(57)【要約】式（Ｉ）［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、例えば、式（Ｉｃ）又は（Ｉｆ）であり｛ここで、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである｝；Ｑは、例えば、Ｑ１｛式Ｑ１において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；Ｔは、ある範囲の基、例えば式（ＴＣ１２ｂ）（ここでｍは、０、１又は２である）より選択される｝より選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルは、抗菌剤として有用であり；その製造の方法とそれらを含有する医薬組成物について記載する。
2005524661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル
【化１】
2005524661.tif 000154
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、以下の構造（Ｉａ）〜（Ｉｆ）より選択され：
【化２】
2005524661.tif 000155
｛式中、ｕ及びｖは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基である｝；
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ６より選択される：
【化３】
2005524661.tif 000156
｛式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔより独立して選択され；
ここで、Ｂ１は、Ｏ又はＳであり；
ここで、Ｔは、以下の（ＴＡ）〜（ＴＥ）中の基より選択され（ここで、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２は、下記に定義される）；
（ＴＡ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＡａ）ＡＲ１又はＡＲ３；又は
（ＴＡｂ）式（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ６）の基：−
【化４】
2005524661.tif 000157
（式中：
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル及びシアノより（適宜独立して）選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、−ＣＯＮＲｃＲｖ及び−ＮＲｃＲｖより独立して選択され、ここでＲ４及びＲ５の先行の意義に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもアルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換され；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
さらに、Ｒ４及びＲ５は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもジェミナル二置換から除かれる）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換される；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである｝より独立して選択されてもよく；Ｒｃは、下記に定義される通りである；そしてここで、
直前の随意置換基に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も（Ｒ４及びＲ５が独立して（１−４Ｃ）アルキルであるとき）、それ自身、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換され；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
あるいは、Ｒ４は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択されるか、又は（適宜）Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｒ４及びＲ５の意義の上記リストより選択され、そして他方は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択される：−
（ＴＡｂａ）式（ＴＡｂａ１）の基：
【化５】
2005524661.tif 000158
（式中、Ｚ０は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ０及びＹ０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＲｖＲｗＮＳＯ２−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び−ＣＯＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される；又は
Ｘ０及びＹ０の一方は、Ｘ０及びＹ０の意義の上位リストより選択され、そして他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−フェニル（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、ＡＲ２、（ＡＲ２）−ＣＯ−、（ＡＲ２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（ＡＲ２）カルバモイル、及び（ＡＲ２）アミノスルホニルより選択される；ここで、（ＴＡｂａ）中のどのフェニル基も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されてよい）；
（ＴＡｂｂ）式−≡−Ｈ又は−≡−（１−４Ｃ）アルキルのアセチレン；
（ＴＡｂｃ）−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ａ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ｂ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ａ又は−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ｂ；
（ここで、Ｘ１は、直結合又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であり、
Ｙ１は、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−である；そしてさらに、Ｘ１が−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−ＳＯ２−であり、そしてＸ１が−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｍ−である；ここで、ｎは、１、２又は３であり；ｍは、０、１、２又は３であり、そしてｑは、０、１又は２である；そして、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であるとき、それぞれのｍは、独立して、０、１、２又は３より選択される）；又は
（ＴＢ）Ｔは、ハロ、ホルミル又は−ＮＲｖ１Ｒｗ１より選択されるか；又は以下の基より選択される：
（ＴＢａ）Ｒ１０ＣＯ−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）又はＲ１０ＣＳ−
（ここで、Ｒ１０は、以下の基より選択される：−
（ＴＢａａ）ＣＹ１又はＣＹ２；
（ＴＢａｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル又は２−（ＡＲ２）エテニル；又は
（ＴＢａｃ）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＮＲｖＲｗ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）よりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される｝；
ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｖ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル又は（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒｗ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキル−ＣＯ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、１又は２である））；又は
（ＴＣ）Ｔは、式（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）の基より選択される：−
【化６】
2005524661.tif 000159
（式中、（ＴＣ１）において：＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ２）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ３）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−（ＲｑとＲｒがいずれも一緒に水素であるとき以外）又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ４）において：ｎ１は、１又は２であり；ｏ１は、１又は２であり、ｎ１＋ｏ１＝２又は３であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）であり；Ｒｐは、水素、（１−４Ｃ）アルキル（このような置換が＞Ａ３−Ｂ３−により定義されるとき以外）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシである；
ここで、（ＴＣ１）、（ＴＣ２）及び（ＴＣ４）において；ｍ１、ｎ１及びｏ１は、（ＴＣ）において上記に定義される通りであり：＞Ａ３−Ｂ３−は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ−ＯＨ、＞Ｃ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２（上記Ｇ中の最後の２つの（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより随意に置換される）又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルコキシであり；ここで＞は、２つの単結合を表す；
Ｒｑは、水素、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシであり；
Ｒｒは、（適宜独立して）水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル又はヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１２は、−［Ｃ（Ｒｒ）（Ｒｒ）］ｍ２−Ｎ（Ｒｒ）（Ｒｃ）である（ここでｍ２は、０、１又は２である）；
そして、Ｇ、＞Ａ３−Ｂ３−及びＲｐにより定義される環置換以外に、それぞれの環系は、＞Ａ３−での連結に隣接しない炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲｃ−オキシメチル、ＡＲｃ−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（Ｇが＞Ｎ−Ｒｃであり、Ｒｃが上記に定義される基：（Ｒｃ２）であるとき以外）より独立して選択されるか、又はＲｃ（こうした置換基が（ＴＣ）においてここでまだ定義されていない場合）より独立して選択される２つまでの置換基；及びまた、ヒドロキシ又はハロ（Ｇが−Ｏ−又は−Ｓ−であるときのみの最後の２つの随意置換基）により随意にさらに置換されてよい；
ここで、ＡＲｃは、下記に定義されるＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＣＹ１及びＣＹ２より選択され、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＤ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＤａ）式（ＴＤａ１）〜（ＴＤａ９）の二環式スピロ環系：−
【化７】
2005524661.tif 000160
（式中；
（ｉ）Ａ４連結基は、窒素原子又はｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子である（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）；及び
（ｉｉ）＊及び＊＊の印を付けた位置にある環炭素原子の１つは、以下の基の１つで置き換えられる：−ＮＲｃ−、＞ＣＨ−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、中央の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一若しくは二置換される］；但し、＊の印を付けた位置は、Ａ４が窒素原子又はｓｐ２炭素原子であるとき、Ａ４連結を含有する環において−ＮＨ−により置き換えられず、そして、＊の印を付けた位置は、（ＴＤａ１）、（ＴＤａ４）及び（ＴＤａ５）中の３員環において、−ＮＨ−により置き換えられない；及び
（ｉｉｉ）この環系は、利用可能な炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキル−チオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲ２−オキシメチル、ＡＲ２−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（環が＞Ｎ−Ｒｃを含有し、Ｒｃが基：（Ｒｃ２）であるとき以外）、及びまたヒドロキシ又はハロより独立して選択される２つまでの置換基により随意に（さらに）置換され；そしてＲｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される；又は
（ＴＤｂ）式（ＴＤｂ１）〜（ＴＤｂ１４）の、０、１又は２の炭素原子の架橋を含有する７、８若しくは９員の二環式環系：−
【化８】
2005524661.tif 000161
（式中；
（ｉ）この環系は、０、１又は２の環窒素原子（及び、随意にさらなるＯ又はＳ環ヘテロ原子）を含有し、そして存在するとき、環窒素、Ｏ又はＳヘテロ原子は、（ＴＤｂ１）中の３員環の部分以外のどの位置にもある；
（ｉｉ）この環系は、どちらの環のどの位置からの環窒素原子又は環ｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）を介して連結する［橋頭位置からか、又は（ＴＤｂ２）、（ＴＤｂ６）及び（ＴＤｂ１１）中の４員環のｓｐ２炭素原子から以外］；
（ｉｉｉ）連結位置に隣接しない位置にある環炭素原子の１つは、（環がＯ又はＳヘテロ原子を含有するとき以外は）以下の基の１つにより置き換えられる：−ＮＲｃ−［橋頭位置ではない］、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、括弧中に示した水素原子は、置換が橋頭位置でなされるときには存在せず、ここで中心の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一若しくは二置換される］；但し、環系が環窒素原子又はｓｐ２炭素原子を介して連結するとき、環炭素原子の−ＮＲｃ−、Ｏ又はＳによるどの置換も、連結位置より離れた少なくとも２つの炭素原子に存在する；及び
（ｉｖ）この環系は、（ＴＤａ）において記載される二環式スピロ環系について利用可能な環炭素原子上で随意に（さらに）置換され；そして、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＥ）Ｔは、以下の基（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される：−
【化９】
2005524661.tif 000162
（式中、ｍは、０、１又は２であり；そして（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１及び（）ｐ１’は、それぞれ長さｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の炭素原子の鎖（ＡＲ１について下記に定義されるように随意に置換される）を表し、独立して０〜２であり、但し、（ＴＥ１）と（ＴＥ２）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’の合計は８を超えず（（ＴＥ１）では１４、そして（ＴＥ２）では１１の最大環サイズを与える）、そして（ＴＥ３）では、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の合計は６を超えない（１２の最大環サイズを与える）；
ここで、Ｒｃは、（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）基より選択される：−
（Ｒｃ１）（１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナル二置換を含む）により随意に置換され、及び／又は、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（下記に定義されるＡＲ１について随意に置換される）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）により随意に一置換される；又は、（１−６Ｃ）アルキル鎖の第一炭素原子以外で、ヒドロキシ及びフルオロよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される（ジェミナル二置換を含む）、及び／又は、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）より随意に一置換される｝；
（Ｒｃ２）ホルミル、Ｒ１３ＣＯ−、Ｒ１３ＳＯ２−又はＲ１３ＣＳ−（ここで、Ｒ１３は、（Ｒｃ２ａ）〜（Ｒｃ２ｅ）より選択される）：−
（Ｒｃ２ａ）ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
（Ｒｃ２ｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
（Ｒｃ２ｃ）（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される（ジェミナル二置換を含む）；及び／又は、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−［（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−の（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−及びまた、ＡＲ２及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの置換基により随意に置換される］、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、及びまたＡＲ２ａ及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの基により随意に置換される｝；
（Ｒｃ２ｄ）Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル（ここで、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（この（１−４Ｃ）アルキル基は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はカルボキシにより随意に置換される）、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換される｝である）；
（Ｒｃ２ｅ）Ｒ１５Ｏ−（ここで、Ｒ１５は、ベンジル、（１−６Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換される｝、ＣＹ１、ＣＹ２又はＡＲ２ｂである）；
（Ｒｃ３）水素、シアノ、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、又は式（Ｒｃ３ａ）：
【化１０】
2005524661.tif 000163
（式中、Ｘ００は、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であり；
ここで、Ｒ１７は、水素であり（Ｘ００が−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であるとき）、そしてＲ１７は、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル又はＡＲ２であり（Ｘ００が−ＯＲ１７、−ＳＲ１７及び−ＮＨＲ１７であるとき）；そして、Ｒ１６は、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（４−７Ｃ）シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルである）；
（Ｒｃ４）トリチル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ；
（Ｒｃ５）ＲｄＯＣ（Ｒｅ）＝ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｇＮ＝Ｃ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−又はＲｉＮＨＣ（Ｒｊ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒｄは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｅは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＲｄとＲｅは、一緒に（３−４Ｃ）アルキレン鎖を形成し；Ｒｆは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｇは、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ又は（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｈは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｉは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂであり、Ｒｊは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり）；
ここで、
ＡＲ１は、随意に置換されるフェニル又は随意に置換されるナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、随意に置換される５若しくは６員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ２の一部水素化バージョンであり（即ち、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持するＡＲ２系）；
ＡＲ２ｂは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ２の完全水素化バージョンであり（即ち、不飽和を有さないＡＲ２系）；
ＡＲ３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、随意に置換される８、９若しくは１０員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）二環式ヘテロアリール環であり、この二環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する；
ＡＲ３ａは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ３の一部水素化バージョンであり（即ち、いくらかのしかし完全ではない不飽和度を保持するＡＲ３系）；
ＡＲ３ｂは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ３の完全水素化バージョンであり（即ち、不飽和を有さないＡＲ３系）；
ＡＲ４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、随意に置換される１３若しくは１４員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）三環式ヘテロアリール環であり、三環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する；
ＡＲ４ａは、三環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ４の一部水素化バージョンであり（即ち、いくらかのしかし完全ではない不飽和度を保持するＡＲ４系）；
ＣＹ１は、随意に置換されるシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、随意に置換されるシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここで；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基により随意に置換される｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより随意に置換される｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシにより随意に置換される｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１以上の基によって随意に置換される｝、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（利用可能な炭素原子上での）３つまでの置換基であり；
そして、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上での）、そしてまたアルキル基（他に述べなければ）上のさらに随意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はシアノより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換される｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３つまでの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上での随意の置換基は（利用可能な窒素原子上で、ここで、こうした置換は四級化をもたらさない）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛ここでこの（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは１つの）置換基により随意に置換される｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はオキソ（Ｎ−オキシドを生じる）である｝］。
【請求項２】
ＱがＱ１又はＱ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項３】
ＱがＱ１である、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項４】
Ｎ−ＨＥＴが構造（Ｉｄ）及び（Ｉｆ）より選択される、請求項１〜請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
【請求項５】
ＴがＴＡ及びＴＣより選択される、請求項１〜請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＢ）：
【化１１】
2005524661.tif 000164
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ２，３，５及び６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ１２ａ，ｂ及びｄ）及び（ＴＣ１３ａ）より選択される］の化合物である、請求項１〜請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項７】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−イソプロピル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−ブチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−エチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−２，５−ジヒドロチエン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（４−カルバルデヒドオキシム）−イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）−イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［（４−ペンチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル｝−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｅ−異性体；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、Ｚ−異性体；
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン、Ｅ−異性体；
（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｚ−異性体；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｚ異性体；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−グリコロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−（４−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１−アセトキシアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；及び
（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オンより選択される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項８】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項９】
抗菌効果を温血動物において生じさせる法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
医薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗菌効果を温血動物において生じさせるために使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと製剤的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又はin vivo 加水分解可能エステルの製造法であって、方法（ａ）〜（ｇ）の１つを含む、前記方法；
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物のＨＥＴの置換基Ｒ１中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって；
（ｂ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2005524661.tif 000165
（式中、Ｙは、置換可能基である）の化合物の式（ＩＩＩ）：
ＨＥＴ      （ＩＩＩ）
（ここで、ＨＥＴ（すでに置換されていて随意に保護される式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の）は、ＨＥＴ−Ｈフリー塩基型、又はそのフリー塩基型より生じるＨＥＴ−アニオンである）の化合物との反応によって；又は
（ｃ）式（ＩＶ）：
Ｑ−Ｚ      （ＩＶ）
（式中、Ｚは、イソシアネート、アミン、又はウレタン基である）の化合物の式（Ｖ）のエポキシド；又は式（ＶＩ）の関連化合物：
【化１３】
2005524661.tif 000166
（ここで、内部Ｃ原子のヒドロキシ基は慣用的に保護され、ここで末端Ｃ原子の脱離基Ｙは慣用の脱離基である）との反応によって；
（ｄ）（ｉ）式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2005524661.tif 000167
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基であり、Ｘは置換可能な置換基である）の化合物の式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2005524661.tif 000168
の化合物、又はその類似体との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって｛これは、（ＴＡ）〜（ＴＥ）により定義されるようなＴ置換基を得るのに適していて、ここで、この連結は、ｓｐ２炭素原子（Ｄ＝ＣＨ＝Ｃ−Ｌｇ、ここでＬｇは、脱離基であるか；又はＨｅｃｋ反応条件下で行われる反応の場合、Ｌｇは、水素でもよい）によるか、又はこの連結は、Ｎ原子（Ｄ＝ＮＨ）による；
ここで、Ｔ１とＴ２は、同じでも異なってもよいか、又はＤと一緒にＴ型の環を生じてもよい｝；
（ｄ）（ｉｉ）式（ＶＩＩＡ）：
【化１６】
2005524661.tif 000169
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基である）の化合物の、化合物：［アリール］−Ｘ（ここで、Ｘは置換可能な置換基である）との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって；
（ｅ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した、置換アセチレン又はマスクされたアセチチレンとの付加環化によって；
（ｆ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、式（ＩＩ）（ここで、Ｙ＝ＮＨ２（一級アミン））の化合物の式（ＩＸ）の化合物（即ち、メチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾン。これは、この最初の、及び中間体の置換ヒドラゾンよりＨＹ’及びＨＹ”として（またはその共役塩基として）消去することが可能な２つの置換基（Ｙ’及びＹ”）によりメチル基上でさらにジェミナルに置換される）との反応によって；
【化１７】
2005524661.tif 000170
（ｇ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した、Ｃｕ（Ｉ）触媒作用を使用する末端アルキンとの付加環化によって位置選択合成を行って、４−置換１，２，３−トリアゾールを得ることができる；
【化１８】
2005524661.tif 000171
そしてその後、必要ならば、（ｉ）保護基を除去すること；（ｉｉ）製剤的に許容される塩にすること；（ｉｉｉ）in vivo 加水分解可能エステルにすること。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗生化合物、特に、置換オキサゾリジノン環を含有する抗生化合物に関する。さらに本発明は、その製造法、その製造に有用な中間体、治療薬剤としてのその使用、及び、それらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が効かない菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、主に、グラム陽性病原体に対して有効とみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、及び連鎖球菌は、処置することが難しく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置に臨床的に有効な主たる抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性を含む様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis を含むある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性出現も増加しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物が当該技術分野で記載されてきた（例えば、Walter A. Gregory et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 中；及び、Chung-Ho Park et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165 中）。こうした５−アセトアミドメチル側鎖のある抗菌オキサゾリジノン化合物は、哺乳動物のペプチダーゼ代謝を受ける可能性がある。さらに、既知の抗菌剤への細菌耐性は、例えば、（ｉ）それまで活性があった薬作用発生団（pharmacophore）を無効又は余剰にする、細菌中の活性結合部位の進化、（ｉｉ）ある薬作用発生団を化学的に非活性化する手段の進化、及び／又は（ｉｉｉ）発散（efflux）機序の発現及び／又はアップレギュレーションによって発現する場合がある。故に、好ましい薬理学的プロフィールがある新しい抗菌剤を見出すこと、特に新しい薬作用発生団を含有する化合物への現今のニーズが依然として存在している。
【０００６】
付加的に、オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物、例えば、オキサゾリジノン環のＣ−５にアミドメチル又はヒドロキシメチル側鎖のある化合物は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）酵素に抗する活性を有する。このことは、患者へ投与されるとき、潜在的に血圧の上昇のような望まれない特性をもたらすか、又は潜在的に薬物−薬物相互作用を引き起こす可能性がある。故に、ＭＡＯに対するより好ましいプロフィールのあるオキサゾリジノン群の新しい抗菌剤を見出すべき現今のニーズが依然として存在している。
【０００７】
我々は、アゾール基が窒素原子により連結して、それ自身さらに置換される５−アゾリルメチル部分により置換されたオキサゾリジノン環を含有する新しいクラスの抗生化合物を発見した。これらの化合物は、ＭＲＳＡ及びＭＲＣＮＳを含むグラム陽性病原体と、特に、バンコマイシンへの耐性を明示する様々な菌株、及びアミノグリコシドと臨床使用β−ラクタムの両方へ耐性である E. faecium 菌株、さらにまた H. influenzae、M. catarrhalis、及びクラミジア菌株のようなある種の偏好性グラム陰性株に対しても有用な活性を有する。本発明の化合物はまた、先行技術からの他のオキサゾリジノン類似体、例えば未置換５−アゾリルメチル部分のある類似体と比べて、好ましい、低下したＭＡＯ効力を示す。
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する：
【０００９】
【化１】
2005524661.tif 000003
【００１０】
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、以下の構造（Ｉａ）〜（Ｉｆ）より選択され：
【００１１】
【化２】
2005524661.tif 000004
【００１２】
｛式中、ｕ及びｖは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基である｝；
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ６より選択される：
【００１３】
【化３】
2005524661.tif 000005
【００１４】
｛式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔより独立して選択され；
ここで、Ｂ１は、Ｏ又はＳであり；
ここで、Ｔは、以下の（ＴＡ）〜（ＴＥ）中の基より選択され（ここで、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２は、下記に定義される）；
（ＴＡ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＡａ）ＡＲ１又はＡＲ３；又は
（ＴＡｂ）式（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ６）の基：−
【００１５】
【化４】
2005524661.tif 000006
【００１６】
（式中：
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル及びシアノより（適宜独立して）選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、−ＣＯＮＲｃＲｖ及び−ＮＲｃＲｖより独立して選択され、ここでＲ４及びＲ５の先行の意義に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもアルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換され；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
さらに、Ｒ４及びＲ５は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもジェミナル二置換から除かれる）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換される；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである｝より独立して選択されてもよく；Ｒｃは、下記に定義される通りである；そしてここで、
直前の随意置換基に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も（Ｒ４及びＲ５が独立して（１−４Ｃ）アルキルであるとき）、それ自身、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換され；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
あるいは、Ｒ４は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択されるか、又は（適宜）Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｒ４及びＲ５の意義の上記リストより選択され、そして他方は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択される：−
（ＴＡｂａ）式（ＴＡｂａ１）の基：
【００１７】
【化５】
2005524661.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｚ０は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ０及びＹ０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＲｖＲｗＮＳＯ２−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び−ＣＯＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される；又は
Ｘ０及びＹ０の一方は、Ｘ０及びＹ０の意義の上位リストより選択され、そして他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−フェニル（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、ＡＲ２、（ＡＲ２）−ＣＯ−、（ＡＲ２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（ＡＲ２）カルバモイル、及び（ＡＲ２）アミノスルホニルより選択される；ここで、（ＴＡｂａ）中のどのフェニル基も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されてよい）；
（ＴＡｂｂ）式−≡−Ｈ又は−≡−（１−４Ｃ）アルキルのアセチレン；
（ＴＡｂｃ）−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ａ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ｂ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ａ又は−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ｂ；
（ここで、Ｘ１は、直結合又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であり、
Ｙ１は、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−である；そしてさらに、Ｘ１が−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−ＳＯ２−であり、そしてＸ１が−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｍ−である；ここで、ｎは、１、２又は３であり；ｍは、０、１、２又は３であり、そしてｑは、０、１又は２である；そして、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であるとき、それぞれのｍは、独立して、０、１、２又は３より選択される）；又は
（ＴＢ）Ｔは、ハロ、ホルミル又は−ＮＲｖ１Ｒｗ１より選択されるか；又は以下の基より選択される：
（ＴＢａ）Ｒ１０ＣＯ−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）又はＲ１０ＣＳ−
（ここで、Ｒ１０は、以下の基より選択される：−
（ＴＢａａ）ＣＹ１又はＣＹ２；
（ＴＢａｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル又は２−（ＡＲ２）エテニル；又は
（ＴＢａｃ）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＮＲｖＲｗ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）よりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される｝；
ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｖ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル又は（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒｗ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキル−ＣＯ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、１又は２である））；又は
（ＴＣ）Ｔは、式（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）の基より選択される：−
【００１９】
【化６】
2005524661.tif 000008
【００２０】
（式中、（ＴＣ１）において：＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ２）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ３）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−（ＲｑとＲｒがいずれも一緒に水素であるとき以外）又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ４）において：ｎ１は、１又は２であり；ｏ１は、１又は２であり、ｎ１＋ｏ１＝２又は３であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）であり；Ｒｐは、水素、（１−４Ｃ）アルキル（このような置換が＞Ａ３−Ｂ３−により定義されるとき以外）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシである；
ここで、（ＴＣ１）、（ＴＣ２）及び（ＴＣ４）において；ｍ１、ｎ１及びｏ１は、（ＴＣ）において上記に定義される通りであり：＞Ａ３−Ｂ３−は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ−ＯＨ、＞Ｃ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２（上記Ｇ中の最後の２つの（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより随意に置換される）又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルコキシであり；ここで＞は、２つの単結合を表す；
Ｒｑは、水素、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシであり；
Ｒｒは、（適宜独立して）水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル又はヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１２は、−［Ｃ（Ｒｒ）（Ｒｒ）］ｍ２−Ｎ（Ｒｒ）（Ｒｃ）である（ここでｍ２は、０、１又は２である）；
そして、Ｇ、＞Ａ３−Ｂ３−及びＲｐにより定義される環置換以外に、それぞれの環系は、＞Ａ３−での連結に隣接しない炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲｃ−オキシメチル、ＡＲｃ−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（Ｇが＞Ｎ−Ｒｃであり、Ｒｃが上記に定義される基：（Ｒｃ２）であるとき以外）より独立して選択されるか、又はＲｃ（こうした置換基が（ＴＣ）においてここでまだ定義されていない場合）より独立して選択される２つまでの置換基；及びまた、ヒドロキシ又はハロ（Ｇが−Ｏ−又は−Ｓ−であるときのみの最後の２つの随意置換基）により随意にさらに置換されてよい；
ここで、ＡＲｃは、下記に定義されるＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＣＹ１及びＣＹ２より選択され、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＤ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＤａ）式（ＴＤａ１）〜（ＴＤａ９）の二環式スピロ環系：−
【００２１】
【化７】
2005524661.tif 000009
【００２２】
（式中；
（ｉ）Ａ４連結基は、窒素原子又はｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子である（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）；及び
（ｉｉ）＊及び＊＊の印を付けた位置にある環炭素原子の１つは、以下の基の１つで置き換えられる：−ＮＲｃ−、＞ＣＨ−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、中央の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一若しくは二置換される］；但し、＊の印を付けた位置は、Ａ４が窒素原子又はｓｐ２炭素原子であるとき、Ａ４連結を含有する環において−ＮＨ−により置き換えられず、そして、＊の印を付けた位置は、（ＴＤａ１）、（ＴＤａ４）及び（ＴＤａ５）中の３員環において、−ＮＨ−により置き換えられない；及び
（ｉｉｉ）この環系は、利用可能な炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキル−チオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲ２−オキシメチル、ＡＲ２−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（環が＞Ｎ−Ｒｃを含有し、Ｒｃが基：（Ｒｃ２）であるとき以外）、及びまたヒドロキシ又はハロより独立して選択される２つまでの置換基により随意に（さらに）置換され；そしてＲｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される；又は
（ＴＤｂ）式（ＴＤｂ１）〜（ＴＤｂ１４）の、０、１又は２の炭素原子の架橋を含有する７、８若しくは９員の二環式環系：−
【００２３】
【化８】
2005524661.tif 000010
【００２４】
（式中；
（ｉ）この環系は、０、１又は２の環窒素原子（及び、随意にさらなるＯ又はＳ環ヘテロ原子）を含有し、そして存在するとき、環窒素、Ｏ又はＳヘテロ原子は、（ＴＤｂ１）中の３員環の部分以外のどの位置にもある；
（ｉｉ）この環系は、どちらの環のどの位置からの環窒素原子又は環ｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）を介して連結する［橋頭位置からか、又は（ＴＤｂ２）、（ＴＤｂ６）及び（ＴＤｂ１１）中の４員環のｓｐ２炭素原子から以外］；
（ｉｉｉ）連結位置に隣接しない位置にある環炭素原子の１つは、（環がＯ又はＳヘテロ原子を含有するとき以外は）以下の基の１つにより置き換えられる：−ＮＲｃ−［橋頭位置ではない］、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、括弧中に示した水素原子は、置換が橋頭位置でなされるときには存在せず、ここで中心の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一若しくは二置換される］；但し、環系が環窒素原子又はｓｐ２炭素原子を介して連結するとき、環炭素原子の−ＮＲｃ−、Ｏ又はＳによるどの置換も、連結位置より離れた少なくとも２つの炭素原子に存在する；及び
（ｉｖ）この環系は、（ＴＤａ）において記載される二環式スピロ環系について利用可能な環炭素原子上で随意に（さらに）置換され；そして、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＥ）Ｔは、以下の基（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される：−
【００２５】
【化９】
2005524661.tif 000011
【００２６】
（式中、ｍは、０、１又は２であり；そして（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１及び（）ｐ１’は、それぞれ長さｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の炭素原子の鎖（ＡＲ１について下記に定義されるように随意に置換される）を表し、独立して０〜２であり、但し、（ＴＥ１）と（ＴＥ２）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’の合計は８を超えず（（ＴＥ１）では１４、そして（ＴＥ２）では１１の最大環サイズを与える）、そして（ＴＥ３）では、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の合計は６を超えない（１２の最大環サイズを与える）；
ここで、Ｒｃは、（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）基より選択される：−
（Ｒｃ１）（１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナル二置換を含む）により随意に置換され、及び／又は、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（下記に定義されるＡＲ１について随意に置換される）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）により随意に一置換される；又は、（１−６Ｃ）アルキル鎖の第一炭素原子以外で、ヒドロキシ及びフルオロよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される（ジェミナル二置換を含む）、及び／又は、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）より随意に一置換される｝；
（Ｒｃ２）ホルミル、Ｒ１３ＣＯ−、Ｒ１３ＳＯ２−又はＲ１３ＣＳ−（ここで、Ｒ１３は、（Ｒｃ２ａ）〜（Ｒｃ２ｅ）より選択される）：−
（Ｒｃ２ａ）ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
（Ｒｃ２ｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
（Ｒｃ２ｃ）（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される（ジェミナル二置換を含む）；及び／又は、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−［（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−の（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−及びまた、ＡＲ２及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの置換基により随意に置換される］、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、及びまたＡＲ２ａ及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの基により随意に置換される｝；
（Ｒｃ２ｄ）Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル（ここで、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（この（１−４Ｃ）アルキル基は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はカルボキシにより随意に置換される）、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換される｝である）；
（Ｒｃ２ｅ）Ｒ１５Ｏ−（ここで、Ｒ１５は、ベンジル、（１−６Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換される｝、ＣＹ１、ＣＹ２又はＡＲ２ｂである）；
（Ｒｃ３）水素、シアノ、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、又は式（Ｒｃ３ａ）：
【００２７】
【化１０】
2005524661.tif 000012
【００２８】
（式中、Ｘ００は、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であり；
ここで、Ｒ１７は、水素であり（Ｘ００が−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であるとき）、そしてＲ１７は、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル又はＡＲ２であり（Ｘ００が−ＯＲ１７、−ＳＲ１７及び−ＮＨＲ１７であるとき）；そして、Ｒ１６は、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（４−７Ｃ）シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルである）；
（Ｒｃ４）トリチル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ；
（Ｒｃ５）ＲｄＯＣ（Ｒｅ）＝ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｇＮ＝Ｃ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−又はＲｉＮＨＣ（Ｒｊ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒｄは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｅは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＲｄとＲｅは、一緒に（３−４Ｃ）アルキレン鎖を形成し；Ｒｆは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｇは、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ又は（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｈは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｉは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂであり、Ｒｊは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり）；
ここで、
ＡＲ１は、随意に置換されるフェニル又は随意に置換されるナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、随意に置換される５若しくは６員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ２の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ２系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＡＲ２ｂは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ２の完全水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ２系は、不飽和を有さない）；
ＡＲ３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、随意に置換される８、９若しくは１０員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）二環式ヘテロアリール環であり、二環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する；
ＡＲ３ａは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ３の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ３系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＡＲ３ｂは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ３の完全水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ３系は、不飽和を有さない）；
ＡＲ４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、随意に置換される１３若しくは１４員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）三環式ヘテロアリール環であり、三環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する；
ＡＲ４ａは、三環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ４の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ４系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＣＹ１は、随意に置換されるシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、随意に置換されるシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここで；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基により随意に置換される｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより随意に置換される｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシにより随意に置換される｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１以上の基によって随意に置換される｝、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（利用可能な炭素原子上での）３つまでの置換基であり；
そして、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上での）、そしてまたアルキル基（他に述べなければ）上のさらに随意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はシアノより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換される｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３つまでの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上での随意の置換基は（利用可能な窒素原子上で、ここで、こうした置換は四級化をもたらさない）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛ここでこの（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは１つの）置換基により随意に置換される｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はオキソ（Ｎ−オキシドを生じる）である｝］。
【００２９】
基：（Ｉａ）〜（Ｉｆ）において、窒素連結に隣接した位置には置換基がないことが注目されよう。
本明細書において、環がｓｐ２炭素原子により連結され得ると述べられる場合、その環は、Ｃ＝Ｃ二重結合中の炭素原子の１つにより連結されると理解される。
【００３０】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の構造が含まれる。例えば、（１−６Ｃ）アルキルには、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖型（versions）だけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖型だけに特定される。同様の慣例が他の基に適用され、例えば、ハロ（１−４Ｃ）アルキルには、１−ブロモエチル及び２−ブロモエチルが含まれる。
【００３１】
以下に続くのは、本明細書において言及され得る特定の置換基及び基の特別で好適な意義である。これらの意義は、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００３２】
（１−４Ｃ）アルキル及び（１−５Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれ；（１−１０Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びアセトアミドエチルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例には、２−（メトキシカルボニル）エテニル及び２−（エトキシカルボニル）エテニルが含まれ；２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−シアノ−２−メチルエテニル及び２−シアノ−２−エチルエテニルが含まれ；２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−ニトロ−２−メチルエテニル及び２−ニトロ−２−エチルエテニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例には、２−（メチルアミノカルボニル）エテニル及び２−（エチルアミノカルボニル）エテニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、アリル及びビニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルの例には、エチニル及び２−プロピニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、アセチル及びプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−１０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジプロピルアミノが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロ及びブロモが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び３−メトキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ及び２−（２−エトキシエトキシ）エトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例には、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノが含まれ；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチルスルフィニル）エチルアミノ及び２−（エチルスルホニル）エチルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例には、メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル及びエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルの例には、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル及びエトキシ（メトキシ）ホスホリルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれ；フェニルＳ（Ｏ）ｑ及びナフチルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）の例は、それぞれ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、及びナフチルチオ、ナフチルスルフィニル及びナフチルスルホニルであり；ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチルが含まれ；（３−４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレン又はテトラメチレンであり；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル及び２−メトキシエチルが含まれ；ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−メチルアミノエトキシ及び２−エチルアミノエトキシが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ジメチルアミノエトキシ及び２−ジエチルアミノエトキシが含まれ；フェニル（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジル及びフェネチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイル及びジ（エチル）カルバモイルが含まれ；ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチル及び１−（ヒドロキシイミノ）エチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシイミノの例には、メトキシイミノ及びエトキシイミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（メトキシイミノ）エチル及び２−（メトキシイミノ）エチルが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、及び３−ハロプロピルが含まれ；ニトロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル及び３−ニトロプロピルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル及び３−アミノプロピルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルが含まれ；及び、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルが含まれ；（３−８Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ；（４−７Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ；ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノが含まれる。
【００３３】
ＡＲ２に特別な意義には、例えば、１つのヘテロ原子を含有するＡＲ２では、フラン、ピロール、チオフェンが含まれ；１〜４のＮ原子を含有するＡＲ２では、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３及び１，２，４−トリアゾール及びテトラゾールが含まれ；１つのＮと１つのＯ原子を含有するＡＲ２では、オキサゾール、イソオキサゾール及びオキサジンが含まれ；１つのＮと１つのＳ原子を含有するＡＲ２では、チアゾール及びイソチアゾールが含まれ；２つのＮ原子と１つのＳ原子を含有するＡＲ２では、１，２，４及び１，３，４−チアジアゾールが含まれる。      
【００３４】
ＡＲ２ａの特別な例には、例えば、ジヒドロピロール（特に、２，５−ジヒドロピロール−４−イル）及びテトラヒドロピリジン（特に、１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）が含まれる。
【００３５】
ＡＲ２ｂの特別な例には、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくは、モルホリノ）、チオモルホリン（好ましくは、チオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくは、ピペラジノ）、イミダゾリン及びピペリジン、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル及び１，４−ジオキサン−２−イルが含まれる。
【００３６】
ＡＲ３に特別な意義には、例えば、１つの窒素原子と酸素、イオウ、及び窒素より随意に選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含有する５若しくは６員のヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ縮合系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン及びシンノリンが含まれる。
【００３７】
他の特別なＡＲ３の例には、環の両方にヘテロ原子を含有する、５／５、５／６及び６／６の二環式環系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、プリン及びナフチリジンが含まれる。
【００３８】
ＡＲ３のさらに特別な例には、少なくとも１つの橋頭窒素と酸素、イオウ、及び窒素より随意に選択されるさらに１〜３のヘテロ原子のある二環式ヘテロアリール環系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２，１−ｃ］−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール及びイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールが含まれる。こうした環系の他の特別な例には、例えば、［１Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン、［６Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン及びピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンが含まれる。５／５−二環式環系の他の特別な例は、イミダゾオキサゾール又はイミダゾチアゾール、特に、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール又はイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである。
【００３９】
ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂの特別な例には、例えば、インドリン、１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−７−イル、１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、（７ａＳ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、（７ａＳ）［５Ｈ］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピロロ［１，２ｃ］イミダゾール−６−イル、（７ａＲ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、［５Ｈ］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［１Ｈ］−３，４，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］オキサジン−７−イル、［３Ｈ］−１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル、［３Ｈ］−５，８−ジヒドロキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル及び５，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−７−イルが含まれる。
【００４０】
ＡＲ４に特別な意義には、例えば、ピロロ［ａ］キノリン、２，３−ピロロイソキノリン、ピロロ［ａ］イソキノリン、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、１Ｈ−イミダゾ［３，４−ａ］インドール、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン、イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、イミダゾ［１，５−ａ］キノリン及びイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンが含まれる。
【００４１】
使用する命名法は、例えば、「複素環式化合物（橋頭窒素のある系）（Heterocyclic compounds (Systems with bridgehead nitrogen)）」W. L. Mosby（インターサイエンス・パブリッシャーズ社、ニューヨーク）、1961、１及び２部、に見出されるものである。
【００４２】
随意の置換基を列挙するとき、こうした置換は、好ましくは、他に述べなければ、ジェミナル二置換ではない。他に述べなければ、特別な基に適した随意の置換基は、同様の基について本明細書に述べられるようなものである。
【００４３】
１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル又は１，４−ジオキサン−２−イルのようなＡＲ２ｂ上の好ましい随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含む）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルより独立して選択される置換基による一若しくは二置換である。
【００４４】
ＣＹ１及びＣＹ２上の好ましい随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含む）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、及びトリフルオロメチルより独立して選択される置換基による一若しくは二置換である。
【００４５】
好適な製剤的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（さほど好ましくないが）臭酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸とともに形成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸といった、塩基性の塩である。帯電した官能基（functions）の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１以上のカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい製剤的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００４６】
しかしながら、製造の間に塩の単離を促進するには、製剤的に許容されるかどうかにかかわらず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理及び／又は薬物動態プロフィールを改変させるか又は改善するために使用される場合があり、プロドラッグを生じるように誘導化し得る好適な基又は置換基を親化合物が含有するときに形成することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【００４７】
当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られていて、例えば：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design 及び Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design 及び Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００４８】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを生成する製剤的に許容されるエステルである。
【００４９】
カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイルメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及び、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基でも形成することができる。
【００５０】
ピリジン誘導体に適したプロドラッグには、アシルオキシメチルピリジニウム塩、例えばハロゲン化物；例えば、
【００５１】
【化１１】
2005524661.tif 000013
【００５２】
のようなプロドラッグが含まれる。
単数又は複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含む）のような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテルと、エステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチル又はアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル、及びジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、及び、環窒素原子からベンゾイル環の３若しくは４位へメチレン連結基により連結したモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここで、ＲＡは、例えば、随意に置換されたベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は随意に置換されたフェニルである）が含まれ；こうしたエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の好適な in vivo 加水分解可能エステルは、以下のように記載される。例えば、１，２−ジオールを環化して式（ＰＤ１）の環式エステル又は式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルとすることができて、１，３−ジオールを環化して式（ＰＤ３）の環式エステルとすることができる：
【００５４】
【化１２】
2005524661.tif 000014
【００５５】
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）及び（ＰＤ３）中のＨＯ−官能基が（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、又はベンジルにより保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、そうしたプロドラッグの製造に有用な中間体である。
【００５６】
さらなる in vivo 加水分解可能エステルには、ホスホロアミドエステルと、フリーヒドロキシ基が式（ＰＤ４）のホスホリル（ｎｐｄは１である）又はホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを独立して形成する本発明の化合物も含まれる：
【００５７】
【化１３】
2005524661.tif 000015
【００５８】
疑念の回避のために、ホスホノは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そして、ジ（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００５９】
そのようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基の片方又は両方が、（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物はそれ自身が興味深い化合物でもある）、フェニル、又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の基により随意に置換される）により独立して保護される、式（ＰＤ４）の基を含有する化合物が含まれる。
【００６０】
このように、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、好適なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の好適に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応に続く、酸化（必要ならば）及び脱保護化により製造することができる。
【００６１】
他の好適なプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルとその塩、例えば：
【００６２】
【化１４】
2005524661.tif 000016
【００６３】
のようなＲ−ＯＨのプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物がいくつかのフリーヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基へ変換されないそれらの基は、保護して（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を使用して）、後に脱保護してよい。また、酵素法を使用して、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化してよい。
【００６４】
in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩が形成され得る場合、これは、慣用技術により達成される。このように、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び／又は（ＰＤ４）の基を含有する化合物は、イオン化（一部又は全部）して、適切な数の対イオンのある塩を生じる。従って、例えば、本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルのプロドラッグが２つの（ＰＤ４）基を含有するならば、全体の分子中には４つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、そのそれぞれが適切な塩を生じる場合がある（即ち、全体の分子は、例えば、一、二、三、又は四ナトリウム塩を生じる場合がある）。
【００６５】
本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にキラル中心を有する。製剤的に活性なエナンチオマーは、式（ＩＡ）：
【００６６】
【化１５】
2005524661.tif 000017
【００６７】
のものである。
本発明には、上記に図示される純粋なエナンチオマー、又は５Ｒ及び５Ｓ−エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーの混合物を使用するならば、同じ重量の製剤的に活性なエナンチオマーと同じ効果をもたらすには、より多い量（エナンチオマーの比率に依存して）が必要とされる。上記に図示されるエナンチオマーは、Ｎ−ＨＥＴ基の性質に依存して、５（Ｒ）若しくは５（Ｓ）エナンチオマーになり得る（例えば、−Ｎ−ＨＥＴがイミダゾールであるとき、それは５（Ｓ）エナンチオマーである）。
【００６８】
さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物は、他のキラル中心を有する場合があり、例えば、ある種のスルホキシド化合物は、イオウ原子でキラルである場合がある。本発明には、抗菌活性を保有する、すべてのそうした光学異性体及びジアステレオ異性体とラセミ混合物が含まれると理解すべきである。当該技術分野では、光学活性型を製造する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ型の分割による、キラル合成による、酵素分割による、生物変換による、又はクロマトグラフィー分離による）と、下記に記載のように抗菌活性を決定する方法がよく知られている。
【００６９】
さらに、式（Ｉ）のある化合物、例えばある種のスルホキシド化合物は、シス及びトランス異性体として存在する場合がある。本発明には、抗菌活性を保有するこうしたすべての異性体とその混合物が含まれると理解すべきである。
【００７０】
本発明は、抗菌活性を保有する式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性型に関する。
式（Ｉ）のある化合物が非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解すべきである。本発明には、抗菌活性を保有するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解すべきである。
【００７１】
式（Ｉ）のある化合物が多型を示す場合があること、そして本発明には抗菌活性を保有するすべてのそうした型が含まれるとも理解すべきである。
上記に述べたように、我々は、ほとんどの一般的に使用される抗生物質に対して耐性であることが知られている微生物を含む広範囲のグラム陽性病原体と、H. influenzae 及び M. catarrhalis のようなある種の偏好性グラム陰性株に抗する十分な活性を有する一連の化合物を発見した。それらは、良好な物理及び／又は薬物動態の特性全般と好ましい毒性及びＭＡＯプロフィールを保有する。
【００７２】
本発明の特に好ましい化合物は、置換基のＱ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）、Ｔと上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義、又は以下の意義（これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい）のいずれかを有する、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを含む。
【００７３】
本発明の１つの態様において式（Ｉ）の化合物が提供され、代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩が提供され、さらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが提供され、そしてさらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩が提供される。
【００７４】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＡ）、（ＴＢ）及び（ＴＤ）について上記及び下記に定義される通りである（即ち、この態様において、Ｔは（ＴＣ）でも（ＴＥ）でもない）、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００７５】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＣ）、特にＴＣ４について上記及び下記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００７６】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＡ）について上記及び下記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００７７】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＡ）及び（ＴＣ）について上記及び下記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００７８】
好ましくは、Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４及びＱ６；特にＱ１及びＱ２より選択され；そして最も好ましくは、ＱはＱ１である。
好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００７９】
（ＴＡｂ）において、好ましいのは（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ５）、そして特に（ＴＡｂ２）、（ＴＡｂ３）及び／又は（ＴＡｂ５）、最も特別には（ＴＡｂ２）及び（ＴＡｂ５）である。別の態様において、（ＴＡｂ）において、好ましいのは（ＴＡｂ２）、（ＴＡｂ３）、（ＴＡｂ５）及び（ＴＡｂ６）である。（ＴＡｂ）の上記の好ましい意義が特に好ましいのは、Ｑ１又はＱ２、特にＱ１に存在しているときである。
【００８０】
（ＴＡｂ）において、−Ｘ１−の意義が２原子連結であり、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−として書かれるとき、式（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ６）の基へ結合するのは左手部分（ここでは−ＣＨ２−）であり、（ＴＡｂｃ）の定義における−Ｙ１−へ結合するのは右手部分（ここでは−ＮＨ−）である。同様に、−Ｙ１−が２原子連結であり、例えば、−ＣＯＮＨ−として書かれるとき、−Ｘ１−の右手部分へ結合するのは−Ｙ１−の左手部分（ここでは−ＣＯ−）であり、（ＴＡｂｃ）の定義におけるＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ又はＡＲ３ｂ部分へ結合するのは−Ｙ１−の右手部分（ここでは−ＮＨ−）である。
【００８１】
（ＴＡｂ）において好ましくは、Ｒ６は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、より好ましくは水素であり、Ｒ４及びＲ５は、水素、シアノ、ホルミル、ブロモ、ヒドロキシメチル、（１−４Ｃ）アルキル、メチルチオ及びヒドロキシイミノより独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５の１つは（ＴＡｂａ１）基より選択される。（ＴＡｂ）においてより好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、水素、シアノ、ホルミル、ブロモ、ヒドロキシメチル、（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）、メチルチオ及びヒドロキシイミノより独立して選択される。最も好ましいのは、そうした好ましい置換基のある（ＴＡｂ２）及び／又は（ＴＡｂ５）である。
【００８２】
（ＴＣ）において、疑念の回避のために、（）ｍ１、（）ｎ１及び（）ｏ１は、それぞれ（−ＣＨ２−）ｍ１、（−ＣＨ２−）ｎ１及び（−ＣＨ２−）ｏ１を示す（上記のように随意に置換される）。
【００８３】
（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）の定義において、別の態様において、＞Ａ３−Ｂ３−は、（ＴＣ１）〜（ＴＣ３）中の＞Ｎ−ＣＨ２−ではない。
（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）とさらに随意の置換基の上記定義において：−
（ｉ）ＡＲｃは、好ましくはＡＲ２であり、１つの態様において、さらに随意の置換基は、好ましくは、Ｒｃについて列挙される意義より選択されない。
【００８４】
（ｉｉ）Ｇに好ましい意義は、＞Ｎ（Ｒｃ）又は＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である。また好ましいのは、特に（ＴＣ４）においてＲｐが水素であるとき、Ｏ又はＳとしてのＧである。
【００８５】
（ｉｉｉ）好ましいのは、ピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノとして、又はテトラヒドロピリジン−４−イルとしての（ＴＣ４）である。
（ｉｖ）＞Ａ３−Ｂ３−は、好ましくは、（ＴＣ１）〜（ＴＣ３）において＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−である。
【００８６】
（ＴＣ）において定義される随意の置換基及び基に特に好ましい意義は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、式：（ＴＣ５）〜（ＴＣ１１）の環である：
【００８７】
【化１６】
2005524661.tif 000018
【００８８】
（式中、Ｒｃは、上記又は下記に列挙する意義のいずれかを有する）。
特に好ましいのは、（ＴＣ５）、（ＴＣ６）、（ＴＣ７）及び（ＴＣ９）、最も特別には（ＴＣ５）であり、ここでＲｃは、上記又は下記に列挙する意義のいずれかを有する（特に、Ｒ１３ＣＯ−であり、好ましいＲ１３の意義は下記に示す）。（ＴＣ５）において、Ｒｃは、好ましくは、基：（Ｒｃ２）より選択され、特に、Ｒ１３ＣＯ−であり、好ましいＲ１３の意義は下記に示す。（ＴＣ７）において、Ｒｃは、好ましくは、基：（Ｒｃ３）又は（Ｒｃ４）より選択される。
【００８９】
（ＴＣ）では、（ＴＣ）において定義される随意の置換基及び基にさらに好ましい意義は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、式：（ＴＣ１２）及び（ＴＣ１３）の環である：
【００９０】
【化１７】
2005524661.tif 000019
【００９１】
（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）であり、Ｒｃ、ｏ１及びｎ１は、本明細書に定義される意義のいずれかを有する）。
好ましくは、（ＴＣ１２）は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、（ＴＣ１２ａ）、（ＴＣ１２ｂ）、（ＴＣ１２ｃ）又は（ＴＣ１２ｄ）であり、そして好ましくは（ＴＣ１３）は（ＴＣ１３ａ）である：
【００９２】
【化１８】
2005524661.tif 000020
【００９３】
（式中、ｍは、０、１又は２である）。
（ＴＤａ）において、特に好ましい意義は、Ｑ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するときである。
【００９４】
（ＴＤｂ）において、この定義においては不安定な抗Ｂｒｅｄｔ化合物は考慮されていないと理解されよう（即ち、ｓｐ２炭素原子が橋頭位置へ向いている、構造：（ＴＤｂ３）、（ＴＤｂ４）、（ＴＤｂ７）、（ＴＤｂ８）、（ＴＤｂ９）、（ＴＤｂ１２）、（ＴＤｂ１３）及び（ＴＤｂ１４）のある化合物）。
【００９５】
（ＴＤｂ）において、特に好ましい（ＴＤｂ）の意義は、式：（ＴＤｂ４）、（ＴＤｂ８）及び／又は（ＴＤｂ９）の以下の構造であり；ここでＲｃは、上記又は下記に列挙される意義のいずれかを有する。（ＴＤｂ）の意義は、Ｑ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、特に好ましい。
【００９６】
【化１９】
2005524661.tif 000021
【００９７】
（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）において、（ＴＥ）において定義される基に好ましい意義は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、式：（ＴＥ１ａ，ｂ）、（ＴＥ２ａ）及び（ＴＥ３ａ）によって定義される：
【００９８】
【化２０】
2005524661.tif 000022
【００９９】
（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である）。
他の置換基に好ましい意義は以下の通りである（これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい）：
（ａ）−Ｎ−ＨＥＴは、好ましくは、式：（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｆ）のものである。−Ｎ−ＨＥＴは、より好ましくは、式（Ｉｄ）又は（Ｉｆ）のものである。
【０１００】
（ｂ）１つの側面において、好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はフルオロである。別の側面において、Ｒ２及びＲ３はいずれもフルオロである。
（ｃ）別の側面において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素又はフルオロであり、他方は、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ及びＳＭｅより選択される。
【０１０１】
（ｄ）（ＴＣ４）において、好ましくは、＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝ＣＨ−又は＞Ｎ−ＣＨ２−である。
（ｅ）好ましくは、ＲｃはＲ１３ＣＯ−であり、そして好ましくは、Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル（１又は２のヒドロキシ基によるか、又は（１−４Ｃ）アルカノイル基により随意に置換される）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジメチルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ又は２−シアノエチルである。
【０１０２】
（ｆ）より好ましくは、Ｒ１３は、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１，２，３−トリヒドロキシプロプ−１−イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ又は２−シアノエチルである。
【０１０３】
（ｇ）Ｒ１３として特に好ましいのは、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル又は１，２，３−トリヒドロキシプロプ−１−イルである。
（ｈ）別の態様において、Ｒ１３として特に好ましいのは、１，２−ジヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル又はアセトキシメチルである。
【０１０４】
（ｉ）別の側面において、好ましくは、Ｒ１３は、（１−１０Ｃ）アルキル［１以上のヒドロキシにより随意に置換される］又はＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキルである。より好ましくは、Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルキル［１又は２のヒドロキシにより随意に置換される］又はＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物では、Ｒｃに好ましい意義は、Ｒｃを含有する本明細書の定義のいずれかに存在するとき、例えば（ＴＣ５）又は（ＴＣ９）の環系が存在する化合物において存在するとき、基：（Ｒｃ２）中のものである。
【０１０６】
（Ｒｃ２ｃ）の定義において、ＡＲ２及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンは、好ましくは除外される。
ある基上の随意の置換基の数が、他のやり方で好ましくは定義されない場合、随意の置換基の好ましい数は、１である。
【０１０７】
本発明の特に好ましい化合物は、式（ＩＢ）：
【０１０８】
【化２１】
2005524661.tif 000023
【０１０９】
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ１〜６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）及び（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される］の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１１０】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）｛ここで、Ｔは、（ＴＡｂ２及び５）、（ＴＣ５）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２ａ〜ｄ）、（ＴＣ１３ａ）、（ＴＥ１ａ及びｂ）、（ＴＥ２ａ）及び（ＴＥ３ａ）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１１１】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）｛ここで、Ｔは、（ＴＡｂ２、３、５及び６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ１２ａ、ｂ及びｄ）及び（ＴＣ１３ａ）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１１２】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）｛ここで、Ｔは、（ＴＡｂ２及び５）、（ＴＣ５）及び（ＴＣ９）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１１３】
上記の側面と式（ＩＢ）の好ましい化合物において、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）において、好ましくは、Ｒｃは、（Ｒｃ２）に定義される通りであり、特にＲ１３ＣＯ−であり、ここでＲ１３は、好ましくは、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル（１又は２のヒドロキシ基によるか、又は（１−４Ｃ）アルカノイル基により随意に置換される）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジメチルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ又は２−シアノエチルである。より好ましくは、ここでＲｃは、（Ｒｃ２）に定義される通りであり、特にＲ１３ＣＯ−であり、ここでＲ１３は、好ましくは、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルキル（１又は２のヒドロキシ基によるか、又は（１−４Ｃ）アルカノイル基により随意に置換される）である。
【０１１４】
上記の側面と式（ＩＢ）の好ましい化合物のすべてにおいて、in vivo 加水分解可能エステル、特にホスホリルエステル（ｎｐｄが１である、式（ＰＤ４）により定義される）が適宜好ましい。
【０１１５】
上記の定義のすべてにおいて、好ましい化合物は、式（ＩＡ）に示されるようなもの、即ち製剤的に活性なエナンチオマーである。
製法の部：
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供する。以下の方法のいくつかの間で特定の置換基をその望まれない反応を防ぐために保護することが必要とされる場合があることを理解されたい。熟練化学者は、そのような保護化が必要とされるときと、そのような保護基を適所に導入し、後に除去する方法を理解するものである。
【０１１６】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般テキストの１つ、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」Theodora Green 著（出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）を参照のこと。保護基は、問題となる保護基の除去に適切であると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている簡便な方法によって除去してよく、そうした方法は、分子中の他のところにある基をほとんど妨害せずに当該保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１１７】
従って、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１１８】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１１９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【０１２０】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０１２１】
樹脂も保護基として使用してよい。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法でも製造することができる。そうした方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準法（例えば、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（ウィリー・インターサイエンス） Jerry March）により入手することができる。そうした出発材料の製法は、付帯の非限定的な実施例内に記載される（ここで、例えば、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び（ｄｅｓ−フルオロ）フェニル含有中間体は、いずれも類似の手順により製造することができる；又は、代わりの手順により、例えば、（フルオロ）フェニルスタンナンの例えばピラン又は（テトラヒドロ）ピリジン化合物との反応による（Ｔ基）−（フルオロ）フェニル中間体の製造は、アニオン化学によって製造してもよい（例えば、ＷＯ９７／３０９９５を参照のこと））。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量の範囲内にある、例示に類似した方法により入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（これは、必要な出発材料を生じるために適用してよい）の製法に関する情報はまた、以下の特許及び出願公開公報に見出される場合があり、これらの関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に組み込まれる：
ＷＯ９９／０２５２５；ＷＯ９８／５４１６１；ＷＯ９７／３７９８０；ＷＯ９７／３０９８１（及びＵＳ５，７３６，５４５）；ＷＯ９７／２１７０８（及びＵＳ５，７１９，１５４）；ＷＯ９７／１０２２３；ＷＯ９７／０９３２８；ＷＯ９６／３５６９１；ＷＯ９６／２３７８８；ＷＯ９６／１５１３０；ＷＯ９６／１３５０２；ＷＯ９５／２５１０６（及びＵＳ５，６６８，２８６）；ＷＯ９５／１４６８４（及びＵＳ５，６５２，２３８）；ＷＯ９５／０７２７１（及びＵＳ５，６８８，７９２）；ＷＯ９４／１３６４９；ＷＯ９４／０１１１０；ＷＯ９３／２３３８４（及びＵＳ５，５４７，９５０及びＵＳ５，７００，７９９）；ＷＯ９３／０９１０３（及びＵＳ５，５６５，５７１、ＵＳ５，６５４，４２８、ＵＳ５，６５４，４３５、ＵＳ５，７５６，７３２及びＵＳ５，８０１，２４６）；ＵＳ５，２３１，１８８；ＵＳ５，２４７，０９０；ＵＳ５，５２３，４０３；ＷＯ９７／２７１８８；ＷＯ９７／３０９９５；ＷＯ９７／３１９１７；ＷＯ９８／０１４４７；ＷＯ９８／０１４４６；ＷＯ９９／１０３４２；ＷＯ９９／１０３４３；ＷＯ９９／１１６４２；ＷＯ９９／６４４１６；ＷＯ９９／６４４１７；ＷＯ００／２１９６０；ＷＯ０１／４０２２２；ＷＯ０１／８１３５０及びＷＯ０１／９８２９７；ヨーロッパ特許出願第０，３５９，４１８及び０，６０９，９０５号；０，６９３，４９１  Ａ１（及びＵＳ５，６９８，５７４）；０，６９４，５４３  Ａ１（及びＡＵ２４９８５／９５）；０，６９４，５４４  Ａ１（及びＣＡ２，１５４，０２４）；０，６９７，４１２  Ａ１（及びＵＳ５，５２９，９９８）；０，７３８，７２６  Ａ１（及びＡＵ５０７３５／９６）；０，７８５，２０１  Ａ１（及びＡＵ１０１２３／９７）号；ドイツ特許出願第ＤＥ１９５１４３１３  Ａ１（及びＵＳ５，５２９，９９８）；ＤＥ１９６０１２６４  Ａ１（及びＡＵ１００９８／９７）；ＤＥ１９６０１２６５  Ａ１（及びＡＵ１００９７／９７）；ＤＥ１９６０４２２３  Ａ１（及びＡＵ１２５１６／９７）；ＤＥ１９６４９０９５  Ａ１（及びＡＵ１２５１７／９７）号。
【０１２３】
以下の特許及び出願公開公報も有用な情報を提供する場合があり、関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に組み込まれる：
ＦＲ２４５８５４７；ＦＲ２５００４５０（及びＧＢ２０９４２９９，ＧＢ２１４１７１６及びＵＳ４，４７６，１３６）；ＤＥ２９２３２９５（及びＧＢ２０２８３０６、ＧＢ２０５４５７５、ＵＳ４，２８７，３５１、ＵＳ４，３４８，３９３、ＵＳ４，４１３，００１、ＵＳ４，４３５，４１５及びＵＳ４，５２６，７８６），ＤＥ３０１７４９９（及びＧＢ２０５３１９６、ＵＳ４，３４６，１０２及びＵＳ４，３７２，９６７）；ＵＳ４，７０５，７９９；ヨーロッパ特許出願第０，３１２，０００；０，１２７，９０２；０，１８４，１７０；０，３５２，７８１；０，３１６，５９４号。
【０１２４】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯実施例、そして本明細書の実施例に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料及び生成物を入手することができるだろう。
【０１２５】
このように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩及び in vivo 加水分解可能エステルが以下のような方法（ａ）〜（ｇ）（ここで、変数は、他に述べなければ、上記に定義される通りである）により製造し得ることも提供する：
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物のＱ中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって；例えば、（ｉ）式（Ｉ）の化合物由来の官能基を別の官能に置き換えることにより、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の酸化又は（ｉｉｉ）還元により、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物への試薬の付加又は（ｖ）それからの試薬の脱離により、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の修飾化合物への複分解により、又は（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の異性化合物への転位による（スキームＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；又は
（ｂ）式（ＩＩ）：
【０１２６】
【化２２】
2005524661.tif 000024
【０１２７】
（式中、Ｙは、置換可能基であり、これは、クロロ又はメシレートのように予め生成することができるか、又は、例えば光延条件下にその場で生成することができる）の化合物の式（ＩＩＩ）：
ＨＥＴ      （ＩＩＩ）
（ここで、ＨＥＴ（すでに置換されていて随意に保護される式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の）は、ＨＥＴ−Ｈフリー塩基型、又はそのフリー塩基型より生じるＨＥＴ−アニオンである）の化合物との反応によって（スキームＩＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；又は
（ｃ）式（ＩＶ）：
Ｑ−Ｚ      （ＩＶ）
（式中、Ｚは、イソシアネート、アミン、又はウレタン基である）の化合物の式（Ｖ）のエポキシド（ここで、エポキシド基は、末端Ｃ原子では脱離基として、内部Ｃ原子では保護化ヒドロキシ基として役立つ）；又は式（ＶＩ）の関連化合物：
【０１２８】
【化２３】
2005524661.tif 000025
【０１２９】
（ここで、内部Ｃ原子でのヒドロキシ基は、簡便には、例えばアセチル基で保護され、ここで末端Ｃ原子での脱離基Ｙは、慣用の脱離基、例えば、クロロ又はメシルオキシ基である）との反応によって（スキームＩＩＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；又は
（ｄ）（ｉ）式（ＶＩＩ）：
【０１３０】
【化２４】
2005524661.tif 000026
【０１３１】
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基であり、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような置換可能な置換基である）の化合物の式（ＶＩＩＩ）：
【０１３２】
【化２５】
2005524661.tif 000027
【０１３３】
の化合物、又はその類似体との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって｛これは、（ＴＡ）〜（ＴＥ）により定義されるようなＴ置換基を得るのに適していて、ここで、この連結は、ｓｐ２炭素原子（Ｄ＝ＣＨ＝Ｃ−Ｌｇ、ここでＬｇは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような脱離基であるか；又はＨｅｃｋ反応条件下で行われる反応の場合、Ｌｇは、水素でもよい）によるか、又はこの連結は、Ｎ原子（Ｄ＝ＮＨ）による；
ここで、Ｔ１とＴ２は、同じでも異なってもよいか、又はＤと一緒に上記に記載されるようなＴ型の環を生じてもよい｝（スキームＩＶは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
（ｄ）（ｉｉ）式（ＶＩＩＡ）：
【０１３４】
【化２６】
2005524661.tif 000028
【０１３５】
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基である）の化合物の、化合物：［アリール］−Ｘ（ここで、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような置換可能な置換基である）又はその類似体との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって（スキームＩＶは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
（ｅ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した、置換アセチレン又はマスクされたアセチチレン（ビニルスルホン、ニトロオレフィン、又はエナミン、又は置換シクロヘキサ−１，４−ジエン誘導体のような）との付加環化による追加の可能性がある（スキームＩＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
（ｆ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、式（ＩＩ）（ここで、Ｙ＝ＮＨ２（一級アミン））の化合物の式（ＩＸ）の化合物（即ち、メチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾンであり、これは、この最初の、及び中間体の置換ヒドラゾンよりＨＹ’及びＨＹ”として（又はその共役塩基として）脱離させることが可能な２つの置換基（Ｙ’及びＹ”）によりメチル基上でさらにジェミナルに置換される）との反応による合成の追加の可能性がある（スキームＶは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
【０１３６】
【化２７】
2005524661.tif 000029
【０１３７】
（ｇ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した（例えば、水性アルコール溶液中、周囲温度で）Ｃｕ（Ｉ）触媒作用を使用する末端アルキンとの付加環化による位置選択合成により４−置換１，２，３−トリアゾールを得る、追加の可能性がある；
【０１３８】
【化２８】
2005524661.tif 000030
【０１３９】
そしてその後、必要ならば、（ｉ）保護基を除去すること；（ｉｉ）製剤的に許容される塩にすること；（ｉｉｉ）in vivo 加水分解可能エステルにすること。
主要な合成経路を以下のスキーム（Ｉ）〜（ＶＩ）に例示する（Ｑはフェニルとし、Ｔ、Ｒ１＝（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ２、Ｒ３、及びＡは、本明細書の他の部分で定義される類似置換基を参照にして定義される）。本発明の化合物は、これらのスキームより適用される類似の化学によって製造することができる。スキーム（ＩＩ）及び（ＶＩ）はまた、それぞれアジド（関連のヒドロキシ化合物より製造）とアミン（例えば、アジドより製造）を介した１，２，３−トリアゾールの製法を示す。
【０１４０】
【化２９】
2005524661.tif 000031
【０１４１】
【化３０】
2005524661.tif 000032
【０１４２】
【化３１】
2005524661.tif 000033
【０１４３】
【化３２】
2005524661.tif 000034
【０１４４】
【化３３】
2005524661.tif 000035
【０１４５】
脱保護化、塩形成、又は in vivo 加水分解可能エステル形成は、それぞれ特定の最終製造工程として提供される場合がある。
当然ながら、Ｎ連結複素環を全合成の早期に製造してから、他の官能基を変化させてよい。
【０１４６】
Ｙが置換可能基である場合、Ｙに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１４７】
反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスは、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第４版、Jerry March（出版社：Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ），1992 で得ることができる。必要な出発材料は、この製法の部、実施例の部に記載のような有機化学の標準手順によるか、又は有機化学者の通常の技量内の類似した手順によって入手することができる。特定の好適な出発材料の製造について記載する特定の参考文献、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報第ＷＯ９７／３７９８０号も提供される。この参考文献の記載に類似した方法も、必要な出発材料を得るために、通常の有機化学者が使用してよい。
【０１４８】
（ａ）置換基を他の置換基へ変換する方法が当該技術分野で知られている。例えば、アルキルチオ基をアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基へ酸化し、シアノ基をアミノ基へ還元し、ニトロ基をアミノ基へ還元し、ヒドロキシ基をメトキシ基へアルキル化し、ヒドロキシ基をアリールチオメチル又はヘテロアリールチオメチル基へチオメチル化し（例えば、Tet. Lett., 585, 1972 を参照のこと）、カルボニル基をチオカルボニル基へ変換し（例えば、Ｌａｗｓｓｏｎ試薬を使用する）、又はブロモ基をアルキルチオ基へ変換することができる。また、式（Ｉ）の化合物の製法における最終工程として、例えば、Ｒｃが水素である式（ＴＣ５）基のアシル化により、あるＲｃ基を別のＲｃ基へ変換することも可能である。
【０１４９】
（ｂ）（ｉ）反応（ｂ）（ｉ）（ここで、Ｙは、はじめはヒドロキシである）は、光延条件の下で、例えば、ＴＨＦのような有機溶媒中、０℃〜６０℃の温度範囲において、しかし、好ましくは周囲温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下に実施する。光延反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990)；「光延反応（The Mitsunobu reaction）」, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 及び「光延反応の進歩（Progress in the Mitsunobu reaction）」, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164 に含まれる。
【０１５０】
Ｙがヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に（特に、保護基の考察に続くセクションにおいて）引用する参考文献の記載のように、例えば、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることによって入手することができる：
【０１５１】
【化３４】
2005524661.tif 000036
【０１５２】
（式中、Ｒ２１は、（１−６Ｃ）アルキル又はベンジルであり、Ｒ２２は、（１−４Ｃ）アルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキルであり、ここでｎは、０、１又は２である。好ましくは、Ｒ２２は（１−４Ｃ）アルキルである）。
【０１５３】
特に、式（ＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、当業者により、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報第ＷＯ９５／０７２７１、ＷＯ９７／２７１８８、ＷＯ９７／３０９９５、ＷＯ９８／０１４４６及びＷＯ９８／０１４４７号の記載のように、そして類似の方法によって製造することができる。
【０１５４】
市販されていなければ、式（ＩＩＩ）の化合物は、標準の化学技術、既知の構造的に同様の化合物の合成に類似した技術、又は実施例に記載の手順に類似した技術より選択される手順によって製造することができる。例えば、標準の化学技術は、Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt. I (1993), 45-225, B. J. Wakefield に記載される。
【０１５５】
（ｂ）（ｉｉ）反応（ｂ）（ｉｉ）は、簡便には、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、又はジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基の存在下に実施し、この反応はまた、好ましくは、好適な不活性溶媒又は希釈液、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドにおいて、２５〜６０℃の範囲の温度で行う。
【０１５６】
Ｙがクロロであるとき、式（ＩＩ）の化合物は、Ｙがヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物（ヒドロキシ化合物）を塩素化剤と反応させることによって生成することができる。例えば、周囲温度〜還流温度の温度範囲において、随意にジクロロメタンのような塩素化溶媒中でヒドロキシ化合物を塩化チオニルと反応させることによって、又は０℃〜周囲温度の温度範囲において、ヒドロキシ化合物をジクロロメタン中の四塩化炭素／トリフェニルホスフィンと反応させることによって。Ｙがクロロ又はヨードである式（ＩＩ）の化合物はまた、Ｙがメシレート又はトシラートである式（ＩＩ）の化合物より、ＴＨＦのような好適な有機溶媒中、周囲温度〜還流温度の温度範囲において、後者の化合物を塩化リチウム又はヨウ化リチウム及びクラウンエーテルと反応させることによって製造することができる。
【０１５７】
Ｙが（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ又はトシラートであるとき、化合物（ＩＩ）は、トリエチルアミン又はピリジンのような穏和な塩基の存在下に、ヒドロキシ化合物を（１−４Ｃ）アルカンスルホニルクロリド又は塩化トシルと反応させることによって製造することができる。
【０１５８】
Ｙがホスホリルエステル（（ＰｈＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−のような）又はＰｈ２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であるとき、化合物（ＩＩ）は、ヒドロキシ化合物より標準条件の下で製造することができる。
【０１５９】
（ｃ）反応（ｃ）は、好適で類似の出発材料を入手し得る方法を開示する以下の参考文献の記載に類似した条件の下で実施する。
反応（ｃ）は、ＨＥＴ−Ｈが弱酸性の複素環（例えば、トリアゾール又はテトラゾールのような）である化合物に特に適している。
【０１６０】
Ｚがイソシアネートである式：Ｑ−Ｚの化合物は、熟練化学者により、例えば、Walter A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 及び Chung-Ho Park et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165 の記載に類似した方法によって製造することができる。Ｚがウレタンである式：Ｑ−Ｚの化合物は、熟練化学者により、例えば、国際特許出願公開公報第ＷＯ９７／３０９９５及びＷＯ９７／３７９８０号の記載に類似した方法によって製造することができる。
【０１６１】
Ｚがアミン基であるＱ−Ｚでは、反応（ｃ）と同様の反応を実施することができて、エポキシド（随意に有機塩基の存在下に）と反応させ、この生成物を例えばホスゲンと反応させて、オキサゾリジノン環とする。こうした反応と出発材料の製法は、類似の反応及び製法を開示する上記に引用の文献を参照すれば、通常の化学者の技量内にある。
【０１６２】
式（Ｖ）のエポキシドは、式（ＸＩＩ）：
【０１６３】
【化３５】
2005524661.tif 000037
【０１６４】
の対応化合物より製造することができる。ある種のこうしたエポキシド及びアルケン中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴として提供される。不斉エポキシ化を使用して、所望の光学異性体を得ることができる。式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）のエポキシドより入手することができる；あるいは、式（ＶＩ）の化合物を、それぞれの場合の合成の相対的な容易さに従って、式（Ｖ）のエポキシドの前駆体として使用してよい。熟練化学者は、式（Ｖ）のエポキシドと式（ＶＩ）の化合物が構造的に同等であり、それらの間の選択は、利用可能性、簡便性、及びコストに基づいてなされることを理解されよう。
【０１６５】
（ｄ）対応のアリール誘導体及びアレーン、ヘテロアレーン、オレフィン、アルキン、又はアミンよりＣ−Ｃ又はＮ−Ｃ結合を生じる、遷移金属に触媒されるカップリング反応は、慣用の条件下で実施される（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524；N. Miyaura and A. Suzuki, Chem.Rev., 1995, 95, 22457-2483；D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Che., 1997, 1, 287-305；S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303 を参照のこと）。反応ｄ（ｉｉ）は、簡便には、Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684 に記載の条件下か、又は上記に言及した文献に記載される類似の慣用条件において行なうことができる。こうした方法において、好ましいＸの変数は、臭素であり得る。
【０１６６】
（ｅ）対応のアジドより１，２，３−トリアゾールを生じる付加環化反応は、慣用の条件において実施する。Ｙがアジドである式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に（特に、保護基の考察に続くセクションにおいて）引用する参考文献に記載のように、例えば、Ｙがヒドロキシ又はメシレートである対応化合物より入手することができる。
【０１６７】
（ｆ）式（ＩＩ，Ｙ＝ＮＨ２）のアミンのアレーンスルホニルヒドラゾンとの反応により１，２，３−トリアゾールとすることは、文献（Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo Kiyosi：「α−ポリハロケトントシルヒドラゾンのスルフィドイオン及び一級アミンとの反応。１，２，３−チアジアゾール及び１，２，３−トリアゾールへの環化（Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1, 2, 3-thiadiazoles and 1, 2, 3-triazoles）」Bull. Chem. Soc. Jpn. (1986), 59(1), 179-83；Sakai, Kunikazu；Tsunemoto, Daiei；Kobori, Takeo；Kondo, Kiyoshi；Hida, Nobuko：「１，２，３−トリヘテロ５員複素環式化合物（1, 2, 3-Trihetero 5-membered heterocyclic compounds）」、ＥＰ１０３８４０  Ａ２  １９８４０３２８）に記載のようにして行なうことができる。脱離基Ｙ、Ｙ”は、クロロであっても、アミンとの反応の間にアレーンスルホニルヒドラゾンより脱離することが可能な他のどんな基でもよい。熟練化学者はまた、同様の反応を使用して、方法（ｃ）における式（ＩＶ）の化合物との反応のような関連の方法への取込みに適した他の置換トリアゾールを生成することができることを理解されよう。
【０１６８】
（ｇ）Ｃｕ（Ｉ）触媒作用を使用して式（ＩＩ，Ｙ＝Ｎ３）のアジドを末端アルキンと反応させて位置選択的に式（Ｉ）の４−置換１，２，３−トリアゾール化合物を得ることは、文献（例えば、V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599）に記載のように行うことができる。
【０１６９】
保護基の除去、製剤的に許容される塩の生成、及び／又は in vivo 加水分解可能エステルの生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。さらに、これらの工程に関する詳細、例えば in vivo 加水分解可能エステルプロドラッグの製法は、そうしたエステルに関する上記のセクションと以下の非限定的な実施例のいくつかに提供した。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の光学活性型が必要とされる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉導入により生じる）を使用して上記の手順の１つを行うことによって、又は標準法を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又はジアステレオマー（生成する場合）のクロマトグラフィー分離によって入手することができる。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術も有用であり得る。
【０１７１】
同様に、式（Ｉ）の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用する上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手することができる。
【０１７２】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法に使用の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【０１７３】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を産生する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７４】
本発明はまた、医薬品として使用；及び抗菌剤として使用の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル；及び、本発明の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節においては、「本発明の化合物」）を、ヒトを含む哺乳動物の治療的（予防を含む）処置に、特に、感染症を治療することに使用するためには、通常、標準的な調剤法（pharmaceutical practice）に従って医薬組成物としてそれを製剤化する。
【０１７６】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩と、製剤的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７７】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬／軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、点眼剤としての投与、吸入による投与（例えば、微細粉末又は液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微細粉末として）又は腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、舌下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であり得る。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌剤のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬剤を含有しても（即ち、同時製剤により）、又はそれと一緒に投与（同時的、連続的、又は別々に）してもよい。これらには、カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネムが含まれ、治療有効性を拡げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌と抗微生物剤耐性菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過性亢進タンパク質（ＢＰＩ）産物又は発散ポンプ阻害剤と一緒に製剤化しても、又はそれと一緒に投与してもよい。
【０１７９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。静脈内に投薬される医薬組成物は、有利には（例えば、安定性を高めるために）、好適な殺菌剤、抗酸化剤、又は還元剤、又は好適な金属イオン封鎖剤を含有してよい。
【０１８０】
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１８１】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分が混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は、水、又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分が混合される軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【０１８２】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１８３】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１８４】
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから派生するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１８６】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１８７】
本医薬組成物はまた、無菌の注射用水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってよい。溶解亢進剤、例えばシクロデキストリンを使用してよい。
【０１８８】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体飛沫として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１８９】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０１９０】
単一の剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与経路に依存して必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、５０ｍｇ〜５ｇの活性薬剤と、ともに調合される適正で簡便な量（全組成物の約５〜約９８重量パーセントを変動する場合がある）の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約２００ｍｇ〜約２ｇの有効成分を含有する。投与経路及び投与方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０１９１】
本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、本発明の化合物の１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇの化合物を含有する錠剤又はカプセル剤である。特に好ましいのは、本発明の化合物の５０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲を含有する錠剤又はカプセル剤である。
【０１９２】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内注射に適したものであり、例えば、０．１％（ｗ／ｖ）〜５０％（ｗ／ｖ）（１ｍｇ／ｍｌと５００ｍｇ／ｍｌの間）の本発明の化合物を含有する注射剤である。
【０１９３】
各患者は、例えば、本発明の化合物の０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日静脈内、皮下、又は筋肉内用量を服用してよく、組成物は、１日につき１〜４回投与される。別の態様において、本発明の化合物の５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量が投与される。この静脈内、皮下、及び筋肉内用量は、ボーラス注射の手段により与えられる場合がある。あるいは、静脈内用量は、ある時間にわたる連続注入により与えてもよい。あるいは、各患者は、１日非経口用量にほぼ同等であり得る１日経口用量を服用してよく、組成物は、１日につき１〜４回投与される。
【０１９４】
上記と他の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においては、本明細書に記載される本発明の化合物の代替的で好ましい態様も適用される。
【０１９５】
生物学的活性：
本発明の製剤的に許容される化合物は、病原菌に抗する活性をスクリーニングするために使用される標準的なグラム陽性微生物に対する良好な in vitro 活性スペクトルを有する有用な抗菌剤である。注目すべきことに、本発明の製剤的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株、及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、並びにヘモフィルス及びモラクセラ菌株に抗する活性を示す。特別な化合物の抗菌スペクトル及び力価は、標準試験系において決定することができる。
【０１９６】
本発明の化合物の（抗菌）特性はまた、慣用の試験において、例えば標準技術を使用する、温血哺乳動物への化合物の経口及び／又は静脈内投薬によって、in vivo で例証及び評価してよい。
【０１９７】
以下の結果を、標準的な in vitro 試験系で得た。この活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量を用いる寒天希釈技術により決定される最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して記載する。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性である。
【０１９８】
ブドウ球菌は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量と３７℃のインキュベーション温度、２４時間（メチシリン耐性の発現の標準的な試験条件）を使用して、寒天で試験した。
連鎖球菌及び腸球菌は、５％線維素除去ウマ血液を補充した寒天で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量、及び５％二酸化炭素の雰囲気において３７℃のインキュベーション温度、４８時間で試験した（血液は、ある種の試験微生物の増殖に必要とされる）。偏好性グラム陰性微生物は、ヘミン及びＮＡＤを補充したミュラー・ヒントン（Mueller-Hinton）ブロスにおいて、３７℃で２４時間嫌気的に増殖させ、５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルの接種量で試験した。
【０１９９】
【表１】
2005524661.tif 000038
【０２００】
本発明の化合物のＭＡＯ−Ａに抗する活性を、Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991,181, 1084-1088 に記載のように、酵母中で発現されるヒト肝臓酵素に基づく標準 in vitro アッセイを使用して試験した。Ｋｉ値は、２０ｍＭ〜０．０４μＭの２倍系列希釈を使用して決定した。
【０２０１】
本発明の化合物は、アセトアミドメチル又は未置換アゾリルメチル又はヒドロキシメチルのようなＣ−５側鎖のある既知技術分野からの類似体に比べて、減少したＭＡＯ−Ａ効力を示した。本発明の化合物は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のＨＥＴ基が未置換である類似体に比べて、減少したＭＡＯ−Ａ効力を示した。
【０２０２】
比較のために、実施例１を参考実施例１（ＷＯ０１／８１３５０；実施例８２を参照のこと）及び参考実施例２（ＷＯ９７／０９３２８；実施例６３を参照のこと）の化合物と比較した。
【０２０３】
参考実施例１
【０２０４】
【化３６】
2005524661.tif 000039
【０２０５】
参考実施例２
【０２０６】
【化３７】
2005524661.tif 000040
【０２０７】
【表２】
2005524661.tif 000041
【０２０８】
ＭＡＯ活性は、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素の両方における活性を概して含む。本発明の化合物は、両方の酵素に対して好ましいプロフィールを概して明示する。
本発明の範囲内にある以下に記載の特定の中間体及び／又は参考実施例は、有用な活性を保有する場合もあり、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０２０９】
以下に、本発明を以下の実施例により、限定されずに例示するが、ここで特に断らなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理手順は濾過により残存固形物を除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、周囲温度、即ち、典型的には１８〜２６℃の範囲で、他に述べなければ空気を排除せずに行なった。あるいはまた、当業者ならば、不活性気体下で行なうであろう；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は化合物を精製するために使用し、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）一般に、本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトル技術により確定した［一般に、プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計、又は２５０ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ２５０分光計を使用して決定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの下方磁場の百万分率（δスケール）として報告し、ピーク多重度を以下ように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで作動するＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓにより供給）を使用して得て、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを適宜収集した］； 
（ｖｉ）それぞれの中間体は、後続の段階に必要とされる標品にまで精製し、十分詳細に特性決定し、帰属構造が正しいことを確定した；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価し、適宜、赤外線分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により同一性を決定した；
（ｖｉｉ）以下の略号を使用する場合がある：
ＮＯＥは核オーバーハウザー効果（ＮＭＲ実験）である；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは中速液体クロマトグラフィーである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムである；ＭＳは質量分析法である；ＥＳＰはエレクトロスプレーである；ＥＩは電子衝撃である；ＣＩは化学イオン化である；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化である；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＭｅＯＨはメタノールである；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドである；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
【０２１０】
実施例１：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２１１】
【化３８】
2005524661.tif 000042
【０２１２】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（０．３５ｇ，１．０ミリモル；中間体１）を、密封したマイクロ波反応管において、乾燥１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラクロロ−２，９−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，４−エテノナフタレン（０．６４ｇ，２．０ミリモル）と混合した。この管をＳｍｉｔｈマイクロ波リアクターに１７０℃で２０分間置いた。次いで、この反応混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４及び５−メチル位置異性体の混合物を得た。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）を用いるキラルカラム（キラルセルＯＤ）でこの混合物をさらに分離して、表題生成物（７４ｍｇ）を得た。
【０２１３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して３９１．１８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.40 (m, 2H) DMSOd6 と重複; 3.65 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H)。
【０２１４】
トリアゾール部分での４−メチル置換は、別の合成経路を介して別に合成してその構造をＮＯＥ実験により確定した、対応する５−メチル化合物との比較によって確定した。この５−メチル位置異性体は、トリアゾール部分のＨ−４を７．５３ｐｐｍに示す。
【０２１５】
註：我々は、ここに報告する４及び５位置換１，２，３−トリアゾールがトリアゾール部分のＨ−５及びＨ−４の１Ｈ−共鳴の化学シフトにおける差異に基づいて概ね識別し得ることを見出した：Ｈ−５は、すべての実施例で、Ｈ−４よりかなり低い（G. Alonso, M. T. Garcia-Lopez, G. Garcia-Munoz, R. Madronero and M. Rico, J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 1269-1272）。
【０２１６】
中間体１：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン
【０２１７】
【化３９】
2005524661.tif 000043
【０２１８】
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（２．３ｇ，６．５ミリモル）（ＷＯ０１／８１３５０を参照のこと）をメタノール／酢酸エチル（１：１，１００ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）に溶かした過ヨウ素酸ナトリウム（１．７５ｇ，８．２ミリモル）を１時間にわたり滴下した。この反応混合物を室温で７時間撹拌し、濾過してほとんどの塩を除去し、メタノールを真空で蒸発させた。このように得た水溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを蒸発乾固させた。アセトン／ヘキサン（２：１）用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにこの残渣をかけて、２．１８ｇの生成物を得た。
【０２１９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して３５１．３４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.01 (m, 2H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.64-3.84 (m, 4H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.85 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H)。
【０２２０】
実施例２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−イソプロピル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２２１】
【化４０】
2005524661.tif 000044
【０２２２】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体２）（０．５ｇ，１．３６ミリモル）と（２−メチル−１−メチレンプロピル）フェニルスルファンジオキシド（０．７２ｇ，３．４２ミリモル）（S. Chodroff and W. F. Whitmore, J. Am. Chem. Soc. 72, 1073-1075, 1950）を圧力管において９０℃まで５時間加熱した。それをジクロロメタンで希釈し、シリカゲルカラム上へロードし、ヘキサン／アセトン（１：１）で溶出させた。生成物を含有する分画をプールし、溶媒を真空で蒸発させ、生成物をジクロロメタン／ヘキサンより沈殿させて、２１４ｍｇ（３６％）の無色の固形物を得た。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４３５．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 1.20 (d, 6H, J 6.9 Hz); 2.93-3.00 (m, 3H); 3.31-3.37(m, 2H); 3.89-3.94 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H, J 9.1, 9.1 Hz); 4.76 (d, 2H, J 4.8 Hz); 5.16 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz); 7.40 (dd, 1H, J 8.6, 8.8 Hz); 7.43 (dd, 1H, J 1.9, 13.7 Hz); 7.89 (s, 1H)。トリアゾール部分の４位置換をＮＯＥ試験により確認した。
【０２２４】
中間体２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２５】
【化４１】
2005524661.tif 000045
【０２２６】
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１；ＷＯ０２／０８１４７０  Ａ１）（７ｇ，２０．９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。３−クロロ過安息香酸の溶液（１５．４ｇ，７０％，６２．９ミリモル）を滴下した。この反応混合物を２時間にわたり室温へ達せしめ、それをさらに室温で３０分間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液に次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（３：２）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより６．７５ｇ（８８％）の表題化合物を得た。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して３６７．１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H)。
【０２２８】
実施例３：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２２９】
【化４２】
2005524661.tif 000046
【０２３０】
（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体３）（２．２０ｇ，６．１４ミリモル）を乾燥メタノール（３０ｍｌ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１．５９ｇ，１２．２８ミリモル）を加え、生じた混合物を０℃へ冷やしてから、１，１−ジクロロアセトントルエンスルホニルヒドラゾン（２．０ｇ，６．７５ミリモル）をゆっくり加えた［Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi,「α−ポリハロケトントシルヒドラゾンのスルフィドイオン及び一級アミンとの反応。１，２，３−チアジアゾール及び１，２，３−トリアゾールへの環化（Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1, 2, 3-thiadiazoles and 1, 2, 3-triazoles）」Bulletin of the Chemical Society of Japan (1986), 59(1), 179-83］。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１．９ｇの表題化合物を得た。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４２５．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m,1H); 5.78 (s, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０２３２】
中間体３：（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２３３】
【化４３】
2005524661.tif 000047
【０２３４】
（５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（７ｇ，１８．２ミリモル）を水（１５ｍｌ）及びアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（５．７３ｇ，２１．９ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有する分画をほとんど蒸発乾固させ、エーテル性ＨＣｌで処理して表題化合物の塩酸塩（５．０３ｇ，７０％）を白い固形物として沈殿させた。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓに対して３５９（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.87 (m, 2H); 3.26 (d, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.86 (t, 1H); 3.96 (brs, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.98 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 7 .38 (d, 2H); 8.26 (brs, 3H)。
【０２３６】
実施例４：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−ブチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２３７】
【化４４】
2005524661.tif 000048
【０２３８】
（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体３）（２０．７ｍｇ，０．０５７ミリモル）、Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジクロロメチル）ペンチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（中間体４）（２５ｍｇ，０．０７４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ，０．１７１ミリモル）を実施例３に記載のように反応させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（１６．６ｍｇ）を得た。
【０２３９】
ＭＳ（ＡＰＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４６５．９（ＭＨ−）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.87 (m, 3H); 1.26 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.85 (s, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.89 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.77 (s, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.76 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０２４０】
中間体４：Ｎ’−［（１Ｅ）−１−（ジクロロメチル）ペンチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
【０２４１】
【化４５】
2005524661.tif 000049
【０２４２】
１，１−ジクロロヘキサン−２−オン（中間体５）（４５．３ｍｇ，０．２７ミリモル）と４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５０ｍｇ，０．２７ミリモル）をプロピオン酸（０．５ｍｌ）へ加えてから、６０℃まで４時間加熱した。次いで、この反応混合物を１００℃まで５分間加熱し、室温へ一晩冷やした。ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、窒素下に沈殿を濾過して表題化合物（３９．５ｍｇ）を得た。
【０２４３】
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.57 (m, 2H); 1.62 (s, 1H); 2.40 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 6.18 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.82 (m, 2H)。
【０２４４】
中間体５：１，１−ジクロロヘキサン−２−オン
【０２４５】
【化４６】
2005524661.tif 000050
【０２４６】
マグネシウム（７２７ｍｇ，２９．９ミリモル）を無水エーテルへ加え、０℃へ冷やした。１−ブロモブタン（３．９ｇ，２８．５ミリモル）を加え、この混合物を振り混ぜてグリニャール試薬とした。次いで、２，２−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体６）（５ｇ，２７．２ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。エーテルを真空で除去してから、３トルの真空下、９０℃での蒸留によりこのオイルを精製した。
【０２４７】
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (m, 3H); 1.31 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 2.77 (m, 2H)。
【０２４８】
中間体６：２，２−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２４９】
【化４７】
2005524661.tif 000051
【０２５０】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９４ｇ，８１．４ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１７．２ｇ，１２４．１ミリモル）を水（７０ｍｌ）及びトルエン（７０ｍｌ）の混合物へ加えた。次いで、この混合物を０℃へ冷やした。ジクロロアセチルクロリド（１０ｇ，６７．８５ミリモル）を滴下し、この反応物を室温まで一晩温めた。トルエンを採取してから、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して表題生成物（１０．８ｇ）を得た。
【０２５１】
1H-NMR(DMSO-d6) dd: 3.29 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.55 (s, 1H)。
【０２５２】
実施例５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−エチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２５３】
【化４８】
2005524661.tif 000052
【０２５４】
（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（８５．５ｍｇ，０．２５ミリモル）、Ｎ’−［（１Ｅ）−１−（ジクロロメチル）プロピリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（中間体８）（１０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７ミリモル）を実施例３に記載のように反応させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物（７１ｍｇ）を得た。
【０２５５】
ＭＳ（ＡＰＰＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４２１．３０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.17 (m, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.83 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.90 (s, 1H)。
【０２５６】
中間体７：（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２５７】
【化４９】
2005524661.tif 000053
【０２５８】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体２）（３ｇ，８．２ミリモル）をアセトニトリル／水（１０：１，５０ｍｌ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（２．６ｇ，９．９ミリモル）を加え、生じた混合物を窒素の放出（evolution）とともに一晩撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラム上にのせて、アセトニトリル／水（１５：１〜５：１）で溶出させて表題化合物（２．６７ｇ）を得た。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４Ｓに対して３４１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 1.81 (brs, 2H); 2.81 (dd, 1H); 2.87 (dd, 1H); 2.98 (m, 2H); 3.30-3.38 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.09 (dd, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H)。
【０２６０】
中間体８：Ｎ’−［（１Ｅ）−１−（ジクロロメチル）ペンチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
【０２６１】
【化５０】
2005524661.tif 000054
【０２６２】
１，１−ジクロロブタン−２−オン（ＣＡＳ登録番号：２６４８−５６−８）（２１０ｍｇ，１．４９ミリモル）と４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２６８ｍｇ，１．４９ミリモル）をプロピオン酸（３ｍｌ）へ加え、８０℃まで５時間加熱してから、室温へ一晩冷やした。ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、沈殿を窒素下に濾過して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０２６３】
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.21 (m, 3H); 2.46 (m, 5H); 6.19 (s, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.83 (m, 3H)。
【０２６４】
実施例６：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２６５】
【化５１】
2005524661.tif 000055
【０２６６】
（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（２．６７ｇ，７．８ミリモル）を乾燥メタノール（１００ｍｌ）に溶かし／懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍｌ，３１ミリモル）を加え、それを０℃へ冷やした。α，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（２．９ｇ，９．８ミリモル）を加え、この反応混合物を室温へゆっくりと温めながら一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、アセトン／ヘキサン（１：１〜２：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２．０４ｇ（６４％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４０７．０９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.24 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.32-3.38 (m, 2H); 3.89-3.92 (m, 3H); 4.25 (dd, 1H, J 9.1, 9.1 Hz); 4.77 (d, 2H, J 5.2 Hz); 5.13 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz); 7.41 (dd, 1H, J 8.6, 8.7 Hz); 7.47 (dd, 1H, J 1.9, 13.6 Hz); 7.89 (s, 1H)。
【０２６８】
実施例７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２６９】
【化５２】
2005524661.tif 000056
【０２７０】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン［Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Yoshida, Toshihiko; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu; Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(4), 353-360］（１ｇ，２．８３ミリモル）及び５，６，７，８−テトラクロロ−１，４−ジヒドロ−２，９−ジメチル−１，４−エテノナフタレン（２．７ｇ，８．４９ミリモル）のジオキサン溶液を１０５℃で４８時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させて、酢酸エチル中１０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して３９４．４４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.86 (dd, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.53 (t, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
【０２７２】
実施例８：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２７３】
【化５３】
2005524661.tif 000057
【０２７４】
アセトン（４０ｍｌ）の２５％水溶液中の（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例９）（１．１ｇ，２．９ミリモル）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０２ｇ，８．７ミリモル）の混合物へ四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中の２．５重量％溶液の０．１３２ｍｌ）を室温で滴下した。この反応混合物を７２時間撹拌した。これを飽和重亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）で冷やし、この混合物をジクロロメタン（５ｘ１００ｍｌ）へ抽出した。合わせた有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル中１０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物（０．５５ｇ）を得た。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４１０．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.27 (m, 4H); 3.47 (m, 4H); 3.85 (dd, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.10 (m,1H); 7.15 (dd, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
【０２７６】
実施例９：（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２７７】
【化５４】
2005524661.tif 000058
【０２７８】
ジクロロメタン／メタノール／水（９０：４８：６ｍｌ）の混合物中の（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体９）（３．０ｇ，８．１ミリモル）及びポリスチレントリフェニルホスフィン（１６ｇ，２４．２ミリモル）の懸濁液を室温で４８時間撹拌した。濾過の後で、このポリマーをジクロロメタン中１０％メタノール（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃縮乾固させて所望のアミン（３．２ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。このアミン、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキサゾリジノン（３．０ｇ，８．７ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（６ｍｌ，３４．８ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（５．１ｇ，１７．４ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（２．２ｇ）を得た。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４１２．０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 2.89 (dd, 2H); 3.01 (m, 4H); 3.72 (dd, 2H); 3.81 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.72 (d, 2H); 5.11 (m,1H); 7.26 (d, 2H); 7.88 (s, 1H)。
【０２８０】
中間体９：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン
【０２８１】
【化５５】
2005524661.tif 000059
【０２８２】
及び
【０２８３】
中間体１０：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキサゾリジノン
【０２８４】
【化５６】
2005524661.tif 000060
【０２８５】
ジクロロメタン／メタノール／水（４５：２４：３ｍｌ）の混合物中の（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（０．８２ｇ，２．１１ミリモル）及びポリスチレントリフェニルホスフィン（５．６ｇ，８．５ミリモル）の懸濁液を室温で１５時間撹拌した。濾過の後で、このポリマーをジクロロメタン中１０％メタノール（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃縮乾固させて所望のアミン（０．６５ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２８６】
アセトンの２５％水溶液（２００ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体１１）（８．８ｇ，２４．８ミリモル）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１２．０ｇ，１０２．６ミリモル）の混合物へ四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノールの２．５重量％溶液の３ｍｌ）を室温で滴下した。この反応混合物を４８時間撹拌し続けた。実施例８の記載のような後処理及びクロマトグラフィーにより、スルホキシド（４．０ｇ）及びスルホン（３．８ｇ）の表題化合物を得た。
【０２８７】
中間体９の分析データ：
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対して３７２．１０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.74 (m, 2H); 2.94 (m, 4H); 3.75 (m, 5H); 4.11 (t, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.36 (s, 1H)。
【０２８８】
中間体１０の分析データ：
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対して３８８．３７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (m, 4H); 3.48 (m, 4H); 3.75 (m, 3H); 4.11 (t, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.37 (s, 1H)。
【０２８９】
中間体１１：（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２９０】
【化５７】
2005524661.tif 000061
【０２９１】
トリエチルアミン（９．６ｍｌ，６８ミリモル）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合物に（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体１２）（１５ｇ，４５．５ミリモル）を溶かした。生じた溶液を０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（４．６ｍｌ，５９ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、室温へ温めた。水（２００ｍｌ）を加えてから、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この中間体を乾燥ＤＭＦ（１２０ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（１１．８ｇ，１８１ミリモル）を加え、この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。これをジクロロメタン（７００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）と塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空での濃縮により、１６ｇの表題化合物を得た。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対して３５６．３７（ＭＨ＋）。
【０２９３】
中間体１２：（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２９４】
【化５８】
2005524661.tif 000062
【０２９５】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ＷＯ０２３２８５７  Ａ１；ＷＯ０１９８２９７  Ａ２）（３１．５ｇ，８６．４ミリモル）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（９５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）及び（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート（１４．５ｇ，７９．７ミリモル）を中間体２５に記載のように反応させて粗製の表題化合物（１９．４ｇ）を得た。
【０２９６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.6-2.8 (m, 4H); 3.2-3.3 (m, 4H); 3.48-3.58 (m, 1H); 3.62-3.70(m, 1H); 3.79(dd, 1H); 4.04 (dd, 1H); 4.60-4.80 (m, 1H); 5.22 (t, 1H); 7.25-7.40 (m, 2H)。
【０２９７】
実施例１０：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２９８】
【化５９】
2005524661.tif 000063
【０２９９】
（５Ｒ）３−［３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体１０）（０．８２ｇ，２．１１ミリモル）及びポリスチレントリフェニルホスフィン（５．６ｇ，８．５ミリモル）の懸濁液を実施例９に記載のように反応させて、中間体アミン、（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（０．６５ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３００】
このアミン（０．６３ｇ，１．７５ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ，５．２ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（０．７７ｇ，２．６２ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
【０３０１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４２８．０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 3.46 (m, 4H); 3.85 (dd, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.73 (d, 2H); 5.11 (m,1H); 7.29 (d, 2H); 7.88 (s, 1H)。
【０３０２】
実施例１１：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３０３】
【化６０】
2005524661.tif 000064
【０３０４】
（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ９８５４１６１  Ａ１）（０．７２３ｇ，２．１１ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍｌ，８．４４ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（０．７８ｇ，２．６４ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中０％〜３％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．４５６ｇ（５３％）の表題化合物を白い固形物として得た。
【０３０５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４０９．１０（ＭＨ＋）。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (d, 2H); 2.16 (q, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.12 (d, 2H); 3.21 (t, 1H); 3.39 (t, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
【０３０６】
実施例１２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−２，５−ジヒドロチエン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３０７】
【化６１】
2005524661.tif 000065
【０３０８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体１３）（２００ｍｇ，０．５０ミリモル）とヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ，０．２０ミリモル）を乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）に溶かし、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０５ミリモル）に続き、トリブチル（１，１−ジオキソ−２，５−ジヒドロチエン−３−イル）スタンナン［Bew, Sean P.; Sweeney, J. B., Synthesis (1994), (7), p698］（２６３ｍｇ，０．６５ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）溶液を加え、この反応混合物を４０℃で５日間撹拌した。フッ化カリウム１Ｍ水溶液（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、不溶性の材料を濾過して除いた。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（２ｇ）上へ真空で濃縮した。ジクロロメタン中１．５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、２０ｍｇ（１０％）の所望化合物を得た。
【０３０９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して３９３．０（ＭＨ＋）。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.10 (m, 2H); 4.27 (dd, 1H); 4.30 (br s, 2H); 4.77 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.53 (t, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.88 (s, 1H)。
【０３１０】
中間体１３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１１】
【化６２】
2005524661.tif 000066
【０３１２】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１４）（０．５０ｇ，１．８１ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸銀（０．５２ｇ，２．３５ミリモル）を加えた。ヨウ素（０．５５ｇ，２．１７ミリモル）を１．５時間にわたり加え、それを一晩撹拌した。１６時間後、固形物を濾過により除去し、追加のトリフルオロ酢酸銀（０．３８ｇ，１．７２ミリモル）及びヨウ素（０．２７ｇ，１．０６ミリモル）を加えた。さらに２４時間後、この反応混合物を濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄した。このメタノール濾液を真空で濃縮して、０．３１ｇの表題生成物を得た。
【０３１３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＩＮ４Ｏ２に対して４０３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
【０３１４】
中間体１４：（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン
【０３１５】
【化６３】
2005524661.tif 000067
【０３１６】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１９４３４２）（０．７７ｇ，３．５７ミリモル）、α，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（１．２８ｇ，４．５８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２０ｍｌ，１８．３５ミリモル）を実施例３に記載のように反応させた。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、０．７１ｇの表題生成物を得た。
【０３１７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２に対して２７７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０３１８】
実施例１３：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３１９】
【化６４】
2005524661.tif 000068
【０３２０】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル−オキサゾリジン−２−オン（中間体１５）（０．３５ｇ，０．９８５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．２３ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（０．３３ｇ，１．１８ミリモル）を実施例３に記載のように反応させた。塩化メチレン中０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．３４ｇ（８３％）の表題化合物を白い固形物として得た。
【０３２１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＮ６Ｏ２に対して４２１．０，４２３．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m,1H); 7.41 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.01 (s, 1H)。
【０３２２】
中間体１５：（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３２３】
【化６５】
2005524661.tif 000069
【０３２４】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（ＷＯ９７３１９１７  Ａ１）（７．５ｇ，１８．９ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）とＨＣｌ水溶液（６Ｍ，２５ｍｌ）に溶かした。これを１４時間還流し、室温へ冷やし、真空で濃縮し、固体の炭酸ナトリウムを使用して塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、高真空で乾燥させて、表題生成物（４．６５ｇ，１３．１ミリモル）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ持ち越した。
【０３２５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ４Ｏ２に対して３５５．２４及び３５７．２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.60 (s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.90 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.01 (m, 1H)。
【０３２６】
実施例１４：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３２７】
【化６６】
2005524661.tif 000070
【０３２８】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１５）（１ｇ，３．４ミリモル）を実施例６に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（２．３４ｍｌ，１３．６ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（１．２ｇ，４．１２ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物（０．４５ｇ）を得た。
【０３２９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２に対して３５８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.8 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.31 (s, 1H)。
【０３３０】
中間体１６：（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３３１】
【化６７】
2005524661.tif 000071
【０３３２】
（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体１７）（２．０ｇ，６．３０ミリモル）をメタノール／酢酸エチル（５０ｍｌ，１：１）に溶かし、室温及び常圧においてパラジウム担持カーボン（１０％，０．２ｇ）で４時間水素化した。生じた混合物をセライトに通して濾過し、減圧で濃縮して１．０２ｇの表題化合物を固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２に対して２９２（ＭＨ＋）。
【０３３４】
中間体１７：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３３５】
【化６８】
2005524661.tif 000072
【０３３６】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（メタンスルホニル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体１８）（５．０ｇ，１３．５ミリモル）をＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（１．７５ｇ，２７．０ミリモル）を加え、この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間にこれを分画し、有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、生成物（４．１ｇ）を白い固形物として得て、これをさらなる精製せずに使用した。
【０３３７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ７Ｏ２に対して３１８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 (s, 3H); 3.82(m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.98 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.84 (m, 2H); 8.30 (s, 1H)。
【０３３８】
中間体１８：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［メタンスルホニルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３３９】
【化６９】
2005524661.tif 000073
【０３４０】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体１９）（４．０ｇ，１３．７ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（３．０８ｍｌ，２３．３ミリモル）に続き、塩化メチルスルホニル（１．２７ｍｌ，１６．４ミリモル）を加えた。これを１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して表題生成物（５．１ｇ）を固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して３７１（ＭＨ＋）。
【０３４２】
中間体１９：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０３４３】
【化７０】
2005524661.tif 000074
【０３４４】
［３−フルオロ−４−（４−メチル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（中間体２０）（５６ｇ，０．１７モル）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（１Ｍ／ＴＨＦ，２００ｍｌ，０．２０モル）及びＲ−（−）−グリシジルブチレート（２５ｍｌ，０．１８モル）を中間体２５に記載の手順に従って反応させた。酢酸エチル中０〜４０％アセトンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに続き、アセトン／酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン（３００ｍｌ／１００ｍｌ／１００ｍｌ／５００ｍｌ）で一晩摩砕することにより、表題化合物（３３．９ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点：１９０．２〜１９２．０℃。
【０３４５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (d, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.56 (dd, 1H); 5.25 (brs, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 3.91 (dd, 1H); 3.66 (m, 2H); 2.34 (s, 3H)。
【０３４６】
中間体２０：［３−フルオロ−４−（４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３４７】
【化７１】
2005524661.tif 000075
【０３４８】
３−フルオロ−４−（４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン（中間体２１）（３４．８ｇ，０．１８１モル）とクロロギ酸ベンジル（３４ｍＬ，０．２３８モル）を中間体２６の手順に従って反応させた。濾過により入手した粗生成物を真空で乾燥させ、クロロホルム／ヘキサン（２５０ｍｌ／５００ｍｌ）で摩砕して表題化合物（５６ｇ）を無色の固形物として得た。
【０３４９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.41 (m, 5H); 7.09 (m, 1H); 6.85 (brs, 1H); 5.23 (s, 2H); 2.44 (d, 3H)。
【０３５０】
中間体２１：３−フルオロ−４−（４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン
【０３５１】
【化７２】
2005524661.tif 000076
【０３５２】
１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，３］−トリアゾール（中間体２２）（３８．３ｇ，０．１７３モル）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２００ｇ，０．８８６モル）を中間体２７に記載のように反応させて粗製の表題化合物（３１．９ｇ）をオフホワイトの固形物として得て、これを次の反応に直接使用した。
【０３５３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (dd, 1H); 7.57 (dd 1H); 6.53 (m, 2H); 2.43 (d, 3H)。
【０３５４】
中間体２２：１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，３］−トリアゾール
【０３５５】
【化７３】
2005524661.tif 000077
【０３５６】
ＤＭＦ（３．４リットル）中の４−メチル−［１，２，３］−トリアゾール（６０ｇ，０．７２モル）、Ｋ２ＨＰＯ４（２５０ｇ，１．４４モル）及び３，４−ジフルオロニトロベンゼン（８０ｍｌ，０．７２３モル）の混合物をＮ２下に８５℃で２．５日間撹拌した。ＤＭＦの真空中での除去の後で、ジクロロメタン中０〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して、表題化合物（３８．３ｇ，２４％）を明黄色の固形物として得た。他の２つの異性体も単離した。
【０３５７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (m, 1H); 8.23 (m, 2H); 7.98 (dd, 1H); 2.48 (d, 3H)。
【０３５８】
実施例１５：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３５９】
【化７４】
2005524661.tif 000078
【０３６０】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン（中間体２３）（１．２ｇ，４．１ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍｌ，１６．４ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（１．５ｇ，４．９ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物（０．４１ｇ）を得た。
【０３６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２に対して３５８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.84 (d, 1H)。
【０３６２】
中間体２３：（５Ｓ）３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３６３】
【化７５】
2005524661.tif 000079
【０３６４】
（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体２４）（１．８ｇ，５．６７ミリモル）を中間体１６に記載のように水素化した。ジクロロメタン中３〜７％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
【０３６５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２に対して２９２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (brs, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.68 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.83 (d, 1H)。
【０３６６】
中間体２４：（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３６７】
【化７６】
2005524661.tif 000080
【０３６８】
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（メタンスルホニル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体２４Ａ）（５．４３２ｇ，１４．７ミリモル）、アジ化ナトリウム（１．０９２ｇ，１６．６ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０６９ｇ，０．２６ミリモル）を９０℃まで３．７５時間加熱した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）へ注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（３．７ｇ）を無色の固形物として得た。
【０３６９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ７Ｏ２に対して３１８．３４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 3.83 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.77 (m, 2H); 8.82 (d, 1H)。
【０３７０】
中間体２４Ａ：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（メタンスルホニル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン
【０３７１】
【化７７】
2005524661.tif 000081
【０３７２】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（６．０ｍｌ，４３ミリモル）中の（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体２５）（１０．０８ｇ，３４．５ミリモル）を０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（３．２ｍｌ，４１ミリモル）をシリンジより加えた。この反応混合物を室温へ一晩温めた。さらにピリジン（５０ｍｌ）を加え、この反応混合物を０℃へ冷やしてから、追加の塩化メタンスルホニル（３．２ｍｌ，４１ミリモル）を加えた。この反応物を室温へ温め、固形物を濾過により採取し、酢酸エチルで洗浄して粗製の表題化合物（５．４９ｇ）を得た。
【０３７３】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して３７１．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.50 (m, 2H); 5.05 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.76 (m, 2H); 8.82 (d, 1H)。
【０３７４】
中間体２５：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０３７５】
【化７８】
2005524661.tif 000082
【０３７６】
無水ＴＨＦ（１．３５ｌ）中の［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（中間体２６）（７２．９ｇ，０．２２４モル）へＮ２下に−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２５０ｍｌ，０．２５０モル）を滴下した。生じた混合物を３０分間撹拌してから、Ｒ−（−）−グリシジルブチレート（３２ｍｌ，０．２２６モル）を加え、この混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。これを酢酸エチル（１Ｌ）と水（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ２５０ｍｌ）と塩水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で約４００ｍｌへ濃縮した。ヘキサン（１ｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌し、沈殿を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物（５２．３ｇ）を無色の固形物として得た。融点：１９０．５〜１９２．５℃。
【０３７７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.53 (dd, 1H); 5.25 (brs, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.14 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 3.64 (dd, 2H)。
【０３７８】
中間体２６：［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル
【０３７９】
【化７９】
2005524661.tif 000083
【０３８０】
３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミン（中間体２７）（５０．８ｇ，０．２６５モル）のＴＨＦ（１ｌ）溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３７５ｍｌ）を加えた。この混合物を−２０℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル（４８ｍｌ，０．３３６モル）を加えた。この反応混合物をＮ２下に撹拌し、室温へ温めて、２日間撹拌した。この混合物をほぼ半分の量まで濃縮し、酢酸エチル（１ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ）、塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍｌ／２００ｍｌ）からの再結晶により表題化合物（７３．０ｇ）を得た。融点：１５２．６〜１５４．９℃。
【０３８１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (s, 1H); 8.77 (d, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.41 (m, 6H); 5.19 (s, 2H); 2.35 (s, 3H)。
【０３８２】
中間体２７：３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミン
【０３８３】
【化８０】
2005524661.tif 000084
【０３８４】
エタノール（８００ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１，２，４−トリアゾール（中間体２８）（５６．６ｇ，０．２５５モル）及びＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２９２ｇ，１．２９モル）の混合物をＮ２下に７０℃で１時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を氷上へ注ぎ、ＮａＨＣＯ３（固体）の添加によりｐＨをわずかに塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して表題化合物（４８．８ｇ）を無色の固形物として得た。
【０３８５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (d, 1H); 7.47 (dd, 1H); 6.49-6.54 (m, 2H); 3.94 (brs, 2H); 2.48 (s, 3H)。
【０３８６】
中間体２８：１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１，２，４−トリアゾール
【０３８７】
【化８１】
2005524661.tif 000085
【０３８８】
３−メチル−１，２，４−トリアゾール（３４．５ｇ，０．４１６モル）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４６ｍｌ，０．４１６モル）を中間体２２に記載のように反応させた。ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーと酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により表題化合物（４１．３ｇ）を明黄色の結晶として得た。融点：１１３．８℃〜１１４．３℃。
他の２つの異性体も単離した。
【０３８９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (d, 1H); 8.19-8.23 (m, 3H); 2.53 (s, 3H)。
【０３９０】
実施例１６：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（４−カルバルデヒドオキシム）−イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３９１】
【化８２】
2005524661.tif 000086
【０３９２】
（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［（４−カルバルデヒドオキシム）−イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［アミノメチル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体２９）（１．１８ｇ，３．６８ミリモル）を６０ｍｌのメタノール中でスラリーとし、氷水浴で冷やしてから、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ，１５ミリモル）を加えた。Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．３０ｇ，４．４０ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で５時間撹拌し続けた。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中７．５〜１０％メタノールの勾配液を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（１．７１ｇ）を得た。
【０３９３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ７Ｏ３に対して３８６．２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 8.13 (d, 2H). 10.96 及び 11.65 (オキシム異性体, s, 1H)。
【０３９４】
中間体２９：（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［（４−カルバルデヒドオキシム）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［アミノメチル］−オキサゾリジン−２−オン
【０３９５】
【化８３】
2005524661.tif 000087
【０３９６】
（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒドオキシム）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体２９Ａ）（１．５３ｇ，４．４４ミリモル）を実施例９でアミンについて記載したようにポリスチレントリフェニルホスフィン（６．０８ｇ，９．２ミリモル）と反応させて粗製の表題化合物（１．１８ｇ）を得た。
【０３９７】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３に対して３２０．３３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (MeOH-d4) δ: 1.63 (s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.90 (dd, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.71 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 11.61 (s, 1H)。
【０３９８】
中間体２９Ａ：（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒドオキシム）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３９９】
【化８４】
2005524661.tif 000088
【０４００】
（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体２９Ｂ，３．３４ｇ，１０．１ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ，１７．７ミリモル）と炭酸カリウム（１．４７ｇ，１０．６ミリモル）を加えた。１８時間後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物（１．５３ｇ）を固形物として得た。
【０４０１】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ７Ｏ３に対して３４６．２７（ＭＨ＋）。
【０４０２】
中間体２９Ｂ：（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４０３】
【化８５】
2005524661.tif 000089
【０４０４】
（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［（メタンスルホニル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体２９Ｃ，６．６０１ｇ，１７．２ミリモル）、アジ化ナトリウム（１．３７ｇ，２１ミリモル）及び１８−クラウン−６（０．０５０ｇ，０．１９ミリモル）の溶液を中間体２４に記載のように反応させた。水系の後処理により粗製の表題化合物（３．３５ｇ）を無色の固形物として得た。
【０４０５】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ６Ｏ３に対して３３１．３０（ＭＨ＋）。
【０４０６】
中間体２９Ｃ：（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［（メタンスルホニル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン
【０４０７】
【化８６】
2005524661.tif 000090
【０４０８】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体２９Ｄ，５．４２ｇ，１７．８ミリモル）のスラリーへトリエチルアミン（３．０ｍｌ，２２ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やしてから、塩化メタンスルホニル（２．４５ｇ，２１．４ミリモル）をシリンジより加えた。この反応混合物を室温へ一晩温めた。真空でジクロロメタンを除去し、残る固形物を水（１００ｍｌ）及びジエチルエーテル（１００ｍｌ）の混合物中で摩砕した。濾過とこの固形物の洗浄により粗製の表題化合物（６．６２ｇ）を褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４０９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ６Ｓに対して３８４．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.51 (m, 2H); 5.07 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 9.82 (s, 1H)。
【０４１０】
中間体２９Ｄ：（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４１１】
【化８７】
2005524661.tif 000091
【０４１２】
［３−フルオロ−４−［（４−ジメトキシメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体２９Ｅ）（３６４．５ｇ，０．９４６モル）を窒素下に４４℃でＴＨＦ（６．４Ｌ）に溶かした。これを−７８℃へ冷やし、リチウムビス−トリメチルシリルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ，９９５ｍｌ）を、温度が−７４℃を超えないような速度で滴下した。添加の後で撹拌を４０分間続けてから、Ｒ−（−）グリシジルブチレート（１４４ｇ，０．９３３モル）を２０分間滴下し、これをさらに３時間、次いで室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、これを３０分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水（４Ｌ）に取り、それを１時間撹拌した。生じた粗製中間体、（５Ｒ）３−［３−フルオロ−４−［（４−ジメトキシメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オンの沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、ＴＨＦ／水（２．４Ｌ，５：１）に溶かした。濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、これを室温で４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去し、水（１．４Ｌ）を加え、この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４Ｌ）へ注いだ。これを１時間撹拌して一晩放置した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、酢酸エチル（３Ｌ）より再結晶させて表題化合物（１４８．８ｇ）を無色の固形物として得た。  ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ４に対して３０６．２６（ＭＨ＋）。
【０４１３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.52-3.60 (m, 1H); 3.65-3.75 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.26 (m, 1H); 7.52 (m, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.80 (dd, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.82 (s, 1H)。
【０４１４】
中間体２９Ｅ：［３−フルオロ−４−［（４−ジメトキシメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０４１５】
【化８８】
2005524661.tif 000092
【０４１６】
［３−フルオロ−４−［（４−ジメトキシメチル）イミダゾール−１−イル］フェニルアミン（中間体２９Ｆ）（２５１．７ｇ，１．０２６モル）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かし、−５℃へ冷やした。Ｎ−メチルモルホリン（１５６．１５ｇ，１．５４４モル）を加え、続いて、温度を４℃未満に保つような速度でクロロギ酸ベンジル（２２７ｇ，１．３３モル）を滴下した。これを２時間撹拌してから、一晩で室温に達せしめた。この反応混合物を水（５Ｌ）へ注ぎ、１時間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物（３８５．２ｇ）を固形物として得た。
【０４１７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (s, 6H); 5.18 (s, 2H); 5.39 (s, 1H); 7.31-7.48 (m, 7H); 7.52-7.65 (m, 2H); 7.93 (s, 1H); 10.21 (s, 1H)。
【０４１８】
中間体２９Ｆ：［３−フルオロ−４−［（４−ジメトキシメチル）イミダゾール−１−イル］フェニルアミン
【０４１９】
【化８９】
2005524661.tif 000093
【０４２０】
１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体２９Ｇ）（１１０ｇ，０．３９１モル）をメタノール／水（１．６５Ｌ，１０：１）に溶かし、パラジウム担持カーボン（１０％，１２ｇ）を加え、これを還流させた。ヒドラジン（５０ｍｌ）を少しずつ加え、加熱を１時間続けた。これを濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣を氷水（８００ｍｌ）に再懸濁させ、１時間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物（８５．２ｇ）を固形物として得た。
【０４２１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (s, 6H); 5.35 (s, 1H); 5.64 (s, 2H); 6.40-6.52 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.72 (s, 1H)。
【０４２２】
中間体２９Ｇ：１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４２３】
【化９０】
2005524661.tif 000094
【０４２４】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（中間体３０）（３６１．７ｇ，１．５３８モル）を乾燥メタノール（１７００ｍｌ）に懸濁させた。オルトギ酸トリメチル（３４０ｇ，２モル）と硫酸水素ナトリウム（８ｇ）を加え、この混合物を還流まで３．５時間加熱した。これを室温へ冷やし、炭酸ナトリウムの水溶液（１０％，２００ｍｌ）を加え、それを１時間撹拌した。これを水（４Ｌ）で希釈し、２時間放置した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物（４０２．４ｇ）を固形物として得た。
【０４２５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27 (s, 6H); 5.40 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.18-8.23 (m, 2H); 8.42 (dd, 1H)。
【０４２６】
中間体３０：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド
【０４２７】
【化９１】
2005524661.tif 000095
【０４２８】
ジメチルスルホキシド（７００ｍｌ）中の４（５）−Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサルデヒド（１５３．８ｇ，１．６モル）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２６７ｇ，１．６８モル）及び炭酸カリウム（４４２ｇ，３．２モル）の混合物を窒素下に９０℃で８時間撹拌した。これを室温へ冷やし、氷水（４Ｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物（３６９．１ｇ）を固形物として得た。
【０４２９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ６ＦＮ３Ｏ３に対して２３６．１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (m, 1H); 8.56 (m, 1H); 8.80 (m, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.69 (m, 1H); 9.72 (s, 1H)。
【０４３０】
実施例１７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）−イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［（４−ペンチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４３１】
【化９２】
2005524661.tif 000096
【０４３２】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（４−カルボキサルデヒド）−イミダゾール−１−イル］フェニル］−５−［アジドメチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体２９Ｂ）（０．５０７ｇ，１．５４ミリモル）と１−ヘプチン（０．８２ｍｌ，６．１ミリモル）をＲａｄｌｅｙのＣａｒｏｕｓｅｌ管に入れた。無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、この反応混合物を窒素下に１１０℃まで２０時間加熱した。溶媒を真空で除去し、逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製し、１０ｍｇの生成物を得た。
【０４３３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対して４２７．２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (t, 3H); 1.28 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.61 (dd, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.26 (s, 1H): 8.46 (s, 1H); 9.85 (s, 1H)。
【０４３４】
実施例１８：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル｝−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４３５】
【化９３】
2005524661.tif 000097
【０４３６】
（５Ｒ）−３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体３１）（１．４ｇ，２．８８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３．２ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過により採取し、ジクロロメタン中３〜６％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
【０４３７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３に対して３７３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.43 (d, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.00 (t, 1H); 5.16(m, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.68 (m, 2 H); 7.90 (s, 1H); 7.94 (d, 1H)。
【０４３８】
中間体３１：（５Ｒ）−３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４３９】
【化９４】
2005524661.tif 000098
【０４４０】
（５Ｓ）−３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体３２）（１．７８ｇ，４．２３ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ，１７ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（１．５ｇ，５ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物（１．４１ｇ）を得た。
【０４４１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓｉに対して４８７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.10 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 2.25 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.63 (s, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.96 (s, 1H)。
【０４４２】
中間体３２：（５Ｓ）−３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４４３】
【化９５】
2005524661.tif 000099
【０４４４】
（５Ｒ）−３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ９９２８３１７，ＷＯ９９１０３４３，ＷＯ９７３１９１７）（２．０ｇ，４．１７ミリモル）を中間体１６に記載のように反応させて表題化合物（１．８ｇ）を固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程へ使用した。
【０４４５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：４２１（ＭＨ＋）ｆｏｒＣ２０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３Ｓｉ。
【０４４６】
実施例１９：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４４７】
【化９６】
2005524661.tif 000100
【０４４８】
（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体３３）（０．６７ｇ，２．３０ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（１．６１ｍｌ，２．７７ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（０．７５ｇ，２．５ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
【０４４９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２に対して３５７．３７（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.86 (s, 1H)。
【０４５０】
中間体３３：（５Ｓ−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４５１】
【化９７】
2005524661.tif 000101
【０４５２】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体３４）（１．０２ｇ，３．２１ミリモル）を実施例９の中間体アミンに記載のようにポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（８．５ｇ，１２．８ミリモル）と反応させ、粗製の表題化合物（０．６７ｇ，２．３０ミリモル）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ持ち越した。
【０４５３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２に対して２９１．２（ＭＨ＋）。
【０４５４】
中間体３４：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４５５】
【化９８】
2005524661.tif 000102
【０４５６】
メタンスルホン酸｛（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（３．１６１ｇ，８．５６ミリモル）のＤＭＦ（８．５ｍｌ）溶液へアジ化ナトリウム（０．５９６ｇ，９．０８ミリモル）と１８−クラウン−６（０．０２５ｇ，０．０９５ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に９０℃まで１９時間加熱した。これを酢酸エチル及び水の混合物へ注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１．９４ｇ）を固形物として得た。
【０４５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ６Ｏ２に対して３１７．１３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (s, 3H); 3.70 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.18 (dd, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 4.75 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H)。
【０４５８】
実施例２０：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４５９】
【化９９】
2005524661.tif 000103
【０４６０】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン（５．５ｇ，１９．９ミリモル）［Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(4), 361-367］を実施例３に記載のようにトリエチルアミン（１１．１ｍｌ，７９．６ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（６．６ｇ，２２ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（４．２ｇ）を得た。
【０４６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２に対して３４３．３８（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m,1H); 7.11 (s, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.99 (s, 1H)。
【０４６２】
実施例２１：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４６３】
【化１００】
2005524661.tif 000104
【０４６４】
（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体３５）（０．４５ｇ，１．４９ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍｌ，５．９６ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（０．５５ｇ，１．８７ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中１％〜３％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物（０．４５ｇ）を得た。
【０４６５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ７Ｏ２に対して３６８（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (dd , 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.82(dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
【０４６６】
中間体３５：（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４６７】
【化１０１】
2005524661.tif 000105
【０４６８】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体３６）（０．８８ｇ，２．７ミリモル）を中間体１６に記載のように水素化した。ジクロロメタン中３〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（０．４６ｇ）を得た。
【０４６９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２に対して３０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95 (brs, 1H); 2.86 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.65 (m, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
【０４７０】
中間体３６：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４７１】
【化１０２】
2005524661.tif 000106
【０４７２】
｛（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［メチルスルホニルオキシメチル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体３７）（１．１ｇ，２．８９ミリモル）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（０．３８ｇ，５．１８ミリモル）を加え、これを７０℃で３時間撹拌した。これを酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。有機相を水に続いて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して表題生成物（１ｇ）を得た。
【０４７３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ７Ｏ２に対して３２８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.92 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.54 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
【０４７４】
中間体３７：｛（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［（（メチルスルホニル）オキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン２−オン
【０４７５】
【化１０３】
2005524661.tif 000107
【０４７６】
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体３８）（０．４４ｇ，１．４５ミリモル）のスラリーを０℃へ冷やし、トリエチルアミン（０．２７ｍｌ，１．９５ミリモル）に続き塩化メタンスルホニル（０．２１ｇ，２．１８ミリモル）を加えた。２時間後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、層を分離させた。これをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物（０．４０ｇ）を得た。
【０４７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して３８１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.28 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.54 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
【０４７８】
中間体３８：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４７９】
【化１０４】
2005524661.tif 000108
【０４８０】
３−フルオロ−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（中間体３９）（０．７１ｇ，２．１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃へ冷やし、ｎ−ブチルリチウム（１．３７ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を窒素下に滴下した。３０分間撹拌した後で、（Ｒ）−グリシジルブチレート（０．３０ｍｌ，２．１１ミリモル，１ｍｌテトラヒドロフラン中）を滴下した。温度を徐々に室温へ上昇させ、この反応物を一晩撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液（４Ｍ）で冷やし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：１〜純粋な酢酸エチル）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（０．４５ｇ）を得た。
【０４８１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４Ｏ３に対して３０３（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.60 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.27 (t, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
【０４８２】
中間体３９：３−フルオロ−４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル
【０４８３】
【化１０５】
2005524661.tif 000109
【０４８４】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（中間体４０）（０．７６ｇ，２．１４ミリモル）の撹拌溶液へ塩化チオニル（０．２３ｍｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温へ温め、１時間撹拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷やし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して表題生成物（０．７１ｇ）を得た。
【０４８５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２に対して３３７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.21 (s, 2H); 7.43 (m, 6H); 7.71 (m, 2H); 8.40 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 10.32 (s, 1H)。
【０４８６】
中間体４０：４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル
【０４８７】
【化１０６】
2005524661.tif 000110
【０４８８】
１−（４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．１ｇ，３．１ミリモル）（中間体４１）とベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｏｂ）（１．６１ｇ，３．１ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中でスラリーにし、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ，３．１ミリモル）を加えた。過剰のアンモニア溶液／エタノール（２Ｍ）を加え、生じた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に取った。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってこれを塩基性にしてから酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル中０〜１％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（０．８２ｇ）を得た。
【０４８９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３に対して３５５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.21 (s, 2H); 7.19 (brs, 1H); 7.45 (m, 6H); 7.65 (d, 1H); 7.73 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 10.26 (s, 1H)。
【０４９０】
中間体４１：１−（４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４９１】
【化１０７】
2005524661.tif 000111
【０４９２】
１−（４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（J. Med. Chem, 2000, 43, 5, p953）（１．３３ｇ，３．４５ミリモル）をエタノール／水（１／１，８０ｍｌ）に取り、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に続いて水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１５５ｍｌ）を加え、これを室温で５時間撹拌した。有機溶媒を除去し、水溶液を１Ｍ水性塩酸で酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して表題生成物（１．１ｇ）を得た。
【０４９３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４に対して３５６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.21 (s, 2H); 7.44 (m, 6H); 7.65 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 10.28 (s, 1H); 12.65 (s, 1H)。
【０４９４】
実施例２２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｅ−異性体
【０４９５】
【化１０８】
2005524661.tif 000112
【０４９６】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン、Ｅ−異性体（中間体４３）（１．００ｇ，２．８４ミリモル）と５，６，７，８−テトラクロロ−２，９−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，４−エテノナフタレン（１．８２ｇ，５．６７ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁させた。この反応混合物をＳｍｉｔｈマイクロ波リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の密封管において１８０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、対応する５−メチルトリアゾール位置異性体と一緒に表題化合物を得た。ヘキサン中２０％  ２−プロパノールで溶出させるＣｈｉｒｏｃｅｌ  ＡＤのクロマトグラフィーによりこの混合物を精製し、０．３４２ｇ（３１％）の表題化合物を白い固形物として得た。
【０４９７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して３９３．１４（ＭＨ＋）。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (q, 2H); 2.00 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.07 (t, 2H); 3.07 (t, 1H); 3.41 (m, 2H); 3.87 (dd, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
【０４９８】
実施例２３：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、Ｚ−異性体
【０４９９】
【化１０９】
2005524661.tif 000113
【０５００】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン、Ｚ−異性体（中間体４２）（１．００ｇ，２．８４ミリモル）と５，６，７，８−テトラクロロ−２，９−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，４−エテノナフタレン（１．８２ｇ，５．６７ミリモル）を実施例２２に記載のように反応させて、０．３７０ｇ（３３％）の表題化合物を白い固形物として得た。
【０５０１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して３９３．１４（ＭＨ＋）。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.69 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.36 (q, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.97 (d, 2H); 3.07 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H)。
【０５０２】
中間体４２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン、Ｚ−異性体
【０５０３】
【化１１０】
2005524661.tif 000114
【０５０４】
及び
【０５０５】
中間体４３：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン、Ｅ−異性体
【０５０６】
【化１１１】
2005524661.tif 000115
【０５０７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０２８１４６８  Ａ１）（０．９８７ｇ，３．０ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（０．５０ｍｌ，３．６０ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０．２６ｍｌ３．３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌してから、室温へ温めた。これをさらに７０分間撹拌してから水（４０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して白い固形物を得た。この中間体のメシレートを無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（０．２９２ｇ，４．５０ミリモル）を加え、これを８５℃で６０分間撹拌した。これを室温へ冷やし、真空で濃縮した。水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）へ抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから真空で濃縮し、中間体アジドの薄黄色いオイルを得た。このオイルを酢酸エチル（１５ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の混合物に溶かし、５℃へ冷やした。過ヨウ素酸ナトリウム（０．６４２ｇ，３．００ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で１４時間撹拌し続けた。これを濾過し、有機溶媒を真空で除去した。生じた水溶液を酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから真空で濃縮して、０．９８３ｍｇ（９３％）の表題生成物をＥ及びＺ−異性体の混合物として得た。この混合物（１１．４ｇ）を、ヘキサン中５０％  ２−プロパノールを用いるＣｈｉｒｏｃｅｌ  ＯＤのクロマトグラフィーにかけた。溶出する第一の生成物がＺ−異性体（６．２１２ｇ）であり、第二のものがＥ−異性体（２．７１４ｇ）であった。
【０５０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｚ−異性体）Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して３５３．０７（ＭＨ＋）。
NMR (DMSO-d6) (Z-異性体) δ: 1.70 (d, 2H); 2.36 (q, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.97 (d, 2H); 3.07 (t, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.80 (m, 2H); 4.16 (dd, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H)。
【０５０９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｅ−異性体）Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して３５３．０７（ＭＨ＋）。
NMR (DMSO-d6) (E-異性体) δ: 1.90 (q, 2H); 2.03 (d, 2H); 2.83 (dd, 2H); 3.08 (t, 1H); 3.39 (d, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.79 (m, 2H); 4.14 (dd, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H)。
【０５１０】
実施例２４：（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５１１】
【化１１２】
2005524661.tif 000116
【０５１２】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体４４）（１．９８ｇ，６ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ，２４ミリモル）及びα，α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン（２．１ｇ，７．１ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２．１３ｇの表題化合物を得た。
【０５１３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対して３９５．２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.88 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.75 (d, 2H); 4.21 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 2.98 (m, 1H);  2.81 (m, 2H);  2.67 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.0 (m, 4H)。
【０５１４】
中間体４４：（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０５１５】
【化１１３】
2005524661.tif 000117
【０５１６】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−（ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（６．５ｇ，１８．３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（５．８ｇ，２２．０ミリモル）を中間体３に記載のように反応させた。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーとヘキサン中での摩砕により表題化合物（１．９８ｇ）を無色の固形物として得た。
【０５１７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓに対して３２９．３７（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.30 (d, 2H); 4.63 (m, 1H); 4.05 (dd, 1H); 3.86 (m, 1H); 2.98 (m, 1H);  2.81 (m, 4H); 2.67 (m 2H); 2.00 (m, 4H); 1.59 (s, 2H)。
【０５１８】
中間体４５：（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−（ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５１９】
【化１１４】
2005524661.tif 000118
【０５２０】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−（ジフルオロフェニル）−５−［（メタンスルホニル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（１３ｇ，３０．４ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（５．９ｇ，９１．２ミリモル）を加え、この混合物を８０℃まで３時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（１０．０ｇ）をオイルとして得た。
【０５２１】
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.31 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H); 3.79 (mm, 2H); 3.70 (m, 1H); 2.98 (dd, 1H); 2.80 (m 2H); 2.67 (m, 2H); 2.04 (m, 4H)。
【０５２２】
中間体４６：（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−（ジフルオロフェニル）−５−［（メタンスルホニル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５２３】
【化１１５】
2005524661.tif 000119
【０５２４】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−（ジフルオロフェニル）−５−［（ヒドロキシメチル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（１０ｇ，３０．４ミリモル）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（８．９ｍｌ，６３．８ミリモル）を加えた。これを０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（２．９ｍｌ，３６．４ミリモル）を滴下した。この反応物を窒素下に２時間撹拌し、室温まで温めた。これをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて表題化合物（１３ｇ）を固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５２５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２ＮＯ５Ｓ２に対して４０８．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.31 (d, 2H); 5.03 (m, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 2.98 (m 1H); 2.78 (m, 2H); 2.66 (d, 2H); 2.05 (m, 4H)。
【０５２６】
中間体４７：（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−（ジフルオロフェニル）−５−［（ヒドロキシメチル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５２７】
【化１１６】
2005524661.tif 000120
【０５２８】
［３，５−（ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（中間体４７Ａ）（２８１ｇ，０．７７３モル）をＴＨＦ（２８００ｍｌ）に溶かした。この溶液を−７８℃へ冷やし、温度を−６０℃未満に保ちながら、ｎＢｕＬｉ（１．４７Ｍ，５２６ｍｌ）を窒素下に１時間にわたり滴下した。この暗赤色の溶液を１０分間撹拌し続け、グリシジルブチレート（１０９ｍｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を４０分にわたり滴下し、この反応物を周囲温度へ一晩温めた。
【０５２９】
メタノール（４８０ｍｌ）を加え、黄色い沈殿を１０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５００ｍｌ）を加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。生成物をジクロロメタン（２５００ｍｌ）に取り、少量まで蒸発させ、イソヘキサン（２０００ｍｌ）を加えた。生成物を濾過し、イソヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物（２２６ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０５３０】
1H-NMR(DMSO-d6) (300MHz) δ: 1.9-2.1 (m, 4H); 2.6 (d, 2H); 2.7-2.85 (m, 2H); 2.9-3.05 (m, 1H); 3.5-3.6 (m, 1H); 3.6-3.7 (m, 1H); 3.8 (dd, 1H); 4.05 (t, 1H); 4.65-4.75 (m, 1H); 5.2 (t, 1H); 7.25 (d, 2H)。
【０５３１】
中間体４７Ａ：［３，５−（ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル
【０５３２】
【化１１７】
2005524661.tif 000121
【０５３３】
３，５−（ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（中間体４７Ｂ）（２００ｇ，０．８７２モル）をジクロロメタン（３６００ｍｌ）及びピリジン（１２０ｍｌ）に溶かした。この溶液を−２０℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル（１４９ｍｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液を１時間にわたり滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌し続けた。この褐色の溶液をＨＣｌ（１Ｍ，２２５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。この有機溶液を少量まで蒸発させて、イソヘキサン（２０００ｍｌ）を加え、固形物を濾過し、真空オーブンで一晩乾燥させて表題化合物（２８１ｇ）を黄色い固形物として得た。
【０５３４】
1H-NMR(DMSO-d6) (300MHz) δ: 1.9-2.1 (m, 4H); 2.6 (d, 2H); 2.7-2.8 (m, 2H); 2.85-3.0 (m, 1H); 5.15 (s, 2H); 7.1 (d, 2H) 7.3-7.45 (m, 5H); 10.10 (s, 1H)。
【０５３５】
中間体４７Ｂ：３，５−（ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０５３６】
【化１１８】
2005524661.tif 000122
【０５３７】
４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（中間体４７Ｃ）（１７５ｇ，０．７１３モル）をジクロロメタン（８８０ｍｌ）に溶かした。トリエチルシラン（４３３ｍｌ，２．７１モル）を加え、この反応混合物を０℃へ冷やし、ＴＦＡ（９６０ｍｌ）を２時間にわたり滴下し、これを室温で一晩撹拌し続けた。水（６８９５ｍｌ）を加え、この二相性の溶液を３０分間撹拌した。これを８８０アンモニア（８００ｍｌ，ｐＨ＞１１）で塩基性にした。ジエチルエーテル（６０００ｍｌ）を加え、有機層を水（２４００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。生成物をイソヘキサン（１０００ｍｌ）で希釈し、固形物を濾過し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、表題化合物（１５７ｇ）を黄色い固形物として得た。
【０５３８】
1H-NMR(CDCl3) (300MHz) δ: 1.9 (dd, 2H); 2.20(m, 2H); 2.70 (d, 2H); 2.85 (m, 3H); 3.70 (brs, 2H); 6.10 (d, 2H)。
【０５３９】
中間体４７Ｃ：４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
【０５４０】
【化１１９】
2005524661.tif 000123
【０５４１】
３，５−ジフルオロアニリン（２５０ｇ，１．９４モル）をＴＨＦ（３８００ｍｌ）に溶かし、−７８℃へ冷やした。温度を−７０℃未満に保ちながら、ｎＢｕＬｉ（１．５９Ｍ，２５６０ｍｌ）を５時間にわたり滴下し、生じた白いスラリーを１時間撹拌した。温度を−７０℃未満に保ちながら、ＴＨＦ（２０００ｍｌ）中のクロロトリメチルシラン（５０２ｍｌ，４．０７モル）を２．５時間にわたり滴下し、生じた黄色いスラリーを室温へ一晩温めた。この褐色の溶液を−７８℃へ再び冷やし、温度を−７０℃未満に保ちながら、ｎＢｕＬｉ（１３４０ｍｌ）を１．５時間にわたり滴下して加え、この反応混合物を５時間撹拌した。添加の間に温度を−７０℃未満に保ちながら、ＴＨＦ（１５００ｍｌ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（２４１ｇ，２．０７モル）を２時間にわたり滴下してから、この反応物を室温へ一晩温めた。５Ｍ  ＨＣｌ（ほぼ２０００ｍｌ）を使用してこの反応物をｐＨ＜１へ酸性化し、これをジエチルエーテル（２５００ｍｌ）で抽出した。有機層を５Ｍ  ＨＣｌ（１０００ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層を、８８０アンモニア（１５００ｍｌ）を使用してｐＨ１１まで塩基性にしてから、ジエチルエーテル（２５００ｍｌｘ２）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（８００ｍｌ）に取り、少量まで蒸発させて、イソヘキサン（１０００ｍｌ）を加え、これを氷で冷やした。この黄色い固形物を濾過し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、２８７ｇの表題化合物を得た。
【０５４２】
1H-NMR(CDCl3) (300MHz) δ: 2.26 (d, 2H); 2.39 (t, 4H); 2.65 (t, 1H); 3.27 (t, 2H); 3.82 (br s, 2H); 6.17 (m, 2H)。
【０５４３】
実施例２５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５４４】
【化１２０】
2005524661.tif 000124
【０５４５】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２４）（０．５ｇ，１．２７ミリモル）を中間体２に記載のように３−クロロ過安息香酸（０．９４ｇ，３．８ミリモル）で酸化した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（０．５４ｇ）を無色の固形物として得た。
【０５４６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：４２７．２７（ＭＨ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.88 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.76 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.37 (m, 4H); 3.10 (d, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.24 (s, 2H); 2.03 (d, 2H)。
【０５４７】
実施例２６：（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン、Ｅ−異性体
【０５４８】
【化１２１】
2005524661.tif 000125
【０５４９】
及び
【０５５０】
実施例２７：（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｚ−異性体
【０５５１】
【化１２２】
2005524661.tif 000126
【０５５２】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２４）（１．０ｇ，２．５ミリモル）を中間体４２及び４３に記載のように過ヨウ素酸ナトリウム（０．６ｇ，２．８ミリモル）で酸化した。０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の１０〜２５％アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにより、第一の溶出生成物としてのＺ−異性体（１０５ｍｇ）に続いて表題化合物のＥ−異性体（６０ｍｇ）が溶出した。
【０５５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｅ及びＺ−異性体に対して）：４１１（ＭＨ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。
1H-NMR(DMSO-d6) (Z-異性体) δ: 7.87 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.75 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.35 (d, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.85 (m, 5H); 2.24 (s, 3H); 2.05 (m, 1H); 1.65 (d, 1H)。
【０５５４】
(E-異性体) δ: 7.86 (s, 1H); 7.24 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 4.74 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); .17 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.02 (m, 5H)。
【０５５５】
実施例２８：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５５６】
【化１２３】
2005524661.tif 000127
【０５５７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（０．５０ｇ，１．３９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ，２．１ミリモル）、及び５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．１８ｇ，２．１４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、氷水浴で冷やした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍｌ，２．５８ミリモル）を滴下し、この混合物を０℃で４時間撹拌した。メタノール（３ｍｌ）を加え、減圧での溶媒の蒸発と、ジクロロメタン中１０％アセトニトリルを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を続けた。クロマトグラフィーの後で入手した材料をジエチルエーテル入りジクロロメタンより沈殿させて表題化合物（０．３３５ｇ）を得た。  ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して８５１．０２（２ＭＨ＋）。
【０５５８】
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.57 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 3.26 (dd, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.01 (dd, 1H); 4.81 (dd, 1H); 4.91 (dd, 1H); 5.02 (dd, 1H); 5.21 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 7.17 (m, 2H)。
【０５５９】
実施例２９：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５６０】
【化１２４】
2005524661.tif 000128
【０５６１】
５−エチル−１Ｈ−テトラゾール（０．１６４ｇ，１．６７ミリモル）、（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（０．３０ｇ，０．８４ミリモル）、及びポリスチレン−トリフェニルホスフィン（１．７３ミリモル／ｇ  ローディング：Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、フォスターシティ、カリフォルニア州、アメリカ  １．４６ｇ，２．５３ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３３ｍｌ，１．６８ミリモル）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過して取り、ジクロロメタンで濯いだ。濾液を蒸発乾固させ、ジクロロメタン中１０％アセトニトリルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーの後で入手した材料をジエチルエーテル入りジクロロメタンより沈殿させて表題化合物（０．２６ｇ，７１％）を白い粉末として得た。
【０５６２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４４０．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 2.82 (m, 4H); 3.37 (m, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.29 (dd, 1H); 5.08 (dd, 1H); 5.15 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.30 (d, 2H)。
【０５６３】
実施例３０：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５６４】
【化１２５】
2005524661.tif 000129
【０５６５】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−カルボニトリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体３８）（０．３ｇ，０．９９ミリモル）、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．１７ｇ，２．０８ミリモル）及びポリスチレン−トリフェニルホスフィン（１．７３ミリモル／ｇ  ローディング、２．０３ｇ）を実施例２９に記載のように反応させた。ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜純粋な酢酸エチル）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
【０５６６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ８Ｏ２に対して３６９（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.46 (s, 3H); 3.99 (dd, 1H); 4.36 (dd, 1H); 5.10 (dd, 1H); 5.18 (dd, 1H); 5.31 (m, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.83 (dd, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
【０５６７】
実施例３１：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５６８】
【化１２６】
2005524661.tif 000130
【０５６９】
本化合物は、実施例２９に記載のように、５−プロピル−１Ｈ−テトラゾール（０．１８７ｇ，１．６７ミリモル）と（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（０．３０ｇ，０．８４ミリモル）より製造した。表題化合物（０．２５ｇ）を無色の固形物として得た。
【０５７０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４５４．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.86 (t, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.78 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.37 (t, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.29 (dd, 1H); 5.09 (dd, 1H); 5.15 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.30 (d, 2H)。
【０５７１】
実施例３２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５７２】
【化１２７】
2005524661.tif 000131
【０５７３】
本化合物は、実施例２９に記載のように、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（中間体１９）（１．０５４ｇ，３．６１ミリモル）と５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．６０８ｇ，７．２３ミリモル）より製造した。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより粗生成物（０．７２ｇ）を得て、ジクロロメタン及びジエチルエーテルでの摩砕によりこれをさらに精製して表題生成物（０．５７１ｇ）を得た。位置異性体の生成物、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２２８ｇ）も単離した。
【０５７４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ８Ｏ２に対して３５９．３１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.37 (dd, 1H); 5.11 (dd, 1H); 5.19 (dd, 1H); 5.31 (m, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.76 (dd, 1 H); 7.85 (dd, 1H); 8.32 (s, 1H)。
【０５７５】
実施例３３：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５７６】
【化１２８】
2005524661.tif 000132
【０５７７】
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体４８）（１．１０ｇ，３．３９ミリモル）、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．３４７ｇ，４．０９ミリモル）、ポリスチレン−トリフェニルホスフィン（ホスフィンローディング、１．５１ミリモル／ｇ，３．７９ｇ，５．７２ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５６ｇ，４．１１ミリモル）を実施例２９に記載のように反応させて、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、表題生成物（０．６３２ｇ）を得た。位置異性体の生成物、（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３６９ｇ）も単離した。
【０５７８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ８Ｏ２Ｓに対して３９１．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.47 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.37 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.11 (dd, 1H); 5.19 (dd, 1H); 5.33 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.86 (t, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.90 (s, 1H)。
【０５７９】
中間体４８：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８０】
【化１２９】
2005524661.tif 000133
【０５８１】
［３−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（中間体４９）（２７．４ｇ，７６．５ミリモル）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，９１ｍｌ）及びＲ−（−）−グリシジルブチレート（１１．５ｇ，７９．７ミリモル）を中間体２５の手順に従って反応させて粗製の表題化合物（１９．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５８２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (s, 3H); 3.50-3.78 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.72-4.83 (m, 1H); 5.26 (t, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.78-7.90 (m, 2H); 8.62 (d, 1H)。
【０５８３】
中間体４９：［３−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル
【０５８４】
【化１３０】
2005524661.tif 000134
【０５８５】
３−フルオロ−４−（３−（メチルチオ）−［１Ｈ−１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン（中間体５０）（４．６５ｇ，２０ミリモル）とクロロギ酸ベンジル（４．２５ｇ，２５ミリモル）を中間体２６の手順に従って反応させた。ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（５．８６ｇ）を無色の固形物として得た。
【０５８６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.31-7.43 (m, 5H); 7.72 (dd, 1H); 7.80 (dd, 1H); 7.94(d, 1H)。
【０５８７】
中間体５０：３−フルオロ−４−（３−（メチルチオ）−［１Ｈ−１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェニルアミン
【０５８８】
【化１３１】
2005524661.tif 000135
【０５８９】
１４．０ｇ（０．０５５モル）の１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（中間体５１）へ濃ＨＣｌ（２６０ｍｌ）を加え、続いて６２．１ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６２．１ｇ，０．２７５モル）を加えた。この混合物を撹拌しながら９０℃まで１時間加熱した。これを室温へ冷やし、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により表題化合物（６．９６ｇ）を固形物として得た。ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより母液を精製し、それによりさらに４．６５ｇの生成物を得た。
【０５９０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (s, 3H); 3.69 (m); 6.40-6.60 (m, 2H); 7.57(dd, 1H); 7.83 (d, 1H)。
【０５９１】
中間体５１：１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０５９２】
【化１３２】
2005524661.tif 000136
【０５９３】
４−メチルチオ−１，２，３−トリアゾール（１．１５ｇ，１０ミリモル）と３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．５９ｇ，１０ミリモル）を中間体２７に記載のように６０℃で１８時間反応させた。ヘキサン中３〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、対応する２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．６６ｇ）と一緒に表題化合物（１．２８ｇ）を得た。これらの構造は、Ｘ線解析により確定した。
【０５９４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (s, 3H); 7.78 (s, 1H); 8.14-8.21 (m, 3H)。
【０５９５】
実施例３４：（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５９６】
【化１３３】
2005524661.tif 000137
【０５９７】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（ヒドロキシメチル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体４７）（０．６６ｇ，２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．７８６ｇ，３ミリモル）、５−メチルテトラゾール（０．３０３ｇ，３．６ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５９ｍｌ，３ミリモル）を実施例２８に記載のように反応させた。ジクロロメタン中０．２〜０．５％メタノールに続きヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物（０．４１２ｇ）を得た。
【０５９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対して３９６．２０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.24 (d, 2H); 5.27 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 2.98 (dd, 1H); 2.80 (dd, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.0 (m, 4H)。
【０５９９】
実施例３５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６００】
【化１３４】
2005524661.tif 000138
【０６０１】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例３４）（０．５ｇ，１．２６ミリモル）と３−クロロ過安息香酸（０．９８ｇ，３．８ミリモル）を中間体２に記載のように反応させた。ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（０．４０５ｇ）を得た。
【０６０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４２８．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.27 (d, 2H); 5.28 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.27 (dd, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.36 (mm, 3H); 3.10 (d, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.43 (m, 2H); 2.03 (d, 2H)。
【０６０３】
実施例３６：（５Ｒ）−３−［４−（１−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｚ異性体
【０６０４】
【化１３５】
2005524661.tif 000139
【０６０５】
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例３４）（０．５３ｇ，１．３４ミリモル）を中間体４２及び４３に記載のように過ヨウ素酸ナトリウム（０．３１４ｇ，１．４７ミリモル）で酸化した。ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより対応するＥ−異性体と一緒の混合物を得て、ヘキサン／イソプロパノール（１：１）を溶出液として使用するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤキラルクロマトグラフィーカラムでこれを分離して、表題化合物（５０ｍｇ）を無色の固形物として得た。
【０６０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４１２．０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.25 (d, 2H); 5.26 (m, 1H); 5.11 (mm, 3H); 4.25 (dd, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 2.95 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 1.62 (d, 2H)。
【０６０７】
実施例３７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６０８】
【化１３６】
2005524661.tif 000140
【０６０９】
５−メチルテトラゾール（０．１８ｇ，２．１８ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を０℃へ冷やし、水素化ナトリウム（０．０８８ｇ，２．１８ミリモル）を加え、これを２５分間撹拌した。メタンスルホン酸｛（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（０．７０ｇ，１．９０ミリモル）を加え、この反応物を一晩撹拌し、その温度をゆっくりと室温に達せしめた。この反応物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に次いで塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを真空で除去し、ジクロロメタン中０〜４％メタノールを用いるシリカゲルのカラムでこの粗生成物をクロマトグラフ処理して、表題化合物（０．２０５ｇ）を無色の固形物として得た。
【０６１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２に対して３５８．３２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 5.10 (m, 2H); 5.27 (m,1H); 7.22 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H)。
【０６１１】
実施例３８：（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−グリコロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６１２】
【化１３７】
2005524661.tif 000141
【０６１３】
（５Ｒ）−３−［４−（１−アセトキシアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体５２）（１．００ｇ，２．１０ミリモル）を無水メタノール（２０ｍｌ）に懸濁させた。アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ，１０ｍｌ）を加え、この混合物を６５℃で加熱した。５分後、加熱を外し、この反応物を室温で４時間撹拌した。生成物を濾過により採取し、メタノールに続きジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物（７５０ｍｇ）を無色の固形物として得た。
【０６１４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対して４３４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 1H); 2.40 (s, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.08 (br s, 1H); 4.13-4.14 (m, 2H); 4.18 (d, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０６１５】
中間体５２：（５Ｒ）−３−［４−（１−アセトキシアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６１６】
【化１３８】
2005524661.tif 000142
【０６１７】
（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（中間体５３）（１．５４ｇ，３．７４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させた。ピリジン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。塩化アセトキシアセチル（０．８０ｍｌ，７．４８ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、追加の塩化アセトキシアセチル（０．８０ｍｌ，７．４８ミリモル）を加えた。３日間撹拌した後で、この混合物をジクロロメタンへ注ぎ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．０９ｇの表題生成物を得た。
【０６１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５に対して４７６（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.11 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 1H); 2.43 (brs, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.09 (s, 1H); 4.13 (s, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.84 (s, 1H); 4.88 (s, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０６１９】
中間体５３：（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６２０】
【化１３９】
2005524661.tif 000143
【０６２１】
（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例３９）（１．７４ｇ，３．７４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７５ミリモル）を加え、続いて１−クロロエチルクロロホルメート（０．４８ｍｌ，４．４８ミリモル）を加えた。これを３０分間撹拌してから、室温へ温めた。１６時間後、この反応混合物を真空で濃縮した。中間体のクロロエチルカルバメートをメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、還流まで加熱した。３０分後、この反応混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮して表題化合物（１．５ｇ）を塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６２２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対して３７６（ＭＨ＋）。
【０６２３】
実施例３９：（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６２４】
【化１４０】
2005524661.tif 000144
【０６２５】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５４）（３．２０ｇ，８．０１ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（５．６０ｍｌ，３２．０４ミリモル）及び１，１−ジクロロアセトントルエンスルホニルヒドラゾン（２．８ｇ，９．６ミリモル）と反応させた。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．７４ｇの表題生成物を得た。
【０６２６】
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 2H); 2.64 (dd, 2H); 3.05-3.10 (m, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.76 (2H); 5.14 (m, 1H); 5.81 (brs, 1H); 7.27-7.36 (m, 7H); 7.88 (s, 1H)。
【０６２７】
中間体５４：（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０６２８】
【化１４１】
2005524661.tif 000145
【０６２９】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１８１３５０）（１０．６０ｇ，２４．９７ミリモル）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（７．８６ｇ，２９．９６ミリモル）を加え、この懸濁液を室温でほぼ１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。ジクロロメタン中２．５〜５％メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによりこの粗製材料を精製し、７．０３ｇの表題生成物を得た。
【０６３０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して４００（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.33 (brs, 2H); 2.63 (dd, 2H); 3.04-3.07 (m, 2H); 3.36 (brs, 1H); 3.47 (brs, 1H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.80 (m, 1H); 7.27-7.36 (m, 7H)。
【０６３１】
実施例４０：（５Ｒ）−３−（４−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６３２】
【化１４２】
2005524661.tif 000146
【０６３３】
（５Ｒ）−３−［４−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソｌａｎ−４−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体５５）（５４２ｍｇ，１．０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした。塩酸の溶液（１Ｎ，１０ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。６４時間後、この溶液を酢酸エチルへ注ぎ、水性部分を酢酸エチルで抽出した。この水性部分を１０％酢酸ナトリウムの溶液で塩基性にし、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル中１０％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２５４ｍｇの表題生成物を得た。
【０６３４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５に対して４６４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.32-2.41 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.70-3.87 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.12-4.40 (m, 4H); 4.73-4.77 (m, 3H); 5.04 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.90 (m, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０６３５】
中間体５５：（５Ｒ）−３−［４−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６３６】
【化１４３】
2005524661.tif 000147
【０６３７】
（５Ｒ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（中間体５３）（１．１３ｇ，２．７５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させた。ピリジン（２．２２ｍｌ，２７．５０ミリモル）を加え、この溶液を０℃へ冷やした。（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボニルクロリド（ＷＯ０１／８１３５０，０．８９ｇ，５．４３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。２時間後、この溶液を水へ注ぎ、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより５４２ｍｇの表題生成物を得た。
【０６３８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５に対して５０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.30-2.48 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.09-4.26 (m, 5H); 4.76 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０６３９】
実施例４１：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６４０】
【化１４４】
2005524661.tif 000148
【０６４１】
（５Ｒ）−３−［４−（１−アセトキシアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例４２）（１．０６ｇ，２．３２ミリモル）を無水メタノール（２３ｍｌ）に懸濁させた。アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ，１５ｍｌ）を加え、この混合物を６５℃で５分間加熱してから、室温で７時間放置した。生成物を濾過により採取し、メタノールに続きジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、６１８ｍｇの表題化合物を得た。
【０６４２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対して４１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.44-2.51 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.07-4.19 (m, 4H); 4.25 (dd, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.27-7.46 (m, 3H); 7.89 (s, 1H)。
【０６４３】
実施例４２：（５Ｒ）−３−［４−（１−アセトキシアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６４４】
【化１４５】
2005524661.tif 000149
【０６４５】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体５６）（２．４９ｇ，６．３２ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させ、０℃へ冷やした。ピリジン（５．１０ｍｌ，６３．２２ミリモル）に続き塩化アセトキシアセチル（１．４０ｍｌ，１２．６４ミリモル）を加え、この混合物を室温へ温めた。１６時間後、水を加え、有機相をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより１．３３ｇの表題生成物を得た。
【０６４６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２に対して４５８（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.11 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.51 (m, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.90 (dd. 1H); 4.09-4.12 (m, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.83 (s, 1H); 4.88 (s,1 H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.89 (s, 1H)。
【０６４７】
中間体５６：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６４８】
【化１４６】
2005524661.tif 000150
【０６４９】
（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４３）（５．１３ｇ，１１．４６ミリモル）を中間体５３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｌ，２．２９ミリモル）及び１−クロロエチルクロロホルメート（１．５０ｍｌ，１３．７６ミリモル）と反応させて、粗製の表題化合物（４．４ｇ）を得た。
【０６５０】
実施例４３：（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６５１】
【化１４７】
2005524661.tif 000151
【０６５２】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体５７）（１３ｇ，３４ミリモル）を実施例３に記載のようにジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｌ，１３６ミリモル）及び１，１−ジクロロアセトントルエンスルホニルヒドラゾン（１５．１ｇ，５１ミリモル）と反応させた。酢酸エチル中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５．１７ｇの表題生成物を得た。
【０６５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２に対して４４８（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H); 2.45 (brs, 2H); 2.64 (dd, 2H); 3.08-3.09 (m, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.06 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 7.34-7.38 (m, 8H); 7.88 (s, 1H)。
【０６５４】
中間体５７：（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０６５５】
【化１４８】
2005524661.tif 000152
【０６５６】
本手順は、（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１８１３５０  Ａ１）（２１．１９ｇ，５２．００ミリモル）を出発材料として使用する以外は、中間体５４に使用したものと同一であった。１３ｇの表題生成物を得た。
【０６５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に対して３８２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.46 (br s, 2H); 2.63 (t, 2H); 3.04-3.08 (m, 2H); 3.48 (br s, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 7.33-7.52 (m, 8H)。
【０６５８】
実施例４４：（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−テトラゾール−２−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０６５９】
【化１４９】
2005524661.tif 000153
【０６６０】
（５Ｒ）−３−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１８１３５０  Ａ１）（１．００ｇ，２．０９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液へ５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２１１ｍｇ，２．５１ミリモル）を加えた。トリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５１ミリモル）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２５５ｍｇ，２．０９ミリモル）を加え、この混合物を７５℃で加熱した。さらに１６時間後、追加の５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ，１．１９ミリモル）を加え、これをもう１日撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル中５０％〜０％ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２８８ｍｇの表題生成物を得た。
【０６６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２に対して４６７（ＭＨ＋）。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.34 (brs, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.64 (dd, 2H); 3.07 (brs, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.28(dd, 1H); 5.05-5.17 (m, 2H); 5.28 (m, 1H); 5.82 (brs, 1H); 7.27-7.37 (m, 7H)。
【国際調査報告】
2005524661.tif 000172
2005524661.tif 000173
2005524661.tif 000174
2005524661.tif 000175
2005524661.tif 000176
2005524661.tif 000177