(57)【要約】本発明は、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の被覆顆粒、その調製方法、及びアリルアミンまたはベンジルアミン−抗真菌剤の被覆顆粒を含む口内分散性錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの顆粒であって、被覆されており、以下のもの：
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の微結晶、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つ；
−  エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースポリマー、不溶性アクリラートアンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリラート若しくはポリメタクリルコポリマー等のアクリルポリマー；ポビドン、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物から成る群から選択される少なくとも一つのバインダー；
−  任意に、セルロース誘導体、マイクロクリスタリンセルロース、デンプン、ラクトース、マンニトール等のポリオールを含む群から選択される希釈剤、及び／または微粉化または非微粉化タルクを含む群から選択される静電気防止剤、及び／またはコロイド状シリカ及び沈降シリカから成る群から選択される浸透化剤
を含むことを特徴とする顆粒。
【請求項２】
前記アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤が、ブテナフィン、ナフチフィン及び好ましくはテルビナフィンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％が、１２５から３５５μｍの間の範囲の粒径を有し、１５％未満が、９０μｍ未満の粒径を有する粒度分布を与えることを特徴とする、請求項１または２に記載の顆粒。
【請求項４】
−  顆粒の１０％から８０％のアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つ；
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの重量に対して、多くとも１５重量％、好ましくは多くとも５重量％のバインダー；
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの重量に対して、多くとも２重量％、好ましくは５重量％の静電気防止剤を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項５】
単独で、組み合わせて、またはｐＨ依存性ポリマーと混合して使用される、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースポリマー、不溶性アクリラートアンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリラート若しくはポリメタクリルコポリマー等のアクリルポリマー、及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも一つのコーティングポリマー、及び任意に浸透化剤、可塑剤、及びポリオールのような可溶化剤を含むコーティング組成物で被覆されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項６】
以下のもの
−  顆粒の１０％から９５％のアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つ、好ましくはテルビナフィンＨＣｌ；
−  ５から６０％、好ましくは５から４０％、更により好ましくは１０から２０％のコーティングポリマー（パーセンテージは、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの顆粒の重量に対する重量によって表される）；
−  ０から３０％、好ましくは１０重量％の可塑剤、好ましくはエチルフタラート（パーセンテージは、コーティングポリマーの重量に対する重量によって表される）
−  ０から１０％の浸透化剤、好ましくはコロイド状シリカ（パーセンテージは、コーティングポリマーの重量に対する重量によって表される）；及び
−  ０から１０％の静電気防止剤、好ましくは微粉化タルク（パーセンテージは、コーティングポリマーの重量に対する重量によって表される）
を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項７】
アクリルポリマー、セルロースポリマー、熱可塑性ポリマー、またはそれらの混合物から必須になるオーバーコーティングを更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項８】
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の微結晶、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つを、任意に静電気防止剤及び／または希釈剤及び／または浸透化剤と乾燥混合する工程；
−  前記工程で得られた混合物を、バインダーの溶液または懸濁液でスプレー処理することによって顆粒化する工程；
−  前記工程で得られた顆粒を、コーティング組成物の懸濁液で被覆する工程；
−  任意に、アクリルポリマー、セルロースポリマー、熱可塑性ポリマー、またはそれらの混合物に基づくオーバーコーティングを、前記工程で得られた被覆顆粒に適用する工程；
−  前記工程で得られた被覆顆粒を乾燥する工程；
からなる連続工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の顆粒の調製方法。
【請求項９】
前記顆粒化が、ボトムスプレー顆粒化、垂直スプレー顆粒化、トップスプレー顆粒化、または高剪断顆粒化、好ましくはボトムスプレー顆粒化である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の、または請求項８または９に記載の方法により調製された被覆顆粒と、少なくとも一つの崩壊剤、可溶性希釈剤、潤沢剤、任意に膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料、及び着色料を含む賦形剤の混合物とを含む口内分散性錠剤。
【請求項１１】
賦形剤の混合物：被覆顆粒の比率が、０．４：１０、好ましくは０．４：５、より好ましくは１：２重量部であり、賦形剤の混合物が以下のもの：
−  少なくとも一つの崩壊剤；
−  結合特性を提供する可溶性希釈剤；
−  潤沢剤；
−  浸透化剤；
−  及び任意に甘味料、香料、及び着色料；
を含む、請求項１０に記載の口内分散性錠剤。
【請求項１２】
前記崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１０または１１に記載の口内分散性錠剤。
【請求項１３】
結合特性を有する可溶性希釈剤が、１３未満の炭素原子を有し、１００から５００μｍの平均粒径を有する直接圧縮可能な製品の形態、または１００μｍ未満の平均粒径を有するパウダーの形態のいずれかのポリオールからなり、
このポリオールは好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びマルチトールを含む群から選択され、
ソルビトールは単独では使用できず、結合特性を有する唯一の可溶性希釈剤が存在する場合、それは直接圧縮可能な製品の形態で使用され、
他方で結合特性を有する少なくとも二つの可溶性希釈剤が存在する場合、一方は直接圧縮可能な形態で存在し、他方はパウダー形態で存在すると解され、
ポリオールが同一であることが可能であり、
直接圧縮可能なポリオール：パウダーポリオールの比率は９９／１から２０／８０、好ましくは８０／２０から２０／８０である、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の口内分散性錠剤。
【請求項１４】
前記浸透化剤が、特に、水性溶媒に対する高い親和性を有するシリカ、例えばSyloid(登録商標)の商標名によりよく知られている沈降シリカ、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、及びこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の口内分散性錠剤。
【請求項１５】
前記潤沢剤が、マグネシウムステアラート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラート、微粉化ポリオキシエチレングリコール（微粉化Macrogol 6000）、リューカイン、ナトリウムベンゾアート、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の口内分散性錠剤。
【請求項１６】
崩壊剤の割合が、１から２０重量％、好ましくは５から１５重量％であり、可溶化剤の割合が、３０から９０重量％、好ましくは３０から５０重量％である（各場合で重量％は錠剤の重量に基づくものである）、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の口内分散性錠剤。
【請求項１７】
以下の疾患：
皮膚糸状菌真菌によって引き起こされる爪真菌症、頭部白癬、皮膚の真菌感染、体部白癬、股部白癬、足部白癬の治療用、及びCandida属、例えばCandida albicansによって引き起こされる皮膚の感染、全身性真菌症、アゾール耐性株による真菌症、例えば１４−アルファ−メチルジメチラーゼインヒビターとの組合せ、またはHelicobacter pyloriの感染のための、請求項１０から１６のいずれか一項記載の口内分散性錠剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の被覆顆粒、その調製方法、及びアリルアミンまたはベンジルアミン−抗真菌剤の被覆顆粒を含む口内分散性錠剤に関する。
【０００２】
本発明の文脈において、用語「口内分散性錠剤」は、唾液と接触した際に６０秒未満、好ましくは４０秒未満で、飲み込み易い懸濁液を形成して、口腔で崩壊可能である錠剤を意味する。
【背景技術】
【０００３】
ブテナフィン、ナフチフィン、及びテルビナフィンは、周知の合成抗真菌剤である。テルビナフィン及びナフチフィンはアリルアミン−抗真菌剤の例であり、ブテナフィンはベンジルアミン−抗真菌剤の例である。
【０００４】
テルビナフィンは、例えばＥＰ−Ａ−２４５８７により知られている。それは当該技術分野で知見されており、Lamisil(登録商標)の商標名で、特に飲み込むことが可能な錠剤として市場で入手可能である。
【０００５】
アリルアミン−及びベンジルアミン−抗真菌剤は、局所的及び経口投与の両方を介して非常に活性である。局所的及び経口投与用の数多くの製薬組成物が提案されている一方で、特に子供達またはお年寄りのための、患者に対する良好な利便性と許容性を有する経口投与用の、市場で受け入れられるアリルアミンまたはベンジルアミン−抗真菌剤製剤に対する必要性が存在している。
【０００６】
経口製薬組成物へのアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の形成についての一つの特に困難な点は、それらが嫌な苦い味と低い物理的完全性を有することである。
【０００７】
更に、特に子供達及びお年寄りといった患者のあるものは、液体を使用してでさえ、錠剤を飲み込むのに困難性を感じている。
【０００８】
５０％の人が、錠剤を飲み込むのに問題を抱えていると見積もられている。そのような問題は、治療に関して不十分なコンプライアンスを導き、または全くコンプライアンスを導かない場合もあり、それ故治療の有効性にマイナスの影響を有する(H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382)。
【０００９】
経口崩壊性の多粒子錠剤は、ＥＰ  ５４８３５６、ＥＰ  １００３４８４、ＷＯ  ００／２７３５７、及びＷＯ  ００／５１５６８に既に記載されており、これらの文献の内容は、参考として本明細書に取り込まれる。活性成分は、被覆微結晶または被覆微顆粒の形態で存在する。
【特許文献１】
ＥＰ  ５４８３５６
【特許文献２】
ＥＰ  １００３４８４
【特許文献３】
ＷＯ  ００／２７３５７
【特許文献４】
ＷＯ  ００／５１５６８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
今日まで、飲み込む際に困難性を有する患者、または液体なしで薬剤を摂取する患者にとりわけ適している、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の経口製剤は存在していない。
【００１１】
それ故、この状況を改善し、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤を含む口内分散性錠剤を開発することが所望されており、前記錠剤は、風味のマスキング特性を有し、前記錠剤の投与が患者に不快ではないように、好ましい味覚を提供することが所望される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本出願人は、驚くべきことに、これらの特徴が、被覆顆粒の形態で活性成分としてアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤を含み、少なくとも一つの崩壊剤、可溶化剤、及び潤沢剤、並びに任意に膨張剤、浸透化剤、甘味料、及び香料を含む賦形剤の混合物を含む錠剤を製剤化することによって得ることができることを見出した。
【００１３】
そのような錠剤は、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、特にテルビナフィンの従来の経口製剤で得られるものと少なくとも同様な薬力学的パラメーターを得ることを可能にする。
【００１４】
驚くべきことに、本発明に係る錠剤は、口腔で崩壊し、従来の製剤と同等な活性成分の遊離を提供するが、それにもかかわらず好ましい風味を有する。
【００１５】
さらに、これらの迅速に崩壊する本発明の組成物は、組成物の崩壊実効性を制限することなく、例えば貯蔵、取り扱い、実装等の間で、高い安定性と物理的完全性を示すことが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明に係る錠剤は、アリルアミン−またはベンジルアミン抗真菌剤、またはその製薬学的に許容可能な塩の一つの被覆顆粒を含む。
【００１７】
アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、例えばブテナフィン、ナフチフィン、及びテルビナフィンは、例えば遊離塩基形態または酸付加塩形態で使用しても良い。酸付加塩形態は、従来の態様で遊離塩基形態から調製されて良く、逆もまた然りである。適切な酸付加塩形態の例は、塩酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩を含み、塩酸塩が好ましい。
【００１８】
本発明は更に、前記被覆顆粒に関する。
【００１９】
アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の風味のマスキングは、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の顆粒化微結晶を、一つ以上のポリマーでコーティングすることによって達成される。
【００２０】
本発明の有利な実施態様によれば、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの顆粒は、被覆されており、以下のもの：
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の微結晶、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つ；
−  少なくとも一つのバインダー；
−  任意に、希釈剤及び／または静電気防止剤、及び／または浸透化剤；
を含むことを特徴とする。
【００２１】
前記バインダーは、セルロースポリマー、アクリルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物から成る群から選択され、ポリビニルピロリドン(Kollidon K30)が好ましい。
【００２２】
任意に、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの顆粒化を促進するために、希釈剤が使用される。
【００２３】
希釈剤は、セルロース誘導体を含む群から選択され、好ましくはマイクロクリスタリンセルロース、デンプン、ラクトース、及びマンニトール等のポリオールから成る群から選択される。
【００２４】
顆粒化工程の間で組成物の流体化を容易にするために、浸透化剤及び／または静電気防止剤を使用することが可能である。
【００２５】
前記浸透化剤は、コロイド状シリカ(Aerosil(登録商標))、沈降シリカ(Syloid(登録商標)FP244)を含む群から選択される。
【００２６】
前記静電気防止剤は、微粉化または非微粉化タルクから成る群から選択される。
【００２７】
本発明の別の実施態様によれば、前記顆粒は以下のものを含む：
−  顆粒の１０％から８０％のアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つ；
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの重量に対して、多くとも１５重量％、好ましくは多くとも５重量％のバインダー；
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの重量に対して、多くとも２重量％、好ましくは０．５重量％の静電気防止剤。
【００２８】
有効な風味のマスキングを確保し、活性物質の８０％より多くが３０分以内に放出され、好ましくは７０％が１５分以内に放出される活性物質の溶解プロフィールを確保するために、前記顆粒は、セルロースポリマー、アクリルポリマー、及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも一つのコーティングポリマーを含むコーティング組成物で被覆される。
【００２９】
セルロースポリマーの中では、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が有利に使用される。
【００３０】
アクリルポリマーの中では、不溶性アクリラートアンモニオメタクリラートコポリマー(Eudragit(登録商標)RL100またはRS100またはEudragit(登録商標)RL30DまたはRS30D)、ポリアクリラート(Eudragit(登録商標)NE)、またはメタクリルコポリマー(Eudragit(登録商標)L100-55またはEudragit(登録商標)L30D)が、単独で、組み合わされて、またはｐＨ依存性ポリマーと混合して有利に使用される。Eudragit(登録商標)RL100とEudragit(登録商標)L100-55との混合物が好ましく、それぞれの混合比は７０／３０から３０／７０の間が好ましく、３０／７０が特に好ましい。
【００３１】
好ましいコーティング液は、水ベースのもの、または有機溶媒で調製されるものである。有利な実施態様によれば、このコーティング液は、従来のスプレー積層装置でスプレーするのに適している。
【００３２】
任意に、浸透化剤、可塑剤、及び可溶化剤が、コーティング添加剤として添加される。
【００３３】
可塑剤は、トリアセチン、トリエチルアセタート、トリエチルシトラート(Eudraflex(登録商標))、エチルフタラート、またはそれらの混合物から成る群から選択される。可塑剤は、コーティングポリマーの重量の多くとも約３０％、好ましくは１０％の割合で使用される。
【００３４】
可溶化剤は、特にポリオールの中から選択される。
【００３５】
有利には、本発明に係る被覆顆粒は、前記顆粒の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％が、１２５から３５５μｍの間の範囲の粒径を有し、前記顆粒の１５％未満が、９０μｍ未満の粒径を有する粒度分布を与える。
【００３６】
前記粒径は、従来法、好ましくは篩い分けに従って測定される。
【００３７】
特定の実施態様では、本発明に係る被覆顆粒は、以下のものを含む：
−  顆粒の１０％から９５％のアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つ、好ましくはテルビナフィンＨＣｌ；
−  ５から６０％、好ましくは５から４０％、更により好ましくは１０から２０％のコーティングポリマー、好ましくはEudragit RL100/Eudragit L100-55の混合物（パーセンテージは、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの顆粒の重量に対する重量によって表される）；
−  ０から３０％、好ましくは１０重量％の可塑剤、好ましくはエチルフタラート（パーセンテージは、コーティングポリマーの重量に対する重量によって表される）
−  ０から１０％の浸透化剤、好ましくはコロイド状シリカ（パーセンテージは、コーティングポリマーの重量に対する重量によって表される）；及び
−  ０から１０％の静電気防止剤、好ましくは微粉化タルク（パーセンテージは、コーティングポリマーの重量に対する重量によって表される）。
【００３８】
本発明の別の実施態様によれば、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの被覆顆粒は、アクリルポリマー、セルロースポリマー、熱可塑性ポリマー、またはそれらの混合物から必須になるオーバーコーティングを更に含む。
【００３９】
任意に、オーバーコーティングの比は、被覆顆粒に対して約１０から約６０重量％である。
【００４０】
本発明は更に、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの被覆顆粒の調製方法に関する。
【００４１】
前記方法は、以下のものより成る連続工程を含む：
−  アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の微結晶、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つを、任意に静電気防止剤及び／または希釈剤及び／または浸透化剤と乾燥混合する工程；
−  前記工程で得られた混合物を、それにバインダーの溶液または懸濁液でスプレー処理することによって顆粒化する工程；
−  前記工程で得られた顆粒を、それにコーティング組成物の懸濁液、分散物または溶液をスプレー処理することによって被覆する工程；
−  任意に、アクリルポリマー、セルロースポリマー、熱可塑性ポリマー、またはそれらの混合物に基づくオーバーコーティングを適用する工程；
−  前記工程で得られた被覆顆粒を乾燥する工程。
【００４２】
この方法では、混合、顆粒化、及び被覆の工程は、異なる装置または同じ装置で実施でき、各工程は、同じまたは異なる賦形剤の混合物の存在下で実施される。
【００４３】
有利な実施態様では、各工程は、例えばGlatt GPCG-1、GPCG-5、またはGPCG 120のような流体化エアーベッドで実施されるが、これらに制限されるものではない。
【００４４】
顆粒化のため、ボトムスプレー顆粒化、垂直スプレー顆粒化、トップスプレー顆粒化、または高剪断顆粒化が使用でき、ボトムスプレー顆粒化が好ましい。
【００４５】
コーティングのため、ボトム、トップ、及び垂直スプレー法、並びに積層法が使用でき、コーティングのボトムスプレー法が好ましい。
【００４６】
任意のオーバーコーティング工程は、コーティング工程に使用されるものと同じ方法を使用して実施できる。
【００４７】
前記工程で得られた被覆顆粒は、迅速に崩壊する錠剤の製造に取り込むために特に有用であり、前記錠剤は本発明の別の目的でもある。
【００４８】
本発明は更に、口内分散性錠剤、即ち口腔内で唾液と接触した際に、６０秒未満で、好ましくは４０秒未満で、容易に飲み込める懸濁液を形成して崩壊可能な、迅速に崩壊可能な錠剤に関する。前記錠剤は、前記記載の被覆顆粒、及び少なくとも一つの崩壊剤、可溶性希釈剤、潤沢剤、任意に膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料、及び着色料を含む賦形剤の混合物を含むという特徴を有する。
【００４９】
崩壊時間は、前記錠剤が口腔で唾液と接触するように配置される瞬間と、錠剤を噛むことなく崩壊から生ずる懸濁液が飲み込まれる瞬間との間の時間に対応する。
【００５０】
有利な実施態様によれば、本発明に係る錠剤は、European Pharmacopeia (2.9.8)の試験方法で測定すると、１５Ｎ以上の硬度を有する。
【００５１】
有利な実施態様によれば、本発明に係る錠剤は、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤、或いはその製薬学的に許容可能な塩の一つの被覆顆粒と賦形剤の混合物とを含み、賦形剤の混合物：被覆顆粒の比率は、０．４：１０、好ましくは０．４：５、より好ましくは１：２重量部であり、賦形剤の混合物は以下のものを含む：
−  少なくとも一つの崩壊剤；
−  結合特性を提供する可溶性希釈剤；
−  潤沢剤；
−  浸透化剤；
−  及び任意に甘味料、香料、及び着色料。
【００５２】
崩壊剤は、例えばAc-di-sol(登録商標)として入手可能なクロスカルメロース、Kollidon CL(登録商標)として入手可能なクロスポビドン、及びこれらの混合物から成る群から選択される。
【００５３】
結合特性を有する可溶性希釈剤は、１３未満の炭素原子を有し、１００から５００μｍの平均粒径を有する直接圧縮可能な製品の形態、または１００μｍ未満の平均粒径を有するパウダーの形態のいずれかのポリオールからなり、このポリオールは好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びマルチトールを含む群から選択され、ソルビトールは単独では使用できず、結合特性を有する唯一の可溶性希釈剤が存在する場合、それは直接圧縮可能な製品の形態で使用され、他方で結合特性を有する少なくとも二つの可溶性希釈剤が存在する場合、一方は直接圧縮可能な形態で存在し、他方はパウダー形態で存在すると解され、ポリオールが同じであることが可能であり、直接圧縮可能なポリオール：パウダーポリオールの比率は９９／１から２０／８０、好ましくは８０／２０から２０／８０である。
【００５４】
崩壊剤の割合は、１から２０重量％、好ましくは５から１５重量％であり、混合物の場合には、各崩壊剤は、０．５から１５重量％の間、好ましくは３から８重量で含まれ、可溶化剤の割合は、３０から９０重量％、好ましくは３０から５０重量％であり、各場合で重量％は錠剤の重量に基づくものである。
【００５５】
潤沢剤は、マグネシウムステアラート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラート、微粉化ポリオキシエチレングリコール（微粉化Macrogol 6000）、リューカイン、ナトリウムベンゾアート、及びこれらの混合物から成る群から選択される。
【００５６】
潤沢剤の量は、０．０２から２％、好ましくは０．５から１％（潤沢剤の重量／錠剤の全重量）である。
【００５７】
潤沢剤は、賦形剤の混合物内で分散でき、または有利な実施態様によれば、それは錠剤の表面に分散できる。
【００５８】
使用される浸透化剤は、特に、水性溶媒に対する高い親和性を有するシリカ、例えばSyloid(登録商標)の商標名によりよく知られている沈降シリカ、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、及びこれらの混合物を含む群から選択される化合物である。
【００５９】
浸透化剤は、唾液の浸透を容易にする親水性ネットワークの作成を可能にし、それ故錠剤の崩壊を補助する。
【００６０】
浸透化剤の割合は、錠剤の重量に基づいて０．５から５重量％の間である。
【００６１】
甘味量、及び任意に香料、着色料もまた、本発明に係る錠剤の組成の一部を形成する賦形剤の混合物に含まれる。
【００６２】
甘味料は、アスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ナトリウムサッカリナート、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、モノアンモニウムグリシルリチナート、及びこれらの混合物を特に含む群から選択できる。
【００６３】
香料及び着色料は、錠剤の調製のために薬局で従来使用されているものである。
【００６４】
いずれかの特定の例で実施可能な割合の測定は、一般的に当業者の能力の範囲内にあるであろう。従って、全ての記載された割合、上述の相対的重量範囲は、好ましいまたは個々的な発明の教示の指標として理解されるものであり、最も広い態様で本発明を制限するものとしては理解されない。
【００６５】
本発明の賦形剤のいずれかに関する詳細は、Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 第４拡張版 (1996)；"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 第２版、編者A. Wade及びP.J. Weller (1994), American Pharmaceutical Association, Washington, USAとThe Pharmaceutical Press, London, Englandの共同出版に見出すことができ；または関連する製造者から得ることができ、これらの内容は参考としてここに取り込まれる。
【００６６】
被覆顆粒と賦形剤の混合物を錠剤に圧縮するために、錠剤の容量に合わせて、１０から１４ｍｍの間に含まれる直径を有する各種のパンチを使用できる。
【００６７】
有利には面取りした端部またはポロパンチを有する、例えば平板形状のような各種の形状が使用できる。
【００６８】
本発明の口内分散性錠剤は、噛むことなく唾液と接触した際に、６０秒未満、好ましくは４０秒未満で口腔で迅速に崩壊を示し、好ましい味覚と嗜好性を有し、かくして投与と消化の増大した容易性のため、良好な患者の利便性と患者の許容性を特に有する。
【００６９】
さらに本発明の錠剤は、驚くべきことに物理的安定性を示し、取り扱いと実装が容易である。
【００７０】
本発明の錠剤は、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の既知の効能である以下の疾患：皮膚糸状菌真菌によって引き起こされる爪真菌症、頭部白癬、皮膚の真菌感染、体部白癬、股部白癬、足部白癬の治療用、及びCandida属、例えばCandida albicansによって引き起こされる皮膚の感染、全身性真菌症、アゾール耐性株による真菌症、例えば１４−アルファ−メチルジメチラーゼインヒビターとの組合せ、またはHelicobacter pyloriの感染に有用である。
【００７１】
前記錠剤は、例えば子供達における頭部白癬の治療に有効である。
【００７２】
本発明の錠剤の有用性は、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤塩基として表現される、アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の血管濃度（例えば錠剤といった既知のアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤経口投与量形態の投与の際に治療効果を与える血管濃度と等しい）を与える本発明の錠剤の投与量を確実にする、標準的な生体利用性試験または標準的な動物モデルで観察されよう。典型的な投与量は、一日当たり、体重のｋｇ当たりで１ｍｇから１０ｍｇ、例えば１．５ｍｇから５ｍｇ、例えば３から４ｍｇのアリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤の範囲内にある。
【００７３】
もちろん適切な投与量は、例えば宿主、並びに治療される疾患の性質及び程度に依存して変化するであろう。しかしながら動物における満足な結果は、動物の体重のｋｇ当たり約１ｍｇから約１０ｍｇの投与量での毎日の治療で得られることが示されている。ヒトにおいては、指摘された毎日の投与量は、一日当たり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内にあり、例えば一日４回までの分割した投与量または一日一度で簡便に投与される。アリルアミン−またはベンジルアミン−抗真菌剤塩基として表される好ましい投与量は、２０ｋｇ未満の体重の子供達では、一日一度約６２．５ｍｇであって良く、２０から４０ｋｇの体重の子供達では、一日一度約１２５ｍｇであって良く、４０ｋｇより重い子供達では、一日一度約２５０ｍｇであって良く、成人では一日一度約２５０ｍｇから約５００ｍｇであって良い。
【００７４】
本発明は、以下の実施例においてより詳細に説明される。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例では、以下の製品が使用される：
−  ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  メタクリルコポリマー(Rohm社により市販されているEudragit(登録商標)L30D-55、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)L100D-55)；
−  Kollidon 30：BASF社により市販されているポリビニルピロリドン；
−  Aquacoat：FMC社により市販されているエチルセルロース；
−  Ac-Di-Sol：FMC社により市販されているクロスカルメロース；
−  Kollidon CL：BASF社により市販されているクロスポビドン；
−  Eudraflex：Rohm社により市販されているトリエチルシトラート；
−  Syloid 244 FP：沈降シリカ。
【００７６】
実施例１：[９８３１／０５]
顆粒化工程
−  ８０ｇのＨＰＭＣ及び４００ｇのテルビナフィンＨＣｌを含む１４３２ｇの水性懸濁液を使用して、パウダーにスプレー処理しながら、４００ｇのテルビナフィンＨＣｌを流動床ＣＰＣＧ１  ＧＬＡＴＴで顆粒化した。
【００７７】
コーティング工程
前記工程で得られた顆粒を、２．５以上のｐＨで４００ｇのEudragit(登録商標)L30D-55及び１２０ｇのEudragit(登録商標)E100を含む１２９８６ｇの水性懸濁液をスプレー処理することによって被覆した。
【００７８】
コーティングの量は、実施例１ＡについてはテルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して２０重量％であり、実施例１ＢについてはテルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して３０重量％であった。
【００７９】
前記顆粒の溶解速度を以下のように測定した：
【００８０】
１２５ｍｇのテルビナフィン塩基に対応する量の顆粒を、５０ｒｐｍで攪拌しながらｐＨ＝３の５００ｍｌのEuropean pharmacopoeiaバッファーに加えた。溶解したテルビナフィンのパーセンテージを測定するために、ｔ＝２、５、１０、１５、及び３０分で、溶液のサンプルを２８０ｎｍでＨＰＬＣによって分析した。
【００８１】
その結果が以下の表１に示されている：
【表１】
2005503366.tif 000002
【００８２】
３０分後、８０％より多いテルビナフィンが溶解したが、Eudragit(登録商標)E100とテルビナフィンＨＣｌの間で適合性がなかったため、味はあまり好ましくなかった。
【００８３】
実施例２：[９８３１／０６]
顆粒化工程
−  ８０ｇのポリビニルピロリドンを溶解した７２０ｇのエタノールを使用して、８００ｇのテルビナフィンＨＣｌを流動床ＧＰＣＧ１で顆粒化した。
【００８４】
コーティング工程：
前記工程で得られた顆粒を、７２０ｇの水中のＨＰＭＣ（１０％ｗ／ｗ）と、Aquacoat ECD30及びトリエチルシトラート（ポリマーの２０重量％）の５９３．６ｇの混合物との均一な混合物をスプレー処理することによって被覆した。
【００８５】
コーティングの量は、実施例２ＡについてはテルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して２０重量％であり、実施例２ＢについてはテルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して３０重量％であった。
【００８６】
前記顆粒の溶解速度を、前記実施例１に示されたように測定した。
【００８７】
その結果が以下の表２に示されている：
【表２】
2005503366.tif 000003
【００８８】
８０％より多くのテルビナフィンが３０分後に溶解し、味のマスキングは有効である。
【００８９】
実施例３：[９８３１／０７]
顆粒化工程：
−  ８８０ｇのテルビナフィンＨＣｌの顆粒を、実施例１（顆粒化工程）に記載されたように調製した。
【００９０】
コーティング工程：
前記工程で得られた顆粒を、７２０ｇの水中のＨＰＭＣ（１０％ｗ／ｗ）と１１２０ｇのEudragit(登録商標)L30Dとを含む１８４０ｇの均一な分散物をスプレーすることによって被覆した。
【００９１】
コーティングの量は、実施例３ＡについてはテルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して２０重量％であり、実施例３ＢについてはテルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して３０重量％であった。
【００９２】
前記顆粒の溶解速度を、前記実施例１に示されたように測定した。
【００９３】
その結果が以下の表３に示されている：
【表３】
2005503366.tif 000004
【００９４】
８０％より多くのテルビナフィンが３０分後に溶解する。
【００９５】
実施例４：[９８３１／０９]
−  ５００ｇのマンニトールを、流動床ＧＰＣＧ−１に導入した；
−  １０００ｇのテルビナフィンＨＣｌを、１０００ｇのエタノールと２０００ｇのアセトンで懸濁した；
−  ３００ｇのＰＶＰ Ｋ９０を懸濁液に溶解した。得られた懸濁液をマンニトールコアにスプレー処理した。
【００９６】
コーティング工程
前記工程で得られた顆粒を、実施例３（顆粒化工程）と同じ組成の混合物をスプレー処理することによって被覆した。
【００９７】
コーティングの量は、テルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して３０重量％であった。
【００９８】
前記顆粒の溶解速度を、前記実施例１に示されたように測定した。
【００９９】
その結果が以下の表４に示されている：
【表４】
2005503366.tif 000005
【０１００】
８０％より多くのテルビナフィンが３０分後に溶解する。
【０１０１】
実施例５：[９８３１／１０]
顆粒化工程
−  ８００ｇのテルビナフィンＨＣｌの顆粒化を、実施例１（顆粒化工程）のように調製した。
【０１０２】
コーティング工程
前記工程で得られた顆粒を、可塑剤としてトリアセチンを使用して、（７０／３０）の比でEudragit(登録商標)L30D及びEudragit(登録商標)RL30Dのそれぞれを含む１３９２ｇの水性分散物をスプレー処理することによって被覆した。
【０１０３】
コーティングの量は、テルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して３０重量％であった。
【０１０４】
前記顆粒の溶解速度を、前記実施例１に示されたように測定した。
【０１０５】
その結果が以下の表５に示されている：
【表５】
2005503366.tif 000006
【０１０６】
８０％より多くのテルビナフィンが３０分後に溶解し、味のマスキングは有効である。
【０１０７】
実施例６：[９９０２６／００５７]
本発明に係る錠剤を以下のように調製した。
【０１０８】
顆粒化工程：
【表６】
2005503366.tif 000007
【０１０９】
表６ａに記載の成分を、流動床に導入した。顆粒化の間で温度は１９から２２℃の間に維持した。
【０１１０】
コーティング工程：
得られた顆粒を、以下の表６ｂに記載のコーティング組成物で被覆した。
【表７】
2005503366.tif 000008
【０１１１】
コーティングの比率は、テルビナフィンＨＣｌの顆粒の重量に対して３８重量％であった。
【０１１２】
前記被覆顆粒は、良好な溶解速度と良好な味を提供する。
【０１１３】
錠剤化工程：
以下の表６ｃに示された成分を、均一に混合した。
【０１１４】
均一に得られた混合物を、６００００錠剤／時の錠剤化速度で、打錠機に導入した。使用されたパンチは、１２ｍｍのポロパンチであった。パンチの内壁を、マグネシウムステアラート微粉で処理し、次いで４００．００ｍｇの混合物を各パンチに導入した。
【０１１５】
【表８】
2005503366.tif 000009
【０１１６】
−  錠剤の硬度は３９Ｎであった；
−  厚み：４．５２ｍｍ；
−  崩壊速度：３０秒未満；
−  味は好ましかった。
【０１１７】
実施例７：[９９０２６／００５８]
前記実施例６（顆粒化工程）で得られた顆粒を、２５％及び３０％のコーティングの量で被覆した。
【０１１８】
各コーティング組成物は、以下の表７ｂに示されている：
【表９】
2005503366.tif 000010
【０１１９】
前記被覆顆粒は、良好な溶解速度を良好な味を提供する。
【０１２０】
錠剤化工程：
以下の表７ｃに示された成分を、均一に混合した。
【０１２１】
均一に得られた混合物を、５００００錠剤／時の錠剤化速度で、打錠機に導入した。使用されたパンチは、面取りをした端部を有する１２ｍｍの平坦なパンチであった。パンチの内壁を、マグネシウムステアラート微粉で処理し、次いで４００．００ｍｇの混合物を各パンチに導入した。
【０１２２】
【表１０】
2005503366.tif 000011
【０１２３】
−  錠剤の硬度はそれぞれ３６Ｎ及び４４Ｎであった；
−  厚みは各場合で４．３０ｍｍであった；
−  崩壊速度：３０秒未満；
−  味は好ましかった。
【０１２４】
実施例８
前記実施例６（顆粒化工程）で得られた顆粒を、１５％及び１０％のコーティングの量で被覆した。
【０１２５】
各コーティング組成物は、以下の表８ｂに示されている：
【表１１】
2005503366.tif 000012
【０１２６】
前記被覆顆粒は、３０分後に８０％より多くの溶解速度を提供する。
【０１２７】
錠剤化工程：
以下の表８ｃに示された成分を、均一に混合した。
【０１２８】
均一に得られた混合物を、５００００錠剤／時の錠剤化速度で、打錠機に導入した。使用されたパンチは、面取りをした端部を有する１２ｍｍの平坦なパンチであった。パンチの内壁を、マグネシウムステアラート微粉で処理し、次いで４００．００ｍｇの混合物を各パンチに導入した。
【０１２９】
【表１２】
2005503366.tif 000013
【０１３０】
−  錠剤の硬度はそれぞれ３５Ｎ及び３８Ｎであった；
−  崩壊速度：３０秒未満；
−  味は好ましかった。
【国際公開パンフレット】
2005503366.tif 000014
2005503366.tif 000015
2005503366.tif 000016
2005503366.tif 000017
2005503366.tif 000018
2005503366.tif 000019
2005503366.tif 000020
2005503366.tif 000021
2005503366.tif 000022
2005503366.tif 000023
2005503366.tif 000024
2005503366.tif 000025
2005503366.tif 000026
2005503366.tif 000027
2005503366.tif 000028
2005503366.tif 000029
2005503366.tif 000030
2005503366.tif 000031
2005503366.tif 000032
2005503366.tif 000033
2005503366.tif 000034
2005503366.tif 000035
2005503366.tif 000036
2005503366.tif 000037
2005503366.tif 000038
2005503366.tif 000039
2005503366.tif 000040
2005503366.tif 000041
2005503366.tif 000042
【国際調査報告】
2005503366.tif 000043
2005503366.tif 000044
2005503366.tif 000045
2005503366.tif 000046