(57)【要約】生理活性骨セメントの製造方法および人工ジョイントを固定し骨欠損を充填するための骨セメントキットに関する。本発明の目的は、重合−結合副生成物および不利な影響を回避し、同時に長期安定な骨セメントを提供することである。本方法は、適当な無毒性溶媒と、15−45重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、10−40重量％のZrO2および0.7−3.5重量％のフッ化物からなり、主結晶相としてアパタイトとカルシウムジルコニウムホスフェートおよび補助成分としてガラス相を含み、粒径が＞20ないし200μｍの範囲にある生理活性ガラス状−結晶性物質とを、流動性混合物が得られるまで混合するモノマーを含まないポリメチルメタクリレートを用いてなる。本発明はまた前記成分からなる骨セメントキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均分子量が3,000と200,000ダルトンの範囲にありその酸価がポリマー１グラムにつき10と350mgＫＯＨの範囲にある、モノマーを含まないポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の、骨セメントの全量に対し、15ないし50重量％を、ＰＭＭＡに対し生物学的適合性の有機溶媒または有機混合物と混合し、そして
骨セメントの全量に対し、0.05ないし80重量％の、粒径が＞20と200μｍの範囲にあり、生理活性ガラス状−結晶性物質の全量に対し、15−45重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、10−40重量％のZrO2および0.7−3.5重量％のフッ化物からなり、主結晶相としてアパタイトとカルシウムジルコニウムホスフェートおよび補助成分としてガラス相を含む、生理活性ガラス状−結晶性物質を、混合物に添加し、ガラス状−結晶性物質の前記主結晶相は少なくとも35重量％からなり、前記補助成分は５ないし15重量％からなる、
10と50℃の範囲の温度で１と20分の範囲にあるオープンプロセス時間で流動性混合物が得られるまで攪拌する、
工程からなる生理活性骨セメントの製造方法。
【請求項２】
ポリメチルメタクリレートが30と35重量％の範囲の量である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
使用した生物学的適合性の溶媒がエチルアセトアセテートまたはエチルアセトアセテートとエタノールの混合物であり、エタノールが４容量％の分量までの水を含み、好ましくはエチルアセトアセテートである請求項１記載の方法。
【請求項４】
他の生体セラミック物質、特に長期安定性または全体的または部分的に吸収できる生体セラミックをガラス状−結晶性物質に添加する請求項１記載の方法。
【請求項５】
使用した生体セラミック物質が全体に開孔構造を持つかまたは持たないCa2KNa(PO4)2の結晶相からなる物質またはアパタイト／珪灰石を基礎とした長期安定性ガラスセラミックである請求項４記載の方法。
【請求項６】
使用したガラス状−結晶性物質が23−39重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、20−35重量％のZrO2および１−３重量％のフッ化物からなる物質である請求項１記載の方法。
【請求項７】
使用したガラス状−結晶性物質がさらに0.1ないし６重量％のNa2Oを含みさらに補助成分としてナトリウムジルコニウムホスフェート相を含む物質である請求項１記載の方法。
【請求項８】
使用したガラス状−結晶性物質が１または複数の次のパラメーターを含む請求項１記載の方法。
−  315−400μｍの粒径フラクションを用い、テスト継続時間が120時間およびサンプル表面対溶媒容量の比が５ｃｍ-1であるテストをｐＨ＝7.4、Ｔ＝37℃で0.2ＭトリスHCl緩衝溶液で行う場合に４と5.5ｍｇ／ｌの範囲にある全溶解度、
−  27℃と800℃の間で1.4と6*10-6度-1の範囲にある熱膨張係数、
−  7.0と7.5の範囲のｐＨでの安定性。
【請求項９】
出発成分またはその混合物に薬を添加する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
TiO2を追加の無機充填剤として、好ましくは0.1と10重量％の範囲の量で、好ましくはその変形ルチルの形で添加する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
CaZr4(PO4)6またはCaTi4(PO4)6またはその混合物またはそれらからの混合結晶物を、Ｘ線を通さないセメントを得るために30重量％までの範囲の量で添加する請求項１記載の方法。
【請求項１２】
固化したセメントの間隙率を吸収できる生体セラミック物質の量を変えて調整する請求項１ないし１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
成形可能な噴霧できるセメントの粘度を混合物をつくる成分の量および／またはＰＭＭＡの分子量を変えることによって調整する請求項１ないし１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
互いに別々の次の成分からなるポリメチルメタクリレートに基づく骨セメントキット。
ａ）骨セメントの全重量に対し、15ないし50重量％のモノマーを含まないポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、その平均モル量は3,000と200,000ダルトンの範囲にあり、その酸価はポリマー１ｇに対し10と350ｍｇＫＯＨの範囲にある；
ｂ）骨セメントの全重量に対し、10ないし40重量％のＰＭＭＡに生物学的に適合する有機溶媒または溶媒混合物；
ｃ）骨セメントの全重量に対し、0.05ないし80重量％の生理活性ガラス状−結晶物質であって、前記ガラス状−結晶物質の全量に対して、15−45重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、10−40重量％のZrO2および0.7−3.5重量％のCaF2からなる粒径が＞20と200μｍの範囲であり、そして主結晶相としてアパタイトとカルシウムジルコニウムホスフェートおよび補助成分としてガラス相を含み、前記ガラス状結晶物質の前記主結晶相は接合して少なくとも35重量％からなり、前記補助成分は５ないし15重量％からなる。
【請求項１５】
前記キットがさらに、TiO2、CaZr4(PO4)6またはCaTi4(PO4)6のようなＸ線コントラスト媒体から選択される成分、Ca2KNa(PO4)2の結晶相からなる吸収可能な生体セラミック物質、およびアパタイト／珪灰石およびそれらの混合物を基礎とした内部の開孔構造の長期安定性ガラスセラミックを含む請求項１４記載の骨セメントキット。
【請求項１６】
使用した生物学的適合性溶媒がエチルアセトアセテートまたはエチルアセトアセテートとエタノールの混合物であり、エタノールが４重量％の量までの水を含み、好ましくはエチルアセトアセテートである請求項１４記載の骨セメントキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生理活性骨セメントの製造方法および人工の接合部を固定し骨欠陥を充填するための骨セメントキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
接合部を固定し他の骨欠陥を修復するための既知の骨セメントは、規則としてメチルメタクリレートまたは関連する物質に基づいた、いくつかの場合にはさらにアクリル酸またはメタクリル酸のエステルを添加した、合成物質からなる。このような骨セメントは例えば特許文献１に記載されている。しばしば、過酸化ベンゾイルおよびジメチル−ｐ−トルイジンの組み合わせを液体モノマー中の触媒として用いるが、特許文献２に欠点が指摘されている。骨セメントは通常２成分を混合して調製される。１の成分は液体モノマーを含み、他の成分は直径が約100μｍの球状の粒子の形で提供された粉末ポリマーから作られる。
Ｘ線コントラスト媒体を添加してコントロールの目的に必要なＸ線不透明度を達成する。既知のＸ線コントラスト媒体はBaSO4およびZrO2であり、７と30％の範囲の量で添加される。
【０００３】
一般に、多種の骨セメントが用いられるが、未だ欠点がある。
一般的な問題は重合化の間に放熱することである。しかし、前記骨セメントと接触する骨細胞は温度が50℃以上に上がると損傷を受ける。重合する骨セメントと接触する区域内の体細胞にかかる実際の熱応力は非常に不正確に予言できるだけである。それは塗布したセメント層の厚さ、補綴プロテーゼ成分ならびに骨そのものの熱伝導に依存する。実験室のテストでは結果として焦げてしまう一定の条件下で市販されているセメントは重合中に最高温度が110℃になることが示された。この点でも改善が必要であるように思える。
【０００４】
既知の骨セメントの他の問題は、中に必ず含まれる残りのモノマーならびに他の添加剤、例えば安定剤ハイドロキノン（毒性クラス３）および促進剤N,N-ジメチル−ｐ−トルイジン（毒性クラス２）が溶け出し、ダメージを引き起こす事実にある。
さらに、重合化による収縮が不利な影響をもたらし、最後には、プロテーゼが緩むことになる。
【特許文献１】独国特許第DE 196 41 775 A1号明細書
【特許文献２】独国特許第DE196 35 205号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は現在の重合化−結合成分または影響を避け、さらに同時に骨セメントに長期安定性、対生物作用および化学的安定性を与えることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の骨セメントの製造方法は骨セメントの形成中にそれ自体の重合を完全に回避することにより前述の課題を解決する。本発明によれば、前記方法は、平均分子量が3,000と200,000ダルトンの範囲にありその酸価がポリマー１グラムにつき10と350mgKOHの範囲にある、モノマーを含まないポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の15ないし50重量％を、ＰＭＭＡに対し生物学的適合性の有機溶媒または有機混合溶媒と混合し、そして粒径が＞20と200μｍの範囲にある生理活性ガラス状−結晶性物質の0.05ないし80重量％を、攪拌しながら10と50℃の間の範囲の温度にて流動性混合物が１と20分の範囲にあるオープンプロセス時間で得られるまで攪拌しながら、その混合物に添加し、そこで前記ガラス状−結晶性物質は、15−45重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、10−40重量％のZrO2および0.7−3.5重量％のフッ化物からなり、主結晶相としてアパタイトとカルシウムジルコニウムホスフェートおよび補助成分としてガラス相を含み、前記主結晶相は少なくとも35重量％からなり、前記補助成分は５ないし15重量％からなる。
【０００７】
混合物は身体に導入でき、その中では前記混合物内で重合反応が行われないので体温でセットできる。このために、酸価が変更され上記のモル量をもつＰＭＭＡは適当な溶媒、例えばエチルアセトアセテートまたはエチルアセトアセテートとエタノールの混合物に溶解する。エタノールは４容量％の分量まで水を含むことができる。この方法で得られた粘着性の流動性成分はガラス状−結晶性物質および任意の添加、全体的にまたは部分的に吸収できおよび／または長期安定性のある生体セラミックおよび任意にTiO2の粉末混合物と混合する。粉末成分の粒径は＞20μmと200μｍの範囲にある。前記方法の結果として、流動性の噴霧でき広げられるマスが生体外に得られ、数分間、中に含まれる粉末の量によって、例えば1−10分の間に処理される。
【０００８】
ポリメチルメタクリレートの使用量は30と35重量％の範囲が好ましい。
ＰＭＭＡの平均モル量は好ましくは20,000と80,000ダルトンの範囲である。
酸価は好ましくはポリマー１ｇにつき25と65ｍｇKOHの範囲である。これに関連して、酸価は１ｇのポリマーサンプルを中和するために必要なKOHｍｇ量を示す。ポリマーのフリーカルボキシル基の数が金属成分に結合することに関して重要であるのでそれは基本的な基準である。
【０００９】
酸価が変更されたアクリレートはメチルメタクリレートおよびメタクリル酸から懸濁重合化によって生成でき、モル量の比は所望の酸価が達成されるように選択されねばならない。あるいは、酸価が変更されたポリマーはメチルメタクリレートおよびエチルメタクリレートからなるポリマーのアルカリ性加水分解によって得られる。エチルメタクリレートは２ないし10モル、好ましくは６モルを構成する。
好ましいガラス状−結晶性物質は23−39重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、20−35重量％のZrO2および１−３重量％のフッ化物を含み、主結晶相としてアパタイトとカルシウムジルコニウムホスフェートおよび補助成分としてガラス相を含み、前記主結晶相は少なくとも35重量％からなり、前記補助成分は５ないし15重量％からなる。
【００１０】
他の好ましいガラス状−結晶性物質は23−39重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、20−35重量％のZrO2および１−３重量％のフッ化物を含み、さらに0.1−６重量％のNa2Oを含み、主結晶相としてアパタイトとカルシウムジルコニウムホスフェートおよび補助成分としてガラス相を含み、追加の補助成分としてナトリウムジルコニウムホスフェート相を含む。前記主結晶相は少なくとも35重量％からなり、前記補助成分の各々は５ないし15重量％からなる。
【００１１】
さらに、本発明によるガラス状−結晶性物質は酸化マグネシウムおよび／または酸化カリウムおよび相当する追加相、0.1ないし６重量％を含むことができる。
含まれるNa2O、MgOおよび／またはK2Oの量は１と６重量％の範囲が好ましい。相当する二次結晶相、すなわちナトリウムジルコニウムホスフェートは好ましくは５ないし10重量％である。
ガラス状−結晶性物質は適当な物質の混合物を調製して生成する。すなわち、14−45重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、10−40重量％のZrO2および0.7−3.5重量％のフッ化物である。都合のよいことには、フッ化物はCaF2の形で添加される。前記成分は互いに合わされ、適当な、普通マルチ段階の熱処理プログラム（400から1,500℃の範囲で段階を保持する）にかけられ、最後に、好ましくはPt／Rh合金からなる適当なるつぼで1,550から1,650℃の範囲で溶融する。メルトを注入し、固化するとマスは、その意図する用途によって、空気（任意の冷却）中または冷却炉で室温まで冷却される。最後に、物質はすりつぶされる。
【００１２】
一般に、ここに用いられる「ガラスセラミック」および「ガラス状−結晶性物質」の語は必ずしも明確に定義されたものではない。結晶性およびガラス状および／またはＸ線アモルファス相は完全に混合された状態で与えられる。１の相が他の相に隣接しているかまたは１の相が他の相に囲まれているかは本発明には重要ではない。
ここに用いられる「主結晶相」の語は二次相の少なくとも２倍の量で含まれる結晶相を意味し、二次相は約15重量％以下の濃度、好ましくは10重量％以下の濃度を意味する。
【００１３】
前記ガラス状−結晶性物質に加えて用いられる生体セラミック物質は好ましくはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの水酸基イオンまたは水酸化成分、フッ化物、珪酸塩および／またはオルソホスフェートを含む物質の中から選択される。好ましい生体セラミック物質はCa2KNa(PO4)2の結晶相および内部開孔構造を含む。再吸収できる生体セラミックを添加することにより、骨伝導性効果をもつと同時に支持体として働く有孔構造を達成することができる。生体セラミック粒子の徐々の溶解は望むように調整できるその構造に依存する。有利な物質は例えばDE
19744809 C1により製造された物質またはCa2KNa(PO4)2または類似の相を含む物質を含む。長期安定性の生物活性セラミックまたはガラスセラミックを代わりに用いるならば、結晶相の１はアパタイトでなければならない。有利なガラスセラミックはDD
247574A3に従ってアパタイト／珪灰石に基礎を置く。
【００１４】
粒子径（粒径）は好ましくは25と160μｍの範囲、好ましくは25と90μｍの範囲にある。粒径はレーザー粒度計によって測定される。
【００１５】
さらに高いＸ−線密度をもつ物質を得るために、物質を、次の成分：CaZr4(PO4)6および／またはCaTi4(PO4)6からなるかまたは同じ物を約30重量％で含む本発明による骨セメントに混合することが推奨される。カルシウムジルコニウムホスフェートおよび／またはカルシウムチタニウムオルトホスフェートがアモルファスでまたはむしろさらに一般的な結晶形で提供されるかどうかは物質の使用目的に対し重要ではない。
さらに、セメントの全重量に対し0.1ないし10重量％の範囲の量で、好ましくはその変更ルチルの形態で、TiO2が追加の無機充填剤として添加され、これによってかなりの高い強度が得られる。
【００１６】
その構造によって、セメントはまた金属酸化物に対して一定の厚さをもち、その結果、例えばセラミック表面またはチタン合金から作られたインプラントの外側の酸化物層に良く接着する。
【００１７】
本発明の方法は医薬、例えば混合物の各成分、例えば生体セラミック物質に有利に添加され、または分離成分として混合物に添加される抗生物質の混合を含むことができる。好ましくは、ゲンタマイシンはセメントの全量につき、0.5ないし２重量％、好ましくは0.8ないし1.3重量％の範囲の量で添加される。
本発明によるセメントの特に有利な点は、混合しやすい亜鉛を含まないモノマーフリーのセメントであり、そのチキソトロピーおよび／または孔径は調整でき、どんな毒性物質も周囲の組織に放出しない。本発明によるセメントは亜鉛を含まず、さらに高い濃度の亜鉛は毒性をもつ（Contzenら、Fundamentals der Alloplastik mit Metallen und Kunststoff
[fundamentals of Alloplasty with Metals and Plastics], Thieme Verlag Stuttgart,
1967, p. 56）ので特に有利である。特に、セメントは亜鉛およびモノマーならびに通常の安定剤および促進剤が回避されるので完全に毒性の影響がない。他の利点はセメントが混合プロセスの間に、すなわち、１ないし10分で、好ましくは４−５分でセットされないが、平均３ないし8分間成形性を残していることである。
【００１８】
インプラント表面および骨にセメントを均一に広げられる前記特徴はすべて、塗布した層の厚さを均一にすることになる。この方法で、セメントによってもたらされるインプラントと骨との間の均一な接着が確保される。処理のエラーは殆どない。
【００１９】
他の利点は本発明による骨セメントの形状と容量の安定性であり、すなわち、収縮過程で本質的に減少しないことである。明確に１％以下の最適結果に導かれる。
さらに、本発明による方法の基本的長所は従来の重合化反応が避けられ、これによって発熱反応によって必ず引き起こされる温度上昇を回避し、その結果約50−60℃の温度による周囲の細胞の損傷を完全に妨げる（このような重合化反応の欠点については、Liebergall et al.,
Clin. Orthop. 1998 April (349)242-248 and Sturup et al., Acta Orthop. Scand.
1994 February 65(1), 20-23を参照）。
ＰＭＭＡの分子量および活性基の数（酸価）によって、孔の大きさもまた調整でき、例えば１μｍと159μｍの間の範囲の孔を得ることができる。
生物に作用するガラス状−結晶性物質および、適切ならば、他の生体セラミック粉末を用いることによって、細胞の成長のための最適中空空間を粉末粒子の部分的溶解の結果として造ることができる。
このようにするプロセスはキレート化合物の形成によってもたらされる。これらは部分的に可溶なセラミック成分によって形成される。
さらに、本方法は、骨セメントの全量に関して、５ないし80重量％、好ましくは10ないし40重量％の範囲である吸収可能な生体セラミック物質の割合によって固化したセメントの間隙率を調整することによって有利に行うことができる。成形可能な噴霧できるセメントの粘度は混合物の成分の割合および／またはＰＭＭＡの分子量を変えることによって調整される。
弾性率（曲げ強度から決定）によって特徴づけられる安定性は長期安定のガラス状−結晶性または吸収可能な無機物質および溶解したポリマーの比を変えることによって５ないし50ＭＰａの範囲で調整される。
【００２０】
本発明はさらに互いに別々に供給される次の成分に特徴があるポリメチルメタクリレートに基づく骨セメントキットに関する：
ａ）平均モル量が3,000ないし200,000ダルトンの範囲であり、酸価がポリマー１ｇあたり10ないし350ｍｇＫＯＨの範囲であるモノマーフリーポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）15ないし50重量％；
ｂ）生物学的適合性の有機溶媒またはＰＭＭＡのための溶媒混合物５ないし40重量％；
ｃ）15−45重量％のCaO、40−45重量％のP2O5、10−40重量％のZrO2および0.7−3.5重量％のフッ化物からなり、主結晶相としてアパタイトとカルシウムジルコニウムホスフェートおよび補助成分としてガラス相を含む粒径が2.0以上ないし200μｍの生理活性ガラス状−結晶物質0.05ないし80重量％、前記主結晶成分は少なくとも35重量％からなり、前記補助成分は５ないし15重量％からなる。
【００２１】
さらに、骨セメントキットは、TiO2、CaZr4(PO4)6またはCaTi4(PO4)6のようなＸ線コントラスト媒体から選択される成分、Ca2KNa(PO4)2の結晶相と内部の開孔構造をもつ吸収可能な生体セラミック物質、およびアパタイト／珪灰石（DD 247574）を基礎とした長期安定性ガラスセラミックまたはそれらの混合物からなる群から選択される成分ｃ）を別々に与えるかまたは混合物として含むことができる。
【００２２】
本発明による骨セメントキットに含まれる生物学的適合性の溶媒はエチルアセトアセテートまたはエチルアセトアセテートとエタノールの混合物であり、エタノールは４容量％の量までの水を含む。好ましくは、エチルアセトアセテートである。
本発明によるキットは酸化エチレンを用いてまたは放射によって殺菌され殺菌形態で供給される。
さらにキットは医薬成分を含み、これは各成分と混合するかまたは別に、特に抗生物質を用意する。
本発明は以下さらに詳細に説明する。パーセントはすべて重量である。
【実施例１】
【００２３】
ガラス状−結晶性物質アパタイト／ＣＺＰ1の製造
次の成分をもつ混合物を調整する（コード：アパタイト／ＣＺＰ１）：25.88 CaO  28.44 ZrO2  43.68 P2O5  5.00 CaF2。
その際に、CaOの分量は62.79
CaHPO4 の形で添加され、必要なP2O5の分量を10.51mlの85％H3PO4の形で混入することができる。まず、CaHPO4、ZrO2およびCaF2を完全に混合し、次いでリン酸を添加し、混合物を反応させ、次いで乳鉢で粉砕し、その工程は各々４時間続けて120℃と170℃で保持し生成物を乾燥させる。この方法で得られた反応混合物はPt／Rhるつぼに充填し、400℃まで加熱し、この温度で１時間保持し、800℃まで加熱、この温度で１時間保持し、冷却し乳鉢で粉砕する。この方法で予備処理した材料をPt／Rhるつぼで溶融し、この溶融工程では800、1,000、1,300、1,500そして最後に1,600℃にて15分間それぞれ保持し、スチールプレート上（室温）に注ぐ。
一旦メルトが固化すると得られた物質の部分を瑪瑙粉砕機で粉砕し、43μｍ以下の粒子を篩分けし、Ｘ−線回折計で分析する。その結果（Ｘ−線回折図）は結晶相アパタイト（フルオロアパタイト／ヒドロキシアパタイト）およびカルシウムジルコニウムホスフェートが［CaZr4(PO4)6］が明らかにガラス状−結晶生成物で検出できることを示している。固化したメルトの残りの部分は粒径が＞20ないし200μmになるまで粉砕した。
【実施例２】
【００２４】
ガラス状−結晶性物質アパタイト／ＣＺＰ２の製造
酸化ナトリウムを追加成分として添加する以外は、実施例の指示に従い調製する（コード：アパタイト／ＣＺＰ２）。特に、次の成分を混合する：59.93 CaHPO4 27.10 ZrO2  3.42 Na2O 5.00 CaF2および9.56mlの85％H3PO4。
実施例１のように処理する。最後の温度保持段階の終りに、メルトをるつぼからスチールプレート上に注ぐ。
メルトが固化すると、得られた物質の部分は瑪瑙粉砕機で粉砕し、43μｍ以下の粒子を篩分けし、Ｘ−線回折計で分析する。その結果（Ｘ−線回折図）は結晶相アパタイト（フルオロアパタイト／ヒドロキシアパタイト）およびカルシウムジルコニウムホスフェート［CaZr4(PO4)6］およびナトリウムジルコニウムホスフェート［NaZr2(PO4)3］がガラス状−結晶性生成物で検出できることを示している。
固化したメルトの残りの部分は粒径が＞20ないし200μmになるまで粉砕した。
【実施例３】
【００２５】
アパタイト／ＣＺＰ１の膨張率
実施例１によるガラス状−結晶性物質を生成した（アパタイト／ＣＺＰ１）。Ｄ50値が８μｍになるまで酸化ジルコニウムで裏打ちした粉砕機で粉砕した。粉砕した物質を５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液と合わせ、粉砕した物質対ＰＶＡ溶液は９０対１０重量％であり、混合物を4.7ｋＮの力で圧縮成形して棒状にした。得られた圧縮物は1,050℃の温度で焼結した。
次に、この方法で得られた比較的密な成形体の熱膨張率（ＣＥ）を決定した：
27−400℃の範囲のＣＥ：1.90*10-6℃-1
50−400℃の範囲のＣＥ：1.86*10-6℃-1
30−300℃の範囲のＣＥ：1.45*10-6℃-1
30−400℃の範囲のＣＥ：1.88*10-6℃-1
30−600℃の範囲のＣＥ：2.6*10-6℃-1
30−800℃の範囲のＣＥ：3.2*10-6℃-1
【実施例４】
【００２６】
アルカリ範囲でのアパタイト／ＣＺＰ１の化学的安定性
実施例１によるガラス状結晶性物質を生成した（アパタイト／ＣＺＰ１）。次いで、315−400μｍの粒径フラクションが得られるまで物質を乳鉢で粉砕した。
この方法で得られた粉砕物質の化学的安定性を塩基性ガラス（Ａｐ４０ガラス）および前記塩基性ガラスから作られアパタイトと珪灰石（Ａｐ４０結晶）［すなわち、44.3重量％ SiO2；11.3重量％ P2O5；31.9重量％
CaO；4.6重量％ Na2O；0.19重量％ K2O； 2.82重量％ MgOおよび4.99重量％CaF2に相当する化学組成物］に基づくガラスセラミックのそれらと比較した。
まず、ＢＥＴによる特異的表面領域を測定ガスとしてクリプトンを用いて測定した。次の結果が得られた。
アパタイト／ＣＺＰ１：0.364ｍ2／ｇ
Ａｐ４０ガラス：      0.018ｍ2／ｇ
Ａｐ４０結晶  ：      0.055ｍ2／ｇ
本発明により骨セメントに用いたガラス状−結晶性物質は塩基性ガラスおよびそれから作られたガラスセラミックと比較して一定の開孔をもつ。これらの差は溶解度テストで表面（サンプル）対５cm-1の一定値に対する溶媒（トリスＨＣｌ緩衝液）の容量の比を調整してとられた。
使用した溶媒は0.2MのトリスＨＣｌ緩衝液であった、37℃でpH＝7.4。サンプルはその中に120時間37℃の温度で蓄えられた。次に、サンプルの全溶解度をＩＣＰ測定によって溶液中の各イオン（Ca、Ｐ、Zr）を測定して決定した。次の結果が得られた：
アパタイト／ＣＺＰ１：4.1−5.1mg／ｌ
Ａｐ４０ガラス：      318−320mg／ｌ
Ａｐ４０結晶  ：      75.2−82.0mg／ｌ
上記値は印象的に、インヴィトロでの長期安定性を決定するために既知の方法である模擬実験した生理的条件下に、本発明による骨セメントで用いた新規物質の高い化学的安定性を示す。
【実施例５】
【００２７】
酸性領域でのアパタイト／ＣＺＰ１の化学的安定性
37℃の温度でｐＨ値が6.0の0.2ＭトリスＨＣｌ緩衝液を測定に用いた以外は実施例４と同じ方法を行った。この方法では、傷の癒合段階の最中およびｐＨ値が7.4の生理的値から酸性領域に下がる後の段階での感染を模擬実験することができる。
次の全溶解度の値はＩＣＰによって決定された：
アパタイト／ＣＺＰ１  16−19ｍｇ／ｌ
Ａｐ４０ガラス：     505−518ｍｇ／ｌ
Ａｐ４０結晶：       117−125ｍｇ／ｌ
上記値は炎症反応の間のものに相当する模擬実験の条件下に本発明に用いた物質の高い化学的安定性を印象的に示す。テストの結果によれば、本発明による物質の絶対溶解度の値は塩基性ガラスおよびアパタイト／珪灰石に基づくガラスセラミックのものよりも非常に小さい範囲に増加し、極めて劇的に上昇する。
【実施例６】
【００２８】
骨セメントの製造Ｉ
出発物質は酸価が変更され平均モル量が約100,000であるモノマーを含まないポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）であった。このＰＭＭＡ（酸価62ｍｇＫＯＨ／ｇ）３ｇを、50部のエタノール（無水）と60部のエチルアセトアセテートの混合物７ｇに添加し、30重量％の溶液で攪拌処理した。次いでガラス状−結晶性物質および／または生体セラミック物質を室温（18−25℃）で添加し、均質な混合物になるまで攪拌した。
この方法で得られた全混合物はクリーミーな粘稠度をもち各セット時間の１の内で骨セメントとして処理した。
以下の表は全混合物の割合として各成分に対する各データを示す。「ポリマー混合物」はポリマー＋溶媒を意味する。
添加された生体セラミックおよび／またはガラス状結晶性物質は平均粒径が50−200μｍであった。次の物質を用いた：
吸収可能な生体セラミック        56−90μｍ  21重量％
（DE 19744809）
アパタイト／ＣＺＰ２（実施例２）71−100μｍ 21重量％
テトラカルシウムホスフェート        20μｍ  21重量％
TiO2 
10.4重量％
物質は混合容易で粘稠なクリーミーな濃度であった。これは噴霧可能で耐水性があった。150μｍまでの孔径が得られた。曲げ強度は12.2ＭＰａであった。
【実施例７】
【００２９】
骨セメントの製造ＩＩ
出発物質は酸価が変更され平均モル量が約100,000であるモノマーを含まないポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）であった。このＰＭＭＡ（酸価62ｍｇＫＯＨ／ｇ）３ｇを、60部のエタノール（96％）と50部のエチルアセトアセテートの混合物７ｇに添加し、30重量％の溶液で攪拌処理した。次いで生体セラミック物質の混合物を室温（18−25℃）で添加し、均質な混合物になるまで攪拌した。
この方法で得られた全混合物はクリーミーな粘稠度をもち各セット時間の１の内で骨セメントとして処理した。
以下の表は全混合物のパーセントとして各成分に対する各データを示す。
添加された生体セラミックは平均粒径が50−200μｍであった。次の生体セラミックを用いた：
吸収可能な生体セラミック             
56−90μｍ  21重量％
（DE 19744809）
アパタイト／ＣＺＰ２（実施例２の物質）71−100μｍ 21重量％
テトラカルシウムホスフェート             
20μｍ  21重量％
TiO2 
10.4重量％
物質は混合容易で粘稠なクリーミーな濃度であった。これは噴霧可能で耐水性があった。150μｍまでの孔径が得られた。曲げ強度は10.4ＭＰａであった。
【国際調査報告】
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2005508665.tif 000004
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