(57)【要約】本発明は、外因的または内因的に刺激された胃酸分泌を阻害し、従って胃腸炎症性疾患の予防および処置に使用できる式（Ｉ）のイミダゾピリジン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005501870.tif 000023
〔式中、
Ｈｅｔは、オルト位でＲ3およびＲ4基で置換された、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する４員、５員または６員の芳香族または脂肪族ヘテロ環式基であり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2は、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンの群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、式Ｉの化合物に≦６００の分子量を与えるＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐおよびハロゲン原子を含む独立して選択される置換基であり；そして
Ｘは、ＮＨまたはＯである〕の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｈｅｔが、
【化２】
2005501870.tif 000024
であり；
Ｒ1が、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4が独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5およびＲ6が、式Ｉの化合物に≦６００の分子量を与えるＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐおよびハロゲン原子を含む独立して選択される置換基であり；
Ｘが、ＮＨまたはＯであり；そして
Ｙが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃである
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｈｅｔが、
【化３】
2005501870.tif 000025
であり；
Ｒ1が、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4が独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5およびＲ6が独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｅ）Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
（ｆ）Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
（ｇ）ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｈ）Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
（ｉ）シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｊ）アリール（該アリールは、場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−Ｎ−またはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである）、
（ｋ）アリール置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（該アリールは、場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−Ｎ−またはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである）、
（ｌ）Ｒ8−アルキル（Ｒ8は、ＮＨ2Ｃ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣ＝Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2ＮＣ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣ−、ＮＨ2ＳＯ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、ＡｒＳＯ2ＮＨ−、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ＝Ｏ−、ＮＨ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2Ｎ−、ＡｒＣＯＮＨ−、ＡｒＮＨＳＯ2−、(Ａｒ)2−Ｎ−ＳＯ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＳＯ2−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳＯ2−、ＡｒＣ＝Ｏ−、ＮＨ2ＣＯＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−ＮＣＯＮＨ−、ＡｒＮＨＣＯＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6)2−Ｎ−ＳＯ2−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−ＮＨ−、Ａｒ（Ｃ1−Ｃ6）Ｎ−または(Ｃ1−Ｃ6)2ＮＳＯ2−であり；ここで、Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−または(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2Ｎ−から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである）であり；
Ｘが、ＮＨまたはＯであり；そして
Ｙが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃである
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、
【化４】
2005501870.tif 000026
であり；
Ｒ1が、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4が独立して、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6が独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｘが、ＮＨであり；そして
Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃである
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｈｅｔが、
【化５】
2005501870.tif 000027
であり；
Ｒ1が、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6が、それぞれ水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立して選択されるか、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたはヒドロキシル化ピロリジンを形成してもよく；
Ｘが、ＮＨであり；そして
Ｙが、ＳまたはＯである
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、
【化６】
2005501870.tif 000028
であり；
Ｒ1が、ＣＨ3であり；
Ｒ2が、ＣＨ3であり；
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6が、それぞれ水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立して選択されるか、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたはヒドロキシル化ピロリジンを形成してもよく；
Ｘが、ＮＨであり；そして
Ｙが、ＳまたはＯである
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
８−｛［（２,４−ジメチルチエン−３−イル）メチル］アミノ｝−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式IIの化合物
【化７】
2005501870.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は請求項１で定義したとおりである）を、ルイス酸、例えば塩化亜鉛の存在下に、式IIIの化合物
【化８】
2005501870.tif 000030
（式中、Ｈｅｔは請求項１で定義したとおりである）と反応させて、式IVの化合物
【化９】
2005501870.tif 000031
とし、次いでこの化合物を標準的条件下で、例えばメタノールまたはエタノールのような不活性溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、請求項１で定義した式Ｉの化合物（式中、ＸはＮＨである）を得る段階を含む、請求項１〜７の何れかに記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
下記式Ｖ
【化１０】
2005501870.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は請求項１で定義したとおりであり、そしてＡはＮＨ2またはＯＨである）の化合物を、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中で、アルカリ金属水酸化物または有機アミンのような塩基を用いるかまたは用いることなく、式VIの化合物
【化１１】
2005501870.tif 000033
（式中、Ｈｅｔは請求項１で定義したとおりであり、そしてＺはハライド、トシルまたはメシルのような脱離基である）と反応させて、請求項１で定義した式Ｉの化合物を与える段階を含む、請求項１〜７の何れかに記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
ａ）式VIIの化合物
【化１２】
2005501870.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＨｅｔおよびＸは式Ｉで定義したとおりである）を、標準的条件下で加水分解して、相当する式VIIIのカルボン酸
【化１３】
2005501870.tif 000035
を与え、
ｂ）式VIIIの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＨｅｔおよびＸは式Ｉで定義したとおりである）を、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬の存在下に、不活性溶剤中で標準的条件下で、式IXのアミノ化合物
【化１４】
2005501870.tif 000036
（式中、Ｒ5およびＲ6は式Ｉについて定義したとおりである）と反応させて、相当する式Ｉのアミド化合物を得る段階を含む、請求項１〜７の何れかに記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
酸ポンプ阻害薬剤として治療に使用するための、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
活性成分として請求項１〜７の何れかに記載の化合物を製薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬処方物。
【請求項１３】
胃酸分泌を阻害する医薬を製造するための請求項１〜７の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
胃腸炎症性疾患を処置する医薬を製造するための請求項１〜７の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
化合物が少なくとも１種の抗菌剤と組み合わせて投与するために適合している、ヒト胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染に関連する状態を処置または予防する医薬を製造するための請求項１〜７の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
胃酸分泌の阻害が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜７の何れかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、胃酸分泌の阻害方法。
【請求項１７】
胃腸炎症性疾患の処置が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜７の何れか一つに記載の化合物の有効量を投与することを含む、該疾患の処置方法。
【請求項１８】
化合物またはその塩が少なくとも１種の抗菌剤と組み合わせて投与される、ヒト胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染に関連する状態の処置または予防が必要なヒトを含む哺乳類に請求項１〜７の何れかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、該状態の処置または予防方法。
【請求項１９】
式（IV）
【化１５】
2005501870.tif 000037
の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＨｅｔは式Ｉで定義したとおりである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外因的または内因的に刺激された胃酸分泌を阻害し、従って胃腸炎症性疾患の予防および処置に使用できる新規化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物；このような新規化合物の製造方法；活性成分として少なくとも１種の本発明の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物；および上記の医学的使用のための医薬の製造における活性化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍性疾患の処置に有用な置換イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンは、当技術において、例えばＥＰ−Ｂ−００３３０９４およびＵＳ４,４５０,１６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＥＰ−Ｂ−０２０４２８５およびＵＳ４,７２５,６０１（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）；ＷＯ９９／５５７０６およびＷＯ９９／５５７０５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびＪ.Ｊ.Ｋａｍｉｎｓｋｉらによる刊行物、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第２８巻，８７６−８９２，１９８５；第３０巻，２０３１−２０４６，１９８７；第３０巻，２０４７−２０５１，１９８７；第３２巻，１６８６−１７００，１９８９；および第３４巻，５３３−５４１，１９９１）から公知である。
胃酸ポンプ（Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ）の薬理学に関する概説については、Ｓａｃｈｓら（１９９５）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：２７７−３０５を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、上記のような医学的使用において有利な特性および効力を示す新規なイミダゾピリジン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、有利な特性および効力を示す消化性潰瘍の処置に有用な追加の置換イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンを見出した。
さらに本発明者らは、驚くべきことに、式Ｉの化合物が胃腸Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼの阻害剤として、そのために胃酸分泌の阻害剤として特に有効であることを見出した。
【０００５】
従って、一つの態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物
【化１】
2005501870.tif 000002
またはその製薬上許容される塩に関し、ここで式中、Ｈｅｔは、オルト位でＲ3およびＲ4基で置換された、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する４員、５員または６員の芳香族または脂肪族ヘテロ環式基であり；
Ｒ1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＨ3または
（ｃ）ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2は、
（ａ）ＣＨ3または
（ｂ）ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは
（ｄ）ハロゲンの群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、式Ｉの化合物に≦６００の分子量を与えるＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐおよびハロゲン原子を含む独立して選択される置換基であり；
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を有する飽和または不飽和環を形成し；そして
Ｘは、
（ａ）ＮＨまたは
（ｂ）Ｏ
である。
【０００６】
本明細書で用いられるように、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。該Ｃ1−Ｃ6アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ならびに直鎖状または分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０００７】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する４員、５員または６員の芳香族または脂肪族ヘテロ環式基」という用語は、置換または非置換のアゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン基を包含するが、これらに限定されるものではなく、そして上記の基の全ての異性体を包含するものと理解すべきである。「アゼチジニル」という用語は、例えば２−および３−異性体を包含するものと理解すべきであり、そして「ピリジル」および「ピペリジニル」という用語は、例えば２−、３−および４−異性体を包含するものと理解すべきである。
【０００８】
純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２つのエナンチオマーの等しくない混合物は、本発明の範囲内にある。可能な全てのジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２つのエナンチオマーの等しくない混合物）は、本発明の範囲内にある。同様に本発明に包含されるものは、式Ｉの化合物の生物学的機能を有する式Ｉの化合物の誘導体である。
製造条件に応じて、式Ｉの最終生成物は中性または塩の形態の何れかで得られる。これらの最終生成物の遊離塩基および塩の両者は、本発明の範囲内にある。
新規化合物の酸付加塩は、本来公知の方法で、アルカリのような塩基剤を用いるか、またはイオン交換によって遊離塩基に変換することができる。得られた遊離塩基は、有機酸または無機酸との塩を形成することもできる。
【０００９】
酸付加塩の製造において、好ましくは、治療上許容される塩を好適に形成するような酸が用いられる。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環族、芳香族またはヘテロ環式のカルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。
【００１０】
本発明に係る好ましい化合物は、Ｈｅｔが、
【化２】
2005501870.tif 000003
であり；
Ｒ1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＨ3または
（ｃ）ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、
（ａ）ＣＨ3または
（ｂ）ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4が独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは
（ｄ）ハロゲンであり；
【００１１】
Ｒ5およびＲ6が、式Ｉの化合物に≦６００の分子量を与えるＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐおよびハロゲン原子を含む独立して選択される置換基であり；
Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を有する飽和または不飽和環を形成し；
Ｘが、
（ａ）ＮＨまたは
（ｂ）Ｏであり；そして
Ｙが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃである、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩である。
【００１２】
本発明に係るより好ましい化合物は、Ｈｅｔが、
【化３】
2005501870.tif 000004
であり；
Ｒ1が、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4が独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ5およびＲ6が独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）モノもしくはジヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｅ）Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
（ｆ）Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
（ｇ）ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｈ）Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
（ｉ）シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｊ）アリール（該アリールは、場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−Ｎ−またはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである）、
（ｋ）アリール置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（該アリールは、場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−Ｎ−またはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである）、
（ｌ）Ｒ8−アルキル（Ｒ8は、ＮＨ2Ｃ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣ＝Ｏ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2ＮＣ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣ−、ＮＨ2ＳＯ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、ＡｒＳＯ2ＮＨ−、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ＝Ｏ−、ＮＨ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2Ｎ−、ＡｒＣＯＮＨ−、ＡｒＮＨＳＯ2−、(Ａｒ)2−Ｎ−ＳＯ2−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＳＯ2−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳＯ2−、ＡｒＣ＝Ｏ−、ＮＨ2ＣＯＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−ＮＣＯＮＨ−、ＡｒＮＨＣＯＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6)2−Ｎ−ＳＯ2−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−ＮＨ−、Ａｒ（Ｃ1−Ｃ6）Ｎ−または(Ｃ1−Ｃ6)2ＮＳＯ2−であり；ここで、Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−または(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2Ｎ−から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである）であり；
【００１３】
Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を有する飽和または不飽和環を形成し；
Ｘが、
（ａ）ＮＨまたは
（ｂ）Ｏであり；そして
Ｙが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃである、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩である。
【００１４】
本発明に係る特に好ましい化合物は、Ｈｅｔが、
【化４】
2005501870.tif 000005
であり；
Ｒ1が、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3およびＲ4が独立して、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6が独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）モノもしくはジヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｘが、ＮＨであり；そして
Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃである、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ｈｅｔが、
【化５】
2005501870.tif 000006
であり；
Ｒ1が、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2が、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6が、それぞれ水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、モノもしくはジヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立して選択されるか、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたはヒドロキシル化ピロリジンを形成してもよく；
Ｘが、ＮＨであり；そして
Ｙが、ＳまたはＯである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｈｅｔが、
【化６】
2005501870.tif 000007
であり；
Ｒ1が、ＣＨ3であり；
Ｒ2が、ＣＨ3であり；
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6が、それぞれ水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、モノもしくはジヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立して選択されるか、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたはヒドロキシル化ピロリジンを形成してもよく；
Ｘが、ＮＨであり；そして
Ｙが、ＳまたはＯである、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の最も好ましい化合物は、２,３−ジメチル−８−［（２,４−ジメチル−チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドまたはその製薬上許容される塩である。
【００１８】
製造
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物の下記の製造方法を提供する。
方法Ａ
式IIの化合物
【化７】
2005501870.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は式Ｉについて定義したとおりである）を、ルイス酸、例えば塩化亜鉛の存在下に、一般式IIIの化合物
【化８】
2005501870.tif 000009
（式中、Ｈｅｔは式Ｉについて定義したとおりである）と反応させて、一般式IVの化合物
【化９】
2005501870.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＨｅｔは式Ｉについて定義したとおりである）を与えることができ、次いで一般式IVの化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、一般式Ｉの化合物（式中、ＸはＮＨである）を与える。この反応は、標準的条件下で、不活性溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で行うことができる。
【００１９】
方法Ｂ
式Ｖの化合物
【化１０】
2005501870.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は式Ｉについて定義したとおりであり、そしてＡはＮＨ2またはＯＨである）を、式VIの化合物
【化１１】
2005501870.tif 000012
（式中、Ｈｅｔは式Ｉについて定義したとおりであり、そしてＺはハライド、トシルまたはメシルのような脱離基である）と反応させて、式Ｉの化合物を与えることができる。この反応は、不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド中で、塩基を用いるか用いることなく行うことが好都合である。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；またはトリエチルアミンのような有機アミンである。
【００２０】
方法Ｃ
一般式Ｉを有する化合物の製造方法は、下記の段階を含む：
ａ）式VIIの化合物
【化１２】
2005501870.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＨｅｔおよびＸは式Ｉで定義したとおりである）を、標準的条件下で加水分解して、相当する式VIIIのカルボン酸
【化１３】
2005501870.tif 000014
を与えることができ、
ｂ）式VIIIの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＨｅｔおよびＸは式Ｉで定義したとおりである）を、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬の存在下に、式IXのアミノ化合物
【化１４】
2005501870.tif 000015
（式中、Ｒ5およびＲ6は式Ｉについて定義したとおりである）と反応させて、相当する式Ｉのアミド化合物を与えることができる。この反応は、不活性溶剤中で標準的条件下で行うことができる。
【００２１】
医学的使用
もう一つの態様において、本発明は、治療に使用するための、特に胃腸炎症性疾患に対して使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明はまた、胃酸分泌を阻害するため、または胃腸炎症性疾患を処置するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
このように、本発明に係る化合物は、ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患および胃酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および逆流性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群の予防および処置のために使用することができる。さらに、化合物は、胃の抗分泌効果が望ましい他の胃腸異常症を処置するため、例えば、特にガストリノーマを有する患者および急性の胃腸上方出血を有する患者に使用することができる。化合物は、集中ケアの状態にある患者に、そして術前および術後に、酸吸引およびストレス性潰瘍形成を予防するために使用することもできる。
活性物質の典型的な日量は広い範囲内で変動し、そして例えば各患者の個々の必要条件、投与経路および疾患のような種々のファクターに依存するであろう。一般的に、経口および非経口用量は、１日当たり５〜１０００ｍｇの活性物質の範囲であろう。
【００２２】
医薬製剤
さらにもう一つの態様において、本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の本発明の化合物またはその治療上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生物質と一緒にした処方物に使用することもできる。
臨床使用のために、本発明の化合物は、経口的、直腸内、非経口的にまたは他の方式で投与するための医薬製剤に処方される。医薬製剤は、本発明の化合物を１種またはそれ以上の製薬上許容される成分と組み合わせて含有する。担体は、固体、半固体もしくは液体の希釈剤またはカプセルの形態にあってよい。これらの医薬製剤は本発明のもう一つの目的である。通常、活性化合物の量は、非経口的使用のための製剤では、製剤の０.１〜９５重量％、好ましくは０.１〜２０重量％であり、そして経口投与のための製剤では、０.１〜５０重量％が好ましい。
【００２３】
本発明の化合物を経口投与のための用量単位の形態で含有する医薬製剤の製造において、選択された化合物を、固体粉末状成分、例えば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは別の好適な成分、ならびに崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合することができる。次いでこの混合物を顆粒に加工するか、または錠剤に圧縮する。
【００２４】
軟質ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物（１種以上）、植物油、脂肪または軟質ゼラチンカプセルに適する他のビヒクルの混合物を含有するカプセルを用いて製造することができる。硬質ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含有することができる。硬質ゼラチンカプセルは、活性化合物を固体粉末状成分、例えば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせて含有することもできる。
【００２５】
直腸内投与のための用量単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合した活性物質を含有する坐剤の形態；（ii）活性物質を植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸内カプセルに適する他のビヒクルとの混合物として含有するゼラチン直腸内カプセルの形態；（iii）レディーメードのマイクロ浣腸の形態；または（iv）投与直前に好適な溶剤で再構築される乾燥マイクロ浣腸処方物の形態で製造することができる。
【００２６】
経口投与のための液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば０.１〜２０重量％の活性成分を含有し、そして残余が糖または糖アルコール、およびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる溶液または懸濁液の形態で製造することができる。所望により、このような液体製剤は、着色剤、矯味矯臭剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有することができる。経口投与のための液体製剤は、使用前に好適な溶剤で再調製される乾燥粉末の形態で製造することもできる。
【００２７】
非経口投与のための溶液は、製薬上許容される溶剤中の本発明の化合物の溶液として、好ましくは０.１〜１０重量％の濃度で製造することができる。これらの溶液は、安定化成分および／または緩衝成分を含有することもでき、そしてアンプルまたはバイアルの形態の単位用量に小分けされる。経口投与のための溶液は、使用直前に好適な溶剤で再調製される乾燥製剤として製造することもできる。
【００２８】
本発明の化合物は、他の活性成分と一緒に、例えば、ヒト胃粘膜のヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）による感染に関連する状態を処置または予防するための処方物に使用することもできる。このような他の活性成分は、抗菌剤、特に下記のものであってよい：
・β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロルまたはセフィキシム；
・マクロライド類、例えばエリスロマイシンまたはクラリスロマイシン；
・テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリンまたはドキシサイクリン；
・アミノグリコシド類、例えばゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカシン；
・キノロン類、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシン；
・その他、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェニコール；または
・ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスを含有する製剤。
【００２９】
本発明化合物は、他の活性成分と一緒に、例えば医薬誘導胃潰瘍に関連する状態を処置または予防するための処方物に使用することもできる。このような他の活性成分は、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤またはビスホスホネートであってよい。
【００３０】
中間体
本発明のもう一つの態様は、本発明に係る化合物の合成に有用である新規な中間体化合物である。
このように、本発明は、式（IV）の化合物
【化１５】
2005501870.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＨｅｔは上記の式Ｉについて定義したとおりである）を包含する。
【実施例】
【００３１】
１．本発明の化合物の製造
実施例１.１
８−｛［（２,４−ジメチルチエン−３−イル）メチル］アミノ｝−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化１６】
2005501870.tif 000017
【００３２】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドのメシレート（０.３６ｇ、１ｍｍｏｌ）、２,４−ジメチルチオフェン−３−カルボアルデヒド（０.１７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１４ｇ、２.１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に加え、この混合物を窒素雰囲気中で２０時間還流した。室温に冷却したのち、トリエチルアミン（０.５ｍｌ）を反応混合物に加え、溶剤を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより溶出剤として塩化メチレン：メタノール（１０：１）を用いて精製して、６ｍｇ（２％）の表題の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２.１５（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），４.３（ｄ，２Ｈ），５.４（ｔ，１Ｈ），６.６（ｓ，１Ｈ），６.９（ｓ，１Ｈ），７.３（ｂｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），８.１（ｓ，１Ｈ）
【００３３】
実施例１.２〜１.２３
実施例１.２〜１.２３を、スキーム１（下記参照）に示す手順に従って製造する。
【００３４】
【化１７】
2005501870.tif 000018
【００３５】
これらの反応における出発化合物Ａとして、下記の化合物を用いた。
【化１８】
2005501870.tif 000019
【００３６】
反応化合物Ｄとして、下記の化合物を用いた。
【化１９】
2005501870.tif 000020
【００３７】
すなわち、下記の化合物Ｆを製造する。
【表１】
2005501870.tif 000021
【００３８】
一般的手順：
Ａ（１当量）および水酸化ナトリウム（５当量）をエタノール（９５％）に溶解し、この混合物を２４時間還流する。溶剤を減圧蒸発させ、残留物に水を加える。酢酸を加えてｐＨを調節し、沈殿した固体を濾過して単離し、水洗し、乾燥して、表題の目的化合物（Ｂ）を得る。
Ｂ（１当量）、Ｃ（１当量）、Ｄ（１当量）およびＥ（２当量）をジメチルホルムアミドに加え、この混合物を室温で２４時間撹拌する。溶剤を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルおよび溶出剤として塩化メチレン／メタノールを用いてクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ｆを得る。
【００３９】
【表２】
2005501870.tif 000022
【００４０】
生物学的試験
１．インビトロ実験
単離したウサギ胃腺における酸分泌の阻害
単離したウサギ胃腺におけるインビトロでの酸分泌に対する阻害効果を、Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈら（１９７６）Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．９７，４０１−４１４に記載されたようにして測定した。
【００４１】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ活性の決定
膜小胞（２.５〜５μｇ）を、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＫＣｌおよび２ｍＭ  ＡＴＰを含有する１８ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ７.４中で、＋３７℃で１５分間インキュベートした。ＡＴＰアーゼ活性を、ＬｅＢｅｌら（１９７８）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８５，８６−８９に記載されたようにして、ＡＴＰからの無機リン酸塩の放出として評価した。
【００４２】
２．インビボ実験
雌ラットにおける酸分泌に対する阻害効果
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ系統の雌ラットを用いる。胃酸分泌物を収集し、そして試験物質を投与するために、動物の胃（管腔）および十二指腸の上部にそれぞれカニューレ挿入フィステルを備え付ける。外科後１４日の回復期間を試験の開始前に与える。
分泌試験の前に、水以外の食物を２０時間、動物に与えない。胃を胃カニューレにより水道水（＋３７℃）で繰り返し洗浄し、そして６ｍｌのリンゲル−ブドウ糖液を皮下投与する。ペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ２０および１１０ｎｍｏｌ／ｋｇ・ｈ）を２.５〜４時間注入すること（１.２ｍｌ／ｈ、皮下）により、酸分泌を刺激し、この時間中に胃分泌物を３０分の分画で集める。刺激（静脈内および十二指腸内投与、１ｍｌ／ｋｇ）の開始後６０分、または刺激（経口投与、５ｍｇ／ｋｇ、胃カニューレを閉じる）の開始前２時間に、試験物質またはビヒクルを与える。作用の持続性を研究するために、投与と刺激との時間間隔を増やすことができる。胃液サンプルを０.１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７.０まで滴定し、酸排出量を滴定標準液体積と濃度との積として計算する。
他の計算は、４〜６匹のラットからの群平均応答に基づく。刺激中に投与した場合には；試験物質またはビヒクルを投与した後の期間中の酸排出量は、投与前３０分間の期間中の酸排出量を１.０として、分数応答として表される。パーセント阻害は、試験化合物およびビヒクルによって導き出される分数応答から計算する。刺激前に投与した場合には；パーセント阻害は、試験化合物およびビヒクルの後に記録された酸排出量から直接計算する。
【００４３】
ラットにおける生体利用率
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ系統の成ラットを用いる。実験の１〜３日前に、全てのラットを麻酔下に左頚動脈のカニューレ挿入によって準備する。静脈内実験に用いるラットは、頚静脈にもカニューレ挿入する（Ｐｏｐｏｖｉｃ(１９６０) Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１５，７２７−７２８）。カニューレは首のうなじで外在化する。
血液サンプル（０.１〜０.４ｇ）を所定の投与後５.５時間までの間隔で頚動脈から繰り返し採血する。試験化合物の分析までサンプルを凍結する。
生体利用率は、それぞれ（ｉ）十二指腸内（ｉ.ｄ.）または経口（ｐ.ｏ.）投与、および（ii）静脈内（ｉ.ｖ.）投与による、ラットまたはイヌからの血液／血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）の商を計算することによって評価する。血液濃度対時間曲線下の面積、ＡＵＣをｌｏｇ／線形の台形公式によって決定し、そして最後に決定した血液濃度を終末期における除去率定数で除することによって無限大に外挿する。十二指腸内または経口投与による全身的生体利用率（％Ｆ）を、
Ｆ（％）＝（ＡＵＣ(ｐ.ｏ．またはｉ.ｄ.)／ＡＵＣ(ｉ.ｖ.)）×１００
として計算する。
【００４４】
有意識イヌにおける胃酸分泌の阻害および生体利用率
何れかの性のラブラドール・レトリバーまたはハリヤー犬を用いる。動物に、試験化合物またはビヒクルを投与するために十二指腸フィステルを、そして胃分泌物を収集するためにカニューレ挿入胃フィステルまたはハイデンハイン小胃を備え付ける。
分泌試験の前に、動物を約１８時間絶食させるが、水を自由に与える。二塩酸ヒスタミン（１２ｍｌ／ｈ）を個々の最大分泌応答の約８０％を生じさせる用量で、６.５時間まで注入して胃酸分泌を刺激し、そして胃液を連続３０分の分画で収集する。ヒスタミン注入を開始した１時間または１.５時間後に、試験物質またはビヒクルを０.５ｍｌ／ｋｇ体重の体積で経口、ｉ.ｄ．またはｉ.ｖ．投与する。経口投与の場合には、試験化合物をハイデンハイン小胃イヌの酸分泌性主要胃に投与することに注意すべきである。
【００４５】
胃液サンプルの酸性度をｐＨ７.０までの滴定によって決定し、そして酸排出量を計算する。試験物質またはビヒクルの投与後の収集期間中の酸排出量は、投与前の分画中の酸排出量を１.０として、分数応答として表される。パーセント阻害は、試験化合物およびビヒクルによって導き出される分数応答から計算する。
血漿中の試験化合物濃度を分析するための血液サンプルを、投与後４時間までの間隔で採取する。血漿を分離し、そして収集後３０分以内に凍結し、そして後で分析する。ラットモデルにおける経口またはｉ.ｄ．投与後の全身的生体利用率（Ｆ％）を、上記のように計算する。
【国際公開パンフレット】
2005501870.tif 000038
2005501870.tif 000039
2005501870.tif 000040
2005501870.tif 000041
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2005501870.tif 000069
2005501870.tif 000070
【国際調査報告】
2005501870.tif 000071
2005501870.tif 000072
2005501870.tif 000073
2005501870.tif 000074
2005501870.tif 000075
2005501870.tif 000076
2005501870.tif 000077