(57)【要約】塞栓ポリマー粒子が記載されている。例えば、粒子は、粒子の中心付近の細孔の優占的なサイズが、粒子の周面に隣接する細孔の優占的なサイズよりも大きい細孔を含む。
2005521520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１２００ミクロン以下の直径を有する実質的に球状の塞栓粒子を備え、前記粒子が、ポリビニルアルコールを含み、比較的大きな細孔を有する内部と、比較的大きな細孔がより少ない表面領域とを有している塞栓組成物。
【請求項２】
前記比較的大きな細孔が約２０ミクロン以上である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記比較的大きな細孔が約３０ミクロン以上である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記表面領域が約ｒ〜０．８ｒである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記表面領域が約ｒ〜２／３ｒである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
中間サイズの細孔を含む約２／３ｒ〜ｒ／３の本体領域を有し、前記本体領域は中間サイズの細孔を表面領域よりも多く有している請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
約ｒ／３〜Ｃまでの中心領域と、大きなサイズの細孔を含む外側の領域と、大きなサイズの細孔が中心領域よりも少ない本体領域とを有する請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記大きなサイズの細孔は約２０ミクロン以上である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記中間サイズの細孔は約２〜１８ミクロンである請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記表面領域は約５ミクロンより大きな細孔を実質的に含まない請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
優占的な細孔サイズは一般に、粒子の表面から中心になるに連れ次第に大きい請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記粒子表面の優占的な細孔のサイズは約１ミクロン以下である請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記粒子は約（２ｒ）／３から表面までの表面領域を有し、そこでの優占的な細孔サイズは約１ミクロン以下の範囲にある請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
優占的な細孔サイズは約０．１ミクロン以下である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記粒子は前記表面領域より内部では約２〜３５ミクロンの範囲内にある優占的な細孔サイズを有している請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記粒子は約ｒからｒ／３までの領域を有し、そこでの優占的な細孔のサイズは約２０〜３５ミクロンである請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記粒子はｒ／３から（２ｒ）／３までの本体領域を有し、そこでの優占的な細孔サイズは約２〜１８ミクロンである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記粒子は約（２ｒ）／３から表面までの表面領域を有し、前記表面領域の優占的な細孔のサイズは、前記内部から前記表面領域までにおける優占的な細孔サイズの約１０％以下である請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記粒子は約１．１〜約１．４ｇ／ｃｍ3の密度を有している請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記粒子は約１．２〜１．３ｇ／ｃｍ3の密度を有している請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記塞栓粒子は約９０％以上の球形度を有している請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記粒子は約９７％以上の初期球形度を有している請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記粒子は、約５０％に圧縮された後、約０．９０の球形度を有する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記集合は約±１５％以上のサイズ均一性を有している請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記粒子は約１％以下の多糖を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記多糖はアルギネートである請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記アルギネートは約６０％以上のグルロン酸含量を有する請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記塞栓粒子はＤＭＳＯに実質的に不溶である請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記塞栓粒子は動物由来化合物を実質的に含まない請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ポリビニルアルコールは実質的に変性されていないポリビニルアルコールプレポリマーから構成される請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ポリビニルアルコールは優占的には鎖内１，３−アセタール化ジオールである請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記集合は医薬的に許容される媒体中に存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記媒体は生理食塩水を含む請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
塞栓粒子を製造する方法であって、
ベースポリマーとゲル化化合物とを含む小滴を生成する工程と、
ベースポリマーを反応させる工程と、
ゲル化化合物を除去する工程と、
粒子を医薬的に許容される媒体と一体化させる工程とを備える、塞栓粒子を製造する方法。
【請求項３５】
前記ゲル化化合物が多糖である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ゲル化化合物がアルギネートである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルギネートが約６０％以上のグルロン酸含量を有する請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記小滴をゲル化剤と接触させる工程を備える請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ゲル化剤が２価のカチオンである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記カチオンがＣａ+2である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ベースポリマーがＰＶＡである請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＰＶＡをアセタール化によって反応させる工程を備える請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＰＶＡが約７５０００ｇ／ｍｏｌｅ以上の分子量を有する請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記小滴を形成する際に、前記ベースポリマー及びゲル化化合物の粘度を調整する工程を備える請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記粘度を加熱によって調整する工程を備える請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記小滴を振動噴霧化によって形成する工程を備える請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
塞栓を必要とする患者に、実質的に球状の塞栓ポリマー粒子の治療的有効量を投与することを備える方法において、前記粒子がポリビニルアルコールを含み、比較的大きな細孔を有する内部領域と、比較的大きな細孔がより少ない表面領域とを備えている前記方法。
【請求項４８】
投与の方法が経皮注入による請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
投与の方法がカテーテルによる請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記粒子は、前記粒子よりも小さな直径を有する医療装置のルーメンを通して体に導入される請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
子宮筋腫の治療のための請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
腫瘍の治療のための請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
動静脈腫瘍の治療のための請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
約１２００ミクロン以下の直径を有し、表面の優占的な細孔サイズが約２ミクロン以下で、前記表面より内部の細孔が約１０ミクロン以上である塞栓ポリマー粒子を備える塞栓組成物。
【請求項５５】
前記粒子が約０．８ｒからｒまでの表面領域を含み、そこでの優占的な細孔サイズが約１ミクロン以下である請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
粒子が、１０ミクロン以上の径の細孔を含む約Ｃから０．８ｒまでの領域を含む請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記Ｃから０．８ｒまでの領域が約３．５〜２ミクロンの優占的な細孔サイズを有する請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
約０．８〜ｒまでの表面領域を含む塞栓ポリマー粒子を備える塞栓組成物であって、前記表面領域での優占的な細孔サイズがＣから０．３ｒまでの領域の優占的な細孔サイズよりも小さい前記塞栓組成物。
【請求項５９】
主に小さな細孔によって定義される表面領域と、主に比較的大きな細孔によって定義される内部領域とを含む塞栓粒子を備える塞栓組成物。
【請求項６０】
前記塞栓粒子が実質的に球状である請求項５８または５９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は塞栓術に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療的血管閉塞術（塞栓術）は病理学的状態を原位置で予防または治療するために利用されている。塞栓粒子を含む組成物が様々な医療用途で脈管を閉塞するために用いられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
カテーテルを介した塞栓粒子の送達は塞栓粒子のサイズ均一性、密度及び圧縮性に依存している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様においては、本発明は塞栓組成物を特徴とする。組成物は約１２００ミクロン以下の直径を有する実質的に球状の塞栓粒子を含む。粒子はポリビニルアルコールを含み、比較的大きな細孔を有する内部と、比較的大きな細孔がより少ない表面領域とを含む。
【０００５】
別の態様においては、本発明は、約１２００ミクロン以下の直径を有し、表面での優占的な細孔サイズが約２ミクロン以下であり、表面より内部の細孔が約１０ミクロン以上である塞栓ポリマー粒子を含む塞栓組成物を特徴とする。
【０００６】
別の態様においては、本発明は、約０．８ｒ〜ｒの表面領域を含み、表面領域の優占的な細孔サイズが、Ｃ〜０．３ｒの領域の優占的な細孔サイズよりも小さい塞栓ポリマー粒子を含む塞栓組成物を特徴とする。
【０００７】
別の態様においては、本発明は、主に比較的小さな細孔によって定義される表面領域と、主に比較的大きな細孔によって定義される内部領域とを備えた塞栓粒子を含む塞栓組成物を特徴とする。
【０００８】
別の態様においては、本発明は塞栓粒子を製造する方法を特徴とする。その方法は、ベースポリマーとゲル化化合物との小滴を生成すること、及び粒子を医薬的に許容される媒体と混合することを含む。その方法は任意に、ベースポリマーを反応させること、及びゲル化化合物を除去することを含んでもよい。別の態様においては、本発明は塞栓粒子を振動噴霧化などの噴霧化によって形成させることを特徴とする。
【０００９】
別の態様においては、本発明は本明細書に記載された方法によって形成された粒子を含む塞栓組成物を特徴とする。
別の態様においては、本発明は治療剤を患者に送達する方法を特徴とする。その方法は、塞栓術を必要とする患者に、実質的に球状の塞栓ポリマー粒子の治療的有効量を投与することを含む。粒子はポリビニルアルコールを含み、比較的大きな細孔を有する内部領域と、比較的大きな細孔がより少ない表面領域とを含む。
【００１０】
実施形態は以下の１つ以上を含んでもよい。比較的大きな細孔は約２０または３０ミクロン以上である。表面領域は約ｒ〜０．８ｒである。表面領域は約ｒ〜２／３ｒである。粒子は中間サイズの細孔を含む約２／３ｒ〜ｒ／３の本体領域を含み、その本体領域は表面領域よりも中間サイズの細孔が多い。中心領域は約ｒ／３〜Ｃであり、外側の領域は大きなサイズの細孔を含み、本体領域は中心領域よりも大きなサイズの細孔が少ない。中間サイズの細孔は約２〜１８ミクロンである。表面領域は約５ミクロンよりも大きな細孔を実質的に含まない。
【００１１】
実施形態は以下の１つ以上を含んでもよい。優占的な細孔サイズは、粒子の表面から中心になるに連れ次第に増大する。粒子表面の優占的な細孔サイズは約１ミクロン以下である。粒子は約（２ｒ）／３から表面までの表面領域を有し、そこでの優占的な細孔サイズは約１ミクロン以下の範囲内である。優占的な細孔サイズは約０．１ミクロン以下である。前記表面領域より内側の粒子は優占的な細孔サイズが約２〜３５ミクロンの範囲内である。粒子は約ｒ〜ｒ／３の中心領域を含み、そこでの優占的な細孔サイズは約２０〜３５ミクロンである。粒子はｒ／３〜（２ｒ）／３の本体領域を有し、そこでの優占的な細孔サイズは約２〜１８ミクロンである。粒子は約（２ｒ）／３〜周囲の表面領域を有し、表面領域の優占的な細孔サイズは表面領域の内部の優占的な細孔サイズの約１０％以下である。粒子は約０．８ｒ〜ｒの表面領域を含み、そこでの優占的な細孔サイズは約１ミクロン以下である。粒子は約Ｃ〜０．８ｒの領域を含み、そこは１０ミクロン以上の径の細孔を含む。Ｃ〜０．８ｒの領域は優占的な細孔サイズが約３．５〜２ミクロンである。粒子は密度が約１．１〜約１．４ｇ／ｃｍ3である。粒子は密度が約１．２〜１．３ｇ／ｃｍ3である。塞栓粒子は球形度が約９０％以上である。粒子は初期球形度が約９７％以上である。粒子は約５０％に圧縮された後の球形度が約０．９０である。粒子はサイズ均一性が約＋１５％以上である。
【００１２】
実施形態は以下の１つ以上を含んでもよい。粒子は約１％以下の多糖を含んでいる。多糖はアルギネートである。アルギネートは約６０％以上のグルロン酸含量を有している。塞栓粒子はＤＭＳＯに実質的に不溶性である。塞栓粒子は動物由来の化合物を実質的に含まない。ポリビニルアルコールは実質的に修飾されていないポリビニルアルコールプレポリマーで組成されている。ポリビニルアルコールは優占的には鎖内１，３−アセタール化ジオールである。組成物は生理食塩水及び／または造影剤を含む。粒子及び／組成物は滅菌されている。
【００１３】
実施形態は以下の１つ以上を含んでもよい。ゲル化化合物は多糖である。ゲル化化合物はアルギネートである。アルギネートはグルロン酸含量が約６０％以上である。小滴をゲル化剤に接触させる。ゲル化剤は２価のカチオンである。カチオンはＣａ+2である。ベースポリマーはＰＶＡである。ＰＶＡをアセタール化によって反応させる。ＰＶＡは分子量が約７５０００ｇ／モル以上である。前記小滴を形成させる前にベースポリマー及びゲル化化合物の粘度を調整する。粘度は加熱によって調整される。振動噴霧化によって小滴を形成させる。
【００１４】
実施形態は以下の１つ以上を含んでもよい。投与は経皮注入による。投与はカテーテルによる。粒子はルーメンを通して体内に導入され、そのルーメンは粒子よりも小さな径を有している。組成物は子宮筋腫の治療に用いられる。組成物は、血管過多な腫瘍をはじめとする腫瘍の治療に、そして動静脈奇形（ＡＶＭ）に用いられる。
【００１５】
本発明の実施形態は以下の利点の１つ以上を有していてもよい。塞栓組成物の送達によって、幾つかの疾患または生理学的状態を緩和することができる。塞栓組成物は、例えば類線維腫、内出血、ＡＶＭ及び血管過多な腫瘍の治療に用いることができる。類線維腫は、子宮壁内、子宮の外側、子宮腔の内側、子宮を支持する広間膜の層の間、他の器官に付着して、またはきのこ状の茎に増殖する子宮筋腫を含んでもよい。内出血としては、胃腸出血、血尿、腎臓出血及び静脈瘤出血が挙げられる。例えばＡＶＭは血管の異常な集合体であり、血管が高圧の動脈から低圧の静脈に迂回しているため、血液がそれる領域が低酸素及び栄養失調になる。
【００１６】
塞栓組成物中の球状の塞栓粒子は、粒子のサイズ、空孔率勾配（ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）、圧縮性、球形度及び密度を変更することによって特定の用途に適合させることができる。球状粒子が均一なサイズであり、例えば目的部位に注入して投与するために、カテーテルの開口部に適合し得るが、カテーテルのルーメンが部分的または完全にふさがれることはない。球状の塞栓粒子は直径が約１２００ミクロン以下である。球状の塞栓粒子が＋１５％のサイズ均一性であり、粒子が血管の円筒状管腔内に均等に積め込まれて、血管の管腔を完全に閉塞させることができる。約１．１〜１．４ｇ／ｃｍ3の密度の塞栓粒子を含有する懸濁液は、医師が懸濁液を急速に沈殿させずに容易に送達するために、塞栓粒子を較正した濃度で調製することができる。塞栓粒子の球形度及び均一性を制御することによって、例えば粒子の表面相互作用による凝集を減少させることができる。加えて塞栓粒子は比較的不活性な性質である。
【００１７】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面及び以下の説明に示している。本発明の他の特徴、目的及び利益は、説明、図面及びクレームから明白となろう。様々な図面中の同様の参照記号は同様の要素を示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
組成物
図１Ａ及び１Ｂに示すように、塞栓粒子１１１及び担体液を含む塞栓組成物１００が、カテーテル１５０などの器具を介して脈管に注入されている。カテーテルは、プランジャー１６０を備えたシリンジバレル１１０に接続されている。カテーテル１５０を、例えば患者の脚の大腿動脈１２０に挿入し、塞栓組成物１００を送達して、例えば類線維腫１４０につながる子宮動脈１３０を閉塞させる。類線維腫１４０は女性患者の子宮に存在する。最初、塞栓組成物１００をシリンジ１１０に入れる。シリンジ１１０のプランジャー１６０を加圧し、カテーテルを介して塞栓組成物１１０を子宮動脈１３０の管腔に送達する。
【００１９】
図１ＡのセクションＡの拡大図である図１Ｂを特に参照すると、子宮動脈１３０は、より小さい子宮血管１７０（約２ｍｍ以下）に分岐しており、それが子宮筋腫１８０に栄養を供給している。塞栓組成物１００中の塞栓粒子１１１は、子宮動脈１３０の管腔の一部または全体に充填されて、子宮筋腫１４０に栄養を供給する子宮動脈１３０の管腔を部分的または完全に閉塞させる。
【００２０】
粒子は水不溶性の高い高分子量ポリマーで実質的に形成されている。以下に更に説明するとおり、好ましいポリマーはアセタール化された高分子量ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。好ましくは、塞栓粒子はコラーゲンなどの動物由来残渣を実質的に含まない実質的に純粋な鎖内１，３−アセタール化ＰＶＡである。実施形態においては、粒子は、微量、例えば約０．２重量％未満のアルギネート、または他の多糖もしくはゲル化物質を含む。
【００２１】
図２Ａに示すように、塞栓粒子１１１は実質的に均一な球状形態及びサイズを有している。図２Ｂに示すように、各塞栓粒子ははっきりと画定された外側の球状表面を有しており、その表面は比較的小さな、ランダムに配置された細孔を有する。その表面は実質的に滑らかで、ひび割れ状の形状などの幾らか大きな表面モルフォロジを有している。図２Ｃ〜２Ｅの塞栓粒子断面のＳＥＭ像に示すように、粒子の本体は、圧縮性及び他の特性を塞栓粒子に付与する細孔を画定している。粒子の中心付近の細孔は比較的大きく、粒子の表面付近の細孔は比較的小さい。
【００２２】
塞栓粒子の周囲付近の小さな細孔の領域は、比較的硬く非圧縮性であるため、耐剪断力及び耐摩耗性が高い。加えて、可変孔径プロファイルによって対称な圧縮性が得られ、静止時の最大径から圧縮されたより小さな第１の直径までは粒子が比較的容易に圧縮されるが、更に小さな径まで圧縮するには実質的により大きな力が必要となるような圧縮性プロファイルと考えられる。可変圧縮性プロファイルは、細孔の大きい中心領域には比較的弱い折り畳み性のある細孔間壁構造（ｃｏｌｌａｐｓｉｂｌｅ  ｉｎｔｅｒ−ｐｏｒｅ  ｗａｌｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）が存在し、細孔が多数で比較的小さい粒子の表面付近にはより硬い細孔間壁構造が存在するためと考えられる。可変孔径プロファイルは、圧縮後の弾性回復率も高めると考えられる。細孔構造は塞栓粒子の密度と、治療剤及び体液の取込み速度とにも影響を与える。
【００２３】
塞栓粒子は、非圧縮時の粒子の断面積よりも小さな、例えば５０％以下のルーメン面積のカテーテルを介して送達することができる。その結果、塞栓粒子は、体内に送達させカテーテルを通過するために圧縮されなければならない。シリンジのプランジャーを押して担体液に加えられた圧力を増加させることによって、間接的に圧縮力が与えられる。粒子は、カテーテルを介して体内に送達されるのに十分な直径まで、比較的容易に圧縮される。頑丈で硬い表面領域は、送達時に塞栓粒子がシリンジ表面、硬質プラスチックまたは金属製ストップコック表面、及びカテーテルのルーメン壁（例えばテフロン）などの硬質表面に接触する際の摩耗に耐える。塞栓粒子は、体内に入ると、担体及び体液流の中で効率的に輸送される本来の直径及び形状を回復する。塞栓粒子は、閉塞領域で凝集するため、閉塞部位で再度圧縮することができる。塞栓粒子は高密度な閉塞塊を形成する。体内での圧縮は、ルーメン内の体液流によって加えられる力が決定する。圧縮は粒子の圧縮プロファイルによって制限されてもよく、また、所定の径を閉塞するのに必要な塞栓粒子の数を減少させてもよい。
【００２４】
実施形態においては、粒子は直径が約１５００または１２００ミクロン以下で約１０ミクロン以上、例えば約４００ミクロン以上であり、細孔は約５０または３５〜０．０１ミクロンである。塞栓粒子は、約５００〜７００ミクロン、約７００〜９００ミクロン、または約９００〜１２００ミクロンのサイズの範囲に分類される。粒子は通常、平均直径が範囲のほぼ中央にあり、分散が約２０％以下、例えば１５％または１０％以下である。
【００２５】
特に図２Ｃに示すように、粒子は、粒子の中心から半径の約ｒ／３までの中心領域Ｃと、約ｒ／３〜約２ｒ／３の本体領域Ｂと、２ｒ／３〜ｒの表面領域Ｓとを含むと考えることができる。それら領域は、細孔の相対的サイズと所定のサイズの細孔数とによって特徴づけることができる。実施形態においては、中心領域における比較的大きな細孔の数は本体領域及び表面領域よりも多い。その大きな細孔は、約２０ミクロン以上、例えば３０ミクロン以上または約２０〜３５ミクロンの範囲内である。本体領域は、中間サイズの細孔を表面領域よりも多く有している。中間サイズの細孔は約５〜１８ミクロンの範囲内である。実施形態においては、それらの領域は、表面領域の密度が本体領域の密度よりも大きく、本体領域の密度が中心領域の密度よりも大きいというように、異なる密度を有していてもよい。
【００２６】
領域それぞれの細孔のサイズは分布によって特徴づけることもできる。実施形態においては、中心領域の優占的な細孔サイズは、本体領域の優占的な細孔サイズよりも大きく、本体領域の優占的な細孔サイズは、表面領域の優占的な細孔サイズよりも大きい。実施形態においては、中心領域の優占的な細孔サイズは、２０ミクロン以上、例えば３０ミクロン以上、または約２０〜３５ミクロンの範囲内である。本体領域の優占的な細孔サイズは、約１８ミクロン以下、例えば約１５ミクロン以下、または約１８〜２ミクロンの範囲内である。表面領域の優占的な細孔サイズは、好ましくは約１ミクロン未満、例えば約０．１〜０．０１ミクロンである。
【００２７】
実施形態においては、本体領域の優占的な細孔サイズは、中心領域の細孔サイズの約５０〜７０％であり、表面領域の細孔サイズは本体領域の細孔サイズの約１０％以下、例えば約２％である。粒子の外表面の優占的な細孔サイズは約１ミクロン以下の範囲内、例えば約０．１または０．０１ミクロンである。実施形態においては、表面及び／または表面領域は、約１０ミクロンよりも大きな細孔サイズ、または約１ミクロンよりも大きな細孔サイズの細孔を実質的に含まない。実施形態においては、０．８または０．９ｒ〜ｒの領域の優占的な細孔サイズは、約１ミクロン以下、例えば０．５〜０．１ミクロン以下である。粒子の中心〜０．８または０．９ｒの領域は、約１０ミクロン以上の細孔を含み、そして／または優占的な細孔サイズが約２〜３５ミクロンである。実施形態においては、０．８または０．９ｒ〜ｒの領域の優占的な細孔サイズは、中心〜０．９ｒの領域の優占的な細孔サイズの約５％以下、例えば１％または０．３％以下である。粒子の最大の細孔は、粒子径の１％または５％または１０％以上の範囲内のサイズであってもよい。
【００２８】
細孔のサイズは、図２Ｃのような断面図を見ることによって測定することができる。不規則な形状の細孔では、最大可視断面を用いる。優占的な細孔サイズは、目視できる細孔サイズを測定すること、及び細孔の数をサイズの関数としてプロットすることによって見出すことができる。優占的な細孔サイズは、分布内にほぼ最大数存在するサイズである。図２Ｃでは、吸収した生理食塩水を含んで湿った粒子を液体窒素で凍結し、切片を作製してＳＥＭを撮影した（図２Ｂは、切片作製の前に撮影）。図２Ｄ及び２Ｅでは、切片作製及びＳＥＭ分析の前に粒子を凍結乾燥した。
【００２９】
粒子の密度は、粒子が生理食塩水と造影溶液との混合物などの担体液に容易に懸濁され、送達時に懸濁された状態を保つようなものである。実施形態においては、密度は、約１．１〜１．４ｇ／ｃｍ3内である。生理食塩水−造影溶液中の懸濁液では、密度は約１．２〜１．３ｇ／ｃｍ3である。カテーテル内で粒子の断面積の約５０％以上に圧縮された後の球形度は、約０．９０または０．９５以上である。実施形態においては、粒子は手動で圧縮して本質的に平坦にすることができ、本来の直径の５０％未満に湿潤化することができ、その後液体に晒すことで、約０．９以上の球形度を回復する。担体液は生理食塩水または造影剤などの医薬的に許容される担体である。粒子は使用前に滅菌されてもよい。
【００３０】
製造
図３Ａに示すように、塞栓粒子を生成するシステムは、流量制御装置３００、小滴生成装置３１０、ゲル化容器３２０、反応器３３０、ゲル溶解チャンバ３４０及びフィルター３５０を有する。流量制御装置３００はポリマー溶液を粘度制御装置３０５に送達する。粘度制御装置３０５は小滴生成装置３１０に送達する前に、溶液を加熱して粘度を低下させる。小滴生成装置３１０は小滴を形成させてゲル化容器３２０に送給し、そこで小滴はゲル形成によって安定化される。ゲルにより安定化した小滴をゲル化容器３２０から反応器３３０に移して、ゲルにより安定化した小滴中のポリマーを反応させて前駆体粒子を形成させる。前駆体粒子をゲル溶解チャンバ３４０に移して、ゲルを溶解する。その後、粒子をフィルター３５０で濾過して屑を除去し、滅菌して、塞栓粒子を含む塞栓組成物としてパッケージ化する。
【００３１】
ベースポリマー及びゲル化前駆体を水に溶解して混合する。その混合物をシリンジポンプ（例えば、マサチューセッツ州ホリストンのハーバードアパレイタス社、モデルＰＨＤ４４００）などの高圧ポンプ装置に導入する。ベースポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換されたセルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、及びそれらのコポリマーまたは混合物が挙げられる。好ましいポリマーは、ポリビニルアルコールである。特にポリビニルアルコールは、８０〜９９％の範囲内で加水分解されている。ベースポリマーの重量平均分子量は、９０００〜１８６０００、８５０００〜１４６０００または８９０００〜９８０００の範囲内であってもよい。ゲル化前駆体としては、例えばアルギネート、アルギン酸塩、キサンタンガム、天然ゴム、寒天、アガロース、キトサン、カラゲナン、フコダイン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントゴム、ヒアルロン酸、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、ペクチン、アミロペクチン、他の水溶性多糖、及び他のイオン架橋ポリマーが挙げられる。特定のゲル化前駆体は、アルギン酸ナトリウムである。好ましいアルギン酸ナトリウムは、高グルロン酸の茎由来アルギネート（例えば、グルロン酸が約５０または６０％以上で、低粘度、例えば２０℃で約２０〜８０ｃｐｓ）であり、高引張力で強固なゲルを生成する。高分子量ＰＶＡは、通常は約７０℃を超えて加熱することによって水に溶解するが、アルギネートは、室温で溶解することができる。ＰＶＡは、容器内でＰＶＡとアルギネートとを一緒に混合し、それをオートクレーブ温度（約１２１℃）に加熱することによって溶解することができる。あるいはＰＶＡは、水に入れて加熱し、ついでアルギネートを高温にさらすことを避けて室温で添加してもよい。電子レンジを適用することによって加熱してもよい。実施形態においては、ＰＶＡ／アルギネートでは通常は混合物が、約７．５〜８．５重量％、例えば約８重量％のＰＶＡ、及び約１．５〜２．５重量％、例えば約２重量％のアルギネートを含む。
【００３２】
図３Ｂに示すように、粘度制御装置３０５は、ポンプと小滴生成装置の間の流動管の周囲で所定温度の水を循環させる熱交換器である。ベースポリマーとゲル化前駆体との混合物が、粘度制御装置３０５に流入し、そこで混合物を加熱することによって、非常に小さな滴が効率的に形成するレベルまで粘度が低下する。高分子量ＰＶＡ／アルギネート溶液では、循環水の温度が、約７５℃未満で約６０℃を超える、例えば６５℃であり、それによって混合物の粘度が９０〜２００センチポアズに保持される。球状粒子では、小滴が分裂または結合して不規則な繊維状粒子を生成することなく、小滴がゲル化容器内で捕捉されるよう、小滴の粘度が保持される。他の実施形態においては、流量制御装置及び／または小滴生成装置を、温度制御チャンバ、例えばオーブン、または加熱式テープラップ（ｈｅａｔ  ｔａｐｅ  ｗｒａｐ）内に配置させて、所望の粘度を保持することもできる。
【００３３】
小滴生成装置３１０は、ベースポリマーとゲル化前駆体との混合物のストリームをノズルを通すように強制し、周期的外乱にかけてジェットストリームを小滴に分解することによって、所定直径で実質的に球状の小滴を生成する。例えば静電素子または圧電素子によって発生させた振動作用により、ジェットストリームを小滴に分解してもよい。流速、粘度、振幅、及び要素を駆動する周波数を制御することによって、小滴のサイズが制御される。流速が低く周波数が高いほど、より小さな小滴が生成する。適切な静電式小滴生成装置３１０は、スイスのチューリッヒにあるニスコ・エンジニアリング社から入手されるモデル・ニスコカプセル化ユニットＶＡＲ  Ｄである。実施形態においては、周波数は約０．１〜０．８ｋＨｚの範囲内である。小滴生成装置での流速は約１〜１２ｍＬ／分の範囲内である。小滴生成装置は、形成後に小滴を帯電させて、小滴間の相互の反発により生成装置からゲル化容器までの行程での小滴の凝集を防ぐことを含んでもよい。帯電は例えばノズルの下流に配置した帯電リングなどの静電式帯電装置によって実行してもよい。
【００３４】
ベースポリマーとゲル化前駆体との混合物の小滴をゲル化容器３２０内に捕捉する。ゲル化容器３２０はゲル化剤を含んでおり、それはゲル化前駆体と相互作用して、安定したゲルを形成させることによって小滴を安定化させる。適切なゲル化剤としては、例えばゲル化剤とイオン架橋し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または遷移金属塩などの２価カチオンが挙げられる。無機塩、例えばカルシウム、バリウム、亜鉛またはマグネシウム塩は、ゲル化剤として用いることができる。アルギネートゲル化前駆体を用いる特定の実施形態においては、適切なゲル化剤は、塩化カルシウムである。カルシウムカチオンは、ゲル化前駆体内のカルボキシル基との親和性を有している。カチオンが、ゲル化前駆体内のカルボキシル基と錯化する結果、ゲル化前駆体のマトリックス内にベースポリマーが封入される。
【００３５】
ゲル化された粒子の写真画像である図４に示されるように、ゲル化剤は粒子の所望の特性に応じて選択された量で存在する。明らかなように、粒子の中心の細孔構造はゲル化段階で形成する。ゲル化剤の濃度は塞栓粒子内の空隙形成を制御することができ、それによって塞栓粒子の空孔率勾配（ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）を制御することができる。非ゲル化イオン、例えばナトリウムイオンをゲル化溶液に添加することによって、空孔率勾配を低下させることができ、それによって粒子全体がより均一な中間的空孔率になる。実施形態においては、ゲル化剤は、例えば脱イオン水中に０．０１〜１０重量％、１〜５重量％または２重量％で存在する。実施形態においては、ゲル化剤及び細孔構造を含む粒子を、塞栓組成物中で用いることができる。
【００３６】
小滴安定化に続いて、ゲル化溶液を固形の小滴からデカントして、安定化した小滴を反応器３３０に移す。反応器３３０では、安定化した小滴を反応させて、前駆体粒子を生成する。反応器は、例えばポリマー鎖間、及び／またはポリマー鎖内で架橋を起こさせるために、ベースポリマーと化学反応する薬剤を含む。薬剤は粒子表面から安定化した小滴中に勾配をもって拡散する。その勾配により、安定化した小滴の表面付近では、小滴の本体及び中心に比較してより架橋が起こると考えられる。反応は小滴の表面で最大となり、強固な耐摩耗性の外面が得られる。例えばポリビニルアルコールでは、ポリビニルアルコールをアセタール化させるために、容器３３０が、ホルムアルデヒド、グリオキサール、ベンズアルデヒド、アテレフタルアルデヒド（ａｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｌｄｅｈｙｄｅ）、スクシンアルデヒド及びグルタルアルデヒドなどのアルデヒドを含む。容器３３０は、酸、例えば硫酸、塩酸、硝酸などの強酸、ならびに酢酸、ギ酸及びリン酸などの弱酸も含む。実施例においては、反応は主として１，３−アセタール化である。
【００３７】
【化１】
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この鎖内アセタール化反応は、鎖間架橋を比較的低い確率で伴いながら実行することができ、それはロンドンのゴードン・アンド・ブリーチ、サイエンス・パブリッシャーＬＴＤから１９７０年に出版されたジョン  Ｇ．プリチャード著「ポリ（ビニルアルコール）・ベーシック・プロパティーズ・アンド・ユージズ（ポリマーモノグラフ、４巻、ｐ９３〜９７参照）」に記載されており、それらの内容全体が参照として本明細書に援用されている。反応はランダム様式で進行し、隣接した基と反応しないＯＨ基が残ることもあるため、ポリマー鎖に沿ったＯＨ基の幾つかは、覆われない状態で残される可能性がある。
【００３８】
使用するアルデヒド及び酸の量、反応時間及び反応温度を調整することによって、アセタール化度を制御することができる。実施形態においては、反応時間は、例えば５分〜１時間、１０〜４０分、または２０分である。反応温度は、２５℃〜１５０℃、または７５℃〜１３０℃、または６５℃であってもよい。反応器は軌道運動するミキサーを取り付けた水浴内に配置される。架橋した前駆体粒子を脱イオン水で数回洗浄し、粒子を中和して、残留する酸性溶液を除去する。
【００３９】
前駆体粒子を溶解チャンバ３４０に移して、例えばイオン交換反応によって、ゲル化前駆体を除去する。実施形態においては、アルギン酸ナトリウムは、ヘキサメタリン酸ナトリウムの溶液でのイオン交換（ＥＭサイエンス）によって除去する。その溶液は、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、他の酸及びリン酸塩を含んでもよい。ヘキサメタリン酸ナトリウムの濃度は、例えば脱イオン水中に１〜２０重量％、１〜１０重量％または５重量％であってもよい。残渣のゲル化前駆体、例えばアルギン酸ナトリウムは、例えばマンヌロン酸及びグルロン酸の残渣を含むアルギネート中のウロン酸を検出するアッセイによって測定することができる。適切なアッセイは、粒子を硫酸溶液中の四ホウ酸ナトリウムで洗浄してアルギネートを抽出し、抽出物をメタヒドロキシジフェニル発色試薬と混合し、ＵＶ／ＶＩＳ分光法によって濃度を測定することを含む。検査は、ノルウェー、オスロのＦＭＣバイオポリマーなどのアルギネートの供給業者に実施してもらうことができる。残渣のアルギネートは洗浄前には粒子内に約２０〜３５重量％の範囲内であり、約２３℃の水で３０分間洗浄した後は約０．０１〜０．５重量％または０．１〜０．３重量％の範囲内、または０．１８重量％であってもよい。
【００４０】
粒子をフィルター３５０で濾過して、残留する屑を除去する。５００〜７００ミクロンの粒子は７１０ミクロンのふるいと、その後の３００ミクロンのふるいで濾過される。７００〜９００ミクロンの粒子は１０００ミクロンのふるいと、その後の５００ミクロンのふるいで濾過される。９００〜１２００ミクロンの粒子は１１８０ミクロンのふるいと、その後の７１０ミクロンのふるいで濾過される。
【００４１】
濾過した粒子は、ｅビーム照射などの低温技術によって滅菌されてパッケージ化される。通常は生理食塩水約５〜１０ｍｌ中に粒子約１〜５ｍｌである。実施形態においては、電子ビーム照射を利用して、粒子を医薬的に滅菌し、バイオバーデンを減少させることができる。ｅビーム滅菌では、電子ビームが磁場及び電場で加速され、エネルギーのビームに集束される。こうして得られたビームを電磁場によってスキャンして、加速した電子の「カーテン」を生成する。加速した電子ビームが塞栓粒子の集合を透過して、それに電子を付与し、細菌及びカビを破壊して、塞栓粒子中のバイオバーデンを滅菌し減少させる。電子ビーム滅菌は、オハイオ州ライマのチタンスキャン社などの滅菌業者が実施してもよい。
【００４２】
実施例
実施例１
脱イオン水中に、９９＋％加水分解された平均分子量Ｍｗ８９０００〜１２００００のポリビニルアルコール（アルドリッチ）８重量％と、ゲル化前駆体であるアルギン酸ナトリウム、プロノバＵＰＬＶＧ（ニュージャージー州プリンストンのＦＭＣバイオポリマー）２重量％とを含む水溶液から塞栓粒子を製造し、その混合物を約１２１℃に加熱する。溶液は室温で約３１０センチポアズ、６５℃で約１６０ｃｐｓの粘度を有している。シリンジポンプ（ハーバードアパレイタス社）を用いて、混合物を小滴生成装置（ニスコ・エンジニアリング社）に供給する。脱イオン水中に塩化カルシウム２重量％を含むゲル化容器に小滴を供給し、撹拌棒で撹拌する。塩化カルシウム溶液を約３分以内でデカントして、ポリビニルアルコールが小滴から溶液に実質的に滲出するのを防ぐ。ホルムアルデヒド（メタノール中３７重量％）４重量％及び硫酸（９５〜９８％濃硫酸）２０重量％の溶液を含む反応器に小滴を添加する。反応溶液を６５℃で２０分間撹拌する。前駆体粒子を脱イオン水で洗浄し（３００ｍＬで３回）、残留する酸性溶液を除去する。脱イオン水中のヘキサメタリン酸ナトリウム５重量％の溶液で前駆体粒子を０．５時間浸漬することによって、アルギン酸ナトリウムを実質的に除去する。溶液を脱イオン水で洗浄して、残渣のリン酸塩及びアルギン酸塩を除去する。先に説明したとおりにふるいにかけることによって粒子を濾過し、生理食塩水（ＵＳＰ０．９％ＮａＣｌ）中に入れ、ついで照射滅菌する。
【００４３】
表１に記載したとおりのノズル口径、ノズルの周波数及び流速（最大の約８０％の振幅）で粒子を生成させた。
【００４４】
【表１】
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生理食塩水５ｍｌ中の粒子２ｍｌの溶液と造影溶液（英国バッキンガムシアのニコメド社、オムニパック３００（Ｏｍｉｎｉｐａｑｕｅ  ３００））とを混合し、粒子の約５０％が懸濁液中に浸入する時間、即ち容器（約１０ｍｌ、２５ｍｍ径のバイアル）の底に沈んでおらず、または上部に浮いていない時間を測定することによって、室温で懸濁性を測定する。懸濁性によって、粒子が使用時に懸濁状態を保つ時間の実測値が得られる（オムニパックは、イオヘキソール、Ｎ，Ｎ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｔ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド］−２，４，６−トリロドイソフタルアミドの水性溶液であり、オムニパック３００は、有機ヨウ素３００ｍｇ／ｍｌとなるイオヘキソール６４７ｍｇを含有する。比重は３７℃で１．３４９、絶対粘度は２０℃で１１．８ｃｐ）。粒子は、約２〜３分間懸濁状態を保持する。
【００４５】
粒度均一性及び球形度は、ベックマン・コールターのラピッドＶＵＥイメージアナライザー２．０６型（フロリダ州マイアミのベックマン・コールター）を用いて測定する。簡単に説明すると、ラピッドＶＵＥで、連続トーン（グレースケール）形式で造影し、それをサンプリング及び量子化の方法でデジタル形式に変換する。装置のソフトウエアによって、繊維、棒または球の形態の像の粒子を同定し測定する。球形度の算出及び他の統計の定義は、ラピッドＶＵＥ操作手順の１つのページにある添付の添付書類Ａにある。
【００４６】
図５には、７００〜９００ミクロンの粒子についての粒度均一性が例示されている。ｘ軸は粒子径である。ｙ軸は各粒度における粒子の体積を正規化したパーセンテージである。検出された粒子の総体積をコンピュータ演算して、各径の粒子の体積を総体積で割る。塞栓粒子は分散が約±１５％未満の粒度分布である。
【００４７】
実施例２
図６に示すように、カテーテル圧縮検査で、粒子の注入性、そして間接的に粒子の圧縮性を検討した。検査装置はＴ型弁６３０に連結した貯蔵シリンジ６１０及び注入シリンジ６２０を含む。シリンジ６１０は２０ｍＬシリンジであり、注入シリンジ６２０は３ｍＬシリンジである。Ｔ型弁６３０は第２のＴ型弁６４０に直列に連結されている。Ｔ型弁６４０は、カテーテル６５０及び圧力変換器６６０に連結されている。注入シリンジ６２０は、シリンジポンプ６２１（ハーバードアパレイタス）に連結されている。
【００４８】
粒子の送達性を検査するために、シリンジ６１０及びシリンジ６２０に、生理食塩水及び造影剤（５０／５０オムニパック３００）中の塞栓組成物を入れる。Ｔ型弁を回転してシリンジ間の液体を混合して粒子を懸濁させることによってシリンジ６１０及び６２０中の塞栓組成物を混合した。混合後、シリンジ６２０内の塞栓組成物は約１０ｍＬ／分の速度で流れた。カテーテル６５０内で生じた背圧を圧力変換器６７０によってミリボルトで測定し、カテーテル６５０の目詰まりを評価した。溶液１０ｍＬに粒子約１ｍＬが混合されている。
【００４９】
複数の異なるカテーテル（マサチューセッツ州ナティックのボストンサイエンティフィック社から入手）の結果及び粒子サイズを表２に示す。ベースライン圧は担体液のみを注入した場合に測定された圧力である。送達圧は、担体液中の粒子を送達させた場合に測定された圧力である。平均は、３回の実施で測定されたピーク圧の平均である。
【００５０】
【表２】
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各サイズ範囲の粒子は、最大の粒子サイズよりも小さい径のルーメンを有するカテーテルを目詰させることなく成功裏に送達された。粒子は、圧縮後の球形度が約０．９以上であった。
【００５１】
実施例４
溶媒の溶液に粒子を、室温で約０．５時間混合し、混合物の溶解の可視的指標を観察することによって溶解度を検査した。粒子はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロパノール）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に不溶であった。
【００５２】
実施例５
示差走査熱量計（ＤＳＣ）のデータによって計測された塞栓粒子のガラス転移温度を以下に示す。
【００５３】
【表３】
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実施例６
図７に乾燥粒子のＡＴＲ赤外線スペクトルを示す。
【００５４】
使用
塞栓組成物を、例えば類線維腫、腫瘍、内出血、ＡＶＭ、血管過多な腫瘍の治療、動脈瘤嚢の充填材、エンドリーク密封材、動脈、穿孔密封材、ファロピーオ管などの他の管腔の閉塞物に、医薬的に許容される組成物として用いることができる。類線維腫は、子宮壁内（壁内タイプ）、子宮の外側（漿膜下タイプ）、子宮腔の内側（粘膜下タイプ）、子宮を支持する広間膜の層の間（膜間タイプ（ｉｎｔｅｒｌｉｇａｍｅｎｔｏｕｓ  ｔｙｐｅ））、別の器官に付着して（寄生タイプ）、またはきのこ状の茎に（有茎タイプ）増殖する子宮筋腫を含んでもよい。内出血としては、胃腸出血、血尿、腎臓出血及び静脈瘤出血が挙げられる。ＡＶＭは、例えば脳の血管の異常な集合であり、血管が高圧の動脈から低圧の静脈に迂回しているため、血液がそれる領域が低酸素及び栄養失調になる。
【００５５】
塞栓組成物の治療的用量の規模は、治療される症状の性質、位置及び重症度、ならびに投与経路を基に変動してもよい。症状、疾患または障害を治療する医師が、塞栓組成物の有効量を決定することができる。塞栓組成物の有効量とは、結果として患者の症候を改善させる、または生存を延長させるのに十分な量を指す。塞栓組成物は、患者に、静脈内、皮下、経皮、気管内、筋肉内、粘膜内、皮内、関節内、経口または非経口投与されるものをはじめとする医薬的に許容される組成物として、いずれかの治療的に許容される用量で患者に投与することができる。
【００５６】
塞栓粒子を含有する組成物は、医師による送達が容易になるように、塞栓粒子を較正した濃度で調製することができる。組成物の密度は、約１．１〜１．４ｇ／ｃｍ3、または生理食塩水中で約１．２〜約１．３ｇ／ｃｍ3であってもよい。長期間にわたって安定な懸濁液が形成されるよう、生理食塩水中の塞栓粒子の懸濁液を調製することができる。塞栓粒子の懸濁液は、１〜１０分間、２〜７分間、または３〜６分間安定であることができる。医師は、生理学的溶液に対する塞栓粒子の重量比を調整することによって、塞栓粒子の濃度を決定することができる。塞栓粒子の重量比が過度に小さい場合、過量の液体が血管に注入され、塞栓粒子が側方の血管にそれる可能性がある。実施形態においては、生理学的溶液に対する塞栓粒子の重量比は、約０．０１〜１５重量％である。塞栓組成物は、先に説明した細孔プロファイルの粒子、及び他の細孔プロファイルの粒子、または無孔性粒子をはじめとする粒子の混合物を含んでもよい。ゲル化剤（例えばアルギネート）を、例えば上記の安定化した小滴の段階または前駆体粒子の段階で除去せずに、塞栓用途に用いることができる。実質的に球状の粒子が好ましいが、例えば小滴形成条件を制御することによって、または粒子を後処理する、例えば他の形状に切削するか、もしくは切り分けることによって、非球状粒子を製造及び形成することができる。粒子は、物理的変形と、その後の架橋によって成形することもできる。粒子の形成は、２００２年４月４日に出願された米国特許出願番号第１０／１１６３３０号に記載されており、その内容全体は、本明細書に参照として援用されている。他の実施形態は請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１Ａ】塞栓粒子を含む塞栓組成物の血管内への注入を概略的に示す図。
【図１Ｂ】図１Ａの領域Ａの拡大図。
【図２Ａ】水和した塞栓粒子の集合の光学顕微鏡像。
【図２Ｂ】塞栓粒子の表面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真。
【図２Ｃ】塞栓粒子の断面図。
【図２Ｄ】塞栓粒子の断面図。
【図２Ｅ】塞栓粒子の断面図。
【図３Ａ】塞栓組成物の製造についての略図。
【図３Ｂ】図３Ａの範囲Ａの拡大図。
【図４】ゲルにより安定化した小滴の写真。
【図５】塞栓粒子のサイズ均一性についてのグラフ。
【図６】注入圧検査装置の略図。
【図７】塞栓粒子の赤外線スペクトル。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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