(57)【要約】  本発明は高純度イミペネムの経済性が高く、産業規模に適した製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造Ｉの純粋結晶イミペネムモノヒドレートの単離方法であって、
【化１】
2005514323.tif 000004
化学構造Ｉ
有機溶媒、水性溶媒またはそれらの混合物を含んだ溶液から凍結乾燥処理、凍結結晶化処理あるいはクロマトグラフィ処理を行うことなくイミペネムモノヒドレートを結晶化させるステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項２】
有機溶媒は水と混合しうる有機溶媒であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶液は水と混合した水と混合しうる有機溶媒を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
水と混合しうる有機溶媒は低級アルコール、ケトン、グリコールエーテル、アミド、ラクタム、環式エーテルあるいはそれらの混合物を含んでいることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
水と混合しうる有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、モノエチレングリコール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、テトラヒドラフラン、ジオキサン、およびそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
結晶化処理は低温で実行されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
処理温度は０℃から１５℃であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
イミペネムを含んだ溶液は反応混合物から直接的に得られることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
イミペネムを含んだ溶液は結晶化処理に先立って限定された水と混合しうる有機溶媒で洗浄されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
限定された水と混合しうる有機溶媒は水と混合し得ない有機溶媒を含んでいることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
限定された水と混合しうる有機溶媒はカルボキシル酸エステル、高級アルキルケトン、塩素化炭化水素、エーテル、芳香族炭化水素、またはそれらの混合物を含んでいることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒は酢酸エーテル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、トルエンおよびそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
洗浄処理前の溶液のｐＨは７から８に調整されていることを特徴とする請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高経済性であって産業規模で有利な高純度イミペネムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミペネムモノヒドレートはチエナマイシンのＮ-ホルムイミドイル誘導体であり、化学構造Ｉを有している。
【０００３】
【化１】
2005514323.tif 000002
化学構造Ｉ
【０００４】
これはカルバペネム環を有する新種のβ-ラクタム抗生物質の中で最初に臨床的に利用可能となったものである。イミペネムはグラムポジティブおよびグラムネガティブ好気性種並びに嫌気性種に対して非常に幅広い活性を示す。これは一部にはβラクタマーゼ中でのその高い安定性のためである。
【０００５】
イミペネムは米国特許４１９４０４７で最初に開示され、凍結乾燥技術で得られた。凍結乾燥で得られた生成物は大部分が無定形であり、熱力学的に不安定である。この方法は疎水性樹脂を使用したカラムクロマトグラフィを介した最初の精製方法を包含している。
【０００６】
熱力学的に安定した結晶モノヒドレート形態のイミペネムは米国特許４２６０５４３で開示されており、凍結乾燥されたイミペネムサンプルの結晶化によって得られる。しかしこの方法は商業ベースでは不充分である。なぜならカラムクロマトグラフィ、凍結乾燥および結晶化による生成物の単離を必要とするからである。加えて、最終生成物の単離には長時間の処理が必要でイミペネムの劣化を招き、製品の純度に悪影響を及ぼす。
【０００７】
米国特許４２９２４３６はカラムクロマトグラフィを利用した原料生成物の精製による結晶イミペネムを開示している。さらに、クロッカ等は薬学学会誌８４、２２６（１９９５年）において、単離されたイミペネムサンプルでの凍結乾燥パラメータの変動は多様な結晶性となって現われると教示した。凍結結晶法による高結晶性を有するイミペネム製造の別方法はコノリル他によって薬学学会誌８５、１７４（１９９６年）に発表された。しかし、その方法は時間がかかり、面倒で不安定なものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の１目的は、熱的に安定しており、均質な結晶性を有し、高純度である結晶イミペネムモノヒドレートの簡単で実用的であり、効率的な製造方法の提供である。
【０００９】
本発明はイミペネムを含んだ溶液から純粋な結晶イミペネムモノヒドレートを単離する方法に関する。この方法は凍結乾燥法や凍結結晶法の大掛かりな技術を利用せず、時間がかかり、高価な疎水性樹脂を使用するカラムクロマトグラフィの精製方法も利用しない。本発明は商業スケールでの製造に適している。
【００１０】
よって、本発明は化学構造Ｉの純粋な結晶イミペネムモノヒドレートの単離方法を提供する。
【００１１】
【化２】
2005514323.tif 000003
化学構造Ｉ
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この方法は有機溶媒、水性溶媒またはそれらの混合溶媒を含む溶液から凍結乾燥、凍結結晶あるいはクロマトグラフィを利用せずにイミペネムモノヒドレートを結晶化させる。
【００１３】
製品を結晶化させる溶媒は好適には水と混合しうる有機溶媒単独または水との混合物である有機溶媒から選択される。
【００１４】
そのような水と混合しうる有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン等のケトン類、モノエチレングリコール等のグリコールエーテル類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ-メチルピロリドン等のラクタム類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環式エーテル類、またはそれらの混合物等である。
【００１５】
結晶化処理は望ましくは低温、例えば約０℃から約１５℃で実施され、結晶化させる溶液のイミペネム濃度は一般的には、例えば溶媒の気化あるいは希釈によって調整される。
【００１６】
結晶化処理はイミペネムを生成させる最終段階を含む。イミペネムが生成される反応は従来方法の合成法によって可能である。米国特許４１９４０４７、４２９２４３６、４３７４７７２、４８９４４５０に記載されているが、本願の実施例１の方法が望ましい。
【００１７】
結晶化を実行する前にイミペネムを含んだ溶液は水中での限定された混合性である有機溶媒で洗浄され、有機不純物が取り除かれる。
また、イミペネムの溶液のｐＨは、不純物の除去洗浄に先立って必要に応じて約７から８に調整される。
【００１８】
前出の“限定された混合性”とは水と混合し得ない溶媒をも含む概念である。そのような有機溶媒には酢酸エチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン等の高級アルキルケトン類、ジクロロメタン等の塩素化炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、およびそれらの混合物が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下において本発明の方法を実施例を使用して解説する。
【００２０】
イミペネムの製造
実施例１
ステップ(a)-燐酸エノール中間物の生成
ｐ-ニトロベンジル（３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）-２oxo-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］カルバペネム-３-カルボキシレート（３０ｇ）がＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（３００ｇ）とジクロロメタン（１５０ｇ）との混合物内に溶解された。溶液は−５５℃に冷却され、ジメチルアミノピリジン（０.１７ｇ）が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン（２６.７ｇ）が加えられた。混合物は５分間、約−５５℃で攪拌され、ジクロロメタン（３０ｍｌ）内のジフェニルクロロホスフェート（２５.４ｇ）の溶液が−５５℃から−４５℃で滴下された。反応物はさらに３０分間攪拌され、燐酸エノールエステルが得られた。
【００２１】
ステップ(b)-チエナマイシンエステルの生成
ステップ(a)の反応混合物はさらに−７０℃から−７５℃に冷却され、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）内の２-アミノエタンチオール（１２ｇ）の溶液が−７５℃から−６０℃にて１０分間で加えられた。反応混合物はさらに６０分間攪拌され、チエナマイシンのｐ-ニトロベンジルエステルが得られた。
【００２２】
ステップ(c)-イミペネムのｐ-ニトロベンジルエステルの生成
ステップ(b)で得られた反応物にジイソプロピルエチルアミン（１６.０ｇ）とベンジルホルムイミデートヒドロクロリド（２０.０ｇ）が−５０℃から−５５℃で加えられた。反応は同一温度で約１時間半継続された。温度は−２０℃に上昇され、反応混合物は２０分から３０分間その温度で攪拌され、透明なイミペネムエステルが得られた。
【００２３】
ステップ(d)-イミペネムの生成
ステップ(c)で得られた前出の透明溶液は５℃から１０℃に維持された水（３００ｇ）、イソプロパノール（１５０ｍｌ）およびＮ-メチルモルフォリン（２６ｇ）の混合物内に注入され、溶液のｐＨは７.０から７.５に調整された。溶液は３ｋｇから４ｋｇの圧力で２.５時間、１０℃から２５℃にてパラジウム-炭で水素化合処理された。混合物は濾過され、イミペネムのために分析された（８０％、ＨＰＬＣ）。
【００２４】
結晶イミペネムモノヒドレートの単離
実施例２
ステップ(d)で得られたイミペネムを含んだ反応混合物はジクロロメタン（９００ｍｌ）と攪拌され、ｐＨは７.０から８.０に維持され、水性層が分離された。水性部分は脱気処理されてジクロロメタンが除去され、活性炭処理が行われた。濾過された水溶液はイソプロパノール（４００ｍｌ）と混合され、５℃から１０℃で３時間攪拌された。得られた結晶生成物は濾過され、イソプロパノールとアセトンで洗浄され、３５℃から４０℃で１時間乾燥されて、結晶イミペネムモノヒドリド（９.０ｇ、純度９９％、ＨＰＬＣ）が得られた。
【００２５】
実施例３
結晶化工程で実施例２の処理はイソプロパノールに代えてアセトン（４００ｍｌ）で反復された。結晶イミペネムモノヒドレート（８.０ｇ）が９９％純度（ＨＰＬＣ）で得られた。
【００２６】
実施例４
実施例２で得られた水性部分は２００ｍｌに濃縮された。得られた水溶液は５℃から１０℃で炭素処理され、濾過された溶液はアセトン（４００ｍｌ）と共に５℃から１０℃で３時間攪拌され、濾過と乾燥後に結晶イミペネムモノヒドレート（１２.０ｇ、純度９８％から９９％、ＨＰＬＣ）が得られた。
【００２７】
本発明を特定の実施例を使用して解説したが、本発明のスコープ内でのそれらの変更は本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2005514323.tif 000005