(57)【要約】本発明は、新規ベンゾチオフェン尿素、ベンゾフラン尿素およびインドール尿素、および疾患の処置および／または予防用の、そして知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005538111.tif 000058
式中、
Ｒ１は、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０−アリール、（ｖ）５員ないし１０員のヘテロアリール、（ｖｉ）Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていることもあり、そして、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、３員ないし８員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある３員ないし１０員のヘテロ環であり、
Ａは、酸素、窒素または硫黄であり、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
環Ｂは、ベンゾまたはピリドであり、各々ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列からの基により置換されていることもある、
の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４が、水素であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０−アリール、（ｖ）５員ないし１０員のヘテロアリールであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていることもあり、そして、（ｉｖ）および（ｖ）は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、３員ないし８員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ａが、酸素、窒素または硫黄であり、そして、
Ｘが、酸素または硫黄であり、そして、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、各々ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列からの基により置換されていることもある、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、水素であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）５員ないし６員のヘテロアリール、（ｖｉ）Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより置換されていることもあり、そして、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、３員ないし８員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある３員ないし１０員のヘテロ環であり、
Ａが、酸素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、各々塩素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシの系列からの基により置換されていることもある、
請求項１および請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、水素であるか、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニルにより置換されていることもあり、そして、（ｉｖ）および（ｖ）は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ａが、酸素、窒素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、そして、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、各々塩素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシの系列からの基により置換されていることもある、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２ないしＲ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）ピリジル、（ｖｉ）Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより置換されていることもあり、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、３員ないし８員の複素環、Ｃ６Ｃ１０−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある３員ないし１０員のヘテロ環であり、
Ａが、酸素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、
環Ｂが、ベンゾである、
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項６】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素、塩素、フッ素、アミノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルであり、メチルおよびエチルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）シクロペンチル、シクロヘキシル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）ベンジル、（ｖｉ）フェネチルであり、ここで、（ｉｖ）ないし（ｖｉ）は、ヒドロキシ、塩素、フッ素、シアノ、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、
Ａが、酸素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、そして、
環Ｂが、塩素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシおよびエトキシの系列からの基により置換されていることもあるベンゾである、
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項７】
式
【化２】
2005538111.tif 000059
式中、Ｒ１ないしＲ６、ＡおよびＸは、請求項１ないし請求項６に示す意味を有する、
の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項８】
式
【化３】
2005538111.tif 000060
式中、Ｒ１ないしＲ６、ＡおよびＸは、請求項１ないし請求項６に示す意味を有する、
の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項９】
式
【化４】
2005538111.tif 000061
式中、Ｒ１ないしＲ６は、請求項１ないし請求項６に示す意味を有する、
の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式
【化５】
2005538111.tif 000062
式中、Ｒ１ないしＲ６は、請求項１ないし請求項６に示す意味を有する、
の化合物、およびこの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式
【化６】
2005538111.tif 000063
式中、Ｒ１ないしＲ４、ＡおよびＢは、請求項１ないし請求項１０に示す意味を有する、
の化合物を、式
【化７】
2005538111.tif 000064
式中、ＸおよびＲ６は、請求項１ないし請求項５で言及する意味を有する、
の化合物と反応させ、生じる化合物（Ｉ）を、適するならば、適切な（ａ）溶媒および／または（ｂ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物を得る、方法。
【請求項１２】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤を含む、医薬。
【請求項１４】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の組成物を製造するための、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を処置および／または予防するための、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物の知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾチオフェン−、ベンゾフラン−およびインドール尿素類、それらの製造方法、および疾患の処置および／または予防用の、そして知覚、集中、学習および／または記憶の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で生産されるメッセンジャー、アセチルコリンによって活性化されるイオンチャネルの大型ファミリーを形成する（Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582）。機能的ｎＡＣｈＲは５個のサブユニットからなり、それらは異なってもよく（α１−９およびβ１−４、γ、δ、εサブユニットの、ある組合せ）、同一であってもよい（α７−９）。このことは、筋肉、神経系および他の器官において分布の異なる様々なサブタイプの形成を導く（McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546）。ｎＡＣｈＲの活性化は、陽イオンの細胞内への流入、そして神経細胞または筋肉細胞の刺激を導く。個々のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的活性化は、この刺激を対応するサブタイプを有する細胞タイプに限定し、従って、例えば筋肉中のｎＡＣｈＲの刺激などの、望まざる副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験および様々な動物モデルにおける実験は、中枢のニコチン性アセチルコリン受容体が学習および記憶の過程に関与することを示している（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258 267）。アルファ７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、海馬や大脳皮質などの、学習と記憶に重要な脳の領域で特に高濃度である（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596 604）。α７ｎＡＣｈＲは、特に高いカルシウムイオン透過性を有し、グルタミン酸作動性神経伝達を増大させ、軸索の成長に影響を与え、そして、このようにして、神経の可塑性を調節する（Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16）。
【０００３】
なかんずく、精神病の処置用のある種のＮ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）ヘテロアリールカルボキサミド類は、ＤＥ−Ａ３７２４０５９に記載されている。
【０００４】
Ｎ−（アザビシクロアルキル）ヘテロアリールカルボキサミド類、特にＮ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−４−イル）ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド類は、ＷＯ９３／１５０７３およびＥＰ−Ａ４８５９６２に、医薬的に活性な化合物の合成用の中間体として開示されている。
【０００５】
ＵＳ４,６０５,６５２およびＥＰ−Ａ３７２３３５は、例えば、Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミドおよびその記憶改善効果を開示している。
【０００６】
ＪＰ−Ａ１４０３００８４は、なかんずく、痴呆、注意欠陥多動性障害および学習と記憶の障害の処置用の１−アザビシクロアルカン類を記載している。
【０００７】
本発明は、式
【化１】
2005538111.tif 000002
式中、
Ｒ１は、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０−アリール、（ｖ）５員ないし１０員のヘテロアリール、（ｖｉ）Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていることもあり、そして、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、３員ないし８員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある３員ないし１０員のヘテロ環であり、
Ａは、酸素、窒素または硫黄であり、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
環Ｂは、ベンゾまたはピリドであり、各々ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列からの基により置換されていることもある、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態に使用される用語である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩は、化合物の無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１０】
しかしながら、化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩はまた、常套の塩基との塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１１】
本発明の化合物は、立体異性体で存在し得る（エナンチオマー、ジアステレオマー）。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者およびそれらの各々の混合物に関する。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、既知方法で立体異性体的に純粋な構成分に分離できる。
【００１２】
本発明の目的のために、置換基は、一般的に以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルコキシ基である。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシカルボニル基である。非限定的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−アシルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアシル基である。非限定的な例には、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルが含まれる。アセチルおよびエチルカルボニルが好ましい。
【００１６】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。好ましいものとして言及され得るものは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノは、直鎖または分枝のアルカノイル置換基を有するアミノ基であり、アルカノイル置換基は、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して連結している。１個ないし２個の炭素原子を有するアシルアミノ基が好ましい。非限定的な例には、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミドが含まれる。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のモノまたはジアルキルアミノ基である。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルアミノ基が好ましい。非限定的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、ｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のヒドロキシアルキル基であり、アルキル基を介して連結している。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のヒドロキシアルキル基が好ましい。非限定的な例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、５−ヒドロキシペンチルおよび６−ヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００２０】
３員ないし８員の複素環は、３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、シクロアルキル基中の２個までの環の炭素原子は、窒素原子および／または窒素、酸素または硫黄の群から選択されるさらなるヘテロ原子により置換されており、そして、この基は、環の窒素原子の１個を介して結合している。好ましいものとして言及され得る例は、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イルである。
【００２１】
３員ないし１０員の複素環は、３個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の炭素原子を有する単環式または二環式シクロアルキル基であり、シクロアルキル基中の２個までの環の炭素原子は、窒素原子および／または窒素、酸素または硫黄の群から選択されるさらなるヘテロ原子により置換されており、この基は、環の窒素原子の１個を介して結合している。好ましいものとして言及され得る例は、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アザビシクロ［３.２.０］ヘプチル、アザビシクロ［３.２.１］ヘプチル、アザビシクロ［３.２.２］ヘプチル、アザビシクロ［３.２.１］オクチル、アザビシクロ［３.２.２］オクチルである。
【００２２】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、通常６個ないし１０個の炭素環原子を有する、単環式または二環式、芳香族性の炭素環式基である。非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２３】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルは、通常６個ないし１０個の炭素環原子を有する、単環式または二環式アリールカルボニル基である。非限定的な例には、フェニルカルボニルおよびナフチルカルボニルが含まれる。
【００２４】
５員ないし１０員のヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ環原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基である。非限定的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルが含まれる。
【００２５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００２６】
本発明の化合物中の基が置換されていることもある場合、断りのない限り、基は、１またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有していてもよい。
【００２７】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、水素であるか、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニルにより置換されていることもあり、そして、（ｉｖ）および（ｖ）は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ａが、酸素、窒素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、そして、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、各々塩素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシの系列からの基により置換されていることもある、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００２８】
同様に、式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、水素であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）５員ないし６員のヘテロアリール、（ｖｉ）Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより置換されていることもあり、そして、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、３員ないし８員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある３員ないし１０員のヘテロ環であり、
Ａが、酸素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、各々塩素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシの系列からの基により置換されていることもある、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００２９】
同様に、式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素、塩素、フッ素、アミノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルであり、メチルおよびエチルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）シクロペンチル、シクロヘキシル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）ベンジル、（ｖｉ）フェネチルであり、ここで、（ｉｖ）ないし（ｖｉ）は、ヒドロキシ、塩素、フッ素、シアノ、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、
Ａが、酸素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、そして、
環Ｂが、塩素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシおよびエトキシの系列からの基により置換されていることもあるベンゾである、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３０】
同様に、式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２ないしＲ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、オキソ、チオキソの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある５員ないし６員のヘテロ環であり、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、（ｉｖ）フェニル、（ｖ）ピリジル、（ｖｉ）Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルであり、ここで、（ｉｉ）は、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより置換されていることもあり、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、３員ないし８員の複素環、Ｃ６Ｃ１０−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある３員ないし１０員のヘテロ環であり、
Ａが、酸素または硫黄であり、
Ｘが、酸素であり、
環Ｂが、ベンゾである、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３１】
同様に、式
【化２】
2005538111.tif 000003
式中、Ｒ１ないしＲ６、ＡおよびＸは、上記の意味を有する、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３２】
同様に、式
【化３】
2005538111.tif 000004
式中、Ｒ１ないしＲ６、ＡおよびＸは、上記の意味を有する、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３３】
同様に、式
【化４】
2005538111.tif 000005
式中、Ｒ１ないしＲ６は、請求項１ないし請求項６に示す意味を有する、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３４】
同様に、式
【化５】
2005538111.tif 000006
式中、Ｒ１ないしＲ６は、請求項１ないし請求項６に示す意味を有する、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３５】
同様に、Ｒ１ないしＲ６が上記の意味を有し、ＡおよびＸが酸素である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３６】
同様に、式中、Ｒ１が（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−２−イルであり、Ｒ２ないしＲ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３７】
同様に、式中、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３ないしＲ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３８】
同様に、式中、Ｒ３が水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ないしＲ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３９】
同様に、式中、Ｒ３が水素、塩素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ないしＲ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４０】
同様に、式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ないしＲ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４１】
同様に、式中、Ｒ４が水素であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１ないしＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４２】
式中、Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されていることもあり、Ｒ１ないしＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００４３】
同様に、式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ６、Ａ、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４４】
同様に、式中、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１ないしＲ６、Ａおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４５】
同様に、式中、Ａが酸素原子であり、Ｒ１ないしＲ６、Ｘおよび環Ｂが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４６】
同様に、式中、環Ｂがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列からの１個ないし３個の基により置換されていることもあるベンゾであり、Ｒ１ないしＲ６、ＡおよびＸが上記の意味を有する、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４７】
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組み合わせが、特に非常に好ましい。
【００４８】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関する。その方法では、式
【化６】
2005538111.tif 000007
式中、Ｒ１ないしＲ４、ＡおよびＢは、上述の意味を有する、
の化合物を、式
【化７】
2005538111.tif 000008
式中、ＸおよびＲ６は、上述の意味を有する、
の化合物と反応させ、生じる化合物（Ｉ）を、適するならば、適切な（ａ）溶媒および／または（ｂ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物を得る。
【００４９】
この反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは２０℃ないし６０℃の温度範囲で、大気圧下で行うことができる。
【００５０】
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタンなどのニトロアルカン類、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、アセトンもしくは２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのＮ−アルキル化されていることもあるカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、アセトニトリルなどのカルボニトリル類、またはピリジンなどのヘテロ芳香族化合物である。ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００５１】
塩基の例は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはＤＢＵなどのアルキルアミン類、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。
【００５２】
化合物（Ｉ）の合成は、Satchell, Chem. Soc. Rev. 1975, 4, 231-250 or Glebova, Russ. Chem. Rev. 1985, 54, 249-261 に従って行うことができる。
【００５３】
化合物（ＩＩ）は、既知方法により、適切なブロモ−またはニトロ−置換前駆物質から合成できる。従って、それらは、例えばブロモ−置換芳香族化合物から、パラジウム触媒反応により、例えば J.P. Wolfe et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370 に従って、合成できる。
【００５４】
ニトロ置換前駆物質のニトロ基は、例えば Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press: New York, 1967 or Babler, Sarussi, Synth. Commun. 1981, 11, 925 に従い、触媒的水素化により還元できる。
【００５５】
本発明はさらに、式
【化８】
2005538111.tif 000009
式中、Ｒ１ないしＲ３、Ａおよび環Ｂは、上述の意味を有し、そして、
Ｙは、臭素、ニトロまたは−ＮＨ（ＰＧ）であり、ここで、ＰＧは、アミノ官能基の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである、
の化合物の製造方法に関する。その方法は、式
Ｒ１Ｒ２ＮＨ    （Ｖ）
式中、Ｒ１およびＲ２は、上述の意味を有する、
の化合物を、式
【化９】
2005538111.tif 000010
式中、Ｒ３、Ａおよび環Ｂは、上述の意味を有し、そして、
Ｄは、ヒドロキシ、ハロゲン、メシルオキシまたはイソブチルオキシカルボニルオキシ、好ましくはヒドロキシおよび塩素である、
の化合物と反応させることを特徴とする。
【００５６】
この反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基および／または縮合剤の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行うことができる。
好ましい不活性溶媒には、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンが含まれる。
【００５７】
塩基の例は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはＤＢＵなどのアルキルアミン類、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンおよびＤＢＵである。
【００５８】
本発明のための縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物；２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物；加えて、プロパンホスホン酸無水物、イソブチルクロロホルメート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、およびこれらの組合せである。
【００５９】
適するならば、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの補助的求核剤の存在下で縮合剤を使用するのが有利であり得る。
【００６０】
ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンの組合せ、または、ジメチルホルムアミド中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミンの組合せが特に好ましい。
【００６１】
化合物（Ｖ）および（ＩＶ）は、知られているか、または、既知方法と同様に適切な前駆物質から合成できる（例えば、"Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzki et al., editors; Elsevier, 1996 参照）。従って、例えば、置換ベンゾチオフェン−２−カルボン酸類は、適切に置換された２−ハロベンズアルデヒド類から、メチルメルカプトアセテートとの反応 (例えば、A. J. Bridges et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499 参照) および続くエステルの加水分解により得ることができる：
【００６２】
合成スキーム１：
【化１０】
2005538111.tif 000011
【００６３】
対応するピリド誘導体は、２−ハロベンゾニトリル類から出発して、メチルメルカプトアセテートとの反応により合成でき、３−アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸エステル類を得る：
【００６４】
置換ベンゾフラン−２−カルボン酸は、例えば、D. Bogdal et al., Tetrahedron 2000, 56, 8769 に記載された通りに得ることができる。
【００６５】
インドール−２−カルボン酸の誘導体は、既知方法により製造できる：D. A. Allen, Synth. Commun. 1999, 29, 447; C. W. Holzapfel, C. Dwyer, Heterocycles 1998, 48, 1513; M. Akazome et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 3375。
【００６６】
基Ｒ３は、例えば、適切に置換されたケトン類を、メチルメルカプトアセテートと、合成スキーム１に従って反応させることにより導入できる（J. A. Valderama, C. Valderama, Synth. Commun. 1997, 27, 2143）。この位置にハロゲン、アミノまたはヒドロキシを導入するためのさらなる方法は、文献からわかる: W. N. Lok, A. D. Ward, Aust. J. Chem. 1978, 31, 605; W. Reid et al., Liebigs Ann. Chem. 1980, 1424; C. M. Bonnin et al., Aust. J. Chem. 1979, 32, 883; P. Martin, T. Winkler, Helv. Chim. Acta 1994, 77, 100; A. J. Bridges, H. Zhou, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 1163; J. R. Beck, J. Org. Chem. 1973, 38, 4086; T. K. Shkintova et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4973。
【００６７】
対応するピリド誘導体の合成は、２−ハロベンゾニトリルから出発して、メチルメルカプトアセテートとの反応により可能であり、３−アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸エステル類を得る：
【００６８】
合成スキーム２：
【化１１】
2005538111.tif 000012
【００６９】
環中に示す窒素原子は、芳香族系の位置１ないし４の１箇所でＣＨ基を置き換え得る。
アミノ官能基は、ジアゾ化により除去できる。最後に、エステルを加水分解し、標的化合物を得ることができる。
【００７０】
上記の方法は、以下の式の図により例示的に説明できる：
【化１２】
2005538111.tif 000013
【００７１】
以下のスキームに示す最終工程の改変により、Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する三置換尿素を合成することが可能になる。
【化１３】
2005538111.tif 000014
【００７２】
さらに見込まれるのは、様々な置換アミン類から出発して、例えば、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートなどの適するホスゲン誘導体も使用することにより、不斉に置換された尿素を得ることである（参照：N. Choy et al., Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 173）。
【００７３】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物において疾患を処置および／または予防するための医薬として使用するのに適する。
それらは、α７ｎＡＣｈＲアゴニストとして作用し、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
【００７４】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または認識障害、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。α７ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのそれらの選択的効果のために、それらは、特に、例えば、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、外傷後の頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、統合失調症、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などにおいて生じるもののような認識障害の後に、知覚力、集中力、学習力または記憶力を改善するのに特に適する。
【００７５】
本発明の化合物は、単独で、または、急性および／または慢性疼痛（分類には、"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994 を参照）の予防および処置用、特に癌に誘導される疼痛、および、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば、脳虚血の結果として）および三叉神経痛に関連するもののような慢性神経因性疼痛、および、例えば、腰痛、背中の痛み（下背部痛）またはリウマチ性疼痛などの他の慢性疼痛の処置用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。加えて、これらの有効成分は、いかなる起源の一次急性疼痛、およびそこから生じる二次的疼痛状態の治療にも、そして以前は急性であったが慢性化した疼痛状態の治療にも適する。本発明の化合物は、単独で、または、統合失調症の処置用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。
【００７６】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．ラットの脳の膜への［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合の阻害による、試験物質のα７ｎＡＣｈＲ親和性の測定
［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies et al. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690）により記載された方法の改変である。
ラットの脳組織（海馬または全脳）を、ホモジナイゼーション緩衝液（１０％ｗ／ｖ、０.３２Ｍショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、０.０１％（ｗ／ｖ）ＮａＮ３、ｐＨ７.４、４℃）中、ガラスホモジナイザー中、６００ｒｐｍでホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）、上清を除去する。ペレットを再懸濁（２０％ｗ／ｖ）し、懸濁液を遠心分離する（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）。２つの上清を合わせ、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。こうして得られたペレットを、Ｐ２画分と称する。
【００７７】
Ｐ２ペレットを、２回、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７.４）に懸濁し、その懸濁液を遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。
残渣を結合緩衝液中で４ｍｇ／ｍｌの濃度に再懸濁し、２５０μｌ（膜タンパク質の量０.４ｍｇ）の容積で、２ｎＭ［３Ｈ］−メチルリカコニチン、０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃で６０分間インキュベートする。
【００７８】
次いで、１μＭ α−ブンガロトキシンまたは１００μＭニコチンまたは１０μＭ ＭＬＡ（メチルリカコニチン）の存在下でインキュベーションを実行する。ＰＢＳ（２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、４℃）４ｍｌを添加し、事前に０.３％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に３時間置いたタイプＡ／Ｅガラス繊維濾紙（Gelman Sciences）を通して濾過することにより、インキュベーションを停止する。ＰＢＳ（４℃）４ｍｌで濾紙を２回洗浄し、結合した放射能をシンチレーション計測により測定する。全アッセイは３重に実行する。式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）を使用して、化合物のＩＣ５０（受容体に結合したリガンドの５０％が置き換えられる、試験物質の濃度）、［３Ｈ］−メチルリカコニチンの解離定数ＫＤおよび濃度Ｌから、試験物質の解離定数Ｋｉを決定する。
【００７９】
［３Ｈ］−メチルリカコニチンの代わりに、例えば、［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンなどの他のα７ｎＡＣｈＲ選択的放射性リガンド、または他のｎＡＣｈＲの阻害剤と一緒に非選択的ｎＡＣｈＲ放射性リガンドを用いることも可能である。
【００８０】
本発明の化合物の効果に関するインビトロのデータは、＜３００ｎＭのＫｉを示す。本発明の化合物の効果に関するインビトロの代表的データを、表Ａに示す：
表Ａ
【表１】
2005538111.tif 000015
【００８１】
下記のアッセイは、本発明の化合物が５−ＨＴ３受容体に対して低い親和性しか有さず、従ってα７ｎＡＣｈＲに選択的に作用することを示す。
２．［３Ｈ］ＧＲ６５６３０結合の阻害による、試験物質の５−ＨＴ３受容体に対する親和性の測定
組換えヒト５−ＨＴ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞由来の膜（RB-HS3, Receptor Biology, Inc., MD, USA）を、製造業者の指示に従って、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリスベース、ｐＨ７.４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％（ｗ／ｖ）アスコルビン酸、１０μＭパージリン）に希釈し、２００μｌの容量（膜タンパク質の量３μｇ）で、０.５ｎＭの選択的５−ＨＴ３受容体放射性リガンド［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（NET 1011, Du Pont）および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１００μＭ５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）の存在下でのインキュベーションにより測定する。事前に０.３％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に少なくとも１時間置いたタイプＡ／Ｅガラス繊維濾紙（Gelman Sciences）またはＧＦ／Ｂ濾紙（Whatman）を通して濾過することにより、インキュベーションを停止する。洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４；４℃）３ｍｌで濾紙を３回洗浄し、結合した放射能をシンチレーション計測により測定する。全アッセイは３重に実行する。化合物のＩＣ５０（受容体に結合したリガンドの５０％が置き換えられる、試験物質の濃度）、［３Ｈ］ＧＲ６５６３０の解離定数ＫＤおよび濃度Ｌから、試験物質の解離定数Ｋｉを決定する（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ））。
【００８２】
表Ｂ
【表２】
2005538111.tif 000016
【００８３】
本発明の化合物の認識障害の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
３．物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定する。
この試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur, J. Delacour,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur, K. Meliani., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; および Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載されている。
【００８４】
１回目の実施では、ラットを、それら以外は空である比較的大きいサイズの観察域において、２つの同一物体に直面させる。ラットは、両物体を詳細に調べる；即ち、臭いをかいだり、触ったりする。２回目の実施では、２４時間の間隔の後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の１つを新しい未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するならば、それは未知物体を調べるのに集中するであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常１回目の実施でどちらの物体を調べたかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べる。学習および記憶改善効果を有する物質の投与は、ラットが１回目の実施で２４時間前に見た物体を既知のものと認識するように導き得る。それは、新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べるであろう。この記憶力は、識別指数で表現される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい時間調べることを意味する；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体が新しいかのように反応することを意味する。０より大きい識別指数は、ラットが古い物体よりも新しい物体を長く調べることを意味する；即ち、ラットが古い物体を認識したことを表す。
【００８５】
４．社会的認識試験：
社会的認識試験は、試験物質の学習または記憶改善効果を調べる試験である。
社内で飼育した成体ラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が幼若動物を調べる時間を２分間測定する（試行１）。明らかに年少の動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長の動物が年少の動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若の動物を取り出し、成体を試験ケージに残す（２４時間の保留のためには、動物をそのホームケージへ戻す）。最初の試験の前または後に、成体試験動物を試験物質で処置する。処置の時機により、学習または年少の動物に関する情報の蓄積は物質に影響され得る。一定期間（保留）の後、試験を繰り返す（試行２）。試行１および２で測定される調査時間の差が大きいほど、成体動物が年少動物をよく覚えていることを意味する。
【００８６】
新規有効成分は、既知方法で、不活性、非毒性の医薬的に適する担体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これらの場合、治療的に活性な化合物は、各場合で製剤の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、上述の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００８７】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００８８】
投与は常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸、特に経舌または静脈内で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を通して吸入によって、または皮膚を介して局所的に行うこともできる。
【００８９】
約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与では好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であると一般的に判明した。
【００９０】
それでもやはり、適するならば、特に、体重または投与様式、医薬に対する個体の挙動、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔の関数として、上述の量からはずれることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、一日に数回の単回用量に分割することが望ましい。
【００９１】
断りのない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関する。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で容積をベースとする。「ｗ／ｖ」の表記は、「重量／容積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１０ｇの物質を含有する１００ｍｌの溶液または懸濁液を意味する。
【００９２】
略号：
【表３】
2005538111.tif 000017
【００９３】
ＨＰＬＣ方法：
器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝ＨＣｌＯ４ ５ｍｌ／Ｈ２Ｏ １Ｌ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【００９４】
ＬＣ−ＭＳ方法：
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９５】
一般方法Ａ：
１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸類の合成
【化１４】
2005538111.tif 000018
適切なメチル１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートを、等割合のＴＨＦと２Ｎ水性水酸化カリウム溶液の混合物と混合する（０.２８−０.４７Ｍ溶液）。反応混合物を室温で終夜撹拌したままにする。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性反応混合物を濃塩酸で酸性化する。生じる沈殿を吸引濾過し、真空中、４０℃で乾燥させる。
【００９６】
一般方法Ｂ：
３−キヌクリジンアミンと２−ベンゾチオフェンカルボン酸類とのアミド連結
０℃のＤＭＦ中の適切なエナンチオマーの３−キヌクリジンアミン塩酸塩１.０ｅｑ.、カルボン酸１.０ｅｑ.およびＨＡＴＵ１.２ｅｑ.を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.２ｅｑ.の添加後に３０分間撹拌する。次いで、さらに２.４ｅｑ.のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。
【００９７】
出発化合物：
実施例１Ａ
メチル７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化１５】
2005538111.tif 000019
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（流動パラフィン中、６０％）８.２ｇ（２０５.７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ３００ｍｌに導入する。室温で、メチルメルカプトアセテート１６.０ｇ（１５０.９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応混合物に添加し、それを室温で水素の放出が止まるまで撹拌する（約１５分）。無水ＤＭＳＯ５０ｍｌ中の３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド２７.８ｇ（１３７.１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で反応混合物に添加する。後者を反応が完了するまで撹拌し、次いで氷水に注ぐ。生じる沈殿を吸引濾過し、真空中、４０℃で終夜乾燥させる。表題化合物と対応する酸の混合物（約１：１）２０.５７ｇを得る。
【００９８】
実施例２Ａ
メチル６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化１６】
2005538111.tif 000020
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（流動パラフィン中、６０％）１.９３ｇ（４８.３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ６０ｍｌに導入する。室温で、メチルメルカプトアセテート３.７６ｇ（３５.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応混合物に添加し、それを室温で水素の放出が止まるまで撹拌する（約１５分）。４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド６.５４ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＳＯ１５ｍｌの溶液を室温で反応混合物に添加する。後者を反応が完了するまで撹拌し、次いで氷水に注ぐ。生じる沈殿を吸引濾過し、真空中、４０℃で終夜乾燥させる。表題化合物４.０６ｇ（理論値の４６.４％）を得る。
1H-NMR (200.1 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋）、２８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３０５（Ｍ＋Ｎ２Ｈ７）＋
【００９９】
実施例３Ａ
メチル６−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化１７】
2005538111.tif 000021
２,４−ジニトロベンズアルデヒド２ｇ（１０.２ｍｍｏｌ）、メチルメルカプトアセテート１.０８ｇ（１０.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２.８４ｍｌ（２０.４ｍｍｏｌ）を連続的にＤＭＳＯ６ｍｌに溶解する。反応溶液を８０℃で１時間加熱し、次いで氷水２００ｍｌに注ぐ。ジクロロメタン抽出を数回実行する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により、表題化合物１.１２ｇ（理論値の４６.１％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.80 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 3.99 (s, 3H) 
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１００】
実施例４Ａ
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化１８】
2005538111.tif 000022
所望の生成物３.５５ｇ（理論値の９３.５％）を、メチル６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート４.０ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）から、一般方法Ａにより得る。
1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ = 13.48 (s, 1H, br), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.５分
【０１０１】
実施例５Ａ
７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化１９】
2005538111.tif 000023
所望の生成物８.９９ｇ（理論値の９１.０％）を、メチル７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート１０.０ｇ（３６.９ｍｍｏｌ）から、一般方法Ａにより得る。
1H-NMR (200.1 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (s, 1H, br), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H)
ＨＰＬＣ：９９.１％、Ｒｔ＝４.４分
【０１０２】
実施例６Ａ
６−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化２０】
2005538111.tif 000024
所望の生成物１.２０ｇ（理論値の９１.４％）を、メチル６−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート１.４ｇ（５.９０ｍｍｏｌ）から、一般方法Ａにより得る。
1H-NMR (200.1 MHz, DMSO-d6): δ = 8.91 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.69 (s, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１０３】
実施例７Ａ
６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化２１】
2005538111.tif 000025
６−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸４００ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート１.３６ｇ（６.２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌと水性１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌの混合物中、室温で１８時間撹拌する。溶液を１０％強度水性クエン酸溶液でｐＨ５−６に合わせ、酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／メタノール）。表題化合物２１４ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１０４】
実施例８Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２２】
2005538111.tif 000026
７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸９０３.８ｍｇ（３.５２ｍｍｏｌ）、Ｒ−アミノキヌリジン二塩酸塩７００.０ｍｇ（３.５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ１６０４.０ｍｇ（４.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３５.７ｍｇ（１２.６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ７.０ｍｌを、一般方法Ｂにより反応させる。反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌと１Ｎ塩酸の１：１混合物に溶解し、次いで高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物１０８７ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
1H-NMR (200.1 MHz, DMSO-d6): δ = 10.01 (s, 1H, br), 9.15 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ,８１Ｂｒ）＋、３６５（Ｍ＋Ｈ,７９Ｂｒ）＋
【０１０５】
実施例９Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２３】
2005538111.tif 000027
４−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸９００.０ｍｇ（３.５０ｍｍｏｌ）、Ｒ−アミノキヌクリジン二塩酸塩６９７.０ｍｇ（３.５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ１５９７.１ｍｇ（４.２０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６２８.７ｍｇ（１２.６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ８.０ｍｌを、一般方法Ｂにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をジオキサン中の４ＭＨＣｌと１Ｎ塩酸の１：１混合物に溶解し、次いで濃縮する。メタノール／エタノール（１：１０）から再結晶化し、表題化合物５９４ｍｇ（理論値の４２.１％）を得る。
1H-NMR (300.1 MHz, DMSO-d6): δ = 9.81 (s, 1H, br), 8.76 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.51-2.93 (m, 6H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ,８１Ｂｒ）＋、３６４（Ｍ,７９Ｂｒ）＋
【０１０６】
実施例１０Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
2005538111.tif 000028
６−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸２９０.０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）、Ｒ−アミノキヌクリジン二塩酸塩２５８.７ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ５９２.８ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６０４.５ｍｇ（４.６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２.０ｍｌを一般方法Ｂにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１Ｎ塩酸と混合し、次いで濃縮する。イソプロパノールから再結晶化し、表題化合物２９７ｍｇ（理論値の６２.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ = 8.95 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 811 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例１１Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化２５】
2005538111.tif 000029
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩８７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン４７.１ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ１２.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４５.８ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３６.０ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、熱乾燥させたフラスコ中に置く。トルエン１.５ｍｌを添加し、反応混合物を８０℃に加熱する。３０分後、ＴＨＦ０.５ｍｌ、および６時間後にさらに６.０ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３を添加する。さらに６時間後、濾過（０.４５μｍ濾紙）し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製する。生じるベンゾフェノンイミン付加物を、ＴＨＦとメタノールの１：１混合物に、２０容量％の１Ｎ塩酸を添加して溶解する。室温で１時間後、反応混合物を濃縮する。生じる固体をアセトニトリルと撹拌し、濾過する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１７ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
1H-NMR (400.1 MHz, D2O): δ = 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 5H), 2.44 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例１２Ａ
６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化２６】
2005538111.tif 000030
方法Ａ）：
６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸１５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）、Ｒ−アミノキヌクリジン二塩酸塩１０.２ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ２１.４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１.８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１ｍｌを、一般方法Ｂにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ５ｍｌと混合し、室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１７ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
【０１０９】
方法Ｂ）：
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩２４７ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸１.６ｍｌおよびメタノール４.３ｍｌに懸濁し、アルゴン下で、パラジウム／炭素（５％）２５.６ｍｇを添加する。混合物を水素雰囲気（大気圧）下で２時間撹拌する。フラスコの内容物を珪藻土を通して濾過し、真空で乾燥するまで蒸発させる。表題化合物２４１ｍｇ（理論値の９５.６％）を得る。
【０１１０】
方法Ｃ）：
ＴＨＦとトルエンの１：１混合物１０ｍｌを、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩７３０ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン６３８.９ｍｇ（３.５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ１０９.８ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５０８.２ｍｇ（５.２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３１６１.４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を８５℃で終夜加熱する。フラスコの内容物を約７ｍｌに濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生じるベンゾフェノンイミン付加物をメタノール５ｍｌと１Ｎ塩酸３ｍｌの混合物に溶解し、室温で１時間撹拌する。溶液を濃縮し、続いてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。生成物画分を塩酸１Ｎと混合する。高真空下で濃縮および乾燥し、表題化合物６７ｍｇ（理論値の１０.１％）を得る。
1H-NMR (400.1 MHz, D2O): δ = 7.95 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.40-3.18 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例１３Ａ
２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェノール
【化２７】
2005538111.tif 000031
４−ニトロサリチル酸１０.０ｇ（５４.６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌに導入する。氷中で冷却しながら、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体１０９ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。それを濃縮し、沈殿を吸引濾過する。その固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。高真空下での濃縮および乾燥の後、表題化合物を直ちにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋）
【０１１２】
実施例１４Ａ
２−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド
【化２８】
2005538111.tif 000032
クロロホルム１００ｍｌ中の２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェノール６.０ｇ（３５.５ｍｍｏｌ）および活性化酸化マンガン（ＩＶ）３.１ｇ（３５.５ｍｍｏｌ）を、還流下で２０時間加熱する。その混合物を珪藻土を通して濾過し、高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物を直ちにさらに反応させる。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋）
【０１１３】
実施例１５Ａ
６−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化２９】
2005538111.tif 000033
２−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド５.８ｇ（３４.７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム１.２８ｇ（３.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１９.２ｇ（１３８.８ｍｍｏｌ）を混合し、メチルクロロアセテート７.９ｇ（７２.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で１２時間加熱する。ＴＨＦ１００ｍｌを添加し、氷中で冷却しながら、水酸化カリウム１１.７ｇ（２０８.２ｍｍｏｌ）を添加する。水１００ｍｌを添加し、続いて室温で２０時間撹拌する。ｐＨを濃塩酸でｐＨ１に合わせる。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルを添加し、続いて濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（移動相：トルエン／メタノール／酢酸）する。生成物画分を真空で濃縮し、乾燥させ、表題化合物１.３１ｇ（理論値の１８.２％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１４】
実施例１６Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３０】
2005538111.tif 000034
６−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸１.３ｇ（５.０２ｍｍｏｌ）、Ｒ−アミノキヌクリジン二塩酸塩１.０ｇ（５.０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ２.２９ｇ（６.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.３４ｇ（１８.０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍｌを、一般方法Ｂにより反応させる。混合物を真空で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をメタノールに溶解する。Dowex 50WX2 200 イオン交換樹脂を添加し、１時間以内に、回転エバポレーター中で混合物を濃縮する。樹脂をメタノール、ＤＭＦ、メタノール、ＴＨＦ、メタノール、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中の１０％トリエチルアミンで連続的に洗浄する。生成物画分を濃縮する。表題化合物１.７５ｇ（理論値の９９％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例１７Ａ
６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３１】
2005538111.tif 000035
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド１.５５ｇ（４.９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の２Ｍ塩化スズ（ＩＩ）溶液１５ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。Dowex 50WX2 200 イオン交換樹脂を添加し、１時間以内に、混合物を回転エバポレーター中で濃縮する。樹脂を水、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中の１０％トリエチルアミンで連続的に洗浄する。生成物画分を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）する。真空で濃縮し、表題化合物６４２.８ｍｇ（理論値の４５.８％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
例示的実施態様：
実施例１
６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３２】
2005538111.tif 000036
ＴＨＦ４ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩８０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン５９.６μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート５０.９ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１６時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物中で溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物３５ｍｇ（理論値の３５.８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１１７】
実施例２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
2005538111.tif 000037
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソシアネート３２.８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１６時間後、混合物を真空で濃縮する。残渣を水とアセトニトリルの１：１混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物２９ｍｇ（理論値の５５.２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.52-3.12 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１１８】
実施例３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３４】
2005538111.tif 000038
ＴＨＦ４ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩８０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン５９.６μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルイソシアネート６３.８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１６時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物１０ｍｇ（理論値の９.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１１９】
実施例４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３５】
2005538111.tif 000039
ＴＨＦ４ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩８０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン５９.６μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソシアネート６３.８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１６時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物５５ｍｇ（理論値の５２.８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.22 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２０】
実施例５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３６】
2005538111.tif 000040
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および（２−イソシアナトエチル）ベンゼン３１.５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物３２ｍｇ（理論値の６１.８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.36-7.16 (m, 6H), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.55-3.23 (m, 7H), 2.86 (tr, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２１】
実施例６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３７】
2005538111.tif 000041
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルイソシアネート３０.８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物３２ｍｇ（理論値の６２.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.23 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.53-3.18 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２２】
実施例７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３８】
2005538111.tif 000042
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルイソシアネート４２.３ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物４３ｍｇ（理論値の７５.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.21 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.54-3.20 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２３】
実施例８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３９】
2005538111.tif 000043
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および２−エトキシフェニルイソシアネート３４.９ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物１０ｍｇ（理論値の１８.７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.53-3.21 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.50 (tr, 3H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２４】
実施例９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４０】
2005538111.tif 000044
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニルイソシアネート３４.７ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物２１ｍｇ（理論値の３８.７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.53-3.20 (m, 11H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２５】
実施例１０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４１】
2005538111.tif 000045
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および２−ニトロフェニルイソシアネート３５.１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物６ｍｇ（理論値の１１.２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.51 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.52-3.10 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２６】
実施例１１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（２,６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４２】
2005538111.tif 000046
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロフェニルイソシアネート３３.２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物４０ｍｇ（理論値の７５.９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２７】
実施例１２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４３】
2005538111.tif 000047
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロフェニルイソシアネート４０.２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物２５ｍｇ（理論値の４４.５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.51-3.18 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２８】
実施例１３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４４】
2005538111.tif 000048
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート４０.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物５１ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.54-3.25 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２９】
実施例１４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４５】
2005538111.tif 000049
ＴＨＦ２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリメトキシフェニルイソシアネート４４.７ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物１１ｍｇ（理論値の１７.４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.85 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.52-3.18 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３０】
実施例１５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［（｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４６】
2005538111.tif 000050
ＴＨＦ２ｍｌおよびＤＭＦ０.２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート４６.４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をメタノールと１Ｎ塩酸（２：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物１５ｍｇ（理論値の２５.３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.53-3.17 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３１】
実施例１６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［（｛［３−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４７】
2005538111.tif 000051
ＴＨＦ２ｍｌおよびＤＭＦ０.２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルイソシアネート３１.９ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をメタノールと１Ｎ塩酸（２：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物１７ｍｇ（理論値の３２.７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.20 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.15 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３２】
実施例１７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［（｛［３−トリフルオロメトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４８】
2005538111.tif 000052
ＴＨＦ２ｍｌおよびＤＭＦ０.２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート４３.４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をメタノールと１Ｎ塩酸（２：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物８.５ｍｇ（理論値の１４.７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.21 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.56-3.06 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３３】
実施例１８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４９】
2005538111.tif 000053
ＴＨＦ２ｍｌおよびＤＭＦ０.２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン３７.２μｌ（０.２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート２６.５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物１９ｍｇ（理論値の３２.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.08 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.50-3.18 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.38 (m, 9H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３４】
実施例１９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化５０】
2005538111.tif 000054
ＴＨＦ２ｍｌおよびＤＭＦ０.２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルイソシアネート２６.８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をメタノールと１Ｎ塩酸（２：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物２３.４ｍｇ（理論値の４７.３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.10 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.64-3.10 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.26 (m, 3H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３５】
実施例２０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化５１】
2005538111.tif 000055
ＴＨＦ２ｍｌおよびＤＭＦ０.２ｍｌ中の６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２９.８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルイソシアネート３１.５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をメタノールと１Ｎ塩酸（２：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物３２.５ｍｇ（理論値の６２.７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.10 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 4.93 (q, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.49 (d, 3H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３６】
実施例２１
７−［（アニリノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化５２】
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ＴＨＦ２ｍｌ中の７−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩４４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン３２.８μｌ（０.２４ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート２８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１８時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をアセトニトリルと１Ｎ塩酸（５：１）の混合物に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物２０ｍｇ（理論値の３６.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.21 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３７】
実施例２２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化５３】
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６−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド５０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（１０：１）３ｍｌに導入し、トリエチルアミン７３μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソシアネート７８.４ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間、そしてさらに５０℃で２０時間の後、フラスコの内容物を真空で濃縮する。少量のＤＭＳＯに再溶解し、水を添加した後、生じる沈殿を吸引濾過する。固体をＤＭＦ／水に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分をメタノールとジエチルエーテル中の１Ｎ塩酸の混合物（５：１）に溶解し、再度高真空下で濃縮し、乾燥させる。表題化合物５.３ｍｇ（理論値の７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.07 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.18 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【国際調査報告】
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