(57)【要約】本発明は、新規の置換３−ピリジルインドール化合物およびインダゾール化合物、並びにそれらの医薬組成物を提供する。本発明はまた、置換３−ピリジルインドール化合物およびインダゾール化合物、並びにそれらの医薬組成物の、リアーゼ類、例えば１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０−リアーゼ酵素の阻害剤としての使用方法を提供する。本発明はさらに、置換３−ピリジルインドール化合物およびインダゾール化合物、または置換３−ピリジルインドール化合物およびインダゾール化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における癌の処置方法を提供する。癌は、例えば前立腺癌または乳癌であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005528325.tif 000101
式中、Ｒ１は、
【化２】
2005528325.tif 000102
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｐは０、１または２である；
【化３】
2005528325.tif 000103
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；または
【化４】
2005528325.tif 000104
式中、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルを表す）を表し；そして、
ｑは０、１または２である、
を表し；
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ３は、
【化５】
2005528325.tif 000105
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、
ｒは０、１または２である；
【化６】
2005528325.tif 000106
但し、Ｒ１はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
【化７】
2005528325.tif 000107
式中、Ｒ８は、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アシル、ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキルである）、または
【化８】
2005528325.tif 000108
を表し；そして、
ｓは０、１または２である；
【化９】
2005528325.tif 000109
【化１０】
2005528325.tif 000110
【化１１】
2005528325.tif 000111
【化１２】
2005528325.tif 000112
【化１３】
2005528325.tif 000113
【化１４】
2005528325.tif 000114
【化１５】
2005528325.tif 000115
【化１６】
2005528325.tif 000116
【化１７】
2005528325.tif 000117
Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−；
ＣＮ；
Ｎ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１０はＣ１−４アルキルである）；または
【化１８】
2005528325.tif 000118
式中、Ｒ１１はハロゲンであり；そして、
ｔは０、１または２である；
を表し；
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し、但し、Ｒ３はシアノ以外であり；そして、ｕは０、１または２であり；
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表し；そして、
Ｒ１およびＲ３の１つは、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である；
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式中、Ｒ１は、
【化１９】
2005528325.tif 000119
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｐは０、１または２である；
【化２０】
2005528325.tif 000120
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；または
【化２１】
2005528325.tif 000121
式中、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルを表す）を表し；そして、
ｑは０、１または２である；
を表し；
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ３は、
【化２２】
2005528325.tif 000122
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、
ｒは０、１または２である；
【化２３】
2005528325.tif 000123
但し、Ｒ１はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
【化２４】
2005528325.tif 000124
式中、Ｒ８は、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アシル、ＣＯ２Ｒ９（式中Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキルである）、または
【化２５】
2005528325.tif 000125
を表し；そして、
ｓは０、１または２である；
【化２６】
2005528325.tif 000126
【化２７】
2005528325.tif 000127
【化２８】
2005528325.tif 000128
または
【化２９】
2005528325.tif 000129
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１は、
【化３０】
2005528325.tif 000130
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｐは０、１または２である；
【化３１】
2005528325.tif 000131
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；または
【化３２】
2005528325.tif 000132
式中、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルを表す）を表し；そして、
ｑは０、１または２である、
を表し、
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｍは０、１または２であり；そして、
Ｒ３は、
【化３３】
2005528325.tif 000133
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、
ｒは０、１または２である；
【化３４】
2005528325.tif 000134
但し、Ｒ１はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
【化３５】
2005528325.tif 000135
式中、Ｒ８は、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アシル、ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキルである）、または
【化３６】
2005528325.tif 000136
を表し；そして、
ｓは０、１または２である；
【化３７】
2005528325.tif 000137
または
【化３８】
2005528325.tif 000138
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１は、
【化３９】
2005528325.tif 000139
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｐは０、１または２である；または
【化４０】
2005528325.tif 000140
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｍは０、１または２であり；そして、
Ｒ３は、
【化４１】
2005528325.tif 000141
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、
ｒは０、１または２である；
【化４２】
2005528325.tif 000142
または
【化４３】
2005528325.tif 000143
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
リアーゼ酵素を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、リアーゼ酵素の阻害方法。
【請求項７】
１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０リアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０リアーゼの阻害方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０リアーゼに関連する癌を有する対象の処置方法。
【請求項９】
対象中の前立腺癌が処置されるように請求項１に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象中の前立腺癌の処置方法。
【請求項１０】
対象中の乳癌が処置されるように請求項１に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象中の乳癌の処置方法。
【請求項１１】
該対象が、霊長類、ウマ科、イヌ科またはネコ科である、請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
該対象がヒトである、請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式
【化４４】
2005528325.tif 000144
式中、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し；そして、ｕは０、１または２であり；
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表し；
Ｒ１５は、
【化４５】
2005528325.tif 000145
式中、Ｒ１８はＣ１−４アルキルを表し；そしてｐは０、１または２である；または
【化４６】
2005528325.tif 000146
但し、Ｒ１７はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
を表し、
Ｒ１６はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；そして、
Ｒ１７は、
【化４７】
2005528325.tif 000147
式中、Ｒ１９はＣ１−４アルキルであり；そして、
ｒは０、１または２である；または
【化４８】
2005528325.tif 000148
式中、Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３またはＣＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−４アルキルである）を表し；そして、
ｓは０、１または２である；
を表し；そして、
Ｒ１５およびＲ１７の１つは、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である、
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
式中、Ｒ１５は、
【化４９】
2005528325.tif 000149
式中、Ｒ１８はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｐは０、１または２である；または
【化５０】
2005528325.tif 000150
但し、Ｒ１７はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
を表し、
Ｒ１６はＨを表し；そして
Ｒ１７は、
【化５１】
2005528325.tif 000151
式中、Ｒ１９はＣ１−４アルキルであり；そして、
ｒは０、１または２である；または
【化５２】
2005528325.tif 000152
式中、Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３またはＣＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−４アルキルである）を表し；そして、
ｓは０、１または２である；
を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒ１５は、
【化５３】
2005528325.tif 000153
式中、Ｒ１８はＣ１−４アルキルを表し；そして、
ｐは０、１または２である；
を表し、
Ｒ１６はＨを表し；そして、
Ｒ１７は、
【化５４】
2005528325.tif 000154
式中、Ｒ１９はＣ１−４アルキルであり；そして、
ｒは０、１または２である；
を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
リアーゼ酵素を請求項１３に記載の化合物と接触させることを含む、リアーゼ酵素の阻害方法。
【請求項１８】
１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０リアーゼを請求項１３に記載の化合物と接触させることを含む、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０リアーゼの阻害方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０リアーゼに関連する癌を有する対象の処置方法。
【請求項２０】
対象中の前立腺癌が処置されるように請求項１３に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象中の前立腺癌の処置方法。
【請求項２１】
対象中の乳癌が処置されるように請求項１３に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象中の乳癌の処置方法。
【請求項２２】
該対象が、霊長類、ウマ科、イヌ科またはネコ科である、請求項１９ないし請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
該対象がヒトである、請求項１９ないし請求項２１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ステロイド生合成は、副腎の細胞中で始まる。そこでは、ステロール生合成の最初の産物であるコレステロールが、一連のＰ４５０−介在性ヒドロキシル化段階により、副腎ステロイドホルモンのアルドステロン、ヒドロコルチゾンおよびコルチコステロンに変換される。ステロイドホルモン生合成の第一段階を表すコレステロール側鎖切断活性は、Ｐ４５０−介在性酸化と、隣接するメチレン基の、２つのカルボニル断片、プレグネノロンおよびイソカプリルアルデヒドへの切断である（Walsh, Enzymatic Reaction Mechanisms, W.H. Freeman and Company: pp. 474-77, 1979参照）。ステロイド代謝におけるもう一つの重要な酵素的変換のセットは、１７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７，Ｐ４５０１７）により促進される。ＣＹＰ１７は、Ｃ１７，２０−リアーゼ活性とＣ１７−ヒドロキシラーゼ活性の両方を有する二機能性酵素である。重要なことに、ＣＹＰ１７のこれら２つの代替的酵素活性は、ステロイド生合成において決定的に異なる中間体の形成をもたらし、各活性は特異的かつ発生的に調節されていると思われる（例えば、l'Allemand et al. Eur. J. Clin. Invest. 2000, 30, 28-33参照）。
【０００２】
ＣＹＰ１７のＣ１７，２０−リアーゼ活性は、１７α−ヒドロキシ−プレグネノロンおよび１７α−ヒドロキシ−プロゲステロンの、各々デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびデルタ４−アンドロステンジオン（アンドロステンジオン）への変換を触媒する。ＤＨＥＡとアンドロステンジオンの両方のリアーゼ産物は、アンドロゲンのテストステロンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のみならず、エストロゲンの１７β−エストラジオールおよびエストロンの合成においても重要な中間体である。実際に、副腎および卵巣のエストロゲンは、閉経後の女性の主なエストロゲン源である（例えば、Harris et al. Br. J. Cancer 1988, 58, 493-6参照）。対照的に、ＣＹＰ１７のＣ１７−ヒドロキシラーゼ活性は、共通の中間体であるプロゲステロンの、コルチゾール前駆体である１７−ヒドロキシプロゲステロンへの変換を触媒する。従って、第一のＣＹＰ１７活性であるＣ１７−ヒドロキシラーゼ活性は、糖質コルチコイドの形成を進め、一方第二のＣＹＰ１７活性であるＣ１７，２０−リアーゼ活性は、性ホルモン−特にテストステロンを含むアンドロゲン並びにエストロゲン−の形成を進める。
【０００３】
前立腺癌は、現在、米国およびヨーロッパの男性の癌で最も頻繁に診断される形態の一つである。前立腺癌は、典型的にアンドロゲン依存性であり、従って、外科的または薬学的な精巣除去を介するアンドロゲン産生の低減は、この適応症に関して主な処置選択肢である。しかしながら、部分的よりもむしろ完全なアンドロゲンの取り下げが、前立腺癌の処置において、より効果的であり得る（Labrie， F. et al., Prostate 1983, 4, 579 and Crawford, E.D. et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321, 419参照）。ＣＹＰ１７の薬学的阻害は、精巣のアンドロゲン産生のみならず、精巣、副腎および末梢のアンドロゲン生合成が低減され得る点で、抗アンドロゲンおよびＬＨＲＨアゴニストに代わる将来有望な処置であり得る（Njar, V. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 902）。かかるＣＹＰ１７阻害剤の一つである、抗真菌剤ケトコナゾールは、過去に前立腺癌の処置に使用された (Trachtenberg, J., J. Urol. 1984, 132, 61 and Williams, G. et al., Br. J. Urol. 1986, 58, 45）。しかしながら、この薬剤は、比較的に非選択的なチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害剤であり、弱いＣＹＰ１７活性を有し、それに伴う、肝臓損傷を含む数々の著しい副作用を有する（De Coster, R. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996, 56, 133 and Lake-Bakaar, G. et al.,  Br. J. Med. 1987, 294, 419）。
【０００４】
可能性のある前立腺癌処置としての強力かつ選択的なＣＹＰ１７阻害剤の重要性は、多数の研究および総説の主題であった (Njar, V. et al., Curr. Pharm. Design, 1999, 5, 163; Barrie, S.E. et al., Endocr. Relat. Cancer 1996, 3, 25 and Jarman, M. et al., Nat. Prod. Rep. 1998, 495）。５α−リダクターゼ阻害剤であるフィナステリドは、最小の疾患を示す患者に有効なだけであるが、前立腺肥大症（ＢＰＨ）の承認された処置である。フィナステリドは、血清ＤＨＴレベルを低下させるが、テストステロンレベルを上昇させ、従って前立腺癌の処置には不十分であり得る (Peters, D. H. et al., Drugs, 1993, 46, 177）。ある種の抗アンドロゲン性ステロイド、例えば、シプロテロン酢酸塩（１７α−アセトキシ−６−クロロ−１α,２α−メチレン−４,６−プレグナジエン−３,２０−ジオン）は、前立腺癌の補助的処置として試験されてきた。多数の他のステロイドが、ヒドロキシラーゼ／リアーゼ阻害剤として試験されてきた。例えば、２,３−位でＡ環に縮合したピラゾールまたはトリアゾール環を有する抗アンドロゲン性ステロイドを記載するＰＣＴ明細書ＷＯ９２／００９９２（Schering AG）、または１７β−シクロプロピルアミノ−アンドロスト−５−エン−３β−オールまたは−４−エン−３−オンおよびそれらの誘導体を提唱する欧州明細書ＥＰ−Ａ２８８０５３およびＥＰ−Ａ４１３２７０ (Merrell Dow) を参照されたい。
【０００５】
前立腺癌の処置におけるＣＹＰ１７阻害剤の使用に加えて、第二の可能性のある適応症は、エストロゲン依存性乳癌であろう。進行した乳癌を有する閉経後の患者では、高用量のケトコナゾールによる処置は、テストステロンとエストラジオールの両方のレベルを抑制する結果となり、可能性のあるホルモン治療の標的としてのＣＹＰ１７を含意している（Harris, A. L. et al., Br. J. Cancer 1988, 58, 493）。
【０００６】
化学療法は、通常、非常に効果的というわけではなく、高齢の患者において特に不利益である有害な副作用のために、殆どの前立腺癌患者について実際的な選択肢ではない。しかしながら、あらゆる癌の処置において典型的なように、最終的には再発するが、患者の大部分は、最初はホルモン除去治療に応答する (McGuire, in: Hormones and Cancer,. Iacobelli et al. Eds.; Raven Press: New York, 1980, vol. 15, pp. 337-344）。睾丸摘出またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストの投与による現在の処置は、精巣によるアンドロゲン産生の低減をもたらすが、副腎によるアンドロゲン合成を妨害しない。ＧｎＲＨアゴニストでの３ヶ月の処置の後、前立腺のテストステロンおよびＤＨＴ濃度は、処置前レベルの各々２５％および１０％残る (Forti et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989, 68, 461）。同様に、再発した精巣除去患者の約２０％は、前立腺組織に有意なレベルのＤＨＴを有した (Geller et al., J. Urol. 1984, 132, 693）。これらの知見は、副腎が前立腺に前駆体アンドロゲンを与えることを示唆する。このことは、ＧｎＲＨまたは睾丸摘出のいずれかと、副腎アンドロゲンを含むアンドロゲンの作用を阻止するための、フルタミドなどの抗アンドロゲンを用いる組合せた処置を受ける患者の臨床研究により支持される。かかる患者は、ＧｎＲＨアゴニストまたは睾丸摘出の単独で処置された患者と比較して、増加した無増悪生存期間を有する（Crawford et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321, 419 and Labrie et al., Cancer Suppl. 1993, 71, 1059）。
【０００７】
患者は、当初は内分泌治療に応答するが、頻繁に再発する。内分泌治療で処置された患者の再発腫瘍の３０％において、高レベルのアンドロゲン受容体（ＡＲ）の増幅が見られることが最近報告された（Visakorpi, et al., Nature Genetics 1995, 9, 401）。また、フルタミドは、変異ＡＲと相互作用する傾向があり、前立腺の細胞増殖を刺激する。このことは、ＡＲの増幅が、低アンドロゲン濃度で腫瘍細胞の増殖を促進し得ることを示唆する。従って、一次治療としての総アンドロゲン遮断は、従来のアンドロゲン奪取よりも効果的であり得る。このことは、ＡＲ増幅も防止し得る、アンドロゲン濃度の最大の抑制を達成することによる。異なる剤による連続的処置が当初治療の恩恵を延長できるか否かは、現在不明である。この戦略は、乳癌の処置で有効であると判明した。異なるメカニズムで作用する新しい剤は、再発患者の一部に第二の応答をもたらし得る。二次ホルモン治療に応答する患者の割合は比較的低いかもしれないが、前立腺癌の発症率は高いので、相当数の患者が恩恵を受け得る。さらに、いずれもアンドロゲン効果の遮断において完全に有効ではない現在の治療よりも、強力な剤を開発する可能性がある。
上記の欠点を克服するＣ１７，２０−リアーゼ阻害剤への要望が存在する。
【０００８】
発明の概要
本発明は、例えば１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０−リアーゼなどの酵素のリアーゼ活性を阻害する置換３−ピリジルインドールおよびインダゾール化合物を提供する。本発明のインドール化合物は、式
【化１】
2005528325.tif 000002
式中、Ｒ１は、
【化２】
2005528325.tif 000003
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｐは０、１または２である；
【化３】
2005528325.tif 000004
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；または
【化４】
2005528325.tif 000005
式中、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルを表す）を表し；そして、ｑは０、１または２である、
を表し、
【０００９】
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｍは０、１または２であり、
Ｒ３は、
【化５】
2005528325.tif 000006
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、ｒは０、１または２である；
【化６】
2005528325.tif 000007
但し、Ｒ１はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
【化７】
2005528325.tif 000008
式中、Ｒ８は、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アシル、ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキルである）、または
【化８】
2005528325.tif 000009
を表し；そして、
ｓは０、１または２である；
【００１０】
【化９】
2005528325.tif 000010
【化１０】
2005528325.tif 000011
【化１１】
2005528325.tif 000012
【化１２】
2005528325.tif 000013
【化１３】
2005528325.tif 000014
【化１４】
2005528325.tif 000015
【００１１】
【化１５】
2005528325.tif 000016
【化１６】
2005528325.tif 000017
【化１７】
2005528325.tif 000018
Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−；
ＣＮ；
Ｎ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１０はＣ１−４アルキルである）；または
【化１８】
2005528325.tif 000019
式中、Ｒ１１はハロゲンであり；そして、ｔは０、１または２である；
を表し、
【００１２】
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し、但し、Ｒ３はシアノ以外であり；そして、ｕは０、１または２であり、
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表す、
を有する。
【００１３】
さらに、Ｒ１およびＲ３の１つは、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である。これらの化合物の医薬的に許容し得る塩も、本発明の範囲内にある。
【００１４】
本発明のインダゾール化合物は、式
【化１９】
2005528325.tif 000020
式中、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し；そして、ｕは０、１または２であり、
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表し、
Ｒ１５は、
【化２０】
2005528325.tif 000021
式中、Ｒ１８はＣ１−４アルキルを表し；そしてｐは０、１または２である；または
【化２１】
2005528325.tif 000022
但し、Ｒ１７はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である、
を表し、
【００１５】
Ｒ１６はＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１７は、
【化２２】
2005528325.tif 000023
式中、Ｒ１９はＣ１−４アルキルであり；そして、ｒは０、１または２である；または
【化２３】
2005528325.tif 000024
式中、Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３またはＣＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−４アルキルである）を表し；そして、ｓは０、１または２である、
を表す、
を有する。
【００１６】
さらに、Ｒ１５およびＲ１７の１つは、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である。これらの物質の医薬的に許容し得る塩も、本発明の範囲内にある。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む、リアーゼ活性を阻害するための医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、リアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、リアーゼの阻害方法を提供する。特に、本発明は、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０リアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０リアーゼの阻害方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、リアーゼ酵素の阻害から恩恵を受けられる疾患の処置方法を提供する。具体例としての疾患は、例えばアンドロゲンまたはエストロゲンの過剰に起因する疾患などのリアーゼ関連疾患である。例えば、本発明は、癌が処置されるように本発明の化合物の医薬的有効量を対象に投与することを含む、対象における癌の処置方法を提供する。
処置方法は、対象が、ウマ科、イヌ科、ネコ科または霊長類、特にヒトである場合に適用し得る。
【００２０】
癌は、例えば、前立腺癌または乳癌であり得る。従って、対象における前立腺癌の処置方法は、対象の前立腺癌が処置されるように本発明の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む。同様に、対象における乳癌の処置方法は、対象の乳癌が処置されるように本発明の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも部分的に、置換３−ピリジルインドールおよびインダゾール化合物が酵素１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０−リアーゼを阻害するという発見に基づく。
好ましい実施態様では、本発明のインドール化合物は、式
【化２４】
2005528325.tif 000025
式中、Ｒ１は、
【化２５】
2005528325.tif 000026
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｐは０、１または２である；
【化２６】
2005528325.tif 000027
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；または
【化２７】
2005528325.tif 000028
式中、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルを表す）を表し；そして、ｑは０、１または２である、
を表し、
【００２２】
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｍは０、１または２であり、
Ｒ３は、
【化２８】
2005528325.tif 000029
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、ｒは０、１または２である；
【化２９】
2005528325.tif 000030
但し、Ｒ１はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
【化３０】
2005528325.tif 000031
式中、Ｒ８は、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アシル、ＣＯ２Ｒ９（式中Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキルである）、または
【化３１】
2005528325.tif 000032
を表し；そして、
ｓは０、１または２である；
【００２３】
【化３２】
2005528325.tif 000033
【化３３】
2005528325.tif 000034
【化３４】
2005528325.tif 000035
または
【化３５】
2005528325.tif 000036
を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し、但し、Ｒ３はシアノ以外であり；そして、ｕは０、１または２であり、
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表す、
を有する。
【００２４】
さらに、Ｒ１およびＲ３の１つは、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である。これらの化合物の医薬的に許容し得る塩も、本発明の範囲内にある。
【００２５】
より好ましい実施態様では、本発明のインドール化合物は、式
【化３６】
2005528325.tif 000037
式中、Ｒ１は、
【化３７】
2005528325.tif 000038
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｐは０、１または２である；
【化３８】
2005528325.tif 000039
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；または
【化３９】
2005528325.tif 000040
式中、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルを表す）を表し；そして、ｑは０、１または２である、
を表し、
【００２６】
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｍは０、１または２であり、
Ｒ３は、
【化４０】
2005528325.tif 000041
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、ｒは０、１または２である；
【化４１】
2005528325.tif 000042
但し、Ｒ１はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；
【化４２】
2005528325.tif 000043
式中、Ｒ８は、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アシル、ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキルである）、または
【化４３】
2005528325.tif 000044
を表し；そして
ｓは０、１または２である；
【化４４】
2005528325.tif 000045
または
【化４５】
2005528325.tif 000046
を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し、但しＲ３はシアノ以外であり；そして、ｕは０、１または２であり、
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表す、
を有する。
【００２７】
さらに、Ｒ１およびＲ３の１つは、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である。これらの化合物の医薬的に許容し得る塩も、本発明の範囲内にある。
【００２８】
最も好ましい実施態様では、本発明のインドール化合物は、式
【化４６】
2005528325.tif 000047
式中、Ｒ１は、
【化４７】
2005528325.tif 000048
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｐは０、１または２である；
【化４８】
2005528325.tif 000049
但し、Ｒ３はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である；または
【化４９】
2005528325.tif 000050
式中、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルを表す）を表し；そして、ｑは０、１または２である、
を表し、
【００２９】
Ｒ２はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｍは０、１または２であり、
Ｒ３は、
【化５０】
2005528325.tif 000051
式中、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＮであり；そして、ｒは０、１または２である；
【化５１】
2005528325.tif 000052
または
【化５２】
2005528325.tif 000053
を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し、但し、Ｒ３はシアノ以外であり；そして、ｕは０、１または２であり、
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表す、
を有する。
【００３０】
さらに、Ｒ１は、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である。これらの化合物の医薬的に許容し得る塩も、本発明の範囲内にある。
【００３１】
好ましい実施態様では、本発明のインダゾール化合物は、式
【化５３】
2005528325.tif 000054
式中、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し；そして、ｕは０、１または２であり、
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表し、
Ｒ１５は、
【化５４】
2005528325.tif 000055
式中、Ｒ１８はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｐは０、１または２である；または
【化５５】
2005528325.tif 000056
但し、Ｒ１７はピリジルまたはＮ−オキシド−含有基以外である、
を表し、
Ｒ１６はＨを表し、
Ｒ１７は、
【化５６】
2005528325.tif 000057
式中、Ｒ１９はＣ１−４アルキルであり；そして、ｒは０、１または２である；または
【化５７】
2005528325.tif 000058
式中、Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３またはＣＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−４アルキルである）を表し；そして、ｓは０、１または２である、
を表す、
を有する。
【００３２】
さらに、Ｒ１５およびＲ１７の１つは、２および６位で非置換の、３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシド基である。これらの物質の医薬的に許容し得る塩も、本発明の範囲内にある。
【００３３】
より好ましい実施態様では、本発明のインダゾール化合物は、式
【化５８】
2005528325.tif 000059
式中、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮを表し；そして、ｕは０、１または２であり、
Ｒ１３はＨまたはＲ１２を表し、
Ｒ１５は、
【化５９】
2005528325.tif 000060
式中、Ｒ１８はＣ１−４アルキルを表し；そして、ｐは０、１または２である、
を表し、
Ｒ１６はＨを表し、
Ｒ１７は、
【化６０】
2005528325.tif 000061
式中、Ｒ１９はＣ１−４アルキルであり；そしてｒは０、１または２である、
を表す、
を有する。
【００３４】
さらに、Ｒ１５およびＲ１７の１つは、２および６位で非置換の３−ピリジル基である。これらの物質の医薬的に許容し得る塩も、本発明の範囲内にある。
【００３５】
定義
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるある種の用語を、ここに集める。
【００３６】
酵素の「アゴニスト」の用語は、酵素に結合し、天然産生の酵素の作用を刺激する化合物、または天然産生酵素の活性を模倣する化合物を意味する。
酵素の「アンタゴニスト」の用語は、酵素に結合し、天然産生の酵素の作用を阻害する化合物を意味する。
化合物の「アナログ」の用語は、特定の化合物に対して幾らかの構造的類似性を有し、その化合物と本質的に同じタイプの生物学的活性を有する化合物を意味する。
【００３７】
「ＣＹＰ１７基質」の用語は、ＣＹＰ１７またはＣＹＰ１７様Ｐ４５０酵素により作用される様々なステロイドホルモンのいずれをも包含する。例には、プレグネノロン、プロゲステロンおよびそれらの１７α−ヒドロキシル化形態が含まれる。プレグネノロンは、ＣＹＰ１７Ｃ１７，２０−リアーゼ反応を介してＤＨＥＡに変換されるが、Ｃ１７，２０−リアーゼ活性を介するＣ１７α−ヒドロキシル化も受ける。プロゲステロンは、ＣＹＰ１７Ｃ１７，２０−リアーゼ反応を介してデルタ４−アンドロステンジオンに変換されるが、Ｃ１７−ヒドロキシラーゼ活性を介するＣ１７α−ヒドロキシル化も受け、ヒドロコルチゾン（即ち、コルチゾール）の前駆体である１７−ヒドロキシ−プロゲステロンを形成する。
【００３８】
「ＣＹＰ１７代謝物」の用語は、Ｃ１７−ヒドロキシラーゼ反応またはＣ１７，２０−リアーゼ反応などのＣＹＰ１７介在反応を介して、コレステロール前駆体から合成されるステロイドホルモンのいずれをも意味する。ＣＹＰ１７代謝物の例には、ＣＹＰ１７Ｃ１７，２０−リアーゼ反応を介してプレグネノロン（ＣＹＰ１７Ｃ１７，２０−リアーゼ活性によりＤＨＥＡに変換される）およびプロゲステロン（ＣＹＰ１７Ｃ１７，２０−リアーゼ活性によりデルタ４−アンドロステンジオンに変換される）などのＣＹＰ１７基質前駆体から合成される、テストステロンなどのアンドロゲンが含まれる。プロゲステロンなどのプロゲスターゲンは、主として黄体で合成される。アンドロゲンは、とりわけ、雄の第二次性徴の発展を担い、主として精巣で合成される。他の例には、やはりＣＹＰ１７介在反応を介してコレステロール前駆体から合成されるエストロゲンが含まれる。エストロゲンは、とりわけ、雌の第二次性徴の発展を担い、また卵巣周期に関わり、主として卵巣で合成される。他の群のＣＹＰ１７代謝物は、プロゲステロンからＣＹＰ１７介在反応を介して合成されるヒドロコルチゾン（即ち、コルチゾール）などの糖質コルチコイドである。糖質コルチコイドは、数ある機能の中でも、糖新生およびグリコーゲンの形成を促進し、また脂質の分解を高める。糖質コルチコイドは、主として副腎皮質で合成される。
【００３９】
「ＣＹＰ１７代謝物」の用語は、さらに、必ずしもＣＹＰ１７介在反応により合成されるわけではないが、それでもやはりＣＹＰ１７介在活性の変化により容易に影響を受けると当業者に理解される、他のステロイドホルモンを含む意味である。例えば、アルドステロンなどの鉱質コルチコイドは、プロゲステロン中間体を介してコレステロールから誘導される。プロゲステロンはまた、ＣＹＰ１７介在反応を介して糖質コルチコイドおよび性ステロイドに変換されるので、ＣＹＰ１７活性の変化は、アルドステロンへの変換に利用可能なプロゲステロンの量を変化させることができる。例えば、ＣＹＰ１７活性の阻害は、アルドステロンへの変換に利用可能なプロゲステロンの量を増加させられる。従って、ＣＹＰ１７の阻害は、アルドステロンレベルの上昇を導くことができる。鉱質コルチコイドの機能は、とりわけ、腎臓によるナトリウムイオン、塩化物イオン、重炭酸イオンの再吸収を増加させることであり、それは血量および血圧の増大を導く。鉱質コルチコイドは、主として副腎皮質で合成される。
【００４０】
「ＣＹＰ１７代謝物関連疾患または障害」の用語は、１またはそれ以上のＣＹＰ１７代謝物のレベルの変化により処置され得る疾患または障害を意味する。例には、ＣＹＰ１７介在性アンドロゲン合成の阻害により処置され得るアンドロゲン依存性前立腺癌、およびＣＹＰ１７介在性エストロゲン合成の阻害により処置され得るエストロゲン依存性乳癌または卵巣癌などの、ホルモン依存性癌が含まれる。「ＣＹＰ１７代謝物関連疾患または障害」の他の例は、クッシング病、高血圧、前立腺肥大症および糖質コルチコイド欠乏症である。クッシング症候群の患者は、糖質コルチコイドフィードバックに対して比較的非感受性であり、概日周期を欠くコルチゾールの過剰分泌を示す（例えば、Newell-Price & Grossman， Ann. Endocrinol. 2001, 62, 173-9を参照）。他のＣＹＰ１７代謝物関連疾患または障害は、高血圧である。鉱質コルチコイド過剰は、腎尿細管でのナトリウム保持を助長することにより高血圧を引き起こす。
【００４１】
化合物の「誘導体」の用語は、元の化合物から、例えば化学合成により誘導できる別の化合物を意味する。従って、化合物の誘導体は、元の化合物と必然的な構造的類似性を有する。
【００４２】
「リアーゼの異常な活性またはレベルに関連する疾患」は、リアーゼの異常な活性またはタンパク質レベルがある種の細胞内に存在し、リアーゼの異常な活性またはタンパク質レベルが少なくとも部分的に疾患の原因である疾患を意味する。
「リアーゼ関連疾患」は、本明細書で開示する化合物のようなリアーゼ阻害剤で処置できる疾患を意味する。
【００４３】
「リアーゼ」は、リアーゼ活性を有する酵素を意味する。
「リアーゼ活性」は、１７α−ヒドロキシ−プレグネノロンおよび１７α−ヒドロキシ−プロゲステロンの結合Ｃ１７−Ｃ２０の切断を触媒し、各々デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびデルタ４−アンドロステンジオンを形成する酵素の活性を意味する。リアーゼ活性は、また、関連化合物における類似の結合の切断も意味する。
【００４４】
「リアーゼ阻害剤」は、細胞のリアーゼ活性の少なくとも一部を阻害する化合物である。阻害は、リアーゼ活性の少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、そして最も好ましくは少なくとも約９８％であり得る。
【００４５】
主題方法で処置される「患者」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれも意味することができる。
疾患を「処置する」は、疾患の少なくとも１つの症状を、予防、治療または改善することを意味する。
【００４６】
以下の定義は、化合物の化学構造に関する：
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。  用語「アルキル」は、直鎖アルキル基および分枝アルキル基を含む飽和脂肪族基の基を意味する。
【００４７】
用語「シクロアルキル」（脂環式）は、シクロアルキル化合物を意味し、例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
炭素数が他に特定されない限り、本明細書で使用する「低級アルキル」は、アルキル基であるが、その主鎖構造に１ないし６個の炭素、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。
【００４８】
用語オルト、メタおよびパラは、各々、１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに適用される。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは、同意語である。
【００４９】
本明細書で使用される用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、アルキル基が酸素原子に結合し、それが今度は残りの分子に結合する部分を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する；用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示す；用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨを意味する；用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する；そして用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−を意味する。
【００５１】
トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルの用語は、技術的に認識され、各々、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートは、技術的に認識され、各々、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルおよびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基および該基を含有する分子を意味する。
【００５２】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、各々、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者により利用される略語のより包括的なリストは、Journal of Organic Chemistry の各巻の第１号（即ち、J. Org. Chem. 2002, 67(1), 24A）に載っている。該リストに含まれる略語および当業者である有機化学者により利用される全ての略語を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００５３】
本明細書で使用する場合、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、いかなる構造中であっても１回より多く現れるとき、同じ構造中の他の定義から独立であると企図されている。
【００５４】
「置換」または「で置換される」は、かかる置換が、置換される原子と置換基の許容される均衡に従い、その置換が、例えば転位、環化、脱離などにより自然に変形しない、安定な化合物をもたらすという、暗黙の但し書きを包含することが理解される。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「置換される」は、全ての許容し得る有機化合物の置換基を包含すると意図される。広い態様では、許容し得る置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族性および非芳香族性の置換基が含まれる。例示的置換基には、例えば、上記のものが含まれる。許容し得る置換基は、適切な有機化合物に関して１またはそれ以上であり得、そして同一かまたは異なることができる。本発明のためには、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書に記載され、ヘテロ原子の均衡を満たすいかなる許容し得る置換基をも有し得る。
【００５６】
本明細書で使用される場合、語句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を所望しない化学的変形から保護する一時的な置換基を意味する。かかる保護基の例には、各々、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル並びにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基の化学の分野は、概説されてきた (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley:  New York, 1999)。
【００５７】
略語と頭字語
本開示を通して以下の略語を使用するとき、それらは以下の意味を有する：
【表１】
2005528325.tif 000062
【００５８】
【表２】
2005528325.tif 000063
【００５９】
本発明の化合物
本発明は、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０−リアーゼを阻害する化合物を対象としている。
本発明のある種の化合物は、特定の幾何または立体異性体形で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むそのような化合物の全てが、本発明の範囲内にあると意図している。付加的非対称的炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在し得る。かかる異性体、並びにそれらの混合物の全ては、本発明に包含されると企図している。
【００６０】
もし、例えば、本発明のある化合物の特定のエナンチオマーが望ましいならば、不斉合成により、またはキラル補助基での誘導によりそれを調製し得、生じるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基、またはカルボキシル基などの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマーの塩を適切な光学活性酸または塩基で形成させ、続いて、かくして形成されたジアステレオマーを当分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィーの手段により分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
【００６１】
化合物は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有し得、従って、医薬的に許容し得る酸を用いて医薬的に許容し得る塩を形成できる。用語「医薬的に許容し得る塩」は、この態様では、比較的非毒性の、本発明の化合物の無機および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の最中にその場で（in situ）、あるいは、遊離塩基形態の本発明の精製化合物を、適する有機または無機酸と別個に反応させ、かくして形成された塩を単離することにより、調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩の塩などが含まれる（例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照）。
【００６２】
主題化合物の医薬的に許容し得る塩には、本化合物の、例えば非毒性有機または無機酸由来の、常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる常套の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００６３】
他の場合では、本発明の化合物は、１またはそれ以上の酸性官能基を含有し得、従って、医薬的に許容し得る塩基を用いて医薬的に許容し得る塩を形成できる。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の最中にその場で（in situ）、あるいは、遊離酸形態の精製化合物を、医薬的に許容し得る金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適する塩基と、アンモニアと、または医薬的に許容し得る有機第１級、第２級または第３級アミンと、別個に反応させることにより、調製できる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などが含まれる。代表的な塩基付加塩の形成に有用な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、Berge et al., 前掲、参照）。
【００６４】
上記の化合物の企図される均等物には、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０−リアーゼ受容体への結合における化合物の効力に悪影響を与えない１またはそれ以上の単純な置換基の変更がなされており、他の点ではそれに相応し、それと同じ一般的特性（例えば、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０−リアーゼ阻害剤として機能すること）を有する化合物が含まれる。一般に、本発明の化合物は、例えば下記のような一般的反応スキームに例示される方法により、またはその修正により、容易に入手できる開始物質、試薬および常套の合成方法を使用して、調製し得る。これらの反応では、それ自体公知であるが本明細書で言及しない変形を利用することも可能である。
【００６５】
本発明の化合物で処置できる疾患
本発明は、リアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、例えば１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０−リアーゼなどのリアーゼの阻害方法を提供する。活性を、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、そして最も好ましくは少なくとも約９８％、阻害できる。ある実施態様では、本発明は、リアーゼをインビトロで阻害する方法を提供する。好ましい実施態様では、リアーゼは、インビボまたはエクスビボである。例えば、本発明は、リアーゼ活性が阻害されるように細胞を本発明の化棒物と接触させることを含む、細胞中のリアーゼの阻害方法を提供する。細胞は、さらに、リポソームなどの、細胞への化合物の取込みを刺激する組成物と接触させてもよい。ある実施態様では、本発明は、対象の細胞中のリアーゼが阻害されるように、本発明の化合物または本発明の化合物を含む製剤の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象の細胞中のリアーゼを阻害する方法を提供する。対象は、例えば癌などのリアーゼ関連疾患を有するものであり得る。本発明により処置できる好ましい癌のタイプには、前立腺癌および乳癌が含まれる。処置できる他の疾患には、アンドロゲンのテストステロンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）並びにエストロゲンの１７β−エストラジオールおよびエストロンからなる群から選択されるホルモンの形成を防止または阻害するのが望ましい疾患が含まれる。一般的に、例えば１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０−リアーゼなどのリアーゼの活性を阻害することにより処置できるいかなる疾患も、本発明の化合物で処置できる。
【００６６】
一般に、本発明は、ＣＹＰ１７代謝物関連疾患および障害を処置するための方法および組成物を提供する。例には、特に、ＣＹＰ１７介在性アンドロゲン合成の阻害により処置され得るアンドロゲン依存性前立腺癌、およびＣＹＰ１７介在性エストロゲン合成の阻害により処置され得るエストロゲン依存性乳癌または卵巣癌などの、性ステロイドホルモン依存性癌が含まれる。
【００６７】
例えば、前立腺の腺癌は、成人男性集団に顕著な罹患率と死亡率をもたらす一般的疾患である。（Han and Nelson, Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 443-9参照）。前立腺癌のホルモン治療は、患者が前立腺全摘出術または限定的放射線治療などの最初の治癒的治療に失敗したとき、または進行した疾患を有すると判明した場合に考慮される。前立腺癌の成長はアンドロゲン依存性であるという事実を利用するホルモン剤が開発されてきた。非ステロイド性抗アンドロゲン剤（ＮＳＡＡｓ）は、アンドロゲンを細胞レベルで遮断する。精巣除去は、激烈ではあるものの、前立腺癌を処置または予防するためにアンドロゲンレベルを低下させるもう一つの手段である。本発明の方法および組成物は、ＣＹＰ１７のＣ１７,２０−リアーゼ活性を阻害し、かくしてアンドロゲン産生レベルおよびそれに伴う前立腺癌などのアンドロゲン依存性癌の成長を低下させるのに有用である。
【００６８】
他の例では、乳癌、特に閉経後の女性の乳癌を、本発明のＣ１７,２０−リアーゼ阻害剤の投与により処置できる。副腎および卵巣のアンドロゲンは、ホルモン依存性乳癌の成長を刺激するエストロゲンの主な前駆体であるからである。加えて、乳癌は、エストロゲンと副腎および卵巣のアンドロゲンの相互変換を防止するアロマターゼの阻害剤で処置できる（Harris et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1983, 19, 11参照）。アロマターゼ阻害剤に応答できない患者は、アロマターゼ阻害剤処置に応答してアンドロゲンレベルの上昇を示す（例えば、Harris et al., Br. J. Cancer 1988, 58, 493-6参照）。従って、アンドロゲン産生を阻害し、アロマターゼを阻害する連続的遮断は、乳癌および他の癌のエストロゲンホルモン依存性形態の処置において、より高いエストロゲン抑制および増強された治療効果を奏し得る。従って、本発明の阻害剤は、単独で、または他の薬物と組み合わせて、乳癌および前立腺癌のようなホルモン依存性癌の処置または予防に使用し得る。
【００６９】
さらに、前立腺癌および乳癌への罹患性は、ＣＹＰ１７遺伝子の特定の多型性対立遺伝子に伴う（例えば、McKean-Cowdin, Cancer Res. 2001, 61, 848-9; Haiman et al., Cancer Epidmeiol. Biomarkers 2001, 10, 743-8; Huang et al., Cancer Res. 2001, 59, 4870-5参照）。従って、本発明の組成物は、かかる癌の遺伝的素因を有する個体、特にＣＹＰ１７遺伝子の変化のために素因を有するものにおいて、ホルモン依存性癌を処置または予防するのに特に適する。
【００７０】
本発明の組成物および方法による処置に影響を受けやすいＣＹＰ１７代謝物関連疾患または障害の他の群には、腎尿細管におけるナトリウム保持に起因する高血圧症などの、鉱質コルチコイド過剰に関連するものが含まれる。このようなメカニズムは、原発性高アルドステロン症およびいくつかの形態の先天性副腎過形成などの高血圧症において機能する。最近、アルドステロン標的器官におけるコルチゾール代謝の欠陥は、明白な鉱質コルチコイド過剰として知られる新形態の高血圧症として認識されてきた。鉱質コルチコイド合成に関連する障害には、電解質と水の均衡および血圧の調節に大いに影響を与える、鉱質コルチコイド合成および／または代謝の異常が含まれる（例えば、Connell et al.,  Bailliere's Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 15, 43-60参照）。細胞外カリウム、ナトリウムおよび水素イオン濃度における特徴的な変化は、通常、かかる障害の特殊症状である。重篤な欠陥は、例えばアジソン病において獲得され、または遺伝され得る。遺伝性症候群の殆どにおいて、特異的ステロイド合成酵素における正確な分子変化が同定された。鉱質コルチコイド過剰は、標的組織における１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ２によるコルチゾールからコルチゾンへの不適正な変換によるアルドステロンまたは１１−デオキシコルチコステロン、糖質コルチコイド受容体の欠陥または腎臓のナトリウムチャネルの常時活性化に起因し得る。電解質均衡およびレニンの変化並びにコルチコステロイド代謝の異常なパターンは、通常、特殊症状である。これらの異常が遺伝する場合（例えば、１１β−またはｌ７α−ヒドロキシラーゼの欠陥、糖質コルチコイドで治療できる高アルドステロン症（ＧＲＡ）、受容体の欠陥、リドル症候群）、分子基盤は、重ねて通常既知であり、いくつかの場合では、最も簡単な診断試験を提供し得る。原発性アルドステロン症は、容易に同定できるが、各変異のために最適な処置が異なるので重要である、差異に基づく診断の問題を提起する。最後に、本質的な高血圧症を有する患者は、顕著な割合で、例えば低いレニンレベルなどの穏やかな鉱質コルチコイド過剰の特徴を示す。上記のように、ＣＹＰ１７活性の減少は、鉱質コルチコイド（例えば、アルドステロン）生合成に変化をもたらすことができる。従って、本発明の「ＣＹＰ１７代謝物関連疾患または障害」は、アルドステロン産生レベルの変化に関連するもの（例えば、高血圧症、原発性副腎過形成）を包含する。
【００７１】
「ＣＹＰ１７代謝物関連疾患または障害」のなお他の例は、クッシング病、前立腺肥大症、糖質コルチコイド欠乏症および子宮内膜癌である。
【００７２】
本発明により処置できる対象は、例えば、霊長類、ウマ科、イヌ科、ウシ科、ヒツジ科、ブタ科またはネコ科などの哺乳動物であり得る。本方法の好ましい実施態様では、哺乳動物はヒトである。他の実施態様では、本発明は、酵母やウドンコカビのような真菌などの、哺乳動物以外の生物に存在する酵素のリアーゼ活性の阻害方法を提供する。本発明のある種の化合物は、抗真菌化合物として機能し得る。
【００７３】
本発明の化合物の投与方法
本発明の治療方法は、一般的に、本発明の化合物または塩、プロドラッグまたはそれらの組成物の医薬的有効量を、その必要のある対象に投与することを含む。本発明の化合物は、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７,２０−リアーゼの活性を阻害するのに有効な量で投与できる。本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、または好ましくは医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で、標準的な医薬実務に従って投与し得る。化合物は、経口で、または、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、経直腸および局所投与経路を含む非経腸で、投与できる。
【００７４】
化合物の毒性と治療効力は、細胞培養物または実験動物において、標準的な医薬的手法により測定できる。例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に対して治療的に有効である用量）を測定する。毒性と治療効力との間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現できる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物を使用し得るが、生じ得る正常細胞への損傷を最小限にし、それにより副作用を減らすために、かかる試薬を罹患組織部位に標的化する送達システムを設計するように配慮すべきである。
【００７５】
細胞培養物アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトで使用する用量の範囲を計画するのに使用できる。かかる化合物の用量は、好ましくは、ＥＤ５０を含み、毒性が殆どないか、または全くない循環濃度の範囲内にある。用量は、採用する投薬形および利用する投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の方法で使用するいかなる化合物についても、治療的有効用量は、初めに細胞培養物アッセイから推定できる。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養物で測定されたＩＣ５０（即ち、最大活性の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように計画し得る。このような情報は、より厳密にヒトにおいて有用な用量を決定するのに使用できる。本発明の化合物は、本明細書に記載の生化学または細胞アッセイにより測定されるように、１０μＭ以下のＩＣ５０を有する。本発明のいくつかの化合物は、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１μＭの濃度で有効である。これらの数字に基づき、対象に投与するための適切な用量を導くことが可能である。
【００７６】
親化合物の特性を高めるためのプロドラッグの形成は、当分野で周知である。かかる特性には、溶解性、吸収性、生物安定性および放出時間が含まれる（"Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" 6th ed., Ansel et al., Ed.; Williams & Wilkins: pp. 27-29, 1995参照）。一般的に使用される開示化合物のプロドラッグは、主要な薬物生体内変化反応を利用するように設計でき、また、本発明の範囲内にあるとみなされる。主要な薬物生体内変化反応には、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸抱合、硫酸化およびアセチル化が含まれる（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th ed., Molinoff et al., Ed.; McGraw-Hill: pp. 11-13, 1996参照）。
【００７７】
医薬組成物は、経口、皮膚、非経腸、鼻腔内、眼内、耳内、舌下、経直腸または経膣で投与し得るように調製できる。皮膚投与には、局所適用または経皮投与が含まれる。非経腸投与には、静脈内、関節内、筋肉内、腹膜内および皮下注射、並びに点滴技法の使用が含まれる。本発明の１またはそれ以上の化合物は、１またはそれ以上の非毒性の医薬的に許容し得る成分および、場合により、他の活性抗増殖剤と共に存在し得、医薬組成物を形成する。これらの組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences 14th ed., John E. Hoover, Managing Editor; Mack Publishing Co.: 1970 または Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems 6th ed., Ansel et al., Ed.; Williams & Wilkins: 1995で教示されるもののような、当分野で公知の技法を適用して調製できる。
【００７８】
上記のように、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤（troche）、トローチ剤（lozenge）、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に適する形態であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物製造の分野で公知のいかなる方法に従っても調製し得、かかる組成物は、医薬的に許容し得る製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１またはそれ以上の剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および分散剤；例えば、スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシアなどの結合剤；および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、非被覆であってもよく、または、公知技法により被覆され、薬物の不快な味を隠し、もしくは消化管での分散および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続的作用をもたらしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性の味を隠す物質、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの遅延物質を採用し得る。
【００７９】
経口使用のための製剤は、その中で活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセル剤として、あるいは、その中で活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている、ソフトゼラチンカプセル剤としても与えられる。
【００８０】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物中に有効物質を含有する。かかる賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアカシア・ゴムなどの懸濁化剤；レシチンなどの天然産生リン脂質であり得る分散剤もしくは湿潤剤；または、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、脂肪酸とアルキレン酸化物の縮合生成物；または、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの、長鎖脂肪族アルコールとエチレン酸化物の縮合生成物；または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとエチレン酸化物の縮合生成物；または、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレン酸化物の縮合生成物である。水性懸濁剤はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの１またはそれ以上の保存剤、１またはそれ以上の着色剤、１またはそれ以上の着香剤、およびショ糖、サッカリンまたはアスパルテームなどの１またはそれ以上の甘味剤を含有し得る。
【００８１】
油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁することにより製剤し得る。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤、および着香料を添加し、味のよい経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加により保存し得る。
【００８２】
水性懸濁剤の調製に適する分散可能粉末剤および顆粒剤は、水の添加により、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１またはそれ以上の保存剤との混合物中の本発明の化合物をもたらす。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したものにより例示される。甘味剤、着香剤および着色剤などのさらなる賦形剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存し得る。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態でもあり得る。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。適する乳化剤は、大豆レシチンなどの天然産生リン脂質、およびソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレン酸化物と該部分エステルの縮合生成物であり得る。乳剤は、甘味剤、着香剤、保存剤および抗酸化剤も含有し得る。
【００８４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤し得る。かかる製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤および抗酸化剤も含有し得る。
【００８５】
医薬組成物は、滅菌注射可能水性液剤の形態であり得る。採用してもよい許容し得る媒質および溶媒の中には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。
【００８６】
滅菌注射可能製剤は、本発明の化合物が油相中に溶解されている、滅菌注射可能水中油ミクロエマルジョンでもあり得る。例えば、大豆油とレシチンの混合物に、最初に活性成分を溶解し得る。次いで、油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、ミクロエマルジョンを形成するように加工する。
【００８７】
注射可能液剤またはミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入し得る。あるいは、液剤またはミクロエマルジョンは、一定の活性化合物の循環濃度を維持するような方法で投与するのが有利であり得る。そのような一定濃度を維持するために、継続的静脈送達装置を利用し得る。そのような装置の例は、Deltec CADD-PLUSTM モデル 5400 静脈内ポンプである。
【００８８】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用に、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述の適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知技術に従って製剤し得る。滅菌注射可能製剤は、１,３−ブタンジオール中の液剤のような、非毒性の非経腸的に許容し得る希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能液剤または懸濁化剤でもあり得る。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り採用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる低刺激性固形油も採用し得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能剤の調製に有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のために座剤形態でも投与し得る。これらの組成物は、適する非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製できる。その賦形剤は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する。そのような物質には、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【００９０】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などを採用できる。本適用のためには、局所適用は洗口剤およびうがい薬を含む。
【００９１】
本発明の化合物は、適する鼻内媒体および送達装置の局所使用を介して、または当業者に周知の経皮パッチの形態のものを使用する経皮経路を介して、鼻内形態で投与できる。経皮送達システムの形態で投与するには、用量の投与は、投薬計画中終始、断続的よりもむしろ継続的であるのが好ましい。
【００９２】
本発明の化合物は、処置される症状に対して特に有用であるので選択される、他の周知治療剤と共に投与し得る。化合物は、同時にまたは連続的に投与し得る。例えば、活性化合物は、公知抗癌剤および細胞毒性剤と組み合わせて有用であり得る。同様に、有効化合物は、骨粗鬆症、炎症、神経線維腫症、再狭窄（restinosis）およびウイルス感染の処置および予防に有効である剤と組み合わせて有用であり得る。活性化合物は、細胞表面増殖因子受容体のシグナル伝達経路の他の構成要素の阻害剤と組み合わせて有用でもあり得る。
【００９３】
本発明の化合物で処置される対象に共投与できる薬物には、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミシジンＤ、タキソール、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイタンシンまたはアムサクリンから選択される抗新生物剤が含まれる。これらの化学療法剤の殆どの安全かつ有効な投与のための方法は、当業者に公知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、"Physicians' Desk Reference" (PDR), 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J., USA) に記載されている。
【００９４】
外用ビームから、または小さい放射線源の埋込みにより送達されるＸ線またはガンマ線を含む放射線療法も、本発明の化合物と組み合わせて癌などの疾患を処置するために使用し得る。
【００９５】
本発明による化合物をヒト対象に投与するとき、日用量は、処方する医者により、年齢、体重および個々の患者の応答並びに患者の症状の重篤度によって一般的に変動する用量を用いて、通常決定される。
【００９６】
本発明のキット
ある実施態様では、本発明の化合物、本発明の化合物の投与に必要な物質および／または試薬は、共にキット中に集めてもよい。キットの構成要素を１またはそれ以上の溶液中に提供するとき、溶液は、好ましくは水性溶液であり、滅菌水性溶液が特に好ましい。
【００９７】
キットは、１またはそれ以上の他の薬物、例えば、化学または放射線療法剤をさらに含み得る。これらは通常分離した製剤であるが、単一の医薬的に許容し得る組成物に製剤し得る。容器手段は、吸入器、注射器、ピペット、点眼容器または他の同様の器具のように、それ自体投与に適応させてもよい。そこから製剤が、肺などの身体の感染領域に適用され、または動物に注射され、またはキットの他の構成要素と適用および混合さえされる。
【００９８】
これらのキットの組成物は、乾燥または凍結乾燥形態でも提供し得る。試薬または成分が乾燥形態で提供されるとき、再構成は、一般的に適する溶媒の添加による。溶媒はまた、他の容器手段で提供され得ることが構想されている。本発明のキットはまた、剤の投与を定義する指示書を含み得る。キットは、リアーゼの検出用に標識された本発明の化合物も含み得る。
【００９９】
本発明のキットはまた、典型的に、バイアルを市販用に厳重な管理下に含めるための手段を含む。例えば、その中に所望のバイアルが保持される、注射または中空成形プラスチック容器などである。容器の数またはタイプに関わらず、本発明のキットはまた、動物の体内に最終的な複合体の組成物を注射／投与または設置するのを補助するための、分離した器具を含むか、またはそれと共に包装され得る。そのような器具は、吸入器、注射器、ピペット、ピンセット、計量スプーン、点眼容器またはいかなる医学的に是認される送達媒体でもあり得る。他の器具には、反応または化合物もしくはポリペプチドの量の読み取りまたはモニタリングを可能にする装置が含まれる。
【０１００】
以下の実施例により、本発明をさらに例示説明する。実施例は、いかようにも限定的に解釈すべきではない。全引用文献（本願中に引用された、参考文献、発行された特許、公開された特許出願を含む）の内容を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１０１】
本発明の化合物の調製
全般
他に特定されない限り、全試薬は、市販されている。他に特定されない限り、試薬は受領したままで使用した。プロトンＮＭＲデータは、ＴＭＳから低磁場に報告されている。質量分析データ（ＬＣ／ＭＳ）は、四級化ポンプ（quaternary pump）、２５４ｎｍにセットした変動波長検出器、YMC プロ C-18 カラム （２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）およびエレクトロスプレーイオン化法を用いる Finnigan LCQ イオントラップ質量分析計を備えた Hewlett-Packard 1100 HPLC を使用して得られた。スペクトルは、供給源中のイオン数に従い、可変イオン時間を使用して、１２０−１２００ａｍｕでスキャンした。溶離剤は、Ａ：０.０２％ＴＦＡを含む水中、２％のアセトニトリル、およびＢ：０.０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中、２％の水であった。３.５分間にわたり、流速１.０ｍＬ／分で１０％から９５％までのＢの勾配溶出を使用し、０.５分間の当初保持、および９５％Ｂでの最終保持を伴った。総実行時間は、６.５分間であった。他に示さない限り、Gilson HPLC システム（ＵＶ／ＶＩＳ−１５５検出器、２１５液体取扱器（liquid handler）、３０６ポンプ、８１９注入バルブおよび８１１Ｃミキサー；カラムはYMC Pro C18（２０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、１２０Ａ；溶離剤は、Ａ：０.１％ＴＦＡを含む水、およびＢ：０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配溶出；流速は毎分２０ｍＬであった）の使用により、ＨＰＬＣによる精製を実施した。元素分析は、Robertson Microlit Laboratories, Madison NJ から得た。融点は補正しない。
【０１０２】
スキーム１  インドールへの一般的合成経路
【化６１】
2005528325.tif 000064
【０１０３】
スキーム２  さらなる合成経路
【化６２】
2005528325.tif 000065
【０１０４】
スキーム３  インダゾールの合成
【化６３】
2005528325.tif 000066
【０１０５】
方法Ａ  ４−メチルピリジン−３−ボロン酸（試薬Ａ）の合成
【化６４】
2005528325.tif 000067
３−ブロモ−４−メチルピリジン（１.０ｇ、５.８１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥氷−アセトン浴により冷却し、ペンタン中のｔ−ブチルリチウム（７ｍＬ、１.７Ｍ、１１.９ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（１.８ｍＬ、１１.９３ｍｍｏｌ）を添加する前に１／２時間撹拌した。１／２時間後、トリイソプロピルホウ酸塩（２.７５ｍＬ、１１.９２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１／２時間撹拌した後、混合物を室温に温め、さらに３時間撹拌した。それを氷水浴により冷却し、ＨＣｌ（０.５Ｎ、１０ｍＬ）で注意深く処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（３：１、５ｍＬ）で抽出した。水層を０.５ＮＨＣｌ（１４ｍＬ）でｐＨ８−９に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（３：１、３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。少量のジエチルエーテルでの粉砕により、ベージュ色の固体を得、それを濾過し（３２２ｍｇ、４０％）、さらに精製することなく次の段階に使用した。1H NMR (CD3OD) δ8.45 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 2.60 (s, 3H).
【０１０６】
方法Ｂ  ５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（中間体Ａ）の合成による例示
【化６５】
2005528325.tif 000068
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５.０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、１.５３ｇ、３８.３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＮａＨを完全に添加したら、反応混合物を１ｈにわたり室温に温めた。次いで、３−フルオロピリジン（３.７１ｇ、３８.３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、濃茶色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、オフホワイト色固体（５.６４ｇ、８１％）を得た： TLC Rf  0.45 (1:1 EtOAc/ヘキサン); HPLC Rt = 2.85 分; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.63 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.7.73-7.94 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.83 (d, 1H); LC/MS [M+1]+ 275.2.
【０１０７】
同様に調製されたのは、以下のものである：
５−ブロモ−２,３−ジメチル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｂ）。５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール（Kost, A.N. et al. Chem. Heterocycl. Comp. (USSR) 1965, 1, 426-427に従い合成）および３−フルオロピリジンより。黄色油状物（２４％）。TLC Rf 0.22 (EtOAc/ヘキサン 1:3); 1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (broad, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (broad, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LC/MS [M+1]+ 301.7, HPLC Rt = 3.07 分。
【０１０８】
５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドール（中間体Ｃ）。５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよびフルオロベンゼンより。1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.20-7.60 (m, 8H), 6.60 (d, 1H)。
５−ブロモ−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｄ）。５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび２−フルオロピリジンより。LC/MS [M+1]+ 273.1, HPLC Rt = 4.11 分。
５−ブロモ−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｅ）。５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび３−フルオロベンゾニトリルより。LC/MS [M+1]+ 297.1, HPLC Rt = 4.18 分。
５−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｆ）。５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび２−フルオロベンゾニトリルより。LC/MS [M+1]+ 297.2, HPLC Rt = 4.03 分。
５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｇ）。５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールおよび３−フルオロピリジンより。LC/MS [M+1]+ 274.3, HPLC Rt = 2.41 分。
５−ブロモ−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｈ）。５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールおよび２−フルオロピリジンより。1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.07 (m, 1H)。
５−ブロモ−２−（２−ピリジル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｉ）。５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールおよび２−フルオロピリジンより。1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 2H)。
【０１０９】
方法Ｃ  ５−（４−メチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（実施例１）の合成による例示
【化６６】
2005528325.tif 000069
１,２−ジメトキシエタン（３ｍＬ、アルゴン下で脱気）中の５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４.０ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、４−メチルフェニルボロン酸（６０.０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.９３ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で終夜加熱し、セライト（登録商標）を通してＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に濾過した。濾過物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４０.６ｍｇ）。1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.78 (d, 1H).
【０１１０】
同様に調製されたのは以下のものであり、これらの特性分析のデータを下記表１および３に示す。
実施例２．５−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびフェニルボロン酸より。
実施例３．５−（４−エチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−エチルフェニルボロン酸より。
実施例４．５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸より。
実施例５．５−（４−クロロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−クロロフェニルボロン酸より。
実施例６．５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール）。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−フルオロフェニルボロン酸より。
実施例７．５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸より。
【０１１１】
実施例８．５−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−メトキシフェニルボロン酸より。
実施例９．５−（４−エトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−エトキシフェニルボロン酸より。
実施例１０．５−（４−カルボメトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−カルボメトキシフェニルボロン酸より。
実施例１１．５−（４−カルボキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−カルボキシフェニルボロン酸より。
実施例１２．５−（３−メチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−メチルフェニルボロン酸より。
実施例１３．５−（３−クロロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−クロロフェニルボロン酸より。
実施例１４．５−（３−フルオロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−フルオロフェニルボロン酸より。
【０１１２】
実施例１５．５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸より。
実施例１６．５−（３−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−メトキシフェニルボロン酸より。
実施例１７．５−（３−エトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−エトキシフェニルボロン酸より。
実施例１８．５−（３−ニトロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−ニトロフェニルボロン酸より。
実施例１９．５−（３−シアノフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−シアノフェニルボロン酸より。
実施例２０．５−（２−メチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−メチルフェニルボロン酸より。
実施例２１．５−（２−クロロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−クロロフェニルボロン酸より。
【０１１３】
実施例２２．５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−フルオロフェニルボロン酸より。
実施例２３．５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸より。
実施例２４．５−（２−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−メトキシフェニルボロン酸より。
実施例２５．５−（２−アセチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−アセチルフェニルボロン酸より。
実施例２６．５−（３−チエニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−チオフェンボロン酸より。
実施例２７．５−（３−フリル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−フランボロン酸より。
実施例２８．１,５−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−ピリジンボロン酸より。
【０１１４】
方法Ｄ  ５−（４−モルホリニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（実施例２９）の合成
【化６７】
2005528325.tif 000070
脱気ＤＭＥ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０.１ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９.１ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３８.３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（４９.３ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４日間加熱した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、１８.２ｍｇの所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。1HNMR (CDCl3) δ 8.85 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.15 (dd, 4H), 3.47 (dd, 4H).
【０１１５】
方法Ｅ  ５−アミノ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｊ）の合成
【化６８】
2005528325.tif 000071
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−インドール（５.０ｇ、３７.８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、そこでＮａＨ（鉱物油中６０％分散、１.８２ｇ、４５.４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＮａＨを完全に添加したら、反応混合物を１時間にわたり室温に温めた。次いで３−フルオロピリジン（４.４１ｇ、４５.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、５カラム容積のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）、続いてＭｅＯＨにより溶出した。ＭｅＯＨ溶出物を濾過し、乾燥ペーストを得、それを最小量のＣＨ３ＣＮに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性化し、そこで白色固体が沈殿した。固体を濾過し、乾燥させた（７.６ｇ）。HPLC Rt = 0.75 分; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.82 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.16 (br s, 2H); LC/MS [M+1]+ 210.2.
【０１１６】
方法Ｆ  Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５-イル］メタンスルホンアミド（実施例３０）の合成による例示
【化６９】
2005528325.tif 000072
ピリジン（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（６９.９ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下、１６ｈ、室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３３ｍＬ）を添加した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体残渣をＣＨ３ＣＮ中で加熱し、それを温かいまま濾過し、５０.２ｍｇの所望の生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.90 (s, 3H).  
【０１１７】
同様にして調製されたのは以下のものであり、特性分析のデータを下記表２に示す。
実施例３１．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エタンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化エタンスルホニルより。
実施例３２．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化ベンゼンスルホニルより。
実施例３３．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンジルスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化ベンジルスルホニルより。
実施例３４．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−フルオロベンゼンスルホニルより。
実施例３５．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−シアノベンゼンスルホニルより。
実施例３６．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−メトキシベンゼンスルホニルより。
実施例３７．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−ニトロベンゼンスルホニルより。
【０１１８】
実施例３８．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−トリフルオロメチルベンゼン−スルホニルより。
実施例３９．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−アセチルベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−アセチルベンゼンスルホニルより。
実施例４０．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−メチルベンゼンスルホニルより。
実施例４１．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−イソプロピルベンゼンスルホニルより。
実施例４２．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルより。
実施例４３．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化３−フルオロベンゼンスルホニルより。
実施例４４．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化２−フルオロベンゼンスルホニルより。
【０１１９】
実施例４５．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化２−トリフルオロメチルベンゼン−スルホニルより。
実施例４６．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化２−メチルベンゼンスルホニルより。
実施例４７．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化３−フルオロベンゼンスルホニルより。
実施例４８．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルより。
実施例４９．Ｎ−［１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２,５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド。１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび塩化２,５−ジフルオロベンゼンスルホニルより。
【０１２０】
方法Ｇ  ５−（１−ピペリジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（実施例５０）の合成による例示
【化７０】
2005528325.tif 000073
５−アミノ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５ｍＬ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（０.３１ｍＬ、１.８０ｍｍｏｌ）および１,５−ジブロモペンタン（０.０４８ｍＬ、０.３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で終夜加熱した。溶媒を不溶性固体からデカントし、次いで固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、無色油状物（１０６ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により油状物を精製し、６４ｍｇ（６５％）の無色油状物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.60 (m, 2H).
【０１２１】
同様に調製されたのは以下のものである：
実施例５１．１−（３−ピリジル）−５−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール。５−アミノ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩および１,４−ジブロモブタンより。白色固体（７０％）：1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (d,1H), 6.60 (d,1H), 3.37 (m, 4H), 2.05 (m, 4H).
【０１２２】
方法Ｈ  １−（３−ピリジル）−５−フェニルアミノ−１Ｈ−インドール（実施例５２）の合成
【化７１】
2005528325.tif 000074
トルエン（１.５ｍＬ）中の５−アミノ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（２１８ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０.１１５ｍＬ、１.１０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０.００４ｍＬ、０.０１６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により精製し、１０４ｍｇ（３５％）の所望の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ8.84 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.77 (broad, 1H).
【０１２３】
方法Ｉ  ５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｋ）の合成
【化７２】
2005528325.tif 000075
１,２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（３.０ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.７６ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）で処理した。ピリジン−３−ボロン酸（１.８８ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を１５分間撹拌し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を続けた。有機層を分離する前に、混合物を７５℃で５ｈ加熱した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により精製し、０.５６ｇ（収率１９％）の白色固体を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.33 (broad s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.58 (d, 1H).
【０１２４】
方法Ｊ  １−（２−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（実施例５３）の合成による例示
【化７３】
2005528325.tif 000076
５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（０.０２８ｍＬ、０.２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）中で混合し、１１０℃で終夜加熱した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、褐色油状物（４５ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：３）による油状物の精製により、１６ｍｇの淡黄色油状物を得た（２２％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.40 (m, 8H), 6.78 (d, 1H).
【０１２５】
同様に調製されたのは以下のものである：
実施例５４．１−（３−シアノフェニル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモベンゾニトリルより。桃色がかった油状物（９％）。1H NMR (CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 6.86 (d, 1H).
実施例５５．１−（３−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモ−１−フルオロベンゼンより。黄色油状物（３９％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.67 (d, 1H).
【０１２６】
方法Ｋ  １−（２−クロロフェニル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（実施例５６）の合成による例示
【化７４】
2005528325.tif 000077
５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１.５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、６０％水素化ナトリウム（６０％油分散、１５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）で処理した。１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０.０４ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を室温で半時間撹拌した。混合物を１００℃で終夜加熱した。氷水（７.５ｍＬ）を注意深く添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ベージュ色の油状物を得た（８２ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：３）による油状物の精製により、４９ｍｇ（６３％）の無色油状物を得た。1H NMR (CDCl3) δ8.90 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 6.75 (d, 1H).
【０１２７】
同様に調製されたのは以下のものである：
実施例５７．１−（２−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−フルオロピリジンより。無色油状物（９６％）。1H NMR (CDCl3) δ8.91 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.75 (d, 1H).
実施例５８．１−（２−シアノフェニル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−フルオロベンゾニトリルより。白色固体（８６％）。Mp 138-141℃; 1H NMR (CDCl3) δ8.88 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 6.80 (d, 1H).
実施例５９．１−（３−ブロモフェニル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモ−１−フルオロベンゼンより。無色油状物（６１％）。1H NMR (CDCl3) δ8.92 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 6H), 6.75 (d, 1H).
実施例６０．１−（３−クロロフェニル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−クロロ−１−フルオロベンゼンより。無色油状物（６３％）。1H NMR (CDCl3) δ8.90 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 7H), 6.77 (d, 1H).
【０１２８】
方法Ｌ  １−（３−ピリジル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｌ）の合成
【化７５】
2005528325.tif 000078
脱気１,４−ジオキサン（５ｍＬ）に５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４４.８ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ）を添加した。４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン（３７５ｍｇ、２.９３ｍｍｏｌ）を添加する前に、これを５分間室温で撹拌した。混合物を８０℃で１７ｈ加熱し、セライト（登録商標）およびシリカプラグを通して濾過した。溶媒を除去し、さらなる精製をせずに残渣を使用した。
【０１２９】
方法Ｍ  ５−（２−メチル−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（実施例６１）の合成による例示
【化７６】
2005528325.tif 000079
１−（３−ピリジル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−メチルピリジン（０.０１８ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン（３ｍＬ）中で混合し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１.５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７５℃で２ｈ加熱し、酢酸エチル（７ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して黄色油状物（６２ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１、次いで４：１）により油状物を精製して、２５ｍｇ（５６％）の無色油状物を得た。Gilson HPLC (YMC-Packed Pro C18 Column、１５０ｍｍｘ２０ｍｍＩ.Ｄ.；移動相：１３分間かけて、５％ＡＣＮ／水（０.１％ＴＦＡ）から９０％ＡＣＮ／水（０.１％ＴＦＡ）、２０ｍＬ／分)によりさらに精製して、淡黄色油状物（２１ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.27 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 2.82 (s, 3H).
【０１３０】
同様にして調製されたのは以下のものである：
実施例６２．５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。１−（３−ピリジル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン−２−イル）−１Ｈ−インドールおよび２−ブロモピリジンより。無色油状物（３１％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.78 (d, 1H).
実施例６３．１−（３−ピリジル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール。１−（３−ピリジル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン−２−イル）−１Ｈ−インドールおよび４−ブロモピリジンより。白色固体（５０％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (d, 1H), 8.57 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 6.74 (d, 1H).
実施例６４．５−（２−メチル−５−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。１−（３−ピリジル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン−２−イル）−１Ｈ−インドールおよび５−ブロモ−２−メチルピリジンより。淡黄色油状物（２５％）。1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (m, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 2.86 (s, 3H).
実施例６５．５−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。１−（３−ピリジル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン−２−イル）−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモ−５−シアノピリジンより。淡黄色固体（３３％）。1H NMR (CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.83 (d, 1H).
実施例６６．５−（４−メチル−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。１−（３−ピリジル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボローラン−２−イル）−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモ−４−メチルピリジンより。
【０１３１】
方法Ｎ  ２,３−ジメチル−１,５−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（実施例６７）の合成による例示
【化７７】
2005528325.tif 000080
５−ブロモ−２,３−ジメチル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン−３−ボロン酸（３０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１.２ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７５℃で３ｈ加熱し、酢酸エチルで抽出し、黄色油状物（９７ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１）により油状物を精製し、４１ｍｇ（５６％）の油状物を得た。Gilson HPLC (YMC-Packed Pro C18 Column、１５０ｍｍｘ２０ｍｍＩ.Ｄ.；移動相：１３分間かけて、４０％ＡＣＮ／水（０.１％ＴＦＡ）から９０％ＡＣＮ／水（０.１％ＴＦＡ）、２０ｍＬ／分)でさらに精製し、２２ｍｇのベージュ色の油状物を得た。1H NMR (CD3OD) δ9.21 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.81 (m, 3H), 8.23 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０１３２】
同様にして調製されたのは以下のものである：
実施例６８．５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジメチル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−２,３−ジメチル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−クロロフェニルボロン酸より。黄色油状物（１３％）。1H NMR (CD3OD) δ8.82 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
実施例６９．１−フェニル−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドールおよびピリジン−３−ボロン酸より。無色油状物（３９％）。1H NMR (CDCl3) δ8.94 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 6.78 (d, 1H).
実施例７０．５−（４−メチル−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−メチルピリジン−３−ボロン酸より。ベージュ色油状物（４２％）。1H NMR (CDCl3) δ8.59 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 2.35 (s, 3H).
実施例７１．１−（３−シアノフェニル）−５−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドールおよび４−メチルピリジン−３−ボロン酸より。淡黄色固体（４６％）。1H NMR (CDCl3) δ8.50 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 2.34 (s, 3H).
実施例７２．１−（２−シアノフェニル）−５−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドールおよび４−メチルピリジン−３−ボロン酸より。ベージュ色固体（５０％）。1H NMR (CDCl3) δ8.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 2.33 (s, 3H).
【０１３３】
実施例７３．１,５−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾールおよびピリジン−３−ボロン酸より。白色固体（６０％）。1H NMR (CDCl3) δ9.10 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
実施例７４．５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール。５−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾールおよび４−フルオロフェニルボロン酸より。白色固体（４３％）。1H NMR (CDCl3) δ9.02 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.07 (m, 2H).
実施例７５．５−（４−メチル−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール。５−ブロモ−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インダゾールおよび４−メチルピリジン−３−ボロン酸より。ベージュ色油状物（４３％）。1H NMR (CDCl3) δ8.90 (d, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
実施例７６．５−（４−メチル−３−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−２Ｈ−インダゾール。５−ブロモ−２−（２−ピリジル）−２Ｈ−インダゾールおよび４−メチルピリジン−３−ボロン酸より。ベージュ色油状物（３２％）。1H NMR (CDCl3) δ9.18 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
【０１３４】
方法Ｏ  ３−［５−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンズアミド（実施例７７）の合成
【化７８】
2005528325.tif 000081
段階１  ５−ブロモ−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４中、室温で終夜撹拌した。混合物を注意深く冷炭酸ナトリウム溶液にｐＨ４−５まで添加した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（４：１）により抽出し、１０４ｍｇ（９８％）の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを黄色固体として得た。固体の一部をGilson HPLC (YMC-Packed Pro C18 Column、１５０ｘ２０ｍｍＩ.Ｄ.；移動相：１３分間かけて７０−９０％ＡＣＮ／水（０.１％ＴＦＡ）、２０ｍＬ／分)により精製し、白色固体を得た。1H NMR (CD3OD) δ8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.66 (d, 1H); LC/MS [M+1]+ 315.0 (M+H+), HPLC Rt = 2.89 分.
【０１３５】
段階２  １,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、重炭酸ナトリウム（５３ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−３−ボロン酸（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１３ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を添加する前に、５分間脱気した。混合物を還流で終夜加熱した。酢酸エチルで抽出し、濃色油状物（５６ｍｇ）を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、２％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製し、１２ｍｇ（２３％）のベージュ色固体を得た。1H NMR (CDCl3) δ8.42 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 2.27 (s, 3H).
【０１３６】
方法Ｐ  ５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｍ）の合成による例示
【化７９】
2005528325.tif 000082
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４６５ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ； Dell'Erba, C. et al. tetrahedron 1994, 50, 3529-3536 に従い調製した）を、銅（４２３ｍｇ、６.６６ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.３ｇ、９.４１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルピリジン（１.２ｍＬ）と混合し、２００℃で終夜加熱した。ジクロロメタンを添加し、セライトを通して混合物を濾過した。濾過物の濃縮後に得られた濃色の塊をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：３）で精製し、ベージュ色固体を得た（３０ｍｇ、４％）。LCMS [M+1]+ 288.2, HPLC Rt = 2.37 分
【０１３７】
同様にして調製されたのは以下のものであり、特性分析データを下記表４に示す：
実施例７８．５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモ−４−メチルピリジンより。
実施例７９．１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル：１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび３−ブロモ−４−メチルピリジンより。
実施例８０．ベンジル１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イルエーテル：ベンジル１Ｈ−インドール−５−イルエーテルおよび３−ブロモ−４−メチルピリジンより。
５−ブロモ−１−（２−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｎ）。５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモ−２−メチルピリジンより。
５−ブロモ−１−（２−メチル−５−ピリジル）−１Ｈ−インドール（中間体Ｏ）。５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび５−ブロモ−２−メチルピリジンより。
【０１３８】
方法Ｑ  １−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾールビス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例８１）の合成による例示
【化８０】
2005528325.tif 000083
１,２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール（３０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）に、ピリジン−３−ボロン酸（２６ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０.５ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜加熱した。ジクロロメタンで抽出し、茶色残渣（４０ｍｇ）を得た。それをGilson HPLC (YMC-Packed Pro C18 Column、１００ｘ２０ｍｍＩ.Ｄ.；移動相：９分間かけて１０−９５％ＡＣＮ／水（０.１％ＴＦＡ）、２０ｍＬ／分)により精製し、７ｍｇ（１３％）の無色油状物を得た。1H NMR (CD3OD) δ9.24 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 2.38 (s, 3H).
【０１３９】
同様にして調製されたのは以下のものである：
実施例８２．１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびピリジン−３−ボロン酸より。ベージュ色ゲル（２７％）；1H NMR (CD3OD) δ9.20 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.79 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.34 (s, 3H).
実施例８３．１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびピリジン−４−ボロン酸より。黄色ゲル（２５％）；1H NMR (CD3OD) δ8.79 (m, 4H), 8.43 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
実施例８４．１,５−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−メチルピリジン−３−ボロン酸より。無色ゲル（３３％）；1H NMR (CD3OD) δ8.91 (broad, 1H), 8.80 (broad, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
実施例８５．５−（３−フリル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール）。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびフラン−３−ボロン酸より。ベージュ色ゲル（１９％）；1H NMR (CD3OD) δ8.82 (broad , 1H), 8.73 (broad, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
実施例８６．１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびチオフェン−３−ボロン酸より。黄色ゲル（１０％）；1H NMR (CD3OD) δ8.78 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
【０１４０】
実施例８７．１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびフェニルボロン酸より。黄色ゲル（１４％）；1H NMR (CD3OD) δ8.75 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
実施例８８．５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−フルオロフェニルボロン酸。ベージュ色ゲル（２８％）；1H NMR (CD3OD) δ8.43 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.08 (s, 3H).
実施例８９．５−（２−シアノフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−シアノフェニルボロン酸より。ベージュ色ゲル（５％）；1H NMR (CD3OD) δ8.43 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.10 (s, 3H).
実施例９０．５−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび２−クロロフェニルボロン酸より。ベージュ色ゲル（７％）；1H NMR (CD3OD) δ8.44 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.09 (s, 3H).
実施例９１．５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−フルオロフェニルボロン酸より。ベージュ色ゲル（４３％）；1H NMR (CD3OD) δ8.42 (broad, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.94 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 2.06 (s, 3H).
【０１４１】
実施例９２．５−（３−クロロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−クロロフェニルボロン酸より。ベージュ色ゲル（１０％）；1H NMR (CD3OD) δ8.65 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.20 (s, 3H).
実施例９３．１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−ニトロフェニルボロン酸より。黄色ゲル（２６％）；1H NMR (CD3OD) δ8.82 (broad, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 2.36 (s, 3H).
実施例９４．５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−フルオロフェニルボロン酸より。ベージュ色粉末（４１％）；Mp 120-122℃; 1H NMR (CDCl3) δ8.68 (broad, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 2.18 (s, 3H).
実施例９５．５−（４−シアノフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−シアノフェニルボロン酸より。黄色ゲル（１３％）；1H NMR (CD3OD) δ8.80 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.32 (s, 3H).
実施例９６．５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−クロロフェニルボロン酸より。黄色ゲル（９％）；1H NMR (CD3OD) δ8.83 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.32 (s, 3H).
【０１４２】
実施例９７．１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸より。ベージュ色ゲル（２１％）；1H NMR (CD3OD) δ8.81 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 2.34 (s, 3H).
実施例９８．５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−メトキシフェニル−ボロン酸より。黄色ゲル（２９％）；1H NMR (CD3OD) δ8.83 (broad, 1H), 8.73 (broad, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
実施例９９．１−（２−メチル−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（２−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびピリジン−３−ボロン酸より。ベージュ色ゲル（９６％）；1H NMR (CDCl3) δ8.83 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
実施例１００．５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（２−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび４−フルオロフェニルボロン酸より。ベージュ色ゲル（４１％）；1H NMR (CDCl3) δ8.59 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.07 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
実施例１０１．５−（３−シアノフェニル）−１−（２−メチル−５−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（２−メチル−５−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−シアノフェニルボロン酸より。白色粉末（７％）；1H NMR (CDCl3) δ8.70 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 2.66 (s, 3H).
【０１４３】
実施例１０２．１−（２−メチル−５−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール。５−ブロモ−１−（２−メチル−５−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよびピリジン−３−ボロン酸より。透明ゲル（１３％）；1H NMR (CD3OD) δ9.21 (s, 1H), 8.97 (m, 2H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 2.80 (s, 3H).
実施例１０３．３−［１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゾニトリル。５−ブロモ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドールおよび３−シアノフェニルボロン酸より。1H NMR (CD3OD, TFA salt) δ8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
【０１４４】
方法Ｒ  １−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（３−ピリミジル）−１Ｈ−インドール（実施例１０４）の合成
【化８１】
2005528325.tif 000084
段階１  ５−インドリルボロン酸（２ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（１.８５ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２.８５ｇ、３３.９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.６６ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、１,２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物を、還流で６ｈ加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２ｘ）および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により精製して、１.７６１ｇ（８０％）の５−（５−ピリミジル）−１Ｈ−インドールを得た：LCMS  [M+1]+ 196, HPLC Rt =1.89 分.
【０１４５】
段階２  ５−（５−ピリミジル）−１Ｈ−インドール（１.６ｇ、８.１９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.１９ｇ、０５７４ｍｍｏｌ）、銅（０.７３ｇ、１１.７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.８３ｇ、２０.５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルピリジン（８ｍＬ）の混合物を、２００℃、アルゴン下で４ｈ撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。濾過し、続いて濾過物を濃縮し、茶色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１）により精製し、１.９ｇ（８２％）の１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（５−ピリミジル）−１Ｈ−インドールを得た。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４についての分析算出値：C, 75.50; H, 4.93; N, 19.57.  実測値: C, 75.41; H, 4.85; N, 19.70. 
【０１４６】
以下の化合物は、例示的実施例として、市販の４−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび６−ブロモ−１Ｈ−インドールから、スキーム１で描写した方法および適切な試薬を使用して作成できる。
実施例１０５．４−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１０６．６−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１０７．４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１０８．６−（４−クロロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１０９．４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１０．６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１１．４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１２．６−（４−エトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１３．４−（３−フリル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１４．６−（３−メチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１５．４−（３−クロロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１６．６−（３−フルオロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１７．４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
【０１４７】
実施例１１８．６−（３−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１１９．４−（３−エトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２０．６−（３−ニトロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２１．４−（３−シアノフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２２．６−（２−メチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２３．４−（２−クロロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２４．６−（２−フルオロフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２５．４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２６．６−（２−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２７．４−（２−アセチルフェニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２８．６−（３−チエニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１２９．１,４−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１３０．１,６−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１３１．１−（４−メチル−３−ピリジル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール
実施例１３２．６−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
【０１４８】
実施例１３３．３−［１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ベンゾニトリル
実施例１３４．１−（４−メチル−３−ピリジル）−６−（３−ピリミジル）−１Ｈ−インドール
実施例１３５．１,６−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１３６．６−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１３７．４−（４−シアノフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１３８．６−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１３９．１−（２−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４０．１−（３−シアノフェニル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４１．１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４２．１−（２−クロロフェニル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４３．１−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４４．１−（２−シアノフェニル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４５．１−（３−ブロモフェニル）−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４６．１−（３−クロロフェニル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４７．４−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４８．１−（３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１４９．１−フェニル−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１５０．６−（４−メチル−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール
【０１４９】
実施例１５１．１−（３−シアノフェニル）−４−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１５２．１−（２−シアノフェニル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１５３．１−（４−メチル−３−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１５４．１−（４−メチル−３−ピリジル）−６−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１５５．１,４−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１５６．４−（３−フリル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１５７．１−（４−メチル−３−ピリジル）−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール
実施例１５８．１−（４−メチル−３−ピリジル）−４−フェニル−１Ｈ−インドール
実施例１５９．６−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６０．４−（２−シアノフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６１．６−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６２．４−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６３．６−（３−クロロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６４．１−（４−メチル−３−ピリジル）−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール
【０１５０】
以下の中間体は、文献の方法に従って調製できる：
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール (Laban, U. et al. Bio. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 793-795)。
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール (Le Borgne, M. et al. Bio. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 333-336)。
５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール (Jiang, B. Bio. Med. Chem. 2000, 8, 363-371)。
５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール (Ezquerra, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 5804-5812)。
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール (Merour, J.-Y. et al. Syn. Comm. 1996, 26, 3267-3276)。
５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール (Forbes, I.T. et al. PCT公開WO9602537, 1996)。
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール (Ambekar, S.Y. et al. Monatsh. Chem. 1967, 98, 798-801)。
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール (Ackermann, J. et al. PCT公開WO0244149, 2002)。
５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール (Haning, H. et al. PCT公開WO0251805, 2002)。
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール (Dell'Erba, C. et al. tetrahedron 1994, 50, 3529-3536)。
【０１５１】
上記の刊行物の各々を、出典明示により本明細書の一部とする。
他の５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール中間体も、適切な開始物質を使用して、これらまたは同様の方法により調製できる。
【０１５２】
以下の化合物は、例示的実施例として、上述の中間体から、スキーム１で描写した方法および適切な試薬を使用して調製できる。
実施例１６５．４−フルオロ−１−（３−ピリジル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール
実施例１６６．４−フルオロ−５−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６７．４−フルオロ−１,５−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６８．４−フルオロ−１,５−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１６９．３−［４−フルオロ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゾニトリル
実施例１７０．４−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１７１．３−メチル−５−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１７２．３−メチル−１,５−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１７３．３−［３−メチル−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゾニトリル
実施例１７４．３−シアノ−５−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１７５．３−シアノ−１,５−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１７６．３−［３−シアノ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゾニトリル
実施例１７７．７−クロロ−１,５−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
【０１５３】
実施例１７８．７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１７９．７−クロロ−１−（３−ピリジル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール
実施例１８０．７−クロロ−５−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１８１．７−クロロ−１,５−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１８２．３−［７−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゾニトリル
実施例１８３．２−メチル−５−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１８４．２−メチル−１,５−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１８５．３−［２−メチル−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゾニトリル
実施例１８６．６−メトキシ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１８７．６−メトキシ−１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール
実施例１８８．７−メチル−１,５−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１８９．５−（３−シアノフェニル）−７−メチル−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１９０．６−フルオロ−１,５−ビス（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１９１．６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１９２．３−イソプロピル−１,５−ビス（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１９３．５−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インドール
実施例１９４．７−メチル−１−（４−メチル−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール
実施例１９５．５−（３−シアノフェニル）−７−メチル−１−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール
【０１５４】
本発明化合物の構造およびそれらの特性を表すデータを、下記表１−８に示す。
表１
【化８２】
2005528325.tif 000085
【表３】
2005528325.tif 000086
＊ＨＰＬＣ方法：ＣＨ３ＣＮ中、１０−９０％０.１％ＴＦＡ／水中、０.１％ＴＦＡ；４分、勾配；６.５分、総実行時間；Ｃ１８ＯＤＳカラム（２ｍｍｘ２３ｍｍ、５μｍ）
【０１５５】
表２
【化８３】
2005528325.tif 000087
【表４】
2005528325.tif 000088
＊ＨＰＬＣ方法：ＣＨ３ＣＮ中、１０−９０％／水中、０.１％ＴＦＡ；４分、勾配；６.５分、総実行時間；Ｃ１８ＯＤＳカラム（２ｍｍｘ２３ｍｍ、５μｍ）
【０１５６】
表３
【化８４】
2005528325.tif 000089
【表５】
2005528325.tif 000090
【０１５７】
表４
【化８５】
2005528325.tif 000091
【表６】
2005528325.tif 000092
【０１５８】
表５
【化８６】
2005528325.tif 000093
【表７】
2005528325.tif 000094
【０１５９】
表６
【化８７】
2005528325.tif 000095
【表８】
2005528325.tif 000096
【０１６０】
表７
【化８８】
2005528325.tif 000097
【表９】
2005528325.tif 000098
【０１６１】
表８
【化８９】
2005528325.tif 000099
【表１０】
2005528325.tif 000100
【０１６２】
本発明化合物の活性の測定
例えば下記の生化学または細胞アッセイを使用して、化合物のＣ１７,２０−リアーゼ阻害活性を測定した。当業者は、これらのアッセイの変形も使用できることを認識するであろう。
本発明の化合物は、例えば前立腺癌または乳癌の動物モデルなどの動物モデルでも試験できる。
本発明化合物の各々を、そのＣ１７,２０リアーゼ阻害活性を測定するために、生化学アッセイおよび細胞アッセイに付した。
【０１６３】
ヒトおよびマウスのＣ１７,２０−リアーゼ生化学アッセイ：
組換えヒトＣ１７,２０−リアーゼ（ｈリアーゼ）を、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞で発現させ、記載された通りに（Barnes H. J.; Jenkins, C. M.; 水man, M. R. Archives of Biochemistry and Biophysics 1994, 315(2), 489-494）、ｈリアーゼに富むミクロソームを培養物から調製した。組換えマウスＣ１７,２０−リアーゼ（ｍリアーゼ）を、同様にして調製した。アッセイ条件を使用してｈリアーゼおよびｍリアーゼ調製物を滴定し、アッセイに使用するタンパク質濃度を測定した。ｍリアーゼおよびｈリアーゼアッセイの両方とも、同一の方法で実行した。但し、マウスのアッセイではチトクロムｂ５を省略した。
【０１６４】
試験化合物溶液（ＤＭＳＯ中、２０ｍＭ）をＤＭＳＯで１：４に希釈し、９６ウェルの母プレートの一番上のウェルに載せた。これらの溶液をＤＭＳＯで６段階に連続して希釈し（各段階で１：４）、後にアッセイで使用するための、８００μＭないし５１.２ｎＭの濃度を母プレート上に得た（カラム３−１２）。これらの化合物溶液をさらに水中で２０倍に希釈し、５％ＤＭＳＯ中に４０μＭないし２.５６ｎＭの範囲の化合物濃度を有する娘プレートを得た。各９６ウェル母プレート上の（ウェルの）最初の２カラムを、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）標準曲線のために使用した。ＤＨＥＡ標準を連続的に希釈し（半対数）、４００μＭないし１２０ｎＭの標準を得、水に希釈し（１：１９）、娘プレート上に、５％ＤＭＳＯ中の２０μＭないし６ｎＭの溶液を得た。反応混合物を添加する前に、娘プレートからのこれらの５％ＤＭＳＯ溶液（各５μＬ）を、ＳＰＡアッセイプレートに移した。
【０１６５】
反応混合物を調製するために、透明な底の、不透明な９６ウェルプレートに、５０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭＮａ３ＰＯ４、ｐＨ７.５）、５μＬの希釈化合物（または標準）および３０μＬの基質溶液（５０ｍＭＮａ３ＰＯ４中の、７ｍＭ ＮＡＤＰＨ、３.３５μＭ １７−ＯＨ−プレグネノロン、３.３５μｇ／ｍＬヒトチトクロムｂ５）を載せた。ｈリアーゼまたはｍリアーゼをアッセイ緩衝液（１０μＬ）に添加して、反応を開始した。酵素反応を室温で２時間、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。強力なＣ１７,２０−リアーゼ阻害剤である１ｍＭ（最終濃度５０μＭ）ＹＭ１１６を５μＬ添加して、反応を停止した。
【０１６６】
ｈリアーゼ（またはｍリアーゼ）により生成されたＤＨＥＡの濃度を、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定した。ＲＩＡは、各ウェルに添加した、５０μＬのシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）緩衝液（１００ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.５％ＢＳＡ、０.２％Ｔｗｅｅｎ２０）中の３Ｈ−ＤＨＥＡ（０.０８μＣｉ）トレーサーを利用した。ウサギ由来ＤＨＥＡ抗血清（５０μＬ）を、ＳＰＡ緩衝液中の抗ウサギＳＰＡビーズと共に全ウェルに添加した。１時間穏やかに振動させて混合物を平衡化し、続けて振動させずに終夜平衡化した。ＳＰＡビーズに結合した３Ｈ−ＤＨＥＡを、Wallac マイクロベータカウンターでシンチレーション計数することにより測定した。生成されたＤＨＥＡの濃度を、未処理データ（ＣＰＭ）および標準曲線から算出した。試験化合物の存在下で形成されたＤＨＥＡの濃度を、試験化合物の非存在下のＤＨＥＡの濃度と比較して、パーセント阻害として表現した：［１−（試験化合物の存在下で形成されたＤＨＥＡのｎＭ／試験化合物の非存在下で形成されたＤＨＥＡのｎＭ）］ｘ１００。各化合物のＩＣ５０の決定は、Analyze 5 プログラムを使用して実施した。
【０１６７】
ヒトＣ１７,２０−リアーゼ細胞アッセイ：
ヒトＨＥＫ２９３−リアーゼ安定形質移入細胞を、９６ウェルプレートに１０,０００細胞／ウェル／１００μＬで、ＤＭＥＭプラス１０％ＦＢＳ（１％グルタミン、０.８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を添加）中で播種し、終夜接着させた。次の日、細胞プレートから培地を除去し、フェノールレッドを含まない１００μＬ ＲＰＭＩと置き換えた。試験化合物（カラム３−１２）、ＤＭＳＯ媒体（カラム２）またはＤＨＥＡ標準（カラム１）の各５μＬを細胞プレートに添加し、室温で１０分間インキュベートした。ＤＨＥＡ標準の最終濃度は、７５０、２５０、８３.３、２７.７、９.２、３、１および０.３ｎＭであった。細胞プレートの全ウェルに添加した１０μＬの５μＭ１７−ＯＨ−プレグネノロンで反応を開始し、１時間、３７℃でインキュベートした。インキュベーションに続き、９０μＬの培地（ＤＨＥＡ産物を含有する）を細胞プレートから取り出し、ＳＰＡアッセイプレートに移した。ＤＨＥＡ産物の検出のための続くＳＰＡ方法は、酵素アッセイ（上記参照）で記載したのと同じように実施した。試験化合物の母プレートも酵素アッセイと同じように調製した。しかしながら、試験される化合物の最高量が最終濃度で２μＭ（生化学アッセイ）ではなく１０μＭ（細胞アッセイ）になるように、娘プレートの化合物の最高濃度は、４０μＭではなく２００μＭであった。
【０１６８】
ＳＰＡアッセイ用試薬（カタログ＃を含む）は、以下の供給源から得た:３Ｈ−ＤＨＥＡ: NEN (NET814)、抗ＤＨＥＡ: Endocrine Sciences (D7-421)、抗ウサギＳＰＡビーズ: Amersham (RPNQ 0016)、１７−ＯＨ−プレグネノロン：Steraloids (Q4710)、ＮＡＤＰＨ：Sigma (N1630)、チトクロムｂ５：Panvera (P2252)、ＤＨＥＡ（１００％ＥｔＯＨ中５００μＭの原液）、ＢＳＡ：Sigma (A9647)。
【０１６９】
試験化合物は、ヒトＣ１７,２０生化学アッセイまたはヒトＣ１７,２０細胞アッセイにおけるＩＣ５０が１０μＭより小さければ、活性であるとみなした。
試験した全化合物は、ヒトＣ１７,２０生化学アッセイまたはヒトＣ１７,２０細胞アッセイにおいて１０μＭより小さいＩＣ５０を有する。
【０１７０】
本発明の他の実施態様は、この明細書の考察またはここで開示した発明の実践から、当業者に明らかである。明細書および実施例は、例示のみと考えられ、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲により示されると企図している。
【国際調査報告】
2005528325.tif 000155
2005528325.tif 000156
2005528325.tif 000157
2005528325.tif 000158
2005528325.tif 000159
2005528325.tif 000160
2005528325.tif 000161