(57)【要約】式(I) [式中、Aは５員へテロアリール環である]の化合物はp38キナーゼの阻害剤であり、慢性関節リウマチのような、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38の活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病の治療に有用である。【化１】2005538100.tif 000245
2005538100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005538100.tif 000240
(I)
[式中、
Aは、縮合５員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい；
R1は、メチルおよび塩素から選択される；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される；
R3は、水素、２個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
R5は、３個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、３個以下のR8および/またはR9基により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR13R14、-COR15、-CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される１個のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロ環、または縮合ヘテロアリール環を形成する；
R10は、水素およびメチルから選択される；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、１個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、１個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される；
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
R15はC1-6アルキルである；
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
XおよびYはそれぞれ、水素、メチルおよびハロゲンから独立して選択される；
mは、０、１、２および３から選択される；
nは、０、１、２および３から選択される；
qは、０、１および２から選択される；
rは、０および１から選択される；
sは、０、１、２および３から選択される] 
の化合物。
【請求項２】
Aが、C1-4アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、および、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい、酸素および窒素から独立して選択される２個以下のヘテロ原子を含む縮合５員へテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Xが水素またはフッ素である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜１４１のいずれか１つにより定義される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
１つ以上の薬学上許容される担体、希釈剤または添加物と混合された請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療を必要とする被験体に請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病を治療する方法。
【請求項９】
p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
(a) 式(II)
【化２】
2005538100.tif 000241
[式中、Aは請求項１において定義した通りであり、Z1はハロゲンである]
の化合物を、式(IIIA)または(IIIB)
【化３】
2005538100.tif 000242
2005538100.tif 000243
[式中、R1、R2、XおよびYは請求項１において定義した通りである]
の化合物と、触媒の存在下で反応させること、または
(b) 請求項１において定義された通りの式(I)の化合物の１つを最終段階で修飾して、別の請求項１において定義された通りの式(I)の化合物を生成すること
を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の式(I)の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
式(IA)：
【化４】
2005538100.tif 000244
[式中、
Aは、縮合５員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルにより置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい；
R1は、メチルおよび塩素から選択される；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される；
R3は、水素、２個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、COR15、CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される１個のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロ環を形成する；
R10は、水素およびメチルから選択される；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、１個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、および１個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される；
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
R15はC1-6アルキルである；
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
mは、０、１、２および３から選択される；
nは、０、１、２および３から選択される；
qは、０、１および２から選択される；
rは、０および１から選択される；
sは、０、１、２および３から選択される] 
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、およびその医薬品としての使用、特に、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病を治療するためのp38キナーゼ阻害剤としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
我々は、p38キナーゼの阻害剤である一群の新規化合物を見いだした。
【０００３】
本発明によれば、下記の式(I)：
【化１】
2005538100.tif 000003
【０００４】
[式中、
Aは、縮合５員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい；
R1は、メチルおよび塩素から選択される；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される；
R3は、水素、２個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
R5は、３個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、３個以下のR8および/またはR9基により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR13R14、-COR15、CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される１個のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロ環、または縮合ヘテロアリール環を形成する；
R10は、水素およびメチルから選択される；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、１個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、１個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される；
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
R15はC1-6アルキルである；
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
XおよびYはそれぞれ、水素、メチルおよびハロゲンから独立して選択される；
mは、０、１、２および３から選択される；
nは、０、１、２および３から選択される；
qは、０、１および２から選択される；
rは、０および１から選択される；
sは、０、１、２および３から選択される] 
の化合物が提供される。
【０００５】
本発明の別の実施形態によれば、下記の式(IA)：
【化２】
2005538100.tif 000004
【０００６】
[式中、
Aは、縮合５員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルにより置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい；
R1は、メチルおよび塩素から選択される；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される；
R3は、水素、２個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、COR15、CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される１個のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロ環を形成する；
R10は、水素およびメチルから選択される；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、１個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、および１個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される；
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
R15はC1-6アルキルである；
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
mは、０、１、２および３から選択される；
nは、０、１、２および３から選択される；
qは、０、１および２から選択される；
rは、０および１から選択される；
sは、０、１、２および３から選択される] 
の化合物が提供される。
【０００７】
Aの代表的な例には、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される２個以下のヘテロ原子を含む縮合５員へテロアリール環が含まれる。好ましい縮合５員へテロアリール環には、酸素および窒素から独立して選択される２個以下のヘテロ原子を含む環、特に、１個の窒素原子、ならびに酸素および窒素から選択されるもう１個のヘテロ原子を含む環のような、酸素および窒素から選択される２個のヘテロ原子を含む環が含まれる。１つの実施形態において、Aは下に示すもののような縮合ピラゾリルおよびイソキサゾリル環から選択される：
【化３】
2005538100.tif 000005
【０００８】
さらに別の実施形態において、Aは下に示すもののような縮合ピロリルおよびチアゾリル環から選択される：
【化４】
2005538100.tif 000006
【０００９】
環Aは、２個以下の置換基により、環のいずれの位置において置換されていてもよい。好ましくは、環Aは１個の置換基により置換されている。
【００１０】
１つの実施形態において、Aは、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルにより置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい。
【００１１】
Aの置換基の代表的な例には、C1-4アルキル、特にメチル；-(CH2)mC3-7シクロアルキル、特に-(CH2)m-シクロプロピル；-(CH2)mCO2R3；-(CH2)mNR3R4；-(CH2)mCONR3R4；-(CH2)mNHCOR3；-(CH2)mSO2(CH2)nR5；および窒素を含む５または６員ヘテロ環、特にC1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい4-ピペリジニルが含まれる。
【００１２】
Aの典型的な置換基には、C1-4アルキル、特にメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、および窒素を含む５または６員ヘテロ環、特にピペラジニルおよび4-ピペリジニルのようなピペリジニルが含まれる。
【００１３】
R1の代表的な例はメチルである。
【００１４】
１つの実施形態において、R2は-CO-NH-(CH2)q-R7である。
【００１５】
R3の代表的な例には、水素；２個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、特に、２個以下のOH基により置換されていてもよい、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチルまたは2,2-ジメチルプロピル；-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、特に、-(CH2)m-シクロプロピル；R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル；ならびに-(CH2)mヘテロアリール、特に、R8および/またはR9により置換されていてもよいチアゾリルが含まれる。
【００１６】
R3のさらに代表的な例には、水素、および２個以下のOH基により置換されているC1-4アルキル、特に、1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが含まれる。
【００１７】
R4の代表的な例には、水素、およびメチルのようなC1-4アルキルが含まれる。特に、R4の代表的な例は水素である。
【００１８】
１つの実施形態において、R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環、特に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは4-メチルピペラジニル、またはモルホリニル環を形成する。
【００１９】
１つの実施形態において、R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００２０】
R5の代表的な例には、３個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、特に、３個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルおよびn-ヘキシル；フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、特に、フェニルにより置換されていてもよいエテニル；C3-7シクロアルキル、特にシクロプロピル；R8および/またはR9により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、R8および/またはR9基により置換されていてもよいフリル、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルのような、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環；ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルが含まれる。
【００２１】
R5のさらに代表的な例には、C1-4アルキル、特にメチル、R8および/またはR9により置換されていてもよいフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環、特にR8および/またはR9により置換されていてもよいチエニルが含まれる。
【００２２】
R6の代表的な例には、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、特に、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール、たとえば、-(CH2)sNR16R17により置換されていてもよいピリジニル、フリルまたはチエニルが含まれる。
【００２３】
R7の代表的な例には、C3-7シクロアルキル、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールが含まれる。１つの実施形態において、R7は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなC3-6シクロアルキル、特にシクロプロピル；C1-4アルコキシ（特にメトキシ）または-(CH2)sNR16R17により置換されていてもよいフェニル；ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール、たとえばピリジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される。さらに別の実施形態において、R7は、C3-6シクロアルキル、特にシクロプロピルである。
【００２４】
１つの実施形態において、R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COR15、-CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される。
【００２５】
R8およびR9の代表的な例には、ハロゲン、特に塩素またはフッ素；シアノ；トリフルオロメチル；ニトロ；C1-4アルキル、特にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはn-ブチル；C1-4アルコキシ、特にメトキシ；CONR13R14；COR15；CO2R15；およびヘテロアリール、特に窒素および酸素から独立して選択される２個以下のヘテロ原子を含む５員へテロアリール環、たとえばイソキサゾリルが含まれる。
【００２６】
R8およびR9のさらに代表的な例には、ハロゲン、特にフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、特にメトキシ、COR15、CO2R15、およびヘテロアリール、特に窒素および酸素から独立して選択される２個以下のヘテロ原子を含む５員へテロアリール環、たとえばイソキサゾリルが含まれる。
【００２７】
別の実施形態において、R8およびR9は結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される１個のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロ環を形成する。
【００２８】
代表的な例には、結合して、酸素を含む縮合５員ヘテロ環、または酸素および窒素から選択される３個以下のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロアリール環を形成するR8およびR9が含まれる。
【００２９】
さらに代表的な例は、結合して、酸素を含む縮合５員ヘテロ環を形成するR8およびR9である。
【００３０】
R11およびR12の代表的な例には、C1-4アルコキシ、特にメトキシ、および-(CH2)sNR16R17が含まれる。
【００３１】
R13およびR14の代表的な例には、水素およびC1-4アルキル、特に水素およびメチルが含まれる。
【００３２】
R15の代表的な例には、C1-4アルキル、特にメチルが含まれる。
【００３３】
１つの実施形態において、R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに１個の酸素原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環、特にピロリジニルまたはモルホリノを形成する。
【００３４】
１つの実施形態において、XおよびYはそれぞれ、水素、塩素およびフッ素から独立して選択される。Xの代表的な例には水素およびフッ素が含まれる。Yの代表的な例は水素である。別の実施形態において、XおよびYはそれぞれ水素である。
【００３５】
１つの実施形態において、mは、０、１および２、特に０および１から選択される。
【００３６】
nの代表的な例には、０、１および２が含まれる。nのさらに代表的な例には０および１が含まれる。
【００３７】
qの代表的な例には０および１、特に０が含まれる。
【００３８】
rの代表的な例は０である。
【００３９】
sの代表的な例は０である。
【００４０】
本発明は上記の個々の好ましい基のすべての組合せを含むものと理解されるべきである。また、本発明は、式(I)において、特定の基または変数、たとえばR10、R12、R13、R14、R16、R17、m、qまたはsが２個以上存在するような化合物をも含むものと理解されるべきである。上記のような化合物において、それぞれの基または変数は上記のリストの中から独立して選択されるものと理解される。
【００４１】
本発明による特定の化合物には実施例に記載されるものが含まれる。記載される具体的な例には以下のものが含まれる：
N-[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-{1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-{1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(4-モルホリニル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-オキソ-2-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(4-モルホリニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド)；
N-シクロプロピル-3-[1-(エチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
3-{1-[(2-シアノフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(プロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
3-[1-(ブチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
3-{1-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[1-(エチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
3-{1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-{1-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-{1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；および
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-メチル-1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド。
【００４２】
本明細書において、「アルキル」という用語は、特定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。たとえば、C1-6アルキルは、１個以上６個以下の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。本明細書において用いられる「アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。C1-4アルキル基、たとえば、メチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチルが好ましい。上記のアルキル基は、たとえばトリフルオロメチルのように、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、特定された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。たとえば、C2-6アルケニルは、２個以上６個以下の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。本明細書において用いられる「アルケニル」の例には、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、3-ヘキセニルおよび1,1-ジメチルブタ-2-エニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書において、「アルコキシ」という用語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指し、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシ、またはヘキシルオキシが含まれる。C1-4アルコキシ基、たとえば、メトキシまたはエトキシが好ましい。
【００４５】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、特定された数の炭素原子を有し、１つ以下の二重結合を有していてもよい、非芳香族炭化水素環を指す。たとえば、C3-7シクロアルキルは、３個以上７個以下の環炭素原子を有する非芳香族環を意味する。本明細書において用いられる「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。C3-6シクロアルキル基、たとえば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好ましい。
【００４６】
本明細書において、「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」という用語は、他に特に定義されない限り、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環の５から７員不飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロアリール環は５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。上記の環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書において、「ヘテロ環」という用語は、他に特に定義しない限り、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、単環の３から７員飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロ環は５または６個の環原子を有する。ヘテロ環基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、およびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されない。上記の環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の元素を指す。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素または塩素である。
【００４９】
本明細書において、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては式(I)の化合物またはその塩）および溶媒により形成されるさまざまな化学量論の複合体を指す。本発明の目的のために、上記溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは用いられる溶媒は薬学上許容される溶媒である。適当な薬学上許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。上記の溶媒和物はすべて本発明の範囲に含まれる。
【００５０】
式(I)の化合物のうちあるものは、立体異性体の形で存在し得る（たとえば、これらは１個以上の不斉炭素原子を有するか、シス-トランス異性を示す場合がある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、その１つ以上のキラル中心が逆転した異性体との混合物である式(I)で表される化合物の個々の異性体をも含む。同様に、式(I)の化合物は式に示されたものとは異なる互変異性体として存在する場合があり、これらもまた本発明の範囲に含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の塩もまた本発明の範囲に含まれ、たとえば、式(I)の化合物中に存在する塩基性窒素原子と酸との反応の結果得られる酸付加塩を含む。
【００５２】
「薬学上許容される塩」という用語に含まれる塩とは、本発明の化合物の毒性のない塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート(edisylate)、エストレート、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glicollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン塩(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、マレイン酸塩、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム塩および吉草酸塩が含まれる。薬学上許容されない他の塩は本発明の化合物の調製に有用である場合があり、これらは本発明の別の態様である。
【００５３】
本発明の化合物は、標準的な化学を含むさまざまな方法により作ることができる。先に定義した可変記号は他に特に指示しない限り先に定義した意味を持ち続ける。下に一般的な合成方法の説明を記載した後、本発明の特定の化合物を実施例中で調製する。
【００５４】
式(I)の化合物は、式(II)
【化５】
2005538100.tif 000007
【００５５】
[式中、Aは上で定義した通りであり、Z1はハロゲン、特に臭素である]
の化合物を、式(IIIA)または(IIIB)
【化６】
2005538100.tif 000008
【００５６】
[式中、R1、R2、XおよびYは上で定義した通りである]
の化合物と、触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で反応させることにより調製することができる。
【００５７】
式(IIIA)の化合物は、たとえば、式(IV)
【化７】
2005538100.tif 000009
【００５８】
[式中、R1、R2、XおよびYは上で定義した通りであり、Z2はハロゲン、特にヨウ素である]
の化合物を、DMFのような溶媒中で、ビス(ピナコラート)ジボロン、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(PdCl2(ppdf))、および酢酸カリウムと反応させることにより調製される。
【００５９】
式(IIIB)の化合物は、たとえば、上で定義した通りの式(IV)の化合物を、THFのような溶媒中で、n-ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより調製される。
【００６０】
R2が-NH-CO-R6である場合、式(IV)の化合物は、式(V)
【化８】
2005538100.tif 000010
【００６１】
[式中、R1、X、YおよびZ2は上で定義した通りである]
のアミンを、式(VI)
R6CO2H          (VI)
[式中、R6は上で定義した通りである]
の酸化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより調製される。
【００６２】
適当なアミド形成条件は当業者に公知であり、式(V)のアミン、式(VI)の酸、およびHATUのDMFのような溶媒中での混合物に、DIPEAのような塩基を加えることを含む。
【００６３】
あるいは、R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である場合、式(IV)の化合物は、式(VII)
【化９】
2005538100.tif 000011
【００６４】
[式中、R1、X、YおよびZ2は上で定義した通りである]
の対応する酸化合物から、上記酸を、たとえば塩化チオニルにより処理することにより、たとえば酸塩化物のような酸の活性化型に変換した後、形成された活性化された酸を、式(VIII)
R7-(CH2)q-NH2            (VIII)
[式中、R7は上で定義した通りである]
のアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより、容易に調製することができる。
【００６５】
適当なアミド形成条件は当業者に公知であり、式(VII)の酸またはその活性化型の、たとえばDMF溶液を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式(VIII)のアミンにより処理することを含む。
【００６６】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための１つの一般的な方法は、下記のスキーム１に記載される反応を含む。
【化１０】
2005538100.tif 000012
【００６７】
あるいは、別の一般的な方法は、最終段階において、ある式(I)の化合物を別の式(I)の化合物へと改変することを含む。ある式(I)の化合物から別の式(I)の化合物への変換に適した官能基転移は当業者に公知であり、たとえば、「総合ヘテロ環化学II」(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II),  A. R. Katritzky, C. W. ReesおよびE. F. V. Scriven編、(Pergamon Press,1996), 「総合有機官能基転移」(Comprehensive Organic Functional Group Transformations), A.R. Katritzky, O. Meth-CohnおよびC.W. Rees編、 (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), 「総合有機化学」(Comprehensive Organic Chemistry), D. BartonおよびW.D. Ollis編、 (Pergamon Press, Oxford, 1979), および「総合有機転移」(Comprehensive Organic Transformations), R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載されている。
【００６８】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための１つの方法は、下記のスキーム２に記載される反応を含む。
【化１１】
2005538100.tif 000013
【００６９】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための別の方法は、下記のスキーム３に記載される反応を含む。
【化１２】
2005538100.tif 000014
【００７０】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための別の方法は、下記のスキーム４に記載される反応を含む。
【化１３】
2005538100.tif 000015
【００７１】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための別の方法は、下記のスキーム５に記載される反応を含む。
【化１４】
2005538100.tif 000016
【００７２】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための別の方法は、下記のスキーム６に記載される反応を含む。
【化１５】
2005538100.tif 000017
【００７３】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための別の方法は、下記のスキーム７に記載される反応を含む。
【化１６】
2005538100.tif 000018
【００７４】
たとえば、式(I)の化合物を調製するための別の方法は、下記のスキーム８に記載される反応を含む。
【化１７】
2005538100.tif 000019
【００７５】
当業者は、本発明の化合物の調製において、望ましくない副反応を防止するために分子内の１個以上の反応性の基を保護することが必要な、および/または望ましい場合があることを理解するであろう。本発明に使用するのに適当な保護基は当業者に公知であり、通常の方法で用いられる。たとえば、「有機合成における保護基」(Protective groups in organic synthesis)、T.W. Greeneおよび P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)、または「保護基」 (Protecting Groups)、P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。適当なアミノ保護基の例には、アシル型保護基（たとえば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換Cbz）、脂肪族ウレタン型保護基（たとえば、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（たとえば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が含まれる。適当な酸素保護基の例には、たとえば、トリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert-ブチルのようなアルキルエステル；または酢酸エステルのようなエステルが含まれる。
【００７６】
本発明の化合物を新規の化学物質として投与することは可能であるが、式(I)の化合物は医薬組成物の形で投与すると便利である。そこで、本発明の別の態様において、１つ以上の薬学上許容される担体、希釈剤または添加物と混合した式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
式(I)の化合物は、いかなる適当な投与方式用に製剤されてもよい。たとえば、これらは、局所投与または吸入による投与用に、あるいは、より好ましくは、経口、経皮または非経口投与用に製剤される。医薬組成物は、式(I)の化合物を制御放出する機能を有する剤形としてもよい。特に好ましい投与方法および対応する製剤は、経口投与である。
【００７８】
経口投与のために、医薬組成物は、たとえば、許容される添加剤を加えて通常の手段により調製された、錠剤（舌下錠を含む）およびカプセル剤（それぞれ時限放出型および徐放製剤を含む）、丸剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形とされ、投与される。
【００７９】
たとえば、錠剤またはカプセル剤の剤形による経口投与のために、活性薬物成分を、エタノール、グリセリン、水等のような、経口用の毒性のない薬学上許容される不活性担体と混合する。粉剤は、化合物を適当な細かい粒径に粉砕し、同様に粉砕した製薬用の担体、たとえばデンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物と混合することにより調製される。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤を加えることもできる。
【００８０】
カプセル剤は、上記のようにして粉末混合物を調製した後、形成されたゼラチンの鞘に入れることにより作ることができる。充填作業の前に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体のポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤を、粉末混合物に加えてもよい。カプセルを摂取した時の薬物のアベイラビリティーを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または溶解剤を加えることもできる。
【００８１】
さらに、所望の、または必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に混合してもよい。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然または合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ糖が含まれる。これらの剤形に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロール、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加えて錠剤に圧縮することにより製剤する。粉末混合物は、化合物を、上記のような希釈剤または基剤、および必要に応じて、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶解抑制剤、第４級塩のような再吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合し、適当に粉砕することにより調製される。粉末混合物は、結合剤、たとえばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘質物、またはセルロース性もしくは高分子性材料の溶液により湿らせた後、ふるいを通すことにより顆粒化することができる。別の顆粒化の方法として、粉末混合物を打錠機に通し、得られた不完全に形成されたスラッグを砕いて、顆粒にすることができる。顆粒は、錠剤形成ダイス型への付着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次に、潤滑化された混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、流動性の不活性担体と混合して、顆粒化またはスラッグ化の過程を経ずに直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖または高分子材料のコーティングおよびロウのつや出しコーティングを含む透明なまたは不透明な保護コーティングをおこなうことができる。異なる単位剤形を識別するためにこれらのコーティングに染料を加えてもよい。
【００８２】
溶液、シロップおよびエリキシル剤のような経口用の液剤は、ある量の中にあらかじめ決められた量の化合物を含む、一回服用量剤形として調製することができる。シロップは、化合物を適当な味を付けた水溶液に溶解することにより調製することができ、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を用いて調製される。懸濁剤は、化合物を毒性のない媒体に分散させることにより製剤される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような溶解剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはサッカリンのような着香添加物等も加えることができる。
【００８３】
適切な場合には、経口投与のための一回服用量製剤をマイクロカプセル化することができる。また、製剤は、たとえばコーティングにより、またはポリマー、ワックス等に粒子化した材料を埋め込むことにより、放出を延長または遅延するように製剤することもできる。
【００８４】
本発明の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのようなさまざまなリン脂質から形成することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルのような、リポソームエマルション送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのようなさまざまなリン脂質から形成することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、化合物分子を結合した個別のキャリヤとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達してもよい。また、本発明の化合物は、標的に対する薬物キャリヤとしての可溶性ポリマーに結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生物分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポレプシロン(polepsilon)カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合してもよい。
【００８７】
本発明は、0.1から99.5%、より好ましくは0.5から90%の式(I)の化合物を薬学上許容される担体と混合して含む医薬組成物を含む。  
同様に、本発明の組成物は、鼻内、眼内、耳内、直腸、局所、静脈内（ボーラス剤および注入の両方）、腹腔内、関節内、皮下または筋肉内に、吸入剤または通気剤として、投与することができ、これらの使用剤形はすべて医薬業界において当業者に公知である。  
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチのような経皮パッチの形で提供される。
【００８８】
非経口投与のために、医薬組成物は注射または連続注入（たとえば、静脈内、脈管内または皮下）として与えられる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳液の形をとり、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤のような製剤用の材料を含んでいてもよい。注射による投与のために、これらは一回投与量製剤の形で、または好ましくは保存剤を加えた複数回投与量製剤として提供される。あるいは、非経口投与のために、活性成分は粉末の剤形で提供され、適当な媒体を加えて再構成するようにしてもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、デポ製剤として製剤されてもよい。このような持続性製剤は移植（たとえば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。この場合、本発明の化合物は、たとえば、適当な高分子または疎水性材料と共に（たとえば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂と共に、あるいは溶解度の低い誘導体として、たとえば溶解度の低い塩として製剤化される。
【００９０】
あるいは、組成物は、たとえば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、滴耳剤、口内洗剤、含浸包帯および縫合、ならびにエアロゾルの剤形で局所投与用に製剤され、適当な通常の添加物、たとえば、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を加えてもよい。このような局所製剤はまた、適合する通常の担体、たとえば、クリームまたは軟膏の基剤、およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。上記の担体は、製剤中に、重量で約1%から約98%含有され、より一般的には、これらは製剤中、重量で約80%以下で含有される。
【００９１】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、適当な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用して、加圧容器またはネブライザーからエアロゾルスプレー製剤の形で送達されると便利である。加圧エアロゾルの場合には、計量した量を送達するためのバルブを付けることにより一回投与量を決定することができる。吸入器または吹入器において用いるためのたとえばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤される。
【００９２】
一般的に、医薬組成物は、特定の状態（１つまたは複数）の治療または予防に有効な量で投与される。ヒトにおける最初の投与は、症状、たとえば、選択された状態の症状を臨床的にモニターしながらおこなう。一般的に、組成物は、体重kgあたり少なくとも約100μgの活性薬物の量で投与される。ほとんどの場合、組成物は１日あたり、体重kgあたりで約20mg以下の量で、１回以上投与される。好ましくは、ほとんどの場合において、用量は、１日あたり、体重kgあたり約100μgから約5mgである。哺乳類、特にヒトへの投与には、活性成分の１日投与量レベルは、0.1mg/kgから10mg/kg、典型的には1mg/kg程度である。最適な投与量は、個々の治療の療法および適応症に対して、適応症、その程度、投与経路、併発した状態等を考慮して、標準的な方法により決定されることが理解されるであろう。医師は、いかなる場合にも、ある個体に最も適した実際の投与量を決定し、それはそれぞれの個体の年齢、体重および応答により異なる。選択された実際の投与量の有効性は、たとえば、選択された用量を投与した後の臨床的な症状または標準的な抗炎症の徴候を測定することにより、容易に測定することができる。上記の投与量は平均的な場合の代表的な例である。もちろん、より高いまたはより低い投与量の範囲が適した個々の例が存在し得るが、それらも本発明の範囲に含まれる。本発明により治療される状態または疾病に対して、たとえば維持レジメにおいて、長期にわたって被験体における一定の毎日のレベルを維持することは、特に有益である。
【００９３】
別の態様において、本発明は治療に使用するための式(I)の化合物を提供する。  
一般的に、本発明の化合物は、セリン/スレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、したがって、p38キナーゼにより媒介されるサイトカイン産生の阻害剤でもある。「セリン/スレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、ATPから下記のアッセイにおけるタンパク質基質にリン酸基を転移させるp38の能力に干渉する化合物が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物が、p38の１つ以上のアイソフォーム、たとえば、p38α、p38β、p38γおよび/またはp38δに選択的であってもよいことが理解されるであろう。１つの実施形態において、本発明の化合物はp38αアイソフォームを選択的に阻害する。さらに別の実施形態において、本発明の化合物はp38βアイソフォームを選択的に阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、p38αおよびp38βアイソフォームを選択的に阻害する。p38アイソフォームに対する化合物の選択性を決定するためのアッセイは、たとえば、WO 99/61426、WO 00/71535およびWO 02/46158に記載されている。
【００９５】
p38キナーゼ活性は上昇し得ること（局所的にまたは体全体で）、p38キナーゼは間違って一時的に活性化または発現し得ること、p38キナーゼは不適切な位置で発現または活性化し得ること、p38キナーゼは構成的発現をし得ること、またはp38キナーゼ発現は不安定であり得ること；同様に、p38キナーゼ活性により媒介されるサイトカイン産生は不適切な時、不適切な位置で起こり得ること、またはこれは有害な高レベルで起こり得ることが知られている。
【００９６】
したがって、本発明は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む、被験体における、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病を治療する方法を提供する。上記化合物は、単一のまたは多形の結晶形、アモルファス型、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００９７】
また、本発明は、サイトカイン産生阻害の必要な被験体に、治療上有効な、またはサイトカインを阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む、被験体、たとえばヒトにおいてp38キナーゼ活性により媒介されるサイトカイン産生を阻害する方法を提供する。上記化合物は、単一のまたは多形の結晶形、アモルファス型、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００９８】
本発明はこれらの状態を、治療上有効な量の本発明の化合物を与えることにより治療する。「治療上有効な量」とは、化合物の、症状を緩和するまたは症状を減少させる量、サイトカインを減少させる量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量および/またはキナーゼを阻害する量を意味する。上記の量は、サイトカインレベルの測定または臨床的症状の緩和の観察のような標準的な方法により容易に決定することができる。たとえば、医師は抗炎症治療について得られた測定値をモニターすることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害または調節を必要とする、またはp38に媒介されるサイトカイン産生の阻害または調節を必要とするいかなる被験体にも投与することができる。特に、本化合物は、哺乳類に投与される。上記哺乳類には、たとえば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、たとえばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザルおよび最も好ましくはヒトが含まれる。
【０１００】
したがって、本発明は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む、たとえば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギ―性鼻炎、アレルギ―性結膜炎、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺、内毒血症、毒性ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化、てんかん、多発性硬化、動脈瘤、卒中、過敏性腸症候群、筋変性、骨吸収病、オステオポローシス、糖尿病、再灌流傷害、対宿主性移植片反応、異型移植片拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染または悪性に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に伴う悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、脊椎炎、および非関節性炎症性状態、たとえば、ヘルニア様/破裂/脱椎骨間椎間板症候群、滑膜包炎、腱炎、腱滑膜炎、フィルター筋痛症候群、および靱帯捻挫および局所筋骨格挫傷に伴う他の炎症状態、痛み、たとえば、炎症および/または外傷に伴うもの、大理石骨病、再狭窄、血栓症、脈管形成、乳癌、結腸癌、肺癌または前立腺癌を含む癌に冒されたヒトまたは動物の被験体における症状を治療または減少させる方法を提供する。
【０１０１】
本発明の別の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかんおよび乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に冒されたヒトまたは動物の被験体を治療する方法を提供する。
【０１０２】
本発明の別の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、および乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に冒されたヒトまたは動物の被験体を治療する方法を提供する。
【０１０３】
本発明の別の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む、慢性関節リウマチ、喘息、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病およびてんかんに冒されたヒトまたは動物の被験体を治療する方法を提供する。
【０１０４】
本発明の別の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、慢性の痛み、無痛覚の急速な開始、神経筋の痛み、頭痛、癌の痛み、変形性関節症および慢性関節リウマチに伴う急性および慢性の炎症性の痛み、手術後の炎症性の痛み、神経障害的な痛み、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝後方神経痛、炎症性神経障害および片頭痛を含むすべてのタイプの痛みに冒されているヒトまたは動物の被験体を治療する方法を提供する。
【０１０５】
式(I)の化合物は単独で、または上記の状態を治療するための他の治療薬と組み合わせて使用することができる。特に、慢性関節リウマチの治療においては、他の化学療法薬または抗体薬との併用が考えられる。そこで、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式(I)の化合物および少なくとも１つの他の薬理活性を有する薬物を投与することを含む。式(I)の化合物および他の薬理活性を有する薬物は一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合には、これは別々に、または順に（いかなる順序でもよい）おこなわれる。式(I)の化合物および他の薬理活性を有する薬物の量および投与の相対的な時間は、所望の併用治療効果を達成するように選択される。慢性関節リウマチの治療に式(I)の化合物と併用することができる他の薬理活性を有する薬物の例には、アムトルメチングアシル(amtolmetin guacil)、ミゾリビン(mizoribine)およびリメキソロン(rimexolone)のような免疫抑制剤；エタネルセプト(etanercept)、インフリキシマブ(infliximab)、ジアセレイン(diacerein)のような抗TNFα薬；レフルノミド(leflunomide)のようなチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム(subreum)のようなカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキン(oprelvekin)のようなインターロイキン11アゴニスト；インターフェロンβ1アゴニスト；NRD-101 (Aventis)のようなヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラ(anakinra)のようなインターロイキン１受容体アンタゴニスト；塩酸アミプリロース(amiprilose)のようなCD8アンタゴニスト；レウマコン(reumacon)のようなベータアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタット(cipemastat)のようなマトリックス金属プロテアーゼ阻害剤；およびメトトレキセート(methotrexate)、スルファサラジン(sulphasalazine)、シクロスポリンA (cyclosporin A)、ヒドロキシコロキン(hydroxychoroquine)、アウラノフィン(auranofin)、アウロチオグルコース(aurothioglucose)、チオリンゴ酸金ナトリウムおよびペニシラミン(penicillamine)のような他の病気を改善する抗リウマチ薬(DMARD)が含まれる。
【実施例】
【０１０６】
以下の実施例は本発明の説明のための実施形態であり、いかなる意味でも発明の範囲を限定するものではない。試薬は市販のものを利用するか、文献の方法により調製する。
【０１０７】
LCMSは、カラム(3.3cm×4.6mm ID, 3um ABZ + PLUS)を用いて、流速3ml/分、インジェクション量５μl、室温、UV検出範囲215から330nmで実施した。
【０１０８】
2-クロロイソニコチン酸、塩化3-シアノベンゼンスルホニル、塩化3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル、塩化2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-スルホニルおよび塩化5-イソキサゾール-3-イルチオフェン-2-スルホニルは、Maybridge Chemicalsより購入する。  
3-ヨード-4-メチルアニリン、塩化3-フルオロベンゼンスルホニルおよび塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルは、Avocadoより購入する。  
塩化3-メトキシフェニルスルホニルは、Lancasterより購入する。  
塩化4-アセチルフェニルスルホニルは、Acrosより購入する。  
5-ブロモインダゾールは、Chem Ber, 1922, 55, 1141に記載される方法により調製される。  
6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾールは、WO97/49698に記載される方法により調製される。  
6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾールおよび5-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾールは、Indian J Chem Sect B, 1977, 15B, 1058-1063に記載される方法により調製される。  
メチル4-[(クロロスルホニル)メチル]ベンゾエートは、Rec Trav Chim Pays-Bas, 1957, 76, 129に記載される方法により調製される。
【０１０９】
中間体１：6-ブロモ-3-ブロモメチル-1,2-ベンズイソキサゾール
【化１８】
2005538100.tif 000020
【０１１０】
6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(675mg)、N-ブロモコハク酸イミド(642mg)および1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル) (90mg)の四塩化炭素(7ml)中の混合物を、窒素雰囲気下で還流しながら、300Wの照明装置を用いて40時間照射した。冷却後、沈殿を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカカラム(直径4cm) によるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン-酢酸エチル勾配(49:1から24:1)を用いて精製して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(350mg)。  
LC-MS: Rt 3.67分。
【０１１１】
中間体２：2-[(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)メチル]アミノ-1,3-プロパンジオール
【化１９】
2005538100.tif 000021
【０１１２】
6-ブロモ-3-ブロモメチル-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体１、130mg）、セリノール(50mg)およびDIPEA (0.05ml)のDMF (0.2ml)溶液を、窒素雰囲気下、60℃で３時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を水および食塩水により洗浄し、疎水性フィルターを通して乾燥し、濃縮した。残渣をVarian Bond Elut SPEカートリッジ（シリカ、2g）により、溶離液としてジクロロメタン、次いでジクロロメタン-メタノール(9:1)を用いて精製して、表題の化合物を黄色のガムとして得た(33mg)。  
LC-MS: Rt 1.75分, MH+ 301,303．
【０１１３】
中間体３：tert-ブチル5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート
【化２０】
2005538100.tif 000022
【０１１４】
5-ブロモインダゾール(2g, 10.2mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(250mg, 2.0mmol)およびトリエチルアミン(1.55ml, 11.2mmol)のアセトニトリル(50ml)中の懸濁液を氷冷しながら撹拌し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.8ml, 12.2mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液を、温度を５℃未満に保ちながら、15分間かけて加えた。反応混合物を室温に温めた後、18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ(100g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(15:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(2.27g, 7.7mmol)。  
NMR: δH[CDCl3 ] 8.10 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 1.71 (9H, s).
LCMS: Rt 3.55分。
【０１１５】
中間体４：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸
【化２１】
2005538100.tif 000023
【０１１６】
3-ヨード-4-メチル安息香酸(10g, 38.16mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(14.5g, 57.24mmol)、酢酸カリウム(18.73g, 190.8mmol)およびPdCl2dppf (3.12g, 3.8mmol)をDMF (200ml)中に混合し、80℃で21時間加熱した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル(300ml)および塩酸(2N, 300ml)に溶解し、セライトにより濾過した。有機相を分離して、水相を酢酸エチル(2×300ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水(500ml)により洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカに吸収させ、シリカカラムに適用した。これをシクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)により溶離して、表題の化合物を得た。  
NMR:δH [d6-DMSO] 12.83,(1H, b), 8.23,(1H, d), 7.89,(1H, dd), 7.29,(1H, d), 2.51,(3H, s), 1.30,(12H, s).
LCMS: Rt 3.65分。
【０１１７】
中間体５：N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化２２】
2005538100.tif 000024
【０１１８】
中間体４(10g)をDMF (100ml)に溶解した。これにシクロプロピルアミン(2.2g)、DIPEA (15ml)およびHATU (14g)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(400ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(400ml)に分配した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、減圧濃縮して桃色の固体を得た。生成物を、シリカによるBiotageクロマトグラフィーを用いて、50:50酢酸エチル/シクロヘキサンにより溶離して精製し、表題の化合物を白色の固体として得た。  
NMR:δH [d6-DMSO] 8.42 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.23 (1H, d),  2.85 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.32 (12H, s), 0.67 (2H, m), 0.56 (2H, m).
LCMS: Rt 3.29分, MH+ 302．
【０１１９】
中間体６：3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド
【化２３】
2005538100.tif 000025
【０１２０】
塩化チオニル(8.2ml)を、3-ヨード-4-メチル安息香酸(18.5g)のクロロホルム(100ml)中の混合物に加えて、61℃で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、過剰な塩化チオニルをトルエン(3×30ml)との共沸により除去した。表題の化合物が淡褐色の固体(19.5g)として形成され、これをそれ以上精製をおこなわずに次の反応に使用した。  
NMR:δH [d6-DMSO] 8.31 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 2.43 (3H, s)．
【０１２１】
中間体７：4-(3-ニトロフェニル)モルホリン
【化２４】
2005538100.tif 000026
【０１２２】
3-フルオロニトロベンゼン(10g)をモルホリン(34ml)のDMSO (120ml)溶液に加えて、110℃で60時間加熱した。反応混合物を冷却して水(800ml)に注いだ。沈殿を濾過により回収して、橙色の固体を減圧下で乾燥し、それ以上精製をおこなわずに次の反応に使用した(13.7g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 7.68 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.49 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 3.76 (4H, dd), 3.24 (4H, dd)．
【０１２３】
中間体８：3-(4-モルホリニル)ベンゼンアミン
【化２５】
2005538100.tif 000027
【０１２４】
5%パラジウム-炭素(1.95g)を入れたフラスコを排気して水素を満たした。4-(3-ニトロフェニル)モルホリン（中間体７）(19.5g)をエタノールおよびDMF (1000ml, 4:1 v/v) 溶液としてフラスコに導入した。反応液を水素の取り込みが止まるまで（およそ7L取り込んだ後）、室温で撹拌した。次いで、反応液をセライトにより濾過し、溶媒を減圧除去して、表題の化合物を淡褐色の固体として得た(12.6g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 6.85 (1H, t), 6.12 (2H, m), 6.06 (1H, dd), 4.88 (2H, brs), 3.70 (4H, apparent t), 2.98 (4H, apparent t).
LCMS: Rt 1.08 分 MH+179．
【０１２５】
中間体９：3-ヨード-4-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]ベンズアミド
【化２６】
2005538100.tif 000028
【０１２６】
3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド（中間体６）(19.5g)を、トリエチルアミン(48ml)および3-(4-モルホリニル)ベンゼンアミン（中間体８）(12.6g)のDMF(150ml)中の混合物に何回かに分けて加え、混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルム(200ml)に溶解した。有機層を水(2×100ml)、2M水酸化ナトリウム溶液(100ml)および食塩水(100ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過および減圧濃縮した。得られた黄色の固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過により回収して表題の化合物を白っぽい固体として得た(20.0g)。生成物をそれ以上精製をおこなわずに次の反応に使用した。  
NMR: δH [d6-DMSO] 10.10 (1H,s), 8.39 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.28 (1H, brd), 7.19 (1H, t), 6.71 (1H, dd), 3.75 (4H, apparent t), 3.10 (4H, apparent t), 2.44 (3H, s).
LCMS: Rt 3.52 分 MH+423．
【０１２７】
中間体10：4-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化２７】
2005538100.tif 000029
【０１２８】
3-ヨード-4-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]ベンズアミド（中間体９）(8.00g)、トリエチルアミン(7.9ml)およびビス(ピナコラート)ジボロン(4.13ml)を、PdCl2dppf (770mg)のジオキサン(100ml)溶液に加えて、混合物を窒素雰囲気下、80℃で３時間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン(150ml)に溶解した。溶液を水(100ml×3)および食塩水(100ml)により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として30%酢酸エチル/シクロヘキサンから50%酢酸エチル/シクロヘキサンを用いて精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(4.05g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 10.11 (1H,s), 8.19 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.40 (1H, brs), 7.33 (1H, d), 7.28 (1H, brd), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, dd), 3.75 (4H, apparent t), 3.09 (4H, apparent t), 2.54 (3H, s), 1.33 (12H, s). 
LCMS: Rt 3.65 分 MH+423．
【０１２９】
中間体11：2-クロロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-イソニコチンアミド
【化２８】
2005538100.tif 000030
【０１３０】
2-クロロイソニコチン酸(3.3g)、HATU (8.75g)、DIPEA (10.9ml)および3-ヨード-4-メチルアニリン(5.00g)のDMF (50ml)中の混合物を窒素雰囲気下で16時間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン(150ml)に溶解した。溶液を水(3×100ml)および食塩水(100ml)により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として酢酸エチル/シクロヘキサン(40:60)を用いて精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(7.00g)。  
NMR: δH [d6- DMSO] 10.52 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.99 (1H, b), 7.87 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 2.36 (3H, s).
LCMS: Rt 3.59 分 MH+373．
【０１３１】
中間体12：N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド
【化２９】
2005538100.tif 000031
【０１３２】
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-クロロイソニコチンアミド（中間体11）(7.00g)のピロリジン(20ml)溶液を、窒素雰囲気下、80℃で16時間加熱した。過剰なピロリジンを減圧除去し、残渣をジエチルエーテル(20ml)と共に粉砕した。得られた固体を濾過により回収して減圧下で乾燥し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(7.73g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 10.29 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 6.97 (1H, brd), 6.88 (1H, b), 3.45 (2H, apparent t), 3.09 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.82 (2H, m).
LCMS: Rt 2.77 分 MH+408．
【０１３３】
中間体13：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキシアミド
【化３０】
2005538100.tif 000032
【０１３４】
ビス(ピナコラート)ジボラン(7.24g)を、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド（中間体12）(7.73g)、酢酸カリウム(9.32g, 95mmol)およびPdCl2dppf (770mg)のDMF (100ml)中の混合物に加えて、反応液を窒素雰囲気下、80℃で16時間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロロホルム(150ml)に溶解し、水(3×100ml)および食塩水(100ml)により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサン(1:4から1:1)を用いて精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(1.5g)。  
NMR: δH (CDCl3) 8.27 (1H, d), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, b), 7.65 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.82 (1H, b), 6.77 (1H, b), 3.52 (4H, apparent t), 2.52 (3H, s), 2.25 (4H, m), 1.35 (12H, s). 
LCMS: Rt 2.90 分 MH+408．
【０１３５】
中間体14：N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミド
【化３１】
2005538100.tif 000033
【０１３６】
チオフェン-3-カルボン酸(2.75g)およびHATU (8.15g)をDMF (25ml)中に混合し、室温で15分間撹拌した。HOBT (2.9g)、3-ヨード-4-メチルアニリン(5.0g)およびDIPEA (11.2ml, 64.35mmol)を加えて、反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)および炭酸ナトリウム水溶液(10%, 100ml)に分配した。水層を酢酸エチル(50ml)により抽出し、有機相を合わせて塩酸(2N, 75ml)、水(75ml)および食塩水(75ml)により洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、シリカに吸収させた。上記シリカをシリカカラムに適用し、シクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)により溶離した。生成物の分画から溶媒を減圧蒸発させ、表題の化合物を得た。  
NMR: δH [d6-DMSO] 10.06,(1H, b), 8.34,(1H, m), 8.29,(1H, d), 7.70,(1H, dd), 7.66,(1H, dd), 7.62,(1H, dd), 7.30,(1H, d), 2.34,(3H, s).
LCMS: Rt 3.69分, MH+344．
【０１３７】
中間体15：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド
【化３２】
2005538100.tif 000034
【０１３８】
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミド（中間体14）(2.64g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.13g)、酢酸カリウム(825mg)およびPdCl2dppf (312mg)をDMF (20ml)中に混合し、80℃で20時間加熱した。反応液を冷却し、シリカに吸収させ、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、10g）に適用し、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配により溶離した。生成物の分画を減圧濃縮して、表題の化合物を得た。  
NMR: δH [d6-DMSO] 9.99,(1H, b), 8.35,(1H, s), 7.90,(1H, d), 7.85,(1H, dd), 7.63,(2H, m), 7.14,(1H, d), 2.42,(3H, s), 1.30,(12H, s).
LCMS: Rt 3.65分, MH+344．
【０１３９】
中間体16：N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フルアミド
【化３３】
2005538100.tif 000035
【０１４０】
3-フロ酸(2.4g)およびHATU (8.15g)をDMF (25ml)中に混合し、室温で15分間撹拌した。HOBT (2.9g)、3-ヨード-4-メチルアニリン(5.0g)およびDIPEA (11.2ml)を加えて、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)および炭酸ナトリウム水溶液(10%, 100ml)に分配した。水層を酢酸エチル(50ml)により抽出し、有機相を合わせて塩酸(2N, 75ml)、水(75ml)および食塩水(75ml)により洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、シリカに吸収させた。上記シリカをシリカカラムに適用し、シクロヘキサン/酢酸エチル(3:1)により溶離して、表題の化合物を得た。  
NMR: δH [d6-DMSO] 9.92,(1H, b), 8.36,(1H, d), 8.23,(1H, d), 7.80,(1H, t), 7.66,(1H, dd), 7.29,(1H, d), 6.98,(1H, d), 2.33,(3H, s).
LCMS: Rt 3.52分, MH+328．
【０１４１】
中間体17：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フルアミド
【化３４】
2005538100.tif 000036
【０１４２】
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フルアミド（中間体16）(2.5g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.13g)、酢酸カリウム(825mg)およびPdCl2dppf (312mg)をDMF (20ml)中に混合し、80℃で20時間加熱した。反応液を冷却し、シリカに吸収させ、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、10g）に適用し、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配により溶離した。生成物の分画を減圧濃縮して、表題の化合物を得た。  
NMR: δH [d6-DMSO] 9.86,(1H, b), 8.36,(1H, m), 7.86-7.82,(2H, m), 7.77,(1H, t), 7.14,(1H, d), 6.99,(1H, m), 2.41,(3H, s), 1.30,(12H, s).
LCMS: Rt 3.55分, MH+328．
【０１４３】
中間体18：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド
【化３５】
2005538100.tif 000037
【０１４４】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸（中間体４）(2.0g)、DIPEA (4ml)およびHATU (3.05g)をDMF (20ml)に溶解し、室温で15分間撹拌した。2-アミノチアゾール(801mg)を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル(250ml)および水(50ml)に分配した。有機相を塩酸(2N, 50ml)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M, 50ml)により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮した。残渣をシリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(1.72g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 12.65,(1H, b), 8.32,(1H, d), 8.08,(1H, dd), 7.56,(1H, d), 7.35,(1h, d), 7.28,(1H, d), 2.54,(3H, s), 1.34,(12H, s).
LCMS: Rt 3.66分, MH+345．
【０１４５】
中間体19：N-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
【化３６】
2005538100.tif 000038
【０１４６】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸（中間体４）(2g)をDMF (20ml)に溶解した。これに、3-メトキシアニリン(0.985g)、DIPEA (4ml)およびHATU (3.05g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(250ml)および水(50ml)に分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮し、シリカBiotageカートリッジ(90g)を用いて、1:4酢酸エチル/シクロヘキサンにより溶離して精製し、表題の化合物を白色の固体として得た(2.06g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 10.20, (1H, s), 8.17, (1H, s), 7.94-7.91, (1H, dd), 7.45, (1H, s), 7.36-7.32, (2H, t), 7.25-7.21, (1H, t), 6.68-6.65, (1H, dd), 3.74, (3H, s), 2.53, (3H, s), 1.32, (12H, s).
LCMS: Rt 3.80分, MH+368．
【０１４７】
中間体20：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-([1,3,4]チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
【化３７】
2005538100.tif 000039
【０１４８】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸（中間体４）(2.0g)、DIPEA (4ml)およびHATU (3.05g)をDMF (20ml)に溶解し、室温で15分間撹拌した。2-アミノチアジアゾール(810mg)を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル(250ml)および塩酸(2N, 150ml)に分配した。水相を酢酸エチル(2×250ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1、次いで1:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.95g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 13.08,(1H, b), 9.22,(1H, s), 8.35,(1H, d), 8.11,(1H, dd), 7.38,(1H, d), 2.55,(3H, s), 1.34,(12H, s).
LCMS: Rt 3.34分, MH+346．
【０１４９】
中間体21：N-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化３８】
2005538100.tif 000040
【０１５０】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸（中間体４）(2.0g)、DIPEA (4ml)およびHATU (3.05g)をDMF (20ml)に溶解し、室温で15分間撹拌した。シクロプロピルメチルアミン(568mg)を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(250ml)および水(50ml)に分配した。有機相を塩酸(2N, 50ml)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M, 50ml)により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮した。残渣をシリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(1.73g)。  
NMR: δH [d6-DMSO] 8.54,(1H, t), 8.11,(1H, d), 7.82,(1H, dd), 7.26,(1H, d), 3.12,(2H, t), 1.32,(12H, s), 1.03,(1H, m), 0.42,(2H, m), 0.22,(2H, m).
LCMS: Rt 3.47分, MH+316．
【０１５１】
中間体22：メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾエート
【化３９】
2005538100.tif 000041
【０１５２】
4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(1.0g)のメタノール(10ml)溶液に、濃硫酸(0.5ml)を注意深く加えた後、窒素雰囲気下、75℃で７時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30ml)および水(30ml)に分配した。水層を酢酸エチル(30ml)により再抽出し、有機抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50ml)および水(50ml)により洗浄した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、表題の化合物を淡褐色の固体として得た(0.7g)。  
LCMS: Rt 3.42分。
【０１５３】
中間体23：4-ブロモ-N,2-ジヒドロキシベンズアミド
【化４０】
2005538100.tif 000042
【０１５４】
メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾエート（中間体22）(0.7g)のジオキサン(5ml)溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン(0.32g)および水酸化ナトリウム(0.42g)の水(10ml)溶液に滴下した後、室温で18時間撹拌した。ジオキサンを減圧除去し、残渣に2N塩酸を加えて撹拌すると沈殿が生じたので、これを濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物を白っぽい固体として得た(0.63g)。  
LCMS: Rt 2.64分。
【０１５５】
中間体24：6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3(2H)-オン
【化４１】
2005538100.tif 000043
【０１５６】
4-ブロモ-N,2-ジヒドロキシベンズアミド（中間体23）(0.56g)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を還流し、カルボニルジイミダゾール(0.75g)の無水テトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた後、２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水中に懸濁させて、2N塩酸(10ml)を加えた。得られた沈殿を濾過により回収し、水、次いでシクロヘキサンにより洗浄し、乾燥して表題の化合物をクリーム色の固体として得た(0.37g)。  
LCMS: Rt 3.30分。
【０１５７】
中間体25：1,1-ジメチルエチル4-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート
【化４２】
2005538100.tif 000044
【０１５８】
6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3(2H)-オン（中間体24）(0.05g)および無水ピリジン(0.05ml)の無水ジクロロメタン(4ml)溶液を氷冷し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、無水トリフリック酸(60μl)を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、シクロヘキサンにより希釈した後、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、1g）に適用し、ジクロロメタンにより溶離して黄色のオイルを得た。上記オイルをアセトニトリル(2ml)に溶解し、1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシレート (0.04g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.05ml)を加えて、窒素雰囲気下、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却して、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）により、ジクロロメタン：メタノールを用いて精製し、表題の化合物を白色の固体として得た(0.016g)。  
LCMS: Rt 3.62分。
【０１５９】
中間体26：1,1-ジメチルエチル4-(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート
【化４３】
2005538100.tif 000045
【０１６０】
1,1-ジメチルエチル4-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート（中間体25）(0.04g)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体5）(0.035g)、2N炭酸ナトリウム水溶液(2ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1mg)のイソプロパノール(6ml)中の混合物を、窒素雰囲気下、16時間還流しながら撹拌した。残渣をシリカ(Merck 7734)に吸収させ、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用した。ジクロロメタン：メタノール(98:2)により溶離して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 3.50分。
【０１６１】
中間体27：6-ブロモ-3-(4-モルホリニル)-1,2-ベンズイソキサゾール
【化４４】
2005538100.tif 000046
【０１６２】
6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3(2H)-オン（中間体24）(0.15g)および無水ピリジン(0.15ml)の無水ジクロロメタン(12ml)溶液を氷冷し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、無水トリフリック酸(180μl)を加えた。溶液を室温で90分間撹拌し、シクロヘキサンにより希釈した後、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用し、シクロヘキサンおよびジクロロメタンにより溶離して無色のオイルを得た。上記オイルをアセトニトリル(4ml)に溶解し、モルホリン(61μl)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15ml)を加えて、窒素雰囲気下、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）により、ジクロロメタン：エタノール：0.88アンモニアを用いて精製し、表題の化合物を白色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 3.01分。
【０１６３】
中間体28：3-ブロモフェニルアセテート
【化４５】
2005538100.tif 000047
【０１６４】
3-ブロモフェノール(25.5g)のピリジン(25ml)溶液を氷冷して、無水酢酸を滴下した後、溶液を室温で４時間撹拌した。2N塩酸(160ml)を加えて、混合物をエーテル(×2)により抽出した。有機抽出物を合わせて水および食塩水により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、表題の化合物を褐色の液体として得た(30.8g)。  
LCMS: Rt 3.0分。
【０１６５】
中間体29：1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン
【化４６】
2005538100.tif 000048
【０１６６】
3-ブロモフェニルアセテート（中間体28）(30.6g)を、撹拌しながら、粉末の塩化アルミニウム(15.5g)に何回かに分けて加えた。得られた液体を窒素雰囲気下、170℃で１時間、次いで70℃で２時間撹拌した。2N塩酸(150ml)を加えて、混合物を室温に冷却するまで放置した。混合物を酢酸エチル(×2)により抽出し、溶媒を蒸発させると黒っぽいオイルが残った。これをシリカ(500g)により、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(4:1)を用いて精製して、表題の化合物をわずかに着色した半固体として得た(26.8g)。  
LCMS: Rt 3.2分。
【０１６７】
中間体30：エチル3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソプロパノエート
【化４７】
2005538100.tif 000049
【０１６８】
水素化ナトリウム(60%オイル分散物、1.54g)の無水トルエン(15ml)中の懸濁液を窒素雰囲気下で還流しながら撹拌し、エチル3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソプロパノエート（中間体29）(3.0g)の無水トルエン(10ml)溶液を滴下した。添加の後、さらに10分間撹拌を続け、次いで炭酸ジエチル(3.39ml)を30分間かけて加えた。次に、混合物を18時間還流しながら撹拌した。冷却後、氷冷した2N塩酸(150ml)を加えて、混合物を酢酸エチル(2×100ml)により抽出した。抽出物を合わせて、水および食塩水により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をシリカ(100g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(10:1)を用いて精製して、表題の化合物をクリーム色の固体(2.87g)として得た。  
LCMS: Rt 3.25分。
【０１６９】
中間体31：7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン
【化４８】
2005538100.tif 000050
【０１７０】
エチル3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソプロパノエート（中間体30）(2.0g)の無水トルエン(20ml)溶液を窒素雰囲気下、24時間還流しながら撹拌した。冷却後、得られた沈殿を濾過により回収し、エーテルにより洗浄し、乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た(1.32g)。  
LCMS: Rt 3.47分。
【０１７１】
中間体32：(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)酢酸
【化４９】
2005538100.tif 000051
【０１７２】
金属ナトリウム(0.36g)を無水エタノール(30ml)に溶解した後、塩酸ヒドロキシルアミン(1.12g)を加えた。7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン（中間体31）(1.3g)の無水エタノール(30ml)溶液を加え、混合物を窒素雰囲気下で3.5時間還流しながら撹拌した。冷却後、混合物に2M炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加えた。水(100ml)およびジクロロメタン(100ml)を加え、相を分離して、水層を追加のジクロロメタン(75ml)により洗浄した。水層を2N塩酸を注意深く加えることにより酸性化すると、沈殿が生成した。これを濾過により回収し、乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た(1.06g)。  
LCMS: Rt 2.99分。
【０１７３】
中間体33：1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボキシレート
【化５０】
2005538100.tif 000052
【０１７４】
(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)酢酸（中間体32）(0.06g)およびHATU (0.09g)の無水テトラヒドロフラン(2ml)中の懸濁液を室温で５分間撹拌した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.03g)および1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシレート (0.04g)を加えて、反応混合物をさらに18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンおよび2N炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離して、有機層をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用し、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテルおよび酢酸エチルにより順に溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.09g)。  
LCMS: Rt 3.21分。
【０１７５】
中間体34：1,1-ジメチルエチル4-[(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボキシレート
【化５１】
2005538100.tif 000053
【０１７６】
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボキシレート（中間体33）(0.045g)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）(0.03g)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.65ml)のイソプロパノール(2.5ml)中の混合物に窒素雰囲気下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1mg)を加えた後、18時間還流しながら撹拌した。冷却した後、混合物をシリカ(Merck 7734)に吸収させ、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用した。ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンにより順に溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 3.16分。
【０１７７】
中間体35：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
【化５２】
2005538100.tif 000054
【０１７８】
(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)酢酸（中間体32）(0.10g)およびHATU (0.18g)のテトラヒドロフラン(5ml)中の懸濁液を室温で10分間撹拌した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.05g)、2-アミノエタノール(0.03ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)を加えた。混合物をさらに18時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(5ml)および2M炭酸ナトリウム水溶液(5ml)に分配した。有機層を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥した後、Varian Bond-Elut SPEカートリッジに適用した。ジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンにより順に溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.08g)。  
LCMS: Rt 2.42分。
【０１７９】
中間体36：6-ブロモ-3-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール
【化５３】
2005538100.tif 000055
【０１８０】
2-アミノエタノールの代わりにピペリジン(0.05ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.10g)。  
LCMS: Rt 3.09分。
【０１８１】
中間体37：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-メチルアセトアミド
【化５４】
2005538100.tif 000056
【０１８２】
2-アミノエタノールの代わりにメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M, 0.235ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.10g)。  
LCMS: Rt 2.59分。
【０１８３】
中間体38：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド
【化５５】
2005538100.tif 000057
【０１８４】
2-アミノエタノールの代わりに3-アミノプロパノール(0.04ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.09g)。  
LCMS: Rt 2.48分。
【０１８５】
中間体39：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド
【化５６】
2005538100.tif 000058
【０１８６】
2-アミノエタノールの代わりにシクロプロピルメチルアミン(0.04ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.11g)。  
LCMS: Rt 2.99分。
【０１８７】
中間体40：6-ブロモ-3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール
【化５７】
2005538100.tif 000059
【０１８８】
2-アミノエタノールの代わりにピロリジン(0.04ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.10g)。  
LCMS: Rt 2.87分。
【０１８９】
中間体41：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-エチルアセトアミド
【化５８】
2005538100.tif 000060
【０１９０】
2-アミノエタノールの代わりにエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(0.235ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.09g)。  
LCMS: Rt 2.74分。
【０１９１】
中間体42：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-シクロプロピルアセトアミド
【化５９】
2005538100.tif 000061
【０１９２】
2-アミノエタノールの代わりにシクロプロピルアミン(0.03ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.08g)。  
LCMS: Rt 2.78分。
【０１９３】
中間体43：6-ブロモ-3-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1,2-ベンズイソキサゾール
【化６０】
2005538100.tif 000062
【０１９４】
2-アミノエタノールの代わりにモルホリン(0.04ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.10g)。  
LCMS: Rt 2.69分。
【０１９５】
中間体44：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド
【化６１】
2005538100.tif 000063
【０１９６】
2-アミノエタノールの代わりに3-メトキシベンジルアミン(0.06ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.10g)。  
LCMS: Rt 3.20分。
【０１９７】
中間体45：2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
【化６２】
2005538100.tif 000064
【０１９８】
2-アミノエタノールの代わりに2-アミノ-1,3-チアゾール(0.05ml)を用いて中間体35の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.06g)。  
LCMS: Rt 3.11分。
【０１９９】
中間体46：6-ブロモ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2-ベンズイソキサゾール
【化６３】
2005538100.tif 000065
【０２００】
中間体1 (0.06g)、1-メチルピペラジン(0.05ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.1ml)のDMF (0.5ml)溶液を65℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、相を分離して、水層を酢酸エチルにより再抽出した。有機抽出物を水(×2)および食塩水により洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、窒素気流下で濃縮した。残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、2g）により、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：エチルアミン(100:0:1から95:5:1)を用いて精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.04g)。  
LCMS: Rt 2.07分。
【０２０１】
中間体47：6-ブロモ-3-(1-ピペリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール
【化６４】
2005538100.tif 000066
【０２０２】
1-メチルピペラジンの代わりにピペリジン(0.05ml)を用いて中間体46の方法をおこなった。SPEカートリッジの溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン(100:0:1から80:20:1)を用いて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 2.00分。
【０２０３】
中間体48：6-ブロモ-3-(4-モルホリニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール
【化６５】
2005538100.tif 000067
【０２０４】
1-メチルピペラジンの代わりにモルホリン(0.05ml)を用いて中間体46の方法をおこなった。SPEカートリッジの溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン(100:0:1から66:33:1)を用いて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.04g)。  
LCMS: Rt 2.46分。
【０２０５】
中間体49：6-ブロモ-3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール
【化６６】
2005538100.tif 000068
【０２０６】
1-メチルピペラジンの代わりにピロリジン(0.05ml)を用いて中間体46の方法をおこなった。SPEカートリッジの溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン(100:0:1から80:20:1)を用いて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 1.88分。
【０２０７】
中間体50：4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドオキシム
【化６７】
2005538100.tif 000069
【０２０８】
ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 5ml)を、4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.0g)のエタノール(5ml)溶液に加え、混合物を室温で66時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、水中の残渣を酢酸エチル(×2)により抽出した。有機抽出物を水および食塩水により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、20g）により、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(100:0から50:50)を用いて精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.94g)。  
LCMS: Rt 3.15分。
【０２０９】
中間体51：4-ブロモ-2-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
【化６８】
2005538100.tif 000070
【０２１０】
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドオキシム（中間体50）(0.44g)のDMF (1ml)溶液にN-クロロコハク酸イミド(0.075g)を加えた後、55℃で数分間加熱した。混合物の温度が50℃よりも下がった後、さらにN-クロロコハク酸イミド(0.22g)を加えた。２、３分後、混合物を室温に冷却するまで放置し、次いで水およびエーテルに分配した。層を分離し、水層をエーテル(×2)により再抽出した。有機抽出物を合わせて水および食塩水により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色の固体を得た(0.46g)。  
LCMS: Rt 3.11。
【０２１１】
中間体52：4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化６９】
2005538100.tif 000071
【０２１２】
4-ブロモ-2-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（中間体51）(0.59g)の無水エーテル(25ml)溶液を窒素雰囲気下で氷冷し、シクロプロピルアミン(1.6ml)を滴下した。添加の後、混合物を室温に戻るまで放置し、次いで18時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収して、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(3:2)を用いて精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.435g)。  
LCMS: Rt 2.69分。
【０２１３】
中間体53：6-ブロモ-N-シクロプロピル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-アミン
【化７０】
2005538100.tif 000072
【０２１４】
4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（中間体52）(0.2g)をテトラヒドロフラン(2ml)中に入れ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(0.12ml)を加えた後、電子レンジ中で70分間150℃に加熱した。混合物をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、20g）に適用し、シクロヘキサン：酢酸エチル(100:0から80:20)により溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.13g)。  
LCMS: Rt 3.16分。
【０２１５】
中間体54：メチル(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アセテート
【化７１】
2005538100.tif 000073
【０２１６】
(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)酢酸(7.07g)の溶液に濃塩酸(1ml)を加えて、溶液を５時間還流しながら撹拌した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が結晶性の褐色の固体として残った(7.39g)。  
LCMS: Rt 3.13分。
【０２１７】
中間体55：エチル6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシレート
【化７２】
2005538100.tif 000074
【０２１８】
金属ナトリウム(0.09g)を窒素雰囲気下で無水エタノール(2ml)に溶解した。メチル(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アセテート（中間体54）(1.0g)のエタノール(8ml)溶液に亜硝酸イソアミル(0.6ml)、次いでナトリウムエトキシドの溶液を加えて、黒い混合物を得た。上記混合物を60℃で90分間撹拌した後、18時間室温に放置した。2N塩酸(20ml)を加えて、混合物を酢酸エチル(2×20ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて水(×2)および食塩水により洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(100:0から97:3)を用いて精製し、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(577mg)。  
LCMS: Rt 3.40分。
【０２１９】
中間体56：6-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化７３】
2005538100.tif 000075
【０２２０】
エチル6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシレート（中間体55）(0.05g)およびシクロプロピルアミン(0.03ml)のメタノール(1ml)溶液を６時間還流しながら撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に粉砕して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.04g)。
【０２２１】
中間体57：6-ブロモ-N-プロピル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化７４】
2005538100.tif 000076
【０２２２】
シクロプロピルメチルアミンの代わりにプロピルアミン(0.025ml)を用いて中間体56の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.04g)。  
LCMS: Rt 3.30分。
【０２２３】
中間体58：6-ブロモ-N-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化７５】
2005538100.tif 000077
【０２２４】
シクロプロピルメチルアミンの代わりにメチルアミンのメタノール溶液(2M, 0.45ml)を用いて中間体56の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 2.92分。
【０２２５】
中間体59：6-ブロモ-N,N-ジメチル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化７６】
2005538100.tif 000078
【０２２６】
シクロプロピルメチルアミンの代わりにジメチルアミンのメタノール溶液(2M, 0.13ml)を用いて中間体56の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 2.88分。
【０２２７】
中間体60：6-ブロモ-N-シクロプロピル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化７７】
2005538100.tif 000079
【０２２８】
シクロプロピルメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミン(0.025ml)を用いて中間体56の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.05g)。  
LCMS: Rt 3.30分。
【０２２９】
中間体61：3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化７８】
2005538100.tif 000080
【０２３０】
臭素(2.31ml)および鉄粉末(0.25g)の混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、3-フルオロ-4-メチル安息香酸(0.46g)を加えた。反応液を20℃で４時間撹拌した後、16時間放置した。チオ硫酸ナトリウム溶液(200ml)を加えて、生成物を酢酸エチル(3×150ml)により抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて減圧濃縮した。粗生成物をDMF (7ml)に溶解し、シクロプロピルアミン(0.28ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.405g)、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(0.575g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)を加えた。混合物を20℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液および塩酸(0.5M)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(6:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(359mg)。  
LCMS: MH+ 272．
【０２３１】
中間体62：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化７９】
2005538100.tif 000081
【０２３２】
3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド（中間体61）(900mg)、ビスピナコラートジボロン(4.5g)、酢酸カリウム(2.1g)およびPdCl2dppf (75mg)をDMF (40ml)中に混合し、100℃で18時間加熱した。反応液を冷却して、シリカに吸収させ、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、2×10g）に適用し、シクロヘキサン：酢酸エチル(100:0から94:6)により溶離した。溶媒を減圧除去し、残渣をシクロヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得た(260mg)。  
LCMS: Rt 3.39分。
【０２３３】
中間体63：N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド
【化８０】
2005538100.tif 000082
【０２３４】
3-フルオロ-4-メチル安息香酸(15.4g)のトリフルオロメタンスルホン酸(100ml)溶液に、０℃で、N-ヨードコハク酸イミド(22.5g)を何回かに分けて、３時間かけて加え、混合物を一晩放置して室温に温めた。反応混合物を氷/水(400ml)に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(×2)および食塩水により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧除去した。残渣に塩化チオニル(30ml)を加えて、100℃で2.5時間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧除去し、残渣をジクロロメタン(100ml)に溶解した。溶液に炭酸ナトリウム(25g)およびシクロプロピルアミン(13ml)を加えて、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を濾過して、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルにより洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(78:22から72:28)を用いて精製して、表題の化合物を得た。  
LCMS: Rt 3.16分。
【０２３５】
中間体64：{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸
【化８１】
2005538100.tif 000083
【０２３６】
テトラヒドロフラン(75ml)中のN-シクロプロピル-5-フルオロ-3-ヨード-4-メチルベンズアミド（中間体63）(5g)を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%油分散物、1.23g)を何回かに分け、10分間かけて加えた。発泡が止まった後、反応液を−75℃に冷却して、n-ブチルリチウム(1.6M、ヘキサン中、20ml)を、温度を−70℃未満に維持しながら、25分間かけて加えた。トリイソプロピルボラート(8ml)を10分間かけて加えて、混合物を−70℃で４時間撹拌した。水(20ml)を加えて、混合物を５℃に暖まるまで放置した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン/酢酸エチルに溶解し、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：酢酸エチル(95:5から0:100)、次いでメタノールを用いて精製して、表題の化合物を得た。  
LCMS: Rt 2.19分。
【０２３７】
中間体65：1-アセチル-6-ブロモ-1H-インダゾール
【化８２】
2005538100.tif 000084
【０２３８】
4-ブロモ-2-メチルアニリン(10.0g)のクロロホルム(100ml)溶液に無水酢酸(11.5g)および酢酸カリウム(5.8g)を加えた後、55℃で５時間撹拌して濃い懸濁液を作った。亜硝酸t-ブチル(19.2ml)および18-クラウン-6 (28.4g)を加えると溶液となるので、これを55℃でさらに21時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、オイル状の残渣をシリカ(150g)のパッドからシクロヘキサン：酢酸エチル(4:1)を用いて溶離させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(20:1から8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(5.08g)。  
LCMS: Rt 3.20分。
【０２３９】
中間体66：(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチル4-フルオロフェニルスルフィド
【化８３】
2005538100.tif 000085
【０２４０】
4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼン(0.60g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、4-フルオロチオフェノール(1.2ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)を加えた。２時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として石油エーテル(40-60℃)：ジクロロメタン(9:1から8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.52g)。  
LCMS: Rt 3.73分。
【０２４１】
中間体67：(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチル4-フルオロフェニルスルホン
【化８４】
2005538100.tif 000086
【０２４２】
オキソン(3.55g)の水(8ml)中の懸濁液を、(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチル4-フルオロフェニルスルフィド（中間体66）(0.52g)のアセトニトリル(10ml)溶液に加えた。混合物を５時間撹拌し、濾過して、残渣を酢酸エチルにより洗浄した。二相の濾液を分離し、水層を酢酸エチル(2×50ml)により再抽出し、有機抽出物を合わせてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(5%, 100ml)および食塩水により洗浄した。乾燥した(MgSO4)抽出物を減圧濃縮して、表題の化合物を得た(0.56g)。  
LCMS: Rt 3.33分。
【０２４３】
中間体68：(5-ブロモ-2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}フェニル)アミン
【化８５】
2005538100.tif 000087
【０２４４】
飽和塩化アンモニウム(2.2ml)および鉄粉末(0.25g)を(5-ブロモ-2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}フェニル)アミン（中間体67）(0.56g)のトルエン(10ml)中の懸濁液に加えて、18時間還流しながら撹拌した。混合物を冷却し、蒸発させて白い固体を得た。これを酢酸エチル(3×20ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)に分配した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、表題の化合物を得た(0.42g)。  
LCMS: Rt 3.16分。
【０２４５】
中間体69：6-ブロモ-3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール
【化８６】
2005538100.tif 000088
【０２４６】
(5-ブロモ-2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}フェニル)アミン（中間体68）(0.42g)のクロロホルム(10ml)中の懸濁液に、酢酸カリウム(0.135g)および無水酢酸(0.24ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、18時間加熱還流した。18-クラウン-6 (0.64g)および亜硝酸tert-ブチル(0.435ml)を加えて、混合物をさらに42時間還流しながら撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(4:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.16g)。  
LCMS: Rt 3.43分。
【０２４７】
中間体70：6-ブロモ-3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール
【化８７】
2005538100.tif 000089
【０２４８】
6-ブロモ-3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール（中間体69）(0.11g)のテトラヒドロフラン(1.5ml)溶液を氷冷し、ナトリウムtert-ブトキシド(0.035g)を加えた。次に、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.06ml)を加えて、混合物を１時間かけて室温に温めた。2Mアンモニア水溶液(1ml)およびメタノール(1ml)を用いて反応を止め、溶媒を蒸発させて、残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジにより、溶離液としてシクロヘキサン：ジクロロメタン(100:0から0:100)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.67g)。  
LCMS: Rt 4.09分。
【０２４９】
中間体71：N-シクロプロピル-3-[3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化８８】
2005538100.tif 000090
【０２５０】
6-ブロモ-3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール（中間体70）(0.06g)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）(0.04g)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 0.66ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.015g)の1,2-ジメトキシエタン(4ml)中の混合物を、窒素雰囲気下で18時間還流しながら撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(100:0から50:50)を用いて精製し、表題の化合物を得た(0.05g)。  
LCMS: Rt 3.91分。
【０２５１】
中間体72：(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチルメチルスルフィド
【化８９】
2005538100.tif 000091
【０２５２】
4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼン(1.0g)およびナトリウムメタチオレート(0.285g)のテトラヒドロフラン(20ml)中の懸濁液を、窒素雰囲気下で60時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、クロロホルム(50ml)を加えて、残った固体を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮して、表題の化合物を得た(0.89g)。  
LCMS: Rt 3.35分。
【０２５３】
中間体73：(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチルメチルスルホン
【化９０】
2005538100.tif 000092
【０２５４】
オキソン(7.94g)の水(16ml)中の懸濁液を、(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチルメチルスルフィド（中間体72）(0.52g)のアセトニトリル(20ml)溶液に加えた。混合物を５時間撹拌し、濾過して、残渣を酢酸エチルにより洗浄した。二相の濾液を分離し、水層を酢酸エチル(2×50ml)により再抽出し、有機抽出物を合わせてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(5%, 100ml)、水および食塩水により洗浄した。溶液を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥した後、減圧濃縮して、表題の化合物を得た(0.35g)。  
LCMS: Rt 2.72分。
【０２５５】
中間体74：{5-ブロモ-2-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミン
【化９１】
2005538100.tif 000093
【０２５６】
(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチルメチルスルホン（中間体73）の無水エタノール中の懸濁液を撹拌し、塩化第一スズ二水和物(1.34g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、50℃で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水酸化ナトリウム水溶液(2M, 30ml)およびジクロロメタン(200ml)に分配した。有機相を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た(0.26g)。  
LCMS: Rt 2.42分。
【０２５７】
中間体75：6-ブロモ-3-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール
【化９２】
2005538100.tif 000094
【０２５８】
{5-ブロモ-2-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミン（中間体74）(0.26g)のクロロホルム(8ml)中の懸濁液に、酢酸カリウム(0.11g)および無水酢酸(0.195ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、18時間加熱還流した。18-クラウン-6 (0.26g)および亜硝酸tert-ブチル(0.35ml)を加え、混合物をさらに88時間還流しながら撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(4:1から1:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.14g)。  
LCMS: Rt 2.85分。
【０２５９】
中間体76：6-ブロモ-3-(メチルスルホニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール
【化９３】
2005538100.tif 000095
【０２６０】
6-ブロモ-3-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール（中間体75）(0.14g)のテトラヒドロフラン(1.5ml)溶液を氷冷し、ナトリウムtert-ブトキシド(0.057g)を加えた。次いで、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.11ml)を加えて、混合物を１時間かけて室温に温めた。2Mアンモニア水溶液(1ml)およびメタノール(1ml)を用いて反応を止め、溶媒を蒸発させ、水中の残渣を酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た(0.67g)。  
LCMS: Rt 3.81分。
【０２６１】
中間体77：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(メチルスルホニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化９４】
2005538100.tif 000096
【０２６２】
6-ブロモ-3-(メチルスルホニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール（中間体76）(0.18g)、N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体62）(0.14g)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 1.32ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.01g)のイソプロパノール(2ml)中の混合物を窒素雰囲気下、18時間還流しながら撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(2:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.15g)。  
LCMS: Rt 3.82分。
【０２６３】
中間体78：1-アセチル-5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール
【化９５】
2005538100.tif 000097
【０２６４】
4-ブロモ-2-エチルアニリン(1.09g)のクロロホルム(20ml)溶液を室温で撹拌し、酢酸カリウム(0.49g)、次いで無水酢酸(0.95ml)を加えた。30分後に18-クラウン-6 (0.26g)および亜硝酸t-ブチル(1.32ml)を加え、混合物を18時間還流しながら撹拌した。反応混合物をクロロホルムにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を褐色の固体として得た(1.0g)。  
NMR: δH[CDCl3] 8.30 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.63 (1H, d), 2.74 (3H, s), (2.55 (3H, s).
【０２６５】
一般法A
ハロゲン化物(30μmol)をDMEまたはDMF (0.4〜0.5ml)に溶解した。ボロン酸エステル(30μmol, 0.2ml DMEまたはDMF中)、炭酸ナトリウム(10%水溶液、0.25ml)および
(A) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.5μmol, 0.1ml DME中)または
(B) FibreCatTM 1001 (12mg)
を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。反応混合物を、
(A) シリカ(100mg)により濾過してメタノールにより洗浄した。  
(B) セライトにより濾過して、DMEまたはDMFにより洗浄した。  
溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO (0.25ml)に溶解して、分取マスディレクテッド(mass-directed)LC-MSにより精製した。
【０２６６】
一般法B
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド（実施例17、30mg）のジクロロメタン(2ml)溶液を塩化スルホニル(0.11mmol)に加えた。ピリジン(50μmol)を加えて、溶液を20℃で18時間撹拌した（溶液が生成しない場合には、相当な量の2-置換生成物が形成される）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(4:1から1:1)を用いて精製した。
【０２６７】
一般法C
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド（実施例17）、またはN-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド（実施例60）(100mg)のDMF (3ml)溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(60%油中分散物、16.5mg)を加えた。10分後、塩化スルホニル(1.2当量)を加えて、懸濁液を室温で16時間撹拌した。メタノール(5ml)を加えて、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル勾配を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、または逆相分取HPLCにより精製した。
【０２６８】
一般法D
エステル、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）またはメチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）(0.015g)のメタノール(0.2ml)溶液に、アミン(3当量)を加えた後、窒素雰囲気下、65℃で18時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解して、Varian SCX-2イオン交換カラムに適用し、クロロホルム：メタノール(9:1)により溶離した。必要ならば、生成物をさらに逆相分取HPLCにより精製した。
【０２６９】
（実施例１）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)ベンズアミド
【化９６】
2005538100.tif 000098
【０２７０】
実施例１は、6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾールおよび中間体５を用いて、一般法Aにより調製した。  
NMR: δH [ d6-DMSO ] 8.43 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.75 (3H, m), 7.43(2H, t), 3.6 (1H, m), 3.4(2H, m) 3.12 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.2 (2H, m), 2.1 (2H, m), 0.67 (2H, m), 0.56 (2H, m).
LCMS: Rt 2.31分, MH+376．
【０２７１】
（実施例２）
4-メチル-N-(3-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)ベンズアミド
【化９７】
2005538100.tif 000099
【０２７２】
実施例２は、6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾールおよび中間体10を用いて、一般法Aにより調製した。  
NMR: δH [d6-DMSO] 10.09 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.91 (1H, brs), 7.82 (1H, brs), 7.51 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.39 (1h, brs), 7.29 (1H, brd), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, dd), 3.74 (4H, apparent t), 3.48 (1H, brm), 3.29 (2H, brd), 3.09 (4H, apparent t), 2.95 (2H, brt), 2.34 (3H, s), 2.15 (2H, brd), 2.01 (2H, brt).
LCMS: Rt 2.56分,  MH+497．
【０２７３】
（実施例３）
N-[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド
【化９８】
2005538100.tif 000100
【０２７４】
実施例３は、6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾールおよび中間体13を用いて、一般法Aにより調製した。  
NMR: δH [ d6-DMSO ] 10.3 (1H, s), 8.4 (1H, s), 8.2 (1H, d), 8.05 (1H,d), 7.75 (3H, m), 7.4(1H, d), 7.3 (1H, d), 6.95(1H, d), 6.85 (1H, s), 3.45 (4H, m), 3.2 (2H, d), 2.9(2H, t), 2.25 (3H, s), 2.1(2H, d), 1.95 (4H, m).
LCMS: Rt 2.26分, MH+482.
【０２７５】
（実施例４）
N-[4-メチル-3-(3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド
【化９９】
2005538100.tif 000101
【０２７６】
6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(11mg)、N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド（中間体13, 15mg）および炭酸ナトリウム水溶液(0.5M, 0.25ml)の無水DME (1ml)中の混合物を脱ガスした後、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.5mg)のDME (0.25ml)溶液を加えて、混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。疎水性フィルターを用いて有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン-酢酸エチル勾配を用いて精製して、表題の化合物をオイルとして得た(5.6mg)。  
NMR δH [d6-DMSO, 600MHz ] 10.3 ( 1H, br.s ), 8.18 ( 1H, d), 7.93 ( 1H, d ), 7.74 ( 1H, dd ), 7.71 ( 1H, d ), 7.67 ( 1H, s ), 7.37 ( 1H, d ), 7.37 ( 1H, d ), 6.97 ( 1H, d ), 6.86 ( 1H, s ), 3.43 ( 4H, br.t ), 2.60 (3H, s ), 2.22 ( 3H, s ), 1.96 (4H, br.t ).
LC-MS: Rt 2.91分, MH+ 413.
【０２７７】
（実施例５）
N-[4-メチル-3-(3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキシアミド
【化１００】
2005538100.tif 000102
【０２７８】
実施例５は、6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(11mg)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-チオフェンアミド（中間体15, 17mg）を用いて実施例４と同様の方法により調製し、オイルを得た(8.5mg)。  
NMR：δH [d6-DMSO, 600MHz ] 10.06 ( 1H, br.s ), 8.32 ( 1H, dd ), 7.93 ( 1H, d ), 7.73 ( 1H, dd ), 7.69 ( 1H, d ), 7.67 ( 1H, br.s ) 7.64 ( 1H, dd), 7.62 ( 1H, dd ), 7.37 ( 1H, dd ), 7.31 ( 1H, d ), 2.60 ( 3H, s), 2.21 (3H, s ).
LC-MS:  Rt 3.51分, MH+ 349.
【０２７９】
（実施例６）
N-[4-メチル-3-(3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]-3-フルアミド
【化１０１】
2005538100.tif 000103
【０２８０】
実施例６は、6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(11mg)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フルアミド（中間体17, 16mg）を用いて実施例４と同様の方法により調製し、表題の化合物をオイルとして得た(8.6mg)。  
LC-MS:  Rt 3.39分, MH+ 333.
【０２８１】
（実施例７）
4-メチル-3-(3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N-(3-モルホリン-4-イルフェニル)ベンズアミド
【化１０２】
2005538100.tif 000104
【０２８２】
実施例７は、6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(11mg)および4-メチル-N-(3-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体9, 21mg）を用いて実施例４と同様の方法により調製し、表題の化合物をオイルとして得た(9.6mg)。  
NMR δH [d6-DMSO, 600MHz ] 10.07 ( 1H, br.s), 7.96-7.88 ( 3H, m), 7.76 ( 1H, S), 7.50 ( 1H, d ), 7.46 ( 1H, d ), 7.38 ( 1H, br.s ), 7.28 ( 1H, br.d ), 7.18 ( 1H, t ), 6.70 ( 1H, dd ), 3.74 ( 4H, m ), 2.60 ( 3H, s ), 2.32 ( 3H, s ).
LC-MS: Rt 3.47分, MH+ 428.
【０２８３】
（実施例８）
4-メチル-3-(3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
【化１０３】
2005538100.tif 000105
【０２８４】
実施例８は、6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(11mg)およびN-(チアゾール-2-イル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体18, 17mg）を用いて実施例４と同様の方法により調製した後、マスディレクテッド自動分取により精製して、表題の化合物をオイルとして得た(1.3mg)。  
LC-MS: Rt 3.45分, MH+ 350.
【０２８５】
（実施例９）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)ベンズアミド
【化１０４】
2005538100.tif 000106
【０２８６】
実施例9は、6-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(11mg)およびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体５, 15mg）を用いて実施例４と同様の方法により調製して、表題の化合物をオイルとして得た(8.5mg)。  
NMR δH [d6-DMSO, 600MHz] 8.43 ( 1H, br.d ), 7.92 ( 1H, d ), 7.78 ( 1H, dd ), 7.74 (1H, d ), 7.70 ( 1H, s ), 7.42-7.37 ( 2H, 2xd ), 2.85 ( 1H, m ), 2.60 ( 3H, s ), 2.27 ( 3H, s ), 0.67 ( 2H, m ), 0.55 ( 2H, m ).
LC-MS: Rt 3.19分,  MH+ 307.
【０２８７】
（実施例１０）
N-[4-メチル-3-(3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-5-イル)フェニル]-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド
【化１０５】
2005538100.tif 000107
【０２８８】
実施例10は、5-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール(11mg)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド（中間体13, 16mg）を用いて実施例４と同様の方法により調製して、表題の化合物をオイルとして得た(6.6mg)。  
LC-MS: Rt 2.91分,  MH+ 413.
【０２８９】
（実施例１１）
N-シクロプロピル-3-[3-({[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}メチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１０６】
2005538100.tif 000108
【０２９０】
2-[(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)メチル]アミノ-1,3-プロパンジオール（中間体２、8mg）、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体５、10mg）、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 0.1ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1mg)の2-プロパノール(0.2ml)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、500mg）により、ジクロロメタン-メタノール溶離勾配(19:1から9:1)を用いて精製して、表題の化合物をオイルとして得た(3mg)。  
NMR δH [d6-DMSO] 8.43 (1H, br.d ), 8.08 ( 1H, d ), 7.80 ( 1H, dd ), 7.75 ( 1H, d ), 7.73 ( 1H, br.s ), 7.40 ( 2H, 2xd ), 4.48 ( 2H, br.t ), 4.24 ( 2H, s ), 3.42 ( 4H, m ), 2.85 ( 1H, m ), 2.61 ( 1H, m ), 2.28 ( 3H, s ), 0.72-0.53 ( 4H, m ).
LC-MS: Rt 2.15分, MH+ 396.
【０２９１】
（実施例１２）
N-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)ベンズアミド
【化１０７】
2005538100.tif 000109
【０２９２】
N-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体19, 54mg）、DME (3ml)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 2ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg)および6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール(44mg)を混合して、窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ(10g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：エタノール：アンモニア(40:8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(37mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.05 (1H, d), 7.88-7.97 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.42-7.47 (2H, m), 7.36 (1H, br d), 7.23 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 3.09-3.14 (5H, m), 2.76 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.83 (2H, m).
LCMS: Rt 2.66分, MH+ 442.
【０２９３】
（実施例１３）
4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
【化１０８】
2005538100.tif 000110
【０２９４】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド（中間体20, 50.7mg）、DME (3ml)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 2ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg)および6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール(44mg)を混合して、窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカ(10g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(8:1から1:1)、次いでジクロロメタン：エタノール：アンモニア(20:8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(30.1mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.95 (1H, s), 8.01-8.09 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.45 (1H, d), 3.25-3.47 (3H, m), 2.97 (2H, dd), 2.32 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.97 (2H, m).
LCMS: Rt 2.44分, MH+ 420.
【０２９５】
（実施例１４）
N-[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキシアミド
【化１０９】
2005538100.tif 000111
【０２９６】
N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]チオフェン-3-アミド（中間体15, 50mg）、DMF (1.5ml)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 0.75ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.5mg)および6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール(41mg)を混合して、窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ(10g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：エタノール：アンモニア(100:8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(36.8mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 10.07 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.00 (1H, dd), 7.59-7.74 (4H, m), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 3.02 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.50 (1H, m).
LCMS: Rt 2.71分, MH+ 418.
【０２９７】
（実施例１５）
N-[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)フェニル]-3-フルアミド
【化１１０】
2005538100.tif 000112
【０２９８】
N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-フルアミド（中間体17, 47mg）、DMF (1.5ml)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 0.75ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.5mg)および6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール(41mg)を混合して、窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ(10g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：エタノール：アンモニア(100:8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(37.8mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 9.93 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.00 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.61-7.69 (2H, m), 7.35 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 3.02 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.49 (1H, m).
LCMS: Rt 2.55分, MH+ 402.
【０２９９】
（実施例１６）
N-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)ベンズアミド
【化１１１】
2005538100.tif 000113
【０３００】
N-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体21, 100mg）、DME (5ml)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 3ml)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37mg)および6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール(76mg)を混合して、窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ(10g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：エタノール：アンモニア(100:8:1から70:8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(53mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.56 (1H, t), 8.03 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.38 (1H, d), 3.12 (2H, t), 3.05 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.00 (1H, m), 0.41 (2H, m), 0.20 (2H, m).
LCMS: Rt 2.56分, MH+ 390.
【０３０１】
（実施例１７）
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド
【化１１２】
2005538100.tif 000114
【０３０２】
tert-ブチル5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート（中間体３, 2.0g）およびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５, 2.04g）のDME (125ml)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.78g)および炭酸ナトリウム水溶液(1M, 80ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、16時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(2:1から1:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(1.38g)。  
NMR: δH [CDCl3] 8.10 (1H, s), 7.31-7.68 (7H, m), 6.26 (1H, br s), 2.89 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m).
LCMS: Rt 2.82分, MH+ 292.
【０３０３】
（実施例１８）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１１３】
2005538100.tif 000115
【０３０４】
実施例18は、塩化ベンゼンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(10.4mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.58 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.85 (1H, s), 7.62-7.77 (6H, m), 7.39 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.37分, MH+ 432.
【０３０５】
（実施例１９）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１１４】
2005538100.tif 000116
【０３０６】
実施例19は、塩化3-フルオロベンゼンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(19.2mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.62 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.60-7.84 (7H, m), 7.39 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.44分, MH+ 450.
【０３０７】
（実施例２０）
3-{1-[(3-シアノフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化１１５】
2005538100.tif 000117
【０３０８】
実施例20は、塩化3-シアノベンゼンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(14.5mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.21-8.24 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.68-7.72 (2H, m), 7.39 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.51 (2H, m).
LCMS: Rt 3.34分, MH+ 457.
【０３０９】
（実施例２１）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１１６】
2005538100.tif 000118
【０３１０】
実施例21は、塩化3,4-ジフルオロベンゼンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(15.6mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.63 (1H, s), 8.40 (1H, br d), 8.21 (1H, d), 8.16 (1H, td), 7.85-7.90 (2H, m), 7.65-7.80 (4H, m), 7.40 (1H, d), 2.82 (1H, m), 2.25 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.54 (2H, m).
LCMS: Rt 3.49分, MH+ 468.
【０３１１】
（実施例２２）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１１７】
2005538100.tif 000119
【０３１２】
実施例22は、塩化メタンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(6.9mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.91 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 3.50 (3H, s), 2.84 (1H, m), 2.28 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.55 (2H, m).
LCMS: Rt 2.97分, MH+ 370.
【０３１３】
（実施例２３）
N-シクロプロピル-3-[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１１８】
2005538100.tif 000120
【０３１４】
実施例23は、塩化2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-スルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(9.2mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 7.70 (1H, br s), 7.66 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.62 (2H, dd), 3.21 (2H, dd), 2.83 (1H, m), 2.25 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.54 (2H, m).
MS: e/z+ 474.
【０３１５】
（実施例２４）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１１９】
2005538100.tif 000121
【０３１６】
実施例24は、塩化3-メトキシフェニルスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(11.0mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.59 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.65-7.73 (2H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.30 (1H, d), 3.78 (3H, s), 2.82 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.42分, MH+ 462.
【０３１７】
（実施例２５）
3-[1-(ベンジルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化１２０】
2005538100.tif 000122
【０３１８】
実施例25は、塩化ベンジルスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(16.4mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 7.12 (2H, dd), 7.00 (2H, d), 5.02 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.21 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.54 (2H, m).
LCMS: Rt 3.34分, MH+ 446.
【０３１９】
（実施例２６）
N-シクロプロピル-3-{1-[(5-イソキサゾール-3-イルチエン-2-イル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１２１】
2005538100.tif 000123
【０３２０】
実施例26は、塩化5-イソキサゾール-3-イルチオフェン-2-スルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(3.5mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.73 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.69-7.79 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.16 (1H, d), 2.83 (1H, m), 2.25 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.52 (2H, m).
LCMS: Rt 3.46分, MH+ 505.
【０３２１】
（実施例２７）
3-{1-[(4-アセチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化１２２】
2005538100.tif 000124
【０３２２】
実施例27は、塩化4-アセチルフェニルスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(3.6mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.62 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.10 (4H, m), 7.86 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 7.69-7.71 (2H, m), 7.39 (1H, d), 2.83 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.24 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.52 (2H, m).
LCMS: Rt 3.32分, MH+ 474.
【０３２３】
（実施例２８）
メチル4-{[(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)スルホニル]メチル}ベンゾエート
【化１２３】
2005538100.tif 000125
【０３２４】
実施例28は、メチル4-[(クロロスルホニル)メチル]ベンゾエートを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(7.8mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.64 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.66 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.11 (2H, d), 5.17 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.13 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.54 (2H, m).
LCMS: Rt 3.38分, MH+ 504.
【０３２５】
（実施例２９）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１２４】
2005538100.tif 000126
【０３２６】
実施例29は、塩化3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(4.2mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.56 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.29分, MH+ 492.
【０３２７】
（実施例３０）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１２５】
2005538100.tif 000127
【０３２８】
実施例30は、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(13.3mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO 8.64 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.17-8.23 (3H, m), 8.02 (2H, d), 7.87 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.39 (1H, d), 2.83 (1H, m), 2.24 (3H, s), 0.65 (2H, m), 0.53 (2H, m).
LCMS: Rt 3.61分, MH+ 500.
【０３２９】
（実施例３１）
N-シクロプロピル-3-{1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１２６】
2005538100.tif 000128
【０３３０】
実施例31は、塩化4-フルオロベンゼンスルホニルを用いて一般法Bにより調製され、表題の化合物を得た(13.3mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.39 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.06 (2H, dd), 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.29 (2H, dd), 2.82 (1H, m), 2.27 (3H, s), 0.78 (2H, m), 0.61 (2H, m).
LCMS: Rt 3.41分, MH+ 450.
【０３３１】
（実施例３２）
4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
【化１２７】
2005538100.tif 000129
【０３３２】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド（中間体18, 50mg）、DME (3ml)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 2ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg)および6-ブロモ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンズイソキサゾール(44mg, 147μmol)を混合して、窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカ(10g)によるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン：エタノール：アンモニア(100:8:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(43mg)。  
NMR: δH[d6-DMSO] 8.00-8.09 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.44-7.52 (3H, m), 7.19 (1H, d), 3.08 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.34 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.80 (2H, m).
LCMS: Rt 2.53分, MH+ 419.
【０３３３】
（実施例３３）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(1-ピペラジニル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１２８】
2005538100.tif 000130
【０３３４】
1,1-ジメチルエチル4-(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート（中間体26）のメタノール(1ml)溶液に、塩化水素のジオキサン溶液(4N, 1ml)を加えて、室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに再溶解してSCXカートリッジ(1g)に適用した。メタノール、次いでメタノール：0.88アンモニア(99:1)により溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.016g)。  
LCMS: Rt 2.31分, MH+ 377.
【０３３５】
（実施例３４）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(4-モルホリニル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１２９】
2005538100.tif 000131
【０３３６】
6-ブロモ-3-(4-モルホリニル)-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体27）(0.016g)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）(0.03g)、2N炭酸ナトリウム水溶液(1ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.5mg)のイソプロパノール(3ml)中の混合物を窒素雰囲気下で17時間還流しながら撹拌した。残渣をシリカ(Merck 7734)に吸収させ、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用した。ジクロロメタン：メタノール(98:2)により溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.024g)。  
LCMS: Rt 3.03分, MH+ 378.
【０３３７】
（実施例３５）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-オキソ-2-(1-ピペラジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
（実施例３６）
メチル(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)アセテート
【化１３０】
2005538100.tif 000132
【０３３８】
1,1-ジメチルエチル4-[(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボキシレート（中間体34）(0.03g)のメタノール(1ml)中の懸濁液に塩化水素のジオキサン溶液(4M, 1ml)を加えて無色の溶液を作り、これを18時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2ml)および2M炭酸ナトリウム水溶液(2ml)に分配した。有機層をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用し、ジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン：エタノール：0.88アンモニア(100:8:1)、ジクロロメタン：エタノール：0.88アンモニア(40:8:1)、エタノールおよびメタノールにより順に溶離して、実施例35 (6mg)を白色の固体として、および実施例36 (4mg)を白色の固体として得た。  
実施例35 -- LCMS: Rt 2.27分, MH+ 419.
実施例36 -- LCMS: Rt 3.02分, MH+ 365.
【０３３９】
（実施例３７）
N-シクロプロピル-3-(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化１３１】
2005538100.tif 000133
【０３４０】
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)  ベンズアミド（中間体５）(0.04g)、2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド（中間体35）(0.04g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1mg)のイソプロパノール(3ml)中の混合物を窒素雰囲気下で18時間還流しながら撹拌した。混合物をシリカ(Merck 7734)に吸収させ、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用し、トルエン：エタノール勾配(100:0から0:100)により溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 2.60分, MH+ 394.
【０３４１】
（実施例３８）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１３２】
2005538100.tif 000134
【０３４２】
中間体35の代わりに6-ブロモ-3-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体36）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 3.10分, MH+ 418.
【０３４３】
（実施例３９）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１３３】
2005538100.tif 000135
【０３４４】
中間体35の代わりに2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-メチルアセトアミド（中間体37）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 2.69分, MH+ 364.
【０３４５】
（実施例４０）
N-シクロプロピル-3-(3-{2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化１３４】
2005538100.tif 000136
【０３４６】
中間体35の代わりに2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド（中間体38）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 2.60分, MH+ 408. 
【０３４７】
（実施例４１）
N-シクロプロピル-3-(3-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化１３５】
2005538100.tif 000137
【０３４８】
中間体35の代わりに2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド（中間体39）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 2.99分, MH+ 404.
【０３４９】
（実施例４２）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１３６】
2005538100.tif 000138
【０３５０】
中間体35の代わりに6-ブロモ-3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体40）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.01g)。  
LCMS: Rt 3.19分, MH+ 404.
【０３５１】
（実施例４３）
N-シクロプロピル-3-{3-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１３７】
2005538100.tif 000139
【０３５２】
中間体35の代わりに2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-エチルアセトアミド（中間体41）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 2.81分, MH+ 378.
【０３５３】
（実施例４４）
N-シクロプロピル-3-{3-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１３８】
2005538100.tif 000140
【０３５４】
中間体35の代わりに2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-シクロプロピルアセトアミド（中間体42）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 2.83分, MH+ 390.
【０３５５】
（実施例４５）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１３９】
2005538100.tif 000141
【０３５６】
中間体35の代わりに6-ブロモ-3-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体43）(0.04g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 2.79分, MH+ 420.
【０３５７】
（実施例４６）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１４０】
2005538100.tif 000142
【０３５８】
中間体35の代わりに2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アセトアミド（中間体44）(0.05g)を用いて実施例37の方法をおこない、表題の化合物を白色の固体として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 3.16分, MH+ 470.
【０３５９】
（実施例４７）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[2-オキソ-2-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)エチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１４１】
2005538100.tif 000143
【０３６０】
中間体35の代わりに2-(6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド（中間体45）(0.03g)を用いて実施例37の方法をおこなった。SPEカートリッジをシクロヘキサン：酢酸エチル(100:0から50:50)により溶離して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.005g)。  
LCMS: Rt 3.06分, MH+ 433.
【０３６１】
（実施例４８）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１４２】
2005538100.tif 000144
【０３６２】
6-ブロモ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体46）(0.02g)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）(0.02g)、2N炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1mg)のイソプロパノール(0.3ml)中の混合物をReactivialTM中で、65℃で18時間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、層を分離して水層を酢酸エチルにより再抽出した。有機抽出物を合わせて水(×2)および食塩水により洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、窒素気流下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、表題の化合物を白色の泡として得た(0.006g)。  
LCMS: Rt 2.26分, MH+ 405.
【０３６３】
（実施例４９）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(1-ピペリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１４３】
2005538100.tif 000145
【０３６４】
中間体46の代わりに6-ブロモ-3-(1-ピペリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体47）(0.015g)を用いて実施例48の方法をおこない、表題の化合物を白色の泡として得た(0.005g)。  
LCMS: Rt 2.28分, MH+ 390.
【０３６５】
（実施例５０）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(4-モルホリニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１４４】
2005538100.tif 000146
【０３６６】
中間体46の代わりに6-ブロモ-3-(4-モルホリニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体48）(0.025g)を用いて実施例48の方法をおこない、表題の化合物を白色の泡として得た(0.002g)。  
LCMS: Rt 2.64分, MH+ 392.
【０３６７】
（実施例５１）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１４５】
2005538100.tif 000147
【０３６８】
中間体46の代わりに6-ブロモ-3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール（中間体49）(0.015g)を用いて実施例48の方法をおこない、表題の化合物を白色の泡として得た(0.002g)。  
LCMS: Rt 2.24分, MH+ 376.
【０３６９】
（実施例５２）
3-(3-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化１４６】
2005538100.tif 000148
【０３７０】
3-アミノ-6-ブロモ-1,2-ベンズイソキサゾール(0.04g)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）(0.07g)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.25ml)の混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて、６時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル(2ml)および水(2ml)を加えて、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、窒素気流下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、表題の化合物を白色の泡として得た(0.006g)。  
LCMS: Rt 2.75分, MH+ 308.
【０３７１】
（実施例５３）
N-シクロプロピル-3-[3-(シクロプロピルアミノ)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１４７】
2005538100.tif 000149
【０３７２】
6-ブロモ-N-シクロプロピル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-アミン（中間体53）(0.02g)、N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体62）(0.02g)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のイソプロパノール(2ml)中の混合物を電子レンジで150℃に10分間加熱した。残渣をシリカ(Merck 7734)に吸収させ、Varian Bond Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）に適用し、シクロヘキサン：酢酸エチル(75:25から0:100)により溶離して、表題の化合物を得た(10mg)。  
LCMS: Rt 3.20分, MH+ 366.
【０３７３】
（実施例５４）
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(シクロプロピルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化１４８】
2005538100.tif 000150
【０３７４】
6-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド（中間体56）(0.03g)、N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体62）(0.03g)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.25ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1mg)のイソプロパノール(0.5ml)中の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流しながら撹拌した。酢酸エチル(2ml)および水(2ml)を加え、相を分離して、水層を酢酸エチルにより再抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水により洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、窒素気流下で濃縮した。残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、1g）により、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(100:0から50:50)を用いて精製して、表題の化合物を無色の泡として得た(0.03g)。  
LCMS: Rt 3.37分, MH+ 408.
【０３７５】
（実施例５５）
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-プロピル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化１４９】
2005538100.tif 000151
【０３７６】
中間体56の代わりに6-ブロモ-N-プロピル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド（中間体57）(0.04g)を用いて実施例54の方法をおこない、表題の化合物を黄色の泡として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 3.32分, MH+ 396.
【０３７７】
（実施例５６）
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化１５０】
2005538100.tif 000152
【０３７８】
中間体56の代わりに6-ブロモ-N-メチル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド（中間体58）(0.04g)を用いて実施例54の方法をおこない、表題の化合物を黄色の泡として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 3.04分, MH+ 368.
【０３７９】
（実施例５７）
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N,N-ジメチル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化１５１】
2005538100.tif 000153
【０３８０】
中間体56の代わりに6-ブロモ-N,N-ジメチル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド（中間体59）(0.04g)を用いて実施例54の方法をおこない、表題の化合物を黄色の泡として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 3.05分, MH+ 382.
【０３８１】
（実施例５８）
N-シクロプロピル-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド
【化１５２】
2005538100.tif 000154
【０３８２】
中間体56の代わりに6-ブロモ-N-シクロプロピル-1,2-ベンズイソキサゾール-3-カルボキシアミド（中間体60）(0.04g)を用いて実施例54の方法をおこない、表題の化合物を黄色の泡として得た(0.02g)。  
LCMS: Rt 3.18分, MH+ 394.
【０３８３】
（実施例５９）
1,1-ジメチルエチル5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-カルボキシレート
【化１５３】
2005538100.tif 000155
【０３８４】
tert-ブチル5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート（中間体３）(1.07g)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸（中間体64）(0.85g)、炭酸ナトリウム(1.9g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.42g)の1,2-ジメトキシエタン(70ml)中の混合物を窒素雰囲気下で20時間還流しながら撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水(50ml)および酢酸エチル(50ml)に分配した。水層を酢酸エチル(3×30ml)により再抽出し、有機抽出物を合わせて疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(75:25から60:40)を用いて精製して、表題の化合物を得た(3.1g)。  
LCMS: Rt 3.46分, MH+ 410.
【０３８５】
（実施例６０）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド
【化１５４】
2005538100.tif 000156
【０３８６】
1,1-ジメチルエチル5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-カルボキシレート（実施例59）(0.46g)の塩化水素のジオキサン溶液(4M, 7ml)中の混合物を窒素雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(20ml)および水酸化ナトリウム水溶液(2M, 20ml)に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、10g）により、溶離液としてクロロホルム：メタノール(100:0から98:2)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.06g)。  
LCMS: Rt 2.96分, MH+ 310.
【０３８７】
（実施例６１）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１５５】
2005538100.tif 000157
【０３８８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０３８９】
（実施例６２）
N-シクロプロピル-3-[1-(エチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１５６】
2005538100.tif 000158
【０３９０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０３９１】
（実施例６３）
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１５７】
2005538100.tif 000159
【０３９２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０３９３】
（実施例６４）
メチル5-[(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)スルホニル]-2-フランカルボキシレート
【化１５８】
2005538100.tif 000160
【０３９４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０３９５】
（実施例６５）
3-[1-(2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化１５９】
2005538100.tif 000161
【０３９６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０３９７】
（実施例６６）
N-シクロプロピル-3-{1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１６０】
2005538100.tif 000162
【０３９８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０３９９】
（実施例６7）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１６１】
2005538100.tif 000163
【０４００】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４０１】
（実施例６８）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１６２】
2005538100.tif 000164
【０４０２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４０３】
（実施例６９）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１６３】
2005538100.tif 000165
【０４０４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４０５】
（実施例７０）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(プロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１６４】
2005538100.tif 000166
【０４０６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４０７】
（実施例７１）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１６５】
2005538100.tif 000167
【０４０８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４０９】
（実施例７２）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１６６】
2005538100.tif 000168
【０４１０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４１１】
（実施例７３）
3-{1-[(2-シアノフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化１６７】
2005538100.tif 000169
【０４１２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４１３】
（実施例７４）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１６８】
2005538100.tif 000170
【０４１４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４１５】
（実施例７５）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１６９】
2005538100.tif 000171
【０４１６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４１７】
（実施例７６）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１７０】
2005538100.tif 000172
【０４１８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４１９】
（実施例７７）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１７１】
2005538100.tif 000173
【０４２０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４２１】
（実施例７８）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１７２】
2005538100.tif 000174
【０４２２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４２３】
（実施例７９）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１７３】
2005538100.tif 000175
【０４２４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４２５】
（実施例８０）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルホニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１７４】
2005538100.tif 000176
【０４２６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４２７】
（実施例８１）
3-{1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１７５】
2005538100.tif 000177
【０４２８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４２９】
（実施例８２）
N-シクロプロピル-3-{1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１７６】
2005538100.tif 000178
【０４３０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４３１】
（実施例８３）
3-{1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１７７】
2005538100.tif 000179
【０４３２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４３３】
（実施例８４）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-{1-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１７８】
2005538100.tif 000180
【０４３４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４３５】
（実施例８５）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-{1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１７９】
2005538100.tif 000181
【０４３６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４３７】
（実施例８６）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１８０】
2005538100.tif 000182
【０４３８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４３９】
（実施例８７）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１８１】
2005538100.tif 000183
【０４４０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４４１】
（実施例８８）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１８２】
2005538100.tif 000184
【０４４２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４４３】
（実施例８９）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１８３】
2005538100.tif 000185
【０４４４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４４５】
（実施例９０）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(プロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１８４】
2005538100.tif 000186
【０４４６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４４７】
（実施例９１）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１８５】
2005538100.tif 000187
【０４４８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４４９】
（実施例９２）
3-[1-(ブチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１８６】
2005538100.tif 000188
【０４５０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４５１】
（実施例９３）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(オクチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１８７】
2005538100.tif 000189
【０４５２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４５３】
（実施例９４）
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１８８】
2005538100.tif 000190
【０４５４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４５５】
（実施例９５）
3-{1-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１８９】
2005538100.tif 000191
【０４５６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４５７】
（実施例９６）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１９０】
2005538100.tif 000192
【０４５８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４５９】
（実施例９７）
N-シクロプロピル-3-{1-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１９１】
2005538100.tif 000193
【０４６０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４６１】
（実施例９８）
N-シクロプロピル-3-[1-(エチルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１９２】
2005538100.tif 000194
【０４６２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４６３】
（実施例９９）
3-{1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１９３】
2005538100.tif 000195
【０４６４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４６５】
（実施例１００）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１９４】
2005538100.tif 000196
【０４６６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４６７】
（実施例１０１）
N-シクロプロピル-3-{1-[(4-エチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１９５】
2005538100.tif 000197
【０４６８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４６９】
（実施例１０２）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(4-プロピルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１９６】
2005538100.tif 000198
【０４７０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４７１】
（実施例１０３）
N-シクロプロピル-3-{1-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１９７】
2005538100.tif 000199
【０４７２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４７３】
（実施例１０４）
3-{1-[(4-ブチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１９８】
2005538100.tif 000200
【０４７４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４７５】
（実施例１０５）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１９９】
2005538100.tif 000201
【０４７６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４７７】
（実施例１０６）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(フェニルメチル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化２００】
2005538100.tif 000202
【０４７８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４７９】
（実施例１０７）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[(E)-2-フェニルエテニル]スルホニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２０１】
2005538100.tif 000203
【０４８０】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４８１】
（実施例１０８）
N-シクロプロピル-3-{1-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２０２】
2005538100.tif 000204
【０４８２】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４８３】
（実施例１０９）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-{1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化２０３】
2005538100.tif 000205
【０４８４】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４８５】
（実施例１１０）
3-{1-[(4-シアノフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-5-イル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２０４】
2005538100.tif 000206
【０４８６】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４８７】
（実施例１１１）
N-シクロプロピル-3-[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２０５】
2005538100.tif 000207
【０４８８】
一般法にCにより調製した。表を参照されたい。
【０４８９】
表(実施例61-111)
【表１】
2005538100.tif 000208
【０４９０】
1    Aldrichより購入した。
【０４９１】
2    Avocadoより購入した。
【０４９２】
3    Array Biopharma Incより購入した。
【０４９３】
4    Maybridgeより購入した。
【０４９４】
5    Pfaltz & Bauerより購入した。
【０４９５】
（実施例１１２）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール-5-イル}ベンズアミド
【化２０６】
2005538100.tif 000209
【０４９６】
5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール(0.035g)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸（中間体64）(0.024g)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2mg)のイソプロパノール(2ml)中の混合物を、電子レンジ中で150℃に10分間加熱した。固体を濾過により除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、表題の化合物を得た(0.013g)。  
LCMS:  Rt 3.71分, MH+ 463.
【０４９７】
（実施例１１３）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル]ベンズアミド
【化２０７】
2005538100.tif 000210
【０４９８】
5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドールの代わりに5-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(0.033g)を用いて実施例112の方法をおこない、表題の化合物を得た(0.009g)。  
LCMS:  Rt 3.61分, MH+ 449.
【０４９９】
（実施例１１４）
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化２０８】
2005538100.tif 000211
【０５００】
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド（実施例17）(0.10g)の無水DMF (3ml)溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(60%油中分散物、0.017g)を加えた。５分後に臭化シクロプロピルメチル(0.04ml)を加えて、黄色の溶液を室温で18時間撹拌した。メタノール（２滴）を加えて、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(2:1から1:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.05g)。  
LCMS:  Rt 3.21分, MH+ 346.
【０５０１】
（実施例１１５）
1,1-ジメチルエチル4-(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)-1-ピペリジンカルボキシレート
【化２０９】
2005538100.tif 000212
【０５０２】
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド（実施例17）(0.07g)の無水DMF (3ml)溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(60%油中分散物、0.014g)を加えた。５分後に1,1-ジメチルエチル4-[(メチルスルホニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート(0.08g)を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。0.88アンモニア(1ml)を加えて、混合物を減圧濃縮した。残渣を溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(1:1)を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィー、次いで逆相分取HPLCにより精製して、表題の化合物を得た(0.005g)。  
LCMS:  Rt 3.55分, MH+ 475.
【０５０３】
（実施例１１６）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(4-ピペリジニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミドヒドロクロリド
【化２１０】
2005538100.tif 000213
【０５０４】
1,1-ジメチルエチル4-(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)-1-ピペリジンカルボキシレート（実施例115）(0.01g)の塩化水素のジオキサン溶液(4M, 1ml)中の懸濁液にメタノール(0.25ml)を加えて溶液を作り、これを室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させて、表題の化合物を得た(0.009g)。  
LCMS:  Rt 2.40分, MH+ 375.
【０５０５】
（実施例１１７）
メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート
【化２１１】
2005538100.tif 000214
【０５０６】
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド（実施例17）(0.65g)の無水DMF (26ml)溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(60%油中分散物、0.134g)を加えた。５分後に、クロロ酢酸メチル(0.29g)を加えて、混合物を２時間撹拌した。アンモニア水溶液(2M,10ml)を加えて、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(2:1から1:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.56g)。  
LCMS:  Rt 2.95分, MH+ 364.
【０５０７】
（実施例１１８）
N-シクロプロピル-3-(1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化２１２】
2005538100.tif 000215
【０５０８】
1-アセチル-6-ブロモ-1H-インダゾール（中間体65）(0.50g)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体5）(0.59g)、炭酸ナトリウム水溶液(1M, 2.35ml)およびPdCl2dppf (0.237g)の1,2-ジメトキシエタン(30ml)中の混合物を窒素雰囲気下で16時間還流しながら撹拌した。追加の炭酸ナトリウム(2.3ml)および触媒(120mg)を加えてさらに４時間還流を続けた。濃塩酸(1ml)を加えて、混合物をさらに１時間加熱した。混合物をシリカに吸収させた後、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(2:1から1:4)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.25g)。  
LCMS:  Rt 2.88分, MH+ 292.
【０５０９】
（実施例１１９）
N-シクロプロピル-3-{3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド
【化２１３】
2005538100.tif 000216
【０５１０】
N-シクロプロピル-3-[3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド（中間体71）(0.05g)のメタノール(1.5ml)溶液に、濃塩酸(0.75ml)を加えた。溶液を15時間加熱還流した後、18時間室温に放置した。溶液を減圧濃縮した後、Varian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、5g）により、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(1:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.01g)。  
LCMS:  Rt 3.32分, MH+ 450.
【０５１１】
（実施例１２０）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化２１４】
2005538100.tif 000217
【０５１２】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(メチルスルホニル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド（中間体77）(0.15g)の溶液に濃塩酸(0.5ml)を加えて、12時間還流しながら撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(1:1から1:2)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.085g)。  
LCMS:  Rt 2.91分, MH+ 388.
【０５１３】
（実施例１２１）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２１５】
2005538100.tif 000218
【０５１４】
1-アセチル-5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(0.100g)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸（中間体64）(0.094g)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (9mg)のイソプロパノール(6ml)中の混合物を電子レンジで150℃に10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、10g）により、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(1:1)を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.073g)。  
LCMS:  Rt 3.02分, MH+ 324.
【０５１５】
（実施例１２２）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-メチル-1-(2-チエニルスルホニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化２１６】
2005538100.tif 000219
【０５１６】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例121）(0.033g)の無水DMF (1.5ml)溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム(60%油中分散物、0.008g)を加えた。５分後、塩化2-チオフェンスルホニル(0.038g)のDMF (0.75ml)溶液を加えて、さらに２時間撹拌を続けた。水(1ml)およびクロロホルム(10ml)を加えて、混合物を疎水性フィルターに通し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製して、表題の化合物を透明なガラス様物質として得た(0.024g)。  
LCMS:  Rt 3.44分, MH+ 470.
【０５１７】
（実施例１２３）
メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート
【化２１７】
2005538100.tif 000220
【０５１８】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド（実施例60）(0.35g)の無水DMF (5ml)溶液に、窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム(60%油中分散物、0.08g)を加えた後、20分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル(0.2ml)の無水DMF (0.5ml)溶液を加えて、１時間撹拌を続けた。水(30ml)を加え、混合物を酢酸エチル(×2)により抽出した。有機抽出物を水(×3)および食塩水により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ（シリカ、10g）により、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル(4:1から1:1)を用いて精製して、表題の化合物を黄色の泡として得た(0.26g)。  
LCMS:  Rt 3.03分, MH+ 382.
【０５１９】
（実施例１２４）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化２１８】
2005538100.tif 000221
【０５２０】
実施例124は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）および4-メトキシベンジルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.011g)。  
LCMS:  Rt 2.99分, MH+ 469.
【０５２１】
（実施例１２５）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1-{2-オキソ-2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２１９】
2005538100.tif 000222
【０５２２】
実施例125は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）およびベンジルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.002g)。  
LCMS:  Rt 3.00分, MH+ 439.
【０５２３】
（実施例１２６）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-{[(4-メチルフェニル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化２２０】
2005538100.tif 000223
【０５２４】
実施例126は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）および4-メチルベンジルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.010g)。  
LCMS:  Rt 3.11分, MH+ 453.
【０５２５】
（実施例１２７）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1-{2-[({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２２１】
2005538100.tif 000224
【０５２６】
実施例127は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）および4-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミドを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.005g)。  
LCMS:  Rt 2.68分, MH+ 496.
【０５２７】
（実施例１２８）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化２２２】
2005538100.tif 000225
【０５２８】
実施例128は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）および1-プロピルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.011g)。  
LCMS:  Rt 2.81分, MH+ 391.
【０５２９】
（実施例１２９）
N-シクロプロピル-3-(1-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド
【化２２３】
2005538100.tif 000226
【０５３０】
実施例129は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）および1-シクロプロピルメタンアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.015g)。  
LCMS:  Rt 2.86分, MH+ 403.
【０５３１】
（実施例１３０）
N-シクロプロピル-3-(1-{2-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド
【化２２４】
2005538100.tif 000227
【０５３２】
実施例130は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）および2,2-ジメチル-1-プロパンアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.015g)。  
LCMS:  Rt 3.06分, MH+ 419.
【０５３３】
（実施例１３１）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化２２５】
2005538100.tif 000228
【０５３４】
実施例131は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）およびモルホリンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.002g)。  
LCMS:  Rt 2.66分, MH+ 419.
【０５３５】
（実施例１３２）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{2-オキソ-2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２２６】
2005538100.tif 000229
【０５３６】
実施例132は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）およびベンジルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.008g)。  
LCMS:  Rt 3.17分, MH+ 457.
【０５３７】
（実施例１３３）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-{[(4-メチルフェニル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化２２７】
2005538100.tif 000230
【０５３８】
実施例133は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）および4-メチルベンジルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.011g)。  
LCMS:  Rt 3.28分, MH+ 471.
【０５３９】
（実施例１３４）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化２２８】
2005538100.tif 000231
【０５４０】
実施例134は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）および4-メトキシベンジルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.012g)。  
LCMS:  Rt 3.15分, MH+ 487.
【０５４１】
（実施例１３５）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{2-[({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２２９】
2005538100.tif 000232
【０５４２】
実施例135は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）および4-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミドを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.005g)。  
LCMS:  Rt 2.80分, MH+ 514.
【０５４３】
（実施例１３６）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化２３０】
2005538100.tif 000233
【０５４４】
実施例136は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）および1-プロピルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.005g)。  
LCMS:  Rt 2.92分, MH+ 409.
【０５４５】
（実施例１３７）
N-シクロプロピル-3-(1-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２３１】
2005538100.tif 000234
【０５４６】
実施例137は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）および1-シクロプロピルメタンアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.008g)。  
LCMS:  Rt 2.96分, MH+ 421.
【０５４７】
（実施例１３８）
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化２３２】
2005538100.tif 000235
【０５４８】
実施例138は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）およびモルホリンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.001g)。  
LCMS:  Rt 2.76分, MH+ 437.
【０５４９】
（実施例１３９）
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２３３】
2005538100.tif 000236
【０５５０】
実施例139は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例117）および2-プロピルアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.002g)。  
LCMS:  Rt 2.82分, MH+ 391.
【０５５１】
（実施例１４０）
N-シクロプロピル-3-(1-{2-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２３４】
2005538100.tif 000237
【０５５２】
実施例140は、メチル(5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-イル)アセテート（実施例123）および2,2-ジメチル-1-プロパンアミンを用いて一般法Dにより調製し、表題の化合物を得た(0.008g)。  
LCMS:  Rt 3.21分, MH+ 437.
【０５５３】
（実施例１４１）
N-シクロプロピル-3-{2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド
【化２３５】
2005538100.tif 000238
【０５５４】
実施例141は、N-(6-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミドおよびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）を用いて一般法Aにより調製され、表題の化合物を得た(0.4mg)。  
LCMS:  Rt 2.67分, MH+ 392.
【０５５５】
略語
Ac2O        無水酢酸
tBuONO     亜硝酸t-ブチル
CDI         カルボニルジイミダゾール
DBU        1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIPEA      N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME        1,2-ジメトキシエタン
DMF        ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
Et2O        エーテル
EtOH       エタノール
Hal         ハロゲン
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT       1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KOAc       酢酸カリウム
MeCN       アセトニトリル
MeOH       メタノール
Ms          メシル
NaOtBu     ナトリウムtert-ブトキシド
NaOEt      ナトリウムエトキシド
NCS        N-クロロコハク酸イミド
PdCl2dppf   [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(1:1)
Rt          保持時間
SPE        固相抽出
THF        テトラヒドロフラン
生物学的実施例
下記のin vitroアッセイにより、式(I)の化合物のp38阻害剤としての活性を測定する。
【０５５６】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよびさまざまな濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10x Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
【０５５７】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、1×Kf以上でなければならない。必要な蛍光性リガンドの濃度は、使用する計器ならびに蛍光および物理化学的特性に依存する。使用される濃度はキナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分未満である。典型的なプロトコールは、
すべての成分を、最終組成が、62.5mM HEPES、pH7.5、1.25mM CHAPS、1.25mM DTT、12.5mM MgCl2、3.3% DMSOである緩衝液に溶解する。  
p38酵素濃度：12nM
蛍光リガンド濃度：5nM
試験化合物濃度：0.1nM〜100uM
成分をNUNC384ウェルブラックマイクロタイタープレート中、30ulの最終体積で、平衡に達するまでインキュベートする(5-30分)。  
蛍光異方性をLJL Acquestにより測定する。  
定義：  Ki = 阻害剤結合に対する解離定数
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数
蛍光性リガンドは下記の化合物である：
【化２３６】
2005538100.tif 000239
【０５５８】
この化合物は5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される。
【０５５９】
結果
実施例に記載された化合物は、上記の方法により試験した結果、10μM未満のIC50値を有していた。
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月29日(2005.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005538100.tif 000246
(I)
[式中、
Aは、縮合５員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい；
R1は、メチルおよび塩素から選択される；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される；
R3は、水素、２個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
R5は、３個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、３個以下のR8および/またはR9基により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR13R14、-COR15、-CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される１個のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロ環、または縮合ヘテロアリール環を形成する；
R10は、水素およびメチルから選択される；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、１個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、１個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される；
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
R15はC1-6アルキルである；
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
XおよびYはそれぞれ、水素、メチルおよびハロゲンから独立して選択される；
mは、０、１、２および３から選択される；
nは、０、１、２および３から選択される；
qは、０、１および２から選択される；
rは、０および１から選択される；
sは、０、１、２および３から選択される]
の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Aが、C1-4アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、-(CH2)mCO2R3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、および、C1-2アルキルまたは-(CH2)mCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい、酸素および窒素から独立して選択される２個以下のヘテロ原子を含む縮合５員へテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Xが水素またはフッ素である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜１４１のいずれか１つにより定義される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
１つ以上の薬学上許容される担体、希釈剤または添加物と混合された請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療を必要とする被験体に請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病を治療する方法。
【請求項９】
p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または疾病の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
(a) 式(II)
【化２】
2005538100.tif 000247
[式中、Aは請求項１において定義した通りであり、Z1はハロゲンである]
の化合物を、式(IIIA)または(IIIB)
【化３】
2005538100.tif 000248
[式中、R1、R2、XおよびYは請求項１において定義した通りである]
の化合物と、触媒の存在下で反応させること、または
(b) 請求項１において定義された通りの式(I)の化合物の１つを最終段階で修飾して、別の請求項１において定義された通りの式(I)の化合物を生成すること
を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を調製する方法。
【請求項１１】
式(IA)：
【化４】
2005538100.tif 000249
[式中、
Aは、縮合５員ヘテロアリール環であって、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCONR3R4、-(CH2)mNHCOR3、-(CH2)mSO2NR3R4、-(CH2)mNHSO2R3、-(CH2)mSO2(CH2)nR5、C1-2アルキルにより置換されていてもよい窒素を含む５または６員ヘテロ環、およびC1-2アルキルにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環から独立して選択される２個以下の置換基により置換されていてもよい；
R1は、メチルおよび塩素から選択される；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択される；
R3は、水素、２個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mフェニル、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよい-(CH2)mヘテロアリールから選択される、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、R8および/またはR9により置換されていてもよいヘテロアリール、ならびにR8および/またはR9により置換されていてもよいフェニルから選択される；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよい-(CH2)rフェニルから選択される；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR13、R11および/またはR12により置換されていてもよいフェニル、ならびにR11および/またはR12により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R8およびR9はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、COR15、CO2R15、およびヘテロアリールから独立して選択される、または、
R8およびR9は、結合して、酸素、硫黄およびN-R10から選択される１個のヘテロ原子を含む縮合５員ヘテロ環を形成する；
R10は、水素およびメチルから選択される；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR16R17、トリフルオロメチル、１個以上のR12基により置換されていてもよいフェニル、および１個以上のR12基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)sNR16R17から選択される；
R13およびR14はそれぞれ、水素およびC1-6アルキルから独立して選択される、または、
R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成し、ここで上記環は２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
R15はC1-6アルキルである；
R16は、水素、C1-6アルキル、およびC1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される、
R17は、水素およびC1-6アルキルから選択される、または、
R16およびR17は、これらが結合する窒素原子と共に、さらに酸素、硫黄およびN-R10から選択されるもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成する；
mは、０、１、２および３から選択される；
nは、０、１、２および３から選択される；
qは、０、１および２から選択される；
rは、０および１から選択される；
sは、０、１、２および３から選択される] 
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【国際調査報告】
2005538100.tif 000250
2005538100.tif 000251