(57)【要約】本発明は、フェノキシ含有化合物からジカルボキシラート中間体を経てフェノキシアルカン酸、アルケン酸またはアルキン酸またはそれらの塩を調製する方法に関する。本発明方法により調製されたフェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩は、経口投与または他の投与経路により活性剤を動物に送達するための組成物への使用に好適である。さらに本発明は、生物学的または化学的活性剤などの活性剤を標的に送達するためのフェノキシジカルボン酸類およびそれらの塩類に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノキシ含有化合物からジカルボキシル化フェノキシ含有化合物を調製する方法であって、(a)ジカルボキシル化フェノキシ含有化合物を形成するために、フェノキシ含有化合物をジカルボキシラートアルキル化剤によりアルキル化する工程を含む方法。
【請求項２】
フェノキシ含有化合物からアルキル化フェノキシ含有化合物を調製する方法であって、(a)ジカルボキシル化フェノキシ含有化合物を形成するために、フェノキシ含有化合物をジカルボキシラートアルキル化剤によりアルキル化する工程、および(b)アルキル化フェノキシ含有化合物を形成するために、ジカルボキシル化フェノキシ含有化合物を脱炭酸する工程を含む方法。
【請求項３】
前記フェノキシ含有化合物が、式
【化１】
2005528322.tif 000012
(式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R13(R14)-であり;
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18) -、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、尿素、または-C(O)R19であり;
R6は、脱離基であり;
R9、R10およびR13は独立して、HまたはC1〜C10アルキルであり;
R12は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり;
R14およびR18は独立して、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;
R15、R16およびR17は独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されているC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されているC2〜C12アルケニル、-C(O)R20であり;
R19は、-H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり;
R20は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルである)を有する請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記ジカルボキシラートアルキル化剤が、式
【化２】
2005528322.tif 000013
(式中、
R7は、直鎖または分枝、C1〜C20アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、-OH、C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルにより任意に置換されており;
R7は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄により任意に中断されており;
R8およびR11は独立して、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
Xは、好適な脱離基である)を有する請求項2に記載の方法。
【請求項５】
フェノキシ含有化合物対ジカルボキシラートアルキル化剤のモル比が、約1:1から約1:0.5である請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記アルキル化工程が、塩基存在下で実施される請求項2に記載の方法。
【請求項７】
塩基対フェノキシ含有化合物のモル比が、1より大である請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、ピリジン、ピコリン、テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または前記のいずれかの任意の組合せである請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が炭酸ナトリウムである請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルキル化工程が、約40℃から約80℃の温度で実施される請求項2に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルキル化工程が、約60℃から約80℃の温度で実施される請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記ジカルボキシラートフェノキシ含有化合物が、式
【化３】
2005528322.tif 000014
(式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R13(R14)-であり;
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、尿素、または-C(O)R19であり;
R7は、直鎖または分枝、C1〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり;
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、-OH、C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルにより任意に置換されており;
R7は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄により任意に中断されており;
R8およびR11は独立して、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
R9、R10およびR13は独立して、HまたはC1〜C10アルキルであり;
R12は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり;
R14およびR18は独立して、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;
R15、R16およびR17は独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されているC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されているC2〜C12アルケニル、-C(O)R20であり;
R19は、-H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり;
R20は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルである)を有する請求項2に記載の方法。
【請求項１３】
アルキル化フェノキシカルボン酸化合物の遊離酸を形成するために、工程(a)後にアルキル化フェノキシカルボン酸化合物の1つ以上のカルボキシル部分を加水分解することをさらに含む請求項2に記載の方法。
【請求項１４】
脱炭酸工程が、加水分解工程後に実施される請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
脱炭酸が、有機溶媒中ジカルボキシル化フェノキシ含有化合物を、約140℃から約200℃の範囲の温度に加熱することを含む請求項2に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、少なくとも約110℃の沸点を有する請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒が、キシレン類、トルエン、ヘプタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシド、イソパラフィン類、および前記のいずれかの任意の組合せから選択される請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
アルキル化フェノキシ含有化合物が、式
【化４】
2005528322.tif 000015
(式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R13(R14)-であり;
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、尿素、または-C(O)R19であり;
R7は、直鎖または分枝、C1〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり;
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、-OH、C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルにより任意に置換されており;
R7は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄により任意に中断されており;
R9、R10およびR13は独立して、HまたはC1〜C10アルキルであり;
R12は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり;
R14およびR18は独立して、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;
R15、R16およびR17は独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されているC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されているC2〜C12アルケニル、-C(O)R20であり;
R19は、-H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり;
R20は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルである)を有する請求項2に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルキル化フェノキシ含有化合物を形成するために、ジカルボキシル化フェノキシ含有化合物を脱炭酸および加水分解する工程を含むジカルボキシル化フェノキシ含有化合物からアルキル化フェノキシ含有化合物を調製する方法。
【請求項２０】
式
【化５】
2005528322.tif 000016
(式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R13(R14)-であり;
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、尿素、または-C(O)R19であり;
R7は、直鎖または分枝、C1〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり;
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、-OH、C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルにより任意に置換されており;
R7は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄により任意に中断されており;
R8およびR11は独立して、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
R9、R10およびR13は独立して、HまたはC1〜C10アルキルであり;
R12は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり;
R14およびR18は独立して、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;
R15、R16およびR17は独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されているC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されているC2〜C12アルケニル、-C(O)R20であり;
R19は、-H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり;
R20は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルである)を有する化合物。
【請求項２１】
(A)活性剤;および
(B)請求項20に記載の少なくとも1つの化合物
を含む組成物。
【請求項２２】
(A)請求項21に記載の組成物;および
(B)(i)賦形剤、
(ii)希釈剤、
(iii)崩壊剤、
(iv)潤滑剤、
(v)可塑剤、
(vi)着色剤、
(vi)投与媒体、または
(vii)それらの任意の組合せ
を含む投与量単位形態。
【請求項２３】
生物学的活性薬剤を、前記薬剤の必要な動物に投与する方法であって、請求項21に記載の組成物を動物に経口投与することを含む方法。
【請求項２４】
(A)少なくとも1つの活性剤;
(B)請求項20に記載の化合物;および
(C)任意に投与媒体
を混合することを含む組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノキシ含有化合物からジカルボキシラート中間体を経てフェノキシアルカン酸、アルケン酸またはアルキン酸またはそれらの塩を調製する方法に関する。本発明方法により調製されたフェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩は、経口投与または他の投与経路により活性剤を動物に送達するための組成物への使用に好適である。さらに本発明は、生物学的または化学的活性剤などの活性剤を標的に送達するためのフェノキシジカルボン酸およびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、参照として本明細書に組み込まれている2001年9月26日に出願された、米国仮出願第60/325,657号の利益を主張するものである。
【０００３】
国際公開WO第01/32596号は、活性剤の送達のためにフェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩、およびその調製方法を開示している。
【特許文献１】米国仮出願第60/325,657号
【特許文献２】WO第01/32596号
【非特許文献１】「医師の机上参考書(Physician's Desk Reference)」(第54版、2000年、ニュージャージー州モントベーレ所在のMedical Economics社)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特に原料が高価で、収量が低く、反応条件が困難である場合、フェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩を製造する代替方法は、有用になると考えられる。
【０００５】
したがって、フェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩を調製するためのより簡便で費用のかからない方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ジカルボキシル化フェノキシ含有中間体を経てフェノキシアルカン酸、アルケン酸またはアルキン酸またはそれらの塩を調製する方法に関する。
【０００７】
本発明は、式
【０００８】
【化１】
2005528322.tif 000002
【０００９】
(式中、
R1、R2、R3およびR4は独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R13(R14)-であり;
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、尿素、または-C(O)R19であり;
R7は、直鎖または分枝、C1〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり;
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、-OH、C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルにより任意に置換されており;
R7は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄により任意に中断されており;
R8およびR11は独立して、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
R9、R10およびR13は独立して、HまたはC1〜C10アルキルであり;
R12は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり;
R14およびR18は独立して、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;
R15、R16およびR17は独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されているC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されているC2〜C12アルケニル、-C(O)R20であり;
R19は、-H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり;
R20は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルである)を有するジカルボキシ化中間体を含む。
【００１０】
1つの好ましい実施態様によれば、R1、R2、R3、R4およびR5は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、およびC1〜C4アルコキシであり;R7は、直鎖または分枝、C1〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり;
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、-OH、C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルにより任意に置換されており;R7は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄により任意に中断されており;R8およびR11は独立して、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。
【００１１】
他の実施態様によれば、R1、R2、R3、R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシおよびエトキシから選択される。さらに他の実施態様によれば、R7は、C7〜C12アルキレンであり、より好ましくは、直鎖C7〜C12アルキレンである。
【００１２】
ジカルボキシル化中間体は、フェノキシ含有化合物をジカルボキシラートアルキル化剤によりアルキル化することにより調製できる。一実施態様において、フェノキシアルカン酸、アルケン酸またはアルキン酸は、ジカルボキシル化中間体を加水分解することにより調製される。他の実施態様において、前記フェノキシアルカン酸、アルケン酸またはアルキン酸は、ジカルボキシル化中間体を脱炭酸することにより調製される。任意に、前記ジカルボキシル化中間体は、脱炭酸される前または後に加水分解することができる。前記ジカルボキシル化中間体は、脱炭酸を受ける前に加水分解することが好ましい。本発明方法により調製された前記フェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩は、経口投与または他の投与経路により活性剤を動物に送達するための組成物への使用に好適である。
【００１３】
参照として本明細書に組み込まれている国際公開WO第01/32596号に開示されている8-ブロモ-オクタン酸エチルなどの先行技術において開示されたアルキル化剤の多くは、本発明のジカルボキシラートアルキル化剤から調製される。ジカルボキシラート化合物をアルキル化剤に変換する先行技術の方法は、しばしば費用で時間のかかるものである。例えば、8-ブロモ-オクタン酸エチルは、高価な蒸留工程を含む複数工程の方法により2-(6-ブロモヘキシル)マロン酸ジエチルエステルから調製される。本発明の方法は、アルキル化サリシルアミド類を調製するために必要な合成工程数を減少させ、したがってそれらの製造費用および時間を軽減する。
【００１４】
本発明はまた、R1、R2、R3、R4、R5およびR7が上記に定義される式
【００１５】
【化２】
2005528322.tif 000003
【００１６】
を有するジカルボキシル化合物およびその塩が、活性剤の送達を促進することを発見した。好ましい実施態様によれば、R7は、nが4から10、より好ましくは7から9である-(CH2)n-である。本明細書中に用いられる用語の「送達剤」および「送達剤化合物」は、本発明のジカルボキシル化合物ならびに本発明の方法により調製されたフェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩を称す。
【００１７】
一実施態様は、少なくとも1種の送達剤化合物および少なくとも1種の活性剤を含む組成物である。これらの組成物は、送達剤化合物なしの活性剤の投与と比較して、活性剤の生物学的利用能を増加させるか、または改善して活性剤を生物学的系に送達する。
【００１８】
また、前記組成物を含む投与量単位形態が提供され、前記投与単位は、錠剤、カプセルまたは散剤または小包を含む粒子などの液体、または固体の形態であり得る。
【００１９】
他の実施態様は、少なくとも1種の送達剤化合物および活性剤を含む組成物を動物に投与することによって活性剤を必要とする動物に活性剤を投与するための方法である。好ましい投与経路としては、経口経路、結腸内経路、および肺経路が挙げられる。
【００２０】
さらに他の実施態様は、本発明の組成物を投与することにより、動物における疾患を治療する方法、または所望の生理学的効果を達成する方法である。
【００２１】
さらに他の実施態様は、少なくとも1種の送達剤化合物および少なくとも1種の活性剤を混合することにより本発明の組成物を調製する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書中に用いられる用語の「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」(およびまたは「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」)は、それぞれ線状および分枝状アルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基を含む。
【００２３】
本明細書中に用いられる用語の「置換された」とは、1つ以上のC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、およびC2〜C4アルキニルで置換された化合物を称す。
【００２４】
本明細書中に用いられる用語の「フェノキシ」とは、1個の酸素原子に結合したフェニル基を含む部分を称す。前記フェニル基は置換されていても、または非置換であってもよい。
【００２５】
前記フェノキシ含有化合物のフェノキシ基の酸素原子は、脱離基に結合されていることが好ましい。好適なフェノキシ含有化合物としては、限定はしないが、式
【００２６】
【化３】
2005528322.tif 000004
【００２７】
(式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されており;また
R6は、脱離基(例えば、H)である)を有する化合物が挙げられる。
【００２８】
好適なフェノキシ含有化合物の例は1,4-ジヒドロキシベンゼンである。
【００２９】
アルキル化
前記フェノキシ含有化合物を、ジカルボキシラートアルキル化剤によりアルキル化してジカルボキシル化中間体を形成する。好適なジカルボキシラートアルキル化剤としては、限定はしないが、式
【００３０】
【化４】
2005528322.tif 000005
【００３１】
(式中、
R7は、直鎖または分枝、C1〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり;
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、-OH、C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルにより任意に置換されており;
R7は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄により任意に中断されており;
R8およびR11は独立して、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
Xは、好適な脱離基である)を有するものが挙げられる。
好適な脱離基としては、限定はしないが、ハロゲン類およびアルコール類が挙げられる。2つの好ましい脱離基は塩素および臭素である。R8およびR11は独立して、C1〜C4アルキルであることが好ましい。R8およびR11は同一であることが好ましい。R7は、好ましくはC4〜C12アルキレンであり、より好ましくはC7〜C9アルキレンである。
【００３２】
好ましいジカルボキシラートアルキル化剤は、式
【００３３】
【化５】
2005528322.tif 000006
【００３４】
(式中、
R21およびR22は独立して、C1〜C4アルキルであり;
Xは、好適な脱離基であり;
nは、2から12の整数である)を有する。
nは、好ましくは3から10、より好ましくは4から8、最も好ましくは6から8の範囲である。ジカルボキシラートアルキル化剤の非限定例としては、ニュージャージー州モーリスタウン所在のAllied Signal社から入手できる2-(6-ブロモヘキシル)-マロン酸ジエチエルエステルおよび2-(8-ブロモオクチル)-マロン酸ジエチエルエステルが挙げられる。
【００３５】
国際公開WO第01/32596号に開示されている8-ブロモ-オクタン酸エチルなどの先行技術において開示されたアルキル化剤の多くは、本発明のジカルボキシラートアルキル化剤から調製される。ジカルボキシラート化合物をアルキル化剤に変換する先行技術の方法は、しばしば費用と時間のかかるものである。例えば、8-ブロモ-オクタン酸エチルは、費用のかかる蒸留工程を含む複数工程の方法により2-(6-ブロモヘキシル)マロン酸ジエチルエステルから調製される。本発明の方法は、アルキル化サリシルアミド類を調製するために必要な合成工程数を減少させ、したがってそれらの製造費用および時間を軽減する。
【００３６】
前記ジカルボキシラートアルキル化剤と前記フェノキシ含有化合物との間の反応は、前記ジカルボキシラートアルキル化剤に比して僅かに過剰モルのフェノキシ含有化合物の存在下で実施することが好ましい。一般に、フェノキシ含有化合物対ジカルボキシラートアルキル化剤のモル比は、約1:1から約1:0.5、好ましくは約1:0.99から約1:0.8の範囲であり、最も好ましくは約1:0.95である。
【００３７】
アルキル化反応は、ピリジン、ピコリン、テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または前記のいずれかの任意の組合せなどの好適な塩基存在下で実施することが好ましい。好ましい実施態様によれば、前記塩基は炭酸ナトリウムである。一般に、前記反応は、前記フェノキシ含有化合物に比して僅かに過剰モルの塩基存在下で実施される。
【００３８】
前記反応は、限定はしないが、ジメチルアセトアミド(DMAC);ジメチルホルムアミド(DMF);アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン類;および前記のいずれかの任意の組合せなどの溶媒中で実施できる。前記溶媒は非水であることが好ましい。
【００３９】
前記アルキル化反応は、約40℃から約80℃までの温度で一般に実施される。前記反応を、好ましくは約60℃から約80℃、最も好ましくは約70℃の温度で実施する。前記反応は、典型的には大気圧から完全真空、好ましくは約22から約24"Hgの真空で実施される。
【００４０】
反応前および反応中の反応混合物は、反応混合物の100%全重量を基準にして、5重量%未満、より好ましくは3重量%未満、最も好ましくは1重量%未満の水を含有する。
【００４１】
前記反応は一般に、アルキル化剤の完全な反応を確実にするのに十分な時間実施される。前記反応時間は、出発物質によって変わり得る。一般に、制限剤、すなわちジカルボキシラートアルキル化剤の少なくとも約90%、好ましくは少なくとも約99%が消費され、しかもかなりの副反応生成物が蓄積する前に中止させるよう、十分な時間で前記反応を操作できる。このことは、最終生成物の精製の必要性を減じるか、または除外する。一実施態様によれば、前記反応は、約2時間から約18時間、より好ましくは約3時間から約5時間、最も好ましくは約4時間実施される。
【００４２】
ジカルボキシル化中間体は、式
【００４３】
【化６】
2005528322.tif 000007
【００４４】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8およびR11は上記に定義されている)を有する。
【００４５】
次に前記ジカルボキシル化中間体を任意に加水分解、および脱炭酸して、フェノキシアルカン酸、アルケン酸またはアルキン酸またはそれらの塩を生成する。加水分解工程は、脱炭酸の前後に実施できる。好ましい実施態様によれば、脱炭酸は加水分解後に実施される。典型的には、この方法は1つのカルボキシラート部分の除去を必要とする。任意に、アルキル化フェノキシ含有化合物のカルボキシラート部分(単数または複数)部分を加水分解して、カルボン酸部分(単数または複数)またはカルボン酸塩を形成する。カルボキシラート基の1つを除去し、残りのカルボキシラート基を、当業界に知られている酸、塩基および/または中性加水分解により加水分解できる。中性加水分解は、例えば、約100℃から約250℃の温度の超加熱水で実施できる。
【００４６】
加水分解
任意に、フェノキシアルカン酸、アルケン酸またはアルキン酸またはそれらのカルボン酸塩誘導体は、さらに反応してアルキル化部分末端基、すなわちR8またはR11を修飾できる。例えば、末端基-CNまたは-C(O)O-CH2-CH3は、-COOHまたはその塩に修飾できる。これは、中和、および酸、塩基および中性加水分解などの当業界に知られた方法により達成できる。
【００４７】
脱炭酸
モノカルボキシルフェノキシ含有化合物が所望ならば、調製されたジカルボキシラート中間体を脱炭酸できる。脱炭酸工程は、任意に加水分解工程の前後に実施される。脱炭酸は脱保護工程および不活化工程、および任意に加水分解工程後に実施される。
【００４８】
脱炭酸工程は、カルボキシル化中間体からカルボキシラート部分の1つ(すなわち、R7鎖の末端における2つのカルボキシル基の1つ)を除去する。脱炭酸は、酸性加水分解などの当業界に知られた任意の方法により実施できる。酸性加水分解は、例えば、塩酸水溶液またはトリフルオロ酢酸水溶液を用いて実施することができる。例えば、酸性加水分解は、約25℃から約65℃の温度でアセトン中の塩酸水溶液により実施できる。一実施態様によれば、酸性加水分解は、pHが約3.5から4.5、好ましくは約4で実施される。二酸化炭素の放出による発泡を制御するために、前記反応をアセトン存在下で実施できる。
【００４９】
脱炭酸はまた、キシレン類、トルエン、ヘプタン、ジメチルアセトアミド(DMAまたはDMAC)、ジメチルホルムアミド(DMF)、メチルスルホキシド、イソパラフィン類(例えば、テキサス州ヒューストン所在のExxon Chemicalsから入手できるisopar-G、isopar-H、isopar-Lおよびisopar-K)などの高沸点有機溶媒中、および前記の任意の組合せでジカルボキシル化中間体を加熱することにより実施できる。前記有機溶媒は、好ましくは少なくとも110℃、より好ましくは少なくとも140℃の沸点を有する。一実施態様によれば、脱炭酸反応は、好ましくは約120℃から約160℃の範囲、より好ましくは約140℃から約160℃の範囲、最も好ましくは約145℃から約165℃の範囲の温度で実施される。前記反応が実施される前記温度は、R7鎖の末端におけるカルボキシラート基のうちの1つを除去するために十分であると考えられる。
【００５０】
反応混合物中の水を加熱前に除去することが好ましい。水は、ジカルボキシル化中間体の遊離酸を含有する反応混合物(これは、ジカルボキシル化中間体が上記の「加水分解」の節に記載されるとおり、加水分解される場合に形成される)から以下のように除去できる。この遊離酸をキシレンなどの溶解できる有機溶媒と混合する。次に、この場合下層にある水層を抽出してキシレン中に遊離酸を残す。次いで、この反応混合物を加熱してジカルボキシル化中間体の遊離酸を脱炭酸する。
【００５１】
脱炭酸反応前および反応中の混合物は、反応混合物の全重量を100%の基準にして、5重量%未満、より好ましくは3重量%未満、および最も好ましくは1重量%未満の水を含有する。
【００５２】
脱炭酸工程はまた、ニート(すなわち、無溶媒)でジカルボキシル化中間体(またはその遊離酸)を約140℃から約200℃の範囲の温度に加熱することにより実施できる。
【００５３】
前記加水分解および脱炭酸工程は、約20℃から約200℃の温度で実施できる。
【００５４】
前記脱炭酸および加水分解工程におけるアルキル化フェノキシ含有化合物の好適な溶媒としては、限定はしないが、エタノール、ジメチルアセトアミド(DMAC)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ケトン類(例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン)および前記のいずれかの任意の組合せなどの有機溶媒が挙げられる。
【００５５】
アルキル化フェノキシ含有化合物の塩類は、当業界に知られた任意の方法により形成できる。例えば、アルキル化フェノキシ含有化合物の酸の形体、すなわちアルキル化フェノキシ含有化合物が-COOHを有している形体は、それを水酸化ナトリウムと反応させることにより対応するナトリウム塩に変換できる。好適な塩類としては、限定はしないが、有機塩および無機塩、例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩;マグネシウム、カルシウムまたはバリウムなどのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;リジンまたはアルギニンなどの塩基性アミノ酸類;およびジメチルアミンまたはピリジンなどの有機アミン類が挙げられる。ナトリウム塩類としては、限定はしないが、モノ-、ジ-および他の多価ナトリウム塩が挙げられる。好ましい塩は、ジナトリウム塩である。この塩はまた、エタノール溶媒和物を含む溶媒和物および水和物であってよい。本明細書中に用いられる用語の「溶媒和物」とは、限定はしないが、エタノールなどの溶媒の分子またはイオン類と本発明の化合物のイオン類または分子との分子複合体またはイオン性複合体が挙げられる。
【００５６】
本発明方法は、式
【００５７】
【化７】
2005528322.tif 000008
【００５８】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は上記に定義される)を有するフェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩類を調製するために使用できる。
【００５９】
本発明のアルキル化フェノキシ含有化合物は、当業界に知られた方法により単離および/または精製できる。例えば、アルキル化フェノキシ含有化合物は、再結晶または1つ以上のクロマトグラフィ支持体上での分画により精製できる。分画は、移動相として酢酸/ブタノール/水などの溶媒混液を用いるシリカまたはアルミナなどのクロマトグラフィ支持体;移動相としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混液を用いる逆相カラム支持体;移動相として水を用いるイオン交換クロマトグラフィにより実施できる。アルキル化フェノキシ含有化合物はまた、メタノール、ブタノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコールによる抽出により精製して、無機塩などの不純物を除去することができる。
【００６０】
本発明の方法は、容易に入手でき、また安価な出発物質を使用してアルキル化フェノキシ含有化合物を調製し、単離するコスト効果的な方法を提供する。この方法は、実施が簡便であり、商業的製造のために工業的スケールアップを実施することができる。
【００６１】
活性剤の送達システム
ジカルボキシラート送達剤化合物
本発明のジカルボキシラート送達剤化合物は、本発明のジカルボキシル化中間体(すなわち、R8およびR11が水素の場合)の遊離酸およびその塩類を含む。好適な塩類としては、限定はしないが、有機塩および無機塩、例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩;マグネシウム、カルシウムまたはバリウムなどのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;リジンまたはアルギニンなどの塩基性アミノ酸類;およびジメチルアミンまたはピリジンなどの有機アミン類が挙げられる。前記塩類はナトリウム塩類であることが好ましい。この塩類は、モノナトリウム塩類、ジナトリウム塩類およびトリナトリウム塩類などの一価または多価塩類であり得る。この塩類はまた、エタノール溶媒和および水和などの溶媒和であり得る。
【００６２】
前記送達剤化合物は、遊離アミンまたはその塩類の形態であり得る。好適な塩類としては、限定はしないが、有機塩および無機塩、例えば、塩酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩が挙げられる。
【００６３】
本発明の送達剤化合物の塩類は、当業界に知られた方法により調製できる。例えば、ナトリウム塩は、エタノール中に送達剤化合物を溶解し、水酸化ナトリウム水を添加することにより調製できる。さらに、1種以上のこれらの化合物を含むポリアミノ酸類およびペプチド類を使用できる。アミノ酸は、少なくとも1つの遊離アミン基を有する任意のカルボン酸であり、天然および合成アミノ酸類を含む。ポリアミノ酸類は、ペプチド類(これらは、ペプチド結合により結合されている2つ以上のアミノ酸である)であり、または、例えば、エステル結合または無水物結合により結合できる他の基により形成される結合により結合される2つ以上のアミノ酸である。ペプチド類は、2つのアミノ酸を有するジペプチド類から数百のアミノ酸を有するポリペプチド類の長さで変化し得る。1つ以上のアミノ酸単位またはペプチド単位は、アシル化またはスルホン化できる。
【００６４】
活性剤
本発明の使用に好適な活性剤は、限定はしないが、殺虫剤、薬理剤、および治療剤など、生物学的活性剤および化学的活性剤が挙げられる。
【００６５】
例えば、本発明の使用に好適な生物学的または化学的活性剤としては、限定はしないが、蛋白質類;ポリペプチド類;ペプチド類;ホルモン類;多糖類、特にムコ多糖類の混合物;炭水化物;脂質類;極性の小有機分子(すなわち、500ドルトン以下の分子量を有する極性有機分子);他の有機化合物;特に、それ自身が胃腸粘膜を通過しない(または投与量のフラクションだけを通過する)化合物および/または胃腸管内の酸および酵素による化学開裂に鋭敏である化合物;またはそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００６６】
さらなる例としては、限定はしないが、以下の合成源、天然源またはそれらの組み換え源など、すなわち、ヒト成長ホルモン類(hGH)、組み換えヒト成長ホルモン類(rhGH)、ウシ成長ホルモン類、およびブタ成長ホルモン類などの成長ホルモン類;成長ホルモン放出因子、α、βおよびγを含むインターフェロン類、インターロイキン-1;インターロイキン-2;ブタ、ウシ、ヒトおよびヒト組み換えなど、任意に亜鉛、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウムなどの対イオンを有するインスリン;IGF-1などのインスリン様成長因子;未分画ヘパリン、ヘパリノイド類、ダーマタン類、コンドロイチン類、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリンおよび超低分子量ヘパリンなどのヘパリン;サケ、ウナギ、ブタおよびヒトなどのカルシトニン;エリトロポイエチン;心房性ナトリウム排泄増加因子;抗原類;モノクローナル抗体類;ソマトスタチン;プロテアーゼ阻害剤;アドレノコルチコトロピン;ゴナドトロピン放出ホルモン;オキシトシン;ロイチン化-ホルモン-放出-ホルモン;小胞刺激ホルモン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポイエチン;フィルグラスチム;プロスタグランジン類;シクロスポリン;バソプレシン;クロモリンナトリウム(クロモグリケートナトリウムまたはジナトリウム);バンコマイシン;デスフェリオキサミン(DFO);アレンドロナート、チルドロナート、エチドロナート、クロドロナート、パミドロナート、オルパドロナートおよびインカドロナートなどのビスホスホナート類;その分画を含むパラチロイドホルモン;抗生物質、抗菌剤および抗真菌剤を含む抗微生物剤;ビタミン類;これらの化合物の類似体、フラグメント類、模倣物またはポリエチレングリコール(PEG)-修飾誘導体;またはそれらの任意の組合せが挙げられる。抗生物質の非限定例としては、ダプトマイシンおよびその類似体などのグラム陽性作用で殺菌性のリポペプチド系および環式ペプチド系抗生物質が挙げられる。好ましい活性剤は、カルシトニン、より好ましくはサケカルシトニンである。
【００６７】
本発明の組成物は、本発明の1種以上の送達剤化合物および1種以上の活性剤を含む。一実施態様において、1種以上の送達剤化合物、またはこれらの化合物の塩類、またはこれらの化合物化合物または塩類が1つ以上のそれらの単位を形成するポリアミノ酸またはペプチド類は、投与組成物を形成するために投与前に活性剤と混合することにより送達剤として使用できる。
【００６８】
投与組成物は液体形態であり得る。溶液媒体は、水(例えば、サケカルシトニン、パラチロイドホルモン、およびエリトロポイエチンに関して)、25%水性プロピレングリコール(例えば、ヘパリンに関して)およびリン酸緩衝液(例えば、rhGHに関して)であり得る。他の投与媒体としては、ポリエチレングリコールが挙げられる。投与溶液は、送達剤化合物の溶液と、投与直前に活性剤の溶液とを混合することにより調製できる。あるいは、送達剤化合物(または活性剤)の溶液は、活性剤(または送達剤化合物)の固体形態と混合できる。送達剤化合物と活性剤とはまた、乾燥粉末として混合することもできる。送達剤化合物と活性剤とはまた、製造工程中混合できる。
【００６９】
前記投与溶液は、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコール類または他の分散剤などの添加物を任意に含有できる。安定化添加物を、好ましくは、約0.1%(w/v)と約20%(w/v)との間の範囲の濃度で溶液に組み込むことができる。
【００７０】
あるいは、投与組成物は、散剤または小包など、錠剤、カプセルまたは粒子などの固体の形態であり得る。固体剤形は、化合物の固体形態と活性剤の固体形態とを混合することにより調製できる。あるいは、固体は、フリーズドライング(凍結乾燥)、沈殿、結晶化および固体分散など、当業界に知られた方法により化合物と活性剤の溶液から得ることができる。
【００７１】
本発明の投与組成物はまた、1種以上の酵素阻害剤を含むことができる。このような酵素阻害剤としては、限定はしないが、アクチノニンまたはエピアクチノニンおよびそれらの誘導体などの化合物が挙げられる。他の酵素阻害剤は、限定はしないが、アプロチニン(Trasylol)およびBowman-Birk阻害剤が挙げられる。
【００７２】
本発明の投与組成物に用いられる活性剤の量は、標的適応症に特有の活性剤の目的を達成するための有効量である。組成物中の活性剤の量は、典型的には、薬理学的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量である。しかしながら、投与量単位形態が、複数の送達剤化合物/活性剤組成物を含有でき、または分割された薬理学的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量を含有できることから、前記量は、組成物が投与量単位形態で使用される場合の量よりも少なくできる。次に全有効量は、活性剤の有効量を含有する累積単位で全部で投与できる。
【００７３】
使用される活性剤の全量は、当業者に知られた方法により決定できる。しかしながら、本発明の組成物は、活性剤単独を含有する組成物よりも効果的に活性剤を送達できることから、今までどおり同一血中レベルおよび/または治療効果を達成しつつ、先行の投与量単位形態または送達系で用いられたものよりも生物学的または化学的活性剤のより低い有効量で被験者に投与できる。
【００７４】
本開示の送達剤化合物は、特に経口、鼻内、舌下、十二指腸内、皮下、頬側、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内、および眼系において生物学的または化学的活性剤の送達を促進し、ならびに血液脳関門の通過を促進する。
【００７５】
投与量単位形態はまた、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香味剤、味覚マスキング剤、糖類、甘味剤、塩の任意の1種または組合せ、および限定はしないが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブオイルおよびそれらの任意の組合せなどの投与媒体を含むことができる。
【００７６】
従属発明の送達剤化合物および組成物は、生物学的または化学的活性剤を、限定はしないが、ニワトリなどの鳥類;げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長動物、特にヒトなどの哺乳類;昆虫などの任意の動物に投与するために有用である。
【００７７】
その他の点で本システムは、活性剤が標的ゾーン(すなわち、送達組成物の活性剤が放出される領域)到達する前に、また投与される動物体内で遭遇する状態によって、破壊または効果を低くさせると考えられる生物学的または化学的活性剤を送達するのに特に有利である。特に本発明の化合物および組成物は、活性剤、特に通常は経口的に送達できないもの、または送達改善が望まれるものを経口投与する上で有用である。
【００７８】
送達剤なしの活性剤の投与と比較して、送達剤化合物および活性剤を含む組成物は、生物学的システムに対する活性剤の送達における有用性ならびに活性剤の生物学的利用能の増加または改善する上で有用性を有している。送達については、経時的により活性な薬剤を送達することにより、もしくはある特別の時間内における活性剤の送達(より速い送達または遅延送達など)において、もしくは特定の時間で、または経時的に(持続送達など)活性剤を送達する上で改善できる。
【００７９】
本発明の他の実施態様は、本発明の組成物を投与することにより動物において下表に掲げるものなど、疾患の治療法または予防法、または所望の生理学的効果を達成する方法である。活性剤に関する特定の適応症は、参照として本明細書中に組み込まれている「医師の机上参考書(Physician's Desk Reference)」(第54版、2000年、ニュージャージー州モントベーレ所在のMedical Economics社)に見ることができる。下表の活性剤は、それらの類似体、フラグメント、模倣物、およびポリエチレングリコール-修飾誘導体を含んでいる。
【００８０】
【表１】
2005528322.tif 000009
【００８１】
例えば、本発明の一実施態様は、インスリンおよび本発明の少なくとも1種の送達剤化合物を投与することにより糖尿病を患う患者または罹りやすい患者を治療する方法である。
【００８２】
投与後、組成物中に存在する活性剤または投与量単位形態は循環される。薬剤の生物学的利用能は、血中での知られた薬理活性、例えば、ヘパリンによって生じる血液凝固時間の増加、またはカルシトニンにより生じる循環カルシウム濃度の減少を測定することにより容易に評価される。あるいは、活性剤それ自体の循環濃度を直接測定できる。
【００８３】
次に本発明を、本発明の範囲を限定する意図はないが、本発明の例証となる以下の非限定例において説明する。全てのパーセントは、他に示さない限り重量である。
【実施例１】
【００８４】
フェノキシカルボン酸化合物のジナトリウム塩は、下記のフローチャートに示される方法により調製できる。
【００８５】
【化８】
2005528322.tif 000010
【００８６】
【化９】
2005528322.tif 000011
【００８７】
本明細書中に引用される全ての特許、特許出願、公表文献および試験法は、参照として本明細書に組み込まれている。
【００８８】
本発明の多くの変化は、上記の詳細な開示の観点から当業者にそれら自体を示唆している。全てこのような修飾は、十分に意図された添付の請求項の範囲内にある。
【国際調査報告】
2005528322.tif 000017