(57)【要約】本発明は、式Ｉ【化１】2005501847.tif 000011〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書において定義されたとおりである。〕で示される化合物、およびそれらの製造を提供する。式Ｉの化合物は、パーキンソン病の処置用医薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化１】
2005501847.tif 000007
〔式中、
ＸはＯであり、かつＹはＮであるか、
またはＸはＮであり、かつＹはＯであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルまたはジＣ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルまたは式(ａ)
【化２】
2005501847.tif 000008
［式中、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ジ−(Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ−(Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ＣＨＯ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、モルホリノメチル、４−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、１−ピロリルメチル、３−(ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ)−２−ヒドロキシ−プロポキシ−Ｃ１−４アルキル、３−(ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ)−２−ヒドロキシ−プロポキシ、３−Ｃ１−４−アルキルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ−Ｃ１−４アルキル、３−Ｃ１−４−アルキルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ−Ｃ１−４アルキル、２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ−Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。］であり、そして
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシである。〕
で示される化合物の使用。
【請求項２】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１において定義されたとおりであり〔ただし、
i)ＸがＮであり、ＹはＯであり、Ｒ２は非置換フェニルであり、そしてＲ３は水素である場合、Ｒ１は水素ではなく、そして
ii)ＸがＮであり、ＹはＯであり、Ｒ２は式(ａ)［式中、ＺはＮであり、かつＲ４は水素であるか、またはＺはＣＨであり、かつＲ４は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ｐ−ブロモメチル、ｐ−ベンジルオキシ、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、４−Ｃ１−４アルキルピペラジノメチル、ピペリジノメチルまたはモルホリノメチルである。］の基であり、そしてＲ３は水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルコキシである場合、Ｒ１はメチルではないものとする。〕、
遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉの化合物。
【請求項３】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、６−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン。
【請求項４】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、６−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン。
【請求項５】
請求項２において定義された式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化３】
2005501847.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ３は請求項２において定義したとおりである。〕
の化合物を、式ＩＩＩ
【化４】
2005501847.tif 000010
〔式中、Ｒ２は請求項２において定義したとおりであり、そしてＲ７はＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯ−Ｈａｌ［ここで、Ｈａｌはハロゲンである。］、ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＯＣＨ３またはモルホリノカルボニルである。〕
の化合物と反応させる工程、および遊離塩基または酸付加塩の形態で得られる化合物を回収する工程を含んでなる方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
薬学的担体または希釈剤とともに、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項２に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
同時的または逐次的投与のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項２に記載の化合物の治療上有効量、および第二医薬物質を含んでなる組合せ剤。
【請求項９】
パーキンソン病処置用医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
パーキンソン病の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項２に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規イソキサゾロピリジノン誘導体、それらの製造、医薬としてそれらの使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、パーキンソン病処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化１】
2005501847.tif 000002
〔式中、
ＸはＯであり、かつＹはＮであるか、
またはＸはＮであり、かつＹはＯであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルまたはジＣ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルまたは式(ａ)
【化２】
2005501847.tif 000003
［式中、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ジ−(Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ−(Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ＣＨＯ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、モルホリノメチル、４−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、１−ピロリルメチル、３−(ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ)−２−ヒドロキシ−プロポキシ−Ｃ１−４アルキル、３−(ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ)−２−ヒドロキシ−プロポキシ、３−Ｃ１−４−アルキルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ−Ｃ１−４アルキル、３−Ｃ１−４−アルキルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ−Ｃ１−４アルキル、２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ−Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。］であり、そして
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシである。〕
で示される化合物を提供する。
【０００３】
上で定義された任意のアルキルまたはアルコキシ基は、好ましくは、１または２の炭素原子を有し、そしてさらに好ましくはメチルまたはメトキシである。
【０００４】
ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素を示す。
【０００５】
さらなる観点において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化３】
2005501847.tif 000004
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上で定義したとおりである。〕
の化合物を、式ＩＩＩ
【化４】
2005501847.tif 000005
〔式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、そしてＲ７はＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯ−Ｈａｌ［ここで、Ｈａｌはハロゲンである。］、ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＯＣＨ３またはモルホリノカルボニルである。〕
の化合物と反応させる工程を含んでなる方法を提供する。
【０００６】
該反応は、既知の方法、例えば実施例１ｂ)において記載されたように、行われ得る。
【０００７】
式Ｉ〔式中、Ｒ２は式(ａ)［式中、Ｒ４はジ−Ｃ１−４アルキルアミノメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルコキシ Ｃ２−４アルコキシメチル、モルホリノメチル、ピペラジニルメチル、４−Ｃ１−４アルキルピペラジニルメチル、テトラゾール−１−イルメチルまたは１−ピロリルメチルである。］の基である。〕の化合物は、また、Ｒ４がメチルである対応化合物から、ブロム化、続いて求核置換により、慣用的手順にしたがって、例えば実施例２９において記載されたように、製造され得る。
【０００８】
反応混合物の後処理、およびこのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって行われ得る。
【０００９】
酸付加塩は、既知の方法で遊離塩基から製造され得、そしてその逆もあり得る。
【００１０】
出発物質式ＩＩの化合物は、式ＩＶ
【化５】
2005501847.tif 000006
〔式中、Ｘ、ＹおよびＲ３は上で定義したとおりである。〕
で示されるカルボン酸から、既知の手順にしたがって、例えば実施例１ａ)に記載したように製造され得る。
【００１１】
式ＩＩＩおよびＩＶの出発物質は、既知であるか、または既知の手順と同様の方法で製造され得る。
【００１２】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(本明細書において、以後、本発明の剤と呼ぶ。)は、Ｎｕｒｒ１発現細胞培養物を用いるインビトロでおよびインビボでの試験で有用な薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
【００１３】
核レセプターＮｕｒｒ１は、発達中および成体動物における中脳ドーパミン作用性ニューロンの機能的分化に原因として関与することが知られている。Ｎｕｒｒ１ノックアウト動物の中脳腹側部(ventral midbrain)において観察されたドーパミン作用性ニューロンの欠損は、原発性運動障害が黒質ドーパミン作用系の変性により引き起こされる、パーキンソン病におけるニューロン変質のパターンと似ている(Zetterstroem et al., 1997; Castillo et al., 1998 および Saucedo-Cardenas et al., 1998)。したがって、Ｎｕｒｒ１アクチベーターは、パーキンソン病様症候の発症を予防または遅らせることが示唆されている。
【００１４】
Ｎｕｒｒ１レセプターに対する本発明の剤の親和性は、結合試験においてインビトロで測定され得る：
【００１５】
Ｅ．Ｃｏｌｉにおいて発現されたＮｕｒｒ１の均一１５Ｎ−標識リガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)の二次元１Ｈ−１５Ｎ相関スペクトル(ＨＳＱＣ)を記録する。これらのスペクトルによりタンパク質構造のフィンガープリントが提供され、そして化合物の滴定後の２−ｄスペクトルにおけるいくつかのクロスピークの正確な位置の変化により、リガンド結合が示唆される。
【００１６】
本アッセイにおいて、化学シフトの変化は、５０μＭの均一１５Ｎ−標識Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤを用いて、３００μＭの本発明の剤の濃度で、いくつかのピークにおいて観察される。
【００１７】
Ｎｕｒｒ１レセプターでの本発明の剤の活性は、細胞アッセイにおいてインビトロで測定され得る：
【００１８】
本発明の剤によるＮｕｒｒ１レセプターの生物学的活性の誘導は、中脳ドーパミン作用性細胞系におけるＮｕｒｒ１応答性レポーター遺伝子の転写促進により測定され得る。本アッセイは、Ｎｕｒｒ１の転写促進効果に基づく。該レポーター遺伝子は、Ｎｕｒｒ１モノマーおよびＮｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロダイマーの両方により活性化され得る。ＲＸＲは、核レセプターのよくあるヘテロダイマーパートナーであり、そしてＮｕｒｒ１がＲＸＲとヘテロダイマーを形成できることが示された(Zetterstroem RH et al. Mol. Endocrinol. 1996; 10:1656-1666)。
【００１９】
このアッセイにおいて、本発明の剤は、約１〜約１０００ｎＭのＥＣ５０で、用量依存的に該レポーター遺伝子活性を有意に増大させる。
【００２０】
インビボでは、本発明の剤は、下記のアッセイにおいて５〜３０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で、中脳ドーパミンレベルを有意に増大させる：
【００２１】
ＯＦ１マウスを、試験化合物で５日間処置し、そして最後の化合物の投与の５時間後に屠殺する。ドーパミンレベルを、黒質および線条体組織穿孔器で測定する。１０匹の動物をそれぞれの群において処置する。
【００２２】
したがって、本発明の剤は、パーキンソン病の処置において有用である。
【００２３】
上記の適応症に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、使用される化合物、宿主、投与様式、ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１〜約５００、好ましくは約０.５〜約１００ｍｇ／ｋｇ(動物の体重)の１日投与量で得られることが示される。比較的大きな動物、例えばヒトにおいて、指示１日用量は、約１〜約５００、好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲の本発明の剤であり、これは例えば、１日４回までの分割投与または持続性放出形態で慣用的に投与される。
【００２４】
本発明の剤は、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。かかる塩は、慣用的方法で製造され得、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００２５】
本発明の剤は、任意の慣用的経路、特に経腸的、特に経口的、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経腸的、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、投与され得る。
【００２６】
代わって、本発明の剤は、例えばクリーム、ゲルなどの形態で局所的に、または例えばドライパウダーの形態で吸入により投与され得る。
【００２７】
本発明の剤を含んでなる組成物の例は、例えば本発明の剤の固体分散剤、水性液剤、例えば可溶化剤を含むもの、ミクロエマルジョンおよび懸濁剤である。本発明の組成物は、例えば適当なバッファーで３.５〜９.５の範囲のｐＨに緩衝化され得る。
【００２８】
本発明の剤は、単独で、またはパーキンソン病の処置において有用な他の薬剤と組み合せて、投与され得る。
【００２９】
かくして、本発明の剤は、例えば、ドーパミン前駆体(例えば、さまざまなレボドパ調製物)、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン、プラミペキソール)、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビター(例えば、エンタカポン、トルカポン)、モノアミンオキシダーゼＢインヒビター(例えば、セレギリン)、ＮＭＤＡアンタゴニスト(例えば、アマンタジン)および抗コリン剤(例えばビペリデン、オルフェネドリン(Orphenedrine))と組み合せて、パーキンソン病の処置のために使用され得る。
【００３０】
前記にしたがって、本発明は、また、パーキンソン病の処置用医薬の製造のための、本発明の剤の使用を提供する。
【００３１】
本発明の好適な剤としては、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、６−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オンおよび６−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オンが挙げられる。
【００３２】
上記のインビトロ細胞アッセイにおいて、これらの化合物は、それぞれ、７０および４０ｎＭのＥＣ５０でレポーター遺伝子活性を増大させる。上記のインビボ試験において、それらは、５、１０および３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で約２０〜３０％だけドーパミンレベルを上昇させる。
【００３３】
いっそうさらなる観点において、本発明は、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上で定義されたとおりであり〔ただし、
i)ＸがＮであり、ＹはＯであり、Ｒ２は非置換フェニルであり、そしてＲ３は水素である場合、Ｒ１は水素ではなく、そして
ii)ＸがＮであり、ＹはＯであり、Ｒ２は式(ａ)［式中、ＺはＮであり、かつＲ４は水素であるか、またはＺはＣＨであり、かつＲ４は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ｐ−ブロモメチル、ｐ−ベンジルオキシ、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、４−Ｃ１−４アルキルピペラジノメチル、ピペリジノメチルまたはモルホリノメチルである。］の基であり、そしてＲ３は水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルコキシである場合、Ｒ１はメチルではないものとする。〕、
式Ｉの化合物(本明細書において、以後、式Ｉの新規化合物と呼ぶ。)を提供する。
【００３４】
本発明は、さらに、少なくとも１つの薬学的担体または希釈剤とともに、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の式Ｉの新規化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的方法で製造され得る。単位投与形態は、例えば、約０.２５〜約１５０、好ましくは０.２５〜約２５ｍｇの該化合物を含有する。
【００３５】
組合せパートナーの個別的投与のための、および固定された組合せ剤(すなわち、本発明の少なくとも２つの組合せパートナーを含んでなる単一のガレヌス組成物)における投与のための、医薬組成物は、自体公知の方法で調製され得、したがって、単独、または１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、とりわけ経腸または非経腸投与に適したものと組み合せた、治療上有効量の少なくとも１つの薬学的活性組合せパートナーを含んでなる、哺乳動物(ヒトを含む)への経腸、例えば経口または直腸および非経腸投与に適している。
【００３６】
特に、治療上有効量の個々の組合せパートナーは、同時的または逐次的および任意の順序で投与され得、そして構成成分は個別的または固定された組合せとして投与され得る。
【００３７】
したがって、本発明は、また、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の式Ｉの新規化合物の治療上有効量と第二医薬物質(当該第二医薬物質は、例えばパーキンソン病において使用するためのものである。)を含んでなる組合せ剤を提供する。
【００３８】
さらに、本発明は、パーキンソン病処置用医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の式Ｉの新規化合物の使用を提供する。
【００３９】
いっそうさらなる観点において、本発明は、パーキンソン病の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、治療上有効量の式Ｉの新規化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４０】
下記の実施例により本発明を説明する。
【００４１】
実施例１：
５−メチル−６−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：
【００４２】
ａ)５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミド：
１.２Ｌの１,２−ジクロロエタン(ＤＣＥ)中の５０.０ｇ(０.２５ｍｏｌ)の５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸の懸濁液に、１.９ｍｌのジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)および２１.４ｍｌ(０.３ｍｏｌ、１.２当量)の塩化チオニルを添加する。混合液を、透明になるまで還流しながら２時間撹拌すると、黄色の溶液が形成される。溶液を室温まで冷却し、次いでエタノール(１４６ｍｌ)中８Ｍ溶液のメチルアミンに５℃にてゆっくりと添加する。懸濁液を塩化メチレンに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。これにより、暗褐色の固体として５２.３ｇ(９９％)の標題の化合物を得、これを、精製することなくさらなる反応に使用する。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：２１７.１。
【００４３】
ｂ)５−メチル−６−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン
５００ｍｌフラスコ中で、１０.０ｇ(４６.３ｍｍｏｌ)の５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミドを、アルゴン化で１５０ｍｌのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中に懸濁させる。−７０℃にて、ブチルリチウム(６３ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ、１０１ｍｍｏｌ、２.２当量)の溶液をゆっくりと添加する。この温度で１時間後、溶液を−１０℃まで加温し、そして８０ｍｌのＴＨＦ中の１１.９ｇ(５５.５ｍｍｏｌ、１.２当量)の４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニトリルの溶液をゆっくりと添加する。室温まで加温しながら、赤色の溶液をさらに１時間撹拌し、次いで２ｍｌの水でクエンチし、そして濃縮する。次いで、黄色の残渣を７５ｍｌのジオキサン中に溶かし、そして５℃に維持する。次いで、２３０ｍｌのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液を注意深く添加し、そして懸濁液を室温にて２０時間撹拌する。次いで、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和する。相を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。クロマトグラフィー精製(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５から９０:１０)により、白色の固体として７.９ｇ(４１％)の５−メチル−６−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オンを得る。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：４１５.０。
【００４４】
実施例１に記載した手順にしたがって、適当なニトリルまたはＷｅｉｎｒｅｂ Ａｍｉｄｅを用いて、下記の化合物が製造される：
【００４５】
実施例２:
６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、ベンゾ[１,３]ジソキソール−５−カルボニトリルを用いて、明黄色の固体として５６％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３４７.２。
【００４６】
実施例３:
６−ビフェニル−４−イル−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、ビフェニル−４−カルボニトリルを用いて、白色の泡状物質として１１％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３７９.１。
【００４７】
実施例４:
５−メチル−３−フェニル−６−ピリジン−４−イル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、イソニコチノニトリルを用いて、ピンク色の固体として５９％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３０４.１。
【００４８】
実施例５:
６−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−ジエチルアミノ−ベンゾニトリルを用いて、ベージュ色の固体として１１％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３７４.１。
【００４９】
実施例６:
５−メチル−６−(４−フェノキシ−フェニル)−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−フェノキシ−ベンゾニトリルを用いて、ベージュ色の固体として４４％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３９５.０。
【００５０】
実施例７:
６−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、Ｎ−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−Ｎ−メチル−ベンズアミドを用いて、白色の固体として５８％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３９１.２。
【００５１】
実施例８:
５−メチル−３−フェニル−６−(４−テトラゾール−１−イルメチル−フェニル)−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−テトラゾール−１−イルメチル−ベンゾニトリルを用い、そしてさらにＲＰ１８−精製した後に、白色の固体として６％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ−Ｎ２＋Ｈ)＋：３５７.１。
【００５２】
実施例９:
５−メチル−３−フェニル−６−ｐ−トリル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−メチル−ベンゾニトリルを用いて、ベージュ色の固体として５６％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３１７.１。
【００５３】
実施例９ａ：
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、３,４−ジメトキシ−ベンゾニトリルを用いて、ベージュ色の固体として１１％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３６３.１。
【００５４】
実施例９ｂ：
６−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、３,５−ジメトキシ−ベンゾニトリルを用いて、黄色の樹脂として２５％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３６３.１。
【００５５】
実施例１に記載した手順にしたがって、ニトリルの代わりに塩化アセチルを用いて、下記の化合物が製造される：
【００５６】
実施例１０：
５,６−ジメチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：２４１.２
【００５７】
実施例１に記載した手順にしたがって、適当なニトリルまたはＷｅｉｎｒｅｂ Ａｍｉｄｅ、５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 アミドおよび３.３当量のブチルリチウムを用いて、下記の化合物が製造される：
【００５８】
実施例１１：
６−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−ジメチルアミノメチル−ベンゾニトリルを用いて、ベージュ色の固体として２５％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３４６.２。
【００５９】
実施例１２：
６−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを用いて、固体として１３％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：４０１.１。
【００６０】
実施例１３：
６−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、Ｎ−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−Ｎ−メチル−ベンズアミドを用いて、白色の固体として７０％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３７７.１。
【００６１】
実施例１に記載した手順にしたがって、適当なニトリルおよび５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 エチルアミドを用いて、下記の化合物が製造される：
【００６２】
実施例１４：
５−エチル−６−(３−メトキシ−フェニル)−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、３−メトキシ−ベンゾニトリルを用いて、固体として２８％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３４７.２。
【００６３】
実施例１５：
６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−エチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、ベンゾ[１,３]ジソキソール−５−カルボニトリルを用いて、固体として１０％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３６１.２。
【００６４】
実施例１に記載した手順にしたがって、適当なニトリルおよび５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 プロピルアミドを用いて、下記の化合物が製造される：
【００６５】
実施例１６：
３,６−ジフェニル−５−プロピル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、ベンゾニトリルを用いて、固体として４９％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３３１.２。
【００６６】
実施例１に記載した手順にしたがって、適当なニトリルおよび５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 シクロプロピルアミドを用いて、下記の化合物を製造する：
【００６７】
実施例１７：
５−シクロプロピル−３,６−ジフェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、ベンゾニトリルを用いて、固体として１７％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３２９.２。
【００６８】
実施例１８：
６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−シクロプロピル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、ベンゾ[１,３]ジソキソール−５−カルボニトリルを用いて、固体として１２％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３７３.２。
【００６９】
実施例１９：
５−メチル−３,６−ジフェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン：
【００７０】
ａ) ３−メチル−５−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミド：
１５０ｍｌのＤＣＥ中の６.０ｇ(２９.６ｍｍｏｌ)の３−メチル−５−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸の懸濁液に、０.３ｍｌのＤＭＦおよび２.６ｍｌ(３５.５ｍｍｏｌ、１.２当量)の塩化チオニルを添加する。混合物を、褐色の溶液が形成されるまで、加熱還流して２時間撹拌する。溶液を室温まで冷却し、次いでエタノール(１８ｍｌ)中のメチルアミンの８Ｍ溶液に、５℃にてゆっくりと添加する。懸濁液を塩化メチレンに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。これにより、褐色の固体として６.７ｇ(定量的)の標題の化合物を得、これを、精製することなくさらなる反応に使用する。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：２１７.２。
【００７１】
ｂ)５−メチル−３,６−ジフェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン：
１５９ｍｇ(０.７３ｍｍｏｌ)の３−メチル−５−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミドを、アルゴン下で４ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させる。−５℃にて、ブチルリチウム(１.０ ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ、１.６ｍｍｏｌ、２.２当量)の溶液をゆっくりと添加する。この温度で１時間後、溶液を０℃まで加温し、そして０.９２ｍｌ(０.８８ｍｍｏｌ、１.２当量)のベンゾニトリルをゆっくりと添加する。室温まで加温しながら、赤色の溶液をさらに２時間撹拌し、次いで、０.１ｍｌの水でクエンチし、そして濃縮する。次いで、残渣をジオキサン中の４ｍｌのＨＣｌの４Ｍ溶液に溶かし、そして懸濁液を室温にて１６時間撹拌する。次いで、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に溶かし、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和する。相を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。クロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル ９０：１０)により、白色の固体として１０８ｍｇ(４８％)の５−メチル−３,６−ジフェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オンを得る。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３０３.２。
【００７２】
実施例１９に記載した手順にしたがって、適当なニトリルを用いて、下記の化合物を製造する：
【００７３】
実施例２０：
６−(４−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−クロロ−ベンゾニトリルを用いて、固体として５４％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３３７.２、３３９.３。
【００７４】
実施例２１：
５−メチル−６−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを用いて、固体として８％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：４１５.３。
【００７５】
実施例１９に記載した手順にしたがって、適当なニトリル、３−メチル−５−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 アミドおよび３.３当量のブチルリチウムを用いて、下記の化合物が製造される：
【００７６】
実施例２２：
６−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−ジメチルアミノメチル−ベンゾニトリルを用いて、褐色の固体として９％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３４６.２。
【００７７】
実施例２３：
６−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを用いて、ベージュ色の固体として９％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：４０１.２。
【００７８】
実施例２４：
６−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：
５ｍｌのＴＨＦ中の２１６ｍｇ(１.０ｍｍｏｌ)の５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミドの溶液に、１.４ｍｌのブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、２.２ｍｍｏｌ、２.２当量)の溶液を、−４０℃にてゆっくりと添加する。オレンジ色の懸濁液を、室温まで加温しながら１時間撹拌する。次いで、０℃にて、３００ｍｇ(１.２ｍｍｏｌ、１.２当量)の２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを添加し、そして混合物を、室温まで加温しながらさらに１時間撹拌する。混合物を０.１ｍｌの水でクエンチし、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２７８ｍｇの白色の泡状物質を得る。
この中間物質を５ｍｌのアセトンに溶かし、０.５５ｍｌのＪｏｎｅｓ'試薬(１.１ｍｍｏｌ)で処理し、そして室温で２４時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。次いで、残渣をシリカゲルで精製(ヘキサン／酢酸エチル ８：２から１：１)すると、白色の固体として１５４ｍｇ(４３％)の標題の化合物を得る。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３６３.１。
【００７９】
実施例２４に記載した手順にしたがって、適当なイソキサゾールおよびアルデヒドを用いて、下記の化合物が製造される：
【００８０】
実施例２５：
６−シクロヘキシル−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミドおよびシクロヘキサンカルボアルデヒドを用いて、ベージュ色の固体として４０％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３０９.０。
【００８１】
実施例２５ａ：
６−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミドおよび２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを用いて、白色の固体として４２％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３６３.１。
【００８２】
実施例２６：
４−(５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−６−イル)−安息香酸 メチルエステル：この化合物は、３−メチル−５−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミドおよび４−ホルミル−安息香酸 メチルエステルを用いて、ベージュ色の固体として１５％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３６１.２。
【００８３】
実施例２７：
６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−３−(２−クロロ−フェニル)−５−メチル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、３−(２−クロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルアミドおよびベンゾ[１,３]ジソキソール−５−カルボアルデヒドを用いて、ベージュ色の固体として３５％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３８０.９、３８２.９。
【００８４】
実施例２８：
６−シクロヘキシル−５−エチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 エチルアミドおよびシクロヘキサンカルボアルデヒドを用いて、固体として２０％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３２３.３。
【００８５】
実施例２９：
５−メチル−３−フェニル−６−(４−ピロール−１−イルメチル−フェニル)−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：
【００８６】
ａ) ６−(４−ブロモメチル−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：室温にて、６４０ｍｇ(２.０ｍｍｏｌ)の５−メチル−３−フェニル−６−ｐ−トリル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オンを４０ｍｌのＣＣｌ４に溶かす。３４ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ、０.１当量)のアゾイソブチロニトリルの添加後、反応液を加熱還流し、そして１６時間撹拌する。室温まで冷却後、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして０.１Ｍ ＮａＨＳＯ３溶液をおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去すると、１.１ｇ(粗生成物、定量的)の泡状物質を得、これを精製することなくさらなる反応に使用する。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３９４.９、３９６.９。
【００８７】
ｂ) ５−メチル−３−フェニル−６−(４−ピロール−１−イルメチル−フェニル)−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：
２.５ｍｌのＤＭＦ中の１９８ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)の６−(４−ブロモメチル−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オンの溶液に、３２６ｍｇ(１.０ｍｍｏｌ、２.０当量)の炭酸セシウムおよび０.０５ｍｌ(０,６ｍｍｏｌ、１.２当量)のピロールを添加する。室温で１６時間撹拌後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体として３４ｍｇ(１８％)の所望の化合物を得る。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３８２.１。
【００８８】
実施例２９に記載した手順にしたがって、ピロールを適当な求核剤に置き換えることにより、下記の例が製造される：
【００８９】
実施例３０：
６−(４−ベンジルオキシメチル−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、ベンジルアルコールを用いて、白色の固体として１８％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：４２３.０。
【００９０】
実施例３１：
６−(４−メトキシメチル−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、メタノールを用いて、白色の固体として２７％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３４７.３。
【００９１】
実施例３２：
６−[４−(２−ヒドロキシ−エトキシメチル)−フェニル]−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、２−アミノ−エタノールを用いて、白色の固体として２０％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：４０４.１。
【００９２】
実施例３３：
６−[４−(２−ヒドロキシ−エトキシメチル)−フェニル]−５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−４−オン：この化合物は、エタン−１,２−ジオールおよび塩基として水酸化カリウムを用いて、透明の油状物質として３５％で得られる。質量分析：ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)＋：３７７.１。
【国際公開パンフレット】
2005501847.tif 000012
2005501847.tif 000013
2005501847.tif 000014
2005501847.tif 000015
2005501847.tif 000016
2005501847.tif 000017
2005501847.tif 000018
2005501847.tif 000019
2005501847.tif 000020
2005501847.tif 000021
2005501847.tif 000022
2005501847.tif 000023
2005501847.tif 000024
2005501847.tif 000025
2005501847.tif 000026
2005501847.tif 000027
2005501847.tif 000028
2005501847.tif 000029
2005501847.tif 000030
2005501847.tif 000031
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501847.tif 000032
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501847.tif 000033
【国際調査報告】
2005501847.tif 000034
2005501847.tif 000035
2005501847.tif 000036
2005501847.tif 000037