(57)【要約】【課題】            脱毛領域における発毛の刺激及び／又は回復を可能とする光力学療法（ＰＤＴ）及び組成物。【解決手段】        脱毛が生じた対象の皮膚における発毛刺激方法において、前記脱毛が生じた皮膚の領域に、所望レベルの体内分布が生じるように当該皮膚の領域に侵入する有効量のＢＰＤ又は緑色ポルフィリン光増感剤を投与すること、及び前記皮膚の領域に凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射し、以って該皮膚の領域において発毛を刺激することを含むことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛が生じた対象の皮膚における発毛刺激方法において、
前記脱毛が生じた皮膚の領域に、所望レベルの体内分布が生じるように当該皮膚の領域に侵入する有効量のＢＰＤ又は緑色ポルフィリン光増感剤を投与すること、及び
前記皮膚の領域に凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射し、以って該皮膚の領域において発毛を刺激すること
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
脱毛が生じた動物又は人間の皮膚における発毛刺激方法において、
前記脱毛が生じた皮膚の領域に対し、所望レベルの体内分布が生じるように前記皮膚の領域に侵入する有効量のＢＰＤ又は緑色ポルフィリン光増感剤を該皮膚の領域に接触させた後、凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射し、以って該皮膚の領域において発毛を刺激すること
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
前記脱毛ないし発毛減退は、雄性発生性脱毛症、円形脱毛症、薬物性脱毛症又は放射線（被爆）性脱毛症に起因すること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象は、人間であること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量の光増感剤は、凡そ０．００５〜凡そ１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で全身的に投与されること
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量の光増感剤は、凡そ０．００５〜凡そ２ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で全身的に投与されること
を特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量の光増感剤は、凡そ０．００１〜凡そ１０％ｗ/ｗの光増感剤を含む軟膏として投与されること
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記有効量の光増感剤は、凡そ０．００５〜凡そ５％ｗ/ｗの光増感剤を含む軟膏として投与されること
を特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記有効量の光増感剤は、凡そ０．０５〜凡そ１％ｗ/ｗの光増感剤を含む軟膏として投与されること
を特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有効量の光増感剤は、凡そ０．２％ｗ/ｗの光増感剤を含む軟膏として投与されること
を特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与は、静脈内的、経口的、皮下的、筋肉内的、腹腔内的、皮内的、局所的、又はインプラントを用いて行われること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＢＰＤは、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６又はＢ３であること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
前記光の照射は、凡そ２５、凡そ５０、凡そ７５、又は凡そ１００Ｊ／ｃｍ２の総光線量を供給すること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与と前記照射の間の時間は、凡そ５分間〜凡そ６時間であること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与と前記照射の間の時間は、凡そ３０分間〜凡そ１２０分間であること
を特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与及び前記照射は、少なくとも１回繰り返されること
を特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
光増感剤及びポリエチレングリコールを含む、脱毛が生じた皮膚において発毛を刺激する組成物。
【請求項１８】
前記光増感剤は、ＢＰＤ、緑色ポルフィリン、ＢＰＤ誘導体、又は緑色ポルフィリン誘導体であること
を特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
局所用剤形をなす請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＢＰＤは、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６又はＢ３であること
を特徴とする請求項１７又は１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００１年１１月９日に出願した米国仮出願６０/３３８，２９５に基づく優先権の利益を主張する。この仮出願は引用を持って本書に繰り込みその記載内容は完全に本書に記載されているものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、光力学療法（ＰＤＴ）の使用、及び発毛の刺激に好適な光増感剤によるＰＤＴの使用に関する。とりわけ、雄性発生脱毛症及び円形脱毛症のような脱毛に関する状態を治療するための光増感剤及びＰＤＴの使用について開示する。
【背景技術】
【０００３】
脱毛症は、脱毛に関する疾患ないし状態に関する一般名である。脱毛には異なる複数の種類のものがあるが、最も一般的なものは雄性発生性脱毛症（ＡＧＡ；Sawaya, M.E. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 17(4):276-283, 1998参照）、円形脱毛症（ＡＡ； Fiedler & Alaiti, Dermatologic Clinics 14(4): 733-738, 1996参照）、及び薬物性脱毛症である。
【０００４】
雄性発生性脱毛症（ＡＧＡ）は、頭皮からの過大な量の毛髪の定型的な進行性喪失である。明確に確認可能なＡＧＡは、男性の５０％が５０歳までに発症し、女性の５０％が６０歳までに発症する。ＡＧＡは、遺伝的素因及び有意な量の循環アンドロゲンの存在の両方に起因すると信じられている。真皮乳頭細胞に存在する酵素５αレダクターゼがテストステロンをジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変えると考えられている。ＤＨＴは、これもまた真皮乳頭細胞に局在するアンドロゲンレセプターに結合し、以下のような結果を生じる変化を毛包に引き起こす：（１）毛髪サイクルの成長ないし増殖期の短縮化及び休止ないし毛髪再生期の長期化、（２）休止期の毛髪の脱落後、毛髪サイクルの潜伏（休眠）期の発生、（３）生成された成長期の毛髪の太さを減じる毛包萎縮。各種毛包における５−αレダクターゼ及び／又はアンドロゲンレセプターの特異な発現が定型的脱毛の原因であると考えられている。
【０００５】
現在行われているＡＧＡの治療法には、抗高血圧剤（発毛促進の作用機構は解明されていない）であるミノキシジル（RogaineTM）が含まれる。ミノキシジルは、局所的に毎日適用しなければならないため少々面倒ではある。ＡＧＡの治療に使用される他の薬剤としては、２型アイソエンザイム５−αレダクターゼの選択的阻害剤であるフィナステリド（PropeciaTM）がある。この治療法は、有効性が低く、毎日投与する必要があり、性欲減退のような抗アンドロゲン性の副作用もある。ＡＧＡと関連した脱毛を伴う患者の頭皮に毛髪を移植することも行われているが、これは多くの人とっては料金が極めて高く、しかも完了するまでに時間がかかる施術を何度も行う必要があることがしばしばである。
【０００６】
円形脱毛症（ＡＡ）は、皮膚科医院の初診外来患者の２％を占めると報告された（上掲Fiedler & Alaiti参照）。ＡＡは、非瘢痕型の脱毛であり、ヒト及びその他の種でも発症し、成長期の毛髪の毛包構造に対する自己免疫反応によって引き起こされる炎症反応に起因すると考えられている（McElwee et al. Pathobiology 66(2): 90-107, 1998）。
【０００７】
ＡＡの治療のための治療様式を幾つか試験したが、全く効果がなかったものから部分的又は完全に毛髪が再生したものまで種々の結果が得られた。幾つかのケースでは、長期間にわたって治療を続ける必要がある。これらの治療の主な欠点は、性質上局所的又は全身的であり得る副作用である。Fiedler & Alaiti（上掲参照）及びShapiro（Dermatological Clinics 11(1): 35-46, 1993）では、ステロイド（局所的、病巣内的及び全身的）、ミノキシジル、アントラリン（anthralin）、光化学療法、シクロスポリンＡ及びその他の薬剤並びにそれらを組合せた治療法を含むＡＡに適用可能な種々の治療法が検査された。
【０００８】
ソラレン及び高エネルギＵＶＡ（ＰＵＶＡ）処置を用いるＡＡに対する光化学療法は、極めて限定的にしか奏功しなかったため、ＡＡに対するその有効性は疑わしい（Lebwohl, M. Lancet 349:222-223, 1997）。ＰＵＶＡ処置の副作用、例えば悪心、色素の変化、皮膚癌発症の危険、及び白内障が報告されている（上掲Fiedler & Alaiti参照）。ＰＵＶＡ療法の副作用を緩和するために抗酸化剤が使用された（Ptapenko & Kyagova, Membr. Cell Biol. 12(2): 269-278, 1998）。円形脱毛症に対しソラレンに類似する化学構造を有する化合物である２％ケリン（khellin）及びＵＶＡの使用は、被検患者１０人のうち５人に対し成功したことが分かった（Orasa et al. Int. J. Dermatol. 32(9): 690, 1993）。ケリンは、光毒性を引き起こさなかったため、ソラレンの代わりにケリンを使用することがこの文献で示唆された。
【０００９】
ヘマトポルフィリン及び高エネルギＵＶＡは、Monfrcola et al.（Photodermatology 4:305-306, 1987）による極めて限定的な研究において使用された。２人の患者が、８週間に亘り週に３回の局所的ヘマトポルフィリン（０．５％、略称ＨＰ）投与及びＵＶＡ照射によって治療された。治療の一週目には、著しい紅斑と中程度の皮膚脱落が生じた後、ＨＰ処置部位に色素沈着過剰が生じた。副作用としては、数時間に亘る不快な赤色皮膚沈着及び照射プロセス中の時折生じる灼熱感が少なくともあった。この文献では、１％以上の濃度のＨＰを使用することによって深刻な光毒性反応が生じ得ることが指摘されている。この文献には、更に、この治療法が普通に臨床的に適用可能となるためには更に多くの研究が必要であるということが述べられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
光力学療法（ＰＤＴ）は、人間のムダ毛を除去するために使用されてきた。簡単にいえば、この治療法では、皮膚の選択された領域への光増感剤の局所的投与、当該光増感剤の吸収のための期間の経過後、当該領域に対するパルス的若しくは連続的照射又は振動付与が行われる。このプロセスは、毛包の不活性化又は破壊、又は毛包に栄養を供給する組織の破壊を伴う（米国特許第5,669,916号；同第5,871,480号；ＷＯ97/32046参照）。
【００１１】
光力学療法は、例えば癌腫や異常血管のような急速な細胞成長（増殖）を伴う範囲の疾患を治療するための光増感剤と称する光活性化剤を使用する極微侵襲性二段階医療処置である。まず、光増感剤の投与を行い、当該光増感剤が目的の標的組織に行き渡ってから、予め計算した量の特定波長の光に曝露することにより、該光増感剤を活性化する。活性化されると、この光増感剤は、細胞中の酸素を高エネルギの一重項酸素に変換する。一重項酸素は、タンパク質や脂質のような細胞下成分と反応することができるため、正常な細胞の機能を混乱させて細胞死を招く。光を送達するためにレーザ及び光ファイバが使用される。
【００１２】
しかしながら、脱毛領域において発毛を刺激及び／又は回復するための簡単、迅速、かつ比較的副作用の少ない方法が依然として必要とされている。
【００１３】
なお、これまで幾つかの文献を引用したが、これを以ってこれらの文献が何れも関連する先行技術であることを承認したものと解すべきではない。これら文献に関する日付若しくは表示又はその内容に関する記述はすべて、出願人に入手可能な情報に基づいており、これら文献の日付又は内容の具体的事項に関する如何なる承認も構成しない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
光力学療法（ＰＤＴ）によって脱毛領域における発毛の刺激及び発毛の回復が可能となることを見出した。とりわけ、照射との組合せにおいて、緑色ポルフィリン（Ｇｐ）として知られる特別なクラスの光増感剤を使用するＰＤＴは、はっきりと現れる副作用を伴わずに発毛の刺激及び／又は回復を行う。上述の通り、ＰＤＴは、毛包の不活性化又は破壊、又は毛包に栄養を供給する組織の破壊によるムダ毛の除去に使用されていたという事実を考慮すると、本発明は、驚くべき予想外の発見であるといえる。
【００１５】
また、本発明は、ＰＤＴによって発毛を刺激及び／又は回復することにより、発毛の欠如又は既存の毛髪の減少ないし喪失を治療するための方法及び組成物を提供する。従って、本発明の１つの側面は、発毛の欠如又は毛髪の量の減少ないし毛髪の喪失によって特徴付けられた動物における発毛の刺激、誘導、回復、復活、蘇生、更新又はその他の活性化方法に関する。とりわけ、本発明の処置（治療）方法は、ｉ）有効ないし所望の体内分布が形成されるよう有効及び／又は十分な量の光増感剤を投与すること；ｉｉ）前記光増感剤を活性化するのに十分な時間に亘り、前記光増感剤の活性化が可能な１又は２以上の波長を含む光によって、前記動物の外表面の少なくとも一部を照射することを含む。上記（ｉ）及び（ｉｉ）の投与及び照射行為は、所望のレベルの発毛が生起するよう必要に応じ又は任意に繰返し実行してもよい。
【００１６】
発毛の所望の治療応答は、有効量の光増感剤で処置された皮膚に対し、当該光増感剤を活性化し所望のレベルの発毛を生起するのに十分な時間に亘って、当該光増感剤の活性化が可能な１又は２以上の波長を含む光を照射することによって達成することも可能である。更に、本発明の方法は、全身的又は局所的に送達可能な任意の光増感剤によって実行することも可能である。
【００１７】
他の側面では、本発明は、本発明の方法により発毛の欠如又は既存の毛髪の減少ないし喪失を治療するための光増感剤を含む処方物又は組成物に関する。本発明には、毛包、毛包の周囲の組織、又は毛包に栄養を供給する組織を標的とする医薬組成物が含まれる。とりわけ、適切な頭皮又は皮膚組織、毛包、又は毛包を包囲する組織及び細胞に特異的に標的又は結合する剤に複合（結合）した光増感剤を含む処方物は、本発明の方法の使用に好ましい。複合化又は非複合化光増感剤を含む組成物は、任意的に、頭皮又は発毛が望まれるその他の皮膚への投与に適合的ないし好適な剤と共に処方することができる。そのような剤には、例えば、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤が含まれる。
【００１８】
上述の方法及び組成物は、脱毛の治療の他に、脱毛の経験が認められない領域における発毛の刺激にも使用することができる。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、治療方法及び組成物は、緑色ポルフィリンとして知られるとりわけ強力な光増感剤の群の使用を含む。緑色ポルフィリンに関しては、１９９２年１２月１５日にLevy et al.に発行された米国特許第5,171,749号に詳細に記載されている。この文献の記載内容は本書に記載されているものとする。用語「緑色ポルフィリン類（green porphyrins）」は、モノヒドロベンゾポルフィリンを得るためにディールス−アルダー反応においてポルフィリン核をアルキンと反応させることにより得られるポルフィリン誘導体を意味するものとする。ベンゾポルフィリン誘導体モノアシッド（ＢＰＤ−ＭＡ）、ＥＡ６及びＢ３のような緑色ポルフィリン化合物は、とりわけ、本発明で使用可能である。緑色ポルフィリンファミリーの好ましい２つのメンバーは、（以下の４つのエナンチオマーを含む）ベルテポルフィン（verteporfin）及びＱＬＴ００７４である。
2005513001.tif 000002
ＱＬＴ  ００７４
2005513001.tif 000003
【００２０】
更に、本発明の方法は、Ｇｐによって吸収される可視光による照射を含むと好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
簡単にいえば、本発明は、光力学療法（ＰＤＴ）処置（治療）を利用した発毛を刺激するための方法及び組成物を提供する。例えば、本発明の１つの側面は、毛髪の減少ないし喪失によって特徴付けられる動物における発毛を誘導又は刺激する方法を含む。この方法の１つの例は、（ａ）有効又は所望の体内分布を生成するために標的皮膚に侵入可能な光増感剤の有効量及び／又は十分量を投与すること；（ｂ）該光増感剤を活性化するのに十分な時間に亘って該光増感剤を活性化可能な１又は２以上の波長を有する光を該標的皮膚に照射すること；及び任意的に（ｃ）所望のレベルの発毛を誘発するために必要に応じ又は要求に応じ上記（ａ）及び（ｂ）を繰り返し実行すること、を含む方法である。そのような発毛は、大多数の症例において望まれる治療上の反応であろう。脱毛のＰＤＴ処置は、薬物を毎日投与する必要性を不要とするという利点を有する。
【００２２】
本発明は、脊椎動物であれ無脊椎動物であれ発毛が可能な任意の（施術）対象に使用することができる。本発明は、発毛減少又は脱毛を示すかその疑いがある皮膚組織に適用されることが好ましい。好ましい（施術）対象には、哺乳動物が含まれるが、とりわけ好ましい（施術）対象は人間である。
【００２３】
投与後、光増感剤は、光活性化のために毛包及びその周囲の組織及び細胞に存在するであろう。好ましくは適切な波長及び強度の光による照射は、光増感剤を活性化して発毛を刺激及び／又は回復するのに適切な光源を使用して実行される。発毛の「刺激」又は「回復」によって、発毛のあらゆる種類の誘導、復活、蘇生、更新又はその他の活性化が誘導される。照射は、可視光によって実行されるか、又は可視光の波長を含む光によって実行されることが好ましい。
【００２４】
本発明の処方物及び方法は、一般に、脱毛症のためにＰＤＴを受けている（施術）対象に緑色ポルフィリンのような光増感剤を投与することに関する。「緑色ポルフィリン」（Ｇｐ）とは、モノヒドロベンゾポルフィリンを得るためにディールス−アルダー反応においてポルフィリン核をアルキンと反応させることにより得られるポルフィリン誘導体をいう。そのような生成物たるマクロピロール（macropyrrolic）化合物は、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤｓ）と称されるが、これは、米国特許第5,171,749号に示されたような種々の構造アナログを有するクロリン様（chlorin-like）合成ポルフィリンである。通常、緑色ポルフィリンは、プロトポルフィリンＩＸ環系（環Ａ及びＢ）に存在する２つの利用可能な共役（複合）非芳香族ジエン構造の一方のみでの反応を促進する条件下で、アセチレン誘導体とプロトポルフィリンのディールス・アルダー反応によって得られるテトラピロールポリフィリン誘導体の群から選択される。１つの金属陽イオンが環系の中心の１又は２つの水素と置き換わった形態を有するＧｐの金属配位体もまた、本発明の実施に使用できる。本発明において有用な緑色ポルフィリン化合物の調製については、米国特許第5,095,030号に詳細に記載されており、この文献は引用を持って本書に繰り込みその記載内容が本書に記載されているものとみなす。
【００２５】
ＢＰＤは、ベンゾポルフィリン誘導体ジアシッド（ＢＰＤ−ＤＡ）、モノアシッド環Ａ（ＢＰＤ−ＭＡ）、モノアシッド環Ｂ（ＢＰＤ−ＭＢ）又はそれらの混合物であることが好ましい。これら化合物は、波長凡そ６９２ｎｍの光を吸収し、かつ改善された組織侵入特性を有する。Ｃ環のカルバルコキシエチルのみ又はＤ環のカルバルコキシエチルのみが加水分解された式ＢＰＤ−ＭＡ及びＢＰＤ−ＭＢの化合物は均質でありうるが、又はＣ環及びＤ環置換基水解物の混合物でありうる。フタロシアニンのような光増感剤の中には、その比較的遅い取り込みを補うのに十分な高濃度で使用可能なものもある。脱毛症のＰＤＴ処置のために好適な光増感剤は、毛包及び／又はその周囲組織ないし細胞によって急速に取り込まれるべきである。
【００２６】
本発明のとりわけ好ましい光増感剤処方物は、以下の一般的な基準を充足する：１）標的毛包及び／又はその周囲組織ないし細胞に急速に侵入可能；及び２）好ましくは光（より好ましくは可視光）による照射により、発毛が刺激及び／又は回復される。
【００２７】
１つの実施形態では、本発明の方法は、初期診断後に発毛の刺激及び／又は回復をするために使用される。他の実施形態では、本発明の方法は、相当の脱毛の阻止及び／又は発毛の維持のための維持療法として、ＰＤＴを含む他の脱毛症治療に続いて行われる。後者の実施形態は、脱毛症の再発の阻止ないし阻害に使用することも可能である。ＰＤＴは、例えばＲｏｇａｉｎｅＴＭ、ＰｒｏｐｅｃｉａＴＭ又は植毛のような脱毛症の他の治療法の何れか１つと又はその任意の組合せと組合せて使用してもよい。例えば、患者は、１つ又は幾つかのＰＤＴ処置を受け得るが、推奨されるべきものとしてＲｏｇａｉｎｅＴＭ又はＰｒｏｐｅｃｉａＴＭを使用することも可能である。
【００２８】
本発明の方法は、付加的な発毛が望まれる任意の状況における発毛の刺激に使用することができる。とりわけ、本発明の方法は、（施術）対象が以下に挙げる（それらに限定されない）種々の状態と関連した毛髪の喪失を経験した場合に有用である：成長期脱毛（anagen effluvium）、薬物性脱毛症、放射線治療、中毒、瀰漫性円形脱毛症（diffuse alopecia areata）、円形脱毛症、緩慢成長症候群（loose anagen syndrome）、術後後頭部脱毛症（postoperative occipital alopecia）、梅毒、牽引性脱毛症（traction alopecia）、抜毛癖頭部白癬（tricholtillomania tinea capitis）、休止期脱毛、妊娠性休止期（telogen gravidarum）、慢性休止期脱毛、初期型雄性発生性脱毛症、鉄欠乏症、栄養失調／消化不良、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、全身性紅斑性狼瘡、慢性腎不全、肝機能障害、進行悪性（癌）（advanced malignancy）、ウイルス又は細菌感染、及び雄性発生性脱毛症。とりわけ、本発明の方法は、雄性発生性脱毛症、円形脱毛症、（例えば癌の化学療法に続く）薬物性脱毛症における脱毛、及び放射線療法に起因する脱毛の回復に有用である。
【００２９】
治療を受けるべき状態が円形脱毛症の場合、光増感剤プロドラッグ５−ＡＬＡは、毛包内における当該薬物の分散を促進する少なくとも１つの侵入強化剤と組合せない限り、局所的投与には使用しないほうが好ましい。
【００３０】
光増感剤の投与後、毛包及び／又はその周囲組織ないし細胞によって当該光増感剤が取り込まれるのに十分な時間を経過させる。この取り込みのための時間は、投与された光増感剤、投与経路、（施術）対象及び腫瘍細胞の生理機能、及び施術者の技能及び経験を含むがそれらに限定されない種々のパラメータに応じて変化することができる。緑色ポルフィリンに関しては、例えば、経過時間は、凡そ１分未満〜３時間超、好ましくは１分〜３時間、より好ましくは１０分〜６０分である。次いで、光増感剤を含む細胞又は組織は、当該光増感剤の最大吸収度に対応する波長で照射される。ＢＰＤｓの場合、当該波長は、通常、凡そ５５０ｎｍ〜７００ｎｍであることは上述の通りである。とりわけ、赤色の光は、そのエネルギが相対的に低くかつその結果正常細胞に引き起こす毒性が欠如しているので有利である。
【００３１】
本発明の組成物及び方法は、脱毛症の治療、及び／又は脱毛症の再発の阻止ないし阻害するのに有用なＰＤＴ処置を提供する。以下に、本発明の光増感剤、組成物及び処方物並びにそれらの臨床的適用の例を示す。実験データも併せて示す。
【００３２】
光増感剤
本発明の方法は、種々の光増感剤を用いて実施することができる。上記の化合物に加えて、脱毛症を治療するため本発明において有用な光増感剤の更なる例には、米国特許第5,283,255号、同第4,920,143号、同第4,883,790号、同第5,095,030号、及び同第5,171,749号に開示された緑色ポルフィリン類、及び米国特許第5,880,145号及び関連米国特許出願第09/265,245号で論じられた緑色ポルフィリン誘導体が含まれるがこれらに限定されない。典型的な緑色ポルフィリンの幾つかの構造式が上記特許に示されているが、該特許は当該化合物の製造についても詳細に示している。本発明は、５−アミノレブリン酸のようなプロドラッグ、ポルフィリン類、及びポルフィリン誘導体、例えばクロリン類、バクテリオクロリン類、イソバクテリオクロリン類、フタロシアニン類及びナフタロシアニン類及びその他のテトラ及びポリ大環状化合物、及び関連化合物（例えばピロフェオホルビド類、サフィリン類及びテキサフィリン類）及び（例えばスズ、アルミニウム、亜鉛、ルテチウム等の）金属錯体を含む種々の合成及び天然光増感剤を用いて実施することができる。テトラヒドロクロリン類、プルプリン類、ポルフィセン類（porphycenes）、及びフェノチアジニウム類（phenothiaziniums）もまた本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
とりわけ好ましい光増感剤には、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６及びＢ３のような緑色ポルフィリン類が含まれる。一般的に、疎水性のポリピロール又はテトラピロール大環状光増感化合物であれば任意のものが、本発明で使用することができる。本発明で使用するためのこれら及びその他の光増感剤の例には、アンゲリシン類、リポフスシン；光化学系ＩＩ反応中心；及びＤ１−Ｄ２−ｃｙｔ ｂ−５５９光化学系ＩＩ反応中心のような幾つかの生物学的巨大分子、カルコゲンピリリウム色素（chalcogenapyrillium dyes）、クロリン類、クロロフィル類、クマリン類、シアニン類、ある種のＤＮＡ及び関連化合物、アドリアマイシン；アフロクァロン；アモジアキン；ダウノマイシン；ダウノマイシノンのようなある種の薬物、リボフラビン類のようなフラビン類、フラーレン類、メタロポルフィリン類、メタロフタロシアニン類、メチレンブルー誘導体、ナフタルイミド類、ナフタロシアニン類、キヌレニン類；サンギナリン；ベルベリン；及び ５，７，９（１１），２２−エルゴスタテトラエン（ergostatetraene）−３−オールのようなある種の天然化合物、ナイルブルー誘導体、ＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症剤）、ペリレンキノン類（perylenequinones）、フェノール類、フェオホルビド類、フェオフィチン類、光増感剤二量体及び複合体、フタロシアニン類、ポルフィセン類（porphycenes）、 ポルフィリン類、ソラレン類、プルプリン類、キノン類、レチノイド類、ローダミン類、チオフェン類、ベルジン類、ビタミン類、及びキサンテン色素（Redmond and Gamlin, Photochem. Photobiol., 70(4):391-475 (1999)）が含まれるがこれらに限定されない。
【００３４】
アンゲリシン類の例には、３，４’，４，５’及び／又は６位においてアセチル基またはメチル基で修飾されたものも含まれる。
【００３５】
カルコゲンピリリウム色素の例には、ピリリウム（pyrilium）、セレノピリリウム（selenopyrilium）、チオピリリウム（thiopyrilium）及びテルロピリリウム（telluropyrilium）の過塩素酸塩が含まれる。
【００３６】
クロリン色素の例には、 ５−アザクロリンジメチルエステル誘導体；５，１０，１５，２０−テトラキス−（ｍ−ヒドロキシフェニル）バクテリオクロリン；ベンゾポルフィリン誘導体モノアシッド環Ａ；ベンゾポルフィリン誘導体モノアシッド環−Ａ；ポルフィリン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−ジメチル−アミノ）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステル；ポルフィリン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−ジメチル−アミノ）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−エチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ；ポルフィリン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−ジメチル−アミノ）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−エチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ ＥＣＨＬ；ポルフィリン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−ジメチル−アミノ）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−ｎ−ヘプチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ；スズ（ＩＩ）ポルフィリン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−（ジメチルアミノ−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−ｎ−ヘプチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ；クロリンｅ６；クロリンｅ６ジメチルエステル；クロリンｅ６ｋ３；クロリンｅ６モノメチルエステル；クロリンｅ６Ｎａ３；クロリンｐ６；クロリンｐ６−トリメチルエステル；クロリン誘導体亜鉛（ＩＩ）ポルフィリン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−ｎ−ヘプチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ；１３ｌ−デオキシ−２０−ホルミル−ｖｉｃ−ジヒドロキシ−バクテリオクロリン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアスパルテート；１３ｌ−デオキシ−２０−ホルミル−４−ケト−バクテリオクロリン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアスパルテート；ジ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ６；メソクロリン；５，１０，１５，２０−テトラキス−（ｍ−ヒドロキシフェニル）クロリン；メタ−（テトラヒドロキシフェニル）クロリン；メチル−１３ｌ−デオキシ−２０−ホルミル−４−ケト−バクテリオクロリン；モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ６；ホトプロトポルフィリンＩＸジメチルエステル；フィコシアノビリンジメチルエステル；プロトクロロフィリドａ；スズ（ＩＶ）クロリンｅ６；スズクロリンｅ６；スズＬ−アスパルチルクロリンｅ６；スズオクタエチル−ベンゾクロリン；スズ（ＩＶ）クロリン；亜鉛クロリンｅ６；及び 亜鉛Ｌ−アスパルチルクロリンｅ６；が含まれる。
【００３７】
クロロフィル色素の例には、クロロフィルａ及びｂ；バクテリオクロロフィルａ、ｂ、ｃ又はｄ；プロトクロロフィル；及びそれらの両親媒性誘導体が含まれる。
【００３８】
クマリン類の例には、メトキシクマリン類；テノイルクマリン類（thenoylcoumarins）；ケリン；ＲＧ７０８；ＲＧ２７７；及びビスナギンが含まれる。
【００３９】
シアニン類の例には、ベンゾセレナゾール（benzoselenazole）色素；ベンゾキサゾール色素；オキサカルボシアニン類（oxacarbocyanines）；チアカルボシアニン類（thiacarbocyanines）；セレナカルボシアニン類（selenacarbocyanines）；クリプトシアニン（kryptocyanine）；ベンゾキサゾール誘導体；キノリン誘導体；及びメロシアニン類（merocyanines）が含まれる。
【００４０】
フラーレン類の例には、Ｃ６０；Ｃ７０；Ｃ７６；ジヒドロフラーレン類；バックミンスターフラーレン；及びテトラヒドロフラーレンが含まれる。
【００４１】
メタロポルフィリン類の例には、硝酸クロロテキサフィリン類；カドミウム又はコバルト又は銅又はユーロピウム又はガリウム又はルテチウム又はマグネシウム又はマンガン又はニッケル又はパラジウム又はプラチナ又はサマリウム又は銀又はスズ又は亜鉛ポルフィリン類、テトラベンゾポルフィリン類、ポルフィン類、テキサフィリン類、ヘマトポルフィリン類、テトラベンゾポルフィリン類、テトラフェニルポルフィリン類、クロロテキサフィリン類、ポルフィラジン類（porphyrazines）；亜鉛プロトポルフィリン；及び亜鉛プロトポルフィリンＩＸが含まれる。
【００４２】
メタロフタロシアニン類の例には、アルミニウム（又は）クロロアルミニウム（又は）コバルト又は銅又はジクロロ珪素又はガリウム又はゲルマニウム又は鉛又はマグネシウム又はニッケル又はパラジウム又はルテニウム又は珪素又はスズ又はバナジウムフタロシアニン類（任意的にそれらのスルホナート、ジスルホナート、トリスルホナート、及びテトラスルホナート）が含まれる。
【００４３】
ナフタルイミドブルー誘導体の例には、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ヒドロペルオキシ−２−メトキシエチル）−１，４，５，８−ナフタルジイミド；Ｎ−（ヒドロペルオキシ−２−メトキシエチル）−１，８−ナフタルイミド；１，８−ナフタルイミド；Ｎ，Ｎ’−ビス（２，２−ジメトキシエチル）−１，４，５，８−ナフタルジイミド；及びＮ，Ｎ’−ビス（２，２−ジメトキシプロピル）−１，４，５，８−ナフタルジイミドが含まれる。
【００４４】
ナフタロシアニン類の例には、アルミニウム又は珪素又は亜鉛ナフタロシアニン類、クロロナフタロシアニン類、ｔ−ブチルナフタロシアニン類、アミドナフタロシアニン類、−テトラアミノナフタロシアニン類、テトラベンズアミドナフタロシアニン類、テトラヘキシルアミドナフタロシアニン類、テトラメトキシ−ベンズアミドナフタロシアニン類、テトラメトキシナフタロシアニン類、ナフタロシアニンテトラスルホナート類、及びテトラドデシルアミドナフタロシアニン類が含まれる。
【００４５】
ナイルブルー誘導体の例には、ベンゾ（ベンザ）フェノチアジニウム類が含まれる。
【００４６】
ペリレンキノン類の例には、ハイペリシン類、カルホスチンＣ、セルコスポリン類（cercosporins）、エルシノクロム類（elsinochromes）、フレイクロム類（phleichromes）及びルベリンＡが含まれる。
【００４７】
フェノール類の例には、２−ベンジルフェノール；２，２’−ジヒドロキシビフェニル；２，５−ジヒドロキシビフェニル；２−ヒドロキシビフェニル；２−メトキシビフェニル；及び４−ヒドロキシビフェニルが含まれる。
【００４８】
フェオホルビド類の例には、フェオホルビドａ；メチル １３ｌ−デオキシ−２０−ホルミル−７，８−ｖｉｃ−ジヒドロ−バクテリオ−メソ−フェオホルビドａ；メチル−２−（１−ドデシルオキシエチル）−２−デビニル−ピロフェオホルビドａ；メチル−２−（１−ヘプチル−オキシエチル）−２−デビニル−ピロフェオホルビドａ；メチル−２−（１−ヘキシル−オキシエチル）−２−デビニル−ピロフェオホルビドａ；メチル−２−（１−メトキシ−エチル）−２−デビニル−ピロフェオホルビドａ；メチル−２−（１−ペンチル−オキシエチル）−２−デビニル−ピロフェオホルビドａ；マグネシウムメチルバクテリオフェオホルビドｄ；メチル−バクテリオフェオホルビドｄ；及びフェオホルビドが含まれる。
【００４９】
フェオフィチン類の例には、バクテリオフェオフィチンａ；バクテリオフェオフィチンｂ；バクテリオフェオフィチンｃ；バクテリオフェオフィチンｄ；１０−ヒドロキシフェオフィチンａ；フェオフィチン；フェオフィチンａ及びプロトフェオフィチンが含まれる。
【００５０】
ポルフィリン類の例には、５−アザプロトポルフィリンジメチルエステル；ビス−ポルフィリン；コプロポルフィリンＩＩＩ；コプロポルフィリンＩＩＩテトラメチルエステル；ジューテロポルフィリン；ジューテロポルフィリンＩＸジメチルエステル；ジホルミルジューテロポルフィリンＩＸジメチルエステル；ドデカフェニルポルフィリン；ヘマトポルフィリン；ヘマトポルフィリンＩＸ；ヘマトポルフィリンモノマー；ヘマトポルフィリンダイマー；ヘマトポルフィリン誘導体；ヘマトポルフィリンＩＸジヒドロクロライド；
ヘマトポルフィリンＩＸジメチルエステル；メソポルフィリンジメチルエステル；モノホルミル−モノビニル−ジューテロポルフィリンＩＸジメチルエステル；モノヒドロキシエチルビニルジューテロポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラ（ｏ−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラキス−（ｍ−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラ（ｐ−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラキス（３−メトキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラキス（３，４−ジメトキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラキス（３，５−ジメトキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラキス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ポルフィリン；２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタエチル−５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン；フォトフリン（Photofrin）（登録商標）；フォトフリン（Photofrin）（登録商標）ＩＩ；ポルフィリンｃ；プロトポルフィリン；プロトポルフィリンＩＸ；プロトポルフィリンジメチルエステル；プロトポルフィリンＩＸジメチルエステル；プロトポルフィリンプロピルアミノエチルホルムアミドヨウ化物；プロトポルフィリンＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルホルムアミド；プロトポルフィリンプロピルアミノプロピルホルムアミドヨウ化物；プロトポルフィリンブチルホルムアミド；プロトポルフィリンＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ホルムアミド；プロトポルフィリンホルムアミド；サフィリン類；ポルフィン類；テトラキス（４−スルホナートフェニル）ポルフィリン;メソ−テトラ（４−Ｎ−トリメチルアニリニウム）−ポルフィン；ウロポルフィリン；ウロポルフィリンＩＸ；及びウロポルフィリンＩが含まれる。
【００５１】
ソラレン類の例には、メトキシソラレン類；ジメトキシソラレン類；カルボエトキシソラレン類；プソイドソラレン類；ヒドロキシソラレン類；トリメチルソラレン類；アロソラレン類；イソプソイドソラレン類；アセトイソプソイドソラレン類；プソイドイソソラレン類；及びアセトプソイドイソソラレン類が含まれる。
【００５２】
プルプリン類の例には、オクタエチルプルプリン；オクタエチルプルプリン亜鉛；酸化型オクタエチルプルプリン；還元型オクタエチルプルプリン；還元型オクタエチルプルプリンスズ；プルプリン１８；プルプリン−１８；プルプリン−１８−メチルエステル； プルプリン；スズエチルエチオプルプリンＩ；亜鉛（ＩＩ）エチオ−プルプリンエチルエステル；及び亜鉛エチオプルプリンが含まれる。
【００５３】
キノン類の例には、アントラキノン類；ベンゾキノン類；ヒドロキノン類；クロロヒドロキノン類；レゾルシノール及び４−クロロレゾルシノールが含まれる。
【００５４】
レチノイド類の例には、オールトランスレチナール；Ｃ１７アルデヒド；Ｃ２２アルデヒド；１１−シスレチナール；１３−シスレチナール；レチナール及びパルミチン酸レチナールが含まれる。
【００５５】
チオフェン類の例には、ターチオフェン類、ビチオフェン類、ジフェニルチオフェン；クォーターチオフェン類；−クォーターチエニル；−テトラチオフェン；ペンタチオフェン；−ヘキサチオフェン及び−ヘプタチオフェンが含まれる。
【００５６】
ベルジン類の例には、コプロ（ＩＩ）ベルジントリメチルエステル；ジューテロベルジンメチルエステル；メソベルジンメチルエステル及び亜鉛メチルピロベルジンが含まれる。
【００５７】
ビタミン類の例には、エルゴステロール（プロビタミンＤ２）；ヘキサメチル−Ｃｏ ａ Ｃｏ ｂ−ジシアノ−７−デ（カルボキシメチル）−７，８−ジデヒドロ−コビリネート（cobyrinate）（ピロコブエステル（Pyrocobester））；ピロコブエステル（Pyrocobester）及びビタミンＤ３が含まれる。
【００５８】
キサンテン色素の例には、エオジン類及びエオジン誘導体、エリトロシン類、フルオレセイン類、フロキシン類及びローズベンガル類が含まれる。
【００５９】
一実施形態では、処方のために好ましい化合物は、ＢＰＤ−ＤＡ、−ＤＢ、−ＭＡ及び−ＭＢのような疎水性の大きいテトラピロールＡ及びＢ環化合物である。最も好ましい化合物は、Ｂ環化合物たるＢＰＤ−ＭＢ、Ｂ−ＥＡ６、Ｂ−Ｂ３；Ａ環化合物たるＢＰＤ−ＭＡ、Ａ−ＥＡ６及びＡ−Ｂ３；並びにジヒドロキシクロリン類である。
【００６０】
これら化合物は、モノヒドロベンゾポルフィリンを得るためにディールス・アルダー反応においてポルフィリン核とアルキンとを反応させることによって得られるポルフィリン誘導体であり、その詳細は刊行された米国特許第5,171,749号に記載されている。この文献は引用を持って本書に繰り込みその開示内容は本書に記載されているものとする。勿論、複数の光増感剤を組合せて使用することもできる。光増感剤の吸収スペクトルは、可視光領域にあるのが好ましいが、一般的には３５０ｎｍ〜１２００ｎｍ、より好ましくは４００〜９００ｎｍ、一層好ましくは６００〜９００ｎｍの範囲である。
【００６１】
ＢＰＤ−ＭＡについては、例えば米国特許第5,171,749号及び同第5,095,030号に記載されており、ＥＡ６及びＢ３については、それぞれ、米国特許第5,929,105号及び同第5,880,145号に記載されている。これら文献はすべて引用を持って本書に繰り込みその開示内容は本書に記載されているものとする。好ましい緑色ポルフィリン類は、以下の基本構造を有する：
2005513001.tif 000004
2005513001.tif 000005
ここに、Ｒ４はビニル又は１−ヒドロキシエチル、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨ又はアルキル又は置換アルキル、ｎは０〜６までの整数である（好ましくは２）。
【００６２】
ＢＰＤ−ＭＡ（ベルテポルフィン）は、式１に示した構造を有する。ここに、Ｒ１及びＲ２はメチル、Ｒ４はビニル、Ｒ３の１つはＨ、Ｒ３の残りはメチル、ｎは２である。Ｂ−ＥＡ６は、式２に示した構造を有する。ここに、Ｒ１及びＲ２はメチル、Ｒ３は何れも２−ヒドロキシエチル（即ちエチレングリコールエステル）である。Ｂ３は式２に示した構造を有し、Ｒ１はメチル、Ｒ２はＨ、Ｒ３は何れもメチル、ｎは２である。ＥＡ６及びＢ３の何れにおいても、Ｒ４はビニルである。
【００６３】
ＢＰＤ−ＭＡＣ及びＢＰＤ−ＭＡＤ（これらはベルテポルフィンの鏡像異性体である）の構造式、並びにＥＡ６及びＢ３の各Ａ環及びＢ環（ｎ＝２）の構造式は以下の通りである：
2005513001.tif 000006
【００６４】
式３及び式４の関連（近縁）化合物もまた有用である；一般に、Ｒ４はビニル又は１−ヒドロキシエチル、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨ又はアルキル又は置換アルキルである。
【００６５】
疎水性ＢＰＤ Ｂ環化合物の他の例−これらは式で表すのが困難であるが、本発明における使用にとりわけ好適である−を以下に示す。そのような化合物の１つであるＱＬＴ００６９は、本書の実施例の幾つかにおいて使用されている。
2005513001.tif 000007
2005513001.tif 000008
【００６６】
二量体型の緑色ポルフィリン及び三量体ないし多量体型の緑色ポルフィリン／ポルフィリンの組合せもまた使用することができる。本発明の二量体及びオリゴマー化合物は、ポルフィリン自体の二量体化及びオリゴマー化反応と同様の反応を用いて調製することができる。緑色ポルフィリン類又は緑色ポルフィリン／ポルフィリン結合（体）は直接的に製造することができるが、ポルフィリン類を結合（共役）させ、次いで、末端ポルフィリンの何れか一方又は両方に対するディールス・アルダー反応によって、当該ポルフィリンを対応する緑色ポルフィリンに変換することも可能である。
【００６７】
本発明において有用であり得る光増感剤の他の例（これらに限定することは意図しない）には、米国特許第5,308,608号に記載された光増感性ディールス・アルダーポルフィリン誘導体；米国特許第5,405,957号、同第5,512,675号及び同第5,726,304号に記載されたポルフィリン様化合物；米国特許第5,171,741号及び同第5,173,504号に記載されたバクテリオクロロフィル−Ａ誘導体；米国特許第5,831,088号に記載されたクロリン類、イソバクテリオクロリン類及びバクテリオクロリン類；米国特許第5,831,088号に記載されたメソ−モノヨード−置換トリピラン及びメソ置換トリピラン；米国特許第5,703,230号、第5,883,246号及び同第5,919,923号に記載されたメソ置換トリピラン化合物由来ポリピロール大環化合物（polypyrrolic macrocycles）；米国特許第5,929,105号に記載されたエチレングリコールエステル類がある。この段落で引用した特許はすべて本書に繰り込みその開示内容は本書に記載されたものとみなす。一般に、紫外、可視及び赤外スペクトル領域において吸収を行う疎水性光増感剤であれば、本発明の実施に有用であろう。
【００６８】
更に、本発明で使用される光増感剤は、毛包又はその周囲組織ないし細胞のターゲティングを容易にするために種々のリガンドと結合してもよい。このようなリガンドには、レセプタ特異的リガンド並びに免疫グロブリン及びそのフラグメントが含まれる。
【００６９】
本発明の光増感剤は、単一の化合物として、又は種々の光増感剤の混合物として投与してもよい。好適な処方物には、in vivoで治療化合物の投与に適合的な処方物が含まれる。更に、そのような処方物には他の成分を組込んでもよい。当該他の成分には、例えば、剤形の視覚化又は画像化を容易にする可視色素、又は標的部位への光増感性化合物の接近を容易にする種々の酵素が含まれる。
【００７０】
処方物（剤形）
本発明の光増感剤は、種々の組成物に処方することができる。また、このような組成物は、等張化剤、ｐＨ調節剤、溶媒、可溶化剤、色素、ゲル化剤及び増粘剤及びバッファ及びこれらの組合せを含む一般的な送達媒体及び賦形剤のような更なる成分を含んでもよい。光増感剤の投与に適切な剤形及び用量は、当業者には既知である。光増感剤を使用するための適切な賦形剤には、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール等が含まれる。
【００７１】
一般的には、光増感剤は、適切な温度（例えば周囲温度）及び適切なｐＨ及び所望の純度で、１又は２以上の生理学的に許容可能なキャリア（担体）、即ち採用した用量及び濃度において毒性のないキャリアと混合することにより処方される。一般的には、処方物のｐＨは、主として特定の用法、及び光増感剤の濃度に応じて決まるが、凡そ３〜凡そ８の範囲にあるのが好ましい。光増感剤は、生理的範囲のｐＨ（例えば凡そ６．５〜凡そ７．５）で維持されるのが好ましい。塩の存在は必須ではないので、処方物は電解質溶液でないことが好ましい。
【００７２】
所与の光増感剤の特定の濃度は、その光増感能に応じて調節すべきである。例えば、ＢＰＤ−ＤＡは、ＢＰＤ−ＭＡの濃度の凡そ５倍大きい濃度で使用することができる。更に、Ｇｐは、リポソームへの処方とは異なる態様で溶解してもよい。例えば、ＢＰＤ−ＭＡ又は他の任意のＧｐは、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は皮膚組織及び細胞の処置に対する使用に許容可能な他の任意の溶媒に希釈保存することができる。本発明のある実施形態では、処方物は、異なる分子量の１又は２以上のＰＥＧを含有し得る。分子量凡そ２０００未満、凡そ１５００未満、凡そ１０００未満、凡そ８００未満、凡そ６００未満、凡そ５００未満、凡そ４００未満、凡そ２００未満、及び凡そ１００未満の少なくとも１つのＰＥＧを含む処方物は、本発明の処方物に使用することができる。更に、分子量凡そ３０００、凡そ３３５０、凡そ３５００、又は凡そ４０００又はそれ以上の第２のＰＥＧを含有してもよい。
【００７３】
リポソーム処方物が使用される場合、両成分共に中性のｐＨを有するので、ｐＨの調節は、通常、必要とされない。しかしながら、リポソーム以外の溶媒を使用する場合は、Ｇｐと他の材料とを混合する前にｐＨの調節が必要となるかもしれない。
【００７４】
使用の直前に還元される（元に戻される）乾燥処方物の調製もまた本発明の範囲に含まれる。本発明の組成物の乾燥ないし凍結乾燥処方物の調製も既知の方法で行うことができるが、都合のよいことには本発明の溶液から調製することができる。本発明の乾燥処方物もまた保存可能である。一般的な方法を用いることにより、とりわけ水分の共沸的除去のための溶媒、典型的にはトルエンとエタノールの混合物を添加した後、穏やかな条件下で溶液を蒸発乾固することができる。その後、残滓を例えば乾燥オーブン中で数時間乾燥させると都合がよい。
【００７５】
適切な等張化剤は、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、アミノエタノール又はプロピレングリコールのような非イオン性等張化剤及び塩化ナトリウムのようなイオン性等張化剤が好ましい。本発明の溶液は、含有されているとすれば、略等張液を形成するのに十分であるような量の等張化剤を含み得る。「略等張液」という表現は、本書においては、凡そ３００ミリオスモル（ｍＯｓｍ）、有利には３００＋１０％ｍＯｓｍの（容積）モル浸透圧濃度を有する溶液を意味するものとする。ここで、溶液のすべての成分が（容積）モル浸透圧濃度に寄与するということに注意を喚起すべきである。非イオン性等張化剤は、含有されているとすれば、通例の量、即ち好ましくは凡そ１〜凡そ３．５質量％の量で、より好ましくは凡そ１．５〜３質量％の量で添加される。
【００７６】
ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ型、好ましくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、コーン（corn）グリセリドのような可溶化剤又はＴｗｅｅｎ型の可溶化剤又はその他の通例の可溶化剤を、標準的な量で本発明の溶液に添加してもよい。
【００７７】
本発明の更の好ましい一実施形態は、Ｇｐ、及び部分的にエーテル化したシクロデキストリン（そのエーテル置換基は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はジヒドロキシプロピル基である）、非イオン性等張化剤、バッファ及び任意的溶媒を含む溶液に関する。尤も、適切なシクロデキストリンは、本書に開示される光増感剤との併用に適切な大きさ及び形態（立体配座）を有するべきである。
【００７８】
本発明の光増感剤との併用に適切な医薬組成物の概要は当業者には既知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。発毛減少ないし脱毛領域に光増感剤を誘導可能な医薬的賦形剤又はキャリアは、本発明の実施に好ましい。局所的処方物（剤形）（軟膏を含む）の場合は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）のような侵入増強剤は、毛包及びその周囲組織内での光増感剤の分散を促進するために極めて好ましい。とりわけ治療されるべき状態が円形脱毛症の場合は、光増感剤プロドラッグ５−ＡＬＡ又は類似の薬物は、毛包及びその周囲組織内での分散を促進する少なくとも１つの侵入増強剤と組合せないのであれば、局所的投与には使用しないのが好ましい。
【００７９】
光増感剤の投与
上述のように、本発明の治療方法は、脱毛症治療のため毛包及び／又はその周囲組織ないし細胞を標的とする。本発明の調製物を含む光増感剤は、全身的又は局所的に投与可能であり、また単独で又は混合物の成分として使用可能である。光増感剤の投与経路は、局所的、静脈内的、経口的な、又はインプラントの使用による経路とすることができる。例えば、緑色ポルフィリンは、局所的調製物、静脈注射ないし点滴、経口摂取、又は皮内注射又はインプラントによる局所的投与を含むがこれらに限定されない手段により投与することができる。他の投与経路としては、通常の又は都合のよい形態での光増感剤の皮下注射、筋内注射又は腹腔内注射がある。
【００８０】
とりわけ、リポソーム処方物又は親油性処方物は最も好ましく、光増感剤の局所的送達は好ましいが、必要に応じ注射を使用してもよい。局所的投与のために、光増感剤は、ローション、懸濁液又はペースト等のような標準的な局所的処方物（剤形）及び組成物中に含まれてもよい。適切な処方物（剤形）の経口投与もまた、光増感剤が当該投与経路を介して毛包及び／又はその周囲組織ないし細胞へ容易に投与可能である場合には適切であろう。好ましい投与方法は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ又はコーングリセリドのような可溶化剤を含む賦形剤中の光増感剤を局所投与し、処置領域を凡そ１時間以内に（例えば凡そ１０分後、凡そ１５分後、凡そ２０分後、凡そ３０分後、凡そ４５分後又は凡そ６０分後（但しこれらには限定されない）に）賦形剤で洗浄し、当該皮膚の表面から過剰な薬剤を除去することである。
【００８１】
光増感剤の用量は、選択された光増感剤、光増感剤を担持する物理的送達システム、個々の（施術）対象、及び熟練した医師の判断を含む（但しこれらには限定されない）種々のファクタに応じて当業者によって適正化することができる。ここで、本発明の有効なＰＤＴに対して使用される種々のパラメータは互いに関連していることに注意すべきである。従って、用量もまた、例えばＰＤＴで使用される光のフルエンス、照射量及び照射時間、及び用量（光増感剤）の投与と治療（効果誘発）照射との間の経過時間のような他のパラメータとの関連において調節すべきである。これらパラメータはすべて一般的な実験法を用いて容易に調節することができ、以って周囲の組織の深刻な障害を与えることなく所望のレベルの脱毛治療を実現することができる。光増感剤に関し、例えば、リポソーム中の、又は抗体ないし抗体の免疫学的に活性なフラグメントのような標的特異的なリガンドと結合した投与形態は、当業者であれば考えられるファクタの１つである。
【００８２】
調製物の特異性に応じて、光増感剤の用量をより少なく又はより多くする必要がある場合もある。高度に特異的なモノクローナル抗体調製物又は特異的レセプタリガンドと結合した光増感剤を有する組成物のような標的皮膚組織ないし細胞に高度に特異的な組成物については、全身投与に関し、０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が考えられる。標的に対する特異性が小さい組成物については、より多い用量、例えば１〜２０ｍｇ／ｋｇ以下、が望ましい。光増感剤の効力もまた用量を決定する材料となる。例えば効力が大きい光増感剤の場合は必要な容量は少なくなり、効力が小さい光増感剤の場合は必要な容量は多くなる。マウスへの使用に対し好ましい範囲は、凡そ０．０５ｍｇ／ｋｇ〜凡そ２０ｍｇ／ｋｇである。人間に対して有用な光増感剤の用量の範囲は、マウスの場合より少なく、例えば凡そ０．００５ｍｇ／ｋｇ〜凡そ４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは凡そ０．０５〜凡そ２．０ｍｇ／ｋｇである。
【００８３】
皮膚の表面に投与されるべき（軟膏のような）局所的処方物については、賦形剤中の光増感剤の濃度の範囲は、凡そ０．００１〜凡そ１０％ ｗ／ｗ、より好ましくは凡そ０．００５〜凡そ５％ｗ／ｗ（又は凡そ０．０５〜凡そ１％ｗ／ｗ）、一層好ましくは凡そ０．１〜凡そ１％ｗ／ｗとすることができる。０．２％（又は凡そ０．２）ｗ／ｗの局所的処方物を使用するのがとりわけ好ましい。上述の範囲は単なる例示に過ぎず、個々具体的な治療処置に応じて変数ないしパラメータの数は大きく変わり、上述の数値からかなり大きく変化することもあり得る。
【００８４】
光増感剤が緑色ポルフィリンの場合、発毛を刺激するには、皮膚に投与されるべき局所的処方物には、凡そ０．００５％（ｗ／ｗ）〜凡そ０．５％（ｗ／ｗ）の範囲で含まれるのが好ましい。例えば凡そ０．５％（ｗ／ｗ）〜５％のようなより大きい濃度でも使用することができるが、この場合処方物の製造に必要な緑色ポルフィリンの量も多くなるという欠点もある。また、例えば凡そ０．０００５〜凡そ０．００５のようなより小さい濃度でも使用することができるが、この場合、治療に必要な照射時間がより長くなることもある。 ＱＬＴ００７４を０．２％（ｗ／ｗ）含む局所的処方物は、人間の死体の頭皮に投与した場合３０分後に人間の毛包に局在化することが示された。
【００８５】
取り込み及び刺激／回復パラメータが上述の治療目的に適合するように、当業者であれば上述の濃度を任意に変更できる。局所的処方物中で使用するための特定の光増感剤の濃度は、後述の実施例において概説したものと同様の用量決定試験（dose ranging study）を実行することにより、容易に決定することができる。
【００８６】
光増感剤は、それぞれ適切な（１つ又は複数の）波長の放射線によって活性化される必要がある。本発明の方法は、それ自体では、使用される光増感剤を活性化するものであれば任意の放射線によって実行することができるが、光によって行うことが好ましい。放射線は、皮膚に侵入して使用される光増感剤を活性化できる１又は２以上の波長を含むことが好ましい。本発明において有用な放射線ないし光の（１又は複数の）波長は、治療方法の一部として使用される光増感剤の活性化範囲に依存する。光増感剤及び所望の組織侵入深さに応じて、凡そ３８０〜９００ナノメートル（ｎｍ）の波長が好ましい。より好ましい波長は、凡そ４００〜凡そ９００ｎｍであり、最も好ましくは凡そ４００〜凡そ７００ｎｍである。例えば、緑色ポルフィリンの誘導体であるＢＰＤ−ＭＡは、赤色光及び青色光、並びに４００〜９００ｎｍの波長を含む周囲光で活性化することができる。４００ｎｍ未満の波長を含む光も利用可能であるが、ＵＶＡ光は有害な効果を惹起し得るので好ましいとはいえない。
【００８７】
光増感剤の吸収スペクトルに応じ、凡そ５５０〜凡そ９００ｎｍの範囲の適切な光源、好ましくはレーザ又は発光ダイオード（ＬＥＤ）は、光増感剤の活性化に使用することができる。そのようなレーザに適切かつ好ましい波長は、ＢＰＤが使用される場合最大半減（half maximum）で６９０±１２．５ｎｍを含む。また、光増感剤によって吸収される複数の波長の１つの成分を含む都合のよい任意の光源、例えば施術室のランプ又は太陽光を含む明るい光源も使用することができる。しかしながら、通常は、紫外域の光波長は、突然変異誘発能を有するので避けるべきである。本発明の対象とされるＰＤＴ処置中に投与される光用量は可変であり、凡そ０．１〜凡そ２００Ｊ／ｃｍ２の間で種々変更することができる。一般的には、放射束密度（照射量）を増加すると光に曝露される時間（照射時間）は短くなる。一般的には、光増感剤の用量を大きくすると、治療効果を生じるのに必要な光の用量は小さくなる。
【００８８】
通常、光源の強度は、凡そ６００〜１０００ｍＷ／ｃｍ２を越えないようにすべきである。放射束密度は、好ましくは凡そ５０〜４００ｍＷ／ｃｍ２であるが、より好ましくは１００〜２００ｍＷ／ｃｍ２である。放射線の総用量（総線量）は、一般的には、２００ Ｊ／ｃｍ２を越えないようにすべきであり、（凡そ）２５、（凡そ）５０、（凡そ）７５、（凡そ）１００、（凡そ）１２５、（凡そ）１５０又は（凡そ）１７５Ｊ／ｃｍ２である。緑色ポルフィリンのような効力の大きい光増感剤に対しては、光の用量は、全身送達薬物の場合は凡そ５〜５０Ｊ／ｃｍ２、局所的送達光増感剤の場合は凡そ２５〜２００Ｊ／ｃｍ２が好ましい。通常、照射は、凡そ１０秒〜凡そ３時間に亘って行われるが、凡そ５分〜１時間に亘って行われるのが好ましい。照射時間は、凡そ１０分、凡そ１５分、凡そ２０分、凡そ３０分、凡そ４５分、凡そ６０分、凡そ７５分、凡そ９０分、凡そ１０５分、凡そ１２０分、凡そ１３５分、凡そ１５０分、凡そ１６５分及び凡そ１８０分とすることも可能である。
【００８９】
本発明で使用される照射（放射）ないし光曝露は、人間のまゆげのような局部に限定された領域にも、治療されるべき脱毛領域に応じ身体ないし皮膚の広い領域にも向けることができる。治療に先立って、被爆皮膚がやけどする可能性を回避するために、患者の最小紅斑用量（ＭＥＤ）に到達する光の曝露時間を評価することも可能である。そのような治療は、週に１〜３回、２週間に１〜３回、月に１〜３回、２ヶ月に１〜３回、３ヶ月に１〜３回、半年毎に１〜３回、又は年に１〜３回、又は発毛を刺激し又は効力が生じている状態を維持するのに適切なその他の時間間隔で行うことができる。脱毛が観察される場合は、定期的な維持治療を開始しかつ継続してもよい。
【００９０】
ＰＤＴ処置の適用回数は、脱毛状態の種類及び程度、並びに当業者の経験及び（施術）対象の状態に応じて決めることができる。ＰＤＴ処置は、３ヶ月に１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は１２回の頻度で繰り返すのが好ましい。
【００９１】
光（照射）処置は、光増感剤を投与した後であれば、当該光増感剤が皮膚から完全に除去されていない間は、何時でも実行することができる。光（照射）処置は、光増感剤の投与後凡そ５分〜凡そ６時間の範囲内で行うのが通常好ましいが、３０分〜２時間の範囲内で行うのがとりわけ好ましい。照射時間は、凡そ１５分、凡そ３０分、凡そ４５分、凡そ６０分、凡そ７５分、凡そ９０分、凡そ１０５分、及び凡そ１２０分としてもよい。光増感剤の投与と光の照射との間の時間は、使用される光増感剤の薬物動態（pharmacokinetics）によって種々変化する。標的組織に急速に蓄積する光増感剤は、投与後速やかに活性化することができる。また、組織から急速に除去される光増感剤は、標的組織への投与後直ちに活性化すべきである。
【００９２】
ここまでは、本発明を概説してきたが、その内容は、図面を伴う以下の実施例の記載からより容易に理解することができるであろう。なお、以下の実施例は、特に明示がない限り、本発明を限定するものと解すべきではない。
【実施例１】
【００９３】
原因不明の脱毛症に罹患したＣ５７ＢＬ／６マウスの光力学療法治療
【００９４】
この実施例で使用したＣ５７ＢＬ／６マウスは、ジャクソン・ラボラトリーズ（バーハーバー、メイン州）から購入した。収容してから４週後、これらＣ５７ＢＬ／６マウスのうち数匹に同時に脱毛状態が生じ、１２〜１４週齢時には大きな無毛の領域が生じた（図１．１参照）。これらマウスの内の一匹を屠殺し、皮膚試料を組織病理学的評価にかけた。皮膚試料は、獣医師の組織病理学的検査によれば感染症の形跡はなかった。この症状は、原因不明の脱毛症と診断された。未決定の「単核細胞浸潤」の存在が、発症した皮膚の範囲内で認められ、理論上確立されているわけではないが、このマウスの脱毛症は自己免疫疾患であると考えられる。
【００９５】
脱毛を発症したマウスを８匹選んだ。ＰＤＴ処置用に４匹のマウスを任意に選択し、残り４匹を未処置のコントロールとした。行ったＰＤＴ（治療）は以下の通りである：脂質系処方物（剤形）のベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標）、ノバルティス・オフサルミクス、ダルース、ジョージア州）を１ｍｇ／ｋｇ・マウス体重の用量で静注し、次いで、注入後１時間、発光ダイオード（ＬＥＤ）パネルアレイによって送出された波長６９０ｎｍ、１５Ｊ／ｃｍ２の赤色光を照射した。（Simkin G. et Al. 1997. Inhibition of contact hypersensitivity with different analogs of benzoporphyrin derivative. Immunopharmacology 37:221-230参照。この文献は、引用を持って本書に繰り込み、その開示内容は完全に本書に記載されているものとする。）この後、７日目と１４日目に更にそれぞれ１回ＰＤＴ処置を行った。
【００９６】
０日目、１３日目、２１日目及び２８日目にマウスを観察し写真撮影した。図１及び図２は、０日目、１３日目、２１日目及び２８日目に撮影した代表未処置コントロールマウス及びＰＤＴ処置マウスの写真である。未処置コントロール群のマウス（ｎ＝４）には脱毛領域の改善は見られなかったどころか、これら脱毛領域は、実験の経過中悪化した（図１．１〜図１．４参照）。ＰＤＴ処置群（ｎ＝４）では、図２−２及び図２−３に見られるように１回目及び２回目の処置の後、脱毛領域には、劇的な発毛が観察された。２８日目までには、従前の脱毛領域は、毛髪の完全な補完物と思われるものによって覆われた。
【実施例２】
【００９７】
局所投与光増感剤による発毛のＰＤＴ誘導刺激
【００９８】
ＱＬＴ００７４含有軟膏を調製するため、ＱＬＴ００７４光増感剤を可溶化するために氷酢酸に溶解した。次いで、この溶液をドライアイス／イソプロパノール浴で凍結し、酢酸は、凍結乾燥によって除去した。結果物は、微細なけば状（fluffy）パウダーであった。凍結脱水乾燥したＱＬＴ００７４を分析した結果、このプロセスによっては分解は起こらなかったことが示された。軟膏基剤の調製は、以下の通りである：まず、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）を撹拌しながら８０〜９０℃に加熱した。次いで、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３．３５Ｋ）を撹拌しながら添加し、次いでオレイルアルコールを加え、更にジエチレングリコールモノエチルエーテルを加えた。溶液が透明になるまで撹拌し続けた。そして、軟膏基剤を凡そ５０℃に冷却し、撹拌しながらＱＬＴ００７４を加えた。この混合物を冷却しながら、均一なペーストが生じるまで撹拌し続けた。生じた軟膏は、質量／質量ベースで以下のような成分比を有していた：
【００９９】
ＱＬＴ００７４（１）
ＰＥＧ−２００（１０８）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（４０）
ＰＥＧ−３．３５Ｋ（３２）
オレイルアルコール（２０）
【０１００】
ＱＬＴ００７４の軟膏中濃度は、０．５％ｗ/ｗであった。賦形剤を含むがＱＬＴ００７４は含まないプラセボ軟膏を調製した。これら軟膏は、使用するまで２〜８℃で冷却保存した。
【０１０１】
メスのＢａｌｂ／Ｃマウス（８〜１４週齢）をチャールズ・リバー・カナダ（セントコンスタンス、ケベック州）から得た。マウスは、検疫（隔離）から開放する前に７日間実験室環境に順応させた。マウスを入れたケージは、温度・湿度調節室の密閉型換気動物ラックに収容した。マウスには、１２時間の昼夜サイクルで標準的な（規定の）食餌及び水（standard diet and water）を不断に与え続けた。マウスをＰＤＴ処置群とコントロール群とに任意に割当て、疼痛ないし苦痛に関しモニターした。
【０１０２】
１８匹のマウスを剃毛し、背中及び両脇腹から体毛を除去した。各マウスの右側（右脇腹）は、コントロールとして利用し、光及び光増感剤は施与しなかった。ＱＬＴ００７４含有軟膏は、方形テンプレートを用いて、マウス１〜９の各個体の左側（左脇腹）に方形スポットの形で投与した。各スポットには、同量の軟膏を投与した。同様にして、マウス１０〜１８の各個体の左側（左脇腹）にプラセボ処方物を方形スポットの形で投与した。３０分後、滅菌ガーゼを用い水で洗浄することにより過剰の軟膏を個々のスポットから除去し、次いで、プラセボ軟膏をマウス１〜１８の各個体の当該同じスポットに投与した。１５分後、フルエンス率２００ｍＷ／ｃｍ２で送出される光を５０Ｊ／ｃｍ２で各スポットに照射した。光（６８８ｎｍ±６ｎｍ）は、発光ダイオード（ＬＥＤ）ユニット（Quantum, Model QB-Quanta-Med-688）から送出した。
【０１０３】
ＱＬＴ００７４で処置した９匹のマウスのうち５匹が１７日目までに治療領域に発毛を生じた。これに対し、プラセボ処置マウスは一匹も当該期間中処置領域に相応する領域に発毛を生じなかった。１７日目の代表ＱＬＴ００７４処置マウスの左側における体毛再増殖を示す写真を図４に示した。プラセボ処置マウスについては、図３に示した。
【０１０４】
０．５％（ｗ／ｗ）ＱＬＴ００７４の同じ処方物でマウスを処置したが、より多い光用量１５０Ｊ／ｃｍ２を用いた他の実験においても同様の結果が得られた。
【実施例３】
【０１０５】
光増感剤の静注後の円形脱毛症の光力学処置のための照射用量及び照射タイミングの最適化
【０１０６】
この実施例では、上述の脱毛マウスのＰＤＴ処置に関する異なる照射プロトコール間の効果を検査する。
【０１０７】
脱毛マウスをコントロール群と処置群とに分ける。処置マウスには、脂質系処方物（剤形）のベルテポルフィン１ｍｇ／ｋｇ・体重を注射し、コントロール群には、偽注射する。両群からのマウスには、実施例１に記載したような方法で注射後１時間に以下の用量（線量）：１、２、５、１０及び２０Ｊ／ｃｍ２光ＬＥＤによる赤色光を照射する。光増感剤投与後７日目と１４日目に、更にそれぞれ１回ＰＤＴ処置を行う。すべてのマウスを５週間に亘ってモニターし、処置前、及び照射後６日目、１３日目、２０日目、２７日目及び３４日目に写真撮影し、組織病理学的分析のために生検材料を採取する。
【０１０８】
別の実験において、脱毛症マウスをコントロール群と処置群とに割り当てる。処置マウスには、１ｍｇ／ｋｇ・体重のベルテポルフィンを注射し、コントロール群には、偽注射する。両群からのマウスには、実施例１に記載したような方法で注射後１５分、３０分、及び６０分、１２０分及び１８０分に１５Ｊ／ｃｍ２光ＬＥＤによる赤色光を照射する。光増感剤投与後７日目と１４日目に、更にそれぞれ１回ＰＤＴ処置を行う。すべてのマウスを５週間に亘ってモニターし、処置前、及び照射後６日目、１３日目、２０日目、２７日目及び３４日目に写真撮影し、組織病理学的分析のために生検材料を採取する。
【実施例４】
【０１０９】
局所投与ＱＬＴ−００７４を用いたマウスにおける体毛再増殖に関する薬剤濃度、照射用量（線量）及び光強度の最適化
【０１１０】
剃毛したメスのＢａｌｂ／ｃマウスにおける体毛再増殖に関する薬剤濃度（ＱＬＴ００７４軟膏０．００５、０．０５又は０．５％）、光用量（線量）（赤色光５０、１００又は１５０Ｊ／ｃｍ２）及び光強度（５０又は２００ｍＷ／ｃｍ２）の効果を評価する研究を行った。マウスには、その皮膚に３０分間ＱＬＴ００７４軟膏を施与し、次いでプラセボ軟膏で１５分間処置し、赤色光（６８８ｎｍ）を照射した。ＱＬＴ００７４軟膏未施与の一方の群では、プラセボ軟膏処置及び光照射のみ行った。軟膏の調製及び処置手順は、添加したＱＬＴ００７４の量が異なることを除いて実施例２に示したものと同様であった。
【０１１１】
用量０．５％のＱＬＴ００７４軟膏と２００ｍＷ／ｃｍ２で５０、１００又は１５０Ｊ／ｃｍ２の光用量とを組合せて処置したマウスには処置部位における体毛再増殖が観察された。０．５％ＱＬＴ００７４軟膏と５０ｍＷ／ｃｍ２で送出された５０又は１００Ｊ／ｃｍ２赤色光とを組合せて処置したマウスに対しても処置部位における体毛再増殖が観察された。０．０５％ＱＬＴ００７４軟膏で処置したマウスは、光用量の多少に関わらず発毛は示さなかったが、０．００５％ＱＬＴ００７４軟膏と２００ｍＷ／ｃｍ２で送出された１５０Ｊ／ｃｍ２とによって処置した３匹のマウスのうち一匹には処置部位に体毛再増殖が観察された。プラセボ軟膏のみを施与され２００ｍＷ／ｃｍ２の赤色光で照射されたマウスには体毛再増殖は生じなかった。
【０１１２】
軟膏の調製は、軟膏に混入したＱＬＴ００７４の量（質量／質量ベース）が異なることを除いて実施例２と同様にして行った。処置手順も実施例２示したものと同様であった。
【０１１３】
幾つかの処置、典型的には最大薬剤用量と最大光用量の組合せを行った後、穏和な皮膚反応が現れたが、中程度の又は重篤な皮膚感光性反応は見られなかった。
【実施例５】
【０１１４】
ＡＧＡを有する人間（施術）対象における発毛刺激
【０１１５】
ＡＧＡと関連する脱毛を示す（施術）対象に、０．２％（ｗ/ｗ）ＱＬＴ００７４と実施例２に示した他の賦形剤とを含む局所軟膏中のＱＬＴ００７４を投与した。表面積５．１ｃｍ２当たり凡そ２２４ｍｇの軟膏を投与した。これは、皮膚表面積１ｃｍ２当たりＱＬＴ００７４凡そ０．４４ｍｇ（０．４４ｍｇ・ＱＬＴ００７４／ｃｍ２・皮膚表面積）に相当する。ＱＬＴ００７４の投与は、脱毛を示す頭皮の領域に局所的に行った。ＱＬＴ００７４含有軟膏３０分又は２時間にわたって放置した。投与後、過剰の軟膏を湿らせた布で除去した。何人かの（施術）対象では、媒体たる軟膏を５分間処置領域に投与した後、照射する前に除去した。照射は、２５、５０、７５又は１００Ｊ／ｃｍ２の用量で、フルエンス率５０ ｍＷ／ｃｍ２で投与した。これら照射用量を実現するために、それぞれ８：２０、１６：４０、２５：００及び３３：２０（分：秒）の皮膚の曝露を必要とした。光は、ＱＢ−Ｑｕａｎｔａ＿Ｍｅｄ−６８８ｎｍ発光ダイオード装置から送出された。
【実施例６】
【０１１６】
円形脱毛症のマウスモデルにおける発毛刺激
【０１１７】
ヒト円形脱毛症と極めて類似する疾患は、高齢の（６月齢以上）Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスでも観察された（Sundberg, J.P et al, Alopecia Areata in Aging C3H/HeJ Mice, Journal of Investigative Dermatology 102(6): 847-856 [1994]参照）。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスモデルは、円形脱毛症の病因・病原の研究のための及び当該疾患の治療の評価のための良好なモデルであると認識されるに至っている（McElwee, K. J. et al, Comparison of Alopecia areata in Human and Nonhuman Mammalian Species, Pathobiology 66:90-107 (1998)）。ＱＬＴ００７４軟膏の局所的投与は脱毛を発症しているメスのＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスに体毛再増殖を引き起こし得るか否かを決定するための研究を行った。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、ジャクソン・ラボラトリーズ、バーハーバー、メイン州から入手した。３匹のマウスに、実施例２に示したようにして調製したＱＬＴ００７４軟膏０．２％（ｗ／ｗ）を１．５×１．５ｃｍ大の無毛領域に投与した。当該処置領域の外部の残り全ての領域は、未処置のままに維持した。
【０１１８】
この処置を行った後、３匹すべてに対し、フルエンス率５０ｍｗ／ｃｍ２で送出される用量５０Ｊ／ｃｍ２の６８８ｎｍ光を上記１．５方形領域に照射した。マウスは、光照射後１日目と３日目に皮膚感光性反応をモニターし、処置後１９日目まで体毛再増殖を観察した。ＱＬＴ００７４軟膏と赤色光とによる治療によっては、光で処置したマウスには、皮膚感光性反応は観察されなかった。処置後７日目には、処置を受けた３匹のマウスのうち２匹の処置領域に体毛の量の増加が観察された。
【０１１９】
本書において引用した文献（特許、特許出願、及び刊行物を含む）はすべて、その旨の明示の有無に関わらず、その開示内容はすべて本書に記載されているものとみなす。
【０１２０】
これまでに本発明を完全に説明したが、過度に実験を要することなく、同等の作用を奏するパラメータ、濃度及びその他の条件の範囲内において本発明を実施できることは、当業者には認識できるであろう。本出願は、一般的に本発明の原理に従う本発明の任意のバリエーション、使用態様、又は適合化をカバーすることを意図しており、これらは、本発明が属する技術分野の範囲内で既知ないし周知の実施態様の範囲内で到達し得るような、及び上述した本質的特徴に適用可能であるような本出願の開示範囲からの逸脱した範囲をも含む。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】原因不明の脱毛症を有するマウス群を治療する光力学療法（ＰＤＴ）の効果を検査する実験からの代表的未処置コントロールＣ５７ＢＬ／６マウスを所定時間に亘って撮影した写真（実施例１）。図１．１〜１．４は、２８日間の実験期間に亘り脱毛状態が悪化している一匹のコントロールマウスを示す。
【図２】原因不明の脱毛症を有するマウス群に対するＰＤＴ処置の効果を検査する実験からの代表的ＰＤＴ処置Ｃ５７ＢＬ／６マウスを所定時間に亘って撮影した写真（実施例１）。図２．１〜２．４は、２８日間の実験期間に亘るＰＤＴ処置により脱毛部位（パッチ）において驚異的発毛が生起している様子を示す。
【図３】剃毛してプラセボＰＤＴ処置にかけた代表的コントロールＢａｌｂ／ｃマウスの写真（実施例２）。
【図４】剃毛して光増感剤ＱＬＴ００７４を用いて処置を行った代表的剃毛Ｂａｌｂ／ｃマウスの写真（実施例２）。体毛の再増殖（再発毛）は、ＰＤＴ処置後１７日目に観察された。
【図１】
2005513001.tif 000009
【図２】
2005513001.tif 000010
【図３】
2005513001.tif 000011
【図４】
2005513001.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成15年5月17日(2003.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
発毛減退ないし脱毛を呈し又は疑われる皮膚組織の処置方法において、
前記皮膚組織に、所望レベルの体内分布が形成されるように当該皮膚組織に侵入可能な有効量の光増感剤を投与すること、
前記皮膚組織に凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射すること、及び
付加的に、必要に応じ所望レベルの発毛が生起するように所定期間に亘って前記投与ステップ及び前記照射ステップを繰り返すこと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
発毛減退ないし脱毛を呈し又は疑われる皮膚組織の処置方法において、
所望レベルの体内分布が形成されるように前記皮膚組織に侵入可能な有効量の光増感剤で処置された前記皮膚組織に対し、凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射すること、及び
付加的に、必要に応じ所望レベルの発毛が生起するように所定期間に亘って前記処置された皮膚組織への照射を繰り返すこと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
前記発毛減退ないし脱毛は、潜在的な皮膚科的状態に起因すること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記光増感剤は、ＢＰＤ、緑色ポルフィリン、ＢＰＤ誘導体又は緑色ポルフィリン誘導体からなる群から選択されること
を特徴とする請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量の光増感剤は、０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあること
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量の光増感剤は、０．００５〜２ｍｇ／ｋｇの範囲にあること
を特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量の光増感剤は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあること
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記光増感剤は、全身的又は局部的に投与されること
を特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記投与は、静脈内的、経口的、皮下的、筋肉内的、腹腔内的、皮内的、局所的、又はインプラントを用いて行われること
を特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記照射は、発毛減退ないし脱毛を呈し又は疑われる前記皮膚組織に局在化される（限定して行われる）こと
を特徴とする請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＢＰＤは、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６又はＢ３であること
を特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
脱毛症のための他の複数の治療法の何れか１つ又はその任意の組合せと組合せて適用されること
を特徴とする請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
発毛減退ないし脱毛を処置、阻止、又はその進行を抑制するための医薬組成物において、
発毛減退ないし脱毛を処置、阻止、又はその進行を抑制するために有効な量の光増感剤、及び
発毛減退ないし脱毛部位に前記光増感剤を誘導（送達）するための医薬的に許容可能な担体又は賦形剤
を含むこと
を特徴とする組成物。
【請求項１４】
前記光増感剤は、ＢＰＤ、緑色ポルフィリン、ＢＰＤ誘導体又は緑色ポルフィリン誘導体であること
を特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
局所用剤形をなす請求項１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＢＰＤは、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６又はＢ３であること
を特徴とする請求項１３〜１５の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
発毛を刺激又は回復する方法において、
所望レベルの体内分布が形成されるように皮膚組織に侵入可能な有効量の光増感剤で処置された皮膚組織に対し、凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射すること、及び
付加的に、必要に応じ所望レベルの発毛が生起するように所定期間に亘って前記処置された皮膚組織への照射を繰り返すこと
を特徴とする方法。
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月21日(2003.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
発毛減退ないし脱毛を呈し又は疑われる皮膚組織の処置方法において、
前記皮膚組織に、所望レベルの体内分布が形成されるように当該皮膚組織に侵入可能な有効量の光増感剤を投与すること、
前記皮膚組織に凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射すること、及び
付加的に、必要に応じ所望レベルの発毛が生起するように所定期間に亘って前記投与ステップ及び前記照射ステップを繰り返すこと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
発毛減退ないし脱毛を呈し又は疑われる皮膚組織の処置方法において、
所望レベルの体内分布が形成されるように前記皮膚組織に侵入可能な有効量の光増感剤で処置された前記皮膚組織に対し、凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射すること、及び
付加的に、必要に応じ所望レベルの発毛が生起するように所定期間に亘って前記処置された皮膚組織への照射を繰り返すこと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
前記発毛減退ないし脱毛は、雄性発生性脱毛症、円形脱毛症、薬物性脱毛症又は放射線（被爆）性脱毛症に起因すること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記光増感剤は、ＢＰＤ、緑色ポルフィリン、ＢＰＤ誘導体又は緑色ポルフィリン誘導体からなる群から選択されること
を特徴とする請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量の光増感剤は、０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあること
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量の光増感剤は、０．００５〜２ｍｇ／ｋｇの範囲にあること
を特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量の光増感剤は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあること
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記光増感剤は、全身的又は局部的に投与されること
を特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記投与は、静脈内的、経口的、皮下的、筋肉内的、腹腔内的、皮内的、局所的、又はインプラントを用いて行われること
を特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記照射は、発毛減退ないし脱毛を呈し又は疑われる前記皮膚組織に局在化される（限定して行われる）こと
を特徴とする請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＢＰＤは、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６又はＢ３であること
を特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
脱毛症のための他の複数の治療法の何れか１つ又はその任意の組合せと組合せて適用されること
を特徴とする請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
発毛減退ないし脱毛を処置、阻止、又はその進行を抑制するための医薬組成物において、
発毛減退ないし脱毛を処置、阻止、又はその進行を抑制するために有効な量の光増感剤、及び
発毛減退ないし脱毛部位に前記光増感剤を誘導（送達）するための医薬的に許容可能な担体又は賦形剤
を含むこと
を特徴とする組成物。
【請求項１４】
前記光増感剤は、ＢＰＤ、緑色ポルフィリン、ＢＰＤ誘導体又は緑色ポルフィリン誘導体であること
を特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
局所用剤形をなす請求項１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＢＰＤは、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６又はＢ３であること
を特徴とする請求項１３〜１５の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
発毛を刺激又は回復する方法において、
所望レベルの体内分布が形成されるように皮膚組織に侵入可能な有効量の光増感剤で処置された皮膚組織に対し、凡そ４００ｎｍ〜凡そ９００ｎｍの波長を含みかつ前記光増感剤によって吸収される光を照射すること、及び
付加的に、必要に応じ所望レベルの発毛が生起するように所定期間に亘って前記処置された皮膚組織への照射を繰り返すこと
を特徴とする方法。
【国際調査報告】
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