(57)【要約】  本発明は、構造式で示される、抗腫瘍剤として、かつ多発性嚢胞腎疾患の治療において有用な、式（Ｉ）の化合物（ここにおいて、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｚ、Ｘおよびｎは本明細書の記載と同じである）またはその医薬上許容される塩を提供する。【化１】2005514384.tif 000038
2005514384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2005514384.tif 000025
（式中：
Ｚは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−である；
Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキルである；
Ｘは１〜６個の炭素原子を有する１またはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；
Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一、二、または三置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはアリールであるか；
Ｘは、８〜１２個の炭素原子を有する二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系である（ここにおいて、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６Ｈ５Ｓ−）、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一、二、三、または四置換されていてもよい）か；または
Ｘはラジカル
【化２】
2005514384.tif 000026
である；
Ｅは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一、二、または三置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、またはアリールである；
ＴはＥ上にある炭素が置換されており、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−である；
Ｌは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、一、二、または三置換されていてもよいアリール環である；
Ｌは、５または６員ヘテロアリール環（ここにおいて、該ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；該ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６Ｈ５Ｓ−）、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一または二置換されていてもよい）である；
ピリジニル、ピリミジニル、またはアリールは、各々、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一、二、または三置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、またはアリール基である；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有するアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有するアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６−Ｈ５Ｓ−）、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子を有するＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｒ２ＮＨ、
【化３】
2005514384.tif 000027
Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ7−（Ｃ（Ｒ６）ｐ）−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−である（ただし、Ｇ２またはＧ３のいずれか、あるいはＧ２およびＧ３は両方ともＲ２ＮＨであるとする）；
Ｙは、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および−ＮＲ６−からなる群から選択される二価ラジカルである；
Ｒ７は、―ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋Ｑ−、または−ＮＲ６（ＯＲ６）である；
Ｍは＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６である；
Ｗは＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合手である；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および；
【化４】
2005514384.tif 000028
（炭素上でＲ６、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＮ（Ｒ６）２で一または二置換されていてもよく；
窒素上でＲ６で一置換されていてもよく；
飽和炭素上で二価ラジカル−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−で一または二置換されていてもよい）
からなる群から選択される複素環式ラジカルである；
各Ｒ６は、同一または異なって、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、フェニル、または１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６Ｈ６Ｓ−）、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択される；ただし、アルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を介して窒素または酸素原子と結合するものとする；
Ｒ２は
【化５】
2005514384.tif 000029
からなる群から選択される；
各Ｒ３は、同一または異なって、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、
【化６】
2005514384.tif 000030
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−から選択される；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｏ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｓ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｏ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｓ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｏ−、
【化７】
2005514384.tif 000031
システイン、または少なくとも一つの未酸化システイン残基を含有する２〜１０個の天然のアミノ酸残基を含むペプチド（ここにおいて、Ｒ４は１またはそれ以上のシステイン残基の硫黄原子を介して分子の残りと結合する）である；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６である；
Ｊは独立して水素、塩素、フッ素、または臭素である；
ａは０〜１の整数である；
ｇは１〜６の整数である；
ｋは０〜４の整数である；
ｎは０〜１の整数である；
ｍは０〜３の整数である；
ｐは２〜４の整数である；
ｑは０〜４の整数である；
ｒは１〜４の整数である；
ｓは１〜６の整数である；
ｕは２〜６の整数である；
Ｑ−は有機および無機酸から形成される塩から選択されるカウンターイオンである；
ただし：
ａ．Ｒ６が２〜７個の炭素原子を有するアルケニルまたは２〜７個の炭素原子を有するアルキニルである場合、かかるアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を介して窒素または酸素と結合する；
ｂ．Ｙが−ＮＲ６−であり、Ｒ７が−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）３＋Ｑ−、または−ＮＲ６（ＯＲ６）である場合、ｇは２〜６の整数である；
ｃ．Ｍが−Ｏ−であり、Ｒ７が−ＯＲ６である場合、ｐは１〜４の整数である；
ｄ．Ｙが−ＮＲ６−である場合、ｋは２〜４の整数である；
ｅ．Ｙが−Ｏ−であり、ＭまたはＷが−Ｏ−である場合、ｋは１〜４の整数である；
ｆ．Ｗが窒素原子を介して結合するＨｅｔとの結合手でない場合、ｑは２〜４の整数であり、Ｗが窒素原子を介して結合するＨｅｔとの結合手であり、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ６−である場合、ｋは２〜４の整数であるとする）
により表される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｚが−ＮＨ−である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０の整数である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｅ−Ｔ−Ｌである請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが置換されていてもよいアリールである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ＴがＯ（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０または１）である請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが置換されていてもよいアリールである請求項４〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが置換されていてもよいヘテロアリールである請求項４〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリール環が、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが置換されていてもよいアリールである請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
置換されていてもよいアリールが置換されていてもよいフェニルである請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが置換または非置換二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系である請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系が、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、１−オキソ−インダン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾチアフェン、１，１−ジオキソベンゾチアフェン、インドール、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、プリン、フタルイミド、クマリン、クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン、１，４−ベンゾジオキサン、プテリジン、２（１Ｈ）−キノロン、１（２Ｈ）−イソキノロン、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズチアゾール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、２−オキシインドール、１，４−ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−Ｎ−オキシド、イソキノリン−Ｎ−オキシド、キノキサリン−Ｎ−オキシド、キナゾリン−Ｎ−オキシド、ベンザジン、フタラジン、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンおよびシンノリンからなる群から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
任意の置換基が、塩素などのハロゲン、およびフェニルから選択される請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ１とＧ４がどちらもＨである請求項１〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＮＲ６Ｒ６または少なくとも一つの未酸化システイン残基を含有する２〜１０の天然のアミノ酸残基を有するペプチドであり、Ｒ４が１またはそれ以上のシステイン残基の硫黄原子を介して分子の残りと結合している請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ３が、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ（ここにおいて、Ｒ７はＮＲ６Ｒ６である）およびＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−から選択される請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ６が水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択される請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアニリノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−３，４−ビス−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−３−（ジメチルアミノ）ブタンアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，６−ビス（ジメチルアミノ）ヘキサンアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ジ（１−ピロリジニル）ブタンアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
（２Ｒ）−２−アミノ−５−（｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−１−［（｛３−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］アミノ｝−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−オキソプロピル］スルファニル｝メチル｝−２−オキソエチル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ビス（ジメチルアミノ）ブタンアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
これを必要とする哺乳動物における腫瘍の治療、その成長の抑制、または撲滅法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１から２５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
腫瘍が、乳房、腎臓、膀胱、口腔、咽頭、食道、胃、結腸、卵巣および肺からなる群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
これを必要とする哺乳動物における多発性嚢胞腎疾患の治療、その進行の阻害、または撲滅法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１〜２５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２９】
これを必要とする哺乳動物における結腸ポリープの治療、進行の阻害、または撲滅法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１〜２５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を１またはそれ以上の医薬上許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物がＮ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ビス（ジメチルアミノ）ブタンアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
2005514384.tif 000032
（式中、Ｒ３、Ｇ１−４、ＸおよびＺは請求項１において定義したとおりである）
の化合物を、式：
Ｒ４−Ｈ        （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は請求項１において定義したとおりである）
の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得るか、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化９】
2005514384.tif 000033
（式中、ｓ、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ１−４、ＸおよびＺは請求項１において定義したとおりであり、Ｊ’はＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ１０−Ｈ        （Ｖ）
（式中、Ｒ１０は群：
Ｒ８Ｒ９ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−、
【化１０】
2005514384.tif 000034
（式中、ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｕ、およびｑは請求項１において定義したとおりである）
から選択されるラジカルである）
の化合物と反応させて、対応する式（Ｉａ）：
【化１１】
2005514384.tif 000035
の化合物を得るか、または
（ｃ）式（ＶＩ）：
【化１２】
2005514384.tif 000036
（式中、ｓ、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ１−４、ＸおよびＺは請求項１において定義したとおりであり、Ｊ’はＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を式（Ｖ）：
Ｒ１０−Ｈ        （Ｖ）
（式中、Ｒ１０は前記定義の通りである）
の化合物と反応させて、対応する式（Ｉｂ）：
【化１３】
2005514384.tif 000037
の化合物を得るか、または
（ｄ）式（Ｉ）の塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換すること
のうちの一つの工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある種の置換３−シアノキノリン化合物ならびにその医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、ある種の成長因子レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）および他のプロテインキナーゼの作用を阻害し、これによりある種の細胞種の異常な成長を阻害する。本発明の化合物はしたがって、これらのＰＴＫの自由化の結果として起こる疾患の治療に有用である。本発明の化合物は抗ガン剤であり、哺乳動物における癌の治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、哺乳動物における多発性嚢胞腎疾患の治療に有用である。本発明はさらに、前記３−シアノキノリンの製造、癌および多発性嚢胞腎疾患の治療のためのその使用、およびこれらを含有する医薬製剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼは、ＡＴＰからリン酸基を基質タンパク質上に位置するチロシン残基へ転移させることを触媒する酵素の一種である。プロテインチロシンキナーゼは正常な細胞増殖において明らかにある役割を果たす。多くの成長因子レセプタータンパク質がチロシンキナーゼとして機能し、これらがシグナル化を行うのはこのプロセスによってである。成長因子とこれらのレセプターとの相互作用は、細胞増殖の正常な調節において必須の事象である。しかしながら、ある条件下で、突然変異または過剰発現のいずれかの結果として、これらのレセプターは自由化されるようになり得る。この結果、未調節の細胞増殖が起こり、これは腫瘍の増殖に至り、最終的に癌と呼ばれる疾患になり得る［Ｗｉｌｋｓ  Ａ．Ｆ．Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，４３（１９９３）およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｊ．Ｔ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＤｅＶｉｔａ  Ｖ．Ｔ．Ｅｄ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａ．，３（１９９３）］。確認され、本発明の化合物の標的である成長因子レセプターキナーゼおよびそのプロトオンコジーンには、上皮成長因子レセプターキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒキナーゼ、ｅｒｂＢオンコジーンのタンパク質産物）、およびＨｅｒ２（ｎｅｕまたはｅｒｂＢ−２とも称する）オンコジーンにより産生される産物が含まれる。リン酸化事象は細胞分化が起こるために必要なシグナルであり、過剰発現または突然変異キナーゼは癌と関連するので、この事象の阻害剤であるプロテインチロシンキナーゼ阻害剤は、癌および未調節または異常な細胞増殖により特徴づけられる他の疾患の治療について治療的有用性を有する。例えば、Ｈｅｒ２オンコジーンのレセプターキナーゼ産物の過剰発現は、ヒト乳ガンおよび卵巣癌に関連する［Ｓａｌｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４，７０７（１９８９）およびＳｃｉｅｎｃｅ，２３５，１１４６（１９８７）］。ＥＧＦ−Ｒキナーゼの自由化は、類表皮癌［Ｒｅｉｓｓ，Ｍ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１，６２５４（１９９１）］、乳ガン［Ｍａｃｉａｓ，Ａ．，ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７，４５９（１９８７）］、および他の主要器官に影響を与える腫瘍［Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４７，８７（１９９１）］に関連する。癌の発生機序における自由化されたレセプターキナーゼによる働きの重要性のために、最近の多くの研究は、有効な抗ガン剤としての特異的ＰＴＧ阻害剤の開発を取り扱う［最近の論評：Ｂｕｒｋｅ，Ｔ．Ｒ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｙｒｅ，１７，１１９（１９９２）およびＣｈａｎｇ，Ｃ．Ｊ．；Ｇｅａｈｌｅｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，５５，１５２９（１９９２）］。本発明の化合物はＥＧＦ−ＲおよびＨｅｒ２のキナーゼ活性を阻害し、従って少なくとも一部これらのレセプターの自由化の結果として生じるある種の疾患状態、例えば癌の治療に有用である。本発明の化合物は、少なくとも一部これらのレセプターの自由化の結果生じるある種の前癌性状態、例えば結腸ポリープの増殖の治療および予防にも有用である。
【０００３】
ＥＧＦレセプターの自由化は多発性嚢胞腎疾患として記載される疾患における上皮嚢胞の増殖における因子であることも知られている［Ｄｕ  Ｊ．，Ｗｉｌｓｏｎ  Ｐ．Ｄ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９（２Ｐｔ１）、４８７（１９９５）；Ｎａｕｔａ，Ｊ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３７（６）、７５５（１９９５）；Ｇａｔｔｏｎｅ，Ｖ．Ｈ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６９（２）、５０４（１９９５）；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６１（１），１３１，（１９９３）］。本発明の化合物はＥＧＦレセプターの触媒機能を阻害するものであり、従ってこの疾患の治療に有用である。
【０００４】
３−シアノキノリン誘導体の一部は、チロシンキナーゼの阻害剤であり、出願ＷＯ９８４３９６０（ＵＳ６００２００８）に記載されている。これらの３−シアノキノリンは、Ｃ−５からＣ−８で未置換フェニル、アルケンまたはアルキン基で置換されていてもよい。出願ＷＯ００１８７６１およびＷＯ００１８７４０も３−シアノキノリン阻害剤を記載している。高濃度で胃の（Ｈ＋／Ｋ＋）−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有する、４−（２−メチルアニリノ）置換基を有する３−シアノキノリンも記載されている［Ｉｆｅ，Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５（１８），３４１３（１９９２）］。
【０００５】
本発明の化合物は、細胞増殖および分化に必要であるプロテインキナーゼの活性を阻害し、従ってこれらのプロテインキナーゼの活性から生じるある種の疾患の治療に有用である３−シアノキノリンである。特に、本発明の化合物はＥＧＦ−ＲおよびＨｅｒ２キナーゼのキナーゼ活性を阻害する。本発明の化合物は抗ガン剤であり、哺乳動物における癌の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は哺乳動物における多発性嚢胞腎疾患の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００６】
本発明に従って、式（Ｉ）：
【化１】
2005514384.tif 000003
【０００７】
（式中：
Ｚは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−である；
Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキルである；
Ｘは、１〜６個の炭素原子を有する１以上のアルキル基で所望により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；
【０００８】
Ｘは、ハロゲン、１から６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で所望により一、二、または三置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、またはアリールであるか；
【０００９】
Ｘは、８〜１２個の炭素原子を有する二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系である（ここにおいて、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６Ｈ５Ｓ−）、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で所望により一、二、三、または四置換されていてもよい）か；または
【００１０】
Ｘはラジカル
【化２】
2005514384.tif 000004
である；
【００１１】
Ｅは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で所望により一、二、または三置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、またはアリールである；
【００１２】
ＴはＥ上の炭素が置換され、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−である；
【００１３】
Ｌは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で所望により、一、二、または三置換されていてもよいアリール環であるか；
【００１４】
Ｌは、５または６員ヘテロアリール環（ここにおいて、該ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；該ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６Ｈ５Ｓ−）、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で所望により一または二置換されていてもよい）である；
【００１５】
ピリジニル、ピリミジニル、またはアリールは、それぞれ所望により、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一、二、または三置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、またはアリールラジカルである；
【００１６】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子を有するアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子を有するアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有するアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有するアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６Ｈ５Ｓ−）、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子を有するＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｒ２ＮＨ、
【化３】
2005514384.tif 000005
Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ7−（Ｃ（Ｒ６）ｐ）−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−である（ただし、Ｇ２またはＧ３のいずれか、あるいはＧ２およびＧ３は両方ともＲ２ＮＨであるとする）；
【００１７】
Ｙは、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および−ＮＲ６−からなる群から選択される二価ラジカルである；
Ｒ７は、―ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋Ｑ−、または−ＮＲ６（ＯＲ６）である；
Ｍは＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６である；
Ｗは＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合である；
【００１８】
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および；
【化４】
2005514384.tif 000006
（所望により、炭素上でＲ６、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＮ（Ｒ６）２で一または二置換されていてもよい；
所望により窒素上でＲ６で一置換されていてもよい；
所望により飽和炭素上で二価ラジカル−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−で一または二置換されていてもよい）
からなる群から選択される複素環式ラジカルである；
【００１９】
Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、２〜７個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、フェニル、または１以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ（アルキルＣ１−Ｃ６）Ｓ−、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ（Ｃ６Ｈ６Ｓ−）、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである；ただし、アルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を介して窒素または酸素原子と結合するものとする；
【００２０】
Ｒ２は
【化５】
2005514384.tif 000007
からなる群から選択される；
【００２１】
Ｒ３は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子を有するカルボアルキル、
【化６】
2005514384.tif 000008
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−である；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｏ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｓ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｏ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｓ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｏ−、
【化７】
2005514384.tif 000009
システイン、または少なくとも一つの未酸化システイン残基を含有する２〜１０個の天然のアミノ酸残基からなるペプチド（ここにおいて、Ｒ４は１以上のシステイン残基の硫黄原子を介して分子の残りと結合する）である；
【００２２】
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６である；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素、または臭素である；
ａは０〜１の整数である；
ｇは１〜６の整数である；
ｋは０〜４の整数である；
ｎは０〜１の整数である；
ｍは０〜３の整数である；
ｐは２〜４の整数である；
ｑは０〜４の整数である；
ｒは１〜４の整数である；
ｓは１〜６の整数である；
ｕは２〜６の整数である；
Ｑ−は有機および無機酸から形成される塩から選択されるカウンターイオンである；
【００２３】
ただし：
ａ．Ｒ６が２〜７個の炭素原子を有するアルケニルまたは２〜７個の炭素原子を有するアルキニルである場合、かかるアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を介して窒素または酸素と結合する；
ｂ．Ｙが−ＮＲ６−であり、Ｒ７が−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）３＋Ｑ−、または−ＮＲ６（ＯＲ６）である場合、ｇは２〜６の整数である；
ｃ．Ｍが−Ｏ−であり、Ｒ７が−ＯＲ６である場合、ｐは１〜４の整数である；
ｄ．Ｙが−ＮＲ６−である場合、ｋは２〜４の整数である；
ｅ．Ｙが−Ｏ−であり、ＭまたはＷが−Ｏ−である場合、ｋは１〜４の整数である；
ｆ．Ｗが窒素原子を介して結合するＨｅｔとの結合でない場合、ｑは２〜４の整数であり、Ｗが窒素原子を介して結合するＨｅｔとの結合であり、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ６−である場合、ｋは２〜４の整数であるとする）
により表される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００２４】
本発明の化合物は、ある種の置換３−シアノキノリンである。本特許出願全体にわたって、キノリンおよびキナゾリン環系は以下の式において示されるようにナンバリングされる。
【化８】
2005514384.tif 000010
【００２５】
好ましい二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系は、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、テトラリン、インダン、１−オキソ−インダン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾチアフェン、１，１−ジオキソベンゾチアフェン、インドール、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、プリン、フタルイミド、クマリン、クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン、１，４−ベンゾジオキサン、プテリジン、２（１Ｈ）−キノロン、１（２Ｈ）−イソキノロン、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズチアゾール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、２−オキシインドール、１，４−ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−Ｎ−オキシド、イソキノリン−Ｎ−オキシド、キノキサリン−Ｎ−オキシド、キナゾリン−Ｎ−オキシド、ベンザジン、フタラジン、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、またはシンノリンを包含する。
好ましいシステイン含有ペプチドはグルタチオンである。
【００２６】
Ｌが５または６員ヘテロアリール環である場合、好ましいヘテロアリール環は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、または１，２，４−トリアゾールを包含する。
二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールのいずれかあるいは両方の環は、完全に不飽和、部分的に飽和、または完全に飽和していてもよい。二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール部分上のオキソ置換基は、炭素原子のうちの１つがカルボニル基を有することを意味する。二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール部分上のチオ置換基とは、炭素原子のうちのひとつがチオカルボニル基を有することを意味する。本発明の化合物がヘテロアリール環を含有する部分を含有する場合、かかるヘテロアリール環は該環中にＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＳ−Ｏ結合を含有しない。
【００２７】
Ｌが５または６員ヘテロアリール環である場合、これは完全に不飽和、部分的に飽和、または完全に飽和されていてもよい。ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介してＴと結合し得る。ヘテロアリール環上のオキソ置換基は、炭素原子のうちのひとつがカルボニル基を有することを意味する。ヘテロアリール環上のチオ置換基は、炭素原子の一つがチオカルボニル基を有することを意味する。
【００２８】
アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、アルカノイルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−アルキルアミノアルコキシ、およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシのアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方を包含する。アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基のアルケニル部分は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽和部位およびあらゆる可能な立体配置異性体を包含する。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド置換基のアルキニル部分は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖ならびに分岐炭素鎖および１以上の不飽和部位を包含する。カルボキシは、−ＣＯ２Ｈラジカルと定義される。２〜７個の炭素原子を有するカルボアルコキシは、ａ−ＣＯ２Ｒ”ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。カルボキシアルキルは、ＨＯ２Ｃ−Ｒ”−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有する二価アルキルラジカルである）と定義される。カルボアルコキシアルキルは、Ｒ”Ｏ２Ｃ−Ｒ”’−ラジカル（式中、Ｒ”’は二価アルキルラジカルであり、Ｒ”とＲ”’は合わせて２〜７個の炭素原子を有する）と定義される。カルボアルキルは、−ＣＯＲ”ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。アルカノイルオキシは、−ＯＣＯＲ”ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ”ＣＯ２ＣＨ２−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ”ＣＯ２ＣＨ２−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。アルコキシメチルは、Ｒ”ＯＣＨ２−（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。アルキルスルフィニルは、Ｒ”ＳＯ−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。アルキルスルホニルは、Ｒ”ＳＯ２−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはＲ”ＳＯ２ＮＨ−ラジカル（式中、Ｒ”はそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルラジカル、または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルである）と定義される。Ｎ−アルキルカルバモイルは、Ｒ”ＮＨＣＯ−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルと定義される。Ｎ−アルキルカルバモイルは、Ｒ”ＮＨＣＯ−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルである）と定義される。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、Ｒ”Ｒ’ＮＣＯ−ラジカル（式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、Ｒ’は１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、Ｒ’およびＲ”は同一であっても、異なっていてもよい）と定義される。Ｘが置換されている場合、これは一置換、二置換、または三置換されているのが好ましく、一置換および二置換が最も好ましい。置換基Ｇ１およびＧ４のうち、少なくとも一方が水素であるのが好ましく、どちらも水素であるのが最も好ましい。Ｘが所望により置換されていてもよいフェニル環であり、Ｚが−ＮＨ−であり、ｎが０の整数であるのも好ましい。
【００２９】
Ｈｅｔは、所望により炭素上で、Ｒ６で一置換、または二置換されていてもよく、所望により窒素上でＲ６で一置換されていてもよく、所望により炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＯＲ６で一または二置換されていてもよく、所望により炭素上で−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＮ（Ｒ６）２で一または二置換されていてもよく、所望により飽和炭素上で二価−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−（それぞれカルボニルおよびケタール基）で一または二置換されていてもよい前記定義の複素環であり；Ｈｅｔが−Ｏ−（カルボニル）で置換されている場合においては、該カルボニル基は水和することができる。Ｈｅｔはｑが０の整数である場合、複素環上の炭素原子を介してＷと結合することができ、あるいはＨｅｔが飽和炭素−窒素結合も含有する窒素原子複素環である場合、かかる複素環は、Ｗが結合である場合には窒素を介して炭素と結合することができる。ｑが０の整数であり、Ｈｅｔが不飽和炭素−窒素結合を含有する窒素含有複素環である場合、複素環の窒素原子は、Ｗが結合である場合に炭素と結合することができ、結果として得られる複素環は正の電荷を有する。ＨｅｔがＲ６で置換されている場合、かかる置換は環炭素上であってもよく、あるいは飽和炭素−窒素結合も含有する窒素含有複素環の場合には、かかる窒素はＲ６で置換されていてもよく、あるいは不飽和炭素−窒素結合も含有する窒素含有複素環の場合には、かかる窒素はＲ６で置換されていてもよく、この場合において、複素環は正の電荷を有するであろう。好ましい複素環は、ピリジン、２，６−二置換モルホリン、２，５−二置換チオモルホリン、２−置換イミダゾール、置換チアゾール、Ｎ−置換イミダゾール、Ｎ−置換１，４−ピペラジン、Ｎ−置換ピペラジン、およびＮ−置換ピロリジンを包含する。
【００３０】
Ｒ４置換基に含まれるペプチドは、少なくとも１つの未酸化システイン残基を含有する２〜１０の天然のアミノ酸残基からなる。これらのペプチドのＮ−末端はＣ１−Ｃ５アルカノイル基でアシル化することができる、および／またはＣ−末端はＣ１−Ｃ５アルコキシ基でエステル化することができ、各システインは所望により硫黄原子を介して３−シアノキリンと結合することができる。
Ｚは例えば−ＮＨ−であり得る。ｎの一例は０である。いくつかの例においてＸは例えば−Ｅ−Ｔ−Ｌである。Ｅは例えば所望により置換されていてもよいアリールである。ＴはＯ（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０または１）である。Ｌは例えば所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール、例えばピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾールおよび１，２，４−トリアゾールである。
いくつかの例において、Ｘは所望により置換されていてもよいアリール、例えば所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００３１】
他の例において、Ｘは置換または非置換二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系、例えば、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、１−オキソ−インダン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾチアフェン、１，１−ジオキソベンゾチアフェン、インドール、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、プリン、フタルイミド、クマリン、クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン、１，４−ベンゾジオキサン、プテリジン、２（１Ｈ）−キノロン、１（２Ｈ）−イソキノロン、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズチアゾール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、２−オキシインドール、１，４−ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−Ｎ−オキシド、イソキノリン−Ｎ−オキシド、キノキサリン−Ｎ−オキシド、キナゾリン−Ｎ−オキシド、ベンズアゼピン、フタラジン、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノン、２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンおよびシンノリンであってもよい。
【００３２】
任意の置換基は、例えば、塩素などのハロゲン、およびフェニルから選択することができる。
いくつかの例において、Ｇ１およびＧ４は両方ともＨである。
Ｒ４は例えばＮＲ６Ｒ６または少なくとも１つの未酸化システイン残基を含有する２〜１０の天然のアミノ酸残基を有するペプチドである（ここにおいて、Ｒ４は１以上のシステイン残基の硫黄原子を介して分子の残りと結合する）。
各Ｒ３は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ（式中、ＲはＮＲ６Ｒ６およびＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−である）から選択することができる。
本発明の化合物において、各Ｒ６は水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択することができる。
【００３３】
本発明の好ましい化合物を以下に記載する。以下で特に記載しない限り、置換基は前記定義の通りである。
Ａ．Ｚが−ＮＨ−であり、ｎが０の整数であり、Ｘが所望により置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｂ．Ｚが−ＮＨ−であり、ｎが０の整数であり、Ｘが所望により置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｃ．Ｚが−ＮＨ−であり、ｎが０の整数であり、Ｘが所望により置換されていてもよいアリールであり、Ｇ１およびＧ４がＨである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｄ．Ｚが−ＮＨ−であり、ｎが０の整数であり、Ｘが置換または非置換二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｅ．Ｚが−ＮＨ−であり、ｎが０の整数であり、Ｘが所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｇ１およびＧ４がＨである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物またはその医薬上許容される塩としては次のものが挙げられる：
Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミド、
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−３，４−ビス（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）ブチルアミド、
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−３−（ジメチルアミノ）ブタンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，６−ビス（ジメチルアミノ）ヘキサンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ジ（１−ピロリジニル）ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−アミノ−５−（｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−１−［（｛３−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］アミノ｝−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−オキソエチル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸、および
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ビス（ジメチルアミノ）ブタンアミド、
またはその医薬上許容される塩。
【００３５】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有することができ；このような場合において、本発明の化合物は個々のジアステレオマー、ラセミ化合物、および各ＲおよびＳエナンチオマーを包含する。本発明の化合物のいくつかは、１以上の二重結合を含有することができ；このような場合において、本発明の化合物は可能な立体配置異性体のそれぞれならびにこれらの異性体の混合物を包含する。本発明の化合物が１以上の同じ置換基を含有する部分を含有する場合（例えばＲ７が−ＮＲ６Ｒ６である場合）、各置換基（この例においてはＲ６）は同一であっても、異なっていてもよい。
【００３６】
前記定義および本明細書において言及される式（Ｉ）の化合物について、特に明記する以外は、次の用語は次のように定義される：
本発明において用いられるハロゲンとは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本発明において用いられるアルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する分岐または直鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、所望によりフェニルで置換されていてもよいペンチルおよびヘキシル、所望により、アルキル、アルコキシ、パーハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル、チオアルキル、アルコキシカルボニルおよびアシルが挙げられる。
本発明において用いられるアルケニルとは、２〜６個の炭素原子を有する分岐または直鎖（該鎖は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する）およびあらゆる可能な立体異性体配置を意味する。ヘキシルが挙げられる。アルケニルはオレフィンなる用語と同義に用いることができ、アルキリデンを包含する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、３−ヘキセン−１−イルなど（所望によりフェニルで置換されていてもよい）、所望により、アルキル、アルコキシ、パーハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル、チオアルキル、アルコキシカルボニルおよびアシルが挙げられる。
【００３７】
アルキニル基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭素鎖と定義され、所望によりフェニルで置換されていてもよいプロペニルなど、アルキル、アルコキシ、パーハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、チオアルキル、アルコキシカルボニルおよびアシルを包含する。
本発明において用いられるアルコキシとは、アルキル−Ｏ−基（式中、アルキル基は前記定義の通りである）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびポリエーテル（−Ｏ−（ＣＨ２）ＯＣＨ３を包含する）が挙げられる。
本発明において用いられるシクロアルキルとは、３〜７個の炭素原子、さらに好ましくは３から６個の炭素原子を有する飽和環を有する単純炭素環（１〜６個の炭素原子を有する、１〜３の独立して選択されるアルキル基で所望により置換されていてもよい）を意味する。シクロアルキル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどが挙げられる。
【００３８】
本発明において用いられるアリールとは、６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環を意味する。単環は、好ましくは６員環であり、二環式環は、好ましくは８、９、１０または１２員環構造である。アリール基の例としては、フェニル、アルファ−ナフチル、ベータ−ナフチル、インデンなど（独立して１以上の置換基、さらに好ましくは１〜３の置換基で置換されている）が挙げられる。本発明において用いられるフェニルとは、所望により一、二または三置換されていてもよい６員芳香環を意味する。
ヘテロアリールとは、非置換または所望により置換されていてもよい単環式５または６員環を意味し、これは１〜４，特に１または２の同一であっても異なっていてもよい複素原子を含有する。ヘテロアリールがＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有しないとすると、窒素、酸素および硫黄が好ましい複素原子である。具体例としては、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。複素原子が窒素原子である場合、ヘテロアリール環を酸化して対応するＮ−オキシド（ピリジン−Ｎ−オキシドを包含する）にすることができる。ヘテロアリール環は、硫黄原子について酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホン（チオフェン−１−オキシドを包含する）にすることができる。複素環は、炭素原子のうちの一つにカルボニル基を含有することができる（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−オン）。
【００３９】
本発明において用いられる二環式ヘテロアリールとは、二環式ヘテロアリールがＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有しないとすると、所望により１〜３の同一または異なっていてもよい独立して選択される置換基で置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、同一または異なっていてもよい１〜４個の複素原子を含有する８〜２０個の環原子を有する飽和または部分的不飽和二環式縮合環を意味する。具体例としては：インドール、２，３−ジヒドロインドール、２−インダゾール、イソインダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾピラン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、およびプテリジンが挙げられる。二環式環系の一方または両方の環は部分的に飽和されていてもよいし、完全に飽和されていてもよい。二環式基は、窒素原子に関して酸化されて、対応するＮ−オキシド、例えば、キノリン−Ｎ−オキシドにすることができる。二環式基は硫黄原子について酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホン、例えばベンゾチオフェン−１−オキシドにすることができる。二環式環系は、炭素原子のうちの１つにカルボニル基を含むことができる（例えば、２−インダノン）。
【００４０】
用語が組み合わせて用いられる場合、特に規定しない限り、組み合わせの個々の部分のそれぞれについての定義が適用される。例えば、パーフルオロアルキルとは、前記定義のアルキル基を意味し、パーハロとはアルキル基上の全ての水素原子が前記定義のハロゲンで置換されていることを意味する。一例はトリフルオロメチルである。
本発明の化合物のいくつかは不斉中心を有する。従って化合物は少なくとも２、しばしばそれ以上の立体異性体において存在する。本発明は、他の立体異性体を含まないか、あるいは任意の比率で他の立体異性体と混合されているかどうかにかかわらず、化合物のあらゆる立体異性体を包含し、従って、エナンチオマーのラセミ混合物ならびに異性体のジアステレオマー混合物を包含する。任意の化合物の絶対配置は、従来のＸ線結晶学により決定することができる。光学的に活性な異性体は、例えばラセミ誘導体の分割または不斉合成により調製することができる。分割は、当業者に公知の方法、例えば分割剤の存在下、またはクロマトグラフィー、またはその組み合わせにより行うことができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法を用いて無機または有機塩として得ることができる（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，４１１−４１５，１９８９）。適当な塩形態を物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて選択することができることは当業者には周知である。式（Ｉ）の化合物の酸性部分との医薬上許容される塩は、有機および無機塩基から形成することができる。例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウムまたは有機塩基およびＮ−テトラアルキルアンモニウム塩、例えばＮ−テトラブチルアンモニウム塩。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、塩は有機および無機酸から形成することができる（すなわち、−Ｎ（Ｒ６）３Ｑ−）。例えば、塩は酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および類似の許容される酸から形成することができる。Ｑ−はカウンターイオンであり、これらに限定されないが、酢酸塩、塩化物、臭化物および硝酸塩を包含する。化合物は、エステル、カーバメートおよび他の通常のプロドラッグ形態において用いることもでき、かかる形態において投与される場合、インビボで活性部分に変換される。
【００４２】
本発明は従って、本発明の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせて、または結合させて含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載される有用性に加えて、本発明の化合物のいくつかは、本発明の他の化合物の調製に有用な中間体である。
【００４３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、次のうちの一つを含む方法も提供する：
ａ）式（ＩＩ）
【化９】
2005514384.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｇ１−４、ＸおよびＺは本発明において定義するとおりである）
の化合物を式
Ｒ４−Ｈ                  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は本発明において定義するとおりである）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；または
【００４４】
ｂ）式（ＩＶ）
【化１０】
2005514384.tif 000012
（式中、ｓ、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ１−４、ＸおよびＺは本発明において定義するとおりであり、Ｊ’はＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物を式（Ｖ）
Ｒ１０−Ｈ        （Ｖ）
（式中、Ｒ１０は群：
Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−、
【化１１】
2005514384.tif 000013
（式中、ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｕ、およびｑは本発明において定義するとおりである）から選択されるラジカルである）の化合物を反応させて、式（Ｉａ）
【化１２】
2005514384.tif 000014
の対応する化合物を得ること、または
【００４５】
（ｃ）式（ＶＩ）
【化１３】
2005514384.tif 000015
（式中、ｓ、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ１−４、ＸおよびＺは本発明において定義するとおりであり、Ｊ’はＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物を式（Ｖ）
Ｒ１０−Ｈ        （Ｖ）
（式中、Ｒ１０は前記定義の通りである）
の化合物と反応させて、対応する式（Ｉｂ）
【化１４】
2005514384.tif 000016
の化合物を得ること。
必要ならば、本明細書に記載された反応のいずれかにおいて、反応性置換基または部位は反応前に保護し、その後遊離させることができる。
【００４６】
本発明の化合物は：（ａ）商業的に入手可能な出発物質（ｂ）文献の手順に記載されているようにして調製することができる公知出発物質または（ｃ）本明細書のスキームおよび実験手順に記載される新規中間体から都合よく調製することができる。反応は、用いられる試薬および物質に適当で、行われる変換に適した溶媒中で行われる。分子上に存在する様々な官能基が提案される化学的変換とみあったものでなければならないことは当業者には理解される。これは、合成工程の順序に関する判断を必要とする。望ましくない副反応を防止するために、反応性官能基の保護に関して適当に考慮しなければならない。出発物質上の置換基は、反応条件の一部と不適合である場合もある。反応条件と適合性である置換基についてのこのような制限は当業者には明らかであろう。反応は適当な場合には不活性雰囲気下で行った。
【００４７】
式２および４に含まれる本発明の化合物の調製を、流れ図１において以下に示す（図中、Ｚ、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は前記の通りである）。式１または２の不飽和アミドを式５のアルコール、アミン、メルカプタン、またはシステイン含有ペプチドで不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩基性触媒、例えばトリエチルアミンなどで処理すると、ミカエル付加反応が起こり、式２および４により表される本発明の化合物が得られる。化合物１または３がすでに塩基性官能基を含んでいるいくつかの場合においては、それぞれ本発明の化合物２および４を得るために、塩基性触媒を追加する必要はない。生成物が１以上の不斉炭素原子を含む場合において、結果として得られるジアステレオマーはクロマトグラフィー法により分離できる。
【００４８】
【化１５】
2005514384.tif 000017
【００４９】
式８および９により表される本発明の化合物は、流れ図２において以下に示されるように調製することもできる（図中、Ｚ、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は前記定義の通りである）。Ｊ’はハロゲン原子Ｂｒ、Ｉ、またはＣｌであり、１０は第一または第二アミンである（ここにおいて、Ｒ１０は群：
Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｎ（Ｒ６）−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−、
【化１６】
2005514384.tif 000018
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｕ、およびｑは前記定義の通りである）から選択されるラジカルである）。化合物６または７のアミン１０との不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中での反応の結果、ハロゲン原子のアミンでの置換およびアミンの不飽和アミドの二重結合へのミカエル付加を含む２段階プロセスが起こり、それぞれ本発明の化合物８または９が得られる。
【００５０】
【化１７】
2005514384.tif 000019
【００５１】
同様の化学反応を異性体中間体１１〜１４に適用して、本発明の他の化合物１５〜１８を得ることができる。
【化１８】
2005514384.tif 000020
【００５２】
本発明の化合物を調製するために必要な出発物質１、３、６、７、および１１〜１４は、特許ＵＳ６００２００８および出願ＷＯ００１８７６１およびＷＯ００１８７４０に記載されているようにして調製することができる。
【００５３】
【化１９】
2005514384.tif 000021
本発明の代表的化合物をいくつかの標準的薬理試験法において評価し、これにより本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として顕著な活性を有し、増殖抑制剤であることが示された。プロテインキナーゼ阻害剤により治療または阻害できる疾患状態としては、病因がプロテインキナーゼからのシグナル化経路における上流の欠陥により少なくとも部分的に引き起こされるもの（すなわち、結腸癌）；病因が過剰に発現されたプロテインキナーゼにより少なくとも部分的に引き起こされるもの（すなわち、肺ガンおよび結腸ポリープ）；および病因が少なくとも部分的に無調節プロテインキナーゼにより引き起こされるもの（いつでも遺伝子はスイッチオン状態である；神経膠芽細胞腫）が挙げられる。標準的薬理試験法において示される活性に基づくと、本発明の化合物は従って抗腫瘍薬として有用である。特に、これらの化合物は、乳房、腎臓、膀胱、口腔、咽頭、食道、胃、結腸、卵巣、肺、膵臓、肝臓、前立腺および皮膚などの腫瘍の治療、その増殖の抑制、または撲滅に有用である。
【００５４】
抗腫瘍特性を有することに加えて、本発明の化合物は：多発性嚢胞腎疾患、結腸ポリープ、再狭窄；アテローム性動脈硬化症；血管線維腫；血管種；糖尿病；急性および慢性ネフロパシー；カポジ肉腫；筋肉変性に関連する血管新生；慢性関節リウマチ；骨関節症；移植片拒絶反応；乾癬；狼瘡；移植片対宿主病；糸球体腎炎；呼吸器および皮膚アレルギー；自己免疫性脱毛症；自己免疫；自己免疫甲状腺機能高進症；多発性硬化症；アトピー性皮膚炎；および全身性硬化症を包含する様々なプロテインチロシンキナーゼに関連する疾患の治療または抑制に有用であり、抗菌剤および抗ウイルス剤として有用である。
【００５５】
本発明に従って使用する場合、新生物および腫瘍は交換可能に用いられ、生理学的機能を果たさない組織の異常な増殖を意味する。
本発明に従って用いられる場合、有効量の化合物を提供するなる用語は、かかる化合物を直接投与するか、あるいは体内で有効量の化合物を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与するかのいずれかを意味する。
前記有用性に加えて、本発明の化合物のいくつかは本発明の他の化合物を調製するために有用である。
用いられる試験法および得られる結果を以下に示す。
【００５６】
標準的薬理試験法
本発明の代表的な化合物をいくつかの標準的薬理試験法において評価し、これにより、本発明の化合物はプロテインチロシンキナーゼの阻害剤として顕著な活性を有し、増殖抑制剤であることが示された。標準的薬理試験法において示される活性に基づくと、本発明の化合物は従って抗腫瘍剤として有用である。用いられる試験法および得られる結果を以下に示す。
【００５７】
組み換え酵素を用いた上皮成長因子レセプターキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ）およびＨＥＲ２の阻害
ヒトＨＥＲ２細胞質ドメイン（ＨＥＲ２−ＣＤ、アミノ酸６７６−１２５５）をコード化する１．７ｋｂのｃＤＮＡおよびＥＧＦＲ細胞質ドメイン（ＥＧＦＲ−ＣＤ、アミノ酸６４５−１１８６）の１．６ｋｂｃＤＮＡをバクロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ２Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびｐＦＡＳＴＢａｃＨＴＣ（ＧＩＢＣＯ）中に別々にクローンした。（Ｈｉｓ）６をコード化する配列はＨＥＲ２およびＥＧＦＲ配列の上流の５’末端に位置する。Ｓｆ−９細胞を、タンパク質の発現のためにｍｏｉ＝１０で３日間感染させた。Ｓｆ−９細胞ペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ、１０μＭモリブデン酸アンモニウム、１００μＭバナジウム酸ナトリウム、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、１０μｇ／ｍｌペプスタチン、および１６ｕｇ／ｍｌベンズアミジンＨＣｌを含有する緩衝液中、２０分間氷上で可溶化させ、続いて２０分遠心分離した。粗抽出物上清を平衡化されたＮｉ−ＮＴＡスーパーフロー充填カラム（Ｑｕｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を通し、１０ｍＭ、および１００ｍＭイミダゾールで洗浄して、非特異性結合を除去した。ヒスチジン標識されたタンパク質を、２５０ｍＭおよび５００ｍＭイミダゾールで溶出させ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％グリセロールおよびそれぞれ１μｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびペプスタチンに対して２時間透析した。全ての精製手順を４℃または氷上で行った。精製された物質を電気泳動にかけ、続いてクーマシーブルー染色により調製物の純度を決定し、ウェスタンブロットによりタンパク質の識別を行った。酵素を等分し、−８０℃で保存した。
【００５８】
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２キナーゼ自己リン酸化の阻害をＤＥＬＦＩＡ／時間分解蛍光分析法により測定した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解させ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４で適当な濃度に希釈した。各ウェル中で、１０μｌの化合物を１０μｌの組み換えＥＧＦ−ＲまたはＨＥＲ２酵素（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中１：８０希釈）とともに、１０分間室温でインキュベートした。次いで、１０μｌの５×緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１００ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４および１ｍＭ  ＤＴＴを含有）および２０μｌの０．１ｍＭ  ＡＴＰ／５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を１時間添加した。酵素をＡＴＰ／ＭｇＣｌ２とともにまたは無しでインキュベートすることにより、正および負の対照を各プレート中に含めた。インキュベーションの最後に、液体を吸引し、洗浄緩衝液で３回洗浄した。７５μｌ（４００ｎｇ）のヨーロピウム標識された抗ホスホチロシン抗体を各ウェルにさらに１時間インキュベートするために添加した。洗浄後、エンハンスメント溶液を添加し、シグナルをＶｉｃｔｏｒ（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ）により検出した（３４０ｎｍの波長で励起、６１５ｎｍの波長で発光）。全ての試薬はＷａｌｌａｃ  Ｉｎｃ（Ｗａｌｌａｃ／Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｉｍｅｒ）により供給された。自己リン酸化阻害の割合（％）は、１００−［（試験−負の対照）／（正の対照−負の対照）］により計算した。８用量の化合物での阻害の割合（％）の曲線からＩＣ５０値を得た。本発明の化合物についてのこれらの測定の結果を以下の表１に示す。
【００５９】
【表１】
2005514384.tif 000022
【００６０】
ガン細胞増殖の阻害
４種のヒト癌腫細胞系、Ａ４３１（扁平上皮ガン細胞）、ＳＫＢＲ３（乳ガン）、ＳＷ６２０（結腸癌）、およびＭＤＡ−ＭＢ４３５（乳ガン）、ＢＴ４７４（乳ガン）、および２種のネズミ系、３Ｔ３（ネズミ線維芽細胞）およびＨＥＲ２−３Ｔ３（ヒトＨＥＲ２でトランスフェクトされたネズミ線維芽細胞）を細胞増殖分析に使用した。細胞を、５％ウシ胎児血清で補足されたＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。細胞を９６ウェルプレート中に、３Ｔ３については２．５×１０４／ｍｌで、残りの細胞系については５．０×１０４／ｍｌの密度でプレートした。次の日、化合物を０．５、５、５０、５００、および５０００ｎｇ／ｍｌで投与し、２日間培養した。インキュベーションの終わりに、すでに記載されているスルホローダミンＢ分析法（Ｓｋｅｈａｎ，Ｐ；Ｓｔｏｒｎｅｔ，Ｒ．；Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ｄ．；Ｍｏｎｋｓ，Ａ．；ＭｃＭａｈｏｎ，Ｊ．；Ｖｉｓｔｉｃａ  Ｄ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｊ．；Ｂｏｋｂｏｓｃｈ，Ｈ．；Ｋｅｎｎｙ，Ｓ．；Ｂｏｙｄ，Ｍ．抗ガン剤スクリーニングのための新規比色細胞毒性分析  １９９０，８２，１１０７−１１１２）により細胞生存を測定した。成長曲線からＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害するために必要な濃度）を得、下記の表２に示す（表中、複数の測定の結果を示す）。
【００６１】
【表２】
2005514384.tif 000023
【００６２】
ＨＥＲ２でトランスフェクトされたネズミ３Ｔ３細胞の増殖のインビボ阻害
本発明の代表的化合物（以下に列挙）を、ヌードマウスにおける腫瘍増殖を阻害するその能力を測定するインビボ標準的薬理試験法において評価した。Ｈｅｒ２でトランスフェクトされたネズミ３Ｔ３線維芽細胞をインビトロで増殖させた。無胸腺ｎｕ／ｎｕメスマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をこのインビボ標準的薬理試験法において使用した。２×１０６細胞の単位をマウスにＳＣ注射した（０日）。１日に始めて、１日おきに合計１１日間、３０ｍｇ／ｋｇ／用量の評価される化合物の０．５％メタセル／０．４％Ｔｗｅｅｎ８０中溶液でマウスをＩＰ処理した。対照動物はビヒクルのみを投与した。腫瘍塊を７日ごとに２１日間測定した［（長さ×幅２）／２］。絶対腫瘍増殖（ｍｇ）（７、１４および２１日の平均腫瘍塊）を各処置群について計算する。平均腫瘍塊の統計的分析（スチューデントｔテスト）を処置群対対照群で比較する。
実施例７の化合物を、前記の標準的薬理試験法を用いてヒトＨＥＲ２インビボでトランスフェクトされたネズミ線維芽細胞腫瘍の増殖を阻害するその能力について評価した。得られた結果を表３に示す。
【００６３】
【表３】
2005514384.tif 000024
【００６４】
化合物はすべて、１、３、５、７、９および１１日に投与した。
ｂ）平均腫瘍重量（ｍｇ）
ｃ）％Ｔ／Ｃ＝  処置群の平均腫瘍重量  
プラセボ群の平均腫瘍重量×１００
ｄ）腫瘍重量の統計的分析（スチューデントｔ試験）。０．０５以下のＰ値は、プラセボ対照と比較して、処置群の腫瘍重量における統計的に有意な減少を示す。
ｅ）Ｓ／Ｔ＝生存動物の数／日数＋腫瘍細胞移植後２８
＊腫瘍サイズにより１４日に屠殺。
表３に示すように、実施例７の化合物は腫瘍増殖を有意に阻害した。３０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）で１４日に、対照マウスにおける腫瘍は実施例７の化合物で処置されたマウスにおける腫瘍よりも平均で８．５倍大きかった。
【００６５】
本発明の代表的化合物について得られる結果に基づいて、本発明の化合物は新生物の治療、その増殖の阻害、または撲滅に有用な抗腫瘍剤である。特に、本発明の化合物は、乳房、腎臓、膀胱、口腔、咽頭、食道、胃、結腸、卵巣、または肺などのＥＧＦＲを発現する新生物の治療、その増殖の阻害、または撲滅に有用である。加えて、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）オンコジーンにより産生されるレセプタータンパク質を発現する新生物の治療、その成長の阻害、または撲滅に有用である。得られた結果に基づいて、本発明の化合物は多発性嚢胞腎疾患の治療においても有用である。
【００６６】
本発明の化合物はインビボでプロドラッグとして機能することができる。化学反応または代謝のいずれかの結果として、本発明の化合物を癌および多発性嚢胞腎疾患の治療に有用な他の化合物に変換することができる。
本発明の化合物は、そのままで処方することができるか、または投与のための１以上の医薬上許容される担体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合わせることができ、錠剤、カプセル、分散性散剤、顆粒剤、あるいは例えば約０．０５〜５％の沈殿防止剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の糖を含有するシロップ、例えば約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシルなどの形態において経口投与することができるか、あるいは等張媒体中約０．０５から５％の沈殿防止剤を含有する、無菌注射溶液または懸濁液の形態において非経口投与することができる。かかる医薬製剤は、例えば約０．０５〜約９０％まで、さらに一般的には約５重量％〜６０重量％の間の活性成分を担体との組み合わせにおいて含有することができる。
【００６７】
用いられる活性成分の有効量は、用いられる特定の化合物、投与様式および治療される状態の重篤度によって変わる。しかしながら、一般に、本発明の化合物が体重１ｋｇあたり約０．５〜約１０００ｍｇの一日投与量で投与される場合（所望により１日につき２から４回の分割用量、または持続性放出形態において投与してもよい）、満足のいく結果が得られる。合計一日投与量は約１〜１０００ｍｇ、好ましくは約２〜５００ｍｇになるように投入される。内服に適した投与形態は、固体または液体の医薬上許容される担体との均質混合物中、約０．５〜１０００ｍｇの活性化合物を含む。この用法は、最適の治療応答を提供するために調節することができる。例えば、数個の分割用量を毎日投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性により必要とされるのに比例して用量を減少させることができる。
【００６８】
本発明の化合物は経口ならびに静脈内、筋肉内、または皮下経路により投与することができる。活性成分の性質および所望の投与形態に適当なように、固体担体は、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、シュークロースおよびカオリンを包含し、液体担体は、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例えばコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油を包含する。医薬組成物の調製において慣例上用いられるアジュバント、例えばフレーバー剤、着色剤、保存料、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含めるのが有利である。
【００６９】
調製および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤およびハードまたは液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
化合物をエアゾルの形態で直接気道に投与することが望ましい場合もある。
本発明の化合物は非経口または腹腔内投与することもできる。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するための保存料を含有する。
【００７０】
注射可能な用途に適した医薬形態は、無菌注射溶液または分散液の即時調製のための無菌水性溶液または分散液および無菌粉末を含む。あらゆる場合において、該形態は無菌でなければならず、注射針通過容易性が存在する程度に流動性でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）を含有する溶媒または分散媒体、その適当な混合物、および植物性油であり得る。
【００７１】
癌の治療に関して、本発明の化合物は他の抗腫瘍物質または放射線療法との組み合わせにおいて投与することができる。これらの他の物質または放射線治療は、本発明の化合物と同時または異なる時間に適用することができる。これらの複合療法は、相乗効果を有し、結果として有効性が向上され得る。例えば、本発明の化合物は分裂阻止因子、例えばタキソールまたはビンブラスチン、アルキル化剤、例えばシスプラチンまたはシクロホサミド、代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素、ＤＮＡインターカレーター、例えばアドリアマイシンまたはブレオマイシン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシドまたはカンプトテシン、抗脈管形成剤、例えばアンギオスタチン、および抗エストロゲン、例えばタモキシフェンとの組み合わせにおいて使用できる。
本発明の化合物およびその調製法を以下の非制限的実施例において説明する。
【実施例１】
【００７２】
Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミド
ジメチルアミンのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液の１２ｍｌを氷浴中で冷却し、３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中３．２８ｇ（４．９５ミリモル）のＮ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−ブロモ−２−ブテンアミドを滴下した。反応を室温になるまで暖め、合計２４時間撹拌した。反応を氷上に注ぎ、結果として得られる混合物を１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。カラムを１：１９（ｖ／ｖ）メタノール−酢酸エチルで洗浄し、次いで生成物を９４：５：１（ｖ／ｖ／ｖ）酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンで、標記化合物とＮ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミドの混合物として溶出させた。この混合物をシリカゲル上で再クロマトグラフィーにかけ、標記化合物を９９：１（ｖ／ｖ）塩化メチレン−トリエチルアミンで溶出させた。これにより、７２４ｍｇ（２３％）のＮ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミドを得た。エレクトロスプレーＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７２．２、（Ｍ＋２Ｈ）＝３３６．８
【実施例２】
【００７３】
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−３，４−ビス−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド
０．７ｍＬのＤＭＦ中Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリニル］−４−ブロモ−２−ブテンアミド（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）を（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジニノール（０．２ｍＬ、２．４ミリモル）と室温で反応させた。４時間反応後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム中に添加した。結果として得られる沈殿を濾過し、水およびエーテルで連続して洗浄して、淡褐色固体として１５０ｍｇの標記化合物を得た。融点１３９〜１４３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値５８３．２２３６、実測値５８３．２２４２（Ｍ＋１）
【実施例３】
【００７４】
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−３−（ジメチルアミノ）ブタンアミド
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−２−ブテンアミド（０．２１２ｇ、０．５０ミリモル）の２５ｍｌの２．０Ｍテトラヒドロフラン中ジメチルアミン中撹拌溶液に、０．０２ｍｌの４０％水性Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂを添加した。２５℃で６６時間後、溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンおよび水間で分配した。有機層から得られる残留物をエーテル中に溶解させ、溶液をＭａｇｎｅｓｏｌのパッド上に通した。パッドをエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、蒸発後、琥珀色泡状物として生成物を得た（０．２３ｇ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）４６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、２３５．５（Ｍ＋２Ｈ）＋２
【実施例４】
【００７５】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝６−クロロ−２−ヘキセンアミド
０℃で６−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリル（０．８９ｇ、２．０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍｌ、２．７ミリモル）の１６ｍｌのテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、６−クロロ−２−ヘキセノイルクロリドの４ｍｌのテトラヒドロフラン中新たに調製された溶液を３０秒間添加した。混合物を次いで２５℃で２．５時間撹拌し、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。塩化メチレン−酢酸エチルを用いて残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、０．８３ｇの琥珀色固体を得た；質量スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）５７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
【００７６】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，６−ビス（ジメチルアミノ）ヘキサンアミド
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝６−クロロ−２−ヘキセンアミド（０．５８ｇ、１．０ミリモル）、ＮａＩ（０．１５ｇ、１．０ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヨージド（７４ｍｇ、０．２０ミリモル）、４．０ｍｌのジメチルホルムアミド、および１０ｍｌの２．０Ｍテトラヒドロフラン中ジメチルアミンの撹拌混合物を５０℃で８時間加熱した。５ｍｌの２．０Ｍテトラヒドロフラン中ジメチルアミンをさらに添加した後、混合物を５０℃でさらに８時間加熱した。ジメチルアミンおよびテトラヒドロフランを蒸発させた後、混合物を水中で撹拌して、炭酸カリウムでｐＨ〜９にし、濾過した。粗生成物を水で洗浄し、乾燥し、塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、灰白色固体として４６４ｍｇの標記化合物を得た；質量スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）６２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋、３１５．１（Ｍ＋２Ｈ）＋２
【実施例６】
【００７７】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−クロロ−２−ブテンアミドおよび（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ブロモ−２−ブテンアミド
３．４ｇ（７．６６ミリモル）の６−アミノ４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１５．３ミリモル）の混合物を６８ｍＬのテトラヒドロフラン中で撹拌し、０℃に冷却した。これに４−ブロモ−ブト−２−エノイルクロリド（１．１３ｍＬ、９．９５ミリモル）を１時間かけて滴下した。３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、結果として得られる油状物を飽和重炭酸ナトリウムとともに撹拌し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％塩化メチレン中酢酸エチル）により精製をおこなって、５０％の（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−クロロ−２−ブテンアミドおよび５０％の（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ブロモ−２−ブテンアミドからなる黄褐色固体を得た（７．３ｇ、収率８０％）、融点１１７〜１２０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）５４７．１（Ｍ＋１）、５９３．０（Ｍ＋１）
（５０％Ｃ２９Ｈ２４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３＋５０％Ｃ２９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）・０．８Ｈ２Ｏについての元素分析：
測定値：Ｃ＝５９．３２；Ｈ＝４．０７；Ｎ＝９．４５
計算値：Ｃ＝５９．６４；Ｈ＝４．４２；Ｎ＝９．５９
【実施例７】
【００７８】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ジ（１−ピロリジニル）ブタンアミド
６１２ｍｇ（１．１ミリモル）の（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−クロロ−２−ブテンアミド、および（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ブロモ−２−ブテンアミドを６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で撹拌し、−５０℃に冷却した。ピロリジン（５５μＬ、０．６６ミリモル）を３０分かけて滴下した。２時間−５０℃で撹拌した後、さらに０．２５０ｍＬ（３．０ミリモル）のピロリジンを１．５時間かけて滴下し、反応混合物を室温に１６時間暖めた。飽和重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、生成物を酢酸エチルおよび塩化メチレンで抽出した。両有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌプラグ上に注ぎ、蒸発させて、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０：４：２＝酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）および分取薄層クロマトグラフィー（４０：４：１＝酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）により精製を行って、オレンジ色固体として標記化合物を得た（２８４ｍｇ、４０％）。融点８５〜８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｂｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ、８Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、５Ｈ）、１，６４（ｍ、５Ｈ）、１，４３（ｔ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ）６５３．２９９５９（Ｍ＋１）
【実施例８】
【００７９】
（２Ｒ）−２−アミノ−５−（｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−１−［（｛３−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］アミノ｝−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−オキソプロピル｝スルファニル）メチル］−２−オキソエチル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸
１０ｍＬのメタノール、４ｍＬの水、および４ｍＬのテトラヒドロフランからなる溶媒混合物中、０．５０ｇ（１．０７ミリモル）の４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド、０．３２８ｇ（１．０７ミリモル）のグルタチオン、および０．２ｍＬのトリエチルアミンの混合物を７時間撹拌し、次いで冷蔵庫中で一夜保存した。溶媒を減圧下、３０℃で除去した。エタノールを添加し、３回除去して、黄褐色粉末として０．８１ｇの標記化合物を得た。これのサンプルをＨＰＬＣにより精製した。生成物を次いでトリフルオロ酢酸塩として分離した。Ｃ３４Ｈ４０Ｎ８Ｏ８ＣｌＦＳ＋（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）３についての元素分析；計算値Ｃ＝４３．００；Ｈ＝３．８８；Ｎ＝１０．０３；Ｃｌ＝３．１７；実測値：Ｃ＝４２．２３；Ｈ＝４．１７；Ｎ＝１０．０３；Ｃｌ＝３．２３
【実施例９】
【００８０】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ビス（ジメチルアミノ）ブタンアミド
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（４００ｍｇ、０．７１９ミリモル）および１．５ｍＬの２ＮジメチルアミンのＴＨＦ中溶液を密封試験管中で３６℃で２０時間加熱した。揮発性溶媒を除去した後、残留物を１．５ｍＬのＴＨＦ中２Ｎジメチルアミンで処理し、再び密封試験管中で２０以時間３６℃で加熱した。溶媒を除去した後、残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１０：１：１中で展開）により精製して、黄色固体として２６０ｍｇの標記化合物を得た（収率：６０％）、融点１０２〜１０４℃；ＭＳ（ＥＳ）６０１．３（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【００８１】
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ビス（ジメチルアミノ）ブタンアミド
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−３，４−ビス（ジメチルアミノ）ブタンアミド（４００ｍｇ、０．７１９ミリモル）および１．５ｍＬの２ＮジメチルアミンのＴＨＦ中溶液を密封試験管中で２０時間、３６℃で加熱した。揮発性成分を除去した後、残留物を１．５ｍＬの２ＮジメチルアミンのＴＨＦ中溶液で処理し、再び密封試験管中で２０時間、３６℃で加熱した。溶媒を除去した後、残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１０：１：１中で展開）により精製して、２６０ｍｇの黄色固体を得た（収率：６０％）。融点１０２〜１０４℃；ＭＳ（ＥＳ）６０１．３（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
2005514384.tif 000039
2005514384.tif 000040
2005514384.tif 000041
2005514384.tif 000042