(57)【要約】本発明は、新規のフレデリカマイシン誘導体、前記の誘導体又はその塩を含有する医薬品、及び疾患、特に腫瘍疾患の治療のための前記のフレデリカマイシン誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉａ又はＩｂの化合物、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容性の塩、又は包接化合物：
【化１】
2005528396.tif 000029
【化２】
2005528396.tif 000030
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、１，３−ブタジエニル、１−ブタン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループから選択される）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２１、−ＣＨ＝ＮＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ２３、−ＣＨ＝ＣＲ２４Ｒ２５（シス又はトランス）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化３】
2005528396.tif 000031
（式中、Ｘ’＝ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ１−Ｃ１４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基（これらは１つのＣ原子介して結合し、糖中に１つのＯＨ基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学Ｃ原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース（これらのデオキシ化合物を含める）（例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース）のグループから選択される）を表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム−塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアンモニウム−塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１４−アルキニル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール（その際、このアリール又はヘテロアリールは、他のアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、Ｏ−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていてもよい）、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝２〜６、ｏ＝１、−１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−３、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは相互に無関係にハロゲン、ＯＨ、ＯＲ３１、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３１Ｒ３２、ＳＨ、ＳＲ３１のグループから選択される）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ３１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ３１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ３１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ３１、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３１、−ＣＨ＝ＮＯＲ３１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ３１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ３３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ３３、−ＣＨ＝ＣＲ３４Ｒ３５（トランス又はシス）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３１、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝ＮＲ３１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ３１Ｒ３２、
【化４】
2005528396.tif 000032
（式中、Ｘ’はＮＲ３１５、Ｏ、Ｓを表し及びＲ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ３１５は相互に無関係にＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールを表す。
Ｒ３１、Ｒ３２は相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ１−Ｃ１４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基（これらは１つのＣ原子介して結合し、糖中に１つのＯＨ基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学Ｃ原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース（これらのデオキシ化合物を含める）（例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース）のグループから選択される）を表し、
Ｒ３３は、Ｒ３１とは無関係に、Ｒ３１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム−塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアンモニウム−塩を表し、
Ｒ３４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ３１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３５は、Ｒ３１とは無関係に、Ｒ３１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３１、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３４、Ｒ３５は一緒になって、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ８、その際、Ｒ８はＲ５とは無関係に、Ｒ５と同じものを表すことができ、又はＲ５及びＲ８はＮと一緒になって、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は場合によりなお、Ｎ、Ｏ、Ｓのグループから選択される更に１つのヘテロ原子を含有することができ、
又は、Ｘ−Ｒ５は一緒になって、Ｈを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、その際、Ｒ９はＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであることができる。
【請求項２】
前記式Ｉａ又はＩｂが次式ＩＩａ又はＩＩｂの立体化学を表す、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2005528396.tif 000033
【化６】
2005528396.tif 000034
【請求項３】
基Ｒが、Ｒ３を除いて請求項１に記載された意味を表し、かつこのＲ３は、全ての他の基が維持されている場合に、Ｒ３がＨである化合物と比較して、水溶性を少なくとも２倍、有利には少なくとも５倍、さらに有利には少なくとも１０倍、特に有利には少なくとも５０倍、殊に１００倍、又はさらに５００倍にする、請求項１または２に記載の一般式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物。
【請求項４】
基Ｒは、Ｒ２を除いて、請求項１に記載された意味を表し、かつこのＲ２は、全ての他の基が維持されている場合に、Ｒ２がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である化合物と比較して、水溶性を少なくとも２倍、有利には少なくとも５倍、さらに有利には少なくとも１０倍、特に有利には少なくとも５０倍、殊に１００倍、又はさらに５００倍にする、請求項１または２に記載の一般式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロアルキル、特にＨを表し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ポリオール側鎖、特にＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨ２Ｙ（Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２３、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（その際、ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、特にＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、特にＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ２１）２、ＣＨ（ＳＲ２１）２、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＲ２１、ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、ＣＨ＝ＣＲ２４，Ｒ２５（トランス又はシス）、特にＣＯＯＨ（特にこれらの生理学的に許容性の塩）、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化７】
2005528396.tif 000035
（式中、Ｘ’＝ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係にＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム−塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアンモニウム−塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１４−アルキニル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、その際に、前記のアリール又はヘテロアリールは他のアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、Ｏ−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロアルキルを表し、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ８を表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨを表す化合物。
【請求項６】
シクロデキストリン、特にα−シクロデキストリンとの包接化合物の形の、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
常用の担持剤及び助剤の他に、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬品。
【請求項８】
腫瘍治療のための他の作用物質と組み合わせた、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
腫瘍の治療のための医薬品、特にトポイソメラーゼＩ及び／又はＩＩの阻害により治療することができる医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
寄生虫疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
免疫抑制のための医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
神経皮膚炎の治療のための医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、新規のフレデリカマイシン誘導体、前記の誘導体又はその塩を含有する医薬品、及び疾患、特に腫瘍疾患の治療のための前記のフレデリカマイシン誘導体の使用に関する。
【０００２】
フレデリカマイシンは１９８１年にストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓ）から単離され、抗腫瘍活性を示す。
【０００３】
フレデリカマイシン及びいくつかのフレデリカマイシン誘導体は公知である。
【０００４】
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３７  （１９９４）  １８９３−１９１２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６（１９９４）９９２１−９９２６、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６（１９９４）１１２７５−１１２８６、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７（１９９５）１１８３９−１１８４９、ＪＰ２０００−０７２７５２及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３（２００１）には、フレデリカマイシンＡの多様な、エナンチオ選択性の全合成が記載されている。
【０００５】
米国特許第４６７３７６８号明細書には、フレデリカマイシンＡのアルカリ金属塩が記載されている。米国特許第４５８４３７７号明細書には、特にＥ環及びＦ環がアシル化されたフレデリカマイシン誘導体が記載されている。米国特許第５，１６６，２０８号明細書にも同様にフレデリカマイシン誘導体が記載されており、特にＦ環にチオ置換基又はアミノ置換基を有する誘導体が記載されている。この誘導体は半合成又は完全合成により製造される。
【発明の開示】
【０００６】
意外にも、特にＢ環又はＡ及びＢ環が誘導化されているフレデリカマイシン誘導体が有力な医薬品であることが見出された。更に、特にこの誘導体の水溶性を高める基を、Ｂ環に又はＡ環とＢ環の両方に導入する半合成法も見出された。更に、従来技術から公知の誘導化方法は、本発明による誘導体に付加的に実施することができる。更に、別の手段により見出されたフレデリカマイシン誘導体は、シクロデキストリン中の包接化合物を製造することにより水溶性にすることができた。
【０００７】
本発明は、下記一般式Ｉａ又はＩｂの新規のフレデリカマイシン誘導体、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容性の塩又は包接化合物に関する：
【化８】
2005528396.tif 000002
【化９】
2005528396.tif 000003
【０００８】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、１，３−ブタジエニル、１−ブタン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループから選択される）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２１、−ＣＨ＝ＮＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ２３、−ＣＨ＝ＣＲ２４Ｒ２５（シス又はトランス）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化１０】
2005528396.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｘ’＝ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ１−Ｃ１４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基（これらは１つのＣ原子介して結合し、糖中に１つのＯＨ基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学Ｃ原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース（これらのデオキシ化合物を含める）（例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース）のグループから選択される）を表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム−塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアンモニウム−塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１４−アルキニル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール（その際、このアリール又はヘテロアリールは、他のアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、Ｏ−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていてもよい）、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝２〜６、ｏ＝１、−１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−３、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは相互に無関係にハロゲン、ＯＨ、ＯＲ３１、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３１Ｒ３２、ＳＨ、ＳＲ３１のグループから選択される）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ３１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ３１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ３１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ３１、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３１、−ＣＨ＝ＮＯＲ３１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ３１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ３３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ３３、−ＣＨ＝ＣＲ３４Ｒ３５（トランス又はシス）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３１、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＨ＝ＮＲ３１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ３１Ｒ３２、
【化１１】
2005528396.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｘ’はＮＲ３１５、Ｏ、Ｓを表し及びＲ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ３１５は相互に無関係にＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールを表し、
Ｒ３１、Ｒ３２は相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ１−Ｃ１４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基（これらは１つのＣ原子介して結合し、糖中に１つのＯＨ基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学Ｃ原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース（これらのデオキシ化合物を含める）（例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース）のグループから選択される）を表し、
Ｒ３３は、Ｒ３１とは無関係に、Ｒ３１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム−塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアンモニウム−塩を表し、
Ｒ３４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ３１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３５は、Ｒ３１とは無関係に、Ｒ３１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３１、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３１を表し、
Ｒ３４、Ｒ３５は一緒になって、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ８、その際、Ｒ８はＲ５とは無関係に、Ｒ５と同じものを表すことができ、又はＲ５及びＲ８はＮと一緒になって、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は場合によりなお、Ｎ、Ｏ、Ｓのグループから選択される更に１つのヘテロ原子を含有することができ、
又は、Ｘ−Ｒ５は一緒になって、Ｈを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９を表し、その際、Ｒ９はＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであることができる。
【００１１】
次式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物、その互変異性体及びその生理学的に許容性の塩又は包接化合物が有利である：
【化１２】
2005528396.tif 000006
【化１３】
2005528396.tif 000007
【００１２】
ここで、基Ｒ１からＲ４１、Ｘの意味は前記したものと同じである。
【００１３】
本発明はさらに、基Ｒは、Ｒ３を除いて前記の意味を表し、かつ全ての他の基が維持されている場合に、このＲ３は、Ｒ３がＨである化合物と比較して、水溶性を少なくとも２倍、有利には少なくとも５倍、さらに有利には少なくとも１０倍、特に有利には少なくとも５０倍、殊に１００倍、又はさらに５００倍にする、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物に関する。水溶性の向上は、例えば増加した水素架橋結合を形成することができる、及び／又は極性である、及び／又はイオン性である基を導入することにより達成される。比較的高い水溶性を有しかつ前記の式において挙げられた意味を有する基Ｒ３が有利である。
【００１４】
本発明は、さらに、基Ｒは、Ｒ２を除いて前記の意味を表し、全ての他の基が維持されている場合に、このＲ２は、Ｒ２がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である化合物と比較して、水溶性を少なくとも２倍、有利には少なくとも５倍、さらに有利には少なくとも１０倍、特に有利には少なくとも５０倍、殊に１００倍、又はさらに５００倍にする、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物に関する。水溶性の向上は、例えば増加した水素架橋結合を形成することができる、及び／又は極性である、及び／又はイオン性である基を導入することにより達成される。基準となる中間体は、Ｒ２においてアルデヒド官能基を有する化合物である。比較的高い水溶性を有しかつ前記の式において挙げられた意味を有する基Ｒ２が有利である。Ｒ２及びＲ３においてより高い水溶性を有する誘導体が特に有利である。
【００１５】
Ｒ２において有利な基は、さらにヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣｍＨ２ｍ＋ｏ−ｐＹｐ（式中、ｍ＝１〜６、ｏ＝１に対して、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝２〜６に対して、ｏ＝−１、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；ｍ＝４〜６に対して、ｏ＝−２、ｐ＝１〜２ｍ＋ｏ；Ｙは相互に無関係に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＨ、ＳＲ２１のグループから選択され）、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＳ−Ｒ２３、−ＣＨ＝ＣＲ２４Ｒ２５（シス又はトランス）、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化１４】
2005528396.tif 000008
【００１６】
（式中、Ｘ’＝ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリールである。
【００１７】
基Ｒは、有利には相互に無関係に１つ又は複数の次のものを表す：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロアルキル、特にＨを表し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ポリオール側鎖、特にＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３、ＣＨ２Ｙ（Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２３、ＣＨ２ＮＨＣＳＲ２３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（その際、ｎ＝０、１、２）、ＣＨ２ＳＣＯＲ２１、特にＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２１、ＣＨ２ＯＳＯ２−Ｒ２１、特にＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ２１）２、ＣＨ（ＳＲ２１）２、ＣＮ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯＲ２１、ＣＨ＝ＮＯＣＯＲ２１、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３、ＣＨ＝ＣＲ２４，Ｒ２５（トランス又はシス）、特にＣＯＯＨ（特にこれらの生理学的に許容性の塩）、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＲ２１、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２１Ｒ２２、
【化１５】
2005528396.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｘ’＝ＮＲ２１５、Ｏ、Ｓ及びＲ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ２１５は、相互に無関係にＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ−Ｒ２３を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２は相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２３は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＣＨ２ピリジニウム−塩、ＣＨ２トリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアンモニウム−塩を表し、
Ｒ２４は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２５は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じもの、又はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２１、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２１を表し、
Ｒ２４、Ｒ２５は一緒になって、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１４−アルキニル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリールを表し、その際に、前記のアリール又はヘテロアリールは他のアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、Ｏ−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロアルキルを表し、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＣＯ−Ｒ４１を表し、
Ｒ４１は、Ｒ２１とは無関係に、Ｒ２１と同じものを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ８、特にＯを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、特にＯを表す。
【００１９】
上記のような化合物、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容性の塩又は包接化合物が有利である。
【００２０】
実施例７から１０の化合物及びこれらの実施例の化合物の多様な置換基の組み合わせを有する化合物からなるグループから選択される化合物、その立体異性体、互変異性体及びこれらの生理学的に許容性の塩又は包接化合物が特に有利である。
【００２１】
有利には、さらに、常用の担持剤及び助剤の他に、式Ｉ又はＩＩの上記の化合物を含有する医薬品に関する。
【００２２】
腫瘍治療に対する他の作用物質と組み合わせた上記の医薬品も有利である。
【００２３】
この本発明による化合物は、腫瘍を治療するための、特にトポイソメラーゼＩ及び／又はＩＩの阻害により治療することができる腫瘍を治療するための医薬品の製造のために使用される。本発明による物質を用いて治療することができる腫瘍は、例えば白血病、肺ガン、メラノーマ、前立腺ガン及び結腸ガンである。
【００２４】
さらに、本発明による化合物は、神経皮膚炎、寄生虫疾患の治療及び免疫抑制のための医薬品の製造のために使用することができる。
【００２５】
本願明細書及び特許請求の範囲において、個々の置換基に対して次の定義が通用する。
【００２６】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「アルキル」の用語は、それぞれ記載された長さの線状鎖又は分枝鎖のアルキル基を表し、かつ場合によりＣＨ２−基はカルボニル官能基により置き換えられていてもよい。従って、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルを表し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、例えばＣ１−Ｃ４−アルキル、ペンチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−ペンチル又は３，３−ジメチル−ブチルを表す。
【００２７】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヒドロキシ」の用語は、それぞれ記載された長さの線状鎖又は分枝鎖のアルキル基を表し、この基は飽和又は不飽和であることができかつＯＨ−基を有する、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルである。
【００２８】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「アルケニル」の用語は、それぞれ記載された長さの、１つ又は複数のＣ＝Ｃ二重結合を有する線状鎖又は分枝鎖のアルキル基を表し、その際に複数の二重結合は有利には共役されている。従って、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２，４−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１，３−ヘキセジエニル、４−メチル−１−ペンテニル又は３，３−ジメチル−ブテニルを表す。
【００２９】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「アルキニル」の用語は、それぞれ記載された長さの、１つ又は複数のＣ−Ｃ三重結合を有する線状鎖又は分枝鎖のアルキル鎖−基を表し、その際、付加的に二重結合が存在することができる。従って、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−メチル−１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１，４−ペントジイニル、１−ペンチ−４−エニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１，３−ヘキシジイニル、４−メチル−１−ペンチニル又は３，３−ジメチル−ブチニルを表す。
【００３０】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、有利には臭素及び塩素を表す。
【００３１】
「ＮＲ２１Ｒ２２」の用語又は同様のＮＲｘ１Ｒｘ２は、ジアルキルアミノ基をも表し、その際、この両方のアルキル基はＮと一緒になって５員環又は６員環を形成することもできる。
【００３２】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「シクロアルキル」の用語は、３から８個のＣ原子を有する飽和の環式炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。
【００３３】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「ヘテロシクロアルキル」の用語は、２つまでのＣＨ２基が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子により置き換えられていてもよく、かつ他の１つのＣＨ２基が１つのカルボニル官能基と置き換えられていてもよいシクロアルキル基を表し、例えばピロリジン、ピペリジンモルホリン又は次の置換基を表す。
【表１】
2005528396.tif 000010
【００３４】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「アリール」の用語は、３個までの環を有し、その際少なくとも１つの環系が芳香族でありかつ３個までの置換基、有利には１個までの置換基を有する芳香族環系を表し、その際、前記の置換基は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１１、ＳＨ、ＳＲ１１、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ１１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルク−１−エニル、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲンを有することができ、その際、基Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキルを表すことができる。
【００３５】
有利なアリールは、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルの他に次のものである：
【表２】
2005528396.tif 000011
【００３６】
それ自体についての又は他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」の用語は、３個までの環を有し、かつ３個までの同じ又は異なるヘテロ原子Ｎ、Ｓ、Ｏを有し、その際少なくとも１つの環系が芳香族でありかつ３個までの置換基、有利には１個までの置換基を有する芳香族環系を表し、その際、前記の置換基は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１１、ＳＨ、ＳＲ１１、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ１１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルク−１−エニル、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲンを有することができ、その際、基Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シクロアルキルを表すことができる。
【００３７】
有利なヘテロアリールは次のものである。
【表３】
2005528396.tif 000012
【００３８】
特に、２−フリル、３−フリル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−イソキサゾリル、２−Ｎ−メチルピロリル、及び２−ピラジニルが有利である。これらは特に基Ｒ３として有利である。
【００３９】
「環系」の用語は、一般に３、４、５、６、７、８、９又は１０員の環を表す。５又は６員環が有利である。更に、１つ又は２つの縮合環を有する環系が有利である。
【００４０】
式Ｉの化合物は、それ自体として又はこの化合物が酸性又は塩基性の基を有する場合に、生理学的に許容可能な塩基又は酸との塩の形で存在することができる。このような酸の例は次のものである。塩酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシン。塩基の例は、アルカリ金属イオン、有利にはＮａ、Ｋ、アルカリ土類金属イオン、有利にはＣａ、Ｍｇ、アンモニウムイオンである。
【００４１】
本発明による化合物は、通常は経口で投与することができる。この投与は、静脈内、筋肉内、蒸気又は噴霧を用いて鼻−咽頭腔を介して行うこともできる。
【００４２】
投与量は、患者の年齢、状態及び体重並びに投与形状に依存する。一般に、一日の作用物質投与量は経口投与の場合に一人あたり約０．１μｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇである。この投与量は、一日に２回から４回の一回量で又は徐放性の形状として１回で投与することができる。
【００４３】
この新規の化合物は、慣用の薬理投与形状で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、糖衣錠剤、溶液又はスプレーとして、固体又は液体で適用することができる。これらは通常の方法で製造される。この作用物質は、この場合に常用の薬理助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガスと一緒に投与することができる（Ｈ．  Ｓｕｃｋｅｒら著、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７８参照）。このように得られた投与形状は作用物質を通常では０．１から９９質量％の量で含有する。
【００４４】
実験の部
フレデリカマイシンＡは、公知の方法による発酵法又は全合成法により得ることができる。式Ｉｂ及びＩＩｂの還元された形は、穏和な還元剤により式Ｉａ及びＩＩａの相応する化合物から製造することができる。
【００４５】
物質の製造
Ｂ環の置換
パラジウム触媒作用によるＣ−Ｃ結合
フレデリカマイシン（１）はハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と良好な収率で反応され、５−ブロモ−フレデリカマイシン誘導体（２）及び５−ヨード−フレデリカマイシン誘導体（３）にすることができる（反応式１）。
【００４６】
反応式１
【化１６】
2005528396.tif 000013
【００４７】
Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅもしくはＨｅｃｋによるパラジウム接触交差カップリング反応により、有機ホウ素化合物もしくは有機スズ化合物、例えばトランス−１−ヘキセン−１−イル−ボロン酸（４）、フェニルボロン酸（５）及び４−フルオロフェニルボロン酸（６）を用いて、相応するＣ−Ｃ結合フレデリカマイシン誘導体（７）、（８）及び（９）が得られる（反応式２参照）。
【００４８】
反応式２
【化１７】
2005528396.tif 000014
【００４９】
ａ）  トランス−１−ヘキセン−１−イルボロン酸（４）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４）、Ｎａ２ＣＯ３
ｂ）  フェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５）、Ｎａ２ＣＯ３
ｃ）  ４−フルオロフェニルボロン酸（６）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３
反応式３及び４と同様に、Ｘがアルデヒド官能基を有する誘導体を製造することもできる。置換基Ｘについての例は、１）はＢｒ、２）はペンタジエニル、３）はテトロール、４）はアルデヒドである。アルデヒド官能基に関しては、次いでさらに本発明による誘導化が可能である。
【００５０】
他の水溶性フレデリカマイシン誘導体の合成のために、フレデリカマイシン（１）は、ます最初に酸化オスミウム（ＩＶ）を用いて、そのジエン側鎖をヒドロキシル化される（反応式３参照）。
【００５１】
反応式３
【化１８】
2005528396.tif 000015
【００５２】
フレデリカマイシン−テトロール（１０）は、同様に、高い可溶性及び／又は作用プロフィールを有する、本願明細書中に記載されたフレデリカマイシン誘導体の合成のための重要な中間体として用いられる。メタ過ヨウ素酸ナトリウムもしくは担体に結合した過ヨウ素酸塩を用いたヨウ素酸塩分解により、テトラオール側鎖は、極めて高い収率でフレデリカマイシン−アルデヒド（１１）に分解される（反応式４参照）。
【００５３】
反応式４
【化１９】
2005528396.tif 000016
【００５４】
このアルデヒドは、臭素化試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、臭素又は他の臭素化試薬と反応して、核が臭素化された化合物（１２）になる（反応式５参照）。
【００５５】
反応式５
【化２０】
2005528396.tif 000017
【００５６】
意外にも、上記のジオール分解［（１０）→（１１）］において１工程で核がヨウ素化されたフレデリカマイシンアルデヒド（１３）が生じることが明らかになった。この予想外な反応は、溶剤としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の代わりに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用した場合にだけ観察される（反応式６）。
【００５７】
反応式６
【化２１】
2005528396.tif 000018
【００５８】
このヨウ素化されたフレデリカマイシンアルデヒド（１３）は、臭素化されたフレデリカマイシンアルデヒド（１２）と同様に、物質ライブラリの構築のために適している。
【００５９】
物質ライブラリの例として、アルデヒド（１２）は、例えばヒドロキシアミン及びヒドラジンを用いた反応及び後続するＰｄ接触作用によるＣ−Ｃカップリング反応により相応するＲ３置換オキシムにすることができる（反応式７参照）。
【００６０】
反応式７
【化２２】
2005528396.tif 000019
【００６１】
次の反応式において、フレデリカマイシン及びその誘導体を用いて、例えば同様にして本発明による誘導体にすることができることが示される。
【００６２】
化合物（２４）はＮ−メチル化フレデリカマイシン誘導体の前駆体である（反応式８）。
【００６３】
反応式８
【化２３】
2005528396.tif 000020
【００６４】
フレデリカマイシンをパラジウム／水素によりほとんど定量的にテトラヒドロフレデリカマイシン２５に変換することができ、かつ上記の方法により核ハロゲン化され、例えば臭素化合物２６に変換することができる（反応式９）。
【００６５】
反応式９
【化２４】
2005528396.tif 000021
【００６６】
意外にも、フレデリカマイシン中のメトキシ原子団及び本発明による誘導体は、アルカリ金属酢酸塩触媒及びアルカリ土類金属酢酸塩触媒のもとで、酸素により求核試薬、例えばアルコール又はポリオールと交換される。この場合、アルコールは多様な置換基を有していてもよい。
【００６７】
反応式１０
【化２５】
2005528396.tif 000022
【００６８】
Ｆ環のメトキシ基の交換
フレデリカマイシン並びにその誘導体のＦ環のメトキシ基の交換は、第１級アミン、第２級アミン又は芳香族アミンにより可能である。この場合に、これらの成分を相応する第１級又は第２級アミンと室温でＤＭＦ中で又は相互に不活性な溶剤中で撹拌する。芳香族アミンの場合には、ルイス酸を有する触媒、例えば塩化亜鉛（ＩＶ）等が必要である。
【００６９】
反応式１１
【化２６】
2005528396.tif 000023
【００７０】
チオ類似体のフレデリカマイシン誘導体の製造
フレデリカマイシン又はその誘導体をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ４Ｓ１０でピリジン中でチオ化することにより、このチオピリドン類似の誘導体が得られる（反応式１２参照）。
【００７１】
反応式１２
【化２７】
2005528396.tif 000024
【００７２】
フレデリカマイシン（１）は多糖類、例えばα−シクロデキストリンと共に、（２２）と同様に、出発物質と比較して良好な水溶性である包接化合物を形成する。
【００７３】
このデキストリン包接化合物は、これらの成分を相応する化学量論的比で適当な溶剤、例えばＤＭＳＯ中で混合する場合に容易に形成される。
【化２８】
2005528396.tif 000025
【実施例１】
【００７４】
１−デオキシ−５−Ｃ−［（８Ｒ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−１，１’，３’，５’，８’−ペンタオキソ−１，１’，２，３’，５’，６，７，８’−オクタヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］−ナフタレン］−３−イル］ペンチトール  （１０）
フレデリカマイシンＡ（１）２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌ中に溶かした。メタノール２０ｍｌ及び水４．４ｍｌの添加の後に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド３５０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を導入した。強力に撹拌しながら、ｔ−ブタノール中の２．５％の酸化オスミウム（ＩＶ）−溶液０．２ｍｌを滴加した。この反応混合物を２から３滴のトリフルオロ酢酸で酸性にした。４８時間撹拌した後に、この反応はＨＰＬＣ−制御（ＲＰ１８，アセトニトリル−水（０．２％酢酸））により完了した。この反応混合物を、強力に撹拌しながら、水４００ｍｌ中に導入し、暗赤色の結晶性固体をフィルターを用いて吸引濾過した。高真空で乾燥させた。収量：１９５ｍｇ（理論値の８７％）、暗赤色の粉末。ＥＳ−：Ｍ／ｅ＝６０６．２（Ｍ＋−Ｈ）、λｍａｘ：５０４．０。
【実施例２】
【００７５】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−１，１’，３’，５’，８’−ペンタオキソ−１，１’，２，３’，５’，６，７，８’−オクタヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］−イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−３−カルバルデヒド  （１１）
１．）  テトラヒドロキシフレデリカマイシン（テトロール（１０））５０ｍｇ（８２．３μｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌ中に溶かした。強力に撹拌しながら、ヨウ素酸ナトリウム水溶液（水１ｍｌ中でＮａＩＯ４  ３００ｍｇ）を１時間の間に滴加した。室温で１時間撹拌した後に、トリフルオロ酢酸２滴を添加した。更に３０分間撹拌した後に、この反応溶液をＤＭＦ３ｍｌで希釈し、引き続き水０．５ｍｌ中に溶かしたＮａＩＯ４  １５０ｍｇを添加した。
【００７６】
更に１時間後に水１００ｍｌ中に導入した。沈殿物を吸引濾過し、高真空中で乾燥させた。暗赤色の結晶粉末。収量：４１ｍｇ（理論値の１００％）。Ｍ／ｅ＝５０１．３；ＵＶｍａｘ：５０４．０ｎｍ。
【００７７】
２．）  フレデリカマイシン  テトロール（９）１０９ｍｇ（１７９μｍｏｌ）をピリジン８ｍｌ中に溶かした。水１８０μｌを添加した。この反応混合物中に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムペルヨーデート樹脂４５０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を添加した。
【００７８】
引き続き、室温で１２時間撹拌した。樹脂を濾別し、後洗浄し、濃縮乾固させた。暗赤色の残留物。
【００７９】
収量：８９．９ｍｇ（理論値の１００％）。
【００８０】
Ｍ／ｅ＝５０１．３；ＵＶｍａｘ：５０４．０ｎｍ。
【実施例３】
【００８１】
（８Ｓ）−５−ブロモ−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン  （２）
フレデリカマイシン（１）２０ｍｇ（３７．１μｍｏｌ）をＤＭＦ２５０μｌ中に溶かし、引き続き０℃で１時間内にＤＭＦ２５０μｌ中のＮ−ブロモスクシンイミド６．３ｍｇ（３５．３μｍｏｌ）を添加した。この反応を、ゆっくりと融解する氷浴で一晩中撹拌した。このＤＭＦを引き続き高真空中で留去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００８２】
収量：７ｍｇ（理論値の３２％）、赤色の結晶ペースト。Ｍ／ｅ＝６１６．１／６１８．１：λｍａｘ＝４８６．０ｎｍ。
【実施例４】
【００８３】
（８Ｓ）−５−ヨード−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン  （３）
フレデリカマイシン（１）８４ｍｇ（１５８μｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍｌ中に溶かし、引き続き０℃で１時間内にＤＭＦ５００μｌ中のＮ−ヨードスクシンイミド３３．０ｍｇ（１５０．０μｍｏｌ）を添加した。この反応を、ゆっくりと融解する氷浴で一晩中撹拌した。このＤＭＦを引き続き高真空中で留去し、８０％の含有量を有するこの残留物（１２０ｍｇ）（１４）を分取ＨＰＬＣにより精製した（勾配ＣＨ３ＣＮ  ５０から９０％、１６分間で）。
【００８４】
収量：１８ｍｇ（理論値の１７％）、赤色の結晶ペースト。Ｍ／ｅ＝６６５．０：λｍａｘ＝４８４．０ｎｍ。
【実施例５】
【００８５】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−５−ブロモ−６’−メトキシ−１，１’，３’，５’，８’−ペンタオキソ−１，１’，２，３’，５’，６，７，８’−オクタヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−３−カルバルデヒド（１２）
フレデリカマイシンアルデヒド（１１）１００ｍｇ（２００μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ５ｍｌ中に溶かした。引き続き、ＤＭＦ中の１Ｍの臭素溶液２００μｌを添加した。室温で１．５時間撹拌した後に、さらにもう１回臭素溶液２０μｌを導入した。この反応混合物はＨＰＬＣにより全体で３．５時間で完了した。
【００８６】
水１５０ｍｌを導入し、ジクロロメタンで振出した。
【００８７】
収量：９６ｍｇ（理論値の８３％）、暗赤色の粉末。Ｍ／ｅ＝５７９／５８１；λｍａｘ＝５０４．０ｎｍ。
【実施例６】
【００８８】
（８Ｓ）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−５−ヨード−６’−メトキシ−１，１’，３’，５’，８’−ペンタオキソ−１，１’，２，３’，５’，６，７，８’−オクタヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−３−カルバルデヒド（１３）
フレデリカマイシン  テトロール（１０）３０ｍｇ（４９μｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド／水（９／１）１ｍｌ中に溶かした。この反応混合物中に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムペルヨーデート樹脂３０９ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｅｑ）を添加した。引き続き、室温で４８時間撹拌した。樹脂を濾別し、水で希釈し、トリフルオロ酢酸１％を添加されたジクロロメタンで３回抽出した。乾燥により濃縮乾固させた。暗赤色の残留物（ＨＰＬＣ−純粋）。収量：２７．８ｍｇ（理論値の９０％）。Ｍ／ｅ＝６２６．２；ＵＶｍａｘ：５００．０ｎｍ。
【実施例７】
【００８９】
（８Ｓ）−５−（トランス−１−ヘキセン−１−イル）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン（７）
ヨードフレデリカマイシン（３）１０ｍｇ（１５μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続きトランス１−ヘキセン−１−イル−ボロン酸（４）４．８ｍｇ（３７．５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル）パラジウム（０）０．９ｍｇ（０．７８μｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液７５μｌ（１５０μｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌し、引き続き１２時間９０℃に温めた。この反応混合物をジクロロメタンと１Ｎ塩酸とに分配した。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）を用いて精製した。収量：４．５ｍｇ（理論値の４８％）。
【実施例８】
【００９０】
（８Ｓ）−５−フェニル−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン  （８）
ヨードフレデリカマイシン（３）１０ｍｇ（１５μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続きフェニルボロン酸（５）４．６ｍｇ（３７．７μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル）パラジウム（０）０．９ｍｇ（０．７８μｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液７５μｌ（１５０μｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌し、引き続き１２時間９０℃に温めた。この反応混合物をジクロロメタンと１Ｎ塩酸とに分配した。この残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【００９１】
（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）
収量：４．０ｍｇ（理論値の４３％）。Ｍ／ｅ＝６１５．０。
【実施例９】
【００９２】
（８Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４’，９，９’−トリヒドロキシ−６’−メトキシ−３−［（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエニル］−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］イソキノリン−８，２’−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン］−１，１’，３’，５’，８’（２Ｈ）−ペントン（９）
ヨードフレデリカマイシン（３）１０ｍｇ（１５μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ１ｍｌ中に溶かし、引き続き４−フルオロフェニルボロン酸（６）５．３ｍｇ（３７．８μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル）パラジウム（０）１．０ｍｇ（０．８７μｍｏｌ）及び炭酸タリウム３５．２ｍｇ（１０９μｍｏｌ）を添加した。９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと１Ｎ塩酸とに分配し、その残留物を分取ＨＰＬＣで分離した（ＲＰ１８、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）。
【００９３】
収量：２．５ｍｇ（理論値の２６％）。Ｍ／ｅ＝６３３．０。
【実施例１０】
【００９４】
上記の実施例の場合と同様の方法で、次の化合物を製造することができる。
【化２９】
2005528396.tif 000026
【表４−１】
2005528396.tif 000027
【表４−２】
2005528396.tif 000028
【実施例１１】
【００９５】
フレデリカマイシン誘導体の水溶性
多様なフレデリカマイシン誘導体の水溶性を、ｐＨ値７の０．９％のＮａＣｌ溶液中で測定することができた。
【国際調査報告】
2005528396.tif 000036
2005528396.tif 000037
2005528396.tif 000038
2005528396.tif 000039
2005528396.tif 000040
2005528396.tif 000041