(57)【要約】  パントプラゾールおよびシクロデキストリンから形成される包接錯体を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パントプラゾール、パントプラゾールと塩基との塩、パントプラゾールのエナンチオマーまたはパントプラゾールのエナンチオマーの塩およびシクロデキストリンから形成される包接錯体。
【請求項２】
パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールナトリウムセスキヒドレートまたはパントプラゾールマグネシウムジヒドレートから形成される、請求項１記載の包接錯体。
【請求項３】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項１または２記載の包接錯体。
【請求項４】
パントプラゾールとシクロデキストリンとを適切な溶剤中で反応させることによる、請求項１から３までのいずれか１項記載の包接錯体の製造方法。
【請求項５】
溶剤が実質的にエタノールである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法により得られる包接錯体。
【請求項７】
１／１（パントプラゾール／シクロデキストリン）包接錯体である、請求項１記載の包接錯体。
【請求項８】
請求項１から３までのいずれか１項記載の包接錯体と適切な医薬品添加剤からなる投与形。
【請求項９】
胃酸分泌の増加に起因する障害の疾患を治療または予防するための請求項１から３までのいずれか１項記載の包接錯体。
【請求項１０】
パントプラゾール包接錯体の有効量を含有する請求項８記載の製薬のために認容可能な投与形を病気の傾向にあるか、または罹患した被験者に投与することからなる、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールにより治療可能であるか、または予防可能である状態を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬技術の分野に関し、かつパントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体を記載する。
【０００２】
従来技術
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害物質、特にたとえばＥＰ−Ａ−０００５１２９、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６に開示されているようなピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールは胃酸分泌の増加に起因する疾患の治療において重要である。この群からの市販の活性成分の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】
ＷＯ８６／００９１３は、オメプラゾールとβ−シクロデキストリンとを９６％エタノール中で混合し、かつ反応させ、かつ反応体を冷却することにより安定した錯体を形成することを開示している。ＷＯ９３／１３１３８は酸に不安定な化合物を含有する腸溶性経口薬、特にベンズイミダゾール誘導体、酸に不安定な化合物をアルカリ溶液中でシクロデキストリンと反応させることにより形成される、酸に安定な投薬単位の包接錯体の形で製造された腸溶性経口薬の製造方法に関する。ＷＯ９６／３８１７５は抗潰瘍性ベンズイミダゾール化合物、特にプロトンポンプ阻害剤および分枝鎖状のシクロデキストリンカルボン酸を含有する安定した組成物に関する。ＷＯ９９／６２９５８はアルキル化シクロデキストリン誘導体および医薬のための担体としてのその使用に関する。ＷＯ９８／４００６９はベンズイミダゾールおよび添加剤として少なくとも１種のシクロデキストリンおよび少なくとも１種のアミノ酸を含有する医薬調製物を記載している。ＥＰ−Ａ−１０１８３４０は、ベンズイミダゾール誘導体の塩の包接錯体を得るための方法として、ベンズイミダゾール誘導体と１種以上のアミノ酸および１種以上のシクロデキストリンとを同時に反応させることを開示している。
【０００４】
発明の記載
ところで意外なことにパントプラゾールとシクロデキストリンとを反応させることにより、可溶性のパントプラゾール・シクロデキストリン錯体を形成することによって生じるパントプラゾールの一般的な溶解度の増大が得られることが判明した。
【０００５】
本発明の課題はパントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体である。
【０００６】
本発明に関連するパントプラゾールは５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。パントプラゾールはキラルな化合物である。つまり本発明に関連するパントプラゾールの用語はパントプラゾールの純粋なエナンチオマーおよびこれらの任意の混合比での混合物を包含する。例として挙げることができる純粋なエナンチオマーは（−）−パントプラゾールおよび（＋）−パントプラゾールである。パントプラゾールはそのままで、または塩基との塩の形で存在していてよい。挙げることができる塩基との塩の例はナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩である。有利な実施態様ではパントプラゾールはパントプラゾールナトリウムまたはパントプラゾールマグネシウムである。パントプラゾールを結晶の形で単離する場合、これは可変的な量の溶剤を含有していてよい。従ってパントプラゾールの用語は本発明によればパントプラゾールおよびその塩の全ての溶媒化合物、特に全ての水和物を表す。
【０００７】
有利な実施態様ではパントプラゾールはパントプラゾールナトリウムセスキヒドレート（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールナトリウムセスキヒドレートまたはパントプラゾールマグネシウムジヒドレートである。
【０００８】
本発明に関連するシクロデキストリンは有利にはα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、これらの水和物、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンの混合物またはα−、β−もしくはγ−シクロデキストリンの誘導体、たとえばアルキルもしくはヒドロキシアルキル誘導体である。本発明によるシクロデキストリンの有利な実施態様ではβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβ−ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢβ−ＣＤ）のナトリウム塩またはヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンである。
【０００９】
本発明による有利な実施態様ではパントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体とは、１／１（パントプラゾール／シクロデキストリン）錯体である。パントプラゾールシクロデキストリン包接錯体は、たとえば化合物のシクロデキストリン包接錯体を製造するための標準的な方法により製造することができる。このような方法はたとえばＷＯ８６／００９１３、ＷＯ９３／１３１３８、ＷＯ９６／３８１７５に、またはDuchene（Proceedings of the Fourth International Symposium on Cyclodextrines、第２６５〜２７５頁、１９８８年、Kluwer Academic Publishers、O. HuberおよびJ. Szejti編）により開示されている。包接化合物は通常、液状媒体中で製造されるが、しかし固相中でも得られる。これは本発明の１実施態様ではパントプラゾールとシクロデキストリンとを適切な溶剤中で反応させることにより得られる。本発明の有利な実施態様では溶剤は水性溶剤であるか、または実質的に脂肪族アルコール、好ましくはエタノールからなる溶剤である。次いで包接錯体が沈澱または凍結乾燥により得られる。包接錯体の１実施態様はＷＯ８６／００９１３に記載されている方法により得られる。
【００１０】
本発明のパントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体は本発明による投与形を製造するための基材として使用することができる。挙げることができる本発明による、製造を実施することができる投与形はたとえば懸濁剤、ゲル、錠剤、被覆錠剤、多成分錠剤、発泡錠剤、迅速に崩壊する錠剤、サッシェ中の粉末、糖衣錠、カプセルまたは坐剤である。所望の投与形のために適切な添加剤は当業者には自身の専門知識に基づいて周知である。パントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体中のパントプラゾールの増大した溶解度に基づいてこのような包接錯体を含有する投与形により、活性化合物の生物学的利用能が改善された。
【００１１】
適切な投与形はたとえばＷＯ９２／２２２８４、ＷＯ９７／０２０２０、ＥＰ−Ａ−０２４４３８０、ＷＯ９６／０１６２３、ＷＯ９６／０１６２４、ＷＯ９６／０１６２５またはＷＯ９７／２５０３０に開示されている。
【００１２】
本発明による投与形（医薬調製物ともよばれる）はパントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体のパントプラゾールを特定の疾患の治療のために通例の用量で含有している。本発明のパントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用することによって治療可能であるか、または予防可能であると見なされている全ての疾患の治療および予防のために使用することができる。特に本発明のパントプラゾール・シクロデキストリン包接錯体は胃疾患、たとえば消化性潰瘍性疾患またはその他の、胃酸過多と関連する疾患、たとえば胃食道逆流症、ゾリンジャー・エリソン症候群および消化不良（たとえばMARTINDALE - The complete Drug Reference, Pantoprazole, MICROMEDEX （Ｒ） Healthcare Series Vol.113、２０２を参照のこと）の治療または予防のために使用することができる。錠剤のような投与形は、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を１〜５００ｍｇ、有利には５〜６０ｍｇ含有する。挙げることができる例はパントプラゾール１０、２０、４０または５０ｍｇを含有する錠剤である。１日量（たとえば活性成分４０ｍｇ）をたとえば本発明による錠剤の１回量の形で、または複数回の投与量により（たとえば活性成分２０ｍｇ×２回）投与することができる。
【００１３】
実施例
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウムセスキヒドレートβ−シクロデキストリン包接錯体
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウムセスキヒドレート１．７３ｇ、β−シクロデキストリン５．６７ｇおよびエタノール（９６％）２０ｍｌを３０〜３２℃に加熱し、かつ１５時間撹拌する。該混合物を３時間以内に１０℃に冷却し、濾過し、かつ沈殿物をエタノール（１０℃）で洗浄する。減圧下で乾燥させた後に表題化合物が得られる。
【００１４】
パントプラゾールとシクロデキストリンとの錯化試験
方法：考慮される異なったシクロデキストリンの種々の溶液を公知の濃度でリン酸緩衝液ｐＨ７中で製造し、かつパントプラゾールの飽和溶液を製造するために使用した。平衡後、これらの飽和溶液をＭＦ  ＴＭ膜フィルター（孔径０．４５μｍ）により濾過し、リン酸緩衝液により適切に希釈し、かつＵＶ／ｖｉｓ分光光度分析を行った。リン酸緩衝液を用いて製造したシクロデキストリン溶液はβ−ＣＤに関してｐ／ｖ０％からｐ／ｖ１．８％の範囲、ＨＰβ−ＣＤに関してｐ／ｖ２０％であった。
【００１５】
結果：いずれの場合もパントプラゾールの溶解度はシクロデキストリンの濃度の上昇と共に増大した。β−ＣＤの存在下でパントプラゾールの溶解度はリン酸緩衝液中でのその溶解度に関して最大で４倍に上昇し、他方、ＨＰβ−ＣＤにより平衡にした場合、パントプラゾールはリン酸緩衝液中での場合の７０倍以上に達する溶解度に増大した。
【００１６】
結論：β−ＣＤおよびＨＰβ−ＣＤを用いた相溶解度の試験はいずれも、可溶性のパントプラゾール／シクロデキストリン錯体の形成により生じるパントプラゾールの溶解度における一般的な増大により特徴付けられた。β−ＣＤ相溶解度試験の場合、観察された増大は、Higuchi-Connerにより一般的に記載される典型的なＡｐパターンに従っており、これは１より高いオーダーでの錯体の形成を示している。ＨＰβ−ＣＤとのパントプラゾールの挙動もまた、さらに溶解度における初期の段階的な増加により特徴付けられる典型的なHiguchi-ConnerのＡｐパターンに従っていた。
【００１７】
ナトリウム塩（ＰＮＴＮａ）として塩類溶液の形で、および遊離酸（ＰＮＴＨ）としての両方のパントプラゾールの錯化の試験を、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβ−ＣＤ）およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢβ−ＣＤ）のナトリウム塩を用いて実施した。第二の試験は、リン酸緩衝液（ｐＨ７）中で製造したβ−ＣＤ、ＨＰβ−ＣＤおよびＳＢβ−ＣＤの水溶液で平衡にした場合のＰＮＴＨの相溶解度の挙動を定義するために実施した。
【００１８】
試料の製造方法
ＰＮＴＨの製造
パントプラゾールナトリウム塩を出発材料として使用した。ナトリウム塩の水溶液をｐＨ７．５になるまで酢酸（０．１Ｎ）で１滴ずつ酸性にすることによってＰＮＴＨが得られた。得られる乳白色の懸濁液をブフナー装置を使用して濾過し、かつ得られる固体を乾燥させた。
【００１９】
錯化試験
混練
ナトリウム塩（ＰＮＴＮａ）および解離していない形（ＰＮＴＨ）の両方のパントプラゾールと、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβ−ＣＤ）およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢβ−ＣＤ）のナトリウム塩との包接錯体を、１：１および１：２モルの物理的混合物の混練により製造した。リン酸緩衝液または１：１水エタノール溶液をＰＮＮａおよびＰＮＴＨの包接錯体を製造するためにそれぞれ結合溶液として使用した。
【００２０】
凍結乾燥
凍結乾燥の技術をＰＮＴＨおよびＰＮＴＮａそれぞれとＨＰβ−ＣＤとの１：１モルの包接錯体の製造に適用した。
【００２１】
後に凍結乾燥させるＰＮＴＮａ：ＨＰβ−ＣＤ１：１モルの試料の製造において、正確な量のＨＰβ−ＣＤをまず必要とされる最小量（約１．５ｍｌ／ｍｇ）の蒸留水中に溶解し、かつ連続的に撹拌した。次いで秤量したＰＮＴＮａの正確な量を少量ずつ添加した。薬剤の完全な可溶化の後、液体窒素中で試料を凍結し、かつ１２時間凍結乾燥させた（−７０℃、７６０トル）。
【００２２】
ＰＮＴＨ：ＨＰβ−ＣＤ１：１モルの試料は、次の方法により異なった方法で製造した。ふたたび、ＰＨβ−ＣＤの正確な量をまず必要とされる最小量（約１．５ｍｌ／ｍｇ）の蒸留水中に溶解し、かつ連続的に撹拌した。次いで秤量したＰＮＴＨの正確な量を少量ずつ添加したが、しかしその可溶化をアセトンの添加により補助した。ＨＰβ−ＣＤを可溶化するために使用した水の量に対する、添加したアセトンの合計体積は１：１であった。次いで試料を液体窒素中で凍結し、かつ１２時間、凍結乾燥させた（−７０℃、７６０トル）。
【００２３】
天然および変性シクロデキストリンによるＰＮＴＨの相溶解度の試験
ｐＨ７におけるリン酸緩衝液中のＰＮＴＨの溶解度を予めプロットしたアスコルビン酸塩対濃度の較正曲線を使用して測定した。
【００２４】
ＰＮＴＨの公知の量を、β−ＣＤに関して０〜１．８％（ｐ／ｖ）、Ｈ−Ｐβ−ＣＤに関して０〜２０％（ｐ／ｖ）およびＳＢ−β−ＣＤに関して０〜１５％（ｐ／ｖ）の範囲の異なった濃度のシクロデキストリン溶液中に懸濁させた。得られた懸濁液をＰＴＦＥ  ０．４５μフィルターを使用して濾過し、適切に希釈し、かつ次いでＵＶ分光光度分析を行った。次いで相応する試料中のＰＮＴＨの濃度を、関連するＰＮＴＨ校正曲線を適用して計算した。
【００２５】
特性決定の技術
錯化の試験
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２１（Ｒ）モジュールを使用して熱的痕跡が得られた。ＦＴＩＲスペクトルはＫＢｒディスク上、４００〜４０００ｃｍ−１（Ｊａｓｃｏ  ＦＴ−３００−ＩＥ）を用いて実施した。凍結乾燥器はＰｉｒａｎｉ  １０  Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｍｏｄｕｌｙｏモデルであった。粉末Ｘ線回折図をＢｒｕｋｅｒＤ５００５回折計を使用して記録した。
【００２６】
相溶解度試験
ＵＶ−ｖｉｓスペクトルをＪａｓｃｏ  Ｖ５７０分光光度計により記録した。
【００２７】
結果
相溶解度の試験
Ａ．リン酸緩衝液ｐＨ７中でのβ−ＣＤによるＰＮＴＨの相溶解度曲線
相溶解度曲線（図１）はタイプＡＬの典型的なHiguchi-Connerのパターンに従う。実際、パントプラゾールはβ−ＣＤの溶液により平衡にした場合、その見かけの溶解度において直線的な増加を示し、これはリン酸緩衝液単独中でのその溶解度の４倍に達する（０．５６ミリモル／Ｌから２．２５ミリモル／Ｌ）。
【００２８】
【表１】
2005514443.tif 000002
【００２９】
Ｂ．リン酸緩衝液ｐＨ７中でのＨＰβ−ＣＤによるＰＮＴＨの相溶解度曲線
この場合にもまた、相溶解度曲線（図２）は典型的なHiguchi-Connerのパターンに従う。実際、パントプラゾールをＨＰβ−ＣＤの溶液により平衡にした場合、パントプラゾールの見かけの溶解度における増加を示し、これはリン酸緩衝液単独中でのその溶解度の３６倍に達する（０．５６ミリモル／Ｌから１７．８ミリモル／Ｌ）。
【００３０】
【表２】
2005514443.tif 000003
【００３１】
Ｃ．リン酸緩衝液ｐＨ７中でのＳＢβ−ＣＤによるＰＮＴＨの相溶解度曲線
この場合、ＳＢβ−ＣＤの溶液で平衡化した場合、パントプラゾールの溶解度は直線的に増加し、かつ相溶解度曲線（図３）は、その見かけの溶解度がリン酸緩衝液単独中でのその値に関して２０倍増加することを示している（０．５６ミリモル／Ｌから９．３ミリモル／Ｌ）。
【００３２】
【表３】
2005514443.tif 000004
【００３３】
混練により製造される試料の錯化の試験
物理的混合物および濡らして混練した後に得られる固相の両方を特徴付けるためにまず、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用した。いずれの場合も混練技術を使用して包接錯体を得ることには成功しなかった。実際、ＤＳＣの痕跡はシクロデキストリンの脱水に相応する１００℃より低い最初の広い吸熱ピークを示し、かつ第二のシャープな吸熱ピークを融合に基づいてＰＮＴＮａに関して１３４℃で、またはＰＮＴＨに関して１４４℃で示した。
【００３４】
凍結乾燥により製造された試料の錯化試験
凍結乾燥により得られた試料はいずれもふわふわした白色の泡状の稠度を有していた。これらの試料の熱分析は、ＰＮＴＮａおよびＰＮＴＨの融合の特徴的な吸熱ピークが存在しないことによって、錯化が効果的に行われたことを示している。ＰＮＴＨ−ＨＰβ−ＣＤ１：１包接錯体は極めて潮解性であった。ＰＮＴＮａ：ＨＰβ−ＣＤ１：１包接化合物の粉末Ｘ線回折図から非晶質の固体を有していることが判明した。
【００３５】
結論
１）相溶解度の試験は使用した３つのＣＤ全てによってリン酸緩衝液中でのＰＮＴＨの見かけの溶解度における著しい増加が観察されたことを示している。
【００３６】
２）包接錯体の生成は混練によっては達成されなかった。
【００３７】
３）凍結乾燥によりＨＰβ−ＣＤおよびＰＮＴＮａの水溶液からこれらの非晶質固相を製造することができた。
【国際調査報告】
2005514443.tif 000005
2005514443.tif 000006
2005514443.tif 000007