(57)【要約】【目的】本発明は新規なアルカンスルホンアミド類およびそれらの医薬組成物の製造における活性成分としての使用に関するものである。本発明は、また、それらの化合物の製造方法、それらの化合物を一つまたは一つ以上含有する医薬組成物および特にエンドセリン系に関連する疾患の治療および予防におけるエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関するものである。本発明は、また、エンドセリンの役割に関連する疾患、例えば、循環器系疾患、炎症性疾患および増殖性疾患等の治療のための、上記化合物の使用に関するものである。
2005513155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
2005513155.tif 000044
式中、
Ｒ１は、低級アルキルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリール；低級アルキルを表し；
Ｒ３は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキル-アミノ；低級アルコキシ；低級アルコキシ-低級アルコキシ；ヒドロキシ-低級アルコキシ；低級アルキル-スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルコキシ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルコキシ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル-アミノ；低級アルキル-アミノ-低級アルキル；アミノ；ジ-低級アルキル-アミノ；[Ｎ-(ヒドロキシ-低級アルキル)-Ｎ-(低級アルキル)]-アミノ；アリール；アリールアミノ；アリール-低級アルキル-アミノ；アリール-チオ；アリール-低級アルキル-チオ；アリールオキシ；アリール-低級アルコキシ；アリール-低級アルキル；アリール-スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール-オキシ；ヘテロアリール-低級アルキル-オキシ；ヘテロアリール-アミノ；ヘテロアリール-低級アルキル-アミノ；ヘテロアリール-チオ；ヘテロアリール-低級アルキル-チオ；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロアリール-スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル-低級アルコキシ；ヘテロシクリル-オキシ；ヘテロシクリル-アミノ；ヘテロシクリル-低級アルキル-アミノ；ヘテロシクリル-チオ；ヘテロシクリル-低級アルキル-チオ；ヘテロシクリル-低級アルキル；ヘテロシクリル-スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル-オキシ；シクロアルキル-低級アルコキシ；シクロアルキル-アミノ；シクロアルキル-低級アルキル-アミノ；シクロアルキル-チオ；シクロアルキル-低級アルキル-チオ；シクロアルキル-低級アルキル；シクロアルキル-スルフィニルを表し；
Ｘは、酸素；結合を表し；
Ｙは、酸素；-ＮＨ-；-ＮＨ-ＳＯ２-；-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-；-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-；
-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-；-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-を表し；
Ｚは、酸素；イオウ；-ＮＨ-を表し；
ｎは、２；３；４から選ばれる整数を表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
式IIの化合物：
【化２】
2005513155.tif 000045
式中
Ｒ１は、エチル；プロピル；イソプロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
およびＲ３、Ｒ４およびｎは上記一般式Ｉで定義したものと同じであり、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項３】
式IIIの化合物：
【化３】
2005513155.tif 000046
式中、
Ｒ１は、エチル；プロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；ヘテロアリールを表し；
およびＲ３は上記一般式Ｉで定義したものと同じであり、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項４】
式ＩＶの化合物：
【化４】
2005513155.tif 000047
式中
Ｒ１は、エチル；プロピル；イソプロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；ヘテロアリールを表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項５】
式Ｖの化合物：
【化５】
2005513155.tif 000048
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４並びにＹ、Ｚおよびｎは上記一般式Ｉで定義したものと同じであり、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項６】
式ＶＩの化合物：
【化６】
2005513155.tif 000049
式中、
Ｒ１は、エチル；プロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素またはヘテロアリールを表し；
Ａは、水素；メチル；エチル；塩素；臭素を表し；
およびｎは整数２；３を表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項７】
式ＶIIの化合物：
【化７】
2005513155.tif 000050
式中、
Ｒ１は、エチル；プロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、ヘテロアリールを表し；
Ａは、メチル；塩素；臭素を表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項８】
請求項１乃至７から選ばれる化合物：
エタンスルホン酸{６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸{６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸{５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸{５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
Ｎ-[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸[５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
ブタン-１-スルホン酸[５-(３-メトキシ-フェノキシ)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
および医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項９】
請求項１乃至７から選ばれる化合物：
Ｎ-[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
および医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項１０】
エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１１】
エンドセリンの役割に関連する循環器系疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１２】
エンドセリンの役割に関連する炎症性疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１３】
エンドセリンの役割に関連する増殖性疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１４】
高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血および心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、肺線維症、結合組織疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、およびシクロスポリンの合併症、糖尿病合併症の治療および予防、の治療のための、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１５】
エンドセリンの役割に関連して、治療のための遮断に混合ＥＴＡおよびＥＴＢを必要とする疾患治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１６】
エンドセリンの役割に関連して、治療のための遮断に選択的ＥＴＡを必要とする疾患治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１７】
エンドセリンの役割に関連して、治療のための遮断に選択的ＥＴＢを必要とする疾患治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至９のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のための医薬組成物の製造のための活性成分として請求項１乃至９のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項１９】
エンドセリンの役割に関連する循環器系疾患の治療のための医薬組成物の製造のために、活性成分として請求項１乃至９のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２０】
エンドセリンの役割に関連する炎症性疾患の治療のための医薬組成物に製造のために、活性成分として請求項１乃至９のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２１】
エンドセリンの役割に関連する増殖性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために、活性成分として、請求項１乃至９にいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２２】
高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血および心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、肺線維症、結合組織疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、黒色腫、前立腺がん、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、およびシクロスポリンの合併症、の治療のための、医薬組成物の製造のために、活性成分として、請求項１乃至９のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２３】
高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血および心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、肺線維症、結合組織疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、黒色腫、前立腺がん、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、およびシクロスポリンの合併症の治療のために、治療上有用な一つまたは一つ以上の他の物質と組み合わせて、活性成分として、請求項１乃至９のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２４】
エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のために、活性成分として請求項１乃至９にいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物を含む医薬組成物の製造法であり、当該製造法は、それ自体既知の方法で、一つまたは一つ以上の活性成分を医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる医薬組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉの新規なアルカンスルホンアミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明は、また、それらの化合物の製法、一般式Ｉの化合物を一種または一種以上含む医薬組成物および特にエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。  
【背景技術】
【０００２】
エンドセリン類（ＥＴ-１、ＥＴ-２、およびＥＴ-３）は、ほとんど全ての組織において産生され、活性を示す、２１個のアミノ酸からなるペプチドである（Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１）。エンドセリン類は、強力な血管収縮薬であり、心臓、腎臓、内分泌および免疫の諸機能の重要なメディエーターである（ＭＡ  ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１）。それらは気管支収縮に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維化、細胞増殖および細胞分化を調節する（ＧＭ  Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８）。
【非特許文献１】Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１
【非特許文献２】ＭＡ  ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１
【非特許文献３】ＧＭ  Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８
【０００３】
２種類のエンドセリン受容体が哺乳動物においてクローン化され、特性が記述されている（ＥＴＡ，ＥＴＢ）（Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２）。ＥＴＡ受容体は、ＥＴ-３に対するよりもＥＴ-１およびＥＴ-２に対してより高い親和性を特徴とする。それは、血管平滑筋細胞に多く発現し、血管収縮性および増殖性反応を媒介する（ＥＨ  Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８）。これとは対照的にＥＴＢ受容体は、３種類のエンドセリンイソペプチドに対して同等の親和性を有し、線状形態のエンドセリン、テトラ-アラ-エンドセリンおよびサラホトキシンＳ６Ｃに結合する（Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８）。この受容体は、血管内皮および平滑筋に局在し、肺および脳においても同様にとくに豊富である。内皮細胞からのＥＴＢ受容体は、一酸化窒素および／またはプロスタサイクリンの遊離を介して、ＥＴ-１およびＥＴ-３に対する一過性血管拡張反応を媒介し、一方、平滑筋細胞からのＥＴＢ受容体は、血管収縮作用を及ぼす（ＭＪ  Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８）。ＥＴＡおよびＥＴＢ受容体は、構造がきわめて類似しており、Ｇ-蛋白質共役受容体というスーパーファミリーに属する。
【非特許文献４】Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２
【非特許文献５】ＥＨ  Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８
【非特許文献６】Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８
【非特許文献７】ＭＪ  Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＥＴ-１については、高血圧、肺高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、腎不全、片頭痛、喘息などのいくつかの疾患状態での血漿および組織濃度の上昇から考えて、病態生理学的役割が示唆されている。その結果、エンドセリン受容体拮抗薬が、潜在的治療薬として広汎に研究されてきた。エンドセリン受容体拮抗薬は、くも膜下出血に続く脳血管痙攣、心不全、肺高血圧、全身性高血圧、神経原性炎症、腎不全および心筋梗塞などの種々の疾患において前臨床的および／または臨床的有効性を証明している。
【０００５】
今日、唯一のエンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、トラクリーア（ＴｒａｃｌｅｅｒＴＭ）)が市販されており、いくつかが臨床試験中である。しかし、これらの分子のいくつかは、合成の複雑さ、低溶解度、高分子量、好ましくない薬物動態、または安全性の問題（たとえば肝酵素の増加）など、多くの弱点をもっている。そのうえ、異なるＥＴＡ／ＥＴＢ受容体の遮断の臨床結果への寄与は知られていない。そのため、与えられた臨床適応に対して、各拮抗薬の物理化学的および薬物動態学的性質ならびに選択的プロフィールを適合させることが必須である。これまで中核となるピリミジンの４位に結合したｎ-アルカンスルホンアミド単位を含むピリミジン中核構造をもつエンドセリン受容体拮抗薬は報告されていない[２、３、５、６、８]。発明者等は下記に示す一般式Ｉの新しい種類の置換ピリミジン化合物を発見し、それらが上記した特異的適合を可能ならしめることを見出した。
加えて、混合ならびにＥＴＡ選択結合プロフィールを示す化合物を識別した。
【０００６】
一般式Ｉの化合物のエンドセリン受容体に関する阻害活性は、後記の試験方法を用いて証明することができる。
【０００７】
一般式Ｉの化合物の効力および有効性を評価するために、つぎの試験を用いた：
【０００８】
１)ヒトＥＴ受容体をもつＣＨＯ細胞由来膜へのエンドセリンの結合阻害：
競合的結合試験のために、ヒト組換えＥＴＡまたはＥＴＢ受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を用いた。組換えＣＨＯ細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行なった。（Ｖ.Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９９３；３３４：２１０）
【非特許文献８】Ｖ.Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９９３；３３４：２１０
【０００９】
測定は、ポリプロピレンマイクロタイタープレート上の、２５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ中で実施した。０．５μｇの蛋白質を含有する膜を、８ｐＭの[１２５Ｉ]ＥＴ−１（４０００ｃｐｍ）および種々の濃度に濃度を増加させた無標識拮抗剤とともに、２０℃で２時間インキュベートした。極大結合および極小結合を、それぞれ１００ｎＭのＥＴ−１を含有する、および含有しない試料において判定した。２時間後に、ＧＦ／Ｃフィルタを含むフィルタープレート（スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ.  Ａ.社から入手したユニフィルタープレート）で濾過した。各ウエルに５０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０,スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ.Ａ.社製）を加え、フィルタープレートをマイクロプレートカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ．Ａ.社製）で計測した。
【００１０】
試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解させ、希釈し、添加した。測定は、結合に有意義には干渉しないことが判った２．５％のＤＭＳＯの存在下で実施した。ＥＴ−１の特異的結合を５０％阻害する拮抗剤濃度として、ＩＣ５０を算出した。対照化合物について、つぎのＩＣ５０値が見出された：ＥＴＡ細胞：ＥＴ−１の場合０．０７５ｎＭ（ｎ＝８）およびＥＴ−３の場合１１８ｎＭ（ｎ＝８）；ＥＴＢ細胞：ＥＴ−１の場合０．０６７ｎＭ（ｎ＝８）およびＥＴ−３の場合０．０９２ｎＭ（ｎ＝３）。
【００１１】
一般式Ｉの化合物を用いて得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【００１２】
【表１】
2005513155.tif 000003
【表２】
2005513155.tif 000004
【表３】
2005513155.tif 000005
【表４】
2005513155.tif 000006
【００１３】
２)摘出ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）に対するエンドセリン誘起収縮作用の阻害：
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）でのエンドセリン-１誘発収縮の阻害およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）でのサラホトキシンＳ６ｃ誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切り離し、３〜５ｍｍの長さのリングに切断した。内膜表面を穏やかにこすって、内皮／外皮を除去した。各リングを、クレーブス−ヘンセライト溶液（ｍＭ単位で、；ＮａＣｌ  １１５、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  １．２、ＫＨ２ＰＯ４  １．５、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＣａＣｌ２  ２．５、グルコース  １０）を満たし、３７℃に保持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気した１０ｍｌの摘出臓器浴中に縣濁させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した（フランス国パリ市ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳＡ）。リングは、静止張力３ｇ（大動脈）または２ｇ（気管）まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに１０分間インキュベーションしたのち、蓄積量のＥＴ−１（大動脈）またはサラホトキシンＳ６ｃ（気管）を添加した。濃度比、すわなち、異なる濃度の試験化合物によって誘起されたＥＣ５０の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。ＥＣ５０は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度であり、ｐＡ２は、ＥＣ５０値の２倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
【００１４】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記の化合物は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、肺高血圧症、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群および門脈圧亢進である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００１５】
それらの化合物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、経皮投与により、または舌下に、あるいは眼科用製剤として、またはエアゾールとして、投与できる。応用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与用懸濁剤または液剤、座剤、注射剤、点眼液、軟膏剤またはエアゾール／ネブライザーである。
【００１６】
好ましい適用法は、静脈内、筋肉内、または経口投与ならびに点眼液である。使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、患者の年齢および前提条件ならびに適用法の種類に依存する。通常は、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇの用量が考慮される。化合物の製剤は、不活性な、あるいはまた薬力学的に活性な、賦形剤を含有しうる。たとえば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、担体物質または希釈剤を含有することができよう。
【００１７】
本発明は一般式Ｉに記載する化合物およびエンドセリン受容体拮抗剤としてのそれらの使用並びに特にエンドセリン系に関連する疾患の治療および予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する：
【００１８】
【化８】
2005513155.tif 000007
式中、
Ｒ１は、低級アルキルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリール；低級アルキルを表し；
Ｒ３は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；トリフロオロメチル；低級アルキル；低級アルキル-アミノ；低級アルコキシ；低級アルコキシ-低級アルコキシ；ヒドロキシ-低級アルコキシ；低級アルキル-スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルコキシ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルコキシ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル-アミノ；低級アルキル-アミノ-低級アルキル；アミノ；ジ-低級アルキル-アミノ；[Ｎ-(ヒドロキシ-低級アルキル)-Ｎ-(低級アルキル)]-アミノ；アリール；アリールアミノ；アリール-低級アルキル-アミノ；アリール-チオ；アリール-低級アルキル-チオ；アリールオキシ；アリール-低級アルコキシ；アリール-低級アルキル；アリール-スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール-オキシ；ヘテロアリール-低級アルキル-オキシ；ヘテロアリール-アミノ；ヘテロアリール-低級アルキル-アミノ；ヘテロアリール-チオ；ヘテロアリール-低級アルキル-チオ；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロアリール-スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル-低級アルコキシ；ヘテロシクリル-オキシ；ヘテロシクリル-アミノ；ヘテロシクリル-低級アルキル-アミノ；ヘテロシクリル-チオ；ヘテロシクリル-低級アルキル-チオ；ヘテロシクリル-低級アルキル；ヘテロシクリル-スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル-オキシ；シクロアルキル-低級アルコキシ；シクロアルキル-アミノ；シクロアルキル-低級アルキル-アミノ；シクロアルキル-チオ；シクロアルキル-低級アルキル-チオ；シクロアルキル-低級アルキル；シクロアルキル-スルフィニルを表し；
Ｘは、酸素；結合を表し；
Ｙは、酸素；-ＮＨ-；-ＮＨ-ＳＯ２-；-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-；-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-；
-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-；-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-を表し；
Ｚは、酸素；イオウ；-ＮＨ-を表し；
ｎは、２；３；４から選ばれる整数を表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【００１９】
一般式Ｉの定義において、もし別に記載されていなければ、用語の低級とは１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の基を意味する。低級アルキルおよび低級アルコキシ基の例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。低級アルキレンジオキシ基は好ましくはメチレン-ジオキシおよびエチレン-ジオキシ基である。低級アルカノイル基の例はアセチル、プロパノイルおよびブタノイルである。低級アルケニレンは、例えば、ビニレン、プロペニレンおよびブテニレンを意味する。低級アルケニルおよび低級アルキニルはエテニル、プロペニル、ブテニル、２-メチル-プロペニル、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、２-メチル-ペンチニル等の基を意味する。低級アルケニルオキシは、アリルオキシ、ビニルオキシおよびプロペニルオキシを意味する。用語のシクロアルキルは、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環状炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキル、および低級アルコキシ-低級アルキルの基で置換されていてもよい。用語のヘテロシクリルは、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なっていてもよい飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）の４、５、６または７員環を意味し、さらにこれらの環は低級アルキル、低級アルコキシで適当に置換されていてもよく、たとえば、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニルおよび上記で述べたような置換基をもつこのような環の置換誘導体が挙げられる。用語のヘテロアリールは、１個乃至４個の窒素原子を含む６員の芳香族環、１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環、酸素および窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、硫黄および窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体またはテトラゾリル環；例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、５-オキソ-１,２,４-オキサジアゾリル、５-オキソ-1,２,４-チアジアゾリル、５-チオキソ-1,２,４-オキサジアゾリル、２-オキソ-１,２,３,５-オキサチ���ジアゾリルであり、それでこれらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ-低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシアミジル、チオアミジル、アミジニル、低級アルコキシ-カルボニル、シアノ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたは別のヘテロアリール-またはヘテロシクリル環である。用語アリールはフェニルまたはナフチル環などの６乃至１０個の炭素原子をもつ未置換芳香族環およびモノ-、ジ-またはトリ-置換芳香族環を表し、これらはアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル-低級アルコキシ、低級アルケニレン、フェニル環とで５員または６員環を形成する低級アルキレンオキシまたは低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルケニル、ヒドロキシ-低級アルキル-低級アルキニル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００２０】
用語の医薬品として許容可能な塩は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、p-トルオールスルホン酸等のような無機酸または有機酸との塩を含み、一般式１の化合物の場合には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の無機塩基との酸として存在する。
【００２１】
一般式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびそれらのメソ形の形態で調製できる。本発明はこのような形態の全てを包含する。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または結晶化等の既知の方法で分離できる。
【００２２】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬品として許容しうる塩は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、ぜん息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療または予防、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患の治療および予防にも使用できる。
【００２３】
これらの組成物は、錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤または懸濁剤などの経腸または経口形態で、噴霧剤などの経鼻形態で、または直腸内へ座剤の形態で投与することができる。これらの化合物は、筋肉内に、非経口的に、または静脈内に、たとえば注射液の形で、投与することもできる。
【００２４】
これらの医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはそれらの医薬品として許容しうる塩を、ラクトース、とうもろこし、またはその誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれらの材料の塩などの製薬業界において通常用いられている無機および／または有機賦形剤と組合せて含有することができる。
【００２５】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪類、液状または半液状ポリオール類などが使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが使用できる。注射剤は、たとえば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製できる。座剤は、天然油または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状ポリオール類などを用いて調製する。
【００２６】
該組成物は、さらに、保存剤、安定化向上性物質、粘度向上または調整物質、溶解性向上物質、甘味剤、染料、味覚向上性化合物、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００２７】
式Ｉの化合物は、１種又は１種以上の他の治療上有用な物質、たとえばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミルまたはニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタンなどのアンギオテンシンII受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾンまたはクロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズまたはレセルピンなどの交感神経遮断薬；高血圧または他の心疾患を治療するのに役立つその他の治療薬と併用することもできる。
【００２８】
用量は、広い範囲内で変更できるが、特定の状況に適応すべきである。一般に、経口用形態での１日当り投与量は、体重約７０ｋｇの成人の場合、約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量は、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与することが好ましい。通例どおり、小児には、体重および年齢に適合したより低い用量を与えるべきである。
【００２９】
好ましい化合物は、式IIの化合物である：
【化９】
2005513155.tif 000008
式中
Ｒ１は、エチル；プロピル；イソプロピル；ブチルを表す；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表す；
およびＲ３、Ｒ４およびｎは、上記式Ｉで定義したものと同じであり、さらに光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形並びに医薬的に許容可能なそれらの塩である。
【００３０】
また、好ましい化合物は、式IIIの化合物である：
【化１０】
2005513155.tif 000009
式中
Ｒ１は、エチル；プロピル；イソ-プロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；ヘテロアリールを表し；
そして、Ｒ３は、一般式Ｉで定義したものと同じであり、さらに光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形さらに医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３１】
好ましい化合物の別の群は、式IVの化合物である：
【化１１】
2005513155.tif 000010
式中
Ｒ１は、エチル；プロピル；イソプロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；ヘテロアリールを表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３２】
好ましい化合物の別の群は式Ｖの化合物である：
【化１２】
2005513155.tif 000011
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ならびにＹ、Ｚおよびｎは上記一般式Ｉで定義したものと同じであり、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３３】
また、好ましい化合物は、式ＶＩの化合物である：
【化１３】
2005513155.tif 000012
式中
Ｒ１は、エチル；プロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；ヘテロアリールを表し；
Ａは、水素；メチル；エチル；塩素；臭素を表し；
およびｎは２；３の整数を表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３４】
好ましい化合物の別の群は、式ＶIIの化合物である：
【化１４】
2005513155.tif 000013
式中
Ｒ１は、エチル；プロピル；ブチルを表し；
Ｒ２は、ヘテロアリールを表し；
Ａはメチル；塩素；臭素を表し；
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３５】
好ましい化合物は下記のものである:
エタンスルホン酸{６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸{６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸{５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸{５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
Ｎ-[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸[５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
ブタン-１-スルホン酸[５-(３-メトキシ-フェノキシ)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
【００３６】
特に好ましい化合物は下記の化合物である：
Ｎ-[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[５-(４-ブロモ-フェニル)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル]-アミド；
エタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
プロパン-１-スルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド；
【００３７】
本発明の一般式Ｉの化合物は以下に略述されるレトロ-合成的（retro-synthetically)一般的反応順序に従って調製することができる。簡素化および明確性の理由で一般式Ｉの化合物に導く合成可能な部分のみを記載する。括弧[]で示した文献をこの項の終わりに説明する。
【００３８】
【化１５】
2005513155.tif 000014
【化１６】
2005513155.tif 000015
【化１７】
2005513155.tif 000016
【化１８】
2005513155.tif 000017
【化１９】
2005513155.tif 000018
【化２０】
2005513155.tif 000019
【００３９】
文献：
[１]  W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.
[２]  W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524 およびそこに引用された文献。
[３]  W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[４]  J. March; Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499 およびそこに引用された文献。
[５]  EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1（田辺製薬株式会社）
[６]  EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459（F. Hoffmann-LaRoche)
[７]  ５-員ヘテロ環の合成については：Y. Koharaら；J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235およびそこに引用されている文献を参照。
[８]  EP 0 882 719A1 (山之内製薬株式会社）
[９]  D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916.
[１０]  US 4,233,294, 1980, (バイエル AG）
[１１]  WO 01/17976; WO 01/46156; WO01/81335; WO01/81338; WO02/24665; WO02/208200 (アクテリオン  ファーマシューテカルズ  リミテッド）
【実施例】
【００４０】
次の実施例は本発明を説明するものである。温度はすべて℃で示す。
略語のリスト：
ＣｙＨｅｘ    シクロヘキサン
ＤＢＵ        １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(１,５-５）
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｈｅｘ        ヘキサン
ＨＶ          高真空下条件
ＭＣＰＢＡ    ｍ-クロロ過安息香酸
ｍｉｎ        分
ｒｆｌｘ      還流
ｒｔ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ｔＲ          保持時間
【００４１】
次の化合物を上記の方法およびスキーム１〜４に示した方法に従って調製した。化合物はすべて、１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ）によって、場合によっては、１３Ｃ-ＮＭＲ（７５ＭＨＺ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ，３００ＭＨＺ；化学シフトを使用した溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線；ｍ＝多重線)によって、ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴ付きＺＭＤプラットホーム；カラム：２×３０ｍｍ、Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４、３μｍ、１２０Ａ；勾配：水中アセトニトリル０〜１００％、６分、０．０５％ギ酸含有、流量：０．４５ｍｌ／分；ｔRは分で示す；）によって、またはＨＰ１１００Ｂｉｎａｒｙ  ＰｕｍｐおよびＤＡＤ付きＦｉｎｎｅｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ(
ＬＣ-ＭＳ１）カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰ  Ａｑｕｅｏｕｓ、５μｍ、１２０Ａ、勾配：水中アセトニトリル５〜９５％、１分、０．０４％トリフルオロ酢酸含有、流量：４．５ｍｌ/分）によって、ＴＬＣ（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ254）によって、また場合により融点によって、同定・確認した。
【００４２】
実施例１:
【化２１】
2005513155.tif 000020
ａ）０℃で、メタノール（５０ｍｌ）中に２-(ｐ-トリル)-マロン酸ジエチル（１４．２ｇ）を含む溶液を、メタノール（３００ｍｌ）中にナトリウムメトキシド（９．４ｇ）を含む溶液にゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応混合物を暖め、それからホルムアミジン塩酸塩（５．４ｇ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を２Ｎの塩酸（１５０ｍｌ）で処理した。縣濁液を０．５時間撹拌した。０-５℃で、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを４に注意深く調整した。沈殿物を集め、冷水、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗い、６５℃の高真空下で乾燥させて、４,６-ジヒドロキシ-５-(ｐ-トリル)-ピリミジン（１１．２ｇ）（または互変異性体）の白色粉体を得た。
ｂ）室温で、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン(１０ｍｌ）を、４,６-ジヒドロキシ-５-(ｐ-トリル)-ピリミジン(５．１ｇ）およびＰＯＣｌ３（７５ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸留して取り除き、残りの油を氷：水の混合物で処理し、さらにジエチルエーテルでもって３回抽出した。一緒にした有機抽出物を１Ｎの塩酸水溶液、その後塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残存する褐色油をイソプロパノールから晶析した。淡黄色の結晶を集め、冷イソプロパノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、４,６-ジクロロ-５-(ｐ-トリル)-ピリミジン（４．１ｇ）を得た。
ｃ）塩化エタンスルホニル（２４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで水酸化アンモニウム溶液（２５％、４０ｍｌ）を添加用漏斗で添加し、その後室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留溶液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して油状物のエタンスルホンアミド（７.２ｇ）を得た。このものをＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶かし、続いてカリウム tert.-ブトキシド（７．４ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶで乾燥させ、エタンスルホンアミドのカリウム塩（９．７ｇ）の白色、吸湿性粉末を得た。
ｄ）４,６-ジクロロ-５-(ｐ-トリル)-ピリミジン（７１７ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶かし、エタンスルホンアミドのカリウム塩（９２７ｍｇ）を添加し、室温で１４時間撹拌を続けた。この溶液を氷／水に注入し、２ＮのＨＣｌでｐＨ３-４の酸性にした。沈殿物を濾取し、水、さらにジエチルエーテルで洗浄して、エタンスルホン酸（６-クロロ-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル)-アミド（３７０ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．０９,[Ｍ+Ｈ]＋：３１２．１０.
ｅ）エタンスルホン酸（６-クロロ-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル)-アミド（３６３ｍｇ）を、エチレングリコール（７ｍｌ）中にカリウム tert.-ブトキシド（４２７ｍｇ）を含む溶液に添加し、１００℃で７日間撹拌した。反応混合物を次いで氷／水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ=９／１のシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド（３１０ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：３．４７,[Ｍ+Ｈ]＋：３３８．１３.
ｆ）エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド（１３５ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かし、それから水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を添加し、その後５０℃で１５分間撹拌した。次に２-クロロ-５-ブロモ-ピリミジン（１６２ｍｇ）を加え、撹拌を７０℃で８時間続けた。反応混合物を氷／水に注入し、固体のクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン=１／２をもつプレートクロマトグラフィーで精製し、エタンスルホン酸{６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド（６８ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．６４,[Ｍ+Ｈ]＋：４９６．１９.
【００４３】
実施例２
【化２２】
2005513155.tif 000021
実施例１ｆ）に記載した方法に従って、エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド（８４ｍｇ）を２-クロロ-５-スルファニル-ピリミジン（１３０ｍｇ）と反応させて、エタンスルホン酸{６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド（７３ｍｇ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．５５,[Ｍ+Ｈ]＋：４６２．２４.
【００４４】
実施例３：
【化２３】
2005513155.tif 000022
実施例１ｆ）に記載した方法に従って、エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド（８４ｍｇ）を２-スルホノ-５-メトキシ-ピリミジン（１０３ｍｇ）と反応させて、エタンスルホン酸{６-[２-(５-メトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド（６５ｍｇ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．２５,[Ｍ+Ｈ]＋：４４６．３５.
【００４５】
実施例４：
【化２４】
2005513155.tif 000023
ａ）ｎ-プロパンスルホニルクロリド（２０．７ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。それから水酸化アンモニ ウム溶液（２５％、４０ｍｌ）を添加漏斗によって添加し、その後室温で１時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、残留溶液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、真空内で濃縮し、ｎ-プロパンスルホンアミド（１０．９９ｇ）の油を得た。このものはＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶かし、その後カリウム tert.-ブトキシド（１０．６ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ残留物をジエチルエーテルですりつぶした。濾過により白色固体を分離し、ＨＶで乾燥させｎ-プロパンスルホンアミドカリウム塩（１３．４ｇ）の白色、吸湿性粉末を得た。
ｂ）４,６-ジクロロ-５-(ｐ-トリル）-ピリミジン（実施例１ｂ；７１７ｍｇ）を含むＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、ｎ-プロパンスルホンアミドカリウム塩（１０１６ｍｇ）を添加した。室温で１４時間撹拌を続けた。この溶液を氷／水に注ぎ、２ＮのＨＣｌでｐＨ３-４の酸性にした。沈殿物をろ取し水およびジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末のｎ-プロパンスルホン酸(６-クロロ-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル）-アミド（７６５ｍｇ）を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．４４,[Ｍ+Ｈ]＋：３２６．１３.
ｃ）エチレングリコール(１０ｍｌ）中にカリウム tert.-ブトキシド（９００ｍｇ）を含む溶液に、ｎ-プロパンスルホン酸(６-クロロ-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル)-アミド（４８９ｍｇ）を加えた。この溶液を１００℃で７日間撹拌した。この反応混合物をついで氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ=９／１をもつシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色粉末のｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド（３９０ｍｇ）を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：３．７６,[Ｍ+Ｈ]＋：３５２．１３.
ｄ）ｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド（１１５ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を添加し、その後５０℃で１５分間撹拌した。それから２-クロロ-５-ブロモ-ピリミジン（１３５ｍｇ）を加え、７５℃で８時間撹拌を続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、固体のクエン酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを用いたプレートクロマトグラフィーで粗物質を精製し、ｎ-プロパンスルホン酸{６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド（６５ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．９１,[Ｍ+Ｈ]＋：５１０．１３.
【００４６】
実施例５：
【化２５】
2005513155.tif 000024
ｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド(８８ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、それから水素化ナトリウム（４６ｍｇ）を加え、５０℃で１５分間撹拌した。ついで２-クロロ-５-メチルスルファニル-ピリミジン（８８ｍｇ）を加え、７５℃で８時間撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質をメタノールから再結晶して、プロパン-１-スルホン酸{６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド（６４ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．８２,[Ｍ+Ｈ]＋：４７６．２９.
【００４７】
実施例６：
【化２６】
2005513155.tif 000025
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル]-アミド（１１５．５ｍｇ）を溶かし、それから水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、その後５０℃で１５分間撹拌した。ついで２-メタンスルホニル-５-メトキシ-ピリミジン（１３８ｍｇ）を加え、７５℃で８時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質をジエチルエーテルを用いたプレートクロマトグラフィーで精製し、プロパン-１-スルホン酸{６-[２-(５-メトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-ｐ-トリル-ピリミジン-４-イル}-アミド（６１ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．５１,[Ｍ+Ｈ]＋：４６０．２７.
【００４８】
実施例７：
【化２７】
2005513155.tif 000026
ａ）ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に４,６-ジクロロ-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル（[６]および[１１]に記載されたと同じに調製）（１．７４ｇ）を含む溶液にエタンスルホンアミドカリウム塩（１．６２ｇ）を添加した。室温で１０日間撹拌を続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、ＨＶで乾燥させ、エタンスルホン酸[６-クロロ-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド(１．７５ｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：３．７７,[Ｍ+Ｈ]＋：４２２．１５.
ｂ）エチレングリコール（５ｍｌ）にカリウム tert.-ブトキシド（３６６．５ｍｇ）を含む溶液に、1,２-ジメトキシエタン（５ｍｌ）とエタンスルホン酸[６-クロロ-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（４２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を８５℃に７日間加熱し、真空中で濃縮し、水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、真空中で濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、ＨＶで乾燥させ、エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（４００ｍｇ）を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：３．４５,[Ｍ+Ｈ]＋：４４８．２４.
ｃ）エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド(８９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０ｍｇ）と２-クロロ-５-ブロモ-ピリミジン（１００ｍｇ）を加え、この混合物を７５℃に４８時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析しエタンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（５４ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．２３,[Ｍ+Ｈ]＋：６０５．９０.
【００４９】
実施例８：
【化２８】
2005513155.tif 000027
ａ）ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に、４,６-ジクロロ-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル（[６]および[１１]に記載されたと同じに調製）を含む溶液に、ｎ-プロパンスルホンアミドカリウム塩（１．７７ｇ）を加えた。室温で１０日間撹拌を続けた。反応混合物を氷／水に注入し、２ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物をろ取し、水で洗浄、ＨＶで乾燥させてｎ-プロパンスルホン酸[６-クロロ-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（２．１７ｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．１４,[Ｍ+Ｈ]＋：４３４．１３.
ｂ）エチレングリコール（５ｍｌ）にカリウム tert.-ブトキシド（３６６．５ｍｇ）を含む溶液に、1,２-ジメトキシエタン（５ｍｌ）とｎ-プロパンスルホン酸[６-クロロ-５-(２-エトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（４２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を８５℃に７日間加熱し、真空中で濃縮し、水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、真空中で濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、ＨＶで乾燥させ、ｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（４０１ｍｇ）を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：３．６７,[Ｍ+Ｈ]＋：４６２．２６.
ｃ）ｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド(９２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０ｍｇ）と２-クロロ-５-ブロモ-ピリミジン（８５ｍｇ）を加え、この混合物を７５℃に１６時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析して精製しｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（５４ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．４４,[Ｍ+Ｈ]＋：６１９．７７.
【００５０】
実施例９：
【化２９】
2005513155.tif 000028
ｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（９２ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（４０ｍｇ）と２-クロロ-５-メチルスルファニル-ピリミジン（７１ｍｇ）を加え、この混合物を７５℃に６時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析して精製し、ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（６１ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．３７,[Ｍ+Ｈ]＋：５８６．１９.
【００５１】
実施例１０：
【化３０】
2005513155.tif 000029
ｎ-プロパンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（９２ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（４０ｍｇ）と２-クロロ-５-メトキシ-ピリミジン（９２ｍｇ）を加え、この混合物を７５℃に６時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析して精製し、ｎ-プロパンスルホン酸[６-[２-(５-メトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（６１ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．１０,[Ｍ+Ｈ]＋：５７０．２２.
【００５２】
実施例１１：
【化３１】
2005513155.tif 000030
エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（８９ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（４０ｍｇ）と２-クロロ-５-メチルスルファニル-ピリミジン（７１ｍｇ）を加え、この混合物を７５℃に４８時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析して精製し、エタンスルホン酸[６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（５８ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：４．１５,[Ｍ+Ｈ]＋：５７２．１９.
【００５３】
実施例１２：
【化３２】
2005513155.tif 000031
エタンスルホン酸[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（８９ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（４０ｍｇ）と２-クロロ-５-メトキシ-ピリミジン（９２ｍｇ）を加え、この混合物を７５℃に４６時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析して精製し、エタンスルホン酸[６-[２-(５-メトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-メトキシ-フェノキシ)-[２,２']ビピリミジニル-４-イル]-アミド（６１ｍｇ）の白色粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｔＲ：３．８７,[Ｍ-Ｈ]＋：５５４．０２.
実施例１乃至１２および文献[５]、[６]、[７]、[８]および[１１]に記載された方法に従って、実施例１３〜１６の表に記載された化合物を調製することができる。
【００５４】
実施例１３：
【化３３】
2005513155.tif 000032
実施例１４〜８４において、保持時間ｔＲは分で示され、分子質量はＬＣ-ＭＳ分析に対する[Ｍ＋Ｈ]＋としていつも示される。標準的な測定はＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣ−ＭＳシステムに基き行った。実施例５７についてはＦｉｎｎｅｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ＬＣ-ＭＳシステムを用いた（段落番号００４１参照）。
【００５５】
実施例１４-８４：
【化３４】
2005513155.tif 000033
【化３５】
2005513155.tif 000034
【化３６】
2005513155.tif 000035
【化３７】
2005513155.tif 000036
【化３８】
2005513155.tif 000037
【化３９】
2005513155.tif 000038
【化４０】
2005513155.tif 000039
【化４１】
2005513155.tif 000040
【００５６】
実施例８５：
【化４２】
2005513155.tif 000041
【００５７】
実施例８６：
【化４３】
2005513155.tif 000042
【００５８】
実施例８７：
【化４４】
2005513155.tif 000043
【国際調査報告】
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