(57)【要約】  移植拒絶の治療のために、単独または組み合わせて、式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容できるその塩の使用であり、置換基は明細書中に定義されている。    【化１】2005514344.tif 000071
2005514344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005514344.tif 000023
（式中、Ｙは結合または
【化２】
2005514344.tif 000024
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルは、Ｃ１〜１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１つまたは複数により場合によっては置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシＣ１〜１０アルキルおよびカルボキシからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）
の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項２】
式：
【化３】
2005514344.tif 000025
（式中、Ｙは結合であり；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、およびカルボキシＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）
の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項３】
Ｚが、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜１０アルキルおよびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｚが、カルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換してもよく；
Ｒ５が、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７およびアミノから選択される基から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｚが、カルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５が、ＣＯＯＨである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化４】
2005514344.tif 000026
からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化５】
2005514344.tif 000027
である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｚが、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化６】
2005514344.tif 000028
2005514344.tif 000029
からなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルカリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基が、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
式：
【化７】
2005514344.tif 000030
（式中、
Ｙは、
【化８】
2005514344.tif 000031
であり；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項１２】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、およびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換され；
Ｒ５が、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、およびアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換され；
Ｒ５がＣＯＯＨである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化９】
2005514344.tif 000032
2005514344.tif 000033
からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化１０】
2005514344.tif 000034
である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化１１】
2005514344.tif 000035
である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルカリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基が、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
【化１２】
2005514344.tif 000036
2005514344.tif 000037
2005514344.tif 000038
からなる群から選択される式の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の化合物と、シクロスポリン、アザチオプリン、プレドニゾロン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、メトトレキサート、ミコフェノール酸（ミコフェノール酸モフェチル）、エベロリムス、アザチプリン、ステロイド類およびＮＯＸ−１００からなる群から選択される１つまたは複数の化合物とを組み合わせて哺乳動物に投与することを含み、前記組合せが移植拒絶を抑制するか、または調節する有効量で投与される哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項２２】
式：
【化１３】
2005514344.tif 000039
（式中、Ｙは
【化１４】
2005514344.tif 000040
であり；
Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される）の化合物または医薬品として許容できるその塩を、管内ステントにより投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療または予防する方法。
【請求項２３】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化１５】
2005514344.tif 000041
である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式：
【化１６】
2005514344.tif 000042
（式中、Ｙは
【化１７】
2005514344.tif 000043
であり；
Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される）の化合物または医薬品として許容できるその塩を組み込んだ管内ステント。
【請求項２５】
請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の１つの化合物が、移植拒絶を抑制または調節する有効量でタクロリムス（ＦＫ５０６）と共に投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
式：
【化１８】
2005514344.tif 000044
（式中、Ｙは結合または
【化１９】
2005514344.tif 000045
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルは、Ｃ１〜１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１つまたは複数により場合によっては置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシＣ１〜１０アルキルおよびカルボキシからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を、移植拒絶を抑制するのに有効な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて、または交互に哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項２７】
式：
【化２０】
2005514344.tif 000046
（式中、Ｙは結合であり；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、およびカルボキシＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を、移植拒絶を抑制するのに有効な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて、または交互に哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項２８】
Ｚが、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、およびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｚが、カルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５が、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、およびアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＺがカルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５がＣＯＯＨである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化２１】
2005514344.tif 000047
2005514344.tif 000048
からなる群から選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化２２】
2005514344.tif 000049
である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｚが、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化２３】
2005514344.tif 000050
からなる群から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルカリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基が、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
式：
【化２４】
2005514344.tif 000051
（式中、Ｙは、
【化２５】
2005514344.tif 000052
であり；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を、移植拒絶を抑制するのに有効な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて、または交互に哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項３７】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、、およびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；および
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５が、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、およびアミノから選択される基から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５が、ＣＯＯＨである請求項１８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化２６】
2005514344.tif 000053
2005514344.tif 000054
からなる群から選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化２７】
2005514344.tif 000055
である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化２８】
2005514344.tif 000056
である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルカリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環式Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基が、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
【化２９】
2005514344.tif 000057
2005514344.tif 000058
2005514344.tif 000059
からなる群から選択される式の化合物の有効量を、移植拒絶を抑制するのに有効な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて、または交互に哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
【請求項４６】
式：
【化３０】
2005514344.tif 000060
（式中、Ｙは結合または
【化３１】
2005514344.tif 000061
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルは、Ｃ１〜１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１つまたは複数により場合によっては置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシＣ１〜１０アルキルおよびカルボキシからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物の有効量を含む、哺乳動物における移植拒絶を治療するための薬剤の製造における化合物または医薬品として許容できるその塩の使用。
【請求項４７】
式：
【化３２】
2005514344.tif 000062
（式中、Ｙは結合であり；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、およびカルボキシＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物の有効量を含む、哺乳動物における移植拒絶を治療するための薬剤の製造における化合物または医薬品として許容できるその塩の使用。
【請求項４８】
Ｚが、Ｃ１〜１０アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜１０アルキル、およびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
Ｚが、カルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５が、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、およびアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
ＺがカルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５がＣＯＯＨである請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、式：
【化３３】
2005514344.tif 000063
2005514344.tif 000064
からなる群から選択される請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、式：
【化３４】
2005514344.tif 000065
である請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
Ｚが、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項４７に記載の使用。
【請求項５４】
前記化合物が、
【化３５】
2005514344.tif 000066
からなる群から選択される請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルカリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい請求項４７に記載の使用。
【請求項５６】
哺乳動物における移植拒絶を治療するための薬剤の製造における、式：
【化３６】
2005514344.tif 000067
（式中、Ｙは
【化３７】
2005514344.tif 000068
であり；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物または医薬品として許容できるその塩の使用。
【請求項５７】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、およびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５が、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、およびアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
ＺがＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されており；
Ｒ５がＣＯＯＨである請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化３８】
2005514344.tif 000069
からなる群から選択される請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記化合物または医薬品として許容できるその塩が、
【化３９】
2005514344.tif 000070
である請求項６０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１０月２５日出願の米国仮特許出願第６０／３３９，５３５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、器官および組織の移植拒絶を調節し、移植された器官および組織の生存期間を延長させる方法である。
【背景技術】
【０００３】
器官や組織の移植は、標準的な外科的手法となった。１９９０年には、１５，０００件の器官移植が実施され、１９９９年までにこの数は２１，０００件に増加した。器官や組織の外科的移植の成功は主として、移植レシピエントの免疫応答を調節する臨床医の能力に依っている。具体的には、組織を生存させ、機能させることが意図される場合、移植された外来組織に対して向けられた免疫学的応答を制御しなければならない。現在、同種間移植が実施される主要な器官または組織は、皮膚、腎臓、肝臓、膵臓、肺、心臓である。移植レシピエントの正常に機能している免疫システムが移植された器官を「非自己」組織として認識し、その後移植された器官の存在に対して、免疫応答を開始することが長い間知られていた。まだ確認されていないが、免疫応答により、究極的には移植された器官の生物学的機能の喪失または死をもたらす複数の細胞や蛋白質が生み出される。
【０００４】
この組織／器官の拒絶は３つのタイプ、すなわち超急性、急性および慢性タイプに分類できる。超急性拒絶は、移植された器官（移植片）の組織に対して向けられている血中抗体の循環により主に生じる。超急性拒絶は、非常に短時間−しばしば数分以内−に生じることがあり、移植片の壊死を招く。急性移植片拒絶もまた免疫学的に媒介されるが、超急性拒絶に較べるとやや遅れる。移植数年後に起きる慢性的形態の移植片拒絶は一般に移植片動脈性疾患（ＧＡＤ）と称される疾患状態の結果である。ＧＡＤは、平滑筋細胞の新生内膜増殖と大血管および小血管における単核浸潤により特徴づけられるている主に血管の疾患である。この新生内膜増殖は、血管線維症や血管閉塞を導く可能性があり、移植片組織への血流を減少させ器官不全をもたらす。現在の免疫抑制療法は慢性拒絶を十分に防いではいない。この１０年間の生存率上昇の大部分は急性拒絶を防ぐ免疫抑制剤の改善に依る。しかしながら、慢性拒絶による死亡数は同様に留まっており、それを防ぎ得る薬物は医学的に重要な必要物である。
【０００５】
さらに、移植片−宿主関係は、宿主の器官による拒絶だけに限定されないことが知られている。ある場合には、宿主組織に対する移植片由来の免疫反応（移植片対宿主病（ＧＶＨＤ））が起こり得る（ＥＰ−Ａ−２１７，２０６）。このように、移植片と宿主との間の拒絶と宿主と移植片との間の拒絶は区別される。
【０００６】
組織や器官の移植レシピエントは、移植された器官または組織に対する移植レシピエントの免疫応答抑制を図り、１種または複数の細胞毒剤で治療されるのが慣例的である。現在免疫抑制剤としては、シクロスポリン、アザチオプリン、プレドニゾロン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、メトトレキサート、ミコフェノール酸（ミコフェノール酸モフェチル）、エベロリムス、アザチプリン、ステロイドおよびＮＯＸ−１００が挙げられる。これらの薬物はすべて、長期使用を難しくする副作用を有している。シクスポリン（シクロスポリンＡ）、すなわち１１個のアミノ酸残基からなり、真菌のトリポクラジウム・インフラツム（Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｉｎｆｌａｔｕｍ）ガムス（Ｇａｍｓ）により産生される環状ポリペプチドが現在、同種の腎臓、肝臓、膵臓、および心臓（すなわち、ドナーとレシピエントとが同一種の哺乳類である）移植のレシピエントに対し投与する選択薬である。しかし、シクロロスポリンの投与は、この薬剤が腎臓毒性および肝臓毒性、ならびに高血圧を生じるため、不利益なしに行われない。さらに、シクロスポリンの使用は、悪性腫瘍（リンパ腫など）ならびにこの薬剤の長期治療を受けている患者においてシクロスポリンが誘導する免疫抑制の全身的作用による日和見感染症を導き得る。病原性微生物に対する宿主の正常な防御的免疫応答がダウンレギュレートされ、そのため、これら病原菌により生じる感染の危険性が増大する。
【０００７】
ＦＫ５０６（タクロリムス）もまた、単独治療としての、または他の治療薬と併用した免疫抑制剤として使用されてきた。その免疫抑制活性はシクロスポリンの１０〜１００倍の大きさであるが、やはり毒性問題を示す。知られている副作用としては、腎臓損傷、痙攣、振戦、高血圧、糖尿病、高カリウム血症、頭痛、不眠、錯乱、痙攣、ニューロパシー、痛風が挙げられる。またそれは、流産にも関連していた。
【０００８】
メトトレキサートは一般にシクロスポリンと併用して使用される。メトトレキサートは移植後、低用量で数回与えられる。シクロスポリンとメトトレキサートとの併用は、移植拒絶の重症度を低下させる上で効果的であることが判明しているが、口腔潰瘍や肝臓損傷などの副作用がある。
【０００９】
重度の移植拒絶はステロイドによって治療し得る。しかし、ステロイドの副作用は、体重増加、体液貯留、血糖上昇、気分変動および／または思考錯乱など極端であり得る。
【００１０】
抗拒絶薬剤として使用される親油性マクロライドのラパマイシンは、この主たる細胞毒性剤の毒性量を減少させるために、他の抗拒絶薬剤（すなわち、シクロスポリン）と合わせて服用できるが、これもまた高コレステロール、高トリグリセリド、高血圧、発疹および座瘡など特定の副作用を有する。さらにこれは、貧血、関節痛、下痢、低カリウム血症および血小板疾患に関連していた。
【００１１】
ビタミンＤが、シクロスポリンによって生じる骨喪失を低下させるために使用されていて（米国特許第６，０７１，８９７号）、シクロスポリン使用により認められる感染の可能性を低下させることが示された。
【００１２】
移植拒絶を治療するために多くの方法が考えられてきたが、依然として改善の余地がある（本明細書中に参照としてその全体が組み込まれる米国特許第６，２３９，１２４号、米国特許第６，０７１，８９７号、米国特許第５，７８８，９６８号、米国特許第５，７２８，７２１号、米国特許第５，３０８，８４７号、米国特許第５，２９８，５２３号、米国特許第５，２１２，１５５号、米国特許第５，１００，８９９号を参照）。
【００１３】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ社に帰属する、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙの米国特許第５，２６２，４３９号は、水溶性の増大したプロブコールの類似体を開示しているが、ここではヒドロキシル基の１つまたは双方がエステル基に置換され、この化合物の水溶性を増大させている。一実施形態において、この誘導体は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸またはマレイン酸のモノまたはジプロブコールエステルからなる群から選択される。他の実施形態において、このプロブコール誘導体は、エステルがカルボン酸基、アミン基、アミン基の塩、アミド基、アミド基およびアルデヒド基からなる群から選択される官能性を含有するアルキル基またはアルケニル基を含有するモノまたはジエステル基である。
【００１４】
一連の仏国特許は、一定のプロブコール誘導体が、低コレステロール血症剤および低脂肪血症剤であることを示している。すなわちＦｒ２１６８１３７（ビス４ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル類）；Ｆｒ２１４０７７１（プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカン酸エステル類）；Ｆｒ２１４０７６９（プロブコールのベンゾフリルオキシアルカン酸誘導体類）；Ｆｒ２１３４８１０（ビス−（３−アルキル−５−ｔ−アルキル−４−チアゾール−５−カルボキシ）フェニルチオ）アルカン類；Ｆｒ２１３３０２４（ビス−（４ニコチノイルオキシフェニルチオ）プロパン類）；およびＦｒ２１３０９７５（ビス（４−フェノキシアルカノイルオキシ）フェニルチオ）アルカン類）である。
【００１５】
Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号は、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノール類が抗アテローム硬化症剤であることを開示している。この同じ化合物類が、１９９５年６月１５日公開のＰＣＴ公報第９５／１５７６０号においては、血清コレステロール低下剤として開示されている。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号は、アルキル化−４−シリル−フェノール類がＬＤＬの過酸化を阻害し、血漿コレステロールを低下させ、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、したがってアテローム硬化症の治療に有用であることを開示している。
【００１６】
一連のヨーロッパ特許出願および塩野義製薬株式会社の特許出願は、動脈硬化症治療における使用のためのフェノールテアテル類（ｐｈｅｎｏｌ  ｔｈｅａｔｅｒｓ）を開示している。ヨーロッパ特許出願第３４８２０３号は、ＬＤＬの変性とマクロファージによるＬＤＬの取り込みを阻害するフェノール性チオエーテル類を開示している。これらの化合物は、抗動脈硬化症剤として有用である。これらの化合物のヒドロキサム酸誘導体は、ヨーロッパ特許出願第４０５７８８号に開示されており、動脈硬化症、潰瘍、炎症およびアレルギーの治療に有用である。フェノール性チオエーテル類のカルバモイル誘導体およびシアノ誘導体がＫｉｔａらの米国特許第４，９５４，５１４号に開示されている。
【００１７】
２０００年９月１９日に発行された米国特許第６，１２１，３１９号、およびＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ社により出願され、１９９８年１１月１８日に公開の対応するＷＯ９８／５１６６２は、構造
【００１８】
【化１】
2005514344.tif 000003
を有する式の一定の化合物を開示しており、
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、この分子の所望の性質に他の悪影響を及ぼさない、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルなどの任意の基を含み；Ｒａ基、Ｒｂ基、Ｒｃ基およびＲｄ基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から選択され；
Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇおよび−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈからなる群から選択され、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々がｔ−ブチルの場合、Ｚは水素であり得ず；
他の変数は、ＶＣＡＭ−１により媒介された疾患ならびに炎症性および心血管性疾患に関するそれらの明細書に定義されるとおりである。
【００１９】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ社により出願され、２００１年９月２７日に公開されたＷＯ０１／７０７５７は、以下の式：
【００２０】
【化２】
2005514344.tif 000004
（式中、
ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、この分子の所望の性質に悪影響を及ぼさない、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルなどの任意の基を含み；
ｂ）Ｚは（ｉ）置換または非置換炭水化物、（ｉｉ）置換または非置換アルジトール、（ｉｉｉ）スルホン酸末端化Ｃ１〜１０アルキルまたは置換Ｃ１〜１０アルキル、（ｉｖ）ホスホン酸末端化Ｃ１〜１０アルキルまたは置換Ｃ１〜１０アルキル、（ｖ）置換または非置換Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｖｉ）直鎖ポリヒドロキシ化Ｃ３〜１０アルキル、（ｖｉｉ）Ｒが独立して水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシであり、Ｒ置換基の少なくとも１つが水素ではない−（ＣＲ２）１〜６−ＣＯＯＨ、または（ｖｉｉｉ）Ｘがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒが独立して、水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシである−（ＣＲ２）１〜６−Ｘである）のある一定のチオエーテル類と医薬品として許容できるその塩の使用を開示している。
【００２１】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ社により、１９９８年５月１４日に出願された米国特許第６，１４７，２５０号は、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、したがってＶＣＡＭ−１によって媒介された疾患の治療に使用し得る化合物、組成物および方法を提供しているが、これは場合によっては医薬品として許容できる担体中の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または医薬品として許容できるその塩を含んでいる。式（Ｉ）の化合物は、
【００２２】
【化３】
2005514344.tif 000005
であり、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＮＨであり；
スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ）−、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−からなる群から選択された基であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルチオアルキル、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルフィニルアルキル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニルアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２であり；
Ｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合は、隣接した２個のＲ基は結合して５員環から７員環を形成してもよく；
Ｒ１およびＲ２は独立して、置換されていてもよい直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリールまたはアラルキルであり；Ｒ１基またはＲ２基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、この分子の所望の性質に他に悪影響を及ぼさないＨ、ハロゲンまたはＲ１などの任意の基である。
【００２３】
Ｍｅｎｇらは、同時に抗酸化および脂質調節特性を有する、血管細胞接着分子−１−（ＶＣＡＭ−１）のＴＮＦ−α−誘導発現の強力な阻害剤として発見された一連のフェノール系化合物を開示している。開示された化合物は、アテローム硬化症および高脂質血症の動物モデルにおいて、有効性を証明した。（Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  Ａｓ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｏｆ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ＶＣＡＭ−１  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｕｓｅ  Ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｌ  Ｃｈｅｍ  Ｌｔｒｓ．１２（１８）、２５４５〜２５４８頁、２００２年）。
【００２４】
Ｓｕｎｄｅｌｌらは、プロブコール由来の新規な代謝安定フェノール系抗酸化化合物を開示している。（［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸）は、リウマチ様関節炎（ＲＡ）において、関節への白血球集合に重要な２つのレドックス感受性炎症遺伝子であるＶＣＡＭ−１およびＭＣＰ−１のＴＮＦ−α−刺激内皮発現をＩＣＡＭ−１より高い程度まで阻害する。（ＡＧＬＸ−４２０７：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ＩＩ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｒａｔ、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １６巻、Ｎｏｖ．４、Ａ１８２頁、２００２年３月２０日。２００２年４月２０〜２４日、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ  ｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＩＳＳＮ  ０８９２〜６６３８）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
固形器官移植拒絶の治療において現在一般に使用されている現在の薬剤、典型的には免疫抑制剤の強い副作用を考えると、低毒性であって移植拒絶に単独で、または知られた治療法と併用して有効な組織および移植分野における新たな方法の提供には強い必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、単独でまたは他の薬剤と併用して、哺乳動物における器官または組織の移植拒絶の予防または治療のための方法を提供し、前記方法は式：
【００２７】
【化４】
2005514344.tif 000006
（式中、Ｙは結合または
【００２８】
【化５】
2005514344.tif 000007
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルは、Ｃ１〜１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基からの１つまたは複数の部分により場合によっては置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、およびカルボキシからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）の化合物または医薬品として許容できるその塩の化合物を投与することを含む。
【００２９】
この方法は、超急性、急性および慢性拒絶のいずれかまたは、その組合せとして分類された組織／器官拒絶の治療に使用し得る。本発明は器官拒絶の慢性形態、特に移植片動脈疾患の治療に特に有用である。本法は、任意の器官、特に皮膚、腎臓、肝臓、膵臓、肺および心臓の拒絶の治療に使用し得る。
【００３０】
また、本発明は、移植拒絶の調節方法および移植生存率を増加させる方法を提供する。本発明はまた、移植拒絶の治療に好適な製剤組成物を含む。
【００３１】
さらに、前記化合物はうっ血性心不全、多発性硬化症、全身性狼瘡、紅班、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫糖尿病、糖尿病性血管症（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む）、鼻炎、虚血性再灌流損傷、のう胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、気管支喘息、リウマチ様関節炎、グレイブス病、胃腸アレルギーおよび結膜炎の治療に有用であるというさらなる利点を有し得る。
【００３２】
本発明はまた、移植拒絶の治療に好適な製剤組成物ならびに移植拒絶用薬剤の製造における化合物の使用を含む。本発明の他の利点は、詳細な説明、図面および請求項に照らしてより明らかとなろう。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、器官および組織の移植拒絶を治療または予防する方法の必要性に対処するものである。したがって、本発明は、移植後の組織または器官の拒絶を予防または制御でき、したがって、組織または器官の生存を延長させる手段を提供する。本発明は、組織または器官の超急性、急性および慢性拒絶に使用できる。薬剤と治療法の組合せもまた、本発明に含まれる。
【００３４】
本発明に使用される化合物の多くは米国特許第６，１４７，２５０号に詳細に記載されている。
【００３５】
本発明の好適な化合物は、次式：
【００３６】
【化６】
2005514344.tif 000008
（式中、Ｙは結合または
【００３７】
【化７】
2005514344.tif 000009
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリールおよびアリールＣ１〜１０アルキルは、Ｃ１〜１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基からの１つまたは複数の部分により場合によっては置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシＣ１〜１０アルキル、およびカルボキシからなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）、または医薬品として許容できるその塩によって記載される。
【００３８】
より限られた実施形態において、前記化合物は、式：
【００３９】
【化８】
2005514344.tif 000010
（式中、Ｙは結合であり；
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、Ｒ７ＮＨ、カルボキシＣ１〜１０アルキル、およびＲ７Ｒ７Ｎからなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）、または医薬品として許容できるその塩から選択できる。
【００４０】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルおよびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される。
【００４１】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、カルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７およびアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
【００４２】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、カルボキシＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＣＯＯＨである。
【００４３】
上記式の具体的な化合物は、
【００４４】
【化９】
2005514344.tif 000011
である。
【００４５】
上記式のさらなる他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
【００４６】
具体的に、前記化合物は、
【００４７】
【化１０】
2005514344.tif 000012
から選択できる。
【００４８】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルカリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい。
【００４９】
本発明の他の実施形態において、前記化合物は、次式：
【００５０】
【化１１】
2005514344.tif 000013
（式中、Ｙは
【００５１】
【化１２】
2005514344.tif 000014
であり、
Ｚは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヒドロキシＣ１〜１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルカリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ジアルキルアミノＣ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジＣ１〜１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ１〜１０アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜１０アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい）または医薬品として許容できる塩から選択できる。
【００５２】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、およびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、すべてが１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
【００５３】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によって置換されており；
Ｒ５は、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、およびアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
【００５４】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のＲ５により場合によって置換されており；
Ｒ５は、ＣＯＯＨである。
【００５５】
具体的には、前記化合物は、
【００５６】
【化１３】
2005514344.tif 000015
から選択できる。
【００５７】
上記式のさらなる他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、およびアミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
【００５８】
上記式の他の実施形態において、前記化合物は、
【００５９】
【化１４】
2005514344.tif 000016
であり得る。
【００６０】
上記式の他の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルカリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、いずれも１つまたは複数のＲ５により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、Ｐ（Ｏ）ＨＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが１つまたは複数のＲ６により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシＣ１〜６アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも１つまたは複数のＲ８により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され；
２つのＲ７基は、一緒になって４員環から７員環を形成してもよい。
【００６１】
本発明により考慮される他の化合物は、
【００６２】
【化１５】
2005514344.tif 000017
2005514344.tif 000018
である。
【００６３】
Ｉ．定義
本発明に用いられる用語のアルキルとは、他に特定しない限り、典型的にはＣ１からＣ１０の飽和、直鎖、分子鎖または環式の第一級、二級または三級の炭化水素を言い、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチル、トリフルオロメチルおよびペルフルオロアルキルが挙げられる。前記用語は、置換および非置換アルキル基の双方を含む。前記アルキル基は、例えば限定はしないが、保護されていないか、または必要に応じ保護されているヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを独立して含む）、トリフルオロメチルを含むペルフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アシル、アミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、チオール、アルキルチオ、アジド、スルホン酸、硫酸エステル、リン酸、リン酸エステル、またはホスホン酸エステルなど、例えば参照として本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている当業者に知られた、前記有機化合物の性質に悪影響を及ぼさない任意の部分により置換できる。一実施形態では、前記アルキルは、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＣｌ３またはシクロプロピルであり得る。
【００６４】
本文において、用語のＣ（アルキル範囲）が用いられる場合、常にこの用語は独立して、特定して別個に提示されたようにその分類の各メンバーを含む。非限定的な例として、用語の「Ｃ１〜１０」は独立して、その範囲に入る各種を表し、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルブチル、ｓ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、４−エチルブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、５−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、４−プロピルブチル、シクロヘプチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、７−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、５−エチルヘキシル、６−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチル、３−プロピルペンチル、４−プロピルペンチル、５−プロピルペンチル、シクロオクチル、ノニル、シクロノニル、デシルまたはシクロドデシルを含む。Ｃ２〜１０およびＣ１〜６は同様に、各々が独立して本明細書に呼称されているように、そのメンバー群の任意のメンバーを独立して含むことができる。
【００６５】
用語の「アルキレン」基は、２個から１０個の炭素原子、または２個から６個の炭素原子を有し、また、２つ以上の共有結合に対して付加箇所を有するものを含む直鎖または分枝鎖基などの二価アルカンを示す。そのような基の例は、メチレン、エチレン、メチルエチレンおよびイソプロピリデンでる。この用語の範囲には、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどが含まれる。本明細書に開示されたアルキレン基または他の二価部分は、この化合物の薬理学的な活性を阻害せずに保護されていないかまたは必要に応じて保護された、当業者に知られている、例えば参照として本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されているような、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸エステル、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、または他の任意の実施可能な官能基からなる群から選択された１つまたは複数の部分により、場合によっては置換できる。
【００６６】
用語の「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重結合を含有している不飽和の直鎖または分枝鎖の非環式炭化水素を言い、約２個から１０個の炭素原子を含有するか、または２個から６個の炭素原子を有するような基を含む。前記アルキニル基は、下記に定義された基によって場合によっては置換し得る。好適なアルキニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、ヒドロキシプロピニル基、ブチン−１−イル基、ブチン−２−イル基、ペンチン−１−イル基、ペンチン−２−イル基、４−メトキシペンチン−２−イル基、３−メチルブチン−１−イル基、ヘキシン−１−イル基、ヘキシン−２−イル基、ヘキシン−３−イル基、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが挙げられる。
【００６７】
用語の「アシル」とは、単独でまたは組合せにおいて、例えばヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルフホニルアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシ、アリールチオ、およびアルキルチオアルキルから選択された基に結合したカルボニル基またはチオノカルボニル基を意味する。「アシル」の例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニルなどである。
【００６８】
用語の「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」は、メトキシ基など、各々が１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を含む。また、用語の「アルコキシアルキル」もアルキル基に結合していて、すなわち、モノアルコキシアルキル基およびジアルコキシアルキル基を形成する１つまたは複数のアルコキシ基を有するアルキル基を含む。他のアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシアルキル類が挙げられる。「アルコキシ」基は、「ハロアルコキシ」基を提供するために、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１つまたは複数のハロ原子でさらに置換できる。このような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００６９】
用語の「アルキルアミノ」とは、アミノ基に結合した、それぞれ１つまたは２つのアルキル基を含有する「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を意味する。用語のアリールアミノとは、アミノ基に結合した、それぞれ１つまたは２つのアリール基を含有する「モノアリールアミノ」および「ジアリールアミノ」を意味する。用語の「アラルキルアミノ」は、アミノ基に結合したアラルキル基を包含する。用語のアラルキルアミノとは、アミノ基に結合した、それぞれ１つまたは２つのアラルキル基を含有する「モノアラルキルアミノ」および「ジアラルルキルアミノ」を意味する。さらに用語のアラルキルアミノとは、１つのアミノ基に結合した１つのアラルキル基および１つのアルキル基を含有する「モノアラルキルモノアルキルアミノ」を意味する。
【００７０】
用語の「アリール」とは、単独でまたは組合せにおいて、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環は一緒になってペンデントの様式で結合しているかまたは縮合していてもよい。用語の「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。前記の「アリール」基は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アルカノイル、ヘテロアルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロ環、部分飽和ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、シアノおよびカルボハロアルコキシなどの「ヘテロアリール」と称される１つから５つの置換基を有することができる。
【００７１】
本明細書中に用いられる用語の「ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族塩基」は、芳香族環内に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族を称す。用語の「ヘテロ環塩基」は、環内に酸素、硫黄、窒素またはリンなどの少なくとも１個のヘテロ原子がある非芳香族環基を称す。ヘテロアリールおよびヘテロ環基の非限定例としては、チミン、シトシンおよびウラシルなどのピリミジン類；Ｎ５−ハロピリミジン類、Ｎ５−アルキルピリミジン類、Ｎ５−ベンジルピリミジン類、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレンピリミジン、Ｎ５−アシルピリミジン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジンなどの置換ピリミジン類、特に５−フルオロシチジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル；アデニン、グアニン、イノシンおよびプテリジンなどのプリン類；Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリンおよびＮ５−ヒドロキシアルキルプリンなどの置換プリン類、特に６−クロロアデニンおよび６−アゾアデニン、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリジン、ピロール、インドール、イミダゾール、ピラゾール、キナゾリン、ピリダジン、ピラジン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キサンチン、ヒポキサンチン、トリアゾロピリジン、イミダゾールピリジン、イミダゾロトリアジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、１−トリフェニルメチル−テトラゾリル、２−トリフェニルメチル−テトラゾリル基、フリル、フラニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリダジン、およびプテリジニル、アジリジン類、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン類、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、ピリジン−２−イル、４−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−ｎ−ヘキシルイミダゾール−４−イル、１−ベンジルイミダゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル、１−ｎ−ペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−ベンジル−２−メチル−イミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチルベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−５−メトキシ−ベンズイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、プリン−８−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、２−ｎ−プロピル−ピリダジン−３−オン−６−イル、オキサゾール−４−イル、２−イソプロピル−チアゾール−４−イル、１−エチル−イミダゾール−４−イル、１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル、１−アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、１−モルホリノ−カルボニルメチル−イミダゾール−４−イル、２−イソプロピル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−ベンジル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−（２−フェニルエチル）−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−（３−フェニルプロピル）−ピリダジン−３−オン−６−イル、４−メチル−ピリダジン−３−オン−６−イル、５−メチル−ピリダジン−３−オン−６−イル、４，５−ジメチル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２，４−ジメチル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２，５−ジメチル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２，４，５−トリメチル−ピリダジン−３−オン−６−イルが挙げられる。ヘテロ芳香族基またはヘテロ環基は、この化合物の薬理学的な活性を阻害せず、保護されていないかまたは必要に応じて保護された、当業者に知られている、例えば参照として本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されているような、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライト、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、または他の任意の実施可能な官能基からなる群から選択された１つまたは複数の部分など、任意の所望の部分により、場合によっては置換できる。ヘテロ芳香族は、所望に応じて部分的または全体的に水素化できる。非限定例として、ジヒドロピリジンは、ピリジンの代わりに使用できる。ヘテロアリール基上の官能性酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護できる。好適な保護基は、当業者によく知られており、トリメチルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基または置換トリチル基、アルキル基；アセチルおよびプロピオニルなどのアシル基；メタンスルホ���ル、およびｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【００７２】
本明細書に言及される用語の「アルジトール」は、他に明記されない限り、アルデヒド基またはケトン基がアルコール部に還元されている糖を称す。本発明のアルジトール類はまた、１つまたは複数の位置で場合によっては置換または脱酸素化できる。置換基の例としては、水素、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバミン酸エステル、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、またはこの化合物の薬理学的な活性を阻害しない他の任意の実施可能な官能基が挙げられる。特にこの置換基の例としては、アミンおよびハロ、特にフッ素が挙げられる。置換基またはアルジトールは非保護か、または例えば、参照として本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示され、当業者に知られているように必要に応じて保護できる。アルジトールは、３個、４個、５個、６個または７個の炭素を含むことができる。有用なアルジトール類の例は、特にピラノース糖類およびフラノース糖類の還元から誘導されるものなど、単糖類の還元から誘導されるものである。
【００７３】
本明細書に言及される用語の「炭水化物」は、他に明記されない限り、少なくとも２つのヒドロキシル基と組み合わせてアルデヒド基またはケトン基を含有する炭素、水素および酸素の化合物を称す。用語の「炭水化物ラクトン」は、アノマーヒドロキシ基が形式的にカルボニル基に酸化されており、したがって置換または非置換環状エステルまたはラクトンを形成している炭水化物を表す。本発明の炭水化物類および炭水化物ラクトン類はまた、１つまたは複数の位置で場合によっては置換または脱酸素化できる。したがって、炭水化物類および炭水化物ラクトン類としては、置換および非置換単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類が挙げられる。前記糖類は、アルドースまたはケトースであり得、３個、４個、５個、６個または７個の炭素を含むことができる。一実施形態において、これらは単糖類である。他の実施形態において、これらはピラノース糖類およびフラノース糖類であり得る。これらは、任意の対応するＣ位で場合によっては脱酸素でき、および／または水素、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、またはこの化合物の薬理学的な活性を阻害せずに他の任意の実施可能な官能基などの１つまたは複数の部分で置換され得る。特にこの置換基の例としては、アミンおよびハロ、特にフッ素が挙げられる。前記置換基、炭水化物または炭水化物ラクトンは非保護か、または例えば、参照として本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示され、当業者に知られているように必要に応じて保護できる。
【００７４】
用語の「カルボキシアルキル」とは、アルキル基に結合したカルボキシ基を意味する。
【００７５】
用語の「アルコキシカルボニル」とは、アルキルが本明細書中に定義される式アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を有する基を意味する。
【００７６】
用語の「シアノ」基とは、４つの共有結合のうち３つが１個の窒素原子により共有されている炭素基を意味する。
【００７７】
用語の「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン類を意味する。
【００７８】
用語の「ヒドロキシアルキル」基は、任意の１つまたは複数のアルキル炭素原子がヒドロキシにより置換されている基を包含する。具体的には、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基およびポリヒドロキシアルキル基を包含する。
【００７９】
本明細書に言及される用語の「アラルキル」は、他に明記されない限り、上記に定義されたアルキル基を通して分子に結合している上記に定義されたアリール基を称す。
【００８０】
用語の「カルボニル」または
【００８１】
【化１６】
2005514344.tif 000019
とは、４つの共有結合のうち、２つが１個の酸素原子により共有されている炭素基を意味する。用語の「カルボキシ」は、カルボニル基の２つの共有されていない結合のうち１つに結合するヒドロキシ基を包含する。用語の「アルコキシカルボニル」とは、４つの共有結合のうち２つが１個の酸素原子により共有されており、第３の共有結合が他の酸素原子と共有している炭素基を意味し、
【００８２】
【化１７】
2005514344.tif 000020
によっても示される。
【００８３】
本明細書に用いられる用語の「アルコキシ」は、他に明記されない限り、アルキル基が上記に定義される構造−Ｏ−アルキルの部分を称す。
【００８４】
用語の「アミノ」は、第一級、第二級および第三級アミン類を含む。アミノ部分は、Ｒ１およびＲ２が、独立して水素あるいは置換または非置換アルキルである式−ＮＲ１Ｒ２により一般に表すことができる。
【００８５】
用語の「アミノアルキル」とは、アルキル基に結合したアミノ基、例えば、−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００８６】
用語の「独立して」は、独立して適用される変化するものが、適用ごとに独立して変化することを示すために本明細書中に用いられる。したがって、Ｒ”が「独立して炭素または窒素」であるＲ”ＸＹＲ”のような化合物において、両方のＲ”が炭素であり得、両方のＲ”が窒素であり得、または１つのＲ”が炭素であり得、また他のＲ”が窒素であり得る。
【００８７】
用語の「治療的に有効量」とは、求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬製剤のその量を意味する。
【００８８】
本明細書に用いられる用語の「哺乳動物」とは、特にヒトを指し、一般には任意の哺乳類移植宿主を称す。
【００８９】
用語の「医薬品として許容できる塩」は、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用を最小に示す塩または複合体を称す。このような塩の非限定例は、（ａ）無機酸により形成される酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸により形成される塩類；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどの金属カチオン、またはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、またはエチレンジアミンから形成されるカチオンにより形成される塩基付加塩；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組合せ；例えば、タンニン酸亜鉛などである。また、本定義において、当業者により知られた医薬品として許容できる四級塩が挙げられ、具体的には、Ｒは上記に定義されるとおりであり、Ａは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジロエート（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）、およびジフェニル酢酸塩など）などの対イオンである式−ＮＲ＋Ａ−の四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００９０】
化合物が十分に塩基性または酸性であって安定な非毒性酸塩または塩基塩を形成する場合、塩類としての化合物の投与は適切であり得る。医薬品として許容できる塩の例は、生理学的に許容できるアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩を形成する酸とで形成される有機酸付加塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などの好適な無機塩もまた形成され得る。
【００９１】
医薬品として許容できる塩は、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と生理学的に許容できるアニオンを与える好適な酸により反応させることにより、当業界によく知られた標準的方法を用いて得ることができる。カルボン酸類のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた製造できる。
【００９２】
ＩＩ．立体化学
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性なラセミ体において、単離されて存在し得ることが認識される。多形性を示す化合物もある。本発明は、本明細書に記載された有用な性質を有する本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、ジアスレオマー体、多形体、または立体異性体、またはそれらの混合物を包含することを理解すべきであり、光学活性体の調製法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により、光学活性な出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離により）は当業界によく知られている。
【００９３】
光学的活性物質を得る方法の例は、当業界に知られており、少なくとも以下のものを含む。
【００９４】
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手で分離する方法。この方法は、個々の鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち、物質が集塊であり、結晶が肉眼で識別できる場合に使用できる。
【００９５】
ｉｉ）同時結晶化−ラセミ化合物溶液から、個々の鏡像異性体を別々に結晶化する方法で、ラセミ化合物が固体状態において集塊である場合にのみ可能である。
【００９６】
ｉｉｉ）酵素的分割−鏡像異性体と酵素との反応速度の違いにより、ラセミ化合物を部分的に、または完全に分離する方法。
【００９７】
ｉｖ）酵素的非対称合成−所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に濃縮された合成前駆体を得るために、合成の少なくとも１つのステップで酵素反応を用いる合成法。
【００９８】
ｖ）化学的非対称合成−生成物に非対称性（すなわち、キラル性）を生み出す条件下で所望の鏡像異性体を非キラル前駆体から合成する合成法であって、キラル触媒、またはキラル補助体を用いて達成し得る。
【００９９】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−個々の鏡像異性体をジアステレオマーへと変換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助体）とラセミ化合物とを反応させる方法。次に生じたジアステレオマーは、それらのより明確になった構造の違いによって、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、その後、キラル補助体を除去して、所望の鏡像異性体を得る。
【０１００】
ｖｉｉ）第一次および第二次非対称変換−ラセミ化合物のジアステレオマーが平衡化し、ジアステレオマーの溶液において、所望の鏡像異性体が優勢となった収量を生じる方法、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、結果として原理的にはすべての物質が、所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーへと変換される方法。
【０１０１】
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この方法は、速度論的条件下、キラルな非ラセミ試薬または触媒と鏡像異性体との反応速度の違いによって、ラセミ化合物の部分的、または完全な分割（または、部分的に分割された化合物のさらなる分割）を達成することを言う。
【０１０２】
ｉｘ）非ラセミ前駆体からの鏡像異性特異的合成−所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得る合成法であって、この合成過程の間、立体化学的に完全な状態は損なわれないか、または最小にしか損なわれない。
【０１０３】
ｘ）キラルな液体クロマトグラフィー−ラセミ化合物の鏡像異性体を、固定相とそれらとの相互作用の違いによって液体移動相において分離する方法。相互作用の違いを生じさせるために、固定相はキラル物質で作製し得るか、または移動相がさらなるキラル物質を含有し得る。
【０１０４】
ｘｉ）キラルなガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を揮発させ、鏡像異性体をガス状移動層において、非ラセミキラル固定吸着相を含有するカラムとの相互作用の違いによって分離する方法。
【０１０５】
ｘｉｉ）キラルな溶媒による抽出−特定のキラル溶媒へのある鏡像異性体の優先的溶解によって、鏡像異性体を分離する方法。
【０１０６】
ｘｉｉｉ）キラルな膜を通しての輸送−ラセミ化合物を薄膜バリアと接触させる方法。前記バリアは、典型的には、１種がラセミ化合物を含有している２種の混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの駆動力が、前記膜バリアを通して、優先的輸送を生じさせる。ラセミ化合物のうち１種の鏡像異性体だけの通過を可能にする前記膜の非ラセミ体のキラルな性質の結果として分離が生じる。
【０１０７】
本発明の化合物のいくつかは、互変異性体、幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、これらすべての本発明の範囲内に入るシスおよびトランス幾何異性体、ＥおよびＺ幾何異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、それらのラセミ混合物およびそれらの他の混合物などの化合物を考慮している。このような互変異性体、幾何異性体、または立体異性体の医薬品として許容できるセールス（ｓａｌｅｓ）もまた、本発明に含まれる。用語の「シス」および「トランス」とは、二重結合によって接続している２個の炭素原子が各々２つの高順位基を二重結合と同じ側に有している（「シス」）か、または二重結合と反対側に有している（「トランス」）幾何異性の形態を示す。記載された化合物のいくつかはアルケニル基を含有し、シスおよびトランス、または「Ｅ」および「Ｚ」幾何異性体双方の形態を含むことを意味する。記載された化合物のいくつかは１つまたは複数の立体中心を含有し、存在する各立体中心に対してＲ体、Ｓ体およびＲ体とＳ体の混合物を含むことを意味する。
【０１０８】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、１つまたは複数のケトン性またはアルデヒド性カルボニル基またはその組合せを単独で、またはヘテロ環式環系の一部として含有し得る。このようなカルボニル基は、部分的にまたは原理的に「ケト」体において、部分的にまたは原理的に、存在する各アルデヒド基およびケトン基の１つまたは複数の「エノール」体として存在し得る。アルデヒド性またはケトン性カルボニル基を有する本発明の化合物は「ケト」および「エノール」双方の互変異性体を含むことを意味する。
【０１０９】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、１つまたは複数のイミン基またはエナミン基またはそれらの組合せを含有し得る。このような基は、部分的にまたは原理的に「イミン」体において、部分的にまたは原理的に、存在する各基の１つまたは複数の「エナミン」体として存在し得る。前記イミン基またはエナミン基を有する本発明の化合物は「イミン」および「エナミン」双方の互変異性体を含むことを意味する。
【０１１０】
ＩＩＩ．医薬品組成物
本発明の化合物を、そのまま化学物質として投与することは可能であるが、それらを医薬品組成物として提供することが好ましい。さらなる態様によって、本発明は、本発明の化合物または医薬品として許容できるその塩または溶媒和を、医薬品として許容できるその１つまたは複数の担体および場合によっては本明細書に特定された適応症のいずれかに対する他の１つまたは複数の治療用成分を共に含む医薬品組成物を提供する。担体は、処方の他の成分と相容性であって、レシピエントに有害ではないという意味で許容されるものでなければならない。
【０１１１】
製剤は、経口、非経口（皮下、経皮、筋肉内、血管内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの症状や疾患に依存し得る。前記製剤は、単位剤形において提供されることが便利であり得、製薬業界でよく知られた任意の方法によって調製し得る。すべての方法は、本発明の化合物または医薬品として許容できるその塩または溶媒和（「有効成分」）を、１つまたは複数の補助成分を構成する担体と合せるステップを含む。一般的に、前記製剤は、有効成分を液体担体、または微細に分割された固体担体、または双方と均一に密接に関連づけ、次に必要ならば、前記製品を所望の剤形へと形状化することによって調製し得る。
【０１１２】
経口投与に好適な本発明の製剤は粉末または顆粒として；溶液または水性液体または非水性液体中懸濁液として；または、水中油液体乳液または油中水液体乳液としての各々が予め決められた量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェー剤または錠剤などの個別単位として提供し得る。有効成分は、大丸薬、舐剤またはペースト剤としても提供し得る。
【０１１３】
錠剤は、場合によっては１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することにより製造し得る。圧縮錠剤は、好適な機械の中で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤と場合によっては混合させた粉末、または顆粒などの自由流動形態における有効成分を圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、好適な機械の中で不活性液体希釈剤によって湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって製造し得る。錠剤は、場合によってコーティングしたり、刻み目をつけることができ、その中の有効成分の緩徐な、または制御された放出を提供するように製剤化し得る。
【０１１４】
非経口投与製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射および懸濁化剤および濃厚化剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。前記製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供でき、使用直前に滅菌液体担体、例えば、食塩水、注射用水の添加のみを要する凍結乾燥条件において貯蔵し得る。即席注射溶液および懸濁液は、前に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製し得る。
【０１１５】
直腸投与用製剤は、カカオバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を備えた座剤として提供できる。
【０１１６】
口腔内、例えば頬側に、または舌下における局所投与用製剤としては、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントガムなどの芳香基材に有効成分を含む舐剤およびゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの基材に有効成分を含む香錠が挙げられる。
【０１１７】
好ましい単位用量製剤は、有効成分の以下に挙げる有効用量、またはそれらの適当なフラクションを含有するものである。
【０１１８】
上に特記した成分の他に、本発明の製剤は、問題の製剤の種類を考慮して、当業界で従来の他の製剤を含むことができ、例えば、経口投与に好適なものが芳香剤を含み得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、１日０．００１ｍｇ／ｋｇから２５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口または注射で投与できる。ヒトに対する用量の範囲は、一般的に０．００５ｍｇ／日から１０ｇ／日である。個別の単位で提供される形式での錠剤または他の形態は、例えば、５ｍｇから５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇから２００ｍｇを含有する単位のような用量または複数のその用量で効果的な本発明の化合物量を慣例的に含有し得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、経口または注射（静脈内または皮下）により投与し得る。患者に投与する化合物の正確な量は担当医の責任となる。しかし、使用される用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な障害、およびその重症度など、多くの因子に依存する。また、投与経路は状態およびその重症度に依存して変化しうる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、カテーテルまたはステントにより、例えば管内ステントの使用により投与できる。ステントは通常、血管形成術の一部として使用されるが、管内ステントは、任意の身体管腔開口を維持するか、または制御するために使用できる。本発明の化合物は、単独で、または治療的に有効な化合物の制御放出を可能にする組成物の一部として使用できる。前記化合物を、ステント上に被覆でき、またはステントの一部にできる。前記化合物は、有効化合物の放出を限定して提供するように層化するか、または当業界に知られた任意の様式で使用してもよい。参照としてその全体が本明細書中に組み込まれる、米国特許出願第２００１００２９６６０号および米国特許出願第２００１００３２０１４号を参照されたい。
【０１２２】
ＩＶ．併用療法または交互療法
上記の化合物は、単独で、または臓器拒絶療法または移植拒絶を軽減する療法と関連して用いられる任意のものを含む、１種または複数の治療薬と併用して、または交互に投与できる。特に、本発明の背景または表Ａに挙げられた免疫抑制剤および他の薬剤が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリン、アザチプリン、プレドニゾロン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、メトトレキサート、ミコフェノール酸（ミコフェノール酸モフェチル）、エベロリムス、アザチプリン、ステロイド類、ＮＯＸ−１００、アドレノコルチカルステロイド類、グルココルチコイド類、プレドニゾン（デルタゾン）プレドニゾロン（ヒデルトラゾール）、シクロスポリン（ネオーラルおよびサンディミュン）、シクロスポリン類似体、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、ＦＫ５０６（プログラフ、タクロリムス）、１５−デオキシスパーガリン、細胞毒薬、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート（フォレックス、メキサート）、クロラムブシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドクチノマイシン、アンチリンホサイトグロブリン、アンチチモサイトグロブリン、アンチチモサイト、ムロモナブ−ＣＤ３モノクローナル抗体、ロー（Ｄ）免疫グロブリン、メトックサレン（オクソサレン−ウルトラ）、タリドミド、メトマレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン（ブレジニン）、ブレキナール、デオキシスパーガリン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）、コフェノール酸、イムラン、メキサート、メトキサレン、ラパムーン（シロリムス）、６ＭＰ、ヒドロキシマクロライド誘導体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、デオキシマクロライド誘導体、およびトリテルペン誘導体から選択される１種または複数の薬剤と共に投与できる。
【０１２３】
【表１】
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【実施例１】
【０１２４】
本発明の化合物の製造法は当業界によく知られており、当業者によって確認され得る。特定の開示は、米国特許第６，１４７，２５０号および米国特許第６，３２３，３５９号に見ることができる。以下のものは化合物Ａを製造する例示的方法である。
【０１２５】
プロブコール（５，９．６９ｍｍｏｌ）および４−クロロ酪酸メチル（３．１ｇ、１．４当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で攪拌し、フッ化カリウム−アルミナ（７ｇ、５当量）を加えた。この混合物を窒素下室温で、２０．５時間攪拌した。これをろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、ヘキサン中ジクロロメタンの１０％〜８０％）により、０．９８ｇの４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酪酸メチルを得た。
【０１２６】
４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酪酸メチル（上記で得られた０．９５ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１、１５．４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．１９ｇ）を加えた。この混合物を室温で４時間攪拌してから、０．３Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。この混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて０．６０ｇの４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酪酸（化合物Ａ）を固体として得た。
【実施例２】
【０１２７】
平滑筋細胞の阻害
ヒト大動脈平滑筋培養細胞（ＡｏＳＭＣ）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ社から入手し、パッセージ１０の下で用いた。細胞を２４ウェルのプレートに播種した。細胞が８０％集密的となったら、０．２％血清（通常の培地では５％血清であるが）の添加によりそれらを４８時間静止させた。次にこの細胞をＤＭＳＯに溶解させた化合物の存在下または非存在下、５％血清により刺激した。各化合物に関する用量曲線とＩＣ５０を確立するために、複数の濃度（２０、１５、１０、５μＭ）を用いた。アッセイの陽性対照としてラパマイシン（１μＭおよび０．１μＭ）を用いた。被験化合物と共に、または被験化合物なしで２０時間温置後、３Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ／ウェル）を前記細胞に加え、４時間標識化した。次に洗浄した細胞をＮａＯＨ中で溶解させ、３Ｈ−チミジンの取り込み量をシンチレーションカウンタで測定した。表１は化合物Ａ〜Ｉに関するＩＣ５０を含む。
【０１２８】
【表２】
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【実施例３】
【０１２９】
ラット大動脈同種移植モデル
化合物Ａを、大動脈異種移植から生じる移植片動脈硬化症に関して評価した。これは、固形の器官移植の長期成功にとって主要な障害である移植片動脈症のモデルである。
【０１３０】
ＡＣＩラットの系統をひくドナーの大動脈を端末から端末の様式で、虚血時間を最少にしてルイスラットの腹部内へ異型移植した。５５匹のラットを以下の５群に割り当てた。
【０１３１】
０ｍｇ／ｋｇ／日  化合物Ａ（媒体）（Ｎ＝１０）；
１０ｍｇ／ｋｇ／日  化合物Ａ（Ｎ＝１０）；
２０ｍｇ／ｋｇ／日  化合物Ａ（Ｎ＝１０）；
４０ｍｇ／ｋｇ／日  化合物Ａ（Ｎ＝１０）；
シクロスポリン１０ｍｇ／ｋｇ／日、ＰＯ（Ｎ＝１０）；および
同系移植陰性対照（ルイスからルイスへ、Ｎ＝５）。
【０１３２】
化合物Ａは、レシピエントの動物に手術の３日前、およびその後９０日間１日１回皮下投与した。体重増加がなかったこと、および皮膚炎症のため、４０ｍｇ／ｋｇ／日を投与された群はこの用量を１３日間だけ投与された。その後、用量を３０ｍｇ／ｋｇ／日に減量して６日間、次にさらに残りの試験期間５ｍｇ／ｋｇ／日に減量した。
【０１３３】
９０日目に、同種移植セグメントを取り出し、１０％緩衝化ホルマリン内で固定し、パラフィン埋め込みを行った。断片をｖｏｎ  Ｇｅｉｓｓｏｎの弾力性染料で染色し、内膜対媒体の面積（ＩＭ）比および管腔狭窄パーセント（％ＬＮ）をデジタル体型測定器によって評価した（図１および図２を参照）。試験を通して、規則的な間隔で採血し、化合物濃度に関して血漿を評価した（図３を参照）。
【０１３４】
化合物Ａによる治療は、１０および２０ｍｇ／ｋｇ／日用量において十分に忍容され、動物は術後、体重が増加した。４０ｍｇ／ｋｇ／日で治療した群は、最初、用量を５ｍｇ／ｋｇ／日に減少させるまでは体重が減少し、用量減少後は、媒体対照と同様に体重が増加した。化合物Ａで治療したレシピエント動物は、２０ｍｇおよび４０／３０／５ｍｇ／ｋｇ／日用量において媒体群と比較して、著しく低いＩＭ比と％ＬＮを有した。４０／３０／５ｍｇ／ｋｇ／日用量の化合物Ａを投与された群は、４０ｍｇ／ｋｇ／日用量を投与されたのは減量前の１３日間のみであったにもかかわらず、最も高程度の阻害を示した。化合物Ａで治療された動物におけるＩＭ比の阻害パーセントは、１０、２０および４０／３０／５用量において媒体対照動物に比して、各々１１％、２８％および４９％であった。％ＬＮの阻害パーセントは、１０、２０および４０／３０／５で治療された動物において、媒体対照動物に比して、２２％、３３％および５２％であった。シクロスポリン（ＣｓＡ）は、ＩＭおよび％ＬＮを、媒体対照に比して９８％および９４％阻害した。投与９０日後、１０、２０および４０／３０／５ｍｇ／ｋｇ／日用量に関するトラフ血漿濃度は、それぞれ、１０、１８、２８μＭであった。
【０１３５】
化合物Ａは、慢性移植拒絶に伴う移植片の動脈硬化症の特徴の１つである大動脈新生内膜増殖の用量依存的阻害を立証した。２０ｍｇ／ｋｇ／日用量で、それは認め得る大きな毒性副作用なしで有効であった。１４日間投与された４０／３０／５ｍｇ／ｋｇ／日用量は最大程度の阻害をもたらし、化合物の初期高用量が長期の有益効果を提供し得ることを示唆している。
【０１３６】
本発明の前述の説明は、例示と説明目的のために提供されている。さらに、この説明は、本発明を本明細書に開示された形態に限定する意図はない。上記教示と相応した変法や修飾、および関連業界における手法または知識は、本発明の範囲内にある。さらに、上記に開示された実施例は、種々の実施形態において、また当業者の具体的な本発明の適用または利用法に必要とされる種々の修飾により、他の当業者が本発明を利用することを可能にすることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】用量に対する手術９０日後に測定した平均最内部対媒体比を示す図である。
【図２】手術９０日後の移植片の管腔狭窄パーセントを示す図である。
【図３】ＰＴＣ／食塩水１：５の媒体中、皮下投与７、１４、３０、６０、９０日後の動物群に見られた化合物Ａの相対的血漿濃度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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