(57)【要約】哺乳動物に投与するための薬学的組成物は、以下：約７より低いｐＫａの化合物を有する弱塩基化合物；７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液；および任意の薬学的に受容可能な添加剤を含み、ここで、組成物が約４より低いｐＨを有する薬学的組成物が、提供される。好ましい薬学的に活性な化合物は、イミダゾール誘導体、ピリジン誘導体、およびアニリン誘導体である。薬学的組成物は、弱塩基より高い水溶性を有する。組成物は、経口投与、もしくは静脈内投与または注入投与に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に投与するための薬学的組成物であって、以下：
約７より低いｐＫａの化合物を有する薬学的に活性な弱塩基化合物；
約７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液；および
任意の薬学的に受容可能な添加剤、
を含み、ここで、該組成物が、約４より低いｐＨを有する、薬学的組成物。
【請求項２】
前記組成物が、経口投与、もしくは静脈内投与または注入投与に使用される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物が、経口的に投与される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記組成物が、静脈内に投与される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物が、注入を介して投与される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が、約３より低いｐＨを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記化合物が、約５より低いｐＫａの化合物を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記化合物が、約４より低いｐＫａの化合物を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記緩衝液が、約５より低いｐＫａの緩衝液を有する、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記緩衝液が、約３より低いｐＫａの緩衝液を有する、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、イミダゾール誘導体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、ベンゾイミダゾール誘導体である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、カルベンダジムである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、以下：
【化１】
2005521712.tif 000016
であり、ここで、ｎは、１〜３の整数であり、Ｒは、水素、１〜７個の炭素原子を有するアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリルまたは式−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣＨ３を有するアルコキシであり、ここで、ｙは、０〜６の整数である、薬学的組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、ピリジン誘導体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、アニリン誘導体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
薬学的組成物であって、以下：
約７より低いｐＫａを有し、かつ、式：
【化２】
2005521712.tif 000017
を有するベンゾイミダゾール誘導体であって、ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、７未満の炭素原子のアルキルまたは７未満の炭素原子のアルコキシであり；ｎは、４未満の正の整数であり；Ｙは、水素、塩素、ニトロ、メチル、エチルまたはオキシクロロであり；Ｒは、水素、３〜６個の炭素原子を有するアルキル基を有するアルキルアミノカルボニルであるか、または１〜８個の炭素を有するアルキル基であり、そしてＲ２は、４−チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、７未満の炭素原子の脂肪族炭化水素、または７未満の炭素原子のアルキル基である、ベンゾイミダゾール誘導体；
約７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液；ならびに
任意の薬学的に受容可能な添加剤、
を含み、ここで、該組成物が、約４より低いｐＨを有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
Ｒが、Ｈである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ベンゾイミダゾール誘導体が、カルベンダジムである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、約３より低いｐＨを有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の組成物であって、該組成物は、本質的に、以下：
約７より低いｐＫａを有するベンゾイミダゾール誘導体；
約７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液；および
任意の薬学的に受容可能な添加剤、
からなり、ここで、該組成物が、約４より低いｐＨを有する、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、該組成物は、本質的に、以下：
約７より低いｐＫａを有するベンゾイミダゾール誘導体；および
約７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液、
からなる、組成物。
【請求項２３】
水をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１７に記載の組成物であって、前記ベンゾイミダゾール誘導体が、式：
【化３】
2005521712.tif 000018
を有し、ここで、Ｒは、１〜８個の炭素原子のアルキルであり、そしてＲ２は、４−チアゾリル、またはＮＨＣＯＯＲ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである、組成物。
【請求項２５】
Ｒが、Ｈである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
約７より低いｐＫａの化合物を有する薬学的に活性な弱塩基化合物の水溶性を増加させる方法であって、該方法は、以下：
該化合物と約７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液とを接触させて、組成物を形成する工程；および
必要に応じて薬学的に受容可能な添加剤を添加する工程、
を包含し、ここで、該組成物が、約４より低いｐＨを有する、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記化合物は、式：
【化４】
2005521712.tif 000019
を有し、ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、７未満の炭素原子のアルキルまたは７未満の炭素原子のアルコキシであり；ｎは、４未満の正の整数であり；Ｙは、水素、塩素、ニトロ、メチル、エチルまたはオキシクロロであり；Ｒは、水素、３〜６個の炭素原子を有するアルキル基を有するアルキルアミノカルボニルであるか、または１〜８個の炭素を有するアルキル基であり、そしてＲ２は、４−チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、７未満の炭素原子の脂肪族炭化水素、または７未満の炭素原子のアルキル基である、方法。
【請求項２８】
前記化合物が、カルベンダジムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物のｐＨが、３より低い、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が水をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）式：
【化５】
2005521712.tif 000020
を有する、ベンゾイミダゾール誘導体であって、ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、７未満の炭素原子のアルキルまたは７未満の炭素原子のアルコキシであり；ｎは、４未満の正の整数であり；Ｙは、水素、塩素、ニトロ、メチル、エチルまたはオキシクロロであり；Ｒは、水素、３〜６個の炭素原子を有するアルキル基を有するアルキルアミノカルボニルであるか、または１〜８個の炭素を有するアルキル基であり、そしてＲ２は、４−チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、７未満の炭素原子の脂肪族炭化水素、または７未満の炭素原子のアルキル基である、ベンゾイミダゾール誘導体；
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア；ならびに
（ｃ）酸性緩衝液、
を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ベンゾイミダゾール誘導体が、カルベンダジムである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、約３より低いｐＨを有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項３１に記載の組成物であって、前記ベンゾイミダゾール誘導体が、式：
【化６】
2005521712.tif 000021
を有し、ここで、Ｒは、１〜８個の炭素原子のアルキルであり、そしてＲ２は、４−チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年３月２６日に出願された、米国仮出願番号６０／３６８，６８４の利益を主張し、これは、本明細書の開示と矛盾しない程度に、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体および他の弱塩基の水溶性の改善および同様の薬学的処方物の提供の分野にある。ベンゾイミダゾール誘導体は、哺乳動物、特に、ヒトおよび温血動物における癌、腫瘍およびウイルスの増殖の阻害に有用である（米国特許第６，４７９，５２６号；同第５，８８０，１４４号；同第６，２４５，７８９号；同第５，７６７，１３８号；同第６，２６５，４３７号）。他の化合物と組み合わせて使用される特定のベンゾイミダゾール誘導体は、殺菌剤として有用であると報告されている（米国特許第３，９５４，９９３号；同第４，５９３，０４０号；同第５，７５６，５００号；同第４，８３５，１６９号；同第４，９８０，３４６号）。しかし、ベンゾイミダゾール誘導体（カルベンダジムを含む）は、水溶性が乏しい。癌治療のためのカルベンダジムの計画された経口用量は、１日あたり数百ｍｇにのぼり、この量は、その水溶性よりはるかに高い。他の弱塩基は、同様の水溶性の欠如の問題を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ベンゾイミダゾール誘導体および他の弱塩基ならびに同様の薬学的処方物の水溶性を改善する方法が、必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の簡単な要旨）
弱塩基単独より高い水溶性を有する弱塩基の組成物が、提供される。より具体的には、約７より低いｐＫａを有する弱塩基；約７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液；および任意の薬学的に受容可能な添加剤を含む組成物が、提供され、ここで、この組成物は、約５より低いｐＨを有する。弱塩基の水溶性を増大させる方法もまた、提供され、この方法は、弱塩基と酸性緩衝液とを接触させる工程、および必要に応じて１つ以上の薬学的に受容可能な添加剤を添加する工程を包含する。弱塩基の薬学的組成物もまた、提供される。以下：約７より低いｐＫａの化合物を有する薬学的に活性な弱塩基化合物；約７より低いｐＫａの緩衝液を有する酸性緩衝液；および任意の薬学的に受容可能な添加剤、を含む特定の薬学的組成物は、哺乳動物に投与するのに適しており、ここで、この組成物は、約５より低いｐＨを有する。
【０００５】
本明細書で使用される場合、「弱塩基」は、約７より低いｐＫａを有する化合物である。弱塩基としては、弱塩基のプロドラッグおよび塩ならびにプロドラッグの塩が挙げられる。好ましい弱塩基は、約５より低いｐＫａを有する。他の好ましい弱塩基は、約４より低いｐＫａを有する。約７より低いｐＫａを有する弱塩基および約７より低い全てのｐＫａ範囲にある化合物が、本発明に含まれる。弱塩基の幾つかのクラスとしては、以下が挙げられる：約７より低いｐＫａを有するイミダゾール誘導体、約７より低いｐＫａを有するピリジン誘導体、約７より低いｐＫａを有するアニリン誘導体および約７より低いｐＫａを有する、それらの組み合わせを含む化合物。イミダゾール誘導体は、構造：
【０００６】
【化７】
2005521712.tif 000002
を含む化合物として規定される。
【０００７】
幾つかの好ましいイミダゾール誘導体としては、以下：
【０００８】
【化８−１】
2005521712.tif 000003
【０００９】
【化８−２】
2005521712.tif 000004
が挙げられる。
【００１０】
ピリジン誘導体は、構造：
【００１１】
【化９】
2005521712.tif 000005
を含む化合物として規定される。
【００１２】
幾つかの好ましいピリジン誘導体としては、以下：
【００１３】
【化１０】
2005521712.tif 000006
が挙げられる。
【００１４】
アニリン誘導体は、構造：
【００１５】
【化１１】
2005521712.tif 000007
を含む化合物として規定され、ここで、Ｒは、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。芳香環は、当該分野で公知の他の置換基を有し得る。
【００１６】
幾つかの好ましいアニリン誘導体としては、以下：
【００１７】
【化１２】
2005521712.tif 000008
が挙げられる。
【００１８】
イミダゾール誘導体の１つのクラスは、以下の式：
【００１９】
【化１３】
2005521712.tif 000009
を有する誘導体を含み、ここで、ｎは、１〜３の整数であり、Ｒは、水素、１〜７の炭素原子を有するアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、オキシクロロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、または式−Ｏ（ＣＨ２）ｙ（ＣＨ３）を有するアルコキシであり、ここで、ｙは、０〜６の整数である。このクラスの１つの特定の化合物は、ＰＧ３００９９５：
【００２０】
【化１４】
2005521712.tif 000010
である。
【００２１】
別のクラスのイミダゾール誘導体は、ベンゾイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体を含む。本明細書中で使用される場合、「ベンゾイミダゾール」は、以下の式：
【００２２】
【化１５】
2005521712.tif 000011
を有するベンゾイミダゾールを含み、ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、７未満の炭素原子のアルキルまたは７未満の炭素原子のアルコキシであり；ｎは、４未満の正の整数であり；Ｙは、水素、塩素、ニトロ、メチル、エチルまたはオキシクロロであり；Ｒは、水素、アルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル基は、３〜６の炭素原子を有する）、または、１〜８の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ２は、４−チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１は、７未満の炭素原子の脂肪族炭化水素である）、または７未満の炭素原子のアルキル基である。好ましいクラスのベンゾイミダゾールは、Ｒが水素であるベンゾイミダゾールである。ベンゾイミダゾールの別の好ましいクラスは、以下：
【００２３】
【化１６】
2005521712.tif 000012
およびこれらの有機酸または無機酸との薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒは、１〜８の炭化水素のアルキルであり、Ｒ２は、４−チアゾリルまたはＮＨＣＯＯＲ１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「ベンゾイミダゾール誘導体」は、上で規定されるようなベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾールのプロドラッグおよび塩ならびにプロドラッグの塩を含む。「プロドラッグ」は、任意の共有結合されたキャリアであると考えられ、これは、このようなプロドラッグが、哺乳動物被験体に投与される場合、上記される親薬物の式に従う活性な親薬物（弱塩基）をインビボで放出する。弱塩基のプロドラッグは、改変が、慣用的な操作またはインビボのいずれかで、親化合物に切断される様式で、化合物に存在する官能基を改変することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、任意の基に結合される化合物を含み、この任意の基は、哺乳動物被験体に投与される場合、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例としては、弱塩基中のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体；弱塩基中のアルコール官能基およびフェノール官能基のホスフェートエステル、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルベンジルエステル、アミノアルキルエステルおよびカルボキシアルキルエステル；などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
ベンゾイミダゾール誘導体および他の弱塩基の塩は、薬学的に受容可能な塩を含む。弱塩基の薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される弱塩基の従来の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩；有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモル（ｐａｍｏｉｃ）酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸など）から調製される塩が挙げられる。
【００２６】
弱塩基の塩は、従来の化学的方法によって塩基部分または酸部分を含む弱塩基から合成される。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中または有機溶媒中あるいはこれら２つの混合物中の、適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって調製され；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性溶媒が、好ましい。適切な塩の一覧は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５、ｐ．１４１８に見いだされ、この参考の開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００２７】
本発明の組成物は、動物（好ましくは、哺乳動物（好ましくは、ヒト））に投与するために有用である。本発明の組成物は、任意の投与形態および任意の適切な投薬量を使用して投与され、当該分野で公知であるように、動物（好ましくは、哺乳動物）において薬学的活性用量を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、当該分野で公知であるように、経口的な遅い静脈内注射または注入のために使用される。組成物が酸性であるので、投与の他の形態は、不適切であり得る。化合物が注射される場合、注射速度は、当該分野で公知であるように、局所的な刺激を避けるように遅くあるべきである。
【００２８】
「薬学的に受容可能」および「非毒性」は、合理的な利益／危険比と比例する過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー応答）を有さずに、ヒトおよび／または動物での使用のために適切であることを意味する。「薬学的に活性」は、動物（好ましくは、哺乳動物）における意図される生理学的変化を引き起こし得ることを意味する。
【００２９】
「薬学的に受容可能な添加剤」としては、当該分野で公知であるように、共溶媒、界面活性剤、コンプレクサント（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）、ヒドロトロープおよび薬学的使用のために所望される他の成分（例えば、薬学的に受容可能なキャリア、保存剤、乳化剤、希釈剤、甘味料、香料、粘度制御剤、増粘剤、着色料および融解剤）が挙げられる。上に規定されるように、これらの添加剤が、所望のレベル未満に溶解度を低下せず、組成物を毒性にしない限り、薬学的に受容可能な添加剤および任意の個々の薬学的に受容可能な添加剤または添加剤の組み合わせの任意のレベルが、使用され得る。用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第６，４７９，５２６号を参照のこと。本明細書中で使用される場合、「共溶媒」は、水と混合され、純水より極性の低い溶液を形成する液体または固体を意味する。共溶媒の例は、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリ（エチレングリコール）およびグリセロールである。共溶媒の好ましい濃度は、０．５容量％と５０容量％との間ならびにその中の全ての個々の値および範囲である。本明細書中で使用される場合、「界面活性剤」は、配向し得、水−空気界面または水−有機溶媒界面に蓄積し得、表面張力すなわち界面張力を減少する物質である。界面活性剤の例としては、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）およびミリストイルカルニチンが挙げられる。界面活性剤の好ましい濃度は、０．５容量％と２０容量％との間ならびにその中の全ての個々の値および範囲である。本明細書中で使用される場合、「コンプレクサント」は、明確な化学量論を有して溶質との分子相互作用を形成する物質（複合体）を意味する。複合体は、純粋な溶質より可溶性が大きくても、それより小さくても良い。水に有機溶質を可溶化するために使用されるほとんどの複合体化剤が挙げられるか、またはこれは、スタッキングバラエティー（ｓｔａｃｋｉｎｇ  ｖａｒｉｅｔｙ）である。含有複合体化剤は、空洞中に溶質を受容し得、その一方で、スタッキングコンプレクサントは、層状化された複合体を形成する。本明細書中で使用される場合、「ヒドロトロープ」は、スタッキング複合体化剤に類似するが、化学量論的複合体を形成しない物質を意味する。ヒドロトロープは、コンプレクサントと界面活性剤との間の中間物である。コンプレクサントの例としては、シクロデキストリン（ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ＨＰβＣＤ、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、ＳＢＥβＣＤ）および他の置換されたα、β、またはγシクロデキストリンならびに水溶性の平面芳香族化合物（例えば、ベンゾエートおよびヒドロキシベンゾエート塩、カフェイン、およびニコチンアミド）が挙げられる。コンプレクサントおよび／またはヒドロトロープの好ましい濃度は、０．５容量％と４０容量％との間ならびにその中の全ての個々の値および範囲である。本明細書中で使用される場合、「酸性緩衝液」は、水性溶液に添加される場合、ｐＨを低下させ、得られた溶液が、より高いｐＨの溶液と混合される場合、ｐＨの上昇に耐性になる化合物を意味する。酸性��衝液は、約７より低いｐＫａを有さなければならない。酸性緩衝剤のいくつかの現在好ましいｐＫａ範囲は、約５より低く、約４より低くそして約３より低い。約７より低い全ての個々の値および範囲のｐＫａを有する酸性緩衝剤は、本発明に含まれ得る。酸性緩衝剤の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩およびこれらの組み合わせである。当該分野で公知であるように、適切な酸性緩衝液は、酸および塩基を含む。１つの好ましい酸性緩衝液は、１と２との間のｐＨを有するリン酸と糖との組み合わせである。１つの組成は、３．７５ｇのフルクトースおよび３．７５ｇのグルコースを含み、オルトリン酸でｐＨ１．３〜２．０に安定化されている、１０ｍＬの液体である。１つのこのような組み合わせは、Ｅｍｅｔｒｏｌ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）である。他の例は、ソフトドリンクシロップを含む。弱い塩基性緩衝液および酸性緩衝液ならびに任意の薬学的に受容可能な添加剤から形成される組成物のｐＨは、５より低く、そして、その中の全ての値および範囲でなければならない。得られた組成物のいくつかの現在好ましいｐＨの範囲は、約４より低く、約３より低く、約２より低く、約１．５より低く、および約１より低い。本明細書中で使用される場合、「約」は、実験的不確定性によって引き起こされる範囲を示すことを意図される。ｐＨと共に使用される場合、「約」は、±０．５ｐＨ単位の値を意味する。ｐＫａと共に使用される場合、「約」は、±０．５ｐＫａ単位の値を意味する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の非限定的実施例を参照することによってさらに理解され得る。当業者は、特に例示された以外の全ての弱塩基が、過度の実験をせずに使用され得ることを理解する。
【００３１】
（合成）
弱塩基（ベンゾイミダゾール誘導体を含む）は、市販され得るか、または過度の実験をせずに有機合成の当業者に周知の多くの方法において調製され得る。ベンゾイミダゾール誘導体は、合成有機化学の分野において公知の合成方法と共に、以下に記載される方法または過度の実験をせずに当業者に理解されるそのバリエーションを使用して合成される。以下に飲用される参考の各々は、参考として本明細書中に援用される。
【００３２】
ベンゾイミダゾール誘導体は、１９７３年６月１２日にＡｄａｍｓらに対して発行された米国特許第３，７３８，９９５号に記載される方法に従って調製され得る。チアゾリル誘導体は、Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３  １７６４（１９６１）およびＧｒｅｎｄａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，２５９（１９６５）に記載される方法に従って調製され得る。
【００３３】
（材料）
カルベンダジム（ｃａｒｂｅｎｄａｚｉｍ）は、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙにより入手し、そして入手したままのものを使用した。平均分子量１３９０および平均置換度（ａｖｅｒａｇｅ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）４．４を有するヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を、Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ）から得た。平均分子量２１６０および平均置換度７を有するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）は、Ｃｙｄｅｘ，Ｌ．Ｃ．（Ｏｖｅｒｌａｎｄ  Ｐａｒｋ，ＫＳ）からの贈与品であった。全ての他の化学物質は、試薬等級であり、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＡｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し、そしてさらに精製することなく使用した。緩衝液は、Ｈｅｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ式に従って調製した。
【００３４】
（ｐＨ可溶化プロフィール）
ｐＨ可溶化プロフィールに使用される緩衝液系は、ｐＨ範囲１．２〜４．０を有する０．０１Ｍ  クエン酸ナトリウム／ＨＣｌ、ｐＨ範囲４．０〜８．０を有する０．０１Ｍ  クエン酸−リン酸−ホウ酸／ＨＣｌ、およびｐＨ範囲８．０〜１２．０を有する０．０１Ｍ  グリシン／ＮａＯＨであった。全ての上記の緩衝液において、イオン強度を、塩化ナトリウムを使用して、０．１Ｍに維持した。非常に低いｐＨおよび非常に高いｐＨにおけるカルベンダジムの溶解度に対する緩衝剤の種類の影響は、観察されなかった。なぜなら、各塩のＫｓｐが達成されなかったからである。異なるｐＨにおける溶解度を、下記と同じ様式で決定した。
【００３５】
（溶解度の決定）
過剰量のカルベンダジムを、２ｍｌのｐＨ２．００±０．１５の水溶液およびｐＨ７．００±０．１５の水溶液を含むバイアルに、共溶媒（ＥｔＯＨ、ＰＧ、ＰＥＧ  ４００およびグリセロール）、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、およびミリストイルカルニチン（ＭＣ））、およびシクロデキストリン（ＨＰβＣＤおよびＳＢＥβＣＤ）を、異なる濃度（０、１、２．５、５、および１０％）として添加した。さらに、これらの共溶媒およびシクロデキストリンを、２０％で試験した。サンプルバイアルを、エンド−オーバー−エンド（ｅｎｄ−ｏｖｅｒ−ｅｎｄ）機械式回転子（Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｒｏｔａｔｏｒ，Ｔｅｒｒｅ  Ｈａｕｔｅ，ＩＮ）を使用して、周囲温度で１０日間、２０ｒｐｍで回転させた。カルベンダジムの強い結晶構造および高い融点（３０５℃）（Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．，１９９６．Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）は、非常に遅い溶解速度に寄与するので、平衡状態を保証するための１０日という日数を選択した。９よりも大きいｐＨを有する溶液について、アルカリ性条件におけるカルベンダジムの不安定な性質に起因して、その溶解度を、１０日ではなく３日の回転の後に測定した。サンプルを、０．４５μｍフィルターを通して濾過し、そして平衡状態におけるｐＨを、ＨＰＬＣ分析を実施する前に測定した。
【００３６】
（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析）
ＨＰＬＣアッセイは、純粋なメタノールからなる移動相を有するＥｃｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ８カラム（１５０＊４．６ｍｍ，Ａｌｌｔｅｃｈ，Ｌｏｓ  Ａｌｔｏｓ，ＣＡ）を使用した。流速は、１．０ｍｌ／分に制御され（１２５  ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ，Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）、そして溶出液を２８０ｎｍで検出した（１６８ｄｅｔｅｃｔｏｒ，  Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）。全ての実験データは、２つの値の平均であり、平均誤差は、３％未満である。
【００３７】
図１は、カルベンダジムの非イオン化形態およびイオン化形態を示す。共鳴安定化カチオンおよびアニオンの形成は、図２に示される低いｐＨおよび高いｐＨにおける高い溶解度に起因すると考えられる。図２は、カルベンダジムが、固有の溶解度６．１１μｇ／ｍｌを有し、その溶解度は、ｐＨ４．５（その塩基性グアナジウム基のｐＫａ）より下ではｐＨの減少と共に増加し、そしてｐＨ１０．６（そのカルバミド基のｐＫａ）より上ではｐＨの増加と共に増加することを示す。図２はまた、実験的ｐＨ−可溶化プロフィールが、固有の溶解度６．１１μｇ／ｍｌ、塩基性ｐＫａ  ４．５および酸性ｐＫａ  １０．６について、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ式によって計算された理論線と非常に良く一致することを示す。図７〜９は、類似の方法を使用して得られる、３つの他の薬物のｐＨプロフィールを示す。
【００３８】
図３Ａは、カルベンダジムの水溶性  対  ｐＨ７におけるＥｔＯＨ（黒丸）、ＰＧ（三角）、ＰＥＧ  ４００（菱形）、およびグリセロール（白丸）の濃度を示す。全ての場合において、溶解度は、共溶媒の濃度の増加と共に指数関数的に増加する。可溶化度は、共溶媒の濃度および極性の両方に依存する。４つの共溶媒による可溶化の順序は、ＰＥＧ  ４００＞ＥｔＯＨ＞ＰＧ＞グリセロールである。
【００３９】
図３Ｂは、カルベンダジムの水溶性  対  ｐＨ２における同じ共溶媒の濃度を示す。図３Ｂから、本発明者らは、ｐＨ２における薬物全溶解度に対する共溶媒の影響はごくわずかであり、これらの共溶媒は、ｐＨ７における順序と同じ順序に従うと結論付け得る。パーセンテージの増加は、ｐＨ２においてより小さいが、可溶化されるミリグラム数はより大きい。
【００４０】
図４は、異なる濃度のＴｗｅｅｎ  ２０（黒丸）およびＴｗｅｅｎ  ８０（白丸）の溶液について、それぞれ、ｐＨ７およびｐＨ２におけるカルベンダジムの全溶解度を示す。Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０の臨界ミセル濃度は、それぞれ、０．００６％および０．００１４％であり（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ａ．Ｔ．，Ａｔｔｗｏｏｄ，Ｄ．，１９８８．Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２版、Ｃｈａｐｍａｎ  およびＨａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、これは可溶化に使用される界面活性剤の最小濃度より十分に下である。ｐＨ７において、薬物の全溶解度は、同様に、いずれかの界面活性剤の濃度の増加と共に増加する。一方、ｐＨ２において、界面活性剤の濃度の増加に伴う全溶解度の有意な変化はない。なぜなら、極性カチオン性種がミセルの非極性領域に分配しないからである。また、高濃度のミセルにおいて（これは均一な水溶液を形成しない）、自由水の容量が減少する。これは、自由水中のイオン化種の量を減少させる。従って、薬物の全溶解度に対するミセル化の正味の影響は、ミセルによる非イオン化薬物の溶解度の増加、自由水中のイオン化薬物の量（すなわち、ミセルにより占められない溶液の容量）の減少、およびミセル中のイオン化薬物の溶解度の増加（存在する場合）の結果である。
【００４１】
図４はまた、ｐＨ７またはｐＨ２のいずれかにおいて、可溶化されたカルベンダジム中のＴｗｅｅｎ  ２０とＴｗｅｅｎ  ８０との間に有意な差違（重量基準）がないことを示す。ｐＨ２における可溶化は、ｐＨ７における可溶化よりも効果的である。
【００４２】
ｐＨ２におけるイオン化カルベンダジムの高い極性に起因して、イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）およびミリストイルカルニチン（ＭＣ）もまた、ｐＨ２において研究した。図５は、異なる濃度のＳＬＳ（白丸）およびＭＣ（黒丸）についての、ｐＨ２におけるカルベンダジムの薬物の全溶解度を示す。これらの界面活性剤はまた、低いｐＨにおいて、イオン化薬物の有効な可溶化剤であった。
【００４３】
図６は、ＨＰβＣＤ（黒丸）およびＳＢＥβＣＤ（白丸）について、ｐＨ７およびｐＨ２の両方で、薬物の全溶解度が増加することを示す。このことは、薬物がｐＨ２においてイオン化された場合に、極性の大きな基がベンゼン環に結合した場合でさえ、β−シクロデキストリンと薬物分子のベンゼン環との間の包接複合体が形成されることを示唆する。図６Ａは、ＨＰβＣＤおよびＳＢＥβＣＤの両方が、ｐＨ７における非イオン化カルベンダジムを可溶化する同じ能力を有することを示す。一方、図６Ｂは、ｐＨ２において、ＳＢＥβＣＤは、ＨＰβＣＤよりも可溶性を増加させることを示す。なぜなら、得られる複合体が、アニオン性シクロデキストリンとカチオン性薬物との間の相互作用によって安定化されるからである。
【００４４】
薬物使用のためのベンゾイミダゾール誘導体の処方物は、本明細書中で考察される処方物、およびベンゾイミダゾール誘導体の水溶性を増大し、薬学分野で公知の他の成分を含み得る成分（例えば、上で記載される成分）を含む他の処方物（組成物）を含む。１つのこのような成分は、酸−糖溶液（例えば、処方箋なしで入手可能なＥｍｅｔｒｏｌ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）（制吐液））である。これは、リン酸と糖とを有し、ｐＨが１と２との間の溶液であり、ルベンダジムおよび他の弱塩基にとって良好なビヒクルである。このような酸−糖溶液は、１５〜３０ｍｌの用量で、一日に４回、１時間に５回、ヒトに経口的に与えられ得る。この量は、最大で、一日に６００ｍｌの用量である。ｐＨ１およびｐＨ２におけるカルベンダジムの溶解度は、１６ｍｇ／ｍｌおよび１．６ｍｇ／ｍｌであるので、１００ｍｇまでのカルベンダジムが、１００ｍｌのビヒクル中で経口的に与えられ得る。ソフトドリンクシロップ（甘味剤を含むかまたは含まない）、および哺乳動物による消費に適切な他の酸性溶液もまた、経口処方物のためのビヒクルとして使用され得る。
【００４５】
経口処方物は、代表的に、水またはジュースのような流体と共に投与されるので、これらの流体での処方物の希釈の効果を研究することが重要である。これは、単純な段階希釈沈殿研究（例えば、等量のＳｅｖｅｎ  Ｕｐ、水およびｐＨ７の緩衝液での処方物の段階希釈）によって研究され得る。
【００４６】
０．１ｍｌの処方物を、それぞれ１ｍｌ、１０ｍｌまたは２５ｍｌの炭酸溶液（Ｓｅｖｅｎ  ＵＰ）、０．０１ＭのｐＨ７のリン酸緩衝溶液、または水を含む試験管に添加した。この混合溶液を、５秒間、手で振盪した。カルベンダジム結晶の存在または非存在を、眼で決定し、そして最終ｐＨを記録した。カルベンダジム結晶の目視決定をまた、希釈の１日後に行った。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
【表２】
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表１は、２つの経口処方物（ｐＨ２の１ｍｇ／ｍｌのカルベンダジム緩衝化溶液、およびｐＨ２の５％の緩衝化ＭＣ溶液中の２ｍｇ／ｍｌのカルベンダジム）についての沈殿研究の結果を示す。表１から、上記の処方物の両方が、１０倍から２５０倍まで変化する希釈において、Ｓｅｖｅｎ  Ｕｐおよび水中では沈殿しなかったことが証明される。希釈溶液の最終ｐＨもまた測定し、そして表１に示す。水素イオンまたは水酸化物イオンの濃度が薬物の溶解度を現在の濃度より上に維持するのに十分ではない点まで、処方物が希釈される場合、沈殿が生じる。従って、炭酸および水を使用して、上記処方物を効率的に経口投与し得る。処方物のｐＨの２から６．９への劇的な変化は、ｐＨ７の緩衝溶液を１：１０の比で希釈した場合、沈殿の原因となる。しかし、ｐＨ７の緩衝溶液で１００倍および２５０倍に希釈した場合、沈殿は眼では観察されない。顕微鏡で観察すると、１００倍に希釈された処方物は、いくらかの小さな薬物結晶を示した。
【００４９】
表２は、ｐＨ７およびｐＨ２における異なるビヒクル中のカルベンダジムの溶解度を要約する。
【００５０】
（マウス研究）
カルベンダジムのバイオアベイラビリティーを、マウスにおいて研究した。静脈内用量の、コーンオイル中のカルベンダジム処方物、およびＥｍｅｔｒｏｌ中のリン酸濃度に対応するリン酸中のカルベンダジムの処方物の各々を、マウスに投与した。Ｅｍｅｔｒｏｌ処方物の血中レベル  対  時間プロフィールを図１０に示す。グラフ中の血中レベルは、マウスの血液容量で割った吸収された薬物の量を示す。Ｅｍｅｔｒｏｌ処方物からのカルベンダジムの７５％のバイオアベイラビリティーは、コーンオイル処方物のバイオアベイラビリティーよりも１０倍大きい。
【００５１】
【表３】
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上記の説明は多くの特異性を含むが、これらは本発明の範囲を限定するのではなく、単に本発明の現在の好ましい実施形態のいくつかの例示を提供すると解釈されるべきである。例えば、具体的に記載されたもの以外の薬学的に受容可能な添加剤が、弱塩基の水溶性を改善刷るために使用され得る。さらに、具体的に例示されたもの以外の弱塩基が、本明細書に示されるガイダンスを使用して、過度の実験を行うことなく使用され得る。本明細書中で引用される全ての参考文献は、本明細書中の開示と矛盾しない程度まで、参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、カルベンダジム（メチル  ２−ベンゾイミダゾールカルバメート）の構造を示す。
【図２】図２は、カルベンダジムのｐＨ可溶化プロフィールを示す。
【図３】図３は、（Ａ）ｐＨ７．００、（Ｂ）ｐＨ２．１０での共溶媒溶液中のカルベンダジムの総溶解度を示す。
【図４】図４は、（Ａ）ｐＨ７．００、（Ｂ）ｐＨ２．１０での界面活性剤溶液中のカルベンダジムの総溶解度を示す。
【図５】図５は、ｐＨ２．０５での界面活性剤溶液中のカルベンダジムの総溶解度を示し；黒丸は、ＭＣを示し、白丸は、ＳＬＳを示す。
【図６】図６は、（Ａ）ｐＨ７．００、（Ｂ）ｐＨ１．９５での共溶媒溶液中のカルベンダジムの総溶解度を示す。
【図７】図７は、ＰＧ３００９９５と示された化合物のｐＨプロフィールを示す。
【図８】図８は、ＢＰＵ  ＮＳＣ  ６３９８２９と示された化合物のｐＨプロフィールを示す。
【図９】図９は、ＡＭＰＢと示された化合物のｐＨプロフィールを示す。
【図１０】図１０は、時間の関数として、カルベンダジムの血漿濃度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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