(57)【要約】式（Ｉ）を有する改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌化合物ならびにそれらの塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；それらの化合物の製造方法およびそれらの方法で使用される中間体；それらの化合物を含む組成物；ならびにそれらの化合物を用いる細菌感染の予防および治療方法が開示される。    【化２３】2005529143.tif 000028
2005529143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【化１】
2005529143.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、水素またはＲＰであり；ＲＰはアセチル、ベンゾイル、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり；
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３は、テトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｘ１は水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分は、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルは炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１個の１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する請求項３に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する請求項４に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３が、１Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−プロパ−２−イニル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−（（（メトキシ）カルボニル）メチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素である式（Ｉ）を有する請求項５に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項７】
下記式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【化２】
2005529143.tif 000026
［式中、
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ３はテトラアゾリルまたはＲ４であり；Ｒ４はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；Ｘ１は水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分は、１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；前記Ｒ３テトラアゾリルは、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキルで置換されており；前記Ｒ４テトラアゾリルは、非置換であるか、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；ならびに−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。］
【請求項８】
下記式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【化３】
2005529143.tif 000027
［式中、
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ３はテトラアゾリルまたはＲ４であり；Ｒ４はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；Ｘ１は水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分は、１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；前記Ｒ３テトラアゾリルは、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でＣ１−アルキルで置換されており；前記Ｒ４テトラアゾリルは、非置換であるか、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でＣ１−アルキル；−（ＣＨ２）−Ｃ２−アルケニル；ならびに−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。］
【請求項９】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１が水素である式（Ｉ）を有する請求項８に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１がフッ素である式（Ｉ）を有する請求項８に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項１１】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−Ｃ≡−Ｃ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１が水素である式（Ｉ）を有する請求項８に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１がフッ素である式（Ｉ）を有する請求項８に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【請求項１３】
魚類または哺乳動物での細菌感染の予防または治療用の組成物において、治療上有効量の請求項１に記載の化合物および賦形剤を含む組成物。
【請求項１４】
細菌感染の予防または治療用の医薬の製造のための、治療上有効量の１以上の請求項１に記載の化合物１種またはそれ以上の使用。
【請求項１５】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（５−（５−（３−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１１−イル）オキシ）プロパ−１−イニル）チエン−２−イル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）酢酸メチル；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１１−（（３−（５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
３−（５−（５−（３−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ−（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１１−イル）オキシ）プロパ−１−イニル）チエン−２−イル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）プロパンニトリル；または
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド
である請求項１に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な化合物、それらの化合物の製造方法およびそれらの方法で使用される中間体、それらの化合物を含む組成物、ならびにそれらの化合物を用いる細菌感染の予防および治療方法に関するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
細菌感染の予防および治療に現在使用可能な多くの薬剤の有効性が薬剤耐性菌の出現によって危険に曝されつつあることから、改良された薬物動態プロファイルを有する新規な抗菌化合物が、それの治療上の価値および抗菌剤分野へ貢献するために有益であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
従って本発明の第１の実施形態は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な化合物ならびにその塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩であって、下記式（Ｉ）を有する小群に関するものである。
【０００４】
【化４】
2005529143.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素またはＲＰであり；ＲＰはアセチル、ベンゾイル、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり；
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３は、テトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｘ１は水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分は、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルは炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１個の１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０００５】
本発明の第２の実施形態は、前記化合物の製造方法に関するものである。
【０００６】
本発明の第３の実施形態は、第２の実施形態で使用される中間体に関するものである。
【０００７】
本発明の第４の実施形態は、魚類または哺乳動物での細菌感染の予防または治療において有用な組成物であって、治療上有効量の１以上の第１の実施形態の化合物および賦形剤を含む組成物に関するものである。
【０００８】
本発明の第５の実施形態は、細菌感染の予防または治療用の医薬を製造するための、治療上有効量の１以上の第１の実施形態の化合物の使用に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
「当該化合物」とも称される本発明の化合物は、固定「部分」および可変「部分」の両方を有し、可変部分は大文字および添付の数字またはアルファベットの上付文字によって識別され、以下の用語はここで示した意味を有する。
【００１０】
「アルケニル」とは、炭素原子を介して結合した、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する１価の直鎖および分岐炭化水素部分を意味する。
【００１１】
アルケニル部分には、ブタ−１，３−ジエニル、ブテニル、ブタ−２−エニル、エテニル、１−エチルヘキセン−２−イル、ヘキサ−３−エニル、１−メチルブテニル、２−メチルブテニル、１−メチルブタ−２−エニル、１−メチルブタ−１，３−ジエニル、ペンテニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニルおよびプロペニルなどがある。
【００１２】
「アルキル」とは、炭素原子を介して結合した１〜６個の炭素原子を有する１価の飽和の直鎖および分岐炭化水素部分を意味する。
【００１３】
アルキル部分には、ブチル、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、エチル、１−エチルプロピル、２−エチルプロピル、ヘキシル、メチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンタ−３−イルおよびペンチルなどがある。
【００１４】
「アルキニル」とは、炭素原子を介して結合した、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する１価の直鎖および分岐炭化水素部分を意味する。
【００１５】
アルキニル部分には、エチニル（アセチレニル）、ペンチニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、ヘキシニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、１−メチル−ペンタ−２−イニル、１−メチレンペンタ−３−イニル、１−メチル−ペンタ−２，４−ジイニルおよびプロパ−２−イニル（プロパルギル）などがある。
【００１６】
これらの可変部分を組み合わせて本発明の第６の実施形態を提供することができ、その実施形態は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；かつ、さらには置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３がテトラアゾリルまたはＲ４であり；
Ｒ４が、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分が、炭素原子を介して連結されており；１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；
前記Ｒ３テトラアゾリルおよび前記Ｒ４テトラアゾリルが、炭素原子を介して連結されており、かつ独立に非置換であるかあるいは１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；−（ＣＨ２）アルキニル；ならびにハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
ならびに
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ３が、１Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−プロパ−２−イニル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−（（（メトキシ）カルボニル）メチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；
Ｘ１が水素またはフッ素である式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に関するものである。
【００１７】
本発明の実施におけるＲ１部分の具体例は水素である。
【００１８】
本発明の実施におけるＲ２部分の具体例は、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−である。
【００１９】
本発明の実施におけるＲ３部分の具体例は、２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルおよび５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルである。
【００２０】
本発明の実施におけるＸ１部分の具体例は、水素およびフッ素である。
【００２１】
前記化合物のこれらの具体的部分をその化合物の固定部分と組み合わせて、本発明の第７の実施形態を形成することができ、その実施形態は、改良された薬物動態プロファイルを有する抗菌剤として有用な下記式（Ｉ）：
【００２２】
【化５】
2005529143.tif 000004
［式中、
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ３はテトラアゾリルまたはＲ４であり；Ｒ４はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；Ｘ１は水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分は、１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；前記Ｒ３テトラアゾリルは、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキルで置換されており；前記Ｒ４テトラアゾリル置換基は、非置換であるか、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でアルキル；−（ＣＨ２）アルケニル；ならびに−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。］を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
下記式（Ｉ）：
【００２３】
【化６】
2005529143.tif 000005
［式中、
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ３はテトラアゾリルまたはＲ４であり；Ｒ４はチアゾリル、ピリジルまたはチエニルであり；Ｘ１は水素またはフッ素であり；
各Ｒ４部分は、１個のテトラアゾリル置換基で置換されており；前記Ｒ３テトラアゾリルは、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でＣ１−アルキルで置換されており；前記Ｒ４テトラアゾリル置換基は、非置換であるか、１Ｈもしくは２Ｈ窒素原子上でＣ１−アルキル；−（ＣＨ２）−Ｃ２−アルケニル；ならびに−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−アルキル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。］を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１が水素である式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１がフッ素である式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−Ｃ≡−Ｃ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１が水素である式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩；ならびに
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ３が２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル、５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（２−（シアノ）エチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（２−（メトキシカルボニルメチル）−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルまたは５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イルであり；Ｘ１がフッ素である式（Ｉ）を有する化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に関するものであり；
さらには本発明の第８の実施形態を形成することができ、その実施形態は、
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（（２Ｅ）−３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−エニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（５−（５−（３−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１１−イル）オキシ）プロパ−１−イニル）チエン−２−イル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）酢酸メチル；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１１−（（３−（５−（２−アリル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド；
３−（５−（５−（３−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１０−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ−（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１１−イル）オキシ）プロパ−１−イニル）チエン−２−イル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）プロパンニトリル；および
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）プロパ−２−イニル）オキシ）−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド
を含む化合物ならびにその化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に関するものである。
【００２４】
本発明の化合物は、Ｒ配置またはＳ配置で不斉置換された炭素原子を有するものであり、その「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨法（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10）によって定義の通りである。等量のＲ配置およびＳ配置で不斉置換された炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミ体である。一方の配置が他方の配置に対して過剰である原子は、より多くの量で、好ましくは約８５％〜９０％過剰で、より好ましくは約９５％〜９９％過剰で、さらに好ましくは約９９％超で過剰で存在する配置を割り当てられる。従って本発明は、その化合物のラセミ混合物、相対的および絶対的立体異性体、ならびに相対的および絶対的立体異性体の混合物を包含するものである。
【００２５】
本発明の化合物は、Ｚ配置またはＥ配置での炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有する場合もあり、その場合に「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に、より相対的に大きい２個の置換基があることを表し、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に、より大きい２個の置換基があることを表す。その化合物は、Ｚ配置またはＥ配置の平衡混合物として存在する場合もある。
【００２６】
−ＯＨ、−ＮＨ−または−ＣＯ２Ｈを有する本発明の化合物は、それにプロドラッグ形成部分が結合していても良い。そのプロドラッグ形成部分は代謝的な方法によって脱離し、遊離したヒドロキシル、アミノまたはカルボン酸を有する化合物をin vivoで放出する。プロドラッグは、溶解度および／または疎水性、消化管における吸収、生物学的利用能、組織浸透性およびクリアランス速度などの薬物動態特性を調節する上で有用である。
【００２７】
本発明の化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。その化合物の塩は、それらの単離時または精製後に製造される。当該化合物の酸付加塩は、その化合物の酸との反応から誘導されるものである。例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩、それら化合物の塩およびそれらのプロドラッグが、本発明によって包含されるものと考えられる。化合物がカルボン酸を有する場合、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、マグネシウムなどの陽イオンの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などの塩基との反応によって、塩基付加塩をそれから製造することができる。
【００２８】
本発明の化合物は、賦形剤を用いてまたはそれを用いずに投与することができる。賦形剤には、カプセル化剤あるいは吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、湿潤剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤およびそれらの混合物などの製剤添加剤などがある。固体剤型で経口投与される化合物用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、モルト、オリーブ油、ピーナツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカント、水、紅花油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびそれらの混合物などがある。液体剤型で眼科投与および経口投与される化合物における賦形剤には、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水およびそれらの混合物などがある。浸透圧投与される化合物用の賦形剤には、クロロフルオロ炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物などがある。非経口投与される化合物用の賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水およびそれらの混合物などがある。直腸投与および膣投与される化合物用の賦形剤には、ココアバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびそれらの混合物などがある。
【００２９】
本発明の化合物は、経口投与、眼科投与、浸透圧投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与、静脈投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与および膣投与することができる。固体剤型で経口投与される化合物は、カプセル、糖衣錠、粒剤、丸薬、粉剤および錠剤として投与することができる。液体剤型で眼科投与および経口投与される化合物は、エリキシル剤、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液およびシロップとして投与することができる。浸透圧投与および局所投与される化合物は、クリーム、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペースト、粉剤、液剤および噴霧剤として投与することができる。非経口投与される化合物は、水系もしくは油系の液剤または水系もしくは油系の懸濁液として投与することができ、その懸濁液は結晶、非晶質その他の不溶型の当該化合物を含むことができる。直腸投与および膣投与される化合物は、クリーム、ゲル、ローション、軟膏およびペーストとして投与することができる。
【００３０】
本発明の化合物の治療上有効量は、被投与者、治療対象の障害およびその障害の重度、その化合物を含む組成物、投与時刻、投与経路、投与期間、その化合物の効力およびその化合物の排泄速度によって決まる。単回投与または分割投与で患者に投与される化合物の１日治療上有効量は、約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。単一用量組成物は、それらの量の化合物またはそれらの整数分の一の組合せを含む。
【００３１】
本発明の化合物の抗菌活性を確認するため、それぞれに滅菌脳・心臓滲出物寒天（Ｄｉｆｃｏ０４１８−０１−５）中の被験化合物の連続希釈水溶液（１０ｍＬ）を入れたシャーレ１２個に、スティアーズ（Steers）レプリケータ・ブロックを用いて表１に示した代表的な微生物の１：１００希釈液（または増殖遅延型ストレプトコッカス株の場合には１：１０希釈液）を接種し、化合物を含まない対照プレートとともに３５〜３７℃で２０〜２４時間にわたり一緒にインキュベートし、目視によって検査して、最小阻害濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍＬ単位で得た。その濃度は、対照プレートでの増殖と比較して、接種物スポットで増殖がないか、曇りがかすかであるか、あるいはコロニーがまばらに分離した被験化合物の最低濃度を意味する。
【００３２】
【表１】
2005529143.tif 000006
【００３３】
本発明の化合物は、表１に挙げた微生物に対して約０．００５μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬ超の範囲で抗菌活性を示したが、対照はそれらの微生物に対して抗菌活性を示さなかった。この抗菌活性は、当該化合物の抗菌剤としての有用性を示すものである。
【００３４】
in vitroまたはin vivoでの代謝プロセスによって産生される本発明の化合物のある種の代謝物も抗菌剤として有用である可能性があり、本発明に包含されるものであることは理解しておくべきである。
【００３５】
さらに、in vitroまたはin vivoで代謝されて本発明の化合物を形成するある種の前駆体化合物が本発明に包含されるものであることも理解しておくべきである。
【００３６】
実施例２０、実施例２２、実施例２９および実施例３１の化合物の薬物動態プロファイルを、イヌにおけるカセット投与プロトコールを用いて評価した。このイヌでのカセット投与プロトコールでは、３つの被験化合物を基準化合物（共同所有の米国特許第５８６６５４９号の実施例１０４の化合物）と組合せ、それぞれの用量は１ｍｇ／ｋｇとした。各カセットにおける化合物は、１０％エタノールおよび１当量の塩酸を含む水系媒体中の溶液として配合した。雄ビーグル犬３頭の群に、静脈投与（ＩＶ）または経口投与（ＰＯ）のいずれかで投与を行った。投与後２４時間にわたり、各動物から順次血液サンプルを採取した。被験化合物および基準化合物の血漿濃度を、サンプルの液−液抽出後のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて同時に測定した。結果を表２に示してある。この表中、ＣＬＰは血漿クリアランスであり； Ｔ１／２およびＴｍａｘは時間単位で表され；Ｃｍａｘはμｇ／ｍＬで表され；ＡＵＣはμｇ・ｈ／ｍＬで表され；Ｆはパーセントでの生物学的利用能であり；ＶｃおよびＶｂ（分布容積）はＬ／ｋｇで表されている。
【００３７】
【表２】
2005529143.tif 000007
【００３８】
表２のデータは、低い血漿クリアランス値、長い半減期および高い経口生物学的利用能を特徴とする当該化合物の驚くべき薬物動態プロファイルを示している。
【００３９】
本発明の化合物は合成化学的方法によって製造することができ、合成化学的方法およびその方法で用いられる中間体の例を下記に示す。理解すべき点として、これら方法における工程の順序は変動し得るものであり、具体的に言及されたものに代えた類似の反応試薬、溶媒および反応条件とすることができ、その方法の際に、攻撃を受けやすい部分を保護および脱保護することができる。
【００４０】
本明細書で使用される略称は、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４１】
【化７】
2005529143.tif 000008
【００４２】
Ｘ１が水素である式（１）を有する化合物は、共同所有の米国特許第５８６６５４９号に記載の方法に従って製造することができる。
【００４３】
Ｘ１がフッ素である式（１）を有する化合物は、共同所有の米国特許第６１２４２６９号に記載の方法に従って製造することができる。
【００４４】
式（１）を有する化合物は、（ａ）その化合物とボランを、２−メチル−２−ブテンの存在下もしくは非存在下に反応させ；（ｂ）工程（ａ）の生成物と水を反応させることで、式（２）を有する化合物に変換することができる。ボラン類には、ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・ジメチルスルフィドおよびボラン・１，４−オキサチアンなどがある。工程（ａ）は典型的には、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＥおよびＴＨＦなどの溶媒中、約−５℃〜約５℃で約１〜約１０時間にわたって行う。工程（ｂ）は典型的には、工程（ａ）の生成物を単離せずに、水とベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦおよびトルエンのうちの１以上とを含む混合物中、約−５℃〜約５℃で約１〜約１０時間にわたって行う。
【００４５】
【化８】
2005529143.tif 000009
式（１）を有する化合物は、その化合物、下記式（３）：
【００４６】
【化９】
2005529143.tif 000010
を有する化合物、第１の塩基、カップリング触媒およびヨウ化銅（Ｉ）を、添加剤の存在下もしくは非存在下に反応させることで、式（１）を有する化合物に変換することができる。第１の塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどがある。カップリング触媒には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）などがある。添加剤には、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンおよびそれらの混合物などがある。この反応は典型的には、アセトニトリル、ベンゼン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジオキサン、ＴＨＦおよびトルエンなどの溶媒中、約５０℃〜約８０℃で約１２〜約４８時間にわたって行う。
【００４７】
【化１０】
2005529143.tif 000011
【００４８】
式（２）を有する化合物は、その化合物、式（３）を有する化合物、カップリング触媒および第２の塩基を、添加剤の存在下もしくは非存在下に反応させることで、式（Ｉ）−ｂを有する化合物に変換することができる。
【００４９】
第２の塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどがある。
【００５０】
この反応は典型的には、アセトニトリル、ベンゼン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジオキサン、ＴＨＦおよびトルエンなどの溶媒中、約５０℃〜約８０℃で約１２〜約４８時間にわたって行う。
【００５１】
本発明の化合物および方法については、下記の実施例との関連で理解が深まるであろう。
【００５２】
（実施例１）
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第５８６６５４９号における実施例２４６に従い、工程２４６ｄで無水酢酸に代えて９０％工業用無水安息香酸を用いて製造した。
【００５３】
（実施例２）
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第６１２４２６９号における実施例４に従い、「図式４の化合物１４」に代えて実施例１の化合物を用いて製造した。
【００５４】
（実施例３）
０℃の１Ｍボラン・ＴＨＦの溶液（１１９ｍＬ）を、０℃の２−メチル−２−ブテン（２５．１ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液で処理し、４５分間撹拌し、０℃とした実施例２の化合物（１５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液で処理し、２時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その濃縮物の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液をヘキサン（５００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾過物について、５０％から７０％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００５５】
（実施例４）
本実施例の化合物は、実施例３で実施例２の化合物に代えて実施例１の化合物を用いることで製造した。
【００５６】
（実施例５）
本実施例の化合物は、共同所有の米国特許第６１２４２６９号の実施例１の工程１ｂで、「工程１ａからの化合物」に代えて実施例２の化合物を用いることで製造した。
【００５７】
（実施例６および実施例７）
５−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−テトラアゾールおよび５−（５−ブロモチエン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−テトラアゾール
５−（５−ブロモチエン−２−イル）−１Ｈ（および２Ｈ）−テトラアゾール（７５０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）溶液を０℃で、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンのＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液で処理し、２５℃で３時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、９９：１塩化メチレン／メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００５８】
（実施例８）
５−（５−ブロモチエン−２−イル）−２Ｈ−テトラアゾールおよび５−（５−ブロモチエン−２−イル）−１Ｈ−テトラアゾール（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（１２０μＬ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（８０μＬ）のＴＨＦ溶液を２５℃で２時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００５９】
（実施例９）
５−（５−ブロモチエン−２−イル）−１Ｈ−テトラアゾールおよび５−（５−ブロモチエン−２−イル）−２Ｈ−テトラアゾール（３００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を硝酸銀水溶液（１ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で処理し、濾過した。濾過物のクロロホルム（１０ｍＬ）中スラリーを臭化アリル（２８０μＬ）で処理し、６５℃で１８時間撹拌し、濾過した。濾過物について、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００６０】
（実施例１０）
５−（５−ブロモチエン−２−イル）−１Ｈ−テトラアゾールおよび５−（５−ブロモチエン−２−イル）−２Ｈ−テトラアゾール（５００ｍｇ）、アクリロニトリル（２１０μＬ）およびトリエチルアミン（９００μＬ）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液を、封管中１１０℃で１８時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９９：１塩化メチレン／メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００６１】
（実施例１２）
水酸化ナトリウム（１４．２ｇ）および１Ｈ−テトラアゾールおよび２Ｈ−テトラアゾール（２５ｇ）の水（６００ｍＬ）中混合物を２５℃で、均一になるまで撹拌し、塩化メチレン（６００ｍＬ）、硫酸ジメチル（４７．２ｇ）および臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（５．７ｇ）の順で処理し、１４時間撹拌し、水層から分離し、１気圧で蒸留して１４３℃の留分を回収した。
【００６２】
（実施例１３）
実施例１２の化合物（３．５ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃で、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（２０．８ｍＬ）で３５分間かけて処理し、１５分間撹拌し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１０．３ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液で２０分間かけて処理し、３０分間撹拌し、昇温させて０℃とし、４０分間撹拌し、昇温させて２５℃とし、１０分間撹拌し、ジエチルエーテルで処理し、５％ＫＨ２ＰＯ４、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、１：１塩化メチレン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００６３】
（実施例１４）
実施例１３の化合物（１．７８ｇ）のトルエン（１９ｍＬ）溶液を２−トリブチルスタンニルチアゾール（３．６５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９６ｍｇ）で処理し、９５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレンと次に２５：７５アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００６４】
（実施例１５）
−７８℃とした２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．８ｍＬ）のジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液を、実施例１４の化合物（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液で１時間かけて処理し、４５分間撹拌し、１ＭトリメチルスタンニルクロライドのＴＨＦ溶液（４．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液で１０分間かけて処理し、１時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過し、濃縮した。
【００６５】
（実施例１６）
実施例１５の濃縮物のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を２５℃で、ヨウ素（１ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液で５分間かけて処理し、２時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、５％Ｎａ２ＣＯ３、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、１：１ヘキサン／塩化メチレンと次に塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００６６】
（実施例１７）
５−ブロモ−２−シアノピリジン（１ｇ）、塩化アンモニウム（４．３ｇ）およびアジ化ナトリウム（５．３２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を１３０℃で４時間撹拌し、冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【００６７】
（実施例１８）
実施例１７の化合物（５８２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６５０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中混合物を０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（１．９３ｍＬ）で３分間かけて処理し、１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
【００６８】
（実施例１９）
実施例２の化合物（１．４ｇ）、実施例６の化合物（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７３．７ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を２５℃で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８４．７ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７．６ｍｇ）で処理し、２５℃で１０分間、８５℃で２４時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、２０％から３３％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００６９】
（実施例２０）
実施例１９の化合物（１．３６ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を還流下に８時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９７．０：２．０：１．０塩化メチレン／メタノール濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７０】
（実施例２１）
実施例４の化合物（３ｇ）、実施例６の化合物（１．０３ｇ）および炭酸ナトリウム（１．２１ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４４０ｍｇ）で処理し、１６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、１：１アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７１】
（実施例２２）
実施例２１の化合物（１．０３ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を８時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９４．９：５：０．１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７２】
（実施例２３）
実施例４の化合物（６７０ｍｇ）、実施例７の化合物（２３０ｍｇ）および炭酸ナトリウム（２７０ｍｇ）のトルエン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）中混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ）で処理し、１６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９７．９：２：０．１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７３】
（実施例２４）
本実施例の化合物は、実施例２０において実施例１９の化合物に代えて実施例２３の化合物を用いることで製造した。
【００７４】
（実施例２５）
実施例４の化合物（１．４ｇ）、実施例８の化合物（７１０ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５７０ｍｇ）のトルエン（２５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２００ｍｇ）で処理し、１６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、３０％から５０％そして７０％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７５】
（実施例２６）
実施例２５の化合物（６００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９４．９：５：０．１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７６】
（実施例２７）
実施例２６（３２０ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブスおよび１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．７５１ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を４時間還流撹拌し、クロロホルムで処理し、濾過し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、９４．５：５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７７】
（実施例２８）
実施例１の化合物（１ｇ）、実施例６の化合物（４３０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（５４ｍｇ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を２５℃で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２．８ｍｇ）で処理し、２５℃で１時間、８５℃で２４時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、２０％から３３％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７８】
（実施例２９）
実施例２８の化合物（７９０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を１６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９７：２：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７９】
（実施例３０）
実施例３の化合物（６００ｍｇ）、実施例６の化合物（３６５ｍｇ）および炭酸カリウム（２０６ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．４ｍｇ）で処理し、６５℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【００８０】
（実施例３１）
実施例３０の化合物（６００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を１６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９８：２塩化メチレン／メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８１】
（実施例３３）
この実施例化合物は、実施例２０において実施例１９の化合物に代えて実施例２８の化合物を用いて製造した。
【００８２】
（実施例３４）
この実施例化合物は、実施例１９において実施例６の化合物に代えて実施例９の化合物を用いて製造した。
【００８３】
（実施例３５）
実施例３４の化合物（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を１６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９７：２：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８４】
（実施例３６）
実施例５の化合物（４１７ｍｇ）、実施例１８の化合物（１５３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を２５℃で、酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４．７ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ）で処理し、９０℃で４時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、２％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８５】
（実施例３７）
実施例５の化合物（６３０ｍｇ）、実施例１０の化合物（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（３８ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を２５℃で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ）で処理し、８５℃で１８時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９４．５：５：０．１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８６】
（実施例３８）
実施例２の化合物（７００ｍｇ）、実施例１３の化合物（２３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を２５℃で、酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ）で処理し、９０℃で４時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、１：１ヘキサン／アセトンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８７】
（実施例３９）
この実施例化合物は、実施例２０において実施例１９の化合物に代えて実施例３８の化合物を用いて製造した。
【００８８】
（実施例４０）
実施例２の化合物（８００ｍｇ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液を２５℃で、実施例１６の化合物（３２４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ）の順で処理し、６５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、２５：７５アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８９】
（実施例４１）
この実施例化合物は、実施例２０において実施例１９の化合物に代えて実施例４０の化合物を用いて製造した。
【００９０】
（実施例４２）
実施例１の化合物（２２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７５０μＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を２５℃で、実施例１６の化合物（１００ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ）の順で処理し、６５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、２５：７５アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９１】
（実施例４３）
実施例４２の化合物（１９０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を１６時間還流撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９９：１塩化メチレン／メタノールと次に９８．５：１：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９２】
実施例２０
【００９３】
【化１１】
2005529143.tif 000012
【００９４】
実施例２２
【００９５】
【化１２】
2005529143.tif 000013
【００９６】
実施例２４
【００９７】
【化１３】
2005529143.tif 000014
【００９８】
実施例２７
【００９９】
【化１４】
2005529143.tif 000015
【０１００】
実施例２９
【０１０１】
【化１５】
2005529143.tif 000016
【０１０２】
実施例３１
【０１０３】
【化１６】
2005529143.tif 000017
【０１０４】
実施例３５
【０１０５】
【化１７】
2005529143.tif 000018
【０１０６】
実施例３６
【０１０７】
【化１８】
2005529143.tif 000019
【０１０８】
実施例３７
【０１０９】
【化１９】
2005529143.tif 000020
2005529143.tif 000021
【０１１０】
実施例３９
【０１１１】
【化２０】
2005529143.tif 000022
【０１１２】
実施例４１
【０１１３】
【化２１】
2005529143.tif 000023
【０１１４】
実施例４３
【０１１５】
【化２２】
2005529143.tif 000024
【０１１６】
以上の内容は、単に本発明を説明するものであって、開示される化合物および方法に本発明を限定することを意図するものではない。当業者に明白な変形および変更は、特許請求の範囲に規定される本発明の範疇および性質に含まれることを意図するものである。
【国際調査報告】
2005529143.tif 000029
2005529143.tif 000030