(57)【要約】本発明は形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路、特に、Ｉ型ＴＧＦ−βまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤である新規アミノチアゾール誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538996.tif 000106
［式中：
ＡはＳであり、ＢはＮであるか、あるいはＡはＮであり、ＢはＳであり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ７および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはハロであり；
Ｒ４は−ＮＨ２であり；
ここに、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＨｅｔ、アルコキシ、シアノまたは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員飽和環を形成してもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよい、５または６員のＣ−結合ヘテロサイクリル基であり、該基は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよく；
ｎは１〜４である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体：
ただし：
５−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−エチルフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；または
５−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
を除く。
【請求項２】
ＡがＳであり；ＢがＮであり；ＸがＮであり；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキルまたはペルフルオロＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素またはハロである場合；Ｒ４がＮＨ２以外である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＨｅｔ、アルコキシ、シアノまたは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員の飽和環を形成してもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、これらは各々、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、メタンスルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、（モルホリン−４−イル）カルボニル、（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル、（モルホリン−４−イル）メチル、アミノカルボニルメチルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ、（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ、エタンスルホニル、４−（１−エチル−ピペラジン−４−イル）カルボニル、（モルホリン−４−イル）カルボニルメチルオキシ、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、イソプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）メトキシ、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル、４−（１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル）カルボニル、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル、３−メトキシプロピルアミノカルボニル、２−（ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニル、（２−メトキシ−１−メチル）エチルアミノカルボニル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノカルボニル、２−メトキシエチルアミノカルボニル、２−シアノエチルアミノカルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル）アミノカルボニルまたは４−メチル−ピペリジン−１−イルカルボニルである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、モルホリン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イルまたはアミノカルボニルメチルオキシである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、クロロまたはフルオロである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素またはフルオロである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮである場合、Ｒ２がメチルである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ３が水素である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＳであり、ＢがＮであるか、あるいはＡがＮであり、ＢがＳであり；
ＸがＮであり；
Ｒ１が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２が水素、メチル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ３が水素またはハロであり；
Ｒ４が−ＮＨ２であり；
ここに、
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＨｅｔ、アルコキシ、シアノまたは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員飽和環を形成する）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、各々の環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔが、飽和、不飽和または芳香族であってもよい、５または６員のＣ−結合ヘテロサイクリル基であり、ここに、該基は、Ｎ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を１個またはそれ以上を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよく；
ｎが１〜４である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
５−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例３）；
５−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例４）；
５−｛２−［４−（アミノカルボニルメチルオキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例１０）；
５−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例１１）；
４−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例１６）；
４−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２０）；
４−［２−（４−（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２２）；
４−［２−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２４）；
４−［２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２５）；および
４−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２６）；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項１４】
上記請求項のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類におけるＡＬＫ５受容体により介在される障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
障害が、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症［例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）］、アルコール性肝炎、後腹膜線維症、腸間膜線維症、ヘモクロマトーシスおよび原発性胆汁性肝硬変、子宮内膜症、ケロイドおよび再狭窄を含む、線維症が主要要素であるいずれかの疾患から選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
障害が腎臓線維症である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
医薬として用いるための請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路、特に、Ｉ型ＴＧＦ−βまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤である新規アミノチアゾール誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。
【０００２】
ＴＧＦ−β１は、一回膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナルを送る、ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管阻害物質を含むサイトカインのファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は２種のクラス、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）受容体およびＩＩ型受容体に分類することができる。ＡＬＫ受容体は、（ａ）セリン／スレオニンが豊富な細胞内尾部を欠くこと、（ｂ）Ｉ型受容体間で非常に相同性であるセリン／スレオニンキナーゼドメインを有すること、および（ｃ）グリシンおよびセリン残基が豊富な領域からなるＧＳドメインと呼ばれる共通の配列モチーフを共有する点で、該ＡＬＫ受容体はＩＩ型受容体から区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、ＩＩ型受容体による活性化に重要である。いくつかの研究により、ＴＧＦ−シグナル伝達はＡＬＫとＩＩ型受容体の両方を必要とすることが示されている。特に、ＩＩ型受容体は、ＴＧＦ−βの存在下で、ＴＧＦ−β、ＡＬＫ５のＩ型受容体のＧＳドメインをリン酸化する。ついで、ＡＬＫ５は、細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を２つのカルボキシ末端セリンでリン酸化する。リン酸化されたｓｍａｄタンパク質は核中に転位し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。したがって、本発明の好ましい化合物は、これらがＩ型受容体、かくしてマトリックス産生を阻害するという点で選択的である。
意外にも、この度、ＡＬＫ５キナーゼの強力かつ選択的な非ペプチド阻害剤として機能する一群のアミノチアゾール誘導体が見いだされた。
【０００３】
第１の態様により、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005538996.tif 000002
［式中：
ＡはＳであり、ＢはＮであるか、あるいはＡはＮであり、ＢはＳであり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ７および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはハロであり；
Ｒ４は−ＮＨ２であり；
ここに、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＨｅｔ、アルコキシ、シアノまたは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員飽和環を形成してもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよい、５または６員のＣ−結合ヘテロサイクリル基であり、該基は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよく；
ｎは１〜４である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する:
ただし、式（Ｉ）で示される化合物は：
５−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−エチルフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；または
５−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン
以外である。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、それが単独であろうと、ある基の一部としてであろうと、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルであり、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【０００５】
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。「アルケニル」基に言及する場合、Ｅ−またはＺ−形態またはその混合物でありうる基を含む。
【０００６】
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語が上記と同意義であるアルキルエーテルラジカルを意味する。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０００７】
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチルのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルコキシ」なる用語は、トリフルオロメトキシのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書で交換可能に用いられ、フッ素、ヨウ素および臭素由来のラジカルを意味する。
【０００８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、４個までがヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄であってもよい５〜７個の環原子を含有し、飽和、不飽和または芳香族であってもよい環状基を含む。ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキシアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが挙げられる。加えて、ヘテロサイクリルなる用語は、縮合ヘテロサイクリル基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキササジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを含む。
【０００９】
好ましくは、ＸはＮである。
好ましくは、Ｒ１は、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、好ましくは、イミダゾリルまたはオキサゾリルである）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【００１０】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；Ｈｅｔ（好ましくはテトラヒドロピラニル）；Ｃ１−６アルキル；またはＨｅｔ（好ましくはフリル）、アルコキシ、シアノもしくは−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、同じであっても、異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員飽和環を形成していてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、該環は各々、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【００１１】
より好ましくは、Ｒ１は、モルホリン−４−イル、メタンスルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、（モルホリン−４−イル）カルボニル、（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル、（モルホリン−４−イル）メチル、アミノカルボニルメチルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ、（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ、エタンスルホニル、４−（１−エチル−ピペラジン−４−イル）カルボニル、（モルホリン−４−イル）カルボニルメチルオキシ、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、イソプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）メトキシ、（３、５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル、４−（１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル）カルボニル、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル、３−メトキシプロピルアミノカルボニル、２−（ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニル、（２−メトキシ−１−メチル）エチルアミノカルボニル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノカルボニル、２−メトキシエチルアミノカルボニル、２−シアノエチルアミノカルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル）アミノカルボニルまたは４−メチル−ピペリジン−１−イルカルボニルである。
【００１２】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、モルホリン−４−イル、４−エチルピペラジン−１−イルまたはアミノカルボニルメチルオキシである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、クロロまたはフルオロである。より好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、クロロまたはフルオロである。より好ましくは、Ｒ２がメチルである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ３は水素またはフルオロである。
好ましくは、ＸがＮである場合、Ｒ２はメチルである。より好ましくは、ＸがＮであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ３はＨである。
【００１５】
本発明は、上記した好ましい基のいずれかの組み合わせを有する化合物を含むことを意図する。
【００１６】
好ましくは、
ＡはＳであり、ＢはＮであるか、あるいはＡはＮであり、ＢはＳであり；
ＸはＮであり；
Ｒ１は、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、好ましくはイミダゾリルまたはオキサゾリルである）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は水素、メチル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ３は水素またはハロであり；
Ｒ４は−ＮＨ２であり；
ここに、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；Ｈｅｔ（好ましくはテトラヒドロピラニル）；Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＨｅｔ（好ましくはフリル）、アルコキシ、シアノまたは−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、同じであっても、異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子を一緒になって、４、５または６員の飽和環を形成していてもよい）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、これらは各々、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、飽和、不飽和または芳香族であってもよい５または６員Ｃ−結合ヘテロサイクリル基である。
ｎは１〜４である。
【００１７】
第２の態様において、本発明は、ＡがＳであり；ＢがＮであり；ＸがＮであり；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキルまたはペルフルオロＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素またはハロである場合；Ｒ４がＮＨ２以外である、第１の態様と同意義の化合物を提供する。
【００１８】
ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療および予防において有用な薬剤として特定の式（Ｉ）で示される化合物は下記から選択される：
５−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例３）；
５−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例４）；
５−｛２−［４−（アミノカルボニルメチルオキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例１０）；
５−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例１１）；
４−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例１６）；
４−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２０）；
４−［２−（４−（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２２）；
４−［２−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２４）；
４−［２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２５）；および
４−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２６）；
ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および誘導体。
【００１９】
疑念を回避するために、特記しない限り、「置換された」なる用語は、１つまたはそれ以上の特定の基により置換されていることを意味する。基が、多くの別の基から選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２０】
疑念を回避するために、用語は、１個以上の置換基を多くの可能性ある置換基から選択する場合、これらの置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物の、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、あるいはかかるエステルまたはアミドの塩または溶媒和物、あるいは、受容者に投与した場合に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる（直接的または間接的に）他のいずれかの化合物、例えばプロドラッグを意味する。本発明の好ましい医薬上許容される誘導体は、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩、または、例えば適当な酸、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびクエン酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸とのモノまたはジ塩基性塩を含む。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されていてもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥の処理により生じうる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００２３】
以下、本明細書において、本発明のいずれの態様において定義される、化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物および多形体（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として称する。
【００２４】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の互変異性体形態で存在することができる。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびすべての比でのその混合物、例えばラセミ混合物で存在することができる。本発明は、すべてのかかる形態、特に、純粋な異性体形態を含む。別個の異性体形態を、慣用的な方法により他から分離または分割することができるか、あるいは、所定のいずれの異性体を、慣用的な合成方法により、または立体特異的または不斉合成により得ることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、医薬組成物において用いることを意図しているので、これらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には、少なくとも７５％の純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％の純度（重量に基づく重量％）で提供されることは、容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形を製造するために用いることができ；化合物の純度が劣る調製物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【００２７】
本発明の化合物は、公知の種々の方法で調製することができる。下記反応スキームおよび以下において、特記しない限り、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘおよびｎは、第１の態様の記載と同意義である。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００２８】
本明細書を通じて、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等で指定する。これら一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義される。
【００２９】
式（Ｉａ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を適当なポリマー担持臭素試薬、例えばポリマー担持過ヨウ化ピリジニウムと反応させ、ついで、適当な溶媒、例えば、エタノール中、好ましくは高温で処理することにより調製することができる（反応スキーム１を参照）。
【００３０】
【化２】
2005538996.tif 000003
【００３１】
式（Ｉｂ）で示される化合物、すなわち、ＡがＮであり、ＢがＳであり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、反応スキーム１と類似の条件下で反応させることにより調製することができる（反応スキーム２を参照）。
【００３２】
【化３】
2005538996.tif 000004
【００３３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を、Ｙがホウ素含有基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである式（Ｖ）で示される化合物と、反応スキーム３に従って反応させることにより調製することができる。好ましい条件は、適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＥ中、高温で反応させることを含む。
【００３４】
【化４】
2005538996.tif 000005
【００３５】
別法として、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、反応スキーム４に従って反応させることにより調製することができる。好ましい反応条件は、（ＶＩ）を、ナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドと、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温、好ましくは−７８℃で反応させることを含む。
【００３６】
【化５】
2005538996.tif 000006
【００３７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、反応スキーム５に従って、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（Ｖ）（式中、Ｙは反応スキーム３の記載と同意義である）で示される化合物と、反応スキーム３のものと類似の反応条件を用いて反応させることにより調製することができる。
【００３８】
【化６】
2005538996.tif 000007
【００３９】
別法として、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、反応スキーム６に従って、式（ＩＸ）で示される化合物を、式（Ｘ）で示される化合物と、適当な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびイソプロパノール中、室温で反応させることにより調製することができる。
【００４０】
【化７】
2005538996.tif 000008
【００４１】
式（ＶＩＩＩａ）で示される化合物、すなわち、ＸがＮであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素である一般式（ＶＩＩＩ）（スキーム５を参照）で示される化合物は、反応スキーム７に従って調製することができる。好ましい条件は、２，６−ルチジンを、強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドと低温で反応させ、ついで、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド（本明細書の中間体３６の製造を参照）を添加することにより調製した。
【００４２】
【化８】
2005538996.tif 000009
【００４３】
式（ＩＸ）で示される化合物は、反応スキーム８に従って２工程で調製することができる。最初の工程の好ましい反応条件は、反応スキーム３の記載と類似のものを含む。第２の工程の好ましい反応条件は、式（ＸＩ）で示される化合物をアニリンおよびリン酸ジフェニルと、適当な溶媒、例えばイソプロパノール中、室温で反応させることを含む。
【００４４】
【化９】
2005538996.tif 000010
【００４５】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物も固体担持化学を用いて調製することができる。
式（Ｉｃ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ１が−ＯＲ（ここに、Ｒは、例えば−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔまたは−ＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６である）であり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（Ｉ）で示される化合物は、固体担持させた式（ＸＩＩ）で示される化合物から、ＲＸ（ここに、Ｘは適当な脱離基、例えば塩素である）と反応させ、ついで、反応スキーム９に従って固体担体から酸性条件下で開裂させて得ることができる。好ましい条件は、式（ＸＩＩ）で示される化合物をＲＸで、塩基性条件、例えば炭酸カリウム存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＳＯ中、高温で処理することを含む。好ましい開裂条件は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温でのトリフルオロ酢酸である。
【００４６】
【化１０】
2005538996.tif 000011
【００４７】
式（Ｉｄ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（Ｉ）で示される化合物は、固体担持された式（ＸＩＩＩ）で示される化合物から、反応スキーム１０に従って調製することができる。好ましい反応条件は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、オルトギ酸トリメチル中のＨＮＲ５Ｒ６で処理し、酢酸中の還元剤、例えばシアノボロヒドリドナトリウムを高温で添加することを含む。固体担体から開裂させることにより、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いる式（Ｉｄ）で示される化合物が得られる。
【００４８】
【化１１】
2005538996.tif 000012
【００４９】
式（Ｉｅ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（Ｉ）で示される化合物を、固体担持された式（ＸＩＶ）で示される化合物から、反応スキーム１１に従って調製することができる。好ましい反応条件は、式（ＸＩＶ）で示される化合物を、ＨＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジイソプロピルカルボジイミドで処理することを含む。固体担体から、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて開裂させて、式（Ｉｅ）で示される化合物を得た。
【００５０】
【化１２】
2005538996.tif 000013
【００５１】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）で示される化合物は、反応スキーム１２に従って、式（ＸＶ）で示される化合物およびそれぞれ、Ｚが−ＯＨ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ２Ｈである適当なアリールボロン酸（ＸＶＩ）から調製することができる。
【００５２】
【化１３】
2005538996.tif 000014
【００５３】
式（ＸＶ）で示される化合物は、反応スキーム１３に従って固相合成により調製することができる。式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物（スキーム３を参照）を、適当なポリマー担持臭素試薬、例えばポリマー担持過ヨウ化ピリジニウムで処理することにより調製することができる。樹脂−結合チオウレアを、文献に記載されている一般的な条件を用いて、式（ＸＶＩ）で示される化合物のジオキサン溶液で処理して、式（ＸＶ）で示される化合物を得る（Kearney P.C., J. Org. Chem., (1998), 63, 196を参照）。
【００５４】
【化１４】
2005538996.tif 000015
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の製造法のさらなる詳細は実施例に示す。
【００５６】
本発明の化合物は、単一または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」手法により、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成により、当業者に既知の手法によって調製することができる。かくして、本発明のさらなる態様は、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００５７】
ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの増大は、慢性腎疾患および血管疾患の発症および進行に早期、そして持続的に関与する。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５によるｓｍａｄ３のリン酸化作用により、硬化性沈積物の成分である、フィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１の形成において一の役割を果たす。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。
【００５８】
腎臓および心臓血管系での進行性の線維症は、罹患および死亡の主要な原因であり、かつ健康のケアの費用の重要な原因である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎線維性障害に関係している。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994；331(19), 1286-92。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎（Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993；68(2), 154-63）、糖尿病性ネフロパシー（Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818）、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ性ネフロパシーおよびアンジオテンシン誘導性ネフロパシー（Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994； 331(19), 1286-92）において上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現レベルは、細胞外マトリックスの産生と同時に生じる。３系統の証拠が、ＴＧＦ−β１とマトリックスの産生との間の原因となる関係を示唆している。第１に、正常な糸球体メサンギウム細胞および非腎臓細胞が誘導され、細胞外マトリックスタンパク質が産生され、インビトロで外因性ＴＧＦ−β１によるプロテアーゼ活性が阻害され得る。第２に、ＴＧＦ−β１に対する抗体を中和することにより、腎症のラットにおいて細胞外マトリックスの蓄積を妨げることができる。第３に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたはインビボでの正常ラットの腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のトランスフェクションにより、糸球体硬化症が早期に発症した。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996；74(6), 991-1003。かくして、ＴＧＦ−β１活性の阻害は、慢性腎疾患の治療的介入として示される。
【００５９】
ＴＧＦ−β１およびその受容体は、傷害を受けた血管で増加し、バルーン血管形成後の新生形成において示される。Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996； 23(3), 193-200。さらに、ＴＧＦ−β１は、インビトロの平滑筋細胞（「ＳＭＣ」）移動の強力な刺激因子であり、そして動脈壁でのＳＭＣの移動は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因に関与する因子である。さらに、内皮細胞産生物の総コレステロールに対する多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体であるＡＬＫ５は、総コレステロールと相関した（Ｐ＜０．００１）。Blann A.D., et al,  Atherosclerosis, 1996； 120(1-2), 221-6。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化症の病巣由来のＳＭＣは、ＡＬＫ５／ＴＧＦ−βＩＩ型受容体の比を増加させる。ＴＧＦ−β１は、線維増殖性血管の病巣で過剰発現するため、受容体の変異細胞は、細胞外マトリックス成分を過剰産生しながら、ゆっくりであるが非制御の形態で増殖する。McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995； 96(6), 2667-75。ＴＧＦ−β１は、活性マトリックス合成が生じている場所であるアテローム性動脈硬化症の病巣の非泡沫化マクロファージに免疫局在性であり、このことは、非泡沫化マクロファージが、ＴＧＦ−β依存性機序を介したアテローム性動脈硬化症のリモデリングにおいて、マトリックス遺伝子の発現の調節に関係することを示唆している。したがって、ＡＬＫ５でのＴＧＦ−β１作用を阻害することは、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても必要とされる。
【００６０】
ＴＧＦ−βは、創傷修復においても必要とされる。ＴＧＦ−β１抗体の中和を多くのモデルで用い、ＴＧＦ−β１のシグナル伝達の阻害が、治癒過程の過度の瘢痕形成を制限することにより、損傷後の機能回復で有益であることが示された。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２抗体を中和することにより瘢痕形成が低減され、ラットの単球およびマクロファージ数が低減し、ならびに皮膚のフィブロネクチンおよびコラーゲン蓄積が減少することにより、新真皮の細胞構築が改善された。Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002。さらに、ＴＧＦ−β抗体は、ウサギにおいて角膜創傷治癒を改善し（Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747）、ラットにおいて胃潰瘍の創傷治癒を速めた（Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175）。これらのデータは、ＴＧＦ−β活性を制限することは、多くの組織において有益であることを強く示唆し、ＴＧＦ−βの慢性的上昇を伴う任意の疾患が、ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３シグナル伝達経路を阻害することにより、有益であることを示唆している。
【００６１】
ＴＧＦ−βは、腹膜の癒着においても関与する。Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510。したがって、ＡＬＫ５の阻害剤は、外科処置後の腹膜および皮下の線維性癒着の予防において有益だろう。
【００６２】
ＴＧＦ−βは、皮膚の紫外線による老化にも関与する（Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ. , Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. 填ltraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin   Archives if Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Marを参照）。
【００６３】
したがって、さらなる態様により、本発明は、ＡＬＫ５の阻害により介在される、疾患または症状の治療または予防のための医薬の製造における第１の態様で定義された化合物の使用を提供する。
【００６４】
好ましくは、ＡＬＫ−５阻害により介在される疾患または障害は、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍（糖尿病性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍）、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症を含む、線維症が主要要因であるいずれの疾患、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および紫外線による老化から選択される。
より好ましくは、ＡＬＫ−５阻害により介在される疾患または症状は、線維症、好ましくは、腎臓線維症である。
【００６５】
本明細書において言及する治療なる語は、予防ならびに確立した症状の治療にまで及ぶことは明らかだろう。
【００６６】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば肝疾患のための抗ウイルス剤と組み合わせて、または腎臓疾患のためのＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、当業者によく知られた慣用的な方法に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体または賦形剤と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与することができる。これらの方法は、混合、造粒および圧搾または、要すれば成分を所望の製剤に溶解することを含みうる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与用に処方してもよく、ヒトを含む哺乳類に経口、局所または非経口で投与するのに適した形態を含みうる。
【００６９】
組成物は、いずれの経路による投与用に処方することができる。これらの組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００７０】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および眼または耳用滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供され、適当な慣用的な添加剤、例えば油およびクリームにおいて、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟化剤を含有していてもよい。
【００７１】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は処方の約１％〜約９８％として存在することができる。より一般的には、これらは処方の約８０％までである。
【００７２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ポテトスターチ；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他のビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な賦形剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（ここに、食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００７３】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
【００７４】
非経口投与に関して、流動体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、ついで、濾液を適当なバイアルに充填し、シールすることができる。
【００７５】
別法として、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤も、ビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填した後冷凍し、減圧下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥した粉末をバイアル中に密封し、注射用水のバイアルと一緒に提供して、使用前に液体に復元することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌が濾過により行えないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を粗鋼心するために組成物中に含まれる。
【００７６】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。組成物が単位投与量を含む場合、各々のユニットは、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。成人に用いられる場合の投与量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば１日あたり１５００ｍｇの範囲であるだろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、投与量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００７７】
本発明の化合物の各々の投与の最適な量および間隔は、治療する症状の性質および広がり、投与の形態、経路および部位、および治療する特定の哺乳類により決定されるだろうこと、およびかかる最適化は、慣用的な方法により決定されうることは、当業者には明らかだろう。治療の最適な方法、すなわち、所定の日数、１日あたりに投与される本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の慣用的な方法を用いて当業者により確認されうることは明らかだろう。
【００７８】
本発明の化合物を上記投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されなかった。
【００７９】
限定するものではないが、本明細書において示される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００８０】
本発明は、以下のさらなる態様を含むことは明らかだろう。第１の態様に関して記載した好ましい具体例は、これらのさらなる態様にまで及ぶ：
ｉ）本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
ｉｉ）医薬として用いるための本発明の化合物；
ｉｉｉ）哺乳類における、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症［例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）］、アルコール性肝炎、後腹膜線維症、腸間膜線維症、ヘモクロマトーシスおよび原発性胆汁性肝硬変、子宮内膜症、ケロイド、再狭窄を含む線維症が主要要因であるいずれかの疾患および皮膚の紫外線による老化から選択される障害の治療または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法；および
ｉｖ）本発明の化合物と、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせ。
【００８１】
さらなる態様により、本発明は、式（Ｉ）：
【化１５】
2005538996.tif 000016
［式中：
ＡはＳであり、ＢはＮであり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７および−ＮＲ５ＣＯＲ７から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮまたはペルフルオロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３はＨまたはハロから選択され；
Ｒ４は−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは１〜４である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する：
ただし、式（Ｉ）で示される化合物は：
５−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；
５−［２−（４−エチルフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン；または
５−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン
を除く。
【００８２】
さらなる態様により、本発明は：
ＡがＳであり、ＢがＮであり；
ＸがＮまたはＣＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７および−ＮＲ５ＣＯＲ７から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮまたはペルフルオロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈまたはハロから選択され；
Ｒ４が−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、ここに、該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎが１〜４である：
ただし、ＡがＳであり；ＢがＮであり；ＸがＮであり；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキルまたはペルフルオロＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素またはハロである場合；Ｒ４はＮＨ２以外である、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
【００８３】
以下の限定するものではない実施例により本発明を説明する。
略語
【表１】
2005538996.tif 000017
【００８４】
中間体１：１−メチル−４−ヒドロキシメチル−イミダゾール
【化１６】
2005538996.tif 000018
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１−メチル−イミダゾール−４−ジカルボン酸（１１．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１１７ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩、ついで、５０℃で１時間撹拌した。ついで、水（３ｍｌ）を、続いてＮａ２ＳＯ４を加え、得られた沈殿物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体として標題化合物を得た（８ｇ、７８．９５％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
中間体２：１−メチル−４−クロロメチル−イミダゾール塩酸塩
【化１７】
2005538996.tif 000019
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体１（５ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（５０ｍｌ）を滴下し、ついで、混合物を室温で一晩、還流温度で３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルオキシドで処理し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。標題化合物を褐色固体として得た（４ｇ、５３．８１％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
中間体３：１−エチル−４−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン
【化１８】
2005538996.tif 000020
氷浴で冷却したエタノール（６００ｍｌ）中の１−エチル−４−フェニル−ピペラジン（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（５．１ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、水に注いだ。溶液を、１Ｎの水酸化ナトリウムの溶液を添加して塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を固体として得た（２１ｇ、８２．４％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）。
【００８７】
中間体４：４−ブロモフェニル−モルホリン
【化１９】
2005538996.tif 000021
４−フェニル−モルホリン（１８ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）を中間体３の記載のように反応させて、ジイソプロピルオキシドから結晶化した後、標題化合物を白色固体として得た（１５ｇ、５６．１３％）；ｍ．ｐ．１２６−１２８℃。
【００８８】
中間体５：４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−ヨウドベンゼン
【化２０】
2005538996.tif 000022
アセトン（２００ｍｌ）中の４−ヨウド−フェノール（６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２２．２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を赤色油として得た（８ｇ、９２．５３％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），４（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【００８９】
中間体６：１−エチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ピペラジン
【化２１】
2005538996.tif 000023
ジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体３（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流し、ついで水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で抽出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を褐色油として得、これを静置して結晶化した（２ｇ、５５．４８％）；ｍ．ｐ．１３０−１３４℃。
【００９０】
中間体７：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−モルホリン
【化２２】
2005538996.tif 000024
中間体４（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．８ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）を中間体６の記載のように反応させて、標題化合物を固体として得た（１５ｇ、８３．７４％）；ｍ．ｐ．１１４−１１６℃。
【００９１】
中間体８：１−［２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化２３】
2005538996.tif 000025
中間体５（８ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を、中間体６に記載のように反応させ、標題化合物を固体として得た（８ｇ、９９．９９％）；ｍ．ｐ．１６０−１６４℃。
【００９２】
中間体９：１−［アミノカルボニルメチルオキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化２４】
2005538996.tif 000026
アセトン（８０ｍｌ）中の４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−フェノール（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．３７ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびブロモアエトアミド（４．３９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間７０℃で加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ジイソプロピルオキシドでトリチュレートした後、標題化合物を固体として得た（４ｇ、６３．５４％）；ｍ．ｐ．１６６−１６８℃。
【００９３】
中間体１０：１−［（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−メチルオキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化２５】
2005538996.tif 000027
４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−フェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および中間体２（１．８８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を中間体９の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）に付した後、標題化合物を淡黄色油として得た（０．５ｇ、３５％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，１２Ｈ）。
【００９４】
中間体１１：１−［（モルホリン−４−イル）カルボニルメチルオキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化２６】
2005538996.tif 000028
ＣＨ３ＣＮ中の４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−フェノール（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．４２ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＮ−（クロロアセチル）−モルホリン（４．８９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘキサンでトリチュレートした後、標題化合物を灰色固体として得た（９．５ｇ、９１％）；ｍ．ｐ．１１２℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４８（ＭＨ＋）。
【００９５】
中間体１２：Ｎ−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）カルボニル］−モルホリン
【化２７】
2005538996.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍｌ／５ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２．１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．６５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間室温で撹拌した。水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジイソプロピルオキシドでトリチュレートした後、標題化合物を白色固体として得た（４．２１ｇ、６６％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．８（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，１２Ｈ）。
【００９６】
中間体１３：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化２８】
2005538996.tif 000030
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（７０．１６ｇ、０．２８ｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２ｖｏｌ．）で処理し、反応混合物を２時間加熱還流した。蒸発させた後、残渣をトルエンで希釈し、１０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（３４．３４ｇ、０．３３９）およびトリエチルアミン（７９ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に注いだ。反応混合物を室温で２日間撹拌し、水（４９０ｍＬ）を加えて沈殿を得、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を固体として得た（１７．０２ｇ、１８％）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【００９７】
中間体１４：１−エチル−４−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）カルボニル］−ピペラジン
【化２９】
2005538996.tif 000031
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（８．２４ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペラジン（５．１ｍｌ、３９．８７ｍｍｏｌ）を中間体１２の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）の後、標題化合物を淡黄色油として得、これを結晶化した（９．６４ｇ、８４％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
【００９８】
中間体１５：２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−ピリジン
【化３０】
2005538996.tif 000032
２−ブロモ−４−メチルピリジン（１０ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％、３．３６ｇ）をＮ２雰囲気下で加え、脱気した。水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、２等量）をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１４ｇ、１．２等量）の溶液を滴下し、混合物を一晩加熱還流し、水中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ６：４、ついで、８：２、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ペンタンから結晶化させた後、標題化合物を白色結晶（６．３ｇ、４３．７％）として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：８．５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
中間体１６：２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチル−ピリジン
【化３１】
2005538996.tif 000033
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体１５（２．６６ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．１２ｍｌ、１．２等量、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４９ｇ、０．０５等量、０．５３ｍｍｏｌ）、ｂｉｎａｐ（１ｇ、０．１５等量、１．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１．４等量、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９５：５の勾配）により精製した。標題化合物を黄色固体として得た（２．６ｇ，９５．４３％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：８．５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７（ｍ，３Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
中間体１７：２−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【化３２】
2005538996.tif 000034
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１６（２．６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．５２ｍｌ、２．２等量、２２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のピコリン酸エチル（１．６６ｍｌ、１．２等量、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体をジイソプロピルオキシドで沈殿させた。ついで、褐色固体を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１〜９７：３の勾配）により精製した。標題化合物を橙色油として得た（１．４２ｇ、３８．６４％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：８．７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１０１】
中間体１８：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【化３３】
2005538996.tif 000035
乾燥ＴＨＦ（２７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２７ｇ）の溶液に、ピコリン酸エチル（２８．５ｇ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３４５ｍｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。得られた反応混合物を静置して室温とし、続いて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ついで、固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた橙色粉末をペンタンで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（３３．９７ｇ）；ｍ．ｐ．１１１．２℃。
【０１０２】
中間体１９：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン
【化３４】
2005538996.tif 000036
乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３２ｍｌ、２．２等量）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍ）の溶液を、−３０℃で窒素雰囲気下で滴下した。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、ついで、６−メチルピコリン酸メチルエステル（４．８２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ついで、固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた橙色粉末をペンタンで洗浄した、標題化合物を黄色固体として得た（５．８４ｇ、７０％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：２９２（ＭＨ＋）。
【０１０３】
中間体２０：２−［２−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化３５】
2005538996.tif 000037
ＤＭＥ（８０ｍｌ）中の中間体１９（２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（メタンスルホニル）−フェニルボロン酸（２．１ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、２２ｍｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流し、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色油として得た（１．１ｇ、４３．７３％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：３６７（ＭＨ＋）。
【０１０４】
中間体２１：２−［２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化３６】
2005538996.tif 000038
中間体１９（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）および中間体６（０．７６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．５ｇ、６２．８％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）。
【０１０５】
中間体２２：２−［２−（４−（モルホリン−４−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化３７】
2005538996.tif 000039
中間体１９（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および中間体７（１．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を黄色油として得た（１．２ｇ、６６．９％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【０１０６】
中間体２３：２−［２−（４−（メトキシカルボニル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化３８】
2005538996.tif 000040
中間体１９（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および４−（メトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（１．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を橙色油として得、これを静置して結晶化させた（１．２ｇ、５０．５％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４７（ＭＨ＋）。
【０１０７】
中間体２４：２−［２−（４−（ホルミル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化３９】
2005538996.tif 000041
中間体１９（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および４−（ホルミル）−フェニルボロン酸（０．７８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を橙色油として得た（１ｇ、９２．１％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）。
【０１０８】
中間体２５：２−［２−（４−メトキシフェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４０】
2005538996.tif 000042
中間体１９（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（０．６３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を黄色油として得た（０．３ｇ、２７．４５％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）。
【０１０９】
中間体２６：２−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４１】
2005538996.tif 000043
中間体１９（２ｇ、７ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．５５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物を中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を黄色粉末として得た（１．６ｇ、６２．５８％）；ｍ．ｐ．７６−７８℃。
【０１１０】
中間体２７：２−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４２】
2005538996.tif 000044
中間体１９（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および中間体８（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を黄色油として得た（０．３ｇ、２１．８％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）。
【０１１１】
中間体２８：２−［２−（４−（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４３】
2005538996.tif 000045
中間体１９（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および中間体９（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を褐色粉末として得た（１．２ｇ、４８．３７％）；ｍ．ｐ．１４４−１４６℃。
【０１１２】
中間体２９：２−［２−（４−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４４】
2005538996.tif 000046
中間体１９（０．３５７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および中間体１０（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を中間体２０の記載のように反応させて、標題化合物を黄色油として得た（０．１５ｇ、３０％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）。
【０１１３】
中間体３０：２−［２−（４−（カルボキシ）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４５】
2005538996.tif 000047
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体２３（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液、５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間加熱還流した。冷却した後、１ＮのＨＣｌの溶液（５ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過し、乾燥した。標題化合物を橙色固体（０．８ｇ、６９．５％）として得た；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）。
【０１１４】
中間体３１：２−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４６】
2005538996.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間体３０（０．８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３２ｍｌ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し、水に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を橙色油として得た（０．８ｇ、８５．３５％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）。
【０１１５】
中間体３２：２−｛２−［４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４７】
2005538996.tif 000049
中間体３０（１ｇ、３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−テトラヒドロピラン（３４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、中間体３１の記載のように反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）に付した後、標題化合物を黄色油として得た（０．３ｇ、２４％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
中間体３３：２−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化４８】
2005538996.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体２４（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色油として得た（１．１ｇ、８９．８２％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【０１１７】
中間体３４：［（２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−イル）−（フェニルアミノ）−メチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル
【化４９】
2005538996.tif 000051
ＤＭＥ（５０ｍｌ）中の２−クロロ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（エタンスルホニル）−フェニルボロン酸（１．９７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、７ｍｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを黄色油として得た（１．９４ｇ、９８％）。ｉＰｒＯＨ中の２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１．９４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．７７２ｍｌ、８．４７ｍｍｏｌ）およびリン酸ジフェニル（１．９１ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に付した後、標題化合物を黄色油として得た（１．４５ｇ、３５．１３％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５８５（ＭＨ＋）。
【０１１８】
中間体３５：１−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−イル］−２−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−エタノン
【化５０】
2005538996.tif 000052
ＴＨＦ／ｉＰｒＯＨ中の中間体３４（１．４５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．２５１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。減圧下で濃縮した後、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）の後、標題化合物を黄色油として得た（０．３２１ｇ、３４．０２％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８１（ＭＨ＋）。
【０１１９】
中間体３６：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
【化５１】
2005538996.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ピリジンジカルボン酸（２３．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で、ＨＯＢＴ（１７．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．８５ｇ、４６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物白色固体として得た（１７ｇ、５９．６４％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋）。
【０１２０】
中間体３７：１−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−２−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−エタノン
【化５２】
2005538996.tif 000054
２，６−ルチジン（４．２８ｇ；４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を−３０℃に冷却した。ヘキサン（１６ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを−３０℃で加え、ついで、混合物を１．５時間常温で撹拌し、ついで、−３０〜−４０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３６（４．９ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃で加え、反応物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．４２ｇ；５８％）；ｍ．ｐ．１２６℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
【０１２１】
中間体３８：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化５３】
2005538996.tif 000055
ＤＭＥ（３０ｍｌ）／水（１５ｍｌ）混合物中の中間体３７（０．５８２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−フェニルボロン酸（０．４０５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、４ｍｌ）を加えた。反応物を３０分間加熱し、ついで水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た（０．４１５ｇ、６４．４４％）；ｍ．ｐ．９４℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３２３（ＭＨ＋）。
【０１２２】
中間体３９：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化５４】
2005538996.tif 000056
中間体３７（０．５８２ｇ、２ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（０．５３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように調製して標題化合物を固体として得た（０．７２ｇ、９６．７７％）；ｍ．ｐ．６０℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３７３（ＭＨ＋）。
【０１２３】
中間体４０：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化５５】
2005538996.tif 000057
中間体３７（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１２（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．２５ｇ、９０．７１％）；ｍ．ｐ．１０６℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
中間体４１：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（１−エチル−ピペラジン−４−イル）カルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化５６】
2005538996.tif 000058
中間体３７（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１４（１．２８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．９５ｇ、６４．５９％）；ｍ．ｐ．９０℃；［ＭＳＡＰＣＩ］ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）。
【０１２５】
中間体４２：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化５７】
2005538996.tif 000059
中間体３７（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１３（１．２５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ、９８．１７％）；ｍ．ｐ．２１０℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【０１２６】
中間体４３：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化５８】
2005538996.tif 000060
中間体３７（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体７を中間体３８の記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、８４％）；ｍ．ｐ．１１４℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【０１２７】
中間体４４：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化５９】
2005538996.tif 000061
中間体３７（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体８（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）に付した後、標題化合物を黄色油として得た（０．８ｇ、５８％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）。
【０１２８】
中間体４５：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（アミノカルボニルメチルオキシ）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６０】
2005538996.tif 000062
中間体３７（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体９（０．９３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、９６％）；ｍ．ｐ．１６８℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３６２（ＭＨ＋）。
【０１２９】
中間体４６：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）−カルボニルメチルオキシ）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６１】
2005538996.tif 000063
中間体３７（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１１（１．４５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、中間体３８の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）に付して、標題化合物を黄色ガムとして得た（１ｇ、６７．５２％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
【０１３０】
中間体４７：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−ホルミルフェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６２】
2005538996.tif 000064
中間体３７（２ｇ、７ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１．３４ｇ、９ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ、９６．６９％）；ｍ．ｐ．１１８℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）。
【０１３１】
中間体４８：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６３】
2005538996.tif 000065
１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の中間体４７（０．９８４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を油として得た（１．１ｇ、９１％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【０１３２】
中間体４９：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６４】
2005538996.tif 000066
中間体４７（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２０３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を中間体４８の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）に付して、標題化合物を黄色ガムとして得た（０．５ｇ、６０．８４％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
【０１３３】
中間体５０：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６５】
2005538996.tif 000067
中間体４７（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１．４ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を中間体４８の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１）に付して、標題化合物を黄色ガムとして得た（０．４ｇ、５２．３４％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４６（ＭＨ＋）。
【０１３４】
中間体５１：１−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−２−［ピリジン−２−イル］−エタノン
【化６６】
2005538996.tif 000068
窒素雰囲気下で−８０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−メチルピリジン（２．７９ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ溶液／ＴＨＦ、３６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−８０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３６（７．３５ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、ついで、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過した。ついで、固体を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（４．１ｇ、４９．３４％）；ｍ．ｐ．９６℃。
【０１３５】
中間体５２：２−（ピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６７】
2005538996.tif 000069
中間体５１（０．９５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１３（１．２５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を中間体３８の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８ｇ、５８．１７％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）。
【０１３６】
中間体５３：２−（ピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（モルホリン−４−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化６８】
2005538996.tif 000070
中間体５１（０．９５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体７（１．１１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、中間体３８の記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（０．６ｇ、４８．７３％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３６０（ＭＨ＋）。
【０１３７】
中間体５４：固体担持５−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化６９】
2005538996.tif 000071
工程１：Ｒｉｎｋ Ａｒｇｏｐｏｒｅ樹脂（１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ／ｇ置換）を、ペプチド容器中に置き、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ついで、２０％のＤＭＦ中の樹脂をピペリジン溶液（３×４０ｍＬ）で１０分間処理した。ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液でアルゴン雰囲気下室温で１時間処理した。樹脂をＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で処理し、続いて、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（３×４０ｍＬ）溶液で１０分間撹拌して、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、樹脂結合チオ尿素を得た。
【０１３８】
工程２：ジオキサン（１４５ｍＬ）中の中間体１８（８．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ポリマー担持過ヨウ化ピリジニウム（１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１６ｇ）を加えた。懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で一晩振盪させた。樹脂を濾過により除去し、ジオキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、２−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１−（２−ピリジニル）エタノンを得、これをジオキサン中の溶液で精製することなく次の工程に用いた。
【０１３９】
工程３：工程１からの生成物を、ジオキサン（１７５ｍＬ）中で、２−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１−（２−ピリジニル）エタノン（０．１８Ｍ）と、アルゴン雰囲気下室温で４時間撹拌した。樹脂をジオキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。２−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１−（２−ピリジニル）エタノン（ジオキサン中０．１８Ｍ、１７５ｍＬ）を用いて二回目の暴露を行った。樹脂をＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄し、窒素流下、一晩乾燥した。２ｍｇの得られた樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡの溶液で開裂させて、標題化合物を得、これをＬＣ−ＭＳ（純度＞９６％）により特徴付けた；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３３３，３３５，３３６（ＭＨ＋）。
【０１４０】
中間体５５：固体担持５−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７０】
2005538996.tif 000072
中間体１９から開始して中間体５４と類似の方法で中間体５５を調製した。工程３の後、２ｍｇの得られた樹脂をＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡで開裂させて標題化合物を得、これをＬＣ−ＭＳ（純度＞９６％）により特徴付けた；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４７／３４９／３５０（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例
実施例１：５−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７１】
2005538996.tif 000073
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体１７（０．４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー担持過ヨウ化ピリジニウム（Ｆｌｕｋａ、０．６２ｇ、１等量、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５０分間振盪させた。樹脂を濾過により除去し、濾液を直接チオウレア（０．２５ｇ、３等量、３．３３ｍｍｏｌ）に加え、樹脂をエタノールで数回洗浄した。濾液を一晩加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５、ついで、９０：１０）により精製し、酢酸エチルから結晶化し、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（１０８ｍｇ、２３．３５％）；ｍ．ｐ．２４６℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１６ＭＨ＋。
【０１４２】
実施例２：５−｛２−［４−（メタンスルホニル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７２】
2005538996.tif 000074
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体２０（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー担持過ヨウ化ピリジニウム（３ｇ）を加え、懸濁液を３時間振盪させた。樹脂を濾過により除去し、濾液を直接チオウレア（０．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に注ぎ、樹脂を数回エタノールで洗浄した。濾液を４時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、この相を水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）に付した後、ペンタンでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（０．９ｇ、７１％）；ｍ．ｐ．２３６−２３８℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ２として計算した精密質量４２３．０９４９（ＭＨ＋）実測値４２３．０９４５（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例３：５−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７３】
2005538996.tif 000075
中間体２１（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を実施例１の記載のように反応させて、ＥｔＯＨから結晶化した後、標題化合物を結晶として得た（０．１６ｇ、２７．１％）；ｍ．ｐ．２３０−２３２℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｓとして計算した精密質量４５７．２１７４（ＭＨ＋）、実測値４５７．２２１３（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例４：５−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７４】
2005538996.tif 000076
中間体２２（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を実施例１の記載のように反応させて、ＭｅＯＨから結晶化して、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（４００ｍｇ、２８．９８％）；ｍ．ｐ．２５０−２５２℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５ＯＳして計算した精密質量４３０．１７０１（ＭＨ＋）、実測値４３０．１６９８（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例５：５−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７５】
2005538996.tif 000077
中間体３１（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を実施例１の記載のように反応させて、アセトニトリルから結晶化して、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（３００ｍｇ、３２％）；ｍ．ｐ．１５８−１６０℃；［ＬＣＴｏｆ］Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ１（ＭＨ＋）計算値４５８．１６５１（ＭＨ＋）実測値４５８．１６０２；−４．９ｐｐｍ。
【０１４６】
実施例６：５−｛２−［４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７６】
2005538996.tif 000078
中間体３２（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例１の記載のように反応させて、ペンタンでトリチュレートして、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（０．１４ｇ、４１．１２％）；ｍ．ｐ．２３０−２３２℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例７：５−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７７】
2005538996.tif 000079
中間体３３（１．１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を実施例１に記載のように反応させて、ＥｔＯＨから結晶化させて、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（０．２ｇ、１５．９％）；ｍ．ｐ．１９０−１９２℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５ＯＳとして計算した精密質量４４３．１８６０（ＭＨ＋）、実測値４４３．１８００（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例８：５−｛２−［４−メトキシフェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７８】
2005538996.tif 000080
中間体２５（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を実施例１に記載のように反応させて、アセトニトリルから結晶化して、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（０．１１ｇ、３１．１８％）；ｍ．ｐ．１８８−１９０℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３７５（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例９：５−｛２−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化７９】
2005538996.tif 000081
中間体２６（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を実施例１に記載のように反応させて、ジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、６５．１９％）；ｍ．ｐ．２２２−２２４℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例１０：５−｛２−［４−（アミノカルボニルメチルオキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８０】
2005538996.tif 000082
中間体２８（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を実施例１に記載のように反応させて、アセトニトリルから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．２ｇ、１４．４３％）；ｍ．ｐ．５２−１５４℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例１１：５−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８１】
2005538996.tif 000083
中間体２７（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を実施例１に記載のように反応させ、ペンタンでトリチュレートした後、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（０．１１ｇ、３２．１７％）；ｍ．ｐ．１７６−１７８℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例１２：５−｛２−［４−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８２】
2005538996.tif 000084
中間体２９（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を実施例１に記載のように反応させ、ジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３ｍｇ、１７．５％）；ｍ．ｐ．２２６−２２８℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６ＯＳとして計算した精密質量４５５．１６５４（ＭＨ＋）、実測値４５４．１６００（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例１３：４−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８３】
2005538996.tif 000085
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３８（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー担持過ヨウ化ピリジニウム（０．６６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で３時間振盪させた。樹脂を濾過により除去し、濾液をチオウレア（０．１５２ｇ、２ｍｍｏｌ）に直接加え、樹脂を数回エタノールで洗浄した。濾液を３時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。水を残渣に加え、得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。ＥｔＯＨから結晶化して標題化合物を白色結晶として得た（０．１５４ｇ、４０．７４％）；ｍ．ｐ．２２２℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｓとして計算した精密質量３７９．０７８４（ＭＨ＋）、実測値３７９．０７７２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例１４：４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８４】
2005538996.tif 000086
中間体３９（０．３７２ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（０．１７ｇ、３９．７２％）；ｍ．ｐ．２３２℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４ＯＳとして計算した精密質量４２９．０９９７（ＭＨ＋）、実測値４２９．０９５８（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例１５：４−［２−（４−（エタンスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８５】
2005538996.tif 000087
中間体３５（０．３２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（０．０１５ｇ、４．１％）；ｍ．ｐ．２１９℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ２として計算した精密質量４３７．１１０６（ＭＨ＋）、実測値４３７．１０９６（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例１６：４−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８６】
2005538996.tif 000088
中間体４２（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を結晶として得た（０．２０２ｇ、２２．２５％）；ｍ．ｐ．２８３℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算した精密質量４７２．１８０７（ＭＨ＋）、実測値４７２．１８１５（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例１７：４−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８７】
2005538996.tif 000089
中間体４０（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．２６５ｇ、３８．６６％）；ｍ．ｐ．２４６℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算した精密質量４５８．１６５１（ＭＨ＋）、実測値４５８．１６１０（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例１８：４−［２−（４−（１−エチル−ピペラジン−４−イル）カルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８８】
2005538996.tif 000090
中間体４１（０．４２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．２ｇ、４１．３２％）；ｍ．ｐ．２２４℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６ＯＳとして計算した精密質量４８５．２１２３（ＭＨ＋）、実測値４８５．２１２８（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例１９：４−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化８９】
2005538996.tif 000091
中間体４８（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．３３ｇ、５０％）；ｍ．ｐ．２３６℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５ＯＳとして計算した精密質量４４４．１８５８（ＭＨ＋）、実測値４４４．１８６２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例２０：４−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９０】
2005538996.tif 000092
中間体４３（０．３７９ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、アセトニトリルから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．１４８ｇ、３４％）；ｍ．ｐ．２４６℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５ＯＳとして計算した精密質量４３０．１７０１（ＭＨ＋）、実測値４３０．１６４８（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例２１：４−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９１】
2005538996.tif 000093
中間体４４（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（０．２２５ｇ、４９．３６％）；ｍ．ｐ．１５０℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５ＯＳとして計算した精密質量４５８．２０１４（ＭＨ＋）、実測値４５８．１９６３（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例２２：４−［２−（４−（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９２】
2005538996.tif 000094
中間体４５（０．５４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．１４ｇ、２２．３６％）；ｍ．ｐ．１９１℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算した精密質量４１８．１３３８（ＭＨ＋）、実測値４１８．１２８９（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例２３：４−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）カルボニルメチルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９３】
2005538996.tif 000095
中間体４６（０．４３１ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、トルエンから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（０．２６ｇ、５３．３９％）；ｍ．ｐ．１７２℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓとして計算した精密質量（ＭＨ＋）４８８．１７５６（ＭＨ＋）、実測値４８８．１７００（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例２４：４−［２−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９４】
2005538996.tif 000096
中間体４９（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を結晶として得た（０．１９４ｇ、３３．７１％）；ｍ．ｐ．２００℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｓとして計算した精密質量（ＭＨ＋）４２８．１９０９（ＭＨ＋）、実測値４２８．１８６１（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例２５：４−［２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９５】
2005538996.tif 000097
中間体５０（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を結晶として得た（０．１７６ｇ、３７．８６％）；ｍ．ｐ．２１０℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｓ（ＭＨ＋）として計算した精密質量４０２．１７５２（ＭＨ＋）、実測値４０２．１７０７（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例２６：４−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９６】
2005538996.tif 000098
中間体５２（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．３９５ｇ、４３．３２％）；ｍ．ｐ．２６８℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）として計算した精密質量４５８．１６５１（ＭＨ＋）、実測値４５８．１６３７（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例２７：４−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９７】
2005538996.tif 000099
中間体５３（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を実施例１３の記載のように反応させ、ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．１７９ｇ、２５．８１％）；ｍ．ｐ．２７６℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５ＯＳとして計算した精密質量４１６．１５４５（ＭＨ＋）、実測値４１６．１５０４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例２８〜３０
工程１：樹脂（１ｇ）に担持させた中間体５４をペプチド容器中に量り取った。ついで、４−ホルミルフェニルボロン酸（８７０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２等量）および炭酸ナトリウム（６１５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、トルエン／ＥｔＯＨ（８：２、２０ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器をアルゴンで５分間パージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。
工程２：工程１からの生成物を、トリメチルオルトホルメート（５．４ｍＬ）中のＮＨＲ５Ｒ６（５．８ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液と一緒にペプチド容器に置いた。ついで、酢酸（１１０μＬ）を含有するＴＨＦ（５．４ｍＬ）中のシアノボロヒドリドナトリウム（０．２Ｍ）の溶液を加えた。反応容器をアルゴンで５分間パージし、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡの溶液で処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配）により精製して、表１に示される式（Ｉｄ’）の生成物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である一般式Ｉで示される化合物を得た。
【化９８】
2005538996.tif 000100
【表２】
2005538996.tif 000101
【０１６９】
実施例３１〜３４
工程１：樹脂（１ｇ）に担持させた中間体５４または中間体５５を、ペプチド容器に量り取った。ついで、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２等量）および炭酸ナトリウム（６１５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、トルエン／ＥｔＯＨ（８：２、２０ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器をアルゴン雰囲気下で５分間パージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０１７０】
工程２：工程１からの生成物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＲ−Ｃｌ（５．８ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液と一緒にペプチド容器に置いた。ついで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（８０２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液を加えた。反応容器をアルゴンで５分間パージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡの溶液で処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配）により精製し、表２に示す式（Ｉｃ’）で示される生成物、すなわちＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１がＯＲである、式Ｉで示される化合物を得た。
【化９９】
2005538996.tif 000102
【表３】
2005538996.tif 000103
【０１７１】
実施例３５〜４６
工程１：樹脂（１ｇ）に担持させた中間体５５を、ペプチド容器中に量り取った。ついで、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．０５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２等量）および炭酸ナトリウム溶液（０．６１５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、トルエン／ＥｔＯＨ（８：２、２０ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器をアルゴンで５分間パージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で処理した。ついで、樹脂をジオキサン（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）に注いだ。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０１７２】
工程２：工程１の生成物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨＲ５Ｒ６（５．８ｍｍｏｌ、１０等量）と一緒にペプチド容器中に置いた。ついで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＯＢＴ（１．１８ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１５等量）およびＥＤＣＩ（１．３６ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１５等量）の溶液を加えた。反応容器をアルゴンで５分間パージし、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡの溶液で処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配）により精製して、表３に示す式（Ｉｅ’）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、一般式（Ｉ）で示される化合物を得た。
【化１００】
2005538996.tif 000104
【表４】
2005538996.tif 000105
【０１７３】
生物学
本発明の化合物の生物学的活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
【０１７４】
アッセイ１（細胞転写アッセイ）
本発明の化合物がＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する可能性は、例えば、下記のインビトロアッセイを用いて示すことができる。
該アッセイは、ルシフェラーゼ（ホタル）レポーター遺伝子に連結したＰＡＩ−１プロモーター（強力なＴＧＦ−β応答プロモーターとして知られている）で安定にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞において行った。化合物は、ＴＧＦ−βに曝露された細胞におけるルシフェラーゼ活性を阻害する能力に関して選択された。さらに、細胞を、ＴＧＦ−β応答プロモーターにより動かされず、毒性対照として用いられる第２のルシフェラーゼ（ウミシイタケ）遺伝子でトランスフェクトした。
【０１７５】
マルチドロップ装置を用いて、安定にトランスフェクトされた細胞株を２００μｌの血清含有培地中１ウェルあたり３５０００細胞の濃度で、９６ウェルマイクロプレートに播種した。これらのプレートを細胞インキュベーター中に置いた。
【０１７６】
１８〜２４時間後（２日目）、細胞インキュベーション法を開始した。細胞を、ＴＧＦ−βおよび５０ｎＭ〜１０μＭ（ＤＭＳＯ１％の最終濃度）の濃度範囲の候補化合物と一緒にインキュベートした。該試験に用いられたＴＧＦ−β（ｒｈＴＧＦβ−１）の最終濃度は、１ｎｇ／ｍＬであった。細胞を候補化合物と一緒に１５〜３０分インキュベートし、ついで、ＴＧＦ−βを添加した。試験反応物の最終容量は１５０μｌであった。各々のウェルは、ただ１つの候補化合物を含有し、そのＰＡＩ−１プロモーターに対する効果をモニターした。
【０１７７】
カラム１１および１２を対照として用いた。カラム１１は８ウェルを含み、その中で細胞を、ＴＧＦ−βの存在下、候補化合物を用いずにインキュベートした。カラム１１を用いて、「参照ＴＧＦ−β誘導性ホタルルシフェラーゼ値」を決定し、該値と試験ウェル（阻害活性を定量するための）における測定値を比較した。ウェルＡ１２〜Ｄ１２中において、細胞をＴＧＦ−β不含培地で増殖した。これらの位置から得られたホタルルシフェラーゼ値は、「基底ホタルルシフェラーゼ活性」を表す。ウェルＥ１２〜Ｈ１２中において、細胞を、ＴＧＦ−βおよび５００μＭの細胞毒性化合物ＣＰＯ（シクロペンテノン、Ｓｉｇｍａ）の存在下で培養した。毒性は、減少したホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性（カラム１１において得られた活性の約５０％）により示した。
【０１７８】
１２〜１８時間後（３日目）、ルシフェラーゼ定量法を開始した。デュアル・ルシフェラーゼ・アッセイ・キット（Promega）から得られた試薬を用いて、下記の反応を行った。細胞を洗浄し、１０μｌのｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓバッファー（Promega）で溶解した。振盪（１５〜３０分）後、プレートのルシフェラーゼ活性を、デュアル−インジェクター・ルミノメーター（BMG lumistar）で読み取った。この目的のため、５０μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬および５０μｌの「Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ」バッファーを連続的に注入して、両方のルシフェラーゼ活性を定量した。適当なソフトウェアを用いて、該測定から得られたデータを、処理し、分析した。ウェルＡ１１〜Ｈ１１（カラム１１、ＴＧＦ−βのみ）において得られた平均ルシフェラーゼ活性値は、１００％を示すと考え、ウェルＡ１２〜Ｄ１２（培地のみにおける細胞）において得られた値は基底レベル（０％）を与えると考えた。試験した各々の化合物に関して、濃度応答曲線を構築し、それからＩＣ５０値をグラフを用いて決定した。
【０１７９】
アッセイ２（Ａｌｋ５蛍光偏光アッセイ）
フルオロフォアに結合したキナーゼ阻害化合物を蛍光リガンドとして用いて、他の化合物の所定のキナーゼへのＡＴＰ競合的結合をモニターすることができる。該結合リガンドの溶液中への放出によって引き起こされる平面偏光の偏光解消の増加が偏光／異方性値として測定される。該プロトコールは、組み換え型ＧＳＴ−ＡＬＫ５（残基１９８−５０３）を用いるアッセイのためのローダミングリーン標識リガンドの使用を詳述する。
【０１８０】
アッセイバッファー成分：６２．５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）（Sigma Ｈ−４０３４）、１ｍＭのＤＴＴ（Sigma Ｄ−０６３２）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２（Sigma Ｍ−９２７２）、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ（Sigma Ｃ−３０２３）
【０１８１】
プロトコール：固形化合物ストックを１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭ濃度まで溶解し、Ｕ底の９６ウェルポリプロピレンプレート（Costar ＃３３６５）のカラム１、Ａ−Ｈ列に移して化合物プレートを作成した。該プレートのカラム１１まで化合物を連続希釈（１００％ＤＭＳＯ中３倍）して、各試験化合物につき１１段階の濃度を得た。カラム１２はＤＭＳＯのみを含有した。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）−９６を用いて、各ウェルから１μｌの試料をＵ底の黒色９６ウェル未処理プレート（Costar ＃３７９２）中に移して、アッセイプレートを作成した。
【０１８２】
最終ＡＬＫ５濃度が該酵素の活性部位滴定に基づいて１０ｎＭになるように、ＡＬＫ５を上記成分および１ｎＭのローダミングリーン標識リガンドを含有するアッセイバッファーに加えた。該酵素／リガンド試薬（３９μｌ）を予め調製したアッセイプレートの各ウェルに添加した。低対照値のために、対照化合物（１μｌ）をカラム１２のＥ−Ｈ列に添加した。直ちに該プレートを、各々、４８５ｎｍ、５３０ｎｍおよび５０５ｎｍの励起、発光およびダイクロイック・フィルターを有するＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔ蛍光リーダー（Molecular Devices, serial number AQ1048）上で読み取った。各ウェルの蛍光偏光をＡｃｑｕｅｓｔリーダーによって算出し、ついで、濃度応答曲線の構築のための曲線適合ソフトウェア中に取り込んだ。標準化した応答は、高対照（カラム１２、Ａ−Ｄ列中における１μｌ  ＤＭＳＯ）および低対照（カラム１２、Ｅ−Ｈ列中における１μｌ対照化合物）に相対的に決定された。ついで、ＩＣ５０値を各化合物につき算出した。
【０１８３】
上記のアッセイを用いて、本発明のすべての実施例が、ＡＬＫ５受容体のモジュレーター活性（１〜３００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する）およびＴＧＦ−β細胞活性（０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有する）を示す。
【０１８４】
５−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例３）は、１４ｎＭのＡＬＫ５受容体モジュレーター活性および２９ｎＭのＴＧＦ−β細胞活性を示した。
４−［２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−５−［６−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２５）は、２９ｎＭのＡＬＫ５受容体モジュレーター活性および３１ｎＭのＴＧＦ−β細胞活性を示した。
【国際調査報告】
2005538996.tif 000107
2005538996.tif 000108
2005538996.tif 000109