(57)【要約】R1、R2、A、X、YおよびZは明細書に規定された意味を有する式(I)の化合物、これらの化合物を製造するプロセスおよびそのような化合物を含むHDAC抑制活性を有する医薬品。
2005503341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005503341.tif 000019
[式中、
Aは、結合、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-CH2-、または-NH-CO-基を示し；
Xは、-NR3-、=CO、または-CH(OH,)-基を示し；
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR4-基を示し；
Zは、4、5、6、7または8個の炭素原子を含む直鎖のアルキレンを示し、ここに1個のCH2基は酸素または硫黄原子で置き換えられてもよく、あるいは2個の炭素原子はC＝C 二重結合を形成し、そしてこれは(1-4C)アルキルおよびハロゲン原子から選ばれた1または2個の置換基により置換されていてもよく又は置換されていなくてもよく；
R1およびR2は、水素原子、ハロゲン原子、(1-4 C)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-4 C)アルコキシ、ベンジルオキシ、(1-3 C)アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、(1-4 C)アルキルアミノ、ジ[(1-4 C)アルキル]-アミノ、または(1-4 C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれた置換基を示し；そして
R3およびR4は、 水素原子または(1-4 C)アルキル基を独立に示す]
により表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項２】
Aが、結合、-CH2-O-、または-NH-CO-基を示し；
Xは、-NR3-、=CO、または-CH(OH)-基を示し；
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR4-基を示し；
Zは、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含む直鎖のアルキレンを示し、ここに1個のCH2基は酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、あるいは2個の炭素原子はC＝C 二重結合を形成し、そしてこれは(1-4 C)アルキルおよびハロゲン原子から選ばれた1または2個の置換基により置換されていてもよく；
R1およびR2は、 ハロゲン原子、(1-4 C)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-4 C)アルコキシ、ベンジルオキシ、(1-3 C)アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、(1-4 C)アルキルアミノ、ジ[(1-4 C)アルキル]-アミノ、または(1-4C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれた置換基を示し；そして
R3およびR4は、水素原子または(1-4 C)アルキル基を独立に示す、
により表される、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項３】
8-(11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド、
rac-8-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド、
8-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド、
8-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド、
7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
6-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、
5-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-ペンタン酸ヒドロキシアミド、
からなる群から選ばれる請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか１項に記載の式Iの化合物の製造のための方法であって、下記式III ：
【化２】
2005503341.tif 000020
（式中、R1、R2、A、XおよびYは上に定義した意味を有する）
の化合物を、
ａ）式IV：
W-Z-CONH-O-R5                              (IV)
（式中、Wは除去し得る基であり、そしてR5は保護基であり、そしてZは上に定義した意味を有する）
の化合物と反応させることにより、下記の式II：
【化３】
2005503341.tif 000021
（式中、R1、R2、A、X、Y、Z、R5は、上に規定した意味を有する）
により表される化合物を得、次に保護基を除去し；あるいは
b）下記式VII ：
W-Z-COOR6                                    (VII)
（式中、WおよびZは上に記載した意味を有し、そしてR6は、塩基の存在下、アルキルまたはベンジル基である）
の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより、下記式VI：
【化４】
2005503341.tif 000022
（式中、R1、R2、A、X、Y、ZおよびR6は上に記載した意味を有する）
の化合物を得、
得られた化合物の加水分解およびヒドロキシルアミンとの反応、ならびにそれに続き、所望により、式Iの化合物のそのエナンチオマーまたはジアステロマーへの変換、を行なうことを特徴とする方法。
【請求項５】
医薬として許容される医薬賦形剤または希釈剤と混合して、請求項1〜3のいずれか１項に記載の式Iの化合物を活性成分として含む医薬品組成物。
【請求項６】
ヒストイン脱アセチラーゼ（HDAC）抑制活性を有する医薬品の調製のための請求項〜3の何れか１項に記載の化合物の使用法。
【請求項７】
細胞増殖の抑制剤としての請求項6に記載の化合物の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体または医薬として許容されるそれらの塩に関するものであって、それらは、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を有し、従ってヒトまたは動物の身体の治療法において有益である。本発明はまた、前記3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体製造のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、およびヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果の産生に使用する医薬品の製造における使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写制御は、細胞分化、増殖、およびアポトーシスにおける重要な事象である。1組の遺伝子の転写活性化は、細胞の行き先を決定し、そうしてこの理由のために、転写は種々の因子によりしっかりと制御される。本プロセスに含まれる制御機構の１つは、DNAの3次構造の変更であり、それは標的DNA部位への転写因子の接近可能性を調節することにより転写に影響する。ヌクレオソームの一貫性は、コアヒストンのアセチル化状態により制御される。低アセチル化状態で、ヌクレオソームはきっちり密集しており、転写を許容しない。
【０００３】
ヌクレオソームは、コアヒストンのアセチル化により緩和されて、結果として転写を許容する。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)の活性の釣合により支配される。最近、HDAC抑制剤は、大腸癌を含む数種の癌細胞、T細胞リンパ腫、および赤白血病細胞における成長とアポトーシスを阻止することが見出された。アポトーシスは癌の進行に対して重要な因子であるから、HDAC抑制剤はアポトーシスの効果的な誘導剤として癌治療に対する有望な試薬である（Koyama, Y., et al., Blood 96(2000) 1490-1495）。
【０００４】
HDAC抑制剤の幾つかの構造種は、Marks、P.M., et al., Journal of the National Cancer Institute 92 (2000) 1210-1216において同定され、検討されている。より特定的には、WO 98/55449 (Queensland大学らによる「抗癌性および抗寄生虫性性質を有するヒドロキサム酸化合物」)および米国特許5,369,108（Breslowらによる「端末分化の有力な誘導剤およびその使用法」）は、HDAC抑制剤活性を有するアルカノイルヒドロキサム酸塩を報告している。
本発明者はここに、ある種の3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体が、前記引用文献にあるものより強力な抗細胞増殖性質を有することを見出した。これらの性質は、HDAC抑制による。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、下記式Ｉ：
【化１】
2005503341.tif 000003
【０００６】
[式中、
Aは、結合、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-CH2-、または-NH-CO-基を示し；
Xは、-NR3-、=CO、または-CH(OH,)-基を示し；
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR4-基を示し；
Zは、4、5、6、7または8個の炭素原子を含む直鎖のアルキレンを示し、ここに1個のCH2基は酸素または硫黄原子で置き換えられてもよく、あるいは2個の炭素原子はC＝C 二重結合を形成し、そしてこれは(1-4C)アルキルおよびハロゲン原子から選ばれた1または2個の置換基により置換されていてもよく又は置換されていなくてもよく；
【０００７】
R1およびR2は、水素原子、ハロゲン原子、(1-4 C)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-4 C)アルコキシ、ベンジルオキシ、(1-3 C)アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、(1-4 C)アルキルアミノ、ジ[(1-4 C)アルキル]-アミノ、または(1-4 C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれた置換基を示し；そして
R3およびR4は、水素原子または(1-4 C)アルキル基を独立に示す]
により表される3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体、およびそれらの混合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
置換基に対する適切な等価物は、それがハロゲン原子である場合、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードであり；
それが(1-4 C)アルキルである場合、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルであり；
それが(1-4 C)アルコキシである場合、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはブトキシであり；
(1-4 C)アルキルアミノである場合、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノであり；
【０００９】
ジ[(1-4 C)アルキル]-アミノである場合、たとえばジメチルアミノ、N−エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノまたはジプロピルアミノであり；
(1-4 C)アルカノイルアミノである場合、たとえばホルミルアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、またはブチルアミドであり；そして
(1-3 C)アルキレンジオキシである場合、たとえばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはプロピレンジオキシである。
式Iの好ましい3員環は、ジベンゾキセピン、ジベンザゼピン、フルオレン、またはカルバゾールである。
【００１０】
Yは、好ましくは酸素原子である。Zは、4ないし8個の炭素原子、好ましくは4ないし7個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基である。鎖は、1もしくは2個のハロゲン原子、好ましくは塩素、またはC1-C4アルキル基、好ましくはメチル基により置換可能である。該鎖の1個の-CH2-基は、酸素または硫黄原子により置き換えられてもよく、しかしながら、この基は、鎖の最初もしくは最後の1員であってはならない。鎖のCH2- CH2-基はまた-CH＝CH-基を形成することも出来る。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、下記式Ｉ：
【化２】
2005503341.tif 000004
【００１２】
[式中、
Aが、結合、-CH2-O-、または-NH-CO-基を示し；
Xは、-NR3-、=CO、または-CH(OH)-基を示し；
Yは、酸素原子、硫黄原子、または-NR4-基を示し；
Zは、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含む直鎖のアルキレンを示し、ここに1個のCH2基は酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、あるいは2個の炭素原子はC＝C 二重結合を形成し、そしてこれは(1-4 C)アルキルおよびハロゲン原子から選ばれた1または2個の置換基により置換されていてもよく；
【００１３】
R1およびR2は、ハロゲン原子、(1-4 C)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-4 C)アルコキシ、ベンジルオキシ、(1-3 C)アルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、(1-4 C)アルキルアミノ、ジ[(1-4 C)アルキル]-アミノ、または(1-4C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれた置換基を示し；そして
R3およびR4は、水素原子または(1-4 C)アルキル基を独立に示す]
により表される、3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体、およびそれらの混合物を包含する。
【００１４】
本発明の化合物の調製
式Iの3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体またはその製薬的に許容できるその塩は、化学的に関連した化合物の調製に適用できることが知られているいずれかの方法によって調製されるであろう。そのような方法は、式Iの3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体またはその製薬的に許容できるそれらの塩を調製するために使用される時に、本発明の更なる特徴として提供され、特に断らない限り、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、およびR4は上に規定したいずれかの意味を有する以下の代表的な例により例証される。出発物質は、有機化学の標準的手法により得られるであろう。そのような出発物質の調製は、付随する非限定的な例の中に記述される。他の選択肢として、出発物質は、有機化学者の通常の技術内にある例証されたものに類似の手法により得られる。
【００１５】
（a）式Iの化合物の調製のための1つの好ましい方法は、下記式II：
【化３】
2005503341.tif 000005
（式中、適切な保護基である）
の化合物の脱保護である。式IIの化合物は新規であり、本発明に含まれる。
【００１６】
適切な保護基は、ベンジル、p-メトキシベンジル、tert-ブチロキシカルボニル、トリチル、またはトリメチルシリルもしくはジメチル-tert-ブチルシリル基のようなシリル基である。反応は、保護基の型に依存して行われる。保護基がベンジルまたはp-メトキシベンジル基である時は、行われる反応は、メタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中で、炭素、硫酸バリウム、または炭酸バリウムのような適切な担体上のパラジウムのような貴金属触媒の存在下で、室温および大気圧下での水素化分解である。
【００１７】
保護基がtert-ブチロキシカルボニル、トリチル、またはトリメチルシリルもしくはジメチル-tert-ブチルシリル基のようなシリル基である時は、反応は、-20℃と60℃の間の温度、好ましくは0℃と室温の間で、酸の存在下で行われる。酸は、ジエチルエーテルもしくはジオキサンのような不活性溶媒中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液であろう。他の選択肢として、保護基がトリメチルシリルもしくはジメチル-tert-ブチルシリル基のようなシリル基である時は、反応はジクロロメタンのような不活性溶媒中のフッ化ナトリウムまたはテトラブチルフッ化アンモニウムのようなフッ素源の存在下で行われる。
【００１８】
式IIの化合物は、下記式III：
【化４】
2005503341.tif 000006
【００１９】
の3環式アルキルヒドロキサム酸塩と、下記式IV：
W-Z-CONH-O-R5                                    (IV)
（式中、Wは除去可能な基であり、そしてZおよびR5は上に規定した意味を有する）
の化合物との、適切な塩の不在または存在下での反応により得られる。
【００２０】
適切な除去可能基Wは、たとえば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-P-スルホニルオキシ基である。適切な塩基は、たとえば、有機アミン塩基たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、もしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン、あるいは、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００２１】
反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルカノールまたはエステルたとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、もしくは４塩化炭素、エーテルたとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒たとえばトルエンもしくは極性非プロトン性溶媒たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に行われる。反応は、たとえば10ないし250℃の範囲の温度、好ましくは40-200℃の範囲で好都合に行われる。
【００２２】
一般式IIIの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは以下の参照文献に従うかもしくは同様の方法で調製できる。Aが結合を示しXがNR3-を示す式IIIの化合物は、ドイツ特許出願DE 2928483に従って調製できる（Lauer, K., and Kiegel, E.; Boeringer Mannheim GmbH）。Aが結合、-CH2-CH2-または-CH2-O-基を示しXが=CO基を示す式IIIの化合物は、ドイツ特許出願DE2208893に従って調製できる（Winter, W., et al., Boeringer Mannheim GmbH）。
【００２３】
（b）式Iの化合物の調製のための他の好ましい方法は、下記式Ｖ：
【化５】
2005503341.tif 000007
の化合物とヒドロキシルアミンとの反応を含む。
【００２４】
この反応は、典型的に2段階の1釜操作を含む。第1工程で、式Vのカルボキシレートを活性化する。この反応は、不活性溶媒または希釈剤中、たとえばジクロロメタン、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン中で、活性化剤の存在下で行う。
【００２５】
酸の適切な反応誘導体は、たとえばハロゲン化アシル、たとえば酸と無機酸塩化物との反応により生成する塩化アシル、たとえばチオニルクロライド；混合無水物、たとえば酸とクロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸塩との反応で生成した無水物；活性エステルたとえば酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの反応で生成したエステル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステル、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、もしくはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコール；
【００２６】
アシルアジド、たとえば酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドとの反応により生成するアジド；アシルシアニド、たとえば酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドとの反応により生成するシアニド；あるいは酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの反応生成物である。反応は、-30℃と60℃の間、好都合には0℃またはそれ以下で行われる。第2工程で、ヒドロキシルアミンは、活性化に使用された温度で、溶液に添加され、そうして温度は徐々に室温に調整される。
【００２７】
式Vの化合物は、下記式VI：
【化６】
2005503341.tif 000008
（式中、R6はアルキル基、たとえばメチル、エチル、またはtert-ブチル基あるいは加水分解によりベンジル基である）
の化合物から調製される。
【００２８】
加水分解が行われる条件は、R6基の性質に依存する。R6がメチルまたはエチル基である時、反応は不活性溶媒または希釈剤、たとえばメタノールもしくはエタノール中の塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムの存在下で行われる。R6がtert-ブチル基である時、反応は酸、たとえばジエチルエーテルもしくはジオキサンのような不活性溶媒中の塩酸またはジクロロメタン中の3フッ化酢酸の溶液の存在下で行われる。R6がベンジル基である時、反応は、適切な担体たとえば炭素上のパラジウムのような貴金属触媒の存在下で水素化分解により行われる。
【００２９】
式VIの化合物は、下記式III：
【化７】
2005503341.tif 000009
の化合物と、下記式VII ：
W-Z-COO-R6                                （VII ）
の化合物との、適切な塩基の存在下での反応により調製される。
【００３０】
適切な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、もしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン、あるいはたとえばアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである。
【００３１】
反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルカノールまたはエーテルたとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、もしくは4塩化炭素、エーテルたとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒たとえばトルエン、あるいは極性非プロトン性溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に行われる。反応は、たとえば10ないし250℃の範囲の温度で、好ましくは40-200℃の範囲で好都合に行われる。
【００３２】
（c）式Iの化合物製造の第3の好ましい方法は、下記式VIII：
【化８】
2005503341.tif 000010
（式中、R7は、(1-4C)アルキル基、たとえばメチルまたはエチル基である）
の化合物の、適切な塩基の存在下での、ヒドロキシルアミンとの反応を含む。
【００３３】
反応は、不活性溶媒または希釈剤たとえばメタノールまたはエタノールと、0℃と100℃の間の温度で、好都合には室温またはその近くで、pH9と11の間で行われる。適切な塩基は、たとえばアルコラート、たとえばナトリウムメチラートである。
【００３４】
（d）置換基の1つがアミノ基である式Ｉの化合物は、置換基がニトロ基である式Ｉの誘導体の還元により調製されるであろう。還元は、そのような変換に対して知られた多くの手段のいずれによっても好都合に行われるであろう。還元は、たとえば上に規定した不活性溶媒または希釈剤中で、パラジウムまたは白金のような貴金属触媒の存在下で、ニトロ化合物の溶液の水素添加により、好都合に行われるであろう。
【００３５】
さらに適切な還元剤は、たとえば活性化金属たとえば活性化鉄（鉄粉を酸たとえば塩酸の薄い溶液で洗うことにより製造された）である。かくて、たとえば還元は、適切な溶媒または希釈剤たとえば水とアルコール、たとえばメタノールまたはエタノールとの混合物中で、たとえば50ないし150℃の範囲の温度、好都合には70℃またはその近傍で、ニトロ化合物と活性化金属の混合物を加熱することにより行われるであろう。
【００３６】
（e）Xが-(CH(OH)−基を示す式Iの化合物は、Xが=CO基を示す式Ｉの誘導体の還元により調製されるであろう。還元は、そのような変換に対して知られた多くの方法のいずれによっても好都合に遂行されるであろう。還元は、たとえば上に規定された如き不活性溶媒または希釈剤中で、たとえばメタノールまたはエタノール中でパラジウムや白金のような適切な貴金属の存在下で、たとえば0ないし100℃の範囲の温度で、好都合には室温またはその近くでの水素添加により遂行される。
【００３７】
（f）置換基の1つが(1-4 C)アルキルアミノ基である式Ｉの化合物は、置換基がアミノ基である式Iの誘導体のアシル化により調製される。適切なアシル化剤は、好都合に、上に規定した如く、適切な塩基、アルカン酸無水物または混合無水物、たとえば無水酢酸またはアルカン酸とハロゲン化アルコキシカルボニル、たとえばここに規定した適切な塩基の存在下、塩化アルコキシカルボニルの反応で生成した混合無水物の好都合な存在下で、たとえばアミノのアシルアミノへのアシル化に対して業界で知られたいかなる試薬、たとえばハロゲン化アシル、たとえば塩化アルカノイルまたはブロモ-アルカノイルである。一般的に、アシル化は、ここに規定した如き適切な不活性溶媒または希釈剤中で、たとえば-30ないし120℃の範囲の温度で、好都合には室温またはその近くで、遂行される。
【００３８】
式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーもしくは結晶化としての通常の方法、または光学的に活性な酸もしくは塩基を用いる処理によるエナンチオマーの光学分割、あるいは光学的に活性な出発物質の使用により入手できる。
【００３９】
本発明の更なる観点に従えば、医薬として許容できる希釈剤または担体との組合わせて、式Ｉの3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体またはそれらの医薬として許容できる塩を含む医薬品組成物が提供される。この組成物は、たとえば錠剤もしくはカプセルとして経口投与のための、無菌溶液、懸濁液、もしくは乳液として非経口の注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内、もしくは輸液を含む）のための、軟膏剤もしくはクリームとして局所投与のための、または座薬として直腸内投与のための適切な剤形であろう。一般に、上記の組成物は、通常の医薬品添加物を用いる方法で調製されるであろう。
【００４０】
3環式アルキルヒドロキサム酸塩は、通常温血動物に対して、動物の身体面積1平方m当たり5-5000 mgの範囲内の単位用量、すなわち約0.1-100 mg/kgで投与され、そうしてこれが通常治療的に有効な用量を提供する。錠剤またはカプセルの様な単位用量剤形は、通常たとえば1-250 mgの活性成分を含む。好ましくは、1-50 mg/kgの範囲の1日用量が採用される。しかしながら1日用量は、治療される宿主、投与の特定経路、および治療される病気の重度により必然的に変化する。従って、最適用量は特定の患者を治療している開業医により決定されるであろう。
【００４１】
本発明のさらなる観点に従い、式Iの3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体はヒトまたは動物の身体の治療による処理方法における使用のために上に規定された如く提供される。我々は、本発明の化合物がヒストン脱アセチラーゼ抑制活性から生ずると信じられる抗細胞増殖性質を有することを見出した。従って本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を治療するための方法を提供する。従って本発明の化合物は、抗増殖効果を提供することにより癌の治療、ことに乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、および卵巣の癌の治療に有益であることが期待される。さらに本発明の誘導体は、白血病、リンパ腫悪性腫瘍、および固形腫瘍たとえば肝臓、腎臓、前立腺、および膵臓のような組織における悪性腫瘍および肉腫に対して活性を有することが期待される。
【００４２】
かくて本発明のこの観点に従い、式Iの3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体またはそれらの製薬的に許容できる塩の使用法は、ヒトのような温血動物で抗細胞増殖効果の産生における使用のための医薬品の製造において上に規定された如く提供される。
本発明のこの観点の更なる特徴に従い、上に規定された如き有効量の3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体を前記動物に投与することを含むそのような治療を必要とする、ヒトのような温血動物に、抗細胞増殖効果を生じるための方法が提供される。
【００４３】
上に規定された抗細胞増殖治療法は、単独の療法として適用されるであろう、または、本発明の化合物に加えて、1以上の他の抗腫瘍物質、たとえば分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；パクリタキセルまたは他のタキサンのような微小管集合抑制剤；代謝拮抗物質、たとえば5-フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよび水酸化尿素、またはたとえば挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；免疫増強剤、たとえばトラスツズマブ；DNA合成抑制剤、たとえばゲムシタビン；酵素、たとえばアスパラギナーゼ；
【００４４】
トポイソメラーゼ抑制剤、たとえばエトポシド；生物応答調節剤、たとえばインターフェロン；および抗ホルモン、たとえばタモキシフェンのような抗エストロゲンまたはたとえば(4’-シアノ-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3’-(トリフルオロメチル)-プロピオンアニリド、あるいはたとえば「癌：腫瘍学の原理と実践」, Vincent T. De Vita, Jr., Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg; 5th Ed., Lippincott-Raven Publishers, 1997に記述された如き他の治療薬および原理から選んだものを含むであろう。
【００４５】
そのような同席療法は、同時の、逐次の、または別個の、治療の個別の成分を投与することにより達成されるであろう。本発明のこの観点に従い、上に規定された如き式Iの3環式アルキルヒドロキサム酸塩誘導体を含む医薬品製品および癌の同席治療のために上に規定された如き付加的な抗腫瘍物質を提供する。
【００４６】
本発明は、他に断りのない限り、以下の非限定的な例に例証される：
(i) 蒸発を真空下で回転蒸発により行い、そうして仕上げ操作を、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去後に行った；
(ii) 操作を室温、すなわち18-25℃の範囲、およびアルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行った；
(iii) カラムクロマトグラフィー（フラッシュ操作による）および高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）を、ドイツダルムシュタットのE. Merck社より入手したMerck Kieselgel シリカまたはMerck Lichroprep RP-18逆相シリカ上で行った；
【００４７】
(iv) 収率は例証のためにのみ示すもので、必ずしも達成し得る最大値ではない；
(v) 融点をMettler SP62自動融点測定装置、油浴装置またはKoflerホットプレート装置を用いて決定した；
(vi) 式Iの最終製品の構造を、核(一般的に陽子)磁気共鳴（NMR）および質量スペクトル技術（APCIを用いるMicromass Platform II機械またはエレクトロスプレイを用いる Micromass Platform ZMD）により確認した；
(vii) 中間体は通常完全には特徴付けをしなかった、そうして純度を薄層クロマトグラフィーにより評価した。
【００４８】
例１. 8-(11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド
【化９】
2005503341.tif 000011
【００４９】
（a）氷浴中で、14 mLのトリエチルアミンを150 mLのジクロロメタン中の3.2 g（20 mmol）O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩懸濁液に加えた。溶液が澄むまで撹拌を続けた。次に4.5 g(20 mmol)のオメガ-ブロモ-オクタン酸を加え、次いで5.6 g（22 mmol）のビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-塩化ホスホリルを加えた。室温で18時間、撹拌を続けた。溶液を、各150 mLの1M塩酸水溶液で2回および各150 mLの1M重曹水溶液で2回抽出した。有機溶媒を真空で除去し、5.1 g(78%)の8-ブロモ-オクタン酸ベンジルオキシアミドを無色の油として得た。MS:330(M+H+)。
【００５０】
（b）488 mg(3.5 mmol)の炭酸カリウムを、400 mg(1.8 mmol)の2-ヒドロキシ- 6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オンおよび580 mg (1.8 mmol)の8−ブロモ-オクタン酸ベンジルオキシアミドのジメチルホルムアミド溶液に加えた。スラリーを100℃で14時間加熱した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣を、酢酸エチル/ヘプタン1:1を展開溶媒に使いカラムクロマトグラフィーにより精製した。かくて420 mg(50%)の8-(11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルオキシ)-オクタン酸ベンジルオキシアミドを無色の油として得た。MS:474(M+H+); 472(M-H+)。
【００５１】
（c）400 mg (0.845 mmol)の8-(11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルオキシ)-オクタン酸ベンジルオキシアミドの50 mLメタノール溶液を、室温、大気圧下で炭酸カルシウム上のパラジウムの存在下で水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール/水75:25）により精製した。かくて、90 mg(28%)の表題化合物を非晶性固体として得た。MS:382(M-H+); 384(M+H+)。
【００５２】
例２. rac-8-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド
【化１０】
2005503341.tif 000012
【００５３】
（a）例1(b)の方法に類似の方法で、8-ブロモ-オクタン酸ベンジルオキシアミド(例1(a)； 0.3 mg, 1.3 mmol)を、炭酸カリウム（0.21 g, 1.5 mmol）およびジメチルホルムアミド（10 mL）の存在下、2-ヒドロキシフルオレン-9-オン（0.30 g, 1.5 mmol）と反応させ、殆ど無色のワックス(収率0.43 g, 63%; シリカゲルおよび酢酸エチル：ヘプタン＝1:1を展開溶媒として用いカラムクロマトグラフィーにより精製した)として、8-(9-オキソ-9H-フルオレン-2-イルオキシ）−オクタン酸ベンジルオキシアミドを得た。MS(M-H+)＝442。
【００５４】
（b）例1(c)の方法に類似の方法で、8-(9-オキソ-9H-フルオレン-2-イルオキシ）−オクタン酸ベンジルオキシアミド（430 mg, 1 mmol）を水素添加して表題化合物（160 mg）を、非晶性固体として46％の収率で得た。MS(M-H+)＝354。
【００５５】
例３. 8-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド
【化１１】
2005503341.tif 000013
【００５６】
（a）例1(b)の方法に類似の方法で、8-ブロモ-オクタン酸ベンジルオキシアミド (例1(a); 0.3 g, 1.1 mmol)を、炭酸カリウム（0.15 g, 1.1 mmol）および溶媒としてのDMFの存在下、2-ヒドロキシ-9H-カルバゾール(0.3 mg， 1.1mmol)と反応させ、殆ど無色の油（収率0.1 g, 20%; シリカゲルおよび酢酸エチルを展開溶媒として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した）として、8-(9H-カルバゾール2-イルオキシ)-オクタン酸ベンジルオキシアミドを得た。MS(M+H+)＝483。
【００５７】
（b）1(c)の方法に類似の方法で、テトラヒドロフラン中の8-(9H-カルバゾール2-イルオキシ)-オクタン酸ベンジルオキシアミド（90 mg, 430 mmol）を硫酸バリウム上のパラジウムの存在下で水素添加し、結晶固体（16 mg）として表題化合物を得た。MS(M-H+)＝339。
【００５８】
例４. 8-(9H-カルバゾール4-イルオキシ)-オクタン酸ヒドロキシアミド
【化１２】
2005503341.tif 000014
【００５９】
（a）例1(b)の方法に類似の方法で、8−ブロモ-オクタン酸ベンジルオキシアミド (例1(a); 0.54 g, 1.6 mmol)を、ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム（0.23 g, 1.6 mmol）の存在下、4-ヒドロキシカルバゾール(0.3 mg，1.6mmol)と反応させ、殆ど無色のワックス（収率0.3 g, 42%; シリカゲルおよび酢酸エチル:ヘプタン＝4:6を展開溶媒として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した）として、8-(9H-カルバゾール4-イルオキシ)-オクタン酸ベンジルオキシアミドを得た。MS(M-H+)＝429。
【００６０】
（b）1(c)の方法に類似の方法で、8-(9H-カルバゾール4-イルオキシ)-オクタン酸ベンジルオキシアミド（300 mg, 0.7 mmol）を硫酸バリウム上のパラジウムの存在下で水素添加し、46%の収率で非晶性固体として表題化合物（110 mg）を得た。MS(M-H+)＝339。
【００６１】
例５. 7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化１３】
2005503341.tif 000015
【００６２】
（a）氷浴中で、2.4 mLのトリエチルアミンを100 mLのジクロロメタン中の2.7 g（17 mmol）O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩に加えた。3.6 g（17 mmol）の7-ブロモ-ヘプタン酸を加え、次に5.3 g (21 mmol)のビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-塩化ホスホリルを加えた。撹拌を室温で18時間続けた。溶液を、各150 mLの1M塩酸水溶液で2回および各150 mLの1M重曹水溶液で2回抽出した。有機溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル；酢酸エチル：ヘプタン1:1）,1.55 g(30%)の7-ブロモ-ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを無色の油として得た。MS:314(M+H+)。
【００６３】
（b）例1(b)の方法に類似の方法で、7-ブロモ-ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(1.8 g, 5.7 mmol)を、ジメチルホルムアミド中に炭酸カリウム（1.2 g, 8.6 mmol）の存在下、2-ヒドロキシカルバゾール（1.05 g, 5.7 mmol）と反応させ、殆ど無色のワックス(収率0.53 g, 22%; シリカゲルおよび酢酸エチル：ヘプタン＝4:6ないし6:4を展開溶媒として用いカラムクロマトグラフィーにより精製した)として、7-(9H-カルバゾール2-イルオキシ）−ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを得た。MS(M-H+)＝415。
【００６４】
（c）例1(c)の方法に類似の方法で、7-(9H-カルバゾール2-イルオキシ）−ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（530 mg, 1.3 mmol）を水素添加して表題化合物を、結晶固体として62％の収率（260 mg）で得た。mp 198℃。MS(M-H+)＝325。
【００６５】
例６. 6-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化１４】
2005503341.tif 000016
【００６６】
（a）2-ヒドロキシカルバゾール(0.5 g, 2.7 mmol)、6-ブロモ-へキサン酸エチル（0.6 g, 2.7 mmol）および炭酸カリウム(0.4 g, 3.0 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)中で120℃、24時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水で洗い、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝1：1)で精製して無色の固体として6-(9H-カルバゾール2-イルオキシ)へキサン酸エチル（290 mg, 33%）を得た。MS(M-H+)＝324。
【００６７】
（b）6-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)へキサン酸エチル（270 mg, 0.8 mmol）および1 N 水酸化リチウム（2 mL, 2 mmol）水溶液を15 mLのメタノール中で1時間還流加熱した。溶媒を除去し、残渣を1 mLの2N塩酸で酸性にした。沈殿物を集めて無色の固体として6-(9H-カルバゾール2-イルオキシ)へキサン酸(230 mg, 93%)を得た。MS(M-H+)＝296。
【００６８】
（c）6-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)へキサン酸(220 mg, 0.74 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)中で0℃に冷却した。クロロ蟻酸イソブチル（101 mg,0.74mmol）およびN-メチルモルホリン(112 mg, 1.1 mmol)を加えて、0℃で15分間撹拌した。
（d）ヒドロキシルアミン塩酸塩(77 mg, 1.1 mmol)を水酸化カリウム(62 mg,1.1 mmol)のメタノール(2 mL)冷溶液(0℃)に加えた。沈殿を除去し、溶液を活性化したカルボン酸（c）溶液に加えた。撹拌を室温で1時間継続し、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン1:1）で精製し、無色の固体として表題化合物(53 mg, 23%)を得た。mp 192℃。MS(M-H+)311。
【００６９】
例７. 5-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-ペンタン酸ヒドロキシアミド
【化１５】
2005503341.tif 000017
【００７０】
（a）例6(a)の方法に類似の方法で、5-ブロモ-ペンタン酸エチル(685 mg, 3.28 mmol)を、2-ヒドロキシカルバゾール（600 mg, 3.28 mmol）と反応させ、殆ど無色の固体として、5-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ）−ペンタン酸エチル(350 mg, 34%)を得た。MS(M-H+)310。
【００７１】
（b）例6(b)の方法に類似の方法で、5-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ）−ペンタン酸エチル (400 mg, 1.3 mmol)を鹸化して、無色の固体として5-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ）−ペンタン酸(350 mg,96%)を得た。MS(M-H+)282。
（c）例6(c)の方法に類似の方法で、5-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ）−ペンタン酸 (350 mg, 1.2 mmol)を変換して、無色の固体として表題化合物(130 mg, 30%)を得た。MS(M-H+)297。
【００７２】
例８.
例１〜７に記述した方法と類似の方法で、下記の化合物が調製される：
（a）7-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（b）7-(9H-カルバゾール-3-イルオキシ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（c）7-(9H-カルバゾール-1-イルオキシ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（d）7-(9-メチル-カルバゾール-2-イルオキシ)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（e）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-5-メチル-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（f）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-4-メチル-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（g）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-3-メチル-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（h）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-2-メチル-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（i）8-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-2-メチル-オクタン酸ヒドロキシアミド
（k）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-4-オキサ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（l）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-3-メチル-4-オキサ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（m）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-3-オキサ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（n）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-3-オキサ-5シス-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（o）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-3-オキサ-5トランス-ヘプタン酸ヒドロキシアミド
（p）7-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-2-メチル-3-オキサ-ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
【００７３】
例９. 本発明の化合物の抑制特性の評価
本発明の化合物の抑制特性ｄを測定するために、スクリーニング分析を、酵素のための基質としてオメガ位をアシル化したリジンのアミノクマリン誘導体を用いて実施した。この分析法は、文献に詳細に記述されている（Hoffmann, K., et al., Nucleic Acids Res. 27(1999) 2057-2058）。そこに述べられたプロトコールを用いて、化合物の抑制効果を10nMの濃度で測定した。選ばれた化合物の観測された抑制割合を下表に示す。
【００７４】
【表１】
2005503341.tif 000018
同じ分析法で、基準として含まれた、スベラニロヒドロキサム酸（SAHA）は、10 nMで42％の抑制効果を示した。
【００７５】
引用文献のリスト
癌：腫瘍学の原理と実践, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th Ed., Lippincott-Raven Publishers, 1997
ドイツ特許  2208893
ドイツ特許  2928483
Hoffmann, K., et al., Nucleic Acids Res. 27(1999)2057-2058
Koyama, Y., et al., Blood 96(2000) 1490-1495
Marks, P.M., et al., Journal of the National Cancer Institute 92(2000) 1210-1216
米国特許5,369,108
世界特許  98/55449
【国際公開パンフレット】
2005503341.tif 000023
2005503341.tif 000024
2005503341.tif 000025
2005503341.tif 000026
2005503341.tif 000027
2005503341.tif 000028
2005503341.tif 000029
2005503341.tif 000030
2005503341.tif 000031
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2005503341.tif 000045
2005503341.tif 000046
2005503341.tif 000047
2005503341.tif 000048
【国際調査報告】
2005503341.tif 000049
2005503341.tif 000050
2005503341.tif 000051