(57)【要約】  本発明は、妊馬尿から採取された複合エストロゲン天然混合物を調節して放出する製薬学的マトリックス−被膜錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用物質を調節して放出する製薬学的マトリックス−被膜錠剤において、錠剤は、
（a）水膨潤性マトリックス核を有し、
（i）このマトリックス核は、作用物質として、複合馬エストロゲン天然混合物を製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で埋め込まれて含有し、この際、
乾燥抽出物は、担体原料の量につき定義された（主ホルモン−成分に対して）標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液から噴霧させかつ乾燥させることによって施されている；
（ii）その水膨潤性マトリックスは、ゲル化性製薬学的ポリマー群、殊にセルロース−及び／又は澱粉誘導体群から成るゲル化性製薬学的ポリマーから成る少なくとも１種の骨格形成剤（マトリックス形成剤）及び場合により、他の骨格形成剤の群、例えば、殊に微晶質セルロース、充填剤、結合剤、水溶性浸透剤及び滑剤、例えば、殊に流動調整剤、減摩剤、及び／又は離型剤からの１種以上の他の製薬学的錠剤化助剤を包含する錠剤化可能な組成物から生成され、
かつこの錠剤は、
（ｂ）マトリックス核を取り巻く被膜形成被覆を備えていて、その組成は、
（i）少なくとも１種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に、
（ii）場合により製薬学的軟化剤及び／又は多孔形成剤及び／又は１種の親水性ポリマーを含有することを特徴とする、作用物質を調節して放出するマトリックス−被膜錠剤。
【請求項２】
ゲル化性製薬学的ポリマー担体物質は、セルロース誘導体の群、有利にヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）及びカルボキシメチルセルロース（CMC）の群から選択されている、請求項１に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項３】
マトリックス核は、セルロース誘導体の群からの少なくとも１種のゲル化性製薬学的ポリマー担体物質、及び他の助剤として、付加的な担体物質として少なくとも１種の微晶質セルロース及び／又は場合により水溶性剤として乳糖及び場合により、例えば、浸透剤として塩化ナトリウムを包含する、請求項１又は２に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項４】
水膨潤性マトリックスは、セルロース誘導体の群からのゲル化性製薬学的ポリマー担体物質２０〜５０質量部及び他の製薬学的助剤として、微晶質セルロース１０〜３０質量部及び水溶性剤４０〜７０質量部及び場合により浸透剤０．１〜３質量部を含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項５】
水膨潤性マトリックスは、ゲル化性製薬学的ポリマー担体物質としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）２０〜５０質量部、及び他の製薬学的助剤として微晶質セルロース10〜３０質量部及び水溶性剤として乳糖４０〜７０質量部及び浸透剤として塩化ナトリウム０．１〜３質量部を含有する、請求項４に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項６】
マトリックス核は、他の助剤として、減摩剤、有利にステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項７】
マトリックス核中に作用物質として含有される均一の”乾燥抽出物”は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る本来粉末−又は顆粒状の製薬学的担体物質上への水溶液からの噴霧及び乾燥によって、製薬学的担体物質上に均一分配で予備成形された複合エストロゲン天然混合物である、請求項１に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項８】
被覆は、疎水性製薬学的被膜形成剤としてポリメタクリレート、軟化剤としてトリエチルシトレート及び多孔形成剤としてポリエチレングリコール6000（PEG 6000）、及び場合によりタルク及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項９】
被覆は、１００質量％としてのマトリックス核に対して、ポリメタクリレートを０．１〜１質量％の量で、トリエチルアセテートを０．０５〜０．５質量％の量で、かつポリエチレングリコール6000を０．０１〜０．５質量％の量で及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．０１〜０．５質量％の量で含有する、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項１０】
マトリックス−被膜錠剤は、被覆を含めて、総質量０．３ｍｇ、０．６２５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２５ｍｇ又は２．５ｍｇの錠剤濃度で存在する、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項１１】
０．３ｍｇ及び０．６２５ｍｇの錠剤濃度のマトリックス−被膜錠剤は、エストロン及びエクイリンの合計として測定された作用物質放出の２時間で１９〜４９％、５時間で６６〜９６％及び8時間後に＞８０％の放出プロフィールを有する、請求項1又は１０に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項１２】
０．９ｍｇ及び０．６２５ｍｇの錠剤濃度のマトリックス−被膜錠剤は、エストロン及びエクイリンの合計として測定された作用物質放出の２時間で１２〜３７％、５時間で５７〜８５％及び8時間後に＞８０％の放出プロフィールを有する、請求項1又は１０に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項１３】
１．２５ｍｇ及び２．５ｍｇの錠剤濃度のマトリックス−被膜錠剤は、エストロン及びエクイリンの合計として測定された作用物質放出の２時間で３〜２２％、５時間で３７〜６７％、8時間で６〜９６％及び１２時間後に＞８０％の放出プロフィールを有する、請求項1又は１０に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項１４】
マトリックス−被膜錠剤は付加的に糖衣を有する、請求項1から１３までのいずれか1項に記載のマトリックス−被膜錠剤。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか1項に記載のマトリックス−被膜錠剤を製造するために、
（a）作用物質として、製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で存在する複合馬エストロゲン天然混合物、この際、乾燥抽出物は、担体物質の量につき定義された（主ホルモン−成分に対して）標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液からの噴霧及び乾燥によって施されている、
及びセルロース誘導体及び／又は澱粉誘導体の群から成る少なくとも１種のゲル化性製薬学的ポリマー担体物質、及び場合により、微晶質セルロースの形の付加的な担体物質群、水溶性浸透剤及び場合により結合剤及び／又は減摩剤から成る１種以上の他の製薬学的助剤を、所望の場合には、ポリマー溶液、有利にヒドロキシプロピルメチルセルロース−溶液又はヒドロキシプロピルメチルセルロースゾルの添加下に、同時に又は任意の順序で相互に混合させ、
（ｂ）（a）で得られ、場合により既に顆粒化された混合物を、次いで、錠剤機中で打錠してマトリックス核にし、かつ
（ｃ）（ｂ）で得られたマトリックス核を、少なくとも１種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に場合により製薬学的軟化剤及び／又は多孔形成剤を包含する被膜組成から成る被膜で被覆することを特徴とする、マトリックス−被膜錠剤の製法。
【請求項１６】
請求項１５により製造したマトリックス−被膜錠剤に付加的に糖衣を施す、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、妊娠した雌馬の尿から採取された複合エストロゲン天然混合物を調節して放出する製薬学的マトリックス−被膜錠剤に関する。
【０００２】
エストロゲンは、医学において、ホルモン代用療法に使用される。殊に、女性に現れる自然的又は人工的な閉経後の更年期障害の治療及び予防にエストロゲン混合物が使用される。この場合には、例えば、妊娠した雌馬の尿に存在する複合エストロゲン天然混合物が、特に有効で良好に親和的であると実証されている。
【０００３】
妊娠した雌馬の尿（＝妊馬尿（pregnant mares' urine) 、次から”PMU”と略記）中の溶解固体含量は、当然、広い範囲で変動し、一般に、１リットル当たり、乾燥物質４０〜９０ｇの範囲である。PMUの固体含量中には、尿素及び他の通常の尿内容物以外に、フェノール系成分、例えば、クレゾール及びHPMFとして周知のジヒドロ−３，４−ビス［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２（３Ｈ）−フラノンが含まれている。PMU中に含まれるエストロゲン天然混合物は、広汎に、複合形で、例えば、硫酸半エステル−ナトリウム塩（次から”スルフェート塩”と略記）として存在する。複合エストロゲン（＝複合エストロゲン（conjugated estrogen）、次から”CE”と略記）の含量は、エストロゲンスルフェート塩として計算され、乾燥物質に対して、０．３〜１質量％である。
【０００４】
不所望な随伴物質、例えば、尿素及び殊に、クレゾール及びHPMFを分離する場合には、妊馬尿（PMU）からの複合エストロゲンを溶解形で含有する抽出物をPMUから得る。この際、より新しい方法は、この複合エストロゲン（CE）の天然混合物を、例えば、RP−珪酸ゲル（WO９８／０８５２５）又は非イオン半極性ポリマー吸着樹脂（WO９８／０８５２６）での、妊馬尿からの複合エストロゲン混合物の固層抽出によって得る。確かに、有効で効率的なやり方のこれらの方法で不所望の随伴物質はPMUから分離され、良好な品質のCEの水性抽出物が得られるかもしれないが、PMUは、CEの取得のための天然の出発物質として、由来、貯蔵、輸送及び場合により予備処理に基づき、それ自体、自然の品質変動を受けるので、抽出物中のCEの濃度は一定の不可避的な変動を受ける。
【０００５】
このようにして得られる複合エストロゲン天然混合物の抽出物の特性に基づき、及び殊に、通例、処理後もその中になお残留する随伴物質にも基づき、この抽出物を信頼できる品質の固形の製薬学的調製物にガレーヌス学的に変えることは簡単ではない。しかし、CE−含有の抽出物から、複合エストロゲン天然混合物の固形の製薬学的調製物を製造する場合には、調製物の不変の品質及び投与濃度並びに前以て与えられる放出プロフィールを確実にすべきである。従って、PMU−出発物質の収率及び品質に依存して現れる、製薬学的調製物の製造のために使用される抽出物中の複合エストロゲン含量の自然変動を、好適なガレーヌス学的処理によって均等にすべきであり、それによって、一定の品質、投与濃度並びに前以て与えられる放出プロフィールを有する複合エストロゲン天然混合物の固形の製薬学的調製物を調製することができる。
【０００６】
従って、本発明の課題は、設定された製薬学的要求を満たし、簡単な方法で、一定の品質、投与濃度並びに前以て与えられた放出プロフィールを伴って製造され得る複合エストロゲン天然混合物の改善された固形の製薬学的調製物の製造である。殊に、複合エストロゲン天然混合物を有効成分として定義された形及び濃度並びに均一の分配で、作用物質−含有の粉末−又は粒子状原料の錠剤化、例えば、直接錠剤化によって製造されるマトリックス−被膜錠剤中に含有し、かつ前以て与えられた放出プロフィールを有する、妊馬尿から採取された複合エストロゲン天然混合物の固形の製薬学的調製物を製造することが本発明の課題である。
【０００７】
ところで、意外にも、CE−含有の抽出物水溶液を、渦動層で流動化される個形の製薬学的担体物質上に噴霧させることによって、均一の分配及び定義された濃度で製造された、PMUから得られる複合エストロゲン（CE）天然混合物の粉末−又は顆粒状乾燥抽出物又は予備成形物は、所望の場合には、先行の顆粒化の後に、更に、錠剤化、例えば、直接錠剤化によってガレーヌス学的に有利に、定義されかつ均一の作用物質分配のマトリックス錠剤に処理され得る高品質の乾燥抽出物又は予備成形物であることが判明した。
【０００８】
従って、本発明は、作用物質を調節して放出する製薬学的マトリックス−被膜錠剤に関し、この際、この錠剤は次の特徴を示す：
（a）水膨潤性マトリックス核を有し、
（i）このマトリックス核は、作用物質として、複合馬エストロゲン天然混合物を製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で埋め込まれて含有し、この際、
乾燥抽出物は、担体原料の量につき定義された（主ホルモン−成分に対して）標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液から噴霧させかつ乾燥させることによって施されている；
（ii）その水膨潤性マトリックスは、ゲル化性製薬学的ポリマー群、殊にセルロース−及び／又は澱粉誘導体群から成るゲル化性製薬学的ポリマーから成る少なくとも１種の骨格形成剤（マトリックス形成剤）及び場合により、他の骨格形成剤の群、例えば、殊に微晶質セルロース、充填剤、結合剤、水溶性浸透剤及び滑剤、例えば、殊に流動調整剤、減摩剤、及び／又は離型剤からの１種以上の他の製薬学的錠剤化助剤を包含する錠剤化可能な組成物から生成され、
かつこの錠剤は、
（ｂ）マトリックス核を取り巻く被膜形成被覆を備えていて、その組成は、
（i）少なくとも１種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に、
（ii）場合により製薬学的軟化剤及び／又は多孔形成剤及び／又は１種の親水性ポリマーを含有する。
【０００９】
本発明によるマトリックス−被膜錠剤から、作用物質、例えば、エストロン−スルフェート及び／又は同様に他のホルモン成分を、最初の２時間は強力に遅延させて、８〜１２時間にわたり調節して放出することができ、この際、放出速度を、場合により、マトリックス中に含有される浸透剤によって更に調節することができる。
【００１０】
本発明の範囲におけるマトリックス−被膜錠剤として、被膜被覆で包被されたマトリックス核を有するマトリックス錠剤が解される。マトリックス錠剤は、作用物質をポリマー−又は蝋骨格又は−マトリックス中に埋め込まれて含有する、いわゆる骨格錠剤である。マトリックス錠剤中に使用される助剤、例えば、ポリマーは水性媒体中で直ぐには溶解せず、又は直ぐには侵食せず、従って、マトリックス中に包まれている作用物質は直ぐには放出されずに、マトリックス形成ポリマー助剤の遅延侵食又は緩慢な溶解の経過中に放出される。錠剤及びマトリックス錠剤並びにその製造は、ガレーヌス学的当業者に周知である（例えば、K.H.Bauer et al.,Pharmazeutische Technologie, 1986 Thieme-Verlag, S. 374-390 参照）。マトリックス錠剤又はマトリックス核は、通例、例えば、錠剤は一般に錠剤機で打錠される。マトリックス錠剤又はマトリックス核は、遅延放出に対応するマトリックス形成剤のほかに、通例、他の常用の製薬学的錠剤化助剤を含有する。錠剤化に常用される助剤は、例えば、充填剤、結合剤又は、例えば、先行される湿潤顆粒化での粘着剤、先行される乾燥顆粒化及び直接錠剤化での乾燥結合剤、場合により保湿剤、乾燥−又は吸着剤、滑剤、例えば、流動調整剤、減摩剤又は離型剤、及び場合により、他の又は付加的な機能を有する他の助剤を包含する。作用物質の遅延放出を可能にするポリマーは、乾燥結合剤としても使用可能である。製薬学的技術においては、例えば、先行される顆粒化のために結合剤が通例使用される標準的な錠剤化のほかに、例えば、自体結合性の担体物質が使用される場合に、直接錠剤化も慣用である。直接錠剤化の場合には、顆粒化段階を放棄して、個々の担体物質及び助剤を作用物質と共に直接打錠する。
【００１１】
従って、本発明の範囲で好適な担体物質は、若干の基礎前提を満たすべきであり、例えば、担体物質は作用物質を埋め込むためのマトリックスを形成し、かつ錠剤化、場合により直接錠剤化に好適であるべきである。
【００１２】
本発明の範囲では、錠剤化、例えば、直接錠剤化に好適である多様なゲル化性製薬学的ポリマー担体物質が考慮される。本発明の範囲で、錠剤核に使用される担体物質及び助剤は、例えば、微晶質セルロース、乳糖、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、場合により、三燐酸カルシウム、ポリマー、例えば、ヒドロプロピルアルロース、及び顆粒化段階が中継される場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明の有利な実施態様では、マトリックス−被膜錠剤は、セルロース誘導体の群、有利にヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）及び／又はカルボキシメチルセルロース（CMC）群からのゲル化性製薬学的ポリマー担体物質の選択を特徴とする。
【００１３】
更に、本発明の範囲では、ゲル化性製薬学的ポリマー担体物質に付加的に、錠剤製造のための多様な他の慣用のガレーヌス学的助剤、殊に、錠剤化、例えば、直接錠剤化のための他の助剤が考慮される。そのような助剤は、例えば、目的とされる錠剤特性の変化（例えば、打錠すべき混合物の作用物質−放出特性付け、錠剤強度又は処理可能性の変更）のために、マトリックス錠剤中に含有され得る。従って、付加的な助剤は、例えば、他の担体物質、同様に非−マトリックス−形成担体物質も、水溶性浸透剤又は減摩剤であってよい。
【００１４】
本発明によるマトリックス−被膜錠剤の有利な１実施態様では、マトリックス核は、セルロース誘導体の群から成る少なくとも１種のゲル化性製薬学的ポリマー担体物質及び他の助剤として、付加的な担体物質としての少なくとも１種の微晶質セルロース及び水溶性試剤としての乳糖及び浸透剤としての塩化ナトリウムを有する。この本発明変体の有利なマトリックス核の量的組成は、水膨潤性マトリックスが、セルロース誘導体の群から成るゲル化性製薬学的ポリマー担体物質２０〜５０質量部、及び他の製薬学的助剤として、微晶質セルロース１０〜３０質量部及び水溶性浸透剤４０〜７０質量部を含有することを特徴とする。この際、水膨潤性マトリックスがゲル化性製薬学的ポリマー担体物質として、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）２０〜５０質量部、及び他の製薬学的助剤として、微晶質セルロース１０〜３０質量部、及び水溶性試剤として乳糖４０〜７０質量部及び浸透剤として塩化ナトリウム０．１〜３質量％を含有する本発明によるマトリックス−被膜錠剤が有利である。
【００１５】
本発明の範囲では、一定の変体において、マトリックス−被膜錠剤がマトリックス核中のマトリックス−形成担体物質及び、場合により、その他の助剤に付加的に、他の助剤として、減摩剤を含有する場合が有利であり得る。錠剤製造に好適な減摩剤は、当業者に周知である。例として、ステアリン酸塩が挙げられる。本発明の範囲では、ステアリン酸マグネシウムが減摩剤として有利に使用される。本発明によるマトリックス−被膜錠剤中で、減摩剤は、水膨潤性マトリックス１００質量部に対して、０．１〜５質量部、有利に２〜５質量部に相応するマトリックス核中の量で含有されることができる。
【００１６】
本発明によるマトリックス−被膜錠剤中に、作用物質成分として、妊馬尿から採取された複合エストロゲン天然混合物が含有されている。そのような複合エストロゲン天然混合物は、通例、様々な濃度で存在する多数のホルモンを含有する。この天然混合物中に、ホルモンとして、通例、１７−α−エストラジオール、１７−β−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、１７−α−DH−エクイレニン、１７−β−DH−エクイレニン、エストロン、エクイリン、δ−８，９−デヒドロエストロン及びエクイレニンが含有されていてよい。この際、本質的なホルモン成分は、１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンであり、この際、殊に、エストロン及びエクイリンが、量的に、複合エストロゲン天然混合物の２つの主要成分を成している。複合エストロゲンは、本発明によるマトリックス−被膜錠剤中に、有利に、１００質量％としての全てのマトリックス−被膜錠剤（即ち、更に後記の被膜被覆を含む）に対応し、かつ複合エストロゲン天然混合物の乾燥物質として計算される、複合馬エストロゲンを有する製薬学的調製物中で通常の範囲である作用物質含量で存在する。本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、選択的に又は前記の乾燥物質含量に補足的に、その総ホルモン含量を特徴とすることもできる。
【００１７】
本発明による有利な方法で、前記の複合エストロゲン天然混合物は、直接ではなく、例えば、CE−含有溶液−抽出物から水膨潤性ポリマーマトリックス形成担体物質へ直接には加入混合されず、予備成形された均一乾燥抽出物の形で製薬学的担体物質へ加入混合される。従って、複合エストロゲン天然混合物は、別々の担体物質上に乾燥抽出物又は個形の予備成形物として存在し、それを介して、即ち、間接的にマトリックス中に均一に埋め込まれる。従って、本発明によるマトリックス−被膜錠剤の有利な実施態様は、マトリックス核に対するその作用物質−含有予備成形物の含量を特徴とし、この際、この含量は、殊に、予備成形物中の作用物質含量を考慮して、広い幅で変化し得る。この際、マトリックス核中に作用物質成分として含有される均一乾燥抽出物は、殊に、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る本来粉末−又は顆粒状の製薬学的担体物質上への水溶液からの噴霧及び乾燥によって、製薬学的担体物質上に均一分配で予備成形された複合エストロゲン天然混合物である。作用物質−含有の予備成形物に関する詳細は、本発明によるマトリックス−被膜錠剤の製法と関連して後記されている。
【００１８】
本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、更に、それが被膜被覆を有する、要するに、マトリックス核を包囲する被覆を有することを特徴としている。本発明により、被覆は、不可避的に少なくとも１種の疎水性の製薬学的被膜形成剤及び任意に更に製薬学的軟化剤及び／又は多孔形成剤を包含する被膜組成物から形成される。
【００１９】
本発明の範囲の有利な疎水性製薬学的被膜形成剤は、殊に、水に難溶性であり、親水性添加物質又は多孔形成剤の添加によって被膜を溶解させるものである。そのような疎水性製薬学的被膜形成剤は、ポリメタクリレート又はポリメタクリレート−誘導体である。本発明の範囲の有利な疎水性製薬学的被膜形成剤は、ポリメタクリレートである。
【００２０】
本発明の範囲の有利な軟化剤は、殊に、被膜の可塑性を改善し、被膜の親水化を引き起こし、又は多孔形成剤としての作用を有するものである。
【００２１】
本発明の範囲の有利な軟化剤の１例は、トリエチルシトレートである。
【００２２】
本発明の範囲の有利な多孔形成剤は、殊に、水又は水性媒体によって容易に溶けはじめ又は溶かされ、かつ被膜からのこの溶出によって多孔を生じさせるものである。そのような多孔形成剤の例は、６０００型のポリエチレングリコール（PEG 6000）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）型の多孔形成剤である。本発明の範囲では、これらの多孔形成剤が有利である。
【００２３】
本発明によるマトリックス−被膜錠剤の有利な１実施態様で、これは、被覆が、疎水性製薬学的被膜形成剤として、ポリメタクリレート、軟化剤として、例えば、トリエチルシトレート及び多孔形成剤として、ポリエチレングリコール６０００（PEG 6000）及び／又はHPMC、並びに場合によりタルクを包含することを特徴とする。この変体においては、被覆は、１００質量％としてのマトリックス核に対して、例えば、０．１〜１質量％の量のポリメタクリレート、０．０５〜０．５質量％の量のトリエチルアセテート及び０．０１〜０．５質量％の量のポリエチレングリコール６０００及び／又は０．０１〜０．５質量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。
【００２４】
本発明により、マトリックス−被膜錠剤は、様々な錠剤濃度(Tablettenstaerken)で存在してよい。殊に、被覆を含めて、総質量０．３ｍｇ、０．６２５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２５ｍｇ又は２．５ｍｇの錠剤濃度を有するマトリックス−被膜錠剤が有利である。この際、本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、錠剤濃度に応じて、作用物質として含有される複合エストロゲン天然混合物についての様々な放出プロフィールを有することができる。本発明の１変体では、本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、錠剤濃度０．３ｍｇ及び０．６２５ｍｇについては、エストロン及びエクイリンの合計として測定される、２時間で１９〜４９％、５時間で６６〜９６％及び８時間後に＞８０％の作用物質放出の放出プロフィールを示す。本発明のもう１つの変体では、本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、錠剤濃度０．９ｍｇ及び０．６２５ｍｇについては、エストロン及びエクイリンの合計として測定される、２時間で１２〜３７％、５時間で５７〜８５％及び８時間後に＞８０％の作用物質放出の放出プロフィールを示す。本発明の他の１変体では、本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、錠剤濃度１．２５ｍｇ及び２．５ｍｇについては、エストロン及びエクイリンの合計として測定される、２時間で３〜２２％、５時間で３７〜６７％、８時間で６〜９６％及び１２時間後に＞８０％の作用物質放出の放出プロフィールを示す。
【００２５】
更に、本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、所望の場合には、付加的に、自体常用の糖衣を有することができる。糖衣は、空気及び湿度に対する錠剤の密閉の目的に用いられる。糖衣は自体常用の量で、即ち、前記の目的を満たすために十分である量で、マトリックス−被膜錠剤上に施され得る。
【００２６】
本発明は、前記の本発明によるマトリックス−被膜錠剤の製法にも関する。この前記の本発明によるマトリックス−被膜錠剤の製法は、
（a）作用物質として、製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で存在する複合馬エストロゲン天然混合物（この際、乾燥抽出物は、担体物質の量につき定義された（主ホルモン−成分に対して）標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液からの噴霧及び乾燥によって施された）、
及びセルロース誘導体及び／又は澱粉誘導体の群から成る少なくとも１種のゲル化性製薬学的ポリマー担体物質、及び場合により、微晶質セルロースの形の付加的な担体物質群、水溶性浸透剤及び場合により結合剤及び／又は減摩剤から成る１種以上の他の製薬学的助剤を、所望の場合には、ポリマー溶液、有利にヒドロキシプロピルメチルセルロース−溶液又はヒドロキシプロピルメチルセルロースゾルの添加下に、同時に又は任意の順序で相互に混合させ、
（ｂ）（a）で得られ、場合により既に顆粒化された混合物を、次いで、錠剤機中で打錠してマトリックス核にし、かつ
（ｃ）（ｂ）で得られたマトリックス核を、少なくとも１種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に場合により製薬学的軟化剤及び／又は多孔形成剤を包含する被膜組成から成る被膜で被覆することを特徴とする。
【００２７】
本発明によるマトリックス錠剤又はマトリックス錠剤核の製造は、担体物質及び助剤をホルモン含有の作用物質と一緒に好適な混合機中で混合させ、場合により、好適な装置中で、例えば、ポリマー、例えば、HPMC（例えば、１〜５質量％の溶液又はゾルとして）の添加下に顆粒化させることによって行われる。顆粒を好適な量の減摩剤と好適な混合機中で混合させ、引き続き、好適な錠剤機上で打錠する。
【００２８】
本発明によるマトリックス−被膜錠剤の本発明による製法の範囲で、有利な乾燥抽出物は、複合エストロゲン天然混合物を均一に分配された作用物質成分として固形担体物質上に含有し、次に更に詳説される予備成形物として使用される。
【００２９】
本発明は、製薬学的予備成形物を、錠剤化のために固形の自由流動性乾燥抽出物の形で使用し、この予備成形物は、
（a）担体物質の量につき定義された（主ホルモン−成分に対して）標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を特徴とし、この際、
（ｂ）作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質上に水溶液から噴霧し、乾燥させることによって施されている。
【００３０】
複合馬エストロゲンは、妊馬尿から得られる様々なエストロゲンの複合型の混合物である。2種の基本的な主要成分はナトリウムエストロンスルフェート及びナトリウムエクイリンスルフェートである。３番目の実質的な成分は、１７−α−ジヒドロエクイリンスルフェートである。その他に、更に、ナトリウム−１７−α−エストラジオールスルフェート及びナトリウム−１７−β−ジヒドロエクイリンスルフェートも重要である。複合エストロゲン（CE）は、通例、ナトリウムエストロンスルフェート５２．５〜６１．５質量％、ナトリウムエクイリンスルフェート２２．５〜３０．５質量％、ナトリウム−１７−α−ジヒドロエクイリンスルフェート１３．５〜１９．５質量％、ナトリウム−１７−α−エストラジオールスルフェート２．５〜９．５質量％及びナトリウム−１７−β−ジヒドロエクイリンスルフェート０．５〜４質量％を含有する。ナトリウムエストロンスルフェート及びナトリウムエクイリンスルフェートの総成分は、通例、７９．５〜８８質量％の範囲にある。遊離エストロゲン、例えば、エストロン、エクイリン及び１７−α−ジヒドロエクイリンの総含量は、通例、１．３質量％よりも多くない。前記の％−表示は、いわゆる”標識成分（Labeled Content）”に関係し、例えば、これを、European Pharmacopoeia 2001 により又はUSP(United States Pharmacopoeia)によって、ガスクロマトグラフィーのプロフィールを介して、対照溶液に比較して常法で調べ、計算することができる。
【００３１】
複合馬エストロゲン天然混合物中に含有されるホルモンの作用物質含量は、通例、主ホルモン−成分に対して標準化され、この際、通例、３種の主要成分、エストロン、エクイリン及び１７−α−ジヒドロエクイリンの合計に、しかし、場合により、これらの３種の主要成分及び付加的に１７−α−エストラジオール及び１７−β−ジヒドロエクイリンからの合計に照準される（各々複合及び遊離ホルモン）。
【００３２】
本発明の有利な実施態様で、製薬学的予備成形物は、複合馬エストロゲン天然混合物を含有する妊馬尿からの抽出物の乾燥物質（TS）として計算される作用物質含量（遊離エストロゲン及びその他の固体を含む総ホルモン含量）は、予備成形物中の製薬学的担体物質に対して、TS０．２５〜０．７０ｇ／担体物質ｇの範囲、有利にTS０．２８〜０．６４ｇ／担体物質ｇの範囲にあることを特徴とする。
【００３３】
馬の複合エストロゲン天然混合物としての製薬学的予備成形物の作用物質含量（遊離エストロゲンを含む総ホルモン含量）が、予備成形物中の製薬学的担体物質の量に対して計算される場合には、作用物質含量はCE３５〜１００ｍｇ／担体物質ｇの範囲、有利にCE４３〜９０ｍｇ／担体物質ｇの範囲にある。
【００３４】
微晶質セルロースの群から成る粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、又は少なくとも１種のこの微晶質セルロースと乳糖との混合物上に、水溶液からのCE−作用物質含量の噴霧によって得られる製薬学的予備成形物は、乾燥後に、製造条件によりなお残留水分を有し得る。この際、残留する水分量は、通例、適用される乾燥方法で通常の最高値の範囲にある。即ち、製薬学的予備成形物中の残留水分は、１００質量％（乾燥物質として計算される作用物質含量、製薬学的担体物質及び考慮される残留水分量からの合計）としての総予備成形物に対して、殊に最高約３．０質量％、有利に最高約１．０質量％である。
【００３５】
本発明により使用される製薬学的予備成形物の作用物質含量が、総ホルモン含量（全ての複合及び遊離ホルモンの合計）として計算される場合には、作用物質含量は、製薬学的担体物質１ｇ当たり、約３５〜１００ｍｇの範囲、有利に、製薬学的担体物質１ｇ当たり、約４３〜９０ｍｇの範囲にある。
【００３６】
本発明により使用される製薬学的予備成形物の有利な実施態様は、作用物質含量中に、複合ホルモン（各々スルフェートエステルのナトリウム塩として）、殊に、複合主要ホルモンは、次の成分を含有していることを特徴とする：エストロン５２．５〜６１．５％、エクイリン２２．５〜３０．５％、１７−α−ジヒドロエクイリン１３．５〜１９．５％、エストラジオール２．５〜９．５％、１７−β−ジヒドロエクイリン０．５〜４．０％。
【００３７】
更に、本発明により使用される製薬学的予備成形物の有利な変体で、予備成形物中の遊離ホルモンの総成分は、製薬学的担体物質１ｇ当たり、最高約２〜３ｍｇの範囲である。予備成形物の作用物質含量中の遊離ホルモン成分は、ホルモンの総含量（全ての複合及び遊離ホルモンの合計）に対して、５質量％以下である。本発明により使用される製薬学的予備成形物の製造のために使用されるホルモン含有の抽出物水溶液の処理に応じて、総ホルモン含量に対する遊離ホルモン成分は、明らかにそれ以下、例えば、２質量％以下であっても良い。
【００３８】
意外にも、PMUから得られたCE−溶液抽出物を、渦動層技術によって、一定の製薬学的担体物質、例えば、微晶質セルロース又はこの微晶質セルロースと乳糖との混合物上に噴霧することによって、複合ホルモンをこの担体物質上に施すことができ、それによって得られる固形の自由流動性の乾燥抽出物が、固形のガレーヌス学的成形体、例えば、錠剤を製造するために好適であることが判明した。殊に、本発明により使用される製薬学的予備成形物を、乾燥中抽出物の形で、均一に錠剤中に、有利にマトリックス−錠剤中に分配し、打錠することができ、この際、所望の放出プロフィールを達成することができる。この際、意外にも、担体物質又は担体物質−混合物の水溶性に依存する製薬学的担体物質の選択によって、打錠されたマトリックス−錠剤中に存在する複合ホルモンの放出速度が有利に影響され得ることも判明した。この際、殊に、製薬学的担体物質又は担体物質混合物の種類及び組成、例えば、微晶質セルロース及び乳糖の種類及び特性、作用物質顆粒の粒度及び多孔度及び粒度分布が、得られる製薬学的予備成形物の打錠可能性の質、及び続いて、この製薬学的予備成形物によって製造されたマトリックス−錠剤からの複合ホルモンの放出プロフィールに影響する。更に、前記の選択された製薬学的担体物質又は担体物質−混合物のほかに、他の慣用の錠剤化−助剤又は安定剤が、本発明により使用される製薬学的予備成形物中に少量で存在することができ、それによって、ホルモンの放出プロフィール及び製薬学的予備成形物中のその安定性又はそれから製造される固形製薬学的調製物、例えば、錠剤、殊にマトリックス−錠剤へのもう１つの影響が可能となる。そのような錠剤化−助剤は、例えば、充填剤、崩壊剤、分解助長剤又は分解促進剤、乾燥結合剤、乾燥剤又は吸着剤、滑剤（例えば、流動調整剤、減摩剤又は離型剤）である。これらの例に挙げた錠剤化−助剤又は当業者に慣用の、錠剤製造で常用の他の錠剤は、本発明により使用される予備成形物に、それが完成マトリックス錠剤中にも存在すべき量で混合され得る。
【００３９】
複合馬エストロゲン天然混合物の固形のガレーヌス学的形、殊に、錠剤又は有利にマトリックス−錠剤の製造のための本発明により使用される予備成形物の有効な使用可能性は、患者の治療的又は予防的投与のための、本来の固形のガレーヌス学的形を製造する際の実際的部分段階であり、他の要因の他に、選択された粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質、つまり、殊に、微晶質セルロースの群及び任意に微晶質セルロースと混合して使用される乳糖から成る製薬学的担体物質の種類にも起因する。本発明により使用される製薬学的予備成形物中の製薬学的担体物質が微晶質セルロースである場合には、これは微晶質セルロースの単一型であっても、微晶質セルロースの様々な型の混合物であってもよい。本発明の他の１変体は、各々粉末−及び／又は顆粒状形で存在する微晶質セルロースと乳糖との混合物を包含する。担体物質として微晶質セルロース及び乳糖からなる混合物がその中に存在する、本発明により使用される予備成形物の変体において、これらの混合比率は広い範囲で変化され得るが、有利に、微晶質セルロースの量は６０質量％以下であってはならず、有利に８０質量％以下であってはならず、乳糖の量は４０質量％以上であってはならず、有利に２０質量％以上であってはならないことに注意すべきである。微晶質セルロース対乳糖の質量比率が８：２〜６：４、有利に７．５：２．５〜６．５：３．５の範囲にある場合に、微晶質セルロース対乳糖の有利な混合比率は得られる。本発明により使用される予備成形物の例としての実施態様では、微晶質セルロース対乳糖の混合比率は、質量比率として約７：３である。
【００４０】
微晶質セルロースは、様々な実施での製薬学的基礎物質として、例えば、Avicel（登録商標）（例えば、Firma Lehmann & Voss & Co.,Hamburg, Deutschland）として、殊に、Avicel（登録商標）−型 PH 101、PH 102、PH 102 SCG又はPH 103として市販で得られる。製薬学的目的のためのAvicel（登録商標）として市販で得られる微晶質セルロースは、通例、例えば、次の一般的規格を有する：水分含量５質量％以下（PH 103 型：３質量％以下）；灰分１０以下；屈折率１．５５；ｐH（分散）５．５〜７．０；平均粒度
型     PH 101      PH 102      PH 102 SCG      PH 103
５０μｍ    １００μｍ    １３０μｍ        ５０μｍ；
及び粒度分布：
型               PH 101      PH 102      PH 102 SCG      PH 103
２５０μｍ      ＜１％        ＜８％        ＜８％          ＜１％
１５０μｍ                                  ＞２３％
７５μｍ      ＜３０％      ＞４５％      ＞６３％        ＜３０％。
【００４１】
もう１つの本発明により使用可能な市販で得られる製薬学的目的のための微晶質セルロースは、商品名Vivapur（登録商標）で、例えば、Vivapur（登録商標）101型又はVivapur（登録商標）12型として売られている（例えば、Firma J.Rettenmaier & Soehne GmbH + Co, Rosenberg, Deutschland製）。Vivapur（登録商標）101は、通例、例えば、次の一般的規格を有する：乾燥損失最高６質量％；重合度（同一性）＜３５０；嵩密度０．２６〜０．３２ｇ／ｍｌ；粒度分布：ｄ１０：＜３０μｍ、ｄ５０：４０〜７０μｍ、ｄ９０：＞８０μｍ；篩分析（エアージェットシーブ上の残渣）：＞２５０μｍ最高１質量％、＞７５μｍ最高３０質量％、＞３２μｍ少なくとも５０質量％、ｐH５．０〜７．０；スルフェート灰最高０．０５質量％。Vivapur（登録商標）12は、通例、例えば、次の一般的規格を有する：乾燥損失最高６質量％、嵩密度約０．３５ｇ／ｍｌ；突き固め容量約１．９ｍｌ／ｇ；平均粒度１６０μｍ；粒度分布：ｄ１０：＜３０μｍ、ｄ５０：４０〜７０μｍ、ｄ９０：＞８０μｍ；篩分析（エアージェットシーブ上の残渣）：４００μｍ最高１質量％、１６０μｍ最高５０質量％、５０μｍ少なくとも７０質量％。
【００４２】
乳糖は、同様に製薬学的基礎物質として、篩分され、結晶性で無臭の、水に易溶性で、エタノールに実際に不溶性の白色粉末として、例えば、Capsulac（登録商標）（Firma Meggle製）として、殊に、Capsulac（登録商標）60又はCapsulac（登録商標）200として市販で得られる。製薬学的目的のためのCapsulac（登録商標）60として市販で得られる乳糖は、通例、次の規格を有する：酸性又はアルカリ性反応物質最高０．４ｍｌ０．１n苛性ソーダ溶液；比旋光度５４．４°〜５５．９°；水（DAB）４．５〜５．５質量％；乾燥損失最高０．５質量％；スルフェート灰最高0.1質量％；灼熱残渣最高0.1質量％；粒度分布（振動篩分、２５ｇ、１０分間））：＜１００μｍ最高１０質量％、＜６３０μｍ少なくとも９７質量％。製薬学的目的のためのCapsulac（登録商標）200として市販で得られる乳糖は、通例、次の規格を有する：酸性又はアルカリ性反応物質最高０．１９ｍｌ０．１n苛性ソーダ溶液；比旋光度５５．４°；総水５．３９質量％；乾燥損失０．１７質量％；スルフェート灰0.０４質量％；灼熱残渣最高0.０４質量％；粒度分布（エアージェット篩分、１０ｇ、２分間））：＜３２μｍ４５〜７５質量％、＜１００μｍ少なくとも９０質量％。
【００４３】
有利な実施態様において、本発明により使用される予備成形物は、他のパラメーターによって、例えば、粒度分布、中等又は平均粒度、粒子の多孔度、平均嵩質量（嵩密度）及び／又は平均嵩容量によって特徴付けられ得る。
【００４４】
本発明により使用可能な有利な製薬学的予備成形物は、例えば、１．８〜３．０ｍｌ／ｇの範囲の平均嵩容量を有する。本発明により使用される製薬学的予備成形物の平均嵩質量（嵩密度）は、例えば、０．３〜０．６ｇ／ｍｌの範囲にある。選択的に、本発明により使用される製薬学的予備成形物は、予備成形物が篩メッシュ幅に依存する通過合計％としての篩分析を特徴とする、各々１００質量％としての篩画分の総計に対して、メッシュ幅５００μｍでの粒度の１００質量％、メッシュ幅２５０μｍでの粒子の少なくとも９８質量％、メッシュ幅１６０μｍでの粒子の約６５〜９９．５質量％、メッシュ幅１２５μｍでの粒子の約３５〜８７質量％及びメッシュ幅６３μｍでの２３質量％以下の微細成分の粒度分布を有することを特徴とする。選択的に、本発明により使用される製薬学的予備成形物は、予備成形物が篩メッシュ幅に依存する通過合計％としての篩分析を特徴とする、各々１００質量％としての篩画分の総計に対して、メッシュ幅２５０μｍよりも大きい粒子の約０．１５〜最高２質量％、メッシュ幅１６０μｍよりも大きい粒子の約３〜３１質量％、メッシュ幅１２５μｍよりも大きい粒子の約８〜３６質量％及びメッシュ幅６３μｍでの約３〜最高２３質量％の粒子の微細成分の粒度分布を有することを特徴とする。本発明により使用される製薬学的予備成形物の平均粒度は、有利に５０〜２５０μｍの範囲、有利に７５〜１５０μｍの範囲にある。
【００４５】
更に、本発明は、複合馬エストロゲン天然混合物、殊に妊馬尿から採取した複合エストロゲンの混合物の、前記の本発明により使用される乾燥抽出物の製法も記載し、この際、この乾燥抽出物によって、複合エストロゲン天然混合物の製薬学的予備成形物が製造され、これは、固形のガレーヌス学的成形体の製造に、例えば、錠剤の製造に、及び殊に所望の場合には直接錠剤化にも好適である。錠剤化のための前記で定義された種類の、固形自由流動性乾燥抽出物の本発明により使用される製薬学的予備成形物の製法は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から選択されている、渦動層中で流動化される粉末−及び／又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、作用物質として複合馬エストロゲン天然混合物を含有する水溶液を、製薬学的予備成形物で所望される定義された、（主ホルモン−成分に対して）標準化された作用物質含量に相応する量で噴霧し、かつ得られる作用物質含有の粒子を乾燥させることを特徴とする。
【００４６】
本方法で使用可能な微晶質セルロース−型及び乳糖−型は、本発明により使用される製薬学的予備成形物と関連して既に前記に詳説してある。
【００４７】
乾燥抽出物の取得法のために、CE−含有物として、任意の起源のPMUから得られる様々なCE−濃度の広い範囲の抽出物水溶液を使用することができ、これはPMUの公知技術水準について前記で詳説された処理法によって、殊にWO９８／０８５２６に記載された又は類似の方法によって、半極性、有利に非−イオン性の半極性吸着剤樹脂の使用下に得られ得る。CE及び場合によりこの抽出物中に残留する随伴物質の濃度に応じて、この水性抽出物は、溶剤を更に除去することによって濃縮される又は更に水又は水と混合可能な有機溶剤、例えば低級脂肪族アルコールの添加によって、本製法で使用するための使用される乾燥抽出物の所望の作用物質含量に調整され得る。
【００４８】
従って、乾燥抽出物の取得法の１変法において、使用される作用物質を含有する水溶液は、水のほかに、更に他の、水と混合可能な有機溶剤、殊に更に１種以上の低級脂肪族アルコールを付加的な溶剤として含有することができる。好適な低級脂肪族アルコールは、殊に１〜４個の炭素原子を有するもの、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はn−ブタノールである。メタノール、エタノール又はイソプロパノールが有利である。有機溶剤、殊にアルコールを相互に混合して、水溶液の付加的な溶剤として使用することもできる。水と混合可能な有機溶剤成分、殊にアルコール成分の量は、例えば、WO９８／０８５２６で好適であると記載されている範囲で水溶液中に存在し得る。他の、場合により水と混合可能な好適な溶剤、例えば、ケトン又は水溶性エーテルは、同様に、WO９８／０８５２６に記載されている。
【００４９】
使用される乾燥抽出物の製法において、当然、作用物質を含有する水溶液、即ち、有機溶剤が十分に除去され、ガレーヌス学的継続処理に好適な水溶液、即ち、CE又は十分に有機溶剤が除去されたCEの濃縮物の十分に純粋な水溶液であるCE−抽出物溶液又は−濃縮物が使用される。この際、複合エストロゲン天然混合物の純粋な水溶液又は濃縮物が極めて有利である。
【００５０】
使用される乾燥抽出物の本製法の有利な実施変法は、使用される水溶液が、複合馬エストロゲン天然混合物の乾燥物質として計算される作用物質含量（遊離エストロゲン及びその他の固体を含む総ホルモン含量）を、１００質量％としての水溶液に対して、約３．５〜２０質量％の範囲で有することを特徴とする。複合馬エストロゲン天然混合物の乾燥物質として計算される作用物質含量は、水溶液中で、１００質量％としての水溶液に対して、有利に、約３．５〜１４．５質量％の範囲である。乾燥抽出物の製法で使用される水溶液の作用物質含量が、総ホルモン含量（遊離エストロゲンを含む）として計算される場合には、使用される水溶液は、作用物質含量を、水溶液１ｇ当たり、１０〜１００ｍｇの範囲で、有利に水溶液１ｇ当たり、１０〜４０ｍｇの範囲で有する。
【００５１】
乾燥抽出物の製法で水溶液として濃縮物を使用する場合には、これは、複合馬エストロゲン天然混合物の乾燥物質として計算される作用物質含量（遊離エストロゲン及びその他の固体を含む総ホルモン含量）を、１００質量％としての濃縮物に対して、有利に２０質量％以上の範囲で有する。乾燥抽出物の製法で使用される水性濃縮物の作用物質含量が、複合馬エストロゲン天然混合物（CE）の総ホルモン含量（遊離エストロゲンを含む）として計算される場合には、使用される濃縮物は、有利に濃縮物（１００質量％）１ｇ当たり、作用物質含量４０ｍｇ以上を有する。
【００５２】
乾燥抽出物の製法で有利に水溶液を使用する場合には、その中の総ホルモン含量（遊離エストロゲンを含む）は、水溶液中に含有される１００質量％としての乾燥物質に対して、１８〜３１質量％の範囲である。
【００５３】
複合エストロゲン天然混合物、殊に、妊馬尿から採取される複合エストロゲンの混合物の本発明により使用される乾燥抽出物又は予備成形物の製法は、自体任意の通常の渦動層乾燥装置、殊に製薬学的操作での使用のための装置中で実施され得る。好適な渦動層装置は、例えば、渦動層装置”Strea I”である。乾燥抽出物の製法で、粉末−又は顆粒状の製薬学的担体物質、例えば、微晶質セルロース又は微晶質セルロースと乳糖との混合物を先に計算した製造量で、渦動層装置中に前与し、空気流によって流動化させる。引き続き、複合エストロゲン天然混合物を作用物質として含有する水溶液を、予備成形物中で所望される作用物質含量に相応する量で、担体物質上に噴霧し、得られる作用物質含有粒子を乾燥させる。
【００５４】
この際、この方法を、連続的にも不連続的にも回分法で実施することができ、かつ使用される担体物質の種類及び量のほかに、又は使用される水溶液の種類、量及び作用物質含量のほかに、更に、渦動層技術で当業者に周知の方法パラメーター、例えば、吸気−及び排気温度、供給−及び排出空気流の量、水溶液の噴霧速度、及び連続的方法で、固体装入及び生成物排出速度又は渦動層装置中の生成物の滞留時間によって調整することができる。
【００５５】
乾燥抽出物の製法の有利な１変法で、例えば、排気温度によって調節される渦動層装置中で流動化される予備成形物−生成物の温度は、２５〜６０℃の範囲、有利に４５〜５５℃の範囲にある。乾燥抽出物の製法の１実施例で、排気温度によって調節される渦動層装置中で流動化される予備成形物−生成物の温度は、約４５〜５５℃である。
【００５６】
乾燥抽出物の製法の有利な１変法で、例えば、渦動層装置中の相対排気湿度を介して調節される工程湿度は、５０〜８０％ r.h. である（r.h. ＝相対湿度）。
【００５７】
乾燥抽出物の製法の有利な１変法で、例えば、使用される作用物質含有水溶液は、噴霧速度２０〜５０ｇ／分で、渦動層装置中で流動化された粉末−及び／又は顆粒状製薬学的担体物質上に噴霧される。
【００５８】
複合エストロゲン天然混合物、殊に、妊馬尿から得られる複合エストロゲン混合物の本発明により使用される乾燥抽出物又は予備成形物の製法において、有利な実施変法では、一定の粒子特性を特徴とし、従って、乾燥抽出物−又は予備成形物生成物の粒子特性の意図する調整のために使用され得る粉末−及び／又は顆粒状の担体物質を使用する。使用される粉末−又は顆粒状担体物質の粒子特性の好適なパラメーターとして、これをベースに製造される乾燥抽出物−又は予備成形物生成物の特性付けと同様に、例えば、粒度分布、平均粒度、粒子の多孔度又は平均嵩質量が該当し、かつ当業者によって具体的に有利であると見なされる他のパラメーターが引用される。次に、これらの粒子パラメーターの有利な若干の範囲を方向付けのために挙げる。
【００５９】
乾燥抽出物の製法の有利な１変法で、篩メッシュ幅に依存する通過合計％としての篩分析によって特徴付けられる、各々１００質量％としての篩画分の総計に対して、メッシュ幅５００μｍでの粒度の１００質量％、メッシュ幅２５０μｍでの粒子の少なくとも９９質量％、メッシュ幅１６０μｍでの粒子の約８５〜９５質量％、メッシュ幅１２５μｍでの粒子の約７０〜８０質量％及びメッシュ幅６３μｍでの約５０質量％までの微細成分の粒度分布を有する粉末−及び／又は顆粒状製薬学的担体物質、殊に微晶質セルロースが使用される。この際、乾燥抽出物の製法で特に有利に使用される粉末−及び／又は顆粒状製薬学的担体物質、殊に微晶質セルロースは、５０〜１３０μｍの範囲の平均粒度を有する。本方法で使用される粉末−及び／又は顆粒状製薬学的担体物質、殊に微晶質セルロースは、例えば、約２５〜３５ｇ／ｍｌの範囲の嵩質量（嵩密度）を有する。更に、本方法で使用される粉末−及び／又は顆粒状製薬学的担体物質、殊に微晶質セルロースは、その水分含量（乾燥損失）が最高約６質量％であることを特徴とする。
【００６０】
乾燥抽出物の製法によって、有利な方法で、PMUからの複合エストロゲン天然混合物を作用成分として含有する医薬の製造のために用いられる出発物質が製造され、これは卓越した品質の乾燥抽出物又は予備成形物として、更に直接錠剤化による処理に好適である。
【００６１】
乾燥抽出物の製法及び本発明により使用される予備成形物は、殊に他の方法に比較しても一連の利点を有する。僅少なホルモン濃度を有するCE−含有水性抽出物を処理することができる。そのようなCE−含有抽出物の慣用の噴霧乾燥での観察に比べて、渦動層中での乾燥抽出物の製法では、例えば、ノズルでの不所望な付着物が認められない。使用される水性抽出物の重要なホルモン成分の熱的負荷は、渦動層中での乾燥抽出物の製法では極めて少ない。CE−含有水性抽出物の接着特性、例えば、集塊化は、他の乾燥法、例えば、１容器法（Single-Pot Technologie）の場合よりも起きにくい。真空乾燥機等での作業法に比べて、乾燥抽出物の製法は、連続的に実施可能な方法であり、更に（連続的方法でも不連続的方法でも）、過湿潤化することもなく、多量の液体の装入が可能である。乾燥抽出物の製法で、抽出物の広いスペクトルが、ホルモン濃度に関しても随伴物質の濃度に関しても処理され得る。それによって、本方法は、大工業的実施におけるPMU−出発物質の自然変動に基づく克服すべき問題を極めて良好に解決することができる。本発明により使用される担体物質、例えば、微晶質セルロース又は場合により微晶質セルロースと乳糖との混合物上への渦動層技術によるホルモン濃縮物の噴霧によって、複合ホルモンを均一に担体物質上に被覆させることができることが判明した。本方法によって製造された固形の流動性乾燥抽出物の形の予備成形物は、極めて安定した粉末−又は粒子状のホルモン含有生成物であり、これは驚異的にも良好にマトリックス錠剤に均一に分配され、打錠され得る。従って、本発明により使用される製薬学的予備成形物から簡単な方法で、所望の放出プロフィールを有するマトリックス錠剤を製造することができる。
【００６２】
錠剤化、例えば、場合により先行する顆粒化下での（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−溶液又は−ゾルを用いる）直接錠剤化における有効な本発明による予備成形物の使用は、患者の治療的又は予防的投与に好適な固形のガレーヌス学的形態の製造に実質的に寄与する。この際、予備成形物の製造のために選択される、複合エストロゲンのための粉末−又は顆粒状の製薬学的担体物質、つまり、殊に微晶質セルロース群及び任意に微晶質セルロースと混合して使用される乳糖から成る製薬学的担体物質の種類は、本発明によるマトリックス−被膜錠剤の品質に重要である。予備成形物中の複合エストロゲンのための担体物質として、殊に、各々粉末−又は顆粒状の形で存在する微晶質セルロースと乳糖との混合物が有利である。担体物質として微晶質セルロースと乳糖から成る有利な混合物では、その混合比率は広い範囲で変動することができる。微晶質セルロース対乳糖の有利な混合比率は前記されている。マトリックス−被膜錠剤の製造のために本発明により使用される予備成形物の有利な１実施態様では、微晶質セルロース対乳糖の混合比率は、質量比率として、約７：３である。
【００６３】
微晶質セルロースは、様々な実施における基本物質として、例えば、Avicel（登録商標）又はAvicel（登録商標）PH 102として市販で得られ、前記されている。乳糖は、同様に製薬学的基本物質として、例えば、Capsulac（登録商標）として、殊に、Capsulac（登録商標）60として市販で得られ、同様に既に前記されている。
【００６４】
本発明によるマトリックス−被膜錠剤は、前記のデータの考慮下に、例えば、錠剤化、例えば、直接錠剤化によって、マトリックス−錠剤核を製造し、次に被膜被覆でマトリックス−錠剤核を被覆し、最後に場合により糖衣を施すための自体常用のガレーヌス学的方法を使用して製造され得る。マトリックス−錠剤核は、好適な装置中で、例えばポリメタクリレート及び／又はポリメタクリレート−誘導体（例えば、Eudrojet, RL 30D）、例えば、PEG 6000、例えば、トリエチルシトレート、タルク及び場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る懸濁液をマトリックス核上に施すことによって被膜被覆を施され得る。最後に、被膜被覆を備えたマトリックス−被膜錠剤上に、更に付加的に糖衣を通常のガレーヌス学的方法で施こすことができる。
【００６５】
本発明を次の実施例につき詳説するが、これに限定されるものではない。
【００６６】
例
例１：
渦動層装置中でのホルモン含有作用物質を有する予備成形物の乾燥又は製造、及びホルモン平衡
妊馬の尿濃縮物からのホルモンの乾燥によるホルモン含有作用物質の開発の目的で一連の試験を実施した。この際、複合ホルモンを、ホルモンの化学的安定性を保証し、ホルモンの錠剤への加入混合を可能にする形にすべきであった。その乾燥物質量及びホルモン濃度を特徴とするアジアでの収集活動（Sammelkampane）からの尿濃縮物（妊馬の尿濃縮水溶液＝PMU）を使用した。この尿濃縮物を、その使用前に、不所望の随伴物質、例えば、尿素、HPMF及びクレゾールを分離するために、WO９８／０８５２６の方法により処理した。
【００６７】
試験では、担体物質、例えば、微晶質セルロース又は微晶質セルロース及び乳糖から成る混合物上への渦動層技術によるホルモン濃縮物の噴霧によって、複合ホルモンを助剤上に均一に被覆することができることが判明した。
【００６８】
収集活動から準備された尿濃縮物を微晶質セルロース又は微晶質セルロース及び乳糖から成る混合物上に噴霧し、それによってホルモンを担体又は担体物質混合物上に被覆させた。この工程を渦動層造粒機中で実施した。作用物質顆粒の粒度及び多孔度を吸気−及び排気温度及び噴霧速度によって調整した。工程パラメーターとして、２５〜５５℃の範囲で調整されている生成物温度（排気温度により調整）、及び５０〜８０％相対空気湿度の範囲で調整されている工程湿度（相対排気湿度を介して調整）を用いた。噴霧速度は前記の範囲を保持するために相応に選択された。
【００６９】
複合エストロゲン天然混合物の乾燥抽出物を製造するために、この試験では、装填１回当たり乾燥抽出物約１ｋｇを製造することができる渦動層装置（Strea １）を使用した。複合エストロゲン天然混合物を含有する抽出物水溶液を、塔頂−噴霧（Top-Spray）−法により渦動層中に装入させた。他の技術的装備は次のものを包含した：
−縫工筋型秤（Sartorius Waage） ／  ６．２ｋｇ  ／  Typ  LC6200S-OD2、
−ポンプヘッド（Pumpenkopf）7518−10を有する管状ポンプMasterflex  07523-27、
−Mettler  ToledoのTyp HR 73 の湿度計。
【００７０】
渦動層装置中での試験は、WO９８／０８５２６に記載された方法により処理されたアジアでの収集活動から由来する複合エストロゲン天然混合物を含有する抽出物水溶液を用いて実施し、この際、ホルモン含有水性抽出物は次のホルモン含量を有した：
試験１：TS＝９．２質量％
試験２：TS＝１５．９質量％
試験３：TS＝１９．３質量％
試験４：TS＝９．２質量％。
【００７１】
他の試験で、TS＝１１．８質量％（試験５）又はTS＝９．９質量％（試験６）を有するCE−含有の抽出物水溶液を使用した。抽出物水溶液は全て、結晶性又は油性沈殿を有したが、この沈殿は均一の混合加入には実際には影響しなかった。抽出物水溶液は比較的低いホルモン含量しか有しないので、乾燥抽出物を、乾燥抽出物１ｇ当たり、複合エストロゲン４５ｍｇの理論−含量に調整した。
【００７２】
複合エストロゲン天然混合物のための担体物質として、次のものを使用した：
−Avicel  PH  102
−Capsulac  60。
【００７３】
試験実施
担体物質５７０〜６８０ｇを前与する、乾燥抽出物１ｇ当たり複合エストロゲン４５ｍｇを含有する乾燥抽出物の製造
試験１：
使用抽出物：              ４０２３．１ｇ；ＴＳ＝９．２質量％；
密度：１．０３６５ｇ／ｌ；CE＝１２．１４ｇ／ｌ
前与：                    Avicel PH 102 ６７７．０ｇ
噴霧率：                  ４０〜５０ｇ／分（約平均値）
相対排気湿度：            ７０〜８０％
排気温度：                ３２〜３４℃
試験２：
使用抽出物：              ２４００．０ｇ；ＴＳ＝１５．９質量％；
密度：１．０６６２ｇ／ｌ；CE＝２０．８６ｇ／ｌ
前与：                    Avicel PH 102 ６６１．９ｇ
噴霧率：                  ４０〜５０ｇ／分（約平均値）
相対排気湿度：            ７０〜８０％
排気温度：                ３２〜３４℃
試験３：
使用抽出物：              １９０４．６ｇ；ＴＳ＝１９．３質量％；
密度：１．０６６２ｇ／ｌ；CE＝２０．８６ｇ／ｌ
前与：                    Avicel PH 102 ５７４．８ｇ
噴霧率：                  ４０〜５０ｇ／分（約平均値）
相対排気湿度：            ７０〜８０％
排気温度：                ３２〜３４℃
全３種の試験は問題なく経過した。噴霧時間は、試験１で８３分間、試験２で４６分間、試験３で３５分間であった。
【００７４】
試験４：
使用抽出物：              ４０２３．１ｇ；ＴＳ＝９．２質量％；
密度：１．０３６５ｇ／ｌ；CE＝１２．１４ｇ／ｌ
前与：                    Avicel PH 102  ６７７．０ｇ
噴霧率：                  ４０〜５０ｇ／分（約平均値）
相対排気湿度：            ５０〜６０％
排気温度：                ３５〜４０℃。
【００７５】
この試験は、噴霧率の低下によってより微細な乾燥抽出物が製造され得るかどうかの精査による試験１の繰り返しである。乾燥抽出物は、篩分析で、試験１で得られた乾燥抽出物に比べて、より微細であると判った（試験結果の総括を参照）。
【００７６】
他の試験は、試験１〜３と同様の方法で、Avicel PH 102（試験５）を用いて、又はAvicel PH 102及びCapsulac 60の混合物（質量比７：３；試験６）を用いて実施した。
【００７７】
試験結果
試験１〜４でのホルモン平衡についての詳細な結果は、表I〜IVに総括されている。
【００７８】
原則的に、担体物質としてAvicel PH 102  ５７０ｇ〜６８０ｇの前与で、抽出物の連続的かつ急速な装入が可能であることが判明した（試験１〜３）。１９００ｇから４０２３ｇまで変動する抽出物使用量について、これらの試験の噴霧時間は３５〜８３分間であった。これから、Acicel１ｇ当たり、抽出物からの固体０．５５ｇ〜０．６４ｇの装入量が判明した（平均値：０．５９ｇ）。
【００７９】
もう１回の試験（試験５）で、乾燥抽出物１ｇ当たり、前以て与えられた複合エストロゲン４５ｍｇの理論−含量を順守するために、又は最高に装入可能な作用物質量の限度を調べるために、この試験では、Avicel PH 102の前与量を３４２．５ｇに減少させた（要するに、先の試験１〜４に比べて、約５０％ほど減少）。装入量は、抽出物４６４０ｇとなる。この際、噴霧抽出物約１６００ｇまでは問題は生じないが、それというのも、この量までは、例えば、先の試験１〜４では、Avicel  １ｇ当たり、抽出物からの固体０．５６ｇの装入量が再び存在するからである。噴霧抽出物約２０００ｇでは、Avicel１ｇ当たり、抽出物からの固体０．６８ｇの装入量、及び約２５００ｇでは固体０．８６ｇの装入量が判明した。この装入量までは、抽出物は、広汎に問題なく噴霧することができた。その後は、この量以上では、抽出物からの固体が担体物質の量を超えて、生成物はこの時点以上で粘着傾向を示したので、噴霧率は強く減少された。その後に、排気フィルターが詰まったので、工程を僅かに相対湿度＜２５％で経過させた；空気量はもはや渦動床を保持するには十分ではなかった。正味の噴霧時間は５分間以上であった。
【００８０】
従って、総括的にAvicel１ｇ当たり抽出物からの固体０．６ｇの装入まで、全抽出物は処理されると言え得る。抽出物からの固体の装入量約０．８６ｇでは、抽出物へのAvicel PH 102を損なうことなく取り込め得る上限量である。その後は、噴霧装填の減少及び残余パラメーターを相応に適合させることが必要である。
【００８１】
試験４は試験の繰り返しである。この際、パラメーターの変化（より低い噴霧率及びそれによってより高い排気温度及びより少ない排気湿度）によってより微細な粉末が製造された。
【００８２】
付加的な試験６では、試験４と同様に、粉末１ｇ当たり、複合エストロゲン４５ｍｇに調整可能にするために、前与の減少を行った（試験１及び試験２に比べて、減少＞６０％）。この際、付加的に、乳糖を使用した（比例Avicel対乳糖＝７対３）。この試験では、Avicel／乳糖の混合物１ｇ当たり、抽出物からの固体０．６ｇの装入量から、噴霧率２０ｇ／分から＜９ｇ／分への減少が必要であった（Ｖ−１４０では、固体０．８６ｇが限度であった）。噴霧された抽出物量は、この時点で、約４０質量％（＜１６００ｇ）であった。この際、既に試験４で認められたように、約１８００ｇから粘着傾向が起きた。試験は、抽出物量７０％の装入後に、装置に基づき噴霧率のそれ以上の減少（＜９ｇ／分）が不可能であったので中止された。
【００８３】
【表１】
2005513059.tif 000002
１）１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンに対して
２）総エストロゲンからの１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
３）ホルモン１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
【００８４】
【表２】
2005513059.tif 000003
１）１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンに対して
２）総エストロゲンからの１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
３）ホルモン１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
【００８５】
【表３】
2005513059.tif 000004
１）１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンに対して
２）総エストロゲンからの１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
３）ホルモン１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
【００８６】
【表４】
2005513059.tif 000005
１）１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンに対して
２）総エストロゲンからの１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
３）ホルモン１７−α−エストラジオール、１７−α−DH−エクイリン、１７−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
試験結果の評価
様々な粒度分布を有する担体物質を用いる渦動層装置中での乾燥抽出物の製造は同様に問題ない。収率測定は、全試験で、９０〜９５％であった。ホルモン分布は、１７−α−DH−エクイリン、エストロゲン及びエクイリンに対して、抽出物中及び粉末中で一定であった。要するに、乾燥工程はホルモンの安定性に影響しない。残留水分含量は３〜６％r.h.であった。
【００８７】
試験が示すように、２〜４ｋｇの大量のホルモン含有抽出物を短時間で処理すること、即ち、担体物質上に施し、相応に乾燥させることが可能である。選択された担体物質上に方法的に問題なく最高に施され得る調査された装入量（担体物質、例えば、Avicel １ｇ当たりの抽出物からの固体ｇ）は、特に重要であると強調することができる。この際、担体物質として、例えば、Avicelの前与で、Avicel １ｇ当たり、ホルモン含有抽出物水溶液からの作用物質−乾燥物質約０．６ｇまでの装入は、完全に問題ないことが確認された（例１の試験１、２及び３）。
【００８８】
例２：
錠剤化についての試験
例１で渦動層技術によって製造した乾燥抽出物又は予備成形物をガレーヌス学的に更に処理する可能性を試験するために、乾燥抽出物又は予備成形物を他の錠剤化助剤と混合させ、打錠して、マトリックス錠剤にした。混合物はマトリックス錠剤中に均一に分配され、打錠され得ることが判明した。この際、意外にも、担体物質及び他の錠剤化助剤の選択によって、担体物質−及び錠剤化助剤−混合物の水溶性に依存してマトリックス錠剤中に打錠された複合ホルモンの放出速度が決定的に影響され、そうして所望の前以て与えられた放出プロフィールが調整され得ることが判明した。この際、複合エストロゲンの担体として使用される担体物質、例えば、微晶質セルロースと乳糖との混合物の組成、作用物質顆粒の粒度及び多孔度も、同様に粒度分布も、打錠特性及びマトリックスから放出されるホルモンの放出プロフィールに影響する。
【００８９】
例３：
作用物質を調節して放出するマトリックス−錠剤
マトリックス−錠剤の製造のための有利な予備成形物は、作用物質として例１に記載された微晶質セルロースと混合された乾燥抽出物画分から成り、微晶質セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロースTyp Mの助剤を有する作用物質を、渦動層造粒機中でヒドロプロピルメチルセルロース−溶液と微細に顆粒化させる。製造した顆粒を、その後に、場合によりNaCl及びステアリン酸Mgと混合させ、引き続き錠剤化させる。引き続き、所望の場合には、好適なコーター中で、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリメタクリレート誘導体（例えば、Eudragit RL 30D）、ポリエチレングリコール、例えば、6000、トリチルシトレート及びタルクから成る被覆を錠剤に施す。
【００９０】
マトリックス−錠剤の被膜化の意義は、所望の前以て与えられた遅滞−時間（lag-time）の形態で、放出経過の初期での放出の遅延達成（身体中の血中濃度の調整）である。被膜錠剤は、付加的に最後に、ホルモン−作用の十分な安定性を保証するために糖衣される。
【００９１】
U.S.P.−法による試験管内放出検査を脱ミネラル水中で実施した。目的は、U.S.P.−要求を満足させ、前以て与えられた放出プロフィールを調整するための水中での放出速度の調整である。身体中には脱ミネラル水ではなく、浸透活性液及び胃腸の異なるｐH−値も支配しているので、継続的放出を、浸透活性媒体中及び場合により緩衝液−媒体中でも実施した。
【００９２】
NaCl−含有被膜錠剤では、脱ミネラル水中での放出対０．９％−NaCl−溶液中での放出の差は比較的少ないことが示された。
【００９３】
マトリックス−錠剤の外部範囲へのNaClの添加によって、要するに、製造された顆粒とステアリン酸Mgとの混合によって、被膜の浸透後に錠剤への水の浸入は高められる。これは特に浸透活性媒体で抵抗力を生じさせ、被膜上に再び圧力を生じさせ、高められた膨潤圧を生じさせる。従って、被膜は、所望の遅滞−時間の達成後に生じる圧力によってより急速に破裂し、そうして本来の錠剤によって条件付けられた放出プロフィールを可能にさせる。
【００９４】
I.  マトリックス−被膜錠剤
A.  被膜錠剤０．６２５ｍｇ（NaClあり）
マトリックス核                        量ｍｇ／単一用量
乾燥抽出物画分                            ７．１
Vivapur 101                              ７．５
Vivapur 101                            １６．１
Granulac 200                           ４７．２
HPC−M、微細                         ３１．２
Pharmacoat Typ 603                      ３．４
NaCl                                    ７．０
ステアリン酸Mg                         ０．５
１２０．０
被膜化                              量ｍｇ／単一用量
PEG 6000                               ０．２８
Methocel E5                             ０．９４８
トリエチルシトレート                    ０．５６
タルク、微細化                          ０．８１２
Eudragit  RL  30D                      ０．９
水                                        −−    
１２３．５
B.  被膜錠剤０．６２５ｍｇ（NaClなし）
マトリックス核                        量ｍｇ／単一用量
乾燥抽出物画分                            ７．１
Vivapur 101                              ７．５
Vivapur 101                            １７．８
Granulac 200                           ５２．３
HPC−M、微細                         ３１．２
Pharmacoat Typ 603                      ３．６
ステアリン酸Mg                         ０．５    
１２０．０
被膜化                              量ｍｇ／単一用量
PEG 6000                               ０．２８
Methocel E5                             ０．９４８
トリエチルシトレート                    ０．５６
タルク、微細化                          ０．８１２
Eudragit  RL  30D                      ０．９
水                                        −−    
１２３．５
C.  被膜錠剤０．６２５ｍｇ（NaClあり、被膜化１．５ｍｇ／ED）
マトリックス核                        量ｍｇ／単一用量
乾燥抽出物画分                            ７．１
Vivapur 101                              ７．５
Vivapur 101                            １６．１
Granulac 200                           ４７．２
HPC−M、微細                         ３１．２
Pharmacoat Typ 603                      ３．４
NaCl                                    ７．０
ステアリン酸Mg                         ０．５
１２０．０
被膜化                              量ｍｇ／単一用量
Eudragit  RL  30D                      ０．６１５
トリエチルシトレート                    ０．３００
PEG  6000                              ０．１５０
タルク、微細化                          ０．４３５
水                                        −−    
１２１．５
D.   マトリックス錠剤０．６２５ｍｇ（NaClなし）
マトリックス核                        量ｍｇ／単一用量
乾燥抽出物画分                            ７．１
Vivapur 101                              ７．５
Vivapur 101                            １７．８
Granulac 200                           ５２．３
HPC−M、微細                         ３１．２
Pharmacoat Typ 603                      ３．６
ステアリン酸Mg                          ０．５    
１２０．０
被膜化                              量ｍｇ／単一用量
なし
E.   マトリックス錠剤０．６２５ｍｇ（NaClあり、被膜化なし）
マトリックス核                        量ｍｇ／単一用量
乾燥抽出物画分                            ７．１
Vivapur 101                              ７．５
Vivapur 101                            １６．１
Granulac 200                           ４７．２
HPC−M、微細                         ３１．２
Pharmacoat Typ 603                      ３．４
NaCl                                    ７．０
ステアリン酸Mg                         ０．５
１２０．０
被膜化                              量ｍｇ／単一用量
なし
F.   マトリックス錠剤０．６２５ｍｇ（NaClあり、被膜化なし）
マトリックス核                        量ｍｇ／単一用量
乾燥抽出物画分                            ７．１
Vivapur 101                              ７．５
Vivapur 101                            １６．１
Granulac 200                           ４７．１
HPC−M、微細                         ３１．２
Pharmacoat Typ 603                      ３．６
NaCl                                    ７．０
ステアリン酸Mg                         ０．５
１２０．０
被膜化                              量ｍｇ／単一用量
なし
顆粒化の際に前与として直接混合物中に前以て与えたNaClと共に製造した錠剤。
【００９５】
II.  作用物質放出
０．９％のNaCl溶液中の溶解−試験
試験法：      羽根付攪拌器        回転速度：    ５０U／分
試験媒体：    ０．９％NaCl       試験容量：    ９００ｍｌ
試料容量：    １０ｍｌ
テスター：    Sotax  AT  ７  smart  D  10
HPLC：      HPLC−装置：    H LC 04
カラム型：        LUNA  ３μｍ  C  １８（２）
【００９６】
【表５】
2005513059.tif 000006
【００９７】
【表６】
2005513059.tif 000007
【国際調査報告】
2005513059.tif 000008
2005513059.tif 000009
2005513059.tif 000010
2005513059.tif 000011