(57)【要約】【課題】３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物の選択的な製造方法【解決手段】ジエチルエーテルを含有する混合溶媒中において、塩基の存在下でアセトアルデヒドと式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物を反応させることを含む、式（III）の３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物の選択的な製造方法：【化１】2005501812.tif 000011【化２】2005501812.tif 000012（式中、Ｒはカルボキシ保護基；Ｒ１は水素またはＲ２ＣＨ２ＣＯ−であり、Ｒ２はエチル、２−チオフェニル、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはフェノキシである。）
2005501812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジエチルエーテルを含有する混合溶媒中において、塩基の存在下でアセトアルデヒドと式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物を反応させることを含む、式（III）の３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物の選択的な製造方法：
【化１】
2005501812.tif 000009
【化２】
2005501812.tif 000010
（式中、Ｒはカルボキシ保護基；Ｒ１は水素またはＲ２ＣＨ２ＣＯ−であり、Ｒ２はエチル、２−チオフェニル、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはフェノキシである。）
【請求項２】
前記混合溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチルおよび酢酸メチルからなる群から選ばれる有機溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
ジエチルエーテルの量が、前記有機溶媒の体積に基づいて３〜１／２の範囲であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記混合溶媒の全体積が、式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物の単位グラム当たり５〜３０ｍｌの範囲であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記混合溶媒の全体積が、式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物の単位グラム当たり１０〜２０ｍｌの範囲であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピロリジン、ピペリジン、ベンジルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルベンジルアミン、トリエタノールアミン、テトラメチルエチレンジアミンおよびジメチルエチリデンジアミンからなる群から選ばれる有機塩基であるか、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムからなる群から選ばれる無機塩基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が有機塩基または炭酸ナトリウムであり、式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物の量に基づいて０．１〜１．０当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムであり、式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物の量に基づいて０．０１〜０．１当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１１】
３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物が９０％またはそれ以上の選択性をもって生産されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セフプロジルの製造時に用いられる中間体である３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物の選択的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口用セファロスポリン系抗生剤であるセフプロジルは、下記式（Ｉ）（Ｚ−異性体またはシス（cis）−異性体）のＢＭＹ−２８１００抗生物質と下記式（II）（Ｅ−異性体またはトランス（trans）−異性体）のＢＭＹ−２８１６７抗生物質の混合物であり、この混合物のＺ−対Ｅ−異性体の比率は８９：１１〜９４：６の範囲である。セフプロジルの製造は、通常下記式（III）で表される３−（Ｚ）−プロペニルセフェムを用いて行われる。
【化３】
2005501812.tif 000003
【化４】
2005501812.tif 000004
【化５】
2005501812.tif 000005
（式中、Ｒはカルボキシ保護基；Ｒ１は水素またはＲ２ＣＨ２ＣＯ−であり、このＲ２は、エチル、２−チオフェニル、フェニル、ｐ−ヒドロキシまたはフェノキシである。）
セフェム化合物のＣ３位置にあるプロペニル基は、通常ウィッティッヒ（wittig）反応によって導入されるが、この際、プロペニル二重結合のＺ−およびＥ−異性体が生成する。セフプロジルのＺ−異性体の含有量は８９〜９４％範囲であり、ウィッティッヒ反応産物においてＺ−対Ｅ−異性体の比率を調節するための多くの方法が報告されている。
【０００３】
たとえば、米国特許第４，６９９，９７９号（特許文献１）には、ベンジリデンアミノ保護基を有するホスホラニリデンセフェム化合物に基づいて約１０当量のＬｉＢｒの存在下でウィッティッヒ反応を行うことにより、Ｚ−対Ｅ−異性体の比率を約９：１まで上昇させる方法が開示されている。しかし、この方法は、ベンジリデン以外のアミノ保護基を有する他の化合物には適用できない。
【０００４】
米国特許第４，７２７，０７０号（特許文献２）には、８５％Ｚ−異性体と１５％Ｅ−異性体を含有するセフプロジル組成物をイミダゾリジノンソジウム誘導体に転換させ、溶解度の差を利用してＥ−イミダゾリジノンソジウムを除去した後、１Ｎ−ＨＣｌで処理することにより、９８．５％Ｚ−異性体と１．５％Ｅ−異性体を含有するセフプロジルを得る方法が開示されている。この２段階精製方法は産物の純度はいいが、収率は約７８％と低い。
【０００５】
また、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２９６５号（特許文献３）には、保護されていないセフェムのＥ−およびＺ−異性体の様々な塩の溶解度の差を利用してＥ−異性体の含量を減らす方法が開示されているが、この方法の効率と収率が低いという問題がある。
【特許文献１】
米国特許第４，６９９，９７９号
【特許文献２】
米国特許第４，７２７，０７０号
【特許文献３】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２９６５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、高い選択性と収率をもって３−（Ｚ）−プロペニルセフェム誘導体を製造するための改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一実施態様に従って、本発明では、ジエチルエーテルを含有する混合溶媒中、塩基の存在下でアセトアルデヒドと式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物を反応させることを含む、式（III）の３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物の選択的な製造方法が提供される：
【化６】
2005501812.tif 000006
【化７】
2005501812.tif 000007
（式中、Ｒはカルボキシ保護基；Ｒ１は水素またはＲ２ＣＨ２ＣＯ−であり、Ｒ２はエチル、２−チオフェニル、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはフェノキシである。）
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物は、炭酸ナトリウムや水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、式（Ｖ）の３−ハロメチルセフェム化合物（ＧＣＬＥと命名された商業的に利用可能な産物、ここで、Ｒはｐ−メトキシベンジル、Ｒ２はフェニル、ＸはＣｌである）をトリフェニルホスフィンと反応させて得られたホスホニウム誘導体を処理することによって製造できる。
【化８】
2005501812.tif 000008
（式中、Ｒはカルボキシ保護基；Ｒ２はエチル、２−チオフェニル、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはフェノキシであり；ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
式（III）の化合物において、カルボキシ保護基はホスホスポリン誘導体で用いられる任意の通常の保護基であり、たとえば、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチルおよびジフェニルメチルである。
【０００９】
本発明の３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物は、式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物を２相（two-phase）溶媒システム中で、塩基の存在下でアセトアルデヒドと反応させることによって製造できるが、前記システムの有機相は必須的にジエチルエーテルを含む。そのようなウィッティッヒ反応が塩化メチレンおよびテトラヒドロフランのような通常の有機溶媒を用いて行われる場合、反応条件をどのように変えてもＺ−異性体の含量を８３％以上に上昇させることは難しい。対照的に、ウィッティッヒ反応が本発明に係るジエチルエーテルを含む溶媒システム中で行われる場合、９０％以上のＺ−異性体含量を有する産物を得ることが可能である。
【００１０】
ジエチルエーテルは、式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物を容易に溶解しないため、本発明で用いられる有機溶媒相はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸メチルのような、好ましくはテトラヒドロフランのような第２有機溶媒をさらに含む。前記第２有機溶媒は、好ましくはジエチルエーテルの体積に基づいて１／３〜２の量で用いられる。本発明で用いられる有機溶媒混合物の総体積は、用いられる式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物の単位グラム当たり５〜３０、好ましくは１０〜２０ｍｌである。
【００１１】
本発明で用いられるアセトアルデヒドの量は、ホスホラニリデンセフェム化合物の量に基づいて１０〜５０当量、好ましくは１５〜３０当量である。
【００１２】
ウィッティッヒ反応を塩基なしで行うと、収率が４０〜６０％程度と低い。しかし、塩基を加える場合、Ｚ−異性体選択性を減少させることなく、約９０％まで収率が向上する。本発明で用いられる塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピロリジン、ピペリジン、ベンジルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルベンジルアミン、トリエタノールアミン、テトラメチルエチレンジアミンおよびジメチルエチリデンジアミンのような有機塩基、または炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムのような無機塩基である。このうち、トリエチルアミンおよび水酸化ナトリウムが好ましい。
【００１３】
本発明で用いられる塩基の量は、有機塩基または炭酸ナトリウムを用いる場合、式（ＩＶ）のホスホラニリデンセフェム化合物の量に基づいて、好ましくは０．１〜１．０当量、より好ましくは０．２〜０．４当量であり、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを用いる場合、０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０２〜０．０５当量である。
【００１４】
本発明に係るウィッティッヒ反応は５〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃の温度範囲で反応を完結するのに十分な時間、たとえば、約８〜２０時間行う。
【００１５】
本発明の方法は非常に簡単であり、９０〜９４％の純粋な３−（Ｚ）−プロペニルセフェム化合物を高収率で（８０％またはそれ以上）得られる。
【実施例】
【００１６】
以下、本発明を下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００１７】
製造例：
ｐ−メトキシベンジル８−オキソ−７−フェニルアセトアミノ−３−［（トリフェニル−ｌ５−ホスホラニリデン）−メチル−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造（出発物質としてホスホラニリデン）
ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸（３−クロロメチルセフェム化合物：ＧＣＬＥ）１００ｇ（０．２０５モル）、ヨウ化ナトリウム３２．３ｇ（０．２１６モル）およびトリフェニルホスフィン５９．１ｇ（０．２２６ｍモル）を塩化メチレン１００ｍｌ、テトラヒドロフラン２００ｍｌおよび水５０ｍｌと混合した後、３０〜３５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５００ｍｌを加えた後、３０分間撹拌した。水層を除去し、有機層に水酸化ナトリウム溶液（水５００ｍｌに水酸化ナトリウム９ｇ）を加えた。この混合物を１時間室温で激しく撹拌した後、水層を除去し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５００ｍｌを有機層に加えて３０分間撹拌した。水層を除去した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去して褐色のシロップ状残滓を得た。アセトン５００ｍｌを前記残滓に加え、３０分間撹拌した後、約０℃に冷却した。生成した固体を濾過し、アセトンで洗浄した後、真空乾燥して標題化合物１２４ｇ（収率：８５％）を黄色固体として得た。
【００１８】
H-NMR(δ,CDCl3): 2.44, 2.66(2H, ABq, C-2), 3.59(2H, s, PhCH2), 3.85(3H, s, -OCH3), 5.06〜5.24(3H, m, CO2-CH2, C-6), 5.52(1H, d, C-7), 6.83(1H, d, ベンゼン-H), 7.12〜7.65(23H, m, -CH=CPPh3, ベンゼン-H)
実施例１：
ｐ−メトキシベンジル７−フェニルアセトアミド−３−［プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸の製造（Ｚ−豊富プロペニルセフェム）
塩化ナトリウム２００ｇ、水１ｌ、ジエチルエーテル１ｌ、テトラヒドロフラン５００ｍｌおよび０．１Ｎ  水酸化ナトリウム２８ｍｌを混合し、１０℃に冷却した。これに、前記製造例で製造したホスホラニリデン化合物１００ｇを加え、アセトアルデヒド１４０ｍｌを加えた。反応混合物を１０〜１５℃に保ちながら２０時間撹拌した。前記反応混合物に濃塩酸１０ｍｌを加えて１０分間撹拌した。その後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸留して溶媒を除去した。生成した残滓にイソプロパノール１５０ｍｌを加え、還流した後約０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過した後、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して標題化合物５７．８ｇを淡黄色固体として得た（収率：８６％、Ｚ−異性体の含有量：９１．５％、Ｚ−異性体：Ｅ−異性体＝１０．８：１．０）。
【００１９】
H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.52(3Hx10.8/11.8,d,(Z)-CH3), 1.73(3Hx1.0/11.8, d, (E)-CH3), 3.36〜3.68(4H, m, PhCH2, C-2), 3.75(3H, s, -OCH3), 5.06〜5.24(3H, m, CO2-CH2, C-6), 5.52〜5.69(2H, d, -CH=CH(CH3), C-7), 6.06(1H, d, -CH=CH(CH3)), 6.91(2H, d, ベンゼン-H), 7.19〜7.62(7H, m, ベンゼン-H)
比較例：
ｐ−メトキシベンジル７−フェニルアセトアミド−３−［プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸の製造（エーテルを用いずにＺ−プロペニルセフェムを製造）
ジエチルエーテル１ｌとテトラヒドロフラン５００ｍｌの代わりにテトラヒドロフラン１，５００ｍｌを用いたことを除いては、実施例１の方法と同様な方法で標題化合物を得た（収率：５４％、Ｚ−異性体の含有量：８２．１％、Ｚ−異性体：Ｅ−異性体＝４．６：１．０）。
【００２０】
H-NMR(δ,DMSO-d6):1.53(3Hx4.6/5.6, d, (Z)-CH3), 1.75(3Hx1.0/5.6, d, (E)-CH3), 3.34〜3.67(4H, m, PhCH2, C-2), 3.73(3H, s, -OCH3), 5.04〜5.21(3H, m, CO2-CH2,C-6), 5.51〜5.67(2H,d,-CH=CH(CH3), C-7), 6.04(1H, d, -CH=CH(CH3)), 6.87(2H, d, ベンゼン-H), 7.20〜7.63(7H.m, ベンゼン-H)
実施例２：
ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−［プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸塩の製造
五塩化リン３２．６ｇ（０．１５７モル）を塩化メチレン２５０ｍｌに懸濁し、−２０℃まで冷却した後、これにピリジン１１．７ｍｌ（０．１４６モル）を温度−１０℃以下に保ちながら徐々に滴加して３０分間撹拌した。これに、前記実施例１で製造されたＺ−異性体が主なプロペニルセフェム化合物５０ｇ（０．１０４モル）を加えた後、０〜−５℃で２時間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、これに、１，３−ブタンジオール６８ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。前記反応混合物を水２５０ｍｌを加えて洗浄し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、蒸留して溶媒を除去した。得られた黒赤色オイル状の残滓に酢酸エチル２５０ｍｌを加えて１時間撹拌した後、ジエチルエーテル２５０ｍｌを加えて３０分間撹拌した。その後、沈殿した固体を濾過した後、エーテルで洗浄し、真空乾燥して標題化合物３６．３ｇを淡黄色固体として得た（収率：８８％、Ｚ−異性体の含有量：９１．９％、Ｚ−異性体：Ｅ−異性体＝１１．３：１．０）。
【００２１】
H-NMR(δ,DMSO-d6): 1.53(3Hx11.3/12.3, d, (Z)-CH3), 1.82(3H×1.0/12.3, d, (E)-CH3), 3.65(2H, q, C-2), 3.73(3H, s, -OCH3), 5.06〜5.27(3H, m, CO2-CH2, C-6), 5.64〜5.75 (1H, m, -CH=CH(CH3), C-7), 6.18(1H, d, -CH=CH(CH3)), 6.94(2H, d, ベンゼン-H), 7.32(2H, d, ベンゼン-H)
【国際公開パンフレット】
2005501812.tif 000013
2005501812.tif 000014
2005501812.tif 000015
2005501812.tif 000016
2005501812.tif 000017
2005501812.tif 000018
2005501812.tif 000019
2005501812.tif 000020
2005501812.tif 000021
2005501812.tif 000022
2005501812.tif 000023
【国際調査報告】
2005501812.tif 000024
2005501812.tif 000025