(57)【要約】本発明は、化学構造（Ｉ）を有する新規なフロルフェニコール化合物に関し、ここでこの化合物は、限定されないが、鳥、魚、貝および哺乳動物のような広範な患者における細菌感染を処置および／または予防するのに有用である。フロルフェニコールに対する耐性の出現および絶滅の危機に瀕している伝播は、フロルフェニコールの活性を保持するかまたは超え、ＣＡＴ酵素に対するその不透性を維持し、さらにＦｌｏ流出ポンプの基質ではない、新規な抗生物質についての必要性を助長する。本発明の化合物は、そのような抗生物質である。【化１】2005538937.tif 000298
2005538937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式：
【化１】
2005538937.tif 000278
を有する化合物であって、
ここで：
Ｒ１は、−ＯＨおよび−Ｆからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮおよびＮ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、以下の式：
−Ｃ（＝Ｒ５）Ｒ６、
であって、ここで：
Ｒ５は、酸素、Ｎ−Ｃ≡Ｎ、およびＮＯＲ７からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ脂環式からなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ脂環式からなる群より選択されるもの；
【化２】
2005538937.tif 000279
であって、ここで：
Ａ１は、炭素または窒素であり；
Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択され、但し、Ａ１−Ａ５のうちの少なくとも１つが炭素でない場合、環における窒素原子、酸素原子および硫黄原子の総数は、４を超えず、該環は芳香族であり；
環における炭素原子は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯ−、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−、−ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨ−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２Ｎ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−および（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−からなる群より選択されるもので独立して置換され、ここで任意の置換基の任意のアルキル基は、ハロおよび−ＯＨから選択される基で置換されていなくても置換されていてもよく；
Ａ１が炭素であり、環が酸素も硫黄も含まない場合、窒素原子の１つは、必要に応じて（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−および−ＮＨ２からなる群より選択されるもので置換され得るもの；
【化３】
2005538937.tif 000280
であって、ここで：
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、炭素、窒素および
【化４】
2005538937.tif 000281
からなる群より独立して選択され、但し、同時にＡ６〜Ａ１０の１つのみが
【化５】
2005538937.tif 000282
であり得；
環における炭素原子は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯ−、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ−  ４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−、−ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨ−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２Ｎ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−および−ＯＣＨ２Ｏ−からなる群より選択されるもので独立して置換され、−ＯＣＨ２Ｏ−基の酸素原子は隣接する環炭素原子に結合しており、そしてここで任意の置換基における任意のアルキル基が、ハロおよび−ＯＨから選択される基で置換されていなくても置換されていてもよいもの；
からなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ３が共にＦであり、この場合Ｒ８は水素またはＦである場合を除いて、Ｒ８は、全ての化合物において水素であり；そして、
該化合物は、示される相対立体配置を有するラセミ化合物であるか、または実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ示される絶対立体配置を有するかのいずれかである、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１が−Ｆである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２およびＲ３は、ＣｌおよびＦからなる群より独立して選択され；そして、Ｒ８は水素である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｒ５）Ｒ６であり、
ここで：Ｒ５は、酸素、Ｎ−Ｃ≡Ｎ、およびＮＯＲ７からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ脂環式からなる群より選択され；そして
Ｒ６は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ脂環式からなる群より選択される、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここでＲ４は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４は、
【化６】
2005538937.tif 000283
であり、
ここで：
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、請求項１において定義される通りであり；そして、
炭素である任意のＡ６−Ａ１０が、水素、−ＮＨ２、ハロ−、−ＣＮ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−からなる群より選択されるもので置換され、ここで任意の置換基における任意のアルキル基が、置換されていなくてもハロまたは−ＯＨで置換されていてもよい、化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４は、
【化７】
2005538937.tif 000284
であり、
ここで：
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、炭素、窒素および
【化８】
2005538937.tif 000285
からなる群より独立して選択され、但し、同時にＡ６〜Ａ１０の１つのみが
【化９】
2005538937.tif 000286
であり得；そして
炭素である任意のＡ６−Ａ１０は、水素、−ＮＨ２、ハロ−、−ＣＮ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−からなる群より選択されるもので置換され、ここで任意の置換基における任意のアルキル基が、置換されていなくてもハロまたは−ＯＨで置換されていてもよい、化合物。
【請求項８】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ａ６−Ａ１０の１つ、２つまたは３つが窒素であり、そして、
環における残りの炭素原子の１つまたは２つが、必要に応じて−ＮＨ２で置換され、環における他の全ての炭素原子が、置換されていない、化合物。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
Ａ６−Ａ１０の１つ、２つまたは３つが窒素であり、そして、
環における残りの炭素原子の１つまたは２つが、必要に応じて−ＮＨ２で置換され、環における他の全ての炭素原子が、置換されていない、化合物。
【請求項１０】
請求項２に記載の化合物であって、ここでＲ４が、以下からなる群：
【化１０】
2005538937.tif 000287
より選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ４が、以下からなる群：
【化１１】
2005538937.tif 000288
より選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４が、
【化１２】
2005538937.tif 000289
であり、
ここでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、請求項１に定義される通りである、化合物。
【請求項１３】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４が、
【化１３】
2005538937.tif 000290
であり、
ここでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、請求項１に定義されるようである、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで全ての炭素原子および窒素原子が、置換されていない、化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで全ての炭素原子および窒素原子が、置換されていない、化合物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで炭素であるＡ２−Ａ５の１つが、−ＮＨ２基で置換され、環における全ての他の炭素原子および、適用可能ならば、窒素原子が置換されていない、化合物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで炭素であるＡ２−Ａ５の１つが、−ＮＨ２基で置換され、環における全ての他の炭素原子および、適用可能ならば、窒素原子が置換されていない、化合物。
【請求項１８】
請求項２に記載の化合物であって、ここでＲ４が、以下：
【化１４】
2005538937.tif 000291
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ４が、以下：
【化１５】
2005538937.tif 000292
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２０】
以下：
【化１６】
2005538937.tif 000293
【化１７】
2005538937.tif 000294
【化１８】
2005538937.tif 000295
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物であって、
ここで該化合物が、示される相対立体配置を有するラセミ化合物であるか、または実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ示される絶対立体配置を有するかのいずれかである、化合物。
【請求項２１】
以下：
【化１９】
2005538937.tif 000296
【化２０】
2005538937.tif 000297
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物であって、
ここで該化合物が、示される相対立体配置を有するラセミ化合物であるか、または実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ示される絶対立体配置を有するかのいずれかである、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで該化合物が、実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ１−（Ｒ）−２−（Ｓ）絶対立体配置を有する、化合物。
【請求項２３】
細菌感染を処置または予防する方法であって、その必要のある患者に請求項１に記載の薬学的に有効量の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
請求項３０に記載の方法であって、ここで前記細菌感染が、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、またはＭａｎｎｈｅｉｍｉａ属の細菌により引き起こされる、方法。
【請求項２５】
請求項３１に記載の方法であって、ここで前記細菌感染が、Ｍａｎｎｈｅｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｉｃｔａｌｕｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、またはＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａにより引き起こされる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、有機化学分野、薬剤化学分野、生化学分野、および医学分野に関連する。詳細には、本発明は、新規なフロルフェニコール型抗生物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
フロルフェニコールは、多くのグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌に対する活性を有する、広範なスペクトルの抗生物質である。フロルフェニコールは、鳥類、両性類、魚類、甲殻類、および哺乳動物における感受性病原体に起因する細菌感染症の予防および処置のために有用である。その主要な用途のうちの１つは、Ｍａｎｎｈｅｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａおよび（または）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｕｓによって引き起こされるウシにおける肺炎および関連呼吸感染症（しばしば、一般的に、ウシ呼吸性疾患またはＢＲＤと呼ばれる）の処置にある。それはまた、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍおよびＢａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓにより引き起こされるウシにおける足皮膚炎、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓおよび（または）Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．により引き起こされるウシ呼吸性疾患、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉにより引き起こされるニワトリにおける大腸菌症、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｉｃｔａｌｕｒｉにより引き起こされるナマズにおける腸敗血症、ならびにＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａにより引き起こされるサケにおけるせつ多発症の処置においても、示される。フロルフェニコールに対して感受性を示している他の細菌属としては、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、およびＳｈｉｇｅｌｌａ属が挙げられる。詳細には、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｓ．ｔｙｐｈｕｓおよびＥ  ｃｏｌｉのような生物のクロラムフェニコール耐性菌株は、フロルフェニコールに対して感受性である。
【０００３】
フロルフェニコールは、チアムフェニコールの構造アナログであり、これは、芳香族ニトロ基がメチルスルホニル基で置換されている、クロラムフェニコール誘導体であり、このニトロ基は、ヒトにおける
【０００４】
【化２１】
2005538937.tif 000003
クロラムフェニコール誘導性の非用量関連性不可逆再生不良性貧血に関係付けられている。フロルフェニコールは、クロラムフェニコールおよびチアムフェニコールの一級ヒドロキシル基の代わりに、フッ素原子を有する。これにより、フロルフェニコールは、プラスミドがコードするクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）酵素（これは、クロラムフェニコールおよびチアムフェニコールの一級ヒドロキシル基をアセチル化し、それによって、クロラムフェニコールおよびチアムフェニコールが、感受性細菌のリボソームサブユニットに結合するのを防ぐ）を含む細菌による不活化に対して、感受性ではないようになる。リボソーム結合は、クロラムフェニコール抗生物質の主要な作用機構であり、ペプチジルトランスフェラーゼの阻害を生じる。このペプチジルトランスフェラーゼは、アミノ酸を成長するペプチド鎖へと転移すること、およびその後の細菌におけるタンパク質形成を担う。それにも関わらず、その一級ヒドロキシル基を有する化合物は、世界中におけるクロラムフェニコールおよびチアムフェニコールの継続使用によって示されるように、細菌感染の処置において有用性を有する。
【０００５】
近年、多数の細菌遺伝子および細菌種が、フロルフェニコールに対していくらかの耐性を示し始めている。例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ（Ｂｏｌｔｏｎ，Ｌ．Ｆ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９，３７，１３４８）、Ｅ．ｃｏｌｉ（Ｋｅｙｅｓ，Ｋ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，４２１．）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２００１，４５，２３８１）および農業病原体であるＰｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄａｍｓｅｌａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｐｉｓｃｉｃｉｄａ（前名Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｐｉｓｃｉｃｉｄａ）（Ｋｉｍ，Ｅ．ら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，４０，６６５）において、耐性が観察された。この耐性は、抗生物質流出ポンプ（Ｆｌｏ）を生じる高度に保存された遺伝子（ｆｌｏ）にまで原因が遡られた。
【０００６】
フロルフェニコールに対する耐性の出現および絶滅の危機に瀕している伝播は、フロルフェニコールの活性を保持するかまたは超え、ＣＡＴ酵素に対するその不透性を維持し、さらにＦｌｏ流出ポンプの基質ではない、新規な抗生物質についての必要性を助長する。本発明の化合物は、そのような抗生物質である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）  
従って、本発明の実施形態は、化学式
【０００８】
【化２２】
2005538937.tif 000004
を有する化合物であり、
Ｒ１は、−ＯＨおよび−Ｆからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮおよびＮ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｒ５）Ｒ６、
【０００９】
【化２３】
2005538937.tif 000005
【００１０】
【化２４】
2005538937.tif 000006
からなる群より選択され、
−Ｃ（＝Ｒ５）Ｒ６において、
Ｒ５は、酸素、Ｎ−Ｃ≡Ｎ、およびＮＯＲ７からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ脂環式からなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ脂環式からなる群より選択され；
【００１１】
【化２４Ａ】
2005538937.tif 000007
において、
Ａ１は、炭素または窒素であり；
Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択され、Ａ１−Ａ５の少なくとも１つが炭素でない場合、環における窒素原子、酸素原子および硫黄原子の総数は、４を超えず、この環は芳香族であり；
この環における炭素原子は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯ−、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−、−ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨ−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２Ｎ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−および（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−からなる群より選択される実体で独立して置換され、ここでこれらの置換基のいずれかにおけるアルキル基のいずれかは、ハロおよび−ＯＨから選択される基で必要に応じて置換され得；
Ａ１が炭素であり、この環が酸素も硫黄も含まない場合、上記窒素原子の１つは、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−および−ＮＨ２からなる群より選択される実体で必要に応じて置換され得；
【００１２】
【化２４Ｂ】
2005538937.tif 000008
において、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、炭素、窒素および
【００１３】
【化２５】
2005538937.tif 000009
からなる群より独立して選択され、但し、Ａ６〜Ａ１０の１つのみが同時に
【００１４】
【化２６】
2005538937.tif 000010
であり得；
上記環における炭素原子は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯ−、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−、−ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨ−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２Ｎ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−および−ＯＣＨ２Ｏ−からなる群より選択される実体で独立して置換され、この−ＯＣＨ２Ｏ−置換基における酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合しており、ここで上記置換基のいずれかにおけるアルキル基のいずれかが、ハロおよび−ＯＨから選択される基で必要に応じて置換され得；
Ｒ８は、全ての化合物において水素であり、但し、Ｒ２およびＲ３が共にＦである場合を除き、この場合Ｒ８は水素またはＦであり、そして
この化合物は、示される相対立体配置を有するラセミ化合物であるか、または実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ示される絶対立体配置を有するかのいずれかである。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は−Ｆである。
【００１６】
本発明の一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ＣｌおよびＦからなる群より独立して選択される。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒ８は水素である。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｒ５）Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定される通りである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、
【００２１】
【化２７】
2005538937.tif 000011
であり、
ここで、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、上記に規定される通りであり、そして、
炭素であるＡ６−Ａ１０のうちのいずれかが、水素、−ＮＨ２、ハロ、−ＣＮ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−からなる群より選択される実体で置換されており、ここで上記置換基のいずれかにおけるアルキル基のうちのいずれかが、ハロまたは−ＯＨで必要に応じて置換され得る。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、
【００２３】
【化２８】
2005538937.tif 000012
であり、Ａ６〜Ａ１０のうちの１つ、２つまたは３つが窒素であり；そして
その環における残りの炭素原子のうちの１つまたは２つは、−ＮＨ２で必要に応じて置換され、その環における他のすべての炭素原子は、置換されていない。
【００２４】
本発明の現在好ましい実施形態において、Ｒ４は、
【００２５】
【化２９】
2005538937.tif 000013
【００２６】
【化３０】
2005538937.tif 000014
からなる群より選択される。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、上記に規定されるような
【００２８】
【化３１】
2005538937.tif 000015
である。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、
【００３０】
【化３２】
2005538937.tif 000016
であり、すべての炭素原子および窒素原子は、置換されていない。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、
【００３２】
【化３３】
2005538937.tif 000017
であり、炭素であるＡ２−Ａ５のうちの１つは、−ＮＨ２基で置換されており、その環における全ての他の炭素原子および、適用可能ならば、窒素原子は、置換されていない。
【００３３】
本発明の現在好ましい実施形態において、Ｒ４は、
【００３４】
【化３４】
2005538937.tif 000018
【００３５】
【化３５】
2005538937.tif 000019
からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の現在好ましい実施形態は、
【００３７】
【化３６】
2005538937.tif 000020
【００３８】
【化３７】
2005538937.tif 000021
からなる群より選択される化合物であり、この化合物は、示される相対立体配置を有するラセミ化合物であるか、または実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ示される絶対立体配置を有するかのいずれかである。
【００３９】
本発明の現在特に好ましい実施形態は、
【００４０】
【化３８】
2005538937.tif 000022
【００４１】
【化３９】
2005538937.tif 000023
からなる群から選択される化合物であり、この化合物は、示される相対立体配置を有するラセミ化合物であるか、または実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ示される絶対立体配置を有するかのいずれかである。
【００４２】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、本明細書中の化合物は、実質的に鏡像異性体として純粋であり、かつ１−（Ｒ）−２−（Ｓ）絶対立体配置を有する。
【００４３】
本発明の実施形態は、細菌感染を処置または予防する方法であり、この方法は、その必要のある患者に、薬理学的に有効な量のこの化合物を投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明の実施形態において、その細菌感染は、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ属、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ属、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属、Ｓｈｉｇｅｌｌａ属、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ属、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ属、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、またはＭａｎｎｈｅｉｍｉａ属の細菌により引き起こされる。
【００４５】
本発明の実施形態において、その細菌感染は、Ｍａｎｎｈｅｉｍａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ、ＳＡｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｉｃｔａｌｕｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、またはＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａにより引き起こされる。
【００４６】
（発明の詳細な説明）
（表の簡単な説明）
表１は、本発明の代表的に化合物の構造を示す。この表およびこの表中の化合物は、如何なる様式においても本発明を限定することは意図せず、限定すると解釈されるべきでもない。
【００４７】
表２は、本発明の化合物が試験された微生物のリストである。このリストは、如何なる様式においても本発明の範囲を限定することは意図せず、限定すると解釈されるべきでもない。
【００４８】
（定義）
本明細書中で使用される場合、「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、飽和（多重結合を全く含まない）脂肪族（非局在化π電子系を含まない）炭化水素（非置換の場合は、炭素および水素のみを含む）を指す。命名（ｎ１Ｃ−ｎ２Ｃ）アルキル（ｎ１およびｎ２は、１〜６の整数である）は、ｎ１〜ｎ２炭素原子を含む、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを指す。例えば、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルは、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。このアルキル基は、非置換であっても、またはハロ、−ＯＨ、ＯＣＨ３および−Ｃ≡Ｎからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、すべての炭素環式環または縮合多環式環を指し、この環は、１つ以上の二重結合を含み得るが、本質的に脂肪族の特徴を維持する。すなわち、この二重結合は、その環の周囲に非局在化π電子系を形成するように相互作用はしない。本発明の目的のために、この環は、７個までの炭素原子を含み得る。命名（３Ｃ〜６Ｃ）シクロアルキルとは、３員、４員、５員および６員のすべての炭素原子環を指す。本明細書中で使用される場合、「縮合」とは、２つのシクロアルキル基が、その間に少なくとも１つの環原子を共有することを意味する。従って、スピロ［４．４］ノナンのような化合物が、本発明の目的のために「縮合」していると見なされる。より一般的には、縮合環は、２つの隣接する環炭素原子を共有する。そのような縮合系の例は、デカリンである。シクロアルキル環は、非置換であっても、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロ、および−Ｃ≡Ｎからなる群より選択される部分で置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「アリール」とは、すべての６員炭素環または２つの縮合した６員環を指し、この環または縮合環は、非局在化π電子系を有する。「縮合」によって、その系の各環は、２つの隣接環炭素原子を、少なくとも１つの他の環と共有することを意味する。アリール環は、非置換であっても、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロ、および−Ｃ≡Ｎからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、５員環もしくは６員環、または２つの環（すなわち、２つの５員環、２つの６員環、または一緒に縮合した５員および６員環であり、これらの環または縮合環は、非局在化π電子系を有する）を指す。環が６員である場合、その環は、炭素および窒素のみからならなければならず、１つ〜４つの窒素原子を含み得る。環が５員である場合、その環は、１つの窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含まなければならず、そして１つ、２つ、もしくは３つのさらなる窒素原子を含み得る。その中心に円を含む５員環は、その環がヘテロ芳香族であることを示す。その円は、その環をヘテロ芳香族にすることに関与する二重結合の位置が、静的ではなく、むしろ、その環を形成する原子の性質（すなわち、それらの原子が、炭素であるか、窒素であるか、酸素であるか、または硫黄であるか、およびどの基（存在する場合）がそれらの原子に結合しているか）に依存するという事実を強調するために使用される。任意の５員へテロ芳香族の実際の構造が、一旦その環原子が示されると、当業者にとってすぐに明らかである。ヘテロ芳香族基に関して、用語「縮合」は、アリール基の場合と同じ意味を有する。ヘテロアリール基は、非置換であっても、アリール基に関して上記に記載された部分のいずれかで置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ脂環式」とは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される原子を含むが非局在化π電子系を含まない、環式環系または縮合環式環系を指す。「縮合」とは、シクロアルキル環に関して上記に示されたのと同じ意味を有する。同様に、ヘテロ脂環式環は、非置換であっても、シクロアルキル環について上記に記載されたのと同じ部分で置換されていてもよい。  
【００５４】
環炭素原子が「非置換」であると言及された場合はいつでも、満たされていないどの原子価も、実際には水素原子により占められていることが、理解される。同様に、環窒素原子がさらに置換され得、かつその環が非置換であると言及される場合、その窒素は、水素原子に結合していることが意味される。  
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「相対立体配置」とは、互いに対して置換基の位置にある位置決めを指す。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「絶対立体配置」とは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則により決定されるような３次元空間における置換基の正確な位置決めを指し、その適用は、当業者にとって周知である。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「鏡像異性体」とは、１方向またはもう１つの方向（すなわち、その元の軸と半時計回り（従来「左」と呼ばれるか、または時計回り（従来「右」と呼ばれる）に直線偏光を回転する分子の２つの絶対的立体配座のうちの１つを指す。「実質的に鏡像異性体として純粋」とは、その化合物が、９０％を超える（好ましくは、９５％を超え、最も好ましくは９９％を超える）１つの鏡像異性体からなることを意味する。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「ラセミ体」とは、化合物の２つの鏡像異性体の１：１混合物を指す。ラセミ混合物は、（＋／−）指標により指示される。実質的に鏡像異性体として純粋な化合物は、この指標なく示される。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「患者」とは、鳥類、両性類、魚類、甲殻類、および哺乳動物を指す。詳細には、「患者」とは、鳥類（例えば、ニワトリおよびシチメンチョウであるが、限定はしない）、魚類（例えば、サケ、マス、ナマズおよびブリであるが、限定はしない）、哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、およびヤギであるが、限定はしない）、およびヒトを指す。
【００６０】
（考察）
本発明の化合物は、患者における細菌感染症の処置のために有用であると予期される。
【００６１】
（化合物）  
本発明の化合物は、上記の要旨において一般的に示される。本発明の例示的化合物が、表１に示される。表もその表に示される化合物も、いかなる様式においても本発明の範囲を限定するものとしては決して意図せず、限定するものとして解釈されるべきではない。
【００６２】
（表１）
【００６３】
【表１−１】
2005538937.tif 000024
【００６４】
【表１−２】
2005538937.tif 000025
【００６５】
【表１−３】
2005538937.tif 000026
【００６６】
【表１−４】
2005538937.tif 000027
【００６７】
【表１−５】
2005538937.tif 000028
【００６８】
【表１−６】
2005538937.tif 000029
【００６９】
【表１−７】
2005538937.tif 000030
【００７０】
【表１−８】
2005538937.tif 000031
【００７１】
【表１−９】
2005538937.tif 000032
【００７２】
【表１−１０】
2005538937.tif 000033
【００７３】
【表１−１１】
2005538937.tif 000034
【００７４】
【表１−１２】
2005538937.tif 000035
【００７５】
【表１−１３】
2005538937.tif 000036
【００７６】
【表１−１４】
2005538937.tif 000037
【００７７】
【表１−１５】
2005538937.tif 000038
【００７８】
【表１−１６】
2005538937.tif 000039
【００７９】
【表１−１７】
2005538937.tif 000040
【００８０】
【表１−１８】
2005538937.tif 000041
（合成）
中間体を、市販のクロラムフェニコール基部（１）で開始して鏡像異性体として純粋な形態で、または塩基性条件下でのグリシンとのｐ−ブロモベンズアルデヒドの縮合によってラセミ混合物として、調製した。９のような中間体の鏡像異性体として純粋な合成のために、クロラムフェニコール基部を、化合物３に転換した（Ｒｅｂｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７１，２４５８；Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，１６８７；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｓ．およびＳｍｉｔｈ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，１６８０）。化合物３をＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応に供し、その後、酢酸保護基を酸性条件下で除去して、鏡像異性体として純粋な９を得た。
【００８１】
あるいは、ｐ−ブロモベンズアルデヒド（５）を、（ｄ／ｌ）−ｔｈｒｅｏ−ｐ−ブロモフェニルグリシン（６、スキーム１）（Ｂｏｌｈｏｆｆｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，１３２２；Ｈｅｒｂｅｒｔ，Ｒ．Ｂ．；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｂ．；Ｅｌｌａｍｅｓ，Ｇ．Ｊ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９４，７２，１１４）に転換し得、これを、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体７として保護し、次いで、以下の２工程で還元して、８を提供し得る：ＤＤＣおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドでの活性化、その後のＮａＢＨ４による処理。化合物９を、そのＴＦＡ塩または遊離塩基として単離し得る。フッ素の位置選択的導入を、フェニルオキサゾリン１０として、アミンおよびベンジル型ヒドロキシル基を保護し、次いで、（ジエチルアミノ）サルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）または［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファトリフルオリドを用いてフッ素化することによって達成し（Ｌａｌ，Ｇ．Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，７０４８）、１１を得る。化合物１１を、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応において、ビアリール誘導体の合成のために使用する。他のＳｕｚｕｋｉパートナーであるアリールボロン酸（例えば、１２）を、示されたように調製し得、そしてアリールハライドと反応させ得る。
【００８２】
（スキーム１）
【００８３】
【化４０】
2005538937.tif 000042
ｉ）Ａｃ２Ｏニート；ｉｉ）Ｈ２（ｇ），１０％  Ｐｄ／Ｃ；ｉｉｉ）ＮａＮＯ２／ＨＢｒ水溶液，０℃，次いでＣｕＢｒ／ＨＢｒ水溶液；ｉｖ）１０％  Ｈ２ＳＯ４，Δ，次いでＮａＯＨワークアップ；ｖ）ＫＯＨ，グリシン，次いでＨＣｌ水溶液，次いでＮＨ４ＯＨ；ｖｉ）Ｂｏｃ２Ｏ，ジオキサン，水；ｖｉｉ）ＤＣＣ，ＨＯＳｕ次いでＮａＢＨ４  ＴＨＦ次いでＨ２Ｏ；ｖｉｉｉ）ＴＦＡ次いでＮａＯＨワークアップ；ｉｘ）エチルベンズイミデートヒドロクロリド，Ｅｔ３Ｎ；ｘ）ＤＡＳＴまたは［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファトリフルオリド，−７８℃〜室温；ｘｉ）最初に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ，次いでＢ（ＯＭｅ）３  −７８℃〜室温。
【００８４】
フェニルオキサゾリン保護基の除去についての条件は、芳香族環のｐ位において、多数の官能基と不適合であることを証明した。従って、新たな保護基モチーフを、文献の方法に基づいて開発した（スキーム２；Ｊｏｍｍｉ，Ｇ．ら、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９８６，１１６：４８５）。フェニルセリン６を、メチルエステル１３に転換し、これを、オキサゾリジノン１４として保護し、これを次いで、ＮａＢＨ４で還元して１５にした。ＤＡＳＴまたは［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファ  トリフルオリドのいずれかによるフッ素化によって中間体１６を得た。これは、常に良好なＳｕｚｕｋｉ反応の収率を生じたわけではなかった。従って、１６を１７に転換した。オキサゾリジノン保護基の切断を、Ｂｏｃ基の導入によって促進し（Ｇｒｅｈｎ，Ｌ．，ら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ，１９８６，４０，７４５）、その後、塩基により触媒される切断によって、１８を得た（Ｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｔ．およびＫｕｎｉｅｄａ，Ｔ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４１８５；Ｊｏｍｍｉ，Ｇ．，ら、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９８８，１１８：７５）。
【００８５】
（スキーム２）
【００８６】
【化４１】
2005538937.tif 000043
ｉ）ＨＣｌ，ＭｅＯＨ  ０℃〜室温で１８時間，次いで、１８時間還流；ｉｉ）ＣＤＩ，Ｅｔ３Ｎ，ＴＨＦ／１，２−ジクロロエタン；ｉｉｉ）ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ  ０℃；ｉｖ）ＤＡＳＴまたは［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファトリフルオリドで−７８℃にて１０分間、次いで完了するまで室温；ｖ）Ｂｏｃ２Ｏ，ＤＭＡＰ，ＭｅＣＮ；ｖｉ）Ｃｓ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ。
【００８７】
化合物１８を、イソプロピリデン誘導体１９として保護し、これを、ボロン酸２３に転換した（スキーム３）。化合物１８、１９、２２および２３を、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応において使用した。化合物２３は、最大の汎用性を提供した。なぜなら、化合物２３は、任意の臭化アリールまたはヨウ化アリールとクロスカップリングされ得、そしてこれらの保護基は、穏やかな条件下で容易に除去され得るからである。化合物２２は、カップリング反応が、脱保護およびジハロアセチル化を必要とせずに、所望のフロルフェニコールアナログを生じる点で、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングパートナーとして魅力的であった。しかし、クロスカップリングでは、２３より少ない２２が生じる。２１を使用するクロスカップリングは、アセテートおよびモノクロロアセテートアナログが混入した所望の生成物を生じた。
【００８８】
ラセミ化合物２０は、加水分解切断および塩基性ワークアップによって、半合成１１から合成されたサンプル分光学的に同一であった。このことは、フェニルセリン６の縮合が、適切な相対的なｔｈｒｅｏまたはｓｙｎの立体選択性で進行したことの、明確な証拠を提供した。
【００８９】
（スキーム３）
【００９０】
【化４２】
2005538937.tif 000044
ｉ）９：１  ＴＦＡ，Ｈ２Ｏ，次いでＮａＯＨワークアップ（遊離塩基が所望される場合）；ｉｉ）メチルジクロロアセテート，Ｅｔ３Ｎ，ＭｅＯＨ，Δ；ｉｉｉ）２−メトキシプロペン，ｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ；ｉｖ）メチルジフルオロアセテート，Ｅｔ３Ｎ，ＭｅＯＨ，Δ；ｖ）ジフルオロアセチル  クロライド，Ｅｔ３Ｎ，続いて１：８：１  Ｅｔ３Ｎ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ；ｖｉ）最初に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ，次いでＢ（ＯＭｅ）３，−７８℃〜室温。
【００９１】
化合物１１および１２を使用して、化合物２８および２９を調製した（スキーム４）。化合物１１を、標準的な二相Ｓｕｚｕｋｉ条件下で３−ピリジンボロン酸とクロスカップリングして、保護された中間体２６を得た。Ｎ−Ｃクロスカップリング生成物２７を、Ｌａｍおよび共同研究者らの最近報告された方法（Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，６７４；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９４１；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，３４１５）に従って調製した。２６および２７の両方を脱保護し、そしてジクロロアセチル化して、２８および２９を得た。
【００９２】
（スキーム４）
【００９３】
【化４３】
2005538937.tif 000045
ｉ）ｍ−ピリジンボロン酸，Ｎａ２ＣＯ３，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ，Δ；ｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ水溶液，密封管  １００℃、次いで塩基性ワークアップ；ｉｉｉ）メチルジクロロアセテート，Ｅｔ３Ｎ，ＭｅＯＨ，Δ；ｉｖ）Ｃｕ（ＯＡｃ）２，ｐｙｒ．，ＣＨ２Ｃｌ２，室温，空気に開放，４０時間。
【００９４】
化合物２３と２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（２４）とを反応させて、４８を得た（スキーム５）。Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングは、ヘテロビアリール２５を生じた。化合物２５を、９：１  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで脱保護し、Ｂｏｃおよびイソプロピリデン基を同時に除去し、次いで、ジフルオロアセチル化して、４８を得た。
【００９５】
（スキーム５）
【００９６】
【化４４】
2005538937.tif 000046
１１のような誘導体のｐ−ブロモ官能基および１２のような対応するボロン酸は、フロルフェニコールアナログへの合成中間体としての実質的な有用性を有するが、ｐ−シアノ化合物もまた、重要な中間体として作用した。文献の方法（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｓ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｄ．，上記）を使用して、３０のような中間体は、鏡像異性体として純粋な形態で調製されている（スキーム６）。より多量の中間体を、ラセミ化合物の全体的に合成の中間体（例えば、３５）を使用して調製した。ｐ−シアノベンズアルデヒドおよびグリシンメチルエステルから３２を生成するために使用したアルドール縮合を、文献から適応させた（Ｐｉｎｅｓ，Ｓ．Ｈ．およびＫａｚｌｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，２９２）。
【００９７】
（スキーム６）
【００９８】
【化４５】
2005538937.tif 000047
ｉ）文献手順−−テキストを参照のこと；ｉｉ）文献手順−−テキストを参照のこと；ｉｉｉ）ＣＤＩ，ＴＥＡ，ＴＨＦまたは１，２−ジクロロエタン；ｉｖ）ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ，０℃；ｖ）ＤＡＳＴまたは［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファトリフルオリドで、−７８℃にて１０分間、次いで完了するまで室温。
【００９９】
化合物４１（スキーム７）を、中間体３６から調製した。３０からのこの調製は、記載されている（ｖｏｎ  Ｓｔｒａｎｄｔｍａｎｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，１０，８８８）。化合物３６を、Ｈ２ＳＯ４水溶液で脱保護し、次いで、フェニルオキサゾリン３８として立体選択的に保護した。化合物３９を、ＤＡＳＴでの処理によって得、次いで脱保護し、そしてジクロロアセチル化して、４１を得た。
【０１００】
（スキーム７）
【０１０１】
【化４６】
2005538937.tif 000048
ｉ）ＭｅＬｉ，ＴＨＦ，次いでＨ２Ｏ；ｉｉ）１０％  Ｈ２ＳＯ４水溶液，Δ；ｉｉｉ）Ｅｔ３Ｎ，エチルベンズイミデート塩酸塩，Δ；ｉｖ）ＤＡＳＴ  −７８℃〜室温；ｖ）６Ｎ  ＨＣｌ，Δ；ｖｉ）メチルジクロロアセテート，Ｅｔ３Ｎ，ＭｅＯＨ，Δ。
【０１０２】
化合物４７を、ヒドロキシアミン塩酸塩での処理によって中間体３５から調製し、その後、トリエチルオルトホルメートで処理して、４３を得た。これを脱保護して４６を得、次いで、これをジクロロアセチル化した。
【０１０３】
（スキーム８）
【０１０４】
【化４７】
2005538937.tif 000049
ｉ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ，ＥｔＯＨ，Δ；ｉｉ）トリエチルオルトホルメート，Δ；ｉｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ，ＤＭＡＰ，ＭｅＣＮ；ｉｖ）Ｃｓ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ；ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ９：１；ｖｉ）メチルジクロロアセテート，Ｅｔ３Ｎ，Δ。
【０１０５】
ｐ−アシル誘導体を、保護された中間体（スキーム９、化合物８７および８８）の、酸塩化物とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応によって得た。トリメチルスタニイル基を、ヘキサメチルジチンを使用するＰｄ媒介性反応によって導入した。
【０１０６】
（スキーム９）
【０１０７】
【化４８】
2005538937.tif 000050
シクロブチル誘導体７３を、産生された中間体８９を脱保護し、そしてジクロロアセチル化するＳｔｉｌｌｅカップリング反応を介して、８７から調製した（スキーム１０）。
【０１０８】
８９に対応するシクロプロピル誘導体の試みられた脱保護は、ＨＣｌ媒介性の開環を導いた。従って、９１を調製するために、ｂｏｃ／イソプロピリデンアプローチを使用した。なぜなら、脱保護は、シクロプロピル基に影響を及ぼさない条件下で生じるからである。
【０１０９】
（スキーム１０）
【０１１０】
【化４９】
2005538937.tif 000051
ｉ）Ｐｄ２ｄｂａ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｅｔ３Ｎ，シクロブタンカルボニル  クロライド，室温，３時間；ｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ  密封管，Δ；ｉｉｉ）メチルジクロロアセテート，Ｅｔ３Ｎ，ＭｅＯＨ，Δ；ｉｖ）Ｐｄ２ｄｂａ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｅｔ３Ｎ，シクロプロパンカルボニルクロライド，室温，３時間；ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ。
【０１１１】
必要に応じて、保護されたフェニコール中間体のｐ−カルボキシフェニル誘導体を、２つの方法で調製し得る。例えば、１７のｐ−ニトリルアナログの加水分解により、対応するカルボン酸を生じる。しかし、ニトリルは、ブロモ誘導体ほど容易には獲得され得ない。従って、カルボキシル化への好ましいアプローチは、ブロモ基の置換であった。例えば、カルボン酸誘導体１０２（スキーム１１）を、１７のリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）と、その後のＣＯ２および酸ワークアップでの処理によって、調製した。化合物１０２を、メチルエステル１０３に転換し、これをヒドラジンと反応させて、１０４を得た。トリエチルオルトホルメートによる１０４の環化により、オキサジアゾール１０５を得、これを脱保護およびジハロアセチル化して、１０６および１０７を得た。
【０１１２】
（スキーム１１）
【０１１３】
【化５０】
2005538937.tif 000052
ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ，−７８℃，ＴＨＦ，次いで乾燥ＣＯ２でのバブリング、次いで室温まで温め，次いでＨ３Ｏ＋；ＣＨ２Ｎ２；ｉｉｉ）ヒドラジン，ＥｔＯＨ，Δ；ｉｖ）トリエチルオルトホルメート，Δ；ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；ｖｉ）１０６についてＥｔ３Ｎ，エチルジフルオロアセテート，室温；１０７について１０６と同じだが、エチルジフルオロアセテートをメチルジクロロアセテートで置き換える。
【０１１４】
１０２のカルボン酸誘導体もまた使用して、アルコール１０８への還元と、その後の脱保護およびジクロロアセチル化とによって、１０９のような化合物を調製した（スキーム１２）。
【０１１５】
（スキーム１２）
【０１１６】
【化５１】
2005538937.tif 000053
（生物学的評価）
本発明の全ての化合物は、クロラムフェニコールファミリーの他のメンバーと同じ細菌に対して抗菌活性を実証すると予測される。さらに、これらは、現在のクロラムフェニコール抗生物質（特に、フロルフェニコール）に耐性の細菌種に対して活性であると予測され得る。また、本発明の化合物は、現在のクロラムフェニコール型抗生物質が活性でない細菌の属および種に対して活性を示し得ることが予測される。
【０１１７】
また、生体活性に関して、化合物の一方の鏡像異性体は、他方の鏡像異性体よりも活性であり得ることが理解される。このような場合、明確に記載されてもされなくても、より活性な異性体が、本発明の好ましい実施形態であるとみなされる。特に好ましいのは、本明細書中の任意の化合物の１−（Ｒ）−２（Ｓ）の絶対配置の、最も活性な鏡像異性体である。
【０１１８】
本発明の化合物の活性の範囲およびレベルを決定するために、以下のプロトコルを使用し得る。他のこのようなプロトコルは、本明細書中の開示に基づいて当業者に明らかとなり、そして本発明の範囲内である。本明細書中のいくつかの化合物は、実質的な抗菌活性を示すだけではなく、現在のクロラムフェニコール耐性機構に対する感受性が低いと予測される。本明細書中のスクリーニングプロトコルは、このような特徴もまた決定するために使用され得る。
【０１１９】
（感受性試験）
化合物を、ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ，ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５，Ｖｏｌ２０，Ｎｏ．２）によって推奨されたように実施されるブロス微量希釈（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ）アッセイを使用して、細菌株のパネルに対して評価した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、細菌の増殖を防止する、最も低い濃度の化合物として規定する。
【０１２０】
以下の１０種の生物が、評価の一次パネルを構成した：
【０１２１】
【表２】
2005538937.tif 000054
アッセイを、カチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ）中で、５×１０５ＣＦＵ／ｍｌの細菌接種材料および１００μｌの最終容量で実施した。フロルフェニコールコントロールおよびクロラムフェニコールコントロール、ならびに試験化合物を、所望の最終濃度の４倍で調製した。所望の濃度への希釈を、多チャネルピペットを使用する連続２倍希釈によって、プレート上で直接達成した。希釈後、２５μｌのＣＡＭＨＢを、各ウェルに添加した。
【０１２２】
細菌接種材料を、以下のように調製した。各株について、１つの単離されたコロニーを使用して、５ｍｌ容量のＣＡＭＨＢを接種した。これらの培養物を、振とうインキュベータ中で、３５℃で一晩（２０時間）インキュベートした。次いで、これらを滅菌生理食塩水で希釈して、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ懸濁物（約１０８ＣＦＵ／ｍｌ）と等しい密度にした。この懸濁物を、ＣＡＭＨＢでさらに希釈して、約５×１０５ＣＦＵ／ｍｌにした。５０μｌ容量の接種材料を、各ウェルに播種した。ポジティブおよびネガティブの増殖コントロールを、各プレート上に含めた。元の接種材料を、ＴＳＡプレート上で、いくつかの１０倍希釈物１０μｌを適用することによって決定した。寒天プレートを３５℃で一晩インキュベートし、そしてコロニー形成単位（ＣＦＵ）を計数した。マイクロタイタープレートを、３５℃で２０時間インキュベートし、そしてマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を６５０ｎｍで使用して読み取り、マイクロタイタープレート読み取り鏡を使用した視覚的観察によって、ＭＩＣを決定した。
【０１２３】
（薬学的組成物）
本発明の化合物、そのプロドラッグまたはこの化合物もしくはそのプロドラッグの生理学的に受容可能な塩は、それ自体で患者に投与され得るか、または薬学的組成物中で投与され得る。この薬学的組成物において、上記物質は、適切な賦形剤と混合される。薬物の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡの最新版において見出され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎにおいて考察される処方および技術は、ヒト患者での使用に主に関する；しかし、これらは、獣医学の分野の当業者に周知の技術によって、非ヒト患者での使用のために容易に改変され得る。
【０１２４】
（投与経路）
本明細書中で使用する場合、「投与する」または「投与」とは、微生物感染を処置または予防する目的のための、生物への、本発明の化合物、塩もしくはプロドラッグの送達、または本発明の化合物、塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物の送達をいう。
【０１２５】
適切な投与経路としては、経口、直腸、経皮、筋内、皮下、髄内、鞘内、直接的室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、耳内または眼内が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与経路は、経口および非経口である。
【０１２６】
あるいは、例えば、感染領域に直接塗布される軟膏として調製すること、または感染組織に直接化合物を注射することによって、全身様式ではなく局所様式で、化合物を投与し得る。いずれの場合にも、徐放性処方物が使用され得る。
【０１２７】
（組成物／処方物）
本発明の薬学的組成物は、例えば、周知の種々の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、微粒子化、乳化、カプセル化、取り込み（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥のプロセスを使用して、周知のプロセスによって製造され得る。これらの組成物は、賦形剤および補助剤を含む、１つ以上の生理学的に受容可能なキャリア（これらは、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を促進する）と合わせて処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０１２８】
限定でなく、静脈内、筋内および皮下注射を含む注射について、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、生理学的食塩水緩衝液または極性溶媒（Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、他のピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンおよびグリセロールホルマールを含むが、これらに限定されない））中に処方され得る。経粘膜投与のために、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、処方物中で使用される。このような浸透剤は、当該分野で一般に公知である。
【０１２９】
経口投与のために、これらの化合物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと活性化合物とを合わせることによって、処方され得る。このようなキャリアは、本発明の化合物が、患者による経口摂取のための、錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、ペースト、スラリー、溶液、懸濁物、患者の飲用水への希釈のための濃縮溶液および濃縮懸濁液、患者の食事への希釈のためのプレミックスなどとして処方されることを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、固体賦形剤を使用し、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、そして所望の場合他の適切な補助剤を添加した後で、顆粒の混合物を処理して作製されて、錠剤または糖衣コアを得ることができる。特に、有用な賦形剤は、充填剤（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む）、セルロース（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプンおよびジャガイモデンプン）および他の材料（例えば、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。所望の場合、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸）が、添加され得る。アルギン酸ナトリウムのような塩もまた、使用され得る。
【０１３０】
糖衣コアは、適切なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。染料または色素が、異なる組み合わせの活性化合物の用量を同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣コーティングに添加され得る。
【０１３１】
経口的に使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作製された軟質の密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、そして必要に応じて安定剤と混合して、活性成分を含み得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪酸油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁され得る。安定剤もまた、これらの処方物中に添加され得る。
【０１３２】
吸入による投与について、本発明の化合物は、圧縮パックまたは噴霧器および適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロ−メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素であるが、これらに限定されない）を使用して、エアロゾルスプレーの形態で簡便に送達され得る。圧縮エアロゾルの場合、投薬単位は、所定量を送達するための弁を提供することによって、制御され得る。例えば、吸入または吸引に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、この化合物および適切な粉末基材（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含んで、処方され得る。
【０１３３】
これらの化合物はまた、例えば、ボーラス注射または連続注入によって、非経口投与のために処方され得る。注射のための処方物は、単位投薬形態（例えば、アンプルまたは複数用量容器）で提示され得る。有用な組成物としては、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられるが、これらに限定されず、そして添加剤（例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤）を含み得る。非経口投与のための薬学的組成物としては、水溶性形態（例えば、限定ではなく、活性化合物の塩）の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中に調製され得る。適切な親油性ビヒクルとしては、脂肪酸油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）またはリポソームのような材料が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、懸濁物はまた、安定剤および／または高濃度溶液の調製を可能にするための、化合物の溶解性を増大させる薬剤を含み得る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で、使用前に構成するための、粉末形態であり得る。
【０１３４】
これらの化合物はまた、例えば、従来の坐剤基材（例えば、ココアバターまたは他のグリセリド）を使用して、直腸組成物（例えば、坐剤または直腸軟膏）で処方され得る。
【０１３５】
上記処方物に加えて、これらの化合物はまた、蓄積調製物として処方され得る。このような長期作用処方物は、移植（例えば、皮下または筋内）または筋内注射によって、投与され得る。本発明の化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、乳濁物では、薬理学的に受容可能な油）を用いて、イオン交換樹脂を用いて、またはあまり溶解しない誘導体（例えば、限定ではなく、あまり溶解しない塩）として、この投与経路のために処方され得る。
【０１３６】
比較的疎水性の薬学的化合物についての他の送達系が、使用され得る。リポソームおよび乳濁物は、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは送達キャリアの周知の例である。さらに、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）が使用され得るが、しばしば、より高い毒性の危険性がある。
【０１３７】
さらに、これらの化合物は、徐放性の系（例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックス）を使用して、送達され得る。種々の徐放性材料が確立されており、そして当業者に周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存して、数週間から１００日を上回るまでにわたって、これらの化合物を放出し得る。特定の化合物の化学的性質および生物学的安定性に依存して、さらなる安定化ストラテジーが使用され得る。
【０１３８】
本明細書中で有用な薬学的組成物はまた、固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含み得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
（投薬量）
治療有効量とは、微生物感染の症状を予防、緩和または改善するのに有効な化合物の量をいう。治療有効量の決定は、特に本明細書中の開示を鑑みて、当業者の技術範囲内である。
【０１４０】
本発明の方法に使用される任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に確立され得る。次いで、この投薬量が、細胞培養物において決定されるようなＭＩＣを含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて使用するために、処方され得る。このような情報は、次いで、患者において有用な投薬量をより正確に決定するために使用され得る。
【０１４１】
本明細書中に記載される化合物の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物において、標準的な薬学的手順によって決定され得る。例えば、特定の化合物についてのＭＩＣおよびＬＤ５０は、当該分野で周知の方法によって決定され得る。得られたデータは、患者において有用な投薬量の範囲を処方するために使用され得る。もちろん、この投薬量は、投薬形態および投与経路に依存して変動し得る。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態の観点から、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈ．１  ｐ．１を参照のこと）。しかし、一般に、本発明の化合物の全身送達のために現在好ましい投薬量範囲は、約１〜約１００ｍｇ／Ｋｇである。局所的使用のために現在好ましい投薬量範囲は、一般に、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである。
【０１４２】
投薬の量および間隔は、ＭＩＣまたは任意の他の所望のレベルに等しい濃度を維持するのに十分な化合物の血漿濃度を提供するために、個々に調節され得る。このような血漿レベルは、しばしば、最小有効濃度（ＭＥＣ）といわれる。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、インビトロのデータから確立され得る（例えば、微生物の８０＋％の阻害を達成するために必要な濃度は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して確認され得る）。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個体の特徴および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿濃度を決定するために使用され得る。
【０１４３】
投薬間隔はまた、ＭＥＣ値を使用して決定され得る。化合物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、そして最も好ましくは５０〜９０％の時間の間にわたって、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを使用して、投与されるべきである。
【０１４４】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に無関係であり得、そして当該分野で公知の他の手順を使用して、正確な投薬の量および間隔を決定し得る。
【０１４５】
投与される組成物の量は、もちろん、処置される患者、感染の重篤度、投与様式、処方する医師の判断などに依存する。
【０１４６】
（梱包）
これらの組成物は、所望の場合、活性成分を含む１つ以上の単位投薬形態を含み得る、パックまたは分配デバイス（例えば、ＦＤＡ承認キット）中で提示され得る。例えば、パックは、金属箔またはプラスチック箔（例えば、ブリスターパック）を含み得る。パックまたは分配デバイスには、投与のための指示書が伴い得る。パックまたは分配デバイスにはまた、薬剤の製造、使用または販売を調節する政府機関によって規定された形態での、容器に付随する注意書（この注意書は、組成物の形態またはヒトもしくは獣医学での投与の機関による承認を反映する）が伴い得る。このような注意書は、例えば、規定薬物のＵ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認された表示、または承認された製品挿入文であり得る。適合性の薬学的キャリア中に処方された本発明の化合物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器中に配置され、そして示された状態の処置のために表示され得る。
【実施例】
【０１４７】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するために提供され、そして本発明の範囲を、いかなる様式であれ、限定することを意図されず、限定すると解釈されない。
【０１４８】
出発物質を、市販の供給源から得、そして他に記載しない限り、さらに精製することなく使用した。化学供給源としては、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、およびＬａｎｃａｓｔｅｒを含んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を、ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＳｔｒｅｍから得、そして即座に、Ｎ２グローブバッグ中で、Ｎ２フラッシュしたバイアル（各々１０ｍｇと１００ｍｇとの間）に移した。これらのバイアルをアルミニウム箔で包み、そしてＮ２フラッシュした、ジッパーでロックするバギー中に、−２０℃で保存した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、Ａｌｄｒｉｃｈから得、そしてその瓶から使用した。標準試薬等級の溶媒（これらは、必ずしも無水物ではなかった）を使用した。無水溶媒を、化学供給源から購入し、そしてそのまま使用した。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＦＴ−ＮＭＲ分光計で記録し、そして「化学シフト（多重度、積分、結合定数）」形式で報告する。結合定数は、Ｈｚで報告される。質量スペクトルを、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ単一四重極質量分析計で得た。
【０１５０】
以下の３つのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング法を使用した：
方法Ａ：アリールボロン酸（０．１６７ｍｍｏｌ）およびアリールブロミド（０．３３４ｍｍｏｌ）を、水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬの１０％（ｗ／ｗ）溶液）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中で混合した。この混合物を、Ｎ２で短時間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％、０．０１６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２でパージし、次いで１６時間還流した。この反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。次いで、その残渣を、クロマトグラフィーによって精製した。
【０１５１】
方法Ｂ：アリールボロン酸（０．３０１ｍｍｏｌ）、アリールブロミド（０．６０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．９０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中で室温で混合した。この混合物をＮ２で５分間パージし、そして［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０３０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で５分間パージし、次いで、５５℃で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。このＥｔＯＡｃを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５２】
方法Ｃ：アリールボロン酸（０．９３４ｍｍｏｌ）、アリールブロミド（２．３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．８０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）、ｎ−ブタノール（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。この混合物を、室温でＮ２でパージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、さらに５分間、Ｎ２でパージし、次いで、７５℃に加熱した。１２時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィーによって精製した。
【０１５３】
（実施例１：化合物３）
【０１５４】
【化５２】
2005538937.tif 000055
８０ｍＬのメタノール中に、８．１３ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）のクロラムフェニコール塩基をＮ−アセテート（文献の方法（Ｒｅｂｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｃ．ら、前出；Ｃｒｏｏｋｓ  Ｈ．Ｍ．ら、前出；Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｓら、前出）によって調製した）として溶解した。Ｎ２でパージした後、Ｐｄ／Ｃを添加し、そしてこの混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で１６時間攪拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃをセライトを通しての濾過によって除去した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３（７．１３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１、６．０）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１、５．７）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４）、６．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８４）。
【０１５５】
（実施例２：化合物４）
【０１５６】
【化５３】
2005538937.tif 000056
ＮａＮＯ２の水溶液（１．２７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、５０ｍＬ  Ｈ２Ｏ）を、３５ｍＬの４８％水性ＨＢｒの３（３．７６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。添加が完了した後、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、この混合物を、１５ｍＬの４８％水性ＨＢｒ中ＣｕＢｒ（２．６５ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を室温まで暖め、そしてさらに１６時間攪拌した。この反応混合物を、３Ｍ水性ＮａＯＨで中和し、セライトのパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、１．２ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０、５．９）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０、６．５）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）。
【０１５７】
（実施例３：化合物６）
【０１５８】
【化５４】
2005538937.tif 000057
４−ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ、０．５４０ｍｏｌ）を、２Ｌの丸底フラスコ中でエタノール（ＥｔＯＨ）中に溶解した。手早く攪拌しながら、グリシン（０．５モル当量、２０．３ｇ、０．２７０ｍｏｌ）、次いで、ＫＯＨ（３０．３ｇ、０．５４０ｍｏｌ）を一度に、添加した。このＫＨＯを全て一度に添加することが重要である。従って、より大きい規模でこの反応を実施する場合には、発熱を制御するために、氷浴を使用するべきである。ＫＯＨの添加後、濁った懸濁物が黄色になり、そして均一になった。約１５分後、厚い白色沈殿物が形成し始めた。この混合物を、室温で１２時間、Ｎ２下で攪拌した。十分な２Ｎの水性ＨＣｌ（約４００ｍＬ）を添加して、この溶液を、ｐＨ試験紙が赤色になるようにした。次いで、この混合物を、約６０℃で、再び均一な黄色溶液になるまで攪拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去して、白色沈殿物の水性懸濁物を得た。この沈殿物を濾過し、そして残りの水溶液を、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで、この水溶液を、濃ＮＨ３水で約ｐＨ９に塩基性化し、そして過剰のアンモニアを、減圧下で除去した。ＮＨ３が除去されるにつれて、生成物の６が沈殿し始めた。エバポレーションを、溶液の体積が４分の１になるまで続け、この時点で、最初に沈殿が観察された。次いで、生成物を減圧フィルタで収集し、そして一定重量（５１．３ｇ）になるまで減圧下で乾燥した。ＮＭＲが、所望でないトランス立体異性体の存在を示す場合、これを、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨからの再結晶によって除去し得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）。
【０１５９】
（実施例４：化合物７）
【０１６０】
【化５５】
2005538937.tif 000058
化合物６（３２．６０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（１０％  ｗ／ｖ；５００ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、そしてこの水溶液に添加し、その後、この混合物を、室温で７２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして１００ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨに溶解し、そしてＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この水層を、１Ｎの水性ＨＣｌで酸性化し、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物（２６．７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を単離し、そしてさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２（ｓ、９Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７）、５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）。
【０１６１】
（実施例５：化合物８）
【０１６２】
【化５６】
2005538937.tif 000059
化合物７（５．２９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．６９ｇ、１４．７ｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（３．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌し、室温に暖め、そしてさらに３０分間攪拌した。次いで、これを０℃まで冷却し、そして濾過して、沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア副生成物を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（５．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２分間攪拌した。次いで、この混合物に、発泡が止まるまで水を滴下し、次いで、ＴＨＦと同体積の水を３０分間にわたって添加し、その後、この混合物を室温まで温め、そして５時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌを用いて、水層を次第に酸性化した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および引き続く減圧下での濃縮により、４．３１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の８が得られ、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２（ｓ、９Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）。
【０１６３】
（実施例６：化合物９（４から））
【０１６４】
【化５７】
2005538937.tif 000060
化合物４（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、１０％水性Ｈ２ＳＯ４（１０％  ｖ／ｖ、合計１５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を１０時間還流した。この反応混合物を、３Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、７１０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の４を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８０−２．９０（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３９（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）。
【０１６５】
（実施例７：化合物１０（８から））
【０１６６】
【化５８】
2005538937.tif 000061
化合物８（４．３１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、４ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で３時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。ＴＦＡ塩が、５０ｍＬの２Ｎ水性ＮａＯＨと、同体積のＥｔＯＡｃとの間で沈殿した。これらの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、ろう状の固体（２．７２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、４．８）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）。
【０１６７】
（実施例８：化合物１０）
【０１６８】
【化５９】
2005538937.tif 000062
化合物９（７１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、エチルベンズアミデート塩酸塩（５３３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、０．４０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で混合した。この混合物を、Ｎ２下で１６時間攪拌しながら還流し、この時点で、ＴＬＣは、１つの主要な生成物を示した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、そして減圧下でＥｔＯＡｃを除去して、８８５ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の１０を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．４６−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．９９−８．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０１６９】
（実施例９：化合物１１）
【０１７０】
【化６０】
2005538937.tif 000063
化合物１０（８８５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁させ、そして−７８℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ、０．５３ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、この混合物を室温まで１時間かけて暖め、次いでＮ２下で１６時間攪拌した。過剰のＤＡＳＴを、Ｈ２Ｏをゆっくりと添加することによってクエンチし、その後、この混合物をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣（９５０ｍｇ）を、１５：８５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーで分離し、１１を油状物として得た（４２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．２３−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．７５（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９）、７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．３６−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）。
【０１７１】
（実施例１０：化合物１２）
【０１７２】
【化６１】
2005538937.tif 000064
化合物１１（８０７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、クロラムフェニコールからエナンチオ純粋であるか、または（＋／−）−トレオ−ｐ−ブロモフェニルセリン由来のラセミ体）を、火炎乾燥した丸底フラスコ中で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解しそして−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．０２ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら添加した。１０分後、トリエチルボレート（０．５５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間にわたって室温まで暖め、次いで、６時間攪拌した。この混合物を１Ｎの水性ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分をブラインで３回洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去して、８０５ｍｇの物質を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（最初は１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して不純物を除去し、次いで、１：９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、油状物として生成物を得た（２８５ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．２９−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４７．１、４．２）、５．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５）、７．７４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ、Ｈ＝７．２）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２９８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１６Ｈ１４ＢＦＮＯ３  計算値２９８．１。
【０１７３】
（実施例１１：化合物１３）
【０１７４】
【化６２】
2005538937.tif 000065
化合物６（２０．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を４００ｍＬの無水ＭｅＯＨに懸濁させた。この混合物を手早く攪拌し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。無水ＨＣｌガスをゆっくりとバブリングした。１０分後、全ての固体が溶解した。この混合物が均一になった後に、酸性化を１０分間続け、この時点で、ＭｅＯＨは、ｐＨ試験紙を濃い赤に変えた。装置に乾燥チューブを取り付け、そして反応混合物を８時間還流し、次いで、室温で１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、３００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水との混合物に懸濁させた。手早く攪拌しながら、３ＮのＮａＯＨを、懸濁物質が溶解するまで非常にゆっくりと添加した。塩基の添加を、ｐＨ１０に達するまで続けた。これらの層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ画分をブライン（２回）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下での濃縮により、１３を白色粉末として得（１５．３ｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．４９（ｄ、２Ｈ、J＝８．３）。
【０１７５】
（実施例１２：化合物１４）
【０１７６】
【化６３】
2005538937.tif 000066
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの無水１，２−ジクロロエタンに室温で溶解し、次いで、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、１２．２ｇ、１６．８ｍＬ）を添加した。別のフラスコ中で、１３（３３．２６ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を、１２５ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および当量のトリエチルアミンに溶解した。このＴＨＦ溶液を１２５ｍＬの１，２−ジクロロエタンで希釈し、次いでＮ２下で、２時間にわたって、１，１’−カルボニルジイミダゾール溶液に添加した。添加が完了した後に、この混合物をＮ２下で室温で２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、これを５×２００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ、３×３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、および２×２００ｍＬのブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３４．２７ｇの１４を得、１Ｈ  ＮＭＲによると８０〜９０％純粋であった。化合物１４を、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３７）。
【０１７７】
（実施例１３：化合物１５）
【０１７８】
【化６４】
2005538937.tif 000067
化合物１４（５５．３ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、３７５ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（２当量、１３．９ｇ、０．３６９ｍｏｌ）を、温度が２０℃を超えないように注意しながら少しずつ添加した。最後の部分を添加した後に、冷却をやめ、そしてこの混合物を２時間攪拌した。氷酢酸を、ｐＨ７に達するまでゆっくりと添加した。この混合物をセライトに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（３７５ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化させて、２６．３ｇの１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．６４−３．７２（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）。
【０１７９】
（実施例１４：化合物１６）
【０１８０】
【化６５】
2005538937.tif 000068
化合物１５（７．５７ｇ、０．０２７８ｍｏｌ）を、２７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。Ｎ２下で、手早く攪拌しながら、二相の混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（５．５１ｍＬ、６．７２ｇ、０．０４１７ｍｏｌ）を、シリンジによって２〜３分間にわたって滴下した。３０分後、この混合物を氷水浴に移し、そして３０分間攪拌し、この間に、固体が溶解した。さらに１ｍＬのＤＡＳＴを添加して、反応の完了を確実にした。この混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、室温まで暖めた。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。過剰のＤＡＳＴを、飽和水性ＮａＨＣＯ３を３０分間にわたって非常に手早く攪拌しながら滴下することによって、クエンチした。バブリングの停止後、水層をわずかに塩基性（７＜ｐＨ＜９）にした。ＣＨ２Ｃｌ２を、水での抽出の間有機層を上にするために十分なＥｔＯＡｃ（約６００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×３００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、この混合物を減圧下で濃縮して、８．１３ｇの褐色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８７−３．９８（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝２０（Ｆ−ＣＨＮ））、４．５４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４６．７（ＣＨ２−Ｆ）、４．２）、５．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）。
【０１８１】
（実施例１５：化合物１７）
【０１８２】
【化６６】
2005538937.tif 000069
化合物１６（８．１３ｇまたは０．０２９７）を２００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（９．７１ｇ、１．５当量、０．０４４５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６２ｍｇ、０．００２９７ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物を、室温でＮ２下で２時間攪拌した。この混合物の減圧下での濃縮に続いて、２００ｍＬのＥｔＯＡｃと２００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、２Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから２回再結晶した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５３（ｓ、９Ｈ）、４．２９−４．４０（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝２４．６）、４．６３−４．９８（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）。
【０１８３】
（実施例１６：化合物１８）
【０１８４】
【化６７】
2005538937.tif 000070
化合物１７（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ３ＯＨに懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（８．７ｍｇ、２０ｍｏｌ％、０．０２６７ｍｍｏｌ）を、手早く撹拌しながら室温で添加した。固体が約１０分で溶解し、その後、撹拌を１０分間継続し、この時点で、ＴＬＣ（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬのＨ２Ｏとの間で分配した。Ｈ２Ｏ層を、１Ｎの水性ＨＣｌでわずかに酸性化し、この混合物を激しく振盪し、そして層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、４３．４ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）の１８を、白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、３．９０−４．５７（ｍ、４Ｈ）７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）。
【０１８５】
（実施例１７：化合物２２）
【０１８６】
【化６８】
2005538937.tif 000071
化合物１８（０．７４０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１、ｖ／ｖ）中で、室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして３０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨとの間で分配した。この混合物を激しく振盪し、そして層を分離させた。有機層を、ブライン（２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、０．４８４ｇ（１．９５ｍｍｏｌ、９２％）の生成物を得、これを、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。これに、１ｍＬのＥｔ３Ｎおよび１ｍＬのジフルオロアセチルクロリド（文献（Ｙｕ，Ｋ．−Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，２４１１−２４２１）の手順に従って調製した）を添加した。１時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、１０ｍＬの、Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：８：１（ｖ／ｖ／ｖ）の溶液に入れ、そして室温で１時間攪拌して、安息香酸の酸素上の全てのジフルオロアセチル基を切断した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで２回、２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回、および２０ｍＬのブラインで２回洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃを、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。化合物２２（５８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．２５−４．６７（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９）、５．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５３．９）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）。
【０１８７】
（実施例１８：化合物１９）
【０１８８】
【化６９】
2005538937.tif 000072
化合物１８（１．０３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。２−メトキシプロペン（３３９μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）水和物の単結晶を添加した。約１分後、この混合物は黄色に変化した。ＴＬＣ（４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、いくらかの１８がなお存在することを示した。さらに５滴の２−メトキシプロペンを添加し、２分後、さらに５滴を添加し、この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と飽和水性ＨａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３で２回、およびブラインで２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物（１．０８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を得、これは、ろう状の固体に固化し、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）。
【０１８９】
（実施例１９：化合物２３）
【０１９０】
【化７０】
2005538937.tif 000073
化合物１９（３０９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥した、磁気撹拌子を備える５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。このフラスコに、すぐにゴムセプタムでキャップをし、そして乾燥Ｎ２でフラッシュした。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）をシリンジで添加し、そして長いカニューレを使用して、この溶媒をＮ２で１０分間フラッシュした。次いで、この混合物を−７８℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（８５０μＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって３分間にわたって滴下し、透明な橙色溶液を得た。２０分後、Ｂ（ＯＭｅ）３（１５８μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）（これは、４Åの活性化モレキュラーシーブと共に少なくとも４８時間貯蔵した）を、オーブンで乾燥した気密シリンジを使用して、１分間にわたって滴下した。この混合物を室温まで温め、そしてＮ２下で１６時間攪拌した。約２０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを、激しく撹拌しながら添加し、これにより、２つの液相に分散した白色沈澱物が生じた。この混合物をさらに９０分撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで、沈澱物が全て溶解するまで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、ＥｔＯＡｃを減圧下で除去して、３２８ｍｇの黄色油状物を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２３（１６３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３５２．２（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ２４ＢＦＮＯ５  計算値３５２．７）。
【０１９１】
（実施例２０：化合物２８）
【０１９２】
【化７１】
2005538937.tif 000074
これは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａの例である。化合物１１（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬのＴＨＦに溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）および３．０ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）水性Ｎａ２ＣＯ３を添加した。この反応混合物を１６時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％（ｗ／ｖ）水性Ｎａ２ＣＯ３で２回、およびブラインで２回洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）により、４７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２６を得た。中間体２６を、密封チューブ内で、６Ｍの水性ＨＣｌと共に１０５℃に加熱し、そしてこの温度で１６時間保持した。この混合物を室温まで冷却し、そして３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化した。この生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４２ｍｇの脱保護遊離アミンを得、これは、保護基の切断から生じる、予測された安息香酸関連の副生成物で汚染されていた。この粗製残渣を、２９の合成においてと同様に、ジクロロアセチル化した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中７．５％のＭｅＯＨで溶出する）により、１０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３１−４．７４（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）、８．０９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．３、１．５）、８．５０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９）、８．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５６．９（Ｍ＋Ｈ＋：Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２についての計算値  ３５７．０）。
【０１９３】
（実施例２１：化合物２７）
【０１９４】
【化７２】
2005538937.tif 000075
ボロン酸１２（４３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および４Åの粉末モレキュラーシーブ（１１０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）およびピリジン（２３μＬ）中で混合した。手早く撹拌しながら、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で４０時間、空気に曝露して撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物をセライトに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲは、かなりの副生成物が所望の生成物と共に溶出したことを示したが、この混合物を、さらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２１．９（Ｍ＋Ｈ＋  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ３Ｏについての計算値３２２．１）。
【０１９５】
（実施例２２：化合物２９）
【０１９６】
【化７３】
2005538937.tif 000076
化合物２７（２７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ中で６Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）と共に１００℃まで加熱し、１６時間保った。この混合物を室温まで冷し、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して９ｍｇの残渣を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋  Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ３Ｏについて計算値２３６．１）。
【０１９７】
この残渣を、Ｅｔ３Ｎ（２６μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびメチルジクロロアセテート（１３μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中で３時間還流した。この混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中７．５％ＭｅＯＨ）によって精製し、２９（６．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１９８】
【化７３Ａ】
2005538937.tif 000077
（実施例２３：化合物３４）
【０１９９】
【化７４】
2005538937.tif 000078
化合物３２を、Ｐｉｎｅら（前出）の手順によって調製した。１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、５．０６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。化合物３２（４．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を含むビーカーに加えた。Ｅｔ３Ｎ（４．３４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を、ビーカーに加え、その際、濃懸濁液が形成した。さらなる１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を、懸濁液を薄めるために加えた。この混合物を３０分かけてＣＤＩ懸濁液に少しずつ加えた。ほとんど均質になり、黄色くなったこの混合物を、１２時間撹拌した。溶媒を、真空下で取り除き、その残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×４５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗った。これを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、綿毛状の黄色い固体として３．２７ｇの３３を得、これをさらなる精製をしないで用いた。
【０２００】
化合物３３（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃まで冷した。５分かけて、ＮａＢＨ４（３０８ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。発泡が止まった後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）が、出発物質が残っていることを示したので、１００ｍｇのさらなるＮａＢＨ４を加えた。発泡が止まった後、この混合物をｐＨがおよそ７に達するまで氷酢酸でクエンチした。この混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜３％〜４％〜１０％のＭｅＯＨ）で単離し、油状物として１２８ｍｇの３４を得た。さらなる生成物を、水層のエバポレートにより、続いて熱ＥｔＯＡｃで粉末化することにより得た（１５３ｍｇ、計２８１ｍｇ）。
【０２０１】
【化７５】
2005538937.tif 000079
化合物１１の合成と同様に、ＤＡＳＴを用いてフッ化を行なった。
【０２０２】
【化７６】
2005538937.tif 000080
化合物３６（２．１２ｇ）を、ｖｏｎ  Ｓｔｒａｎｄｔｍａｎｎ（前出）の手順によって調製した。これを、密封したチューブ中で１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液と共に１００℃まで熱し、４時間保った。室温まで冷した後、この混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、ｎ−ブタノールで３回抽出した。ｎ−ブタノール画分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒をエバポレートして１．６１ｇの３７を得た。
【０２０３】
化合物３７（１．６１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、エチルベンズイミデート塩酸塩（１．４２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０６ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を１２時間還流し、室温まで冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×）および飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この生成物は、冷却およびヘキサンを数滴加えることでＥｔＯＡｃから沈殿し、０．６２ｇの３８（２．１ｍｍｏｌ）を生じた。
【０２０４】
【化７７】
2005538937.tif 000081
化合物３８（０．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に懸濁させ、−７８℃まで冷した。ＤＡＳＴ（０．４２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、溶液を一晩撹拌し、その間、冷浴が暖まるにつれてこれを室温にした。この溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって単離して、０．１７ｇの３９を得た。
【０２０５】
【化７７Ａ】
2005538937.tif 000082
（実施例２７：化合物４０）
【０２０６】
【化７８】
2005538937.tif 000083
化合物３９（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ中で６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中で懸濁させた。この混合物を１００℃まで熱し、１２時間保った。室温まで冷した後、この混合物を３Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２画分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して４０（０．１１３ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０７】
【化７９】
2005538937.tif 000084
化合物４０を、２７を２９に転換するのと同じ様式でジクロロアセチル化し、４１を得た。
【０２０８】
【化８０】
2005538937.tif 000085
化合物３５（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、２５ｍＬの丸底フラスコに移した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１２７μＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流下で撹拌し、この時ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示した。この混合物を真空下で濃縮して２３２ｍｇの黄色油状物を得、これをさらなる精製なしに用いた。油状物の一部（１１５ｍｇ）を、１０ｍＬのトリエチルオルト蟻酸エステル中に溶解した。この混合物をＮ２下で１２０℃にて２時間、続いて室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ）が主な新しいスポットを示した。このトリエチルオルト蟻酸エステルを真空下で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。この有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×）およびブライン（２×）で洗った。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、８４ｍｇの油状物を得た。この生成物をクロマトトロン（１ｍｍシリカプレート、６０：４０〜５０：５０〜４０：６０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。クロマトトロン（ＣＨ２Ｃｌ２中２％  ＭｅＯＨ）によるさらなる精製により、白い固体として４３（２０ｍｇ）を得た。
【０２０９】
【化８１】
2005538937.tif 000086
化合物４３（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰの単結晶（およそ１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＴＬＣ（１：１へキサン：ＥｔＯＡｃ）が、反応が完結したことを示した。ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、得られた白い固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、これを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×）、続いてＮａＨＣＯ３（２×）次いでブラインで洗った。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、白い固体として４４（２８ｍｇ）を得た。
【０２１０】
化合物４４（０．０２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は単一の生成物を示した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を室温で迅速に撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏを加え、続いて全ての固体が溶解するまで０．５Ｍ  ＨＣｌを滴下した。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌで洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）およびブラインで洗った。次いで、この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色い油状物を得、これをクロマトトロン（１ｍｍシリカプレート、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４５（１３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２１１】
【化８２】
2005538937.tif 000087
化合物４５を、１０ｍＬのフラスコ中２．５ｍＬの９：１  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏに溶解した。この混合物を３０分間室温で混合し、この時ＴＬＣは反応の完結を示した。この混合物を真空下で濃縮し、迅速に撹拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブライン（１×）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして油状物として１１ｍｇの４６を得た。
【０２１２】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、続いてＥｔ３ＣＮ（３．５μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびメチルジクロロアセテート（１３．１μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ丸底フラスコ中６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の４６に加えた。この混合物を４時間還流し、この時ＴＬＣは、反応が起こらないことを示した。さらなる２６．２μｌのメチルジクロロアセテート、続いて７μｌのＥｔ３Ｎを加えた。この混合物を２０時間還流し、その後ＴＬＣは、反応が完結したことを示した。この生成物を、クロマトトロン（１ｍｍシリカゲルプレート、９９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、５ｍｇの４７を得た。
【０２１３】
【化８３】
2005538937.tif 000088
２００ｍＬの丸底フラスコに中で、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの４８％ＨＢｒ水溶液に加えた。水（１０ｍＬ）を加えて、ほとんどの固体が溶解した黄色溶液を得た。この混合物を０℃に冷やし、ＣｕＢｒ（１４２ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えて、少しの沈殿がある透明な茶色溶液を得た。ＮａＮＯ２（６８２ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中に溶解し、４５分間かけてチアジアゾール混合物に滴下した。この混合物は暗い緑色になり、ＮａＮＯ２溶液の最初の一滴で透明になった。ゆっくりと、この溶液は茶色がかった黄色になり、茶色いガスを発した。この混合物を、ガスの放出が始まってから０℃でさらに１０分間撹拌した。この混合物を３０分かけて室温まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、発泡が止まり、ｐＨが８．５になるまで滴下した。これに５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、二相混合物を迅速に撹拌した。この混合物をセライトパッドを介して濾過し、固体を取り除き、続いて層を分離した。この有機層をブラインで洗った（２×）。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗った（１×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。残っている水性物質を１２時間ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で激しく撹拌してもう一度抽出した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗い、既にＮａ２ＳＯ４で乾燥したＥｔＯＡｃと合わせた。この溶液を濾過し、真空下でエバポレートさせ、黄褐色の固体として２４（１．２２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を得、これを精製なしで用いた。
【０２１４】
（実施例３３：化合物２５）
2005538937.tif 000089
これはＳｕｚｕｋｉカップリング法Ｂの例である。化合物２３（１９ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、全ての物質が溶解するまで室温で撹拌し、次いで２−ブロモ−１，３，４−チアヂアゾール（２４、５．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を長い針を用いて５分間Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を加え、続いてこの溶液を再び５分間Ｎ２でパージした。次いで、この混合物を、Ｎ２下にて１８時間５５℃で、続いてさらに３０時間室温で撹拌した。得られた透明な茶色溶液を真空下で濃縮した。化合物２５（５．４ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）を、クロマトトロン精製（シリカゲル、１ｍｍプレート、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって黄色油状物として得た。
【０２１５】
収率が、カップリング方法Ｃに変えることによって実質的に改善され得ることが見出された。化合物２３（０．３３０ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）および２４（０．３８５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン、ｎ−ブタノールおよびＨ２Ｏの混合物（８ｍＬ：８ｍＬ：２ｍＬ）中に溶解し、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．９１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２でパージし、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。この混合物を再び５分間Ｎ２でパージし、続いて１２時間Ｎ２下にて７０℃で迅速に撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との間で残渣を分配した。この層を分離し、そしてＥｔＯＡｃをブラインで洗浄した（２×５０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して０．７２０ｇの黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５：１〜２：１〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）によって、化合物２５（０．２２０ｇ）を得た。
【０２１６】
【化８４Ａ】
2005538937.tif 000090
（実施例３４：化合物４８）
【０２１７】
【化８５】
2005538937.tif 000091
化合物２５（５．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに移し、そして２．５ｍＬの９：１のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）を添加した。この得られた明るい黄色混合物を、室温にて１８時間撹拌した。この溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＭｅＯＨおよびトルエンの混合物中に３回溶解し、これを毎回乾燥状態の近くまでエバポレートした。この生成物を、油状物（４．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）として回収し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１８】
【化８５Ａ】
2005538937.tif 000092
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、上記の生成物を、２ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、
Ｅｔ３Ｎ（９．７μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）、次いでメチルジフルオロアセテート（３．０μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間還流し、この時点で、ＴＬＣが、いくらかの出発物質がなお残っていることを示した。さらに３滴のＥｔ３Ｎ、次いで２滴のメチルジフルオロアセテートを添加した。３時間後、全ての出発物質を消費した。この混合物を室温まで冷却し、そして真空下で乾燥状態までエバポレートした。化合物４８（４．１ｍｇ、０１２ｍｍｏｌ）を、クロマトトロン精製（シリカゲル、１ｍｍプレート）によって得た。
【０２１９】
【化８５Ｂ】
2005538937.tif 000093
（実施例３５：化合物４９）
【０２２０】
【化８６】
2005538937.tif 000094
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１８および適切なボロン酸から調製した。Ｂｏｃ基の除去を、９０／１０（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いる手短な処理によって達成した。ジクロロアセチル化を、２９の合成のように行った。
【０２２１】
【化８６Ａ】
2005538937.tif 000095
（実施例３６：化合物５０）
【０２２２】
【化８７】
2005538937.tif 000096
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、２２および適切なボロン酸から調製した。
【０２２３】
【化８７Ａ】
2005538937.tif 000097
2005538937.tif 000098
（実施例３７：化合物５１）
【０２２４】
【化８８】
2005538937.tif 000099
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、２２および適切なボロン酸から調製した。
【０２２５】
【化８８Ａ】
2005538937.tif 000100
（実施例３８：化合物５２）
【０２２６】
【化８９】
2005538937.tif 000101
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂを使用して、２２および適切なボロン酸から調製した。
【０２２７】
【化８９Ａ】
2005538937.tif 000102
（実施例３９：化合物５３）
【０２２８】
【化９０】
2005538937.tif 000103
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂを使用して、２２および適切なボロン酸から調製した。
【０２２９】
【化９０Ａ】
2005538937.tif 000104
2005538937.tif 000105
（実施例４０：化合物５４）
【０２３０】
【化９１】
2005538937.tif 000106
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂを使用して、１８および適切なボロン酸から調製した。Ｂｏｃ基の除去を、９／１（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いる手短な処理によって達成した。ジクロロアセチル化を、２９の合成のように行った。
【０２３１】
【化９１Ａ】
2005538937.tif 000107
（実施例４１：化合物５５）
【０２３２】
【化９２】
2005538937.tif 000108
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂを使用して、ボロン酸２３および化合物２４から調製した。保護基の除去を、９／１（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いる手短な処理によって達成した。ジクロロアセチル化を、２９の合成のように行った。
【０２３３】
【化９２Ａ】
2005538937.tif 000109
（実施例４２：化合物５６）
【０２３４】
【化９３】
2005538937.tif 000110
化合物５４（２９．４ｍｇ、０．０８２４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この混合物を０℃まで冷却し、そして、撹拌しながらｍ−クロロペル安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この混合物を室温まで温め、そして１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％、３％、４％、６％および１０％  ＭｅＯＨで連続的に溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物５６を、白色固体として得た（２２．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）。
【０２３５】
【化９３Ａ】
2005538937.tif 000111
（実施例４３：化合物５７）
【０２３６】
【化９４】
2005538937.tif 000112
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂを使用して、１８および適切なボロン酸から調製した。保護基の除去を、９／１（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いる手短な処理によって達成した。ジフルオロアセチル化を、４８の合成のように行った。
【０２３７】
【化９４Ａ】
2005538937.tif 000113
（実施例４４：化合物５８）
【０２３８】
【化９５】
2005538937.tif 000114
５６が５４から調製されたように、化合物５８を６８から調製した。
【０２３９】
【化９５Ａ】
2005538937.tif 000115
（実施例４５：化合物５９）
【０２４０】
【化９６】
2005538937.tif 000116
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１１および適切なボロン酸から調製した。フェニルオキサゾリン保護基を除去し、そしてジクロロアセテート基を２９の合成のように導入した。
【０２４１】
【化９６Ａ】
2005538937.tif 000117
（実施例４６：化合物６０）
【０２４２】
【化９７】
2005538937.tif 000118
これらの実施例中の他のピリジンＮ−オキシドを対応するピリジンから形成した同じ様式で、化合物６０を化合物５９から調製した。
【０２４３】
【化９７Ａ】
2005538937.tif 000119
（実施例４７：化合物６１）
【０２４４】
【化９８】
2005538937.tif 000120
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１１および適切なボロン酸から調製した。フェニルオキサゾリン保護基を除去し、そしてジクロロアセテートを２９の合成のように導入した。
【０２４５】
【化９８Ａ】
2005538937.tif 000121
（実施例４８：化合物６２）
【０２４６】
【化９９】
2005538937.tif 000122
遊離アミン中間体を、２８の合成のように調製した。この窒素を、塩化クロロアセチルを使用してモノクロロアセチル化した。
【０２４７】
【化９９Ａ】
2005538937.tif 000123
（実施例４９：化合物６３）
【０２４８】
【化１００】
2005538937.tif 000124
２８と同じ様式で、エチルクロロフルオロアセテートを使用して調製した。
【０２４９】
【化１００Ａ】
2005538937.tif 000125
（実施例５０：化合物６４）
【０２５０】
【化１００Ｂ】
2005538937.tif 000126
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１２および２−ブロモピリジンから調製した。
【０２５１】
【化１００Ｃ】
2005538937.tif 000127
（実施例５１：化合物６５）
【０２５２】
【化１０１】
2005538937.tif 000128
化合物６５を、エチルクロロフルオロアセテートを使用して、５９と同じ様式で調製した。
【０２５３】
【化１０１Ａ】
2005538937.tif 000129
（実施例５２：化合物６６）
【０２５４】
【化１０２】
2005538937.tif 000130
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１２および適切な臭化物から調製した。保護基の除去およびジクロロアセチル化を、２９の合成のように達成した。
【０２５５】
【化１０２Ａ】
2005538937.tif 000131
（実施例５３：化合物６７）
【０２５６】
【化１０３】
2005538937.tif 000132
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１２および適切な臭化物から調製した。保護基の除去およびジクロロアセチル化を、２９の合成のように達成した。
【０２５７】
【化１０３Ａ】
2005538937.tif 000133
（実施例５４：化合物６８）
【０２５８】
【化１０４】
2005538937.tif 000134
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１１および適切なボロン酸から調製した。保護基の除去およびジクロロアセチル化を、２９の合成のように達成した。
【０２５９】
【化１０４Ａ】
2005538937.tif 000135
（実施例５５：化合物６９）
【０２６０】
【化１０５】
2005538937.tif 000136
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング方法Ａを使用して、１１および適切なボロン酸から調製した。保護基の除去およびジクロロアセチル化を、２９の合成のように行った。
【０２６１】
【化１０５Ａ】
2005538937.tif 000137
（実施例５６：化合物７１）
【０２６２】
【化１０６】
2005538937.tif 000138
この化合物を、メチルジクロロアセテートの代わりにエチルクロロフルオロアセテートを使用して、４１と類似の様式で調製した。
【０２６３】
【化１０６Ａ】
2005538937.tif 000139
（実施例５７：化合物７２）
【０２６４】
【化１０７】
2005538937.tif 000140
始めに、化合物１１のｐ−シアノアナログを、１１自体の調製のために使用されたものと類似の方法によって調製した。フェノキシオキサゾリン保護基の除去（２９の合成に記載される）を試み、いくつかの所望の脱保護されたニトリル中間体を導いた。しかし、回収された集団のほとんどは、ニトリル官能基の酸性の加水分解に対応する脱保護化ｐ−カルボン酸であった。この物質を、２９の合成において利用される同じ手順を使用してジクロロアセチル化し、この生成物を、ＣＨ２Ｎ２を用いて、そのメチルエステルに変換した。
【０２６５】
【化１０７Ａ】
2005538937.tif 000141
（実施例５８：化合物７３）
【０２６６】
【化１０８】
2005538937.tif 000142
化合物８７（３６．５ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（５ｍＬ無水）に溶解した。無水粉末Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物をＮ２でパージした。Ｅｔ３Ｎ（３１ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびクロロブタンカルボニルクロライド（１３ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、別の５分間Ｎ２でゆっくりパージした。Ｐｄ２ｄｂａ３を添加し、そしてこの混合物をＮ２で再びパージした。次いで、この混合物を、Ｎ２下で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、そしてコトンプラグに通して濾過した。このＥｔＯＡｃ層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（×２）、ブライン（×２）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、そして溶媒を除去し、１６．９ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌの物質を得、これを、クロロマトトロン（１ｍｍプレート、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製した。得られたこの保護された中間体を、２９の合成のようにフェニルオキサゾリン切断およびジクロロアセチル化に供し、７３を得た。
【０２６７】
【化１０８Ａ】
2005538937.tif 000143
（実施例５９：化合物７４）
【０２６８】
【化１０９】
2005538937.tif 000144
７２の合成からのカルボン酸中間体を、２９の合成の様にして、ジクロロアセチル化した。得られた中間体（９５．８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、数滴のＨ２Ｏを添加し、次いで、この溶液がｐＨ７に達するまで、２０％（ｗ／ｖ）のＣｓ２ＣＯ３水溶液を滴下した。この混合物を、減圧下で濃縮した。１滴のＥｔ３Ｎおよび１０ｍＬの２−クロロエタノールを添加し、そしてこの混合物を１３５℃で２時間撹拌した。残ったクロロエタノールを、減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけた。化合物７４（１３．３ｍｇ）は、主生成物であり、７５（９．２ｍｇ）は、副生成物であった。
【０２６９】
【化１０９Ａ】
2005538937.tif 000145
（実施例６０：化合物７５）
【０２７０】
【化１１０】
2005538937.tif 000146
【０２７１】
【化１１０Ａ】
2005538937.tif 000147
（実施例６１：化合物７６）
【０２７２】
【化１１１】
2005538937.tif 000148
中間体８９のシクロプロピルアナログを、８９を合成するために使用したのと類似のＳｔｉｌｌｅカップリングによって調製した。フェニルオキサゾリン基の酸開裂により、シクロプロピル環のＨＣｌ媒介性開環が生じた。この物質を脱保護し、そしてジクロロアセチル化して、７６を得た。
【０２７３】
【化１１１Ａ】
2005538937.tif 000149
（実施例６２：化合物７７）
【０２７４】
【化１１２】
2005538937.tif 000150
このアナログのチアゾール環を、ピリジン中のＨ２Ｓとの反応によって、保護されたニトリル中間体を対応するチオアミドに変換することによって形成した。次いで、このチオアミドを、適切な保護されたα−ハロカルボニル化合物と反応させて、示される置換チアゾールを形成した。脱保護およびジクロロアセチル化を、本発明の他の化合物と同様にして実施した。
【０２７５】
【化１１２Ａ】
2005538937.tif 000151
（実施例６３：化合物７９）
【０２７６】
【化１１３】
2005538937.tif 000152
この化合物を、ある中間体から、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法Ａによって形成し、ここで１級ヒドロキシル基は、フッ素に変換されない。脱保護およびジクロロアセチル化を、本発明の他の化合物と同様にして実施した。
【０２７７】
【化１１３Ａ】
2005538937.tif 000153
（実施例６４：化合物８０）
【０２７８】
【化１１４】
2005538937.tif 000154
化合物４１（１１．５ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で１２時間撹拌し、次いでさらに１２時間還流した。溶媒を、減圧下で除去し、そして生成物を、単一の異性体として単離した（この異性体がｃｉｓオキシムであるかｔｒａｎｓオキシムであるかは決定しなかった）。
【０２７９】
【化１１４Ａ】
2005538937.tif 000155
（実施例６５：化合物８１）
【０２８０】
【化１１５】
2005538937.tif 000156
遊離アミン３７（４．７ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。無水クロロ酢酸（５滴）およびトリエチルアミン（５滴）を添加し、この混合物を室温まで加温し、そして２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．３ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の生成物を得た。
【０２８１】
【化１１５Ａ】
2005538937.tif 000157
（実施例６６：化合物８２）
【０２８２】
【化１１６】
2005538937.tif 000158
ビアリール中間体を、２２および適切なボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を使用して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法Ａによって形成した。
【０２８３】
【化１１６Ａ】
2005538937.tif 000159
（実施例６７：化合物８４）
【０２８４】
【化１１７】
2005538937.tif 000160
この化合物を、スキーム２および３に記載される手順と類似の手順によって調製した。６の４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルセリンアナログを、６を作製するために使用した方法と同じ方法によって合成した。必要な４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを、文献（Ｔａｎａｋａ，Ａ.ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０−２４１０）に記載されるようにして調製した。
【０２８５】
【化１１７Ａ】
2005538937.tif 000161
（実施例６８：化合物８５）
【０２８６】
【化１１８】
2005538937.tif 000162
ビアリール中間体を、ボロン酸１２および２−ヨードピラジンから調製した。脱保護およびジクロロアセチル化を、２９の合成と同じようにして達成した。
【０２８７】
【化１１８Ａ】
2005538937.tif 000163
（実施例６９：化合物８６）
【０２８８】
【化１１９】
2005538937.tif 000164
６８の合成手順と同じ手順。
【０２８９】
【化１１９Ａ】
2005538937.tif 000165
（実施例７０：化合物８７）
【０２９０】
【化１２０】
2005538937.tif 000166
化合物１１（０．４９６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水ベンゼン（１５ｍＬ）に溶解した。このフラスコに、還流凝縮器および長い針を取付け、穏やかな乾燥Ｎ２流で５分間パージした溶液を、この凝縮器を通して滴下した。ヘキサメチル二スズ（０．５８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＮ２でのパージを続けた。５分後、この針を取り外し、そしてＮ２入口を還流凝縮器の上に配置した。この混合物を、Ｎ２下で約２時間還流した。この反応中に、この混合物は、オレンジ色から黄色へ、そして黒色に変化した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物をクロマトトロン（シリカゲル，１ｍｍプレート）により精製して、４４０ｍｇの生成物を透明の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．２７（ｓ，９Ｈ−この共鳴は有意なサテライトピークを含み、これはスズのＮＭＲ活性同位体に起因する）：４．２７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．７６（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．４５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
（実施例７１：化合物８８）
【０２９２】
【化１２１】
2005538937.tif 000167
この化合物を、８７と同じ様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．０２７（ｓ，９Ｈ−この共鳴は、ＮＭＲ活性スズ同位体により生じる有意なサテライトピークを含む）：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），７．３６−７．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０２９３】
（実施例７２：化合物８９）
【０２９４】
【化１２２】
2005538937.tif 000168
化合物８７（３６．５ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水ＴＨＦに溶解した。撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、穏やかなＮ２流で５分間パージした。Ｅｔ３Ｎ（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（１３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、Ｎ２で５分間パージした。Ｐｄ２ｄｂａ３を添加し、この混合物を５分間パージし、次いでＮ２下で３時間撹した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、そして綿栓を通して濾過して、固体を除去した。ＥｔＯＡｃを１Ｎ  ＨＣｌ（２×）およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この生成物を、クロマトトロン（シリカゲル、１ｍｍ、１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１６．９ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ＋  Ｃ２１Ｈ２１ＦＮＯ２の理論値  ３３８．２。
【０２９５】
（実施例７３：化合物９０）
【０２９６】
【化１２３】
2005538937.tif 000169
８９の合成と同じ手順。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．０２７（ｓ，９Ｈ（ＮＭＲ活性スズ同位体により生じる有意なサテライトピークを含む），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），７．３６−７．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０２９７】
（実施例７４：化合物９１）
【０２９８】
【化１２４】
2005538937.tif 000170
９０を９／１のＴＦＡ／Ｈ２Ｏで軽く処理することによって、化合物９１を脱保護した。ジクロロアセチル基を、２９の合成と同じようにして導入した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３４５．８（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮＯ３についての計算値  ３４６．０）。
【０２９９】
（実施例７５：化合物９２）
【０３００】
【化１２５】
2005538937.tif 000171
５６の合成で使用した手順と同じ手順を用いた。
【０３０１】
【化１２５Ａ】
2005538937.tif 000172
（実施例７６：化合物９３）
【０３０２】
【化１２６】
2005538937.tif 000173
ビアリール中間体を、ＳｕｚｕｋｉカップリングＡを使用して、２３と適切なブロミドとの反応によって調製した。脱保護およびジクロロアセチル化を、２９の合成において上記されるようにして実施した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：４３３．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４Ｓの理論値  ４３３．０）。
【０３０３】
（実施例７７：化合物９４）
【０３０４】
【化１２７】
2005538937.tif 000174
ビアリール中間体を、ＳｕｚｕｋｉカップリングＢを使用して、２３と２−アミノ−４−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（２４の合成と同じようにして調製した）との反応によって調製した。保護されたビアリール中間体を、９０／１０のＴＦＡ／Ｈ２Ｏで軽く処理することによって、脱保護を達成し、そしてジクロロアセチル化を、２９の合成と同じようにして実施した。
【０３０５】
【化１２７Ａ】
2005538937.tif 000175
（実施例７８：化合物９５）
【０３０６】
【化１２８】
2005538937.tif 000176
ジクロロ酢酸メチルの代わりにジフルオロ酢酸メチルを使用する、９４の合成と同じ手順。
【０３０７】
【化１２８Ａ】
2005538937.tif 000177
（実施例７９：化合物９７）
【０３０８】
【化１２９】
2005538937.tif 000178
化合物９６を、２４と類似の様式で調製した。化合物９７を、４８と類似の様式で調製した。Ｓｕｚｕｋｉカップリング法Ｂを使用し、続いて脱保護しそしてジフルオロアセチル化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３７６．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２の理論値  ３７６．０）。
【０３０９】
（実施例８０：化合物９８）
【０３１０】
【化１３０】
2005538937.tif 000179
化合物９７（１１．１ｍｇまたは０．０２９４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に、室温で撹拌しながら溶解した。これに、ｍ−ＣＰＢＡ（３６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２３時間撹拌した。８０：２０、次いで、７０：３０、次いで５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトトロン（１ｍｍプレート）精製を試みたが、ｍ−ＣＰＢＡ関連物質を除去することができなかった。従って、このクロマトトロンからの物質を、Ｃ−８逆相ＨＰＬＣにかけて、８．８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の９８を得た。
【０３１１】
【化１３０Ａ】
2005538937.tif 000180
（実施例８１：化合物１００）
【０３１２】
【化１３１】
2005538937.tif 000181
化合物９９を、２４と類似の様式で調製し、そして１００を４８と類似の様式で調製した。Ｓｕｚｕｋｉカップリング法Ｂを使用し、続いて脱保護しそしてジフルオロアセチル化した。
【０３１３】
【化１３１Ａ】
2005538937.tif 000182
（実施例８２：化合物１０１）
【０３１４】
【化１３２】
2005538937.tif 000183
ジフルオロ酢酸メチルの代わりにジクロロ酢酸メチルを使用する以外は、１００の合成と同じ手順を使用して、化合物１０１を調製した。
【０３１５】
【化１３２Ａ】
2005538937.tif 000184
（実施例８３：化合物１０２）
【０３１６】
【化１３３】
2005538937.tif 000185
化合物１７（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを備えた乾燥丸底フラスコに入れた。このフラスコに、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、そして内容物を、Ｎ２下で−７８℃まで冷却した。迅速に撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３０Ｍ、０．３２２ｍｍｏｌ、０．２４８ｍＬ）を添加し、透明の褐色／黄色溶液を生成した。この混合物を、さらに１０分間撹拌した。過剰のＣＯ２（ドライアイスの昇華により生成）を、Ｄｒｉｅｒｉｔｅを充填した乾燥チューブに通し、そして−７８℃でこの混合物を直接バブリングし、ここでＣＯ２圧の増加を防止するためにセプタム中に通気針を備え付けた。この混合物を室温まで加温し、そしてさらに３０分間撹拌し、この時間内で、この混合物は透明な黄色になり、そしてＴＬＣは、生成物が形成したことを示した。１０％（ｖ／ｗ）の水性ＮＨ４Ｃｌ（５滴）を添加することにより、この混合物をクエンチし、濁った黄色の懸濁液を得た。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および十分な１０％クエン酸水溶液に再懸濁して、ｐＨ２．５を有する二相混合物を得た。これらの層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、１０５ｍｇの黄色の油状物を得た。生成物を、クロマトトロン（１ｍｍプレート、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→６５：３５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ→ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ、最後に、数滴の酢酸を添加したＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出）によって単離した。適切な画分を合わせ、トルエンで希釈し、そしてエバポレートして、６７．５ｍｇ（０．１９１ｍｍｏｌ）の１０２を得た。
【０３１７】
【化１３３Ａ】
2005538937.tif 000186
（実施例８４：化合物１０６）
【０３１８】
【化１３４Ａ】
2005538937.tif 000187
化合物１０２（１０６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙジアゾメタンキットを使用して生じる、ジアゾメタンを、わずかな黄色が持続するまで滴下した。過剰のジアゾメタンを、ウェル通気ヒュームフード中で一晩エバポレートし得、そして残ったＥｔＯＡｃ溶液を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。層を分離し、そして有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、０．０８７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、７９％）のメチルエステル１０３を得、さらなる精製も特徴付けもすることなく使用した。
【０３１９】
化合物１０３（０．０３７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。これに、ヒドラジン水和物（０．００７ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１２時間還流した。溶媒を、真空下で除去し、そして生成物を、クロマトトロン（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。化合物１０４を、単離し（４０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、そしてさらなる特徴付けをすることなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４計算値３６６）。
【０３２０】
化合物１０４（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのトリエチルオルトギ酸エステルに溶解し、そして１２０℃で２４時間撹拌した。この混合物を、エバポレートし、２６ｍｇの粗生成物１０５を得、さらなる特徴付けも精製もすることなく使用した。
【０３２１】
化合物１０５（０．００５１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、１０分間、１０ｍＬの９：１  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏと室温で撹拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ／トルエン混合液中に３回溶解し、溶媒を毎回エバポレートし、そして一定重量まで乾燥し、０．５ｍｇの脱保護物質を得た。残渣を、開放容器中の１ｍＬ  ＭｅＯＨ中に溶解し、５滴のジフルオロ酢酸メチルおよび１５滴のＥｔ３Ｎを加えた。この混合液を、１２時間、室温で撹拌した。１２時間後、ＴＬＣは、単一生成物を示した。この混合液を、真空下で濃縮し、そして生成物を、２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、２．３ｍｇの１０６を得た。
【０３２２】
【化１３４Ｂ】
2005538937.tif 000188
（実施例８５：化合物１０７）
【０３２３】
【化１３５Ａ】
2005538937.tif 000189
化合物１０７を、ジフルオロ酢酸メチルの代わりにジクロロ酢酸メチルを使用して１０６に類似の様式で調製した。
【０３２４】
【化１３５Ｂ−１】
2005538937.tif 000190
【０３２５】
【化１３５Ｂ−２】
2005538937.tif 000191
（実施例８６：化合物１０８）
【０３２６】
【化１３６Ａ】
2005538937.tif 000192
化合物１０２（３２．７ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に溶解し、そして撹拌しながら０℃まで冷却した。ペンタフルオロフェノール（１７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、加えた。いったん、全ての固体を溶解すると、ＤＣＣ（１９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を、１．２５時間０℃で撹拌した。この混合液を、元の容量の４分の１の容積までエバポレートし、この時点でＤＣＵ沈殿物が形成された。ＤＣＵを、ろ過によって除去し、そしてペンタフルオロフェニルエステルを、エバポレートによって単離した。残渣を、４ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、そして撹拌しながら０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、区分して加えた。発泡が止まると、混合液を室温まで温めた。２時間後、過剰のＮａＢＨ４を、４滴の氷酢酸を加えることによってクエンチした。この混合液を、乾燥するまでエバポレートし、そして残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）そして最後にブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、５０ｍｇの黄色油を得た。クロマトトロン精製（１ｍｍプレート、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって、１０８（１０．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を得た。
【０３２７】
【化１３６Ｂ】
2005538937.tif 000193
（実施例８７：化合物１０９）
【０３２８】
【化１３７Ａ】
2005538937.tif 000194
化合物１０８（１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの９：１  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、そして１時間、室温で撹拌した。次いで、この混合液を、真空下で濃縮し、約９ｍｇの脱保護された物質をＴＦＡ塩として得た。
【０３２９】
【化１３７Ｂ】
2005538937.tif 000195
９ｍｇの物質（０．０３ｍｍｏｌ）を、開放容器中で２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。これに、１５滴のＥｔ３Ｎおよび１５滴のジクロロ酢酸メチルを加えた。この混合液を、室温で５６時間撹拌した。反応終了までに、溶媒は、完全にエバポレートした。残渣を、クロマトトロンにロードし（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨで溶出する）、７．５ｍｇの１０９を得た。
【０３３０】
【化１３７Ｃ】
2005538937.tif 000196
（実施例８８：化合物１１０）
【０３３１】
【化１３８Ａ】
2005538937.tif 000197
本明細書中に記載の他のピリジン含有ビアリール化合物と類似の様式で調製した。
【０３３２】
【化１３８Ｂ】
2005538937.tif 000198
（実施例８９：化合物１１１）
【０３３３】
【化１３９Ａ】
2005538937.tif 000199
本明細書中に記載の他のピリジン含有ビアリール化合物と類似の様式で調製した。
【０３３４】
【化１３９Ｂ】
2005538937.tif 000200
（実施例９０：化合物１１２）
【０３３５】
【化１４０】
2005538937.tif 000201
化合物１１１（０．０１８５ｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ）を、０℃で１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。これに、ｍ−ＣＰＢＡ（０．２４６ｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、氷浴が溶解し、そして混合液が室温になるまで、約１２時間の間、撹拌した。この混合液を、真空下で濃縮し、そして１１２を、分離用プレートシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ）、続いてシリカゲルプラグ（ｐｌｕｇ）（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）によって単離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３計算値３８５．１）。
【０３３６】
（実施例９１：化合物１１３）
【０３３７】
【化１４１】
2005538937.tif 000202
化合物１１３を、１１１から１１２を合成したのと同様の様式で化合物１１０から合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３計算値３５３．１）。
【０３３８】
（実施例９２：化合物１１４）
【０３３９】
【化１４２】
2005538937.tif 000203
この化合物を、本明細書中に記載の他のビアリールとして同様の様式で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値３２４．１）。
【０３４０】
（実施例９３：化合物１１５）
【０３４１】
【化１４３】
2005538937.tif 000204
化合物４８と同じ様式で調製した。必要とされるアリールブロミドを、Ｂｒ２による臭素化、続いてアセチル化によって２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールから２工程で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ計算値４１９．０）。
【０３４２】
（実施例９４：化合物１１６）
【０３４３】
【化１４４】
2005538937.tif 000205
化合物１１６を、スキーム２および３で示されたように合成した。フェニルセリン類似体を、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドとグリシンの縮合によって得た。Ｓｕｚｕｋｉカップリング法Ｂを、臭化物中間体とｍ−ピリジンボロン酸との結合のために使用した。脱保護およびジフルオロアセチル化を、本明細書に前記したように実施した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４Ｎ２Ｏ２計算値３４３．１）。
【０３４４】
（実施例９５：化合物１１７）
【０３４５】
【化１４５】
2005538937.tif 000206
１１６の合成のために使用したのと同様の手順。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４Ｎ２Ｏ２計算値３７５．１）。
【０３４６】
（実施例９６：化合物１１８）
【０３４７】
【化１４６Ａ】
2005538937.tif 000207
化合物１９（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、および２ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を、ガラス圧力チューブ中で混ぜ合わせた。チアゾール（１１２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、シリンジによって加え、そしてこのシリンジをさらに１ｍＬのＤＭＡＣですすぎ、そして圧力チューブに加えた。この混合液を、Ｎ２で１０分間パージングする間、室温で撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ２で５分間パージングし、チューブを密閉し、そしてブラスト（ｂｌａｓｔ）シールドの背後で１５０℃まで加熱し、そして１２時間、室温で維持した。混合液は、黒茶になった。室温まで冷却後、チューブの内容物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、そしてろ液を、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、４０ｍＬの３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥された有機層を、ろ過し、乾燥剤を除去し、そして真空下で濃縮し、１０９ｍｇの茶色油を得た。化合物１１９を、８０：２０から５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ２Ｏ３Ｓ計算値３９３．２）。
【０３４８】
化合物１１９の全てを、９：１（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）中に溶解し、そして３０分間、室温で撹拌した。次いで、混合液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、トルエンとメタノールの混合液に２回溶解し、溶媒を、毎回エバポレートした。生成物の一部（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、そして１０滴のＥｔ３Ｎおよび１２滴のジフルオロ酢酸メチルを、加えた。混合液を、空気に開放したままで、１６時間迅速に撹拌した。この混合液を、乾燥するまでエバポレートし、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶出するクロマトトロン（１ｍｍプレート）によって精製し、１１８（６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４９】
【化１４６Ｂ】
2005538937.tif 000208
（実施例９７：化合物１２０）
【０３５０】
【化１４７】
2005538937.tif 000209
化合物１２０を、ジフルオロアセチル化の代わりにジクロロアセチル化を使用して１１８を調製するために使用するものと類似の様式で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２Ｓ計算値３６３．０）。
【０３５１】
（実施例９８：化合物１２１）
【０３５２】
【化１４８】
2005538937.tif 000210
保護されたビアリール中間体を、２３および３−クロロ−６−メチルピリダジンからＳｕｚｕｋｉカップリング法Ｂによって合成した。脱保護およびジクロロアセチル化を、本発明の他の化合物に対するのと同様に実施した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２計算値３７２．１）。
【０３５３】
（実施例９９：化合物１２２）
【０３５４】
【化１４９】
2005538937.tif 000211
１２１と類似の様式で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４０．１（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値３４０．１）。
【０３５５】
（実施例１００：化合物１２３）
【０３５６】
【化１５０】
2005538937.tif 000212
保護されたビアリール中間体を、ボロン酸２３および適切な臭化アリールからＳｕｚｕｋｉカップリング法Ｂによって調製した。次いで、この中間体を、９：１（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いる簡潔な処理によって脱保護し、そして２９について記載されるようにジクロロアセチル化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８０．０（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２計算値３８０．０）。
【０３５７】
（実施例１０１：化合物１２４）
【０３５８】
【化１５１】
2005538937.tif 000213
１２３と類似の様式で調製した。ジフルオロアセチル化を、本発明の他の化合物を用いる場合と同様に実施した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値３４８．１）。
【０３５９】
（実施例１０２：化合物１２５）
【０３６０】
【化１５２】
2005538937.tif 000214
ビアリール中間体を、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを使用してボロン酸２３から調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９２．０（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ３ＦＮ３Ｏ２計算値３９２．０）。
【０３６１】
（実施例１０３：化合物１２６）
【０３６２】
【化１５３】
2005538937.tif 000215
出発ニトリルを、ボロン中間体１９の調製と類似の方法によって３５から調製した。Ｐｈ２Ｐ（Ｓ）ＳＨを用いる処理によって、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によりチオベンズアミジン中間体に転換されるチオベンズアミドを得た。メタノール／ピリジン中でのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いる環化によって、ビアリール中間体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６４．０（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓ計算値３６４．０）。
【０３６３】
（実施例１０４：化合物１２７）
【０３６４】
【化１５４】
2005538937.tif 000216
フェニルリチウム中間体を、−７８℃でＴＨＦ中、ｎ−ブチルリチウムを用いる中間体１９の処理によって調製した。この中間体を、ピリダジンと反応させ、そして生じる２−および３−位の付加物の混合物を、ＤＤＱを用いて酸化した。所望の３−ピリダジル位置異性体を、クロマトグラフィーによって単離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２６．０（Ｍ−Ｈ＋Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値３２６．０）。
【０３６５】
（実施例１０５：化合物１２８）
【０３６６】
【化１５５】
2005538937.tif 000217
実施例１０４の手順を用いて化合物１２８を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２は３５８．０を必要とする）。
【０３６７】
（実施例１０６：化合物１２９）
【０３６８】
【化１５６】
2005538937.tif 000218
実施例１０４で議論した手順を用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２は３５８．０を必要とする）。
【０３６９】
（実施例１０７：化合物１３０）
【０３７０】
【化１５７】
2005538937.tif 000219
実施例１０４の手順を用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２６．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２は３２６．０を必要とする）。
【０３７１】
（実施例１０８：化合物１３１）
【０３７２】
【化１５８】
2005538937.tif 000220
フェニルリチウム中間体をＮ−メトキシ−Ｎメチルアセトアミドと反応させ、得られたアセトフェノンを、メタノール中ピリジンの存在下でジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホンと反応させ、イソオキサゾールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３は３４７．０を必要とする）。
【０３７３】
（実施例１０９：化合物１３２）
【０３７４】
【化１５９】
2005538937.tif 000221
実施例１０８の手順を用いて化合物１３２を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１５．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は３１５．０を必要とする。
【０３７５】
（実施例１１０：化合物１３３）
【０３７６】
【化１６０】
2005538937.tif 000222
フェニルリチウム中間体をジメチルホルムアミドと反応させてホルミル中間体を得、次いで、これをメトキシメチルトリフェニル  ホスホニウムブロミドから生じたイリドと反応させた。得られたエノールエーテルを臭素でブロム化して、ブロモアルデヒドを得た。チオウレアと環化して、アミノチアゾールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓは３７８．０を必要とする）。
【０３７７】
（実施例１１１：化合物１３４）
【０３７８】
【化１６１】
2005538937.tif 000223
実施例１１０の手順を用いて化合物１３４を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓは３４６．０を必要とする）。
【０３７９】
（実施例１１２：化合物１３５（ジアステレオ異性体の混合物））
【０３８０】
【化１６２】
2005538937.tif 000224
実施例１０８の手順を用いて化合物１３５を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ３は３３１．０を必要とする）。
【０３８１】
（実施例１１３：化合物１３６）
【０３８２】
【化１６３】
2005538937.tif 000225
実施例１０８の出発物質をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させ、メタノール中ピリジンの存在下で生成物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホンを用いてビアリル中間体に環化させた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２Ｓは３６３．０を必要とする）。
【０３８３】
（実施例１１４：化合物１３７）
【０３８４】
【化１６４】
2005538937.tif 000226
実施例１１３の手順を用いて化合物１３７を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓは３３１．０を必要とする）。
【０３８５】
（実施例１１５：化合物１３８（ジアステレオ異性体の混合物））
【０３８６】
【化１６５】
2005538937.tif 000227
実施例１１３の手順を用いて化合物１３８を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓは３４７．０を必要とする）。
【０３８７】
（実施例１１６：化合物１３９）
【０３８８】
【化１６６】
2005538937.tif 000228
中間体１９の所望の鏡像異性体から開始して、実施例９６の手順を用いて化合物１３９を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓは３３１．０を必要とする）。
【０３８９】
（実施例１１７：化合物１４０（ジアステレオ異性体の混合物））
【０３９０】
【化１６７】
2005538937.tif 000229
実施例４１の手順を用いて化合物１４０を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓは３４８．０を必要とする）。
【０３９１】
（実施例１１８：化合物１４１）
【０３９２】
【化１６８】
2005538937.tif 000230
中間体１９をヨウ化銅およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応させた。この生成物をメタノール中炭酸カリウム処理することによって脱シリル化した。シアノアセチレン中間体をｎ−ブチルリチウムと共にアセチレンと反応させ、次いで、これをトシルシアニドと反応させた。エタノール中ヒドロキシルアミンを用いるシアノアセチレンの処理によって３−アミノイソオキサゾールへの環化を行った。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３は３３０．０を必要とする）。
【０３９３】
（実施例１１９：化合物１４２）
【０３９４】
【化１６９】
2005538937.tif 000231
実施例１１８の手順を用いて化合物１４２を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６２．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３は３６２．０を必要とする）。
【０３９５】
（実施例１２０：化合物１４３）
【０３９６】
【化１７０】
2005538937.tif 000232
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタンの存在下で中間体１９の所望の鏡像異性体をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させた。Ｓｕｚｕｋｉ反応を用いてピナコールホロネートエステルを５−ブロモ−２−シアノピリジンとカップリングさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２は３５０．０を必要とする）。
【０３９７】
（実施例１２１：化合物１４４）
【０３９８】
【化１７１】
2005538937.tif 000233
実施例１２０の手順を用いて化合物１４４を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８２．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２は３８２．０を必要とする）。
【０３９９】
（実施例１２２：化合物１４５（ジアステレオ異性体の混合物））
【０４００】
【化１７２】
2005538937.tif 000234
中間体１９をｎ−ブチルリチウムと反応させ、次いでジメチルホルムアミドと反応させた。このホルミル中間体を臭化メチルマグネシウムと反応させて、ジアステレオ異性体の混合物としてベンジルアルコールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２４．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮＯ３は３２４．０を必要とする）。
【０４０１】
（実施例１２３：化合物１４６）
【０４０２】
【化１７３】
2005538937.tif 000235
実施例１１８に記載されるように調製した開始アセチレンをｎ−ブチルリチウムと反応させ、その後二酸化炭素を添加し、得られた酸をエチルアセテート／ジエチルエーテル中、ジアゾメタンでエステル化した。エステルをヒドロキシルアミンと反応させるこよによって３−ヒドロキシイソオキサゾールを得、次いで、エチルアセテート／ジエチルエーテル中、ジアゾメタンでメチル化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４は３７７．０を必要とする）。
【０４０３】
（実施例１２４：化合物１４７）
【０４０４】
【化１７４】
2005538937.tif 000236
Ｓｕｚｕｋｉカップリング中で２−ブロモ−１，３，４−チアゾールを用いて、化合物１４７を実施例１２０の方法により合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６４．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓは３６４．０を必要とする）。
【０４０５】
（実施例１２５：化合物１４８）
【０４０６】
【化１７５】
2005538937.tif 000237
開始アセチレンを実施例１１８に記載されるようにして得た。エチルニトロアセテート、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよび４−ジメチルアミノピリジンから、インサイチュで生成した酸化ニトリルの環化付加により３−カルボエトキシイソオキサゾール中間体を得た。酸への加水分解、塩化アシルへの転換およびアンモニアとの反応によって３−カルボエトキシイソオキサゾール中間体からアミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ４は３５８．０を必要とする）。
【０４０７】
（実施例１２６：化合物１４９）
【０４０８】
【化１７６】
2005538937.tif 000238
中間体１９の所望の鏡像異性体から開始して、実施例１０８の手順を用いて化合物１４９を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３は３４７．０を必要とする）。
【０４０９】
（実施例１２７：化合物１５０）
【０４１０】
【化１７７】
2005538937.tif 000239
実施例１２５に記載されるようにして得られた３−カルボキシイソオキサゾール中間体を、ジメチルホルムアミド中Ｖｉｌｓｍｅｙｅｒ試薬を用いて酸クロリドに変換した。ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムホウ化水素で粗生成物を３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール中間体まで還元した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４は３７７．０を必要とする）。
【０４１１】
（実施例１２８：化合物１５１）
【０４１２】
【化１７８】
2005538937.tif 000240
実施例１２７の手順を用いて化合物１５１を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４５．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４は３４５．０を必要とする）。
【０４１３】
（実施例１２９：化合物１５２）
【０４１４】
【化１７９】
2005538937.tif 000241
実施例１２５の手順を用いて化合物１５２を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４は３９０．０を必要とする）。
【０４１５】
（実施例１３０：化合物１５３）
【０４１６】
【化１８０】
2005538937.tif 000242
実施例４０の手順を用いて化合物１５３を合成した。ＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて、アミノ中間体をシアノ酢酸でアシル化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２は３１４．０を必要とする）。
【０４１７】
（実施例１３１：化合物１５４）
【０４１８】
【化１８１】
2005538937.tif 000243
実施例１３０の手順を用いて化合物１５４を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２は３３０．０を必要とする）。
【０４１９】
（実施例１３２：化合物１５５）
【０４２０】
【化１８２】
2005538937.tif 000244
開始アセチレンを実施例１１８に記載されるようにして得た。ニトロエタン、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよび４−ジメチルアミノピリジンからインサイチュで生成した酸化ニトリルの環化付加によって３−メチルイソオキサゾール中間体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２９．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は３２９．０を必要とする）。
【０４２１】
（実施例１３３：化合物１５６）
【０４２２】
【化１８３】
2005538937.tif 000245
実施例１３２の手順を用いて化合物１５６を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６１．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３は３６１．０を必要とする）。
【０４２３】
（実施例１３４：化合物１５７）
【０４２４】
【化１８４】
2005538937.tif 000246
銅粉末の存在下で、ジメチルホルムアミドを還流しながら、中間体１９を４−メチルイミダゾールと反応させた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４６０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２は３４６．０を必要とする）。
【０４２５】
（実施例１３５：化合物１５８）
【０４２６】
【化１８５】
2005538937.tif 000247
実施例１３４の手順を用いて化合物１５８を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２は３２８．０を必要とする）。
【０４２７】
（実施例１３６：化合物１５９）
【０４２８】
【化１８６】
2005538937.tif 000248
実施例１２６の手順を用いて化合物１５９を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１５．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は３１５．０を必要とする）。
【０４２９】
（実施例１３７：化合物１６０）
【０４３０】
【化１８７】
2005538937.tif 000249
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の中間体１９の所望の鏡像異性体の混合物（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびプロピオールアミド（１．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージしながら室温で１０分間攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２でさらに５分間パージした。得られた混合物を１００℃で９時間攪拌した。室温まで冷却した後、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてカップリング生成物を得た（６０１ｍｇ）。
【０４３１】
【化１８７Ａ】
2005538937.tif 000250
【０４３２】
【化１８８】
2005538937.tif 000251
ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍａｍｉｄｅ）（２ｍＬ）に、０℃で塩化チオニル（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、この溶液を、０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中のプロピオールアミド中間体（６００ｍｇ）溶液にカニューレ処置した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を氷／水（５０ｍＬ）に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調整した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィーで精製してプロピオロニトリル中間体を得た（３２６ｍｇ）。
【０４３３】
【化１８８Ａ】
2005538937.tif 000252
【０４３４】
【化１８９】
2005538937.tif 000253
水酸化ナトリウム（２０６ｍｇ、７当量）の水溶液（２ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（２５６ｍｇ、５当量）を加えた。この溶液をエタノール（７ｍＬ）に溶解させたプロピオロニトリル中間体（２６３ｍｇ）に加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。エチルアセテートを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して保護化３−アミノイソオキサゾールを得た。次いで、これをＴＨＦ（６ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）に溶解し、８０℃で２．５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で乾燥状態までエバポレートした。残査をメタノールで２回同時にエバポレートし、減圧下で一晩乾燥させた。メタノール（２ｍＬ）に溶解した粗物質に、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、その後メチルジクロロアセテート（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６０（１６７ｍｇ）を得た。
【０４３５】
【化１８９Ａ】
2005538937.tif 000254
（実施例１３８：化合物１６１）
【０４３６】
【化１９０】
2005538937.tif 000255
中間体１９の所望の鏡像異性体から開始して、実施例１３２の手順を用いて化合物１６１を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６１．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３は３６１．０を必要とする）。
【０４３７】
（実施例１３９：化合物１６２）
【０４３８】
【化１９１】
2005538937.tif 000256
実施例１３８の手順を用いて化合物１６２を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２９．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は３２９．０を必要とする）。
【０４３９】
（実施例１４０：化合物１６３）
【０４４０】
【化１９２】
2005538937.tif 000257
実施例１２０の手順を用いて化合物１６３を合成した。ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、アミノ中間体をシアノ酢酸でアシル化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３９．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２は３３９．０を必要とする）。
【０４４１】
（実施例１４１：化合物１６４）
【０４４２】
【化１９３】
2005538937.tif 000258
実施例１２０の手順を用いて化合物１６４を合成した。ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、アミノ中間体をアジド酢酸でアシル化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５５．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２は３５５．０を必要とする）。
【０４４３】
（実施例１４２：化合物１６５）
【０４４４】
【化１９４】
2005538937.tif 000259
実施例１２０の手順を用いて化合物１６５を合成した。アミノ中間体を無水酢酸でアセチル化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２は３１４．０を必要とする）。
【０４４５】
（実施例１４３：化合物１６６）
【０４４６】
【化１９５】
2005538937.tif 000260
実施例１２０の手順を用いて化合物１６６を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓは３５０．０を必要とする）。
【０４４７】
（実施例１４４：化合物１６７）
【０４４８】
【化１９６】
2005538937.tif 000261
実施例１２０の手順を用いて化合物１６７を合成した。ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、アミノ中間体をＮ−Ｂｏｃ−グリシンでアシル化し、得られたグリシンアミドをメタノール中、塩酸で脱保護化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２９．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２は３２９．０を必要とする）。
【０４４９】
（実施例１４５：化合物１６８）
【０４５０】
【化１９７】
2005538937.tif 000262
実施例１４４の手順を用いて化合物１６８を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２は３４３．０を必要とする）。
【０４５１】
（実施例１４６：化合物１６９）
【０４５２】
【化１９８】
2005538937.tif 000263
２０ｍＬのＤＭＦ中の中間体１９の所望の鏡像異性体（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２２５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および銅粉末（１９１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、還流しながら４時間、激しく攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。エチルアセテートで抽出し、水で有機抽出物を洗浄（３×）した後、この有機層をシリカゲルおよび無水硫酸ナトリウムのプラグに通した。溶媒をエバポレートしてイミダゾール（１．０６ｇ）を得た。
【０４５３】
【化１９８Ａ】
2005538937.tif 000264
【０４５４】
【化１９９】
2005538937.tif 000265
イミダゾール中間体（２．７７ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で乾燥状態までエバポレートした。残査をメタノールで２回、同時にエバポレートし、減圧下で一晩乾燥させた。粗物質をメタノール（２０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、その後、メチルジクロロアセテート（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として化合物１６９（１．１ｇ）を得た。
【０４５５】
【化１９９Ａ】
2005538937.tif 000266
（実施例１４７：化合物１７０）
【０４５６】
【化２００】
2005538937.tif 000267
中間体１９の所望の鏡像異性体を用いて、化合物１７０を実施例１０６の方法により合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２は３５８．０を必要とする）。
【０４５７】
（実施例１４８：化合物１７１）
【０４５８】
【化２０１】
2005538937.tif 000268
実施例１４７の手順を用いて化合物１７１を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２６．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２は３２６．０を必要とする）。
【０４５９】
（実施例１４９：化合物１７２）
【０４６０】
【化２０２】
2005538937.tif 000269
中間体１９の所望の鏡像異性体を用いて、化合物１７２を実施例１１０の方法により合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓは３４６．０を必要とする）。
【０４６１】
（実施例１５０：化合物１７３）
【０４６２】
【化２０３】
2005538937.tif 000270
実施例１３７の手順を用いて化合物１７３を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３は３３０．０を必要とする）。
【０４６３】
（実施例１５１：化合物１７４）
【０４６４】
【化２０４】
2005538937.tif 000271
実施例１４６の手順を用いて化合物１７４を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２は３１４．０を必要とする）。
【０４６５】
（実施例１５２：化合物１７５）
【０４６６】
【化２０５】
2005538937.tif 000272
実施例２８の手順を用いて化合物１７５を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２９０．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３は２９０．０を必要とする）。
【０４６７】
（実施例１５３：化合物１７６）
【０４６８】
【化２０６】
2005538937.tif 000273
実施例１４９の手順を用いて化合物１７６を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７８．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓは３７８．０を必要とする）。
【０４６９】
（実施例１５４：化合物１７７）
【０４７０】
【化２０７】
2005538937.tif 000274
ブロモピリミジン誘導体およびボロン酸２３を用いて、化合物１７７を実施例３３の方法により合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２は３７２．０を必要とする）。
【０４７１】
（実施例１５５：化合物１７８）
【０４７２】
【化２０８】
2005538937.tif 000275
ブロモピリジン誘導体およびボロン酸２３を用いて、化合物１７８を実施例３３の方法により合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７３．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２は３７３．０を必要とする）。
【０４７３】
（実施例１５６：化合物１７９）
【０４７４】
【化２０９】
2005538937.tif 000276
ブロモピリミジン誘導体およびボロン酸２３を用いて、化合物１７９を実施例３３の方法により合成した。保護基の除去およびジクロロアセトアミド官能性の導入のために、標準条件を使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７３．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２は３７３．０を必要とする）。
【０４７５】
（実施例１５７：化合物１８０）
【０４７６】
【化２１０】
2005538937.tif 000277
必要なクロロピリダジンおよびボロン酸２３を用いて、化合物１８０を実施例３３の方法により合成した。保護基の除去およびジクロロアセトアミド官能性の導入のために、標準条件を使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７３．０（Ｍ−Ｈ＋  Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２は３７３．０を必要とする）。
【０４７７】
（結論）
従って、本発明は、新規のフロールフェニコール様化合物および、ヒトまたは動物における細菌感染症の処置または予防に使用するための方法を提供することが理解される。
【０４７８】
特定の実施形態および実施例が、本発明を説明するために用いられているが、これらの実施形態および実施例の変更が、本発明の範囲を逸脱することなくなされ得ることが、当業者に明らかである。
【国際調査報告】
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