(57)【要約】  抗ＩｇＥ抗体および抗炎症剤、ロイコトリエンモディファイアー、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、インターロイキンアンタゴニスト、マスト細胞阻害剤、および免疫治療剤、例えば３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）から成る群から選択される少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物、および所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含み、有効成分が遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在し、同時、個別または連続使用される医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として抗ＩｇＥ抗体および抗炎症剤、ロイコトリエンモディファイアー、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、インターロイキンアンタゴニスト、マスト細胞阻害剤、および免疫治療剤から成る群から選択される少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物、および所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含み、有効成分が遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在し、同時、個別または連続使用される医薬組成物。
【請求項２】
抗ＩｇＥ抗体および少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物が、単一医薬処方物中に含まれる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
オマリズマブが処置される患者の基礎ＩｇＥレベルにより異なる濃度で投与されることを特徴とする、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
組合せが、さらなるモノクローナル抗体を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
組成物がさらなる医薬活性化合物として少なくとも１種の免疫治療剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
免疫治療剤がマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤であることを特徴とする、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤であることを特徴とする、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤がアスコ‐またはラパマイシンであることを特徴とする、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
アスコマイシンが３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）であることを特徴とする、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブであり、免疫治療剤が３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物が、合わせるとアレルギー疾患に対して治療上有効となるそれぞれの量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物が、合わせると喘息に対して治療上有効となるそれぞれの量で存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の治療有効量を温血動物に投与することを含むアレルギー疾患の予防、進行遅延または処置方法。
【請求項１５】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物の治療有効量を温血動物に投与することを含むアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１６】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブである、請求項１５記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１７】
抗アレルギー性化合物が免疫治療剤を含む、請求項１５または１６記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１８】
免疫治療剤がマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤である、請求項１７記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項１９】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤である、請求項１８記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２０】
ＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤がアスコ‐またはラパマイシンである、請求項１９記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２１】
アスコマイシンが３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項２０記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２２】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブであり、免疫治療剤が３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項１５記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２３】
抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物を併用投与する、アレルギー疾患の処置方法。
【請求項２４】
オマリズマブおよび３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を併用投与する、アレルギー疾患の処置方法。
【請求項２５】
オマリズマブを３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の前に投与する、請求項２３記載のアレルギー疾患の処置方法。
【請求項２６】
薬剤における請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２７】
アレルギー疾患をもつ温血動物の処置を目的とする医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２８】
アレルギー疾患の予防または処置を目的とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２９】
アレルギー疾患をもつ温血動物の処置を目的とする医薬を製造するためのオマリズマブおよび３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の使用。
【請求項３０】
オマリズマブによる処置を受けている患者の処置を目的とする医薬を製造するための抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３１】
抗アレルギー性化合物が免疫治療剤である、請求項３０記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３２】
免疫治療剤がマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤である、請求項３１記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３３】
マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤である、請求項３２記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３４】
ＦＫＢＰ１２結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤がアスコ‐またはラパマイシンである、請求項３３記載の抗アレルギー性化合物の使用。
【請求項３５】
アスコマイシンが３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である、請求項３４記載の免疫治療剤の使用。
【請求項３６】
アレルギー疾患の予防、進行遅延または処置におけるその同時、個別または連続使用についての使用説明書と一緒に即効成分として請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
アレルギー疾患の治療において一般的に認められている目的は、徴候を軽減し、生活の質を改善し、急性および慢性の両合併症を予防することである。アレルギー疾患の治療は、徴候の重症度および型により変化する。短期目標には現徴候の軽減が含まれ、長期目標にはまた将来的なアレルギー反応の回避が含まれる。治療目標を達成するためには、アレルギー疾患をもつ患者に薬物療法を施すことを必要とする場合が多い。例えば、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンは、免疫応答を低減化し、アレルギー疾患における徴候を低減化すべく処方され得、抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミンは軽度〜中程度の徴候をかなり軽減し得、エピネフリンは気道の腫脹およびアレルギー疾患の他の生命を脅かす徴候を低減化するのに使用され得る。一般的に、アレルゲンの回避は、特に食物または薬物に対するアレルギー反応を伴う長期治療にとって重要である。また、アレルゲンが回避され得ない場合には、脱感作（免疫治療）が勧められるときもある。脱感作には、増加用量で与えられるアレルゲンの定期注射が含まれる。
【０００２】
例えば、アレルギー性喘息における治療は、薬剤を通して徴候を制御することを目指す。アレルギー性喘息の治療については多様な薬剤が利用可能である。これらの薬剤には、様々な化学的および治療的種類の抗アレルギー性化合物、例えば抗炎症性物質、ロイコトリエン阻害剤、気管支拡張剤、クロモリンナトリウムおよびアミノ‐またはテオフィリンがある。軽度喘息患者、すなわち発作の頻度が少ない患者は、必要に応じて気管支拡張剤を使用し得、例えば週に２回より多く発作を起す重い喘息患者は、抗炎症性薬剤、好ましくはコルチコステロイドの吸入、および追加的な気管支拡張剤の吸入で処置されるべきである。急性の重症喘息は、医学的評価を必要とし、入院加療、酸素および静脈内投薬を必要とし得る。
【０００３】
しかしながら、一般的には、徴候をより良い形で制御するために利用可能な現行薬物療法を改善し、アレルギー疾患制御の治療的攻撃に応じるために潜在する病的状態を改善することが依然として要望されている。
【０００４】
発明の要約
本発明は、抗ＩｇＥ抗体および抗炎症剤、ロイコトリエンモディファイアー（leukotriene modifier）、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、インターロイキンアンタゴニスト、マスト細胞阻害剤、および免疫治療剤、例えば３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）から成る群から選択される少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物、および所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含み、有効成分が遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在し、同時、個別または連続使用される医薬組成物を提供する。
【０００５】
また、本発明組成物の治療有効量を温血動物に投与することを含む、アレルギー性疾患の予防、進行遅延または処置方法が提供される。
【０００６】
さらに、抗ＩｇＥ抗体および抗アレルギー性化合物の治療有効量を温血動物に投与することを含む、アレルギー性疾患の処置方法が提供される。
【０００７】
本発明の別の態様では、薬剤における本発明組成物の使用が提供される。
【０００８】
さらに、アレルギー疾患をもつ温血動物の処置を目的とする医薬を製造するための本発明による組成物の使用が提供される。
【０００９】
別の態様において、アレルギー疾患の予防、進行遅延または処置におけるその同時、個別または連続使用についての使用説明書と一緒に即効成分として本発明組成物を含むキットが提供される。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、抗ＩｇＥ抗体および抗炎症剤、ロイコトリエンモディファイアー、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、インターロイキンアンタゴニスト、マスト細胞阻害剤、および免疫治療剤から成る群から選択される少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物、および所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含み、有効成分が遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在し、特にアレルギー性疾患、特にアレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、およびアレルギー性疾患に伴う病気および病状の予防、進行遅延または処置において、同時、個別または連続使用される、組合せ、例えばそれぞれの組合せた調製物または医薬組成物に関するものである。
【００１１】
上記の抗ＩｇＥ抗体および少なくとも１種のさらなる抗アレルギー性化合物は、独立して、または異なる量の成分との種々の一定した組合せの使用により投薬され得る。次いで、パーツキットのパーツは、例えば順に時差的に、すなわちパーツキットのいずれのパーツについても異なる時点で均等または異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、時間の間隔は、パーツの組合せ使用において治療されている病気または状態に対する効果が、成分のいずれか１つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように選択される。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば有効成分の効果の相互増強効果、追加的な有利な効果、副作用の低減、有効成分の一つまたは各々の非有効用量を合わせた上での治療効果、および特に相乗作用、例えばそれぞれ抗ＩｇＥ抗体および上記の少なくとも１種のさらなる化合物間における単なる追加以上の効果がある。
【００１２】
本発明の意味の範囲内における「抗ＩｇＥ抗体」は、ＩｇＥ抗体に対して向けられたあらゆる抗体、特にＩｇＥ抗体のＦｃ部分に対して向けられた抗体であり得る。好ましくは、抗ＩｇＥ抗体は、ヒト化ネズミ抗体または完全ヒト抗体である。好ましくは、抗ＩｇＥ抗体は、非アナフィラキシー誘発性抗ＩｇＥ抗体である。すなわち、好ましくは、本発明のＩｇＥ抗体は、マスト細胞または好塩基性細胞からのヒスタミン放出を誘発しない。
【００１３】
本発明の好ましい抗ＩｇＥ抗体は、下記でさらに詳しく記載されている、オマリズマブ（Ｅ２５）と称される抗体、Ｅ２６、ＣＧＰ５６９０１、ＣＧＰ５１９０１またはそれらのフラグメントおよび誘導体である。最も好ましくは、抗ＩｇＥ抗体はオマリズマブであり、これは「Ｅ２５」とも呼ばれる。別の特に好ましい抗ＩｇＥ抗体は、下記でさらに詳述されている「Ｅ２６」と呼ばれるものである。
【００１４】
一般的に、抗ＩｇＥ抗体は、先行技術文献、および詳細には国際出願の国際公開第９３／０４１７３号および国際公開第９９／０１５５６号に記載されている。例えば、国際公開第９９／０１５５６号は、図１２および配列番号１３〜１４でオマリズマブについて具体的に記載している。Ｅ２６配列を含む抗体分子は、国際公開第９９／０１５５６号に記載されており、図１２〜１５に従って、Ｆ（ａｂ）フラグメント（配列番号１９〜２０）、ｓＦｖフラグメント（配列番号２２）およびＦ（ａｂ）'２フラグメント（配列番号２４〜２５）から成る群から選択される。この発明の中で、Ｅ２５およびＥ２６の語はしかるべく解釈される。
【００１５】
また、米国特許第６０６６７１８号、同第６０７２０３５号および同第５９５８７０８号に具体的に記載されている抗体も本発明に包含される。
【００１６】
米国特許第５４４９７６０号は、Ｂ細胞または好塩基性細胞の表面にあるＩｇＥではなく可溶性ＩｇＥと結合する抗ＩｇＥ抗体について包括的に報告している。例えばこれらの抗体は、可溶性ＩｇＥに結合し、例えばＩｇＥ受容体結合部位を遮断し、抗原結合部位を遮断し、および／または循環系からＩｇＥを単に除去することによりＩｇＥ活性を阻害する。追加的抗ＩｇＥ抗体および抗ＩｇＥ抗体から誘導されるＩｇＥ結合フラグメントは、米国特許第５６５６２７３号に記載されている。米国特許第５５４３１４４号は、好塩基性細胞に結合したＩｇＥではなく、可溶性ＩｇＥおよびＩｇＥ発現性Ｂ細胞における膜結合ＩｇＥと結合する抗ＩｇＥ抗体について報告している。
【００１７】
本発明の「抗アレルギー性化合物」は、（１）抗炎症剤、（２）ロイコトリエンモディファイアー、（３）気管支拡張剤、（４）抗ヒスタミン剤、（５）インターロイキンアンタゴニスト、（６）マスト細胞阻害剤、および（７）免疫治療剤から成る群から選択され得る。
【００１８】
本明細書で使用されている「抗炎症剤」の語は、アレルギー性疾患の処置に有用なステロイドおよび非ステロイド剤を包含する。本発明の好ましい抗炎症剤は、コルチコステロイドおよび特に「吸入型コルチコステロイド」である。特に、本発明の意味の範囲内に含まれる抗炎症剤は、
‐吸入型コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン（フロベント（Flovent、登録商標））、デキサメタゾン；
‐静脈内コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン
から選択され得る。
【００１９】
他の有用な抗炎症剤は、ケモカイン受容体の他のアンタゴニストを伴うものであり、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に受容体ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ８に対するアンタゴニストがある。例としては、シェリング‐プラウのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、タケダのアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）、および米国特許第６１６６０３７号（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項８）、および国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストがある。また、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害剤、例えばシロミラスト（アリフロ（Ariflo、登録商標））、ロフルミラスト（バイク・グルデン）、Ｖ−１１２９４Ａ（ナップ）、ＢＡＹ１９−８００４（バイエル）、ＳＣＨ−３５１５９１（シェリング‐プラウ）およびＰＤ１８９６５９（パルケ‐デービス）も包含される。
【００２０】
本明細書で使用されている「ロイコトリエンモディファイアー」の語は、好ましくはロイコトリエン機能のアンタゴニストを包含する。上記化合物は、関連性のあるロイコトリエン経路に関与する受容体またはロイコトリエンの生産またはクリアランスに関与する他の酵素をターゲッティングし得る。特に、本発明の意味の範囲内におけるロイコトリエンモディファイアーは、
‐ＬＴＤ４受容体アゴニストの種類、例えばザフィルローカスト（アコレート（Accolate、登録商標））またはモンテローカスト（シングレア（Singulair、登録商標））
‐５−リポキシゲナーゼ阻害剤の種類、例えばジロートン（ジフロ（Zyflo、登録商標））
‐ＬＴＢ４アンタゴニストの種類、例えば米国特許第５４５１７００号記載のＬＴＢ４アンタゴニスト
から選択され得る。
【００２１】
本明細書で使用されている「気管支拡張剤」の語は、短期作用性（短時間続く）または長期作用性（長時間続く）気管支拡張剤を包含する。それらは、例えばコリン抑制性または抗ムスカリン剤、例えばイプラトロピウムブロミド（アトロベント（Atrovent、登録商標））、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、アミノフィリン、オキシトリフィリン、テオフィリン（エーロレート（Aerolate、登録商標））、および好ましくはベータ２アドレナリン作用アゴニストを包含する。
【００２２】
本発明の意味の範囲内における「ベータ２アドレナリン作用アゴニスト」は、
‐長期作用性ベータ２アゴニスト、例えばホルモテロールまたはサルメテロール
‐短期作用性ベータ２アゴニスト、例えばアルブテロール、ビトルテロール、エピネフリン、フェノテロール、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロールおよびテルブタリン
から選択され得る。
【００２３】
本明細書で使用されている「抗ヒスタミン剤」の語は、ヒスタミン放出を低下させる化合物およびヒスタミン機能を遮断する化合物を包含する。好ましい組合せ相手は、非鎮痛性抗ヒスタミン剤である。特に、本発明の意味の範囲内における抗ヒスタミン剤は、ロラチジン（クラリチン（Claritin、登録商標））、デスロラチジン（ネオクラリチン（NeoClaritin、登録商標））、セチリジン（ジルテック（Zyrtec、登録商標））、レボセチリジン（キシザール（Xyzal、登録商標））、アステミゾール（ヒスマナル（Hismanal、登録商標））、ノルアステミゾール、アセトアミノフェン、クレマスチン、プロメタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンから選択され得る。
【００２４】
本明細書で使用されている「インターロイキンアンタゴニスト」の語は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＣＡＭ−１、ＩＬ−１７、ＩＬ−１およびその変異型、ＭＣＰ−１およびエオタキシンを含む標的に対して向けられた中和性モノクローナル抗体を包含する。特に、本発明の意味の範囲内におけるインターロイキンアンタゴニストは、ＡＢＸ−ＩＬ８（抗ＩＬ８抗体）、ＳＢ２４０６８３（抗−ＩＬ４抗体）、ＳＢ２０３５８０（抗ＩＬ−１抗体）、メポリズマブ（抗ＩＬ５抗体）およびＳＣＨ５５７００（抗ＩＬ５抗体）から選択され得る。
【００２５】
さらに、可溶性受容体アンタゴニストおよび／または融合タンパク質も、インターロイキンアンタゴニストの群の中に包含される。好ましい例は、特に、ＩＬ−４、ＩＬ−１３およびＩＬ−１７に対して向けられた可溶性受容体アンタゴニストおよび／または融合タンパク質である。また、バイエル製のＩＬ−４に対して向けられたＢＡＹ１６９９９６を含むいわゆるムテイン抗体も、本発明の意味の範囲内におけるインターロイキンアンタゴニストである。すなわち、本発明の意味の範囲内におけるインターロイキンアンタゴニストはまた、可溶性ＩＬ−４受容体（ヌバンス（Nuvance、登録商標））、インターロイキン−１３ ＩｇＧＦｃ融合タンパク質および可溶性ＩＬ−１受容体ＩおよびII型から選択され得る。
【００２６】
本発明の意味の範囲内における「マスト細胞阻害剤」は、クロモリン薬剤（クロモグリク（cromoglicic）酸、クロモグリク（cromoglycic）酸、クロモグリク酸（cromoglicate）ナトリウム、およびクロモグリク酸（cromoglycate）ナトリウム）（インタール（Intal、登録商標））、ネドクロミル（タイレード（Tilade、登録商標））およびアゼラスチン（アステリン（Astelin、登録商標）、オプティバル（Optivar、登録商標））から選択され得る。
【００２７】
本明細書で使用されている「免疫治療剤」の語は、当業界で公知の標準免疫治療法および免疫偏移方法、例えば免疫調節剤による治療を包含する。特に、本発明の意味の範囲内における免疫治療剤は、免疫原性ペプチド（例、ＣａｔＰＡＤ（ヘスカ）、ＤＮＡワクチン（例、ダイナバックスＡｍｂ ａ １免疫刺激性オリゴデスオキシリボヌクレオチドコンジュゲート（ＡＩＣ））；ＣｐＧヌクレオチド）およびＳＲＬ１７２（ＳＲファルマ）から選択され得る。
【００２８】
適切な免疫調節剤は、例えばマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤である。マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、ここではラクトンまたはラクタム部分を含む大環状化合物構造を有するＴ細胞免疫調節剤またはＴ細胞免疫抑制剤であるものとして理解すべきである。それは、好ましくは少なくともある程度のＴ細胞免疫調節または免疫抑制活性を有しており、また付随的または主としてさらなる医薬特性、例えば抗炎症活性をも呈し得る。マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の好ましい例は、ＦＫＢＰ１２−結合カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤、特にアスコ‐またはラパマイシンである。それは、好ましくはアスコマイシンである。マクロライドは、好ましくは少なくともある程度のカルシニューリン‐またはマイトジェン‐活性化キナーゼ調節または阻害活性を有しており、また付随的または主としてさらなる医薬特性、例えば抗炎症活性をも呈し得る。それは、好ましくは同じ構造の種類に属する他の構成員と比べて比較的長期作用の活性を有する化合物、例えばアスコマイシンであり、例えばそれは不活性生成物にゆっくりと代謝的に分解される。アスコ‐またはラパマイシンは、アスコ‐またはラパマイシンそれ自体、またはその誘導体として理解すべきである。誘導体は、基本的構造を保持し、親化合物の生物学的、例えば免疫学的特性の少なくとも一つを調節する親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたは類似体であるものとして理解すべきである。
【００２９】
適切なアスコマイシンは、例えば欧州特許第１８４１６２号、欧州特許第３１５９７８号、欧州特許第３２３０４２号、欧州特許第４２３７１４号、欧州特許第４２７６８０号、欧州特許第４６５４２６号、欧州特許第４７４１２６号、国際公開第９１／１３８８９号、国際公開第９１／１９４９５号、欧州特許第４８４９３６号、欧州特許第５２３０８８号、欧州特許第５３２０８９号、欧州特許第５６９３３７号、欧州特許第６２６３８５号、国際公開第９３／５０５９号および国際公開第９７／８１８２号に記載された通りであり、特に、
‐アスコマイシン、
‐タクロリムス（ＦＫ５０６；プログラフ（Prograf、登録商標））；
‐イミダゾリルメトキシアスコマイシン（国際公開第９７／８１８２号、実施例１および式Ｉの化合物として）；
‐３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン（Ｌ−７３２５３１）（Transplantation６５[１９９８]１０−１８、１８−２６、１１頁、図１）；および
‐（３２−デスオキシ,３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）（J.Invest.Dermatol.１２[１９９９]７２９−７３８、７３０頁、図１）；
好ましくは
‐{１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ−（１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ}−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−[２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０（４,９）]オクタコス−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テトラオン（欧州特許第６２６３８５号における実施例８）、以後「５,６−デヒドロアスコマイシン」と称す；
‐{１Ｅ−（１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）]１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ,１５Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ}−９−エチル−６,１６,２０−トリヒドロキシ−４−[２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル]−１５,１７−ジメトキシ−５,１１,１３,１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ[１８.６.１.０（１,２２）]ヘプタコス−１０−エン−２,８,２１,２７−テトラオン（欧州特許第５６９３３７号における実施例６ｄおよび７１）、以後「ＡＳＤ７３２」と称す；および
‐ピメクロリムス（ＩＮＮ推奨）（ＡＳＭ９８１；エリデル（Elidel、登録商標））、すなわち式
【化１】
2005514414.tif 000002
を有する{[１Ｅ−（１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ）]１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ}−１２−[２−（４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル]−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８,ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０（４,９）]オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオン（欧州特許第４２７６８０号における実施例６６ａ）、以後「３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン」と称す；
である。
【００３０】
適切なラパマイシンは、例えば米国特許第３９２９９９２号、国際公開第９４／９０１０号および米国特許第５２５８３８９号に記載されたもの、好ましくはシロリムス（ラパマイシン、ラパムン（Rapamune、登録商標））およびエベロリムス（ＲＡＤ００１；セルチカン（Certican、登録商標））である。
【００３１】
適切な免疫調節剤の一例は実施例２に示されている。すなわち、本発明の好ましい具体例は、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤を含む。一具体例において、マクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、ＦＫＢＰ１２−結合性カルシニューリン阻害剤またはマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤、特にアスコ‐またはラパマイシンである。好ましくは、それはアスコマイシン、例えば３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である。
【００３２】
コード番号、属名または商標名により同定される有効成分の構造は、標準大要“The Merck Index”または“Physician's Desk Reference（ＰＤＲ）”の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例、ＩＭＳ World Publications）から取出され得る。対応するその内容は出典明示により援用する。当業者であれば、有効成分を同定し、同様にこれらの参考文献等に基づいてそれらを製造し、インビトロおよびインビボの両方での標準試験モデルにおいて医薬適応性および特性を試験することが十分できるはずである。
【００３３】
方法の検討において、有効成分といえば、当然医薬上許容される塩類をも包含するものとする。これらの有効成分が例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩はまた、所望ならば、追加的に存在する塩基性中心を有するものとして形成され得る。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する有効成分はまた、塩基による塩類を形成し得る。有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、水和物形態で使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【００３４】
抗ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブおよび抗炎症剤、ロイコトリエンモディファイアー、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、インターロイキンアンタゴニスト、マスト細胞阻害剤、および免疫治療剤から成る群から選択される少なくとも１種のさらなる化合物を含み、有効成分、例えば３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）が遊離形態または医薬上許容される塩形態（少なくとも１個の塩形成基が存在する場合）で存在する組合せを以後本発明の組合せと称する。
【００３５】
本発明の組合せは、アレルギー応答の予防および先在的アレルギー状態の処置に適切である。
【００３６】
本明細書で使用されている「処置（treatment）」の語は、疾患の一つまたはそれ以上の徴候の軽減、疾患の範囲の縮小、病状の安定化、病気の進行の遅延または減速、疾患の改善または一時的緩和、および部分的または全体的寛解を包含する。
【００３７】
「温血動物」または「哺乳類」の語は、ヒトを含むものとする。
「予防」の語は、現時点では健康な状態である患者へ組合せを予防的に投与することにより本明細書で挙げた病気および状態の発生を阻止することを意味する。さらに、「予防」の語は、処置されるアレルギー性疾患の前段階にある患者への上記組合せの予防的投与を意味する。
【００３８】
本明細書で使用されている「進行の遅延」の語は、処置すべきアレルギー性疾患の前段階にあり、対応する疾患の前駆形態であると診断されている患者への組合せの投与を意味する。
【００３９】
「アレルギー性疾患」の語は、医学分野におけるその意味に従うものと理解すべきである。特に、本発明の意味の範囲内におけるアレルギー性疾患は、アレルギー性疾患をもつ患者においてアレルギー性および／またはアトピー性徴候をもたらす、抗原に対するアレルギー性および／またはアトピー性の免疫学的反応を特徴とする疾患を包含する。特に「アレルギー性疾患」の語は、高い循環ＩｇＥレベルを特徴とする疾患を包含する。アレルギー性疾患は、抗原特異的ＩｇＥの産生およびその結果生じるＩｇＥ抗体の作用を特徴とすることが多い。当業界で熟知されている通り、ＩｇＥはマスト細胞および好塩基性細胞におけるＩｇＥ受容体に結合する。後にＩｇＥにより認識される抗原に曝露されると、抗原はマスト細胞および好塩基性細胞上のＩｇＥと架橋し、これらの細胞の脱顆粒を誘発する。
【００４０】
アレルギー性疾患の適切な例は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、例えば季節的アレルギー性鼻炎および通年性アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎である。
【００４１】
臨床疾患としてのアレルギー性喘息は、気道炎症、可逆的である気道閉塞、および過剰反応性と称される感受性増強を特徴とする。気流への閉塞は、基礎肺活量測定との比較により得られる１秒間における努力呼気肺活量（ＦＥＶ Ｉ）の減少率により測定される。気道の過剰反応性は、非常に低レベルのヒスタミンまたはメタコリンに応答したＦＥＶＩの減少により認識される。過剰反応性は、アレルゲンへの気道の曝露により増悪され得る。アレルギー試験は、永続型喘息患者においてアレルゲンを同定するのに有望であり得る。一般的なアレルゲンには、ペット鱗屑、チリダニ、ゴキブリアレルゲン、カビおよび花粉がある。一般的な呼吸器刺激物質には、タバコの煙、環境汚染、および燃えている木材またはガスからの発煙がある。
【００４２】
アレルギー性鼻炎は、鼻のうっ血、鼻漏、くしゃみおよび掻痒を特徴とする臨床疾患である。これらの徴候の重さは、年々変化し、自然寛解を起すこともあり得る。従って、アレルギー性鼻炎は、徴候がある季節に限って現れる（ＳＡＲまたは季節性アレルギー性鼻炎）かまたは一年中現れる（ＰＡＲまたは通年性アレルギー性鼻炎）かにより分類される。季節的変動は、通常、風を媒体とする他家受粉の植物、例えばイネ科植物、樹木、雑草からの花粉およびカビの胞子により誘発される。深刻な合併症、例えば鼻ポリープ、再発性副鼻腔炎、再発性耳感染症、および聴力損失は、アレルギー性鼻炎が処置されないかまたは処置が不十分である場合に発症し得る。心理社会的影響には、職場または学校における頻繁な欠勤または欠席、遂行能力の低下、食欲不振、倦怠感および慢性疲労が含まれ得る。
【００４３】
アトピー性皮膚炎は、炎症、掻痒、および頭瘡を特徴とする皮膚内における過敏反応を伴う皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、乳児または成人形態で現れ得る。喘息、枯草熱、湿疹、乾癬、または他のアレルギー性疾患またはアレルギー関連疾患の家族歴があることが多い。成人の場合、それは一般的に慢性状態である。神経皮膚炎はまたアトピー性皮膚炎の一形態である。それは、際限無く続く痒み‐掻破サイクルを特徴とする。徴候はストレスがある場合に増加するが、神経線維の生理学的変化もまた存在する。過敏反応は皮膚で起こり、慢性炎症を誘発する。
【００４４】
アレルギー性疾患および関連疾患または状態の性質は多因性である。ある種の環境下では、異なる作用機序をもつ薬剤が組合わされ得る。しかしながら、異なる作用形態を有するが類似分野で作用する薬剤の組合せを考えるだけでは、有益な効果を伴う組合せに到達するとは限らない。
【００４５】
さらに驚くべきことは、本発明の組合せを合わせて投与すると、本発明の組合せで使用される医薬有効成分の１種のみを適用する単独療法と比べて、有利な、特に相乗的治療効果および／または処置を組合せることから生じる追加的利点、例えば驚くべき効果の延長、より広範で多様な治療的処置およびアレルギー性喘息または季節性アレルギー性鼻炎に伴う病気および状態に対する驚くべき有益な効果がもたらされるという発見である。
【００４６】
従って、本発明は、抗ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブおよび抗炎症剤、ロイコトリエンモディファイアー、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、インターロイキンアンタゴニスト、マスト細胞阻害剤、および免疫治療剤から成る群から選択される少なくとも１種のさらなる化合物、または可能な場合上記化合物の医薬上許容される塩類を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
好ましくは、上記群から選択される少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物は、モノクローナル抗体、例えば抗インターロイキン抗体または免疫治療剤である。抗体およびワクチンは、非経口および特に皮下投与用の固定した組合せで投与されるのに特に適切である。
【００４８】
特に好ましい医薬組成物は、抗ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブおよびマクロライドＴ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えば３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の組合せを含む。
【００４９】
オマリズマブによる処置は、本発明の抗アレルギー性化合物による治療開始の前、それに続いて、または同時にそれぞれ開始され得る。
【００５０】
アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息または季節性アレルギー性鼻炎の病徴における統計的に有意な低減化も当然本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５１】
実際の使用時、抗アレルギー性化合物またはその組合せは、慣用的医薬調合技術に従って医薬用担体と緊密混合した状態で有効成分として合わされ得る。担体は、例えば経口または非経口（静脈内）といった投与に望まれる製品形態により広く多様な形態をとり得る。経口用量形態用組成物を製造する場合、通常の医薬用媒質のいずれかが使用され得、または経口固体製品、例えば散剤、カプセル剤および錠剤の場合には担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが使用され得るが、固体経口製品は液体製品よりも好ましい。投与し易いがため、錠剤およびカプセル剤は、固体医薬用担体が明らかに使用される最も有利な経口用量単位形態を代表する。
【００５２】
また「投与（する）」の語は、選択的抗アレルギー性薬剤に生体内で変換される抗アレルギー性薬剤のいずれかのプロドラッグの使用を包含する。従って、本発明は、同時または代替治療の上記体制を全て包含するものと理解すべきであり、「投与（する）」の語はそれに応じて解釈されるべきである。
【００５３】
本発明のさらに別の態様は、アレルギー性疾患、特にアレルギー性喘息または季節性アレルギー性鼻炎またはアレルギー性疾患に伴う病気または状態の予防、進行遅延または処置を目的とする医薬を製造するための本発明の組合せを含む医薬組成物の使用である。
【００５４】
さらに、アレルギー性疾患の予防、進行遅延または処置方法およびその予防、進行遅延または処置用医薬組成物が提供される。この処置は、処置を必要とする患者に、医薬用担体および治療有効量の本発明の組合せを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００５５】
本発明のさらに別の態様は、アレルギー性疾患、特にアレルギー性喘息（ＡＡ）、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）、通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）またはアレルギー性疾患に伴う病気または状態をもつ温血動物、特にヒトの処置方法であって、有効成分がそれらの医薬上許容される塩の形態でも存在し得る、アレルギー性疾患に対して一緒にすると治療有効となる量で本発明の組合せを同時に、または何らかの順序で連続的に、個別にまたは固定した組合せで動物に投与することを含む方法ある。
【００５６】
本発明は、特に、アレルギー性疾患、特にアレルギー性喘息（ＡＡ）、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）、通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）またはアレルギー性疾患に伴う病気または状態の処置における、合わせると治療上有効である量の本発明の組合せをその使用説明書と一緒に含むキットまたは市販パッケージに関するものである。
【００５７】
組合せ療法で使用される有効成分の各々の治療有効量は、使用される特定化合物または医薬組成物、投与方式、処置されている状態、処置されている状態の重さ、温血動物の種、体重、性別、食餌療法および年齢により変化し得る。すなわち、本発明化合物を用いる用量摂取法は、投与経路および患者の腎および肝機能を含む様々な因子に従って選択される。通常レベルの医師、臨床医学者または獣医であれば、病状の予防、阻止または抑止に必要とされる薬剤の有効量を容易に決定および処方し得る。毒性を伴わずに効力を生じる範囲内における薬剤濃度の達成における最適な精度は、標的部位への薬剤の利用能の速度論に基づいた摂取法を必要とする。これは、薬剤の分布、平衡および排出の研究を必然的に伴う。このため、後記の通り、本発明の組合せの個々の成分のいずれかの用量摂取法、すなわち投薬の用量レベルおよび頻度は、最適な治療応答を提供するように調節され得る。
【００５８】
一般に、アレルギー性疾患、特にアレルギー性喘息（ＡＡ）、季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）、通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）またはアレルギー性疾患に伴う病気または状態の処置で使用するために投与される、オマリズマブおよび３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の相乗的に有効な量は、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ／日以下、例えば約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.５ｍｇ／ｋｇ／日の３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の量との組合せまたは併用投与における、表３によるオマリズマブの量である。すなわち、これらの化合物の併用投与に適切な単位用量形態は、例えば、１２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ程度のオマリズマブおよび約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇ程度、好ましくは約３ｍｇ〜約３０ｍｇの３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を含み得る。一日投与用量は、単一用量で摂取され得るが、２、３または４回服用にわたって分散され得る。全身投与、例えば皮下（s.c.）または静脈内（i.v.）投与の場合、有効用量は、経口投与に必要とされる量より少なく、例えばそれは経口用量の約５分の１であり得る。
【００５９】
「併用投与」とは、同じ賦形剤または別々の賦形剤において、本発明組成物の成分を一緒に投与することをいう。化合物は、固定した組合せとして投与され得るか、または個別用量形態で投与され得る。化合物はまた、実質的に同時に、例えば５分以内またはそれ未満の間に、同じ賦形剤または別々の賦形剤で投与され得る。別法として、オマリズマブは、３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を投与する前、例えば３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を服用する４または２週間、または僅か３日、または約１５分前に投与され得る。既にオマリズマブによる治療を受けている患者は、例えば実施例１および表３に記載されているオマリズマブの治療間隔、例えば２週間または４週間間隔内のいずれの時点でも３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を投与され得る。
【００６０】
必要な有効量は複数の用量単位の投与により達成され得るため、有効成分の単位含有量または各用量形態の個々の用量に含まれる成分は、本質的に有効量を構成する必要は無いものとする。
【００６１】
以下の実施例により本発明に対する理解を十分に深められるはずである。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものとして見なすべきではない。
【００６２】
実施例
本発明の組合せが、アレルギー性疾患、および特にアレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎およびアレルギー性疾患に伴う病気および状態のさらに有効な予防または、好ましくは治療をもたらすことは、確立された試験モデルおよび特に本明細書記載の試験モデルにより立証され得る。
【００６３】
直接関係のある当業者であれば、関連性のあるインビトロまたは動物試験モデルを選択することにより、十分前記および後記で示された治療適応症および有益な効果を評価できるはずである。直接関係のある当業者であれば、関連性のある臨床試験を実施することにより、前記および後記で示された治療適応症および有益な効果を評価する場合が多い。例えば、試験される組成物または組合せの抗ＩｇＥ抗体は、霊長類およびヒト以外の小型哺乳類からのＩｇＥとは交差反応し得ない。
【００６４】
実施例１
臨床試験
臨床試験は、例えば本発明の組合せの相乗作用を証明する。この明細書で定義されているアレルギー性疾患およびアレルギー性疾患に伴う状態に対する有益な効果は、これらの試験結果を通して直接的に、またはそれ自体当業者に熟知されている試験設計の変更により測定され得る。
【００６５】
これらの試験は、特に、例えば増悪（exacertion）速度、症状抑制、一般に行なわれている同時投薬またはアレルギー性疾患の他の関連性のある機能的パラメーター、例えば肺機能に対する、抗ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ、および本明細書で述べられている他の有効成分による単独療法の効果を本発明の組合せの場合と比較して評価するのに適切である。遊離ＩｇＥの測定はまた、治療効果のマーカーとしての役割を果たし得る。各試験の長さは、試験される組合せにより異なり、多くの場合少なくとも１６週間の継続時間が必要とされると考えられる。
【００６６】
組合せ相手物質と一緒に投与された抗ＩｇＥ抗体の効果を評価するためのアレルギー性喘息をもつ対象における臨床二重盲検無作為平行群試験についての実施例
アレルギー性喘息と診断された患者をこれらの試験用に選択する。レスキュー薬剤摂取（例えば抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイド）の減少および／または臨床症状の低減化に対する効果は、プラセボでの対照によるこの試験において測定される。
【００６７】
効力パラメータースコアは、臨床症状に関する患者の日誌評価に基づいて計算される平均および中央一日症状スコアである。症状は７領域（鼻詰まり、鼻水、鼻の痒み、くしゃみ、および目の痒み、流涙、目の充血）に分類される。各範ちゅうは、０〜３（無し‐軽度‐中度‐重度）と評点され得る。毎日のレスキュー薬剤スコアとしては、投薬無しが０、局所抗ヒスタミン剤が１、全身抗ヒスタミン剤が２、経口または局所コルチコステロイドが３として示される。１日当たりの最大スコアのみ評価する。
【００６８】
一次結果変数は、症状負荷（平均一日症状スコア＋平均一日レスキュー薬剤スコア）である。測定された二次臨床効力変数は、症状スコア（一日症状スコアの平均）、レスキュー薬剤スコア（花粉の季節の全期間における一日レスキュー薬剤スコアの平均）、レスキューおよび／または同時薬剤使用日数の比率、治療耐容性に関する研究者の全体的評価である。安全性評価は、全有害事象および深刻な有害事象のモニターおよび記録、血疫学的、血清化学および尿実験評価結果を含む。
【００６９】
１６〜２４週間にわたる二重盲検治療を開始する前、対象に４週間抗ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ、適合性プラセボおよび組合せの相手物質と適合するプラセボを投与する（期間Ｉ）。次いで、表１に示した通り、対象を１６〜２４週間二重盲検試験中（期間II）４処置群に分ける。一処置群について約５０〜２５０対象を無作為化する。各対象についての導入期間を含む全試験期間は、例えば２０〜２８週間であり得る。統計分析は、当業界で公知の方法により実施され得る。
【００７０】
【表１】
2005514414.tif 000003
【００７１】
抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブである一臨床試験では、以下の投与および用量スキームが選択される：
オマリズマブは、１２５ｍｇ／ｍｌの最終オマリズマブ濃度に再構成され得る滅菌凍結乾燥製品として供給される。各１０ｍｌバイアルは、２０８ｍｇのｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５を含む。オマリズマブは、対象への投与時点まで２〜８℃で冷蔵貯蔵しなければならず、冷凍はしない。各バイアルを１.３ｍｌの注射用滅菌水（ＳＷＩ）により再構成し、内容物を３０秒間渦状に静かに攪拌し、次いで５分間に達するまで放置して可溶化する。次いで、１.２ｍｌを引き上げて、１５０ｍｇのｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５を送達する。処方物は、保存剤を含まず、単一用量投与用のみに使用される。
【００７２】
再構成後、オマリズマブに対して無作為化した患者に、基礎ＩｇＥレベルにより盲検試験薬剤を与える。対応するプラセボ群には、ＩｇＥレベルによりプラセボを投与する。
【００７３】
オマリズマブは、使い捨て２５ゲージ針および使い捨てプラスチック製ツベルクリン型注射器を用いて投与される。注射液は、右腕の三角筋領域に投与される。別法として、医学的に重大な理由により三角筋領域での投与が排除される場合、注射は右大腿部に投与され得る。注射液は皮下投与される。
【００７４】
基礎遊離血清ＩｇＥレベルに基づいたオマリズマブの用量は、遊離血清ＩｇＥを２５ｎｇ／ｍｌ未満のレベルに抑制するように設計される。例えば、喘息患者において、オマリズマブ１５０〜３７５ｍｇは、２または４週間毎に皮下投与され得る（表２および３の投薬スキーム参照）。
【００７５】
【表２】
2005514414.tif 000004
オマリズマブの用量は、表３に示されたスキームに従って、処置前に測定した患者の体重および総血清ＩｇＥレベルの両方に基づいている。
【００７６】
【表３】
2005514414.tif 000005
用量が１回の来診での投与にとって多すぎる注射量を提示する場合、２週間ごとのスケジュール（Ｑ２ｗｋ）が採用され得る。
【００７７】
ＳＡＲにおける投薬：ＳＡＲの場合、オマリズマブ３００ｍｇが３または４週間ごとに皮下投与され得る。この結果、４週間当たり３００または４００ｍｇの固定適用量となる。投薬頻度は、処置開始前に測定した基礎血清総ＩｇＥレベル（ＩＵ／ｍＬ）により決定される（表４）。ＳＡＲであることが判明している患者では、オマリズマブ治療は、花粉の季節が始まると予測される２週間前に開始され得る。
【００７８】
【表４】
2005514414.tif 000006
全試験は、当業界における公知手順を用い、ＧＬＰ（医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準）原則に従って実施される。
【００７９】
上記試験の様々なパラメーターを修正することにより、例えば本明細書に述べられている特殊疾患または適応症についての投薬量を最適化し、試験中における耐容性問題にうまく対処し、または少ない労力で同様または同一の成果を得ることができる。例えば、異なる対象集団をかかる一臨床試験に関与させ得る、プラセボ導入期間（期間Ｉ）の期間を変更し得る、すなわち期間を延ばすか、短縮するか、または削除し得る、来診スケジュールを延長し得る、来診指示内容を変更し得る、または上記試験中に測定されるパラメーターの一つまたはそれ以上を削除し得るか、または追加パラメーターの測定を追加し得る（下記参照）。
【００８０】
追加的パラメーターは、試験経過中に、例えば追加試験により測定され得る。例えば、ピークフローメーター、すなわち肺容量を測定する単純な装置を用いることにより、毎日家庭で肺機能をチェックし得る。各個人の５０〜８０％のピークフロー値は、中程度の喘息増悪を示し、５０％未満の値は重度の増悪を示す。
【００８１】
本発明の組合せをオマリズマブおよび３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の組合せとして考える場合、３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）は、同一賦形剤または別々の賦形剤で併用投与され得る。化合物は、固定した組合せとして投与され得るかまたは個別用量形態で投与され得る。化合物はまた、実質的に同時に、例えば１５分またはそれ未満の内に同一賦形剤または個別賦形剤で投与され得る。別法として、オマリズマブは、３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の投与前、例えば３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を投薬する４〜２週間、または３日のみ、または僅か約１５分前に投与され得る。既にオマリズマブでの治療を受けている患者は、オマリズマブの処置間隔内、例えば実施例１および表３に記載された例えば２週間または４週間間隔内におけるいずれの時点でも３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を投与され得る。
【００８２】
結果
本発明の組合せ、例えば特にオマリズマブおよび３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）の組合せを合わせて投与すると、本発明の組合せで使用されている有効成分の一つのみを適用する単独療法の場合と比べて、特にアレルギー性疾患に対して有益な、特に相乗的な治療効果および／または追加的利点、または安全性プロフィールの改善がもたらされる。さらなる利点は、例えば、本発明に従って組合わされる個々の薬剤を低用量で用いることにより、投薬量が低減化され得ること、例えば、投薬量を少なくする必要がある場合が多いだけでなく、少ない頻度で適用され、または副作用の発生を減らすために使用され得ることである。
【００８３】
さらに、本明細書で開示されている若干の組合せにおいては、有効成分の一つにより観察される副作用が、驚くべきことに本発明の組合せの適用時には蓄積していない。
【００８４】
さらに、特に本発明の組合せの成分の一つを用いた単独療法による制御が不十分である患者においては、有益な治療効果、追加的利点および同じく驚くべき有益な効果が観察される。
【００８５】
実施例２
動物試験
動物
約７週令の雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（ハーラン、英国）を試験の間終始使用した。マウスを卵アルブミン（ＯＶＡ）不含有食餌療法で維持した。全実験プロトコールは、国務大臣１９８６動物実験規制法に従っており、ＮＨＲＣ動物福祉委員会により承認された。
【００８６】
感作および気道攻撃
ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１.６ｍｇの水酸化アルミニウム（シグマ）に吸着させた１００μｇの卵アルブミン（５×結晶化、シグマ、英国）を含む０.２ｍｌの０.９％ｗ／ｖＮａＣｌ（食塩水）により腹腔内経路で免疫化した。初回注射の１４日後、同様にしてマウスを抗原／アジュバントで追加刺激した。２１日目、リン酸緩衝食塩水中の２０ｍｇ／ｍｌ卵アルブミン溶液を用いて、マウスをエーロゾル化卵アルブミンへの２０分被曝で１回攻撃した。対照動物も同様に卵アルブミンで免疫化し、ＰＢＳで攻撃した。
【００８７】
インビボ化合物処置スケジュール
マウスに、感作ブースト直前に抗ネズミＩｇＥ抗体（１−５；Coyle AJ,et al.（１９９６）J Exp Med;１８３（３）：１３０３−１０）またはラットＩｇＧ（シグマ）を静脈内投与した。マウスに尾部静脈を介して５０μｇ中で送達された抗体２００μｇを単一用量で与えた。エーロゾル化攻撃の１時間前および６時間後に、マウスに３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）２０％固体分散液（１０または３０ｍｇ／ｋｇ）または賦形剤を経口投与した。
【００８８】
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細胞計数および区別
攻撃の２４時間後、４ｍｇ／ｋｇのナトリウムペントバルビタール（ローン・メリュー、ハーロー、英国）の腹腔内注射によりマウスに麻酔をかけた。気管支へのカニューレ挿入および総量１.２ｍｌの食塩水溶液（３×各０.４ｍｌ）での肺洗浄によりＢＡＬ液を集めた。細胞総数を測定し、サイトスピン標本作製（シャンドン・サイエンティフィック・リミテッド、チェシャー、英国）を実施した。細胞をＤｉｆｆ−Ｑｕｉｋ（バクスター・デードＡＧ、デュディンゲン、スイス国）で染色し、標準形態学的基準を用いて２００細胞の分類を実施した。結果を、ＢＡＬにおける特異的および総細胞数の絶対数として表す。
【００８９】
結果を、示された動物数の平均±ＳＥＭとして表す（表５）。変数の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、群間における有意性を決定した。有意な変数が見出された場合、スチューデントｔ検定を用いて、平均値間における類似性を評価した。Ｐ＜０.０５の値を有意であると見なした。
【００９０】
結果
卵アルブミンのエーロゾル化は、ＰＢＳエーロゾル化対照と比べると２４時間後にＢＡＬ液における好酸球およびマクロファージ数の増加を誘発した。抗原ブースト時点で与えられた１０ｍｇ／ｋｇでの抗ネズミＩｇＥ抗体の投与では、気道炎症に対する著しい効果はこの動物モデルにおいて観察されなかった。さらに、１０ｍｇ／ｋｇの３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）単独の経口投与は、ＢＡＬ液におけるＯＶＡ誘導炎症に重大な影響は及ぼさなかったが、用量を３０ｍｇ／ｋｇまで増やすと気道好酸球は７８％減少した。しかしながら、抗ネズミＩｇＥＡｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）を予め投与しておいたマウスにおいて１０ｍｇ／ｋｇの３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）を投与すると、好酸球は６６％減少した。この結果は、上記組合せ療法が、これらの用量でいずれかの試薬を単独で投与した場合と比べてアレルゲン誘導アレルギー性気道炎症に対する追加的防御をもたらすことを示している。
【００９１】
【表５】
2005514414.tif 000007
＊アスコマイシンは、３３−エピクロロ,３３−デスオキシアスコマイシン（ピメクロリムス）である。
【国際調査報告】
2005514414.tif 000008
2005514414.tif 000009
2005514414.tif 000010
2005514414.tif 000011