(57)【要約】本発明は、5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールを製造し、ついでこれをセルトインドールに変換することからなるセルトインドールの製造方法において、この5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの製造方法が、5-クロロ-インドールと4-フルオロフェニルハライドを塩基、キレート配位子、及び銅(I)又は銅(II)を含む銅塩の触媒量及び不都合に当該反応を妨げることのないアニオンの存在下に反応させることを特徴とする、上記セルトインドールの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールを製造し、ついでこれをセルトインドールに変換することからなるセルトインドールの製造方法において、この5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの製造方法が、5-クロロ-インドールと4-フルオロフェニルハライドを塩基、キレート配位子、及び銅(I)又は銅(II)を含む銅塩の触媒量及び不都合に当該反応を妨げることのないアニオンの存在下に反応させることを特徴とする、上記セルトインドールの製造方法。
【請求項２】
5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの製造方法において、5-クロロ-インドールと4-フルオロフェニルハライドを塩基、キレート配位子、及び銅(I)又は銅(II)を含む銅塩の触媒量及び不都合に当該反応を妨げることのないアニオンの存在下に反応させることを特徴とする、上記化合物の製造方法。
【請求項３】
キレート配位子が、置換された又は置換されていない1,10-フェナントロリン又は式X-(CR1R2-(CR5R6)n-CR3R4-Y)m (式中、X及びY は独立してNR7R8及び OR9  から選ばれるか、又はR1-R9 は独立して水素, C1-6-アルキル, C1-6-アルキルカルボン酸及びアリールから選ばれるか又はR1 及びR2 のうちの一方がR5 及び R6 のうちの一方と共にC3-6-アルキレンであり、 m は1 又は2 であり、n は0, 1, 2 又は3である。)で表わされる化合物である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
キレート配位子が1,2-シクロヘキサンジアミン, N,N,N,N-テトラメチル エチレンジアミン, N,N-ジエチルエチレンジアミン, エチレンジアミン, エチレンジアミンN,N,N,N-四酢酸 (EDTA), ジエチレントリアミン N,N,N,N,N-五酢酸 (DTPA) 及び置換された又は置換されていない1,10-フェナントロリンより成る群から選ばれ、典型的にはキレート配位子が1,2-シクロヘキサンジアミン, N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン, N,N-ジエチルエチレンジアミン及びエチレンジアミンより成る群から選ばれ、特にキレート配位子がエチレンジアミンである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
銅塩がCuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, 無水又は水和CuSO4, CuCO3, Cu2O及び当該銅塩の混合物より成る群から選ばれ、 典型的には銅塩がCuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2 又はCuI2より成る群から選ばれる、請求項1-4 のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
4-フルオロフェニルハライドが4-フルオロ-ブロモベンゼン又は 4-フルオロ-ヨードベンゼン、たとえば 4-フルオロ-ブロモベンゼンより成る群から選ばれる、請求項1-5のいずれか1つに記載の方法。.
【請求項７】
4-フルオロフェニルハライド を5-クロロ-インドールに対してモル余剰で添加する、請求項1-6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８】
モル余剰が1.1〜 3の範囲である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
触媒量の銅塩が5-クロロ-インドールに対して20 モル%より少なく、典型的には5-クロロ-インドールに対して10 モル% より少なく、たとえば約 1 〜 約 5 モル%の範囲である、請求項1-8のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１０】
塩基がアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酸化物及び水酸化物より成る群から選ばれる、請求項1-9 のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
塩基が5-クロロ-インドールに対してモル過剰で存在し、典型的には塩基の量が約1.05 モル当量〜約2.5 モル当量の範囲にある、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
反応が80℃以上〜200℃の範囲の温度で、典型的には100℃〜160℃の範囲の温度で終了する、請求項1-11 のいずれか1つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はINN命名法でセルトインドールと称される化合物 1-[2-[4-[5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-H-インドール-3-イル]-1-ピペリジニル]エチル]-2-イミダゾリジノンの新規製造方法及びこの方法で使用される中間体, 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの新規製造方法に関する。
【従来技術】
【０００２】
発明の背景
セルトインドールは下記式
【０００３】
【化１】
2005531519.tif 000002
【０００４】
で表わされる周知の抗精神薬である。この化合物は米国特許第4,710,500号明細書に記載され、その抗精神活性は米国特許第5,112,838号に記載された。 セルトインドールはインビボで強力な中枢作用性5-HT2 レセプターアンタゴニストであり、更に不安、 高血圧, 薬物乱用及び認知障害の治療での効果を暗示させるモデルに効力があることを示した。
【０００５】
多くのセルトインドール合成法が米国特許第4,710,500号明細書及び国際特許出願（WO）第98/51685号明細書に開示された。 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール はこれらの合成法で重要な中間体である。米国特許第4,710,500号明細書及び国際特許出願（WO）第98/51685号明細書に記載された5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの合成は、市販の出発化合物から出発して多数の工程を必要とし、高価であり、長期間にわたって製造装置を使用して低い生産量を生じさせ、結果的に環境に及ぼす影響及び安全性が問題となる。これまでセルトインドールの大規模な合成に都合の良い合成は、WO 98/51685明細書に記載された5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの多段階合成からなる。
【０００６】
アリール-インドールの別の合成戦略は、N-非置換インドールのアリールハライドを用いるウルマン（Ullmann） アリール化であって、このアリール化はたとえばJ.Med.Chem. 1992, 35 (6), 1092-1101に記載されているように、多量の、典型的にはほぼ化学量論量又はそれ以上の銅によって触媒される。しかしウルマンアリール化は、これまで5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの合成に関して、当業者が一般にウルマンアリール化にあてはまる周知の種々の問題のために好まなかった。なぜならばこの反応が、典型的に中程度の収率, ほぼ50%を生じさせ, 同様に反応生成物と銅触媒の錯体化に起因する多量の着色副生成物及び面倒な後処理を結果的に生じさせるからである。これらの錯体によって当業者に周知である、遊離反応生成物を除去させる驚くほど過酷な処理がしばしば必要となる。
【０００７】
したがって、 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの新規製造法が所望される。このような新規の方法は、次の点で有利である：この方法がよりコスト効率がよく、より少ない反応工程を要し、環境に及ぼす影響を低減してより高い収率を生じさせ、その結果として生産量の増大、より純粋な粗生成物及びより簡単な後処理をもたらす。
【０００８】
最近、Klapars等、 J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 7727-7729にウルマンアリール化の変法（触媒量の銅がキレート配位子トランス-1,2-シクロヘキサンジアミンと共に存在する。）が開示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の要旨
本発明者は、驚くべきことに触媒量の銅塩及びキレート配位子の存在下に5-クロロ-インドールを4-フルオロフェニルハライドでアリール化することによって、良好な収量を生じる有効な方法で5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールを製造することができることを見出した。この反応は驚くほど選択的である。この高い選択性は、5-クロロ-インドールの一方の分子の5-クロロ基と5-クロロ-インドールの他方の分子の窒素の間の反応によって生じる副生成物が実質上ないという事実によって実証される。この種の副反応はJ.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 7727-7729の記載から通常予想される。そこにはこの種の反応でアリールクロライドの反応性が例示されている。より一層驚くべきことにはキレート配位子がエチレンジアミン程度のものであってよいことを見出した。この反応は、市販の出発化合物から費用のかからない単一工程合成で高い収量及び高い純度で5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールを生成する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールを製造し、ついでこれをセルトインドールに変換することからなるセルトインドールの新規製造方法において、この5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの製造方法が、5-クロロ-インドールと4-フルオロフェニルハライドを塩基、キレート配位子、及び銅(I)又は銅(II)を含む銅塩の触媒量及び不都合に当該反応を妨げることのないアニオンの存在下に反応させることを特徴とする、上記セルトインドールの新規製造方法に関する。
【００１１】
更に、本発明は、5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの製造方法において、5-クロロ-インドールと4-フルオロフェニルハライドを塩基、キレート配位子、及び銅(I)又は銅(II)を含む銅塩の触媒量及び不都合に当該反応を妨げることのないアニオンの存在下に反応させることを特徴とする、上記化合物の製造方法に関する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本文及び請求項を通して使用されるように、下記の定義を適用する：
用語“4-フルオロフェニルハライド”とは、4-フルオロ-ブロモベンゼン、 4-フルオロ-ヨードベンゼン及び 4-フルオロ-ブロモベンゼンより成る群から選ばれた化合物を意味する。
【００１３】
用語“触媒量”とは、化学量論量よりかなり低い量、たとえば5-クロロ-インドールに対して20 モル%より少ない量を意味する。
【００１４】
用語“キレート配位子”は、同一の金属原子に同時に配位することができる少なくとも２つの原子を含む化合物を意味する。
【００１５】
用語 “C1-6-アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基, たとえば メチル, エチル, 1-プロピル, 2-プロピル, 1-ブチル, 2-ブチル, 2-メチル-2-プロピル, 及び 2-メチル-1-プロピルを示す。
【００１６】
用語 “C1-6-アルキルカルボン酸”はカルボン酸が末端にあるC1-6-アルキル基を示す。
【００１７】
用語“アリール”は、炭素環状芳香族基, たとえば フェニル又は ナフチル, 特にフェニルを示す。 
【００１８】
１つの観点で、本発明は5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールを製造し、ついでこれをセルトインドールに変換することからなるセルトインドールの製造方法において、この5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの製造方法が、5-クロロ-インドールと4-フルオロフェニルハライドを塩基、キレート配位子、及び銅(I)又は銅(II)を含む銅塩の触媒量及び不都合に当該反応を妨げることのないアニオンの存在下に反応させることを特徴とする、上記セルトインドールの製造方法に関する。
【００１９】
更に、本発明は、5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの製造方法において、5-クロロ-インドールと4-フルオロフェニルハライドを塩基、キレート配位子、及び銅(I)又は銅(II)を含む銅塩の触媒量及び不都合に当該反応を妨げることのないアニオンの存在下に反応させることを特徴とする、上記化合物の製造方法に関する。
【００２０】
以下に記載する実施態様は本発明のすべての局面に当てはまる。
【００２１】
本発明のある実施態様において、キレート配位子は置換された又は置換されていない 1,10-フェナントロリン, たとえば 非置換の1,10-フェナントロリンである。別の実施態様において、キレート配位子 は式X-(CR1R2-(CR5R6)n-CR3R4-Y)m,（式中、X 及び Yは 独立してNR7R8及び OR9から選ばれるか、又はR1-R9 は独立して水素, C1-6-アルキル, C1-6-アルキルカルボン酸及びアリールから選ばれるか又はR1 及びR2 のうちの一方がR5 及び R6 のうちの一方と共にC3-6-アルキレンであり、 m は1 又は2 であり、n は0, 1, 2 又は3である。）で表わされる化合物である。好ましい実施態様において、X 及び Yの少なくとも１個はNR7R8であり、そしてより好ましくはX 及び Yの双方はNR7R8 である。別の好ましい実施態様において、R7 及び R8 は独立して水素, C1-6-アルキル 及び C1-6-アルキル カルボン酸から選ばれ、そしてより好ましくはR7 及び R8 は水素である。更に別の好ましい実施態様において、R5 及び R6 は水素である。更に別の好ましい実施態様において、m は1である。更に別の好ましい実施態様において、nは0である。更に別の好ましい実施態様において、R1-R4 は水素であるか, 又は R1及び R3は一緒になってC3-6-アルキレンであり、そしてR2 及び R4 は水素である。好ましいキレート配位子は、1,2-シクロヘキサンジアミン, N,N,N,N-テトラメチル エチレンジアミン, N,N-ジエチルエチレンジアミン, エチレンジアミン, エチレンジアミン N,N,N,N-四酢酸 (EDTA), ジエチレントリアミン N,N,N,N,N-五酢酸 (DTPA) 及び 置換された又は置換されていない  1,10-フェナントロリンより成る群から選ばれたものである。より好ましいキレート配位子は、1,2-シクロヘキサンジアミン, N,N,N,N-テトラメチル エチレンジアミン, N,N-ジエチルエチレンジアミン及びエチレンジアミンより成る群から選ばれたものであり、最も好ましいキレート配位子はエチレンジアミンである。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、4-フルオロフェニルハライド は4-フルオロ-ブロモベンゼン又は4-フルオロ-ヨードベンゼンである。というのは4-フルオロフェニルハライドの反応性がこの種の反応に対して塩素<臭素<ヨウ素の順で増大するからである。本発明の好ましい実施態様において、4-フルオロフェニルハライドは、5-クロロ-インドールに対してモル過剰で添加される。好ましくはモル比4-フルオロフェニルハライド：5-クロロ-インドール は約1.1 〜約3、より好ましくは約1.2 t〜約2.5、そして最も好ましくは約 1.3 〜約2.0の範囲にある。
【００２３】
本発明の製造方法は古典のウルマンアリール化に比べて有利である。というのは本発明の方法が触媒量の銅塩、すなわち5-クロロ-インドールに対して20 モル%より少ない量しか必要としないからである。 好ましくは銅塩の量は 、5-クロロ-インドールに対して10 モル%より少なく、そしてより好ましく約1 〜約5 モル%の範囲にある。本発明により製造された生成物は、過酷な処理、たとえば塩酸中で煮沸又はシアン化物を用いる処理（これは銅と古典のウルマン反応の生成物の間の錯体を切断するためにしばしば必要である）することなく単離することができる。
【００２４】
銅(I) 又は 銅 (II)を含むすべての銅塩及び不都合に反応を妨げることのないアニオンを適用することができる。不都合に反応を妨げることのないアニオンの例は、シアン化物、硫化物及びセレン化物である。シアン化物は求核試薬として反応することができ、そして4-フルオロフェニルハライドとの反応に関してインドールと競合し、一方、硫化物及びセレン化物は、銅触媒を不活性化することができる。 当業者は、その他のアニオンが不都合に反応を妨げることもあり得ることを承知しているので、アニオンが不都合に反応を妨げるかどうかを容易に分かる。本発明で使用される好ましい銅塩は、CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, 無水又は水和CuSO4, CuCO3, Cu2O 及び当該銅塩の混合物より成る群から選ばれる。より好ましい銅塩は、CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2 及び CuI2より成る群から選ばれた銅塩である。これらは反応で触媒として良好に作用し、そして手頃な価格で容易に入手できる。銅塩を反応の開始時に一度に添加するか又は反応の間２回以上に分けて分配することができる。
【００２５】
種々の塩基を本発明の製造方法に使用することができる。典型的な塩基はアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩, リン酸二水素塩, 酸化物及び水酸化物である。好ましい塩基は炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである。 というのはこれらが低価格で容易に入手でき、そして取り扱いやすい。この塩基は、典型的には5-クロロ-インドールに対してモル過剰で存在し、好ましくは塩基の量は約1.05 モル当量〜約2.5 モル当量の範囲にある。
【００２６】
本発明の製造方法は、何ら溶剤を含まないか又は適当な溶剤系中で反応成分の純混合物を加熱して行うことができる。このような溶剤系の例は、トルエン、トルエン及び水の混合物、 エーテル類、 たとえば ジオキサン, テトラヒドロフラン (THF), ジエチル エーテル, ジメチル エーテル, モノエチレン グリコールジメチル エーテル (モノグリメ) 及び ジエチレングリコールジメチル エーテル (ジグリメ)、 アミド類、たとえば ジメチルホルムアミド (DMF), ジメチルアセトアミド (DMA), N-メチル-ピロリドン (NMP)である。 好ましい溶剤はDMF 及びトルエンであり、そして最も好ましくはDMFである。
【００２７】
典型的には、本発明の製造方法は80℃以上、好ましくは90℃ 〜200℃の範囲, より好ましくは100℃ 〜160℃の範囲の温度で行われる。約30℃ 〜約70℃、好ましくは約40℃ 〜約60℃の範囲の温度で、約 0.5 時間〜約20 時間、好ましくは約1時間〜約15 時間反応系を、この反応が上述した比較的高い温度で終了するまで前処理することによって、比較的高い収量を得ることができる。明らかに、使用される溶剤系が反応温度、たとえば80℃以上の温度に適合しない場合、当該方法処理を加圧下に行うことができる。
【実施例】
【００２８】
下記例は本発明の種々の実施態様を説明することを意図するものであって、本発明の保護範囲を限定するものはない。
クロマトグラフィー処理
HPLC 及び GC分析を下記の処理にした実施する。
【００２９】
分析法HPLC - 5-クロロインドール
【００３０】
【表１】
2005531519.tif 000003
【００３１】
外部標準に対するアッセイ
サンプル調製
50 mL 容量のフラスコ中に正確に約50 mgのサンプルを量り、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。得られた溶液の10 mL を25 容量のフラスコに移し、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。 最終濃度 0.2 mg/mL。
【００３２】
標準調製
50 mL 容量のフラスコ中に正確に約50 mgの比較標準を量り、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。得られた溶液の10 mL を25 容量のフラスコに移し、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。 最終濃度 0.2 mg/mL。
【００３３】
分析操作
標準を３回(少なくとも)注入し、得られたクロマトグラムを総合し、そして媒体面積を計算する。標準偏差% が1.0% より小さいならば、サンプルを注入し、ついでクロマトグラムを統合する。 下記式によって生成物アッセイを算出する:
アッセイ% = (サンプル面積x 標準濃度 x 100)/(標準面積 x サンプル濃度)
｛式中、
サンプル面積 = サンプル注入によって得られた面積
標準面積 = 標準注入によって得られた平均面積
サンプル濃度= サンプルの濃度(mg/ml)
標準濃度 =標準の濃度(mg/ml)｝ 
分析法HPLC - 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール 
勾配以外の上述した装置構成
【００３４】
【表２】
2005531519.tif 000004
【００３５】
外部標準に対するアッセイ
サンプル調製
50 mL 容量のフラスコ中に正確に約50 mgのサンプルを量り、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。得られた溶液の10 mL を25 容量のフラスコに移し、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。 最終濃度 0.2 mg/mL。
【００３６】
標準調製
50 mL 容量のフラスコ中に正確に約50 mgの比較標準を量り、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。得られた溶液の10 mL を25 容量のフラスコに移し、ついでアセトニトリルを添加して容量を増加させる。 最終濃度 0.2 mg/mL。
【００３７】
分析操作
標準を３回(少なくとも)注入し、得られたクロマトグラムを総合し、そして媒体面積を計算する。標準偏差% が1.0% より小さいならば、サンプルを注入し、ついでクロマトグラムを統合する。 下記式によって生成物アッセイを算出する:
アッセイ% = (サンプル面積x 標準濃度 x 100)/(標準面積 x サンプル濃度)
｛式中、
サンプル面積 = サンプル注入によって得られた面積
標準面積 = 標準注入によって得られた平均面積
サンプル濃度= サンプルの濃度(mg/ml)
標準濃度 =標準の濃度(mg/ml)｝
分析法GC - 5-クロロインドール 及び 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール
【００３８】
【表３】
2005531519.tif 000005
【００３９】
外部標準に対するアッセイ
内部標準溶液
250 mL 容量のフラスコ中でアセトンを用いて約2 mlのウンデカン (GC 標準)を希釈する。
【００４０】
サンプル調製
25mL 容量のフラスコ中に正確に約250 mgのサンプル(5-クロロインドール 又は 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール)を量り、ついで内部標準溶液を添加して容量を増加させる。最終濃度 25 mg/mL。
【００４１】
標準調製
25 mL 容量のフラスコ中に正確に約250 mgの比較標準 (5-クロロインドール 又は 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール)を量り、ついで内部標準溶液を添加して容量を増加させる。最終濃度25 mg/mL。
【００４２】
分析操作
標準を３回(少なくとも)注入し、得られたクロマトグラムを総合し、そして被検体の面積と内部標準の面積の比率を計算する。比率標準偏差% が1.0% より小さいならば、サンプルを注入し、ついでクロマトグラムを統合し、 上述のように比率を計算する。下記式によって生成物アッセイを算出する:
アッセイ% = (サンプル面積比率 x 標準濃度 x 100)/(標準面積比率 x サンプル濃度)
｛式中、
サンプル面積比率 = サンプル注入によって得られた面積比率
標準面積 = 標準注入によって得られた平均面積
サンプル濃度= サンプルの濃度(mg/ml)
標準濃度 =標準の濃度(mg/ml)｝
分析法GC - 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール- 変換工程内管理（Conversion  In-Process-Control）
上述のような装置構成
変換工程内管理
サンプル調製
攪拌を停止し、反応溶液0.1 mLを採取する。トルエン5 ml で希釈する。得られた溶液をろ過し、注入する。
下記式を用いて変換を計算する:
変換率% = (5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール面積 x 100)/(5-クロロインドール面積 + 5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール面積)
｛式中、
5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドール面積=5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールに対して検出された面積 
5-クロロインドール面積=5-クロロインドールに対して検出された面積｝ 
生成物の同定
NMR スペクトルをブルカーアドバンス（Bruker Avance） 300 スペクトロメーターで測定する。
【００４３】
1H-NMR CDCl3 300MHz (δppm, J Hz): 7.70 (1H, d, J = 2.0); 7.49-7.39 (3H, m); 7.32 (1H, d, J = 3.2); 7.30-7.17 (3H, m); 6.66 (1H, d, J = 3.2)。
【００４４】
13C-NMR CDCl3 75MHz (δppm, JC,F Hz): 161.68 (d, JC,F = 245.0); 135.87 (d, JC,F = 2.0); 134.96; 130.62; 129.75; 126.59 (d, JC,F = 8.3); 126.49; 123.18; 120.97; 117.04 (d, JC,F= 22.0); 111.71; 103.59。
【００４５】
19F-NMR CDCl3 282MHz (δppm): 114.94 (m)。
これらのデータは、5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの構造と一致する。
溶剤としてトルエンを用いた合成例
例 1: 配位子としてのN,N,N,N-テトラメチル エチレンジアミン
ジャケット付ガラス製反応器に、40 g の粗5-クロロ-インドール (HPLCによって測定された80% 純度) (32 g, 0.211 モル), K2CO3(40.2 g, 0.2902 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (92.3 g, 0.5277 モル), CuI (2.5 g, 1.32*10-2モル), N,N,N,N-テトラメチル エチレンジアミン (3.2 g, 5.28*10-2モル) 及び 80 mLのトルエンを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約115℃)し、 ついで40時間保つ。
【００４６】
60℃に冷却後、 80 mL のトルエン 及び 80 mL の水を添加し、混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、有機相を分離し、80 mL の水で処理する。 ついで残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。 ついで有機相を減圧での溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物 (47.2 g)として得られる。HPLC (外部標準に対するアッセイ)に基づく収量は約42%である。
【００４７】
例 2: 配位子としてのN,N-ジエチルエチレンジアミン 
例 1 の処理に従うが、N,N-ジエチルエチレンジアミンをN,N,N,N-テトラメチル エチレンジアミンの代わりに使用して、粗生成物が油状物(84 g)として得られる。HPLC (外部標準に対するアッセイ)に基づく収量は約50%である。
【００４８】
例 3: 配位子としてのトランス-1,2-シクロヘキサンジアミン 
ジャケット付ガラス製反応器に、10 g の粗5-クロロ-インドール (HPLCによって測定された80% 純度) (8 g, 5.2*10-2 モル), K2CO3(12.7 g, 9.2*10-2 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (12.7 g, 7.3*10-2 モル), CuI (1.26 g, 6.6*10-3モル), トランス-1,2-シクロヘキサンジアミン (1.13 g, 9.9*10-3モル) 及び 20 mLの トルエンを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約115℃)し、 ついで12時間保つ。
【００４９】
GCによって確認された変換は約79%である。
【００５０】
60℃に冷却後、個体残存する物をろ過し、ついで有機溶液を減圧での溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物 (15.4 g )として得られる。
【００５１】
例 4: 塩基としてのK3PO4
ジャケット付ガラス製反応器に、20 g の粗5-クロロ-インドール (HPLCによって測定された80% 純度) (16 g, 0.106 モル), K3PO4(18.6 g, 0.088 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (46.2 g, 0.263 モル), CuI (1.25 g, 1.32*10-2モル), エチレンジアミン (1.58 g, 2.62*10-2モル) 及び 40 mL のトルエンを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約115℃)し、 ついで22時間保つ。K3PO4(9.3 g, 4.4*10-2 モル)の更なる量を添加して、混合物を19時間攪拌する。GCによって確認された変換は約42%である。
【００５２】
60℃に冷却後、80 mLのトルエン 及び 80 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で1/2 時間保ち、有機相を分離し、80 mLの水で処理する。ついで残存するリン酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。 ついで有機相を減圧での溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物 (62.3 g)として得られる。
【００５３】
例 5: 触媒ソースとしてのCuBr 
ジャケット付ガラス製反応器に、40 g の粗5-クロロ-インドール ((HPLCによって測定された80% 純度) (32 g, 0.211 モル), K2CO3(40.2 g, 0.2902 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (92.3 g, 0.5277 モル), CuBr (1.89 g, 1.32*10-2モル), エチレンジアミン (3.2 g, 5.28*10-2モル) 及び 80 ml のトルエンを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約115℃)し、 ついで32時間保つ。
GCによって確認された変換は約79%である。
【００５４】
60℃に冷却後、80 mLのトルエン 及び 80 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で1/2 時間保ち、有機相を分離し、80 mLの水で処理する。ついで残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。 ついで有機相を減圧での溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物 (64.4 g )として得られる。
【００５５】
例 6: 触媒ソースとしてのCuCl
ジャケット付ガラス製反応器に、40 g の粗5-クロロ-インドール ((HPLCによって測定された80% 純度) (32 g, 0.211 モル), K2CO3(40.2 g, 0.2902 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (92.3 g, 0.5277 モル), CuCl (1.31 g, 1.32*10-2モル), エチレンジアミン (3.2 g, 5.28*10-2モル, 25%) 及び 80 mLのトルエンを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約115℃)し、 ついで32時間保つ。GCによって確認された変換は約92%である。
【００５６】
60℃に冷却後、80 mLのトルエン 及び 80 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で1/2 時間保ち、有機相を分離し、80 mLの水で処理する。ついで残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。 ついで有機相を減圧での溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物 (7.81 g )として得られる。
例 7: 触媒ソースとしてのCuBr2 
ジャケット付ガラス製反応器に、20 g の粗5-クロロ-インドール ((HPLCによって測定された80% 純度) (16 g, 0.106 モル), K2CO3(20 g, 0.144 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (46.1 g, 0.26 モル), CuBr2 (1.46 g, 6.6*10-3 モル), エチレンジアミン (1.58 g, 2.6*10-2モル) 及び 40 ml のトルエンを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約115℃)し、 ついで28時間保つ。GCによって確認された変換は約44%である（20 時間後GCによって確認された変換は約43%である）。
【００５７】
60℃に冷却後、50 mLのトルエン 及び 40 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ に冷却する。ついで残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。有機相が分離する前に混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保つ。有機相を50℃で攪拌下に飽和塩化ナトリウム溶液及び水を用いて数回処理し、減圧での溶剤蒸留によって濃縮する。粗生成物が油状物 (41 g )として得られる。
【００５８】
例8-18 に、種々のCuI-エチレンジアミン-K2CO3-トルエン系を説明する。これらは、特定の項目を除いて、例 1の操作にしたがって行われる。その量を、5-クロロ-インドール (純粋な5-クロロ-インドールとして計算)の量に対して記載する。 % はモル%を意味し、当量はモル当量を意味し、容量は5-クロロ-インドール１gあたりの溶剤mlを意味する。
【００５９】
例 8:
10%のCuI, 15%のエチレンジアミン, 2.1当量のK2CO3, 1.1 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2容量のトルエン, 16時間還流。GCによって確認された変換は約 99.5%である。
【００６０】
例 9:
1%のCuI, 5%のエチレンジアミン, 1.5 当量のK2CO3, 1.1 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 10時間還流。GCによって確認された変換は約 52%である。
【００６１】
例 10:
1%のCuI, 5%のエチレンジアミン, 1.5 当量の K2CO3, 1.3 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 10時間還流。GCによって確認された変換は約 45%である。
【００６２】
例 11:
5%のCuI, 15%のエチレンジアミン, 1.05 当量の K2CO3, 1.2 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 18時間沸騰混合物として水を蒸留し、トルエンを再循環する。 GCによって確認された変換は約 55%である。
【００６３】
例 12:
5%のCuI, 15%のエチレンジアミン, 2.1 当量の K2CO3, 1.1 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 36時間還流。GCによって確認された変換は約 96%である。
【００６４】
例 13:
5%のCuI, 15%のエチレンジアミン, 1.5 当量の K2CO3, 1.1 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 36時間還流。GCによって確認された変換は約 95%である。
【００６５】
例 14:
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 当量の K2CO3, 1.1 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 44時間還流。GCによって確認された変換は約 99%である。
【００６６】
例 15:
5% のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 当量の K2CO3, 2 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 36時間還流。CuIを２回に分けて添加(2x2.5%, 10 時間還流後に２回目). GCによって確認された変換は約 98%である。
【００６７】
例 16:
5%のCuI, 1.14 当量のエチレンジアミン, 1.1 当量の K2CO3, 2 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量のトルエン, 24時間還流。GCによって確認された変換は約 86%である。
【００６８】
例 17:
2.5%のCuI, 40%のエチレンジアミン, 1.1 当量の K2CO3, 2 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量の トルエン, 26時間還流。GCによって確認された変換は約 87%である。
【００６９】
例 18: 中程度の圧力下
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 当量の K2CO3, 2 当量の 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量のトルエン。反応混合物を密閉容器中で120℃に44時間加熱し、圧力を最大2バールに増加させる。GCによって確認された変換は約 87%である。
【００７０】
溶剤系としてのトルエン及び水
例 19:  塩基としての K3PO4
ジャケット付ガラス製反応器に、40 g の粗5-クロロ-インドール ((HPLCによって測定された80% 純度) (32 g, 0.211 モル), K3PO4(56 g, 0.264 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (92.3 g, 0.5277 モル), CuI (2.5 g, 1.32*10-2モル), エチレンジアミン (3.2 g, 5.28*10-2  モル), 80mLのトルエン及び 20 mlの水を充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約115℃)し、 ついで40時間保つ。GCによって確認された変換は約89%である。
【００７１】
60℃に冷却後、80 mLのトルエン及び80 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で1/2 時間保ち、有機相を分離し、80 mLの水で処理する。ついで残存するリン酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。 ついで有機相を減圧での溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物 (86.4 g)として得られる。
【００７２】
例 20: 塩基としてのK2CO3
ジャケット付ガラス製反応器に、40 g の粗5-クロロ-インドール (HPLCによって測定された80% 純度) (32 g, 0.211 モル), K2CO3(40.2 g, 0.290 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (92.3 g, 0.5277 モル), CuI (2.5 g, 1.32*10-2モル), エチレンジアミン (3.2 g, 5.28*10-2  モル), 80mLのトルエン及び 20 mLの 水を充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約110℃)し、 ついで36時間保つ。GCによって確認された変換は約67%である。
【００７３】
60℃に冷却後、80 mLのトルエン 及び 80 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で1/2 時間保ち、有機相を分離し、80 mLの水で処理する。ついで残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。 ついで有機相を減圧での溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物 (68g)として得られる。HPLC (外部標準に対するアッセイ)に基づく収量は約50%である。  
【００７４】
溶剤としてのジメチルホルムアミド (DMF)
例 21:
ガラス製ジャケット付反応器に、蒸留された5-クロロ-インドール (HPLCによって測定された94% 純度) (200 g, 1.32 モル), K2CO3(200 g, 1.45 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (461 g, 2.63 モル), CuI (12.6 g, 0.066 モル), エチレンジアミン (15.9 g, 0.26 モル) 及び 400 mLのジメチルホルムアミドを窒素下に充填する。激しい攪拌下に混合物を40°Cに加熱し、温度を12時間 保ち、その後ジャケット温度を45 分間かけて145℃に上げるまで混合物を激しい攪拌下に還流し (約130-135°C)、 5 時間還流維持する。
【００７５】
60℃に冷却後、400 mLのトルエン 及び 400 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で冷却する。有機相を分離し、50℃で希塩酸 (5 ml HCl 32% + 100 ml H2O)を用いて、最後に希アンモニア溶液 (5 mL のNH3 33% + 200 mLのH2O)を用いて洗浄する。ついで溶剤を減圧での蒸留によって除去し、粗生成物が油状物 (469g  )として得られる。HPLC (外部標準に対するアッセイ)に基づく収量は約94%である。  
【００７６】
例 22: 触媒ソースとしてのCuBr
ガラス製ジャケット付反応器に、20 g の粗5-クロロ-インドール ((HPLCによって測定された80% 純度) (16 g, 0.106 モル), K2CO3(20 g, 0.144 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (47.7 g, 0.27 モル), CuBr (0.95 g, 6.6*10-3モル), エチレンジアミン (1.58 g, 2.6*10-2モル) 及び 40 mL のジメチルホルムアミドを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱(約130-135℃ )し、 ついで20時間保つ。GCによって確認された変換は約 99.5%である (6 時間後、 GCによって確認された変換は約 81%である。)。
【００７７】
60℃に冷却後、80 mLのトルエン 及び 40 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で冷却する。ついで残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保つ。 ついで有機相を分離し、40 mLの水で処理する。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。有機相を50℃で攪拌下に飽和硫酸アンモニウム溶液及び水を用いて数回処理し、減圧での溶剤蒸留によって濃縮する。粗生成物が油状物 (38.4g  )として得られる。HPLC (外部標準に対するアッセイ)に基づく収量は約80%である。  
【００７８】
例 23: 触媒ソースとしてのCuCl 及び KI
ガラス製ジャケット付反応器に、20 g の粗5-クロロ-インドール (HPLCによって測定された80% 純度) (16 g, 0.106 モル), K2CO3(20 g, 0.144 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (47.7 g, 0.27 モル), CuCl (0.595 g, 6.0*10-3モル), エチレンジアミン (1.58 g, 2.6*10-2モル) 及び 40 mLのジメチルホルムアミドを充填する。混合物を激しい攪拌下に還流加熱する (約130-135°C)。4 時間後、KI (1.16 g, 6.99*10-3モル)を添加する。ついで混合物を 16 時間還流して保つ。 GCによって確認された変換は約 99.5%である(6 時間後、GCによって確認された変換は約53%である)。
【００７９】
60℃に冷却後、 80 mLのトルエン 及び 40 mLの水を添加し、混合物を攪拌下に50℃ で冷却する。ついで残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで32% HCl水溶液を徐々に添加して溶解させる。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保つ。 ついで有機相を分離し、40 mLの水で処理する。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、水相を除去する。有機相を50℃で攪拌下に飽和硫酸アンモニウム溶液及び水を用いて数回処理し、減圧での溶剤蒸留によって濃縮する。粗生成物が油状物 (37.5g)として得られる。HPLC (外部標準に対するアッセイ)に基づく収量は約82%である。
【００８０】
例24-29に、種々のCuI-エチレンジアミン-K2CO3-ジメチルホルムアミド系を説明する。これらは、40 g の5-クロロ-インドール 及び特定の項目を除いて、例 21の操作にしたがって行われる。その量を、5-クロロ-インドール (純粋な5-クロロ-インドールとして計算)の量に対して記載する。 % はモル%を意味し、当量はモル当量を意味し、容量は5-クロロ-インドール１gあたりの溶剤mlを意味する。
【００８１】
例 24
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 モルの K2CO3, 2 モルの 4-フルオロ-ブロモベンゼン、2 容量のジメチルホルムアミド、29時間120°C。GCによって確認された変換は約 80%である。
【００８２】
例 25
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 モルの K2CO3, 2 モルの 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量のジメチルホルムアミド, 6時間135°C。GCによって確認された変換は約 99%である。
例 26
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 モルの K2CO3, 1.2 モルの 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量のジメチルホルムアミド。触媒系を1時間50°Cで前処理。反応5.5時間135°C。 GCによって確認された変換は約 94%である。
例 27
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 モルの K2CO3, 2 モルの 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量のジメチルホルムアミド及び0.5 容量の水。 触媒系を1時間50℃で前処理。反応19時間118℃ (還流)。GCによって確認された変換は約 58%である。
【００８３】
例 28
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 モルの K2CO3, 2 モルの 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量のジメチルホルムアミド。触媒系を14 時間 50℃で前処理。反応7時間35℃。GCによって確認された変換は約 92.2%である。
例 29
5%のCuI, 20%のエチレンジアミン, 1.1 モルの K2CO3, 2 モルの 4-フルオロ-ブロモベンゼン, 2 容量のジメチルホルムアミド。触媒系50℃で前処理しない。反応7時間135℃。GCによって確認された変換は約 78%である。
【００８４】
例 30 に、 不純物 5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-インドールの除去を示す。この化合物は処理の間ハロゲン交換を実施することによって最大1% までの程度で発生する。再結晶によって不純物を減少させることは、困難であることが分かった。
【００８５】
例 30
ガラス製ジャケット付反応器に、5-クロロインドール (200 g, 1.32 モル), K2CO3 (200 g, 1.45 モル), 4-ブロモ-フルオロベンゼン (347 g, 1.98 モル) 及び 400 ml のジメチルホルムアミドを窒素下に充填する。混合物を50°Cに加熱し、エチレンジアミン (16 g, 0.26 モル) 及び CuI (12.5 g,  0.066 モル)を反応器に充填する。混合物をその温度で1.5 時間保ち、ついで最高130°Cまで 1 時間加熱し、最後に4 時間還流温度 (約139°C)に加熱する。HPLCによって確認された変換は>95%である。
【００８６】
カップリング反応が終了した時(例.doc参照), 混合物を100°Cに冷却し、800ml のトルエンを添加する。60°Cに冷却後、混合物を希アンモニア溶液 (80 mlのNH3 30% + 400 ml のH2O)を用いて洗浄する。有機相を40°Cで希塩酸 (50 ml のHCl 32% + 200 ml のH2O)を用いて、最後に希アンモニア (44 ml の NH3 30% + 300 ml の 水)を用いて洗浄する。      
【００８７】
有機溶液を常圧で蒸留によって、ついで減圧で1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)を用いるストリッピングによって濃縮する。残存する物をNMPで希釈する。 CuCl (17-35 g, 0.17-0.35 モル) 及び CuI  (2.5g, 0.013 モル) を反応器に充填し、混合物を6 時間最高140°C まで加熱する。トルエン (600 ml)で希釈後、混合物をろ過し、ついでアモニア (45 ml の NH330% + 300 ml の H2O)で洗浄する。 有機相を常圧で蒸留によって濃縮し、ついでスルホランで希釈し、減圧で濃縮する。粗製物を最後に薄膜蒸留によって精製する。
【００８８】
溶剤としてのジオキサン 
例 31: 配位子としてのトランス-1,2-シクロヘキサンジアミン
ガラス製ジャケット付反応器に、5g の粗5-クロロ-インドール (HPLCによって測定された80% 純度) (4 g, 2.6*10-2モル), K2CO3(9.58 g, 6.9*10-2 モル), 4-フルオロ-ブロモベンゼン (6.34 g, 3.6*10-2モル), CuI (0.063 g, 6.6*10-4モル), トランス-1,2-シクロヘキサンジアミン (0.377 g, 3.3*10-3モル) 及び 33 mL のジオキサンを充填する。混合物を激しい攪拌下に約110℃に加熱し、 ついで25時間保つ。GCによって確認された変換は約45%である。
【００８９】
60℃に冷却後、個体の残存する物をろ過し、有機溶液を減圧で溶剤蒸留によって濃縮し、粗生成物が油状物(8.2 g)として得られる。
【００９０】
純(neat)- 溶剤不含
例 32: 
ガラス製ジャケット付反応器に、30 g の蒸留された5-Cl-インドール (HPLCによって測定された96%純度) (28.8 g, 0.190 モル), K2CO3(30.1 g, 0.218 モル), 4-フルオロ- ブロモベンゼン (143.4 g, 0.819 モル), CuI (1.88 g, 9.89*10-3モル) 及びエチレンジアミン (2.38 g, 3.96*10-2モル)を充填する。 混合物を激しい攪拌下に130-135℃に加熱し、ついで5 時間保つ。
【００９１】
50℃に冷却後, 80 mLのトルエン及び 80 mLの水 を添加し、混合物を攪拌下に50℃で15分間保つ。残存する炭酸塩を、溶液がpH = 2-3に達するまで36% H2SO4を徐々に添加して溶解させる(約 40 mL)。混合物を攪拌下に50℃で1/2 時間保ち、 ついで室温に冷却し、一晩攪拌する。水相（上相）を除く。有機相を２回水 (2x50mL)で洗浄し、ついで減圧で溶剤蒸留によって濃縮する。粗生成物が油状物(115.9 g)として得られる。HPLC (外部標準に対するアッセイ)に基づいて収量は約 42%である。
【国際調査報告】
2005531519.tif 000006
2005531519.tif 000007
2005531519.tif 000008
2005531519.tif 000009
2005531519.tif 000010