(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載される式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体、とりわけα−ブロモ−およびα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体、およびプロテインキナーゼ（セリン/トレオニンおよびチロシンキナーゼ）インヒビターの、腫瘍の治療における併用使用を提供する。また、転移の治療または予防における、または新脈管形成の阻害による腫瘍の治療における前記併用物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、並びに活性成分として、
−  式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体：
【化１】
2005516025.tif 000009
ここで
Ｒ1は臭素または塩素原子であり；
Ｒ2はジスタマイシンまたはジスタマイシン様骨格であり；またはその薬学的に許容可能な塩；および
−  プロテインキナーゼインヒビター
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記プロテインキナーゼインヒビターが、STI571、ZD-1839、OSI-774、PKI 166、EKB-569、GW572016、CEP 2563、UCN-01、GCP 41251 (STI 412)、Safingol、Perifosine、SU 5416、CGP 79787、CP-564959、ZD 6474、ZD 2171、SU-11248、Flavopiridol、およびCI-202から成る群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記プロテインキナーゼインヒビターが、STI571、ZD-1839、OSI-774およびSU 5416から成る群より選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物：
【化２】
2005516025.tif 000010
ここで
Ｒ1は臭素または塩素原子であり；
Ｒ2は式(II)の基であり：
【化３】
2005516025.tif 000011
ここで
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは２〜５の整数であり；
ｒは０または１であり；
ＸおよびＹは、同じでも異なっていてもよく、それぞれヘテロ環に対して独立に、窒素原子またはＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレン、Ｎ、ＯもしくはＳの中から選択される１〜３のヘテロ原子を有する５または６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環、または下記式(III)の基であり：
【化４】
2005516025.tif 000012
ここでＱは窒素原子またはＣＨ基であり、Ｗは酸素または硫黄原子、またはＮＲ3基（ここでＲ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）であり；
Ｂは、
【化５】
2005516025.tif 000013
から成る群より選択され、ここでＲ4は、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。
【請求項５】
式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項４に記載の薬学的組成物であって、Ｒ1およびＲ2は請求項４に規定されるとおりであり、ｒは０であり、ｍは０または１であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはともにＣＨ基であり、Ｂは
【化６】
2005516025.tif 000014
から選択され、ここでＲ4は、シアノまたはヒドロキシであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである、薬学的組成物。
【請求項６】
任意にその薬学的に許容可能な塩の形態にある、式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項５に記載の薬学的組成物であって、Ｒ1は臭素であり、Ｒ2は式(II)の基であり、ここでｒおよびｍは０であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはＣＨであり、Ｂは下記式の基であり：
【化７】
2005516025.tif 000015
ここでＲ5、Ｒ6およびＲ7は水素原子である、薬学的組成物。
【請求項７】
任意にその薬学的に許容可能な塩の形態にある、式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体であって、以下のものから成る群より選択されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物：
１． N-[5-[[[5-[[[2-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[[[4-[(2-ブロモ-1-オキソ-2-プロペニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル[カルボニル]アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド (Brostallicin)；
２． N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
３． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
４． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
５． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-3-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド ヒドロクロライド；
６． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-3-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
７． N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-クロロアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
８． N-(5-{[(5-{[(3-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-l-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
９． N-(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；および
10． N-{5-[({5-[({5-[({3-[(アミノカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ)カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル}アミノ)カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル}アミノ)カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル}-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド。
【請求項８】
薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、並びに活性成分として、
−  N-[5-[[[5-[[[2-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[[[4-[(2-ブロモ-1-オキソ-2-プロペニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル[カルボニル]アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド (Brostallicin)；および
−  STI571、ZD-1839、OSI-774、およびSU 5416から成る群より選択されるプロテインキナーゼインヒビター
を含む薬学的組成物。
【請求項９】
式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体：
【化８】
2005516025.tif 000016
ここで
Ｒ1は臭素または塩素原子であり；
Ｒ2はジスタマイシンまたはジスタマイシン様骨格であり；またはその薬学的に許容可能な塩；およびプロテインキナーゼインヒビターを、腫瘍の治療における同時、別々または連続的使用のための併用（combined）調製物として含む製品。
【請求項１０】
前記プロテインキナーゼインヒビターが、STI571、ZD-1839、OSI-774、PKI 166、EKB-569、GW572016、CEP 2563、UCN-01、GCP 41251 (STI 412)、Safingol、Perifosine、SU 5416、CGP 79787、CP-564959、ZD 6474、ZD 2171、SU-11248、Flavopiridol、およびCI-202から成る群より選択される、請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
前記プロテインキナーゼインヒビターが、STI571、ZD-1839、OSI-774およびSU 5416から成る群より選択される、請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】
式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項９に記載の製品：
【化９】
2005516025.tif 000017
ここで
Ｒ1は臭素または塩素原子であり；
Ｒ2は式(II)の基であり：
【化１０】
2005516025.tif 000018
ここで
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは２〜５の整数であり；
ｒは０または１であり；
ＸおよびＹは、同じでも異なっていてもよく、それぞれヘテロ環に対して独立に、窒素原子またはＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレン、Ｎ、ＯもしくはＳの中から選択される１〜３のヘテロ原子を有する５または６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環、または下記式(III)の基であり：
【化１１】
2005516025.tif 000019
ここでＱは窒素原子またはＣＨ基であり、Ｗは酸素または硫黄原子、またはＮＲ3基（ここでＲ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）であり；
Ｂは、
【化１２】
2005516025.tif 000020
から成る群より選択され、ここでＲ4は、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。
【請求項１３】
任意にその薬学的に許容可能な塩の形態にある、式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項９に記載の製品であって、Ｒ1は臭素であり、Ｒ2は式(II)の基であり、ここでｒおよびｍは０であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはＣＨであり、Ｂは下記式の基であり：
【化１３】
2005516025.tif 000021
ここでＲ5、Ｒ6およびＲ7は水素原子である、製品。
【請求項１４】
前記アクリロイルジスタマイシン誘導体が、請求項７に規定される群から選択される、請求項９に記載の製品。
【請求項１５】
アクリロイルジスタマイシン誘導体、N-[5-[[[5-[[[2-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[[[4-[(2-ブロモ-1-オキソ-2-プロペニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル[カルボニル]アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド (Brostallicin)、およびSTI571、ZD-1839、OSI-774、およびSU 5416から成る群より選択されるプロテインキナーゼインヒビターを、腫瘍の治療における同時、別々または連続的使用のための併用（combined）調製物として含む製品。
【請求項１６】
腫瘍を治療する際の、プロテインキナーゼインヒビターとの併用療法で使用される医薬の調製における、請求項１に規定される式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１７】
前記医薬が、前記プロテインキナーゼインヒビターを更に含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記プロテインキナーゼインヒビターが、請求項２に規定されるとおりである、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記アクリロイルジスタマイシン誘導体が、請求項７に規定される群から選択される、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍を治療する際の、STI571、ZD-1839、OSI-774、およびSU 5416から成る群より選択されるプロテインキナーゼインヒビターとの併用療法で使用される医薬の調製における、アクリロイルジスタマイシン誘導体、N-[5-[[[5-[[[2-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[[[4-[(2-ブロモ-1-オキソ-2-プロペニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル[カルボニル]アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド (Brostallicin) の使用。
【請求項２１】
前記腫瘍が、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓、胃、膵臓、肝臓、黒色腫、白血病および脳の腫瘍から選択される、請求項１６〜２０の何れか１項に記載の使用。
【請求項２２】
転移を予防または治療する際、または新脈管形成の阻害による腫瘍を治療する際の、プロテインキナーゼインヒビターとの併用療法で使用される医薬の調製における、請求項１に規定される式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項２３】
前記医薬が、前記プロテインキナーゼインヒビターを更に含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
腫瘍性疾患症状に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、請求項１に規定される式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターを、相乗的な抗腫瘍性効果を生じるのに効果的な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記アクリロイルジスタマイシン誘導体が、N-[5-[[[5-[[[2-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[[[4-[(2-ブロモ-1-オキソ-2-プロペニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル[カルボニル]アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド (Brostallicin) であり、前記プロテインキナーゼインヒビターが、STI571、ZD-1839、OSI-774、およびSU 5416から成る群より選択される方法。
【請求項２６】
その必要があるヒトを含む哺乳類において抗腫瘍性薬剤を用いた抗腫瘍療法により引き起こされる副作用を低減する方法であって、プロテインキナーゼインヒビターおよび請求項１に規定される式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む併用（combined）調製物を、相乗的な抗腫瘍性効果を生じるのに効果的な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記アクリロイルジスタマイシン誘導体が、N-[5-[[[5-[[[2-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[[[4-[(2-ブロモ-1-オキソ-2-プロペニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル[カルボニル]アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド (Brostallicin) であり、前記プロテインキナーゼインヒビターが、STI571、ZD-1839、OSI-774、およびSU 5416から成る群より選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療の分野に関し、置換されたアクリロイルジスタマイシン誘導体（acryloyl distamycin derivative）、より詳細にはα−ブロモまたはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体、およびプロテインキナーゼ（セリン/トレオニンおよびチロシンキナーゼ）インヒビターを含む、抗腫瘍性の相乗効果を有する抗腫瘍組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ジスタマイシンＡおよびその類似体は、以下においてジスタマイシンおよびジスタマイシン様誘導体と称するが、これらは抗腫瘍療法で有効な細胞毒性薬剤として当該技術分野で公知である。
【０００３】
ジスタマイシンＡは、ポリピロール骨格を有する、抗ウイルス活性および抗原生動物活性を備えた抗生物質である [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)]。国際特許出願WO 90/11277、WO 98/04524、WO 98/21202、WO 99/50265、WO 99/50266およびWO 01/40181は、すべて本出願人の名称であり、参照により本明細書の開示内容の一部とし、これらは、ジスタマイシンのアミジノ部分が、窒素含有の末端基、たとえばシアナミジノ、Ｎ−メチルアミジノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノ等によって任意に置換され、および/またはジスタマイシンのポリピロール骨格、またはその一部が、種々の炭素環またはヘテロ環部分によって置換された、アクリロイルジスタマイシン誘導体を開示する。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、第一の側面において、
薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤；
式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体：
【化１４】
2005516025.tif 000002
ここで
Ｒ1は臭素または塩素原子であり；
Ｒ2はジスタマイシンまたはジスタマイシン様骨格であり；またはその薬学的に許容可能な塩；および
プロテインキナーゼインヒビター
を含む、ヒトを含む哺乳類における抗腫瘍療法で使用するための薬学的組成物を提供する。
【０００５】
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物により包含される可能な異性体の任意のもの、単独または混合物で考えられるもの両方、並びに式(I)の化合物の代謝産物および薬学的に許容可能なバイオ前駆体（その他の点ではプロドラッグとして公知である）を含む薬学的組成物を包含する。
【０００６】
本明細書の記載において、特に記載しない限り、ジスタマイシンまたはジスタマイシン様骨格Ｒ2の用語を用いて、我々は、たとえば、ジスタマイシンの末端アミジノ部分および/またはそのポリピロール骨格、またはその一部を、たとえば以下に記載されるように任意に置換することによる、ジスタマイシン自体と構造的に密接に関連した任意の部分を意図する。
【０００７】
プロテインキナーゼは、以下においてＰＫsと省略され、これは、相同なタンパク質の大きなファミリーである [J. Clin. Invest. 105: 3 (2000); Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers, Annual 19 Chapter 11, 236 (2001) を参考のために参照]。
【０００８】
シグナル伝達経路の構成要素としてのＰＫsは、細胞増殖、代謝、分化、およびアポトーシスの制御などの様々な生物学的プロセスにおいて中心的な役割を果たす。これらシグナル伝達に欠陥のある疾患をブロックまたはモジュレートすることができる選択的ＰＫインヒビターの開発は、新規抗癌剤の開発のための有望なアプローチとして考えられている。これら薬剤のうち選択されたものを表１に示す。
【０００９】
【表１】
2005516025.tif 000003
【００１０】
よって、本発明の組成物は、上述の式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体および表１に列挙されるプロテインキナーゼインヒビターにより構成され得る。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、ＰＫsインヒビターは、STI571 (Gleevec; Imatinib - Bcr-Ablチロシンキナーゼのインヒビター)、ZD-1839 (Iressa - 上皮増殖因子レセプター１チロシンキナーゼのインヒビター)、OSI-774 (Tarceva - 上皮増殖因子レセプター１チロシンキナーゼのインヒビター)およびSU 5416 (Semaxanib ■ ３種類の増殖因子レセプターターゲットを阻害するチロシンキナーゼ)から選択される。
【００１２】
本発明の別の好ましい態様によれば、式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体の範囲内において、Ｒ1は上記報告された意味を有し、Ｒ2は下記式(II)の基である上記薬学的組成物が提供される：
【化１５】
2005516025.tif 000004
ここで
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは２〜５の整数であり；
ｒは０または１であり；
ＸおよびＹは、同じでも異なっていてもよく、それぞれヘテロ環に対して独立に、窒素原子またはＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレン、Ｎ、ＯもしくはＳの中から選択される１〜３のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和または不飽和ヘテロ環、または下記式(III)の基であり：
【化１６】
2005516025.tif 000005
ここでＱは窒素原子またはＣＨ基であり、Ｗは酸素または硫黄原子、またはＮＲ3基（ここでＲ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）であり；
Ｂは、
【化１７】
2005516025.tif 000006
から成る群より選択され、ここでＲ4は、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。
【００１３】
本明細書の記載において、特に記載しない限り、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアルコキシ基の用語を用いて、我々は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシから選択される直鎖または分枝の基を意図する。
【００１４】
好ましくは、本発明の薬学的組成物は、上記式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含み、ここでＲ1は臭素または塩素であり；Ｒ2は上記式(II)の基であり、ここでｒは０であり、ｍは０または１であり、ｎは４であり、Ｂは上記報告した意味を有する。
【００１５】
このクラスの範囲内で、更に好ましくは、薬学的組成物は、式(I)の化合物を含み、ここでＲ1は臭素または塩素であり；Ｒ2は上記式(II)の基であり、ここでｒは０であり、ｍは０または１であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはともにＣＨ基であり、Ｂは
【化１８】
2005516025.tif 000007
から選択され、ここでＲ4は、シアノまたはヒドロキシであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。
【００１６】
更に好ましい本発明の組成物は、式(I)の化合物を含み、ここでＲ1は臭素であり；Ｒ2は上記式(II)の基であり、ここでｒおよびｍは０であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはＣＨであり、Ｂは下記式の基であり：
【化１９】
2005516025.tif 000008
ここでＲ5、Ｒ6およびＲ7は水素原子であり、任意にその薬学的に許容可能な塩の形態にある。
【００１７】
式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩である。
【００１８】
たとえば薬学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸との塩の形態にある、本発明の組成物の範囲内における、好ましい式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体の例は、以下のとおりである：
１． N-[5-[[[5-[[[2-[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ]カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[[[4-[(2-ブロモ-1-オキソ-2-プロペニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル[カルボニル]アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド (Brostallicin)；
２． N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
３． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
４． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
５． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-3-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド ヒドロクロライド；
６． N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-3-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
７． N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-クロロアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
８． N-(5-{[(5-{[(3-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-l-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；
９． N-(5-{[(5-{[(3-アミノ-3-イミノプロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド ヒドロクロライド；および
10． N-{5-[({5-[({5-[({3-[(アミノカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ)カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル}アミノ)カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル}アミノ)カルボニル]-1-メチル-1H-ピロール-3-イル}-4-[(2-ブロモアクリロイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド。
【００１９】
それ自体として具体的に定義されるか、または一般式により具体的に定義された上記式(I)の化合物は、たとえば上述の国際特許出願WO 90/11277、WO 98/04524、WO 98/21202、WO 99/50265およびWO 99/50266並びにWO 01/40181に報告されるとおり、公知であるか、または公知の方法に従って容易に調製される。
【００２０】
本発明は、更に、上記定義される式(I)のアクロリロイルジスタマイシン誘導体およびＰＫインヒビターを、抗腫瘍療法における同時、別々または連続的使用のための併用（combined）調製物として含む、製品、その他の点ではパーツのキット（kit of parts）と称されるものを提供する。
【００２１】
本発明の更なる側面は、腫瘍性疾患症状に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に、上記式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体およびＰＫインヒビターを、相乗的な抗腫瘍性効果を生じるのに効果的な量で投与することを含む方法を提供することである。
【００２２】
また本発明は、その必要があるヒトを含む哺乳類において抗腫瘍性薬剤を用いた抗腫瘍療法により引き起こされる副作用を低減する方法であって、前記哺乳類に、ＰＫインヒビターおよび上記式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む調製物を、相乗的な抗腫瘍性効果を生じるのに効果的な量で投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本明細書で使用される「相乗的な抗腫瘍性効果」の用語は、式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体およびＰＫインヒビターを含む当該併用物（combination）の効果的な量を、ヒトを含む哺乳類に投与することによる、増殖腫瘍の阻害、好ましくは腫瘍の完全な後退（regression）を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される「投与される」または「投与する」の用語は、非経口および/または経口投与を意味し；「非経口」の用語は、静脈内、皮下および筋内投与を意味する。
【００２５】
本発明の方法において、アクリロイルジスタマイシン誘導体は、ＰＫインヒビターと同時に投与されてもよいし、あるいは両化合物が任意の順序で連続的に投与されてもよい。
【００２６】
この点において、実際の好ましい方法および投与順序は、とりわけ、使用される式(I)のアクリロイルジスタマイシンの特定の製剤、使用されるＰＫインヒビターの特定の製剤、治療される特定の腫瘍モデル、並びに治療される特定の宿主（host）によって変化することが認識されるであろう。
【００２７】
本発明の方法に従って式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体を投与するためには、一般に採用される療法のコース（course）は、約0.05〜約100 mg/m2体表面積、より好ましくは約0.1〜約50 mg/m2体表面積の用量を含む。
【００２８】
本発明の方法に従ってＰＫインヒビターを投与するためには、一般に採用される療法のコースは、以下のとおりであり得る。
STI571 (Imatinib) の投与については、用量は、約5 mg/日〜約5000 mg/日、より好ましくは約30〜約1000 mg/日の間で変化する。
ZD 1839 (Iressa) の投与については、用量は、約5 mg/日〜約10000 mg/日、より好ましくは約50〜約1000 mg/日の間で変化する。
OSI-774 (Tarceva) の投与については、用量は、約5 mg/日〜約10000 mg/日、より好ましくは約50〜約1000 mg/日の間で変化する。
SU 5416 (Semaxanib) の投与については、用量は、約1 mg/m2〜約1000 mg/m2体表面積、より好ましくは約10〜約500 mg/m2体表面積の間で変化する。
【００２９】
本発明の抗腫瘍性療法は、ヒトを含む哺乳類における乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓、胃、膵臓、肝臓、黒色腫、白血病および脳の腫瘍を治療するために特に適している。
【００３０】
更なる側面において、本発明は、転移の予防または治療に使用するため、または新脈管形成の阻害による腫瘍の治療に使用するための医薬の調製における、効果的な量の上記式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体およびＰＫインヒビターを含む薬学的組成物に関する。
【００３１】
式(I)のアクリロイルジスタマイシン誘導体およびＰＫインヒビターの効果は、毒性の平行的増加がなく、有意に増大するため、本発明の併用療法は、アクリロイルジスタマイシン誘導体の抗腫瘍効果およびＰＫインヒビターの抗腫瘍効果を高め、その結果、腫瘍に対して最も効果的かつ毒性の低い治療を提供する。
【国際調査報告】
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