(57)【要約】ａ）サイクリック・グアノシン・モノホスフェート（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の阻害剤とｂ）アンギオテンシンII受容体アンタゴニストとを含む混合医薬は、高血圧の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立収縮期高血圧、糖尿病関連高血圧、アテローム性硬化症高血圧及び腎血管性高血圧、うっ血性心不全、アンギナ、発作、糖尿症及びグルコース寛容減損を含む高血圧の待期、治癒又は予防的治療のための医薬の製造のための、サイクリック・グアノシン・モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤及びアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの併合使用。
【請求項２】
前記ＰＤＥ５の阻害剤が１００nM未満のＩＣ50値を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＰＤＥ５の阻害剤が５０nM未満のＩＣ50値を有する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記ＰＤＥ５の阻害剤が、以下の：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン並びに
医薬として許容されるそれらの塩から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記ＰＤＥ５の阻害が、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）及び医薬として許容されるその塩から選ばれる、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記ＰＤＥ５の阻害剤がクエン酸シルデナフィルである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記アンギオテンシンII受容体アンタゴニストが、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン・メドクソミル（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、及びバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、並びに医薬として許容されるそれらの塩から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記ＰＤＥ５の阻害剤と前記アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの組合せが、以下の：
クエン酸シルデナフィルとカンデサルタン；
クエン酸シルデナフィルとエプロサルタン；
クエン酸シルデナフィルとイルベサルタン；
クエン酸シルデナフィルとロサルタン；
クエン酸シルデナフィルとロルメサルタン；
クエン酸シルデナフィルとオルメサルタン・メドクソミル；
クエン酸シルデナフィルとテルミサルタン；及び
クエン酸シルデナフィルとバルサルタン；
から選ばれる、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が高血圧の治療用である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
サイクリック・グアノシン・モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、及びアンギオテンシンII受容体アンタゴニストを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の阻害剤、及びアンギオテンシンII受容体アンタゴニストを含む、高血圧の治療用の、同時、別個又は順次投与される混合医薬。
【請求項１２】
以下の：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤を含む第１医薬組成物；
ｂ）アンギオテンシンII受容体アンタゴニストを含む第２医薬組成物；及び
ｃ）上記２種の組成物用の容器；
を含む、高血圧治療用キット。
【請求項１３】
ＰＤＥ５の阻害剤及びアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの有効量により、患者を、同時、別個又は順次に治療することを含む、当該患者における高血圧の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａ）サイクリック・グアノシン・モノホスフェート（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の阻害剤、及びｂ）アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  II  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の混合（併合）医薬、そして特に、高血圧の治療用の当該混合医薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血圧（ＢＰ）は、単独で又は組合せとして取得された多数の血液動態パラメーターにより定義される。収縮期血圧（ＳＢＰ）は、心臓の収縮時に達成されるピーク動脈圧である。拡張期血圧（ＤＢＰ）は、心臓の弛緩時に達成される最低動脈圧である。このＳＢＰとＤＢＰの間の差は脈圧（ＰＰ）と定義される。
【０００３】
高血圧又は上昇ＢＰは、少なくとも１４０mmHgのＳＢＰ及び／又は少なくとも９０mmHgのＤＢＰとして定義されてきた。この定義によれば、先進国における高血圧の割合は、成人集団の約２０％であり、６０歳以上の成人においては約６０〜７０％に上昇する。但し、これらの高血圧患者のかなりの部分は、非臨床環境において計測されるとき、正常ＢＰを有している。この高齢者高血圧集団の約６０％は、孤立収縮期高血圧（ＩＳＨ）を有しており、すなわち、彼（女）らは、上昇ＳＢＰと正常ＤＢＰを有している。高血圧は、発作、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患、及び腎障害の高リスクに関連する（Fagard, RH; Am. J. Geriatric Cardiology 11 (1), 23-28, 2002; Brown, MJ and Haycock, S; Drugs 59 (Suppl 2), 1-12, 2000）。
【０００４】
高血圧の異常病態生理学は、議論の対象であり続けている。高血圧は、心臓拍出量と末梢血管抵抗の間の不均衡の結果であり、そしてほとんどの高血圧患者は異常な心拍量と上昇した末梢抵抗をもっていると一般に認められているが、いずれのパラメーターが初めに変化するのかは不明である（Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916, 2001）。
【０００５】
利尿薬、アルファ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体アンタゴニストを含むさまざまな薬理学的カテゴリー内で入手しうる多数の医薬にも拘らず、高血圧の有効な治療法の必要性は未だ満足されていない。
【０００６】
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の血管収縮作用を遮断するアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（アンギオテンシン受容体遮断薬、ＡＲＢｓ）は、一般に、同一の生理学的経路上で働くアンギオテンシン変換酵素阻害剤よりも選択的であり、そしてより少い副作用をもたらすと考えられている。
【０００７】
ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）は、サイクリック・グアノシン・モノホスフェート（ｃＧＭＰ）−特異的ホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ５の阻害剤は、ｃＧＭＰの加水分解速度を低下させ、そして一酸化窒素の作用を高める。それらは、抗高血圧剤として提案されているが、本分野においては治療薬としては未だ採用されていない。しかしながら、それらは、男性勃起不全の治療において有用である。
【発明の開示】
【０００８】
第１の局面においては、本発明は、疾患、特に心臓血管及び代謝疾患、より特に高血圧の治療用医薬の製造における、ａ）ＰＤＥ５阻害剤、及びｂ）アンギオテンシンII受容体アンタゴニストを含む混合医薬の使用を提供する。
【０００９】
本明細書中に使用するとき、用語「治療する」及び「治療」は、待期、治癒、及び予防的処置を含む。用語「高血圧」は、正常を上回る血圧を特徴とする全ての疾患、例えば、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立収縮期高血圧、糖尿病関連高血圧、アテローム性硬化症関連高血圧、及び腎血管性高血圧を含み、そしてさらに上昇した血圧が知られた危険因子であるところの症状に及ぶ。したがって、用語「高血圧の治療」は、高血圧から生じる合併症、その他の関連共存症であって、うっ血性心不全、アンギナ、発作、緑内障及び腎不全を含む腎機能障害を含むものの治療又は予防を含む。代謝性疾患は、特に、（症候群Ｘとしても知られる）代謝症候群、糖尿症及びグルコース寛容減損、その合併症、例えば、糖尿病性網膜症及び糖尿病性ニューロパシーを含む。
【００１０】
以下、特定のＰＤＥ５阻害剤と特定のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストを含む、ＰＤＥ５阻害剤とアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの混合医薬は、本願発明の混合医薬として言及される。
【００１１】
本願発明の混合医薬は、高血圧の治療のために単独で使用されるときにＰＤＥ５阻害剤又はアンギオテンシンII受容体アンタゴニストよりも、より強力であり、毒性がより低く又は他のより望ましい特性をもつ利点を有する。
【００１２】
以下、用語「ＰＤＥ５阻害剤」とは、そのＰＤＥ５阻害剤の医薬として許容される塩、溶媒和物、及び多型のすべてを含む、本発明において使用されるＰＤＥ５阻害剤を意味する。同様に、用語「アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト」とは、そのアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの医薬として許容される塩、溶媒和物、及び多型のすべてを含む、本発明において使用されるアンギオテンシンII受容体アンタゴニストを意味する。
【００１３】
ＰＤＥ５阻害剤及びアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの好適さは、文献の方法を使用してそれらの効力及び選択性を評価し、その後、標準的な製薬手順に従って、それらの毒性、薬物動態（吸収、代謝、分布、除去）を評価することにより、容易に決定されうる。好適な化合物は、強力であり、かつ、選択性であり、治療投与量において有意な毒性効果を有さないものであり、好ましくは、経口投与後に生物学的に利用可能なものである。
【００１４】
効力は、酵素活性を５０％阻害するために必要な化合物の濃度であるＩＣ50値として定義されうる。ＰＤＥ５阻害剤のＩＣ50値は、以下の「試験方法」の章中のＰＤＥ５アッセイを使用して測定されうる。好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、１００nM未満の、より好ましくは、５０nM未満の、ＰＤＥ５酵素に対するＩＣ50をもつ。
【００１５】
選択性比は、関連の特定の酵素についての対応のＩＣ50値の比により、当業者により容易に決定されうる。ＰＤＥ３酵素及びＰＤＥ４酵素についてのＩＣ50値は、確立された文献の方法論を用いて測定されることができる。Ballard SA et al.; Journal of Urology 159, 2164-2171, 1998を参照のこと。
【００１６】
好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５酵素について選択性をもつ。好ましくは、それらは、１００より高い、より好ましくは３００より高い、ＰＤＥ３よりも高いＰＤＥ５に対する選択性をもつ。より好ましくは、ＰＤＥ５は、１００より高く、より好ましくは３００より高く、ＰＤＥ３とＰＤＥ４の両者よりも選択的である。
【００１７】
好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、１００nM未満のＰＤＥ５に対するＩＣ50を有し、そして１００よりも高くＰＤＥ３よりも選択的である。
【００１８】
経口生物学的利用能とは、全身循環に達する経口投与された医薬の割合をいう。医薬の経口生物学的利用能を決定する因子は、溶解、膜透過性、及び肝臓クリアランスである。経口生物学的利用能を決定するためには、典型的には、まずインビトロその後のインビボ技術のスクリーニング・カスケードが使用されうる。
【００１９】
溶解、すなわち、胃腸管（ＧＩＴ）の水性内容物による医薬の可溶化は、ＧＩＴを真似る適当なpHにより行われるインビトロ溶解性実験から推定されうる。好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、５０μｇ／mlの最小溶解度をもつ。溶解度は、例えば、Lipinski CA et al.; Adv. Drug Deliv. Rev. 23 (1-3), 3-25, 1997中に記載された本分野において知られた標準的な手順により測定されうる。
【００２０】
膜透過性とは、ＧＩＴの細胞を化合物が通過することをいう。親油性は、膜透過性の推定における重要な特性であり、そして有機溶媒及びバッファーを用いたインビトロＬｏｇＤ7.4計測により測定される。好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、−２〜＋４の、より好ましくは、−１〜＋３のＬｏｇＤ7.4をもつ。ＬｏｇＤは、例えば、Stopher, D and McClean, S; J. Pharm. Pharmacol. 42 (2), 144, 1990中に記載された本分野において知られた標準的な手順により測定されうる。
【００２１】
Ｃａｃｏ２の如き細胞膜アッセイは、Ｐ−糖タンパクの流出トランスポーター、いわゆるＣａｃｏ２フラックスの存在下での好ましい膜透過性の予測に実質的に付加される。好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、２×１０-6cm・ｓ-1より大きな、より好ましくは、５×１０-6cm・ｓ-1よりも大きな、Ｃａｃｏ２フラックスを有する。Ｃａｃｏ２フラックス値は、例えば、Artursson, Pand Magnusson, C; J. Pharm. Sci, 79 (7), 595-600, 1990中に記載された本分野において知られた標準的な手順により測定されうる。
【００２２】
代謝安定性は、吸収プロセスの間に化合物を代謝するＧＩＴの能力又は吸収直後に化合物を代謝する肝臓の能力：すなわち第１通過効果を意味する。アッセイ系、例えば、ミクロソーム、ヘパトサイト等は、代謝不安定性予測する。好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、０．５未満の、肝抽出物に均り合うアッセイ系内での代謝安定性を示す。アッセイ系及びデータ操作の例は、Obach, RS; Curr. Opin. Drug Disc. Devel. 4 (1), 36-44, 2001、及びShibata, Y et al.; Drug Met. Disp. 28 (12), 1518-1523, 2000中に記載されている。
【００２３】
上記複数のプロセスの相互作用に因り、ヒトにおいて医薬が経口生物学的利用能をもつであろうさらなる裏付けは、インビボ動物実験により得られうる。絶対生物学的利用能は、経口経路で化合物を別々に又は混合して投与することにより、上記試験において測定される。絶対測定（％経口生物学的利用能）のためには、静脈経路も使用される。動物における生物学的利用能の評価の例は、Ward, KW et al.; Drug Met. Disp. 29 (1), 82-87, 2001; Berman, J et al.; J. Med. Chem. 40 (6), 827-829, 1997、及びHan KS and Lee, MG; Drug Met. Disp. 27 (2), 221-226, 1999中に見られる。
【００２４】
本発明とともに使用されるＰＤＥ５阻害剤の例は、以下の通りである：
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６，ＥＰ−Ａ−０５２６００４、並びに公開国際特許出願ＷＯ  ９３／０６１０４，ＷＯ  ９８／４９１６６，ＷＯ  ９９／５４３３３，ＷＯ  ００／２４７４５，ＷＯ  ００／２７８４８，ＷＯ  ０１／２７１１２，ＷＯ  ０１／９８３０４、及びＷＯ  ０１／２７１１３中に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０，ＥＰ−Ａ−０９９５７５１、並びに公開国際特許出願ＷＯ  ９３／０７１４９中に開示されたピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ  ９１／１８００４，ＷＯ  ０２／００６６０、及びＷＯ  ０２／５９１２６中に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；公開国際特許出願ＷＯ  ９３／１２０９５中に開示されたキナゾリン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ  ９４／０５６６１中に開示されたピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８並びに公開国際特許出願ＷＯ  ９４／００４５３中に開示されたプリン−６−オン；公開国際出願ＷＯ  ９５／１９９７８中に開示されたヘキサヒドロピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１９及び公開国際出願ＷＯ  ９９／２４４３３中に開示されたイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン；公開国際出願ＷＯ  ９３／０７１２４中に開示された２環式化合物、並びにRotella DP et al; J. Med. Chem. 43 (7), 1257-1263, 2000中に開示されたイミダゾキナゾリノン。
【００２５】
上記公開特許出願及びジャーナル記事の内容、並びに特にその中の、クレームの治療活性化合物及び例示された化合物の一般式を、全体として本明細書中に援用する。
【００２６】
本発明とともに使用されるＰＤＥ５阻害剤のさらなる例は、以下のものを含む：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸１ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、１ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ  ９６／２６９４０参照）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５  ＆  ３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６。
【００２７】
本発明とともに使用される好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下のものを含む：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）であって１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られるもの（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−プラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−プラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ  ９８／４９１６６を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ  ９９／５４３３３を参照のこと）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンであって、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られるもの（ＷＯ  ９９／５４３３３を参照のこと）；
【００２８】
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンであって１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オン−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られるもの（ＷＯ  ０１／２７１１３、実施例８を参照のこと）；
５−［２−ｉｓｏ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ  ０１／２７１１３、実施例１５を参照のこと）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ  ０１／２７１１３、実施例６６を参照のこと）；
【００２９】
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ  ０１／２７１１２、実施例１２４を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ  ０１／２７１１２、実施例１３２を参照のこと）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１）、すなわち公開国際特許出願ＷＯ  ９５／１９９７８の実施例７８と９５の化合物、並びに実施例１，３，７及び８の化合物；
【００３０】
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）であって１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られるもの、すなわち、公開国際特許出願ＷＯ  ９９／２４４３３の実施例２０，１９，３３７及び３３６の化合物；
【００３１】
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸（ＷＯ  ０２／５９１２６、実施例１を参照のこと）；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＷＯ  ００／２７８４８、実施例６８を参照のこと）；
４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン（公開国際特許出願ＷＯ  ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１）；及び
７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン、及び１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド（Rotella DP et al.; J. Med. Chem. 43 (7), 1257-1263, 2000からの化合物３と１４）。
【００３２】
本発明とともに使用される最も好ましいＰＤＥ５阻害剤は以下の群及び医薬として許容されるそれらの塩から選ばれる：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ））；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【００３３】
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））（１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られるもの）及び医薬として許容されるその塩である。クエン酸シルデナフィルは好ましい塩である。
【００３４】
本発明とともに使用されるアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン・メドクソミル（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）及びバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）である。
【００３５】
高血圧の治療のためのＰＤＥ５阻害剤とアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの好ましい組合せは、以下のとおりである：
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ；
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｅｐｒｏｓａｒｔａｎ；
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｉｒｂｅｓａｒｔａｎ；
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｌｏｓａｒｔａｎ；
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｏｌｍｅｓａｒｔａｎ；
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ；
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ；
ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌとｖａｌｓａｒｔａｎ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｅｐｒｏｓａｒｔａｎ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｉｒｂｅｓａｒｔａｎ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｌｏｓａｒｔａｎ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｏｌｍｅｓａｒｔａｎ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ；
ｔａｄａｌａｆｉｌとｖａｌｓａｒｔａｎ；
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ；
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｅｐｒｏｓａｒｔａｎ；
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｉｒｂｅｓａｒｔａｎ；
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｌｏｓａｒｔａｎ；
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｏｌｍｅｓａｒｔａｎ；
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ；
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ；及び
ｖａｒｄｅｎａｆｉｌとｖａｌｓａｒｔａｎ。
【００３６】
本発明の混合医薬は、心臓血管及び代謝疾患を含む疾患の治療に有用であり、そしてそれらは、他の疾患、例えば、血栓症の治療、及び経皮的経管的冠状動脈形成術後の患者（ｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ患者）のマネージメントにおいても有用である。
【００３７】
好ましくは、処置されるべき心臓血管障害は、高血圧、うっ血性心不全、アンギナ、発作又は腎不全である。より好ましくは、心臓血管障害は、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立収縮期高血圧、糖尿病関連高血圧、アテローム性硬化症高血圧、腎血管性高血圧、うっ血性心不全、アンギナ、発作又は腎不全である。特に好ましい態様においては、処置されるべき障害は、本態性高血圧である。他の特に好ましい態様においては、処置されるべき疾患は、肺高血圧である。他の特に好ましい態様においては、処置されるべき障害は、二次性高血圧である。他の特に好ましい態様においては、処置されるべき障害は、孤立収縮期高血圧である。他の特に好ましい態様においては、処置されるべき障害は、糖尿病関連高血圧である。他の特に好ましい態様においては、処置されるべき疾患は、アテローム性硬化症関連高血圧である。他の特に好ましい態様においては、処置されるべき疾患は、腎血管性高血圧である。
【００３８】
好ましくは、処置されるべき代謝性疾患は、グルコース寛容減損又は糖尿病であり、その合併症、例えば、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を含む。
【００３９】
本発明の混合医薬は、単独で投与されることができるが、一般には、意図される投与経路及び標準製薬手順に関して選ばれた好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合されて投与されるであろう。
【００４０】
例えば、本発明の混合医薬は、即効、遅延、修飾、持続、パルス、又は制御放出適用のための、香味又は着色料を含有しうる、錠剤、カプセル、多粒子、ゲル、フィルム、小卵、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、バッカル又は舌下投与されうる。本発明の混合医薬は、即効分散又は速い溶解投与形態として又は高エネルギー分散の形態で又は被覆された粒子としても投与されうる。好適な製剤は、所望により被覆された形態で又は被覆されていない形態で存在しうる。
【００４１】
このような固体医薬組成物、例えば、錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、２塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカ・デンプン）、崩壊剤、例えば、ナトリウム・デンプン・グリコレート、クロスカルメロース・ナトリウム、及び特定の複合ケイ酸塩、並びに粒状化バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアカシアを含有しうる。さらに、滑択剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘニン酸グリセリル、及びタルクも含有されうる。
【００４２】
以下の配合例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。活性成分は、本発明の混合医薬を意味する。
【００４３】
配合例１：
錠剤は、以下の成分を使用して調製する：
活性成分（５０mg）を、セルロース（微晶）、２酸化ケイ素、ステアリン酸（ヒューム）と混合し、そしてその混合物を圧縮して錠剤を形成する。
【００４４】
配合例２：
静脈投与配合品を、等張生理食塩水（１０００ml）と活性成分（１００mg）を混合することにより調製しうる。
【００４５】
上記錠剤は、標準的なプロセス、例えば、直接圧縮又は湿式又は乾式粒状化プロセスにより製造する。錠剤のコアを、適当な外被で被覆しうる。
【００４６】
類似のタイプの固形組成物を、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル内の増量剤として使用することもできる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレン・グリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシルについては、ＰＤＥ５阻害剤及びアンギオテンシンII受容体アンタゴニストを、各種甘味料又は香味料、着色料又は染料、乳化及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレン・グリコール及びグリセリン、並びにそれらの組合せと混合することができる。
【００４７】
変更された放出及び拍動放出投与形態は、放出速度調節剤として作用する追加の賦形剤とともに、即時放出投与形態について詳述したような賦形剤を含有しうる。これらは、当該デバイスの本体上に被覆され及び／又は本体内に含まれることができる。放出速度調節剤は、これに制限されないが、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、メチル・セルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチル・セルロース、酢酸セルロース、ポリエチレン・オキシド、キサンタン・ガム、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アンモニオ・メタクリレート・コポリマー、水添ヒマシ油、カルナウバ・ロウ、パラフィン・ワックス、セルロース・アセテート・フタレート、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース・フタレート、メタクリル酸コポリマー、及びそれらの混合物を含む。変更された放出及び拍動放出投与形態は、上記放出速度調節賦形剤の中の１つ又は組合せを含有しうる。放出速度調節賦形剤は、その投与形態中に、すなわち、そのマトリックス中にあることも、そして／又はその投与形態上に、すなわち、その表面又はコーティング上にあることもできる。
【００４８】
即効分散又は溶解投与配合品（ＦＤＤＦｓ）は、以下の成分を含有しうる：アスパルテーム、アセサルフェーム・カリウム、クエン酸、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチル・アクリレート、エチル・セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチル・メタクリレート、ミント・フレーバー、ポリエチレン・グリコール、ヒュームド・シリカ、２酸化ケイ素、ナトリウム・デンプン・グリコレート、ナトリウム・ステアリル・フマレート、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦｓを説明するために本明細書中に使用するとき、用語「分散又は溶解」は、使用される医薬物質の溶解度に依存する。すなわち、その医薬物質が不溶性である場合には、速い分散投与形態が調製されることができ、そしてその医薬物質が可溶性である場合には、速い溶解投与形態が調製されることができる。
【００４９】
本発明の混合医薬は、非経腸的に、例えば、海綿体内、静脈内、動脈内、腹膜中、髄腔内、脳室内、尿管内、胸骨下、頭蓋内、筋肉中又は皮下に、投与されることもでき、又はそれらは、輸注又は針なし注射技術により投与されることもできる。このような非経腸投与のためには、それらは、その溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば、十分量の塩又はグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形態で最適に使用される。このような水性溶液は、必要により、好適に（好ましくは、３〜９のpHに）緩衝液化されるべきである。無菌条件下での好適な非経腸配合品の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【００５０】
以下の投与レベル及び本明細書中の他の投与レベルは、約６５〜７０kg範囲の体重をもつ平均的なヒト被験者についてのものである。当業者は、上記範囲外の体重をもつ被験者、例えば、子供及び老人に要求される投与レベルを容易に決定することができるであろう。
【００５１】
このような配合品中の本発明の混合医薬の投与量は、その効力に依存するであろうが、１日当り３回までの投与に関しては、１〜５００mgのＰＤＥ５阻害剤、及び１〜３００mgのアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの範囲内にあると予測される。好ましい投与量は、１日当り１，２又は３回（好ましくは１回）投与されうる、１０〜１００mg（例えば、１０，２５，５０、及び１００mg）のＰＤＥ５阻害剤、及び２０〜１５０mg（例えば、２０，５０，１００、及び１５０mg）のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの範囲内にある。しかしながら、正確な投与量は、処方内科医により決定されるであろうし、そしてその患者の年齢及び体重並びにその徴候の重度に依存するであろう。
【００５２】
ヒト患者への経口及び非経腸投与のためには、本発明の混合医薬の日用投与レベルは、通常、（単一又は分割投与において）５〜５００mg／kgであろう。
【００５３】
したがって、錠剤又はカプセルは、適宜、１回当り単一又は２以上の投与に関して本発明の混合医薬５mg〜２５０mg（例えば、１０〜１００mg）を含有しうる。いずれの事案においても内科医は、個々の患者によって最適であるであろう実際の投与量を決定するであろうし、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重、及び応答反応にともなって変動するであろう。上記投与量は、平均的なケースの例示である。もちろん、より高い又はより低い投与レンジがよいとされる個々の場合がありうるのであり、これも本発明の範囲内にある。当業者は、本発明の混合医薬が、必要なとき又は望ましいとき（すなわち、ｐ．ｒ．ｎ．）単一投与として採取されうると理解するであろう。本明細書中処置に関するすべての言及は（要求時に採られる）急性処置と慢性処置（より長い期間の連続処置）とを含むことも理解するであろう。
【００５４】
本発明の混合医薬は、鼻腔内又は吸入投与されることもでき、そして慣用には、乾燥粉末吸入器又は加圧容器ポンプ・スプレー、噴霧器（ａｔｏｍｉｓｅｒ  ｏｒ  ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）からのエアロゾル・スプレー提供の形態で、好適な駆出剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ〔商標〕）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ〔商標〕）、２酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って又は伴わずに、デリバリーされる。
加圧されたエアロゾルの場合には、投与単位は、計量された一定量をデリバリーするためにバルブを提供することにより測定されうる。上記加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器は、例えば、溶媒としてエタノールと駆出剤の混合物を使用して、上記活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができ、これはさらに、潤滑剤、例えば、ソルビタン・トリオレエートを含有しうる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ  ｏｒ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）内で使用されるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られたもの）は、本発明の混合医薬と好適な粉末ベース、例えば、ラクトース又はデンプンとの粉末ミックスを含有するように配合されることができる。
【００５５】
エアロゾル又は乾燥粉末配合品は、好ましくは、計量された各投与量又は「パフ」が、患者にデリバリーされるための本発明の混合医薬１μｇ〜５０mgを含有するように、アレンジされる。エアロゾルにより合計日用量は、１日当り単一投与又はより普通には、分割投与において投与されうる１μｇ〜５０mgの範囲内にあるであろう。
【００５６】
あるいは、本発明の混合医薬は、坐剤又はペッサリーの形態で投与されることができ、又はそれらは、ジェル（ゲル）、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉末の形態で表在局所適用されうる。本発明の混合医薬は、例えば、皮膚パッチ、蓄積注射又は皮下注射の使用により、皮膚又は経皮投与されることもできる。それらは、肺又は直腸経路により投与されることもできる。
【００５７】
皮膚への表在局所的適用のためには、本発明の混合医薬は、例えば、以下の１以上のものとの混合物中に懸濁され又は溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏として配合されうる：鉱油、流動パラフィン、ホワイト油、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水。あるいは、それらは、例えば、以下の１以上のものの混合物中に懸濁又は溶解されて、好適なローション又はクリームとして配合されうる：鉱油、ソルビタン・モノステアレート、ポリエチレン・グリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチル・エステル・ワックス、セテアリール・アルコール、２−オクチルデカノール、ベンジル・アルコール、及び水。
【００５８】
本発明の混合医薬は、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）とともに使用されることもできる。シクロデキストリンは、医薬分子と、封入及び非封入複合体を形成することが知られている。医薬−シクロデキストリン複合体の形成は、医薬分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能、及び／又は安定性を変更することができる。医薬−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの投与形態及び投与経路に関して概して有用である。上記医薬との直接的複合体形成の代替として、シクロデキストリンは、補助添加物として、例えば、担体、希釈剤又は溶解剤として使用される。アルファ−，ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが最も一般に使用され、そして好適な例は、公開国際特許出願ＷＯ  ９１／１１１７２，ＷＯ  ９４／０２５１８、及びＷＯ  ９８／５５１４８中に記載されている。
【００５９】
本発明の混合医薬の経口投与は、好ましい経路であり、最も便利である。受容者が飲み込み障害を患い又は経口投与後の薬物吸収の減損を患っているような状況下では、医薬は、非経腸的、舌下又はバッカル（頬部）投与されうる。
【００６０】
本発明の混合医薬は、三治療法の一部として使用されることができる。すなわち、三治療法とは、３種の医薬剤により患者を処置するブロトコールである。この三治療法における第３の剤は、第２のＰＤＥ５阻害剤又はアンギオテンシンII受容体アンタゴニストであることができ、又はそれは、第３の薬理学的グループから選ばれることができる。例えば、それは、天然エンドペプチダーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、スタチン、例えば、アトルバスタチン、ベータ遮断薬（すなわち、ベータ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト）又は利尿薬であることができる。
【００６１】
本発明は以下のさらなる局面を包含すること、そして第１の局面について先に特定した態様が、これらさらなる局面に拡張されることが理解されよう：
ｉ）高血圧の治療のための（同時、別個又は順次投与のための）本発明の混合医薬；
ii）高血圧の治療用キットであって：ａ）ＰＤＥ５阻害剤を含む第１の医薬組成物；ｂ）アンギオテンシンII受容体アンタゴニストを含む第２の医薬組成物；及びｃ）上記２種の組成物のための容器を含むもの；
iii）本発明の混合医薬の有効量により高血圧患者を治療することを含む当該患者における高血圧の治療方法。
【００６２】
アッセイ
本発明にしたがって使用されるために好適な好ましい化合物は、強力で、かつ、選択的なＰＤＥ５阻害剤である。サイクリック・グアノシン３′，５′−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）及びサイクリック・アデノシン３′，５′−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するインビトロにおけるＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ50値（酵素活性の５０％阻害に要求される化合物の濃度）の計測により決定されうる。
【００６３】
要求されるＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒト及びウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋及びウシ網膜を含むさまざまな源から、Ballard SA et al.; J. Urology 159 (6), 2164-2171, 1988により記載されるような、本質的にThompson, WJ et al.; Biochemistry 18 (23), 5228-5237, 1979の方法を改良して、単離されることができる。特に、ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ５及びｃＧＭＰ−阻害ｃＡＭＰ  ＰＤＥ３は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板又はウサギ血小板から得られ；ｃＧＭＰ−刺激ＰＤＥ２は、ヒト海綿体から得られ；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ１は、ヒト心室から得られ；ｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ４は、ヒト骨格筋から得られ；そして光受容体ＰＤＥ６は、ウシ網膜から得られる。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞内にトランスフェクトされた完全長ヒト組換えクローンから作製されうる。
【００６４】
アッセイは、Ballard SA et al.; J. Urology 159 (6), 2164-2171, 1998に本質的に記載されたようなThompson WJ and Appleman MM; Biochemistry 10 (2), 311-316, 1971の「バッチ」法の修正を使用するか、又は製品コードＴＲＫＱ  ７０９０／７１００の下でＡｍｅｒｓｈａｍ  ｐｌｃにより記載されるプロトコールの修正を使用した〔3Ｈ〕−標識ＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシンチレーション近位アッセイを使用するかのいずれかにより、実施されうる。簡単に言えば、シンチレーション近位アッセイに関しては、ＰＤＥ阻害剤の効果は、ＩＣ50≒Ｋｉとなるように、変化する阻害剤濃度と低い基質の存在下での固定量の酵素（３：１の非標識対〜１／３km以下の濃度における〔3Ｈ〕−標識比でのｃＧＭＰ又はｃＡＭＰ）をアッセイすることにより調べられる。最終的なアッセイ容量は、アッセイ・バッファー〔２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  pH７．４、５mM  ＭｇＣｌ2、１mg／mlウシ血清アルブミン〕により１００μｌまで調製される。反応は、酵素により開始され、３０℃で３０〜６０分間インキュベートされ、＜３０％の基質回転を与えられ、そして（ＰＤＥ９及び１１のための対応の非標識サイクリック・ヌクレオチド３mMを含有する）５０μｌイットリウム・シリケートＳＰＡビーズにより終結される。プレートは、再シールされ、そして２０分間振とうされ、その後、上記ビーズは暗所で３０分間沈降され、そして次に、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔプレート・リーダー（Packard, Meriden, CT）上でカウントされた。放射能単位は、非阻害対照（１００％）の活性％に変換され、“Ｆｉｔ  Ｃｕｒｖｅ”Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎを使用して得られた阻害剤濃度及び阻害剤ＩＣ50値に対してプロットされた。
【００６５】
動物実験
本発明の混合医薬の効力は、代表的なアンギオテンシン受容体IIアンタゴニストとしてカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）を、そして代表的なＰＤＥ５阻害剤として、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（公開国際特許出願ＷＯ  ９９／５４３３３の実施例４の化合物）を使用して、ヒト高血圧の動物モデルにおいて証明された。
【００６６】
動物
自然高血圧ラット（ＳＨＲ）は、ヒト高血圧の広く使用されるモデルである。麻酔された雄ＳＨＲｓ（２５０〜４５０ｇ）を、収縮期、拡張期、及び平均動脈圧の計測のために外科手術により調製した。カニューレを頸静脈及び頸動脈内に挿入した。気管にも呼吸を容易にするためにカニューレ挿入した。６０分間の術後安定化期間の後、動脈血圧及び心拍数を、圧力変換器及びＰｏＮｅＭａｈデータ収集システムを介して記録した。
【００６７】
医薬
カンデサルタン（０．０２μｇ／kg／分）、ＰＤＥ５阻害剤（１５．６μｇ／kg／分）、及びＰＤＥ５とカンデサルタンの混合物（１５．６μｇ／kg／分＋０．０２μｇ／kg／分）の溶液を、適宜、０．５mL／時の速度で輸注した。対照動物は、化合物媒体（輸注（ｖ／ｖ）について５％  ＤＭＳＯ、１０％  ＰＥＧ２００、８５％水）を受容した。
【００６８】
プロトコール
ベースライン血流パラメーターを記録した。動物（ｎ＝６／群）をランダムに分けて、それらに６０分間の期間にわたり、媒体又はＰＤＥ５阻害剤のいずれかをプライム輸注した。この時点で、これらの群を、さらにランダムに分けて、（ｉ）媒体又はＰＤＥ５阻害剤のみ、（ii）カンデサルタンのみ、又は（iii）カンデサルタンとＰＤＥ５阻害剤の混合物のいずれかを与えた。平均動脈圧の変化を、上記試験期間にわたりモニターした。媒体処置動物に対する、平均動脈圧の変化として表されるデータのまとめを、以下の表に示す。
【００６９】
【表１】
2005531627.tif 000002
【００７０】
上記データは、混合物の３２．６mmHgのＭＡＰにおける低下効果が、２つの個々の効果の合計（ＰＤＥ５阻害剤について７．４mmHg、そしてカンデサルタンについて３．２mmHg）よりも有意に大きい（ｐ＝０．０５８）ことを示している。
【国際調査報告】
2005531627.tif 000003
2005531627.tif 000004
2005531627.tif 000005
2005531627.tif 000006
2005531627.tif 000007
2005531627.tif 000008
2005531627.tif 000009
2005531627.tif 000010
2005531627.tif 000011
2005531627.tif 000012