(57)【要約】  本発明は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体において４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン）及び／又はアロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール）をさらに含んでなる、患者への投与用の医薬品に関する。本発明はまた、そのような製剤により提供される上記薬物と抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤の医薬用量に関する。利点は、該薬物のバイオアベイラビリティを高める；４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度における患者間変動性を低下させる；該薬物の保存安定性を高める；及び／又は患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させる一方で、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること、及び／又は予防することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、抗エストロゲン及び／又はアロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる医薬品。
【請求項２】
３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、抗エストロゲンをさらに含んでなる医薬品。
【請求項３】
抗エストロゲンが腸溶性ポリマーとの固体分散体にある、請求項１又は２に記載の医薬品。
【請求項４】
抗エストロゲンがタモキシフェン又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１、２、又は３に記載の医薬品。
【請求項５】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドと抗エストロゲンがそれぞれ２５〜３５０：０．５〜１００の比で提供される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項６】
３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、アロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる、患者への投与のための医薬品。
【請求項７】
アロマターゼ阻害剤が腸溶性ポリマーとの固体分散体にある、請求項１又は６に記載の医薬品。
【請求項８】
アロマターゼ阻害剤が、アナストラゾール、レトロゾール、及びエキセメスタン、又はそれらの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物より選択される、請求項１、６又は７の医薬品。
【請求項９】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとアロマターゼ阻害剤が、それぞれ２５〜３５０：０．００５〜１００の比で提供される、請求項１、６、７又は８のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１０】
＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１１】
約＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％若しくは≧９９％、又は実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１２】
腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート−メタクリル酸共重合体、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、及びセルロースアセテートイソフタレート、又はこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１３】
腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５０、ＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５５、ＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５５Ｓ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＨＧ、メタクリル酸共重合体グレードＡ、及びメタクリル酸共重合体グレードＢからなる群より選択される、請求項１２に記載の医薬品。
【請求項１４】
腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５５Ｓ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＬＧ、及びメタクリル酸共重合体グレードＡからなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬品。
【請求項１５】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド：腸溶性ポリマーの重量比が１：０．２５〜１：１０である、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１６】
固体分散体が湿潤剤を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１７】
患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させるために患者へ投与可能な２５〜１０００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの医薬用量であって、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、抗エストロゲンをさらに含んでなる、前記用量。
【請求項１８】
抗エストロゲンが請求項３又は４に記載される通りである、請求項１７に記載の用量。
【請求項１９】
抗エストロゲンが０．５〜２００ｍｇの量で提供される、請求項１７又は１８に記載の用量。
【請求項２０】
患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させるために患者へ投
与可能な２５〜１０００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの医薬用量であって、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、アロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる、前記用量。
【請求項２１】
アロマターゼ阻害剤が請求項７又は８に記載される通りである、請求項２０に記載の用量。
【請求項２２】
アロマターゼ阻害剤が０．００５〜２００ｍｇの量で提供される、請求項２０又は２１に記載の用量。
【請求項２３】
＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の用量。
【請求項２４】
約＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％若しくは≧９９％、又は実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される、請求項２３に記載の用量。
【請求項２５】
腸溶性ポリマーが請求項１１〜１３のいずれか１項に記載される通りである、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の用量。
【請求項２６】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド：腸溶性ポリマーの重量比が１：０．２５〜１：１０である、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の用量。
【請求項２７】
固体分散体が湿潤剤を含む、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の用量。
【請求項２８】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者におけるバイオアベイラビリティを高めること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、抗エストロゲンと４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２９】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者における血漿濃度の患者間変動性を低下させること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体
にある医薬品の製造における、抗エストロゲンと４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項３０】
患者において前立腺癌を治療すること、及び／又はそのリスクを低下させること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、抗エストロゲンと４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項３１】
抗エストロゲンがタモキシフェン又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項２８、２９、又は３０に記載の使用。
【請求項３２】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドと抗エストロゲンがそれぞれ２５〜３５０：０．５〜１００の比で提供される、請求項２８、２９、３０、又は３１に記載の使用。
【請求項３３】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者におけるバイオアベイラビリティを高めること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、アロマターゼ阻害剤と４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項３４】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者における血漿濃度の患者間変動性を低下させること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、アロマターゼ阻害剤と４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項３５】
患者において前立腺癌を治療すること、及び／又はそのリスクを低下させること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、アロマター
ゼ阻害剤と４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項３６】
アロマターゼ阻害剤が、アナストラゾール、レトロゾール、及びエキセメスタン、又はそれらの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物より選択される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとアロマターゼ阻害剤が、それぞれ２５〜３５０：０．００５〜１００の比で提供される、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
約＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％若しくは≧９９％、又は実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される、請求項２８〜３７のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
ＨＰ−５５Ｓを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、タモキシフェンをさらに含んでなる、医薬品。
【請求項４０】
約＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％若しくは≧９９％、又は実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される、請求項３９に記載の医薬品。
【請求項４１】
患者において前立腺癌を治療する、及び／又は前立腺癌のリスクを低下させる方法であって、そのことの必要な患者へ、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体において４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含んでなり、抗エストロゲン及び／又はアロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる医薬製剤を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４２】
患者において前立腺癌を治療する、及び／又は前立腺癌のリスクを低下させる方法であって、そのことの必要な患者へ５〜１０００ｍｇの医薬用量の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを投与することを含んでなり、前記用量は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含み、前記医薬品は抗エストロゲン及び／又はアロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる、前記方法。
【請求項４３】
約＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％若しくは≧９９％、又は実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される、請求項４１又は４２に記載
の方法。
【請求項４４】
少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、又は９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非結晶型である、請求項１〜４３のいずれかに記載の医薬品、用量、使用、又は方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、抗エストロゲン又はアロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる、患者への投与用の医薬品に関する。１つの特別な態様において、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。本発明はまた、そのような製剤により提供される４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの１日医薬用量に関する。さらに、本発明は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのバイオアベイラビリティを高めるため；４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度における患者間変動性を低下させるため；又は、患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させるための、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとの固体分散体にあるそのような腸溶性ポリマーの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
非ステロイド性の抗アンドロゲンであるビカルタミドは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体であり、アストラゼネカ社の商標名、ＣＡＳＯＤＥＸＴＭにより知られている。ＥＰ−１００１７２は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（ＥＰ−１００１７２においては、４−シアノ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリンと命名されている）を実施例６の表に収載する第８番目の化合物として開示する。対応する構造を式Ｉに示す：
【０００３】
【化１】
2005514355.tif 000002
【０００４】
ビカルタミドは、前立腺癌と戦うために使用することができる。ビカルタミドの抗アンドロゲンとしての特性及び有用性は、B J A Furr et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 13-25 及び G J C Kolvenbag et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 70-79 に概説されている。４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、別個
のＲ及びＳ−鏡像異性形態で存在し得る。Ｒ−鏡像異性体は（−）異性体であり、in vivo で薬理学的に活性な化合物である。鏡像異性体のさらなる詳細については、Tucker and
Chesterton, J. Med. Chem. 31, pp 885-887 (1988) が参考になる。
【０００５】
ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの化学合成がＵＳ４６３６５０５に記載されていて、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。Ｒ−鏡像異性体は、キラル酸のジアステレオマーエステルの分別晶出又はクロマトグラフィー分離を使用する、ラセミ体からの鏡像異性体の分割又は鏡像異性体の前駆体の分割によって入手することができる。しかしながら、当業者には、鏡像異性体の製造についての定型技術を使用する、他の方法も明らかであろう。例えば、Ｒ−鏡像異性体は、単純な結晶化及びクロマトグラフィー分離によって製造してよい（例えば、Wilen and Lochmuller,「光学分割剤の表（Tables of Resolving Agents）」J. Chromatography, 113, 282-302 (1975) 及び E L Eliel,「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」、マクグローヒル（1962）を参照のこと）。別の方法は、カルボン酸前駆体、３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の、キラルアミンとのジアステレオマー塩の分別晶出による分割を伴う。上記に引用した Tucker and Chesterton の参考文献は、ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドからのＲ及びＳ−鏡像異性体のクロマトグラフィー分離を開示する。この方法は、ラセミ体のＲ−カンファノイルエステルのクロマトグラフィー分離と、そのＲ及びＳ−鏡像異性体への加水分解及び酸化を伴う。この開示は、本発明に使用の鏡像異性体を入手する方法の例示を提供するために、特別に参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
ビカルタミド（４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体）は、男性において前立腺癌と戦うために、慣用の経口錠剤型で（例えば、５０ｍｇ及び１５０ｍｇの１日単独療法の用量で）使用される。ビカルタミドの該患者に対するバイオアベイラビリティは、消化管における該薬物の溶解速度及び溶解性によってある程度決定され、それは消化管の粘膜を通過する吸収に影響を及ぼす。ビカルタミドのある系列の製剤についての相対バイオアベイラビリティは、ビカルタミドの投与からの経過時間に対する血漿ビカルタミド濃度のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することによって評価することができる。この薬物の溶解速度及び溶解度が最適値に及ばない（sub-optimal）結果として、慣用の錠剤型で投与されるビカルタミドのバイオアベイラビリティには高い度合いの患者間変動性が観察される。このことは、ある割合の患者において治療効力が最適値に及ばない場合がある。加えて、通常錠剤の投与後に達成可能な最大全身暴露は限定されており（１５０ｍｇを超える通常錠剤投与量でのような）、ビカルタミド生物学的利用能の著しい減少が存在する。
【０００７】
慣用のビカルタミドに比較して、該薬物のバイオアベイラビリティを高めること、及び／又はビカルタミドの血漿濃度における患者間変動性を低下させることによって、該薬物の吸収における患者間変動性の低下の結果として、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの治療ポテンシャルを拡げることは望ましいであろう。
【０００８】
こうした増加したバイオアベイラビリティは、慣用の製剤で見られるのと同じレベルのバイオアベイラビリティを達成するのに必要とされる４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの１日用量における低下を可能にするのに有用であり得る。
【０００９】
相対的により高いバイオアベイラビリティを達成することのあり得る利益はまた、慣用の製剤で現在治療されるものよりも進んだステージの前立腺癌へ治療を拡げることができることであろう。このことは、例えば４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを単独療法として（即ち、ＬＨＲＨ類似体療法や外科的去勢術と組み合わせずに）使用して、例えば転移性前立腺癌の患者を治療するのに有用であり得る。
【００１０】
別の利点として、ビカルタミドの吸収における患者間変動性の低下の結果として、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度における患者間変動性を低下させることも望ましいであろう。このことは、治療の予測可能性を高め、患者集団における治療の均一性を高めることになろう。
【００１１】
ＥＰ−０９８８８６３は、一般にほとんど溶けない薬物のバイオアベイラビリティを高める課題を取扱う。４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは特に取り上げられていない。開示された解決手段は、薬物及び非水溶性イオンポリマーの非水溶性複合体を含んでなる製剤を提供することである。特定の種類のポリマーが必要とされているわけではなく、ポリマーはカチオンでもアニオンでもよいが、約８０，０００Ｄより高い分子量と約５０℃以上のガラス転移温度を有さなければならない。
【００１２】
ＥＰ−１０２７８８６も、一般にほとんど溶けない薬物のバイオアベイラビリティを高める課題を取扱う。ここでも、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは特に取り上げられていない。開示された解決手段は、低溶解性の薬物とポリマーを含んでなる固体分散体製剤を提供することである。後者は、相対湿度５０％で測定するときに少なくとも１００℃のガラス転移温度を有する限りにおいて、多くの可能なポリマーのどれでもよい。使用からはっきりと除外されている腸溶性ポリマー（例、グレードＨＰ−５０ＴＭ、ＨＰ−５５ＴＭ、及びＨＰ−５５ＳＴＭを含む、ＨＰＭＣＰポリマー）もあり、これらのポリマーがいずれも相対湿度５０％での平衡時に十分な水分を吸収し、そのそれぞれのガラス転移温度が１００℃未満に落ちるためと説明されている。別の腸溶性ポリマーである、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）も、単独で使用するときには除外される。
【００１３】
さらに、ビカルタミドの単剤療法でのヒトへの投与は、血中に循環するテストステロンの量の増加を引き起こすことが観察されてきた。Blackledge et al, (Urology, 1996, 47, Suppl. 1A, pp 44-47) は、基準レベルの全テストステロン量がほぼ２倍になることを開示する。テストステロンのレベルにおいてこうした増加が起こるのは、十分量の抗アンドロゲンがＣＮＳへ接近し、視床下部のアンドロゲン受容体を遮断するときである。アンドロゲンのフィードバックの必然的な不足が視床下部によるＬＨＲＨの追加放出を引き起こし、今度はそれが下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出と精巣におけるテストステロンの産生を引き起こす。脂肪や他の組織中のアロマターゼ酵素は、増加した濃度のテストステロンのいくらかをエストラジオールへ変換し、これが血中エストロゲン濃度の増加をもたらす。このことについてのさらなる考察が C
Mahler et al, Clinical Pharmacokinetics, 1998, 34(5), pp 405-417 に提供されている。
【００１４】
不利な効果ももたらされる。即ち、循環エストロゲンのレベルの増加は、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下の副作用の１以上を引き起こす場合がある。女性化乳房に関する考察は、C J Tyrrell, Prostate Cancer and Prostatic Disease
s, 1999, 2(4): pp 167-171 に見出すことができる。
【００１５】
慣用のビカルタミド療法に比べて、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用の低下を伴い、好ましくはまた、以下の目的の少なくとも１つを達成する、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含んでなる医薬品又は製剤を提供することはさらに望ましいであろう。
【００１６】
１つの目的は、ビカルタミドの治療ポテンシャルを高めることによって、慣用のビカルタミド（４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体）の製剤を改善することである。
【００１７】
別の目的は、高められた保存安定性を有する４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド製剤を提供することである。
【００１８】
発明の要約
本発明は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体において４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、抗エストロゲン及び／又はアロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる、患者へ粘膜投与するための医薬品を提供することによって上記の目的を達成する。１つの態様において、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。こうした腸溶性ポリマーの１つ又は混合物を使用することができると考慮される。
【００１９】
本発明はまた、患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させるために患者へ投与可能な４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの医薬用量を提供し、ここで該用量は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体において２５〜６００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、該用量は、抗エストロゲン又はアロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる。１つの態様において、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。さらなる態様において、用量範囲は、１０〜１０００ｍｇのビカルタミドである。
【００２０】
本発明のさらなる側面は、患者において前立腺癌を治療すること、及び／又はそのリスクを低下させること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される医薬品の製造における、抗エストロゲン又はアロマターゼ阻害剤と４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関し、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散
体にあり、そして場合により、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、Ｒ−鏡像異性体の形態で提供される。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明者は、上記の目的の少なくとも１つを達成するための可能な手段として、固体分散体製剤を検討することを選択した。
【００２２】
先行技術は、薬物全般のバイオアベイラビリティを高めるために、固体分散体への可能なごく広い範囲のポリマーを教示する。今回、本発明者は、驚くべきことに、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを、特に３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体において製剤化することによって、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの治療ポテンシャルを高めることができることを見出した。非限定的な実施例として、以下のセクションは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの治療ポテンシャルのこうした増加が、他のポリマーでは達成されないことを明示する。
【００２３】
慣用的に、様々な材料が、医薬錠剤、カプセル剤、及び顆粒剤をコートして、錠剤へ圧縮することや、又はカプセル剤を充填することに使用されてきた。６０より多い腸溶性コーティング材料について概説する、Schroeter, L C.「錠剤、カプセル剤、及び丸剤のコーティング（Coating of Tablets, Capsules and Pills）」レミントン製薬科学、第１３版、１９６５年、６０４頁が参考になる。これらには、腸管における侵食に依存するコーティング材料（例、カルナウバ蝋、ステアリン酸、及びパラフィン）と、胃液の破壊作用に抵抗して腸管において崩壊するように設計された腸溶性ポリマーが含まれる。このように、腸溶性ポリマーは、定義上、ｐＨ感受性で、イオン化可能な酸基を有する。酸基は、水中では非イオン化状態にあり、故に、ほとんど溶けない。イオン化と、それによる溶解度の増加は腸管において起こるので、このポリマーは胃液の低ｐＨ環境（ｐＨ１〜３．５）において実質的に溶けないが、腸液のｐＨでは速やかに溶けるので、この剤形が十二指腸へ中身を空けると、ｐＨの劇的な変化が生じ、酸基のイオン化と溶解性の増加をもたらす。本発明に使用する特別な腸溶性ポリマーは、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーである。１つの実施例において、この範囲の下限は、３．５、４、又は５である。１つの実施例において、この範囲の上限は、５又は５．５である。
【００２４】
当業者が知っているように、ヘンダーソン・ハッセルベルヒの式を使用して、以下の等式に従ってｐＫａを決定することができる：
ｐＫａ＝ｐＨ−ｌｏｇ（非イオン化ポリマーの濃度／イオン化ポリマーの濃度）
このｐＫａ未満の２つのｐＨ単位では、酸基の約１％のみがイオン化し、ポリマーは胃液においてほとんど溶けないであろう。ｐＨが高まるにつれて、イオン化した酸基の割合が増加し、ｐＨが２つの単位によるｐＫａを超えるとき、イオン化した基の割合はほぼ１００％となり、ポリマーは腸において溶けることになる。
【００２５】
１つの態様において、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート−メタクリル酸共重合体、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、及びセルロースアセテートイソフタレートより選択される。
【００２６】
用語「ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマー」又はＨＰＭＣＰの使用は、同一の基本構造特性を共有するポリマーの群を分類するために当業者に知られていて、ヒプロメロースフタレート；メチルヒドロキシプロピルセルロースフタレート；セルロース、１，２−ベンゼンジカルボン酸水素、２−ヒドロキシプロピルメチル；並びに市販のポリマー、ＨＰ−５５ＴＭ、ＨＰ−５５ＳＴＭ、及びＨＰ−５０ＴＭ（信越化学工業株式会社、日本、又は指定流通業者より入手可能）のようなポリマーが含まれる。
【００２７】
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーは、２０ｋＤａ〜２００ｋＤａ、例えば８０ｋＤａ〜１３０ｋＤａの分子量（Ｍｗ）を有する。１つの態様において、このＭｗは、１５０ｋＤａ未満、又は１００ｋＤａ未満である。ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、及びＨＰ−５５Ｓは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーの例である。ＨＰ−５５は、８４ｋＤａのＭｗを有する。ＨＰ−５５Ｓは、１３２ｋＤａのＭｗを有する。ＨＰ−５０は、７８ｋＤａのＭｗを有する。ＨＰ−５５とＨＰ−５５ＳがｐＨ≧５．５で溶けるのに対し、ＨＰ−５０はｐＨ≧５で溶ける。１つの態様において、ビカルタミドは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、及びＨＰ−５５Ｓより選択される少なくとも１つのポリマーとの固体分散体にある。このように、これらＨＰＭＣＰポリマーの２以上の混合物を使用することができると考慮される。
【００２８】
ＨＰＭＣＡＳ（商標名：ＡＱＯＡＴ，信越化学工業株式会社、日本、又は指定流通業者より入手可能）は、以下のグレードで入手可能である：ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、及びＡＳ−ＨＧ。ＡＳ−ＬグレードはｐＨ≧５．５で溶け、ＡＳ−ＭグレードはｐＨ≧６．０で溶け、ＡＳ−ＨグレードはｐＨ≧６．５で溶ける。１つの態様において、ビカルタミドは、ＨＰＭＣＡＳグレード、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、ＡＳ−Ｈより選択される少なくとも１つのポリマーとの固体分散体にある。このように、これらＨＰＭＣＡＳポリマーの２以上の混合物を使用することができると考慮される。
【００２９】
メタクリル酸共重合体は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルの完全に重合化した共重合体である。グレードＡ（商品名：ＥＵＤＲＡＧＩＴＴＭ  Ｌ１００，ローム・ファルマ又は指定流通業者より入手可能）とグレードＢ（商品名：ＥＵＤＲＡＧＩＴＴＭ  Ｓ１００）が入手可能である。グレードは、フリーカルボキシル基のエステル基に対する比率で異なり、故に、溶解性プロフィールが異なる。Ａ型は約１：１の比を有して、ｐＨ≧６で溶ける。Ｂ型は約１：２の比を有して、ｐＨ≧７で溶ける。別のグレード（ＥＵＤＲＡＧＩＴＴＭ  Ｌ３０  Ｄ−５５）は、ｐＨ≧５．５で溶ける。１つの態様において、ビカルタミドは、少なくとも１つのメタクリル酸共重合体との固体分散体にある。このように、これらポリマー（例、グレードＡ及びＢ）の２以上の混合物を使用することができると考慮される。
【００３０】
ＰＶＡＰはｐＨ≧５で溶け、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社又は指定流通業者より入手可能である。
ＣＡＰ（ＦＭＣコーポレーションより、粉末化製品、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣＴＭの一部として入手可能）は、ｐＨ≧６．５で可溶化する。
ＣＡＴは、イーストマン・ファインケミカルズ、チューリヒ、スイスより入手可能である。
【００３１】
用語「固体分散体」は、当該技術分野でよく知られた用語であり、１以上の有効成分が不活性の担体若しくはマトリックスに固体状態で分散していることを意味し、典型的には、しかし絶対ではないが、慣用の溶解（溶融）、溶媒、又は溶解−溶媒の方法によって調製される。この種のアプローチを記載するためにも使用される用語は、固溶体、共蒸発物、及び共沈物である（W. L. Chiou and S. Riegelman,「固体分散系の応用（Applications of Solid Dispersion Systems）」, J, Pharm. Sci. 60: 1281-1302, 1971）。１つの態様において、この分散体は、溶解押出しにより製造される。
【００３２】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド：腸溶性ポリマーの好ましい重量比は、１：０．２５〜１：１０である。より好ましくは、この範囲の下限は、１：０．５、１：０．７５、又は１：１である。好ましくは、この範囲の上限は、１：＜３、１：３、又は１：５である。比の範囲の例は、１：１〜１：３、又は１：０．２５〜１：＜３である。
【００３３】
本発明の１つの側面は、患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させるために患者へ投与可能な２５〜６００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの１日医薬用量を提供し、ここで該用量は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体において４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含み、そして場合により、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。好ましくは、該用量は、１０００、５００、４５０、４００、３００、２００、１５０、１２５、１００、７５、５０ｍｇ、又は２５ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの上限を含む。１つの態様において、該用量は、４５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む。この１日、１日１回の用量は、好ましくは、単一単位の形式、例えば錠剤又はカプセル剤で提供される。しかしながら、多用量単位（例、１、２、３、等）も含まれる。
【００３４】
本製剤若しくは用量には追加の賦形剤を含めてよい。例えば、本製剤若しくは用量は、１以上の充填剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は滑沢剤を含む場合がある。
好適な充填剤には、例えば、乳糖、糖、デンプン、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトール、無機塩、セルロース誘導体（例、微結晶性セルロース、セルロース）、硫酸カルシウム、キシリトール、及びラクチトールが含まれる。
【００３５】
好適な結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドン、乳糖、デンプン、修飾デンプン、糖、アカシアゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、ペクチン、ロウ結合剤、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【００３６】
好適な崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
【００３７】
好適な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、及びステアリルフマル酸ナトリウムが含まれる。
【００３８】
加えてよい追加の慣用の賦形剤には、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、シリカフローコンディショナー、抗吸着剤、又は滑り剤（glidants）が含まれる。
使用することができる他の好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び追加の賦形剤は、「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」第３版；「工業用製剤の理論と実践（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）」第３版、１９８６年；「医薬剤形（Pharmaceutical Dosage Forms）」１９９８年；「現代の製剤学（Modern Pharmaceutics）」第３版、１９９５年；「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第２０版、２０００年に記載されている。
【００３９】
好ましくは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、固体分散体の１〜８０重量％の量で存在し、そして好ましくは、１〜５０重量％（より好ましくは、２〜２５％、又は２〜１５％）で存在する。
【００４０】
好ましくは、１以上の充填剤が、本製剤若しくは用量の１〜７０重量％の量で存在する。
好ましくは、１以上の結合剤が、本製剤若しくは用量の２〜４０重量％の量で存在する。
好ましくは、１以上の崩壊剤が、本製剤若しくは用量の０．５〜２５重量％、そして特に４〜１０重量％の量で存在する。
【００４１】
特別な賦形剤は、結合剤と充填剤の両方として作用するか、又は結合剤、充填剤、及び崩壊剤として作用する場合があると理解される。典型的には、充填剤、結合剤、及び崩壊剤の合わせた量は、例えば、本製剤若しくは用量の１〜９０重量％を含む。
【００４２】
好ましくは、１以上の滑沢剤が、本製剤若しくは用量の０．２５〜５重量％、そして特に１〜２重量％の量で存在する。
好ましくは、１以上の湿潤剤が、固体分散体の０．１〜５重量％（より好ましくは、１〜２％）の量で固体分散体に存在する。湿潤剤が存在すると、本発明で達成される治療ポテンシャルの増加のさらなる亢進が提供される。好適な湿潤剤の例には、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）；ドクサートナトリウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート２０、４０、６０、及び８０；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０ＴＭ；及びポロキサマーが含まれる。
【００４３】
固体分散体を調製する方法は当該技術分野で知られていて、典型的には、薬物とポリマーを共通の溶媒に溶かす工程とその溶媒を蒸発させる工程を含む。溶媒は、使用されるポリマーと調製法に従って、定型的に選択してよい。溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル／ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、アセトン／水、アセトン／エタノール、ジクロロメタン／エタノール、又はエタノール／水である。ＨＰ−５０では、例えば、最後の４つの溶媒を使用することができる。ＨＰＭＣＡＳでは、例えば、アセトン、メ
タノール、エタノール／水、及び塩化メチレン／エタノールを使用することができる。メタクリル酸共重合体では、イソプロピルアルコールを使用することができる。ポリビニルアセテートフタレートでは、例えば、メタノール、エタノール、アセトン／メタノール、アセトン／エタノール、及びメタノール／塩化メチレンを使用することができる。ＣＡＰでは、例えば、エーテル／アルコール、ケトン（例、アセトン）、エステル、及び環状エーテルを使用することができる。溶媒を蒸発させる方法には、回転蒸発、スプレー乾燥、凍結乾燥、及び薄膜蒸発が含まれる。溶媒制御沈殿、ｐＨ制御沈殿、スプレー凍結、溶解押出し、及び超臨界流体技術のような他の技術も使用してよい。
【００４４】
固体分散体へ言及するときに、ある割合の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが使用するポリマーの内部に溶け得るという可能性は排除されないので、正確な比率は、あるとすれば、選択する特別な腸溶性ポリマーに依存するものである。
【００４５】
本発明の製剤において、少なくともいくらかの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、腸溶性ポリマーとの固体分散体において非結晶型で存在する場合がある。４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを非結晶型で提供することが追加的に有利であるのは、それにより４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの溶解性と溶解速度がさらに高まり、それにより本発明で達成される治療ポテンシャルの増加が亢進されるからである。薬物が非結晶型で存在しているかどうかは、慣用の熱分析又はＸ線回折法によって決定することができる。１つの態様において、製剤中の少なくとも２５％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非結晶型で存在する。より好ましくは、この量は、少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％、又は９９％である。最も好ましい態様は、製剤中の１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非結晶型で存在する場合である。この非結晶型は、ビカルタミド薬物全体へ適用されるので、非結晶薬物の比率は、Ｓ−鏡像異性体でもＲ−鏡像異性体でも、またその両方でもよい。
【００４６】
本製剤及び用量は、好ましくは粘膜へ投与可能である、即ち、粘膜を通過する吸収のために粘膜へ投与可能である。この目的のために、好適な投与経路には、吸入による投与、並びに経口、鼻腔内、及び直腸投与が含まれる。経口投与が特に好ましい。当業者は、投与経路に従って、錠剤又は他の製剤の形態を選択することができる。
【００４７】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、この化合物がアンドロゲン活性を患者において遮断するので、抗アンドロゲン効果を提供するのに有用である。抗アンドロゲン効果は、癌、例えば前立腺癌を治療するのに有用である。特別な例は、進行性前立腺癌と初期前立腺癌である。抗アンドロゲン効果は、患者における前立腺癌の発生又は再発（例えば、患者を治癒させることを目的とした前立腺切除術又は放射線療法の後で）のリスクを低下させるために、予防に有用であり得る。このことは、前立腺癌へ遺伝的に素因がある男性において特に有用であろう。例えば、家族歴の評価や前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のような特別な血液タンパク質の経時的な測定によって、前立腺癌に罹るリスクに従って患者を分類する、慣用の方法が利用可能である。抗アンドロゲン効果の
他の使用は、前立腺の非悪性疾患（例、良性前立腺過形成又は肥大症）、精巣中毒症、多毛症、及び瘡の治療である。これらの状態は、前立腺癌とともに、本明細書において前立腺障害と呼ぶことにする。
【００４８】
患者は、ヒトの男性、例えば成人であり得るが、他の哺乳動物の治療も考慮される。
本製剤若しくは用量の１つの態様において、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％、又は≧９９％、又はそのくらいの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。好ましい態様において、１００％又は実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。「実質的に１００％」は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが純粋なＲ−鏡像異性体として提供されるか、又は微量（＜１％）のＳ−鏡像異性体が存在することを意味する。以下の実験の部で示すように、本発明においてＲ−鏡像異性体が優勢であることは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド製剤に良好な保存安定性と亢進した治療ポテンシャルをもたらす。
【００４９】
慣用のビカルタミド医薬品に比べて副作用が低下している、ビカルタミドを含んでなる医薬品を提供するという目的を達成するために、本発明は、患者へ投与用の医薬品を提供し、該製剤は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、該製剤は、抗エストロゲン（例、タモキシフェン又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、例えばクエン酸タモキシフェン）をさらに含んでなる。こうした腸溶性ポリマーの１つ又は混合物を使用することができると考慮される。好適な固体分散体のさらなる詳細は、上記の一般的な記述において示される（但し、本側面は、Ｒ−鏡像異性体の形態で提供される、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドという薬物比の使用に限定されない）。
【００５０】
抗エストロゲンは、エストロゲン活性を予防する。抗エストロゲン効果は、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下、悪心、嘔吐、疲労、及び下痢より選択される副作用を治療する、及び／又は予防するのに有用である。こうした副作用は、抗アンドロゲンの単独療法使用で観察されてきた。好ましくは、副作用は、女性化乳房及び胸部圧痛の一方又は両方である。
【００５１】
抗エストロゲンであるタモキシフェンは、アストラゼネカ社の商品名、ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭにより知られている。タモキシフェンは、１−（ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジフェニルブト−１−エンのトランス異性体であり、これはＵＳ−４，５３６，５１６に開示されている。別名は、（Ｚ）−２−［ｐ−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エチルジメチルアミンである。対応する構造を式Ｉに示す：
【００５２】
【化２】
2005514355.tif 000003
【００５３】
好ましくは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドと抗エストロゲンは、それぞれ、２５〜３５０（好ましくは、この範囲の下限は５０である；好ましくは、この範囲の上限は３００、１５０、又は５０である；この範囲において好適な値は、１５０又は５０である）：０．５〜１００（好ましくは、この範囲の下限は１、２．５、又は５である；好ましくは、この範囲の上限は４０、２０、又は１０である；この範囲において好適な値は、２．５、５、７．５、８、９、１０、１５、又は２０である）の比において提供される。
【００５４】
本発明はまた、患者へ粘膜投与用の医薬品を提供し、該製剤は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含んでなり、該製剤は、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタン、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物）をさらに含んでなる。こうした腸溶性ポリマーの１つ又は混合物を使用することができると考慮される。好適な固体分散体のさらなる詳細は、上記の一般的な記述において示される。１つの態様において、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。
【００５５】
アロマターゼ阻害剤は、アロマターゼ酵素によるテストステロンのエストラジオールへの変換を阻害する。アロマターゼ阻害剤は、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下、悪心、嘔吐、疲労、及び下痢より選択される副作用を治療する、及び／又は予防するのに有用である。こうした副作用は、抗アンドロゲンの単独療法使用で観察されてきた。好ましくは、副作用は、女性化乳房及び胸部圧痛の一方又は両方である。
【００５６】
アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールは、アストラゼネカ社の商品名、ＡＲＩＭＩＤＥＸＴＭにより知られている。アナストロゾールは、２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ジ（２−メチル−プロピオニトリル）として知られ、ＵＳ再発行、第３６，６１７号に開示されている。別名は、２，２’−ジメチル−２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ビス（プロピオノニトリル）である。対応する構造を式ＩＩに示す：
【００５７】
【化３】
2005514355.tif 000004
【００５８】
アロマターゼ阻害剤であるレトロゾールは、商品名、ＦＥＭＡＲＡＴＭにより知られている。レトロゾールは、４，４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）−ビスベンゾニトリル；１−［ビス（４−シアノフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール；及び、４−［１−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリルの別名により知られる。レトロゾールは、ＵＳ４，９７８，６７２に開示されている。対応する構造を式ＩＩＩに示す：
【００５９】
【化４】
2005514355.tif 000005
【００６０】
アロマターゼ阻害剤であるエキセメスタンは、商品名、ＡＲＯＭＡＳＩＮＴＭにより知られ、ファルマシア・アップジョンにより販売されている。エキセメスタンは、６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの別名により知られる。さらに参考になるのは、ＵＳ−４，８０８，６１６とＵＳ−４，９０４，６５０である。
【００６１】
好ましくは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとアロマターゼ阻害剤は、それぞれ、２５〜３５０（好ましくは、この範囲の下限は５０である；好ましくは、この範囲の上限は３００、１５０、又は５０である；この範囲において好適な値は、１５０，８０、又は５０である）：０．００５〜１００（好ましくは、この範囲の下限は０．０５、又は０．５である；好ましくは、この範囲の上限は５０、１０、又は１である；最も好ましい範囲は、０．５〜１である；この範囲において好適な値は１である）の比において提供される。
【００６２】
本発明はまた、患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させるために患者へ投与可能な２５〜６００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフル
オロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの医薬用量を提供し、ここで該用量は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体において４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、該用量は、抗エストロゲンをさらに含んでなる。
【００６３】
好適な医薬用量は、０．５〜２００ｍｇの抗エストロゲンを有する。好ましくは、この範囲の下限は、１、５、１０、１５、又は２０ｍｇであり；好ましくは、この範囲の上限は、８０、６０、４０、２０、又は１０ｍｇであり；この範囲において好適な値は、１０又は２０ｍｇである。本用量若しくは方式は、２５〜６００ｍｇの化合物、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する。好ましくは、この範囲の下限は２５ｍｇであり；好ましくは、この範囲の上限は、３００、１５０、又は５０ｍｇであり；この範囲において好適な値は、１５０又は５０ｍｇである。１つの例において、用量は、１５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１、２．５、５、７．５、８、９、１０、１５、又は２０ｍｇの抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン）である。
【００６４】
さらに、本発明は、患者において前立腺癌を治療する、及び／又はそのリスクを低下させるために患者へ投与可能な２５〜６００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの医薬用量を提供し、ここで該用量は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体において４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、該用量は、アロマターゼ阻害剤をさらに含んでなる。
【００６５】
好適な医薬用量は、０．００５〜２００ｍｇのアロマターゼ阻害剤を有する。好ましくは、この範囲の下限は、０．０５又は０．５ｍｇであり；好ましくは、この範囲の上限は、５０、１０、又は１ｍｇであり；最も好ましい範囲は、０．５〜１ｍｇであり；この範囲において好適な値は、１ｍｇである。本用量若しくは方式は、２５〜６００ｍｇの化合物、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する。好ましくは、この範囲の下限は２５ｍｇであり；好ましくは、この範囲の上限は、３００、１５０、又は５０ｍｇであり；この範囲において好適な値は、１５０又は５０ｍｇである。１つの例において、用量は、１５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物と、０．１、０．２５、０．５、又は１ｍｇのアロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール）である。
【００６６】
抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤と４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、好ましくは、毎日投与される。別の可能な方式は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを１日おきに投薬して、抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤も（同じか又は異なる）１日おきに投薬することであろう。この目
的のために、医薬品には投与説明書を含めてよい。好ましくは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、３、４、５、６、又は７日おきに投与され、抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤も、３、４、５、６、又は７日おきに（例えば、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドと同じ日に）投与される。
【００６７】
本発明のさらなる側面は、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防すること、並びに、
（ａ）４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者におけるバイオアベイラビリティを高めること；又は
（ｂ）患者において前立腺癌を治療すること、及び／又はそのリスクを低下させることのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、抗エストロゲンと４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００６８】
患者は、ヒトの男性、例えば成人であり得るが、他の哺乳動物（ラットを除く）の治療も考慮される。
副作用を「治療すること」は、副作用の重症度を低下させること、又はすでに患者が体験している副作用を消失させることを意味する。副作用を「予防すること」は、副作用の発生の増加又は重症度を抑制することを意味する。
【００６９】
さらに、本発明は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者における血漿濃度の患者間変動性を低下させること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、抗エストロゲンと４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００７０】
さらに、本発明は、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防すること、並びに、
（ａ）４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者におけるバイオアベイラビリティを高めること；又は
（ｂ）患者において前立腺癌を治療すること、及び／又はそのリスクを低下させることのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、アロマターゼ阻害剤と４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ
−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００７１】
さらに、本発明は、慣用のビカルタミド医薬品に比べて、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者における血漿濃度の患者間変動性を低下させること、及び、女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される少なくとも１つの副作用を治療すること及び／又は予防することのために患者へ同時若しくは逐次投与される、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体にある医薬品の製造における、アロマターゼ阻害剤と４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００７２】
用語「製品」は、固体分散体製剤及び抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤の組合せ（例えば、固体分散体と抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤の両方を含有するカプセル剤若しくは錠剤として提供される）、又は個別量の固体分散体及び抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤を含んでなるキット（例えば、クエン酸タモキシフェン錠剤のセットと固体分散体の錠剤の個別セット）のいずれかを意味すると企図される。組合せが同時投与用であるのに対し、後者の製品は、薬剤の患者への同時若しくは逐次（即ち、一時的に間隔があく）投与のために使用することができる。各薬剤の吸収速度、代謝、及び排出速度のような要因が、腫瘍部位におけるその存在に影響を及ぼす。こうした要因は、有益な効果を得るために２つの薬剤の同時投与が必要とされる医学的状態の治療を熟慮する臨床医により定型的に考慮され、その通常の技量の範囲内に十分ある。
【００７３】
１つの態様において、抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとの固体分散体において提供される。この態様の産生には、抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤、当該ポリマー、及び４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含んでなる溶液の生成と、後続のスプレー乾燥（又は、溶媒を除去することについて上記に記載される他の方法）が伴う。
【００７４】
別の態様においては、当該ポリマー及び４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの固体分散体を産生してから、抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤と混合する。当業者が定型的に考慮することは、抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤の粒子径、粒子径分布、粒子形態、及び粉体フロー特性であろう。抗エストロゲン／アロマターゼ阻害剤は、摩砕や定序混合（ordered mixing）のような慣用の混合法を使用して固体分散体と混合し、要求される含量均一性を達成することができる。これらの定型的な考慮のさらなる詳細については、「医薬品、剤形設計の科学（Pharmaceuticals, The science
of dosage form design）」、M E Aulton 監修（１９８８年）に示される。
【００７５】
上記のように、本発明による医薬品及び用量の１つの態様において、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。この態様において、好ましくは、約＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％若しくは≧９９％、又は実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で
提供される。
【００７６】
別の態様において、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体が使用される。
【００７７】
本発明の別の側面によれば、患者において４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度における患者間変動性が低下した、及び／又は４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのバイオアベイラビリティが増加した、及び／又は女性化乳房、胸部圧痛、ほてり、インポテンス、リビドー低下より選択される副作用が患者において低下した、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含んでなる医薬製剤を調製する方法が提供され、該方法は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとの固体分散体を生成することを含んでなり、該製剤は、抗エストロゲンをさらに含んでなる。１つの特別な態様において、抗エストロゲンはタモキシフェンであり、さらなる態様においては、５０％より多くの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ−鏡像異性体の形態で提供される。さらなる態様において、３０％より多くの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非結晶型である。
【００７８】
これら側面の増加したバイオアベイラビリティ、高められた保存安定性、及び低下した患者間変動性のそれぞれは、生物学的に同等な同一用量の慣用ビカルタミド製剤にいずれも比較したものである。
【００７９】
本製品及び用量は、経口使用に（例えば、錠剤、カプセル剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、乳剤、又は分散可能な散剤若しくは顆粒剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として；例えば、経皮パッチの内部で使用のために）、非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は血管内投薬用の、無菌の水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として）、又は直腸投薬用の坐剤として適した形態であってよい。好ましくは、経口投与に適した形態が、例えば錠剤又はカプセル剤として使用される。
【００８０】
本製品及び用量はまた、当該技術分野でよく知られている慣用の製剤的に許容される希釈剤若しくは担体を使用してよい。錠製剤に適した製剤的に許容される希釈剤若しくは担体には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸のような造粒及び崩壊剤；ポリビニルピロリドン、ゼラチン、又はデンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような保存剤、シリカフローコンディショナー、抗吸着剤若しくは滑り剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠製剤は、有効成分の崩壊とその後の胃腸間内部での吸収を修飾するために、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆しなくても被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られた慣用のコーティング剤と手順を使用する。
【００８１】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと有効成分が混合している硬ゼラチンカプセル剤の形態でも、又は、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分が混合している軟ゼラチンカプセル剤の形態でもよい。
【００８２】
実験
Ａ：比較実施例
以下の実施例は本発明によらないが、本発明による実施例（以下のセクションＢを参照のこと）の解釈に適したコンテクストを提供するために含まれる。
【００８３】
様々な固体分散体製剤の in vitro 評価
本発明者は、ｐＫａを３〜６の範囲に有する代表的な腸溶性ポリマー（この事例では、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００、及びＨＰＭＣＡＳ  ＡＱＯＡＴ  ＬＧ）とビカルタミド（ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）の固体分散体を製剤化し、これらを、慣用のビカルタミド錠製剤に対して、また、（ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓを代表的な腸溶性ポリマーとして使用して）いくつかの異なる非腸溶性ポリマー（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＬＡ：ＰＥＧ［２ｋＤａ：２ｋＤａ］（ポリラクチド：メトキシポリエチレングリコール［２ｋＤａ：２ｋＤａ］）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴＴＭ６０６、及びＭＥＴＯＬＯＳＥ  ６０ＳＨ  ５０ｃｐ）をビカルタミドとともに使用する固体分散体に対して比較した。各製剤は、１：５の重量比のビカルタミド：ポリマーを有していた。これらの製剤について、in vitro 溶解試験を使用して、治療ポテンシャルの向上を評価した。
様々な重量比のビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓを有する固体分散体の性能も評価した。
【００８４】
固体分散体製剤の調製
１：５の重量比のビカルタミド：ポリマーを有する固体分散体を以下のように調製した。
０．５ｇのビカルタミドと２．５ｇのポリマーを２５０ｍｌの丸底フラスコへ直に秤量し、８０ｍｌのアセトン：ジクロロメタン（３：１）に溶かした。この溶媒をロータリーエバポレーターで、又はスプレー乾燥によって除去した。製剤を真空オーブン中に置き、高真空下に４０℃で２４時間乾燥させた。
この製剤をフラスコより回収し、Ｆｒｉｔｓｃｈミルを使用して乾燥粉砕した。次いで、この製剤を高真空下に４０℃でさらに２４時間乾燥させた。
１：５以外の比を有する製剤を製造するには、この方法における重量及び容量が上記のものに比例するように調整すべきである。
【００８５】
in vitro 溶解試験
（ａ）「腸溶性ポリマーとの固体分散体」対「非腸溶性ポリマーとの固体分散体」
製剤を硬ゼラチンカプセルへ秤量し（５０ｍｇの薬物に等しい）、９００ｍｌの媒体［０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム、又はｐＨ６．５緩衝液のいずれか］に３７℃で１時間（パドル速度：７５ｒｐｍ）溶かした。次いで、プラスチックシリンジで５ｍｌの試料を５、１０、２０、３０、４５、及び６０分の時点で取り出した。各試料を周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）してから、以下の条件を使用するＨＰＬＣにより分析した：
溶出液：      ５８％  ＡＣＮ／４２％  水／０．２％  ギ酸
カラム：      １５ｃｍ  Ｌｕｎａ  ５μｍ，３ｍｍ  内径カラム（ガード付き）
検出波長：    ２７０ｎｍ
流速：        １ｍｌ／分
温度：        周囲温度
注入量：      １０μｌ
保持時間：    約２分
【００８６】
図１及び２は、様々な固体分散体について実施した in vitro 溶解試験の結果を示す。図１に示すように、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００、及びＨＰＭＣＡＳ  ＡＱＯＡＴ  ＬＧ固体分散体では１００％のビカルタミド溶解が達成され、過飽和が６０分の試験にわたり維持された（即ち、薬物の沈殿を観察しなかった）が、これは慣用の錠剤に優る顕著な改善である。これを、慣用の錠製剤に優る改善を示さなかった、ＰＬＧ：ＰＥＧ固体分散体についての結果（図２）に対して比較すること。ＰＥＧ４０００固体分散体はまた、腸溶性ポリマーを使用する製剤にもかなり劣っていた（図２）。前者は、ほんの４０％強のビカルタミド溶解しか達成しなかった。さらに、図２を参照すると、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ６０ＳＨ  ５０ｃｐとＨＰＭＣ  ＰＡＲＭＡＣＯＡＴ  ６０６との固体分散体は、約５８％と７０％のビカルタミド溶解しか達成しなかった。
【００８７】
（ｂ）様々な比のビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓとの固体分散体
１：１、１：２、１：３、１：４、及び１：５の重量比のビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓを用いて固体分散体を作製した。これらを in vitro 溶解試験において試験し、その結果を図３に提示する。慣用のビカルタミド錠製剤を比較用に含めた。
図３が示すように、ＨＰ−５５Ｓを含んでなるすべての製剤で、１００％のビカルタミドの溶解が達成され、過飽和が６０分の試験にわたり維持された。これらの結果は、慣用の製剤で達成される結果に優っていた。
【００８８】
in vivo 評価
絶食したイヌへビカルタミドの経口用量を投与した（４５０ｍｇの薬物に同等）（ｎ＝６）。投薬した製剤は、慣用のＣＡＳＯＤＥＸＴＭ錠と１：３［ビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓ］固体分散体であった。固体分散体は先の記載のように調製したが、回転蒸発ではなく、スプレー乾燥により溶媒を除去した。それぞれの経口投薬に２０ｍｌの水を続けた。血液試料を、投薬前と投薬から１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３０、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８時間後に採取した。この試料を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を普通の血液管へ取り、分析まで−２０℃で保存した。好適な抽出法を使用することに続くＬＣ−ＭＳにより試料を分析した。
【００８９】
薬物動態パラメータの要約
【００９０】
【表１】
2005514355.tif 000006
【００９１】
上記のデータは、図４とともに、ビカルタミドのバイオアベイラビリティが腸溶性ＨＰ−５５Ｓを使用する固体分散体でより高いことを示す。事実、ＡＵＣ測定は、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体に関して、慣用の錠製剤のほぼ３倍の数字を示す。さらに、ＨＰ−５５Ｓ固
体分散体のＣｍａｘは、慣用の錠製剤のほぼ３倍である。さらに、ビカルタミドの血漿レベルにおける被検者間変動性は、慣用の錠製剤よりもＨＳ−５５Ｓ固体分散体でより低い（変動性／全ＡＵＣについては、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体の３０９／１５０４μｇ／ｈ／ｍｌという数字を、慣用の錠製剤の４０５／５００μｇ／ｈ／ｍｌという数字に対して比較すること）。本発明による製剤は、慣用の錠製剤に優る同様の改善を示す。
【００９２】
本発明による実施例
Ｂ：Ｒ−鏡像異性体により提供される治療ポテンシャルの亢進
（ｉ）１：３の比で
重量比１：３のＲ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（１００％のＲ−鏡像異性体）：ＨＰ−５５Ｓ腸溶性ポリマーを有する固体分散体を作製した。製造は、スプレー乾燥法によった。第二の固体分散体もスプレー乾燥法により作製したが、この固体分散体は、重量比１：３のビカルタミド（すなわち、ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）：ＨＰ−５５Ｓを有した。
【００９３】
in vitro 溶解試験
本試験は、上記のプロトコールに従って実施した。図５は、２つの製剤と慣用の５０ｍｇビカルタミド錠製剤についての、時間に対する４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの累積放出率（％）の比較を示す。図５が示すように、１００％のＲ−鏡像異性体を有する本発明に記載の固体分散体は、慣用の製剤に比較して高い薬物放出を示した。この亢進は、ビカルタミド固体分散体により達成されるものに類似していた。
【００９４】
（ｉｉ）１：１の比で
薬物：ＨＰ−５５Ｓの比を両製剤について１：１へ変化させること以外は、パート（ｉ）のプロトコールに従った。
【００９５】
in vitro 溶解試験
本試験は、上記のプロトコールに従って実施した。図６は、１：１比の２つの製剤についての、時間に対する４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの累積放出率（％）の比較を示す。ここでも、両方の固体分散体製剤は、慣用の製剤に比較して高い薬物放出を表示した。実際、本発明による製剤は、１００％の薬物溶解を達成し、過飽和が６０分の試験にわたり維持された（即ち、薬物の沈殿を観察しなかった）。
【００９６】
Ｒ−鏡像異性体により提供される保存安定性の亢進
固体分散体製剤を上記のパートＢ（ｉ）のように調製した（即ち、１：３の比の薬物：ＨＰ−５５Ｓを有する）。
Ｘ線回折法（ＸＲＤ）を以下のように使用して、製剤の保存安定性を評価した。製剤を密封した琥珀色のガラスバイアルに入れ、以下の条件で保存した：４℃、２５℃／６０％ＲＨ、５０℃及び４０℃／７５％ＲＨ（ＲＨ：相対湿度）、３ヶ月間。３ヵ月後、試料を取り出し、ＸＲＤ（Ｘ線回折法）により解析し、結晶性の存在又は非存在を決定した。結果を以下の表に提示する。
【００９７】
【表２】
2005514355.tif 000007
【００９８】
この結果が示すように、本発明による製剤を上記の条件のいずれで保存しても、３ヵ月後に結晶性は検出されず、本製剤の優れた安定性を示唆した。しかしながら、ビカルタミド（Ｒ／Ｓ−）製剤では、結晶性の存在により示唆されるように、製剤はより安定でなかった。４０℃／７５％ＲＨで保存したＲ／Ｓ試料に結晶性が存在することは、３ヶ月の保存後に試験したときに、この製剤の溶解性能が低下したことに対応する。
【００９９】
Ｃ．組合せ製剤用の固体分散体の調製
１：３の薬物：ポリマー比について
１５０ｍｇビカルタミドの１０ｍｇタモキシフェン（１０ｍｇタモキシフェン＝１５．２ｍｇクエン酸タモキシフェン）に対する用量比で薬物量を計算した。
０．９０８ｇのビカルタミドと０．０９２ｇのクエン酸タモキシフェンを２５０ｍｌの丸底フラスコへ直に秤量した。次いで、３ｇのポリマーをこのフラスコへ加え、１２０ｍｌのアセトンに溶かした。この溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。製剤を真空オーブン中に置き、高真空下に４０℃で２４時間乾燥させた。
この製剤をフラスコより回収し、Ｆｒｉｔｓｃｈミル（３５０ｒｐｍ／１５分）を使用して乾燥粉砕した。次いで、この製剤を高真空下に４０℃でさらに２４時間乾燥させた。
他の比の重量及び容量は、上記の製剤に比例する。
【０１００】
混和物の調製
１５０ｍｇビカルタミドの１０ｍｇタモキシフェン（１０ｍｇタモキシフェン＝１５．２ｍｇクエン酸タモキシフェン）に対する用量比で薬物量を計算した。
１．８ｇの１：３ビカルタミド／ＨＰＭＣフタレート（ＨＰ−５５Ｓ）固体分散体と０
．０４５６０ｍｇのクエン酸タモキシフェンを乳棒及び乳鉢において一緒に混和した。
【０１０１】
ＰＨシフト試験
製剤を硬ゼラチンカプセル（５０ｍｇビカルタミドに同等）中へ秤量した。溶解をはじめる約１時間前に、９００ｍｌのＳＧＦ（模擬胃液、ｐＨ１．５）を３７℃へ平衡化した（パドル速度７５ｒｐｍ）。このカプセルを媒体へ加え、１時間後を０の時間点とした。試料を周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）してから、ＨＰＬＣにより分析した。直ちに１８ｍｌのＫＨ２ＰＯ４  ２．５Ｍ／１６．７２％  ＮａＯＨを各ポットへ加え、タイマーを再びスタートさせて後続１時間の溶解をｐＨ５．５で記録した。次いで、５、１５、３０、４５、及び６０分の時点で、プラスチックシリンジで５ｍｌの試料を取り出した。各試料を周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）してから、以下の条件を使用してＨＰＬＣにより分析した：
溶出液：      ５８％  ＡＣＮ／４２％  水／０．２％  ギ酸
カラム：      １５ｃｍ  Ｌｕｎａ  ５μｍ，３ｍｍ  内径カラム（ガード付き）
検出波長：    ２７０ｎｍ
流速：        １ｍｌ／分
温度：        周囲温度
注入量：      １０μｌ
保持時間：    タモキシフェン、約１分。ビカルタミド、約２分。
【０１０２】
図７及び８は、ビカルタミド／タモキシフェン固体分散体と１：３ビカルタミド／ＨＰ−５５Ｓ固体分散体及びタモキシフェン混和物について実施した in vitro 溶解試験の結果を示す。図７は、ビカルタミドの累積放出率（％）を示し、図８は、タモキシフェンの累積放出率（％）を示す。図７は、シフト後に、＞９０％のビカルタミド溶解が両製剤で達成されて、過飽和がｐＨ６．５での６０分の試験にわたり維持された（即ち、薬物の沈殿を観察しなかった）ことを示し、これは慣用の錠剤に優る顕著な改善である。図８は、シフト後に、約８０％のタモキシフェンが両製剤で溶解したことを示し、これは、上記の試験条件下でのクエン酸タモキシフェン単独での溶解で見られる量に等しい。
【０１０３】
Ｄ．製剤の結晶性評価
以下の試料を調製し、Ｘ線粉末解析法（ＸＲＰＤ）により分析した：
・Ａ−１：３の比の薬物：ＨＰ−５５Ｓの固体分散体。ビカルタミド及びクエン酸タモキシフェンの溶液より分散体を調製する。最終組成：最終分散体中ビカルタミド  ２２．６％、クエン酸タモキシフェン  ２．４％、ＨＰ−５５Ｓ  ７５％。
・Ｂ−クエン酸タモキシフェンと１：３のビカルタミド／ＨＰ−５５Ｓを含有する固体分散体を物理的に混和したもの。最終組成：ビカルタミド  ２４．４％、クエン酸タモキシフェン  ２．４％、ＨＰ−５５Ｓ  ７３．２％。
・Ｃ−クエン酸タモキシフェン（Ｈｅｕｍａｎｎより購入）
Ｘ線回折解析法は、例えば、Bunn, C. W. (1948),「化学結晶学（Chemical Crystallography）」、クラレンドン・プレス、ロンドン；又は Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974),「Ｘ線回折法（X-Ray Diffraction Procedures）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨークに見出し得る標準法に従って実施した。
【０１０４】
結果
ＸＲＰＤパターンを図９に示す。クエン酸タモキシフェン（試料Ｃ）が結晶性であったのに対し、両製剤（試料Ａ及びＢ）においてビカルタミドは非結晶性であったことがわかる。試料Ａ及びＢのＸＲＰＤパターンを精査すると、試料ＢのＸＲＰＤは２つの小さなピークがあり、それが試料ＡのＸＲＰＤには存在していないことが明らかになる。これらのピークは、最も強いクエン酸タモキシフェンのピークに相当し、その存在は、結晶性のクエン酸タモキシフェンが試料Ｂには検出されるが、試料Ａには検出されないことを示す。
【０１０５】
ビカルタミドは両製剤において非結晶性であると結論することができる。これら分散体におけるクエン酸タモキシフェンの検出限界は確定していないが、クエン酸タモキシフェンのビカルタミド／ＨＰ−５５Ｓ分散体との物理的な混合物が依然としていくらかの結晶性クエン酸タモキシフェンを含有するのに対し、両薬物のＨＰ−５５Ｓ中の分散体には検出可能な結晶性クエン酸タモキシフェンがないと言うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】腸溶性ポリマーを含んでなる様々な固体分散体製剤からのビカルタミド（即ち、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体）の溶解（９００ｍｌの媒体中５０ｍｇのビカルタミド）。  記号：  丸印−慣用のビカルタミド錠製剤  破線−ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ  菱形−ＥＵＤＲＡＧＩＴＴＭ  Ｌ１００  四角−ＨＰＭＣＡＳ  ＡＱＯＡＴＴＭ  ＬＧ
【図２】腸溶性若しくは非腸溶性ポリマーを含んでなる様々な固体分散体製剤からのビカルタミドの溶解（９００ｍｌの媒体中５０ｍｇのビカルタミド）。  記号：  菱形−ＨＰＭＣ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴＴＭ  ６０６  四角−ＭＥＴＯＬＯＳＥＴＭ  ６０ＳＨ  ５０ｃｐ  三角−ＰＥＧ４０００  Ｘ印−ＰＬＡ：ＰＥＧ［２ｋＤａ：２ｋＤａ］  破線−ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ  丸印−慣用のビカルタミド錠製剤
【図３】ビカルタミドとＨＰ−５５Ｓを様々な重量比で含んでなる固体分散体製剤からのビカルタミドの溶解（９００ｍｌの媒体中５０ｍｇのビカルタミド）。  記号：  以下の比は、ビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓの重量比に関する。  菱形−１：５  四角−１：４  三角−１：３  Ｘ印−１：２  丸印−１：１  破線−慣用のビカルタミド錠製剤
【図４】ビカルタミド製剤のイヌへの投与後の血漿プロフィール（ｎ＝６，４５０ｍｇのビカルタミド用量）。垂直バーは変動性を示す。  記号：  実線−重量比１：３のビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓの固体分散  破線−慣用のビカルタミド錠製剤
【図５】ビカルタミド（即ち、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体）と光学的に純粋なＲ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの固体分散体製剤からの溶解（９００ｍｌの媒体中５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド、１：３の薬物：ポリマー比）。  記号：  三角−慣用のビカルタミド錠製剤  菱形−ビカルタミド固体分散体  四角−Ｒ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド固体分散体
【図６】ビカルタミド（即ち、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体）と光学的に純粋なＲ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの固体分散体製剤からの溶解（９００ｍｌの媒体中５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド、薬物：ポリマー比  １：１）。  記号：  三角−慣用のビカルタミド錠製剤  菱形−ビカルタミド固体分散体  四角−Ｒ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド固体分散体
【図７】用量比１５０ｍｇ／１０ｍｇのビカルタミド／タモキシフェンの組合せ製剤−ｐＨシフト溶解；ビカルタミドの経時的な累積放出率（％）  記号：  菱形−ビカルタミド：タモキシフェン、ＨＰ−５５Ｓとの固体分散体；薬物：ポリマー比  １：３．  四角−タモキシフェンと混和した１：３  ビカルタミド／ＨＰ−５５Ｓ固体分散体
【図８】用量比１５０ｍｇ／１０ｍｇのビカルタミド／タモキシフェンの組合せ製剤−ｐＨシフト溶解；タモキシフェンの経時的な累積放出率（％）  記号：  菱形−ビカルタミド：タモキシフェン、ＨＰ−５５Ｓとの固体分散体；薬物：ポリマー比  １：３．  四角−タモキシフェンと混和した１：３  ビカルタミド／ＨＰ−５５Ｓ固体分散体  三角−クエン酸タモキシフェン
【図９】ビカルタミド／タモキシフェン／ＨＰ−５５Ｓ固体分散体（Ａ）、ビカルタミド／ＨＰ−５５Ｓ固体分散体と混和したタモキシフェン（Ｂ）、及びクエン酸タモキシフェンのみ（Ｃ）の試料のＸＲＰＤ解析。結晶含量を決定する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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