(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中：ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキル；Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル；Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル；Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン；Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６；Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル；ｍは０または１ないし３の整数；ｎは１ないし３の整数；ｐは１ないし２の整数；ＸおよびＹは、独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２；ただし、ｉ）ＸおよびＹの両方が共にＣ（Ｏ）であることはなく、ｉｉ）ＸおよびＹの両方がＣＨ２であり、ｐが１である場合、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ６以外の基である］で示されるピペリジン誘導体、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物、その製法ならびにそのタキキニンにより媒介される症状の治療における使用に関する。【化１】2005524636.tif 000016                          （Ｉ）
2005524636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005524636.tif 000012
（Ｉ）
［式中：
ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐは１ないし２の整数であり；
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である；
ただし、
ｉ）ＸおよびＹの両方が共にＣ（Ｏ）であることはなく、
ｉｉ）ＸおよびＹの両方がＣＨ２であり、ｐが１である場合、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ６以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒがハロゲン（例えば、フッ素）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍが０または１ないし２の整数であることが好ましい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基である、ところの請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子またはメチル基である、ところの請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子またはメチル基である、ところの請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がトリフルオロメチル基またはハロゲン（すなわち、塩素）である、ところの請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素、メチル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、ところの請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１である、ところの請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒがフェニル環の２および／または４位にある、ところの請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２であり、Ｒ４基がフェニル環の３および５位にある、ところの請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがフッ素および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ１がメチル基であり；
Ｒ２が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ４がトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が水素、メチル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
ｍが１または２であり；
ｎが２であり；
ｐが１である、
ところの請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）および溶媒和物。
【請求項１３】
治療にて用いるための請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療に用いられる医薬の製造における、請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療における、請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを混合して含む、医薬組成物。
【請求項１７】
特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療における、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005524636.tif 000013
（ＩＩ）
で示される化合物を、適当な金属の還元剤の存在下、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005524636.tif 000014
（ＩＩＩ）
［式中、ＸはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、ＹはＣＨ２である］
で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得；
ｂ）式（ＶＩＩ）：
【化４】
2005524636.tif 000015
（ＶＩＩ）
［式中、Ｐは窒素保護基であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を環化して、ＹがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物を得；
その後、必要ならば、あるいは所望により１またはそれ以上の以下の工程：
ｉ）いずれの保護基も除去する工程；
ｉｉ）化合物をその塩または溶媒和物として単離する工程；
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分ける工程
を含む、請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、Ｃ−アリールピペリジン誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
特に、本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンの強力かつ特異的なアンタゴニストである、新規な化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＷＯ９９／３７３０４は、とりわけ、Ｘａ因子阻害剤としてのいくつかの２−アリール−１,４−二置換されたピペリジン誘導体を開示する。かかる化合物は哺乳動物種の血液凝固阻害剤として有用である。
ＷＯ９７／１６４４０およびＷＯ０２／３２８６７は、ＮＫ１アンタゴニストとしてのある種の２−アリール−１,４−二置換されたピペリジン誘導体を開示する。
しかしながら、上記した刊行物には、本願において特許請求されているいずれの化合物に関する開示も示唆もない。
【０００３】
（発明の開示）
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005524636.tif 000003
（Ｉ）
【０００４】
［式中：
ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
【０００５】
Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐは１ないし２の整数であり；
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である；
ただし、
ｉ）ＸおよびＹの両方が共にＣ（Ｏ）であることはなく、
ｉｉ）ＸおよびＹの両方がＣＨ２であり、ｐが１である場合、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ６以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００６】
本発明のさらなる具体例は、
ＲがハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ６がＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｍが０または１ないし３の整数であり；
ｎが１ないし３の整数であり；
ｐが１ないし２の整数であり；
ＸおよびＹが、独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である；
ただし
ｉ）ＸおよびＹが共にＣ（Ｏ）であることはなく、
ｉｉ）ＸおよびＹが共にＣＨ２である場合、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル以外の基である、
式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機または無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩を包含する。
溶媒和物は、例えば、水和物である。
以下、本発明に係る化合物と言えば、式（Ｉ）の化合物と、その医薬上許容される溶媒和物と共に医薬上許容される酸付加塩の両方を包含する。
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、結晶形態にて、および／または無定形にて、あるいはその混合物として得ることができる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも２個のキラル中心（すなわち、式（Ｉ）にて＊で示される炭素原子）を含有することを当業者であれば理解するであろうし、これらの化合物は式（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）で示される。
【化２】
2005524636.tif 000004
１ａ                                  １ｂ
2005524636.tif 000005
１ｃ                                    １ｄ
【０００９】
くさび型結合はその結合が紙面の上にあることを示すものであり、それはβ配置に対応する。破線結合はその結合が紙面の下にあることを示すものであり、それはα配置に対応する。
一般に、以下に示す具体的な化合物において、ピペリジン環の２位にあるβ配置はＲ配置に相当し、ピペリジン環の４位にあるβ配置はＳ配置に相当する。ピペリジン環の２位にあるα配置はＳ配置に相当し、ピペリジン環の４位にあるα配置はＲ配置に相当する。２および４位のＲまたはＳ配置への帰属は、Cahn、Ingold and Prelog、Experientia １９５６、１２、８１の法則に従って行った。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物においてさらなる不斉炭素原子も存在しうる。Ｒ２とＲ３が同じ基でない場合、式（Ｉ）の化合物は少なくとも４個の不斉炭素原子を有する。
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのすべての混合物（ラセミ体を含む）を含め、すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれ、式（Ｉ）の化合物への言及は、特記しない限り、すべての立体異性体に及ぶと理解すべきである。
さらには、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は多形態として存在してもよく、それも本発明に含まれる。
【００１１】
一の基または一の基の一部として、本願明細書に用いられる「Ｃ１−４アルキル」なる語は、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖のアルキル基をいうものであり；かかる基の例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの炭素数３ないし７の非芳香族単環式炭化水素環を意味する。
【００１２】
式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、ピペリジン環の２位の炭素原子がβ配置にある化合物である。
Ｒがハロゲンである場合、これは適当には塩素であり、より好ましくはフッ素であって、ＲがＣ１−４アルキルである場合、これは適当にはメチルまたはエチルであって、ｍは０または１ないし２の整数である。
Ｒ２またはＲ３の適当な基として、水素、メチル、エチルまたはプロピル基が挙げられる。
【００１３】
Ｒは好ましくはハロゲン（例えば、フッ素）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍは好ましくは０または１ないし２の整数である。
Ｒ１は好ましくはメチル基である。
Ｒ２は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ３は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ４は好ましくはトリフルオロメチル基またはハロゲン（すなわち、塩素）である。
Ｒ５は好ましくは水素、メチル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
ｐは好ましくは１である。
【００１４】
式（Ｉ）の好ましい一連の化合物は、Ｒが各々独立してハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍが０、１または２である化合物である。より好ましくは、ｍは１または２である。この一連の化合物の範囲内において、Ｒがフェニル環の２および／または４位にある化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物（ｎが２である）は好ましい一連の化合物であり、この一連の化合物の範囲内で、Ｒ４基はフェニル環の３および５位にあるのが好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）のさらに好ましい一連の化合物は、
Ｒがフッ素および／またはメチルであり；
Ｒ１が好ましくはメチル基であり；
Ｒ２が好ましくは水素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が好ましくは水素原子またはメチル基であり；
Ｒ４がトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が好ましくは水素、メチル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
ｍが１または２であり；
ｎが２であり；
ｐが１である、
ところの化合物である。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
【００１７】
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
またはその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニストであり、かくして、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療において有用である。
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドのファミリーである。それらは下等生物および高等生物の両方の病理に積極的に関与している。哺乳動物における主たるタキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質および神経モジュレーターとして作用する。哺乳動物性タキキニンは多くのヒトの疾病の病態生理学に関与している可能性がある。
３つの型のタキキニン受容体、すなわちＮＫ１（ＳＰ−優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ−優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ−優先的）が同定されており、それらは中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系に広く分布している。
特に、本発明の化合物はＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
【００１９】
そのタキキニン受容体（とりわけ、ＮＫ１受容体）アンタゴニストとしての効能に基づいて、本発明の化合物はＣＮＳ障害および精神障害の治療に、特に鬱状態の治療または予防に、および／または不安の治療において特に有用である。
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組換え型ヒトＮＫ１受容体から、ならびにスナネズミおよびマーモセットの大脳皮質のホモジナートから、［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わる化合物の能力を測定することで、ＮＫ１−受容体結合アフィニティーをインビトロにて決定した。
ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞からの膜の調製は、実質的には、Beattieら（Br. J. Pharmacol、１１６：３１４９−３１５７、１９９５）の記載に従って行った。
【００２０】
ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞を５ｍＭ  ＥＤＴＡを配合したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に入れ、４℃にて９１３ｇで８分間遠心分離に付した。ついで、細胞を１０倍容量の膜調製緩衝液（０．１ｍＭのロイペプチン、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのペファブロク（Pefabloc）および２μＭのペプスタチンＡを含有するＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再び懸濁させて均質にした。その懸濁液を４℃、４８０００ｇで２０分間遠心分離に付した。その最終ペレットを再び１０倍容量の膜調製緩衝液に懸濁させ、再び均質にした。ついで、必要となるまで、膜懸濁液を−８０℃で凍結させた。
【００２１】
２００μｌのアッセイ容量は、２μｌのＤＭＳＯまたは増加する濃度のＤＭＳＯに溶かした試験化合物（１ｐＭないし１μＭの最終濃度）、１００μｌの［３Ｈ］−ＳＰ（０．５ｎＭの最終濃度）および１００μｌの膜懸濁液（ウェル当たり８μｇの蛋白）をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｎＣｌ２および０．０２％のＢＳＡ）に配合してなる。インキュベーションを室温で４０分間行った。冷却したＳＰ（１μＭ）を添加することで非特異的結合を特定した。迅速濾過により反応を止めた。濾紙を２００μｌの氷冷０．９％ｗ／ｖＮａＣｌで５回洗浄し、放射活性をマイクロプレートのシンチレーションカウンターにて計数した。各実験において、ディスプレーサーをあらゆる濃度にて２回づつ試験した。
【００２２】
スナネズミ（６０ｇ、チャールズ・リバー）および標準的なマーモセット（カリスリックス・ジャッカス（Callithrix jacchus）、３００−４００ｇ、ＧＳＫコロニー、ヴェローナ、イタリア）の大脳皮質のホモジナートを次のように調製した：新しい組織を秤量し、粉砕して１０倍容量の膜調製緩衝液にて均質にした。
ついで、そのホモジネートを４８０００ｇで２０分間遠心分離に付し、そのペレットを１０倍容量の膜調製緩衝液に再び懸濁させることでもう一度洗浄し、４８０００ｇで２０分間遠心分離に付した。その最終ペレットを７−１０倍容量の膜調製緩衝液に再び懸濁させ、アリコートに細分し、使用まで−８０℃で凍結させた。
４００μｌのアッセイ容量は、１００μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｎＣｌ２、および０．０２％のＢＳＡ）と、４μｌのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶かした増加する濃度の試験化合物（１ｐＭ−１μＭの最終濃度）と、１００μｌのインキュベーション緩衝液中の［３Ｈ］−ＳＰ（０．５ｎＭ−０．８ｎＭの最終濃度）と、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのバシトラシンおよび０．５μＭのホスホルアミドンを含有する２００μｌのインキュベーション緩衝液中の膜懸濁液（スナネズミについて０．６ｍｇの蛋白、およびマーモセットについて０．８ｍｇの蛋白）とからなる。インキュベーションを室温で６０分間行った。冷却したＳＰ（１μＭ）を添加することで非特異的結合を特定した。迅速濾過により反応を止めた。濾紙を１ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および３ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する）で３回洗浄し、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて計数した。
【００２３】
試験化合物の、ｈＮＫ１／ＣＨＯ細胞におけるＳＰまたはＧＲ７３６３２誘発の［Ｃａ２＋］ｉの増加を阻害する可能性を、ＦＬＩＰＲ（fluorimetric imaging plate reader）技法を用いる機能性実験にて測定した。
ｈＮＫ１／ＣＨＯ細胞を密度がウェル当たり６００００個の細胞となるように蒔き、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活化ウシ胎児血清および２ｍＭのグルタミンを補足したハム（Ham）Ｆ−１２培地で一夜培養した。ついで、細胞を標識化するために蛍光性カルシウムインジケーターであるフルオ−４ＡＭ（２μＭ）、有機アニオンの移動阻害剤であるプロベネシド（５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）を含有する培地にて５％ＣＯ２の湿った雰囲気下にて３０分間インキュベートした。２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭのプロベネシド含有のハンク平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した後、細胞を、試験化合物不在（対照）の、あるいは配合した、０．０２％ＢＳＡを含有する洗浄緩衝液中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、細胞蛍光性（ｅｘ＝４８８ｎｍ、ｅｍ＝５１０−５７０ｎｍ）をアッセイ緩衝液中の種々の濃度のＳＰまたはＧＲ７３６３２を添加する前後にてモニター観察した。実験はレーザーを１．０Ｗにセットし、０．４秒の電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラのシャッタースピードを用いて行った。
本発明の化合物はまた、通常の試験、例えば、マーモセット−ヒト脅威試験（Costallら、１９８８）にて抗不安効果を示すことが見いだされた。
【００２４】
本発明の化合物のＮＫ１受容体での作用は慣用的試験法を用いて測定することができる。そこで、中枢神経系に浸透してＮＫ１受容体と結合する能力を、Rupniak & Williams，Eur. J. of Pharmacol.、２６５、１７９−１８３、１９９４に記載のスナネズミのフットタッピング実験に従って、スナネズミの脳室内にサブスタンスＰを付与することで誘発される行動の変化におけるその阻害作用によりインビボにて明らかにした。
本発明の化合物はＣＮＳ障害および精神病の治療、詳細には、Diagnostic Statistical of mental disorder（ＤＳＭ）IV edition edit by American Psychiatric association and international classification Diseases 10 th revision（ＩＣＤ１０）において定義される鬱状態の治療または予防ならびに／あるいは不安症の治療に有用であるが、これらの限定されるものではない。
かくして、例えば、鬱状態は、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性または再発性の大鬱病性エピソード、再発性の主要な鬱病を含む、大鬱障害（ＭＤＤ）を包含し、それは食欲不振、体重減少、非典型的特徴、不安性鬱病、循環病または分娩後発病を含む、精神病的特徴、緊張的特徴、憂鬱な特徴を伴っていてもいなくてもよい。
【００２５】
大鬱障害なる語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非典型的特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害、神経性鬱病、外傷後のストレス障害および対人恐怖症；早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；憂鬱な気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害；鬱型の統合失調性感情障害；ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。大鬱障害は、心筋梗塞、糖尿病、流産などの一般的な医学的症状からも生じうるが、これに限定されるものではない。
「不安」なる語は、広場恐怖症を伴うあるいは伴わないパニック障害、広場恐怖症、例えば、対人恐怖症もしくは広場恐怖症、強迫観念性障害、外傷後のストレス性疾患を含むストレス障害、汎発性不安障害、急性ストレス障害および不安−鬱の混合した障害を包含する。
【００２６】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのごとき外傷性の痛み；腕神経叢のごとき外傷性剥離の痛み；骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎に起こるような関節炎痛などの慢性の痛み；ヘルペス後、神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、化学療法により誘発されるニューロパチー、エイズ関連ニューロパチー、後頭部神経痛、膝の神経痛、舌咽の神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、四肢の痛みなどのニューロパチー性の痛み；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎の痛み、上顎洞の痛み、群発性頭痛などの種々の形態の頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓に起因する痛み；胃腸の痛み；神経エントラップメント痛；スポーツの外傷の痛み；月経困難症；生理痛；髄膜炎、クモ膜炎、筋骨格系疼痛；背中下部の痛み、例えば脊髄狭窄；円板下垂；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕の痛み；かゆみ；ならびに卒中後視床痛などの視床の痛みの治療に有用である。
【００２７】
本発明の化合物は、失夢症（dysomnia）、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および日周期リズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。認識障害は痴呆、健忘症およびその他の認識障害を包含する。
その上、本発明の化合物は、認識および／または記憶力の欠陥のない健常者における記憶および／または認識の亢進剤としても有用である。
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存症の治療；コカイン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への耽溺、あるいはそれらの合併症の治療においても有用である。
【００２８】
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチの炎症の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のごとき胃腸消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症薬により誘発される損傷；ヘルペスおよび湿疹のごとき皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および逼迫性尿失禁のごとき膀胱の炎症性疾患；ならびに目および歯の炎症の治療において有用である。
本発明の化合物はアレルギー障害、特に、蕁麻疹などの皮膚のアレルギー障害、および鼻炎などの気道のアレルギー障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張性統合失調症、非定型型統合失調症、残遺統合失調症の治療または予防にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつき、吐き気の治療においても有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。しかしながら、本発明の化合物は誘導性の嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルなどの癌の化学療法剤；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗−代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどの他の物質；ならびにそれらの組み合わせのごとき薬剤により誘発されるものであってもよく；放射線照射による不快感；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸または腹への照射；毒物；代謝性疾患または感染、例えば、胃炎により惹起されるか、または細菌もしくはウイルスの胃腸への感染中に放出されるようなトキシンなどのトキシン；妊娠；動揺病、めまい、もうろう状態およびメニエル氏病などの前庭障害；術後の不快感；胃腸閉鎖；胃腸の運動性低下；内臓の痛み、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのごときオピオイド性鎮痛薬；ならびにびらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤなどの胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、酸っぱい胃、胸焼け／逆流性、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けなどの胸焼け、消化不良および機能性消化不良により誘発されるものであってもよい。
【００３０】
本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤなどの胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、酸っぱい胃、胸焼け／逆流性、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けなどの胸焼け、消化不良および機能性消化不良（潰瘍様消化不良、運動不全型消化不良および不特定消化不良など）、慢性便秘；乾癬、掻痒および日焼けなどの皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病のごとき血管痙攣性疾患；くも膜下出血後の脳の血管痙攣などの脳虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維形成および膠原病；全身性エリトマトーデスおよび線維症などのリューマチ性疾患などの免疫亢進または抑制に関連した障害；ならびに咳の治療においても有用である。
本発明の化合物はまた、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、慢性疲労症候群および多発性硬化症においても有用である。
【００３１】
本発明の化合物は、慣用的な試験、例えば、モルモットの子供を分けることで誘発される発声の試験（Molewikら、１９９６）にて抗不安活性および抗鬱活性を示すことが見いだされた。
本発明の化合物は痙攣およびてんかんの治療にも有用である。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環状抗鬱剤またはドーパミン作動性抗鬱剤などの他の活性物質と組み合わせて投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとして、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なセロトニンアゴニストとして、スマトリプタン、ラウボルスシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＳＲＩとして、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＮＲＩとして、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な三環状抗鬱剤として、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なドーパミン作動性抗鬱剤として、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
組み合わせて使用される化合物は同時に（同じまたは別個の医薬処方のいずれかにて）または別々に投与することができることが認識されよう。
【００３３】
それゆえ、本発明は、治療、特にヒトの治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様において、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
別のあるいはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００３４】
治療という場合には、確立された徴候の予防ならびに緩和を含むことを意図することが理解されよう。式（Ｉ）の化合物を原料の化学物質として投与してもよいが、この有効成分は医薬組成物として提供されることが好ましい。
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は医療、特にヒトの医療に使用されるように適合された形態であり、都合よくは、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる慣用的な方法で処方されうるものである。
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、局所（目および鼻を含む）、デポー剤または直腸投与用に処方してもよく、あるいは吸入または注入（口または鼻を介して）による投与に適した形態としてもよい。
【００３５】
経口投与する場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予め糊化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤を用いて慣用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は当該分野においてよく知られた方法により被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、あるいはそれらは使用前に水または適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供されてもよい。懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて慣用的手段によりかかる液体製剤を製造してもよい。製剤はバッファー塩、矯味矯臭剤、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００３６】
経口投与用製剤は有効成分の制御された放出が得られるように処方されるのが適当である。
頬側投与の場合、組成物は、慣用的操作により処方された錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
本発明の化合物を、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は単位剤形で提供してもよく、例えば、保存料とともに、アンプル中または多数回投与用の容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含んでいてもよい。あるいはまた、有効成分は使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含の水で復元される粉末形態であってもよい。
【００３７】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻の滴剤）の形態として局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基材とともに処方してもよい。目に投与するための軟膏を、滅菌成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
水性または油性基材を用いてローションを処方してもよく、一般には１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料を含むであろう。１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基材を用いて滴剤を処方してもよい。それらは保存料を含んでいてもよい。
【００３８】
本発明の化合物を、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐薬基材を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として処方してもよい。
本発明の化合物をデポー製剤として処方してもよい。かかる長時間作用性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内）によりあるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物を適当なポリマー性または疎水性材料とともに（例えば、許容される油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに処方してもよく、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方してもよい。
【００３９】
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物を、適当な計量または単位用量デバイスを経て投与されるように、あるいは適当なデリバリーデバイスを用いて投与するための適当な担体とともに粉末混合物として処方してもよい。
本発明の化合物の提案される用量は１日につき１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じて用量を慣用的に変化させる必要がありうること、そして正確な用量は最終的に顧問医または獣医師が決定するものであることが理解されよう。用量は投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を、下記の一般方法により製造してもよい。以下の説明において、特記しないかぎり、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義したものと同じ意味を有する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物（ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、ＹがＣＨ２である）は、式（ＩＩ）：
【化３】
2005524636.tif 000006
（ＩＩ）
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005524636.tif 000007
（ＩＩＩ）
で示されるピペラジン誘導体と、ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な金属の還元剤の存在下で還元的Ｎ−アルキル化に付すことで調製される。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2005524636.tif 000008
（ＩＶ）
で示される化合物を、トリホスゲンと、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で反応させて中間体の塩化カルボニル化合物（Ｖ）：
【化６】
2005524636.tif 000009
（Ｖ）
を形成させ、その化合物は必要ならば単離してもよく、つづいて化合物（Ｖ）をアミン化合物（ＶＩ）
【化７】
2005524636.tif 000010
（ＶＩ）
と反応させて調製することができる。
【００４３】
該反応は、炭化水素などの非プロトン性溶媒、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素またはテトラヒドロフランなどのエーテル中、所望により第３アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行われるのが都合がよい。
式（Ｉ）の化合物（ＹがＣ（Ｏ）である）は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2005524636.tif 000011
（ＶＩＩ）
で示される化合物（Ｐが窒素保護基であり、Ｌが適当な脱離基（すなわち、塩素または臭素である）である）を環化し、つづいていずれの保護基も除去することにより調製することができる。
【００４４】
環化反応は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、０℃ないし２５℃の範囲にある温度で起こる。
適当な窒素保護基は、出典明示により本明細書の一部とする、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis 第２版、John Wiley & Sons Inc.  １９９１に記載されている基である。適当な窒素保護基の一例がｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物を塩として、例えば医薬上許容される塩として単離することが望ましい場合、このことは、遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を、適量の適当な酸と、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）などの適当な溶媒中で反応させることで達成することができる。
医薬上許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を含む、他の塩より慣用的方法を用いて調製してもよい。
【００４６】
式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物について用いられる方法と同様の方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。すなわち、式（Ｉ）の化合物（Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６である）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ５が水素である）をＬ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＬ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６（Ｌは適当な脱離基（すなわち、塩素または臭素）である）と反応させることで調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒から結晶化させることで、または適当な溶媒を蒸発させることで溶媒分子の結合した状態で単離し、対応する溶媒和物を容易に得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要であるならば、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的操作により分割することで得ることができる。
かくして、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ操作を用いて式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物より得ることができる。
【００４７】
また、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のいずれかの一般的方法を用いて適当な光学活性な中間体より合成することもできる。
かくして、例えば、必要とされるエナンチオマーは、化合物（ＶＩＩ）から式（Ｉ）の化合物を調製するための上記した方法を用いて、式（ＩＶ）の対応するキラルピペリジン−４−オンを得、つづいて慣用的操作を用いて式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を単離することで調製することができる。
キラル化合物（ＩＶ）を適当な光学活性な酸を用いる塩形成などの慣用的操作を用いて対応するラセミ化合物（ＩＶ）より調製し、その得られたジアステレオマー塩を慣用的手段、例えば、クロマトグラフィーや結晶化によりジアステレオマー塩を分離し、つづいてそのジアステレオマー塩を加水分解してもよい。
該方法に使用される適切な光学活性な酸はＬ−（＋）−マンデル酸である。
【００４８】
本発明のさらなる具体例において、キラル化合物（ＩＶ）は、Journal American Chemical Society １９９４、１１６、４７１９−４７２８に記載のコミンス（Comins）反応を用い、つづいて２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン誘導体をピペリジン−４−オン誘導体に還元して調製することができる。その還元は、水素および金属触媒、例えば適当な支持体、例えば炭素またはアルミナ上のパラジウムを用いて行うことができる。当該反応はエステル、例えば、酢酸エチルなどの溶媒中でなされる。
本発明のさらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、式（Ｉ）の化合物をアミン（Ｖ）より調製する上記したいずれかの方法を用いてキラルアミン（ＶＩ）との反応により調製してもよい。
キラルアミン（ＩＩＩ）は、適当な光学活性な酸との塩形成などのいずれか慣用的な方法を用いて対応するラセミアミン（ＩＩＩ）より調製することができる。
【００４９】
本発明をさらに以下の中間体および実施例を用いて説明するが、それらは本発明を何ら限定するものではない。
特記しないかぎり、中間体および実施例において：
Buchi融点測定装置にて融点（ｍ.ｐ.）を測定したが、修正していない。温度はすべて摂氏をいう。赤外線スペクトルをＦＴ−ＩＲ装置にて測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを４００または５００ＭＨｚでVarian装置にて記録し、残存溶媒ラインを内部標準として用いて化学シフトをｐｐｍ（δ）で示した。シグナルはシングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、
デブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）として帰属される。質量スペクトルをVG Quattro質量スペクトロメーターにて測定した。フラッシュカラムクロマトグラフィをシリカゲル上で行った（Merck AG Darmstadt, Germany）。旋光度をJasco DIP360装置（ｌ＝１０ｃｍ、セル体積＝１ｍＬ、λ＝５８９ｎｍ）にて２０℃で測定した。下記の略号を本文中に用いた：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−イソプロピルエチルアミン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。ｔ．ｌ．ｃ．とは０．２５ｍｍのシリカプレートを用いる薄層クロマトグラフィ（６０Ｆ−２５４メルク）をいい、乾燥とは無水硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させることをいい；ｒ．ｔ．（ＲＴ）とは室温をいう。
【００５０】
中間体１
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２,３−ジヒドロ−４−ピリドン
少量のヨウ素を、窒素雰囲気下、室温にて、マグネシウム削りくず（１３.２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に添加し、ついでこの混合物を２０分間激しく還流した。この懸濁液に、１５％の２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（５２.５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を加えた。褐色が消えるまでこの懸濁液を激しく還流しながら加熱した。該ブロミド溶液の残りを１時間にわたって該還流懸濁液に滴下し、ついでさらに１時間攪拌した。このグリニャール試薬の溶液を、−２３℃の乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（４８.７ｍＬ）および４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）より得られたピリジニウム塩に滴下した。
その得られた溶液を−２０℃で１時間攪拌し、ついで２０℃まで加温し、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を添加し、水層をＡｃＯＥｔ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。
合した有機抽出液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下で部分的に濃縮した。
ＣＨ（４００ｍＬ）を２０℃で１時間にわたって滴下し、得られた混合物を３０分間攪拌し、ついで濾過して標記化合物を白色固体として得た（６６ｇ）。
【００５１】
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７２６および１６５５（Ｃ＝Ｏ）、１６０８（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１９（ｄ，１Ｈ）；７.３１−７.１８（ｍ，５Ｈ）；７.０８（ｍ，２Ｈ）；６.９４（ｄｔ，１Ｈ）；５.７７（ｄ，１Ｈ）；５.３６（ｄ，１Ｈ）；５.１６（２ｄ，２Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３２（ｄ，１Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４０［ＭＨ］＋。
【００５２】
中間体２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
方法Ａ：
２−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（４ｇ）を４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール（３.８ｇ）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に添加し、その溶液を窒素雰囲気下の室温で攪拌した。１時間後、混合物を１６時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。この溶液を、ディーン−スターク装置で予め１時間還流した、ｐ−トルエンスルホン酸（１０.６ｇ）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中還流溶液にゆっくりと添加した。３.５時間後、この粗溶液を冷却し、炭酸カリウム飽和溶液で塩基性とし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶かした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、残留物として黄色の濃厚な油になるまで真空下で濃縮した（７.２３ｇ）。該粗混合物の一部（３ｇ）を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１６時間攪拌した。溶液を固形炭酸カリウムで塩基性とし、ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（２.５ｇ）を濃厚な黄色油として得た。
【００５３】
方法Ｂ
Ｌ−セレクトライド（乾燥ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１０ｍＬ）を予め−７２℃に冷却した中間体１（５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０６５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で８０分間にわたって滴下した。４５分後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（９９４ｍＬ）を滴下し、溶液をＡｃＯＥｔ（３ｘ９９４ｍＬ）で抽出した。合した有機相を水（２８４ｍＬ）およびブライン（５６８ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを淡黄色の濃厚な油（９４ｇ）として得、それを粗製物として用いた。
この物質を（９４ｇ）をＡｃＯＥｔ（７１０ｍＬ）に溶かし、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（３０.５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。そのスラリーを１気圧で３０分間水素添加した。混合物をセライトを介して濾過し、有機相を真空下で濃縮し、粗２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを黄色油として得た。この物質をＡｃＯＥｔ（５１８ｍＬ）に室温で溶かし、ラセミ体のカンファースルホン酸（４８.３ｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、ついでその固体を濾過し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン・１０−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体（６８.５ｇ）として得た。融点：１６７−１６９℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.４３（ｂｓ，１Ｈ）；９.２３（ｂｓ，１Ｈ）；７.６６（ｄｄ，１Ｈ）；７.１９（ｍ，２Ｈ）；４.９７（ｂｄ，１Ｈ）；３.６（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｍ，３Ｈ）；２.６６（ｍ，１Ｈ）；２.５３（ｍ，２Ｈ）；２.３７（ｓ＋ｄ，４Ｈ）；２.２２（ｍ，１Ｈ）；１.９３（ｔ，１Ｈ）；１.８（ｍ，２Ｈ）；１.２６（ｍ，２Ｈ）；１.０３（ｓ，３Ｈ）；０.７３（ｓ，３Ｈ）。
【００５４】
この物質（６８.５ｇ）をＡｃＯＥｔ（４８０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２７４ｍＬ）と一緒に攪拌した。有機層を分離し、さらに水（２７４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（３１ｇ）を黄橙色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.４９（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｍ，２Ｈ）；３.９７（ｄｄ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｄｔ，１Ｈ）；２.７２（ｂｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.４０（ｍ，１Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｄｔ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
【００５５】
中間体３
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１.４３ｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２.５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８.４ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。この溶液を０℃で２時間攪拌し、ついで（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（５.６３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３.３４ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で１４時間攪拌した。その混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ冷塩酸溶液（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ  ３：７）で精製し、白色泡沫体として標記化合物（３.８５ｇ）を得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７２１および１６４１（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｄｔ，１Ｈ）；５.２２（ｔ，１Ｈ）；４.５９（ｄ，１Ｈ）；４.４３（ｄ，１Ｈ）；３.６３−３.４９（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｓ，３Ｈ）；２.６９（ｍ，２Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ］＋。
【００５６】
中間体４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ａ）
および
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ｂ）
【００５７】
方法Ａ：
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で滴下した。２時間後、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５０３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。さらなる［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加し、混合物を７０℃でさらに４時間攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）で精製し、：
１．中間体４ａの白色泡沫体（２３０ｍｇ）；
２．中間体４ｂの白色泡沫体（２３１ｍｇ）を得た。
【００５８】
中間体４ａ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７７（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００５９】
中間体４ｂ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.７５（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｔ，１Ｈ）；５.２９（ｑ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；３.５６（ｍ，１Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；２.７０（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，４Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５４（ｄ，３Ｈ）。
【００６０】
中間体４ａ
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３２４ｍＬ）を中間体９（２１.６ｇ）のＡｃＯＥｔ（３２４ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２１６ｍＬ）で逆抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して中間体８黄色油として得、それをＴＥＡ（１９ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１１４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、予め０℃に冷却した、トリホスゲン（８ｇ）のＡｃＯＥｔ（６４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で４０分間にわたって、温度を０℃と８℃の間に維持しながら滴下した。
０℃で１時間、そして２０℃で３時間攪拌した後、［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（２９.７ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１９０ｍＬ）およびＴＥＡ（３８ｍＬ）を反応混合物に加え、ついでそれを１６時間加熱還流した。
その溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）、１％塩酸溶液（４ｘ１５０ｍＬ）、水（３ｘ１８０ｍＬ）およびブライン（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをシリカパッドを介して精製し（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）、標記化合物（２１.５ｇ）を褐色の濃厚な油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９７−７.７７（ｂｓ＋ｂｓ，３Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８８（ｔｄ，１Ｈ）；５.２４（ｍ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，２Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００６１】
中間体５
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ｂ）
【００６２】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。２時間後、［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。ついで、さらなる［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０５μＬ）を添加した。７０℃でさらに４時間経過した後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で溶かし、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）で精製し、
１．中間体５ａの白色泡沫体（２３４ｍｇ）；
２．中間体５ｂの白色泡沫体（２４４ｍｇ）を得た。
【００６３】
中間体５ａ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９７−７.７７（ｂｓ＋ｂｓ，３Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８８（ｔｄ，１Ｈ）；５.２４（ｍ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，２Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００６４】
中間体５ｂ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７７（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００６５】
中間体６
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ｂ）
【００６６】
２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（３.６８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、予め７０℃に加熱した、マグネシウム（５２５ｍｇ）およびヨウ素（１結晶）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下で３０分間にわたって滴下した。混合物を７０℃で１.５時間攪拌し、ついで室温に冷却した。
（−）−クロロギ酸メンチル（３.５３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、予め−７８℃に冷却した、４−メトキシピリジン（１.５２ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。１５分後、４−フルオロ−２−メチル−フェニルマグネシウムブロミド含有の溶液を滴下し、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、室温まで加温し、２３℃で３０分間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した後、合した有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン  ８：１：１）に付して精製し、
１．中間体６ａ（３.４４ｇ−黄色油）
２．中間体６ｂ（５３０ｍｇ−白色固体）を得た。
【００６７】
中間体６ａ
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン  ７：２：１、Ｒｆ＝０.５９。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７１８および１６７５（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１４（ｄ，１Ｈ）；７.０８（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９５（ｍ，１Ｈ）；５.６８（ｄ，１Ｈ）；５.３４（ｄ，１Ｈ）；４.４７ （ｍ，１Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，４Ｈ）；１.７（ｍ，４Ｈ）；１.３３（ｍ，２Ｈ）；０.８（ｍ，１１Ｈ）。
【００６８】
中間体６ｂ
融点：１１７−１２０℃。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン  ７：２：１、Ｒｆ＝０.５６。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７１８および１６６９（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１７（ｄ，１Ｈ）；７.０４−６.９４（ｍ，３Ｈ）；５.７０（ｄ，１Ｈ）；５.３５（ｄ，１Ｈ）；４.４２ （ｍ，１Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，４Ｈ）；１.５８−１.４０（ｍ，３Ｈ）；１.２−０.７（ｍ，８Ｈ）；０.５１−０.３４（ｂｓ，６Ｈ）。
【００６９】
中間体７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）を、窒素雰囲気下、中間体６ｂ（１７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２時間還流し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水相をさらなるＡｃＯＥｔ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（１４５ｍｇ）を明黄色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.７１（ｂｄ，１Ｈ）；７.４５（ｄｄ，１Ｈ）；７.３８（ｔ，１Ｈ）；７.０３（ｍ，２Ｈ）；４.８６（ｄｄ，１Ｈ）；４.７７（ｄ，１Ｈ）；２.４２（ｄｄ，１Ｈ）；２.３１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
中間体８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
活性炭上パラジウム（１０％−７４ｍｇ）を中間体７（１４５ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を加圧反応器（２気圧）中で水素と一夜反応させた。窒素をフラッシュした後、溶液を濾過して真空下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を黄色油として得た。
エナンチオマー過剰率（９０−９５％）をキラルＨＰＬＣで検出した。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.４９（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｍ，２Ｈ）；３.９７（ｄｄ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｄｔ，１Ｈ）；２.７２（ｂｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.４０（ｍ，１Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｄｔ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
［α］Ｄ＝＋８２.１（ｃ＝１.０７、ＤＭＳＯ）。
【００７１】
中間体９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン Ｌ−（＋）−マンデラート
Ｌ−（＋）−マンデル酸（２２.６ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中溶液を中間体２（３１ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中溶液に添加した。ついで、イソプロパノール（６１６ｍＬ）を添加し、その溶液を真空下で２７４ｍＬにまで濃縮した。溶液を０℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール（９６ｍＬ）を添加した。その濃厚な沈殿物を窒素下、０℃で５時間攪拌し、ついで濾過して冷Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を淡黄色固体（２０.３ｇ）として得た。
融点：８２−８５℃。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.５１（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０（ｍ，２Ｈ）；７.３２（ｍ，２Ｈ）；７.２６（ｍ，１Ｈ）；７.０（ｍ，２Ｈ）；４.９５（ｓ，１Ｈ）；４.０４（ｄｄ，１Ｈ）；３.３１（ｍ，１Ｈ）；２.８８（ｍ，１Ｈ）；２.４９−２.２（ｍ，４Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：ＨＰ １１００ ＨＰＬＣシステム；カラムキラルセルＯＤ−Ｈ、２５ｃｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール  ９５：５＋１％ジエチルアミン；流速＝１.３ｍｌ／分；検出＝２４０／２１５ｎｍ；保持時間：１２.０７分。
【００７２】
中間体１０
２−（Ｒ）−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
方法Ａ
トリホスゲン（１７ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、予め０℃に冷却した、中間体８（２６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。２時間後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、温度を室温とし、窒素をフラッシュさせてＤＣＭを蒸発させた。ついで、３,５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２３℃で一夜攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（３ｘ５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）に付して精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【００７３】
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３４８ｍＬ）を中間体９（２３.２ｇ）のＡｃＯＥｔ（３４８ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２３０ｍＬ）で逆抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して中間体８（１２.３１ｇ）を黄色油として得、それをＴＥＡ（２０.５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１２３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、予め０℃に冷却した、トリホスゲン（８ｇ）のＡｃＯＥｔ（６１ｍＬ）中溶液に、温度を０℃と８℃の間に維持しながら、窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下した。
２０℃で２時間攪拌した後、３,５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（２８.１ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１８４ｍＬ）およびＴＥＡ（３３ｍＬ）を反応混合物に添加し、ついでその混合物を２０℃でさらに２時間攪拌した。
この溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｘ１８５ｍＬ）および１％塩酸溶液（３ｘ１８５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で粗製物（３８ｇ）にまで濃縮し、それをシリカパッドを介して精製し（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ、９：１から１：１まで）、標記化合物（２４.７ｇ）を無色油として得た。
【００７４】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｔｄ，１Ｈ）；５.２３（ｔ，１Ｈ）；４.６１（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；３.６０（ｍ，２Ｈ）；２.６９（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ］＋。
【００７５】
中間体１１
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（６４７ｍｇ）およびＴＥＡ（０.９３７ｍＬ）を窒素雰囲気下で２−オキソ−ピペラジン（２６７ｍｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、ついで真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、標記化合物（３５５ｍｇ）を白色固体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１４。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：３４１２（ＮＨ）、１６７７（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ６.４０（ｂｓ，１Ｈ）；４.１０（ｄｄ，２Ｈ）；３.６４（ｔ，２Ｈ）；３.３９（ｍ，２Ｈ）；１.４８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋、２２３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ］＋、１４５［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【００７６】
中間体１２
４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、１０５ｍｇ）を窒素雰囲気下で中間体１１（３５１ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ついでヨードメタン（０.２１８ｍＬ）を添加した。溶液を８０℃で３時間加温し、ついで室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。有機層を氷水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空下で濃縮し、標記化合物（１９５ｍｇ）を黄色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  ８０：２０：１、Ｒｆ＝０.５１。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ４.０５（ｓ，２Ｈ）；３.６５（ｍ，２Ｈ）；３.３０（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｍ，９Ｈ）。
【００７７】
中間体１３
｛２−［１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−（Ｒ）−イル−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ａ）
および
｛２−［１−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−（Ｓ）−イル−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｂ）
【００７８】
Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（０.１０９ｍＬ）を窒素雰囲気下で中間体１０（１５２ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ）および乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を２３℃で１６時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９８ｍｇ）を添加し、溶液を２３℃で６時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し：
１．中間体１３ａ（６５ｍｇ）
２．中間体１３ｂ（３９ｍｇ）を得た。
【００７９】
中間体１３ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.４１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９１（ｂｓ，１Ｈ）；７.６２（ｂｓ，２Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；６.８７（ｄｄ，１Ｈ）；６.６７（ｍ，１Ｈ）；６.７１（ｂｔ，１Ｈ）；４.６３（ｍ，１Ｈ）；４.５３（ｄ，１Ｈ）；４.３５（ｄ，１Ｈ）；３.３−２.８（ｍ，５Ｈ）；２.８３（ｓ，３Ｈ）；２.５１（ｂｍ，２Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；１.９０−１.４５（ｍ，４Ｈ）；１.３３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５［ＭＨ］＋、５７９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【００８０】
中間体１３ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２５。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９０（ｂｓ，１Ｈ）；７.５５（ｂｓ，２Ｈ）；７.１６（ｄｄ，１Ｈ）；６.８５（ｄｄ，１Ｈ）；６.７３（ｍ，１Ｈ）；６.６４（ｂｔ，１Ｈ）；４.５８（ｄ，１Ｈ）；４.３１（ｄ，１Ｈ）；４.０９（ｄｄ，１Ｈ）；３.３７（ｍ，１Ｈ）；２.９１（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｓ，３Ｈ）；２.６４（ｍ，１Ｈ）；２.５２（ｍ，３Ｈ）；２.３０（ｓ，３Ｈ）；１.８９（ｍ，２Ｈ）；１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５［ＭＨ］＋、５７９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【００８１】
中間体１４
｛２−［１−｛［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−（Ｒ）−イル−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ａ）
および
｛２−［１−｛［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−（Ｓ）−イル−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｂ）
【００８２】
Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（０.４３５ｍｌ）を窒素雰囲気下で中間体４ａ（４６２ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（９ｍＬ）および乾燥アセトニトリル（９ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９８ｍｇ）を添加した。該溶液を２３℃で１６時間攪拌し、ついで５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２つのフラクション：
１．中間体１４ａ（２５２ｍｇ−ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.４２）
２．中間体１４ｂ（１１６ｍｇ−ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３４）を得た。
【００８３】
中間体１４ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７１（ｂｓ，２Ｈ）；７.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄｄ，１Ｈ）；６.８０（ｄｔ，１Ｈ）；６.７４（ｂｔ，１Ｈ）；５.２２（ｑ，１Ｈ）；４.７３（ｄｄ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；３.０９（ｍ，１Ｈ）；３.０１（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｍ，２Ｈ）；２.６６（ｓ，３Ｈ）；２.５２（ｍ，２Ｈ）；２.２８（ｓ，３Ｈ）；１.８７（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｂｓ，１Ｈ）；１.６５（ｍ，２Ｈ）；１.４９（ｍ，４Ｈ）；１.３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ＋Ｈ］＋；５９３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、５４９［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ＋Ｈ］。
【００８４】
中間体１４ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６８（ｓ，２Ｈ）；７.１４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｄｄ，１Ｈ）；６.７６（ｄｔ，１Ｈ）；６.７０（ｂｓ，１Ｈ）；５.３１（ｍ，１Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｍ，３Ｈ）；２.７２（ｓ，３Ｈ）；２.５９（ｂｓ，２Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；１.８−１.４（ｂｍ，５Ｈ）；１.４６（ｄ，３Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ＋Ｈ］＋、５９３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【００８５】
中間体１５
（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シクロプロピルアミン（８６６μｌ）を窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−エチル）カルバメート（１ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を２３℃で１時間攪拌し、ついでホウ水素化カリウム（３７２ｍｇ）を添加し、混合物を２３℃でさらに１時間攪拌した。混合物を容量を半分にまで濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、標記化合物（１.２２ｇ）を黄色油として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ８.２５（ｂｍ，１Ｈ）；３.２（ｄｄ，２Ｈ）；２.８（ｄｄ，２Ｈ）；２.１（ｍ，１Ｈ）；１.４２（ｓ，９Ｈ）；０.４２（ｄｄ，２Ｈ）；０.２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋、１４５［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【００８６】
中間体１６
｛２−［（２−ブロモアセチル）−シクロプロピル−アミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＥＡ（７１９μＬ）およびブロモアセチルブロミド（０.２７μＬ）を、予め０℃に冷却した、中間体１５（５１１ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついでブライン（１５ｍＬ）でクエンチした。当該層を分離し、有機相を乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６５：３５）に付して精製し、標記化合物（３９４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンだけで検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ４.８５（ｂｍ，１Ｈ）；４.１（ｓ，２Ｈ）；３.５（ｍ，２Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；２.８８（ｍ，１Ｈ）；１.４２（ｓ，９Ｈ）；０.９５（ｍ，２Ｈ）；０.８５（ｍ，２Ｈ）。
【００８７】
中間体１７
４−シクロプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液−１４７ｍｇ）を、予め０℃に冷却した、中間体１６（３９４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で１.５時間攪拌し、ついで水（２０ｍＬ）を添加して混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を冷水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）に付して精製し、標記化合物（２１０ｍｇ）を黄色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.２３（ニンヒドリンだけで検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ５.５（ｍ，２Ｈ）；４.０（ｓ，２Ｈ）；３.２３（ｍ，２Ｈ）；２.７（ｍ，１Ｈ）；１.４２（ｓ，９Ｈ）；０.８（ｍ，２Ｈ）；０.６５（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
中間体１８
４−（Ｒ）−［１−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ａ）
および
４−（Ｓ）−［１−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｂ）
【００８９】
中間体１０（４００ｍｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１５１.８ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下の室温で３０分間攪拌した。ついで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１０ｍｇ）を添加し、混合物を２３℃で２４時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し：
中間体１８ａ（１８１ｍｇ）
中間体１８ｂ（１５５ｍｇ）を得た。
【００９０】
中間体１８ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２、Ｒｆ＝０.３５。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７０３および１６５１（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９１（ｓ，１Ｈ）；７.６５（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｂｔ，１Ｈ）；４.７８（ｄｄ，１Ｈ）；４.５２（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；３.２５（ｍ，６Ｈ）；３.０９（ｍ，１Ｈ）；２.７８（ｓ，３Ｈ）；２.３７（ｂｓ，４Ｈ）；２.２２（ｓ，３Ｈ）；１.８６（ｍ，１Ｈ）；１.７８（ｍ，１Ｈ）；１.６８（ｍ，２Ｈ）；１.３５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６６１［ＭＨ］＋。
【００９１】
中間体１８ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２、Ｒｆ＝０.１４。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１７０２および１６５４（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９０（ｓ，１Ｈ）；７.５６（ｓ，２Ｈ）；７.１８（ｄｄ，１Ｈ）；６.８５（ｄｄ，１Ｈ）；６.７３（ｄｔ，１Ｈ）；４.５９（ｄ，１Ｈ）；４.３２（ｄ，１Ｈ）；４.１（ｄｄ，１Ｈ）；３.４１（ｂｍ，１Ｈ）；３.２１（ｂｓ，４Ｈ）；２.８７（ｓ，３Ｈ）；２.６４（ｔ，１Ｈ）；２.５（ｍ，１Ｈ）；２.３９（ｂｓ，４Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.８２（ｂｓ，１Ｈ）；１.７３（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｄｑ，１Ｈ）；１.３３（ｓ，９Ｈ）；１.３３（ｑ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６６１［ＭＨ］＋。
【００９２】
実施例１ａおよび１ｂ
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（実施例１ａ）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（実施例１ｂ）
【００９３】
ピペラジン−２−オン（６０ｍｇ）を窒素雰囲気下で中間体１０（１５０ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ）および乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を２３℃で１６時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９７ｍｇ）を加えた。該溶液を２３℃で６時間攪拌し、ついで５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例１ａ（２３ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２４）
２．実施例１ｂ（５６ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１１）。
【００９４】
実施例１ａ：
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：３３５０（ＮＨ＋）、１７３４および１６３５（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.７８（ｓ，１Ｈ）；７.６６（ｓ，２Ｈ）；７.３０（ｍ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，１Ｈ）；４.７５（ｄｄ，１Ｈ）；４.５８（ｄ，１Ｈ）；４.４０（ｄ，１Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.１０−３.００（ｍ，４Ｈ）；３.８３（ｓ，３Ｈ）；２.７０−２.５０（ｍ，３Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.００−１.６０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１ｂ：
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：３２１３（ＮＨ＋）、１７３７および１６５７（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.６６（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）、７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｍ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.１４（ｄｄ，１Ｈ）；３.４６−３.０４（ｍ，４Ｈ）；２.９０（ｓ，３Ｈ）；１.８８−１.３６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例２
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.３ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、実施例１ａ（２３ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.８７（ｂｓ，１Ｈ）；８.４６（ｂｓ，１Ｈ）；７.８１（ｓ，１Ｈ）；７.７９（ｓ，２Ｈ）；７.３６（ｍ，１Ｈ）；６.９７（ｍ，２Ｈ）；４.４９（ｑ，２Ｈ）；３.８７−３.１３（ｂｍ，９Ｈ）；２.７６（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２−０.５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋、５９７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ］＋。
【００９７】
実施例３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、実施例１ｂ（５６ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物（４６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：３４２１（ＮＨ＋）、１６７６（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.８４（ｂｓ，１Ｈ）；８.４１（ｓ，１Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，１Ｈ）；７.２８（ｍ，１Ｈ） ６.９２（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｍ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.１９（ｄｄ，１Ｈ）；３.９÷３.２（ｍ，７Ｈ）；２.８２（ｓ，３Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；２.２５−２.７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋、５９７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ］＋。
【００９８】
実施例４ａおよび４ｂ
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４ａ）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４ｂ）
【００９９】
ＴＦＡ（０.８ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、中間体１２（１９０ｍｇ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該混合物を室温で４時間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、１−メチル−ピペラジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ）を得、それを以下の反応にて粗製物として用いた。
１−メチル−ピペラジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ）およびＴＥＡ（０.１８５ｍＬ）を窒素雰囲気下で中間体１０（２１７ｍｇ）の乾燥ジクロロエタン（６ｍＬ）および乾燥アセトニトリル（６ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を２３℃で１６時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８１ｍｇ）を加え、溶液を６時間攪拌した。該混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例４ａ（５６ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３３）；
２．実施例４ｂ（４２ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１３）。
【０１００】
実施例４ａ
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１６４９（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.６６（ｂｓ，２Ｈ）；７.２２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄｔ，１Ｈ）；４.７２（ｄｄ，１Ｈ）；４.５８（ｄ，１Ｈ）；４.３９（ｄ，１Ｈ）；３.３−３.１（ｍ，２Ｈ）；３.９−２.６（ｍ，１Ｈ）；２.５３（ｍ，４Ｈ）；３.０９（ｍ，２Ｈ）；２.８４（ｓ，３Ｈ）；２.８３（ｓ，３Ｈ）；２.２８（ｓ，３Ｈ）；１.９５−１.６５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例４ｂ：
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１６５０（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｂｓ，１Ｈ）；７.５９（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.４６（ｍ，１Ｈ）；３.２０（ｍ，２Ｈ）；３.１０（ｍ，２Ｈ）；２.９１（ｓ，３Ｈ）；２.７８（ｓ，３Ｈ）；２.８０−２.５０（ｍ，４Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.８３（ｍ，１Ｈ）；１.６１（ｍ，１Ｈ）；１.３４（ｑ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋、６１１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０２】
実施例５
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例４ａ（５６ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１６５３（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １１.１０（ｂｓ，１Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｂｔ，１Ｈ）；６.９３（ｄ，１Ｈ）；６.８２（ｂｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３７、（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.１８（ｄ，１Ｈ）；３.９５−３.２５（ｍ，７Ｈ）；２.９３（ｓ，３Ｈ）；２.８６（ｓ，３Ｈ）；２.７２（ｔ，１Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；２.２０−２.０８（ｍ，２Ｈ）；１.９０（ｂｍ，１Ｈ）；１.８−１.６（ｂｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８９［ＭＨ−ＨＣｌ］＋、６１１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ］＋。
【０１０３】
実施例６
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例４ｂ（４２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.４ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、標記化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：３３９５（ＮＨ＋）、２８００−２５００（ＮＨ＋）、１６６５（Ｃ＝Ｏ）、１６２３（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.９３（ｂｓ，１Ｈ）；７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７８（ｂｓ，２Ｈ）；７.３６（ｂｍ，１Ｈ）；７.０１（ｂｍ，１Ｈ）；６.９２（ｂｍ，１Ｈ）；５.１９（ｂｍ，１Ｈ）；４.５９（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；４.１−３（ｂｍ，９Ｈ）；２.８９（ｓ，３Ｈ）；２.７６（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.０（ｂｍ，６Ｈ）；１.８０（ｂｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８９［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１０４】
実施例７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、中間体１２（２１０ｍｇ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該混合物を室温で４時間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、１−メチル−ピペラジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（２１０ｍｇ）を得、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、該混合物を炭酸カリウム固体で処理した。無機物質を濾過し、その溶液を真空下で濃縮し、１−メチル−ピペラジン−２−オン（１１１ｍｇ）を得た。残渣を窒素雰囲気下で中間体４ｂ（２４５ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（４ｍＬ）および乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を２３℃で１６時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３５４ｍｇ）を加えた。該溶液を２３℃で３日間攪拌し、ついで５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９８：２）に付して精製し、３つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（Ｃ−２およびＣ−４のアンチ配置、９ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２７）；
２．２つのジアステレオマーの混合物（１０４ｍｇ）；
３．ジアステレオマー２（Ｃ−２およびＣ−４のシン配置、２４ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２２）を得た。
【０１０５】
ジアステレオマー２（２４ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、７０℃）：δ（ｐｐｍ）  １１（ｂｓ，１Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｍ，１Ｈ）；５.３２（ｑ，１Ｈ）；４.２１（ｄｄ，１Ｈ）；３.５−２.８（ｍ，９Ｈ）；２.１０（ｍ，２Ｈ）；１.８（ｍ，１Ｈ）；１.７（ｍ，１Ｈ）；２.８６（ｓ，３Ｈ）；２.７４（ｓ，３Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；１.４７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１０６】
実施例８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
ブロモアセチルブロミド（５μＬ）およびＴＥＡ（１３μＬ）を、予め０℃に冷却した、中間体１３ａ（２９ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、｛２−［１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−（Ｒ）−イル］−２−ブロモ−アセチル）−アミノ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１０７】
ＴＦＡ（０.１ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、この物質（２８ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（０.９ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該混合物を２３℃で１時間攪拌した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させた。真空下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２−（Ｒ）−（４−フルオロ２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１１ｍｇ）を得た。
この物質（１１ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.１９（ｂｓ，２Ｈ）；８.００（ｓ，１Ｈ）；７.８８（ｓ，２Ｈ）；５.７５（ｍ，１Ｈ）；７.２４−６.９８（ｍ，１Ｈ）；５.３１（ｂｓ，１Ｈ）；４.８（ｂｓ，１Ｈ）；４.５６（ｄ，１Ｈ）；４.４６（ｄ，１Ｈ）；３.６（ｍ，１Ｈ）；３.４（ｍ，６Ｈ）；３.００（ｍ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.１６（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｍ，１Ｈ）；１.９（ｍ，１Ｈ）；１.６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１０８】
実施例９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
ブロモアセチルブロミド（７μＬ）およびＴＥＡ（１８μＬ）を、予め０℃に冷却した、中間体１３ｂ（４１ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（０.６ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で３０分間攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、｛２−［１−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−（Ｓ）−イル］−２−ブロモ−アセチル）−アミノ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＴＦＡ（０.０５ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、この物質（１８ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（０.４５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該混合物を２３℃で１時間攪拌した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、標記化合物（５.５ｍｇ）を白色泡沫体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１０
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０５ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、実施例９（５.５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物（３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.１９（ｂｓ，２Ｈ）；８.０（ｓ，１Ｈ）；７.８８（ｓ，２Ｈ）；５.７５（ｍ，１Ｈ）；７.２４−６.９８（ｍ，１Ｈ）；５.３１（ｂｓ，１Ｈ）；４.８（ｂｓ，１Ｈ）；４.５６（ｄ，１Ｈ）；４.４６（ｄ，１Ｈ）；３.６（ｍ，１Ｈ）；３.４（ｍ，６Ｈ）；３.０（ｍ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.１６（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｍ，１Ｈ）；１.９（ｍ，１Ｈ）；１.６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１１０】
実施例１１
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
ホルムアルデヒド（水中３７％、０.０９３ｍＬ）を実施例９（２７０ｍｇ）の１,２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４９ｍｇ）を加えた。該溶液を２３℃で３時間攪拌し、ついで５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１２０ｍｇ）を得た。
【０１１１】
この物質を（１２０ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ０.４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１６５３（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.６（ｂｓ，１Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.６０（２.２５，２Ｈ）；７.２８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄｄ，１Ｈ）；６.８０（ｔ，１Ｈ）；４.６４（ｄ，１Ｈ）；４.４４（ｔ，１Ｈ）；４.３８（ｄ，１Ｈ）；４.２３（ｄｄ，１Ｈ）；４−３.２（ｂｍ，５Ｈ）；２.９２（ｓ，３Ｈ）；２.８（ｍ，２Ｈ）；２.９−２.５（ｓｂ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；１.９８（ｍ，２Ｈ）；１.７５−１.５５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１１２】
実施例１２
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド
ブロモアセチルブロミド（０.０２７ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０７３ｍＬ）を、予め０℃に冷却した、中間体１４ｂ（１６２ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて添加した。該溶液を０℃で３０分間攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、該溶液を真空下で濃縮して｛２−［１−｛［１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−（Ｓ）−イル］−２−ブロモ−アセチル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１１３】
ＴＦＡ（０.２ｍＬ）を予め０℃に冷却したこの化合物（２００ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１.８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。該混合物を２３℃で３時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.７５（ｂｓ，１Ｈ）；７.５５（ｂｓ，２Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８（ｍ，２Ｈ）；５.５５（ｑ，１Ｈ）；４.７（ｂｍ，１Ｈ）；４.３５（ｄｄ，１Ｈ）；３.６−２.９（ｍ，６Ｈ）；２.７（ｓ，３Ｈ）；２.４（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.０（ｂｍ，２Ｈ）；２.０−１.５（ｍ，４Ｈ）；１.４（ｄ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例１３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
ホルムアルデヒド（水中３７％、０.０１２ｍＬ）を実施例１２（４９ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６ｍｇ）を添加した。該溶液を２３℃で４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、該有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ついで乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２２ｍｇ）を得た。
【０１１５】
この物質（２２ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２.５ｍＬ）に溶かし、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.２ｍＬ）で処理した。該溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.８２（ｂｓ，１Ｈ）；７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.１８（ｄｄ，１Ｈ）；６.８６（ｄｄ，１Ｈ）；６.７５（ｄｔ，１Ｈ）；５.３（ｑ，１Ｈ）；４.４１（ｂｔ，１Ｈ）；４.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.９−３.４（多数のｂｓ，６Ｈ）；３.３７（ｍ，１Ｈ）；２.８（ｍ，１Ｈ）；２.７４（ｂｓ，３Ｈ）；２.６９（ｂｓ，３Ｈ）；２.３（ｂｓ，３Ｈ）；１.９３（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｑ，１Ｈ）；１.６３（ｂｄ，１Ｈ）；１.５４（ｂｄ，１Ｈ）；１.４３（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１１６】
実施例１４ａおよび１４ｂ
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（１４ａ）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（１４ｂ）
【０１１７】
ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を予め０℃に冷却した中間体１７（２５４ｍｇ）の無水ＤＣＭ（７.５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で加えた。該溶液を室温に加温し、２３℃で１時間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、粗１−シクロプロピル−ピペラジントリフルオロアセテート（２６９ｍｇ）を得、それを何らさらに精製することなく使用した。
ＴＥＡ（４４３μＬ）および１−シクロプロピル−ピペラジン トリフルオロアセテート（２６９ｍｇ）の１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液を中間体１０（４８６ｍｇ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３４ｍｇ）を添加し、得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌した。５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離し、水層をさらなるＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５まで）に付して精製し、２つのフラクション：
・ジアステレオマー１（１０６ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５、Ｒｆ＝０.１８）
・ジアステレオマー２（２２０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５、Ｒｆ＝０.０９）。
【０１１８】
実施例１４ａ
ジアステレオマー１（９９ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.１７７ｍＬ）で処理し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をペンタンでトリチュレートし、標記化合物を黄色固体（７０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.６６（ｂｓ，１Ｈ）；７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７８（ｂｓ，２Ｈ）；７.３５（ｂｍ，１Ｈ）；６.９９（ｂｍ，１Ｈ）；６.９２（ｂｍ，１Ｈ）；５.１７（ｂｍ，１Ｈ）；４.５８（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；４.０−２.７３（多数のｂｍ，１０Ｈ）；２.７６（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.１６（ｂｍ，２Ｈ）；１.７７（ｂｍ，２Ｈ）；０.７４（ｂｓ，２Ｈ）；０.６５（ｂｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１１９】
実施例１４ｂ
ジアステレオマー２（１４９ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.２７ｍＬ）で処理し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をペンタンでトリチュレートして標記化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １１.２３（ｂｓ，１Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.５８（ｓ，２Ｈ）；７.２８（ｍ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.１８（ｂｄ，１Ｈ）；４.０−３.０（ｂｍ，８Ｈ）；２.９２（ｓ，３Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；２.２−１.６（ｂｍ，４Ｈ）；０.７２（ｂｄ，２Ｈ）；０.６３（ｂｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１２０】
実施例１５
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
ＴＦＡ（１ｍＬ）を中間体１８ｂ（１５５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で３時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）にて希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮し、４−（Ｓ）−［１−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン（１０４ｍｇ）を油状物として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１２.ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ−１）：１６５３（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）；７.２２（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，１Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.４４（ｄｔ，１Ｈ）；３.３（ｍ，１Ｈ）；２.９（ｓ，３Ｈ）；２.６７（ｍ，１Ｈ）；２.６５（ｍ，４Ｈ）；２.４（ｂｍ，４Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；１.８６（ｂｄ，１Ｈ）；１.７７（ｂｄ，１Ｈ）；１.６（ｄｑ，１Ｈ）；１.３４（ｑ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１［ＭＨ］＋。
【０１２１】
８０ｍｇのかかる油状物を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、該溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却し、ついで塩化メタンスルホニル（１１.８μＬ）およびＴＥＡ（４０μＬ）を加えた。該溶液を０℃で４時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機相をさらなるＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、標記化合物（６０ｍｇ）を無色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２７。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９３（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）；７.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，１Ｈ）；４.１４（ｄｄ，１Ｈ）；３.４６（ｍ，１Ｈ）；３.３（ｍ，１Ｈ）；３.０４（ｍ，４Ｈ）；２.９（ｓ，３Ｈ）；２.８３（ｓ，３Ｈ）；２.６７（ｔ，１Ｈ）；２.５（ｍ，４Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；１.９−１.７５（ｍ，２Ｈ）；１.６５（ｍ，１Ｈ）；１.３８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３９［ＭＨ］＋。
【０１２２】
実施例１６
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
実施例１７（５８ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をペンタンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.０９（ｂｓ，１Ｈ）；７.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.６１（ｂｓ，２Ｈ）；７.２７（ｍ，１Ｈ）；６.９６（ｍ，１Ｈ）；６.８４（ｍ，１Ｈ）；４.６４（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.２２（ｄ，１Ｈ）；３.８−３.５（ｍ，２Ｈ）；３.５−２.９（ｍ，８Ｈ）；３.０２（ｓ，３Ｈ）；２.９４（ｓ，３Ｈ）；２.７６（ｍ，１Ｈ）；２.３８（ｍ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，２Ｈ）；１.８８（ｍ，１Ｈ）；１.６９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３９［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１２３】
実施例１７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド
中間体４ａ（１６０ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（６０ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下２３℃で２４時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１から３：７まで）に付して精製し：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（７４ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.３５、以下化合物１という）；
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４８ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.１９、以下化合物２という）を得た。
【０１２４】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で化合物２（４８ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に滴下した。該溶液を同温度で１時間、そして室温で１時間攪拌した。ついで、溶媒を真空下で除去し、粗製物をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を炭酸カリウム飽和溶液で洗浄して乾燥させた。真空下で濃縮した後、粗２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１８ｍｇ）を得た。
塩化メタンスルホニル（６μＬ）およびＴＥＡ（２０μＬ）を予め０℃に冷却したこの中間体（４０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて加えた。該溶液を０℃で４時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、有機相をさらなるＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ  ９４：６）に付して精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を無色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＣＨ  ９６：４、Ｒｆ＝０.１５。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.１６（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７４（ｄｔ，１Ｈ）；５.３２（ｑ，１Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.３９（ｍ，１Ｈ）；３.３（ｍ，１Ｈ）；３.０４（ｍ，４Ｈ）；２.８２（ｓ，３Ｈ）；２.７（ｓ，４Ｈ）；２.５６（ｍ，４Ｈ）；２.３３（ｓ，３Ｈ）；１.９−１.４（ｍ，４Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５３［ＭＨ］＋。
【０１２５】
実施例１８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
実施例１８（２４.７ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１.５ｍＬ）中溶液を０℃にて塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０４２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を０℃にて３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をペンタンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.６２（ｂｓ，１Ｈ）；７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.２１（ｄｔ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｄｔ，１Ｈ）；５.３（ｑ，１Ｈ）；４.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.８−３.４５（ｍ，５Ｈ）；３.３−３.１（ｍ，５Ｈ）；２.９９（ｓ，３Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.７（ｔ，１Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.２（ｍ，２Ｈ）；１.９−１.７（ｍ，２Ｈ）；１.４６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５３［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１２６】
薬学的実施例
Ａ．錠剤
活性成分                                  １０．０ｍｇ
ＰＶＰ                                      ９ｍｇ
微結晶セルロース                        ２６６ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム                １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
活性成分                                  ５０ｍｇ
ＰＶＰ                                      ９ｍｇ
微結晶セルロース                        ２２６ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム                １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
活性成分を他の成分とブレンドする。そのブレンドを適当なパンチを用いて圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤は一般的技法およびコーティング剤を用いてコーティングしてもよい。
【０１２７】
Ｂ．カプセル剤
活性成分                                  ２５．０ｍｇ
（１−１００ｍｇ）
微結晶セルロース                          適量
活性成分を微結晶セルロースとブレンドし、ついで適当なカプセルに充填する。
【０１２８】
Ｃ．注射液
活性成分                                              ２−２０ｍｇ／ｍｌ
注射に適するｐＨ３．５（３．０−４．０）の緩衝液      １０ｍＬまで適量
（例えば、注射用滅菌水中クエン酸塩緩衝液またはＮａＣｌ  ０．９％）
【０１２９】
処方剤はガラスまたはプラスチック製バイアルまたはアンプルに包装することができる。処方剤は、例えば、Ｄ５Ｗまたは０．９％ＮａＣｌで希釈した後、ボーラス注射または注入により投与することができる。
【０１３０】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜にて発現された組換えヒトＮＫ１受容体から化合物が［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）と取って代わる能力をインビトロにて測定するＮＫ１受容体結合アフィニティ法を用いて、本発明の化合物のＮＫ１受容体に対するアフィニティを測定した。そのアフィニティ値（ｐＫｉ）は、取って代わられるリガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数として表される。
本発明の代表的化合物で少なくとも２回測定して得られたｐＫｉ値の平均値は９．８０と１０．５の範囲内にある。
【国際調査報告】
2005524636.tif 000017
2005524636.tif 000018
2005524636.tif 000019