(57)【要約】  本発明は、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および／またはＩＬ−１ＲａｃＰなどの、ＩＬ−１アンタゴニストを投与することによって、ＩＬ−１レベルの上昇またはＩＬ−１の異常な発現によって特徴付けられる医学的障害を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチ、アルツハイマー病、脳卒中、頭部外傷、心筋梗塞、心不全、歯周病、炎症性腸疾患、喘息および膵炎からなる群より選択される医学的障害に罹患した患者を治療する方法であって、前記患者に、療法的に有効な量のＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＩＬ−１受容体がＩＩ型ＩＬ−１受容体である、請求項１の方法。
【請求項３】
ＩＬ−１ＲＡｃＰが可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰである、請求項２の方法。
【請求項４】
脳卒中に罹患した患者を治療する方法であって、該患者に、療法的に有効な量のＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを頭蓋内投与する、請求項５の方法。
【請求項６】
心不全に罹患した患者を治療する方法であって、該患者に、療法的に有効な量のＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
アルツハイマー病、脳卒中、頭部外傷、心筋梗塞、心不全、歯周病、炎症性腸疾患、喘息および膵炎からなる群より選択される医学的障害に罹患した患者を治療する方法であって、前記患者に、療法的に有効な量のＩＬ−１ＲＡｃＰを投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
非ステロイド抗炎症薬剤；鎮痛剤；局所ステロイド；全身ステロイド；炎症性サイトカインのアンタゴニスト；Ｔ細胞表面タンパク質に対する抗体；アントラリン；コールタール；ビタミンＤ３およびその類似体（ａｎａｌｏｇ）；局所レチノイド；経口レチノイド；サリチル酸；メトトレキセート；シクロスポリン；ヒドロキシ尿素；およびスルファサラジンからなる群より選択される化合物を１以上投与する工程をさらに含む、請求項３の方法。
【請求項９】
可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを、ＴＮＦ阻害剤と併用投与する、請求項２の方法。
【請求項１０】
ＴＮＦ阻害剤がＴＮＦＲ：Ｆｃである、請求項９の方法。
【請求項１１】
ＩＩ型ＩＬ−１受容体を、ＩＦＮγ、ＴＧＦβ、ＩＬ−６およびＩＬ−８のアンタゴニストからなる群より選択される化合物と併用投与する、請求項２の方法。
【請求項１２】
可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＴＮＦ阻害剤を、ＩＦＮγ、ＴＧＦβ、ＩＬ−６およびＩＬ−８のアンタゴニストからなる群より選択される化合物と併用投与する、請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づいて、米国仮出願第６０／３１０，７８９号、２００１年８月７日提出の優先権を主張し、前記出願の開示は、本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、炎症反応および免疫制御反応と関連する特定の疾患および障害を治療する方法に関する。より詳細には、本発明は、ＩＬ−１Ｒを単独で、あるいは他のサイトカインまたはＩＬ−１阻害剤と併用して、ＩＬ−１産生に特徴付けられる疾患に罹患した個体に投与することによって、こうした疾患を治療することを伴う。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
インターロイキン−１（ＩＬ−１）経路は、哺乳動物炎症反応において、非常に重要な役割を果たす細胞シグナル伝達経路であり、そして広い範囲の免疫活性、代謝活性、生理活性および造血活性と関連する。ＩＬ−１ファミリーには、３つの構造的に関連するサイトカイン：ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）が含まれる。３つのうち、ＩＬ−１アルファおよびＩＬ−１ベータは、炎症誘発性アゴニストであり、一方、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）は、ＩＬ−１アルファ活性およびＩＬ−１ベータ活性を遮断するように機能する。ＩＬ−１の既知の生物学的機能はすべて、不可欠な膜タンパク質：Ｉ型ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ  Ｉ）およびＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＲａｃＰ）、で構成される複合体を通じて仲介される。ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１ｒａはＩ型ＩＬ−１Ｒに高い親和性で結合する。対照的に、ＩＬ−１ベータはＩＩ型ＩＬ−１Ｒに高い親和性で結合し、そしてＩＬ−１アルファおよびＩＬ−１ｒａはＩＩ型ＩＬ−１Ｒに低い親和性で結合する。ＩＩ型ＩＬ−１Ｒは、大幅に一部切除された（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）細胞質ドメインを有し、そしてＩＬ−１への結合に際して、細胞にシグナルを伝達せず、その代わりにデコイ受容体として作用することによって、ＩＬ−１が仲介する反応を制御するのに関与する。
【０００４】
ＩＬ−１産生は、感染、微生物毒素、炎症性剤およびアレルギー反応によって誘発される。ＩＬ−１の主な機能は、全般的に見ると、炎症またはアレルギー性免疫反応の部位で、免疫反応および炎症反応の大きさおよび期間を制御することである。過剰なＩＬ−１が産生されるか、またはＩＬ−１発現が適切に制御されていないと、疾患状態が発展する可能性がある。したがって、ＩＬ−１は、多様な炎症性および免疫制御疾患および状態に関連付けられてきている。全身または局所の過剰なＩＬ−１が、多数の医学的障害の発生に寄与することが提唱されてきている。この提唱に加えて、ＩＬ−１アルファ活性およびＩＬ−１ベータ活性を遮断するＩＬ−１ｒａが、ＩＬ−１シグナル伝達に仲介されると考えられるいくつかの疾患を治療するのに、効力の度合いを変えることが示されてきている。例えば、報告によれば、ＩＬ−１Ｒに結合し、そしてＩＬ−１結合を遮断するペプチド擬似体（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）が、ＩＬ−１を抑制するのに臨床的に有用である（Ｙａｎｏｆｓｋｙ，  Ｓ．Ｄ．ら  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉｅ  ＵＳＡ  ９３（１４）：７３８１−６，  １９９６；Ａｋｅｓｏｎ  Ａ．Ｌ．ら  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７１（４８）：３０５１７−２３，  １９９６）。さらに、活性ＩＬ−１ベータの形成に必須な構成要素であるインターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）の阻害剤が、ＩＬ−１活性に関連する疾患状態を治療するのに有効な療法剤であると考えられている。さらに、報告によれば、ＩＬ−１Ｒに結合し、そしてＩＬ−１結合を遮断するペプチド擬似体は、ＩＬ−１を抑制するのに臨床的に有用である（Ｙａｎｏｆｓｋｙ，  Ｓ．Ｄ．ら  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉｅ  ＵＳＡ  ９３（１４）：７３８１−６，  １９９６；Ａｋｅｓｏｎ  Ａ．Ｌ．ら  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７１（４８）：３０５１７−２３，  １９９６）。
【０００５】
異常なまたは過剰なＩＬ−１発現またはＩＬ−１活性によって特徴付けられる多様な障害を患う患者において、ＩＬ−１の抑制が有益である可能性があることが示唆されてきている。ＩＬ−１ｒａおよびＩＣＥ阻害剤は、ＩＬ−１活性に関連する疾患の療法剤として、限定される度合いの成功しか収めてこなかった。こうした疾患に対する有効な治療を考案するにあたって、進歩はしてきたが、改善された医薬品および治療法が必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本明細書に提供するのは、ＩＬ−１が仲介する炎症反応またはＩＬ−１が仲介する免疫制御反応に関連する医学的障害を治療する方法である。１つには、本発明の方法は、可溶性ＩＬ−１アクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＡｃＰ）がＩＬ−１Ｒ、および特にＩＩ型ＩＬ−１Ｒの阻害能を増進するという発見に基づく。本発明の方法には、ＩＬ−１の炎症性シグナル伝達または免疫制御シグナル伝達を阻害する、ＩＬ−１アンタゴニストまたはＩＬ−１阻害剤を、ＩＬ−１が仲介する炎症性疾患または免疫制御疾患に罹患した個体に投与することが含まれる。より詳細には、本発明は、ＩＩ型ＩＬ−１受容体、Ｉ型ＩＬ−１受容体および／またはＩＬ−１ＲＡｃＰなどのＩＬ−１アンタゴニストを、患者の状態が持続して改善されるのを誘導するのに十分な期間、こうした個体に投与することを伴う。本発明は、ＩＬ−１阻害剤、特にＩＩ型ＩＬ−１Ｒおよび／またはＩＬ−１ＡｃＰを、ＴＮＦ阻害剤、すなわちＴＮＦＲ：Ｆｃ、サイトカインおよびサイトカイン受容体を含むさらなる療法剤と併用投与することをさらに含む。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、ＩＬ−１が仲介する炎症性反応またはＩＬ−１が仲介する免疫制御反応と関連する医学的障害を患う、ヒトを含む個体を治療する方法を提供する。この開示の目的のため、用語「疾病」、「疾患」、「医学的状態」または「異常な状態」は、用語「医学的障害」と交換可能に用いられる。
【０００８】
本発明の方法は、産生されるＩＬ−１アルファまたはＩＬ−１ベータの量を減少させることによるか、あるいは細胞表面受容体Ｉ型ＩＬ−１Ｒおよび／または受容体アクセサリータンパク質ＩＬ−１ＲＡｃＰへのＩＬ−１の結合を妨げることによるなどして、生物学的に活性である内因性ＩＬ−１の有効量を減少させることが可能な、ＩＬ−１アンタゴニストまたはＩＬ−１阻害剤を患者に投与することを伴う。こうしたアンタゴニストには、ＩＬ−１の受容体結合ペプチド断片、ＩＬ−１（ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１アルファを含む）に対して向けられる抗体、ＩＬ−１受容体Ｉ型、ＩＬ−１ＲＡｃＰ、およびＩＬ−１の受容体のすべてまたは一部あるいはその修飾変異体を含む組換えタンパク質、例えばＩＬ−１Ｒの可溶性型およびＩＬ−１ＲＡｃＰの可溶性型が含まれ、遺伝的に修飾された突然変異タンパク質（ｍｕｔｅｉｎ）、多量体型および徐放配合物が含まれる。特定のアンタゴニストには、ＩＬ−１ｒａポリペプチド、ＩＬ−１ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、アンタゴニスト性Ｉ型ＩＬ−１受容体抗体、Ｉ型ＩＬ−１受容体およびＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰのＩＬ−１結合型、ＩＬ−１アルファおよびＩＬ−１ベータを含むＩＬ−１に対する抗体、ＩＬ−１ＲＡｃＰに対する抗体、並びに他のＩＬ−１ファミリーメンバー、並びにＩＬ−１トラップとして知られる療法剤が含まれる。
【０００９】
Ｉ型ＩＬ−１受容体およびＩＩ型ＩＬ−１受容体のＩＬ−１結合型は、Ｕ．Ｓ．  ４，９６８，６０７、ＵＳ  ４，９６８，６０７、ＵＳ  ５，０８１，２２８、Ｕ．Ｓ．  Ｒｅ  ３５，４５０、Ｕ．Ｓ．  ５，３１９，０７１、および５，３５０，６８３に記載される。ＩＬ−１トラップは、ＷＯ  ０１８９３２に記載される。ＩＬ−１ＲＡｃＰ、ＩＬ−１ＲＡｃＰの可溶性型およびＩＬ−１ＲＡｃＰに対する抗体は、ＷＯ  ９６／２３０６７に記載される。先に特定するＵＳ特許およびＰＣＴ出願はすべて、完全に本明細書に援用される。
【００１０】
さらに、適切なＩＬ−１アンタゴニストは、抗体分子およびＩＬ−１アンタゴニスト分子両方のすべてまたは一部を含む、キメラタンパク質を含む。こうしたキメラ分子は、単量体、二量体またはより高次の多量体を形成することが可能である。他の適切なＩＬ−１アンタゴニストには、ＩＬ−１シグナル伝達受容体、Ｉ型ＩＬ−１Ｒに競合的に結合可能なＩＬ−１由来のペプチドが含まれる。適切な二量体アンタゴニストには、Ｉ型ＩＬ−１Ｒのすべてまたは可溶性部分、およびＩＬ−１ＲＡｃＰのすべてまたは可溶性部分が含まれる。同様に、適切な二量体アンタゴニストには、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒのすべてまたは可溶性部分、およびＩＬ−１ＲＡｃＰのすべてまたは可溶性部分が含まれる。ＩＩ型およびＩ型ＩＬ−１Ｒ、並びにＩＬ−１ＲＡｃＰの可溶性型には、ＩＬ−１アルファおよびＩＬ−１ベータを含むＩＬ−１に結合可能なものが含まれる。特に適切な二量体アンタゴニストには、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒのすべてまたは可溶性部分、およびＩＬ−１ＲＡｃＰのすべてまたは可溶性部分が含まれる。こうした二量体化合物は、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰのＣ末端部分に連結された、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１ＲのＣ末端部分の形を取ることが可能であり、そして２つのＣ末端連結を分離するスペーサー化合物をさらに含むことが可能である。
【００１１】
本発明の好ましい方法は、ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１アルファを含むＩＬ−１に結合する型のＩＩ型ＩＬ−１受容体を、ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１アルファへのＩＩ型ＩＬ−１Ｒの結合を増進する型のＩＬ−１ＲＡｃＰと併用して利用する。この併用の結果、ＩＬ−１シグナル伝達を遮断して、それによってＩＬ−１アルファおよびＩＬ−１ベータを含むＩＬ−１の炎症誘発性効果および免疫制御効果を中断する、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒの能力が増進される。米国特許第５，３５０，６８３号は、ＩＩ型ＩＬ−１受容体ポリペプチドを記載する。この受容体ポリヌクレオチド配列および該配列がコードするアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号１および配列番号２として、本明細書に提供する。ＩＩ型ＩＬ−１受容体ポリペプチドの好ましい型は、ＩＬ−１および特にＩＬ−１ベータの結合能を保持する、一部切除可溶性断片である。可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体分子には、例えば、天然分子の膜貫通領域を欠き、そしてＩＬ−１、特にＩＬ−１ベータに結合可能である、少なくとも２０アミノ酸を有する、天然ＩＩ型ＩＬ−１受容体の類似体（ａｎａｌｏｇ）または断片が含まれる。本発明の方法に使用するのに好ましいＩＩ型ＩＬ−１受容体の可溶性断片には、配列番号２のアミノ酸１〜３３３が含まれる。公報ＷＯ  ９６／２３０６７は、ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＩＬ−１ＲＡｃＰのＩＬ−１結合部分を記載する。
【００１２】
本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ  ９６／２３０６７は、ＩＬ−１ＲＡｃＰポリペプチドおよびＩＬ−１ＲＡｃＰの可溶性型、並びにこれらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを記載する。ポリヌクレオチドおよび該ポリヌクレオチドがコードするアミノ酸を、それぞれ、本明細書において、配列番号３および配列番号４として提供する。ＩＬ−１ＲＡｃＰポリヌクレオチドの１つの可溶性型および該ポリヌクレオチドがコードするアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号５および配列番号６に示す。ＩＬ−１ＲＡｃＰの好ましい型は、ＩＩ型ＩＬ−１ＲがＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１アルファに結合する能力を増進する、一部切除可溶性断片である。１つのこうした一部切除型には、配列番号６、またはシグナルペプチドを欠く可溶性型である配列番号６のアミノ酸２１〜３５９が含まれる。
【００１３】
好ましい可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体もまた、本発明の方法で用いるのに好ましいＩＬ−１阻害剤であり、前述の説明におけるように、ＩＬ−１ＲＡｃＰと併用する。しかし、Ｉ型ＩＬ−１受容体の可溶性型、ＩＬ−１ｒａ、前述の抗体、および細胞結合受容体に結合し、そしてシグナル伝達を阻害するＩＬ−１ファミリーメンバーの誘導体を含む、他の阻害剤が、本発明を実施するのに、そして上述の型のＩＬ−１ＲＡｃＰと併用するのに有用であると認識される。さらに、ＩＬ−１ＲＡｃＰの可溶性型は、本発明を実施する際に、単独の療法剤として有用であると認識される。
【００１４】
ＩＩ型ＩＬ−１受容体由来のアンタゴニスト（例えばＩＬ−１に結合する可溶性型）は、ＩＬ−１に関して、細胞表面上のＩＬ−１受容体と競合し、こうしてＩＬ−１が細胞に結合するのを阻害し、これによってＩＬ−１がその生物学的活性を明示するのを阻害する。可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体または断片が、ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１アルファを含むＩＬ−１に結合するのは、ＥＬＩＳＡまたは他の好適なアッセイいずれかを用いて、アッセイ可能である。ＩＬ−１ＲＡｃＰ由来のアンタゴニストは、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒおよび他のアンタゴニストがＩＬ−１ベータおよびＩＬ−１アルファに結合する能力を増進する。こうした活性の増進を、以下の実施例に記載し、そしてこうした活性は、以下に記載する方法または他の好適なアッセイいずれかを用いてアッセイ可能である。
【００１５】
本発明は、多くの疾患の治療用の医薬品製造における、ＩＬ−１ＲＡｃＰまたは可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰと、ＩＩ型ＩＬ−１受容体の可溶性型および／またはＩ型ＩＬ−１Ｒの可溶性型、または他のＩＬ−１アンタゴニストとを組み合わせた使用をさらに提供する。本発明は、本明細書に開示する疾患の治療用の医薬品製造に使用するポリペプチドの製造における、ＩＩ型ＩＬ−１受容体をコードするＤＮＡ、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１ＲをコードするＤＮＡ、ＩＬ−１ＲＡｃＰまたは可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰをコードするＤＮＡおよび／または上述の他のＩＬ−１アンタゴニストをコードするＤＮＡの使用をさらに提供する。
【００１６】
可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体ポリペプチドまたは断片、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰポリペプチドまたは断片、および本発明の実施に適した可溶性Ｉ型ＩＬ−１Ｒを含む他のＩＬ−１アンタゴニストを第二のポリペプチドと融合させて、キメラタンパク質を形成することが可能である。こうしたキメラタンパク質の１つの態様において、第二のポリペプチドは、キメラタンパク質による、二量体、三量体またはより高次の多量体の自発的な形成を促進することが可能であり、該二量体、三量体またはより高次の多量体は、ＩＬ−１分子に結合可能で、そしてＩＬ−１分子がＩＬ−１シグナル伝達を促進する細胞結合受容体に結合するのを妨げることが可能である。アンタゴニストとして用いられるキメラタンパク質は、抗体分子、並びに可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰポリペプチド両方の部分を含有するタンパク質であることが可能である。ヒトおよび他の哺乳動物において、疾患を治療するのに適したＩＬ−１アンタゴニストは、Ｆｃ、抗体重鎖および／または軽鎖ポリペプチドに融合した、配列番号２のアミノ酸１〜３３３を有するＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰである。
【００１７】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載するＩＬ−１アンタゴニストの徐放型を含む。例えば、可溶性ＩＬ−１受容体、および特にＩＬ−１ＲＡｃＰと組み合わせて可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体を配合し、調節された方式で放出させて、そして長期間に渡って、最適化されたポリペプチド入手可能性を提供することが可能である。開示する方法で使用するのに適した徐放型には、限定されるわけではないが、緩慢に溶解する生体適合ポリマーに被包され、こうしたポリマーと混合され、そして／または生体適合半透過性移植物に入れられた、ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰが含まれる。さらに、可溶性ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、ポリエチレングリコールとコンジュゲート化（ＰＥＧ化）し、その血清半減期を延長するか、またはタンパク質搬送を増進することが可能である。単量体、融合タンパク質（「キメラタンパク質」とも呼ばれる）、二量体、三量体またはより高次の多量体を含む、ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰの可溶性型が、ＩＬ−１アンタゴニストを配合するのに、特に有用である。
【００１８】
ＩＬ−１の異常な発現または過剰な発現、あるいは異常なＩＬ−１シグナル伝達または過剰なＩＬ−１シグナル伝達によって特徴付けられる医学的障害を治療するため、ＩＬ−１に結合する可溶性ＩＬ−１受容体、好ましくは可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体、本明細書に記載する他のＩＬ−１アンタゴニストおよび可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰを含む組成物を、疾患の重症度を反映する指標の少なくとも１つにおいて、持続する改善を誘導するのに十分な量および期間、患者に投与する。改善は、患者が１〜４週間離れた、少なくとも２回の機会に、改善を示すならば、「持続」とみなされる。改善の度合いは、徴候または症状に基づいて決定され、そしてまた、生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−ｌｉｆｅ）アンケートなどの、患者に実施されるアンケートを使用することも可能である。
【００１９】
治療の量および期間が十分であるかどうか決定するため、患者の疾病の度合いを反映する多様な指標を評価することが可能である。選択された単数または複数の指標に関するベースライン値は、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体または他のＩＬ−１阻害剤およびＩＬ−１ＲＡｃＰの組成物の最初の用量を投与する前に、患者を検査することによって、確立する。好ましくは、最初の用量投与の約６０日以内に、ベースライン検査を行う。急性症状を治療する、例えば外傷性傷害（外傷性膝傷害、脳卒中、頭部傷害など）を治療するためにＩＬ−１アンタゴニストを投与する場合、最初の用量は、傷害または事象が生じた後、現実的にできるだけ速やかに、投与する。
【００２０】
患者が、選択された単数または複数の指標のベースラインを越える改善を明示するまで、ＩＬ−１ＲＡｃＰと併用して、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および／または可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰまたは他のＩＬ−１アンタゴニストのある用量を反復投与することによって、改善を誘導する。慢性状態を治療する際、改善のこの度合いは、少なくとも１ヶ月またはそれより多く、例えば、１、２、もしくは３ヶ月またはそれより長い期間、あるいは無期限に、この医薬品を反復投与することによって、得られる。１〜６週間の期間、または単回用量であっても、しばしば、急性状態を治療するのに十分である。
【００２１】
治療後の患者の疾病の度合いが、１以上の指標にしたがって、改善されているように見えたとしても、同一レベル、あるいは減少した用量または頻度で、無期限に治療を続けてもよい。ひとたび治療を減少するかまたは中断したら、後に、症状が再出現した場合、元来のレベルで再開してもよい。
【００２２】
いかなる有効な投与経路を用いて、本明細書に記載する組成物を、療法的に投与することも可能である。注射する場合、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１アンタゴニストおよびＩＬ−１ＲＡｃＰの組み合わせを、例えば、多量（ｂｏｌｕｓ）注射によるか、または連続注入による、関節内、静脈内、筋内、病巣内、腹腔内、頭蓋内、吸入または皮下経路を介して投与することが可能である。例えば、肺疾患は、鼻内法および吸入法を伴うことが可能である。投与の他の適切な手段には、移植物からの徐放、エアロゾル吸入、点眼剤、丸剤（ピル）、シロップ、ロゼンジまたはチューインガムを含む経口用調製物、およびローション、ゲル、スプレー、軟膏または他の適切な技術などの局所用調製物が含まれる。肺障害に関連する疾患を治療する際には、吸入による投与が特に有益である。あるいは、ＩＩ型およびＩ型ＩＬ−１Ｒを含む可溶性ＩＬ−１受容体、並びにＩＬ−１ＲＡｃＰなどのＩＬ−１阻害剤ポリペプチドを発現する培養細胞を移植することによって；例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および／またはＩＬ−１ＲＡｃＰを、別個にまたは同一の細胞上に発現する細胞を移植することによって、こうしたタンパク質を投与することが可能である。１つの態様において、ＩＬ−１阻害剤またはＩＬ−１アンタゴニスト、および特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰをコードするＤＮＡを用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏでトランスフェクションすることによって、患者自身の細胞がこれらを産生するように誘導する。例えば、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体または選択したＩＬ−１アンタゴニストをコードする裸のＤＮＡまたはリポソーム被包ＤＮＡを注入することによって、あるいはトランスフェクションの他の手段によって、このＤＮＡを患者の細胞に導入することが可能である。可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体を１以上の他の生物学的に活性な化合物、例えばＩＬ−１ＲＡｃＰと併用投与する場合、これらを、同一の経路または別個の経路によって投与することが可能であり、そして同時に、別個にまたは連続して投与することが可能である。
【００２３】
本発明の方法で用いるＩＬ−１阻害剤、例えばＩＬ−１ＲＡｃＰと併用する、ＩＬ−１のアンタゴニストである可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体または他の可溶性ＩＬ−１受容体は、好ましくは、生理学的に許容しうるキャリアー、賦形剤または希釈剤と組み合わせた精製組換えタンパク質を含む、生理学的に許容しうる組成物の形で投与される。こうしたキャリアーは、使用する投薬量および濃度で、レシピエントに毒性でない。通常、こうした組成物の調製は、ＩＬ−１アンタゴニストを、緩衝剤、アスコルビン酸などの酸化防止剤、低分子量ポリペプチド（１０アミノ酸未満を有するものなど）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロースまたはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオンおよび他の安定化剤および賦形剤と合わせることを含む。中性緩衝生理食塩水または同種血清アルブミンと混合した生理食塩水は、適切な希釈剤の典型である。本明細書に記載するＩＬ−１アンタゴニスト組成物は、好ましくは、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えばスクロース）を用いた凍結乾燥物として配合される。標準的な用量決定試験を用いて、適切な投薬量を決定可能であり、そして投薬量は、選択する投与経路にしたがって変化してもよい。適切な産業標準にしたがって、ベンジルアルコールなどの保存剤を添加することが可能である。投与量および投与頻度は、もちろん、治療する徴候の性質および重症度、望ましい反応、患者の年齢および状態などの要因に応じるであろう。
【００２４】
本発明の１つの態様において、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体を、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰと併用して、本明細書に開示する多様な医学的障害を治療するため、週１回投与し、別の態様において、少なくとも週２回投与し、そして別の態様において、少なくとも１日１回投与する。成人患者は、１８歳以上の人である。注射する場合、成人用量あたりの有効量は、各アンタゴニスト１〜２００ｍｇ／ｍ2の範囲であり、または１〜４０ｍｇ／ｍ2または約５〜２５ｍｇ／ｍ2の範囲である。あるいは、均一用量を投与してもよく、その量は、各アンタゴニスト２〜４００ｍｇ／用量、２〜１００ｍｇ／用量または約１０〜８０ｍｇ／用量の範囲であってもよい。用量が、週１回より多く投与される場合、典型的な用量範囲は、前述の用量範囲と同じであるか、またはそれより低い。好ましくは、各アンタゴニスト２５〜１００ｍｇ／用量の用量範囲で、週２回以上、療法組成物を投与する。本発明の１つの態様において、ＩＩ型ＩＬ−１受容体および／またはＩＬ−１ＲＡｃＰを各８０〜１００ｍｇ／用量含有する、あるいは用量あたり８０ｍｇ含有する、注射に許容しうる調製を投与することによって、以下に記載する多様な徴候を治療する。用量は反復投与される。注射以外の投与経路を用いる場合、用量は、標準的医学的慣例にしたがって、適切に調整する。例えば、投与経路が吸入である場合、投薬量は、１０ｍｇ／用量〜用量あたり５０ｍｇの用量範囲で、週１〜７回であることが可能である。
【００２５】
多くの場合、少なくとも３週間の期間に渡って、週１〜３回、約１００ｍｇまでの用量のＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを注射することによって、患者状態の改善が得られるであろうが、望ましい度合いの改善を誘導するのに、より長い期間の治療が必要である可能性がある。不治の慢性状態では、措置を無期限に続けることも可能である。
【００２６】
小児科被験者（４〜１７歳）に関しては、適切な措置は、週あたり１回以上の皮下注射によって投与される、０．４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇのＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰの皮下注射を伴う。
【００２７】
ＩＬ−１ＲＡｃＰおよび他の薬剤と同時の、同一患者に対するＩＩ型ＩＬ−１受容体投与には、その医薬品に適した措置にしたがって投与される各薬剤が含まれる。これは、治療前、同時治療、連続治療および代替措置を含む。こうした薬剤の例には、限定されるわけではないが、抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、コルチコステロイド、炎症性サイトカインのアンタゴニスト、ＤＭＡＲＤおよび非ステロイド抗炎症剤が含まれる。さらに、ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰの投与を、ＩＬ−１またはＩＬ−１受容体に対する抗体、さらなるＩＬ−１受容体誘導体、または内因性ＩＬ−１レベルを減少させる他の分子、例えばＩＬ−１ベータ変換酵素の阻害剤およびペプチド擬似体ＩＬ−１アンタゴニストを含む、第二のＩＬ−１アンタゴニストと併用可能である。さらなる態様において、組成物をペントキシフィリンまたはサリドマイドと併用投与する。
【００２８】
本発明の態様において、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体を含むＩＬ−１阻害剤をＩＬ−１ＲＡｃＰと併用して治療可能であると本明細書に開示する多様な医学的障害を、別のサイトカインまたはサイトカイン阻害剤と併用して治療する。例えば、ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを、他の炎症性サイトカインとその受容体の相互作用を阻害する化合物もまた含有する組成物中で投与することが可能である。ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰおよび他のサイトカイン阻害剤を別個の組成物として投与することが可能であり、そしてこれらを同一経路または別個の経路によって投与することが可能である。ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰと併用するサイトカイン阻害剤の例には、例えばＴＧＦβ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６またはＩＬ−８、ＩＬ−１７およびＴＮＦ、特にＴＮＦαをアンタゴナイズするものが含まれる。ＩＬ−１阻害剤、例えばＩＩ型ＩＬ−１ＲおよびＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＩＬ−６を併用して、ＧＡＢＡA受容体拮抗に誘導される癲癇発作、ＥＥＧ発作性エピソードと関連する癲癇発作、および癲癇重積状態中に生じる運動辺縁系癲癇発作を含む、癲癇発作の再発を治療し、そして予防することが可能である。さらに、ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＩＦＮγ−１ｂの併用は、特発性肺線維症および嚢胞性線維症を治療するのに有用である。
【００２９】
以下の実施例に立証するように、ＩＬ−１７阻害剤、例えばＩＬ−１７ＲおよびＩＬ−１７Ｒの可溶性型は、炎症性疾患を治療するのに有用であり、そして本明細書に記載する併用療法において、特に関節リウマチ、乾癬性関節炎、脳卒中、ＭＳ、アルツハイマー病を含む神経疾患の治療に使用可能である。ＩＬ−１７Ｒは、本明細書に援用されるＵＳ  ５，８６９，２８６に記載される。
【００３０】
本明細書に記載する疾患を治療するための他の組み合わせには、ＲＡＮＫリガンド阻害剤、またはＲＡＮＫ：Ｆｃを含むＲＡＮＫの可溶性型などの、ＲＡＮＫおよびＲＡＮＫリガンドの結合に干渉する化合物を伴う、ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰの使用が含まれる。例えば、ＩＩ型ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＲＡＮＫ：Ｆｃの併用は、限定されるわけではないが、多様なリウマチ障害、骨粗しょう症、多発性骨髄腫または骨変性を引き起こす他の悪性腫瘍を含む多様な設定の骨破壊を予防するのに、あるいは骨への転移を予防することを目的とする抗腫瘍療法に、あるいは補綴装着破片または歯周病に関連する骨破壊を予防するのに有用である。また、ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰなどのＩＬ−１阻害剤をＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２と、そして１型プロテインキナーゼＡの阻害剤と併用投与して、抗レトロウイルス療法を受けているＨＩＶ感染患者において、Ｔ細胞増殖を増進することも可能である。さらに、ＩＩ型ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰを、ＩＬ−１７受容体の可溶性型（ＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃなど）、ＩＬ−１８結合タンパク質、ＩＬ−１８受容体の可溶性型、およびＩＬ−１８抗体、ＩＬ−１８受容体に対する抗体、あるいはＣＤ３０リガンドに対する抗体またはＣＤ４に対する抗体と併用投与することも可能である。
【００３１】
重要なことに、本発明は、１以上のＩＬ−１阻害剤、好ましくは可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体（配列番号２のアミノ酸１〜３３３）およびＩＬ−１ＲＡｃＰ（配列番号６）、ＴＮＦ阻害剤、好ましくはＴＮＦＲ：Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｅｘ社により、臨床的使用のために市販されているＥＮＢＲＥＬ）の併用、および併用療法において活性剤である上述のサイトカインまたはサイトカイン阻害剤の併用いずれかで、本明細書に開示する医学的障害を治療する方法をさらに含む。例えば、本発明にしたがって、関節リウマチ、脳卒中、およびうっ血性心不全を治療するための併用療法には、ＩＩ型ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＥＮＢＲＥＬを投与することが含まれる。したがって、本発明はまた、医薬品に使用するための併用療法において、そして特に本明細書に記載する医学的障害のための療法および予防的療法において、ＩＬ−１阻害剤およびＴＮＦ阻害剤を使用することにも関する。医薬品における使用は、ＩＩ型ＩＬ−１ＲおよびＥＮＢＲＥＬを併用投与することを含む併用療法で、本明細書に記載するような医学的障害いずれかを治療することを伴うことが可能である。ＩＬ−１阻害剤（例えばＩＩ型ＩＬ−１受容体）およびＴＮＦ阻害剤（ＥＮＢＲＥＬ）は、化合物、組成物または併用療法の形であることが可能である。化合物を１以上の他の構成要素とともに用いる場合、化合物および１以上の他の構成要素を、同時に、別個にまたは連続して（通常、薬剤形式で）投与することが可能である。
【００３２】
さらに、本発明は、以下のような治療の必要があるヒト患者を治療する方法であって、療法的に有効な量の、前述のＩＬ−１阻害剤を含むＩＬ−１阻害剤の１以上、ＩＬ−４阻害剤、および場合によってＴＮＦα阻害剤、例えばＥＮＢＲＥＬ、および前述の併用療法いずれかを、患者に投与することを伴う方法を提供する。
【００３３】
本発明にしたがって使用可能なＩＬ−４アンタゴニストには、限定されるわけではないが、ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）および他のＩＬ−４結合分子、ＩＬ−４突然変異タンパク質、並びにＩＬ−４またはＩＬ−４受容体に特異的に結合することによってシグナル伝達を遮断する抗体とともに、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムが含まれる。標準法を用いて、ＩＬ−４またはＩＬ−４受容体に特異的な抗体を調製することが可能である。本明細書に記載する使用に適したＩＬ−４受容体の中に、ＩＬ−４に結合する能力を保持する、ヒトＩＬ−４Ｒの可溶性断片がある。こうした断片は、ＩＬ−４に結合することが可能であり、そしてＩＬ−４Ｒ細胞外領域のすべてまたは一部を保持する。
【００３４】
本明細書に記載する治療の併用法に有用なＩＬ−４アンタゴニストには、内因性ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの合成を選択的に遮断する分子が含まれる。ＩＬ−４受容体は、米国特許５，５９９，９０５；Ｉｄｚｅｒｄａら，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １７１：８６１−８７３，  １９９０年３月（ヒトＩＬ−４Ｒ）；およびＭｏｓｌｅｙら，  Ｃｅｌｌ  ５９：３３５−３４８，  １９８９（ネズミＩＬ−４Ｒ）に記載され、これらは各々、完全に本明細書に援用される。これら３つの参考文献に記載されるタンパク質は、ときに、ＩＬ−４Ｒ□として科学的文献に引用される。別に明記しない限り、本明細書において、用語「ＩＬ−４Ｒ」および「ＩＬ−４受容体」は、このタンパク質の、ＩＬ−４アンタゴニストとして機能可能な多様な型を含み、限定されるわけではないが、以下にさらに詳細に記載されるように、ＩＬ−４に結合可能な可溶性断片、融合タンパク質、オリゴマーおよび変異体を含む。適切なＩＬ−４Ｒには、５０位のイソロイシンがバリンで置換された変異体（Ｉｄｚｅｒｄａら、１９９０を参照されたい）が含まれ、そして徐放配合物が含まれ、そしてＰＥＧ化誘導体（ポリエチレングリコールで修飾されたもの）が意図され、それとともに、シグナルペプチド、免疫グロブリンＦｃ領域、ポリＨｉｓタグまたはＨｏｐｐら，  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１２０４，  １９９８および米国特許５，０１１，９１２に記載されるＦＬＡＧ（登録商標）ポリペプチドを含む、ＩＬ−４ＲポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合された異種ポリペプチドを含む組換え融合タンパク質とともに、オリゴマー化を促進するロイシンジッパー部分とＩＬ−４受容体の融合体が意図される。ＩＬ−４Ｒおよび免疫グロブリン定常部を含む可溶性組換え融合タンパク質は、例えばＥＰ  ４６４，５３３に記載される。
【００３５】
本明細書に記載される治療法に使用可能な、多様なＩＬ−４アンタゴニストは、ＩＬ−４に反応して正常に増殖する細胞において、3Ｈ−チミジン取り込みを阻害する能力によって、またはＩＬ−４Ｒを発現する細胞にＩＬ−４が結合するのを阻害する能力によって、同定可能である。ＩＬ−４アンタゴニストを検出する１つのアッセイにおいて、ＩＬ−４が誘導する、ヒトＢ細胞表面上のＣＤ２３発現の増進を、推定上のアンタゴニストが遮断する能力を測定する。例えば、ヒト末梢血から単離したＢ細胞を、マイクロタイターウェル中、ＩＬ−４および推定上のアンタゴニストの存在下でインキュベーションする。インキュベーション後、細胞を洗浄して、その後、ＣＤ２３に対する標識モノクローナル抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから入手可能）とともにインキュベーションして、ＣＤ２３発現レベルを決定する。ｈＩＬ−４およびｈＩＬ−１３両方の結合および機能を遮断することが以前示された、抗ｈｕＩＬ−４ＲネズミｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、ＩＬ−４によるＣＤ２３誘導の中和の陽性対照として使用可能である。あるいは、ＩＬ−４を上皮とインキュベーションした際に生じる、上皮の関門機能損傷を妨げるかまたは減少させる能力を決定することによって、適切なＩＬ−４アンタゴニストを同定可能である。この目的のため、Ｃａｌｕ−３（肺）またはＴ８４（腸上皮）などのヒト上皮細胞株の集密（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層を使用可能である。こうした単層とＩＬ−４をインキュベーションすると、約４８時間以内にその関門機能への有意な損傷が引き起こされる。ＩＬ−４アンタゴニストをアッセイするため、例えば、アンタゴニストの存在下または非存在下でＩＬ−４とインキュベーションした細胞に、放射標識マンニトールを添加することによって、単層をその浸透性に関して試験することが可能である。あるいは、電圧計を用いて、経上皮抵抗性（損なわれていない（ｉｎｔａｃｔ）関門の指標）を測定することが可能である。
【００３６】
１以上のＩＬ−１阻害剤（例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１Ｒおよび可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ）およびＩＬ−４阻害剤、および場合によってＴＮＦα阻害剤、例えばＥＮＢＲＥＬの組み合わせは、好ましくは、週１回以上投与される。ＩＬ−４阻害剤およびＩＬ−１阻害剤の投与様式は、治療する医学的状態に応じ、そして皮下注射を含む上述の様式、および鼻吸入による様式を含むことが可能である。ＩＬ−４アンタゴニストの適切な用量範囲には、週１回、週２回、または週３回以上、成人に投与される、約１ｎｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約５００ｎｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約５μｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の用量が含まれる。注射する場合、適切な用量は、１〜２０ｍｇ／ｍ2の範囲であることが可能であり、そして好ましくは、約５〜１２ｍｇ／ｍ2である。あるいは、約５〜１００ｍｇ／用量の均一用量が使用可能であり、好ましくは用量あたり約２０〜３０ｍｇが使用可能である。小児科患者（４〜１７歳）に関しては、１つの適切な措置は、週２〜３回投与される、０．４ｍｇ／ｋｇ、最大用量２５ｍｇまでのＩＬ−４Ｒの皮下注射を伴う。別の態様は、可溶性ＩＬ−４Ｒ  ３ｍｇ以上の用量を最適に搬送するであろう、そして週１回投与される、例えば噴霧器による、エアロゾル肺投与に向けられる。エアロゾル化ＩＬ−４Ｒは、経口投与または鼻投与可能である。１つの例示的態様は、１．５〜３ｍｇ用量での、週１回の可溶性ヒトＩＬ−４Ｒの皮下注射を伴う。標準的医学的慣例にしたがって、患者の主治医が、必要に応じて用量を調整するであろう。
【００３７】
ＩＬ−１阻害剤およびＩＬ−４阻害剤の併用によって有効に治療される状態には、ＩＬ−１およびＩＬ−４が炎症反応において役割を果たす状態が含まれる。ＩＬ−４が役割を果たす肺障害には、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺胞タンパク症、ブレオマイシン誘発肺疾患および線維症、放射線誘発肺線維症、嚢胞性線維症、肺におけるコラーゲン集積、およびＡＲＤＳが含まれ、これらはすべて、ＩＬ−１阻害剤およびＩＬ−４阻害剤の併用で治療可能である。ＩＬ−１阻害剤およびＩＬ−４阻害剤の併用はまた、限定されるわけではないが、疱疹状皮膚炎（デューリング病）、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹（慢性特発性蕁麻疹を含む）、並びに尋常性天疱瘡および水疱性類天疱瘡を含む自己免疫水泡疾患を含む、多様な皮膚障害を患う患者を治療するのにも有用である。ＩＬ−１阻害剤およびＩＬ−４阻害剤の併用で治療可能な他の疾患には、重症筋無力症、肺サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、反応性関節炎、高ＩｇＥ症候群、多発性硬化症および特発性好酸球増加症候群が含まれる。併用はまた、医薬品に対するアレルギー反応を治療するのにも、そしてアレルギー免疫療法に対するアジュバントとしても使用される。ＩＬ−１阻害剤およびＩＬ−４阻害剤、例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１Ｒ、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰおよび可溶性ＩＬ−４Ｒの組み合わせの併用療法と関連して、前述の併用法は、ＴＮＦα阻害剤の投与をさらに含むことが可能である。
【００３８】
本発明はまた、本明細書に開示する各医学的障害の予防または療法的治療のための医薬品製造における、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰなどのＩＬ−１阻害剤（開示するようなもの）の使用にも関する。
【００３９】
開示するＩＬ−１阻害剤、本明細書に記載する組成物および併用療法は、細菌、ウイルスまたは原生動物感染、およびそれらから生じる合併症を治療し、そして／または予防するための医薬品において有用である。１つのこうした疾患は、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）である。さらに、本明細書に提供するのは、ＡＩＤＳ、およびＡＩＤＳに関連するおよび／またはＡＩＤＳに関係する状態、例えばＡＩＤＳ痴呆複合症、ＡＩＤＳ関連消耗、抗レトロウイルス療法による脂肪異栄養症（ｌｉｐｉｄｉｓｔｒｏｐｈｙ）；ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）およびカポジ肉腫を治療するための、特にＥＮＢＲＥＬと併用した、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物の使用または併用である。さらに、本明細書に提供するのは、マラリアおよび住血吸虫症を含む原生動物疾患を治療するための、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物の使用または併用である。さらに提供するのは、らい性結節性紅斑；細菌性またはウイルス性髄膜炎；肺結核を含む結核；および細菌感染またはウイルス感染に続発する肺炎を治療するための、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰなどのＩＬ−１阻害剤の使用である。本明細書にやはり提供するのは、ボレリア  レクレンティス（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）に引き起こされるものなどのシラミ媒介型回帰熱を治療する医薬品を調製するための、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体組成物の使用または併用である。可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰはまた、ヘルペスウイルスに引き起こされる状態、例えばヘルペス性間質角膜炎、角膜病変；およびウイルスが誘導する角膜障害を治療するための医薬品を調製するのにも使用可能である。さらに、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体組成物および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ併用は、ヒトパピローマウイルス感染を治療する際に使用可能である。可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ併用はまた、インフルエンザ感染および感染性単球増加症を治療する医薬品を調製するのにも使用可能である。
【００４０】
開示されるＩＬ−１阻害剤、薬剤組成物または併用療法で、心臓血管障害および傷害が治療可能および／または予防可能である。特に、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物は、単独で、あるいはＴＮＦ阻害剤（例えばＥＮＢＲＥＬ）および／または上述のような他の剤と併用して、心臓血管疾患を治療可能である。こうして治療可能な心臓血管障害には、腹部大動脈瘤を含む大動脈瘤；急性冠動脈症候群、動脈炎；大脳動脈閉塞を含む血管閉塞；冠動脈バイパス手術の合併症；虚血／再灌流傷害；アテローム性動脈硬化性心臓疾患、心筋炎（慢性自己免疫心筋炎およびウイルス性心筋炎を含む）を含む心臓疾患；慢性心不全、うっ血性心不全、心不全の悪液質を含む心不全；心筋梗塞；心臓手術後または頚動脈バルーン血管形成術後の再狭窄および／またはアテローム性動脈硬化症；無症候性心筋虚血；左心室ポンプ機能障害、左心室補助装置の移植後合併症；レイノー現象；血栓性静脈炎；川崎病血管炎を含む血管炎；静脈閉塞疾患、巨細胞動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫症；心肺バイパス手術後の精神錯乱、およびシェーンライン−ヘノッホ紫斑病が含まれる。ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤および血管形成阻害剤（例えば抗ＶＥＧＦ）は、大動脈瘤および腫瘍などの、特定の心臓血管疾患を治療するのに有用である。
【００４１】
さらに、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１Ｒおよび可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物を含む、本発明のＩＬ−１阻害剤、並びに併用療法は、慢性前立腺炎／骨盤疼痛症候群を含む慢性骨盤疼痛などの慢性疼痛状態を治療するのに用いられる。さらなる例として、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ、並びに本発明の組成物および併用療法を用いて、ヘルペス後疼痛を治療する。
【００４２】
やはり提供するのは、ＩＬ−１阻害剤、組成物または併用療法を用いて、内分泌系の多様な障害を治療する方法である。例えば、ＴＮＦ阻害剤（ＥＭＢＲＥＬ）または上述の他の活性剤を含むまたは含まない、ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物または他のＩＬ−１阻害剤組成物は、若年性糖尿病（自己免疫糖尿病およびインスリン依存性糖尿病）を治療するための使用に、そしてまた、成人型糖尿病（インスリン非依存性および肥満仲介型糖尿病）を治療するための使用にも適している。さらに、本発明の化合物、組成物および併用療法を用いて、糖尿病に関連する続発性状態、例えば糖尿病網膜症、糖尿病患者における腎臓移植拒絶、肥満が仲介するインスリン抵抗性、およびそれ自体が蛋白尿および高血圧と関連する可能性がある腎不全を治療する。多嚢胞性卵巣疾患、Ｘ染色体連鎖副腎白質ジストロフィー、甲状腺機能低下症、および橋本甲状腺炎（すなわち自己免疫甲状腺炎）を含む甲状腺炎を含む、他の内分泌障害もまた、これらの化合物、組成物または併用療法で治療可能である。さらに、ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰを含むＩＬ−１阻害剤は、単独で、またはＥＮＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤を含む他のサイトカインと併用して、甲状腺機能正常病態症候群を含む、甲状腺細胞機能障害と関連する医学的状態を治療するかまたは予防するのに有用である。
【００４３】
セリアック病を含む、胃腸系の状態が、ＩＬ−１阻害剤、組成物または併用療法を用いて、治療可能であるかまたは予防可能である。例えば、ＴＮＦ阻害剤（ＥＮＢＲＥＬ）または上述の他の活性剤を含むまたは含まない、ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物が、セリアック病を治療するかまたは予防するのに適している。さらに、本発明の化合物、組成物および併用療法は、クローン病；潰瘍性大腸炎；特発性胃不全麻痺；慢性膵炎、急性膵炎を含む膵炎；炎症性腸疾患、並びに胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む潰瘍を治療するかまたは予防するのに適している。
【００４４】
やはり含まれるのは、尿生殖器系の障害を治療するために、本発明のＩＬ−１阻害剤、組成物または併用療法を用いる方法である。例えば、ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物は、単独で、あるいはＴＮＦ阻害剤（ＥＮＢＲＥＬ）または上述の他の活性剤を併用して、自己免疫糸球体腎炎、毒素に曝露されたための糸球体腎炎、あるいは溶血性連鎖球菌または他の感染性病原体での感染に続発する糸球体腎炎を含む糸球体腎炎を治療するかまたは予防するのに適している。本発明の化合物、組成物および併用療法でやはり治療可能なのは、環境毒素、薬剤または他の原因への曝露に関連する尿毒症症候群を含む、尿毒症症候群およびその臨床的合併症（例えば腎不全、貧血、および肥大型心筋症）である。ＩＬ−１阻害剤、特に、ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、またはＴＮＦ阻害剤、特にＥＮＢＲＥＬと併用して、吸収機能の改変につながる、胆嚢壁の炎症から生じる合併症を治療し、そして予防するのに有用である。こうした合併症に含まれるのは、胆石症（胆石）および総胆管結石症（胆管結石）、並びに胆石症および総胆管結石症の再発である。本発明の化合物、組成物および併用療法で治療可能なさらなる状態は、血液透析の合併症；良性前立腺肥大、非細菌性前立腺炎および慢性前立腺炎を含む前立腺状態；並びに血液透析の合併症である。
【００４５】
本明細書にやはり提供するのは、多様な血液学的障害および腫瘍学的障害を治療するために、ＩＬ−１阻害剤、組成物または併用療法を用いる方法である。例えば、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、あるいはＴＮＦ阻害剤（ＥＮＢＲＥＬ）または上述の他の活性剤と併用して、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、エプスタイン−バーウイルス陽性鼻咽腔癌、神経膠腫、結腸癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、子宮頚癌および卵巣癌、肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣ）を含み、癌関連悪液質、疲労、無力症、悪液質の傍腫瘍性症候群および高カルシウム血症を含む、多様な型の癌を治療するのに使用可能である。本発明のＩＬ−１阻害剤、組成物または併用療法で治療可能なさらなる疾患は、肉腫、骨肉種、並びに腺癌（例えば乳癌）および扁平上皮癌などの癌腫を含む固形腫瘍である。さらに、本発明の化合物、組成物または併用療法は、食道癌、胃癌、胆嚢癌、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、慢性または急性リンパ芽球性白血病および毛様細胞白血病を含む）を治療するのに有用である。多発性骨髄腫を含む、浸潤性転移能力を持つ他の悪性腫瘍を、本発明の化合物、組成物および併用療法、並びに特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＴＮＦ受容体（ＥＮＢＲＥＬ）を含む併用療法で治療することが可能である。さらに、開示するＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法を用いて、慢性特発性好中球減少症、慢性疾患の貧血、ファンコニーの再生不良性貧血を含む再生不良性貧血；特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）；血栓性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群（不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰な芽球を伴う不応性貧血、急性転化を来たした過剰な芽球を伴う不応性貧血を含む）；骨髄線維症／骨髄化生；および鎌状赤血球血管閉塞発症を含む、貧血および血液学的障害を治療することが可能である。
【００４６】
多様なリンパ増殖性障害もまた、開示するＩＬ−１阻害剤、組成物または併用療法で治療可能である。ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、あるいはＥＮＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤または他の活性剤と併用して、自己免疫リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、慢性リンパ芽球白血病、毛様細胞白血病、慢性リンパ性白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エプスタイン−バーウイルス陽性Ｔ細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、ホジキン病、びまん性攻撃的リンパ腫、急性リンパ性白血病、Ｔガンマリンパ増殖性疾患、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（すなわち菌状息肉症）およびセザリー症候群を治療するかまたは予防するのに有用である。
【００４７】
さらに、本発明のＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法を用いて、遺伝性状態を治療する。特に、ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、またはＥＮＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤と併用して、ゴーシェ病、ハンチントン病、直鎖ＩｇＡ疾患、および筋ジストロフィーなどの疾患の治療に有用である。
【００４８】
開示するＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法によって治療可能であるかまたは予防可能な他の状態には、頭部への外傷による硬膜下血腫を含む、頭部または脊髄への傷害から生じるものが含まれる。例えば、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、またはＥＮＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤と併用して、頭部傷害および脊髄傷害の治療に有用である。この療法と関連して、記載する組成物および併用は、頭蓋神経学的損傷を予防し、そして頚部発生（ｃｅｒｖｉｃｏｇｅｎｉｃ）頭痛を予防し、そして治療するのに適切である。記載する組成物および併用は、さらに、脳照射に関連する神経学的副作用を治療するのに適切である。
【００４９】
開示するＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法をさらに、肝臓の状態を治療するのに用いる。例えば、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、あるいはＥＮＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤または他の活性剤と併用して、急性アルコール性肝炎、急性薬剤誘導肝炎またはウイルス性肝炎、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎、硬化性胆管炎、並びに未知の原因による肝臓の炎症を含む肝炎を治療するのに使用可能である。肝臓炎症に関連して、ＩＬ−１阻害剤は、肝類洞上皮を治療するのにさらに有用である。
【００５０】
さらに、開示するＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法を用いて、聴覚損失を伴い、そして異常なＩＬ−１発現に関連する、多様な障害を治療する。例えば、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、またはＴＮＦ阻害剤と併用して、自己免疫過程から生じると考えられる、蝸牛神経関連聴覚損失、すなわち自己免疫聴覚損失を治療するかまたは予防するのに使用可能である。この状態は現在、ステロイド、メトトレキセートおよび／またはシクロホスファミドで治療されている。開示するＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法で、やはり治療可能であるかまたは予防可能であるのは、メニエール症候群およびコレステリン腫、しばしば聴覚損失と関連する中耳障害である。
【００５１】
さらに、本発明は、骨および関節の非関節炎性医学的状態の治療のため、ＩＬ−１阻害剤、例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物および併用療法（例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＥＭＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤または他の活性剤）を提供する。これは、限定されるわけではないが、閉経後骨粗しょう症を含む骨粗しょう症などの骨損失につながる破骨細胞障害、変形性関節症、歯の弛緩または損失を生じる歯周病、および関節置換後の補綴弛緩（一般的に装着破片に対する炎症性反応と関連する）を含む。この後者の状態はまた、「整形外科的移植物骨溶解」とも呼ばれる。本発明の化合物、組成物および併用療法で治療可能な別の状態は、側頭顎関節機能障害（ＴＭＪ）である。
【００５２】
以下の肺障害もまた、開示するＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物および併用療法（例えばＥＮＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤または他の活性剤との併用療法）で治療可能または予防可能である：成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性呼吸困難症候群、並びに毒性化学薬品への曝露、膵炎、外傷または炎症の他の原因を含む、多様な状態によって引き起こされる、急性肺傷害。本発明が開示する化合物、組成物および併用療法はまた、気管支肺形成異常（ＢＰＤ）；慢性閉塞性肺疾患（例えば気腫および慢性気管支炎）、および早産児の慢性線維性肺疾患を治療するのにも有用である。さらに、本発明の化合物、組成物および併用療法を用いて、石綿沈着症、炭坑作業員塵肺症、珪肺症または細かい粒子に長期間曝露されたことに関連する同様の状態を含む、職業性肺疾患を治療する。本発明の他の側面において、開示する化合物、組成物および併用療法を用いて、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｅｒａｎｓ  ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、特発性肺線維症および放射線誘発肺線維症を含む肺線維症；肺サルコイドーシス；およびアレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎および喘息を含むアレルギーを治療する。
【００５３】
本発明の他の態様には、開示するＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ、組成物または併用療法、例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＥＮＢＲＥＬを用いて、多様なリウマチ性障害を治療するかまたは予防する方法が含まれる。これらには、成人および若年性関節リウマチ；強皮症；全身性エリテマトーデス；痛風；変形性関節症；リウマチ性多発筋痛症；強直性脊椎炎を含む血清反応陰性脊椎関節炎、およびライター病が含まれる。また、本発明のＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法を用いて、乾癬性関節炎および慢性ライム関節炎を治療する。やはりこれらの化合物、組成物および併用療法で治療可能または予防可能な疾患は、スティル病および関節リウマチに関連するブドウ膜炎である。さらに、本発明の化合物、組成物および併用療法を、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎、および肺リンパ脈管筋腫症（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ）を含む、随意筋および他の筋肉の炎症を生じる疾患を治療するのに用いる。
【００５４】
本発明のＩＬ−１阻害剤、例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物および併用療法（例えばＥＮＢＲＥＬまたは他のＴＮＦ阻害剤または活性剤との併用療法）は、原発性アミロイドーシスを治療するかまたは予防するのに有用である。さらに、多様な状態に特徴的な続発性アミロイドーシスもまた、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰなどのＩＬ−１阻害剤、並びに本明細書に記載する組成物および併用療法で治療可能である。こうした状態には：アルツハイマー病、続発性反応性アミロイドーシス；ダウン症候群；および透析関連アミロイドーシスが含まれる。やはり本発明の化合物、組成物および併用療法で治療可能なのは、家族性地中海熱、高免疫グロブリンＤおよび周期熱症候群、並びにＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）を含む、遺伝性周期熱症候群である。
【００５５】
皮膚または粘膜に関与する障害もまた、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰなどの開示するＩＬ−１阻害剤、組成物または例えばＥＮＢＲＥＬと併用した併用療法を用いて治療可能である。こうした障害には、ダリエ病、毛包性角化症および尋常性天疱瘡を含む棘融解性疾患が含まれる。本発明のＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物および併用療法で治療可能な疾患は、座瘡；しゅさ性座瘡；円形脱毛症；アフタ性口内炎；水疱性類天疱瘡；熱傷；湿疹；多形紅斑および水疱性多形紅斑（スチーブンス−ジョンソン症候群）を含む紅斑；炎症性皮膚疾患；扁平苔癬；直鎖ＩｇＡ水疱性疾患（小児期の慢性水疱性皮膚病）；皮膚弾力性の損失；胃潰瘍を含む粘膜表面潰瘍；好中球性皮膚炎（スイート症候群）；皮膚筋炎；毛孔性紅色粃糠疹；乾癬；壊疽性膿皮症；多中心性網内系組織球症；および中毒性表皮壊死症である。本発明の療法および併用療法によって治療可能な他の皮膚関連状態には、ヘルペス状皮膚炎が含まれる。
【００５６】
移植に関連する障害もまた、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰなどの、開示するＩＬ−１阻害剤、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＥＮＢＲＥＬの組成物を含む、組成物または併用療法を用いて治療可能または予防可能である。こうした障害には、移植片対宿主病、および固形臓器移植、例えば心臓移植、肝臓移植、皮膚移植、腎臓移植、肺移植（肺移植気道閉塞）または骨髄移植を含む他の移植から生じる合併症が含まれる。
【００５７】
目の障害もまた、開示するＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ、組成物または併用療法で治療可能または予防可能であり、こうした障害には、裂孔原性網膜はく離、並びに喫煙に関連する炎症性の目の疾患および黄斑変性症を含む、炎症性の目の疾患が含まれる。
【００５８】
ＩＬ−１阻害剤、例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ、並びに開示する組成物および併用療法はまた、女性生殖器系に影響を及ぼす障害を治療するのにも有用である。例には、限定されるわけではないが、多発着床（ｉｍｐｌａｎｔ）不全／不妊；胎児喪失症候群またはＩＶ胚喪失（自然流産）；子癇前症妊娠または子癇；子宮内膜症、慢性子宮頚管炎、および早産が含まれる。
【００５９】
さらに、開示するＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物および併用療法、例えばＩＬ−１阻害剤およびＥＮＢＲＥＬの併用は、レプチン形成の減少を引き起こすことを含む、肥満の治療に有用である。また、本発明の化合物、組成物および併用療法を用いて、坐骨神経痛、加齢の症状、重度薬剤反応（例えばＩＬ−２毒性またはブレオマイシン誘発肺疾患および線維症）を治療するかまたは予防する、あるいは心臓手術または他の手術において、同種の赤血球の輸血前、輸血中または輸血後の炎症性反応を抑制する、あるいは外傷性膝傷害などの肢または関節に対する外傷性傷害を治療する。開示するＩＬ−１阻害剤、組成物および併用療法で治療可能な、多様な他の医学的障害には；多発性硬化症；ベーチェット症候群；シェーグレン症候群；自己免疫溶血性貧血；ベータ・サラセミア；筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグ病）；パーキンソン病；および未知の原因の腱鞘炎とともに、Ｘ染色体連鎖精神遅滞を含む、遺伝的不全に関連する、多様な自己免疫障害または疾患が含まれる。
【００６０】
開示するＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物および併用療法、例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ受容体およびＥＮＢＲＥＬは、中枢神経系（ＣＮＳ）における炎症の励起中に放出される神経毒性神経伝達物質の影響を含む、中枢神経系傷害を治療し、そして中枢神経系傷害部位での神経膠瘢痕の発展を阻害するかまたは予防するのに有用である。中枢神経系医学的状態に関連して、ＩＬ−１阻害剤は、単独で、またはＴＮＦ阻害剤と併用して、そして特にＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰおよび／またはＥＮＢＲＥＬは、側頭葉癲癇を治療するのに有用である。癲癇および癲癇発作の治療に関連して、再発癲癇発作の重症度および数を減少させ、そして癲癇発作の有害な影響の重症度を減少させる。ＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１Ｒおよび可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰは、単独で、または本明細書に記載する剤、例えばＩＬ−６と併用して、癲癇発作と関連するニューロン損失、ニューロン変性および神経膠症を減少させるのに有用である。
【００６１】
さらに、開示するＩＬ−１阻害剤、特に可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ、組成物および併用療法、例えばＩＬ−１阻害剤およびＥＮＢＲＥＬは、重症疾患多発ニューロパシーおよびミオパシー（ＣＩＰＮＭ）急性多発ニューロパシー；神経性食欲不振症；ベル麻痺；慢性疲労症候群；クロイツフェルト−ヤコブ病を含む、伝染性痴呆；脱髄性ニューロパシー；ギラン−バレー症候群；脊椎円板疾患；湾岸戦争症候群；慢性炎症性脱ミエリン性多発ニューロパシー、重症筋無力症；無症候性脳虚血；ナルコレプシーおよび睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；慢性ニューロン変性；並びに脳虚血疾患を含む脳卒中を治療するのに有用である。ＩＬ−１阻害剤、例えば可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰを、単独で、または本明細書に記載する活性剤、特にＥＮＢＲＥＬなどのＴＮＦ阻害剤と併用投与することによって、治療または予防可能な他の疾患および医学的状態には、食欲不振および／または食欲不振状態、腹膜炎、内毒素血症および敗血症ショック、肉芽腫形成、熱射病、チャーグ・ストラウス症候群、結核およびらいなどの急性感染後の慢性炎症、全身性硬化症および肥厚性瘢痕が含まれる。ＴＮＦ阻害剤と組み合わせたＩＬ−１阻害剤に加え、肥厚性瘢痕を治療するには、ＩＦＮ−アルファ、ベータまたはガンマおよび／またはＩＬ−４阻害剤が適切である。
【００６２】
本明細書に開示するＩＬ−１阻害剤、および特に、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒの可溶性型、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ、ＩＬ−１ｒａ、および変異体、並びにＩＬ−１トラップは、抗体療法、化学療法、放射線療法、並びに他のアポトーシス誘導剤、例えばＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＤＥの影響、並びにＩＬ−１産生細胞を標的とするか、または炎症性反応を誘発する療法に関連する毒性を減少させるのに有用である。モノクローナル抗体療法、化学療法およびＩＬ−１産生細胞を標的とする他のアポトーシス誘導療法は、ＩＬ−１の産生および／または放出を誘導する。ＩＬ−１が受容体および／または受容体アクセサリーと相互作用するのに干渉することにより、ＩＬ−１の影響を阻害する療法を投与することによって、ＩＬ−１に関連する炎症誘発効果および医学的状態が減少するかまたは除去される。
【００６３】
ヒト患者に加えて、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ併用は、ペット（イヌ、ネコ、鳥、霊長類等）、飼育農場動物（ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、鳥等）、あるいはＩＬ−１が仲介する炎症性状態または関節炎状態を患う動物いずれかなどの、非ヒト動物の治療に有用である。こうした例では、適切な用量は、動物の体重にしたがって決定可能である。例えば、０．２〜１ｍｇ／ｋｇの用量が使用可能である。あるいは、用量は、動物の表面面積にしたがって決定され、典型的な用量は、０．１〜２０ｍｇ／ｍ2、またはより好ましくは５〜１２ｍｇ／ｍ2の範囲である。イヌまたはネコなどの小動物に関しては、適切な用量は０．４ｍｇ／ｋｇである。可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体（好ましくはレシピエント種由来の遺伝子から構築される）または別の可溶性ＩＬ−１受容体模倣体（ｍｉｍｉｃ）またはＩＬ−１阻害剤、例えばＩＬ−１ＲＡｃＰは、動物の状態が改善されるまで、週１回以上、注射または他の適切な経路によって投与するか、あるいは無期限に投与可能である。
【００６４】
本明細書に提供するのは、乾癬性病変を治療するかまたは予防する方法であって、療法的に有効な量の可溶性ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰをヒト患者に投与することを伴う、前記方法である。この目的のための好ましい可溶性型は、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体である。治療は、通常の乾癬または乾癬性関節炎を有する患者で生じる、乾癬性病変に対して有効である。
【００６５】
患者は、乾癬性関節炎のより重度の症状（例えば遠位指節間関節ＤＩＰ関与、腱付着部症、脊椎炎および指炎）を欠くが、以下の１つを示す場合、通常の乾癬を有すると定義される：１）銀白色の鱗屑に覆われた炎症性腫脹皮膚病変（斑状乾癬または尋常性乾癬）；２）体幹、腕または脚に生じる小さい赤点（滴状乾癬）；３）皮膚の屈曲表面における、落屑を伴わない滑らかな炎症病変（逆乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ））；４）かゆみおよび腫脹を伴うまたは伴わない、広範囲におよぶ発赤および剥脱（紅皮症性乾癬（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ））；５）水疱様病変（膿疱性乾癬）；６）銀白色の鱗屑に覆われ、隆起した炎症頭皮病変（頭皮乾癬）；７）黄色がかった変色、砕けた爪、または炎症および爪床からの爪の剥離を伴うまたは伴わない、くぼんだ爪（爪乾癬）。
【００６６】
通常の乾癬を治療する際、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物を、患者の乾癬性病変の重症度を反映する指標いずれかにしたがって測定されるような、患者の状態の改善を誘導するのに十分な量および十分な期間、投与する。ＩＬ−１阻害剤の量および治療期間が十分かどうかを決定するため、こうした指標の１以上を評価することが可能である。本発明の１つの好ましい態様において、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物を、乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）または標的病変評価スコアいずれかのベースラインを越える改善を誘導するのに十分な量および十分な期間、投与する。別の態様において、どちらの指標も用いる。ＰＡＳＩスコアを指標として用いる場合、患者がＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも５０％の改善を示した場合、あるいは患者がＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも７５％の改善を示した場合、治療を十分とみなす。治療が十分であるかどうかを測定するための乾癬標的病変評価スコアの使用は、個々の乾癬病変に関して、各々、別々にスコア付けされる、以下の１以上において、改善が生じたかどうかを決定することを伴う：プラーク隆起；落屑の量および度合いまたは紅斑の度合い；並びに治療に対する標的病変反応。上述の指標４つすべてに関する別々のスコアをともに加算し、そしてベースラインスコアおよび治療を投与した後のスコアを比較することにより、改善の度合いを決定することによって、乾癬標的病変評価スコアを決定する。
【００６７】
乾癬患者における、満足な度合いの改善は、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物を、週１回以上投与することによって得られる。例えば、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰを、週１回、２回もしくは３回またはそれより多く投与することが可能である。治療は少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間またはそれより長く続けることが可能である。患者が改善した後、治療を中断し、その後、症状が戻ってきたら治療を再開することが可能であるし、あるいは治療を無期限で連続して投与することが可能である。好ましい投与経路は、上述の投薬量を用いた皮下注射である。
【００６８】
可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体を、乾癬に対して有効な１つ、２つ、３つまたはそれより多くの他の医薬品と併用して、通常の乾癬を治療することが可能である。これらのさらなる医薬品は、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰの前に、これらと同時に、またはこれらに続いて、投与することが可能である。乾癬の併用療法に適した薬剤には、限定されるわけではないが、アセトアミノフェン、コデイン、プロポキシフェン  ナプシレート、塩酸オキシコドン、二酒石酸ヒドロコドンおよびトラマドールを含む、疼痛医薬品（鎮痛剤）が含まれる。さらに、ＥＮＢＲＥＬまたは他のＩＬ−１阻害剤を、メトトレキセート、スルファサラジン、金塩、アザチオプリン、シクロスポリン、抗マラリア剤、経口ステロイド（例えばプレドニゾン）またはコルヒチンと併用投与することが可能である。非ステロイド抗炎症剤もまた、ＩＬ−１阻害剤と同時投与することが可能であり、これらには、限定されるわけではないが：サリチル酸（アスピリン）；イブプロフェン；インドメタシン；セレコキシブ；ロフェコキシブ；ケトロラック；ナブメトン；ピロキシカム；ナプロキセン；オキサプロジン；スリンダック；ケトプロフェン；ジクロフェナク；並びに他のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤、サリチル酸誘導体、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フマル酸誘導体、カルボン酸誘導体、酪酸誘導体、オキシカム、ピラゾールおよびピラゾロンが含まれ、新規に開発された抗炎症剤が含まれる。
【００６９】
さらに、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物を、局所ステロイド、全身ステロイド、炎症性サイトカインのアンタゴニスト、Ｔ細胞表面タンパク質に対する抗体、アントラリン、コールタール、ビタミンＤ３およびその類似体（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３およびカルシポトリエンを含む）、局所レチノイド、経口レチノイド（限定されるわけではないが、エトレチナート、アシトレチンおよびイソトレチノインが含まれる）、局所サリチル酸、メトトレキセート、シクロスポリン、ヒドロキシ尿素およびスルファサラジンと併用して、乾癬を治療することが可能である。さらに、以下の化合物；ミノサイクリン；ミソプロストール；経口コラーゲン；ペニシラミン；６−メルカプトプリン；ナイトロジェンマスタード；ガバペンチン；ブロモクリプチン；ソマトスタチン；ペプチドＴ；抗ＣＤ４モノクローナル抗体；フマル酸；ポリ不飽和エチルエステル脂質；亜鉛；および乾癬を治療するのに使用可能な他の薬剤の１以上と併用投与可能である。
【００７０】
乾癬は、さらに、以下の局所適用化合物：魚油、堅果油（ｎｕｔ  ｏｉｌ）および植物油を含む油；アロエベラ（ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）；ホホバ（ｊｏｊｏｂａ）；死海塩；カプサイシン；オオアザミエキス（ｍｉｌｋ  ｔｈｉｓｔｌｅ）；マンサク（ｗｉｔｃｈ  ｈａｚｅｌ）；モイスチャライザー；およびエプソム塩の１以上と併用投与される、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ組成物によって治療可能である。
【００７１】
さらに、乾癬は、以下の療法：血漿分離法；紫外光Ｂを用いた光療法；紫外光Ａ併用ソラレン（ＰＵＶＡ）；および日光浴と併用して、可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体および可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰによって治療可能である。
【００７２】
前述の医薬品または併用療法に対する個々の患者の反応は、多様である可能性があり、そして各患者に対して最も有効な薬剤併用は、患者の主治医によって決定されるであろうことが理解される。
【００７３】
上に定義される療法徴候に関連して、可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰが有意なレベルで循環血液中に見られることが発見されている。ＩＬ−１ＲＡｃＰがＩＩ型ＩＬ−１ＲのＩＬ−１αおよびＩＬ−１βへの結合を増進する能力を考慮すると、ＩＬ−１ＲＡｃＰ循環レベルを決定し、これを用いて、個体に投与すべきＩＬ−１ＲＡｃＰレベルを決定可能である。したがって、本発明は、個体を治療する方法であって、標準法にしたがってＩＬ−１ＲＡｃＰ循環レベルをアッセイし、そして可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ循環レベルにしたがってＩＬ−１ＲＡｃＰの用量を決定する、前記方法を含む。
【００７４】
上に同定されるＩＬ−１仲介疾患および医学的状態を治療するため、併用してＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰを投与することを含む、上述の方法に加え、本発明は、融合タンパク質、オリゴマー、並びにＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰの組み合わせを投与することによって、疾患を治療する方法であって、化合物が、共有結合により、水素結合により、ジスルフィド結合により、そしてイオン性結合により、複合体化している、前記方法を含む。したがって、本発明は、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰの融合タンパク質および複合体を含む。こうした融合タンパク質および複合体は、全長ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型および全長ＩＬ−１ＲＡｃＰ、またはＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰの可溶性型を伴うことが可能である。可溶性型は、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型へのＩＬ−１αまたはＩＬ−１βの結合をともに増進する分子の全長細胞外部分または分子断片であることが可能である。
【００７５】
より詳細には、本発明は、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型ポリペプチドまたはその断片、およびＩＬ−１ＲＡｃＰポリペプチドまたはその断片を含む、多量体ポリペプチドを提供する。ポリペプチドは、いかなる適切な手段によって、共有結合により連結されたまたは非共有結合されたポリペプチドであることも可能である。こうした手段には、架橋試薬、ポリペプチドリンカー、およびジスルフィド結合を介するか、またはロイシンジッパーの使用による会合が含まれる。ＩＬ−１が仲介する障害および医学的状態を治療する方法もまた含まれ、そしてこうした障害に罹患した患者に、療法的に有効な量のこの多量体ポリペプチドを投与することによって、この方法を実行可能である。
【００７６】
ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型：Ｆｃ融合タンパク質をコードするＤＮＡ、およびＩＬ−１ＲＡｃＰ：Ｆｃ融合タンパク質をコードするＤＮＡを細胞にトランスフェクションして、そして同一細胞において二量体を同時発現することによって、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰを含む多量体ポリペプチドを調製することが可能である。好ましくは、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰは、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型へのＩＬ−１αまたはＩＬ−１βの結合をともに増進する分子の細胞外型または可溶性断片である。例えば、多量体のＩＩ型ＩＬ−１Ｒは、配列番号２のアミノ酸の１〜３３３であることが可能であり、そしてＩＬ−１ＲＡｃＰは配列番号６または配列番号６のアミノ酸２１〜３５９であることが可能である。
【００７７】
あるいは、ポリペプチドの一方、好ましくは上に同定される可溶性部分を、免疫グロブリン重鎖の定常部に融合させ、そして他方を免疫グロブリン軽鎖の定常部に融合させることによって、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰ二量体を調製することが可能である。例えば、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型ポリペプチドを、ヒトＩｇＧ１のＣＨ1−ヒンジ−ＣＨ2−ＣＨ3領域に融合させ、そしてＩＬ−１ＲＡｃＰポリペプチドをＩｇカッパ軽鎖のＣカッパ領域に融合させることが可能であり、あるいは逆が可能である。免疫グロブリン軽鎖融合タンパク質および免疫グロブリン重鎖融合タンパク質をコードするＤＮＡでトランスフェクションした細胞は、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型融合タンパク質およびＩＬ−１ＲＡｃＰ融合タンパク質を含有する重鎖／軽鎖へテロ二量体を発現する。重鎖間のジスルフィド結合を介して、ヘテロ二量体をさらに合わせて、大部分が四量体である多量体を提供する。好適には、２つの重鎖融合体または２つの軽鎖融合体のホモ二量体を発現させた場合、こうしたホモ二量体は、ヘテロ二量体から容易に分離可能である。
【００７８】
ポリペプチド複合体に加え、本発明は、多量体ポリペプチドをコードする単離ＤＮＡ、ヘテロマーポリペプチドをコードするＤＮＡを含有する発現ベクター、およびこうした発現ベクターで形質転換された宿主細胞を含む。タンパク質の可溶性型を含む、多量体の組換え型の産生法もまた開示する。新規ポリペプチドと免疫反応性である抗体もまた、本明細書に提供する。
【００７９】
あるいは、多量体は、ＩＬ−１ＲＡｃＰまたは可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰ断片と非共有的に複合体化したＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型または可溶性ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型断片を含むことが可能である。ＩＬ−１ＲＡｃＰへのＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型の非共有結合は、多量体または複合体がＩＬ−１に結合する能力に干渉しない、いかなる適切な手段によって、達成することも可能である。１つのアプローチにおいて、第一の化合物をＩＬ−１ＲＡｃＰに結合させ、そして第一の化合物と非共有的に結合するであろう第二の化合物をＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型に結合させる。こうした化合物の例は、ビオチンおよびアビジンである。ビオチンとアビジンの非共有結合相互作用を通じて、受容体がこうして形成される。本発明の１つの態様において、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰは、組換えポリペプチドであり、各々、組換え細胞から精製され、そしてその後、ともに非共有的に結合して、受容体を形成する。ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰが両方とも組換え宿主細胞によって産生されるように、宿主細胞を２つの異なる発現ベクターで形質転換することが可能である。こうした形質転換宿主細胞によって産生される多量体は、非共有相互作用を通じて会合し、複合体を形成することが可能である。
【００８０】
本発明の併用療法には、上述のＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型／ＩＬ−１ＲＡｃＰ融合タンパク質または複合体のいずれかを、上に同定されるＩＬ−１仲介疾患のいずれかに罹患した個体に投与することが含まれる。
【実施例】
【００８１】
（実施例１）
以下を行って、関節リウマチ（ＲＡ）患者由来の滑膜および骨外植片におけるＩＬ−６の自発的放出およびＩ型コラーゲン分解に対する、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒ単独の影響、あるいは可溶性ＩＬ−１７Ｒ（ＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃ）またはＴＮＦ受容体（ｐ７５  ＴＮＦＲ：Ｆｃ）と併用したＩＩ型ＩＬ−１Ｒの影響を決定した。
【００８２】
滑膜切除術を受けたＲＡ患者２２人から滑膜を得て、そしてＲＡ患者８人から、関節手術部位で、骨試料を得た。滑膜および骨外植片を、ヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ、ネズミＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃ、ヒトＴＮＦＲ：Ｆｃ（各場合、１μｇ／ｍｌ）の存在下で、あるいは可溶性受容体と組み合わせて、７日間培養した。健康なヒト由来の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）とともに、対照外植片を培養した。７日間培養の上清において、ＩＬ−６レベル、およびＩ型コラーゲンの分解中に放出されるＣ末端ペプチドであるＣＴＸのレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。データを平均±ＳＥＭで表す。滑膜培養は、自発的にＩＬ−６（１０４±２０ｎｇ／ｍｌ）およびＣＴＸ（６５±２５ｎＭ）を放出した。ＩＬ−１ＲＩＩに曝露した培養では、ヒトＩｇＧに曝露した対照に比較して、ＩＬ−６の自発的放出は、３６±７％、有意に阻害され（ｐ＜０．００１）、そしてＣＴＸの自発的放出は、５９±１３％、有意に阻害された（ｐ＜０．０５）。滑膜からのＩＬ−６およびＣＴＸの放出を阻害するＩＬ−１ＲＩＩの能力は、ＴＮＦＲ：Ｆｃ（ＩＬ−６、３９±７％阻害；ＣＴＸ、５５±１４％阻害）、およびＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃ（ＩＬ−６、３１±６％阻害；ＣＴＸ、５３±７％阻害）と同様であった。ＩＩ型ＩＬ−１ＲおよびＴＮＦＲ：Ｆｃの併用は、ＩＬ−６放出を４８±９％阻害した（ｐ＜０．０５対・対照）。ＩＩ型ＩＬ−１Ｒ、ＴＮＦＲ：ＦｃおよびＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃの併用は最大の効果を有し、ＩＬ−６の放出を７１±５％阻害し（ｐ＜０．００１対・対照）、そしてＣＴＸの放出を７０±５％阻害した（ｐ＜０．０５対・対照）。
【００８３】
ＲＡ患者由来の骨培養もまた、ＩＬ−６（８８±１３ｎｇ／ｍｌ）およびＣＴＸ（９９±３１ｎＭ）を自発的に放出した。ＩＩ型ＩＬ−１Ｒに曝露した培養では、ＩｇＧに曝露した対照に比較して、ＩＬ−６およびＣＴＸの自発的放出は、どちらも、５０±１１％（各場合でｐ＜０．０５）、有意に阻害された。滑膜外植片と対照的に、骨外植片では、ＩＬ−６およびＣＴＸの放出を阻害する際、ＴＮＦＲ：ＦｃおよびＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃよりも、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒがより有効であった。ＴＮＦＲ：Ｆｃは、骨外植片からのＩＬ−６放出を３７±１０％阻害し、そしてＣＴＸ放出を３８±９％阻害したが、ＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃは骨外植片からのＩＬ−６放出を２３±１３％阻害し、そしてＣＴＸ放出を４０±１０％阻害した。３つの可溶性受容体すべての併用は、ＩＬ−６の放出を阻害した。
【００８４】
これらの結果は、急性期反応の主要な仲介因子であるとみなされる多面的作用を持つ炎症誘発性サイトカイン、ＩＬ−６の、ヒトＲＡ関節組織からの自発的放出を、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害することを立証する。ＩＬ−１ＲＩＩはまた、滑膜および骨外植片におけるＩ型コラーゲンの分解も阻害し、そしてしたがって関節炎関節における炎症および骨破壊を減少する潜在能力を有する。さらに、ＩＬ−１およびＴＮＦおよび／またはＩＬ−１７Ｒを阻害するためのＩＩ型ＩＬ−１ＲおよびＴＮＦＲ：Ｆｃを用いた併用療法が、ＩＬ−１またはＴＮＦを個々に阻害するよりも、より有効である可能性がある。
【００８５】
（実施例２）
以下の実験を行って、ヒトおよびカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍａｃａｑｕｅ）ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）に対する組換えヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃの見かけの結合定数を、組換えヒトまたはカニクイザルＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質（ＡｃＰ）：Ｆｃの存在下または非存在下で決定した。
【００８６】
精製可溶性ＩＩ型ＩＬ−１ＲがＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１ｒａに結合する相対能力を、２５℃で、研究等級ＣＭ５センサーチップを備えたＢＩＡＣＯＲＥ３０００装置を用いて測定した。可溶性組換えヒトＩＩ型ＩＬ−１ＲをヒトＩｇＧのＦｃ部分に融合させて、生じたＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃ構築物が、標準的アミンカップリング化学反応を用いてチップに固定したヤギ抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃ鎖特異的抗体に結合するのを可能にした。同じ理由で、ＩＬ−１ＡｃＰを用いて、同様の構築物を作成した。ＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃを、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃと組み合わせて用いる際、ＢＩＡＣＯＲＥ３０００への注入前に、１：１モル比で混合した。固定抗体に結合した受容体を含有するフローセル、および固定抗体のみを含有する参照セル上に、ある範囲の濃度のＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１ｒａを通過させることによって、動力学的データを得た。ＢＩＡＥｖａｌｕａｔｉｏｎ３．１ソフトウェアでの全体的な解析を用いると、データは１：１ラングミュア結合相互作用モデルに適合しており、但し、ＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃの存在下でのＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：ＦｃへのＩＬ−１αの結合データは例外であって、これは不均一（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ）リガンドモデルに適合した。
【００８７】
ヒトＩＬ−１ＡｃＰの非存在下で、ヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃは、高い見かけの平衡結合定数（１．３ｘ１０  ９  Ｍ  −１）でヒトＩＬ−１βに結合したが、ヒトＩＬ−１αに対する親和性は、主に、迅速な解離速度の結果として、〜１００倍低かった。ヒトＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃの存在下では、ヒトＩＬ−１αおよびＩＬ−１βに対するヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃの見かけの平衡結合定数は、ヒトＩＬ−１ＡｃＰの非存在下で測定したものより＞１００倍増加した。ヒトＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃは両リガンドの解離速度を〜１００倍遅延した。対照的に、ヒトＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃは、ヒトＩＬ−１ｒａに対するヒトＩＬ−１ＲＩＩ：Ｆｃの親和性にほとんど影響を与えなかった。受容体の非存在下で、ヒトＩＬ−１ＡｃＰ：ＦｃへのヒトＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびヒトＩＬ−１ｒａの結合は検出されなかった。
【００８８】
（実施例３）
以下の実験を行って、組換えヒトおよびカニクイザルＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃに対する組換えカニクイザルリガンドの結合を調べた。これらの実験を行って、薬理学研究および毒性学研究に、カニクイザルを使用する原理の立証を確立した。カニクイザルＩＬ−１ＡｃＰの非存在下で、ヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃは、カニクイザルＩＬ−１α（１．４ｘ１０  ６  Ｍ  −１）またはカニクイザルＩＬ−１ｒａ（６．２ｘ１０  ７  Ｍ  −１）結合に関して、非常に低い見かけの平衡親和性定数を有した。カニクイザルＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃの存在下での、カニクイザルＩＬ−１βに対するヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃの見かけの親和性は、ＩＬ−１ＡｃＰの非存在下で測定した見かけの平衡親和性定数よりも＞１００倍増加した（１．８ｘ１０  ８  Ｍ  −１）。カニクイザルＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃの存在下での、カニクイザルＩＬ−１βに対するヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃの親和性増加は、見かけの会合速度の増加および見かけの解離速度の減少の両方の結果、生じる。期待したように、カニクイザルＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃは、カニクイザルＩＬ−１βに対するカニクイザルＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃの見かけの平衡親和性定数を増加させた。ヒト相同体を試験した際に起きたように、ヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃは、カニクイザルＩＬ−１ｒａに低い親和性で結合し、そしてカニクイザルＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃの存在は、この親和性にほとんど影響を及ぼさなかった。受容体の非存在下で、カニクイザルＩＬ−１ＡｃＰ：ＦｃへのカニクイザルＩＬ−１βまたはＩＬ−１ｒａの結合は検出されなかった。サルＩＬ−１βは、用量依存様式で、Ａ３７５黒色腫細胞株のヒト細胞死を誘導する能力によって示されるように、ヒト細胞において生物学的反応を誘導可能である。
【００８９】
結論として、可溶性組換えヒトＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃの非存在下で、可溶性組換えヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃは、高い親和性でヒトＩＬ−１βに結合する（見かけの平衡結合定数＝１．３ｘ１０  ９  Ｍ  −１）。可溶性組換えＩＬ−１ＲＡｃＰ：Ｆｃの存在下での、ヒトＩＬ−１αおよびＩＬ−１β両方に対するヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒ：Ｆｃの見かけの平衡結合定数は、ヒトＩＬ−１ＡｃＰ：Ｆｃの非存在下で測定したものよりも、＞１００倍増加した。したがって、十分な可溶性ＩＬ−１ＡｃＰが存在すれば、ヒトＩＩ型ＩＬ−１Ｒは、ＩＬ−１αシグナル伝達の優れた阻害剤であるとともに、ＩＬ−１βシグナル伝達の非常に高い親和性の阻害剤である。好ましくは可溶性型の、ＩＩ型ＩＬ−１Ｒ、およびＩＬ−１ＡｃＰ（好ましくは可溶性型）を含む治療措置は、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β結合の増加を生じ、そしてより有効なＩＬ−１阻害を生じる。
【００９０】
（実施例４）
以下は、ＩＬ−１ＲＡｃＰによって達成される、ＩＩ型ＩＬ−１受容体によるＩＬ−１の結合増加がまた、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型がＩＬ−１を阻害する能力の増進も生じることを立証する。したがって、可溶性ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型は、ＩＬ−１ＲＡｃＰの存在下で、より優れた阻害剤である。ＮＦ−κＢルシフェラーゼレポータープラスミドでトランスフェクションしたＣＯＳ７細胞を、可溶性ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型受容体の存在下で、多様な濃度の組換えアカゲザル（ｒｈｅｓｕｓ）ＩＬ−１βと４時間インキュベーションした。細胞を溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を測定してＮＦ−κＢ活性を決定した。ＮＦ−κＢ活性化がないか、またはＮＦ−κＢ活性化量が減少したことによって、ＩＬ−１活性が阻害されていることが示される。これらの実験結果は、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型またはＩＬ−１ＲＡｃＰ単独と同じ生物学的反応を達成するために、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰ両方の存在下では、ＩＬ−１βの２５倍の増加が必要であったことを示した。さらに、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型は、ＩＬ−１ＲＡｃＰの存在下で、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型単独の中程度の（ｍｏｄｅｓｔ）阻害効果より約２５倍高く、ＩＬ−１α作用を阻害する。上述の実験結果によって、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型が、ＩＬ−１ＲＡｃＰの存在下で、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型単独またはＩＬ−１ＲＡｃＰ単独の場合よりも、有意により高いＩＬ−１αおよびＩＬ−１β阻害特性を有することが立証される。したがって、ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型を併用すると、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの阻害剤として、増加した結合親和性および増加した有効性を有する。
【００９１】
（実施例５）
以下の実験は、炎症の動物モデルにおける可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰレベルを決定するように設計された実験の結果を説明する。モデルにおいて、ＤＢＡ／１マウスをニワトリＩＩ型コラーゲンで免疫することによって初回抗原刺激し、そして２１日後に二度目のコラーゲン注射によって、関節炎を誘導した。関節炎スコアによって測定されるように、疾患は、続く２週間に渡って、連続して悪化した。誘導前、マウスにおける可溶性ＩＬ−１ＲＡｃＰレベルは非常に高く、４．０４の平均値＋／−０．２６μｇ／ｍｌであった。疾患が進行するにつれて、以下のようにレベルが減少した：第３日、３．５６＋／−０．０９μｇ／ｍｌ；第７日、３．０２＋／−０．７８μｇ／ｍｌ；第１０日、２．５＋／−０．４７μｇ／ｍｌ；第１４日、２．３＋／−０．１９μｇ／ｍｌ。
【００９２】
マウス結腸炎モデルにおいて、ＤＳＳを飲料水に７日間添加することによって、Ｂａｌｂ／ｃマウスに結腸炎を誘導した。腸の炎症は、ほぼ第１２日まで、安定して増加した。未処理マウスに関して、ＥＬＩＳＡ法によって、ＩＬ−１ＲＡｃＰレベルを測定し、そしてＤＳＳ処理マウスに関して、第８日および第１２日に測定した。未処理マウスにおいて、ＩＬ−１ＲＡｃＰレベルは、４．０８＋／−０．７２μｇ／ｍｌであった。第８日、ＤＳＳ処理動物は、３．４＋／−０．５２μｇ／ｍｌのＩＬ−１ＲＡｃＰを有し、そして第１２日、ＩＬ−１ＲＡｃＰレベルは２．６＋／−０．５４μｇ／ｍｌであった。
【００９３】
ＩＬ−１ＲＡｃＰの血清レベルの変化が、炎症性疾患の経過に関連することが明らかである。ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型の併用は、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰ単独のＩＬ−１阻害効果を増進し、そして炎症におけるこれらのＩＬ−１阻害剤の関与が立証される。したがって、ＩＬ−１Ｒ  ＩＩ型およびＩＬ−１ＲＡｃＰの併用は、上に開示するような、ＩＬ−１が仲介する疾患を治療するのに有用である。
【配列表】
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【国際調査報告】
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