(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：【化１】2005514366.tif 000029（Ｉ）；  で示されるβ３アドレナリン受容体アゴニスト、またはその製薬的な塩に関し、；２型糖尿病および／または肥満症の処置のために有用である。
2005514366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005514366.tif 000018
Ｉ；
［式中、ｍは、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
それぞれのＤは個々に炭素または窒素であり、ただし少なくとも１つのＤは窒素であり；
それぞれのＤ’は個々に炭素または窒素であり、ただし１つのＤ’のみが窒素であることができ；
ただし、窒素であるＤおよびＤ’の総数は２でなければならず；
Ｒは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ８Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ８であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
または、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが結合する炭素と合っしてＣ３−Ｃ７炭素環を形成し、ただしＲ２がＣ２−Ｃ６アルキルまたはベンジルである場合、Ｒ１は水素であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は両方が結合する炭素と合っしてＣ３−Ｃ７炭素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＲ１０、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＲ１３、Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＲ１４、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、置換されていることあるフェニルまたは置換されていることあるヘテロ環であり；
Ｘは、不存在またはＯＣＨ２あるいはＳＣＨ２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；または、２つのＲ８または２つのＲ９基が同じ窒素原子と結合している時、該Ｒ８またはＲ９基はそれらが結合する窒素と合っし、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成することができ；
Ｒ１０は、シアノ、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ヘテロ環または置換されていることあるフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７、置換されていることあるフェニルまたは置換されていることあるヘテロ環であり；
Ｒ１４は、シアノ、ＮＲ１７Ｒ１７、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；または、２つのＲ１５または２つのＲ１６あるいは２つのＲ１７基が同じ窒素原子と結合している場合、該Ｒ１５またはＲ１６あるいはＲ１７基はそれらが結合する窒素と合っし、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成することができる］
で示される化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2005514366.tif 000019
で示される請求項１に記載の化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項３】
式：
【化３】
2005514366.tif 000020
で示される請求項１に記載の化合物、またはその製薬的な塩（ただし、１つのＤのみが窒素であり得る）。
【請求項４】
式：
【化４】
2005514366.tif 000021
で示される請求項１に記載の化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項５】
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
ＲおよびＲ３が、Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２が共にメチルであり、またはＲ１およびＲ２がそれぞれが結合する炭素と合っして４員環または５員環を形成し；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり；
６，５環系が、その３位にて（ＣＲ４Ｒ５）２部分と結合し；
Ｒ６がそれぞれ独立して、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ７が、それが結合する前記６，５環系の６位または７位に位置し、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ１３またはチエニルから選択され；
Ｘが、ＯＣＨ２であり；
ｐが、０または１であり；そして、
Ｒ１３が、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２で一置換されたフェニルまたはピリジル；である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項６】
【化５】
2005514366.tif 000022
；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項７】
【化６】
2005514366.tif 000023
；
で示される化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項８】
【化７】
2005514366.tif 000024
；
で示される化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項９】
【化８】
2005514366.tif 000025
；
で示される化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項１０】
【化９】
2005514366.tif 000026
；
で示される化合物、またはその製薬的な塩。
【請求項１１】
塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および製薬的担体を含有する医薬製剤。
【請求項１３】
２型糖尿病を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与する方法。
【請求項１４】
肥満症を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与する方法。
【請求項１５】
β３受容体を作動する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与する方法。
【請求項１６】
２型糖尿病、肥満症の処置、またはβ３受容体の作動に使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
適切な溶媒の存在下にて、式ＩＩ：
【化１０】
2005514366.tif 000027
ＩＩ；
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１１】
2005514366.tif 000028
ＩＩＩ；
で示される化合物と反応させることを包含する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】
２型非インスリン依存性糖尿病および肥満症に対する好ましい現在の処置は、体重減少およびインスリン感受性の改善を目的としたダイエットおよび運動である。しかしながら、患者のコンプライアンスは通常悪い。現在のところ、２型糖尿病および肥満症を共に適切に処置する認可された治療法がないという事実によって問題が悪化している。
【０００２】
最近認められたある治療機会は、アドレナリン作動性受容体の刺激および抗高血糖症効果の関係を利用している。β３受容体アゴニストとして作用する化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病の動物モデルにて脂肪分解、熱発生（thermogenesis)および血清グルコースレベルにおける著しい効果を有していることが示唆されている。
【０００３】
ヒト脂肪組織を含むいくつかの型のヒト組織にて見いだされるβ３受容体は、β１およびβ２受容体サブタイプと約５０％の相同性を有するが、その存在量を相当に低い。β１およびβ２受容体の刺激は、頻脈、不整脈または震えのような悪影響を起こす可能性がある。それゆえ、β１およびβ２受容体よりもβ３受容体に対して選択性のあるアゴニストは、非選択的なアゴニストと比較して、２型糖尿病または肥満症の処置のためにより望ましい。
【０００４】
しかしながら、近年の研究はラットにて心房性頻脈に関連した異型β受容体の存在を示唆している（Br. J. of Pharmacol.,118:2085−2098, 1996）。すなわち、β１およびβ２受容体のアゴニストでない化合物が、未だ発見されていないβ４の活性化または他の何らかの未知の経路を介して頻脈を調整する可能性がある。
【０００５】
米国特許番号ＵＳ５００１１３２は、緑内障の処置のための治療薬として、特定のＮ−（［イミダゾ［１，２−a］ピリジニル］エチル）−１−フェノキシプロパン−２−オールアミン類を開示しており、すなわち該化合物はベータブロッカー物質である。
【０００６】
より最近の刊行物の多くが、β３受容体を刺激する物質の発見に成功したという報告を掲載している。これらの近年の発展にもかかわらず、β１およびβ２受容体に対して最小アゴニスト活性しか有さない選択的β３受容体アゴニストを開発する必要性が依然としてある。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005514366.tif 000003
Ｉ；
［式中、ｍは、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
それぞれのＤは個々に炭素または窒素であり、ただし少なくとも１つのＤは窒素であり；
それぞれのＤ’は個々に炭素または窒素であり、ただし１つのＤ’のみが窒素であることができ；
ただし、窒素であるＤおよびＤ’の総数は２でなければならず；
Ｒは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ８Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ８であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
または、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが結合する炭素と合っしてＣ３−Ｃ７炭素環を形成し、ただしＲ２がＣ２−Ｃ６アルキルまたはベンジルである場合、Ｒ１は水素であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は両方が結合する炭素と合っしてＣ３−Ｃ７炭素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＲ１０、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐＲ１３、Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＲ１４、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、置換されていることあるフェニルまたは置換されていることあるヘテロ環であり；
Ｘは、不存在またはＯＣＨ２あるいはＳＣＨ２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；または、２つのＲ８または２つのＲ９基が同じ窒素原子と結合している時、該Ｒ８またはＲ９基はそれらが結合する窒素と合っし、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成することができ；
Ｒ１０は、シアノ、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ヘテロ環または置換されていることあるフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７、置換されていることあるフェニルまたは置換されていることあるヘテロ環であり；
Ｒ１４は、シアノ、ＮＲ１７Ｒ１７、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；または、２つのＲ１５または２つのＲ１６あるいは２つのＲ１７基が同じ窒素原子と結合している場合、該Ｒ１５またはＲ１６あるいはＲ１７基はそれらが結合する窒素と合っし、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成することができる］
で示される化合物、またはその製薬的な塩に関する。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬製剤に関すると同時に、該化合物を製造するための方法に関する。もう１つの態様にて、本発明の医薬製剤は、２型糖尿病および肥満症の処置のための使用およびβ３受容体を作動するための使用に適し得る。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を用いた、β３受容体を作動するための方法、および２型糖尿病および肥満症の処置のための方法に関する。
【００１０】
さらに本発明は、β３受容体の作動における使用のための式Ｉの化合物、および２型糖尿病および肥満症の処置における使用のための式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、β３受容体を作動するための、および２型糖尿病および肥満症を処置するための医薬物を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明において、本明細書に開示し特許請求の範囲に記載している次の用語を、以下に定義する。
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどのような、１〜６つの炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状炭化水素部分を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを示す。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」基とは、６つまでのハロ原子、好ましくは１〜３のハロ原子で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチルがある。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、酸素結合を介して結合するＣ１−Ｃ６アルキル部分である。
【００１３】
用語「Ｃ３−Ｃ７炭素環」とは具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環を示す。
本明細書にて用いる用語「置換されていることある」とは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ１８、ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＯＣＯＲ１９、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１８、ＳＲ１８、ＳＯＲ１９、ＳＯ２Ｒ１９およびＳＯ２（ＮＲ１８Ｒ１８）から独立に選択される１〜３の、好ましくは１または２つの基の任意の置換を意味し、ここでＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲ１９はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００１４】
用語「ヘテロ環」とは、硫黄、酸素および窒素からなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、安定、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和または芳香族の５員環または６員環を意味する。ヘテロ環は、安定な構造を与えるあらゆる部位に付加することができる。代表的なヘテロ環としては、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールを含む。
【００１５】
式Ｉの化合物には、以下の骨格がある：
【化２】
2005514366.tif 000004
この部分は、６，５ヘテロ芳香環縮合二環系に相当し、本明細書中にて「６，５環系」と称することがある。この骨格構造にて用いられる２つの環は、この二環式系が芳香族化合物であることを示すために用いられている。描写した骨格の周囲の数字は、６，５環系および／または該系に結合する置換基を外した位置を述べるための特許請求の範囲および好ましい態様にて用いられる番号系を意味する。
【００１６】
用語「適した溶媒」とは、所望の反応を与える媒質を提供する程に十分に反応物質を可溶化する、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒または溶媒の混合液を示す。
【００１７】
用語「患者」とは、ヒトおよび、コンパニオン動物（犬および猫など）や家畜動物のような非ヒト動物を含む。家畜動物とは、食料生産のために飼育される動物である。雌牛、雄牛、若い雌牛、去勢牛、羊、水牛、野牛、ヤギおよびアンテロープのような反芻動物即ち「食い戻し」動物が、家畜の例である。家畜の他の例としては、ブタおよび、ニワトリ、アヒル、七面鳥およびガチョウのような鳥類（養鶏）を含む。さらに家畜の他の例としては、水産養殖にて飼育される魚、貝類および甲殻類を含む。またワニ、水牛および走鳥類（例えば、エミュー、レアまたはダチョウ）のような食料生産にて用いられる外来動物も含む。治療の好ましい患者は、ヒトである。
【００１８】
本明細書にて使用する用語「処置する」および「処置」とは一般に容認されている意味を有し、すなわち本明細書中にて述べる病的状態またはその後遺症の進行あるいはその程度の予防、防止、抑制、緩和、改善、遅延、静止または逆転を含む。
【００１９】
用語「予防」、「〜の予防」、「予防処置」、「予防的」および「予防する」は本明細書にて相互交換可能に用いられ、式Ｉの化合物の受容者が本明細書中に述べる任意の病的状態またはその後遺症を招くあるいは患う可能性を減少させる意味である。
【００２０】
本明細書にて用いた用語「有効量」とは、本明細書中に述べる状態またはその悪影響を処置することまたはβ３受容体を作動することを可能にする、式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２１】
用語「選択的β３受容体アゴニスト」とは、β１またはβ２受容体の作動性よりもβ３受容体に優先的な作動性を示す化合物を意味する。従って、β３選択的な化合物は、β１およびβ２受容体にて同様の作動性のために要する濃度よりも低濃度にてβ３受容体のアゴニストとして作用する。β３選択的な化合物は、β３受容体のアゴニストとしておよび、β１およびβ２受容体のアンタゴニストとして作用する化合物も包含する。
【００２２】
本明細書にて形容詞として用いた用語「医薬」とは、受容する患者に対して実質的に無害であることを意味する。
医薬製剤における用語「製剤」とは、活性成分（式Ｉの化合物）および担体を構成する不活性成分、そして任意の２つまたはそれ以上の成分の組合せ、複合化または凝集、または１つまたはそれ以上の成分の解離、または１つまたはそれ以上の成分の他の型の反応あるいは相互作用を、直接または間接的に引き起こす産物を含有する製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および製薬的担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００２３】
用語「単位投与剤形」とは、ヒト被験者およびその他の（上述したような）非ヒト動物のための単一投与に適切な物理的に個別の単位を示し、その単位それぞれは好適な製薬的担体とともに、所望の治療効果をもたらすように計算された規定量の活性物質を含む。
【００２４】
本発明の規定の化合物は、酸性部分（例えば、カルボキシ）を含むため、式Ｉの化合物は、その製薬的塩基付加塩として存在することができる。そのような塩類は、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来する塩類、および脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカンアミンなどのような塩基性有機アミンに由来する塩類のみならず、
【００２５】
本発明の規定の化合物は塩基性部分（例えば、アミノ）を含むため、式Ｉの化合物は、製薬的酸付加塩としても存在することができる。そのような塩類は、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、モノリン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４二酸塩、３−ヘキサン−２，５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸キシレン、酢酸フェニル、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸、β−ヒドロキブチルレート、グリコレート、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩およびそのような塩類を含む。好ましい酸付加塩は、塩酸塩およびグリコレート塩類を含む。
【００２６】
本発明の好ましい化合物（態様）
本発明の規定の化合物は特に興味深く好ましい。好ましい化合物のいくつかの群を以下の一覧に示す。一覧の各々が他の一覧と一緒になってさらに別の好ましい化合物を形成することができる。
ａ）ｍは、２であり；
ｂ）ｎは、０または１であり；
ｃ）ｎは、０であり；
ｄ）６，５環系が式：
【化３】
2005514366.tif 000005
で示され；
ｅ）６，５環系が式：
【化４】
2005514366.tif 000006
で示され、
（ここに、１つのＤのみが窒素であることができる）；
ｆ）６，５環系が式：
【化５】
2005514366.tif 000007
で示され；
ｇ）６，５環系は、３位にて（ＣＲ４Ｒ５）ｎ部分と結合している７−アザインドールであり；
ｈ）６，５環系は、３位にて（ＣＲ４Ｒ５）ｎ部分と結合している７−アザインドールであり；ｎは、０であり；そして、Ｒ７は、Ｈであり；
ｉ）６，５環系は、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンであり、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン環系の３位にて（ＣＲ４Ｒ５）ｎ部分と結合しており；
ｊ）６，５環系は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環系の３位にて（ＣＲ４Ｒ５）ｎ部分と結合しており；
ｋ）Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロまたはフルオロであり；
ｌ）Ｒは、Ｈ、メチル、クロロまたはフルオロであり；
ｍ）Ｒは、Ｈまたはフルオロであり；
ｎ）Ｒは、Ｈであり；
ｏ）Ｒ１およびＲ２は、共にメチルであり；
ｐ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれが結合する炭素と合っして４員環または５員環を形成し、；
ｑ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれが結合する炭素と合っして５員環を形成し、；
ｒ）Ｒ３は、Ｈであり；
ｓ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨまたはメチルであり；
ｔ）（ＣＲ４Ｒ５）ｍ部分は、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２であり；
ｕ）Ｒ６はそれぞれ独立して、メチルまたはメトキシであり；
ｖ）Ｒ７は、結合している６，５環系の６位または７位にあり；
ｗ）Ｒ７は、結合している６，５環系の７位にあり；
ｘ）Ｒ７は、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ１３または置換されていることあるヘテロ環であり；ｐは、０または１であり；そしてＲ１３は、ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、置換されていることあるフェニルまたは置換されていることあるヘテロ環であり；
ｙ）Ｒ７は、Ｈであり；
ｚ）Ｒ７は、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ１３であり；ｐは、０または１であり；そしてＲ１３は、ＣＯＮＲ１８Ｒ１８で一置換されたＣＯＮＲ１６Ｒ１６、フェニルまたはピリジルであり、ここでＲ１８はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ａａ）Ｒ７は、チエニルであり；
ｂｂ）Ｘは、ＯＣＨ２であり、結合しているオキシインドール環の４位を介して結合しており（本明細書にて例証された種類のすべてに示される）；
ｃｃ）Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれにて水素であり；
ｄｄ）式Ｉの化合物は、酸付加塩であり；
ｅｅ）式Ｉの化合物は、塩酸塩である。
【００２７】
合成
式Ｉの化合物は、以下の反応式および実施例にて述べるようにして製造することができる。
反応式１
【数１】
2005514366.tif 000008
【００２８】
反応式１の反応は、エポキシドをアミノ化する技術として認知されている条件下に行なうことができる。例えば、低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド、好ましくはエタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中にて、反応混合物の還流温度に対して室温、好適には４０℃〜９０℃の間にて、式ＩＩのエポキシドを式ＩＩＩのアミンと結合することができる。前記反応はまた、Atkins, et al., Tet. Let., 27:2451, 1986に記載の一般的な条件下で行うこともできる。これらの条件は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランような極性非プロトン性溶媒または試薬が可溶な他の極性非プロトン性溶媒中にてトリメチルシリルアセトアミドの存在する状態で試薬を混合することを含む。
【００２９】
反応式１にて用いたエポキシド開始物質は、当業者に承認および評価された技術によって調製することができる。例えば、２００１年１１月２日に出願したＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７７９３および以下の式ＩＩのエポキシドを調製するための代表的および／または類似の手段の調製部分に引用した文献を参照のこと。
【００３０】
反応式１に用いた式ＩＩＩのアミンもまた、当業者に承認および評価された技術によって調製することができる。例えば、以下の調製法または式ＩＩＩのアミンの調製のための代表的および／または類似の手段の本明細書に引用した文献を参照のこと。
【００３１】
製造
式ＩＩのエポキシド
エポキシド１は、反応式１に記載のような用途のために調製される。このエポキシドを、以下の表１に表記する。
表１
【表１】
2005514366.tif 000009
エポキシド１
【００３２】
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）および４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４８．３０ｇ、２９６．０ｍｍｏｌ）の混合物を−６５℃に冷却し、−６５℃および−６３℃の間の温度に保持しながらＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（８９．０２ｇ、７６６．０ｍｍｏｌ）を加える。さらに−７５℃まで冷却後、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中にて４７８．８ｍＬ、７６６．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を、−７５℃および−７３℃間の温度を維持するために１時間以上加える。−７２℃にて３０分間混合物を撹拌した後、１，４−ジブロモブタン（３３０．８２ｍｇ、１．５３２１ｍｏｌ）を−７２℃および−６２℃の間で１時間以上加える。前記溶液を、−３３℃にて１５時間撹拌し、その後２４℃〜３０℃で５時間撹拌する。メタノール（６３ｍＬ）を混合物に付加し、濃塩酸（５０ｍＬ）、３Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）にてｐＨを６に合わせる。酢酸エチル（１０００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）を加えた。有機的な層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５００ｍＬ）と塩化ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）の組合せで抽出し、その後硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後溶媒を、さらに蒸留液が得られなくなるまで４４℃／５トルにてロータリーエバポレーションによって取り除く。ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーションによって２度取り除く。ヘプタン（２５０ｍＬ）を加え、固体を真空ろ過によって集めヘプタン（１００ｍＬ）で３回洗浄した後、混合物を２４℃で混合する。１４時間６０℃／５トルで真空乾燥後、３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５３．１ｇ（９４．３％純度、７８％収率）を固体（ｍｐ １６８−１６９℃。MS（ES＋）m／z２１８ （M＋＋１））として得る。ろ液から２次産物（３．６ｇ、９６．３％純度、６％収率）を入手し、全収率８４％とする。
【００３３】
別法として、３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを以下のように調製することができる。４−メトキシインドリン−２−オン（２００ｇ、１．２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．６Ｌ）の懸濁液を、ドライアイス／アセトン浴中にて−７０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびあらかじめ４℃に冷却したテトラヒドロフラン（４．９Ｌ、１Ｍ溶液）の溶液を、−６９℃以下の温度に維持しながら１．５時間以上前記懸濁液に加える。加えた後２０分間、生じた溶液をこの温度に維持し、ジクロロブタン（３４７ｇ、２．７ｍｏｌ）を一度に添加する。冷却浴を取り除き、前記溶液を４．５時間かけて３０℃に温める。その後、溶液をさらに１５．５時間３５℃まで加熱した。水（３Ｌ）に続いてメタノール（２６０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、最後に氷浴の設置の後、混合液のｐＨが２になるまで濃塩酸（６４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１．６Ｌ）にてすすぎ、一緒にした有機層を１Ｎ塩酸水溶液／飽和塩化ナトリウム（１．８Ｌ／１．０Ｌ）で洗浄する。再度水層を酢酸エチル（１．２Ｌ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和重炭酸ナトリウム／飽和塩化ナトリウム（１．２Ｌ／１．２Ｌ）ですすぎ、乾燥し（硫酸マグネシウム、１７０ｇ）、ろ過する。その後、ろ過液をヘプタン（４Ｌ）で溶媒交換を行い回転型エバポレーターに移す。懸濁液容量が２Ｌに達する時に冷却、ろ過および一晩５０℃の真空オーブン中にて乾燥し、顆粒状オレンジ固体（２４１．３、９１％）を入手し、これはさらなる精製なしで用いられる。
【００３４】
ピリジン塩酸塩（１２７．６ｇ、１．１０４２ｍｏｌ）および３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４８．２９ｇ、０．２２２３ｍｏｌ）を８０分間２２０℃の溶解液にて混合および撹拌する。熱を除き１００℃にし、６０℃で酢酸エチル（３００ｍＬ）に続いて水（１５０ｍＬ）を加える。層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で４回抽出する。結合した有機層を、塩酸水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）の混合液でまず抽出し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）、塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合液で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をロータリーエバポレーションによって取り除いた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｋｇシリカゲル；５．４％メタノール、４３．３％ヘプタン、５１．３％塩化メチレン）によって精製し、固体（ｍｐ ２１５−２１６℃。MS（ES＋）m／z 204（M＋＋1））の３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン３８．７ｇ（８５％）を得る。
【００３５】
アセトン（７５０ｍＬ）、３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３７．７６ｇ、０．１８５８ｍｏｌ）、粉状炭酸カリウム（５３．９２ｇ、０．３９０１ｍｏｌ）および（２Ｓ）−（＋）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホン酸（５０．５７ｇ、０．１９５１ｍｏｌ）を混合し、生じた黄色混合物を２０時間還流する。溶媒をロータリーエバポレーションによって取り除いた後、生じた固体を酢酸エチル（７５０ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）中に溶解する。水層を分離し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、塩化ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションによって濃縮する。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（５ｋｇシリカゲル；３．０％メタノール、５５．０％ヘプタン、４２．０％塩化メチレンを１２Ｌ；その後、５．０％メタノール、４７．５％ヘプタン、４７．５％塩化メチレンを９Ｌ)によって精製する。１２時間５０℃／５トルにて真空乾燥後、標記エポキシド３９．０ｇ（８１％）を固体（ｍｐ １５３−１５４℃。MS（ES＋）m／z 260（M＋＋１））で得る。
【００３６】
式ＩＩＩのアミン
アミン１−２５を、反応式１または２に記載のような用途のために商業的供給源から用意または調達する。これらのアミンを、以下の表２に表記する。
表２
【表２】
2005514366.tif 000010
【表３】
2005514366.tif 000011
【００３７】
アミン１
ＣＨ２Ｃｌ２３００ｍｌおよびトリエチルアミン３５ｍｌ中におけるシュウ酸水素ジアセトンアミン（１５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、無水トリフルオロ酢酸（１０．３ｍｌ、７３．１ｍｍｏｌ）で処理する。生じた混合液を、周囲の温度に温め一晩撹拌する。過剰量の１ＮＨＣｌ水溶液を加え、層を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出し、結合した有機層を、水および塩水の混合液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空にて濃縮しオイル状物質を得る。粗製残留物の精製（ＳｉＯ２；ヘキサン中にて５〜５０％の酢酸エチルの線形勾配)により、トリフルオロ酢酸アミド４．１ｇ（１９．４ｍｍｏｌ；２７％）を得る。
【００３８】
メタノール５０ｍｌ中におけるアミド（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、臭素（９７０μｌ、１８．９ｍｍｏｌ）で滴下処理する。生じた混合物を、周囲の温度にて一晩撹拌する。反応混合物を真空にて濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分離する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空にて濃縮する。粗製残留物の精製（ＳｉＯ２；ヘキサン中にて２〜４０％の酢酸エチルの線形勾配)により、所望のα−ブロモケトン２．２５ｇ（７．７６ｍｍｏｌ；４１％）を得る。
【００３９】
エタノール１５ｍｌ中におけるα−ブロモケトン（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（２９２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流する。反応混合物を真空にて濃縮する。粗製イミダゾピリジンの精製（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３中にて０〜５％２ＭＮＨ３／メタノールの線形勾配)により、紫黄色のろう様固体としてトリフルオロ酢酸アミド保護された標記アミン６１６ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ、７０％）を得る。
【００４０】
メタノール２０ｍｌおよび水６ｍｌ中の保護されたアミン（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６４℃で２日間加熱する。反応混合物を真空にて濃縮し、ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の間に分配する。水層をＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）で抽出する。結合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空にて濃縮する。粗製残留物の精製（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３中にて０〜１０％２ＭＮＨ３／メタノールの線形勾配)により、標記アミン３１３ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ；８３％）を得る。
【００４１】
アミン２
２−（４−ブロモ−３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンを、既知の手法による臭素化に続いてフタリミドとブト−１−エン−３−オンの濃縮によって調製する（J. Med. Chem., 35:3239, 1992）。エタノール中における２−（４−ブロモ−３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（８．９ｍｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（２．８ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流した。前記混合液を、室温に冷却し濃縮する。残留物を、クロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール９５：５）によって精製する；結果として、２−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］−イソインドール−１，３−ジオン４．２３ｇ（４９％）を得る。
【００４２】
２−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４．５ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノエタン（２５ｍｌ）およびイソプロパノール（１２５ｍｌ）の混合液を、５時間１２５℃にて還流する。溶液を減圧下で取り除き、残留物を水（５０ｍｌ）で処理する。水性残査をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空にて濃縮し標記アミン８４０ｍｇ（３４％）を得る（J. Med. Chem., 16:1272, 1973を参照のこと）。
【００４３】
アミン３
２８％アンモニア水溶液３６０ｍｌ中における３，３ジメチルアクリル酸（３０ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液を、１２時間１４０℃にてオートクレーブにて加熱する（内部圧力１５バール）。冷却および圧力放出後、反応混合物を少容量に濃縮し、エタノール６０ｍｌに溶解する。その溶液を、氷冷テトラヒドロフラン１５０ｍｌに注ぐ。こうして得た無色の結晶沈殿物を吸引により収集し、真空オーブン中で４時間５０℃にて乾燥し、３−アミノ−３−メチルブタン酸２７．４ｇ（７８％）を得る。
【００４４】
３−アミノ−３−メチルブタン酸（２７．４ｇ、０．２３４ｍｏｌ）および無水フタル酸（３８．１ｇ、０．２５７ｍｏｌ）の混合物を、１．５時間１８０℃にて熱する。冷却後、反応混合物をエタノール４０ｍｌに溶解し、５４時間冷蔵庫中に保持する。こうして得られた無色の結晶沈殿物を吸引によって収集し、真空オーブン中にて３時間５０℃にて乾燥し、β，β−ジメチル−１，３−ジオキソ−２−イソインドーリンプロピオン酸１９．２ｇ（５８％）を得る。
【００４５】
乾燥塩化メチレン５０ｍｌ中のβ，β−ジメチル−１，３−ジオキソ−２−イソインドーリンプロピオン酸（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．６ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、周囲の温度にて２−（アミノメチル）ピリジン（２．４１ｇ、２．３ｍｌ、２２．２４ｍｍｏｌ）を加える。その混合液を、２４時間撹拌する。ジシクロヘキサル尿素の沈殿物をろ過し除去する。ろ過物を蒸発し、残留物を塩化メチレン／塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配（１００〜９６：４）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［（２−ピリジニル）メチル］−１，３―ジヒドロ―β，β―ジメチル―１，３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２−プロパンアミド３．９７ｇ（５８％）を得る。
【００４６】
純粋塩化ホスホリル３０ｍｌ中におけるＮ−［（２−ピリジニル）メチル］−１，３―ジヒドロ―β，β―ジメチル―１，３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２−プロパンアミド（１．３９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）溶液を、１９時間７５℃まで加熱する。反応混合液を、クラッシュアイス上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発する。残留物を塩化メチレン／塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配（１００〜９６：４）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−（２−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン９４７ｍｇ（７２％）を得る。
【００４７】
メタノール１７ｍｌ中における２−（２−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．２７９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）溶液に対して、水酸化ヒドラジン（１．３９ｇ、１．３５ｍｌ、２７．８４ｍｍｏｌ）を付加し，混合液を電子レンジ（MLS ETHOS 1600）にて１５分間１００℃に加熱する。反応混合物を蒸発乾燥する。残留物を塩化メチレン／塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配（１００〜９６：４）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記アミン３５５ｍｇ（５５％）を得る。
【００４８】
アミン４
７−アザイドール（５．０５ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびエッシェンモーザの塩（Eschenmoser’s salt）（Ｎ，Ｎ−ヨウ化ジメチルメチレンアンモニウム；８．４８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１００ｍｌ中にて混合する。１時間６５℃にて加熱後、反応混合物を真空にて濃縮する。生じた固体を酢酸エチルで粉末にし、ろ過し、そして真空中にて乾燥し、高収率にて３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−７−ヨウ素酸アザインドールを得る。
【００４９】
メタノール４６ｍｌおよび２−ニトロプロパン４６ｍｌ中における３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−７−ヨウ素酸アザインドール（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ヨウ化メチル（２．１５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）および固体のナトリウムメトキシド（３．６５ｇ、６８ｍｍｏｌ）で順次処理する。生じた混合物を、周囲の温度に温めたまま一晩撹拌後、反応混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で希釈する。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中にて濃縮し、９２％収率にて（２−メチル−２−ニトロプロピル）−１Ｈ−７−アザインドールを得る。
【００５０】
テトラヒドロフラン２００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌ中における３−（２−メチル−２−ニトプロピル）−１Ｈ−７−アザインドール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）溶液を、レイニーニッケル（Raney nickel）（２．０ｇ）で処理し、生じた混合液をＨ２（６０ｐｓｉ）大気下で一晩（６０℃）加熱する。反応混合液をセライトろ過し、真空中にて濃縮した。粗製残留物の精製（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３中にて１０％２ＭＮＨ３／メタノール)により、標記アミン１．０ｇ（５０％）を得る。
【００５１】
アミン５
トルエン５０ｍｌ中における１，２−フェニレンジアミン（９２５ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、Ａｌ（ＣＨ３）３（トルエン中にて２Ｍ溶液；９．６ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）と処理する。３０分後、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸メチルエステル（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、ゆっくり加えた。生じた混合物を９５℃に加熱し、その温度にて一晩撹拌する。反応混合物を周囲の温度に冷却し、その後水で急冷する。生じた沈殿物をろ過し、メタノールでよくすすぐ。ろ過物を真空中にて濃縮し、粗製残留物をテトラヒドロフラン５０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌ中に溶解し、レイニーニッケル（Raney nickel）を付加し、そして生じた混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）大気下で一晩（６０℃）加熱する。反応混合物をセライトろ過し、真空中にて濃縮した。粗製残留物の精製（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３中にて０〜１５％２ＭＮＨ３／メタノールの線形勾配）により、標記アミン５１５ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ；３０％）を得る。
【００５２】
アミン６
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中におけるベンゾイミダゾール（３．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ＮａＨで処理する（鉱油中にて６０％分散；１．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）。１時間後、（Ｓ）−（−）−酸化プロピレン（３．５ｍｌ、５０．８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をゆっくり周囲の温度に温め２４時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏで急冷し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中にて濃縮する。粗製残留物の精製（ＳｉＯ２； 酢酸エチル）により、アルキル化産物１．４２ｇ（８．０６ｍｍｏｌ；３２％）を得る。
【００５３】
ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍｌおよびトリエチルアミン３．１ｍｌ中におけるアルキル化産物（１．３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、塩化メタンスルホニル（１．１ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理する。１．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および１ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で希釈する。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空中にて濃縮する。粗製メシル酸を、ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、ＮａＮ３（９６０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加える。生じた混合物を、５時間６０℃にて加熱し、その後Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）へ注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。結合した有機層を、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空中にて濃縮する。粗製アジ化物を、テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に溶解し、ＰＰｈ３（２．５６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）で処理する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、中間物質アザイリドを加水分解するために６時間６０℃で加熱する。周囲の温度に冷却する際、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で希釈する。有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中にて濃縮する。放射クロマトグラフィによる粗製残留物の精製（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３中にて０〜５％２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨの２．５％段階勾配）により、標記アミン５２７ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ；４１％）を得る。
【００５４】
アミン７
既知の手法（Synthesis 1986, 237）によるアクロレインおよび２−ニトロプロパンの縮合によって、４−メチル−４−ニトロペンタナルを調製する。酢酸（１２５ｍｌ）中における４−メチル−４−ニトロペンタナル（８．５ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、温度を１５℃以下に維持しながら臭素（９．１２ｇ、５７．０７ｍｍｏｌ）を滴下加える。室温で１５分間撹拌後、反応液を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。結合した有機抽出物を水および塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を除去し、さらに精製することなく次の段階で使用する２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル１０．７ｇを得る。
【００５５】
エタノール（２０ｍｌ）中における２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（２．７ｇ、１３．５ｍｍｌ）および２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合液を、１００℃で一晩加熱する。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理する。混合物水溶液を、酢酸エチルで２回抽出する。結合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中にて濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール９：１）にかけ、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（フェニルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．８３ｇ（６４％）を得る。
【００５６】
方法Ａ：エタノール（２０ｍｌ）中における３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（フェニルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、レイニーＮｉ（Raney−Ni）（２ｇ）を加える。混合物を水素大気下に置き、室温で一晩激しく撹拌する。触媒をセライトろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸留し、標記アミン８５０ｍｇ（８５％）を得る。
【００５７】
方法Ｂ：３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（フェニルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および酢酸（６ｍｌ）の混合液を９０℃に加熱する。水（３ｍｌ）中における鉄粉（０．８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、４５分以内に３回に分けて加える。９０℃でさらに２時間加熱後、固体をろ過によって除去し、エタノールで洗浄する。結合したろ過物を減圧下にて濃縮し、そして残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で処理する。混合物水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。結合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール９：１）により、標記アミン１１３ｍｇ（２７％）を得る。
【００５８】
アミン８
エタノール（２０ｍｌ）中における２−（４−ブロモ−３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４．１ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（２．７５ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流する。１時間後、所望の化合物が沈殿し始める。混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過によって集め、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、続いて真空中にて乾燥し、２−［２−（８−フェニルメトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］イソインドール−１，３−ジオン５．４３ｇ（９９％）を得る。
【００５９】
メタノール（２５ｍｌ）中における２−［２−（８−フェニルメトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］イソインドール−１，３−ジオン（２．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および水酸化ヒドラジン（１．５ｍｌ）の混合液を、９０分間還流する。形成した沈殿物をろ過によって集め、エタノールで洗浄する。ろ過液を減圧下で濃縮し２次産物を得、少量のエタノールと加熱し、濾過し、そして真空中にて乾燥し、標記アミンを合計１．２５ｇ（６４％）得る。
【００６０】
アミン９
２−アミノ−４−ヒドロキシピリジンを、既知の手法（Raney-Ni）によって調製し、アミン７に記載の２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル（２．１９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）と反応する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理し、加熱およびろ過し、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール２．７９ｇ（６０％）を得る。
【００６１】
２−ブタノン（３０ｍｌ）中における３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド（１．１９ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．４ｍｍｏｌ）および少量のヨウ化カリウムを一晩還流する。その固体をろ過により除去し、ろ過物を減圧下にて濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタノール３：１〜１：１でシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ、２−［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イロキシ］−アセトアミド６４０ｍｇ（３４％）を得る。
【００６２】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の方法によって２−［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イロキシ］−アセトアミド（６４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から調製する（８７％、５００ｍｇ）。
【００６３】
アミン１０
２−アミノ−４−メチルピリジン（２．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル（２０．３ｍｍｏｌ）を、アミン７に記載のように反応し、７−メチル−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３．０ｇ（６３％）を得る。
【００６４】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって７−メチル−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）から調製する（９６％、２．５ｇ）。
【００６５】
アミン１１
２−アミノ−５−メトキシピリジン（J. Med. Chem., 24:39, 1981; 2.02 g, 16.3 mmol）および２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル（１６．３ｍｍｏｌ）をアミン７に記載のように反応し、産物をジクロロメタン（３０ｍｌおよび１０ｍｌ）で２回加熱およびさらなるクロマトグラフィー精製なしのろ過によって濃縮した混合液から２回産物を分離し、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．７１ｇ（４２％）を得る。
【００６６】
標記化合物を、標記アミン１．２７ｇ（８６％）を与えるためにアミン７の方法Ａに記載の手法によって３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．６８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）から調製する。
【００６７】
アミン１２
トリフルオロ酢酸アミド保護した中間物質を、アミン１の調製のために記載した手法に基本的に従い、８６％収率におけるアミン１の調製にて記載した（２−アミノ−３−ピリジニロキシ）アセトニトリル（J. Gauthier, etal US 4,492,697; J. Gauthier & J. S. Duceppe, J Hetcyc Chem, 1984, 21（4）, 1081-6）とα−ブロモケトンの懸濁液から調製する。本産物を脱保護し、アミン１の調製にて記載のように十分量のＫ２ＣＯ３で加水分解し、クロマトグラフィ精製なしに用いる標記アミンを６３％収率にて得る。
【００６８】
アミン１３
アミン４に記載の手法に基本的に従い、５−アザインドール（M. J. Sloan & R. S. Phillips, Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2（9）, 1053-1056）から標記アミンを調製する。
【００６９】
アミン１４
２−アミノ−３−ブロモピリジン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1999, 1505; 5.0 g，２８．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル（２８．９ｍｍｏｌ）を、アミン７に記載のように反応し、８−ブロモ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５．０９ｇ（５９％）を調製する。
【００７０】
８−ブロモ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍｌ）およびジオキサン（６８ｍｌ）の混合液を、アルゴン大気下で３０分間撹拌する。チオフェン−２−ボロン酸（０．９６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を付加後、混合液を８０℃にて一晩撹拌する。固体をろ過によって取り除き、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール９５：５）にかけ、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５２ｇ（１００％）を得る。
【００７１】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）から調製する（９２％、１．２６ｇ）。
【００７２】
アミン１５
８−ブロモ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（０．９６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、アミン１４に記載のように反応し、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．２３ｇ（１００％）を得る。
【００７３】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．２３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から調製する（８５％、９６０ｍｇ）。
【００７４】
アミン１６
８−ブロモ−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および２，４−（ビストリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１．３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、アミン１４に記載のように反応し、８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６９０ｍｇ（４８％）を得る。
【００７５】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって８−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から調製する（７９％、５１０ｍｇ）。
【００７６】
アミン１８
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル（１０．０ｍｍｏｌ）をアミン７に記載のように反応し、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール１．０ｇ（４２．５％）を得る。
【００７７】
２−ブタノン（３０ｍｌ）中における３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、tert−ブチルクロロ酢酸（９６４ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および少量のヨウ化ナトリウムをアミン９に記載のように反応する。粗製産物を、ジクロロメタン／エタノール９：１でシリカゲル上にてクロマトグラフィにかけ、tert−ブチル［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−酢酸１．２ｇ（８１％）を得る。
【００７８】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によってtert−ブチル［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−酢酸（１．２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）から調製する（８９％、９８０ｍｇ）。
【００７９】
アミン１９
乾燥２−ブタノン２５０ｍｌ中における３−ヒドロキシピコリン酸アミド（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）、エチルブロモ酢酸（１２．０２ｇ、７２ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（１０．９ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間８０℃にて加熱する。冷却後、無機塩類をろ過し、ろ過液を約１２０ｍｌまで減少する。冷ｔ−ブチルメチルエーテルを付加後、生じた沈殿物をろ過し、冷ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥し、３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピコリンアミド８．６ｇ（５３％）を得る。
【００８０】
乾燥塩化メチレン１００ｍｌ中における３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピコリンアミド（５．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６８ｍｌ、４７．９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アルゴン下にて室温で無水トリフルオロ酢酸（６．７７ｍｌ、４７．９ｍｍｏｌ）を滴下加える。１６時間撹拌後、水１００ｍｌを加えた。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し中性ｐＨにする。硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発後、残留物を塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配（９９：１〜９５：５）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−シアノ−３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピリジン３．９０ｇ（８７％）を得る。
【００８１】
エタノール１８０ｍｌ中における２−シアノ−３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピリジン（３．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、濃ＨＣｌ水溶液（２．９２ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）および活性炭上の１０％パラジウム（１．５ｇ）を加える。４時間４バールの水素圧力下にて撹拌後、混合液をセライトろ過し、エタノールにて洗浄し蒸発する。こうして得た２−アミノエチル−３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピリジン塩酸は充分に純粋であり、さらなる精製なしに次の段階に用いる。収率：３．８２ｇ（１００％）である。
【００８２】
乾燥塩化メチレン６ｍｌ中における２−アミノメチル−３−（エトキシカルボニルメトキシ）ピリジン塩酸塩（６１０ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３２μｌ、５．２５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド（５９６ｍｇ、２．８９２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（１０ｍｇ）に対して、周囲の温度にてβ，β−ジメチル−１，３−ジオキソ−２−イソインドーリンプロピオン酸（６５０ｍｇ、２．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２４時間撹拌した。ジクロロヘキシル尿素の沈殿物をろ過する。ろ過物を蒸発し、残留物を塩化メチレン／塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配（１００〜９７：３）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２−｛［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル５９１ｍｇ（４６％）を得る。
【００８３】
純粋塩化ホスホリル１００ｍｌ中における（２−｛［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（２．７９ｇ、６．３４９ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃にて１６時間撹拌する。反応混合物をクラッシュアイス２００ｇに注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発する。残留物を、塩化メチレン／塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配（１００〜９６：４）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル１．４８ｇ（５５％）を得る。
【００８４】
エタノール３０ｍｌ中における｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル（１．４８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、水酸化ヒドラジン（０．７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を電子レンジ（MLS ETHOS 1600）で１５分間８０℃に加熱する。反応混合液を蒸発する。塩化メチレン−エタノール性アンモニア（８０：２０）を用いたシリカゲルでの残留物のフラッシュクロマトグラフィーは、等モルの標記アミンおよび相当する２−カルボニルヒドラジドベンズアミドの混合物を産出する。この混合物を、さらに７０℃で１６時間イソプロパノール中にて５ＮＨＣｌと加水分解する。混合液を蒸発し、残留物を５ｍｌのエタノール性アンモニアと処理する。再び蒸発後、塩化メチレン／塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配（１００〜９０：１０）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、相当するｉ−プロピルエステルがわずかに混入している標記アミン３４０ｍｇ（３３％）を得る。
【００８５】
アミン２０
２−アミノピリジン（１．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メチル−４−ニトロペンタナル（３．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、アミン７に記載のように反応し、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．５９ｇ（８５％）を調製する。
【００８６】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）から調製する（９６％、９９０ｍｇ）。
【００８７】
アミン２１
８−ブロモ−３−（２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−ボロン酸（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、アミン１４に記載のように反応し、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン７６０ｍｇ（７５％）を得る。
【００８８】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−８−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から調製し、標記アミン４００ｍｇ（５８％）を得る。
【００８９】
アミン２２
標記アミンを、アミン４に記載の手法に基本的に従い５−アザインドールから調製する（M. J. Sloan & R. S. Phillips, Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(9), 1053-1056）。
【００９０】
アミン２３
ブタノン中（３０ｍｌ）における３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（５９８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８８５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）および少量のヨウ化ナトリウムを反応し、アミン８に記載のように精製し、２−［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−アセトアミド１１５ｍｇ（９．３％）を得る。
【００９１】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって２−［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−アセトアミド（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製する（１００％、１０３ｍｇ）。
【００９２】
アミン２４
２−ブタノン中（３０ｍｌ）における３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチンアミド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８８５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）および少量のヨウ化ナトリウムを反応し、アミン１８に記載のように精製して２−［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボキサミド４９０ｍｇ（９．３％）を得る。
【００９３】
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって２−［３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボキサミド（４９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製する（１００％、４５０ｍｇ）。
【００９４】
アミン２５
標記化合物を、アミン７の方法Ａに記載の手法によって３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オル（１．２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）から調製し、標記アミン１．０４ｇを得る（９９％、１．０４ｇ）。
【００９５】
（実施例）
代表的な手順１：エポキシドのアミノ化
式ＩＩＩの単独のアミン溶液（エタノールまたはｔ−ブタノール中に０．２Ｍ、９０マイクロモル）および式ＩＩの単独のエポキシド溶液（ジメチルスルホキシド中に０．２Ｍ、８０マイクロモル）をバイアルに入れる。そのバイアルを、密封し２４〜４８時間８０℃に加熱する。溶液を室温に冷却し、メタノールで希釈し、陽イオン交換カラムに通し、１Ｎメタノール性アンモニアで塩基性物質を溶出する。
【００９６】
代表的な手順２：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中における式ＩＩのエポキシド（１当量）および式ＩＩＩのアミン（１−２当量）の混合液を撹拌し、７０℃〜８０℃にて２〜７２時間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、粗製油を得、これは任意にメタノールまたはエタノールで希釈し、陽イオン交換カラム（１Ｎメタノール性アンモニアで遊離塩基性産物を希釈した）に通し、次いでさらに精製する。
【００９７】
代表的な手法１または２により調製される最終産物は、フラッシュまたは放射状クロマトグラフィによってさらに精製することができる。典型的なクロマトグラフィ条件としては、ａ）クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム２５：５：１およびクロロホルム／メタノール９：１の可変混合液の使用；ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール性ＮＨ３９０：１０：１勾配の可変混合液；ｃ）ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン、０．１５〜０．３５Ｍアンモニア勾配；ｄ）２〜８％メタノール段階勾配の塩化メチレン；ｅ）メタノール中にてクロロホルム／２．０Ｍアンモニア、０〜１０％から５〜２０％勾配溶出またはｆ）メタノール中にて定組成６〜８％２Ｍアンモニア：９２〜９４％ジクロロメタンを含む。
【００９８】
別法として、最終産物を質量誘導またはＵＶ誘導逆相液体クロマトグラフィ（アセトニトリル／水と０．０１％塩化水素酸または０．１％トリフルオロ酢酸）のどちらかを用いたＣ１８連結シリカゲルで精製することが可能である。本発明の化合物の精製が遊離塩基を生じる場合、こうして調製された遊離塩基は、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはジエチルエーテル中に遊離塩基を溶解し、１Ｍエタノール性ＨＣｌまたはジエチルエーテル中におけるＨＣｌ溶液を添加し、揮発性物質を蒸発させ、または以下のより詳細な説明に記載のようにして塩を形成できる。
【００９９】
例えば塩化水素塩は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルおよびメタノールの混合液に遊離塩基を溶解し、そこに１Ｍエタノール性ＨＣｌ、ジエチルエーテル中におけるＨＣｌ溶液またはメタノール中における０．５Ｍ塩化アンモニウムを添加することによって調製できる。得られた混合物を短時間、例えば５分間撹拌し、揮発性物質を蒸発させ、要すればジエチルエーテル中にて粉末化し、塩化水素塩を得る。
【０１００】
任意にメタノール添加し溶解性を高めた少量の酢酸エチルに遊離塩基を溶解することによって、シュウ酸塩を調製することが可能である。生じた溶液を、酢酸エチル中にて１当量の０．５Ｍシュウ酸溶液と処理した。反応混合液を、真空中にて濃縮か遠心または分離し、そして固体を乾燥しシュウ酸塩を得る。
【０１０１】
コハク酸塩を調製するために、遊離塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノール中に溶解し、その後メタノール中の１当量コハク酸と処理した。生じた懸濁液を最少量のメタノールに溶解し、真空にて濃縮してコハク酸塩を得た。
【０１０２】
代表的な手法１または２に記載のように反応した典型的なアミンおよびエポキシドの組合せを、以下の表に示した。所望の産物の調製を、質量スペクトル分析（ＭＳＡ）にて確認した。以下の「機能の証明」に記載のＥｍａｘ±平均標準偏差（ＳＥＭ）データには、得られた該化合物も含まれる。Ｅｍａｘ価は、他の指示がある場合を除いて少なくとも３回の平均を示す。
表３
【表４】
2005514366.tif 000012
【０１０３】
実施例１４
【化６】
2005514366.tif 000013
バイアルを、５ｍｌエタノール中におけるアミン１８（３１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびエポキシド１（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液で満たす。前記バイアルを密封し、１６時間８５℃にて加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下にて濃縮する。混合液の精製を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配（１００％アセトニトリルまで９：１）を用いた高プレップカラムＣ−１８のＨＰＬＣによって行う。所望の画分を蒸発し、少量のジクロロメタン中に溶解し、過剰量の１Ｎエタノール性ＨＣｌで処理する。揮発性物質の気化後、標記化合物を得た。ＭＳＡ５２３．４、収率８７．５ｍｇ（１６％）である。
【０１０４】
実施例１５
【化７】
2005514366.tif 000014
上記実施例１４に記載の反応からの別の画分にて標記化合物を得た。ＭＳＡ５５１．０、収率５０．５ｍｇ（８．６％）であった。
【０１０５】
機能の証明
ヒトβ１アドレナリン受容体（Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84：7920−7924, 1987）、ヒトβ２アドレナリン受容体（Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:46−50, 1987, Emorine et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84：6995−6999, 1987）およびヒトβ３アドレナリン受容体（Granneman et al.，Molecular Pharmacology，44（2）：264−70，1993）をコードする遺伝子を、それぞれｐｈｄ発現ベクター（Grinnell et al.，Bio／Technology，5：1189−1192, 1987）にサブクローニングし、リン酸カルシウム沈殿法によってＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣由来（ＣＨＯ）細胞株にトランスフェクトした。安定にトランスフェクトされた細胞を、９５％Dulbecco’s modified Eagles培地（DMEM）、５％ウシ胎児血清および０．０１％プロリン中にて９５％全面成長まで増殖させる。培地を除き、細胞を（マグネシウムおよびカルシウムを除いた）リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）にて洗浄する。その後、細胞を無酵素細胞解離溶液（Specialty Media，Lavallette，New Jersey）を用いて浮遊させ、遠心によってペレット化させる。 
【０１０６】
上記細胞株のそれぞれからの細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートに加えた（２０，０００／ウェル）。細胞を緩衝液（Hank’s 平衡塩類溶液、 10 mM HEPES、０．１％BSA、1mMＬ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４）中にて２０分間、本発明の代表的な化合物と共に３７℃でインキュベートする。クエンチ緩衝液（50 mM 酢酸Na、０．２５％ トライトンＸ−１００、pH 5.8）でインキュベーションを停止後、ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体（ICN Biomedicals，Aurora， Ohio）によって市販のｃＡＭＰキット（Amersham，Arlington Heights， IL）を改良したキットを用いたシンチレーション近接アッセイ （ＳＰＡ）によって、ｃ−ＡＭＰレベルを定量する。
【０１０７】
全細胞受容体共役ｃＡＭＰ分析から得たＳ字状用量作用曲線を、非直線回帰（non linear regression）を用いた４つのパラメータロジスティック等式ｙ＝（a−d）／（1＋（Dose／c）b）＋d（ここに、ａおよびｄはゼロおよび最大用量での応答であり、ｂは傾き因子（slope factor）であり、ｃは既知のＥＣ５０である）（DeLean et al．，Am．J．Physiol．，235，E97−E102，1978）に符合させる。ＥＣ５０は、それぞれのアゴニストに対する最大応答の５０％を与える濃度として評価する。
【０１０８】
イソプロパノールは、非選択性β３アゴニストとして当技術分野にて認識されており、化合物の活性評価における比較対象として広く用いられている。Trends in Pharm．Sci．，15：3，1994を参照のこと。本発明の代表的な化合物の％内因活性（Ｅｍａｘ）は、化合物の最大応答をイソプロパノール最大応答で割り、１００倍することによりイソプロパノールに対して評価する。
【０１０９】
インビトロにおけるラット心房性頻脈
オスのラット（２５０〜３５０ｇ）（Harlan Sprague Dawley，Indianapolis，Indiana，USA）を、頚部脱臼によって殺す。心臓を取り出し、modified Krebs’溶液１０ｍｌを含む組織溶液中にて左心房および右心房を解剖し糸でマウントする。初期の静止張力は、実験開始時にて１．５〜２．０ｇであった（Naunyn-Schmied Arch．Pharmacol．，320：145，1982）。本発明の化合物にさらす前、組織には激しく酸化負荷を与え、３０分近く平衡化しておく。
【０１１０】
心拍数の増加に対するテスト化合物の能力を評価するため、心房レートが以前の添加から定常状態に達すると本発明の代表的な化合物を、累積的に添加する。化合物の添加は、心房レートのさらなる増加が起きない状態または１０−４Ｍの濃度に達する状態まで続ける。試験化合物のそれぞれの濃度について一分間の拍動（ｂｐｍ）増加を、BioPac System法によって測定する（Br.J.ofPharmacol.,126：1018−1024, 1999）。
【０１１１】
用途
β３受容体のアゴニストとしての本発明の化合物は、β３受容体が関与することが明らかとなったヒトおよび非ヒト動物における状態の処置にて有用である。
【０１１２】
疾患、障害または状態のための本発明の化合物は、（１）糖尿病、（２）高血糖症、（３）肥満症、（４）高脂血症、（５）高トリグリセリド血症、（６）高コレステロール血症、（７）冠状動脈、脳血管動脈および末梢動脈の硬化症、（８）消化性潰瘍（peptid ulcer）、食道炎、胃炎および十二指腸炎（ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされるものも含む）、腸管潰瘍（炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン疾患および直腸炎を含む）および胃腸潰瘍を含む胃腸疾患、（９）咳、喘息を含む気道の神経性炎症、（１０）うつ病、（１１）良性の前立腺肥大のような前立腺疾患、（１２）過敏性腸症候群および腸運動の低下を必要とする他の障害、（１３）糖尿病性網膜症、（１４）神経性膀胱機能障害、（１５）眼内圧上昇および緑内障および（１６）非特異性下痢性ダンピング症候群、を含む疾患の処置または予防にて有用であるが、これらに限定されない。
【０１１３】
肥満処置の必要のあるヒト患者は典型的には肥満度指数（ＢＭＩ）２７より大きく、または例えば高血圧、睡眠時無呼吸症および／または骨関節炎といった混合罹患状態が存在する場合、ＢＭＩ２５以上である。特に処置の必要性のある患者は、ＢＭＩが３０より大きくまたは混合罹患状態で２７より大きい値の患者である。
【０１１４】
高血圧処置の必要なヒト患者は、ＢＭＩ２５以上といった肥満であることが多いが、正常体重でもあり得る（すなわち、ＢＭＩ２５未満）。
【０１１５】
２型糖尿病処置の必要なヒト患者は典型的にはＢＭＩ２５未満であり、すなわち肥満ではない。
【０１１６】
製剤
式Ｉの化合物は好ましくは、投薬前、単位投与剤形に製剤化される。それゆえ、本発明の他の態様は、式Ｉの化合物および製薬的担体からなる医薬製剤である。
【０１１７】
本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を用いた既知の手法によって調製される。本発明の製剤の作製にて、活性成分（式Ｉの化合物）は通常、カプセル、袋、紙または他の容器の形状中に存在する担体と混合または担体によって希釈または担体内に封入されるであろう。担体を希釈剤として利用するとき、それは活性成分の賦形剤、補形剤または培地として機能する、固体、半固体または液体物質であり得る。こうして、本発明の化合物は、錠剤、ピル、粉末、トローチ剤、袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁物質、乳化剤、溶媒、シロップ、エアゾル（固体または液体培地中のような）、軟または硬質ゼラチンカプセル、座剤、無菌注射溶液および無菌包装粉末の形状であり得る。
【０１１８】
好適な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、マグネシウムステアリン酸およびミネラルオイルを含む。製剤はさらに、潤滑物質、湿潤物質、乳化剤および懸濁物質、保存物質、甘味物質または芳香物質を含むことができる。本発明の化合物は、患者への投薬後の活性成分の迅速、持続または遅延放出を供するために形成され得る。
【０１１９】
製剤例
製剤１
錠剤
【表５】
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該化合物は、混合および粉砕され錠剤形となる。
【０１２０】
製剤２
懸濁液
【表６】
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薬物を米国の４５番メッシュふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合し、滑らかなペースト形を得る。安息香酸溶液、芳香および色彩を撹拌しながら少量の水で希釈し、加えた。その後、充分量の水を加え、所望の容積を得る。
【０１２１】
製剤３
静脈注射用溶液
【表７】
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上記成分の溶液を、毎分約１ｍｌの割合で患者に静脈投与する。
【０１２２】
投与量
投与された特定の投与量は、それぞれの状態をとりまく特別な状況によって決定される。これらの状況とは、投与ルート、受容者の以前の病歴、処置する病理学的状態または徴候、処置する状態／徴候の重軽度および受容者の年齢と性別を含む。しかし、当然のことながら内科医によって適切な状況に照らし投与する治療的投薬が決定される。
【０１２３】
一般に、式Ｉの化合物の有効最小日用量は、約５、１０、１５または２０ｍｇである。典型的には、有効最大日用量は約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も典型的には、投与量が１５ｍｇおよび６０ｍｇの範囲である。医学的技術である「投与量漸増」における標準的方法に従って、受容者に正確な投与量が決定され得る。；すなわち、化合物の低用量を最初に投与し、所望治療効果を得るまで徐々に投与量を増加させる。
【０１２４】
投与経路
経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内ルートを含む様々なルートによって化合物を投与することができる。
【０１２５】
複合治療
（ｆ）式Ｉの化合物は、例えば肥満症および／または２型糖尿病の処置に有用である式Ｉの化合物を疾患または状態の処置／予防／抑制または改善にて用いられる他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、そのために一般に使用されるルートおよび量にて式Ｉの化合物と同時または連続して投与され得る。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用する時、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬的に単位投与剤形であることが望ましい。従って、本発明の医薬的化合物は、式Ｉの化合物に加えて、さらに１つまたはそれ以上の他の活性成分を含むものを含む。
【国際調査報告】
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