(57)【要約】本発明は、肝臓癌；原発性ファロピウス管癌；原発性腹膜癌；ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；ならびに放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌から選択される癌疾患；ならびにそれらの転移を有する温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、当該動物に治療上有効量の式（Ｉ）【化１】2005528414.tif 000011で示されるエポチロン誘導体を投与することを含んでなる方法に関する。
2005528414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝臓癌；原発性ファロピウス管癌；原発性腹膜癌；ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；ならびに放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌から選択される癌；ならびにそれらの転移の処置用医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005528414.tif 000006
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
で示される化合物、または必要とされる場合、医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２】
肝臓癌；原発性ファロピウス管癌；原発性腹膜癌；ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；ならびに放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌から選択される癌；ならびにそれらの転移から選択される癌疾患を有する温血動物の処置方法であって、治療上有効量の式Ｉ
【化２】
2005528414.tif 000007
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
で示されるエポチロン誘導体、または必要とされる場合、医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３】
温血動物がヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである、式Ｉのエポチロン誘導体、または医薬上許容されるその塩が投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記疾患を処置することができ、そして数式（Ｉ）
【数１】
2005528414.tif 000008
〔式中、Ｎは処置間隔の週数であり、そしてｙは６であり、当該エポチロンは、前回の処置から１週間〜６週間の間隔の後に、２以上の処置サイクルにて投与される。〕
にしたがって計算される用量で、かかる処置を必要としているヒトに前記エポチロン誘導体を投与することを含んでなる方法。
【請求項６】
約０.１〜６ｍｇ／ｍ２の間である用量で前記エポチロン誘導体を、週に１回投与することを含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前回の処置から１〜６週間の間隔の後に３週間にわたって、約０.１〜６ｍｇ／ｍ２の間である用量で前記エポチロン誘導体を、週に１回投与することを含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
約０.３〜１２ｍｇ／ｍ２の間である用量で前記エポチロン誘導体を、３週間ごとに投与することを含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
癌疾患が肝臓癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
癌疾患が放射線治療後に進行する肝臓癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
癌疾患がホルモン剤での処置後に進行する乳癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
癌疾患が放射線治療後に進行する乳癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
癌疾患が白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
癌疾患が原発性ファロピウス管癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
癌疾患が白金化合物、タキサンまたは放射線治療での処置後に進行する原発性ファロピウス管癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
ファロピウス管癌が深刻な乳頭腺癌である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌疾患が白金化合物、タキサンまたは放射線治療での処置後に進行する原発性腹膜癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
癌疾患がサイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマである、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
癌疾患が放射線治療後に進行するメラノーマである、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
癌疾患が睾丸摘出後に進行する前立腺癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
癌疾患がオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
癌疾患が放射線治療後に進行する結腸直腸癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
肝臓癌；放射線治療後に進行する肝臓癌；ホルモン剤での処置後に進行する乳癌；放射線治療後に進行する乳癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；原発性ファロピウス管癌；白金化合物、タキサンまたは放射線治療での処置後に進行する原発性ファロピウス管癌；深刻な乳頭腺癌である原発性ファロピウス管癌；白金化合物、タキサンまたは放射線治療での処置後に進行する原発性腹膜癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；あるいは放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌；ならびにこれらの転移に対して治療上有効である、一定量の式Ｉ
【化３】
2005528414.tif 000009
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
で示される化合物、または必要とされる場合、医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
肝臓癌；原発性ファロピウス管癌；原発性腹膜癌；ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；ならびに放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌から選択される癌；ならびにそれらの転移の処置の処置において使用するための指示書とともに、式Ｉ
【化４】
2005528414.tif 000010
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
で示される化合物、および所望により標準的な抗下痢剤を含んでなる市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、肝臓癌（hepatoma）；原発性ファロピウス管癌（primary fallopian tube cancer）；原発性腹膜癌；ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；ならびに放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌から選択される癌疾患；ならびにそれらの転移を有する温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、当該動物に以下に定義するような治療上有効量の式Ｉのエポチロン誘導体を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００２】
エポチロン、とりわけエポチロンＡ、ＢおよびＤは、微小管安定化細胞毒性剤の新しいクラスを表す（Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); または Hoefle et al., DE 41 38 042参照）。
【０００３】
驚くべきことに、今回、式Ｉ
【化１】
2005528414.tif 000003
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
で示されるエポチロン誘導体は、肝臓癌；原発性ファロピウス管癌；原発性腹膜癌；ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；ならびに放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌から選択される癌疾患；ならびにこれらの転移の処置において有利な効果をもたらすことが見いだされた。
【０００４】
したがって、本発明は、上記の癌疾患を有する温血動物、好ましくはヒトの処置方法であって、それを必要としている温血動物に、ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、そしてＺがＯまたは結合である治療上有効量の式Ｉのエポチロン誘導体または医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００５】
本明細書において使用する「肝臓癌」なる用語は、悪性肝細胞から起こる少なくとも１つの肝腫瘍（liver tumor）により特徴づけられる癌疾患を意味する。肝臓癌は、アフリカおよび東南アジアの一定の地域における重要な死因である。この疾患の症候は、腹痛、体重減少、右上部四分円塊（right upper quadrant mass）および以前は安定であった硬変を有する患者の説明できない悪化である。低血糖症、赤血球増加症、高カルシウム血症および高脂血症を含む全身的代謝性徴候が起こることもある。α−フェトプロテインのレベルの上昇は、診断において使用される別の指標である。腹部ＵＳ、ＣＴおよびＭＲＩは重要な診断補助であり、そして無症状のカルシノーマを検出できることもある。肝臓癌の処置は一般に不満足なものである。というのは、腫瘍は放射線感受性でなく、そして化学療法は通常うまくいかないからである。
【０００６】
本明細書において使用される「原発性ファロピウス管癌」なる用語は、骨盤への進行（pelvic extension）を伴うまたは伴わない一方または両方のファロピウス管に限定されることなく、これらを含み得る癌疾患、また、骨盤外の腹膜潜入（peritoneal implant）に関係する癌および／または転移を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０００７】
本明細書において使用される「放射線治療」なる用語は、電子照射線による疾患の処置を含むが、これに限定されるわけではない。
【０００８】
本明細書において使用される「サイトカイン」なる用語は、ＩＬ−２およびＩＦＮ−αを含むが、これらに限定されるわけではない。
【０００９】
本明細書において使用される「睾丸摘出」なる用語は、睾丸の一方または両方の切除を意味する。
【００１０】
本明細書において使用される「白金化合物」なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むがこれらに限定されるわけではない。
【００１１】
本明細書において使用される「処置」または「処置する」なる用語は、肝臓癌を有するか、当該疾患の前段階にあるか、または肝腫瘍の外科的切除を受けた患者の処置を含み、この処置は、当該患者において完全寛解（complete response）、部分寛解（partial response）または疾患の安定化（stable disease）をもたらす。
【００１２】
本明細書において使用される「完全寛解」なる用語は、特にすべての測定可能なまたは評価可能な疾患の解消を意味する。
【００１３】
本明細書において使用される「部分寛解」なる用語は、特に、任意の特定の病変部位における進行の不存在下で測定可能または評価可能な疾患の５０％を超えるかまたはそれに等しい減少を意味する。
【００１４】
本明細書において使用される「疾患の安定化」なる用語は、特に、測定可能または評価可能な疾患の５０％未満の減少または２５％未満の増加を意味する。
【００１５】
本明細書において使用される「標準的な抗下痢剤」なる用語は、天然のオピオイド、たとえばアヘンチンキ剤、アヘン安息香チンキ（paregoric）およびコデイン、合成オピオイド、たとえばジフェノキシラート、ジフェノキシンおよびロペラミド、次サリチル酸ビスマス、オクトレオチド、とりわけＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ ＬＡＲＴＭなる商標で市販されている形態のもの、モチリンアンタゴニストおよび伝統的な下痢治療剤、たとえばカオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン剤を含むが、これらに限定されるわけではない。抗下痢剤は、処置サイクルを通して予防的処置として、または下痢が起きた際に必要とされて投与される。抗下痢剤は、ときにエポチロン、とりわけエポチロンＢの投与に伴う下痢を予防、制御または排除するために投与される。
【００１６】
特記しない限り、本明細書において、「低級」と示された有機基および化合物は、７以下、好ましくは４以下の炭素原子を含む。
【００１７】
ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、そしてＺがＯである式Ｉの化合物は、エポチロンＡとして知られ；ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである式Ｉの化合物は、エポチロンＢとして知られ；ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、そしてＺが結合である式Ｉの化合物は、エポチロンＣとして知られ；ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺが結合である式Ｉの化合物は、エポチロンＤとして知られている。
【００１８】
ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、そしてＺがＯまたは結合である式Ｉのエポチロン誘導体、およびかかるエポチロン誘導体の製造方法は、特に、包括的にかつ具体的に、以下の特許および特許出願：ＷＯ  ９３／１０１２１、ＵＳ  ６，１９４，１８１、ＷＯ  ９８／２５９２９、ＷＯ  ９８／０８８４９、ＷＯ  ９９／４３６５３、ＷＯ  ９９／３９６９４、ＷＯ  ９８／２２４６１およびＷＯ  ００／３１２４７に、それぞれの場合において、特にその化合物クレームおよび実施例の最終産物において開示されている；これらの特許および特許出願に含まれる最終産物、医薬調製物および請求項の内容を、これらの文献を引用することにより本出願明細書の一部とする。同様に、当該文献に開示されている対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、たとえば溶媒和物および結晶多形なども包含する。式Ｉのエポチロン誘導体は、上記の文献において記載されたように投与され得、たとえばエポチロンＢは、ＷＯ ９９／３９６９４に開示された医薬組成物の一部として投与され得、特にエポチロンＢはポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）中で製剤化され得、当該組成物は、１ｍｇ／ｍＬの濃度を得るために０.９％塩化ナトリウム溶液中に予め希釈されていなければならない。
【００１９】
エポチロンＢの対応するラクタムへの変換については、ＷＯ  ９９／０２５１４の工程図２１（３１および３２ページ）と実施例３（４８〜５０ページ）に開示されている。エポチロンＢとは異なる式Ｉの化合物の、対応するラクタムへの変換は、同様に実施され得る。ＲＮが低級アルキルである対応する式Ｉのエポチロン誘導体は、ＲＮが水素であるエポチロン誘導体から出発して、還元的アルキル化反応のような当分野において既知の方法により製造することができる。
【００２０】
方法の議論において、活性成分についての言及は、医薬上許容される塩も包含することを意味することが理解されるであろう。これらの活性成分が、もしたとえば少なくとも１つの塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩を、所望によりさらに存在する塩基性中心を有するように形成させることもできる。酸性基（たとえば、ＣＯＯＨ）を有する活性成分は、また、塩基との塩を形成し得る。活性成分またはその医薬上許容される塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでいてもよい。
【００２１】
本発明は、また、肝臓癌；原発性ファロピウス管癌；原発性腹膜癌；ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌；サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマ；放射線治療後に進行するメラノーマ；睾丸摘出後に進行する前立腺癌；白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌；ならびに放射線治療および／またはオキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌から選択される癌疾患；ならびに転移の処置用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の１つの好適な実施態様において、ＡがＯを表し、Ｒが低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、または水素であり、そしてＺがＯまたは結合である式Ｉのエポチロン誘導体が使用される。さらに好ましくは、ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである式Ｉのエポチロン誘導体（この化合物はエポチロンＢとしても知られている。）が使用される。
【００２３】
特に、本発明は、肝臓癌、とりわけ放射線治療後に進行している、および／または外科的切除により制御され得ない肝臓癌を有する温血動物の処置方法であって、治療上有効量の式Ｉのエポチロン誘導体または医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、ホルモン剤または放射線治療での処置後に進行する乳癌の処置に関する。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、白金化合物または放射線治療後に進行する卵巣癌の処置に関する。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、原発性ファロピウス管癌、とりわけ白金化合物、タキサンまたは放射線治療での処置後に進行するこのような癌、好ましくは深刻な乳頭腺癌であるファロピウス管癌の処置に関する。
【００２７】
本発明の１つの実施態様は、白金化合物、タキサンまたは放射線治療での処置後に進行する原発性腹膜癌の処置に関する。
【００２８】
本発明の１つの実施態様は、サイトカイン、放射線治療および／または腎摘出術での処置後に進行する腎細胞カルシノーマの処置に関する。
【００２９】
本発明の１つの実施態様は、放射線治療後に進行するメラノーマの処置に関する。
【００３０】
本発明の１つの実施態様は、睾丸摘出後に進行する前立腺癌の処置に関する。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、オキサリプラチンもしくはイリノテカンでの処置後に進行する結腸直腸癌の処置に関する。
【００３２】
本発明の１つの実施態様は、放射線治療後に進行する結腸直腸癌の処置に関する。
【００３３】
本明細書に開示した癌疾患を有する温血動物の処置方法は、単剤治療の形態で、または他の治療形態、たとえば照射に加えて、または特に、標準的な抗下痢剤の投与とともに使用され得る。
【００３４】
コード番号、一般名または商品名により同定される有効成分の構造は、標準的な要約集「ザ・メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版から、またはデータベース、たとえばパテンツ・インターナショナル（Patents International）（たとえば、IMS World Publications）から取り出すことができる。その対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。当業者であれば、活性成分を同定することが十分にでき、そしてこれらに文献に基づいて、標準的な試験モデルにおいて、同様にインビトロまたはインビボで医薬適用および特性を、製造および試験することができる。
【００３５】
当業者は、式Ｉの化合物の肝臓癌に対する前記および後記の有利な効果を証明するために適当な試験モデルを十分に選択することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物、特にエポチロンＢの薬理活性は、たとえば肝臓癌を患う患者を、疾患の進行または許容できない副作用が発生するまで連続４週間サイクルでエポチロンＢにて処置する（３週間は投与／１週間は投与しない）試験において実証することができる。まず、最初の２サイクルの後に応答を評価することができ、そして上記の診断方法および／または臨床症状の安定化または改善により、測定することができる。応答の評価は、たとえばその後２回のサイクルごとに行うことができる。
【００３７】
本発明は、また、活性成分として式Ｉの化合物を含有し、そしてとりわけ上記の疾患の処置において使用され得る医薬調製物に関する。温血動物、とりわけヒトへの経腸投与、たとえば経鼻、口腔内、経直腸またはとりわけ経口投与、および非経腸投与、たとえば静脈内、筋肉内または皮下投与のための調製物がとりわけ好適である。調製物は、単独または好ましくは、医薬上許容される担体とともに活性成分を含有する。活性成分の用量は、処置されるべき疾患ならびに種、年齢、体重および個々の病状、個々の薬物動態学的データ、および投与様式に依存する。
【００３８】
本発明は、ヒトまたは動物の体の予防的またはとりわけ治療的処置のための方法において用いるための医薬調製物、その製造方法（とりわけ腫瘍の処置のための組成物の形態のもの）および上記の疾患、主に新生物性疾患、とりわけ上記のものを処置する方法に関する。
【００３９】
本発明は、また、活性構成分（活性成分）として式Ｉの化合物を含有する医薬調製物の製造のための式Ｉの化合物の製造および使用に関する。
【００４０】
微小管脱重合の阻害に応答する疾患、たとえば乾癬またはとりわけ新生物疾患を患う温血動物、とりわけヒトまたは商業上有用な哺乳類に投与するのに適した医薬組成物であって、少なくとも１つの医薬上許容される担体とともに、塩形成基が存在する場合には、相当するような有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を含んでなる医薬組成物が好適である。
【００４１】
同様に、新生物および他の増殖性疾患の予防的またはとりわけ治療的処置を必要とする、とりわけかかる疾患を患っている温血動物、とりわけヒトまたは商業上有用な哺乳類を予防的にまたはとりわけ治療的に処置するための医薬組成物であって、当該疾患に対して予防的またはとりわけ治療的に活性な量で活性成分として新規の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬組成物が好適である。
【００４２】
医薬調製物は、約０.０００００１％〜９５％の活性成分を含む。ここで、投与の単回用量形態は、好ましくは約０.００００１％〜９０％の活性成分を有し、そして投与の複数回用量形態は、好ましくは、非経腸投与用調製物の場合においては約０.０００１〜０.５％の活性成分を有するか、または経腸投与用調製物の場合においては１％〜２０％の活性成分を有する。単位用量形態は、たとえば被覆および非被覆錠、アンプル剤、バイアル剤、坐剤またはカプセル剤である。さらなる用量形態は、たとえば軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、リップステック、ドロップ、スプレー、分散剤などである。例としては、約０.０００２ｇ〜約１.０ｇの活性成分を含有するカプセル剤が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬調製物は、自体公知の方法、たとえば慣用的混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造される。
【００４４】
たとえば単独または担体、たとえばマンニトールとともに活性成分を含有する凍結乾燥調製物の場合において、使用前に調製され得る活性成分の溶液、および懸濁液または分散液、とりわけ等張水溶液、分散液または懸濁液の使用が好適である。医薬調製物を滅菌してもよく、そして／または賦形剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を含有してもよく、そして自体公知の方法、たとえば慣用的溶解または凍結乾燥方法により製造する。当該溶液または懸濁液は、粘度上昇剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン、または可溶化剤、たとえばＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン モノオレエート；ICI Americas, Inc, USAの商標］を含有し得る。
【００４５】
油中懸濁液は、油構成成分として注射目的に慣用的な植物油、合成油またはゴマ油を含有する。これらに関しては、所望により抗酸化剤、たとえばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンの添加とともに、酸構成成分として８〜２２、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、たとえばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、たとえばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラッシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特に言及し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール構成成分は、最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−または多水酸基、たとえばモノ−、ジ−またはトリ水酸基性、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはこれらの異性体、とりわけグリコールおよびグリセロールである。したがって、脂肪酸エステルとして、以下のものが挙げられる：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、"Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２３７５"（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｐａｒｉｓのポリオキシエチレン グリセロール トリオレエート）、"Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ"（杏仁油の加アルコール分解により製造され、そしてグリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール化グリセリド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、"Ｌａｂｒａｓｏｌ"（ＴＣＭの加アルコール分解により製造され、そしてグリセライドおよびポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリセライド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、および／または"Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２"（Ｈｕｌｓ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙの鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセライド）、とりわけ植物油、たとえばオリーブ油、綿実油、アーモンド油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油およびさらにとりわけラッカセイ油。
【００４６】
注射可能な調製物の製造は、たとえばアンプル剤またはバイアル剤への充填、および容器の密閉のように、通常、滅菌条件下で行われる。
【００４７】
経口投与用の医薬組成物は、たとえば、活性成分を１種またはそれ以上の固体担体と組み合わせ、必要ならば得られた混合物を造粒し、そして当該混合物または顆粒を加工し、所望により錠剤または錠剤核を形成させ、必要ならば追加的な賦形剤を添加することにより得られ得る。
【００４８】
適当な担体は、とりわけ、増量剤、たとえば糖類、たとえばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、およびまた、結合剤、たとえばスターチ、たとえばコーン、コムギ、コメまたはポテトスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、ならびに所望により、崩壊剤、たとえば上記のスターチ、また、カルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムである。追加的な賦形剤は、とりわけ、流動調節剤（flow conditioner）および滑沢剤、たとえば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール、もしくはその誘導体である。
【００４９】
とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース調製物、たとえばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を用いて、糖衣錠核に、適当なコーティング、必要ならば腸溶性コーティングが施される。たとえば活性成分のさまざまな用量の同定または標識のために、着色剤または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００５０】
また、経口投与可能な医薬組成物としては、ゼラチンからなる硬カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールからなる密閉軟カプセルが挙げられる。硬カプセルは、たとえば増量剤、たとえばコーンスターチ、結合剤、たとえばスターチ、および／または流動促進剤（glidant）、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および必要ならば安定剤と混合された、顆粒の形態の活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは、適当な液体賦形剤、たとえば脂肪油、パラフィン油、液状ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステル中に溶解または懸濁させ、これに、たとえばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの安定剤および洗浄剤（detergent）を添加してもよい。
【００５１】
適当な直腸投与可能な医薬組成物は、たとえば、活性成分および坐剤基剤の組合せからなる坐剤である。適当な坐剤基剤は、たとえば、天然または合成トリグリセライド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールおよび高級アルカノールである。
【００５２】
非経腸投与に適した製剤は、主として、水溶性の形態、たとえば水溶性塩の形態の活性成分の［たとえば、ポリエチレングリコール、たとえばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００またはＰＥＧ４００中で溶液を希釈することにより入手可能な生理的食塩水中で］水性溶液、あるいは増粘剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および適当な場合には安定化剤を含有する注射可能な水性懸濁液である。活性成分は、必要ならば賦形剤とともに、凍結乾燥の形態であってもよく、そして適用な溶媒の添加により非経腸投与の前に溶液にされてもよい。
【００５３】
たとえば非経腸投与に使用される溶液は、また、注入溶液として使用され得る。
【００５４】
好適な保存剤は、たとえば抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、または殺菌剤、たとえばソルビン酸または安息香酸である。
【００５５】
式Ｉの化合物の有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される肝臓癌の重度に依存して変動し得る。したがって、投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含む種々の要因に応じて選択される。当業者たる医師、臨床医または獣医師などは、病状の進行を予防し、対抗し、または阻止するために必要な式Ｉの化合物の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。毒性を示さずに有効性を生じる範囲内で活性成分の濃度を決める際の最適な精度は、標的部位に対する活性成分の利用能の動力学に基づくレジメンを必要とする。
【００５６】
温血動物がヒトである場合、式Ｉの化合物の用量は、好ましくは約０.１〜７５ｍｇ／ｍの範囲、好ましくは０.２５〜５０ｍｇ／ｍ、たとえば２.５〜６ｍｇ／ｍ２であり、これを、成人患者の場合、週１回、２〜４週間、たとえば３週間投与し、次いで、６〜８日休薬する。
【００５７】
エポチロンＢの投与量は、好ましくは本明細書に記載した癌疾患の処置を可能にし、そして式（Ｉ）
【数１】
2005528414.tif 000004
〔式中、Ｎは処置間隔の週数であり、そしてｙは６であり、エポチロンＢは、前回の処置から１週間〜６週間の間隔をあけた後の、２以上の処置サイクルにて投与される。〕
にしたがって計算される用量で投与される。
【００５８】
本発明の１つの好ましい実施態様において、エポチロンＢは、前回の処置から１〜６週間の間隔をあけた後、とりわけ前回の処置から１週間の間隔をあけた後、３週間にわたって約０.１〜６ｍｇ／ｍ２、好ましくは０.１〜３ｍｇ／ｍ２、たとえば２.５ｍｇ／ｍ２または３.０ｍｇ／ｍ２の用量で毎週投与される。本発明の別の実施態様において、当該エポチロンＢは、好ましくは、１８〜２４日ごとに、約０.３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量でヒトに投与される。
【００５９】
本発明は、また、本明細書に記載した癌疾患の処置のために、およびかかる癌疾患の処置用医薬の製造のために、本明細書において定義した式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６０】
さらに、本発明は、癌疾患の処置における使用のための指示書とともに、活性成分として式Ｉの化合物を含んでなる市販用パッケージを提供する。
【実施例】
【００６１】
実施例１
卵巣、原発性ファロピウス管、または原発性腹膜癌を有する患者において３週間にわたって毎週繰り返し、続いて１週間休薬する、５分のボラス注射として２.５ｍｇ／ｍ２にて経静脈的に投与された７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンの効力を調べるオープンラベル、シングルアーム式、２段階、多施設試験。患者は、以前に第一線のタキサン／白金治療に応答しなかったか、またはかかる治療の実施中６ヶ月以内に再発した者である。タキサン／白金以外の化学療法またはこのレジメンへの剤の追加は認められない。この治験のための試験集団は、卵巣、原発性ファロピウス管、または原発性腹膜癌患者であって、第一線のタキサン／白金治療（またはこれらの剤を用いる組合せ）に応答しなかった患者、あるいは初期には応答したが治療の実施中６ヶ月以内に再発した患者からなる。タキサン／白金治療の一部として投与される第３の治療剤は、他のすべての基準を満たすならば、難治性疾患に対して認められる。
この試験は進行中である。数名の患者は、この試験において陽性応答を示す。
【００６２】
実施例２
進行性腎臓癌を有する患者において３週間にわたって毎週繰り返し、続いて１週間休薬する、５分のボラス注射として２.５ｍｇ／ｍ２にて経静脈的に投与された７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンの効力を調べるオープンラベル、シングルアーム式、２段階多施設試験。７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンを、疾患が進行するかまたは許容できない毒性が起こるまで、３週間にわたって週に１回投与し、続いて１週間休薬する。４週間の期間を、それぞれ１サイクルとみなす。患者は、他のサイクル毎の最後の服用の１週間後、腫瘍応答に関して評価される（第２サイクルから始める）。研究者の判断で、もとの用量が任意のある患者に耐えられないものであるかまたは安全でない場合、患者は任意の時点でそれらの用量を２.０ｍｇ／ｍ２に減量することができ、そしてかかる減量が無ければ、患者は試験から離脱しなければならない。すべての用量変更は、用量投与記録ＣＲＦに記録される。効力評価のための試験期間は、６サイクルまでである。試験は、組織学的に確認された腎臓の移行細胞性カルシノーマを有する患者を登録する。移行細胞性カルシノーマ構成成分と混合された組織は許容される。患者は、進行性局所疾患または転移性疾患を有しているであろう。
この治験は現在進行中である。数名の患者は、この試験において陽性応答を示す。
【００６３】
実施例３
進行性結腸直腸癌を有する患者において３週間にわたって毎週繰り返し、続いて１週間休薬する、５分のボラス注射として２.５ｍｇ／ｍ２にて経静脈的に投与された７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンの効力を調べるオープンラベル、シングルアーム式、２段階多施設試験。７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンを、疾患が進行するかまたは許容できない毒性が起こるまで、３週間にわたって週に１回投与し、続いて１週間休薬する。４週間の期間を、それぞれ１サイクルとみなす。患者は、他のサイクル毎の最後の服用の１週間後、腫瘍応答に関して評価される（第２サイクルから始める）。研究者の判断で、もとの用量が任意のある患者に耐えられないものであるかまたは安全でない場合、患者は任意の時点でそれらの用量を２.０ｍｇ／ｍ２に減量することができ、そしてかかる減量が無ければ、患者は試験から離脱しなければならない。すべての用量変更は、用量投与記録ＣＲＦに記録される。効力評価のための試験期間は、６サイクルまでである。この治験の試験集団は、組み合わせてまたは逐次的（５−フルオロウラシルを含有する１つのレジメン、ならびにイリノテカンまたはオキサリプラチンのいずれかを含むその後の１つのレジメン）に投与されるフルオロピリミジン（たとえば５−ＦＵおよびゼローダ（Xeloda））およびイリノテカンまたはオキサリプラチンのいずれかを含有する過去の化学療法が成功しなかった結腸直腸癌患者からなる。過去の化学療法は、アジュバント治療としてまたは転移性疾患のための処置として投与され得る。これらの疾患のためのアジュバント治療のみを受けている患者は、彼らがかかる治療の実施中６ヶ月以内に再発する限り適格であり、治療は、治験プロトコルの一部として組み合わせて投与される５−ＦＵおよびイリノテカンまたはオキサリプラチンを含む。
この治験は現在進行中である。数名の患者は、この試験において陽性応答を示す。
【００６４】
実施例４
進行性結腸直腸癌を有する患者において３週間に１回繰り返す５分のボラス注射として６.０ｍｇ／ｍ２にて経静脈的に投与された７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンの効力を調べるオープンラベル、シングルアーム式、２段階、多施設試験。７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンを、疾患の進行または許容できない毒性が起こるまで、３週間１回投与する。３週間の期間を、それぞれ１サイクルとみなす。患者は、３サイクル毎の最後の服用の１週間後、腫瘍応答に関して評価される（第３サイクルから始める）。研究者の判断で、もとの用量が任意のある患者に耐えられないものであるかまたは安全でない場合、患者は任意の時点でそれらの用量を５.４ｍｇ／ｍ２または４.８ｍｇ／ｍ２に減量することができ、そしてかかる減量が無ければ、患者は試験から離脱しなければならない。すべての用量変更は、用量投与記録ＣＲＦに記録される。
効力評価のための試験期間は、９サイクルまでである。
この治験の試験集団は、組み合わせてまたは逐次的（５−フルオロウラシルを含有する１つのレジメン、ならびにイリノテカンまたはオキサリプラチンのいずれかを含むその後の１つのレジメン）に投与されるフルオロピリミジン（たとえば５−ＦＵおよびゼローダ（Xeloda））およびイリノテカンまたはオキサリプラチンのいずれかを含有する過去の化学療法が成功しなかった結腸直腸癌患者からなる。過去の化学療法は、アジュバント治療としてまたは転移性疾患のための処置として投与され得る。これらの疾患のためのアジュバント治療のみを受けている患者は、彼らがかかる治療の実施中６ヶ月以内に再発する限り適格であり、治療は、治験プロトコルの一部として組み合わせて投与される５−ＦＵおよびイリノテカンまたはオキサリプラチンを含む。
この治験は現在進行中である。数名の患者は、この試験において陽性応答を示す。
【００６５】
実施例５
化学療法を受けたことがない（chemo-naive）か、または過去の化学療法が成功しなかったアンドロゲン依存性前立腺癌を有する患者において３週間にわたって週に１回、続いて１週間休薬する、５分のボラス注射として２.５ｍｇ／ｍ２にて経静脈的に投与されたＥＰＯ９０６の効力を調べるオープンラベル、シングルアーム式、２段階、多施設試験。７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンを、疾患の進行または許容できない毒性が起こるまで、３週間にわたって週に１回投与し、続いて１週間休薬する。４週間の期間を、それぞれ１サイクルとみなす。患者は、他のサイクル毎の最後の服用の１週間後、腫瘍応答に関して評価される（第２サイクルから始める）。研究者の判断で、もとの用量が任意のある患者に耐えられないものであるかまたは安全でない場合、患者は任意の時点でそれらの用量を２.０ｍｇ／ｍ２に減量することができ、そしてかかる減量が無ければ、患者は試験から離脱しなければならない。すべての用量変更は、用量投与記録ＣＲＦに記録される。効力評価のための試験期間は、６サイクルまでである。
【００６６】
この治験のための試験集団は、進行性疾患の証明されたエビデンスを有するアンドロゲン依存性前立腺癌患者からなる。
・測定可能な転移性疾患で、または最初のホルモン治療後に２０ｎｇ／ｍｌを超える「ＰＳＡ進行」で組織学的に証明された任意の前立腺癌を有する患者が適格である。
・患者は、ＬＨＲＨアゴニストでアンドロゲン除去治療（androgen ablation therapy）を維持するか、または睾丸摘出を受けていなければならない。
・ビカルタミドまたはフルタミドを最近中止した患者は、疾患の進行を証明し、そしてかかる剤を中止して、それぞれ少なくとも６週間および４週間でなければならない。ＰＣ−ＳＰＥＳを服用している患者は、最低でも４週間治療を中止しなければならない。
・単にＰＳＡの増加により定義される疾患の進行を有する患者について：４週間にわたるＰＳＡ測定値の２つの連続的な上昇（それぞれ、前のものから２週間離れている）。最後の測定値は、最後の治療的施術後に達成される最低点のＰＳＡより少なくとも５０％大きくなければならない。試験登録前にビカルタミド治療を中止した患者について、ＰＳＡ測定値の第３の上昇が、第２のＰＳＡ測定値から２週間（すなわち、６週間にわたって）に必要とされる。
この治験は現在進行中である。数名の患者は、この試験において陽性応答を示す。
【００６７】
実施例６：軟カプセル
それぞれ、活性成分として０.０５ｇの１種の式Ｉの化合物を含有する５０００個のゼラチン軟カプセルを以下のように製造する：
【表１】
2005528414.tif 000005
【００６８】
製造方法：粉砕した活性成分をラウログリコール（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ.Ａ.、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁させ、そして湿式粉砕器ですりつぶして、約１〜３μｍのサイズに粉砕する。次いで、０.４１９ｇの混合物を含有する各部分をカプセル充填機により、ゼラチン軟カプセルに充填する。
【００６９】
実施例７：注入溶液
実施例１、２、３または４の化合物を１ｍｇ／ｍｌの濃度にてポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）に溶かし、そして２ｍｌのバイアルに充填する。注入のために、この溶液を、米国薬局方にしたがう５０〜１００ｍｌの０.９％生理食塩水で希釈する。
【国際調査報告】
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2005528414.tif 000013
2005528414.tif 000014
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