(57)【要約】抗糖尿病薬学的製剤、特に２型糖尿病の治療に用いられる、メトフォルミンとグリピジドの組み合わせを含む製剤が提供される。該製剤中では、必要に応じて、メトフォルミンは圧縮可能だが、グリピジドが加水分解しないように製剤中の湿気を制御する。かかる製剤を用いた糖尿病の治療方法もまた提供される【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリピジドが加水分解されないように湿度を制御する設計がなされている、メトフォルミンとグリピジドの単一投与製剤からなる薬学的組成物。
【請求項２】
単一投与製剤が錠剤である、請求項１で定義された薬学的組成物。
【請求項３】
該錠剤を取り囲む保護コーティング又は最終層が含まれる、請求項２で定義された薬学的組成物。
【請求項４】
グリピジドが加水分解されないように湿度を制御している単一投与形態からなる、２型糖尿病を治療するための薬学的組成物の製造における、メトフォルミンとグリピジドの組み合わせ使用。
【請求項５】
組み合わせで使用されているメトフォルミンとグリピジドの量が、実際の糖尿病治療で一般に受け入れられる量である、請求項４で定義された使用。
【請求項６】
メトフォルミンの投与用量が一日あたり約２５０ｍｇから約２５００ｍｇである、請求項５で定義された使用。
【請求項７】
メトフォルミンが２５０ｍｇずつ増量して投与される、請求項６で定義された使用。
【請求項８】
グリピジドの投与用量が一日あたり約１．２５ｍｇから約２５ｍｇである、請求項５の使用。
【請求項９】
グリピジドが２．２５ｍｇずつ増量して投与される、請求項８で定義された使用。
【請求項１０】
メトフォルミンがグリピジドに対する重量比で約１０００：１から約１００：１の範囲内で用いられる、請求項４で定義された使用。
【請求項１１】
一日あたり約２５０ｍｇから約２５００ｍｇであるメトフォルミンの用量と、一日あたり約１．２５ｍｇから約２５ｍｇであるグリピジドの用量を含む、請求項２で定義された薬学的製剤。
【請求項１２】
メトフォルミンがグリピジドに対する重量比で約１０００：１から約１００：１の範囲内で用いられる、請求項２で定義された薬学的製剤。
【請求項１３】
メトフォルミンの用量が２５０ｍｇであり、グリピジドの用量が１．２５ｍｇである、請求項２で定義された薬学的製剤。
【請求項１４】
メトフォルミンの用量が２５０ｍｇであり、グリピジドの用量が２．５０ｍｇである、請求項２で定義された薬学的製剤。
【請求項１５】
メトフォルミンの用量が５００ｍｇであり、グリピジドの用量が２．５０ｍｇである、請求項２で定義された薬学的製剤。
【請求項１６】
メトフォルミンの用量が５００ｍｇであり、グリピジドの用量が５．００ｍｇである、請求項２で定義された薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２型糖尿病の治療方法およびその治療のための薬学的製剤に関する。該製剤はメトフォルミンおよびグリピジド（スルホニルウレア）を含み、必要に応じて、メトフォルミンは圧縮可能だが、グリピジドが加水分解しないように製剤中の湿気を制御する。
【背景技術】
【０００２】
ビグアニド系の抗高血糖薬であるメトフォルミンは米国特許３１７４９０１号で開示され、現在その塩酸塩（登録商標Glucophage）がブリストルマイヤーズ・スクイブ社により市場で販売されている。
２型糖尿病の診断と管理は急速に進歩して変わりつつある。今日の糖尿病療法の目標はできる限り平常値に近い血糖値に到達してこれを維持し、血糖上昇による長期の微小血管系および大血管系合併症を阻止することである。糖尿病診断は新しいＡＤＡ診断と分類の指針で示されるように大きく変化した。最近まで２型糖尿病治療のための経口療法の選択肢は極めて限られていた。１９９５年より前は米国ではスルホニルウレアが経口糖尿病治療薬の主役であった。スルホニルウレアはβ細胞からのインスリン分泌を増加させることにより、高血糖のひとつのメカニズムを標的とする。１９９５年以降は三つの新しい治療薬分類が高血糖を管理する抗糖尿病治療の道具に加わった。ビグアニド系のメトフォルミンは、肝グルコース産生を阻害し末梢のグルコース取り込みを増強してこれによりインスリン抵抗性を減少させることにより高血糖のさらなるメカニズムを標的とする；トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のチアゾリジンジオンは末梢のインスリン抵抗性を減少させる；そして、アカルボースやミグリトール等のα−グリコシダーゼ阻害剤は食物炭水化物の吸収を遅延させて食後の血糖変動域を制御するのを助ける。これら薬物はすべて単独療法として指示されているが、あるものについては通常単独療法が十分でない場合に併用療法が指示されている。
【０００３】
１９９５年、スルホニルウレアの単独療法では血糖の制御が十分でない患者において、スルホニルウレア療法にメトフォルミンが追加され、二つの薬物が血糖値の制御またはヘモグロビン−Ａ１ｃの低下に極めて有効であることが分かった。高血糖を標的とする、異なった作用メカニズムは相補的であって、併用療法を興味のある合理的な方法としている。処方箋のデータからメトフォルミンのおよそ６０％がスルホニルウレアとの併用で用いられていることが明らかである。
メトフォルミンとスルホニルウレアのグリブリド（またはグリベンクラミドと呼ばれる）との併用の例は下記の文献に開示されている；
【０００４】
(1)１９９７年５月２２日発行のＷＯ９７／１７９７５（Barelli et al., Istituto Gentili S.P.A.）およびＵＳ  RE37,330E（以下、Barelli et al）はグリベンクラミドとメトフォルミンの重量比１：１００の併用を開示し、グリベンクラミド15mgとメトフォルミン1500mgの一日用量を可能とする。これは、糖尿病の発現に対し最も厳しい場合、特にグリベンクラミドとメトフォルミンを１：１００より大きな重量比で併用することに二次無効を示す場合に使用される。
(2)Vigneri et al.,グリブリドに対して二次無効のＮＩＤＤＭ患者の治療：グリブリドに対しメトフォルミン若しくは就寝時ＮＰＨインスリン追加の比較、Diabete & Metabolism, 1991,17,232-234は、グリブリド一日15mg投与に対し二次無効を示すＮＩＤＤＭ患者において、メトフォルミン一日1.5gおよびグリブリド一日15mgを併用する使用を開示する。
【０００５】
(3)Higginbotham et al.,非ケトン性糖尿病治療におけるメトフォルミンの二重盲目治験、The Medical Journal of Australia, August 11,1979,154-156は、グリベンクラミド一日10mgから20mgを既に投与されていた糖尿病患者に対してメトフォルミン500mgを二日に一度投与する方法を開示する。Higginbotham et al.,は、「スルホニルウレア療法で十分なコントロールが得られないある種の糖尿病患者においては、メトフォルミン500mgの二日に一度の低用量の追加によって糖尿コントロールの有意な改善を得ることができる。」と結論している。
【０００６】
(4)米国特許出願 No.09/353141、出願日１９９９年７月１４日（基礎出願EP98401781.4, 出願日１９９８年７月１５日）、米国特許６３０３１４６B1は、メトフォルミンと特定の粒子サイズであるグリブリドとを含む製剤を開示する。
メトフォルミンとグリピジドの併用を開示する文献には以下のものが含まれる：
(1)グリピジド／メトフォルミン併用による治療はＤＩＤＤＭの動脈プロテオグリカンに対する低密度リポタンパクの結合を減少させる, Edwards et al., Diabetes, (46, Suppl.1, 45A, 1997)
(2) グリピジド／メトフォルミンの併用は、比較的よくコントロールされた高インスリン血症においてインスリン感受性を改善し血糖を正常化する、Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201A, 1996)
【０００７】
(3)ＮＩＤＤＭにおけるＬＤＬの酸化可能性に対するグリピジド／メトフォルミン併用による治療の影響、Crouse et al., Circulation, (94, No.8, Suppl.,I508, 1996)
(4)グリピジド単独療法後のメトフォルミンとの併用はインスリン感受性を改善する、Cefalu et al., Diabetologia, (39, Suppl.1, A231, 1996)
(5)血糖コントロール不可若しくは乏しいＮＩＤＤＭ患者におけるメトフォルミン−スルホニルウレア併用療法、Reaven et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No.5, 1020-26, 1992)
【０００８】
(6)ＮＩＤＤＭにおけるグリピジド／メトフォルミン併用による治療、Hollenbeck et al., Diabetes, (39, Suppl.1, 108A, 1990)
(7)スルホニルウレアとメトフォルミンの併用による経口抗糖尿病治療、Haupt et al., Med. Welt. (40, No.5, 118-23, 1989)
(8)グリピジドとメトフォルミンの併用による治療を受けた糖尿病被験者の高脂血症傾向の変動、Ferlito et al., PROGR. MED. (Rome) 31/6(289-301) 1975
(9)糖尿病４０例におけるグリピジドとジメチルビグアニドの併用結果、Parodi et al.,GAZZ MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973
(10)米国特許No.6,099,862, Chen et al.、「ビグアニドとスルホニルウレアの制御放出のための経口用量剤形」
【０００９】
メトフォルミンと他の抗糖尿病薬との別の併用が以下を含む文献に開示されている：
(1)米国特許No.5,631,224、Efendic et al.は、メトフォルミンと、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)またはそのフラグメントとの併用を開示する。
(2)ＷＯ９８／５７６３４はチアゾリジンジオンとメトフォルミンとを併用することによる糖尿病の治療方法を開示する。該チアゾリジンジオンは、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン又はエングリタゾンであって一日2〜12mgの用量が可能であり一方、メトフォルミンの一日用量は「500mg単位用量（例えば、一日２、３回）又は850mg単位用量（一日２回）により一日3000mgまでで、メトフォルミンの用量の一例は500mgを最大一日５回までとする。」
(3)EP0749751A2（Takeda）は、インスリン感受性増強剤のチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）とメトフォルミンとの併用を開示する。
【００１０】
メトフォルミンとグリブリド（グリベンクラミド）のいくつかの混合剤が現在市販されている。これらの中には、(1)メトフォルミン400mg／グリベンクラミド2.5mgの混合剤〔BoehringerのBi-Euglucon（アルゼンチン）、Bi-Euglucon M（イタリア）；Guidotti/MenariniのGlibomet（ドミニカ共和国およびイタリア）；ＨＭＲのNormell（ギリシア）およびHoechstのSuguan-M（イタリア）；Sun PharmaのGlucored（インド）、Monsanto(Searle)のBenclamet（インド）；GuidottiのGlibomet（リバン）；Berlin Chemie/MenariniのGlibomet（スロバキア共和国）、RocheのBi-Euglucon（ウルグアイ）〕；(2)メトフォルミン500mg／グリベンクラミド5mgの混合剤〔Sun PharmaのGlucored（インド）；Monsanto(Searle)のBenclamet（インド）；ＵＳＶのDuotrol（インド）；Lakeside(Roche)のBi-Euglucon M5（メキシコ）〕；(3)メトフォルミン500mg／グリベンクラミド2.5mgの混合剤〔MolteniのGlucomide（イタリア）、Lakeside(Roche)のBi-Euglucon M5（メキシコ）およびSzaboのDublex（ウルグアイ）〕；(4)メトフォルミン１g／グリベンクラミド5mgの混合剤〔SilaneのSil-Norboral（メキシコ）〕；(5)Bristol-Myers SquibbのGlucovance（登録商標）等が含まれる。
【００１１】
Glucophage（登録商標）（Bristol-Myers Squibbのメトフォルミン）の表示は、医師用卓上参考書の「適用と使用」において、Glucophageはスルホニルウレアと併用してもよいことが記載されている。そして更に、「用量と投与」「Glucophageと経口スルホニルウレアとの併用療法」において、「もし患者がGlucophage最大用量の単独療法４週で反応が見られない場合は、経口のスルホニルウレアを徐々に追加し一方Glucophageは最大量を維持することを検討すべきである。Glucophageとスルホニルウレアの併用療法により、各薬物の用量を調節すれば所望の血糖値のコントロールが可能である。しかしながら、この目標到達のための最適用量を定める試みを怠ってはならない。」Glucophage（登録商標）について推奨される用量計画は500mg一日二回又は850mg一日一回から開始し、週500mg又は二週で850mgずつ増加して一日の総量2000mgにまで至るものである。
【００１２】
イタリアのBi-Euglucon MおよびSuguan Mの添付文書（メトフォルミン400mg／グリベンクラミド2.5mg）には、これら混合剤はスルホニルウレアに対して一次又は二次抵抗がある場合（すなわち、二次若しくは三次治療として）に用いること、および一日１／２錠を一回に１／２錠ずつ血糖値の変化に従って増加し最終的に一日４錠を用いるとの指示がある。
イタリアのGlibomet（メトフォルミン400mg／グリベンクラミド2.5mg）およびGlucomide（メトフォルミン500mg／グリベンクラミド2.5mg）の添付文書には、これら混合剤は食事療法のみ又は食事療法とスルホニルウレア（すなわち、一次治療および二次治療として）によってはコントロールができない２型糖尿病患者に対して用いることとの指示がある。
【００１３】
イタリアのGlibometの添付文書は一日用量２錠、すなわちメトフォルミン800mgとグリベンクラミド5mgであって、最大一日２gのメトフォルミンを指示する。イタリアのGlucomideの添付文書は一日用量２カプセル、すなわちメトフォルミン1000mgであって最大メトフォルミン２g、及びグリベンクラミド5mgを指示する。
このようにメトフォルミンとスルホニルウレアの併用は、グリピジドを含み、既に知られている。しかしながら、本発明のようにメトフォルミンとグリピジドを単一製剤で使用することは当業者に知られていない。このような製剤は患者にとって非常に都合がよくコンプライアンスを確保できるが、しかしその製剤の製造にはまた特別の注意が求められる。
【００１４】
市場ではメトフォルミン塩酸塩とグリピジドは別々の錠剤として入手可能である。メトフォルミン／グリピジドを混合して単一の錠剤とすることには多くの挑戦がある。第一に、各薬物の用量が非常に異なる。メトフォルミンは市場では500mg、850mgおよび1000mgの錠剤として入手できる。グリピジドは5mgおよび10mgの錠剤である。この薬物の用量の格差とその粒子サイズの違いにより、特にグリピジドをメトフォルミンのような他の薬物と製剤化する場合にはグリピジド内容物の均一性は重要な問題を提供する。加えて、グリピジドは加水分解を受けやすい。従って、湿気の量をコントロールしなければならない。しかし同時に、メトフォルミンのような圧縮性の乏しい薬物から十分な堅さの錠剤を製造するためにはある程度の湿度が必要である。その上、メトフォルミンとグリピジドの両方に相性のよい賦形剤を選択する必要がある。
上記の観点から、メトフォルミンとグリピジドの混合単一製剤の供給が求められているが、そのためには従来の技術では提供されていなかった特別の注意を必要とすることが明らかである。
【発明の開示】
【００１５】
本発明によればメトフォルミンとグリピジドを混合した単一の薬学的製剤が提供され、該製剤はメトフォルミンとグリピジドを混合した単一の製剤であって、グリピジドの内容物が均一であり、メトフォルミンが圧縮できてかつグリピジドが加水分解されない程度に湿度が制御されている。
加えて、本発明によれば糖尿病、特に２型糖尿病の治療方法が提供される。該方法は、必要な患者に対して治療上有効な本発明の薬学的製剤を投与する段階を含み、該製剤はメトフォルミンとグリピジドをここで記載した用量にて混合した単一の製剤であって、グリピジドの内容物が均一であり、メトフォルミンが圧縮できてかつグリピジドが加水分解されない程度に湿度が制御されている。
【００１６】
加えて、本発明によれば、ヒト糖尿病患者において空腹時の血糖値を減少させ、インスリン抵抗性を減少させ、ヘモグロビンＡ１ｃを減少させ、食後のインスリンを増加させ及び／又は食後の血糖変動を減少させる方法を提供する。そして該方法は、ヒト患者に対して本発明の薬学的製剤を投与する段階を含み、該製剤はメトフォルミンとグリピジドをここで記載したように含む。
本発明の薬学的組成物はいくつかの異なった態様の剤形をとることが可能である。本発明の一の態様ではメトフォルミンとグリピジドが第一層と第二層を含む二層錠としてともに製剤化された薬学的組成物を提供できる。グリピジドは微小化された粒子として以下に記載される任意の賦形剤とともに第一層に存在し、一方、メトフォルミンは以下に記載される一つ又はそれ以上の任意の賦形剤を含む第二層中に存在する。
【００１７】
加えて、本発明の二層錠は外側を保護膜又は最終層で被覆されていてもよい。
本発明の別の態様は、核および該核部分の上に乾燥被膜として圧縮成型された緩衝層若しくは外被膜を含む有核錠よりなる。該核は好ましくはグリピジド粒子を含み、緩衝層若しくは外被膜はメトフォリンと一つ又はそれ以上の任意の賦形剤を一緒に含む。
いわゆる有核錠はまた任意で、その外側に以下に記載する保護被膜又は最終層を有していてもよい。
加えて、本発明によればメトフォルミンと腸溶性被膜を有するグリピジド粒子の混合物を含むカプセル又は錠剤の形態が提供される。
【００１８】
更に本発明薬学的組成物の別の態様によれば、上記の腸溶性被膜を有するグリピジド粒子は更に保護被膜又は最終層で被覆されていてもよい。二重に被覆されたグリピジド粒子をメトフォルミンと混合してここで記載するカプセル剤や錠剤とすることもできる。
本発明薬学的組成物の別の態様は、圧縮成型された錠剤やカプセル剤の場合と同じ用量で腸溶性被膜を有するグリピジドおよび腸溶性被膜を有するメトフォルミンの粒子を含む。
腸溶性被膜を有する、グリピジドとメトフォルミンの粒子を含む錠剤はまたその外側に保護被膜又は最終層を含んでいてもよい。
本発明薬学的組成物の更なる態様においては、該発明の組成物がグリピジド粒子とメトフォルミンの混合物よりなり、上記混合物は圧縮成型錠剤（被膜されていてもよい）又はカプセル剤（該混合物が同じカプセル内で二弾に別々にカプセル化されていてもよい）の形態でもよい。
【００１９】
メトフォルミンとグリピジドの混合剤の一日用量は、メトフォルミンが一日250mgから約2500mg、好ましくは250mgずつの増量（例えば、250、500、750、1000、1250、2000および2500mg）であり、グリピジドが一日1.25mgから約25mg、好ましくは2.25mgずつの増量（例えば、1.25、2.5、5.0、7.25、10.0、12.5、15.0、20.0および250mg）である。特に好ましい錠剤の力価は250／1.25mg、250／2.5mg、500／2.5mgおよび500／5mgである。
【００２０】
発明の詳細な説明
ここで用いる「糖尿病」の語は、２型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）をいう。
ここで用いる「メトフォルミン」の語は、メトフォルミンまたはその薬学的に許容される塩をいい、例えば塩酸塩、メトフォルミン（２：１）フマル酸塩、メトフォルミン（２：１）コハク酸塩（米国特許6,031,004号に開示）、塩化臭素酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはエンボン酸塩その他、米国特許3,174,901号に開示されたものを含む公知の一塩基カルボン酸および二塩基カルボン酸のメトフォルミン塩を含み、すべてをまとめてメトフォルミンという。ここで用いるメトフォルミンとしてはその塩酸塩、すなわち、Glucophage（ブリストルマイヤーズ・スクイブ社の登録商標）として上市されているものが好ましい。
【００２１】
ここで用いる「食後の血糖変動」の語は、食事後の血糖値（ＰＰＧ）および空腹時の血糖値との差をいう。
本発明に従ってメトフォルミンをグリピジドと併用すればそれぞれの単独使用よりも、そしてそれぞれの効果の和よりも優れた高血糖抑制効果が得られると信じる。
メトフォルミンはグリピジドとの重量比で２０００：１から１０：１の範囲内で、好ましくは４００：１から１００：１、更に好ましくは２００：１から１００：１の範囲で用いられる。
グリピジドは医師用卓上参考書で指示された投与量、用量および剤形で使用される。
【００２２】
本発明の実施にあたり、薬学的製剤又は組成物は、メトフォルミンおよびグリピジドを薬学的基剤又は希釈剤とともに用いる。製剤化は、慣用される固体又は液体の基剤又は希釈剤および投与の態様にあわせた適切な薬学的な添加剤を用いて行われる。本発明の製剤は、ヒト、サル、イヌ等の哺乳類に対して錠剤又はカプセル剤の形態で投与することができる。投与は一日一回又は一日１−４回に分けた用量で行うことができる。
上記の投与形態はまた生理学的に許容される担体、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、抗菌剤、充填剤（例えばマンニトール）、抗酸化剤（アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム）等必要なものを含んでもよい。
投与の用量は投与剤形や処方、望ましい結果とともに年齢、体重、患者の状態等に従って注意深く調節しなければならない。
【００２３】
メトフォルミン若しくはその塩とグリピジドとの組み合わせは別々の製剤化をするか、又は可能ならば慣用的な製剤化方法を用いて単一製剤として行う。
本発明の種々の製剤は一つ又はそれ以上の充填剤や賦形剤を重量比０から９０％の範囲で含むことができ、好ましくは重量比１から８０％の範囲内で乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン、マンニトール、ソルビトール、例えば炭酸カルシウム等の無機塩および／又は木材セルロース、微結晶性セルロース等のセルロース誘導体を含むことができる。
【００２４】
一つ又はそれ以上の結合剤を充填剤に追加して又はその代わりに加えてもよい；その重量比は組成物に対して０から３５％の範囲であり、好ましくは０．５から３０％の範囲である。ここで用いられる適切な結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン（分子量の範囲が2500から3,000,000、好ましくは約50,000）、乳糖、トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン等のデンプン、砂糖、アラビアガム等のみならず、微小粉末性（５００ミクロン以下）のロウ結合剤、例えばカルナバロウ、パラフィン、鯨ロウ、ポリエチレン、微結晶性ロウ等が含まれる。
本発明の錠剤は一つ又はそれ以上の滑沢剤を０．２から８％、好ましくは０．５から２％の組成物に対する重量比で含むことができ、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバロウ等が含まれる。慣用的に使用される他の成分としては保存剤、安定化剤、抗粘着剤、FD&Cカラーの他Syloid商標の二酸化ケイ素のようなシリコン性流動調節剤又は流動促進剤を任意で含んでもよい。
【００２５】
本発明の錠剤はまた錠剤組成物に対する重量比で０から約１５％の被膜を含むことができる。該被膜は慣用的に用いられるいずれの剤形であってもよく一つ又はそれ以上の結合剤若しくは膜形成剤、例えばメチルセルロースのような親水性ポリマー、及び／又はメタクリル酸エステル中性ポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、木材樹脂のグリセリルエステル等の疎水性ポリマーおよび一つ又はそれ以上の可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、ヒマシ油等を含む。被膜錠も有核錠も着色のためにアルミニウムレーキ、二酸化チタン及び／または酸化鉄等を含むことができる。
【００２６】
膜形成剤としてはひとつ又はそれ以上の溶媒を含む溶媒系から適用することができる。該溶媒としては、水、メチルアルコール、エチルアルコール若しくはイソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン等の塩素化炭化水素が包含される。
色を用いるときは、着色剤を膜形成剤、可塑剤および溶媒組成物と一緒に用いることができる。
最終の用量形態は圧縮錠又は硬ゼラチンカプセルであって、好ましくは錠剤である。該錠剤は任意で被膜化されていてもよい。投与単位量あたりの薬物量は、患者にとって便利な大きさの投与形態を提供するようなものがよい。勿論、これらの錠剤は記録しておいて分割量を与えることもできる。
【００２７】
本発明の薬学的組成物の二層錠を製剤化する場合、グリピジドを含む第一層はまた乳糖、微結晶性セルロース、木材セルロース、トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、砂糖、デキストロース、マンニトール又はソルビトールのような増量剤を含むことが好ましい。該増量剤は、グリピジドを含む第一層に対する重量比で約１から９０％、好ましくは約５から８５％含まれる。
第一層はまたステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバロウ、ステアリン酸、パルミチン酸又は水素化野菜油脂等の打錠滑沢剤を含むことも可能であり、その量は第一層に対する重量比で約０．０１から４％、好ましくは０．０２から２％である。
【００２８】
メトフォルミンを含む、二層錠の第二層は、上記の第一層に対して示したような乳糖、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムその他の増量剤を通常含み、その量は第二層に対する重量比で約１から９０％、好ましくは約５から８５％である。加えて、第二層は、トウモロコシデンプン、前ゼラチン化デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、酢酸セルロース等の結合剤を含むこともできる。該結合剤の量は第二層に対する重量比で約０．５から２０％の範囲、好ましくは約１から１０％の範囲である。更には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛又は上記第一層について示したその他の滑沢剤のような打錠滑沢剤を含むことができ、その量は第二層に対する重量比で約０．０１から４％、好ましくは０．０２から２％である。
【００２９】
第二層に存在する緩衝剤中には慣用的な酸緩衝剤、例えば、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化硫酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミニウム炭酸マグネシウム共乾燥ゲル等又はその一つ若しくはそれ以上の混合物を必要量含めることができる。ここで、該緩衝剤の量は第一層に存在するグリピジドの量に依存して、約１０から１０００mg、好ましくは約５０から５００mgの範囲で用いられる。
本発明の二層錠の製剤化においてはグリピジドを含む第一層は慣用的な湿式造粒法又は乾燥造粒法（圧縮）技術によって調製される。
メトフォルミンを含む第二層は慣用的な湿式造粒法又は乾燥造粒法（圧縮）技術によって調製される。
【００３０】
第一層及び第二層は慣用されている二層錠製造装置によって圧縮結合され二層錠に製剤化される。
これら二つの層はその他の慣用的な添加物を任意で含んでもよく、例えば保存剤、安定化剤、抗粘着剤、Syloid商標を有する二酸化ケイ素のようなシリコン性流動調節剤又は流動促進剤、更にビタミンＥ、ビタミンＣのような抗酸化剤、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等を含んでもよい。
【００３１】
本発明の二層錠はまた、該二層錠に対する重量比で０から約１５％の保護被膜でその外側を覆われていてもよい。二層錠に適用される、外側の保護被膜層は慣用的に用いられるいずれの被膜剤を用いてもよく一つ又はそれ以上の結合剤若しくは膜形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような親水性ポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、アクリル酸コポリマー、β−ピネンポリマー、木材樹脂のグリセリルエステル等の疎水性ポリマーおよび一つ又はそれ以上の可塑剤、例えばポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、ヒマシ油等を含む。
【００３２】
膜形成剤としてはひとつ又はそれ以上の溶媒を含む溶媒系から適用することができる。該溶媒としては、水、メチルアルコール、エチルアルコール若しくはイソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン等の塩素化炭化水素が包含される。
本発明の薬学的組成物であって、グリピジドが核を形成し、メトフォルミンが核を囲む外層中に存在する有核錠は、慣用されている有核錠技術を用いて製造することができる。ここで、グリピジドを含む核（賦形剤およびその他本発明の二層錠における第一層で述べた添加物を含む）は、既に述べた二層錠の第一層と同様の方法で製造することができる。そして、メトフォルミンおよび賦形剤及びその他の添加物（本発明の二層錠における第二層のところで既に述べた）を含む層を先の核の上に乾燥被膜として圧縮成型することができる。
【００３３】
いわゆる有核錠は二層錠のところで述べた保護被膜層でもってその外側を被膜することができる。
本発明の薬学的組成物の他の態様は腸溶剤で被膜したグリピジド粒子およびメトフォルミンの混合物を含む錠剤若しくはカプセル剤の剤形である。
グリピジド粒子は慣用的に用いられる水系若しくは非水系の腸溶性ポリマー被覆剤で被覆することができる。例えば、可塑剤として１０から１５％のフタル酸ジエチルを含むEudragit  L-30D-55（アクリル酸コポリマーRohm Pharm社）（５−２５％固体）を水系にて使用することができる。
その他の慣用的な腸溶性ポリマー被覆系としては、Eudragit Ｒ及び同Ｓシリーズ樹脂（アクリル酸コポリマーRohm Pharm社）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等、適切な可塑剤としては
クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、Myvacet 940、および通常腸溶性ポリマーに対して特に適切に利用されるその他の可塑剤が使用できる。グリピジド粒子の腸溶性被膜化はいずれのポリマーでも水系若しくは非水系で適切な可塑剤とともに用いれば可能であることが理解される。
【００３４】
本発明の薬学的組成物の他の態様においては、腸溶剤で被膜したグリピジド粒子の外側を既に述べた保護被膜で最終的に覆ってもよい。
二重被膜で覆われたグリピジド粒子をメトフォルミンと混合し上記で述べたとおり打錠若しくはカプセル化することもできる。
本発明の薬学的組成物の更に他の態様においては、グリピジドを上記のとおり腸溶性被膜化し、そしてメトフォルミンも任意に腸溶性被膜化することができる。メトフォルミンは純粋な薬物として、又は球状化若しくは凝集化の後被膜化することができる。被膜化のための粒子は完全な球状である必要はない。棒状又は不規則な球状であってもよい。腸溶性被膜化された二つの薬物（グリピジドおよびメトフォルミン）の粒子は一緒に打錠してもカプセル化してもよい。上記の通り、適切な賦形剤（充填剤、結合剤、分解剤、滑沢剤等）を用いて打錠を容易にすることができる。
更に別の態様では、グリピジド粒子を腸溶性被膜化したメトフォルミン粒子と混合し、該混合物を打錠しまたはカプセル化し、又は二つの粒子を同じカプセル殻中に二弾にカプセル化してもよい。
更に別の態様では、グリピジド粒子もメトフォルミン粒子も腸溶性被膜化する必要はない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
典型的な成分の例をTable１に示す。
【表１】
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【００３６】
本発明の薬学的製剤中、錠剤の剤形で好ましいものは一般に次の工程を含む方法により得ることができる；
（ａ）メトフォルミンとグリピジドの混合物をいくつかの賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム等）とともに湿式造粒法により造粒を行い、
（ｂ）該造粒物に微結晶性セルロースとステアリン酸マグネシウムおよび希釈剤を追加的に加えて混合し、
（ｃ）該混合物を打錠して錠剤を得る。
【００３７】
造粒のために用いる混合物中には造粒結合剤を加えることができる。造粒結合剤で好ましいものはポリビニルピロリドンであり、例えば分子量50,000のポリビニルピロリドンが好ましい。ポリビニルピロリドンは、最終錠剤に対する重量比で２から４％を使用することができる。
造粒工程の後、造粒物は篩にかけ乾燥させる。
その後、造粒物を希釈剤および打錠補助剤と混合する。希釈剤は、通常打錠に使用される、微結晶性セルロースのような慣用的充填剤を使用できる。打錠補助剤は、ステアリン酸マグネシウムのような慣用的な物質が使用できる。
このようにして得られた錠剤は任意で親水性セルロースポリマーおよびタルクにより被覆化することができる。親水性セルロースポリマーとしては２−ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
強度の異なるメトフォルミン／グリピジド被覆錠の典型的な製剤例を以下のTable２に示す。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
【表３】
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【００４０】
いかなる態様の場合でも、２５０から５００mgのメトフォルミンが一日１回から４回与えられるように該製剤が投与される。グリピジドは好ましくは約１．２５から５mgの量が一日１回から４回、最大一日２０mgが投与される。
本発明の製剤は、２型糖尿病患者の血糖値改善のための食事および運動療法の補助的役割として用いられる。
ＡＤＡは、例えば冠状動脈性心臓病や微小血管合併症を含む２型糖尿病の合併症の危険を減らすためにＨｂＡ１Ｃの治療目標を７％以下（ADA. Diabetes Care 21 [suppl.1]:s23-s31,1998）を推奨している。
【００４１】
本発明の製剤の用量はその有効性と耐性に応じて個別に調整しなければならない。それは食事とともに与えられ低用量から開始して徐々に増量することが好ましい。理想的には療法に対する応答を、長期血糖値コントロールに対してＦＰＧ（空腹時血糖）単独よりも優れた指標であるＨｂＡ１Ｃ（グリコシル化ヘモグロビン）により評価すべきである。すべての２型糖尿病患者の治療目標はＦＰＧ、食後血糖値およびＨｂＡ１Ｃを含む血糖値コントロールを正常値若しくはできる限り正常値に近い値にまで改善することである。患者に対しては、ＡＤＡの目標であるＨｂＡ１Ｃ７％以下を達成するため、用量に関する提言に従い最大推薦用量にまで、徐々に薬物量を増量すべきである（ADA. Diabetes Care 21 [suppl.1]:s23-s32,1998）。
【００４２】
２型糖尿病患者で食事と運動療法のみでは高血糖が十分に制御できない場合、食事とともに２．５mg／２５０mgの用量から投薬を開始することが推薦される。基本線がＦＰＧ２８０mg／dL以上の患者に対する最初の療法は２．５mg／５００mg一日一回が考えられる。十分な血糖値コントロールを得るための用量の増加は、２週毎に一日一錠の増量を行って最大一日あたり１０mg／１０００mg若しくは１０mg／２０００mgの分割投与までである。
グリピジド（又は他のスルホニルウレア）またはメトフォルミン単独では十分な血糖値コントロールができない患者の場合、推奨される用量は２．５mg／５００mgまたは５mg／５００mgを一日二回朝食および夕食後とともに投与することである。低血糖を避けるため、開始用量は既に投与されているグリピジドまたはメトフォルミンの一日用量を超えるべきではない。一日用量は、５mg／５００mgを超えない増量により十分な血糖値コントロールが得られる最小有効量まで、または一日約２０mg／２０００mgの最大用量まで徐々に増量すべきである。
以前にグリピジド（又は他のスルホニルウレア）およびメトフォルミンの併用治療を行っていた患者に対しては、開始用量は既に投与されていたグリピジド（又は他のスルホニルウレアの相当用量）およびメトフォルミンの一日用量を超えてはならない。最も近い相当用量への変換又は増量の決定は臨床上の判断に基づいてなされるべきである。患者に対してはそのような変換若しくは増量による低血糖の兆候や症状を注意深く観察し、血糖値の十分なコントロールを達成するため薬物の増量をすべきである。
【実施例１】
【００４３】
メトフォルミン／グリピジドの混合物（２５０mg／２．５mg）を含む錠剤を以下の通り調製した。
【表４】
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【００４４】
クロスカルメロースナトリウムとグリピジドをともに分散させた後、メトフォルミン塩酸塩７９０ｇとステアリン酸マグネシウム（９９．５％：０．５％w/w）をミキサー中低速で１０分間混合した。乾燥混合物の約１／２量、残りのメトフォルミンの１／２量、もう一方の乾燥混合物の１／２量およびメトフォルミンの最終１／２量をミキサー中に積層して更に１０分間混合した。得られた乾燥混合物にポビドン水溶液を加え高速シャー・ミキサー中で造粒化し、流動層乾燥器で約４０℃で乾燥して残留物湿度を２．０から３．０％（w/w）の間にした。乾燥した造粒物を１８メッシュスクリーンの振盪器又はコーミルで整粒し、Ｖ混合機中で微結晶性セルロースと混合した。Ｖ混合機中にステアリン酸マグネシウムを加え、５分間混合した。
【００４５】
得られた混合物を適切な打錠機を用いて打錠した。
錠剤を穴あきコーティングパン中４０℃から６０℃で１５分間予備加熱した。それから該コーティングパンを４から８ｒｐｍで回転させフィルムコーティング剤の噴霧を開始した。コーティングがおよそ３．５％で噴霧を停止した。パンは錠剤が冷めるまで回転を継続した。
乾燥工程で造粒物をオーブン乾燥する場合は計算量の水でミキサー内を湿らせた。錠剤の硬さを適切に調節しキャッピングを防ぐために造粒物中の湿度は２％から３％（w/w）にすべきである。
コーティング工程においては、過剰の湿気を除去し、コーティングパン中で回転している間に崩壊しないよう錠剤を硬くするため、予備加熱を行う。湿気の限定はまたグリピジドの加水分解を最小化するにも役立つ。コーティングを行って乾燥した後は、該被膜層が湿気を防ぎグリピジドの加水分解を最小化する。
【国際調査報告】
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