(57)【要約】  本発明は、ミスマッチのある患者の治療用のＰＤＥ５阻害剤の新規使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ５阻害剤の部分的及び全体的呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の使用。
【請求項２】
ＰＤＥ５阻害剤の部分的及び全体的呼吸不全の治療用の使用。
【請求項３】
肺換気及び肺灌流のミスマッチを示す患者における呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項４】
運動により誘発されたミスマッチの患者を治療することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
年齢によるミスマッチを有する患者を治療することを特徴とする、請求項３に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項６】
病気により生じたミスマッチの患者を治療することを特徴とする、請求項３に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項７】
Ｖ／Ｑ＜０．１のミスマッチを有する患者を治療することを特徴とする、請求項３から６までのいずれか１項に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項８】
著しい気管支炎の特徴を有するＣＯＰＤ患者を治療することを特徴とする、請求項３に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項９】
Ｖ／Ｑ＜０．１のＣＯＰＤ患者を治療することを特徴とする、請求項８に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１０】
気腫の特徴を有するＣＯＰＤ患者を治療することを特徴とする、請求項３に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１１】
Ｖ／Ｑ＞１０を有するＣＯＰＤ患者を治療することを特徴する、請求項１０に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１２】
起坐呼吸の患者を治療することを特徴とする、請求項３に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１３】
睡眠無呼吸の患者を治療することを特徴とする、請求項３に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１４】
ミスマッチが治療により誘発されたものであることを特徴とする、請求項３に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１５】
ミスマッチが非選択的血管拡張薬の投与により生じたものであることを特徴とする、請求項１４に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１６】
非選択的血管拡張薬が非選択的血管拡張抗閉塞薬であることを特徴とする、請求項１５に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１７】
非選択的血管拡張抗閉塞薬が、エンドセリン拮抗薬、Ｃａチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ拮抗薬及びβ遮断薬から成る群から選択したものであることを特徴とする、請求項１６に記載の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１８】
灌流／需要ミスマッチにより生じた筋機能不全の患者の治療用の薬剤の製造用のＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１９】
ＰＤＥ５阻害剤又は選択的ＰＤＥ５阻害剤が、３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキシアミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３，］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３，］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシレート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチルヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシレート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ｖｅｓａｒｉｎｏｎｅ）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピペラゾロ［３，４−ｄ］ピぺリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した、活性成分であることを特徴とする、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
ＰＤＥ５阻害剤又は選択的ＰＤＥ５阻害剤が、ｔａｄａｌａｆｉｌ、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ及びｖｅｓｎａｒｉｏｎｅ及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した活性成分であることを特徴とする、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
少なくとも１種の選択的ＰＤＥ５阻害剤及び少なくとも１種の非選択的血管拡張抗閉塞薬から成る製剤。
【請求項２２】
部分的及び全体的呼吸不全の治療用の請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
ＣＯＰＤ、気管支喘息、潜在肺高血圧症、気腫、複合換気障害及び肺鬱血のある慢性左心不全から成る群から選択した疾患の治療用の請求項２１に記載の製剤。
【請求項２４】
選択的ＰＤＥ５阻害剤が、３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキシアミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシレート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチルヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシレート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ｖｅｓａｒｉｎｏｎｅ）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピペラゾロ［３，４−ｄ］ピぺリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した、活性成分であることを特徴とする、請求項２１から２３までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２５】
選択的ＰＤＥ５阻害剤が、ｔａｄａｌａｆｉｌ、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ及びｖｅｓｎａｒｉｏｎｅ及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した活性成分であることを特徴とする、請求項２１から２３までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２６】
慣用の二次包装、薬剤を含有する一次包装及び所望の場合には、添付書類から成る市販製品で、その際、薬剤は部分及び全体的な呼吸不全の治療に使用され、薬剤の部分及び全体的な呼吸不全の治療用の好適であることが二次包装及び／又は市販製品の添付文書に明記してあり、薬剤がＰＤＥ５阻害剤の種類から成る活性成分から成る、市販製品。
【請求項２７】
ＰＤＥ５阻害剤及びこの薬剤が部分的及び全体的な呼吸不全の治療に使用することができるという指針から成るレディトウユーズ薬剤。
【請求項２８】
治療が必要なヒトに治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を投与する過程から成る、前記ヒトにおける部分的及び全体的呼吸不全の治療法。
【請求項２９】
治療が必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程から成る、肺換気及び肺灌流のミスマッチを示すヒトにおける呼吸不全の治療法。
【請求項３０】
治療が必要なヒトが運動により誘発されたミスマッチを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療が必要なヒトが年齢によるミスマッチを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
治療が必要なヒトが病気により生じたミスマッチを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
治療が必要なヒトがＶ／Ｑ＜０．１のミスマッチを有する、請求項２９から３２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
治療が必要なヒトが著しい気管支炎の特徴を有するＣＯＰＤ患者である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
治療が必要なヒトがＶ／Ｑ＜０．１のＣＯＰＤ患者である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
治療が必要なヒトが気腫の特徴を有するＣＯＰＤ患者である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
治療が必要なヒトがＶ／Ｑ＞１０を有するＣＯＰＤ患者である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療が必要なヒトが起坐呼吸を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
治療が必要なヒトが睡眠無呼吸を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
治療が必要なヒトが治療により誘発されたミスマッチを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
治療が必要な患者が非選択的血管拡張薬の投与により生じたミスマッチを有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
非選択的血管拡張薬が非選択的血管拡張抗閉塞薬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
非選択的血管拡張抗閉塞薬が、エンドセリン拮抗薬、Ｃａチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ拮抗薬及びβ遮断薬から成る群から選択したものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
灌流／需要ミスマッチを示すヒトに治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を投与する過程から成る、前記ヒトにおける筋機能不全の治療法。
【請求項４５】
ＰＤＥ５阻害剤又は選択的ＰＤＥ５阻害剤が、３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキシアミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３，］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシレート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチルヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシレート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ｖｅｓａｒｉｎｏｎｅ）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピペラゾロ［３，４−ｄ］ピぺリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した、活性成分であることを特徴とする、請求項２８から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ＰＤＥ５阻害剤又は選択的ＰＤＥ５阻害剤が、ｔａｄａｌａｆｉｌ、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ及びｖｅｓｎａｒｉｏｎｅ及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した活性成分であることを特徴とする、請求項２８から４４までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺疾患の治療における選択的ＰＤＥ５の新規使用に関する。
【０００２】
先行技術
健康な肺では安静時及び運動中の両方で、良好な換気及び悪い換気か又は完全に無換気が常に同時に一緒に存在する（換気不均質性）。まだ解明されていない機序により、換気が僅かしかか又は全くない肺胞に隣接する毛細管の灌流は僅かしかか又は全くないことは確かである。これはガス交換に拘わっていない肺の部分の不十分な灌流を最小にするために起こる。
【０００３】
肺の十分なガス交換には、局所換気の絶え間ない変化に対する灌流状態の動的適用が必要である。この連結は整合（マッチング）と称され、多重不活性気体除去法（ＭＩＧＥＴ）によりＶ／Ｑ比（換気／血流）として定性的及び定量的に測定される。
【０００４】
身体運動中、換気分布は変化し（新肺胞の補充）、適切な毛細血管床の灌流の増加がみられる。反対に、生理的又は病理的過程により換気が少ない場合には（気道閉塞）、毛細管流は血管収縮により減少する。この過程は“低酸素血管収縮”と称される（Ｅｕｌｅｒ−Ｌｉｌｊｅｓｔｒａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）。
【０００５】
この適合機序が損なわれる（“ミスマッチ”）と、恐らく、肺の適切な換気及び正常な灌流にも拘わらず、ガス交換機能が多少の差はあれ著しく崩壊し、これは換気又は灌流の更なる増加にも拘わらず補償は不十分にしか行われない。これらの条件下では、換気されないが灌流は良好である部分（シャント）及び換気は良好であるが灌流されない部分（死腔換気）が存在し、全中間状態はＶ／Ｑ＝１の正常値からの逸脱を特徴とする。一方では低いＶ／Ｑ部分（高灌流低換気）、他方では高いＶ／Ｑ部分（低灌流高換気）が存在する。このミスマッチの結果は低酸素症（患者血液の酸素含量の減少を伴うガス交換の悪化）、無駄な灌流（未換気部分の不経済な灌流）及び無駄な換気（灌流不良部分の不経済な換気）である。これが、心臓性呼吸余量の“浪費”と一緒になって筋肉への酸素供給欠乏のために患者の機能が制限されることになる。臨床徴候は、機能の制限及び運動依存性又は永続的な呼吸困難である。
【０００６】
炎症性及び変形性肺疾患、例えば慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、気管支喘息、肺線維症、気腫、間質性肺疾患及び肺炎の患者では、部分的又は全体的な呼吸不全が見られる。原因は、換気分布の不均質なパターンに対する肺内灌流状態の適応性不全である。ミスマッチは、生理学的適応機序を支配する血管作用性（炎症性）メディエーターの作用から生じる。この作用は、運動中及び酸素要求が増加する場合に特に明らかであり、呼吸困難（低酸素症）及び機能制限によって現れる。
【０００７】
血管拡張薬（エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、プロスタサイクリン［全身投与、経口又は静脈内］、カルシウムチャンネル遮断薬）の投与は、非選択性血管拡張により生じたガス交換機能障害を、特に肺の低換気部分で、かなり悪化させ、ミスマッチ及びシャントを増加させる結果となる。
【０００８】
吸入による血管拡張薬（特に酸化窒素、ＮＯ）の投与は、理論的には肺の高換気部分でのみ有利な効果を有する。しかし、これには、患者に面倒である高度な吸入技術が必要である。その他の要因は、肺胞上皮による吸収に対する全身作用（特に長い作用持続を有する物質を用いて）及び気管支系の潜在的刺激である。
【０００９】
気管支拡張薬は、存在する気道閉塞を緩和すると考えられる。しかし、前に損なわれた肺では、気管支拡張薬は実際に、いわゆる高Ｖ／Ｑ部分の換気増加及び不所望な全身血管拡張により（低Ｖ／Ｑ部分の血流増加）により、機能の減少の主因であるミスマッチを更に悪化させうる。
【００１０】
ＰＤＥ５阻害物質（ＰＤＥ＝ホスホジエスデラーゼ）は全て先行技術から公知であり、勃起障害の治療に強力かつ有効な物質と記載されている。更に、ＥＰ１０９７９１１には、ＰＤＥ５阻害物質を肺高血圧の治療用に使用することができると記載されており、Ｐｒａｓａｄその他［Ｐｒａｓａｄその他（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４３：１３４２］は、原発性肺高血圧におけるＳｉｌｄｅｎａｆｉｌの有利な役割を記載している。ＥＰ７５８６５３は、ＰＤＥ阻害剤が気管支炎、慢性喘息及び高血圧の治療に有効であると開示している。
【００１１】
Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒその他［Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒその他（２０００）Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｅ８９：４７７］は、慢性肺高血圧に罹っている患者で血管抵抗を減少させる二つの薬理学的方法を開示している：即ち（１）抗凝血及び線維素溶解薬の使用及び（２）抗炎症性及び抗増殖力を有する血管拡張薬、例えばプロスタノイドの使用である。Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒその他は、肺選択性により吸入経路の投与が有利であり、肺血管抵抗の減少が、最適化された換気−灌流マッチング並びに続いて改善されたガス交換と並行していると記載している。Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒその他は、肺血性肺疾患の換気患者で吸入した酸化窒素及びエーロゾル化プロスタサイクリンの使用も開示している。
【００１２】
Ｂａｒｎｅｓその他［Ｂａｒｎｅｓ  ＰＪその他（１９９５）Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．８：４５７］は、気道及び血管の平滑筋細胞のｃＧＭＰの破壊におけるＰＤＥ５の関与を記載している。
【００１３】
Ｋｌｅｎｓａｓｓｅｒ  Ａ．その他［Ｋｌｅｎｓａｓｓｅｒ  Ａ．その他（２００１）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１６３：３３９］は、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌがブタモデルで血流力学及び肺ガス交換を調整する証拠を記載している。しかし、肺血流力学及びガス交換に関してヒトとブタの間には差異が存在することは当業者に公知である［Ｍａｚｚｏｎｅ  ＲＷその他（１９８１）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ５１：７３９；Ｗｏｏｌｃｏｃｋ  ＡＪその他（１９７１）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ３０：９９；Ｈｏｇｇ  Ｗその他（１９７２）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ３３：５６８；Ｋｕｒｉｙａｍａ  Ｔ（１９８１）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ５１：１２５１；Ｈｅｄｅｎｓｔｉｅｒｎａ  Ｇその他（２０００）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２０：１３９；Ｂａｓｔａｃｋｙ  Ｊその他（１９９２）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ７３：８８］。例えば、ブタはいわゆる副行換気がない。更に、ブタでは肺血管過過敏現象（ヒトと比較して）が見られる。従って、ブタモデルの結果を直ちにヒトは適用できないことは当業者に明らかである。
【００１４】
発明の詳細な説明
従って、本発明の目的は、経口、静脈内又は吸入投与で、一方では肺循環で有利な血管拡張（肺選択性）をもたらしかつ同時に高換気部分に有利に肺内部の血流の再分配を生じる物質を提供することである。
【００１５】
さて、意外にも選択的ＰＤＥ５阻害剤が前記ミスマッチを有する患者の治療に好適であることを見出した。選択的ＰＤＥ５阻害剤の投与により、肺循環の血管拡張及び同時に高換気部分に有利な肺内部の血流の再分配がもたらされる。以下でリマッチングと称する、この原則により、安静時及び肉体運動中の両方でガス交換機能の改善がもたらされる。
【００１６】
ＰＤＥ５阻害剤を用いて達成された血管拡張作用は、肺選択性又は肺内部選択性のどちらも有さないという当業者の予想に反して、治療した患者で悪化だけでなく、大抵の症例で前に存在したガス交換障害の有意な改良があったことが明らかになる。従って、選択的ＰＤＥ５阻害剤はリマッチング薬として好適である。この酸素供給の改善は、ＰＤＥ５阻害剤の特徴である公知の全般的（肺及び全身）血管弛緩によってはもたらされない。反対に、ガス交換の改善は、ＰＤＥ５阻害剤が高換気部分の肺選択性及び肺内選択性の血管拡張をもたらすか又は増強することに由来する。従って、著しいガス交換障害の患者で、選択的ＰＤＥ５阻害物質の投与により制限された酸素供給を著しく改善することができる。更に、これらの患者の機能能力は無駄な換気及び無駄な灌流の減少により有意に改善される。
【００１７】
従って本発明は、ＰＤＥ５阻害剤の部分及び全体的な呼吸障害の治療用の使用に関する。
【００１８】
本発明によれば、選択的ＰＤＥ５阻害剤及びＰＤＥ５阻害剤は同義語と見なす。
【００１９】
本発明に関して、ＰＤＥ５阻害剤の使用とは、少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤の使用である。
【００２０】
本発明によれば、呼吸不全は肺の酸素摂取又は二酸化炭素放出の障害と関連がある。本発明による部分的な呼吸障害は、酸素摂取又は二酸化炭素放出の前記の障害の発現としての血液中のＯ２分圧の降下と関連がある。本発明によれば、全体的な呼吸不全は、酸素摂取又は二酸化炭素放出の前記障害の発現としての血液中のＯ２分圧の降下及び血液中のＣＯ２分圧の上昇と関連がある。
【００２１】
本発明は更に、部分的及び全体的呼吸不全の治療用の薬剤を製造するためＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００２２】
本発明は更に、肺換気及び肺灌流のミスマッチを有する患者で呼吸不全の治療用の薬剤を製造するためのＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００２３】
本発明によれば、患者はヒトである。有利には患者は医療及び治療を必要とするヒトである。
【００２４】
選択性ＰＤＥ５阻害剤の肺内選択作用の機序は、正常換気中の血管拡張により惹起された基質分散（ｃＧＭＰ、サイクリックグアノシン一燐酸）の不均質性に基づく。
【００２５】
本発明によれば、正常換気中の血管拡張は、肺胞膨潤による高換気肺部分のＮＯ合成活性の局所増加に関連がある。この結果、低換気肺部分と比較してｃＧＭＰ合成（ＮＯによるグアニレートシクラーゼの活性化）の増加が起こる。
【００２６】
得られた発見を基にして、選択的ＰＤＥ５阻害剤が、換気及び灌流の生理学的適応の意味で、肺のｃＧＭＰ分布の生理学的不均質性を亢進し、従ってリマッチングを促進するので、特に高換気部分の必要な血管拡張を増強することができると言うことができる。この機序によりガス交換が強化され、酸素供給が改善される。従って選択的ＰＤＥ５阻害剤は適切な換気の場所で肺血管の選択的弛緩を可能にする。
【００２７】
肺換気及び肺灌流のミスマッチ−死腔換気及びシャントの極限まで−は、種々の炎症性及び変性肺疾患により引き起こされる。
【００２８】
このミスマッチは、安静時でさえ存在する可能性があるが、増加した換気及び灌流の状態下でのみ発現するかもしれない（運動中）（ミスマッチのストレス障害）。
【００２９】
従って本発明は、運動によるミスマッチの患者における呼吸不全の治療用の薬剤を製造するための選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００３０】
運動により誘発された換気／灌流不均質性の現象は、肺疾患が原因として存在している場合だけでなく、正常の老化過程（加齢）でも起こる。しかし、炎症性及び変性肺疾患とは反対に、加齢によるミスマッチの主要特徴は、肺血管の硬化の増強であり、その結果生理的反射の適応−最適化の低減が起こる（低酸素血管収縮）。これらの場合の選択的ＰＤＥ５阻害剤の作用方法は、物質の局所選択的血管拡張作用及び生理的残余シグナル（内因性ＮＯ／プロスタサイクリン）の増強に由来する。
【００３１】
本発明は更に、加齢によるミスマッチの患者における呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００３２】
本発明は更に、病気により生じたミスマッチの患者における呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００３３】
病気により生じたミスマッチの患者は、起坐呼吸、睡眠無呼吸及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）から成る群から選択した疾患を有する患者である。
【００３４】
選択的ＰＤＥ５阻害物質の使用は特に、上昇した低Ｖ／Ｑ灌流（Ｖ／Ｑ＜０．１）の患者で、適切な灌流部分での選択的血管拡張により、肺換気及び肺灌流の生理的適応（リマッチング）を可能にするために好適である。本発明によれば、上昇した低Ｖ／Ｑ灌流は、換気は低いが灌流は良好である肺の部分に関連がある。Ｖ／Ｑ比は、上昇した低Ｖ／Ｑ灌流の患者でＭＩＧＥＴによるガス交換測定により求められる。
【００３５】
本発明は更に、Ｖ／Ｑ＜０．１の患者で呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００３６】
本発明は更に、著しい気管支炎の特徴（０．００１＜Ｖ／Ｑ＜０．１）を有するＣＯＰＤ患者の治療用の薬剤の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００３７】
著しい気管支炎の特徴を有するＣＯＰＤ患者（いわゆる“青色薫製ニシン”）は、低Ｖ／Ｑ部分の存在が特徴的である。ＰＤＥ５阻害剤はこのサブグループの患者で肺の残りの換気部分の著しい血管拡張によってリマッチングを助ける。
【００３８】
本発明は更に、気腫の特徴を有するＣＯＰＤ患者の治療用の薬剤の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。特にＶ／Ｑ＞１０の気腫の特徴を有するＣＯＰＤ患者の治療用の薬剤の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。更に特に有利には、著しい気腫特徴を有するＣＯＰＤ患者の治療用の薬剤の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００３９】
著しい気腫特徴を有するＣＯＰＤ患者（いわゆる“ｐｉｎｋ  ｐｕｆｆｅｒ”）は、それらのミスマッチの原因としての高Ｖ／Ｑ部分及び増大した死腔換気を特徴とする。ＰＤＥ５阻害剤は、高換気部分の灌流の増強によりこれらの患者のリマッチングに役立つ（Ｖ／Ｑ比の正常化）。
【００４０】
本発明は更に、起坐呼吸の患者の治療用の薬剤の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。夜間不飽和化相を有する体位によるガス交換障害に罹っているような患者で特に有利である。
【００４１】
顕在又は潜在呼吸不全の特別な患者群では、垂直から水平位置（仰臥位）に動く際にガス交換が悪化する。体位変化により換気分布及び灌流分布の再分布が生じるが、これらの患者ではこれにはごく僅かに適合するに過ぎない。制限された適合能力は、マッチング、従ってＯ２飽和が減少することを意味する。この現象は臨床的には起坐呼吸として特徴付けられる。患者は、特に睡眠時に、低酸素症の危険な状態を発現し、特に脳及び心筋への無意識の酸素供給不足の危険を有する。選択的ＰＤＥ５阻害剤は、リマッチング作用により、これらの患者でＯ２飽和を増加させ、二次的な臓器損傷の危険性を減らすことができる。
【００４２】
本発明は更に、睡眠無呼吸に罹っている患者の治療用の薬剤の製造における選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００４３】
本発明によれば、睡眠無呼吸は動脈性低酸素症を発現する呼吸調整の夜間障害である。これらの患者はその他の患者とは、中枢呼吸出力の不全によるか又は解剖学的に起因する末梢閉塞（舌対上気道）により、肺胞換気が制限され、肺胞低酸素症が誘発される点で異なる。肺血管抵抗の二次的上昇及び右心臓に対する重度のストレスを伴う、それにより誘発された低酸素性血管収縮は、心筋に損傷を与え（肺性心）及び血管に損傷を与える（本態性高血圧）ことになる。慣用の血管拡張薬はの投与は確かに肺血管を拡張し、それによって右心臓に対するストレスを減らすことができるが、既に損なわれたガス交換機能をミスマッチの悪化により更に悪化させるという代償付きである。従って、選択的ＰＤＥ５阻害剤の投与は同時に肺血管抵抗を減少させかつミスマッチを防ぐか又は減少させることを可能にする。
【００４４】
本発明は更に、治療により誘発されたミスマッチの治療用の薬剤の製造における選択的ＰＤＥ５阻害物質の使用に関する。
【００４５】
β２作用物質、テオフィリン又は体血管拡張薬（エンドセリン拮抗薬、Ｃａチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、ＡＴＩＩ拮抗薬、β遮断薬）を用いる呼吸不全の患者の治療では、存在するミスマッチの増強が見られる。肺の血管抵抗はこれらの薬剤を用いる治療で減少するが、同時にＯ２飽和も減少する。このＯ２飽和の減少は既に制限されている患者の機能能力を益々減少させる。従って、潜在的又は顕在的な呼吸不全が、これらの患者でその他の疾患を治療する必要がある非選択的血管拡張薬の摂取により誘発される恐れがある（治療により誘発されたミスマッチ）。選択的ＰＤＥ５阻害剤はこのような呼吸不全を治療するために好適である。
【００４６】
非選択的血管拡張薬、特に非選択的抗閉塞薬の投与に際して治療により誘発されたミスマッチの治療用の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用が特に有利である。
【００４７】
本発明は更に、灌流／需要ミスマッチにより生じた筋機能不全の治療用の薬剤の製造用の選択的ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
【００４８】
骨格筋（呼吸筋を含めて）で、局所的エネルギー需要に対する灌流のストレス制御適用が存在する。この“灌流／需要マッチング”は肺と同様に内因性血管拡張薬（特にＮＯ／ｃＧＭＰ）の局所放出により行われる。需要優先の灌流はストレスのかかった筋肉群に優先的であり（筋肉選択性）、筋肉群内では特にストレスのかかった線維タイプに優先的である（筋肉内選択性）。従ってストレスの種類、ストレスの持続期間及びストレスの程度が生理的条件下で各々の場合に詳細な灌流プロフィールを決める。種々の炎症性疾患（ＣＯＰＤ、間質性肺疾患、感染、脈管炎、変性血管疾患、代謝疾患）、前記疾患の治療用の非選択的血管作用薬剤の使用によっても、灌流／需要ミスマッチが生じうる。その結果は非ストレス筋肉群の無駄な灌流対ストレス筋肉群の灌流の損失であり、その結果、筋肉性能が制限される。ＰＤＥ５阻害剤は、生理的ＮＯ／ｃＧＭＰ分布パターンを補い、従って筋肉リマッチングを達成することができる。
【００４９】
本発明は更に少なくとも１種の選択的ＰＤＥ５阻害剤及び少なくとも１種の非選択的血管拡張抗閉塞薬から成る薬剤に関する。このような複合薬は部分的及び全体的な呼吸不全の治療に有利である。このような複合薬は、ＣＯＰＤ、気管支喘息、肺疾患が原因としてある潜在肺高血圧、気腫、複合換気障害、肺血管充血を伴う慢性左心不全から成る群から選択した疾患の治療に特に有利である。
【００５０】
抗閉塞薬としては、例えばエンドセリン拮抗薬、Ｃａチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ拮抗薬及びβ遮断薬が挙げられる。抗閉塞薬としては、エンドセリン拮抗薬、例えばＡＴＲＡＳＥＮＴＡＮ、ＢＭＳ−１９３８８４、ＢＯＳＥＮＴＡＮ、ＢＳＦ−３０２１４６、ＤＡＲＵＳＥＮＴＡＮ、ＥＤＯＮＥＮＴＡＮ、Ｊ−１０４１３２、ＳＢ−２０９６７０、ＳＩＴＡＸＥＮＴＡＮ、ＴＢＣ−３７１１、ＴＥＺＯＳＥＮＴＡＮ及びＹＭ−５９８、Ｃａチャンネル遮断薬、例えばＡＭＬＯＤＩＰＩＮＥ、ＡＲＡＮＩＤＩＰＩＮＥ、ＢＡＲＮＩＤＩＰＩＮＥ、ＢＥＮＣＹＣＬＡＮＥ、ＢＥＮＩＤＩＰＩＮＥ、ＢＥＰＲＩＤＩＬ、ＢＵＦＬＯＭＥＤＩＬ、ＣＡＲＯＶＥＲＩＮＥ、ＣＩＬＮＩＤＩＰＩＮＥ、ＣＩＮＮＡＲＩＺＩＮＥ、ＤＩＬＴＩＡＺＥＭ、ＤＲＯＰＲＥＮＩＬＡＭＩＮＥ、ＥＦＯＮＩＤＩＰＩＮＥ、ＦＡＳＵＤＩＬ、ＦＥＬＯＤＩＰＩＮＥ、ＦＥＮＤＩＬＩＮＥ、ＦＬＵＮＡＲＩＺＩＮＥ、ＧＡＬＬＯＰＡＭＩＬ、ＩＳＲＡＤＩＰＩＮＥ、ＬＡＣＩＤＩＰＩＮＥ、ＬＥＲＣＡＮＩＤＩＰＩＮＥ、ＬＩＤＯＦＬＡＺＩＮＥ、ＬＯＭＥＲＩＺＩＮＥ、ＭＡＮＩＤＩＰＩＮＥ、ＮＩＣＡＲＤＩＰＩＮＥ、ＮＩＦＥＤＩＰＩＮＥ、ＮＩＬＶＡＤＩＰＩＮＥ、ＮＩＭＯＤＩＰＩＮＥ、ＮＩＳＯＬＤＩＰＩＮＥ、ＮＩＴＲＥＮＤＩＰＩＮＥ、ＰＥＲＨＥＸＩＬＩＮＥ、ＴＥＲＯＤＩＬＩＮＥ及びＶＥＲＡＰＡＭＩＬ、ＡＣＥ阻害剤、例えばＡＬＡＣＥＰＲＩＬ、ＢＥＮＡＺＥＰＲＩＬ、ＣＡＰＴＯＰＲＩＬ、ＣＥＲＯＮＡＰＲＩＬ、ＣＩＬＡＺＡＰＲＩＬ、ＤＥＬＡＰＲＩＬ、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬ、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬＡＴ、ＦＯＳＩＮＯＰＲＩＬ、ＩＭＩＤＡＰＲＩＬ、ＬＩＳＩＮＯＰＲＩＬ、ＭＯＥＸＩＰＲＩＬ、ＰＥＲＩＮＤＯＰＲＩＬ、ＱＵＩＮＡＰＲＩＬ、ＲＡＭＩＰＲＩＬ、ＲＥＮＴＩＡＰＲＩＬ、ＳＰＩＲＡＰＲＩＬ、ＴＥＭＯＣＡＰＲＩＬ及びＴＲＡＮＤＯＬＡＰＲＩＬ、ＡＴＩＩ拮抗剤、例えばＡＢＩＴＥＳＡＲＴＡＮ、ＣＬ−３２９１６７、ＤＡ−７２７、ＥＬＩＳＡＲＴＡＮ、ＥＭＤ−６６３９７、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ−８７３１、ＩＲＢＥＳＡＲＴＡＮ、ＫＲＨ−５９４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＭＩＬＦＡＳＡＲＴＡＮ、ＯＬＭＥＳＡＲＴＡＮ  ＭＥＤＯＸＯＭＩＬ、ＰＯＭＩＳＡＲＴＡＮ、ＰＲＡＴＯＳＡＲＴＡＮ、ＲＩＰＩＳＡＲＴＡＮ、ＳＡＰＲＩＳＡＲＴＡＮ、ＴＡＫ−５３６、ＴＡＳＯＳＡＲＴＡＮ、ＴＥＬＭＩＳＡＲＴＡＮ、Ｕ−９６８４９、ＶＡＬＳＡＲＴＡＮ及びＺＯＬＡＳＡＲＴＡＮ及びβ遮断薬、例えばＣＥＢＵＴＯＬＯＬ、ＡＬＰＲＥＮＯＬＯＬ、ＡＲＯＴＩＮＯＬＯＬ、ＡＴＥＮＯＬＯＬ、ＢＥＦＵＮＯＬＯＬ、ＢＥＴＡＸＯＬＯＬ、ＢＥＶＡＮＴＯＬＯＬ、ＢＩＳＯＰＲＯＬＯＬ、ＢＯＰＩＮＤＯＬＯＬ、ＢＵＮＩＴＲＯＬＯＬ、ＢＵＰＲＡＮＯＬＯＬ、ＣＡＲＡＺＯＬＯＬ、ＣＡＲＴＥＯＬＯＬ、ＣＡＲＶＥＤＩＬＯＬ、ＣＥＬＩＰＲＯＬＯＬ、ＤＩＬＥＶＡＬＯＬ、ＥＳＭＯＬＯＬ、ＬＡＢＥＴＡＬＯＬ、ＬＥＶＯＢＵＮＯＬＯＬ、ＭＥＰＩＮＤＯＬＯＬ、ＭＥＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ、ＭＥＴＯＰＲＯＬＯＬ、ＭＯＰＲＯＬＯＬ、ＮＡＤＯＬＯＬ、ＮＥＢＩＶＯＬＯＬ、ＮＩＰＲＡＤＩＬＯＬ、ＯＸＰＲＥＮＯＬＯＬ、ＰＥＮＢＵＴＯＬＯＬ、ＰＩＮＤＯＬＯＬ、ＰＲＡＣＴＯＬＯＬ、ＰＲＯＰＲＡＮＯＬＯＬ、ＳＯＴＡＬＯＬ、ＴＡＬＩＮＯＬＯＬ、ＴＥＲＴＡＴＯＬＯＬ、ＴＩＬＩＳＯＬＯＬ、ＴＩＭＯＬＯＬ、ＴＯＬＩＰＲＯＬＯＬ及びＸＡＭＯＴＥＲＯＬが挙げられる。
【００５１】
非選択的血管拡張抗閉塞薬は閉塞性換気障害の治療用の薬剤に使用される。このような抗閉塞薬の投与は、非選択性血管拡張薬により起きたガス交換機能障害を−特に低換気肺部分で−相当悪化させ、これがミスマッチ及びシャントを増強しうる。ＰＤＥ５阻害剤は非選択性血管拡張抗閉塞薬と組み合わせてもその選択作用を発揮することができ、それらの選択作用により非選択性血管拡張抗閉塞薬によって生じたミスマッチを補うことができる。非選択性血管拡張抗閉塞薬及び選択的ＰＤＥ５阻害剤は、固定複合薬で投与することができる。非選択性血管拡張抗閉塞薬及び選択的ＰＤＥ５阻害剤を自由な複合薬として−個々に−投与することもでき、この場合には、投与は直ちに連続して又は比較的長い時間間隔で行うことができる。本発明によれば、比較的長い時間とは、最高２４時間までの時間間隔のことである。
【００５２】
ＰＤＥ５阻害剤及び選択的ＰＤＥ５阻害剤に含まれる物質は、例えば下記特許出願及び特許に記載され、特許請求されているようなものである：ＷＯ９６２６９４０、ＷＯ９６３２３７９、ＥＰ０９８５６７１、ＷＯ９８０６７２２、ＷＯ００１２５０４、ＥＰ０６６７３４５、ＥＰ０５７９４９６、ＷＯ９９６４００４、ＷＯ９６０５１７６、ＷＯ９３０７１２４、ＷＯ９９００３７３、ＷＯ９５１９９７８、ＷＯ９４１９３５１、ＷＯ９１１９７１７、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０２９３０６３、ＷＯ００１２５０３、ＷＯ９８３８１６８、ＷＯ９９２４４３３、ＤＥ３１４２９８２及びＵＳ５２９４６１２。
【００５３】
ＰＤＥ５阻害剤及び選択的ＰＥＤ５阻害剤の例として挙げられる化合物は、３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキシアミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシレート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチル−ヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３，］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ−［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシレート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピペラゾロ［３，４−ｄ］ピぺリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩。
【００５４】
特に有利であるＰＤＥ５阻害剤及び選択的ＰＤＥ５阻害剤は、ｔａｄａｌａｆｉｌ、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ及びｖｅｓｎａｒｉｏｎｅ及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択する。
【００５５】
好適な塩は−置換及び基本構造によるが−特に全ての酸付加塩又は塩基との塩である。特に製薬工業で通常使用される無機及び有機酸の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。例えば酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の水溶性及び水に不溶性の酸付加塩が好適であり、酸は塩製造で−一塩基性酸又は多塩基性酸であるかにより及びどの塩が所望されるのかにより−等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。特に製薬工業で通常使用される無機及び有機塩基の薬理学的に認容性の塩も挙げられる。塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液又はアンモニアのような塩基の水溶性及び水に不溶性の塩が好適である。
【００５６】
前記薬剤の製造用のＰＤＥ５阻害剤又は選択的ＰＤＥ５阻害剤の本発明による使用及び本発明による製剤で、ＰＤＥ５阻害剤又は選択的ＰＤＥ５阻害剤（＝活性成分）を好適な製薬的賦形剤又は基剤を用いて、錠剤、コート錠剤、カプセル、坐剤、硬膏（例えば経皮吸収治療システム＝ＴＴＳ）、乳剤、懸濁液又は溶液に加工するが、活性成分含量は有利には０．１〜９５％であり、賦形剤及び基剤の適切な選択により、活性成分及び／又は所望の作用発現に正確に合わせた製薬的投与形式（例えば徐放形又は腸溶形）を得ることができる。
【００５７】
当業者は、その専門的知識に基づき、所望の製薬的製剤に好適な賦形剤又は基剤は公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及びその他の活性化合物賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、着色料又は特に浸透促進剤及び錯生成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００５８】
活性成分は経口、吸入、経皮（ｐｅｒｕｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）又は静脈内投与することができる。
【００５９】
ヒトの薬剤で活性成分を、経口投与の場合には、体重１ｋｇ当たり約０．０２〜約４ｍｇ、特に０．１〜２ｍｇを、適切な場合には複数回、有利には１〜３回の投与形式で、所望の結果を達成する個々の用量で、投与するのが通常有利であると実証されたが、その際、徐々に増加及び減少する用量が有利であろう。腸管外治療の際には、同じか又は（特に活性成分の静脈内投与の場合には）通常はこれより低い用量で使用することができる。
【００６０】
当業者は、活性成分の最適用量を、患者の体重、年齢及び全身症状及び活性成分に対する患者の応答に応じて変えることには熟知している。
【００６１】
全ての当業者はその専門知識に基づき各々の場合に必要な活性成分の最適用量及び投与方法を簡単に決定することができる。
【００６２】
本発明は更に、慣用の二次包装、薬剤を含有する一次包装（例えばアンプ又はブリスター）及び所望の場合には添付文書から成る市販製品に関するが、その際、この薬剤が部分及び全体的な呼吸不全の治療に使用され、部分及び全体的な呼吸不全の治療用にこの薬剤が好適であることが、二次包装及び／又は市販製品の添付文書に明記されており、薬剤はＰＤＥ５阻害剤から成る。二次包装、薬剤含有一次包装及び添付文書は、当業者がこのような薬剤で標準と見なされるようなものに相当する。
【００６３】
本発明は更に、ＰＤＥ５阻害剤及びこの薬剤が部分及び全体的な呼吸不全の治療に使用することができるという指針から成るレディトウユーズ（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）薬剤に関する。
【００６４】
本発明は更に、必要とするヒトにＰＤＥ５阻害剤の治療有効量を投与する過程から成る、部分的及び全般的呼吸不全の治療法に関する。
【００６５】
本発明によれば、ＰＤＥ５阻害剤の治療有効量は、単一用量又は複数用量の結果として肺換気及び肺灌流のミスマッチを減少するか又は無駄な灌流及び無駄な換気を減らすために十分であるＰＤＥ５阻害剤の薬理学的に認容性の量である。
【００６６】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのあるヒトにおける呼吸不全の治療法に関する。特にＶ／Ｑ＜０．１のミスマッチを有する治療を必要とするヒトが有利である。
【００６７】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、運動による肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。
【００６８】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、加齢による肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。特にＶ／Ｑ＜０．１のミスマッチを有する治療を必要とするヒトが有利である。
【００６９】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、病理学的に生じた肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。特にＶ／Ｑ＜０．１のミスマッチを有する治療を必要とするヒトが有利である。
【００７０】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのある著しい気管支炎の特徴を有するＣＯＰＤ患者における呼吸不全の治療法に関する。特にＶ／Ｑ＜０．１のミスマッチを有するＣＯＰＤ患者が有利である。
【００７１】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのある気腫の特徴を有するＣＯＰＤ患者における呼吸不全の治療法に関する。特にＶ／Ｑ＞１０のミスマッチを有するＣＯＰＤ患者が有利である。
【００７２】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのあるヒトにおける起坐呼吸の治療法に関する。
【００７３】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのあるヒトにおける睡眠無呼吸の治療法に関する。
【００７４】
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、治療により生じた肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。
【００７５】
本発明は更に、非選択的血管拡張薬の投与により生じた肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関するが、この方法は、必要なヒトに治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる。特にこの方法は、非選択的血管拡張薬が非選択的血管拡張抗閉塞薬である場合に有利である。この方法は特に、非選択的血管拡張抗閉塞薬がエンドセリン拮抗薬、Ｃａチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ拮抗薬及びβ遮断薬から成る群から選択されたものである場合が有利である。
【００７６】
本発明は更に、治療有効量の選択的ＰＤＥ５阻害剤を投与する過程からなる、灌流／需要ミスマッチのあるヒトにおける筋機能不全の治療法に関する。
【００７７】
次ぎに本発明の更なる利点及び態様を下記に詳説するが、実施例及び添付図面から利点及び態様は明らかになる。
【００７８】
図面の説明
図１：ウサギでブレオマイシン誘発肺線維症モデルを用いるシャントの測定結果。不活性気体交換法（ＭＩＧＥＴ）［Ｗａｇｎｅｒその他、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７４；３６：５８８〜９９］のよる測定から、非治療対照に比してこのモデルでシャントが１５％増加したことが明らかになる。全身投与ＰＧＩ［６ｎｇ／体重ｋｇ／分］（ＰＧＩ、プロスタサイクリン）はシャントを約３０％に増加させた。外因性に吸入したＮＯ［２０パーツ  パー  ミリオン（ｐｐｍ）］は、反対にシャントを９％に減少させた。ＰＤＥ５阻害剤ｓｉｄｅｎａｆｉｌ［１ｍｇ／体重ｋｇ］の経口投与によりシャントは６％に減少した。
【００７９】
図２：ウサギでブレオマイシン誘発肺線維症のモデルで測定した酸素化指数（動脈血酸素分圧／吸入気酸素分画［ＰａＯ２／ＦｉＯ２］）の測定結果。全身ＰＧＩ［６ｎｇ／体重ｋｇ／分］（ＰＧＩ、プロスタサイクリン）は対照（１９０）に比して酸素化指数を６０％減少させるが、酸素化指数は吸入ＮＯ［２０ｐｐｍ］により２８％だけ著しく上昇し、ｓｉｄｅｎａｆｉｌ（経口）［１ｍｇ／体重ｋｇ］は３１％だけ上昇した。
【００８０】
図３：慢性血栓閉塞症及び二次ＰＨＴ（肺高血圧症）を示す患者７人からの不活性気体交換法（ＭＩＧＥＴ）［Ｗａｇｎｅｒその他、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７４；３６：５８８〜９９］により測定した低Ｖ／Ｑ灌流の測定結果。対照群（３．２５％）と比較して、シャントはＰＧＩ（静脈内）［６ｎｇ／体重ｋｇ／分］を用いて１９％に増加し、ＮＯ（吸入）［２０ｐｐｍ］を用いて５．３％に、ｓｉｄｅｎａｆｉｌ（経口）［５０ｍｇ］を用いて５．３％に増加した。
【００８１】
図４：慢性血栓閉塞症及び二次ＰＨＴ（肺高血圧症）を示す患者７人の動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）の測定結果。動脈血酸素分圧はＮＯ（吸入）［２０ｐｐｍ］及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（経口）［５０ｍｇ］により各々１．８％及び７．６％だけ改善されたが、酸素飽和はＰＧＩ（静脈内）の投与後に１３％だけ低下した。同じ実験で、血管抵抗を右心臓カテーテル法により測定し、デルタＰＶＲとして求めた。血管抵抗は、ＰＧＩ（静脈内）［６ｎｇ／体重ｋｇ／分］、ＮＯ（吸入）［２０ｐｐｍ］及びｓｉｄｅｎａｆｉｌ（経口）［５０ｍｇ］の投与後、各々２５％、１９％及び２１％だけ減少した。
【００８２】
図５：二次ＰＨＴを示すＩＬＤ（間質性肺疾患）の患者７人におけるシャントの測定結果。測定は不活性気体交換法（ＭＩＧＥＴ）［Ｗａｇｎｅｒその他、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７４；３６：５８８〜９９］により行った。シャントは、ＮＯ（吸入）［２０ｐｐｍ］及びｓｉｄｅｎａｆｉｌ（経口）［５０ｍｇ］により、各々５％及び４．８％だけ減少した。シャントは、ＰＧＩ（プロスタグランジン、静脈内）［６ｎｇ／体重ｋｇ／分］の投与後に１８％に増加した。
【００８３】
図６：デルタＰａＯ２として測定した二次ＰＨＴ（肺高血圧症）を示すＩＬＤの患者７人の動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）の測定結果。動脈血酸素分圧は、ＮＯ（吸入）［２０ｐｐｍ］及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（経口）［５０ｍｇ］により各々４．８％及び１３％だけ増加したが、酸素飽和はＰＧＩ（プロスタグランジン、静脈内）［６ｎｇ／体重ｋｇ／分］の投与後の患者で１２．５％だけ減少した。
【００８４】
図７：ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の患者４人で測定した６分間歩行試験の結果。６ヶ月間毎日ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ７５ｍｇ（経口）の投与で６分間歩行距離の変化から、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌで治療する前の出発時点（０ヶ月）と比較して患者４人で各々４１％、４５％、７４％及び１５０％の改善が判明した。
【００８５】
図８：６ヶ月間の期間にわたり安静時測定したｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（７５ｍｇ／日）（経口）で治療したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の患者４人の動脈血酸素飽和の測定結果。一連の測定の開始時（時間：０ヶ月）の飽和と比較して、患者の動脈血酸素飽和は各々２％、４％、５％及び６％だけ改善された。
【００８６】
実施例
意外にも、摘出灌流肺の実験で、肺のＮＯの酸素−及び換気−依存合成があることを見出した。全動物で実験的肺線維症で、慢性持続性血栓閉塞症の患者及び間質性肺疾患の患者で、選択的ＰＤＥ５阻害剤ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌの使用で（ＰＧＩ２と対照的に）血管抵抗が減少し、同時にＯ２飽和が改善することが判明した。
【００８７】
選択的ＰＤＥ５阻害物質の作用は、ＮＯ合成部分に限定される。従って選択的ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＩとは異なるその選択的血管拡張作用（“肺内選択性”）を局所ＮＯ作用の増強により達成する。
【００８８】
ＰＤＥ５阻害剤が、その他の血管拡張薬とは対照的に、マッチングを改善し及び相応してＯ２飽和を増加させ、従ってリマッチング剤として働くという仮定が実験及び臨床的に動物モデル及び間質性肺疾患の患者における試験の下記結果によって実証される。
【実施例１】
【００８９】
無血灌流の摘出換気ウサギ肺は確立された臓器モデルである。統合臓器系からの肺の摘出により、実験環境を体からの体液、中枢及び代謝の影響がないものにし、完全な、単離してあるが、無傷の臓器を調べることができる。使用した生体外実験モデルにより、生物物理学的パラメーター、例えば肺動脈血圧、換気圧及び肺重量の測定を連続的に記録することができる。更に基本計画の変更により本試験で噴霧法により物質の肺胞沈積が可能になる。
【００９０】
体重２．６〜２．８ｋｇの雄雌両方のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ交雑種ウサギを使用してこの一連の実験を実施した。必要な物質の注射用に縁辺耳静脈に穴を開けた。次いで動物をケタミン（Ｋｅｔａｎｅｓｔ（Ｒ））及びキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ（Ｒ））の混合物（２／３量比）で自発呼吸を抑制することなしに鎮静させ、体重１ｋｇ当たりヘパリン１０００Ｉ．Ｕ．で血液凝固阻止した。次の気管切開に対する感応性を排除するために、皮膚に０．２％Ｘｙｌｏｃａｉｎｅ（Ｒ）１０ｍｌでみみず腫れ（ｗｅａｌ）を生じさせた。気管を注意深い層切開により露出させ、次いで気管切開により金属カニューレを挿管した。次いで大気を用いて陽圧換気を附属の換気ポンプにより一回換気量３０ｍｌ、呼吸数３０／分及び呼気終末時陽圧Ｈ２Ｏ０ｃｍで実施した。機械換気の開始に次いで、麻酔をＫｅｔａｎｅｓｔ（Ｒ）／Ｒｏｍｐｕｎ（Ｒ）を用いて痛覚消失及び弛緩が完全になるまで更に深くした。
【００９１】
大動脈及び肺動脈の切開後、約４％ＣＯ２を大気の換気に加えた。この後直ちに、切開を右心室の拍出管のレベルで実施し、３〜４℃に冷却した灌流剤を充填したカテーテル（内径３ｍｍ）を肺動脈中に導入した。灌流を１０ｍｌ／分で開始した。肺循環に対する圧ストレスを除くために、その後直ちに心尖を切開した。心肺標本を、胸郭後方壁から気管可動化後に取り出した。最後に食道及び下大静脈及び残りの結合組織線維を切断した。人工循環を完成するために、カテーテルを左心室中へ導入し、壁内巾着縫合により固定した。左副耳介を、妨害となる液体貯留所として、心室壁近くで結紮した。切開は全て３０分を超えない時間で連続的に換気及び灌流しながら実施した。肺は蠕動管ポンプから拍動流で灌流した。流入は、切開中に肺動脈中に既に導入し、固定しておいたカテーテルを通して行った。肺循環を通過後、灌流剤の静脈流出は左心室に固定した管から可能であった。流出灌流液を梯子状カスケードシステムにより貯留所に戻した。このカスケードシステムによって、個々の梯子段を閉じることによってＨ２Ｏ０から１０ｃｍの間で（基準点は肺門であった）肺脈管系の静水圧を変えることができた（静脈圧チャレンジ）。
【００９２】
心臓−肺パックを重量を連続的に記録するために気密平衡容器中の電子秤量セルに吊した。灌流液容器は二重壁ガラスから成り；温度調整液体が熱ポンプからそれらを通って流れ、これにより灌流液容器の温度を調整し、従って灌流液の温度を調整することができた。大気換気から低酸素呼吸ガス（ＦｉＯ２０．００３）にセレクタースウィッチにより変えることができる。同時に、ＮＯ放出を呼気中及び循環灌流液中で測定する。ＮＯ合成及び放出に対する肺胞膨潤の影響は、換気圧（特に吸気圧及び呼気終末時陽圧）（ＰＥＥＰ）の変化により判明する。
【００９３】
ＮＯ放出は、肺胞の膨潤により影響され、従って換気及び肺胞の膨潤のメディエーターとして働く。従って、肺のＮＯ合成はＯ２含量及び肺胞換気の二つのパラメーターにより調節される。低酸素症はＮＯ合成を減らし、肺胞膨潤によるＮＯ放出の“ストレッチ誘発”増加がある。これら二つの機序は、正常状態下の肺の不均質な換気分布を考慮して、換気が同時に良好である場合にのみ灌流が起こる（“ｎｏｒｍｏｘｉｃ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ”）ことを保証する。増加したＮＯ濃度は血管壁の平滑筋細胞のグアニル酸シクラーゼ活性を増強し、平滑筋細胞は生じたｃＧＭＰにより弛緩する。従って、血管横断面（Ｑ）及び換気（Ｖ）はＮＯ合成を介して直接関連があり、最適Ｖ／Ｑ商を保証する（マッチング）。
【実施例２】
【００９４】
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌのブレオマイシン誘発肺線維症に対する作用
健康な雄雌両方のウサギをジャイレース阻害剤（Ｂａｙｔｒｉｌ（Ｒ））で１週間経口により前処置した。このようにして前処置した１０匹の動物はブレオマイシンでは処置せず、対照として使用し、暴露日に、その他はＫｅｔａｎｅｓｔ（Ｒ）／Ｒｏｍｐｕｎ（Ｒ）混合物で麻酔し、気管内挿管し、機械的に換気した。超音波ネブライザー（ＭＭＡＤ２．５μｍ）を使用して、容量制御換気下で体重１ｋｇ当たり正確に１．８Ｕのブレオマイシンを吸入により投与した。暴露４、８、１６、２４、３２及び６４日後に、動物を再び麻酔し、動脈アクセス（ａｒｔｅｒｉａｌ  ａｃｃｅｓｓ）（右頸動脈）をつけ、体重に合わせた換気を気管切開により容量制御法で行った。動脈ｐＯ２及びｐＣＯ２及び静肺コンプライアンスを測定した（胸郭内圧の記録及び緩慢な膨潤／収縮操作方法を用いて）。次いで、これらの動物の肺を切開し、クレブス・ヘンゼライト緩衝剤で灌流した。これらの条件下で、次いで毛細血管濾過係数（ｃｆｃ）を７．５ｍｍＨｇだけ肺静脈圧を増加後の臓器の重量増加から求め、最高換気圧を求めた。これらの測定完了後、左主気管支を末端吸息位で結紮し、右肺で気管支肺胞洗浄検査（ＢＡＬ）を実施した。次いで、右肺の大血管及び気道を解剖除去し、臓器を均質化した。左肺を、圧力勾配Ｈ２Ｏ２５ｍｍＨｇを維持しながら、４％ホルマリン溶液で灌流固定し、次いで包埋するまで４％ホルマリン中で保存した。最後に細胞をＢＡＬから除去し、計数し、パッペンハイム染色法により分別した。次いで細胞不含ＢＡＬ上澄み液を等分し、更にサーファクタント及び凝集特性の分析及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及びそれらの阻害剤（ＴＩＭＰ）及び可溶性コラーゲンの測定を行った。体重１ｋｇ当たり１．８Ｕのブレオマイシンの気管支肺胞沈着により、先ずＡＲＤ様事象が起こり、ガス交換の著しい抑制（対照で＞５００ｍｍＨｇのｐａＯ２／ＦｉＯ２は４日目に−１１０ｍｍＨｇに減少した）、ＨＲＣＴで肺の全断面ですりガラス様不透明部及び毛細血管濾過係数（ｃｆｃ）の約５倍の増加があった。ブレオマイシン誘発肺損傷の後期で著しい線維症が発現し、これはＢＡＬで可溶性コラーゲン及び組織のヒドロキシプロリンの増加に基づき、組織学標本及びＨＲＣＴ所見を基に確認することができた。従って、ＢＡＬにおける可溶性コラーゲンの濃度は対照の１．１±０．４μｇ／ｍｌからブレオマイシン投与後１６日目の最高３８．３±１２．５μｇ／ｍｌへ増加し、６４日後でもなお７．０±２．２μｇ／ｍｌで著しく増加していた。組織のヒドロプロリンは、１６日以後約二倍であり、その後僅かな減少を示した。暴露３２日後、ＨＲＣＴは肺の顕著な網状及び均質な有標パターンを示した。これと一致して、顕著な増加が細胞外基質及び肺胞で及び線維芽細胞の間質移入が組織学的断面で観察された。線維症の均質に分布した帯域の他に、蜂巣状外観の肺の薄い高度拡張断面があった。
【００９５】
図１に記載したように、不活性気体交換法を用いる測定により、シャントがブレオマイシン誘発肺線維症のモデルで非治療対照と比較して１５％増加したことが判明した。全身投与したＰＧＩ（血管拡張薬）は、シャントを約３０％増加させた。対照的に外因性吸入ＮＯはシャントを減少させた。経口投与したＰＤＥ５阻害剤ｓｉｄｅｎａｆｉｌはＮＯより多くシャントを減少させた。Ｏ２飽和のデータ（図２）は、正比例する。全身ＰＧＩはＯ２飽和を減少させたが、吸入したＮＯ及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（経口）を用いてはＯ２飽和の著しい増加があった。
【００９６】
従って、全身投与した血管拡張薬は、肺内選択性を示さず、換気が僅かしかないか又は全くない場合でも、灌流を増強した。反対に、吸入により投与した血管拡張薬は、換気があるところでのみ拡張させ、従って“肺内選択性”を示し、シャントは減少する。ＰＤＥ５阻害剤は経口で投与し、意外にも“肺内選択性”を示す。ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌは、シャントを減少させる点で普通の血管拡張薬とは異なる。
【実施例３】
【００９７】
慢性血栓塞栓症の患者におけるｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ
ＣＴＥＰＨの患者７人に、換気／灌流（Ｖ／Ｑ）分布の測定を用いるスワン−ガンツカテーテル検査を行った（多重不活性気体交換法（ＭＩＧＥＴ）を使用）。基準線パラメーター（血液動力学及び気体交換）測定後、全ての患者は最初ＮＯ２０ｐｐｍを吸入し、次いで第２基準期間（１０〜１５分間）を置き、次いでＰＧＩを注入し（６ｎｇ／体重ｋｇ／分）、再び第２基準期間（１０〜１５分）を置き、次いでｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ５０ｍｇの経口用量を投与した（１２０〜１５０分追跡）。患者７人中３人は、＞８８％の動脈酸素を達成するために連続的に鼻内酸素治療によりコントロールした。次のパラメーターを基準条件下で測定した：平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）５２．１＋／−３．３ｍｍＨｇ、心係数（ＣＩ）２．２＋／−０．１ｌ＊分−１＊ｍ−２、肺血管抵抗係数（ＰＶＲＩ）１７０３＋／−１２９．５ｄｙｎ＊ｓ＊ｃｍ−５＊ｍ２、動脈内ｐＯ２  ７２．５＋／−３．３ｍｍＨｇ及び混合静脈酸素飽和（ＳｖＯ２）６３．４＋／−２．２％。ＭＩＧＥＴにより、中央Ｖ／Ｑ部分のＶ／Ｑ分布障害（広い灌流分布）、シャント部分の低血流（２．３０＋／−０．７５％）及び不良換気領域（低Ｖ／Ｑ部分、３．２５＋／−１．８４％）及び広い死腔換気が実証された。ＮＯ、ＰＧＩ及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌの投与により、各々の場合に肺血管抵抗の著しく減少が生じた。ＮＯ及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌは換気／灌流分布を実質的に変えなかったが、ＰＧＩ注入では低Ｖ／Ｑ灌流（１９％まで）のかなりの増加が見られ、対照検査と比較して１３％だけＰＧＩ注入中動脈酸素分圧の減少が生じた。
【００９８】
これらの患者に一般的である二次的肺高血圧症をＰＧＩ（静脈内）、ＮＯ（吸入）及びｓｉｄｅｎａｆｉｌ（経口）で治療した。患者７人の結果は、低Ｖ／Ｑ部分（Ｖ／Ｑ＜１）の灌流がＮＯ（吸入）により僅かに増加したが、ＰＧＩ（静脈内）により著しく増加した。ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（経口）はＮＯ（吸入）と同じ効果を有した（図３）。動脈酸素部分圧はＮＯ（吸入）により変化しなかったが、ＰＧＩ（静脈内）により１３％減少し、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（経口）で増加した（図４）。肺の血管抵抗（ＰＶＲ）は反対に三つの条件下で同じく２０〜２５％減少した。
【００９９】
次いで、二次肺高血圧症の患者で、３種の血管拡張薬全てが同じく肺高血圧症を減少することが判明した。意外にも、シャントに対する使用した血管拡張薬の影響は広い範囲で異なっていた。全身血管拡張薬ＰＧＩにより著しく増加したが、吸入ＮＯ及びＰＤＥ５阻害剤はマッチングを無視できる程度に悪化させたにすぎない。ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ及びＮＯの使用は、各々の場合に薬理学的酸素化の選択的改良を生じ、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌに関して測定した値はＮＯと比較して改良されていた。
【実施例４】
【０１００】
ＩＬＤ（間質性肺疾患）の患者に対するｓｉｌｄｅｎａｆｉｌの効果
ＩＬＤの患者７人に、換気／灌流（Ｖ／Ｑ）分布の測定を用いるスワン−ガンツカテーテル検査を行った（多重不活性気体交換法（ＭＩＧＥＴ）を使用）。基準線パラメーター（血液動力学及び気体交換）測定後、全ての患者は最初にＮＯ２０ｐｐｍを吸入し、次いで第２基準期間（１０〜１５分間）を置き、次いでＰＧＩを注入し（６ｎｇ／体重ｋｇ／分）、再び第２基準期間（１０〜１５分）を置き、次いでｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ５０ｍｇの経口用量を投与した（１２０〜１５０分追跡）。患者７人中５人は、＞８８％の動脈酸素を達成するために連続的に鼻内酸素治療によりコントロールした。次のパラメーターを基準条件下で測定した：平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）３９．６＋／−２．８ｍｍＨｇ、肺血管抵抗係数（ＰＶＲＩ）１２５５＋／−２１５ｄｙｎ＊ｓ＊ｃｍ−５＊ｍ２。ＭＩＧＥＴにより、シャント部分の血流（７．２＋／−１．８％）及び広い死腔換気が実証された。ＮＯ、ＰＧＩ及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌの投与により、各々の場合に肺血管抵抗の著しい減少が生じた。ＮＯ及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌは換気／灌流分布を実質的に変えなかったが、ＰＧＩ注入ではシャント灌流の（１８％まで）かなりの増加があり、対照検査と比較して１２．５％だけＰＧＩ注入中の動脈酸素分圧の減少が生じた。
【０１０１】
ＩＬＤの患者には二次的肺高血圧症があり、これを血管拡張薬を用いて治療した。患者７人の結果は、ＮＯ（吸入）及びｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（経口）はこれらの患者で著しく増加したシャントに対して何の効果もないことを示す。反対にＰＧＩ（静脈内）は肺部分を７％から約２０％へ増加させ、従ってマッチングの悪化を生じた（図５）。マッチングに相応して、ＰＧＩはＯ２飽和を１２％減少させたが、ＮＯは５％の改善をもたらし、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌは１５％の改善をもたらした（図６）。二次肺血管抵抗（ＰＶＲ）は３種の薬剤全てで約２５％だけ著しく減少した（図６）。
【０１０２】
６分間歩行［Ｗｉｊｉｋｓｔｒａその他、Ｔｈｏｒａｘ１９９４、４９（５）：４６８〜７２］（図７）及び動脈Ｏ２飽和の相応する測定（図８）における改良が、ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ５０ｍｇ／日（経口）を用いて６ヶ月間の間で患者４人で見られた。このデータは、この時間にわたりｓｉｌｄｅｎａｆｉｌの投与後の検査患者の機能能力の著しい改善を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】ウサギでブレオマイシン誘発肺線維症モデルを用いるシャントの測定結果。
【図２】ウサギでブレオマイシン誘発肺線維症のモデルで測定した酸素化指数（動脈血酸素分圧／吸入気酸素分画［ＰａＯ２／ＦｉＯ２］）の測定結果。
【図３】慢性血栓閉塞症及び二次ＰＨＴ（肺高血圧症）を示す患者７人からの不活性気体交換法（ＭＩＧＥＴ）［Ｗａｇｎｅｒその他、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７４；３６：５８８〜９９］により測定した低Ｖ／Ｑ灌流の測定結果。
【図４】慢性血栓閉塞症及び二次ＰＨＴ（肺高血圧症）を示す患者７人の動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）の測定結果。
【図５】二次ＰＨＴを示すＩＬＤ（間質性肺疾患）の患者７人におけるシャントの測定結果。
【図６】デルタＰａＯ２として測定した二次ＰＨＴ（肺高血圧症）を示すＩＬＤの患者７人の動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）の測定結果。
【図７】ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の患者４人で測定した６分間歩行試験の結果。
【図８】６ヶ月間の期間にわたり安静時測定したｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（７５ｍｇ／日）（経口）で治療したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の患者４人の動脈血酸素飽和の測定の結果。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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