(57)【要約】【課題】坑アルコール中毒剤としてのアミン類の提供。【解決手段】この課題は、式（Ｉ）Ａ−ＮＨ−（ＣＨ 2）n −ＮＨ−Ｂ      （Ｉ）［式中、ＡおよびＢ基は互いに同じであるかまたは異なりそして水素原子および-CH2-CH2-CH2-NH2よりなる群から選択され；n はｎが３の時にＡおよびＢが水素原子であるという条件のもとで３または４である。］で表されるポリアミンまたはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドを人間のアルコール中毒の治療および／または予防治療のための薬剤を製造するために用いる方法によって解決される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
Ａ−ＮＨ−（ＣＨ 2）n −ＮＨ−Ｂ      （Ｉ）
［式中、ＡおよびＢ基は互いに同じであるかまたは異なりそして水素原子および-CH2-CH2-CH2-NH2よりなる群から選択され；n はｎが３の時にＡおよびＢが水素原子であるという条件のもとで３または４である。］
で表されるポリアミンまたはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドを人間のアルコール中毒の治療および／または予防治療のための薬剤を製造するために用いる方法。
【請求項２】
ｎが３であり、そしてＡおよびＢが水素であり、上記ポリアミン（Ｉ）が１，３−プロパンジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される化合物が１，３−プロパンジアミン二塩化水素塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ｎが４であり、そしてＡおよびＢが水素であり、上記ポリアミン（Ｉ）がプトレシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
使用される化合物がプトレシン二塩酸塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ｎが４であり、Ａが-CH2-CH2-CH2-NH2でありそしてＢが水素であり、上記ポリアミン（Ｉ）がスペルミジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
使用される化合物がスペルミジン三塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｎが４であり、ＡおよびＢが-CH2-CH2-CH2-NH2であり、上記ポリアミン（Ｉ）がスペルミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
使用される化合物がスペルミン四塩酸塩である、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコール中毒の治療のための薬剤を製造するために化学的に知られた化合物を用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
“アルコール中毒の治療”という表現はアルコール飲料消費の欲望および習慣を減らすこと、アルコール依存症の治療および禁酒シンドロームの治療を含む。アルコール中毒は病気、ドラッグ依存症、重大局面に対する習慣化した反応、裏にある心理学的なまたは生理学的不調の症状、またはこれらの因子の組合せとしてみなすことができる。アルコール中毒を治療するための最も多いアプローチはアルコール中毒患者に病気を認識させそして禁酒させることである。その際に治療プログラムはアルコール中毒の受け入れられた定義および原因理論に従って色々である。治療の種類は生理学的なリハビリ治療、組織化された助け合いグループ、挙動変更をベースとする嫌悪療法、ビタミンまたはホルモンの注射および禁酒維持薬の組合せの使用を含む。本発明は最後に挙げた種類の治療に関する。
デンマークのEric Jacobsen によって１９４８年に開始されたアルコール中毒の投薬治療の一つは式 Et2N-C(=S)-S-S-C(=S)-NEt2のジスルフィラム( テトラエチルチウラム- ジスルフィド) を使用する。この有用な技術は数日の間タブレット状で 0.5ｇ/ 日を投与する。即ち、その時に注意深く制御された条件のもとでおよび医学的に管理して患者をアルコール飲料の飲酒量を少なくする。飲酒者の体内にジスルフィラムが存在することが紅潮、吐き気、嘔吐、血圧の急激な低下、心臓の激しい鼓動および場合によっては切迫死の感覚の原因になる。これらの症状は一般にアセトアルデヒド- シンドロームまたはジスルフィラム様逆効果として知られており、アルコール分解の高毒性の生成物であるアセトアルデヒドの蓄積に起因する。一般にアルコールはアセトアルデヒドに転化された時に、アセトアルデヒドが次に速やかに他の無害な代謝生成物に転化されるが、──完全に人畜無害ではないが、それ自身無毒である───ジスルフィラムの存在下にアセトアルデヒドのこの代謝生成物が妨害して、結果として毒性症状を伴う。それ故に患者は、ジスルフィラム投与のもとで飲酒を試みることで劇的な危険がある。その時にジスルフィラムの毎日の投与量を更に少なく処方し、そして飲酒の結果の恐怖が薬を飲み続ける限り患者にとって飲酒を妨害する化学的障害として作用する。
【０００３】
患者にとって全く不快であることの他に、ジスルフィラムでのアルコール中毒の治療は、ジスルフィラムで治療された人が少量のアルコールの摂取で誘導される非常に厳しい症状を患うので、強い危険を伴う。それ故にジスルフィラムでの治療の後に呼吸器抑圧、心臓血管虚脱、不整脈、心筋梗塞および突然死または急死の症状が発生する。
【０００４】
クエン酸カルシウム−シアナミド( １重量部のＣａＮＣＮ当たり２重量部のクエン酸）はジスルフィラム様作用メカニズムを有する抗アルコール中毒剤としての別の薬である。有効期限が短いがアルコールとの反応がジスルフィラムの場合よりも穏やかなので、若干の治療専門家に好まれている。アルコールと不愉快な反応を生じ得る他の物質には獣炭、マッシルーム Coprinus atramentarius 、沢山の抗糖尿病性薬剤およびパインLycopodium selago が含まれるが、これらは非常に僅かの治療効果しかもたらさない。それ故に近年では、“ジスルフィラム様の逆効果”を有さずにアルコール中毒と戦う、即ちアルコールと不快な反応を生ずることのない他の薬剤が活発に探求されてきた。
【０００５】
多くの抗アルコール中毒剤が提案されてきた。その中には以下のものがある: オピオイド拮抗薬、例えばナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェン（nalmefene)( 米国特許第4,882,335 号明細書および同第5,086,058 号明細書参照);アクリル L- カルニチンγ- ヒドロキシブチラート類 (ヨーロッパ特許出願公開(A1)第616,805 号明細書参照) 、γーヒドロキシ酪酸塩( 米国特許4,983,632 号明細書参照) およびγ−ヒドロキシ酪酸アミド類（国際特許出願公開(A1)第9,806,690 号明細書参照）；２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体、例えばイパサピロン（米国特許第4,895,848 号明細書参照);ピロリジン誘導体( 例えば米国特許第5,935,980 号明細書参照);コリンエステラーゼ抑制剤、例えばガランタミン（galanthamine)(米国特許第5,932,238 号明細書) 、セルトニン再摂取抑制剤、例えばフルオキセチン、および後者とオピオイド拮抗薬との組合せ( 国際特許出願公開(A1)第9,609,047 号明細書参照）。
【０００６】
式  CH3-CO-NH-CH2-CH2-CH2-SO3)3 で表されるアカムプロサーテ(acamprosate) カルシウムは実地において使用されている１種類の抗アルコール中毒剤である。しかしながら、この化合物の使用は満足から遥かに離れていることおよび現時点で月並みな診療にこの物質を導入するのに十分なサポートが実証されていないことが記載されている（Moncrieff 等、“New drug treatments for alcohol problems: a critical appraisal”, Addiction 1997, 第92巻、第939-47頁、第494-64頁の考察参照) 。それ故に見たところ、提案されたアルコール中毒治療には実地において十分に満足できることを実証するものはなく、アルコール中毒に対する生理学的戦いは解消するには全く至っていない。
【０００７】
生体内由来のポリアミン類、プトレシン(putrescine)、スペルミジンおよびスペルミンは殆どあらゆる組織において発生する化合物であり、正常のおよび新生物性の組織成長の両方にとって重要である。これらはＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を制御し、リボソーム類、膜および核酸を安定化し；そして脂質の過酸化に対して細胞を保護する。これらは代謝的に関連しており、プトレシンはスペルジミン類の前躯体でありそしてスペルジミン類はスペルミン類の前躯体である。これらの三種類のアミン類は、密接な関係のある１，３−プロパンジアミンと一緒に化学において良く知られている。
【０００８】
アルコールおよび薬依存症の治療について、国際特許出願ＷＯ９９４８５００号はオピオイド拮抗剤（ナルトレキソン、ナロキソン）とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター錯塩調節因子、特にアカムプロセート(acamprosate) の様なスペルミジン部位調節因子との組合せを提案している。しかしながらこの文献においてはスペルミジン自体は記載されていないし、アルコール中毒の治療のための作用剤として提案されてもいない。
【０００９】
比較的高濃度の生体内由来のポリアミン類が安定している細胞におけるよりも分裂性の細胞（例えば腫瘍細胞）で見出されることは公知である。それ故に細胞中のポリアミンに影響を与えるコンセプトは認知されてきたしおよび化学療法、例えば腫瘍疾病において使用されてきた。それ故にこれらのポリアミン類およびこれらの誘導体の幾つかは抗腫瘍剤、抗ウイルス薬または抗レトロウイルス剤として提案されている。それ故に例えば米国特許第５，８３４，４８６号明細書は、新規の置換ピペリジニル−２−直鎖状アルキルポリアミン類の製法およびそれを生体内由来のポリアミン類、プトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンの細胞内濃度を減らすために使用することを教示している。この新規化合物は、細胞内のポリアミン類の濃度の低減に応答する病理学的状況、例えば増殖性疾患、特に良性および悪性腫瘍疾病の治療および予防処置のために有用であると言われている。更にこの新規の化合物は原生動物感染症、例えばトリパノソーマおよびマラリア、および日和見感染症、例えばニューモシスティスカリニ(Pneumocysis carinii) に起因する肺炎の治療に使用することができるといわれている。しかしながらこの文献ではアルコール中毒の治療についての記載がない。事実、生体内のポリアミン類自身、そのあらゆる塩、溶媒和物またはアミド類もアルコール中毒の治療に提案されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
Ａ−ＮＨ−（ＣＨ 2）n −ＮＨ−Ｂ      （Ｉ）
［式中、ＡおよびＢ基は互いに同じであるかまたは異なりそして水素原子および-CH2-CH2-CH2-NH2よりなる群から選択され；ｎは、ｎが３の時にＡおよびＢが水素原子であるという条件のもとで３または４である。］
で表されるポリアミンまたはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドを有効成分として含有する、アルコール中毒に患う患者の治療および／または予防治療のための薬剤に関する。
【００１１】
それ故に本発明は、式（Ｉ）のポリアミン、それの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドの有効投与量を薬剤的に許容し得る成分またはキャリヤーと一緒にアルコール中毒に患う患者に投与することを含む、上記の患者の治療および／または予防治療の方法にも関する。
【００１２】
本発明は、また、式（Ｉ）のポリアミン、またはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物をアルコール中毒の治療および／または予防治療のための薬剤の製造に用いることにも関する。
【００１３】
第一の一つの実施態様においては、式（Ｉ）においてｎが３であり、そしてＡおよびＢが水素であり、抗アルコール中毒剤が１，３−プロパンジアミン（ＣＡＳ  ＲＮ＝１０９−７６−２）であるかまたはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドである。有利な一つの実施態様においては、抗アルコール中毒剤が１，３−プロパンジアミン二塩酸塩（ＣＡＳ  ＲＮ＝１０５１７−４４−９）である。
【００１４】
第二の一つの実施態様においては、式（Ｉ）においてｎが４でありそしてＡおよびＢが水素であり、上記ポリアミン（Ｉ）がプトレシン（ＣＡＳ  ＲＮ＝１１０−６０−１）であるかまたはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドである。有利な一つの実施態様においては、抗アルコール中毒剤がプトレシン二塩酸塩（ＣＡＳ  ＲＮ＝３３３−９３−７）である。
【００１５】
第三の一つの実施態様においては、式（Ｉ）においてｎが４であり、Ａが-CH2-CH2-CH2-NH2でありそしてＢが水素であり、抗アルコール中毒剤がスペルミジン（ＣＡＳ  ＲＮ＝１２４−２０−９）であるかまたはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドである。有利な一つの実施態様においては、抗アルコール中毒剤がスペルミジン三塩酸塩（ＣＡＳ  ＲＮ＝３３４−５０−９）である。
【００１６】
第四の一つの実施態様においては、式（Ｉ）においてｎが４であり、ＡおよびＢの両方が-CH2-CH2-CH2-NH2であり、抗アルコール中毒剤がスペルミン（ＣＡＳ  ＲＮ＝７１−４４−３）またはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物、または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミドである。有利な一つの実施態様においては、抗アルコール中毒剤がスペルミン四塩酸塩（ＣＡＳ  ＲＮ＝３０６−６７−３）である。
【００１７】
式（Ｉ）に包含される四種類のポリアミン類は化学的に公知であり、それらのケミカル・アブストラクト・サービス（ＣＡＳ  ＲＮｓ）の登録番号は上に記載した通りである。ポリアミン類（Ｉ）の薬学的に許容し得る幾種類かの塩、例えばポリアミン類（Ｉ）の十分に中和された塩酸塩（すなわち、アミン基の数と同じ多さのＨＣｌ分子を持つ塩酸塩）も化学的に公知である（これらのＣＡＳ  ＲＮｓも同様に記載してある）。
【００１８】
ここで使用した様な生理的加水分解性でかつ許容し得るアミドとは、それのアミン基の一つまたは複数が生理的に許容し得る酸とアミド基を形成しそして該アミド基が生理的条件のもとで加水分解して投与すべき投与量で自体生理的に耐えられる酸を得ることができる、ポリアミン（Ｉ）のあらゆるアミドを意味する。それ故にアミドは、式（Ｉ）の化合物の生物前躯体の形である規定のアミド、すなわち薬剤的に許容し得る生物的に分解可能で人間に投与した時に体内で転化されて式（Ｉ）の化合物を生成する、式（Ｉ）の化合物のアミドを意味する。かゝる生物前躯体の例には（Ｉ）と酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸および５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホン酸（またはダンシル酸）とのアミド類が包含される。
【００１９】
式（Ｉ）の４種類のポリアミン類の生物前躯体である幾種類かのアミド類は化学的に公知である。特に式（Ｉ）の４種類のポリアミン類の４種類の完全ダンシル化された誘導体（即ち、存在する全てのアミン基がスルホンアミド基に転化されているダンシル誘導体；以下、単に“ダンシル誘導体”と称する）は化学的に公知であり、そして癌研究との関係で、部分的にはその蛍光性のためにポリアミンの分離およびその含有量の同定のために以前から使用されてきた。それ故に１，３−プロパンジアミンのダンシル誘導体（ＣＡＳ  ＲＮ＝６４１４４−６２−３）は製造され、尿分析で使用されてきた（Abdel-Monem 等、“Polyamine metabolism.I.Synthesis of dansyl derivatives of N-(monoaminoalkyl)- and N-(polyaminoalkyl)acetamides and elucidation in urine of a cancer patient ”、J.Pham.Sci、1977、第66巻、第1089〜94頁参照) 。プトレシンのダシル誘導体（ＣＡＳ  ＲＮ＝１３２８５−１０−４）、スペルミジンのダシル誘導体（ＣＡＳ  ＲＮ＝６６０３９−５９−６）およびスペルミンのダンシル誘導体（ＣＡＳ  ＲＮ＝６６０３９−５８−５）も製造されそして癌研究の関係で使用されてきた（Abdel-Monem 等、“Thin-layer chromatography and HPLC of the dansyl polyamines"、Adv. Polyamine Res. 、1978、第２巻、第37〜49行参照) 。しかしながら４種類のダンシル誘導体のいずれもアルコール中毒の治療に決して結び付けられて来ていない。
【００２０】
動物モデルを用いて実施しそして人間に対して推定する添付の実施例の実験によって説明する通り、式（Ｉ）のポリアミン、薬剤的に受け入れることのできるその塩および溶媒和物およびそれの生理的加水分解可能でかつ許容し得るアミドは、アルコール中毒哺乳類のアルコール消費量を著しく減少させ、投与量によって処置後に最高で約６時間作用する原因となる。
【００２１】
本発明の抗アルコール中毒剤の薬剤は、用途の特別な要求に従って経口投与または腸管外投与に適する製剤にすることができる。経口投与が特に有利である。当業者に熟知されている通り、製剤においての賦形剤の選択は有効成分の化学的および物理的特徴および必要とされる薬量に依存しているだけでなく、所望される組成物の種類にも左右される。更に有効成分の用量は患者の体重および患者の治療状態に従って明らかに変わる。一般的な用量は１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇ（ポリアミン）の範囲内であり、２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内が有利である。
【００２２】
本発明の長所は化合物の抗アルコール中毒活性が治療期間の後の数時間の間継続することである。これは用量の低減を可能とし得るしまたは患者の総合治療をも可能とする。
【００２３】
本発明の別の長所は、ジスルフィラム、カルシウムシアナミドまたは他の抗アルコール中毒剤の不快な使用と比較して、ジスルフィラム様の逆効果が実質的に零であることである。このことは恐らく、本発明の化合物の活性がジスルフィラム様の作用メカニズムに対応していないことを示している。
【００２４】
本発明を以下の実施例によって更に詳細に説明するが、これらによって制限されない。
【００２５】
実施例：
【実施例１】
【００２６】
遺伝子的アルコール中毒ラットにおける抗アルコール中毒活性
アルコール中毒人間の動物モデルとして、ＵＣｈＢ品種に属する両性の成熟ウイスタルラットを使用した。このラットの種類はチリの大学で長期間厳選した結果物であり、これに属するラットは１０％（容量／容量）の水性アルコールの自発的消費動物であることが知られている(J.Mardones and N.Segovia-Riquelme, “Thirty two years of selection of tats by ethanol preference ”: UChAおよびUChB種、Neurobehay, Toxicol, and Teratol, 1983, 第５巻、第171-178 頁）。それ故にこれらの実験で使用したラットは遺伝子的アルコール中毒とみなすことができる。
【００２７】
ラットを２２℃で、選択的に１２時間の期間の間、明るい所および暗い所で個々のケージに入れておく。食物を無制限に摂取させることの他に、水および１０％（容量／容量）水性アルコールを任意に摂取させた。全ての実験は二重盲検法でありそして結果を慣用の統計学的方法を用いて分析した。アルコール消費量の変化が食品および／または水の摂取の熱望度によって影響されるので、食品および水の消費量の両方を測定しそして分析した。しかしながら食品および水の両方の消費量の実験的変化は顕著ではなかった。各実験において以下の３つの期間を考慮した。
【００２８】
ａ）治療する前の３日間よりなる対照期間。測定された消費量は比較目的のための対照値として使用した。
【００２９】
ｂ）試験した化合物の水溶液（SIGMA から入手) が、常に毎日同じ時間に胃内投与された３日間よりなる治療期間。ポリアミン類は、完全に中和された相応する塩酸塩の水溶液として投与した。即ち、ラット１Ｋｇ当たり２ｍｇのアミンの用量の時に、１００ｍＬの水当たり１００ｍｇの遊離アミンの濃度；および２０ｍｇ／ｋｇの用量の時に１０００ｍｇ／１００ｍＬの濃度で投与する。ポリアミン類のダンシル誘導体は、ラット１Ｋｇ当たり４ｍｇの遊離アミンの用量の時に、１００ｍＬの水当たり１００ｍｇ（アミン誘導体）の水性懸濁液として投与する。
【００３０】
ｃ）治療期間の直後３日間よりなる後治療期間。この期間の間に効果の持続性および変化の可逆性を確かめるために測定した。
【００３１】
表１に９回の実験の平均した結果を総括掲載する。各実験は８匹のラットの１セットを用いて実施し、その際に数種の化合物を異なった用量で使用しそしてアルコール消費の測定は治療期間の開始後６時間および後治療期間の開始後６時間で行なった。表中の数字は対照期間の間に得た消費量と治療（後治療）期間の間の相応する消費量との１０％（用量／用量）アルコールの消費量差であり、対照期間の間の消費量の百分率を示している（即ち、対照値で割ってそして１００倍している）。数字で示される通り、治療期間の間にいずれの場合にも著しい減少が生じている。後治療の間にもいずれの場合にも、二つ（“ｎｓ”と記載したものは顕著でないことを意味する）を除いて著しい減少がある。表中の結果は、投与効果が治療期間の間のアルコール消費量の減少に関係することを示している。
【００３２】
治療２４時間後に行った測定（表に示していない）では、一般に化合物の活性が時間の経過で減退することが判った。別の結果は、殆どの場合に後治療期間の後に未だ顕著な活性を継続することを示した。
【００３３】
表１：処置の開始後最初の６時間の間および３日間処置（後処置）を中止した後の最初
の６時間の間の間に遺伝子アルコール中毒ラットによるアルコール（１０％容量
／容量）消費量の減少率（百分率）
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【実施例２】
【００３４】
ジスルフィラム様逆効果の評価
４種類の化合物のジスルフィラム様逆効果を、１０％（容量／容量）の水性溶液の形で２．７６ｇ／ｋｇのアルコールを標準のウイスタル雄ラットに腹膜内投与した後で該ラットのアセトアルデヒド血中濃度をガスクロマトグラフィー測定した。エタノール溶液の注射後に色々な時間に血液サンプルをラットの尾から採取する。表２に各５匹づつの６グループのラットからの結果を総括掲載する。ジスルフィラムのグループのラットに、エタノール投与の２３時間前および１７時間前に１ｋｇのラット当たりジスルフィラム３００ｍｇを２度経口投与した。これらのグループで検出される高濃度のアセトアルデヒドが予想された。対照グループのラットには何の予備処置も与えていない。他の４つのグループのラットは、アルコールの摂取１時間前に１ｋｇのラット当たり相応する化合物２ｍｇ（ポリアミン類の場合には塩酸塩の１０ｍｇ／１００ｍＬの状態で）を一度経口投与した。表中の数字は記した時間における血中アセトアルデヒド濃度の平均値（±ＳＥＭ）である。４種類の試験した化合物に相応する群の値は対照のグループより僅かしか上でなく、ジスルフィラムのグループの相応する値より遥かに下にあることが判る。このことは、４種類の試験した化合物の投与がジスルフィラム様逆効果を実質的に示さないことを示している。事実、０．５時間後に観察された僅かな効果はエタノール摂取後２時間で実質的に存在しなくなる。要するに、結果は、試験した化合物の活性はジスルフィラム様作用メカニズムに対応していないことを示していると思われる。
【００３５】
表２：ジスルフィラムで予め処置したまたは試験化合物で処置したラットにおける、
２．７６ｋｇのエタノールの注射後の色々な時点での血液中アセトアルデヒド濃
度（μｇ／１００ｍＬ）
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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