(57)【要約】  無機材料（たとえば合成スメクタイトクレー）のナノ粒子を眼科および耳科用医薬品組成物の中に使用することが記載される。該ナノ粒子は組成物の粘性、流れ特性、潤滑性またはその他の特性を向上させるように組成物の流動学的性質を改質するのに利用される。本発明は特に、眼科および耳科用潤滑性組成物の提供、および人工涙の粘性、剪断減粘性および潤滑性の向上、に関する。示された図は組成物の物理的性質の変化を立証している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼科または耳科用医薬品組成物の粘性またはその他の物理的性質を改質するための無機質ナノ粒子の使用。
【請求項２】
眼または耳を潤滑にする方法であって、潤滑有効量の無機質ナノ粒子を含有する眼科用組成物を眼または耳に適用することを含む前記方法。
【請求項３】
眼科または耳科用医薬品組成物であって、組成物の粘性またはその他の物理的性質を改質するのに十分な量の無機質ナノ粒子を含む前記組成物。
【請求項４】
ナノ粒子が（ａ）１００ｎｍ未満の、しかし１ｎｍより大きい粒子寸法と；（ｂ）３０〜１０００ｍ2／ｇの範囲の表面積と；（ｃ）６．０〜７．８の範囲のｐＨにおいて全体として負の表面電荷とを有する、請求項３の組成物。
【請求項５】
組成物が２０ｓ-1〜０．０１ｓ-1の剪断速度において０．１ｍＰａ*ｓ〜１０，０００ｍＰａ*ｓの粘度を有する、請求項３の組成物。
【請求項６】
ナノ粒子が合成クレー材料から形成されている、請求項３、４または５の組成物。
【請求項７】
合成クレー材料がスメクタイトクレーを含む、請求項６の組成物。
【請求項８】
ナノ粒子がゼオライト、ヒドロタルサイト(hydrotalcite)、シリカ、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群から選ばれる、請求項３、４または５の組成物。
【請求項９】
組成物が溶液である、請求項３、４または５の組成物。
【請求項１０】
組成物がチキソトロープゲルである、請求項３、４または５の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼科および耳科用医薬品組成物(ophthalmic and otic pharmaceutical compositions)の分野に関する。特に、本発明は眼科および耳科用組成物の粘性、剪断減粘性およびその他の流動学的性質を向上させるための無機質ナノ粒子の使用に関する。本発明はまた、人工涙組成物のような眼科用組成物の潤滑および湿潤特性の向上に関しても有用である。
【背景技術】
【０００２】
合成または天然ポリマーから形成されたナノ粒子を眼科用組成物の中に使用することは下記のような様々な科学刊行物の中に記載されている：
【０００３】
Kreuter, J. "Nanoparticles" Colloidal Drug Delivery Systems, edited by Jork Kreuter, Marcel Dekker, New York, New York (USA), chapter 5, page 219 (1994)；
【０００４】
Gurny, R. "Ocular therapy with nanoparticels" Polymeric Nanoparticles and Microspheres edited by P. Guiot and P. Couvreur, Boca Raton, Florida (USA): CRC Press, page 127 (1986)；
【０００５】
Gurny, R. "Preliminary study of prolonged acting drug delivery system for the treatment of glaucoma" Pharm Acta Helv., volume 56, page 130 (1981)；
【０００６】
Zimmer, et al. "J. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems" Advanced Drug Delivery Reviews, volume 16, number 1, pages 61-73 (1995)；および
【０００７】
Calvo, et al. "Comparative in vitro evaluation of several colloidal systems, nanoparticles, nanocapsules, and nanoemulsions, as ocular drug carriers" J. Pharm Sci, volume 85, number 5, pages 530-536 (May 1996)
【０００８】
本発明に利用されるナノ粒子は上記刊行物に記載されているような合成または天然ポリマーから形成されてはいない。むしろ、本発明は無機質ナノ粒子の使用に関している。本発明に利用されるナノ粒子はたとえば、水膨潤性であるクレー(clay)物質が挙げられる。クレーおよびそれらの化学的および物理的性質の広範囲にわたるレビューは次の刊行物の中に見出すことができる：
【０００９】
Giese, R.F. and van Oss C.J., "Colloid and Surface Properties of Clays and Related Minerals", A.T. Hubbard, Marcel Dekker Inc., Vol. 105
【００１０】
好ましいナノ粒子は単純ケイ酸塩から製造された合成スメクタイト(smectite)クレーから形成される。医薬品組成物中の合成クレーナノ粒子の使用に関する更なる技術背景を調べるためには下記刊行物が参照にされてもよい：
【００１１】
Plaizier-Vercammen, "Rheological properties of Laponite XLG, a synthetic purified hectorite", Pharmazie, volume 47, page 856 (1992)；
【００１２】
Grandolini, et al. "Intercalation compounds of hydrotalcite-like anionic clays with anti-inflammatory agents: I. Intercalation and in vitro release of ibuprofen" International Journal of Pharmaceutics, volume 220, numbers 1-2, pages 23-32 (June 4, 2001)；
【００１３】
米国特許第５，５８５，１０８号（ラディ(Ruddy)他）、これは「製薬上許容できるクレーと組み合わされた経口胃腸治療薬の処方物(Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)」と題するものである；
【００１４】
米国特許第６，１７７，４８０Ｂ１号（ツヅキ(Tsuzuki)他）、これは合成クレー材料（すなわち、ラポナイト(Laponite)（登録商標））をコンタクトレンズ用の湿潤剤として、及びコンタクトレンズから脂質付着物を界面活性剤によって除去するのを助けるために、使用することを記載している；
【００１５】
米国特許第６，０１５，８１６号（コスティニアク(Kostyniak)他）、これは或る材料の上での微生物増殖を防除するように、抗菌活性を有するリガンド用基質として、スメクタイトクレー無機質のようなコロイド粒子を使用する改良された方法を記載している；および
【００１６】
米国特許第６，１７７，４８０号（ツヅキ(Tsuzuki)他）、これは合成クレー材料（すなわち、ラポナイト(Laponite)（登録商標））をコンタクトレンズ用の湿潤剤として、及びコンタクトレンズから脂質付着物を界面活性剤によって除去するのを助けるために、使用することを記載している。
【００１７】
様々な応用に使用するための入手可能なレオロジー改質剤の最近のレビューについては、次の刊行物を参照されたい：Braun, et al., "Practical use & application" Rheology Modifiers Handbook, William Andrews Publishing, New York, New York (USA) (2000).
【００１８】
眼科および耳科用医薬品組成物の物理的性質を改質するためのここに記載されたタイプの無機質ナノ粒子の使用は先行技術の中には開示または示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の概要）
本発明は眼科および耳科用組成物特に眼または耳組織に局所適用するのに適合した組成物の処方を促進するための無機質ナノ粒子材料の使用に基づいている。合成ナノ粒子の使用が好ましい。ここに記載された無機質ナノ粒子は特に、組成物の流動学的性質の制御が必要である眼科および耳科用医薬品組成物の中に使用するのによく適している。該ナノ粒子はこの目的のためには単独で、又はセルロース化合物類、アクリル系ポリマー類、グアー類(guars)、カラゲナン類(carrageenans)、アルギン酸塩類、キサンタンガム類、およびポリビニルピロリドン重合体類のような周知の流動学的添加剤との組合せで、利用されてもよい、
【００２０】
特に、本発明は天然涙液の中のムチン(mucin)の物理的性質を模するように、人工涙および眼潤滑剤の粘性、剪断減粘性(shear thinning)およびその他の流動学的性質を改質するための無機質ナノ粒子の使用に関する。本発明はまたは、眼科用組成物の潤滑および湿潤特性を向上させることによるコンタクトレンズ着用者およびドライアイ患者の心地よさの改善に関する。
【００２１】
涙の中のムチンは剪断減粘挙動を生じさせることにおける主要な物理的作用を果たすことが明らかにされている。ムチンを含有するモデル溶液はヒトの涙に似ている粘度−剪断速度曲線を有することが示された（ティファニイ(Tiffany)他によってLacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2, page 229 (Sullivan, et al., editors; Plenum Press, NY, 1998)に報告されている研究を参照されたい）。粘度−剪断速度曲線はヒトの刺激涙および非刺激涙どちらにあっても粘度が非常に低い剪断速度（たとえば、０．２ｓｅｃ-1未満）における約９ｍＰ*ｓｅｃの粘度から、より高い剪断速度（たとえば、１０ｓｅｃ-1より大きい）における約１．０のニュートン平坦域粘度(newtonian plateau viscosity)にまで低下することを示していた。本発明の目的の一つはこれら諸性質を再現または模している眼科用組成物を提供することである。
【００２２】
本発明は、ここに記載された無機質ナノ粒子の水性分散液は眼または耳用潤滑剤製品特に人工涙処方物および眼の外科的処置中に利用される処方物との関係で実に有用である剪断減粘性を有している、という発見に一部基づいている。後者のタイプの処方物の例はＬＡＳＩＫ手術との関係でマイクロ角膜切開刀による角膜組織弁(corneal flap)の形成を容易にするのに利用される潤滑性の剪断減粘性処方物である。
【００２３】
（発明の詳細）
本発明に利用されたナノ粒子は無機材料である。該粒子はコロイド寸法と、大きな表面積と、高いイオン交換能力とを有している。該粒子は以後、概して、「合成無機質ナノ粒子」と称される。
【００２４】
本発明に使用された無機質ナノ粒子は好ましくは、１００ナノメートル（「ｎｍ」）未満の、しかし１ｎｍより大きい、粒子寸法を有する。ナノ粒子の形態は球体に限定されるものではない；板様、立方体、楕円体またはその他の粒子形状も有効である。粒子は３０〜１０００平方メートル／グラム（「ｍ2／ｇ」）の範囲にあり、そして６．０〜７．８の範囲のｐＨにおいて全体として負の表面電荷を有する。
【００２５】
本発明に利用された無機質ナノ粒子は関係する具体的組成物のタイプや安定性要件に依存して表面修飾されていてもよい。処方物の諸性質を最適化するために様々なタイプのナノ粒子が組み合わされてもよい。
【００２６】
好ましくは、本発明に利用される無機質ナノ粒子は水溶液中で膨潤するクレーから形成される。これらタイプのクレーはここでは「含水性(hydrous)」であると称される。合成含水性クレーのナノ粒子の使用は、これら材料の商業的入手容易性、純度、および明確な化学的組成と物理的性質のせいで、好ましい。加えて、合成クレーナノ粒子は天然産クレーから形成された無機質ナノ粒子よりも、処方するのにより容易であり、かつより容易に無色透明ゲルを形成することができる。
【００２７】
特に有用な合成無機質ナノ粒子は商標ラポナイト(Laponite)（登録商標）（サザンクレープロダクツ(Southern Clay Products)、米国テキサス州ゴンザレス(Gonzales)）の名で商業的に入手可能である合成スメクタイトクレーが挙げられる。ラポナイト（登録商標）は単純ケイ酸塩から製造された層状含水性ケイ酸マグネシウムである。ラポナイト（登録商標）の物理的性質および機能に関する更なる詳細については下記刊行物が参照されてもよい："Laponite Technical Bulletin "Laponite-synthetic layered silicate - its chemistry, structure and relationship to natural clays" L204/01g。また、別の合成ケイ酸マグネシウムアルミニウム材料は商標オプチゲル(OPTIGEL)（登録商標）ＳＨ（サド−ケミー(Sud-Chemie)、ケンタッキー州ルイスビル(Louisville)）の名で商業的に入手可能である。
【００２８】
天然産の含水性クレーから形成された無機質ナノ粒子も、合成クレーとの組合せで、又は単独で、利用されてもよい。適する天然産クレーの例はアリータイト(aliettite)、ベイデライト(beidellite)、ベントナイト(bentonite)、ヘクトライト(hectorite)、カオリナイト(kaolinite)、マガダイト(magadite)、モンモリロナイト(montmorillonite)、ノントロナイト(nontronite)、サポナイト(saponite)、サウコナイト(sauconite)、ステベンサイト(stevensite)およびボルコンスコイト(volkonskoite)を包含する。
【００２９】
様々なタイプのクレーナノ粒子の物理的性質およびこれら材料のイオン交換材、粘度調整剤および皮膜形成剤としての用途に関する更なる詳細については下記刊行物が参照されてもよい：
【００３０】
Gieseking, J.E., "Mechanism of Cation Exchange in the Mont-Morillonite-Beidellite-Nontronite Type of Clay Minerals", Soil Science, volume 47, pages 1-14 (1939)；
【００３１】
Theng, B.K.G., "Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Elsevier, Amsterdam, (1979)；および
【００３２】
H. van Olphen, "Clay Colloid Chemistry", Krieger Publishing Company, Florida, Second Edition (1991)
【００３３】
上記クレーナノ粒子の代わりに又はそれと組み合わせて利用されてもよいその他の無機質ナノ粒子材料の例はゼオライト、シリカ、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタンおよび酸化亜鉛を包含する。ナルコ(Nalco)によって供給されるもの（たとえば、ナルコ（登録商標）１１５および１１４０）およびＥＫＡケミカルズによって供給されるもの（ニヤコル(NYACOL)（登録商標）グレード(grades)）のようなナノメートルサイズのシリカ粒子は容易に入手可能である。その他金属に基づく無機酸化物ナノ粒子も商業的に入手可能である。たとえば、明確なナノ寸法を有する無機酸化物（たとえば、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタンおよび酸化亜鉛）はナノフェーズテクノロジーズ(Nanophase Technologies)（米国イリノイ州ロメオビル(Romeoville)）から「ナノテク(NanoTek)（登録商標）」の商品名で入手可能である。
【００３４】
ここに記載されている通りの眼科および耳科用水性組成物の中への無機質ナノ粒子の組み入れは有意な粘度変化を生じさせる。本発明の組成物は合成無機質ナノ粒子の含有を除けば同一である組成物の粘度よりも大きいオーダーの粘度を典型的に有するであろう。本発明の組成物は好ましくは、高い剪断速度においては５．０ミリパスカル秒（「ｍＰａ*ｓｅｃ」）未満の粘度を有する。特に、本発明の組成物は好ましくは、２５ｓｅｃ-1を超す剪断速度においては５ｍＰａ*ｓｅｃ未満のニュートン平坦域粘度を有し、０．１〜１ｍＰａ*ｓｅｃの範囲の粘度が最も好ましい。
【００３５】
本発明の具体的な眼科または耳科用組成物の中に利用される無機質ナノ粒子の濃度は組成物（たとえば、溶液、分散液、懸濁液またはゲル）の物理的形態および当業者に明白なその他因子に依存する。具体的な処方物にとってのナノ粒子の理想濃度の同定はここに記載された仕様および考察に従って行われる常套的実験によって決定できる。このような試験の結果として選択される理想濃度は処方によって有意に変動してもよいが、一般的には、濃度は０．１〜１０ｗ／ｖ％の範囲内に入る。本発明の組成物の中の分散されたスメクタイトクレーナノ粒子（たとえば、ラポナイト（登録商標））の濃度は処方によって有意に変動するであろうが、通常、０．１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、そして好ましくは、０．３〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、にある。
【００３６】
緩衝剤で処理した水溶液の中での低濃度においては上記の無機質ナノ粒子は透明な溶液、分散液またはゲルを維持しながら生理的ｐＨの条件下で分散されることができるということが判明した。無機質ナノ粒子は１０ｗ／ｖ％以下の濃度において低粘度の無色透明分散液を形成する。しかしながら、適切な量の塩およびその他の賦形剤(excipients)と組み合わされると、ナノ粒子は明澄な高度に剪断減粘性のチキソトロープゲルを形成する。特に、０．５重量／体積パーセント（「ｗ／ｖ％」）より大きい濃度においては、粒子は適切な電解質条件下で明澄ゲルを形成しそして潤滑性、皮膜形成性および粘弾性を示す。
【００３７】
かかるゲルの処方のために必要とされる電解質条件は選択された無機質ナノ粒子の具体的タイプ、利用された濃度、含有された緩衝剤またはビヒクルのタイプ、および当業者に明白なその他因子に或る程度依存して変動する。しかしながら、好ましい電解質条件は一般的には、１：１電解質（たとえばＮａＣｌ）の非常に低レベルの使用を伴う。本発明のゲル組成物の中の電解質の理想濃度は各処方物について常套的実験を通して容易に決定することができる。しかしながら、必要とされる電解質の量は一般的には０．０１〜０．１ｗ／ｖ％のオーダーにある。
【００３８】
本発明の眼科および耳科用組成物は上記の合成無機質ナノ粒子に加えて、界面活性剤、緩衝剤および粘度調節剤のような様々な物質を含有してもよい。本発明の眼科および耳科用組成物は一般的には、殺菌された(sterile)水性の溶液、懸濁液、分散液またはゲルとして処方される。組成物は眼および耳の組織と適合性であるように処方されなければならない。本発明の眼科用溶液、懸濁液および分散液は一般的には、約２００〜約４００ミリオスモル／キログラム水（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）のオスモル濃度(osmolality)を有する。本発明の組成物は全て、生理学的に適合性のｐＨを有する。
【００３９】
上記の無機質ナノ粒子は溶液、懸濁液、軟膏およびゲルを含めて様々なタイプの眼科および耳科用組成物の粘性、剪断減粘性およびその他の流動学的性質を改質するのに利用されてもよい。しかしながら、特に、本発明は眼に局所適用するときの人工涙液およびその他の眼科用溶液の物理的性質の改質に関する。
【００４０】
上に指摘した通り、本発明は人工涙または眼用潤滑剤として作用する眼科用組成物の流動学的性質を改質するのに特に有効である。かかる組成物は米国特許第５，４０３，５９８号（ベック(Beck)他）に記載されているようにヒト涙の化学的組成を模するための一つまたはそれ以上の電解質またはその他物質を含有していてもよい。組成物はまた、カルボキシビニル重合体またはガラクトマンナン（たとえば、グアーおよびヒドロキシプロピルグアー）のような一つまたはそれ以上のポリマーを含有していてもよい。かかる組成物の中のガラクトマンナン重合体の使用は米国特許第６，４０３，６０９号（アスガリアン(Asgharian)）に記載されている；当該特許の全内容は本明細書の中に組み入れられる。
【００４１】
本発明は治療活性物質を含有する様々なタイプの眼科および耳用組成物の粘性および／またはその他の流動学的性質を改質するのに使用されてもよい。従って、本発明の組成物は様々なタイプの医薬活性剤たとえば眼球内圧を制御しそして緑内障を治療するための薬剤、神経保護剤(neuroprotectants)、抗アレルギー剤、抗感染薬、抗炎症剤、ムコ分泌促進剤(mucosecretagogues)、アンギオスタティック(angiostatic)ステロイド、痛み軽減剤(pain relievers)、粘滑剤(demulcents)、充血除去剤(decongestants)または収斂剤(astringents)などを含有していてもよい。
【００４２】
本発明の組成物の中に含有されてもよく、そして本発明の方法によって投与されてもよい、医薬活性剤の例は、限定されるものではないが、次のものを包含する：抗緑内障剤、たとえば、アプラクロニジン(apraclonidine)、ブリモニジン(brimonidine)、ベタキソロール(betaxolol)、チモロール(timolol)、ピロカルピン(pilocarpine)、炭酸脱水酵素阻害剤、およびプロスタグランジン(prostaglandins)；ドーパミン作用性拮抗剤；抗感染薬、たとえば、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)およびトブラミシン(tobramycin)；非ステロイド性およびステロイド性抗炎症剤、たとえば、リメキソロン(rimexolone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、プレドニゾロン(prednisolone)、フルオロメトロン(fluorometholone)、ロトプレドノール(lotoprednol)、ナプロキセン(naproxen)、ジクロフェナック(diclofenac)、スプロフェン(suprofen)、およびケトロラック(ketorolac)；タンパク質；および成長因子、たとえば、上皮細胞成長因子(epidermal growth factor)；ムコ分泌促進剤、たとえば、１５−ＨＥＴＥ；アンギオスタティックステロイド、たとえば、酢酸アネコルタブ(anecortave acetate)；抗ヒスタミン剤、たとえば、エマジン(emadine)；肥満細胞(mast cell)安定剤、たとえば、オロパタジン(olopatadine)；および粘滑剤、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、プロピレングリコールおよびグリセリン。
【００４３】
多数回投与製品(multi-dose products)として包装される本発明の眼科および耳科用組成物は一つまたはそれ以上の眼科的に許容できる殺生物剤を、細菌や真菌のような微生物による組成物の微生物汚染を防止するのに有効な量で、含有していてもよい。この目的のために利用される殺生物剤はここでは「抗菌性保存剤(antimicrobial preservatives)」と称する。
【００４４】
本発明は抗菌性保存剤として利用されてもよい殺生物剤のタイプに関しては制限されない。好ましい殺生物剤は次のものが挙げられる：クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド(polyhexamethylene biguanide)重合体（「ＰＨＭＢ」）、ポリクォーターニウム(polyquaternium)−１、および全内容が本明細書の中に組み入れられる同時係属中の米国特許出願第０９／５８１，９５２号および対応国際特許出願（ＰＣＴ）公報ＷＯ９９／３２１５８号に記載されているアミノビグアニド。表面活性の殺生物剤の使用が好ましい。
【００４５】
好ましい抗菌剤はポリクォーターニウム−１および米国特許出願第０９／５８１，９５２号および対応国際特許出願（ＰＣＴ）公報ＷＯ９９／３２１５８号に記載されているタイプのアミノビグアニドである。最も好ましいアミノビグアニドは米国特許出願第０９／５８１，９５２号および対応ＰＣＴ公報には「化合物番号１」として同定されており、そして下記構造式を有する：
【００４６】
【化１】
2005514433.tif 000003
【００４７】
この化合物は下記にはコード番号「ＡＬ８４９６」によって表示されている。
【００４８】
眼科および耳科用医薬品組成物を微生物汚染から防護するのに要求される抗菌活性度のレベルは当業者には、個人的経験と米国薬局方(United States Pharmacopoeia)（「ＵＳＰ」）およびその他の国における類似刊行物に記載されているような公式刊行標準との両方に基づいて、周知である。この目的のために要求される抗菌性保存剤の量はここでは「有効量」と称されている。
【００４９】
組成物は組成物の抗菌活性度を向上させるために次のような一つまたはそれ以上の成分を含有していてもよい：米国特許第６，１４３，７９９号（チョウァン(Chowhan)他）に記載されているような、ボレート／ポリオールコンプレックス（たとえば、ホウ酸／ポリプロピレングリコール）；米国特許第６，３１９，４６４Ｂ２号（アスハリアン(Asgharian)）に記載されているような、低分子量アミノアルコール（たとえば、ＡＭＰ）；または、米国特許第５，７４１，８１７号（ショウァン他）に記載されているような、低分子量アミノ酸（たとえば、グリシン）。上記特許の全内容は本明細書の中に組み入れられる。上記成分は単独で使用されてもよいし、又はポリクォーターニウム−１のような通常の抗菌剤との組合せで使用されてもよい。
【実施例１】
【００５０】
本発明の好ましい組成物は合成無機質スメクタイトクレーナノ粒子（すなわち、ラポナイト(Laponite)（登録商標）ＸＬＧ）を含有している下記表に記載の処方物によって更に例証される。表中に示された濃度は全て、重量／体積パーセントとして表されている。
【００５１】
成分         9534-36A 9534-36B 9534-36C 9534-36D 9534-36E
ラポナイト(R)XLG   0.1       0.1        0.1        0.25       0.25
ポロキサミン(Poloxamine)1304
0.1       0.1        0.1        0.1        0.1
塩化ナトリウム     0.5        -         0.5        0.5         -
塩化カリウム       0.05       -         0.05       0.05        -
ＨＰＭＣ           0.3        -          -         0.3         -
ホウ酸ナトリウム   0.35      0.35       0.35       0.35       0.35
精製水            十分量    十分量     十分量     十分量     十分量
ｐＨ               7.8        7.8        7.8        7.8        7.8    
*粘度mPa*s    ニュートン  ニュートン  ニュートン  ニュートン  ニュートン
(剪断速度85.61s-1  挙動    挙動        挙動        挙動        挙動
で測定）      7.19±0.10  0.91±0.01  1.09±0.01  9.43±0.01  1.40±0.01
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
*ブルックフィールドDVIII＋を使用して、ULAスピンドルをもって、室温23℃で測定された。
【００５２】
上記表に記載された処方物は下記の手順および実験組立てを使用して製造され評価された。６００ｍＬビーカーに、４００ｍＬの精製水を加えた。ミキサー（ヘイルドルフ(Heildolph)ＲＺＲ２０４１）に3枚羽根のステンレス鋼プロペラ攪拌機を装着し、そして処方物の混合に使用した。水を収容しているビーカーをホットプレートの上に置き、そしてミキサーを使用して２００ｒｐｍで混合した。水の温度が８５℃に達したとき、適量のラポナイトを加えそしてこの分散液を６００ｒｐｍで更に３０分間混合した。次いで、加熱を除去し、そして更に混合しながら分散液が室温に平衡になるにまかせた。別の１００ｍＬビーカーに、残りの処方物成分を加え、そして８０ｍＬの精製水に溶解した。得られた溶液をゆっくりラポナイト分散液に加えながら６００ｒｐｍで混合した。ｐＨはＨＣｌ（水溶液）とＮａＯＨ（水溶液）を使用して調節された。最終体積を１００％バッチにするように精製水を加えた。
【００５３】
サンプルの粘度プロフィールはコンピューターに接続されたブルックフィールドＤＶＩＩＩ＋レオメーターを使用して測定された。レオメーターはレオカルク(Rheocalc)Ｖ２．２ソフトウェアを使用して制御した。各実験には、ウォターバスを使用して２３℃に平衡化されたＵＬＡ−４０Ｙウォータージャケットの中に装着されたＵＬＡ−３５ＹＺ試料管に約１３ｍＬのサンプルを加えた。全ての測定にＹＵＬＡ−１５Ｚスピンドルを使用した。剪断速度パラメーターはレオカルクソフトウェアを使用して予め設定した。
【実施例２】
【００５４】
本発明の組成物は下記表に記載の処方物によって例証され、表中の濃度はどれも重量／体積パーセントとして表されている。
【００５５】
処方物番号              
成分                   9819-35A 9819-35B 9819-35C
ラポナイトXLG(ロット00/211)     0.3          0.3125        0.35
プロピレングリコール            1.2          1.2           1.2
ホウ酸                          0.6          0.6           0.6
精製水                        十分量        十分量        十分量
ｐＨ                            7.8          7.8           7.8
【００５６】
上記の処方物の剪断減粘性は実施例１に記載された手順によって評価された。結果は図１に示されている。結果は、プロピレングリコールとホウ酸を使用する処方物では０．３％より高いナノ粒子濃度は０．１ｓ-1〜５．０ｓ-1の剪断速度において処方物に有意な剪断減粘性を与えた、ことを立証している。
【実施例３】
【００５７】
本発明の組成物は或る時間にわたって処方物の剪断減粘性を監視することによっても評価された。評価された組成物は下記表に示されており、量はいずれも重量／体積パーセントとして表されている。
【００５８】
処方物番号      
成分                     9819-69A 9819-695B
ラポナイトXLG(ロット00/211)        0.6           0.4
プロピレングリコール               1.2           1.2
ホウ酸                             0.4           0.4
精製水                            十分量        十分量
ｐＨ                               7.8           7.8
【００５９】
処方物の剪断減粘性は実施例１に記載された手順を使用して室温で3週間にわたって評価された。図２に示されているように、剪断減粘性に有意な変化は無かった。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】実施例２に記載された剪断減粘性測定の結果を示すグラフである。
【図２】実施例３に記載された剪断減粘性測定の結果を示すグラフである。
【図１】
2005514433.tif 000004
【図２】
2005514433.tif 000005
【国際調査報告】
2005514433.tif 000006
2005514433.tif 000007