(57)【要約】末梢血管から心臓総拍出量の２％未満の率で血液を取りだし、血液中の血球や蛋白質を維持させながら０．１リットル〜１．０リットルの割合で流体を抜き、そして濃縮した血液を第二の血管に戻すことにより操作する血液の限外濾過方法および装置を開示する。小さなゲージの針を使用して血液を取りだしそして戻す。患者から血液をポンプが循環させるので、デューティサイクルまたはポンプコントロールを使用して濾過器が血液から限外濾過物を除き、透明容器が除去した流体を集める。
2005503179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液取り出し用カテーテル、濾過器および血液戻し用カテーテルを含む流体除去装置であって、
血液取り出し用カテーテルが末梢静脈もしくは動脈中に挿入することを目的とし、サイズ１６またはそれ以下の標準ゲージ針を備えており；
濾過器が前記血液取り出し用カテーテルに連結されている血液入口、血液出口、過剰流体取り出し口、および過剰流体取り出し口に流体を通過させて、５０，０００ダルトン以上の溶質を保持する多孔性膜を有する血液流路を備えており；そして
血液戻し用カテーテルが末梢静脈もしくは動脈中に挿入することを目的とし、サイズ１６またはそれ以下の標準ゲージ針を備えている、
前記流体除去装置。
【請求項２】
濾過器に血液をポンプ送りするために連結されている血液ポンプをさらに含む請求項１に記載の装置。
【請求項３】
濾過器の過剰流体取り出し口に連結され、濾過器から過剰の流体を循環的に流れさせたり止めたりするスイッチ作動するバルブをさらに含む請求項１に記載の装置。
【請求項４】
濾過器がキャピラリー状の中空繊維を含む請求項１に記載の装置。
【請求項５】
中空繊維が、５０，０００ダルトン以上の溶質を保持する濾過孔を有する請求項１に記載の装置。
【請求項６】
中空繊維が、おおよそ直径０．２ ｍｍ以下の血液通路を有する請求項１に記載の装置。
【請求項７】
血液取り出し用カテーテル、濾過器および血液戻し用カテーテルを含む、患者から過剰の流体を取り出すための装置であって、
血液取りだし用カテーテルが患者の第一末梢静脈もしくは動脈中に挿入することを目的とし；
濾過器が第一末梢静脈もしくは動脈から直接取り出される血液を受けるために前記血液取り出し用カテーテルに対して流体連絡状態にある血液入口、血液出口、過剰流体取り出し口ならびにこの流体取り出し口と血液入口および出口との間の濾過膜を備え、当該濾過膜が、１００ミリリットル／時〜７００ミリリットル／時の速度で濾過器内を流れる血液から過剰の流体を通過させるように大きさが定められている；そして
血液戻しカテーテルが患者の第二末梢静脈もしくは動脈中に挿入することを目的とし、血液出口と流体連絡状にある、
前記過剰流体取り出し装置。
【請求項８】
血流量に露出される濾過膜の膜表面積が０．２ｍ２未満である請求項７に記載の装置。
【請求項９】
最小限の抗凝固で患者から流体を取り出すための装置であって、
患者（１０１）の全身循環に体外システム（１００）を連結するための血液引き抜き器具（１０２，２０１）、ここで、血液引き抜き器具の直径は１６ゲージの相当物を超えない；
血液引き抜き器具から、１０〜１００ミリリットル／分の血流量に調整できる血液ポンプ（１１３，２０４）まで導く血液管（１０４，２０２）；
血液ポンプから、血液濾過器（１０８，２０７）まで導く血液管、ここで、血液濾過器の膜表面積が０．２ｍ２未満である；
血液濾過器から、１６ゲージを超えない直径の血液注入器具（１０３，２１０）まで導く血液管（１０５，２０８）；を備え、
前記装置が２０ｃｍまたはそれ以上の長さの繊維を備える血液濾過器により特徴付けられる、前記最小限の抗凝固で患者から流体を除去するための装置
【請求項１０】
前記血液濾過器（１０８，２０７）が、血液ポンプ（２０４）から導く血液管に連結された血液入口（２１４）、血液注入器具（２１０）に導く血液管（２０８）に連結された血液出口、流体取り出し口（２１１）、および流体を流体取り出し口に通過させ５０、０００ダルトン以上の溶質を保持する多孔性膜を備える血液流路を有する請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
血液濾過器（２０７）の過剰流体取り出し口（２１１）に連結されたバルブ（２１３，３０３）をさらに含み、当該バルブが装置の操作中に流体取り出し口から流体の流れを循環的に流れさせたり（３０４）止めたり（３０５）するスイッチ作動することができる請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
血液濾過器（２０７）がキャピラリー状の中空繊維を含み、ここで、繊維の数が１０００を超えない、請求項９に記載の装置。
【請求項１３】
中空繊維が、５０，０００ダルトンを超える血液溶質を血液中に保持する濾過用孔を有する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
中空繊維が直径おおよそ０．２ｍｍ未満の血液通路を有する請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
血液の剪断速度が、中空繊維内部で血液濾過器（２０７）中で血液流量が６０ミリリットル／分の時に８００／秒を超える請求項１２に記載の装置。
【請求項１６】
前記血液濾過器の血液容量が１０ミリリットル以下である請求項９に記載の装置。
【請求項１７】
血液抜き取り器具（１０２，２０１）および血液注入器具（１０３，２１０）が末梢静脈アクセスに適している請求項９に記載の装置。
【請求項１８】
血液濾過器を含む体外システムが４０ミリリットル以下の総血液容量である請求項９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ： ＣＨＦ）の治療のための方法および装置に関する。特に、本発明は、ＣＨＦを病んでいる患者の過剰の流体（例えば、水）の取り出しに関する。
【０００２】
【発明の背景】
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、脈拍数が一層増加する心臓病の唯一の形態である。米国心臓学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によると、ＣＨＦは「次の千年の病気」である。ＣＨＦ患者の数は、人数が多い「ベビーブーマー」が５０歳に達するので相当に多くなると予想される。
【０００３】
ＣＨＦは、心臓が損傷を受け、身体の器官の血流量が減少したときに起こる症状である。血流量が相当に減少した場合、腎臓機能が悪くなり、流体の停滞、異常ホルモンの分泌および血管の狭窄が増加する。これらの結果は、心臓の作動負荷が増加し、心臓のポンプ能力がさらに減少し、そして腎臓への血流量さらに減少する。腎臓の進行的に減少する灌流は、「ＣＨＦの悪循環」の悪化スパイラルを永続させる主要な非−心臓原因であると思われる。さらに、これらの生理学的変化をもたらす流体過剰負担および関連臨床症状は、過剰の病院入院、生命の異常な特質およびＣＨＦによるヘルスケアシステムの圧倒的な経費の増大についての主要な原因である。
【０００４】
多くの異なる病気が最初心臓に損傷を与え得るが、一旦罹患すると、ＣＨＦは二種類のタイプに分けられる。すなわち、慢性ＣＨＦおよび急性（すなわち、代償不全化−慢性）ＣＨＦである。慢性うっ血性心不全は、より長期間、ゆっくりと進行する変成疾患である。年を経て、慢性うっ血性心不全は心臓不全をもたらす。慢性ＣＨＦは、日常生活の正常な活動状態を経験するまたは行う患者の能力により臨床的に分類される（例えば、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓにより定義される）。慢性ＣＨＦ患者は、普通、外来を基準に、典型的には薬物で管理される。
【０００５】
慢性ＣＨＦ患者は心臓機能に突然の深刻な悪化（急性うっ血性心不全：Ａｃｕｔｅ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅと呼ばれる）を経験することがあり、充分な血流量と血圧を維持して身体の生命を維持する器官を生存させるための心臓を不能にする。これらの急性のＣＨＦ悪化は、特別のストレス（例えば、感染や過剰流体過剰負担）が安定な慢性ＣＨＦ患者の心臓に作動負荷を相当増加させたときに起こり得る。慢性ＣＨＦの段階的な悪化進行と対照的に、急性ＣＨＦを罹患した患者はＣＨＦの最も早い段階から深刻な血行力学虚脱まで悪化する可能性がある。さらに、急性ＣＨＦは、急性心筋梗塞（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ：ＡＭＩ、これは、一般に心臓発作と呼ばれる心臓筋肉に対する突然の不可逆的損傷である）に続いて、数時間あるいは数日内に起こり得る。
【０００６】
Ａ．ＣＨＦの治療計画
１．慢性ＣＨＦの治療
慢性ＣＨＦの治療に現在２種類の広いカテゴリーがある。すなわち、（１）薬物療法および（２）外科的療法である。すべての治療は、ＣＨＦ症状の軽減、心臓機能の改善、およびストレスを減少させ且つ不全の可能性を防止するための腎臓の神経系ホルモン分泌の破壊という共通の目的を共有する。
【０００７】
慢性ＣＨＦの必須の薬物療法には、アンギオテンシン変換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ＡＣＥ）阻害剤、陽性変力剤、利尿剤、ジギタリス、そして、より最近では、β−遮断剤等の使用があり、使用される各薬物の量は心臓不全の段階に依存する。
【０００８】
陽性変力剤
血液を前方へ進める心臓の不能と直接戦うことが心臓不全を治療するための単純で最も直感的な手段であると思われる。筋変力剤として公知の薬物類は残っている生きていける心臓の収縮の強さを増加させ、心臓が各脈拍でより多くの血液を放出することを可能にする。すべての種類の筋変力剤（例えば、ドブタミン、ドパミン、ミルリノン）は短期間で有効となるが、それらは心不全の治療において長期間では価値がない。何故なら、それらは、血管拡張剤と同様、追加の神経系ホルモン活性（ホルモン性腎臓分泌により明白）および悪化スパイラルの永続性をもたらすからである。
【０００９】
利尿剤
利尿剤は、腎臓の細尿管中の特定の位置においてナトリウムや水の再吸収を防ぐことにより患者のナトリウムおよび水の保持を減少させる。ラシックスやブメックスのような利尿剤は、流体の過剰負担、特に肺および手足において、心不全の症状を減少させる点で有効である。長期間では、利尿剤療法は、レニン−アンギオテンシン系（例えば、腎臓により分泌されたホルモン）を活性化させ、究極的に塩および水の保持をコントロールするために利尿剤の能力を打ち負かすので失敗する。
【００１０】
血管拡張剤
心不全の治療における次の論理的段階は血管収縮を制限し、その心臓における副作用を軽減することにある。残念なことに、血管拡張剤は、利尿剤と同じように、一定期間後失敗する。というのは、血管拡張剤は腎臓灌流圧力を減少させ、レニン−アンギオテンシン系を活性化させるからである。
【００１１】
ＡＣＥ阻害剤およびβ−遮断剤
過去２０年、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびβ−遮断剤の開発が、多分、心不全の医薬治療における本世紀の最も顕著な開発の現れだった。双方とも心不全の神経ホルモン軸にねらいをつけ、双方とも心不全を特徴とするフィードバック・ループの破壊により作用する。β−遮断剤およびＡＣＥ阻害剤は、心不全患者の生存利益に関連する薬物の第一分類薬である。しかし、薬物療法の顕著な進展にかかわらず、これらの有効性には限界がある。特に、ＣＨＦの後期においてはそうである。患者は投与量の増加に耐性を獲得し、さらに薬物の効能があるまで増加させると非常に危険となる。
【００１２】
外科療法
心不全患者に３種の有効な外科的療法がある。すなわち、（１）血管再生、（２）心臓補助具の埋め込み、および（３）心臓移植である。血管再生は、血管造影的（ＰＴＣＡ）または外科的（ＣＡＢＧ）のいずれかで、心臓自身に対する血流の回復である。血管再生は、観察される心臓不全の主要な原因が心臓自身に対する血液供給の貧弱さにある患者に行われる。第二の外科的様式は、欠陥のある心室を植え込み可能なポンプと代替させて配置することである。この種の器具は左心室補助具（Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ａｓｓｉｓｔ Ｄｅｖｉｃｅ： ＬＶＡＤ）として公知である。心不全に罹患している患者のための第三番目の究極的な外科的様式は移植である。これは心不全を治癒させるのに有効な手段であることができるが、心臓移植は相当な医学的問題が山積している。加えて、ＣＨＦを罹患する患者の多くについて、心臓移植はできない。何故なら、彼らは心臓移植を受ける者に対する現在の基準に合致せず、社会経済上の問題があり、そして最も一般的には供給器官の欠乏があるからである。利益があるにもかかわらず、外科的療法は、そのコスト、侵襲性および供給心臓の欠乏が原因で、すべての心不全患者のうち１％未満でしか使用されていない。
【００１３】
２．急性ＣＨＦの治療
薬物療法
慢性ＣＨＦの治療と対照的に、血流および血圧の突然でしかも深刻な減少が生命維持器官、例えば、腎臓に深刻な損傷の危険性をもって襲う。興味のあることに、急性ＣＨＦを治療するのに使用される幾つかの療法の生理学的作用は、その作用が心臓や脳を維持する一定の器官に一時的または永続的に損傷を与え得る点でＣＨＦの「悪循環」の作用と密接に平行関係にある。
【００１４】
急性ＣＨＦに対する療法の最初の道筋は、強力な利尿剤療法と並行する静脈内（ＩＶ）変力（「圧縮（ｓｑｕｅｅｚｅ）」増強）剤の使用である。この療法の目的は心臓の拍出量の実質的な増加にあり、腎臓血流を増加させ、そして、それにより、尿量を増加させる。血行力学的安定性および流体除去を回復させるためのこの療法に数時間〜数日かかり得る。加えて、ＩＶ変力剤を用いる療法には副作用がある。殆どの変力剤は、急性腎不全をもたらし得る血管拡張および低血圧を生じさせ得る。変力剤によって引き起こされた不整脈由来の心停止も起こることがある。
【００１５】
この療法の第二の道筋は、昇圧（血管収縮）剤の使用である。これらは血圧を上昇させるが、急性ＣＨＦに高投与量で使用されると、深刻な血管収縮をもたらし、腎不全および肝不全をもたらすことがある。多くのＩＶ薬物治療からの大量の強制的な流体摂取、利尿剤不応答性の進行的増加および並行血行力学的不安定性が相俟って、腎灌流の減少が急性ＣＨＦに見られる治療抵抗性（薬物耐性）流体過剰負担状態をもたらす。この過剰流体が、心室機能、酸素供給およびその他の器官の機能を弱体化させ、ＩＶ薬物療法（例えば、昇圧剤）の増強や非経口栄養補給のような追加の療法を与える能力を損なう。
【００１６】
３．機械的流体除去療法
薬物療法の手だてがつきたら、持続腎代替療法（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｒｅｎａｌ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ： ＣＲＲＴ）を使用して過剰流体過剰負担を罹患する患者を治療する。ＣＲＲＴは、血液透析や持続動−静脈血液濾過（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｒｔｅｒｉｏ−ｖｅｎｏｕｓ ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ： ＣＡＶＨ）の標準的な方法を使用して以前行われていた。最近では、持続静−静脈血液濾過（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｖｅｎｏ−ｖｅｎｏｕｓ ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ： ＣＶＶＨ）を使用して血行力学不安定性や動脈接近手段の必要性に関連する合併症を減少させた。
【００１７】
患者を助けるのに薬物療法では充分でない場合に、有効な大動脈内バルーンポンプ（ｉｎｔｒａ−ａｏｒｔｉｃ ｂａｌｌｏｏｎ ｐｕｍｐｓ： ＩＡＢＰｓ）を一般に使用する。ＩＡＢＰｓはＣＨＦの血流や圧力の指示に制限を与える。心室補助具を含むその他の器具は侵襲性で経費がかかるが、血流を増加させるのに有効である。これらの器具の埋め込みは、一般に、心臓移植を受ける患者に必要である。
【００１８】
４．ＣＨＦの現行療法の失敗
現行のＣＨＦ療法は、症状の軽減、ならびに心機能および腎機能の改善という共通の目標を有する。慢性ＣＨＦの必須の薬物療法にはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、陽性変力剤、利尿剤、ジギタリス、およびより最近ではβ−遮断剤等があり、各薬剤の量は心不全の段階に依存して使用される。薬物療法はＣＨＦの初期段階では有効であるが、ＣＨＦの後期段階では真に有効な薬物療法はない。急性ＣＨＦは、一般に、強力な利尿剤療法と並行して静脈変力（「圧縮（ｓｑｕｅｅｚｅ）増強）剤および昇圧（血圧上昇）剤を用いて治療する。この療法が失敗した場合、患者は急速に深刻な流体過剰負担に進展し、急速悪化性心機能および腎機能を患うことがある。大動脈内バルーンポンプ（ＩＡＢＰｓ）が一般に使用されるが、ＣＨＦに最小の利益しかない。血液透析および血液濾過が過剰の流体を除去し症状を軽くし心機能を改善するのに有効であることが示されているが、その使用は集中治療室（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔｓ： ＩＣＵ）患者集団に制限される。
【００１９】
外科的解決が存在するが、まさに最終段階の心不全の治療にのみ専ら使用される。これらの療法（例えば、ＬＶＡＤ等）は血流を増加させるのに非常に効果的である。しかし、これらの療法は侵襲性で経費がかかり、心臓移植を受ける患者に必要である。たとえ広範囲の療法が存在したとしても、２，３００，０００人のＣＨＦ患者が毎年入院し、医療機関に対して１００億ドルを超える経費がかかる。よって、新しいＣＨＦ療法が必要である。
【００２０】
Ｂ．流体除去の強化についてＣＨＦ患者に大きく満たされていない臨床的必要性
過剰の流体が薬物療法で速やかに除去されない場合、しばしばＣＨＦ患者に挿管処置をし、人工呼吸装置（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ）を設置する。最初の利尿剤療法の影響がわずかしかない場合、さらに強力な利尿剤を用いるより積極的な治療が必要である。加えて、ドブタミンのような変力剤を投与して心臓のポンプ機能を向上させ、血圧を上昇させる。より高い血圧は、腎臓の灌流を助け、利尿作用をもたらすことが期待される。さらに近年では、血管拡張療法は深刻に量−過剰負担、代償不全ＣＨＦ患者のための標準的な療法の一部となった。上記の療法のすべては原則としてＩＣＵへの入院が必要である。薬物の潜在的に危険な副作用は、高度な監視と挿管処置が必要であり、典型的なＩＣＵ入院のための主要な理由となっている。
【００２１】
患者を入院させる多くの潜在的な要因があるが、ＣＨＦ患者の入院の主要な原因は流体過剰負担による呼吸の深刻な欠乏の症状である。標準的な薬物療法は、強化した標準薬物療法が作用するのに充分な時間が経過する前に入院を避けるのに足る過剰流体の迅速な除去ができない。専門医がＣＨＦ患者から臨床的に有意量の流体を、迅速に、充分に制御してしかも安全に除去できるＣＨＦ治療のための明白で満たされていない臨床的必要性がある。このような療法は過剰な病院入院の必要性を減少させるであろう。
【００２２】
流体の過剰負担の症状は、腹部、脚部および肺中に過剰の流体が保持される。これらのうち、肺中の流体は最も重大である。患者は呼吸が困難になる。肺中の浮腫は血液への酸素供給が少ない。酸素供給が少ないとアシドーシスならびに心臓の血管収縮および負荷を増加させる神経学的およびホルモン的減少をもたらす。加えて、血管収縮は腎臓への血液流を減少させ、流体除去の主要な薬学的手段（利尿剤療法）の有効性を小さくする。この減少はＣＨＦ心不全の「悪循環」として知られている。
【００２３】
上述したように、血液透析および血液濾過を使用して患者、特に、腎臓が作動しない患者の過剰の流体を除去できる。「腎臓置換療法（Ｒｅｎａｌ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、一般に、透析、溶質および流体平衡療法のいずれかの形態について言う。これらの療法は、腎臓を迂回し、腎臓機能を代替する。これらの療法は、一般に、腎臓が機能しているＣＨＦ患者に適用できないが、それは、腎臓機能、特に身体からの過剰の流体、例えば水の除去を適切に行うには血流量が不充分である。
【００２４】
１．既存腎臓置換療法の原理および概念
腎臓置換療法は２種類の主要な機能を行う。すなわち、限外濾過（血漿から水の除去）、および溶質クリアランス（血漿から異なる分子量の物質の除去）である。「透析器」と呼ばれる濾材を用意し、これらの機能のいずれかまたは双方を同時に行うことができ、流体置換を伴うかもしくは伴わず、腎臓置換療法の種々の様式を明らかにする。「クリアランス」という用語は物質の除去を記載するために使用し、当該物質には血からの正常産物および老廃産物の双方を含む。
【００２５】
限外濾過は、膜の孔を通過して血漿区画から外へ流体が移動することである。これらの孔は、血漿から電解質および小〜中間寸法の分子（２０，０００まで〜 ３０，０００ダルトン）を通過させる。濾過孔から排出した限外濾過物は血漿に類似するが、血漿蛋白質や細胞成分を含まない。重要なことは、小さな溶質の濃度は限外濾過物中と血漿中とで同じなので、クリアランスは得られないが流体量が除去される。
【００２６】
透析は、膜自身を通過する拡散により、血漿区画から外に小溶質が拡散移動することである。透析は濃度勾配の結果として起こり、高濃度の区画（典型的には血区画）から低濃度の区画（典型的には透析物区画）に拡散が起こる。血漿中の溶質の濃度は低くなるので、クリアランスが得られるが、流体は除去され得ない。しかし、限外濾過を透析と組み合わせることができる。
【００２７】
血液濾過は限外濾過と、典型的には流体制御に必要なよりも相当大量の流体置換との組合せである。置換流体は、電解質を含むが、しかしその他の小分子を含まない。小溶質を含まない置換用流体および小溶質を含む限外濾過の正味効果は小溶質の正味除去をもたらすので、クリアランスが得られる。
【００２８】
過剰流体の除去時効果的であるが、実質的な臨床データは、限外濾過がＣＨＦ患者に有意なその他の利益を与えることの立証がある。これらの利益には、種々の代償性神経液メカニズムの促進、例えば、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性や交感神経系の刺激等があり、ナトリウム蓄積および末梢血管抵抗の双方をもたらす。一般的に、利尿剤を用いる流体除去は神経液刺激をさらに増強させ、一定の患者の心不全をさらに悪化させる。限外濾過はこの悪循環を断ち切り、無反応性心不全の治療に別のアプローチを示す。限外濾過の別の利益作用には続いて起こる尿量の増加、および標準的な経口利尿剤療法の反応性を高めること等がある。
【００２９】
例えば、一研究は、限外濾過（３〜５時間にわたって１．３〜２．６リットル）またはフロセミド（効力の強い利尿剤）を用いる治療に対するうっ血性心不全（ＮＹＨＡ Ｃｌａｓｓ ＩＩ 〜ＩＩＩ）を無作為に選んだ。双方の治療は類似の血行力学および流体損失を生じさせた。しかし、静脈内フロセミド治療３ヶ月後、血行力学および流量がベースライン血よりも悪くなり、一方、限外濾過群では依然として有意に血行力学および流量が改善されていた。データは、限外濾過による流体除去が、相当量の除去にかかわらず、流体バランスの異常セットポイントをより生理学的レベルにシフトさせ、これはフロセミドにより達成されなかった作用であることを示唆する。幾つかのその他の臨床研究は同様の利点のある効果を示した。このように、限外濾過は、標準的な薬物療法に依然として応答性のあるＣＨＦ患者にでさえ、当該患者に利点があると思われる。
【００３０】
２．ＣＨＦ治療に対する既存の限外濾過法の限界
限外濾過の明らかな臨床的利点にかかわらず、限外濾過はＣＨＦ患者の治療に広く使用されてきていない。現在利用できる限外濾過器具の使用を制限する幾つかの問題がある。すなわち、
ｉ．従来の限外濾過器具は中枢静脈にアクセスしなければならず（例えば、外科手術により）、感染、出血、肺虚脱および死等の付随して生じる危険性がある。
【００３１】
ｉｉ．従来の限外濾過治療は、相互作用（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）および患者の主任医師でない腎臓研究者による使用を必要とし、当該腎臓研究者はこれらの患者に彼ら所有の装置で個人的財産をいやいや使う可能性がある。
【００３２】
ｉｉｉ．従来の限外濾過器具は身体の外に大量の血液を引き抜き、したがって、中枢静脈アクセスを必要とする。さらに、一時的な大量の血液の損失により低血圧となり、血液の大量損失の可能性がある。
【００３３】
ｉｖ．従来の限外濾過器具は、一般に、ＩＣＵまたは透析装置環境中でのみ使用されるように設計される。
【００３４】
ｖ．従来の限外濾過器具は、血液回路および濾過装置の詰まりを防止するために高血液量の流量を必要とする。
【００３５】
ｖｉ．殆どの患者は出血の危険を増加する抗凝血処置をされる必要がある。
【００３６】
持続静脈静脈血液濾過（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｖｅｎｏ Ｖｅｎｏｕｓ Ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ： ＣＶＶＨ）は、血液流体の除去ならびに細胞外流体の量および組成の調整が平等に時間を費やすことを容認する。水と小溶質に対して高度に透過性があるが血漿蛋白質や赤血球に対して不透過性である濾過器が体外回路に設置される。血液が血液濾過器を灌流するので、限外濾過物を腎臓中の糸球体濾過と類似の方式で除去する。
【００３７】
時間の経過とともに最新式ＣＶＶＨ機は、無尿患者の完全腎臓置換療法（人工腎臓として作用）を与えることができる。この方法は、典型的には、断続的な透析に対する代替として永久にまたは一時的に腎臓機能を損失した患者に設定するＩＣＵ中で使用される。人工腎臓機能に対して二次的に、ＣＶＶＨは、電解質または適当な寸法になった循環成分が体内水の変化と独立に加えられたり除去されたりできる精密さと安定性を与える。そして、所望の場合、水の量を制御した様式で調節できる。価値があり強力な臨床道具であるが、ＣＶＶＨの多様性は臨床の実際および受容性においてその使用を制限する。ＣＶＶＨの制限には下記のものがある。すなわち、
ｉ．電解質除去および置換は高い危険性のある療法である。特に、心臓病患者に危険性がある。過剰のまたは欠乏した電解質は不整脈をもたらす可能性があるからである。主としてこの理由のため、ＣＶＶＨは腎臓研究者により指示され施術される。
【００３８】
ｉｉ．大量の血液（１００〜４００ミリリットル／分または成人患者の総心拍出量の１０％程度）が濾過器を通過する。これは、いわゆる「中枢（ｃｅｎｔｒａｌ）」血管アクセスを必要とする。比較的大きくて長いカテテールを患者の腕部または脚部中の末梢静脈から、充分な血液量が存在する身体の中枢部の大血管量まで突き通す。大量の血液を含有するこれらの腔は、大動脈または心臓の右心房であることができる。中枢アクセスを確立するために、血管外科医または他の同様な専門家を必要とする。中枢アクセス用カテテールを使用された患者は追加の監視を必要とする。中枢アクセスは深刻な合併症と関連する。
【００３９】
ｉｉｉ．数十リットルの流体が１日の過程にわたって患者中で継続的に除去されたり置換されたりする。所定の平衡が崩れると、患者は急速に流体を得たり失ったりする可能性がある。流体平衡を司る機械の部品は限外濾過コントローラー（ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ： ＵＣ）と呼ばれる。最新式のＣＶＶＨ機は、０．５％未満の正確さで流体が加えられたり除去されたりする割合を測定できる極端に精巧な装置になっている。この正確性は、技術の複雑さと経費の価格に跳ね返っている。
【００４０】
結果として、過去、ＣＶＶＨは、資源、訓練および適切な看護監視が得られる病院のＩＣＵでのみ使用されてきた。加えて、ＣＶＶＨ機の制御は理解するのが困難であり、徹底的な訓練を必要とする。最新式で最も精巧な装置であるＧａｍｂｒｏ製の”Ｐｒｉｓｍａ”は器具をセットアップしその使用を制御する仕事を単純化するために相互作用性コンピュータースクリーンの利点を採用するが、器具が使用可能となる前に設定しなければならない多くのパラメーターが依然として必要とされる。
【００４１】
腎臓機能が充分でないことが明らかとなるまで、ＳＣＵＦ（Ｓｌｏｗ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）またはＣＶＶＨのような機械式流体除去を患者に使用しない。これは、典型的には、低血圧や腎臓の低灌流に対して副次的な急性腎不全（Ａｃｕｔｅ Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ： ＡＲＦ）の結果である。ＣＶＶＨは腎臓専門家により指示される。
【００４２】
機械を用いる積極的な初期流体除去がＣＨＦ患者に利点があるだろうということを示す豊富な科学的および臨床的証拠が存在する。それは、流体の過剰負担の減少、挿管治療の取りやめ、心臓の負担の軽減および血管収縮をもたらす神経ホルモン刺激の減少をできる。真に快感であるために、ＡＲＦの開始より治療を先行させ、治療を、ＣＨＦ患者を主任する医師である心臓病学者の取り扱いにするべきである。
【００４３】
心不全におけるＣＶＶＨの現行の臨床使用は、「あまりにわずかであまりに遅すぎる」と記載することができる。結果として、ＣＶＶＨは、多くの日数の間、流体除去としてではなくて、腎臓機能を喪失した患者の急性腎臓置換療法（透析に類似する）として使用される。
【００４４】
代償不全ＣＨＦの罹患率の増加および病院入院やさらにＩＣＵ治療についてのコストの増大に伴い、非臨床看護環境において流体除去のできる新しい技術の出現に対する強い要請がある。この要請は、簡単でしかも安全でありその結果外来患者環境、医師の診療室、救急処置室（Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｒｏｏｍｓ： ＥＲ）および総合病院のフロア中で使用できる器具および方法についてである。
【００４５】
【発明の概要】
この重要な治療様式を一層良好に取り扱い、上記の多くの制限を取り除くために、発明者等は、末梢静脈からのみ採取した血液を使用する限外濾過を安全に行う新規な方法と器具を開発した。
【００４６】
本発明の一利点は、外科手術またはＩＣＵを必要とせず、救急処置室、診療室およびその他の設備内で患者に施用できる点である。米国中の１年当たりに認められる総数２５０万人のＣＨＦ患者の多くはＩＣＵを必要としない。多くのこれらのケースの病院への入院を、患者から過剰の流体を取り出して流体の過剰負担のＣＨＦ症状を救う安全で簡単な手段が存在するなら全体的に言及できる。
【００４７】
本発明は、腎臓置換療法用の既存の機械の欠点を克服し、特に、ＩＣＵの外で使用できる臨床的に適切な速度でＣＨＦ患者から過剰の流体を抜き取るのに適した器具を含む。本発明は、ＣＨＦ患者に使用するための簡便過剰流体抜き取り（ｓｉｍｐｌｅ ｅｘｃｅｓｓ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ： ＳＡＦＥ）システムを提供する。
【００４８】
本発明は静脈血の中枢アクセスの必要性を回避する。Ｍｅｄｃｏｍｐ ＰＡ製の１０または１４ＦＲカテテールのような中枢アクセスをＩＣＵまたは特別の透析環境中で主に使用する。このように、静脈血に対する中枢アクセスを必要とする器具は、一般に、殆どの病的ＣＨＦ患者以外のＣＨＦ患者を治療するのに使用されない。
【００４９】
本発明は、望ましい環境でしかも好ましくは患者の腕部中の末梢静脈を介して患者集団の流体除去治療のために許容できる程度の侵襲性を与える。このようなアクセスは、一般に、血液を抜き取る看護により、または薬物の注入により確立されている。本発明は、ＩＣＵや患者に施用すべき特別の透析環境を必要としない。慣用のＩＶ療法に類似のアクセス部位を使用して血液を抜き取り、体内に再注入し得るゆっくりとした持続限外濾過のための装置を利用でき、このような器具は広範囲の臨床使用され得る。
【００５０】
血液を持続的に腕部の静脈から抜き取り、処理しそして同一または異なる腕部の静脈に戻す場合の従来法で、体外の血液処置は公知である。例えば、このような方法は血液の血漿交換治療に一般的に使用される。血漿交換用の装置の例はＧａｍｂｒｏ製のＳｐｅｃｔｒａまたはＴｒｉｍａである。末梢アクセスの主要な制限は、単位時間当たりに抜き取ることのできる血液の量が比較的少量であることである。殆どすべての患者では、４０〜６０ミリリットル／分の血流量を確立できるということが受け入れられている。ある場合には、１００ミリリットル／分までの血液量を達成できる。末梢静脈から得られる血液量は、したがって、成人患者のＰｒｉｓｍａ またはＢＰ１１のような腎臓置換療法機を操作するのに必要な１００〜４００ミリリットル／分の流量よりも十分に低い。
【００５１】
末梢静脈からこの明らかに不充分な血流量は、禁止要因として技術および医学界により認識された。明白な臨床的要請にかかわらず、末梢静脈限外濾過は決して開発もまた研究さえもされなかった。「額面通り」の血流量要件の抜き取りよりむしろ、発明者等は血流量に対する要件の後ろに隠れた医学界および技術界の考えを分析した。発明者等は、１００ミリリットル／分未満、好ましくは４０〜６０ミリリットル／分の血流量で操作できる流体除去のための臨床的に有用な方法および装置を開発した。
【００５２】
既存の腎臓置換療法機およびＳＣＵＦやＣＶＶＨ療法を行う急性の状況で特に使用されるものはすべて流体除去ではなくて血液濾過や血液透析を主に行うように設計された。血液は血漿と呼ばれる流体成分中に懸濁した細胞成分から構成される。水は血漿中の主要成分であり、血漿中にナトリウムやカリウムのような生理学的溶質が溶解されている。血漿中には、大分子量の蛋白質や血液細胞が懸濁されている。限外濾過や血液濾過は対流により操作する。限外濾過では、溶質分子が限外濾過物の移動流により膜を通り抜ける。蛋白質や血液細胞は膜により保持される。腎不全患者では、血液濾過や透析のような腎臓置換療法が望ましくない溶質を除去する。腎臓置換療法では、電解質のような生命維持成分が血液から除かれ、置換される必要がある。
【００５３】
血液濾過の間、溶質除去は対流移動に完全に依存する。血液濾過は、透析と比較して、相対的に溶質除去が不充分である。血液透析は、濃度勾配の方向に膜を通る拡散により水および溶質の除去ができる。拡散は、分子量に反比例した速度でより低い溶質濃度の方向に膜を通って溶質分子を移動させる。
【００５４】
血液透析は、拡散による効率的な溶質クリアランスができるように大きな膜表面を必要とする。血液透析は、比較的少量の溶質を除去するために膜を通って移動しなければならない大量の限外濾過物を必要とする。これは、溶質移動の非効率な方法である対流の結果である。時間当たり１〜４リットル（Ｌ／ｈｏｕｒ）のような大量の流体がＣＶＶＨの間継続的に除去される。水および電解質の結果的な損失は患者に対して直ちに危険である。流体および電解質平衡を維持するために、等量かわずかに少ない量の置換流体を患者に注入される。こうして、置換流体を濾過器の前後の体外血液回路に加える。
【００５５】
血液から除去される限外濾過物の最大量と濾過器を通過しなければならない血液の流量（単位時間当たりの量）との間に直接の依存性がある。水が除去されるので濾過器中の血液は濃縮される。水が濾過器中でふるい分けられるので水が除去される。実際、限外濾過物の量のおおよそ２０％〜３０％のみを水として安全に血液から除去できる。より多くが除去される場合、赤血球および蛋白質を含む血液が濃厚になりすぎ、ゆっくりと流れる。
【００５６】
さらに、濾過膜は水および小溶質を通過させるが、赤血球および蛋白質を保持するように設計される。これは、濾過器が膜の表面積の単位当たりに除去できる流体の量を本質的に制限する。作動Ｔｒａｎｓ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ （ＴＭＰ）の単位当たりの限外濾過物に対する濾過器の透過性は濾過器の限外濾過係数（ＫＵＦ）と呼ばれる定数である。血液濾過器のＫＵＦは近年劇的に向上した。最新式のＣＶＶＨ機では、５０ミリリットル／時／ｍｍＨｇの高さ程度のＫＵＦの濾過器を使用する。例えば、人気のあるＦｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｆ−シリーズの濾過器のＫＵＦは２０、３０および４０である。より高いＫＵＦの濾過器はより透過性の膜を使用することにより達成された。繊維の透過性をミリリットル／時／ｍ２／ｍｍＨｇの単位で測定する。Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ濾過器に使用される繊維の透過性は３３ミリリットル／時／ｍ２／ｍｍＨｇである。より高い透過性膜は、より小さな膜表面積で効率的な限外濾過が可能である。限外濾過の効率性を向上させる方法は本質的に限界がある。５０ミリリットル／時／ｍ２／ｍｍＨｇよりも実質的に高い膜のＫＵＦは、濾過器が結局蛋白質に対して透過性となるので達成できない。
【００５７】
一般に、限外濾過物の流量の増加はより大きな濾過膜表面を必要とする。限外濾過の速度はＴＭＰを増加させることによりいくらか改良されるが、この方法の有効性も限界がある。ＴＭＰが２００〜３００ｍｍＨｇの値を超えて増加すると、限外濾過速度の増加は止まり、ＴＭＰをもっと増加させると実際落ち始める。これは、膜の付着物により説明される。より高いＴＭＰにより膜の孔中に蛋白質が押し込まれ、膜の実際のＫＵＦが理論ＫＵＦ値よりも低くなる。結局、膜は詰まり、限外濾過が停止する。また、高いＴＭＰは赤血球を溶血させ破壊をもたらす。
【００５８】
これらの限界は周知であり、業界に受け入れられている。結果として、成人のＣＶＶＨに使用される濾過器の膜表面積は０．７〜２ｍ２である。必要とされる最小限の表面積は濾過器の設計に幾つかの拘束を与える。相当数の中空膜繊維（典型的には＞３，０００）を並行にして使用して実用長さの束の状態の所定の表面積を創り出す。これは、人工材料との血液の接触面積と一定の血液流に対するその材料に血液が曝される時間とを決定する。プラスチックスに対して長く露出されると血液の凝固の過程の引き金になることが知られている。へパリンのような好ましくない高投与量の抗凝血剤が使用されない限り、相当の大きさの膜表面積を有する濾過器を血液の流れがゆっくりと通過して詰まるのを避けられない。事実、濾過器の詰まりは断続的な透析と持続的な血液濾過との双方について一番の問題である。濾過器中の血液の詰まりを防止するために、１００ミリリットル／分の接近の相当速さの血流量が体外回路を通して維持される。結果として、Ｇａｍｂｒｏ ＰｒｉｓｍａのようなＣＶＶＨ機は、仕様書にしたがって、１０ミリリットル／分程度の低速で血液をポンピングできるが、このような流れは実際的でなく、成人に決して使用されない。
【００５９】
上述の事実は、長時間信頼度高く機能し、末梢静脈アクセスから血液を抜き取るＣＶＶＨ機の設計者に解決不可能な問題を与える。利用できる血液流は、いずれの既存の濾過材またはデザインを使用しても臨床的に有用な速度の溶質除去を与えるのに十分でない。加えて、体外高血流量は、精巧な限外濾過コントローラーの存在下でさえ患者の密接した監視を必要とすると思われる。既存の限外濾過コントローラーは流れの積分または除去したもしくは加えた流体の重量を測定することのいずれかを基準にする。測定および方法の双方ともキャリブレーションに依存し、ドリフト、ノイズおよびアーティファクトに対して感受性である。
【００６０】
ＣＶＶＨのもつ幾つかの問題を克服するために、出願人は、本発明が総腎臓置換療法を与える必要のないことを決定した。代償不全心不全をもたらす流体の過剰負担をもつ患者は、急性または慢性腎不全を罹患していない。彼らの必要性は、ＣＶＶＨを使用するＩＣＵ患者と異なる。これらの患者の固有の腎機能は、腎臓動脈の血管収縮が腎臓に対して血流量を制限しないでいる場合、流体と溶質を除去するのに充分であろう。利尿剤に良く応答するような患者では、腎臓は、普通、最初の２〜５リットルの過剰の流体が除去された後、全く適切に機能し始める。
【００６１】
総腎臓機能を、一般に、水および溶質除去に分割できる。本発明は水除去機能を与えるが、溶質除去を与えない。本発明の装置は臨床的に有意な量の溶質を除去できない。本発明が溶質を除去しないことは、血液から電解質を有意に除去しない点で利益がある。心不全患者では、電解質の損失は危険な不整脈をもたらす可能性がある。さらに、非常に少ない一日の尿量でさえ、腎臓は、代謝平衡を持続させるのに足る溶質クリアランスをできる。腎臓は１日の尿当たり０．６リットル程度の少なさの溶質を濃縮できる。しかし、この尿量は流体バランスを維持するのに充分でない。したがって、ＣＨＦ患者の腎臓は溶質除去必要性に充分であり、水（流体）除去のために本発明の援助を必要とする。
【００６２】
【本発明の詳細な記述】
提案される臨床的使用のために、水を除去する本発明の能力は設計をおし進めた。これは、水の除去のためにここに提案された対流技術が血漿から溶質を除去するのには不充分（膜の表面積の単位当たりに除去される溶質物質に関して）であるので、幸運である。腎臓機能を有する患者の腎臓は血漿からの溶質の除去に依拠する。したがって、腎臓が、血液からの実質的にすべての流体の除去をしなければならないことを軽減する。
【００６３】
図１は、本発明の器具１００を用いて流体過剰負担患者の治療を例証する。患者１０１はベッド中にいるかまたは椅子に座っている間に治療を受けることができる。患者は意識があるかまたは眠っていることができる。治療を開始するために二本の比較的標準の１８Ｇ針１０２および１０３を、血液の抜き取りおよび戻すために適当な末梢静脈（同じまたは異なる腕の）中に導入した。この手順は、血液抜き取りまたはＩＶ療法と異ならない。針を管１０４および１０５に接続し、留め具１０６および１０７で皮膚に固定する。血液回路は、血液濾過器１０８、チューブ、圧力センサー１０９、１１０および１１１ならびに限外濾過物収集用袋から構成される。回路は一個の滅菌パッケージの状態で供給され、決して再使用されない。ポンプ１１３上に簡単に設置され、一人に数分以内の操作のために準備することができる。
【００６４】
操作中、本発明は可及的に少ない使用者からの介入しか必要としない。使用者は、コントロールパネル１１４を使用して流体が患者から除去されるべき最大速度に設定する。限外濾過物を目盛り付き１リットル収集袋１１２に集める。袋が満たされると、袋が空になるまで限外濾過を停止する。ＬＤＣディスプレー１１５上にプライミング、設定および操作状況を使用者助ける情報を表示する。
【００６５】
図２は、本発明の好適な実施態様の操作および流体経路を例証する。本発明は、マイクロプロセッサー制御コンソールおよびディスポーザブルキットから構成される。ディスポーザブルキットは結合され（針を除いて）、滅菌供給される。
【００６６】
１８ Ｇａｇｅまたは類似の引き抜き用針２０１を介して患者から血液を引き抜く。針２０１は患者の腕の適当な末梢静脈中に挿入される。血流量をローラーポンプ２０４により制御する。このポンプに入る前に血液はおおよそ２ｍのプラスチック管２０２を通過する。管はＩＶラインに使用される種類の医用ＰＶＣから作られ、内径（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｄｉａｍｅｔｅｒ： ＩＤ）３ｍｍである。マイクロプロセッサーによる制御下ＤＣモーターによりポンプを回転させる。管のポンプ部分（ローラーにより圧縮される）の内径は他の血液回路の内径と同じである。システムは、おおよそ１ミリリットルの血液がポンプの各々フル回転当たりにポンピングされ、例えば、６０ｍｌ／分に相当する６０ＲＰＭのポンプスピードであるように設計される。
【００６７】
血液回路の一部にディスポーザブル引き抜き圧力センサー２０３がある。圧力センサー２０３は血圧測定に一般的に使用するフロースルー （ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）型である。センサーに設計では、正確さをなくするバブルトラップまたは分離隔壁はない。圧力センサーは−４００ ｍｍＨｇまで下がる負（吸引）圧を測定するように設計されている。流体抜き取りシステムにおけるすべての圧力測定は大気圧単位で示される。静脈から血液流を維持するためにマイクロプロセッサー制御システムにより引き抜き圧力信号が使用される。典型的には、抹消静脈は連続的に６０〜１００ミリリットル／分を供給する。この想定は血漿交換機を用いて臨床的経験により支持される。
【００６８】
ある場合には、患者の動きにより引き起こされる静脈の破壊により、血流量が一時的に妨げられることがある。その他の場合で、患者の静脈が６０ミリリットル／分の望ましい最大流量を供給するのに不充分な場合がある。本発明のマイクロプロセッサーのソフトウエアーは、血液の抜き取りを制御し、静脈の破壊を防ぎまたは回復させ、そして抜き取り圧力センサーからの信号を基にして血流量を再確立するように設計されている。
【００６９】
センサー２０３から同じ圧力信号を使用して針２０１から抜き取り血液ライン２０２の断続を検出する。この条件は、ポンプによって発生した抜き取り圧力の急激な減少により検出される。１８Ｇａｇｅ針（４ｃｍの長さで、内径０．８ｍｍ）の６０ｍｍＨｇに相当する流量の時の抵抗は、１００ｍｍＨｇのオーダーの圧力降下である。内径３．５ｍｍの血液管２ｍの同じ流量の抵抗は２０ｍｍＨｇのオーダーである。これは、ラインの断続の信頼のある自動検出を可能にする。静脈の破壊または血液管の突然の曲がりによって閉塞が引き起こされる。閉塞は、マイクロプロセッサーによって検出されるポンプ吸引圧力の急速な減少（より負）をもたらす。この条件に応答して、マイクロプロセッサーはポンプを停止し、使用者に警報を与える。
【００７０】
本発明は、血液をポンプ作動させるために二重ローラーポンプ２０４を使用する。このポンプ２０４は回転すると、ローラーはＰＶＣ管の部分に圧力をかけ流れを発生させる。圧力限界に達するまで、ポンプ２０４を調整して十分に閉塞状態にする。ローラーは、ポンプヘッドにより発生した最大正圧および負圧を制限するために負荷された原動力（ｓｐｒｉｎｇ）である。この特徴は回路において圧力を制限するのに通常使用されず、二次的な予防措置としてのみ含まれる。
【００７１】
直接駆動ステッパー電動機がローラーを回転させ、コントローラーマイクロプロセッサーによりモーターの速度を決定する。ポンプ２０４のＲＰＭをコントローラーによるフィードバック信号として使用し、血流量を決定する。本発明の標準的な運転中の血流量は４０〜６０ミリリットル／分の間である。この血流量の最低速度は、限外濾過に必要な移動膜圧（Ｔｒａｎｓ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ： ＴＭＰ）を発生させるのに必要であり、濾過器２０７内の血液停滞および凝固を防ぐ。
【００７２】
ポンプ圧センサー２０５をポンプ２０４を連結する血液管のポンプの下流部に組み入れ、濾過器２０７の血液注入口に連絡する。本発明のその他の圧力センサーと同様、ポンプ圧センサーは血液−空気界面を作らずしかも血液の流れを妨げないフロースルー器具である。マイクロプロセッサーによるポンプ圧信号を使用してＴＭＰを決定し、限外濾過率を計算する。それは、濾過器の閉塞や受け入れることができない凝固およびポンプ２０４と濾過器２０７との間の血液ラインの停止のような回路内の異常条件を検出するためにも使用される。
【００７３】
ポンプ２０４から濾過器２０７までの途中で、血液は空気検出器２０６を通過する。空気検出器２０６は超音波型であり、約５０μｌを超える量の空気を検出できる。検出器２０６は液体およびガス状媒体中の音速の差を基にする技術を使用する。泡が検出されたら、殆ど即時（数ミリ秒内）にポンプ２０４を停止する。泡検出器発生信号が電動機コントロール論理中に組み込まれ、泡を検出した場合、マイクロプロセッサーコントロールと無関係にポンプ２０４を停止する。
【００７４】
空気は、血液回路２０２のポンプの上流部分（負圧）からのみ本発明の回路に入る可能性がある。ポンプ２０４の回路の下流の残りのすべては常に加圧されている。この理由のために、泡検出器は濾過器の前に配置される。
【００７５】
回路のポンプの後ろで濾過器の前部分の血液圧力は、患者の静脈圧、戻し針２１０により発生する流れに対する抵抗、濾過器アセンブリ２０７中の中空繊維の抵抗および相互連結管２０８の抵抗により決定される。４０〜６０ミリリットル／分の血流量において、ポンプ圧は３００〜５００ｍｍＨｇの範囲であるが、血流量、濾過器の条件、血液の粘度および患者の静脈の状態に依存する。
【００７６】
濾過器２０７は本発明の主要構成である。濾過器２０７の内部で限外濾過が起こる。全血液が、濾過器キャニスターのキャップの上部の連結器から中空繊維の束に入る。束中に約７００本の中空繊維があり、各繊維がフィルターである。各繊維で直径約０．２ｍｍのチャンネル中を血液が流れる。チャンネルの壁は多孔性材料から作られる。孔は水および小溶質を透過させることができるが赤血球、蛋白質および５０，０００〜６０，０００ダルトンよりも大きいその他の血液成分に対して不透過性である。繊維中の血流量は濾過膜の表面に無関係である。血液粘度からもたらされるずり速度は、膜中の孔が粒子による付着物から保護され、繊維壁を濾過物が透過できるように充分高い。濾過物（限外濾過物）は繊維束を去り、キャニスターの内壁および繊維の外壁間の空間に集められる。
【００７７】
本発明の濾過器の形状は、膜の凝固物および付着物を防止するために最適化される。濾過膜の活性領域はおおよそ０．１ｍ２である。膜の透過率ＫＵＦは３０〜３３ミリリットル／時／ｍｍＨｇである。これらのパラメーターは、流れの抵抗により生じるＴＭＰ１５０〜２５０ ｍｍＨｇにおいておおよそ５００ミリリットル／分の望ましい限外濾過率を可能にする。有効フィルター長さは２２．５ｃｍであり、フィルター繊維束の直径は１．２ｃｍである。これは、血流量４０〜６０ミリリットル／分で１，２００〜１，８００秒−１の剪断速度をもたらす。
【００７８】
本発明のＴＭＰは、戻し針２１０の抵抗および濾過器２０７内部のフィルター束の抵抗により主に定められる。濾過器２０７および針２１０の特性は、血液のヘマトクリット値が３７℃で３５〜５０％の場合に血流量４０〜６０ミリリットル／分で望ましいＴＭＰ１５０〜２５０ ｍｍＨｇを確保するように選択される。
【００７９】
流体除去に関して開発される装置について量的な臨床目標がたてられた。発明者等の調査は、臨床的に有用な流体除去器具について、１００〜５００ミリリットル／時の速度で水を除去しなければならないことを確立した。より低い速度流体除去速度は、目標患者集団でないＩＣＵ中で処置されるヘマトクリット値が不安定な患者にのみ要求される。５００ミリリットル／時よりも高い流体除去速度（理論的に１，０００ミリリットル／時程度の高さ）は、一定の患者では実用的であるかもしれないが多くの患者で非常に高い危険であることが予期される。流体が組織から補充され得る速度で血液から水を除去することのみが推薦できる。より高い速度は低血圧をもたらす。
【００８０】
ＣＨＦ患者の血液ヘマトクリット値（赤血球の容積分率）は、全血液容積の３０〜４０％の範囲であることが予期される。濾過した血液を濃縮して５０％〜６０％の範囲まで濃縮することが可能であり、標準針を通して血液を戻すことがさらに可能である。したがって、水として血液からおおよそ２０％〜３０％の容積の抜き取りが可能である。この抜き取り率を仮定すると、末梢静脈から除去される血液の量は総心臓拍出量の２％未満である。加えて、この抜き取り率で、可能な限外濾過流量は１リットル／時程度であり得る。代わりに、より低い抜き取り率（例えば、０．１リットル／時）を選択できる。血流量が６０ミリリットル／分の時、発明者等は、本明細書中で記載した濾過器を使用して実験室中で１２ミリリットル／分（すなわち、７２０ミリリットル／時）までの限外濾過物を抜き取るのに成功した。したがって、抜き取り血流量から必要とされる５００ミリリットル／時の水を一貫して抜き取り、末梢静脈に戻すことが可能である。
【００８１】
発明者等は、既存のすべての腎置換療法機により、特に、ＣＨＦ患者の急性ＣＶＶＨ処置のための機械により成人に使用されるもっとより高い血流量が、溶質を除去するように設計された濾過器により、さらに具体的には濾過器の比較的高い表面積により必要とされることを確立した。この大きな表面積は溶質除去に必然的に伴う。治療目的が水の除去のみにある場合、合成膜に対する血液の露出時間を減らし、凝固を防ぐために依然として高い血液流量が必要である。
【００８２】
高血流量を使用するためのＣＶＶＨ機の設計者に強いる別の重要な考慮および結果として中枢静脈アクセスは、フィルターキャピラリー（中空繊維）内部の血流量の実質的に高い壁剪断速度を維持する必要がある。繊維内の血流は層流である。壁における剪断速度は下記の簡単な式を使用して計算できる。
【００８３】
【数１】
2005503179.tif 000003
ここで、Ｑは血液容積質量流量（ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｍａｓｓ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）であり、ｄはキャピラリーの内径である。
【００８４】
限外濾過率は、壁剪断速度の平衡である膜付着物および単位表面積当たりの限外濾過率により影響される。表面積の増加に伴って、壁剪断速度は、血液流量が補償のために増加しない限り、減少する。それは、壁剪断速度が、高いヘマトクリット値で充分な濾過物流量に達するために１，０００秒−１またはそれ以上であるべきであるということが文献から明らかとなる。さらに、高剪断速度が赤血球の血液溶解と損傷をもたらすことがあるので、２，５００秒−１の過剰の高剪断速度が望ましくないことも文献から知られている。同時に、フィルターの表面積と寸法を可及的に少なくすべきであると言うことは明らかである。生体適合性は血液に露出される表面積に反比例する。凝固の可能性は、充填容積に比例する滞留時間に伴って増加する。また、より小型の濾過器のコストはより低い。
【００８５】
濾過器のコストをできるだけ少なくするために、最適化された生体適合性および安定した濾過特性を備えた市販繊維の使用が望ましい。適切なフィルター繊維は、例えば、Ｍｉｎｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａから入手できる。各繊維の内径は０．２ｍｍである。繊維壁の孔は５０，０００ダルトンよりも大きな溶質を保持できるように最適化される。この繊維の透過性は３３ミリリットル／時／ｍ２／ｍｍＨｇである。総表面積がわずか０．１ ｍ２の膜をこの繊維から構成すると、得られる理論限外濾過率はＴＭＰが１００ ｍｍＨｇで ３３０ミリリットル／時であり、ＴＭＰ が２００ ｍｍＨｇで６６０ミリリットル／時である。これらの数値は設計の目標で一貫している。
【００８６】
濾過器のＫＵＦを計算するために、繊維の透過性に膜の表面積を掛ける。したがって、濾過器のＫＵＦ ＝ ３３ ×０．１ ＝ ３．３ ミリリットル／時／ｍｍＨｇである。
【００８７】
血流量はフィルター束中の繊維間で等しくないことが文献から知られている。血流量および結果的に壁剪断速度はその周辺近くの繊維で低くなり、中心の繊維で高くなる傾向にある。したがって、血液滞留時間は周辺の繊維でより長い。周辺繊維が速く凝固する傾向にあることが透析の実際で知られている。
【００８８】
血液が身体の外側に存在する体外血液量と時間を減少させるために、流れに対して過剰の抵抗を生じさせることなく実用と同じ程度の小ささの内径を持つ血液ラインを使用することが望ましい。我々の用途のために、３．０ ｍｍ位の内径が良く適している。血液が間に存在し、繊維束中に流れるとき、血液が流れるチャンネルが実質的に増加する。これは、束中に入るときに乱流領域と滞留領域とをつくり出す。これらの因子は凝固の確率を増加させる。
【００８９】
したがって、可及的に小さいがそれでも繊維束の実用的な直径をもつ濾過器を設計することは利益がある。これは繊維数を減らし繊維束の長さを長くすることにより達成される。このアプローチは２種の拘束により制限される。流れに対する束の抵抗が束の長さに比例する。さらに、２０〜２５ｃｍに近づく実質的に長い繊維は製造が困難であり、使用もしにくい。
【００９０】
発明者等は、製造観点から最大限の長さの実際的なフィルターの使用を選択した。得られた束の作用長さは２２ｃｍである。膜の必要表面積を確保するために、この長さのおおよそ６２０〜７２０本の繊維を平行にして束にする必要がある。ｃｍ２当たりおおよそ６３０キャピラリーの繊維密度と仮定すると、束の直径は１．２ｃｍである。このようなフィルターは既存の方法および設備を使用して容易に製造できる。血流量が４０〜６０ミリリットル／分およびヘマトクリット値がおおよそ４０％の時、血流量に対するこのフィルターの抵抗は１００〜２００ ｍｍＨｇのオーダーである。この圧力レベルは、標準の蠕動ポンプと１８〜２０ゲージ（内径０．８〜１．０ｍｍ）戻し針を備えた回路の設計に許容できる。
【００９１】
発明者等は、ＩＣＵ環境の外にいるＣＨＦ患者の機械的流体除去の使用を制限する臨床的末梢静脈限外濾過について認知されている不可能を克服した。発明者等は、一般的な透析またはＣＶＶＨフィルターと比較してフィルター膜表面積を劇的に減少させ、高剪断速度および低血液滞留時間を維持させることによりこれを行った。具体的には、０．２ ｍ２未満、好ましくは０．０５〜０．１５ ｍ２の膜表面を持つフィルターは、２分未満（そして、１分未満であることができる）の体外平均血球滞留時間で１００ミリリットル／分未満、より具体的には４０〜６０ミリリットル／分の体外血流量から望ましい１００〜７００ミリリットル／時の水を除去できる。小表面積が原因で高透過性繊維からフィルターが作られるけれども、フィルターのＫＵＦは５ミリリットル／時／ｍｍＨｇ未満または好ましくは２〜４ミリリットル／時／ｍｍＨｇである。成人患者に使用される典型的なフィルターのＫＵＦは３０〜５０ミリリットル／時／ｍｍＨｇである。このような相当低いＫＵＦが本発明の器具設計に本質的により安全な操作の利点を与える。食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ： ＦＤＡ）は８ミリリットル／時／ｍｍＨｇよりも大きいＫＵＦをもつすべてのフィルターを「高透過性透析材（ｈｉｇｈ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｄｉａｌｙｚｅｒｓ）」として分類する。現在のＦＤＡ安全標準にしたがうと、これらの器具は、ＴＭＰを基準とした限外濾過率計算と無関係の限外濾過コントローラーを用いてのみ使用の標示がされなければならない。ＴＭＰ測定の小さな誤差または仕様書から膜透過率の偏差により、相当の濾過しすぎまたは濾過不足をもたらすことがある。低ＫＵＦフィルターの使用は、所望の場合、本発明を面倒で高価な限外濾過コントローラー（典型的には天秤ばかりと限外濾過ポンプを含む）の使用の回避を可能にする。
【００９２】
比較的長く細いフィルターは、フィルター内の血流量を最適化し、望ましい壁剪断速度を維持し、膜付着物およびフィルター凝固物を可及的に少なくする。おおよそ２０ ｃｍの長さで１．５ ｃｍの直径の繊維束を有するフィルターは本用途に特に適しており製造に実際的である。
【００９３】
０．２ ｍ２未満の小さな表面積を有する血液の限外濾過用フィルターは公知である。このようなフィルターの例はＨｏｓｐａｌ製のＭｉｎｉｆｌｏｗＴＭ １０である。Ｍｉｎｉｆｌｏｗの表面積は０．０４２ ｍ２であり、ＫＵＦは０．８７ミリリットル／時／ｍｍＨｇである。例外なくこのようなフィルターのすべてが新生児患者および幼児の血液濾過療法に使用される。これらのフィルター中の血流量の臨床的に使用される量は、我々が目標とする範囲内すなわち１０〜６０ミリリットル／分である。それにもかかわらず、この流量（幼児の心臓拍出の割合として表現した場合）は、成人血液濾過に使用される血流量と同じである。結論すると、これらの幼児用フィルターは、中枢静脈アクセス用であり、末梢静脈アクセス用でない。
【００９４】
膜の凝固物と付着物を可及的に少なくするために、たとえ、望ましい限外濾過率が低いとしても、濾過器中を相当高い血流量を維持するのが望ましい。腎臓置換療法のための伝統的な機械では、それは、典型的には、ＴＭＰを減少させることにより達成される。限外濾過流は、濾過器と限外濾過物収集袋との間の限外濾過物除去ライン中のローラーポンプにより積極的に制御される。ポンプの速度を低くしたとき、限外濾過流は遅くなり、膜の圧力勾配は減少し、限外濾過が望ましいレベルに遅くなる。一方、ポンプＲＰＭが増加すると、限外濾過流が加速される。ポンプにより負圧が起こり、膜を通して限外濾過物を積極的に吸引され得る。安全および簡便の理由のため、限外濾過用ポンプなしで使用者が指令したときに限外濾過率を減少させることのできる機械を備えるのが望ましい。我々の好適な実施態様では、デューティーサイクル （ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ）制御限外濾過を使用した。簡単なピンチバブルを限外濾過ライン中に配置する。バブルを閉じると、膜を通る圧力は迅速に平衡化し、限外濾過は起こらない。バルブを開くと、膜のＴＭＰとＫＵＦにより決定される速度で限外濾過が起こる。この速度はコントローラーにより計測できる。バルブをおおよそ毎分繰り返す。バルブが開いている間の繰り返し割合は、流体が除去される平均速度を決定する。
【００９５】
本発明を具体化するシステムは膜の限外濾過物側に減圧を作り得る限外濾過用ポンプを使用しないので、１処置反復において除去される流体の総量を制御する簡単で信頼のある方法が可能である。限外濾過物を、フィルターケーシングの限外濾過物収集室に管により連結されている密閉袋中に集める。処置中、袋は徐々に流体で充たされる。比較的小さい容量、具体的には、０．５〜 １．５リットルの袋が望ましい。袋が満たされ充分に膨張すると、袋中の圧力は、フィルターキャピラリー内部の平均圧力に等しくなるまで、上昇し始める。繊維の内外でいくらか流体の循環が依然として可能であるが、流体の正味の損失はない。看護士が袋をからにするまで、流体の除去が可能でない。
【００９６】
血液回路中に圧力センサーを使用して血液ラインの切断および閉塞を警告する。濾過圧信号の前後も使用してＴＭＰおよび限外濾過率を算出する。腎臓置換療法のための機械に２種類の圧力測定器具が典型的には使用される。
【００９７】
Ｂａｘｔｅｒ製のＢＰ１１のような機械は、この機械の部品である永久的に設置されている圧力センサーに連結されるディスポーザブル空気充填分離室またはドリップ室を使用する。この設計は、回路内に有害の可能性のある空気を導入する。空気は塞栓を起こし凝固を促進する。さらに、この種の測定は重力により影響を受ける。
【００９８】
Ｇａｍｂｒｏ製のＰｒｉｓｍａのような機械は血液圧力を装置自身に再度一回設置されたセンサーに伝達するための軟質シリコーン隔膜を使用する。この方法は、ドリップ室の欠陥を克服する。分離隔膜は、隔膜の移動が制限されるときに誤差となる。これは、システムが相当持続した時間使用される場合に、複雑な隔壁位置決めシステムを必要とした。さらに、信頼できる圧力の伝達を確実にするために相当面積の隔壁（典型的には、直径２〜３ｃｍ）を必要とする。低血流量時に、隔壁室の内部に滞留領域を形成し、究極的に凝固をもたらすと思われる。
【００９９】
本発明は、フロースルー型ディスポーザブル圧力センサーを利用する。このセンサーは、ディスポーザブル血液回路の部品である。それらは、センサー要素の内径が血液管の内径と同じ（３ ｍｍ）なので、血液ライン内部の層流血液流を乱さない。センサー要素の直径は２ｍｍ未満であり、センサーハウジングの壁に接して埋め込まれている。ハウジングは血液ライン管の内壁と同一平面を形成して接合され、連続的なチャンネルを形成する。侵襲的な血液圧力測定法に同様のディスポーザブル血液圧力センサー（例えば、ＵｔａｈのＭｅｒｉｔ Ｍｅｄｉｃａｌにより製造されるもの）が広く使用されるが、この設計は流体除去用の装置に以前に使用されたことは決してない。
【０１００】
本発明は、８〜２４時間までの間流体の過重負荷の患者の安全で制御された流体除去を与えることを目的とする。これらの患者すべてが代償不全慢性ＣＨＦを病んでおり、病院に入院したか入院間近である。それらの病気の正確な性質にもかかわらず、流体の過剰負担が明らかで、呼吸困難および肺浮腫をもたらす多くの症状で、病院に入院するこれらの患者は、直ちに処置をしなければならない。これらの患者は、典型的には、彼らのドライウエイトよりも５〜２０ ｋｇ超えており、利尿剤で処置した場合、症状がなくなるまで０．５リットル／時までの流体除去速度に耐えることができる。
【０１０１】
本発明の意図される使用は、症状を軽減させ、薬物療法の反応性をさらに改善させる２〜４リットルの最初の除去を補助することである。本発明は、器具の使用について訓練された医者または看護士により行うことができる。処置は、監視された病院のフロアー、外来患者用診療室または救急処置室の環境内で行うことができる。本発明は、心臓病学者により指示される。本発明の背後にある主要なアイデアは、余剰の流体が組織から補充されるのと同じ速度でよく受け入れられている限外濾過技術を使用して患者の血液から過剰の水を除去することである。
【０１０２】
本発明の意図される使用は、血液の限外濾過による流体のゆっくりとして持続的除去である。流体の過剰除去は、低血圧と健康に対する深刻な危険性をもたらすことがある。血管空間から流体の除去が速すぎると、同様に危険であり、低血圧症をもたらすことがある。本発明の主要な処置方法は、患者の症状の結果として細胞間の空間に蓄積される水で血管血液量が補充できる速度で流体を除去することである。本発明によれ処置されるべき患者は、典型的には、この過剰の水が原因で彼らのドライウエイトよりも１０〜２０ｋｇ超えている。
【０１０３】
過剰な水の潜在的得喪はＲＲＴに関連して認識された有害である。ＳＣＵＦまたはＣＶＶＨモードで使用される最新式ＣＲＲＴは、数時間内に患者から潜在的に１０リットル台の流体を除去し置換することができる。結果として、流体平衡の小さな誤差でさえ患者に深刻な危険性をもたらすことがある。偶発的出来事からこれを防止するために、抜き取ったおよび注入した流体の重量を持続的に測定することを基礎とする正確な限外濾過コントローラーが使用される。限外濾過率は、濾過膜の限外濾過物側に負圧または正圧をかける限外濾過用ポンプの速度を制御することにより調節する。
【０１０４】
本発明の場合では、得られる流体に危険性はない。本発明は、流体除去のみのために設計される。患者から過剰の流体除去を防ぐために、多くの本質的に安全な特徴および物質特性に依拠し、限外濾過ポンプコントローラーに依拠しない。
【０１０５】
限外濾過率（Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｅ ｒａｔｅ： ＵＦ）は、ＴＭＰ、膜の透過率および膜表面の関数である。膜表面は一定であり、本発明の場合では０．１ ｍ２である。濾過膜の透過性は、限外濾過物のミリリットル／時／膜表面積の単位として表され、３０〜３３ミリリットル／時／ｍｍＨｇであることができる。得られたフィルターのＫＵＦは３ミリリットル／時／ｍｍＨｇであることができる。フィルターのＫＵＦは膜の付着物のために操作中減少することがあるが、膜が破けない限り増加することはない。式２は限外濾過率における膠質浸透圧の影響を考慮する。膜のＫＵＦは、標準条件の動物血、例えば、ヘマトクリット値が２７％、温度３７℃で蛋白質および電解質が適切な濃度の動物血を使用して決定される。これらの条件はすべての患者の臨床条件に完全には反映しないが、技術的概算に有用である。
【０１０６】
【数２】
2005503179.tif 000004
本発明では、ＴＭＰは血液流量および回路構成成分下流（濾過器を含む）の抵抗の関数である。ＴＰＭは、圧力変換器の読みから式３を使用してマイクロプロセッサーによりリアルタイムで計算できる。
【０１０７】
【数３】
2005503179.tif 000005
ここで、Ｐｐはポンプ（濾過器より上流）圧であり、Ｐｒ戻り（濾過器の下流）圧であり、そしてＰｇは限外濾過のカラムの重量により発生する圧力である。限外濾過回路について適切でない設計が与えられると、Ｐｇは一定である。濾過器と袋内の流体のレベルとの間の２０ｃｍレベル差の場合、Ｐｇは１７ｍｍＨｇである。
【０１０８】
算出したＴＭＰを式２に代入すると、限外濾過率の適切な概算が与えられる。
【０１０９】
本発明を使用している間、オペレーターはミリリットル／時の単位で限外濾過の最大限許容される速度で設定する。１００〜５００ミリリットル／時が許容される。本発明のマイクロプロセッサーは４０〜６０ミリリットル／分の範囲内の血液の引き抜きの速度を確立する。この流量はアクセスの質により決定される。血液流量を確立し、一定に維持することに利点がある。
【０１１０】
圧力センサーの読みを基準にＴＭＰが算出される。これは、濾過器の既知のＫＵＦについての限外濾過率の算出を可能にする。
【０１１１】
所望されるよりも限外濾過率が高い場合、図２のソレノイド限外濾過ピンチバルブを使用してそれを減らす。バルブ２１３を閉じると、濾過器６の限外濾過コンパートメントの内部の圧力が、血液コンパートメント（繊維）中の圧力と等しくなるまで急速に上昇する。システムが平衡になると、限外濾過が起こらない。ピンチバルブ２１３を１分あたりにおおよそ一回回転させる。デューティサイクル（開〜閉状態の割合）は、実際の限外濾過率および望みの限外濾過率からレシオメーターにより算出される。
【０１１２】
図３のトレースは、２５０ミリリットル／時の望ましい平均限外濾過率を５０％デューティサイクルコントロールでいかにして達成するかを例証する。図３で、図表３００は時間３０１対限外濾過流量３０２を示す。時間ｔ１  ３０６、ｔ２  ３０７、ｔ３  ３０８、ｔ４  ３０９、ｔ５  ３１０およびｔ６  ３１１はそれらの間の等期間で規則正しく間隔を開ける。バルブ位置３０３は、バルブ２１３が開いている間３０４であり、閉じている間３０５であることを示す。例えば、時間ｔ１  ３０６および時間ｔ２  ３０７の間、バルブ２１３は開いているが、時間ｔ２  ３０７および時間ｔ３  ３０８の間、バルブ２１３は閉じている。例えば、バルブが開いているとき、限外濾過流量は、線３１２により示されているように５００ミリリットル／分である。バルブが閉じているとき、線３１３により示されているようにそれはゼロである。このように、開いたバルブ２１３および閉じたバルブ２１３について等しい期間を使用することは、半分開いたバルブ流量に等しい平均流量を達成する。
【０１１３】
限外濾過率を制限するその他の因子は、濾過器に入る血液の濾過およびヘマトクリット値に利用できる血液の量である。式４を使用して、血流量ＢＦ、限外濾過流量ＵＦおよび引き抜き血液ヘマトクリット値ＨＷから戻し血液ヘマトクリット値ＨＲを算出できる。
【０１１４】
【数４】
2005503179.tif 000006
安全ポンプ２０４は６０ミリリットル／分までの血液を送達できる。血液から引き抜くことのできる最大量の水は戻し血液のヘマトクリット値により決定される。水が引き抜かれるので、ヘマトクリット値は増加する。これは、順に、血液の粘度を増加させる。濾過器に入る血液のヘマトクリット値は典型的に３５〜４５％である。対応する粘度はおおよそ３〜４ ｍＰａ−ｓである。ヘマトクリット値６０％の血液の粘度は６ｍＰａ−ｓである。７０％のヘマトクリット値で血液は、濾過器や戻し針を通過するのには粘性になりすぎる。
【０１１５】
限外濾過物収集用袋２１５の容量は患者から除去される流体の総量を決める。袋２１５は、濾過器２０７の流体除去口２１１に結合ＰＶＣ管２１２に連結される。限外濾過物収集システムは密閉されている。袋が一杯になるとき、袋２１５の圧力は、フィルター繊維中の血液の平均圧力と等しくなるまで上昇する。オペレーターにより限外濾過バルブ２１６を開くことにより袋が空になるまで、限外濾過を停止する。限外濾過物用袋２１５の容量は１リットルである。これは、オペレーターの関与なく患者から除去できる水の最大量を自動的に制限する。袋２１５は、透明であり、使用者が除去した流体の実際量を読むことができるよう容量目盛りがある（好ましくは１００ミリリットル増加量）。
【０１１６】
濾過器ケーシングの底部のコネクターを介して濾過器２０７を出る血液は戻し針２１０より患者に連続的に戻される。濾過器を去る血液流は、限外濾過クランプ２１３が閉じられている場合、濾過器を入る血液流と同じである。クランプ２１３が開くと、限外濾過が起こり、血液は持続的に限外濾過物に分画されより濃縮された血液となる。ヘマトクリット値および戻し血液の量は限外濾過分画により決定され、当該分画は濾過器に入る全血液の容量に比例する限外濾過物の容量測定用分画である。
【０１１７】
血液戻り回路圧力センサー２０９は数種の機能を果たす。戻り圧力はＴＭＰ算出に使用され、それは順に限外濾過率の制御のための入力データーを計算するのに使用される。さらに、停止したまたは塞がれた回路の検出に使用される。過剰の圧力は折れた管または詰まった針により引き起こされる可能性のある閉塞を報せる。針２１０の抵抗が血液ライン２０８の抵抗よりもかなり大きいので、管からの針の断絶は戻り圧力の急激な降下から容易に検出される。
【０１１８】
図４は本発明の別の実施態様を示す。この実施態様は、より精密な流体の除去が望まれるときに好適である。限外濾過ポンプを使用して限外濾過物を収集袋１３に入れその量を量る。重量はかり１８は、除去される流体の量の追加の制御を与え且つモニターする。限外濾過圧力センサー１５を使用してＴＭＰをモニターし、フィルターの凝固物および付着物を検出する。血液漏れセンサー１６を使用して、膜が破れた場合、濾過膜を通る赤血球の漏れを検出する。血液センサーは光度計型であり、限外濾過物の色の変化に応答する。
【０１１９】
図５は、プラスチックと接触状態の血液の過渡的時間における濾過膜面積の減少の影響を例証する。熱希釈法（ｔｈｅｒｍｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して実験を行った。時間ゼロマーク時、６０ミリリットル／分でシステム中を流れる氷水を室温の水と交換した。３曲線は、冷却水が回路の出口に到達する前の時間の遅れを示す（患者に血液を戻すシミュレーション）。曲線５１０は、濾過器の全くない、内径３ｍｍの２ｍ長さの連続管に相当する。曲線５２０は本発明に記載した濾過器である。曲線５３０はＦｒｅｓｃｅｎｉｏｕｓによる標準Ｆ４０フィルターである。トレースは、提案した発明で処置する間、プラスチックと血液の接触時間が慣用の透析機と比較して有意に短いことを示す。
【０１２０】
図６は、好適な実施態様で記載した濾過器を用いて望ましい限外濾過量を除去したことを証明する。曲線５６０、５５０および５４０は順に４０、５０および６０ミリリットル／分の血流量に相当する。温度３７℃でヘマトクリット値を示す動物血を実験で使用した。ＴＭＰは１００〜２５０ｍｍＨｇのあいだであり、フィルター内部の血液の剪断速度は１０００〜２０００秒−１範囲に維持される。限外濾過５〜１０ミリリットル／分の望ましい量を濾過してから、１８ Ｇａｇｅ針を使用して血管中にそれを戻す。フィルターの表面積は０．１ｍ２で、膜透過率がＭｉｎｎｔｅｃｈにより提供される３３ミリリットル／時／ｍ２／ｍｍＨｇである。フィルター束を本発明で前に記載した通り、２２ ｃｍ長さの繊維７００本からフィルター束を作る。
【０１２１】
図７は、本発明のさらに別の可能性のある実施態様を示す。この装置はバッチ式であり、１本の針６０を使用する。血液を静脈から抜き、袋５１に貯える。抜き取り段階の間、ローラーポンプ５２を時計の反対方向に回転させる。おおむね５０ミリリットルの血液を袋５１に貯えることができる。バルブ５９を開き、バルブ５８を閉じて、濾過器５４を迂回させる。次いで、血液を袋５１から放出し、濾過器５４を介し、針６０より患者の静脈に戻す。バルブ５８を開け、バルブ５９を閉じ、ポンプ５２を時計回りに回転させる。この段階の間、濾過が起こり、限外濾過物を袋５５に集める。圧力センサー５３および５６を使用してプロセスを制御し、その結果、静脈は破壊されたり伸びすぎたりせず、ＴＭＰは高すぎない。空気検出器５７を使用して患者の塞栓を防止する。袋５１中に血液を一時的に貯蔵する観点から抗凝固剤を必要とする場合がある。
【０１２２】
発明者等が現在知っている最適モードに関連させて本発明を記載してきた。本発明はこの開示した実施態様に制限されない。むしろ、本発明は、特許請求の範囲の精神と範囲内に含まれるすべての種々の修正や均等配置を包含する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の流体過剰負荷患者の治療を例証する。
【図２】図２は本発明の好適な実施態様の操作および流体経路を例証する。
【図３】図３は、いかにして望ましい平均限外濾過速度２５０ミリリットル／時が５０％デューティーサイクルコントロールで達成するかを追跡する図表である。
【図４】図４は、流体のより精密な除去が望ましい時を示す本発明の別の実施態様の例証である。
【図５】図５は、プラスチックチューブ（標準Ｆ４０フィルター）と本発明で記載した濾材と接触させた血液の移動時間を比較することにより、血液の滞留時間における濾過膜面積の減少の影響を比較する図表である。
【図６】図６は、望ましい量の限外濾過物を好適な実施態様で記載した濾材を用いて除去できることを例証する図表である。
【図７】図７は、単一の針と血液貯蔵バッグを使用するバッチ式処理で血液を除去するために設計した装置を用いる本発明の別の実施態様の例証である。
【図３】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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