(57)【要約】本発明は、鬱病および不安関連障害を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの有効量を投与する工程を包含する；本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な担体中にて鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの治療有効量を含有する製薬組成物に関する。抗鬱薬としては、選択的セロトニン再摂取阻害剤、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤および混合したセロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤が挙げられる【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病または不安関連疾患を処置するためのアデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用。
【請求項２】
前記アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストが、本明細書中の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸで描写されたものから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記抗鬱薬が、選択的セロトニン再摂取阻害剤、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤および混合したセロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記抗鬱薬が、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、ミルタゼピン、フルボキサミン、レボキセチン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドンおよびミルナシプランから選択され、そして前記抗不安薬が、アルプラゾラム、ブスピロン、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、ドクサピン、クロルジアゼポキシドおよびメプロバメートから選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストが、本明細書中で開示した式Ｉで描写されるものから選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストが、次式により表わされる、請求項６に記載の使用：
【化１】
2005516891.tif 000058
ここで、ＲおよびＺ−Ｙは、以下の表で定義したとおりである：
【化２】
2005516891.tif 000059
2005516891.tif 000060
【請求項７】
薬学的に受容可能な担体中にてアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
前記アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストが、本明細書中に開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸで描写されたものから選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗鬱薬が、セロトニン再摂取阻害剤、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤および混合したセロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗鬱薬が、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、ミルタザピン、フルボキサミン、レボキセチン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドンおよびミルナシプランから選択され、そして前記抗不安薬が、アルプラゾラム、ブスピロン、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、ドクサピン、クロルジアゼポキシドおよびメプロバメートから選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストが、本明細書中で開示した式Ｉで描写されるものから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストが、次式により表わされる、請求項１１に記載の組成物：
【化３】
2005516891.tif 000061
ここで、ＲおよびＺ−Ｙは、以下の表で定義したとおりである：
【化４】
2005516891.tif 000062
2005516891.tif 000063
【請求項１３】
単一パッケージで１容器と別の容器とを含むキットであって、該１容器は、薬学的に受容可能な担体中のアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストを含有し、そして該別の容器は、薬学的に受容可能な担体中の抗鬱薬または薬学的に受容可能な担体中の抗不安薬を含有し、該アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストおよび該抗鬱薬または抗不安薬は、該組合せが鬱病または不安関連障害を治療するのに有効となる量で、存在している、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せに関する。本発明はまた、該組合せを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
アデノシンは、多数の生理的機能の内生モジュレーターとして知られている。心血管系のレベルでは、アデノシンは、強力な血管拡張薬であり、また、心臓抑制剤である。中枢神経系では、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果および抗痙攣効果を誘発する。呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓レベルでは、アデノシンは、二相性作用を発揮し、低濃度では血管収縮を誘発し、また、高用量では、血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪細胞に対して脂肪分解阻害剤として作用し、また、血小板に対して抗凝集剤として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質とカップリングした系統のレセプタに属する異なる膜特異的レセプタとの相互作用により、媒介される。分子生物学の進歩に伴って、生化学的研究および薬理学的研究により、アデノシンレセプタの少なくとも４種の亜型（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３）を同定することが可能となった。Ａ１およびＡ３レセプタのアゴニスト活性化は、アデニル酸シクラーゼという酵素の活性を阻害することに関連しているのに対して、Ａ２ａおよびＡ２ｂレセプタの活性化は、この同じ酵素の活性を刺激することとに関連している。アンタゴニストとしてＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３レセプタと相互作用できるアデノシンの類似物もまた、同定されている。
【０００４】
Ａ２ａレセプタの選択的アンタゴニストは、低レベルの副作用に起因して、薬理学的な関心が高まっている。中枢神経系では、Ａ２ａアンタゴニストは、抗鬱特性を有し得、認知機能を刺激できる。さらに、データにより、Ａ２ａレセプタは、基底核（これは、運動および感情の調節に重要であることが知られる）において、高密度で存在していることが明らかとなっている。それゆえ、Ａ２ａアンタゴニストは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）が原因の運動障害、アルツハイマー病のような老人性痴呆症、および器質的精神病を改善できる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの有効量を投与する工程を包含する。言い換えれば、本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用、あるいは鬱病または不安関連疾患を治療するための医薬品を調製するためのアデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用に関する。
【０００６】
本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な担体中のアデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬との組合せまたは薬学的に受容可能な担体中のアデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗不安薬との組合せの治療有効量を含有する製薬組成物に関する。あるいは、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストを含有する製薬組成物と、抗鬱薬または抗不安薬を含有する別の製薬組成物とは、また、同時または順次に投与でき、ここで、該アデノシンＡ２Ａアンタゴニストおよび該抗鬱薬または抗不安薬は、該組合せが鬱病または不安関連疾患を治療するのに有効であるように選択された量で、投与される。単一パッケージ中に別々のアデノシンＡ２Ａアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬の製薬組成物とを含むキットもまた、企図される。
【０００７】
（詳細な説明）
本発明では、アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニスト活性を有する化合物が、抗鬱薬または抗不安薬と組み合わせると、鬱病または不安関連疾患を治療する際に有用であることが発見された。不安関連疾患の例には、社会恐怖、パニック発作、全般的不安障害（ＧＡＤ）、強迫性傷害（ＯＣＤ）および心的外傷後ストレス症候群（ＰＴＳＤ）が挙げられる。本発明の組合せは、パーキンソン病における同時罹患した不安および鬱病を治療する際に有用である。
【０００８】
適切なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストは、下記の結合アッセイにより同定できる。適切なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストの具体的な例には、いくつかの米国特許および米国特許出願およびＰＣＴ特許出願で開示された化合物が挙げられる。
【０００９】
米国特許出願第０９／８６５，０７１号（これは、２００１年５月２４日に出願され、ＷＯ０１／９２２６４と同じである）は、構造式Ｉを有する化合物：
【００１０】
【化５】
2005516891.tif 000002
またはそれらの薬学的に受容可能な塩を開示しており、
ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−もしくは
【００１１】
【化６】
2005516891.tif 000003
である；そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）、
【００１２】
【化７】
2005516891.tif 000004
、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−もしくはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−であるか；またはＱが
【００１３】
【化８】
2005516891.tif 000005
のとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；または
ＺおよびＹは、一緒になって、
【００１４】
【化９】
2005516891.tif 000006
である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｍおよびｎは、別個に、２〜３である；
Ｑは、
【００１５】
【化１０】
2005516891.tif 000007
である；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から別個に選択される１個〜２個の置換基であるか、または同じ炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００１６】
【化１１】
2005516891.tif 000008
からなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基であるか、または隣接Ｒ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に環を形成する；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【００１７】
【化１２】
2005516891.tif 000009
である；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから別個に選択される１個〜２個の基である；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基である；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である。
【００１８】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒが、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリルまたはＲ１０−フェニル、さらに好ましくは、Ｒ１−フラニルであるものがある。Ｒ１は、好ましくは、水素またはハロゲンである。他の群の好ましい化合物には、Ｘがアルキレン、好ましくは、エチレンであるものがある。Ｙは、好ましくは、
【００１９】
【化１３】
2005516891.tif 000010
であり、ここで、Ｑは、
【００２０】
【化１４】
2005516891.tif 000011
であり、Ｑは、好ましくは、窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは、それぞれ２であり、そしてＲ４は、Ｈである。Ｚの好ましい定義は、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−ＳＯ２である。Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、好ましくはＲ５−フェニルである。
【００２１】
式Ｉの好ましい特定の化合物には、式ＩＡのもの：
【００２２】
【化１５】
2005516891.tif 000012
があり、ここで、ＲおよびＺ−Ｙは、以下の表で定義したとおりである：
【００２３】
【化１６】
2005516891.tif 000013
2005516891.tif 000014
他の有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストには、構造式ＩＩ：
【００２４】
【化１７】
2005516891.tif 000015
を有する化合物としてＷＯ９５／０１３５６で開示されたものが挙げられ、ここで：
Ａは、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環である；
Ｒは、水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ７アルケニル；Ｃ３〜Ｃ７アルキニル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；１個以上のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、式−ＮＲ１Ｒ２の基、−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換したＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミドで必要に応じて置換したアリール；Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル（ここで、そのアリール部分は、アリール基について宇上で示した１個以上の置換基で置換できる）；式−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔの基であって、ここで、Ｈｅｔは、５〜６員の芳香環または非芳香族複素環であり、これは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、そしてｍは、１〜５の整数である；
Ｒ１、Ｒ２（これらは、同一または異なる）は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル、フェニルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジン環または５〜６員複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、Ｓのような１個以上のヘテロ原子を含有し、そしてｎは、２〜５の整数である。
【００２５】
好ましくは、式ＩＩの化合物には、Ｒが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールまたはＣ７〜Ｃ１０アラルキル（これは、必要に応じて、好ましくは、ハロゲン原子で置換されている）であるものがある。
【００２６】
米国特許第５，９３５，９６４号は、構造式ＩＩＩ：
【００２７】
【化１８】
2005516891.tif 000016
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストを開示しており、ここで、Ａは、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環である；
Ｒは、
【００２８】
【化１９】
2005516891.tif 000017
である；
Ｒ１およびＲ２（これらは、同一または異なる）は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシまたはカルボキサミドであるか；あるいはＯＨ基は、Ｒ１もしくはＲ２のうち１個、またはＲ１およびＲ２と一緒になって、メチレンジオキシ基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成できる；そして
ｎは、０〜４の整数である。
【００２９】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ａが、ピラゾロ［４，３−ｅ］または１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｅ］であるものがある。
【００３０】
米国特許第５，５６５，４６０号は、構造式ＩＶＡおよびＩＶＢを有する有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストを開示しており、ここで、式ＩＶＡは、以下：
【００３１】
【化２０】
2005516891.tif 000018
であり、ここで、Ｒ１は、水素、置換または非置換低級アルキル、あるいは置換または非置換低級アルカノイルを表わす；
Ｒ２は、水素、置換または非置換低級アルキル、あるいは置換または非置換低級アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素環基を表わす；
Ｒ３は、置換または非置換複素環基を表わす；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素、あるいは置換または非置換低級アルキルを表わす）を表すか；またはＲ２およびＮＲ４は、結合して、置換または非置換の４〜６員飽和複素環基を形成する）；そして
Ａは、ＮまたはＣＲ５（ここで、Ｒ５は、水素、あるいは置換または非置換低級アルキルを表わす）を表わす；そして
ここで、式ＩＶＢは、以下：
【００３２】
【化２１】
2005516891.tif 000019
であり、ここで、Ｒ６は、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換複素環基を表わす；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７（ここで、Ｒ７は、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換アリールを表わす）を表わす；
Ｒ８は、水素、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換低級アルケニル、置換または非置換低級アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素環基を表わす；
Ｂおよび２個の隣接炭素原子は、結合して、置換または非置換の、部分飽和または不飽和の、単環式または二環式の、炭素環基または複素環基を形成する。
【００３３】
米国仮特許出願第６０／３２９，５６７号は、構造式Ｖ：
【００３４】
【化２２】
2005516891.tif 000020
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニスト化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を開示しており、ここで、
Ｒは、Ｒ１−ヘテロアリール、Ｒ１０−フェニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、
【００３５】
【化２３】
2005516891.tif 000021
である；
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−二価ヘテロアリール、
【００３６】
【化２４】
2005516891.tif 000022
である；そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−二環式ヘテロアリール、Ｒ５−ベンゾ縮合ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはＲ６−Ｃ（Ｏ）−であるか；あるいはＹが
【００３７】
【化２５】
2005516891.tif 000023
のとき、Ｚはまた、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−またはＲ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−であるか；
またはＱが
【００３８】
【化２６】
2005516891.tif 000024
のとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；または
ＺおよびＹは、一緒になって、
【００３９】
【化２７】
2005516891.tif 000025
である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｍおよびｎは、別個に、２〜３である；
ｐおよびｑは、別個に、０〜２である；
ＱおよびＱ１は、別個に、
【００４０】
【化２８】
2005516891.tif 000026
からなる群から選択されるが、但し、ＱおよびＱ１のうち１つは、
【００４１】
【化２９】
2005516891.tif 000027
である；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１−アリールおよびＲ１−ヘテロアリールからなる群から別個に選択される１個〜２個の置換基であるか、または同じ炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００４２】
【化３０】
2005516891.tif 000028
（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−および（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−からなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基であるか、または隣接Ｒ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そしてそれらが結合する炭素原子と共に環を形成する；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【００４３】
【化３１】
2005516891.tif 000029
である；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そしてそれらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから別個に選択される１個〜２個の基である；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基である；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２Ｒ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００４４】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｒが、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリル、Ｒ１−ピリジルまたはＲ１０−フェニル、さらに好ましくは、Ｒ１−フラニルまたはＲ１０−フェニルであるものがある。Ｒ１は、好ましくは、水素またはハロゲンである。Ｒ１０は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキルまたは−ＣＦ３である。他の群の好ましい化合物には、Ｘがアルキレン、好ましくは、エチレンであるものがある。Ｙは、好ましくは、
【００４５】
【化３２】
2005516891.tif 000030
であり、ここで、Ｑは、
【００４６】
【化３３】
2005516891.tif 000031
であり、Ｑは、好ましくは、窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは、それぞれ２であり、そしてＲ４は、Ｈである。Ｚの好ましい定義は、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリールである。Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、Ｒ５−フェニルである。
【００４７】
式Ｖの好ましい特定の化合物には、式ＶＡのものがある：
【００４８】
【化３４】
2005516891.tif 000032
ここで、ＲおよびＺ−Ｙは、以下の表で定義したとおりである：
【００４９】
【化３５】
2005516891.tif 000033
米国仮特許出願第６０／３３４，３４２号は、構造式ＶＩを有する有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニスト化合物
【００５０】
【化３６】
2005516891.tif 000034
またはそれらの薬学的に受容可能な塩を開示している：
ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１−ピロリルまたはＲ２−フェニルである；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−である；
Ｙは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールに縮合したピペリジニルまたはピロリジニル基であり、ここで、Ｘは、このピペリジニルまたはピロリジニル基のＮ原子に結合されている；
ｎは、１〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲンまたはＮＯ２から別個に選択される１個〜３個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）である；そして
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシルから別個に選択される１個〜３個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）である。
【００５１】
式ＶＩの化合物の好ましい実施態様では、Ｙは、
【００５２】
【化３７】
2005516891.tif 000035
であり、ここで、
Ａ１は、Ｎ−Ｘであり、そしてＡ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲ４Ｒ５である；または
Ａ１およびＡ３は、それぞれ、ＣＲ４Ｒ５であり、そしてＡ２は、Ｎ−Ｘである；または
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、ＣＲ４Ｒ５であり、そしてＡ３は、Ｎ−Ｘである；
Ａ４は、ＣＲ４Ｒ５である；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、ＮおよびＣＲ３からなる群から選択されるが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４の０個〜２個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ３である；
Ｚ５は、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ４Ｒ５である；
Ｚ６は、ＮまたはＣＲ３である；
Ｚ７は、ＮまたはＣＲ３である；
ｍは、０〜２の整数である；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシルである；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＯ２である；そして
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００５３】
式ＶＩの化合物の好ましい特定の例には、式ＶＩＡの化合物が挙げられる：
【００５４】
【化３８】
2005516891.tif 000036
ここで、ＹおよびＲは、以下の表で定義されている：
【００５５】
【化３９】
2005516891.tif 000037
米国仮特許出願第６０／３３４，２９３号は、構造式ＶＩＩ
【００５６】
【化４０】
2005516891.tif 000038
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニスト化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を開示している：
ここで、
ＱおよびＱ１は、同一であっても異なっていてもよく、別個に、
【００５７】
【化４１】
2005516891.tif 000039
からなる群から選択されるが、但し、ＱおよびＱ１のいずれかは、
【００５８】
【化４２】
2005516891.tif 000040
である；
ｍおよびｎは、別個に、１〜３である；
ｐおよびｑは、別個に、０〜２である；
Ｗは、アリールまたはヘテロアリールであり、これは、１個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から別個に選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、同一であっても異なっていてもよく、別個に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケンまたは−ＣＮから選択される；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６Ｈ５、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍ＋１−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、または
Ｘは、−Ｙ−Ｚに結合したＲ１８である；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ８−二価ヘテロアリール、
【００５９】
【化４３】
2005516891.tif 000041
である；
Ｚは、アルコキシアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ８−二環式ヘテロアリール、Ｒ８−ベンゾ縮合ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはＲ９−Ｃ（Ｏ）−である；またはＹが
【００６０】
【化４４】
2005516891.tif 000042
のとき、Ｚはまた、Ｒ９−ＳＯ２−、Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１７−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−である；
またはＱが
【００６１】
【化４５】
2005516891.tif 000043
のとき、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであり得る；または
ＺおよびＹは、一緒になって、
【００６２】
【化４６】
2005516891.tif 000044
である；
Ｒは、Ｒ４−ヘテロアリール、Ｒ５−フェニル、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、
【００６３】
【化４７】
2005516891.tif 000045
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である；
Ｒ２は、ハロ、−Ｗ−Ｘ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｘ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−Ｗ−Ｘまたは
Ｒ２は、アルキル、アルケニルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９であり、これは、必要に応じて、−Ｗ−Ｘで置換されている；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣＮである；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ１７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）である；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）である；
Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異っていてもよく、別個に、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、アミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００６４】
【化４８】
2005516891.tif 000046
−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２−および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２からなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基（同一であっても異なっていてもよい）である；または
隣接Ｒ８置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に環を形成する；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【００６５】
【化４９】
2005516891.tif 000047
である；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリールおよびＲ４−ヘテロアリールからなる群から別個に選択される１個〜２個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）であるか、または同じ炭素上の２個のＲ１０置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；またはＲ１７およびＲ１１は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ハロゲンおよびＣＦ３から別個に選択される１個〜２個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）である；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ１５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニルまたはＲ８−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１８は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である；そして
Ｒ１９は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００６６】
米国仮特許出願第６０／３３４，３８５号は、構造式ＩＩＩ
【００６７】
【化５０】
2005516891.tif 000048
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニスト化合物を開示している：
ここで：
Ａは、Ｃ（Ｒ１）であり、そしてＢは、Ｃ（Ｒ１ａ）である；またはＡは、Ｃ（Ｒ１）であり、そしてＢは、Ｎである；またはＡは、Ｎであり、そしてＢは、Ｃ（Ｒ１ａ）である；またはＡおよびＢは、共に、Ｎである；
Ｒ１およびＲ１ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ５−ヘテロアリールジル、Ｒ５−アリーレンまたは
【００６８】
【化５１】
2005516891.tif 000049
ｐおよびｑは、別個に、２〜３である；
ＱおよびＱ’は、別個に、以下からなる群から選択される：
【００６９】
【化５２】
2005516891.tif 000050
但し、ＱおよびＱ’の少なくとも１個は、
【００７０】
【化５３】
2005516891.tif 000051
である；
ｎは、１、２または３である；そして
（ａ）ＡおよびＢは、共に、Ｎであり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンまたはＲ４−ヘテロアリールジルである；またはＡおよびＢは、共に、Ｎであり、Ｙは、結合であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４−アリーレンまたはＲ４−ヘテロアリールジルである；または
（ｂ）Ａは、Ｃ（Ｒ１）であり、Ｂは、Ｎであり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンまたはＲ４−ヘテロアリールジルである；またはＡは、Ｃ（Ｒ１）であり、Ｂは、Ｎであり、Ｙは、結合であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）−またはＲ４−ヘテロアリールジルである；または
（ｃ）Ａは、Ｃ（Ｒ１）であり、Ｂは、Ｃ（Ｒ１ａ）であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、Ｒ４−ヘテロアリールジルまたは−Ｎ（Ｒ９）−であるが、但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−のとき、Ｒ２−Ｙは、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリーレンではない；またはＡは、Ｃ（Ｒ１）であり、Ｂは、Ｃ（Ｒ１ａ）であり、Ｙは、結合であり、そしてＸは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、−Ｎ（Ｒ９）−またはＲ４−ヘテロアリールジルであるが、但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−またはＲ４−ヘテロアリールジルのとき、Ｒ２は、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではない；
またはｎは、２または３である；そして
（ｄ）ＡはＮであり、Ｂは、Ｃ（Ｒ１ａ）であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンまたはＲ４−ヘテロアリールジルである；またはＡは、Ｎであり、Ｂは、Ｃ（Ｒ１ａ）であり、Ｙは、結合であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンまたはＲ４−ヘテロアリールジルである；
Ｒは、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたはＲ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである；
Ｒ２は、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ５−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；またはＲ２−Ｙは、以下からなる群から選択される：
【００７１】
【化５４】
2005516891.tif 000052
Ｕ、ＶおよびＷは、別個に、ＮおよびＣＲ１からなる群から選択されるが、但し、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１個は、ＣＲ１である；
Ｕａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−である；
Ｒ３およびＲ３ａは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよびＲ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ７およびＲ７ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アルキルおよびＲ８−ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または同じ炭素上のＲ７およびＲ７ａ置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；そして
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルである。
【００７２】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物には、ＡがＮまたはＣ（Ｒ１）であり、そしてＢがＣ（Ｒ１ａ）であるものがあり、ＡがＮであり、そしてＢがＣ（Ｒ１ａ）である化合物がより好ましい。別の群の好ましい化合物には、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−またはＲ４−アリーレンであるものがある。Ｙに好ましい定義は、結合またはピペラジニル（すなわち、次式の基
【００７３】
【化５５】
2005516891.tif 000053
ここで、ＱおよびＱ１は、それぞれ、窒素であり、そしてｐおよびｑは、それぞれ、２であり、各Ｒ７およびＲ７ａは、Ｈである）である。Ｒ２は、好ましくは、Ｒ５−アリールである。Ｒは、好ましくは、フリルである。
【００７４】
式ＶＩＩＩの化合物の好ましい特定の例には、次式の化合物が挙げられる：
【００７５】
【化５６】
2005516891.tif 000054
ＷＯ０１／０２４０９は、構造式ＩＸ
【００７６】
【化５７】
2005516891.tif 000055
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニスト化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを開示している：
ここで：
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシム基（Ｃ＝ＮＯＲ１１）、イミン基（Ｃ＝ＮＲ１１）またはヒドラジン基（Ｃ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２）を形成し、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、５、６または７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ３は、アルキルまたはアリールである；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＲ７＝ＮＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ７ＣＳＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、５、６または７員炭素環または複素環を形成する；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、アルキルおよびアリールまたは薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグから選択される。
【００７７】
アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストとの組合せで投与できる鬱病の処置で有用であることが知られている薬剤（「抗鬱薬」）としては、以下が挙げられる：セロトニン再摂取阻害剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、ミルタゼピンおよびフルボキサミン）；選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤（例えば、レボキセチン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリンおよびイミプラミン）；および混合したセロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドンおよびミルナシプラン）、およびそれらの組合せ。
【００７８】
アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストとの組合せで投与できる不安関連疾患の処置で有用であることが知られている薬剤（すなわち、抗不安薬）としては、アルプラゾラム、ブスピロン、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、ドクサピン、クロルジアゼポキシドおよびメプロバメート、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００７９】
本明細書中で引用した米国特許および出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。これらのアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストは、引用した特許および出願で記述された公知方法により、調製される。これらの抗鬱薬および抗不安薬は、市販されており、文献（例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００１））で記述されている。
【００８０】
鬱病または不安関連疾患を処置するために、１種またはそれ以上の抗鬱薬または１種またはそれ以上の抗不安薬と組み合わせて、２種またはそれ以上のＡ２ａレセプタアンタゴニストが投与できると考えられる；また、鬱病または不安関連疾患を処置するために、１種またはそれ以上のＡ２ａレセプタアンタゴニストと組み合わせて、１種またはそれ以上の抗鬱薬および１種またはそれ以上の抗不安薬が併用できると考えられる。
【００８１】
本発明の化合物の薬理学的活性は、Ａ２ａレセプタ活性を測定する以下のインビトロアッセイおよびインビボアッセイにより、決定した。
【００８２】
（ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１レセプタ競合結合アッセイプロトコル）
膜供給源：
Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシンレセプタ膜、Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ。膜希釈緩衝液中で、１７μｇ／１００μｌまで希釈する（以下を参照）。
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【００８３】
化合物希釈緩衝液：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（これは、１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯを補充した）。毎日、新たに調製した。
配位子：
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ  ５８２６１、カスタム合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックは、膜希釈緩衝液中にて、１ｎＭで、調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。
【００８４】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックは、膜希釈緩衝液中にて、２ｎＭで、調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。
非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ  １５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストックは、化合物希釈緩衝液中にて、４００ｎＭで調製する。
【００８５】
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストックは、化合物希釈緩衝液中にて、４００μＭで調製する。
【００８６】
（化合物希釈）
１００％  ＤＭＳＯ中に化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液に希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液中、４×最終濃度でワーキング溶液を調製する。
【００８７】
（アッセイ手順）
深いウェルの９６ウェルプレートにおいてアッセイを実施する。全アッセイ容積は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（全リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ１５９２３ワーキング溶液（Ａ２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡワーキング溶液（Ａ１非特異的結合）または５０μｌの薬物ワーキング溶液を添加する。５０μｌのリガンドストック（Ａ２ａについて［３Ｈ］−ＳＣＨ  ５８２６１、Ａ１について［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。適切なレセプターを含む希釈された膜（１００μｌ）を添加する。混合する。９０分間、室温でインキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスターを用いてＰａｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に回収する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加して、Ｐａｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンターを用いてカウントする。反復カーブフィッティングプログラム（Ｅｘｃｅｌ）を用いて変位カーブを適合させることによってＩＣ５０を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＫｉ値を決定する。
【００８８】
（ラットにおけるハロペリドール誘導カタレプシー）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）（体重１７５〜２００ｇ）を使用する。カタレプシー状態を、垂直グリッド試験における動物の試験の９０分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）の皮下投与によって誘導する。この試験について、これらのラットを、ベンチテーブルに約７０度の角度で配置される２５×４３プレキシグラスケージのワイヤメッシュカバー上に配置する。このラットを、全４つの肢を外転させ伸長させてグリッド上に置いた（「カエルのポーズ」）。このような不自然なポーズの使用は、カタレプシーに関するこの試験の特異性のために必須である。第１の片脚の完全な移動までの肢の配置からの時間スパン（下降潜伏）は、１２０秒間最大で測定した。
【００８９】
評価の下で、選択的なＡ２Ａアデノシンアンタゴニストを、動物のスコアリングの１時間前および４時間前に、０．０３ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量で経口投与する。
【００９０】
別個の実験において、参照される化合物（Ｌ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ））の抗カタレプシー効果を決定した。
【００９１】
（ラットにおける中前脳束の６−ＯＨＤＡ損傷）
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｃｏｍｏ，Ｉｔａｌｙ）（体重２７５〜３００ｇ）を全ての実験において使用する。これらのラットを、１ケージあたり４匹の群にて収容し、制御された温度および１２時間の明／暗サイクル下で、餌および水を自由に与える。手術の前日、ラットを一晩絶食させ、水を自由に与えた。
【００９２】
中前脳束の一側性６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷を、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４（１９７０）、４８５〜４９３頁、およびＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５（１９６８）、１０７〜１１０頁に記載の方法（わずかな変更を伴う）に従って、実行する。簡単にまとめると、これらの動物を、ノルアドレナリン作動性末端による毒素の取り込みをブロックするために、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、そしてデシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で６−ＯＨＤＡ注入の３０分前に処置する。次いで、これらの動物を、定位フレームに置く。頭蓋骨上の皮膚に反映させ、定位で調整する（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ｌ．Ｊ．Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ  Ａ．Ｊ．、Ａ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ、１９７９、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）の図解書に従って、ブレグマから−２．２後方（ＡＰ）、ブレグマから＋１．５側方（ＭＬ）、硬膜から７．８腹側（ＤＶ）をとる）。次いでバー穴を、損傷部位上の頭蓋骨に開け、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジにつけた針を左ＭＦＢ内に挿入する。次いで、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、０．０５％アスコルビン酸（抗酸化剤として）を含む生理食塩水（４μｌ）中に溶解し、そして注入ポンプを用いて１μｌ／１分の一定流速で注入する。さらに５分後、この針を引き抜き、そして手術外傷を閉じ、そしてこれらの動物を２週間回復のために静置する。
【００９３】
損傷の２週間後、これらのラットに、Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）＋ベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、そして自動化ロータメータによる２時間の試験時間において数量化された完全な対側性回転の数を基礎として選択する（プライミング試験）。２時間あたり少なくとも２００回の完全な回転を示さない全てのラットを、この研究から除く。
【００９４】
選択したラットに、プライミング試験３日後（最大のドーパミンレセプター感受性）に試験薬物を与える。新規のＡ２Ａレセプターアンタゴニストを、閾値以下用量のＬ−ＤＯＰＡ（４  ｍｐｋ、ｉｐ）＋ベンセラジド（４  ｍｐｋ、ｉｐ）および回転行動の評価の前に、異なる時点（すなわち、１時間、６時間、１２時間）で、０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで経口投与する。
【００９５】
結合アッセイにおいて、本発明における使用のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、好ましくは０．３〜１００ｎＭのＡ２ａＫｉ値を示し、好ましい化合物は、０．３と５．０ｎＭとの間のＫｉ値を示す。
【００９６】
選択性を、Ａ１レセプターについてのＫｉをＡ２ａレセプターについてのＫｉで除算することによって決定する。本発明の好ましい化合物は、約１００〜約２０００の範囲の選択性を有する。
【００９７】
好ましい化合物は、ラットにおいて抗カタレプシー活性について、１ｍｇ／ｋｇで経口試験した場合、下降潜伏（ｄｅｓｃｅｎｔ  ｌａｔｅｎｃｙ）における５０〜７０％の減少を示した。
【００９８】
６−ＯＨＤＡ損傷試験において、１ｍｇ／ｋｇの好ましい化合物を経口投与したラットは、２時間のアッセイ時間の間に１７０〜４４０回転した。
【００９９】
ハロペリドール誘導性カタレプシー試験において、閾値量以下の式Ｉの化合物と閾値量以下のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせは、カタレプシーの有意な阻害を示し、このことは、相乗的な効果を示唆する。６−ＯＨＤＡ損傷試験において、式Ｉと閾値量以下のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせを投与した試験動物は、有意に高い（６倍）対側性回転を実証した。
【０１００】
鬱病および不安を、以下の試験（静止が鬱病の指標である）によって測定する。
【０１０１】
（マウス尾のサスペンション（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）試験）
尾のサスペンション試験は、尾で吊るされたマウスが、興奮と静止を交互に示すことの観察に基づく。聴覚的および視覚的に隔離したマウスを、マウスの尾の先端から２０ｍｍ、そして最も近い対象から１５０ｍｍ離した状態で接着テープでフックに吊るす。静止の持続時間を６分間記録する。静止期間の合計（静止時間）を、薬物処置を知らない観察者によって測定する。各マウスを各実験のセッションごとに一度だけ用いた。
【０１０２】
（マウスおよびラットの強制的水泳試験）
（マウス）
強制水泳試験において、マウスを、１０ｃｍの水を含むガラスシリンダー（高さ：２５ｃｍ、直径：１０ｃｍ）内に個々に入れ、２５℃で維持して６分間そのままにする。マウスを、直立して浮いており、かつマウスの頭部を水面より上に維持するために小さく動くのみである場合に静止と判断する。静止の持続時間を、６分間の試験期間の最後の４分間記録する。静止期間の合計（静止持続時間）を、薬物処置を知らない観察者によって測定する。各マウスを各実験のセッションごとに一度用いた。
【０１０３】
（ラット）
ラットを、２５℃の水を２０ｃｍ含むシリンダー（高さ：４０ｃｍおよび直径：１８ｃｍ）内に入れる。動物を、取り出すまで１５分間水中にそのままにして泳がせ、温めた囲いのそばで乾燥させ、収容ケージに戻す。２４時間後、動物を再び上に概説した条件に曝し、５分間の合計静止時間（試験セッション）を記録した。さらに、本発明者らはまた、よじ登るのに費やした時間で動物の活動を測定する。試験の前に３回薬物を与える：２４時間、５時間および１時間。各試験において、測定は常に、盲目条件下で行った。
【０１０４】
本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および坐剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。
【０１０５】
坐剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１０６】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１０７】
液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１０８】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。
【０１０９】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に変換するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１１１】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１１２】
好ましくは、薬剤の組合せが単一薬学的組成物中で投与されるとき、その薬学的製剤は、単位投薬形態である。このような形態では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の各活性成分を含有する単位用量に細分される。
【０１１３】
本発明の組合せ中の化合物の投与量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。一般に、処置は、この化合物の最適用量未満であるさらに少ない投薬量で、開始される。その後、この投薬量は、その状況で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、全毎日投薬量は、もし望ましいなら、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１１４】
この薬剤の組合せは、任意の通常の投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、カシュ剤、懸濁液、溶液、坐剤、スプレー式点鼻薬など）で、個々に、同時または順次のいずれかで投与できる。異なる薬剤は、異なる投薬形態で投与できる。併用するとき、個々の成分の投薬レベルは、好ましくは、その組合せの有利な効果のために、個々の推奨投薬量よりも少ない。
【０１１５】
製剤の単位用量中のアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストの量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇで変えられ得るか調節され得る。鬱病または不安関連障害を処置するためのアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストの典型的な推奨投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。
【０１１６】
この組合せの抗鬱成分および抗不安成分の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態や疾患の重症度を考慮して、認可された用量および当該技術分野で公知の投薬レジメン（例えば、添付文書または他の公開された情報）に照らして、担当医により決定される。
【０１１７】
このアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬とは、別々に投与するとき、単一パッケージで１容器と別の容器とを含むキットが提供でき、該１容器は、薬学的に受容可能な担体中のアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストを含有し、そして該別の容器は、薬学的に受容可能な担体中の抗鬱薬または抗不安薬を含有し、該アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストおよび該抗鬱薬または抗不安薬は、該組合せが鬱病または不安関連障害を処置するのに有効となる量で、存在している。キットは、例えば、その成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、または異なる投薬形態（すなわち、錠剤とカプセル）であるとき、組合せを投与するのに有利である。
【０１１８】
以下は、本発明に適当な薬学的投薬形態の例である。当業者は、投薬形態が単一活性に適当である（すなわち、「活性」は、Ａ２ａレセプタアンタゴニストまたは抗鬱薬または抗不安薬である）か、または両方の成分を含有できる（すなわち、「活性」は、アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との両方を含有する）ことを認識している。本発明の範囲は、その薬学的組成物局面にて、提示された実施例には限定されない。
【０１１９】
（薬学的投薬形態実施例）
（実施例Ａ−錠剤）
【０１２０】
【化５８】
2005516891.tif 000056
（製造様式）
適当な混合機にて、品目番号１および２を、１０〜１５分間混合する。この混合物を品目番号３と共に顆粒化する。湿らした顆粒を、必要なら、粗いふるい（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通して粉砕する。湿らした顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を、必要なら、ふるい分けし、そして品目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。品目番号５を加え、１〜３分間混合する。その混合物を適当な大きさまで圧縮して、適当な錠剤機で秤量する。
【０１２１】
（実施例Ｂ−カプセル）
【０１２２】
【化５９】
2005516891.tif 000057
（製造方法）
適当な配合機にて、品目番号１、２および３を、１０〜１５分間混合する。品目番号４を加え、１〜３分間混合する。その混合物を、適当なカプセル化機械にて、適当なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２３】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2005516891.tif 000064
2005516891.tif 000065
2005516891.tif 000066
2005516891.tif 000067