２６；Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ理論値；Ｃ，７７．００；Ｈ，８．７０；Ｎ，１０．３６％
【０２７６】
（実施例１８５〜１８６）
一般式：
【化１００】
2005538047.tif 000102
で表される以下の表に記載の実施例の化合物を、調製例１１１の二級アミン、トリホスゲン、及び適切なベンジルアミンを用いて、実施例１８４の方法と同様の方法によって調製した。
【０２７７】
【化１０１】
2005538047.tif 000103
【０２７８】
【化１０２】
2005538047.tif 000104
【０２７９】
（実施例１８７）
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルメチル）尿素
【化１０３】
2005538047.tif 000105
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、調製例５４からの化合物（１３０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（１５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で２０分間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させ、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，ヘプタン：酢酸エチル（９０：１０から５０：５０）の溶離勾配を使用〕によって精製した。その生成物を、ジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化させて、白色固形物として標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−１．８５（ｍ，２０Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９０−７．３０（ｍ，８Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
（実施例１８８）
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］尿素
【化１０４】
2005538047.tif 000106
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１−（５−メトキシ−２−ピリジニル）シクロヘキサンメタンアミン（ＷＯ９８０７７１８）（１０９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、そしてその混合物を、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発させた。その生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶液を蒸発させ、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９０：１０）を使用〕によって精製した。その生成物を、溶離液としてカラムクロマトグラフィー〔逆相シリカゲル上，メタノール：水（８０：２０）を使用〕によって更に精製して、結晶質固体として標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０−１．８０（ｍ，２０Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
（調製例１）
３−シアノ−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化１０５】
2005538047.tif 000107
テトラヒドロフラン中のエチルアミン（１．０Ｍ，２７ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、そして０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−シアノベンゾイルクロライド（２．０ｇ，１２．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に暖めた。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた固形物をろ過により単離し、水で洗浄し、そして４０℃で１８時間真空条件下で乾燥して、標記化合物（１．６４ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
（調製例２〜６）
３−シアノベンゾイルクロライド及び適切な出発アミンを用いて、調製例１の方法と同様の方法によって、一般式：
【化１０６】
2005538047.tif 000108
で表される、以下の表に記載された調製例の化合物を、調製した。
【０２８３】
【化１０７】
2005538047.tif 000109
【０２８４】
（調製例７）
２，２，２−トリフルオロエタンスルホン酸（４−シアノフェニル）アミド
【化１０８】
2005538047.tif 000110
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−シアノアニリン（３．０２ｇ，２５．５８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（２．３ｍＬ，２８．４４ｍｍｏｌ）、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロライドを、ゆっくりと加えた。その反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。その水性層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。得られた固形物を、ジクロロメタン／エーテル混合物（２５：７５）で粉末化し、そしてろ過により単離して、標記化合物（５．２５ｇ）を得た。
【０２８５】
（調製例８）
Ｎ−エチル−３−ホルミル−ベンズアミド
【化１０９】
2005538047.tif 000111
調製例１からのニトリル（１．６４ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）を、ニッケルアルミニウム合金（９．４ｇ）、ギ酸（９５％，１３３ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）と混合した。その懸濁液を、窒素下で１８時間還流温度で加熱し、そしてその暖かい反応混合物をセライト（商標）を通してろ過した。そのフィルターケーキをギ酸で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、そしてその残さを、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝９に塩基性化した。その塩基性溶液を、酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）で溶離〕によって精製して、標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
ＬＲＭｓ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（調製例９〜１３）
適切なニトリル出発材料を用いて、調製例８と同様の方法によって、一般式：
【化１１０】
2005538047.tif 000112
で表される、以下の表に記載された調製例の化合物を、調製した。
【０２８７】
【化１１１】
2005538047.tif 000113
【０２８８】
（調製例１４）
Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１１２】
2005538047.tif 000114
調製例８に記載の手順と同様の手順に従って、Ｎ−（４−シアノフェニル）−メタンスルホンアミドから標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
（調製例１５）
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−アミド
【化１１３】
2005538047.tif 000115
調製例８に記載の手順と同様の手順に従って、調製例７からのニトリルから標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
（調製例１６）
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボアルデヒド
【化１１４】
2005538047.tif 000116
８８％ギ酸（１２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ベンゾオキサゾールカルボニトリル［（１．６７ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ），ＷＯ９９１２９０３に記載の手順に従って調製］及びＮｉ−Ａｌ合金（８．８７ｇ）の懸濁液を、１２０℃で４時間加熱した。その反応混合物を、熱いうちに、セライト（商標）のパッドを通してろ過した。その残さを、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、そしてろ液及び洗浄液を一緒にし、そして減圧下で濃縮した。その残さを、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に溶解した。室温で１０分間撹拌した後に、酢酸エチル層を収集した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にし、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。固形残さを、酢酸エチル／エーテルの１：１混合物（２０ｍＬ）で粉末化して、淡黄色固体として標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
（調製例１７）
１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１１５】
2005538047.tif 000117
−４０℃のアルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．８ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５分間撹拌し、次いで−７６℃に冷却した。反応温度を−７４℃より低く維持しながら、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボニトリル（４．８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を、１時間かけて滴下した。その反応混合物を、−７６℃で１時間撹拌した後に、アルゴン圧下で、パラホルムアルデヒドの熱分解により調製される気体ホルムアルデヒド（２．４ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−４０℃で３時間撹拌し、次いで水性テトラヒドロフランを加え、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，メタノール：ジクロロメタン（０：１００から１．５：９８．５）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（４．２ｇ）を得た。
【０２９２】
（調製例１８）
１−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１１６】
2005538047.tif 000118
テトラヒドロフラン（７５ｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％，４．６ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の調製例１７からのアルコール（４．２ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（７．１６ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌した。プロパン−２−オールを加え、次いで水を加え、そしてその混合物を、水（１００ｍＬ）に加えた。その水溶液を、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）中に抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から１０：９０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（５．３９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
（調製例１９）
（１−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化１１７】
2005538047.tif 000119
ラネー（商標）ニッケル（１．１ｇ）〔水（２ｘ１５ｍＬ）及びエタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄されているもの〕に、エタノール（５０ｍＬ）中の調製例１８からのニトリル（１．１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。エタノール性アンモニア（１０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、大気圧で、３０℃で１８時間水素化した。その混合物を、珪藻土を通してろ過し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
（調製例２０）
４−｛［（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノール
【化１１８】
2005538047.tif 000120
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び調製例１９からのアミン（１６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
【０２９５】
（調製例２１）
１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１１９】
2005538047.tif 000121
窒素雰囲気下の水素化ナトリウム（油中６０％，４．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を、ヘプタン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、そしてジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の（２−メトキシフェニル）アセトニトリル（７．３６ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（１２．６４ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて加えた。その混合物を、１８時間撹拌した後に、プロパン−２−オール（５ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えた。その水溶液を、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル：ヘプタン（８：９２）を使用〕によって精製し、次いで酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（５．９４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．９２（ｍ，７Ｈ）、２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
（調製例２２ａ）
［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
【化１２０】
2005538047.tif 000122
及び
（調製例２２ｂ）
［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミンヒドロクロライド
【化１２１】
2005538047.tif 000123
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（２．６７ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の０℃、窒素雰囲気下の混合物に、エーテル中の調製例２１からのニトリル（４．３１ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて加えた。その混合物を、還流温度で２時間加熱し、次いで０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を含む水（２５ｍＬ）を加え、続いて水酸化ナトリウム溶液（１５％重量／体積，５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、１５分間撹拌した。有機層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０から９５：５：０．５）を使用〕によって精製して、調製例２２ａの標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０，（ｍ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９７】
更に溶離して、［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（２．８ｇ）を得た。このサンプル（２１９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、そして塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．２５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、ジエチルエーテルで粉末化して、標記化合物（２１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５７，（ｍ，８Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）
【０２９８】
（調製例２３）
１−［ピリジン−２−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１２２】
2005538047.tif 000124
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（油中６０％，７．４６ｇ，１８６ｍｍｏｌ）をヘプタン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、そしてジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中に懸濁した。その混合物に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１０．０ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（２１．４４ｇ，９３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を２５℃より低く維持しながら、１時間かけて加えた。その混合物を、１時間撹拌し、そしてジエチルエーテルを減圧下で蒸発させた。その残さを、水で希釈し、そしてその水性混合物を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から２０：８０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（１３．０３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，５Ｈ）、１．９９−２．１９（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２９９】
（調製例２４）
（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化１２３】
2005538047.tif 000125
洗浄された（中性）ラネー（商標）ニッケル（触媒量）及び飽和エタノール性アンモニア（２００ｍＬ）に、調製例２３からのニトリル（１３．０３ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、４８時間水素化（５０ｐｓｉ，３０℃）した。その混合物を、珪藻土を通してろ過し、そしてフィルターケーキをメタノールで洗浄した。そのろ液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（１２．８８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（ｍ，８Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０３００】
（調製例２５）
ベンジル−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミン
【化１２４】
2005538047.tif 000126
１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）中の調製例２４からのアミン（１０．５９ｇ，５５．６７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（５．９４ｍＬ，５８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２３．６ｇ，１１１．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてその混合物を、１８時間撹拌した。その反応混合物を、ブラインとジクロロメタンとの間で分配し、そしてジクロロメタン層を減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，メタノール：酢酸エチル（５：９５）を使用〕によって精製して、標記化合物（１２．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３０−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３０１】
（調製例２６）
１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１２５】
2005538047.tif 000127
１−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９（３），３６９］（４．２２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）及びエタノール性アンモニア（２Ｍ）の溶液を、ラネー（商標）ニッケル〔ｐＨが中性となるまで水で洗浄し、次いでエタノールで洗浄したもの〕に加えた。その混合物を、１６時間水素化（４５ｐｓｉ，３０℃）し、次いで珪藻土を通してろ過した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（４．３３ｇ）を得た。
【０３０２】
（調製例２７）
１−［（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１２６】
2005538047.tif 000128
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、調製例２６からのアミン（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１８時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
（調製例２８）
１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサンカルボアルデヒド
【化１２７】
2005538047.tif 000129
調製例２３からのニトリル（６０ｇ，０．３２ｍｏｌ）を、ギ酸（３００ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして１００℃に加熱した。ラネー（商標）ニッケル（６０ｇ）を加え、そしてその混合物を、１００℃で２０分間撹拌した。その混合物を、熱時ろ過し、そしてフィルターケーキを、水（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）、及び水（２００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水性層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした酢酸エチル層を、減圧下で蒸発させた。その残さを、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２ｘ７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）を使用〕によって精製して、標記化合物（２６．８ｇ）を得た。
【０３０４】
（調製例２９）
４−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチルイミノ）−メチル］−フェノール
【化１２８】
2005538047.tif 000130
調製例２４からのアミン（９．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（７５ｍＬ）中に溶解し、そしてディーン・アンド・スターク・トラップ下で還流温度で２時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に懸濁し、そしてろ過して、標記化合物（１３ｇ）を得た。
【０３０５】
（調製例３０）
４−｛［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノール
【化１２９】
2005538047.tif 000131
調製例２９からのイミン（１３ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド（１．８９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、１時間かけて少しずつ加え、そして０℃で更に３時間撹拌した。温度を３０℃より低く維持しながら減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、ジエチルエーテル中に溶解し、そして−２０℃で１８時間冷却した。得られた固形物を、ろ過により単離して、標記化合物（１０．８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．２４−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
（調製例３１）
（４−メトキシ−ベンジル）−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミン
【化１３０】
2005538047.tif 000132
調製例２４からのアミン（６．３４ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンズアルデヒド（４．５３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（７５ｍＬ）中に溶解し、そしてディーン・アンド・スターク・トラップを用いて還流温度で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエタノール（８０ｍＬ）中に溶解した。その混合物を、０℃に冷却し、そしてナトリウムボロハイドライド（１．２６ｇ，３３ｍｍｏｌ）を、５分間かけて少しずつ加えた。その混合物を、０℃で２．５時間撹拌した。温度を３０℃より低く維持しながら、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から１００：０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（７．０８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２５−１．６９（ｍ，８Ｈ）、２．２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．５９−８．６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
（調製例３２）
１−イソシアナトメチル−２，３−ジメチル−ベンゼン
【化１３１】
2005538047.tif 000133
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（１．７５ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジクロロメタン中の２，３−ジメチルベンジルアミン（２ｇ，１４．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９９ｇ，２９．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて加えた。その混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で更に２時間撹拌した。その混合物を、ろ過し、そしてそのろ液を、減圧下で蒸発させて、標記化合物（２．４５ｇ）を得た。
【０３０８】
（調製例３３）
４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【化１３２】
2005538047.tif 000134
窒素雰囲気下の水素化ナトリウム（油中６０％，０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）をヘプタン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、そしてジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中のベンゾニトリル（０．５９ｇ，５ｍｍｏｌ）及びビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．３５ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、１８時間撹拌した後に、メタノール（２ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、水（２００ｍＬ）に注いだ。その水溶液を、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を、クエン酸溶液（１０％重量／体積）、炭酸ナトリウム溶液（１０％重量／体積）、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ２．０４−２．１９（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．５１（ｍ，５Ｈ）
【０３０９】
（調製例３４）
（４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン
【化１３３】
2005538047.tif 000135
調製例３３からのニトリル（６０２ｍｇ，７０．１ｍｍｏｌ）を、飽和エタノール性アンモニア（５０ｍＬ）中に溶解し、そして洗浄された（中性）ラネー（商標）ニッケル（６５０ｍｇ）に加え、そして２４時間水素化（５０ｐｓｉ，３０℃）した。その混合物を、ろ過し、そしてそのろ液を減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，メタノール：ジクロロメタン（０：１００から２０：８０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（５０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４０ＯＭＨｚ）：δ１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０３１０】
（調製例３５）
３−メチル−２−フェニルブチルアミン
【化１３４】
2005538047.tif 000136
ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の３−メチル−２−フェニルブチロニトリル（２５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。その混合物を、１５分間撹拌し、そしてメタノール（５ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
（調製例３６）
４−［（３−メチル−２−フェニル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノール
【化１３５】
2005538047.tif 000137
ジクロロメタン中の調製例３５からのアミン（１１５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈した。その水性混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
（調製例３７）
Ｎ−エチル−３−｛［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
【化１３６】
2005538047.tif 000138
調製例８からのアルデヒド（０．５０ｇ，２．８２ｍｏｌ）、調製例２４からのアミン（０．５４ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．２６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてその反応を窒素下で１８時間撹拌し、その後、追加のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を１８時間撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を、３０分間撹拌し、そして水性層を酢酸エチル（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘキサン（７５：２５から１００：０）の溶離勾配で溶離〕によって精製して、標記化合物（０．３５０ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
（調製例３８〜５０）
調製例２４からのアミン及び適切なアルデヒドを用いて、調製例３７の方法と同様の方法によって、一般式：
【化１３７】
2005538047.tif 000139
で表される、以下の表に記載された調製例の化合物を調製した。
【０３１４】
【化１３８】
2005538047.tif 000140
【０３１５】
【化１３９】
2005538047.tif 000141
（ｉ）・・・２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド出発材料（ＷＯ０９９４１２４１に記載のとおり調製）
（ii）・・・２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド出発材料（ＷＯ００３７４７３に記載のとおり調製）
（iii）・・・３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボキシアルデヒド出発材料（ＷＯ９７４５４１９に記載のとおり調製）。
【０３１６】
（調製例５１）
４−｛２−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル｝−フェノール
【化１４０】
2005538047.tif 000142
調製例３７に記載の手順に従って、調製例２８からのアルデヒド及び４−（２−アミノエチル）フェノールを用いて、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
（調製例５２）
１−ピリジン−２−イル−シクロヘプタンカルボニトリル
【化１４１】
2005538047.tif 000143
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２−ピリジルアセトニトリル（１．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び１，６−ジブロモヘキサン（２．６４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，２２ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、６時間かけて滴下した。前記添加が完了した後に、その混合物を、室温で７２時間撹拌させておいた。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、次いで水（２５０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ，２５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、その水性層を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カートリッジ及びヘプタン：酢酸エチル（１００：０から９０：１０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．６０−１．９０（ｍ，８Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．５７−８．６０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）２０１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
（調製例５３）
（１−ピリジン−２−イル−シクロヘプチル）−メチルアミン
【化１４２】
2005538047.tif 000144
エタノール性アンモニア（１００ｍＬ，２Ｍ）中の調製例５２からのニトリル（７００ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及び予め洗浄されたラネー（商標）ニッケル〔１ｍＬ，水中５０％懸濁液，ｐＨ中性まで水で洗浄、次いでエタノール（３０ｍＬ）で洗浄〕の混合物を、２４時間水素化（５０ｐｓｉ及び３０℃）した。その混合物を、ろ過し、そしてそのろ液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（７３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．４５−２．００（ｍ，１０Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰ＋）２０５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
（調製例５４）
（１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−メチルアミンヒドロクロライド
【化１４３】
2005538047.tif 000145
メタノール性アンモニア（２００ｍＬ）中の１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサンカルボニトリル（２８．９ｇ，１６３ｍｍｏｌ）（ＷＯ９２０２４８１）及びラネー（商標）ニッケル（１０ｇ）の混合物を、水素化した。その混合物を、注意深くろ過し、そしてそのろ液を減圧下で濃縮した。その残さを、クーゲルロール装置を用いて蒸発させ、そして生成物を、その塩酸塩に変換した。
融点：１６５〜１６６℃
微量分析実測値Ｃ，５５．１６；Ｈ，７．５２；Ｎ，６．４９。Ｃ１０Ｈ１５ＮＳ；ＨＣｌ理論値Ｃ，５５．１５；Ｈ，７．４１；Ｎ，６．４３％。
【０３２０】
（調製例５５）
２−［１−（４−ヒドロキシベンジルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−フェノール
【化１４４】
2005538047.tif 000146
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例２２からのアミン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で４時間撹拌した。その混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で水性抽出した。一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、次いで生成物を真空条件下で乾燥して、標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
（調製例５６）
１−（２−アミノ−３−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化１４５】
2005538047.tif 000147
０℃の三塩化ホウ素（ｐ−キシレン中１Ｍ溶液，４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に、トルエン（３０ｍＬ）中の２−イソプロピルアニリン（４．７４ｇ，３５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。その混合物を、５分間撹拌し、そしてアセトニトリル（５．８ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加えた。３分間以内に塩化アルミニウム（４．６ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、２０分間かけて室温に暖めた。その混合物を、還流温度で１６時間加熱し、次いで０℃に冷却した。１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）を滴下し、そしてその混合物を、還流温度で１時間加熱した。その混合物を、室温に冷却し、ろ過し、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を、水（ｘ２）、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させて、標記化合物（３．４ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
（調製例５７）
２−（２−アミノ−３−イソプロピル−フェニル）−プロパン−２−オール
【化１４６】
2005538047.tif 000148
０℃、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の調製例５６からのケトン（１．７３ｇ１０ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ，１０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。その反応温度が５℃よりも低く維持されるように添加速度を調節した。その混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、１０℃より低い温度を維持する速度で、水を滴下した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
【０３２３】
（調製例５８）
２−イソプロペニル−６−イソプロピル−フェニルアミン
【化１４７】
2005538047.tif 000149
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の調製例５７からのアルコール（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）に、トルエン−４−スルホン酸水和物（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、そして還流温度で加熱した。その反応混合物を、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔４０ｇ−Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム上，溶離液としてヘプタンを使用〕によって精製して、標記化合物（２．１ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
（調製例５９）
イソブチル−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミン
【化１４８】
2005538047.tif 000150
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の調製例２４からのアミン（１９ｇ，０．１ｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（７．２ｇ，０．１ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２．４ｇ，０．２ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温に暖め、そして１８時間撹拌した。その混合物を、１，２−ジクロロエタンで希釈し、そして０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から１００：０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（１６．６６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｄ，６Ｈ）、１．３７−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｄ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、５．３０−５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
（調製例６０）
４−メチルピペラジン−１−酢酸ベンジルエステル
【化１４９】
2005538047.tif 000151
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のベンジル２−ブロモアセテート（１１．４５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．９５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に加え、次いで反応を室温で１６時間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そしてその残さを酢酸エチル中に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（２０：８０：０から０：１００：０から０：９０：１０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（２．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４９．５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３２６】
（調製例６１）
４−メチルピペラジン−１−酢酸
【化１５０】
2005538047.tif 000152
エタノール（５０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２５ｍＬ）中の調製例６０からのベンジルエステル（２．３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）及び１０％木炭上パラジウム（２３０ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで２時間水素化した。その混合物を、セライト（商標）を通してろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、灰白色固形物として標記化合物（１．３７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、６．９０−７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５９．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３２７】
（調製例６２）
｛［イソブチル−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2005538047.tif 000153
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）グリシン（７．８５ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（６．４２ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６９０ｍｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の調製例５９からのアミン（１０．０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその反応を、室温で２４時間撹拌した。その混合物を、減圧下で蒸発させ、そしてその残さを、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、水（３ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（６６：３４）を使用〕によって精製して、標記化合物（１６．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（回転異性体）：０．６３（ｄ，６Ｈ）、１．２３−１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ，７Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６７，８．６０−８．６３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３２８】
（調製例６３）
２−アミノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アセトアミド
【化１５２】
2005538047.tif 000154
調製例６２からの保護されたアミン（１６．０ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩酸の溶液（６０ｍＬ，４Ｍ）を加え、そしてその反応を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿をろ去し、固形物を水（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。前記水溶液をｐＨ１１に塩基性化し、次いで酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（回転異性体）：０．６４，０．７３（２ｘｄ，６Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．６１−８．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０３２９】
（調製例６４）
［イソブチル−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化１５３】
2005538047.tif 000155
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８０ｍＬ）中の調製例５９からのアミン（１０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸メチル（４．６ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を７５℃で１８時間加熱した。冷却したその混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）を使用〕によって精製して、標記化合物（６．８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）：δ０．７４（ｄ，６Ｈ）、１．２３−１．５８（ｍ，９Ｈ）、２．２０（ｄ，２Ｈ）、２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、８．５８−８．６１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
（調製例６５）
［イソブチル−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−酢酸シトレート
【化１５４】
2005538047.tif 000156
メタノール（３０ｍＬ）中の調製例６４からのエステル（６．６ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、そして反応を室温で１２時間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして１Ｍクエン酸を用いてｐＨ３に酸性化し、次いでジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、減圧下で蒸発させて、標記化合物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）：δ０．７５（ｄ，６Ｈ）、１．２８−１．６５（ｍ，９Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
（調製例６６）
３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−アクリル酸エチルエステル
【化１５５】
2005538047.tif 000157
無水エチレングリコールジメチルエーテル（９０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２ｇ，鉱油中６０％分散、５０ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルホスホノアセテート（７．８６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、その混合物を１時間撹拌した。調製例２８からのアルデヒド（７．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を温度が３０℃より低く維持されるように滴下し、そしてその反応を更に１５分間撹拌した。その混合物を、水中に懸濁し、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム、及び酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から２０：８０）の溶離勾配を使用〕によって精製して、標記化合物（９．１８ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
（調製例６７）
３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
2005538047.tif 000158
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２３ｇ，鉱油中６０％分散，５８．０ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル・ジメチルホスホノアセテートを加えた。その混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の調製例２８からのアルデヒドの溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、反応をクエンチした。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄色油状体を得た。前記油状体を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）を使用〕によって精製して、無色油状体として標記生成物（１．３３ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（調製例６８）
３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオン酸エチルエステル
【化１５７】
2005538047.tif 000159
エタノール（２００ｍＬ）中の調製例６６からのアルケン（９．１８ｇ，３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％木炭上パラジウムを加え、そしてその混合物を５０ｐｓｉ及び室温で１２時間水素化した。触媒をろ去し、そしてそのろ液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（８．８３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１７−１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．２８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、７．０７−８．６１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
（調製例６９）
２−ベンジル−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオン酸エチルエステル
【化１５８】
2005538047.tif 000160
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の調製例６７からのエステル（２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の冷却した（−５０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．６ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてその混合物を−５０℃で１時間撹拌した。その混合物を、−７８℃に冷却し、臭化ベンジル（０．９ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を更に１時間撹拌し、次いで放置して室温に暖めた。水（５０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘプタン（０：１００から４０：６０）の溶離勾配を使用〕によって精製した。その生成物を、カラムクロマトグラフィー〔逆相シリカゲル上〕によって更に精製して、標記化合物（９３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９８−１．０２（ｔ，３Ｈ）、１．２９−２．２４（ｍ，１２Ｈ）、２．３９−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９２−８．６６（ｍ，９Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
（調製例７０）
２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５９】
2005538047.tif 000161
メタノール（５０ｍＬ）中の調製例６７からのアルケン（１．３３ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素下で、室温で１８時間振盪した。触媒をろ去し、そのろ液を減圧下で濃縮した。その無色油状体を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に再び溶解し、そしてその溶液を減圧下で再び濃縮して、わずかなメタノールまでも除去する。得られた油状体を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでその溶液を、アルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（４４５ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にゆっくりと加えた。その反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。その反応混合物に、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシベンジルブロマイド（１．１４８ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。反応を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でクエンチした。０℃で１５分間撹拌した後に、その混合物を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。その黄色油状体を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）で溶離〕によって精製して、無色油状体として所望の生成物（１．２６ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（調製例７１）
リチウム２−ベンジル−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオネート
【化１６０】
2005538047.tif 000162
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の調製例６８からのエステル（４３２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２５．８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を７０℃で７２時間撹拌した。減圧下で前記ジオキサンを除去し、そして得られた水溶液をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下で蒸発させて、標記化合物（４６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ１．４２−２．１８（ｍ，１０Ｈ）、２．２０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０１−８．４９（ｍ，９Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３７】
（調製例７２）
２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオン酸
【化１６１】
2005538047.tif 000163
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の調製例７０からのエステル（１．１２ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてその残さを、クロロホルム（４０ｍＬ）中に再び溶解し、そしてその溶液を減圧下で再び濃縮した。その残さを、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（０．９９ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（調製例７３）
２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−プロピオニアミド
【化１６２】
2005538047.tif 000164
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の調製例７２からの酸（０．３１６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、２，６−ジイソプロピルアニリン（０．１５ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１７ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後に、飽和塩化ナトリウム溶液を加え、そしてその混合物を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）を使用〕によって精製して、白色固形物として所望の生成物（０．２８６ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
（調製例７４）
Ｎ’−（アセチルオキシ）−３−［（［（２，６−ジイソプロピル−アニリノ）カルボニル］｛［１−（２−ピリジニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１６３】
2005538047.tif 000165
メタノール（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の実施例１３０によるニトリル（１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（６００ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を還流下で２時間加熱した。その混合物を、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（５：９５）を使用〕によって精製して、無色油状体として（７２０ｍｇ）を得た。
酢酸（２０ｍＬ）中のこの化合物の溶液及び無水酢酸（１ｍＬ），１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，メタノール：ジクロロメタン（０：１００から５：９５）の溶離勾配を使用〕によって精製して、白色泡状体として標記化合物（５１０ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
（調製例７５）
１−ベンゾチアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１６４】
2005538047.tif 000166
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，５−ジブロムペンタン（０．４４ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）及びベンゾチアゾール−２−アセトニトリル（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下した。その反応を室温に暖め、そして４０分間撹拌した。その反応混合物を、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水溶液を、酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（１０：９０）を使用〕によって精製して、無色油状体として標記化合物（０．６１ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４１】
（調製例７６）
１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１６５】
2005538047.tif 000167
窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２．６４ｇ，６６ｍｍｏｌ）をヘプタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、そしてジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中に懸濁した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−アセトニトリル（３．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）［参照：「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２（６）、１０９６」］及び１，５−ジブロモペンタン（４．５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を２５℃より低く維持しながら１時間をかけて滴下し、次いでその混合物を、室温で１６時間撹拌した。プロパン−２−オール（５ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）を加え、そしてその水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（８：９２）を使用〕によって精製して、油状体として標記化合物（３．７１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，７Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）
【０３４２】
（調製例７７〜７９）
適切なニトリル出発材料を用いて、調製例７６の方法と同様の方法によって、一般式：
【化１６６】
2005538047.tif 000168
で表される、以下の表に記載された調製例の化合物を調製した。
【０３４３】
【化１６７】
2005538047.tif 000169
【０３４４】
（調製例８０）
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化１６８】
2005538047.tif 000170
メタノール（１５０ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）中の１−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（ＷＯ９８０７７１８，第９８頁）（８．９８ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で４時間加熱し、次いでその溶液を減圧下で濃縮した。その残さを、水中に溶解し、エーテルで洗浄し、そしてその水性層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、黄色固形物として標記化合物（３．５８ｇ）を得た。
【０３４５】
（調製例８１）
１−（３−ブロモメチル−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１６９】
2005538047.tif 000171
窒素雰囲気下で、四塩化炭素（４０ｍＬ）中の調製例７８の化合物（２．７８ｇ，１４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．７４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化炭素（１０ｍＬ）中のベンゾイルペルオキシド（７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下で４．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして更に２０時間撹拌した。その反応混合物を、ろ過し、そしてフィルターケーキを四塩化炭素（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたろ液を減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（０：１００から４０：６０への勾配）を使用〕によって精製して、標記化合物（３．３７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８２（ｍ，８Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）
【０３４６】
（調製例８２）
１−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１７０】
2005538047.tif 000172
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の調製例８１のブロモ化合物（３．３４ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，２４ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で２０時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、１０分間撹拌した。層を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機溶液を炭酸カリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（０：１００から１００：００への勾配）を使用〕によって精製して、黄色油状体として標記化合物（１．８６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７６（ｍ，８Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，６Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）
【０３４７】
（調製例８３）
［１−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
【化１７１】
2005538047.tif 000173
調製例８２からのニトリル（１．７６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてラネー（商標）ニッケル〔水（ｘ２）で洗浄し、次いでエタノール（２０ｍＬ）中に懸濁したもの〕（１．７６ｇ）に加えた。その反応混合物を、３０℃で１６時間水素化し、次いで珪藻土を通してろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そして得られた材料を、ジクロロメタン中に溶解し、そして塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させて、白色固形物として標記化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
（調製例８４）
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１７２】
2005538047.tif 000174
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のベンゾイミダゾール−２−アセトニトリル（０．７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．７５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、２０分間撹拌した。１，５−ジブロモペンタン（０．６５ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で１９時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そしてその水性混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（０：１００から５０：５０への勾配）を使用〕によって精製した。単離された材料を、ヘプタンで粉末化して、白色固形物として標記化合物（０．７ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４９】
（調製例８５）
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１７３】
2005538047.tif 000175
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の調製例８４のベンゾイミダゾール（０．３５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。その水性混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（０：１００から４０：６０への勾配）を使用〕によって精製して、黄色油状体として標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
（調製例８６）
１−（３−アミノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１７４】
2005538047.tif 000176
メタノール（５０ｍＬ）中の調製例７９のニトロ化合物（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、活性炭上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加え、そしてその混合物を、３０℃で４時間水素化した。その反応混合物を、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色油状体として標記化合物（４．１６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）
【０３５１】
（調製例８７）
１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１７５】
2005538047.tif 000177
調製例８６からのアニリン（４．１６ｇ，２１ｍｍｏｌ）に、２，６−ルチジン（４．４５ｇ，４２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．５８ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で３時間撹拌した。追加のヨードメタン（２．５８ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、更に７２時間撹拌した。更に追加のヨードメタン（２．５８ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、更に１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（０：１００から８：９２への勾配）を使用〕によって精製して、オレンジ色油状体として標記化合物（１．８６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，７Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）
【０３５２】
（調製例８８）
［３−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−ジメチル−アミン
【化１７６】
2005538047.tif 000178
調製例８７からのニトリル（１．８５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を、エタノール性アンモニア（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてエタノール（２０ｍＬ）中に懸濁したラネー（商標）ニッケル（１．８５ｇ）に加えた。その反応混合物を、３０℃で１６時間水素化し、次いでろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色油状体として標記化合物（１．７８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）
【０３５３】
（調製例８９）
（１−ベンゾチアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化１７７】
2005538047.tif 000179
ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の調製例７５のニトリル（０．６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、３０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そして有機層を分離した。水性層を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（ジクロロメタン中）（０：１００から５：９５への勾配）を使用〕によって精製して、黄色油状体として標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
（調製例９０）
（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化１７８】
2005538047.tif 000180
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，５−ジブロモペンタン（０．４４ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセトニトリル（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下した。その反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に暖めて２時間撹拌した。その反応混合物を、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水溶液を酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（０：１００から３０：７０への勾配）を使用〕によって精製して、黄色油状体を得た。
得られた材料を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、そして水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（酢酸エチル中）（０：１００から１０：９０）を使用〕によって精製して、黄色油状体として標記化合物（０．４８ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５５】
（調製例９１）
エチル・１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボキシレート
【化１７９】
2005538047.tif 000181
２−エトキシカルボニル−ブテ−２−エンジオイックアシド・ジエチルエステル（２１．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）及びメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（８．４ｇ，５５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウムを加え、そしてその混合物を、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を、ろ過し、そしてそのろ液を、エタノール除去用の蒸発ヘッド［ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｈｅａｄ］を用いて、１３０℃で１時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷却し、そしてその残さを、トルエンから再結晶化した。
得られた材料を、水（７０ｍＬ）中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（６．４６ｇ，９９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で３日間撹拌し、次いでジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
【０３５６】
単離された材料を、１，５−ジブロモペンタン（４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解した。その溶液を、窒素雰囲気下で、ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ，ヘプタンで新鮮に洗浄されたもの）の懸濁液に、反応温度が３０℃より低く維持される速度で滴下した。その反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで水（２０００ｍＬ）に加えた。その水溶液を、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてヘプタン中の酢酸エチルを使用〕によって精製して、標記化合物（２．５６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．４８−２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．２０−２．３４（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）。
【０３５７】
（調製例９２）
１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１８０】
2005538047.tif 000182
調製例９２からのエステル（２．０２ｇ，８５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解し、そして水酸化リチウム水和物（０．７１ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１６時間撹拌し、そして１Ｎ塩酸（１７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして形成された固形物をろ過により単離して、標記化合物（１．７１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１３．４３（ｓ，１Ｈ）
【０３５８】
（調製例９３）
１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１８１】
2005538047.tif 000183
水（５ｍＬ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の調製例２６のアミン（１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。その反応混合物を、２Ｎ塩酸（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ヘプタン中）（３０：７０）を使用〕によって精製して、無色油状体として標記化合物（１．７ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５９】
（調製例９４）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１８２】
2005538047.tif 000184
ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の調製例２６からのアミン（１０．０ｇ，５４．０５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１．３５ｇ）の溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネート（１３．０８ｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその反応を室温で５時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、１０％塩酸、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、褐色油状体として標記化合物（１０．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６０】
（調製例９５）
１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１８３】
2005538047.tif 000185
調製例９３のエステル（１．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中に溶解し、そして水酸化リチウム水和物（０．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。その残さを、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、無色油状体として標記化合物（１．４ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
（調製例９６）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１８４】
2005538047.tif 000186
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の調製例９４からのエステル（１５．４ｇ，５４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（４．５４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間撹拌し、次いで還流下で更に３日間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そしてその残さを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その生成物を、イソプロピルアルコールから再結晶化して、白色粉末として標記化合物（７．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、１２．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
（調製例９７）
（１−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１８５】
2005538047.tif 000187
調製例９５からのカルボン酸（１．４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ，７ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（ジクロロメタン中）（５：９５）を使用〕によって精製して、標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
（調製例９８）
１−［（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド
【化１８６】
2005538047.tif 000188
調製例９７からのアミドを、メタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（０．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）及び活性炭上５％パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。その混合物を、還流下で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。その混合物を、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。単離された材料を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。その水性混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル（ヘプタン中）（３０：７０）、次いでメタノール（ジクロロメタン中）（１０：９０）への切り替えを溶離液として使用〕によって精製して、標記化合物（０．４１ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
（調製例９９）
［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８７】
2005538047.tif 000189
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７．９４ｇ，３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の調製例９６のカルボン酸（７ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）に加え、そしてその混合物を、室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のモルホリン（２．６８ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。その反応混合物を、室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、酢酸エチル中に溶解し、そして炭酸ナトリウム溶液（３ｘ３０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（３ｘ３０ｍＬ）、及びブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた油状体を放置して結晶化させ、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、標記化合物（４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋３４９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３６５】
（調製例１００）
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノンヒドロクロライド
【化１８８】
2005538047.tif 000190
塩化水素（ジエチルエーテル中４Ｍ，３０ｍＬ）を、調製例９９からの保護されたアミン（６．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）に加え、そしてその混合物を、室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、ジエチルエーテル中に再び懸濁した。形成された固形物を、ろ過により単離して、白色固形物として標記化合物（６．０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
（調製例１０１）
［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
【化１８９】
2005538047.tif 000191
トルエン（１００ｍＬ）中の調製例７６のニトリル（２．２６ｇ，１２ｍｍｏｌ）に、還流下で、ボラン−硫化メチル複合体（トルエン中２Ｍ，６．５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、窒素雰囲気下で、還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。メタノール（１００ｍＬ）を滴下し、そして４Ｍ塩酸を加えることによって、その反応混合物のｐＨを２に調節した。その混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール（１００ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、減圧下で蒸発させた。その残さを、１５％水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。一緒にした有機層を、炭酸カリウム溶液上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール及び水酸化アンモニウム（酢酸エチル中）（１０：１：９０）を使用〕によって精製して、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
（調製例１０２）
［１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミンヒドロクロライド
【化１９０】
2005538047.tif 000192
窒素雰囲気下で、調製例７７のニトリル化合物（４．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）に、ボラン−硫化メチル複合体（トルエン中２Ｍ，１１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。その混合物を、還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。メタノール（１５０ｍＬ）を滴下し、そして４Ｍ塩酸の添加によって、その反応混合物をｐＨ２に調節した。その混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール（１００ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、減圧下で蒸発させた。その残さを、１５％水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水溶液をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、炭酸カリウム溶液上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール及び水酸化アンモニウム（酢酸エチル中）（１０：１：９０）を使用〕によって精製して、油状体（２．８ｇ）を得た。この生成物（０．２３ｇ）をジクロロメタン中に溶解し、そして塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、ジエチルエーテルで粉末化して、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
（調製例１０３）
［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミンヒドロクロライド
【化１９１】
2005538047.tif 000193
エーテル（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロフェニルアセトニトリル（２．３０ｇ，１５ｍｍｏｌ）及び１，５ジブロモペンタン（３．７９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却浴中のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．３２ｇ，鉱油中６０％分散，３３ｍｍｏｌ）〔予めヘプタンで洗浄されたもの〕の懸濁液に、温度が２５℃に維持されるように滴下した。滴下が完了したら、その反応を１８時間激しく撹拌した。イソプロパノール（５ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、次いで水（１５０ｍＬ）で慎重に希釈した。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，酢酸エチル（ヘプタン中）（８：９２）を使用〕によって精製して、固形物（２．５８ｇ）を得た。
【０３６９】
トルエン（５０ｍＬ）中のこの固形物（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でボラン−硫化メチル複合体（トルエン中２Ｍ，５．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。その混合物を、還流下で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を滴下し、そしてジオキサン中の４Ｍ塩酸の添加によって、その反応混合物をｐＨ２に調節した。その混合物を、還流下で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール（５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、減圧下で蒸発させた。その残さを、１５％水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、層を分離し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機溶液を炭酸カリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチルを使用〕によって精製して、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７０】
（調製例１０４）
４−（｛［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェノール
【化１９２】
2005538047.tif 000194
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の調製例８０からのニトリル（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードメタン（１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。その水溶液を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（ジクロロメタン中）（５：９５）を使用〕によって精製した。
得られた材料を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いでメタノール（１０ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで８０℃に１時間加熱した。その混合物を、室温に冷却し、そして水（２００ｍＬ）を加えた。その水溶液を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
（調製例１０５）
４−（｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）フェノール
【化１９３】
2005538047.tif 000195
調製例８５からのニトリル（０．３２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、そして水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
その残さを、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、そして４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そしてその水溶液を、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール（ジクロロメタン中）（０：１００から１０：９０への勾配）を使用〕によって精製して、黄色油状体として標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
（調製例１０６）
４−（｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェノール
【化１９４】
2005538047.tif 000196
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例１０１のアミン（６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液として酢酸エチル（ジクロロメタン中）（０：１００から９０：１０への勾配）を使用〕によって精製して、黄色油状体として標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７３】
（調製例：１０７〜１１５）
適切なアミン及びアルデヒドを用いて、調製例１０７の方法と同様の方法によって、一般式：
【化１９５】
2005538047.tif 000197
で表される、以下の表に記載された調製例の化合物を調製した。
【０３７４】
【化１９６】
2005538047.tif 000198
【０３７５】
【化１９７】
2005538047.tif 000199
Ａ：炭酸ナトリウム溶液の代わりに０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、前記反応混合物をワークアップした。
【０３７６】
（調製例１１６）
４−（｛［１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェノール
【化１９８】
2005538047.tif 000200
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の調製例８８のアミン（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、減圧下６０℃で乾燥して、黄色油状体として標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
（調製例１１７）
イソブチル−（３−メチル−２−フェニル−ブチル）アミン
【化１９９】
2005538047.tif 000201
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の調製例３５からのアミン（１１５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルアルデヒド（５５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、そしてその混合物を、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
（調製例１１８）
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ブチルアミド
【化２００】
2005538047.tif 000202
調製例２４からのアミン（２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）及びγ−ブチロラクトン（０．８ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を、１５０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を、室温に冷却し、そしてクロマトグラフィー〔シリガゲル上，溶離液としてメタノール及び水酸化アンモニウム（ジクロロメタン中）（０：０．２５：９９．７５から２：０．２５：９７．７５への勾配）を使用〕により精製して、金色油状体として標記化合物を得て、放置して結晶化（２．２ｇ）させた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７９】
（調製例１１９）
４−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−ブタン−１−オール
【化２０１】
2005538047.tif 000203
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の調製例１１８からのアミド（１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその混合物を、還流下で１時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷却し、そして追加の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，３．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を還流下で更に２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水（１ｍＬ）を滴下した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）、次いで水（１ｍＬ）を加え、そしてその混合物を２時間撹拌した。その混合物を、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（商標）を通してろ過し、そして減圧下でろ液を蒸発させた。その残さを、水中に懸濁し、そして酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてメタノール及び水酸化アンモニウム（ジクロロメタン中）（０：０．２：９９．８から４：０．２：９５．８への勾配）を使用〕によって精製して、無色油状体として標記化合物（０．４４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳｍ／ｚＥＳ＋２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
（調製例１２０）
３−（２．６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
【化２０２】
2005538047.tif 000204
Ｃ−［１−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ０９８０７７１８，中間体ＸＸＶ）（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そしてその水溶液を、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
得られた材料をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、そして２，６−ジジイソプロピルフェニルイソシアネート（０．１５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。その残さを、クロマトグラフィー〔シリカゲル上，溶離液としてジエチルエーテル（ジクロロメタン中）（０：１００から１０：９０への勾配）を使用〕によって精製した。その単離された材料を、ジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化して、白色固形物として標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
（調製例１２１）
２−メトキシ−３−メチルベンズアミド
【化２０３】
2005538047.tif 000205
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル−３エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１．４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）に、２−メトキシ−３−メチル安息香酸（１．５１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で２０分間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、そしてアンモニア（エタノール中２Ｍ溶液，９．１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈した。その有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、無色油状体として標記化合物を得て、これを、放置して結晶化（１．３ｇ）させた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋１８８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３８２】
（調製例１２２）
２−メトキシ−３−メチル−ベンジルアミン
【化２０４】
2005538047.tif 000206
窒素雰囲気下で、５０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の調製例１２１からのアミド（１．３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）に、ボラン−硫化メチル複合体（テトラヒドロフラン中２Ｍ，５．９ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。その反応混合物を、還流下で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。その反応混合物を、２Ｍ塩酸の添加により酸性化し、そしてその水溶液をジクロロメタンで洗浄し、次いで２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。その水溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に抽出し、そして相を分離した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、透明な油状体として標記化合物（３５７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋１５２，［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８３】
（調製例１２３）
４−（｛［１−チオフェン−３−イル−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−メチル）フェノール
【化２０５】
2005538047.tif 000207
調製例１０５に記載の手順に従って、化合物１−チエニ−３−イルカルボニトリル〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０；１５（３）２２３〕及び４−ヒドロキシベンズアルデヒドから、標記化合物を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月26日(2004.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538047.tif 000209
［式中、Ｒ１は、ピリジル基、メトキシ−ピリジル基、チエニル基、フェニル基、ジフルオロフェニル基、メチル−ピロリル基、ＣＯ２Ｅｔ基、メチル−イミダゾリル基、ニトロフェニル基、及びメトキシ−フェニル基から選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
ｒは、０〜４であり；
Ｙは、ＮＲ３基又はＣＨＲ３基であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基、
（ｃ）アリール基｛ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記の縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある｝、
（ｄ）Ｏアリール基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｆ）アダマンチル基、及び
（ｇ）フェニル基１又は２つで任意に置換されていることのあるＣ１−６アルケニル基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、（ｄ）基、及び（ｅ）基は、Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、アリール基、ＯＲ４基、ＯＲ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルケニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキニル基、
（ｄ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基
〔前記芳香族性複素環式環基又は縮合した芳香族性複素環式環基は、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基、及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕；及び
（ｅ）複素環式環基又は芳香族性複素環式環基と任意に縮合していることのあるフェニル基
〔前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７基、及びＮＨＳＯ２Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕
｛前記の（ａ）基、（ｂ）基、及び（ｃ）基は、ハロ、ＣＮ基、ＳＲ５基、複素環式環基、芳香族性複素環式環基、ＯＲ７基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＯＲ５基、ＯＲ５ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ３−７シクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていることがある）、及びフェニル基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり、ここで、前記フェニル基は、複素環式環基、フェニル基、又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基、縮合したフェニル基、又は芳香族性複素環式環基は、フェニル基、Ｒ４基、ＣＮ基、ＯＨ基、ＯＲ４Ｐｈ基、ＯＲ４ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｒ４ＳＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５基、ＣＦ３基、ＯＲ７基、ＯＲ４ＯＲ５基、ＣＯ２Ｒ５基、ＯＲ４基、ＣＯ２Ｒ５基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５基、Ｃ１−６アルケニル基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、ハロ、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−複素環式環基、ＮＲ５Ｒ７基、ＳＲ５基、及びテトラゾール基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から独立して選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；
Ｒ６は、Ｈ、複素環式環基、ＯＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基から独立して選択され、前記アルキル基は、ハロ又はＯＨ基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがあり；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨ基、又はＳから選択される更なるヘテロ部分を含むことのある５、６、又は７−員環を任意に形成することができ；
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、アリール基で任意に置換されていることがあり；そして
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成する；
但し、Ｒ１が、アリール基又は芳香族性複素環式環基であり、Ｒ２が、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基｛前記の各基は、任意に置換されていることがある｝であり、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、Ｙが、ＮＲ３基であり、そして、ｍ、ｐ、ｑ、及びｒが０である場合には；Ｒ３が、Ｃ４−６アルキル基又はフェニル基で置換されたＣ１アルキル基（前記フェニル基は、ハロ、ＯＣ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される基１〜３つで任意に置換されていることがある）以外の基であるものとし；
Ｒ１がフェニル基であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、ｒが０であり、ＹがＮＲ３基であり、Ｒ２が２，６−ジイソプロピルフェニル基であり、そして、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって５員のシクロアルキル基を形成する場合には、Ｒ３が、メチル基又は（ＣＨ２）２フェニル基以外の基であるものとする］で表される化合物；及びその薬剤学的に許容することのできる塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、２−ピリジル基、５−メトキシ−ピリジン−２−イル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、Ｎ−メチル−ピロール−２−イル基、ＣＯ２Ｅｔ基、１−メチル−イミダゾール−４−イル基、２−ニトロ−フェニル基、及び２−メトキシ−フェニル基から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項３】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒが、０〜１から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項４】
ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、そしてｒが０である、請求項３に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項５】
ＹがＮＲ３基である、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（ａ）Ｃ３−７シクロアルキル基；
（ｂ）フェニル基と任意に縮合していることのある芳香族性複素環式環基；
（ｃ）アリール基｛ここで、前記アリール基は、複素環式環基又はＣ３−７シクロアルキル基と任意に縮合していることがあり、ここで、前記の縮合したシクロアルキル部分は、Ｃ＝Ｏ基も含むことがある｝；
（ｄ）ＯＰｈ基；
（ｅ）−ＣＨ２ＯＨＣＨ２Ｐｈ基；
（ｆ）アダマンチル基；及び
（ｇ）−ＣＨ＝ＣＨＰｈ基
｛ここで、（ａ）基、（ｂ）基、（ｃ）基、及び（ｄ）基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、ＯＲ４基、ＯＲ５基、ＯＨ基、ＣＦ３基、ハロ、ＳＯ２Ｒ５基、ＮＯ２基、ＳＲ５基、ＣＮ基、ＯＣＦ３基、ＣＯ２Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、Ｏアリール基、ＯＲ４アリール基、Ｒ４ＯＲ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある｝から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル基、ＣＦ３基、ハロ、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることのあるフェニル基又はナフタレン基である、請求項６に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル基、ハロ、及びＮＲ５Ｒ７基から選択される置換基２つで置換されているフェニル基である、請求項７に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｍｅ、クロロ、イソプロピル基、及びＮＭｅ２基から独立して選択される置換基２つで置換されているフェニル基である、請求項８に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、２，６−ジイソプロピル−フェニル基である、請求項９に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ＯＨ基、ＯＲ５基、ＮＲ５Ｒ７基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ＣＯ２Ｒ５基、及びフェニル基〔ここで、前記フェニル基は、複素環式環基と任意に縮合していることがあり、前記フェニル基又は縮合したフェニル基は、ハロ、ＮＯ２基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ５基、ＯＲ５基、及びＮＲ５Ｒ７基からそれぞれ独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されていることがある〕からそれぞれ独立して選択される基１〜２つで任意に置換されていることのあるＣ１−３アルキル基であるか、又はＲ３が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が、（ａ）ＯＨ基及びＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５基からそれぞれ独立して選択される基１〜３で任意に置換されていることのあるフェニル基、又は
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基
で置換されているＣ１アルキル基であるか、あるいは
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、４−ヒドロキシ−ベンジル基、シクロプロピル−メチル基、イソプロピル−メチル基、又は−ＣＨ２Ｐｈ−（３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＥｔ）基である、請求項１２に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１４】
実施例４
３−（２，３−ジメチルベンジル）−１−イソブチル−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）尿素
実施例７
エチル・１−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−ウレイドメチル］−シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１６
３−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
実施例３９
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例６７
１−シクロプロピルメチル−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１６２
３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−シクロヘキシルメチル］−尿素
実施例１６３
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（２−ニトロフェニル）−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１６８
１−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−尿素
実施例１６９
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１７０
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（１−チオフェン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−尿素
実施例１７７
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］尿素
実施例１８７
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルメチル）尿素、
実施例１８８
３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］尿素
及びその塩、そのプロドラッグ、又はその溶媒和物
から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【請求項１５】
医薬中で使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物（その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）。
【請求項１６】
不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物（その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）。
【請求項１７】
不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害に対する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物（その塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグを含む）の使用。
【請求項１８】
男性の勃起不全及び女性の性機能障害の治療に対する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
女性の性機能障害が、女性の性的覚醒不全である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、及び／又はそのプロドラッグ、並びに薬剤学的に許容することのできる希釈剤、担体、又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、不安、不安発作、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺再建、肺発達障害、癌治療、前立腺癌、すい臓癌、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害、嘔吐、拒食症、痛み、季節性感情障害（ＳＡＤ）、摂食障害、及び性機能障害、特に男性の性機能障害、男性の勃起不全、及び女性の性機能障害の治療方法。
【国際調査報告】
2005538047.tif 000210
2005538047.tif 000211
2005538047.tif 000212
2005538047.tif 000213
2005538047.tif 000214
2005538047.tif 000215
2005538047.tif 000216
2005538047.tif 000217
2005538047.tif 000218