(57)【要約】  選択的カッパーレセプターアゴニストとして有用な、式Ｉの化合物、もしくは光学異性体、もしくはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物の調製方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005508851.tif 000024
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、フェニルであり；
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＯＹであり、ここでＹはヒドロキシの保護基であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、水素原子およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される。］
の結晶性形状の化合物または光学異性体またはその２またはそれ以上の立体異性体の光学活性混合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化２】
2005508851.tif 000025
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は既に定義したとおりであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、またはトリアリールシリルであり、対応するキラル中心において式Ｉの化合物と同じ立体化学配置を有する。］
の化合物を、アルキルアルコール存在下において塩基で処理すること、および（ｂ）式Ｉの化合物を結晶性形状で単離することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記塩基が水性水酸化物塩基であり、前記アルキルアルコールがメタノールおよびエタノールから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が水性水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）で形成された混合物を、単離の前に安息香酸で中和することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式：
【化３】
2005508851.tif 000026
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１で定義したとおりである。］
の化合物または光学異性体またはその２またはそれ以上の立体異性体の光学活性混合物の安息香酸塩を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ｃ）工程（ａ）で形成された混合物を、単離の前に安息香酸で中和すること、および（ｄ）式：
【化４】
2005508851.tif 000027
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１で定義したとおりである。］
の化合物または光学異性体またはその２またはそれ以上の立体異性体の光学活性混合物の安息香酸塩を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４がベンゾイルであり；Ｒ２が水素原子であり；およびＲ３がｎ−プロピルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ：
【化５】
2005508851.tif 000028
［式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１で定義したとおりである。］
の化合物を式ＩＶ：
【化６】
2005508851.tif 000029
［式中、Ａｒ１およびＲ４は請求項１で定義したとおりであり、式ＩＩの化合物の対応するキラル中心と同じ立体化学配置を有し、Ｘはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。］
の化合物と反応させることにより調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がベンゾイルであり；Ｒ２が水素原子であり；およびＲ３がｎ−プロピルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１で定義したとおりである。）が、式Ｖ：
【化７】
2005508851.tif 000030
［式中、Ａｒ２およびＲ１は請求項１で定義したとおりである。］
の化合物を、縮合剤の存在下、式ＶＩ：
【化８】
2005508851.tif 000031
［式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義したとおりである。］
の化合物と反応させることにより形成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記縮合剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ，Ｎ’−ジシクロカルボジイミドから成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素原子である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式中Ｘがヒドロキシである式ＩＶの化合物が、式ＶＩＩ：
【化９】
2005508851.tif 000032
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、またはトリアリールシリルであり、Ｒ４Ｏ基が結合する炭素において、式ＩＶの化合物における対応するキラル中心と同じ立体化学配置を有する。］
の化合物またはその酸付加塩を、式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2005508851.tif 000033
［式中、Ａｒ１は請求項１で定義されたとおりであり、Ａｒ１が結合する炭素において、式ＩＶの化合物と同じ立体化学配置を有する。］
の化合物と反応させることにより調製される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
式中Ｘがフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ：
【化１１】
2005508851.tif 000034
［式中、Ａｒ１およびＲ４は請求項１で定義されたとおりであり、対応するキラル中心においてにおいて、式ＩＶの化合物と同じ立体化学配置を有する。］
の化合物を、塩基存在下、ｐ−トルエンスルホニルハライドおよびメタンスルホニルハライドからなる群から選択される試薬と接触させることにより調製される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子であり；Ｒ２が水素原子であり；およびＲ３がｎ−プロピルである請求項１の方法により調製される化合物の結晶性安息香酸塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
技術分野
本発明は、ヒドロキシピロリジニルエチルアミン化合物およびそれらの薬学的に許容な塩の新規な調製方法に関する。本発明の方法により調製される薬学的に活性な化合物は、選択的カッパーレセプターアゴニストとして使用されうる。
【０００２】
背景技術
モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬は治療上有用であるが、薬物依存および乱用などのそれらの副作用のために、それらの使用は厳しく制限されている。従って、高い有用性を有し、薬物依存を生じる傾向が軽減された鎮痛薬が望まれている。オピオイドペプチドおよびオピオイドレセプターを発見するための多数の薬理学上および生化学上の研究が実施されており、いろいろな種における、ミュー（μ）、デルタ（Δ）、カッパー（κ）などのオピオイドレセプターのサブタイプの発見が、新たな鎮痛薬の創製の端緒となった。モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬は、ミューレセプターアゴニストとして作用すると考えられているので、その作用からカッパーレセプターアゴニストに基づく作用を分離することについての研究が行われている。以上の観点から、最近、例えばＥＭＤ−６１７５３などのカッパー選択的アゴニスト（カッパーアゴニスト）が報告されている（Ａ．Ｂａｒｂｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１１３巻，第１３１７−１３２７頁、１９９４年）。それらのうちのいくつかは、実際に臨床試験において研究がされている（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、第１２巻、第５２５頁、１９９２）。
【０００３】
ＷＯ９８／１２１７７（１９９８年３月２６日公開）および米国特許第６，０３１，１１４号は、鎮痛剤、抗炎症剤および神経保護剤として有用な、本発明により調製される化合物に関するピロリジニルヒドロキサム酸誘導体を調製する方法に言及している。上述の米国特許およびＰＣＴ国際出願の各々は、その全体を参照文献として本明細書に援用する。
【０００４】
欧州特許ＥＰ  ０２５４５４５  Ｂ１は、本願の方法により調製される化合物に関する種々のエチレンジアミン化合物を開示する。欧州特許ＥＰ  ０４８３５８０  Ｂ１は、鎮痛薬としての種々のピロリジン化合物を開示する。国際特許公開ＷＯ９６／３０３３９（１９９６年１０月３日公開）は、選択的カッパーレセプターアゴニストとしての多様なピロリジニルヒドロキサム酸化合物に言及している。
【０００５】
本発明は、ＷＯ９８／１２１７７および米国特許第６，０３１，１１４号に記載されているヒドロキシピロリジニルエチルアミン化合物を調製するための方法を上回るいくつかの向上点をもたらす。これらの向上点は、（１）安息香酸ピロリジン−３−イルエステルから安息香酸１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルエステルへの変換工程において、不安定な活性中心におけるエピマー化の改善された制御、および（２）最終工程の安息香酸加水分解への変換工程におけるメチルエーテルの不純物の回避を含む。上記方法におけるこれらの２つの欠点は、目的のヒドロキシピロリジニルエチルアミン化合物への変換における選択性および変換効率を著しく減少させる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2005508851.tif 000002
［式中、Ａｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される、１またはそれ以上の、好ましくは１または２の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、またはピリジル、チエニル、フリル、ピロリルおよびピリミジルから選択されるヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびスルホニルメチルから独立に選択される１またはそれ以上の、好ましくは１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＯＹであり、ここでＹはヒドロキシの保護基であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、水素原子；ヒドロキシ；ヒドロキシおよびハロから独立に選択される１またはそれ以上の、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；ならびにハロ、フェニルＣ１−Ｃ７アルキル、ハロで置換されたフェニルＣ１−Ｃ７アルキル、および（ＣＨ２）ｎＸ−Ｒ０（式中、ｎは１または２である。）から選択される１またはそれ以上の、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいフェニルから独立に選択され；
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；および
Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキル、またはＡｒ２がフェニルの場合、−Ａｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−はフタルイミド基でかつＲ３はＣ１−Ｃ７アルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロから独立に選択される１、２または３の置換基により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する。］
の化合物または光学異性体またはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物の調製方法を提供する。当該方法は、（ａ）式ＩＩ
【０００８】
【化２】
2005508851.tif 000003
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は既に定義したとおりであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、またはトリアリールシリルであり、対応するキラル中心において目的の式Ｉの化合物と同じ立体化学配置を有する。］
の化合物を、アルキルアルコール存在下において塩基で処理すること、および（ｂ）式Ｉの化合物を結晶性形状で単離することを含む。式Ｉの化合物の前記調製方法の１つの実施態様において、塩基は水性水酸化物塩基であり、アルキルアルコールはメタノールまたはエタノールである。好ましくは、Ｒ４はＢｚであり、式ＩＩの化合物はメタノール中の水性水酸化ナトリウムで処理される。より好ましくは、式ＩＩの化合物および水性水酸化物塩基の反応混合物は、式Ｉの化合物の単離の前に、続けて安息香酸で処理される。
【０００９】
本発明の更なる側面において、上記方法はさらに、式
【００１０】
【化３】
2005508851.tif 000004
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２，およびＲ３は既に定義したとおりである。］
の化合物、もしくは光学異性体、もしくはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物の薬学的に許容な塩を形成することを含む。そのような薬学的に許容な塩の例は、限定はされないが、塩酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩およびパモエート（１，１‘−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩から成る群から選択されるものである。当該塩は好ましくは安息香酸塩である。
【００１１】
本発明の方法により調製されうる化合物は以下の化合物を含む：
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−２−メトキシ−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
６−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルニコチンアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソプロピルベンズアミド；
３−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
２−クロロ−４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−３−メトキシ−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
３−クロロ−４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（３−メトキシフェニル）−エチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジンベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−モルホリンベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソブチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−アリルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズアミド；
５−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルピコリンアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ブチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ペンチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−フェニルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−クロロベンジル）ベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
５−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルフタルイミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エトキシベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−シクロプロピルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロパルギルベンズアミド；
４−｛Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド；および
４−｛Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル｝アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド。
【００１２】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００１３】
【化４】
2005508851.tif 000005
［式中、Ａｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される、１またはそれ以上の、好ましくは１または２の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール、またはピリジル、チエニル、フリル、ピロリルおよびピリミジルから選択されるヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびスルホニルメチルから独立に選択される１またはそれ以上の、好ましくは１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＯＹであり、ここでＹはヒドロキシの保護基であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、水素原子；ヒドロキシ；ヒドロキシおよびハロから独立に選択される１またはそれ以上の、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；ならびにハロ、フェニルＣ１−Ｃ７アルキル、ハロで置換されたフェニルＣ１−Ｃ７アルキル、および（ＣＨ２）ｎＸ−Ｒ０（式中、ｎは１または２である。）で置換されていてもよいフェニルから独立に選択され；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロにより置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；および
Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキル、またはＡｒ２がフェニルの場合、−Ａｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−はフタルイミド基でかつＲ３はＣ１−Ｃ７アルキルであり；および
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、またはトリアリールシリルである。］
の化合物、もしくは光学異性体、もしくはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物の調製方法も提供する。当該方法は、式ＩＩＩ：
【００１４】
【化５】
2005508851.tif 000006
［式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は既に定義されたとおりである。］
の化合物を、式ＩＶ：
【００１５】
【化６】
2005508851.tif 000007
［式中、Ａｒ１およびＲ４は既に定義されたとおりであり、対応するキラル中心において目的の式ＩＩの化合物と同じ立体化学配置を有し；Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。］
の化合物と反応させることを含む。好ましくは、該方法は、式中のＸが塩素原子でありＲ４がＢｚである式ＩＶの化合物を用いて行われる。
【００１６】
本発明の１つの実施態様において、式ＩＩＩの化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は既に定義されたとおりである。）は、縮合剤存在下、式Ｖ
【００１７】
【化７】
2005508851.tif 000008
［式中、Ａｒ２およびＲ１は既に定義されたとおりである。］
の化合物を、式ＶＩ
【００１８】
【化８】
2005508851.tif 000009
［式中、Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりである。］
の化合物と反応させることにより形成される。
【００１９】
式ＩＩＩの化合物の調製の前記方法において、前記縮合剤は、好ましくは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ，Ｎ’−ジシクロカルボジイミドから成る群から選択される。
【００２０】
本発明はまた、式ＩＶ
【００２１】
【化９】
2005508851.tif 000010
［式中、Ａｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される、１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ４は既に定義したとおりであり、およびＸはヒドロキシである。］
の化合物、もしくは光学異性体、もしくはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物の調製方法を提供する。当該方法は、Ｒ４Ｏ基が結合する炭素において、目的の式ＩＶの化合物の対応するキラル中心と同じ立体化学配置を有する式ＶＩＩ：
【００２２】
【化１０】
2005508851.tif 000011
［式中、Ｒ４は既に定義したとおりである。］
の化合物またはその酸付加塩を、式ＶＩＩＩ：
【００２３】
【化１１】
2005508851.tif 000012
［式中、Ａｒ１は既に定義したとおりであり、Ａｒ１が結合する炭素において、目的の式ＩＶの化合物の対応するキラル中心と同じ立体化学配置を有する。］
の化合物と反応させることを含む。
【００２４】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００２５】
【化１２】
2005508851.tif 000013
［式中、Ａｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される、１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。］
の化合物、もしくは光学異性体、もしくはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物の調製方法を提供する。当該方法は、式ＩＶａ：
【００２６】
【化１３】
2005508851.tif 000014
［式中、Ａｒ１およびＲ４は既に定義したとおりであり、式ＩＶの化合物と同じ立体化学配置を有する。］
の化合物を、塩基存在下、ｐ−トルエンスルホニルハライドおよびメタンスルホニルハライドから成る群から選択される試薬と反応させることを含む。好ましくは、Ａｒ１はフェニルであり、およびＲ４はＢｚである。
【００２７】
式ＩＶの化合物の前記調製方法において、前記塩基は好ましくは、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルメチルアミン、およびジエチルイソプロピルアミンからなる群から選択される。好ましくは、本発明の方法は、Ｘは塩素原子であり、かつ試薬はメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）として行われる。
【００２８】
本発明はさらに、式Ｉａ：
【００２９】
【化１４】
2005508851.tif 000015
［式中、Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣＦ３から独立に選択される、１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、水素原子；１またはそれ以上のハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ならびにハロ、フェニルＣ１−Ｃ７アルキル、ハロで置換されたフェニルＣ１−Ｃ７アルキル、および（ＣＨ２）ｎＸ−Ｒ０（式中、ｎは１または２である。）で置換されていてもよいフェニルから独立に選択され；
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；および
Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキル、またはＡｒ２がフェニルの場合、−Ａｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−はフタルイミド基でかつＲ３はＣ１−Ｃ７アルキルであり；もしくは
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロから独立に選択される１、２または３の置換基により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する。］
の化合物、もしくは光学異性体、もしくはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物を結晶性の形状として調製する方法も提供する。当該方法は、（ａ）対応するキラル中心において目的の式Ｉａの化合物と同じ立体化学配置を有する式ＩＩａ：
【００３０】
【化１５】
2005508851.tif 000016
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、既に式Ｉの化合物において定義したとおりであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、またはトリアリールシリルである。］
の化合物を、メタノールおよびエタノールから選択されるアルコールの存在下において塩基で処理すること、および（ｂ）式Ｉａの化合物を結晶性の形状で単離することを含む。好ましくは、Ｒ４はＢｚであり、および用いられる塩基は水性水酸化物塩基である。より好ましくは、当該塩基は水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムであり、当該アルコールはメタノールである。本発明の好ましい側面において、当該方法はさらに、塩基による処理の後に、反応混合物を安息香酸に接触させることを含みうる。
【００３１】
本発明の方法はさらに、式Ｉａ：
【００３２】
【化１６】
2005508851.tif 000017
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、既に式Ｉの化合物において定義したとおりである。］
の化合物、もしくは光学異性体、もしくはその２またはそれ以上の立体異性体のラセミまたは光学活性混合物の塩を形成することを含み、当該塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩およびパモエート（１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩から成る群から選択されるものである。
【００３３】
本発明の方法に従って調製される式Ｉのヒドロキシピロリジニルエチルアミン化合物は、良好なカッパーレセプターアゴニスト活性を示し、従って哺乳類の被験者、特にヒト被験者の治療のための、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤または神経保護剤として有用であり、および、関節炎、卒中、または腹痛の治療にもまた有用である。特に、これらの化合物は、急性および慢性の痛みに対する鎮痛剤として有用である。また、該化合物は、被験者における、例えば火傷（ｂｕｒｎｓ：熱、酸またはその他の薬剤との接触により誘発される）、熱傷（ｓｃａｌｄ：熱い液体または蒸気との接触により誘発される）またはリウマチなどにより引き起こされる、末梢媒介性の（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｅｄｉａｔｅｄ）炎症性疼痛のための鎮痛剤としても有用である。
【００３４】
本発明の方法により調製される化合物は、哺乳類の被験者において、オピオイドカッパーレセプターに対するアゴニスト活性が必要な病状の治療のためにもまた有用であり、当該治療は、前記被験者に対して治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００３５】
本明細書において、用語「ヒドロキシの保護基」は、合成手順の間に好ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護するための官能基を意味し、限定はされないが、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびトリアルキルシリルを含む（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ、１９９９を参照のこと。）。
【００３６】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む、直鎖または分枝アルキルを意味する。
【００３７】
本明細書で用いる用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、限定はされないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、２，３−ジメチルブト−２−エニルなどを含む、直鎖または分枝アルケニルを意味する。
【００３８】
本明細書で用いる用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、限定はされないが、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−メチルブト−３−イニルなどを含む、直鎖または分枝アルキニルを意味する。
【００３９】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む、環化したアルキル環を意味する。
【００４０】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む、直鎖または分枝−ＯＲ（ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を意味する。
【００４１】
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
用語「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」は、限定はされないが、１〜１３（好ましくは１〜５）のハロゲン原子で置換された、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む、１〜６の炭素原子の直鎖または分枝のハロ置換アルキルを意味する。
【００４２】
用語「ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ」は、１〜１３（好ましくは１〜３）のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシを意味する。
用語「ハロで置換されたフェニルＣ１−Ｃ７アルキル」は、その末端の炭素原子に結合したフェニル基を有し、該フェニル基が１〜５（好ましくは１〜２）のハロゲン原子により置換されているＣ１−Ｃ７アルキルを意味する。
【００４３】
用語「１またはそれ以上の置換基」は、少なくとも１から、分子の結合および構造の面から可能な置換基の最大数までを意味する。
より具体的には、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物を調製するための上記方法に関し、式中：
Ａｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される、１〜３の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される、１〜３の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、水素原子；ヒドロキシおよびハロから独立に選択される１またはそれ以上の、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ３−Ｃ６（好ましくはＣ３−Ｃ４）シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６（好ましくはＣ２−Ｃ３）アルキニル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；ならびにハロ、フェニルＣ１−Ｃ７アルキル、ハロで置換されたフェニルＣ１−Ｃ７アルキル、および（ＣＨ２）ｎＸ−Ｒ０（式中、ｎは１または２である。）から独立に選択される１またはそれ以上の、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいフェニルから独立に選択され；
Ｒ０はＣ１−Ｃ３アルキル、またはＡｒ２がフェニルの場合、−Ａｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−はフタルイミド基でかつＲ３はＣ１−Ｃ７アルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロにより置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する。
【００４４】
さらに、本発明の他のより具体的な実施態様は、式Ｉの化合物に関し、式中：
Ａｒ１は、塩素原子、ヒドロキシ、メトキシ、およびカルボキシメトキシから独立に選択される、１またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は、塩素原子、フッ素原子およびメトキシから独立に選択される、１またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシおよびフッ素原子から独立に選択される１またはそれ以上の、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７（好ましくはＣ１−Ｃ５）アルキル；Ｃ２−Ｃ６（好ましくはＣ２−Ｃ４）アルケニル；ハロで置換されたフェニルメチル；またはフェニルであり；および
Ｒ３は水素原子またはメチルであり：または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジンまたはモルホリン環を形成する。
【００４５】
本発明の他のより具体的な実施態様は、式Ｉの化合物に関し、式中：
Ａｒ１は、カルボキシメトキシから選択される、１またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は、メトキシから独立に選択される、１またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２または３の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはピリジルであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、１、２または３のヒドロキシ基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルであり；およびＲ３は水素原子である。
【００４６】
発明の詳細な開示
本発明の式Ｉのカッパーアゴニスト（カッパーレセプターアゴニスト）は、以下の反応式に示すように調製されうる。特に示さない限り、以下の反応式において、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の式Ｉの化合物の定義のように定義される。
【００４７】
反応式１
【００４８】
【化１７】
2005508851.tif 000018
反応式１に示すとおり、式中Ｘはヒドロキシである、式ＩＶの置換ピロリジニルエタノールを形成するために、置換されていてもよいスチレンオキシドＶＩＩＩは、式ＶＩＩのピロリジニルベンゾエートと、水性水酸化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下または非存在下において反応させられうる。この反応は、反応に不活性な溶媒（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチレンクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２）、水、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサン）存在下または非存在下において行ってもよい。この反応は、約−７８℃からおよそ溶媒の沸点までの温度において、好ましくはおよそ室温からおよそ溶媒の沸点までにおいて、約５分から約４８時間、好ましくは約０．５〜約１２時間の範囲の時間行うことができる。式ＩＶ（式中、ＸはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で、メタンスルホニルハライド、好ましくはメタンスルホニルクロリド、またはトルエンスルホニルハライドにより処理することができ、その後の式ＩＩＩのベンズアミドとのカップリングにより、式ＩＩの中間体化合物が得られる。このカップリング反応は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの塩基の存在下または非存在下、水、ＥｔＯＨまたはＤＭＦなどの適切な極性溶媒中で、およそ室温からおよそ溶媒の沸点までで、１５分から２４時間行われうる。
【００４９】
式ＩＩの中間体化合物を、その後、アルキルアルコールまたは水の存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの水性塩基と接触させ、式Ｉのヒドロキシピロリジニルエチルアミン化合物を得る。好ましい試薬には、メタノールおよび水の存在下、水酸化リチウムが含まれる。適した溶媒は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物である。反応は−３０から１００℃、通常は２５〜６０℃の範囲の温度で、３０分から２４時間、通常は約５５℃で４〜１２時間行われうる。好ましくは、反応混合物は、−３０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃の範囲の温度において、３０分から２４時間、アルコール性溶媒に溶解または懸濁したカルボン酸で処理され、その後約４〜１２時間、１０〜３０℃の、好ましくは１５〜２５℃の範囲の温度に、最も好ましくは約２０℃に冷却される。好ましくは、前記カルボン酸は安息香酸であり、前記溶媒はイソプロピルアルコール／水である。得られる生成物は、純粋な結晶性物質として単離されうる。
【００５０】
本発明の新規な方法で調製される式Ｉの化合物は塩基性であり、したがって酸付加塩を形成しうる。すべてのそのような塩は、この発明の範囲内に存在する。しかし、哺乳類の投与においては、医学的に許容である酸付加塩が使用される必要がある。該酸付加塩は、標準的な方法、例えば、塩基性または酸性化合物を、実質的に等しい割合で、水、またはメタノールまたはエタノールなどの有機溶媒、もしくはそれらの混合物中で接触させることにより調製されうる。当該塩は、溶媒を留去することにより単離されうる。形成されうる一般的な塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩およびパモエート（１，１‘−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩である。
【００５１】
本発明の方法により調製されるカッパーアゴニスト化合物は、オピオイドカッパーレセプターに対する顕著なアゴニスト活性を示し、したがって哺乳類の被験者、特にヒト被験者の治療のための、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤または神経保護剤として有用であり、および、関節炎、卒中、または腹痛などの機能性腸疾患の治療にもまた有用である。
【００５２】
本発明の方法により調製される式Ｉのカッパーアゴニスト化合物の活性は、オピオイドレセプター結合活性により実証される。そのような活性は、モルモットの全脳のホモジネートにおいて、Ｒｅｇｉｎａ、Ａ．らによってＪ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓ．，第１２巻、第１７１−１８０頁、１９９２年に記載されたように決定されうる。要約すれば、組織ホモジネートを標識化リガンドと試験化合物の存在下、３０分間２５℃でインキュベートする。ミュー部位は、１ｎＭの（３Ｈ）−［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）により、デルタ部位は１ｎＭの（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）により、およびカッパー部位は０．５ｎＭの（３Ｈ）−Ｃｌ−９７７により標識化される。非特異的結合は、１μＭのＣｌ−９７７（カッパー）、１μＭのＤＡＭＧＯ（ミュー）、１μＭのＤＰＤＰＥ（デルタ）の使用により測定される。データは、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの等式を使用した非線形フィッティングプログラムにより得られるＩＣ５０値として表現される。実施例で調製されるいくつかの化合物は、０．０１〜１００ｎＭの範囲でカッパーレセプターに対する強力なＩＣ５０値を示した。
【００５３】
本発明の方法により調製されるカッパーアゴニスト化合物の、中枢神経系における鎮痛活性は、Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ，Ｈ．らにより、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１０４巻、第３５−４４頁、１９９１年に記載されたように、ホルマリン試験により実証される。この試験において、雄のＳＤラット（８０−１００ｇ）に、０．１％メチルセルロース生理食塩水中に溶解した試験化合物または賦形剤を皮下注射する。３０分後、５０μｌの２％ホルマリンを後足に注射する。観察期間毎の注射された足をなめる回数を、ホルマリンの注射の１５−３０分後に測定し、対応する賦形剤投与群と比較した阻害％として表現する。実施例で調製したいくつかの化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．未満の範囲の強力なＥＤ５０値を示した。
【００５４】
本明細書に記載されたように調製されるカッパーアゴニストの抹消性急性疼痛に対する活性は、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏアッセイ（Ｍ．Ｅ．Ｐｌａｎａｓ、Ｐａｉｎ、第６０巻、第６７−７１頁、１９９５年）によって実証されうる。この試験において、雄のＳＤラット（１００−１２０ｇ）が使用され、右足において痛みを与える限界がＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）法により測定された。アッセイ条件への順化のための３日の経過後、実験が実施された。０．１ｍｌ／右足のカラゲニンの１％溶液を足の裏に注射することにより、痛覚過敏を誘引した。くさび形のピストンにより右足の裏に痛圧を加え、カラゲニン注射から３．５時間および４．５時間後の反応のレベルを測定した。以下に記載する実施例において調製したいくつかの化合物は上記の手順に従って試験され、急性疼痛に対する良好な活性（すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．未満のＥＤ５０値）を示した。
【００５５】
抹消の慢性の疼痛に対するカッパーアゴニストの活性は、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第５７巻、第３７１−３７８頁、１９９５年において報告されたように、Ｊｕｄｉｔｈ  Ｓ．Ｗａｋｅｒらによって記載された手順に従って、アジュバントにより誘引される痛覚過敏により実証される。この試験において、接種のときに重さ１８０−２３０ｇの雄のＳＤラットを使用した。アジュバント関節炎を起こすために、ラットをエーテルで麻酔し、０．０５ｍｌのパラフィンオイル（２ｍｇ／ｍｌ）に懸濁したマイコバクテリウム  ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を、右後ろ足の足蹠（ｆｏｏｔｐａｄ）に皮内接種した。Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏアッセイ（既述した通り）と同じ方法を用いて、痛みを与える限界を、パウプレッシャー試験（ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｅｓｔ）により評価し、浮腫は足の幅として測定した。アッセイは全期間通して行った。
【００５６】
本発明の方法により調製されるカッパーアゴニストの鎮静作用は、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７９巻、第７３１−７３６頁、１９８３年にＨａｙｅｓ，Ａ．Ｇ．らによって記載されたロータロッド試験（Ｒｏｔａｒｏｄ  Ｔｅｓｔ）により決定されうる。この試験において、回転する棒（直径９ｃｍ、回転速度５ｒｐｍ）の上でバランスを取る能力により、６−１０の雄のＳＤラット（１００−１２０ｇ）の群を選抜する。その後、０．１％メチルセルロース生理食塩水に溶解した試験化合物を、選抜したラットに皮下注射する。処理から３０分後、該動物について再び試験し、１５０秒間で２倍以上棒から落下したラットを運動機能障害を示しているものと認め、その動物の動作（すなわちロータロッド上での時間）を記録する。ＥＤ５０値は、対照群において観察された動作時間を有する薬剤の薬量として定義される。以下に記載する実施例において調製したいくつかの化合物は、上記の方法に従って試験を行った。
【００５７】
カッパーアゴニストの利尿作用は、Ａ．Ｂａｒｂｅｒら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１１１巻、第８４３−８５１頁、１９９４年）によって記載された方法に従って決定されうる。以下に記載する実施例において調製したいくつかの化合物は、上記の方法に従って試験を行った。
【００５８】
本発明の方法により調製される式Ｉのカッパーアゴニスト化合物は、経口、非経口または局所の経路のうちのいずれかにより、哺乳類に投与されうる。治療を受ける被験者の重量および状態、治療する疾患の状況および選択される具体的な投与経路に依存して、必然的に変動は生じるものの、好ましい薬量は、１日当たりの体重１ｋｇ当たりで、０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲であり得る。しかし、単回投与または分割投与による１日当たりの体重１ｋｇ当たりで、０．０１ｍｇから１ｍｇの範囲の薬量は、手術後の患者の痛みおよび慢性病により生じる痛覚過敏のような痛みの治療のためにヒトに使用するのが最も望ましい。
【００５９】
本発明の方法により調製される化合物は、既に示した経路のいずれかにより、単独で、もしくは薬学的に許容な担体または希釈剤との組み合わせにより投与されうる。そのような投与は、単回または複数回投与により実施されうる。より具体的には、これらの治療剤は、多種多様な異なる剤形として投与されうる。すなわち、これらは錠剤、カプセル、ロゼンジ剤、トローチ、あめ玉、散剤、スプレー、クリーム、塗り薬（ｓａｌｖｅ）、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップなどの形状の中に、薬学的に許容で不活性な種々の担体と組み合わせられ得る。そのような担体は、固体希釈剤または充填剤、無菌の水性媒体および種々の無毒の有機溶媒などを含む。さらに、経口用医薬組成物は、適当に甘味料および／または香味料を加えられ得る。一般的に、本発明の方法により調製される治療上有効な化合物は、重量で５％〜７０％、好ましくは１０％〜５０％の濃度レベルで、そのような剤形中に存在する。
【００６０】
経口投与において、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウムおよびグリシンなどの種々の添加剤を含む錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどのような顆粒化結合剤とともに、スターチ（好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカスターチ）、アルギン酸および任意のケイ酸錯塩などの種々の崩壊剤を加えて使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化目的においてしばしば有用である。類似するタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。これに関連する好ましい物質は、高分子量のポリエチレングリコール、およびラクトースまたは乳糖を含む。経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれる場合は、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々のそれらの組み合わせなどの希釈剤とともに、種々の甘味剤または香味剤、着色料または色素、また必要な場合は乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせられうる。
【００６１】
本発明の方法により調製される化合物の、ゴマ油またはピーナッツ油のいずれかまたは水性プロピレングリコール中の溶液は、非経口投与のために使用されうる。必要な場合は、水溶液は適切に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）されるべきであり、液体希釈剤によりまず等張となる。これらの水溶液は静脈内注射の目的に適している。油性溶液は、関節内注射、筋肉内注射および皮下注射の目的に適している。無菌状態下でのこれらのすべての溶液の調製は、当該技術分野の当業者によりよく知られている標準的な薬学上の技術により容易に達成される。さらに、皮膚の炎症状態の治療の際に、本発明の方法により調製される化合物を局所的に投与することも可能であり、これは好ましくは、標準的な薬学上の実務にしたがって、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などの方法によりなされうる。
【００６２】
実施例および製造例
本発明は以下の実施例および製造例により説明される。しかし、本発明はこれらの実施例および製造例の特定の内容に限定されるものではないと理解されるべきである。
【００６３】
融点はブチ（Ｂｕｃｈｉ）ミクロ融点測定装置を用いて測定し、修正はされていない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に示さない限りＪＯＥＬ  ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０、２７０ＭＨｚ）によりＣＤＣｌ３中で測定し、ピークの位置は、テトラメチルシランからの低磁場側への１００万分の１率（ｐｐｍ）で表現する。ピークの形状は次のように示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。
【００６４】
製造例１
（Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジルピロリジン塩酸塩：
氷冷したジクロロエタン（２１Ｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール（６．９０ｋｇ、３８．９モル）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（５Ｌ）中のベンゾイルクロリド（５．７５ｋｇ、４０．８モル）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温し、さらに２時間攪拌した。反応の終了を確認して、メチル  ｔ−ブチル  エーテル（２６Ｌ）を加え、得られたスラリーを−１０℃で２時間攪拌した。固体をろ過により単離し、メチル  ｔ−ブチル  エーテル（１４Ｌ）を用いて洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、表題のピロリジン（１１．８ｋｇ、９６．６％）を無色の結晶物質として得た。
【００６５】
【化１８】
2005508851.tif 000019
製造例２
（Ｓ）−３−ベンゾイルオキシピロリジン塩酸塩：
２−プロパノール（１１８Ｌ）中の（Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジルピロリジン塩酸塩（１１．８ｋｇ、３７．０モル）の４０℃の温かい懸濁液を、５０ｐｓｉｇで１２時間、１０％パラジウム−カーボン（２．３５ｋｇ、５０％の湿式）により水素化した。反応の終了を確認し、当該混合物をセライトによりろ過し、残ったものをさらに２−プロパノール（３８Ｌ）で洗浄した。ろ液および洗浄溶液をあわせたものを常圧蒸留により濃縮した（総量３５Ｌ）。この段階で、ジイソプロピルエーテル（１０５Ｌ）を１５分かけてゆっくりと加え、得られたスラリーをさらに５５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を−１０℃まで徐々に冷却し、さらに２時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、ジイソプロピルエーテル（３０Ｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、表題のピロリジン（７．３ｋｇ、８６．６％）を無色の結晶物質として得た。
【００６６】
【化１９】
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製造例３
（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチルピロリジン：
水（３５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（１．５２ｋｇ、３８．０モル）の攪拌溶液に、（Ｓ）−３−ベンジルオキシピリジン塩酸塩（７．２０ｋｇ、３３．０モル）および２−メチルテトラヒドロフラン（１４Ｌ）を加えた。当該混合物を静置し、層を分離した。水層をさらに２−メチルテトラヒドロフラン（１４Ｌ）で抽出した。あわせた有機溶液を食塩水（７Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（３．７ｋｇ）で乾燥し、セライトでろ過し、残ったものをさらなる２−メチルテトラヒドロフラン（１８Ｌ）で洗浄した。ろ液および洗浄溶液をあわせたものを減圧蒸留により濃縮した（総量２２Ｌ）。この段階で、１−メチル−２−ピロリジノール（３６Ｌ）を加え、得られた溶液をさらに減圧蒸留し、残った２−メチルテトラヒドロフランを取り除いた。その後、（Ｓ）−スチレンオキシド（４．０ｋｇ、３３モル）の１−メチル−２−ピロリジノール（３６Ｌ）中の溶液を加え、得られた混合物を１２時間１００℃に加熱した。反応が終了したと判断するとすぐに、溶液を２５℃に冷却し、水（２２Ｌ）を少しずつ３０分かけて加えた。種晶を加えた後に、さらに水（２９Ｌ）を少しずつ１時間かけて加え、得られたスラリーをさらに４時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、水（２２Ｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で乾燥し、表題のピロリジン（５．９ｋｇ、５８％）を無色の結晶物質として得た。
【００６７】
【化２０】
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製造例４
（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝エチルピロリジン：
（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチルピロリジン（５．８２ｋｇ、１８．７モル）のジクロロメタン（７０Ｌ）中の溶液を総量６４Ｌまで蒸留する。得られた溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（６．２５Ｌ、４４．９モル）で処理し、その後３０分かけてメタンスルホニルクロリド（１．７４Ｌ、２２．４モル）をゆっくり加えた。その後、当該溶液を２０℃に昇温し、さらに３０分間攪拌した。反応が終了したと判断するとすぐに、４−（Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド（３．５９ｋｇ、１８．７モル）を加え、得られた溶液を１２時間加熱還流した。反応の終了を確認した後に、有機混合物を２０℃に冷却し、水（２０Ｌ）、塩酸（１Ｍ、２０Ｌ）、塩酸（１Ｍ、１０Ｌ）、食塩水（１０Ｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２９Ｌ）および水（２０Ｌ）を用いて連続して洗浄した。有機層を常圧蒸留により総量１２Ｌまで濃縮した。当該溶液を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（２９Ｌ）を加え、当該混合物をさらに常圧蒸留により総量１２Ｌまで濃縮した。当該溶液を２５℃まで冷却し、３０分かけてヘキサン（２Ｌ）を少しずつ加えた。種晶を加えた後に、さらなるヘキサン（１２．５Ｌ）を１時間かけてゆっくりと加え、得られたスラリーをさらに１２時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、ヘキサン（１７．５Ｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で乾燥し、表題のピロリジン（７．２４ｋｇ、８０％）を無色の結晶物質として得た。
【００６８】
【化２１】
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製造例５
（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝エチルピロリジン：
（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝エチルピロリジン（７．２４ｋｇ、１４．９モル）の２−プロパノール（２２Ｌ）中の攪拌溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ、１８．２Ｌ）を加えた。得られたスラリーを５５℃に加熱し、４時間攪拌した。反応の終了を確認後、当該溶液を４０℃まで冷却し、仕様を定めない（ｓｐｅｃ−ｆｒｅｅ）ろ過をした。その後、安息香酸（４．３７ｋｇ、３５．８モル）の２−プロパノール（１４．５Ｌ）中の５５℃に温めた溶液を、反応混合物に加えた。得られたスラリーを２時間かけて徐々に２０℃まで冷却し、さらに同じ温度で１２時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、２−プロパノール（７．２Ｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で乾燥し、表題のピロリジン（６．３０ｋｇ、８１％）を無色の結晶物質として得た。
【００６９】
【化２２】
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【国際調査報告】
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