(57)【要約】本発明はトロパン誘導体に関する。その他の観点で、本発明はこれらの化合物を治療法で使用する方法及び本発明の光学的に活性な異性体を含む薬学的調合物に関する。【化１】2005508872.tif 000015
2005508872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
【化１】
2005508872.tif 000014
｛式中、
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２- ヒドロキシエチルである; 
Ｒ3 は
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
〔式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである。）であり、
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ    ル又は -ＣＯ- アルキルである。〕である；
・ヘテロアリール──これは
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；
○ピリジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；
○チエニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、    アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で１      以上置換されていてよい。）；又は
○ベンジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；
によって１回以上置換されていよい─────；又は
・（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11、ＣＯＲ11又はＣＨ2 Ｒ12；
［式中、
Ｒ11は、
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル        、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換        基で１以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；
○ピリジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル        、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換        基で１以上置換されていてよい。）；
○チエニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル        、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換        基で１以上置換されていてよい。）；又は
○ベンジル
である；
ｎは０又は１である；
Ｒ12は、
○Ｏ−フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケ        ニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた        置換基で１以上置換されていてよい。）；又は
○Ｏ−ＣＯ−フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、        アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選        ばれた置換基で１以上置換されていてよい。）
である。］
である；
Ｒ4 は
・３，４−メチレンジオキシフェニル又は
・フェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリール（これらのすべてがハロゲン、Ｃ    Ｆ3 、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニ    ル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基    で１以上置換されていてよい。）
である。｝
で表わされるジ置換されたトロパン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ3 が
・１，２，４−オキサジアゾール−３−イル──これは５位で
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；又は
○ベンジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；
によって置換されていよい─────；又は
・１，２，４−オキサジアゾール−５−イル──これは３位に
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；
○ベンジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；
○ピリジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １以上置換されていてよい。）；又は
○チエニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、    アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で１      以上置換されていてよい。）；
によって置換されていよい─────
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3 が
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
〔式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである。）であり、    
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ    ル又は -ＣＯ- アルキルである。〕
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4 が
・フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキ    ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリール    より成る群から選ばれた置換基で１又は２回置換されている。）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２- ヒドロキシエチルである; 
Ｒ3 が
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
〔式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである。）であり、
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ    ル又は -ＣＯ- アルキルである。〕；又は
・（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11又はＣＯＲ11；
（式中、Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎ    は０又は１である。）
である；
Ｒ4 が
・フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキ    ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリール    より成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されていてよい。）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが水素又はアルキルである; 
Ｒ3 が
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
（式中、ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ’は水素又はアルキルである。）；又は
・（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11；
（式中、Ｒ11はアルキルであり、ｎは０又は１である。）
である；
Ｒ4 が
・フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 及びＣＮより成る群から選ばれた置換基で１又は    ２回置換されていてよい。）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載された化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項９】
ヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は病態──その疾患、障害又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害に応答する──の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に、請求の範囲１〜７のいずれか１つに記載された化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項１０】
疾患、障害又は病態がうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥過活動性障害、肥満症、不安及び摂食障害である、請求項９記載の化合物を使用する方法。
【請求項１１】
ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は病態───その障害、疾患又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する──を治療する方法に於て、請求項１１〜７のいずれか１つに記載された化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程から成る、上記方法。
【請求項１２】
疾患、障害又は病態がうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥過活動性障害、肥満症、不安及び摂食障害である、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロパン誘導体に関する。
【０００２】
その他の観点で、本発明はこれらの化合物を治療法で使用する方法及び本発明の光学的に活性な異性体を含む薬学的調合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
欧州特許第６０４３５５号明細書、欧州特許第６０４３５２号明細書、米国特許第５４４４０７０号明細書、欧州特許第６０４３５４号明細書及び国際特許出願（ＷＯ）第９７／３０９９７号公報にトロパン誘導体及び混合されたモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてこれを使用する方法が開示されている。これらの文献には具体的に多くの（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２，３−置換されたトロパン誘導体及び（１Ｒ、２Ｓ、３Ｓ）−２，３−置換されたトロパン誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
しかしながらモノアミン神経伝達物質、すなわちセロトニン、ドパミン及びノルアドレナリンの再取り込みでの活性について、たとえばノルアドレナリン及びドパミン活性に対するセロトニン再取り込みの割合について最適化されてた生化学上のプロフィールを有する化合物を見出すことが相変わらず要求されている。
【０００５】
更に、構造上及び合成上コカインに関連しない有効化合物を見出すことに強い要求がある。
【０００６】
発明の要旨
したがって、その第一の観点で、本発明は一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
【０００７】
【化２】
2005508872.tif 000003
【０００８】
で表わされるジ置換されたトロパン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのＮ−オキシドを提供する。
【０００９】
その第二の観点で、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００１０】
別の観点で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は病態───その障害、疾患又は病態は中枢神経系（ＣＮＳ）でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する──を治療する方法に於て、本発明の化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程から成る、上記方法を提供する。
【００１１】
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び例から当業者に明らかである。
【００１２】
発明の詳細な説明
その第一の観点で、本発明は一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
【００１３】
【化３】
2005508872.tif 000004
【００１４】
｛式中、
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２- ヒドロキシエチルである; 
Ｒ3 は
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
〔式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである。）であり、
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ    ル又は -ＣＯ- アルキルである。〕である；
・ヘテロアリール──これは
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １回以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；
○ピリジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １回以上置換されていてよい。）；
○チエニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、    アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で１      回以上置換されていてよい。）；又は
○ベンジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、    アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で１      回以上置換されていてよい。）；
によって１回以上置換されていよい─────；又は
・（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11、ＣＯＲ11又はＣＨ2 Ｒ12；
［式中、
Ｒ11は、
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル        、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換        基で１回以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；
○ピリジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル        、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換        基で１回以上置換されていてよい。）；
○チエニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル        、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換        基で１回以上置換されていてよい。）；又は
○ベンジル
である；
ｎは０又は１である；
Ｒ12は、
○Ｏ−フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケ        ニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた        置換基で１回以上置換されていてよい。）；又は
○Ｏ−ＣＯ−フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、        アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選        ばれた置換基で１回以上置換されていてよい。）
である。］
である；
Ｒ4 は
・３，４−メチレンジオキシフェニル又は
・フェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリール（これらのすべてがハロゲン、Ｃ    Ｆ3 、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニ    ル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基    で１回以上置換されていてよい。）
である。｝
で表わされるジ置換されたトロパン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのＮ−オキシドを提供する。
【００１５】
その第二の観点で、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００１６】
別の観点で、本発明はヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は病態──その疾患、障害又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害に応答する──の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法を提供する。
【００１７】
また別の観点で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は病態───その障害、疾患又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する──を治療する方法に於て、本発明の化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程から成る、上記方法を提供する。
【００１８】
ある実施態様において、本発明は式（Ｉａ）で表わされる化合物に関する。第二の実施態様において、本発明は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。別の実施態様において、本発明は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。
【００１９】
別の実施態様において、
Ｒ3 は
・１，２，４−オキサジアゾール−３−イル──これは５位で
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １回以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；又は
○ベンジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １回以上置換されていてよい。）；
によって置換されていよい─────；又は
・１，２，４−オキサジアゾール−５−イル──これは３位に
○アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル；
○フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １回以上置換されていてよい。）；
○フェニルフェニル；
○ベンジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １回以上置換されていてよい。）；
○ピリジル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、      アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で      １回以上置換されていてよい。）；又は
○チエニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、    アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基で１      回以上置換されていてよい。）；
によって置換されていよい─────
である。
【００２０】
別の実施態様において、
Ｒ3 は
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
〔式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである。）であり、    
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ    ル又は -ＣＯ- アルキルである。〕
である。
【００２１】
別の実施態様において、
Ｒ4 は
・フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキ    ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリール    より成る群から選ばれた置換基で１又は２回置換されている。）
である。
【００２２】
別の実施態様において、
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２- ヒドロキシエチルである; 
Ｒ3 は
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
〔式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである。）であり、
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ    ル又は -ＣＯ- アルキルである。〕；又は
・（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11又はＣＯＲ11；
（式中、Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎ    は０又は１である。）
である；
Ｒ4 は
・フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキ    ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリール    より成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されていてよい。）
である。
【００２３】
また別の実施態様において、
Ｒは水素又はアルキルである; 
Ｒ3 は
・ＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' 
（式中、ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ’は水素又はアルキルである。）；又は
・（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11；
（式中、Ｒ11はアルキルであり、ｎは０又は１である。）
である；
Ｒ4 は
・フェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 及びＣＮより成る群から選ばれた置換基で１又は    ２回置換されていてよい。）
である。
【００２４】
具体的な実施態様において、Ｒは水素である。別の実施態様において、Ｒはアルキル、たとえばメチルである。
【００２５】
別の具体的な実施態様において、Ｒ3 はＣＨ2 - Ｘ- Ｒ' （式中、ＸはＯであり、Ｒ’は水素又はアルキルである。）である。ある実施態様において、Ｒ’は水素である。第二の実施態様において、Ｒ’はメチルである。別の実施態様において、Ｒ’はエチルである  。具体的な実施態様において、Ｒ4 はフェニル（これはハロゲン、ＣＦ3 及びＣＮより成る群から選ばれた置換基で１又は２回置換されていてよい。）である。ある実施態様において、Ｒ4 はフェニル（これはハロゲン、たとえば塩素で１又は２回置換されていてよい。）である。第二の実施態様において、Ｒ4 はフェニル（これは塩素で１又は２回置換されていてよい。）である。具体的な実施態様において、Ｒ4 はフェニル  ３，４−ジクロロフェニルである。
【００２６】
具体的な実施態様において、一般式Ｉで表わされる化合物は、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
又はその薬学的に許容し得る付加塩から選ばれる。
【００２７】
置換基の定義
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００２８】
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むがこれらに限定されない。メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。
【００２９】
シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基を示し、エテニル、１，２- 又は２，３- プロペニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブテニルを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基を示し、エチニル、１，２−、２，３- プロピニル、１，２−、２，３- 又は３，４- ブチニルを含むが、これら限定されない。
【００３２】
アルコキシはＯ- アルキルであり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３３】
アシルは−ＣＯ−アルキルであり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３４】
シクロアルコキシはＯ- シクロアルキルであり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３５】
シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
【００３６】
アミノはＮＨ2 又はＮＨ- アルキル又はＮ-(アルキル) 2 であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３７】
アリールは炭素環状芳香族環系、たとえばフエニル及びナフチル（１−ナフチル又は２−ナフチル）である。
【００３８】
ヘテロアリールは５- 又は６- 員成ヘテロ環状単環基であり、たとえばオキサゾール -２- イル、オキサゾール -４- イル、オキサゾール -５- イル、イソオキサゾール -３- イル、イソオキサゾール -４- イル、イソオキサゾール -５- イル、チアゾール -２- イル、チアゾール -４- イル、チアゾール -５- イル、イソチアゾール -３- イル、イソチアゾール -４- イル、イソチアゾール -５- イル、１，２，４- オキサジアゾール -３- イル、１，２，４- オキサジアゾール -５- イル、１，２，４- チアジアゾール -３- イル、１，２，４- チアジアゾール -５- イル、１，２，５- オキサジアゾール -３- イル、１，２，５- オキサジアゾール -４- イル、１，２，５- チアジアゾール -３- イル、１，２，５- チアジアゾール -４- イル、２- イミダゾリル、４- イミダゾリル、５- イミダゾリル、２- ピロリル、３- ピロリル、２- フラニル、３- フラニル、２- チエニル、３- チエニル、２- ピリジル、３- ピリジル、４- ピリジルであるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のために溶媒和されていない形に相当するものと考えられる。
【００４０】
本発明の化合物を種々の方法で製造することができる。したがって本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体を類似の構造の化合物の製造に対して技術上周知のすべての方法によって、そして下記の代表例で示されるように製造することができる。
【００４１】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００４２】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。
【００４３】
他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に許容されない──は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００４４】
本発明に使用される本発明の有効化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明に使用される有効化合物のナトリウム塩を含む。
【００４５】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。
【００４６】
本発明の化合物はそのまま又は適当なプロドラッグの形で投与することができる。
【００４７】
用語“プロドラッグ”は薬物の前駆体であり、そして薬物を投与し、吸収した後に生体内でいくつかの代謝過程を経て薬物を遊離する化合物を示す。
【００４８】
具体的に好ましいプロドラッグは本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか（たとえば経口投与された化合物を血液中に容易に吸収されるようにする）又は特異的生物学的コンパートメント（a specific biological compartment)（たとえば脳又はリンパ系）への元となる化合物（the parent compound)の運搬を増加させるものである。
【００４９】
したがって本発明の化合物の適当なプロドラッグの例は、元となる化合物の反応性又は誘導可能な基１個以上で修飾された化合物を包含する。特に重要なことはカルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基を用いて修飾された化合物である。適当な誘導体の例はエステル類又はアミド類である。
【００５０】
標識された化合物
本発明の化合物は、標識されているか又は標識されていなくてよい。本発明の範囲において、“標識”とは当該化合物にマーカーを結合させることを意味し、これがその化合物の定量的検出を容易に可能にする。
【００５１】
本発明の標識された化合物は、診断機器、放射性トレーサー又は種々の診断法での監視剤として、及び生体内レセプターイメージング（in vivo receptor imaging) に有用であることができる。
【００５２】
本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発明の範囲において、放射性核種は好ましくは2 Ｈ（ジュウテリウム）、3 Ｈ（トリチウム）、13Ｃ、14Ｃ、131 Ｉ、125 Ｉ、123 Ｉ、及び18Ｆより成る群から選ばれる。
【００５３】
本発明の標識された異性体の理学検出法は、陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ  ＰｈｏｔｏｎＩｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ａｘｉａｌ  Ｘ−ｒａｙ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその組み合わせから選ぶことができる。
【００５４】
製造方法  
本発明の化合物を化学合成に通常の方法によって、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で容易に製造することができる。
【００５５】
また本発明の１つの化合物を、常法で、たとえば欧州特許第６０４３５５号明細書、欧州特許第６０４３５２号明細書、米国特許第５４４４０７０号明細書、欧州特許第６０４３５４号明細書及び国際特許出願（ＷＯ）第９７／３０９９７号明細書に記載された方法を用いてる本発明の他の化合物に変えることができる。
【００５６】
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００５７】
生物学的活性
本発明の化合物を、シナプロゾーム中でモノアミン神経伝達物質の再取り込みを阻害するその能力を、たとえば国際特許出願（ＷＯ）第９７／３０９９７号明細書に記載されているようにテストすることができる。このテストで観察される安定した活性に基づき、本発明の化合物はドパミン作動性、ノルアドレナリン作動性及び（又は）セロトニン作動性神経系に関連する疾患、障害又病態を治療するのに有用であると考えられる。
【００５８】
本発明の範囲で考えられる疾患、障害又は病態は、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、睡眠障害、パニック障害、ソーシャルホビア、痴呆症、老人性痴呆症、前−老人性痴呆症、記憶欠損、記憶喪失、アルツハイマー病、慢性疲労症候群、不安、仮性痴呆、ガンザー症候群、ナルコレプシー、コカイン乱用を含む薬物中毒又は乱用、アルコール依存症、タバコ乱用、パニック障害、外傷後症候群、偏頭痛、苦痛、注意欠陥多動性障害、自閉症、無言症、トリコチロマニア、パーキンソン病、うつ病、注意、警戒（alertness)、覚醒、用心、早熟射精及び勃起障害である。
【００５９】
本発明の化合物は特にうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥多動性障害、肥満、不安及び摂食障害の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６０】
薬学的調合物
もう一つの観点で、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【００６１】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、キャリヤー、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００６２】
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００６３】
本発明の薬学的調合物は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−、脳内−、眼内注射又は注入）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス────そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい────を含む。
【００６４】
通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬学的調合物及びその単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。
【００６５】
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００６６】
本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシェ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
【００６７】
粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【００６８】
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００６９】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連するキャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカッシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシェ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【００７０】
坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【００７１】
膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして製造する。
【００７２】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００７３】
本発明の化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【００７４】
経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００７５】
経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造することができる。
【００７６】
使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げられる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００７７】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【００７８】
口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００７９】
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。
【００８０】
呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
【００８１】
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【００８２】
呼吸器官への投与を意図する製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【００８３】
所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。
【００８４】
薬学的調合物は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【００８５】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい製剤である。
【００８６】
製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【００８７】
治療上有効な薬用量とは、症状又は状態を改善する有効成分のその量を意味する。治療上の有効性及び毒性、たとえばＥＤ50及びＬＤ50、は細胞培養又は実験動物において標準の薬理処理方法によって測定することができる。治療効果と毒性効果の薬用量割合は治療指標であって、比率ＬＤ50／ＥＤ50によって表わすことができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。
【００８８】
投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年齢、体重及び状態並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される結果に慎重に適合されねばならず、正確な薬用量は当然医師によって決定されねばならない。
【００８９】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。単位投薬形あたり有効成分約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【００９０】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．０１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【００９１】
治療法
他の観点で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和方法を提供し、その疾患又は障害又は病態は中枢神経系（ＣＮＳ）でのモノアミン神経達物質再吸収阻害に応答し、そしてこの方法は有効量の本発明の光学的に活性異性体をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することからなる。
【００９２】
好ましい実施態様において、本発明はうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥多動性障害、肥満、不安及び摂食障害の治療法を提供する。
【００９３】
適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて０．１〜１０００ｍｇ／日、１０〜５００ｍｇ／日、特に３０〜１００ｍｇ／日である。満足のいく結果は、ある場合、０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【００９４】
ここに記載した２個以上の実施態様のあらゆる起こりうる組み合わせは本発明の範囲に含まれる。
【００９５】
例
更に、本発明を次の例によって説明するが、これらの例は請求の範囲に記載された本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【００９６】
例１
【００９７】
【化４】
2005508872.tif 000005
【００９８】
（−）−２−カルボメトキシトロピノン（１）：これを公知の方法によって製造する（J.F. Casale, Forenisc Science International, 33(1987) 275-298)。
【００９９】
例２
【０１００】
【化５】
2005508872.tif 000006
【０１０１】
（＋）−エクゴニンエチルエステル（２）：−４５℃でメタノール（１．５Ｌ）中に（−）−２−カルボメトキシトロピノン（３７．４ｇ、０．１９モル）を有する攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７．０ｇ、０．９８モル）を内部温度が−４５℃〜−３５℃に保つように少しづつ添加する。反応混合物を２時間、−４５℃で攪拌し、−４５℃で温度を保ちながら濃塩酸（１２０ｍｌ）の滴加によって急冷する。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌する。反応混合物を約１２０ｍｌの容量に濃縮し、水（５００ｍｌ）を添加しジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄する。水相に塩基性反応になるまでアンモニア水（２５％）を添加し、ジクロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状物とする。油状物を酢酸エチル（３７０ｍｌ）に溶解させ、エタノ−ル（３００ｍｌ）中にナトリウムエトキサイドを有する溶液、１Ｍ、［ナトリウム（７．０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）から製造］を添加する。生じた溶液を３時間還流加熱し、室温に冷却し、蒸発させて油状物とする。残留物をトルエン（０．５Ｌ）に溶解させ、蒸発させて油状物とし、これを繰り返す。生成物３０ｇ（７９％）が油状物として得られる。
【０１０２】
例３
【０１０３】
【化６】
2005508872.tif 000007
【０１０４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（３）及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（４）：ジエチルエーテル中にマグネシウム削くず（１．２５ｇ，５２ｍｍｏｌ）を有する攪拌された懸濁液にブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（１１．５ｍｌ，４９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間還流加熱し、ついで−２０℃に冷却する。トルエン（３０ｍｌ）中に（＋）−エコグニンエチルエステル（５．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、−１５℃〜−１０℃に内部温度を保ちながら徐々に添加する。反応混合物を−１５℃で１ 1/2時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（８．０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加する。濃塩酸をｐＨ＝１まで添加する。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１００ｌ）で洗浄する。水相にｐＨ＝１１まで２５％アンモニア水を添加し、ジクロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させて油状物とする。（３）及び（４）の収量７．５ｇ（８６％）。異性体（３）及び（４）を、石油エーテル、ジエチルエーテル、トリエチルアミン（１：１：２％）を用いてカラムクロマトグラフィーによって分離し、（３）３．５ｇ（４０％）、融点６７．５−６８．５℃及び（４) １．７ｇを生じる。
【０１０５】
例４
【０１０６】
【化７】
2005508872.tif 000008
【０１０７】
方法Ａ
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（５）：−４０℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（３）（６．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4 ）（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を内部温度が−４０℃〜−３０℃に保つように添加する。反応混合物を１時間−４０℃で攪拌しながら放置し、水（１０ｍｌ）、ついで水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、４Ｍ）の添加によって急冷する。混合物を濾過し、蒸発させて油状物とする。油状物をジクロロメタンに溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて固体とする。収量５．３ｇ（８８％）、融点８１−８６℃。
【０１０８】
例５
【０１０９】
【化８】
2005508872.tif 000009
【０１１０】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（６）：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（４）（５．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を方法Ａにしたがって還元し、目的化合物４．４ｇ（８６％）を生じる。
【０１１１】
例６
【０１１２】
【化９】
2005508872.tif 000010
【０１１３】
方法Ｂ
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（７）：乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（５）（１．０ｇ）に、水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌する。硫酸ジエチル（０．５４ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、２回ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）を用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥し、蒸発乾固させる。ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア（９：１：１％）の混合物を用いてクロマトグラフィー分離して遊離塩基として目的化合物２００ｍｇ（１８％）を生じる。融点５２．５−５４．５℃。
【０１１４】
例７
【０１１５】
【化１０】
2005508872.tif 000011
【０１１６】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン  クエン酸塩（８）：これを（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（６）（１．５ｇ）から方法Ｂにしたがって製造する。遊離塩基として収量２９０ｍｇ。遊離塩基をエタノール（１０ｍｌ、９６％）に溶解させ、クエン酸（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を加熱して澄明な溶液が得られ、沈殿させるために放置する。沈殿を濾過して単離し、目的化合物２９０ｍｇ（１１％）を生じる。融点１６１．９−１６２．３℃。
【０１１７】
例８
【０１１８】
【化１１】
2005508872.tif 000012
【０１１９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８Ｈ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩（９）：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（７）（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍｌ）の混合物に１−クロロエチル  クロロホルマート（０．２５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４８時間１００℃で攪拌する。水（３０ｍｌ）を添加し、反応混合物を６時間７５℃で攪拌する。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア（９：１：１％）の混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。ジエチルエーテル及びＭｅＯＨ（９：１）中にフマル酸（４．１ｍｌ、０．０７８Ｍ）を有する溶液を遊離塩基（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を１時間攪拌する。沈殿を濾過によって単離し、目的化合物１１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を生じる。融点１４５−１４７．５℃。
【０１２０】
例９
【０１２１】
【化１２】
2005508872.tif 000013
【０１２２】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８Ｈ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩（１０）：この化合物を（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（８）から方法Ｂによって製造する。融点２１９−２２０℃。
【０１２３】
例１０
次の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を上記の方法及び欧州特許第６０４３５５号明細書、欧州特許第６０４３５２号明細書、米国特許第５４４４０７０号明細書、欧州特許第６０４３５４号明細書、及び国際特許出願公開（ＷＯ）第９７／３０９９７号明細書に記載された方法を用いて同様に製造する。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−イソプロポキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エチルチオメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−イソプロポキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−エチルチオメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−べンゾイルオキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジル−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブトキシ−フェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−べンゾイルオキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジル−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニルフェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブトキシ−フェニル）−トロパン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン。
【国際調査報告】
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