(57)【要約】  （Ｒ）及び（Ｓ）２−アリール−プロピオン酸、並びにそれらを含む医薬組成物は、インターロイキン−８（ＩＬ−８）とＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用により誘導される好中球（ＰＭＮ白血球）の走化性活性化の阻害に有用である。この酸は、走化性活性化に由来する病理の予防及び治療に用いられる。特に、この酸の（Ｒ）エナンチオマーは、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を欠失しており、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎のような好中球依存性病理の予防及び治療、並びに虚血及び再潅流により起こる障害の治療に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−８誘導ヒトＰＭＮ走化性のインヒビターとして使用するための、式（Ｉ）の（Ｒ，Ｓ）−２−アリール−プロピオン酸化合物、及びそれらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー：
【化１】
2005514357.tif 000013
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩、
式中、Ａｒは、
−  ３（メタ）位が、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル基又はＣ2〜Ｃ5−アルキニル基から選択される基で置換されており、これらの基はＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換フェニル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5ヒドロキシアルキル、アリールヒドロキシメチルで場合により置換されている、あるいは、３（メタ）位の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基が、オルト若しくはパラ位の置換基及びベンゼン環とともに、飽和若しくは不飽和、置換若しくは非置換ビシクロアリールを形成する；又は
−  ４（パラ）位が、Ｃ1〜Ｃ5−アシルオキシ、置換若しくは非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アシルアミノ、置換若しくは非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−スルホニルオキシ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルカンスルホニルアミノ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルカンスルホニルメチル、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルメチル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルから選択される基；２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ1〜Ｃ8（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ、例えばアセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ基で置換されている；又は
−  ２（オルト）位が、置換又は非置換アリールメチル、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アリールアミノから選択される基（ここで、アリール基の置換基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチル基から選択される）で置換されている；
フェニル環である。
【請求項２】
Ａｒが、イソプロプ−１−エン−１−イル、エチル、イソプロピル、ペント−２−エン−３−イル、ペント−３−イル、１−フェニル−エチレン−１−イル、α−メチルベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシプロピル、２環式アリール構造、例えば３−メチル−インダン−５−イル、３−メチル−インダン−７−イル、８−メチル−テトラヒドロナフチ−２−イル、５−メチルテトラヒドロナフチ−１−イル、から選択される基により３−置換されたフェニル環であるか、又は
Ａｒが、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、２−プロパンスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２’−エチルベンゼンスルホニルオキシ、２’−クロロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、２−プロパンスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、２’−エチルベンゼンスルホニルアミノ、アミノスルホニルメチル、２’−クロロベンゼンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノから選択される基により４−置換されたフェニル環であるか、又は
Ａｒが、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）−フェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル、２−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル、２−（２−クロロ−ベンジル）−フェニルから選択される基により２−置換されたフェニル環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｒ，Ｓ）２−［３’−（アルファ−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
（Ｒ）２−［３’−（アルファ−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）２−［３’−（アルファ−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
２−［３’−（アルファ−ヒドロキシ−エチル）フェニル］プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
２−［３’−（アルファ−ヒドロキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
（Ｒ，Ｓ）２−［３’−イソプロピルフェニル］プロピオン酸
（Ｒ）２−［３’−イソプロピルフェニル］プロピオン酸
（Ｓ）２−［３’−イソプロピルフェニル］プロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の（Ｒ，Ｓ）−２−アリールプロピオン酸化合物、及びそれらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー：
【化２】
2005514357.tif 000014
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩、
−式中Ａｒは、Ｃ1〜Ｃ5スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチルから選択される基を４（パラ）位に有するフェニル環である。
【請求項５】
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＡｒがＣ1〜Ｃ5−スルホニルオキシフェニル又はベンゼンスルホニルオキシフェニルであり、４−ヒドロキシ−フェニルプロピオン酸エステルと、対応するＣ1〜Ｃ5−スルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、請求項４に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
ＡｒがＣ1〜Ｃ5−スルホニルアミノフェニル又はベンゼンスルホニルアミノフェニルであり、４−アミノフェニルプロピオン酸エステルと、対応するＣ1〜Ｃ5−スルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、請求項４に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
ＡｒがＣ1〜Ｃ5−スルホニルメチルフェニル又はベンゼンスルホニルメチルフェニルであり、４−クロロメチルフェニルプロピオン酸エステルと、対応するＣ1〜Ｃ5−チオレート又はベンゼンチオレートとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、請求項４に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を、好適な担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１０】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流により起こる障害の予防及び治療に使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流により起こる障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ，Ｓ）２−アリール−プロピオン酸、それらの単一エナンチオマー（Ｒ）及び（Ｓ）、並びにそれらを含む医薬組成物に関するものであり、炎症部位での多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の病気を悪化させる動員による組織障害の予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核白血球）は、化学刺激に（ケモカインと呼ばれる物質に刺激されたとき）、走化性と呼ばれるプロセスを介して刺激剤の濃度勾配に沿って遊走することにより応答する。主な公知の刺激剤又はケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解により生じたものか又は合成由来のある種のＮ−ホルミルペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）により代表され、また主にインターロイキン−８（ＩＬ−８）を含む種々のサイトカインにより代表される。インターロイキン−８は、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）刺激、インターロイキンＩＬ−１α及びＩＬ−１β並びに細菌壁リポ多糖（ＬＰＳ）に付された線維芽細胞、マクロファージ、内皮細胞及び上皮細胞のような多くの有核細胞により、並びに細菌由来のＬＰＳ又はＮ−ホルミルペプチド（ｆ−ＭＬＰ）の作用に曝された同様の好中球により産生される内在性走化性因子である。この走化性因子のファミリー［好中球活性化因子（ＮＡＦ）、Ｔ−リンパ球走化性因子、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）としても公知である］に属するのは、一連のＩＬ−８様ケモカイン［ＧＲＯ  α、β、γ及びＮＡＰ−２］であり、これらはＩＬ−８受容体に結合する（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，４５１，１９９２）。好中球は、末梢血から内皮接合部又は組織マトリックスを介した作用部位への遊走能（即ち、走化性因子濃度勾配に沿った）により、細菌感染の最初の防御ラインとなり、そこで微生物を攻撃し、障害細胞を除去し、組織を修復することで作用する（Ｍ．Ａ．Ｇｏｕｃｅｒｏｔ−Ｐｏｄｉｃａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ（Ｐａｒｉｓ），４４，３６，１９９６）。
【０００３】
病気を悪化させる好中球の動員が顕著なある種の病理状態において、その部位のより重篤な組織障害は好中球細胞の浸潤に関連する。近年、虚血再潅流後及び肺酸素過剰症に関わる障害の決定における好中球活性化の役割が広く立証されている。実験モデル［Ｎ．Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６５，６５４，１９９３及びＴ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，７７，１１９，１９９７］及び臨床研究［Ａ  Ｍａｚｚｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，８５，３９７，１９９４；Ｇ．Ｒｅｃｅｉｐｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌ．，９１，１，１９９１］は、細胞障害とＰＭＮ白血球浸潤の範囲のあいだの直接的な相関を示しており、ＩＬ−８は最も特異的且つ強力な活性物質である。急性呼吸不全（ＡＲＤＳ）を患う患者において、気道及び肺液における病気を悪化させる好中球の動員は、サイトカインＩＬ−８の濃度（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４６，４３７，１９９２）及び病理の重篤度（Ｋｕｒｏｄｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５７，２６９９，１９９６）と密接に相関し得る。抗ＩＬ−８抗体による処理は、内毒素血症により引き起こされる急性呼吸不全及び肺障害のモデルに有効であることを示した（Ｋ．Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７６，３７５，１９９７）。
【０００４】
急性心筋梗塞を患う患者で虚血再潅流後に起こる障害において、ＩＬ−８の特異的役割が示されている（Ｙ．Ａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，７０，１３２，１９９３）；虚血再潅流後に関わる障害の仲介においてＩＬ−８により発揮される主な役割も、ウサギ限局性脳虚血実験モデルにおいて抗ＩＬ−８抗体を用いて得た結果により裏付けられている（Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７７，１１９，１９９７）。
【０００５】
ＩＬ−８の生物活性は、インターロイキンと、７回膜貫通型受容体のファミリーに属し、ヒト好中球及びある種のＴ−細胞の表面で発現するＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用により介在されている（Ｌ．Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．，５７，３３５，１９９５）。
【０００６】
ＣＸＣＲ１の活性化はＩＬ−８介在走化性に重要な役割を果たすことが知られているが、ＣＸＣＲ２の活性化は乾癬のような慢性感染症に病態生理学的役割を果たすであろうことが近年支持されている。実際、乾癬におけるＩＬ−８の病態生理学的役割も、ケラチノサイト機能に対するＩＬ−８の効果により支持されている。
【０００７】
実際、ＩＬ−８は、ともに乾癬の病因の重要な側面である上皮細胞増殖及び血管新生の強力な刺激物質であることを示している（Ａ．Ｔｕｓｃｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９９，２９４，１９９２；Ｋｏｃｈ  ＡＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，１７９８，１９９２）。更に、ＩＬ−８は培養ケラチノサイトにおける主要組織適合複合体ＩＩ（ＭＨＣ−ＩＩ）部分ＨＬＡ−ＤＲの発現を誘導する（Ｌ．Ｋｅｍｅｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１０，３５１，１９９５）。ＣＸＣＬ８のケラチノサイト機能に対する効果は、ＣＸＣＲ２の活性化に介在されると仮定されている。この仮説と一致して、ＣＸＣＲ２が乾癬患者の上皮障害肌において過剰発現すると報告されている（Ｒ．Ｋｕｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１０，９０，１９９８）。
【０００８】
更に、ＩＬ−８の黒色腫悪化及び転移における病態生理学的役割がＣＸＣＲ２の活性化により介在され得るという証拠が蓄積しつつある。
ＩＬ−８の皮膚黒色腫における潜在的病因的役割は、ヒトＰＭＮに対する走化活性に依存する。実際、ＩＬ−８は、黒色腫細胞に対するオートクライン増殖及び転移因子として作用すると仮定されている。
【０００９】
安定量のＣＸＬ８が黒色腫細胞により産生されることが見出されており、黒色腫腫瘍細胞は、免疫応答性ＣＸＣＲ２受容体を発現することが知られている（Ｌ．Ｒ．Ｂｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ，１７４，５０７，１９９７）。ＩＬ−８は黒色腫細胞の走触性遊走及び増殖を誘導することが知られている（Ｊ．Ｍ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１６９，１６５，１９９０）。
【００１０】
ＩＬ−８の肺疾患(肺障害、急性呼吸不全症候群、喘息、慢性肺感染症、及び嚢胞性線維症)及び特にＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患)の病因におけるＣＸＣＲ２受容体経路を介した潜在的病因的役割は、広く記載されている（Ｄ．ＷＰ  Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１：２４２２４７）。
【００１１】
ＩＬ−８のＣＸＣＲ２受容体への結合を選択的に相殺できるフェニルウレイド化合物が記載されている（Ｊ．Ｒ．Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，１００９５，１９９８）；インターロイキン−８が介在する病態におけるこうした化合物の使用はＷＯ９８／０７４１８において権利主張されている。
【００１２】
ケトプロフェンの単一（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーによるラセミ体の抗炎症活性に対する寄与に関する研究、及びケモカインの調節におけるそれらの役割に関する研究は（Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，２８７，９６９，１９９８）、この２つのエナンチオマー、並びにキラル及び非キラル有機塩基とのそれらの塩は、用量依存的に走化性を阻害し、ヒトＰＭＮ白血球上のＩＬ−８により誘導される細胞内Ｃａ2+イオン濃度を増加させることができることを証明している（米国特許第６，０６９，１７２号）。次に、ケトプロフェンは、フルルビプロフェン、イブプロフェン及びインドメタシンのような非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属する他の分子とともに、ＩＬ−８の生物活性に対する阻害活性を共有することが証明されている（Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１，１４２９，２００１）。NSAＩDに典型的なシクロオキシゲナーゼ酵素(COX)阻害活性は、乾癬、特発性肺線維症、急性呼吸不全、再潅流による障害及び糸球体腎炎のような好中球依存性病態及び炎症状態の治療場面におけるこうした化合物の治療適用を限定する。シクロオキシゲナーゼ酵素に対する作用に由来するプロスタグランジン合成の阻害は、ＴＮＦ−αのように望ましくない好中球の後炎症作用の増強に役割を果たすサイトカイン産生の増加に関与する。
【００１３】
フェニルプロピオン酸のサブクラスに属するＮＳＡＩＤの（Ｒ）エナンチオマーのより低いＣＯＸ阻害効力は、（Ｓ）エナンチオマーの効力と比較して、ケトプロフェン、フルルビプロフェン及びイブプロフェンの（Ｒ）エナンチオマーが潜在的に好中球依存性病理の治療に有用な薬剤であるかもしれないことを示唆している。ある（Ｒ）エナンチオマーはいくつかの動物種及びヒトにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏで対応する（Ｓ）エナンチオマーに変換され、ＣＯＸ阻害活性を回復するという事実は、これらの化合物のＩＬ−８介在病理の治療における使用を厳しく限定するものである。
【００１４】
略述した前提は、これまで２−フェニルプロピオン酸のクラスに属する選択的ＩＬ−８インヒビターの同定に伴っていた厳しい困難を説明する。２−フェニルプロピオン酸のＲエナンチオマーのキラル変換は、Ｒ−プロフェニル−ＣｏＡチオエステルの中間体の立体特異的構成によると提案されている；したがって、カルボキシル官能基の誘導体化は、ＩＬ−８阻害の有効性に影響を与えることなく、“ｉｎ  ｖｉｖｏ”代謝的変換を回避可能であることが立証されている。
【００１５】
２−フェニルプロピオン酸誘導体のクラスで行った構造活性関連性研究により、“ｉｎ  ｖｉｖｏ”投与に好適なＩＬ−８生物活性の強力且つ選択的インヒビターの新規クラスが同定された。Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド及びＮ−アシルスルホンアミドは、ＩＬ−８誘導好中球走化性及び脱顆粒の有効なインヒビターとして記載されている（ＷＯ０１／５８８５２；ＷＯ００／２４７１０）。
【発明の開示】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明者らは、２−アリール−プロピオン酸の選択されたサブクラスが、シクロオキシゲナーゼ活性に対する明らかな効果を示すことなくＩＬ−８誘導好中球走化性及び脱顆粒を有効に阻害する驚くべき能力を示すことを見出した。
【００１７】
以下に記載する（Ｒ，Ｓ）−２−アリール−プロピオン酸のＲ及びＳエナンチオマーはともに、１０-5〜１０-6Ｍの濃度範囲で実際にシクロオキシゲナーゼの阻害に不活性である。
【００１８】
したがって本発明は、ＩＬ−８誘導ヒトPMN走化性のインヒビターとして使用するための式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
2005514357.tif 000002
【００２０】
の（Ｒ，Ｓ）−２−アリール−プロピオン酸及びそれらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー、並びにそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する。
式中、Ａｒは、
−  ３（メタ）位が、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル基又はＣ2〜Ｃ5−アルキニル基から選択される基で置換されており、これらの基はＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換フェニル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5ヒドロキシアルキル、アリールヒドロキシメチルで場合により置換されている、あるいは、３（メタ）位の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基が、オルト若しくはパラ位の置換基及びベンゼン環とともに、飽和若しくは不飽和、置換又は非置換ビシクロアリールを形成する；又は
−  ４（パラ）位が、Ｃ1〜Ｃ5−アシルオキシ、置換若しくは非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アシルアミノ、置換若しくは非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−スルホニルオキシ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルカンスルホニルアミノ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルカンスルホニルメチル、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルメチル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルから選択される基；２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ1〜Ｃ8（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ、例えばアセチル−Ｎ−メチルアミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ基で置換されている；又は
−  ２（オルト）位が、置換又は非置換アリールメチル、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アリールアミノから選択される基（ここで、アリール基の置換基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチル基から選択される）で置換されている；
フェニル環である。
【００２１】
Ａｒ基中のフェニル環は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基又はハロゲン基のような更なる基で場合により置換されていてもよい。
上記定義中、「置換された」という用語は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の好ましいＡｒは、イソプロプ−１−エン−１−イル、エチル、イソプロピル、ペント−２−エン−３−イル、ペント−３−イル、１−フェニル−エチレン−１−イル、α−メチルベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシプロピル、２環式アリール構造、例えば３−メチル−インダン−５−イル、３−メチル−インダン−７−イル、８−メチル−テトラヒドロナフチ−２−イル、５−メチル−テトラヒドロナフチ−１−イルで３−置換されたフェニル基；及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ、２−プロパンスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２’−エチルベンゼンスルホニルオキシ、２’−クロロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、２−プロパンスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、２’−エチルベンゼンスルホニルアミノ、アミノスルホニルメチル、２’−クロロベンゼンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノで４−置換されたフェニル基；及び２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）−フェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル、２−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル、２−（２−クロロ−ベンジル）−フェニルで２−置換されたフェニル基である。
【００２３】
本発明の特に好ましい化合物は：
（Ｒ，Ｓ）２−［３’−（アルファ−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
（Ｒ）２−［３’−（アルファ−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）２−［３’−（アルファ−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
２−［３’−（アルファ−ヒドロキシ−エチル）フェニル］プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
２−［３’−（アルファ−ヒドロキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
（Ｒ，Ｓ）２−［３’−イソプロピルフェニル］プロピオン酸
（Ｒ）２−［３’−イソプロピルフェニル］プロピオン酸
（Ｓ）２−［３’−イソプロピルフェニル］プロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
である。
【００２４】
本発明の更なる目的は、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化２】
2005514357.tif 000003
【００２６】
の新規化合物、それらの単一（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー、並びにそれらの医薬的に許容可能な塩を提供することである。式中、Ａｒは、４（パラ）位が、Ｃ1〜Ｃ5−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチルから選択される基で置換されているフェニル環である。
【００２７】
式（Ｉａ）のＡｒ基中のフェニル環は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基又はハロゲン基のような更なる基で場合により置換されていてもよい。
上記定義中、「置換された」という用語は、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
【００２８】
以下に定義される式（Ｉａ）の特に好ましい化合物は：
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）フェニルスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
（Ｓ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
である。
【００２９】
本発明の化合物は、濃度範囲１０-5〜１０-6Ｍのリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）で刺激したネズミマクロファージにおけるＰＧＥ2の産生を妨げず、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）に対する阻害活性を欠いている。
【００３０】
前記２−フェニルプロピオン酸のＲ及びＳエナンチオマーはともにＣＯＸ阻害活性を欠失しているため、本発明の化合物は、ＩＬ−８により誘導される病気を悪化させる好中球走化性及び活性化に関連する病理における治療用途に必要な特徴を有する２−フェニルプロピオン酸の最初の例を表している。本発明のＲ−エナンチオマーの予想される代謝的キラル変換は、ＩＬ−８効力及びＣＯＸ選択性に関し匹敵する特徴をＲ−エナンチオマーと共有する、対応するＳ−エナンチオマーを生ずる。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機の医薬的に許容可能な塩基との付加塩の形態で一般に単離される。そのような塩基の例としては：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リジン、Ｌ−リジン、トロメタミンが挙げられる。
【００３２】
３（メタ）及び２（オルト）置換された式（Ｉ）の２−アリールプロピオン酸、並びにそれらのエナンチオマーは、ＷＯ０１／５８８５２及びＷＯ００／２４７１０に記載されている。
【００３３】
【化３】
2005514357.tif 000004
【００３４】
上記定義のような式（Ｉ）の酸は、以下に示すようにパーフルオロブタンスルホネート基をオルト−又はメタ−又はパラ−位に有する多置換２−フェニル−プロピオン酸のスタンナンとのアルキル化により得られる。
【００３５】
式（Ｉ）の２−アリールプロピオン酸の単一エナンチオマーは、全部及び立体特異的合成により製造することができる：２−アリール−２−プロピル−ケテンへの変換後のラセミ体の単一エナンチオマーの１つへの変換も、Ｌａｒｓｅ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，７６５０，１９８９及びＭｙｅｒｓ  ＡＧ，同書，１１９，６４９６，１９９７に記載されるように公知である。２−アリールプロピオン酸の立体選択的合成は、主にＳエナンチオマーに関連するが、キラル補助剤の簡便な選択により、Ｒエナンチオマーを得るために修飾することができる。アリールアルキルケトンのα−アリールアルカン酸を合成するための基質としての使用に関しては例えばＢＭ  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  ＪＨ  Ｒｉｇｈｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１４，２９２６，１９７８を参照されたい；メルドラム酸のアリール化に関してはＪＴ  Ｐｉｎｅｙ  ａｎｄ  ＲＡ  Ｒｏｗｅ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２１，９６５，１９８０を参照されたい；酒石酸のキラル補助剤としての使用に関してはＣａｓｔａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，３０１９，１９８７を参照されたい;ａ−ヒドロキシ−エステルのキラル試薬としての使用に関してはＲＤ  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，７６５０，１９８９及び本明細書中で引用される米国特許第４，９４０，８１３号を参照されたい。
【００３６】
２−（２−ＯＨ−フェニル）−プロピオン酸及びそれらのエステルを製造するための方法は、イタリア国特許第１，２８３，６４９号に記載されている。（Ｒ，Ｓ）−２−（５−ベンゾイル−２−アセトキシ）−プロピオン酸のＲ−エナンチオマー及び式（Ｉａ）の酸を製造するための確立された有効な方法は、３級アミン、例えばジメチル−エチル−アミンとの反応により、前記カルボン酸のクロリドを、対応するプロプ−１−ケテンへの変換し、続いてケテンをＲ（−）パントラクトンと反応させ、前記酸のＲ−エナンチオマーのＲ−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２（３Ｈ）フラン−２−オンとのエステルを得ることである。続いてこのエステルのＬｉＯＨとの鹸化により、対応する遊離酸が提供される。
【００３７】
式（Ｉａ）のＲ−２−アリールプロピオン酸を製造するための一般的な方法は、「式（Ｉａ）の（Ｓ）及び（Ｒ）−２−［（４’−アリール／アルキルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を合成するための一般的な方法」のセクション及び以下のセクションに詳細に記載されるように、例えば４−ヒドロキシ−フェニルプロピオン酸エステル又は４−アミノフェニルプロピオン酸エステルの、対応するＣ1〜Ｃ5−スルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機又は無機塩基の存在下の反応；あるいは４−クロロメチルフェニルプロピオン酸エステルの、対応するＣ1〜Ｃ5−チオレート又はベンゼンチオレートとの、好適な有機又は無機塩基の存在下の反応を含む。
【００３８】
式(Ｉa)の化合物の典型的な製造には、４−パーフルオロブタンスルホニルフルオリドにより１置換又は多置換された式（ＩＩａ）のヒドロキシアリールケトンの反応が含まれ、式（ＩＩｂ）のパーフルオロブタンスルホン酸エステルを生ずる。ここで、ｎは１〜９の整数である。
【００３９】
【化４】
2005514357.tif 000005
【００４０】
式（ＩＩｂ）の化合物は、エステル化及びアルファ炭素のメチル化後、式（ＩＩｃ）のアリールプロピオン酸誘導体を得るためにＷｉｌｌｇｅｒｏｄｔ転位に付される。ここで、ｎは１〜９の整数であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ2〜Ｃ4−アルケニルを表す。
【００４１】
【化５】
2005514357.tif 000006
【００４２】
式（ＩＩｃ）の化合物は、式Ｂｕ3ＳｎＲ4の適当なトリブチルスタンナンと反応させる。ここで、Ｒ4は直鎖又は分岐鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル；アリール基で非置換又は置換された、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。そして式（ＩＩｄ）の対応する（Ｒ，Ｓ）−２−アリールプロピオネートを得る。
【００４３】
【化６】
2005514357.tif 000007
【００４４】
アルケニル基又はアルキニル基は、接触水素添加の条件で水素添加することができ、対応する飽和アルキル基を得る。式（ＩＩｄ）の化合物は、対応する酸塩化物のケテンへの変換のために、上記のように脱ラセミ化の工程に付され、Ｒ（−）パントノラクトンとの反応、続いて加水分解により、純粋なＲ−エナンチオマーに変換される；ケテン中間体の、キラル補助剤Ｓ（＋）−パントノラクトンとの反応は、対応する純粋なＳ−エナンチオマーを生ずる。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８及びＧＲＯ−αの画分で誘導される多形核白血球（以下「ＰＭＮ」と称する）及び単球の走化性を阻害する能力についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。この目的のため、健常な成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核細胞をデキストラン沈降で除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８，１４６９，１９８７に開示された方法による）、赤血球を低張液により除去した。細胞生存率をトリパンブルーを用いた排除により算出し、一方循環多形核の比を、Ｄｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋで染色後、細胞遠心で評価した。
【００４６】
ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ）を走化性実験に刺激剤として用い、実際に同一の結果を得た：凍結乾燥したタンパク質を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するある量のＨＢＳＳに溶解し、１０-5Ｍの原液を得る。これは、走化性アッセイのときＨＢＳＳで１０-9Ｍに希釈される。
【００４７】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，３３，２３９，１９８０による）のあいだ、ＰＶＰのない孔径５μｍのフィルター及び複製に好適なマイクロチャンバーを用いた。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を１０-6〜１０-10Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のため、マイクロチャンバーの下部孔及び上部孔の両方に同一濃度でこれらを加えた。本発明の式（Ｉ）の化合物の、ヒト単球のＩＬ−８誘導走化性に対する阻害能力を、Ｖａｎ  Ｄａｍｍｅ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９，２３６７，１９８９）に開示される方法にしたがい評価した。
【００４９】
例として、ＩＬ−８誘導ＰＭＮ走化性試験におけるいくつかの代表的な化合物の阻害データ（Ｃ＝１０-6Ｍ）を以下の表に示す。
【００５０】
【表１】
2005514357.tif 000008
【００５１】
上掲の化合物は、ＧＲＯ−α誘導ＰＭＮ走化性試験において中程度の効力を示しており、  ＣＸＣＲ１介在経路に対する選択的効果を示唆している。
本発明の特に好ましいは式（Ｉａ）の化合物であり、ＧＲＯ−α誘導ＰＭＮ走化性を有効に阻害するための更なる特性を示す；この活性はこれらの化合物のＩＬ−８関連病理における治療用途を可能にする。その際、ＣＸＣＲ２経路は、特異的に又はＣＸＣＲ１シグナル伝達とともに関与する。
【００５２】
以下の表において、ＩＬ−８や選択的ＣＸＣＲ２アゴニストＧＲＯ−αにより誘導されるＰＭＮ走化性の阻害において高い効力を示す化合物の生物活性が報告されている。
選択的ＧＲＯ−αの強力なインヒビターの例が含まれている。
【００５３】
ＩＬ−８及びＧＲＯ−α誘導生物活性の２重インヒビターが目的の治療適用に非常に好ましいが、ＣＸＣＲ１  ＩＬ−８受容体又はＣＸＣＲ２  ＧＲＯ−α／ＩＬ−８受容体に対し選択的に作用する前記化合物は、以下に記載するように、特異的病理の管理における有用な治療適用を見出すことができる。
【００５４】
【表２】
2005514357.tif 000009
【００５５】
本発明の化合物は全て、Ｃ５ａ（１０-9Ｍ）又はｆ−ＭＬＰ（１０-8Ｍ）により誘導される走化性と比較して、ＩＬ−８誘導走化性の阻害に対し高度の選択性を立証した。
Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２７１，１７０５，１９９４に開示された方法に従い、全体として血液中ｅｘ  ｖｉｖｏで評価された式（Ｉ）の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素のインヒビターとして全体的に有効でないことがわかった。
【００５６】
ほとんど全ての場合において、式（Ｉ）の化合物は、１０-5〜１０-7Ｍの濃度範囲で、ネズミマクロファージにおいてリポ多糖刺激（ＬＰＳ，１μｇ／ｍＬ）で誘導されるＰＧＥ2の産生を妨げない。記録され得るＰＧＥ2の産生阻害は、ほとんど統計的有意差の限界であり、基底値の１５〜２０％以下であることのほうが多い。ＣＯ阻害における有効性の低下は、本発明の化合物の治療適用に好都合であり、プロスタグランジン合成の阻害は、マクロファージ細胞に対し、好中球活性化及びサイトカイン  インターロイキン−８の産生刺激の重要なメディエーターであるＴＮＦ−α（ＬＰＳ又は過酸化水素により誘導される）の合成を増強するための刺激を構成する。
【００５７】
上で議論した実験証拠、並びに好中球の活性化及び浸潤に関与する工程におけるインターロイキン−８（ＬＬ−８）及びその起源が類似するものにより発揮される役割を鑑みると、本発明の化合物は、乾癬のような疾患の治療に特に有用である（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１３８，１２９，１９９１）。更に、本発明の化合物で治療可能な疾患は、潰瘍性大腸炎のような腸管の慢性炎症性病理（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，８２，２７３，１９９２）及び黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７，４６３，１９８１）、特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，先に引用，及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８８，１８８２，１９９１）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０，１１３５，１９９４）であり、さらに虚血及び再潅流で引き起こされる障害の予防及び治療にも有用である。
【００５８】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の活性化のインヒビターは、上で詳述するように、有用な適用が発見されている。特に、ＩＬ−８の両受容体の活性化が疾患の進行に重大な病態生理学的役割を果たしていると推定されている慢性炎症性病理（例えば乾癬）の治療に有用である。
【００５９】
実際、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８介在ＰＭＮ走化性に必須であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５５，１４２８，１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、乾癬患者におけるＩＬ−８介在上皮細胞増殖及び血管新生に必須であると推定されている（Ｋｕｌｋｅ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１０，９０，１９９８）。
【００６０】
加えて、ＣＸＣＲ２選択的アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患  ＣＯＰＤのような重要な肺疾患の管理において特に有用に治療適用されることがわかっている（Ｄ．ＷＰ  Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１：２４２−２４７）。
【００６１】
したがって、本発明の更なる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流により引き起こされる障害の予防及び治療に用いるための化合物、並びに上記疾患を治療する薬剤を製造するためのそのような化合物の使用を提供することにある。本発明の化合物及び好適な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
本発明の化合物は、慣用的に用いられるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、実際、医薬組成物及びその単位剤形の形態におかれる。そしてそのような剤形において、錠剤又は充填カプセルのような固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれを充填したカプセル（全て経口用）のような液体として、又は滅菌注射液の形態（非経口（皮下を含む）用）で用いることができる。このような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を慣用の比率で含むことができ、更なる活性化合物又は成分を含んでも含まなくてもよい。そしてそのような単位剤形は、採用すべき目的の日用量範囲と同一基準である好適な有効量の活性成分を含むことができる。
【００６３】
医薬として用いる場合は、本発明の酸は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬の分野で周知の方法で製造することができ、少なくとも１つの活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬的に有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答性、患者の症状の重篤性等を含む関連する情況に照らして、医師により決定されるであろう。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、径皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む種々の経路で投与することができる。意図する送達経路により、化合物は、好ましくは注射用又は経口用組成物のいずれかとして製剤化される。経口投与用組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液の形態、あるいは混合散剤の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投薬を容易にするために、組成物は単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の動物の単一用量として好適な、物理的に分離した単位を意味する。それぞれの単位は、目的の治療効果を奏するように算出された予め決められた量の活性物質を、好適な医薬賦形剤とともに含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の予め充填され、測定されたアンプル又はシリンジ、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル等が含まれる。このような組成物において、酸化合物は通常少量成分であり（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは目的の剤形を形成するのに役立つ種々のビヒクル又は担体及び加工助剤である。
【００６５】
経口投与に好適な液体剤形は、好適な水性又は非水性ビヒクルを、緩衝液、懸濁剤及び調剤用薬剤、着色剤、着香剤等とともに含むことができる。以下に記載する注射用組成物を含む液体剤形は、ハイドロパーオキサイド又はバーオキサイド形成のような光の触媒効果を避けるために、常に遮光して保存する。固体剤形は、例えば、以下の成分又は同様の性質を有する化合物のいずれかを含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；スターチ又はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状シリコンジオキシドのような流動促進剤；スクロース又はサッカリンのような甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料のような着香料。
【００６６】
注射用組成物は典型的には注射用滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩水、又は当該技術分野に公知の他の注射用担体に基づいている。上記のように、このような組成物中の式（Ｉ）の酸誘導体は典型的には少量成分であり、０．０５〜１０重量％の範囲であることが多く、残りは注射用担体等である。平均日用量は、疾患の重篤度及び患者の状態（年齢、性別及び体重）のような種々の因子に依存するであろう。用量は一般に、１日当たり式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇから１５００ｍｇまで様々である。場合により複数回投与に分けてもよい。本発明の化合物の長期間にわたる低毒性により、高用量で投与してもよい。
【００６７】
経口投与又は注射用組成物の上記成分は、単なる代表例である。更に、材料及び加工技術等は、本明細書に援用される、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，第１８版，１９９０，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８章に記載されている。
【００６８】
本発明の化合物は、徐放性剤形で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性材料の記載も、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの援用部分に見出すことができる。
【００６９】
本発明を以下の実施例により具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明の式（Ｉ）の化合物の記載において、前記化合物の置換基Ｒ’に存在し得るキラル置換基の絶対配置をプライム符号で示す慣例が適用されている（例えばＲ’、Ｓ’、Ｓ”など）。
【００７０】
略語：  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；  ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；  ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；  ＨＯＢＺ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；  ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
材料及び方法
式（Ｉ）の２−アリール−プロピオン酸及びそれらのＲ−エナンチオマーを合成するための一般的な方法
撹拌下、室温で、湿気を排除して、１２．０ｇの無水Ｋ2ＣＯ3（８６．２ミリモル）を、アセトン（８０ｍｌ）中の（ｏ，ｍ，ｐ）−ヒドロキシアセトフェノン（フェニル上でモノ−又は多置換されている）の溶液８０．０ミリモルに加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、アセトン（３０ｍｌ）中のパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（１５．５ｍｌ、８６．１ミリモル）溶液を滴下し、混合物を２時間還流する。室温で冷却後、固体をろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に取る。有機溶液をＫＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し（２０ｍｌ）、次に、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する（２０ｍｌ）。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、対応するパーフルオロブタンスルホニルエステルを、次反応に用いるのに十分純粋な油状の形態で、実際に定量可能な収率で得る。
【００７１】
得られたアセトフェノンパーフルオロブタンスルホニルエステル（８０．０ミリモル）、硫黄（２．９５ｇ，９２．０ミリモル）及びモルホリン（８．０ｍｌ；９２．０ミリモル）の混合物を６時間還流する。室温で冷却後、この溶液を氷と６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）の混合物上に注ぐ。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２×５０ｍｌ）；有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗黄色油状物を得る。シリカゲルのクロマトグラフィで精製後（溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）、対応するモルホリンアミドを透明油状物として得る（収率７３％）。
【００７２】
氷酢酸（２５．０ｍｌ）中のモルホリンアミド（５８．０ミリモル）の溶液を、３７％  ＨＣｌ（４０ｍｌ）に加え、次に撹拌下１６時間還流する。室温で冷却後、混合物を分離した沈殿物からろ過する。ろ液を蒸発後、残渣をＨ2Ｏで希釈し（５０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍｌ）。併せた有機抽出物をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し（２０ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、油状物を得る。これから、ｎ−ヘキサンでの結晶化により、２−フェニル酢酸の（ｏ，ｍ，ｐ）パーフルオロブタンスルホネートを固体結晶形態で得る（収率９０〜９３％）。続いて、温かい無水エタノール中、濃Ｈ2ＳＯ4でエステル化し、対応するエチルエステルを実際に定量可能な収率で得る。小さな連続的部分において、ミネラルオイル中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液（計１，６ｇ；６６．７ミリモル）を、Ｔ＝０．５℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル（ｏ，ｍ，ｐ）−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−２−フェニル−アセテート（例えば２５ミリモル）溶液に徐々に加える。１５分後、ヨウ化メチル（１．８８ｍｌ；３０．２ミリモル）を滴下し、反応させるために室温で３．５時間放置する。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（４５ｍｌ）を添加して反応を止め；溶媒を減圧下で蒸発させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×５０ｍｌ）；併せた有機抽出物をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し（２００ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、残渣を得る。これをクロマトグラフィで精製後、対応する（ｏ，ｍ，ｐ）パーフルオロブタンスルホニルオキシ−２−フェニル−プロピオン酸のエチルエステルを固体として得る（収率７０％）。
【００７３】
エチル  （ｏ，ｍ，ｐ）−（ノナフルオロブタンスルホニルオキシ）−２−フェニルプロピオネートのエチルエステルを出発物質として、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｔ．Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０３，１９９２及びＲｉｔｔｅｒ  Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７３５，１９９３に記載の方法にしたがい、前記スルホネートをオルガノスタンナンと反応させることにより、式（Ｉ）の２−アリール−プロピオン酸のラセミ体を製造する。
【００７４】
上で説明した方法にしたがい、以下の化合物を製造した。
【実施例】
【００７５】
実施例１
２−［３’−（イソプロペニル）フェニル］プロピオン酸
この酸は、Ｎ−エチルピロリドン（３０ｍｌ）に溶解させたエチル  ３−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオネート（７．６３ミリモル）を開始物質として合成した；この混合物に無水ＬｉＣｌ（０．９４ｇ，２．９ミリモル）、トリフェニルアルシン（９０ｍｇ；０．３ミリモル）及びジパラジウムトリベンジリデンアセトン（０．１７３ｇ；０．１５ミリモル  Ｐｄ）を加える。室温で５分後、トリブチルイソプロペニルチン(２．８３ｇ；８．５５ミリモル)を加え、溶液を５時間Ｔ＝９０℃で撹拌する。溶液を室温まで冷却後、混合物をヘキサンで希釈し、ＫＦの飽和溶液を加える；ろ過及び相分離後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−［３’−イソプロペニルフェニル］エチル  プロピオネートを得る（Ｒｉｔｔｅｒ  Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７３５，１９９３及びＭｉｔｃｈｅｌｌ  Ｔ．Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０３，１９９２）。
【００７６】
１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中のエステル溶液に加え、溶液を室温で一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発後、産物が完全に沈殿するまで、混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、ろ過により白色固体として単離する。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．７８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２
２−［３’−（アルファ−エチル−プロぺニル）フェニル］プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、公知の方法（Ｒｉｔｔｅｒ  Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７３５，１９９３及びＭｉｔｃｈｅｌｌ  Ｔ．Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０３，１９９２）に従い合成したトリブチル−（α−エチル）プロペニル  スズ出発試薬として用いて、この酸を合成した。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；５．５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；１．８−１．６（ｑ，２Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３
３−［３’−（１”−スチレニル）フェニル］プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、公知の方法（Ｒｉｔｔｅｒ  Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７３５，１９９３及びＭｉｔｃｈｅｌｌ  Ｔ．Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０３，１９９２）に従い合成したトリブチル−α−スチレニル  スズを出発試薬として用いて、この酸を合成した。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．３８−７．１３（ｍ，９Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例４
２−［３’−イソブテニル−フェニル］プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、方法（Ｒｉｔｔｅｒ  Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７３５，１９９３及びＭｉｔｃｈｅｌｌ  Ｔ．Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０３，１９９２）に従い合成したトリブチルイソブテニル−スズを出発試薬として用いて、この酸を合成した。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；５．５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｓ，３Ｈ）．
例として２−［（３’−イソプロピル）フェニルプロピオン酸の製造を開示する(実施例５):
上記で報告した方法で得た２−［３’−（イソプロペニル）フェニル］エチルプロピオネート（１ｇ；４．６ミリモル）、９５％エチルアルコール（１０ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ  １０％（１００ｍｇ）の混合物を、室温、大気圧で、開始試薬が見えなくなるまで（２時間）接触水素添加に付す。触媒をセライトでろ過して除去し、ろ液を蒸発後、透明油状物を得る（０．９９ｇ；４．５ミリモル）。これをエチルアルコール（１０ｍｌ）中のＫＯＨの１Ｎ溶液中で、Ｔ＝８０℃で２時間水素添加する。室温で冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ；残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に取り、Ｈ2Ｏで抽出し（３×１０ｍｌ）；水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃでカウンター抽出し（２×１０ｍｌ）；有機抽出物を併せてＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−［（３’−イソプロピル）フェニル］プロピオン酸（０．７５ｇ；３．６ミリモル）を得る。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１５−７．０８（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
【００８２】
実施例６
（Ｒ，Ｓ）２−［３’−（アルファ−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．７８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例７
（Ｒ，Ｓ）３−［３’−（アルファ−メチル）ベンジル−フェニル］プロピオン酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．３８−７．１３（ｍ，９Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例８
（Ｒ，Ｓ）２−［３’−イソブチルフェニル］プロピオン酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例９
（Ｒ，Ｓ）２−［（３’−シクロヘキシルメチル）フェニル］プロピオン酸
この酸を、上記で報告した方法に従い、出発試薬としてシクロヘキシルメチルジンクブロミド、市販の反応物及びエチル−３−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオネートを用いることにより合成した。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2＝７Ｈｚ）；２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７７−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．６０−１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ＋ｍ，１Ｈ）；１．３０−１．１０（ｍ，４Ｈ）；１．０８−０．９０（ｍ，２Ｈ）．
次に、式φ−Ａｒb−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−ＣＯ2Ｈの酸のラセミ体のそれぞれを、Ｍｙｅｒｓ  Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，１１９，６４９６，１９９７及びＬａｒｓｅｎ  Ｒ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，１１１，７６５０，１９８９に記載される方法に従い、Ｒ−パントラクトンとの対応するエステルの立体的製造を介して（ケテン中間体を介する）Ｒ−エナンチオマーに変換する。
【００８４】
このようにして以下の化合物を製造した。
実施例１０
（Ｒ）−２−［（３’−イソプロピル）フェニル］−プロピオン酸
［α］D＝−２３（ｃ＝０．５；ＣＨ2Ｃｌ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１５−７．１０（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１１
（Ｒ）−２−［３’−（１”−エチル−プロピル）フェニル］プロピオン酸
［α］D＝−２９（ｃ＝０．５；ＣＨ2Ｃｌ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．７８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１２
（Ｒ）２−［３’−イソブチルフェニル］プロピオン酸
［α］D＝−３５（ｃ＝０．５；ＣＨ2Ｃｌ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１３
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−３−［（３’−α−メチル）ベンジルフェニル］プロピオン酸
［α］D＝−４９（ｃ＝０．５；ＣＨ2Ｃｌ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．３８−７．１３（ｍ，９Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｓ−パントラクトンを用いる以外は上記と同様の方法に従い、Ｓ−エナンチオマーの立体特異的製造を達成した。
【００８５】
実施例１４
（Ｓ）−２−［（３’−イソプロピル）フェニル］−プロピオン酸
［α］D＝＋２４．２（ｃ＝０．５；ＣＨ2Ｃｌ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．１（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１２−７．０７（ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１５
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−２−［（３’−α−ヒドロキシベンジル）フェニル］プロピオン酸
エチルアルコール（５ｍｌ）中のＲ（−）ケトプロフェン（０．２５４ｇ，１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｇ；１ミリモル）及び触媒（Ｐｄ／Ｃ  ５％  ０．０２５ｇ）を加え；混合物を室温、大気圧で３時間水素添加する。セライトケーク上でろ過することにより触媒を除去後、ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィカラムで精製する。産物を白色固体として得る(収率85%)。
【００８６】
［α］D＝−４５．７（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７，４１−７．３（ｍ，３Ｈ）；７．３１−７．１４（ｍ，６Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ；３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１５に記載の方法と同様の方法に従い、（Ｒ，Ｓ）−２−［（３’−アセチル）フェニル］−プロピオン酸を出発物質として、以下を得た。
【００８７】
実施例１６
（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）２−［３’−（アルファ−ヒドロキシ−エチル）フェニル］プロピオン酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４０−７．１５（ｍ，４Ｈ）；４．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｍ，６Ｈ）．
実施例１７
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−２−［３’−α−ヒドロキシ−α−メチル  ベンジル）フェニル］プロピオン酸
エチルエーテル（１０ｍｌ）中のＲ（−）−ケトプロフェンのメチルエステル（０．２６９，１ｇ）の溶液に、エチルエーテル（２ミリモル）中のメチルマグネシウムブロミドの３．０Ｍ溶液を加え；得られる溶液を２時間還流する。混合物を冷却後、有機相をＮａＨ2ＰＯ４の５％溶液で洗浄し（２×１０ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で乾燥させる。得られる残渣をＭｅＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨの１：１混合物（５ｍｌ）中に再溶解し、この溶液を一晩攪拌する。有機溶媒を真空下で除去し、水溶液をｐＨ＝２に酸性化し；形成する沈殿物をろ過し、水で洗浄する。（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−２−［３’−α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸を白色粉末として得る。
【００８８】
［α］D＝−４５．３（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７，４１−７．３（ｍ，３Ｈ）；７．３１−７．１４（ｍ，６Ｈ）；４．０２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ，Ｓ）２−［２’−（２”，６”−ジクロロフェニル）アミノフェニル  プロピオン酸（実施例１８）、（Ｒ）２−［２’−（２”，６”−ジクロロフェニル）アミノフェニル  プロピオン酸（実施例１９）及び（Ｓ）２−［２’−（２”，６”−ジクロロフェニル）アミノフェニル  プロピオン酸（実施例２０）の製造
化合物を、Ｇｅｉｇｙ，ＪＲ；英国特許第１．１３２．３１８（３０．１０．１９６８）に報告される方法に従い、ラセミ混合物として製造した。実施例１９及び２０を得るために、Ａｋｇｕｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９’９６，４６：９  ８９１８９４に開示される方法に従い、Ｒ（＋）−Ｎ−メチルベンジルアミンを用いた塩化により光学分割を行った。
【００８９】
実施例２１
（Ｒ，Ｓ）−（２−（３’−ベンジル）フェニル  プロピオン酸の製造
１．  メチル  ２−ブロモフェニルアセテート
メチルアルコール（１０ｍｌ）中の２−ブロモフェニル酢酸（２ｇ；９．３０ミリモル）の溶液に、触媒量の濃Ｈ2ＳＯ4（３滴）を加え；溶媒を室温で１８時間攪拌し、蒸発させる。残渣油状物をエチルエーテル（１０ｍｌ）に取り；有機相をＨ2Ｏで洗浄し（３×１０ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、２．１２ｇのメチルエステルを透明油状物の形態で得る。
【００９０】
収率：定量可能
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１−７．０（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）．
２．  メチル  ２−（２’−）ブロモフェニルプロピオネート
アルゴン流下に維持し、Ｔ＝−１０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジイソプロピルアミンの溶液に（１．６６ｍｌ；１１．８ミリモル）、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ；７．４ｍｌ；１１．８ミリモル）を滴下により加える；添加は温度が０℃を超えないように行う。添加終了時に混合物をＴ＝４℃で３０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中のメチル  ２−ブロモフェニルアセテート（１．９ｇ；８．３０ミリモル）を加える。添加が終了したら混合物を室温で１時間撹拌する。次に、混合物を再びＴ＝−２℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．８１ｍｌ；１２．７５ミリモル）を加える。出発物質が見えなくなるまで混合物を室温で２時間撹拌し；ＴＨＦを蒸発乾固させ、残渣をＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）に取り、１Ｎ  ＨＣＩで洗浄し（３×１０）、そしてＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する（２×１０ｍｌ）。Ｎａ2ＳＯ4で酸性化し、減圧下で蒸発させて、次工程に用いるのに十分純粋な暗赤色油状残渣を得る（１．９５ｇ；８．０２ミリモル）。
【００９１】
収率９６％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）；７．２−７．１５（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
３．  メチル  ２−（２’−）ベンジルフェニルプロピオネート
亜鉛粉末（２．４１２ｇ；３６．９ミリモル）をＡｒ下にフラスコに入れる。このフラスコを、氷／水浴でＴ＝０〜４℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のベンジルブロミド溶液（２．１０９ｇ；１２．３ミリモル）をゆっくり滴下して加える。出発物質が見えなくなるまで混合物をその温度で３時間撹拌する。平行して、Ａｒ下、他のフラスコにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１０ｇ；０．３５ミリモル）及びメチル  ２−（２’−ブロモフェニル）プロピオネート（１．９ｇ；７．８ミリモル）を入れる；先に得たオルガノチンの溶液を加え、滴下が終了したら、この溶液を１８時間還流温度に上げる。室温で冷却後、混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌで希釈し（１０ｍｌ）、エチルエーテル（１５ｍｌ）を加え；振盪させ、２相を分離し、水相を再びエチルエーテルで抽出する（３×１５ｍｌ）；併せた有機抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ろう状残渣を得る。イソプロピルエーテルで一晩粉砕し、真空下でろ過後、メチル  ２−（２’−ベンジルフェニル）プロピオネートを白色固体の形態で得る（１．５２ｇ；６ミリモル）。
【００９２】
収率７７％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５０−７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
４．  （Ｒ，Ｓ）２−（２’−ベンジルフェニル）プロピオン酸
メチル  ２−（２’−ベンジルフェニル）プロピオネート（１．５ｇ；５．９ミリモル）をメチルアルコール（５ｍｌ）に溶解する。この溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（７．１ｍｌ）を加え、得られる溶液を３時間還流し；次に室温で１８時間攪拌する。次にアルコールを減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り；水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１にし、エチルエーテルで抽出する（３×５ｍｌ）。併せた有機抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（Ｒ，Ｓ）２−（２’−ベンジルフェニル）プロピオン酸（１．０６ｇ；４．４２ミリモル）を透明な黄色油状物として得る。
【００９３】
収率７５％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ９．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．５５−７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
【００９４】
実施例２２
（Ｒ，Ｓ）２−［２’−（２”−クロロ）ベンジル］フェニル  プロピオン酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ）；６．９５−６．８０（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１２（ｓ，２Ｈ）；１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２３
（Ｒ，Ｓ）２−［２’−（２”，６”−ジクロロ）ベンジル  フェニル  プロピオン酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ９．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．４０−７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ）；６．７０−６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２４
（Ｒ，Ｓ）２−（２’−フェノキシ）フェニル  プロピオン酸の製造
１．  メチル  ２−（２’−ヒドロキシ）フェニル  プロピオネート
メチルアルコール（１０ｍｌ）中の２−（２’−ヒドロキシ）フェニル  プロピオン酸（２ｇ；１２ミリモル）（文献で公知の方法に従い製造した）の溶液に、触媒量の濃Ｈ2ＳＯ4（３滴）を加え；混合物を室温で１８時間攪拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣油状物をエチルエーテル（１０ｍｌ）に取り；有機相をＨ2Ｏで洗浄し（３×１０ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、２．１７ｇ（１２ミリモル）のメチルエステルを透明な油状物の形態で得る。
【００９５】
定量可能な収率
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）；７．２−７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ；４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
２．  メチル  ２−［２’−（２”−クロロ）−フェノキシ］フェニルプロピオネート
メチル  ２−（２’−ヒドロキシ）フェニルプロピオネート（２ｇ；１１．１ミリモル）をＣＨＣｌ3（６０ｍｌ）に溶解し；２−クロロフェニル ボロン酸（７．７１ｇ；４９．３ミリモル）、酢酸銅（３．２４ｇ；１７．８２ミリモル）及びトリエチルアミン（７．７ｍｌ；５．５４ミリモル）を順に加える。得られる溶液を、出発物質が見えなくなるまで２４時間還流する。室温で冷却後、塩をセライトケーク上でろ過し；ろ液を２Ｎ  ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）及びＮａＣｌの飽和溶液（２×３５ｍｌ）で洗浄し；有機相をNa2SＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油状残渣を得る。これをフラッシュ−クロマトグラフィで精製する（溶出液  ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ  ９：１）。メチル  ２−［２’−（２”−クロロ）フェノキシ］フェニルプロピオネート（１．３８ｇ；５ミリモル）を透明な油状物の形態で回収する。
【００９６】
収率４５％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４５−７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
３．  （Ｒ，Ｓ）２−［２’−（２”−クロロ）フェノキシ］フェニル  プロピオン酸
メチル  ２−［２’−（２”−クロロ）フェノキシ］フェニルプロピオネート（１．３ｇ；４．７ミリモル）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解する。この溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（４．７ｍｌ）を加え、この溶液を室温で１８時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り；水相を濃Ｈ2ＳＯ4でｐＨ＝１にし、ＣＨＣｌ3で抽出する（３×１５ｍｌ）。併せた有機相をNaＨCＯ3の飽和溶液で洗浄し、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Na2SＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（Ｒ，Ｓ）２−［２’−（２”−クロロ）フェノキシ］フェニル］プロピオン酸（１．１８ｇ；４．５ミリモル）を透明な黄色ろう質固体として得る。
【００９７】
収率９６％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４５−７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
【００９８】
実施例２５
（Ｒ，Ｓ）２−［２’−（２”，６”−ジクロロ）フェノキシ］フェニルプロピオン酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ９．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．４０−７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ）；６．７０−６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２６
２−（３−メチルインダン−５−イル）プロパン酸の製造
６−メトキシ−１−インダノン（市販試薬）を出発物質として、文献で公知の方法に従い、必要とする酸を合成した。特に、６−メトキシ−１−インダノンを、トリフェニルメチルホスホニウムブロミドのイリドとともに、Ｗｉｔｔｉｇ反応に付し（収率８０％）、esoメチレン誘導体を得、これを接触水素化により（Ｈ2／Ｐｄ  ５％、Ｐ  ａｔｍ．；収率９５％）メチルインダノイル誘導体に還元した。ＢＢｒ3で処理することにより、基質をフェノール基上で脱保護し（収率＞９５％）；中間体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより、メチル  ２−トリブチルスタンニルアクリレートとのクロスカップリング反応（先に記載したＳｔｉｌｌｅ反応）に付される対応するトリフレートを得た（収率８０％）。反応は良好な収率（４０％）で進行し、２−メトキシカルボニル  イソプロペン−２−イル中間体が得られ、ＫＯＨ／ＥｔＯＨを用いる周知条件において２重結合の還元及び鹸化のために接触水素添加後、２−（３−メチルインダン−５−イル）プロパン酸を高収率で得ることができる。
【００９９】
収率９０％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．９５−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；１．７８−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
式Ｉａの（Ｓ）及び（Ｒ）−２−［（４’−アリール／アルキルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を合成するための一般的方法
市販試薬２−（４’−ニトロフェニル）プロピオン酸の２つのエナンチオマーの分離は、Ａｋｇｕｎ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，４６（ＩＩ），Ｎｒ．９，８９１８９４（１９９６）に記載されるようにして、エタノール溶液中の対応するＳ−（−）又はＲ−（＋）−α−フェニルエチルアンモニウム塩の結晶化により達成される。
【０１００】
（Ｓ）−２−（４’−ニトロフェニル）プロピオン酸
［α］D＝＋４３．９°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−（４’−ニトロフェニル）プロピオン酸
［α］D＝−４３．５°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
４’−ニトロフェニルプロピオン酸メチルエステル
（Ｒ）−２−（４’−ニトロフェニル）プロピオン酸（４ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、９６％  Ｈ2ＳＯ4を滴下する（０．５ｍＬ）。得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をジエチルエーテル中に溶解し、有機相をＮａＨＣＯ3の塩溶液で洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、淡黄色油状物として目的産物を得る。
【０１０１】
（Ｒ）−２−（４’−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル
［α］D＝−４８．３°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｓ）−２−（４’−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル
［α］D＝＋４９°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
(Ｓ）及び（Ｒ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２つの化合物を、Ｒａｍ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２５，３４１５（１９８４）及びＢａｒｒｅｔｔ  Ａ．Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９，５７３３（１９８８）に記載されるようにして、ニトロ基還元により製造する。
【０１０２】
（Ｓ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸メチルエステル
［α］D＝＋１６．５°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸メチルエステル
［α］D＝−１７．１°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−［（４’−アリール／アルキルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸
前記（Ｒ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１０ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、乾性ピリジン（１５ミリモル）又は等量の有機／無機塩基及びアリールスルホニル（又はアルキルスルホニル）クロリド（１０ミリモル）を添加し、得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、イソプロピルエーテル中、室温で一晩処理し、真空下に沈殿物をろ過後、固体として純粋な目的産物を得る。
【０１０３】
ＣＨ3ＯＨ（２５ｍＬ）中のこのメチルエステル（６ミリモル）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１２ミリモル）を添加し、得られる混合物を攪拌したまま室温で一晩放置する。ＣＨ3ＯＨを蒸発させ、水性塩基性相を１２Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨ＝２まで酸性化し；酢酸エチルを加え、２相を分離させる。有機抽出物を水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｎ−ヘキサン中、室温で一晩処理し、真空下で沈殿物をろ過後、固体として単離された純粋な産物を得る（収率７５％〜１００％）。
【０１０４】
上記方法により、以下の化合物が合成される：
実施例２７
（Ｒ）２−（４’−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−５６．５°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ９．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ）；７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．４５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２８
（Ｒ）２−（４’−メタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−１２４．３°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４８（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２９
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
［α］D＝−１１０°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３０
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−８４．５°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２５−７．０５（ｍ，４Ｈ）；７．００（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ；３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３１
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−４７°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５３（ｍ，５Ｈ）；７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ）；７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３２
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
［α］D＝−８１．５°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ  ＋  ＳＯ2ＮＨ；３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３３
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニルプロピオン酸
２−エチルベンゼンスルホニル  クロリドの製造
市販の２−エチルベンゼンチオールを出発物質として、Ｔｒａｈａｎｏｖｓｋｙ  Ｗ．Ｓ．，“Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌ．５Ｄ，２０１−２０３  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ，（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８２に記載されるようにして、関連するスルホン酸を製造する。スルホン酸を過剰のチオニルクロリドで処理することにより、Ｒ（−）−２−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸メチルエステルとの濃縮に用いる純粋な２−エチルベンゼンスルホニル  クロリドを得る。
【０１０５】
［α］D＝−９５°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ９．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ）；７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５（ｍ，４Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３４
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルアミノ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−１１０°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＳＯ2ＮH２）；６．９８（ｍ，２Ｈ  ＋  ＳＯ2ＮＨ）；３．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
式Ｉａの（Ｓ）及び（Ｒ）−２−［（４’アリール／アルキルスルホニルオキシ）  フェニル］プロピオン酸を合成するための一般的な方法
市販試薬２−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の２つのエナンチオマーの分離は、Ａｋｇｕｎ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，４６（ＩＩ），Ｎｒ．９，８９１−８９４（１９９６）に記載されるように、エタノール溶液中の対応するＳ（−）又はＲ（＋）−α−フェニルエチルアンモニウム塩の結晶化により達成される。
【０１０６】
（Ｓ）−２−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
［α］D＝＋１２°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
［α］D＝−１２．５°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）及び（Ｓ）−２−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
（２Ｒ）−２−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（４ミリモル）をＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4を滴下する（０．５ｍL)。得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をジエチルエーテルに溶解し、有機相をＮａＨＣＯ3（２×３０ｍＬ）の塩溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、淡青色油状物として目的産物を得る。
【０１０７】
（Ｒ）２−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
［α］D＝−７８°（ｃ＝２；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）２−［（４’−アリール／アルキルスルホニルオキシ）フェニル］プロピオン酸
乾性ピリジン（１ｍＬ）中又は等量の有機／無機塩基の存在下の上記（２Ｒ）−２−（４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２ミリモル）とアリールスルホニル（又はアルキルスルホニル）クロリド（２ミリモル）との混合物をＴ＝６０℃で２４時間温める。室温で冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で水溶液を抽出する。回収した有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、次工程に用いるのに十分な純度の粗残渣を得る（収率８０〜９２％）。
【０１０８】
粗メチルエステル（１．８５ミリモル）、氷酢酸（２．５ｍＬ）及び３７％  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の混合物を１８時間還流する。全ての溶媒を蒸発させ、油性残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、定量可能な収率で純粋な（２Ｒ）アリール（又はアルキル）スルホニルオキシフェニル  プロピオン酸を得る。
【０１０９】
上記方法により、以下の化合物が合成される：
実施例３５
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−６６．２°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３６
（Ｒ）２−（４’−ベンジルスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−８４．６°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３７
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−２８．５°（ｃ＝１；ＣＨ3ＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３８
（Ｒ）２−［４’−（２”−プロパン）スルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
［α］D＝−４２．８°（ｃ＝１；ＣＨ3ＯＨ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５２（ｍ，９Ｈ）．
実施例３９
（Ｒ）２−［４’−（２”−クロロ）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
［α］D＝−４３°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例４０
（Ｒ）２−［４’−（２”−エチル）ベンゼンスルホニルオキシ］フェニルプロピオン酸
２−エチルベンゼンスルホニルクロリドの製造
市販の２−エチルベンゼンチオールを出発物質として、Ｔｒａｈａｎｏｖｓｋｙ  Ｗ．Ｓ．，“Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌ．５−Ｄ，２０１−２０３  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ，（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８２に記載されているようにして関連するスルホン酸を製造する。スルホン酸を過剰のチオニルクロリドで処理することにより、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルとの濃縮に用いる純粋な２−エチルベンゼンスルホニルクロリドを得る。
【０１１０】
［α］D＝−１０４°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５（ｍ，４Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例４１
（Ｒ）２−（４’−アミノスルホニルオキシ）フェニルプロピオン酸
［α］D＝−９１．５°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＳＯ2ＮＨ2）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
式（Ｉａ）の（Ｓ）及び（Ｒ）−２−［（４’−アリール／アルキルスルホニルメチル）フェニル］プロピオン酸の合成方法
実施例４２
（Ｒ）２−（４’−ベンゼンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
表題の産物は、市販の（Ｒ）−２フェニルプロピオン酸を出発物質とする多工程合成により製造する。ＥＰ  ０  ８８９  ０２０（実施例４）に記載の方法に従い、（Ｒ）−２−［（４’−クロロメチル）フェニル］プロピオン酸を良好な収率で得る。この酸を通常の方法でメチルエステルに転換し、このエステルをベンゼンチオール／カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド／１８−クラウン−６（１：１．１：０．９５）の冷却した混合物へ添加し、一晩反応させ、通常のワークアップ（水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる）後、純粋なベンゼンチオメチル誘導体を単離し、次の酸化工程に用いる。２当量の３−クロロペルオキシ安息香酸により関連するスルホンへ酸化し、室温でＮａＯＨ／ジオキサンで最終処理することにより、目的産物を高最終収率で得ることができる（（Ｒ）−２−［（４’−クロロメチル）フェニル］プロピオン酸を出発物質として６５％）。
【０１１１】
［α］D＝−１２５°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．４４−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例４３
（Ｒ）２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルメチル）フェニルプロピオン酸
米国特許第５，２４５，０３９号（１４／０９／１９９３）に記載の方法に従い、（Ｒ）−２−［（４’−クロロメチル）フェニル］プロピオン酸  メチル  エステルを出発物質として、関連する（Ｒ）−２−［（４’−チオメチル）フェニル］プロピオン酸を高収率（８５％）で得る。チオレート（“ｉｎ  ｓｉｔｕ”で１当量のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドとともに生じる）を市販のヨウ化トリフルオロメチルで処理することにより、トリフルオロメタンチオメチル誘導体を得る。次にスルホン誘導体へ酸化し（２当量の３−クロロペルオキシ安息香酸処理による）、最終的に室温でＮａＯＨ／ジオキサンでエステル加水分解することにより、非常に良好な最終収率で目的の産物を単離することができる（（Ｒ）−２−［（４’−クロロメチル）フェニル］プロピオン酸を出発物質として４７％）。
【０１１２】
［α］D＝−８６°（ｃ＝１；ａｂｓ．ＥｔＯＨ）；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例の構造のリスト
【０１１３】
【表３−１】
2005514357.tif 000010
【０１１４】
【表３−２】
2005514357.tif 000011
【０１１５】
【表３−３】
2005514357.tif 000012
【国際調査報告】
2005514357.tif 000015
2005514357.tif 000016
2005514357.tif 000017
2005514357.tif 000018
2005514357.tif 000019
2005514357.tif 000020
2005514357.tif 000021
2005514357.tif 000022
2005514357.tif 000023