(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の化合物(ここで、R2は、塩素原子、メチル基またはチエン-3-イル基を表わす)に関する。本発明は、治療的用途を有する。【化１】2005509681.tif 000008
2005509681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2005509681.tif 000007
［式中、R2は、塩素原子、メチル基または3-チエニル基を表す］
に対応する、塩基または酸付加塩の形態にある化合物。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物と賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン様レセプターのリガンドであり、とりわけ中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防において有用である化合物に関している。
【０００２】
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化１】
2005509681.tif 000003
［式中、R2は、塩素原子、メチル基または3-チエニル基を表す］
に対応している。
【０００３】
本発明の化合物は、塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。
一般式(I)の化合物は、欧州特許出願第1 219 622号に示唆されている；しかしながら、その中には、具体的には記載されていない。
本発明によれば、一般式(I)の化合物は、以下のスキームにより記載されている方法を介して製造することができる。
【０００４】
式(V)の1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンを、R2が上記で定義したとおりであり、Wがハロゲン原子またはメチルスルファニル基を表す一般式(VI)の化合物と反応させる。
一般式(VI)の化合物は、文献、例えばJ. Org. Chem. 1995、60(17)、5721に記載の方法を介して入手できる。
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンの製造は、J. Med. Chem. 1993、36、2311-2320に記載されている。
【０００５】
【化２】
2005509681.tif 000004
【０００６】
一般式(VI)の化合物は、文献、例えばJ. Org. Chem. 1995、60(17)、5721に記載の方法を介して入手できる。
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンの製造は、J. Med. Chem. 1993、36、2311-2320に記載されている。
【０００７】
後に続く実施例は、本発明のいくつかの実施例を説明している。元素微量分析ならびにIRおよびNMRスペクトル、またある場合にはX線回折スペクトルは、得られる化合物の構造を確認する。
【０００８】
実施例の表題中の括弧内に示された数字は、後で示される表の第１欄のものに対応する。
化合物名において、ハイフン「-」は名前の一部を構成し、下線「_」は単に改行を示すのに供されており；もし改行を生じないときは削除されるべきであり、通常のハイフンまたはスペースのどちらでも置換されるべきではない。
【実施例】
【０００９】
実施例 1 (化合物 1)
4-(6-チエン-3-イルオキサゾロ[4,5-b]ピリド-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン 臭化水素酸塩 1：2
4-(6-ブロモオキサゾロ[4,5-b]ピリド-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン0.2 g (0.62 mmol)、3-チオフェンボロン酸0.079 g (0.62 mmol)およびトルエン10 mlに懸濁したテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.024 gを、25 ml反応器に順次加える。炭酸ナトリウムの2M溶液1 ml、次いでエタノール0.1 mlを加え、混合物を12時間還流する。
【００１０】
得られた混合物を水10 mlに注ぎ、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、残渣を、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水90/10/1の混液で溶出するシリコーンプレートクロマトグラフィーで精製する。物質0.05 gを得、アセトン10 mlに溶解し、次いで臭化水素酸の33％酢酸溶液0.05 mlを加える。結晶をろ過により回収する。
物質0.04 gを得る。
融点： 316-319℃
【００１１】
実施例 2 (化合物 2)
4-(6-メチルオキサゾロ[5,4-b]ピリド-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン 臭化水素酸塩 1：2
4-(6-ブロモオキサゾロ[5,4-b]ピリド-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン0.3 g (0.93 mmol)、二酢酸パラジウム0.004 g (0.02 mmol)およびトリス(o-トリル)ホスフィン0.022 g (0.08 mmol)を、アルゴン下に、ジメチルホルムアミド2 mlに順次溶解し、10 mlの反応器に加える。トリエチルアミン0.18 ml (1.3 mmol)およびテトラメチルすず0.15 ml (1.11 mmol)を加え、混合物を4時間還流する。
【００１２】
反応媒体をエチルエーテルで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣を、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水92/8/0.8混液で溶出するシリコーンゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。物質0.12 gを得、アセトン20 mlに溶解し、次いで臭化水素酸の33％酢酸溶液0.24 mlを加える。結晶をろ過により回収する。
物質0.12 gを得る。
融点： 286-287℃
【００１３】
後に続く表は、本発明の3つの化合物の化学構造および物理的性質を説明している。「塩」の欄における「HBr」は、臭化水素酸塩を意味しており、酸：塩基モル比を直後に示している。
【００１４】
【化３】
2005509681.tif 000005
【表１】
2005509681.tif 000006
【００１５】
本発明の化合物は、AndersonおよびArnericによりEur. J. Pharmacol (1994)、253、261に、ならびにHallらによりBrain Res. (1993)、600、127に記載された方法に従って、α4β2サブユニットを含むニコチン様レセプターに対する親和性に関して研究された。
【００１６】
体重150〜200 gの雄のOFAラットを断頭し、全部の脳をすばやく除去し、15容量の0.32 Mショ糖溶液中、4℃でホモジナイズし、次いで1000×gで10分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、4℃で、上清を20000×gで20分間遠心分離する。ペレットを回収し、4℃で、2回蒸留した水15容量中に、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで8000×gで20分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清および軟膜を40 000×gで20分間遠心分離し、ペレットを回収し、2回蒸留した水15容量中に再懸濁し、-80℃で保存する前に、再び40 000×gで20分間遠心分離する。
【００１７】
実験の日に、細胞をゆっくり解凍してバッファー3容量に懸濁する。この膜懸濁液50μlを、暗がりでテスト化合物の存在下または欠如下に、バッファーの最終容量500μl中、1 nM [3H]シチジン100μlの存在下に、4℃で120分間インキュベートする。ポリエチレンイミンで前処理したワットマンGF/Bろ紙(登録商標)でのろ過により、反応を停止し、ろ紙を、4℃で、バッファー(2×5 ml)ですすぎ、ろ紙上に保持された放射活性を、液体シンチグラフィで測定する。(−)-ニコチン10μlの存在下で非特異的結合を測定する；非特異的結合は、ろ紙上に回収された全結合の約75〜85％を表わす。テスト化合物の各濃度に対して、[3H]シチジンの特異的結合の阻害％を決定し、次いで特異的結合を50％阻害する化合物の濃度であるIC50値を計算する。
【００１８】
本発明の最も純粋な化合物に対するIC50値は0.6〜10μMの間である。
本発明の化合物は、MarksおよびCollinsによりJ. Pharmacol. Exp. Ther.、1982、22、564に、ならびにMarksらによりMol. Pharmacol.、1986、30、427に記載されている方法に従って、α7サブユニットを含むニコチン様レセプターに対するそれらのアフィニティーに関しても研究された。
【００１９】
体重150〜200 gの雄のOFAラットを断頭し、全部の脳をすばやく除去し、15容量の0.32 Mショ糖溶液中、4℃で、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで1000 ×gで10分間、遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を8000×gで20分間、4℃で遠心分離する。ペレットを回収し、4℃で、2回蒸留した水15容量中に、ポリトロン(登録商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで8000×gで20分間遠心分離する。
ペレットを廃棄し、上清および軟膜を40 000×gで20分間遠心分離する。ペレットを回収し、4℃で、2回蒸留した水15容量中に再懸濁し、-80℃で保存する前に、再び40 000×gで20分間遠心分離する。
【００２０】
実験の日に、細胞をゆっくり解凍してバッファー5容量に懸濁する。この膜懸濁液150μlを、暗がりでテスト化合物の存在下または欠如下に、37℃で30分間予備インキュベートする。次に、暗がりで、20 mM HEPESバッファーの最終容量250μl中、1 nM [3H]α-ブンガロトキシン50μlの存在下に、37℃で60分間膜をインキュベートする。0.05％ポリエチレンイミンを用いて3時間前処理したワットマンGF/Cろ紙(登録商標)でろ過して、反応を停止する。
【００２１】
ろ紙を、4℃で、バッファー(2×5 ml)ですすぎ、各ろ紙上に保持された放射活性を、液体シンチグラフィで測定する。最終1μMにおけるα-ブンガロトキシンの存在下の非特異的結合を測定する；非特異的結合は、ろ紙上に回収された全結合の約60％を示す。テスト化合物の各濃度に対して、[3H]α-ブンガロトキシンの特異的結合の阻害％を決定し、次いで特異的結合を50％阻害する化合物の濃度であるIC50値を計算する。
【００２２】
本発明の最も純粋な化合物に対するIC50値は0.001〜0.6μMの間である。
先の結果は、本発明の化合物がニコチン様レセプターのα7サブユニットに対するリガンドであることを示している。
種々のテストの結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能不全に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
【００２３】
これらの障害は、認識障害、より具体的には、記憶障害、しかしアルツハイマー病、病的加齢(年齢関連記憶障害、AAMI)、パーキンソン症候群、トリソミー21 (ダウン症候群)、コルサコフアルコール中毒症候群および血管性痴呆(多重梗塞性痴呆症、MID)に関連する注意障害をも含む。
本発明の化合物は、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性運動異常および運動過剰症のようなその他の神経疾患で観察される運動障害の治療に有用でもある。
【００２４】
本発明の化合物は、発作および脳低酸素発現のような急性神経組織変性病、また慢性神経組織変性病、例えばアルツハイマー病用の治療または対症療法をも構成することもできる。それらは、精神病：精神分裂病、うつ病、不安、恐怖発作、強迫および強迫行動にも用いられ得る。
【００２５】
それらは、タバコ、アルコール、ならびにコカイン、LSD、大麻およびベンゾジアゼピン類のような依存症を誘発する種々の物質からの使用中止により引き起こされる症状を予防できる。
したがって、本発明の1つの主題は、適当なところで、適切な賦形剤と一緒に混合物として、塩基または医薬として許容される塩または溶媒和物の形態にある、本発明による少なくとも1つの化合物の有効量を含む医薬組成物でもある。
【００２６】
該賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って選択される。
かくして、本発明による医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
投与の単位形態は、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、経口または注射用溶液もしくは懸濁液、経皮パッチまたは坐薬であってもよい。軟膏、ローション剤および点眼剤を、局所投与を目的として考えることができる。
【００２７】
この単位形態は、提示形態に従って、体重kg当たり1日投与有効成分0.01〜20 mgで投与される。
錠剤を製造するためには、例えば乳糖、微結晶性セルロースおよび澱粉のような希釈剤、ならびに製剤補助剤、例えば結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、滑剤、例えばシリカ、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンまたはフマル酸ステアリルナトリウムから構成され得る医薬賦形剤が、微細化されたか、または微細化されてない有効成分に加えられる。湿潤剤またはラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤も加えられ得る。
【００２８】
この製造技術は、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトであり得る。
錠剤は、素錠であるか、あるいは例えばショ糖で被覆された、または種々のポリマーもしくはその他の適当な物質で被覆され得る。それらは、被覆に用いられるポリマーマトリックスまたは特定のポリマーを用いて、有効成分を即時、遅延または持続放出できるよう設計されていてもよい。
【００２９】
ゼラチンカプセルを製造するためには、有効成分は、乾燥医薬賦形剤(単純混合、乾式もしくは湿式顆粒、またはホットメルト)、あるいは液体または半固体医薬賦形剤と混合される。
ゼラチンカプセルは、硬くてもまたは軟らかくてもよく、即時、持続または遅延活性を有するように被覆されていないか、またはフィルム被覆されていてもよい(例えば腸溶形態用)。
【００３０】
滴剤の形態にある投与用シロップまたはエリキシルの形態にある組成物は、甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味矯臭剤および着色剤と一緒に有効成分を含むことができる。
水分散性散剤および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および矯味矯臭剤と混合した有効成分を含むことができる。
【００３１】
直腸投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製した坐薬の使用が挙げられる。
非経口投与用には、薬理学的に相溶な分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩水あるいは注射用滅菌溶液が用いられる。
【００３２】
有効成分は、任意に1以上の支持体もしくは添加剤、またはポリマーマトリックスもしくはシクロデキストリンとともにマイクロカプセルの形態に製剤化してもよい(経皮パッチ、持続放出形態)。
本発明による局所用の組成物は、皮膚と相溶な媒体を含む。それらはとりわけ、水性、アルコール性または水-アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾールの形態、あるいはイオン性および/または非イオン性脂質を含む小胞性分散体の形態であり得る。これらの提示形態は、当該分野の常法に従って調製される。
【００３３】
最後に、本発明による医薬組成物は、一般式(Ｉ)の化合物を、上記の障害および疾患の治療に有用であり得るその他の有効成分と一緒に含むことができる。
【国際調査報告】
2005509681.tif 000009
2005509681.tif 000010
2005509681.tif 000011
2005509681.tif 000012