(57)【要約】ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤への水溶性有機亜鉛塩の低濃度の配合物の添加は、外的刺激剤が下部基層の刺激を引き起こすのをこれらの製品が軽減または予防する能力を増強しうる。これらのゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤への水溶性有機亜鉛塩の低濃度の配合物の添加はまた、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤への殺精子剤、殺菌剤、殺真菌剤または他の治療剤のような潜在的に刺激性である物質の添加により引き起こされる皮膚または粘膜の刺激を軽減しうる。一般には高濃度の単一亜鉛塩を使用する他のアプローチと比較した場合のこの抗刺激アプローチの利点としては、亜鉛毒性の可能性の減少、亜鉛自体に関連した毒性の可能性の減少、および該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤に添加される潜在的に刺激性である治療用物質の望ましい生物学的特性の維持が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
2以上の水溶性有機亜鉛塩を含んでなる抗刺激組成物であって、該水溶性有機亜鉛塩が0.1％〜2％（重量/重量）の濃度で該抗刺激組成物中に存在し、該組成物が、水と、アルコールと、ゲル化剤、増粘剤、親水性または疎水性重合体、乳化剤および柔軟剤よりなる群から選ばれる1以上の物質とを更に含む抗刺激組成物。
【請求項２】
水溶性有機亜鉛塩が、酢酸亜鉛、酪酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、ギ酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、プロプリオン酸（proprionate）亜鉛、サリチル酸亜鉛、酒石酸亜鉛およびウンデシレン酸亜鉛よりなる群から選ばれる、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項３】
水の濃度が10％〜50％（重量/重量）である、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項４】
アルコールの濃度が30％〜90％（重量/重量）である、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項５】
柔軟剤の濃度が0.3％〜1.0％（重量/重量）である、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項６】
柔軟剤が、PEG 20 アーモンドグリセリド、プロブチル（Probutyl）DB-10、グルカム（Glucam）P-20、グルカム（Glucam）E-10、グルカム（Glucam）P-10、グルカム（Glucam）E-20、グルカム（Glucam）P-20ジステアレート、グリセリン、プロピレングリコール、酢酸セチル、アセチル化ラノリンアルコール、セチルエーテル、ミリスチリルエーテル、ヒドロキシル化乳グリセリド、ポリクオータニウム（polyquaternium）化合物、ジメチルジアリルアンモニウムクロリドとアクリル酸との共重合体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ポリプロピレングリコールエーテル、シリコーン重合体、ワセリン、鉱油、ラノリン、オリーブ油、カカオ脂、シアバター、セチルラクテート、ラウリルラクテート、イソプロピルラノレート、2-エチルヘキシルサリシレート、セチルミリステート、オレイルミリステート、オレイルステアレート、オレイルオリエート、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレートの1以上よりなる群から選ばれる、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項７】
ゲル化または増粘剤の濃度が0.05〜10.0％（重量/重量）である、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項８】
ゲル化および／または増粘剤が、陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース、クロシックス（crothix）、クロドモール（crodomol）、ステアリン酸亜鉛およびベヘニルアルコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項7記載の抗刺激組成物。
【請求項９】
0.1％〜1.0％（重量/重量）のシリコーン重合体を更に含む、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項１０】
シリコーン重合体が、ポリジメチルシロキサン重合体、ジメチコーン中のジメチコノール流体、シクロメチコーンおよびジメチコーン コポリルならびにシリコーングリコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項9記載の抗刺激組成物。
【請求項１１】
0.05％〜4％（重量/重量）の濃度の抗菌剤を更に含む、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項１２】
抗微生物化合物が、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウム、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、ポリミキシンB、ネオマイシン、トリクロサン、パラクロロメタキシレン、インクロクアット（Incroquat）およびオクトキシグリセリンの1以上よりなる群から選ばれる、請求項11の抗刺激組成物。
【請求項１３】
0.1％〜1.0％（重量/重量）の濃度の安定剤を更に含む、請求項1記載の抗刺激組成物。
【請求項１４】
安定剤が、抗酸化剤および界面活性剤の1以上よりなる群から選ばれる、請求項13記載の抗刺激組成物。
【請求項１５】
抗酸化剤が、ビタミンCおよびビタミンEよりなる群から選ばれる、請求項14記載の抗刺激組成物。
【請求項１６】
界面活性剤が、インクロミド（incromide）、またはシリコーンベースの界面活性剤よりなる群から選ばれる、請求項14記載の抗刺激組成物。
【請求項１７】
2以上の水溶性有機亜鉛塩を含んでなるクリーム剤である抗刺激組成物であって、該水溶性有機亜鉛塩が0.1％〜2％（重量/重量）の濃度で該抗刺激組成物中に存在し、該組成物が、水と、ゲル化剤、増粘剤、親水性または疎水性重合体、乳化剤および柔軟剤よりなる群から選ばれる1以上の物質とを更に含む抗刺激組成物。
【請求項１８】
水溶性有機亜鉛塩が、酢酸亜鉛、酪酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、ギ酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、プロプリオン酸（proprionate）亜鉛、サリチル酸亜鉛、酒石酸亜鉛およびウンデシレン酸亜鉛よりなる群から選ばれる、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項１９】
水の濃度が10％〜50％（重量/重量）である、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項２０】
更に1以上のアルコールを含む、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項２１】
柔軟剤が、PEG 20 アーモンドグリセリド、プロブチル（Probutyl）DB-10、グルカム（Glucam）P-20、グルカム（Glucam）E-10、グルカム（Glucam）P-10、グルカム（Glucam）E-20、グルカム（Glucam）P-20ジステアレート、グリセリン、プロピレングリコール、酢酸セチル、アセチル化ラノリンアルコール、セチルエーテル、ミリスチリルエーテル、ヒドロキシル化乳グリセリド、ポリクオータニウム（polyquaternium）化合物、ジメチルジアリルアンモニウムクロリドとアクリル酸との共重合体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ポリプロピレングリコールエーテル、シリコーン重合体、ワセリン、鉱油、ラノリン、オリーブ油、カカオ脂、シアバター、セチルラクテート、ラウリルラクテート、イソプロピルラノレート、2-エチルヘキシルサリシレート、セチルミリステート、オレイルミリステート、オレイルステアレート、オレイルオリエート、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレートの1以上よりなる群から選ばれる、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項２２】
ゲル化または増粘剤の濃度が0.05〜10.0％（重量/重量）である、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項２３】
ゲル化および／または増粘剤が、陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース、クロシックス（crothix）、クロドモール（crodomol）、ステアリン酸亜鉛およびベヘニルアルコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項22記載の抗刺激組成物。
【請求項２４】
0.1％〜1.0％（重量/重量）のシリコーン重合体を更に含む、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項２５】
シリコーン重合体が、ポリジメチルシロキサン重合体、ジメチコーン中のジメチコノール流体、シクロメチコーンおよびジメチコーン コポリルならびにシリコーングリコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項24記載の抗刺激組成物。
【請求項２６】
0.05％〜4％（重量/重量）の濃度の抗菌剤を更に含む、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項２７】
抗菌剤が、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウム、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、ポリミキシンB、ネオマイシン、トリクロサン、パラクロロメタキシレン、インクロクアット（Incroquat）およびオクトキシグリセリンの1以上よりなる群から選ばれる、請求項26の抗刺激組成物。
【請求項２８】
0.1％〜1.0％（重量/重量）の濃度の安定剤を更に含む、請求項17記載の抗刺激組成物。
【請求項２９】
安定剤が、抗酸化剤および界面活性剤の1以上よりなる群から選ばれる、請求項28記載の抗刺激組成物。
【請求項３０】
抗酸化剤が、ビタミンCおよびビタミンEよりなる群から選ばれる、請求項29記載の抗刺激組成物。
【請求項３１】
界面活性剤が、インクロミド（incromide）、またはシリコーンベースの界面活性剤よりなる群から選ばれる、請求項29記載の抗刺激組成物。
【請求項３２】
2以上の水溶性有機亜鉛塩を含んでなるローション剤である抗刺激組成物であって、該水溶性有機亜鉛塩が0.1％〜2％（重量/重量）の濃度で該抗刺激組成物中に存在し、該組成物が、水と、ゲル化剤、増粘剤、親水性または疎水性重合体、乳化剤および柔軟剤よりなる群から選ばれる1以上の物質とを更に含む抗刺激組成物。
【請求項３３】
水溶性有機亜鉛塩が、酢酸亜鉛、酪酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、ギ酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、プロプリオン酸（proprionate）亜鉛、サリチル酸亜鉛、酒石酸亜鉛およびウンデシレン酸亜鉛よりなる群から選ばれる、請求項32記載の抗刺激組成物。
【請求項３４】
水の濃度が60％〜80％（重量/重量）である、請求項32記載の抗刺激組成物。
【請求項３５】
更に1以上のアルコールを含む、請求項32記載の抗刺激組成物。
【請求項３６】
柔軟剤が、PEG 20 アーモンドグリセリド、プロブチル（Probutyl）DB-10、グルカム（Glucam）P-20、グルカム（Glucam）E-10、グルカム（Glucam）P-10、グルカム（Glucam）E-20、グルカム（Glucam）P-20ジステアレート、グリセリン、プロピレングリコール、酢酸セチル、アセチル化ラノリンアルコール、セチルエーテル、ミリスチリルエーテル、ヒドロキシル化乳グリセリド、ポリクオータニウム（polyquaternium）化合物、ジメチルジアリルアンモニウムクロリドとアクリル酸との共重合体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ポリプロピレングリコールエーテル、シリコーン重合体、ワセリン、鉱油、ラノリン、オリーブ油、カカオ脂、シアバター、セチルラクテート、ラウリルラクテート、イソプロピルラノレート、2-エチルヘキシルサリシレート、セチルミリステート、オレイルミリステート、オレイルステアレート、オレイルオリエート、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレートの1以上よりなる群から選ばれる、請求項35記載の抗刺激組成物。
【請求項３７】
ゲル化または増粘剤の濃度が0.05〜10.0％（重量/重量）である、請求項32記載の抗刺激組成物。
【請求項３８】
ゲル化または増粘剤が、陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース、クロシックス（crothix）、クロドモール（crodomol）、ステアリン酸亜鉛およびベヘニルアルコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項37記載の抗刺激組成物。
【請求項３９】
0.1％〜1.0％（重量/重量）のシリコーン重合体を更に含む、請求項32記載の抗刺激組成物。
【請求項４０】
シリコーン重合体が、ポリジメチルシロキサン重合体、ジメチコーン中のジメチコノール流体、シクロメチコーンおよびジメチコーン コポリルならびにシリコーングリコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項39記載の抗刺激組成物。
【請求項４１】
0.05％〜4％（重量/重量）の濃度の抗菌剤を更に含む、請求項32記載の抗刺激組成物。
【請求項４２】
抗微生物化合物が、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウム、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、ポリミキシンB、ネオマイシン、トリクロサン、パラクロロメタキシレン、インクロクアット（Incroquat）およびオクトキシグリセリンの1以上よりなる群から選ばれる、請求項41の抗刺激組成物。
【請求項４３】
0.1％〜1.0％（重量/重量）の濃度の安定剤を更に含む、請求項32記載の抗刺激組成物。
【請求項４４】
安定剤が、抗酸化剤および界面活性剤の1以上よりなる群から選ばれる、請求項43記載の抗刺激組成物。
【請求項４５】
抗酸化剤が、ビタミンCおよびビタミンEよりなる群から選ばれる、請求項44記載の抗刺激組成物。
【請求項４６】
界面活性剤が、インクロミド（incromide）、またはシリコーンベースの界面活性剤よりなる群から選ばれる、請求項44記載の抗刺激組成物。
【請求項４７】
2以上の水溶性有機亜鉛塩を含んでなる潤滑剤である抗刺激組成物であって、該水溶性有機亜鉛塩が0.1％〜2％（重量/重量）の濃度で該抗刺激組成物中に存在し、該組成物が、水と、ゲル化剤、増粘剤、親水性または疎水性重合体、乳化剤および柔軟剤よりなる群から選ばれる1以上の物質とを更に含む抗刺激組成物。
【請求項４８】
水溶性有機亜鉛塩が、酢酸亜鉛、酪酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、ギ酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、プロプリオン酸（proprionate）亜鉛、サリチル酸亜鉛、酒石酸亜鉛およびウンデシレン酸亜鉛よりなる群から選ばれる、請求項47記載の抗刺激組成物。
【請求項４９】
水の濃度が60％〜80％（重量/重量）である、請求項47記載の抗刺激組成物。
【請求項５０】
更に1以上のアルコールを含む、請求項47記載の抗刺激組成物。
【請求項５１】
柔軟剤が、PEG 20 アーモンドグリセリド、プロブチル（Probutyl）DB-10、グルカム（Glucam）P-20、グルカム（Glucam）E-10、グルカム（Glucam）P-10、グルカム（Glucam）E-20、グルカム（Glucam）P-20ジステアレート、グリセリン、プロピレングリコール、酢酸セチル、アセチル化ラノリンアルコール、セチルエーテル、ミリスチリルエーテル、ヒドロキシル化乳グリセリド、ポリクオータニウム（polyquaternium）化合物、ジメチルジアリルアンモニウムクロリドとアクリル酸との共重合体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ポリプロピレングリコールエーテル、シリコーン重合体、ワセリン、鉱油、ラノリン、オリーブ油、カカオ脂、シアバター、セチルラクテート、ラウリルラクテート、イソプロピルラノレート、2-エチルヘキシルサリシレート、セチルミリステート、オレイルミリステート、オレイルステアレート、オレイルオリエート、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレートの1以上よりなる群から選ばれる、請求項50記載の抗刺激組成物。
【請求項５２】
ゲル化または増粘剤の濃度が0.05〜10.0％（重量/重量）である、請求項47記載の抗刺激組成物。
【請求項５３】
ゲル化および／または増粘剤が、陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース、クロシックス（crothix）、クロドモール（crodomol）、ステアリン酸亜鉛およびベヘニルアルコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項52記載の抗刺激組成物。
【請求項５４】
0.1％〜1.0％（重量/重量）のシリコーン重合体を更に含む、請求項47記載の抗刺激組成物。
【請求項５５】
シリコーン重合体が、ポリジメチルシロキサン重合体、ジメチコーン中のジメチコノール流体、シクロメチコーンおよびジメチコーン コポリルならびにシリコーングリコールの1以上よりなる群から選ばれる、請求項54記載の抗刺激組成物。
【請求項５６】
0.05％〜4％（重量/重量）の濃度の抗菌剤を更に含む、請求項47記載の抗刺激組成物。
【請求項５７】
抗微生物化合物が、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウム、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、ポリミキシンB、ネオマイシン、トリクロサン、パラクロロメタキシレン、インクロクアット（Incroquat）およびオクトキシグリセリンの1以上よりなる群から選ばれる、請求項56の抗刺激組成物。
【請求項５８】
0.1％〜1.0％（重量/重量）の濃度の安定剤を更に含む、請求項47記載の抗刺激組成物。
【請求項５９】
安定剤が、抗酸化剤および界面活性剤の1以上よりなる群から選ばれる、請求項59記載の抗刺激組成物。
【請求項６０】
抗酸化剤が、ビタミンCおよびビタミンEよりなる群から選ばれる、請求項59記載の抗刺激組成物。
【請求項６１】
界面活性剤が、インクロミド（incromide）、またはシリコーンベースの界面活性剤よりなる群から選ばれる、請求項59記載の抗刺激組成物。
【請求項６２】
請求項1、17、32または47記載の抗刺激組成物の治療的に有効な量を対象の皮膚または粘膜の少なくとも一部に適用することを含んでなる、対象の皮膚または粘膜の刺激を軽減するための方法。
【請求項６３】
刺激剤への曝露前に抗刺激組成物を適用する、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
刺激剤への曝露中に抗刺激組成物を適用する、請求項62記載の方法。
【請求項６５】
刺激剤への曝露後に抗刺激組成物を適用する、請求項62記載の方法。
【請求項６６】
抗刺激組成物が刺激剤を更に含む、請求項62記載の方法。
【請求項６７】
10％〜40％（重量/重量）の柔軟剤を含む、請求項17、32または47記載の抗刺激組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2002年2月7日付けの米国仮特許出願第60/355,549号（その内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。
【０００２】
1．緒言
本発明は、治療剤により引き起こされうる皮膚または粘膜の刺激を予防するための亜鉛塩の低濃度の配合物を用いる方法および組成物に関する。本発明は、アルコール含有皮膚消毒剤の使用により引き起こされうる皮膚刺激、あるいは抗掻痒クリーム剤もしくはローション剤、乾癬治療用のクリーム剤または局所病態の治療用の他のクリーム剤、ローション剤もしくは軟膏剤中に存在する成分により引き起こされうる皮膚刺激の予防に関する。本発明は更に、殺精子剤により引き起こされうる膣粘膜の刺激の予防に関する。このような刺激は感染素因を増加させるので、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（「HIV」）感染のような性感染症を予防するために使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
2．発明の背景
米国疾病対策センター（CDC）は、院内感染が米国の保険医療システムに年間45億ドルの損失を与えており、これらの感染の80％が直接接触により伝染していると推定している。患者との直接接触の前後の単なる石鹸の使用がこれらの感染症の伝染を減少させうるが、医療従事者は、いくつかの理由により、この簡単な手段を用いないことが多い。第1に、石鹸と水での洗浄には時間がかかる。第2に、そのような洗浄は流水、洗面台、紙タオル、ならびに供給および維持に高い経費がかかる他の基本設備必需品の使用を要し、したがって、医療従事者が常に即座に利用しうるものとはいえない。したがって、ほとんどの医療従事者は、そのような機会の僅か約50％で既存の洗浄指針に従っているに過ぎない。
【０００４】
この問題に対して、CDCは最近、医療従事者の手の衛生に関する新たな指針を発表した。1つの推奨は、各患者との接触による汚染を除去して感染の広がりを防ぐために、医師、看護師および他の医療従事者が、従来の水を主に併用する石鹸ではなく、アルコールベースの手の防腐剤を使用するというものである。この新たなCDC指針は、手の汚染除去にかかる時間を短縮し、したがって医療従事者による遵守を促すと期待される。さらに、推奨されているそのようなアルコールベースの製品は、医療従事者が携帯したり、病室付近の幾つかの簡便な場所に設置することが可能である。ローション剤中のアルコールは細菌を殺し、添加されている柔軟剤は手の滑らかさを維持するはずである。さらに該製品は手表面上で乾燥するため、流水、洗面台、紙タオルなどは大抵の場合には不要である。
【０００５】
3Mにより製造されたAvagard（商標）と称される製品が市販されており、これは、乳化剤、すなわちBeheneth-10、ベヘニルアルコール、セチルパルミテートおよびジイソプロピル二量体ジリノレエートと1％ クロルヘキシジングルコネート溶液および61％ エチルアルコール（w/w）との組合せを含有する。
【０００６】
Johnson ＆ Johnsonにより製造されたPrevacare（商標）と称される製品が市販されており、これは、その有効成分としての60％ エタノール、ビヒクルとしての水、グリセロールジステアレート、ステアレート10、コレステロールおよびポリソルベート 80を含むリポソーム構成成分、界面活性剤としてのラウレス（laureth）硫酸ナトリウム、保湿剤としてのプロピレングリコール、ならびにジアゾリジニル尿素、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む保存剤を含有する。Prevacare-D（商標）が市販されており、これはその有効成分としての60％ エタノールを含有し、また、柔軟剤としてのシクロメチコーン、増粘剤としてのポリエチレンおよびシリカ、保湿剤／柔軟剤としての鉱油、保存・芳香剤としてのプロピルパラベンを含む。
【０００７】
アルコールベースの製品、例えばAvagard（商標）、Prevacare（商標）、または他の現在入手可能な若しくは種々の発行された米国特許または欧州特許（例えば、米国特許第3,485,915号、米国特許第4,478,853号、米国特許第4,956,170号、米国特許第5,403,864号、米国特許第5,516,510号、米国特許第5,776,430号、米国特許第5,885,562号、米国特許第5,951,993号、米国特許第6,022,551号、米国特許第6,107,261号、米国特許第6,136,771号、米国特許第6,204,230号、米国特許第6,352,701および欧州特許出願第0604 848号）に具体的に記載されている製品の使用の増加に伴う主な欠点は、それらの製剤中の或る成分（アルコールそのものも含まれる）が皮膚に対して刺激およびアレルギー反応を引き起こしうることである。この欠点は、看護師によるアルコールベースの消毒剤の最近の研究において明らかになっており、この研究は、これらの製品にさらされた後の全個体の約12％において有害な反応が生じたことを示している（Cimiottiら, 2003, Am. J. Infect. Control 31: 43-48）。本発明は、この問題を克服するための1つの手段を提供する。ある亜鉛塩を、アルコールベースのゲル、手洗浄剤または他の製品に添加して、添加しなければそれらが含有するアルコールまたは他の活性もしくは不活性成分により引き起こされうる刺激を予防することが可能である（例えば、米国特許第5,965,61O号および米国特許第5,985,918号（それらの内容を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）。
【０００８】
感染症の伝染は医療現場以外においても公衆衛生上の重大な問題である。例えば、性的接触により益々多数の感染因子が伝染する可能性があり、公衆衛生の専門家は、性的接触中の感染因子の伝染を軽減または予防するための種々の装置または物質を使用せよという主張を強めている。残念ながら、そのような装置または物質は、しばしば、皮膚または粘膜に対して刺激を与えうる刺激性成分を含有し、それにより、実際には感染のリスクを増加させてしまうことがある。例えば、男性用または女性用のコンドームは、しばしば、ラテックスまたは他の潜在的に刺激性の物質から構成されている。性器用のクリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、しばしば、潜在的に刺激性の殺菌剤、殺真菌剤または殺精子剤を含有する。
【０００９】
本発明においては、亜鉛の毒性、治療用化合物の不活性化ならびに皮膚および／または粘膜刺激のリスクを最低限に抑えるように十分に低い濃度で、殺精子剤、殺菌剤およびアルコールベースのゲル剤により引き起こされる刺激の予防に有効である、2以上の水溶性有機亜鉛塩の特定の組合せを同定した。
【００１０】
亜鉛塩は多数の生物効果をもたらすことがよく知られている。例えば、亜鉛は哺乳動物における正常な成長および認知発達に不可欠であり、亜鉛不足は、とりわけ認知障害、眼機能不全、摂食障害および免疫不全を含む、ヒトにおける多数の病態生理学的状態に関与している。
【００１１】
ヒトにおける亜鉛の多くの効果を考慮すると、それらのすべてを単一のメカニズムが引き起こしうるとは考えにくい。しかし、in vivoでの亜鉛の最も重要な機能の1つは、「ジンクフィンガー」タンパク質として知られる金属タンパク質の一環としてのものでありうる。ジンクフィンガータンパク質は、2価の亜鉛陽イオン（Zn2+）により静電的に合体した逆平行配向の2つのβストランドとαヘリックスとを含む、システインおよび／またはヒスチジンに富むドメインを含有する。ジンクフィンガードメインは、RNAまたはDNAと結合し相互作用するタンパク質に一般に見られる。ジンクフィンガータンパク質は細胞増殖の必須調節因子であるため、大量の細胞増殖を要する正常な成長および認知発達に亜鉛が決定的に重要でありうると少なくとも表面的に理解することは容易である。この同じメカニズムは、正常な免疫機能に亜鉛が必要である理由も説明しうる。なぜなら、外来抗原の提示に応答して、T細胞および／またはB細胞のような免疫系の種々の細胞要素の迅速な増殖が生じるからである。
【００１２】
また、亜鉛は、免疫機能および他の生物学的過程において、それほど直接的ではなく且つそれほど特異的ではない役割を果たしている可能性がある。タンパク質はアミノ酸の直鎖から構成され、それらは正に荷電しているものもあれば、負に荷電しているものもあり、中性のものもある。そのような直鎖が個々のアミノ酸間のペプチド結合によってのみ束縛され三次元で自由に移動できる場合には、複雑な三次元構造が生じる。タンパク質は、相補的な形状を有する他のタンパク質とのその相互作用を可能にする特有の形状をとりうる（いわゆる、タンパク質-タンパク質相互作用の「鍵-鍵穴説」）。一方、荷電アミノ酸の分布により、タンパク質は、他の複雑に荷電したタンパク質分子とのその相互作用を支配しうる特有の電気的立体配置をも有しうる。亜鉛イオンは、タンパク質の表面上に露出した負荷電領域に結合することにより、タンパク質の電荷立体配置を改変し、生じるタンパク質-タンパク質相互作用を妨げうる。この現象により実際に生じうる一例としては、亜鉛イオンが細胞表面上の特異的受容体へのウイルスまたは他の病原体の結合を遮断して感染を妨げうることが挙げられるであろう。
【００１３】
この後者のメカニズムは抗刺激剤としての亜鉛塩の公知特性を説明しうる。皮膚の刺激は、皮膚または粘膜の表層を含む上皮細胞へのタンパク質性または非タンパク質性化合物の特異的または非特異的な結合の後に生じうる。種々の化学物質、防腐剤（クロルヘキシジン、第四級アンモニウム化合物および塩素化フェノール）、消毒剤、例えばアルコール、生物学的流体（尿）、ラテックス手袋などに皮膚がさらされると刺激性皮膚炎が生じることが多くの人に知られている。亜鉛塩は、刺激剤の電荷立体配置を改変して、それが後に下層組織に結合するのを妨げることにより、刺激を予防しうる。
【００１４】
多くの米国特許は、刺激を予防するために種々のゲル組成物に亜鉛イオンを含有させることに関するものである。例えば、米国特許第5,708,023号は、皮膚刺激の予防方法としてのゲルの使用を開示しているが、ここでは、グルコン酸亜鉛が唯一のゲル化剤である。これらのゲルには抗菌剤を含有させることも可能である。しかし、これらのゲル中に存在する比較的高濃度（10重量％〜50重量％）の亜鉛はそれを内服には不都合なものとし、この場合、水溶性亜鉛塩の拡散により、嘔吐、刺激および胃腸管の腐食、急性尿細管壊死および間質性腎炎として現れうる全身亜鉛毒性の可能性が生じる。
【００１５】
また、米国特許第5,965,610号および第6,037,386号（発明の名称は共に“Composition for inactivating irritants in fluids”）は、抗刺激剤として使用する、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、ウンデシリン酸亜鉛およびサリチル酸亜鉛のような水溶性亜鉛塩を含有する組成物を開示している。これらの亜鉛塩は、高濃度で使用されると、刺激性皮膚炎を概ね予防しうる。この場合もまた、これらの組成物は、それらの比較的高い亜鉛濃度（2％以上の酸化亜鉛または他の亜鉛塩）のため、内服にはそれほど適してはいない。
【００１６】
米国特許第5,985,918号（発明の名称“Zinc-based anti-irritant creams”）は、抗刺激クリーム剤における亜鉛の有機塩の使用に関するものである。この特許に開示されている組成物においては、該産物が抗刺激剤として完全に有効であるためには、少なくとも1％、より好ましくは5％以上の亜鉛塩が必要であった。
【００１７】
高濃度の水溶性亜鉛塩が局所クリームまたはゲル剤中で使用された後に皮膚または粘膜を介して吸収された後の全身性亜鉛毒性の可能性とは別に、亜鉛そのものが高濃度で刺激性となりうる。したがって、抗刺激クリーム剤および潤滑剤（特に内服を意図したもの）に含有されうる亜鉛の量には事実上の上限が存在する。さらに、避妊用または防腐用クリーム剤に含有されるのに望ましい亜鉛の量の事実上の上限の存在が以下の事実から明らかである。すなわち、これらの製品中に高濃度の亜鉛塩が含まれていると、それが潜在的刺激剤（例えば、避妊剤または防腐剤）に結合し、次いで該潜在的刺激剤を不活性化しうることにより、該製品をそれらの意図される作用に関して無効なものとしうるのである。
【００１８】
Kellyの米国特許第5,980,477号（発明の名称“Genital 潤滑剤s with zinc salts as anti-viral additives”）は、HIV-1または性感染症の広がりに関わる他のウイルスの不活性化をもたらすために性器潤滑剤または他の同様の製品に亜鉛の水溶性有機塩を0.5％〜30％の濃度で含有させることに関するものである。該亜鉛濃度範囲の上限においては、亜鉛の直接的刺激作用により引き起こされる膣刺激の可能性および亜鉛毒性のリスクの増大が生じうる。避妊剤の有効性も損なわれうる（後記を参照されたい）。さらに、Kellyは、低濃度の水溶性有機亜鉛塩の組合せの有益な抗刺激作用を認識も記載もしていない。
【００１９】
本発明においては、亜鉛の毒性、治療用化合物の不活性化および粘膜刺激のリスクを最低限に抑えるように十分に低い濃度で、殺精子剤、殺菌剤およびアルコールベースのゲル剤により引き起こされる刺激の予防に有効である、2以上の水溶性有機亜鉛塩の特定の組合せを同定した。したがって、避妊用または防腐用の潤滑剤またはクリーム剤への亜鉛塩の組合せの添加は、これらの製品を、下層粘膜に対して、より低刺激性にし、これらの製品の意図された用途の有効性を維持すると同時に、感染症の罹患に対して、より良好に防御しうるであろう。
【発明の開示】
【００２０】
3．発明の概要
本発明は、後に皮膚または他の表面に適用（塗布）されるゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤と混合されると皮膚に対する刺激を最小化または予防しうる水溶性亜鉛塩の組合せに関する。水に又はアルコールベースの局所消毒剤に添加されると、本明細書に記載の亜鉛塩の抗刺激特性が医療従事者における亜鉛塩含有局所消毒剤の使用を促し、それにより医療現場における感染症の伝染を減少させうる。これらの同じ亜鉛塩の組合せを、殺精子剤、殺菌剤、殺真菌剤または他の潜在的に刺激性の治療剤を含有するゲル剤、クリーム剤または潤滑剤に添加して、これらの治療剤により引き起こされる皮膚または粘膜の刺激を軽減または予防することが可能である。性器潤滑剤において使用した場合には、膣粘膜の刺激の軽減は、性感染症の広がりを最小限に抑えるのに役立つであろう。
【００２１】
本発明は、少なくとも部分的には、以下の2つの知見に基づいている。第1に、局所的に適用されるゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤への亜鉛の低濃度の水溶性有機塩の組合せの添加が、刺激剤が下層皮膚と接触するのをこれらの製品が妨げる能力を増強して、刺激を軽減することが判明した。第2に、性器潤滑剤への低濃度の水溶性有機亜鉛塩の組合せの添加は、該潤滑剤中の殺精子剤、殺菌剤、殺真菌剤または他の治療剤のような潜在的に刺激性である物質の存在により引き起こされる粘膜への刺激を軽減することが観察された。
【００２２】
4．発明の詳細な説明
本発明は、刺激性物質への曝露後に生じうる皮膚または粘膜表面の刺激を予防するための方法および組成物に関する。それは、少なくとも部分的には、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤への亜鉛の水溶性有機塩の組合せの添加が、刺激剤が下部基層の刺激を引き起こすのをこれらのゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤が予防する能力を増強しうるという知見に基づいている。ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤に添加された高濃度の亜鉛塩はこれらの製品の防御作用を増強しうることが既に見出されているが、高濃度の亜鉛自体が刺激を引き起こすことが示されている。さらに、これらの製品中の高濃度の亜鉛イオンは、これらの製品の使用者における局所性または全身性亜鉛毒性の可能性をも増大させうる。したがって、本発明の1つの驚くべき態様は、低濃度の亜鉛塩が、特に2以上のそのような塩が組合せて使用された場合には、亜鉛により誘発される刺激および毒性の可能性を最小限に抑えると同時に、満足しうる程度の抗刺激効果をもたらしうるという知見である。本アプローチのもう1つの利点は、本発明において提示されている亜鉛塩の組合せの濃度が十分に低く、その結果、殺精子剤、殺菌剤、殺真菌剤または他の潜在的に刺激性である治療用化合物のような生物学的に活性な物質を含有するゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤へのその添加がこれらの化合物の不活性化を引き起こすとは予想されず、そのため、これらの化合物を含有するゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤における抗刺激剤としてのその使用が許容されうることである。
【００２３】
したがって、種々の実施形態において、本発明は、刺激の予防または軽減に有効である、亜鉛の2以上の低濃度の水溶性有機塩を含んでなる抗刺激性ゲル剤、ローション剤または軟膏剤を提供する。
【００２４】
「低濃度」なる語は、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤中の遊離亜鉛イオン（Zn2+）の割合（％）が0.5％（重量/重量（w/w）％）未満であることを意味する。
【００２５】
「水溶性」なる語は、水中のモル溶解度が少なくとも0.05モル/l、好ましくは0.1モル/l以上であることを意味する。「低い」または「中等度」の水溶性を有する亜鉛塩も許容されうる。
【００２６】
これらの組成物において使用するための適当な亜鉛塩には、酢酸亜鉛（水中のモル溶解度は1.64モル/l）、酪酸亜鉛（水中のモル溶解度は0.4モル/l）、クエン酸亜鉛（水中のモル溶解度は0.1モル/l未満）、グルコン酸亜鉛（水中のモル溶解度は0.28モル/l）、グリセリン酸亜鉛（中等度の水溶性）、ギ酸亜鉛（水中のモル溶解度は0.33モル/l）、乳酸亜鉛（水中のモル溶解度は0.17モル/l）、ピコリン酸亜鉛（中等度の水溶性）、プロプリオン酸（proprionate）亜鉛（水中のモル溶解度は1.51モル/l）、サリチル酸亜鉛（低い水溶性）、酒石酸亜鉛（中等度の水溶性）およびウンデシレン酸亜鉛（中等度の水溶性）が含まれる。
【００２７】
刺激の「予防」または「軽減」なる語は、2以上の低濃度の水溶性有機亜鉛塩を含むゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤で処理された組織における刺激の客観的または主観的な徴候が、亜鉛塩を欠く同じゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤および刺激剤にさらされた対照組織に対して少なくとも50％、より好ましくは90％以上減少することを意味する。この文脈における刺激は、発赤もしくは他の変色、炎症もしくは腫脹、過敏症、熱傷の発生、掻痒もしくは他の痛みの刺激、または当業者に公知の、刺激に関連した他の肉眼的もしくは顕微鏡的変化により明らかとなりうる。
【００２８】
本発明のゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、皮膚に局所的に、または口、鼻、膣もしくは直腸腔の粘膜を含む（これらに限定されるものではない）身体の種々の粘膜に適用して、これらの表面上の外的刺激剤の作用を予防することが可能である。
【００２９】
好ましい実施形態においては、該ゲル剤またはクリーム剤は、水、ゲル化剤、増粘剤、親水性もしくは疎水性重合体、乳化剤および柔軟剤の混合物を含む。該亜鉛塩は、以下のものの2以上の有効量の組合せを含む：酢酸亜鉛（0.1〜2.0％）、クエン酸亜鉛（0.1〜2.0％）、グルコン酸亜鉛（0.1〜2.0％）および乳酸亜鉛（0.1〜2.0％）。好ましい実施形態においては、該亜鉛塩は、1％ グルコン酸亜鉛、0.2％または0.4％ 酢酸亜鉛、および0.2％の乳酸亜鉛またはクエン酸亜鉛である。
【００３０】
別の実施形態においては、該ゲルは、水（10〜50％）、アルコール（30〜90％）、亜鉛ゲル（第四級陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース（0.1〜0.3％）と、グルコン酸亜鉛（0.1〜2.0％）、酢酸亜鉛（0.1〜2.0％）および乳酸亜鉛（0.05〜2.0％）を含有する三重亜鉛塩混合物との組合せ）および柔軟剤（0.3〜1％）の混合物を含む。
【００３１】
更なる実施形態においては、該クリーム剤は、水（10〜50％）、石油ゼリー（10〜40％）、クロシックス（crothix）（0.5〜3％）、アラントイン（0.3〜1.0％）、サリチル酸（1.0〜4.0％）、ジメチコーン（0.5〜5.0％）、ステアリン酸亜鉛（1.0〜5.0％）、酸化亜鉛（0.5〜5.0％）、三重亜鉛塩混合物、すなわちグルコン酸亜鉛（0.1〜2.0％）、酢酸亜鉛（0.1〜2.0％）および乳酸亜鉛（0.05〜2.0％）を含有する混合物、ならびに他の柔軟剤（10〜30％）を含む。
【００３２】
更なる実施形態においては、該ローション剤は、水（60〜80％）、石油ゼリー（2〜10.0％）、クロシックス（crothix）（0.5〜2.0％）、クロドモール（crodomol）MM（0.5〜2.0％）、クレメロール（cremerol）（0.5〜2.0％）、ステアリン酸亜鉛（1.0〜5.0％）、酸化亜鉛（0.5〜3.0％）、三重亜鉛塩混合物、すなわちグルコン酸亜鉛（0.1〜2.0％）、酢酸亜鉛（0.1〜2.0％）および乳酸亜鉛（0.05〜2.0％）を含有する混合物、ならびに柔軟剤（10〜30％）を含む。
【００３３】
本発明は更に、外界温度で水に溶解した1％未満のヒドロゲルとアルコールに溶解した3％未満の柔軟剤または3％未満の乳化剤との組合せを含んでなり、20〜40℃で4000センチポアズ（cps）未満の粘度を有するヒドロアルコール性ゲル組成物に関する。これらの比率（％）、およびこれらのヒドロアルコール性ゲル組成物に関するその他の比率（％）は、特に示さない限り、重量／重量％であるとみなされるべきである。本発明の好ましい実施形態においては、そのような組成物は、30〜80％のアルコール、15〜70％の水、0.05〜0.5％のヒドロゲルならびに0.2〜3.0％の柔軟剤および／または0.05〜0.5％の乳化剤を含み、2000cps未満、最も好ましくは50〜500cpsの粘度を有する。本発明の他の実施形態は更に、シリコーン重合体、柔軟剤溶媒、抗菌剤および増粘剤を含むと同時に、好ましい低い粘度に維持されている。
【００３４】
前記の任意の実施形態においては、柔軟剤には、PEG 20 アーモンドグリセリド、プロブチル（Probutyl）DB-10、グルカム（Glucam）P-20、グルカム（Glucam）E-10、グルカム（Glucam）P-10、グルカム（Glucam）E-20、グルカム（Glucam）P-20ジステアレート、グリセリン、プロピレングリコール、酢酸セチル、およびアセチル化ラノリンアルコール、セチルエーテル、ミリスチリルエーテル、ヒドロキシル化乳グリセリド、ポリクオータニウム（polyquaternium）化合物、ジメチルジアリルアンモニウムクロリドとアクリル酸との共重合体、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ポリプロピレングリコールエーテルおよびシリコーン重合体が含まれうる。他の適当な柔軟剤には、炭化水素ベースの柔軟剤、例えばワセリンまたは鉱油、脂肪酸エステルベースの柔軟剤、例えば脂肪酸のメチル、イソプロピルおよびブチルエステル、例えばイソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルセバケートおよびプロピレンジペラルゴネート、2-エチルヘキシルイソノノエート、2-エチルヘキシルステアレート、C12-C16 脂肪族アルコールラクテート、例えばセチルラクテートおよびラウリルラクテート、イソプロピルラノレート、2-エチルヘキシルサリシレート、セチルミリステート、オレイルミリステート、オレイルステアレート、オレイルオリエート、ヘキシルラウレートおよびイソヘキシルラウレートが含まれうる。その他の有用な柔軟剤には、ラノリン、オリーブ油、カカオ脂およびシアバターが含まれる。
【００３５】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、インクロミド（incromide）、またはシリコーンベースの界面活性剤（Masil SF-19, BASF）を含む（これらに限定されるものではない）界面活性剤（0.2〜1.0％）、ならびにビタミンC（アスコルビン酸）およびビタミンE（トコフェロール）を含む（これらに限定されるものではない）抗酸化剤（0.2〜1％）よりなる安定剤をも含有しうる。該安定剤は、驚くべきことに、該ゲル、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤の濁りを除去して、それが塗布される表面にさっぱりとした使用感触を付与する透明な製品を与える。
【００３６】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、ゲル化および／または増粘剤（0.1〜2％）、例えばステアリルアルコール、陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース（Ucare; JR30）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel）、キトサンピロリドンカルボキシレート（Kytamer）、ベヘニルアルコール、ステアリン酸亜鉛、ならびにインクロクアット（Incroquat）およびPolawaxを含む（これらに限定されるものではない）乳化ロウをも含有しうる。本明細書に記載の抗刺激性ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤への添加に適した他のゲル化および／または増粘剤には、例えば以下のものが含まれる：アクリル酸の付加重合体、Carbopol（登録商標）ETD（商標）2020のような樹脂、グアーガム、アカシア、アクリレート／ステアレス（steareth）-20メタクリレート共重合体、寒天、アルギン、アルギン酸、アンモニウムアクリレート共重合体、アンモニウムアルギネート、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、アミロペクチン、アタパルジャイト、ベントナイト、C9-15アルコール、酢酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、カルシウムカラギーナン、塩化カルシウム、カプリルアルコール、カルボマー910、カルボマー934、カルボマー934P、カルボマー940、カルボマー941、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、カラギーナン、セルロース、セルロースガム、セテアリルアルコール、セチルアルコール、コーンスターチ、ダンマル脂、デキストリン、ジベンジリデンソルビトール、エチレン ジ水素化タローアミド、エチレンジオールアミド、エチレンジステアルアミド、ゼラチン、グアーガム、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライト、ヒアルロン酸、水和シリカ、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルスエアルアミド-MIPA、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、カラヤガム、ケルプ、ラウリルアルコール、イナゴマメガム、マグネシウム アルミニウム シリケート、マグネシウムシリケート、マグネシウムトリシリケート、メトキシPEG-22/ドデシルグリコール共重合体、メチルセルロース、微晶質セルロース、モンモリロナイト、ミリスチルアルコール、エンバク粉、オレイルアルコール、パーム核アルコール、ペクチン、PEG-2M、PEG-5M、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、カリウム アルミニウム ポリアクリレート、カリウムカラギーナン、塩化カリウム、硫酸カリウム、バレイショデンプン、プロピレングリコールアルギネート、アクリル酸ナトリウム/ビニルアルコール共重合体、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカラギーナン、硫酸セルロースナトリウム、塩化ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、シリコアルミン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ステアルアルコニウムベントナイト、ステアルアルコニウムヘクトライト、ステアリルアルコール、タローアルコール、TEA塩酸塩、トラガカントガム、トリデシルアルコール、トロメタミン、マグネシウム アルミニウム シリケート、コムギ粉、コムギデンプン、キサンタンガム、キサンツムガム、アビエチルアルコール、アクリリノール酸、ベヘン酸アルミニウム、カプリル酸アルミニウム、ジリノール酸アルミニウム、ジステアリン酸塩のようなアルミニウム塩およびイソステアリン酸アルミニウム、蜜ろう、ベヘンアミド、ブタジエン/アクリロニトリル共重合体、C29-70酸、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カンデリラろう、カルナウバ、セレシン、コレステロール、コレステロールヒドロキシステアレート、ヤシアルコール、コーパル、ジグリセリル ステアレート マレート、ジヒドロアビエチルアルコール、ジメチル ラウラミン オリエート、ドデカン酸/セテアリルアルコール/グリコール共重合体、エルカミド、エチルセルロース、グリセリル トリアセチル ヒドロキシステアレート、グリセリル トリアセチル リシノレート、グリコールジベヘネート、グリコールジオクタノエート、グリコールジステアレート、ヘキサンジールジステアレート、水素化C6-14オレフィン共重合体、水素化ヒマシ油、水素化綿実油、水素化ラード、水素化メンハーデン油、水素化パーム核油、水素化パーム油、水素化ポリイソブテン、水素化大豆油、水素化タローアミド、水素化タローグリセリド、水素化植物グリセリド、水素化植物油、木ろう、ホホバ油、ラノリンアルコール、シアバター、ラウラミド、メチル デヒドロアビエテート、メチル水素化ロジネート、メチルロジネート、メチルスチレン/ビニルトルエン共重合体、微晶質ろう、モンタン酸ろう、モンタンろう、ミリスチルエイコサノール、ミリスチルオクタデカノール、オクタデセン/無水マレイン酸共重合体、オクチルドデシルステアロイル ステアレート、オレアミド、オレオステアリン、オウリキュリー（ouricury）ろう、酸化ポリエチレン、オゾケライト、パラフィン、ペンタエリスリチル水素化ロジネート、ペンタエリスリチルテトラオクタノエート、ペンタエリスリチルロジネート、ペンタエリスリチルテトラアビエテート、ペンタエリスリチルテトラベヘネート、ペンタエリスリチルテトラオリエート、ペンタエリスリチルテトラステアレート、オフタルミン酸無水物/グリセリン/グリシジルデカノエート共重合体、オフタルミン酸/トリメリト酸/グリコール共重合体、ポリブテン、ポリブチレンテレフタレート、ポリジペンテン、ポリエチレン、ポリイソブテン、ポリイソプレン、ポリビニルブチラール、ポリビニルラウレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジココエート、プロピレングリコールジイソノナノエート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジウンデカノエート、PVP/エイコンセン共重合体、PVP/ヘキサデセン共重合体、米糠ろう、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトライト、ステアラミド、DEA-ジステアレート、ステアラミドDIBA-ステアレート、ステアラミドMEA-ステアレート、ステアロン、ステアリルエルカミド、ステアリルステアレート、ステアリルステアロイルステアレート、合成蜜ろう、合成ろう、トリヒドロキシステアリン、トリイソノナノイン、トリイソステアリン、トリイソステアリルトリリノレエート、トリラウリン、トリリノール���、トリリノレイン、トリミリスチン、トリオレイン、トリパルミチン、トリステアリン、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ネオデカン酸亜鉛、ロジン酸亜鉛およびそれらの混合物。
【００３７】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、安定化剤としてフェノキシエタノール（0.3〜1.0％）をも含有しうる。
【００３８】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、湿潤剤、例えばグリセリン、1,2-プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、1,3-ブチレングリコールまたは1,2,6-ヘキサントリオールをも含有しうる。
【００３９】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、ビグアニド、第四級アンモニウムクロリドまたは塩素化フェノールよりなる抗菌剤（0.05〜2％）をも含有しうる。適当な抗菌剤の具体例には、クロルヘキシジン グルコネート（グルコン酸クロルヘキシジン）（CHG）、塩化ベンザルコニウム（BZK）またはヨードプロピニルブチルカルバメート（IPBC; Germall plus）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、1以上の他の成分中に存在するカルボキシル基（例えば、増粘剤中のカルボキシル基）を中和するための中和剤をも含有しうる。適当な中和剤には、ジイソプロピルアミンおよびトリエタノールアミンが含まれる。
【００４１】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は界面活性剤をも含有しうる。界面活性剤は陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤または非イオン性界面活性剤でありうる。非イオン性界面活性剤の具体例には、ポリエトキシレート、脂肪族アルコール（例えば、ceteth-20（平均約20個のエチレンオキシド単位を有するポリエチレンオキシドのセチルエーテル））および他の「BRIJ」（登録商標）非イオン性界面活性剤（ICI Americas, Inc. (Wilmington, DE) から入手可能）、コカミドプロピルベタイン、アルキルフェノール、ソルビトールの脂肪酸エステル、ソルビタン、またはポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。適当な陰イオン性界面活性剤には、ラウリル硫酸アンモニウムおよびラウリルエーテルスルホスクシネートが含まれる。好ましい界面活性剤は、約0.5〜2.0％の濃度のラウロイルエチレンジアミン三酢酸ナトリウム塩である。界面活性剤の適当な濃度は約0.05％〜2％である。
【００４２】
本明細書に記載の製剤中に使用する水は、好ましくは、中性pHを有する脱イオン水である。ヒドロアルコール性ゲル組成物中で使用する場合には、水の濃度は、本発明のヒドロゲルを溶解するのに適したものであるべきである。
【００４３】
前記の任意の実施形態においては、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、シリコーン流体（例えば、ジメチコーンまたはシクロメチコーン）、染料、芳香剤などを含む（これらに限定されるものではない）追加的な添加剤をも含有しうる。追加的な添加剤の具体例には、アンモニア、モノ, ジおよびトリアルキルアミン、モノ, ジおよびトリアルカノールアミン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属ヒドロキシド（例えば、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロピルアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン）のような塩基性pH調節剤；無機酸およびポリカルボン酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、クエン酸、グリコール酸および乳酸）のような酸pH調節剤を含むpH調節剤；ビタミン、例えばビタミンA、ビタミンEおよびビタミンC；ポリアミノ酸および塩、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、保存剤、例えばGermall plusおよびDMDMヒダントイン、ならびに日焼け止め剤、例えばアミノ安息香酸、アロベンゾン、シノキサート、ジイオキシベンゾン、ホモサレート、メンチルアントラニレート、オクトクリレン、オクチルメトキシシンナメート、オクチルサリシレート、オキシベンゾエート、パジメートO、フェニルベンゾイミダゾール、スルホン酸、スリソベンゾン、二酸化チタン、トロラミンサリシレートおよび酸化亜鉛が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書中で用いるヒドロゲルには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース（Uケアポリマー）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド（ポリオクス樹脂）、およびキトサンピロリドンカルボキシレート（Kytomer PC）が含まれる。これらのヒドロゲルは、好ましくは、添加されたいずれの抗菌剤にも結合せず、したがって、その所望により添加されうる抗菌剤を、迅速および長期的な活性が得られるように遊離状態に維持する。また、ヒドロアルコール性ゲルを形成させるために使用するアルコールはヒドロアルコール性ゲル組成物内に捕捉されず、したがって迅速および長期的な作用に利用されうることが見出された。該ヒドロゲルは0.1〜1.0％の濃度で存在し、好ましくは0.05〜0.5％、最も好ましくは0.2％の濃度の陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース（Uケアポリマー）である。
【００４５】
ヒドロアルコール性ゲル組成物に関して本発明で使用しうるアルコールには、好ましくは、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコールおよびそれらの混合物を含む（これらに限定されるものではない）脂肪族アルコール；セチルアルコール、ミリストールアルコール、ステアリルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコールおよびラウリルアルコールならびにそれらの混合物を含む（これらに限定されるものではない）脂肪アルコール；ならびにヘキサノールが含まれる。アルコールの濃度は30％〜95％、好ましくは40％〜70％でありうる。好ましくは、脂肪族アルコールは60％〜95％の濃度のエタノールまたはイソプロピルアルコールであり、脂肪アルコールが存在する場合には、その濃度は、好ましくは0.5％〜5.0％であり、ヘキサノールが存在する場合には、その濃度は、好ましくは3％〜10％、より好ましくは5％である。
【００４６】
ヒドロアルコール性ゲル組成物に関して本発明で用いる柔軟剤および／または湿潤剤（以下、柔軟剤と総称することとする）には、前記の柔軟剤および湿潤剤が含まれ、好ましくは、1以上のPEG 20 Almond Glycerides、Probutyl DB-10、Glucam P20、Glucam E-10、Glucam P-10、Glucam E-20、Glucam P-20ジステアレート、グリセリン、プロピレングリコール、オクトオキシグリセリン（Sensiva）、セチルアセテートおよびアセチル化ラノリンアルコール（Acetulan）、セチルエーテル（PPG-10）、ミリスチルエーテル（PPG-3）、ヒドロキシル化乳グリセリド（Cremerol HMG）、ポリクオータニウム（polyquaternium）化合物（Uケア化合物）、キトサン（Kytamer）、ジメチルジアリルアンモニウムクロリドとアクリル酸との共重合体（Merquat）、ジプロピレングリコールメチルエーテル（Dowanol DPM Dow Corning）およびポリプロピレングリコールエーテル（Ucon 50-HB-660, Union Carbide）が含まれる。好ましくは、該柔軟剤は、該組成物の粘度が好ましくは、20〜40℃で2000センチポアズ未満となるよう3％以下、より好ましくは0.2〜3％の濃度で存在する。
【００４７】
ヒドロアルコール性ゲル組成物に関して本発明で用いる界面活性剤および／または乳化剤（以下、乳化剤と総称される）には、前記の乳化剤および界面活性剤が含まれ、好ましくは、好ましくは外界温度でアルコールに可溶性である非イオン性または陽イオン性自己乳化性ろう、例えばIncroquat Behenyl TMS、Incroquat Behenyl TMS-50、Polawax、ステアリルアルコールおよびセテアリルアルコールが含まれる。これらの乳化剤は0.05〜3.0％の濃度で存在する。本発明における乳化剤には、好ましくは、穏和な陽イオン乳化剤であり優れたコンディショナーであるIncroquat Behenyl TMS、および非イオン性自己乳化ろうであるPolawaxが含まれ、それらは別々の場合には0.05〜0.5％の濃度で、組合せた場合には0.05〜0.5％の濃度で、より好ましくは、約1:1の濃度比で組合せて使用される。2以上の乳化剤を使用する場合には、該乳化剤のすべての濃度は全濃度の0.05〜0.5％であることが好ましい。
【００４８】
ヒドロアルコールゲル組成物に関して本発明で用いるシリコーン重合体には、好ましくは、1以上のポリジメチルシロキサン重合体（Dow Corning 225 シリコーン Fluid）、ジメチコーン中のジメチコノール流体（Dow Corning 1403 シリコーン Fluid）、シクロメチコーンおよびジメチコーン コポリル（Dow Corning 3225C シリコーン Fluid）ならびにシリコーングリコール（BASF 1066 DCG polyol）が含まれる。シリコーン重合体の適当な濃度は約0.1〜1.0％である。
【００４９】
柔軟剤溶媒には、18個までの炭素分子のアルキル鎖を有する1以上のグリシジルエーテルならびにそのエトキシレートおよびプロポキシレート、18個までの炭素分子のアルキル鎖を有するグリセリルエーテルならびにそのエトキシレートおよびプロポキシレート、18個までの炭素分子のアルキル鎖を有するモノおよびジグリセリルエーテルならびにそのエトキシレートおよびプロポキシレート、エトキシレートおよびプロポキシレートエーテル、エトキシジグリコールエステル、エチルヘキシルアルコールプロポキシレート、ならびにプロピレングリコールエステルエトキシレートおよびプロポキシレートが含まれ、好ましくはArlamol（Altas）が含まれるが、これらに限定されるものではない。柔軟剤溶媒の適当な濃度は0.5〜5％である。
【００５０】
ヒドロアルコール性ゲル組成物に関して本発明において使用しうる増粘剤には、前記の増粘剤およびゲル化剤、好ましくは、陽イオン性ヒドロキシエチルセルロース、ベヘニルアルコール、クロドモール（crodomol）およびクロシックス（crothix）が含まれる。増粘剤の適当な濃度は0.05〜10％である。カロポール（Caropol)のようなゲル化剤は、高い粘度を有し、該ゲル化剤をアルカリ性物質で中和するための中和剤を要するため、好ましくない。
【００５１】
本発明のヒドロアルコール性ゲル組成物に加えて使用しうる抗菌剤には、1以上のビグアニド、フェノール、第四級アンモニウム化合物および抗真菌剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、その1以上の抗菌剤の濃度は3％未満である。クロルヘキシジングルコネート、ベンザルコニウムクロリドおよびフェノキシエタノールのような2以上の抗菌剤を、好ましくはそれぞれ0.05〜0.5％、0.1〜0.25％および0.1〜1.0％の濃度で組合せて使用することが可能である。ビグアニドおよび第四級アンモニウム化合物のような陽イオン性抗菌剤は皮膚表面に結合しうるため、それらは、皮膚に接触する病原体の不活性化には利用されない可能性がある。本発明のゲル製剤は、塗布されると、手の表面上にフィルムを形成し、そのフィルムは、該ゲルに加えられうる抗菌剤が皮膚表面に結合するのを妨げるバリアーとして作用する。
【００５２】
外界温度は本明細書においては20〜35℃と定義される。室温は本明細書においては20〜25℃と定義される。
【００５３】
本発明は更に、殺精子剤により引き起こされる刺激を軽減または予防するのに有効である、低濃度の2以上の水溶性有機亜鉛塩を含有する殺精子性ゲル剤、クローム剤、ローション剤または軟膏剤を提供する。そのようなゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、該ゲルに含まれている殺精子剤の刺激作用を予防するために、陰茎の皮膚、膣粘膜または男性用もしくは女性用コンドームのようなラテックス品の表面に局所的に塗布することができる。これらの製品は、ラテックスに対するアレルギー反応により引き起こされる刺激を最小化または予防するという更なる利点を有する。殺精子剤は当業者によく知られており、界面活性剤ベースの殺精子剤を含むが、これに限定されるものではない。好ましい実施形態においては、該殺精子剤はノノキシノール-9であり、該亜鉛塩は以下のものの2以上の組合せを含む：酢酸亜鉛（0.1〜0.3％）、クエン酸亜鉛（0.1〜0.3％）、グルコン酸亜鉛（0.1〜2.0％）および乳酸亜鉛（0.1〜0.3％）。好ましい実施形態においては、該亜鉛塩は0.3％ グルコン酸亜鉛、0.1％ 酢酸亜鉛および0.1％ 乳酸亜鉛である。
【００５４】
関連および重複実施形態において、本発明は、抗菌剤により引き起こされる刺激を軽減または予防するのに有効である、低濃度の2以上の水溶性有機亜鉛塩を含有する抗微生物性ゲル剤、クローム剤、ローション剤または軟膏剤を提供する。そのようなゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、感染を予防し又は最小限に抑えるために、皮膚または身体の種々の粘膜表面に局所的に塗布することができる。これらの製品は、該ゲル剤、クリーム剤、ローション剤または軟膏剤中に存在する抗菌剤により引き起こされうる刺激を軽減または予防するという更なる利点を有する。そのような抗菌剤には、抗ウイルス性、抗細菌性または抗真菌性物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
抗菌剤にはまた、殺ウイルス性もしくは静ウイルス性（viristatic）、殺細菌性もしくは静細菌性または殺真菌性もしくは静真菌性の任意の組合せを有する物質が含まれる。抗菌剤は当業者によく知られている。抗菌剤の具体例には、ヨードホール、ヨウ素、安息香酸、ジヒドロ酢酸、プロピオン酸、ソルビン酸、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、デクアリニウム（dequalinium）クロリド、クロルヘキシジン、クロロエレソール、クロルキシレノール、ベンジルアルコール、ブロノポール、クロルブタノール、エタノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、2,4-ジクロロベンジルアルコール、チオメルサール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、過酸化ベンゾイル、ムピロシン、バシトラシン、ポリミキシンB、ネオマイシン、トリクロサン、パラクロロメタキシレン、フォスカルネット、ミコナゾール、フルコナゾール、イトリコナゾール、ケトコナゾール、およびそれらの医薬上許容される塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明において有用である抗菌剤のこれらの及び更なる具体例は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman A, Rall TW, Nies AS, Taylor P, ed. (Pergamon Press; Elmsford, N.Y.: 1990))（その内容を参照により本明細書に組み入れることとする）のような参考文献に記載されている。
【００５６】
医薬上許容されるクロルヘキシジン塩は当業者によく知られており、それらには、クロルヘキシジン パルミテート、クロルヘキシジン ジホスファニレート、クロルヘキシジン ジグルコネート、クロルヘキシジン ジアセテート、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン ジクロリド、クロルヘキシジン ジヒドロイオジド、クロルヘキシジン ジペルクロレート、クロルヘキシジン ジニトレート、硫酸クロルヘキシジン、亜硫酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジン チオスルフェート、クロルヘキシジン二酸ホスフェート、クロルヘキシジン ジフルオロホスフェート、クロルヘキシジン ジホルメート、クロルヘキシジン ジプロピオネート、クロルヘキシジン ジヨードブチレート、クロルヘキシジン ジ-n-バレレート、クロルヘキシジン ジカプロエート、クロルヘキシジン マロネート、クロルヘキシジン スクシネート、クロルヘキシジン マレート、クロルヘキシジン タルトレート、クロルヘキシジン ジモノグリコレート、クロルヘキシジン モノジグリコレート、クロルヘキシジン ジラクテート、クロルヘキシジン ジ-α-ヒドロキシイソブチレート、クロルヘキシジン ジグルコヘプタノエート、クロルヘキシジン ジ-イソチオネート、クロルヘキシジン ジベンゾエート、クロルヘキシジン ジシンナメート、クロルヘキシジン ジマンデレート、クロルヘキシジン ジ-イソフタレート、クロルヘキシジン ジ-2-ヒドロキシナフトエートおよびクロルヘキシジン エンボネートが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
好ましい実施形態においては、該抗菌剤は1％ クロルヘキシジンであり、該亜鉛塩は以下のものの少なくとも2以上の組合せを含む：酢酸亜鉛（0.1〜2.0％）、クエン酸亜鉛（0.1〜2.0％）、グルコン酸亜鉛（0.1〜2.0％）および乳酸亜鉛（0.1〜2.0％）。もう1つの好ましい実施形態においては、該抗菌剤は2％ ミコナゾールであり、該亜鉛塩は以下のものの少なくとも2以上の組合せを含む：酢酸亜鉛（0.1〜2.0％）、クエン酸亜鉛（0.1〜2.0％）、グルコン酸亜鉛（0.1〜2.0％）および乳酸亜鉛（0.1〜2.0％）。
【００５８】
本発明の組成物の製剤化においては、該製剤は更に、前記で列挙した成分の活性を有さないが、全体として該組成物の製剤化および使用において有用である成分を含みうると意図される。そのような成分の具体例は、生物学的な目的で製剤を製造する分野の当業者によく知られている。これらの成分の具体例には、結合剤、柔軟剤、保存剤（例えば、メチルパラベン）、潤滑剤、着色剤、芳香剤などのような物質が含まれる。したがって、意図される表面が皮膚である場合には、本発明の組成物は、該刺激剤不活性化剤の作用を逆転または遅延させる成分を含有しておらず皮膚に対して生理的に許容される、公知のローション剤または医薬に添加される成分を含有しうる。
【００５９】
あるいは、該組成物は、既存の製剤に添加することが可能である。ただし、それらの製剤中の成分は、本発明の組成物の活性を妨げたり遅延させたりするものであってはならない。好ましい実施形態においては、本発明の組成物は、市販されているクリーム剤およびローション剤に添加することができる。市販されている潤滑剤の具体例には、商品名「KY JELLY」、「ASTROGLIDE」および「PREVACARE」で販売されている潤滑剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。市販されているローション剤の具体例には、商品名「SOFT-SENSE」、「LOTION SOFT」、「CUREL」および「KERI」で販売されているローション剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。SOFT-SENSE（Johnson & Son, Inc., Racine, Wis.）は精製水、グリセリンUSP、ジステアリルジモニウム クロリド、ワセリンUSP、イソプロピル パルミテート、1-ヘキサデカノール、トコフェリル アセテート（ビタミンE USP）、ジメチコーン、二酸化チタンUSP、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ナトリウムおよび芳香剤を含有することが公知である。LOTION SOFT（Calgon Vestal, St. Louise, Mo.）は、ムコ多糖を含有することが公知の非イオン性保湿ローション剤である。CUREL（Bausch & Lomb Incorporated, Rochester, N.Y.）は脱イオン水、グリセリン、クオータニウム-5、ワセリン、イソプロピル パルミテート、1-ヘキサデカノール、ジメチコーン、塩化ナトリウム、芳香剤、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有することが公知である。
【００６０】
本発明は、上皮組織（例えば、粘膜組織または皮膚）に対する刺激を予防するための、前記組成物の使用方法であって、該組成物の有効量を該表面に適用することを含んでなる方法を提供する。また、本発明は、身体の皮膚または粘膜のような上皮組織に、該組織の刺激を抑制する前記組成物の1つの有効量を適用することを含んでなる、感染から防御するための方法を提供する。防御が達成されうる感染因子の具体例には、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、単純ヘルペスウイルス（HSV）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、ナイセリア・ゴノレエ（Neisseria gonorrhoea）、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）およびカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
5．実施例
【実施例１】
【００６２】
5.1．実施例1：試験モデルとしてクロロフィリン色素を使用した、刺激剤に対するバリアーとしてのゲル基剤中の種々の亜鉛塩の抗刺激効果の評価
クロロフィリンは、皮膚を濃緑色に染める色素である。この染色は、石鹸および水で数回洗浄して初めて除去されうる。種々の組み合わせの亜鉛塩（表1）を含有するゲル基剤（55％ プロピレングリコール、44.6％ 水、0.4％ キサンタンガム）を被検志願者（ヒト）の皮膚に適用した後、外的適用クロロフィリン色素が該ゲル製剤に透過する度合を測定した。
【００６３】
これらの研究においては、該志願者の前腕を石鹸および水で洗浄し、ついで乾燥させた。試験するゲル製剤（0.1g）を該前腕の4cm×4cmの領域に広げ、5分間乾燥させた。3cm×3cmの正方形の紙タオル（Marcal（商標））をクロロフィリンの1.5％ 水溶液に浸し、該ゲルが適用された皮膚領域の中央に配置した。ついで、プラスチックラップの端の周囲に配置された手術用テープで固定された該プラスチックラップで該部位を覆った。
【００６４】
1時間後、該プラスチックおよび紙タオルを除去し、該前腕をティッシュで5回拭き取ることにより乾燥させた。該色素による皮膚の着色の度合に基づいて、「抗刺激」得点を割り付けした。着色の度合は以下のとおりに得点化した：0 = 無着色、1 = わずかに着色、2 = 中等度に着色、3 = 重度の着色。ついで該部位を、10回こすりながら微温水下で洗浄し、洗浄後得点を読み取った。石鹸および水で洗浄し乾燥ティッシュでブロットした後、該試験領域を再び得点化した。各条件についてのこれらの3つの得点の平均を表1に示す。これらの研究からは、該色素が該潤滑基剤を透過しそれが皮膚表面に結合するのの予防においては、1％ グルコン酸亜鉛、0.2％ 酢酸亜鉛および0.2％ 乳酸亜鉛の組合せが、試験した単一のすべての亜鉛塩および試験した他の亜鉛塩の組合せよりも優れている。
【表１】
2005524634.tif 000002
【実施例２】
【００６５】
5.2．実施例2：被検志願者に対して強力な皮膚刺激を用いた、亜鉛塩含有ゲル基剤潤滑剤組成物の抗刺激効果の評価
サリチル酸メチルはBen-gay（商標）ローション剤中の有効成分である。この化合物は或る個体においては刺激性であることが公知である。サリチル酸メチルに対してアレルギー反応を示す被検志願者を試験対象として用いて、種々の亜鉛塩組成物を含有するゲル基剤がサリチル酸メチル媒介性刺激を妨げる能力を評価した。
【００６６】
この研究においては、10％ Ben-gay（商標）ローション剤を、種々の亜鉛塩製剤（表2）を含有する90％の潤滑剤（基剤組成は実施例1と同じであった）と混合し、該志願者の左および右前腕上に位置する3つの異なる部位の合計6つの部位に0.2グラム/部位を適用した。5分後、該部位を乾燥ティッシュで拭き取って該ゲル製剤を除去し、刺激の度合を記録した。刺激は発赤の存在として定義され、それは以下のとおりに得点化した：0 = 発赤は無し、1 = わずかな発赤、2 = 中等度の発赤、3 = 重度の発赤。ヒリヒリ感の存在があれば、それも記録した。これらの研究の結果を表2に示す。
【表２】
2005524634.tif 000003
【００６７】
これらの知見に基づけば、グルコン酸亜鉛のみを含むゲルはサリチル酸メチル誘発性刺激を予防することができなかった。それどころか、より高比率のグルコン酸亜鉛は、サリチル酸メチルの刺激とは無関係に、多少のヒリヒリ感を引き起こしうる。これとは対照的に、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛およびクエン酸亜鉛よりなる亜鉛塩の2以上を含むゲルはサリチル酸メチルの刺激作用を有意に軽減した。これらの三重亜鉛塩組成物の1つ（1％ グルコン酸亜鉛 + 0.4％ 酢酸亜鉛 + 0.2％ クエン酸亜鉛）は、該志願者において、サリチル酸メチルにより誘発される発赤を軽減したが、多少のヒリヒリ感をも引き起こした。興味深いことに、これらの同じ3つの亜鉛塩をより低濃度で含有するゲル製剤（0.5％ グルコン酸亜鉛 + 0.1％ 酢酸亜鉛 + 0.1％ クエン酸亜鉛）は、サリチル酸メチル誘発性刺激の予防においてほぼ同程度に有効であったが、ヒリヒリ感を全く引き起こさなかった。
【実施例３】
【００６８】
5.3．実施例3：ウサギモデルにおける膣粘膜のノノキシノール-9誘発性刺激に対する亜鉛塩含有潤滑組成物の抗刺激効果の評価
ノノキシノール-9は、ゲル基剤の潤滑剤中に9％ w/wで存在する場合には、ヒトに対して刺激性であることが示されている。ノノキシノール-9はウサギモデルにおいて膣粘膜の刺激を引き起こすことも示されている。この動物モデルを使用して、種々の亜鉛塩組成物のin vivoでの抗刺激効力を評価した。利用可能な動物の数が限られているため、限られた数の亜鉛塩の組合せしか試験することができなかった。グルコン酸亜鉛はラテックスアレルギーを予防することが示されているため、この塩を単独で並びに乳酸亜鉛および酢酸亜鉛と組合せて試験した。該組合せは、実施例2において確認された、より良好な亜鉛塩配合物の1つに相当し、ラテックスに対するアレルギー反応を防御するのに十分な量のグルコン酸亜鉛を尚も含有していた。
【００６９】
これらの研究においては、それぞれ6匹のウサギを含む3群に、表3に示す3つの処理のうちの1つを行った。この表に示されている亜鉛塩を、殺精子剤ノノキシノール-9（9％ w/w）をも含有する潤滑剤基剤（基剤組成は実施例1と同じであった）中で混合した。表3に示す2mlの亜鉛塩潤滑剤組成物を、連続して5日間毎日、各ウサギの膣内に点滴注入した。この期間の終了時に、獣医病理学者が肉眼検査および顕微鏡組織病理検査の両方で各動物を評価し、認められる膣刺激の度合を得点化した。刺激は以下のとおりに定量化した：0 = 刺激無し、1〜4 = 最小の刺激、5〜8 = 軽度の刺激、9〜11 = 中等度の刺激、12〜16 = 重度の刺激。該獣医病理学者は、3以下の得点で表される刺激の度合はヒトにおいては注目に値するものではないが、8以上の得点は、少なくとも幾人かのヒト対象においては、注目すべき刺激に関連していることを示した。
【００７０】
表3に示すとおり、9％ ノノキシノール-9を含有する、ゲルベースの潤滑剤は、ウサギにおける膣粘膜の軽度ないし中等度の刺激を引き起こし、この刺激は、グルコン酸亜鉛（0.3％ w/w）のみの存在により実際に悪化する。これとは対照的に、この同じ比率のグルコン酸亜鉛を乳酸亜鉛および酢酸亜鉛（それぞれ0.1％ w/w）と共に加えると、ノノキシノール-9の刺激作用がほとんど予防される。これらの知見は、この三重亜鉛塩配合物が、殺精子剤および殺菌剤からの刺激を予防するために使用可能であり、ラテックスコンドームの表面上に塗布するとラテックス誘発性刺激をも軽減しうることを示唆している。
【表３】
2005524634.tif 000004
【実施例４】
【００７１】
5.4．実施例4：ノノキシノール-9の界面活性作用に対する亜鉛塩の効果の評価
前記で紹介したとおり、ノノキシノール-9は、性器潤滑剤において一般に使用されている殺精子剤である。しかし、この物質は膣壁の刺激および擦傷を引き起こして、ウイルスおよび細菌を含む性感染症原因病原体による高率の感染という逆効果のリスクを生じさせる。亜鉛塩をノノキシノール-9含有潤滑剤内に含有させてこの刺激を予防することが可能であるが、それはこの化合物の望ましい殺精子作用をも妨げうる。したがって、どの亜鉛塩がどのくらいのレベルでノノキシノール-9の殺精子作用を潜在的に妨げうるのかを調べるために、さらなる研究を行った。
【００７２】
これらの研究においては、ノノキシノール-9が赤血球を溶解する能力を、その殺精子作用の間接的指標として用いた。したがって、赤血球細胞のノノキシノール-9媒介性溶解を妨げる亜鉛塩の組成物があれば、それはこの化合物の殺精子作用を妨げると考えられ、したがって、この殺精子剤を含有する性器潤滑剤中の抗刺激剤としては不適当であろう。8％ ノノキシノール-9と表4に示す種々の組合せの亜鉛塩とを含有する0.5mlのゲル基剤製剤（60％ プロピレングリコール、40％ 水および0.075％ ヒドロキシメチルプロピルセルロース（K-100M））を、ラットから単離された0.5mlの赤血球と混合することにより、溶解を評価した。37℃で5分間のインキュベーションの後、該混合物を遠心分離し、得られた上清を赤血球溶解の徴候に関して検査した。溶解は以下のとおりに評価した：+ = 100％溶解、± = 50％溶解、- = 溶解無し。
【００７３】
表4に示すとおり、酢酸亜鉛として導入された場合の0.28％の亜鉛イオン濃度はノノキシノール-9の赤血球溶解能を損なう。興味深いことに、該ゲルにグルコン酸亜鉛および酢酸亜鉛の両方を含有させることにより亜鉛イオンの濃度を更に増加（0.38％まで）させると、ノノキシノール-9の溶解活性が維持される。この知見は、単一亜鉛塩と比較した場合の組合せ亜鉛塩の利点を更に実証するものである。
【表４】
2005524634.tif 000005
【００７４】
前記の研究は、亜鉛塩が、ノノキシノール-9の界面活性作用を妨げることなくノノキシノール-9含有潤滑剤に添加されうることを示唆している。しかし、これらの研究において用いたノノキシノール-9誘発性溶解のアッセイは定量的ではなかった。したがって、ノノキシノール-9の界面活性作用に対する亜鉛塩の添加の効果を定量するために、第2の研究を行った。
【００７５】
これらの研究においては、0.5mlの潤滑剤（対照の場合には0.5mlのPBS）を0.5mlの充填（packed）赤血球に加える。室温で5分間のインキュベーションの後、該混合物を1mlのPBSで希釈し、混合し、遠心分離する。上清（溶解赤血球を含有する）をPBSで1:100希釈する。ついで、Spectronic-20分光光度計を使用して、溶解細胞上清により透過された450nmの波長の光の吸光度を測定することにより、赤血球溶血を定量する。高値の吸光度は、多量の溶血が生じたことを示す。PBSのみを含有する溶液をブランク参照体として使用する。
【００７６】
以下の2つの潤滑剤を比較した。  
潤滑剤 1 (潤滑剤基剤のみ)
キサンタンガム                0.3％
水                            44.1％
プロピレングリコール          55％
シリコーン DC225              0.3％
シリコーン CD1403             0.3％
【００７７】
潤滑剤 2 (潤滑剤基剤＋亜鉛塩)
キサンタンガム                0.3％
水                            43.6％
グルコン酸亜鉛                0.3％
酢酸亜鉛                      0.1％
乳酸亜鉛                      0.1％
プロピレングリコール          60％
シリコーン DC225              0.3％
シリコーン DC1403             0.3％
【表５】
2005524634.tif 000006
【００７８】
潤滑剤基剤への亜鉛塩の添加はノノキシノール-9の赤血球溶解能に対して若干の効果を及ぼしたが、この効果は統計的に有意ではなかった。したがって、0.3％ グルコン酸亜鉛 + 0.1％ 酢酸亜鉛 + 0.1％ 乳酸亜鉛を含有する亜鉛塩組成物はNN9の界面活性作用を妨げず、同じ又はより低い濃度の亜鉛塩を、STDを予防するために使用される抗微生物／抗ウイルス剤を含有する潤滑クリーム剤および性的潤滑剤中の抗刺激剤として使用することが可能である。
【実施例５】
【００７９】
5.5．実施例5：クロルヘキシジングルコネートの抗微生物作用に対する亜鉛塩の効果の評価
クロルヘキシジングルコネートは、包帯中で使用される防腐ゲル剤およびクリーム剤において一般に使用される殺菌剤である。しかし、この物質は、人口の少なくとも幾らかの比率において、刺激を引き起こすことが知られている。亜鉛塩は、この刺激を予防するためにクロルヘキシジン含有製品に含有させることが可能であるが、それはまた、この化合物の所望の殺微生物作用を妨げうる。したがって、亜鉛塩がクロルヘキシジンの殺微生物作用を妨げるのかどうかを調べるために、一連の研究を開始した。
【００８０】
これらの研究においては、クロルヘキシジンが培養内のエス・アウレウス（S. aureus）の増殖を抑制する能力を、クロルヘキシジンの殺微生物作用の指標として用いた。簡潔に説明すると、1％ クロルヘキシジングルコネート（CHG）、50％ エタノールおよび50％ プロピレングリコールを2％ グルコネートの存在下または非存在下に含有する0.5mlの溶液を3cm×3cm片の包帯の表面上に広げた。1時間乾燥させた後、該包帯を1cm×1cm片に細分し、0.3mlのエス・アウレウス（S. aureus）（108コロニー形成単位 (cfu)/ml）が播かれたTrypticase Soya Agar（TSA）プレートの表面上に配置した。該プレートを37℃で24時間インキュベートし、抑止域を測定した。これらの研究の結果を以下の表5に示す。2％ グルコン酸亜鉛の添加はクロルヘキシジンのエス・アウレウス（S. aureus）増殖抑制能に対して何ら影響を及ぼさなかったが、このことは、この殺菌剤を含有するゲルへのこの濃度の亜鉛の添加がその不活性化を引き起こさなかったことを示している。
【表６】
2005524634.tif 000007
【実施例６】
【００８１】
5.6．実施例6：亜鉛塩複合体を含有するヒドロアルコール性ゲル製剤
抗刺激性亜鉛塩複合体を含有する以下のアルコールゲル製剤を調製し、ついで幾つかをそれらの迅速および持続的な消毒活性に関して、in vitroにおいて、または或るアルコールゲル（Prevacare (商標), Johnson & Johnson）に対する曝露後に刺激および発赤を示した2名の被検志願者において評価した。
【００８２】
亜鉛ゲル A                       (重量％)
水                                26.63
Ucare (JR 30)                     0.3
グルコン酸亜鉛                    0.3
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.1
Germall plus                      0.2
クロルヘキシジン グルコネート     0.05
塩化ベンザルコニウム              0.12
エタノール                        70
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチルエーテル (PPG 10)           0.5
【００８３】
亜鉛ゲル B                       (重量％)
水                                26.13
Ucare (JR 30)                     0.3
グルコン酸亜鉛                    0.3
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.1
Germall plus                      0.2
クロルヘキシジン グルコネート     0.05
塩化ベンザルコニウム              0.12
エタノール                        70
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチルエーテル (PPG 10)           0.5
ビタミン C                        0.5
【００８４】
亜鉛ゲル C                       (重量％)
水                                25.53
Ucare (JR 30)                     0.3
グルコン酸亜鉛                    0.3
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.1
Germall plus                      0.2
クロルヘキシジン グルコネート     0.05
塩化ベンザルコニウム              0.12
エタノール                        70
Klucel                            0.3
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチルエーテル (PPG 10)           0.5
トリクロサン                      0.3
ビタミン C (アスコルビン酸)       0.5
【００８５】
亜鉛ゲル D                       (重量％)
水                                26.13
Ucare (JR-30)                     0.2
グルコン酸亜鉛                    0.3
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.1
Germall plus                      0.2
クロルヘキシジン グルコネート     0.05
塩化ベンザルコニウム              0.12
エタノール                        70
Incroquat                         0.6
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチルエーテル (PPG 10)           0.5
【００８６】
亜鉛ゲル D1                     (重量％)
水                                26.73
Ucare (JR-30)                     0.2
グルコン酸亜鉛                    0.3
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.1
Germall plus                      0.2
クロルヘキシジン グルコネート     0.05
塩化ベンザルコニウム              0.12
エタノール                        70
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチルエーテル (PPG 10)           0.5
【００８７】
亜鉛ゲル E                       (重量％)
水                                25.33
Ucare (JR 30)                     0.2
グルコン酸亜鉛                    0.3
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.1
Germall plus                      0.2
クロルヘキシジン グルコネート     0.05
塩化ベンザルコニウム              0.12
エタノール                        70
Incroquat                         0.6
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチルエーテル (PPG 10)           0.5
トリクロサン                      0.3
ビタミン C                        0.5
【００８８】
亜鉛ゲル F                       (重量％)
水                                26.08
Ucare (JR30)                      0.2
グルコン酸亜鉛                    0.1
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.05
Germall plus                      0.2
クロルヘキシジン グルコネート     0.05
塩化ベンザルコニウム              0.12
エタノール                        70
Incroquat                         0.6
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチル エチル (PPG10)             0.5
Incromide CAC                     0.3
【００８９】
亜鉛ゲル G                       (重量％)
水                                26.55
Ucare (JR30)                      0.2
グルコン酸亜鉛                    0.1
酢酸亜鉛                          0.1
乳酸亜鉛                          0.05
Germall plus                      0.2
エタノール                        70
Incroquat                         0.6
フェノキシエタノール              0.7
グリセリン                        1.0
セチル エチル (PPG10)             0.5
【００９０】
in vitroにおける作用の迅速性
迅速な活性に関して試験するために、0.2mlの109 cfu/mlの細菌培養または106 cfu/mlの真菌培養（ウシ成体血清で1:1希釈されたもの）を無菌培養管内に配置し、0.8mlの該亜鉛ゲルを加え、混合した。15秒後、抗微生物活性をLTSB（レシチン含有Trypticase Soya Broth；薬物不活性化培地）で阻止し、アリコートをTSA（Trypticase Soya Agar）プレート上で継代培養した。ついで該プレートを37℃で24時間インキュベートして、管当たりの微生物コロニーの数を測定した。対照には、ゲルの代わりにリン酸緩衝食塩水を使用した。表7に示すとおり、亜鉛ゲルA、DおよびGの添加の15秒後のいずれの管からも、活性な細菌も真菌も全く回収することができなかった。これとは対照的に、PBSが添加された管からは、該細菌または真菌のほぼ全てを回収することができた。
【表７】
2005524634.tif 000008
【００９１】
in vitroでの消毒作用の持続性
新たに殺されたブタの皮膚を屠場から入手した。該皮膚を水で洗浄し、毛を取り去り、外科用メスを使用して脂肪分を除去した。ついでそれをより小さな断片に切断し、水で洗浄し、冷凍庫中の密封プラスチックバッグ内に保存した。使用前に、1つの断片を取り出し、解凍し、水で洗浄し、刃で数個の切片（3×3）に切断した。これらの皮膚切片をエポキシでホルダー（直径5cmのプラスチックプレート）上に固定して皮膚表面を露出させた。サンプル当たり2つの皮膚切片を使用した。0.3mlの試験製剤を1つの切片上に塗布し、組合せたペアの他の切片上に30秒間擦り合わせた。15分後、それらの2つの切片のうちの1つに30μlのエス・アウレウス（S. aureus）培養物（107 cfu/ml）を接種した。その組合わされた2つの皮膚切片を互いに15秒間擦り合わせた。30秒後、各皮膚切片をLTSBで洗浄して生存生物を回収し、このLTSB洗浄物からのアリコートをD/E（Dey/Engley）プレート上に継代培養して生存生物を定量した。いずれの防腐剤をも含有しない亜鉛ゲルを対照として使用した。表8に示すとおり、Prevacare（商標）およびAvagard（商標）は、それらの塗布の15分後にブタの皮膚上に接種された細菌のそれぞれ約50％および90％を殺した。これとは対照的に、亜鉛ゲルDまたはEでの処理の15分後にブタの皮膚に塗布した場合には、全接種細菌の99.9％以上が殺された。これらの知見は、これらの亜鉛ゲルが、それらの使用後の少なくとも15分間、消毒剤としてのそれらの完全な効力を保有しており、したがって既存のヒドロアルコール性ゲル消毒剤Prevacare（商標）およびAvagard（商標）より優れていることを示している。
【表８】
2005524634.tif 000009
【００９２】
ヒドロアルコール性亜鉛ゲルは、他のヒドロアルコール性ゲルに感受性の個体の皮膚を刺激しない
ヒドロアルコール性ゲルPrevacare（商標）に対する感受性をこれまでに示したことがある2名の被検志願者にこの研究に協力してもらった。2グラムのPrevacare（商標）または表9に示す亜鉛ゲルを手掌上に塗布し、手全体に広げた。該ゲルに15分間さらした後、皮膚反応を観察した。これらの研究の結果を表9に示す。
【表９】
2005524634.tif 000010
【００９３】
また、Avagard（商標）の抗微生物効力の、無関係な研究において、このヒドロアルコール性ゲルは、個体によっては皮膚刺激をも引き起こすことが認められた。したがって、前記の知見は、アルコールベースの消毒剤製品により誘発される皮膚刺激の予防において全般的に重要であろう。
【実施例７】
【００９４】
5.7．実施例7：ラテックス誘発性接触皮膚炎の予防に対する亜鉛塩の効果の評価
ラテックス手袋は、個体によっては接触皮膚炎を引き起こすことが知られている。ラテックス誘発性接触皮膚炎は、手術手袋および他の医療装置のラテックスにさらされることが避けられない外科医および他の医療従事者にとっては特に重大な問題である。以下の3つの亜鉛ゲル・手術手用（surgical hand）製剤が、この問題を防ぐのに有用かもしれない。
【００９５】
亜鉛ゲル手術手用製剤-1                 (重量％)
水                                      33.13
Ucare (JR30)                            0.2
グルコン酸亜鉛                          0.5
酢酸亜鉛                                0.1
乳酸亜鉛                                0.1
Germall plus                            0.2
クロルヘキシジン グルコネート           0.05
塩化ベンザルコニウム                    0.12
エタノール                              60
Incroquat                               0.6
Polawax                                 0.5
ステアリン酸亜鉛                        2.0
フェノキシエタノール                    0.7
グリセリン                              1.0
セチルエーテル (PPG10)                  0.5
シリコーン DC1403                       0.3
【００９６】
亜鉛ゲル手術手用製剤-2                 (重量％)
水                                      30.03
Ucare (JR30)                            0.2
グルコン酸亜鉛                          0.5
酢酸亜鉛                                0.1
乳酸亜鉛                                0.1
Germall plus                            0.2
クロルヘキシジン グルコネート           0.05
塩化ベンザルコニウム                    0.12
エタノール                              63
Incroquat TMS                           0.6
Polawax                                 0.3
ステアリルアルコール                    0.3
ステアリン酸亜鉛                        2.0
フェノキシエタノール                    0.7
グリセリン                              1.0
セチルエーテル (PPG10)                  0.5
シリコーン DC1403                       0.3
【００９７】
亜鉛ゲル手術手用製剤-3                 (重量％)
水                                      29.13
Ucare (JR30)                            0.2
グルコン酸亜鉛                          0.5
酢酸亜鉛                                0.1
乳酸亜鉛                                0.1
Germall plus                            0.2
クロルヘキシジン グルコネート           0.05
塩化ベンザルコニウム                    0.12
エタノール                              65
Incroquat                               0.6
Polawax                                 0.5
ステアリン酸亜鉛                        1.0
フェノキシエタノール                    0.7
グリセリン                              1.0
セチルエーテル (PPG10)                  0.5
シリコーン DC1403                       0.3
【００９８】
ラテックス手袋に接触すると接触皮膚炎を発症することが判明している被検志願者において、亜鉛ゲル手術手用製剤-1の効力を試験した。この研究においては、該志願者がラテックス手袋をはめ、通常の活動を行った。30分後、手の甲または掌に発赤および刺激が観察された。同じ日のその後、発赤および刺激が引いた後、該志願者は2gの該亜鉛手術手用製剤を塗布し、アルコールが蒸発した後、ラテックス手袋をはめた。2時間後に該手袋を外した際、反応は全く見られなかった。これらの知見は、ラテックス誘発性接触皮膚炎を予防するための亜鉛含有ゲルの有用性を裏付けるものである。
【実施例８】
【００９９】
5.8．実施例8：アルコールゲルワイプへの亜鉛塩の添加は消毒効力を維持しながらアルコールの刺激作用を予防する
個別に密封されたアルコール含浸ワイプ（wipe）は局所および種々の他の物理的表面の消毒に有用である。しかし、局所適用の場合には、該ワイプからのアルコールが時には皮膚刺激を引き起こしうる。したがって、アルコールゲルワイプへの亜鉛塩製剤の添加はアルコール誘発性皮膚刺激の予防に有用である。手の消毒のための1つのそのような亜鉛含有アルコールゲルワイプは以下のものから構成される。
【０１００】
亜鉛ゲル X 溶液                        (重量％)
水                                      20.93
Ucare (JR 30)                           0.2
グルコン酸亜鉛                          0.3
酢酸亜鉛                                0.1
乳酸亜鉛                                0.1
Germall plus                            0.2
クロルヘキシジン グルコネート           0.05
塩化ベンザルコニウム                    0.12
エタノール                              75
Incroquat                               0.6
Polawax                                 0.2
フェノキシエタノール                    0.7
グリセリン                              1.0
セチルエーテル (PPG 10)                 0.5
【０１０１】
5mlのこの溶液を各ワイプ上に分注し、該ワイプを、一列に並んだプラスチックバッグ内に充填し、消毒補助剤としての将来の使用のために密封する。
【実施例９】
【０１０２】
5.9．実施例9：抗掻痒特性を増強するためのゲル剤およびクリーム剤への亜鉛塩の添加
種々のゲル剤およびクリーム剤は掻痒または乾癬を治療しうることが当技術分野で公知である。しかし、これらの製品に含有されている成分の幾つかは、実際には、それらにより治療されると意図されるまさにその個体において刺激を引き起こしうる。
【０１０３】
三重亜鉛抗掻痒水性クリーム剤またはローション剤は以下のものから構成される。  
三重亜鉛抗掻痒ローション剤              (重量％)
Incroquat TMS                            0.8
Polawax NF                               0.8
石油ゼリー                               3.0
Crothix                                  1.0
Crodomol MM                              1.0
Cremerol                                 1.0
プロピレングリコール                     2.0
グリセリン                               8.0
水                                       77.3
Ucare JR30                               0.2
Germall plus                             0.2
グルコン酸亜鉛                           1.0
酢酸亜鉛                                 0.1
乳酸亜鉛                                 0.1
ステアリン酸亜鉛                         3.0
酸化亜鉛                                 0.5
【０１０４】
乾癬治療用三重亜鉛クリーム剤は以下のものから構成される。  
乾癬治療用三重亜鉛クリーム剤            (重量％)
石油ゼリー                               25
Incroquat                                1.0
Polawax NF                               1.0
グリセリン                               10.0
プロピレングリコール                     10.0
Crothix                                  2.0
酸化亜鉛                                 3.0
ステアリン酸亜鉛                         3.0
アラトイン                               0.5
サリチル酸                               2.0
ジメチコーン                             2.0
水                                       38.8
グルコン酸亜鉛                           1.0
酢酸亜鉛                                 0.1
乳酸亜鉛                                 0.1
Germall plus                             0.2
クロルヘキシジン グルコネート            0.05
塩化ベンザルコニウム                     0.05
Ucare JR 30                              0.2
【０１０５】
掻痒または乾癬を治療するために、治療的に有効な量の該三重亜鉛抗掻痒ローション剤または該乾癬治療用三重亜鉛クリーム剤を、掻痒または乾癬症状が無い状態に皮膚表面が維持されるよう、必要に応じて、治療すべき領域に塗布する。
【実施例１０】
【０１０６】
5.10．実施例10：クロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムを含有する抗微生物性ゲル剤への亜鉛塩の添加はその抗微生物効力を減少させない
抗菌剤クロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムは種々の製品中の保存剤として当技術分野で公知である。しかし、インクロクアット（Incroquat）の添加がクロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムの保存効果を有意に増強することは、これまでに認識されていなかった。インクロクアット（Incroquat）とクロルヘキシジングルコネートとの間のこの相乗効果を証明するために、クロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムを含有する若しくは含有しない又はインクロクアット（Incroquat）を含有する若しくは含有しないゲル剤を、それらが培養内の細菌を殺しうる迅速性に関して調べた。これらの研究においては、1mlの108 cfuのエス・アウレウス（S. aureus）を1.0mlのウシ成体血清（BAS）および以下の表10に示すゲル剤の1つの1.0mlと混合した。15秒後、0.5mlのアリコートを取り出し、4.5mlの薬物不活性化培地LTSBに加えた。ついで、得られた混合物をLTSBで100倍希釈した。混合後、該希釈剤の0.5mlアリコートをTSAプレート上に配置し、ついでそれを37℃で24時間インキュベートしてコロニー数を測定した。
【表１０】
2005524634.tif 000011
【０１０７】
表11に示すとおり、ゲル基剤へのクロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムの添加（ゲル#2）は、ゲル基剤のみで観察された場合と比較して、回収細菌量における10倍の減少を引き起こした。ゲル基剤へのインクロクアット（Incroquat）のみの添加（ゲル#3）は、該細菌培養への該ゲルの添加の24時間後に回収されうる細菌の数に僅かな影響を及ぼしたに過ぎなかった。しかし、ゲル基剤へのクロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）の添加（ゲル#4）は、該培養から回収されうる細菌の量における4-logの減少を引き起こした。このように、クロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）の抗細菌作用には、高度の相乗効果が認められる。
【表１１】
2005524634.tif 000012
【０１０８】
クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）の間の強力な相乗効果が確認されたため、このゲルへの潜在的に非刺激性の亜鉛塩の更なる添加が抗微生物作用を阻止するかどうかを確認することが重要であった。したがって、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）を含有するゲルへの亜鉛塩の添加の、それらの持続的抗細菌活性に対する影響を、前記第5.6節に記載のブタ皮膚モデルを使用して評価した。表12に示すこれらの研究の結果は、亜鉛の添加（ゲル#6）が、クロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムのみを含有するゲル（ゲル#2）またはゲル基剤単体（ゲル#1）おいて見られる抗微生物作用と比較して、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）を含有するゲル（ゲル#5）において見られる強力な抗微生物作用を妨げないことを示している。これらの結果は、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）を含有する抗微生物性ゲルに亜鉛塩を添加して、それらの抗微生物作用を損なうことなくそれらの潜在的な刺激を予防しうることを示している。
【表１２】
2005524634.tif 000013
【０１０９】
亜鉛塩の存在下のクロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）の間の相乗的抗微生物活性のこの知見は、アルコールベースのゲルにおいても観察された。例えば、表13に示すとおり、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびインクロクアット（Incroquat）を含有する、アルコールベースの亜鉛ヒドロゲル（ゲルD；第5.6節を参照されたい）においては、細菌増殖における4-logの減少が観察された。これに対して、クロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムを含有するがインクロクアット（Incroquat）を欠く亜鉛ゲルD1（第5.6節を参照されたい）では、細菌増殖における2-logの減少しか観察されなかった。これらの知見は、インクロクアット（Incroquat）の添加がクロルヘキシジングルコネートおよび塩化ベンザルコニウムの保存作用を有意に増強すること、ならびにこれらの保存作用が該ゲル内の亜鉛塩の存在によっては損なわれないことを証明している。
【表１３】
2005524634.tif 000014
【０１１０】
抗微生物活性の相乗的増強は、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウム、インクロクアット（Incroquat）およびセンシバ（Sensiva）（オクトキシグリセリン）を含有するゲルにおいても観察される。したがって、これらの化合物の相乗的抗微生物作用が、これらの成分を含有するゲルへの亜鉛塩の添加によっては損なわれないことを確認するために、更なる研究を行った。試験したゲルの組成を表14に示す。該研究は、前記第5.6節に記載のブタ皮膚モデルを使用して行った。表15に示すとおり、亜鉛の添加（ゲル#3）は、センシバのみ（ゲル#5）、インクロクアット（Incroquat）のみ（ゲル#4）、センシバ + インクロクアット（Incroquat）（ゲル#6）、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウムおよびセンシバ（ゲル#1）を含有するゲルまたはゲル基剤単体（ゲル#7）おいて見られる抗微生物作用と比較して、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウム、インクロクアット（Incroquat）およびセンシバを含有するゲル（ゲル#2）において見られる強力な抗微生物作用を妨げなかった。したがって、クロルヘキシジングルコネート、塩化ベンザルコニウム、インクロクアット（Incroquat）およびセンシバを含有する抗微生物性ゲルに亜鉛塩を添加して、それらの抗微生物作用を損なうことなくそれらの潜在的刺激を予防することが可能である。
【表１４】
2005524634.tif 000015
【表１５】
2005524634.tif 000016
【実施例１１】
【０１１１】
5.11．実施例11：1.0％ クロルヘキシジンを含有するヒドロアルコール性ゲルへの亜鉛塩の添加は、消毒効力を維持しながらアルコールおよびクロルヘキシジンの刺激作用を予防する
ラテックス手袋は、種々の感染因子の伝染を最小限に抑えたり予防するのに有益であるが、接触皮膚炎の発生を招くラテックスに対するアレルギー反応を発症する人口比率が増加している。亜鉛塩は、ラテックスにより引き起こされる刺激を予防しうるため、本発明は、該手袋に覆われる皮膚に適用されるヒドロアルコール性ゲル剤またはクリーム剤への亜鉛塩の添加を提供する。該ヒドロアルコール性ゲルは、抗刺激作用を更に改善するために1.0％ クロルヘキシジンをも含む。以下の製剤を、後にラテックス製品により覆われる皮膚に適用する局所消毒剤として使用することが可能である。
【０１１２】
長期活性のための1.0％ クロルヘキシジンを含有するヒドロアルコール性亜鉛ゲル剤：
(重量％)
水                                              25.25
Ucare (JR 30)                                   0.15
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(K-100)       0.15
Germall plus                                    0.2
グルコン酸亜鉛                                  1.0
酢酸亜鉛                                        0.2
乳酸亜鉛                                        0.1
クロルヘキシジン グルコネート (20％)            5.0
塩化ベンザルコニウム (50％)                     0.25
エタノール                                      60
Incroquat                                       0.7
Polawax                                         0.3
フェノキシエタノール                            0.7
グリセリン                                      2.0
セチルエーテル (PPG 10)                         1.0
ビタミン E                                      0.2
ステアリン酸亜鉛                                3.0
【０１１３】
ラテックス手袋と接触すると接触皮膚炎を発症することが判明している被検志願者において、直前に記載のゲルの効力を試験した。この研究においては、該志願者は、1.0％ クロルヘキシジンを含有する2gのヒドロアルコール性亜鉛ゲル剤を塗布し、アルコールが蒸発した後、ラテックス手袋をはめ、通常の活動を行った。3時間後に該手袋を外した際、反応は全く見られなかった。
【０１１４】
本明細書中には種々の刊行物が参照されているが、それらの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
【国際調査報告】
2005524634.tif 000017